(57)【要約】本発明は、ある種の化合物の調製方法に関する。詳細には、本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化することがこれまでに示されている化合物の調製方法に関する。本発明はまた、hPPAR活性化化合物の調製において中間体として有用なある種の化合物にも関する。
2005530702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(IV)で表わされる化合物の調製方法であって、
【化１】
2005530702.tif 000027
［式中、
R1は、H、-Si(R9)3、-C(R10R10)C(O)2H、ベンジル、アリル、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
R2、R3、およびR4は、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル、およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
R5およびR6は、H、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル、およびアリルからなる群から独立に選択され；
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
R8は、H、-CF3、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
YおよびZのどちらか一方はNであり、他方はSまたはOであり；
各R9は、独立にC1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルであるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成しており；
各R10は、独立にHまたはC1-3アルキルであるか、あるいは両方のR10基が、それらが結合している炭素原子と一緒に3〜6員環を形成しており；
n＝0、1、2、3、4、または5である］
以下の工程：
a) 次の式(I)で表わされる化合物を、アルキルリチウム試薬、マグネシウム(0)、または、ジハロ亜鉛(II)試薬による後処理を伴うマグネシウム(O)で処理する工程；
【化２】
2005530702.tif 000028
［式中、
R1、R2、R3、およびR4は、上記で定義したとおりであり；
X1は、Cl、Br、およびIからなる群から選択される］
b) そのあと硫黄で処理する工程；
c) そのあと次の式(III)で表わされる化合物で処理する工程；
【化３】
2005530702.tif 000029
［式中、
R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは、上記で定義したとおりであり；
R11は、Cl、Br、I、または-OS(O)2R12であり；
R12は、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルキル、および-CF3からなる群から選択される］
を有してなる上記方法。
【請求項２】
前記方法を、工程(a)〜(b)、または(b)〜(c)において中間体化合物を単離することなく行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R1が、-Si(R9)3である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
R1が、-Si(CH3)2t-Buである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
R1が、-C(R10R10)C(O)2Hである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
R10が、-CH3である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
R11が、Clまたは-OS(O)2R12であり、R12が、C1-6アルキルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
請求項１または２において、
R1が-Si(CH3)2t-Buであり；
R2が-CH3であり；
R3およびR4がHであり；
R5およびR6がHであり；
nが2であり；
R7のどちらか一方がオルト位に在るフッ素であり、他方がパラ位に在る-CF3であり；
R8が-CH3であり；
YがSであり；
ZがNである；
方法。
【請求項９】
請求項１または２において、
R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり；
R2が-CH3であり；
R3およびR4がHであり；
R5およびR6がHであり；
nが2であり；
R7のどちらか一方がオルト位に在るフッ素であり、他方がパラ位に在る-CF3であり；
R8が-CH3であり；
YがSであり；
ZがNであり；
各R10が-CH3である；
方法。
【請求項１０】
前記方法がさらに、R1シリル基を切断して、R1が-Hである式(IV)の化合物を得る工程を有している請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法がさらに以下の工程：
d) R1シリル基を切断して、R1が-Hである式(IV)の化合物を得る工程；
e) アルキル化剤で処理して、R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり、R10が-CH3である式(IV)の化合物を得る工程；
を有している、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法がさらに以下の工程：
d) R1シリル基を切断して、R1が-Hである式(IV)の化合物を得る工程；
e) 1,1,1-トリクロロ-2-メチルプロパン-2-オールで処理して、R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり、R10が-CH3である式(IV)の化合物を得る工程；
を有している、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
次の式(IV)で表わされる化合物、
【化４】
2005530702.tif 000030
［式中、
R1は-Si(R9)3であり；
R2、R3、およびR4は、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル、およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
R5およびR6は、H、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル、およびアリルからなる群から独立に選択され；
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
R8は、H、-CF3、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
YおよびZのどちらか一方はNであり、他方はSまたはOであり；
各R9は、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキルから独立に選択されるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成しており；
n＝0、1、2、3、4、または5である］。
【請求項１４】
請求項１３において、
R1が-Si(R9)3であり；
R2が-CH3であり；
R3、R4、R5、およびR6が水素であり；
nが2であり；
R7のどちらか一方がオルト位に在るFであり、他方がパラ位に在る-CF3であり；
R8が-CH3であり；
R9がC1-6アルキルであり；
YがSであり；
ZがNである；
化合物。
【請求項１５】
R1が-Si(CH3)2t-Buである、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
次の式(V)で表わされる化合物、
【化５】
2005530702.tif 000031
［式中、
R13は、C1-6アルキル、C6-14アリールC1-6アルキル、またはC6-14アリールである］。
【請求項１７】
２つのR13が-CH3であり、もう１つがt-Buである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
次の式(III)で表わされる化合物の調製方法であって、
【化６】
2005530702.tif 000032
［式中、
R5およびR6は、H、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル、およびアリルからなる群から独立に選択され；
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
R8は、H、-CF3、またはC1-6アルキルであり；
YおよびZのどちらか一方はNであり、他方はSまたはOであり；
R11は-OHであり；
n＝0、1、2、3、4、または5である］
次の式(XVII)で表わされる化合物をチオ酢酸で処理する工程、
【化７】
2005530702.tif 000033
［式中、
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
n＝0、1、2、3、4、または5である］
を有してなる上記方法。
【請求項１９】
前記方法がさらに、α-ハロ-β-ケトエステルで処理する工程を有している、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法がさらに、還元剤で処理する工程を有している、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
R5およびR6が水素であり、nが2であり、R7のどちらか一方がフッ素であり他方が-CF3であり、R8がC1-6アルキルであり、YがSであり、ZがNであり、そしてR11が-OHである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
R7のどちらか一方がオルト位に在るフッ素であり、他方がパラ位に在る-CF3であり、そしてR8が-CH3である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記式(III)で表わされる化合物が{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メタノールである、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記式(I)の化合物をアルキルリチウム試薬で処理する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の化合物の調製方法に関する。詳細には、本発明は、ヒトペルオシキソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化することがこれまでに示されている化合物の調製方法に関する。本発明はまた、hPPAR活性化合物の調製において中間体として有用なある種の化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管疾患には、いくつかの独立したリスクファクター(危険要因)が関係していることが明らかになっている。それらには、高血圧、高フィブリノーゲン値、高トリグリセリド値、高LDLコレステロール値、高総コレステロール値、低HDLコレステロール値などが含まれる。HMG CoAレダクターゼ阻害薬（「スタチン」）は、高LDL-c値に特徴づけられる病状の治療に有用である。一部の患者、特に正常なLDL-c値の患者において、LDL-cを下げるだけでは、心臓血管疾患のリスクを下げるのに十分でないことが判明している。この個体群は、独立のリスクファクターである低HDL-cにより識別される。この低HDL-c値に伴う心臓血管疾患の増大したリスクは、薬物療法では未だうまく解決されるには至っていない（すなわち、現時点ではHDL-cを増大させるのに有用である薬物は市販されていない）（Bisgaier, C. L.； Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-7）。
【０００３】
シンドロームＸ（代謝シンドロームも含む）は、高インスリン血症、肥満症、高トリグリセリド値、高尿酸値、高フィブリノーゲン値、高小密集LDL粒子値、高プラスミノーゲン活性化阻害因子1（PAI-1）値、および低HDL-c値などの異常の集まったものとして大まかに定義されている。
【０００４】
NIDDMはインスリン抵抗とも呼ばれ、これは代わって、骨格筋による異常グルコース生産およびグルコース取り込み低下を引き起こす。これらの要因はいずれ耐糖能異常（IGT）や高インスリン血症に至らしめる。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンド活性化転写調節因子のステロイド/レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp235-241（1997)や、Willson T.M. et. al., J. Med. Chem., 43, p527-549（2000)を参照されたい。受容体への作用因子リガンドの結合は、PPAR標的遺伝子によりコードされているMRNAの発現レベルの変化を生じる。
【０００６】
三つの哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が明らかにされ、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマ、およびPPAR-デルタ（NUC1またはPPAR-ベータとも呼ばれる）と命名された。これらのPPARは、PPAR応答エレメント（PPRE）と呼ばれるDNA配列エレメントに結合することにより標的遺伝子の発現を調節する。現在までに、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサー中にPPREが確認されており、これは脂質合成の情報伝達の流れおよび脂質の恒常性においてPPARが極めて重要な役割を演じていることを示唆するものである（H. Keller and W. Wahli, Trends Endocrinol. Metab 291-296, 4（1993)）。
【０００７】
最近になって、チアゾリジンジオンは、PPAR-ガンマの有効且つ選択的活性化物質であるとともにPPAR-ガンマ受容体に直接結合することが報告されたが（J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270（1995)）、これは、PPAR-ガンマが、おそらく、チアゾリジンジオンの治療作用標的であるという証拠を提供するものである。
【０００８】
核受容体PPARγ活性化物質、例えばトログリタゾン[troglitazone]は、2型糖尿病患者においてインスリン作用を高め、血清グルコースを下げ、そして血清トリグリセリド値を下げる、小さいが有意な作用をもつことが臨床で示された。例えば、D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5（2), (1998)；M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32（3), (1997)；およびM. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58（7), (1997)を参照されたい。
【０００９】
このトリグリセリドを下げる作用の機序は、リポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子発現の誘発による超低密度リポタンパク質（VLDL）の大きく増大したクリアランス(清掃率)であるように思われる。例えば、B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17（9), (1997)を参照されたい。
【００１０】
フィブラートは、血清トリグリセリドを20〜50%下げ得る、LDL-cを10〜15%下げ得る、LDL粒子径をよりアテローム形成性の小密集LDLからそうでない正常密集LDLに変え得る、そしてHDLを10〜15%増やし得る医薬の群の１つである。血清脂質に対するフィブラートの作用は、PPARαの活性化が介在していることが実験事実により明らかになっている。例えば、B. Staels et al.、Curr. Pharm. Des., 1-14、3（1), (1997)を参照されたい。PPARαの活性化は、肝臓における脂肪酸の異化を増大させるとともに非ノボ脂肪酸合成を低下させる酵素の転写を生じ、その結果トリグリセリド合成およびVLDL生産／分泌の低下を生じる。さらに、PPARαの活性化は、アポC-IIIの生産を減らす。LPL活性の阻害因子であるアポC-IIIの低下は、VLDLのクリアランスを大きくする。例えば、J. Auwerx et al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124（Suppl), (1996)を参照されたい。
【００１１】
PPARの１つ以上を活性化するかさもなければそれと相互作用するいくつかの化合物が、動物実験でトリグリセリド値およびコレステロール値の調節と関係づけられている。例えば、U.S. Patent 5,847,008（Doebber et al.）およびU.S. Patent 5,859,051（Adams et al.）ならびにPCT公報WO 97/28149（Leibowitz et al.）およびWO99/04815（Shimokawa et al.）を参照されたい。最近の報告（Berger et al., J. Biol. Chem.（1999), vol. 274, pp. 6718-6725）では、PPARδの活性化は、グルコース値やトリグリセリド値を調節しているようには思われないと報告している。
【発明の開示】
【００１２】
発明の概要
本発明は、式(IV)：
【化１】
2005530702.tif 000003
【００１３】
［式中、
R1は、H、-Si(R9)3、-C(R10R10)C(O)2H、ベンジル、アリル、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
R2、R3、およびR4は、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル、およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
R5およびR6は、H、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル、およびアリルからなる群から独立に選択され；
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
R8は、H、-CF3、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
YおよびZのどちらか一方はNであり、他方はSまたはOであり；
各R9は、C1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルから独立に選択されるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成しており；
各R10は、HまたはC1-3アルキルから独立に選択されるか、あるいは両方のR10基が、それらが結合している炭素原子と一緒に3〜6員環を形成しており；
nは、0、1、2、3、4、または5である］
で表わされる化合物の調製方法に関し、その方法は、以下の工程：
a) 次の式(I)で表わされる化合物を、アルキルリチウム試薬、マグネシウム(0)、または、ジハロ亜鉛(II)試薬による後処理を伴うマグネシウム(O)で処理する工程、
【化２】
2005530702.tif 000004
【００１４】
［式中、
R1、R2、R3、およびR4は、上記で定義したとおりであり；
X1は、Cl、Br、およびIからなる群から選択される］；
b) そのあと硫黄で処理する工程；
c) そのあと次の式(III)で表わされる化合物で処理する工程、
【化３】
2005530702.tif 000005
【００１５】
［式中、
R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは、上記で定義したとおりであり；
R11は、Cl、Br、I、または-OS(O)2R12であり；
R12は、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルキル、および-CF3からなる群から選択される］；
を有してなる。
【００１６】
式(IV)の化合物は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（hPPAR）を活性化し得る化合物の調製において中間体として用いることができる。そのような化合物は、2000年12月20日に出願されたGB/0031107.6に開示されている。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明の方法では、本中間体化合物は、工程(a)〜(b)、および／または工程(b)〜(c)で単離してもよい。
【００１８】
本発明の好ましい態様では、中間体化合物は、工程(a)〜(b)、または工程(b)〜(c)では単離しない。
【００１９】
本発明の好ましい態様の方法では、式(I)の化合物はアルキルリチウム試薬で処理する。
【００２０】
R1が-Si(R9)3［式中各R9はC1-6アルキルから独立に選択される］である式(IV)の化合物の調製方法がより好ましい。
【００２１】
R1が-Si(CH3)2t-Buである式(IV)の化合物の調製方法がさらにより好ましい。
【００２２】
R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり、各R10が-CH3である式(IV)の化合物の調製方法が最も好ましい。
【００２３】
より好ましいのは、R2が-CH3である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００２４】
より好ましいのは、R3およびR4が水素である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００２５】
より好ましいのは、R5およびR6が水素である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００２６】
より好ましいのは、nが2であり、R7の一方がフッ素であり、他方が-CF3である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００２７】
最も好ましいのは、nが2であり、R7の一方がオルト位に在るフッ素であり、他方がパラ位に在る-CF3である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００２８】
より好ましいのは、R8が-CH3である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００２９】
より好ましいのは、YがSであり、ZがNである式(IV)の化合物の調製方法である。
【００３０】
より好ましいのは、R10が-CH3である式(IV)の化合物の調製方法である。
【００３１】
より好ましいのは、R11がClまたは-OS(O)2R12であり、R12がC1-6アルキルである式(IV)の化合物の調製方法である。
【００３２】
より好ましいのは、X1がBrである式(IV)の化合物の調製方法である。
【００３３】
本発明のもう１つの態様では、式(IV)中：
R1が、-Si(R9)3からなる群から選択され；
R2、R3、およびR4が、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル、およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
R5およびR6が、H、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル、およびアリルからなる群から独立に選択され；
各R7が、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
R8が、H、-CF3、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
YおよびZのどちらか一方がNであり、他方がSまたはOであり；
各R9が、C1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルであるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成しており；
n＝0、1、2、3、4、または5である；
式(IV)の化合物が提供される。
【００３４】
R1が-Si(CH3)2t-Buである式(IV)の化合物がより好ましい。
【００３５】
R2が-CH3である式(IV)の化合物がより好ましい。
【００３６】
R3、R4、R5、およびR6が水素である式(IV)の化合物がより好ましい。
【００３７】
nが2であり、R7の一方がフッ素であり他方が-CF3である式(IV)の化合物がより好ましい。
【００３８】
nが2であり、R7の一方がオルト位に在るフッ素であり他方がパラ位にある-CF3である式(IV)の化合物が最も好ましい。
【００３９】
R8が-CH3である式(IV)の化合物がより好ましい。
【００４０】
YがSであり、ZがNである式(IV)の化合物がより好ましい。
【００４１】
本発明のもう１つの態様では、式(III)の化合物の調製方法が提供され、その方法は、次の式(XVII)で表わされる化合物をチオ酢酸で処理する工程、
【化４】
2005530702.tif 000006
【００４２】
「式中、
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンからなる群から独立に選択され；
n＝0、1、2、3、4、または5である］
を有してなる。
【００４３】
本発明のもう１つの態様では式(III)の化合物の１つの調製方法が提供され、その方法は以下の工程：
a) 式(XVII)の化合物をチオ酢酸で処理する工程；そのあと
b) α-ハロ-β-ケトエステルで処理する工程；
を有していることを特徴とする。
【００４４】
本発明のもう１つの態様では式(III)の化合物の１つの調製方法が提供され、その方法は以下の工程：
a) 式(XVII)の化合物をチオ酢酸で処理する工程；そのあと
b) α-ハロ-β-ケトエステルで処理する工程；
c) 還元剤で処理する工程；
を有していることを特徴とする。
【００４５】
本発明のもう１つの態様では、次の式(V)で表わされる化合物、
【化５】
2005530702.tif 000007
【００４６】
［式中、R13はC1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルであるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成している］
が提供される。
【００４７】
本発明のもう１つの態様において、R1が-Hであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(IV)の化合物の調製方法が提供され、その方法はさらに、R1が-Si(CH3)2t-Buである式(IV)の化合物を塩基で処理する工程を有していることを特徴とする。
【００４８】
本発明のもう１つの態様において、R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり、R10が-CH3であり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(IV)の化合物の調製方法が提供され、その方法はさらに、以下の工程：
d）R1が-Si(CH3)2t-Buである式(IV)の化合物を塩基で処理する工程；および
e）アルキル化剤で処理する工程；
を有していることを特徴とする。
【００４９】
本発明のもう１つの態様において、R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり、R10が-CH3であり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(IV)の化合物の調製方法が提供され、その方法はさらに、以下の工程：
d）R1が-Si(CH3)2t-Buである式(IV)の化合物を塩基で処理する工程；および
e）1,1,1-トリクロロ-2-メチルプロパン-2-オールで処理する工程；
を有していることを特徴とする。
【００５０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉原子を含み得、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオ異性体として生じ得る。本化合物のそのような異性形はすべて本発明に含まれる。それぞれのステレオジェン原子は、RまたはS配置であり得る。本出願に例示された特定の化合物は、ある特定の立体化学配置で図示されている場合があるが、任意のキラル中心において逆立体化学をもつ化合物、またはその混合物も考えられる。式(IV)の化合物が、単一の鏡像異性体として望まれている場合、それは、その最終生成物の分割によるか、または、当業者には知られている方法を用いて立体特異的合成により得ることができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel and S.H. Wilen（Wiley Interscience, 1994)を参照されたい。
【００５１】
用語「C1-3アルキル」および「C1-6アルキル」は、単独で、あるいは他の用語との組み合せで、特定された数の炭素原子をもつ直鎖状もしくは分岐状飽和脂肪族炭化水素基を表わす。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルなどが挙げられる。
【００５２】
用語「C6-14アリール」は単独で、あるいは他の用語との組み合せで、特定された数の炭素原子、好ましくは6-14個の炭素原子、より好ましくは6-10個の炭素原子をもつ炭素環式芳香族部分構造（フェニルやナフチルなど）を表わす。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどが挙げられる。
【００５３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
【００５４】
本明細書で用いる用語「アルキルリチウム試薬」は、陰イオン性C1-6アルキル部分と、対応するリチウム陽イオンからなる化合物を表わす。そのようなアルキルリチウム試薬の例は、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、およびt-ブチルリチウムである。そのようなアルキルリチウム試薬は、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの適切な溶媒中の溶液として市販されているが、当業者に知られている方法により調製することもできる。
【００５５】
本明細書で用いる用語「硫黄」は元素硫黄を意味する。
【００５６】
本明細書で用いる用語「中間体化合物」は、１つの化学的な方法を構成する各工程の生成物である化合物を意味する。そのような中間体は、その構造、化学的安定性、または化学反応性によって化学的単離を容易に行なえる場合もあるし、行なえない場合もある。
【００５７】
本明細書で用いる用語「オルト位」は、アリール環上の１つの置換基に対して1,2-配位に位置する、アリール環上の位置を意味する。例えば、化合物1-クロロ-2-メチルベンゼンでは、メチル基は、クロロ置換基に対してオルトに配位している。
【００５８】
本明細書で用いる用語「パラ位」は、アリール環上の１つの置換基に対して1,4-配位に位置する、アリール環上の位置を意味する。例えば、化合物1-クロロ-4-メチルベンゼンでは、メチル基は、クロロ置換基に対してパラに配位している。
【００５９】
本明細書で用いる用語「塩基」は、当業者にはブレンステッド[Bronsted]塩基またはルイス[Lewis]塩基として知られる化合物を意味する。当業者に知られるそのような塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン類、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物が挙げられる。さらに、自然状態では塩基性である水溶液を与えると当業者に知られている化合物も含まれる。そのような化合物の例は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムである。
【００６０】
本明細書で用いる用語「α-ハロ-β-ケトエステル」は、次の式(XXII)で表わされる化合物を意味する。
【化６】
2005530702.tif 000008
【００６１】
上記式中、
R15はハロゲンであり；
R16は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、またはC6-14アリールC1-6アルキルであり；
R17は、水素、-CF3、またはC1-6アルキルである。
【００６２】
本明細書で用いる用語「還元剤」は、α-ハロ-β-ケトエステルを還元することができると当業者に知られている試薬または試薬の組み合せを意味する。これらの試薬または試薬の組み合せには、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素類、および水素化ジ-イソブチルアルミニウム（DIBAL)がある。
【００６３】
本明細書で用いる用語「マグネシウム(0)」は、いわゆる「グリニャール[Grignard]試薬」を調製するのに有用であると当業者に知られている形態にある元素マグネシウムを意味する。そのようなマグネシウム(0）形態には、マグネシウム削りくず[turnings]や活性化マグネシウム(0)（いわゆる「リーケ[Rieke]マグネシウム」）がある。
【００６４】
本明細書で用いる用語「ジハロ亜鉛(II)試薬」は、ハロゲン原子２個と(II)酸化状態の亜鉛を含んでいる化合物を意味する。そのような処理に有用であると当業者に知られている試薬には、臭化亜鉛(II)、ヨウ化亜鉛(II)、および塩化亜鉛(II)がある。
【００６５】
式(I)および(III)の化合物は、当業者に知られている方法により調製することができる。以下の合成反応図式は例を示すものであって、本発明を限定するものではない。以下に記載する反応図式の全てにおいて、保護基は、必要な場合、当業者に知られている一般原則［例えば、T. W. Green and P. G. M. Wuts（1991）Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sonsを参照］に従って用いることとする。保護基は、当業者に知られている方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で、分離することができる。方法ならびに反応条件およびその実行順序の選択は、式(I)および(III)の化合物の調製に合うものでなければならない。当業者なら、式(I)および(III)、および(IV)の化合物に立体中心が存在する場合は、本発明には、鏡像異性体およびそのような鏡像異性体の混合物と、実質的に反対の鏡像異性体を含まない個々の鏡像異性体の両方が含まれることは理解されるところである。さらに、化合物が２つ以上の立体中心を有している場合は、当業者なら、本発明には、ジアステレオマー化合物の混合物、鏡像異性体混合物と、実質的に反対の鏡像異性体を含まない個々の鏡像異性体が含まれることは理解されるところである。
【００６６】
次の式(IV)で表わされる化合物は、
【化７】
2005530702.tif 000009
【００６７】
［式中、
R1は、H、-Si(R9)3、-C(R10R10)C(O)2H、ベンジル、アリル、および-CH3からなる群から選択され；
R2、R3、およびR4は、H、C1-3アルキル、-OCH3、-CF3、アリル、およびハロゲンからなる群から独立に選択され；
R5およびR6は、H、フェニル、ベンジル、C1-6アルキル、およびアリルからなる群から独立に選択され；
各R7は、-CF3、C1-3アルキル、-OCH3、またはハロゲンから独立に選択され；
R8は、H、-CF3、およびC1-6アルキルからなる群から選択され；
YおよびZのどちらか一方はNであり、他方はSまたはOであり；
各R9は、C1-6アルキル、アリールC1-6アルキルから独立に選択されるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成しており；
各R10は、HまたはC1-3アルキルから独立に選択されるか、あるいは両方のR10基が、それらが結合している炭素原子と一緒に3〜6員環を形成しており、少なくとも１個のR9基はH以外のものでなければならず；
nは、0、1、2、3、4、または5である］
次の式(I)で表わされる化合物をアルキルリチウム試薬、マグネシウム(0)、または、ジハロ亜鉛(II)試薬による後処理を伴うマグネシウム(0)で処理し、
【化８】
2005530702.tif 000010
【００６８】
「式中、
R1、R2、R3、およびR4は上記で定義したとおりであり；
X1は、Cl、Br、およびIからなる群から選択される］；
そのあと硫黄で処理し、そのあと次の式(III)で表わされる化合物
【化９】
2005530702.tif 000011
【００６９】
［式中、
R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりであり；
R11は、Cl、Br、I、または-OS(O)2R12であり；
R12は、C1-6アルキル、C6-10アリール、およびC6-10アリールC1-6アルキル、ならびに-CF3からなる群から選択される］
で処理する方法により調製される。
【００７０】
これらの反応は、中間体化合物を、次の適切な化学工程で使用する前に単離するやり方で行なうこともできる。例えば、R1が-Si(R9)3であり、R2、R3、R4、X1、およびR9は上記で定義したとおりである式(I)の化合物をアルキルリチウム試薬で処理して、当業者にはハロゲン-金属交換反応と呼ばれる反応を行い、そのあと硫黄で処理し、次の式(V)で表わされる中間体生成物を単離する
【化１０】
2005530702.tif 000012
【００７１】
［式中、R13は、C1-6アルキル、またはアリールC1-6アルキルであるか、あるいは２つのR9基が、それらが結合しているケイ素原子と一緒に5〜7員環を形成している］。
【００７２】
これらの反応は、典型的には、テトラヒドロフラン(THF）や、好ましくはメチルt-ブチルエーテル（MTBE）のような非プロトン性溶媒中、温度-78℃〜0℃、好ましくは-30℃で行われる。さらに、用いるアルキルリチウム試薬は、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、または好ましくはn-ブチルリチウムなどのハロゲン-金属交換反応をすることができると当業者に知られているものであればよい。そのようなアルキルリチウム試薬は、都合良くヘキサンあるいはシクロヘキサンなどの適切な溶媒中に入れて市販されているが、当業者に知られている方法により調製することもできる。
【００７３】
式(V)の化合物は次いで塩基で処理することでチオールを脱プロトン化させてチオラート陰イオンを生成させ、そのあと式(III)の化合物で処理して式(IV)の化合物を得ることができる。
【００７４】
もう１つの方法として、式(IV)の化合物は、式(I)の化合物を適切な溶媒（例えばMTBE）中、温度-78℃〜0℃、好ましくは-30℃で、適切なアルキルリチウム試薬（例えばn-ブチルリチウム）で処理し、そのあと硫黄で処理し、次いで式(III)の化合物で処理する方法によっても調製することができる。この実施形態では、式(V)の化合物は単離することはなく、代わりに所望のチオラートがin situで生成し、式(III)の化合物と反応して式(IV)の化合物を生じる。これらの反応は典型的には、式(I)の化合物に適切なアルキルリチウム試薬を加えてハロゲン-金属交換反応を行わせ、そのあとその反応混合物に硫黄を加え、そして最後に生じたチオラートを式(III)の化合物溶液に加えることで行われる。この反応は逆のやり方で行うこともでき、その場合は式(III)の化合物がin situで生成したチオラートの溶液に加えられる。例えば、反応図式Iに示すように、(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(t-ブチル)ジメチルシランをn-ブチルリチウム（n-BuLi）と反応させ、そのあと硫黄で処理して式(VI)の化合物を得る。別の反応容器中で、[2-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル]メタノール（VII）を塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンの存在下で反応させて式(VIII)［式中LGは-Clもしくは-OS(O)2CH3またはこれらの混合物である］の化合物を得る。化合物(VI)の溶液を次いで化合物(VIII)の溶液に加えて5-{[(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-メチルフェニル)チオ]メチル}-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール（IX）を得る。中間体化合物(VI)について示されているチオラート構造は単に例として示されているもので、本発明を何ら限定するものではない。
【００７５】
反応図式I
【化１１】
2005530702.tif 000013
【００７６】
もう１つの方法として、式(IV)の化合物は、式(I)の化合物を適切な溶媒（例えばTHFまたはMTBE）中、周囲温度〜50℃で、適切なマグネシウム(0)試薬で処理し、次いで硫黄で処理し、そのあと式(III)の化合物で処理する方法によっても調製することができる。この実施形態では、式(V)の化合物は単離することはなく、代わりに所望のチオラートがin situで生成し、式(III)の化合物と反応して式(IV)の化合物を得る。
【００７７】
もう１つの方法として、式(IV)の化合物は、式(I)の化合物を適切な溶媒（例えばMTBE）中、周囲温度〜50℃で、適切なマグネシウム(0)試薬で処理し、次いでジハロ亜鉛(II)試薬で処理し、次いで硫黄で処理し、そのあと式(III)の化合物で処理する方法によっても調製することができる。この実施形態では、式(V)の化合物は単離することはなく、代わりに所望のチオラートがin situで生成し、式(III)の化合物と反応して式(IV)の化合物が得られる。
【００７８】
R1が-Si(R9)3であり、R2、R3、R4、R9およびX1は上記で定義したとおりである式(I)の化合物は市販されているか、または当業者には知られている方法により、R1がHである式(I)の化合物から調製することができる。これらの反応は典型的には、ジクロロメタン、クロロホルム、または好ましくはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、適切なトリアルキルシリルトリフルオロメタンスルホン酸エステルまたはトリアルキルシリル塩化物（例えば塩化t-ブチルジメチルシリル）の存在下、温度-30℃〜30℃、好ましくは10〜15℃で行う。さらに、反応は触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下で行うこともできる。
【００７９】
R1が-Si(R9)3であり、R2、R3、R4、R9およびX1は上記で定義したとおりである式(I)の化合物は市販されているか、または当業者には知られている方法により、R1およびX1がHである式(I)の化合物から調製することもできる。このシリル化反応は典型的には、ジクロロメタン、クロロホルム、または好ましくはトルエンなどの非プロトン性溶媒中、適切なトリアルキルシリル塩化物（例えば塩化t-ブチルジメチルシリル）の存在下、温度-30℃〜30℃、好ましくは10〜15℃で行う。さらに、この反応は触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下で行うこともできる。このハロゲン化反応は典型的には非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中、温度0℃〜50℃、好ましくは周囲温度で、ベンゼン環をハロゲン化できる化合物、例えばN-ブロモスクシンイミドの存在下で行う。例えば、反応図式IIに示すように、トルエン中のo-クレゾール溶液を、DMAPの存在下に塩化t-ブチルジメチルシリルと反応させて化合物(X)を得る。そのあと、化合物(X)をアセトニトリル中でNBSと反応させて(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン（XI）を得る。
【００８０】
反応図式II
【化１２】
2005530702.tif 000014
【００８１】
次の式(III)で表わされる化合物は、
【化１３】
2005530702.tif 000015
【００８２】
［式中、
R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりであり；
R11は、Cl、Br、I、または-OS(O)2R12であり；
R12は、C1-6アルキル、C6-10アリール、C6-10アリールC1-6アルキル、および-CF3からなる群から選択される］
R11が-OHであり、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(III)の化合物から、ハロゲン化物またはアルキルもしくはアリールスルホニル基などの、そのヒドロキシ基を脱離基に変換することができる試薬または試薬の組み合せと反応させることにより調製することができる。これらの反応は典型的には、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、MTBE、または好ましくはアセトニトリルとMBTEの混合物などの非プロトン性溶媒中、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、温度-78℃〜25℃、好ましくは-20〜-15℃で行われる。ヒドロキシ基を脱離基に変換することができる試薬または試薬の組み合せには、ピリジン、DMAP、または好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下の塩化p-トルエンスルホニル、または好ましくは塩化メタンスルホニルがある。例えば、{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メタノール（XIII）を、アセトニトリルとMTBEの混合物中で、トリエチルアミンの存在下に、温度-15〜-20℃で塩化メタンスルホニルと反応させて5-(クロロメチル)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール（XIV）か、{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチルメタンスルホン酸エステル（XV）か、または両者の混合物を得る。
【００８３】
R11が-OHであり、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(III)の化合物は、次の式(XVI)で表わされる化合物から、
【化１４】
2005530702.tif 000016
【００８４】
［式中、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりであり、R14はC1-6アルキルである］
エステルをアルコールに還元することができる、またはエステルに付加することができると当業者に知られている試薬または試薬の組み合せと反応させることで調製することができる。当業者に知られているそのような試薬には、水素化アルミニウムリチウム（LAH）、アルキルリチウム試薬、またはアルキルマグネシウムハロゲン化物（いわゆる「グリニャール[Grignard]」試薬）がある。これらの反応は典型的には、THFなどの非プロトン性溶媒中で、温度-78〜0℃、好ましくは-10〜-15℃で行われる。例えば、2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル（XVII）のTHF溶液を-10〜-15℃でLAHと反応させて{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メタノール（XIII）を得る。
【００８５】
R7、R8、Y、Z、およびnが上記で定義したとおりであり、R14がC1-6アルキルである式(XVI)の化合物は、次の式(XVII)で表わされる化合物、
【化１５】
2005530702.tif 000017
【００８６】
「式中R7およびnは上記で定義したとおりである］
から調製することができる。式(XVII)の化合物は、適切なルイス酸（例えば三フッ化ホウ素エーテラート）の存在下、非プロトン性溶媒（例えばトルエン）中、温度0℃〜50℃、好ましくは20℃で好適な硫黄供与体（例えばチオ酢酸）と反応させることができる。J.Y. Gauthier, et al. Phosphorous, Sulfur、およびSilicon, 1994, Vol. 95-96, pp. 325-326を参照されたい。例えば、反応図式IIIに示すように、2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを、トルエン中で三フッ化ホウ素エーテラートの存在下にチオ酢酸と反応させることで2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンカルボチオアミド（XVIII）を得る。化合物(XVIII)は次いで非プロトン性溶媒（例えばトルエン）中温度75℃〜125℃、好ましくは100℃で2-クロロアセト酢酸エチルなどのα-ハロ-β-ケトエステルと反応させて2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチル（XIX）を得ることができる。
【００８７】
反応図式III
【化１６】
2005530702.tif 000018
【００８８】
式(XVII)の化合物は市販されているか、または当業者に知られている方法により調製することができる。
【００８９】
R1がHであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(IV)の化合物は、R1が-Si(R9)3であり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Z、およびnが上記で定義したとおりである式(IV)の化合物から、ブレンステッド塩基かルイス塩基として作用することができると当業者に知られている試薬または試薬の組み合せと反応させることで調製することができる。ブレンステッド塩基かルイス塩基として作用することができると当業者に知られている試薬には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、およびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムのようなトリアルキルアンモニウムハロゲン化物が含まれる。さらに、自然状態では塩基性である水溶液を与えると当業者に知られている化合物も含まれる。そのような化合物の例は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および重炭酸カリウムである。例えば、反応図式IVに示すように、5-{[(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-メチルフェニル)チオ]メチル}-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール（IX）を水酸化ナトリウム溶液と反応させて4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノール（XX）を得る。
【００９０】
反応図式IV
【化１７】
2005530702.tif 000019
【００９１】
R1が-C(R10R10)C(O)2Hであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(IV)の化合物は、R1が-OHであり、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、Z、およびnは上記で定義したとおりである式(IV)の化合物から、そのフェノールをアルキル化して所望の生成物を与えることができる試薬と反応させることで調製することができる。フェノールをアルキル化して所望の生成物を与えることができる試薬には1,1,1-トリクロロ-2-メチル-プロパノールがある。このアルキル化反応は、極性溶媒（例えばアセトン）中、塩基（例えば水酸化ナトリウム）の存在下に、温度0〜50℃、好ましくは36〜38℃で行う。例えば、反応図式IVに示すように、4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノール（XX）をアセトン中で水酸化ナトリウムの存在下に1,1,1-トリクロロ-2-メチル-プロパノールと反応させて2-{4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸（XXI）を得る。
【実施例】
【００９２】
本明細書で用いる、上記した方法、反応図式および実施例で使用されている記号や取り決めは、現代の科学文献、例えばJournal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで使用されているものと一貫性があるものである。とくにそうでないと書かれていない限り、当然L-配置にあるとみなされるアミノ酸残基を示すには、標準的な単一文字略記号または３文字略記号を通常用いる。とくにそうでないと書かれていない限り、全ての出発原料は商業的供給業者から得、それ以上精製することなく使用した。具体的には、以下の略記号を、本実施例および本明細書をとおして使用することがある。
【００９３】
g（グラム）、mg（ミリグラム）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、psi（１平方インチ当たりのポンド数）、M（モル）、mM（ミリモル）、i. v.（静脈内）、Hz（ヘルツ）、MHz（メガヘルツ）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、rt（室温）、min（分）、h（時間）、mp（融点）、TLC（薄層クロマトグラフィー）、Tr（保持時間）、RP（逆相）、MeOH（メタノール）、i-PrOH（イソプロパノール）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、TFAA（無水トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、AcOEt（酢酸エチル）、DME（1,2-ジメトキシエタン）、DCM（ジクロロメタン）、DCE（ジクロロエタン）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、DMPU（N,N'-ジメチルプロピレン尿素）、CDI（1,1-カルボニルジイミダゾール）、IBCF（クロロギ酸イソブチル）、HOAc（酢酸）、HOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）、HOBT（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）、mCPBA（メタ-クロロペル安息香酸）、EDC（エチルカルボジイミド塩酸塩）、BOC（t-ブチルオキシカルボニル）、FMOC（9-フルオレニルメトキシカルボニル）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、CBZ（ベンジルオキシカルボニル）、Ac（アセチル）、atm（気圧）、TMSE（2-(トリメチルシリル)エチル）、TMS（トリメチルシリル）、TIPS（トリイソプロピルシリル）、TBS（t-ブチルジメチルシリル）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）、BSA（ウシ血清アルブミン）、ATP（アデノシン三リン酸）、HRP（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）、DMEM（ダルベッコ改変イーグル液体培地）、HPLC（高圧液体クロマトグラフィー）、BOP（塩化ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸）、TBAF（フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム）、HBTU（O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル）、HEPES（4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）、DPPA（ジフェニルホスホリルアジド）、fHNO3（発煙HNO3）、およびEDTA（エチレンジアミンテトラ酢酸）。
【００９４】
エーテルとある場合は全てジエチルエーテルであり、ブラインは飽和NaCl水溶液を意味する。とくにそうでないと示されていない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表わされている。全ての反応は、とくにそうでないと書かれていない限り、不活性雰囲気下室温で行う。
【００９５】
1H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、もしくはGeneral Electric QE-300で記録した。化学シフトは100万部当たりの部の単位（ppm、δ単位）で表わされている。カップリング定数はヘルツの単位（Hz）である。分割パターンは見掛けの多重性を表わし、s（一重項）、d（二重項）、t（三重項）、q（四重項）、m（多重項）、br（ブロード）として表示されている。
【００９６】
低解像度マススペクトル（MS）はJOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、またはSCIEX-APIiiiスペクトル分光計で記録し、高解像度MSはJOEL SX-102Aスペクトル分光計を用いて得た。全てのマススペクトルは、エレクトロスプレイイオン化（ESI）法、化学的イオン化（CI）法、電子衝撃（EI）法または高速原子衝撃（FAB）法の基に得た。赤外線（IR）スペクトルは、1-mm NaClセルを用いてNicolet 510 FT-IRスペクトル分光計で得た。全ての反応は、UV光、5%ホスホモリブデン酸もしくはp-アニスアルデヒドエタノール溶液で可視化した0.25 mm E. Merckシリカゲルプレート（60F-254）上の薄層クロマトグラフィーにより追跡した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル（230〜400メッシュ、Merck）上で行った。
【００９７】
実施例１：2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル（XIX）の調製
【化１８】
2005530702.tif 000020
【００９８】
反応器に、トルエン（4容量）、チオ酢酸（1.0容量）、および三フッ化ホウ素エーテラート（1.64容量）を入れた。この混合物に、ポンプを介して、60分かけて、反応を20℃に制御しながら、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルベンゾニトリル（1当量、1重量）のトルエン（1容量）溶液を加えた。添加が完了した後、この混合物を3時間撹拌した。次いでその温度を5℃にもっていった。反応を5℃に制御しながらプロセスウォーター（1容量）を30分かけて加えて三フッ化ホウ素をクエンチした。クエンチが完了した後、プロセスウォーター（3容量）を加えて反応混合物を希釈した。これの水層を分離し、10%アンモニア溶液（4容量）を30分かけて加えた。この反応は非常に発熱性で、積極的な冷却を行う（反応を5℃に制御する）。ここで、このアンモニア洗浄液がトルエン相から分離することに注意されたい。この混合物を20℃にもっていき、反応を20℃に制御した。これの有機層をプロセスウォーター（2×4容量）で洗い、減圧（90〜60 mm Hg、50℃）下で3容量に濃縮した。この混合物を直接2-クロロアセト酢酸エチルエステルとの縮合に使用した。このトルエン溶液に2-クロロアセト酢酸エチルエステル（1.1当量、0.8容量）を加え、得られた混合物を、反応が完了するまで（約14時間）100℃に加熱（反応制御）した。反応混合物を50℃まで冷却した。トルエン（2容量）を減圧下（90〜60 mm Hg、50℃）で除去した。容量を3容量まで減らした。エタノール（4容量）を加え、溶媒（4容量）を除去した。この濃縮の間、バッチ温度は35〜40℃（ジャケットは約70℃）に、真空は140mmHgに維持した。温度が28℃より低くなると、この混合物から生成物が沈殿してくる。エタノール（4容量）を加え、その容量を6容量に減らし、そのあとプロセスウォーター（0.3容量）を加えた。この混合物を1時間かけて20℃まで冷やし、そこに1時間そのままにしておいた。得られた固形物を濾過により回収し、上記で調製した冷エタノール水溶液で洗い、吸引して乾燥させ、40℃の真空下で恒量まで乾燥させた。
【００９９】
実施例２：{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メタノール（XIII）の調製
【化１９】
2005530702.tif 000021
【０１００】
反応器にTHF（4容量）および1M LAH/THF（0.62当量、1.85容量）を入れた。温度を反応制御に設定し、-15℃にもっていった。化合物(XIX)（1当量、1重量）をTHF（2容量）に溶解し、得られた溶液を、計量ポンプを用いて1.5時間かけて、温度を-10〜-15℃に保ちながら加えた。添加が完了した後、得られた混合物をその温度で0.5時間撹拌した。工程内検査[in process check]（IPC）により出発原料が完全に消費されたことが確認された。反応をこのあと、プロセスウォーターとTHFの混合物（1/1、0.15容量）を30分かけて、20% NaOH溶液（0.056容量）を15分かけて、そしてプロセスウォーター（0.26容量）を15分かけて加えることによりクエンチした。このクエンチ処理の間、内部の温度を-10〜15℃に保ち、窒素を用いて発生した水素を希釈した。添加の後、得られた混合物を20℃（反応制御）で0.5時間撹拌した。得られた顆粒状残留物を濾過し、THF（3×1容量）で洗った。合わせた濾液を2容量に濃縮した（300 mmHg、反応制御を40℃に設定）。ヘプタン（6容量）を加え、得られた混合物を6容量に減らした。得られた混合物を1時間かけて20℃まで直線的に昇温させ、次いで10℃に30分間冷やした。得られた固形物を真空濾過により回収し、ヘプタン（1容量）で洗い、50℃、10〜15インチHg真空で恒量になるまで乾燥させた。
【０１０１】
実施例３：(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(t-ブチル)ジメチルシランの調製
【化２０】
2005530702.tif 000022
【０１０２】
o-クレゾール（1mol、108g）およびDMAP（1.25当量、1.25 mol、152 g）のトルエン（0.43 L）中のスラリーに塩化t-ブチルジメチルシリル（1.25当量、1.25 mol、トルエン中の50%溶液375 g）を、反応温度が10〜15℃に維持される流量で加えた。得られた濃厚なスラリーをrtで5時間撹拌し、次いでrtにおいて水（0.29 L）で処理した。得られた2相系を5分間撹拌し、次いで1N塩酸（0.12L）で処理した。5分後、得られた２つの透明、無色の層を分離した。これの水層を除去し、得られた有機層を水（0.29 L）で洗った。これの有機層を1N水酸化ナトリウム（0.14 L）で5分間洗い、その層を分離した。得られた有機層を水（0.15 L）で洗い、次いで蒸発させてほとんど無色の油状物を得た。
【０１０３】
段階２：段階１で得たそのままの生成物（1.0 mol、223 g）を、遮光容器に入ったN-ブロモスクシンイミド（0.96当量、0.96 mol、171 g）のアセトニトリル（0.90 L）中の予備加熱（25℃）スラリーに、rt水浴冷却により、反応温度が20〜25℃に維持されるような流量で、ゆっくりとした流れで加えた。この反応は普通完了するのに0.5〜1.5時間かかる。この混合物にヘプタン（0.67 L）および水（0.67 L）を加えると、２つの透明な層ができた。目的生成物を含有する上の層を分離し、水（0.67 L）で洗った。得られた有機層から溶媒をロータリーエバポレータ−により除去し、得られた油状物をトルエン（0.20 L）に溶解し、そのあとトルエンを留去した。この乾燥処理を繰り返して淡黄色油状物（92〜95%）を得た。
【０１０４】
実施例４：5-{[(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-メチルフェニル)チオ]メチル}-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール（IX）の調製
【化２１】
2005530702.tif 000023
【０１０５】
(4-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(t-ブチル)ジメチルシラン（417 g、1.38 mol）およびMTBE（1.80 L）の溶液を撹拌して-30℃に冷却し、次いで10分かけて2M n-BuLi/シクロヘキサン（1.16当量、1.60 mol、0.800 L）で処理した。得られた溶液を0℃まで昇温させ、その温度にトランスメタレーション(金属移動)[trans-metallation]が完了したとみなされるまで維持した。得られた透明、淡黄色溶液を-15℃まで冷却し、硫黄（1.0当量、1.38 mol、44.2 g）を固体添加用濾斗により、その温度が-15〜-10℃に維持される流量で加えた。得られた透明、淡黄色溶液を-15℃で、反応が完了したとみなされる（HPLC）まで撹拌し、次いで少しの間-15℃に保った。
【０１０６】
メタレーション段階の実行中、別の反応器に{2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メタノール（XIII)（1.20 mol、350 g）、トリエチルアミン（1.08当量、1.30 mol、0.179 L）、アセトニトリル（1.20 L）およびメチルt-ブチルエーテル（0.80 L）を入れた。得られたスラリーを-20℃に冷やし、塩化メタンスルホニル（1.07当量、1.28 mol、0.097 L）を、反応温度が-20〜-15℃に維持されるように加えた。得られた混合物は、段階１が完了するまで-15℃に保った。
【０１０７】
得られたメタレーション生成物のMTBE溶液を、カニューレを介して、得られた生成物（XII）のアセトニトリル/MTBEスラリーに、その反応温度が-15〜-12℃に維持されるようにして加えた。得られたスラリーを10℃まで2.5時間かけて昇温させ、次いで水（3 L）でクエンチした。これの層を分離し、その有機層を水（3 L）で洗った。得られた有機層を珪藻土で濾過し、得られた透明濾液から、少しあった残留水層を除去した。得られた有機溶液を約1.1L容量まで蒸発させ、次いでエタノール（1.1L）で処理して、生成物の沈殿を起させた。得られた固形物を濾過し、得られたケーキを、10℃に予冷しておいたエタノール（3×0.2 L）で洗った。得られた無色の生成物を55℃の真空中で、538 g（85%）の恒量になるまで乾燥させた。
【０１０８】
実施例６：4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノール（XX）の調製
【化２２】
2005530702.tif 000024
【０１０９】
5-{[(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-メチルフェニル)チオ]メチル}-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール（IX）（1.00 mol、527 g）のエチルアルコール（1.85 L）中のスラリーを周囲温度にて5N NaOH（2当量、2.00 mol、0.40 L）で処理した。得られたスラリーを40℃で3時間加熱し、そのあとヘプタン（1.2 L）および水（1 L）を加えた。これの下側の層を分離し、15℃まで冷やし、次いで6N HCl（2.1当量、2.1 mol、0.350 L）で処理して目的生成物を沈殿させた。得られた生成物を濾過し、水（3×0.50 L）およびヘプタン（2×0.40 L）で洗い、55℃真空下で乾燥させて無色固形物408.9 g（99%）を得た。
【０１１０】
実施例７：2-{4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸（XXI）の調製
【化２３】
2005530702.tif 000025
【０１１１】
20〜40メッシュ水酸化ナトリウム（8当量）とアセトン（10容量）のスラリーに4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノール（XX）（1当量、1重量）を加え、得られたスラリーを32℃で3時間撹拌した。1,1,1-トリクロロ-2-メチル-プロパノール水和物（1.7当量）のアセトン（5容量）中の溶液を60分かけて滴下で加えたが、この間その温度は上昇するのを許したが36〜38℃に維持した。得られた混合物をrtまで冷却させ、その容量を真空中で全容量の1/4〜1/2に減らした。Mエチル-t-ブチルエーテル（10容量）を加え、そして1N塩酸（10容量）を、その温度が25℃より低くなるような流量で加えた。これの有機層を水（2×4容量）で洗い、硫酸ナトリウム（0.1〜0.5重量）で乾燥させ、濾過し、5容量まで濃縮した。得られた溶液をおよそ50℃まで加熱し、ヘプタン（3.5容量）をゆっくりと加えた。次いでこの溶液を還流温度に加熱し、追加のヘプタン（3.5容量）を、その温度が55℃より高く維持されるような流量で加えた。この溶液を次いで大気圧にて7容量になるまで蒸留した。この溶液を30分かけて70℃に冷やしたが、この間目的生成物が結晶化を開始した。この反応混合物を次いで30分かけて20℃まで冷やした。ヘプタン（1容量）を加え、得られたスラリーを20℃で15分間撹拌した。得られた固形物を濾過し、ヘプタン（2容量）で洗った。得られた灰色固形物を元の反応器に戻し、ヘプタン5容量中にスラリー化した。得られたスラリーを20分かけて60℃まで加熱し、60℃に10分間保持した。このスラリーを30分かけて15℃まで冷やして戻し、そうして得られた固形物を濾過により回収し、ヘプタン（1容量）で洗い、50℃の真空中で恒量（511 g、70%）になるまで乾燥させた。
【０１１２】
実施例８：2-{4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸（XXI）の調製
【化２４】
2005530702.tif 000026
【０１１３】
5-{[(4-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-メチルフェニル)チオ]メチル}-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール（15.8 g）および水酸化ナトリウム（5.6 g）のアセトン（120 mL）中のスラリーを30℃で45分間撹拌して、4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノールへの定量変換を行った。後者のスラリーに、15分かけて、30〜40℃にて、クロロトン水和物[chlorotone hydrate]（9.1g）およびアセトン（30 mL）の溶液を滴下で加えた。得られたスラリーを35℃で2時間撹拌し、追加のクロロトン水和物（5 mLのアセトン中1.9 g）を加え、得られた混合物を35℃にて≧97%の添加率が達成されるまで撹拌した。得られたスラリーを減圧下にておよそ３分の１の容量まで蒸発させ、次いで水（100 mL）およびMTBE（200 mL）で希釈した。この混合物に3N HClを、pHが約1となるまで加えた。生成した２つの層を分離し、その有機溶液を水（100 mL）で洗った。この有機溶液を減圧下で容量が約75 mLとなるまで蒸発させ、ヘプタン（125 mL）を加え、そしてその容量を約75 mLまで減らした。ヘプタン（100 mL）を加え、得られた溶液を20℃まで冷やして2-{4-[({2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチル-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)チオ]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸の結晶化を行った。得られた生成物を濾過し、ヘプタン（3×100 mL）で洗い、次いで真空オーブン中55℃で乾燥させて10.0 g（66%）の恒量を得た。この生成物は、上記段階式方法により得られたものと全く同じ（HPLCおよびNMR）であった。
【国際調査報告】
2005530702.tif 000034
2005530702.tif 000035
2005530702.tif 000036
2005530702.tif 000037
2005530702.tif 000038