(57)【要約】アンドロゲン依存性疾患、例えば、前立腺癌、前立腺肥大、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群、ざ瘡、多毛症、乾性脂漏症、アンドロゲン脱毛症および男性若年性脱毛症の治療に用いられるビフェニル誘導体が開示される。例えば以下の構造（式I)の好ましい化合物が医薬上許容される希釈剤または担体とともに局所使用のために処方され、アンドロゲン依存性前立腺癌の治療に用いられる。【化１】2005525337.tif 000125
2005525337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の分子式の抗アンドロゲン化合物：
【化１】
2005525337.tif 000073
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２】
2005525337.tif 000074
【化３】
2005525337.tif 000075
および、
【化４】
2005525337.tif 000076
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４およびＲ４’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、
【化５】
2005525337.tif 000077
【化６】
2005525337.tif 000078
【化７】
2005525337.tif 000079
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＲｂ、−ＰＯ（ＯＲｂ）２、
【化８】
2005525337.tif 000080
（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、アセチルアミン、スルフアミン、およびウレイド；
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１方は水素ではない；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化９】
2005525337.tif 000081
【化１０】
2005525337.tif 000082
および、
【化１１】
2005525337.tif 000083
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド］。
【請求項２】
Ｒ４またはＲ４’がシアニドである、請求項１の抗アンドロゲン化合物。
【請求項３】
下記分子式を有する請求項２の抗アンドロゲン化合物：
【化１２】
2005525337.tif 000084
［式中、Ｘは以下からなる群から選択される：フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、トリフルオロメチル、
【化１３】
2005525337.tif 000085
【化１４】
2005525337.tif 000086
および、
【化１５】
2005525337.tif 000087
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４’は以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミド、スルフアミン、
【化１６】
2005525337.tif 000088
【化１７】
2005525337.tif 000089
および、
【化１８】
2005525337.tif 000090
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）］。
【請求項４】
下記分子構造を有する請求項１の抗アンドロゲン化合物。
【化１９】
2005525337.tif 000091
【請求項５】
下記分子構造を有する請求項１の抗アンドロゲン化合物：
【化２０】
2005525337.tif 000092
３−クロロ−２’、６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル。
【請求項６】
医薬上許容される希釈剤または担体および治療上有効量の少なくとも１つの下記分子式の抗アンドロゲン化合物を含む医薬組成物：
【化２１】
2005525337.tif 000093
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２２】
2005525337.tif 000094
【化２３】
2005525337.tif 000095
および、
【化２４】
2005525337.tif 000096
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４およびＲ４’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、
【化２５】
2005525337.tif 000097
【化２６】
2005525337.tif 000098
【化２７】
2005525337.tif 000099
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＲｂ、−ＰＯ（ＯＲｂ）２、
【化２８】
2005525337.tif 000100
（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、アセチルアミン、スルフアミン、およびウレイド；
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１方は水素ではない；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２９】
2005525337.tif 000101
【化３０】
2005525337.tif 000102
【化３１】
2005525337.tif 000103
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド］。
【請求項７】
Ｒ４またはＲ４’がシアニドである請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
下記分子式を有する請求項７の医薬組成物：
【化３２】
2005525337.tif 000104
［式中、Ｘは以下からなる群から選択される：フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、トリフルオロメチル、
【化３３】
2005525337.tif 000105
【化３４】
2005525337.tif 000106
および、
【化３５】
2005525337.tif 000107
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４’は以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミド、スルフアミン、
【化３６】
2005525337.tif 000108
【化３７】
2005525337.tif 000109
および、
【化３８】
2005525337.tif 000110
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）］。
【請求項９】
下記分子式を有する請求項６の医薬組成物：
【化３９】
2005525337.tif 000111
３−クロロ−２’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル。
【請求項１０】
下記分子式を有する請求項１１の医薬組成物：
【化４０】
2005525337.tif 000112
３−クロロ−２’,６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル。
【請求項１１】
希釈剤または担体が局所適用に好適なものである請求項６の医薬組成物。
【請求項１２】
希釈剤または担体が経口投与に好適なものである請求項６の医薬組成物。
【請求項１３】
前立腺癌の治療または発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療または低減を必要とする患者に治療上有効量の請求項１〜４、６〜９または１２のいずれかの抗アンドロゲン化合物または医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
さらに該患者に５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの阻害剤を治療上有効量投与することを含む、請求項１３の方法。
【請求項１５】
５α−レダクターゼの阻害剤と５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される請求項１４の方法。
【請求項１６】
５α−レダクターゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤が投与される請求項１４の方法。
【請求項１７】
５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤である請求項１４の方法。
【請求項１８】
さらに該患者に治療上有効量の５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼの阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を投与することを含む請求項１３の方法。
【請求項１９】
前立腺肥大の治療または発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療または低減を必要とする患者に治療上有効量の請求項１〜４、６〜９または１２のいずれかの抗アンドロゲン化合物または医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
さらに該患者に５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの阻害剤を治療上有効量投与することを含む、請求項１９の方法。
【請求項２１】
５α−レダクターゼの阻害剤と５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される請求項２０の方法。
【請求項２２】
５α−レダクターゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤が投与される請求項２０の方法。
【請求項２３】
５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤である請求項２０の方法。
【請求項２４】
さらに該患者に治療上有効量の５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を投与することを含む請求項１９の方法。
【請求項２５】
多嚢胞性卵巣症候群の治療または発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療または低減を必要とする患者に治療上有効量の請求項１〜４、６〜９または１２のいずれかの抗アンドロゲン化合物または医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
さらに該患者に５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの阻害剤を治療上有効量投与することを含む、請求項２５の方法。
【請求項２７】
５α−レダクターゼの阻害剤と５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される請求項２６の方法。
【請求項２８】
５α−レダクターゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤が投与される請求項２６の方法。
【請求項２９】
５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤である請求項２６の方法。
【請求項３０】
さらに該患者に治療上有効量の５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を投与することを含む請求項２５の方法。
【請求項３１】
思春期早発症の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療上有効量の請求項１〜４、６〜９または１２のいずれかの抗アンドロゲン化合物または医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
さらに該患者に５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの阻害剤を治療上有効量投与することを含む、請求項３１の方法。
【請求項３３】
５α−レダクターゼの阻害剤と５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される請求項３２の方法。
【請求項３４】
５α−レダクターゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤が投与される請求項３２の方法。
【請求項３５】
５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤である請求項３２の方法。
【請求項３６】
さらに該患者に治療上有効量の５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を投与することを含む請求項３１の方法。
【請求項３７】
ざ瘡、乾性脂漏症、多毛症またはアンドロゲン性脱毛症の治療または発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療または低減を必要とする患者に治療上有効量の請求項１〜３、５のいずれかの抗アンドロゲン化合物または医薬組成物あるいは請求項１０または１１の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項３８】
さらに該患者に５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの阻害剤を治療上有効量投与することを含む、請求項３７の方法。
【請求項３９】
５α−レダクターゼの阻害剤と５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤が投与される請求項３８の方法。
【請求項４０】
５α−レダクターゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤が投与される請求項３８の方法。
【請求項４１】
５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤である請求項３８の方法。
【請求項４２】
さらに該患者に治療上有効量の５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼ阻害剤の阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を投与することを含む請求項３７の方法。
【請求項４３】
下記分子式の抗アンドロゲン化合物：
【化４１】
2005525337.tif 000113
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリフルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド、
【化４２】
2005525337.tif 000114
【化４３】
2005525337.tif 000115
および、
【化４４】
2005525337.tif 000116
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４およびＲ４’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、
【化４５】
2005525337.tif 000117
【化４６】
2005525337.tif 000118
および、
【化４７】
2005525337.tif 000119
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＲｂ、−ＰＯ（ＯＲｂ）２、
【化４８】
2005525337.tif 000120
（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、アセチルアミン、スルフアミン、およびウレイド；
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも１方は水素ではない；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化４９】
2005525337.tif 000121
【化５０】
2005525337.tif 000122
および、
【化５１】
2005525337.tif 000123
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリフルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド］。
【請求項４４】
下記分子構造を有する抗アンドロゲン化合物。
【化５２】
2005525337.tif 000124
【請求項４５】
ざ瘡、乾性脂漏症、多毛症またはアンドロゲン性脱毛症の治療または発症のリスクを低減する方法であって、かかる治療または低減を必要とする患者に治療上有効量の請求項１〜３および５のいずれかの抗アンドロゲン化合物または請求項６、７、１０および１１のいずれかの医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００２年２月１５日出願の米国仮出願第６０／３５７７８５号からの優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、新規な性ステロイド活性の阻害剤、例えば、有効なアンタゴニスト活性を有し、実質的にアゴニスト作用を欠く抗アンドロゲン化合物に関する。より具体的には、本発明は特定のビフェニル誘導体およびその代謝産物に関し、それらはアンドロゲン受容体に作用するが、かかる受容体の活性化はしないという機構によってアンドロゲン作用を阻害する。かかる化合物は本明細書に記載するアンドロゲンによって悪化する疾患の治療（またはそれにかかるリスクの低減）に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ある種のアンドロゲン依存性疾患の治療においては、アンドロゲンにより誘発される作用を大幅に低減し、可能であれば除去することが重要である。この目的のため、アンドロゲン受容体へ近づくことを「抗アンドロゲン」によってブロックし、アンドロゲンがその受容体に結合して受容体を活性化するのを妨げることや、受容体の活性化に利用可能なアンドロゲン濃度を低下させることが望ましい。アンドロゲンの非存在下においても、空のアンドロゲン受容体が生物学的に活性である可能性がある。したがって、受容体に結合し、それをブロックする抗アンドロゲンによって、アンドロゲン産生のみを阻害する治療よりも良好な治療結果が得られる。
【０００４】
抗アンドロゲンは、アンドロゲン依存性疾患（例えば、その発症または進行がアンドロゲン受容体またはアンドロゲン受容体モジュレーター活性化によって助長される疾患）の進行を遅延させあるいは停止させるのに重要な治療効果を有する。
【０００５】
アンドロゲン受容体活性化を低減させる治療に用いられる抗アンドロゲンは、アンドロゲン受容体に対して高いアフィニティーを有し、実質的に固有のアンドロゲン活性がないことが望ましい。前者は抗アンドロゲンがアンドロゲン受容体に対して結合し、アンドロゲンによる受容体への接近を阻害する能力のことであり、後者は、抗アンドロゲンがいったん結合した際の受容体に対する効果である。抗アンドロゲンのなかには固有のアンドロゲン活性（「アゴニスト活性」）を有するものもあり、それは望ましくないことにその活性化を阻害すべきアンドロゲン受容体そのものを活性化してしまう。言い換えると、固有のアンドロゲン活性を有する抗アンドロゲンはアンドロゲン受容体に結合し、天然のアンドロゲンの受容体への接近を阻害するが、それ自体が受容体を活性化してしまう。
【０００６】
既知の非ステロイド性抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、カソデックス（casodex）およびアナンドロン（anandron）には望ましくないアンドロゲン活性がないが、ステロイド性抗アンドロゲン（即ち、ステロイド核を有し、抗アンドロゲン活性を有するように改変されたアンドロゲン誘導体）ほどには良好な受容体アフィニティーを有さない。しかしステロイド性抗アンドロゲンは望ましくないアゴニスト特性を有することが多いと考えられている。ステロイド性抗アンドロゲンはまた合成するのに高い費用がかかる。
【０００７】
したがって、当該技術分野においてアンドロゲン受容体に対して良好なアフィニティーを有し、かつ実質的に望ましくないアゴニスト特性を有さない安価な非ステロイド性抗アンドロゲンが望まれている。
【０００８】
アンドロゲン依存性皮膚疾患の治療のための多くの既知の抗アンドロゲン、例えばフルタミドは皮膚に適用した場合望ましくない全身作用を有するため一般に利用できない。アンドロゲン依存性皮膚関連疾患、例えば、ざ瘡、多毛症、乾性脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、男性若年性脱毛症には、抗アンドロゲンは体内に有意な量浸透してはならず、抗アンドロゲン作用は適用された皮膚以外の組織で働くべきではないと考えられている。
【０００９】
したがって、当該技術分野においてはアンドロゲン受容体に対して良好なアフィニティーを有し、実質的に望ましくないアゴニスト活性および全身作用を有さない非ステロイド性抗アンドロゲンが望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
（発明の要約）
本発明の目的はアンドロゲン受容体に対して良好なアフィニティーを有し、実質的にアンドロゲン活性がないビフェニル抗アンドロゲンを提供することである。かかる抗アンドロゲンは以下に詳細に記載するようにアンドロゲン依存性疾患の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの態様において、本発明は下記分子式の抗アンドロゲン化合物を提供する:
【化１】
2005525337.tif 000003
［式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に以下からなる群から選択される；水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２】
2005525337.tif 000004
【化３】
2005525337.tif 000005
および、
【化４】
2005525337.tif 000006
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４およびＲ４’は独立に以下からなる群から選択される；水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、
【化５】
2005525337.tif 000007
【化６】
2005525337.tif 000008
および
【化７】
2005525337.tif 000009
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；−ＯＲｂ、−ＰＯ（ＯＲｂ）２、
【化８】
2005525337.tif 000010
（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、アセチルアミン、スルフアミン、およびウレイド；
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は水素ではない；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード(iodide)、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化９】
2005525337.tif 000011
【化１０】
2005525337.tif 000012
および
【化１１】
2005525337.tif 000013
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド］。
【００１２】
別の態様において、本発明は本発明の抗アンドロゲンとともに医薬上許容される希釈剤または担体を含む局所用または全身用医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様において、新規な抗アンドロゲンまたはそれを含む医薬組成物はアンドロゲン依存性皮膚関連疾患、例えば、ざ瘡、多毛症、乾性脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、男性若年性脱毛症などの治療または予防に用いられる。
【００１４】
別の態様において、それらはアンドロゲン感受性全身疾患、例えば、前立腺癌または前立腺肥大、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群の治療または予防に用いられる。
【００１５】
別の目的は、アンドロゲン感受性疾患の治療および予防方法を提供することであり、該方法は併用療法の一部としての本明細書に開示するアンドロゲン受容体アンタゴニストの使用を含む。併用療法はさらにその他の活性の化合物、例えば、５アルファ−レダクターゼ阻害剤、１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ５阻害剤およびＰＳＤＲ−１阻害剤を用いる。
【００１６】
１つの態様において本発明は、医薬上許容される希釈剤または担体および治療上有効量の少なくとも１つの下記分子式の抗アンドロゲン化合物を含む医薬組成物を提供する： 
【化１２】
2005525337.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、カルボキサミド、
【化１３】
2005525337.tif 000015
【化１４】
2005525337.tif 000016
および、
【化１５】
2005525337.tif 000017
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４およびＲ４’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、
【化１６】
2005525337.tif 000018
【化１７】
2005525337.tif 000019
【化１８】
2005525337.tif 000020
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＲｂ、−ＰＯ（ＯＲｂ）２、
【化１９】
2005525337.tif 000021
（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、アセチルアミン、スルフアミン、およびウレイド；
Ｒ４およびＲ４’の少なくとも一方は水素でない；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２０】
2005525337.tif 000022
【化２１】
2005525337.tif 000023
【化２２】
2005525337.tif 000024
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド］。
【００１７】
（好適な態様の詳細な説明）
抗アンドロゲンおよびそれを含む医薬組成物は本発明にしたがってその進行または発症がアンドロゲン受容体の活性化またはアンドロゲン受容体モジュレーターに助長されるアンドロゲン感受性疾患の治療に用いることができる。
【００１８】
これらには、前立腺癌、前立腺肥大、ざ瘡、乾性脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性若年性脱毛症、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群などが含まれるがこれらに限定されない。
【００１９】
ビフェニル抗アンドロゲンのＲ４またはＲ４’置換基はシアニド基であるのが好ましい。ある態様においては、抗アンドロゲン化合物は以下の分子式を有する:
【化２３】
2005525337.tif 000025
［式中、Ｘは以下からなる群から選択される：フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、およびトリフルオロメチル、
【化２４】
2005525337.tif 000026
【化２５】
2005525337.tif 000027
および、
【化２６】
2005525337.tif 000028
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２７】
2005525337.tif 000029
【化２８】
2005525337.tif 000030
および、
【化２９】
2005525337.tif 000031
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド；
Ｒ４’は以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アミド、スルフアミン、
【化３０】
2005525337.tif 000032
【化３１】
2005525337.tif 000033
および、
【化３２】
2005525337.tif 000034
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）およびニトロ］。
【００２０】
以下の化合物、ＥＭ−４２８３（３−クロロ−２’、４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル）は、特に全身用に好ましい。
【化３３】
2005525337.tif 000035
【００２１】
以下の化合物、ＥＭ−４９７７（３−クロロ−２’、６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル）は、特に局所投与に好ましい。
【化３４】
2005525337.tif 000036
【００２２】
本発明の抗アンドロゲンは好ましくは医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体（カプセルを含む）とともに医薬組成物へと処方される。組成物中の抗アンドロゲン濃度は従来用いられていた抗アンドロゲン濃度と同様とすればよい。かかりつけの医師であれば各患者の特定の応答に対して用量を調整するように濃度および／または用量を選択できよう。好ましくはかかりつけの医師は特に治療の最初に、個々の患者の全体的応答および抗アンドロゲンの血清レベルを（以下に記載する好ましい血清濃度と比較して）モニターし、患者の治療に対する全体的応答をモニターして、患者の代謝または治療に対する反応が非定型である場合は必要に応じて用量を調整する。以下に詳細に記載するように、担体、賦形剤または希釈剤には固体も液体も含まれる。組成物が即時使用用以外に調製される場合、典型的には当該技術分野で周知の保存料を含める（例えばベンジルアルコール）。本発明の新規な医薬組成物はアンドロゲン関連疾患の治療に用いてもよいし、かかる疾患にかかる可能性を低減させるために用いてもよい。全身投与される場合（例えば、前立腺癌、前立腺肥大、思春期早発症、多嚢胞性卵巣症候群および皮膚に主に影響を与えないその他の疾患などの治療）、当該技術分野で全身用に医薬上許容されることが周知の希釈剤または担体、例えば、食塩水、水、水性エタノール、油などを用いればよい。担体は成分の混合物であってもよい。
【００２３】
全身用に処方される場合、抗アンドロゲンは経口または注射などの常套手段による投与用に調製される。抗アンドロゲンは、例えば、経口経路によって投与することができる。本発明の化合物は常套の医薬賦形剤（例えば噴霧乾燥ラクトースやステアリン酸マグネシウム）とともに処方されて経口投与用の錠剤またはカプセルとされる。もちろん、経口投与形態の場合は香味剤を添加してもよい。経口摂取用のカプセルが望まれる場合は当該技術分野で知られているいかなる医薬カプセルに本発明の活性成分を、さらに以下に記載する希釈剤およびその他の添加剤を用いてあるいは用いずに含めてもよい。
【００２４】
活性物質は固体、粉末担体物質、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは第二リン酸カルシウム、および結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたはセルロース誘導体、さらに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、「カルボワックス（Carbowax）」またはポリエチレングリコールと組み合わせて錠剤または糖衣錠コアに含めるとよい。
【００２５】
別の形態として、栓(plug)カプセル、例えば、硬ゼラチンおよび軟化剤または可塑剤、例えば、グリセリンを含む閉鎖軟ゼラチンカプセルを用いることができる。栓カプセルは好ましくは顆粒形態の活性物質を、例えば充填剤、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール、デンプン、例えばジャガイモデンプンまたはアミロペクチン、セルロース誘導体あるいは高度分散ケイ酸との混合物として含む。軟ゼラチンカプセルにおいて、活性物質は好ましくは好適な液体、例えば植物油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させる。
【００２６】
米国特許第３７４２９５１号、第３７９７４９４号または第４５６８３４３号に記載のような乾燥送達システムを用いてもよい。
【００２７】
あるいは、活性成分を例えば欧州特許第０２７９９８２号に記載の構造などの当該技術分野で知られている構造を有する経皮パッチに含めてもよい。
【００２８】
全身効果が望まれる場合、米国特許第５０６４６５４号、第５０７１６４４号または第５０７１６５７号に記載の溶媒または装置を経皮浸透を促進するのに用いてもよい。全身疾患の治療に用いる場合、皮膚での適用部位をビフェニルが局所に過剰な濃度となるのをさけるように適宜変更すべきである。いくつかの態様において、本発明の抗アンドロゲンは皮膚のアンドロゲン関連疾患、例えば、ざ瘡、乾性脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症および男性若年性脱毛症の治療に用いられる。かかる目的に用いる場合、抗アンドロゲンは好ましくは常套の局所用の担体または希釈剤とともに局所投与する。局所に使用する場合、好ましくは希釈剤または担体が活性成分の血流またはその他の組織への経皮浸透を促進しないようにすべきである。というのは望ましくない全身作用を避けるためである。
【００２９】
化合物を皮膚または局所用の担体または希釈剤中にて投与する場合、担体または希釈剤は化粧品および医薬品分野で知られているものから適宜選択すればよく、例えば、ゲル、クリーム、ローション、軟膏、液体または非液体担体、乳化剤、溶媒、液体希釈剤またはその他の皮膚または他の生体組織に有害作用を与えない同様の媒体が例示される。担体または希釈剤は通常複数の成分の混合物であり、以下のものが例示されるがこれらに限定されない：液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、水、液体アミド、液体エステル、液体ラノリン、ラノリン誘導体および同様の物質。アルコールには一価および多価アルコールが含まれ、例えば、エタノール、グリセロール、ソルビトール、イソプロパノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトールおよびメトキシエタノールが例示される。典型的な担体としてはエーテル、例えばジエチルおよびジプロピルエーテル、メトキシポリオキシエチレン、カルボワックス（carbowaxes）、ポリエチレングリセロール、ポリオキシエチレンおよびソルビトールが挙げられる。通常、局所用担体には親水および親油可溶性を最大にするために水とアルコールの両方が含まれ、例えばエタノールまたはイソプロパノールと水の混合物が例示される。
【００３０】
局所用担体には化粧品および医薬品分野で周知の軟膏およびローションに通常用いられている様々なその他の成分が含まれる。例えば、芳香剤、抗酸化剤、香料、ゲル化剤、増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、界面活性剤、安定剤、軟化剤、着色剤およびその他の同様な添加剤が含まれる。
【００３１】
軟膏、クリーム、ゲルまたはローション中の活性成分の濃度は典型的には約０．１〜２０％、好ましくは１〜１０％、もっとも好ましくは５％（ローション、クリーム、ゲルまたは軟膏の総重量に対する重量％）である。好適な範囲内であれば濃度が高いほど、ローション、軟膏、ゲルまたはクリームを少量、低頻度で適用しつつ好適な用量を達成できる。
【００３２】
いくつかの非限定的な例により、典型的なローションおよびゲルの調製について説明する。下記の媒体以外に、当業者であれば特定の皮膚科学的要求を満たすその他の媒体を選択できよう。
【００３３】
抗アンドロゲンを全身投与する場合、好ましくは経口または非経口投与する。所望の作用部位が皮膚の場合当然、局所投与が好ましい。
【００３４】
活性の抗アンドロゲンの濃度は医薬組成物の投与方法に応じて公知のように変動する。経口投与に好適な組成物は好ましくは少なくとも１つの抗アンドロゲンを含み、該医薬組成物におけるかかる抗アンドロゲンの総濃度は組成物の約１％〜９５％（重量％）、好ましくは約５％〜約２０％である。抗アンドロゲンの組み合わせを用いる場合、すべての抗アンドロゲンの総用量は上記範囲の用量と同じである。抗アンドロゲンの血中レベルは個々の吸収および代謝が異なることを考慮した適切な用量の好ましい基準である。
【００３５】
非経口注射用に調製する場合、抗アンドロゲンは好ましくは濃度約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ（好ましくは約２．０ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ）にて添加する。
【００３６】
全身作用が望まれる場合、抗アンドロゲンは所望のレベルが得られる血清中濃度となるように十分な手段で十分な用量投与しなければならない。血清抗アンドロゲン濃度は典型的には１０〜２０００マイクログラム／リットル、好ましくは１００〜１０００マイクログラム／リットル、もっとも好ましくは２００〜５００マイクログラム／リットルに維持すべきである。適切な血清レベルは治療に対する患者の応答によっても評価される。
【００３７】
典型的な患者にとって、所望の血清濃度を達成するのに適切な抗アンドロゲンの用量は経口投与の場合体重５０ｋｇあたり活性成分１０〜２０００ミリグラム／日である。注射によって投与される場合、体重５０ｋｇあたり約１〜２０００ｍｇ／日が推奨され、好ましくは１０〜１００ｍｇ／日である。
【００３８】
局所使用の場合、ローション、軟膏、ゲルまたはクリームは過剰分がはっきりと見えないように皮膚に十分に擦り込むべきであり、皮膚は好ましくは少なくとも３０分間その領域については洗わないのがよい。適用される抗アンドロゲン量は１回の適用あたり少なくとも０．０２ミリグラム／平方センチメートル（好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｃｍ２）である。局所用組成物は、作用部位に１日１〜６回、例えば１日３回、適宜間隔をおいて適用するのが望ましい。
【００３９】
タンパク質、前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（ＰＳＤＲ１）は最初、正常および腫瘍性前立腺上皮に多く発現している短鎖ステロイドデヒドロゲナーゼ／レダクターゼとして同定された(Lin B、Cancer Research 61:1611-8、2001)が酵素活性の特徴付けはなされなかった。最近、ＳＦ９昆虫細胞において過剰発現させたタンパク質を用いて、この酵素がレチナールからレチノールへの変換を触媒するレチナールレダクターゼ活性を有することが判明した (Kedishvili-NY et al.、JBC 277、28909-15、2002)。著者らは、この酵素はレチノイドに選択的であり、ステロイドの３位、１７位、または２０位の官能性ヒドロキシルまたはケトン基に対して有意な酸化または還元活性を有しないと結論した。
【００４０】
一方、培養中のヒトＰＳＤＲ１ｃＤＮＡによって安定にトランスフェクトされたヒト胎性腎臓細胞を用いて、本発明者らは該酵素が５α−還元（reduced）ステロイドに選択的な顕著な１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性を有していることを見いだした。該酵素は、５α−アンドロスタン−３、１７−ジオン（５α−ジオン）から５α−アンドロスタン−１７−オール−３−オン（ジヒドロテストステロン、ＤＨＴ）への変換および５α−アンドロスタン−３α−オール−１７−オン（ＡＤＴ）から５α−アンドロスタン−３α、１７β−ジオール（３α−ジオール）への変換を触媒する。
【００４１】
リアルタイムＰＣＲを用いて様々なヒトおよびマウスの組織におけるこの酵素のｍＲＮＡ発現レベルを定量したところ、本発明者らはこの酵素が広範な組織で発現していることを見いだした。ヒト前立腺で強く発現しており、ヒト肝臓、副腎および胎盤ではより低いレベルで発現していた。マウスにおいては、精巣および包皮腺および陰核腺（clitoridal 腺）で強く発現していた。マウスの精嚢、副睾丸、脳下垂体、副腎、肝臓、腎臓、胸腺、脂肪組織、皮膚、肺、食道、大腸、乳腺、子宮、膣、および卵巣においても発現していた。
【００４２】
これらの結果は、この酵素がもっとも強力な天然のアンドロゲンであるＤＨＴの形成に重要な役割を果たしていることを強く示唆する。
【００４３】
本発明のいくつかの態様では、本発明の抗アンドロゲンは併用療法の一部としてその他の活性成分と組み合わせて用いられる。例えば、新規な抗アンドロゲンは別の５α−レダクターゼ阻害剤、５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、あるいは前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１阻害剤とともに用いてもよく、これらの他の成分は抗アンドロゲンと同じ医薬組成物の組み込まれてもよいし、別々に投与されてもよい。併用療法はしたがってジヒドロテストステロンまたはその前駆体の産生を阻害する１または複数の化合物による治療を含む。本発明の好ましい態様において、局所用医薬組成物はさらにステロイド５α−レダクターゼ活性の阻害剤を含む。１つのそのような阻害剤（「プロペシア（Propecia)またはプロスカール（Proscar）」）はMerck Sharp and Dohmeから市販されている。５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（より具体的には化合物ＥＭ−１４０４）は、国際特許出願第ＷＯ９７／１１１６２号に開示されている。前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（ＰＳＤＲ１）の阻害剤の１つであるＥＭ−１７９１は米国特許第６０６０５０３号に開示されているベンゾピラン化合物から以下のスキームにしたがって容易に合成できる。
【化３５】
2005525337.tif 000037
【００４４】
好ましい抗アンドロゲン
５アルファ−レダクターゼ阻害剤を本明細書に記載する本発明にしたがって併用療法に用いる場合、経口用量は好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは０．５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、例えばフィナステリド１ｍｇ／日である。
【００４５】
５型１７ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を本明細書に記載する本発明にしたがって併用療法に用いる場合、経口用量は好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは１０ｍｇ／日〜４００ｍｇ／日、例えばＥＭ−１４０４、３００ｍｇ／日である。
【００４６】
ＰＳＤＲ−１阻害剤を本明細書に記載する本発明にしたがって併用療法に用いる場合、経口用量は好ましくは１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは１００／日〜１０００ｍｇ／日、例えばＥＭ−１７９１、５００ｍｇ／日である。
【００４７】
所与の疾患の治療または発症のリスクを低減させる必要がある患者は、かかる疾患であると診断されたものか、あるいはかかる疾患を患うおそれがあるものである。本発明は特に遺伝、環境要因またはその他の認識される危険因子によって、一般市民と比較して本発明に関連する症状にかかるおそれの高いものに特に有用である。
【００４８】
特にことわりのない限り、本発明の活性の化合物の好ましい用量は治療用途でも予防用途でも同じである。本明細書に記載する各活性成分の用量は治療（または予防）される疾患にかかわらず同じである。
【００４９】
本明細書において併用療法の一部として２以上種類の活性薬が記載される場合（例えば、酵素阻害剤および抗アンドロゲン）、複数の活性を有する単一の化合物よりむしろ、複数の種類の化合物が投与される。
【００５０】
特に断りのない限り、「化合物」および関連する分子構造にはその可能性のある立体異性体がすべて含まれ、ラセミ混合物のものも光学活性形態のものも含まれる。
【００５１】
特に断りある場合また明細書から明らかな場合を除き、本明細書において用量とは、付加的成分は実施例に示すように含めるのが望ましいが、医薬賦形剤、希釈剤、担体またはその他の成分を除く活性の化合物の重量である。医薬分野で通常用いられているあらゆる剤形（カプセル、錠剤、注射など）は本発明による使用に適切であり、「賦形剤」、「希釈剤」または「担体」の語には、医薬分野でかかる剤形において活性成分とともに通常含まれている非活性成分を含む。
【００５２】
本明細書に記載する併用療法に使用されるすべての活性成分を医薬組成物に処方してもよく、かかる医薬組成物はまた、１または複数のその他の活性成分を含んでいてもよい。あるいはそれらはそれぞれ別々に、ただし患者の最終的血中レベルが上昇し、各活性成分（または戦略）の利益が同時に享受されるように十分に同時期に投与してもよい。本発明の好ましい態様において、例えば、１または複数の活性成分は単一の医薬組成物に処方される。本発明の別の態様において、少なくとも２つの別々の容器を含むキットが提供され、少なくとも１つの容器の中に活性成分が含まれる。２種類以上の容器を本発明の併用療法に用いてもよい。本明細書に記載する併用療法には、組み合わせでの１つの活性成分の目的の疾患の治療（または予防）用医薬の製造のための使用が含まれ、ここで治療または予防はさらに別の組み合わせの活性成分または戦略を含んでいてもよい。
【００５３】
以下の表に本発明者らが見いだした抗アンドロゲンとして有用である化合物を示す。この表にはマウス乳癌シオノギ（Shionogi）細胞でのアンドロゲン／抗アンドロゲン活性のインビトロ測定および未熟雄性ラットでの抗アンドロゲン全身活性のインビボ測定も含まれる。ラットアッセイは全身での有効性の予測に、シオノギアッセイは皮膚疾患に対する有効性の予測により良好であると考えられている。
【００５４】
【表１−１】
2005525337.tif 000038
【００５５】
【表１−２】
2005525337.tif 000039
【００５６】
【表１−３】
2005525337.tif 000040
【００５７】
【表１−４】
2005525337.tif 000041
【００５８】
【表１−５】
2005525337.tif 000042
【００５９】
【表１−６】
2005525337.tif 000043
【００６０】
【表１−７】
2005525337.tif 000044
【００６１】
【表１−８】
2005525337.tif 000045
【００６２】
【表１−９】
2005525337.tif 000046
【００６３】
【表１−１０】
2005525337.tif 000047
【００６４】
【表１−１１】
2005525337.tif 000048
【００６５】
【表１−１２】
2005525337.tif 000049
【００６６】
【表１−１３】
2005525337.tif 000050
【００６７】
説明:
第３列は、ヒドロキシフルタミド・対・被験化合物についてのＤＨＴ−刺激シオノギマウス乳癌細胞数阻害の阻害定数（Ｋｉ値）比である。値が高い方が好ましい。
第４列はＤＨＴ−刺激シオノギマウス乳癌細胞数を５０％阻害する用量（ｎＭにて表す）（ＩＣ５０）である。値が低い方が好ましい。
第５列はラット前立腺における％抗アンドロゲン有効性をフルタミド（Ｆｌｕ）のパーセンテージ阻害と比較したものであり下記式で計算される：
％有効性・対・Ｆｌｕ＝１００ｘ％阻害（化合物）／％阻害（Ｆｌｕ）
ここで阻害のパーセンテージ（％阻害）は下記式で計算される：
％阻害＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］ｘ１００
Ｗは前立腺重量。値が高い方が好ましい。
第６列はラット精嚢における％抗アンドロゲン有効性を、フルタミド（Ｆｌｕ）のパーセンテージ阻害と比較したものであり下記式で計算される：
％有効性・対・Ｆｌｕ＝１００ｘ％阻害（化合物）／％阻害（Ｆｌｕ）
ここで阻害のパーセンテージ（％阻害）は下記式で計算される：
％阻害＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］ｘ１００
Ｗは精嚢重量。値が高い方が好ましい。
ＮＤ：測定せず。
【００６８】
【表２】
2005525337.tif 000051
【００６９】
説明:
第２列は、左耳介の腹側表面の２つの軟骨隆線の間の領域に１０μＬの溶液（アセトン：エタノール：プロピレングリコール（１：１：２；ｖ：ｖ：ｖ））に溶解して１４日間適用した被験化合物の１日分の用量である。
第３列は、被験動物の左耳皮脂腺領域・対・対照動物の左耳皮脂腺領域のパーセンテージ阻害である。
【００７０】
好ましい阻害剤の有効性
Ａ  ビフェニルのアンドロゲン／抗アンドロゲン活性のインビトロアッセイ
好ましい化合物のアンドロゲン／抗アンドロゲン活性をシオノギマウス乳癌細胞を用いて測定した。
【００７１】
１．材料
最小必須培地（ＭＥＭ）、非必須アミノ酸、およびウシ胎児血清をFlow Laboratoriesから購入した。内因性ステロイドを除去するために、血清を１％活性化木炭 (Norit A、Fisher)および０．１％デキストランＴ７０(Pharmacia)とともに一晩４℃でインキュベートした。２時間の補足的吸着を２５℃で行ってさらにタンパク質に結合したステロイドを除去した。血清は５６℃での２０分のインキュベーションにより不活性化した。
【００７２】
５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）はSteraloidsから得た。抗アンドロゲンであるヒドロキシフルタミド（ＯＨ−ＦＬＵ）はDrs. T.L. Nagabuschan および R. Neri (Schering Corporation、Kenilworth、U.S.A.)から譲り受けた。
【００７３】
２．細胞分散、培養およびクローニング
アンドロゲン感受性乳癌を担持するシオノギ雄性マウスをDrs. Keishi Matsumoto、Osaka、Japan、およびYvonne Lefebvre、Ottawa、Canadaから得た。初代培養のために、腫瘍を切り出し、氷冷滅菌２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ；５ｍＭ  ＫＣｌ；０．７ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４；１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．２）で洗浄した。はさみで切った後、腫瘍片をＨｅｐｅｓバッファー（３．８ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼ(Clostridium、Boehringer)、１．５ｍｇ／ｍｌヒアルロニダーゼＩＩ(Sigma)、および３％ウシ血清アルブミンフラクションＶ(SchwartzMann)含有）中で３７℃で２時間消化した。分散させた細胞を遠心分離で回収し（５００ｘｇ、１０分間）、最小必須培地（ＭＥＭ）（５％デキストランコーティング木炭処理ウシ胎児血清（ＤＣＣ−ＦＣＳ）、１％非必須アミノ酸、１０ＩＵ／ｍｌペニシリン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および１００ｎＭジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）(Steraloids)含有）に懸濁させて２回洗浄した。
【００７４】
細胞を同じ培地に７５０００細胞／ｍｌの密度で７５ｃｍ２フラスコ中、３７℃空気中５％二酸化炭素雰囲気下に播いた。培地は毎週交換した。ビフェニルをエタノールに溶解しストック溶液中に保存した。ストック溶液は最終エタノール濃度が培地中０．０１％未満となるよう選択した。かかる濃度のエタノールは細胞増殖に影響を与えない。
【００７５】
細胞を確実にＨｅｐｅｓバッファー（３ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）（ｐＨ７．２）含有）中の０．１％パンクレアチン（Flow Laboratories）溶液における穏やかな消化によって継代した。細胞を遠心分離によってペレットにし、培地に再懸濁し、コールター・カウンターで計数し、上記のように再び播いた。ソフト・アガー・クローニングを記載されているように(Stanley et al.、Cell 10: 35-44、1977)１００ｎＭ  ＤＨＴの存在下で行った。
【００７６】
３．細胞増殖の測定
細胞を２４ウェルプレートに２００００細胞／ウェルの密度で播いた。示された様々な濃度の薬剤を三連でシャーレに添加し、細胞を培地を３、４日毎に交換して１０−１２日間培養した。細胞数をコールター・カウンターで直接計数により測定した。
【００７７】
計算および統計分析
ビフェニルのＩＣ５０値をRodbard、Endocrinologyに記載の最小二乗回帰にしたがって計算した。統計的有意性をクレーマー複数範囲検定（Kramer multiple-range test）にしたがって計算した。
【００７８】
Ｂ  全身抗アンドロゲン活性(未熟雄性ラット)
１．動物
未熟雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）Ｂｒ）２２−２４日齢を Charles-River、Inc. (St-Constant、Quebec、Canada)から得、ケージあたり５匹までにてプラスチック箱で温度（２３±１℃）および光（１２時間明期／日、７時１５分から明期）制御環境にて飼育した。ラットにはげっ歯類用固形飼料と水道水を自由に与えた。到着の翌日、動物を陰嚢経路を介してイソフルラン麻酔下で精巣摘除（ＣＸ）し、無作為に５匹の動物の群に分けた。１つのジヒドロテストステロンのシラスティック・インプラント（ＤＨＴ；インプラント長：１ｃｍ）を精巣摘除時に動物の背面部の皮下に挿入した。５匹の動物からなる１つの群は対照としてＣＸのみを行った（ＤＨＴインプラント挿入せず）。
【００７９】
２．処置
抗アンドロゲン活性を評価するため、被験化合物を１日１回７日間（ＳＤ１〜７）、０．５ｍｇ／動物の用量でチューブによる栄養補給によって経口投与した。化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０％終濃度）に（可能な場合）可溶化し、０．４％メチルセルロース中の懸濁液として投与した。ＣＸ対照とＣＸ＋ＤＨＴ対照群のラットには７日間媒体のみを与えた。１群の動物には抗アンドロゲンであるフルタミドを標準として与えた。動物をイソフルラン麻酔下で性腺摘除の８日後の朝、頸部脱臼により屠殺した。腹側前立腺と精嚢を迅速に解剖して計量した。
【００８０】
３．計算および統計分析
阻害のパーセンテージ（％阻害）を下記式に従って計算した：
％阻害＝１００−［Ｗ（化合物）−Ｗ（対照）／Ｗ（ＤＨＴ）−Ｗ（対照）］ｘ１００
このパーセンテージは下記式にしたがって計算したフルタミド（Ｆｌｕ）の阻害のパーセンテージと比較して％有効性として評価する：
％有効性・対・Ｆｌｕ＝１００ｘ％阻害（化合物）／％阻害（Ｆｌｕ）
Ｗは前立腺または精嚢の重量である。
【００８１】
好ましい活性の化合物のいくつかの非限定的な例を好ましい合成技術とともに後述する。
【００８２】
Ｃ−局所抗アンドロゲン活性のインビボ評価
局所使用される化合物の抗アンドロゲン活性を雄性ハムスターにおける耳皮脂腺モデルを用いて測定した。
【００８３】
１．動物
１１０−１２０ｇの雄性ゴールデン・シリアン(Golden Syrian)ハムスター（ＳＹＲ）をHarlan Sprague-Dawley (Madison、USA)から得、プラスチック箱あたり２匹までで温度（２２±３℃）および光（１２時間明期／日、７時１５分から明期）制御環境で飼育した。ハムスターには認証げっ歯類飼料５００２（ペレット）と水道水を自由に与えた。動物を少なくとも５日間、実験開始前に順化させた。動物を無作為にに８匹のハムスターからなる群に分けた。１群のハムスターは投与開始日（ＳＤ１）にイソフルラン誘導麻酔下で去勢し、これを対照群として用いた。
【００８４】
２．処置
抗アンドロゲン活性を評価するため、被験化合物を１４日間、１日１回、左耳内部に局所適用した。０．１、０．３または１．０ｍｇ／ｍＬの被験化合物を含有する１０μＬのアセトン：エタノール：プロピレングリコール（１：１：２；ｖ：ｖ：ｖ）溶液を注意深く左耳介の腹側表面の２つの軟骨隆線の間の領域に適用した。去勢および未処置対照群の動物には、１０μＬの媒体を左耳に与えた。右耳には溶液を与えなかった。
【００８５】
３．死後観察および測定
試験１５日目に、ハムスターをイソフルラン麻酔下での頸部脱臼により安楽死させた。左右の耳を頭の皮膚でつながった状態で回収し、紙の上で平面固定し、１０％中性緩衝ホルマリンに浸漬した。平面固定した耳の溶液を適用した領域に環状の６ｍｍの孔を開けた。これらの孔開けによって作った標本を各耳から回収した。手術用メスを用いて、回収した６ｍｍの丸い耳標本を２つの軟骨隆線の中央部にて切断した。２つの等しい部分の耳の丸い標本をパラフィン包埋した。組織の処理後、２つの部分を垂直に互いに平行に包埋し、平坦な６ｍｍ領域が表を向くようにした。各パラフィンブロックから、１つの切片（厚さ５μｍ）を切り出し、スライドガラスに載せた。したがって各スライドには２つの長い６ｍｍ長の切片が載った。スライドをヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
【００８６】
４．皮脂腺部分の分析
ビデオカメラとレンズ・ナンバーＸ５の光学顕微鏡を用いたところ、スクリーン上に得られたフィールドの長さは０．９５３ｍｍであった。第１の６ｍｍ長の切片を左から右へと調べた際、第１および第２のフィールドは無視し、第３および第４のフィールドを画像分析機による分析のために獲得した。各フィールドの長さは０．９５３ｍｍであった。スクリーンマウスにより、全フィールド長（０．９５３ｍｍ）の間の皮脂腺に印をつけた。全フィールド長を有し、顆粒層と軟骨上縁の間の高さの領域を引き出した。
【００８７】
調べた各フィールドの皮脂腺の総面積（μｍ２）を画像分析機によって計算した。また長さが０．９５３ｍｍで高さが顆粒層と軟骨の間である総面積を測定した。さらに腺が占める面積のパーセンテージを得た。したがって各耳について、２つの切片を切り出し、各切片からの２つのフィールドを分析した。４つの読みの総計の平均を求め、平均値の平均標準誤差を画像分析機によって計算した。結果はフィールドあたりの腺総表面としてμｍ２にて表し、また、組織において腺の占める面積のパーセンテージとしても表した。
【実施例】
【００８８】
好ましい阻害剤の合成実施例
プロトンＮＭＲスペクトルを、Brucker AC-F 300 装置またはBrucker Avance 400 MHzにて記録した。以下の略記を用いた:ｓ、一重線; d、二重線; dd、二重線の二重線; t、三重線; q、四重線;および m、多重線。化学シフト(δ)クロロホルム (1H につき7.26 ppm 、13C につき77.00 ppm)を参照とし、ppmで表した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は0.25 mm Kieselgel 60F254プレート(E. Merck、Darmstadt、FRG)で行った。フラッシュクロマトグラフィーには、Merck-Kieselgel 60 (230-400 mesh A.S.T.M.)を用いた。特に断りのない限り、出発物質および反応物質は市販のものをそのまま用いるか、標準方法によって精製して用いた。精製、乾燥したすべての溶媒および反応物質はアルゴン下で保存した。無水反応は不活性雰囲気下で行い、セットアップはアルゴン下で組立てて冷却した。有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリー・エバポレーターで減圧下で蒸発させた。出発物質および試薬はAldrich Chemical Company、Inc. (Milwaukee、Wisconsin)から購入した。
【００８９】
略記の表
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
Ｔｆ２０        無水トリフリル（triflic anhydride）
【００９０】
（実施例１）
実施例１は鍵となる工程であるスズキカップリング（Suzuki coupling）を用いる本発明の好ましいビフェニルの一般スキームである。
【化３６】
2005525337.tif 000052
【００９１】
（実施例２）
４’−シアノ−４−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸アミド（ＥＭ−４１７１）の合成：
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル：
丸底フラスコ中で、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（２０ｇ、１０７．５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの４７％ＨＢｒ水溶液に可溶化した。この溶液を氷浴中で０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２２．２ｇ、３２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いでＣｕＢｒ（４６．３ｇ、３２２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の後、氷浴をのぞき、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、５００ｍＬの水を添加して黄色沈殿を得た。固体をろ過して１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて生成物（２３．５ｇ、８７％）を得た。1H NMR  (300 MHz、アセトン-d6)δ: 8、19 (s、1H、C3-H)、8、16 (d、1H、J=8 Hz、C6-H)、8、05 (d、1H、J=8 Hz、C5-H)。
【００９２】
４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸：
アルゴン下で乾燥した丸底フラスコ中に、２−ブロモ−５−フルオロアニソール（５、９ｇ、２９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、ＢｕＬｉ（１７、４ｍＬ、４３、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。−７８℃で３０分後、ホウ酸トリメチル（４、９ｍＬ、４３、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで昇温させた（１．３時間）。その後、溶液を０℃に冷却し、２０ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液を添加した。ＴＨＦをのぞき、塩水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテルで２回抽出した。有機層をまず１０％塩酸水溶液、次いで塩水で洗浄した。エーテル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色固体を得た（４ｇ、８２％）。1H NMR  (400 MHz、アセトン-d6)δ: 7、84 (t、1H、J=8 Hz、C6-H)、6、85 (dd、J=12、2Hz、C3-H)、6、76 (td、J=8、2 Hz C5-H).
【００９３】
スズキカップリングの一般方法：
４’−フルオロ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル：
アルゴン下の丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に可溶化した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、５等量、０．８Ｍ溶液）および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８１６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン流下で１０分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ、０、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を塩水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）により、白色固体（９５１ｍｇ、８１％）を得た。1H NM (300 MHz、アセトン-d6)δ: 8、02-8、14 (m、3H、C2、5、6-H)、7、53 (dd、1H、J=8、7 Hz. C6’-H)、7、03 (dd、1H、J=11、2 Hz、C3’-H)、6、89 (td、1H、J=8、2Hz、C5’-H)
【００９４】
４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のビフェニル（１、０６ｇ、３、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢＲ３（７、５ｍＬ、７、５ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。６０℃に１時間加熱することにより溶媒をゆっくりと除去して乾燥させた。次いで混合物をさらに３０分間６０℃に加熱した。冷却後、ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を水と塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過および蒸発により白色固体（１ｇ、９９％）を得た。1H NMR  (300 MHz、アセトン-d6)δ: 9、50 (bs、1H、OH)、8、08-8、20 (m、3H、C2、5、6-H)、7、53 (t、1H、J=7 Hz、C6’-H)、6、78-6、86 9 (m、2H、C3’、5-H)
【００９５】
トリフルオロメタンスルホン酸−４’−シアノ−４−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルエステル：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシビフェニル（１ｇ、３、５６ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＮＥｔ３（９９２μＬ、７、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４ｍｇ、０、３５６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。０℃で、Ｔｆ２Ｏ（９００μＬ、５、３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応物を４５分間０℃で撹拌した。混合物を５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒のろ過と蒸発後、残渣シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２．３）油（１、４６ｇ、９９％）を得た。1H NMR  (400 MHz、アセトン-d6) δ：7、98 (d、1H、J=8 Hz、C5’-H)、7、90 (s、1H、C2’-H))、7、79 (d、1H、J=8 Hz、C6’-H))、7、52 (dd、1H、J=6、8 Hz、C6-H))、7、22-7、34 (m、2H、C3’、5’-H)
【００９６】
４’−シアノ−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル：
アルゴンで乾燥させた丸底フラスコ中で、エステルを無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解した。次いで無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）、無水Ｅｔ３Ｎ（１、５ｍＬ．３等量）およびｄｐｐｐ（８７ｍｇ、０、２１２ｍｍｏｌ、０、０６等量）を添加した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５５ｍｇ、０、２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間９５℃で一酸化炭素流下で加熱し、混合物を一酸化炭素雰囲気中でさらに３０分間加熱した。冷却後、、内容物を１００ｍＬの氷でクエンチし、アルゴン流を１５分間通して、一酸化炭素を除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過と蒸発後、粗生成物を１００ｍＬのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）結晶生成物を得た（９９９ｍｇ、８８％）。1H NMR   (300 MHz、アセトン-d6) δ: 8、14 (d、1H、J=8 Hz、C5’-H))、7、93 (s、1H、C２’-H))、7、85 (d、1H、J=8 Hz、C6’-H))、7.71-7.75 (dd、1H、J=2.6、8 Hz、C3-H))、7、50-7、53 (m、2H、C5、6-H)、3、70 (s、3H、COOCH3))
【００９７】
４’−シアノ−４−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸アミド（ＥＭ−４１７１）：
マグネティックスターラーを備えたシュレンク管（Schlenk tube）にて、アンモニア（６０ｍｌ）を−７８℃で凝縮した。次いでＮａＣＮ（８、６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０ｍｌの無水ＭｅＯＨ中のビフェニル−２−カルボキシエステル（１、５ｇ、４、６４ｍｍｏｌ）を添加した。シュレンク管を７０℃で１６時間加熱した。冷却後、管をドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴（−４５℃）中で注意深く開け、アンモニアをゆっくり撹拌しながら蒸発させた。混合物を塩水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過と蒸発後、残渣を２００ｍｌのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１．５）白色結晶固体を得た（９９９ｍｇ、７６％）。IR (KBr、cm-1) 3431、3  3299、7  3181、6  2237、0  1668、9  1326、7  1179、7  1130、6  823、0、1H NMR  (400 MHz、アセトン-d6) δ 8、14 (d、1H、J=8 Hz、C5’-H)、8、00 (s、1H、C2’-H)、7、93 (d 、1H、J=8 Hz、C6’-H)、7、62 (d、1H、J=8 Hz、C6-H)、7、44 (t、1H、J=8 Hz、C5-H)、7、39 (d、1H、J=8 Hz、C3-H). 13C.NMR (アセトン-d6) δ:  108.93、115.75、116.06、116.17 (CN)、117.51、117.79、121.86、125、47、127.97、128.03、129.09、131.64、132.07、132.49、132.91、133.35、133.47、133.94、134.18、135.86、139.997、146.35、161.65、164.95、169.57 (CO).
【００９８】
（実施例３）
３−クロロ−２’、４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（ＥＭ−４２８３）の合成：
３−クロロ−２’、４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボニトリル（ＥＭ−４２８３）：
丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）、２、４−ジフルオロフェニルボロン酸（２．６３ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８．８３ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に添加した。混合物をアルゴン下で３０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４８時間加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥、蒸発させ、シリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１９）生成物を得た（１ｇ、２９％）。1H NMR  (アセトン-d6) δ: 7.2-7.28 (m、2H)、7.72-7.79 (m、2H)、7.91 (t、1H、J=1.4 Hz)、8.02 (d、1H、J=8.1 Hz).
【００９９】
（実施例４）
３−クロロ−２’、６’−ジフルオロビフェニル−４−カルボニトリル（ＥＭ−４９７７）の合成
３−クロロ−２’、６’−ジフルオロビフェニル−４−カルボニトリル（ＥＭ−４９７７）
アルゴンでパージし、オーブンで乾燥したフラスコ中で、４−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（２６８ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）、２、６−ジフルオロフェニルボロン酸（２９３ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液、および水中のＮａＨＣＯ３飽和溶液（１ｍＬ）を撹拌しながら５時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル−ヘキサン）で精製してＥＭ−４９７７（４５ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。 IR (KBr): 3072、2237、1626、1602、1578、1468、1386、1231、1058、996、888、844、783、730、693、622、516 cm-1. 1H RMN(400 MHz、アセトン d6) δ 7.23 (t、J= 8 Hz、2H)、7.60 (m、1H)、7.73 (ddd、J= 1.3、1.4 & 8 Hz、1H)、7.88 (d、J= 1.3 Hz、1H)、8.07 (d、J= 8 Hz、1H) ppm. 13C RMN (75 MHz、CDCl3) δ 112.06 (d、J= 25 Hz)、112.14、112.85、115.83、129.15、130.80 (t、J= 11 Hz)、131.73、133.63、135.40、136.70、159.63 (dd、J= 7 & 250 Hz) ppm. GC/NCI/MS (m/e); 249 ( M-、100).  
【０１００】
医薬組成物実施例
以下に現定的ではなく例示的に全身用の好ましい活性の化合物ＥＭ−４２８３および局所用のＥＭ−４９７７を用いるいくつかの医薬組成物を示す。本発明のその他の化合物または組み合わせもＥＭ−４２８３またはＥＭ−４９７７の代わりに（あるいはそれに加えて）用いることができる。活性成分の濃度は本明細書に記載する範囲内で変動しうる。処方されるその他の成分の量およびタイプは当該技術分野で周知である。
【０１０１】
（実施例Ａ）
注射に好適な組成物
【表３】
2005525337.tif 000053
【０１０２】
（実施例Ｂ）
局所用ローションとしての使用に好適な組成物
【表４】
2005525337.tif 000054
【０１０３】
（実施例Ｃ）
局所ゲルとしての使用に好適な組成物
【表５】
2005525337.tif 000055
【０１０４】
（実施例Ｄ）
錠剤
【表６】
2005525337.tif 000056
【０１０５】
（実施例Ｅ）
ゼラチンカプセル
【表７】
2005525337.tif 000057
【０１０６】
上記製剤においてその他の抗アンドロゲンによってＥＭ−４２８３またはＥＭ−４９７７を置換してもよい。併用療法のために、５アルファ、１７ベータおよび／またはＰＳＲＤ１を重量％にて添加してもよい（それに比例してその他の成分が減少する）。
【０１０７】
（実施例Ｆ）
注射用の好適な組成物
【表８】
2005525337.tif 000058
【０１０８】
（実施例Ｇ）
局所ローションとしての使用に好適な組成物
【表９】
2005525337.tif 000059
（実施例Ｈ）
局所ゲルとしての使用に好適な組成物
【表１０】
2005525337.tif 000060
【０１０９】
（実施例Ｉ）
錠剤
【表１１】
2005525337.tif 000061
【０１１０】
（実施例Ｊ）
ゼラチンカプセル
【表１２】
2005525337.tif 000062
【０１１１】
（実施例Ｋ）
注射に好適な組成物
【表１３】
2005525337.tif 000063
【０１１２】
（実施例Ｌ）
局所ローションとしての使用に好適な組成物
【表１４】
2005525337.tif 000064
【０１１３】
（実施例Ｍ）
局所ゲルとしての使用に好適な組成物
【表１５】
2005525337.tif 000065
【０１１４】
（実施例Ｎ）
錠剤
【表１６】
2005525337.tif 000066
【０１１５】
（実施例Ｏ）
ゼラチンカプセル
【表１７】
2005525337.tif 000067
【０１１６】
（実施例Ｐ）
注射に好適な組成物
【表１８】
2005525337.tif 000068
【０１１７】
（実施例Ｑ）
局所ローションとしての使用に好適な組成物
【表１９】
2005525337.tif 000069
【０１１８】
（実施例Ｒ）
局所ゲルとしての使用に好適な組成物
【表２０】
2005525337.tif 000070
【０１１９】
（実施例Ｓ）
錠剤
【表２１】
2005525337.tif 000071
【０１２０】
（実施例Ｔ）
ゼラチンカプセル
【表２２】
2005525337.tif 000072
【０１２１】
本発明を好ましい態様と実施例に関して記載したが、これによって限定されるものではない。当業者であれば本発明のより広い適用性と範囲を認識できよう。これは本出願または優先権を（直接または間接に）主張する特許請求の範囲によってのみ限定される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月13日(2004.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬上許容される希釈剤または担体および治療上有効量の少なくとも１つの下記分子式の抗アンドロゲン化合物を含む医薬組成物：
【化１】
2005525337.tif 000126
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、カルボキサミド、
【化２】
2005525337.tif 000127
【化３】
2005525337.tif 000128
および、
【化４】
2005525337.tif 000129
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４はシアニド；
Ｒ４’は以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、
【化５】
2005525337.tif 000130
【化６】
2005525337.tif 000131
【化７】
2005525337.tif 000132
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＲｂ、−ＰＯ（ＯＲｂ）２、
【化８】
2005525337.tif 000133
（ＲｂはＣ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミン、アセチルアミン、スルフアミン、およびウレイド；
Ｒ２’およびＲ６’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキサミド、
【化９】
2005525337.tif 000134
【化１０】
2005525337.tif 000135
および、
【化１１】
2005525337.tif 000136
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ３’およびＲ５’は独立に以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、ブロミド、ヨード、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、ニトロ、およびカルボキサミド］。
【請求項２】
Ｒ４’がシアニドである請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
下記分子式を有する請求項２の医薬組成物：
【化１２】
2005525337.tif 000137
［式中、Ｘは以下からなる群から選択される：フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、トリフルオロメチル、
【化１３】
2005525337.tif 000138
【化１４】
2005525337.tif 000139
および、
【化１５】
2005525337.tif 000140
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）；
Ｒ４’は以下からなる群から選択される：水素、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨード、シアニド、Ｃ２−Ｃ３トリフルオロヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミド、スルフアミン、
【化１６】
2005525337.tif 000141
【化１７】
2005525337.tif 000142
および、
【化１８】
2005525337.tif 000143
（ＲａはＣ１−Ｃ３アルキル）］。
【請求項４】
下記分子構造を有する請求項１の医薬組成物：
【化１９】
2005525337.tif 000144
３−クロロ−２’,４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル。
【請求項５】
希釈剤または担体が局所適用に好適なものである請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
下記分子構造を有する請求項５の医薬組成物：
【化１】
2005525337.tif 000145
３−クロロ−２’,６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル。
【請求項７】
ざ瘡、乾性脂漏症、多毛症またはアンドロゲン性脱毛症の治療または発症のリスクを低減するための、請求項１〜３、５または６のいずれかの医薬組成物。
【請求項８】
さらに５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼの阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの阻害剤を含む、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
５α−レダクターゼの阻害剤と５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤を含む請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
５α−レダクターゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を含む請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤と前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を含む請求項８の医薬組成物。
【請求項１２】
さらに５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤、５α−レダクターゼの阻害剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１の阻害剤を含む請求項７の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月15日(2004.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本発明のいくつかの態様では、本発明の抗アンドロゲンは併用療法の一部としてその他の活性成分と組み合わせて用いられる。例えば、新規な抗アンドロゲンは別の５α−レダクターゼ阻害剤、５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、あるいは前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１阻害剤とともに用いてもよく、これらの他の成分は抗アンドロゲンと同じ医薬組成物の組み込まれてもよいし、別々に投与されてもよい。併用療法はしたがってジヒドロテストステロンまたはその前駆体の産生を阻害する１または複数の化合物による治療を含む。本発明の好ましい態様において、局所用医薬組成物はさらにステロイド５α−レダクターゼ活性の阻害剤を含む。１つのそのような阻害剤（「プロペシア（Propecia)またはプロスカール（Proscar）」）はMerck Sharp and Dohmeから市販されている。５型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤（より具体的には化合物ＥＭ−１４０４）は、国際特許出願第ＷＯ９９／４６２７９号に開示されている。前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ１（ＰＳＤＲ１）の阻害剤の１つであるＥＭ−１７９１は米国特許第６０６０５０３号に開示されているベンゾピラン化合物から以下のスキームにしたがって容易に合成できる。
【化３５】
2005525337.tif 000146
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
ＰＳＤＲ−１阻害剤を本明細書に記載する本発明にしたがって併用療法に用いる場合、経口用量は好ましくは１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日／５０ｋｇ体重、より好ましくは１００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、例えばＥＭ−１７９１、５００ｍｇ／日である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
【表１−１】
2005525337.tif 000147
【表１−２】
2005525337.tif 000148
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【表１−３】
2005525337.tif 000149
【表１−４】
2005525337.tif 000150
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
【表１−５】
2005525337.tif 000151
【表１−６】
2005525337.tif 000152
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【表１−７】
2005525337.tif 000153
【表１−８】
2005525337.tif 000154
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【表１−９】
2005525337.tif 000155
【表１−１０】
2005525337.tif 000156
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
【表１−１１】
2005525337.tif 000157
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【表１−１２】
2005525337.tif 000158
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
【表１−１３】
2005525337.tif 000159
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
【表１−１４】
2005525337.tif 000160
【表１−１５】
2005525337.tif 000161
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
【表１−１６】
2005525337.tif 000162
【表１−１７】
2005525337.tif 000163
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
【表１−１８】
2005525337.tif 000164
【表１−１９】
2005525337.tif 000165
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
【表１−２０】
2005525337.tif 000166
【表１−２１】
2005525337.tif 000167
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
【表１−２２】
2005525337.tif 000168
【表１−２３】
2005525337.tif 000169
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【表２】
2005525337.tif 000170
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
調べた各フィールドの皮脂腺の総面積（μｍ２）を画像分析機によって計算した。また長さが０．９５３ｍｍで高さが顆粒層と軟骨の間である総面積を測定した。さらに腺が占める面積のパーセンテージを得た。したがって各耳について、２つの切片を切り出し、各切片からの２つのフィールドを分析した。４つの読みの総計の平均を求め、平均値の平均標準誤差を画像分析機によって計算した。結果はフィールドあたりの腺総表面としてμｍ２にて表し、また、組織において腺の占める面積のパーセンテージとしても表した。
好ましい活性の化合物のいくつかの非限定的な例を好ましい合成技術とともに後述する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
スズキカップリングの一般方法：
４’−フルオロ−２’−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル：
アルゴン下の丸底フラスコ中で、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）をトルエン（５５ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に可溶化した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ、５等量、０．８Ｍ溶液）および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（８１６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン流下で１０分間脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（４６２ｍｇ、０、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を塩水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過して蒸発させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）により、白色固体（９５１ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (300 MHz、アセトン-d6)δ: 8、02-8、14 (m、3H、C2、5、6-H)、7、53 (dd、1H、J=8、7 Hz. C6’-H)、7、03 (dd、1H、J=11、2 Hz、C3’-H)、6、89 (td、1H、J=8、2Hz、C5’-H)
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
４’−シアノ−４−フルオロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸アミド（ＥＭ−４１７１）：
マグネティックスターラーを備えたシュレンク管（Schlenk tube）にて、アンモニア（６０ｍｌ）を−７８℃で凝縮した。次いでＮａＣＮ（８、６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで８０ｍｌの無水ＭｅＯＨ中のビフェニル−２−カルボキシエステル（１、５ｇ、４、６４ｍｍｏｌ）を添加した。シュレンク管を７０℃で１６時間加熱した。冷却後、管をドライアイス／ＣＨ３ＣＮ浴（−４５℃）中で注意深く開け、アンモニアをゆっくり撹拌しながら蒸発させた。混合物を塩水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過と蒸発後、残渣を２００ｍｌのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１．５）白色結晶固体を得た（９９９ｍｇ、７６％）。IR (KBr、cm-1) 3431、3  3299、7  3181、6  2237、0  1668、9  1326、7  1179、7  1130、6  823、0、1H NMR  (400 MHz、アセトン-d6) δ 8、14 (d、1H、J=8 Hz、C5’-H)、8、00 (s、1H、C2’-H)、7、93 (d 、1H、J=8 Hz、C6’-H)、7、62 (d、1H、J=8 Hz、C6-H)、7、44 (t、1H、J=8 Hz、C5-H)、7、39 (d、1H、J=8 Hz、C3-H). 13C.NMR (アセトン-d6) δ:  108.93、115.75、116.06、116.17 (CN)、117.51、117.79、121.86、125、47、127.97、128.03、129.09、131.64、132.07、132.49、132.91、133.35、133.47、133.94、134.18、135.86、139.97、146.35、161.65、164.95、169.57 (CO).
【国際調査報告】
2005525337.tif 000171
2005525337.tif 000172
2005525337.tif 000173
2005525337.tif 000174