(57)【要約】オキシトシン作用を介在する疾患または病態の治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される誘導体（置換基は明細書に記載されるとおりである）を有効量、その治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。また、式（Ｉ）の新規な化合物およびその製法も開示される。2005517663.tif 000045
2005517663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシトシン作用を介在する疾患または病態の治療または予防方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2005517663.tif 000042
［式中：
Ｒ１はアリール（Ｃ１−４）アルキルあるいは置換されていてもよいベンゼン環に縮合する１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい５−７員のシクロアルキル基であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル（Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルクチオ、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノまたはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）またはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＯ、ＳまたはＮより選択されるただ一つのヘテロ原子を含有する５−６員の複素環基であり、その場合、窒素原子は水素原子あるいはメチルまたはエチル基を有し；
Ｒ３は置換されていてもよいフェニル、５または６員のヘテロアリール基あるいは９−１０個の環原子を含有する縮合二環式環系（炭素環基であってもよく、あるいはＯ、ＳまたはＮより選択される３個までのヘテロ原子を含有してもよく、その縮合環の一方はベンゼンである）であり；
Ｒ４はＯＨまたはＯＣ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい）あるいはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ６は水素、メチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−４アルキル［カルボキシル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい］、Ｃ２−４アルキル［ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはそれらの結合する窒素原子と一緒になってＯ、ＳまたはＮより選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい３−７員の飽和複素環式環を形成し（その複素環基はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々、独立してＣ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）またはＣ３−６シクロアルキルから選択される基である）から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい）から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい］であるか、またはＲ６はフェニルまたはベンジル基（１またはそれ以上のメトキシまたはベンジルオキシ基により置換されていてもよい）または置換されていてもよいヘテロアリールメチル基またはヘテロアリール基またはＣ３−７シクロアルキルであるか、またはＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０基（ここで、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０は水素、５または６員のヘテロアリール基により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９、Ｒ１０およびそれらの結合する窒素原子が一緒になって５または６員の飽和複素環式環を形成し、ここでその６員の複素環基は酸素、硫黄または窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、その付加的な窒素原子は水素原子あるいはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイル基のいずれかを有する）であるか；あるいは
Ｒ５およびＲ６はそれらの結合する窒素原子と一緒になって複素環が酸素、硫黄および窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよい３−７員の飽和複素環式環を形成し、ここで硫黄原子は酸化された形態、例えばＳＯ２であってもよく、その付加的な窒素原子は水素原子またはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイル基またはＣ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−３アルコキシＣ２−４アルキル［その複素環基は１またはそれ以上のハロゲン原子あるいはＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、各々、独立してＣ１−３アルキル（Ｃ３−６シクロアルキルまたは置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）またはＣ３−６シクロアルキルから選択される基である）より選択される一の基により置換されていてもよい］のいずれかを有する］
で示される化合物および／またはその生理学上許容される誘導体を有効量、その治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が２−インダニル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求項１にて定義した意義を有するところの、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がヒドロキシまたは基ＮＲ５Ｒ６であるところの、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
式（Ｉａ）：
【化２】
2005517663.tif 000043
［式中、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）にて定義した意義を有する］
で示されるような原子の空間的配置を有するところの、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルから選択される基であるところの、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が置換されていてもよいフェニル基であるところの、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が５または６員のヘテロアリール基であるところの、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、炭素環基であってもよく、あるいはＯ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を含有してもよく、縮合環の一方がベンゼンである、９−１０個の環原子を含有する縮合二環式環系であるところの、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニルまたは２,４,６−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４ メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ジメチルアミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、３−フルオロ−４−カルボキシメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−メチルアミノスルホニルフェニル、３−（３−ピラジオリル）フェニル、４−（３−ピラゾリル）フェニル、４−（４−ピラゾリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジルフェニル）、４−（２−イミダゾリル）フェニル、３−（２−イミダゾリル）フェニル、４−（１−ｔ−ブチル−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−メチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシ−３−アセチルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−Ｎ−メチルピペラジノフェニル、４−Ｎ−ピロリジノフェニル、２−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、３−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−３,５−ジ−ｔ−ブチルピラゾリル）フェニル、３−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−１,２,４−トリアゾリル）フェニル、４−（１−１,２,３−トリアゾリル）フェニル、４−（２−４,−ｔ−ブチルチアゾリル）フェニル、４−（５−２−ｔ−ブチルテトラゾリル）フェニル、４−（４−スピロ−１,３−ジオキソラニル）ピペリジノフェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−エチルアミノスルホニルフェニル）フェニル、４−ジメチルアミノエトキシフェニル、３���（ジヒドロキシボリル）フェニル、２−フラニル、３−チエニル、３−フラニル、２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−フルオロ−５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−フラニル、５−ブロモ−２−フラニル、４,５−ジメチル−２−フラニル、５−トリフルオロメチル−２−フラニル、２−フラニル−４−カルボン酸メチルアミド、２−フラニル−５−カルボン酸メチルアミド、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３,５−ピリミジニル、２−チアゾリル、２−メチル−４−オキサゾリル、２−エチル−４−オキサゾリル、２−シクロプロピル−４−オキサゾリル、２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル、２,５−ジメチル−４−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−５−チアゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１,３−ジメチル−５−ピラゾリル、５−（２−ピリジル）−２−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−６−イル、１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３−メチル−１,２−ベンゾイソキサゾール−５−イル、２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルから選択される基であるところの、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルから選択される基であり、Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、１ないし３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されているＣ１−４アルキル、アルコキシにより置換されているアルキル、ヒドロキシにより置換されているアルキル、ジアルキルアミノにより置換されているアルキル、２−ベンジルオキシフェニル、ジメトキシベンジル、置換されていてもよいヘテロアリールメチル、ヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８により置換されているアルキル（ここで、ＮＲ７Ｒ８は６−員の複素環式環、シクロアルキルを形成するか、またはＮＲ５Ｒ６はアゼチジノ、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−メトキシアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ジメチルアミノピペリジノ、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、モルホリノ、置換されていてもよいピペラジノ環、チオモルホリノまたはスルホキシドまたはそのスルホンから選択される基であるところの、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−モルホリンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝−２−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸メチル；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸プロピル；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸１−（アセチルオキシ）エチル；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝エタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチルチエン−２−イル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（５−メチルチエン−２−イル）エタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−５−メチルチエン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；または
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物と、１またはそれ以上の医薬上許容される担体とを一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
オキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗するための医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
Ｒ４がＮＲ５Ｒ６基であるところの式（Ｉ）の化合物の製法であって：
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2005517663.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に記載の意義を有し、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキル基を意味する］
で示される化合物を、適当な溶媒中で環化させるか、または
（ｂ）Ｒ４がヒドロキシルである化合物またはその活性化誘導体を、アミン：ＮＨＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義される意義を有する）と、カルボン酸とアミンとからアミドを調製するための標準条件下で反応させるか、または
（ｃ）Ｒ４がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素であって、Ｒ６が２−ヒドロキシフェニルである、式（Ｉ）の化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒中で反応させ、その後、こうして形成された生成物をアミン：ＮＨＲ５Ｒ６と反応させること
を含む、方法。
【請求項１５】
Ｒ４がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物の製法であって、Ｒ４がＮＲ５Ｒ６基であり、Ｒ５が水素であって、Ｒ６が２−ヒドロキシフェニルである式（Ｉ）の化合物を、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと、適当な溶媒中で反応させ、その後、こうして形成された生成物を水性アセトンと反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一連のジケトピペラジン誘導体のオキシトシンの強力かつ選択的アンタゴニストとしての使用に、その一連の誘導体の範囲内にある新規な化合物に、その製法に関する。
【０００２】
（背景技術）
米国特許第５８１７７５１号は多種多様なジケトピペラジン誘導体を合成するためのコンビナトリアルな固相合成法、および多種多様なジケトピペラジン誘導体のライブラリを創製するためにこれらの方法を使用することを記載する。
ＷＯ９９／４７５４９はフルクトース１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰａｓｅ）の阻害剤としての３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン誘導体を含むジケトピペラジンを記載する。
ＷＯ９９／３８８４４はＮ−［（脂肪族または芳香族）カルボニル］−２−アミノアセトアミド化合物の製法を記載し、とりわけ、ジケトピペラジン誘導体を得るためにそれを環化することを記載する。
ＷＯ９９／３７３０４はファクターＸａの阻害剤であるオキサピペラジニル化合物を含むオキサヘテロサイクリル化合物を記載する。
【０００３】
オキシトシンホルモンは子宮の強力な収縮剤であり、陣痛を誘発または拡張するのに用いられる。子宮内オキシトシン受容体の密度はまた、妊娠の間に１００倍を越えて有意に増加し、陣痛においてピークとなる（早期出産および出産）。早期出産／陣痛（２４週と３７週の間）は約６０％の新生児の死亡／病的状態を惹起し、そのためオキシトシンの子宮内作用を阻害する化合物、例えば、オキシトシンアンタゴニストは、早期出産の陣痛を予防または制御するのに有用である。
本発明者らは、オキシトシン受容体で、選択的アンタゴニストとして特に有用なレベルの活性を示す、一連のジケトピペラジン誘導体を見いだした。
【０００４】
（発明の開示）
かくして、本発明は、オキシトシン作用を介在する疾患または病態の治療または予防方法であって、式（Ｉ）：
【化１】
2005517663.tif 000003
【０００５】
［式中：
Ｒ１はアリール（Ｃ１−４）アルキルあるいは所望により置換されていてもよいベンゼン環に縮合する所望により１またはそれ以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい５−７員のシクロアルキル基であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル（所望によりＣ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルクチオ、ジ（Ｃ１−２アルキル）アミノまたはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよい）またはＣ３−６シクロアルキルであるか、またはＯ、ＳまたはＮより選択されるただ一つのヘテロ原子を含有する５−６員の複素環基であり、その場合、窒素原子は水素原子あるいはメチルまたはエチル基を有し；
Ｒ３は所望により置換されていてもよいフェニル、５または６員のヘテロアリール基あるいは９−１０個の環原子を含有する縮合二環式環系（炭素環基であってもよく、あるいはＯ、ＳまたはＮより選択される３個までのヘテロ原子を含有してもよく、その縮合環の一方はベンゼンである）であり；
Ｒ４はＯＨまたはＯＣ１−４アルキル（所望によりＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい）あるいはＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキル（所望によりＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）またはＣ３−７シクロアルキルであり；
【０００６】
Ｒ６は水素、メチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル［所望によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣ１−４アルコキシカルボニルより選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい］、Ｃ２−４アルキル［所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲ７Ｒ８（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであるか、あるいはそれらの結合する窒素原子と一緒になってＯ、ＳまたはＮより選択される付加的なヘテロ原子を含有してもよい３−７員の飽和複素環式環を形成し（その複素環基はＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（所望によりＣ３−６シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮＲｃＲｄ（ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々、独立してＣ１−３アルキル（所望によりＣ３−６シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）またはＣ３−６シクロアルキルから選択される基である）から選択される１ないし３個の基で置換されていてもよい）から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい］であるか、またはＲ６はフェニルまたはベンジル基（所望により１またはそれ以上のメトキシまたはベンジルオキシ基により置換されていてもよい）または所望により置換されていてもよいヘテロアリールメチル基またはヘテロアリール基またはＣ３−７シクロアルキルであるか、またはＣＨ２ＣＯＮＲ９Ｒ１０基（ここで、Ｒ９は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０は水素、５または６員のヘテロアリール基により所望により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、あるいはＲ９、Ｒ１０およびそれらの結合する窒素原子が一緒になって５または６員の飽和複素環式環を形成し、ここでその６員の複素環基は酸素、硫黄または窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、その付加的な窒素原子は水素原子あるいはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイル基のいずれかを有する）であるか；あるいは
【０００７】
Ｒ５およびＲ６はそれらの結合する窒素原子と一緒になって複素環が酸素、硫黄および窒素より選択される一の付加的なヘテロ原子を含有してもよい３−７員の飽和複素環式環を形成し、ここで硫黄原子は酸化された形態、例えばＳＯ２であってもよく、その付加的な窒素原子は水素原子またはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルカノイル基またはＣ１−４アルキルスルホニル基またはＣ１−３アルコキシＣ２−４アルキル［その複素環基は１またはそれ以上のハロゲン原子あるいはＣ１−３アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＮＲｅＲｆ（ここで、ＲｅおよびＲｆは、各々、独立してＣ１−３アルキル（所望によりＣ３−６シクロアルキルまたは所望により置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよい）またはＣ３−６シクロアルキルから選択される基である）より選択される一の基により置換されていてもよい］のいずれかを有する］
で示される化合物および／またはその生理学上許容される誘導体を有効量、その治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた式（Ｉ）の新規な化合物を提供する。特に有用な一連の式（Ｉ）の新規な化合物は、Ｒ１が所望によりヒドロキシで置換されていてもよい２−インダニル、特に２−インダニル基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記と同意義である化合物および／またはその生理学上許容される誘導体である。さらに有用な一連の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が２−フェネチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記と同意義である化合物および／またはその生理学上許容される誘導体である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３個の不斉中心、すなわち、各々、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を有する炭素原子を含有し、式（Ｉ）が可能性のあるすべての立体異性体およびその混合物を包含することを理解すべきである。置換基Ｒ３は１以上の互変異性体の形態にて存在してもよく、式（Ｉ）が可能性のあるすべての互変異性体の形態およびその混合物を包含することを理解すべきである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つが塩基性または酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は生理学上許容される酸または塩基を有する塩を形成することができ、本明細書にて言及する式（Ｉ）の化合物はかかる塩を包含するものである。
【００１０】
本明細書において用いる場合、「生理学上許容される誘導体」または「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物の、医薬上許容される塩、溶媒和物、あるいは受容者に投与すると、式（Ｉ）の化合物を（直接的または間接的に）提供することのできる、プロドラッグ、例えば、エステルもしくはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物、またはその活性代謝物もしくは残基を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００１１】
本明細書にて用いる場合、「プロドラッグ」なる語は、体内、例えば、血中での加水分解により医薬作用を有するその活性な形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella、Prodrugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.Symposium Seriesの１４巻、およびEdward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、１９８７に記載されており、その両方を出典明示により本明細書の一部とする。エステルはその自体が活性であってもよく、および／または人体のインビボ条件下で加水分解可能であってもよい。適当な医薬上許容されるインビボにて加水分解可能なエステル基は、人体にて容易に崩壊し、親酸またはその塩を放出する基を包含する。かかるエステルとして、例えば、アルキルおよび１−（アセチルオキシ）エチルエステルが挙げられる。
【００１２】
基としての、あるいは基の一部としての「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルに言及する。
基としての、あるいは基の一部としての「Ｃ３−６シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を包含する。「Ｃ３−７シクロアルキル」なる語はまた、シクロヘプチルを包含する。
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００１３】
特記しない限り、「置換されていてもよいフェニル」なる語は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル（所望により１ないし３個のハロゲン原子またはＮＲｇＲｈ［ここで、Ｒｇは水素またはＣ１−４アルキルであって、Ｒｈは水素、Ｃ１−４アルキルであるか、またはＲｇおよびＲｈはそれらの結合する窒素原子と一緒になって５ないし７員環を形成し、その環は飽和しており、窒素、酸素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい］で置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ（所望により１ないし３個のハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよい）、フェニル（所望によりハロゲンまたはアルキルアミノスルホニルで置換されていてもよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＲａＲｂ［ここで、Ｒａは水素またはＣ１−４アルキルであって、Ｒｂは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルであるか、またはＲａおよびＲｂそれらの結合する窒素原子と一緒になって５ないし７員環を形成し、その環は飽和しており、ヒドロキシルまたは１または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよく、またはジオキシラン環にスピロ縮合してもよく、あるいは窒素、酸素または硫黄より選択される付加的なヘテロ原子を含有し、１または２個のＣ１−４アルキル基で置換されていてもよく、あるいはその環は不飽和であって、１ないし３個の付加的な窒素原子を含有する］、５または６員のヘテロアリール基、所望によりＮ−置換されていてもよいアミノカルボニルまたはアミノスルホニル基（ここで、置換基は１または２個のＣ１−４アルキル基であってもよい）またはジヒドロキシボリル基より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよいフェニルをいう。
【００１４】
「５員のヘテロアリール」なる語は、酸素、硫黄または窒素より選択される１個のヘテロ原子を含有し、さらに１ないし３個の付加的な窒素原子を含有してもよい５員環をいいその基はハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和複素環またはフェニル基より選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよい。かかる５員のヘテロアリール基として、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルが挙げられ、これらのヘテロサイクルは上記したように置換されていてもよい。
【００１５】
「６員のヘテロアリール基」なる語は１ないし３個の窒素原子を含有する６−員の不飽和環をいい、それは１ないし３個のＣ１−４アルキル基、またはトリフルオロメチル、またはアルコキシ基で置換されていてもよい。かかる基として、例えば、ピリジル、メチルピリジル、トリフルオロメチルピリジル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００１６】
Ｒ３が５または６員のヘテロアリール基である場合、この基はその環の炭素原子を介して分子の残基に連結されている。
Ｒ３が縮合した二環式炭素環系である場合、この環系は、例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基であってもよい。
Ｒ３が、同一または異なっていてもよい３個までのヘテロ原子を含有する縮合二環系である場合、この環系は、都合よくは、６,５または６,６環系であり、ここでそのヘテロサイクルは部分的に飽和していても、あるいはそれの縮合するベンゼン環と一緒になってヘテロアリール基を形成してもよく、そのヘテロサイクルはＣ１−４アルキルまたはハロゲンまたはハロアルキルより選択される１または２個の基により置換されていてもよく、および／またはカルボニル基を含有してもよい。そのＲ３基はベンゼン環にある炭素原子または複素環基にある炭素原子を介してその分子の残基に連結されていてもよい。
【００１７】
Ｒ３が縮合した６,６ヘテロアリール基である場合、ヘテロ環は１ないし３個の窒素原子を含有し、かかるヘテロアリール基として、例えば、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,２,３−ベンゾトリアジニルまたは１,２,４−ベンゾトリアジニルが挙げられる。
Ｒ３が６,５二環式ヘテロアリール基である場合、５員のヘテロサイクルはＯ、ＳまたはＮから選択される１個のヘテロ原子を含有し、加えてさらに１または２個の窒素原子を含有してもよく、その複素環式環はまた１または２個のＣ１−４アルキルまたはハロゲンまたはハロアルキルで置換されていてもよく、および／またはカルボニル基を含有してもよい。かかる６,５二環式ヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾ−オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ−オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルまたはベンゾトリアゾリルを包含し、これらび基は上記したように置換されていてもよい。
【００１８】
Ｒ３が６,６または６,５二環式複素環基であって、そのヘテロサイクルが部分的に飽和している場合、これはＯ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有していてもよい。かかる基として、例えば、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾピロリル、１,３−ベンゾジチオリル、１,４−ベンゾジオキサニル、フタリル、チオフタリル、クロマニルまたはクロメニルが挙げられ、当該基は１またはそれ以上のハロゲンまたはＣ１−４アルキル基、ハロアルキルで置換されていてもよく、あるいは１個のカルボニル基を含有してもよい。
Ｒ３がベンゼン環を介して連結した縮合二環式ヘテロアリールである場合、その場合、かかる基の適当な例として、６−キノリニル、４−イソインドリニル、４−（Ｎ−メチル−イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、２−メチル−ベンゾ−オキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよび１−メチルベンゾトリアゾリルが挙げられる。
【００１９】
Ｒ３がヘテロアリール環を介して連結した縮合二環式ヘテロアリール基である場合、この基は、例えば、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニルまたは２−Ｎ−メチルインドリル基であってもよい。
Ｒ３が６,６または６,５複素環基（ここで、このヘテロサイクルは一部飽和状態にあり、この基はベンゼン環を介して連結しているのが都合よく、適当な例として、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾピロール、１,３−ベンゾジオキソリル、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソリルおよび１,４−ベンゾジオキサニルが挙げられる。
【００２０】
Ｒ３が置換されたフェニル基である場合、当該基は１ないし３個の置換基を有するのが都合よく、その置換基は同一または異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル（メチル）、Ｃ１−３ハロアルキル（トリフルオロメチル）、Ｃ１−３アルコキシ（メトキシ、エトキシ）、ハロアルコキシ（トリフルオロメトキシ）、アミノエトキシ、例えば、ジメチルアミノエトキシ、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、フェニルまたは（ハロゲンまたはアルキルアミノスルホニルにより置換されている）フェニル、ＮＲａＲｂ［ここで、Ｒａは水素またはＣ１−２アルキルであって、ＲｂはＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルであるか、またはＮＲａＲｂはピロリジノまたはピペリジノ環であって、その環はＣ１−２アルキル、ヒドロキシルまたは２,２−１,３−ジオキソラン基により置換されていてもよく、あるいはＮＲａＲｂはモルホリノまたはピペラジノ基であり、１または２個のＣ１−２アルキル基により置換されていてもよく、あるいはＮＲａＲｂは１ないし４個の窒素原子を含有する５または６員のヘテロアリール基（例えば、１−イミダゾリル、１,２−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾリルまたは１,２,４−トリアゾリル置換基）、Ｃ１−３アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノスルホニル、ジヒドロキシボリルまたは１ないし４個の窒素原子を含有する５または６員の（ヘテロアリール基の炭素原子を介してフェニル基に連結した）ヘテロアリール基（例えば、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはテトラゾール−５−イル）、（ここで、ヘテロアリール基は１またはそれ以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい）から選択される。
【００２１】
Ｒ３が所望により置換されていてもよいフェニルであるところの、適当なＲ３基の例は、フェニル、ハロフェニル、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニルまたは２,４,６−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ジメチルアミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、３−フルオロ−４−カルボキシメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−メチルアミノスルホニルフェニル、３−（３−ピラジオリル）フェニル、４−（３−ピラゾリル）フェニル、４−（４−ピラゾリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジルフェニル）、４−（２−イミダゾリル）フェニル、３−（２−イミダゾリル）フェニル、４−（１−ｔ−ブチル−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−メチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシ−３−アセチルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−Ｎ−メチルピペラジノフェニル、４−Ｎ−ピロリジノフェニル、２−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、３−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−３,５−ジ−ｔ−ブチルピラゾリル）フェニル、３−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−１,２,４−トリアゾリル）フェニル、４−（１−１,２,３−トリアゾリル）フェニル、４−（２−４,−ｔ−ブチルチアゾリル）フェニル、４−（５−２−ｔ−ブチルテトラゾリル）フェニル、４−（４−スピロ−１,３−ジオキソラニル）ピペリジノフェニル、４−（４−フルオロフェニル）フ��ニル、４−（４−エチルアミノスルホニルフェニル）フェニル、４−ジメチルアミノエトキシフェニルまたは３−（ジヒドロキシボリル）フェニルを包含する。
【００２２】
Ｒ３が５または６員のヘテロアリール基である場合、このような基の適当な例は、２−フラニル、３−チエニル、３−フラニル、２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−フルオロ−５−メチル−２−チエニル、５−フルオロ−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−フラニル、５−ブロモ−２−フラニル、４,５−ジメチル−２−フラニル、２,３−ジメチル−５−チエニル、５−トリフルオロメチル−２−フラニル、２−フラニル−４−カルボン酸メチルアミド、２−フラニル−５−カルボン酸メチルアミド、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３,５−ピリミジニル、２−チアゾリル、４−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−オキサゾリル、２−エチル−４−オキサゾリル、２−シクロプロピル−４−オキサゾリル、２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル、２,５−ジメチル−４−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−５−チアゾリル、４−イソキサゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１,３−ジメチル−５−ピラゾリル、５−（２−ピリジル）−２−チエニル、２−（４−モルホリノ）−５−チアゾリルまたは２−（４−メチル−１−ピペラジノ）−５−チアゾリルを包含する。
【００２３】
Ｒ３が所望により置換されていてもよい縮合した二環式環系である場合、適当な基の例は、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−６−イル、１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３−メチル−１,２−ベンゾイソキサゾール−５−イル、２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルを包含する。
【００２４】
Ｒ１基が所望により置換されていてもよいベンゼン環に縮合される５−７員のシクロアルキル基である場合、その任意の置換基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシアミドから選択される。
Ｒ１基がアラルキルである場合、そのアリール部分は、同一または異なっていてもよい、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシアミドより選択される１ないし３個の基により置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
適当なＲ１基の例は、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよいフェネチルまたはインダニル、例えば、２−インダニル、１−ヒドロキシ−２−インダニル、５−ヒドロキシ２−インダニルを包含する。
適当なＲ２基の例は、Ｃ３−４アルキル、例えば、イソプロピル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピル、Ｃ３−６シクロアルキル、例えば、シクロペンチルを包含する。
都合よくは、Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ、１−アセチルオキシエトキシまたはＮＲ５Ｒ６である。
好ましい一連の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４がヒドロキシまたはＮＲ５Ｒ６基である、より好ましくはＮＲ５Ｒ６である、化合物である。
【００２６】
さらに好ましい一連の化合物は、式（１ａ）：
【化２】
2005517663.tif 000004
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基は式（Ｉ）について定義した意義を有する］
で示される。
都合よくは、Ｒ１は、所望によりヒドロキシにより置換されていてもよい２−フェネチルまたは２−インダニルから選択される基であり、特に都合のよいのは２−インダニルである。都合よくは、Ｒ２はイソプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたはシクロペンチルから選択される基であり、特に好ましくはＲ２は１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルから選択される基である。
【００２８】
都合よくは、Ｒ３は、フェニル、ハロフェニル、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、２,３,４−トリフルオロフェニル、２,４,５−トリフルオロフェニルまたは２,４,６−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ジメチルアミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、３−フルオロ−４−カルボキシメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−メチルアミノスルホニルフェニル、３−（３−ピラジオリル）フェニル、４−（３−ピラゾリル）フェニル、４−（４−ピラゾリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジルフェニル）、４−（２−イミダゾリル）フェニル、３−（２−イミダゾリル）フェニル、４−（１−ｔ−ブチル−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−メチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシ−３−アセチルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−Ｎ−メチルピペラジノフェニル、４−Ｎ−ピロリジノフェニル、２−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、３−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−３,５−ジ−ｔ−ブチルピラゾリル）フェニル、３−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−１,２,４−トリアゾリル）フェニル、４−（１−１,２,３−トリアゾリル）フェニル、４−（２−４,−ｔ−ブチルチアゾリル）フェニル、４−（５−２−ｔ−ブチルテトラゾリル）フェニル、４−（４−スピロ−１,３−ジオキソラニル）ピペリジノフェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−エチルアミノスルホニルフェニル）フェニル、��−ジメチルアミノエトキシフェニル、３−（ジヒドロキシボリル）フェニル、２−フラニル、３−チエニル、３−フラニル、２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−フルオロ−５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−フラニル、５−ブロモ−２−フラニル、４,５−ジメチル−２−フラニル、５−トリフルオロメチル−２−フラニル、２−フラニル−４−カルボン酸メチルアミド、２−フラニル−５−カルボン酸メチルアミド、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３,５−ピリミジニル、２−チアゾリル、、２−メチル−４−オキサゾリル、２−エチル−４−オキサゾリル、２−シクロプロピル−４−オキサゾリル、２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル、２,５−ジメチル−４−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−５−チアゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１,３−ジメチル−５−ピラゾリル、５−（２−ピリジル）−２−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−６−イル、１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３−メチル−１,２−ベンゾイソキサゾール−５−イル、２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルから選択される基である。
【００２９】
都合よくは、Ｒ５基は水素、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはＣ１−４アルコキシＣ２−４アルキル、例えば、２−メトキシエチルであり、Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル、１ないし３個のハロゲン原子により置換されているＣ１−４アルキル、例えば、２,２,２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されているＣ１−４アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメチル、アルコキシにより置換されているアルキル、例えば、メトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、ヒドロキシにより置換されているアルキル、例えば、ヒドロキシエチルまたはジアルキルアミノにより置換されているアルキル、例えば、ジメチルアミノエチル、２−ベンジルオキシフェニル、ジメトキシベンジル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールメチル、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−メチルイミダゾリルメチル、チアゾリル、例えば、２−１,３−チアゾリルなどのヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ８［ここで、ＮＲ７Ｒ８は６−員の複素環式環を形成する］で置換されているアルキル、例えば、ピペリジノエチルまたはモルホリノエチル、シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される基であり、あるいはＮＲ５Ｒ６はアゼチジノ、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−メトキシアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ジメチルアミノピペリジノ、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、モルホリノ、所望により置換されていてもよいピペラジノ環、例えば、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−メタンスルホニルピペラジノ、Ｎ−２−メトキシエチルピペラジノ、チオモルホリノまたはそのスルホキシドまたはスルホンである。
【００３０】
本発明の好ましい一連の化合物は、Ｒ１が２−インダニルであり、Ｒ２が１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルから選択される基であり、Ｒ４がヒドロキシおよび／またはとりわけ、ＮＲ５Ｒ６基である、ところの式（１ａ）の化合物である。
【００３１】
本発明のさらに好ましい一連の化合物は、Ｒ５が水素、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチルまたはＣ１−４アルコキシＣ２−４アルキル、例えば、２−メトキシエチルから選択される基であり、Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、メトキシ、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブチル、１ないし３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル、例えば、２,２,２−トリフルオロエチルまたは２−フルオロエチル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されているＣ１−４アルキル、例えば、メトキシカルボニルメチルまたはカルボキシメチル、アルコキシで置換されているアルキル、例えば、メトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、ヒドロキシで置換されているアルキル、例えば、ヒドロキシエチルまたはジアルキルアミノで置換されているアルキル、例えば、ジメチルアミノエチル、２−ベンジルオキシフェニル、ジメトキシベンジル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールメチル、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−メチルイミダゾリルメチル、チアゾリル、例えば、２−１,３−チアゾリルなどのヘテロアリール、
ＮＲ７Ｒ８［ここで、ＮＲ７Ｒ８は６−員の複素環式環を形成する］で置換されているアルキル、例えば、ピペリジノエチルまたはモルホリノエチル、シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルから選択される基であり、あるいはＮＲ５Ｒ６はアゼチジノ、３−ヒドロキシアゼチジノ、３−メトキシアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−ジメチルアミノピペリジノ、４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル、モルホリノ、所望により置換されていてもよいピペラジノ環、例えば、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−メタンスルホニルピペラジノ、Ｎ−２−メトキシエチルピペラジノ、チオモルホリノまたはそのスルホキシドまたはスルホンである。
【００３２】
本発明のその上さらに好ましい一連の化合物は、Ｒ３がフェニル、ハロフェニル、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２ フルオロ−４−ブロモフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル ２,３,４−トリフルオロフェニル ２,４,５−トリフルオロフェニルまたは２,４,６−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−４,５−ジメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−４−ジメチルアミノメチルフェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシメチルフェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、３−フルオロ−４−カルボキシメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルオキシフェニル、３−フルオロ−４−ジメチルアミノカルボニルオキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、２,３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−メチルアミノスルホニルフェニル、３−（３−ピラジオリル）フェニル、４−（３−ピラゾリル）フェニル、４−（４−ピラゾリル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、４−（２−ピリジルフェニル）、４−（２−イミダゾリル）フェニル、３−（２−イミダゾリル）フェニル、４−（１−ｔ−ブチル−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−メチルアミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−アセチルアミノフェニル、４−ヒドロキシ−３−アセチルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−Ｎ−メチルピペラジノフェニル、４−Ｎ−ピロリジノフェニル、２−フルオロ−４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−モルホリノ）フェニル、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル、３−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−ピラゾリル）フェニル、４−（１−３,５−ジ−ｔ−ブチルピラゾリル）フェニル、３−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−イミダゾリル）フェニル、４−（１−１,２,４−トリアゾリル）フェニル、４−（１−１,２,３−トリアゾリル）フェニル、４−（２−４−ｔ−ブチルチアゾリル）フェニル、４−（５−２−ｔ−ブチルテトラゾリル）フェニル、４−（４−スピロ−１,３−ジオキソラニル）ピペリジノフェニル、４−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−エチルアミノスルホニルフェニル）フェニル、４−ジメチルアミノエトキシフェニル、３−（ジヒドロキシボリル）フェニル、２−フラニル、３−チエニル、３−フラニル、２−チエニル、４−ブロモ−２−チエニル、５−ブロモ−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、３−フルオロ−５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−フラニル、５−ブロモ−２−フラニル、４,５−ジメチル−２−フラニル、５−トリフルオロメチル−２−フラニル、２−フラニル−４−カルボン酸メチルアミド、２−フラニル−５−カルボン酸メチルアミド、２−ピリジル、６−メチル−２−ピリジル、６−メチル−３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル、６−トリフルオロメチル−３−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３,５−ピリミジニル、２−チアゾリル、２−メチル−４−オキサゾリル、２−エチル−４−オキサゾリル、２−シクロプロピル−４−オキサゾリル、２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル、２,５−ジメチル−４−オキサゾリル、４−チアゾリル、２−メチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−４−チアゾリル、２−トリフルオロメチル−５−チアゾリル、１−メチル−４−ピラゾリル、１,３−ジメチル−５−ピラゾリル、５−（２−ピリジル）−２−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル、２,２−ジフルオロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,３−ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−６−イル、１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−メチル−１,３−ベンズオキサゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾフラン−６−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、３−メチル−１,２−ベンゾイソキサゾール−５−イル、２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルから選択される基である、式（１ａ）の化合物である。
【００３３】
本発明の特に好ましい化合物は：
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−モルホリンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝−２−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド；
【００３４】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタンアミド；
【００３５】
（３Ｒ,６Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミド；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５ ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸メチル；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸プロピル；
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸１−（アセチルオキシ）エチル；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝エタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド；
【００３６】
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチルチエン−２−イル）エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（５−メチルチエン−２−イル）エタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−５−メチルチエン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド；
（２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド；
【００３７】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド；
を包含する。
【００３８】
本発明の化合物のオキシトシンの作用を阻害する能力は、種々の一般的操作により測定することができる。
すなわち、式（Ｉ）の化合物はラットおよびヒトの子宮にあるオキシトシン受容体と高いアフィニティを有し、この親和力は一般的操作により測定することができる。例えば、ラットの子宮にあるオキシトシン受容体とのアフィニティは、Pettiboneら、Drug Development Research ３０、１２９−１４２（１９９３）に記載の操作により測定することができる。本発明の化合物はＣＨＯ細胞にあるヒト組換えオキシトシン受容体と高いアフィニティを示し、このことは、都合よくは、Wyattら、Bioorganic & Ｍedicinal Chemistry Ｌetters、２００１（１１）１３０１−１３０５頁に記載の操作により測定することができる。
【００３９】
したがって、本発明の化合物は、オキシトシンの作用を媒介する疾患および／または病態の治療または予防に有用である。かかる疾患および／または病態の例として、早期陣痛、月経困難症および子宮内膜症が挙げられる。
該化合物はまた、帝王切開を選択する前に陣痛を遅らせ、あるいは患者を三次医療センターに移すのに有用である。本発明の化合物はまた、動物、例えば、家畜動物における受精率を改良するのに有用である。
したがって、本発明は、医療にて用いるための、特にオキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗する医薬として用いるための、式（Ｉ）の化合物および／または生理学上許容される塩の使用を提供する。
【００４０】
本発明はまた、オキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を拮抗する医薬の製造においける式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様によれば、本発明はまた、オキシトシンのオキシトシン受容体に対する作用を阻害するための方法であって、その阻害を必要とする患者に、拮抗作用量の式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本明細書の治療が予防ならびに確立された疾患または徴候の治療に及ぶことは当業者に明らかであろう。
【００４１】
治療にて用いるのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の本質、投与経路ならびに患者の年齢および状態に応じて変化し、最終的には顧問医の決断であることが理解されよう。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、投与経路に応じて、一日当たり２ないし８００ｍｇの範囲にあるであろう。
かくして、非経口用投与の場合、日用量は、典型的には、２ないし５０ｍｇ、好ましくは５ないし２５ｍｇ／日の範囲にあるであろう。経口用投与の場合、日用量は、典型的には、１０ないし８００ｍｇ、例えば、２０ないし１５０ｍｇ／日の範囲にあるであろう。
望ましい用量は、都合よくは、単回用量にて、あるいは適当な間隔を置いて投与される分割用量として、例えば、一日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量として服用することができる。
【００４２】
治療にて用いる際に、本発明の化合物を化学原料として投与することが可能であるとしても、その有効成分は医薬処方として投与することが好ましい。
かくして、本発明は、さらには、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または代謝的に不安定な非毒性のエステルを、そのための一またはそれ以上の医薬上許容される担体と一緒に、そして所望により他の治療成分および／または予防成分と一緒に含む医薬処方を提供する。担体は、該処方の他の成分と適合しうると意味で「許容される」ものでなければならず、その受容者に有害であってはならない。
本発明の組成物は、経口、バッカル、非経口、吸入または吸引、移植または経直腸投与用に特に処方された形態の組成物を包含する。
【００４３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱粉粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、イモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの慣用的な賦形剤を含有することができる。錠剤は当該分野にて周知の方法により被覆することができる。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥散剤として提供されてもよい。かかる液体製剤は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムまたは硬化食用油；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、ピーナッツ油、分別ココヤシ油、油状エステル、ポリエチレングリコールまたはエチルアルコール；界面活性化剤、例えば、ポリソルベートまたはシクロデキストリンなどの他の物質等の安定化剤；および保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはアスコルビン酸などの慣用的な賦形剤を含有していてもよい。かかる組成物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤用基剤を含有する坐剤として処方されてもよい。
【００４４】
バッカル投与の場合、組成物は、慣用的方法にて処方される錠剤またはロゼンジの形態とすることができる。
本発明に係る組成物は、注射または連続的注入により非経口投与用に処方することができる。注射用処方は、アンプルに入った単位投与形にて、あるいは保存剤を添加した複数回投与用の容器にて提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態とすることができ、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有してもよい。また、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌処理した発熱物質不含水で復元される散剤の形態であってもよい。
本発明にかかる組成物は有効成分を０．１−９９％にて含有してもよく、都合よくは錠剤およびカプセルの場合には３０−９５％で、液体製剤の場合には３−５０％にて含有してもよい。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物（Ｒ４がＮＲ５Ｒ６基である）は、式（ＩＩ）：
【化３】
2005517663.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキル基（例えば、メチル）を意味する］
で示される化合物を、アルカノール、例えば、メタノールおよび／または２,２,２−トリフルオロエタノール、ジオキサンまたはその混合液あるいはハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中で環化することで調製することができる。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１１が水素である）は、式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１１が酸に不安定な窒素保護基であり、Ｒ１２が水素またはＣ１−３アルキルである）を、適当な溶媒中で酸と反応させ、つづいて塩酸およびメタノールで処理し、仮に出発物質中のＲ１２が水素であるならば、その場合、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンを添加するか、または式（ＩＩ）の化合物（Ｒ１１が水素添加分解可能な窒素保護基であり、Ｒ１２がＣ１−３アルキルである）をメタノールまたは２,２,２−トリフルオロエタノールなどの適当な溶媒中、適当な触媒、例えば、炭素上パラジウムの存在下で水素と反応させることで系内にて調製するのが都合よい。
適当な窒素保護基Ｒ１１の例として、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたは所望により置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ１２がＣ１−３アルキルである場合、これは、都合よくは、エチルであるか、さらに都合よくはメチルである。適当な酸として、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸が挙げられる。該反応は、都合よくは、１,４−ジオキサンまたはアルカノール、例えば、メタノールまたはその混合液、またはハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中で行う。
【００４７】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005517663.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ１１は上記と同意義であり、Ｒ１３はＣ１−６の直鎖または分岐鎖アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはベンジル基を意味する］
で示される無水混合物を、式（ＩＶ）：
【化５】
2005517663.tif 000007
［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記と同意義であり、Ｒ１２は水素を意味する］
で示されるアミンと反応させることにより調製することができる。
【００４８】
この反応は、エーテル、例えば、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒またはＮ,Ｎ−ジメチルなどの第三アミドあるいはその混合液中で行うことが好ましい。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化６】
2005517663.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ１１は上記と同意義である］
で示されるＮ−保護アミノ酸を、対応するハロホルメート（ＶＩ；Ｒ１３は式（ＩＩＩ）の記載と同意義であり、Ｘはハロゲン、例えば塩素または臭素である）と、適当な第三有機アミン、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテルまたは炭化水素、例えばトルエン中で反応させることにより調製することができる。
【００４９】
アミン（ＩＶ）（Ｒ５は水素である）は、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2005517663.tif 000009
［式中、Ｒ２は上記と同意義であり、Ｒ１２は水素を意味する］
で示されるアミノ酸を、アルデヒド（ＶＩＩＩ；Ｒ３ＣＨＯ（ここで、Ｒ３は式（Ｉ）の記載と同意義である））と、アルカノール、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中で反応させ、つづいてイソニトリル（ＩＸ；Ｒ６Ｎ＝Ｃ（ここで、Ｒ６は水素であることを除き、式（Ｉ）の記載と同意義である））と反応させることにより調製することができる。また、式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１１は窒素保護基であり、Ｒ１３はカルボキシル保護基である）は、アミノ酸誘導体（ＶＩＩ）（ここで、Ｒ２は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１２はカルボキシル保護基である）を、アルデヒド（ＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ３は式（Ｉ）の記載と同意義である）と、アルカノール、例えば、メタノールまたは２,２,２−トリフルオロエタノールなどの溶媒中で反応させ、つづいてその後でアミノ酸（Ｖ）（ここで、Ｒ１は式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｒ１１はカルボキシル保護基である）およびイソニトリル（ＩＸ）（ここで、Ｒ６は式（Ｉ）の記載と同意義である）を添加することで調製することができる。
【００５０】
式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１２はＣ１−３アルキル基である）はまた、式（Ｘ）：
【化８】
2005517663.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は上記と同意義であり、Ｒ１２はＣ１−３アルキル基である］
で示されるカルボン酸またはその活性化誘導体を、アミン：ＮＨＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である）と反応させることにより調製することができる。カルボン酸（Ｘ）の適当な活性化誘導体の例は、ペプチド合成に一般に使用されるもの、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当なアミンの存在下でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの反応から誘導されるものを包含する。
【００５１】
カルボン酸（Ｘ）は、対応する式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後こうして形成された生成物を水性アセトンと反応させることにより調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ４は２−ヒドロキシフェニルである）は、対応する化合物（ここで、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニル基である）を接触水素化分解（例えば、Ｐｄ／Ｈ２）に付すことで調製するのが好都合である。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、上記した式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。このような式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はヒドロキシルである）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＮＲ５Ｒ６基であって、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後こうして形成された生成物を水性アセトンと反応させることにより調製することができる。
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）は、対応する式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニル基である）を水素およびパラジウム触媒を用いて水素化分解に付して得ることができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＮＲ５Ｒ６基である）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はヒドロキシルである）またはその活性化誘導体を、カルボン酸およびＮＨＲ５Ｒ６などのアミンとからアミドを調製する標準的な条件下で、アミノであるＮＨＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）の記載と同意義である）と反応させることにより調製することができる。
このように、当該アミドは、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はヒドロキシルである）を、トリエチルアミンなどの第三アミンの存在下、所望によりジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）または塩化オキサリルなどの活性化剤と反応させ、その後でこうして形成された生成物をＮＨＲ５Ｒ６のアミンと反応させることで調製することができる。
【００５４】
また、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＮＲ５Ｒ６基である）は、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−ヒドロキシフェニルである）を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、カルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニルジイミダゾールと反応させ、その後でこうして形成された生成物をＮＨＲ５Ｒ６のアミンと反応させることで調製することができる。
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＯＣ１−４アルキル（所望によりＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい）である）は、対応するカルボン酸（Ｒ４はＯＨである）またはその活性化誘導体を、かかるエステルを調製するための標準的条件下で、適当なアルコール（Ｒ４ＯＨ）またはハロゲン化アルキル（Ｒ４ハライド）と反応させることで調製することができる。適当な活性化誘導体は、酸ハライド、無水混合物、ペプチド合成に一般に使用されるカップリング試薬、例えば、カルボニルジイミダゾールで形成されるもの、および酸の塩基性塩、例えばアルカリ金属塩を包含する。
【００５５】
式（ＩＶ）の化合物は、標準的操作を用いて、式（ＩＶ）の別の化合物に変換することができる。式（ＩＶ）のかかる化合物（ここで、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−ベンジルオキシフェニルである）は、式（Ｉ）の化合物に関する類似反応を実施することについて上記した方法と同じ方法を用いて、式（ＩＶ）の別の化合物（ここで、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）にて定義される別の意義を有する）に変換することができる。
式（Ｉ）の化合物（ここで、置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の立体異性はいずれも式（１ａ）に示されるとおりである）は、対応する式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の中間体の単一の異性体から出発して調製してもよく、および／または種々の異性体の混合物を一般的操作により分離してもよい。
中間体（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は既知の化合物であるか、または構造的に関連する化合物を製造するとして公知の方法と同様の方法を用いて調製することができる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＯＨである）は、式（Ｉ）の化合物を調製することについて上記した条件下、式（ＩＩ）の対応する化合物を環化することで調製することができる。
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ４はＯＨであるか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＮＲ４Ｒ５基の一つが塩基性または酸性中心を有する）の生理学上許容される塩は、当該塩基または酸を、必要とされる生理学上許容される酸または塩基と反応させることで調製することができる。この反応は、都合よくは、式（Ｉ）の当該化合物についての溶媒中で実施される。式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物を調製することについて上記した方法を用いて式（ＩＩ）に対応する適当な中間体から、あるいはかかる誘導体を調製することについての一般的な方法により式（Ｉ）の化合物から直接的に調製することができる。こうして代謝的に不安定なエステルは、標準的なエステル化方法を用いて遊離カルボキシルまたはヒドロキシル基をエステル化することで調製することができる。
以下の実施例は、本発明を具現化する例示であって、限定するものではない。
【００５７】
一般的精製および分析方法
０．１％ＨＣＯ２Ｈおよび０．０１Ｍ酢酸アンモニウム／水（溶媒Ａ）および０．０５％ＨＣＯ２Ｈおよび５％水／アセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用し、次の０−０．７分を０％Ｂ、０．７−４．２分を０％−１００％Ｂ、４．２−５．３分を１００％Ｂ、５．３−５．５分を０％Ｂの勾配の溶出液を用いて３ｍｌ／分の流速で溶出する、スペルコジル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３．３ｃｍｘ４．６ｍｍ内径）にてＨＰＬＣ分析を行った。質量スペクトル（ＭＳ）は、マイクロマスシリーズ２またはウォーターズＺＱマススペクトロメーターにて電子スプレー陽性［（ＥＳ＋ｖｅに付し、ＭＨ＋およびＭ（ＮＨ４）＋分子イオンを得る］または電子スプレー陰性［（ＥＳ−ｖｅに付し、（Ｍ−Ｈ）−分子イオンを得る］方式を用い、フィソンズ（Ｆｉｓｏｎｓ）ＶＧプラットフォームスペクトロメーターにて記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、内部標準としてテトラメチルシランを使用するブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＰＸ４００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録した。バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（登録商標）クロマトグラフィーはダイナックス・コーポレイションから市販の装置（フラッシュ４０ｉまたはフラッシュ１５０ｉのいずれかの装置）およびＫＰＳｉｌを予備充填したカートリッジを用いて行われる精製をいう。質量関連の自動分取法とは、０．１％ＨＣＯ２Ｈ／水および９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ２Ｈ）を用いて８ｍｌ／分の流速で勾配溶出し、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍｘ１０ｍｍ内径）上で高性能液体クロマトグラフィーを行って材料を精製するところの方法をいう。ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２０２−フラクションコレクターを目的とする質量の検出においてＶＧプラットフォームマススペクトロメーターにより作動させた。
【００５８】
疎水性フリットとは、ホワットマンから市販されている濾過管をいう。ＳＰＥ（固相抽出）とは、インターナショナルソルベントテクノロジーリミテッドから市販されているカートリッジの使用をいう。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）は、シリカゲル６０Ｆ２５４でコーティングされたメルクより市販のＴＬＣプレートの使用をいう。オアシス（登録商標）とはウォーターズコーポレーションより市販されている、ウォーターズオアシス（登録商標）ＨＬＢ抽出カートリッジをいう。
【００５９】
方法１
実施例１
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（２３０μｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１７７μｌ）を添加した。その混合物を２.５時間攪拌し、（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（４８１ｍｇ）およびイソプロピルイソシアナイド（２２５μｌ）を連続して添加した。１６時間攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶かした。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（ｘ２）、水性クエン酸（０.５Ｍ、ｘ２）およびブライン（ｘ１）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶かし、外界温度で３時間攪拌した。この時間の経過後、溶媒を真空下で除去し、残渣をトルエン（ｘ３）およびシクロヘキサン／エーテル（１：１、ｘ２）で共蒸発させた。残渣をトリエチルアミンのジオキサン中溶液（２％溶液、１０ｍｌ）で処理し、一夜放置して攪拌した。この時間の経過後、ジオキサンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。その溶液をクエン酸溶液（０.５Ｍ、ｘ２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｘ１）およびブライン（ｘ１）で洗浄した。ついで、その溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下、シクロヘキサン：エーテル（１：１、ｘ２）と共蒸発させた。この粗材料を、５％トリエチルアミンを含む、トルエン：酢酸エチル：シクロヘキサン（５：３：２）で溶出する、バイオテージ（登録商標）（９０ｇ、シリカ）で精製し、（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド（１４９ｍｇ）を得た。
【００６０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４２分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.４４（ｍ,２Ｈ）、７.２２（ｍ,２Ｈ）、７.１６（ｍ,２Ｈ）、７.１１（ｔ,２Ｈ）、６.５０（ｄ,１Ｈ）、５.６０（ｄ,１Ｈ）、５.１１（ｓ,１Ｈ）、４.１０（ｍ,１Ｈ）、３.９６（ｍ,２Ｈ）、３.１６（ｄｄ,１Ｈ）、３.０７（ｄ,１Ｈ）、２.９１（ｍ,１Ｈ）、２.７７（ｍ,１Ｈ）、１.８４（ｍ,１Ｈ）、１.７３（ｍ,１Ｈ）、１.４２（ｍ,１Ｈ）、１.１３（ｄ,３Ｈ）、１.１２（ｄ,３Ｈ）、０.８４（ｄ,３Ｈ）、０.７９（ｄ,３Ｈ）。
【００６１】
同様にして、以下の化合物を調製した。
実施例２
（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］エタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.２７分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
（ＣＤＣｌ３）δ  ７.３（ｄ,２Ｈ）、７.２（ｍ,２Ｈ）、７.１５（ｍ,２Ｈ）、６.９（ｄ,２Ｈ）、６.１（ｄ,１Ｈ）、５.５（ｓ,１Ｈ）、５.１５（ｓ,１Ｈ）、３.９５（ｍ,２Ｈ）、３.９（ｍ,１Ｈ）、３.６（ｍ,２Ｈ）、３.１５（ｍ,１Ｈ）、３.１（ｍ,２Ｈ）、３.０（ｍ,２Ｈ）、２.９（ｍ,１Ｈ）、２.７５（ｍ,１Ｈ）、２.０（ｍ,２Ｈ）、１.７５（ｍ,１Ｈ）、１.６５（ｍ,３Ｈ）、１.４５（ｍ,１Ｈ）、１.３（ｓ,９Ｈ）、０.８（ｄ,３Ｈ）、０.７（ｄ,３Ｈ）。
【００６２】
実施例３
（２Ｒ）−２−｛（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル｝−２−（２−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３４分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.５２（ｔ,１Ｈ）、７.２２−７.１１（ｍ,４Ｈ）、７.０４（ｂｒｓ,１Ｈ）、６.６６（ｄｄ,１Ｈ）、６.５６（ｄｄ,１Ｈ）、５.０７（ｓ,１Ｈ）、４.１９−４.０８（ｍ,２Ｈ）、３.９８（ｄｄ,１Ｈ）、３.８６−３.８１（ｍ,４Ｈ）、３.２１−２.９１（ｍ,８Ｈ）、２.８０−２.７３（ｍ,１Ｈ）、１.９６−１.８６（ｍ,１Ｈ）、１.７２−１.６１（ｍ,１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ,１Ｈ）、１.１９（ｄ,３Ｈ）、１.１６（ｄ,３Ｈ）、１.０６（ｄ,３Ｈ）、０.９２（ｔ,３Ｈ）。
【００６３】
方法２
実施例４
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド
（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ,Ｓ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸メチル
【００６４】
４−フルオロベンズアルデヒド（１.２ｇ）、（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１.７ｇ）、トリエチルアミンおよびメタノール（５６ｍｌ）を室温で３時間攪拌した。ついで、２−ベンジルオキシフェニルイソシアナイド（２.０ｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｄ）−インダニルグリシン（２.７７ｇ）を連続して添加した。４０時間後、反応混合物を２Ｍ塩酸および酢酸エチルの間に分配した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して（０.５％および０.２％メタノール／ジクロロメタンで溶出する）（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ,Ｓ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸メチル（４.３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４.３４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５２
【００６５】
Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］−Ｎ−｛（１Ｒ,Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｄ−ロイシン酸メチル
（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ,Ｓ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸メチル（５６０ｍｇ）、炭素上パラジウム（７０ｍｇ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で５時間攪拌した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル：シクロヘキサン（１０％ないし１５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し（シリカ）、Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］−Ｎ−｛（１Ｒ,Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｄ−ロイシン酸メチルを得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４.０６分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２。
【００６６】
（２Ｒ）−｛［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］［（１Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ｝（４−フルオロフェニル）エタン酸
カルボニルジイミダゾール（５５８ｍｇ）を、Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］−Ｎ−｛（１Ｒ,Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｄ−ロイシン酸メチル（２.０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮乾固させ、アセトン：水（６０ｍｌ：４０ｍｌ）の混合液に溶かし、室温で１７時間攪拌した。ついで、該溶液を２Ｍ水性塩酸および酢酸エチルの間に分配した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。その材料の半分を取り、粗製のままさらなる実験に用いた。別の半分をメタノール：ジクロロメタン：アンモニア（１：９８.５：０.５ないし２.５：８６.５：１）で溶出するバイオテージ（登録商標）（シリカ、９０ｇ）に付して精製した。適当なフラクションを蒸発させて（２Ｒ）−｛［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］［（１Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ｝（４−フルオロフェニル）エタン酸.（１７３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.９１分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１。
【００６７】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド
（２Ｒ）−｛［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］［（１Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］アミノ｝（４−フルオロフェニル）エタン酸（７３ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液を、連続して、ジイソプロピルエチルアミン（５１μｌ）、リンＩ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾラト−Ｏ）トリ−１−ピロリジニル−（T−４）−ヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ）と反応させ、ついで２分後に２,２,２−トリフルオロエチルアミン（２５μｌ）と反応させた。この反応混合物を２時間攪拌させ、２Ｍ水性塩酸および酢酸エチルの間に分配させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を４Ｍ塩化水素／ジオキサンに溶かし、室温で７時間攪拌した。試薬を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。分離した有機フラクションをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料をメタノール：ジクロロメタン（１％ないし３％）で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製し（シリカ）、（（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド（１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.４２（ｍ,２Ｈ）、７.３４（ｄ,１Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ,６Ｈ）、６.６１（ｔ,１Ｈ）、５.２８（ｓ,１Ｈ）、４.０８−３.９６（ｍ,３Ｈ）、３.８８（ｍ,１Ｈ）、３.１４（ｄｄ,１Ｈ）、３.０２（ｍ,２Ｈ）、２.９５−２.７７（ｍ,２Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ,２Ｈ）、１.４０（ｄｄｄ,１Ｈ）、０.８５（ｄ,３Ｈ）、０.７９（ｄ,３Ｈ）。
【００６８】
以下の化合物を同様の方法にて調製した。
実施例５
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド 
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３７分  m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ７.４７−７.４０（ｍ,２Ｈ）、７.２５−７.１２（ｍ,６Ｈ）、６.５０（ｄ,１Ｈ）、６.４７（ｓ,１Ｈ）、４.１５（ｄｄ,１Ｈ）、３.９８（ｄｄ,１Ｈ）、３.２１−３.０１（ｍ,３Ｈ）、２.９９（ｓ,３Ｈ）、２.９２−２.７３（ｍ,２Ｈ）、２.８３（ｍ,３Ｈ）、１.５９−１.４９（ｍ,１Ｈ）、１.４２（ｄｔ,１Ｈ）、０.６６−０.５７（ｍ,１Ｈ）、０.６２（ｄ,３Ｈ）、０.４０（ｄ,３Ｈ）。
【００６９】
実施例６
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−モルホリンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３２分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ  ７.４４−７.３９（ｍ,２Ｈ）、７.２６−７.１２（ｍ,６Ｈ）、６.８７（ｄ,１Ｈ）、６.５１（ｓ,１Ｈ）、４.１２（ｄｄ,１Ｈ）、４.００（ｄｄ,１Ｈ）、３.７３−３.６２（ｍ,３Ｈ）、３.６０−３.５４（ｍ,２Ｈ）、３.３７（ｍ,１Ｈ）、３.２３（ｍ,１Ｈ）、３.２０−３.０２（ｍ,４Ｈ）、２.９１−２.７５（ｍ,２Ｈ）、１.６０−１.５０（ｍ,１Ｈ）、１.４５（ｄｔ,１Ｈ）、０.６３（ｄ,３Ｈ）、０.６２−０.５５（ｍ,１Ｈ）、０.４２（ｄ,３Ｈ）。
【００７０】
この合成にて用いる２−フルオロ−４−（モルホリノ）−ベンズアルデヒドを以下の操作により調整した。
２−フルオロ−４−（モルホリノ）−ベンゾニトリル
２,４−ジフルオロベンゾニトリル（６.０３ｇ、４３.３５ミリモル）およびモルホリン（８.３ｍｌ、９５.１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物を蒸発させ、白色固体をシクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶出するバイオテージ（登録商標）カラム（９０ｇ、シリカ）に付して精製し、白色固体として２−フルオロ−４−（モルホリノ）−ベンゾニトリル（５.８１ｇ、６５％）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.８３分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７。
【００７１】
２−フルオロ−４−（モルホリノ）−ベンズアルデヒド
窒素雰囲気下、２−フルオロ−４−（モルホリノ）−ベンゾニトリル（２.８２ｇ、１３.７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１.５Ｍ溶液（１８.３ｍｌ、２７.３ミリモル）を１３分間にわたって滴下し、得られた混合物を室温で２３.５時間攪拌した。混合物を−５０℃に冷却し、メタノール（２７ｍｌ）を注意して添加することで過剰量のＤＩＢＡＬ−Ｈを破壊した。ついで、混合物を室温で１０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２７ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、ついで減圧下で黄色固体にまで蒸発させた。この固体をジクロロメタン（１２０ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）の間に分配し、水相がｐＨ１０になるまで炭酸カリウム固体を添加した。相を疎水性フリットを介して分離し、有機相を蒸発させ、残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル（７：３）で溶出する、バイオテージ（登録商標）カラム（４０ｇ、シリカ）に付して精製し、２−フルオロ−４−（モルホリノ）−ベンズアルデヒド（１.９６ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.６３分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０。
【００７２】
方法３
実施例７
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル
窒素雰囲気下の（Ｌ）−ロイシン（１.３ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）中攪拌溶液に、２,４−ジフルオロベンズアルデヒド（１.４２ｇ）を添加した。室温で３日間攪拌した後、その懸濁液を−３０℃に冷却し、イソプロピルイソシアナイド（０.６９１ｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を添加した。−３０℃で３時間経過した後、反応物を放置して室温にまで加温させ、さらに２０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル（８：１から１：１への勾配）で溶出するバイオテージ（登録商標）カラム（４０ｇ、シリカ）を用いて精製した。必要とされるフラクションを合し、真空下で濃縮してＮ−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１.３２６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.３２（ｍ,１Ｈ）、６.８８（ｍ,１Ｈ）、６.８２（ｍ,１Ｈ）、６.７８（ｍ,１Ｈ）、４.４２（ｓ,１Ｈ）、４.０７（ｍ,１Ｈ）、３.６９（ｓ,３Ｈ）、３.１８（ｔ,１Ｈ）、１.６６（ｍ,１Ｈ）、１.４９（ｔ,２Ｈ）、１.１８（ｄ,３Ｈ）、１.１５（ｄ,３Ｈ）、０.８８（ｄ,３Ｈ）、０.７７（ｄ,３Ｈ）。
【００７３】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１.３２ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（２９４ｍｇ）の水（１５ｍｌ）中溶液を添加した。その反応物を速やかに１.５時間攪拌し、ついで真空下で蒸発させた。残渣を水に溶かし、２Ｎ塩酸を用いて中和した。得られた固体を濾過で集め、真空下で乾燥させた。濾液をオアシスカートリッジ（６ｇ）に加え、それを水（ｘ２）およびメタノール（ｘ２）で溶出した。必要とされるフラクションを合し、真空下で濃縮してＮ−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン（１.０１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.５１分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
【００７４】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
窒素雰囲気下、−２０℃の（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（２９１ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１０１ｍｇ）およびクロロギ酸イソプロピルのトルエン中溶液（１.０Ｍ、１ｍｌ）を添加した。１０分後、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン（３４２ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（５ｍｌ／１０ｍｌ）中溶液を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。ついで、真空下で溶媒を除去し、残渣を４Ｎ塩酸／ジオキサン（２ｍｌ）と反応させた。４時間後、メタノール（５ｍｌ）を該反応混合物に加え、これを１８時間放置した状態にした。ついで、溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１から純粋な酢酸エチルまでの勾配）で溶出する、ＳＰＥカートリッジ（５０ｇ、シリカ）上で精製し、それで白色固体としての２つのジアステレオマー、（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド；（０.１３７ｇ）を得た。
【００７５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４７分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.６８（ｍ,１Ｈ）、７.２１（ｍ,２Ｈ）、７.１７（ｍ,２Ｈ）、６.９５（ｍ,１Ｈ）、６.８９（ｍ,１Ｈ）、６.７９（ｄ,１Ｈ）、５.９１（ｄ,１Ｈ）、５.３３（ｓ,１Ｈ）、４.１２（ｍ,１Ｈ）、４.０２（ｍ,１Ｈ）、３.９２（ｄｄ,１Ｈ）、３.１６（ｍ,１Ｈ）、３.０５（ｍ,２Ｈ）、２.９０（ｍ,１Ｈ）、２.７８（ｍ,１Ｈ）、１.８５（ｍ,１Ｈ）、１.７９（ｍ,１Ｈ）、１.４９（ｍ,１Ｈ）、１.１７（ｍ,６Ｈ）、０.８８（ｄ,３Ｈ）、０.８２（ｄ,３Ｈ）。
【００７６】
方法４
実施例８
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル
窒素下、−３０℃でのＬ−ロイシン（２.３３ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）中懸濁液に、２,４−ジフルオロベンズアルデヒド（２.５２ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液および２−ベンジルオキシフェニルイソニトリル（３.７ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中懸濁液を添加した。反応物を−３０℃で２.５時間攪拌し、ついで放置して室温にまで加温し、さらに６日間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル（８：１および７：１）で溶出するバイオテージ（登録商標）カラム（９０ｇ）に通し、適当なフラクションを蒸発させた後、Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（５.０６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ=４.０分、m／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］−＝４９５。
【００７７】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−ロイシン酸メチル
炭素上パラジウム（１０％、３００ｍｇ）、Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（２.８８ｇ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。ついで、反応物をセライトを介して濾過し、濾過パッドを新しいさらなる酢酸エチルで洗浄した。合した有機フラクションを蒸発させてＮ−｛（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−ロイシン酸メチル（２.１７９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ  Ｒｔ=３.５２分、m／ｚ  ［Ｍ−Ｈ］−＝４０５。
【００７８】
Ｎ−［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−ロイシン酸メチル（２０３ｍｇ）および１,１'−チオカルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を１８時間放置した状態にした。水（１０μｌ）をその反応混合物に添加し、ついで、この混合物を３０分間速やかに攪拌した。この後、１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−テトラフルオロボレート（１−）３−オキシド（ＴＢＴＵ、３２１ｍｇ）およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（０.５ｍｌ、２Ｍ溶液）を添加した。その反応混合物をさらに１８時間攪拌し、ついでシクロヘキサン：酢酸エチル（８：１ないし１：２）の勾配で溶出するＳＰＥ（５ｇ、シリカ）に落下させて通した。必要とするフラクションを合し、蒸発させてＮ−［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.１６分ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３。
【００７９】
Ｎ−［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン
Ｎ−［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１００ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（１５.４ｍｇ）の水（１ｍｌ）中溶液を添加した。４時間激しく攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ついで２Ｎ塩酸で中和した。この溶液をオアシス（登録商標）カートリッジ（６ｇ）に加え、水（ｘ２）およびメタノール（ｘ２）で溶出した。必要とされるフラクションを合し、蒸発させてＮ−［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン（９５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.２３分ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
【００８０】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
窒素雰囲気下、−２０℃での（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（８４ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３２μｌ）およびクロロギ酸イソプロピルのトルエン中溶液（１.０Ｍ、２９０μｌ）を添加した。１０分後、Ｎ−［１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を添加し、反応物を放置して室温にまで加温した。２０時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を４Ｎ塩酸／ジオキサン（４ｍｌ）に溶かした。４時間後、メタノール（５ｍｌ）を加え、反応物をさらに１８時間放置した状態にした。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をジオキサン（５ｍｌ）に溶かし、これにトリエチルアミン（０.５ｍｌ）を添加した。１時間後、溶媒を除去し、残渣をＳＰＥ（１０ｇ、シリカ）に加えた。生成物をメタノールを用いて溶出させた。酢酸エチル：メタノール（２０：１から１：１まで）の勾配を用いる、第２のＳＰＥ（２ｇ、シリカ）に付して材料をさらに精製し、（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド（３８ｍｇ）を得た。
【００８１】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ=３.５分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.４２（ｍ,１Ｈ）、７.２２（ｍ,２Ｈ）、７.１７（ｍ,２Ｈ）、７.０２−６.９０（ｍ,２Ｈ）、６.６２（ｓ,１Ｈ）、６.３７（ｍ,１Ｈ）、４.０９（ｍ,１Ｈ）、３.９８（ｄｄ,１Ｈ）、３.２０−３.０２（ｍ,３Ｈ）、２.９９（ｓ,３Ｈ）、２.８７（ｍ,１Ｈ）、２.８５（ｓ,３Ｈ）、２.７４（ｍ,１Ｈ）、１.５５（ｍ,２Ｈ）、０.７０（ｍ,１Ｈ）、０.６７（ｄ,３Ｈ）、０.４１（ｄ,３Ｈ）。
【００８２】
以下、同様にして調製した。
実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ=３.４１分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.６７（ｄｔ,１Ｈ）、７.５９（ｄ,１Ｈ）、７.２１−７.１１（ｍ,４Ｈ）、６.９９−６.９２（ｍ,１Ｈ）、６.９２−６.８４（ｍ,１Ｈ）、６.３５（ｄ,１Ｈ）、５.４３（ｓ,１Ｈ）、３.９９（ｄｄ,１Ｈ）、３.９３（ｄｄ,１Ｈ）、３.１７−２.７１（ｍ,６Ｈ）、１.８８−１.７０（ｍ,２Ｈ）、１.４８−１.３８（ｍ,１Ｈ）、０.８６（ｓ,３Ｈ）、０.８１−０.７４（ｍ,５Ｈ）、０.５１−０.４５（ｍ,２Ｈ）。
【００８３】
実施例１０
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド：
（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）エタンアミド
【００８４】
２,４−ジフルオロベンズアルデヒド（１.４２１ｇ）、（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１.８１７ｇ）、トリエチルアミン（１.３９１ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｄ）−インダニルグリシン（２.９１４ｇ）および２−ベンジルオキシ−フェニルイソシアナイド（２.０９０ｇ）を順次添加した。２４時間後、減圧下で溶媒を除去し、反応混合物をジクロロメタン（約２０ｍｌ）に溶かし、バイオテージ（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｘ９０ｇのシリカカートリッジ、バイオテージクアド（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ）３システム、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：９）で溶出）に付し、（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ,Ｓ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］［（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノイル］アミノ｝−４−メチルペンタン酸メチル（５.１００ｇ）（ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４.４０分  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７０）を得た。これを４Ｍ塩化水素／１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、その混合物を室温で３時間放置した。溶媒および塩化水素を窒素流で一夜吹き飛ばした。その粗材料をトリエチルアミン（１０ｍｌ）含有のメタノール（９０ｍｌ）に溶かした。３０分後、メタノールおよび過剰量のトリエチルアミンを減圧下で除去した。粗生成物をバイオテージ（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィー（２ｘ９０ｇのシリカカートリッジ、バイオテージクアド（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｑｕａｄ）３システム、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：２）で溶出）に付し、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）エタンアミド（３.３８１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.９９分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８。
【００８５】
（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド
（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）エタンアミド（３.３８１ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶かし、炭素上１０％パラジウム触媒（０.９８０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ：水  １：１ｗ／ｗ）上、常圧、室温で５時間水素添加した。反応混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で溶媒を除去し、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミドをクリーム色泡沫体（２.６５０ｇ）として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.６１分、m／ｚ  ［Ｍ−Ｈ＋］−＝５４６（目に見える［Ｍ＋Ｈ｝＋なし）。
【００８６】
（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−エタン酸
（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（２.６５０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中で攪拌し、カルボニルジイミダゾール（１.１７８ｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間放置し、ついで減圧下で溶媒を除去した。残渣をアセトン：水（１：１  ｖ／ｖ）（８０ｍｌ）に溶かし、室温で３０分間放置した。ついで、大部分のアセトンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと０.５Ｍ塩酸の間に分配した。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を精製し（バイオテージ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーカラム、９０ｇのシリカカートリッジ、（ｉ）１：１  酢酸エチル：シクロヘキサン、（ｉｉ）酢酸エチル、（ｉｉｉ）酢酸エチル：メタノール ９：１で溶出）、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−エタン酸を無色固体、エピマーの混合物として得た（１.５２４ｇ）。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４４および３.５８分、共にｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５７。
【００８７】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
上記の操作に従って調製した（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−エタン酸（０.７４７ｇ）を、真空下、Ｐ４Ｏ１０で５時間乾燥させ、０.７２４ｇの乾燥材料を得た。これを無水ジクロロメタン：アセトニトリル（１：１  ｖ／ｖ、６ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.２２３ｍｌ）およびＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、０.４５０ｇ）で処理し、その混合物を約１分間音波処理に付し、ゲル状の物質を得た。室温で１０分間経過した後、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（１０ｍｌ、２Ｍ溶液）を加えて透明な溶液を得た。この溶液を室温で１６時間放置した。減圧下で溶媒を除去し、混合物をジクロロメタンと０.１Ｍ塩酸の間に分配した。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、バイオテージ（登録商標）シリカカートリッジ、（ｉ）１：１  酢酸エチル：シクロヘキサン、（ｉｉ）酸エチル、（ｉｉｉ）酢酸エチル：メタノール  ９：１）に付し、（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミドを無色固体として得た（０.２８５ｇ）。
【００８８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４３分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.４７−７.４０（ｍ,１Ｈ）、７.２４−７.１１（ｍ,４Ｈ）、７.０１−６.９１（ｍ,３Ｈ）、６.６２（ｓ,１Ｈ）、４.０９（ｄｄ,１Ｈ）、３.９８（ｄｄ,１Ｈ）、３.１９−３.０１（ｍ,３Ｈ）、２.９９（３,３Ｈ）、２.９２−２.７５（ｍ,５Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ,２Ｈ）、０.７６−０.６６（ｍ,４Ｈ）、０.４３（ｄ,３Ｈ）。.
【００８９】
方法５
実施例１１
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸
【００９０】
Ｒ−インダニルグリシン（１.９１ｇ）をジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液にトリエチルアミン（１.７ｍｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２.５４ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２日間迅速に攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除去し、（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（３.０６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３５分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.４０−７.２９（ｍ,５Ｈ）、７.２１−７.１１（ｍ,４Ｈ）、５.２８（ｄ,１Ｈ）、５.１１（ｓ,２Ｈ）、４.５７（ｍ,１Ｈ）、３.１４−２.７９（ｍ,５Ｈ）。
【００９１】
（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド
（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１.４５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１.１２ｍｌ）および２,４−ジフルオロベンズアルデヒド（０.８７５ｍｌ）を添加した。その混合物を３日間攪拌し、（２Ｒ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（２.６ｇ）および２−ベンジルオキシフェニルイソシアナイド（１.７６ｇ）を逐次加えた。反応混合物をそのままで２４時間放置した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分離させた。有機相をブラインで洗浄した。この溶液に、炭素上パラジウム（２.０ｇ）および酢酸（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌した。混合物セライトを介して濾過し、水（３ｘ１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル：シクロヘキサン（５０％ないし６６％）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）に付して精製し、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（２.０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５９分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８。
【００９２】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
カルボニルジイミダゾール（４.８０ｇ、１.５４当量）を無水ジクロロメタン（４０mＬ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で１５分間放置した。ついで、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（１０.５０ｇ、真空下、Ｐ４Ｏ１０上で２４時間予め乾燥させた）を攪拌しながら添加し、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。ついで、得られた黄色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液（５４mＬ、５.６当量）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒と残りのジメチルアミンを減圧下で除去し、反応混合物をジクロロメタン（２００mＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（２００mＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離させ、減圧下で約５０ｍＬにまで蒸発させた。粗生成物をクアド３システムの４ｘ９０ｇのシリカバイオテージ（登録商標）カラムに加えた；各カラムを（ｉ）２：１  ｖ／ｖ  酢酸エチル：シクロヘキサン（１２ｘ５０mＬフラクション）、（ｉｉ）酢酸エチル（１２ｘ５０mＬフラクション）、（ｉｉｉ）９：１  ｖ／ｖ  酢酸エチル：メタノールで溶出し、（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド（５.７５３ｇ、６２％）を無色固体として得た。
【００９３】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４１分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.４８ ７.３８（ｍ,２Ｈ）、７.２４−７.１１（ｍ,４Ｈ）、７.０１−６.９０（ｍ,２Ｈ）、６.６２（ｓ,１Ｈ）、４.０９（ｄｄ,１Ｈ）、３.９８（ｄｄ,１Ｈ）、３.１９−３.０１（ｍ,３Ｈ）、２.９９（３,３Ｈ）、２.９２−２.７５（ｍ,５Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ,２Ｈ）、０.７６−０.６６（ｍ,４Ｈ）、０.４３（ｄ,３Ｈ）。
【００９４】
同様にして以下の化合物を調製した：
実施例１２
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルエタンアミド  無色固体  ４１％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０
【００９５】
実施例１３
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド  無色固体  ３６％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６
【００９６】
実施例１４
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン  無色固体  ６１％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６
【００９７】
実施例１５
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン  無色固体  ４５％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.２分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２
（S S ChatterjeeおよびD J Triggle；J Chem. Soc. Chem. Comm.（２）９３（１９６８）に記載の方法によりアゼチジン−３−オールを調製した）
【００９８】
実施例１６
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン  無色固体  ４６％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６
【００９９】
実施例１７
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルエタンアミド  無色固体  ５９％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【０１００】
実施例１８
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］エタンアミド  無色固体  ２２％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.２分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６
【０１０１】
実施例１９
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２,２,２−トリフルオロエチル）エタンアミド  無色固体  １１％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２
（２,２,２−トリフルオロエチルメチルアミン塩酸塩をE R BissellおよびM Finger；J. Org. Chem. ２４ １２５６−１２５９（１９５９）に記載の方法により調製した）
【０１０２】
実施例２０
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）エタンアミド  黄褐色泡沫体  １９％
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１
【０１０３】
実施例２１
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００
【０１０４】
実施例２２
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸
カルボニルジイミダゾール（１.４２ｇ、１.６当量）を無水ジクロロメタン（１０mＬ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で１５分そのままにした。ついで、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（３.００ｇ）を添加し、得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。ついで、得られた黄色溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を１：１（ｖ／ｖ）の水およびアセトン（１０ｍＬ）の混合液で処理した。その混合物を２時間攪拌し、ついでアセトンを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンと０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間に分配させた。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、ついで低容量にまで蒸発させ、バイオテージグアド３システムのクロマトグラフィー（９０ｇのシリカカラム）に付し、１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル：シクロヘキサン、酢酸エチル、ついで１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル：メタノールで溶出し、ジアステレオマーの混合物（２.６１ｇ）を得た。これらをキラル逆相カラム（キラルセルＯＤ、０．１％ＴＦＡ含有の１５％プロパン−２−オール／ヘプタンで溶出）に付し、（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸（１.６０ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７
【０１０５】
実施例２３
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸メチル
カルボニルジイミダゾール（０.３２４ｇ、１.６当量）を無水ジクロロメタン（４mＬ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で１５分間放置した。ついで、（２ＲＳ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（０.８００ｇ）を攪拌しながら添加し、得られた溶液を室温で１６時間そのままで放置した。ついで、その混合物をメタノール（１０mＬ）で処理し、室温で一夜そのままにした。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカの分取性プレートクロマトグラフィー（２０ｘ２０ｃｍプレート（ｘ４）、１：３  酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出（ｘ５））に付し、（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸メチル（０.４５３ｇ、６６％）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４２分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１
【０１０６】
同様にして、以下の化合物を調製した：
実施例２４ 
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸プロピル
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.７１分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
【０１０７】
実施例２５
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸１−（アセチルオキシ）エチル
（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸（実施例２２）（０.１３０ｇ）を無水ＤＭF（１mＬ）中で攪拌し、無水炭酸カリウム（０.０２０ｇ、０.５当量）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついで−１０℃に冷却した（氷塩浴）。その異種成分の混合物を１−ブロモ酢酸エチル（０.１２０mＬ、過剰量）と反応させ、浴温度を−１０℃−５℃の間に維持しながら３.５時間攪拌した。ついで、これをＤＣＭと１Ｍ ＨＣｌ水溶液（各々、２０mＬ）の間に分配した。有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させて紫色ガムを得た。これをＳＰＥカートリッジ（５ｇ、シリカ、（ｉ）シクロヘキサン（ｘ２）、（ｉｉ）ＤＣＭ（ｘ２）、（ｉｉｉ）ジエチルエーテル（ｘ２）、（ｉｖ）酢酸エチル（ｘ２）、（ｖ）メタノール（ｘ２）で溶出）に付し、（２Ｒ）−（２,４−ジフルオロフェニル）［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタン酸１−（アセチルオキシ）エチル（０.０８１ｇ）を黄色泡沫体として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３
【０１０８】
同様にして以下の化合物を調製した：
以下の表においては、実施例２６、５４−５５、６６−１０４、１０７−１１７、１２４−１３１を方法１を用いて調製した。実施例３９のｔ−ブチルエステルは、T KolasaおよびM J Ｍiller；Journal of Organic Chemistry（１９９０）、５５（６）、１７１１−２１に記載の操作に従って、対応する酸（実施例２２）を酢酸ｔ−ブチルを用いて過塩素酸触媒作用のエステル交換に付して調製した。以下の表に示す他の実施例は方法５を介して調製した。
【０１０９】
【表１】
2005517663.tif 000011
【表２】
2005517663.tif 000012
【表３】
2005517663.tif 000013
【表４】
2005517663.tif 000014
【表５】
2005517663.tif 000015
【表６】
2005517663.tif 000016
【表７】
2005517663.tif 000017
【０１１０】
同様にして以下の化合物を調製した：
【表８】
2005517663.tif 000018
【表９】
2005517663.tif 000019
【表１０】
2005517663.tif 000020
【表１１】
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【表１２】
2005517663.tif 000022
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
2005517663.tif 000026
【表１７】
2005517663.tif 000027
【表１８】
2005517663.tif 000028
【表１９】
2005517663.tif 000029
【０１１１】
同様にして以下の化合物を調製した：
【０１１２】
（２Ｒ）−２−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミドのヒドロキシル化代謝産物を以下のように調製した：
２リットルのストレプトマイセス・リノサス（Sreptomyces rimosus）ＢＳ３３の成長細胞培養基を用いてＧＷ７９６６７９Ｘを生体内変化させた。３日間の増殖の後に５００ｍｇのＧＷ７９６６７９Ｘを加え、さらに５日間のインキュベーションの後にブロスを収穫した。収穫の際に、２リットルのメタノールを加え、ついで遠心分離により細胞を除去した。蒸発操作により上澄からメタノールを除去した。ついで、化合物を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固させ、分取性ＨＰＬＣにより精製し、実施例１３２、１３３、１３４および１３５を得た。
【０１１３】
【表２０】
2005517663.tif 000030
【０１１４】
実施例１３６
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
ベンゾフラン−５−カルボキシアルデヒド（２１５ｍｇ、１.４７ミリモル）およびＤ−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３２９ｍｇ、１.４７ミリモル）をメタノール（１.５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.２０５ｍｌ、１.４７ミリモル）を加えた。淡黄色溶液の混合物を室温で一夜（２３.５時間）そのままで放置した。ついで、Ｂｏｃ−Ｄ−インダニルグリシン（４２９ ｍｇ、１.４７ミリモル）を、つづいてイソプロピルイソニトリル（０.１３８ｍｌ、１.５１ミリモル）を加えた。黄色溶液の混合物を室温で一夜（２３.５時間）そのままで放置し、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色ガムを得た。このガムを４Ｍ塩化水素／ジオキサン（３ｍｌ、１２ミリモル）に溶かし、室温で７.５時間放置し、それを減圧下で蒸発させて橙色／褐色ガムを得た。このガムをメタノール（２ｍｌ）に溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（１ｍｌ、４ミリモル）を加えた。混合物を室温で５.５時間放置し、蒸発操作により減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.５ｍｌ、過剰量）を添加した。混合物を室温で一夜（１８.３時間）攪拌し、蒸発操作により減圧下で溶媒を除去した。残渣をＳＰＥカラム（１０ｇのシリカ、メガ・ボンド・エルート（Mega Bond Elut）カートリッジ、シクロヘキサンで予め溶出）にあるジクロロメタンに負荷した。該カラムを、１００％クロロホルム、３：１のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１：１のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１：３のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１００％ジエチルエーテル、１：１のシクロヘキサン：酢酸エチル、１：２のシクロヘキサン：酢酸エチルおよび１００％酢酸エチルで、段階的に溶出した（各段階、４０−４５ｍｌ）。１：３のシクロヘキサン：ジエチルエーテルから１：２のシクロヘキサン：酢酸エチルのその両端を含むフラクションを合して淡黄色固体（３３６ｍｇ）を得た。固体を６個の分取性クロマトグラフィープレート（シリカゲル６０プレート、２０ｘ２０ｃｍ２）のジクロロメタンに負荷した。そのプレートを３０：１のジクロロメタン：イソプロパノールで４回溶出した。必要とされるバンドを９：１の酢酸エチル：メタノールで抽出し、（２Ｒ）−２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミドを白色固体として得た（１４１ｍｇ、０.２８ミリモル）。
【０１１５】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４６分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。
１Ｈ ＮＭＲ  δ  ７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.７３（ｄ,１Ｈ）、７.６８（ｄ,１Ｈ）、７.５３（ｄ,１Ｈ）、７.３７（ｄｄ,１Ｈ）、７.１６（ｍ,４Ｈ）、６.７９（ｄ,１Ｈ）、５.７９（ｄ,１Ｈ）、５.３７（ｓ,１Ｈ）、４.１１（ｍ,１Ｈ）、４.０３（ｂｒｄｄ,１Ｈ）、３.９９（ｄｄ,１Ｈ）、３.１６−２.９７（ｍ,３Ｈ）、２.９５−２.７８（ｍ,２Ｈ）、１.７９（ｍ,１Ｈ）、１.６９（ｍ,１Ｈ）、１.３３（ｍ,１Ｈ）、１.０９（ｔ,６Ｈ）、０.７８（ｄ,３Ｈ）、０.６７（ｄ,３Ｈ）。
【０１１６】
同様にして以下の化合物を調製した：
実施例１３７
（２Ｒ）−２−（１,２,３−ベンゾチアジアゾール−６−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５０分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４。
１Ｈ ＮＭＲ  δ  ８.６６（ｄ,１Ｈ）、７.８２（ｄ,１Ｈ）、７.６７（ｄｄ,１Ｈ）、７.２０（ｍ,４Ｈ）、６.７２（ｂｒｄ,１Ｈ）、６.１３（ｓ,１Ｈ）、５.１９（ｓ,１Ｈ）、４.０６（ｂｒｄｄ,１Ｈ）、４.００（ｄｄ,１Ｈ）、３.１８（ｍ,１Ｈ）、３.０７（ｍ,２Ｈ）、２.９２（ｍ,１Ｈ）、２.８１（ｍ,１Ｈ）、１.８６（ｍ,１Ｈ）、１.８０（ｍ,１Ｈ）、１.５４（ｍ,１Ｈ）、１.３６（ｓ,９Ｈ）、０.８５（ｄ,３Ｈ）、０.７８（ｄ,３Ｈ）。
【０１１７】
実施例１３８
（２Ｒ）−２−（２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３４分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。
１Ｈ ＮＭＲ  δ  ７.８１（ｂｒｓ,１Ｈ）、７.１８（ｍ,５Ｈ）、６.７９（ｄ,１Ｈ）、６.４４（ｂｒｄ,１Ｈ）、５.５０（ｄ,１Ｈ）、５.０６（ｓ,１Ｈ）、４.６１（ｔ,２Ｈ）、４.０８（ｍ,１Ｈ）、３.９６（ｍ,２Ｈ）、３.２２（ｔ,２Ｈ）、３.１５（ｍ,１Ｈ）、３.０７（ｄ,２Ｈ）、２.９０（ｍ,１Ｈ）、２.７９（ｄｄ,１Ｈ）、１.８２（ｍ,１Ｈ）、１.７１（ｍ,１Ｈ）、１.４２（ｍ,１Ｈ）、１.１２（ｄｄ,６Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.７７（ｄ,３Ｈ）。
【０１１８】
実施例１３９
（２Ｒ）−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］エタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４８；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.２１（ｍ,２Ｈ）、７.１６（ｍ,２Ｈ）、６.９７（ｄ,１Ｈ）、６.８８（ｄｄ,１Ｈ）、６.８２（ｄ,１Ｈ）、６.５８（ｍ,１Ｈ）、６.０６（ｍ,２Ｈ）、５.６４（ｓ,１Ｈ）、５.０２（ｍ,１Ｈ）、３.９５（ｍ,２Ｈ）、３.１６（ｍ,１Ｈ）、３.０７（ｍ,２Ｈ）、２.８９（ｍ,１Ｈ）、２.７７（ｍ,１Ｈ）、１.８２（ｍ,１Ｈ）、１.７１（ｍ,１Ｈ）、１.４１（ｍ,１Ｈ）、１.３２（ｓ,９Ｈ）、０.８３（ｄ,３Ｈ）、０.７９（ｄ,３Ｈ）
【０１１９】
実施例１４０
（２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル
窒素下、−３０℃でのＬ−ロイシン（２.６２ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）中懸濁液に、ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（２.９２ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液および２−ベンジルオキシフェニルイソニトリル（４.１９ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中懸濁液を添加した。その反応物を−３０℃で２時間攪拌し、ついで放置して室温にまで加温し、さらに３日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出するバイオテージ（登録商標）カラム（３ｘ９０ｇ）に通し、適当なフラクションを蒸発させてＮ−［（１Ｒ）−２−｛［２（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（５.１１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ=３.９７分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９
【０１２０】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−ロイシン酸メチル
炭素上パラジウム（１０％、５００ｍｇ）、Ｎ−［（１Ｒ）−２−｛［２−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（５.１ｇ）および酢酸エチル（６０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で５時間攪拌した。ついで、その反応物をセライトを介して濾過し、濾過パッドをさらなる酢酸エチル部で洗浄した。合した有機フラクションを蒸発させてＮ−｛（１Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−ロイシン酸メチル（３.４２９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ=３.４９ min、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１
【０１２１】
Ｎ−［１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−ロイシン酸メチル（４１０ｍｇ）および１,１'−チオカルボニルジイミダゾール（１９６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を１８時間そのままで放置した。水（２０μｌ）をその反応混合物に加え、これを３０分間迅速に攪拌した。この後で、１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−テトラフルオロボレート（１−）−３−オキシド（ＴＢＴＵ、７１０ｍｇ）およびジメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液（３ｍｌ、２Ｍ溶液）を添加した。反応混合物をさらに１８時間攪拌し、ついで勾配（３：１から１：２へのシクロヘキサン：酢酸エチル）で溶出するＳＰＥ（５ｇ、シリカ）に通した。必要とされるフラクションを合し、蒸発させてＮ−［１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.７０分ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７
【０１２２】
Ｎ−［１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン
Ｎ−［１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（５２０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（９１ｍｇ）の水（３ｍｌ）中溶液を添加した。２４時間激しく攪拌した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（１０ｍｌ）で希釈し、ついで２Ｎ塩酸で中和した。この溶液をオアシス（登録商標）カートリッジ（２ｘ６ｇ）に加え、水（ｘ２）およびメタノール（ｘ２）で溶出した。必要とされるフラクションを合し、蒸発させてＮ−［１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン（４７８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝２.２７分ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３
【０１２３】
（２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
窒素雰囲気下、−２０℃での（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（４１９ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５８μｌ）およびクロロギ酸イソプロピルのトルエン中溶液（１.０Ｍ、１.４４ｍｌ）を添加した。１０分後、Ｎ−［１−（ベンゾフラン−５−イル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−ロイシン（４７８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中溶液を添加し、その反応物を放置して室温にまで加温した。２０時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を４Ｎ塩酸／ジオキサン（４ｍｌ）に溶かした。４時間後、メタノール（１３ｍｌ）を加え、反応物をさらに１８時間そのままで放置した。ついで、真空下で溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分離させた。有機相を真空下で蒸発させ、残渣をＳＰＥ（１０ｇ、シリカ）に加えた。生成物を（３：１から１：３の）酢酸エチル：メタノールの勾配を用いて溶出し、（２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド（５１ｍｇ）を得た。
【０１２４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ=３.３６分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８.４７（ｄ,１Ｈ）、８.０７（ｄ,１Ｈ）、７.７１（ｍ,１Ｈ）、７.６９（ｄ,１Ｈ）、７.３８（ｄｄ,１Ｈ）、７.２１（ｍ,２Ｈ）、７.１２（ｍ,２Ｈ）、７.０３（ｍ,１Ｈ）、６.４７（ｓ,１Ｈ）、３.８８（ｍ,１Ｈ）、３.６９（ｄｄ,１Ｈ）、３.０７−２.６７（ｍ,５Ｈ）、２.８７（ｓ,３Ｈ）、２.７７（ｓ,３Ｈ）、１.４０−１.７０（ｍ,２Ｈ）、０.４６（ｍ,１Ｈ）、０.４２（ｄ,３Ｈ）、０.０２（ｄ,３Ｈ）
【０１２５】
実施例１４１
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド
（２ＲＳ）−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド
【０１２６】
２−メチル−５−ホルミルベンゾフラン（１.２６ｇ）、（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（１.５７ｇ）、トリエチルアミン（１.２ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で６時間攪拌し、ついでそのままで１９時間放置した。Ｎ−ベンジルカルボニル−（Ｄ）−インダニルグリシン（２.８０ｇ）および２−ベンジルオキシ−フェニルイソシアナイド（１.８９ｇ）を逐次添加し、混合物を２日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。これを１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）で希釈し、活性炭上１０％パラジウム（１．５ｇ）上、常圧で水素化に付した。４時間後、触媒をセライトパッドを介して濾過して除去し、ジクロロメタン／メタノール（５００ｍｌ、１：１  ｖ／ｖ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合して減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分離させた。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカートリッジ（１００ｇ）に加え、シクロヘキサン／酢酸エチル（５００ｍｌ、３：１、２：１、１：１  ｖ／ｖ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）で溶出した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させ、（２ＲＳ）−２−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（１.５８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.６０分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６
【０１２７】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド
カルボニルジイミダゾール（９２ｍｇ、１.６当量）を無水ジクロロメタン（５mＬ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で１５分間放置した。（２ＲＳ）−２−（２−メチルベンゾフラン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（２００ｍｇ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。得られた褐色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液（１.０６mＬ、６当量）で処理し、得られた混合物を３０分間攪拌し、ついで室温で１８時間放置した。反応混合物をジクロロメタン（２mＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２mＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で蒸発させて褐色ガムを得た。粗生成物をシリカカートリッジ（１０ｇ）に加えた。これをシクロヘキサン（１００ｍｌ）、シクロヘキサン／酢酸エチル（１００ｍｌ、２：１、３：２、１：１、２：３および１：２   ｖ／ｖ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）および酢酸エチル／メタノール（１００ｍｌ、１９：１  ｖ／ｖ）で抽出した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させ、（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミドを灰白色固体（８８ｍｇ）として得た。
【０１２８】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４０分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.５２（ｄ,１Ｈ）、７.４３（ｄ,１Ｈ）、７.２７−７.１３（ｍ,５Ｈ）、６.５４（ｓ,１Ｈ）、６.３８（ｍ,１Ｈ）、６.３１（ｄ,１Ｈ）、４.２４（ｍ,１Ｈ）、３.９９（ｄｄ,１Ｈ）、３.２２−３.０５（ｍ,３Ｈ）、２.９９（ｓ,３Ｈ）、２.８６（ｍ,１Ｈ）、２.８２（ｓ,３Ｈ）、２.７５（ｍ,１Ｈ）、２.４８（ｍ,３Ｈ）、１.４５（ｍ,１Ｈ）、１.３６（ｍ,１Ｈ）、０.５７（ｍ,１Ｈ）、０.５１（ｄ,３Ｈ）、０.１９（ｄ,３Ｈ）。
【０１２９】
同様にして以下の化合物を調製した：
実施例１４２
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）エタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４０分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.５７（ｍ,１Ｈ）、７.４１（ｄ,１Ｈ）、７.２８−７.１１（ｍ,５Ｈ）、６.６１（ｍ,１Ｈ）、６.３７（ｍ,１Ｈ）、５.４９（ｄ,１Ｈ）、５.２３（ｓ,１Ｈ）、４.１１（ｍ,１Ｈ）、４.０２−３.９３（ｍ,２Ｈ）、３.１９−３.０５（ｍ,３Ｈ）、２.９２（ｍ,１Ｈ）、２.７７（ｍ,１Ｈ）、２.４８（ｍ,３Ｈ）、１.７９（ｍ,１Ｈ）、１.７０（ｍ,１Ｈ）、１.３８（ｍ,１Ｈ）、１.１０（ｍ,６Ｈ）、０.７８（ｄ,３Ｈ）、０.６９（ｄ,３Ｈ）。
【０１３０】
実施例１４３
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピペラジン−２,５−ジオン
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３８分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.５１（ｄ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,１Ｈ）、７.２６−７.１４（ｍ,５Ｈ）、６.５７（ｓ,１Ｈ）、６.３９（ｍ,１Ｈ）、６.３４（ｍ,１Ｈ）、４.２０（ｍ,１Ｈ）、３.９９（ｍ,１Ｈ）、３.７３−３.３３（６Ｈ）、３.２２−３.０３（ｍ,５Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、２.７５（ｍ,１Ｈ）、２.４９（ｍ,３Ｈ）、１.４５（ｍ,１Ｈ）、１.３７（ｍ,１Ｈ）、０.５４（ｍ,１Ｈ）、０.５１（ｄ,３Ｈ）、０.２０（ｄ,３Ｈ）。
【０１３１】
実施例１４４
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３９分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.５６（ｄ,１Ｈ）、７.４５（ｄ,１Ｈ）、７.３２（ｄｄ,１Ｈ）、７.２３（ｍ,２Ｈ）、７.１６（ｍ,２Ｈ）、６.５５（ｓ,１Ｈ）、６.２３（ｄ,１Ｈ）、５.８９（ｄ,１Ｈ）、４.２２（ｍ,１Ｈ）、３.９９（ｄｄ,１Ｈ）、３.２１−３.０４（ｍ,３Ｈ）、３.００（ｓ,３Ｈ）、２.８７（ｍ,１Ｈ）、２.８４（ｓ,３Ｈ）、２.７５（ｍ,１Ｈ）、１.４７（ｍ,１Ｈ）、１.３８（ｍ,１Ｈ）、０.５８−０.４９（ｍ,４Ｈ）、０.２２（ｄ,３Ｈ）。
【０１３２】
５−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゾフラン
５−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（４.６８ｇ）を四塩化炭素（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に懸濁させた。この懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（３.３６ｇ）を、続いてセレクトフロウ（Selectflor）（７.１ｇ）を加え、反応混合物を２０時間迅速に攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下、室温で蒸発させた。残渣をシリカカートリッジ（２０ｇ）に加え、ジエチルエーテルで溶出させた。この操作により５−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゾフラン（１.４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.６１（ｄ,１Ｈ）、７.３６（ｄｄ,１Ｈ）、７.２６（ｄ,１Ｈ）、５.８４（ｄｄ,１Ｈ）。
【０１３３】
２−フルオロ−５−ホルミル−１−ベンゾフラン
マグネシウム粉末（２１９ｍｇ）およびヨウ素（触媒量）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中スラリーを、窒素下、５０℃で２０分間加熱した。５−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゾフラン（１.４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶かした。該溶液の１ｍｌ部を、５０℃で攪拌することなく、該スラリーに加えた。３０分後、その溶液の残りをゆっくりと加え、その反応物を還流温度で３時間加熱した。反応物を氷／水浴中で冷却し、温度を１０℃より下に維持しながらジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を滴下した。１時間後、２Ｎ塩酸（１２.５ｍｌ）およびブライン（１２.５ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、残渣をシリカカートリッジ（５０ｇ）に加えた。これをシクロヘキサン、シクロヘキサン／酢酸エチル（６：１、５：１  ｖ／ｖ）で溶出した。この操作により２−フルオロ−５−ホルミル−１−ベンゾフラン（３７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １０.０５（ｓ,１Ｈ）、８.０４（ｍ,１Ｈ）、７.８３（ｄｄ,１Ｈ）、７.５４（ｄ,１Ｈ）、６.０１（ｄｄ,１Ｈ）。
【０１３４】
実施例１４５
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルエタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４２分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.６１（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,１Ｈ）、７.３１（ｄｄ,１Ｈ）、７.２１（ｍ,２Ｈ）、７.１６（ｍ,２Ｈ）、６.７０（ｄ,１Ｈ）、５.８９（ｄ,１Ｈ）、５.５７（ｄ,１Ｈ）、５.１８（ｓ,１Ｈ）、４.１１（ｍ,１Ｈ）、３.９８（ｍ,２Ｈ）、３.１６（ｍ,１Ｈ）、３.０８（ｍ,２Ｈ）、２.９１（ｍ,１Ｈ）、２.７８（ｍ,１Ｈ）、１.８２（ｍ,１Ｈ）、１.７３（ｍ,１Ｈ）、１.４１（ｍ,１Ｈ）、１.１２（ｄ,３Ｈ）、１.１０（ｄ,３Ｈ）、０.８１（ｄ,３Ｈ）、０.７２（ｄ,３Ｈ）。
【０１３５】
実施例１４６
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［（１Ｒ）−１−（２−フルオロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３５分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.５５（ｄ,１Ｈ）、７.４７（ｄ,１Ｈ）、７.３１（ｄｄ,１Ｈ）、７.２７−７.１４（ｍ,４Ｈ）、６.５８（ｓ,１Ｈ）、６.３８（ｄ,１Ｈ）、５.９１（ｄ,１Ｈ）、４.１９（ｍ,１Ｈ）、４.００（ｄｄ,１Ｈ）、３.７３−３.５０（ｍ,５Ｈ）、３.３９（ｍ,１Ｈ）、３.２３−３.０４（ｍ,５Ｈ）、２.８７（ｍ,１Ｈ）、２.７６（ｍ,１Ｈ）、１.４７（ｍ,１Ｈ）、１.４０（ｍ,１Ｈ）、０.５３（ｄ,３Ｈ）、０.５１（ｍ,１Ｈ）、０.２４（ｄ,３Ｈ）。
【０１３６】
実施例１４７
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３８分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９.０３（ｓ,１Ｈ）、７.６６（ｄ,１Ｈ）、７.４９（ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.２１（ｍ,１Ｈ）、７.１８−７.１０（ｍ,４Ｈ）、７.０２（ｍ,１Ｈ）、６.５７（ｓ,１Ｈ）、６.５５（ｍ,１Ｈ）、４.２９（ｍ,１Ｈ）、４.００（ｄｄ,１Ｈ）、３.２２−３.０３（ｍ,３Ｈ）、３.００（ｓ,３Ｈ）、２.９２−２.７３（ｍ,５Ｈ）、１.４０（ｍ,１Ｈ）、１.３３（ｍ,１Ｈ）、０.５７（ｍ,１Ｈ）、０.４５（ｄ,３Ｈ）、０.０６（ｄ,３Ｈ）。
【０１３７】
実施例１４８
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］エタンアミド
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.２０分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９.６２（ｓ,１Ｈ）、７.６４（ｄ,１Ｈ）、７.４１（ｄ,１Ｈ）、７.３０（ｍ,１Ｈ）、７.２６−７.１０（ｍ,６Ｈ）、６.５１（ｍ,１Ｈ）、６.４８（ｓ,１Ｈ）、４.１８（ｍ,１Ｈ）、４.０５−３.９０（ｍ,２Ｈ）、３.６８−３.５０（ｍ,２Ｈ）、３.２８−３.０１（ｍ,４Ｈ）、２.９６−２.６９（ｍ,８Ｈ）、１.４１（ｍ,２Ｈ）、０.６５（ｍ,１Ｈ）、０.４７（ｄ,３Ｈ）、−０.１０（ｄ,３Ｈ）。
【０１３８】
実施例１４９
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
（２ＲＳ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）エタンアミド
【０１３９】
５−ホルミルベンゾチオフェン（２.０ｇ）、（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（２.２４ｇ）、トリエチルアミン（１.７２ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。ついで、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｄ）−インダニルグリシン（３.５９ｇ）および２−ベンジルオキシ−フェニルイソシアナイド（２.５８ｇ）を逐次添加し、混合物を４日間攪拌した。ついで、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）および４Ｍ塩化水素／１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし、混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および塩化水素を減圧下で蒸発させた。粗材料をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌し、ジクロロメタンおよび過剰量のトリエチルアミンを減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、１Ｎ塩酸（２ｘ１００ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２ＲＳ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）エタンアミドを褐色泡沫体として得た（７.５ｇ）。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.８８分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８。
【０１４０】
（２ＲＳ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド
（２ＲＳ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ベンジルオキシフェニル）エタンアミド（１.０ｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶かし、この溶液にＢＢｒ３のジクロロメタン（２.０ｍｌ）中１．０Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物に、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加した。相を分離し、有機相を１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣を、３：２の酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出する、バイオテージ（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させて、（２ＲＳ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（２１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５５分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８。
【０１４１】
（２Ｒ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
カルボニルジイミダゾール（１００ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１mＬ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で１５分間放置した。（２ＲＳ）−２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）エタンアミド（２００ｍｇ）を加え、混合物を室温で５時間２０分攪拌した。得られた褐色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液（１.０mＬ、６当量）と反応させ、得られた混合物を３０分間攪拌し、室温で１８時間１５分放置した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１：１  ｖ／ｖの酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーに付して精製した。必要とされるフラクションを合し、真空下で蒸発させ、（２Ｒ）−２−（ベンゾチエン−５−イル）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミドを白色固体として得た（９０ｍｇ）。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３５分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.９４（ｄ,１Ｈ）、７.８９（ｍ,１Ｈ）、７.７０（ｄ,１Ｈ）、７.５４（ｄ,１Ｈ）、７.４１（ｍ,１Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.２３（ｍ,１Ｈ）、７.１３（ｍ,３Ｈ）、６.６３（ｓ,１Ｈ）、４.２５（ｍ,１Ｈ）、４.０２（ｄｄ,１Ｈ）、３.２３−３.０４（ｍ,３Ｈ）、３.０１（ｓ,３Ｈ）、２.９３−２.７７（ｍ,５Ｈ）、１.５０−１.３２（ｍ,２Ｈ）、０.５２（ｍ,１Ｈ）、０.４９（ｄ,３Ｈ）、０.１２（ｄ,３Ｈ）。
【０１４２】
化合物１５０−１６９および１７４−１７５は方法１で調製した。化合物１７０は方法２で調製した。化合物１７１、１７２および１７３は方法５で調製した。
【表２１】
2005517663.tif 000031
2005517663.tif 000032
【表２２】
2005517663.tif 000033
【表２３】
2005517663.tif 000034
【表２４】
2005517663.tif 000035
【０１４３】
実施例１７６
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド
５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボアルデヒド（１４０ｍｇ）［R.V.Grigorash、V.V.Lyalin、L.A.AlekseevaおよびL.M.Yagupol'skiiによるChem. Heterocycl. Compd. １３、１９７７、１２８０−１２８２にあるように調製：５−トリフルオロメチルフラン誘導体］のメタノール（１.１ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（１１８μｌ）および（Ｄ）−ロイシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１９０ｍｇ）を添加した。混合物を１６.３３時間放置し、（２Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸（２４６ｍｇ）およびイソプロピルイソシアナイド（７７.４μｌ）を逐次添加した。その混合物である黄色溶液を２４時間放置し、溶媒を真空下で除去した。残渣を４Ｍ塩化水素／ジオキサン（３ｍｌ）に溶かし、室温で６.７５時間放置した。この時間の経過後、溶媒を真空下で除去した。残渣をメタノール（４ｍｌ）に溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（０.２ｍｌ）溶液で処理し、それを一夜放置した。この時間の経過後、溶媒を真空下で除去した。残渣をトリエチルアミン（０.５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）含有のジオキサン（９.５ｍｌ）中で４．７５時間攪拌した。ついで、該混合物を真空下で蒸発させ、明褐色固体を得た。この粗材料を、１００％クロロホルム、４：１のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、３：１のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、２：１のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１：１のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１：２のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１：３のシクロヘキサン：ジエチルエーテル、１００％ジエチルエーテル、１：１の酢酸エチル：シクロヘキサン、２：１の酢酸エチル：シクロヘキサン、３：１の酢酸エチル：シクロヘキサン、１００％酢酸エチルで段階的に溶出する、ＳＰＥカラム（１０ｇ、シリカ、メガ・ボンド・エルート（登録商標））を用いて精製した。１：２のシクロヘキサン：ジエチルエーテルから２：１の酢酸エチル：シクロヘキサンまでのその両端を含むフラクションを含し、橙色ガム（２１５ｍｇ）を得た。ガムをさらに分取性プレートクロマトグラフィーに付して精製し、異性体を分離した。ホワットマンＰＫ６Ｆシリカゲル６０プレート（２０ｘ２０ｃｍ２、１：１の酢酸エチル：シクロヘキサンで６回溶出、９：１の酢酸エチル：メタノールで抽出し、（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド（６４ｍｇ）を得た。
【０１４４】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５９分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.８８（ｄ,１Ｈ）、７.１６（ｍ,４Ｈ）、６.８５（ｄ,１Ｈ）、６.７４（ｄ,１Ｈ）、６.３０（ｄ,１Ｈ）、５.７３（ｓ,Ｈ）、４.１９（ｄｄ,１Ｈ）、４.０８（ｍ,１Ｈ）、３.９７（ｄｄ,１Ｈ）、３.１４（ｍ,２Ｈ）、３.０１（ｍ,１Ｈ）、２.８４（ｍ,２Ｈ）、１.８１（ｍ,１Ｈ）、１.６８（ｍ,１Ｈ）、１.１５（ｄ,６Ｈ）、１.１１（ｍ,１Ｈ）、０.８２（ｄｄ,６Ｈ）。
【０１４５】
同様にして以下の化合物を調製した。
実施例１７７
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−２−（５−メチルチエン−２−イル）エタンアミド
５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドを用いる以外、実施例１７６の操作に従った。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.４６分；ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２１（ｍ,２Ｈ）、７.１６（ｍ,２Ｈ）、６.９４（ｄ,１Ｈ）、６.６７（ｄ,１Ｈ）、６.６３（ｄ,１Ｈ）、５.７３（ｄ,１Ｈ）、４.９４（ｓ,１Ｈ）、４.０７（ｍ,１Ｈ）、３.９３（ｍ,２Ｈ）、３.１６（ｄｄ,１Ｈ）、３.０５（ｍ,２Ｈ）、２.９３（ｍ,１Ｈ）、２.７７（ｍ,１Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）、１.９６（ｍ,１Ｈ）、１.８６（ｍ,１Ｈ）、１.７２（ｍ,１Ｈ）、１.１７（ｄ,３Ｈ）、１.１２（ｄ,３Ｈ）、０.９４（ｄ,３Ｈ）、０.９２（ｄ,３Ｈ）。
【０１４６】
実施例１７８
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］アセトアミド
【０１４７】
５−トリフルオロメチル−フラン−２−カルボアルデヒド（３５１ｍｇ）、（Ｄ）−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３８９ｍｇ）、トリエチルアミン（０.２９８ｍｌ）およびメタノール（２.２ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、ついで１９時間放置した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｄ）−インダニルグリシン（６２３ｍｇ）および２−ベンジルオキシ−フェニルイソシアナイド（４４８ｍｇ）を逐次添加し、その混合物を７時間攪拌し、そして室温で４１時間放置した。それから、減圧下で溶媒を除去し、橙色／褐色シロップを得た。このシロップを４Ｍ塩化水素／１,４−ジオキサン（２.８ｍｌ）に溶かし、その混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および塩化水素を減圧下で蒸発させた。粗材料をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０.５４ｍｌ）を添加した。混合物を１８時間攪拌させ、メタノールおよび過剰量のトリエチルアミンを減圧下で除去した。粗生成物をバイオテージ（登録商標）フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカカートリッジ、１：５の酢酸エチル：シクロヘキサン（６００ｍｌ）、１：３の酢酸エチル：シクロヘキサン（４００ｍｌ）および１：２の酢酸エチル：シクロヘキサン（４５０ｍｌ）で溶出）に付して精製し、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］アセトアミドを橙色固体（４７２ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝４.０４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０。
【０１４８】
２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］アセトアミド
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］アセトアミド（４６９ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、活性炭上１０％パラジウム（１００ｍｇ）上、常圧にて水素添加した。４時間後、ガラス繊維フィルターにより触媒を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合し、減圧下で蒸発させ、真空下、室温で乾燥させ、黄色／褐色固体（４００ｍｇ）を得た。その固体をＰ２Ｏ５で一夜乾燥させて２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］アセトアミド（３６５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.６４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０。
【０１４９】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミド
カルボニルジイミダゾール（７８ｍｇ、１.６当量）を無水ジクロロメタン（１mＬ）に懸濁させ、その懸濁液を室温で１５分間放置した。（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（（３Ｒ,６Ｒ）−３−インダン−２−イル−６−イソブチル−２,５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−２−（５−トリフルオロメチル−フラン−２−イル）−アセトアミド（１７２ｍｇ）を加え、その混合物を室温で５時間２０分攪拌した。得られた褐色溶液をジメチルアミンのテトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液（０.９mＬ、６当量）と反応させ、その得られた混合物３０分間攪拌し、ついで室温で１８時間１５分放置した。反応混合物をジクロロメタン（２mＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２mＬ）で洗浄した。有機相を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で蒸発させて褐色ガムを得た。粗生成物を３個の分取性クロマトグラフィープレートに加え、それを１：１  ｖ／ｖの酢酸エチル：シクロヘキサンで溶出した。必要とされるバンドを酢酸エチルで抽出し、（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］エタンアミドを淡黄色固体として得た（８７ｍｇ）。
【０１５０】
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.５１分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７.１９（ｍ,５Ｈ）、６.８６（ｄｄ,１Ｈ）、６.６４（ｄ,１Ｈ）、６.６１（ｓ,１Ｈ）、４.２５（ｍ,１Ｈ）、３.９７（ｄｄ,１Ｈ）、３.２０−３.０２（ｍ,３Ｈ）、３.０１（ｓ,３Ｈ）、２.９６（ｓ,３Ｈ）、２.８８（ｍ,１Ｈ）、２.８０（ｍ,１Ｈ）、１.７０（ｍ,１Ｈ）、１.６７（ｍ,１Ｈ）、０.７４（ｄ,３Ｈ）、０.７０（ｍ,１Ｈ）、０.６３（ｄ,３Ｈ）。
【０１５１】
実施例１７９
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）エタンアミド
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）エタンアミドを用いる以外、実施例１７８の操作に従った。
ＨPＬＣ：Ｒｔ＝２.８８分；ｍ／z（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３
【０１５２】
（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）エタンアミド
２−メチル−オキサゾール−４−カルボアルデヒド（１）（３４０ｍｇ）、（Ｄ）−ロイシン メチルエステル塩酸塩（５６８ｍｇ）、トリエチルアミン（０.４３５ｍｌ）および無水メタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｄ）−インダニルグリシン（１.０１５ｇ）および２−ベンジルオキシ−フェニルイソシアナイド（６４８ｍｇ）を逐次添加し、その混合物を１２日間攪拌し、ついで１０日間室温で放置した。溶媒を減圧下で除去して暗橙色ガムを得、それを酢酸エチル（１５０mＬ）に溶かし、２Ｍ塩酸（１００mＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（５０mＬ）で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で５ｍＬの体積にまで濃縮した。この粗溶液を酢酸（１.６mＬ）含有のエタノール（８０mＬ）で希釈し、真空下で炭素上１０％パラジウム（５０％水、４２５ｍｇ）に加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気下で２０時間攪拌し、濾過（セライト濾過助剤）し、エタノール（５０mＬ）で洗浄し、その濾液を真空下で第二の炭素上１０％パラジウム（５０％水、６７０ｍｇ）に加えた。その懸濁液を水素雰囲気下で２時間攪拌し、水素化装置を取り外し、水素を再び充填し、その懸濁液をさらに２０時間攪拌した。懸濁液を濾過（セライト濾過助剤）し、エタノール（２００mＬ）で洗浄し、合した濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００mＬ）とジクロロメタン（６０mＬ）の間に分配させ、ついで有機層を乾燥させ（疎水性フリット）、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル：シクロヘキサン（３：１、３００mＬ）、酢酸エチル（３００mＬ）、ついで酢酸エチル：メタノール（２０：１、６００mＬ）で溶出する、バイオテージフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ）に付して精製し、（２Ｒ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）エタンアミドを褐色泡沫体（１９７ｍｇ）として得た。
ＨＰＬＣ  ： Ｒｔ＝３.２８分；m／z（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７
Ｒｅｆ（１）ＣＡＳ １１３７３２−８４−６
【０１５３】
実施例１８０
（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−１−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］ピペラジン−２,５−ジオン
モルホリンを用い、実施例１７９の操作に従った。
ＨPＬＣ：Ｒｔ＝２.８９分；m／z（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５
【０１５４】
実施例１８１
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−（５−メチルチエン−２−イル）エタンアミド
５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドを用い、実施例１８０の操作に従った。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.２５分；ｍ／ｚ  Ｍ＋＝４６８。
【０１５５】
実施例１８２
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ,６Ｒ）−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチル−２,５−ジオキソピペラジン−１−イル］−２−（３−フルオロ−５−メチルチエン−２−イル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタンアミド
３−フルオロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドを用い、実施例１７８の操作に従った。
ＨPＬＣ：Ｒｔ＝３.２０分；ｍ／ｚ  Ｍ＋＝４８６
【０１５６】
２−（３−ブロモ−５−メチル−チオpheｎ−２−イル）−［１,３］ジオキサン
３−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボアルデヒド（１.００ｇ）を乾燥１,４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶かした。モレキュラーシーブ（４Å、２ｇ）、１,３−プロパンジオール（９ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３６２ｍｇ）を添加し、その混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜攪拌した。モレキュラーシーブを濾過で除去し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出し、合した層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して黄色油（１ｇ）にまで濃縮した。
【０１５７】
溶出液としてジクロロメタンを用いるＳＰＥカートリッジ（シリカ−１０ｇ）上で濾過することで精製を行った。最終的には該溶液を濃縮して２−（３−ブロモ−５−メチル−チオフェン−２−イル）−［１,３］ジオキサンを黄色固体（１.１８ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：６.６０ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）； ５.７２ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）；４.２３ｐｐｍ（ｍ,２Ｈ）；３.９８ｐｐｍ（ｍ,２Ｈ）；２.４４ｐｐｍ（ｄ,３Ｈ）；２.２２ｐｐｍ（ｍ,１Ｈ）；１.４２ｐｐｍ（ｍ,１Ｈ）。
【０１５８】
３−フルオロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒド
窒素雰囲気下、−７８℃での２−（３−ブロモ−５−メチル−チオpheｎ−２−イル）−［１,３］ジオキサン（１.１６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、ヘキサン中１.６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３.３０ｍｌ）を滴下した。１５分攪拌した後、Ｎ−フルオロ−ベンゼン−スルホニル−イミド（１.６６ｇ）を少しずつ添加した。溶液を−７８℃でさらに１０分間攪拌し、放置して室温にまで加温し、ついでさらに６０分間攪拌した。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）で再び洗浄し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を１,４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（１０）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（８３７ｍｇ）を添加し、その溶液を室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で中和し、エーテルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下（２００ミリバール）で蒸発させた。残りのジオキサンを減圧下で蒸留して除去し、残渣をさらにフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン  ５５／４５）に付して精製し、３−フルオロ−５−メチル−チオフェン−２−カルボアルデヒドを約７０％の純度の無色油（３６６ｍｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ  ９.９３ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）；６.６２ｐｐｍ（ｓ,１Ｈ）；２.５２ｐｐｍ（ｍ,３Ｈ）。
【０１５９】
同様にして以下の化合物を調製した：
化合物１８３−２０６、２１３、２１５、２１８、２２２−２２５を方法１を介して調製した。化合物２０７、２０８、２１６を方法２を介して調製した。化合物２０９−２１２、２１４、２１７、２１９−２２１および２２６を方法５を介して調製した。
【０１６０】
【表２５】
2005517663.tif 000036
【表２６】
2005517663.tif 000037
【表２７】
2005517663.tif 000038
【表２８】
2005517663.tif 000039
【表２９】
2005517663.tif 000040
【表３０】
2005517663.tif 000041
【０１６１】
実施例２２７
（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−Ｄiフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のアゼチジノール（実施例１５）（５７ｍｇ）を−５℃で攪拌し、ジエチルアミノ三フッ化硫黄（５０μＬ、過剰量）を一度に加えた。混合物を室温で一夜放置し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３mＬ）を添加した。その混合物をジクロロメタン（１０mＬ）で希釈し、有機相を疎水性フリットを用いて分離し、窒素で吹き飛ばした。その粗反応混合物を質量関連の自動分取性システムを用いて精製し、（３Ｒ,６Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−（２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６−イソブチルピペラジン−２,５−ジオン（２６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝３.３４分、m／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４
【０１６２】
製薬例
錠剤
ａ）  本発明の化合物                  ５０．０ｍｇ
ラクトース                      ７０．０ｍｇ
微結晶セルロース                ７０．０ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン          ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
圧縮重量                      ２００．０ｍｇ
本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを５００ミクロンのシーブを介して篩にかけ、適当なミキサーにてブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロンのシーブを通して篩にかけ、有効成分とブレンドする。そのブレンドを適当なパンチを用いて錠剤に圧縮する。
【０１６３】
ｂ）  本発明の化合物                  ５０．０ｍｇ
ラクトース                    １２０．０ｍｇ
プレゲル化澱粉                  ２０．０ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン          ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
圧縮重量                      ２００．０ｍｇ
本発明の化合物、ラクトースおよびプレゲル化澱粉を一緒にブレンドし、水を用いて顆粒にする。湿式塊を乾燥させ、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンのシーブを介するスクリーンに付し、当該顆粒とブレンドする。得られたブレンドを適当な打錠用パンチを用いて圧縮する。
【０１６４】
カプセル
ａ）  本発明の化合物                  ５０．０ｍｇ
ラクトース                    １４８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
充填重量                      ２００．０ｍｇ
本発明の化合物およびプレゲル化澱粉を５００ミクロンメッシュのシーブを介するスクリーンに付し、一緒にブレンドし、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロンシーブを介して調和させた）を用いて表面を滑らかにする。そのブレンドを適当な大きさのハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１６５】
ｂ）  本発明の化合物                  ５０．０ｍｇ
ラクトース                    １３２．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン              ８．０ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン          ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
充填重量                      ２００．０ｍｇ
本発明の化合物およびラクトースを一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドン溶液を用いて顆粒にする。その湿式塊を乾燥させて粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンシーブを介するスクリーンに付し、該顆粒とブレンドする。得られたブレンドを適当な大きさのハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１６６】
注射用処方
％ｗ／ｖ
本発明の化合物                  ０．１０
注射用水（Ｂ．Ｐ．）            １００．００まで適量
塩化ナトリウムを加えて溶液の張力を調整し、希酸またはアルカリを用いて、または適当なバッファー塩を添加することで、そのｐＨを最大の安定性が得られるｐＨにを調節し、および／または本発明の化合物の溶解を容易にしてもよい。また、共溶媒などの可溶化剤を添加して本発明の化合物の溶解を容易にしてもよい。酸化防止剤および金属キレート化塩を配合してもよい。その溶液を水で最終容量として清澄とし、そのｐＨを再び測定し、必要ならば調節し、１ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）の化合物を得た。
この溶液を、例えば、アンプル、バイアルまたはシリンジに充填かつ密封することで注射用に包装してもよい。そのアンプル、バイアルまたはシリンジに無菌状態で充填し（例えば、該溶液を滅菌濾過し、無菌状態の下で滅菌アンプルに充填してもよい）および／または最終的に（例えば、許容されるサイクルの一つを用いてオートクレーブにて加熱することで）滅菌処理に付してもよい。その溶液を不活性な窒素雰囲気下で包装してもよい。
この溶液をアンプルに充填し、そのガラスを融解させて密封し、最終的に滅菌処理するのが好ましい。
さらには、同様の方法にて、各々、０．５、２および５ｍｇ／ｍｌの本発明の化合物を提供するように、０．０５、０．２０および０．５％ｗ／ｖの本発明の化合物を含有する滅菌処方を調製する。
【０１６７】
オキシトシンアンタゴニスト活性の測定
該アッセイに用いたアッセイバッファーは：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡであり、ＫＯＨでｐＨを７．４に調整した。
アッセイバッファーにおけるｈＯＴ−ＣＨＯ膜を０．３ｍｇ蛋白／ｍｌの濃度で調製した。まず、試験化合物をＤＭＳＯに（１０ｍＭまで）溶かし、ＤＭＳＯにて希釈した（ベックマン・バイオメクＦＸ）。１μｌの化合物をバイオメクＦＸを用いてブラック３８４アッセイプレート（ＮＵＮＣ）に移した。アッセイバッファーにおける２０μｌの１ｎＭ  Ｂｏｄｉｐｙ  ＴＭＲ  Ｏｘｙｔｏｃｉｎ（パーキン・エルマー）をすべてのウェルに加え（ラボシステムズ  マルチドロップ）、ついで２０μｌの膜をすべてのウェルに加えた（マルチドロップ）。プレートを室温で６０分間インキュベートした。
【０１６８】
分極化をＬＪＬアナリストで読み取った（λＥｘ＝５３５ｎｍ、λＥｍ＝５８０ｎＭ、λＤｉｃｈｒｏｉｃ＝５５５ｎｍ）。データを４変数ロジスティック式に適合させた。推定ＫｉをＩＣ５０／５として算定した。
上記した試験にて、本発明の化合物は、一般に、７ないし１１の範囲にあるｐＫｉ値を有する。すなわち、実施例１ないし２２７の化合物は、８．５ないし１０．８の範囲にあるｐＫｉを有する。
本発明の化合物は治療上活性な用量で本質的に毒性ではない。実施例１０の化合物を３００ｍｇ／ｋｇまでの用量でラットに４日間経口投与しても、何ら有害な毒性作用は観察されなかった。
【国際調査報告】
2005517663.tif 000046
2005517663.tif 000047
2005517663.tif 000048
2005517663.tif 000049