(57)【要約】本発明は、皮膚障害の治療における式Ｉ：    【化１】2005535628.tif 000040［式中、Ｒ１−Ｒ５およびＱ１は明細書の記載と同意義である］または式ＩＩで示される化合物の使用を提供する。特に、座瘡、多毛症および皮膚のコンディショニング方法を提供する。また、式ＩＩで示される新規ＰＲモジュレーターおよびその使用を提供する。
2005535628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
座瘡および／または多毛症の治療用の医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｉが：
【化１】
2005535628.tif 000030
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化２】
2005535628.tif 000031
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する飽和５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
（ｉｉ）骨格にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され：
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４のＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化３】
2005535628.tif 000032
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
で示されるか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２】
さらに、式Ｉで示される化合物がエストロゲンと組み合わせて投与可能であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
エストロゲンが、式Ｉで示される化合物を含有する医薬の前または後に投与される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が縮合して炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５が、構造：
【化４】
2005535628.tif 000033
を有するベンゼン環であり；
Ｘが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５員の炭素ベースのヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が縮合して、炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、構造：
【化５】
2005535628.tif 000034
を有する５員環であり；
Ｕが、Ｏ、ＳおよびＮＲ６からなる群から選択され；
Ｘ’が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５員の炭素ベースのヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙ’が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
または、Ｒ１およびＲ２が縮合して、炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣが、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、構造：
【化６】
2005535628.tif 000035
を有する６員環であり；
Ｘ１が、ＮおよびＣＸ２からなる群から選択され；
Ｘ２が、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３がＨであり、Ｑ１がＳであることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項８】
該化合物が、６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン、
４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル、
２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
［６−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］アセトニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボチアミド、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メチルベンゾニトリル、
６−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−１，２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）イソフタロニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル，４，４−ジエチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、
６−（３，５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メトキシベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３，４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン，３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
６−（２，３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（８−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４，４−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、
３−フルオロ−５−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）ベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−プロピルチオフェン−２−カルボニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、
４−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、
６−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオンおよび
２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項９】
該化合物が、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであること特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が縮合して炭素ベースの３〜６員の飽和スピロサイクリック環を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が縮合して、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜６員のスピロサイクリック環を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が縮合して、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員のスピロサイクリック環を形成する、請求項１〜３いずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
（ｉ）皮膚コンディショニング成分；および
（ｉｉ）式Ｉで示される化合物またはその互変異性体
を含む、哺乳類の皮膚のコンディショニングのための組成物であって、式Ｉが：
【化７】
2005535628.tif 000036
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮを有する３〜８員スピロサイクリック環からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化８】
2005535628.tif 000037
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、置換５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；
ｉｉ）骨格に１、２または３個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６から選択されるヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、置換５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４のＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化９】
2005535628.tif 000038
を有する６員環であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される置換基である］
その医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである、組成物。
【請求項１４】
該化合物が、
６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン、
４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル、
２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
［６−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］アセトニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボチアミド、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メチルベンゾニトリル、
６−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−１，２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）イソフタロニトリル、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、
４，４−ジエチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、
６−（３，５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メトキシベンゾニトリル、
６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３，４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
６−（２，３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
３−（８−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４，４−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、
３−フルオロ−５−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）ベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、
５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−プロピルチオフェン−２−カルボニトリル、
４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、
４−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、
６−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオンおよび
２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
該化合物が、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ３がＨであり、Ｑ１がＳである、請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
皮膚のコンディショニングのための医薬の製造における、請求項１４記載の組成物の使用。
【請求項１８】
式ＩＩが構造：
【化１０】
2005535628.tif 000039
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を有するスピロサイクリック環を形成し、Ｒ３’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、式ＩＩのプロゲステロン受容体モジュレーター。
【請求項１９】
５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
１−メチル−５−［２−チオキソ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、または
そのプロドラッグ、代謝物もしくは医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１８または請求項１９記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳類における避妊を誘発する医薬の製造における請求項１８または請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２２】
哺乳類における、ホルモン依存性腫瘍性疾患の治療用の医薬の製造における請求項１８または請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２３】
ホルモン依存性腫瘍性疾患が、子宮筋層線維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、胸部、結腸、前立腺、下垂体の癌腫および腺癌ならびに髄膜腫からなる群から選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
哺乳類における、発情期の同期化のための医薬の製造における、請求項１８または請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２５】
ホルモン置換療法のための医薬の製造における、ホルモン置換請求項１８または請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２６】
皮膚障害の治療用の医薬の製造における、請求項１８または請求項１９記載の化合物の使用。
【請求項２７】
スキン障害が座瘡および多毛症からなる群から選択される、請求項２５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、小分子を含有する組成物を用いる、座瘡および多毛症を含む皮膚障害の治療方法および皮膚のコンディショニング方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
今までに診断された膨大な数の皮膚障害を考慮して、かかる障害の治療に関して多数の研究が行なわれてきた。多くの皮膚障害は危険でないと考えられるが、未処置のまま放置した場合、回復不能な肉体の傷跡が生じ得る。
【０００３】
皮膚障害の症状を軽減する多くの治療方法が知られており、これらは、活性剤を含有する組成物の経口、静脈内、および局所デリバリー、ならびにレーザー治療のような外科手術を包含する。しかしながら、かかる治療は不快な副作用をもたらす場合があり、治癒能力というよりむしろ抑止的である傾向があり、高価であり、および／または障害を悪化させる傾向がある。
【０００４】
症状の軽減および／または皮膚障害の消散および皮膚を整えるための代替法が引き続き必要とされている。
【０００５】
（発明の概要）
一の態様において、本発明は、皮膚障害の治療方法であって、式Ｉ：
【化１】
2005535628.tif 000003
で示される化合物またはその互変異性体および生理学的に適合する担体を含有する組成物を哺乳類にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
【０００６】
さらなる態様において、本発明は、座瘡の治療方法であって、式Ｉで示される化合物を含有する組成物を哺乳類にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、多毛症の治療方法であって、式Ｉで示される化合物を含有する組成物を哺乳類にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、哺乳類の皮膚のコンディショニング方法であって、式Ｉで示される化合物を含有する組成物を哺乳類にデリバリーする工程を含む方法を提供する。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、避妊の誘発、ホルモン置換療法、皮膚のコンディショニングおよび本明細書に記載の種々の他の症状に有用である式ＩＩ：
【化２】
2005535628.tif 000004
［式中：
Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択さるか；
あるいは
Ｒ１’およびＲ２’は結合して３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し；Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
で示される化合物およびその互変異性体、プロドラッグ、代謝物または医薬上許容される塩を提供する。
【０００８】
本発明の他の態様および利点は、以下のその好ましい具体例の詳細な記載において記載する。
【０００９】
（発明の詳細な記載）
本発明は、処方計画において式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を含有する組成物を哺乳類にデリバリーする工程を含む皮膚障害を治療する方法を提供する。
さらに、本発明は、皮膚障害の治療方法および種々の他の目的に有用な、式ＩＩで示される新規プロゲステロン受容体モジュレーターを提供する。
【００１０】
「互変異性体」なる用語は、１以上の異性体状態で存在し得る化合物を表すことを意図する。
好ましくは、本発明に従って治療される哺乳類の患者はヒトであり、さらに好ましくは女性である。
「皮膚」なる用語は、限定するものではないが、表皮、真皮および皮下組織をはじめとする哺乳類形態の外側被膜を表すことを意図する。典型的には、皮膚は毛包と汗腺のような他の成分を含みうる。
【００１１】
「座瘡」なる用語は、皮膚細孔がブロックされるようになり、および／またはそれにより炎症を起こすようになる皮膚障害を包含する。座瘡なる用語は、限定するものではないが、面皰、炎症を起こした丘疹、表層嚢種、および膿疱をはじめとする表層座瘡；深部炎症性モジュールおよび膿疱性嚢胞をはじめとする深部座瘡を包含する。具体的な座瘡としては、これらに限定されるわけではないが、尋常性座瘡、座瘡面皰斑、丘疹性座瘡、月経前座瘡、思春期前座瘡、毒物性座瘡、化粧品座瘡、ポマード座瘡、洗剤座瘡、剥離性座瘡、グラム陰性座瘡、酒さ、偽性毛嚢炎白癬、毛包炎、口囲皮膚炎、および化膿性汗腺炎を包含する。
【００１２】
「多毛症」なる用語は、通常過度の育毛がない身体の部分において毛髪の異常増殖が観察される皮膚障害を表すことを意図する。
毛包および皮脂腺の皮膚障害を含む多くの皮膚障害を本発明の方法により治療することができる。好ましくは、座瘡および多毛症のような皮膚障害を特に本発明により治療することができる。
【００１３】
他の皮膚障害は乾燥した／荒れた皮膚、脂漏症、乾癬または脱毛症を包含する。本発明は、環境条件の影響に対して皮膚を治療することにも役立つ。加えて、本発明の組成物は、レーザー手術を含む他の皮膚の治療と併用して、デリバリーすることができる。
【００１４】
Ｉ．プロゲステロン受容体モジュレーター
Ａ．皮膚障害の治療に有用な式Ｉで示される化合物
一の具体例において、本発明の方法は、式Ｉで示される化合物のデリバリーを含み、その製造方法は、国際特許公開番号ＷＯ００／６６５７０およびそこに組み入れられている参考文献に記載されている。式Ｉで示される化合物は、構造：
【化３】
2005535628.tif 000005
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＡおよびＮＲＢＣＯＲＡからなる群から選択される置換基であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は縮合して、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよく；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＣからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
【００１５】
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化４】
2005535628.tif 000006
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する飽和５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される置換基である）
を有する置換ベンゼン環；および
【００１６】
（ｉｉ）骨格にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３ヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され：
【００１７】
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４のＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７およびＣＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択されるか；
【００１８】
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化５】
2005535628.tif 000007
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する置換炭素ベースのヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有する。
【００１９】
別の具体例において、化合物は、式Ｉ：
【化６】
2005535628.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環および置換骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環からなる群から選択される置換基であるか；
【００２０】
または、Ｒ１およびＲ２は縮合してａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）炭素ベースの３〜８員飽和スピロサイクリック環；
ｂ）１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素ベースの３〜８員スピロサイクリック環；および
ｃ）骨格にＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員スピロサイクリック環；
からなる群から選択される環を形成し、ここに、該環は、ＨおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてよく；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
【００２１】
Ｒ５は、（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化７】
2005535628.tif 000009
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、ＣＯＲＤ、ＯＣＯＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択され；
ＲＤは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；および
【００２２】
（ｉｉ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子をその骨格に有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースのヘテロサイクリック環、５または６員の骨格に１〜３個のヘテロ原子を有する炭素ベースの置換ヘテロサイクリック環、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、ＣＯＲＦおよびＮＲＧＣＯＲＦからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員の炭素ベースのヘテロサイクリック環；
からなる群から選択され；
【００２３】
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＧは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択され；
Ｑ１はＳである］
で示される。
【００２４】
さらに別の具体例において、化合物は、６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン、４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル、６−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル、２−シアノ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、［６−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−ピリジン−２−イル］アセトニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボチアミド、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリル，５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、６−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−ブロモ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メチルベンゾニトリル、６−（３，５−ジクロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−１，２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）イソフタロニトリル、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、４，４−ジエチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、４−アリル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−クロロ−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、６−（３，５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−メトキシベンゾニトリル、６−（３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（２−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３，４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、６−（２，３−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、３−（８−ブロモ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、４，４−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−クロロフェニル）−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（２−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、４−ベンジル−６−（３−クロロフェニル）−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、６−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、３−フルオロ−５−（８−フルオロ−４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）ベンゾニトリル、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）ベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１−シクロヘキサン］−６−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオン、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−４−プロピルチオフェン−２−カルボニトリル、４−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−２−フロニトリル、４−ブチル−５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−２−カルボニトリル、６−（３−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−チオンおよび２−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）チオフェン−３−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、化合物は、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
【００２５】
Ｂ．式ＩＩで示される新規プロゲステロン受容体モジュレーター
式ＩＩで示される新規化合物は、強力なＰＲモジュレーターである。これらの化合物は、避妊、子宮筋腫、子宮内膜症、胸部、子宮、卵巣および前立腺癌、ホルモン置換療法および皮膚障害の治療において用いられる。
【００２６】
式ＩＩは、構造式：
【化８】
2005535628.tif 000010
［式中、Ｒ１’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択され；Ｒ２’は、メチル、エチル、トリフルオロメチル基から選択されるか；あるいはＲ１’およびＲ２’は結合して、３〜７個の炭素原子を含有するスピロサイクリック環を形成し；Ｒ３’はＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される］
およびその互変異性体、プロドラッグ、代謝物または医薬上許容される塩により特徴付けられる。
【００２７】
特に望ましい式ＩＩで示される化合物は、５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、１−メチル−５−［２−チオキソ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルまたはそのプロドラッグ、代謝物もしくは医薬上許容される塩を含む。これらの化合物は、ＴＰＲに結合したプロゲステロンの競合的阻害剤としての作用、および下記に示すような機能的アッセイおいて強力なアゴニストとしての作用を示す。
【００２８】
本発明に従って用いられる化合物は、１以上の不斉中心を含有することができ、従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることができる。立体化学を考慮せずに説明したが、化合物は光学異性体およびジアステレオマーを含み得；ラセミおよび分割された鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；およびその医薬的に許容される塩を包含し得る。
【００２９】
「アルキル」なる語は、本明細書においては、約１〜約８個の炭素原子、好ましくは約１〜約６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「アルケニル」なる語は、本明細書においては、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜約８個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルケニルなる語は、１または２の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキニル」なる語は、本明細書において、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルキニルなる語は、１または２の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００３０】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、および「置換アルキニル」なる語は、それぞれ、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロサイクリック、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノおよびアリールチオ（該基は所望により置換されていてもよい）を包含する１以上の置換基を有するアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を意味する。
【００３１】
「アシル」なる語は、本明細書において用いられる場合、カルボニル置換基、すなわち、Ｃ（Ｏ）（Ｒ）基（ここに、Ｒは、限定するものではないが、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をはじめとする直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素基である）を意味する。好ましくは、Ｒ基は１〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは１〜約６個の炭素原子を有する。「置換アシル」なる語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２をはじめとする１以上の基で置換されたアシル基を意味する。
【００３２】
「アリール」なる語は、本明細書において用いられる場合、単環または複数の縮合または結合し、縮合または結合した環の少なくとも一部が共役した芳香環系を形成する芳香環を含み得る芳香族系を意味する。アリール基は、これらに限定されるわけではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アンスリル、テトラヒドロナフチル、フェナンスリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびカルバゾリルを包含する。
【００３３】
「置換アリール」なる語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオを包含し、所望により置換されていてもよい１以上の置換基で置換されているアリール基を意味する。好ましくは、置換されたアリール基は１〜約４個の置換基で置換されている。
【００３４】
「ヘテロサイクリック」なる語は、本明細書において用いられる場合、安定な４〜７員単環または多環式ヘテロサイクリック環であって、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であるものを意味する。ヘテロサイクリック環は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄原子を包含する１以上のヘテロ原子をその骨格に有する。好ましくは、ヘテロサイクリックは環の主鎖において約１〜約４個のヘテロ原子を有する。ヘテロサイクリック環が環の主鎖において窒素または硫黄原子を含む場合、窒素または硫黄原子を酸化させることができる。「ヘテロサイクリック」なる語は、ヘテロサイクリック環がアリール環に縮合している多環式環も意味する。ヘテロサイクリック環は、結果として得られるヘテロサイクリック環構造が化学的に安定であるならば、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環と結合させることができる。
【００３５】
様々なヘテロサイクリック基が当該分野において公知であり、限定するものではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環、およびその組み合わせを包含する。酸素含有環としては、これらに限定されるわけではないが、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、およびジオキシニル環が挙げられる。窒素含有環としては、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニル、およびアゼピニル環が挙げられる。硫黄含有環としては、限定するものではないが、チエニルおよびジチオリル環が挙げられる。混合ヘテロ原子含有環としては、これらに限定されるわけではないが、オキサチオリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニル環が挙げられる。縮合ヘテロ原子含有環としては、これらに限定されるわけではないが、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベナザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾキサジニル、キサンテニル、アクリジニル、およびプリニル環が挙げられる。
【００３６】
「置換ヘテロサイクリック」なる語は、本明細書において用いられる場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオを包含する１以上の置換基であって、所望により置換されていてもよい置換基を有するヘテロサイクリック基を意味する。好ましくは、置換ヘテロサイクリック基は１〜４個の置換基で置換されている。
【００３７】
「アロイル」なる語は、本明細書において用いられる場合、フェニルまたはヘテロサイクリック基と結合したカルボニル置換基を意味する。好ましくは、アロイルヘテロサイクリック基は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−フラニル、３−フラニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニル、および４−ピリミジニル基を包含する。「置換アロイル」なる語は、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２を包含する１以上の基で置換されているアロイル基を意味する。
【００３８】
「チオアルキル」なる語は、本明細書において用いられる場合、「チオアルコキシ」なる語と交換可能に用いられ、ここにおいて、結合点は硫黄原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい。
【００３９】
「アリールチオ」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｓ（アリール）基（結合点は硫黄原子を介し、アリール基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
【００４０】
「アルコキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｏ（アルキル）基（結合点は酸素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。「アリールオキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｏ（アリール）基（結合点は酸素原子を介し、アリール基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
【００４１】
「アルキルカルボニル」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）（アルキル）基（結合点はカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
「アルキルカルボキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基（結合点はカルボキシ基の炭素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。
【００４２】
「アミノアルキル」なる語は、本明細書において用いられる場合、第二および第三アミン（結合点は窒素原子を介し、アルキル基は所望により置換されていてもよい）を意味する。アルキル基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ基を意味する。
【００４３】
式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物は、図示された構造の生物活性により特徴づけられる本明細書に示された構造の互変異性形態を含む。さらに、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物は、医薬的または生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩の形態において用いることができる。
【００４４】
生理学的に許容できる酸は、無機および有機酸から誘導されるものを包含する。多くの無機酸が当該分野において公知であり、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が特に挙げられる。同様に、様々な有機酸が当該分野において公知であり、限定するものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸が特に挙げられる。
【００４５】
生理学的に許容できる塩基は、無機および有機塩基から誘導されるものを包含する。多くの無機塩基が当該分野において公知であり、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸塩またはリン酸塩化合物が特に挙げられる。多くの有機塩基が当該分野において公知であり、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが特に挙げられる。
【００４６】
生理的に許容できるアルカリ塩とアルカリ土類金属塩は、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩をエステル、およびカルバメートの形態で含むことができる。このような形態でデリバリーされる場合、インビボで活性な基に変換される他の慣例の「プロドラッグ」形態も利用できる。
【００４７】
式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物は、下記に説明するスキームに従って調製することができる。
【化９】
2005535628.tif 000011
【００４８】
スキームＩに示されるように、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物は、一般的に、最終工程として適当なカップリング反応を用いることにより調製する。適当な置換オルト−アミノ安息香酸またはその誘導体、例えばエチルエステル（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌまたは潜在的なカップリング前駆体、例えば、カップリング反応に適したＯＴｆ基に変換することができるアルコキシ基）を、適当な非プロトン性溶媒（限定するものではないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはエーテルを含む）中で適当な有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬で、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温の温度で処理することによりオルト−アミノカルビノール２を得ることができる。縮合剤、例えば、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、室温〜６５℃の温度でカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルによりカルビノール２を閉環させて、ベンゾオキサジン−２−オン３を得た。スズキ、スチレ反応を含む種々のカップリング反応によりベンゾオキサジン−２−オン３をアリール化して４を得ることができる。これらの反応は、しばしばホスフィノリガンド、例えば、Ｐｈ３Ｐ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｅまたは酢酸パラジウムと一緒に、一般的に、遷移金属触媒、例えば、パラジウムまたはニッケル複合体の存在下で行われる。この触媒条件下、適当な置換求核剤、例えば、アリールボロン酸、アリールスタンナンまたはアリール亜鉛化合物は、ベンゾオキサジノン３とカップリングして４が得られる。反応に塩基が必要な場合、一般的に用いられる塩基は、限定するものではないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸バリウムまたは酢酸カリウムを含む。本反応において、最も一般的に用いられる溶媒は、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、イソプロパノール、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、エーテル、アセトンまたは上記溶媒と水の混合物を含む。カップリング反応は、一般的に、不活性雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、室温〜９５℃の間の温度で行われる。
【００４９】
ベンゾオキサジノン３を、適当な求電子剤、例えば、臭化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングすることができる求核剤、例えばボロン酸に、上記したカップリング反応条件を用いて変換して４を得ることができる。３を、有機金属試薬、例えばｎ−ＢｕＬｉで、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中で処理することにより３を５に変換し、ついで、反応溶液を、−７８℃〜室温の範囲の温度で、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、適当な求電子物質、例えばトリメチルボレート、トリイソプロピルボレートまたは塩化亜鉛でクエンチすることができる。
【００５０】
【化１０】
2005535628.tif 000012
【００５１】
スキーム１ａは、ベンゾオキサジノン３を誘導する別の方法を説明する。かくして、適当なアニリン１を、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、アセトニトリル中、例えば、触媒としての塩基または酸スカベンジャーの存在下、または非存在下、適当なアルコキシカルボニル保護基（限定するものではないが、アレノキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルを含む）で、保護する。ついで、保護アニリンを、化合物２を調製するのと同様の条件下、適当な有機金属試薬、例えば有機リチウム剤またはグリニャール試薬で処理することにより、カルビノール６を得ることができる。２ａを、適当な溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦ、アルコール中、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、室温と溶媒の沸点の間の温度で、適当な塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、水酸化カリウムで処理することによりベンゾオキサジノン３を得ることができる。
【００５２】
スキームＩＩは、４位に２つの異なる置換基を有するベンゾオキサジノンの調製方法を記載する。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド８は、適当な無水置換イサトイン酸７から、プロトン性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール中、還流温度で、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、Ｎ−、Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩で処理した場合に、調製することができる。アミド８を、ベンゾオキサジノン４の調製の記載と同様の方法で典型的なカップリング反応、例えば、スズキ、スチレカップリング法により、アリール求電子物質、例えばアリールボロン酸またはアリールスタンナンとカップリングさせることにより９を得ることができる。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド９を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温の間の温度で、有機金属化合物、例えば、アルキルリチウム、アアルキニルリチウム、アリールリチウムまたはこれらのグリニャール対応物で処理して、アミノケトン１０を得る。１０を、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温で、有機金属試薬、例えばアルキル、アルキニルまたはアリールグリニャール化合物で処理することにより、ケトン１０をカルビノール１１に変換した。また、適当な溶媒、例えばＴＨＦ、エーテル、または無水アルコール中、不活性雰囲気下、０℃〜溶媒の沸点の範囲で、適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、ボロヒドリドナトリウムを用いて、１０のケトン基を１１のカルビノール基に還元することにより、ケトン１０をカルビノール１１に変換することができる。室温〜６５℃の範囲の温度で、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、縮合剤、例えばカルボニルジイミダゾール、ホスゲン、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルを用いてカルビノール１１を閉環して本発明の化合物を調製する。
【００５３】
【化１１】
2005535628.tif 000013
【００５４】
別法として、スキームＩＩＩに説明するように、オルト−アミノベンゾニトリル１４を、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜室温の範囲の温度で、有機金属化合物、例えば有機リチウム試薬またはグリニャール試薬で処理することにより、オルト−アミノケトン１０を調製することができる。ベンゾニトリル１４は、適当な置換ベンゾニトリル、例えばブロモベンゾニトリル１３から、適当なカップリング反応、例えばアミド９の調製に関する記載と同様の方法で行うスチレまたはスズキ法を用いて容易に調製することができる。
【００５５】
【化１２】
2005535628.tif 000014
【００５６】
スキームＩＶは、４位に低級ペルフルオロアルキル置換基を有するベンゾオキサジノン（例えば、Ｒ１はトリフルオロメチル基である）の調製方法を示す。適当な置換クロロアニリン１５を、適当な溶媒、例えばアセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレンまたは塩化メチレンおよび水のような溶媒の混合物中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、０℃〜７０℃の範囲の温度で、適当な保護基、例えば塩化ピバロイルまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネートで保護して、保護アニリン１６を得た。反応が塩酸塩のような副生成物を生じる場合、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが必要とされうる。１６を適当なアルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムで処理し、ついで、非プロトン性溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦ中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、−７８℃〜外界温度の範囲の温度で、低級ペルフルオロカルボキシ誘導体、例えば、トリフルオロアセチルクロライド、１−（トリフルオロアセチル）−イミダゾールまたはエチルトリフルオロ酢酸と反応させて、保護オルト−アミノケトンを得る。続いて、保護アミノケトンを、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたは水中、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、適当な酸、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、３Ｎの塩酸溶液と反応させることにより保護基を除去して、オルト−アミノケトン１７を得る。
【００５７】
【化１３】
2005535628.tif 000015
【００５８】
ケトン１０からのベンゾオキサジノン１２の合成に関する記載と同様の方法で、１７から６−クロロベンゾオキサジノン１９を調製することができる。１９を、ニッケル複合体触媒カップリング反応によりアリール基とカップリングさせて１２を得ることができる。パラジウム触媒は、本カップリング法において効果を示さなかった。適当な塩基、例えばリン酸カリウムおよびニッケル（０またはＩＩ）複合体、例えば、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはトリフェニルホスフィンのニッケル複合体の触媒の存在下で、１９を適当なアリールボロン酸とカップリングさせることができる。本反応で最も一般的に用いられる溶媒は、ジオキサンまたはＴＨＦを含む。カップリング反応は、一般的に、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、外界温度〜９５℃の範囲の温度で行われる。
【００５９】
スキームＶに記載のように、３または１２を、非プロトン性溶媒、例えばｏ−キシレン、クロロベンゼンまたはトルエン中、不活性雰囲気、アルゴンまたは窒素雰囲気下、還流温度で、適当な硫黄試薬、例えばラウェソン試薬で処理することにより、ベンゾオキサジン−２−オン３または１２を、ベンゾオキサジン−２−チオン２０または２１に変換することができる。
【００６０】
【化１４】
2005535628.tif 000016
【００６１】
スキームＶＩおよびＶＩＩは、別のベンゾオキサジノン生物等量式の合成を記載する。Kondo et al. (Kondo, et al. J. Med. Chem. 33(7): 2012-2015 (1990))に報告されているものと類似の方法を用いて、アミノカルビノール１１を、適当な溶媒、例えばトルエンまたは無水エタノール中、不活性雰囲気、例えば窒素またはアルゴン雰囲気下、還流温度で、適当なケテン−Ｓ，Ｓ−アセタール（少なくとも１つのＲ７またはＲ８が電子吸引基である）で処理することにより化合物２２を形成することができる。同様の方法で、Evers, et al. (I. Prakt. Chem. 333(5): 699-710 (1991))またはHaake et al. (Synthesis-Stuttgart 9: 753-758 (1991))と同様の方法を用いて、適当な溶媒、例えばエタノール中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下、還流温度で、アミノカルビノール１１を、適当なイミノ−Ｓ，Ｓ−アセタールまたはイミノ−アセタール（Ｒ６は電子吸引基である）と反応させることにより化合物２３を形成する。潜在的に２０または２１から２２または２３を誘導する他の方法（例えば、Wrobel et al. J. Med. Chem. 32: 2493(1989))を、スキームＶＩＩａに説明する。かくして、化合物２０または２１を、適当な溶媒、例えば塩化メチレン中、適当なアルキル化剤、例えばメーヤワイン試薬でアルキル化する。ついで、これを、適当な求核剤、例えば炭素アニオンまたはアミン塩基の求核置換反応に付して、化合物２２または２３を得て、いずれかの化合物２２または２３の互変異性体形態を得ることができる。
【００６２】
【化１５】
2005535628.tif 000017
【００６３】
【化１６】
2005535628.tif 000018
【００６４】
スキームＶＩＩＩに説明されるように、化合物２１は、さらに、１−アルキル、置換１−アルキル、１−カルボニル、置換１−カルボニル、１−カルボキシ、置換１−カルボキシ誘導体を含む、種々の新規シクロチオカルバメート誘導体を導入する多数の方法により、１位で誘導体化することができ、例えば、アルキルまたは置換アルキル誘導体２４が、チオカルバメート１２または６を、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素、雰囲気下、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで処理し、ついで、適当な求電子剤、例えばアルキルまたは置換アルキルブロマイド、ヨウダイドまたはトリフラートを添加することにより形成することができる。また、２１の１位でのかかる変換は、アルキル化が、二相触媒、例えばトリブチルアンモニウムブロマイドを用いて、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で行われるスキームＶＩＩＩに示すように、二相条件を用いて行うことができる。かかる修飾のさらなる例としては、限定するものではないが、２１をオルトギ酸トリエチルと一緒に加熱して、１−置換誘導体２４を得ることを含む（スキームＶＩＩＩ）。
【００６５】
１２または６を、適当な塩基触媒、例えばジメチルアミノフェノール（ＤＭＡＰ）の存在下、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中、不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、適当なアシル化剤またはカルボキシル化剤、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートで処理することにより、化合物２１を、１位で、アシル化またはカルボキシル化により化合物２５を得ることができる。適当な塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル中で適当なアミノ化剤、例えばクロロアミンを用いて、文献記載の方法（Metlesics et al. J. Org. Chem. 30: 1311(1965))に従って、化合物２１の１位をアミノ化することにより化合物２６を得ることができる。
【００６６】
【化１７】
2005535628.tif 000019
【００６７】
ＩＩ．本発明の処方
本発明は、１またはそれ以上の本発明の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。また、本発明は、哺乳類に医薬上有効な量の１つまたはそれ以上のプロゲステロン受容体のモジュレーター（すなわち、アゴニストおよび／またはアンタゴニスト）としての上記したような化合物を投与することを含む治療方法を含む。
【００６８】
本明細書に記載するような式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物は、医薬的に有効な量の１またはそれ以上の式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物を用いて所望のデリバリー経路に適した任意の形態に処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、腟、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内等の経路、または持続性放出によりデリバリーすることができる。経口デリバリーが好ましい。
【００６９】
用いられる活性成分の効果的な投与量は、使用する特定の化合物、投与形態および治療する症状の重度、および所望に用いられるいずれの他の活性成分に依存する。しかしながら、一般的に、本発明の化合物を、１日あたり約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で、好ましくは１日に２〜４回の分割投与で、または持続放出形態で投与される場合、、満足な結果が得られる。大多数の哺乳類に関して、１日の総投与量は、約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。別の適当な投与量は、５〜５０ｍｇまたは１０〜２５ｍｇの範囲でありうる。別法として、特に強力なＰＲモジュレーター（例えば、式ＩＩで示されるもの）は、本明細書に記載の投与範囲の下端で有用でありうる。体内での使用に適した剤形は、固体または液体の医薬上許容される担体との混合物の形態で、約０．５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。この投与計画は、最適な治療応答が得られるまで調製することができる。例えば、数回の分割投与（例えば、１日に２〜４回の分割投与）で投与することができるか、あるいは、投与量は、治療状況の要求に応じて比例的に減少させることもできる。別法として、単回投与でデリバリーすることができる。好ましくは、デリバリーは、日、週または月基準で行い、より好ましくは毎日投与する。毎日の投与は、周期的なデリバリーに基づいて、減少または増加させることができる。
【００７０】
また、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物は、例えば、他のプロゲステロン受容体モジュレーター、エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター等を含む、他の活性成分と組み合わせて、処方および／またはデリバリーすることができる。例えば、皮膚障害の治療に用いられる場合、式Ｉおよび／またはＩＩで示される化合物の処方中に皮膚コンディショニング剤を含ませるか、あるいは下記するような組み合わせ投与計画でかかる薬剤をデリバリーすることが好ましい。皮膚コンディショニング剤は、皮膚に対してコンディショニング効果を与え、および／または皮膚の毛穴を詰まらせないいずれの薬剤を含みうる。多くの皮膚コンディショニング剤は当該分野で公知であり、限定するものではないが、水ベースローション、クリーム、ペースト、ゲル、軟膏または泡沫体を含む。
【００７１】
式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物（複数でも可）は、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈剤（限定するものではないが、本発明の組成物に適合する固体および液体担体を含む）と組み合わせることができる。例えばトウモロコシ油、ピーナッツ油およびゴマ油を含む。活性成分の性質および所望の特定の投与形態に適するように、固体担体は、限定するものではないが、スターチ、ラクトース、リン酸ジカルシウム、微結晶セルロース、シュークロースおよびカオリンを含み、液体担体は、滅菌水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤および食用油を含む。また、担体は、溶媒、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化剤およびその組み合わせを含む。
【００７２】
アジュバントは、限定するものではないが、フレーバー、着色剤、保存剤および補助酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む）を含む。
【００７３】
エリキシルおよび／シロップは、許容できる甘味料、例えば、糖、サッカリンまたは生物学的甘味料、フレーバー、および／または溶剤から調製できる。一の態様において、シロップは約１０％〜約５０％の糖キャリアを含有することができる。別の態様において、エリキシルは約２０％〜約５０％のエタノールキャリアを含有することができる。
【００７４】
希釈剤は、化合物が分散、溶解、または組み入れられることができる物質を包含する。好ましくは、希釈剤は、水、低級一価アルコールおよび低分子量グリコールおよびポリオール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオールを包含する）、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油などの油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびその組み合わせを含む。好ましくは、希釈剤は水である。
【００７５】
結合剤は、限定するものではないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖、例えばシュークロース、カオリン、およびラクトースを特に含むことができる。
【００７６】
滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
造粒剤は、限定するものではないが、とりわけ二酸化珪素、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチンおよびクロスポビドン、ポリプラスドンを含むことができる。
【００７７】
崩壊剤は、特にデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムを包含する。
皮膚軟化薬は、限定するものではないが、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、黄色ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを含む。
【００７８】
例えば、化合物は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、分散性散剤、顆粒または、例えば約０．０５〜５％の懸濁化剤を含有する懸濁液、例えば、約１０〜５０％の糖を含有するシロップおよび、例えば約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシルの形態で経口投与用に処方することができる。調製および投与が容易であるという観点から好ましくい医薬組成物は、固体組成物、特に錠剤およびハード充填および液体充填カプセルである。
【００７９】
また、活性化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと混同するのに適した水中に調製することができる。また、分散剤は、油中グリセロール、液体、ポリエチレングリコールおよびその混合物中に調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。典型的には、かかる滅菌注射溶液または懸濁液は、約０．０５〜５％の懸濁化剤を、等張性媒体中に含む。かかる医薬製剤は、例えば、約２５〜約９０％、より通常には約５％〜６０重量％の活性成分を、担体と組み合わせて含む。
【００８０】
他の具体例において、化合物は、容易に注射針を通過する程度に流動性である、滅菌注射溶液、懸濁液、分散液および粉末の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内にデリバリーすることができる。かかる注射用組成物は滅菌され、製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けない。
【００８１】
化合物を液体と組み合わせることにより注射可能な形態を調製することができる。液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油、およびその混合物から選択でき、さらに好ましくは、液体担体は水である。一態様において、油は植物油である。所望により、液体担体は、懸濁化剤を含有する。もう１つの態様において、液体担体は等張媒体であり、０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有する。
【００８２】
担体は、例えば、水、エタノール（例えば、グリセロールプロピレングリコールおよび流体ポリエチレングリコール）、油およびその混合物を含有する溶媒または分散媒体である。好ましくは、流体担体は水である。一の具体例において、油は植物性油である。所望により、液体担体は、懸濁化剤を含有する。他の具体例において、液体担体は等張性媒体であり、０．０５〜約５％の懸濁化剤を含有する。
【００８３】
さらなる具体例において、化合物は、慣用的な坐剤の形態で直腸にデリバリーすることができる。
さらなる具体例において、化合物は従来の坐剤、クリーム、ジェル、リングまたはコートされた子宮内器具（ＩＵＤ）の形態で経膣的に配達される。
さらなる具体例において、組成物はエアゾルの形態で鼻内または気管支内にデリバリーされる。
【００８４】
さらなる具体例において、化合物は、組成物を含有する経皮パッチおよび化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために血流中への化合物のデリバリーを可能にする任意の担体の使用により、経皮または持続放出によりデリバリーされる。このような担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ジェルまたは密封性デバイスであり得る。クリームおよび軟膏は様々な液体または半固体エマルジョンである。ペーストは、石油または親水性ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、活性剤を血流中に放出するために様々な密封性デバイスを使用でき、容器を覆う半透膜は活性剤、または活性剤を含有するマトリックスを含有する。
【００８５】
患者が医薬を毎日摂取する必要性を回避するためには、持続性デリバリー装置の使用が望ましい。「持続性デリバリー」なる用語は、本明細書においては活性剤、すなわち本発明の化合物の放出をデリバリー環境中におかれた後まで遅らせ、その後、しばらくたって薬剤を持続放出することを意味するために用いられる。多くの持続性デリバリー装置が当該分野において公知であり、ヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；第５，２９２，５１５号）、浸透圧ポンプ（特に、米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号および欧州特許番号３１４，２０６）；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）などの疎水性膜；生分解性ポリマーシステム（国際特許公開番号ＷＯ９８／４４９６４および米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号）；および、例えば、ポリエステル、ポリアンヒドリドまたは乳酸／グリコール酸コポリマー（米国特許第５，８１７，３４３）からなる他の生分解性埋め込み装置を含む。かかる持続性デリバリー装置における使用に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載されるように処方できる。米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号参照。
【００８６】
さらにもう１つの態様において、化合物は、クリーム、ペースト、ジェル、軟膏、ローション、液体、溶液、懸濁液またはフォームを含む局所ビヒクルを用いて局所デリバリーされ、局所ビヒクルの前または後に単独でデリバリーされる。局所組成物は、皮膚障害を患っている、顔、頭皮、脚、腕、胴または腋窩を含む身体の部分に適用できる。好ましくは、局所ビヒクルは抗面皰形成性である。
【００８７】
ＩＩＩ．治療計画
一の具体例において、本発明は、皮膚の障害の治療において用いるための式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物（複数でも可）を、生理学的に許容される担体と一緒に利用する投与計画を提供する。
【００８８】
一の具体例において、単独または組み合わせて用いるための式ＩＩで示されるプロゲステロン受容体モジュレーターは、子宮筋腫、子宮内膜症、胸部、子宮、卵巣および前立腺癌、ホルモン置換療法、皮膚障害の治療、ならびに良性および悪性の腫瘍性疾患の治療および／または予防に利用することができる。本発明の化合物および医薬組成物の特定の使用は、子宮筋層線維腫、子宮内膜症、良性前立腺肥大；子宮内膜、卵巣、胸部、結腸、前立腺、下垂体癌腫および腺癌、髄膜腫および他のホルモン依存腫瘍の治療および／または予防を含む。本発明のプロゲステロン受容体モジュレーターの付加的な使用は、家畜の発情期の同期化を含む。
【００８９】
本発明の組成物は、例えば、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、経鼻、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内を含むいずれの適当な経路により、あるいは持続放出によりデリバリーすることができる。経口デリバリーが好ましい。
【００９０】
本発明の投薬計画は、本発明の化合物の連続デリバリーを含み得る。別の具体例において、投薬計画は、本発明の化合物のデリバリーの定期的中断を含みうる。かかる定期的中断は、本発明の化合物が患者にデリバリーされない期間中のプラセボのデリバリーを含み得る。別法として、化合物が患者にデリバリーされない場合、プラセボまたは活性剤は患者にデリバリーされない。
【００９１】
「プラセボ」または「不活性剤」なる用語は、治療される症状に関係しない薬理学的特性を有する、すなわち活性剤を含有しない試薬を意味する。典型的なプラセボは主成分として糖を含む。
「活性剤」なる用語は、ホルモンに関連する症状の治療を助ける任意の試薬を意味する。
【００９２】
本発明の方法は、２１日またはそれ以上のサイクルにわたり、好ましくは連続して２１日またはそれ以上、さらに好ましくは２１、２８、３０または３１日、最も好ましくは２１または２８日にわたって行うことができる。当業者は容易に適当なデリバリー期間を選択し、調節することができる。
【００９３】
サイクルの終末部分は、サイクルの最後の１〜約１０日であり、好ましくは最後の７日である。一態様において、２８日サイクルの終末部分は、サイクルの最後の７日、すなわち２８日サイクルの２２日〜２８日を含む。サイクルの終末部分は、本発明の組成物以外の薬剤、好ましくはプラセボのデリバリーを含む。別法として、サイクルの終末部分中に薬剤またはプラセボはデリバリーされない。
【００９４】
投薬計画は、単回１日投与単位中に組み入れられる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量のデリバリーを含む。式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物のデリバリーは、本発明に従って使用できる他の薬剤のデリバリー前、デリバリーと同時、またはデリバリー後であり得る。
投薬計画はさらに、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物単独、本発明に従って使用できる他の薬剤、および該化合物と他の薬剤との組み合わせの交代性デリバリーを含む。
【００９５】
一の態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の単回１日量は、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間にデリバリーすることができる。別法として、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の単回１日量は、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間にデリバリーすることができる。式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の単回１日量は、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２４日間にデリバリーすることもできる。
【００９６】
投薬計画はさらに、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物単独、エストロゲン単独、および該化合物とエストロゲンの組み合わせの交代性デリバリーを含むことができる。投薬計画は、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物とエストロゲンの前、同時、または後にもう１つ別の薬剤のデリバリーも含み得る。
【００９７】
一の態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエストロゲンの単回複合１日量は、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間にデリバリーすることができる。別法として、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエストロゲンの単回複合１日量は、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にデリバリーすることができる。式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエストロゲンの単回複合１日量は、２８日、３０日または３１日のサイクルの最初の２４日に配達することもできる。
【００９８】
さらなる態様において、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量は１つのデリバリー経路によりデリバリーすることができる。エストロゲンの１日量は第二経路のデリバリーにより行うことができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量は、１つのデリバリー経路によりデリバリーすることができ、エストロゲンの１日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーすることができる。さらに、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量は１つのデリバリー経路によりデリバリーすることができ、エストロゲンの１日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーすることができる。
【００９９】
別の態様において、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間に式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。別法として、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。
【０１００】
さらなる態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物は、２８日サイクルの最初の１４日〜２４日間にエストロゲンと共にデリバリーされ、続いて１４日から２４日の間の任意のサイクル日で始まる１から１４日の期間エストロゲンが単独でデリバリーされる。
【０１０１】
別の態様において、２８日サイクルの最初の１８から２１日に式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物をデリバリーすることができ、続いて１から７日間でエストロゲンを単独でデリバリーすることができる。
【０１０２】
さらなる態様において、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物が２８日サイクルにわたって最初の２１日間で単独でデリバリーされ、続いてエストロゲンが２２日から２４日まで単独でデリバリーされる。
【０１０３】
投薬計画は、最良の治療効果を得るために調節できる。例えば各成分のいくつかに分割された用量を毎日デリバリーすることができるか、または用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。本明細書の記載において、１日投与単位とは、意図されるサイクルの各日にわたってデリバリーされる分割単位も含み得る。
【０１０４】
所望により、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物が皮膚障害の治療において用いられる場合、他の従来の座瘡軽減化合物が本発明の組成物および／または投薬計画に含まれる。このような座瘡軽減化合物は、発赤および／または吹き出物の軽減を助ける。多数の座瘡軽減化合物が当該分野において公知であり、カロテノイド剤、ビタミンＢ供給源、亜鉛化合物およびその組み合わせを含む。米国特許第５，９６２，５１７号参照。
【０１０５】
カロテノイド剤は本発明の組成物中に含めることができるか、または化合物または組成物の前または後に単独でデリバリーすることができ、酸化防止剤挙動を示すカロテノイドを包含する。好ましくは、カロテノイド剤は、ベータカロチン、カンタキサンチン、ゼアキサンチン、リコポン、ルテイン、クロセチン、カプサンチン、およびビタミンＡ供給源を包含する。ビタミンＡ供給源は、ビタミンＡアセテートまたはビタミンＡパルミテートを包含する。さらに好ましくは、カロテノイド剤は、ベータカロチンである。
【０１０６】
アミノ酸およびコラーゲンの形成を助けるかまたは促進するために、ビタミンＢ供給源も本発明の組成物中に含めることができるか、または組成物の前または後に単独でデリバリーすることができる。好ましくは、ビタミンＢ供給源はＢ６供給源であり、これは、限定するものではないが、ピリドキシン、ピリドキサールおよびピリドキサミンを含み、さらに好ましくはピリドキシンである。
【０１０７】
さらに、亜鉛化合物を本発明の組成物中に含めることができるか、または組成物の前または後に単独でデリバリーすることもできる。亜鉛化合物は、任意の亜鉛化合物、好ましくは炎症の軽減を促進する亜鉛化合物、さらに好ましくは亜鉛アスコルビン酸または亜鉛アスコルビン酸塩、最も好ましくは亜鉛アスコルビン酸塩を含むことができる。
【０１０８】
浸透促進剤は、多毛症の治療において本発明の方法にしたがって用いられる場合、皮膚の１以上の層を通って、および／または皮膚障害の部位への化合物の浸透を促進する任意の薬剤を包含する。多くの浸透促進剤が当該分野において公知であり、これらに限定されるわけではないが、尿素、プロアン−２−オール、ポリオキシエチレンエーテル、テルペン、オレイン酸およびパルミトオレイン酸を包含するシス−脂肪酸、アセトン、ラウロカプラムジメチルスルホキシド、２−ピロリドン、オレイルアルコール、グリセリル−３−ステアレート、コレステロール、ミリスチン酸イソプロピルエステル、プロピレングリコールおよびその組み合わせを包含する。
【０１０９】
本発明の組成物および／または投与計画中に含まれる場合、エストロゲンは、特に天然のエストロゲン、合成エストロゲン、カテコールエストロゲン、抱合エストロゲン、および非ステロイド系エストロゲン、または医薬的に許容できるその塩またはエステルを含むことができる。一態様において、エストロゲンは、アセテート、プロピオネート、スルフェート、およびスルフェートピペラジンエステル塩を包含するエストロンを包含する天然のエストロゲン；３−ベンゾエート、１７ｂ−シピオネート、１７−プロピオネート、ｄ−プロピオネート、ヘミスクシネート、１７−ヘプタノエート、１７−ウンデカノエートおよび１７−バレレートエステル塩を包含するエストラジオール；またはエストリオールである。もう１つの態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールを包含する合成エストロゲンである。さらにもう１つの態様において、エストロゲンは、抱合ウマエストロゲンおよびナトリウムエストロンスルフェートを包含する抱合エストロゲンであり、静脈内、筋肉内および局所投与用処方において入手可能である（Ｗｙｅｔｈ）。さらに、もう１つの態様において、エストロゲンは、２−または４−ヒドロキシエストロゲンを包含するカテコールエストロゲンである。さらにもう１つの態様において、非ステロイド系エストロゲンはジエチルスチルベストロールである。Chapter 50 entitled 「Hormones」 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990参照。しかしながら、所望のエストロゲンは商業的に入手可能な様々な製品から選択できる。当業者は、所望の効果を達成するエストロゲン、並びに用量を容易に選択できる。好ましくは、エストロゲンは処方中約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇで存在する。
【０１１０】
他の薬剤を本発明の組成物と組み合わせてデリバリーできる。別法として、かかる薬剤を本発明の組成物の前または後に単独でデリバリーできる。かかる薬剤は、アルコールおよび過酸化ベンゾイルを包含する乾燥剤；ビタミンＣおよびＤ供給源；アミノ酸試薬；酵素活性化剤；鉱油；ラノリン；プロピレングリコール；ラウリル硫酸ナトリウム；およびその組み合わせを含む。「酵素活性化剤」なる用語は、脂肪およびグルコース代謝を活性化し、これにより将来の座瘡の発生を予防する試薬を意味する。好ましくは、酵素活性化剤は遷移金属複合体であり、さらに好ましくは５または６族遷移金属複合体であり、最も好ましくはバナジウムまたはクロム複合体である。さらに経口剤は、抗生物質；抗炎症剤；ゴボウの根、スカンポ、スギナ、タンポポの根、甘草の根、エキナセア、ケルプ、トウガラシ、サッサフラスおよびニワトコの花を包含するハーブエキス；キサンタンゴム；サイトカイン、アンドロゲンおよび抗黄体ホルモンを包含する。抗生物質は、局所ビヒクル中で適用することもできる。
【０１１１】
ＩＶ．医薬キット
本発明は本明細書に記載された投薬計画において、使用するために設計された医薬処方のキットまたはパッケージを提供する。これらのキットは、好ましくは、特に２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたる１日経口デリバリー、さらに好ましくは１日につき１回経口デリバリーのために設計される。組成物が連続してデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは各錠剤中に組成物を含み得る。組成物が定期的に中断しながらデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは組成物がデリバリーされない日に関してプラセボを含み得る。
【０１１２】
キットは好ましくはサイクルの各日に摂取される単回経口処方または経口処方の組み合わせを示すために調製され、好ましくは特定の日のそれぞれに摂取される経口錠剤を含み、さらに好ましくは１錠の経口錠剤は必要とされる複合１日量のそれぞれを含有する。
【０１１３】
一の態様において、キットは２１日、２８日、３０日、または３１日サイクルにわたって式Ｉまたは式ＩＩで示される化合物の１日量の単一フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量の単一フェーズを含む。キットは３０日、または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１日量の単一フェーズを含むこともできる。
【０１１４】
さらに別の態様において、キットは、２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエストロゲンの１日量の単回複合フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物およびエストロゲンの１日量の単回複合フェーズを含み得る。キットはさらに、３０日または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物とエストロゲンの単回複合フェーズも含み得る。
【０１１５】
もう１つの態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１４〜２８日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１１６】
さらにもう１つの態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１４〜２１日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１１７】
もう１つの態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の１８〜２１日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの１〜７日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの２８日サイクルにおいて残りの０〜９日のそれぞれについて経口および医薬的に許容されるプラセボを含み得る。
【０１１８】
好ましい態様において、２８日キットは、式Ｉおよび／または式ＩＩで示される化合物の２１日投与単位の第一フェーズ；エストロゲンの２２〜２４日の３日投与単位の第二フェーズ；および所望により２５〜２８日のそれぞれについて４日単位の経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１１９】
同様に、式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物またはその組み合わせである、上記に記載のした他のキットを調製することができ、これは、エストロゲンに加えて、またはその代わりに活性成分を含む投与計画でデリバリーされる。
【０１２０】
好ましくは、投薬計画の各医薬活性成分の１日量は、これがデリバリーされる特定のフェーズのそれぞれにおいて固定されている。記載された１日投与単位は、第一フェーズ、続いて第二フェーズおよび第三フェーズの順で記載された順序でデリバリーされるのがさらに好ましい。各投薬計画のコンプライアンスを促進するのを助けるために、キットはサイクルの最終日について記載されたプラセボを含有するのが好ましい。
【０１２１】
経口使用のための医薬の分配において使用される多くのパッケージまたはキットが当該分野において公知である。好ましくは、パッケージは２８日サイクルの各日についてインジケーターを有し、さらに好ましくは表示付ブリスターパッケージ、ダイアル式ディスペンサーパッケージ、またはボトルである。
【０１２２】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を制限しない。当業者は、具体的な試薬および条件が以下の実施例において概略的に示されているが、修正を行うことができ、これは本発明の精神および範囲に含まれるものであることを理解するであろう。
【０１２３】
実施例１
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エーテル（３０ｍＬ）中のフェニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に、０℃でｔ−ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、１．７Ｍ）を加え、反応溶液を３時間撹拌し、ついで、シクロブタノン（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により完了を確認して、反応物を氷冷飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、３２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ），７．２５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ），７．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８（［Ｍ−Ｈ］−）；
【０１２４】
Ｂ．スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍＬ）中の［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム（０．３９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と、室温で３時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、スピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．３６ｇ、５８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．２８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），７．０８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），６．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ），２．４９−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２５】
Ｃ．６−ブロモスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン
酢酸中のスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２ｍＬ）中の臭素（０．０９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＴＬＣにより完了を確認して、酢酸を除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、６−ブロモスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．２７ｇ、５２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８／２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６／２６８（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１２６】
Ｄ．１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．８４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルアミドリチウム（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応物を、６５℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−２（１Ｈ）−オン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）に溶かした炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に滴下した。反応をＴＬＣにより完了して、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラム（４０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３３ｇ、７９％）を淡赤色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２（［Ｍ−Ｈ］−）。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２として計算値２９３．１１６４；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）２９４．１２３１１。
【０１２７】
トルエン（１０ｍＬ）中の１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびラウェソン試薬（Lawesson's Reagent）（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．１７ｇ、４９％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３ＯＳとして計算値３０９．０９３６；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３１０．１００５７。
【０１２８】
実施例２
５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．５−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（４．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（８．９ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドリチウム（２２．８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応物を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−４，４−ジエチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の６５℃の溶液に滴下した。ＴＬＣにより完了を確認して、これを塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンでトリチュレートして、５−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（１．２ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．７８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算値３０９．１４７７；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３１０．１５４８８；
【０１２９】
５−（４，４−ジエチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびラウェソン試薬（０．３３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で１００℃に加熱した。ＴＬＣにより完了を確認して、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムで精製して、５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．０４０ｇ、８％）を黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ），６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３ＯＳとして計算値３２５．１２４９；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３２６．１３１８７。
【０１３０】
実施例３
５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．６−ブロモ−４−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）−エタノン（１０．００ｇ、４６．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（５０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、０℃で２０分にわたってゆっくりと加えた。反応物を０℃で撹拌し、塩化アンモニウム溶液（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで数回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮粗物質をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（９．００ｇ、５６．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液（飽和）と酢酸エチル間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュシリカゲルカラム、ついで、エーテルでのトリチュレーションに付して、６−ブロモ−４−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを白色固体（５．８４ｇ、４６％）として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０／２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８／２７０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２として計算値２６９．００５１；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）２７０．０１２５９。元素分析：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２として計算値：Ｃ，４８．９１；Ｈ，４．４８；Ｎ，５．１９；実測値：Ｃ，４８．９４；Ｈ，４．３８；Ｎ，５．００。
【０１３１】
Ｂ．５−（４−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモ−４−エチル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値２９５．１３２１；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）２９６．１３８７２：元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ，６９．１４；Ｈ，５．８０；Ｎ，１４．２３；実測値：Ｃ，６８．８９；Ｈ，５．６０；Ｎ，１３．９８
【０１３２】
標題化合物を、５−（４−エチル−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから分離した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値３１１．１０９２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３１２．１１６１９：元素分析：Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値：Ｃ，６５．５７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１３．４９；実測値：Ｃ，６５．２９；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．２４
【０１３３】
実施例４
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−２（１Ｈ）−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として計算値３２１．１４７７；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３２２．１５４５７；元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２：Ｃとして計算値７１．０１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０７；実測値Ｃ，７０．５９；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．３８
【０１３４】
１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３ＯＳとして計算値３３７．１２４９；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３３８．１３１４１
【０１３５】
実施例５
１−メチル−５−（２−チオキソ１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモスピロ［４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−２（１Ｈ）−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値３０７．１３２１；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３０８．１３８６８；元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として計算値：Ｃ，７０．３４；Ｈ，５．５８；Ｎ，１３．６７；実測値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，５．５７；Ｎ，１３．７４
【０１３６】
１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンゾオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２２（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値３２３．１０９２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３２４．１１６３７；元素分析、Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３ＯＳとして計算値：Ｃ，６６．８５；Ｈ，５．３０；Ｎ，１２．９９；実測値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，５．２２；Ｎ，１２．３０
【０１３７】
実施例６
１−メチル−５−［２−チオキソ４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
Ａ．２−（２−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
エーテル（２０ｍＬ）中のフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．７Ｍのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１４ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）を、−１０℃で加えた。反応物を−１０℃で３時間撹拌し、−７８℃に冷却し、ガス状のヘキサフルオロアセトンを、５分間溶液にバブリングした。溶液を室温に加温して、塩化アンモニウム溶液（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗濃縮物を過剰のトリフルオロ酢酸中で２０分間撹拌した。溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液（飽和）で中和し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４．２０ｇの２−（２−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを白色固体として得た（５２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ７Ｆ６ＮＯとして計算値２５９．０４３２；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ），２６０．０４９９３。
【０１３８】
Ｂ．４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の２−（２−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（４．２０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリホスゲン（４．８０ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、塩化アンモニウム溶液（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテル／ヘキサンでトリチュレートして、２．７８ｇの４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを黄褐色固体として得た（６０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ５Ｆ６ＮＯ２として計算値２８５．０２２４；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）２８６．０２９９；元素分析：Ｃ１０Ｈ５Ｆ６ＮＯ２として計算値：Ｃ，４２．１２；Ｈ，１．７７；Ｎ，４．９１；実測値：Ｃ，４２．６３；Ｈ，１．７９；Ｎ，４．７２
【０１３９】
Ｃ．６−ブロモ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン
酢酸カリウム（０．５２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で緩衝化した氷酢酸（６ｍＬ）中の４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（０．５０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（０．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムで分離して、０．３６ｇの６−ブロモ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンを白色固体として得た（５７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２／３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ４ＢｒＦ６ＮＯ２として計算値，３６２．９３３０；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３６３．９３９９４
【０１４０】
Ｄ．１−メチル−５−［２−オキソ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
６−ブロモ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンおよび１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏ２として計算値３８９．０５９９；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）３９０．０６５９
【０１４１】
１−メチル−５−［２−オキソ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから、実施例１の方法に従って標題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４（［Ｍ−Ｈ］−）；ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ９Ｆ６Ｎ３ＯＳとして計算値４０５．０３７０；実測値（ＥＳＩ＿ＦＴ）４０６．０４３９５
【０１４２】
実施例７−薬理学的作用
本発明において有用な化合物を以下に記載の関連するアッセイにて試験した場合、その効能はインビトロアッセイにて０．０１ｎＭ〜５μＭの範囲にあり、インビボアッセイにて０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。上記した実施例１−６に記載の化合物を含め、式ＩＩの範囲内にある選択化合物は、以下に記載の機能性インビトロアッセイにて効能が０．１〜１ｎＭの範囲にあることが判明した。
【０１４３】
Ａ．インビトロ生物学的作用
インビトロ生物学的作用を、（１）ヒトプロゲステロン受容体のＡ−形態と放射性リガンドとしてプロゲステロンを用いる、競合的放射性リガンド結合；（２）アゴニストのＥＣ５０値およびアンタゴニストのＩＣ５０値で示される機能性活性を提供するコトランスフェクションアッセイ；（３）アゴニストおよびアンタゴニストデータも提供するさらなる機能性アッセイでもある、Ｔ４７Ｄ細胞増殖；および（４）アゴニストおよびアンタゴニストデータも提供するさらなる機能性アッセイでもある、Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ；を用いて測定する。
【０１４４】
１．ｈＰＲ結合アッセイ
このアッセイを、Pathirana, C.；Stein, R.B.；Berger, T.S.；Fenical, W.；Ianiro,T.；Mais, D.E.；Torres, A.；Glodman, M.E.、Nonsteroidal human progesterone receptor modulators from the marine alga cymoplia barbata、J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1992, 41, 733-738に従って行う。
【０１４５】
２．ＣＶ−１細胞でのＰＲＥ−ルシフェラーゼアッセイ
このアッセイは、化合物の、ヒトＰＲおよびＰＲＥ−ルシフェラーゼプラスミドを用いてコトランスフェクトされたＣＶ−１細胞中のＰＲＥ−ルシフェラーゼ受容体活性に対する効果を基礎として、そのプロゲステロンまたは抗プロゲステロン効能を測定することを目的とする。該アッセイにて用いられる材料および方法は次のとおりである。
【０１４６】
ａ．培地：成長培地は次のとおりであった：１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（熱不活化）、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を含有するＤＭＥＭ（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）。実験培地は次のとおりであった：１０％（ｖ／ｖ）のチャコール処理のウシ胎児血清（熱不活化）、０．１ｍＭ  ＭＥＭ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を含有するフェノールレッド不含のＤＭＥＭ（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）。
【０１４７】
ｂ．細胞培養、トランスフェクション、処理およびルシフェラーゼアッセイ
ストックＣＶ−１細胞を成長培地に維持する。コトランスフェクションを、２５０ｍｌ中、１．２ｘ１０７個の細胞、Ｓｐｈ１およびＢａｍＨ１部位にｈＰＲ−Ｂを挿入した５ｍｇのｐＬＥＭプラスミド、ルシフェラーゼ配列の上流に２個のＰＲＥを有する１０ｍｇのｐＧＬ３プラスミド、およびキャリアＤＮＡとしての５０ｍｇの超音波処理された仔ウシ胸腺ＤＮＡを用いて行う。エレクトロポレーションをＢｉｏｒａｄ  Ｇｅｎｅ  ＰｕｌｓｅｒＩＩを用いて２６０Ｖおよび１０００ｍＦで行う。エレクトロポレーションに付した後、細胞を成長培地に再懸濁させ、９６−ウェルプレートに２００μｌ中４００００個の細胞／ウェルにてプレートした。インキュベーションを一夜行った後、該培地を実験培地に変える。ついで、細胞を実験培地中にて対照または試験化合物を用いて処理する。３ｎＭのプロゲステロンの存在下で抗プロゲステロン活性について化合物を試験する。処理の２４時間後に、培地を廃棄し、細胞をＤ−ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）で３回洗浄する。５０μｌの細胞溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を各ウェルに加え、Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ（Ｌａｂ  Ｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．）にてプレートを１５分間振盪させる。ルシフェラーゼ活性をＰｒｏｍｅｇａからのルシフェラーゼ試薬を用いて測定する。
【０１４８】
ｃ．結果分析
各処理は少なくとも４個の複製からなる。対数変換されたデータを分散の分析ならびにアゴニストおよびアンタゴニストの両方のモードの非線形用量反応曲線のあてはめに用いる。フーバーウェイティング法を用いて異常値の効果の重みを少なくする。ＥＣ５０またはＩＣ５０値を変換値より計算する。ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳインスティテュート・インコーポレイテッド）を用いて分散の一方向性分析および非線形応答分析の両方を行う。
【０１４９】
ｄ．対照化合物
プロゲステロンおよびトリメゲストンが対照のプロゲスチンであり、ＲＵ４８６が対照の抗プロゲスチンである。すべての対照化合物を用量反応曲線全体で試験し、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を算定する。
【０１５０】
【表１】
2005535628.tif 000020
【０１５１】
【表２】
2005535628.tif 000021
【０１５２】
プロゲステロン活性：ビヒクル対照と比較してＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を有意に（ｐ＜０．０５）増加させる化合物は活性であると考えられる。
抗プロゲステロン活性：３ｎＭ  プロゲステロン誘発のＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を有意に（ｐ＜０．０５）を減少させる化合物
ＥＣ５０：ＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大半分増大させる化合物の濃度（初期値−ｎＭ）＋ＳＥ
ＩＣ５０：３ｎＭ  プロゲステロン誘発のＰＲＥ−ルシフェラーゼ活性を最大半分減少させる化合物の濃度（初期値−ｎＭ）＋ＳＥ
【０１５３】
３．Ｔ４７細胞増殖アッセイ
このアッセイの目的は細胞増殖アッセイをＴ４７細胞に用いることによりプロゲステロンおよび抗プロゲステロン効能を測定することである。Ｔ４７Ｄ細胞におけるＤＮＡ合成に対する化合物の効果を測定する。このアッセイにて用いられる材料および方法は次のとおりである。
【０１５４】
ａ．成長培地：１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（熱不活化されていない）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を補足したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）
【０１５５】
ｂ．処理培地：０．５％のチャコール処理したウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、２００ｍｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を補足したフェノールレッド不含の最小必須培地（ＭＥＭ）（＃５１２００−０３８ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）
【０１５６】
ｃ．細胞培養
ストックＴ４７Ｄ細胞を成長培地に維持する。ＢｒｄＵ取り込みアッセイの場合、細胞を９６−ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）に成長培地中１００００個の細胞／ウェルにてプレートする。一夜インキュベートした後、培地を処理培地に変え、細胞をさらに２４時間培養して処理する。ストック化合物を適当なビヒクル（１００％エタノールまたは５０％エタノール／５０％ＤＭＳＯ）に溶かし、つづいて処理培地に希釈し、細胞に添加する。プロゲスチンおよび抗プロゲスチン対照化合物を用量反応曲線全体にて実験する。ビヒクルの最小濃度は０．１％である。対照ウェルでは、細胞はビヒクルを受けるだけである。抗プロゲスチンを０．０３ｎＭ  トリメゲストン、対照のプロゲスチンアゴニストの存在下で試験する。処理から２４時間後に培地を捨て、細胞を処理培地中で４時間１０ｍＭ  ＢｒｄＵ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔ、ＩＬ）で標識する。
【０１５７】
ｄ．細胞増殖アッセイ
ＢｒｄＵ標識の最後に、培地を取り除き、製造業者の指示に従って、細胞培養ＥＬＩＳＡキット（＃ＲＰＮ２５０、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いてＢｒｄＵの取り込みを測定する。簡単に言えば、細胞を固定剤を含有するエタノール中で３０分間固定し、つづいてブロッキングバッファー中でインキュベートしてバックグラウンドを減少させる。ペルオキシダーゼ標識の抗−ＢｒｄＵ抗体を該ウェルに添加して６０分間インキュベートする。細胞をＰＢＳで３回すすぎ、試験化合物の効能に応じて３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質と一緒に１０−２０分間インキュベートする。ついで、２５μｌの１Ｍ硫酸を各ウェルに加えて呈色反応を停止させ、５分以内にプレート読み取り機中４５０ｎｍにて光学密度を読み取った。
【０１５８】
ｅ．結果分析
平方根変換データを分散の分析ならびにアゴニストおよびアンタゴニストの両方のモードの非線形用量反応曲線のあてはめに用いる。フーバーウェイティング法を用いて異常値の効果の重みを少なくする。ＥＣ５０またはＩＣ５０値を再変換値より計算する。ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳインスティテュート・インコーポレイテッド）を分散の一方向性分析ならびに単回用量および用量反応実験の両方の非線形用量反応分析に用いる。
【０１５９】
ｆ．対照化合物
トリメゲストンおよびメドロキシプロゲステロンアセタート（ＭＰＡ）が対照のプロゲスチンであり、ＲＵ４８６が対照の抗プロゲスチンである。すべての対照化合物を用量反応曲線全体で試験し、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を算定する。
【０１６０】
【表３】
2005535628.tif 000022
【０１６１】
【表４】
2005535628.tif 000023
【０１６２】
ＥＣ５０：ＢｒｄＵ取込みを最大半分増大させる化合物の濃度＋ＳＥ
ＩＣ５０：０．１トリメゲストン誘発のＢｒｄＵ取込みを最大半分減少させる化合物の濃度＋ＳＥ
【０１６３】
４．Ｔ４７Ｄ細胞アルカリ性ホスファターゼアッセイ
このアッセイの目的はＴ４７Ｄ細胞でのアルカリ性ホスファターゼ活性についての化合物の効果を測定することによってプロゲスチンまたは抗プロゲスチンを同定することである。このアッセイに用いられる材料および方法は以下のとおりである。
【０１６４】
ａ．培養培地：５％（ｖ／ｖ）のチャコール処理のウシ胎児血清（熱不活化）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンおよび２ｍＭ  ＧｌｕｔａＭａｘ（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）を補足したＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（ＧＩＢＣＯ、ＢＲＬ）
【０１６５】
ｂ．アルカリ性ホスファターゼアッセイバッファー：
Ｉ．  ０．２％トリトンＸ−１００を含有する、０．１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ９．８）
ＩＩ．  ４ｍＭ  ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Ｓｉｇｍａ）を含有する０．１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ９．８）
【０１６６】
ｃ．細胞培養および処理：
凍結Ｔ４７Ｄ細胞を３７℃の水浴中で解凍し、培養培地中２８００００個の細胞／ｍｌにまで希釈した。９６−ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｌａｂｗａｒｅ）の各ウェルに、１８０μｌの希釈された細胞懸濁液を添加した。ついで、培養培地にて希釈された２０μｌの対照または試験化合物を各ウェルに加えた。プロゲスチンアンタゴニスト活性について試験する場合、対照の抗プロゲスチンまたは試験化合物を１ｎＭのプロゲステロンの存在下にて添加した。細胞を３７℃の５％ＣＯ２／加湿雰囲気下で２４時間インキュベートした。
【０１６７】
ｄ．アルカリ性ホスファターゼ酵素アッセイ：
処理の終わりに、培地をプレートから除去し、５０μｌのアッセイバッファーＩを各ウェルに加えた。プレートをタイタープレートシェイカー中で１５分間振盪させた。ついで、１５０μｌのアッセイバッファーＩＩを各ウェルに加えた。光学密度を５分間隔で３０分間４０５ｎＭの試験波長にて測定した。
【０１６８】
ｅ．分析結果：用量応答データの分析
対照および試験化合物についての用量反応曲線を用量（Ｘ軸）対酵素反応速度（勾配）（Ｙ軸）について作成する。平方根変換されたデータを分散の分析ならびにアゴニストおよびアンタゴニストの両方のモードの非線形用量反応曲線のあてはめに用いる。フーバーウェイティング法を用いて異常値の効果の重みを少なくする。ＥＣ５０またはＩＣ５０値を変換値より計算する。ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳインスティテュート・インコーポレイテッド）を分散の一方向性分析ならびに単回用量および用量反応実験の両方の非線形用量反応分析に用いる。
【０１６９】
ｆ．対照化合物：
プロゲステロンおよびトリメゲストンが対照のプロゲスチンであり、ＲＵ４８６が対照の抗プロゲスチンである。すべての対照化合物を用量反応曲線全体で試験し、ＥＣ５０およびＩＣ５０値を算定する。
【０１７０】
【表５】
2005535628.tif 000024
【０１７１】
【表６】
2005535628.tif 000025
【０１７２】
以下に列挙する試験化合物について、本明細書に記載のＴ４７Ｄアルカリ性ホスファターゼアッセイにて次のデータが得られた。
５−（４−エチル−４−メチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ＥＣ５０＝０．１ｎＭ
５−（４，４−ジエチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ＥＣ５０＝０．１ｎＭ
１−メチル−５−（２−チオキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンズオキサジン−４，１’−シクロブタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ＥＣ５０＝０．５ｎＭ
１−メチル−５−（２−チオキソ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンズオキサジン−４，１’−シクロヘキサン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ＥＣ５０＝０．３ｎＭ
１−メチル−５−（２−チオキシ−１，２−ジヒドロスピロ［３，１−ベンズオキサジン−４，１’−シクロペンタン］−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ＥＣ５０＝０．５ｎＭ
１−メチル−５−［２−チオキシ−４，４−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ＥＣ５０＜１０ｎＭ
【０１７３】
Ｂ．インビボ生物学的作用
第一のインビボアッセイは、アゴニストおよびアンタゴニストの両方のプロゲステロン効果を測定するのに用いることのできるラット脱落膜（decidualization）モデルである。第二のインビボアッセイは開発中のラット排卵阻害モデルであり、そのため該プロトコルは利用できない。
【０１７４】
１．ラット脱落膜アッセイ：この操作を用いる目的は、ラット子宮脱落膜に対するプロゲスチンおよび抗プロゲスチンの効果を、種々の試験化合物の相対的効能と比較して評価することである。このアッセイにて用いられる材料および方法は以下のとおりである。
【０１７５】
ａ．方法：試験化合物を１００％エタノールに溶かし、コーン油（ビヒクル）と混合する。ついで、試験化合物の油（ＭａｚｏｌａＴＭ）中ストック溶液を、該混合物を加熱（約８０℃）し、エタノールを蒸発させることにより調製する。その後、動物を処理する前に、試験化合物を１００％コーン油またはコーン油中１０％エタノールで希釈する。これら２つのビヒクルを比較しても脱落膜反応に違いは見られなかった。
【０１７６】
ｂ．動物（ＲＡＣＵＣプロトコル＃５００２）
卵巣切除された成体の雌のスプレーグ−ドーリ・ラット（約６０日齢および２３０ｇ）をＴａｃｏｎｉｃ（Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓ、ＮＹ）より獲得し、手術を施す。性ステロイドの循環を減少させるために、卵巣切除は処理の少なくとも１０日前に行う。動物を１２時間の明／暗のサイクル下に収容し、標準的なラットの餌および水を自由に与える。
【０１７７】
ｃ．処理
ラットを秤量し、処理の前に一群４または５匹に無作為に割り当てる。０．２ｍｌのビヒクル中の試験化合物を襟首に皮下注射により、または０．５ｍｌを用いて強制飼養により投与する。該動物を７日間一日一回処理する。抗プロゲスチンを試験するのに、処理の最初の３日間、動物に試験化合物およびＥＣ５０用量（５．６ｍｇ／ｋｇ）のプロゲステロンを与える。脱落膜刺激の後、４日後の検視まで動物にプロゲステロンを投与し続ける。
【０１７８】
ｄ．投薬物
群平均体重のｍｇ／ｋｇをベースとして一回分を調製する。すべての実験において、ビヒクルを服用する対照群を含める。用量反応曲線の決定は半対数増加の用量（例えば、０．１、０．３、１．０、３．０ｍｇ／ｋｇ）を用いて行う。
【０１７９】
ｅ．脱落膜誘導
第三の注射から略２４時間後、鈍２１Ｇ針を用いてアンチメソメトリアル管腔上皮をこすることで子宮角の一つにて脱落膜を誘発させる。対側の角はこすらず、刺激を受けない対照として供する。最終処理から略１２時間後に、ラットをＣＯ２で窒息死させ、体重を測定する。子宮を摘出し、脂肪を取り除く。脱落膜（Ｄ角）および対照（Ｃ角）の子宮角を別々に秤量する。
【０１８０】
ｆ．結果分析
脱落膜した子宮角の重さの増加をＤ角／Ｃ角で計算し、対数変換を用いて分散の正常性および均質性を最大とする。フーバーのＭ推定量を用いて用量反応曲線のあてはめおよび分散の一方向性分析の両方について正常でない変換観察値の重さを減少させる。ＪＭＰソフトウェア（ＳＡＳインスチチュート・インコーポレイテッド）を一方向性ＡＮＯＶＡおよび非線形用量反応分析の両方に用いる。
【０１８１】
ｇ．対照化合物
すべてのプロゲスチン対照化合物を用量反応曲線全体で試験し、湿った重量の子宮についてのＥＣ５０を算定した。
【０１８２】
【表７】
2005535628.tif 000026
【０１８３】
【表８】
2005535628.tif 000027
【０１８４】
【表９】
2005535628.tif 000028
【０１８５】
濃度：アッセイにおける化合物の濃度（初期値−ｍｇ／ｋｇ体重）
投与経路：動物に化合物を投与する経路
体重：動物の総平均体重（初期値−ｋｇ）
Ｄ角：脱落膜の子宮角の湿った重量（初期値−ｍｇ）
Ｃ角：対照となる子宮角の湿った重量（初期値−ｍｇ）
脱落膜反応：［（Ｄ−Ｃ）／Ｃ］ｘ１００％
プロゲステロン活性：ビヒクル対照と比較して有意（ｐ＜０．０５）に脱落膜を誘発する化合物は活性であると考えられる
抗プロゲステロン活性：ＥＣ５０プロゲステロンを減少させる化合物は有意（ｐ＜０．０５）に脱落膜化を誘発する
子宮の重さについてのＥＣ５０：脱落膜反応を最大半分増加させる化合物の濃度（初期値−ｍｇ／ｋｇ）
子宮の重さについてのＩＣ５０：脱落膜反応を誘発するＥＣ５０プロゲステロンを最大半分減少させる化合物の濃度（初期値−ｍｇ／ｋｇ）
【０１８６】
実施例８−座瘡の処理
尋常性座瘡の２５歳のヒト患者を本発明に従って処理する。具体的には、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを患者に毎日経口的にデリバリーする。デリバリーは約２０ｍｇの５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを含有するように処方した錠剤の形態にて行う。
処理から４５〜６０日後に、尋常性座瘡が原因の病変の存在の減少に気がつく。約２４週間後には、尋常性座瘡の改善が観察される。
【０１８７】
実施例９−多毛症の処理
その両側の一方に、卵形のフランクオルガン（flank organ）を示す、雄の無傷のゴールデンシリアハムスターを利用して毛の成長を測定する。フランクオルガンを脱毛および／またはシェービングし、最初にある毛を除去する。一のオルガンに５ｍｇの５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル含有のクリームを塗布した。週に５日、一日に一回塗布して、約１３回塗布した後、フランクオルガンをシェービングし、各オルガンから回収した毛の量を計量する。
これらのデータから、本発明の組成物は毛の成長を少なくとも約１５％減少させることがわかる。
【０１８８】
実施例１０−皮膚コンディショニング
重度の湿疹の１３歳のヒト患者を本発明に従って処理する。具体的には、約５０ｍｇの５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを毎日患者にデリバリーする。
処理を始めて３０日で、皮膚に及んでいる乾燥状態が減少していることに気がつく。約１２週間後に、湿疹の改善が観察される。
これらのデータから、本発明の組成物が皮膚のコンディショニングに効果的であることがわかる。
【０１８９】
実施例１１−抗アンドロゲン作用
ＰＲでなく、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現するＬ９２９細胞における、本発明の組成物のＡＲのアゴニストおよびアンタゴニスト活性を、Zhangら、Steroids, ６５（１０−１１）：６３７−６４３（２０００年１０月−１１月）の記載に従って評価した。
【０１９０】
細胞を９６−ウェルプレートにて１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中に２５０００個の細胞／ウェルにてプレートした。その翌日、細胞をアデノウイルスＰＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼ受容体構築物（２ｘ１０９ｐｆｕ／ｍｌ粒子）に感染させ、チャコール処理した１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭにさらに２４時間保持した。ついで、同じ培地に希釈された、一連の濃度のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）対照、２−ヒドロキシフルタミド（２−ＯＨ−フルタ）対照、または５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルで細胞を別々に処理した。抗アンドロゲン活性を試験するのに、細胞を３ｎＭ  ＤＨＴと一緒に処理した。該処理の２４時間後にルシフェラーゼ活性を測定した。以下の結果が得られた：
【０１９１】
【表１０】
2005535628.tif 000029
【０１９２】
これらのデータから、５−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルが９つの点の用量反応にわたって有意なアンタゴニスト活性を示し、試験した最大濃度（すなわち、１０ｎＭ）にて単に最低限のアゴニスト活性を示すに過ぎないことに気がついた。
【０１９３】
本明細書に引用されているすべての引用文献を出典明示により本明細書の一部とする。発明は特に好ましい具体例に関連して記載されているが、発明の精神を逸脱することなく修飾を行いうることがわかるであろう。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあることを意図とする。
【国際調査報告】
2005535628.tif 000041
2005535628.tif 000042