(57)【要約】本発明は、式(I)で示される化合物、それを含有する医薬組成物、その調製方法、および医薬剤としてのその使用を提供する。2005525382.tif 000099
2005525382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2005525382.tif 000090
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；そして
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される〕
で示される化合物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
R1が、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、アルキル、Het、-OR7、-NR7R8、-NR7Ay、および-S(O)nR9よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Y1がCHである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Y1がNである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
pが0または1である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
各R6が、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、Ay、Het、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-R10OR9、およびシアノよりなる群から選択されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各R6が、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、Het、-NR7R8、-NHHet、および-S(O)nR9よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
YがCHである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
YがNである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
R2が、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3およびR4が、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、Ay、-CO2R7、-OR7、-NR7R8、-R10OR7、および-R10NR7R8よりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
R3およびR4が両方ともHである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
環Aが、アリール、5〜6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基、および9員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基よりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
環Aが、フェニル、ナフチル、フラン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、およびキノキサリンよりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
環Aが、フェニル、フラン、ピリジン、およびピリミジンよりなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
環Aがフェニルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
qが、0、1、または2である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
各R5が、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-S(O)2NR7R8、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
各R5が、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、およびシアノよりなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン；
2-(3-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-オール；
N-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
N2,N4-ジシクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン；
N-シクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
3-[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-(2-アニリノピリミジン-4-イル)-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-{2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-{7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル}フェノール；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
2-(4-ブトキシフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-イソブトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-プロポキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-(tert-ブチル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；および
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピペリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
よりなる群から選択される化合物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
アシクロビルおよびバラシクロビルよりなる群から選択される抗ウイルス剤をさらに含む、請求項２３〜２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
動物においてヘルペスウイルス感染を予防または処置する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の治療上有効な量の化合物を該動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
前記ヘルペスウイルス感染が、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、およびヒトヘルペスウイルス8型よりなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
動物においてヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を予防または処置する方法であって、請求項１〜２２のいずれかに記載の治療上有効な量の式(I)で示される化合物を該動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項２９】
Y1がCHであり；YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR3およびR4がHである請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(XX)：
【化２】
2005525382.tif 000091
で示される化合物を、式(XXI)：
【化３】
2005525382.tif 000092
で示される化合物と反応させることを含む、上記方法。
【請求項３０】
YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；R3が、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8(ここで、R7およびR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHである)、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR4がHである請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(XXV)：
【化４】
2005525382.tif 000093
で示される化合物を、式(XXI)：
【化５】
2005525382.tif 000094
で示される化合物と反応させることを含む、上記方法。
【請求項３１】
YがNであり、かつR2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
a) 式(XXVIII)：
【化６】
2005525382.tif 000095
で示される化合物を、式(XXI)：
【化７】
2005525382.tif 000096
で示される化合物と反応させて、中間体化合物を調製するステップと；
b) 該中間体化合物を酸化させるステップと、
を含む、上記方法。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、式(XXX)：
【化８】
2005525382.tif 000097
〔式中、X1は、クロロ、ブロモ、またはヨードである〕
で示される化合物を、式(X)：
【化９】
2005525382.tif 000098
〔式中、M1は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa、またはMg-ハライドであり、ここで、Raは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてハライドはハロである〕
で示される化合物と反応させることを含む、上記方法。
【請求項３３】
式(I)で示される化合物を、製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体に変換するステップをさらに含む、請求項２９〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
式(I)で示される化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を、式(I)で示される他の化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体に変換するステップをさらに含む、請求項２９〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
治療に使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
動物においてヘルペスウイルス感染を予防または処置するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
動物においてヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を予防または処置するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
ヘルペスウイルス感染の予防または処置用医薬を調製するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３９】
ヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患の予防または処置用医薬を調製するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４０】
動物においてヘルペスウイルス感染の予防または処置に使用される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、該化合物を含む医薬製剤、および治療における該化合物の使用に関する。より特定的には、本発明は、ヘルペスウイルス感染の予防および処置のための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
DNAウイルスのうち、ヘルペス群のウイルスは、ヒトにおける最も一般的なウイルス性疾患の原因である。この群には、単純ヘルペスウイルス1型および2型(HSV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)、ならびにヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)が包含される。HSV-1およびHSV-2は、ヒトに対する最も一般的な感染因子の一部である。これらのウイルスのほとんどは、宿主の神経細胞中に生存し続けることが可能であり、ひとたび感染すると、個体は、身体的にも精神的にも苦痛を伴いうる感染の再発臨床症状を患う危険性がある。
【０００３】
単純ヘルペスウイルス(HSV-1および-2)は、口唇ヘルペスおよび陰部ヘルペスの原因因子である。HSV感染は、多くの場合、皮膚、口、および/または生殖器の拡張性かつ消耗性の病変により特性づけられる。初感染では無症状になることもあるが、ウイルスに冒されたことのある個体が感染した場合よりも重篤になる傾向がある。HSVが眼に感染すると、角膜炎または白内障を患って宿主の視覚が損なわれる危険性がある。新生児への感染、免疫無防備状態の患者への感染、または中枢神経系への感染の侵入は、致命的になるおそれがある。米国だけで、4000万人がHSV-2に感染しており、その数は2007年までに6000万人に増加すると予想される。HSV-2に感染したヒトの80%以上は、ウイルスを保有して放散していることに気づいておらず、そして診断を受けたヒトの20%未満が経口治療を受けている。最終結果として、感染集団の5%未満に処置が施されたことになる。HSV-1を保有する全世界に散在した5億3000万人に関しても同様に、症候集団の81%は、未処置のままである。HSV感染症に対する治療法は存在しないので、ひとたび感染すると、個体は、ウイルスを休眠状態で一生涯にわたり保有することになる。潜伏状態からのウイルスの再活性化は、周期的に起こり、ストレス、環境因子、および/または宿主免疫系の抑制が引き金になる可能性がある。現在のところ、バラシクロビル(VALTREX(登録商標))およびアシクロビル(ZOVIRAX(登録商標))のようなヌクレオシド類似体を使用することが、陰部ヘルペスウイルスの発生に対処する医療の標準になっている。
【０００４】
水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)(帯状ヘルペスウイルスとしても知られる)は、水痘おび帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルスである。水痘は、免疫のない宿主中で惹起される原疾患であり、幼児では、通常、水疱疹および発熱により特性づけられる軽度の疾病である。帯状疱疹または帯状ヘルペスは、VZVに感染したことのある成体に生じる再発形態の疾患である。帯状疱疹の臨床症状は、神経痛および片側の皮節に分布する水疱性皮疹により特性づけられる。炎症が拡がると、麻痺または痙攣を引き起こすおそれがある。髄膜が冒されるようになると、昏睡状態になる可能性がある。VZVは、移植を目的としてまたは悪性新形成を処置するために免疫抑制剤を摂取している患者にとって重大な関心事であり、そして免疫系が損なわれることが原因となってAIDS患者にとっても深刻な問題である。
【０００５】
他のヘルペスウイルスの場合と同様に、CMVに感染すると、ウイルスと宿主との一生涯にわたる関係が続く。妊娠時の母体への感染に続いて先天性感染が起こると、死病もしくは肉眼的疾患(小頭蓋症、肝脾腫大症、黄疸、精神遅滞)、失明に至る網膜炎、またはそれほど重篤でない形態では、成長障害ならびに胸部および耳部感染に対する罹患性のような臨床的作用が惹起される可能性がある。たとえば、悪性の疾患、移植後の免疫抑制剤による処置、またはヒト免疫不全ウイルスの感染の結果として免疫無防備状態にある患者にCMVが感染すると、網膜炎、肺炎、胃腸障害、および神経系疾患が惹起される可能性がある。CMV感染はまた、再狭窄やアテローム性動脈硬化などの心臓血管疾患および症状とも関係している。
【０００６】
EBVにより引き起こされる主な疾患は、急性または慢性の伝染性単核症(腺熱)である。他のEBV疾患またはEBV関連疾患の例としては、先天的または後天的細胞性免疫不全を患った人で頻繁に発症するリンパ増殖性疾患、年若い少年でとくに発症するX連鎖リンパ増殖性疾患、EBV関連B細胞腫瘍、ホジキン病、鼻咽腔癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胸腺腫、および口腔毛様白斑が挙げられる。EBV感染はまた、肺を含めて上気道および下気道のさまざまな上皮細胞由来の腫瘍と関係することが見いだされている。EBV感染はまた、慢性疲労症候群、多発性硬化症、およびアルツハイマー病を含む他の疾患および症状にも関係している。
【０００７】
HHV-6は、幼児における突発性発疹ならびにそれぞれ腎臓および骨髄の移植患者における腎臓拒絶反応および間質性肺炎の原因因子であることが示されており、さらに多発性硬化症のような他の疾患とも関係している可能性がある。また、骨髄移植患者では、幹細胞数が抑制されるという証拠が存在する。HHV-7は、未確定の疾患病因である。
【０００８】
B型肝炎ウイルス(HBV)は、世界的にきわめて重要視されているウイルス病原体である。このウイルスは、病因的に原発性肝細胞癌に関係しており、世界の肝臓癌の80%の原因になっていると考えられる。HBV感染による臨床的作用は、頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振、および腹痛に及ぶ。このウイルスの複製は、通常、免疫応答により抑制され、ヒトでは、数週間または数ヶ月の回復経路をたどるが、感染により、先に概要した持続的慢性肝疾患に至るより重篤な状態になる可能性もある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明の第1の態様によれば、式(I):
【化１】
2005525382.tif 000003
【００１０】
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；そして
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される〕
で示される化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体が提供される。
【００１１】
他の態様によれば、本発明は、式(I)で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、製薬上許容される担体または希釈剤をさらに含む。一実施形態では、医薬組成物は、アシクロビルおよびバラシクロビルよりなる群から選択される抗ウイルス剤をさらに含む。
【００１２】
第3の態様によれば、本発明は、動物においてヘルペスウイルス感染を予防または処置する方法を提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を動物に投与することを含む。ヘルペスウイルス感染は、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6型、ヒトヘルペスウイルス7型、またはヒトヘルペスウイルス8型でありうる。
【００１３】
第4の態様によれば、本発明は、動物においてヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を予防または処置するための方法を提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を動物に投与することを含む。
【００１４】
第5の態様によれば、本発明は、Y1がCHであり；YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR3およびR4がHである式(I)で示される化合物を調製する方法であって、式(XX)：
【化２】
2005525382.tif 000004
で示される化合物を、式(XXI)：
【化３】
2005525382.tif 000005
で示される化合物と、反応させることを含む、上記方法を提供する。
【００１５】
第6の態様によれば、本発明は、YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；R3が、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8(ここで、R7およびR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHである)、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR4がHである式(I)で示される化合物を調製する方法であって、式(XXV)：
【化４】
2005525382.tif 000006
で示される化合物を、式(XXI)：
【化５】
2005525382.tif 000007
で示される化合物と、反応させることを含む、上記方法を提供する。
【００１６】
第7の態様によれば、本発明は、YがNであり、かつR2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される式(I)で示される化合物を調製する方法であって、
a) 式(XXVIII)：
【化６】
2005525382.tif 000008
で示される化合物を、式(XXI)：
【化７】
2005525382.tif 000009
で示される化合物と、反応させて、中間体化合物を調製するステップと；
b) 該中間体化合物を酸化させるステップと、
を含む、上記方法を提供する。
【００１７】
第8の態様によれば、本発明は、式(I)で示される化合物の調製方法を提供する。本方法は、式(XXX)：
【化８】
2005525382.tif 000010
〔式中、X1は、クロロ、ブロモ、またはヨードである〕
で示される化合物を、式(X)：
【化９】
2005525382.tif 000011
〔式中、M1は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa、またはMg-ハライドであり、ここで、Raは、アルキルまたはシクロアルキルであり、そしてハライドはハロである〕
で示される化合物と、反応させることを含む。
【００１８】
他の態様として、本発明は、式(I)で示される化合物を製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体に変換するさらなるステップを含む方法を提供する。他の態様において、本発明は、式(I)で示される化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を式(I)で示される他の化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体に変換するさらなるステップを含む方法を提供する。
【００１９】
他の態様によれば、本発明は、式(I)で示される放射能標識化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を提供する。一実施形態では、放射能標識化合物はトリチウム化である。他の態様において、本発明は式(I)で示されるビオチン化化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を提供する。
【００２０】
他の態様によれば、本発明は、治療に使用するための式(I)で示される化合物を提供する。本発明はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染を予防または処置するための式(I)で示される化合物を提供する。本発明はまた、動物におけるヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を予防または処置するための式(I)で示される化合物を提供する。
【００２１】
他の態様によれば、本発明は、動物、好ましくはヒトにおけるヘルペスウイルス感染の予防または処置のための医薬を調製するための、式(I)で示される化合物の使用を提供する。本発明はまた、動物、好ましくはヒトにおけるヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を予防または処置するための医薬を調製するための、式(I)で示される化合物の使用を提供する。
【００２２】
他の態様によれば、本発明は、動物におけるヘルペスウイルス感染の予防または処置に使用するための、式(I)で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する場合、「本発明の化合物」または「式(I)で示される化合物」とは、式(I)で示される化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を意味する。同様に、式(IX)、(XII)、(XX)、(XXV)、(XXVIII)、および(XXX)で示される化合物などのような単離可能な中間体に関して、「式(数)で示される化合物」という表現は、その式を有する化合物ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」(または「アルキレン」)という用語は、1〜8個の炭素原子を含有する直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、およびtert-ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で使用される「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、およびイソブチレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルキル」は、置換アルキルをも包含する。アルキル基は、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、アジド、およびハロよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。トリフルオロメチルのようなペルハロアルキルは、好ましいアルキル基の1つである。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」(または「シクロアルキレン」)という用語は、3〜8個の炭素原子を有しかつ炭素-炭素二重結合をもたない非芳香族炭素環を意味する。「シクロアルキル」としては、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。「シクロアルキル」は、置換シクロアルキルをも包含する。シクロアルキルは、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ、およびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素が置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」(または「アルケニレン」)という用語は、2〜8個の炭素原子と、少なくとも1つかつ3つまでの炭素-炭素二重結合と、を含有する直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルケニル」の例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルケニル」は、置換アルケニルをも包含する。アルケニル基は、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ、およびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素が置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニル」(または「シクロアルケニレン」)という用語は、3〜8個の炭素原子(別段の記載がないかぎり)と、3つまでの炭素-炭素二重結合と、を有する非芳香族炭素環を意味する。「シクロアルケニル」としては、たとえば、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。「シクロアルケニル」は、置換シクロアルケニルをも包含する。シクロアルケニルは、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ、およびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素が置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」(または「アルキニレン」)という用語は、2〜8個の炭素原子と、少なくとも1つかつ3つまでの炭素-炭素三重結合と、を含有する直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルキニル」の例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アルキニル」は、置換アルキニルをも包含する。アルキニル基は、場合により、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ、およびアルキルよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素が置換されていてもよい。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、元素のフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００３０】
「アリール」という用語は、5〜12個の炭素原子を有しかつ少なくとも1つの芳香環を有する単環式炭素環式基および縮合二環式炭素環式基を意味する。特定のアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「アリール」は、置換アリールをも包含する。アリール基は、場合により、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを含む)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素が置換されていてもよい。本発明に係る好ましいアリール基としては、フェニルおよび置換フェニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
「ヘテロサイクリック」(または「ヘテロサイクル」)という用語は、指定数の構成員を有しかつN、O、およびSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する単環式飽和もしくは不飽和非芳香族基および縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロサイクリック基の例としては、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン(dioxalane)、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロサイクリック」は、置換ヘテロサイクリックをも包含する。ヘテロサイクリック基は、場合により、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを含む)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素原子またはヘテロ原子が置換されていてもよい。本発明に係る好ましいヘテロサイクリック基としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピペラジン、ならびにそれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、指定数の構成員を有しかつN、O、およびSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含有する芳香族単環式基および芳香族縮合二環式基を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、およびインダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」は、置換ヘテロアリールをも包含する。ヘテロアリール基は、場合により、ハロ、アルキル(ペルハロアルキルを含む)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される1個以上の置換基で、利用可能な炭素原子またはヘテロ原子が置換されていてもよい。本発明に係る好ましいヘテロアリール基としては、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、およびピリミジン、ならびにそれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
ヘテロサイクリック基およびヘテロアリール基に関連して、「構成員」または「員」という用語は、環を形成する全原子、すなわち、炭素ならびにヘテロ原子N、O、および/またはSを意味する。したがって、6員ヘテロサイクリック環の例はピペリジンであり、6員ヘテロアリール環の例はピリジンである。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「場合により」という用語は、続いて記載される事象(複数も可)が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、事象(複数も可)が起こる場合と事象が起こらない場合の両方を包含する。
【００３５】
本発明は、式(I):
【化１０】
2005525382.tif 000012
【００３６】
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；そして
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される〕
で示される化合物、ならびに製薬上許容されるその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を提供する。
【００３７】
本発明の一実施形態では、R1は、アリール部分、ヘテロサイクリック部分、またはヘテロアリール部分を含有する(たとえば、R1は、Ay、Het、-C(O)Ay、-C(O)Het、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10Ay、-R10Het、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het(ここで、R7またはR8は、アリール部分、ヘテロサイクリック部分、またはヘテロアリール部分を含有する基を提供するように適切に定義される)よりなる群またはその任意のサブセットから選択される)。他の実施形態では、R1がヘテロサイクリック部分またはヘテロアリール部分を含有する式(I)で示される化合物が定義される(たとえば、R1は、Het、-C(O)Het、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(NH)NR7R8、-OR7、-OHet、-NR7R8、-NHHet、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-R10Het、-R10NR7R8、-R10C(O)Het、-R10OC(O)Het、および-R10C(O)NHR10Het(ここで、R7またはR8は、ヘテロサイクリック部分またはヘテロアリール部分を含有する基を提供するように適切に定義される)よりなる群またはその任意のサブセットから選択される)。さらに他の実施形態では、R1が、アリール部分も、ヘテロサイクリック部分も、ヘテロアリール部分も含有しないように、式(I)で示される化合物が定義される(たとえば、R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-OR7、-NR7R8、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジド(ここで、R7およびR8は、アリール部分も、ヘテロサイクリック部分も、ヘテロアリール部分も含有しない基を提供するように適切に定義される)よりなる群またはその任意のサブセットから選択される)。他の実施形態では、R1は、アリール部分を含有しうるが、ヘテロアリール部分もヘテロサイクリック部分も含有しない(たとえば、R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、-C(O)R9、-C(O)Ay、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジド(ここで、R7およびR8は、ヘテロサイクリック部分もヘテロアリール部分も含有しない基を提供するように適切に定義される)よりなる群またはその任意のサブセットから選択される)。
【００３８】
一実施形態では、R1は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-R10シクロアルキル、-R10OR9、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、R1は、ハロ、アルキル、Het、-OR7、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、および-S(O)nR9よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、R1は、アルキル、Het、-OR7、-NR7R8、-NR7Ay、および-S(O)nR9よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。
【００３９】
より特定的には、R1が、ハロ、アルキル、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、Het、-O-アルキル、-NHアルキル-O-アルキル、-NHAy-、および-S-アルキルよりなる群またはその任意のサブセットから選択されるように、式(I)で示される特定の化合物が定義される。より特定的には、R1は、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、およびピロリジンよりなる群または任意のそのサブセットから選択される。いくつかのR1基の特定例は、Cl、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、-NH-メチル、-N(CH3)2、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロプロピル、-NH-イソプロピル、-NH-ブチル、-NH-フェニル、-NH(CH2)2OCH3、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、チオメトキシ、チオエトキシ、チオイソプロポキシ、およびピロリジンよりなる群または任意のそのサブセットから選択される。
【００４０】
一実施形態では、R7およびR8は、それぞれ、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-C(O)R9、-R10-シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR9R11、および-R10CO2R9よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、そのような実施形態では、R7およびR8は、それぞれに、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10-シクロアルキル、-R10Ay、および-R10Hetよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。特定の一実施形態では、R7およびR8は、それぞれ、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、アルキル、およびシクロアルキルよりなる群から選択される。
【００４１】
R9およびR11の定義では、「-R10(OR10)w」は、PEG様の鎖を意味する。
【００４２】
一実施形態では、R9およびR11は、それぞれ、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、および-R10-シクロアルキルよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、R9およびR11は、それぞれ、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、Hおよびアルキルよりなる群から選択される。
【００４３】
一実施形態では、R10は、アルキルまたはシクロアルキル；より特定的にはアルキルである。
【００４４】
式(I)で示される化合物の一クラスでは、Y1はCHである。他の実施形態では、Y1がNであるように、式(I)で示される化合物が定義される。
【００４５】
Y1がCHであるとき、pは、0、1、または2であり、R6は、Y1を介して結合してもよい。Y1がNであるとき、pは、0または1であり、R6は、Y1を介して結合してはならない。一実施形態では、pは、0または1である。特定の一実施形態では、pは、0である。
【００４６】
式(I)で示される化合物は、R6がアリール部分、ヘテロサイクリック部分、またはヘテロアリール部分を含有するように定義される化合物を包含する。一実施形態では、本発明の化合物は、R6がヘテロサイクリック部分またはヘテロアリール部分を含有するように定義される化合物を包含する。式(I)で示される化合物の他のクラスは、R6がアリール部分も、ヘテロサイクリック部分も、ヘテロアリール部分も含有しないように定義される化合物を包含する。さらに他のクラスの化合物は、R6がヘテロサイクリック部分もヘテロアリール部分も含有しないが、アリール部分を含有しうるように定義される化合物を包含する。当業者であれば、R1に対する上記の指針に基づいて、アリール部分、ヘテロサイクリック部分、もしくはヘテロアリール部分を含有するかまたは除外するR6を定義する適切な基のリストを容易に決定することができる。
【００４７】
Y1がCHでありかつpが2であるとき、2個の隣接するR6基(すなわち、C-4に結合されたR6およびC-5に結合されたR6)は、場合により、それらが結合されている原子と一緒になって、C5〜6シクロアルキルまたは1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成してもよい。「2個の隣接するR6基」とは、2個のR6基が、隣接する炭素原子(C-4およびC-5)に結合されていることを意味する。2個の隣接するR6基が、それらが結合されている原子と一緒になって、C5〜6シクロアルキルまたは1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成する実施形態では、各R6基は、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは、アルキル、アルケニル、-OR7、-NR7R8、および-S(O)nR9よりなる群から選択される。たとえば、2個の隣接するR6基が-OR7でありかつそれらが結合されている原子と一緒になる一実施形態では、それらは、次のようなヘテロサイクリック基を形成する。
【化１１】
2005525382.tif 000013
【００４８】
2個の隣接するR6基がアルキルでありかつそれらが結合されている原子と一緒になる他の実施形態では、それらは、次のようなシクロアルキル基を形成する。
【化１２】
2005525382.tif 000014
【００４９】
2個の隣接するR6基がそれぞれ-OR7および-NR7R8として定義されかつそれらが結合されている原子と一緒になる他の実施形態では、それらは、次のようなヘテロサイクリック基を形成する。
【化１３】
2005525382.tif 000015
【００５０】
当業者であれば、これらの例から、他の実施形態を容易に確定することができる。好ましくは、pが2であるとき、2個の隣接するR6基が、それらが結合されている原子と一緒になって、C5〜6シクロアルキルも、1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基も、形成しないように、式(I)で示される化合物が定義される。
【００５１】
一実施形態では、R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、Ay、Het、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-R10OR9、およびシアノよりなる群から選択される。より特定的には、各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、Het、-OR7、-NR7R8、-NHHet、-S(O)nR9、およびシアノよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。一実施形態では、各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、Het、-NR7R8、-NHHet、および-S(O)nR9よりなる群から選択される。
【００５２】
特定のR6基のより特定的な例としては、-NH2、-NHアルキル、-NHR10OR9、-NH-シクロアルキル、および-S(O)nアルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、R6は、-O-ブチル、-NH2、-NHCH(CH3)2、-NH-シクロプロピル、-NH-n-プロピル、-NH-n-ブチル、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロヘキシル、-NH(CH2)2-O-CH3、-S-メチル、および-S-エチルよりなる群から選択される。
【００５３】
一実施形態では、式(I)で示される化合物は、YがCHであるように定義される。他の実施形態では、式(I)で示される化合物は、YがNであるように定義される。
【００５４】
式(I)で示される化合物は、R2がアリール部分、ヘテロサイクリック部分、またはヘテロアリール部分を含有するように定義された化合物を包含する。一実施形態では、本発明の化合物は、R2がヘテロサイクリック部分またはヘテロアリール部分を含有するように定義される化合物を包含する。式(I)で示される化合物の他のクラスは、R2がアリール部分も、ヘテロサイクリック部分も、ヘテロアリール部分も含有しないように定義される化合物を包含する。さらに他のクラスの化合物は、R2がヘテロサイクリック部分もヘテロアリール部分も含有しないが、アリール部分を含有しうるように定義される化合物を包含する。当業者であれば、R1に対する上記の指針に基づいて、アリール部分、ヘテロサイクリック部分、もしくはヘテロアリール部分を含有するかまたは除外するR2を定義する適切な基のリストを容易に決定することができる。
【００５５】
一実施形態では、R2は、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、R2は、Het、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。式(I)で示される特定の化合物は、R2が、Het、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群またはその任意のサブセットから選択されるように定義される。一実施形態では、R2は、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。他の実施形態では、R2は、-NR7R8または-NHHetである。特定の一実施形態では、R2は、-NR7R8である。一実施形態では、R2は-NR7Ayではなく、より特定的には、R2はNHフェニルではない。
【００５６】
より特定的には、一実施形態では、R2は、-NH2、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、-N(アルキル)(アルキル)、-NH-フェニル、-N(アルキル)-フェニル、Het(たとえば、ピロリジン)、-NHHet、および-NH-アルキル-Hetよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、R2は、-NH-アルキル、-NH-シクロアルキル、および-NH-フェニルよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。一実施形態では、R2は、-NH-アルキルまたは-NH-シクロアルキルである。
【００５７】
いくつかの特定のR2基の具体例は、-NH2、-NH-メチル、-NH-エチル、-NH-プロピル、-NH-イソプロピル、-NH-シクロプロピル、-NH-ブチル、-NH-イソブチル、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロヘキシル、-NH(CH2)2OCH3、-NH-フェニル、-N(メチル)-フェニル、およびピロリジン(たとえば、Nを介して結合されたピロリジン)よりなる群から選択される。一実施形態では、R2は、-NH2、-NH-メチル、-NH-エチル、-NH-プロピル、-NH-イソプロピル、-NH-シクロプロピル、-NH-ブチル、-NH-イソブチル、-NH-シクロペンチル、-NH-シクロヘキシル、-NH(CH2)2OCH3、およびピロリジン(たとえば、Nを介して結合されたピロリジン)よりなる群から選択される。
【００５８】
他の実施形態では、式(I)で示される化合物は、R3およびR4の少なくとも1つがヘテロサイクリック部分またはヘテロアリール部分を含有するように定義される化合物を包含する。他の実施形態は、R3およびR4がいずれもヘテロサイクリック部分もヘテロアリール部分も含有しない式(I)で示される化合物を包含する。当業者であれば、R1に対する上記の指針に基づいて、アリール部分、ヘテロサイクリック部分、もしくはヘテロアリール部分を含有するかまたは除外するR3およびR4を定義する適切な基のリストを容易に決定することができる。
【００５９】
一実施形態では、R3は、好ましくは、H、ハロ、アルキル、Ay、-CO2R7、-OR7、-NR7R8、-R10OR7、および-R10NR7R8よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、R3は、H、ハロ、アルキル、-OR7、および-NR7R8よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。一実施形態では、R3はHまたはアルキルである。一実施形態では、R3はHである。
【００６０】
一実施形態では、R4は、H、ハロ、アルキル、Ay、-CO2R7、-OR7、-NR7R8、-R10OR7、および-R10NR7R8よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的にはR4は、H、ハロ、アルキル、OR7、および-NR7R8よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。一実施形態では、R4はHまたはアルキルである。一実施形態では、R4はHである。
【００６１】
上記の式(I)中の
【化１４】
2005525382.tif 000016
は、本明細書中では「環A」と記す。
【００６２】
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基または5〜10員ヘテロアリール基(N、O、およびSから選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を含む)である。環Aは、任意の利用可能なヘテロ原子を含む任意の利用可能な原子を介して、縮合環のC-2炭素に結合しうる。
【００６３】
一実施形態では、環Aは、アリール、5〜6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基、および9員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基よりなる群から選択される。
【００６４】
一実施形態では、環Aは、フェニル、ナフチル、フラン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、およびキノキサリン(quinoxoline)よりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、式(I)中の環Aは、フェニル、フラン、ピリジン、およびピリミジンよりなる群から選択される。一実施形態では、環Aは、少なくとも1個のN原子を含有し、Nを介して結合される。他の実施形態では、環Aはフェニルである。
【００６５】
一実施形態では、qは、0、1、または2である。特定の一実施形態では、qは0である。一実施形態では、qは1である。
【００６６】
R5は、環Aの任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子に結合されうる。式(I)で示される化合物は、R5がアリール部分、ヘテロサイクリック部分、またはヘテロアリール部分を含有するように定義される化合物を包含する。一実施形態では、本発明の化合物は、R5がヘテロサイクリック部分またはヘテロアリール部分を含有するように定義される化合物を包含する。式(I)で示される化合物の他のクラスは、R5がアリール部分も、ヘテロサイクリック部分も、ヘテロアリール部分も含有しないように定義される化合物を包含する。さらに他のクラスの化合物は、R5がヘテロサイクリック部分もヘテロアリール部分も含有しないが、アリール部分を含有しうるように定義される化合物を包含する。当業者であれば、R1に対する上記の指針に基づいて、アリール部分、ヘテロサイクリック部分、もしくはヘテロアリール部分を含有するかまたは除外するR5を定義する適切な基のリストを容易に決定することができる。
【００６７】
一実施形態では、各R5基は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、Ay、Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-S(O)2NR7R8、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。より特定的には、各R5基は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、-OR7、-NR7R8、Ay、Het、シアノ、およびアジドよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。一実施形態では、各R5基は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、-OR7、-NR7R8、およびシアノよりなる群またはその任意のサブセットから選択される。一実施形態では、R5は、ハロ、アルキル、またはOR7である。
【００６８】
とくに、式(I)で示される化合物の特定の実施形態は、R5が、ハロ(たとえば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、アルキル(たとえば、メチル)、O-アルキル(たとえば、O-メチル、O-イソブチル、および
【化１５】
2005525382.tif 000017
)、シアノ、-NHCH3、ならびに-N(CH3)2であるように定義される。
【００６９】
当然のことながら、本発明は、以上に定義された特定の基および好ましい基の組合せおよびサブセットをすべて包含する。
【００７０】
式(I)で示される特定の化合物としては、以下の化合物：
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン；
2-(3-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-オール；
N-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
N2,N4-ジシクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン；
N-シクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
3-[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-(2-アニリノピリミジン-4-イル)-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-{2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-{7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル}フェノール；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
2-(4-ブトキシフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-イソブトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-プロポキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-(tert-ブチル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン； 
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；および
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピペリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン、または
製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
当業者であればわかるであろうが、本発明の化合物は、製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物の形態でも利用可能である。式(I)で示される化合物の製薬上許容される塩は、製薬上許容される無機もしくは有機の酸または塩基から形成された従来の塩および第四級アンモニウム塩を包含する。好適な酸塩のより特定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロイド酸塩、タンニン酸塩などが挙げられる。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は製薬上許容されるものではないが、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩を得る際、中間体として有用な塩を調製するのに役立つこともある。好適な塩基塩のより特定的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、およびプロカイン塩が挙げられる。
【００７２】
本明細書中で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質(式(I)で示される化合物)と溶媒とにより生成されるさまざまな化学量論組成の複合体を意味する。溶媒としては、たとえば、水、メタノール、エタノール、または酢酸が挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用される「生理学的機能性誘導体」という用語は、本発明の化合物の製薬上許容される任意の誘導体、たとえば、動物(とりわけ、ヒトのような哺乳動物)に投与したときに本発明の化合物またはその活性代謝物を(直接的または間接的に)提供することができる式(I)で示される化合物のエステルまたはアミドを意味する。たとえば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practiceを参照されたい。
【００７４】
式(I)で示される化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を調製する方法は、当技術分野で慣用されるものである。たとえば、Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles And Practiceを参照されたい。
【００７５】
当業者には自明なことであろうが、式(I)で示される化合物を調製するための以下に記載の方法では、特定の中間体は、該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体の形態をとることが可能である。それらの用語は、式(I)で示される化合物の調製方法で利用される任意の中間体に適用する場合、式(I)で示される化合物に対して先に述べたのと同一の意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の調製方法は、当技術分野で公知であり、式(I)で示される化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の調製方法と類似している。
【００７６】
式(I)で示される特定の化合物は、立体異性形で存在しうる(たとえば、1個以上の不斉炭素原子を含有しうるかまたはシス-トランス異性を呈しうる)。個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、式(I)で表される化合物の個々の異性体と1つ以上のキラル中心が反転されたその異性体との混合物をも包含する。同様に、当然のことながら、式(I)で示される化合物は、式に示された以外の互変異性形でも存在可能であり、これも本発明の範囲内に包含される。
【００７７】
本発明はさらに、動物(たとえば、ヒトのような哺乳動物)におけるウイルス性疾患の医薬療法(たとえば、症候の再発の抑制を含めて、処置または予防)に使用するための式(I)で示される化合物を提供する。式(I)で示される化合物は、とくに、ヘルペスウイルス感染症のようなウイルス性疾患の処置または予防に有用である。ヘルペスウイルス感染症としては、たとえば、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス7型(HHV-7)、およびヒトヘルペスウイルス8型(HHV-8)の感染症が挙げられる。したがって、本発明の化合物はまた、ヘルペスウイルス感染症の症候または影響の処置または予防に有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、動物(たとえば、ヒトのような哺乳動物)においてヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患、とりわけ、潜在性ヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を処置または予防するのに有用である。ヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患とは、ウイルス感染それ自体は除外して、ウイルス感染の存在の結果として生じる症状または疾患、たとえば、EBV感染に関連づけられる慢性疲労症候群；ならびにEBVおよびHHV-6のようなヘルペスウイルス感染に関連づけられた多発性硬化症を意味する。そのような症状または疾患のさらなる例は、上記の背景の節に記載されている。
【００７９】
それらの症状および疾患に加えて、本発明の化合物は、ヘルペスウイルス感染に関連づけられる心臓血管の疾患および症状、とくに、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、および再狭窄(とりわけ、血管形成術後の再狭窄(RFA))の処置または予防に使用することも可能である。再狭窄は、脈管への損傷(たとえば、バルーン血管形成術または他の外科技術および/もしくは診断技術により引き起こされる損傷)の後で発生する可能性のある血管の狭窄であり、処置された血管の壁の平滑筋細胞の過度の増殖により特性づけられる。RFAを患っている多くの患者において、患者へのウイルス感染(とりわけ、CMVおよび/またはHHV-6の感染)は、処置された冠状血管の平滑筋細胞の増殖で中心的役割を果たすと考えられる。再狭窄は、いくつかの外科技術および/または診断技術の後で、たとえば、移植手術、静脈移植術、冠状血管バイパス移植術の後で、ごく一般的には、血管形成術の後で、発生する可能性がある。
【００８０】
in vitroおよびin vivoの両方で行われた研究によれば、再狭窄が多因子過程であることを示唆する証拠が存在する。いくつかのサイトカインおよび増殖因子は、協奏的に作用して、脈管平滑筋細胞(SMC)の移動および増殖ならびに蓄積して血管を閉塞させる細胞外マトリックス物質の産生を刺激する。このほか、増殖抑制剤は、SMCの増殖および細胞外マトリックス物質の産生を阻害するように作用する。
【００８１】
このほか、式(I)で示される化合物は、B型肝炎またはC型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、およびHIVに関連づけられる症状または疾患を処置または予防するのに有用でありうる。
【００８２】
したがって、本発明は、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物においてウイルス感染(とりわけ、ヘルペスウイルス感染)を処置または予防するための方法を提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。
【００８３】
本明細書中で使用する場合、「予防」という用語は、感染の防止、感染被験者における症候の発生の防止、感染被験者における症候の再発の防止、またはウイルス感染の症候の重症度もしくは頻度、被験者の症状もしくは疾患の減少を意味する。
【００８４】
本明細書中で使用する場合、「処置」という用語は、症候の部分的なもしくは完全な除去、またはウイルス感染の症候の重症度、被験者の症状もしくは疾患の減少、または被験者におけるウイルスの存在の除去もしくは減少を意味する。本明細書中で使用する場合、「治療上有効な量」とは、投与の対象となる被験者において、指定の疾患、症状、または感染を処置または予防するのに十分な量の式(I)で示される化合物を意味する。たとえば、ヘルペスウイルス感染を処置するための式(I)で示される化合物の治療上有効な量は、被験者においてヘルペスウイルス感染を処置するのに十分な量である。
【００８５】
本発明はまた、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物においてヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を処置または予防するための方法を提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物において慢性疲労症候群または多発性硬化症を処置または予防するための方法を提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。以上の方法は、ヘルペスウイルスによる潜在性感染に関連づけられる慢性疲労症候群または多発性硬化症を処置または予防するのにとりわけ有用である。
【００８６】
他の実施形態では、本発明は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、または再狭窄(とりわけ、血管形成術のような手術に続いて起こる再狭窄)のような心臓血管の症状を処置または予防するための方法を提供する。本方法は、治療上有効な抗ウイルス量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。
【００８７】
本発明は、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物においてB型肝炎またはC型肝炎ウイルスを処置または予防するための方法をさらに提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。
【００８８】
本発明は、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物においてヒトパピローマウイルスを処置または予防するための方法をさらに提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。
【００８９】
本発明は、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物においてHIVを処置または予防するための方法をさらに提供する。本方法は、治療上有効な量の式(I)で示される化合物を動物に投与することを含む。
【００９０】
本発明はまた、哺乳動物(たとえば、ヒト)のような動物においてウイルス感染(とりわけ、ヘルペスウイルス感染)を処置または予防するための医薬の調製における式(I)で示される化合物の使用；ヘルペスウイルス感染に関連づけられる症状または疾患を処置するための医薬の調製における式(I)で示される化合物の使用；ならびにB型肝炎またはC型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、およびHIVを処置または予防するための医薬の調製における式(I)で示される化合物の使用を提供する。とくに、本発明はまた、慢性疲労症候群または多発性硬化症を処置または予防するための医薬の調製における式(I)で示される化合物の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、再狭窄やアテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患を処置または予防するための医薬の調製における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
【００９１】
式(I)で示される化合物は、医薬組成物の形態で都合よく投与される。そのような組成物は、1種以上の生理学的に許容される担体または希釈剤との混合状態で従来の方法により使用すべく都合よく提供しうる。
【００９２】
本発明の化合物は、治療上、そのままの化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬製剤または組成物として提供することが好ましい。医薬組成物は、製薬上許容される担体または希釈剤を含みうる。担体または希釈剤は、製剤中の他の成分と適合しかつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容しうる」ものでなければならない。
【００９３】
したがって、本発明は、式(I)で示される化合物を含む医薬製剤または組成物をさらに提供する。一実施形態では、医薬組成物は、1種以上の製薬上許容される担体または希釈剤と、場合により、他の治療成分および/または予防成分と、をさらに含む。
【００９４】
製剤には、経口投与、非経口投与(たとえば、注射またはデポ錠剤などによる皮下投与、皮内投与、脊髄内投与、デポ剤などによる筋肉内投与、および静脈内投与)、直腸内投与、および局所的投与(たとえば、経皮投与、口腔内投与、および舌下投与)に好適なものが包含されるが、最も好適な経路は、たとえば、レシピエントの健康状態、年齢、および障害、ならびに処置対象のウイルス感染または疾患に依存しうる。製剤は、単位用量剤形で都合よく提供可能であり、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより調製可能である。すべての方法は、当該化合物(「有効成分」)と1つ以上の副成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般的には、有効成分を液体担体または微細分割固体担体と均一かつ十分に会合させ、次に、所要により、生成物を所望の製剤に造形することにより、製剤を調製する。経口投与に好適な製剤は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤(ソフトゲルカプセル剤など)、カシェ剤、または錠剤(たとえば、とくに小児に投与するための咀嚼錠剤)のような個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくはサスペンジョン剤として；または水中油型液状エマルジョン剤または油中水型液状エマルジョン剤として提供可能である。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤、またはパスタ剤として提供することも可能である。
【００９５】
錠剤は、場合により1つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって作製可能である。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動性形態の有効成分を、場合により、結合剤(たとえば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿、もしくはポリビニルピロリドン)、充填剤(たとえば、ラクトース、糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、もしくはソルビトール)、滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ)、崩壊剤(たとえば、ジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプングリコレート)、または湿潤剤(たとえば、ナトリウムラウリルスルフェート)のような他の従来の賦形剤と共に、適切な機械で圧縮することにより、調製可能である。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することにより、作製可能である。錠剤は、場合により、コーティングを施したり、切込みを入れたりすることが可能であり、有効成分の徐放または制御放出を行うように製剤化しうる。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングすることが可能である。
【００９６】
他の選択肢として、本発明の化合物は、たとえば、水性もしくは油性の懸濁剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、またはエリキシル剤のような経口液体調剤に組み込むことが可能である。さらに、当該化合物を含有する製剤は、使用前に水または他の好適なビヒクルと組み合わされる乾燥物として提供することも可能である。そのような液体調剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪のような懸濁化剤；レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴムのような乳化剤；扁桃油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコールのような非水性ビヒクル(食用油を含みうる)；およびメチルp-ヒドロキシベンゾエートもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸のような保存剤のような従来の添加剤を含有しうる。そのような調剤はまた、たとえば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤として、製剤化することも可能である。液体調剤はまた、たとえば、ポリエチレングリコールのような従来のソフトゲル賦形剤を含有する経口投与用ソフトゲルカプセル剤として製剤化することも可能である。
【００９７】
非経口投与に供される製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および対象のレシピエントの血液と製剤とを等張化させる溶質を含有していてもよい水性および非水性無菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤や粘稠化剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。
【００９８】
製剤は、単位用量または複数回用量の容器(たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル)に入れて提供することが可能であり、使用直前に無菌液体担体(たとえば、注射用水)の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することも可能である。即時注射溶液剤およびサスペンジョン剤は、先に記載した種類の滅菌された散剤、顆粒剤、および錠剤から調製しうる。直腸内投与に供される製剤は、ココアバター、ハード脂肪、またはポリエチレングリコールのような通常の担体を含む坐剤として提供しうる。
【００９９】
局所適用(たとえば、経皮適用)または鼻腔内適用に好適な製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エーロゾル剤、および油剤が挙げられる。そのような製剤に好適な担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの組合せが挙げられる。
【０１００】
口内(たとえば、頬腔内または舌下)の局所投与に供される製剤としては、有効成分をスクロースおよびアカシアまたはトラガカントのような香味基剤中に含むロゼンジ剤、ならびに有効成分をゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような基剤中を含むパステル剤が挙げられる。
【０１０１】
化合物はまた、デポ調剤として製剤化することも可能である。そのような長時間作用性製剤は、埋植(たとえば、皮下または筋肉内への埋植)により、または筋肉内注射により、投与することが可能である。したがって、たとえば、適切な高分子材料もしくは疎水性材料(たとえば、許容しうる油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは微溶性誘導体として(たとえば、微溶性塩として)、化合物を製剤化することが可能である。
【０１０２】
先に特記した成分に加えて、製剤は、対象の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用される他の物質を含みうる。たとえば、経口投与に好適な製剤は、香味剤を含みうる。
【０１０３】
当然のことながら、処置で使用するのに必要な本発明の化合物の量は、処置対象の症状の特質ならびに患者の年齢および健康状態により異なり、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねられるであろう。しかしながら、一般的には、成人したヒトを処置するために利用される投与量は、典型的には1日あたり0.02〜5000mg、好ましくは1日あたり100〜1500mgの範囲であろう。所望の用量は、便宜上、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、たとえば、1日あたり2、3、4回、またはそれ以上のサブ用量として、提供しうる。本発明に係る製剤は、0.1〜99%の有効成分を含有しうるが、便宜上、錠剤およびカプセル剤では30〜95%、液体調剤では3〜50%である。
【０１０４】
本発明で使用するための式(I)で示される化合物は、他の治療剤、たとえば、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、および/または他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用することも可能である。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物をさらなる治療剤と共に含む組合せの、ウイルス感染の処置における使用を提供する。本発明の化合物と組み合わせうる特定の抗ウイルス剤としては、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ドコサノール、ミリバビル、アンプレナビル、ラミブジン、ジドブジン、およびアバカビルが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせるのに好ましい抗ウイルス剤としては、アシクロビルおよびバラシクロビルが挙げられる。したがって、本発明は、さらなる態様において、式(I)で示される化合物と、アシクロビルおよびバラシクロビルよりなる群から選択される抗ウイルス剤と、を含む組合せ；ウイルス感染の処置およびウイルス感染を処置するための医薬の調製におけるそのような組合せの使用、ならびに式(I)で示される化合物と、アシクロビルおよびバラシクロビルよりなる群から選択される抗ウイルス剤と、を投与することを含むウイルス感染の処置方法を提供する。
【０１０５】
式(I)で示される化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、化合物は、任意の便利な経路により逐次的または同時のいずれかで投与可能である。
【０１０６】
先に言及した組合せは、医薬用製剤の形態で使用すべく都合よく提供することが可能であり、したがって、先に定義した組合せを、場合により、製薬上許容される担体または希釈剤と共に、含む医薬用製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の構成要素は、個別のまたは組み合わされた医薬用製剤として逐次的または同時のいずれかで投与可能である。同一製剤中で組み合わせる場合、2種の化合物は安定でかつ互いにおよび製剤の他の構成要素と相溶的でなければならないことならびに投与に供すべく製剤化しうることはわかるであろう。別々に製剤化する場合、それらは、当技術分野におけるそのような化合物に見合った公知の方法で任意の便利な製剤として提供しうる。
【０１０７】
式(I)で示される化合物をウイルス感染に対して活性な第2の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いるときとは異なる可能性がある。当業者であれば、適切な用量は容易にわかるであろう。
【０１０８】
Y1がNであり；R1が、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、および-S(O)nHetよりなる群から選択され；pが1であり、かつR6が-SR9である式(I)で示される化合物は、以下のスキーム1に描かれたプロセスにより調製可能である。
【化１６】
2005525382.tif 000018
【０１０９】
〔式中、
R1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、および-S(O)nHetよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、Nであり；
pは、1であり；
R6は、-SR9であり；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；そして
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される〕
【０１１０】
一般的には、Y1がNであり；R1が、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、および-S(O)nHetよりなる群から選択され；pが1であり、かつR6が-SR9である式(I)で示される化合物の調製方法(すべての式およびすべての他の変数は、スキーム1に関連して先に定義したとおりである)は、
(a) 式(II)で示される化合物を式(III)で示されるイソチオシアネートと反応させて式(IV)で示される化合物を調製するステップ；
(b) 式(IV)で示される化合物を塩基と反応させて式(V)で示される化合物を調製するステップ;
(c) 式(V)で示される化合物を塩基およびアルキル化剤と反応させて式(VI)で示される化合物を調製するステップ；
(d) 式(VI)で示される化合物をオキシ塩化リンと反応させて式(VII)で示される化合物を調製するステップ；
(e) 式(VII)で示される化合物をヘテロ原子(N、O、S)求核試薬と反応させて式(VIII)で示される化合物を調製するステップ；
(f) (VIII)で示される化合物をハロゲン化して式(IX)で示される化合物を調製するステップ；ならびに
(g) 式(IX)で示される化合物を式(X)で示される化合物と反応させて式(I)で示される化合物を調製するステップ、
を含む。
【０１１１】
より特定的には、Y1がNであり；R1が、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、および-S(O)nHetよりなる群から選択され；pが1であり、かつR6が-SR9である、式(I)で示される化合物は、式(IX)で示される化合物を式(X)の化合物と反応させることにより調製することができる。
【化１７】
2005525382.tif 000019
【０１１２】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１１３】
反応は、パラジウム(0)触媒またはニッケル(0)触媒の存在下、不活性溶媒中で行いうる。場合により、反応系を約50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、等モル量の式(IX)で示される化合物を式(X)で示されるヘテロアリール-金属化合物と反応させることにより反応を行うが、過剰の式(X)で示される化合物の存在下で反応を行うことも可能である。パラジウム触媒またはニッケル触媒は、典型的には、式(IX)で示される化合物に対して1〜10モル%で存在する。適切なパラジウム触媒の例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、およびビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1-メチル-2-ピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式(X)で示されるヘテロアリール-金属化合物がアリールボロン酸もしくはそのエステルまたはアリールボリネートである場合、式(X)で示される化合物の比率に等しいかまたはそれよりも大きい比率で塩基を添加することにより、反応はより都合よく行われる。式(X)で示されるヘテロアリール-金属化合物は、供給業者から入手可能であるか、または個別の単離化合物として調製するかもしくは当業者に公知の方法を用いてin situで生成させることが可能である(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)。
【０１１４】
式(IX)で示される化合物は、ハロゲン化手順により、式(VIII)で示される化合物から調製することができる。
【化１８】
2005525382.tif 000020
【０１１５】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１１６】
典型的には、ハロゲン化反応は、式(VIII)で示される化合物を好適な溶媒中でハロゲン化試薬にさらすことにより行われる。好適なハロゲン化試薬としては、N-ブロモスクシンイミド、トリアルキルアンモニウムトリブロミド、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒としては、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
【０１１７】
式(VIII)で示される化合物は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、および-S(O)nHetよりなる群から選択されるヘテロ原子(すなわち、N、O、またはS)求核試薬との反応を介して式(VII)で示される化合物から調製することができる。
【化１９】
2005525382.tif 000021
【０１１８】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１１９】
典型的には、式(VII)で示されるクロロ化合物を不活性溶媒中において求核試薬で処理することができるか、またはしかるべき場合には、求核試薬を溶媒として使用することができる。たとえば、いくつかの好適な溶媒としては、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および低級アルコール(たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。周囲温度でまたはそれ未満で反応を行うことが可能であるか、または必要とみなされる場合、反応系を50〜200℃に加熱することが必要になることもある。
【０１２０】
式(VII)で示される化合物は、オキシ塩化リンで処理することにより、式(VI)で示される化合物から都合よく調製することができる。
【化２０】
2005525382.tif 000022
【０１２１】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１２２】
好都合なことに、このタイプの変換は、オキシ塩化リンを用いて、場合により塩基の存在下で、行うことができる。これは、場合により加熱しながら、式(VI)で示される化合物をオキシ塩化リンで処理することにより行われる。典型的には、過剰の脱水試薬が用いられ、反応系は、約105℃の還流温度まで加熱することができる。たとえば、好適な塩基は、N,N-ジエチルアニリンなどである。
【０１２３】
式(VI)で示される化合物は、アルキル化プロトコールにより、式(V)で示される化合物から都合よく合成することができる。
【化２１】
2005525382.tif 000023
【０１２４】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１２５】
このシーケンスは、不活性溶媒中において、室温でまたは場合により加熱しながら、式(V)で示される化合物を塩基およびアルキルハライド求電子剤と反応させることにより、行うことができる。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム水溶液などである。炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムなどような他の塩基は、無水条件下で用いることができる。求電子剤としては、メチルヨージド(R9=メチル)のようなアルキルハライド、ジメチルスルフェートのようなアルキルスルフェートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な溶媒系はエタノール/水であるが、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および低級アルコール(たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど)のような他の溶媒を、水性共溶媒と併用してまたは併用せずに、用いることができる。場合により、反応系を50〜200℃に加熱することができる。
【０１２６】
式(V)で示される化合物は、式(IV)で示される化合物の分子内縮合閉環反応により調製することができる。
【化２２】
2005525382.tif 000024
【０１２７】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１２８】
この縮合は、典型的には、式(IV)で示される化合物を不活性溶媒中において塩基で処理することにより、行うことができる。典型的な塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。溶媒としては、水、低級アルコール(たとえば、エタノール、イソプロパノール(iospropanol))などが挙げられる。さらに、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどから溶媒を選択することもできる。
【０１２９】
式(IV)で示される化合物は、式(II)で示される化合物と式(III)で示されるイソチオシアネートとの反応により、都合よく生成させることができる。
【化２３】
2005525382.tif 000025
【０１３０】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１３１】
これは、不活性溶媒中で、場合により加熱しながら、式(II)で示される化合物をエトキシカルボニルイソチオシアネートのような市販のイソチオシアネートと反応させることにより、行うことができる。好適な溶媒としては、トルエンが挙げられるが、これに限定されるものではない。反応系を約30〜150℃の温度に加熱してもよい。
【０１３２】
式(II)で示される化合物は、供給業者から購入するかまたは当業者に公知である従来技術を用いて調製することができる。
【０１３３】
本発明のさらなる実施形態では、Y1がNであり；R1が、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群から選択され、かつpが0である式(I)で示される化合物は、以下のスキーム2に描かれたプロセスにより、都合よく調製しうる。
【化２４】
2005525382.tif 000026
【０１３４】
〔式中、
R1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、Nあり；
pは、0であり；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；そして
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
X1は、クロロ、ブロモ、またはヨードであり；そして
M1は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa、またはMg-ハライドであり、ここで、Raはアルキルまたはシクロアルキルであり、そしてハライドはハロである〕
【０１３５】
一般的には、Y1がNであり；R1が、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群から選択され、かつpが0である式(I)で示される化合物の調製方法(すべての式およびすべての他の変数は、スキーム2に関連して先に定義したとおりである)は、
a) 式(VIII)で示される化合物を還元して式(XI)で示される化合物を調製するステップ；
b) 式(XI)で示される化合物をハロゲン化して式(XII)で示される化合物を調製するステップ；および
c) 式(XII)で示される化合物を式(X)で示される化合物と反応させて式(I)で示される化合物を調製するステップ
を含む。
【０１３６】
より特定的には、Y1がNであり；R1が、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群から選択され、かつpが0である式(I)で示される化合物は、式(XII)で示される化合物を式(X)で示される化合物と反応させることにより、調製することができる。
【化２５】
2005525382.tif 000027
【０１３７】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１３８】
この反応は、式(IX)で示される化合物を式(I)で示される化合物に変換すべく、スキーム1に関連して先に記載したのと同一の手順を用いて行いうる。
【０１３９】
式(XII)で示される化合物は、ハロゲン化手順により、式(XI)で示される化合物から調製することができる。
【化２６】
2005525382.tif 000028
【０１４０】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１４１】
典型的には、ハロゲン化反応は、式(XI)で示される化合物を好適な溶媒中でハロゲン化剤にさらすことにより行われる。好適なハロゲン化剤としては、N-ブロモスクシンイミド、トリアルキルアンモニウムトリブロミド、臭素、N-クロロスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒としては、たとえば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、四塩化炭素、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
【０１４２】
式(XI)で示される化合物は、式(VIII)で示される化合物を還元することにより、都合よく調製することができる。
【化２７】
2005525382.tif 000029
【０１４３】
〔式中、変数はすべて、スキーム1に関連して先に定義したとおりである〕
【０１４４】
この方法は、式(VIII)で示される化合物をアルコール溶媒中においてラネーニッケルで処理することにより、行うことができる。好ましい溶媒はエタノールである。場合により、反応系を50〜150℃に加熱することが必要になることもある。式(VIII)で示される化合物の調製については、スキーム1に関連して先に記載されている。
【０１４５】
本発明のさらなる実施形態では、Y1がCHであり；YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR3およびR4がHである式(I)で示される化合物は、以下のスキーム3に描かれたプロセスにより、都合よく調製しうる。
【化２８】
2005525382.tif 000030
【０１４６】
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、Nであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、両方とも、Hであり；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；そして
Raは、アルキルまたはシクロアルキルである〕
【０１４７】
一般的には、Y1がCHであり；YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR3およびR4がHである式(I)で示される化合物の調製方法(すべての式およびすべての他の変数は、スキーム3に関連して先に定義したとおりである)は、
(a) 式(XIV)で示される4-メチルピリミジンを式(XIII)で示されるエステルと反応させて式(XV)の化合物を調製するステップ；
(b) 式(XV)で示される化合物をヒドロキシルアミン源と反応させて式(XVI)の化合物を調製するステップ；
(c) 式(XVI)で示される化合物をアシル化剤またはスルホニル化剤と反応させて式(XVII)の化合物を調製するステップ；
(d) 式(XVII)で示される化合物を転位させて式(XVIII)で示される化合物を調製するステップ；
(e) 式(XVIII)で示される化合物をアシル化して式(XIX)で示される化合物を調製するステップ；
(f) 式(XIX)で示される化合物を式(CH3)2NCH(ORa)2で示されるジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて式(XX)で示される化合物を調製するステップ；および
(g) 式(XX)で示される化合物を式(XXI)で示される化合物と反応させて式(I)で示される化合物を調製するステップ、
を含む。
【０１４８】
より特定的には、Y1がCHであり；YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR3およびR4がHである式(I)で示される化合物は、式(XX)で示される化合物を式(XXI)で示される化合物と反応させることにより調製することができる。
【化２９】
2005525382.tif 000031
【０１４９】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１５０】
この方法は、好適な溶媒中において、場合により塩基の存在下で(好ましくは、アミジンが塩形で存在する場合)、式(XXI)で示される化合物と式(XXI)で示される化合物とを混合して、反応系を約50〜150℃まで加熱することにより、容易に行うことができる。典型的な溶媒としては、低級アルコール(たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。塩基は、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)である。一実施形態では、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)である。
【０１５１】
式(XX)で示される化合物は、式(XIX)で示される化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させることにより、都合よく調製しうる。
【化３０】
2005525382.tif 000032
【０１５２】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１５３】
この方法に使用するための典型的なジメチルホルムアミドジアルキルアセタール化合物としては、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびジメチルホルムアミドジ-tert-ブチルアセタールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応は、場合により加熱しながら、式(XIX)で示される化合物をジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと混合することにより行われる。
【０１５４】
式(XIX)で示される化合物を式(I)で示される化合物に変換するための以上の手順はまた、所望により、式(VIII)で示される化合物を式(I)で示される化合物に変換するために用いることもできる。
【０１５５】
式(XIX)で示される化合物は、アシル化手順を用いて、式(XVIII)で示される化合物から都合よく調製しうる。
【化３１】
2005525382.tif 000033
【０１５６】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１５７】
典型的には、アシル化は、場合により酸触媒またはルイス酸触媒の存在下、不活性溶媒中で、場合により加熱しながら、式(XVIII)で示される化合物をアシル化剤で処理することにより行われる。典型的なアシル化剤は、当業者により、容易に決定されるであろう。好ましいアシル化剤の1つは、無水酢酸である。ルイス酸触媒もまた、当業者に知られている。この反応に使用するための好ましいルイス酸触媒の1つは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートである。好適な溶媒はトルエンである。他の好ましい反応条件は、触媒硫酸であり、場合によりアセトニトリル中、場合により加熱しながらである。
【０１５８】
式(XVIII)で示される化合物は、式(XVII)で示されるアジリン化合物を転位させることにより、都合よく調製することができる。
【化３２】
2005525382.tif 000034
【０１５９】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１６０】
式(XVII)で示されるアジリンの転位は、好適な溶媒中、約160〜200℃の温度で、式(XVII)で示されるアジリンの溶液を加熱することにより、達成することができる。好適な不活性溶媒としては、1-メチル-2-ピロリジノンおよび1,2,4-トリクロロベンゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式(XVII)で示されるアジリンを式(XVIII)で示される化合物に転位させるためのより好ましい方法は、式(XVII)で示される化合物を塩化第一鉄(FeCl2)または塩化第二鉄(FeCl3)と反応させることを含む。GlaxoSmithKline Inc.に付与された2001年11月8日公開のPCT公開WO 01/83479号を参照されたい。この反応は、典型的には、不活性溶媒中で加熱しながら行われる。この反応に好ましい溶媒は、1,2-ジメトキシエタンなどである。
【０１６１】
典型的には、式(XVII)で示されるアジリンは、塩基の存在下においてアシル化剤またはスルホニル化剤で処理することにより、式(XVI)で示されるオキシム化合物から調製することができる。
【化３３】
2005525382.tif 000035
【０１６２】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１６３】
典型的なアシル化剤またはスルホニル化剤としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応は、たとえば、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエンなどのような不活性溶媒中で行いうる。
【０１６４】
式(XVI)で示されるオキシム化合物は、好適な溶媒中において、場合により塩基を併用して、式(XV)で示されるケトン化合物をヒドロキシルアミン源で処理することにより、容易に調製される。
【化３４】
2005525382.tif 000036
【０１６５】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１６６】
典型的には、ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンヒドロクロリドであり、塩基は水酸化ナトリウムの水溶液である。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのような低級アルコールが挙げられる。
【０１６７】
式(XV)で示されるケトン化合物は、塩基の存在下において式(XIV)で示されるメチルピリミジンを式(XIII)で示されるエステルで処理することにより、調製することができる。
【化３５】
2005525382.tif 000037
【０１６８】
〔式中、変数はすべて、スキーム3に関連して先に定義したとおりである〕
【０１６９】
好適な塩基の例は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。式(III)で示されるようなケトンは、当業者に知られている手順および/または文献(Cassity, R.P.; Taylor, L.T.; Wolfe, J.F. J.Org. Chem. 1978, 2286)に記載されている手順を用いて、容易に調製することができる。
【０１７０】
本発明のさらなる実施形態では、YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；R3が、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8(ここで、R7およびR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHである)、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR4がHである式(I)で示される化合物は、以下のスキーム4に描かれたプロセスにより、都合よく調製しうる。
【化３６】
2005525382.tif 000038
【０１７１】
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、Nであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8(ここで、R7およびR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHである)、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R4は、Hであり；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；そして
M2は、Li、Mg-ハライド、またはセリウム-ハライドである〕
【０１７２】
一般的には、YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；R3が、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8(ここで、R7およびR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHである)、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR4がHである式(I)で示される化合物の調製方法は、
(a) 式(XVIII-A)で示される化合物をホルミル化して式(XXII)で示される化合物を調製するステップ；
(b) 式(XXII)で示される化合物を式(XXIII)で示される化合物と反応させて式(XXIV)で示される化合物を調製するステップ；
(c) 式(XXIV)で示される化合物を酸化させて式(XXV)で示される化合物を調製するステップ；および
(d) 式(XXV)で示される化合物を式(XXI)で示される化合物と反応させて式(I)の化合物を調製するステップ、
を含む。
【０１７３】
より特定的には、YがNであり；R2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；R3が、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8(ここで、R7およびR8はHではない)、-NR7Ay(ここで、R7はHである)、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；かつR4がHである式(I)で示される化合物は、式(XXV)で示される化合物を式(XXI)で示される化合物と反応させることにより調製しうる。
【化３７】
2005525382.tif 000039
【０１７４】
〔式中、変数はすべて、スキーム4に関連して先に定義したとおりである〕
【０１７５】
この方法は、好適な溶媒中において、場合により塩基の存在下で、式(XXV)で示される化合物と式(XXI)で示される化合物とを混合することにより、容易に行うことができる。反応系を50〜150℃に加熱してもよいし、または反応を周囲温度で行ってもよい。典型的な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのような低級アルコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的な塩基としては、たとえば、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)が挙げられる。他の実施形態では、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)である。
【０１７６】
式(XXV)で示される化合物は、式(XXIV)で示される化合物を酸化させることにより、都合よく調製しうる。
【化３８】
2005525382.tif 000040
【０１７７】
〔式中、変数はすべて、スキーム4に関連して先に定義したとおりである〕
【０１７８】
典型的な酸化剤としては、不活性溶媒中の二酸化マンガンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。好適な不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
式(XXIV)で示される化合物は、式(XXII)で示される化合物を式(XXIII)で示される化合物と反応させることにより、都合よく調製しうる。
【化３９】
2005525382.tif 000041
【０１８０】
〔式中、変数はすべて、スキーム4に関連して先に定義したとおりである〕
【０１８１】
式(XXIII)で示される化合物中の好適な金属(M2)としては、リチウム、ハロゲン化マグネシウム(II)、ハロゲン化セリウム(III)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式(XXIII)で示される化合物は、供給業者から購入しうるか、または当業者に公知である方法により調製しうる。
【０１８２】
式(XXII)で示される化合物は、ホルミル化手順により、式(XVIII-A)で示される化合物から都合よく調製しうる。
【化４０】
2005525382.tif 000042
【０１８３】
〔式中、変数はすべて、スキーム4に関連して先に定義したとおりである〕
【０１８４】
典型的には、ホルミル化は、フィルスマイヤー・ハーク反応を介して行われる。フィルスマイヤー・ハーク試薬は、供給業者から購入することができるかまたはin situで調製することができる。典型的な条件としては、場合により反応系を約50〜150℃に加熱しながら、式(XVIII)で示される化合物をN,N-ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンの予備混合溶液で処理することが挙げられるが、これに限定されるものではない。式(XVIII-A)で示される化合物は、前のスキームに記載されているプロセスに従って調製しうる。
【０１８５】
YがNであり；かつR2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される式(I)で示される化合物は、以下のスキーム5に描かれたプロセスにより、都合よく調製しうる。
【化４１】
2005525382.tif 000043
【０１８６】
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、Nであり；
R2は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり； 
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；そして
M2は、Li、Mg-ハライド、またはセリウム-ハライドであり、ここで、ハライドはハロである〕
【０１８７】
一般的には、YがNであり；かつR2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される式(I)で示される化合物の調製方法は、
(a) 式(XXII)で示される化合物を式(XXVI)で示される化合物と反応させて式(XXVII)で示される化合物を調製するステップ；
(b) 式(XXVII)で示される化合物を酸化させて式(XXVIII)で示される化合物を調製するステップ；および
c) 式(XXVIII)の化合物を式(XXI)で示される化合物と反応させてから酸化的芳香族化を行って式(I)で示される化合物を調製するステップ、
を含む。
【０１８８】
より特定的には、YがNであり；かつR2が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択される式(I)で示される化合物は、式(XXVIII)で示される化合物を式(XXI)で示される化合物と反応させてから酸化的芳香族化を行うことにより、調製することができる。
【化４２】
2005525382.tif 000044
【０１８９】
〔式中、変数はすべて、スキーム5に関連して先に定義したとおりである〕
【０１９０】
縮合は、不活性溶媒中において、場合により塩基の存在下で、式(XXVIII)で示される化合物を式(XXI)で示される化合物で処理することにより、都合よく行われる。反応系を約50〜150℃に加熱してもよいし、または反応を周囲温度で行ってもよい。好適な不活性溶媒としては、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのような低級アルコールが挙げられる。塩基は、典型的には、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリウム、またはアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)である。他の実施形態では、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドであり、塩基は炭酸カリウムまたはアミン塩基(たとえば、トリエチルアミン)である。反応によりジヒドロピリミジン中間体が生成される。
【０１９１】
好都合なことに、同一の反応容器内で、酸化剤を添加することにより、ジヒドロピリミジン中間体を式(I)で示される化合物に酸化させることが可能である。反応系を50〜150℃に加熱してもよいし、または反応を周囲温度で行ってもよい。典型的には、酸化剤は、酸素(O2)、パラジウム担持炭素、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンなどである。
【０１９２】
式(XXVIII)で示される化合物は、式(XXVII)で示される化合物を酸化させることにより<都合よく調製しうる。
【化４３】
2005525382.tif 000045
【０１９３】
〔式中、変数はすべて、スキーム5に関連して先に定義したとおりである〕
【０１９４】
式(XXVII)で示される化合物を酸化させるための典型的な酸化剤としては、二酸化マンガンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。酸化は、典型的には、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテルなどのような不活性溶媒中で行われる。
【０１９５】
式(XXVII)で示される化合物は、式(XXII)で示される化合物を式(XXVI)で示される化合物と反応させることにより、都合よく調製しうる。
【化４４】
2005525382.tif 000046
【０１９６】
〔式中、変数はすべて、スキーム5に関連して先に定義したとおりである〕
【０１９７】
式(XXVI)で示される化合物は、供給業者から購入しうるか、または当業者に公知である方法により調製しうる。式(XXII)で示される化合物は、上記のスキーム3および4に関連して記載した方法を用いて調製しうる。
【０１９８】
本発明のさらなる実施形態では、式(I)で示される化合物は、以下のスキーム6に描かれたプロセスにより、都合よく調製しうる。
【化４５】
2005525382.tif 000047
【０１９９】
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
X1は、クロロ、ブロモ、またはヨードであり；そして
M1は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)3、Zn-ハライド、ZnRa、またはMg-ハライドであり、ここで、Raはアルキルまたはシクロアルキルであり、そしてハライドはハロである〕
【０２００】
一般的には、式(I)で示される化合物の調製方法(すべての式および変数は、スキーム6に関連して先に定義したとおりである)は、
a) 式(XXIX)の化合物をハロゲン化して式(XXX)の化合物を調製するステップ；および
b) 式(XXX)の化合物を式(X)で示される化合物と反応させて式(I)の化合物を調製するステップ
を含む。
【０２０１】
より特定的には、反応のこのシーケンスは、スキーム2に関連して先に記載したのと類似した方法で行いうる。式(XXX)で示される化合物は、実際上、Y1がNでありかつR6がHである場合、スキーム2に記載されている式(XII)で示される化合物と同一であることに留意すべきである。同様に、式(XXIX)で示される化合物は、実際上、Y1がNでありかつpが0である場合、式(XI)で示される化合物と同一であり、Y1がCHとして定義される場合、式(XVIII)で示される化合物と同一であることにも留意すべきである。式(XXIX)で示される化合物は、当業者に知られている技術を用いて、スキーム1〜4に関連して先に記載した方法により調製することができる。
【０２０２】
以上の合成プロセスのいずれにおいても、ステップは特定の順序で記載されている。しかしながら、当業者であれば容易にわかるであろうが、各反応スキーム内の種々のステップは、異なる順序で行うことも可能である。したがって、プロセスのステップを行う順序は、本発明にとって決定的なことではない。本発明は、ステップの順序が本明細書に記載の特定の実施形態と異なる類似のプロセスを、対象として包含する。
【０２０３】
当業者には自明なことであろうが、式(I)で示される化合物は、当技術分野で周知の技術を用いて、式(I)で示される他の化合物に変換可能である。すなわち、式(I)で示される特定の化合物は、式(I)で示される他の化合物の調製プロセスにおいて、中間体として使用可能である。たとえば、式(I)で示される化合物を式(I)で示される他の化合物に変換する一方法は、a) 式(I-A)で示される化合物を酸化させて式(I-B)で示される化合物を調製するステップ；およびb) 場合により、式(I-B)で示される化合物を式R2(ここで、R2は、-NR7R8、-OR7、Nを介して結合されたHet、-NHHet、NHR10Het、OHet、および-OR10Hetよりなる群から選択される)で示される酸素求核試薬またはアミン求核試薬と反応させて、式(I)(ここで、R2は、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet、-NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択される)で示される化合物を調製するステップ、を含む。
【化４６】
2005525382.tif 000048
【０２０４】
〔式中、n'は、1または2であり；R2は、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet、-NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択され、他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２０５】
より特定的には、R2が、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet、-NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択される式(I)で示される化合物は、式(I-B)で示される化合物(すなわち、R2がS(O)n'R9(ここで、n'は1または2である)である式(I)で示される化合物)を式R2(ここで、R2は、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet、-NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択される)で示される酸素求核試薬またはアミン求核試薬と反応させることにより、調製することができる。ニートな状態で反応を行ってもよいし好適な溶媒中で反応を行ってもよく、反応系を約50〜150℃に加熱してもよい。典型的には、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのような低級アルコール、またはN,N-ジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランなどのような溶媒である。場合により、反応を促進するために、塩基を用いてもよい。典型的には、塩基は、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンのようなアミン塩基でありうる。
【０２０６】
式(I-B)で示される化合物は、不活性溶媒中において、場合により塩基の存在下で、式(I-A)で示される化合物(すなわち、R2が-S(O)nR9(ここで、nは0である)である式(I)で示される化合物)を酸化剤と反応させることにより、都合よく調製しうる。典型的には、酸化剤は、3-クロロ過安息香酸などのような過酸であり、場合により、重炭酸ナトリウムのような塩基が併用される。酸化剤と基質との化学量論比を注意深くモニタリングすることにより、スルホキシド(n=1)とスルホン(n=2)と間の生成物分布を制御することができる。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。式(I-A)で示される化合物が被酸化性窒素を含有する場合、酸性条件下で酸化を行うことが好ましいであろう。溶液を酸性にするために、酢酸または当業者に知られている他の好適な酸を添加することができる。
【０２０７】
式(I-A)で示される化合物は、先にスキーム1〜6(ここで、R2=SR9)に記載した方法により調製される。
【０２０８】
類似の手順により、少なくとも1つのR6が-SR9である式(I)で示される化合物を、少なくとも1つのR6が、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet -NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択される式(I)で示される他の化合物に変換しうる。このプロセスは、a) 式(I-AA)で示される化合物を酸化させて式(I-BB)で示される化合物を調製するステップ；およびb) 場合により、式(I-BB)で示される化合物を式R6(ここで、R6は、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet -NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択される)で示される酸素求核試薬またはアミン求核試薬と反応させて、式I(ここで、少なくとも1つのR6は、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet -NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択される)で示される化合物を調製するステップ、を含む。
【化４７】
2005525382.tif 000049
【０２０９】
〔式中、p'は、Y1がNであるとき、0であるか、またはp'は、Y1がCHであるとき、0もしくは1であり；少なくとも1つのR6は、Nを介して結合されたHet、-OR7、-OHet -NR7R8、および-NHHetよりなる群から選択され；そして他の変数はすべて、先にに記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２１０】
式(I-AA)で示される化合物は、先にスキーム1〜6(ここで、少なくとも1つのR6=SR9)に記載した方法により調製される。
【０２１１】
式(I)で示される化合物を式(I)で示される他の化合物に変換するのにとくに有用な他の方法は、式(I-C)で示される化合物(すなわち、R2がフルオロである式(I)で示される化合物)をアミンと反応させ、場合により、混合物を約50〜150℃に加熱して、式(I-D)で示される化合物(すなわち、R2が、Nを介して結合されたHet、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetである式(I)で示される化合物)を調製することを含む。
【化４８】
2005525382.tif 000050
【０２１２】
〔式中、他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに定義されているとおりである〕
【０２１３】
この手順は、式(I-C)で示される化合物をニートなアミン(すなわち、R2)中で混合するかまたは好適な溶媒中で過剰のアミンと混合して、式(I-D)で示される化合物を生成させることにより、行いうる。典型的には、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのような低級アルコールである。他の好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリジンなどを挙げることができる。
【０２１４】
さらなる例として、2つの方法のいずれかを用いて、式(I-E)で示される化合物を式(I-F)で示される化合物に変換しうる。
【化４９】
2005525382.tif 000051
【０２１５】
〔式中、M3は、B(OH)2、B(ORa)2、B(Ra)2、Sn(Ra)3、Zn-ハライド; Zn-Ra、またはMg-ハライドであり、RgはAyまたはHetであり、そして他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに定義されているとおりである〕
【０２１６】
したがって、本発明は、式(I-E)で示される化合物を式(I-F)で示される化合物に変換する方法であって、
(1) 式(I-E)で示される化合物のハロゲンをアミンで置き換えること；または
(2) 式(I-E)で示される化合物を式Rg-M3(ここで、M3は、B(OH)2、B(ORa)2、B(Ra)2、Sn(Ra)3、Zn-ハライド; Zn-RaまたはMg-ハライドである)で示される金属化合物と結合するさせること、
のいずれかを含む上記方法を提供する。
【０２１７】
さらなる例として、従来の脱メチル化技術を用いて、式(I-G)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がO-メチルである式(I)で示される化合物)を式(I-H)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がOHである式(I)で示される化合物)に変換しうる。さらに、場合により、式(I-H)で示される化合物を式(I-J)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がOR10である式(I)で示される化合物)に変換することも可能である。たとえば、以上の変換は、次のように模式的に表される。
【化５０】
2005525382.tif 000052
【０２１８】
〔式中、q'は、0、1、2、3、または4であり；Meはメチルであり、そして他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２１９】
脱メチル化反応は、好適な溶媒中において約-78℃〜室温の温度で式(I-G)で示される化合物をルイス酸で処理して式(I-H)で示される化合物を生成させことにより、行いうる。典型的には、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンなどのような不活性溶媒である。ルイス酸は、三臭化ホウ素、トリメチルシリルヨージドなどであってよい。
【０２２０】
場合により、アルキル化反応により、式(I-H)で示される化合物を式(I-J)で示される化合物にさらに変換することも可能である。アルキル化反応は、好適な溶媒中において式(I-H)で示される化合物を式R10-ハロ(ここで、R10は先に定義したとおりである)で示されるアルキルハライドで処理して式(I-J)で示される他の化合物を生成させることにより、行いうる。反応は、典型的には、塩基の存在下において、場合により約50〜200℃に加熱しながら、行われる。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中で行いうる。典型的には、塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどである。さらに、当業者には自明なことであろうが、アルキル化反応は、ミツノブ条件下で行うることができる。
【０２２１】
式(I)で示される化合物を式(I)で示される他の化合物に変換する方法のさらなる例として、式(I-K)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がハロである式(I)で示される化合物)を式(I-L)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がAy、Het、または窒素に結合した置換基である式(I)で示される化合物)に変換しうる。
【０２２２】
たとえば、式(I-K)で示される化合物から式(I-L)で示される化合物への変換を以下に模式的に示す。
【化５１】
2005525382.tif 000053
【０２２３】
〔式中、
q'は、0、1、2、3、または4であり；R5'は、Ay、Het、-NR7R8、-NR7Ay、および-NHHetよりなる群から選択され；M4は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、および-Sn(Ra)2(ここで、Raはアルキルまたはシクロアルキルである)よりなる群から選択され；そして他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２２４】
式(I-K)で示される化合物から式(I-L)で示される化合物への変換は、式(I-K)で示される化合物を式H-R5'で示される化合物と共に加熱することにより、または式(I-K)で示される化合物を式R5'-M4〔式中、M4は、-B(OH)2、-B(ORa)2、-B(Ra)2、-Sn(Ra)2(ここで、Raはアルキルもしくはシクロアルキルである)である〕で示される化合物と結合させることにより、行われる。反応は、パラジウム(0)源の存在下において不活性溶媒中で行いうる。場合により、反応系を約50〜150℃に加熱してもよい。好ましくは、反応は、等モル量の式(I-K)で示される化合物を式R5'-M4で示される化合物と反応させることにより、行われる。反応はまた、過剰のR5'-M4の存在下で行ってもよい。パラジウム(0)触媒は、典型的には、式(I-K)で示される化合物に対して1〜25モル%で存在する。好適なパラジウム触媒の例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(II)、およびビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム(II)ジクロリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および1-メチル-2-ピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。R5'-M4で示される化合物がボロン酸もしくはそのエステルまたはボリネートである場合、式R5'-M4で示される化合物の比率に等しいかまたはそれよりも大きい比率で塩基を添加することにより、反応はより都合よく行われる。式R5'-M4で示される化合物は、供給業者から入手可能であるか、または個別の単離化合物として調製するかもしくは当業者に公知の方法を用いてin situで生成させることが可能である(Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Stille, J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1995, 60, 292.)。
【０２２５】
さらに他の例では、式(I-K)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がハロである式(I)で示される化合物)は、式(I-N)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5がNH2である式(I)で示される化合物)に変換される。次に、場合により、式(I-N)で示される化合物を式(I-O)で示される化合物(すなわち、qが1以上でありかつ少なくとも1つのR5が-NR7R8(ここで、R7およびR8は両方ともHではない)である式(I)で示される化合物)に変換することが可能である。たとえば、以上の変換は、次のように模式的に表される。
【化５２】
2005525382.tif 000054
【０２２６】
〔式中、q'は、0、1、2、3、または4であり、そして他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２２７】
式(I-K)で示される化合物を式(I-N)で示される化合物に変換するプロセスは、パラジウム(0)源、塩基、および好適な配位子の存在下で式(I-K)で示される化合物をイミンと反応させてから加水分解を行って式(I-N)で示される化合物を生成させることにより、行われる。J. Wolfe, et al., Tetrahedron Letters 38:6367-6370 (1997)を参照されたい。典型的には、イミンはベンゾフェノンイミンであり、パラジウム(0)源は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、塩基は、ナトリウムtert-ブトキシドであり、そして配位子は、ラセミ体2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルである。好適な溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
【０２２８】
好適な溶媒中において塩基の存在下で、場合により加熱しながら、式(I-N)で示される化合物を式R7-ハロゲンで示される化合物と反応させることにより、式(I-O)で示される化合物を調製することが可能である。典型的には、塩基はトリエチルアミンまたはピリジンであり、溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドなどである。アニリンを併用した場合の当業者に周知の他の変換により、式(I-N)で示される化合物を式(I-O)で示される化合物に変換することが可能である。
【０２２９】
ケトンまたはアルデヒドを用いて式(I-N)で示される化合物の還元的アミノ化を行うことにより、式(I-O)で示されるこのほかの化合物を得ることができる。A. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem. 61:3849-3862 (1996)を参照されたい。典型的には、式(I-N)で示される化合物は、ジクロロエタンなどのような不活性溶媒中において酢酸のような酸およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのような還元剤の存在下でアルデヒドまたはケトンで処理される。
【０２３０】
先に記載したように、式(I-K)で示される化合物を式(I-O)で示される化合物に直接変換する他の方法は、式(I-K)で示される化合物をアミンと共に加熱して熱的にハロゲンを置き換えることを含む。
【０２３１】
R1がHであるように式(I)で示される化合物が定義される実施形態では、式(I-P)で示される化合物を式(I-Q)で示される化合物に変換しうる。たとえば、脱プロトン化/求電子剤クエンチプロトコールにより、式(I-P)で示される化合物を式(I-Q)で示される化合物に変換しうる。たとえば、式(I-P)で示される化合物をn-ブチルリチウムのような塩基と反応させてから求電子剤と反応させると、式(I-Q)で示される化合物が得られる。
【化５３】
2005525382.tif 000055
【０２３２】
〔式中、Eは、ハロ、アルキル、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-S(O)nR9、および-R10シクロアルキルから選択され、そして他の変数はすべて、先に記載したいずれかのプロセスに関連して定義したとおりである〕
【０２３３】
このプロセスに使用しうる求電子剤としては、ハロゲン(E=ヨード、ブロモ、クロロ)、アルキルハライド(E=メチル、ベンジルなど)；アルデヒド(E=CH(OH)R10)；ジメチルホルムアミド(E=CHO)；ジアルキルジスルフィド(E=SMe、SEt、S-イソプロピルなど)；二酸化炭素(E=CO2H)；ジメチルカルバモイルクロリド(E=C(O)NMe2)などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３４】
典型的には、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中において約-78℃で式(I-P)で示される化合物を非求核性塩基で処理する。続いて、求電子剤を添加することにより反応をクエンチングする。好適な非求核性塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２３５】
さらに、R1がHである式(I)で示される化合物は、脱プロトン化/求電子剤クエンチ/求核置換プロトコールにより、式(I)で示される他の化合物に変換しうる。たとえば、式(I-P)で示される化合物をn-ブチルリチウムのような塩基と反応させてから求電子性ハロゲン化剤でクエンチングすると、先のスキームに描かれているように、式(I-Q、ここで、Eはハロゲンである)で示される化合物が得られる。好適な溶媒中において、場合により加熱しながら、場合により塩基の存在下で、式(I-Q、ここで、Eはハロゲンである)で示される化合物を求核剤(Z1)で処理すると、式(I-R)で示される化合物が得られる。
【化５４】
2005525382.tif 000056
【０２３６】
〔式中、Z1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9(ここで、nは0である)、およびシアノよりなる群から選択されて、そして他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２３７】
この反応に使用するための溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、および1-メチル-2-ピロリジノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基は、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸カリウムなどでありうる。
【０２３８】
他の例として、式(I)で示される化合物を式(I)で示される他の化合物に変換する一方法は、a) R1が-SR15でありかつR15がアルキル、シクロアルキル、またはAyである式(I-S)で示される化合物を酸化させて式(I-T)で示される化合物を調製し、そして次にb) 場合により、式(I-T)で示される化合物を、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9(ここで、nは0である)、およびシアノよりなる群から選択される求核剤Z1と反応させて、式(I-U)で示される化合物を調製することを含む。
【化５５】
2005525382.tif 000057
【０２３９】
〔式中、Z1は、Het、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9(ここで、nは0である)、およびシアノよりなる群から選択され；R15は、アルキル、シクロアルキル、またはAyであり；そして他の変数はすべて、先に記載のいずれかのプロセスに従って定義したとおりである〕
【０２４０】
類似の方法を用いて、少なくとも1つのR5が-SR15である式(I)で示される化合物を、少なくとも1つのR5がZ1である式(I)で示される化合物に変換することができる。
【０２４１】
当業者であれば、本明細書に包含される本開示および実施例に基づいて、式(I)で示される化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体を、式(I)で示される他の化合物または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体に容易に変換することができる。
【０２４２】
本発明はまた、式(I)で示される放射能標識化合物および式(I)で示されるビオチン化化合物を提供する。式(I)で示される放射能標識化合物および式(I)で示されるビオチン化化合物は、従来技術を用いて調製することができる。たとえば、式(I)で示される放射能標識化合物は、適切な触媒の存在下で式(I)で示される化合物をトリチウムガスと反応させて式(I)で示される放射能標識化合物を生成させることにより、調製することができる。
【０２４３】
好ましい一実施形態では、式(I)で示される化合物はトリチウム化される。
【０２４４】
式(I)で示される放射能標識化合物および式(I)で示されるビオチン化化合物は、ヘルペスウイルス感染のようなウイルス感染を処置または予防するための化合物を同定するためのアッセイに有用である。したがって、本発明は、ヘルペスウイルス感染のようなウイルス感染を処置または予防するための活性を有する化合物を同定するためのアッセイ方法を提供する。この方法は、式(I)で示される放射能標識化合物または式(I)で示されるビオチン化化合物を標的タンパク質に特異的に結合させるステップを含む。より特定的には、好適なアッセイ方法は、競合結合アッセイを含むであろう。式(I)で示される放射能標識化合物および式(I)で示されるビオチン化化合物は、当技術分野で慣用される方法に準拠したアッセイで利用することができる。
【０２４５】
以下の実施例は、単に例示を目的としたものにすぎず、なんら本発明の範囲を限定しようとするものではない。試薬は、市販されているかまたは文献の手順に従って調製される。実施例番号は、上記の表に列挙されている化合物を意味する。1Hおよび13C NMRスペクトルは、Varian Unity Plus NMR分光光度計を用いて300または400MHzおよび75または100MHzで取得した。19F NMRは、282MHzで記録した。質量スペクトルは、大気圧化学イオン化(APCI)またはエレクトロスプレーイオン化(ESI)のいずれかを用いて、Micromass Ltd. Altrincham, UK製のMicromass PlatformまたはZMD質量分析計により取得した。単離できないかまたはあまりにも不安定で完全な特性づけが行えないいくつかの中間体の純度を確認するために、および反応の進行を追跡するために、分析用薄層クロマトグラフィーを使用した。別段の記載がないかぎり、これは、シリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。別段の記載がないかぎり、いくつかの化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーでは、Merck Silica gel 60(230〜400メッシュ)および指定の溶媒系を加圧下で使用した。化合物はすべて、別段の記載がないかぎり、その遊離塩基形で特性づけした。ときには、注記のある箇所で、対応する塩酸塩を形成して固体を生成させた。
【実施例】
【０２４６】
実施例 1: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化５６】
2005525382.tif 000058
【０２４７】
a) 4-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン
4-メチルピリミジン-2-チオール(79.4g, 488mmol)を1M水酸化ナトリウム水溶液(NaOH)(1.02L, 1.02mol)に添加した。攪拌混合物にヨードメタン(76.2g, 540mmol)を添加し、反応系を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、66.8g(98%)の4-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジンを得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS m/z 141 (M+1)。
【０２４８】
b) 1-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]エタノン
テトラヒドロフラン(390mL)中の4-メチル-2-(メチルスルファニル)ピリミジン(66.8g, 477mmol)およびエチル4-フルオロベンゾエート(80.2g, 477mmol)の0℃溶液に、添加漏斗を介して、テトラヒドロフラン(THF)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(954mL, 954mmol)の溶液を滴下した。反応系を10分間攪拌し、室温まで加温した。反応系を室温で1.5時間攪拌し、次に、注意深く水でクエンチングした。混合物をエチルアセテート(3×300mL)で抽出した後、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶させ、互変異性体の混合物として91.4g(75%)の1-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]エタノンを得た。互変異性体A: 1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).  MS m/z 263 (M+1).  互変異性体B: 1H NMR (CDCl3): δ 8.35 (d, 1H), 7.87 (dd, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 2.65 (s, 3H). MS m/z 263 (M+1)。
【０２４９】
c) 1-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]エタノンオキシム
アセトニトリル(1.8L)中の1-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]エタノン(91.4g, 348mmol)の溶液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド(121g, 1.7mol)および酢酸ナトリウム(139g, 1.7mol)を添加した。反応系を24時間攪拌した後、100mLの水を添加した。反応系を24時間攪拌した。混合物をガラスフリットに通して濾過し、濾液をジクロロメタンと水との間で分配させた。層を分離させ、水性相をジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)で洗浄し、ブライン(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶させ、66.4g(69%)の1-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]エタノンオキシムを得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.75 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.09 (t, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). MS m/z 278 (M+1)。
【０２５０】
d) 2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
エチレングリコールジメチルエーテル(40mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(メチルスルファニル)ピリミジン-4-イル]エタノンオキシム(4.0g, 14mmol)の0℃溶液に、無水トリフルオロ酢酸(3.0g, 14mmol)を滴下した。反応系を20℃に加温し、次に、0℃に再冷却させた。内部反応温度が10℃を超えないように、トリエチルアミン(2.9g, 29mmol)を滴下した。反応系を室温に加温し、2時間攪拌した。塩化鉄(II)(18mg, 0.14mmol)を添加し、混合物を80℃に2時間加熱した。追加分の塩化鉄(II)(18mg, 0.14mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。追加分の塩化鉄(II)(18mg, 0.14mmol)を添加し、混合物を80℃で4時間加熱した。反応系を室温に冷却させ、一晩攪拌した。エチルアセテートと水との間で混合物を分配させた。水性相をエチルアセテート(2×20mL)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の1%アセトンで溶出させることにより精製し、2.54g(68%)の2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジンを得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 2.76 (s, 3H). MS m/z 260 (M+1)。
【０２５１】
e) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン
トルエン(10mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン(150mg, 0.58mmol)の溶液に、無水酢酸(0.065mL, 0.69mmol)を添加し、続いて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.080mL, 0.64mmol)を添加した。追加の10mLのトルエンを添加し、混合物を90℃に加熱した。アセトニトリル(10mL)を反応系に添加し、混合物を70℃でさらに16時間加熱した。追加の無水酢酸(0.11mL, 1.1mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.15mL, 1.2mmol)を反応混合物に90℃で滴下した。反応系を1時間攪拌し、室温に冷却させ、16時間攪拌し、そしてエチルアセテートと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とを間で分配させた。エチルアセテート層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてヘキサン中の10%エチルアセテートで溶出させることにより精製し、110mg(63%)の1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノンを得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.27 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS m/z 302 (M+1)。
【０２５２】
ee) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン
無水酢酸(250mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン(11.8g, 45.5mmol)のスラリーに、10滴の硫酸(H2SO4)を添加した。混合物を還流状態で2時間加熱した。追加の20滴の硫酸を添加し、反応系を還流状態でさらに2時間加熱した。混合物を冷却させ、水(300mL)中に注いだ。混合物をエチルアセテート(3×200mL)で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。残留物をトルエンと共蒸発させ、次に、メチレンクロリド(CH2Cl2)に溶解させた。溶液をヘキサンで希釈し、得られた沈殿を濾過により捕集した。固体をジクロロメタンに溶解させ、ジクロロメタン中の2%アセトンでシリカプラグ中を通過させた。洗液を濃縮させて7.5gの生成物を得た。初期濾過の濾液を濃縮させ、残渣をシリカクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の2%アセトンで溶出させることにより精製し、追加の1.3gの生成物を得た。2つの部分を合わせて8.8g(64%)の1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノンを得た。
【０２５３】
f) 1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン
ジクロロメタン(10mL)中の1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン(400mg, 1.33mmol)の0℃溶液に重炭酸ナトリウム(110mg, 1.33mmol)および3-クロロペルオキシ安息香酸(340mg, 2.00mmol)を添加した。反応系を室温に加温し、2時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。相を分離させ、有機相を濃縮させた。残渣をシクロペンチルアミン(10mL)に溶解させ、2時間攪拌した。反応系を濃縮させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーかけてジクロロメタン中の2%アセトンで溶出させることにより精製し、200mg(44%)の1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノンを得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.93 (d, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 4.56 (q, 1H), 2.23 (m, 5H), 1.56-1.90 (m, 6H). MS m/z 339 (M+1)。
【０２５４】
g) 1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン
1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン(200mg, 0.59mmol)に1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(4mL)を添加し、混合物を80℃に30分間加熱した。反応系を室温に冷却させ、エチルアセテートと水との間で分配させた。水性層をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。エチルアセテート溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーにかけてエチルアセテートで溶出させることにより精製し、160mg(69%)の1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンを得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.41 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.60 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 6H). MS m/z 394 (M+1)。
【０２５５】
h) N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オン(160mg, 0.41mmol)の溶液に、N-シクロペンチルグアニジンヒドロクロリド(130mg, 0.82mmol)を添加した。新たに粉砕された無水炭酸カリウム(56mg, 0.41mmol)を添加し、反応系を140℃に4時間加熱した。追加の新たに粉砕された無水炭酸カリウム(120mg, 0.87mmol)およびN-シクロペンチルグアニジンヒドロクロリド(75mg, 0.46mmol)を添加し、反応系をさらに3時間加熱した。反応系を冷却させ、室温で16時間攪拌した。混合物を水でクエンチングし、エチルアセテート(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮させ、そして残渣をシリカクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の5%アセトンで溶出させることにより精製し、140mg(75%)のN-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミンを得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.52-1.89 (m, 12H)。
【０２５６】
実施例 2: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化５７】
2005525382.tif 000059
【０２５７】
実施例1に記載したのと同様な方法で標題化合物を調製し、薄黄色の固体を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.09 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.68 - 7.61 (m, 3 H),  7.17 (t, 2 H), 6.38 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H),  5.43 (broad, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.19 (m, 2 H), 1.83 - 1.62 (m, 6 H), 0.87 (m, 2 H), 0.63 (m, 2 H); 19F NMR (CDCl3) δ -112.35; MS m/z 430 (M+1)。
【０２５８】
実施例 3: 4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン
【化５８】
2005525382.tif 000060
【０２５９】
a) 1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリミジニル)エテノール
テトラヒドロフラン(50mL)中の4-メチルピリミジン(4.56mL, 50.1mmol)およびエチル3-クロロベンゾエート(7.90mL, 50.1mmol)の低温(0℃)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(100mL, テトラヒドロフラン中1.0M, 100mmol)を、30分間かけて滴下した。得られた混合物を室温に加温し、16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮させた。得られた油をメタノールで希釈した。放置したところ、固体が沈澱した。これをフィルター上に捕集し、黄色の固体として1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリミジニル)エテノール(11.2g, 93%)を得た。Rf 0.31(3:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (d6-DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.71 (br, 1H), 5.65 (s, 1H); MS m/z 233 (M+1)。
【０２６０】
b) 1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリミジニル)エタノンオキシム
メタノール(100mL)中の1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリミジニル)エテノール(9.0g, 38.7mmol)の懸濁液にヒドロキシルアミンヒドロクロリド(11.5g, 165mmol)および水酸化ナトリウム(60mL, 水中2.8M, 166mmol)を添加した。反応混合物を4時間還流させた。冷却後、過剰のメタノールを真空中で除去した。得られた混合物に氷水(約300mL)を添加し、氷を融解させた。水性混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮それに続くフラッシュクロマトグラフィー(3:1〜2:1ヘキサン:エチルアセテート)により、白色固体として1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリミジニル)エタノンオキシム(6.5g, 68%)を得た。Rf 0.14(3:1ヘキサン:エチルアセテート): 1H NMR (CDCl3) δ 9.50 (br, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 4.38 (s, 2H);  MS m/z 248 (M+1)。
【０２６１】
c) 2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
エチレングリコールジメチルエーテル(50mL)中の1-(3-クロロフェニル)-2-(4-ピリミジニル)エタノンオキシム(5.0g, 20.2mmol)の低温(0℃)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(2.85mL, 20.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温に加温し、10分間攪拌し、次に、0℃に再冷却させた。エチレングリコールジメチルエーテル中のトリエチルアミン(5.63mL, 40.4mmol)の溶液を添加し、得られた溶液を室温で1.5時間攪拌した。塩化鉄(II)(25mg, 0.20mmol)を添加し、反応混合物を3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させ、過剰のエチレングリコールジメチルエーテルを真空中で除去した。生じた油をクロマトグラフィー(9:1〜4:1ヘキサン:エチルアセテート)にかけて、淡黄色の固体として2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン(3.2g, 69%)を得た。Rf 0.27(4:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.81 (s, 1H);  MS m/z 230 (M+1)。
【０２６２】
d) 2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-カルバルデヒド
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のオキシ塩化リン(1.22mL, 13.1mmol)の低温(0℃)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン(2.00g, 8.71mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のオキシ塩化リン(1.22mL, 13.1mmol)の低温(0℃)溶液を添加し、得られた混合物を室温で4日間攪拌した。反応内容物を氷上に注いだ。氷が融解した後、沈澱固体をフィルター上に捕集し、白色固体として2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-カルバルデヒド(1.5g, 67%)を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H);  MS m/z 258 (M+1)。
【０２６３】
e) 1-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール
テトラヒドロフラン(50mL)中の2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-カルバルデヒド(1.5g, 5.82mmol)の溶液に、エチニルマグネシウムブロミド(17mL, テトラヒドロフラン中0.5M, 8.73mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次に、水でクエンチングした。混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮それに続くフラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン:エチルアセテート)により、1-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]2-プロピン-1-オール(1.41g, 85%) を得た。Rf 0.17(2:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 2.99 (br, 1H), 2.71 (s, 1H);  MS m/z 284 (M+1)。
【０２６４】
f) 1-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン
クロロホルム(600mL)中の1-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-2-プロピン-1-オール(1.41g, 4.97mmol)の低温(0℃)溶液に、二酸化マンガン(30.3g, 0.348mol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次に、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、白色固体として1-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(1.40g, 100%)を得た。Rf 0.37(2:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 3.17 (s, 1H); MS m/z 282 (M+1)。
【０２６５】
g) 4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン
エタノール(60mL)中のシクロペンチルグアニジンヒドロクロリド(1.05g, 6.43mmol)の混合物に、ナトリウムエトキシド(2.15mL, エタノール中3M, 6.43mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次に、0℃に冷却させた。エタノール(100mL)中の1-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-2-プロピン-1-オン(1.4g, 4.97mmol)の溶液を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、次に、原体積の約2/3に濃縮させた。沈澱固体をフィルター上に捕集し、白色固体として4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル-]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(1.25g, 64%)を得た。Rf 0.19(4:1ヘキサン:エチルアセテート)。1H NMR (CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H);  MS m/z 391 (M+1)。
【０２６６】
実施例 4: 4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン
【化５９】
2005525382.tif 000061
【０２６７】
テトラヒドロフラン(8mL)中の4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(267mg, 0.683mmol)の低温(-78℃)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(12.8mL, テトラヒドロフラン中0.16M, 2.05mmol, 0℃で43.5mLテトラヒドロフラン中の5mL n-BuLi(ヘキサン中1.6M)および1.19mLジイソプロピルアミンから作製した)を滴下した。反応混合物を-78℃で10分間攪拌し、続いて、メチルジスルフィド(246μL, 2.73mmol)を添加した。得られた混合物を-78℃で10分間攪拌し、次に、水でクエンチングした。室温に加温した直後、混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮それに続くフラッシュクロマトグラフィー(4:1〜3:1ヘキサン:エチルアセテート)により、白色固体として4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(171mg, 57%)を得た。Rf 0.10(4:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 8.12 (d, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.82-1.50 (m, 6H);  MS m/z 437 (M+1)。
【０２６８】
実施例 5: 2-(3-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化６０】
2005525382.tif 000062
【０２６９】
ジクロロメタン(3mL)中の4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(40mg, 0.0915mmol)の低温(0℃)溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(24mg, 0.139mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮により粗製油を取得し、これをシールドチューブ内、シクロペンチルアミン(2mL, 20mmol)中、85℃で、16時間加熱した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮それに続くフラッシュクロマトグラフィー(4:1〜3:1ヘキサン:エチルアセテート)により、ベージュ色の固体として2-(3-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(28mg, 65%) を得た。Rf 0.27(3:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.83-1.50 (m, 12 H);  MS m/z 474 (M+1)。
【０２７０】
実施例 6: 4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(4-モルホルニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン
【化６１】
2005525382.tif 000063
【０２７１】
実施例5に記載したのと同様な方法で、4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(40mg, 0.091mmol)から、黄色の固体として4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン(29mg, 67%)を得た。Rf 0.18(2:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 6.32 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.79-1.50 (m, 6H);  MS m/z 476 (M+1)。
【０２７２】
実施例 7: 2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化６２】
2005525382.tif 000064
【０２７３】
実施例5に記載したのと同様な方法で、4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(40mg, 0.091mmol)から、白色固体として2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(22mg, 52%)を得た。Rf 0.05(3:1ヘキサン:エチルアセテート); 1H NMR (CDCl3) δ 8.09 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 4H), 6.74 (t, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.79-1.48 (m, 6H);  MS m/z 464 (M+1)。
【０２７４】
実施例 8: 2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-オール
【化６３】
2005525382.tif 000065
【０２７５】
ジクロロメタン(10mL)中の4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン(90mg, 0.206mmol)の低温(0℃)溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(54mg, 0.313mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮により粗製油を取得した。別のフラスコ中で、ナトリウム(35mg, 1.52mmol)をn-ブタノール(2mL)と反応させることにより、ナトリウムブトキシドの溶液を調製した。ナトリウムブトキシド溶液を粗製油に添加し、得られた溶液を、シールドチューブ中、120℃で、16時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮させた。得られた油を水とエチルアセテートとの間で分配させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および濃縮により粗製油を取得し、これをエチルアセテート(約5mL)で希釈した。7時間放置したところ、固体が沈澱した。これをフィルター上に捕集し、淡黄色固体として2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-オール(22mg, 26%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.19 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.78-1.42 (m, 6H);  MS m/z 407 (M+1)。
【０２７６】
実施例 9: N-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
【化６４】
2005525382.tif 000066
【０２７７】
a) エチル[(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボチオイルカルバメート
トルエン(100mL)中の3-アミノ-5-フェニルピラゾール(10.0g, 62.8mmol)の低温(0℃)溶液に、均圧漏斗を介して、エトキシカルボニルイソチオシアネート(8.3mL, 70mmol)を滴下した。添加完了時、冷浴を取り除き、得られた溶液を室温で15時間攪拌した。このとき、重質の白色沈殿を生じた。濾過により沈殿を捕集し、乾燥させ、白色固体としてエチル[(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボチオイルカルバメート(11g, 60%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 13.25 (s, 1H), 12.06 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.5-7.3 (m, 4H), 4.25 (q, 2H), 1.29 (t, 3H); MS m/z 291 (M+1)。
【０２７８】
b) 7-フェニル-2-チオxo-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(1H)-オン
エチル[(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]カルボチオイルカルバメート(8.4g, 29mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(100mL, 2N溶液)に溶解させ、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃硫酸でpH=1に酸性化し、重質の沈殿を生じさせた。この沈殿を濾過により捕集し、乾燥させ、白色固体として7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピラゾロ-[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(1H)-オン(5.7g, 80%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.97 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.41 (s, 1H); MS m/z 245 (M+1)。
【０２７９】
c) 2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(1H)-オン(6.4g, 26.2mmol)を無水エタノール(150mL)に溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2.1g, 53mmol, 水50mL中)を添加し、最後に、ヨードメタン(1.7mL, 27.3mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、次に、濃縮させて白色固体を得た。この固体を水中に懸濁させ、濃硫酸で混合物を酸性化(pH=1に)した。得られた沈殿を濾過により捕集し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として2-(メチルスルファニル)- 7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(5.5g, 81%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.99 (d, 2H), 7.5 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 2.58 (s, 3H); MS m/z 259 (M+1)。
【０２８０】
d) 4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン
2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(5.4g, 21mmol)を、オキシ塩化リン(100mL)とジエチルアニリン(2.5mL)との混合物に添加した。得られた混合物を還流状態で3時間加熱した。過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去し、暗色のシロップ残渣をクラッシュアイスによく攪拌しながら徐々に添加した。ジクロロメタンおよび水を添加し、相を分離させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗製固体(5g, 86%)を得た。この固体の一部をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、白色固体を得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.04 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 2.66 (s, 3H); MS m/z 277 (M+1)。
【０２８１】
e) N-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン(2.5g, 9mmol)をシクロペンチルアミン(30mL)に溶解させ、得られた溶液を80℃に2時間加熱した。過剰のシクロペンチルアミンを真空中で除去し、残渣をエチルアセテートに溶解させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮させ、フォームを得た。このフォームをシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、固体として2.3g(78%)のN-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン4-アミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.96 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.9-1.5 (m, 6H); MS m/z 326 (M+1)。
【０２８２】
f) 8-ブロモ-N-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
N-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミン(0.49g, 1.5mmol)をジクロロメタンに溶解させた。この溶液にN-ブロモスクシンイミド(330mg, 1.85mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間攪拌した。追加のジクロロメタンを添加し、反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液および水で抽出した。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮させ、固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:2)により精製し、固体として0.5g(82%)の8-ブロモ-N-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.05 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 6H); MS m/z 405 (M+1)。
【０２８３】
g) N-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
8-ブロモ-N-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミン(0.20g, 0.50mmol)をN,N-ジメチルホルムミド(dimthylformamide)に溶解させた。この溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II](70mg, 0.2equiv)、無水炭酸ナトリウム(105mg, 2equiv)、2-フルオロ-4-ピリジニルボロン酸(91mg, 1.3equiv)、および数滴の水を添加した。反応混合物を100℃で12時間加熱した。この時点では、反応混合物中に出発物質は残留していなかった。エチルアセテートおよび水を反応混合物に添加した。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、白色フォームとして70mg(33%)のN-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.10 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.63 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 6H);F-NMR (CDCl3): δ -69.01; MS m/z 421 (M+1)。
【０２８４】
実施例 10: N2,N4-ジシクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン
【化６５】
2005525382.tif 000067
【０２８５】
N-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミン(60mg, 0.14mmol)をシクロペンチルアミンに溶解させ、ガラス圧力容器中において160℃で24時間加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮させて残渣を取得し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1からエチルアセテートへ)により精製し、フォームとして25mg(34%)のN2,N4-ジシクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.1-1.4 (m, 24H); MS m/z 523 (M+1)。
【０２８６】
実施例 11: N-シクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
【化６６】
2005525382.tif 000068
【０２８７】
a) N-シクロペンチル-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
N-シクロペンチル-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミン(300mg,  0.92mmol, 実施例9より)を無水エタノール(30mL)に溶解させた。この混合物にラネーニッケル(約2〜3g)を添加し、反応系を還流状態で6時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過することによりラネーニッケルを除去し、セライトをエタノールで洗浄した(150mL)。合わせた有機相を濃縮乾固させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、黄色のフォームとして200mg(78%)のN-シクロペンチル-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 6H); MS m/z 280 (M+1)。
【０２８８】
b) N-シクロペンチル-8-ヨード-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
N-シクロペンチル-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5-]トリアジン-4-アミン(0.25g, 0.90mmol)をジクロロメタンに溶解させた。この溶液にN-ヨードスクシンイミド(300mg, 1.33mmol)を添加し、得られた溶液を室温で30分間攪拌した。追加のジクロロメタンを添加し、反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液および水で抽出した。有機相を脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮させ、固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、黄色の固体として310mg(85%)のN-シクロペンチル-8-ヨード-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 6H) ; MS m/z 406 (M+1)。
【０２８９】
c) N-シクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン
N-シクロペンチル-8-ヨード-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン(80mg, 0.20mmol)を無水トルエン(5mL)に溶解させた。この溶液に2-(メチルスルファニル)-4-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(100mg, 0.24mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II](14mg, 0.1equiv)を添加し、得られた混合物を100℃で24時間加熱した。エチルアセテートおよび水を反応混合物に添加した。相を分離させ、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そした濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、所望のN-シクロペンチル-8-[2-(メチルスルファニル)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミンにN-シクロペンチル-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミンが混入した不可分混合物を得た。この混合物をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、3-クロロペルオキシ安息香酸(113mg、57〜86%)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。ジクロロメタンおよび飽和炭酸カリウム水溶液を添加し、相を分離させた。有機相を追加の飽和炭酸カリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮させ、フォームを得た。このフォームをシクロペンチルアミンに溶解させ、溶液をは60℃で3時間加熱した。混合物を真空中で濃縮させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン1:1)により精製し、白色フォームとして20mg(3ステップで23%)のN-シクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミンを得た。1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.46 (3H), 6.71 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 1.2-2.3 (m, 16H); MS m/z 441 (M+1)。
【０２９０】
実施例 12: 3-[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化６７】
2005525382.tif 000069
【０２９１】
上記の実施例1に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-ブチルグアニジンから、3-[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(80mg, 72%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.42 (qt, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). MS m/z 446 (M+1)。
【０２９２】
実施例 13: 3-(2-アニリノピリミジン-4-イル)-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化６８】
2005525382.tif 000070
【０２９３】
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-シクロペンチルグアニジンから、3-(2-アニリノピリミジン-4-イル)-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(70mg, 60%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.19 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 4H). MS m/z 466 (M+1)。
【０２９４】
実施例 14: 3-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化６９】
2005525382.tif 000071
【０２９５】
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)グアニジンから、3-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(38mg, 29%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 10.58 (bs, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 2H), 1.58-1.85 (m, 6H). MS m/z 523 (M+1)。
【０２９６】
実施例 15: N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７０】
2005525382.tif 000072
【０２９７】
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)グアニジンから、N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(65mg, 53%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.14 (t, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.35, (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H). MS m/z 487 (M+1)。
【０２９８】
実施例 16: 3-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７１】
2005525382.tif 000073
【０２９９】
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)グアニジンから、3-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(18mg, 14%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (m, 7H), 6.71 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.62-1.87 (m, 6H). MS m/z 506 (M+1)。
【０３００】
実施例 17: N-シクロペンチル-3-{2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７２】
2005525382.tif 000074
【０３０１】
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-(4-フルオロベンジル)グアニジントリフルオロアセテートから、N-シクロペンチル-3-{2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン- 7-アミン(21mg, 17%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (dd, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.21 (bs, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.02 (t, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.42 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.49 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H) 1.74-1.83 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 4H). MS m/z 498 (M+1)。
【０３０２】
実施例 18:  N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７３】
2005525382.tif 000075
【０３０３】
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-(2-フェニルエチル)グアニジンスルフェートから、N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(9mg, 7%) を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (t, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.28 (d, 1H). 5.14 (t, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 4H). MS m/z 494 (M+1)。
【０３０４】
実施例 19:  3-[2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７４】
2005525382.tif 000076
【０３０５】
a) メチルN-(tert-ブチル)イミドチオカルバメートヒドロヨージド
メタノール(150mL)中のt-ブチルチオウレア(1.35g, 10.2mmol)の溶液にヨードメタン(2.13g, 15.0mmol)を添加した。溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、黄色の固体として標題化合物(2.8g, >99%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 9.07 (s, 1H), 8.6 (bs, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). MS m/z 147 (M+1)。
【０３０６】
b) N-(tert-ブチル)グアニジンヒドロヨージド
n-(tert-ブチル)イミドチオカルバメートヒドロヨージド(2.8g, 10mmol)をメタノール(100mL)中の2M NH3溶液に溶解させた。反応混合物を加熱して3時間還流し、次に、熱源から離して室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、固体として標題化合物(2.4g, >99%)を残存させた。
【０３０７】
c) 3-[2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
先に記載したのと同様な方法で、1-[7-(シクロペンチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エン-1-オンおよびN-(tert-ブチル)グアニジンヒドロヨージドから、3-[2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(29mg, 26%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 15H). MS m/z 446 (M+1)。
【０３０８】
実施例 20: N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化７５】
2005525382.tif 000077
【０３０９】
a) 1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン
無水酢酸(10mL)中の2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン(1.5g, 5.9mmol)のスラリーに、4滴の硫酸を添加した。反応混合物を80℃に2時間、110℃に2時間、そして還流状態に2時間加熱した。溶液を室温に冷却させ、4日間攪拌した。混合物を水(350mL)中に注いで、エチルアセテート(2×75mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて2:98アセトン:ジクロロメタンで溶出させることにより精製し、1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン(1.24g, 70%)を得た。1H NMR (DMSO): δ 8.12 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.24 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). MS m/z 302 (M+1)。
【０３１０】
b) (2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン
1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]エタノン(1.24g, 4.12mmol)に1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(15mL)を添加し、混合物を120℃に1時間加熱した。反応系を室温に冷却させ、16時間攪拌した。混合物をヘキサンで希釈した。沈殿を濾過により捕集し、空気乾燥させ、(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン(880mg, 60%)を得た。1H NMR (DMSO): δ 8.03 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 5.08 (d, 1H), 3.04 (bs, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (bs, 3H). MS m/z 357 (M+1)。
【０３１１】
c) N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(2E)-3-(ジメチルアミノ)-1-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]プロパ-2-エン-1-オン(660mg, 1.85mmol)およびN-シクロペンチルグアニジンヒドロクロリド(600mg, 3.71mmol)の溶液に、炭酸カリウム(760mg, 5.55mmol)を添加した。反応混合物を100℃に1時間、次に、115℃に4時間加熱した。反応系を室温に冷却させ、水で希釈した。混合物をエチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の5%アセトンで溶出させることにより精製し、N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン(210mg, 32%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.64 (dd, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.29 (d, 1H), 5.21 (bs, 1H), 4.31 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.49-1.82 (m, 6H).  MS m/z 421 (M+1)。
【０３１２】
実施例 21: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７６】
2005525382.tif 000078
【０３１３】
先に記載したのと同様な方法で、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(610mg, 66%)を褐色の固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.81-1.49 (m, 12H);  MS m/z 470 (M+1)。
【０３１４】
実施例 22: 4-{7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル}フェノール
【化７７】
2005525382.tif 000079
【０３１５】
先に記載したのと同様な方法で、4-{7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル}フェノール(535mg, 90%)を黄色の固体として調製した。1H NMR (DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.73-1.55 (m, 11H), 1.27-1.24 (m, 3H), 0.88-0.83 (m, 2H);  MS m/z 456 (M+1)。
【０３１６】
実施例 23: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[4- (シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７８】
2005525382.tif 000080
【０３１７】
先に記載したのと同様な方法で、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-2-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(170mg, 76%)を褐色の固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.86 (d, 2H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 7H), 1.56-1.51 (m, 7H), 0.68-0.65 (m, 2H), 0.39-0.37 (m, 2H);  MS m/z 510 (M+1)。
【０３１８】
実施例 24: 3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化７９】
2005525382.tif 000081
【０３１９】
先に記載したのと同様な方法で、3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(150mg, 56%)を白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 7.813 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 5H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H);  MS m/z 442 (M+1)。
【０３２０】
実施例 25: 2-(4-ブトキシフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化８０】
2005525382.tif 000082
【０３２１】
先に記載したのと同様な方法で、2-(4-ブトキシフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミンを白色固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (t, 2H), 2.19-2.04 (m, 5H), 1.85-1.48 (m, 15H), 0.99 (m, 3H);  MS m/z  512 (M+1)。
【０３２２】
実施例 26: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-イソブトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化８１】
2005525382.tif 000083
【０３２３】
先に記載したのと同様な方法で、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-イソブトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミンを黄褐色固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (d, 2H), 2.19-2.04 (m, 5H), 1.79-1.49 (m, 12H), 1.05 (d, 6H);  MS m/z  512 (M+1)。
【０３２４】
実施例 27: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化８２】
2005525382.tif 000084
【０３２５】
先に記載したのと同様な方法で、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミンを黄色の固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.78-1.49 (m, 12H);  MS m/z  514 (M+1)。
【０３２６】
実施例 28: N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-プロポキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化８３】
2005525382.tif 000085
【０３２７】
先に記載したのと同様な方法で、N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-プロポキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミンを黄色の固体として調製した。1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.87-1.51 (m, 14H), 1.06 (t, 3H);  MS m/z  498 (M+1)。
【０３２８】
実施例 29: N-(tert-ブチル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン
【化８４】
2005525382.tif 000086
【０３２９】
ジクロロメタン(2mL)中のN-シクロペンチル4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン(40mg, 0.095mmol)の溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(12mg, 0.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。t-ブチルアミン(3mL)を添加し、加熱して3時間還流させた。反応系を冷却させ、水で希釈した。混合物をエチルアセテートで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の5%アセトンで溶出させることにより精製し、出発物質と生成物質との1:1混合物を得た。残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、3-クロロペルオキシ安息香酸(18mg, 0.21mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次に、t-ブチルアミン(3mL)を添加した。反応混合物を3時間攪拌し、水で希釈し、エチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の5%アセトンで溶出させることにより精製し、N-(tert-ブチル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン(6mg, 14%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.02 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.45-1.78 (m, 15H). MS m/z 446 (M+1)。
【０３３０】
実施例 30: N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化８５】
2005525382.tif 000087
【０３３１】
ジクロロメタン(3mL)中のN-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン(24mg, 0.057mmol)の溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(15mg, 0.086mmol)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。ピロリジン(3mL)を添加し、反応混合物を2時間攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン中の5%アセトンで溶出させることにより精製し、N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン(15mg, 59%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.27 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.09 (t, 4H), 1.99 (m, 6H), 1.45-1.78 (m, 6H). MS m/z 444 (M+1)。
【０３３２】
実施例 31: N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピペリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
【化８６】
2005525382.tif 000088
【０３３３】
先に記載したのと同様な方法で、N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミンおよびピペリジンから、N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピペリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン(25mg, 45%)を調製した。1H NMR (CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.11 (t, 2H), 6.29 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 9H), 1.63 (m, 1H), 1.51 (m, 2H). ). MS m/z 458 (M+1)。
【０３３４】
実施例 32: 生物活性
以下の実施例において、「MEM」は最少必須培地を意味し；「FBS」はウシ胎仔血清を意味し；「NP40」および「Igepal」は界面活性剤であり；「MOI」は感染多重度を意味し；「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し；「MgCl2」は塩化マグネシウムを意味し；「dATP」はデオキシアデノシン5'三リン酸を意味し；「dUTP」はデオキシウリジン5'三リン酸を意味し；「dCTP」はデオキシシチジン(dexoxycytidine)5'三リン酸を意味し；「dGTP」はデオキシグアノシン5'三リン酸を意味し；「GuSCN」はグアニジニウムチオシアネートを意味し；「EDTA」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「TE」はTris-EDTAを意味し；「SCC」は塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウムを意味し；「APE」はアンモニアアセテート、アンモニアホスフェート、およびEDTAの溶液を意味し；「PBS」はリン酸緩衝食塩水を意味し；そして「HRP」はホースラディッシュペルオキシダーゼを意味する。
【０３３５】
a) 組織培養およびHSV感染。
アール塩、L-グルタミン、8% FBS(Hyclone, A-1111-L)、および100単位/mLペニシリン-100μg/mLストレプトマイシンを加えたMEM中にVero76細胞を保持した。アッセイ条件では、FBSを2%に減少させた。HSV-1またはHSV-2の存在下、37℃で45分間インキュベートした後、5×104細胞/ウェルの密度で96ウェル組織培養プレート中に細胞を播種する(MOI=0.001)。試験化合物をウェルに添加し、プレートを37℃で40〜48時間インキュベートする。細胞溶解物を次のように調製する。培地を除去し、1% Igepal CA 630またはNP-40を含む150μL/ウェルの0.2N NaOHで置き換える。蒸発を防止するために加湿チャンバー中で14日間まで室温でプレートをインキュベートした。
【０３３６】
(b) 検出DNAの調製。
ゲル精製され、ジゴキシゲニンで標識化された、HSV UL-15配列の710bp PCR断片を、検出プローブに利用した。PCR条件は、0.5μMプライマー、180μM dTTP、20μM dUTP -ジゴキシゲニン(Boehringer Mannheim 1558706)、200μM dATP、200μM dCTP、200μM dGTP、1×PCR Buffer II(Perkin Elmer)、2.5mM MgCl2、0.025単位/μLのAmpliTaq Goldポリメラーゼ(Perkin Elmer)、および100μLあたり5ngのゲル精製HSV DNAを含むものであった。伸長条件は、95℃で10分間の後、95℃で1分間、55℃で30秒間、および72℃で2分間を30サイクル行うものであった。72℃で10分間のインキュベーションを行って、増幅を終了させた。HSV1 UL15オープンリーディングフレームの切片(ヌクレオチド249〜977)の範囲をカバーする728bpプローブを増幅するように、プライマーを選択した。Promega M13 Wizardキットを用いて、一本鎖転写産物を精製した。最終産物を、6M GuSCN、100mM EDTA、および200μg/mLニシン精子DNAの混合物と1:1で混合し、4℃で保存した。
【０３３７】
(c) 捕捉プレートの作製
捕捉DNAプラスミド(pUC中のHSV UL13領域)をXba Iで切断することにより線状化し、95℃で15分間変性させ、そして直ちにReacti-Bind DNA Coating Solution(Pierce, 17250, TE緩衝液で1:1に希釈, pH8)中に1ng/μLで希釈した。75μL/ウェルをCorning(#3922または9690)白色96ウェルプレートに添加し、室温で少なくとも4時間インキュベートした後、300μL/ウェルの0.2×SSC/0.05% Tween-20(SSC/T緩衝液)で2回洗浄した。次に、150μL/ウェルの0.2N NaOH、1% IGEPAL、および10μg/mLニシン精子DNAと共に、プレートを室温で一晩インキュベートした。
【０３３８】
(d) ハイブリダイゼーション
27μLの細胞溶解物を45μLのハイブリダイゼーション溶液(最終濃度: 3M GuSCN, 50mM EDTA, 100μg/mlサケ精子DNA, 5×デンハルト溶液, 0.25×APE, および5ngのジゴキシゲニン標識化検出プローブ)と組み合わせた。APEは、1.5M NH4-アセテート、0.15M NH4H2ホスフェート、および5mM EDTAであり、pH6.0に調整されている。蒸発を防止するために、鉱油(50μL)を添加した。ハイブリダイゼーションプレートを95℃で10分間インキュベートしてDNAを変性させ、次に、42℃で一晩インキュベートした。300μL/ウェルのSSC/T緩衝液でウェルを6回洗浄し、次に、75μL/ウェルの抗ジゴキシゲニン-HRPコンジュゲート抗体(Boehringer Mannheim 1207733, TE中1:5000)と共に室温で30分間インキュベートした。PBS/0.05% Tween-20を用いて300μL/ウェルでウェルを6回洗浄し、その後、75μL/ウェルのSuperSignal LBA基質(Pierce)を添加した。プレートを室温で30分間インキュベートし、化学発光をWallac Victorリーダーで測定した。
【０３３９】
e) 結果
以下の結果は、HSV-1で得られたものである。
【表１】
2005525382.tif 000089
【０３４０】
この結果は、本発明の化合物がヘルペスウイルス感染の処置および予防に有用であることを示すものである。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月5日(2004.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2005525382.tif 000100
〔式中、
R1は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択され；
各R7およびR8は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)NR9R11、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR9R11、-SO2R10、-SO2NR9R11、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(S)NR9R11、-R10OR9、-R10NR9R11、-R10NHCOR9、-R10NHC(NH)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10NHSO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2R10、および-R10SO2NHCOR9よりなる群から選択され；
各R9およびR11は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、-R10シクロアルキル、-R10OH、-R10(OR10)w(ここで、wは1〜10である)、および-R10NR10R10よりなる群から選択され；
各R10は、同一であるかまたは異なっており、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
nは、0、1、または2であり；
Ayは、アリールであり；
Hetは、5員もしく6員のヘテロサイクリック基またはヘテロアリール基であり；
Y1は、NまたはCHであり；
pは、Y1がCHであるとき、0、1、または2であり、
pは、Y1がNであるとき、0または1であり；
各R6は、同一であるかまたは異なっており、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)nAy、-S(O)nHet、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Ay、-R10Het、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10NHSO2R9、-R10C(O)R9、-R10C(O)Ay、-R10C(O)Het、-R10CO2R9、-R10OC(O)R9、-R10OC(O)Ay、-R10OC(O)Het、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、-R10OS(O)nR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択されるか；
またはpが2であるとき、2個の隣接するR6基は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基または1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員のヘテロサイクリック基を形成し；
Yは、NまたはCHであり；
R2は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、Ay、Het、-OR7、-OAy、-OHet -NR7R8、-NR7Ay、-NHHet -S(O)nR9、-S(O)nAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっており、それぞれ独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ay、Het、-C(O)R7、C(O)Ay、-CO2R7、-CO2Ay、-OR7、-OAy、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-SO2NHR9、-R10OR7、-R10シクロアルキル、-R10OAy、-R10NR7R8、および-R10NR7Ayよりなる群から選択され；
環Aは、アリール、5〜10員ヘテロサイクリック基、および5〜10員ヘテロアリール基よりなる群から選択され；
qは、0、1、2、3、4、または5であり；そして
各R5は、同一であるかまたは異なっており、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ay、Het、-C(O)R9、-C(O)Ay、-C(O)Het、-CO2R9、-C(O)NR7R8、-C(O)NR7Ay、-C(S)NR9R11、-C(NH)NR7R8、-C(NH)NR7Ay、-OR7、-OAy、-OHet、-NR7R8、-NR7Ay、-NHHet、-S(O)nR9、-S(O)2NR7R8、-S(O)2NR7Ay、-R10シクロアルキル、-R10Het、-R10C(O)R9、-R10CO2R9、-R10C(O)NR9R11、-R10C(O)NR7Ay、-R10C(O)NHR10Het、-R10C(S)NR9R11、-R10C(NH)NR9R11、-R10OR9、-R10NR7R8、-R10NR7Ay、-R10SO2R9、-R10SO2NR9R11、-R10SO2NHCOR9、シアノ、ニトロ、およびアジドよりなる群から選択される〕
で示される化合物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項２】
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチルピリミジン-2-アミン；
2-(3-クロロフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-[2-(3-クロロフェニル)-7-(4-モルホリニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-N-シクロペンチル-2-ピリミジンアミン；
2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-N-(2-メトキシエチル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
2-(3-クロロフェニル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-オール；
N-シクロペンチル-8-(2-フルオロ-4-ピリジニル)-2-(メチルスルファニル)-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
N2,N4-ジシクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-2,4-ジアミン；
N-シクロペンチル-8-[2-(シクロペンチルアミノ)-4-ピリミジニル]-7-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-アミン；
3-[2-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-(2-アニリノピリミジン-4-イル)-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-{2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)-3-{2-[(2-フェニルエチル)アミノ]ピリミジン-4-イル}ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
3-[2-(tert-ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロペンチル-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-(メチルスルファニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
4-{7-(シクロペンチルアミノ)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イル}フェノール；
3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-N-シクロプロピル-2-(4-メトキシフェニル)ピラゾロ-[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
2-(4-ブトキシフェニル)-N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-イソブトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-[4-(2-メトキシエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-プロポキシフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-(tert-ブチル)-3-[2-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-アミン；
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン；および
N-シクロペンチル-4-[2-(4-フルオロフェニル)-7-ピペリジン-1-イルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-2-アミン
よりなる群から選択される化合物、または製薬上許容されるその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
動物においてヘルペスウイルス感染の予防または処置に使用される、請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2005525382.tif 000101
2005525382.tif 000102
2005525382.tif 000103