(57)【要約】  式Ｉ  【化１】2005515171.tif 000051（式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環、ｍおよびR1〜R9は本明細書で定義された通りである）のスルホニルピラゾールの効率的な合成法であって、式II  【化２】2005515171.tif 000052（式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環、ｍおよびR1〜R9は上記で定義された通りであり、R10はハロ、(C1−C6)アルキル−SO3−、(C6−C10)アリール−SO3−、(C1−C6)アルキル−SO2−または(C6−C10)アリール−SO2−であり、該(C1−C6)アルキル−SO3−および(C1−C6)アルキル−SO2−基の各(C1−C6)アルキル部分は何れかの炭素原子で(C1−C6)アルキル構成部分１個あたり１〜６個のフルオロ置換基により場合により置換されるてもよい）の化合物を、フッ化物含有塩および溶媒の存在下で、式R3−H（式中、R3は上記で定義された通りである）の化合物と反応させることからなる上記の方法。
2005515171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005515171.tif 000039
［式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環は
【化２】
2005515171.tif 000040
からなる群より選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｘは＞CR5または＞Ｎであり；
R1はＨ、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C6−C10)アリール−SO2−、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−からなる群より選択される基であり；
R2はＨ、−NO2、−CN、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロア
ルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−O−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−NH、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−、H2N−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１個の−OH基または１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；
R3は
【化３】
2005515171.tif 000041
からなる群より選択される基であり；
R6は独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；
R7は独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(
C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；あるいは
R6および R7は場合によりそれらが結合している窒素または酸素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成してもよく；ここで、該３−〜８−員の複素環式環基は、場合によりR6およびR7が結合している窒素または酸素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は、何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよく；
R8はＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；あるいは
R7およびR8は場合によりそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成してもよく；ここで、該３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換されてもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は、場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により置換されてもよく；各R6、R7またはR8の(C1−C6)アルキル基は何れかの炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C10)ヘテロシクリル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−S−からなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル部分１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R6、R7またはR8の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[(C6−C10)アリール]−N−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[(C6−C10)アリール]−N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R6、R7またはR8の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基または置換基はまた場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基または部分により置換されてもよく；
R4は−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル]−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−HC＝N−、[(C1−C6)アルキル]2N−HC＝N−、[(C6−C10)アリール]−NH−HC＝N−および場合により１〜４個の−OH置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；そして
R5はＨ、ハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造法であって、式II
【化４】
2005515171.tif 000042
（式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環、ｍおよびR1〜R5は上記で定義された通りであり、R10はハロ、(C1−C6)アルキル−SO3−、(C6−C10)アリール−SO3−、(C1−C6)アルキル−SO2−および(C6−C10)アリール−SO2−からなる群より選択される基であり、ここで該(C1−C6)アルキル−SO3−および(C1−C6)アルキル−SO2−基の各(C1−C6)アルキル構成部分は１〜６個のフルオロ置換基により場合により置換される）の化合物をフッ化物含有塩および溶媒の存在下で式R3−H（式中、R3は上記で定義された通りである）の化合物と反応させることを含む、上記方法。
【請求項２】
フッ化物含有塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムからなる群より選択されるカチオン性金属である請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトンまたはアセトニトリルである請求項２記載の方法。
【請求項４】
フッ化物含有塩はフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムである請求項１記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の0.1〜２当量のフッ化物含有塩が使用される請求項１記載の方法。
【請求項６】
溶媒はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジクロロエタンである請求項１記載の方法。
【請求項７】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化５】
2005515171.tif 000043
〔式中、R7は(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基である〕であり；ここで各R7の(C1−C6)アルキル基は、何れかの炭素原子で(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は、何れかの環炭素原子で、ハロおよび場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基も、また何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個の(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化６】
2005515171.tif 000044
〔式中、R7は(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；R8はHおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である〕であり；ここで、各R7またはR8の(C1−C6)アルキル基は何れかの炭素原子でハロおよび−OHからなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により場合により置換され、これらの(C1−C6)アルキル置換基はそれぞれ１〜４個のフルオロ部分により場合により置換されてもよく；各R7の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまた何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化７】
2005515171.tif 000045
であり、ここで、R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；この３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により場合により置換されてもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個の(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化８】
2005515171.tif 000046
〔式中、R6はＨまたは(C1−C6)アルキルであり；R7は、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される基であり；R8はＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される基である〕であり；ここで各R6、R7またはR8の(C1−C6)アルキル基は何れかの炭素原子でハロ、−OHおよび(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7またはR8の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は何れかの環炭素原子でハロ、−OHおよび場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7またはR8の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまた何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のメチリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化９】
2005515171.tif 000047
であり、ここで、式中、R6およびR7はそれらが結合している窒素または酸素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；この３−〜８−員の複素環式環基は場合により
R6およびR7が結合している窒素または酸素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化１０】
2005515171.tif 000048
であり、ここで、R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；この３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により場合により置換されてもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソ置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
R2はＨ、−NO2、−CNおよび１個の−OHまたは１〜３個のフルオロ置換基により場合により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式(R5)−A−(SOmR4)の環は、式
【化１１】
2005515171.tif 000049
（式中、Ｘは＞CHであり、ｍは２である）である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
式(R5)−A−(SOmR4)の環は、式
【化１２】
2005515171.tif 000050
である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗炎症剤／鎮痛剤として有用なスルホニルピラゾールの製造に関する。今般、金属フッ化物塩の使用によりピラゾール環の５−位に多用性のあるアミノ、エーテルまたはチオエーテル部分を含有するスルホニルピラゾールの製造が室温のような低温で行なうことができ、一貫して高い収率で達成されることを見い出した。
【背景技術】
【０００２】
本発明の方法により製造されるスルホニルピラゾールは哺乳動物、好ましくはヒト、イヌ、ネコまたは家畜の関節炎、神経変性疾患および結腸ガンのようなシクロオキシゲナーゼ(COX)が関与する疾患の治療において有用である。現在知られているのは２種の形態のCOX、すなわち構成型アイソフォーム(COX−1)およびその発現が炎症部位で調節される誘導型アイソフォーム(COX−2)である(Vane, J. R. ; MitchellらのProc. Natl. Acad. Sci. 米国, 91, 2046(1994年))。COX−1は生理学的な役割を果たし、胃腸および腎臓の保護に関与すると考えられる。他方、COX−2は病理学的な役割を果たすと考えられ、炎症状態で存在する優勢なアイソフォームであると思われる。本発明の方法により製造される好ましい化合物は選択的なCOX−2阻害剤である。従来のCOX阻害剤の治療的使用は生命を脅かす潰瘍形成および腎臓毒性などの薬剤の副作用により制限される。COX−2を選択的に阻害する化合物はCOX−1阻害に伴なう有害な副作用なしで抗炎症作用を示すであろう。
【０００３】
COXを阻害する種々のスルホニルピラゾールが特許出願WO 97/11704、WO 01/40216、EP1104758、EP1104759およびEP1104760；並びに2001年３月２日に出願された米国通常特許出願番号09/798,752および2001年４月２日に出願された米国通常特許出願番号09/824,550に記載の他の方法により製造されている。これらの方法の何れもフッ化物含有塩を使用していない。
【０００４】
本発明の方法により製造することができる特定のピラゾールCOX−2阻害剤に関する「ヒドラジニルおよび酸化窒素ピラゾール」；「ヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール」；「５−ヘテロ原子−置換ピラゾール」；「５−ヘテロシクロ−ピラゾール」；並びに「５−(アルキリデン−シクロアルキル)−および５−(アルキリデン−ヘテロシクリル)−ピラゾール」という名称の米国仮出願は2001年11月２日に本出願と同時に出願されている。前記出願は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は式Ｉ
【化１】
2005515171.tif 000003
［式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環は
【化２】
2005515171.tif 000004
からなる群より選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｘは＞CR5または＞Ｎであり；
【０００６】
R1はＨ、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C6−C10)アリール−SO2−、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−からなる群より選択される基であり；
【０００７】
R2はＨ、−NO2、−CN、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−O−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−NH−、(C1−
C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−NH、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−、H2N−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１個の−OH基または１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；
【０００８】
R3は
【化３】
2005515171.tif 000005
からなる群より選択される基であり；
R6は独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；
【０００９】
R7は独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；あるいは
【００１０】
R6および R7は場合によりそれらが結合している窒素または酸素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；前記３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR6およびR7が結合している窒素または酸素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し；R6およびR7により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で独立してハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフル
オロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換され；R6およびR7により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により置換され；
【００１１】
R8はＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；あるいは
【００１２】
R7およびR8は場合によりそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；前記３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し；R7およびR8により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で独立してハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換され；R7およびR8により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により置換され；R6、R7またはR8(C1−C6)アルキル基はそれぞれ場合により何れかの炭素原子で独立してハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C10)ヘテロシクリル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−S−からなる群より選択される(C1−C6)アルキル部分１個あたり１〜３個の置換基により置換され；R6、R7またはR8(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基はそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で独立してハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[(C6−C10)アリール]−N−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[(C6−C10)アリール]−N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換され；R6、R7またはR8(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基または置換基はまたそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基または部分により置換され；
【００１３】
R4は−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C1−C6)アルキル
−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール(C1−C6)アル
キル]−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−HC＝N−、[(C1−C6)アルキル]2N−HC＝N−、[(C6−C10)アリール]−NH−HC＝N−および場合により１〜４個の−OH置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；そして
【００１４】
R5はＨ、ハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造法であって、式II
【化４】
2005515171.tif 000006
（式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環、ｍおよびR1〜R5は上記で定義された通りであり、R10はハロ、(C1−C6)アルキル−SO3−、(C6−C10)アリール−SO3−、(C1−C6)アルキル−SO2−および(C6−C10)アリール−SO2−からなる群より選択される基であり、前記(C1−C6)アルキル−SO3−および(C1−C6)アルキル−SO2−基の前記(C1−C6)アルキル部分はそれぞれ場合により１〜６個のフルオロ置換基により置換される）の化合物をフッ化物含有塩および溶媒の存在下で式R3−H（式中、R3は上記で定義された通りである）の化合物と反応させることからなる前記方法に関する。
【００１５】
本発明の方法により製造される化合物は式Ｉの化合物のすべての立体異性体（例えばシスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えばＲおよびＳエナンチオマー）、並びにこのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を包含する。
【００１６】
本発明の方法により製造される化合物はまた種々の互変異性体として存在することができる。本発明は式Ｉのすべての互変異性体を製造する方法に関する。
【００１７】
本発明の方法により製造される化合物はオレフィン性二重結合を含有することができる。このような結合が存在する場合、本発明の方法により製造されるすべての式Ｉの化合物はシスおよびトランス配置であり、またその混合物である。
【００１８】
特に断りがなければ、「官能基」なる用語は下記で定義されるような「基」、「置換基」「部分」または「サブ部分」を意味する。「サブ官能基」なる用語は下記で定義されるような「置換基」「部分」または「サブ部分」を意味する。
【００１９】
特に断りがなければ、「基」なる用語は式Ｉの化合物の変数（R1、R2、R3など）の個々の構成要素を意味する（例えば「R1はＨおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である」はR1がＨ基または(C1−C6)アルキル基であることを意味する）。
【００２０】
特に断りがなければ、「置換基」なる用語は基の少なくとも１個の原子が他の原子または原子グループと置換されることを意味し、ここで「基」なる用語は上記で定義された通りである。例えば、(C1−C6)アルキル置換基はR1(C6−C10)アリール基の水素原子と置換される。
【００２１】
特に断りがなければ、「部分」なる用語は置換基の少なくとも１個の原子が他の原子または原子グループと置換されることを意味し、ここで「置換基」なる用語は上記で定義された通りである。例えば、特定の置換基(例えば(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールまたは(C3−C8)シクロアルキル置換基)の(C1−C6)アルキル部分はその置換基の水素原子と置換される。
【００２２】
特に断りがなければ、「サブ部分」なる用語は部分の少なくとも１個の原子が他の原子または原子グループと置換されることを意味し、ここで「部分」なる用語は上記で定義された通りである。例えば、特定の部分(例えば(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールまたは(C3−C8)シクロアルキル部分)の(C1−C6)アルキルサブ部分はその部分の水素原子と置換される。
【００２３】
特に断りがなければ、本明細書で使用される他の用語の(C1−C6)アルキル部分(例えば(C1−C6)アルキル−O−の(C1−C6)アルキル部分)と同様に「(C1−C6)アルキル」なる用語は直鎖状または分枝状であり（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル）、前記(C1−C6)アルキル官能基はそれぞれどこに存在しようとも場合により独立してフルオロ、−OH、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C6)アルキル−O−、オキソ、H−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、−CN、−NO2、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C2−C9)ヘテロアリール、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−S(＝O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−(C1−C6)アルキル−NHおよび(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−からなる群より選択される(C1−C6)アルキル部分１個あたり１〜３個のサブ官能基により置換される。
【００２４】
特に断りがなければ、「(C1−C6)アルキル基は場合により何れかの炭素原子で(C1−C6)アルキル部分１個あたり１〜３個の置換基により置換される」なる表現は(C1−C6)アルキル部分を含有する基の(C1−C6)アルキル部分の少なくとも１個の原子が他の原子または原子グループと置換されることを意味し、ここで「基」なる用語は上記で定義された通りである。(C1−C6)アルキル部分を含有する基には(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C6)ア
ルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−S−があるが、これらに限定されない。
【００２５】
特に断りがなければ、「ハロ」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２６】
特に断りがなければ、「(C2−C6)アルケニル」なる用語は少なくとも１個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状炭化水素鎖官能基を意味し、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソ−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニルまたは2−ブテニルを包含するが、これらに限定されない。
【００２７】
特に断りがなければ、「(C1−C6)アルキリデン」なる用語は式＝CH2または＝(CHm)nCH3（式中、ｍは０〜２であり、ｎは１〜５である)の官能基、例えばメチリジン(＝CH2)、エチリジン(＝CH−CH3)、プロピリデン(＝CH−CH2CH3)またはブチリデン(＝CH−CH2CH2CH3)を意味する。前記(C1−C6)アルキリデン官能基は1−メチル−エチリジン(＝C(CH3)−CH3)のように分枝状であってもよい。
【００２８】
特に断りがなければ、本明細書で使用される「(C2−C6)アルキニル」なる用語は１個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状炭化水素鎖官能基を意味し、エチニル(−C≡C−H)、プロピニル(−CH2−C≡C−Hまたは−C≡C−CH3)、またはブチニル(−CH2−CH2−C≡C−H、−CH2−C≡C−CH3または−C≡C−CH2CH3)を包含するが、これらに限定されない。
【００２９】
特に断りがなければ、「(C3−C7)シクロアルキル」なる用語は単環式または二環式炭素環官能基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニルを包含するが、これらに限定されない；前記(C3−C7)シクロアルキル官能基は場合により１または２個の二重結合を含有し、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含するが、これらに限定されない。
【００３０】
特に断りがなければ、「(C6−C10)アリール」なる用語は芳香族官能基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。前記(C6−C10)アリール官能基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜２個のサブ官能基により置換され、前記置換基は独立してハロ、−OH、−CN、−SH、HO−(C＝O)−、−NO2、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、−OCF3、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−HN−(C1−C6)アルキル−NH、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−からなる群より選択される。
【００３１】
特に断りがなければ、「[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−」なる用語は次の構造式：
【化５】
2005515171.tif 000007
を有し、ここで「(C1−C6)アルキル」なる用語および「(C6−C10)アリール」なる用語は上記で定義された通りである。
【００３２】
特に断りがなければ、「[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−」なる用語は次の構造式：
【化６】
2005515171.tif 000008
を有し、ここで「(C1−C6)アルキル」なる用語および「(C6−C10)アリール」なる用語は上記で定義された通りである。
【００３３】
特に断りがなければ、「(C1−C6)アルキル−(C＝O)−HN−(C1−C6)アルキル−NH」なる用語は次の構造式：
【化７】
2005515171.tif 000009
を有し、ここで「(C1−C6)アルキル」なる用語は上記で定義された通りである。
【００３４】
特に断りがなければ、「オキソ」なる用語は＝Oを意味する。
【００３５】
特に断りがなければ、「[(C1−C6)アルキル]−NH−HC＝N−」なる用語は
【化８】
2005515171.tif 000010
を意味し、ここで「(C1−C6)アルキル」なる用語は上記で定義された通りである。
【００３６】
特に断りがなければ、「[(C1−C6)アルキル]2N−HC＝N−」なる用語は
【化９】
2005515171.tif 000011
を意味し、ここで「(C1−C6)アルキル」なる用語は上記で定義された通りである。
【００３７】
特に断りがなければ、「[(C6−C10)アリール]−NH−HC＝N−」なる用語は
【００３８】
【化１０】
2005515171.tif 000012
を意味し、ここで「(C6−C10)アリール」なる用語は上記で定義された通りである。
【００３９】
特に断りがなければ、「(C1−C9)ヘテロアリール」なる用語は環官能基の少なくとも１個の環が芳香族である芳香環または多環式環官能基を意味し、前記芳香環または多環式環官能基はＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含有する。(C1−C9)ヘテロアリール官能基はまた場合により１個以上のオキソサブ官能基により置換される。ヘテロアリール官能基の例はベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H−1−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリルであるが、これらに限定されない。前記(C1−C10)ヘテロアリール官能基は場合により別の結合を形成することができる何れかの原子で独立してハロ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−O−および(C3−C8)シクロアルキル−O−から選択される１または２個のサブ官能基により置換される。前記(C1−C9)ヘテロアリール官能基はそれが可能ならばＣ−結合またはＮ−結合する。例えば、ピロリルはピロール−1−イル(Ｎ−結合)またはピロール−3−イル(Ｃ−結合)である。
【００４０】
特に断りがなければ、「(C1−C9)ヘテロシクリル」なる用語は１〜９個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する環式官能基を意味する。ヘテロシクリル環官能基は場合によりそれが可能ならばオキソ、−CN、−OH、(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル、ペルフルオロ(C1−C6)アルキル−O−、(C1−C6)アルキル−O−および(C3−C8)シクロアルキル−O−により置換される。環式官能基の例は3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]−ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニルであるが、これらに限定されない。前記ヘテロシクリルはそれが可能ならばＣ−結合またはＮ−結合する。例えば、ピペリジニルはピペリジン−1−イル(Ｎ−結合)またはピペリジン−4−イル(Ｃ−結合)である。
【００４１】
本発明の方法の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムからな
る群より選択されるカチオン性金属、より好ましくはカリウムまたはセシウムを含有する。
【００４２】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩は上記で定義されたようなカチオン性金属を含有し、式Ｉの化合物の0.01〜15当量、好ましくは１〜10当量の前記フッ化物含有塩が使用される。
【００４３】
特に断りがなければ、「当量」なる用語は式Ｉの化合物のモル数に対するフッ化物含有塩のモル数を意味する。
【００４４】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩は上記で定義されたようなカチオン性金属を含有し、前記方法は約５℃〜約40℃、好ましくは約10℃〜約30℃で行なわれる。
【００４５】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩は上記で定義されたようなカチオン性金属を含有し、前記方法はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトンおよびアセトニトリルからなる群より選択される溶媒の存在下で行なわれる。
【００４６】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウム、より好ましくはフッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化セチルトリメチルアンモニウムである。
【００４７】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムであり、式Ｉの化合物の約0.05〜約５当量、好ましくは0.1〜２当量の前記フッ化物含有塩が使用される。
【００４８】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムであり、前記方法は約10℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃の温度で行なわれる。
【００４９】
本発明の方法の他の好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムであり、前記方法はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびジクロロエタンからなる群より選択される溶媒、より好ましくはテトラヒドロフランの存在下で行なわれる。
【００５０】
本発明の方法の他の態様において、R10はハロ、(C1−C6)アルキル−SO3−、(C6−C10)アリール−SO3−、(C1−C6)アルキル−SO2−または(C6−C10)アリール−SO2−からなる群より選択される基であり、ここで前記(C1−C6)アルキル−SO3−または(C1−C6)アルキル−SO2−基の前記(C1−C6)アルキル部分は場合により１〜６個のフルオロ置換基により置換され、より好ましくはR10はクロロ、ブロモ、メチル−SO3−、フェニル−SO3−、メチル−SO2−およびフェニル−SO3−からなる群より選択される基であり、最も好ましくはR10はクロロである。
【００５１】
本発明の方法の他の好ましい態様において、R10はCF3−SO3−またはCF3CF2−SO3−である。
【００５２】
本発明の方法の他の態様において、式R3−Hの前記化合物でR3は
【化１１】
2005515171.tif 000013
からなる群より選択される基であり；
【００５３】
R7は好ましくは(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、より好ましくは(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、最も好ましくはメチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される基であり；
R7(C1−C6)アルキル基はそれぞれ場合により何れかの炭素原子で独立して(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される(C1−C6)アルキル部分１個あたり１〜３個の置換基、好ましくは(C3−C7)シクロアルキル、より好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチルにより置換され；
R7(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は場合により何れかの環炭素原子で独立してハロおよび場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換され；
R7(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまたそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個の(C1−C6)アルキリデン置換基により置換される。
【００５４】
本発明の方法の他の態様において、式R3−Hの前記化合物でR3は
【化１２】
2005515171.tif 000014
であり；
【００５５】
R7は(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、好ましくは(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、より好ましくはメチル、t−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される基であり；
R8はＨおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基、好ましくはＨであり；
R7またはR8(C1−C6)アルキル基はそれぞれ場合により何れかの炭素原子で独立してハロおよび−OHからなる群より選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により置換され；
R7(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基はそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により置換され、前記(C1−C6)アルキル置換基はそれぞれ場合により１〜４個のフルオロ部分により置換され；
R7(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまたそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデ
ン置換基により置換される。
【００５６】
本発明の方法の他の態様において、式R3−Hの前記化合物でR3は
【化１３】
2005515171.tif 000015
であり；
【００５７】
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基、好ましくは５−〜６−員の複素環式環基、より好ましくはピペリジニルおよびモルホリニルを形成し；
前記３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し；
R7およびR8により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基、好ましくはメチルにより置換され；
R7およびR8により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個の(C1−C6)アルキリデン置換基により置換される。
【００５８】
本発明の方法の他の態様において、式R3−Hの前記化合物でR3は
【化１４】
2005515171.tif 000016
であり；
【００５９】
R6は好ましくはＨまたは(C1−C6)アルキルであり；
R7は独立して(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、好ましくは独立して(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、より好ましくは独立してメチル
、エチル、イソブチル、ｔ−ブチル、フェニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピペリジニルおよびトリアゾリルからなる群より選択される基であり；
R8は独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基、好ましくは独立してHおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；
【００６０】
R6、R7またはR8(C1−C6)アルキル基はそれぞれ場合により何れかの炭素原子で独立してハロ、−OHおよび(C1−C6)アルキル−O−からなる群より選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基、好ましくはハロおよびメチル−Oにより置換され；
R7またはR8(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールお
よび(C1−C10)ヘテロシクリル環基はそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で独立してハロ、−OHおよび場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基、好ましくは独立してクロロ、ブロモおよびメチルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換され；
R7またはR8(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまたそれぞれ場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のメチリデン置換基により置換される。
【００６１】
本発明の方法の一態様において、式R3−Hの前記化合物でR3は
【化１５】
2005515171.tif 000017
であり；
【００６２】
R6およびR7はそれらが結合している窒素または酸素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基、好ましくは５−〜６−員の複素環式環基、より好ましくはピラゾリジン−1−イルを形成し；
前記３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR6およびR7が結合している窒素または酸素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し；
R6およびR7により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で独立してハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換され；
R6およびR7により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基、より好ましくは環１個あたり１個のオキソ置換基により置換される。
【００６３】
本発明の方法の一態様において、式R3−Hの前記化合物でR3は
【化１６】
2005515171.tif 000018
であり；
【００６４】
R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基、好ましくは５−〜６−員の複素環式環基を形成し；前記３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し、好ましくは前記３−〜８−員の複素環式環基はイミダゾリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、アゼパン−1−イル、ピペリジン−1−イルおよび1,3,4−トリアゾール−1−イルからなる群より選択され；
R7およびR8により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基、好ましくはメチルにより置
換され；
R7およびR8により構成される前記３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソ置換基により置換される。
【００６５】
本発明の方法の他の態様において、R2はＨ、−NO2、−CNおよび場合により１個の−OHまたは１〜３個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり、好ましくはR2は場合により１個の−OHまたは１〜３個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルであり、より好ましくはR2は−CF3または−CHF2である。
【００６６】
本発明の方法の他の態様において、R2は(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C9)ヘテロシクリルからなる群より選択される基である。
【００６７】
本発明の方法の他の態様において、R2は(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアル
キル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−および(C1−C9)ヘテロシクリル−O−からなる群より選択される基である。
【００６８】
本発明の方法の他の態様において、R2はH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−および(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−からなる群より選択される基である。
【００６９】
本発明の方法の他の態様において、R2は(C1−C6)アルキル−O−(−C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C＝O)−および(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C＝O)−からなる群より選択される基である。
【００７０】
本発明の方法の他の態様において、R2は(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−O−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−O−および(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−O−からなる群より選択される基である。
【００７１】
本発明の方法の他の態様において、R2は(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−NH−および(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−からなる群より選択される基である。
【００７２】
本発明の方法の他の態様において、R2は(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−および[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−からなる群より選択される基である。
【００７３】
本発明の方法の他の態様において、R2はH2N−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−からなる群より選択される基である。
【００７４】
本発明の方法の他の態様において、R2は[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C＝O)−、[(C3−C7)シク
ロアルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−S−からなる群より選択される基である。
【００７５】
本発明の方法の好ましい態様において、式(R5)−A−(SOmR4)の環は式
【化１７】
2005515171.tif 000019
（式中、Ｘは好ましくは＞CHであり、ｍは好ましくは２である）である。
【００７６】
本発明の方法の他の態様において、式(R5)−A−(SOmR4)の環は式
【化１８】
2005515171.tif 000020
（式中、ｍは０、１または２であり、好ましくはｍは２である）である。
【００７７】
本発明の方法の他の好ましい態様において、式(R5)−A−(SOmR4)の環は式
【化１９】
2005515171.tif 000021
である。
【００７８】
本発明の方法の他の態様において、R1はＨ、−NO2および−CNからなる群より選択される基であり、好ましくはR1は−CNである。
【００７９】
本発明の方法の他の態様において、R1は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−および(C6−C10)アリール−SO2−からなる群より選択される基である。
【００８０】
本発明の方法の他の態様において、R1はH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(
C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−および(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−からなる群より選択される基である。
【００８１】
本発明の方法の他の態様において、R1はH2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−からなる群より選択される基である。
【００８２】
本発明の方法の好ましい態様において、R4は−NH2および場合により１〜４個の−OH置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり、より好ましくはR4は場合により１個の−OH置換基により置換される(C1−C6)アルキルであり、最も好ましくはR4はメチルまたは2−ヒドロキシエチルである。
【００８３】
本発明の方法の他の態様において、R4は(C1−C6)アルキル−NH−または[(C1−C6)アルキル]2−N−である。
【００８４】
本発明の方法の他の態様において、R4は(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール(C1−C6)アルキル]−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−NH−および[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−NH−からなる群より選択される基である。
【００８５】
本発明の方法の他の態様において、R4は[(C1−C6)アルキル]−NH−HC＝N−、[C1−C6]アルキル]2N−HC＝N−および[(C6−C10)アリール]−NH−HC＝N−からなる群より選択される基である。
【００８６】
本発明の方法の他の態様において、R5はＨ、ハロ、−OHおよび場合により１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり、好ましくはR5はＨ、ブロモ、クロロ、フルオロ、CF3およびメチルからなる群より選択される基であり、より好ましくはR5はＨである。
【００８７】
本発明の方法の他の態様において、R5は(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキルおよび−CNからなる群より選択される基である。
【００８８】
本発明の方法の他の態様において、R5はH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−からなる群より選択される基である。
【００８９】
本発明の方法の他の態様において、R5は(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−および(C1−C9)ヘテロアリール−NH−からなる群より選択される。
【００９０】
本発明の方法の他の態様において、R5はH2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−S−からなる群より選択される。
【００９１】
本発明の方法のより好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はカリウムおよびセシ
ウムからなる群より選択されるカチオン性金属を含有し；式Ｉの化合物の１〜10当量の前記フッ化物含有塩が使用され；前記方法は約10℃〜約30℃の温度、最も好ましくは約25℃で行なわれ；前記方法はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトンおよびアセトニトリルからなる群より選択される溶媒、最も好ましくはジメチルスルホキシドの存在下で行なわれ；R3は
【化２０】
2005515171.tif 000022
（式中、R6、R7およびR8は上記で定義された通りである）からなる群より選択される基である。
【００９２】
本発明の方法の他のより好ましい態様において、前記フッ化物含有塩はフッ化テトラブチルアンモニウムまたはフッ化セチルトリメチルアンモニウムであり；式Ｉの化合物の0.1〜２当量の前記フッ化物含有塩が使用され；前記方法は約20℃〜約80℃の温度、最も好ましくは約25℃で行なわれ；前記方法はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランおよびジクロロエタンからなる群より選択される溶媒、最も好ましくはテトラヒドロフランの存在下で行なわれ；R3は
【化２１】
2005515171.tif 000023
（式中、R6、R7およびR8は上記で定義された通りである）からなる群より選択される基である。
【００９３】
本発明の方法により製造される特定の好ましい式Ｉの化合物の例を下記に示す：
1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(4−メチレン−シクロヘキシルメトキシ)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
5−(2−フルオロ−ベンジルスルファニル)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
6−[4−シアノ−3−ジフルオロメチル−5−(3,5−シス−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド；
3−ジフルオロメチル−5−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
5−シクロペンチルアミノ−3−ジフルオロメチル−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
5−(N'−エチル−N'−メチル−ヒドラジノ)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
5−t−ブトキシアミノ−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
5−アゼパン−1−イル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
6−[4−シアノ−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アセチル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸プロピオニル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸イソブチリル−アミド；
【００９４】
6−[4−シアノ−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸(2,2−ジメチル−プロピオニル)−アミド；
6−[4−シアノ−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸(1,1−ジメチル)−エトキシカルボニル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸(3−メチル−ブチリル)−アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アセチル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸プロピオニル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸イソブチリル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 (2,2−ジメチル−プロピオニル)−アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 (1,1−ジメチル)−エトキシカルボニル−アミド；
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸 (3−メチル−ブチリル)−アミド；
6−[4−シアノ−3−ジフルオロメチル−5−(2,6−シス−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アセチル−アミド；
4−[4−シアノ−3−ジフルオロメチル−5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−ピラゾール−1−イル]−N−プロピオニル−ベンゼンスルホンアミド；
6−[4−シアノ−5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸イソブチリル−アミド；および
5−アゼパン−1−イル−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル；
またはこれらの薬学的に許容しうる塩。
【００９５】
新規な合成法を下記の反応スキームで示す。特に断りがなければ、下記の反応スキーム
および説明において式(R5)−A−(SOmR4)の環、ｍおよびR1〜R10は上記で定義された通りである。
【００９６】
【化２２】
2005515171.tif 000024
【００９７】
【化２３】
2005515171.tif 000025
【００９８】
【化２４】
2005515171.tif 000026
【００９９】
スキーム１は式Ｉの化合物の製造に関する。
【０１００】
スキーム１において、式Ｉの化合物（すなわち式IA1〜IA7）：
【化２５】
2005515171.tif 000027
はそれぞれ式IIの化合物、すなわち式IIA1〜IIA7：
【０１０１】
【化２６】
2005515171.tif 000028
（式中、R10は脱離基である）の化合物をフッ化物含有塩および溶媒の存在下で式R3−Hの化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１０２】
式IIの化合物の適当な脱離基R10にはハロ、例えばフルオロ、クロロ、ヨードまたはブロモ；(C1−C6)アルキル−SO3−、例えばCH3−SO3−、CF3−SO3−またはCF3CF2−SO3−；(C6−C10)アリール−SO3−、例えばトシル−SO3−またはフェニル−SO3−；(C1−C6)アルキル−SO2−、例えばCH3−SO2−；または(C6−C10)アリール−SO2−、例えばフェニル−SO2−がある。好ましくは、脱離基R10はハロ、例えばクロロ；または(C1−C6)アルキル−SO3−、例えばCF3−SO3−またはCF3CF2−SO3−である。
【０１０３】
本発明の方法で使用される適当なフッ化物含有塩には金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウム；フッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム；またはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウム、例えばフッ化セチルトリメチルアンモニウムがある。
【０１０４】
本発明の方法は式Ｉの化合物の約0.05〜約10当量、より好ましくは約0.05〜約５当量、最も好ましくは約0.1〜約２当量のフッ化物含有塩の存在下で行なわれる。
【０１０５】
本発明の方法で使用される適当な溶媒にはアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはアセトンがある。
【０１０６】
本発明の方法は約10℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃の温度で行なわれる。本発明の方法は約２時間〜約96時間、好ましくは約12時間〜約48時間行なわれる。
【０１０７】
フッ化物含有塩がフッ化カリウムまたはフッ化セシウムのような金属塩である場合、適当な溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトンまたはアセトニトリルであり、温度は好ましくは約10℃〜約30℃であり、式Ｉの化合物の約0.05〜約５当量のフッ化物含有塩の存在下で行なわれる。
【０１０８】
フッ化物含有塩がフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムである場合、適当な溶媒はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジクロロエタンであり、温度は好ましくは約20℃〜約80℃であり、式Ｉの化合物の0.1〜約２当量のフッ化物含有塩の存在下で行なわれる。
【０１０９】
スキーム２は上記で定義されたような式IIの化合物の製造法を示す。
【０１１０】
スキーム２において、R10がハロである式IIの化合物は式IIIの化合物を極性溶媒中でハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。適当なハロゲン化剤は塩化オキサリル、POCl3、POBr3、SOCl2またはPCl5、好ましくはPOCl3である。適当な溶媒は塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)またはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、好ましくは塩化メチレンである。
【０１１１】
上記反応は一般に約20℃〜約140℃の温度、好ましくは極性溶媒の還流温度で行なわれ、好ましくは溶媒が塩化メチレンである場合、温度は55℃である。上記反応は一般に約１時間〜約48時間、好ましくは約２時間〜約24時間行なわれる。
【０１１２】
R10が−SO3−部分、例えば(C1−C6)アルキル−SO3−または(C6−C10)アリール−SO3−
を含有する式IIの化合物は式IIIの化合物を極性溶媒中でスルホニル化剤と反応させることにより製造することができる。適当なスルホニル化剤は無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化メタンスルホニルまたは無水メタンスルホン酸、好ましくは塩化メタンスルホニルである。上記反応の適当な溶媒は塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)またはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、好ましくは塩化メチレンである。上記反応は一般に約−10℃〜約25℃の温度、好ましくは約０℃で行なわれる。上記反応は一般に約１時間〜約48時間行なわれる。
【０１１３】
前記R10が−SO2−部分、例えば(C1−C6)アルキル−SO2−または(C6−C10)アリール−SO2−を含有する式IIの化合物は上記で定義されたようなR10がハロである、または−SO3−部分を含有する式IIの化合物を極性溶媒中でスルホン化剤と反応させることにより製造することができる。適当なスルホン化剤にはNaSO3CH3またはNaSO3(C6−C10)アリールがある。他の適当なスルホン化剤はNaS(C1−C6)アルキル、例えばNaSCH3、またはNaS(C6−C10)アリール、例えばNaS(C6H5)であり、その後に酸化剤、例えばOXONE(登録商標)、メタクロロ過安息香酸または過酸化水素が続く。上記反応の適当な溶媒はDMF、DMAまたはDMSO、好ましくはDMSOである。上記反応は一般に約−10℃〜約120℃の温度、好ましくは約100℃で行なわれる。上記反応は一般に約１時間〜約48時間、好ましくは約２時間〜約24時間行なわれる。
【０１１４】
式IIIの化合物は式(R5)−A−(SOmR4)の環が上記で定義された通りである式IVの化合物を酸性、中性または塩基性条件下、適当な溶媒中で式
【化２７】
2005515171.tif 000029
（式中、Ｒは(C1−C6)アルキル、例えばメチルである）の試薬と反応させることにより製造することができる。好ましくは、試薬は4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−酪酸メチルエステルである。適当な溶媒にはメタノール、エタノール、DMF、DMSO、水またはそれらの混合物がある。適当な酸には塩酸またはトリフルオロ酢酸がある。適当な塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび炭酸カリウムがある。上記反応は一般に約０℃〜約140℃、好ましくは約20℃〜約100℃、最も好ましくは約20℃〜約100℃の温度で行なわれる。上記反応は一般に約１時間〜約24時間、好ましくは約６時間〜約16時間行なわれる。
【０１１５】
式R2−(C＝O)−CH(R1)−(C＝O)−ORの上記試薬は商業的に入手可能であり、またはJerry Marchの「Advanced Organic Chemistry」, 第4版(1992年)およびその中の引用文献に記載の方法に従って製造することができる。
【０１１６】
式IVの化合物は商業的に入手可能であり、あるいは当業者によく知られている方法により、またはスキーム３の方法に従って製造することができる。例えば、式IVの化合物はVavrinaらのCollection Czechoslov. Chem. Commun., 第37巻, 1721(1972年)に記載の方法により製造することができ、それは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
スキーム３は式IVの化合物の製造に関する。
【０１１８】
スキーム３において、式IVの化合物（すなわち式IVA1〜IVA7の化合物)：
【化２８】
2005515171.tif 000030
（式中、ｍは１または２である）はそれぞれ式Ｖの化合物（すなわちVA1〜VA7の化合物)：
【０１１９】
【化２９】
2005515171.tif 000031
（式中、L2は脱離基であり、ｍは１または２である）を極性溶媒の存在下でヒドラジン（好ましくは無水ヒドラジン）と反応させることにより製造することができる。適当な脱離基L2はハロ、トリフレートまたはメチルスルホニル、好ましくはハロ、例えばクロロおよびブロモである。適当な溶媒はアルコール（例えばエタノール、メタノール、プロパノールまたはブタノール）、DMSO、DMF、DMAまたはNMP、好ましくはアルコール、最も好ましくはエタノールである。この反応は約０℃〜約140℃の温度、好ましくは溶媒の還流温度で行なわれる。この反応は約１時間〜約36時間、好ましくは約２時間〜約24時間行なわれる。好ましくは、生成物は塩、例えば臭化水素酸塩または塩酸塩として単離される。塩酸塩が好ましい。
【０１２０】
ｍが０である式IVの化合物はそれぞれ式VIの化合物（すなわちVIA1〜VIA7の化合物)：
【化３０】
2005515171.tif 000032
（式中、L2は脱離基である）を上記条件下、極性溶媒中でヒドラジン（好ましくは無水ヒドラジン）と反応させることにより製造することができる。
【０１２１】
式Ｖの化合物（すなわち上記で定義されたような式VA1〜VA7の化合物）はそれぞれ式VIの化合物（すなわち上記で定義されたような式VIA1〜VIA7の化合物)（式中、L2は脱離基である）を溶媒の存在下で酸化試薬と反応させることにより製造することができる。適当な酸化剤はメタ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウムまたはOXONE(登録商標)、好ましくはOXONE(登録商標)である。適当な溶媒または溶媒混合物はメタノール−水、ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−水、塩化メチレンまたはクロロホルム、好ましくはメタノール−水または塩化メチレンである。上記反応は約０℃〜約60℃の温度で行なわれ、好ましくは温度は約20℃〜約25℃の範囲（すなわち室温）である。上記反応は約0.5時間〜約24時間、好ましくは約16時間行なわれる。
【０１２２】
式VIの化合物（すなわち上記で定義されたような式VIA1〜VIA7の化合物）はそれぞれ式VIIの化合物(すなわち式VIIA1〜VIIA7の化合物)：
【化３１】
2005515171.tif 000033
（式中、L1およびL2はそれぞれ独立して脱離基である）から前記式VIIの化合物を塩基の存在下または不在下、極性溶媒中で硫黄試薬と反応させることにより製造することができる。適当な脱離基L1はハロまたはメチル−SO2−、好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである。適当な脱離基L2はハロまたはメチル−SO2−、好ましくはハロ、例えばブロモまたはヨードである。適当な硫黄試薬には(C1−C6)アルキル−SH、(C1−C6)アルキル−S−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO3−、Na−S−(C1−C6)アルキルまたはK−S−(C1−C6)アルキルがある。適当な塩基には水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、アルキルリチウム（例えばｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウム)およびリチウムジイソプロピルアミドがある。適当な溶媒にはジアルキルエーテル（例えばジメチルエーテル）、アルコール（例えばメタノール、エタノールおよびｔ−ブタノール）、THF、ベンゼン、トルエン、キシレン、DMF、DMSO、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、並びにアルコールおよび水の混合物がある。この反応は約−78℃〜200℃の温度で行なわれ、好ましくは温度は約−78℃〜約120℃の範囲である。反応は約１分間〜約24時間行なわれる。
【０１２３】
式VIIの化合物（すなわち上記で定義されたような式VIIA1〜VIIA7の化合物）はそれぞれ当業者によく知られている方法により製造することができる（例えばEP1104760を参照）。
【０１２４】
特に断りがなければ、上記反応のそれぞれの圧力は重要ではない。一般に、反応は約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行なわれる。
【０１２５】
当業者は上記スキームが本発明の化合物を製造するための一般法を示していることを理解するであろう。特定の式Ｉの化合物は記載した中間体を用いて製造される場合に保護基を必要とする感受性官能基を有する。適当な保護基の例はT. W. GreeneおよびP. Wutsの「Protecting Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons，第2版, ニューヨーク(1991年)に記載されている。
【０１２６】
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は種々の無機および有機酸と広範囲の様々な塩を生成することができる。このような塩は動物に投与するのに薬学的に許容しうるものでなければならないが、実際には最初に式Ｉの化合物を反応混合物から薬学的に許容されない塩として単離し、それを簡単にアルカリ性試薬で処理して遊離の塩基化合物に変換し、次に
遊離塩基を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は塩基化合物を水性溶媒中、あるいはメタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中、実質的に１当量の所定の鉱酸または有機酸で処理することにより容易に製造される。溶媒を注意しながら蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【０１２７】
本発明の塩基化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに使用される酸は非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)］塩を生成するものである。
【０１２８】
本質的に酸性でもある式Ｉの化合物は種々の薬理学的に許容しうるカチオンと塩基性塩を生成することができる。このような塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩である。これらの塩はすべて慣用の方法により製造される。本発明の薬学的に許容しうる塩基性塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は本明細書で開示された式Ｉの酸性化合物と非毒性塩基性塩を生成するものである。これらの非毒性塩基性塩はナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを包含する。これらの塩は相当する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより容易に製造することができる。別法として、これらはまた酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを互いに混合し、次に得られる溶液を前記と同様に蒸発乾固することにより製造することができる。どちらの場合にも、好ましくは確実に反応を完了させ、生成物の収率を最大にするために化学量論的量の試薬が使用される。
【０１２９】
本発明の式Ｉの化合物は哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌの関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎および関節リウマチを含む）、熱病（リウマチ熱、インフルエンザおよび他のウイルス感染症に伴なう発熱を含む）、風邪、月経困難症、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、ガン（例えば充実性腫瘍、結腸ガン、乳ガン、肺ガンおよび前立腺ガンを含むガン；白血病およびリンパ腫を含む造血器腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚ガンおよび家族性大腸腺腫症）、組織の潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性消化管障害、消化管出血、凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム硬化性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛（腰痛、頚痛、頭痛および歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイドアンギオパチー、ヌートロピックまたは認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または筋違い、腱炎、皮膚病（例えば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（ＩおよびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の瘢痕、強膜炎、免疫不全症（例えばヒトのAIDSおよびネコのFLV、FIV）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチャ感染（例えばライム病、エーリキア症）、原虫疾患（例えばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、（好ましくは家畜の）生殖障害および敗血症性ショックからなる群より選択される症状の治療において、そのような治療に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物として使用することができる。
【０１３０】
本発明の式Ｉの化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌのCOX−2を選択的に阻害することにより治療することができる病気または症状の治療において有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物として使用することができる。
【０１３１】
本発明の式Ｉの化合物はまた、関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎および関節リウマチを含む）または熱病（リウマチ熱およびインフルエンザに伴なう発熱を含む）のような炎症性疾患からなる群より選択される症状の治療において医薬組成物として使用することができる。
【０１３２】
本発明の式Ｉの化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌの関節炎（骨関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、若年性関節炎および関節リウマチを含む）、熱病（リウマチ熱、インフルエンザおよび他のウイルス感染症に伴なう発熱を含む）、風邪、月経困難症、月経痛、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、ガン（例えば充実性腫瘍、結腸ガン、乳ガン、肺ガンおよび前立腺ガンを含むガン；白血病およびリンパ腫を含む造血器腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚ガンおよび家族性大腸腺腫症）、組織の潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性消化管障害、消化管出血、凝固、貧血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植の弛緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム硬化性プラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、片頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛(腰痛、頚痛、頭痛および歯痛を含む)、歯肉炎、脳アミロイドアンギオパチー、ヌートロピックまたは認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、異常な創傷治癒、筋肉または関節の捻挫または筋違い、腱炎、皮膚病（例えば乾癬、湿疹、強皮症および皮膚炎）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（ＩおよびII型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害および腎症を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜の瘢痕、強膜炎、免疫不全症（例えばヒトのAIDSおよびネコのFLV、FIV）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチャ感染（例えばライム病、エーリキア症）、原虫疾患（例えばマラリア、ジアルジア症、コクシジウム症）、（好ましくは家畜の）生殖障害および敗血症性ショックからなる群より選択される症状（好ましくは関節炎、熱病、風邪、疼痛およびガン）を治療する方法であって、そのような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を前記哺乳動物に投与することからなる前記方法において使用することができる。
【０１３３】
本発明の式Ｉの化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒト、ネコ、家畜またはイヌのCOX−2を選択的に阻害することにより治療することができる病気または症状の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物にCOX−2を選択的に阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる前記方法において使用することができる。
【０１３４】
生物学的活性を評価する方法：
本発明の式Ｉの化合物の活性は次のアッセイにより証明することができる。
【０１３５】
ヒト試験管内アッセイ
ヒト細胞に基づくCOX−1アッセイ
健康な被験者から得られるヒト末梢血を3.8％クエン酸ナトリウム溶液で１／10容量に希釈する。直後に得られる多血小板血漿を12mMのトリス−HCl（pH7.4）および1.2mMのEDTAを含有する0.14Ｍ塩化ナトリウムで洗浄する。次に、血小板を血小板緩衝液（0.2％BSAおよび20mMヘペスを含有するHanks緩衝液(Caを含まない)）で洗浄する。最後に、洗浄したヒト血小板（HWP）を血小板緩衝液中、2.85×108細胞／mlの濃度で懸濁させ、使用するまで室温で保存する。HWP懸濁液（70μlアリコート，最終濃度2.0×107細胞／ml）を96ウェルのＵ底プレートに入れ、10μlアリコートの12.6mM塩化カルシウムを加える。A23187（最終10μM，Sigma）を使用して血小板をDMSO（最終濃度；0.01％未満）に溶解した試験化合物（0.1〜100μM）と一緒に37℃で15分間インキュベートする。EDTA（最終7.7mM）を加えて反応を停止させ、ラジオイムノアッセイキット（Amersham）をメーカーの使用説明書に従って使用して上澄み中のＴ×B2を定量する。
【０１３６】
ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイ
ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイは前述のように行なうことができる（MooreらのInflam. Res., 45, 54(1996年))。96ウェルの平底プレートにおいて２％FBSを含有する80mlのRPMI1640でコンフルエントな（confluent）ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（HUVEC, Morinaga）を洗浄し、hIL−1β（最終濃度300U／ml, R & D Systems）と一緒に37℃で24時間インキュベートする。洗浄後、活性化したHUVECをDMSO(最終濃度；0.01％未満)に溶解した試験化合物（0.1nM〜１μM）と一緒に37℃で20分間インキュベートし、0.2％BSAおよび20mMヘペスを含有するHanks緩衝液中のA23187（最終濃度30mM）により37℃で15分間刺激する。ラジオイムノアッセイ法（抗体；Perseptive Diagnostics，SPA；Amersham）を使用して上澄み中の6−ケト−PGF1α、すなわちPGI2の安定した代謝物を定量する。
【０１３７】
イヌ試験管内アッセイ
次のイヌ細胞に基づくCOX−1およびCOX−2アッセイはRickettsらの「Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs」, American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441〜1446で報告されている。
【０１３８】
イヌCOX−1活性の評価プロトコル
アッセイの前日に試験薬剤化合物を溶解し、0.1mlのDMSO／9.9mlのHanks平衡塩溶液（HBSS）で希釈し、そして４℃で一晩保存する。アッセイを行なう日に、クエン酸血をドナーのイヌから採取し、室温において190×ｇで25分間遠心し、得られる多血小板血漿をさらに処理するために新しい試験管に移す。血小板を室温において1500×ｇで10分間遠心することにより洗浄する。血小板を0.2％ウシ血清アルブミン（BSA）および20mMヘペスを含むHanks緩衝液(Caを含まない)からなる血小板緩衝液で洗浄する。次に、血小板試料を1.5×107／mlに調整し、その後50μlのカルシウムイオノフォア（A23187）を塩化カルシウム溶液と一緒にプレート中の50μlの試験薬剤化合物希釈液に加えて最終濃度を1.7μMのA23187および1.26mMのCaとする。次に、100μlの洗浄したイヌ血小板を加え、試料を37℃で15分間インキュベートし、その後20μlの77mM EDTAを加えて反応を停止させる。次に、血小板を４℃において2000×ｇで10分間遠心し、その後50μlの上澄みを酵素イムノアッセイ(EIA)によりトロンボキサンB2(TXB2)について分析する。TXB2のpg／mlを各プレートに含まれる標準ラインから計算し、それから試験薬剤化合物によるCOX−1の阻害率およびIC50値を計算することができる。
【０１３９】
イヌCOX−2活性の評価プロトコル
様々な試験薬剤化合物のCOX−2阻害活性を評価するためのプロトコルを実施するために、DH82と呼ばれるAmerican Type Culture Collectionからのイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞株を使用することができる。これらの細胞のフラスコに10μg／mlのLPSを加え、その後フラスコの培養物を一晩インキュベートする。上記のCOX−1プロトコルと同じ試験薬剤化合物希釈液をCOX−2アッセイで使用することができ、アッセイの前日に調製することができる。細胞を培養フラスコから擦り取って採取し、１％ウシ胎児血清を含むEagle培地（MEM）で洗浄し、1500rpmで２分間遠心し、3.2×105細胞／mlの濃度に調整する。50μlの試験薬剤希釈液に50μlのアラキドン酸（MEM中）を加えて最終濃度を10μMとし、さらに100μlの細胞懸濁液を加えて最終濃度を1.6×105細胞／mlとする。試験試料の懸濁液を１時間インキュベートし、次に４℃において1000rpmで10分間遠心し、その後50μlアリコートの各試験薬剤試料をEIAプレートに与える。プロスタグランジンE2(PGE2)についてEIAを行ない、PGE2のpg／ml濃度を各プレートに含まれる標準ラインから計算する。このデータから試験薬剤化合物によるCOX−2の阻害率およびIC50値を計算することができる。数ヶ月にわたってCOX−1およびCOX−2の阻害を繰り返し検査する。その結果を平均し、単独のCOX−1：COX−2比を計算する。
【０１４０】
COX−1およびCOX−2の全血アッセイはC. Brideauらの「A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Cyclooxygenase Inhibitors」, Inflammation Research, 第45巻, 第68〜74頁(1996年)に記載の方法のように当該技術分野で知られている。これらの方法は必要に応じてネコ、イヌまたはヒトの血液に適用される。
【０１４１】
生体内アッセイ
カラゲナンが誘発するラット足浮腫
雄のSprague−Dawleyラット（５週齢、日本チャールス・リバー）を一晩絶食させる。マーカーを使用して右後足の足首の上にラインを引き、プレシスモメーター（室町機械）を使用して水置換により足容積（V0）を測定する。動物にビヒクル（0.1％メチルセルロースまたは５％ツイーン80）または試験化合物（体重100gあたり2.5ml）を経口投与する。１時間後、動物の右後足にカラゲナン（0.1mlの１％w／v懸濁液、塩水中；逗子化学）を皮内注射し(WinterらのProc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962年)；LombardinoらのArzneim. Forsch., 25, 1629(1975年))、そして３時間後に足容積（V3）を測定し、容積増加（V3−V0）を計算する。典型的なNSAIDで達成される最大阻害率は60〜70％であるため、ED30値を計算することができる。
【０１４２】
ラット胃潰瘍形成
試験化合物の胃潰瘍誘発性は慣用の方法を変更して評価することができる（EzerらのJ.
Pharm. Pharmacol., 28, 655(1976年)；CashinらのJ. Pharm. Pharmacol., 29, 330〜336(1977年))。一晩絶食させた雄のSprague−Dawleyラット（５週齢、日本チャールス・リバー）にビヒクル（0.1％メチルセルロースまたは５％ツイーン80）または試験化合物（体重100ｇあたり１ml）を経口投与する。６時間後、動物を頚部脱臼により致死させる。胃を摘出し、１％ホルマリン溶液（10ml）で膨らませる。胃を大弯に沿って切り開く。少なくとも１個の胃潰瘍または出血性びらん(斑状出血を含む)を示したラットの数から潰瘍形成の発生率を計算することができる。実験の間、動物は食料または水を自由に摂取できない。
【０１４３】
イヌ全血COX−1およびCOX−2活性阻害の生体外測定
COX−1およびCOX−2活性に対する試験化合物の生体内阻害能力はイヌ全血において生体外試験を使用して評価することができる。３匹のイヌに0.5％メチルセルロースビヒクル中における５mg／kgの試験化合物を胃管栄養法により経口投与し、３匹のイヌは処置しな
い。投与する前にゼロ時の血液試料を試験するすべてのイヌから採取し、次に投与後2時間および８時間に血液試料を採取する。２μlの(Ａ)カルシウムイオノフォアA23187（50μMの最終濃度となり、COX−1活性測定においてトロンボキサンB2(TXB2)の産生を刺激する）；または（Ｂ）リポ多糖（LPS）（10μg／mlの最終濃度となり、COX−2活性測定においてプロスタグランジンE2(PGE2)の産生を刺激する）を含有する試験管を調製する。刺激されていないビヒクルを含む試験管を対照として使用する。500μlの血液試料をそれぞれ上記試験管に加え、その後それらを37℃でカルシウムイオノフォアを含有する試験管の場合は１時間、またLPSを含有する試験管の場合は一晩インキュベートする。インキュベーション後、凍結血漿試料の解凍時に生じることがある血漿凝固を防止するために10μlのEDTAを加えて0.3％の最終濃度とする。インキュベートした試料を４℃で遠心し、得られる約200μlの血漿試料を採取し、96ウェルのポリプロピレンプレートにおいて20℃で保存する。本試験のエンドポイントを測定するために、Caymanから入手できる酵素イムノアッセイ（EIA）キットを使用してトレーサーと抗体の競合的結合の原理および比色分析によるエンドポイント測定によりTXB2およびPGE2の産生を測定することができる。血漿試料を診断または研究ツールキットで供給される標準量の範囲に近づけて、すなわちTXB2では１／500に、またPGE2では１／750に希釈する。
【０１４４】
下記の表１のデータはゼロ時の値に基づいて計算されたCOX−1およびCOX−2活性の阻害率を示している。データは処置グループの平均として試料１個につき産生したTXB2およびPGE2のpg／mlで表される。血漿の希釈はこれらのデータ値に反映しない。
【０１４５】
表１のデータはこの実例では５mg／kgの投与量により両方の時点で有意なCOX−2阻害が存在することを示している。表１のデータはまた、５mg／kgの投与量ではどの時点でも有意なCOX−1阻害が存在しないことを示している。したがって、表１のデータから明らかにこの化合物は５mg／kgの投与量で良好なCOX−2選択性を示すことがわかる。
【０１４６】
【表１】
2005515171.tif 000034
【０１４７】
COXの阻害は測定した阻害率が非処置対照で測定したものより大きい時に観察される。上記表の阻害率は次式：阻害％（２時間）＝ (ｔ＝０のPGE2)−(ｔ＝２のPGE2)／(ｔ＝０のPGE2）に従って簡単に計算される。
【０１４８】
データ解析
統計プログラムパッケージのSYSTAT（SYSTAT，INC.）およびマッキントッシュ用スタットビュー（Abacus Cencepts，Inc.）を使用することができる。試験化合物で処置したグ
ループと対照グループの差を試験して分散分析（ANOVA）を行なう。濃度（投与量）対阻害率の対数−線形回帰直線からIC50（ED30）値を計算することができる。
【０１４９】
下記の実施例で製造される化合物の殆んどは上記方法の少なくとも１つにより試験することができ、イヌまたはヒトによるアッセイにおいてCOX−2の阻害に関して0.001μM〜３μMのIC50値を示した。
【０１５０】
COX−2選択性はCOX−1阻害とCOX−2阻害のIC50値比により定量することができる。一般に、５より大きいCOX−1／COX−2阻害比を示す化合物は良好なCOX−2選択性を有すると言える。
【０１５１】
本発明の式Ｉの化合物は哺乳動物（ヒト、イヌ、ネコ、ウマおよび家畜を含む）に経口、非経口、肛門、口腔内または局所経路により投与することができる。
【０１５２】
一般に、これらの化合物は最も望ましくは１日につき体重１kgあたり0.01mg〜100mgの範囲の投与量でヒトに投与されるが、治療する患者の体重、性別や症状、治療する疾患状態および選択された特定の投与経路に応じて変動する。しかしながら、１日につき体重１kgあたり0.1mg〜10mgの範囲にある用量の単一または分割投与量がヒトの上記疾患の治療において最も望ましく使用される。
【０１５３】
これらの化合物は非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマまたは家畜に１日につきこれらの動物の体重１kgあたりのmg数として表される約0.01mg／kg〜約20.0mg／kg／日、好ましくは約0.1mg／kg〜約12.0mg／kg／日、より好ましくは約0.5mg／kg〜約10.0mg／kg／日、最も好ましくは約0.5mg／kg〜約8.0mg／kg／日の範囲の量で最も望ましく投与される。
【０１５４】
本発明の化合物は上記経路の何れかにより単独で、あるいは薬学的に許容しうる担体または希釈剤と組合せて投与することができ、このような投与は単一または多数回投与で行なうことができる。さらに詳しくは、本発明の新規な治療剤は多種多様の投与形態で投与することができる、すなわちこれらは錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、泥膏剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形態で種々の薬学的に許容しうる不活性担体と化合させることができる。このような担体には希釈剤または充填剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶剤などがある。さらに、経口用医薬組成物は適当に甘くし、そして／または味をつけることができる。一般に、本発明の治療的に有効な化合物はこのような投与形態に５重量％〜重量70％、好ましくは10重量％〜50重量％の範囲の濃度で存在する。
【０１５５】
経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤をデンプン、好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤やポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と一緒に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は錠剤化のために非常に有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物はゼラチンカプセル剤中の充填物として使用することもできる；これに関して好ましい物質は高分子量ポリエチレングリコールだけでなくラクトースまたは乳糖もまた含有することができる。経口投与に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が求められる場合、活性成分は水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な混合物のような希釈剤と一緒に種々の甘味剤または芳香剤、着色剤または染料、必要に応じて乳化剤および／または懸濁化剤と化合させ
ることができる。
【０１５６】
イヌ用として好ましい組成物は液剤、懸濁剤、乳剤、逆相乳剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤および濃縮物からなる群より選択される摂取可能な液体の経口投与形態であり、場合により治療するイヌの飲料水に加えられる。これらの液状投与形態は何れも、当該技術分野でよく知られている方法に従って製剤化された時、治療するイヌに直接投与するか、または治療するイヌの飲料水に加えることができる。一方、濃縮液形態は最初に所定量の水に加えるように製剤化され、それからアリコート量を引き出し、イヌに直接投与するか、またはイヌの飲料水に加えることができる。
【０１５７】
好ましい組成物は抗炎症性の選択的COX−2阻害剤の遅延、持続および／または制御放出をもたらす。このような好ましい組成物は少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも16時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間、そして最も好ましくは少なくとも24 時間COX−2アイソザイム活性の≧80％阻害をもたらし、前記阻害剤の血漿濃度が少なくとも３倍のCOX−2
IC50となる投与形態をすべて包含する。好ましくは、上記投与形態に少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間、そして最も好ましくは少なくとも24 時間COX−2アイソザイム活性の≧80％阻害をもたらし、前記阻害剤の血漿濃度が少なくとも５倍のCOX−2 IC50となるものが包含される。より好ましくは、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも12時間、さらにより好ましくは少なくとも20時間、そして最も好ましくは少なくとも24時間COX−2アイソザイム活性の≧90％阻害をもたらし、前記阻害剤の血漿濃度が少なくとも５倍のCOX−2 IC50となる上記投与形態が包含される。
【０１５８】
非経口投与の場合、ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコール中における本発明の化合物の溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適当に緩衝化し（好ましくはpH＞８）、希釈液は最初に等張にする。これらの水溶液は静脈注射用として好適である。油性溶液は関節内、筋肉内および皮下注射用として好適である。すべてのこれらの溶液の無菌条件下での製造は当業者によく知られている標準製薬技術により容易に行なわれる。さらに、皮膚の炎症性症状を治療する場合、本発明の化合物を局所的に投与することもでき、これは好ましくは標準製薬実務に従ってクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、泥膏剤、軟膏剤などを使用して行なわれる。
【０１５９】
式Ｉの化合物はまた、活性成分の直腸または膣投与用坐剤形態で投与することもできる。これらの組成物は活性成分を室温（例えば10℃〜32℃）では固体であるが、直腸の温度では液体であり、直腸または膣の中で溶けて活性成分を放出する刺激のない適当な賦形剤と混合することにより製造することができる。このような物質はポリエチレングリコール、カカオ脂、坐剤およびロウである。
【０１６０】
口腔内投与の場合、本組成物は慣用の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとることができる。
【０１６１】
経皮投与の場合、よく知られているドラッグデリバリー法に従って製造される経皮パッチを製造し、治療する哺乳動物、好ましくはヒトまたはイヌの皮膚に貼ることができる。その後、その溶解性のため活性物質は表皮を通って皮膚の真皮層に移動し、そこで体循環の一部として取り込まれ、最終的には所望の長期間にわたって活性成分の全身分布が達成される。皮膚の表皮層の下、すなわち治療する患者の皮膚の表皮と真皮の間に配置される移植錠もまた包含される。このような移植錠はよく知られている方法に従ってこのデリバリー法で一般に使用される物質で製剤化され、また患者の体循環への活性成分の制御、持続および／または遅延放出をもたらすように製造することができる。このような表皮下（
皮内）移植錠は経皮パッチと同様のインストールの容易さおよびデリバリー効率をもたらすが、患者の皮膚の最上層に露出する結果として劣化、損傷または偶発的除去が生じることはない。
【０１６２】
〔実施例〕
本発明を次の実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。特に断りがなければ、すべての操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の範囲で行なった；溶媒の蒸発は60℃までの湯浴中、減圧下で回転蒸発器を使用して行なった；反応は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により監視し、記載した反応時間は単なる例である；記載した融点（m.p.）は補正されていない（多形は異なる融点をもたらす）；すべての単離した化合物の構造および純度は次の方法の少なくとも１つにより確認した：薄層クロマトグラフィー（TLC）（Merckシリカゲル60  F−254プレコートプレート）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、核磁気共鳴（NMR）または質量分析（MS）。フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerckシリカゲル60（230〜400メッシュASTM）において行なった。分取用TLCはWhatman 1000μMプレートおよび／またはBaker TLCプレートにおいて行なった。分取用HPLCはHewlett Packard 1100液体クロマトグラフィーおよび質量選択検出器（LC／MS）において行なった。HPLCによる精製は15×100mm Monochrom 51μCNカラムにおいて20ml／分の流量およびｎ−ヘキサン中における10％〜80％のイソプロパノールによるグラジエント溶離で行なった。NMRデータはVarian Unity Inova 400またはVarian Unity Inova 500システムにおいて溶媒として重水素化クロロホルム（99.8％Ｄ）、メタノール（99.8％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（99.9％Ｄ）を使用して測定し、特に断りがなければテトラメチルシラン（TMS）に対して相対的に100万分の１（ppm）で表した；使用した慣用略語：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項およびbr＝幅広い。MSは大気圧化学イオン化法（APCI）によるMicromass ZMD質量分析計において行なった。分析用LC／MSは次の方法の１つを使用して行なった：MetaChem・Polaris ２×20mm C18カラム、0.01％水性ギ酸中における２〜100％のアセトニトリルによるグラジエント溶離（3.75分）、エレクトロスプレーイオン化法（ESI）によるMicromass ZMD質量分析計におけるMS検出；Luna ３×250mm ５μM C8カラム、0.1％水性ギ酸中における50〜100％のアセトニトリルによるグラジエント溶離（25分）、ESI法によるAgilent MSD1100AにおけるMS検出；Luna ３×250mm ５μM C8カラム、0.1％水性ギ酸中における50〜100％のアセトニトリルによるグラジエント溶離（25分）、APCI法によるAgilent MSD1100SLにおけるMS検出。特に陰イオンモードのイオン化（M−1）について言及することを除けば、陽イオンモードのイオン化（M＋1）から得られるMSデータを使用した。保持時間（r.t.）は分で記載し、次のLC／MS法により測定した：MetaChem・Polaris ２×20mm C18カラム、0.01％水性ギ酸中における２〜100％のアセトニトリルによるグラジエント溶離（3.75分）、ESI法によるMicromass ZMD質量分析計におけるMS検出。記載した収率は単なる例である。
【実施例１】
【０１６３】
1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−5−(4−メチレン−シクロヘキシルメトキシ)−3−トリ−フルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
5−クロロ−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル（0.35ｇ、１ミリモル）および(4−メチレン−シクロヘキシル)−メタノール（0.252ｇ、２ミリモル）を乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)（５ml）に溶解し、フッ化カリウム（0.116ｇ、２ミリモル）を透明な溶液に加えた。得られた混合物を20℃で48時間攪拌した。分析用HPLCは反応終了を示した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。所望の生成物（0.3ｇ、68％）をヘキサン中における15％酢酸エチルおよび15％アセトンの溶液で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。MS：440、保持時間：3.0。
【実施例２】
【０１６４】
5−(2−フルオロ−ベンジルスルファニル)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
5−クロロ−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−トリフルオロメチル
−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル（0.512ｇ、1.46ミリモル）および(2−フルオロ−フェニル)−メタンチオール（0.415ｇ、2.92ミリモル）を乾燥DMSO（５ml）に溶解し、フッ化セシウム（0.154ｇ、2.92ミリモル）を透明な溶液に加えた。得られた混合物を20℃で48時間攪拌した。分析用HPLCは反応終了を示した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。所望の生成物（0.55ｇ、83％）をヘキサン中の酢酸エチル（20〜40％）でグラジエント溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。MS：457、保持時間：2.7、1H−NMR(CDCl3, 400MHz)δ9.05(d, 1H, H−Ar), 8.44−8.41(q, 1H, H−Ar), 8.05(d, 1H, H−Ar), 7.34−7.27(m, 2H, H−Ar), 7.13−7.02(m, 2H, H−Ar), 4.61(s, 2H, ベンジル基のCH2), 3.16(s, 3H, CH3SO2基のCH3)ppm。
【実施例３】
【０１６５】
6−[4−シアノ−3−ジフルオロメチル−5−(3,5−シス−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
6−(5−クロロ−4−シアノ−3−ジフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−スルホン酸アミドカルボニトリル（0.654ｇ、1.96ミリモル）および3,5−シス−ジメチル−ピペリジン塩酸塩（0.587ｇ、3.92ミリモル）を乾燥DMSO（６ml）中で混合し、フッ化セシウム（0.6ｇ、3.92ミリモル）を懸濁液に加えた。得られた混合物を20℃で48時間攪拌した。分析用HPLCは反応終了を示した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。所望の生成物（0.0.309ｇ、38％）をヘキサン中の35％酢酸エチル溶液で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。MS：410、保持時間：2.5。
【実施例４】
【０１６６】
6−[4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロポキシ)−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
6−[5−クロロ−4−シアノ−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸ジメチル−アミノメチレンアミド（81.3mg、0.2ミリモル）および2,2−ジメチル−1−プロパノール（35.3mg、0.4ミリモル）を乾燥DMSO（0.5ml）に溶解し、フッ化セシウム（60.7mg、0.4ミリモル）を溶液に加えた。得られた混合物を20℃で24時間攪拌した。分析用HPLCは反応終了を示した。反応混合物を水（２ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（２ml）で抽出した。酢酸エチル混合物をろ過してバイアルに入れ、窒素雰囲気下で蒸発乾固して残留物を得た。アセトニトリル（２ml）を加え、混合物を振とうして残留物を溶解した。２Ｎ HCl（1.5ml）をアセトニトリル混合物に加え、反応混合物を70℃に18時間加温した。冷却後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、その混合物に酢酸エチル（５ml）を攪拌しながら加えた。次に、酢酸エチル層を分離し、飽和塩化ナトリウム（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。上記で得られた残留物をHPLCにより精製して表題化合物（37.6mg、46％）を得た。MS：404.5、保持時間：2.7。
【実施例５】
【０１６７】
3−ジフルオロメチル−5−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
5−クロロ−3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル（1.24ｇ、3.7ミリモル）および2,6−シス−ジメチルモルホリン（0.86ｇ、7.4ミリモル）を乾燥ジメチルスルホキシド(DMSO)（13ml）に溶解し、フッ化カリウム（0.43ｇ、7.4ミリモル）を透明な溶液に加えた。得られた混合物を20℃で２時間攪拌した。分析用HPLCは反応終了を示した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（30ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を３滴のメタノールを含有するエーテル（10ml）で摩砕し、懸濁液を一晩攪拌し、ろ過し、高真空下で乾燥することにより所望の生成物（1.3ｇ、85％）を単離した。MS：412.5、保持時間：2.2、1HNMR：(d6−DMSO溶媒中) 9.02(1H, d, J=2.4), 8.52(1H, dd, J=8.8, 2.8), 7.98(1H, d, J=8.8), 7.12(1H, t, J=52.8), 3.68(2H, m), 3.36(3H, s), 3.28(2H, m), 2.80(2H, m), 0.99(6H, d, J=6.4)ppm、13CNMR：(d6−DMSO溶媒中) 155.9, 154.2, 148.2, 139.6, 119.2, 113.2, 113.1, 112.0, 109.9, 79.0, 71.6, 55.9, 44.3, 18.9 ppm。
【実施例６】
【０１６８】
5−シクロペンチルアミノ−3−ジフルオロメチル−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
5−クロロ−3−ジフルオロメチル−1−(5−メタンスルホニル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル（73mg、0.22ミリモル）、シクロペンチルアミン（18.7mg、0.22ミリモル）、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（0.22ml、0.22ミリモル）およびジクロロメタン（１ml）を一緒に20℃で16時間攪拌した。表題化合物（41.1mg、50％）を順相カラムにおける反応混合物の分取用HPLCにより単離した。MS：381、保持時間：2.5。
【０１６９】
上記実施例１〜６で製造された化合物の化学構造式を下記の表２に要約する。
【０１７０】
【表２】
2005515171.tif 000035
【０１７１】
表２に関して説明すると、Ex.#は実施例番号として定義され；
−O−CH2−(4−メチリジン−シクロヘキシル)は
【化３２】
2005515171.tif 000036
として定義され；
シス−3,5−ジ(CH3)ピペリジン−1−イルは
【化３３】
2005515171.tif 000037
として定義され；そして
シス−2,6−ジ(CH3)−モルホリン−4−イルは
【化３４】
2005515171.tif 000038
として定義される。
【０１７２】
本発明を特定の態様について説明および例示したが、当業者ならば本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修正、置換、削除または追加を行なうことができることは理解されよう。したがって、本発明は特許請求の範囲により定義され、これらの特許請求の範囲は正当に幅広く解釈される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月16日(2004.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005515171.tif 000053
［式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環は
【化２】
2005515171.tif 000054
からなる群より選択され；
ｍは０、１または２であり；
Ｘは＞CR5または＞Ｎであり；
R1はＨ、−NO2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C6−C10)アリ
ール−SO2−、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−からなる群より選択される基であり；
R2はＨ、−NO2、−CN、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロア
ルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリール、(C1−C9)ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキル−O−、(C3−C7)シクロアルキル−O−、(C6−C10)アリール−O−、(C1−C9)
ヘテロアリール−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル
−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル
−O−(C＝O)−、(C3−C7)シクロアルキル−O−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロアリール−O−(C＝O)−、(C1−C9)ヘテロシクリル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−O−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−O−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−NH−、(C3−C7)シクロアルキル−(C＝O)−NH
−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロアリール−(C＝O)−NH−、(C1−C9)ヘテロシクリル−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−NH、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、[(C3−C7)シク
ロアルキル]2−N−、[(C6−C10)アリール]−NH−、[(C6−C10)アリール]2−N−、[(C1−C
6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]2−N−、H2N−(C＝O)−、HO−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]−NH−(C＝O)−、[(C3−C7)シクロアルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロアリール]2−N−(C＝O)−、[(C1−C9)ヘテロシクリル]−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１個の−OH基または１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；
R3は
【化３】
2005515171.tif 000055
からなる群より選択される基であり；
R6は独立してＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)
−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)
−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；
R7は独立して(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)ア
リール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であ
り；あるいは
R6および R7は場合によりそれらが結合している窒素または酸素と一緒になって３−〜
８−員の複素環式環基を形成してもよく；ここで、該３−〜８−員の複素環式環基は、場合によりR6およびR7が結合している窒素または酸素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は、何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、および場合により
１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよく；
R8はＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、H−(C＝O)−
、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；
あるいは
R7およびR8は場合によりそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成してもよく；ここで、該３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は場合により何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフルオロ
部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により置換されてもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は、場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により置換されてもよく；各R6、R7またはR8の(C1−C6)アルキル基は何れかの炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アル
ケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)
ヘテロアリール、(C1−C10)ヘテロシクリル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、(C1−C10)ヘテロシクリル−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−および(C1−C6)アルキル−S−からなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル部分１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R6、R7またはR8の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[(C6−C10)アリール]−N−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[(C6−C10)アリール]−N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R6、R7またはR8の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基または置換基はまた場合により何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基または部分により置換されてもよく；
R4は−NH2、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C1−C6)アルキル
−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール(C1−C6)アル
キル]−(C＝O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−NH−、(C6−C10)アリール−O−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−NH−、[(C6−C10)アリール]−NH−(C＝O)−NH−、[(C1−C6)アルキル]−NH−HC＝N−、[(C1−C6)アルキル]2N−HC＝N−、[(C6−C10)アリール]−NH−HC＝N−および場合により１〜４個の−OH置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基であり；そして
R5はＨ、ハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキ
ニル、(C3−C7)シクロアルキル、−CN、H−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−(C＝O)−O−、HO−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−、[(C1−C6)アルキル]2−N−、(C3−C7)シクロアルキル−NH−、(C6−C10)アリール−NH−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−、(C1−C9)ヘテロアリール−NH−、H2N−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C＝O)−、(C6−C10)アリール−(C＝O)−、[(C1−C6)アルキル]−[((C6−C10)アリール)−N]−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−O−NH−(C＝O)−、(C1−C6)アルキル−S−および場合により１〜４個のフルオロ置換基により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である］の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造法であって、式II
【化４】
2005515171.tif 000056
（式中、式(R5)−A−(SOmR4)の環、ｍおよびR1〜R5は上記で定義された通りであり、R10はハロ、(C1−C6)アルキル−SO3−、(C6−C10)アリール−SO3−、(C1−C6)アルキル−SO2−および(C6−C10)アリール−SO2−からなる群より選択される基であり、ここで該(C1−C6)アルキル−SO3−および(C1−C6)アルキル−SO2−基の各(C1−C6)アルキル構成部分は１〜６個のフルオロ置換基により場合により置換される）の化合物をフッ化物含有塩および溶媒の存在下で式R3−H（式中、R3は上記で定義された通りである）の化合物と反応させることからなる、上記方法。
【請求項２】
フッ化物含有塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムからなる群より選択されるカチオン性金属を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶媒はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトンまたはアセトニトリルである請求項２記載の方法。
【請求項４】
フッ化物含有塩はフッ化テトラ(C1−C8)アルキルアンモニウムまたはフッ化(C1−C16)
アルキルトリ(C1−C2)アルキルアンモニウムである請求項１記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の0.1〜２当量のフッ化物含有塩が使用される請求項４記載の方法。
【請求項６】
溶媒はアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジクロロエタンである請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化５】
2005515171.tif 000057
〔式中、R7は(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C1
0)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基である〕
であり；ここで各R7の(C1−C6)アルキル基は、何れかの炭素原子で(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C1−C9)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は、何れかの環炭素原子で、ハロおよび場合により１〜４個のフルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基も、また何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個の(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項８】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化６】
2005515171.tif 000058
〔式中、R7は(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より選択される基であり；R8はHおよび(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である〕であり；ここで、各R7またはR8の(C1−C6)アルキル基は何れかの炭素原子でハロおよび−OHからなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により場合により置換され、これらの(C1−C6)アルキル置換基はそれぞれ１〜４個のフルオロ部分により場合により置換されてもよく；各R7の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまた何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項９】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化７】
2005515171.tif 000059
であり、ここで、R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；この３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により場合により置換されてもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個の(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化８】
2005515171.tif 000060
〔式中、R6はＨまたは(C1−C6)アルキルであり；R7は、(C1−C6)アルキル、(C6−C10)ア
リール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される基であり；R8はＨ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される基である〕であり；ここで各R6、R7またはR8の(C1−C6)アルキル基は何れかの炭素原子でハロ、−OHおよび(C1−C6)アルキル−O−からなる群より独立して選択される(C1−C6)アルキル基１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7またはR8の(C6−C10)アリール、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)ヘテロアリールおよび(C1−C10)ヘテロシクリル環基は何れかの環炭素原子でハロ、−OHおよび場合により１〜４個の
フルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；各R7またはR8の(C3−C8)シクロアルキルおよび(C1−C10)ヘテロシクリル基はまた何れかの環炭素原子で環１個あ
たり少なくとも１個のメチリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化９】
2005515171.tif 000061
であり、ここで、式中、R6およびR7はそれらが結合している窒素または酸素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；この３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR6およびR7が結合している窒素または酸素の他に少なくとも１個の窒素または酸素のヘテロ原子を含有してもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子でハロ、−OH、(C1−C6)アルキル−O−および場合により１〜４個のフ
ルオロ部分により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より独立して選択される環１個あたり１〜３個の置換基により場合により置換されてもよく；R6およびR7により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソまたは(C1−C6)アルキリデン置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
式R3−Hの化合物において、R3は
【化１０】
2005515171.tif 000062
であり、ここで、R7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって３−〜８−員の複素環式環基を形成し；この３−〜８−員の複素環式環基は場合によりR7およびR8が結合している窒素の他に少なくとも１個の窒素または酸素原子を含有し；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり１〜３個の(C1−C6)アルキル置換基により場合により置換されてもよく；R7およびR8により構成される３−〜８−員の複素環式環基は何れかの環炭素原子で環１個あたり少なくとも１個のオキソ置換基により場合により置換されてもよい、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
R2はＨ、−NO2、−CNおよび１個の−OHまたは１〜３個のフルオロ置換基により場合により置換される(C1−C6)アルキルからなる群より選択される基である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
式(R5)−A−(SOmR4)の環は、式
【化１１】
2005515171.tif 000063
（式中、Ｘは＞CHであり、ｍは２である）である請求項１記載の方法。
【請求項１５】
式(R5)−A−(SOmR4)の環は、式
【化１２】
2005515171.tif 000064
である請求項１記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
6−[4−シアノ−3−ジフルオロメチル−5−(3,5−シス−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピリジン−3−スルホン酸アミド
6−(5−クロロ−4−シアノ−3−ジフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン
−3−スルホン酸アミドカルボニトリル（0.654ｇ、1.96ミリモル）および3,5−シス−ジ
メチル−ピペリジン塩酸塩（0.587ｇ、3.92ミリモル）を乾燥DMSO（６ml）中で混合し、
フッ化セシウム（0.6ｇ、3.92ミリモル）を懸濁液に加えた。得られた混合物を20℃で48
時間攪拌した。分析用HPLCは反応終了を示した。反応混合物を水（50ml）に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（20ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。所望の生成物（0.309ｇ、38％）をヘキサン中の35％酢酸エチル溶液で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより単離した。MS：410、保持時間：2.5。
【実施例４】
【国際調査報告】
2005515171.tif 000065
2005515171.tif 000066