(57)【要約】アルツハイマー病及び他の類似の疾患を治療する際に有用な、式（Ｉ）の化合物を開示する。これらの化合物は、哺乳動物のＡβ−ペプチドの沈着によって特徴付けられる、アルツハイマー病及び他の疾患を治療する際に有用な、β−セクレターゼ酵素の阻害剤を含む。本発明の化合物は、Ａβ−ペプチドの形成を減少させるための、薬剤組成物及び治療法において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物、及び薬剤として許容可能なその塩であって、
【化１】
2005504737.tif 000074
上式でｍが０〜５であり；
Ｂが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Ｂが、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂから独立に選択される、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ’４が独立にＨ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
2005504737.tif 000075
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ’４が一緒にオキソであり；
Ｒ”４及びＲ'''４が独立にＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
2005504737.tif 000076
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ”４及びＲ'''４が一緒にオキソであり；
Ｒ及びＲ’が独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１が−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル；
から独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり
2005504737.tif 000077
あるいは
１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであって、各基が
2005504737.tif 000078
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−ＯＨから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
アルキル部分が１個、２個、３個、４個又は５個のハロゲンで場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
から独立に選択されており、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂの任意の２つが一緒にオキソであり；
Ｒ７及びＲ’７が同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル；
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Ｒヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、１つの原子が場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−から選択されるヘテロ原子であり；
Ｒｃが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、あるいは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが１個、２個、３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが１個、２個、又は３個のＲ２００で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２００が、出現するごとに、
2005504737.tif 000079
あるいは
１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１個又は２個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
それぞれ１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２１０基で場合によっては置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２７０基で場合によっては置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０が、出現するごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が３個、４個、５個、６個又は７個の炭素環を形成し、１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである、化合物及び薬剤として許容可能なその塩。
【請求項２】
以下の式
【化２】
2005504737.tif 000080
を有する化合物であって、上式でＤ、Ｅ及びＧが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−又はＣＲ６を独立に表すが、
ただし、Ｄ、Ｅ及びＧの２つまでがＮであり、Ｄ、Ｅ及びＧの１つまでがＮ＋−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式
【化３】
2005504737.tif 000081
を有する化合物であって、上式で、
Ａｒが１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール１−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２−チオキソ−１，３−ベンズオチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル、２Ｈ−テトラアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−テトラアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−フリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル及び３−オキソ−２，１−ベンズイソチアゾール−１（３Ｈ）−イルから選択され、かつ
Ａｒが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６から独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式
【化４】
2005504737.tif 000082
を有する化合物であって、上式で、
Ｂ１がピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、１，４−ジアザペルヒドロエピン−１−イル、１，４−チアザペルヒドロイン−１−イル、チオラン−３−イル、チオラン−２−イル及びイミダゾリジン−１−イルから選択され、それぞれがＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式
【化５】
2005504737.tif 000083
を有する化合物であって、上式で、
Ｂ２が、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されているシクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄ、Ｇ及びＥがすべてＣＲ６である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されているフェニルメチルである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］プロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−オキソ−４−ピリジン−２−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−３−フェニルブタンアミド、
２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−フェノキシフェニル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）−４−オキソブタンアミド、
４’−［４−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブタノイル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソブタンアミド、
（２Ｚ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−フェニル−３−ピリジン−４−イルプロプ−２−エナミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（チエン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（３，４−ジヒドロナフタレン）−１−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ブチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ブチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
３−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルフェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−メチルブタンアミド、
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４−オキソブタンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［２−（ジプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−チオキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−ヒドロキシ−７−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［５−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メトキシプロパンアミド
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルプロリンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（６−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−フェニル−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）アセトアミド、
２−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ヘキサンアミド、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
２−（５−アセチルチエン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チエン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタンアミド、
２−（１−ベンゾチエン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−オキシドピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，４−ジヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−ピリジン−４−イル−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシブタンアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｄ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソ−４−チエン−２−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−ナフチル）−４−オキソブタンアミド、
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−フリル）−４−オキソブタンアミド、
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−アセチル−４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝フェニルアラニンアミド、
２−（アセチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエン−３−イルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［１−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−［（メトキシアセチル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパンアミド、
２−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−チエン−２−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソブタンアミド、
４−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，５−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド、
４−［２−（アセチルアミノ）−４，５−ジメチルフェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−チエン−３−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド、
４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド、
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルプロパンアミド、
４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−４−オキソブタンアミド、
３−（３−クロロイソキサゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−［５−（メチルスルフィニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（３−オキソ−２，１−ベンズイソチアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［５−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルペンタンジアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセトアミド、及び
３−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（３−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−４−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−３，４−ジエチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−３，４−ジエチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ−４−ブチル−３−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，５−ジオキソ）−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，５−ジオキソ）−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−３，４−ジエチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−３，４−ジエチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−エチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−エチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−４−エチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−４−エチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−４，５−ジメチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−４，５−ジメチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−４−エチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−４−エチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−メチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−メチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４−ブチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４−ブチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−エチル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４，５−ジエチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４，５−ジエチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−エチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−エチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４−ブチル−５−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４−ブチル−５−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−イソプロピル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−イソプロピル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−４−
エチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−イソプロピル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−イソプロピル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４−ブチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４−ブチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３，５−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−イソブチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１，１−ジオキソチオラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４−［４−ベンジル（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］ブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−（１−オキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））ブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１，３−ジオキソ（４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル））ブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−｛［（３−ヨードフェニル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ（１，３−ジアゾリジニル））−２−｛［（プロピルブチル）スルホニル］メチル｝プロパンアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ（１，３−ジアゾリジニル））−２−｛［（プロピルブチル）スルホニル］メチル｝プロパンアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩、
２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド二塩酸塩、
２−（２Ｒ）−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
２−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（１−ブチル−２−オキソピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
２−（４−ブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（メチルチオ）−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ペンタンアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
アルツハイマー病の発生を防ぐか、又は遅らせるのを助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患しているヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、他の変性痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有し、又は患者がそのような疾患もしくは状態になるのを予防する際に、そのような治療を必要とする患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物の投与を含む上記方法。
【請求項１８】
治療有効量が、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日であり、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日であり、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であり、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１に記載の治療方法。
【請求項１９】
アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療する、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療する、他の変性痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
以下の式の化合物、
【化６】
2005504737.tif 000084
上式でｍが０〜５であり；
Ｂが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Ｂが、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂから独立に選択される、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ’４が独立に
2005504737.tif 000085
あるいは
それぞれが
2005504737.tif 000086
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ’４が一緒にオキソであり；
Ｒ”４及びＲ'''４が独立に
2005504737.tif 000087
あるいは
それぞれが
2005504737.tif 000088
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ”４及びＲ'''４が一緒にオキソであり；
Ｒ及びＲ’が独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１が−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル；
から独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり
2005504737.tif 000089
あるいは
１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであって、各基が
2005504737.tif 000090
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−ＯＨから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
アルキル部分が１個、２個、３個、４個又は５個のハロゲンで場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
から独立に選択されており、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂの任意の２つが一緒にオキソであり；
Ｒ７及びＲ’７が同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル；
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Ｒヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、１つの原子が場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−から選択されるヘテロ原子であり；
Ｒｃが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、あるいは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが１個、２個、３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが１個、２個、又は３個のＲ２００で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２００が、出現するごとに、
2005504737.tif 000091
あるいは
１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１個又は２個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
それぞれ１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２１０基で場合によっては置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２７０基で場合によっては置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０が、出現するごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が３個、４個、５個、６個又は７個の炭素環を形成し、１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである、の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／３０４，５２５号、２００１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／３０８，７５６号、２００１年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３４１，３４１号、２００１年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３４１，４１６号、２００１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／３４４，８７２号、及び２００１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，５７４号の特典を特許請求するものである。
【０００２】
本発明は、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル、及びヘテロシクリル−アルキルアミド化合物、並びにアルツハイマー病の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド（Ａβ）、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｄｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2005504737.tif 000002
上式でｍが０〜５であり；
Ｂが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Ｂが、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂから独立に選択される、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ’４が独立にＨ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
2005504737.tif 000003
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ’４が一緒にオキソであり；
Ｒ”４及びＲ'''４が独立にＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
2005504737.tif 000004
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ”４及びＲ'''４が一緒にオキソであり；
Ｒ及びＲ’が独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１が−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル；
から独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり；
2005504737.tif 000005
あるいは
１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであって、各基が
2005504737.tif 000006
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−ＯＨから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
アルキル部分が１個、２個、３個、４個又は５個のハロゲンで場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
から独立に選択されており、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂの任意の２つが一緒にオキソであり；
Ｒ７及びＲ’７が同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル；
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Ｒヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、１つの原子が場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−から選択されるヘテロ原子であり；
Ｒｃが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、あるいは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが１個、２個、３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが１個、２個、又は３個のＲ２００で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２００が、出現するごとに、
2005504737.tif 000007
あるいは
１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１個又は２個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
それぞれ１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２１０基で場合によっては置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２７０基で場合によっては置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０が、出現するごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が３個、４個、５個、６個又は７個の炭素環を形成し、１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである］及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式Ｘの化合物の中間体、及び式Ｘの化合物を調製するための有用な方法も提供する。
【００１５】
さらに本発明は、式Ｘの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、医薬品を製造するための、式Ｘの化合物、及び薬剤として許容可能なその塩の使用も提供する。
【００１７】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害することにより治療することができる、アルツハイマー病又は他の疾患を有する患者を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に含まれる化合物は、前述の一般式（Ｉ）によって記載される化合物、及び薬剤として許容可能なその塩及びプロドラッグである。
【００１９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シン立体配置を有する。
【００２０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アンチ立体配置を有する。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物の中間体、及び式Ｉの化合物を調製するための有用な方法も提供する。
【００２２】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）を有し：
【化２】
2005504737.tif 000008
上式でｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、又はＲ６が（Ｉ）に関して前に定義したものであるＣＲ６を独立に表す。ただし、Ｄ、Ｅ及びＧの２つまでがＮであり、Ｄ、Ｅ及びＧの１つまでがＮ＋−Ｏ−である。Ｄ、Ｅ及びＧを含む芳香環は、（Ｉ）に関して前に定義したものであるＲ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から選択される、４個までの基で場合によっては置換することもできる。式（Ｉａ）の好ましい化合物は、Ｄ、Ｅ及びＧがＣＲ６であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉａ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２３】
他の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｂ）を有し：
【化３】
2005504737.tif 000009
上式でｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ａｒが、前述の式（Ｉａ）のＤ、Ｅ及びＧを含む芳香環以外の芳香環系であり、（Ｉ）に関して前に定義したＲ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換され、Ａｒが１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２−チオキソ−１，３−ベンズオチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル、２Ｈ−テトラアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−テトラアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−フリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル及び３−オキソ−２，１−ベンズイソチアゾール−１（３Ｈ）−イルから選択される。式（Ｉｂ）の好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉｂ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２４】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｃ）を有し：
【化４】
2005504737.tif 000010
上式で、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ｂ１がピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、１，４−ジアザペルヒドロエピン−１−イル、１，４−チアザペルヒドロイン−１−イル、チオラン−３−イル、チオラン−２−イル及びイミダゾリジン−１−イルから選択され、それぞれＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されている、化合物である。式（Ｉｃ）の好ましい化合物は、Ｂ１がピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されており、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉｃ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｂ１がピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されており、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２５】
他の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｄ）を有し：
【化５】
2005504737.tif 000011
上式で、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ｂ２が、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されている、シクロアルキルである。式（Ｉｄ）の好ましい化合物は、Ｂ２が、オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉｄ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｂ２が、オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、パーキンソン病に随伴する前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ）を治療する、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
【００２７】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００２８】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【００２９】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００３０】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００３１】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００３２】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００３３】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がＦＴＤＰである場合に使用できる。
【００３４】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００３５】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００３６】
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【００３７】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【００３８】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
【００３９】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇを使用することができる。
【００４０】
一実施形態では、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も含む。
【００４２】
本発明はまた、式（Ｉ）の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００４５】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００４７】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００４８】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【００４９】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００５０】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００５１】
一実施形態では、置換アミンのこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【００５２】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【００５３】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００５４】
この方法は、５０マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することが好ましい。
【００５５】
この方法は、１０マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがより好ましい。
【００５６】
この方法は、１マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがさらに好ましい。
【００５７】
特定の一実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【００５８】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００５９】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【００６０】
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００６１】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００６２】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００６３】
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
【００６４】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【００６５】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００６６】
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００６７】
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００６８】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００６９】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【００７０】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００７１】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７２】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００７３】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）のヒドロキシエチレン化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７４】
この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することが好ましい。
【００７５】
この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがより好ましい。
【００７６】
この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがさらに好ましい。
【００７７】
特定の実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【００７８】
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００７９】
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８０】
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８１】
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８２】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００８３】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００８４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【００８５】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００８６】
一実施形態では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００８７】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【００８８】
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式Ｘａの化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【００８９】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
【００９０】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【００９１】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【００９２】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【００９３】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【００９４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【００９５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も含む。
【００９６】
一実施形態では、この組成物は、油の担体を含む。
【００９７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
【００９８】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
【００９９】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット、及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、病原形のＡβペプチドと関連がある、任意のヒトの、又は獣医学的疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【０１００】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症を予防し、又は遅延させるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を治療するため、脳β−アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、及びびまん性レビー小体型ＡＤを治療するために有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【０１０２】
本発明での「保護基」とは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年で開示のような任意の適切な有機保護基を意味する。本発明で好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル（ｉｓｏｂｒｏｒｎｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、又はフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈである。
【０１０３】
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基（たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）のアルキル鎖が６炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「Ｃ１〜Ｃ１０」が１０炭素の上限を示すというように、２番目の「Ｃ」にそのように示されるものと理解される。
【０１０４】
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子によって結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１０５】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０１０６】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
【０１０７】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０１０８】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよく、任意に二重結合を含むことができる。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意に置換されていてよい。
【０１０９】
「アリール」とは、単一の環（たとえばフェニル）、複合した環（たとえばビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複合縮合環（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意に１、２、もしくは３置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）．
によって任意に置換されていてよい。
【０１１０】
「ヘテロアリール」とは、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキソド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル���キシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）．
によって任意に置換されていてよい。
【０１１１】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、４、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。複素環は任意に二重結合を含んでいてもよい。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意に置換されていてよい。
【０１１２】
合成
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防において有用な、置換アミン（Ｉ）である。抗アルツハイマー用の置換アミン（Ｉ）は、当業者によく知られている方法によって、当業者に知られている出発化合物から作製される。プロセスの化学は、当業者によく知られている。本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を調製するための最も一般的な方法を、以下のチャートＡに述べ、ｍ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６、Ｒ'''６及びＲｃは、（Ｉ）に関して前に定義したものである。Ｘ２及びＸ３は、以下で詳細に定義する有機官能基である。
【０１１３】
【化６−１】
2005504737.tif 000012
【化６−２】
2005504737.tif 000013
【０１１４】
その化学は明白であり、要約すると以下のステップを含む。アミノ酸（１）出発物質をＮ−保護して対応する保護アミノ酸（ＩＩ）を生成させるステップ、保護アミノ酸（ＩＩ）とジアゾメタンの反応とその後処理で１つの炭素原子を付加することにより、対応する保護化合物（ＩＩＩ）を生成させるステップ、保護化合物（ＩＩＩ）の対応するアルコール（ＩＶ）への還元、対応するエポキシド（Ｖ）の形成、Ｃ−末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）を用いて、対応する保護アルコール（ＶＩＩ）を生成させるエポキシド（Ｖ）の開環、次いで（ＶＩＩ）から窒素保護基を除去して対応するアミン（ＶＩＩＩ）を生成させ、次いで（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸ）のアミド形成物質と反応させて、式（Ｉ）の抗アルツハイマー化合物を生成させる。当業者であれば、これらがすべて有機化学のよく知られている反応であることを理解するであろう。生物学的に活性がある本発明の式（Ｉ）の化学構造を知れば、当分野の化学者であれば、何ら追加情報なしに既知の出発物質から既知の方法によって、それらを調製することができよう。したがって、以下の説明は必要ではないが、本発明の化合物を作製することを望む当業者には、有用であるとみなされる。
【０１１５】
本発明の化合物の骨格は、ヒドロキシエチルアミン部分、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）−である。本発明の化合物は、文献中に開示された方法、及び当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、２８８〜２９１（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、５５６９〜５５７２（１９８７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、５８１〜５８４（１９９４）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８、６１９〜６２０（１９９７）はすべて、ヒドロキシエチルアミン型化合物を調製するための方法を開示する。
【０１１６】
チャートＡは、式（Ｉ）の化合物を調製するために本発明において使用する、一般的な方法を述べる。式（Ｉ）の抗アルツハイマー化合物は、対応するアミノ酸（１）で始めることによって調製することができる。アミノ酸（１）は当業者によく知られており、あるいは知られている化合物から、当業者によく知られている方法によって容易に調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の鏡像異性体中心を有し、４つの鏡像異性体を与える。第１のこれらの鏡像異性体中心は、アミノ酸出発物質（１）に由来する。鏡像的に不純な混合物を生成させ、したがって所望の鏡像異性体（Ｓ）を分離しなければならないことよりはむしろ、所望の鏡像異性体（Ｓ）を工業的に得るか、あるいは生成させることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の立体配置と同じ立体配置の、鏡像的に純粋な（Ｓ）−アミノ酸（１）で方法を開始することが好ましい。アミノ酸（１）に関しては、Ｒ１は式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１１７】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０〜１−アリール又は−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリールであることが好ましい。Ｒ１は、−（ＣＨ２）−アリール又は−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリールであることがより好ましい。アリールがフェニルであることがさらに好ましく、フェニルが２個の−Ｆで置換されていることがより一層好ましい。−Ｆ置換は３，５−ジフルオロベンジルであることがさらに好ましい。
【０１１８】
Ｒ１がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基から−（ＣＨ２）−基への結合は、利用可能な価電子を有する任意の環原子からのものであってよいが、ただし、このような結合が、帯電した核種又は不安定な価電子の形成をもたらすことはないものとする。これは、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基への新しい結合が、水素原子及びその結合を置換するように、水素で置換された親ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の任意の環原子によって、−（ＣＨ２）−に結合することを意味する。
【０１１９】
プロセスの第１のステップは、当業者によく知られている方法によって、（Ｓ）アミノ酸（１）の遊離アミノ基をアミノ保護基で保護して、（Ｓ）保護アミノ酸（ＩＩ）を生成させることである。アミノ保護基は、当業者によく知られている。たとえば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、Ｃｈａｐｔｅｒ７；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、Ｃｈａｐｔｅｒ２を参照のこと。アミノ保護基の機能は、後続の（Ｓ）−アミノ酸（１）の反応の間、遊離アミノ官能基（−ＮＨ２）を保護することであり、後続の反応のために遊離する必要性に反するように、アミノ基が反応し官能化するか、又は遊離アミノ基が反応を妨げるので、この反応は進行しないと思われる。アミノ保護基がもはや必要ではなくなると、それは当業者によく知られている方法によって除去される。当然ながらアミノ保護基は、当業者には知られているように、当業者によく知られている方法によって容易に除去可能でなければならない。
【０１２０】
（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて２つの異なる方法によって、対応する（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）に変形させる。Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１２１】
Ｒ２及びＲ３が共に−Ｈであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３が同じではない場合、分子に追加的な鏡像異性体中心が加わる。Ｒ２及びＲ３が共に−Ｈであることが望ましい場合、したがって（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を、当業者によく知られているように、ジアゾメタンと反応させ、次に式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させて、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を生成させる。Ｘ１には−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートがある。−Ｘ１は−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適切な反応条件は、エーテル、テトラヒドロフランなどだけには限られないが、これらの不活性溶媒中で反応を行うことを含む。（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）から（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）への反応は、１０分〜１日の時間、−７８℃〜２０〜２５℃の範囲の温度で行う。１時間〜４時間の時間、−３０℃〜−１０℃の温度で、反応を行うことが好ましい。この方法では、１つのメチレン基を加える。
【０１２２】
あるいは、式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−保護化合物は、当分野で充分に確立されている方法に従い、最初に（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を対応するメチル又はエチルエステルに転換して、次に式Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬、及び強金属塩基で処理することによって調製することができる。この塩基が働いて、ハロゲン−金属の交換に影響を与え、その場合交換される−Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンである。エステル誘導体への求核付加によって、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）が直接与えられる。適切な塩基は、たとえばｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｔ−ブチルリチウムを含めたアルキルリチウムだけには限られないが、これらを含む。反応は、−７８℃などの低温で行うことが好ましい。適切な反応条件は、エーテル、テトラヒドロフランなどだけには限られないが、これらの不活性溶媒中で反応を行うことを含む。Ｒ２及びＲ３が共に水素である場合、このときＸ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例には、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン及びブロモクロロメタンがある。当業者は、この反応を行うための適切で好ましい条件を知っている。さらに、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈではない場合、したがって−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）のエステルに加えることによって、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を生成させ、追加のキラル中心が生成物に取り込まれる。ただし、Ｒ２とＲ３が同じではないとする。
【０１２３】
次いで（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を、ケトンを対応する第二級アルコールに還元するための、当業者によく知られている手段によって還元し、対応するアルコール（ＩＶ）を得る。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元するための、手段及び反応条件には、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、及び水素化アルミニウムリチウムがある。水素化ホウ素ナトリウムが、好ましい還元剤である。還元は１時間〜３日の時間、−７８℃〜使用する溶媒の還流点までの高温の範囲の温度で行う。−７８℃と０℃の間で還元を行うことが好ましい。ボランを使用する場合、複合体、たとえばボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ピペリジン複合体、又はボラン−テトラヒドロフラン複合体として、ボランを使用することができる。還元剤と反応条件の適切で好ましい組合せは、当業者に知られており、たとえば包括的な有機化学的変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９におけるＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．を参照のこと。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元することによって、第２のキラル中心（Ｒ２とＲ３が同じではない場合は、第３のキラル中心）が生成する。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を還元することによって、第２の中心に鏡像異性体の混合物、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）が生成する。次いでこの鏡像異性体の混合物を、選択的低温再結晶化、又はたとえば市販のキラルカラムを使用するＨＰＬＣによる、クロマトグラフィーによる分離などの、当業者に知られている手段によって分離させる。チャートＡの方法の残り部分で使用する鏡像異性体は、（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）である。なぜなら、この鏡像異性体が、所望の生物学的に活性がある、式（Ｉ）の抗アルツハイマー（Ｓ，Ｒ）−化合物を与えるからである。
【０１２４】
（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）は、当業者に知られている方法によって、対応するエポキシド（Ｖ）に変形させる。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の立体配置は、エポキシド（Ｖ）を形成する際に保たれる。好ましい方法は、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどだけには限られないがこれらから生じる水酸化物イオンとの反応によるものである。反応条件はＣ１〜Ｃ６アルコール溶媒を使用することを含み、エタノールが好ましい。一般的な共溶媒、たとえば酢酸エチルなどを使用することもできる。反応は−４５℃〜使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行う。好ましい温度範囲は−２０℃と２０〜２５℃の間である。
【０１２５】
次いでエポキシド（Ｖ）を、エポキシドを開環させる当業者に知られている手段によって、適切に置換されたＣ−末端アミン、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させて、所望の対応する鏡像的に純粋な（Ｓ，Ｒ）−保護アルコール（ＶＩＩ）を生成させる。本発明の置換されたＣ−末端アミン、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）は、市販されているか、あるいは当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。Ｒｃは、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１２６】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることが好ましい。
【０１２７】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒｃ−ヘテロアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることがより好ましい。
【０１２８】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロアリール、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることがより一層好ましい。
【０１２９】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、Ｒアリールがフェニルである−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロアリール、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環からなる群から選択されることがより一層好ましい。
【０１３０】
さらに、Ｒｃがフェニルであるとき、それは３−位置又は３，５−位置で置換されていることが好ましい。
【０１３１】
エポキシド（Ｖ）を開環させるための適切な反応条件は、広範囲の一般的な不活性溶媒中で反応を行うことを含む。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５℃から使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行うことができる。反応を行うための好ましい温度範囲は、５０℃〜使用するアルコールの還流温度である。置換されたＣ−末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−シス−ジメチルシクロヘキシルジカルボキシレートであるとき、それは以下のように調製することが好ましい。高圧の容器内において、酢酸及びメタノール中のジメチル−５−アミノイソフタレートに、アルミナ中のロジウムを加える。この容器を３７９ｋＰａ（５５ｐｓｉ）において水素で飽和させ、１週間の間振とうさせる。次いで混合物を珪藻土の厚い層を介して濾過し、メタノールで３回すすぎ、溶媒を減圧下で（熱を用いて）除去して、濃縮物を得る。この濃縮物をエーテルで粉砕し、再度濾過して所望のＣ−末端アミン（ＶＩ）を得る。
【０１３２】
置換されたＣ−末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−シス−ジメトキシシクロヘキサンであるとき、前述の一般的な手順に従い、決定的には重要でない変形を行うことが好ましいが、ただし３，５−ジメトキシアニリンで始める。
【０１３３】
置換されたＣ−末端アミン（ＶＩ）がアミノメチル基であり、そのメチル基の置換基がアリール基、たとえばＮＨ２−ＣＨ２−Ｒｃ−アリールであり、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｒｃ−アリールが市販されていないときは、以下のように調製することが好ましい。適切な出発物質は、（適切に置換された）アラリキル化合物である。第１のステップは、当業者に知られている方法による、アルキル置換基の臭素化であり、たとえば包括的な有機化学的変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ．３１３におけるＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．を参照のこと。次にハロゲン化アルキルをアジドと反応させて、アリール−（アルキル）−アジドを生成させる。最後にアジドを、水素／触媒によって対応するアミンに還元して、式ＮＨ２−ＣＨ２−Ｒｃ−アリールのＣ−末端アミン（ＶＩ）を得る。適切に官能化したＣ−末端アミン（ＶＩ）は、文献中に知られている方法により当業者によって、決定的には重要でない変形を行い、容易に調製することができる。選択される参照文献には、１）Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，１２４１、２）Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，４５２１、３）Ｔｈｕｒｋａｕｆ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，１４５２、４）Ｗｅｒｎｅｒ他、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，２７３、５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，４１９３、６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７、７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６，３１５０、８）Ｆｅｌｍａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１１８３、９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０，９２，３７００、１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２３２３がある。
【０１３４】
チャートＡで使用する、カルボン酸（チャートＡでは（ＩＸ）、及び以下のチャート２ＡではＬ）を調製するための１つの方法を、以下のチャート２Ａに述べる。
【０１３５】
【化７】
2005504737.tif 000014
【０１３６】
チャート２Ａは、市販のハロニトリル（Ａ）で始める、カルボン酸（ＩＸ及びＬ）を調製する代表的な方法を開示し、この場合Ｘ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｏｔｆであってよく、−Ｃｌ又は−Ｂｒが好ましい。ハロニトリル（Ａ）とアミン（Ｂ）を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、トルエンなどの溶媒と共に、溶媒の沸点までの温度に、加熱しながら攪拌させるか、あるいは、ハロニトリル（Ａ）とアミン（Ｂ）を、溶媒の不在下で密閉された容器中で一緒に加熱して、アミノニトリル（Ｃ）を得ることが好ましい。ハロニトリル（Ａ）をアミノニトリル（Ｃ）に転換するための他の方法は、触媒、好ましくはパラジウム触媒、及びホスフィン添加剤の存在下、塩基、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、２０℃〜２５℃と溶媒の還流温度の間で、当業者に知られるように、ハロニトリル（Ａ）をアミン（Ｂ）で処理することによるものである。たとえばＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１，８０５，（１９９８）、及びＡｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３７，２０４６（１９９８）を参照のこと。
【０１３７】
本明細書で使用するアミンＢは市販されているか、あるいは当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。Ｒ及びＲ’は、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１３８】
アミノニトリル（Ｃ）を調製するための他の方法は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム触媒、及びホスフィン添加剤、好ましくはトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、及びトルエンなどの不活性溶媒の存在下で、５０〜１１０℃の範囲の温度で、当業者に知られるように、ハロニトリル（Ａ）を試薬（Ｂ−１）で処理することである。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，７９０１（１９９４）、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，５９６９（１９９４）を参照のこと。次いでアミノニトリル（Ｃ）を、当業者によく知られている方法により、鉱酸又はアルカリ土類塩基を使用して加水分解して、アミン酸（Ｄ）を得る。次いでアミン酸（Ｄ）を、約２０℃〜２５℃と還流温度の間においてＴＨＦなどの不活性溶媒中で、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ＴＨＦ複合体などの形のボランを使用して、あるいはエーテル又はＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アルコール（Ｅ）に還元する。次いでアルコール（Ｅ）のアルコールを、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの）中で、脱離基Ｘ２（ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレートなど）に転換して、ハロゲン化物（Ｆ）を得る。ハロゲン化物（Ｆ）の脱離基Ｘ２を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換し、シアン化物（Ｇ）を得る。
【０１３９】
カルボン酸（ＩＸ又はＬ）の酸基に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってシアン化物（Ｇ）を、−７８℃から２０〜２５℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）又はアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、次にハロゲン化物（Ｈ）で処理して、モノ置換ニトリル（Ｉ）を得る。ハロゲン化物（Ｈ）は、Ｒ４が式（Ｉ）に関して前に定義したものであるＲ４を含む。
【０１４０】
ハロゲン化物（Ｈ）は、ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレートなどのＸ３も含む。ステップ（Ｇ）〜（Ｉ）で使用することができる不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。
【０１４１】
前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル（Ｉ）の処理、及びハロゲン化物（Ｊ）の添加によって、ジ置換ニトリル（Ｋ）を得る。ハロゲン化物（Ｊ）はＲ４’を含み、Ｒ４’はＲ４として定義し、Ｘ３は前に定義したものである。Ｒ４及びＲ４’が一緒に＝Ｏであってよいことも理解されるはずである。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸（Ｌ）を得る。非置換のシアン化物（Ｇ）のシアノ基に隣接する炭素を除去することを望む場合、したがってシアン化物（Ｇ）を、当業者によく知られている方法により、鉱酸又はアルカリ土類塩基を使用して、カルボン酸（Ｌ）に加水分解する。
【０１４２】
チャート２Ｂは、他のカルボン酸（Ｌ）、より詳細には２−位置でＲによって置換されているカルボン酸を生成させる代表的な方法を開示する。
【０１４３】
【化８】
2005504737.tif 000015
【０１４４】
チャート２Ｂは、市販の４−メチル−２−置換ピリジン（Ａ）で始める、カルボン酸（Ｌ）を調製する１つの方法を開示するものであり、この場合Ｘ１はハロゲン、好ましくは臭素である。
【０１４５】
４−メチル−２−置換ピリジン（Ａ）を、２０〜２５℃から１００℃までの範囲の温度で水及びアルコール溶媒中において、過マンガン酸カリウムを使用して、あるいはＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ、２００１、ｐ．１５２７−１５２８中に論じられた方法によって、ピリジン酸（Ｂ）に酸化する。次いでピリジン酸（Ｂ）を、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ＴＨＦ複合体などの形のボランを使用して、あるいはエーテル及びＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、ピリジンアルコール（Ｃ）に還元する。次いでピリジンアルコール（Ｃ）のアルコールを、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの）中で、脱離基Ｘ２（ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレート、トリフレートなど）に転換して、ハロゲン化ピリジン（Ｄ）を得る。あるいは、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ、２００１、ｐｐ．９０７−９１２中に教示されたように、４−メチル−２−置換ピリジン（Ａ）を、Ｎ−ハロスクシンイミド及びハロゲン、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド及び臭素、及びその他などだけには限られないが、これらを含めた当業者によく知られているハロゲン化剤を使用して、ハロゲン化し、ハロゲン物（Ｄ）を得ることができる。ハロゲン化ピリジン（Ｄ）の脱離基Ｘ２を、２０〜２５℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中において、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、又はトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換して、シアン化ピリジン（Ｅ）を得る。不活性溶媒中において塩基ありあるいは無しで、金属触媒の存在下において、アルキルボロン酸、アルキルボロン酸エステル、又はアルキルボロキシンなどのホウ素試薬（Ｆ）を用いて、シアン化ピリジン（Ｅ）を処理することによって、アルキルピリジン（Ｇ）を得る。アルキルピリジン（Ｇ）は、Ｒ７が式（Ｉ）に関して前に定義したものであるＲ７を含む。
【０１４６】
これらの変換に適した金属触媒には、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの、銅、鉛、又はニッケルの塩又はホスフィン複合体があるが、これらだけには限られない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）があるが、これらだけには限られない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。好ましい反応温度は、２０〜２５℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。市販されていないボロン酸又はボロン酸エステルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９〜９８８（１９９４）中に記載されたように、対応する場合によっては置換されたハロゲン化アリールから得ることができる。
【０１４７】
アルキルピリジン（Ｇ）は、チャート２Ａで前に論じた加水分解法、及び当業者によく知られている加水分解法を使用して、カルボン酸（Ｌ）に直接転換することができる。カルボン酸（Ｌ）の酸に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってシアン化物（Ｇ）を、−７８℃から２０〜２５℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）又はアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、次いでＲ４及びＸ３が前のチャート２Ａに記載したものであるハロゲン化物（Ｈ）で処理して、モノ置換ニトリル（Ｉ）を得る。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル（Ｉ）の処理、及びＲ４’が前のチャート２Ａに記載したものであるハロゲン化物（Ｊ）の添加によって、ジ置換ニトリル（Ｋ）を得る。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸（Ｌ）を得る。
【０１４８】
Ｇが窒素でないとき、カルボン酸（Ｌ）を調製するための代表的な方法を、以下のチャート２Ｃに述べる。Ｒ６及びＲ６’は、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１４９】
【化９−１】
2005504737.tif 000016
【化９−２】
2005504737.tif 000017
【０１５０】
チャート２Ｃは、市販のフェノール（Ａ）又はアニリンフェノール（Ｂ）で始める、フェノール酸（Ｎ）を合成する１つの方法を論じるものである。フェノール（Ａ）又はアニリンフェノール（Ｂ）のＲ６’は、Ｒ６と同じ成分を含む。
【０１５１】
市販のフェノール（Ａ）で始めるとき、保護フェノール（Ｃ）中の保護基Ｒは、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ、１９９９、ｐｐ．２４６〜２９２中で教示された保護基などの、フェノールに適した任意の保護基から選択することができる。次いで保護フェノール（Ｃ）を、当業者に知られている方法、及びＳｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ、２００１、ｐｐ．７０４〜７０７中に教示された方法を使用して、ルイス酸触媒の存在下において、塩素又は臭素、好ましくは臭素を使用することによって、ハロゲン化してＸ１を加えて、ハロゲン化物（Ｄ）を得る。
【０１５２】
あるいは、アニリンフェノール（Ｂ）のアニリンを、保護基で最初に保護することができ（ステップは示さず）、したがって、アニリンフェノール（Ｂ）のフェノールを異なる保護基Ｒで保護することができ、したがって、アニリン上の保護基を、フェノール保護基の存在下で除去することができる。オルソゴナル保護のこのような戦略は当業者に知られており、このような保護基は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ、１９９９中に教示されている。したがって、アニリン保護基を除去することによって、フェノール保護アニリン（Ｂ−１）を得る。フェノール保護アニリン（Ｂ−１）を、−６０℃と２０〜２５℃の間の温度でアセトニトリルなどの不活性溶媒中において、亜硝酸アミル又は亜硝酸ブチルなどの亜硝酸アルキルで、あるいは−６０℃と２０〜２５℃の間の温度で硫酸水溶液などの鉱酸水溶液中において、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムで処理して（ステップは示さず）、次にハロゲン化物塩、好ましくは臭化カリウム塩又は臭化銅塩の形であるハロゲン化物で処理して、Ｘ１がハロゲン、好ましくは−Ｂｒ又は−Ｃ１であるＸ１を含む、ハロゲン化物（Ｄ）を得る。
【０１５３】
次いで市販のフェノール（Ａ）又はフェノールアニリン（Ｂ）の改変によって得られる、ハロゲン化物（Ｄ）を、アルキルリチウム塩基であって、酸（Ｅ）中でＲ'''として表されるアルキルがｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルリチウムを含む塩基と、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中において、−７８℃〜０℃の範囲の温度で接触させ、次に乾燥二酸化炭素と接触させて、酸（Ｅ）を得る。あるいはハロゲン化物（Ｄ）を、触媒、好ましくはパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム、ホスフィン添加剤、好ましくはトリフェニルホスフィン又はビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、メタノール又はエタノールなどのアルコール、塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で、２０〜２５℃からトルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒の還流温度の範囲の温度において、一酸化炭素で処理して、酸がエステルの形である酸（Ｅ）を得ることができる。
【０１５４】
次いで、その酸又はエステルの形である酸（Ｅ）を、エチルエーテル及びＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アルコール（Ｆ）に還元することができ、あるいは酸（Ｅ）を、当業者によく知られている方法を使用して、その酸形に加水分解することができる。その酸形である酸（Ｅ）は、ボラン−ＴＨＦ複合体又はボラン−硫化メチル複合体などの形のボランを使用して、ＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、５０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において、アルコール（Ｆ）に還元することもできる。次いでアルコール（Ｆ）のアルコールを、−３０℃と５０℃の間の範囲の温度において、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの）中で、脱離基Ｘ２（ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレート、トリフレートなど）に転換して、ハロフェノール（Ｇ）を得る。
【０１５５】
ハロフェノール（Ｇ）の脱離基Ｘ２を、０℃と１００℃の間の温度において、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換して、ニトリル（Ｈ）を得る。
【０１５６】
ニトリル（Ｈ）は、チャート２Ａで前に論じた加水分解法、及び当業者によく知られている加水分解法によって、カルボン酸（Ｍ）に直接転換することができる。カルボン酸（Ｍ）の酸に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってニトリル（Ｈ）を、−７８℃から２０〜２５℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）又はアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミドで処理し、次にＲ４及びＸ３が前のチャート２Ａに関して論じたものであるハロゲン化物（Ｉ）で処理して、モノ置換ニトリル（Ｊ）を得る。使用する不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。
【０１５７】
前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル（Ｊ）の処理、及びＲ４’及びＸ３が前のチャート２Ａに関して論じたものであるハロゲン化物（Ｋ）の添加によって、ジ置換ニトリル（Ｌ）を得る。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸（Ｍ）を得る。Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ、１９９９、ｐｐ．２４６〜２９２中に教示された方法だけには限られないが、これらの方法を使用して、カルボン酸（Ｍ）の保護基を除去することによって、酸（Ｎ）を得る。
【０１５８】
チャート２Ａ、２Ｂ及び２Ｃで生成させた化合物を、チャートＡによって例示される式（Ｉ）の化合物の合成において次いで使用する。
【０１５９】
式（Ｉ）、式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）の、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−シクロアルキル−及びヘテロシクリル−アルキルアミド化合物を調製するための方法の例を、チャート２Ａから２Ｅに述べ、これらは本明細書において以下にさらに詳細に記載する。スキームの目的で、Ｒ７、Ｒ８’、及びＲ８”は、式中のＲ６、Ｒ６’及びＲ６”に関して前に定義したものであり、かつＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲＣは、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１６０】
【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【０１６１】
チャート３Ａは、適切に保護されたオキソピペラジンから始める、オキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。保護基がベンジルオキシカルボニルである、市販のオキソピペラジン（１）を、水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で処理して、ピペラジン（２）を得る。保護基を除去し、ベンジルオキシカルボニル保護基に関しては、パラジウム触媒及び水素を使用して、化合物（３）を得る。化合物（３）を、α−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、中間体（４）を得て、これを酸（５）に加水分解する。オキソピペラジン酸（５）は、その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、アミン（６）に結合させて、式（Ｉ）を有する化合物（７）を得る。
【０１６２】
チャート３Ｂは、市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能な保護アミノ酸誘導体から始める、オキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する（さまざまな方法を、光学活性α−アミノ酸の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ），Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔ，１９８９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に見出すことができる）。市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能なアミノ酸（８）を、ベンジルアミン、及びその多くが当業者に知られているカップリング剤で処理して、誘導体（９）を得る。中間体（９）を、水素化アルミニウムリチウムなどの還元試薬で還元して、アミン（１０）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して（１１）を得る。トリフルオロ酢酸などの酸で、（１１）を処理することによって、オキソピペラジン（１２）を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、（１２）を処理することによって、オキソピペラジン（１３）を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体（１４）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物（１５）を得る。（１５）の加水分解によって、オキソピペラジン酸（１６）を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸（１６）とアミン（６）をカップリングさせることによって、式（Ｉ）を有する所望の化合物（１７）を得る。
【０１６３】
チャート３Ｃは、市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能な保護アミノ酸誘導体から始める、ジオキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する（さまざまな方法を、光学活性α−アミノ酸の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ），Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔ，１９８９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ中に見出すことができる）。市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能なアミノ酸（８）を、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（１８）、及びその多くが当業者に知られているカップリング剤で処理して、誘導体（１９）を得る。トリフルオロ酢酸などの酸で、（１９）を処理することによって、ジオキソピペラジン（２０）を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、（２０）を処理することによって、ジオキソピペラジン（２１）を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体（２２）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物（２３）を得る。（２３）の加水分解によって、酸（２４）を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸（２４）とアミン（６）をカップリングさせることによって、式（Ｉ）を有する所望の化合物（２５）を得る。
【０１６４】
チャート３Ｄは、チャート２Ｂの前に記載したアミン（１０）から始める、ジオキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。アミン（１０）を、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、ジアミン（２６）を得る。シュウ酸誘導体との縮合によって、ジオキソピペラジン（２７）を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、（２７）を処理することによって、ジオキソピペラジン（２８）を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体（２９）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物（３０）を得る。（３０）の加水分解によって、酸（３１）を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸（３１）とアミン（６）をカップリングさせることによって、式（Ｉ）を有する所望の化合物（３２）を得る。
【０１６５】
チャート３Ｅは、適切に保護されたオキソピペラジンから始める、ジオキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。保護基がベンジルである、市販のジオキソピペラジン（３３）を、炭酸カリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で処理して、ジオキソピペラジン（３４）を得る。保護基を除去して（ベンジル保護基に関しては、パラジウム触媒及び水素を使用する）、化合物（３５）を得る。化合物（３５）を、α−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化し、中間体（３６）を得て、これをジオキソピペラジン酸（３７）に加水分解する。酸（３７）は、その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、アミン（６）とカップリングさせて、式（Ｉ）を有する所望の化合物（３８）を得る。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物はアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式（Ｉ）のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ／又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の酸付加塩も有機酸の酸付加塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
【０１６７】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【０１６８】
本明細書では、用語「治療」は、少なくとも仮に疾患が診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
【０１６９】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ／又は知られているＡＰＰ遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のＡＰＰ切断産物など、疾患に対する１種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１７０】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１７１】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１７２】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１７３】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１７４】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１７５】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１７６】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１７７】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１７８】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１７９】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１８０】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１８１】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１８２】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１８３】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１８４】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１８５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１８６】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１８７】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１８８】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１８９】
静脈内投与する場合、適切な担体には、塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１９０】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１９１】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１９２】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１９３】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１９４】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１９５】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１９６】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１９７】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１９８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１９９】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０２００】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２０１】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０２０２】
本明細書での発明は、本発明の新規な化合物及び本発明の化合物を使用する新規な方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０２０３】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０２０４】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０２０５】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０２０６】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有することが判明するようになり、それも有用であるとみなすことは理解されよう。
【０２０７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０２０８】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０２０９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２１０】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
【０２１１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０２１２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０２１３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２１４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
【０２１５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０２１６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０２１７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０２１８】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０２１９】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２２０】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０２２１】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２２２】
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０２２３】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０２２４】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。そのような部位としては、例えば、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などがある。
【０２２５】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２２６】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２２７】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０２２８】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型もしくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意に、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０２２９】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０２３０】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２３１】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０２３２】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０２３３】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０２３４】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０２３５】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０２３６】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０２３７】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０２３８】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０２３９】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０２４０】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０２４１】
定義／略語
以下の略語／定義は、本明細書では互換的に使用する。
【０２４２】
温度はすべて摂氏である（℃）。
【０２４３】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０２４４】
ｐｓｉは、ポンド／（インチ）２を指す。
【０２４５】
ｈは時間を指す。
【０２４６】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０２４７】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
【０２４８】
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。
【０２４９】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
【０２５０】
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【０２５１】
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【０２５２】
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
【０２５３】
ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを指す。
【０２５４】
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を指す。
【０２５５】
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
【０２５６】
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【０２５７】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【０２５８】
ＢＯＣは、１，１−ジメチルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【０２５９】
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−フェニルを指す。
【０２６０】
ＦＭＯＣは、炭酸９−フルオレニルメチルを指す。
【０２６１】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ３−ＣＯＯＨを指す。
【０２６２】
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【０２６３】
塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【０２６４】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、（支持体、溶離液）として表される化合物の精製／分離を指す。適切な分画を集め、濃縮して所望の化合物を得ることは理解される。
【０２６５】
ＣＭＲは、Ｃ１３磁気共鳴分光法を指し、化学的シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（δ）で報告される。
【０２６６】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を指し、化学的シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。
【０２６７】
ＩＲは、赤外線分光を指す。
【０２６８】
−フェニルは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を指す。
【０２６９】
ＭＳは、質量分光法を指し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ、又は質量／電荷単位として表す。ＭＨ＋は、水素原子を付加した親分子の陽イオンである。ＥＩは電子衝撃を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃を指す。
【０２７０】
ＨＲＭＳは、高分解能質量分光法を指す。
【０２７１】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【０２７２】
薬剤として許容可能とは、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、かつ、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される、特性及び／又は物質を指す。
【０２７３】
溶媒の対を使用する場合、使用する溶媒の比は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
【０２７４】
溶媒中の固体の溶解度を使用する場合、固体と溶媒の比は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０２７５】
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。
【０２７６】
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。
【０２７７】
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
【０２７８】
トリソミー２１は、ダウン症候群を指す。
【０２７９】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、たとえば米国特許第５，７６６，８４６号で開示された、ＡＰＰの変異体、突然変異体、及びイソ型を含めた、任意のＡＰＰポリペプチドとして定義する。
【０２８０】
Ａβ、アミロイドβ−ペプチドは、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断の結果として生じ、アミノ酸３９、４０、４１、４２、及び４３個のペプチドを含み、かつβ−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸長している任意のペプチドとして定義する。
【０２８１】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａβのアミノ末端側におけるＡＰＰの切断を媒介する、アスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえば、ＷＯ００／１７３６９中に記載されている。
【０２８２】
薬剤として許容可能とは、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、かつ、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される、特性及び／又は物質を指す。
【０２８３】
治療上有効な量は、治療する疾患の少なくとも１つの症状を低減又は軽減する、あるいは１つ又は複数の臨床的兆候又は疾患症状の発症を低下又は遅延させるのに有効な量として、定義する。
【０２８４】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性及びＡβペプチドの生成を阻害するための、化合物、組成物、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの生成を阻止又は低減させ、脳内のβ−アミロイド沈着の形成を縮小又は消失させる。
【０２８５】
他に特に定義しない限り、本明細書で使用する科学及び技術用語はすべて、本発明が属する分野の当業者によって、一般的に理解されているものと同じ意味を有する。特許を含めたすべての記事及び参照文献の、本出願中の開示は、参照によって本明細書に組み込んである。
【０２８６】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示し、それらは本発明の範囲又は精神を、実施例中に記載した特定の手順に制限するものとして解釈すべきではない。
【０２８７】
出発物質及びさまざまな中間体は、市販の源から得ることができ、市販の有機化合物から調製することができ、あるいはよく知られている合成法を使用して調製することができる。
【実施例】
【０２８８】
合成
式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アリール及びヘテロアリール−アルキルアミドの合成
表１中の以下の化合物は、本明細書で述べた、スキーム、実施例及び調製中に記載した手順に本質的に従って調製される。本明細書中のすべての化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．（ＡＣＤ）の命名法プログラム、ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｅ  Ｂａｔｃｈ  ４、４．５又は５版、又はＣｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ６．０又は６．０２版を使用することによって、少なくとも部分的に作成した。
【０２８９】
【表１−１】
2005504737.tif 000023
【表１−２】
2005504737.tif 000024
【０２９０】
【表２−１】
2005504737.tif 000025
【表２−２】
2005504737.tif 000026
【表２−３】
2005504737.tif 000027
【表２−４】
2005504737.tif 000028
【表２−５】
2005504737.tif 000029
【表２−６】
2005504737.tif 000030
【表２−７】
2005504737.tif 000031
【表２−８】
2005504737.tif 000032
【表２−９】
2005504737.tif 000033
【表２−１０】
2005504737.tif 000034
【表２−１１】
2005504737.tif 000035
【表２−１２】
2005504737.tif 000036
【表２−１３】
2005504737.tif 000037
【表２−１４】
2005504737.tif 000038
【表２−１５】
2005504737.tif 000039
【表２−１６】
2005504737.tif 000040
【表２−１７】
2005504737.tif 000041
【表２−１８】
2005504737.tif 000042
【表２−１９】
2005504737.tif 000043
【表２−２０】
2005504737.tif 000044
【表２−２１】
2005504737.tif 000045
【表２−２２】
2005504737.tif 000046
【表２−２３】
2005504737.tif 000047
【０２９１】
式（Ｉ）、式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）の、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−シクロアルキル及びヘテロシクリル−アルキルアミドの合成
【０２９２】
実施例１
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩（２０６）の合成
ステップＡ  （４−ブチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化１５】
2005504737.tif 000048
Ｎ−ブチルエチレンジアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、及びシュウ酸ジエチル（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、窒素下において氷冷ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）に同時に加える。生成した溶液を周囲温度に温め、次いで加熱して６時間還流温度で加熱する。次いで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ：０．８９ＣＨ２Ｃ１２中の０．１０ＭｅＯＨ：０．０１  ７Ｎ  ＮＨ３溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白い油状の固体であるピペラジンを得る。このピペラジン（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶かし、０℃に冷却し、窒素下に置く。固体ＮａＨ（６０％鉱油、０．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を次いで加え、生成した混合物を周囲温度で０．５時間攪拌する。混合物を氷上に再び置き、ｔ−ブチルブロモ酢酸（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。生成した溶液を、塩水を加えることによってそれが失活する前に、周囲温度で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水を用いて３回さらに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の油を得る。生成物を、１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１％の７Ｎ  ＮＨ３含有メタノール溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって単離して、白い結晶状の固体としてエステルを得る（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、３６％）（Ｍ＋Ｈ：２８５．２）。次いでこのエステルを、１０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶かしたエステル（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えることによって、対応する酸ｉに転換する。周囲温度で２時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、ｉを得る。
【０２９３】
ステップＢ  ２０６の合成
ｉ（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡＴ（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を、［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を導入する前に、周囲温度で１時間攪拌する。生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌する。次いで反応溶液を、１ＭのＨＣｌを加えることによって失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させる。有機相を、３×１ＭのＨＣｌ、３×飽和ＮａＨＣＯ３、及び３×塩水でさらに抽出する。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、オレンジ色の油に濃縮し、１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白い固体としてＮ−保護生成物を得る（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２２％）。次いでＮ−保護生成物を、１０ｍＬのメタノール中において、１０重量％のパラジウム担持活性炭（０．０１５ｇ、２０重量％）と一緒にし、２８ｋＰａ（４ｐｓｉ）のＨ２の下に３時間置く。次いで反応混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ：０．９５  ＣＨ２Ｃ１２中に０．０４  ＭｅＯＨ：０．０１  ７Ｎ  ＮＨ３を溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として２０６を得る。ＨＣｌ塩を、１ｍＬのメタノールに遊離塩基を溶かし、２ｍＬの７ＮメタノールＨＣｌを加え、溶液を濃縮することにより調製して、ＨＣｌ塩として２０６を得る（０．０３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６０％）（Ｍ＋Ｈ：５４５．３）。
【０２９４】
実施例２
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩（２０７）の合成
ステップＡ  （４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化１６】
2005504737.tif 000049
Ｎ−エチルピペラジン−２，３−ジオン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、氷上で１０ｍＬのｔ−ブタノールに溶かした溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３を加える（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）。数分間攪拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ導入する。生成した混合物を周囲温度で一晩攪拌する。次いでｔ−ブタノールを、シクロヘキサンと共沸させて除去し、残留物をＥｔＯＡｃと塩水に分配する。相を分離させ、有機相を２×１ＭのＨＣｌ、２×飽和ＮａＨＣＯ３、及び２×塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白い固体としてエステルを得る（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１９％）。次いでこのエステルを、５ｍＬのＣＨ２Ｃ１２にエステル（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えることによって、対応する酸ｉｉに転換する。周囲温度で２時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、定量的収量でＨを得る。
【０２９５】
ステップＢ
ｉｉ（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を、周囲温度で４５分間攪拌する。次いでこの溶液を、［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．９０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液に加える。次いで生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌させ、このときに溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、有機相を１×１ＭのＨＣｌ、２×飽和ＮａＨＣＯ３、及び２×塩水でさらに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＣＨ２Ｃ１２中に１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、次いで１０％  ＭｅＯＨを溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、保護生成物を得る。次いで遊離塩基を、保護生成物（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＰｅａｒｌｍａｎの触媒（０．０４ｇ、２０重量％）を１５ｍＬのメタノール中で一緒にすることによって調製し、混合物を３４．４５×１０−３ＭＰａ（５ｐｓｉ）のＨ２の下に２．５時間置く。次いで混合物を濾過し、少量の詰物状シリカゲルの中を通し、濃縮して、遊離塩基２０７を得る。これを、遊離塩基２０７を１ｍＬのメタノールに溶かし、２ｍＬの７ＮメタノールＨＣｌを加え、溶液を濃縮することによって、ＨＣｌ塩に転換して、白い固体として２０７を得る（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９３％）（Ｍ＋Ｈ：５１７．２６）。
【０２９６】
実施例３
２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド二塩酸塩（２０８）の合成
ステップＡ  ３−オキソ−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2005504737.tif 000050
オキソピペラジン（３．３８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶かす。Ｅｔ３Ｎ（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、次にＢｏｃ２Ｏ（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を周囲温度で３時間攪拌して、このときに塩水を加えることによって反応を停止させる。相を分離させ、有機相を塩水、１ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、白い固体としてｉｉｉを得る（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、９０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：１９９．０）。
【０２９７】
ステップＢ  ４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
2005504737.tif 000051
オキソピペラジンｉｉｉ（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｎ−ブチル（３．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁させた氷冷懸濁液に、窒素雰囲気下において加える。冷浴を除去し、混合物を周囲温度で５時間攪拌して、このときに、塩水を加えることによってそれを失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、１００ｍＬのヘプタン、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２中のＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３を３／１／９６で溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてｉｖを得る（６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ、８９％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２５７．４）。
【０２９８】
ステップＣ  １−ブチル−ピペラジン−２−オン
【化１９】
2005504737.tif 000052
オキソピペラジンｉｖを、Ｎ２下において１０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶かし、１５ｍＬのＴＦＡを加える。溶液を周囲温度で１６時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶かし、固体ＮａＯＨを加えることによって塩基性化させ、酢酸エチルを用いて抽出する。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、オレンジ色の油としてｖを得る（３ｇ、１９ｍｍｏｌ、７６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：１５７．３）。
【０２９９】
ステップＤ  ４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−ｌ−酢酸メチルエステル
【化２０】
2005504737.tif 000053
オキソピペラジンｖ（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）とを、５ｍＬの氷冷メタノール中、Ｎ２下で合わせる。メチルブロモアセテート（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、溶液を周囲温度で２時間攪拌し、このときに、１ＭのＫＨ２ＰＯ４を加えることによって溶液を失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を１ＭのＫＨ２ＰＯ４及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。合わせた水相を、酢酸エチルを用いて逆抽出する。合わせた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、５００ｍＬのヘプタン、次に１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ及び９／１のＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてｖを得る（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２２９．２）。
【０３００】
ステップＥ  （４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化２１】
2005504737.tif 000054
オキソピペラジンｖｉを５ｍＬのメタノールに溶かし、水素化リチウム一水和物（０．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に懸濁させた懸濁液を加える。混合物を周囲温度で３日間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁させる。混合物を１０ｍＬの酢酸で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、無色の油としてｖｉｉを得る（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、５６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２１５．４）
【０３０１】
ステップＦ  ［３−（２−（４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２２】
2005504737.tif 000055
オキソピペラジンｖｉｉ（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｔ（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かしたものと、０℃においてＮ２下で合わせる。０．５時間後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及び［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル溶液（０．３８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした溶液を加える。溶液を周囲温度で１６時間攪拌する。反応は１ＭのＨＣｌを加えることによって停止させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、水層を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機物を１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、４００ｍＬのヘプタン、次に１Ｌの２／１：ヘプタン／ＥｔＯＡＣ及び９７／３：ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油としてＨを得る（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、４０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：６６５．３）
【０３０２】
ステップＧ  ２０８
オキソピペラジンｖｉｉｉを１０ｍＬのメタノールに溶かし、水酸化パラジウム（ＩＩ
）（０．０４ｇ）を加える。２０．６７×１０−３ＭＰａ（３ｐｓｉ）で２時間、混合物に水素添加し、濾過し、濃縮して、無色の油を得る。これを、ＭｅＯＨ中で９７／３のＣ
Ｈ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ、次に９７／３のＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ、及び９０／９／１のＣ
Ｈ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／７Ｎ  ＮＨ３で溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得る。この油を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶かし、ジエーテルエーテルに１ＮのＨＣｌを溶かしたもの２ｍＬで処理する。溶媒を減圧下で除去して、ビスＨＣｌ塩として２０８を得る（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１７％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５３１．０）。
【０３０３】
実施例４
（２Ｒ）−２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド（２０９）の合成
化合物２０９を、中間体ｖｉを合成するためのメチルブロモアセテートを、メチル（ｓ）−２（トリフルオロメチルスルホニロキシ）プロピオネートに置き換えて、実施例３中に前に記載した方法を使用して調製する（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２２９．２）。
【０３０４】
実施例５
２−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（２１０）の合成
ステップＡ  １−ブチル−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２３】
2005504737.tif 000056
２−ブロモ−４−メチルピリジン（７．２５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及び１−ヨードブタン（５．８ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱する。残留物は、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、黒ずんだ黄色いゴムを得る。エチルアルコール（１００ｍＬ）を加え、次に１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加える。溶液を４時間攪拌し、ＮａＯＨ（１．５ｇ）を加える。２時間後、溶液を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、分離させる。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、黒ずんだ油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１／１：酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、黄色い油としてｉｘを得る（２．９５ｇ、３４％  ２ステップ）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：１６６．０）。
【０３０５】
ステップＢ  （１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−酢酸
【化２４】
2005504737.tif 000057
ピリジノンｉｘ（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬＤＡ（２Ｍ、５．７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした溶液に、−７８℃において一滴ずつ加える。溶液を４５分間攪拌し、次に固体ＣＯ２（１０ｇ）を加える。０．５時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、１ＮのＨＣｌで酸性化させる。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びＣＨ２Ｃ１２を用いて抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（９／１：ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ）によって精製して、白い固体としてｘを得る（１．４ｇ、６６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２１０．０）。
【０３０６】
化合物２１０は、実施例３中に前に記載した手順を使用して、ｘから調製する。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５２６．２）。
【０３０７】
実施例６
２−（１−ブチル−２−オキソピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（２１１）の合成
ステップＡ  （１−ブチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−酢酸
【化２５】
2005504737.tif 000058
ピリジノンｘ（０．８１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．８４ｇ）、及び１５ｍＬのエタノールの混合物に、２３０ｋＰａ（３３ｐｓｉ）で４日間水素添加する。混合物を濾過して、無色の油としてｘｉを得る（０．８３ｇ、１００％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２１４．１）。
【０３０８】
化合物２１１は、実施例３中に前に記載した手順を使用して、ｘｉから調製する（収率３６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５３０．１）。
【０３０９】
実施例７
２−（４−ブチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（２１２）の合成
ステップＡ  ［ベンジルオキシカルボニルメチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−アミノ］−酢酸ベンジルエステル
【化２６】
2005504737.tif 000059
Ｂｏｃ−グリシン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下において冷浴で冷却する。ＨＡＴＵ（４．３４ｇ、１１．４ｍＬ）及びＨＯＡｔ（１．５５ｇ、１１．４ｍＬ）を加え、０．５時間後にアミンＲを加える。冷浴を除去し、溶液を１６時間攪拌する。溶液を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌに分配し、分離させる。有機層を水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、薄いオレンジ色のゴムとしてｘｉｉを得る（５．０５ｇ、９４％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：４７１．３）。
【０３１０】
ステップＢ  （２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル
【化２７】
2005504737.tif 000060
中間体ｘｉｉ（４．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において加える。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃ１２と水性ＮａＨＣＯ３に分配し、分離させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これをヘプタンを用いて粉砕して、黄褐色の固体としてｘｉｉｉを得る（２．０ｇ、７５％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２６３．１）。
【０３１１】
ステップＣ  （４−ブチル−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル
【化２８】
2005504737.tif 000061
ジオキソピペラジンｘｉｉｉ（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％、０．１８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｎ２下において加える。混合物を均質にし、１−ヨードブタン（０．４８ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、溶液を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、分離させる。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２、次に９８／２：ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ）によって精製して、白い固体としてｘｉｖを得る（０．６ｇ、５０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：３１９．３）。
【０３１２】
ステップＤ  （４−ブチル−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化２９】
2005504737.tif 000062
ジオキソピペラジンｘｉｖ（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、１４０ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で８時間水素添加する。混合物を濾過し、濃縮して、灰色がかった固体としてｘｖを得る（０．２８ｇ、９７％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２２９．１）。
【０３１３】
化合物２１２は、実施例３中に前に記載した手順を使用して、ｘｖから調製する（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５４５．２）。
【０３１４】
実施例８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド（２１３）の合成
ステップＡ  ２−（３−オキソ−４−プロピル−シクロヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル
【化３０】
2005504737.tif 000063
ナトリウム金属（３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４．０ｍＬ）溶液を、−１０℃で０．５時間攪拌する。マロン酸ジエチル（３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を−１０℃において加え、次に６−プロピル−シクロヘキス−２−エノン（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３．０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を、さらに１２時間室温で攪拌する。次いで反応混合物を、１０％塩化水素溶液を用いてｐＨ３．０に酸性化し、次いでジエチルエーテルを用いて数回抽出する。合わせたエーテル抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色い油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８３：１７ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、薄い黄色の油としてジエステルｘｖｉを得る（５．０７ｇ、９１％）：
2005504737.tif 000064
【０３１５】
ステップＢ  （３−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸
【化３１】
2005504737.tif 000065
ジエステルｘｖｉ（２．３７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を１Ｎの水酸化カリウム（１６．２７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を、２時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンを用いて抽出する。水相を、６Ｎの塩化水素溶液を用いてｐＨ１〜２に酸性化し、次いで２時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンを用いて数回抽出する。合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、薄い黄色の油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１ヘキサン／１％氷酢酸を含む酢酸エチル）によって精製して、白い固体としてカルボン酸ｘｖｉｉを得る（１．４２ｇ、９１％）：
2005504737.tif 000066
【０３１６】
ステップＣ  ２１３
酸ｘｖｉｉ（２４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７．０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＨＢＴＵ（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間攪拌する。前の溶液に、３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−エチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（２００１年６月２９日に出願された米国特許出願第０９／８９５，８７１号中に見られる手順に従って調製したもの）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２８μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７．０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応混合物を窒素下で１８時間攪拌する。次いで反応混合物を追加の塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、０．５Ｎの塩化水素溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の残留物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７：９３メタノール／塩化メチレン）によって精製して、白い固体として２１３を得る（３６０ｍｇ、３３％）：融点５２〜５４℃；ＩＲ（ＡＴＲ）２９６０、２９３２、１６９８、１６２７、１５９６、１５３３ｃｍ−１；
2005504737.tif 000067
【０３１７】
実施例９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（２１４）の合成
ステップＡ  ２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル
【化３２】
2005504737.tif 000068
ジエステルｘｖｉｉｉを、ジエステルｘｖｉの合成に関する前記方法によって、シクロヘキス−２−エノンから８８％の収率で調製する：
2005504737.tif 000069
【０３１８】
ステップＢ  （３−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸
【化３３】
2005504737.tif 000070
酸ｘｉｘを、ｘｖｉｉの合成に関する前記方法によって、ジエステルｘｖｉｉｉから７０％の収率で調製する：
2005504737.tif 000071
【０３１９】
ステップＣ  ２１４
２１４を、２１３（ステップＣ）の合成に関する前記方法によって、酸ｘｉｘから２３％の収率で調製する：白い固体；融点１３９．５〜１４９．８℃；ＩＲ（ＡＴＲ）３３１３、３２５８、２９４０、１７０２、１６２７、１５９５、１５４１ｃｍ−１；
2005504737.tif 000072
【０３２０】
実施例１０
［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−エチル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした溶液に、Ｎ２下において０℃で、ベンジルクロロギ酸（５．８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を周囲温度に温め、１６時間攪拌する。溶液を塩水を用いて失活させ、濃縮して大部分のＴＨＦを除去する。残留物を酢酸エチルで希釈し、分離させる。有機相を１ＭのＫＨ２ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、白い固体に濃縮し、これを、４００ｍＬのヘプタン、次に４／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｍカラム上で精製して、［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルを白い固体として得る（１５ｇ、２６ｍｍｏｌ、７１％）、（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５６９．４）。この化合物（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃ１２に０℃において溶かし、１０ｍＬのＴＦＡを加える。溶液を周囲温度に温め、３時間攪拌する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨで洗浄する。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物を濾過し、濃縮して、白い固体として所望の化合物を得る（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、定量的収量）、（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：４６９．５）。
【０３２１】
実施例１１
以下の化合物を、チャート３Ａ〜Ｅで概説し実施例１〜１０に述べた手順に本質的に従って調製する。
（ａ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２１５）；
（ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２１６）；
（ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２１７）；
（ｄ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２１８）；
（ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２１９）；
（ｆ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２２０）；
（ｇ）２−（４−ブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（化合物２２１）；
（ｈ）２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ヘキサンアミド（化合物２２２）；
（ｉ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２２３）；
（ｊ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２２４）；
（ｋ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２２５）；
（ｌ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（メチルチオ）−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ブタンアミド（化合物２２６）；
（ｍ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ヘキサンアミド（化合物２２７）；
（ｎ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ペンタンアミド（化合物２２８）；
（ｏ）２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサンアミド（化合物２２９）；
（ｐ）（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２３０）；
（ｑ）（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２３１）；
（ｒ）（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２３２）；及び
（ｓ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物２３３）。
【０３２２】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０３２３】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０３２４】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０３２５】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移す。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０３２６】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０３２７】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
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が含まれる。
【０３２８】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７℃で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０３２９】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０３３０】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０３３１】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０３３２】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０３３３】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０３３４】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０３３５】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０３３６】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０３３７】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０３３８】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０３３９】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０３４０】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０３４１】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０３４２】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３４３】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３４４】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３４５】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３４６】
本発明、及びそれを作製し使用する方法及びプロセスを、本発明に関する任意の当業者が、本発明を作製し使用することができるような、完全で、明確で、簡潔で、かつ正確な語でここに記載する。前述の事項によって本発明の好ましい実施形態が記載され、特許請求の範囲で述べる本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、変更形態を作製することができることは理解されよう。本発明に関する主題を、具体的に述べ明確に特許請求するために、以下の特許請求の範囲によって、本明細書を完結させる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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