(57)【要約】式Ｉ：【化１】2005520800.tif 000077のベンゾシクロデカンである化合物であって、式中、位置８〜９及び１１〜１２における破線と実線の二本線は、独立に、単結合又は二重結合を表し；−Ｒ1は、＝Ｏ、又は−ＯＲ7であって、ここで、Ｒ7はＨ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、又はＣＯＣＨ＝ＣＨＲ8であって、Ｒ8はアリール又はヘテロシクリルであり；−Ｒ2は及び−Ｒ3は、独立に、Ｈ、＝Ｏ、又は−ＯＲ9であって、ここで、Ｒ9はＨ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイル、又はベンゾイルを表し；位置１１〜１２における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、Ｒ4は、＝Ｏ、＝ＣＨ2、＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10はＣ1〜Ｃ10アルキル又はアリールを表す）、＝ＣＨ（ＯＣＨ3）、−ＯＲ9、−ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11はＨ又は糖残基を表す）、−ＣＯＲ12（Ｒ12はＨ、−ＯＨ又は−ＯＲ10である）を表し；又は、位置１１〜１２における破線と実線の二本線が二重結合を表すときは、Ｒ4は、−ＣＨ2ＯＲ11又は−ＣＯＲ12であり；−Ｒ5及び−Ｒ6は、いずれもＨであるか、又は、位置８〜９における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、一緒になってシクロプロパン環を形成し；Ｒ13は、Ｈであるか、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、フェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、及びアリールアミノスルホニル基から選択される１〜３の置換基であり；但し、Ｒ1及びＲ4がいずれも＝Ｏであるときは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ13の１つは水素原子ではない化合物、又は薬学的に許容できるその塩。これらベンゾシクロデカン誘導体は、抗腫瘍活性を有している。それらの製造のための方法及び新規な中間体、それらを含有する医薬組成物、及び癌の予防、抑制及び治療におけるそれらの使用も提供される。
2005520800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005520800.tif 000064
のベンゾシクロデカンである化合物であって、式中、
位置８〜９及び１１〜１２における破線と実線の二本線は、独立に、単結合又は二重結合を表し；
−Ｒ1は、酸素（＝Ｏ）、又は基−ＯＲ7であって、ここで、Ｒ7は水素、直鎖状又は分枝状のＣ1〜Ｃ7アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、又は式：
【化２】
2005520800.tif 000065
の基であって、Ｒ8は置換されていてもよいアリール又はヘテロシクリルであり；
−Ｒ2は及び−Ｒ3は、独立に、水素、酸素原子（＝Ｏ）、又は基−ＯＲ9であって、ここで、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイル、又はベンゾイルを表し；
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、Ｒ4は
酸素原子（＝Ｏ）、
メチレン（＝ＣＨ2）、
＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10はＣ1〜Ｃ10アルキル又は置換されていてもよいアリールを表す）、
＝ＣＨ(ＯＣＨ3）、又は
式−ＯＲ9（Ｒ9は上で定義した通りである）、−ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11は水素又は糖残基を表す）、−ＣＯＲ12（Ｒ12は水素、−ＯＨ又は−ＯＲ10であって、Ｒ10は上で定義した通りである）の基を表し；又は
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が二重結合を表すときは、Ｒ4は、上で定義した通りの式−ＣＨ2ＯＲ11又は−ＣＯＲ12の基を表し；
−Ｒ5及び−Ｒ6は、いずれも水素原子であるか、又は、位置８〜９における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ｒ13は、水素を表すか、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、及びアリールアミノスルホニル基から選択される１〜３の置換基を表し；
但し、Ｒ1及びＲ4がいずれも酸素原子（＝Ｏ）であるときは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ13の１つは水素原子ではない
化合物、又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
該ベンゾシクロデカンが、式ＩＡ：
【化３】
2005520800.tif 000066
を有する請求項１の化合物であって、式中、
位置８〜９及び１１〜１２における破線と実線の二本線は、独立に、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ7は、式：
【化４】
2005520800.tif 000067
の基を表し、ここで、Ｒ8がＮ−メチルイミダゾリル、フェニル、メチル−チアゾリル、メチル−オキサゾリル、又はピリジル基であり；
−Ｒ2は及び−Ｒ3の一方は水素であり、他方は水素、酸素（＝Ｏ）、ヒドロキシ、又はアセトキシ基であり；
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、−Ｒ4は、酸素（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ2）、＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10はメチル又はエチルを表す）、＝ＣＨ(ＯＣＨ3）、−ＣＨＯ、ヒドロキシ、アセトキシ、又は−ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11は、水素、又は式：
【化５】
2005520800.tif 000068
を有する糖残基であって、Ｒa及びＲbは独立に水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ7アルカノイルを表す）を表し；又は
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が二重結合を表すときは、−Ｒ4は、式−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5の基を表し；そして
−Ｒ5及び−Ｒ6は、いずれも水素原子であるか、又は、位置８〜９における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ｒ13は、水素原子、位置１及び４における２つのメチル基、位置４における１つのメチル基と位置１における１つのイソプロピル基を表す
化合物。
【請求項３】
請求項１又は２の化合物であって、環の位置６における置換基が紙面の裏側に向き、そしてＲ8がＮ−メチルイミダゾリル基である化合物。
【請求項４】
請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造方法であって、式II：
【化６】
2005520800.tif 000069
の化合物であって、式中、
Ｒcは、水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ7アルカノイル又はベンゾイルを表すか、又はＲeと一緒になってアセトニド環を形成し；Ｒdは、水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ6アルカノイル又はベンゾイルを表すか、又はＲfと一緒になってアセトニド環を形成し；Ｒeは水素原子を表しかつＲfは水素原子又はフリーの若しくは保護されたヒドロキシ基を表すか又は上で定義した隣接するＯＲd置換基に連結しており；Ｒfは水素原子を表しかつＲeは水素原子又はフリーの若しくは保護されたヒドロキシ基を表すか又は上で定義した隣接するＯＲc置換基に連結している
化合物を環化し；望ましければ、
該生成する式Ｉ'：
【化７】
2005520800.tif 000070
の化合物であって、式中、
Ｒ1がＯＲcであり、Ｒ２がＲｅであり、Ｒ3がＲfであり、Ｒ4がＯＲdであって、Ｒc、Ｒd、Ｒｅ及びＲfは上で定義した通りであり、そしてＲ5及びＲ6が水素原子である
化合物を、適する反応により、請求項１において定義した式Ｉの別の異なる化合物に転化し；そして／又は
そのような立体異性体の混合物から式Ｉ又はＩ' の化合物の単一の立体異性体を回収し；そして／又は、望ましければ、
式Ｉ又はＩ' の化合物を薬学的に許容できるその塩に転化し；そして／又は、望ましければ、
式Ｉ又はＩ' の化合物の薬学的に許容できる塩を対応するフリー化合物に転化する
ことを含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４の方法であって、環化が、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を介して行われる方法。
【請求項６】
請求項５の方法であって、ＲＣＭ反応が、Nolan と Grubb の触媒の存在下で行われる方法。
【請求項７】
式Ｉ'''：
【化８】
2005520800.tif 000071
の化合物あって、式中、Ｒｅ、Ｒf及びＲ13は請求項４で定義した通りであり、そしてＲ8は請求項１で定義した通りである化合物の製造方法であって、式Ｉ''：
【化９】
2005520800.tif 000072
の化合物であって、式中、Ｒc、Ｒｅ、Ｒd、Ｒf及びＲ13は請求項４で定義した通りである化合物を脱保護し；
得られた式Ｉiv：
【化１０】
2005520800.tif 000073
の化合物であって、式中、Ｒｅ、Ｒd、Ｒf及びＲ13が上で定義した通りである化合物を、式 III：
【化１１】
2005520800.tif 000074
の化合物であって、式中、Ｒ8が上で定義した通りである化合物、又はその活性形態と、必要なら縮合剤の存在下で縮合させ；そして、必要なら、
得られた式Ｉv：
【化１２】
2005520800.tif 000075
の化合物であって、式中、Ｒｅ、Ｒd、Ｒf、Ｒ8及びＲ13が上で定義した通りであり、Ｒdがヒドロキシ保護基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル又はベンゾイルを表すか、又はＲfと一緒になってアセトニド環を形成する化合物を脱保護して、上で定義した式Ｉ''' の目的化合物を得ることを含んでなる方法。
【請求項８】
式II：
【化１３】
2005520800.tif 000076
の化合物であって、式中、Ｒc及びＲdが水素原子又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ13が請求項１で定義した通りである化合物。
【請求項９】
薬学的に許容できる希釈剤又は担体と、活性成分としての請求項１〜３のいずれか１項で規定された化合物とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
ヒト又は動物の体を治療する方法における請求項１〜３のいずれか１項で規定された化合物の使用。
【請求項１１】
癌の予防、治療及び／又は抑制に使用するための医薬品の製造における請求項１〜３のいずれか１項で規定された化合物の使用。
【請求項１２】
抗腫瘍剤を必要とする患者を治療する方法であって、請求項１〜３のいずれか１項で規定された化合物を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾシクロデカン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び癌の予防、抑制及び治療におけるそのような化合物の使用に関する。
抗腫瘍性化合物の分野では、特定のクラスは、誘発されたチュウブリン重合を介する有糸分裂の阻止により働く天然供給源からの化合物を含んでなる。これら天然産物の例は、Taxus Brevifolia から単離されたパクリタキセル、Pietra et al により１９８７年に地中海の葡枝のあるサンゴの Sarcodictyon roseum から単離された Sarcodictyin A 及び B、及びオーストラリア軟質サンゴの Eleutherobia 種から単離されたジテルペングリコシド eleutherobin である。
【０００２】
現在、それら天然産物を特徴付けるとして上で言及した有用な特性を維持するにもかかわらず単純である分子についての強い必要性が存在している。
J. Chem. Soc. 1967 (7), 565-568 には、ベンゾシクロデセノン誘導体の合成が記載されているが、それらの薬理活性については何ら示唆がない。
【０００３】
本発明は、新規なクラスの抗腫瘍性化合物に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
2005520800.tif 000003
【０００５】
のベンゾシクロデカンである化合物であって、式中、
位置８〜９及び１１〜１２における破線と実線の二本線は、独立に、単結合又は二重結合を表し；
−Ｒ1は、酸素（＝Ｏ）、又は基−ＯＲ7であって、ここで、Ｒ7は水素、直鎖状又は分枝状のＣ1〜Ｃ7アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル、又は式：
【０００６】
【化２】
2005520800.tif 000004
【０００７】
の基であって、Ｒ8は置換されていてもよいアリール又はヘテロシクリルであり；
−Ｒ2は及び−Ｒ3は、独立に、水素、酸素原子（＝Ｏ）、又は基−ＯＲ9であって、ここで、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイル、又はベンゾイルを表し；
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、Ｒ4は
酸素原子（＝Ｏ）、
メチレン（＝ＣＨ2）、
＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10はＣ1〜Ｃ10アルキル又は置換されていてもよいアリールを表す）、
＝ＣＨ(ＯＣＨ3）、又は
式−ＯＲ9（Ｒ9は上で定義した通りである）、−ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11は水素又は糖残基を表す）、−ＣＯＲ12（Ｒ12は水素、−ＯＨ又は−ＯＲ10であって、Ｒ10は上で定義した通りである）の基を表し；又は
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が二重結合を表すときは、Ｒ4は、上で定義した通りの式−ＣＨ2ＯＲ11又は−ＣＯＲ12の基を表し；
Ｒ5及びＲ6は、いずれも水素原子であるか、又は、位置８〜９における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ｒ13は、水素を表すか、又はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、置換されていてもよいフェニル、フェニルＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、アリールアミノ、Ｃ1〜Ｃ7アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノスルホニル、及びアリールアミノスルホニル基から選択される１〜３の置換基を表し；
但し、Ｒ1及びＲ4がいずれも酸素原子（＝Ｏ）であるときは、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ13の１つは水素原子ではない
化合物、又は薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０００８】
本明細書で使用される“Ｃ1〜Ｃ10アルキル及びＣ1〜Ｃ6アルキル”という用語は、それぞれ１〜１０又は１〜６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状鎖のアルキル部分のことであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルが含まれる。
【０００９】
本明細書で使用される“Ｃ2〜Ｃ10アルケニル及びＣ2〜Ｃ6アルケニル”という用語は、それぞれ２〜１０又は２〜６の炭素原子に加えて、適用可能な場合にはＥ又はＺ立体化学のいずれかの二重結合を有する直鎖状又は分枝状鎖のアルケニル部分のことである。アルケニル基の例には、ビニル、アリル、メタリル、ブテニル及びクロチルが含まれる。
【００１０】
本明細書で使用される“アリール”という用語は、フェニル、ナフチル、インダニルのような６〜１０炭素原子の単環式又はに二環式芳香族炭化水素基のことであり、更には、本明細書で使用される“アリール”という用語は、ジフェニル基（−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5）のことでもあり得る。“Ｃ1〜Ｃ7アルカノイル”という用語は、ホルミル、アセチル、及びペンタノイル基ようなアシル基のことである。
【００１１】
本明細書で使用される“ヘテロシクリル”という用語は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３〜７員の置換若しくは未置換の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環のことであって、いずれの環員炭化水素もカルボニルとして酸化されていてもよく、そして、そのヘテロシクリル環は、第２の５員又や６員の飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル環又はＣ3〜Ｃ7シクロアルキル環とも、ベンゼン又はナフタレンとも縮合していてもよい。ヘテロシクリル基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、フリル、テトラヒドロフリル、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、スクシンイミド、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピリミジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、クロメニル、インドリル、オキシインドリル、フタルイミド、１−オキソ−２−イソインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリジニル、イソインドリル、２−オキソイソインドリル、１,２−（メチレンジオキシ）フェニル、キヌクリジニル、ヒダントイニル、サッカリニル、シンノリニル、プリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル及びアゼピニルである。
【００１２】
最も好ましいヘテロシクリル基は、Ｎ−メチル−イミダゾリル、２−メチル−チアゾリル、２−メチル−オキサゾリル及びピリジル基である。本明細書で使用される“Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル”という用語は、３〜７員の置換若しくは未置換の飽和若しくは不飽和の炭素環のことである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。好ましくは、ＯＲ11が糖残基であるときは、それは、式：
【００１３】
【化３】
2005520800.tif 000005
【００１４】
を有し、式中、Ｒa及びＲbは独立に水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ7アルカノイルを表す。
上記の全てから、当業者には、例えば、アルコキシ、アルキルアミノカルボニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニルなどのような、定義された基又は置換基のいずれも、それらの起源となる基の名称から解釈されなければならないことが明らかである。
【００１５】
上記のＲ1〜Ｒ13の定義のいずれかにおけるアリール又はヘテロシクリル基に存在することができる置換基には、次のものが含まれる：
ハロ（即ち、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨード）：
ヒドロキシ；
ニトロ；
アジド；
メルカプト（即ち、−ＳＨ）、及びそのアセチル又はフェニルアセチルエステル（即ち、−ＳＣＯＣＨ3及び−ＳＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）；
アミノ（即ち、−ＮＨ2又は−ＮＨＲI又は−ＮＨＲIＲIIであって、ここで、ＲI及びＲIIは、同じか異なっていて、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ又はフルオロにより置換されていてもよい、直鎖状又は分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、ビフェニル（即ち、−Ｃ6Ｈ4−Ｃ6Ｈ5）、又はベンジル基であるか；又は、ＲI及びＲIIは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はＮ−メチルピペラジノのようなヘテロシクリル環を形成する）；
グアニジノ、即ち、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2；
ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）；
シアノ；
カルボキシ（即ち、−ＣＯＯＨ）、又はそのエステル（即ち、−ＣＯＯＲI）、又はそのアミド（即ち、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＲI又は−ＣＯＮＲIＲII）であって、ここで、ＲI及びＲIIは、上で定義した通りであり、モルホリノ−アミド、ピロリジノ−アミド、及びカルボキシメチルアミド、つまり−ＣＯＮＨＣＨ2ＣＯＯＨを含む；
スルホ（即ち、−ＳＯ3Ｈ）；
アシル、即ち、−Ｃ(Ｏ)ＲIであって、ここで、ＲIは上で定義した通りであり、モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチルを含む；
カルバモイルオキシ（即ち、−ＯＣＯＮＨ2）及びＮ−メチルカルバモイルオキシ；
アシルオキシ、即ち、−ＯＣ(Ｏ)ＲI（ＲIは上で定義した通りである）、又はホルミルオキシ；
アシルアミノ、即ち、−ＮＨＣ(Ｏ)ＲI、又は−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲI（ＲIは上で定義した通りである）、又は基−(ＣＨ2)tＣＯＯＨ（ｔは１，２又は３である）；
ウレイド、即ち、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨ2、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＨＲI、−ＮＨ(ＣＯ)ＮＲIＲII(ＲI及びＲIIは、上で定義した通りである）であって、−ＮＨ(ＣＯ)−（４−モルホリノ）、−ＮＨ(ＣＯ)−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ(ＣＯ)−（１−ピペラジノ）、−ＮＨ(ＣＯ)−（４−メチル−１−ピペラジノ）を含む；
スルホンアミド、即ち、−ＮＨＳＯ2ＲI（ＲIは上で定義した通りである）；
基−(ＣＨ2)tＣＯＯＨ、及びそのエステル及びアミド、即ち、−(ＣＨ2)tＣＯＯＲI及び−(ＣＨ2)tＣＯＮＨ2、−(ＣＨ2)tＣＯＮＨＲI、−(ＣＨ2)tＣＯＮＲIＲII（ｔ、ＲI及びＲIIは、上で定義した通りである）；
基−ＮＨ(ＳＯ2)ＮＨ2、−ＮＨ(ＳＯ2)ＮＨＲI、−ＮＨ(ＳＯ2)ＮＲIＲII（ＲI及びＲIIは、上で定義した通りである）であって、−ＮＨ(ＳＯ2)−（４−モルホリノ）、−ＮＨ(ＳＯ2)−（１−ピロリジノ）、−ＮＨ(ＳＯ2)−（１−ピペラジノ）、−ＮＨ(ＳＯ2)−（４−メチル−１−ピペラジノ）を含む；
基−ＯＣ(Ｏ)ＯＲI（ＲIは、上で定義した通りである）；
基−ＯＲI（ＲIは、上で定義した通りである）であって、−ＯＣＨ2ＣＯＯＨを含む；
基−ＳＲI（ＲIは、上で定義した通りである）であって、−ＳＣＨ2ＣＯＯＨを含む；
基−Ｓ(Ｏ)ＲI（ＲIは、上で定義した通りである）；
基−Ｓ(Ｏ2)ＲI（ＲIは、上で定義した通りである）；
基−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲI、又は−ＳＯ2ＮＲIＲII（ＲI及びＲIIは、上で定義した通りである）；
Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ2〜Ｃ6アルケニル；
Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル；
クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチル、アジドメチル、シアノメチル、カルボキシメチル、スルホメチル、カルバモイルメチル、カルバモイルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル及びグアニジノメチルから選択される置換メチル。
【００１６】
存在する場合、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプト及びアミノ基は、フリーであっても保護された形態であってもよい。前記基の保護された形態は、当該技術分野で広く知られたもののいずれであってもよい。好ましくは、カルボキシ基は、そのエステルとして、特に、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、及び４−ニトロベンジルエステルとして保護される。好ましくは、ヒドロキシ基は、シリルエーテル、そのエーテル又はエステルとして、特に、トリメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル又は tert−ブチルジメチルシリルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテル、酢酸エステル又は安息香酸エステルとして保護される。好ましくは、メルカプト基は、チオエーテル又はチオエステルとして、特に、tert−ブチルチオエーテル、チオ酢酸エステル又はチオ安息香酸エステルとして保護される。好ましくは、アミノ基は、カルバミン酸エステルとして、例えば、tert−ブトキシカルボニル誘導体として、アミドとして、例えば、アセトアミド及びベンズアミドとして保護される。
【００１７】
上記のように、本発明は、塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の塩、特に、カルボキシ基を有する化合物の塩、又は塩基性基、特にアミノ基を有する化合物の塩を提供する。それら塩は、特に生理学的に許容できる塩、例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、及びマグネシウム塩）、アンモニウム塩及び適切な有機アミン又はアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、プロカイン塩）、及び適する無機酸で形成される付加塩（例えば、塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩）又はカルボン及びスルホン有機酸で形成される付加塩（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、スクシン酸、マロン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩）である。
【００１８】
更には、式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、及び式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容できる加水分解可能な誘導体（即ち、プロドラッグ）が本発明の範囲内に含まれる。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6置換基は、紙面の表側に向いていても裏側に向いていてもよいので、本発明は、式（Ｉ）の化合物の可能な全ての立体異性体（例えば、ジアステレオアイソマー、エピマー、幾何異性体）、並びにこれら置換基に関連するそれらのラセミ又は光学活性混合物を包含する。
【００１９】
好ましい配座では、環位置６における置換基であるＲ1は、紙面の裏側に向いている：
【００２０】
【化４】
2005520800.tif 000006
【００２１】
本発明の好ましい化合物では、ベンゾシクロデカンは、次の式（ＩＡ）：
【００２２】
【化５】
2005520800.tif 000007
【００２３】
を有し、式中、
位置８〜９及び１１〜１２における破線と実線の二本線は、独立に、単結合又は二重結合を表し；
Ｒ7は、式：
【００２４】
【化６】
2005520800.tif 000008
【００２５】
の基を表し、ここで、Ｒ8がＮ−メチルイミダゾリル、フェニル、メチル−チアゾリル、メチル−オキサゾリル、又はピリジル基であり；
−Ｒ2は及び−Ｒ3の一方は水素を表し、他方は水素、酸素（＝Ｏ）、ヒドロキシ、又はアセトキシ基を表し；
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、−Ｒ4は、酸素（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ2）、＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10はメチル又はエチルを表す）、＝ＣＨ(ＯＣＨ3）、−ＣＨＯ、ヒドロキシ、アセトキシ、又は−ＣＨ2ＯＲ11（Ｒ11は、水素、又は式：
【００２６】
【化７】
2005520800.tif 000009
【００２７】
を有する糖残基であって、式中、Ｒa及びＲbは独立に水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ7アルカノイルを表す）を表し；又は
位置１１〜１２における破線と実線の二本線が二重結合を表すときは、−Ｒ4は、式−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5の基を表し；そして
−Ｒ5及び−Ｒ6は、いずれも水素原子であるか、又は、位置８〜９における破線と実線の二本線が単結合を表すときは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成し；
Ｒ13は、水素原子、位置１及び４における２つのメチル基、位置４における１つのメチル基と位置１における１つのイソプロピル基を表す。
【００２８】
本発明は、上で定義した本発明の化合物の製造方法であって、式II：
【００２９】
【化８】
2005520800.tif 000010
【００３０】
の化合物であって、式中、
Ｒcは、水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ7アルカノイル又はベンゾイルを表すか、又はＲeと一緒になってアセトニド環を形成し；Ｒdは、水素、ヒドロキシ保護基、又はＣ1〜Ｃ6アルカノイル又はベンゾイルを表すか、又はＲfと一緒になってアセトニド環を形成し；Ｒeが水素原子を表し、そしてＲfが、水素原子、又はフリーの若しくは保護されたヒドロキシ基を表すか又は上で定義した隣接するＯＲd置換基に連結しており；Ｒfが水素原子を表し、そしてＲeが、水素原子、又はフリーの若しくは保護されたヒドロキシ基を表すか又は上で定義した隣接するＯＲc置換基に連結している
化合物を環化し；望ましければ、
該生成する式Ｉ'：
【００３１】
【化９】
2005520800.tif 000011
【００３２】
の化合物であって、式中、
Ｒ1がＯＲcであり、Ｒ２がＲｅであり、Ｒ3がＲfであり、Ｒ4がＯＲdであって、Ｒc、Ｒd、Ｒｅ及びＲfは上で定義した通りであり、そしてＲ5及びＲ6が水素原子である
化合物を、上で定義した式Ｉの別の異なる化合物に転化し；そして／又は、望ましければ、
式Ｉ又はＩ' の化合物を薬学的に許容できるその塩に転化し；そして／又は、望ましければ、
式Ｉ又はＩ' の化合物の薬学的に許容できる塩を対応するフリー化合物に転化する
ことを含んでなる方法も提供する。
【００３３】
好ましくは、ヒドロキシ保護基はシリル又はメトキシメチル基であり；ＲcはＣ1〜Ｃ6アルカノイル基、より好ましくはアセチル基、又はシリル保護基、より好ましくはｔ−ブチルジフェニルシリル基を表す。単一のＺ異性体として式Ｉ' の化合物を得るための環化は、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応を介して行うことができる。特に、そのＲＣＭ反応は、適切な触媒、より好ましくは、例えば、J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 2674 及び Org. Lett., 1999, 1, 953 に記載された Nolan と Grubb の触媒の存在下で行われる。
【００３４】
【化１０】
2005520800.tif 000012
【００３５】
式Ｉ又はＩ' の化合物の式Ｉの別の異なる最終化合物への転化は、置換基の意義及びその環内での不飽和結合の存在に依存して、幾つかの方法で行われることができる。そのような転化は、当該技術分野で知られた慣用的な操作に従う。
【００３６】
例えば、−Ｒ1が式：
【００３７】
【化１１】
2005520800.tif 000013
【００３８】
の、Ｒ8が上で定義した通りである基を表す式Ｉの化合物は、−Ｒ1がヒドロキシ基を表す対応する式Ｉ又はＩ' の化合物を、式III：
【００３９】
【化１２】
2005520800.tif 000014
【００４０】
の、Ｒ8が上で定義した通りである適切な誘導体と縮合させることによって得られる。式III のこれら化合物は、公知であるか又は公知の操作に従って製造されることができる。
従って、本発明の更なる目的は、式Ｉ'''：
【００４１】
【化１３】
2005520800.tif 000015
【００４２】
の化合物あって、式中、Ｒｅ、Ｒf、Ｒ13、及びＲ8が上で定義した通りである化合物の製造方法であって、式Ｉ''：
【００４３】
【化１４】
2005520800.tif 000016
【００４４】
の化合物であって、式中、Ｒc、Ｒｅ、Ｒd、Ｒf及びＲ13が上で定義した通りである化合物を脱保護し；
得られた式Ｉiv：
【００４５】
【化１５】
2005520800.tif 000017
【００４６】
の化合物であって、式中、Ｒｅ、Ｒd、Ｒf及びＲ13が上で定義した通りである化合物を、式 III：
【００４７】
【化１６】
2005520800.tif 000018
【００４８】
の化合物であって、式中、Ｒ8が上で定義した通りである化合物、又はその活性形態と、必要なら縮合剤の存在下で縮合させ；そして、必要なら、
得られた式Ｉv：
【００４９】
【化１７】
2005520800.tif 000019
【００５０】
の化合物であって、式中、Ｒｅ、Ｒd、Ｒf、Ｒ8及びＲ13が上で定義した通りであり、Ｒdがヒドロキシ保護基、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル又はベンゾイルを表すか、又はＲfと一緒になってアセトニド環を形成する化合物を脱保護して、上で定義した式Ｉ''' の目的化合物を得ることを含んでなる方法である。
【００５１】
より具体的な例として、−Ｒ1が式：
【００５２】
【化１８】
2005520800.tif 000020
【００５３】
の基を表す式Ｉの化合物を製造する方法が以下のスキーム１に示される：
【００５４】
【化１９】
2005520800.tif 000021
【００５５】
（Ｅ）−Ｎ−メチルウロカニン酸との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われることができる。脱保護工程は、Ｒc及び／又はＲdがアセチル基のときは塩基性加水分解であることができる。
【００５６】
−Ｒ2、−Ｒ3又は−Ｒ4が酸素原子（＝Ｏ）を表す式Ｉの化合物は、−Ｒ2、−Ｒ3又は−Ｒ4がヒドロキシ基を表す式Ｉ又はＩ' の対応する化合物から、酸化によって、例えば、その分子内の他のヒドロキシ基があるならそれらを保護して、Dess-Martin のペリオジナン，ピリジニウム・ジクロメート（ＰＤＣ）又はピリジニウム・クロロクロメート（ＰＣＣ）での酸化又は Swern 酸化条件下（ジメチルスルホキシド／シュウ酸クロリド）での酸化によって、得られることができる。−Ｒ4が酸素原子（＝Ｏ）を表す式Ｉの化合物は、適する Wittig 試薬、例えば、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ2、Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10は上で定義した通りである）及びＰｈ3Ｐ＝ＣＨ(ＯＣＨ3）での反応によって、それぞれ、−Ｒ4がメチレン（＝ＣＨ2）、＝ＣＨＣＯＯＲ10（Ｒ10は上で定義した通りである）、又は＝ＣＨ(ＯＣＨ3）を表す対応する式Ｉの化合物に簡単に転化されることができる。次いで、−Ｒ4が＝ＣＨ(ＯＣＨ3）を表す式Ｉの化合物は、酸性加水分解によって、−Ｒ4が−ＣＨＯを表す対応する式Ｉの化合物に転化されることができ、これは、引き続き、還元剤と反応させられて、−Ｒ4が−ＣＨ2ＯＨを表す式Ｉの化合物にされても、ＮａＣｌＯ2のような適する試薬で酸化されて、−Ｒ4が−ＣＯＯＨを表す式Ｉの化合物にされてもよい。−Ｒ4が酸素原子（＝Ｏ）を表す式Ｉの化合物は、塩基の存在下で無水トリフルオロ酢酸で処理してから、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1991 (5), 969-979 に記載の操作に従って、得られるエノール−トリフルオロアセテートをパラジウム触媒とトリエチルアミンのような塩基の存在下でＣＯ及びＲ10−ＯＨ（Ｒ10は上で定義した通りである）と反応させることにより、−Ｒ4が−ＣＯＯＲ10（Ｒ10は上で定義した通りであり、そして位置１１〜１２における結合が二重結合である）を表す対応する式Ｉの化合物に転化されることもできる。−Ｒ4が−ＣＯＯＨ基を表し、そして位置１１〜１２における結合が二重結合である、そのような式Ｉの化合物は、選択的還元により、例えば、ＣｌＣＯＯＥｔ／ＮａＢＨ4 での処理により、−Ｒ4が−ＣＨ2ＯＨ基を表すところの対応する式Ｉの１１〜１２不飽和化合物に転化されることができる。
【００５７】
位置８〜９における結合が二重結合である式Ｉ又はＩ' の化合物は、当該技術分野で公知の方法に従うＨ2と活性炭担持パラジウムのような適する触媒での処置によるような水素化により、位置８〜９に単結合を有しかつＲ5及びＲ6が水素原子である式Ｉの対応する化合物に転化されることも；又は、亜鉛カルベノイド（J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8139-8140）のような適する試薬での処理により、置８〜９に単結合を有しかつＲ5及びＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する式Ｉの対応する化合物に転化されることもできる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、慣用的な技術を使用して薬学的に許容できるそれらの塩に転化されることができる。適する塩には、上に挙げたものが含まれる。
式IIの化合物は、次のスキームのいずれか１つに記載した通りにして調製されることができる。ここで、Ｒc、Ｒd、Ｒｅ、Ｒf及びＲ13は上で定義した通りである：
【００５９】
【化２０】
2005520800.tif 000022
【００６０】
Ｒ13が水素原子を表す化合物１は公知であり、公知の操作（Tetrahedron Lett. (2000), 41 (5), 729-731）に従って調製されることができる。化合物１は、臭化ビニルマグネシウムのようなビニル有機金属試薬の、適切な１,２−ジブロモメチル−フェニル誘導体（例えば、J. Agric. Food Chein. 45, 1422, 1997）との銅媒介反応によっても得られることができる。化合物１は、酸化により、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸のような無機又は有機過酸での処理により、化合物２に簡単に変換されることができ、次いで、その化合物２は、臭化ビニルマグネシウムのようなビニル有機金属試薬の付加によって、ＲcとＲdの両方が水素原子である化合物IIに転化されることができる。次いで、得られた化合物IIは保護され、ＲcとＲdが上で定義した通りのヒドロキシ保護基である式IIの目的化合物を生ずる。上の方法により、例えば、ＲcとＲdの両方がアセチル基でＲｅとＲfが水素原子である式IIの化合物が得られる。本発明の更なる目的は、式II：
【００６１】
【化２１】
2005520800.tif 000023
【００６２】
の中間体化合物であって、Ｒc及びＲdが水素原子又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ13が上で定義した意味を有する化合物である。
【００６３】
【化２２】
2005520800.tif 000024
【００６４】
Ｒ13が水素原子を表しそしてＰ1がアセチル基を表す化合物３は公知であり、他の化合物３が、文献（Tetrahedron 1988, 44, 7027）に記載されたのと同じようにして製造されることができる。Ｐ1がアセチル基のようなヒドロキシ保護基又はシリル保護基を表す適切に保護された化合物３に、Ｐがヒドロキシ基を表しそしてＡが適する有機基を表す式（４）の適切なアリルボロネートが加えられる。式（４）のこれら化合物は公知であるか又は公知の操作に従って調製されることができる。
【００６５】
スキーム３における出発アリルボロネート（４）のＺ又はＥ立体化学に依存して、ｓｙｎ及びａｎｔｉアリル誘導体６の両方が得られることができる。また、化合物３が、Brown の立体選択的アリル化反応に付されてもよい（J Org. Chem 1982, 47, 5065）。この場合、それら２種の酸素化された近接する置換基の望まれる立体化学は、Ａが（−）−α−ピネンからのｌ−Ｉｐｃ又は（＋）−α−ピネンからのｄ−Ｉｐｃを表すα−ピネン誘導化アリル試薬（４）の適する絶対立体化学を選択することによって、得られる式５の化合物において制御されることができる。
【００６６】
全ての可能な立体異性体が混合物として合成され、そしてクロマトグラフィー分離によって単一の立体異性体として得られる。特に、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー分離によって（例えば、キラルな固体担体を使用することにより）得られることができる。化合物５は保護され（Ｒc基の導入）、次いで脱保護されて（Ｐ1の除去）、化合物６が生成し、それは、次いで例えば Swern 酸化条件（ジメチルスルホキシド／シュウ酸クロリド）下又はＰＣＣで酸化されてアルデヒド誘導体７を与える。
【００６７】
化合物７へアリル有機金属種（例えば、臭化アリルマグネシウム）を付加すると、化合物II（Ｒd＝Ｈ）が得られ、これは、適切に保護されて別の化合物IIに転化される。上の方法により、例えば、Ｒc、Ｒd及びＲｅがヒドロキシ保護基であり、そしてＲfが水素原子である式IIの化合物が得られる。
【００６８】
生物学的試験
微小管構築及び解体アッセイ
ブタ脳チュウブリンが、構築と解体の２サイクルによって調製され、そして、それは、微小管構築緩衝液（Microtubule Assembly Buffer）（ＭＡＢ：０.１Ｍ ＭＥＳ、２.５ｍＭ ＥＧＴＡ、０.５ｍＭ ＭｇＳＯ4、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ６.４）中の液体窒素中に保存された。構築物は、Gaskin et al（Gaskin F, Cantor CR, Shelanski M L, 1974; Turbidimetric studies of the in vitro assembly and disassembly of porcine neurotubules. J. Mol. Biol. 89: 737-758）の方法によって追跡された。０.５ｍｇ／ｍｌのチュウブリンと１ｍＭ ＧＴＰを含有するキュベット（１ｃｍパス）が３７℃にシフトされ、そして、濁りの測定が、自動記録装置と自動温度調節サンプルチャンバーを装備した分光計で３４０ｎｍで継続的に行われた。３０分後、ＣａＣｌ2（５ｍＭ）が加えられ、そして、解体が１０分間追跡された。その間濁りが少なくなった。一定量の試験化合物の投入が１５分間の一定間隔で追跡された。
【００６９】
データは、試験化合物によって誘発された再構築のパーセンテージとして表現され、チュウブリン構築を３７℃で９０％行わせる投入量（ＥＤ90）がこの曲線で計算された。実施例９で調製された化合物Ｉvが、１０マイクロＭのＥＤ90を示した。
【００７０】
毒性
２７８０の細胞が、２００μｌの完全培地ＲＰＭ１ １６４０＋１０％ＦＣＳの存在下のマルチ−ウェルプレート（９６ウェル）に播かれた（２０００／ウェル）。２４時間後、それら細胞は試験化合物で処理された。即ち、化合物の溶液（２００×）がＤＭＳＯ１００％中で調製されて、１μｌ／ウェルが加えられた。各々の化合物について５種の一定濃度が４重に試験された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ2で７２時間インキュベートされた。
【００７１】
着色アッセイ（ＳＲＢ：スルホローダミンＢ）：
細胞培養物がトリクロロ酢酸で固定され、１％酢酸中に溶解した０.４％ＳＲＢで染色された。未結合染料が１％酢酸での４回の洗浄により除かれ、そして、９６ウェルマイクロタイタープレートリーダーで光学密度を測定するために、タンパク質結合染料が１０ｍＭトリス塩基で抽出された。ＩＣ50及びＩＣ90（細胞増殖を５０又は９０％阻害する濃度）が、Microsoft Excel 97 プログラムでのデータ分析により出された。
【００７２】
細胞サイクル進行への効果
ヒト結腸カルチノーマＨＣＴ１１６細胞が、培養フラスコ中に播かれ、３７℃でのインキュベーション２４時間後に処理された。処理（２４又は４８又は７２時間）の終わりに細胞を計数し、そして、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色溶液（０.１％クエン酸ナトリウム、０.１％ nonidet P40、６.５μｇ／ｍｌ Rnasi A、５０μｇ／ｍｌ ＰＩ）中に再懸濁させた。遮光下室温で少なくとも３０分間インキュベートした後、FacScan（Becton Dickinson）フローサイトメーターで細胞サイクルについて分析した。
【００７３】
本発明の式Ｉの化合物は、増進した抗腫瘍活性と許容できる毒性を示す。それらは、癌の予防、治療及び／又は制御に、例えば、白血病及び、結腸、結腸−直腸、卵巣、乳房、前立腺、肺、腎臓の腫瘍及び黒色腫のような固体腫瘍の治療に、抗腫瘍剤として有用である。ヒトは、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法によって治療されることができる。従って、本発明は、抗腫瘍剤を必要とする患者を治療する方法であって、上で定義した化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。かくして、ヒトの患者の状態は改善される。本発明は、抗腫瘍剤として使用するための医薬品の製造における上で定義した化合物の使用も提供する。
【００７４】
適合する投与量は、投与のルート、及び治療される患者の年齢、体重及び状態に依存する。式（Ｉ）の化合物は、典型的には、非経口ルート、例えば、筋肉内、静脈内、又は巨丸剤注入により投与される。適する投与量範囲は、ｍ2体表面積当たり１〜１０００ｍｇに等価である活性薬剤の量、例えば、１０〜５００ｍｇ／ｍ2である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容できる希釈剤又は担体と一緒に医薬組成物に製剤されることができる。従って、本発明は、薬学的に許容できる希釈剤又は担体、及び活性成分として上で定義した化合物を含んでなる医薬組成物を更に提供する。本発明の医薬組成物は、慣用的な方法により製造され、そして薬学的に許容できる形態で投与されることができる。例えば、固体経口剤形は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えば、スターチ、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；離解剤、例えば、スターチ、アルギニン又はスターチグリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートのような湿潤剤；及び医薬製剤に広く使用される無毒で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。前記医薬製剤は、知られたやり方で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング、又はフィルムコーティング方法によって製造されることができる。
【００７６】
経口投与のための分散液剤は、例えば、シロップ剤、乳液剤又は懸濁液剤であることができる。
シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース又はグリセリンの入ったサッカロース及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有することができる。
【００７７】
懸濁液剤及び乳液剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有することができる。
【００７８】
筋肉注射のための懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えば、無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えば、プロピレングリコール、及び望ましいなら適する量の塩酸リドカインを含有することができる。静脈注射又は注入のための溶液剤は、担体として、例えば、無菌水を含有することができ、好ましくは、それらは、無菌の等張性生理食塩水の形態であっても、担体としてプロピレングリコールを含有してもよい。
【００７９】
懸濁液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有することができる。
【００８０】
典型的には、本医薬組成物は、非経口投与のために、例えば、注射用水又は生理食塩水用の水に溶解させることにより配合される。
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、それを限定するものではない。
【実施例】
【００８１】
実施例１：１,２−ジアリル−ベンゼン
【００８２】
【化２３】
2005520800.tif 000025
【００８３】
臭化ビニルの１.０Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（３００ｍｌ，０.３０ｍｏｌ）が、乾燥したばかりのＴＨＦ（１００ｍｌ）中にマグネシウム捩れ片（７.０１ｇ，０.２９ｍｏｌ）を含有するフラスコに窒素雰囲気下で加えられた。その混合液は、全てのマグネシウムが消失するまで（２時間）還流され、そしてヨウ化銅（Ｉ）（２８.５ｇ，０.１５ｍｏｌ）が、温度を−３０℃に保ちながら、得られたスラリーに滴下された。次いで、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のδ'−ジブロモキシレン（１３.７５ｇ，０.０５２ｍｏｌ）が、−６０℃でその緑色スラリーに滴下された。得られた混合液は−６０℃で１時間攪拌され、０℃で更に３時間攪拌された。ＴＬＣで出発原料が残っていないことが示された時点で、その混合液は塩化アンモニウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で反応を停止され、そしてジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出された。そのエーテル層がＮａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮された（非加熱，生成物は揮発性である）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン）に付して表題の化合物である１,２−ジアリル−ベンゼンが７７％収率（６.３ｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.18 (4H, m, Ph), 5.90-6.05 (2H, m, 2 x CH=), 4.97-5.10 (4H, m, 2 x CH2=), 2.40 (4H, m, 2 x CH2).
実施例２：２−［２−（オキシラン−２−イルメチル）ベンジル］オキシラン
【００８４】
【化２４】
2005520800.tif 000026
【００８５】
乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の実施例１で調製された１,２−ジアリル−ベンゼン（０.５５ｇ，３.４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３.１５ｇ，９.１０ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は、窒素雰囲気下室温で１６時間攪拌された。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍｌ）が加えられて、その混合液は更に１５分間攪拌された。次いで、有機層がＮａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製されて、２−［２−（オキシラン−２−イルメチル）ベンジル］オキシランが８２％収率（０.５４ｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.20-7.30 (4H, m, Ph), 3.12-3.22 (2H, m, 2 x CH), 2.94 (4H, m, 2 x CH2), 2.80 (2H, m, 2 x CHaHb), 2.53 (2H, m, 2 x CHaHb)；ｍ／ｚ２０８.３（Ｍ＋ＮＨ4+，１００％），１９１.３（Ｍ＋Ｈ+，１０％）。
【００８６】
実施例３：１−［２'−（２''−ヒドロキシ−ペント−４''−エニル）−フェニル］−ペント−４−エン−２−オール
【００８７】
【化２５】
2005520800.tif 000027
【００８８】
臭化ビニルの１.０Ｍ ＴＨＦ溶液（２２０ｍｌ，０.２２ｍｏｌ）が、乾燥したばかりのＴＨＦ（８０ｍｌ）中のマグネシウム捩れ片（５.０ｇ，０.２１ｍｏｌ）に窒素雰囲気下で加えられた。その混合液は、全てのマグネシウムが消失するまで還流された。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のヨウ化銅（Ｉ）（１９.５８ｇ，０.１０ｍｏｌ）が、その臭化ビニルマグネシウムに−５０℃で滴下され、そしてその緑色スラリーが１０分間攪拌された。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、実施例２で調製された２−［２−（オキシラン−２−イルメチル）ベンジル］オキシラン（３.９ｇ，０.０２ｍｏｌ）が、温度を−６５℃以下に保ちながら、そのスラリーに滴下され、この温度で１時間攪拌され、そしてＴＬＣで出発原料が消失するまで０℃で攪拌された。次いで、その混合液は塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止され、そしてジエチルエーテル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出された。そのエーテル層がシリカゲルの５ｃｍパッドで濾過され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮乾固された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製されて、１−［２'−（２''−ヒドロキシ−ペント−４''−エニル）−フェニル］−ペント−４−エン−２−オールが８５％収率（４.３ｇ）で黄色粉末として得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.21 (4H, m, Ph), 5.90 (2H, m, 2 x CH=), 5. 18 (4H, m, 2 x CH2), 3.89 (2H, q, J 6 Hz, CH), 2.83 (4H, d J 6 Hz, CH2), 2.37 (4H, m, 2 x CH2), 2.23 (2H, bs, 2 x OH)；ｍ／ｚ３０５.３（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ-，１００％），２６４.３（Ｍ＋ＮＨ4+，１００％），２４７.３（Ｍ＋Ｈ+，６０％）。
【００８９】
実施例４：酢酸 １−［２'−（２''−アセトキシ−ペント−４''−エニル）−ベンジル］−ブト−３−エニル・エステル
【００９０】
【化２６】
2005520800.tif 000028
【００９１】
ジクロロメタン（ＤＣＭ，２０ｍｌ）中の実施例３で調製された１−［２'−（２''−ヒドロキシ−ペント−４''−エニル）−フェニル］−ペント−４−エン−２−オール（０.５７ｇ，２.３２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１ｍｌ）、ピリジン（０.５ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）の溶液が、室温（ＲＴ）で４時間攪拌され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）で洗浄され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製されて、目的の酢酸 １−［２'−（２''−アセトキシ−ペント−４''−エニル）−ベンジル］−ブト−３−エニル・エステルが８９％収率（０.６８ｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.13 (4H, s, Ph), 5.78 (2H, m, 2 x CH=), 5.10 (4H, m, 2 x CH2=), 3.73 (2H, m, 2 x CH), 2.92 (4H, d, J 7 Hz, 2 x CH2), 2.35 (4H, m, 2 x CH2)。
【００９２】
実施例５：酢酸 １１−アセトキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステル
【００９３】
【化２７】
2005520800.tif 000029
【００９４】
乾燥ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の実施例４で調製された酢酸 １−［２'−（２''−アセトキシ−ペント−４''−エニル）−ベンジル］−ブト−３−エニル・エステル（０.６８ｇ，２.０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Grubbs II 触媒Ｂ（３５.４ｍｇ，２ｍｏｌ％）が加えられた。そのフラスコに窒素が満たされ、そしてその桃色溶液が窒素雰囲気下室温で２時間攪拌された。溶液が褐色に変色（触媒の分解）するまで周囲空気で攪拌した後、溶媒が減圧留去された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製されて、cis に環化した生成物である酢酸 １１−アセトキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステルが７４％収率（０.４６ｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.29 (2H, m, Ph), 7.19 (2H, m, Ph), 5.78 (2H, m, 2 x CH=), 5.30 (2H, m, CH), 3.04 (2H, t, J 12 Hz, 2 x CHaHb), 2.75 (2H, dd, J 5, 12 Hz, 2 x CHaHb), 2.04-2.18 (1OH; m, 2 x CH2, 2 x CH3)；ｍ／ｚ（ＥＩ）３０２（Ｍ+，１０％），２４２［（Ｍ−ＣＨ3ＣＯＯＨ）+，２５］，１８２［（Ｍ−２ｘＣＨ3ＣＯＯＨ）+，５５］，４３（ＣＨ3ＣＯ+，１００）；Ｘ線。
【００９５】
実施例６：酢酸 １１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステル
【００９６】
【化２８】
2005520800.tif 000030
【００９７】
乾燥メタノール（５ｍｌ）中の実施例５で調製された酢酸 １１−アセトキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステル（３０.６ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３.２ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ）が加えられた。３０分後、その溶液は水（１０ｍｌ）で反応を止められ、１Ｎ ＨＣｌで酸性にされ、そしてＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出された。有機層がＮａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中１０％酢酸エチル）により精製されて、酢酸 １１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステルが白色粉末として８４％収率（２２ｍｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.10-7.30 (4H, m, Ph), 5.77-5.99 (2H, m, 2 x CH=), 5.23 (IH, m, CH), 4.22 (1H, m, CH), 2.95-3.17 (2H, m, CH2), 2.88 (2H, m, CH2), 2.19 (3H, s, CH3), 2.02-2.18 (4H, m, 2 x CH2)；ｍ／ｚ３１９.３［（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ-，１００％），２７８.３［（Ｍ＋ＮＨ4）+，１００％］。
【００９８】
実施例７：酢酸 １１−オキソ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデセン−６−イル・エステル
【００９９】
【化２９】
2005520800.tif 000031
【０１００】
乾燥メタノール（１０ｍｌ）中の実施例５で調製された酢酸 １１−アセトキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステル（１１０.２ｍｇ，０.３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４９.７ｍｇ，０.３６０ｍｍｏｌ）が加えられた。その溶液は、室温で３０分間攪拌され、水（１０ｍｌ）で反応を止められ、そしてＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出された。有機層がＮａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮されて、粗製の酢酸 １１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステルが得られた。その粗製の酢酸 １１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステルは、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に再溶解され、ピリジニウム・クロロクロメート（７８.２ｍｇ，０.３６３ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合液は、室温で２時間攪拌され、濾過され、そして濃縮された。残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製されて、表題の化合物が４６％収率（４３ｍｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.12-7.42 (4H, m, Ph), 5.80 (1H, m, CH=), 5.63 (1H, m, CH=), 5.38 (1H, m, CH-0), 3.99 (1H, d, J 7 Hz, CHaHb), 3.48 (1H, d, J 7 Hz, CHaHb), 3.00 (2H, m, CH2), 2.08 (3H, s, CH3), 2.00-2.22 (4H, m, 2 x CH2)；ｍ／ｚ２７６.４［（Ｍ＋ＮＨ4）+，１００％］。
【０１０１】
実施例８：１１−ヒドロキシ−７,１０,１１,１２−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロデセン−６−オン
【０１０２】
【化３０】
2005520800.tif 000032
【０１０３】
乾燥メタノール（５ｍｌ）中の実施例７で調製された酢酸 １１−オキソ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデセン−６−イル・エステル（３６ｍｇ，０.１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３０ｍｇ）が加えられた。その溶液は、室温で１時間攪拌され、水（１０ｍｌ）で反応を止められ、そしてＤＣＭ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出された。有機層がＮａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、濃縮され、そして、残渣がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製されて、表題の化合物が８３％収率（２５ｍｇ）で得られた；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.14-7.34 (4H, m, Ph), 5.88 (1H, q, J 8 Hz, CH=), 5.62 (1H, q, J 8 Hz, CH=), 4.35 (1H, m, CH-0), 3.94 (1H, d, J 8 Hz, CHaHb), 3.54 (1H, d, J 8 Hz, CHaHb), 2.82-3.07 (4H, m, 2 x CH2), 2.15 (2H, m, CH2), 1.87 (1H, bs, OH)；ｍ／ｚ２７５.３［（Ｍ＋ＣＨ3ＣＯＯ）-，１００％］，２３４.３［（Ｍ＋ＮＨ4）+，１００％］。
【０１０４】
実施例９：１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１０５】
【化３１】
2005520800.tif 000033
【０１０６】
実施例６で調製された酢酸 １１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロデカ−８−エン−６−イル・エステル（２２ｍｇ，０.０８５ｍｍｏｌ）及び J. Am. Chem. Soc., Vol.121, No.28, p.6563-6579, 1999 に記載した通りに調製された３−（１'−メチル−１'Ｈ−イミダゾール−４'−イル）−アクリル酸（６５ｍｇ）が、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、ＤＣＣ（１０６ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０６ｍｇ）の存在下、窒素雰囲気下室温で２日間攪拌された。その混合液は、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で反応を停止され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥され、濾過され、そして濃縮された。残渣がＨＰＬＣにより精製されて、＞９８％純度の表題の化合物が得られた（０.８０ｍｇ）；δH（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）7.60 (1H, d, J 15 Hz, CH=), 7.46 (1H, bs, CH=), 7.15-7.30 (4H, m, Ph), 7.09 (1H, bs, CH=), 6.60 (1H, d, J 15 Hz, CH=), 5.80 (2H, m, 2 x CH), 5.42 (1H, m, CH-O), 5.35 (1H, m, CH-O), 3.23 (3H, s, CH3), 3.12 (2H, td, 11, 7 Hz, CH2), 2.81 (2H, m, CH2), 2.18 (3H, s, CH3), 2.00-2.15 (4H, m, 2 x CH2)；ｍ／ｚ３９５.３［（Ｍ＋Ｈ）+，１００％］。
【０１０７】
二重結合の cis 立体化学の明白な特定がＸ線結晶構造学により決定された。
実施例１０：１１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート（Ｉａ）
【０１０８】
【化３２】
2005520800.tif 000034
【０１０９】
実施例９で調製された１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレートが、実施例６に記載した通りに炭酸カリウムで処理され、表題の化合物が得られた。
【０１１０】
先の実施例に記載した通りに処理して、次の化合物が調製される：
Ｉｂ）１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノレート
【０１１１】
【化３３】
2005520800.tif 000035
【０１１２】
分子量＝３９０.４８
正確な質量＝３９０
分子式＝Ｃ25Ｈ26Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７６.９０％；Ｈ  ６.７１％；Ｏ  １６.３９％
Ｉｃ）１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１１３】
【化３４】
2005520800.tif 000036
【０１１４】
分子量＝４１１.５２
正確な質量＝４１１
分子式＝Ｃ23Ｈ25ＮＯ4Ｓ
分子組成＝Ｃ  ６７.１３％；Ｈ  ６.１２％；Ｎ  ３.４０％；Ｏ  １５.５５％；Ｓ  ７.７９％
Ｉｄ）１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（２−メチル−１,３−オキサゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１１５】
【化３５】
2005520800.tif 000037
【０１１６】
分子量＝３９５.４６
正確な質量＝３９５
分子式＝Ｃ23Ｈ25ＮＯ5
分子組成＝Ｃ  ６９.８６％；Ｈ  ６.３７％；Ｎ  ３.５４％；Ｏ  ２０.２３％
Ｉｅ）１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−ピリジン−２−イルプロプ−２−エノレート
【０１１７】
【化３６】
2005520800.tif 000038
【０１１８】
分子量＝３９１.４７
正確な質量＝３９１
分子式＝Ｃ24Ｈ25ＮＯ4
分子組成＝Ｃ  ７３.６４％；Ｈ  ６.４４％；Ｎ  ３.５８％；Ｏ  １６.３５％
Ｉｆ）１１−（アセチルオキシ）−７−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１１９】
【化３７】
2005520800.tif 000039
【０１２０】
分子量＝４１０.４７
正確な質量＝４１０
分子式＝Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5
分子組成＝Ｃ  ６７.３０％；Ｈ  ６.３８％；Ｎ  ６.８２％；Ｏ  １９.４９％
Ｉｇ）１１−（アセチルオキシ）−７−オキソ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１２１】
【化３８】
2005520800.tif 000040
【０１２２】
分子量＝４０８.４６
正確な質量＝４０８
分子式＝Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5
分子組成＝Ｃ  ６７.６３％；Ｈ  ５.９２％；Ｎ  ６.８６％；Ｏ  １９.５９％
Ｉｈ）７,１１−ビス（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１２３】
【化３９】
2005520800.tif 000041
【０１２４】
分子量＝４５２.５１
正確な質量＝４５２
分子式＝Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ6
分子組成＝Ｃ  ６６.３６％；Ｈ  ６.２４％；Ｎ  ６.１９％；Ｏ  ２１.２１％
Ｉｉ）１１−（アセチルオキシ）−５,６,７,８,９,１０,１１,１２−オクタヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１２５】
【化４０】
2005520800.tif 000042
【０１２６】
分子量＝３９６.４９
正確な質量＝３９６
分子式＝Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ６９.６８％；Ｈ  ７.１２％；Ｎ  ７.０７％；Ｏ  １６.１４％
Ｉｌ）１０−（アセチルオキシ）−１ａ,２,３,４,９,１０,１１,１１ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｆ］［１０］アニュレン−３−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１２７】
【化４１】
2005520800.tif 000043
【０１２８】
分子量＝４０８.５０
正確な質量＝４０８
分子式＝Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７０.５７％；Ｈ  ６.９１％；Ｎ  ６.８６％；Ｏ  １５.６７％
Ｉｍ）１１−（アセチルオキシ）−１０−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１２９】
【化４２】
2005520800.tif 000044
【０１３０】
分子量＝４１０.４７
正確な質量＝４１０
分子式＝Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5
分子組成＝Ｃ  ６７.３０％；Ｈ  ６.３８％；Ｎ  ６.８２％；Ｏ  １９.４９％
Ｉｎ）１０,１１−ビス（アセチルオキシ）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１３１】
【化４３】
2005520800.tif 000045
【０１３２】
分子量＝４５２.５１
正確な質量＝４５２
分子式＝Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ6
分子組成＝Ｃ  ６６.３６％；Ｈ  ６.２４％；Ｎ  ６.１９％；Ｏ  ２１.２１％
Ｉｏ）１１−（アセチルオキシ）−１０−オキソ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１３３】
【化４４】
2005520800.tif 000046
【０１３４】
分子量＝４０８.４６
正確な質量＝４０８
分子式＝Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ5
分子組成＝Ｃ  ６７.６３％；Ｈ  ５.９２％；Ｎ  ６.８６％；Ｏ  １９.５９％
Ｉｐ）１１−ヒドロキシ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１３５】
【化４５】
2005520800.tif 000047
【０１３６】
分子量＝３５２.４４
正確な質量＝３５２
分子式＝Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３
分子組成＝Ｃ  ７１.５７％；Ｈ  ６.８６％；Ｎ  ７.９５％；Ｏ  １３.６２％
Ｉｑ）１１−オキソ−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１３７】
【化４６】
2005520800.tif 000048
【０１３８】
分子量＝３５０.４２
正確な質量＝３５０
分子式＝Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3
分子組成＝Ｃ  ７１.９８％；Ｈ  ６.３３％；Ｎ  ７.９９％；Ｏ  １３.７０％
Ｉｒ）１１−メチレン−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１３９】
【化４７】
2005520800.tif 000049
【０１４０】
分子量＝３４８.４５
正確な質量＝３４８
分子式＝Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2
分子組成＝Ｃ  ７５.８３％；Ｈ  ６.９４％；Ｎ  ８.０４％；Ｏ  ９.１８％
Ｉｓ）１１−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１４１】
【化４８】
2005520800.tif 000050
【０１４２】
分子量＝４０６.４９
正確な質量＝４０６
分子式＝Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７０.９２％；Ｈ６.４５％；Ｎ６.８９％；Ｏ  １５.７４％
Ｉｔ）１１−（メトキシメチレン）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１４３】
【化４９】
2005520800.tif 000051
【０１４４】
分子量＝３７８.４８
正確な質量＝３７８
分子式＝Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3
分子組成＝Ｃ  ７２.９９％；Ｈ  ６.９２％；Ｎ  ７.４０％；Ｏ  １２.６８％
Ｉｕ）１１−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１４５】
【化５０】
2005520800.tif 000052
【０１４６】
分子量＝４２０.５１
正確な質量＝４２０
分子式＝Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７１.４１％；Ｈ  ６.７１％；Ｎ  ６.６６％；Ｏ  １５.２２％
Ｉｖ）１１−ホルミル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１４７】
【化５１】
2005520800.tif 000053
【０１４８】
分子量＝３６４.４５
正確な質量＝３６４
分子式＝Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3
分子組成＝Ｃ  ７２.５１％；Ｈ  ６.６４％；Ｎ  ７.６９％；Ｏ  １３.１７％
Ｉｗ）１１−（ヒドロキシメチル）−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１４９】
【化５２】
2005520800.tif 000054
【０１５０】
分子量＝３６６.４６
正確な質量＝３６６
分子式＝Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3
分子組成＝Ｃ  ７２.１１％；Ｈ  ７.１５％；Ｎ  ７.６４％；Ｏ  １３.１０％
Ｉｙ）１１−｛［（２−アセチルペントピラノシル）オキシ］メチル｝−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１５１】
【化５３】
2005520800.tif 000055
【０１５２】
分子量＝５４０.６２
正確な質量＝５４０
分子式＝Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ8
分子組成＝Ｃ  ６４.４３％；Ｈ  ６.７１％；Ｎ  ５.１８％；Ｏ  ２３.６８％
Ｉｚ）エチル １１−｛［（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ｝−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−カルボキシレート
【０１５３】
【化５４】
2005520800.tif 000056
【０１５４】
分子量＝４０８.５０
正確な質量＝４０８
分子式＝Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７０.５７％；Ｈ  ６.９１％；Ｎ  ６.８６％；Ｏ  １５.６７％
ｌaa）エチル ７−ヒドロキシ−１１−｛［（２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノイル］オキシ｝−７,１０,１１,１２−テトラヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−カルボキシレート
【０１５５】
【化５５】
2005520800.tif 000057
【０１５６】
分子量＝４２２.４９
正確な質量＝４２２
分子式＝Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ5
分子組成＝Ｃ  ６８.２３％；Ｈ  ６.２０％；Ｎ  ６.６３％；Ｏ  １８.９３％
Ｉbb）１１−（アセチルオキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１５７】
【化５６】
2005520800.tif 000058
【０１５８】
分子量＝４５０.５８
正確な質量＝４５０
分子式＝Ｃ27Ｈ34Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７１.９７％；Ｈ  ７.６１％；Ｎ  ６.２２％；Ｏ  １４.２０％
Ｉcc）７,１１−ビス（アセチルオキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１５９】
【化５７】
2005520800.tif 000059
【０１６０】
分子量＝５０８.６２
正確な質量＝５０８
分子式＝Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ6
分子組成＝Ｃ  ６８.４８％；Ｈ  ７.１３％；Ｎ  ５.５１％；Ｏ  １８.８７％
Ｉdd）１０,１１−ビス（アセチルオキシ）−１−イソプロピル−４−メチル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１６１】
【化５８】
2005520800.tif 000060
【０１６２】
分子量＝５０８.６２
正確な質量＝５０８
分子式＝Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ6
分子組成＝Ｃ  ６８.４８％；Ｈ  ７.１３％；Ｎ  ５.５１％；Ｏ  １８.８７％
Ｉee）１１−（アセチルオキシ）−１,４−ジメチル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１６３】
【化５９】
2005520800.tif 000061
【０１６４】
分子量＝４２２.５３
正確な質量＝４２２
分子式＝Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4
分子組成＝Ｃ  ７１.０７％；Ｈ  ７.１６％；Ｎ  ６.６３％；Ｏ  １５.１５％
Ｉff）７,１１−ビス（アセチルオキシ）−１,４−ジメチル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１６５】
【化６０】
2005520800.tif 000062
【０１６６】
分子量＝４８０.５７
正確な質量＝４８０
分子式＝Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6
分子組成＝Ｃ  ６７.４８％；Ｈ  ６.７１％；Ｎ  ５.８３％；Ｏ  １９.９８％
Ｉgg）１０,１１−ビス（アセチルオキシ）−１,４−ジメチル−５,６,７,１０,１１,１２−ヘキサヒドロベンゾ［ａ］［１０］アニュレン−６−イル （２Ｅ）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロプ−２−エノレート
【０１６７】
【化６１】
2005520800.tif 000063
【０１６８】
分子量＝４８０.５７
正確な質量＝４８０
分子式＝Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6
分子組成＝Ｃ  ６７.４８％；Ｈ  ６.７１％；Ｎ  ５.８３％；Ｏ  １９.９８％
【国際調査報告】
2005520800.tif 000078
2005520800.tif 000079
2005520800.tif 000080
2005520800.tif 000081