(57)【要約】本発明は、式ＩＩまたはＩＩＩのインドールまたはインドリン誘導体の使用を提供する。式中、置換基は明細書に定義のとおりである。本発明は、肥満の処置または予防のためまたは食物摂取の減少のための医薬の製造における使用を提供する。本発明はまた、体重の喪失を生じることによって哺乳動物の体外観を改善するための式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのインドールまたはインドリン誘導体の使用、並びに当該化合物を含む美容用組成物に関する。
2005506368.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満の処置および／または食物摂取の減少のための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの構造を有する化合物の使用；
【化１】
2005506368.tif 000010
【化２】
2005506368.tif 000011
【化３】
2005506368.tif 000012
式中、
ｎは１または２である；
ｐは０、１、２または３である；
ｑは０、１、２、３または４である；
Ｒ１およびＲ２は、独立的に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール（Ｃ１−６）アルキル、または一緒にＲ１およびＲ２が付着される窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を完成するのに必要な原子をあらわす；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、または（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルである；
Ｒ４は、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルである；
それぞれのＲ５は、独立的に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトリルまたはハロゲンをあらわす；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシをあらわす；かつ
Ａ−Ｂは、Ｃ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨをあらわすものである、使用。
【請求項２】
当該化合物が当該式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにしたがうものである、請求項１の使用であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は独立的に水素、メチル、エチル、プロピルまたはベンジルをあらわし、またはＲ１およびＲ２は組み合わせて、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルまたはモルホリニルをあらわす；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、ベンゾイル、フェニル、チエニル、フロイル、またはエトキシカルボニルをあらわす；
Ｒ４は、ベンゼンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル、ｏ−、ｍ−、またはｐ−トルエンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイル、アセチル、フロイル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；かつ
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシオ、プロポキシ、ベンジルオキシ、ニトリル、フッ素、塩素または臭素をあらわすものである、使用。
【請求項３】
以下から選択される化合物である、請求項１または２の使用：
（ａ）式Ｉの化合物であって、式中、ｐはゼロである；Ｒ１およびＲ２は同一であり、水素またはメチルである；Ｒ３は水素またはベンゾイルである；Ｒ４はアリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルである；かつＲ５は水素またはメトキシであるもの；および
（ｂ）式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は同一であり、かつ水素またはメチル、または一緒にピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは４−メチルピペラジニル環を完成する；Ｒ３は、水素またはメチルをあらわす；Ｒ４はアリールスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブトキシオカルボニルである；Ｒ５はヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、またはニトリルである；ｑはゼロまたは１であるもの；
（ｃ）式ＩＩの化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２は同一であり、かつ水素またはメチルである；Ｒ３は水素である；Ｒ４はアリールスルホニルである；Ｒ６は水素、ヒドロキシまたはメトキシである；かつｐはゼロであるもの。
【請求項４】
式Ｉの化合物である請求項１ないし３いずれかの使用。
【請求項５】
化合物が
２−[１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−(ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール４−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル３−[１−（ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]プロピルアミン；または
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−(ベンゼンスルホニル）−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−４−イル]エチルアミン
である請求項４の使用。
【請求項６】
化合物が式ＩＩ（ａ）にしたがう、請求項１ないし３いずれかの使用であって、
【化４】
2005506368.tif 000013
式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に定義のものである、使用。
【請求項７】
化合物が以下のものである請求項６の使用：
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−（ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−(４−クロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈインドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−(２−クロロベンゼンスルホニル）―５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[５−メトキシ−１−（２−チオフェンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[（１−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−(５−メトキシ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン；
３−（２−ジメチルアミノーエチル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[（１−ベンゼンスルホニル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[(１−ベンゼンスルホニル)−５−ヒドロキシ−１Ｈインドール−３−イル)]エチルアミン；または
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[(１−ベンゼンスルホニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル)]エチルアミン。
【請求項８】
化合物が式ＩＩ（ｂ）にしたがうものである、請求項１ないし３いずれかの使用であって、
【化５】
2005506368.tif 000014
Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義のとおりであり、かつＡｒはアリールまたはヘテロアリールである、使用。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２がメチル基である請求項８の使用。
【請求項１０】
Ａｒがフェニル、２−チエニルおよび３−クロロフェニルからなる群より選択される、請求項８または９いずれかの使用。
【請求項１１】
化合物が以下のものである、請求項８の使用：
２−[１−（ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−３−[（２−ピロリジン−１−イル)エチル]−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−３−[（２−ピペリジン−１−イル）エチル]−１Ｈ−インドール；または
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−３−[（２−ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−インドール。
【請求項１２】
化合物が式ＩＩ（ｃ）にしたがうものである、請求項１ないし３いずれかの使用であって、
【化６】
2005506368.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１に定義の通りである、使用。
【請求項１３】
当該化合物がＮ，Ｎ−ジメチル−２−[１−(ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミンである請求項１２の使用。
【請求項１４】
化合物が式ＩＩＩに従うものである請求項１ないし３いずれかの使用。
【請求項１５】
化合物がトランス−４−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドローベンズ[ｃ、ｄ]インドール−５−オール；または
トランス４−ジメチルアミノ−５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズ[ｃ、ｄ]インドールである、請求項１４の使用。
【請求項１６】
肥満の処置および／または予防のためまたは食物摂取の減少のための方法であって、そのような処置の必要のある対象に、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩ：
【化７】
2005506368.tif 000016
【化８】
2005506368.tif 000017
【化９】
2005506368.tif 000018
[式中、ｎは１または２である；
ｐは０、１、２または３である；
ｑは０、１、２、３または４である；
Ｒ１およびＲ２は独立的に水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール（Ｃ１−６）アルキル、または一緒に、Ｒ１およびＲ２が付着される窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを完成するために必要な原子をあらわす；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、または（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルである；
それぞれのＲ５は独立的に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトリル、またはハロゲンである；
Ｒ６は水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである；かつ
Ａ−ＢはＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨである]
の構造を有する化合物またはその薬学的許容塩またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１７】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ：
【化１０】
2005506368.tif 000019
【化１１】
2005506368.tif 000020
【化１２】
2005506368.tif 000021
[式中、ｎは１または２である；
ｐは０、１、２または３である；
ｑは０、１、２、３または４である；
Ｒ１およびＲ２は独立的に水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリール（Ｃ１−６）アルキル、または一緒に、Ｒ１およびＲ２が付着される窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを完成するために必要な原子をあらわす；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、または（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルである；
それぞれのＲ５は独立的に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトリル、またはハロゲンである；
Ｒ６は水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである；かつ
Ａ−ＢはＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨである]
にしたがう構造を有する化合物の美容用製品としての使用。
【請求項１８】
請求項１７に定義のような化合物を含むことを特徴とする美容用組成物。
【請求項１９】
哺乳動物の体外観を改善する非治療的方法であって、食欲を減少させるのに有効な用量で、請求項１７に定義の化合物またはその薬学的有効塩を、当該哺乳動物に経口的に投与し、体重の美容用に有益な減少が起こるまで当該投与を反復することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は、インドールおよびインドリン誘導体の使用であって、５−ＨＴ６レセプターに選択的に結合し、肥満の処置におけるまたは食物摂取の減少のための使用に関する。
【０００２】
背景技術
肥満は、許容される規範を超える過剰体重という結果となる体脂肪含量の増加を特徴とする状態である。肥満は、静養世界における最も重要な栄養的障害であり、かつすべての産業化国における主要な健康問題を示す。この障害は、疾患、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸疾患、癌およびＮＩＤＤＭ（二型糖尿病）の増加発生のための増加死亡につながる。体重を減少する化合物のサーチは、何十年も実行されてきた。リサーチのひとつのラインは、セレトニンレセプターサブタイプの直接的活性化によってまたはセレトニン再取り込みの阻害によって、セレトニン発生性システムの活性化であった。要求される正確なレセプターサブタイププロファイルは、しかし知られていない。
【０００３】
セレトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）は、抹消および中枢神経系のキー伝達物質であって、広範囲の生理学的および病理学的機能であって、不安、睡眠調節、攻撃性、喫食およびウツを含むものを調節する。多重セロトニンレセプターサブタイプは、同定およびクローン化された。これらのうちのひとつ、５−ＨＴ６レセプターは、１９９３年にいくつかのグループによってクローン化された（Ruet et al., (1993)Biodhem. Biophys. Res. Commun., 193:268-276; Sebben et al., (1994)NeuroReport 5:2553-2557）。このレセプターは、好適的にアデニリルシクラーゼに結合し、そしてクロザピンのような抗うつ剤についてアフィニティを示す。最近、５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの、ラットで食物摂取を減少する効果が報告された（Bentley et al., (1999)Br. J. Pharmac. Suppl 126:P66;Bentley et al., (1997)J. Phycgiogarna. Suppl. A64:225; Woolley, M.L.et al., (2001)Neuropharmacology 41:210-219）。
【０００４】
米国特許番号６１８７８０５（またRussel, M.G.N. et al.(2001)「セロトニン５−ＨＴ６レセプターリガンドとしてのN-アリールスルホニルインドール誘導体」,J. Med. Chem.インプレス参照）は、５−ＨＴ６レセプターについて選択的なリガンドとしてのインドールおよびインドリン誘導体を開示し、そしてアルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、うつおよび不安を含むＣＮＳ傷害の処置または予防における提唱された値のものである。しかし、そのような化合物は、そのような誘導体が肥満の処置に有用であることを開示しない。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、本発明の化合物の投与によって肥満マウスにおける食物摂取におよぼす影響を示すグラフである。
【０００６】
発明の開示
ＵＳ６１８７８０５に開示されるインドールまたはインドリン誘導体のクラスに属する５−ＨＴ６レセプターアンタゴニストが、食物摂取および体重を減少させることが見出された。結果的に、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、肥満の処置または予防または食物摂取を減少させるための方法を提供する。該方法は、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療的有効量を、そのような処置の必要のある患者に投与することを含む。
【０００７】
【化１】2005506368.tif 000003
【化２】2005506368.tif 000004
【化３】2005506368.tif 000005
【０００８】
式中、ｎは１または２である；
ｐは０、１、２または３である；
ｑは０、１、２、３または４である。
Ｒ１およびＲ２は独立的に、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキル、またはいっしょに、Ｒ１およびＲ２が付着されている窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を完成する；
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルである；
Ｒ４はアリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノスルホニル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルである；
【０００９】
それぞれのＲ５は独立的に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ニトリルまたはハロゲンである；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシである；および
Ａ−ＢはＣ＝ＣまたはＣＨ−ＣＨである；
【００１０】
式Ｉ−ＩＩＩにおいて、１または２以上の置換基は、Ｒ１−Ｒ５のいずれかによって示される任意のアルキルまたはアリール基上に、またはＲ１−Ｒ５のいずれかによって示される基の任意のアルキルまたはアリール部分上に存在しうる。好ましい置換基はＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシを含む。
【００１１】
表現「Ｃ１−６アルキル」は、メチルおよびエチル基、および直鎖および分枝鎖または環式プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル基を含む。特定のアルキル気は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプソピル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。由来される表現、例えば「Ｃ１−６アルコキシ」、「Ｃ１−６アルキルチオ」および「Ｃ１−６アルキルアミノ」はそれにしたがって考えら得る。
【００１２】
ここで使用するような表現「Ｃ１−６アルケニル」は、２ないし６炭素原子を含む直鎖または分枝鎖および分枝アルキニル基を意味する。典型的な例は、恵智似るおよびプロパルギル基を含む。
【００１３】
用語「アリール」は、６ないし１０環炭素原子を有する芳香族環系（単環式、二環式、１環のみが芳香族である必要がある）を意味する。
【００１４】
表現「アリール（Ｃ１−６）アルキル」は、ここで使用するように、ベンジル、フェニル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルを含む。
【００１５】
好適なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基を含む。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、５ないし１０環原子を有する芳香族環系（単環式、二環式、１環のみが芳香族である必要がある）であって、ここで環原子の１または２以上がヘテロ原子、例えば窒素、硫黄および酸素であり、残りが炭素原子であるものを意味する。好適なヘテロ原子は、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリル基を含む。
【００１７】
ここで使用するように用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特に塩素またはフッ素を含む。
さらに、発明は、ここに記載のような式Ｉ、ＩＩおよびＩＩの化合物の、肥満の処置または食物摂取の減少のための医薬の製造における使用に関する。
【００１８】
発明はまた、ここに記載のような式Ｉ、ＩＩおよびＩＩの化合物の、体重の減少を引き起こすための美容用使用、並びに、当該化合物を含む美容用組成物に関する。発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の体の外観を改善する非治療的方法であって、それはここに記載のような式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を当該哺乳動物に経口投与することを含む方法に関する。
【００１９】
医薬での使用のために、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。他の塩はしかし、式Ｉ−ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の製造において有用であり得る。好適な式Ｉ−ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸の溶液と混合することによって形成しうる。さらに、式Ｉ−ＩＩＩの化合物が酸性部分を有する場合、好適な薬学的に許容されるその塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機配位子、例えば第四級アンモニウム塩と形成される塩を含む。
【００２０】
本発明は、その範囲内に、前記式Ｉ−ＩＩＩの化合物のプロドラッグの使用を含む。一般にそのようなプロドラッグは、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の機能誘導体であって、それらは容易にインビボで式Ｉ−ＩＩＩの所望の化合物に変換可能である。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための簡便な手法は、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載される。
【００２１】
本発明のある種の化合物は、互変体形態として存在しうる。すべての可能な互変体およびその任意の割合の混合物は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【００２２】
本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、それらは、したがってエナンチオマーとして存在しうる。本発明の化合物が２または２以上の不斉中心を保有する場合、それらは追加的に、ジアステレオ異性体として存在しうる。そのような異性体およびその任意の割合の混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２３】
式Ｉ−ＩＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２のための好適な別個存在は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびベンジルを含み、および組み合わせにおけるＲ１およびＲ２のための好適な存在は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニルおよびモルホリニルを含む。
【００２４】
Ｒ３のための好適な存在は、水素、メチル、エチル、ベンジル、アリル、プロパルギル、ベンゾイル、フェニル、チエニル、フロイル、およびエトキシカルボニルを含む。
【００２５】
Ｒ４のための好適な存在は、ベンゼンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トルエンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイル、アセチル、フロイル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【００２６】
Ｒ５のための好適な存在は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジルオキシ、ニトリル、フッ素、塩素および臭素を含む。好ましくは、１を超えないＲ５置換基（すなわちｐおよびｑが０または１である）が存在し、そして単一のＲ５置換基が存在するときに、好ましくはそれはインドール窒素についてパラ位置である。
【００２７】
式Ｉの化合物において、ｐは好ましくはゼロである；Ｒ１およびＲ２は好ましくは同一でありおよび水素またはメチルを示す；Ｒ３は好ましくは水素またはベンゾイルを示す；およびＲ４は好ましくはアリールスルホニルまたはジメチルアミノスルホニルである。式Ｉに従う具体的化合物の例は、以下を含む：
２-[１-(ベンゼンスルホニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１-(ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル３−[１-(ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]プロピルアミン；および
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−（ベンゼンスルホニル）−２−ベンゾイル−１Ｈ−インドール−４−イル]エチルアミンを含む。
【００２８】
式ＩＩの化合物において、好ましくはＲ１およびＲ２は同一であり、そして、水素またはメチルを示し、またはいっしょにピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたは４−メチルピペラジニル環を完成する；Ｒ３は好ましくは、水素またはメチルである；Ｒ４は好ましくは、アリールスルホニル、チエニルスルホニル、ベンゾイルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである；Ｒ５は好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシまたはニトリルを示す；およびｑはゼロまたは１である。
【００２９】
式ＩＩ（ａ）によって定義される式ＩＩの化合物のサブクラスは以下のとおりである：
【化４】2005506368.tif 000006
ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味を有する。
【００３０】
式ＩＩ（ａ）にの化合物の具体例は以下を含む：
Ｎ，Ｎ−ジメチル２-[１-(ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２-[５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール-３-イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−（３−クロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２-[１-(３-クロロベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２-[５−メトキシ−１−（２−ナフタレンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２-[５−メトキシ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
【００３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−(２−クロロベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−(１−ベンゾイル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール３−イル）エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[５−メトキシ−１−（２−チオフェンスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[（１−ベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル)エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−（５−メトキシ−１−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン；
３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[（１−ベンゼンスルホニル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)]エチルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[（１−ベンゼンスルホニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)]エチルアミン；および
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[(１−ベンゼンスルホニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル)]エチルアミン。
【００３２】
式ＩＩの化合物のさらなるサブクラスは、式ＩＩ（ｂ）によって定義される：
【化５】2005506368.tif 000007
ここでＲ１およびＲ２は、前記とおなじ意味であり、かつＡｒはアリールまたはヘテロアリールを示す。
【００３３】
式ＩＩ（ｂ）に従う化合物の具体例は以下を含む：
２−[１−（ベンゼンスルホニル)−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミン；
１−ベンゼンスルホニルー５−メトキシ−３−[(２−ピロリジン−１−イル）エチル]−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−３−[(２−ピペリジン−１−イル)エチル]−１Ｈ−インドール；および
１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−３−[(２−ピペラジン−１−イル）エチル]−１Ｈ−インドール。
【００３４】
式ＩＩの化合物の第三のサブクラスは、式ＩＩ（ｃ）によって定義される：
【化６】2005506368.tif 000008
ここでＲ１−Ｒ５は前記と同じ意味である。
【００３５】
式ＩＩ（ｃ）の化合物の具体例は以下を含む：
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−(１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン。
【００３６】
式ＩＩＩに従う化合物において、Ｒ１およびＲ２は好ましくは、同一であり、水素またはメチルを示す；Ｒ３は好ましくは水素を示す；Ｒ４は好ましくはアリールスルホニル、特にｐ−トルエンスルホニルである；Ｒ６は好ましくはヒドロキシまたはメトキシを示す；およびｐは好ましくはゼロである。式ＩＩＩの化合物の具体例は、以下を含む：
トランス−４−ジメチルアミノ−５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドローベンズ[ｃ，ｄ]インドール−５−オール；および
トランス−４−ジメチルアミノ−５−メトキシ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンズ[ｃ，ｄ]インドール。
本発明に従って使用されるべき式Ｉ−ＩＩＩの化合物は、ＵＳ６１８７８０５およびＧＢ２３４１５４９に記載の方法によって製造できる。
【００３７】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の、肥満の処置または予防のためまたは食物摂取の減少のための方法に関する。該方法は、前記化合物１または２以上のまたは式Ｉ−ＩＩＩの１または２以上の化合物をその中に有する組成物の治療的有効量をそのような処置の必要な対象に（例えば哺乳動物、ヒト、ウマ、イヌまたはネコ）投与することを含む。
【００３８】
該方法は、ここに、対象が前記疾患または状態の処置の必要のあることを同定する工程を含みうる。該同定は、対象またはヘルスケア職業の判断におけるものでありえ、および主観的（例えば意見）または客観的（例えば試験または診断方法によって測定可能である）ことができる。
【００３９】
さらに、本発明は、肥満またの処置のためまたは食物摂取の減少のための医薬の製造における、ここに記載のような式Ｉ、ＩＩおよびＩＩの化合物の使用に関する
【００４０】
発明はまた、体重の減少を生じるための、ここに記載のような式Ｉ、ＩＩおよびＩＩの化合物の美容用使用、並びに当該化合物を含む美容用組成物に関する。発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物の体外観を改善する非治療的方法を提供し、それは当該哺乳動物に、ここに記載の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物を経口的に投与することを含む。
【００４１】
「有効量」は、処置される対象への治療的効果を付与する化合物の量を意味する。治療的効果は、客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち対象が効果を指摘または感じる）であり得る。前記の化合物の用量レベルおよび、特異的組み合わせの投与の頻度は、それぞれの使用される化合物の能力、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排出の割合、薬物組み合わせ、処置すべき状態の重度、および患者が経験する治療に依存して変化する。一日用量は例えば、体重キロあたり約０．００１ｍｇないし約１５０ｍｇ、好ましくは体重キロあたり約０．０１ｍｇないし約１００ｍｇ、特に体重キロ当たり約０．１ないし約５０ｍｇの式Ｉの化合物でありえ、単回または多回投与で例えばそれぞれ約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇの用量で投与されるものである。通常は、そのような組み合わせ投与は、経口的に与えられるが、例えば非経腸または経腸投与もまた選択しうる。現在好ましい経口一日用量は、ヒト対象について、約１ないし約８０ｍｇ、好ましくは１日あたり約１ないし約５０ｍｇであり得る。
【００４２】
前記の化合物は、許容される薬学的手法に従って、好適なガレヌス形態、例えば経口使用のための、注射のための、経鼻スプレー投与のため、注射のためなどの組成物物にもたらすことができる。そのような本発明の薬学的組成物は、当業界に周知であるように、薬学的に許容される担体材料、または希釈財と組み合わせた前議論の１または所望により２以上の化合物（複数含む）の有効寮を含む。担体は、経口、経腸（enteral）、経腸（rectal）、経皮、皮下、または非経腸投与のため好適な任意の不活性、有機または無機材料でありえ、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、燐酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド性二酸化ケイ素、などであえることができる。そのような組成物はまた、他の薬理学的活性な剤、および慣行の添加物、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤、などを含みうる。
【００４３】
発明の組成物は、経口投与のため例えば固体または液体形態に作成でき、例えば非経腸投与、スプレー、例えば経鼻スプレー、伝達可能調製品、例えばパッチなどのための、滅菌溶液、懸濁、乳化液の形態の錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シラップ、エリクシル、分散可能顆粒、カシェ、座薬などであり得る。
【００４４】
以下の具体例は、単に例示として考えられるべきであり、とにかく開示の限定を意図しない。さらなる推敲なくして、当業者はここでの記載に基づき、十分な程度に発明を利用することができると確信する。すべての引用刊行物はここに、全体として引用によりここに含める。
【００４５】
実施例
ｏｂ／ｏｂマウスにおける単回皮下投与によるＮ，Ｎ−ジメチル２[１−（ベンゼンスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミンの食物摂取に及ぼす影響
肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスを、高いシグナル対ノイズ比率を生じる、多量の食物を消費するこの突然変異体マウスとして、スクリーニングのための第一動物モデルとして選択する。効験データをさらに実体化し比較するため、化合物の食物消費に及ぼす影響をまた、野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスにおいて研究する。化合物の点滴の１５時間中に消費される食物の量を、記録する。
【００４６】
動物
オスマウス（肥満Ｃ５７ＢＬ/６JＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂ）およびやせた野生型Ｃ５７Ｂ１／６ＪＢｏｍ；Bomholtsgaard, Denmark)であって８−９週で５０ｇ（肥満）および２５ｇ（やせた）の体重のものを、すべての実験で使用する。動物を、一匹でケージに２３±１℃、４０−６０％相対湿度で収容し、水および標準的実験飼料に自由に接近させる。１２／１２時間明／暗サイクルは、午後５時で光オフにセットする。動物は、研究の開始少なくとも１時間前に少なくとも１時間馴化する。
【００４７】
メスマウス（肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂおよびやせた野生型Ｃ５７Ｂ１／６ＪＢｏｍ；Bomholtsgaard, Denmark)８−９週であって、５０ｇ（肥満）および２５ｇ（やせた）の平均体重を有するものをすべての研究で使用した。動物を１匹で、２３±１℃、４０−６０％相対湿度でケージに収容し、水および標準的実験室飼料に自由に接近させる。１２／１２時間明／暗サイクルを、午後５時光オフにセットする。動物を、研究の開始少なくとも１週間前に馴化する。
【００４８】
化合物
試験化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１−ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミンを、２５％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）プラス０．１％Ｔｗｅｅｎ８０プラス酢酸ナトリウム中に溶解し、ｐＨ５とした。３０、５０および５０ｍｇ  ｋｇ−１の用量を使用した。試験化合物の純度は、分析等級のものである。
【００４９】
動物用量
【表１】2005506368.tif 000009
【００５０】
実験計画
動物を、それぞれ８動物からなる４群に分割し、ビヒクルと３用量の試験化合物で処置した。食物消費、総運動活性および水消費を連続的に、コンピューター援助運転試験ケージシステム（Eater meter）において記録する開始後２２時間にわたり測定した。動物を、２日間慣らした。第３日を、処置前の日として規定した（基本）。第４日に、動物を、暗期開始直前（午後５時）に試験化合物で処置し、データを累積的に３時間、６時間、１２時間および２１時間に渡り記録した。２２時間中の水消費をまた、処置の前および後の日に秤量することによって測定した。
【００５１】
統計的評価
動物を、ケージおよび室方法順序において割り当てた体重および処置にしたがって無作為化した。食物摂取データは、２２時間の試験期間中のこぼれものについて更正した。値を、いずれも基本レベルからのグラムの変化としておよび基本レベルの％として、平均±ＳＥＭとして表現する。統計的評価を、Kruskal-Wallis一元配置分散分析を使用してパーセンテージ基本値で実施し、もし有意ならば、処置群間の有意性の試験のためにMann-WhitneyU検定を続けた。ID２０値（ｍｇ塩／ｋｇ）を、目視検査によって評価し、応答の２０％阻害を引き起こす用量を指摘する。
【００５２】
結果
Ｎ，Ｎ−ジメチル２−[１-(ベンゼンスルホニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]エチルアミンは、近似的に１５−２０％で、投与６時間および１２時間で有意に食物摂取を減少させる。この効果は、用量依存ではなく、というのは、すべての用量は重なっているからである。総活性は影響されなかった。
食物摂取についての近似的最小有効用量１０ｍｇ／ｋｇ（１５−２０％阻害のボーダーライン統計的有意性）。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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