(57)【要約】本発明は、腫瘍および他の病変の二重光線治療のための、染料−スルフェネート誘導体およびそれらのバイオコンジュゲートを開示する。本発明の化合物は、１型および２型剤の混合物、または同じ分子内に両ユニットを統合する単一の物質を含有し得る。化合物は、対象の病変で一重項酸素とフリーラジカルを産生する二重波長の光源を使用して、１型と２型の両方の光線治療効果を同時にもたらすように設計される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005505514.tif 000007
式中、Ｅは、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子、並びにジヒドロキシインドールカルボン酸からなる群から選択され；ＬおよびＸは、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＮ（Ｒ５）−、−ＨＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ−およびＨＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料、インドレニウム染料、クレリン化合物およびハイポクレリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒ１ないしＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキルを含む群から独立して選択され；そしてＡｒは、ベンゼン化合物、ナフタレン化合物、ナフトキノン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラセン化合物、アントラキノン化合物、フェナントレン化合物、テトラセン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、イソキノリン化合物、インドール化合物、イソインドール化合物、ピロール化合物、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物、チアゾール化合物、ピラゾール化合物、ピラジン化合物、プリン化合物、ベンズイミダゾール化合物、フラン化合物、ベンゾフラン化合物、ジベンゾフラン化合物、カルバゾール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、チオフェン化合物、ベンゾチオフェン化合物、ジベンゾチオフェン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物、フラボン化合物、クマリン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である、
を有するスルフェネートを含む化合物。
【請求項２】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがシアニン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｘが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；ＤＹＥがフタロシアニン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがローダミン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがポルフィリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがベンゾポルフィリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがコリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがフェノチアジン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがハイポクレリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがフルオレセイン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物、脂質、アルブミン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、受容体、封入化合物、受容体結合分子、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アボロール、デンドリマーおよびアプタマーからなる群から選択される生体分子を伴う、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）式
【化２】
2005505514.tif 000008
式中、Ｅは、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子、ステロイド受容体結合分子および炭水化物受容体結合分子、並びにジヒドロキシインドールカルボン酸からなる群から選択され；ＬおよびＸは、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＮ（Ｒ５）−、−ＨＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ−およびＨＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料、インドレニウム染料、クレリン化合物およびハイポクレリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒ１ないしＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキルを含む群から独立して選択され；そしてＡｒは、ベンゼン化合物、ナフタレン化合物、ナフトキノン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラセン化合物、アントラキノン化合物、フェナントレン化合物、テトラセン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、イソキノリン化合物、インドール化合物、イソインドール化合物、ピロール化合物、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物、チアゾール化合物、ピラゾール化合物、ピラジン化合物、プリン化合物、ベンズイミダゾール化合物、フラン化合物、ベンゾフラン化合物、ジベンゾフラン化合物、カルバゾール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、チオフェン化合物、ベンゾチオフェン化合物、ジベンゾチオフェン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物、フラボン化合物、クマリン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である、
を有するスルフェネート光増感剤の有効量を動物内の標的組織に投与すること；および、
（ｂ）該標的組織を、十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝し、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こすこと、
の段階を含む、光線治療手法の実施方法。
【請求項１３】
該光増感剤を該標的組織に蓄積させる段階をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがシアニン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；Ｘが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から選択され；ＤＹＥがフタロシアニン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがローダミン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがポルフィリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがベンゾポルフィリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがコリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがフェノチアジン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがハイポクレリン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
Ｅが、ソマトスタチン受容体結合分子、熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合分子、ニューロテンシン受容体結合分子、ボンベシン受容体結合分子、コレシストキニン受容体結合分子およびステロイド受容体結合分子からなる群から選択され；ＬおよびＸが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥがフルオレセイン化合物から誘導され；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒがベンゼン化合物から誘導される芳香族基である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２３】
Ｅが、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物、脂質、アルブミン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、受容体、封入化合物、受容体結合分子、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アボロール、デンドリマーおよびアプタマーからなる群から選択される生体分子を伴う、請求項１２に記載の方法。
【請求項２４】
標的組織に投与されるスルフェネート光増感剤の有効量が、約０.１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
標的組織に投与されるスルフェネート光増感剤の有効量が、約０.５ｍｇ／ｋｇ体重ないし約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
スルフェネート光増感剤が、スルフェネート光増感剤、並びに医薬的に許容し得る緩衝剤、乳化剤、界面活性剤および電解質からなる群から選択される物質を含む製剤において、非経腸的に標的組織に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
製剤が約１ｎＭないし約０.５Ｍの範囲の濃度で非経腸的に標的組織に投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
スルフェネート光増感剤が、スルフェネート光増感剤、並びに緩衝剤、界面活性剤、乳化剤およびチキソトロープ剤からなる群から選択される物質を含む製剤において、経腸的に標的組織に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２９】
スルフェネート光増感剤が、スルフェネート光増感剤、並びに液体の賦形剤および半固体の賦形剤からなる群から選択される物質を含む製剤において、局所的に標的組織に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項３０】
スルフェネート光増感剤が、エーロゾルスプレー、クリーム、ゲルおよび溶液からなる群から選択される形態で投与される、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、係属中の米国特許出願番号０９／４８４，３２２の継続出願である。これは、造影用のデンドリマー前駆体染料と題し、２０００年１月１８日に出願され、本願と同じ発明者と承継人を有する。該出願を出典明示により全体的に本明細書の一部とする。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規の染料−スルフェネート（sulfenate）化合物に、そしてこれらの化合物を使用する光線治療手法に関する。
【０００３】
背景技術
臨床現場における可視および近赤外（ＮＩＲ）光の使用は、急速に成長している。電磁スペクトルの可視もしくはＮＩＲ、または長波長（ＵＶ−Ａ、＞３５０ｎｍ）領域で吸光または発光する化合物は、光学的断層撮影、内視鏡的可視化および光線治療に潜在的に有用である。しかしながら、生物医学光学の主要な利点は、その治療的潜在能力にある。光線治療は、内外両側の各種表面病変の処置に安全かつ効果的な手法であると立証されてきた。その有効性は、放射線療法に類似するが、それは、有利なことに、重大な非標的器官に対する有害な放射性毒性を欠く。
【０００４】
光線治療は多世紀に渡り存在し、様々な皮膚表面の病気の処置に使用されてきた。インドでは早くも紀元前１４００年に、植物抽出物（ソラレン）が太陽光と組合せて白斑の処置に使用された。１９０３年、Von Tappeiner と Jesionek は、皮膚癌、皮膚の狼瘡および女性性器の湿疣を処置するために、光増感剤としてエオシンを使用した。長年に渡り、ソラレンと紫外線Ａ（低エネルギー）照射の組合せは、乾癬、類乾癬、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、湿疹、白斑、円形脱毛症（areata）および新生児ビリルビン血症を含む幅広い皮膚科学的疾患および症状の処置に使用されてきた。癌の光線治療の可能性は１９００年代初頭から認識されてきたが、安全性と有効性を立証する系統的な研究は、乳癌腫の処置で１９６７年にようやく始まった。１９７５年、Dougherty らは、光力学的治療（ＰＤＴ）による長期治癒が可能であることを決定的に確立した。現在、光線治療的方法は、アテローム性動脈硬化症や血管再狭窄などのいくつかの心血管障害の処置、リウマチ性関節炎の処置、およびクローン病などのいくつかの炎症性疾患の処置のためにも研究されている。
【０００５】
光線治療の手法は、高い吸光性を有する光増感剤（即ち、発色団）を必要とする。好ましくは、これらの化合物は、化学的に不活性であり、適切な波長の光による照射の際にのみ活性化されるべきである。光増感剤が直接的に、または生体活性担体への付着を介して標的組織に結合すると、選択的組織傷害が光で誘導できる。さらに、光増感剤が化学療法剤でもあるならば（例えば、アントラサイクリン系抗腫瘍剤）、増強された治療効果を達成できる。効果的な光線治療剤を設計するための重要な必要条件は：（ａ）大きいモル吸光係数、（ｂ）長い三重項寿命、（ｃ）高収率の一重項酸素および／または他の反応性中間体、即ち、フリーラジカル、ナイトレン（nitrene）、カルベン、またはカボニウム（cabonium）イオンなどの開殻（open-shell）イオン種など、（ｄ）細胞成分への効率的なエネルギーまたは電子伝達、（ｅ）水性環境で凝集を形成する傾向が低いこと、（ｆ）効率的かつ選択的な病変標的化、（ｇ）血液および非標的組織からの迅速なクリアランス、（ｈ）低い全身的毒性、および（ｉ）変異原性の欠如、である。
【０００６】
光増感剤は、１型および２型と称する２つの別個のメカニズムを介して作用する。１型のメカニズムは、次のスキームで示される。
【化１】
2005505514.tif 000002
１型メカニズムは、光増感剤から細胞成分への直接的なエネルギーまたは電子伝達を伴い、それにより細胞死を引き起こす。２型メカニズムは、次のスキームで示されるように２つの別個の段階を伴う：
【化２】
2005505514.tif 000003
第１段階で、三重項励起状態の光増感剤から組織周辺の酸素分子へのエネルギー伝達により、一重項酸素が生成される。第２段階で、一重項酸素と組織の衝突が組織損傷を進める。１型と２型の両メカニズムにおいて、増感剤の最低の三重項状態を介して光反応が進行する。故に、効果的な光線治療には、比較的長い三重項寿命が必要とされる。対照的に、光増感剤に起因する組織への光損傷を避けるには、比較的短い三重項寿命が必要とされる。
【０００７】
腫瘍光線治療剤によりもたらされる組織傷害の生物学的根拠は、集約的研究の対象であった。これらの研究で採用された光増感剤のタイプと数は比較的少ないとはいえ、組織損傷についての各種の生化学的メカニズムが仮定されてきた。これらの生化学的メカニズムは、以下の通りである：ａ）癌細胞は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体の発現を上方調節し、光力学的治療（ＰＤＴ）剤はＬＤＬとアルブミンに選択的に結合する；（ｂ）ポルフィリン様物質は、増殖した新生血管構造に選択的に取込まれる；（ｃ）腫瘍はしばしば数が増えた脂質体を含有し、従って疎水性光増感剤に結合できる；（ｄ）「漏れ易い」腫瘍血管構造とリンパ排液の減少の組合せは、ポルフィリン蓄積をもたらす；（ｅ）腫瘍細胞は、ポルフィリン凝集体の食作用または飲作用について、増大した能力を有し得る；（ｆ）腫瘍関連マクロファージは、腫瘍における光増感剤濃縮の大部分を担い得る；そして（ｇ）癌細胞は光増感剤に誘導されるアポトーシスを受け得る。これらのメカニズムの中で、（ｆ）と（ｇ）は最も一般的であり、これら２つの選択肢の中で、（ｆ）がそれによりポルフィリン様化合物の光線治療効果が誘導される、一番もっともらしいメカニズムであるという一般的同意がある。
【０００８】
現在知られている光増感剤の殆どは、一般に光力学的治療（ＰＤＴ）剤と呼ばれ、２型メカニズムを介して作用する。例えば、Photofrin II（ヘマトポルフィリン誘導体）は、米国食品医薬品局により、膀胱、食道および後期肺癌の処置に最近承認された。しかしながら、Photofrin II は、いくつかの欠点を有すると示されてきた：低モル濃度の吸光度（ε＝３０００Ｍ−１）、低い一重項酸素収量（Φ＝０.１）、化学的不均一性、凝集および長時間の皮膚感光性。故に、より安全かつ効果的な光増感剤の開発において、Photofrin II と比較して改善された吸光特性、より良好なクリアランスおよび低減された皮膚感光性を示すＰＤＴのために、相当な努力があった。これには、単量体ポルフィリン誘導体、コリン化合物、シアニン化合物、フタロシアニン化合物、フェノチアジン化合物、ローダミン化合物、ハイポクレリン化合物などが含まれる。しかしながら、これらの光線治療剤も、主に２型メカニズムを介して作用する。
【０００９】
驚くべきことに、本来１型メカニズムは２型メカニズムよりも効率的であると思われるにも関わらず、１型光増感剤の開発に向けられた注意はあまり大きくなかった。第一に、２型と異なり、１型光増感剤は、細胞傷害を引き起こすのに酸素を必要としない。第二に、１型メカニズムは２段階（光励起と直接的エネルギー伝達）を伴い、一方２型メカニズムは３段階（光励起、一重項酸素生成およびエネルギー伝達）を伴う。さらに、ある種の腫瘍は、２型メカニズムを無効にする低酸素領域を有する。しかしながら、２型メカニズムに付随する欠点にも関わらず、１型メカニズムを通じて作用する化合物は、少数しか開発されてこなかった（例えば、アントラサイクリン抗腫瘍剤）。
【００１０】
従って、１型メカニズムを介して作用する効果的な光線治療剤を開発する必要がある。励起状態の光増感剤が、励起した発色団より長い寿命を有し、相当な細胞傷害を引き起こすと示されてきた、フリーラジカル、ナイトレン、カルベンなどの反応性中間体を生成できれば、光線治療の有効性はさらに増強できる。従って、当分野では、効果的な光線治療剤を開発する必要がある。もし１型と２型の両ユニットが単一の化合物に組込まれれば、光線治療効果は実質的に改良できる。これは、３つのタイプの製剤を使用して達成できる：（ａ）１型または２型剤単独の同種混合物、（ｂ）１型および２型剤の異種混合物、または（ｃ）１型と２型の両機能性を含有する単一分子物質。
【００１１】
発明の概要
本発明は、腫瘍および他の病変の光線治療のための、新規スルフェネート誘導体およびそれらのバイオコンジュゲート（bioconjugate）を開示する。化合物は、一般式
【化３】
2005505514.tif 000004
を有し、式中、Ｅは、ソマトスタチン、熱感受性バクテリオエンドトキシン、ニューロテンシン、ボンベシン、コレシストキニン、ステロイドおよび炭水化物受容体結合分子、並びにジヒドロキシインドールカルボン酸からなる群から選択される。ＬおよびＸは、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＮ（Ｒ５）−、−ＨＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ−およびＨＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択される。ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物（phenoselenazines）、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物（squaraines）、コリン化合物、クロコニウム化合物（croconiums）、アゾ染料、メチン染料、インドレニウム（indolenium）染料、クレリン化合物（crellins）およびハイポクレリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である。Ｒ１ないしＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキルを含む群から独立して選択される。Ａｒは、ベンゼン化合物、ナフタレン化合物、ナフトキノン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラセン化合物、アントラキノン化合物、フェナントレン化合物、テトラセン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、イソキノリン化合物、インドール化合物、イソインドール化合物、ピロール化合物、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物、チアゾール化合物、ピラゾール化合物、ピラジン化合物、プリン化合物、ベンズイミダゾール化合物、フラン化合物、ベンゾフラン化合物、ジベンゾフラン化合物、カルバゾール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、チオフェン化合物、ベンゾチオフェン化合物、ジベンゾチオフェン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物、フラボン化合物、クマリン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である。
【００１２】
本発明はまた、新規スルフェネート誘導体およびそれらのバイオコンジュゲートを使用する光線治療手法の実施方法を開示する。式
【化４】
2005505514.tif 000005
を有するスルフェネート光増感剤の有効量を、対象に投与する。式中、Ｅは、ソマトスタチン、熱感受性バクテリオエンドトキシン、ニューロテンシン、ボンベシン、コレシストキニン、ステロイドおよび炭水化物受容体結合分子、並びにジヒドロキシインドールカルボン酸からなる群から選択される。ＬおよびＸは、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＮ（Ｒ５）−、−ＨＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ−およびＨＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択される。ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料、インドレニウム染料、クレリン化合物およびハイポクレリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である。Ｒ１ないしＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキルを含む群から独立して選択される。Ａｒは、ベンゼン化合物、ナフタレン化合物、ナフトキノン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラセン化合物、アントラキノン化合物、フェナントレン化合物、テトラセン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、イソキノリン化合物、インドール化合物、イソインドール化合物、ピロール化合物、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物、チアゾール化合物、ピラゾール化合物、ピラジン化合物、プリン化合物、ベンズイミダゾール化合物、フラン化合物、ベンゾフラン化合物、ジベンゾフラン化合物、カルバゾール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、チオフェン化合物、ベンゾチオフェン化合物、ジベンゾチオフェン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物、フラボン化合物、クマリン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である。投与に続き、光増感剤は、標的組織に蓄積されるようになり、それは十分な力とフルエンス率を有する３００ないし９５０ｎｍの波長の光に曝され、該標的組織の壊死またはアポトーシスを引き起こす。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明化合物の活性化の図解メカニズムである。
【図２】図２は、シアニン誘導体の合成の図解メカニズムである。
【図３】図３は、フタロシアニン誘導体の合成の図解メカニズムである。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、腫瘍および他の病変の光線治療のための、新規スルフェネート誘導体およびそれらのバイオコンジュゲートを開示する。
化合物は、一般式
【化５】2005505514.tif 000006
式中、Ｅは、水素原子であるか、または抗体、ペプチド、ペプチド模倣物（peptidomimetic）、炭水化物、糖模倣物（glycomimetic）、薬剤、ホルモンまたは核酸を含む群から選択され；ＬおよびＸは、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＮ（Ｒ５）−、−ＨＮＣ（＝Ｓ）ＮＨ−およびＨＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−からなる群から独立して選択され；ＤＹＥは、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フェノセレナジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物、スクアライン化合物、コリン化合物、クロコニウム化合物、アゾ染料、メチン染料、インドレニウム染料などからなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒ１ないしＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルおよびＣ１−Ｃ１０ポリアルコキシアルキルを含む群から独立して選択され；そしてＡｒは、ベンゼン化合物、ナフタレン化合物、ナフトキノン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラセン化合物、アントラキノン化合物、フェナントレン化合物、テトラセン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、イソキノリン化合物、インドール化合物、イソインドール化合物、ピロール化合物、イミダゾール化合物、オキサゾール化合物、チアゾール化合物、ピラゾール化合物、ピラジン化合物、プリン化合物、ベンズイミダゾール化合物、フラン化合物、ベンゾフラン化合物、ジベンゾフラン化合物、カルバゾール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、チオフェン化合物、ベンゾチオフェン化合物、ジベンゾチオフェン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物、フラボン化合物、クマリン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である、
を有する。
【００１５】
ある実施態様では、本発明によるスルフェネートは、Ｅが、ソマトスタチン、熱感受性バクテリオエンドトキシン（ＳＴ）、ニューロテンシン、ボンベシン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ステロイドおよび炭水化物受容体結合分子、並びにジヒドロキシインドールカルボン酸からなる群から選択され；Ｘが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−、−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＨＮＣ（＝Ｓ）ＮＨからなる群から選択され；ＤＹＥが、シアニン化合物、インドシアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、フェノキサジン化合物、フェノチアジン化合物、フルオレセイン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物およびインドレニウム染料からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒ１ないしＲ５が、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ１−Ｃ１０ポリヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒが、ベンゼン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラキノン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、イソキノリン化合物、インドール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である、上記の一般式を有する。
【００１６】
別の実施態様では、本発明によるスルフェネートは、Ｅが、ソマトスタチン、熱感受性バクテリオエンドトキシン、ニューロテンシン、ボンベシン、コレシストキニン、ステロイドおよび炭水化物受容体結合分子からなる群から選択され；Ｘが、−（Ｒ５）ＮＯＣ−、および−（Ｒ５）ＮＯＣＣＨ２Ｏ−であり；ＤＹＥが、シアニン化合物、フタロシアニン化合物、ローダミン化合物、ポルフィリン化合物、ベンゾポルフィリン化合物およびコリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基であり；Ｒ１ないしＲ５は、水素およびＣ１−Ｃ１０アルキルからなる群から独立して選択され；そしてＡｒが、ベンゼン化合物、ジフェニルメタン化合物、フルオレン化合物、アントラキノン化合物、ナフタセンジオン化合物、ピリジン化合物、キノリン化合物、インドール化合物、アクリジン化合物、アクリドン化合物、フェナントリジン化合物、キサンテン化合物、キサントン化合物およびアントラサイクリン化合物からなる群から誘導される芳香族またはヘテロ芳香族基である、上記の一般式を有する。
【００１７】
これらの化合物は、図１に示すように、主に１型メカニズムにより作用する。図中、−Ｏ−ＳＲは、光活性化に際してフリーラジカルを産生するスルフェネート部分であり、Ａｒは、光増感を受ける芳香族発色団である。脂肪族スルフェネートも光線治療に使用できるが、それらは不安定であり、普通の条件下で扱い難いと一般的に考えられている。Ｌは、発色団とエピトープとの間のリンカーである。エピトープ（Ｅ）は、細胞上の標的部位により認識され、そしてそれに結合する、分子の特定領域である。エピトープは通常、常にとは限らないが、生体分子と関連する。生体分子には、ホルモン、アミノ酸、ペプチド、ペプチド模倣物、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、核酸、酵素、炭水化物、糖模倣物、脂質、アルブミン、モノおよびポリクローナル抗体、受容体、シクロデキストリンなどの封入化合物および受容体結合分子が含まれる。生体分子の特定の例には、乳房および前立腺病変の処置用のステロイドホルモン、神経内分泌腫瘍の処置用のソマトスタチン、ボンベシンおよびニューロテンシン受容体結合分子、肺癌の処置用のコレシストキニン受容体結合分子；結腸直腸癌の処置用の熱感受性バクテリオエンドトキシン（ＳＴ）受容体および癌胎児性抗原（ＣＥＡ）結合分子、黒色腫用のジヒドロキシインドールカルボン酸および他のメラニン産生生合成中間体、血管疾患の処置用のインテグリン受容体およびアテローム性動脈硬化症斑結合分子、および脳病変の処置用のアミロイド斑結合分子が含まれる。本発明で使用するための生体分子には、合成ポリマーも含まれ得る。合成ポリマーの例には、ポリアミノ酸、ポリオール、ポリアミン、ポリ酸、オリゴヌクレオチド、アボロール（aborol）、デンドリマー（dendrimer）およびアプタマー（aptamer）が含まれる。診断および放射線治療剤の生体分子への結合は、Hnatowich et al., Radioactive Labeling of Antibody:  A simple and efficient method.  Science, 1983, 220, 613-615; A. Pelegrin et al., Photoimmunodiagnosis with antibody-fluorescein conjugates: in vitro and in vivo preclinical studies.  Journal of Cellular Pharmacology, 1992, 3, 141-145; および米国特許第５,７１４,３４２号（これらは各々全体を出典明示により本明細書の一部とする）に記載のように、当分野で周知の方法により達成できる。腫瘍の診断イメージングのために、抗体およびペプチドを使用して、蛍光染料を腫瘍へ成功裡に特異的に標的化したことは、例えば、S.A. Achilefu et al., Novel receptor-targeted fluorescent contrast agents for in vivo tumor imaging, Investigative Radiology, 2000, 35(8), 479-485; B. Ballou et al., Tumor labeling in vivo using cyanine-conjugated monoclonal antibodies, Cancer Immunology and Immunotherapy, 1995, 41, 247-263; および K. Licha et al., New contrast agent for optical imaging: acid-cleavable conjugates of cyanine dyes with biomolecules, In Biomedical Imaging: Reporters, Dyes, and Instrumentation, D.J. Bornhop, C. Contag, and E.M. Sevick-Muraca (Eds.), Proceedings of SPIE, 1999, 3600, 29-35（これらは各々全体を出典明示により本明細書の一部とする）において、我々および他の人々により立証されてきた。従って、本発明の受容体標的化光線治療剤は、様々な病変の処置に有効であると予想される。
【００１８】
本発明では、反応性中間体前駆体を常套のＰＤＴ染料に組込み、二重の波長の光源を使用して反応性中間体の生成並びに一重項酸素の生成をもたらすことにより、１型および２型の両メカニズムを伴う二重の光線治療効果が達成できる。いくつかの場合では、同じ波長の光を使用して１型と２型の両メカニズムを活性化することが可能であり得る。
【００１９】
図１で概説する過程において、芳香族発色団の光励起は、スルフェネート基への迅速な分子内エネルギー伝達をもたらし、結合破断および細胞傷害を引き起こす２つの反応性フリーラジカルの産生に至る。
【００２０】
標的化のためにエピトープの外部付着が使用される。しかしながら、もし芳香族スルフェネート化合物自体が選択的に標的組織に蓄積するならば、付加的結合基が必要とされないことがある。例えば、Ａｒがアントラサイクリン部分であるならば、それは癌細胞に直接結合し、標的化のためにエピトープを必要としない。
【００２１】
スルフェネート誘導体の合成は、一般的に有機塩基の存在下における塩化スルフェニルのアルコールとの縮合を含む方法により達成される。この方法は、D.L. Pasto and F. Cottard, Demonstration of the synthetic utility of the generation of alkoxy radicals by the photo-induced, homolytic dissociation of alkyl 4-nitrobenzenesulfenates, Tetrahedron Letters, 1994, 35(25), 4303-4306（出典明示により全体を本明細書の一部とする）に開示されている。本発明の染料−スルフェネート誘導体は、対象の様々な器官または組織へ選択的に送達されるように、様々なタイプの生体分子、合成ポリマーおよび有機的凝集体を付着させるのに使用できる付加的な官能性を含有する。シアニンおよびフタロシアニン誘導体をベースとする、１型と２型の両メカニズムを組込む典型的な二重光線治療剤の合成を、図２および３に示す。開始酸１、３のいずれかから誘導された活性エステルの一方を、１型部分に付着させることができ、他方の活性エステルを対象のいかなる所望の生体分子にも結合させることができる。ことさらに、本発明の生体分子は、結腸直腸、子宮頸、卵巣、肺および神経内分泌系の腫瘍に結合するものに属する。これらには、ソマトスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、ニューロエンドクリンおよび熱感受性バクテリオエンドトキシン受容体結合化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の新規組成物は、企図する適用に応じて幅広く変動し得る。腫瘍には、生体分子は、ソマトスタチン、ボンベシン、ニューロテンシン、コレシストキニン、熱感受性バクテリオエンドトキシン、エストロゲンおよびプロゲステロン受容体結合化合物を含むがこれらに限定されるわけではない腫瘍マーカーのクラスから選択される。血管の病変には、生体分子は、インテグリン、セレクチン、血管内皮増殖因子、フィブリン、組織プラスミノゲン活性化因子、トロンビン、ＬＤＬ、ＨＤＬ、シアリルルイス（Sialyl Lewis）Ｘおよびその模倣物並びにアテローム性動脈硬化症斑結合化合物のクラスから選択され得る。
【００２３】
本発明の化合物を用いる治療手法の実施方法も開示される。医薬的に許容し得る製剤中の本発明化合物の有効量を、患者に投与する。例えば、非経腸投与には、約１ｎＭないし約０.５Ｍの範囲の濃度で、光増感剤の滅菌水性溶液または懸濁液を含有するのが有利である。好ましい非経腸製剤は、１μＭないし１０ｍＭの光増感剤の濃度を有する。かかる溶液はまた、医薬的に許容し得る緩衝剤、乳化剤、界面活性剤、および場合により塩化ナトリウムなどの電解質を含有し得る。経腸投与用製剤は、当分野で周知のように幅広く変動し得る。一般に、かかる製剤は、複合体の有効量を水性溶液または懸濁液中に含む液体である。かかる経腸化合物は、場合により緩衝剤、界面活性剤、乳化剤、チキソトロープ剤などを含み得る。経口投与用化合物は、官能的な品質を高めるために、着香料および他の成分も含有し得る。局所送達用製剤はまた、光増感剤の浸透を助けるために、液体または半固体の賦形剤を含有し得る。化合物はまた、エーロゾルスプレーで送達され得る。光増感剤の用量は、０.１ないし５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.５ないし２ｍｇ／ｋｇ体重で変動し得る。光増感剤は対象の領域に蓄積されるようになり、続いて病変部位に３００ないし１２００ｎｍ、好ましくは３５０ないし８５０ｎｍの波長の光を照射する。病変が皮膚表面にあるならば、光増感剤を直接照射できる。そうでなければ、光源を備えた内視鏡カテーテルを採用して光線治療効果を達成し得る。照射の強度、力、期間および光の波長は、病変の位置および部位に応じて幅広く変化し得る。光の波長は、３００ないし１２００ｎｍで変動し得る。フルエンス率は、常にとは限らないが、好ましくは、熱的効果を最小限にするために２００ｍＷ／ｃｍ２より低く維持される。適する力は、病変の大きさ、深度および病理に依存する。本発明の化合物は、腫瘍、炎症過程および障害された血管構造の光線治療を含むが、これらに限定されるわけではない、広範な臨床有用性を有する。
【００２４】
本発明の化合物は、経腸、非経腸、局所または皮膚投与のための診断または治療化合物に製剤できる。光増感剤の局所または皮膚送達はまた、エーロゾル製剤、クリーム、ゲル、溶液などを含み得る。化合物は所望の診断または治療効果を達するのに効果的な用量で投与される。かかる用量は、採用される特定の複合体、検査される器官または組織、臨床手法で採用される設備、達成される処置の効力などに応じて幅広く変動し得る。これらの化合物は、企図する投与タイプに適する常套の医薬担体および賦形剤と共に、有効量の光線治療剤を含有する。これらの化合物はまた、安定剤および皮膚浸透促進剤を含んでもよい。
【００２５】
前述の実施例は、本発明の特定の実施態様を例示説明する。当業者に明らかなように、様々な変更および改変が可能であり、記載した発明の範囲内で企図されている。明細書中に示し、記載した本発明の実施態様は、当業者である発明者のある特定の実施態様にすぎず、どのようにも限定的ではないと理解されるべきである。従って、発明の精神および以下の特許請求の範囲から逸脱することなく、これらの実施態様に対する様々な改変、修正または変更を為し得、あるいは再分類し得る。例えば、本発明の化合物は主として治療を対象としているが、多環式芳香族発色団を含有する化合物の殆どは、光学的診断イメージング目的にも使用できる。
【図１】
2005505514.tif 000009
【図２】
2005505514.tif 000010
【図３】
2005505514.tif 000011
【国際公開パンフレット】
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2005505514.tif 000046
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005505514.tif 000047
【国際調査報告】
2005505514.tif 000048