(57)【要約】  エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性腫瘍を有する患者、および／または診断から転移性再発までの無再発期間が３６カ月未満である患者を含む、活動型乳癌に罹患している患者は、ＤＰＰＥとドキソルビシンを用いた治療によって、ドキソルビシン単独を投与した患者よりも生存期間が延長される。ドキソルビシン単独ではなく、４サイクルを超えるＤＰＰＥとドキソルビシンによる治療を受けた患者においても生存期間が延長される。転移性乳癌に罹患している患者、および事前に化学療法を受けていない患者、またはいかなるタイプの治療も受けていない患者においても、ＤＰＰＥとドキソルビシンを用いた治療によって、ドキソルビシン単独よりも長い生存期間が得られる。
2005512996.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活動型転移性乳癌のヒト患者を延命させる方法であって、
（ａ）前記患者に次式の少なくとも１種のジフェニル化合物、または薬学的に許容されるその塩を最初に投与するステップと、
【化１】
2005512996.tif 000012
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後に、引き続き乳癌に有効な化学療法剤を前記患者に投与するステップとを含む方法。
【請求項２】
前記の基
【化２】
2005512996.tif 000013
が、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モルホリノ基またはピペラジノ基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の基
【化３】
2005512996.tif 000014
がジエチルアミノ基であり、Ｚが−ＣＨ2であり、ｎが２であり、ｏおよびｐがそれぞれ０である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ジフェニル化合物が、塩酸塩または遊離塩基の形態である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記の乳癌に有効な化学療法剤がドキソルビシンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の乳癌に特異的な化学療法剤がドキソルビシンまたはエピルビシンである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ジフェニル化合物が、前記化学療法剤を投与する約３０〜約９０分前に患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記時間が約６０分である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ジフェニル化合物が、前記化学療法剤を投与する前に最高約９０分にわたりその溶液を静脈内注入することによって投与され、前記化学療法剤の投与の間ずっと継続される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ジフェニル化合物が、前記化学療法剤を投与する前に約６０分間投与され、前記化学療法剤の約２０分間の静脈内注入の間ずっと継続される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ジフェニル化合物が、約８〜約２４０ｍｇ／Ｍ2患者の量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記量が約３〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ジフェニル化合物が、約３〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者の量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記ジフェニル化合物が、塩酸塩の形態で約６ｍｇ／ｋｇ、または遊離塩基の形態で５．３ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法剤が約５０〜約７５ｍｇ／Ｍ2患者の量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記化学療法剤が約６０ｍｇ／Ｍ2患者の量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
活動型乳癌に罹患している前記患者が、エストロゲン受容体陰性腫瘍を有する患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
活動型乳癌に罹患している前記患者が、診断から転移性再発までの無再発期間が３６カ月未満の患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
乳癌を発症した患者を治療して延命させるのに有用な方法であって、
（ａ）エストロゲン受容体陰性表現型の乳癌患者を特定するステップと、次いで、
（ｂ）前記特定された患者に、化学療法剤の効果を増強させるのに有効な量の次式のジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて前処置した後に、乳癌の治療に有効な化学療法剤を投与する乳癌治療レジメンを施すステップとを含む方法。
【化４】
2005512996.tif 000015
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであり、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であり、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
【請求項２０】
前記患者が、さらに、再発性乳癌および／または転移性乳癌に罹患しており、無再発期間が約３６カ月未満であることが確認される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
乳癌を発症した患者を治療して延命させるのに有用な方法であって、
（ａ）再発性乳癌および／または転移性乳癌に罹患し、無再発期間が約３６カ月未満である患者を特定するステップと、次いで、
（ｂ）前記特定された患者に、化学療法剤の効果を増強させるのに有効な量の次式のジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて前処置した後に、乳癌の治療に有効な化学療法剤を投与する乳癌治療レジメンを施すステップとを含む方法。
【化５】
2005512996.tif 000016
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
【請求項２２】
前記患者が、さらに、エストロゲン受容体陰性表現型の乳癌に罹患していることが確認される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記の基
【化６】
2005512996.tif 000017
がジエチルアミノ基であり、Ｚが−ＣＨ2であり、ｎが２であり、ｏおよびｐが０である、請求項１９または２１に記載の方法。。
【請求項２４】
前記ジフェニル化合物が、その塩酸塩または遊離塩基の形態で使用される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化学療法剤がドキソルビシンまたはエピルビシンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ジフェニル化合物が、前記化学療法剤を投与する前に最高約９０分にわたりその溶液を静脈内注入することによって前記患者に投与され、前記化学療法剤の投与の間ずっと継続される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
転移性の乳癌に罹患しているヒト患者を延命させる方法であって
（ａ）事前に化学療法治療を受けていない、またはいかなる事前治療も受けていない化学療法治療患者を選定するステップと、
（ｂ）前記選定された患者に所定の間隔で複数サイクルの化学療法治療を施すステップとを含み、前記各サイクルが、
（ｉ）前記選定された患者に次式の少なくとも１つのジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を最初に投与するステップと、
【化７】
2005512996.tif 000018
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
（ｉｉ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後に、引き続き乳癌に有効な化学療法剤を前記患者に投与するステップとを含む方法。
【請求項２８】
転移性の乳癌に罹患しているヒト患者を延命させる方法であって、
所定の間隔で少なくとも４サイクルの化学療法治療を患者に施すステップを含み、前記各サイクルが、
（ａ）前記患者に次式の少なくとも１つのジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を最初に投与するステップと、
【化８】
2005512996.tif 000019
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後に、引き続き乳癌に有効な化学療法剤を前記患者に投与するステップとを含む方法。
【請求項２９】
請求項２から１６のいずれか一項に記載の特徴が適用される、請求項２７または２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乳癌の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
主要な化学療法治療の１つは、ヒトにおける悪性増殖（癌）の化学療法治療である。化学療法の目的は、患者へのダメージを最小限に抑えながら、クローン原性腫瘍または悪性細胞を根絶することである。しかし、ヒトの癌を扱う化学療法的手法の主要な限界の１つは、抗癌剤が一般に正常細胞と腫瘍細胞を識別できないことである。抗悪性腫瘍剤は、ヒトに使用されるあらゆる種類の薬物のうちで治療指数が最も低く、したがって、生命を脅かす可能性があるかなりの毒性を生じる。常用されるある種の抗悪性腫瘍剤は、特定の組織に対して特有の急性毒性を有する。例えば、ビンカアルカロイドは、神経組織に対してかなりの毒性を有し、アドリアマイシンは、心臓組織に対して特異的毒性を有し、ブレオマイシンは、肺組織に対して毒性を有する。一般に、主要な分類の抗悪性腫瘍剤のほぼすべてが、胃腸組織、表皮組織および造血組織の正常細胞に対してかなりの毒性を有する。
【０００３】
一般に、ヒトの癌を化学的に管理する際に用量制限で考慮すべきことは、抗悪性腫瘍剤が造血組織の多能性幹細胞に対して示す毒性である。この毒性は、ほとんどの抗癌薬が主に増殖細胞に対して機能するが、細胞増殖を繰り返す（ｃｙｃｌｉｎｇ）正常組織と細胞増殖を繰り返す腫瘍組織とを区別できない、という事実から生じる。
【０００４】
すべてマニトバ大学に譲渡され、それらの開示を参照により本明細書に援用する米国特許第６，２８８，７９９号、同５，８５９，０６５号、同５，７０８，３２９号、同５，７４７，５４３号および同５，６１８，８４６号には、癌のｉｎ  ｖｉｖｏでの化学療法治剤の改良法が記載されている。この方法では、まず、正常細胞の増殖を阻害し悪性細胞の増殖を促進させる化合物、具体的には細胞内ヒスタミン受容体に選択的である強力な拮抗薬を、正常細胞および悪性細胞中の受容体への細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な量で投与する。細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後、化学療法剤を投与する。癌細胞に対する化学療法剤の毒作用が亢進され、一方、正常細胞、特に骨髄細胞および胃腸細胞に対する化学療法剤のあらゆる有害作用が大いに改善される。正常細胞の増殖を阻害するが悪性細胞の増殖は促進させる有用な化合物の１つがＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンであり、本明細書ではＤＰＰＥと略記する。
発明の概要
今回、驚くべきことに、上述の特許に記載された手順に従って、特定の材料を併用して治療したあるクラスの転移性または再発性乳癌患者が他の患者よりも延命されることが、第３フェーズ臨床試験において見出された。延命が認められた患者の１クラスは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性腫瘍を有する患者であった。患者の別のクラスは、診断から転移性の再発までの無再発期間（ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ）（ＤＦＩ）が３６カ月未満である患者であった。ＥＲ陰性および短いＤＦＩは、それぞれ高度の悪性腫瘍、すなわちより活動型である疾患の代替（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）として一般に承認されている。高度の悪性腫瘍を有する他の患者は、ネオアジュバント治療が必要な炎症性乳癌およびＴ３〜Ｔ４乳癌の患者などである。
【０００５】
転移性乳癌における延命のエンドポイントは、既知の有効な計画（ａｃｔｉｖｅ  ｒｅｇｉｍｅｎ）で得られるとしても稀である。通常認められるのは、初期のエンドポイント（反応率、および／または無増悪生存期間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）としても知られる無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ））における改善であるが、この改善は、本発明によって治療された患者が示すような全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）がかなり延びることにはほとんど至らない。したがって、活動型(aggressive)乳癌の患者におけるＤＰＰＥを用いた前処置によって、全生存期間が対照グループと比較して約５０％延びることは驚くべき結果である。
【０００６】
したがって、一態様においては、本発明は、エストロゲン受容体陰性腫瘍の患者、および／または診断から転移性の再発までの無再発期間が３６カ月未満である患者などの活動型乳癌に罹患しているヒト患者を延命させる方法を提供する。この方法は、
（ａ）前記患者に次式の少なくとも１種のジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を最初に投与するステップと、
【０００７】
【化１】
2005512996.tif 000003
【０００８】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）、
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後に、続いて乳癌に有効な化学療法剤を患者に投与するステップとを含む。
【０００９】
本発明の適用例においては、ジフェニル化合物および化学療法剤を、一般には静脈内注入によって投与する。好ましい一手順においては、ジフェニル化合物溶液を、化学療法剤の投与前に所望の期間にわたって患者に投与し、次いで、ジフェニル化合物と組み合わせた化学療法剤の溶液を、化学療法剤の投与期間投与する。必要であれば、所望の期間の化学療法剤の投与が終了した後にジフェニル化合物溶液を投与して、化学療法剤投与による副作用を改善する。
【００１０】
「エストロゲン受容体陰性」（ＥＲ−）と称される乳癌患者は、その表現型がエストロゲン受容体に対して実質的に陰性と判定された乳房腫瘍を有する患者である。この判定は、確立された様々な方法を適用してなされ得る。例えば、このような表現型の決定（ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）は、一般に、新しい生検組織または凍結生検組織に対して、エストロゲン受容体の抗体が酵素に結合する酵素イムノアッセイによって実施される。酵素の有無は、染色し、次いで目視または画像システムを用いて検出することによって明らかになる。一般に、結果は、染色された細胞の割合、対照スライド（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｌｉｄｅ）と比較した染色強度などを包含し得るスコアリングシステムによって表される。例えば、Ｅｌｉａｓ等、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｕｐｐｌ  １９、１３４〜７、１９９４およびＳａｃｃａｎｉ−Ｊｏｔｔｉ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ  ４７（１０）：９００〜５、１９９４に報告されたアッセイ手順を参照することができる。エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−）腫瘍は、エストロゲン受容体が陽性な対照試料よりもスコアがかなり低い腫瘍である。
【００１１】
本発明の治療の具体的な被験者は、無再発期間（ＤＦＩ）によって明らかになる特に活動型乳癌を有する患者である。「無再発期間」という用語は、乳癌の最初の組織学的診断から転移性／再発性乳癌の診断までの期間を指し、活動型の転移性／再発性乳癌の場合は通常約３６カ月未満であり、例えば、６〜３６カ月以内である。
【００１２】
さらに、驚くべきことに、第３フェーズ臨床試験において、転移性乳癌患者または再発性乳癌患者の、上述の特許に記載された手順による化学療法的治療のサイクル数が、化学療法剤単独による治療に比べて、患者の全生存期間に影響することが見出された。これに関して、ＤＰＰＥとドキソルビシンの４サイクルを超える治療を施した患者は、ドキソルビシン単独による治療を受けた患者に比べて全生存期間がかなり延びるのに対し、４サイクル以下しか施していない患者では延びないことが判明した。
【００１３】
したがって、本発明の別の態様においては、転移性乳癌を有するヒト患者を延命させる方法が提供される。この方法は、
患者に所定の間隔で４サイクルを超える化学療法治療を施すステップを含み、前記各サイクルが、
（ａ）次式の少なくとも１つのジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を前記患者に最初に投与するステップと、
【００１４】
【化２】
2005512996.tif 000004
【００１５】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
（ｂ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後に、引き続き乳癌に有効な化学療法剤を患者に投与するステップとを含む。
【００１６】
さらに、第３フェーズ臨床試験のＤＰＰＥ／ドキソルビシンとドキソルビシン単独との比較において、化学療法、放射線療法および／またはホルモン療法を含めて、事前に化学療法を受けていない患者、または事前に治療を受けていない患者における全生存期間がかなり延長されることが判明した。
【００１７】
したがって、本発明の別の態様は、転移性乳癌に罹患しているヒト患者を延命させる方法を提供する。この方法は、
（ａ）事前に化学療法を受けていない、またはいかなるタイプの事前治療も受けていない化学療法治療患者を選定するステップと、
（ｂ）前記選定された患者に所定の間隔で複数サイクルの化学療法治療を施すステップとを含み、前記各サイクルが、
（ｉ）前記選定された患者に次式の少なくとも１つのジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を最初に投与するステップと、
【００１８】
【化３】
2005512996.tif 000005
【００１９】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
（ｉｉ）細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な時間が経過した後に、引き続き乳癌に有効な化学療法剤を患者に投与するステップとを含む。
発明の概略的説明
本発明においては、細胞内ヒスタミン受容体におけるヒスタミン結合の強力な拮抗剤であるジフェニル化合物を使用し、正常細胞における細胞内結合速度（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕａｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒａｔｅ）（ＨIC）で、細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な量を投与する。このような化合物は、少なくとも約５、好ましくは少なくとも約５．５のｐＫ1を示す。
【００２０】
本発明において有用である具体的な有力化合物は、次式のジフェニル化合物である。
【００２１】
【化４】
2005512996.tif 000006
【００２２】
式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基または＝Ｃ＝Ｏであり、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である。ジフェニル化合物の薬学的に許容される塩を使用することもできる。
【００２３】
あるいは、ベンゼン環を連結させて以下の構造の３環式の環を形成させることができる。
【００２４】
【化５】
2005512996.tif 000007
【００２５】
好ましい一実施形態においては、
【００２６】
【化６】
2005512996.tif 000008
【００２７】
の基はジエチルアミノ基であるが、ジメチルアミノなど他のアルキルアミノ基を使用することもでき、他の好ましい実施形態においては、モルホリノ基であるが、ピペラジノなど他の複素環式基を使用することもできる。Ｚがアルキレン基であるときにはｏおよびｐは通常０であり、ｏは２でもよい。特に好ましい一実施形態においては、Ｚは−ＣＨ2−（ｎは２である）であり、ｏおよびｐはそれぞれ０であり、
【００２８】
【化７】
2005512996.tif 000009
【００２９】
は、ジエチルアミノ基である。この化合物、すなわちＮ，Ｎ−ジエチル−２−［４−（フェニルメチル）−フェノキシ］エタナミンは、遊離塩基の形態でもその塩酸塩の形態でもよく、本明細書ではＤＰＰＥと略記する。ベンゼン環を連結するメチル基に加えて、＝Ｃ＝Ｏなどの他の連結基を使用することもできる。ハロゲン原子に加えて、例えば、イミダゾール基など他の置換基をベンゼン環上に置くこともできる。
【００３０】
本発明に使用するジフェニル化合物は、薬学的に許容されるその水性ビヒクル溶液の静脈内注射など、あらゆる好都合な方法で患者に投与される。ジフェニル化合物は、化学療法剤を投与する前の期間に患者に投与される。
【００３１】
本明細書において使用する化学療法剤は、乳癌に有効な薬である。乳癌に有効なそのような化学療法剤としては、ドキソルビシン、エピルビシンなどのアントラサイクリン；ミトキサントロンなどのアントラセンジオン；およびタキソール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂのパクリタキセルの商標）、タキソテール（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａのドセタキセルの商標）などのタキサンなどがある。化学療法剤またはこうした薬剤の混合物は、従来の乳癌治療における通常の投与方法と矛盾しない任意の方法で投与され、その溶液の静脈内注入によることが多い。本発明の手順に使用することができる化学療法剤の具体的組合せは、ドキソルビシンまたはエピルビシンとタキソールまたはタキソテールなどである。
【００３２】
ジフェニル化合物が正常細胞および悪性細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害し、それによって、実質的に正常細胞の増殖を停止させ、悪性細胞の増殖を増加させるために、ジフェニル化合物を化学療法剤の投与前に患者に投与することが必要である。
【００３３】
化学療法剤の投与前にジフェニル化合物を投与する時間は、そのジフェニル化合物、その投与形式、および患者の大きさによって決まる。一般に、化学療法剤の投与前に約３０〜約９０分間、好ましくは約６０分間、ジフェニル化合物を患者に投与する。
【００３４】
患者に投与するジフェニル化合物の量は、改善すべき副作用によって決まるが、少なくとも正常細胞における細胞内ヒスタミンの結合を阻害するのに十分な量とすべきである。本発明の有利な効果を得るために必要な量は、使用するジフェニル化合物、使用する化学療法剤、および使用するこうした薬剤の量によって決まる。
【００３５】
一般に、ヒトに使用するジフェニル化合物の量は、ジフェニル化合物を投与するヒト１Ｍ2当たり約８〜約３２０ｍｇであり、胃腸および骨髄を保護するための最適用量はそれぞれ約８および２４０ｍｇ／Ｍ2である。この用量範囲にわたって、本発明は、乳癌細胞に対する化学療法的な効果を高めることができ、同時に、疾患プロセスに関与しない正常細胞または組織に従来の化学療法がダメージを与える多種多様な状況において、正常細胞を化学療法剤によるダメージから保護する。
【００３６】
転移性乳癌および／または再発性乳癌の治療においては、ジフェニル化合物を約３〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者の量で使用して、化学療法剤の投与前に約３０〜約９０分間にわたり静脈内投与し、化学療法剤の投与期間の間ずっと継続することが好ましい。本明細書に記載する特定の第３フェーズ臨床試験においては、塩基の形態で５．３ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＥを使用し（その塩酸塩の形態で６ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＥに等しい）、その水性溶液として８０分間にわたり静脈内投与し、最後の２０分間は特定の化学療法剤を一緒に注入する。
【００３７】
本明細書において使用する乳癌に活性なアントラサイクリン化学療法剤は、アントラサイクリン化学療法剤の正体と矛盾しない全量約５０〜約７５ｍｇ／Ｍ2患者で使用することが好ましい。本明細書に記載する特定の第３フェーズ臨床試験においては、６０ｍｇ／Ｍ2のドキソルビシンを使用し、ＤＰＰＥ溶液の注入の最後の２０分にわたり投与する。ただし、エピルビシンも同等の効能があり、ドキソルビシンの代わりに使用することができる。
【００３８】
本明細書に記載するように、転移性乳癌および／または再発性乳癌に罹患している患者に対して第３フェーズ臨床試験を実施した。１つのグループの患者には、ＤＰＰＥとそれに続いてドキソルビシンを投与し、対照グループにはドキソルビシン単独を投与した。臨床試験から様々なデータを収集し、解析した。
【００３９】
本発明は、患者の生存期間の分析に基づいている。これに関し、ＥＲ＋とＥＲ−の腫瘍患者を比較すると、驚くべきことに、ＥＲ＋およびＥＲ−の両方の腫瘍患者でＤＰＰＥ／ＤＯＸ治療患者の生存期間がＤＯＸ治療患者よりも長く、一方、ＥＲ−腫瘍患者はＥＲ＋腫瘍患者よりも統計的に長く生存することが判明した。
【００４０】
また、驚くべきことに、無再発期間が３６カ月未満の患者の場合、ＤＰＰＥ／ＤＯＸの併用によって、ＤＯＸ単独で治療した患者よりも生存期間が延びたのに対し、ＤＦＩが３６カ月を超える患者グループ間ではほとんど差が見られないことが判明した。
【００４１】
ＥＲ−腫瘍および３６カ月未満のＤＦＩは、活動型乳癌の一般的に承認されている代替であるので、この予期せぬ情報によって、活動型乳癌に対して延命をもたらす癌治療の基礎が形成される。活動型乳癌の他の症状は、炎症性乳癌およびＴ３〜Ｔ４乳癌であり、これらも本発明によるネオアジュバント療法によって治療することができる。
【００４２】
この予期せぬ情報によって、診断手順の基礎も形成される。転移性乳癌および／または再発性乳癌の被検患者は、腫瘍がＥＲ陰性か否か、かつ／または患者が３６カ月未満のＤＦＩを有するか否かを判定することによって、ＤＰＰＥとアントラサイクリンで治療した生存期間（または死までの時間）の期待値を決定することが可能になる。このような試験手順は、本発明の別の態様を形成する。
【００４３】
したがって、本発明の別の態様においては、乳癌を発症した患者を治療し延命させる有用な方法を提供する。この方法は、
（ａ）エストロゲン受容体陰性表現型の乳癌患者を特定するステップと、次いで、
（ｂ）特定された患者に、化学療法剤の効果を増強させるのに有効な次式のジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて患者を前処置した後に乳癌の治療に有効な化学療法剤を投与する乳癌治療レジメンを施すステップとを含む。
【００４４】
【化８】
2005512996.tif 000010
【００４５】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）
患者が、さらに、再発性乳癌および／または転移性乳癌、ならびに約３６カ月未満の無再発生存期間（ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を有することを確認することができる。
【００４６】
本発明の別の態様においては、乳癌を発症した患者を治療し延命させる有用な方法を提供する。この方法は、
（ａ）再発性乳癌および／または転移性乳癌、ならびに約３６カ月未満の無再発期間を有する患者を特定するステップと、次いで
（ｂ）特定された患者に、化学療法剤の効果を増強させるのに有効な量の次式のジフェニル化合物または薬学的に許容されるその塩を用いて前処置した後に、乳癌の治療に有効な化学療法剤を投与する乳癌治療レジメンを施すステップとを含む。
【００４７】
【化９】
2005512996.tif 000011
【００４８】
（式中、ＸおよびＹはそれぞれフッ素、塩素もしくは臭素であり、Ｚは１〜３個の炭素原子のアルキレン基もしくは＝Ｃ＝Ｏであるか、またはフェニル基は連結されて３環式の環を形成し、ｏおよびｐは０もしくは１であり、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ１〜３個の炭素原子を含有する基であるか、または連結されて含窒素複素環を形成し、ｎは１、２もしくは３である）。
【００４９】
患者が、さらに、エストロゲン受容体陰性表現型乳癌を有することを確認することができる。
【００５０】
これらの手順においては、ジフェニル化合物、化学療法剤および乳癌治療レジメンは、上記の選択肢を含むことができる。使用するジフェニル化合物は、ＤＰＰＥ、遊離塩基の形、または塩酸塩の形であることが好ましく、化学療法剤はドキソルビシンまたはエピルビシンであることが好ましい。
【００５１】
データをさらに分析して、有意に延命されるかどうかは、ドキソルビシン単独に比べ投与されたＤＰＰＥ／ドキソルビシンのサイクル数によって決まることがわかった。４サイクルを超えるＤＰＰＥ／ドキソルビシン治療を施した患者は、ドキソルビシン単独よりも全生存期間が有意に延びたのに対し、４サイクル以下しか施さなかった患者では延びなかった。
【００５２】
データをさらに分析して、ドキソルビシン単独と比較して、ＤＰＰＥ／ドキソルビシン治療を施した患者における全生存期間の中央値の最も大きな増大は、事前の化学療法または事前のいかなるタイプの治療も施していない転移性疾患患者で生じることが判明した。
【００５３】
前記後者の患者に対して実施された手順においては、ジフェニル化合物、化学療法剤および乳癌治療レジメンは、上記の選択肢を含むことができる。ジフェニル化合物は、遊離塩基の形態または塩酸塩の形態のＤＰＰＥであることが好ましく、化学療法剤はドキソルビシンまたはエピルビシンであることが好ましい。
【実施例】
【００５４】
実施例１
この実施例では、患者の治療ならびに転移性乳癌および／または再発性乳癌の第３フェーズ臨床試験について説明する。
【００５５】
ドキソルビシン（ＤＯＸ）のみを用いて、またはドキソルビシンとＤＰＰＥを併用して患者を治療した。遊離塩基の形態のＤＰＰＥを８０分間にわたり５．３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、最後の２０分間にわたり６０ｍｇ／Ｍ2の用量でドキソルビシンを投与した。一方、対照グループには、６０ｍｇ／Ｍ2の用量のドキソルビシンのみを投与した。患者に、最大４５０ｍｇ／Ｍ2の累積用量のドキソルビシンを投与するまで、数サイクルの化学療法をそれぞれ２１〜２８日の休止期間を置いて受けさせた。
【００５６】
３０５人の患者が試験に参加した。１５２人の患者をＤＰＰＥ／ドキソルビシンに対して無作為化し、１５３人の患者にドキソルビシンのみを投与した。年齢の中央値は５３歳であり、９０％は事前に転移性疾患に対する化学療法を受けておらず、６０％は内臓疾患に罹患していた。
【００５７】
実施例２
この実施例では、実施例１に記載した第３フェーズ臨床試験から得られたデータを解析する。
【００５８】
ＤＰＰＥ／ＤＯＸの組合せおよびＤＯＸのみを投与した患者のＥＲ状態に関連した患者の生存期間を測定した。これらの結果を図１Ａ（ＥＲ陽性）および図１Ｂ（ＥＲ陰性）に示す。また、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ併用患者の生存期間を、ＥＲ陽性グループとＥＲ陰性グループで比較した。これらの結果を図２に示す。
【００５９】
これらの結果からわかるように、ＥＲ陽性腫瘍およびＥＲ陰性腫瘍の両方の患者で、患者生存期間の点で、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ併用がＤＯＸ単独よりも有効であるだけでなく（図１Ａおよび１Ｂ）、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ併用治療によって、ＥＲ陽性腫瘍患者よりもＥＲ陰性腫瘍患者に対してより長い生存期間がもたらされた（図２）。
【００６０】
また、ＤＰＰＥ／ＤＯＸの組合せおよびＤＯＸのみを投与した患者の無再発期間に関連した患者の生存期間を決定した。これらの結果を図３Ａ（６カ月未満のＤＦＩ）、図３Ｂ（６〜３６カ月のＤＦＩ）、および図３Ｃ（３６カ月を超えるＤＦＩ）に示す。
【００６１】
これらの結果からわかるように、ＤＰＰＥ／ＤＯＸの併用は、ＤＦＩが３６カ月未満の患者では、患者生存期間の点で、ＤＯＸ単独よりも有効であった。
【００６２】
実施例３
この実施例では、実施例１に記載した第３フェーズ臨床試験から得られたデータをさらに解析する。
【００６３】
患者の生存期間を、ＤＰＰＥ／ＤＯＸの組合せおよびＤＯＸのみを投与した各患者の治療サイクル数に関連させて測定した。４サイクル以下の化学療法治療を受けた患者に対するこれらの結果を図４Ａに、４サイクルを超える化学療法治療を受けた患者に対するこれらの結果を図４Ｂに示す。
【００６４】
これらの結果からわかるように、ＤＰＰＥ／ＤＯＸによる４サイクルを超える化学療法治療を受けた患者は、４サイクル以下の化学療法治療しか受けていない患者より2も全生存期間が有意な延びを示した。
【００６５】
事前の化学療法治療を受けていない転移性乳癌患者の生存期間も、事前の化学療法治療を受けた患者、およびいかなるタイプの事前治療も受けていない（すなわち、事前の化学療法、放射線療法および／またはホルモン療法を受けていない）患者と関連させて測定した。ＤＰＰＥ／ＤＯＸの組合せおよびＤＯＸのみを投与した各患者の生存期間を決定した。
【００６６】
これらの結果を図５（事前の化学療法なし）および図６（事前のいかなるタイプの治療もなし）に示す。これらの図からわかるように、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ併用治療とＤＯＸ単独治療との間の全生存期間中央値の有意な増大、すなわち、ＤＯＸ単独の場合の１６．２カ月（Ｎ＝９０）（Ｐ＝０．００６）に対して、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ併用の場合の２９．７カ月（Ｎ＝８７）が事前の化学療法を受けていない転移性疾患患者において認められ、ＤＯＸ単独の場合の１５カ月（Ｎ＝６０）（Ｐ＝０．００１）に対してＤＰＰＥ／ＤＯＸ併用の場合の２４カ月超（Ｎ＝５７）が事前の治療を受けていない患者において認められた。
発明の概要
発明の概要として、本発明は、転移性乳癌患者および／または再発性乳癌患者を延命させる方法を提供する。改変形態が本発明の範囲内で可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験結果のグラフであり、ＤＰＰＥとドキソルビシンを併用して治療した転移性乳癌および／または再発性乳癌のＥＲ＋（図１Ａ）患者の生存期間を、ドキソルビシン単独による対照治療と比較して示す（実線、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ；点線、ＤＯＸ）。
【図２】図１Ａおよび１Ｂは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験結果のグラフであり、ＤＰＰＥとドキソルビシンを併用して治療した転移性乳癌および／または再発性乳癌のＥＲ−（図１Ｂ）患者の生存期間を、ドキソルビシン単独による対照治療と比較して示す（実線、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ；点線、ＤＯＸ）。
【図３】図２は、ＤＰＰＥ／ＤＯＸを併用して治療したＥＲ＋腫瘍患者とＥＲ−腫瘍患者の生存期間を比較したグラフである（実線、陰性；点線、陽性）。両方のグループの患者は、ＤＯＸ単独を用いた治療よりも生存期間が延び、ＥＲ−腫瘍患者はＥＲ＋腫瘍患者よりも延命された。
【図４】図３Ａ〜Ｃは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、図３ＡはＤＦＩが６カ月未満の転移性乳癌および／または再発性乳癌の患者の持続期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）別生存期間を、ＤＰＰＥとドキソルビシンの組合せと、ドキソルビシン単独とを比較して示す（実線、ＤＰＰＥ、ＤＯＸ；点線ＤＯＸ）。
【図５】図３Ａ〜３Ｃは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、図３ＢはＤＦＩが、６カ月を超え３６カ月までの転移性乳癌および／または再発性乳癌の患者の持続期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）別生存期間を、ＤＰＰＥとドキソルビシンの組合せと、ドキソルビシン単独とを比較して示す（実線、ＤＰＰＥ、ＤＯＸ；点線ＤＯＸ）。
【図６】図３Ａ〜３Ｃは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、図３ＣはＤＦＩが、３６カ月を超える場合の転移性乳癌および／または再発性乳癌の患者の持続期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ）別生存期間を、ＤＰＰＥとドキソルビシンの組合せと、ドキソルビシン単独とを比較して示す（実線、ＤＰＰＥ、ＤＯＸ；点線ＤＯＸ）。
【図７】図４Ａおよび４Ｂは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、図４ＡはＤＰＰＥとドキソルビシンの組合せによる４サイクル以下の化学療法を受けた転移性乳癌および／または再発性乳癌の患者の生存期間を、ドキソルビシン単独と比較して示す（実線、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ；点線、ＤＯＸ）。
【図８】図４Ａおよび４Ｂは、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、図４Ｂは４サイクルを超える化学療法を受けた転移性乳癌および／または再発性乳癌の患者の生存期間を、ドキソルビシン単独と比較して示す（実線、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ；点線、ＤＯＸ）。
【図９】図５は、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、転移性乳癌および／または再発性乳癌に罹患し、事前に化学療法治療を受けていない患者の持続期間別生存期間を、ＤＰＰＥ／ＤＯＸの組合せとドキソルビシン単独とを比較して示す（実線、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ；点線、ＤＯＸ）。
【図１０】図６は、以下に概説するヒト第３フェーズ臨床試験の結果を示すグラフであり、転移性乳癌および／または再発性乳癌に罹患し、いかなるタイプの事前治療も受けていない患者の持続期間別生存期間を、ＤＰＰＥ／ＤＯＸの組合せとドキソルビシン単独とを比較して示す（実線、ＤＰＰＥ／ＤＯＸ；点線、ＤＯＸ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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