(57)【要約】新規シクロアルカンジオン誘導体は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）５−ＨＴ1A受容体サブタイプアゴニストであり、それらの受容体アゴニストを必要とする病理学的症状の治療に有用である。  それらは特に外傷的または虚血性卒中により生じる脳のダメージの治療及び予防における特別な関連の神経保護剤として有用である。  一般の用語における前記シクロアルカンジオン誘導体は、式Ｉに対応する。    【化１】2005539017.tif 000020
2005539017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物：
【化１】
2005539017.tif 000014
（式中：
Ｒ1は、Ｈ、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−により形成される群から選定され；
Ｒ2はＮ、Ｓにより形成される群から選定され；
ｎは０又は１の数値を有し；
ＺはＣ２−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルにより形成される群から選定され；
Ｒ3はＨ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、アリール、アラルキルにより形成される群から選定され；
ｍは０から２の数値を有し；
Ｒ4はＯ、ＣＨ2により形成される群から選定され；
Ｒ5は、
【化２】
2005539017.tif 000015
により形成される群から選定され：
式中：
Ｒ6はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉにより形成される群から選定され；
ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣＨ3により形成される群から選定され；
ＹはＯ、ＮＨにより形成される群から選定され；
ＷはＳ、ＮＨにより形成される群から選定される；）
並びにそれらの塩類及び溶媒化合物。
【請求項２】
ＺはＣ２−Ｃ１０−アルキル基、及びＲ5は
【化３】
2005539017.tif 000016
により形成される群から選定される：
（式中：
Ｒ6はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉにより形成される群から選定される）
ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚはブチル、Ｒ3はＨ、及びＲ5は
【化４】
2005539017.tif 000017
により形成される群から選定される：
（式中：
Ｒ6はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉにより形成される群から選定される）
ことを特徴とする請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
（Ａ）反応Ｉのスキームに従い、アセトニトリル中で、スキーム中においてＬがＣｌ、Ｂｒを意味する中間体ハロゲン誘導体IIを、アミンIII と反応させ、：
【化５】
2005539017.tif 000018
（Ｂ）反応IIのスキームに従い、アセトニトリル中で、中間体アミンIVを、スキーム中においてＬがＣｌ、Ｂｒを意味する適切なハロゲン誘導体Ｖと反応させ：
【化６】
2005539017.tif 000019
（式中これらのスキーム中のＲ1、Ｒ2、ｎ、ｚ、ｍ、Ｒ4及びＲ6の定義は、上記本発明の物質調製と同様である）
ことを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｈとは異なるＲ3を有すそれらの化合物が、Ｒ3が水素である類似体のアルキル化により得られることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
医薬的に許容し得る担体又は賦形剤と、請求項１から３のいずれか１項に定義付けられた化合物の治療効果量を含んで成ることにより特徴付けられる医薬組成物。
【請求項７】
５−ＨＴ1A受容体アゴニストを必要とする病理学的症状の治療、及び／又は予防のための医薬品の製造のための請求項１から３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓梗塞性卒中、又は頭蓋−脳の外傷的損傷により発生した脳のダメージの治療、及び／又は予防のための医薬品の製造のための請求項１から３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化学化合物、それらの調製、それらを含有する医薬製剤、及びそれらの医薬での使用に関し、より詳細には本発明はセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）５−ＨＴ1A受容体サブタイプアゴニストである新規のシクロアルカンジオン誘導体に関する。従って、それらはそれらの受容体アゴニストを必要とする病理学的症状の治療に有益である。
【０００２】
特に、本発明の化合物は、外傷的または虚血性脳卒中が原因の脳損傷の治療及び予防における特別な関連をそれらに与える神経保護剤として有用である。
【背景技術】
【０００３】
急性脳卒中治療のための薬理学的可能性は、非常に制限されている；今日まで組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）を用いた血栓症治療において並みの効果が得られたのみである。虚血が原因である第一段階の細胞損傷は治療を受けにくいが、はっきりしない第二段階のニューロン死（発生した損傷を広げる一連の過程）への作用の可能性がある。それらの中で特に興奮性アミノ酸の大量放出に注意が払われ、そしてこの考えに基づきグルタメート放出を阻害する薬剤、グルタメート受容体アンタゴニスト、ＮＭＤＡ及びＡＭＰＡの両受容体が様々な実験モデルにおいて効果的である。
【０００４】
現在ではセロトニン受容体の１４の異なるサブタイプが公知である。前シナプス及び後シナプスの両方に位置する５ＨＴ1A受容体は、抗不安剤のターゲットの一群であり、そしてそれらはおそらく特定の抗うつ剤の作用においても関与する。
【０００５】
ES2052829では、５−ＨＴ1Aサブタイプセロトニン性受容体の選択的アゴニストとして置換されたアミノエチル テトラリン及びヘテロ環の類似体が開示されている。前記論文中で開示された化合物の一つ、BAYx3702は、in vitro（Suchanek等.,1998;Ahlemeyer等.,1999）及びin vivo（Schaper等.,2000;Torup等.,2000;Kline等.,2001）において共に５−ＨＴ1A受容体へのそのアゴニスト作用のための神経保護的効果を実験において示した。
【０００６】
本発明と同一の著者であるスペインの特許出願no.200102113は、純粋な５−ＨＴ1A受容体アゴニストとして挙動する一連の化合物を開示するが、並みの有効性しか持たず、ここでの神経保護的作用は第一段階のラットのニューロン培養を用いて実施され得ただけである。
【０００７】
５−ＨＴ1A受容体アゴニストの神経保護的作用は、とりわけK+チャネルの活性化における過分極、グルタメート放出阻害（Matsuyama等.,1996:Mauler等.,2001）、及びBDNFニューロトロフィン発現における増加（Galter等.,2000）といった異なるメカニズムによるものであろうということが注目されている。
【０００８】
前記データは５−ＨＴ1A受容体を活性化し得る化合物のための新規の適用、すなわち、虚血／低酸素症の過程又は外傷事故に関連した脳損傷の治療におけるそれらの使用、を予測することを可能にする。従って、神経保護的効果を有し、虚血／低酸素症の過程、又は頭蓋−脳の外傷的損傷に関連した脳損傷に対する効果的な治療を提供することができるセロトニン性５−ＨＴ1A受容体の新規のアゴニスト化合物を有すことは、非常に興味深い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
冒頭に示したように本発明は、新規のシクロアルカンジオン誘導体、それらの製造方法、及びそれらの医薬適用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の観点は、前記シクロアルカンジオン誘導体は一般式Ｉに対応することで特徴づけられる：
【化１】
2005539017.tif 000003
【００１１】
式中、Ｒ1は、Ｈ、−（ＣＨ2）3−、―（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−により形成される群から選定され；
Ｒ2はＮ、Ｓにより形成される群から選定され；
ｎは０又は１の数値を有し；
ＺはＣ２−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキニルにより形成される群から選定され；
Ｒ3はＨ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、アリール、アラルキルにより形成される群から選定され；
ｍは０から２の数値を有し；
Ｒ4はＯ、ＣＨ2により形成される群から選定され；
Ｒ5は、
【化２】
2005539017.tif 000004
により形成される群から選定され；
式中：
Ｒ6はＨ、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ５−アルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉにより形成される群から選定され；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ3により形成される群から選定され；
ＹはＯ、ＮＨにより形成される群から選定され；
ＷはＳ、ＮＨにより形成される群から選定される。
【００１２】
本発明の好適な態様において、式（Ｉ）の化合物では、：ＺはＣ２−Ｃ１０−アルキル基、及びＲ5は
【化３】
2005539017.tif 000005
により形成される群から選定され：
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎ、ｍ、Ｒ4及びＲ6の定義は、上記と同様である。
【００１３】
更により好適には式（Ｉ）化合物であり、ここで：Ｚはブチル、Ｒ3はＨであり、そしてＲ５は
【化４】
2005539017.tif 000006
により形成される群から選定され：
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、Ｒ4及びＲ6の定義は、上記と同様である。
【００１４】
特に断りのない限り、本発明中でいうアルキル基、及び本発明中でいう他の基のアルキル残基（例えばアルコキシル）は、直鎖でも又は分岐していてもよく、及び環式でもよく（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、或いは直鎖でも又は分岐していてもよく、そしてそれらの環式残基を含んでもよい。
【００１５】
特に断りのない限り、本発明中でいうアルケニル基とは、直鎖（例えば１−プロペニル、２−ブテニル）及びそれらの異性体である。
【００１６】
特に断りのない限り、本発明中でいうアルキニル基とは、直鎖（例えば２−ブチニル）である。
【００１７】
アリールの用語は、任意に１、又はＮ、Ｏ又はＳから選定されるいくつかのヘテロ原子によって中断される５から１２の炭素原子を含むいかなるモノサイクリック芳香族基を含む。
【００１８】
アラルキルの用語は、前に定義したベンジル又はフェネチルのようなアルキル基と結合した１のアリール基をいう。
【００１９】
本発明の範囲における本発明に従った化合物は、いくつかの不斉炭素原子を有してよく、それゆえに様々な立体化学的形状を有す。本発明に従った化合物は、それらの塩類のフォームでもよい。一般に無機又は有機酸を有すそれらの塩類について言及することができる。
【００２０】
本発明の範囲において生理学的に適合性であるそれらの塩類は好適であろう。特に好適には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸(sulphuric acid)塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｏ−トルエンスルホン酸塩、ｍ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｏ−ナフタレンスルホン酸塩、ｍ−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、又は安息香酸塩である。
【００２１】
本発明において開示された５−ＨＴ1A受容体への潜在的アゴニスト作用を有する化合物は、それゆえに不安疾患、うつの様々な態様、及び過度な強迫性疾患、恐怖症、過食症等のような不安−うつの混合疾患を含む中枢神経系疾患を治療するための有効な物質である。それらは虚血性病巣を取り囲むはっきりしない領域（penumbra zone）において位置する細胞の生存を促進する中で脳梗塞のエピソードにおけるニューロン損傷の予防及び治療にも適している。
【００２２】
新規活性物質を、公知の方法で、医薬的に適し、毒性がなく、不活性な賦形剤又は溶媒を使用して、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、微小−顆粒剤、エアロゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、及び液剤のような通常の製剤に変換することができる。この場合、治療に活性な化合物は全ての混合物のおよそ0.5から90重量％の濃度（即ち、示された投与量範囲を達成する十分な量）で存在するべきである。
【００２３】
本明細書中で開示される化合物は、純粋なセロトニン性５−ＨＴ1A受容体アゴニストであり、適切な機能的試験によって証明された。結果として、本発明の主題である化合物はニューロン培地中の血清欠如により又はグルタメートにより誘導されるアポトーシス的又はネクローシス的特徴のニューロン死に対し保護的効果を有す。
【００２４】
本発明の他の観点によると、一般式Ｉの化合物を調製するために、反応溶媒としてのアセトニトリル中において中間体ハロゲン誘導体II（Ｌ=Ｃｌ、Ｂｒ）と適切なアミンIII の反応による（下記のスキームＩ）、又は反応溶媒としてのアセトニトリル中において中間体アミンIVと適切なハロゲン誘導体Ｖ（Ｌ=Ｃｌ、Ｂｒ）の反応による（下記のスキームII）、２つの選択的過程が提供される。
【化５】
2005539017.tif 000007
【００２５】
Ｈとは異なるＲ3を有す化合物は、Ｒ3が水素である類似体のアルキル化によって作製される。
【００２６】
それらのスキーム中におけるＲ1、Ｒ2、ｎ、ｚ、ｍ、Ｒ4及びＲ5の定義は、本発明の上記物質と同様である。
【００２７】
中間体式IIは、水素化ナトリウム、及び反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下においてヒダントイン、ジケトピペラジン、又はサイクリックイミドと適切なハロゲン誘導体との反応により、スキームIII に示されるように得られる。
【化６】
2005539017.tif 000008
【００２８】
中間体式IVは、水素化ナトリウム、及び反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下においてヒダントイン、ジケトピペラジン、又はサイクリックイミドと適切なハロニトリルとの反応により得られ、そしてその後スキームIVにおいて示されるように触媒的水素添加が起こる。
【化７】
2005539017.tif 000009
【００２９】
一部の中間体III 及びＶは、販売されている。前記中間体は、以下の文献に開示された手順、又は慣用的な合成ルートによっても入手可能である。
【００３０】
最終生成物は、ＩＲ、ＮＭＲ、及び元素の定量分析の技術により構造的に特徴づけられた。取り扱い易さのため、最終生成物が結晶化されない場合、無機酸又は有機酸に由来する医薬的に許容される塩に変換される。
【００３１】
５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ7、α1及びＤ2脳受容体における一般式Ｉの化合物のin vitroにおける親和性は、放射性リガンド置換試験により評価された。以下の特異的リガンド及び組織を使用した：
（ａ）５−ＨＴ1A受容体、〔3Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ、ラット脳皮質；
（ｂ）５−ＨＴ2A受容体、〔3Ｈ〕ケタンセリン、ラット脳皮質；
（ｃ）５−ＨＴ3受容体、〔3Ｈ〕LY 278584、ラット脳皮質；
（ｄ）５−ＨＴ4受容体、〔3Ｈ〕GR 113808、ラット線状体；
（ｅ）５−ＨＴ7受容体、〔3Ｈ〕−５−ＣＴ、ラット視床下部；
（ｆ）α1受容体、〔3Ｈ〕プラゾシン、ラット脳皮質；
（ｇ）Ｄ2受容体、〔3Ｈ〕スピペロン、ラット線状体；
【００３２】
本発明の化合物の機能的特徴（アゴニスト／アンタゴニスト）はin vitroにおいて５−ＨＴ1A受容体をトランスフェクトさせた細胞株においてアデニレートシクラーゼに対するフォルスコリンの刺激効果の阻害を測定することにより試験された。それは往々にして、ラット脳の冠状セクションへの〔35Ｓ〕ＧＴＰγＳ固定試験により得られた効果と海馬部位ＣＡ１における過分極効果を比較し、そしてin vivoにおける典型的な挙動効果の分析、及び低体温の分析により新規化合物５−ＨＴ1Aアゴニストの特質を更に研究し、そして選択的アンタゴニストWAY-100635によりそれらの予防効果を評価することにより行われる。
【００３３】
更に、本発明において開示された化合物の神経保護的活性は、第一段階のニューロン培地におけるネクローシス的又はアポトーシス的性質の細胞死のそれらの予防能を考慮し試験され、そしてアレチネズミの包括的な急性虚血後の海馬領域ＣＡ１におけるニューロン死の予防、及びラットの中脳動脈における慢性閉塞後の梗塞脳のボリュームの減少がin vivoで研究された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明は、以下の限定的ではない実施例により説明される。
【実施例１】
【００３５】
一般式Ｉの化合物の合成。
一般的な方法は、１．５ｍｍｏｌの中間体アミンIII 又はIVを２ｍＬのアセトニトリル中に溶解させ、１．５ｍＬのアセトニトリル中の１．０ｍｍｏｌのハロゲン誘導体II又はＶの溶液を滴下付加する。反応混合物を６０℃に加熱し６−２４時間撹拌する（t.l.c.）。冷却後、当該溶媒を減圧で除去し、残留物をメチレンクロライド（２０ｍＬ）中に溶解させ、２０％炭酸カルシウムの水性溶液で洗浄する。次に有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基のフォームにある最終生成物を得る。当該化合物を塩酸塩のフォームで単離し、そして再結晶により精製する。ＩＲ及びＮＭＲ分光器のデータは遊離塩基に相当する。
【００３６】
（±）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１。
【００３７】
クロマトグラフィー：トルエン／メタノール、９：１。収率：３５％．ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：１７７２，１７０９，１５８１，１４８９，１４４３。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４７−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．９２（ｍ，６Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２；７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．１；７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２４．６；２５．６；２５．８；２６．９；２７．１；２７．５；３８．７；４５．４；４９．３；５４．１；６３．２；７５．０；１１６．７；１２０．１；１２１．９；１２７．１；１２９．４；１５４．５；１６０．８；１７３．９。Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５７．７２；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．４１，実測値(found)：Ｃ，５７．６４；Ｈ，５．９６；Ｎ，６．１９。
【実施例２】
【００３８】
（±）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ｂ］チアゾール、２。
【００３９】
クロマトグラフィー：トルエン／メタノール、９．５：０．５。収率：４３％；ｍ．ｐ．１４９−１５１℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４００，１７７０，１７１８，１６１０，１５５８，１４８８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４８−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．５９−３．１８（ｍ，９Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０；６．０Ｈｚ），５．０８（ｓ，１Ｈ），６．５６−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２３．９；２４．４；２５．５；２５．９；３２．７；３９．１；４８．４；５４．０；５８．３；６３．２；７４．８；１１６．７；１２０．０；１２２．０；１２７．１；１２９．４；１５４．６；１５９．６；１７１．６。Ｃ19Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５５．４０；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．２０，実測値(found)：Ｃ，５５．３８；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．８７。
【実施例３】
【００４０】
（±）−２−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］−チアゾール、３。
【００４１】
クロマトグラフィー：トルエン／エタノール、９．５：０．５。収率：３８％；ｍ．ｐ．１４２−１４４℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４００，３５００，１７７０，１７１６，１５８２，１５４０，１５０８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４９−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８４（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７；５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５；８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５；５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２３．８；２４．４；２５．６；２５．９；３２．７；３９．１；４９．２；５４．１；５８．２；６４．４；７４．２；１１６．７；１２０．３；１２２．０；１２７．１；１２９．５；１５４．５；１５９．６；１７１．９。Ｃ19Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５５．４０；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．２０，実測値(found)：Ｃ，５５．０２；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．８５。
【実施例４】
【００４２】
（±）−３−［４−［（クロマン−２−イル）メチルアミン］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、４。
【００４３】
クロマトグラフィー：トルエン／エタノール、９．５：０．５。収率：４５％；ｍ．ｐ．１２６−１２７℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４００，１７５０，１６８３，１６０８，１５５８，１５０８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４７−１．７６（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５７−３．０１（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２４．２；２４．５；２５．３；２５．９；３３．７；４１．８；５４．２；５８．４；７４．３；１１６．７；１２０．０；１２２．０；１２７．１；１２９．５；１５４．５；１７１．４；１７１．８。Ｃ17Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５５．０５；Ｈ，６．２５；Ｎ，７．５５，実測値(found)：Ｃ，５４．９８；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．１５。
【実施例５】
【００４４】
（±）−３−［５−［（クロマン−２−イル）メチルアミン］ペンチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、５。
【００４５】
クロマトグラフィー：トルエン／エタノール、２０：１→８：２。収率：３８％；ｍ．ｐ．１７２−１７４℃（クロロホルム／酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：１７５１，１６８２，１６８３，１６０８，１５８１，１４８８，１４５６．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２５−２．０４（ｍ，８Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２４．４；２４．６；２５．７；２７．４；２９．４；３３．７；４２．０；４９．６；５４．２；７５．０；１１６．７；１２０．２；１２２．０；１２７．２；１２９．５；１５４．６；１７１．４；１７１．７。Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５６．１７；Ｈ，６．５５；Ｎ，７．２８，実測値(found)：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．４９；Ｎ，７．１０。
【実施例６】
【００４６】
（±）−３−［６−［（クロマン−２−イル）メチルアミン］ヘキシル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、６。
【００４７】
クロマトグラフィー：トルエン／エタノール、２０：１。収率：３０％；ｍ．ｐ．１７５−１７７℃（クロロホルム／酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４１６，３３２１，１７５１，１６７０，１６０８，１５８１，１４８９，１４５６。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．２５−２．０１（ｍ，１０Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２４．６；２５．７；２６．６；２６．８；２７．５；２９．８；３３．７；４２．０；４９．８；５４．２；７５．１；１１６．７；１２０．２；１２２．０；１２７．２；１２９．５；１５４．６；１７１．４；１７１．７。Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５７．１８；Ｈ，６．８２；Ｎ，７．０２，実測値(found)：Ｃ，５６．７８；Ｈ，６．７２；Ｎ，６．９４。
【実施例７】
【００４８】
２−［４−［（ナフス−１−イル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、７。
【００４９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル。収率：４２％；ｍ．ｐ．１５０−１５３℃（クロロホルム／ヘキサン）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３３００−３５００，１７７０，１７０８，１６９６，１５１０，１４４２，１４１６。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４８−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１；７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．３；７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．９；２７．０；２７．２；２７．５；３８．８；４５．５；４９．３；５１．６；６３．３；１２３．６；１２５．４；１２５．６；１２５．９；１２６．１；１２７．７；１２８．７；１３１．８；１３３．９；１３６．０；１６０．９；１７３．９。Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６５．０２；Ｈ，６．７６；Ｎ，１０．８３，実測値(found)：Ｃ，６４．５３；Ｈ，６．７１；Ｎ，１０．４４。
【実施例８】
【００５０】
２−［４−［（ナフス−２−イル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、８。
【００５１】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９：１。収率：２５％；ｍ．ｐ．１２５−１２７℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４１７，１７６９，１７０７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５２−１．８０，１．９２−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓａ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９２（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．２；２６．８；２７．３；２９．５；３７．８；４５．３；４６．２；５１．５；６３．２；１２６．３；１２６．４；１２６．７；１２７．５；１２７．８；１２８．６；１２９．０；１３０．０；１３２．９；１３３．０；１６０．５；１７３．８。Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６２．１４；Ｈ，６．９５；Ｎ，１０．３５，実測値(found)：Ｃ，６２．５４；Ｈ，７．０６；Ｎ，９．９５。
【実施例９】
【００５２】
２−［４−［２−（ナフス−１−イル）エチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、９。
【００５３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、１：１。収率：４８％；ｍ．ｐ．９５−９７℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４００（ＮＨ），１７７０，１７１０。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５６−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．００−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２７．９；２７．０；２７．１；２７．６；３３．４；３７．８；４５．５；４９．３；５０．４；６３．３；１２３．７；１２５．５；１２５．９；１２６．６；１２７．０；１２８．８；１３２．０；１３４．０；１３６．０；１６０．８；１７４．０。Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６２．９２；Ｈ，７．２０；Ｎ，１０．０１，実測値(found)：Ｃ，６３．４０；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．６１。
【実施例１０】
【００５４】
３−［４−［２−（ナフス−１−イル）エチルアミン］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、１０。
【００５５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル。収率：３７％；ｍ．ｐ．１２８−１２９℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：１７５１，１６８２，１６８２，１５１０．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．４；２６．３；３２．７；３３．８；４１．７；４８．７；４９．９；１２３．７；１２５．７；１２５．８；１２６．１；１２６．８；１２７．３；１２８．９；１３１．０；１３４．０；１３５．４；１７１．０；１７１．５。Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６０．８２；Ｈ，６．８５；Ｎ，７．０９，実測値(found)：Ｃ，６２．８７；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．９０。
【実施例１１】
【００５６】
２−［４−［２−（ナフス−２−イル）エチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１１。
【００５７】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／エタノール、９：１．収率：２５％；ｍ．ｐ．１３０−１３２℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４２１，１７６９，１７０５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５９−１．８９（ｍ，５Ｈ），２．０３−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．３２（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．３；７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓａ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，４Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．４；２７．１；２７．５；３１．２；３３．１；３７．９；４５．５；４７．１；４９．１；６３．４；１２５．５；１２５．８；１２６．２；１２６．９；１２７．４；１２７．６；１２８．６；１３１．８；１３３．５；１３９．５；１６０．７；１７４．１。Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６２．９２；Ｈ，７．２０；Ｎ，１０．０１，実測値(found)：Ｃ，６３．３４；Ｈ，７．４６；Ｎ，９．６５。
【実施例１２】
【００５８】
２−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１２。
【００５９】
クロマトグラフィー：トルエン／エタノール、９．５：０．５。収率：５４％；ｍ．ｐ．１４５−１４７℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３３１５，１７７０，１７０９，１５９９，１５８７，１４９７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４７−１．７７（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２；７．６；５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２；７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２６．０；２７．１；２７．３；２７．７；３８．９；４５．７；４８．９；４９．４；６３．４；６７．３；１１４．７；１２１．０；１２９．６；１５８．３；１６０．７；１７４．０。Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５８．７７；Ｈ，７．１２；Ｎ，１１．４２，実測値(found)：Ｃ，５８．７９；Ｈ，７．０４；Ｎ，１１．１６。
【実施例１３】
【００６０】
３−［４−［２−（フェノキシ）エチルアミン］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、１３。
【００６１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール、９：１。収率：３７％；ｍ．ｐ．１７３−１７４℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４１３，３３２７，１７５１，１６８５，１５９９，１５８７，１４９７。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４８−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．４；２７．１；３３．７；４１．８；４８．８；４９．１；６７．１；１１４．５；１２０．８；１２９．４；１５８．８；１７１．４；１７１．５。Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５２．１７；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．１２，実測値(found)：Ｃ，５１．７７；Ｈ，６．０４；Ｎ，８．１０。
【実施例１４】
【００６２】
２−［４−［２−（ナフス−１−オキシ）エチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１４。
【００６３】
クロマトグラフィー：酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール、９：１。収率：４３％；ｍ．ｐ．１６３−１６４℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３３５４，１７７１，１７０７，１５８２，１５０８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５８−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．９３−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０；７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５；１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．７；２６．３；２７．０；２７．５；３８．５；４５．５；４８．３；４８．８；６３．３；６６．７；１０４．９；１２０．６；１２１．９；１２５．３；１２５．８；１２６．４；１２７．５；１２５．５；１３４．５；１５４．３；１６０．８；１７４．０。Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６０．６１；Ｈ，６．９４；Ｎ，９．６４，実測値(found)：Ｃ，６１．００；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．４６。
【実施例１５】
【００６４】
３−［４−［２−（ナフス−１−オキシ）エチルアミン］ブチル］−２，４−ジオキソチアゾリジン、１５。
【００６５】
クロマトグラフィー：酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール、９：１。収率：４６％；ｍ．ｐ．１４９−１５１℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３３３２，１６８４，１５８２，１５０８。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５８−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．１；１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．３；２６．７；３３．７；４１．７；４８．５；４８．９；６７．１；１０４．９；１２０．５；１２１．９；１２５．２；１２５．８；１２６．４；１２７．５；１２５．６；１３４．５；１５４．４；１７１．４；１７１．５。Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ．ＨＣｌの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５７．７９；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．０９，実測値(found)：Ｃ，５７．７５；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．５９。
【実施例１６】
【００６６】
２−［４−［（ベンゾイミダゾール−２−イル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１６。
【００６７】
クロマトグラフィー：トルエン／エタノール、９．５：０．５。収率：５０％；ｍ．ｐ．２０８−２１０℃（酢酸エチル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３４００，１７７５，１７１４．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４２−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．９２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．４；２６．２；２７．０；２７．５；３８．４；４５．４；４７．６；４８．５；６３．３；１１５．０；１２２．０；１３９．０；１５４．０；１６０．８；１７４．０。
【実施例１７】
【００６８】
２−［４−［（ｏ−メトキシフェニル）メチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１７。
【００６９】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／ヘキサン。収率：４２％；オイル。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３０１６−２８３７，１７７０，１７０６，１６００，１４９２，１４４２，１４１５，１２４２。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．４７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１；７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．３；７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２４．４；２６．０；２７．０；２７．５；３８．９；４５．５；４７．１；５３．３；６３．３；１１０．１；１２０．３；１２７．１；１３０．３；１５７．５；１６０．９；１７４．０。Ｃ18Ｈ24Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．３／２．Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５４．８８；Ｈ，７．１６；Ｎ，１０．６７，実測値(found)：Ｃ，５４．５２；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．５２。
【実施例１８】
【００７０】
２−［４−［２−（ｏ−メトキシフェニル）エチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１８。
【００７１】
クロマトグラフィー：酢酸エチル／ヘキサン。収率．２５％；ｍ．ｐ．１６０−１６２℃（クロロホルム／ヘキサン）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３０１８−２８９９，１７７０，１７０９，１４９５，１４４３，１４１８，１２４４。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６０−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０；７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０；７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓａ，１Ｈ），６．８０−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２５．６；２７．０；２７．５；２７．５；２９．７；３８．４；４５．５；４８．３；４８．７；５５．２；６３．３；１１０．３；１２０．５；１２７．２；１２７．７；１３０．４；１５７．５；１６０．７；１７３．９。Ｃ19Ｈ26Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５７．２０；Ｈ，７．３３；Ｎ，１０．５３，実測値(found)：Ｃ，５７．４３；Ｈ，７．０３；Ｎ，１０．４１。
【実施例１９】
【００７２】
２−［４−［３−（ｏ−メトキシフェニル）プロピルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、１９。
【００７３】
クロマトグラフィー：トルエン／メタノール。収率：５２％；オイル。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３０１８−２７００，１７７２，１７０９，１４９２，１４４２，１４１８，１２４４．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６０−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．９３−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１；７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３；７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２４．９；２５．６；２７．１；２７．５；２７．６；２７．９；３８．３；４５．６；４８．１；４８．４；５５．４；６３．４；１１０．４；１２０．６；１２７．４；１２９．３；１３０．０；１５７．４；１６０．８；１７４．０。Ｃ20Ｈ28Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．３／２Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５６．９３；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．９３，実測値(found)：Ｃ，５７．２３；Ｈ，７．２１；Ｎ，９．４０。
【実施例２０】
【００７４】
２−［４−［４−（ｏ−メトキシフェニル）ブチルアミン］ブチル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、２０。
【００７５】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９．５：０．５。収率：２７％（オイル）．ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３７００，１７７０，１７０９，１６０１，１４４３，１４９５，１５８５，１２１５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．５８−１．７４（ｍ，９Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２；７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０；７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１７（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２３．４；２５．２；２６．３；２７．０；２７．４；２９．６；３７．８；４５．４；４７．１；４７．８；５５．１；６３．４；１１０．１；１２０．３；１２７．１；１２９．７；１２９．９；１５７．２；１６０．６；１７３．９。Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．３／２Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，６０．３１；Ｈ，７．９５；Ｎ，１０．０５，実測値(found)：Ｃ，６０．７０；Ｈ，７．５６；Ｎ，９．７７。
【実施例２１】
【００７６】
２−［３−［３−（ｏ−メトキシフェニル）プロピルアミン］プロピル］−１，３−ジオキソペルヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、２１。
【００７７】
クロマトグラフィー：クロロホルム／メタノール、９．５：０．５。収率：２７％（オイル）。ＩＲ（ＣＨＣｌ3，cm-1）：３７００，１７７０，１７０７，１６０１，１５８７，１４９３，１４４５，１２１５。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：１．６２−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２；７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０；７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，２Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ）：２６．９；２７．５；２７．８；２８．４；３０．０；３６．９；４５．５；４６．７；４９．５；５５．２；６３．３；１１０．２；１２０．３；１２７．０；１２９．８；１３０．５；１５７．４；１６０．９；１７４．０。Ｃ18Ｈ25Ｎ3Ｏ3．ＨＣｌ．３Ｈ2Ｏの理論値(Analysis calculated)：Ｃ，５１．２４；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．９６，実測値(found)：Ｃ，５１．２６；Ｈ，７．２５；Ｎ，９．５７。
【実施例２２】
【００７８】
受容体親和性の測定。
合成された化合物の親和性を測定するための生化学試験は、放射性リガンドを置換した実験（実験は５−ＨＴ1A、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ7、α1及びＤ2受容体への受容体親和性を測定）により実施した。
【００７９】
各々の受容体研究のための条件は後の表１に要約し、一方受容体親和性データは後の表２に要約する。
【００８０】
【表１】
2005539017.tif 000010
【００８１】
【表２】
2005539017.tif 000011
【実施例２３】
【００８２】
In vitroにおける機能の特徴。
５−ヒトＨＴ1A受容体によりトランスフェクトされたHe-La細胞におけるアデニレートシクラーゼへの新規化合物の効果をフォルスコリン（下記表３）により誘導される酵素の刺激への新規化合物の阻害効果を計測することによって研究することにより、新規化合物の機能的特徴を最初に決定した。当該化合物は、フォルスコリンにより誘導される活性化の１００％阻害に近似する数値に達するような純粋なアゴニストとして挙動する全てのケースをこの表中に含む。５０有効濃度（ＣＥ50）、即ち、フォルスコリンによる酵素の上昇活性を５０％阻害させる濃度は、ナノモル濃度の範囲であった。本研究における新規化合物の作用は、選択的５−ＨＴ1AアンタゴニストWAY-100635(10-8M)により研究された全ての化合物の効果の遮断から推定され得る５−ＨＴ1A受容体により仲介された。
【００８３】
【表３】
2005539017.tif 000012
【００８４】
新規化合物のin vitroにおけるアゴニスト特徴は、ラット脳の冠状セクションへの〔35Ｓ〕−ＧＴＰγＳ固定化試験によりいくつかのケースでも評価された。この試験において、１０μＭの濃度で化合物ｎｏ．１及びｎｏ．３により得られた結果は、５−ＨＴ1A、８−ＯＨ−ＤＰＡＴアゴニストプロトタイプにより得られた結果と特に類似した。オートラジオグラムにおいて、海馬（ＣＡ１、ＣＡ２、ＣＡ３及び歯状回）、視床核、扁桃様複合体、外皮、及び中央基底の視床下部核におけるシグナル強度を増加させることを観察した。試験分子及び選択的５−ＨＴ1AアンタゴニストWAY-100635（１μM）が共に存在する中で培養を実施した時、それらの脳領域中の目立った強度の増加は、制御レベルに到達するまで減少した。
【００８５】
表３に含まれる５つの化合物は同様に海馬領域ＣＡ１のニューロンの潜在的な過分極を生じさせた。有効量曲線で実施することによる本試験における化合物ｎｏ．１及びｎｏ．２の作用は、その５−ＨＴ1A、８−ＯＨ−ＤＰＡＴタイプアゴニストの効果と見分けがつかなかったことを観察した。
【実施例２４】
【００８６】
In vivoにおける機能的特徴。
５−ＨＴ1Aアゴニスト（表３）としてin vitroで前記特徴付けられた全ての化合物を、セロトニン性受容体サブタイプの刺激に関連した低体温を測定するため、マウスへ皮下注射により投与した。全てのケースは３０分から１２０分の間の様々な持続範囲でのマウスの直腸温度の低下が観察された。下記の表４は、それぞれの試験化合物の最小有効投与量及びこの投与量で達成した低体温の温度を示す。当該最大限の低体温効果は、表４に示すよりも高い投与量で４−８回投与することにより得られ、いくつかのケースでは４℃の温度減少に達した。
【００８７】
【表４】
2005539017.tif 000013
【実施例２５】
【００８８】
In vitroにおける神経保護的作用の測定。
検討された当該化合物の神経保護的効果は、ラット海馬の第一段階の培養を用いたin vitro実験モデル（血清欠乏に暴露された、グルタメートの毒性濃度に暴露された、又は低酸素条件下及びグルコースの不存在下において培養された）で研究された。
【００８９】
血清が存在しない培地中で２４時間ニューロン及びグリア細胞を混合培養することにより誘導されたアポトーシス性ニューロン死のモデルにおいて、化合物ｎｏ．１の神経保護的効果は注目すべきであり、その濃度依存的効果は８−ＯＨ−ＤＰＡＴアゴニストにより得られる効果よりも更に高かった（４０％よりも高い保護）ことを観察した。ｎｏ．４及びｎｏ．１２のような他の化合物も効果的であることを示したが、しかし両ケースとも本試験において用いられた様々な濃度での保護の程度はやや低かった。  
【００９０】
ニューロン培養へ１ｍＭグルタメートを暴露することによる興奮毒性ニューロン死のモデルにおいて、化合物１は最も効果的に関連するダメージを予防した（３７％）。同様に、グルコース不存在下における一時的な低酸素状態に当該培養を曝し、そしてその後、５％ＣＯ2環境下で培養することによるニューロン死のモデルにおいて、本化合物は神経保護的効果（＞２０％）を見せた。
【実施例２６】
【００９１】
In vivo における神経保護的作用の測定。
In vivo における神経保護的作用は、アレチネズミにおける一時的な全身性虚血モデル、及びラットにおける慢性的な病巣の虚血モデル両方において評価された。
【００９２】
一時的な両頸動脈の閉塞により引き起こされたアレチネズミの一時的な虚血モデルにおいて、虚血誘導前３０分前、そして以後２４時間及び４８時間における化合物ｎｏ．１及びｎｏ．１２の投与は、海馬領域ＣＡ１における虚血過程により誘導される傷害を有意に予防することが、Nissl染色により評価された。神経保護的効果は、皮下注射により１−５ｍｇ／ｋｇの間で用量依存的であり、化合物ｎｏ．１の５ｍｇ／ｋｇの投与量により動物のおよそ半数における損傷を総合的な保護の程度に到達させた。当該保護は低温効果に付随して起こり、同様に用量依存的であった。
【００９３】
ラットの中脳動脈の慢性閉塞による病巣の虚血モデルにおいて、閉塞の４５分前及び４５分後の静脈注射による化合物ｎｏ．１の投与は、梗塞領域のボリュームを有意に減少させた。特に２ｍｇ／ｋｇの投与量で、梗塞ボリュームは２５％より多く減少した。
【国際調査報告】
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