(57)【要約】炎症性の経過の治療および／または予防のための、COX-2阻害剤およびNOを放出し得る、式(I)：M-T-YA-NO2(I)を有する新規化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の試験1で設定される条件下およびパラメータにしたがって、COX-2阻害剤およびNO（酸化窒素）を放出し得る、式(I)：
M-T-YA-NO2       (I)
ここで：
M-TはCOX-2選択的阻害剤の残基であって、ここでT=-SO2NH-、-SO2NR-、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)- (Rは1〜10炭素原子を有するアルキルである)であり、COX-2選択的阻害剤、M-THまたはM-TOHは明細書中に記載の試験2を満たさなければならず；
YA = -(B)b0-(C)c0-、ここで：
b0およびc0は、1または0の整数であるが、但しb0およびc0は同時に0であり得ない；
B = -TB-X2-TBI-、ここで：
TB = COまたはX (ここで、X = O、S、NH、NR、かつRは上記で定義したとおりである)であり、Tが-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-であるときにTBはCOであり、Tが-CO-であるときにTBはXであり；
TBI = COまたはX (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
X2は二価の基であって、次の化合物：
a)
【化１】
2005530836.tif 000018
(式中：
n1およびn2は0または1の整数であり；R2およびR3は独立してHまたはCH3から選択される)；
b)
【化２】
2005530836.tif 000019
(式中：
n2およびR2は上記で定義したとおりであり；
Y1は-CH2-CH2-または-CH=CH-(CH2)n2'- (ここで、n2'は0または1の整数である)である)
c)
【化３】
2005530836.tif 000020
[式中：
n4は1〜20の整数であり、n5は0〜20の整数であり、R4、R4'、R5およびR5'は、独立してH、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOHから選択され；CAおよびCB炭素の間の結合が二重結合であるとき、R4およびR5またはR4'およびR5'は存在せず；
Cは二価の基-TC-Y-であり、ここで：
TC = CO、X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)、または-(CH2)n6OC(O)- (ここで、n6は1〜20の整数である)であり；
Yは、次の意味：
d) -R1O-、ここでR1は：
−任意に、酸素、窒素、硫黄から選択される1以上のヘテロ原子、または任意に1以上の次の基-OH、-SH、-NH2、-NHCOR6 (ここで、R6は、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C10アルキルである)で置換されていてもよい1以上の基-O(CO)-、-NH(CO)-、-S(CO)-を含んでいてもよい直鎖状もしくは分岐状のC1〜C20アルキレン；
−シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を含むシクロアルキレン、ここで1以上の炭素原子は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されることができ、かつ環は側鎖R6 (R6は上記で定義したとおりである)で置換され得る
であり；
e)
【化４】
2005530836.tif 000021
f)
【化５】
2005530836.tif 000022
(式中、n7は0〜20の整数であり、n7'は1〜20の整数である)
g)
【化６】
2005530836.tif 000023
(式中、mは1〜6の整数であり、Rfは水素原子またはCH3である)；
h)
【化７】
2005530836.tif 000024
(式中：
nIXは0〜10の整数であり；
nIIXは1〜10の整数であり；
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分岐状のC1〜C4アルキルであり；
Y3は、ヘテロ環式の飽和、不飽和もしくは芳香族の5または6員環であって、窒素、酸素、硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、
【化８】
2005530836.tif 000025
から選択されるが、但し：
b0 = 0、c0 = 1およびT = -SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)- (ここで、Rは上記で定義したとおりである)のときに、TC = (CO)または-(CH2)n6O(CO)-であり；
b0 = 0、c0 = 1およびT = COのときに、TC = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
b0 = 1およびT = -SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)- (ここで、Rは上記で定義したとおりである)のときに、TB = COであり；
b0 = 1およびT = COのときに、TB = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
b0 = 1、c0 = 1およびTB1 = COのときに、TC = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
b0 = 1、c0 = 1およびTB1 = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)のときに、TC = (CO)であり；
b0 = 1、c0 = 0のとき、TB1は-O-の意味のみを有する)
を有する二価の基である]
から選択される
の化合物またはそれらの塩。
【請求項２】
b0 = 0、c0 = 1、TおよびTCが請求項1に定義されるとおりであり、Yが直鎖状のC1〜C6アルキレンまたは
【化９】
2005530836.tif 000026
(式中、n7は0または1であり、n7'は1または2である)、または
【化１０】
2005530836.tif 000027
(式中、mは2であり、Rfは水素である)
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
b0 = 0、c0 = 1、T = -N(SO2R)-、TC = COまたは-(CH2)n6O(CO)- (ここで、n6 = 1、R = CH3)である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
b0 = 0、c0 = 1、T = -SO2NH-、およびTC = COまたは-(CH2)n6O(CO)- (ここで、n6 = 1)である、請求項2に記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
M-Tが、式M-THまたはM-TOHのCOX-2選択的阻害剤の残基であり、4-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル) ベンゼンスルホンアミド、4-[5-(4-メチルフェニル)-3- (トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル] ベンゼンスルホンアミド、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、N-[6-[(2,4-ジフルオロフェニル) チオ] -2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-5-イル]-メタンスルホンアミド、N-(4-ニトロ-2-フェノキシフェニル) メタンスルホンアニリド、N-(4-ニトロ-2-シクロヘキシルオキシフェニル)メタン スルホンアニリド、2-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ]-5-メチルベンゼン酢酸、2-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ]-4-メチルベンゼン酢酸からなる群より選択される、請求項1〜4に記載の式(I)の化合物またはそれらの塩。
【請求項６】
N-[6-(2,4-ジフルオロフェニルチオ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[(4-ニトロオキシ)ブチロイルオキシメチル] メタンスルホンアミドである、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
N-[6-(2,4-ジフルオロフェニルチオ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[3-(ニトロオキシメチル) ベンゾイルオキシメチル] メタンスルホンアミドである、請求項3に記載の化合物。
【請求項８】
(Z)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール-1-[(4-ニトロオキシメチル)-ベンゾエート)]である、請求項3に記載の化合物。
【請求項９】
N-[4-[5-(4-メチルフェニル)-3- (トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニルスルホニル]-4-ニトロオキシブタンアミドである、請求項4に記載の化合物。
【請求項１０】
N-(3-ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシメチル-N-(2-フェノキシ-4-ニトロフェニル)メタン-スルホンアミドである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１１】
治療薬としての、請求項1〜10に記載の式(I)の化合物またはそれらの塩。
【請求項１２】
炎症性疾患、疼痛および発熱の治療もしくは予防に用い得る薬剤の製造のための請求項1〜10に記載の式(I)の化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項１３】
炎症性疾患が、限定されないが、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、月経困難症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、多発性硬化症、脈管炎および臓器移植拒絶からなる群より選択されることを特徴とする、請求項12に記載の使用。
【請求項１４】
心血管性疾患の治療もしくは予防に用い得る薬剤の製造のための請求項1〜10に記載の一般式(I)の化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項１５】
心血管性疾患が、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、冠状動脈疾患、口峡炎、糖尿病、糖尿病性腎障害、糖尿病性網膜症、卒中および心筋梗塞からなる群より選択されることを特徴とする、請求項14に記載の使用。
【請求項１６】
胃腸疾患の治療もしくは予防に用い得る薬剤の製造のための請求項1〜10に記載の一般式(I)の化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項１７】
胃腸疾患が、限定されないが、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、細菌感染、肥満細胞症または好塩基球性白血病に関連する過分泌状態およびハイパーヒスタミネミアからなる群より選択されることを特徴とする、請求項16に記載の使用。
【請求項１８】
腫瘍およびアルツハイマー病の治療もしくは予防に用い得る薬剤の製造のための請求項1〜10に記載の一般式(I)の化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項１９】
COX-2のレベルの上昇に起因する疾患の治療もしくは予防に用い得る薬剤の製造のための請求項1〜10に記載の一般式(I)の化合物またはそれらの塩の使用。
【請求項２０】
COX-2のレベルの上昇に起因する疾患が、限定されないが、脈管形成、関節炎、喘息、気管支炎、月経痙攣、腱炎、滑液包炎、組織異常増殖、眼疾患、肺の炎症、中枢神経形疾患、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化症、内皮疾患、臓器および組織の保存、血小板凝集の阻害および／または防止からなる群より選択されることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
医薬的に許容される担体、および請求項1〜10に記載の一般式(I)の化合物またはそれらの塩の医薬的有効量を含む医薬組成物。
【請求項２２】
吸入スプレーまたはエアロソルまたはイオン導入デバイスによる、経口、非経口、直腸、局所および経皮の投与に適した形態にある請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
任意に腸溶コーティングされた錠剤、カプセルおよび丸剤、散剤、顆粒、ゲル、エマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル、注射可能な形態、坐剤の形態、経皮パッチもしくはリポソームの中にある経口、非経口、直腸、局所および経皮の投与または吸入のための、医薬的に許容される担体および請求項1〜10に記載の式(I)の化合物またはそれらの塩を含む液体または固形の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤(以下、COX-2阻害剤という)のニトロ誘導体、それらを含む医薬組成物ならびにCOX-2阻害剤の既知の副作用の緩和もしくは軽減のため、かつシクロオキシゲナーゼ-2の上昇したレベルに起因する疾患の治療および／または予防のための、例えば関節炎、骨関節炎、リウマチ性関節炎、月経困難症、疼痛および発熱、胃腸および心血管の疾患、リウマチ性疾患、組織異常増殖ならびにアルツハイマー病のような炎症の治療および／または予防のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸をプロスタノイドに変換する酵素である。非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の開発に加えて、該化合物には、活性と毒性との間に厳密で直接的な関係があることが容易に明らかになってきた。実際、これらはシクロオキシゲナーゼ活性を阻害してプロアルゴゲン／炎症性プロスタノイドの形成を防止するが、一方、これらは防御性プロスタノイドの減少を起こすので、胃腸管の損傷が明らかに起こる。
【０００３】
更なる研究によって、2つの異なるタイプのシクロオキシゲナーゼ酵素があることが示されている：防御性プロスタノイドの産生の原因であるいわゆる構成性の形態(COX-1)、およびプロアルゴゲン／炎症性プロスタノイドを産生する誘導性の形態(COX-2)である(J. R. Vaneら、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998、38：97〜120)。したがって、NSAID抗炎症効果はCOX-2阻害により媒介されるが、それらの副作用はCOX-1の阻害によると仮定されている。しかしながら、COX-1酵素は、胃の粘膜において、腎臓および胃腸のレベルで、さらに血小板凝集に防御効果を示すプロスタグランジンの発生と生理的に関係することが知られている。よって、COX-1を阻害せずにCOX-2を特異的に阻害する抗炎症薬は、従来のNSAIDに関連する副作用を有さないはずである。
【０００４】
次いで、選択的COX-2阻害剤を服用している患者に対しては、心臓防御作用を得るためにNSAIDも投与されるべきであることが証明されている；しかしながら、この方式では、患者は胃腸の不具合から解放されない。非ステロイド系抗炎症薬から選択的COX-2阻害剤へ切り替える同じ方式で、心臓防御活性は失われるが、抗関節炎の特性が強くなる。
【０００５】
これらの概念に基づいて、COX-1の阻害に通常関連する有害反応を有さず、抗炎症薬の所望の治療上のプロフィールを有する選択的COX-2阻害剤が開発されている。しかしながら、これらの全ての化合物は、例えば消化不良および胃病、ならびに胃腸および心血管のリスクのような副作用から開放されないことが示されている(Mohammedら、N. Engl. J. Med.、340(25)2005、1999)。常に継続的に行われている新規なCOX-2阻害剤の開発にもかかわらず、これらの副作用の問題はまだ解決されていない。よって、心血管性事象、急性大腸炎、胃腸の出血、アレルギー性脈管炎、腸疾患の危険の可能性に関して報告されている。
【０００６】
国際公開WO 01/45703号において、ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ならびにこれらの新規な阻害剤の少なくとも1つおよび任意に、酸化窒素を提供するか、移動させるかまたは放出する少なくとも1つの化合物を含む組成物が記載されている。該出願には、該阻害剤が少なくとも1つのナイトライト、ナイトレート、チオナイトライトもしくはチオナイトレート基を含む場合に、既知のCOX-2阻害剤の有害作用が減少されるか、または防止されることが記載されている。特に、この特許には、COX-2阻害剤部分に直接結合した-O-NO2基を含む化合物(ニトロソ化シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤)の製造、および前駆薬剤阻害剤に間接的に結合した-S-NO基を含むCOX-2阻害剤の誘導体(ニトロシル化シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤)の合成が例示されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、上記の不都合を有さず、上昇されたCOX-2阻害活性を有する化合物にインビボで変換され、かつ心血管および／または胃腸のレベルでの問題を減少するか、あるいは解決し、そしてCOX-2分子と酸化窒素との間の相乗作用を得るように酸化窒素の生物学的利用能を調節し得る分子を放出するシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤の新規な誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、以下に記載の試験1で設定される条件下およびパラメータにしたがって、COX-2阻害剤およびNO（酸化窒素）を放出し得る、式(I)：
M-T-YA-NO2       (I)
ここで：
M-TはCOX-2選択的阻害剤の残基であって、ここでT=-SO2NH-、-SO2NR-、-(CO)-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)- (Rは1〜10炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルである)であり、COX-2選択的阻害剤、M-THまたはM-TOHは以下に記載の試験2を満たさなければならず；
【０００９】
YA = -(B)b0-(C)c0-、ここで：
b0およびc0は、1または0の整数であるが、但しb0およびc0は同時に0であり得ない；
【００１０】
B = -TB-X2-TBI-、ここで：
TB = COまたはX (ここで、X = O、S、NH、NR、かつRは上記で定義したとおりである)であり、Tが-SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)-であるときにTBはCOであり、Tが-CO-であるときにTBはXであり；
TBI = COまたはX (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
X2は二価の基であって、次の化合物：
a)
【００１１】
【化１】
2005530836.tif 000002
【００１２】
(式中：
n1およびn2は0または1の整数であり；R2およびR3は独立してHまたはCH3から選択される)；
b)
【００１３】
【化２】
2005530836.tif 000003
【００１４】
(式中：
n2およびR2は上記で定義したとおりであり；
Y1は-CH2-CH2-または-CH=CH-(CH2)n2'- (ここで、n2'は0または1の整数である)である)
c)
【００１５】
【化３】
2005530836.tif 000004
【００１６】
[式中：
n4は1〜20の整数であり、n5は0〜20の整数であり、R4、R4'、R5およびR5'は、独立してH、CH3、OH、NH2、NHCOCH3、COOHから選択され；CAおよびCB炭素の間の結合が二重結合であるとき、R4およびR5またはR4'およびR5'は存在せず；
Cは二価の基-TC-Y-であり、ここで：
TC = CO、X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)、または-(CH2)n6OC(O)- (ここで、n6は1〜20の整数であり、好ましくはn6は1である)であり；
Yは、次の意味：
d) -R1O-、ここでR1は：
−任意に、酸素、窒素、硫黄から選択される1以上のヘテロ原子、または任意に1以上の次の基-OH、-SH、-NH2、-NHCOR6 (ここで、R6は、直鎖状もしくは分岐状のC1〜C10アルキル、好ましくはCH3である)で置換されていてもよい1以上の基-O(CO)-、-NH(CO)-、-S(CO)-を含んでいてもよい直鎖状もしくは分岐状のC1〜C20アルキレン；
−シクロアルキレン環中に5〜7の炭素原子を含むシクロアルキレン、ここで1以上の炭素原子は窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されることができ、かつ環は側鎖R6 (R6は上記で定義したとおりである)で置換され得る
であり；
e)
【００１７】
【化４】
2005530836.tif 000005
【００１８】
f)
【００１９】
【化５】
2005530836.tif 000006
【００２０】
(式中、n7は0〜20の整数であり、n7'は1〜20の整数である)
g)
【００２１】
【化６】
2005530836.tif 000007
【００２２】
(式中、mは1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、Rfは水素原子またはCH3である)；
h)
【００２３】
【化７】
2005530836.tif 000008
【００２４】
(式中：
nIXは0〜10、好ましくは1〜5の整数であり；
nIIXは1〜10、好ましくは1〜5の整数であり；
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分岐状のC1〜C4アルキルであり、好ましくは、RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり；
Y3は、ヘテロ環式の飽和、不飽和もしくは芳香族の5または6員環であって、窒素、酸素、硫黄から選択される1以上のヘテロ原子を含み、
【００２５】
【化８】
2005530836.tif 000009
【００２６】
から選択されるが、但し：
b0 = 0、c0 = 1およびT = -SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)- (ここで、Rは上記で定義したとおりである)のときに、TC = (CO)または-(CH2)n6O(CO)-であり；
b0 = 0、c0 = 1およびT = COのときに、TC = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
b0 = 1およびT = -SO2NH-、-SO2NR-、-O-、-S-、-NH-、-N(SO2R)- (ここで、Rは上記で定義したとおりである)のときに、TB = COであり；
b0 = 1およびT = COのときに、TB = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
b0 = 1、c0 = 1およびTB1 = COのときに、TC = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)であり；
b0 = 1、c0 = 1およびTB1 = X (ここで、Xは上記で定義したとおりである)のときに、TC = (CO)であり；
b0 = 1、c0 = 0のとき、TB1は-O-の意味のみを有する)
を有する二価の基である]
から選択される、
増強された薬理学的プロフィールを有する化合物またはそれらの塩である。
【００２７】
式(I)の好ましい化合物は、b0 = 0、c0 = 1ならびにTおよびTCが請求項1に定義されるとおりであり、Yが直鎖状のC1〜C6アルキレンまたは
【００２８】
【化９】
2005530836.tif 000010
【００２９】
(式中、n7は0または1であり、n7'は1または2である)、または
【００３０】
【化１０】
2005530836.tif 000011
【００３１】
(式中、mは2であり、Rfは水素である)
であるものである。
【００３２】
式(I)の特に好ましい化合物は、b0 = 0、c0 = 1、T = -N(SO2R)-、TC = COまたは-(CH2)n6O(CO)- (ここで、n6 = 1、R = CH3)であるもの、ならびにb0 = 0、c0 = 1、T = -SO2NH-、およびTC = COまたは-(CH2)n6O(CO)- (ここで、n6 = 1)であるものである。
【００３３】
本発明の目的は、医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて少なくともシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤のニトロ誘導体を含む医薬組成物、ならびにシクロオキシゲナーゼ-2の上昇されたレベルによる疾患を治療および／または予防するため、そしてCOX-2阻害剤のよく知られた副作用を減少するかもしくは除去するための、炎症性および心血管性疾患、関節炎、リウマチ性関節炎、月経困難症、発熱、疼痛の治療および／または予防におけるそれらの使用でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
試験1
本発明の化合物のCOX-1およびCOX-2活性のアッセイ
塩化カリウム(1.15 %)およびリン酸緩衝液(0.1 M、pH 7.4)中の単離されたラット肝臓ホモジネートに、ホモジネート中の最終濃度0.5 mMで試験される化合物(DMSO 1%に溶解して)を添加し、ホモジネートを室温で30分間保持した。次いで、これを遠心分離し(2000 rpm、5分)、上清中のCOX-2およびCOX-1活性、ならびに放出されたNO量を、以下に記載の方法に従って測定した。
【００３５】
1-1) COX-2およびCOX-1活性のインビトロ評価(ヒト全血アッセイ)
実験を、D. Riendeauら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 296：558〜566、2001により記載された方法に従って行った。
COX-2活性の評価のために、有志からヒト血液を採取し、ヘパリンを添加し(19 U/ml)、500μlのいくつかのアリコートを、LPS (100μg/ml)および上記の上清の3段階の系列希釈(1:10、1:100、1:1000および1:10000)を用いた異なる濃度の試験する化合物の溶液(DMSO 1%) 2μlまたは賦形剤(DMSO) 2μlとともに37℃で24時間インキュベートした。サンプル中のCOX-2活性を、血漿中で除蛋白後にラジオイムノアッセイによるPGE2濃度(Amersham、Oakville、Ontario、Canada)として測定する。
【００３６】
COX-1アッセイのために、ヒト血液の500μlのアリコートを、上記の上清の3段階の系列希釈(1:10、1:100、1:1000および1:10000)を用いた異なる濃度の化合物の溶液(DMSO 1%) 2μlまたは賦形剤(DMSO) 2μlと混合し、血液を37℃で1時間凝固させた。
サンプル中のCOX-1活性を、血清中で除蛋白後に酵素イムノアッセイを用いるTXB2レベル(Cayman Chemicals、Ann Arbor、MI)として測定する。
【００３７】
1-2) 化学発光によるNO放出の測定
上記の上清のアリコート(100μl)を、氷酢酸およびヨウ化カリウムからなる還元溶液を含むアナライザの反応チャンバに注入した。これらの条件下に、サンプル中に存在するナイトレート／ナイトライトをNOに変換し、次いでそれとオゾンとの反応後に検出する。この反応は光を発し、これはフォトマルチプライヤにより検出され、放射光の量に比例するシグナルとして記録され、サンプル中のナイトレート／ナイトライトの定量を許容する。放出されたNOの定量測定のために、スカラーナイトレート濃度を用いて得られる標準曲線の参照を作成する。
【００３８】
IC50として表されるCOX-1阻害活性とCOX-2阻害活性との間の比が5以上であり、装置により検出され得る量の放出されたNOが0.1μM以上の濃度であるときに、化合物は試験1を満たす。
【００３９】
試験2
HWBA法(ヒト全血アッセイ)による前駆化合物のCOX-1およびCOX-2活性のアッセイ
実験を、D. Riendeauら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 296：558〜566、2001により報告されたのと同じ方法を用いて行う。
2.1 COX-2活性の評価のために、有志からヒト血液を採取し、ヘパリンを添加し(19 U/ml)、500μlのアリコートを、LPS (100μg/ml)および試験した最高の濃度の3段階の系列希釈(1:10、1:100、1:1000および1:10000)を用いた異なる濃度の前駆化合物の溶液(DMSO 1%) 2μlまたは賦形剤(DMSO) 2μlとともに37℃で24時間インキュベートした。サンプル中のCOX-2活性を、血漿中で除蛋白後にラジオイムノアッセイを用いるPGE2濃度(Amersham、Oakville、Ontario、Canada)として測定する。
【００４０】
2.2 COX-1活性の評価のために、ヒト血液の500μlのアリコートを、試験した最高の濃度の3段階の系列希釈(1:10、1:100、1:1000および1:10000)を用いた異なる濃度の前駆化合物の溶液(DMSO 1%) 2μlまたは賦形剤(DMSO) 2μlと混合し、血液を37℃で1時間凝固させた。
サンプル中のCOX-1活性を、血清中で除蛋白後に酵素イムノアッセイを用いるTXB2レベル(Cayman Chemicals、Ann Arbor、MI)として測定する。
【００４１】
試験2は、5以上の、IC50として表されるCOX-1阻害活性/ COX-2阻害活性の比を有する前駆化合物により満たされる。
【００４２】
本発明の目的とする化合物の製造に用い得る前駆体は、次の特許または特許出願に記載されている：
WO 91/ 19708号、WO 94/13635号、WO 94/15932号、WO 94/20480号、WO 94/26731号、WO 94/27980号、WO 95/00501号、WO 95/11883号、WO 95/15315号、WO 95/15316号、WO 95/15317号、WO 95/15318号、WO 95/18799号、WO 95/21817号、WO 95/30652号、WO 95/30656号、WO 96/03392号、WO 96/03385号、WO 96/03387号、WO 96/03388号、WO 96/06840号、WO 96/09293号、WO 96/09304号、WO 96/10021号、WO 96/13483号、WO 96/16934号、WO 96/19462号、WO 96/19463号、WO 96/19469号、WO 96/21667号、WO 96/23786号、WO 96/24584号、WO 96/24585号、WO 96/25405号、WO 96/31509号、WO 96/36617号、WO 96/36623号、WO 96/37467号、WO 96/37468号、WO 96/37469号、WO 96/38418号、WO 96/38442号、WO 96/41626号、WO 96/41645号、WO 97/03953号、WO 97/11704号、
【００４３】
WO 97/13755号、WO 97/13767号、WO 97/14691号、WO 97/16435号、WO 97/25045号、WO 97/27181号、WO 97/28120号、WO 97/28121号、WO 97/29776号、WO 97/34882号、WO 97/36863号、WO 97/37984号、WO 97/38986号、WO 97/40012号、WO 97/41100号、WO 97/44027号、WO 97/44028号、WO 97/45420号、WO 98/00416号、WO 98/03484号、WO 98/04527号、WO 98/05639号、WO 98/06708号、WO 98/07714号、WO 98/11080号、WO 98/14205号、WO 98/21195号、WO 98/22442号、WO 98/32732号、WO 98/33769号、WO 98/39330号、WO 98/41511号、WO 98/41516号、WO 98/43966号、WO 98/43649号、WO 98/46594号、WO 98/47509号、WO 98/47871号、WO 98/47890号、WO 98/50033号、WO 98/50075号、WO 98/52937号、
【００４４】
WO 98/57924号、WO 99/05104号、WO 99/10331号、WO 99/10332号、WO 99/11605号、WO 99/12930号、WO 99/13799号、WO 99/14194号、WO 99/14195号、WO 99/15205号、WO 99/15503号、WO 99/15513号、WO 99/15505号、WO 99/18960号、WO 99/20110号、WO 97/27181号、WO 97/28120号、WO 97/28121号、WO 97/29776号、WO 97/34882号、WO 97/36863号、WO 97/37984号、WO 97/38986号、WO 97/40012号、WO 97/41100号、WO 97/44027号、WO 97/44028号、WO 97/45420号、WO 98/00416号、WO 98/03484号、WO 98/04527号、WO 98/05639号、WO 98/06708号、WO 98/07714号、WO 98/11080号、WO 98/14205号、WO 98/21195号、WO 98/22442号、WO 98/32732号、WO 98/33769号、WO 98/39330号、WO 98/41511号、WO 98/41516号、WO 98/43966号、WO 98/43649号、WO 98/46594号、WO 98/47509号、WO 98/47871号、WO 98/47890号、WO 98/50033号、WO 98/50075号、
【００４５】
WO 98/52937号、WO 98/57924号、WO 99/05104号、WO 99/10331号、WO 99/10332号、WO 99/11605号、WO 99/12930号、WO 99/13799号、WO 99/14194号、WO 99/14195号、WO 99/15205号、WO 99/15503号、WO 99/15513号、WO 99/15505号、WO 99/18960号、WO 99/20110号、WO 99/20589号、WO 99/21585号、WO 99/22720号、WO 99/23087号、WO 99/25695号、WO 99/33796号、WO 99/35130号、WO 99/41224号、WO 99/45913号、WO 99/55830号、WO 99/59634号、WO 99/59635号、WO 99/61016号、WO 99/61436号、WO 99/62884号、WO 99/64415号、WO 00/00200号、WO 00/01380号、WO 00/08024号、WO 00/10993号、WO 00/13685号、WO 00/23433号、WO 00/24719号、WO 00/25779号、WO 00/26216号、WO 00/27382号、WO 00/29022号、WO 00/29023号、WO 00/37107号、WO 00/38730号、WO 00/38786号、
【００４６】
WO 00/40087号、WO 00/48583号、WO 00/51685号、WO 00/52008号、WO 00/53149号、WO 00/68215号、WO 01/70704号、WO 01/15138号、WO 01/68633号、EP 0087629号、EP 0418845号、EP 0554829号、EP 0745596号、EP 0788476号、EP 0826676号、EP 0863134号、EP 0882016号、EP 0927555号、EP 0937722号、EP 1006114号、US 3,840,597号、US 5,134,142号、US 5,344,991号、US 5,380,738号、US 5,393,790号、US 5,399,357号、US 5,434,178号、US 5,409,944号、US 5,436,265号、US 5,466,823号、US 5,474,995号、US 5,475,021号、US 4,486,534号、US 5,504,215号、US 5,508,426号、US 5,510,368号、US 5,510,496号、US 5,516,907号、US 5,521,207号、US 5,521,213号、US 5,536,752号、US 5,550,142号、US 5,552,422号、
【００４７】
US 5,563,165号、US 5,580,985号、US 5,585,504号、US 5,596,008号、US 5,604,253号、US 5,604,260号、US 5,616,601号、US 5,620,999号、US 5,633,272号、US 5,639,780号、US 5,643,933号、US 5,668,161号、US 5,677,318号、US 5,686,170号、US 5,686,460号、US 5,691,374号、US 5,696,143号、US 5,698,584号、US 5,700,816号、US 5,710,140号、US 5,719,163号、US 5,733,909号、US 5,753,688号、US 5,756,530号、US 5,760,068号、US 5,783,597号、US 5,789,413号、US 5,807,873号、US 5,817,700号、US 5,840,746号、US 5,840,924号、US 5,849,943号、US 5,859,257号、US 5,861,419号、US 5,883,267号、US 5,908,852号、US 5,908,858号、US 5,925,631号、US 5,935,990号、US 5,945,539号、US 5,972,986号、US 5,981,576号、
【００４８】
US 5,985,902号、US 5,990,148号、US 5,994,379号、US 5,994,381号、US 6,001,843号、US 6,002,014号、US 6,020,343号、US 6,025,353号、US 6,028,072号、US 6,046,191号、US 6,071,936号、US 6,071,954号、US 6,077,869号、US 6,080,876号、US 6,083,969号、US 6,136,839号、US 5,681,842号、US 5,776,967号、US 5,824,699号、US 5,883,267号、US 5,905,089号、US 5,908,858号、US 5,945,538号、US 5,980,905号、US 5,994,381号、US 6,004,948号、US 2002/0058690およびJP 2001139575号。
【００４９】
式M-THまたはM-TOHの好ましいCOX-2選択的阻害剤の例は、以下に列挙される：
4-(5-メチル-3-フェニルイソキサゾール-4-イル)ベンゼンスルホンアミド (バルデコキシブ)、4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]ベンゼンスルホンアミド (セレコキシブ)、4-(4-シクロヘキシル-2-メチルオキサゾール-5-イル)-2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド (チルマコキシブ)、N-[6-[(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1H-インデン-5-イル]-メタンスルホンアミド (L-745337)、N-(4-ニトロ-2-フェノキシフェニル)メタンスルホンアニリド、N-(4-ニトロ-2-シクロヘキシルオキシ-フェニル)メタンスルホンアニリド、2-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-アミノ]-5-メチルベンゼン酢酸(COX189)、2-[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-アミノ]-4-メチルベンゼン酢酸。
【００５０】
本発明による式(I)の好ましい薬剤は：
N-(6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル)-N-(4-ニトロオキシ)ブチロイルオキシメチル)メタンスルホンアミド、N-(6-(2,4-ジフルオロ-フェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル)-N-(3-ニトロオキシメチル)-ベンゾイルオキシメチル)メタンスルホンアミド、(Z)-2-(4-メチルスルホニル)フェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール-1-((4-ニトロオキシメチル)ベンゾエート)、N-(4-(5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニルスルホニル)-4-ニトロオキシブタンアミド、N-(3-ニトロオキシメチル)ベンゾイル-オキシメチル-N-(2-フェノキシ-4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミドである。
【００５１】
いくつかの式(I)の化合物が1以上の不斉炭素原子を有するので、これらは光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーラセミ混合物、ラセミ体またはラセミ体混合物として存在し得る。本発明の目的は、全てのこれらの立体異性体およびそれらの混合物でもある。炭素-炭素二重結合を含む本発明の化合物は、EまたはZ幾何異性体として存在することができ、本発明は全てのこれらの異性体およびそれらの混合物も含むことが理解される。
【００５２】
上述したように、本発明の目的は、少なくとも式(I)の本発明の化合物を、非毒性アジュバントおよび／または医薬分野で通常用いられる賦形剤と共に含む医薬組成物でもある。
【００５３】
投与されるべき有効成分の1日量は、単回投与量であることができるか、または1日を通して投与されることとなるいくつかのより少ない投与量に分割された有効量であることができる。通常、全１日量は、1〜2000 mg、好ましくは10〜1000 mg、特に50〜500 mgの量であり得る。本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を用いて、記載した疾患を治療するための投与計画ならびに投与頻度は、例えば年齢、体重、性別および患者の医療上の症状、ならびに疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮および任意のその他の薬剤との付随療法を含む種々の因子に従って選択される。投与レベルが上記の範囲より低いかもしくは高いか、および／またはより高頻度であるのが適切な場合があり、これは論理的に医師の判断の範囲内であり、疾患の症状に依存する。
【００５４】
本発明の化合物は、任意に通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよび賦形剤を所望により含む処方で、吸入またはエアロソルによる、経口、非経口、直腸または局所で投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与の使用も含む。本明細書で用いる「非経口」の用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技法を含む。
【００５５】
注射可能な製剤、例えば滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌された注射可能な製剤は、非毒性で非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。許容される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウムである。さらに、滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒として通常用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むいずれの温和な固定油を用いることができ、さらにオレイン酸のような脂肪酸を注射可能な製剤に用いることができる。
【００５６】
薬剤の直腸投与のための坐剤は、有効成分をカカオバターおよびポリエチレングリコールのような適当な無刺激性添加物と共に混合することにより製造することができる。
【００５７】
経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、顆粒およびゲルを含み得る。このような固形投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはスターチのような少なくとも１つの不活性希釈剤と共に混合され得る。このような投与形態は、通常の実施において、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤を含むこともできる。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて製造され得る。
【００５８】
経口投与のための液体投与形態は、水のような当該技術において通常用いられる不活性希釈剤を含む医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、ならびに甘味料、矯味矯臭剤のようなアジュバントを含むこともできる。
【００５９】
前駆薬剤の合成方法は、上記の出版物に報告されている。上記のBの前駆化合物は、市場で入手可能な化合物であるか、または当該技術においてよく知られた方法および例えば"The Merck Index" 第13版、(2001)に記載の方法に従って得ることができる。酸素の自由原子価がHで飽和され、かつ炭素の自由原子価がカルボキシル、ヒドロキシまたはアミン基で飽和されている式(IA)を有するYの前駆体は、市場で入手可能な物質であるか、または当該技術においてよく知られた方法に従って得ることができる。
【００６０】
通常、本発明のニトロオキシ誘導体は、文献から知られているか、または本出願人の名における次の特許もしくは特許出願に報告されるような方法を用いて合成することができる：EP 722434号、EP 759899号、WO 00/51988号、WO 00/61537号、WO 00/61541。
【００６１】
A)  Tが-N(SO2R)であり、b0 = 0、c0 = 1、Tc = -(CH2)n6O(CO)- (ここで、R、Yは上記で定義したとおりであり、n6 = 1)である上記で定義したような式(I)の化合物は、式(II)：
【００６２】
【化１１】
2005530836.tif 000012
【００６３】
(式中、M、Rは上記で定義したとおりであり、Yは、末端の酸素原子が不在でかつ式(II)のハロゲン原子Hal1により置換されている上記の意味の1つを有し、Hal1はハロゲン原子、好ましくはBrまたはClである)
の化合物をAgNO3と反応させることにより得られる。
反応は、アセトニトリルまたはTHFのような適当な有機溶媒中で、0〜80℃の温度において行われる。
【００６４】
上記で定義したような式(II)の化合物は、式(III)：
M-NSO2R- Na+              (III)
(式中、M、Rは上記で定義したとおりである)
の化合物を、式(IV)：
Hal-CH2OC(O)-Y-Hal1       (IV)
(式中、Halはハロゲン原子であり、HalおよびHal1は同じまたは異なる意味を有することができ、Yは末端酸素原子が不在でかつ式(IV)のハロゲン原子Hal1により置換されている上記の意味の1つを有する)
の化合物と反応させることにより得られる。
反応は、乾燥THFのような適当な溶媒中で、0〜80℃の温度において行われる。
【００６５】
式(III)の化合物は、市場で入手可能な化合物であるか、またはよく知られた反応により対応する二級スルホンアミド基を塩化することにより得ることができるか、または上記で報告する特許もしくは特許出願に記載のよく知られた反応により得ることができる。
【００６６】
式(IV)の化合物は、市場で入手可能な化合物であるか、または既知の反応により既知の化合物から得ることができる。
【００６７】
B) T = -SO2NH、b0 = 0、c0 = 1、Tc = CO (ここで、M、Yは上記で定義したとおりである)である上記で定義したような式(I)の化合物は、式(V)：
M-SO2NH-C(O)-Y-Hal1        (V)
(式中、Mは上記で定義したとおりであり、Yは、末端酸素原子が不在でかつ式(V)のハロゲン原子Hal1により置換されている上記の意味の1つを有し、Hal1はハロゲン原子、好ましくはBrまたはClである)
の化合物をAgNO3と反応させることにより得られる。
反応は、アセトニトリルまたはTHFのような適当な有機溶媒中で、0〜80℃の温度において行われる。
【００６８】
上記で定義されるような式(V)の化合物は、式(VI)：
M-SO2NH2         (VI)
(式中、Mは上記で定義したとおりである)
の化合物を、式(VII)の化合物または式(VIII)の対応する無水物と反応させることにより得られる：
Hal-C(O)-Y- Hal1         (VII)
または
(Hal1-Y-CO)2           (VIII)
(式中、Hal1は上記で定義したとおりであり、Halはハロゲン原子であり、HalおよびHal1は同じまたは異なる意味を有することができ、Yは末端酸素原子が不在でかつ式(VI)および(VII)のハロゲン原子Hal1により置換されている、上記の意味の1つを有する)。
反応は、THFまたはDMFのような適当な溶媒中で、0〜80℃の温度において行われる。
【００６９】
式(VI)の化合物は、市場で入手可能な化合物であるか、または上記で報告する特許もしくは特許出願に記載のよく知られた反応により得ることができる。
【００７０】
式(VII)および(VIII)の化合物は、市場で入手可能な化合物であるか、または既知の反応により既知の化合物から得ることができる。
【実施例】
【００７１】
ここで本発明を、次の非限定的な実施例を参照することにより、より詳細に説明する。
実施例1
N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ)-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[4-(ニトロオキシ)ブチロイルオキシメチル]-メタンスルホンアミド
【００７２】
【化１２】
2005530836.tif 000013
【００７３】
1.A) N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[4-(クロロ)ブチロイルオキシメチル]メタンスルホンアミド (1A)
無水テトラヒドロフラン(5 ml)中のクロロメチル (4-クロロ)ブチレート(1 g、5.40 mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(25 ml)中のN-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-メタンスルホンアミド ナトリウム塩(2.04 g、5.40 mmol)の懸濁液にゆっくりと滴下した。反応物を室温で一晩攪拌下に放置した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン(40 ml)で処理し、このようにして得られた溶液を5% 重炭酸ナトリウム溶液、および次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質1.12 gを得た。
【００７４】
1.B) N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[4-(ニトロオキシ)ブチロイルオキシメチル]-メタンスルホンアミド
アセトニトリル(20 ml)中の物質1A (1 g、1.98 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.67 g、3.96 mmol)を添加した。溶液を、光の不在下に80℃で15時間加熱した。銀塩をろ去し、溶媒を真空下に蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の物質503 mgを得た。
【００７５】
元素分析
計算値：C 48.64%;  H 4.27%;  F 7.32%;  S 12.37%
実測値：C 48.57%;  H 4.03%;  F 7.31%;  S 12.33%
【００７６】
実施例2
N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[3-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシメチル] メタンスルホンアミド
【００７７】
【化１３】
2005530836.tif 000014
【００７８】
2.A) N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[3-(クロロメチル)ベンゾイルオキシメチル]メタンスルホンアミド (2A)
無水テトラヒドロフラン(7 ml)中のクロロメチル (3-クロロメチル)ベンゾエート(1.5 g、6.80 mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(45 ml)中のN-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]メタンスルホンアミド ナトリウム塩(2.57 g, 6.80 mmol)の懸濁液にゆっくりと滴下した。反応物を室温で一晩攪拌下に放置した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン(60 ml)で処理し、このようにして得られた溶液を5% 重炭酸ナトリウム溶液、および次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質1.31 gを得た。
【００７９】
2.B) N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[3-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシメチル]-メタンスルホンアミド
アセトニトリル(20 ml)中の物質2A (1 g、1.86 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.47 g、2.78 mmol) を添加した。溶液を、光の不在下に80℃で15時間加熱した。銀塩をろ去し、溶媒を真空下に蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の物質623 mgを得た。
【００８０】
元素分析
計算値：C 53.19%;  H 3.56%;  F 6.73%;  S 11.60%
実測値：C 53.27%;  H 3.43%;  F 6.79%;  S 11.5%
【００８１】
実施例3
(Z)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール-1-[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾエート]
【００８２】
【化１４】
2005530836.tif 000015
【００８３】
3.A) (Z)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール
トルエン(185 ml)中の1M DIBALの溶液を、テトラヒドロフラン(750 ml)中の3-[フェニル-4-(4-メチルスルホニル)フェニル]-2-(5H)-フラノン(18.1 g、57.1 mmol)の溶液にゆっくりと添加した。
この溶液を、0℃で90分間、次いで室温で一晩攪拌下に放置した。0℃に冷却した反応混合物中に、酒石酸ナトリウムカリウムの1M溶液を滴下した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して所望の化合物15 gを得た。
【００８４】
3.B) (Z)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール-1-[(4-クロロメチル)ベンゾエート] (3B)
0℃に冷却した塩化メチレン(30ml)中の(Z)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール (15 g、46.7 mmol)、トリエチルアミン(13.3 ml、95.7 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.76 g、6.26 mmol)の溶液に、塩化メチレン(30 ml)中の4-クロロメチル ベンゾイル クロライド(8.8 g、46.7 mmol)の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を30分間攪拌下に放置し、次いで1N HCl (100 ml)で酸性化した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮した。このようにして得られた粗化合物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の物質4.3 gを得た。
【００８５】
3.C) (Z)-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-3-フェニル-2-ブテン-1,4-ジオール-1-[(4-ニトロオキシメチル)ベンゾエート]
アセトニトリル(60 ml)中の物質3B (3 g、6.38 mmol)の溶液に、硝酸銀(1.07 g、6.38 mmol)を添加した。溶液を、光の不在下に50℃で8時間加熱した。銀塩をろ去し、溶媒を真空下に蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物1.3 gを得た。
【００８６】
元素分析
計算値：C 60.36%;   H 4.65%;  S 6.43%
実測値：C 60.40%;   H 4.63%;  S 6.33%
【００８７】
実施例4
N-[4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニルスルホニル]-4-ニトロオキシ-ブタンアミドの合成
【００８８】
【化１５】
2005530836.tif 000016
【００８９】
4.A) N-[4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニルスルホニル]-4-クロロブタンアミド(4A)
0℃に冷却したピリジン(50 ml)中のN-[4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニルスルホニル]ベンゼンスルホンアミド(1 g、2.262 mmol)の溶液に、4-クロロブチリルクロライド(0.294 ml)を滴下し、溶液を0℃で10分間攪拌下に保持し、次いで温度を室温に上昇させ、溶液を2時間攪拌下に保持した。次いで、HCl (50 ml、0.1 N)を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗化合物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、物質4A 0.400 mgを得た。
【００９０】
4.B) N-[4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニルスルホニル]-4-ニトロオキシブタンアミド
アセトニトリル(5 ml)中の物質4A (0.380 g、0.78 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.265 g、1.56 mmol)を添加し、溶液を光の不在下に50℃で8時間加熱した。銀塩をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/酢酸エチル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物0.4 gを得た。
【００９１】
元素分析：
計算値：C 49.22%;   H 3.74%;  S 6.26%  F 11.12%
実測値：C 49.26%;   H 3.77%;  S 6.28%  F 11.09%
【００９２】
実施例5
N-[(3-ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシメチル]-N-(2-フェノキシ-4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミドの合成
【００９３】
【化１６】
2005530836.tif 000017
【００９４】
5.A) N-[(3-クロロメチル)ベンゾイルオキシメチル]-N-(2-フェノキシ-4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド (5A)
無水テトラヒドロフラン(7 ml)中のクロロメチル 3-クロロメチルベンゾエート(1.5 g、6.80 mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(45 ml)中のN-(2-フェノキシ-4-ニトロフェニル)メタンスルホンアミド ナトリウム塩(2.25 g、6.80 mmol)の懸濁液にゆっくりと滴下した。反応物を室温で一晩攪拌下に放置した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を塩化メチレン(60 ml)に溶解し、このようにして得られた溶液を5% 重炭酸ナトリウム溶液、および次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/エチルエーテル 7/3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、物質5A 0.830 gを得た。
【００９５】
5.B) N-[6-(2,4-ジフルオロフェニル)チオ]-2,3-ジヒドロ-1-オキソ-1-インデン-5-イル]-N-[3-(ニトロオキシメチル)ベンゾイルオキシメチル]メタンスルホンアミド
アセトニトリル(20 ml)中の物質5A (0.8 g、1.63 mmol)の溶液に、硝酸銀(0.55 g、0.32 mmol)を添加した。溶液を、光の不在下に80℃で15時間加熱した。銀塩をろ去し、溶媒を真空下に蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、溶離液としてn-ヘキサン/ジエチルエーテル 8/2を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の物質0.330 gを得た。
1H NMR(CDCl3) ppm: 3.26 (3H,s); 5.98 (2H, s); 5.5 (2H, s); 6.98〜8.01 (17H, m)
【００９６】
実施例F1
本発明の化合物の前駆化合物に対する胃の認容性および血圧効果の比較
実験をM. N. Muscaraら、Br. J. Pharmacol. 133、1314、2001により記載された方法に従って、各200〜250 gの重さの10匹のラットの群を用いて行った。
1% カルボキシメチルセルロースに懸濁した化合物を、10 mg/kg-体重の1日量で2週間経口投与した。
【００９７】
飲料水への400 mg/リットルの濃度でのL-NAME (N-ω-ニトロ-L-アルギニン メチルエステル)の添加により、高血圧症を誘導した。処理の最後に、カニューレを大腿動脈に導入し、ポリグラフトランスデューサーで測定することにより、最後の投与後16時間で血圧を測定した。次いで動物を犠牲にし、起こり得る胃の損傷を明らかにした。
【００９８】
結果は、実施例4に記載の本発明の目的の物質であるN-[4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]フェニルスルホニル]-4-ニトロオキシブタンアミドが、血圧の上昇なしに良好な認容性を有することを示す。逆に、参照のCOX-2阻害剤セレコキシブは、処理した動物の80%に胃の損傷を引き起こし、平均15 mmHgの血圧の上昇を引き起こす。
【国際調査報告】
2005530836.tif 000028
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