(57)【要約】本発明は、エストロゲン作動／拮抗薬として有用である化合物、具体的にはベンズイミダゾールおよびその薬学的使用に関する。本発明はＥＲβ受容体に対して選択的であるベンズイミダゾールおよびその薬学的使用にも関する。
2005534675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
2005534675.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩であって；式中：
Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ１またはＲ２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル基が：
ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ；Ｒ１２ＣＯ２、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、−シアノ、チオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ；Ｎ−モルホリノ（ＣＨ２）ｎＯ；または−Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｘからなる群から独立に選択された１から３個の置換基によって任意に置換されており；ただし（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ；または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ基が：
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＯ２、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、シアノ、チオ；Ｒ１２ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２Ｒ１３ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；およびＲ１２Ｒ１３ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択された１から３個の置換基によりさらにそれぞれ任意に置換されており；ただし：
Ｒ１２およびＲ１３が水素；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール；（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル；（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアリール；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリール；（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアリール；（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３が共に１から３個のヘテロ原子を有する三から八員複素環を構成しており；ｎが０から５であって；ｘが１または２であるか；
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ独立して式（ＩＩ）の基であって：
【化２】
2005534675.tif 000013
式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；またはハロゲンであって；
Ｒ９がヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニルオキシ；または（Ｃ６−Ｃ１２）アリールオキシであって；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞ独立に水素、ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；またはハロゲンであって；
Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が式（ＩＩ）の基でなければならないという条件を有する化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がフェニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールである化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールがチエニル；フリル；ピロリル；イソキサゾリル：イソチアゾリルまたはチオジアゾリルである化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がＲ１２ＣＯ２またはＲ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）により任意に置換されたフェニルである化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２が式（ＩＩ）の基である化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり、Ｒ９がヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がフェニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）へテロアリール；Ｒ２が式（ＩＩ）の基；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールがチエニル；フリル；ピロリル；イソキサゾリル；イソチアゾリル；またはチオジアゾリルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり；かつＲ９がヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１がＲ１２ＣＯ２またはＲ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）によって任意に置換されたフェニル；Ｒ２が式（ＩＩ）の基；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、前記式（Ｉ）の化合物が：
（±）−４−（２−ｓｅｃ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−（２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール４−［２−（４−ヨード−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェノール；４−（２−チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェノール；
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−イソチアゾール−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェノール；
４−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−フェノール；
４−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール；
４−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−イソチアゾール−５−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド；および４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド、またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
エストロゲン受容体の拮抗効果または作動効果のある量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む哺乳類のエストロゲン受容体に対して拮抗あるいは作動する医薬組成物であって、前記医薬組成物が蛋白同化剤；成長ホルモン；成長ホルモン分泌促進物質；プロスタグランジン作動／拮抗薬；副甲状腺ホルモン；フッ化ナトリウム；またはその混合物を任意に含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳類のエストロゲン受容体に作動または拮抗する医薬組成物であって：４−（５−フェニル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノール；４−［５−［（４−ヒドロキシ−フェニル）２−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール；４［５−［（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール；および４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノールまたは薬学的に許容できるその塩からなる群から選択された化合物のエストロゲン受容体に拮抗または作動効果のある量および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳類における低骨量を呈する状態を治療する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容できる塩、または前記化合物の立体異性体混合物、塩またはプロドラッグを哺乳類に対して投与することを含む方法。
【請求項１５】
周閉経期前後または閉経後症候群、骨粗鬆症、皮膚または膣の萎縮、血清コレステロールレベルの上昇、心血管系疾患、アルツハイマー病、エストロゲン依存性癌、前立腺疾患、良性前立腺肥大症、前立腺癌、肥満、子宮内膜症、骨量減少、子宮線維症、大動脈平滑筋細胞増殖、ざ瘡、多毛症、機能不全性不正子宮出血、月経困難、男性不妊症、ＭＥＤ、月経中の生理および行動症状、潰瘍性粘膜炎、子宮類線維疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、筋腱膜性線維腫症、脱毛、自己免疫疾患、軟骨退化、思春期の遅延、脱髄疾患、髄鞘形成障害性疾患、低血糖、エリテマト−デス、心筋感染、虚血、血栓塞栓疾患、強迫性障害、卵巣発育不全、閉経後中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肺高血圧、再潅流障害、抵抗性新生物、慢性関節リウマチ、脂漏症、性的早熟、甲状腺炎、ターナー症候群、および高脂血症および女性性機能障害を治療する方法であって、前記方法が薬学的に有効な担体中にある請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン作動薬／拮抗薬として有用である化合物、具体的にはベンズイミダゾール、およびその薬学的使用に関する。本発明はＥＲβ受容体に対して選択的であるベンズイミダゾール系化合物およびその薬学的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲンホルモンの作用のメディエーターとして、エストロゲン受容体（ＥＲ）は生殖系の発達と機能に関与する一連の多様な正常な生理学的過程および、骨密度、心血管系の健康などの他の健康面の態様の多くにおいても中心的な役割を果たす。
【０００３】
ＥＲと結合する化合物は幅広い疾患状態の治療において潜在的に有益であることは周知である。これらには、閉経後女性における骨粗鬆症、心血管系および神経変性疾患などのエストロゲン欠乏に関連する疾患の治療を目的としたエストロゲン作動薬、および乳癌および子宮癌の治療を目的としたエストロゲン拮抗薬が含まれる。さらに、タモキシフェンなどのある種のリガンドは作動性／拮抗性混合作用を示すことが周知である。すなわち、各組織のエストロゲン受容体と結合した場合、エストロゲン作動薬、エストロゲン拮抗薬、または部分的エストロゲン拮抗薬のいずれかである。
【０００４】
エストロゲンは女性の骨粗鬆症または閉経後骨量減少の予防の第一選択薬であり、骨折を確実に減少させる唯一の治療法である。しかし、エストロゲンは子宮を刺激し、かつ子宮内膜癌のリスク上昇と関係する。子宮内膜癌のリスクはプロゲスチンの併用により低下すると考えられているものの、エストロゲンの使用による潜在的な乳癌リスク上昇についての懸念は残る。
【０００５】
エストロゲン受容体により認識可能であり、かつこれと結合可能なリガンドを製造できることが望ましい。さらに、エストロゲン様機能を有するが、エストロゲン様化合物の望ましくない副作用のないリガンドの製造が望ましい。例えば、骨粗鬆症は完全に活性なエストロゲンの使用によって大きく改善されるものの、活性エストロゲンの長期投与を受けている患者において子宮癌リスクが認識されているため、完全に活性なエストロゲンを長期間用いて骨粗鬆症を治療することは臨床的に推奨できない。
【０００６】
最近まで、エストロゲンは細胞内の単一のエストロゲン受容体（ＥＲ）と結合し、形状的変化を引き起こして熱ショックタンパク質からの放出、および様々な遺伝子のプロモーター領域内にあるいわゆるエストロゲン応答要素への受容体の二量体としての結合を引き起こすと推測されていた。
【０００７】
最近、第２のエストロゲン受容体であるＥＲβが同定およびクローン化された（Katzenellenbogen and Korach Endocrinology 138,
861-2 (1997)）。ＥＲβ、およびＥＲαと改称された従来のＥＲは、リガンド結合ドメインおよびカルボキシ末端転写促進ドメインに著しく異なるアミノ酸配列を有し（５６％までのアミノ酸が同一）かつアミノ末端転写促進ドメインでの相同性はわずかに２０％である。これは、ある受容体に対する親和性が他よりも高いリガンドがあることを示唆する。さらに、２つの受容体のリガンド依存性形状変化および補因子との相互作用により、単一のリガンドに極めて異なる生物学的作用をもたらすと思われる。換言すれば、ＥＲαに対する作動薬であるリガンドが、ＥＲβに対する拮抗薬として非常に優れていることもある。このような挙動の例はＰａｅｃｈらによって報告されている（Science 277, 1508-1510, 1997）。
【０００８】
さらに、ＥＲβとＥＲαの発現の割合は臓器によって異なることが確認されている。例えば、ＥＲα−受容体の割合が高い臓器には子宮および視床下部が含まれる。ＥＲβは卵巣および骨に大量に発現している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最近ＥＲβが同定され、かつＥＲβとＥＲαの組織分布が異なることが認識されたため、ＥＲ選択性調節物質は顕著な臨床的有益性を有すると思われる。さらに、ＥＲサブタイプであるＥＲβおよびＥＲαと選択的に結合する能力または活性化する能力を有するＥＲ−選択性調節物質は、２つの受容体の生物学の解明に有用であると思われ、かつ組織選択性が改善されたエストロゲン医薬品の開発の助けとなると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2005534675.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩であって；式中：
【００１１】
Ｒ１およびＲ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；フェニル；（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリール；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルおよび（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
【００１２】
ただしＲ１またはＲ２の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、または（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル基が：
【００１３】
ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ；Ｒ１２ＣＯ２、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、シアノ、チオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｓ；Ｎ−モルホリノ（ＣＨ２）ｎＯ；または−Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｘからなる群から独立に選択された１から３個の置換基によって任意に置換され；ただし（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ；または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ基が：
【００１４】
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｒ１２ＣＯ２、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、−ＣＨＯ、シアノ、チオ；Ｒ１２ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ１２ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；Ｒ１２Ｒ１３ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；およびＲ１２Ｒ１３ＮＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシからなる群から独立に選択された１から３個の置換基によりさらにそれぞれ任意に置換されており；
ただし：
【００１５】
Ｒ１２およびＲ１３が水素；（Ｃ１−Ｃ７）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ６−Ｃ１０）アリール；（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル；（Ｃ２−Ｃ４）ヘテロアリール；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリール；（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシアリール；（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３が共に１から３個のヘテロ原子を有する三から八員複素環を構成し；ｎが０から５であり、ｘが１または２であるか；
【００１６】
またはＲ１およびＲ２がそれぞれ独立して式（ＩＩ）であって：
【化４】
2005534675.tif 000004
【００１７】
式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；またはハロゲンであり；
【００１８】
Ｒ９がヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルコキシ；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニルオキシ；または（Ｃ６−Ｃ１２）アリールオキシであって；
かつ
【００１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞ独立に水素、ヒドロキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；またはハロゲンであって、
【００２０】
Ｒ１またのＲ２の少なくとも一方が式（ＩＩ）の基でなければならないという条件の化合物に関する。
【００２１】
刊行物（米国特許公報を含むがこの限りではない）を引用する出願の全文に渡り、これらの刊行物の開示の全文を本明細書に参照文献として組み入れる。
【００２２】
明細書およびこれに続く請求項において、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語に言及する。
【００２３】
単数形「ある１つの」「ある１つの」および「当該」は、文脈より明白に規定されない限り、複数の指示物を含む。
【００２４】
「任意」または「任意に」は、続いて述べる事象または状況が発生することもあればしないこともあり、かつその記述が事象または状況が発生する場合およびしない場合を含むことを意味する。
【００２５】
用語「アルキル」は、指定された個数の炭素原子を有する直鎖状あるいは分岐した１価の飽和脂肪族鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルを含むが、これに限定されない。
【００２６】
用語「アルケニル」は少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子２から１０個の直鎖あるいは分岐鎖炭化水素基を指す。
【００２７】
用語「アルキニル」は少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子２から１０個の直鎖あるいは分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００２８】
用語「アリール」は、５から１４個の骨格原子を有し、単環および多環芳香族基または少なくとも１つの芳香環を有する縮合環系を意味する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどが含まれるが、これに限定されない。
【００２９】
「シクロアルキル」基は環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルである。シクロアルキル基は１つまたそれ以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。本明細書では、少なくとも１つ以上の二重結合を有するシクロアルキルを「シクロアルケニル基」と呼ぶ。少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロブタジエニルなどが含まれる。
【００３０】
「ヘテロアリール」は１つまたはそれ以上のヘテロ原子を有するアリール環を意味する。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子を含む場合、そのへテロ原子は同一のこともあれば異なることもある。ヘテロアリール基の例にはピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびチオジアゾリルが含まれる。
【００３１】
用語「ヘテロ原子」には酸素、窒素および硫黄が含まれる。少なくとも１つのヘテロ原子を有するシクロアルキル基は「ヘテロ環」である。
【００３２】
用語「置換された」は、分子上の水素原子が異なる原子または分子によって置換されていることを意味する。原子を置換する原子または分子は「置換基」と命名される。用語「置換された」は、特に当技術分野で一般的な置換を想定および考慮している。しかし、置換基は薬理学的特性に悪影響を及ぼさないよう、あるいは医薬品の使用に有害な干渉をしないように選択されるべきであることは当業者によって一般的に理解されている。適当な置換基にはハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；ヒドロキシ；Ｒ１２ＣＯ２、Ｒ１２Ｒ１３ＮＣＯ、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、ＣＨＯ、シアノ、チオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル；ＣＨ２ＯＨ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルケニルカルボニルアミノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシ；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）Ｏ；Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）Ｓ；Ｎ−モルホリノ（ＣＨ２）ｎＯ；および−Ｒ１２Ｒ１３Ｎ（ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）ｘが含まれる。Ｒ１２およびＲ１３は式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３３】
用語「アルキル」が「アリールアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」におけるように、もう１つの基の接尾語として用いられるとき、その用語は置換されたアルキルが含むことになる少なくとも１つの基をより特定して定義する。換言すれば、これらの場合に特定して命名された基は、定義のように置換された、あるいは置換されないアルキル基を通じて直接結合している。
【００３４】
「エストロゲン作動薬／拮抗薬」は、ある受容体において作動薬として作用し、他の受容体において拮抗薬として作用する化合物である。エストロゲン作動薬／拮抗薬は、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）としても知られている。
【００３５】
用語「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的あるいは生理的過程を通じてインビボで薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を意味する（例：プロドラッグは生理学的ｐＨとされた場合、または酵素の作用により望ましい薬物形態に変換される）。
【００３６】
本明細書で使用される用語「エストロゲン受容体」は、ＥＲβおよび／またはＥＲαを意味する。
【００３７】
「エストロゲン受容体調節物質」は、ＥＲβおよび／またはＥＲα受容体に結合し、かつエストロゲン作動薬／エストロゲン拮抗薬として作用する化合物である。
【００３８】
「ＥＲβ選択性エストロゲン受容体調節物質」は、ＥＲβ受容体に選択的に結合する化合物である。「選択的」により、競合的結合試験において、化合物がＥＲβ受容体に対してＩＣ５０表示でＥＲαの少なくとも５倍の結合親和性を示すことが意味される。「より選択的」により、競合的結合試験において、化合物がＥＲβ受容体に対してＩＣ５０表示でＥＲαの少なくとも５０倍の結合親和性を示すことが意味される。本明細書で使用されているように、「選択的に作動あるいは拮抗すること」により、化合物はＥＲβ受容体に対して選択的またはより選択的であり、かつ作動薬活性および／または拮抗薬活性を示すことが意味される。
【００３９】
語句「治療的に有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたはそれ以上の症状を緩和、改善または消失させる、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状の発現を予防または遅延させる本発明の化合物の量を意味する。
【００４０】
語句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分、および／またはこれにより治療される哺乳類と化学的および／または毒性学的に適合しなければならないことを意味する。
【００４１】
表現「薬学的に許容できる塩」は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、重硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、および４−トルエンスルホン酸などの（ただしこれに限定されない）アニオンを含む非毒性アニオン塩を指す。２つ以上の塩基性基が存在する場合、表現には複数の塩が含まれる（例：二塩）。この表現は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはプロトン化ベンザチン、（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）などの（ただしこれに限定されない）非毒性カチオン塩も指す。
【００４２】
本明細書で使用する用語「女性性機能障害」には、性的欲求低下障害、性快感消失、および性交疼痛が含まれる。性的欲求喪失障害は、性的空想および性的活動に対する欲求が恒久的または再発的に減退あるいは欠失し、著しい苦痛または対人関係の困難を生じる疾患である。性的欲求低下障害は、生涯続くこともあれば後天的なこともあり、全般的（普遍的）なこともあれば状況による（パートナー特異的）こともある。性欲とは、脳の活動（可変的周期で走る「起動」または「運動」）、ほとんど解明されていないホルモン環境、および性的熱望および動機づけを含む認識的脚本（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｃｒｉｐｔｉｎｇ）に基づく複雑な精神身体過程である。これらの要素の共調不良により、性的欲求低下障害が生じる。  
【００４３】
性快感消失症（性的活動における快感の低下または喪失）は、正式な診断名ではない。快感の喪失は常に欲求の喪失を招くので（欲求の喪失の方が先になることもあるが）、ほとんど常に性的欲求低下障害の下位に分類される。原因は、性快感消失が後天的かつ普遍的（全てのパートナーに対してあらゆる状況で）な場合は抑鬱または薬剤であり性快感消失が一人のパートナーまたは１つの状況に限定される場合は対人因子であり、あるいは性快感消失が生涯にわたる場合は家族機能不全または小児期のトラウマによる抑圧因子（例：罪悪感、羞恥）である。性嫌悪は、生涯にわたる症例において考えられる診断名である。
【００４４】
性交疼痛とは疼痛を伴う性交あるいは性交の試行である。性交疼痛は、通常入り口で起こるが、性交前、性交中あるいは性交後に発生することもある。原因には閉経期の乾燥を伴う退縮および粘膜厚の減少が含まれる。性交中あるいは性交後の疼痛が主訴である。
【００４５】
化学の当業者は、本発明の特定の化合物が、立体異性体、ジアステレオマーおよびそれらの混合などであるがこれに限定されない特定の光学的あるいは幾何学的構造を有する原子を含むことを認識するであろう。このような異性体は、全て式（Ｉ）の化合物を基準として本発明に含まれる  同様に、化学者は本発明の特定の化合物より薬学的に許容される多様なエステルおよび塩が調製されることを認識するであろう。このような全てのエステルおよび塩は、式（Ｉ）の化合物を基準として本発明に含まれる。
【００４６】
第１の態様のさらなる実施態様においては、本発明はＲ１がフェニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）へテロアリールである式（Ｉ）の化合物に関する。さらに本発明の第１の態様のもう１つの実施態様では、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールがチエニル；フリル；ピロリル；イソキサゾリル；イソチアゾリル；またはチオジアゾリルである。
【００４７】
第１の態様のさらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）に記載の化合物であって、Ｒ１がＲ１２ＣＯ２またはＲ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）によって任意に置換されているフェニルである化合物に関する。
【００４８】
第１の態様のさらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）に記載の化合物であって、Ｒ２が式（ＩＩ）の基である化合物に関する。第１の態様のまたさらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）に記載の化合物であって、Ｒ２が式（ＩＩ）に記載の基であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が水素であって、Ｒ９がヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物に関する。
【００４９】
第１の態様のさらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）に記載の化合物であって、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物に関する。
【００５０】
第１の態様のさらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）に記載の化合物であって、Ｒ１がフェニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）へテロアリール；Ｒ２が式（ＩＩ）に記載の基；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物に関する。この実施態様のさらなる改良においては、（Ｃ２−Ｃ６）ヘテロアリールがチエニル；フリル；ピロリル；イソキサゾリル；イソチアゾリルまたはチオジアゾリルであり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１が水素であり；Ｒ９がヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである化合物に関する。
【００５１】
さらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１がＲ１２ＣＯ２またはＲ１２Ｒ１３ＮＣ（Ｏ）によって任意に置換されたフェニルであり；Ｒ２が式（ＩＩ）の基であり；かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である化合物に関する。
【００５２】
さらなる実施態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩であって、式（Ｉ）の化合物が：
（±）−４−（２−ｓｅｃ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−（２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール４−［２−（４−ヨード−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−（２−チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェノール；
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェノール；
４−［２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−イソチアゾール−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル]−フェノール；
４−［２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−フェノール；
４−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール；
４−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−イソチアゾール−５−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；  
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド；および
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミドからなる群から選択される化合物に関する。
【００５３】
これらの化合物はエストロゲン受容体調節物質として有効である。
【００５４】
第２の態様において、本発明はエストロゲン受容体拮抗効果または作動効果のある量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む哺乳類におけるエストロゲン受容体に対して拮抗あるいは作動する医薬組成物に関する。
【００５５】
第３の態様において、本発明はＥＲβエストロゲン受容体拮抗効果または作動効果のある量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、哺乳類のＥＲβエストロゲン受容体に選択的に拮抗あるいは作動するための医薬組成物に関する。
【００５６】
第４の態様において、本発明は、蛋白同化剤、成長ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジン作動薬／拮抗薬；副甲状腺ホルモン；フッ化ナトリウム；およびその混合物；からなる群から選択された薬剤を含む医薬組成物であって、その医薬組成物がさらに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００５７】
第５の態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容できる塩、または該化合物の立体異性体混合物、塩またはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、哺乳類における低骨量を呈する状態を治療する方法に関する。第５の態様の実施態様の１つでは、病状は骨粗鬆症である。
【００５８】
第６の態様においては、本発明は（ａ）請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物のある量；（ｂ）蛋白同化剤；成長ホルモン；成長ホルモン分泌促進物質；プロスタグランジン作動薬／拮抗薬；副甲状腺ホルモン；フッ化ナトリウム；またはその混合物を含む第２の化合物のある量；および（ｃ）容器を含むキットに関する。
【００５９】
第７の態様において本発明は、薬学的に有効な担体中にある請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるエストロゲン受容体を介する疾患を治療する方法に関する。
【００６０】
第７の態様の実施態様の１つにおいて、疾患は周閉経期または閉経後症候群、骨粗鬆症、皮膚または膣の萎縮、血清コレステロールレベルの上昇、心血管系疾患、アルツハイマー病、乳癌または子宮癌を含むエストロゲン依存性癌、前立腺疾患、良性前立腺肥大症、前立腺癌、肥満、子宮内膜症、骨量減少、子宮線維症、大動脈平滑筋細胞増殖、ざ瘡、多毛症、機能不全性不正子宮出血、月経困難、男性不妊症、男性勃起不全症（ＭＥＤ）、月経中の生理的および行動症状、潰瘍性粘膜炎、子宮類線維疾患、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、筋腱膜性線維腫症、脱毛、自己免疫疾患、軟骨退化、思春期の遅延、脱髄疾患、髄鞘形成障害性疾患、低血糖、エリテマトーデス、心筋感染、虚血、血栓塞栓疾患、強迫性障害、卵巣発育不全；閉経後中枢神経系（ＣＮＳ）障害、肺高血圧、再潅流障害、抵抗性新生物、慢性関節リウマチ、脂漏症、性的早熟、甲状腺炎、ターナー症候群、および高脂血症および女性性機能障害からなる群から選択される。
【００６１】
第８の態様において、本発明はＥＲβエストロゲン受容体を拮抗または作動する式（Ｉ）の化合物の有効量を含む、哺乳類のＥＲβエストロゲン受容体に対して選択的に拮抗あるいは作動するための方法に関する。
【００６２】
本発明は、エストロゲン受容体調節物質としての活性を有する化合物、およびこのような化合物を１つまたはそれ以上含む医薬組成物およびその使用法に関する。エストロゲン受容体調節物質として、本発明の化合物は幅広い範囲のエストロゲン関連状態の治療に有用性を有する。従って、本発明の化合物は治療的および／または予防的薬剤として投与してよい。本明細書に記載のエストロゲン受容体調節物質類中の特定の化合物は、ＥＲβ受容体に対して選択的であることが確認され、かつＥＲβ選択的化合物類中の特定の化合物は、ＥＲβ受容体に対してより選択的であることが見出された。
【００６３】
本発明の化合物はＥＲβおよび／またはＥＲαについてのＩＣ５０が５００ナノモルであることが好ましい。
【００６４】
本発明のよりさらなる態様においては、式（Ｉ）の化合物の一部がＥＲβ受容体に選択的であることが予想外に確認された。ある化合物がＥＲβ受容体に対して選択的あるいはより選択的であるか判定するために、本明細書中の標題「エストロゲン受容体結合活性分析」の項に記載した分析を実施してよい。ＥＲβ受容体に対して選択的な式（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから独立に選択されたヘテロ原子を最高で３個有するへテロアリール五員環である式（Ｉ）の化合物である。適したへテロアリール五員環にはチエニル；フリル；ピロリル；イソキサゾリル；およびチオダゾリル基；好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、およびイソキサゾリル基が含まれるが、これに限定されない。前述のように、Ｒ１として選択されたへテロアリール五員環は任意に置換されていてもよい。置換されたＲ１基の例には、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル；３−ブロモ−チオフェン−２−イル；および１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イルが含まれるが、これに限定されない。本発明の実施態様の１つにおいては、Ｒ１はＮ、ＯおよびＳから独立に選択されたヘテロ原子を最高で３個有するへテロアリール五員環を表し、かつＲ９はＯＨを表す。
【００６５】
ＥＲβ受容体に対して選択的な式（Ｉ）の化合物は：  
４−（２−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−（２−チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェノール；  ４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−イソチアゾール−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−［（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール；
４−［２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル−フェノール；
４−［２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；  
４−［２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル］−フェノール；
４−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール；
４−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール；
４−（２−イソチアゾール−５−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
およびＮ−ベンズヒドリル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミドおよび薬学的に許容されるその塩を含むが、これに限定されない。
【００６６】
ＥＲβ受容体に対して選択的またはより選択的な化合物は、ＥＲβ受容体を含む特定の組織を標的とするよう個別にデザインされた治療に用いることができるという利点を有する。これにより、例えばＥＲα受容体などの組織内の他の受容体に不必要に作動あるいは拮抗することが回避され、かつこれにより潜在的な問題が回避できる。
【００６７】
本発明の化合物は、哺乳類（ヒトを含む）に対して、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤およびシロップ剤などの従来の剤形により経口的または非経口的に投与することができる。賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着香料、安定剤、分散剤、希釈剤、防腐剤、および基剤ロウなどの従来の有機または無機添加剤を用いる一般に使用される方法により適した製剤を調製してもよい。製剤中の活性成分の量は、望ましい治療効果を示すレベルとすることができる。活性成分は、ヒト患者に対し通常０．１ｍｇから５０ｍｇの単位用量で１日１回から４回投与してもよいが、上記の用量は患者の年齢、体重および医学的状態および投与の種類に応じて適当に変更してもよい。
【００６８】
上記の化合物の他に、以下の化合物がエストロゲン作動薬／拮抗薬として活性を有すると確認されている：４−（５−フェニル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノール；４−［５−［（４−ヒドロキシ−フェニル）２−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール；４［５−［（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール；および４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノール。４−（５−フェニル−２−トリフルオロメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェノール；４−［５−［（４−ヒドロキシ−フェニル）２−トリフルオロメチル−３−Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール；４［５−［（４−メトキシ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェノール化合物は、“Preparation and Anti-inflammatory Activity of Some
Nonacidic Trisubstituted Imidazoles”, Journal of Medicinal Chemistry, 1974, Vol. 17,
No.11に記載の方法で調製してもよい。４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノール化合物は、実施例６２に記載の方法により調製してもよい。
【００６９】
本発明の化合物は、持続的な治療的および予防的効果を提供するために他の薬剤と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物は、蛋白同化剤；成長ホルモン；成長ホルモン分泌促進物質；プロスタグランジン作動薬／拮抗薬；副甲状腺ホルモン；フッ化ナトリウム；またはその混合物；などを含むが、これに限定されない他の薬剤と併用してよい。
【００７０】
本発明の化合物は、あらゆるプロスタグランジン作動薬／拮抗薬と併用することができる。プロスタグランジン作動薬／拮抗薬という用語は、プロスタグランジン受容体と結合し（例：An S.ら，Cloning and Expression of the EP2 Subtype
of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical
Research Communications, 1993, 197(1):263-270）、およびインビボでプロスタグランジンに類似した作用（例：骨形成の促進および骨量増加）を示す化合物を指す。このような作用は、標準的分析法に通じた当業者によって容易に測定される。Eriksen E.F.ら，Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994,
pages 1-74; Grier S.J.ら，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv.Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W.およびFogelman I.,The Evaluation
of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296．これらの多様な化合物は、以下に記載および引用する。しかし、他のプロスタグランジン作動薬／拮抗薬は、当業者に周知であろう。プロスタグランジン作動薬／拮抗薬の例を以下に開示する。
【００７１】
その開示が参考文献として本明細書に組み入れられた、本発明の譲受人に譲渡された米国特許公報第３，９３２，３８９号は、骨形成活性に対して有用である２−デスカルボキシ−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デスオキシ−１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグランジンを開示する。
【００７２】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れ、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第４，０１８，８９２号は、骨形成活性に対して有用である１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステルを開示する。
【００７３】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れ、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第４，２１９，４８３号は、骨形成活性に対して有用である２，３，６−置換−４−ピロンを開示する。
【００７４】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れ、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第４，１３２，８４７号は、骨形成活性に対して有用である２，３，６−置換−４−ピロンを開示する。
【００７５】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れた米国特許第４，０００，３０９号は、骨形成活性に対して有用である１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステルを開示する。
【００７６】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れた米国特許第３，９８２，０１６号は、骨形成活性に対して有用である１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステルを開示する。
【００７７】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れた、米国特許第４，６２１，１００号は、骨形成活性に対して有用である置換シクロペンタンを開示する。
【００７８】
その開示を参考文献として本明細書に組み入れた、米国特許第５，２１６，１８３号は、骨形成活性に対して有用であるシクロペンタノンを開示する。
【００７９】
フッ化ナトリウムを本発明の化合物と併用してもよい。用語「フッ化ナトリウム」は、その全ての形態にあるフッ化ナトリウム（例：徐放性フッ化ナトリウム、持効性フッ化ナトリウムなど）を指す。持効性フッ化ナトリウムは、その開示が参考文献として本明細書に組み入れた米国特許第４，９０４，４７８号に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は、生物学のプロトコール分野に通じた当業者によって容易に測定される（例：Eriksen E.F.ら，Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994,
pages 1-74; Grier S.J.ら，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wahner H.W.およびFogelman I., The Evaluation
of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296を参照）。  
【００８０】
本発明の化合物は、あらゆる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）と併用することができる。副甲状腺ホルモンという用語は、骨形成を刺激および骨量を増加させることができる副甲状腺ホルモン、そのフラグメントまたは代謝物、およびその構造的類似体を意味する。また、副甲状腺ホルモン関連ペプチドおよび活性フラグメントおよび副甲状腺ホルモン関連ペプチドの類似体も含まれる（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／０１４６０号参照）。このような骨同化機能活性は、標準分析法に通じた当業者によって容易に測定される（例：Eriksen E.F.ら，Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994,
pages 1-74; Grier S.J.ら，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1):50-62; Wahner H.W.およびFogelman I., The Evaluation
of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296を参照）。これらの多様な化合物は、以下に記載および引用する。しかし、他の副甲状腺ホルモンは、当業者に周知であろう。副甲状腺ホルモンの例は、以下の参照文献に開示されている。
【００８１】
“Human Parathyroid Peptide
Treatment of Vertebral Osteoporosis”, Osteoporosis Int., 3,
(Supp I ):199-203
【００８２】
“PTH 1-34 Treatment of
Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and
Histological Responses” Osteoporosis Int. 1:162-
170
【００８３】
本発明の化合物は、あらゆる成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質と併用してよい。用語「成長ホルモン分泌促進物質」は、成長ホルモンの放出を刺激するか、または成長ホルモンと類似した作用を示す化合物を指す（例：骨量増加に至る骨形成亢進）。このような作用は、当業者に周知の標準的分析法に通じた当業者によって容易に同定される。これらの多様な化合物は、以下の公開ＰＣＴ特許出願に開示されている：ＷＯ９５／１４６６６；ＷＯ９５／１３０６９；ＷＯ９４／１９３６７；ＷＯ９４／１３６９６；およびＷＯ９５／３４３１１．しかし、他の成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質は、当業者に周知であろう。
【００８４】
特に好ましい成長ホルモン分泌促進物質は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である。
【００８５】
その他の好ましい成長ホルモン分泌促進物質には、
２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミドまたはそのＬ−酒石酸塩；
２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；
２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；および
２−アミノ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドが含まれる。
【００８６】
さらなる態様の１つにおいて、本発明は：
（ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、または薬学的に許容される前記化合物または前記プロドラッグの塩、または式（Ｉ）の化合物そのプロドラッグまたは薬学的に許容される前記化合物または前記プロドラッグの塩の立体異性体またはジアステレオマー混合物、および第１の単位剤形中の薬学的に許容できる担体または希釈剤；
（ｂ）蛋白同化剤、成長ホルモン、成長ホルモン分泌促進物質、プロスタグランジン作動薬／拮抗薬；副甲状腺ホルモン、フッ化ナトリウム；またはその混合物を含むある量の第２化合物および
（ｃ）容器を含むキットに関する。
【００８７】
上記に定義したようなキットで使用する適した第２化合物は、上述の明細書に記載されている。
【００８８】
プロドラッグおよび薬学的に許容できる塩は、第２化合物として併用された化合物、および本発明のキットより形成してもよいことが認識されるであろう。そのように生成されるこのようなプロドラッグおよび薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。
【００８９】
（発明の詳細な説明）
以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製を例示する。特に指示がない限り、反応スキーム中の置換基およびそれに続く議論は上記の通りに定義される。以下のスキームの反応物には、議論を明確にするために再度番号を付与している。
【００９０】
本発明の組成物および方法を開示および記載する前に、本発明は特定の体系的方法または特別な式に限定されず、当然ながらそれ自体変更してもよいことを理解しなければならない。本明細書で使用する用語は、特定の実施態様を記載することのみを目的としており、限定することは意図していないことも理解しなければならない。
【００９１】
【化５】
2005534675.tif 000005
【００９２】
【化６】
2005534675.tif 000006
【００９３】
【化７】
2005534675.tif 000007
【００９４】
【化８】
2005534675.tif 000008
【００９５】
【化９】
2005534675.tif 000009
【００９６】
【化１０】
2005534675.tif 000010
【００９７】
【化１１】
2005534675.tif 000011
【００９８】
調製１、２および３は本発明による化合物を調製するために使用する物質の調製を記載する。
【００９９】
調製１に示されているように、市販されていないカルボン酸は合成しても良い。式（ＸＶ）のカルボン酸において、変数Ｘ、Ｙ、およびＺはそれぞれ独立に窒素、酸素または硫黄である。式（ＸＶ）のカルボン酸化合物は、約−７８℃から約１００℃、好ましくはほぼ室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジオキサン、またはその混合物などの不活性溶媒中で、リチウムジイソピラミド（ＬＤＡ）またはブチルリチウムなどの過量の強塩基により約１時間から約２４時間、好ましくは約１２時間の間処理し、その後約−７８℃から約１００℃、好ましくはほぼ室温でハロゲン化アルキルで、約１時間から約２４時間、好ましくは約１２時間の間アルキル化して式（ＸＶＩ）のカルボン酸を得る。
【０１００】
調製２に示すように、３，５−二置換カルボキシイソキサゾールは、ビニロガスカルバメートをアセトニトリルオキシド、プロピオニトリルまたはシクロプロパンカルボニトリルなどのニトリルオキシド化合物で処理してエステル（式ＸＶＩＩＩ）を得ることにより調製してもよい。ニトリルオキシドは当業者に周知の方法で、およびその全文を参照文献として引用しているJournal of the American Chemical Society 1960, 82,
5339-42;およびJournal of Medicinal Chemistry, 1976, 19, 562-565に記載の方法により合成してもよい。エステルは、約０℃から１００℃の温度、好ましくはほぼ室温でメタノール、水、エタノールまたはＴＨＦ／水混合物などの溶媒中で水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）で処理することにより対応する式（ＸＩＸ）のカルボン酸化合物に変換してもよい。
【０１０１】
調製３、反応１に示すように、Ｘがハロゲン（塩素、フッ素、または臭素、好ましくはフッ素を含み）である式（Ｉ）のニトロベンゼン化合物は、式ＮＨ２Ｒ２を有するアミン化合物と反応して式（ＩＩ）のニトロアニリン化合物を生成する。例えばＲ２がフェニル置換基の場合、アミンはアニリン化合物となるよう選択できるであろう。反応は、カルボン酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、粉末状水酸化ナトリウム、または粉末状水酸化カリウムなどの塩基の存在下で実施し、対応する式（ＩＩ）のニトロアニリン化合物を得る。反応はほぼ室温から約２００℃、好ましくは約１６０℃の温度で、約２から２４時間、好ましくは約１２時間の間実施してもよい。反応は溶媒なしでも溶媒を加えて実施してもよい。適した溶媒には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはその混合物が含まれる。
【０１０２】
調製３の反応２に示すように、式（ＩＩ）のニトロアニリン化合物はパラジウム、白金またはニッケルなどの金属の存在下での水素ガスで処理すると還元されてアミン官能基となり、式（ＩＩＩ）のアニリン化合物を得る。純粋な金属を用いてもパラジウム担持炭素、ニッケル担持炭素、または白金担持炭素などの金属担持炭素を用いても良い。反応は約０℃から約１００℃の温度、好ましくはほぼ室温で、約１から２４時間、好ましくは約１２時間の間実施する。
【０１０３】
反応スキーム１に示すように、調製３の方法に従って調製した式（ＩＩＩ）のアニリン化合物は、約０℃から約６０℃の間の温度で、好ましくはほぼ室温で、約１時間から約３６時間、好ましくは約１２時間の間、１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、またはその混合物などの適切なカップリング剤、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒量の添加剤の存在下で、適切なＲ１置換基を有するカルボン酸化合物と結合する。カルボン酸は市販品を入手してもよく、あるいは調整１に記載の方法によるものと類似した方法で調製してもよい。代替的には、式（ＩＩＩ）のアニリン化合物は適切なＲ１置換基を有する対応するカルボン酸化合物の酸クロリド化合物または酸無水物化合物で処理し、酸クロリドまたは酸無水物との反応はトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの三級アミン塩基の存在下で実施して式（ＩＶ）のアミド化合物を得てもよい。適当な酸クロリドおよび酸無水物は、市販品を入手するか、あるいは調製１に関して記載された類似の方法によって対応するカルボン酸から調製することができる。前述の反応に由来する式（ＩＩＩ）の未反応アニリン化合物は、ポリマー担持イソシアネートなどの捕集剤を用いた処理により任意に除去してもよい。
【０１０４】
式（ＩＶ）のアミド化合物は、ほぼ室温から約１００℃、好ましくは約７５℃の温度で、酢酸または塩酸などの酸で処理すると環状脱水化し、ベンズイミダゾール化合物式Ｖを得る。
【０１０５】
上記の反応スキームにおいて、Ｒ１および／またはＲ２がヒドロキシル置換基を有しているか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６がヒドロキシルである場合、全てのヒドロキシルについての保護基を用いることによりヒドロキシル置換基を保護することが好ましい。保護は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）またはヘキサメチルジシラジドカリウム（ＫＨＭＤＳ）などの強塩基によるヒドロキシル置換基を含む化合物の処理、およびヨウ化メチルまたは臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキルなどの求電子物質との反応によって実施してもよい。反応は、約０℃から約１００℃の温度、好ましくは室温でジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンまたはその混合物などの不活性溶媒中で行ってもよい。ベンジル保護基の除去は、室温から１００℃までの温度、好ましくは室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）またはメタノール（ＭｅＯＨ）、好ましくはＥｔＯＨなどの不活性溶媒中で、白金、ニッケルまたはパラジウム、好ましくはパラジウムなどの金属触媒の存在下で水素処理することによって実施してもよい。メチルエーテル保護基は、約−７８℃から沸点（還流）、好ましくは約０℃で、塩化メチレンまたは１，２ジクロロエタン、好ましくは塩化メチレンなどの不活性溶媒中で、三臭化ホウ素で処理することにより除去することができる。好ましい保護基はメチルおよびベンジルエーテルである。テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）保護基を用いることもできる。ＴＨＰ保護基は、塩化メチレン、ＴＨＦまたは１，２ジクロロエタン、好ましくは塩化メチレンなどの不活性溶媒中で、硫酸、パラトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）またはピリジニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）などの適した酸触媒と共にジヒドロピランを用いて導入してもよい。反応は約０から８５℃の温度、好ましくは室温で実行することができる。ＴＨＰ基は、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、水、メタノール、またはエタノールなどのプロトン性溶媒の存在下で、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、パラトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、ＰＰＴＳまたは臭化マグネシウム（ＭｇＢｒ２）などの酸で処理することにより除去することができる。反応液にトリエチルシランを任意に添加してもよい。本明細書に参考文献として全文を組み入れたGreene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in
Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons， Inc. New
York, 1991は、保護基およびその使用の全般的な記述を提供する。
【０１０６】
反応スキーム２に示すように、式（ＶＩＩ）のピロリル化合物は、−７８℃から室温、好ましくは約０℃で、約３０分から約２４時間、好ましくは約１時間の間、カリウム塩基については１８−クラウン−６，ナトリウム塩基については１５−クラウン−５，リチウム塩基については１２−クラウン−４など適したクラウンエーテルの存在下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＤＭＳ）などの強塩基で処理することにより、式（ＶＩ）のピロール化合物より調製される。これに続き、約１時間から７２時間、好ましくは約２４時間の間、約−７８℃から約１００℃の温度、好ましくはほぼ室温でＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはその混合物などの不活性溶媒中でヨウ化メチルなどの望ましいアルキル置換基を有するハロゲン化アルキルで処理する。代替的に、ピロリル化合物は上述のスキーム１および２に記載の方法と類似した方法で調整してもよい。
【０１０７】
反応スキーム３、反応１に示すように、式（ＶＩＩＩ）のアニリン化合物を、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの三級アミン塩基の存在下で、酸クロリドまたは酸無水物で処理した後、環状無水化によってベンズイミダゾール（ＩＸ）を得てもよい。反応は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはその混合物、好ましくは塩化メチレンなどの不活性溶媒中で実施する。代替的に、アニリン化合物は、反応スキーム１について記載されているように、カルボン酸および適当なカップリング剤で処理し、その後環状無水化してもよい。市販されていないカルボン酸は調製１の記載に従って調整してもよい。適した酸クロライドおよび酸無水物は、市販されているか、あるいは調製１に関して記載された類似の方法によって対応するカルボン酸から調製することができる。反応は約０℃から約１００℃の温度で、約１から４８時間、好ましくは約１２時間の間実施する。反応スキーム３、反応２に示すように、ベンズイミダゾール化合物は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの適した金属触媒と、１，１０フェナントロリン、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン、炭酸セシウム、またはその混合物などの適切な添加剤の存在下で、ハロゲン化芳香族またはハロゲン化複素環芳香族で処理することによりアリール化して、式（Ｘ）の化合物を生成することができる。「アリール化」は、式（Ｘ）の化合物のＲ２置換基がフェニル基またはチエニル基などのアリールまたはヘテロアリール基であることを意味する。反応は、キシレン、ＤＭＦまたはその混合物などの適した溶媒中で、約０から約１６５℃、好ましくは約１３５℃の温度で、約１時間から約７２時間、好ましくは約４８時間の間実施する。
【０１０８】
代替的に、式（ＩＸ）のベンズイミダゾール化合物は、酢酸銅（ＩＩ）などの適した触媒の存在下でボロン酸処理することによりアリール化し、式（Ｘ）のアリール化化合物を得ることができる。反応は、約０℃から約１００℃の温度、好ましくはほぼ室温で、トルエン、塩化メチレンまたはその混合物などの不活性溶媒中でピリジン、Ｅｔ３Ｎまたは１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタンなどの塩基の存在下で行ってもよい。反応は、約１時間から約７２時間、好ましくは３６時間の間実施してもよい。
【０１０９】
反応スキーム４に記載しているように、式（ＸＩＩ）のベンズイミダゾールエステルは、エステル交換反応およびその後の保護基脱離により、式（ＸＩ）のベンズイミダゾールアルキルエステル化合物から調製することができる。実施態様の１つにおいては、式（ＸＩ）のベンズイミダゾールアルキルエステル化合物はメチルエステルである。エステル交換反応は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２ジクロロエタンまたはその混合物などの溶媒中で三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）で処理した後、望ましいアルキル置換基を有するアルコールを添加してエステル交換することにより遂行することができる。
【０１１０】
代替的に、式（ＸＩ）のベンズイミダゾールアルキルエステル化合物は、加水分解して式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸化合物とし、アニリンの代わりに適切なアルコールを使用する以外は、スキーム１反応１に関して記載されたような結合反応に関して記載されたような条件下で、適切なアルコールと結合させてもよい。
【０１１１】
式（ＸＩＶ）のベンズイミダゾール化合物は、反応スキーム１に関して記載されたような結合反応に関して記載されたような条件下で、適切なアミン化合物と結合させることにより、式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸化合物より調製してもよい。
【０１１２】
本主題の発明は、１つまたはそれ以上の原子が、自然界で通常認められる原子質量あるいは質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除き、式（Ｉ）に挙げられているものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含めることができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体がそれぞれ含まれる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物（そのプロドラッグおよび薬学的に許容される化合物およびプロドラッグの塩を含む）は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質の組織分布分析に有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４すなわち１４Ｃ同位体は、その調製および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水すなわち２Ｈなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えばインビボ半減期の上昇または必要用量の減少などによる一定の治療上の利点が得られるため、ある条件においては好ましいことがある。同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬と置換することで、一般的にスキームおよび／または以下の実施例において開示された工程を遂行することによって調製することができる。
【０１１３】
すでに述べたように、本発明の化合物は拮抗薬または作動薬として作用する。化合物の拮抗活性／作動活性は、当技術分野で既知であるあらゆる方法によって測定してよい。例えば、ヒト乳癌ＭＣＦ７細胞および１次培養ラット顆粒膜細胞におけるエストロゲン活性は、その全文を参考文献として本明細書に引用しているPetersen DN, Tkalcevic GT, Koza-Taylor PH, Turi TG
& Brown TA (1998) Identification of estrogen receptor β2, a functional variant of estrogen receptor
expressed in normal rat tissue. Endocrinology 139: 1082-1092におけるように、これまで他の細胞バックグラウンドにおいて報告されているのと同様に、エストロゲン応答性ＥＲＥ３−ＴＫ−ｌｕｘ  ルシフェラーゼレポーターベクターの一過性形質転換によって本質的に評価することができる。ＭＣＦ７細胞活性は、ＥＲαを介し、顆粒層活性はＥＲβを介すると考えられた。ＭＣＦ７細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）から入手し、メーカーによる説明に従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）で形質転換してもよい。ルシフェラーゼは化合物の添加２４時間後に測定することが可能である。一次培養ラット顆粒細胞は、その全文が参照文献として本明細書に組み入れたO'Brien ML, Park K, In Y, & Park-Sarge 0-K (1999)
Characterization of estrogen receptor-β-(ERβ)
messenger ribonucleic acid and protein expression in rat granulosa cells． Endocrinology 140:
4530-4541の記載のように、分離してＥＲＥ３−ＴＫ−ｌｕｘで形質転換してもよい。
【０１１４】
本発明はその具体的実施態様を個別に引用して詳細に記載されているが、本発明の範囲内で多様な変更を実施できることが理解されるであろう。
【０１１５】
その他の性質および利点は、本説明および発明を記載する請求項から明らかであろう。
【実施例】
【０１１６】
以下の例は、当業者に対し、主題の組成物および本明細書に請求された方法がどのように作られかつ評価されるかについての完全な記載を提供するために記載されており、かつ発明者がその発明としてみなす範囲を限定することは意図していない。ＥＲαおよびＥＲβについての受容体拮抗物質としてのこれらの化合物の活性は、受容体結合活性分析によって証明することができる。
【０１１７】
（エストロゲン受容体結合活性分析）
（ヒトＥＲαおよびＥＲβのｃＤＮＡクローニング）
ヒトＥＲαのコード領域は、ＥＸＰＡＮＤ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲシステムを用いて、メーカーの取扱説明書に従い（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）、ヒト乳癌細胞ｍＲＮＡから逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）によってクローン化した。ヒトＥＲβのコード領域は、ＥＸＰＡＮＤ  Ｈｉｇｈ  Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲシステムを用いて、メーカーの取扱説明書に従い（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）、ヒト精巣および下垂体ｍＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによってクローン化した。ＰＣＲ生成物をｐＣＲ２．１ＴＡクローニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）にクローン化し、配列を決定した。各受容体コード領域を哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）。
【０１１８】
（哺乳類細胞の発現）
２９３Ｔ細胞に受容体タンパク質を過剰発現させた。これらの細胞はＨＥＫ２９３細胞（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）に由来し、大きなＴ抗原を安定的に発現するように操作されており、従ってＳＶ４０複製オリジンを含むプラスミドを高いコピー数で複製することができる。２９３Ｔ細胞は、メーカー（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ）の記載に従い、リポフェクトアミンを用いて、ｈＥＲα−ｐｃＤＮＡ３またはｈＥＲβ−ｐｃＤＮＡ３のいずれかで形質転換した。形質転換より４８時間後、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝化塩水（ＰＢＳ）中に細胞をハーベストした。細胞ペレットをＰＢＳ／ＥＤＴＡで１回洗浄した。ＴＥＧ緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、５μｇ／ｍＬアプロチニン、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、０．１ｍｇ／ｍＬ  ペファブロック）中でＤｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いてホモジナイズし、全細胞溶解液を調製した。抽出液を１００，０００×ｇ２時間４℃で遠心分離し、さらに上清を回収した。ＢｉｏＲａｄ試薬（ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，  ＣＡ）を用いて総タンパク質濃度を測定した。
【０１１９】
（競合的結合試験）
多様な化合物が［３Ｈ］−エストラジオール結合を阻害する能力を、報告にあるようにデキストランコーティング活性炭を用いた競合的結合分析により測定した（Leake RE, Habib F 1987 Steroid hormone receptors:
assay and characterization. In: B. GreenおよびR.E. Leake (eds). Steroid Hormones a Practical
Approach. IRL Press Ltd， Oxford. 67-92）。ｈＥＲαまたはｈＥＲβのいずれかを発現している２９３Ｔ細胞抽出物を、５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍｇ／ｍＬ  β−ラクトグロブリン中で、溶液の最終体積を０．２ｍＬとし、競合物質濃度を増加し［３Ｈ］−エストラジオールの濃度を固定して（１４１Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）インキュベートした。全ての競合物質はジメチルスルホキシドに溶解した。受容体の最終濃度は５０ｐＭであり、［３Ｈ］−エストラジオールは０．５ｎＭであった。１６時間後に４℃でデキストランコーティング活性炭（２０μＬ）を加えた。室温で１５分間後、遠心分離して活性炭を除去し、上清に存在する放射性リガンドをシンチレーションカウントにより計測した。全ての試薬は、特に示さない限りシグマ社（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）より入手した。結合分析の結果はＩＣ５０値であり、以降の例における各化合物の下にナノモル（ｎｍｏｌ）単位で報告している。
【０１２０】
（全般的実験手順）
ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ４００分光測定器（Ｖａｒｉａｎ  Ｃｏ．，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により約２３℃でプロトン原子について４００ＭＨｚで記録した。化学シフトはパート・パー・ミリオン単位で表記した。ピークの形状は以下のように標記した：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓ、幅の広い一重線。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルは、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｅｖｅｒｌｙ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）により測定した。塩素または臭素を含むイオンの強度を記載する場合は予測強度比率を確認し（３５Ｃｌ／３７Ｃｌを含むイオンについては約３：１および７９Ｂｒ／８１Ｂｒ−を含むイオンについては１：１）、かつ低質量イオンのみの強度を示す（特に言及する場合を除く）。
【０１２１】
中圧クロマトグラフィは、窒素加圧下でＢｉｏｔａｇｅ精製システム（Ｂｉｏｔａｇｅ，  Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，  Ｖｉｒｇｉｎｉａ）により実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Ｂａｋｅｒ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  （４０  μｍ）  （Ｊ．Ｔ．  Ｂａｋｅｒ，  Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，  Ｎ．Ｊ．）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  （ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，  Ｎ．Ｊ．）のいずれかにより、窒素の低圧下のガラスカラムで実施した。放射状クロマトグラフィは、Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ（モデル７９２４Ｔ、Ｈａｒｒｉｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて実施した。分取クロマトグラフィは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ＧＦ（２０×２０ｃｍ）（Ａｎａｌｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．  Ｎｅｗａｒｋ，  ＤＥ）を用いて実施した。反応溶媒として使用されたジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）より供給された無水グレードであった。用語「濃縮した」は、ロータリーエバポレーターを用いた水流ポンプによる減圧下での溶媒の除去を指す。用語「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。略語「ｈ」は時間を表す。用語「ＴＢＡＦ」はフッ化テトラブチルアンモニウムを意味する。用語「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを意味する。用語「ジクロロメタン」および「塩化メチレン」は同意語であり、この明細書を通じて、および実施例および調製において互換的に使用される。
【０１２２】
（略語）
以下の例および調製に使用される略語には：
１，２ＤＣＥ    １，２−ジクロロエタン
ｄ              二重線
ｄｄ              二重二重線
ｃａｔ．          触媒的
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ            塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エチルアルコールまたはエタノール
Ｅｔ２Ｏ          エチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィ
ｈまたはｈｒ      時間
ｍ                多重線
ＫＨＭＤＳ        カリウムヘキサメチルシラジド
ＬＤＡ            リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ          メチルアルコールまたはメタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量スペクトル
ｎ−ＢｕＬｉ      ｎ−ブチルリチウム
ＮＣＳ            Ｎ−クロロサクシンイミド
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＰＬＣ            分取薄層クロマトグラフィ
ＰＰＡＡ          １−プロパンホスホン酸環状無水物
ｐ．ｓ．ｉ．      ポンド／平方インチ
ｑ                四重線
ＲＴ（又はｒｔ）  室温（約２０から２５℃）
ｓ                一重線
ｓａｔ．          飽和
ｔ                三重線
ＴＢＡＦ          フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィ
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
が含まれる。
【０１２３】
全ての受容体結合分析データは、記載がない限りｎＭ単位である。
【０１２４】
（実施例１）
４−（２−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
（操作Ａ）
（４−メトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３７．６ｇ、２８．０ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）、  ｐ−アニシジン（３２．８ｇ、０．２６６mmol）およびＫ２ＣＯ３（５５．０ｇ、０．３９９ｍｏｌ）  をフラスコ内で合わせ、Ｎ２雰囲気下にて１６０℃で一晩加熱した。混合物を約９０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）を反応物に徐々に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で分配した。残余の固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中で４５分間、完全に溶解するまで撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、洗浄水を集めてさらにＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物全てを合わせ、塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して減圧下で濃縮した。固形残渣を熱ヘキサン（１Ｌ）から再結晶し、（４−メトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（４６．０７ｇ、０．２５３ｍｏｌ、９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２４５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ９．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１８（１Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，オーバーラップｍ），６．９７（３Ｈ，オーバーラップｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ）および３．８４（３Ｈ，ｓ）。
【０１２５】
（操作Ｂ）
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩
（４−メトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（５５．７９ｇ、０．２３ｍｏｌ）、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（２５０ｍＬ、１ｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｇ）の混合物をＰａｒｒ振盪器上で５０ｐ．ｓ．ｉ．で３時間水素化した。混合物を珪藻土で濾過し、パッドを熱ＭｅＯＨで洗浄した（２×２００ｍＬ）。濾液を体積約４００ｍＬに濃縮し、生成した固形物を濾取した。２回目に濾液より採取した固形物を、続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を集め、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに減圧濃縮した。生成した油状物をＥｔ２Ｏに溶解し、１ＭのＨＣｌ  Ｅｔ２Ｏ溶液（１００ｍＬ）を加え、さらに固形物を濾取した。固形物を集め、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（５５．１ｇ、０．１９２ｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２１５。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤ）  δＨ  ７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄｔ），６．９５（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ）および３．７６（３Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
（操作Ｃ）
チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−チオフェンカルボン酸（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６４ｇ、０．３６ｍＬ、２．６１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）の溶液にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０．３３２ｇ、０．３１４ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、さらに窒素気流下で濃縮してチオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３２５。
【０１２７】
（操作Ｄ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドのＡｃＯＨ溶液（３ｍＬ）を８０℃で一晩加熱した。減圧してＡｃＯＨを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に取った。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて水溶液のｐＨが７を上回るようにした。層を分離し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を集め、２０μｍフィルター（Ａｌｌｔｅｃｈ）で濾過し、さらにＮ２気流下で濃縮して１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０７。
【０１２８】
（操作Ｅ）
４−（２−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。溶液を−７８℃に再冷却し、さらにＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温に加温し、さらにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた（ｐＨが７と９の間となるようにした）。混合物を２０μｍフィルター（Ａｌｌｔｅｃｈ）で濾過し、さらに生成した液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、再度濾過してさらにＮ２気流下で濃縮した。混合物を熱ＭｅＯＨから再結晶し、４−（２−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールを得た。  ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ２９３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
（実施例２）
４−（２−チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
（操作Ａ）
チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−チオフェンカルボン酸の代わりに２−チオフェンカルボン酸（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１操作Ｃに記載のものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２５。
【０１３０】
（操作Ｂ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりにチオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０７。
【０１３１】
４−（２−チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−チオフェン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ２９３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０１３２】
（実施例３）
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、チオフェン−２−カルボン酸の代わりにＮ−メチルピロール−２−カルボン酸（０．０９８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例１操作Ｃに記載のものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２２。
【０１３３】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０４。
【０１３４】
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ２９０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｔ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．３１−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
（実施例４）
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−チオフェンカルボン酸の代わりに３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．０８３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例１操作Ｃに記載のものと類似した手順で調製した。ＭＳ  （Ｍ＋１）  ３３８。
【０１３６】
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２０。
【０１３７】
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。溶液を−７８℃に再冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。溶液の温度を室温まで上昇させ、さらにＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ２で洗浄し（２×２０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０２５ｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
（実施例５）
４−［２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸、Ｅｔ３Ｎ（０．２６４ｇ、０．３６ｍＬ、２．６１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）の溶液にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０．３３２ｇ、０．３１４ｍＬ、１．０４６ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ポリマー担持イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、  ０．１５０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ／ｇ担持）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。固形物を濾過して取り除き、反応物を窒素気流下で濃縮して３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  （Ｍ＋１）４０２および４０４（臭素同位体パターン）。
【０１３９】
２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドＡｃＯＨ溶液（３ｍＬ）を８０℃で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で分配し、２０μｍフィルター（Ａｌｌｔｅｃｈ）で濾過し、さらにＮ２気流下で濃縮して２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３８６および３８４（臭素同位体パターン）。
【０１４０】
４−［２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに２−（３−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３７２，３７１（臭素同位体パターン）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
（実施例６）
４−（２−イソチアゾール−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
イソチアゾール−４−カルボン酸はH.P. Benschop, A.M. Oosten,
D.H.J.M. PlatenburgおよびC. Van Hooidonk J. Med. Chem. 1970, 13(6), 1208の手順に従って調製することができる。
【０１４２】
イソチアゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
イソチアゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりにイソチアゾール−４−カルボン酸（０．０６８ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されているものと類似した手順で調製した。
【０１４３】
２−イソチアゾール−４−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−イソチアゾール−４−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりにイソチアゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０８。
【０１４４】
４−（２−イソチアゾール−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−イソチアゾール−４−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール（０．０１５ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに２−イソチアゾール−４−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ２９４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，２Ｈ）。
【０１４５】
（実施例７）
４−［２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸はM.P.L. Caton, D.H. Jones, R.SlackおよびK.R.H. Wooldridge J. Chem. Soc. 1964, 446の手順に従って調製することができる。
【０１４６】
４−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
４−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されたものと類似した手順で調製した。
【０１４７】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに４−メチル−イソチアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２２。
【０１４８】
４−［２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１５ｇ、０．０４８９ｍｍｏｌ）は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１Ｈーベンズイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０８；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
（実施例８）
４−［２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりに４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されたものと類似した手順で調製した。
【０１５０】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２３。
【０１５１】
４−［２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１５ｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０９；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ８．２４−８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６４（ｄ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｄ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例９）
４−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（０．０９４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載のものと類似した手順で調製した。
【０１５３】
２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに３−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３４１。
【０１５４】
４−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１５ｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２７；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ８．１６−８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０３−８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｄ，２Ｈ）。
【０１５５】
（実施例１０）
４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（２．１４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、ピロール−２−カルボン酸（１．２４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．１７ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）にＰＰＡＡ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、６．７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得、これを直接取って次の操作に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）３０８。
【０１５６】
（操作Ｂ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
粗１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドのＡｃＯＨ溶液（２０ｍＬ）を６０−６５℃で一晩加熱した。反応物の温度を室温まで冷却し、さらに減圧して揮発成分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、さらに１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄した（２×５０ｍＬ）。洗浄水を集めて再度ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した（１０：１、２×５０ｍＬ）。有機物を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。この固形物についてフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、  Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５から１：１）を実施し、白色固形の１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．０４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、２操作を通じて４８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２９０。
【０１５７】
（操作Ｃ）
２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＫＯＢｕ（０．０２０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０４８ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（１ｍＬ）として加えた。混合物を室温で１５分間撹拌した。温度を０℃まで低下させ、（４１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）のヨウ化エチルを反応物に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で３時間撹拌した。ヨウ化エチルをさらに加え（１４μＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）、反応物質をさらに室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチングし、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し、６：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た（０．０３９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δＨ７．７８−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｄ，２Ｈ），６．７７−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．９６−５．９８（ｍ，１Ｈ），５．７５−５．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０１５８】
（操作Ｄ）
４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０３９ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下でＢＢｒ３を１．０Ｍ溶液（０．３７９ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。混合物にメタノール（２ｍＬ）を加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製し（ＳｉＯ２、２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離）、４−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７４（ｔ，１Ｈ），５．９７−５．９９（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．８８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０１５９】
（実施例１１）
４−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
（操作Ａ）
フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりにフラン−３−カルボン酸（０．０７６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されたものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０９。
【０１６０】
（操作Ｂ）
２−フラン−３−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−フラン−３−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりにフラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）２９１。
【０１６１】
（操作Ｃ）
４−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−フラン−３−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール（０．０２１ｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）は、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに２−フラン−３−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用し、かつ反応温度が−７８℃ではなく０℃であり、かつ粗残渣をアセトンで粉末化し、濾過してＥｔ２Ｏで洗浄した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）２７７；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ  １０．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５５−６．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０１６２】
（実施例１２）
４−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
３−メチル−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
３−メチル−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりに３−メチル−フラン−２−カルボン酸（０．０８６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２３。
【０１６３】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈーベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈーベンズイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに３−メチル−フラン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０５。
【０１６４】
４−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（３−メチル−フラン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−フラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０５２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を使用し、反応温度は−７８℃を使用するのではなく０℃とし、かつ生成物を１０％アセトンＥｔ２Ｏ混合液で粉末化し、濾過してジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して精製した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋）＋  ２９０；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ  ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例１３）
４−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
フラン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
フラン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりにフラン−２−カルボン酸（０．０７８ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されたものと類似した手順で調製した。
【０１６６】
２−フラン−２−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−フラン−２−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりにフラン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。
【０１６７】
４−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−フラン−２−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに２−フラン−２−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０１６ｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ）を使用し、かつ反応温度は０℃を使用し、生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１）およびＥｔ２Ｏでの粉砕により精製した以外は、実施例１操作Ｅと類似した手順で調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２７７；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．０１−７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９３−９．９７（ｄ，２Ｈ），６．５２−６．５３（ｄ，２Ｈ），６．１６−６．１７（ｄ，１Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１４）
４−［２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トランス−３−（１−ピロリジノ）アクリル酸エチル（１．０４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、１−ニトロプロパン（０．６０４ｇ、０．６ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（１．２８ｇ、１．２ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０９４ｇ、０．１３ｍＬ、０．９２４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）を室温で２時間撹拌し、次に６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、沈殿物を濾取し、さらにトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。集めた洗浄液および濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ、  ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、無色油状の３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルが得られ、これを放置したところ固形化した（０．８１７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣＩ３）δＨ  ８．８０（１Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｑ  ７．５Ｈｚ）および１．３４−１．２６（６Ｈオーバーラップｍ）。
【０１６９】
（操作Ｂ）
３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸
３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５３８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）溶液に５Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ＝３に酸性化し、さらに水で希釈した（１５ｍＬ）。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、塩水で洗浄し（１×２０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、さらに減圧濃縮して油状の３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．３８２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ  ８．９２（１Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）および１．３０（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。
【０１７０】
（操作Ｃ）
３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．３２４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．１９１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し（３５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。この物質は精製することなく次の操作に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ  ８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ）７．１８−７．１０（３Ｈ，ｍ）；６．８５−６．５６（５Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）および１．２５（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。
【０１７１】
（操作Ｄ）
２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−エチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．３７９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらにヘプタン（４０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、再度減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して黄色油状の２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３５４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２操作を通じた収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ  ７．９０−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．０６（７Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）および１．３１（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。ＭＳ  ３２０（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（操作Ｅ）
４−［２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３５０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて慎重にクエンチングした。１５分間撹拌を続けながら飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝７に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。  集めた有機抽出物を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過してさらに減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへのグラジエント溶離）、くすんだ白色の固形物である４−［２−（３−エチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．１０８ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ  ８．２６（１Ｈ，ｓ），７７．７４（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），７．３５−７．１８（５Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）および１．２０（３Ｈ、ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。ＭＳ  ３０６（Ｍ＋１）。
【０１７３】
（実施例１５）
４−［２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
シクロプロパンカルバルデヒドオキシム
シクロプロパンカルバルデヒドオキシムは、ＷｕおよびＷａｎｇ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ５９，  ６２２の手順に従って調製した。
【０１７４】
（操作Ａ）
３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
水浴で温度を２５から３０℃に維持しながらＮ−クロロサクシンイミド（８．３８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣＩ３溶液（１００ｍＬ）にピリジン（０．５ｍＬ、０．４８９ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。シクロプロパンカルバルデヒドオキシム（５．３４ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液として混合物に加え、さらに室温で１０分間撹拌を続けた。トランス−３−（１−ピロリジノ）アクリル酸エチル（５．３１ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（１５ｍＬ）を添加し、さらに撹拌を５分間継続しながらトリエチルアミン（６．３ｇ、９．０ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３溶液（２０ｍＬ）として加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、一晩穏やかに還流した。混合物を室温まで冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（４×１５０ｍＬ）。Ｅｔ２Ｏ抽出物を集めて１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（４×１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、減圧濃縮した。生成した油状物に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで）、油状の３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．１２６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００  ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ  ８．７６（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｍ）および１．４０−０．８６（４Ｈ，ｍ）。
【０１７５】
（操作Ｂ）
３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸
３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．０９９ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ溶液（１：１、１ｍＬ）に５Ｎ  ＮａＯＨ（０．３２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、さらに水（５ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾取し、さらに減圧濃縮して油状の３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．０６３ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ  ８．８７（１Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ）および１．０７（４Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
（操作Ｃ）
３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．１７２ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．０６９ｇ、０.３９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０．３６ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し（３５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。この物質は精製することなく次の操作に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣＩ３）δＨ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｍ），７．３７−６．７２（７Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ）および１．４９−０．８６（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ３５０（Ｍ＋１）。
【０１７７】
（操作Ｄ）
２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．１２９ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）にＨＣｌを４Ｍジオキサン溶液（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、さらに減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して、黄色油状の２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、これを放置すると固形化した（０．９７ｇ、２操作を通じた収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．１４（５Ｈ，オーバーラップｍ），７．６４（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｍ）および１．０２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ３３２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
（操作Ｅ）
４−［２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０９０ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて慎重にクエンチングした。１５分間撹拌を続けながら飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨをｐＨ＝７に調節し、さらに水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。  集めた有機層を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過してさらに減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでのグラジエント溶離）、くすんだ白色固形物である４−［２−（３−シクロプロピル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０６９ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ８．３０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ）および０．９８−０．８５（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ３１８（Ｍ＋１）。
【０１７９】
（実施例１６）
４−［２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．８２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＮａＯＨを５Ｎ水溶液として添加した（２５ｍＬ）。反応物を室温で一晩撹拌し、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、水で希釈して体積１００ｍＬとし、さらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し（１５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して白色固形物である３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（２．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ２．９０（２Ｈ、ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）および１．３０（３Ｈ、ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。
【０１８０】
（操作Ｂ）
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１、２−ジアミン二塩酸塩（０．２９２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．１８９ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０．３６ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。この物質は精製することなく次の操作に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ８．２０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．０９（３Ｈ，オーバーラップ，ｍ）６．７７（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）および１．１９（３Ｈ，ｍ）。
【０１８１】
（操作Ｃ）
２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．３３８ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらにヘプタン（４０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、再度減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して黄色油状の２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２９０ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、２操作を通じた収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９０（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．４０−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）および１．０８（３Ｈ，ｔ  ７．５Ｈｚ）。ＭＳ３３４（Ｍ＋１）。
【０１８２】
（操作Ｄ）
４−［２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２８０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩緩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて慎重にクエンチングした。１５分間撹拌を続けながら飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨをｐＨ＝７に調節し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機抽出物を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過してさらに減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでのグラジエント溶離）、くすんだ白色の固形物である４−［２−（３−エチル−５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．１０８ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８４（１Ｈ、ｄ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），７．５６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．５Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）および１．０５（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。ＭＳ３２０（Ｍ＋１）。
【０１８３】
（実施例１７）
４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．９４２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．５００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（３．０ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧乾燥した。生成した油状物質に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２，Ｂｉｏｔａｇｅ，２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油状の５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．７２９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＭＳ３２４（Ｍ＋１）。
【０１８４】
（操作Ｂ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
５−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．５２５ｇ．１．６２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらにヘプタン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、再度減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。生成した油状物に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油状の１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１２７ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８６（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）および２．７９（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３０６（Ｍ＋１）。
【０１８５】
（操作Ｃ）
４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩に撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて慎重にクエンチングした。１５分間撹拌を続けながら、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨをｐＨ＝７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧乾燥した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離）、くすんだ白色の固形物として４−［２−（５−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０５６ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７５（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．５Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．５Ｈｚ）および２．６５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ２９２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
（実施例１８）
４−［２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．９４２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸（０．５００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（３．０ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）および塩水（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧乾燥した。生成した油状物に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油状の３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．５１２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ８．９１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．５Ｈｚ），７．１１−７．０７（５Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ）および２．４４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３２４（Ｍ＋１）。
【０１８７】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド（０．４９７ｇ．１．５４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらにヘプタン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解し、再度減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）および塩水（１×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧乾燥した。生成した油状物に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油状の１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３１９ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ）および２．５９（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３０６（Ｍ＋１）。
【０１８８】
４−［２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２２５ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて慎重にクエンチングした。１５分間撹拌を続けながら、飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨをｐＨ＝７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧乾燥した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶離）、くすんだ白色の固形物として４−［２−（３−メチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０６７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．２８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（３Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｍ）および２．４５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ２９２（Ｍ＋１）。
【０１８９】
（実施例１９）
４−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸はD. W. Knight,およびA. P. Nott J. Chem. Soc. Trans. 1, 1983, 791-794に記載の手順に従って調製した。
【０１９０】
（操作Ａ）
２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．１４９０ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）にＰＰＡＡ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、０．３１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にポリマー担持イソシアネートビーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １．７ｍｍｏｌ／ｇ担持、０．２００ｇ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、さらに減圧濃縮して２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。この物質は次の操作に直接使用した。ＭＳ３３９（Ｍ＋１）。
【０１９１】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−メチル−チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドのＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を実施し、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０８７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２操作を通じて５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８４（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ８．０および１．０Ｈｚ），７．３１−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ），６．９７−６．８９（３Ｈ，ｍ）および２．５４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３２１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
４−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０８７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を０℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温に加温しながら６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応をクエンチングし、さらに減圧濃縮した。残渣について分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を実施し、４−［２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０２９ｇ、９４．５μｍｏｌ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８８（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．０  Ｈｚ），７．６２−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．２７（３Ｈ，ｍ），６．９７−６．９０（３Ｈ，ｍ）および２．５３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３０７（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（実施例２０）
４−［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．１４９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および２−メチル−フラン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）にＰＰＡＡ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、０．３１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にポリマー担持イソシアネートビーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １．７ｍｍｏｌ／ｇ担持、０．２００ｇ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、さらに減圧濃縮して２−メチル−フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。この物質は次の操作に直接使用した。ＭＳ３２３（Ｍ＋１）。
【０１９４】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−フラン−３−イル）−１Ｈーベンズイミダゾール
２−メチル−フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドのＡｃＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、さらに減圧濃縮した。残渣に対して分取ＴＬＣを実施し（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２操作を通じて４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ｄ６−アセトン）δＨ７．７３（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ６．０および１．０Ｈｚ），７．４７−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．０Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ  Ｊ  １．５Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ）および２．６４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３０５（Ｍ＋１）。
【０１９５】
４−［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチル−フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０２０ｇ、６５．７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）にＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応をクエンチングし、さらに減圧濃縮した。残渣について分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を実施し、４−［２−（２−メチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１０ｇ、３４．５μｍｏｌ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ｄ６−アセトン）δＨ７．７１（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．０７（８Ｈ，ｍ）および２．６５（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ２９１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
（実施例２１）
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．１４９ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）にＰＰＡＡ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、０．３１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にポリマー担持イソシアネートビーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １．７ｍｍｏｌ／ｇ担持、０．２００ｇ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、さらに減圧濃縮して２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。この物質は次の操作に直接使用した。ＭＳ３３７（Ｍ＋１）。
【０１９７】
２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドのＡｃＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を６０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷まし、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、さらに減圧濃縮した。残渣に対して分取ＴＬＣを実施し（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０６９ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、２操作を通じて４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ｄ６−アセトンδＨ７．７１（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．４０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．０９（５Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ）および２．１３（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３１９（Ｍ＋１）。
【０１９８】
４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０２０ｇ、６２．８μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）にＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）により反応をクエンチングし、さらに減圧濃縮した。残渣について分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を実施し、４−［２−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１５ｇ、４９．３μｍｏｌ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ３００ＭＨｚ（ｄ６−アセトン）δＨ７．６９（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  ７．５および１．０Ｈｚ），７．３０−７．０６（７Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ）および２．１１（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ３０５（Ｍ＋１）。
【０１９９】
（実施例２２）
４−［２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．２０６ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．５ｍＬ）を０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳを０．５Ｍのトルエン溶液（１．６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌しながら、混合物の温度を徐々に室温に上昇させ、このとき１−ヨードプロパン（０．１２０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチングし、さらにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ／水（１：１  １×１０ｍＬ）で洗浄し、さらに洗浄水をＣＨ２Ｃｌ２（１×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して油状物を得、これについてフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、７：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を実施し、無色油状の１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０３６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、４５％）。を得た１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．７８（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．２８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．５Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ  １．５および１．０Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），１．７１（２Ｈ，ｍ）および０．８４（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。ＭＳ２７６（Ｍ＋１）。
【０２００】
（操作Ｂ）
４−［２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０３５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物を再度−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加により慎重にクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１×２０ｍＬ）で洗浄し、さらに水層を再度ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１、１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、さらに減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離）、油状の４−［２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１３ｇ、４１．０μｍｏｌ、収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．０７（３Ｈ，ｍ），６．９１−６．８３（３Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｍ）および０．７３（３Ｈ，ｔ  Ｊ  ７．５Ｈｚ）。ＭＳ３１８（Ｍ＋１）。
【０２０１】
（実施例２３）
４−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．６４４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温し、再度−７８℃に冷却し、さらにＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチングした。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１×８０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水を再度１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールを得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７８（１Ｈ，ｍ）７．６０−７．２４（８Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｍ）および５．４６（１Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
（操作Ｂ）
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．３７７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．３９８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＫＨＭＤＳを０．５Ｍのトルエン溶液（３．０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌しながら、臭化ベンジル（０．２４５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、さらに洗浄水をＣＨ２Ｃｌ２（１×３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して油状物を得、これについてフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、無色油状の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．３６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ１０．８６（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．５１−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｍ）および５．１８（２Ｈ，ｓ）。ＭＳ３６６（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（操作Ｃ）
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１００ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．１４４ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）にＫＨＭＤＳを０．５Ｍのトルエン溶液（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌しながら、ヨウ化イソプロピル（０．１３４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、さらに１８−クラウン−６（０．１４５ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および０．５Ｍトルエン溶液としたＫＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６０時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、さらに洗浄水をＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して油状物を得、これについてフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、無色油状の１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０３０ｇ、７３．７μｍｏｌ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．７８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．１３（９Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，７重線Ｊ６．５Ｈｚ）および１．３５（６Ｈ，ｄ  Ｊ  ６．５Ｈｚ）。ＭＳ４０８（Ｍ＋１）。
【０２０４】
（操作Ｄ）
４−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０２８ｇ、６８．８μｍｏｌ）およびＮＨ４ＨＣＯ２（０．０９２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）に触媒量のパラジウム黒を加えた。混合物を３時間加熱還流し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、さらに珪藻土で濾過した。濾液を水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、さらに水層を再度ＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、さらに減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２：３で溶離）、４−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０１２ｇ、３７．９μｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ、７重線Ｊ６．５Ｈｚ）および１．２４（６Ｈ、ｄ  Ｊ  ６．５Ｈｚ）。ＭＳ３１８（Ｍ＋１）。
【０２０５】
（実施例２４）
３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（２−ニトローフェニル）−アミン
１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．４６ｇ、０．０３８７ｍｏｌ），４−メトキシ−２−メチルアニリン（５．３１ｇ、０．０３８７ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．０２ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で７２時間加熱した。残渣を室温まで冷まし、水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで３３％ＣＨ２Ｃｌ２ヘキサン液で溶離して精製し、（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（８．６５ｇ、０．０３３２ｍｏｌ、８６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）２６１；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１５（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６１−６．６４（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
（操作Ｂ）
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸
（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（８．３５ｇ、０．０３２３ｍｏｌ）およびパラジウム黒（０．６２ｇ）のメタノール（９５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１６．２ｍＬ）を加えた。溶液を５０ｐ．ｓ．ｉ．のＨ２下に保ち、Ｐａｒｒシェーカーで一晩振盪した。反応混合物を珪藻土プラグで濾過し、さらに減圧濃縮してＮ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミンの二塩酸塩を得た。（ＭＳ（Ｍ＋１）２２９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，１Ｈ），６．５６−６．６７（ｍ，３Ｈ），６．４６−６．４８（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
（操作Ｃ）
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−ピロール−カルボン酸（０．１０６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２８６ｇ、０．３９ｍＬ、２．８３３ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンのＣＨ２Ｃｌ２溶液に５０％の１−プロパンリン酸環状無水物酢酸エチル溶液、（０．３４０ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ））を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。イソシアネート捕捉ビーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を反応混合物に加えて過量のＮ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを取り除き、懸濁液を数時間撹拌した。濾過によりビーズを取り除き、濾液を減圧濃縮して１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得、これを取って次の操作で直接使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）＋３３６。
【０２０８】
（操作Ｄ）
１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈーベンズイミダゾール
粗１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドに氷酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２日間、次に８０℃で１晩撹拌した  反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集めてＭｇＳＯ４で乾燥し、さらに濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ１：８ヘキサン）で精製し、１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３１８；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ７．６９−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．８９−５．９１（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
（操作Ｅ）
３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０４０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物を再度−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の添加によりクエンチングした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して３−メチル−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．０３４ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６２−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．９２−５．９４（ｍ，１Ｈ），５．７６−５．７７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
（実施例２５）
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチルーフェノール
（操作Ａ）
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２００ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．１８６ｇ、１．３１５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１３ｍＬ、４．３８５ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）に５０％の１−プロパンリン酸環状無水物酢酸エチル溶液、（１．０５ｍＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応物質をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮して３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）３５２。
【０２１１】
（操作Ｂ）
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−カルボン酸［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの無水メタノール溶液（７ｍＬ）に４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液としたＨＣｌ（１．１ｍＬ、４．３８５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で一晩撹拌した。さらにＨＣＬジオキサン溶液、（１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、再び溶液を６０℃で一晩加熱した。反応物質を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、さらに濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）による精製、ＣＨ２Ｃｌ２による溶離により２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た（０．１５１ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、２操作を通じた収率５２％）。ＭＳ  （Ｍ＋１）３３４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８２−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｔ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｔ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７６−７．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
（操作Ｃ）
４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチルーフェノール
２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１４３ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を窒素雰囲気中で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）として加え、反応物を溶液として室温で一晩撹拌した。反応物を再度−７８℃に冷却し、メタノール（０．３ｍＬ）で反応をクエンチングした。混合物の温度を室温に上昇させながら、飽和重炭酸で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮して４−［２−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール（０．２７２５ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  （Ｍ＋１）＋３２０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．９８−８．００（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８４（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２１３】
（実施例２６）
４−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸（０．１０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１７６ｇ、０．２４ｍＬ、１．７４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）の１，２−ジクロロエタン溶液（２ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯＡｃ溶液（０．２０９ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、さらにポリマー担持イソシアネートビーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（０．２００ｇ、１．７ｍｍｏｌ／ｇ担持）を添加した。反応物を４時間撹拌し、次に濾取によりビーズを取り除き、混合物を窒素気流下で濃縮して３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ（Ｍ＋１）３３９。
【０２１４】
（操作Ｂ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりに３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２１。
【０２１５】
（操作Ｃ）
４−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製し、さらに生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，  Ｊ  ５．０Ｈｚ），７．３６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，Ｊ  ５．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｍ）および２．１９（３Ｈ，ｓ）。
【０２１６】
（実施例２７）
４−（２−イソチアゾール−５−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
イソチアゾール−５−カルボン酸は、M.P.L.
Caton、D.H.
Jones, R.SlackおよびK.R.H. Wooldridge J. Chem. Soc. 1964, 446の操作に従って調製することができる。
【０２１７】
（操作Ａ）
イソチアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
イソチアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドは、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸の代わりにイソチアゾール−５−カルボン酸（０．０６７ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を使用した以外は実施例５操作Ａに記載されたものと類似した手順で調製した。
【０２１８】
（操作Ｂ）
２−イソチアゾール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−イソチアゾール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドの代わりにイソチアゾール−５−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドを使用した以外は実施例１操作Ｄに記載されているものと類似した手順で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３０８。
【０２１９】
（操作Ｃ）
４−（２−イソチアゾール−５−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−イソチアゾール−５−イル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに２−イソチアゾール−５−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で調製した。ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ．８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５Ｈｚ）および７．１３（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（Ｍ＋１）２９４。
【０２２０】
（実施例２８）
４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
（操作Ａ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−フェニルベンズイミダゾール（０．３００ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェニルボロン酸（０．４７６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．４２１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および分子ふるい（約２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液（１０ｍＬ）にピリジン（０．２４４ｇ、０．２５０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、さらに珪藻土で濾過した。有機溶液を１０％Ｋ２ＣＯ３（２×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮する。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２  ２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、無色油状の１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０５９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ３０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３５（ｍ，８Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
（操作Ｂ）
４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、実施例１操作Ｅに記載されたものと類似した手順に従い、１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールより調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２８７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２２２】
（実施例２９）
４−［２−（４−ヒドロキシル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
４−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
（４−メトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、反応混合物に塩化ｐ−アニソイル０．０９８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を１０分間撹拌し、氷浴を除去し、さらに１７時間にわたって混合物を室温に加温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和重炭酸塩水溶液（２×２０ｍＬ）および水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、さらに減圧濃縮して４−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ３４９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．００−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
（操作Ｂ）
１，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
４−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を氷酢酸溶液（５ｍＬ）とし、８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、さらに混合物を飽和重炭酸塩水溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して１，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１６ｇ、ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２４】
（操作Ｃ）
４−［２−（４−ヒドロキシル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（４−ヒドロキシル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール（０．１０８ｇ、ｍｍｏｌ）は、粗残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３：２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製した以外は、実施例１操作Ｅに記載されているものと類似した手順で、１，２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールより調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＋  ３０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２５】
（一般的手順）
（操作１）
酸（１．５当量）、Ｅｔ３Ｎ（５．０当量）、ＤＭＡＰおよびＮ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸（１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）にＰＰＡＡ（２．０当量）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。未反応のＮ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを、ポリマー担持イソシアネート（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で捕捉した。濾取によりポリマービーズを除去し、Ｎ２気流下で揮発成分を除去する。
【０２２６】
（操作２）
次に残渣をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、さらに８０℃で一晩加熱する。減圧してＡｃＯＨを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する（水層のｐＨが７を上回るまで）。水層を集めて再度ＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）で抽出する。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４またはＡｌｌｔｅｃｈ  ｓｐｉｃｅ  ｆｉｌｔｅｒ, Alltech Associates Inc. 2051 Waukegan Road,
Deerfield, IL 60015）、さらに揮発物質をＮ２気流下で除去する。
【０２２７】
（操作３）
残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却しながら、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液として加える（約４．０当量）。反応物を一晩緩やかに撹拌しながら徐々に温度を室温に高め、このときＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチングする。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて溶液のｐＨをｐＨ＝８に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１×１０ｍＬ）で抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４またはＡｌｌｔｅｃｈ  ｓｐｉｃｅ  ｆｉｌｔｅｒ）、さらにＮ２気流下で濃縮する。再結晶（熱ＭｅＯＨまたは熱ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、分取ＴＬＣまたは逆相ＨＰＬＣで精製を実行し、望ましい生成物を得る。
【０２２８】
実施例３０から４５は、各実施例で規定した適切なカルボン酸を用い、上記の手順に従って調製した。
【０２２９】
（実施例３０）
４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−フェノール
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸は、参照文献Jones, Charles D.; Jevnikar, Mary G.; Pike, Andrew J.; Peters, Mary K.;
Black. Larry J.らJ. Med. Chem.1984, 27 (8);
1057-1066に従って調製することができる。
【０２３０】
４−｛２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−フェノールは、一般的手順に従い、４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸をカルボン酸として用いて調製し、最終生成物は熱ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。ＭＳ（Ｍ＋１）４００。
【０２３１】
（実施例３１）
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは最終生成物の精製が不要であり、かつ操作１の間にポリマー担持イソシアネートビーズを添加した以外は一般的手順に従いｏ−クロロ安息香酸を用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）３２１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．６８（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
（実施例３２）
４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、最終生成物の精製が不要であった以外は一般的手順に従いイソ酪酸を用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）２５３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）。
【０２３３】
（実施例３３）
（±）−４−（２−ｓｅｃ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−ｓｅｃ−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、最終生成物の精製が不要であった以外は一般的手順に従い（±）−２−メチル酪酸を用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）２６７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），０．９０−０．９４（ｔ，３Ｈ）。
【０２３４】
（実施例３４）
４−［２−（４−ヨード−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（４−ヨード−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、最終生成物を熱ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製した以外は、一般的手順に従い４−ヨード安息香酸を用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）４１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
（実施例３５）
４−（２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、最終生成物を熱ＭｅＯＨからの再結晶により精製した以外は、一般的手順に従いシクロプロパンカルボン酸を用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）２５１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δＨ８．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２１（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
（実施例３６）
４−（２−シクロペンチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−シクロペンチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、最終生成物の精製が不要であり、かつ全ての溶液をＡｌｌｔｅｃｈ  ｓｐｉｃｅ  ｆｉｌｔｅｒｓを用いて乾燥した以外は、一般的手順に従いシクロペンタンカルボン酸を用いて調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）２７９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｄ，２Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
（実施例３７）
４−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、最終生成物を熱ＭｅＯＨからの再結晶により精製し、かつ溶液の乾燥にＡｌｌｔｅｃｈ  ｓｐｉｃｅ  ｆｉｌｔｅｒを用いた以外は、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸を用いて一般的手順に従って調製した。
【０２３８】
（実施例３８）
４−（２−エチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−エチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−エチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、カルボン酸の代わりに塩化プロピオニルを用い、全ての溶液をＡｌｌｔｅｃｈ  ｓｐｉｃｅ  ｆｉｌｔｅｒを用いて乾燥し、かつ逆相ＨＰＬＣを用いて最終生成物を精製した以外は、一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２３９；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ７．６３−７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０２３９】
（実施例３９）
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、逆相ＨＰＬＣを用いて最終生成物を精製し、ＭｇＳＯ４を用いて全ての溶液を乾燥した以外は、トリフルオロ酢酸を用いて一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２７９；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｄ，２Ｈ）。
【０２４０】
（実施例４０）
４−（２−シクロペント−１−エニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−シクロペント−１−エニル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、ＭｇＳＯ４を用いて全ての溶液を乾燥し、かつ逆相ＨＰＬＣを用いて最終生成物を精製した以外は、シクロペントー１−エンカルボン酸を用いて一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２７７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６７−７．７０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．８２−５．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
（実施例４１）
４−（２−シクロブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
４−（２−シクロブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノールは、最終生成物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶し、かつさらなる精製が不要であった以外は、シクロブタンカルボン酸を用いて一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２６５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６７−７．６９（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｄ，２Ｈ），３．６１−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
（実施例４２）
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ｂ）
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
４−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、最終生成物の精製が不要であった以外は、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を用い一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３７１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
（実施例４３）
１−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノン
１−｛４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−エタノンは、最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）で精製した以外は、４−アセチル安息香酸を用い一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３２９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．９４−７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
（実施例４４）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンゾニトリルは、操作２の生成物を分取ＴＬＣで精製し、全ての溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ最終生成物は放置すると結晶化してさらなる精製が不要であった以外は、４−シアノ安息香酸を用い一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１６（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｄ，２Ｈ）。
【０２４５】
（実施例４５）
４−［２−（４−ビニル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
４−［２−（４−ビニル−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノールは、操作２の生成物を分取ＴＬＣで精製し、全ての溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、かつ最終生成物のさらなる精製が不要であった以外は、４−ビニル安息香酸を用いて一般的手順に従って調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｄ，２Ｈ），５．４９−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３８（ｔ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
（実施例４６）
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２００ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸（０．２０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１３ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に５０％酢酸エチル溶液として１−プロパンリン酸環状無水物（１．０５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。あらゆる未反応アミンを除去するために、ＰＳ−イソシアネート（１５０ｍｇ）捕捉ビーズを添加し、混合物を１時間撹拌したのちビーズを濾取した。イソシアネートビーズ（３００ｍｇ）を追加し、１晩撹拌を続けた。ビーズを再度濾取した。反応物質を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮して２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ）＋３６７。
【０２４７】
２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−ベンズアミドのメタノール溶液（７ｍＬ）にＨＣｌを４Ｎの１，４−ジオキサン溶液（１．１ｍＬ、４．３９ｍｏｌｅｓ）として加え、溶液を６０℃で一晩撹拌した。さらにＨＣＬ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、さらに溶液を再び６０℃で一晩加熱した。反応物質を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さらに濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）による精製、塩化メチレンによる溶離により２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０４４ｇ、２操作を通じて収率１４％）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３４９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８６−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール
２−（２−クロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．０４４ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に−７８℃、窒素雰囲気下で、三臭化ホウ素を１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）として加え、反応物を撹拌しながら溶液を一晩室温に加温した。反応物を再度−７８℃とし、メタノール（０．３ｍＬ）で反応をクエンチングした。室温に加温しながら、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機物質を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さらに濃縮して４−［２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−３−メチル−フェノール（０．０９１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３３５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．９７−７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．７８（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３２（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．７４（ｄ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
（実施例４７）
３−メチル−４−（２−ｏ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
Ｎ−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−２−メチル−ベンズアミド
Ｎ−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２００ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイル酸（０．１７８ｇ、１．３１５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６１３ｍＬ、４．３８５ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に５０％酢酸エチル溶液として１−プロパンリン酸環状無水物（１．０５ｍＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。あらゆる未反応アミンを除去するために、ＰＳ−イソシアネート（０．１５０ｇ）捕捉ビーズを添加し、混合物を１時間撹拌した後にビーズを濾取した。イソシアネートビーズ（０．３００ｇ）を追加し、１晩撹拌を続けた。ビーズを再度濾取した。反応物質を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さらに濃縮してＮ−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−２−メチル−ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ）＋３４７。
【０２５０】
１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
無水メタノール（７ｍＬ）に溶解した粗Ｎ−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−２−メチル−ベンズアミドに、ＨＣｌを４Ｍの１，４−ジオキサン溶液（１．１ｍＬ、４．３８５ｍｏｌｅｓ）として加え、さらに溶液を６０℃で一晩撹拌した。さらにＨＣＬ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液を再び６０℃で一晩加熱した。反応物質を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さらに濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）による精製、５０％ヘキサン塩化メチレンで溶離したのち、塩化メチレン、次に５０％酢酸エチル塩化メチレン溶液で溶離することにより、１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１５０ｇ、２操作を通じて収率４９％）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３２９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８６−７．８８（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｔ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
３−メチル−４−（２−ｏ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−ｏ−トリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１５５ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に、−７８℃、窒素雰囲気下で１Ｍの三臭化ホウ素（１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を撹拌しながら溶液を一晩室温に加温した。温度を再度−７８℃とし、メタノール０．３ｍＬで反応をクエンチングした。室温で、反応物質を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機物質を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さらに濃縮して３−メチル−４−（２−ｏ−トリル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール（０．１４３ｇ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．９５−７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｔ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｔ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．７４（ｄ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
（実施例４８）
４−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
（操作Ａ）
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．２８６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（０．２００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）にＰＰＡＡ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．３２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで４８時間撹拌した。反応混合物をＮ２気流下で濃縮し、次の操作で直接使用した。ＭＳ２９７（Ｍ＋１）。
【０２５３】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
１−メチル−シクロプロパンカルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アミドのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＨＣｌを４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）として加え、溶液を６０℃で一晩加熱したところ、沈殿物が形成された。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に加え、沈殿を溶解し、さらに６０℃で２４時間加熱を続けた。反応物をＲＴまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水溶液のｐＨが約１０から１２で一定するまで１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらにＮ２気流下で濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５で溶離）、望ましい油状生成物（０．２７０ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、２操作に渡る収率９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．７３（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．００（３Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），１．２３（２Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｓ）および０．６８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ２７９（Ｍ＋１）。
【０２５４】
４−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（１−メチル−シクロプロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２８０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌し、徐々にＲＴに加温し、再度−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水溶液を集めて再度ＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２：３）、望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．０４−６．９７（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．１７（２Ｈ，ｍ）および０．６８（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ２６５（Ｍ＋１）。
【０２５５】
（実施例４９）
４−（２−シクロプロピルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
（操作Ａ）
２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アセトアミド
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（０．２８６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、シクロプロピル−酢酸（０．２００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ．）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）にＰＰＡＡ（５０％ＥｔＯＡｃ溶液、１．３２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで４８時間撹拌し、次にポリマー担持イソシアネートビーズ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １．７ｍｍｏｌ／ｇ担持、０．２００ｇ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、Ｎ２気流下で濃縮し、直接次の段階で使用した。
【０２５６】
（操作Ｂ）
２−シクロプロピルメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
粗２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−アセトアミドのＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＨＣｌを４．０Ｍの１，４−ジオキサン溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）として加え、さらに溶液を６０℃で一晩加熱したところ、沈殿物が形成された。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に加え、沈殿を溶解し、さらに６０℃で２４時間加熱を続けた。反応物をＲＴまで冷まし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水溶液のｐＨが約１０から１２を維持するまで１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらにＮ２気流下で濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィを実施し（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：５で溶離）、望ましい油状生成物を得た（０．２１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２操作に渡る収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．７９（１Ｈ，ｄ  Ｊ  ８．０Ｈｚ），７．２８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．０７−７．０１（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），１．０９（１Ｈ，ｍ），０．４８（２Ｈ，ｍ）および０．１０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ２７９（Ｍ＋１）。
【０２５７】
（操作Ｃ）
４−（２−シクロプロピルメチルーベンゾイミダゾール−１−イル）−フェノール
２−シクロプロピルメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２１０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）ＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌し、徐々にＲＴに加温し、再度−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３（１×１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水を集めて再度ＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣に対してフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２：３で溶離）を実施し、望ましい生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ９．０Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｄ  Ｊ  ７．０Ｈｚ），０．９８（１Ｈ，ｍ），０．４５（２Ｈ，ｍ）および０．０８（２Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
（実施例５０）
４−（１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
ｏ−フェニレンジアミン二塩酸（１０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（１６．２５ｍＬ，１１６．７ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、塩化ｐ−アニソイル５．６８（３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させたが、物質は精製しなかった。ＭＳより、目標のモノアシル化合物［（ＭＨ）＋  ２４３］の他ジアシル副産物および環閉鎖ベンズイミダゾールが示された。
【０２５９】
２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
粗Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミドに酢酸（１００ｍＬ）を加え、反応材料を８５から９０℃で４８時間加熱した。反応は不完全であり、酢酸を蒸発させた。粗残渣にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液で溶液を中和してｐＨ６とした。有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。３日間で油状物中に白色結晶固形物が形成され、混合物をデカントした。白色固形物であるジアシル化合物を濾取し、酢酸エチルおよびアセトンで洗浄した。濾液およびデカントした油状物を集めた。さらに白色固形物が沈殿したので濾取した。濃縮濾液を塩化メチレンおよび酢酸エチル（３０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を冷蔵庫で一晩冷却したところ、羽毛状の白色結晶（目的生成物）が形成されたので、濾取した。濾液を濃縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。ロータリーエバポレーターで曇りが生じるまで塩化メチレンをゆっくり除去した。物質を回転させて内容物を再溶解し、ガラスの表面をひっかいて結晶の形成を誘導した。結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。全ての採取物を集めて２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４ｇ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２２５；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ８．１４−８．１６（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０２６０】
４−（１−チオフェン−３−イル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
（操作Ａ）
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
窒素雰囲気下で炎で乾燥させたフラスコに２−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．４００ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、３−ヨードチオフェン（０．１８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム５８０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン２９２ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）、トランス、トランス−ジベンジリジンアセトン１８７ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）およびキシレン３ｍＬを加えた。反応混合物を１２５℃で４８時間加熱した。ＴＬＣにより、大半が出発物質であることが示されたので、新たな原料に由来する炭酸セシウムを４５０ｍｇ添加した。原料を撹拌しながら１６５℃で４時間加熱した。ＴＬＣに変化が見られなかったので、週末を通して加熱を続けた。溶媒を除去し、ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより粗残渣を精製して、不純な黄色油状物１４ｍｇを得た。分取ＴＬＣ（１．０ｍｍ）でジエチルエーテルで溶離してさらに精製し、純粋な２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７ｍｇを得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３０７；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン）δＨ７．６４−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。上記の生成物７．０ｍｇに塩化メチレン２．５ｍＬを加えた。
【０２６１】
（操作Ｂ）
４−（１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの塩化メチレン溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素を１．０Ｍの塩化メチレン溶液（０．０８ｍＬ）としてシリンジにより１滴ずつ加えた。反応物質を室温で一晩撹拌した。メタノールでクエンチングした後溶媒を取り除き、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、さらに重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムで洗浄した。分取ＴＬＣ（１．０ｍｍ）により精製してジエチルエーテルにより溶離し、純粋な標題化合物７．４ｍｇを得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２９３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６６−７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０１−７．０２（ｄ，１Ｈ）。
【０２６２】
（実施例５１）
４−（１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
（操作Ａ）
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、３−ヨードチオフェンの代わりに２−ヨードチオフェンを使用した以外は、実施例５０操作Ａに記載されているものと類似した方法で調製した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３０７；  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７１−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６３】
４−（１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール
２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの代わりに  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを使用した以外は、実施例５０操作Ｂの方法に従って保護基を脱離させた。最小量のアセトンを用いて粉末化した後、ジメチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、４−（１−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェノール（０．０２７ｇ、９２．５μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ２９３；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７１−６．７３（ｄ，２Ｈ）。
【０２６４】
（実施例５２）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−テレフタル酸メチルエステル
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸（２３．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）、モノメチルテレフタル酸（１７．３ｇ、０．０９６ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１２ｍＬ、０．８０ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．００ｇ、８．２９ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５００ｍＬ）に、１−プロパンリン酸環状無水物（５０％酢酸エチル溶液、７２ｍＬ、０．１２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、さらに酢酸エチルで希釈し（１．１Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５０ｍＬ）で２回洗浄した。洗浄水を集めて酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、さらに集めた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３７７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｄ，２），７．３４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
氷酢酸（２２５ｍＬ）中のＮ−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−テレフタル酸メチルエステル（２８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。反応物質が室温まで冷めたならばヘプタン（４００ｍＬ）を加え、酢酸／ヘプタンの混合物の一部を蒸発させた。ヘプタン（２×２００ｍＬ）を追加し、残留酢酸を蒸発させた。生成した淡褐色固形物をＥｔ２Ｏを用いて粉末化し、生成物を白色固形物である純粋な標題化合物として濾取した（１４．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＭＨ）＋３５９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６６（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９７−６．９９（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６６】
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１２ｍＬ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、１ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液とした三臭化ホウ素（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応物にメタノール（５ｍＬ）を加え、撹拌を３時間継続した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７まで中和し、さらに酢酸エチルで希釈して（２５ｍＬ）操作中に白色の固形物を形成した。固形物を濾取したのち、二層の濾液の有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルで粉末化し、標題化合物（０．３７６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３４５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９２−７．９４（ｄ，２Ｈ），７．８２−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．９１（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６７】
（実施例５３）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸エチルエステル
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（０．３８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素を１．０Ｍの塩化メチレン溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。エタノール（１ｍＬ）を加え、撹拌を３時間継続した。飽和重炭酸ナトリウムで反応混合物をｐＨ７とし、塩化メチレン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）で１回、塩水で１回（５ｍＬ）洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ４）さらに減圧濃縮した。粗残渣を、分取薄層クロマトグラフィ（０．５ｍｍ）で２５％酢酸エチルヘキサン溶液で溶離して精製し、標題の化合物（０．０１０ｇ、２７．９μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３５８．８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９０−７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３１（ｍ，３Ｈ）。
【０２６８】
（実施例５４）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸イソプロピルエステル
エタノールをイソプロピルアルコールに変更した以外は、実施例５３に概説した方法に従って標題化合物を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３７３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８５−７．８８７（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９２−６．９４（ｄ，２Ｈ），５．１８−５．２３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３４（ｄ，６Ｈ）。
【０２６９】
ヒドロキシ保護４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸の合成
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルの溶液（０．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１２ｍＬ）に水酸化ナトリウム水溶液（１ｇ／５ｍＬ水）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液に１Ｎ塩酸を加えた（２５ｍＬ）。１５分撹拌後に白色の固形物を濾取し（３４８ｍｇ、収率８０％）、４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３４５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８９−７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９３（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル
ブタノン（８ｍＬ）中の４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（０．１８５ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムの混合物に、臭化ベンジル（８３μＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流しながら３時間撹拌したのち、室温まで冷却した。反応混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて水、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生成した橙色の固形物をジエチルエーテルを用いて粉末化し、４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルを得た（０．１８０ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９７−７．９９（ｄ，２Ｈ），７．９０−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．２１−７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７１】
４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸
４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステル（０．１４８ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のメタノール／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７００μＬ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。１Ｎ塩酸で溶液を酸性化してｐＨ２とした。反応混合物を酢酸エチルで３０ｍＬに希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸（０．０８８ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４２１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８１−７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．４３（ｍ，１０Ｈ），７．０２−７．０５（ｄ，２），５．０７（ｓ，２Ｈ）。
【０２７２】
４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸メチルエステルの懸濁液（０．１５０ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の２，３−ジヒドロピラン（０．５ｍＬ）溶液に濃硫酸を２滴加えた。反応物質にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（０．１５１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９４−７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８５−７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，７Ｈ），５．４４−５．４６（ｍ，１Ｈ），３．８９−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１−２．０２（ｍ，６Ｈ）。
【０２７３】
４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸
４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸メチルエステル（０．１４５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１：１、２ｍＬ）懸濁液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。反応物質が均一になるまで加温し、次に室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸で溶液を酸性化してｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、濾取し、４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸を得た（０．１３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ８．０１−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．７１（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．４１（ｍ，７Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，３）。
【０２７４】
（実施例５５）
Ｎ−ベンズヒドリル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミド
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸（０．０５８ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｃ，Ｃ−ジフェニル−メチルアミン（０．０３７ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２３４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）にＰＰＡＡ（０．１５０ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を５０％ＥｔＯＡｃ溶液として加えた。反応物をＲＴで２日間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（１×３ｍＬ）で分離した。有機物質集めを塩水で洗浄し（１×３ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮した。粗物質は次の操作に直接使用した。
【０２７５】
Ｎ−ベンズヒドリル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミド
粗Ｎ−ベンズヒドリル−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミド（０．１６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々にＲＴまで加温した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＲＴで１５分間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを約７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。ＥｔＯＡｃ層を集めて塩水で洗浄し（１×３ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ  ２：９８  Ｈ２０）で精製し、Ｎ−ベンズヒドリル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８１−７．８３（ｄ，２Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，１３Ｈ），７．１４−７．１６（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９２（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
（実施例５６）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸（０．６６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩酸イソプロピルアミン（０．０１３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に１−プロパンリン酸環状無水物（５０％ＥｔＯＡｃ、０．１２ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温および窒素雰囲気下で１７時間撹拌した。反応物質を酢酸エチルで希釈し（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム、次に塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（０．０５５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４６２。
【０２７７】
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド
４−［１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（０．０５５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０７５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および触媒量のパラジウム黒のメタノール（５ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下で６０℃で１７時間加熱した。反応物を珪藻土プラグで濾過し、次にメタノールで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（０．０４０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３７２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３），７．０３−７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，２Ｈ），４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１９（ｄ，６Ｈ）。
【０２７８】
（実施例５７）
Ｎ−ベンジル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ベンズアミド
４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−安息香酸（０．０４４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３ｍＬ）にＰＰＡＡを５０％ＥｔＯｃ溶液（０．０８２ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物をＲＴでＯ／Ｎ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮してＮ−ベンジル−４−｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ベンズアミドを得た（０．０４０ｇ、７９．５μｍｏｌ）。ＭＳ（ＭＨ）＋  ５０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．７９−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６７（ｄ，２Ｈ），７．０９−７．３２（ｍ，１１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｄ，２Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７２（ｍ，３Ｈ）；
【０２７９】
Ｎ−ベンジル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４｛１−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−ベンズアミド（０．０４０ｇ、７９．５μｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．１３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温および窒素雰囲気下で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、さらに分取薄層クロマトグラフィ（１ｍｍ）により１０％メタノール塩化メチレン溶液で溶離してＮ−ベンジル−４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ベンズアミド（０．００７ｇ、１６．７μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４２０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．９０−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５６−７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）．
【０２８０】
（実施例５８）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸（０．０７３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、１−フェニル−エチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２００ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）にＰＰＡＡ（０．１６０ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を５０％ＥｔＯＡｃ溶液として加えた。反応物をＲＴでＯ／Ｎ撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）および塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、さらに濃縮した。粗混合物を次の操作に直接使用した。
【０２８１】
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド（０．１８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々にＲＴまで加温した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングし、ＲＴで１５分間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを約７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集めて塩水で洗浄し（１×３ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−（１−フェニル−エチル）−ベンズアミド（０．０４９ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４３４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．８０−７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１８（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，２Ｈ），５．１８−５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５４（ｄ，３Ｈ）．
【０２８２】
（実施例５９）
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−安息香酸（０．０５８ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミン（０．０２３ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に１−プロパンリン酸環状無水物の５０％酢酸エチル溶液（０．１５０ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温および窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集めて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミドはそれ以上精製せずに次の操作に使用した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４４０．
【０２８３】
４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド
粗４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミド（０．１６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液として加えた。反応物を一晩撹拌しながら、徐々にＲＴに加温した。反応物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＲＴで１５分間撹拌を続けた。飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを約７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集めて塩水（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、さらに濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ２：９８Ｈ２Ｏ）で精製して４−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−ベンズアミドとした。ＭＳ（ＭＨ）＋  ４２６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．９６−７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．１７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）．
【０２８４】
（実施例６０）
５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）中の濃硫酸（１５０μＬ）、および２，５−チオフェンジカルボン酸（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）混合物を窒素雰囲気下で一晩加熱して還流した。反応混合物を室温まで冷却し、白色結晶固形物を濾取し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．９９５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．
【０２８５】
チオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステル
チオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（０．４３０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン／メタノール（１：２、１．５ｍＬ）溶液を穏やかに還流し、水酸化ナトリウム水溶液（０．０８６ｇ、２．１５ｍｍｏｌの０．５ｍＬ水溶液）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、次に室温に冷却した。１Ｎ塩酸で溶液をｐＨ２に調節した後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、続いて塩水（１×５ｍＬ）で洗浄、、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、さらに減圧濃縮して白色固形物のチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（０．３４２ｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．７２−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．７０（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
【０２８６】
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミンビス塩酸（０．４１６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、チオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステル（０．３２３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン溶液（１０ｍＬ）に１−プロパンリン酸環状無水物（１．３ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を５０％酢酸エチル溶液として加えた。混合物を窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、始めは飽和重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、続いて塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固形の橙色生成物をメタノールで還流したのち熱時濾過して精製した。濾液を蒸発させて５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（０．３０９ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３８３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６６−７．６７（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．
【０２８７】
５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２８０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）と氷酢酸（１５ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で加熱した。共沸溶媒としてヘプタン（５０ｍＬ）を加え、酢酸を減圧濃縮した。ヘプタンをさらに２回加えて残余の酢酸を蒸発させ、白色固形物として５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２０９ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３６５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．８３−７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．５９（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９９（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２８８】
５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０３９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．５ｍＬ）を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素を１．０Ｍの塩化メチレン溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）として加えた。混合物を一晩撹拌しながら、徐々に室温に加温した。反応混合物にメタノール（５ｍＬ）を加え、撹拌を３時間継続した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで中和し（ｐＨ＝７）、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧濃縮して５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．０１５ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３５１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ｄｍｓｏ）δＨ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．
【０２８９】
（実施例６１）
５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド
５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸
５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７７７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（１：１、１０ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物質が均一になるまで加温し、次に室温で一晩撹拌した。１Ｎ塩酸で溶液を酸性化してｐＨ２とし、淡黄色の固形物を濾取してさらに減圧乾燥し、５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．６７２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ３５１；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄｍｓｏ）δＨ１３．３３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５８（ｄ，１Ｈ）；４．４８−７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｄ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８９（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２９０】
５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド
５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、（０．０１９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３５ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、アミノジフェニルメタン（０．０１９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）に１−プロパンリン酸環状無水物の５０％酢酸エチル溶液（０．１５０ｍＬ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温および窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を加え、さらに反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を集めて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンズヒドリル−アミドはそれ以上精製せずに次の操作に使用した。ＭＳ（ＭＨ）＋  ５１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ７．７９−７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１４Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．９５（ｄ，１Ｈ），６．４４−６．４６（ｄ，１Ｈ），６．３１−６．３３（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０２９１】
５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド
５−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド（０．０２２ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）をＮ２雰囲気下で−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）として加えた。溶液をＯ／Ｎで撹拌しながら、徐々にＲＴまで加温した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％メタノール塩化メチレン溶液で溶離）で精製し、５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ベンズヒドリル−アミド（０．０１６ｇ、３１．９μｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＭＨ）＋  ５０２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δＨ７．６７−７．６９（ｄ，１Ｈ），７．６５−７．６６（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１４Ｈ），７．０９−７．１０（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．０１（ｄ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ）
【０２９２】
（実施例６２）
４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム
デオキシ−４−メトキシベンゾイン（２．００ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）およびピリジン（３０ｍＬ）に塩酸ヒドロキシアミン（３．０８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、さらに減圧濃縮して１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（１．４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９３】
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−オール
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンオキシム（１．４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を０℃に冷却し、２．５Ｍヘキサン溶液としたｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム４．６５ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。次にトリフルオロ酢酸エチル（１．２４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１晩撹拌したままとした。酢酸（３．０ｇ）を用いて反応混合物を慎重にクエンチングした。混合物を減圧濃縮し、残余の固形物をトルエンで洗浄した後、３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−４，５，−ジヒドロ−イソキサゾール−５−オール（１．８４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９４】
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−４，５，−ジヒドロ−イソキサゾール−５−オール（０．７５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０８ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３００ｍＬ）中で、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップにより還流しながら５時間加熱した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）および塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、さらに減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２  １：２０  ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール（０．２９７ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）を得た。
【０２９５】
４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノール
３−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール（０．２９７ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．８ｍＬ）を０℃に冷却し、ＢＢｒ３を１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）として加えた。反応混合物を徐々に室温に加温しながら一晩撹拌を続けた。反応混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を慎重に加え、さらに室温で２時間撹拌を続けた。混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−イソキサゾール−３−イル）−フェノール（０．２５１ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ３０６（Ｍ＋１）．
【国際調査報告】
2005534675.tif 000014
2005534675.tif 000015
2005534675.tif 000016
2005534675.tif 000017
2005534675.tif 000018
2005534675.tif 000019
2005534675.tif 000020
2005534675.tif 000021