(57)【要約】Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルラジカルであるＯＲ２、または、Ｒ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルラジカルを示す、１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイド（Ｉ）は、Ｒ５がＢｒまたはトリクロロメチルスルホニルである式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンに存在するオキサゾリジンジオン環を開裂するステップと、２位の置換基を除去し、１、２位に二重結合を形成するステップとを含む方法によって得ることができる。化合物(Ｉ)の一部は、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害薬であり、高アンドロゲン疾患の治療に使用できる。【化１】2005504130.tif 000022
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504130.tif 000010
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４である。］の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法であって、
ａ）式（ＩＶ）
【化２】
2005504130.tif 000011
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、Ｒ５はＢｒとトリクロロメチルスルホニルとから選択される。］の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンに存在するオキサゾリジンジオン環を開裂し、式（Ｖ）
【化３】
2005504130.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ５は前記と同じ意味を有する。］の２−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドを製造するステップと、
ｂ）前記式（Ｖ）の化合物に存在するＲ５置換基を、１位の水素とともに除去し、前記式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記式（ＩＶ）の化合物に存在するオキサゾリジンジオンの開裂が、過マンガン酸カリウムによる酸化によって行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（ＩＶ）の化合物に存在するオキサゾリジンジオン環の開裂が、０℃乃至８０℃の温度で、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、および水とのその混合物の中から選択される有機溶媒中の過マンガン酸カリウムによる酸化によって行われることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（Ｖ）の化合物におけるＲ５の除去が、ジメチルホルムアミド中のカリウムｔ−ブトキシドにより行われることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
得られる式（Ｉ）の化合物がフィナステライドであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化４】
2005504130.tif 000013
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４であり、かつ、Ｒ５は、Ｂｒとトリクロロメタンスルホニルとから選択される。］の化合物。
【請求項７】
前記式（ＩＶ）の化合物から選択される請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ１がｔ−ブチルアミノであり、Ｒ５がＢｒであり、
Ｒ１がｔ−ブチルアミノであり、Ｒ５がトリクロロメタンスルホニルであり、
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ５がＢｒであり、かつ
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ５がトリクロロメタンスルホニルである、ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の式（ＩＶ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩＩ）
【化５】
2005504130.tif 000014
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルを示すＮＲ３Ｒ４である。］の化合物を、
（ｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物の２、３位の二重結合に次亜臭素酸を添加することが可能な試薬と、
（ｉｉ）トリクロロメチルスルホニルハロゲン化物と、
から選択される化合物と反応させ、前記式（ＩＶ）の化合物を製造することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項６に記載の式（ＩＶ）の化合物を製造するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化６】
2005504130.tif 000015
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４である。］の１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドを塩化オキサリルと反応させ、式（ＩＩＩ）
【化７】
2005504130.tif 000016
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する。］のビニルイデニルオキサゾリジンジオンを製造するステップと、
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、
（ｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物の２、３位の二重結合に次亜臭素酸を添加することが可能な試薬と、
（ｉｉ）トリクロロメチルスルホニルハロゲン化物と、
から選択される化合物と反応させ、前記式（ＩＶ）の化合物を製造するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記２、３位の二重結合に次亜臭素酸を添加することが可能な試薬が、−２０℃乃至２５℃の温度、酸の存在下、有機溶媒中の、Ｎ−ブルモサクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、およびその混合物の中から選択されることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒がアセトンであり、前記酸が過塩素酸であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物と前記トリクロロメチルスルホニルハロゲン化物との反応が、−１０℃乃至８０℃の温度、塩基の存在下、有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が塩化メチレンであり、前記塩基がジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化８】
2005504130.tif 000017
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４である。］の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
【化９】
2005504130.tif 000018
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４である。］の１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドを塩化オキサリルと反応させ、式（ＩＩＩ）
【化１０】
2005504130.tif 000019
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する。］のビニルイデニルオキサゾリジンジオンを製造するステップと、
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、
（ｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物の２、３位の二重結合に次亜臭素酸を添加することが可能な試薬と、
（ｉｉ）トリクロロメチルスルホニルハロゲン化物と、
から選択される化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【化１１】
2005504130.tif 000020
［式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有し、かつ、Ｒ５はＢｒとトリクロロメチルスルホニルとから選択される。］の化合物を製造するステップと、
ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物に存在するオキサゾリジンジオン環を開裂し、式（Ｖ）
【化１２】
2005504130.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ５は前記と同じ意味を有する。］の化合物を製造するステップと、
ｄ）前記式（Ｖ）の化合物に存在するＲ５置換基を、１位の水素とともに除去し、前記式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
得られる式（Ｉ）の化合物がフィナステライドであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２位の４−アザステロイドの脱水素化により１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法、およびこの方法で形成および／または使用される中間体に関する。前記化合物の一部は、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害薬であり、高アンドロゲン疾患の治療において使用しうる。
【背景技術】
【０００２】
１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドの合成は、１，２位に二重結合を有する対応する化合物を得るために、アザステロイド、特に１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドの脱水素化によって行われる。
【０００３】
従来技術では、４−アザステロイド、および特に、１７β位で置換された３−オキソ−４−アザステロイドを脱水素化するためのいくつかの方法が開示されている。例えば、特許文献１は、クロロベンゼンの還流下にベンゼンセレニン無水物での処理により４−アザステロイドの１，２位に二重結合を導入するための方法を開示している。特許文献２は、ＤＤＱ型キノン［４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジン−１，２−ジカルボニトリル］によるシリルエノールエーテル誘導体の酸化を含む脱水素化方法を開示している。特許文献３および特許文献４は、ハロゲン化物またはトリアルキルシリルトリフラートを使用するシリルエノールエーテルの形成、その後の２，３位の二重結合へのハロゲンの添加、およびデヒドロハロゲン化を含む方法を開示している。
特許文献５は、以下の図式に示されている方法を開示している。
【０００４】
【化１】
2005504130.tif 000002
【０００５】
図示されているように、１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドは、塩化オキサリルと反応し、対応する付加体を形成し、これは、臭素との反応によって、化合物２，３−二臭素酸塩を提供する。二臭素酸中間体は２−臭素誘導体に分解され、エチレンジアミンとの反応によって１７β−（置換）−２−ブロモ−３−オキソ−４−アザステロイド、またはアミノ基転移および／またはエステル交換反応によって２−メチルアミノエタノールを提供する。従来の試薬で行われるデヒドロ臭素酸化は、脱水素化生成物を生じさせる。
【０００６】
前記特許文献５は、２−ブロモ−５α−アザステロイド型生成物をもたらす中間体のすべてが水感受性であることを記載しており、したがって、これは反応から厳密に除外されるべきである。前記特許文献５によれば、前記中間体の水による分解生成物は、以下の図式に示されている。
【０００７】
【化２】
2005504130.tif 000003
【０００８】
かかる分解生成物は、３−ヒドロキシ誘導体と２−ブロモ−３−ヒドロキシ誘導体の両方が、特許文献５に示されている図式に表されているが、前記特許文献５はその製造についてもその特性についても開示していない。同様に、前記特許文献５に含まれる唯一の実施例（実施例１）は、合成中間体の何も分離されず、物理定数または構造上の識別分光分析データも提供されない方法を開示している。
【０００９】
１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドの脱水素化として知られている方法の大部分は、毒性のセレン試薬、または取扱いが危険な試薬（臭素）、またはトリメチルシリルトリフラートなど高価な試薬の使用を含み、したがって、かかる欠点を克服する代替方法を開発する必要がある。
【特許文献１】
スペイン特許第８，７０２，４３０号明細書
【特許文献２】
欧州特許第２９８，６５２号明細書
【特許文献３】
欧州特許第４７３，２２５号明細書
【特許文献４】
欧州特許第４７３，２２６号明細書
【特許文献５】
欧州特許第４２８，３６６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンから式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造する新しい方法を提案する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によって提供される解決方法は、本発明において提供される反応条件を用いて、式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンに存在するオキサゾリジンジオン環の開裂を行い、２位の置換基の除去によって、十分な収量の一般式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを提供する２−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドを生成することが可能であることを発明者が驚くべきことに確認したことに基づく。
【００１２】
本発明によって提供されるような方法は、毒性または有害の試薬を使用しないという利点を有し、さらに、この方法で使用および／または形成される中間体は水との接触に十分に安定しており、容易に分離、精製、かつ保存されうる。
【００１３】
したがって、本発明の目的は、式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンに存在するオキサゾリジンジオン環の開裂と、２位の置換基の除去とを含む式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法によって構成される。
【００１４】
本発明の別の目的は、前記式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンによって構成される。１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドの製造における前記化合物の使用は、本発明の別の目的を構成する。
本発明のさらに別の目的は、式（ＩＩＩ）のビニルイデニルオキサゾリジンジオンから前記式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンを得るための方法によって構成される。
【００１５】
本発明のさらに別の目的は、４−アザステロイドの塩化オキサリルとの反応によって、４−アザステロイドの２位に置換基（臭化物またはトリクロロメチルスルホニル）を導入し、前記式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンを形成するために、次亜臭素酸を二重結合に添加することが可能な試薬とトリクロロメチルスルホニルハロゲン化物とから選択される化合物と反応する、式（ＩＩＩ）のビニルイデニルオキサゾリジンジオンを製造する前記式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンの合成のための方法によって構成される。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、ａ）４−アザステロイドを塩化オキサリルと反応させ、式（ＩＩＩ）のビニルイデニルオキサゾリジンジオンを製造するステップと、ｂ）前記式（ＩＩＩ）のビニルイデニルオキサゾリジンジオンを、次亜臭素酸を二重結合に添加することが可能な試薬とトリクロロメチルスルホニルハロゲン化物とから選択される化合物と反応させ、式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンを製造するステップと、ｃ）前記式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンに存在するオキサゾリジンジオンを開裂するステップと、ｄ）前記式（ＩＶ）の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンの２位に存在する置換基を除去するステップとを含む、式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法によって構成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
2005504130.tif 000004
【００１９】
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４である。］の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法であって、
【００２０】
ａ）式（ＩＶ）
【００２１】
【化４】
2005504130.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ１は前述の意味を有し、Ｒ５はＢｒとトリクロロメチルスルホニルとから選択される。］の２−（置換）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンに存在するオキサゾリジンジオン環を開裂し、式（Ｖ）
【００２３】
【化５】
2005504130.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ５は前述の意味を有する。］の２−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドを製造するステップと、
【００２４】
ｂ）前記式（Ｖ）の化合物に存在するＲ５置換基を、１位の水素とともに除去し、前記式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するステップと、を含む方法を提供する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、そのすべてが本発明の範囲内にあり、本発明によって提供される方法によって得ることができる異なる立体異性体を有する。以前に開示された方法によって得られる式（Ｉ）の一部の化合物は、テストステロン−５α−レダクターゼ阻害薬であり、それよって高アンドロゲン疾患の治療に有用である。この意味で、式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、良性前立腺肥大および高アンドロゲン脱毛症の治療において使用されるフィナステライド［１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン］である。式（Ｉ）の他の化合物は、ファナステライドの合成用の中間体として使用されうる。
【００２６】
式（Ｖ）の化合物を製造する前記式（ＩＶ）の化合物に存在するオキサゾリジンジオン環の開裂は、欧州特許第４２８，３６６号明細書に記載されているような、二酸化炭素ラジカルを除去するための従来の方法によって、例えば、エチレンジアミン、ジアルキルエチレンジアミン、２−メチルアミノエタノール、またはエチレングリコールを用いるアミノ基転移またはエステル交換によって行えない。この開裂は、意外にも、従来技術には開示されておらず、前記オキサゾリジンジオン環が、メタノールなどの溶媒としてのアルコール、アセトンなどのセトン、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒、または前記溶媒の水との混合物を用いることによって、二酸化炭素喪失による過マンガン酸カリウム酸化によって開裂される新規な方法によって行われる。反応は０℃乃至８０℃の温度、好ましくは室温（１５乃至２５℃）で行われ、かつ反応時間は５分乃至２４時間、通常、室温で５分である。反応生成物［式（Ｖ）の化合物］は、２αと２β−（置換）−１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイド異性体の混合物として回収される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物を製造する、１位の水素とともに前記式（Ｖ）の化合物に存在するＲ５置換基（Ｒ５＝ＢｒまたはＣＣｌ３ＳＯ２）の除去は、−１０℃乃至２５℃の温度、ＤＭＦ（例えば、欧州特許第４２８，３６６号明細書を参照）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用によって達成されうる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用な新しい生成物であり、それらを取得するための方法とともに、本発明の別の目的を構成する。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物は、そのすべてが本発明の範囲内にある異なる立体異性体を有する。式（ＩＶ）の特に好ましい化合物としては、Ｒ１がｔ−ブチルアミノまたはメトキシであり、Ｒ５がＢｒまたはトリクロロメチルスルホニルであるものが挙げられ、かつアザステロイドの５位の水素原子構成が、ファナステライドの合成のための中間体として有用なαである。
【００２９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化６】
2005504130.tif 000007
【００３１】
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルを示すＮＲ３Ｒ４である。］の化合物を、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物の２、３位の二重結合に次亜臭素酸を添加することが可能な試薬と、
（ｉｉ）トリクロロメチルスルホニルハロゲン化物と、
から選択される化合物と反応させ、式（ＩＶ）
【００３２】
【化７】
2005504130.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｒ１は前述の意味を有し、かつＲ５はＢｒとトリクロロメチルスルホニルとから選択される。］の化合物を製造するステップを含む方法によって得ることができる。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物の２、３位の二重結合に次亜臭素酸を添加することが可能な試薬は、式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって、対応するブロムヒドリンを生成する任意の試薬でありうる。前記試薬の例示的実例としては、Ｎ−ブロモサクシンイミドまたは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインが挙げられる。前記次亜臭素酸を二重結合に添加し、対応するブロムヒドリン［式中Ｒ５がＢｒである式（ＩＶ）の化合物］を生成することが可能な試薬との式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、−２０℃乃至２５℃の温度、３０分乃至２時間の時間、無機酸、例えば水溶液中の過塩素酸の存在下、アセトンなどの有機溶媒中で行われる。反応が終了したら、過剰な試薬は、還元剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液で中和され、反応生成物［Ｒ５が臭素である式（ＩＶ）の化合物］はろ過によって回収される。
【００３５】
式中Ｒ５がトリクロロメチルスルホニルである式（ＩＶ）の化合物を生成するトリクロロメチルスルホニルハロゲン化物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、−１０℃乃至８０℃の温度、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など有機塩基の存在下で、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタンなどの有機溶媒中で行われる。反応が終了したら、塩酸などの無機酸の水溶液が添加され、相が分離され、反応生成物［Ｒ５がトリクロロメチルスルホニルである式（ＩＶ）の化合物］を分離するために有機相が処理される。
【００３６】
式（ＩＩＩ）のビニルイデニルオキサゾリジンジオンは、式（ＩＩ）
【００３７】
【化８】
2005504130.tif 000009
【００３８】
［式中、Ｒ１は、炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキル基であって、Ｒ２が炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＯＲ２、またはＲ３およびＲ４が、等しいかまたは異なり、水素、または炭素原子１乃至４個を有する線状または分岐アルキルラジカルであるＮＲ３Ｒ４である。］の１７β−（置換）−３−オキソ−４−アザステロイドを塩化オキサリルと反応させ、前記式（ＩＩＩ）のビニルイデニルオキサゾリジンジオンを製造するステップを含む方法によって得ることができる。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への転換反応は、従来技術［例えば、欧州特許第４２８，３６６号明細書を参照］において開示された従来の方法によって、または、好ましくは、従来技術において開示されたものの代替方法によって、例えば塩化メチレン、クロロホルム、または四塩化炭素のハロゲン化溶媒中の塩化オキサリルによる処理によって、およびピリジン（−４０℃下）およびジイソプロピルエチルアミン（−４０℃乃至−１０℃）など、反応の２相中で使用される２つの窒素有機塩基の組合せを用いることによって行われる。反応が終了したら、式（ＩＩＩ）の化合物は、酸性水溶液（塩酸など）による洗浄によって塩基性残基を除去することによって分離されうるが、ここで式（ＩＩＩ）の化合物は安定であり、かつ溶媒のその後の蒸留である。式（ＩＩＩ）の化合物は、ヘプタン、アセトニトリル、またはメタノールなど一般用途の溶媒中での再結晶化または再懸濁によって精製および分離されうる。あるいは、必要に応じて、式（ＩＩＩ）の化合物は、それを分離する必要なく、前述の方法に従って式（ＩＶ）の化合物に変換されうる。
式（ＩＩ）の化合物は、周知かつ市販の生成物であるか、または従来技術［例えば、米国特許第４，７６０，０７１号明細書を参照］に記載された方法によって合成されうるかのいずれかである。
【００４０】
本発明は、式（Ｉ）の１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドを製造するための方法であって、前記式（ＩＩ）の化合物を塩化オキサリルと反応させ、前記式（ＩＩＩ）の化合物を製造し、これは（ｉ）次亜臭素酸を二重結合に添加することが可能な試薬と、（ｉｉ）トリクロロメチルスルホニルハロゲン化物とから選択される化合物と反応され、前記式（ＩＶ）の化合物を製造した後、式（ＩＶ）の化合物に存在するオキサゾリジンジオン環を開裂し、式（Ｖ）の化合物を製造し、適切な条件下で、前記式（Ｖ）の化合物のその後の処理により、式（Ｉ）の化合物を製造する方法も提供する。それぞれのステップを実行するための条件は、各特定の反応について前述されたものである。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、必要に応じて、従来の方法によって分離することができるか、または、必要に応じて、混入物質の全部または一部の除去後、オキサゾリジンジオン環開裂反応において直接使用することができる。
【００４１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体化合物は水との接触で十分に安定であることが意外にも見出されており、したがって、これらの生成物は、液−液抽出によって分離されうるが、ここで相の１つは水性であり、さらに式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への転換反応は、水含有媒体中で行われうるが、反応媒体中、また分離ステップ中の化合物の顕著な分解は認められない。実際に、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は固体生成物として分離され、従来の構造上の識別法によって精製され、特徴づけられうる。同様に、式（ＩＶ）の化合物は、かかる化合物が開示された方法の中間体の単純な分解生成物とみられている従来技術［欧州特許第４２８，３６６号明細書］に記載されているものとは異なり、２−ブロモ−４−アザステロイドを得るために有用な中間体であることが見出されている。
【００４２】
式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の両方の中間体の分離の可能性は、例えば、一般式（Ｉ）の対応する生成物１７β−（置換）−３−オキソ−Δ１，２−４−アザステロイドへ転換されやすい一般式（Ｖ）の生成物を得るためなど、所望の純度を有する出発原料の獲得の助けとなる。
以下の実施例は、本発明の説明の助けとなるが、限定的にみてはならない。
【００４３】
［実施例］
実施例１
Ｒ１がｔ−ブチルアミンである式（ＩＩＩ）の化合物
１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン１００ｇおよび乾燥ピリジン３６．６ｍｌを不活性雰囲気下で、乾燥塩化メチレン１Ｌ中に溶解する。次いで、これを−４５℃に冷却し、塩化オキサリル２５．７ｍＬを添加し、温度を−３５℃下に維持する。温度を約−４０℃に５乃至１０分間維持し、乾燥ジイソプロピルエチルアミン７８．７ｍＬを添加し、温度を−１０℃まで上昇させ、約４５分間維持する。直後に、反応混合物を予め−１０℃に冷却した１０％塩化水素水溶液１Ｌ上に注ぐ。各相を分離し、有機相を水１Ｌで洗浄し、蒸発乾固し、それによって黄色固体１２６ｇの塊を得る。
【００４４】
得られた固体を予め０℃に冷却したメタノール２５０ｍＬ中に再懸濁し、攪拌し、その温度を３０分間維持する。これをろ過し、冷却メタノール１００ｍＬで洗浄し、６０℃、温風循環炉中で乾燥させる。こうして、標記の精製ビニルイデニルオキサゾリジンジオンを得る。
【００４５】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：０．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７９−０．９９（ｍ、０．８８でｓと重複）、０．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．２８（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．０５−２．１０（ｍ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈａ−１）、３．０３（ｍ、１Ｈ、Ｈｅ−１）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、４．８６−４．８８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、５．１４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）：１２．７（ＣＨ３）、１２．９（ＣＨ３）、２０．８（ＣＨ２）、２２．６（ＣＨ２）、２３．０（ＣＨ２）、２４．０（ＣＨ２）、２８．８（ＣＨ３、ｔＢｕ）、２９．２（ＣＨ２）、３４．３（ＣＨ）、３４．３（ＣＨ２）、３６．１（Ｃ）、３８．０（ＣＨ２）、４３．４（Ｃ）、５０．８（ＣＨ）、５１．２（Ｃ、ｔＢｕ）、５５．１（ＣＨ）、５７．１（ＣＨ）、６４．１（ＣＨ）、８５．８（ＣＨ、Ｃ２）、１３９．９（Ｃ、Ｃ３）、１４９．７（Ｃ、カルボニル）、１５５．５（Ｃ、カルボニル）、１７１．５（Ｃ、Ｃ２０）。
【００４６】
実施例２
Ｒ１がメトキシである式（ＩＩＩ）の化合物
１７β−（メトキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン１１．９５ｇおよび乾燥ピリジン４．９２ｍＬを不活性雰囲気下で、乾燥塩化メチレン１２０ｍＬに添加する。反応混合物を−４５℃で冷却し、塩化オキサリル３．４４ｍＬを滴下し、温度を−３５℃以下に維持し、これを攪拌し、温度を−４０℃以下に１０分間維持する。ジイソプロピルエチルアミン１０．５６ｍＬを添加し、混合物の温度を−１０℃まで上昇させ、４５分間維持する。予め−１０℃に冷却した１０％塩化水素水溶液１２０ｍＬを添加し、これを１０分間攪拌する。各相を分離し、有機相を水１２０ｍＬで洗浄し、蒸発乾固し、原料ビニルイデニルオキサゾリジンジオン１３．７１ｇを得る。
【００４７】
得られた原料を予め−５℃に冷却したメタノール２４ｍＬ中に再懸濁、攪拌し、その温度を４５分間維持する。これをろ過し、冷却メタノール５ｍＬで部分的に洗浄する。これを温風循環炉（６０℃）中で乾燥させ、標記の精製ビニルイデニルオキサゾリジンジオン１３．０ｇを得る。
【００４８】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：０．６４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８５−１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．２４−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．５１−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．９６−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０９（ｍ、１Ｈ、Ｈｅ−１）、３．５２−３．５６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−５）、３．６４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．８８−４．９１（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）：１２．８５（ＣＨ３）、１３．４４（ＣＨ３）、２０．８８（ＣＨ２）、２２．７７（ＣＨ２）、２３．４７（ＣＨ２）、２４．２３（ＣＨ２）、２９．３９（ＣＨ２）、３４．５１（ＣＨ２）、３４．５７（ＣＨ）、３６．３０（Ｃ）、３７．９０（ＣＨ２）、４３．８６（Ｃ）、５１．２４（ＣＨ）、５１．３６（ＣＨ３、ＯＣＨ３）、５５．０２（ＣＨ）、５５．０２（ＣＨ）、６４．２４（ＣＨ）、８５．７９（ＣＨ、Ｃ２）、１４０．１２（Ｃ、Ｃ３）、１４９．９１（Ｃ、カルボニル）、１５５．６１（Ｃ、カルボニル）、１７４．１９（Ｃ、エステルカルボニル）。
【００４９】
実施例３
Ｒ１がｔ−ブチルアミンであり、Ｒ５が臭素である式（ＩＶ）の化合物
アセトン１．８２Ｌ、水０．１２４Ｌ、および７０％水性過塩素酸３．６６ｍＬの混合物を不活性雰囲気下で調製する。これを−２０℃未満に冷却し、遮光保存する。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン３１．６ｇを添加する。実施例１において得られたビニルイデニルオキサゾリジンジオン９１ｇを３０分にわたって部分的に添加し、これを攪拌し、その温度をさらに１０分間維持する。反応が終了（さらにわずかに過剰な試薬を添加して完了させる）したところで、酢酸カリウム１０．８ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム３．２３ｇを添加する。混合物を放置して室温に上昇させ、これを真空条件下で、容積が６４０ｍＬに減少するまで蒸留する。水７００ｍＬをゆっくり添加する。得られた白色懸濁液を３０分間攪拌し、ろ過し、１．１／１水／アセトン混合物９１ｍＬで洗浄し、最後に乾燥させ、標記の２−ブロモ−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン１１４ｇを得る。
【００５０】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７８−１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．１４−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．４３−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２４（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、２．９Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、６．９０（ｓ、１Ｈ、Ｎ−Ｈ）、９．１０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ、Ｈ−０）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２（ＣＨ３）、１３．６（ＣＨ３）、２１．０（ＣＨ２）、２３．１（ＣＨ２）、２３．１（ＣＨ２）、２４．４（ＣＨ２）、２８．９（ＣＨ３、ｔＢｕ）、３０．３（ＣＨ２）、３４．２（ＣＨ）、３７．４（ＣＨ２）、４１．９（Ｃ）、４３．６（Ｃ）、４５．４（ＣＨ２）、５０．１（Ｃ、ｔＢｕ）、５０．１（ＣＨ）、５１．１（ＣＨ）、５５．０（ＣＨ）、５５．７（ＣＨ）、６２．０（ＣＨ、Ｃ５）、１０４．５（Ｃ、Ｃ３）、１５１．４（Ｃ、カルボニル）、１５８．８（Ｃ、カルボニル）、１７０．７（Ｃ、Ｃ２０）。
【００５１】
実施例４
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ５が臭素である式（ＩＶ）の化合物
アセトン２５６ｍＬ、水１７．４ｍＬ、および７０％水性過塩素酸０．５７ｍＬの混合物を不活性雰囲気下で調製する。反応混合物を−２０℃未満に冷却し、遮光保存する。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン４．９１ｇを添加する。実施例１において得られたビニルイデニルオキサゾリジンジオン１２．７９ｇを３０分にわたって部分的に添加し、反応混合物を攪拌し、その温度をさらに１０分間維持する。反応が終了（さらにわずかに過剰な試薬を添加して完了させる）したところで、酢酸カリウム１．６９ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム０．５０ｇを添加する。反応混合物を放置して室温に上昇させ、この溶媒を真空条件下で、総容積が９０ｍＬに減少するまで蒸留する。次いで、水７７ｍＬをゆっくり添加し、得られた白色懸濁液を３０分間攪拌し、ろ過し、１．１／１水／アセトン混合物１５ｍＬで洗浄し、乾燥させ、標記の２−ブロモ−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン１４．５１ｇを得る。
【００５２】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８８−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０５−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ＤＭＳＯ−ｄ６シグナルで重複されるｍ、１Ｈ、Ｈ−５）、３．５７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．６６（ｍ、１Ｈ、Ｈ−２）、８．９６（ｓ、Ｈ−Ｏ）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．０６（ＣＨ３）、１３．３９（ＣＨ３）、２０．７３（ＣＨ２）、２２．８８（ＣＨ２）、２３．２０（ＣＨ２）、２３．９３（ＣＨ２）、３０．０４（ＣＨ）、３４．０５（ＣＨ２）、３７．５３（ＣＨ２）、４１．７６（Ｃ）、４３．６２（Ｃ）、４５．３０（ＣＨ２）、４９．９９（ＣＨ）、５０．６５（ＣＨ）、５１．１５（ＣＨ３、ＯＣＨ３）、５４．３０（ＣＨ）、５４．３６（ＣＨ）、６１．８２（ＣＨ）、１０４．２９（Ｃ、Ｃ３）、１５１．２０（Ｃ、カルボニル）、１５８．６３（Ｃ、カルボニル）、１７３．５８（Ｃ、Ｃ２０）。
【００５３】
実施例５
Ｒ１がｔ−ブチルアミンであり、Ｒ５がトリクロロメチルスルホニルである式（ＩＶ）の化合物
実施例１において得られたビニルイデニルオキサゾリジンジオンアミド８．５４ｇおよびＤＩＰＥＡ１４．５ｍＬを窒素下で、乾燥塩化メチレン１７８ｍＬ中に溶解する。これを−３０℃以下に冷却し、トリクロロメチルスルホニル正味５．７５ｇを添加し、反応混合物を放置して室温に上昇させる。反応が終了（室温で４時間）したところで、反応混合物を１０％塩化水素水溶液２００ｍＬ上に注ぎ、各相を分離し、有機相を水１００ｍｌの３画分で洗浄し、蒸発乾固する。残留物をアセトン４５ｍＬで溶解し、蒸留し、容積を１８ｍＬに削減する。これを０℃で冷却し、ろ過し、乾燥させ、標記の２−（トリクロロメチルスルホニル）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオンを白色固体として得る。
【００５４】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．９１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８６−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．４４−１．７５（ｍ、７Ｈ）、１．９２−２．２７（ｍ、５Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、６．８６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．９３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）．
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．２（ＣＨ３）、１３．４（ＣＨ３）、２０．７（ＣＨ２）、２２．８（ＣＨ２）、２２．９（ＣＨ２）、２４．１（ＣＨ２）、２８．７（ＣＨ３、ｔＢｕ）、３０．０（ＣＨ２）、３３．９（ＣＨ）、３７．２（ＣＨ２）、４０．８（Ｃ）、４３．４（ＣＨ２）、４４．３（Ｃ）、４９．９（Ｃ）、５０．９（ＣＨ）、５４．８（ＣＨ）、５５．４（ＣＨ）、５８．４（ＣＨ）、６１．７（ＣＨ）、１０４．８（Ｃ、Ｃ３）、１４７．１（Ｃ、Ｃｌ３Ｃ）、１５１．３（Ｃ、カルボニル）、１５８．６（ｃ、カルボニル）、１７１．０（Ｃ、アミド）。
【００５５】
実施例６
Ｒ１がｔ−ブチルアミンであり、Ｒ５が臭素である式（Ｖ）の化合物
実施例３において得られた２−ブロモ−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン７４．１３ｇをメタノール１．４８３ｍＬ中に溶解する。基礎過マンガン酸カリウム２１．２ｇを室温で添加し、その結果得られる混合物を反応が終了するまで（１０分）攪拌する。水５９．３ｍＬを添加し、これを４５分間攪拌し、次いで混合物をろ過助剤によってろ過し、メタノール８０ｍＬと水３．２ｍＬの混合物で部分的に洗浄する。混合物を蒸発乾固し、乾燥させる。原料１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボモイル）−２−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン７３．０ｇを２位で異性体の混合物として得る。
【００５６】
こうして得られた原料をメタノール３００ｍＬ中に懸濁し、水４００ｍＬを滴下し、その結果得られる懸濁液を１時間、室温下で攪拌し、さらに１時間、−５℃で攪拌する。反応混合物をろ過し、乾燥させ、精製１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボモイル）−２−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン４９．９３ｇを得る。
【００５７】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３）（高極性異性体）：０．６８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．７０−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．９２−１．０５（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．２１−１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．４３−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈｅ−１）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、５．１５（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）、７．０４（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）（高極性異性体）：１２．７（ＣＨ３）、１３．０（ＣＨ３）、２１．１（ＣＨ２）、２３．０（ＣＨ２）、２４．１（ＣＨ２）、２６．３（ＣＨ２）、２８．９（ＣＨ３、ｔＢｕ）、２９．３（ＣＨ２）、３４．３（ＣＨ）、３６．４（Ｃ）、３８．２（ＣＨ２）、４１．７（ＣＨ）、４３．６（Ｃ）、４４．７（ＣＨ２）、５０．９（Ｃ）、５１．３（ＣＨ）、５５．３（ＣＨ）、５７．３（ＣＨ）、６０．７（ＣＨ）、１６８．４（Ｃ、カルボニル）、１７１．５（Ｃ、カルボニル）。
【００５８】
実施例７
Ｒ１がメトキシであり、Ｒ５が臭素である式（Ｖ）の化合物
実施例４において得られた２−ブロモ−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン１３．３８ｇをメタノール２７０ｍＬ中に懸濁し、−５℃で冷却する。基礎過マンガン酸カリウム４．１５ｇを添加し、攪拌して１０分間その温度を維持する。塩化メチレン２５０ｍＬおよび水１０ｍＬを添加し、反応混合物を室温でさらに４５分間攪拌する。次いで、これをろ過助剤によってろ過し、溶液を蒸発乾固し、原料１７β−（メトキシカルボニル）−２−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン１１．２ｇを得るが、これはフラッシュクロマトグラフィーによっていったん精製され、１７β−（メトキシカルボニル）−２−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン３．２６ｇ（異性体の合計）を提供する。
【００５９】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３）（無極性異性体）：０．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．８２−０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．９３−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．６、１Ｈ、Ｈ−５）、３．６４（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．６、１Ｈ、Ｈ−２）、６．８０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）（無極性異性体）：１１．５２（ＣＨ３、Ｍｅ）、１３．５２（ＣＨ３、Ｍｅ）、２０．９３（ＣＨ２）、２３．４８（ＣＨ２）、２４．２６（ＣＨ２）、２６．６２（ＣＨ２）、２９．２９（ＣＨ２）、３４．６５（ＣＨ）、３７．９０（ＣＨ２）、３８．７３（Ｃ）、４２．９１（ＣＨ）、４４．０６（Ｃ）、４６．５６（ＣＨ２）、５０．７５（ＣＨ）、５１．２６（ＣＨ３、ＯＣＨ３）、５５．０２（ＣＨ）、５５．１２（ＣＨ）、６０．７９（ＣＨ）、１６７．９０（Ｃ、Ｃ３）、１７４．２５（Ｃ、Ｃ２０）。
【００６０】
実施例８
Ｒ１がｔ−ブチルアミンであり、Ｒ５がトリクロロメチルスルホニルである式（Ｖ）の化合物
実施例５において得られた２−（トリクロロメチルスルホニル）−３−ヒドロキシオキサゾリジンジオン７．２４ｇをメタノール１４５ｍＬ中に溶解し、基礎過マンガン酸カリウム１．８２ｇを添加し、混合物を反応が終了するまで（５分）攪拌し、水５．８ｍＬを添加し、これを室温で１時間攪拌する。次いで、これをろ過助剤によってろ過し、母液を３０ｍＬの最終容量に達するまで蒸発させる。水３５ｍｌを滴下し、懸濁液を０℃で１．５時間冷却し、ろ過し、乾燥させ、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボモイル）−２−（トリクロロメチルスルホニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン４．６０ｇを白色固体として得る。
【００６１】
実施例９
Ｒ１がｔ−ブチルアミンである式（Ｉ）の化合物
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム１１０．３ｇを窒素下で、無水ジメチルホルムアミド３５０ｍＬ中に溶解する。反応混合物を−５℃で冷却し、無水ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中の１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボモイル）−２−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（実施例６において獲得）４９．９３ｇの溶液をゆっくり添加し、５℃以上に上昇しないように温度を調節する。−５℃の温度を１５分間維持し、氷酢酸９０ｍＬを滴下し、温度を８℃以下に維持する。反応混合物を食塩水２Ｌでゆっくり希釈し、１時間攪拌し、ろ過する。湿性分離固体を水１Ｌ中に再懸濁し、１時間攪拌し、ろ過し、乾燥させ、原料フィナステライド４３．３７ｇを得る。
【００６２】
こうして得られた原料フィナステライド３８．４９ｇをｎ−ブチル酢酸４５０ｍＬ中に懸濁し、還流させる。反応混合物をろ過助剤によって加熱ろ過し、不溶性物質を除去する。ろ過助剤を煮沸ｎ−ブチル酢酸１５０ｍＬで洗浄し、溶液を真空条件下で容積が１５０ｍＬに減少するまで蒸留する。次いで、水１．５ｍＬを添加し、反応混合物を放置して室温にし、２時間攪拌し、−５℃で冷却し、攪拌をさらに１時間維持する。次いで、懸濁液をろ過し、冷却ｎ−ブチル酢酸３０ｍＬで洗浄し、温風循環炉で乾燥させ、フィナステライド３０．６２ｇを得る。同じ条件および比率で精製をもう一度繰り返し、精製フィナステライド２７．６ｇを得る。
【００６３】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：０．６６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．９３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．９６−１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１．３６−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５９−１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．９２−２．２０（ｍ、３Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、５．１１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、６．４９（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）：１１．９（ＣＨ３）、１３．２（ＣＨ３）、２１．１（ＣＨ２）、２３．１（ＣＨ２）、２４．２（ＣＨ２）、２５．７（ＣＨ２）、２８．９（ＣＨ３、ｔＢｕ）、２９．３（ＣＨ２）、３５．２（ＣＨ）、３８．３（ＣＨ３）、３９．２（Ｃ）、４３．８（Ｃ）、４７．５（ＣＨ）、５１．０（Ｃ、ｔＢｕ）、５５．５（ＣＨ）、５７．３（ＣＨ）、５９．５（ＣＨ）、１２２．９（ＣＨ、Ｃ２）、１５０．８（ＣＨ、Ｃ１）、１６６．７（Ｃ、カルボニル）、１７１．５（Ｃ、カルボニル）。
【００６４】
実施例１０
Ｒ１がメトキシである式（Ｉ）の化合物
ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム２．４３ｇを窒素下で、無水ジメチルホルムアミド７ｍＬ中に溶解する。溶液を−５℃で冷却し、無水ジメチルホルムアミド３ｍＬ中の実施例７において得られた１７β−（メトキシカルボニル）−２−ブロモ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン１ｇを、温度が５℃以上に上昇することがないようにゆっくり添加する。−５℃の温度をさらに１５分間維持し、次いで酢酸２ｍＬを滴下し、温度を８℃以下に維持する。反応混合物を食塩水４０ｍＬでゆっくり希釈し、１時間攪拌し、ろ過する。湿性分離固体を水２０ｍＬ中に再懸濁し、１時間攪拌し、ろ過し、乾燥させ、原料１７β−（メトキシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン０．６８ｇを得る。
【００６５】
ＮＭＲ−１Ｈ（ＣＤＣｌ３）：０．６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、０．９７−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．３２（ｍ）、１．３３−１．４２（ｍ）、１．５５−１．８２（ｍ）、２．００−２．１３（ｍ）、２．３１−２．３６（ｍ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−５）、３．６５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−２）、６．４０（ｓ、１Ｈ、Ｈ−Ｎ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ−１）。
ＮＭＲ−１３Ｃ（ＣＤＣｌ３）：１２．９（ＣＨ３）、１３．６（ＣＨ３）、２１．１（ＣＨ２）、２３．５（ＣＨ２）、２４．３（ＣＨ２）、２５．６（ＣＨ２）、２９．４（ＣＨ２）、３５．４（ＣＨ）、３８．０（ＣＨ２）、３９．３（Ｃ）、４４．２（Ｃ）、４７．５（ＣＨ）、５１．３（ＣＨ３、ＯＣＨ３）、５５．０（ＣＨ）、５５．３（ＣＨ）、５９．６（ＣＨ）、１２２．９（ＣＨ、Ｃ２）、１５０．９（ＣＨ、Ｃ１）、１６６．８（Ｃ、カルボニル）、１７４．３（Ｃ、カルボニル）。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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