(57)【要約】エバーメクチン、ミルベマイシンまたはサリチルアニリドの少なくとも１種に感受性であることが知られている寄生虫にに罹患している動物を処置するために製造される組成物であって、例えば、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の量のイベルメクチンと、グリセロールフォーマル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される溶媒と、処置すべき動物に対し要求される投与量、典型的には処置すべき動物の約２．５ｍｇ／ｋｇ生重のクロサンテルなどのサリチルアニリドと、ポリビニルピロリドンおよびポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマー成分とを含み、該ポリマー成分がクロサンテルの生体利用性を改善し、処置期間を通して約２０ｐｐｍ以上の前記化合物の血漿レベルを達成することができる、前記組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容される溶媒中、有効量のサリチルアニリド抗寄生虫化合物とともに、処置期間を通して約２０ｐｐｍ以上の前記化合物の血漿レベルを提供するのに効果的な十分な量のビニルポリマー成分部分、並びに有効量の少なくとも１種の他の抗寄生虫化合物を含む、抗寄生虫組成物。
【請求項２】
ポリマー成分が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ポリマー成分が、ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
サリチルアニリドがクロサンテルである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
他の抗寄生虫化合物が、エバーメクチンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
他の抗寄生虫化合物が、ミルベマイシンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
他の抗寄生虫化合物が、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在するイベルメクチンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
クロサンテルが、１〜３０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
溶媒が、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールフォーマルおよび水の単独または配合からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマー成分が、１％〜３５％の範囲の量およびそれ以上で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
ポリマー成分が、少なくとも１１％の量で存在するＰＶＰである、請求項４に記載の組成物。
【請求項１２】
本明細書中の処方例または試験例５、６または７のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、駆虫組成物に関し、特に、例えば、他の駆虫剤を伴なうエバーメクチン（avermectin）またはミルベマイシン（milbemycin）に基づく、獣医用配合剤（conbination products）に関する。かかる配合剤は、単体の駆虫剤の単独での使用によって確認されるよりも広範な寄生虫に亘る有効性を示す。
【０００２】
発明の背景
温血動物は寄生虫の攻撃にさらされており、人は、家庭内のペット、飼育された家畜および外来動物を苦しめるこのような寄生虫の対策、苦痛の緩和および商売上の利益のために、長く模索してきた。寄生虫による攻撃方法および寄生虫の生活環における感受性ステージの同定は、防除剤の選択に大きく影響を与え得る。したがって、ローション剤、ペイント剤、クリーム剤、ゲル剤、散布剤、「ポアオン剤（pour-ons）」およびディップ剤などの局所的に塗布する製剤を用いた経皮的処置は外部寄生虫に対して共通して好適であるが、しかし、内部寄生虫を防除するためには、投与方法および送達システムの注意深い選択が要求される。
【０００３】
飼料混合物に組み入れるための経口の水薬、ペースト剤、ボーラス、錠剤および顆粒剤は、畜産業（animal husbandrymen）により用いられることを可能にする既知の方法であるが、消化管経路の使用を避けることを意図する他の方法は、典型的には、資格のある施術者によって投与される。かかる他の方法には、エアゾールおよび意図する送達投与計画に従う皮下、皮内および筋肉内注射を意図して選択的に調製される溶液もしくは懸濁液もしくは微粉末の処方である経皮薬組成物の使用が含まれる。これらの最後の方法は、注射部位での過敏症を避けるための処方または可能性のあるアレルギーまたは発熱の副作用に特別な注意を要する。
【０００４】
注射可能な処方は、水性または非水性（「溶媒」）ビヒクルを用いて、典型的に調製される。後者の分類には、生理学的に耐性のアルコール、グリコール、エステル、限定された範囲の芳香族有機溶剤および植物油並びにそれらの抽出物または修飾体を含み得る。ビヒクルの選択において、熟練した作業者は、意図した活性成分の溶解性、あるビヒクルに対する薬剤の親和性、必須の助剤に影響を与えるか、ｐＨ、長期間の安定性、粘度、および当然ながら処置すべき動物への毒性効果の危険を含む多くの問題について考慮しなければならない。したがって、駆虫剤の処方は複雑な仕事である。
伝統的な駆虫剤には、ベンズイミダゾールなどの化学剤およびカルバメート並びにマダニ（ticks）およびダニ（mites）などの外部寄生虫に対抗するために用いられる傾向にあるピレスロイドなどの植物抽出物が含まれる。
【０００５】
エバーメクチンは、哺乳動物における広範囲の内部寄生虫および外部寄生虫に対して有用であり、作物および土壌の内外における種々の寄生虫に対する農業上の用途を有する極めて強力な抗寄生虫剤である。塩基性エバーメクチン化合物は、土壌微生物 Streptomyces avermitilisの醗酵ブロスから単離され、これらの化合物は、米国特許第4310519号明細書に記載されている。さらに、これらの塩基性エバーメクチン化合物の誘導体は、種々の化学的手段によって製造されている。
【０００６】
エバーメクチン群の化合物の中には、22, 23−二重結合を含むものがあり、また他のものは、α−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロシル基からなる13位の二糖を含む。１つまたは両方の糖単位は除去可能であり、米国特許第4206205号明細書に記載のとおり、単糖またはアグリコン（両方の糖が除去されたもの）を形成する。アグリコン誘導体は、米国特許第4171314号および第4173571号明細書に記載のとおり、13位に、13−デオキシ化合物を形成するため除去してもよいヒドロキシ基を有している。エバーメクチン化合物および誘導体でのヒドロキシ基のアシル化は、米国特許第4201861号明細書に記載のとおり行うことが可能である。
【０００７】
米国特許第3950360号明細書に開示されている化合物のミルベマイシンの一群は、構造的にエバーメクチンファミリーに似ており、１６員の大環状の環を含む。しかしながら、二糖のサブユニットを含まず、置換基が異なる。
イベルメクチンは、米国特許第4199569号明細書に開示されているが、エバーメクチン化合物の22, 23二重結合の選択的還元によって製造される。イベルメクチンは、22, 23−ジヒドロエバーメクチンＢ１ａおよびＢ１ｂの少なくとも８０：２０の比での混合物である。
【０００８】
イベルメクチンは、殺虫組成物における特に好ましい活性成分であり、その活性についての大量の文献があり、その内部および外部の寄生虫に対する有効性およびある寄生虫の生活環に干渉する能力が示されている。The Merck Index (1996) には、わずかであるが、J.C.Chabala et al, J.Med.Chem.23, 1134 (1980);  J.R.Egerton et al, Brit.Vet.J.136, 88 (1980);  W.C.Campbell et al, Science 221, 823-828 (1983)を含むいくつかの参考文献が挙げられている。
【０００９】
種々のプレゼンテーション、例えば、経口水薬、ポアオン剤、経皮処方、飼料添加用顆粒および注入可能なペーストなどにおける送達目的でのイベルメクチンの処方は、熱心に取り組まれてきており、その使用について多数の特許が発行されている。イベルメクチンは親油性の特徴を示すが、水系に溶解することができ、そして種々の特許は、その処方における使用のための特別な溶媒系について記述する。したがって参照文献としては、例えば、少なくともEP 0 045 655およびEP 0 146 414が挙げられてもよい。
【００１０】
イベルメクチンは、驚くほど効果的で、商業的に十分に長期間満足されるが、まだ、より広範囲の寄生虫に対するイベルメクチンを開発すること、および、より多量の送達すべきイベルメクチンを必要とするいくつかの寄生虫による耐性を克服することにおいて、鋭い関心が残っている。イベルメクチンの有意な使用量が、食用を目的とした動物を保護し、処置するという事実を考慮すると、かかる動物の死骸におけるイベルメクチンの残余量に制約がある。したがって、技術的に実現可能であっても、送達システムにおけるイベルメクチンの高負荷は、必ずしも最適な解決ではない。
【００１１】
配合処方はまた、より伝統的な駆虫剤の延長された用法に対する害虫の獲得した耐性または抵抗性を考慮すると望ましい。この現象は、例えば、回虫用組成物（worming compositions）に関して、よく記録されている。配合駆虫剤の相乗効果または補完的効果は、前述の耐性問題に対抗する経過として観察されてきた。相乗的な駆虫組成物は、WO 94/28887において議論されており、そこでは、置換されたモノ−およびビスフェノール、サリチルアニリド、ベンゼンスルホンアミド、ハロゲン化ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾールおよびベンズイミダゾールカーバメートに焦点が当てられている。
【００１２】
サリチルアニリドは、糸状菌の攻撃に対して効果的である傾向にあるが、科学的に修飾した誘導体のクロサンテルは、効果的な駆虫剤である。クロサンテルは、米国特許第4005218号および例えば、J.Guerrero et al, J.Parasitol.68,616, (1983); H.Van den Bossche et al, Arch.Int.Physiol.Biochim, 87, 851(1979); H.J.Kane et al, Mol.Biochem.Parasitol.1, 347(1980)などの文献において記載されている。
【００１３】
エバーメクチンと他の駆虫剤との使用の組み合せの機会は、既に調査されている。そして、トリクラベンダゾールを含有し、随意にエバーメクチン、テトラミゾール（tetramisole）またはレバミゾール（levamisole）を含有する皮膚吸収性ポアオン処方がWO 00/61068において提案されていることが見出される。エバーメクチンまたはミルベマイシンを伴なうクロサンテルを含有する注射可能な処方が、WO 95/05812において提案されている。ポアオン剤および注入可能なタイプの処方は、随意にプロピレングリコールカプリル酸およびエステルまたはピーナツオイルなどの溶解剤を含む、ピロリドン溶媒およびキシレンなどの橋掛溶媒（bridging solvent）の使用を含むWO 01/60380において議論されている。この特別な溶媒系は、クロサンテルおよびイベルメクチンなどの異なる駆虫剤を一緒に処方化する困難性に取り組むのに必要である。
【００１４】
クロサンテルなどのサリチルアニリド誘導体は、ある範囲の寄生虫に対する有用な制御を提供し、肝吸虫に対して特に有用である。イベルメクチンが最も知られた例であるエバーメクチン群の抗寄生虫化合物は、回虫などの多くの他の寄生虫に対する補完的保護を提供する。したがって、これらの薬剤の配合物を、家畜に簡便に投与することができ、寄生虫の感染の効果的な制御を提供する形で提供することができるならば、獲得すべき利点が存在する。
【００１５】
イベルメクチンおよびクロサンテルに対し、家畜への注射のための確立された投与割合は、２００μｇ／ｋｇ（イベルメクチン）および２．５ｍｇ／ｋｇ（クロサンテル）程度である。各薬剤の最適ｐＨが異なるので、満足する水性の処方の提供には問題がある。酸性システムは、イベルメクチン用の最適ｐＨを提供する一方、クロサンテルは、十分な溶解のためにはアルカリ性の基質が必要である。
【００１６】
したがって、非水性または実質的に非水性の処方が調査された。イベルメクチンは、非水性または注射に適している水が低含有であるものにおいて調製することができる。グリセロールフォーマル（glycerol formal）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピロリドンおよび、関連溶媒は、種々の処方において、単独または配合して用いられる。特許の公報のWO 95/05812には、イベルメクチンに適するように確立されたいくつかの溶媒（グリセロールフォーマル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび水）を用いた注射用のクロサンテルおよびイベルメクチン溶液が開示されている。しかしながら、前記特許出願に記載された処方の効能は、活性駆虫剤の生体利用性(bioavailability)に関しては開示されていない。
かかる処方の効き目についての我々の研究の結果を、以下に示した表１に概括する。
【００１７】
参考文献WO 95/05812に記載のタイプの処方を評価するために、そこに開示されたイベルメクチン／クロサンテル配合剤の２．５ｍｇ／ｋｇのクロサンテルの用量での投与を、確立した工業的手法に従って行った。しかしながら、これは、２０ｐｐｍ以上のクロサンテルの血漿レベルを作り出せなかった（本明細書に示す表１中、例１および２）。典型的な経験によれば、より多量のクロサンテルによって血漿レベルに好ましい影響があるであろうことは予測された。そのような処方において、クロサンテル濃度を増大させることは容易に達成され、配合剤において、クロサンテルのより多くの投与を許すことになった。より多量の投与するこれらの試みにもかかわらず、５ｍｇ／ｋｇでのクロサンテルの投与によって、血漿レベルは全く増大せず、そして、７．５ｍｇ／ｋｇの例外的に多量の投与レベルだけが、３１ｐｐｍまで増大させた（表１の例３および４）。したがって、驚くべきことに、以下の参考文献WO 95/05812の教示から利用可能な提案された処方は、満足できる配合剤を得るという課題の期待された解決をなすことに失敗した。
【００１８】
本発明の課題
したがって、本発明の課題は、改善された獣医用医薬製剤を提供することである。特に本発明の課題は、吸虫類を含む広い範囲の内部および外部寄生虫に対して活性を有する組成物を提供することである。本発明のさらなる課題は、注射による投与に適した製剤を提供することである。本発明のまたさらなる課題は、観察された従来のレベルを超えてクロサンテルの生体利用性を増大させることが可能な効果的な処方の、イベルメクチンおよびクロサンテルを配合した獣医薬製品を提供することである。
【００１９】
本発明の概要
驚くべきことに、有意な量のポリマー部分、特にポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を包含することによって、駆虫処方中のクロサンテルなどのサリチルアニリドの生体利用性に劇的な効果があることが見出された。Lutrol（ポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマー；ポリマー性界面活性剤として知られる）もまた、この点において幾分利点を示したが、ＰＶＰが実証した効果ほどではない。
【００２０】
したがって、本発明は、例えば、エバーメクチンまたはミルベマイシンとともに、駆虫剤の効果的な生体有用性を有するサリチルアニリド型の駆虫剤を伴なうものをベースとした注射可能な駆虫組成物、特に配合剤を提供することができる。
【００２１】
したがって、本発明の一面によれば、駆虫組成物は、該組成物を注射に適するようにする生理学的に耐性の溶媒系において、エバーメクチンおよびミルベマイシンの中から選択される第一の駆虫剤、それとともにサリチルアニリドから選択される他の駆虫剤を含み、前記組成物が、処置期間を通して約２０ｐｐｍ以上のサリチルアニリドの駆虫剤の血漿レベルを提供するのに有効な量のポリマー成分（ポリマー性要素（polymeric species））を含むことを特徴とする。
好ましくは、ポリマー成分は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーから選択され、前者が特に好ましい。
【００２２】
ポリビニルピロリドンは、医薬用途に種々の分子量（ＭＷ  およそ１０，０００〜５５，０００およびそれ以上：Aldrich Catalogue 2000-2001）の粉体形状で利用可能であり、一般的に分散および懸濁剤として適合する（Merck Index）。したがって、２つの理由から観察された有利な効果が提示されることは驚きである。第一に、その通常の使用は処方の製剤においてであるが、そのような助けなしに活性成分が容易に溶媒系へ導入されるため、ここでそれは不必要であり、実際、本発明者等のこの点に関する知見は、先の特許出願人（Phoenix - WO 01/60380）の安定した処方の製造における知見を裏付ける。第二に、当該分野に熟達している人は、巨大分子が、製剤中に存在する場合、巨大分子と薬成分との間の相互作用による、生体利用性を妨げる、いわゆる「薬物結合（drug binding）」をもたらす生体利用性への悪影響を有しうることを予期するであろう。
【００２３】
したがって、本研究に先立ち、当該分野の現況に基づいて、従来、用量を投与した後の血液からクロサンテルの有効量の減耗を妨げるのに関し、ＰＶＰが有利な効果を有するであろうことを予期することはできなかった。したがって、ＰＶＰは、驚くべきことに、必要に応じ法的に規定された使用中止期限に注意し、処置した動物の人の消費のための食肉処理を可能にすると同時に、用いたＰＶＰの量で、効果的な処置の制御可能な期間を提供するための処方に設計される所望の効果期間を実現するなど、長期作用効果を有するクロサンテルを含む駆虫組成物の製造に効果的であることが見出された。
【００２４】
好適な溶媒系は、グリセロールフォーマル（ＧＦ）、またはプロピレングリコール（ＰＧ）とＧＦとの混合物、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とＧＦとの混合物を含む。分子量によると、一連のＰＥＧ溶媒が、商業的に利用可能であり、それらのいずれも、または利用可能であれば他のものでも、処方の間の液体としてＰＥＧが提示されるか、利用可能であることが提供されれば便宜上選択され得る。典型的には、ＰＥＧ２００〜１５００が容易に商業的供給源から入手され、この目的で使用可能であるが、ＰＥＧ２００からＰＥＧ６００が本発明において有益に用いられる。好ましい溶媒系は、ＰＥＧ２００とＧＦからなる。
【００２５】
したがって、本発明によれば、エバーメクチン、好ましくはイベルメクチンと、サリチルアニリド、好ましくはクロサンテルとの単一の注射可能な処方を得ることが可能であり、動物に投与した場合、クロサンテルの効果的な血漿濃度が容易に達成できるように効果的にクロサンテルを送達する。
このような処方に有用な好ましい駆虫剤の能力範囲は、
イベルメクチン  −  ０．１〜１０％ｗ／ｖ、好ましくは、１〜５％ｗ／ｖ；
クロサンテル  −  １〜３０％ｗ／ｖ、好ましくは、１〜１５％ｗ／ｖ
である。
【００２６】
効果的であることが要求されるポリマー成分、特にポリビニルピロリドンの量は、混合物の所望のサリチルアニリド活性に依存するが、典型的には、少なくとも１１％ＰＶＰが、例えば、達成が望まれるクロサンテルのより高い効果的な量を可能にするために要求され、良好な結果は、１５％以上のレベルで示される。ポリマー成分とクロサンテルとの相対比について、１．４４：１以上の比が処方で確立した場合、クロサンテルの良好な生体利用性が達成されることが示されている。
【００２７】
本発明の実施態様
処方例−溶媒系
Ａ：0.5％ w/v イベルメクチン非経口溶液の製剤中、組成は次のとおりである：
イベルメクチン                      0.5％ w/v
クロサンテル（Ｎａ塩として）        12.5％ w/v
PVP (K12)                           18.0％ w/v
グリセロールフォーマル              100％ v/vまで添加
【００２８】
Ｂ：0.5％ w/v イベルメクチン非経口溶液の製剤中、組成は次のとおりである：
イベルメクチン                      0.5％ w/v
クロサンテル（Ｎａ塩として）        12.5％ w/v
PVP (K12)                           18.0％ w/v
プロピレングリコール                40％ w/v
グリセロールフォーマル              100％ v/vまで添加
【００２９】
Ｃ：0.5％ w/v イベルメクチン非経口溶液の製剤中、組成は次のとおりである：
イベルメクチン                      0.5％ w/v
クロサンテル（Ｎａ塩として）        12.5％ w/v
PVP (K12)                           18.0％ w/v
ポリエチレングリコール２００        40％ w/v
グリセロールフォーマル              100％ v/vまで添加
【００３０】
処方の一般的方法：
これらの処方は、通常の工業的手法に続いて仕上げた。したがってＰＶＰを、はじめにＰＥＧ２００および半量のグリセロールフォーマルに溶解する。次いで、クロサンテルを要求に応じて撹拌しながら導入する。最後に、イベルメクチンを添加し、溶解し、所望の終体積まで溶媒の残りを添加する。溶液を膜ろ過により滅菌し、無菌的にパッケージする。
【００３１】
試験結果：
実行した例１から７に、本発明の処方と比較した従来案の試用を示す。
試験例１：
グリセロールフォーマル中０．５％イベルメクチンの処方中、２．５ｍｇ／ｋｇクロサンテル。
試験例２：
グリセロールフォーマルおよびポリエチレングリコール２００中０．５％イベルメクチンの処方中、２．５ｍｇ／ｋｇクロサンテル。
【００３２】
試験例３：
グリセロールフォーマルおよびポリエチレングリコール２００中０．５％イベルメクチンの処方中、５ｍｇ／ｋｇクロサンテル。
試験例４：
グリセロールフォーマルおよびポリエチレングリコール２００中０．５％イベルメクチンの処方中、７．５ｍｇ／ｋｇクロサンテル。
【００３３】
試験例５：
グリセロールフォーマル中０．５％イベルメクチンの処方中、５ｍｇ／ｋｇクロサンテル、そしてＰＶＰを含有。
試験例６：
グリセロールフォーマルおよびプロピレングリコール中０．５％イベルメクチンの処方中、５ｍｇ／ｋｇクロサンテル、そしてＰＶＰを含有。
【００３４】
試験例７：
グリセロールフォーマルおよびポリエチレングリコール２００中０．５％イベルメクチンの処方中、５ｍｇ／ｋｇクロサンテル、そしてＰＶＰを含有。
クロサンテルに関する生体利用性を本明細書表１に示す。
【表１】
2005525355.tif 000002
【００３５】
産業利用性
本明細書に記載の構成の先に述べた利点および特性の観点から、本発明は、特に、典型的に、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヤギなどの家畜を苦しめる内部寄生虫および外部寄生虫に対抗するため、獣医薬の分野において有用に適用される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年2月24日(2004.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に許容される溶媒中、有効量のサリチルアニリド抗寄生虫化合物とともに、処置期間を通して約２０ｐｐｍ以上の前記化合物の血漿レベルを提供するのに効果的な１％〜３５％の範囲の量で、ポリビニルピロリドンおよびポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレンブロックコポリマーからなる群から選択される十分な量のポリマー成分、並びにエバーメクチンおよびミルベマイシンからなる群から選択される有効量の少なくとも１種の他の抗寄生虫化合物を含む、抗寄生虫組成物。
【請求項２】
サリチルアニリドがクロサンテルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
他の抗寄生虫化合物が、０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在するイベルメクチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
クロサンテルが１〜３０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
溶媒が、プロピレングリコール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセロールフォーマルおよび水の単独または配合からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ポリマー成分が少なくとも１１％の量で存在するポリビニルピロリドンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
本明細書中の処方例または試験例５、６または７のいずれかに記載の組成物。
【国際調査報告】
2005525355.tif 000003
2005525355.tif 000004
2005525355.tif 000005
2005525355.tif 000006