(57)【要約】【化１】2005525399.tif 000009  式Ｉ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは本明細書中で定義される値のいずれかを有する］の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼ酵素を同時に阻害し、β−ラクタム抗生物質の活性を高め、哺乳動物におけるβ−ラクタム耐性細菌感染症を治療するのに有用である。また、本発明は医薬成組成物、式（Ｉ）の化合物の製法、および式（Ｉ）の化合物の合成に有用な新規中間体を提供する。
2005525399.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005525399.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ３は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールアキル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；あるいは−ＣＨ２Ｒａであり、ここにＲａは、ハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｂ、−ＮＲｃＲｄ、アジド、−ＳＲｅ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｆ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシである；
Ｒ４は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、あるいは（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルであり、ここに各Ｒｆは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールである；
各ＲｃまたはＲｄは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり、ここに各Ｒｆは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり；  ならびに
Ｒｅは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；
ここに、Ｒ１ないしＲ４、ＲａないしＲｅ、またはＲｆないしＲｇの（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルのいずれも、所望により、１、２、または３つのＺで置換されていてもよく；各Ｚは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールである］
の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルのいずれも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＣＨ２Ｒａである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒａがハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｂ−ＮＲｃＲｄ、アジド、または−ＳＲｅである請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−ＣＨ２ＯＲａである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＳＲｎで置換されていてもよいＣ２−アルカノイルであり；Ｒｎは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；ここにアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルのいずれも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、または所望によりテトラゾール環上で（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって置換されるテトラゾリルチオアセトキシメチル、またはアリールである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、または２−シアノビニルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、または（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチルである請求項１ないし３のいずれか１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素またはジフェニルメチルである請求項１ないし１１のいずれか１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルであって、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが２であり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がメチルであって、Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１５記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項１７】
医薬上許容される担体と合わせた請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１８】
さらにβ−ラクタム抗生物質を含む請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
抗生物質がアモキシシリンまたはピペラシリンである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
メタロ−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と接触させることを特徴とするセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼを同時に阻害する方法。
【請求項２１】
セリン−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と接触させることを特徴とするセリンβ−ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項２２】
メタロ−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と接触させることを特徴とするメタロ−β−ラクタマーゼを阻害する方法。
【請求項２３】
β−ラクタマーゼを、化合物とインビトロで接触させる請求項２０、２１、または２２記載の方法。
【請求項２４】
β−ラクタマーゼを、化合物とインビボで接触させる請求項２０、２１、または２２記載の方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と併せて、β−ラクタム抗生物質を、その必要がある哺乳動物に投与することを特徴とするβ−ラクタム抗生物質の活性を強める方法。
【請求項２６】
有効阻害量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物におけるβ−ラクタマーゼを阻害する治療方法。
【請求項２７】
哺乳動物がヒトである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物に、有効量のβ−ラクタム抗生物質を、有効β−ラクタマーゼ阻害量の請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物と併せて投与することを特徴とする哺乳動物におけるβ−ラクタム耐性細菌感染症を治療する方法。
【請求項２９】
そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物の有効阻害量を投与することを特徴とする該哺乳動物におけるセリンβ−ラクタマーゼの少なくとも１つまたはメタロ−β−ラクタマーゼの１つを阻害する治療方法。
【請求項３０】
セリンβ−ラクタマーゼがクラスＡまたはクラスＣセリンβ−ラクタマーゼのいずれかである請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
式ＩＩ：
【化２】
2005525399.tif 000007
のペニシリネートを、Ｚｎ−Ｃｕ一対の存在下で、ＨＯＡｃと反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
【請求項３２】
式ＩＩＩ：
【化３】
2005525399.tif 000008
のペニシリネートを、ＮａＯＣＨ３と反応させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製法。
【請求項３３】
医学療法における、請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項３４】
哺乳動物におけるセリン−およびメタロ−β−ラクタマーゼ活性を減少させるのに有効な薬物を調製するための請求項１ないし１６いずれか１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の中で最も重要なメカニズムは、ペニシリンおよびセファロスポリンといったβ−ラクタム抗生物質を加水分解的に破壊する酵素であるβラクタマーゼの細菌生産である。同じ株の他員だけでなく、他種にも耐性を迅速に広げることが可能なプラスミドによって、このタイプの耐性は、水平方向に移入され得る。そのような迅速な遺伝子移入によって、各々が同一のβ−ラクタマーゼを有する異なる生物体に、患者は感染し得る。
【０００２】
β−ラクタマーゼ酵素は、アミノ酸配列に基づき、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの４つの分子クラスに組織化されてきた。クラスＡは、ＲＴＥＭおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓのβ−ラクタマーゼを含み、クラスＣは、Ｐ９９Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅから誘導されるラクタマーゼを含み、クラスＤは、セリンヒドロラーゼである。クラスＡ酵素は、約２９ｋＤａの分子量を有し、好ましくは、ペニシリンを加水分解する。クラスＢラクタマーゼは、金属酵素であり、他のクラスの蛋白質よりも広範な基質プロファイルを有する。クラスＣ酵素は、グラム陰性微生物の染色体性セファロスポリナーゼを含み、約３９ｋＤａの分子量を有する。最近認識されたクラスＤ酵素は、クラスＡおよびクラスＣ酵素の両方のプロファイルとは有意に異なる独特の基質プロファイルを呈する。
【０００３】
この急速に進化する微生物耐性を克服する１つの戦略は、β−ラクタマーゼ阻害剤の合成および投与である。しばしば、β−ラクタマーゼ阻害剤は、それ自体には抗菌活性を持たず、すなわち、抗生物質と一緒に投与される。そのような相乗的混合物の一例は、「ＡＵＧＭＥＮＴＩＮ」（Smithkline Beecham Incの登録商標）であり、これは抗菌性アモキシシリンおよびβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸を含有する。
【０００４】
残念ながら、現在の商業用阻害剤は、クラスＡβ−ラクタマーゼのみを標的にしており、これは歴史的に最も臨床上不適切であった。しかしながら、最近では、クラスＢ、ＣおよびＤβ−ラクタマーゼを持つ感染症の数が増加している。事実、いくつかの微生物は、クラスＢおよびクラスＡ酵素の両方を生成し、これにより、メタロラクタマーゼがセリン酵素を実際に保護する可能性を高めている。現在のところ、クラスＢ、Ｃ、およびＤ酵素に対する有用な阻害剤は、臨床上、入手可能ではない。特に、クラスＢを標的にするのみの阻害剤は、メタロラクタマーゼ−媒介感染の現在の比較的低い率では、開発にかかるかなりのコストを正当化しないため、商業的に生産可能ではない。
【０００５】
発明の概要
本発明は、独自のペニシリン誘導体を提供し、これは、同時に、メタロ−β−ラクタマーゼならびに１つ以上のセリン−β−ラクタマーゼの両方の強力な阻害剤である。そのような化合物は、商業的および人道的に意義を持つ。従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2005525399.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、アリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル（特にアセチルを含む）、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
【０００８】
Ｒ２は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
【０００９】
Ｒ３は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル（特にメチルを含む）、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、または−ＣＨ２Ｒａであり、ここにＲａは、ハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、アジド、−ＳＲｅ、Ｏ−ＣＯ−Ｒｆ、アリール、ヘテロアリール（特にトリアゾリルおよびイミダゾリルを含む）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
【００１０】
Ｒ４は、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり；
【００１１】
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒｂは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルであり、ここにＲｆは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；
【００１２】
ＲｃまたはＲｄの各々は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり、ここに各Ｒｆは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、ＮＨ２、またはＮＲｃＲｄであり；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり；ならびに
【００１３】
Ｒｅは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；
【００１４】
ここに、Ｒ１ないしＲ４、ＲａないしＲｅ、またはＲｆないしＲｇの（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルのいずれも、所望により、１、２、または３つのＺで置換されていてもよく；各Ｚは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい構造は、式：
【００１６】
【化２】
2005525399.tif 000004
【００１７】
の相対的な立体化学を有する。
【００１８】
発明の詳細な説明
特記しない限り、次の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖基および分岐鎖基の両方を表す；しかし、「プロピル」のような個々の基に対する言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は、特異的に言及する。アリールは、少なくとも１つの環が芳香族性である約９ないし１０の環原子を有するフェニル基またはオルト−縮合二環式カルボキシル基を表す。ヘテロアリールは、非−過酸化酸素、硫酸、およびＮ（Ｘ）［式中、各Ｘは存在しないか、あるいは水素、酸素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたはベンジルである］よりなる群から選択される炭素および１ないし４つのヘテロ原子からなる５ないし６つの環原子を含有する単環式芳香環の環式炭素を介して結合する基、ならびにそれから誘導される約８ないし１０の環原子のオルト−縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ−誘導体または、それにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基を縮合することによって誘導されるものを含む。
【００１９】
当業者は、１以上のキラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、かつ所望により活性形態またはラセミ形態として単離し得ることを理解するだろう。いくつかの化合物は、多形を呈することがある。本発明が、本明細書中に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ形態、光学−活性、多形、または立体異性の形態、またはその混合物を含み、（例えば、光学−活性な出発物質からの再結晶化技術によって、合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって、ラセミ形態を分割することによる）光学活性形態の製法および本明細書中に記載するテストを用いて、または当該分野でよく知られる他のテストを用いて、β−ラクタマーゼ阻害活性を決定する方法は当該分野でよく知られている。好ましくは、本発明の化合物の絶対立体化学は、式Ｉに示されるものである。
【００２０】
基、置換基、および範囲につき下記に記載する具体的および好ましい値は、説明のためだけのものであり、基および置換基につき定義される範囲内の他の定義された値または他の値を除外するものではない。
【００２１】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルであってもよく；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであってもよく；（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシであってもよく；（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノネニル、５−ノネニル、６−ノネニル、７−ノネニル、８−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５−デセニル、６−デセニル、７−デセニル、８−デセニル、または９−デセニルであってもよく；（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−へプチニル、２−へプチニル、３−へプチニル、４−へプチニル、５−へプチニル、６−へプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニル、６−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニルイル、２−ノニルイル、３−ノニルイル、４−ノニルイル、５−ノニルイル、６−ノニルイル、７−ノニルイル、８−ノニルイル、１−デシニル、２−デシニル、３−デシニル、４−デシニル、５−デシニル、６−デシニル、７−デシニル、８−デシニル、または９−デシニルであってよく；（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、またはデカノイルであってよく；ならびに（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、またはデカノイルオキシであってよい。具体的に、「アリール」はフェニル、インデニル、またはナフチルであってよい。具体的に、「ヘテロアリール」は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）であってよい。より具体的には、「ヘテロアリール」は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル（またはそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキシド）またはキノリル（またはそのＮ−オキシド）であってよい。より具体的には、ヘテロアリールはピリジルであってもよい。
【００２２】
具体的には、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トルオイル、アニソイル、メシチル、キシリル、またはピリジニルであってもよい。より具体的には、Ｒ３は、ＣＨ２Ｒａであってもよく；Ｒａは、ハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｂ、ＮＲｃＲｄ、アジド、または−ＳＲｅである。より具体的には、Ｒ３は、トリアゾリルメチル、イミダゾイルメチル、アセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、または、所望により、テトラゾール環上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールによって置換されるテトラゾリルチオアセトキシメチルであってもよい。
【００２３】
Ｒ３に対するもう１つの具体的な値は、トリアゾリルメチル、イミダゾイルメチル、カルバモイルオキシメチル、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）アセトキシメチル、（３，４）−ジヒドロキシフェニル）アセトキシメチル、３，４−ジ（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、または２−シアノビニルである。
【００２４】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４に対する具体的な値は、水素であり；Ｒ３に対する具体的な値はメチルである。
化合物の好ましい群はＲ４が水素である式Ｉの化合物のナトリウム、カリウム、またはリチウム塩に対応する；
Ｒ２に対するもう１つの好ましい値は、メチルである。
Ｒ２に対するもう１つの好ましい値は、ベンジル（ＰｈＣＨ２）である。
Ｒ２に対するもう１つの好ましい値は、ピリジル（例えば２−ピリジル）である。
化合物のもう１つの好ましい基は、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＲｂである式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２５】
化合物のもう１つの好ましい基は、式Ｉ［式中、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＲｂであり、ＲｂはＣ２−アルカノイルであり、これは所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールで置換されていてもよく；あるいはＲ３は、−ＳＲｅであり；Ｒｅは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；さらに、式中、いずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい］の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２６】
好ましい化合物は、式Ｉ［式中：Ｒ１およびＲ２は、各々、独立して、水素、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＲｅ、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、アジド、またはハロであり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、または−ＣＨ２Ｒｉであり、ここにＲｉは、ハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｌ、アジド、−ＳＲｍ、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１、または２であり；ＲａないしＲｆの各々は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；ＲｇまたはＲｈの各々は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；あるいは、ＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル，イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）２、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルであり、ここに各Ｒｐは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；ＲｋまたはＲｌの各々は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）２、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；ここに、各Ｒｑは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；あるいはＲｋおよびＲｌは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり；Ｒｍは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり；ここにＲ１ないしＲ４、ＲａないしＲｍ、またはＲｐないしＲｑのいずれの（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルも、所望により、１、２、３つのＺで置換されていてもよく、各Ｚは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＳＲｎであり、ここにＲｎは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；ここに、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい］の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２７】
もう１つの好ましい化合物は、式（Ｉ）［式中：Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、シアノ、−Ｃ（ＰＯ）Ｒｄ、−ＯＲｅ、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、アジド、またはハロであり；Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、または−ＣＨ２Ｒｉであり、ここにＲｉは、ハロ、シアノ、シアナト、−ＯＲｊ、−ＮＲｋＲｌ、アジド、−ＳＲｍ、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；ｍおよびｎは、各々、独立して、０、１、または２であり；ＲａないしＲｆの各々は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり；各ＲｇまたはＲｈは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであり、あるいはＲｇおよびＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジノ、またはピロリジノであり；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）２、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルであり、ここに各Ｒｐは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；各ＲｋまたはＲｌは、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、またはフェネチルであり、あるいはＲｋおよびＲｌは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジノ、またはピロリジノであり；Ｒｍは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、であり；ここにＲ１ないしＲ４、ＲａないしＲｍ、またはＲｐのいずれの（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルも、所望により、１、２、または３つのＺで置換されていてもよく；各Ｚは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−ＳＲｎであり、ここにＲｎは、水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり；さらに、ここに、Ｚのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい］の化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２８】
式Ｉの化合物を生成するのに有用な工程および新規な中間体は、本発明のさらなる具体例として提供されており、一般的な基の意味が特記しない限りは上記した通りである次の工程によって示されている。また、式（Ｉ）の特定の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物を調製する中間体として有用である。
【００２９】
ｎが１である式Ｉの化合物は、例えばｍＣＰＢＡといった許容される酸化剤の１当量を用いて、ｎが０である適切に保護された中間体を酸化することによって、調製することができる。例えば、化合物７（図１）または化合物１９（図４）の酸化は、チアゾリジン硫黄の選択性酸化を促し、すなわち、式Ｉ（ｎ＝１）の化合物を調製するのに適した中間体へと導く。
【００３０】
Ｒ４が水素である式Ｉの化合物は、一般に、式８の化合物から式９の化合物への変換につき図１に示されるように、当該分野でよく知られた技術を用いて、Ｒ４が水素以外のものである式Ｉの対応するエステルから、加水分解によって調製可能である。
【００３１】
上記される合成方法において使用される出発物質の多くは、商業的に入手可能であるか、あるいは科学文献に報告されているということが記される。また、上記の合成手順の全ての間あるいは部分的な間、所望により保護基を使用することが望ましいことも記される。そのような保護基および導入および上挙についての方法は、当該分野でよく知られている（Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" 第２版, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.参照）。
【００３２】
式Ｉの化合物は、図１、２、４、および５に示されるように調製できる。すなわち、図１に示されるごとく、商業的に入手可能な６−ＡＰＡ（１）を、Ｒ．Ａ．Ｖｏｌｋｍａｎｎらの方法を使用することによって、６，６−ジブロモペニシラン酸へ変換した（J. Org. Chem., 47, 3344-5(1982)）。ジフェニルジアゾメタンでのエステル化によって、エステル３を生成した。ジブロミド３を、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムで処理し、引き続いて、無水ホルムアルデヒドの溶液によって処理して、ブロモアルコール４のジアステレオマーの混合物を生成した。ブロミド４は、ラジカル開始剤ＡＩＢＮまたは１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）のいずれかの存在下で、水酸化トリブチルスズで処理する際に、立体選択的に、６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリネート５に還元することができた。対応するメシレート６は、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で、５を塩化メタンスルホニルで処理することによって入手することができた。チオアセテート７は、チオ酢酸セシウムの溶液で処理する際に、調製することができた。チオエステル７のメトキシド開裂によって、チオール８を得、これは、さらに脱保護されて、酸９を生成した。
【００３３】
図２に示されるごとく、チオール８は、クロロギ酸トリクロロエチルでの処理によって、トリクロロエチルチオカルボネート１０として保護され得る。次いで、この保護された化合物の硫黄を酸化させると、スルホン１１を得る。亜鉛−銅結合での処理によって、Ｔｒｏｃ保護基（２’，２’，２’トリクロロエトキシカルボニル’“Ｔｒｏｃ”）を除去して、メルカプタン１２を生成し、これをさらに脱保護化して、カルボキシレート１３を得た。
【００３４】
図４に示されるごとく、ブロモアルコール４をトリブチルホスフィンで処理して、６α−ヒドロキシメチルペニシリネート１７を得、これをメシレート１８へ変換し、チオ酢酸セシウムで処理して、チオエステル１９を発生させた。メトキシドナトリウムでの処理によってチオエステルを加メタノール分解して、メルカプタン２０を生成した。ｍ−クレゾールで加熱することによって、ベンズヒドリルエステルをさらに脱保護化して、完全に脱保護した２１を生成した。
【００３５】
図５は、対応するスルホン２５の調製につき利用された手順を示す。すなわち、６α−（メルカプトメチル）ペニシリネート２０は、クロロギ酸トリクロロエチルとの反応によって、選択的に保護され、過マンガン酸カリウムによる酸化によって、スルホン２３を生成した。亜鉛−銅結合での処理によって、Ｔｒｏｃ基を除去して、メルカプタン２４を生成した。ベンズヒドリルエステルは、引き続いて、除去されて、カルボキシレート２５を発生した。
【００３６】
図３および図６は、類似の６α−および６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリネートをの調製を示し、これは、比較目的のために調製された。これらは、Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ（Miyashita, K.; Massova, I.; Taibi, P.; Mobashery, S.J.Am. Chem. Soc. 117, 11055-11059 (1995)）によって報告される手順に従い調製され、この手順自体は、ＤｉＮｉｎｎｏ（diNinno, F.; Beattie, T. R.; Christensen, B. G. J.Org.Chem. 42, 2960(1977)）によって報告された先の手順に変化を加えたものである。
【００３７】
化合物が安定した非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当かもしれない。医薬上許容される塩の例は、有機酸付加塩であり、これは生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成され、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、サクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートである。また、適した無機酸も形成され得、これは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む。
【００３８】
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られる通常の手順を用いて入手することができ、例えば、その手順は、アミンのごとき十分に塩基性のある化合物を、適した酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得るといったものである。また、カルボキシル酸のアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム）も生成することができる。
【００３９】
本発明の好ましい塩は、式Ｉ［式中、Ｒ２はカルボキシであり、Ｒ４は水素であり、あるいは、式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルまたはアルコキシカルボニルである］の酸から調製される二塩を含む。また、好ましい塩は、式（Ｉ）［式中、Ｒ４は水素である］の酸から調製される一塩（例えばナトリウム塩）を含む。また、本発明は、式（Ｉ）の対応する化合物から一−、二−、または三−塩を形成することを特徴とする本発明の化合物の製法を提供する。
【００４０】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として処方され得、哺乳類の宿主、例えば、投与の選択される経路、つまり、経口、非経口、静脈内、筋肉内、局所的、または皮下経路に順応した様々な形態におけるヒト患者に投与され得る。
【００４１】
すなわち、本発明の化合物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体といった医薬上許容されるビヒクルと合わせて、例えば、経口で、全身投与され得る。それらは、固いまたは柔らかいシェルゼラチンカプセルに包まれていてもよく、錠剤に圧縮されていてもよく、あるいは食物または患者の食餌に直接配合されていてもよい。経口の治療的投与につき、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と合わされ、消化可能な錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で使用されてもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変動し得、便宜には、所与の単位用量形態の約２ないし約６０重量％の間である。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られる程度のものである。
【００４２】
また、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、次のものを含有していてもよい：トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンといった結合剤；リン酸二カルシウムといった賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸等といった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤；スクロース、フラクトース、ラクトースまたはアスパルテームといった甘味料あるいはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーといったフレーバー料。単位用量形態がカプセル剤である時、上記したタイプの物質に加えて、それは植物油またはポリエチレングリコールといった液体担体を含有していてもよい。様々な他の物質は、コーティングとして、あるいは固体単位用量形態の物理的形態を修飾するために存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、甘味料として活性化合物、スクロースまたはフラクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および例えばチェリーまたはオレンジ風味料のような風味料を含有していてもよい。勿論、いずれの谷用量形態を調製するのに用いられるいずれの物質も、医薬上許容されるべきであり、実質的に使用される量において無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込まれていてもよい。
【００４３】
また、活性化合物は、注入または注射によって、静脈内投与あるいは腹腔内投与されてもよい。活性化合物の溶液またはその塩は、水中で調製することができ、所望により、無毒の界面活性剤と混合される。
【００４４】
また、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中ならびに油中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は保存料を含有し、微生物の成長を防ぐ。
【００４５】
注射または注入に適した医薬用量形態は、所望によりリポソームに包まれる無菌の注射可能なまたは注入可能な溶液あるいは分散液の即席調製に適応した活性成分からなる無菌水溶液または分散液あるいは無菌粉を含んでいてもよい。全ての場合において、最終的な用量形態は、製造および貯蔵の条件下で、無菌で、液状で、かつ安定していなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒グリセリルエステル、およびその適した混合物からなる溶媒または液体分散媒体であてもよい。適した流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によって、あるいは界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によって予防できる。多くの場合、例えば、砂糖、緩衝剤または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましい。注射可能な成分は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった吸収を遅らせる剤の成分において使用することによって、吸収を長引かせることができる。
【００４６】
無菌の注射可能な溶液は、適当な溶媒中の必要量の活性化合物を、必要に応じて、上記した様々な他の成分と組み合わせ、引き続いて、ろ過滅菌を行うことによって、調製できる。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉の場合において、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは活性成分の粉ならびに先に無菌−ろ過された溶液に存在するさらなる所望の成分を得る。
【００４７】
局所的投与につき、本発明の化合物は、純粋な形態、つまりそれらが液体である時に、投与され得る。しかしながら、一般的には、固体または液体である皮膚科学的に許容される担体と合わせて、組成物または処方として皮膚に投与するのが望ましい。
【００４８】
有用な固体担体は、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等といった細かく分割された固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール／グリコールブレンドを含み、これらの中で本発明の化合物は、所望により、無毒の界面活性剤の助けを借りて、有用レベルにて溶解または分散していてもよい。香料およびさらなる抗菌剤のようなアジュバントを添加して、所与の使用のために、特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他の包帯剤を浸透させるために使用される吸収パッドから投与されてもよく、あるいはポンプ型またはエアゾールスプレーを使用して患部に噴霧してもよい。
【００４９】
また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロース、または修飾されたミネラル物質といったシックナーを、液体担体と使用して、使用者の皮膚に直接投与する延展可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成してもよい。
【００５０】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用される有用な皮膚科学的組成物の例は、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）に開示されている。
【００５１】
式Ｉの化合物の有用な用量は、動物モデルにおけるインビトロ活性、およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当該分野で知られている；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号参照。
【００５２】
一般に、ローションのような液体組成物における式Ｉの（複数の）化合物の濃度は、約０．１ないし２５重量％であり、好ましくは約０．５ないし１０重量％であろう。ゲルまたは粉のような半−固体または固体組成物における濃度は、約０．１ないし５重量％、好ましくは約０．５ないし２．５重量％だろう。注射、注入または摂取に対する単一用量は、一般に、５０ないし１５００ｍｇ間を変動し、つまり、大人につき、約０．５ないし５０ｍｇ／ｋｇのレベルを得るためには一日に１ないし３回になるだろう。
【００５３】
従って、本発明は、本明細書中において上記するごとく、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、本明細書中で上記するように、β−ラクタム抗生物質（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバぺネム、オキサセフェム、モノバクタム、またはペネム）および医薬上許容される担体と合わせた有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。β−ラクタム抗生物質はいずれも、本発明の医薬組成物において使用するのに適している。当該分野でよく知られるβ−ラクタム抗生物質は、R.B.MorinおよびM.Gorin, M.Eds.; Academic Press, New York, 1982; vol. 1-3によって開示されるものを含む。本発明の医薬組成物における使用に適した好ましいβ−ラクタム抗生物質は、β−ラクタム抗生物質を含み、これは、好ましくは、クラスＡおよびクラスＣβ−ラクタマーゼ酵素、例えば、アモキシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セフタキシム、セフロキシム、セファロキシン、セファクロル、セファクロリジン、およびセフタジジムによって非活性化される。本発明の化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤として機能する能力は、下記するテスト、あるいは当該分野でよく知られる他のテストを用いて実証される。
【００５４】
本発明の代表的な化合物は、２つのセリンβ−ラクタマーゼの阻害剤として評価された：Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ Ｐ９９(クラスＣ）、ＴＥＭ−１(クラスＡ）、ならびに２つのクラスＢ酵素：Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌａから誘導されるＬ１メタロ−β−ラクタマーゼ）およびＢａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ 微生物から誘導されるメタロ−β−ラクタマーゼ。各化合物のＩＣ５０値は、次のように決定された。アッセイ方法は、阻害剤および酵素（酵素中に０．１ないし１μＭ）の溶液の４分間インキュベーション、引き続いて、アリコットを基質ニトロセフィンの希釈溶液に移動させることを含む。加水分解は、１分間、４８０ｎｍにて分光測定でモニターされる。率は、この期間を通して一定である。多数の実験に基づき、誤差は±１０％である。
【００５５】
結果を、表１に要約する。本発明の化合物１３、９、２１、および２５によるセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの両方の相対的な阻害活性は、先に報告した化合物１５、１６、２７、および２８のものと比較される。特に、本発明の前者の６−（メルカプトメチル）ペニシリネートの全ては、クラスＢβ−ラクタマーゼを阻害する能力を有するが、後者、既知の６−（ヒドロキシメチル）ペニシリネートはそのような能力を有さない。特に、化合物１３は、優れた広域性の阻害活性を有する。
【００５６】
【表１】
2005525399.tif 000005
【００５７】
本発明の化合物は、セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの両方の阻害剤としての活性を有することがわかった。従って、本発明は、該酵素を有効量の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩と接触させることによって、セリンおよび／またはメタロ−β−ラクタマーゼの両方を阻害することを特徴とする方法を提供する。β−ラクタマーゼは、請求項１記載の化合物と、インビトロまたはインビボで接触させてもよい。また、本発明は、治療方法を提供し、これは、有効阻害量の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩を投与することによって、そのような治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）におけるセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼのいずれかまたは両方を阻害することを特徴とする。
【００５８】
本発明の化合物は、セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの両方を阻害するため、それらは、また、そのような酵素によって分解されるβ−ラクタム抗生物質の有効性を増加させるのに有用である。すなわち、これらの化合物は、セリンまたはメタロ−β−ラクタマーゼのいずれかを含有する細菌によって発症する感染症の治療において有用性を有するべきであり、それにより、抗生物質が細菌細胞壁中のその標的に到達するのを許容する。従って、本発明は、その必要がある哺乳動物に、β−ラクタム抗生物質を、有効量の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩と合わせて投与することによって、β−ラクタム抗生物質の活性を促進させる（検知可能な量によって増加させる）ことを特徴とする方法を提供する。
【００５９】
また、本発明は、有効量のβ−ラクタム抗生物質を、有効セリンまたはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害量の式Ｉの化合物；またはその医薬上許容される塩と併せて投与することによって、哺乳動物（好ましくはヒト）におけるβ−ラクタム耐性細菌感染症を治療することを特徴とする方法を提供する。
【００６０】
加えて、本発明は、医学療法において使用するための式Ｉの化合物（好ましくは、β−ラクタム耐性感染町を治療する際の使用）、ならびに哺乳動物におけるセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼ活性の両方を減少させるのに有用な薬剤を製造するための化合物の使用を提供する。
【００６１】
さて、本発明を、以下の非−限定的な実施例によって説明する。
【実施例】
【００６２】
実施例１．６β−（メルカプトメチル）ペニシラン酸のナトリウム塩（９）
（ａ）６，６−ジブロモペニシラン酸（２）
オーバーヘッド機械的攪拌器および温度計を備えた３Ｌの三首丸底フラスコに、ジクロロメタン（１，５００ｍＬ）を添加し、内容物を約５℃まで冷却した。次いで、溶媒に、Ｂｒ２（３５９．７ｇ，１１５．５ｍＬ，２．２５ｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（２．５Ｎ，６００ｍＬ，１．５ｍｏｌ）、およびＮａＮＯ２（１０３．５ｇ，１．５ｍｏｌ）を添加した。ＮａＮＯ２の添加後、いくらかの発泡が見受けられた。次いで、６−ＡＰＡ（１，１６２ｇ，０．７５ｍｏｌ）を、３０分間にわたり、分割添加し、その間、反応温度を４ないし１０℃の間に維持した。得られた暗赤色溶液を、３０分間、５℃にて撹拌した。水性ＮａＨＳＯ３（１Ｍ，１，２３０ｍＬ）の溶液を、２０分間にわたり、５ないし１５℃にて滴下すると、臭素色が消え、薄黄色の溶液になった。有機層を分離し、水性相を、さらなるジクロロメタン（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２ｘ６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２２９ｇの粗製生成物（粗製収率＝８５％）を得た。この物質を、さらなる精製なしに、次の反応において利用した。lH NMR(CDCl3) δ=5.78(1H, s, C5 CH), 4.58(1H, s, C3 CH), 1.65 (3H, s, Me), 1.56 (3H, s, Me).
【００６３】
（ｂ）６，６−ジブロモペニシリン酸ベンズヒドリル（３）
アセトン（２Ｌ）中の６，６−ジブロモペニシラン酸、２、（４２０ｇ，１．１７ｍｏｌ）の０℃溶液に、アセトン（５００ｍＬ）中のジフェニルジアゾメタン（２５０ｇ，１．２３ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、室温にて、２０時間、機械的に撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をシリカゲル（１５％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な３（９０％収率）を得た。lH NMR(CDCl3)δ=7.36(1OH, m, Ar), 6.95(1H, s,CHPh2), 5.84(1H, s, C5 CH), 4.63(1H, s, C3 CH), 1.62(1H, s, Me), 1.28(1H, s, Me).
【００６４】
（ｃ）６−ブロモ−６−ヒドロキシメチルペニシリン酸ベンズヒドリル（４）
無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６，６−ジブロモペニシリン酸ベンズヒドリル３（３１．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、塩化ｔ−ブチルマグネシウム（１Ｍ，６０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、その間、反応上にアルゴン雰囲気を維持した。反応混合物を、−７８℃にて、４５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．４Ｍ，３００ｍＬ）中の無水ホルムアルデヒド（Schlosserら. Synlett 704 (1990)）の方法によって調製した）の冷溶液をゆっくりと添加した。撹拌を、１時間、−７８℃にて続け、次いで、反応物を室温までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を氷酢酸（４．０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。次いで、有機層を水（３ｘ１Ｌ）、ブライン（１ｘ１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。得られた物質をさらにシリカゲル（３％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０．５ｇ（３６％）の４を、ジアステレオマーの混合物として得た。α−ブロモ−β−メチルアルコール（４ａ）：1H NMR (CDCl3)δ=7.31 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.56(1H, s, C5 CH), 4.61(1H, s, C3 CH), 4.08-4. 21 (2H, m,CH2), 1.65 (3H, s, Me), 1.27 (3H, s, Me). 
β−ブロモ−α−メチルアルコール（４ｂ） 1H NMR (CDC13) δ= 7.33 (10H, m, Ar), 6.93 (1H, s, CHPh2), 5.66 (1H, s, C5 CH), 4. 58 (1H, s, C3 CH), 4.03-4. 25 (2H, m, CH2), 1.62 (3H, s, Me), 1.28 (3H, s, Me).
ホルムアルデヒド溶液：（Ｐ２Ｏ５上で高真空にて一晩乾燥させた）パラホルムアルデヒドおよび無水ｐ−トルエンスルホン酸（４．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、乾燥三首フラスコに入れ、無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）を添加した。混合物を加熱し、溶媒のゆっくりとした蒸留を維持した。容器を通るアルゴンの弱流下で、ＴＨＦ中の無水単量体のホルムアルデヒドの溶液を、０℃にてあるいは０℃以下に維持された乾燥フラスコ中に収集した。ＴＨＦ中のホルムアルデヒドの濃度は、１Ｈ  ＮＭＲ（δ＝９．７０，ｓ）によって確認し、得られた溶液を、−７８℃にて貯蔵した。典型的には、濃度は、０．４ないし０．６Ｍの範囲内であることが判明した。
【００６５】
（ｄ）６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（５）
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のジアステレオマーの混合物４（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、水素化トリブチルスズ（１．２２ｇ，１．１３ｍＬ．４．２ｍｍｏｌ）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間還流し、次いで、真空中で、蒸発乾固させた。油性残留物を、さらに、シリカゲル（６％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇ（８９％）の純粋生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=7.28-7.36 (10H, m, Ar), 6.94(1H, s,CHPh2), 5.50(1H, d,J = 4Hz, C5 CH), 4.52(1H, s, C3 CH), 4.03-4. 08(2H, m,CH2), 3.84-3. 88(1H, m, C6 CH), 1.64 (3H, s, Me), 1.28 (3H,s, Me).
【００６６】
（ｅ）６β−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ペニシリン酸ベンズヒドリル（６）
無水ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の５（１．１３ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．３６ｇ，０．２４ｍＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて、３時間撹拌し、その間、反応をｔｌｃによってモニターした。次いで、反応混合物を、水（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。真空中で濃縮し、引き続いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（６％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、１．０ｇ（７４％）の純粋生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ=7.30-7.38(10H, m, Ar), 6.94(1H, s, CHPh2), 5.53(1H, d, J = 4.0 Hz), 4.49-4. 68 (2H, m,CH20Ms), 4.52(1H, s, C3 CH), 4.04-4. 09(1H, m, C6 CH), 3.06 (3H, s,OSO2Me), 1.63 (3H, s, Me), 1.28 (3H, s, Me).
【００６７】
（ｆ）６β−（アセチルスルファニルメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（７）
無水ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のチオ酢酸セシウム（Strijtveenら J. Org. Chem. 51 3664-3671 (1986)の方法によって発生させた）（１Ｍ，２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、メシレート６（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．７ｇ（７３％）の純粋生成物を得た。1H NMR(CDC13) δ=7.30-7. 36(10H,m, Ar), 6.94(1H, s,CHPh2), 5.43(1H, d,J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.50(1H, s, C3 CH), 3.80-3. 86(1H,m, C6 CH), 3.11-3. 38 (2H,m, CH2), 2.35 (3H, s, COMe), 1.62 (3H, s, Me), 1.26 (3H, s, Me).
【００６８】
（ｇ）６β−（メルカプトメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（８）
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中のチオアセテート７（０．５５ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、１時間にわたり、無水ＭｅＯＨ（０．５Ｍ，２．６６ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）中のＮａＯＣＨ３の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−４０℃まで加温し、この温度にて、さらに６時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた溶液を、冷１０％ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．２５ｇ（８５％）のβおよびα異性体のそれぞれ８５：１５混合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=7.29-7.36(1OH, m, Ar), 6.94(1H, s, CHPh2), 5.49(1H, d, J = 4Hz, C5 CH), 4.49(1H, s, C3 CH), 3.74-3. 79(1H,m, C6 CH), 2.82-2. 98 (2H,m, CH2), 1.62 (3H, s, Me), 1.27 (3H, s, Me).13C NMR(CDC13) δ=173.5,167.3,139.6,139.5,129.1, 129.0, 128.8, 128.6, 128.0, 127.4, 78. 7,69. 4,66. 9,64. 6,57. 8,32. 8,26. 8,21. 2. IR (neat) 2567.7, 1774,1740. 5cm-1. HRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO3S2として, 計算値420.1279 ; 実測値420.1263.
【００６９】
（ｈ）６β−（メルカプトメチル）ペニシラン酸ナトリウム塩（９）
ｍ−クレゾール（０．７ｍＬ）中のベンズヒドリルエステル８（８２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、６時間、５０℃にて加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性ＮａＯＣＨ３（４ｍＬの脱イオン水中に、１７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、分離した水性相を、脱イオン水を溶離剤として用いて、ＣＨＰ２０Ｐ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のカラム上で精製して、２１ｍｇ（３９％）の純粋９を得た。1H NMR (D20) δ=5.28(1H, d, J=4Hz, C5 CH), 3.97(1H, s, C3 CH), 3.62-3. 67(1H, m, C6 CH), 2.59-2. 77 (2H, m, CH2), 1.45 (3H, s, Me), 1.35 (3H, s, Me).
【００７０】
実施例２  ６β−（メルカプトメチル）ペニカリン酸１，１−ジオキシドのナトリウム塩
（ａ）６β−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（１０）
アルゴン下の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のチオール８（０．８５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＭＡＰ（０．２５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）および２，２，２−クロロギ酸トリクロロエチル（０．５２ｇ，０．３４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃にて、１時間撹拌した。次いで、さらに、１．２３ｍｍｏｌの２，２，２−クロロギ酸トリクロロエチルを添加した。撹拌を、室温にて、さらに、２時間続けた。溶媒を、減圧下で除去し、残留物をシリカゲル（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（８３％）生成物を得、これはβおよびα異性体のそれぞれ８５：１５混合物のままであった。1H NMR(CDC13) δ=7.31-7.40 (10H, m, Ar), 6.98(1H, s,CHPh2), 4.81-4.89 (2H, s, CH2CCl3), 4.65(1H, d, J = 4Hz, C5 CH), 4.56(1H, s, C3 CH), 4.28-4.30(1H, m, C6 CH), 3.45-3.69 (2H, m,CH2S), 1.56 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me).
【００７１】
（ｂ）６β−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル）−ペニシリン酸ベンズヒドリル１，１−ジオキシド（１１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のＴｒｏｃ−保護ペニシリネート１０（１．００ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２．５ｍＬ）およびＫＭｎＯ４（０．６４ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、氷浴中で冷却し、過剰ＫＭｎＯ４を、ＮａＯＣＨ３の水溶液で、分解した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、０．６２ｇ（５９％）のβ−異性体（１１）および０．２５ｇ（２４％）の対応するα−異性体を得た。β異性体（１１）：1H NMR(CDCl3) δ=7.31-7.40 (10H, m, Ar), 6.98(1H, s, CHPh2), 4.89, 4.86, 4.84, 4.82 (2H, d of d, CH2CC13), 4.65(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.56(1H, s, C3 CH), 4.28-4.30(1H, m, C6 CH), 3.45-3.69 (2H, m, CH2S), 1.56 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me). LRMS FAB(M+Li)+ C25H24Cl3LiNO7S2として計算値: 626.0, 実測値; 625.7.
【００７２】
（ｃ）６β−（メルカプトメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル−１，１−ジオキシド（１２）
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物中のＴｒｏｃ誘導体１１（０．６２１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４ｍＬ）および亜鉛−銅カップル（２．０ｇ）を添加した。反応混合物を、１時間、室温にて撹拌した。次いで、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介してろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、０．２４ｇ（５４％）純粋生成物を得た。 1H NMR (CDC13) δ=7.32-7.39 (10H,m, Ar), 6.98(1H, s,CHPh2), 4.67-4. 65(1H, d, J = 4 Hz, C5 CH), 4.54(1H, s, C3 CH), 4.06-4.12(1H,m, C6 CH), 3.00-3.37 (2H,m, CH2S), 1.81-(1H, d of d, J=7.8 および 9.7Hz, SH), 1.56 (3H, s, Me), 1.13 (3H, s, Me).13C NMR (CDC13) 8= 173. 3,166. 5,139. 2,139. 0, 129.24, 129.20, 129.1, 128.8, 128.2, 127.3, 127.2, 79.6, 65.0, 64.8, 63.4, 57.2, 20.1, 18.2, 17.9. IR (neat) 2571,1794, 1755cm-1.HRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO5S2として計算値: 452.1178 ; 実測値 452.1196.
【００７３】
実施例３  ６β−（メルカプトメチル）ペニカリン酸１，１−ジオキシドのナトリウム塩（１３）
ｍ−クレゾール（０．５ｍＬ）中のベンズヒドリルエステル１２（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２．５時間、５０℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（４ｍＬの脱イオン水中に１５ｍｇ）で処理した。水性層を、溶離剤として脱イオン水を用いて、ＣＨＰ２０Ｐ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のカラム上で精製して、２５ｍｇ（５３％）の最終生成物を得た。1H NMR(D20) δ = 4. 93(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.13-4. 17(1H,m, C6 CH), 4.12(1H, s, C3 CH), 2.83-3. 03 (2H,m, CH2S), 1.41 (3H, s, Me), 1. 28 (3H, s, Me).
【００７４】
実施例３  ６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリネートのナトリウム塩（１６）
（ａ）６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル−１，１−ジオキシド（１４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびｐＨ＝６．４のリン酸緩衝液（１０ｍＬ）の２相混合物中のアルコール５（０．６５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．８８ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌し、次いで、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水性ＮａＨＳＯ３、水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、引き続いて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（溶離剤として８％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．６３ｇ（９０％）純粋生成物を得た。1H NMR(CDC13) δ= 7.33-7. 39(lOH, m, Ar), 6.99(1H, s, CHPh2), 4.66-4. 67(1H, d, C5 CH), 4.57(1H, s, C3 CH), 4.11-4. 35 (3H, m, C6 CHおよびCH20), 1.60 (3H, s, Me), 1.12 (3H, s, Me). LRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO6Sとして計算値436.1; 実測値: 435. 8.
【００７５】
（ｂ）６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリネート−１，１−ジオキシドのナトリウム塩（１５）
クレゾール（０．９ｍＬ）中のエステル１４（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃にて、４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（４ｍＬの脱イオン水中に２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、分離した水性層を、脱イオン水を溶離剤として用いて、ＣＨＰ２０Ｐ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のカラム上で精製して、３３ｍｇ（５０％）純粋化合物を得た。1H NMR (D20) δ=4.97(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.22(1H, s, C3 CH), 3.96-4.23 (3H, m, C6 CH および CH20), 1.49 (3H, s, Me), 1.38 (3H, s, Me).
【００７６】
（ｃ）６β−（ヒドロキシメチル）ペニシリネートのナトリウム塩（１６）
上記の１５の場合で利用したものと同じ方法によって、５から調製した（収率＝３５％）1H NMR (D20) δ=5.39(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.11(1H, s, C3 CH), 3.57-3. 86 (3H, m, C6 CH およびCH20), 1.56 (3H, s, Me), 1.45 (3H, s, Me).
【００７７】
実施例４  ６α−（メルカプトメチル）ペニシリネートのナトリウム塩（２１）
（ａ）６α−（ヒドロキシメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（１７）
乾燥ＭｅＯＨ中のブロモアルコール４（２．０ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチルホスフィン（１．２８ｇ，１．５６ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１．５時間、室温にて撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として７％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、α：β異性体それぞれの８５：１５混合物を得た。α−異性体：1H NMR(CDC13) δ=7.29-7.36(10H, m, Ar), 6.92(1H, s, CHPh2), 5.33(1H, d, J= 1. 6 Hz, C5 CH), 4.58(1H, s, C3 CH), 4.00-4.09 (2H, m,CH20), 3.51-3.53(1H, m, C6 CH), 1.62 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me).
【００７８】
（ｂ）６α−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ペニシリン酸ベンズヒドリル（１８）
上記の６につき記載したものと同じ方法によって、１７から調製した。β−（ヒドロキシメチルペニシリネート）が塩化メシルとよりゆっくりと反応したという事実のため、α：βの異性体率をそれぞれ９５：５まで改善することが可能であった。lH NMR(CDC13) δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.35(1H, d, J = 1.2 Hz, C5 CH), 4.51-4.58 (3H, m, C3 CH およびCH20), 3.66-3.69(1H, m, C6 CH), 3.00 (3H, s,S02Me), 1.62 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me).
【００７９】
（ｃ）６α−（アセチルスルファニルメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（１９）
上記の７につき記載したものと同じ方法によって、１８から調製した（収率＝８５％）  1H NMR (CDCl3) δ=7.28-7.36 (10H, m, Ar), 6.92 (1H, s, CHPh2), 5.11 (1H, d, J = 1.6 Hz, C5 CH), 4.56 (1H, s, C3 CH), 3.50-3.54 (1H, m, C6 CH), 3.25-3.38 (2H, m, CH20), 2.34 (3H, s, SO2Me), 1.59 (3H, s, Me), 1.23 (3H, s, Me). 
【００８０】
（ｄ）６α−（メルカプトメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル（２０）
上記の８につき記載したものと同じ方法によって、１９から調製した（収率＝８９％）。1H NMR(CDC13) δ=7.28-7.37 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s,CHPh2), 5.23(1H, d, J= 1. 2 Hz, C5 CH), 4.57(1H, s, C3 CH), 3.53-3. 56(1H, m, C6 CH), 2.88-3. 03 (2H, m, CH2S), 1.61 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me). 13C NMR(CDC13) δ= 172. 2,167. 2,139. 65, 139.57, 129.02, 129.00, 128.76, 128.61, 127.94, 127.47, 78.71, 70.02, 66.06, 65.99, 64.22,33. 58, 26.35, 22.72. IR (neat)2566. 7 (SH), 1774.2, 1746.8cm-1. HRMS (FAB), (M+Li)+, C22H23LiNO3S2として計算値420.1279 ; 実測値 420.1277.
【００８１】
（ｅ）６α−（メルカプトメチル）ペニシリネートのナトリウム塩（２１）
化合物９につき上記したものと同じ方法によって、２０から調製した（収率４１％）1H NMR(D20) δ=5.04(1H, d, J = 1.4 Hz, C5 CH), 4.08(1H, s, C3 CH), 3.34-3.38(1H, m, C6 CH), 2.70-2. 95 (2H, m, CH2S), 1.45(1H, s, Me), 1.34(1H, s, Me).
【００８２】
実施例５  ６α−（メルカプトメチル）ペニカリン酸１，１−ジオキシドのナトリウム塩（２５）
（ａ）６α−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル）−ペニシリン酸ベンズヒドリル（２２）
上記の化合物１０の調製において使用したものと同じ手順によって、２０から調製した（収率＝６９％）。1H NMR (CDC13)δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.21(1H, d, J= 1.6Hz), 4.87, 4.84, 4.83, 4.80 (2H, ABq, CH2CC13), 4.57(1H, s, C3 CH), 3.61-3.65(1H, m, C6 CH), 3.28-3.46 (2H, m, CH2S), 1.60 (3H, s, Me), 1.24 (3H, s, Me). 
【００８３】
（ｂ）６α−（２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル）−ペニシリン酸ベンズヒドリル１，１−ジオキシド（２３）
上記の化合物１１の調製において使用したものと同じ方法によって、２２から調製した（収率＝９０％）。1H NMR(CDC13) δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 4.894, 4.865, 4.859, 4.829 (ABq,CH2CC13), 4.55(1H, d, J= 1. 9 Hz, C5 CH), 4.48(1H, s, C3 CH), 4.01-4. 03(1H, m, C6 CH), 3.40-3. 49 (2H, m, CH2S), 1.57 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me). 
LRMS (FAB)(M+Li)+ C25H24Cl3LiNO7S2として計算値: 626.0,実測値; 625.6. 
【００８４】
（ｃ）６α−（メルカプトメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル−１，１−ジオキシド２４
上記の化合物１２の調製において使用したものと同じ方法によって、２３から調製した（収率＝７７％）。lH NMR (CDC13) δ= 7. 30-7.39 (10H, m, Ar), 6.96 (1H, s, CHPh2), 4. 55 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5 CH), 4.49 (1H, s, C3 CH), 3.95-3. 98 (1H, m, C6 CH), 3.01-3. 05 (2H, m, CH2S), 1.64-1. 68 (1H, t, J = 8.6 Hz, SH), 1. 58 (3H, s, Me), 1.14 (3H, s, Me). 13C NMR (CDC13) δ = 171.07, 166.22, 139.29, 139.10, 129.21, 129.11, 128. 79,128. 01,127. 26,79. 55,65. 44,63. 65,63. 29,55. 50,21. 44,20. 18, 19.11. IR (neat) 2570 (SH), 1793,1755cm-1. HRMS (FAB)(M+Li)+ C22H23LiNO5S2として計算値: 452.1178 ; 実測値 452.1171. 
【００８５】
（ｄ）６α−（メルカプトメチル）ペニカリン酸１，１−ジオキシドのナトリウム塩（２５）
上記の化合物１３の調製において使用したものと同じ方法によって、２４から調製した。1H NMR (D20) δ = 5.12(1H, s, C5 CH), 4.37(1H, s, C3 CH), 3.76-3. 81(1H, m, C6 CH), 3.14-3. 26 (2H, m, CH2S), 1.72 (3H, s, Me), 1.19 (3H, s, Me).
【００８６】
実施例６．６α−（ヒドロキシメチル）ペニシリネートのナトリウム塩（２８）
（ａ）６α−（ヒドロキシメチル）ペニシリン酸ベンズヒドリル−１，１−ジオキシド（２６）
上記の化合物１４の調製につき記載したものと同じ方法を用いて、１７から調製した（収率＝９０％）。1H NMR(CDC13) δ = 7.30-7. 52(1OH, m, Ar), 6.96(1H, s,CHPh2), 4.66(1H, d, J = 1. 8 Hz, C5 CH), 4.50(1H, s, C3 CH), 3.98-4. 18 (2H, m, CH20), 3.88-3. 89(1H, m, C6 CH), 1.57 (3H, s, Me), 1.13 (3H, s, Me). 
LRMS (FAB) (M+Li)+ C22H23LiNO6Sとして計算値 436.1 ; 実測値: 435.8.
【００８７】
（ｂ）６α−（ヒドロキシメチル）ペニシリネート−１，１−ジオキシドのナトリウム塩（２７）
上記、化合物１５の調製につき記載したものと同じ方法を用いて、２６から調製した（収率＝５９％）。1H NMR(D20) δ= 4.91(1H, d, J= 1. 4 Hz, C5 CH), 4.17(1H, s, C3 CH), 3.91-4. 05 (2H, m, CH20), 3.80-3. 85(1H, m, C6 CH), 1.51 (3H, s, Me), 1. 38 (3H, s, Me).
【００８８】
（ｃ）６α−（ヒドロキシメチル）ペニシリネートのナトリウム塩（２８）
上記の１６の調製につき記載したものと同じ手順を用いて、１７から調製した（収率＝３５％）。1H NMR (D20) δ=5.17(1H, d,J = 1. 4 Hz, C5 CH), 4.16(1H, s, C3 CH), 3.82-3.89 (2H, m, CH20), 3.46(1H, m, C6 CH), 1.53 (3H, s, Me), 1.41 (3H, s, Me). 
【００８９】
実施例７  次のものは、ヒトにおける治療的または予防的使用に対する式Ｉの化合物（「化合物」）を含有する代表的な医薬用量形態を示す。
【００９０】
（ｉ）錠剤１                    ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                    １００．０
ラクトース                      ７７．５
ポビドン                        １５．０
クロスカルメローセナトリウム    １２．０
微結晶セルロース                ９２．５
ステアリン酸マグネシウム        ３．０
３００．０
【００９１】
（ｉｉ）錠剤２                    ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                      ２０．０
微結晶セルロース                  ４１０．０
スターチ                          ５０．０
ナトリウムスターチグリコラート    １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
５００．０
【００９２】
（ｉｉｉ）カプセル剤              ｍｇ／カプセル剤
「化合物Ｘ」                      １０．０
コロイド状二酸化ケイ素            １．５
ラクトース                        ４６５．５
アルファ化澱粉                    １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
６００．０
【００９３】
（ｉｖ）注射１（ｍｇ／ｍｌ）          ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）            １．０
二塩基性リン酸ナトリウム              １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                        ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０ないし７．５にｐＨ調整）      適量
注射用の水                            適量加えて１ｍＬとする
【００９４】
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ）        ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）            １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム              ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム              １．１
ポリエチレングリコール４０００        ２００．０
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０ないし７．５にｐＨ調整）      適量
注射用の水                            適量加えて１ｍＬとする
【００９５】
（ｖｉ）エアゾール                    ｍｇ／缶
「化合物Ｘ」                          ２０．０
オレイン酸                            １０．０
トリクロロモノフルオロメタン          ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン              １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン          ５，０００．０
【００９６】
（ｖｉｉ）錠剤                    ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                      １００．０
β−ラクタム抗生物質              １００．０
ラクトース                        ７７．５
ポビドン                          １５．０
クロスカルメローセナトリウム      １２．０
微結晶セルロース                  ９２．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
４００．０
【００９７】
（ｖｉｉｉ）錠剤                  ｍｇ／錠剤
「化合物Ｘ」                      ２０．０
β−ラクタム抗生物質              １０．０
微結晶セルロース                  ４１０．０
スターチ                          ５０．０
ナトリウムスターチグリコラート    １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
５１０．０
【００９８】
（ｉｘ）カプセル剤                ｍｇ／カプセル剤
「化合物Ｘ」                      １０．０
β−ラクタム抗生物質              １０．０
コロイド性二酸化シリコン          １．５
ラクトース                        ４６５．５
アルファ化澱粉                    １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
６１０．０
【００９９】
（ｘ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ）          ｍｇ／ｍｌ
「化合物Ｘ」（遊離酸形態）            １．０
β−ラクタム抗生物質                  １．０
二塩基性リン酸ナトリウム              １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                        ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（７．０ないし７．５にｐＨ調整）      適量
注射用の水                            適量加えて１ｍＬとする
【０１００】
上記の処方は、医薬技術の分野でよく知られる従来の手順によって入手可能である。上記処方におけるβ−ラクタム抗生物質は、上記本明細書中で具体的に同定されたものを含むいずれのβ−ラクタム抗生物質であってもよい。
【０１０１】
全ての公報、特許、および特許文献は、引用によって個々に組み込まれるように、本明細書中に引用によって組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい具体例ならびに技術への言及をもって記載されてきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありつつも、多くの変化および修飾が可能であることは理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は、本発明の化合物の調製を示す。
【図２】図２は、本発明の化合物の調製を示す。
【図３】図３は、既知のアルコール性β−ラクタマーゼ阻害剤（１５および１６）の調製を示し、これは比較目的のために発生させる。
【図４】図４は、本発明の化合物の調製を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物の調製を示す。
【図６】図６は、既知のアルコール性β−ラクタマーゼ阻害剤（２７および２８）の調製を示し、これは比較目的のために生じさせる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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