(57)【要約】本発明は、有毒な酸素濃度での患者の人工呼吸の際の肺サーファクタント製剤の新規使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸に使用されるガスの酸素濃度が５０体積％又はそれ以上である（ＦｉＯ２≧０．５）を特徴とする、人工呼吸され、かつ２００ｍｍＨｇ又はそれ未満の動脈酸素分圧及び吸入気酸素濃度（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）からの商を有する患者の予防又は処置のための医薬を製造するための肺サーファクタント製剤の使用。
【請求項２】
呼吸に使用されるガスの酸素濃度が７５体積％又はそれ以上である（ＦｉＯ２≧０．７５）、請求項１記載の使用。
【請求項３】
肺サーファクタント製剤が、リン脂質、肺サーファクタントタンパク質ＳＰ−Ｂ及び／又はＳＰ−Ｃ及び／又はその修飾された誘導体を、所望の場合にはさらに助剤と一緒に含んでいる、請求項２記載の使用。
【請求項４】
肺サーファクタントタンパク質が、組み換えられて製造された肺サーファクタントタンパク質である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
肺サーファクタントタンパク質がルスプルチドである、請求項４記載の使用。
【請求項６】
人工呼吸され、かつ２００ｍｍＨｇ又はそれ未満の動脈酸素分圧及び吸入気酸素濃度（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）からの商を有する患者の有毒な酸素濃度のリスク及び副作用の予防又は処置方法において、呼吸に使用されるガスの酸素濃度が５０体積％又はそれ以上であり（ＦｉＯ２≧０．５）、方法が次の工程：（ａ）患者の肺へ、肺サーファクタント製剤の治療的に有効でかつ薬理学的に適合性の量を投与し、かつ（ｂ）患者をガス混合物で呼吸させることを含むことを特徴とする、患者の有毒な酸素濃度のリスク及び副作用の予防又は処置方法。
【請求項７】
常用の二次包装、薬剤学的製剤を含有している一次包装及び所望の場合にはパックインサートからなる市販製品であって、その際に、薬剤学的製剤が、人工呼吸される重症の呼吸不全の患者の処置に適しており、呼吸に使用されるガスの酸素濃度が５０体積％又はそれ以上であり（ＦｉＯ２≧０．５）、市販製品の二次包装又はパックインサートについて人工呼吸される重症の呼吸不全の患者の予防又は処置のための薬剤学的製剤への適性が示され、かつ薬剤学的製剤が肺サーファクタント製剤であることを特徴とする、市販製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有毒な酸素濃度での患者の人工呼吸の際の肺サーファクタント製剤の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸不全(Lungenversagen)の患者の呼吸療法において、吸入気酸素濃度、すなわち呼吸装置で調節された吸入気酸素濃度（ＦｉＯ２、吸入された酸素の分率）をできるだけ低く保持することは緊要な目標である。高められた（約＞０．５）ＦｉＯ２に付随しているリスクは、とりわけ次の通りである：
・  肺のタンパク質構造又は脂質構造を酸化し、ひいてはそれらの機能において妨害しうるより高濃度の遊離酸素ラジカルＯ＊の発生。
・  高酸素症による肺サーファクタントの損傷、その際、とりわけ、同様に酸化的プロセスは、サーファクタント成分の破壊（例えば脂質過酸化）に関与している。
・  メディエーター放出に伴う炎症カスケードの開始又は強化及び肺組織における免疫細胞活性化。
・  より少なく換気される肺領域には、吸収無気肺(Resorptionsatelektasen)の危険が存在する。吸入ガス混合物が大部分が酸素からなる場合に、これは血液中に吸収されうる（resorbiert）ので、冒された肺胞のガス容積が著しく減少する。無気肺、すなわち肺内短絡の増大の結果を伴う肺胞の虚脱をまねく。（血液が供給されるが、しかし換気されない肺胞は、比例して静脈血を動脈循環に到達させうるので、それにより、動脈血の酸素含量が著しく減少しうる）。
・  毒性的に高い酸素濃度は、自ずからＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群もしくは急性呼吸窮迫症候群）を引き起こしうる。
・  肺における不利な微細組織の変化は、高酸素呼吸の２４〜４８時間後に既に確かめられる。
【０００３】
US 4765987では、例５において、早産児の処置の際の人工サーファクタントの有効性及び臨床の安全性の調査が調査されている。当業者には、早産児自身がまだサーファクタントを形成できないことは公知である。調査は、サーファクタント自体を形成でき、かつ有毒な酸素濃度で呼吸されなければならないヒトで実施されていない。
【０００４】
Shamolov他(Shamolov VY他 (1999) ROSSIISKII VESTNIK PERINATOLOGII I PEDIATRII. 44巻. No. 4, 29-34頁)には、羊水から得られた天然サーファクタントの有効性が新生児について調査されている。
【０００５】
吸気中の高められた酸素濃度の毒性については、さらに、Lodatoの概要論文が参照されうる(Lodato, R.F., Critical Care Clinics, 6:749-765)
故に、医師は、常に、できるだけ僅かな吸入気酸素濃度での人工呼吸患者の十分な酸素化を達成しようと努めている。しかしながら、最も磨きをかけた呼吸技術（ＰＥＥＰの使用、その他の補充措置、呼吸圧力の最適化、呼吸時間比の変化）にもかかわらず、重症の呼吸不全の患者の場合に、ＦｉＯ２を０．５を上回り１．０までに調節することは、しばしば不可避である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、故に有毒な酸素濃度での呼吸の際のリスク及び副作用から患者を保護する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ところで、意外なことに、有毒な酸素濃度で人工呼吸される患者への肺サーファクタント製剤の投与後に、肺サーファクタント製剤が投与されなかった呼吸される患者と比較して、吸入呼吸ガス中の酸素の濃度が、動脈血の適切な酸素化を維持しながら、あまり有毒でないか又はもはや有毒でない濃度に、本質的により迅速に低下されることができたことが見出された。有毒な酸素濃度での呼吸と結びついたリスクが減少し、かつ死亡率が低下する。さらに、呼吸療法がより早く終了されることができることが見込まれる。集中治療室への患者の滞在が短縮されることができ、ひいては費用が節約されることができる。
【０００８】
故に、本発明の対象は、人工呼吸されかつ２００ｍｍＨｇ又はそれ未満の動脈酸素分圧及び吸入気酸素濃度（ＰａＯ２／ＦｉＯ２）からの商を有する患者の予防又は処置のための医薬を製造するための肺サーファクタント製剤の使用であり、その際、呼吸に使用されるガスの酸素濃度が、５０体積％又はそれ以上である（ＦｉＯ２≧０．５）。
【０００９】
有毒な酸素濃度とは、本発明によれば、酸素含分が５０体積％又はそれ以上である（ＦｉＯ２≧０．５）場合の呼吸に使用されるガスの吸入気酸素濃度であると理解される。好ましくは、有毒な酸素濃度とは、酸素含分が７５体積％又はそれ以上である（ＦｉＯ２≧０．７５）場合の呼吸に使用されるガスの吸入気酸素濃度であると理解される。
【００１０】
本発明によれば、患者の人工呼吸とは、補助手段により引き起こされる肺の換気(Ventilation)であると理解される。呼吸のための例示的な補助手段として、レスピレーターを挙げることができ、その際、当業者に公知の異なる呼吸形式が使用されることができる。
【００１１】
呼吸される重症の呼吸不全の患者は、特に、２００ｍｍＨｇ又はそれ未満の動脈酸素分圧（ＰａＯ２）及び吸入気酸素濃度（ＦｉＯ２）からの商（ＰａＯ２／ＦｉＯ２≦２００ｍｍＨｇ）を有する重症の酸素化障害を有する患者である。例示的に、呼吸性機能不全の患者、ＡＲＤＳの患者、肺炎の患者、吸入病毒(inhalative Noxen)による肺の損傷を有する患者、心原性肺水腫の患者、麻酔呼吸(Narkosebeatmung)を有する患者、集中医学(Intensivmedizin)における長期呼吸を有する患者、蘇生の過程で呼吸される患者を挙げることができる。
【００１２】
本発明によれば好ましくは、患者はヒトであり、好ましくはＩＲＤＳ（新生児呼吸窮迫症候群）の早産児又は新生児ではない。
【００１３】
天然の肺サーファクタントは、表面活性特性を有し；これは、例えば肺小胞中の表面張力を減少させる。肺サーファクタントの表面活性を決定することができる単純かつ迅速な試験管内テストは、例えばいわゆるウィルヘルミーの秤(Wilhelmy Waage)である[Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974), King R.J. and Clements J.A., Am. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]。この方法は、ほぼ０ｍＮ／ｍの表面張力に達する肺サーファクタントの活動として測定される肺サーファクタント品質を示す。肺サーファクタントの表面活性を決定するための他の測定装置は、“Pulsating Bubble Surfactometer”である[Possmayer F., Yu S.及びWeber M., Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, 18巻:112-120 (1984)]。
【００１４】
肺サーファクタント製剤の活性は、生体内テストを用いても決定されることができ、例えば、Haefner他により記載されているようなものである(D. Haefner他: Effects of rSP-C surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278)。例えば肺コンプライアンス、血液ガス交換もしくは必要とされる呼吸圧力の測定により、肺サーファクタントの活性が示されることができる。
【００１５】
肺サーファクタント製剤とは、本発明によれば、天然の肺サーファクタントの機能を有する多数の公知の組成物及びその変型であると理解される。その際、例えば、前記のテストにおいて活性を有する組成物が好ましい。そのようなテストにおいて、天然の、特にヒトの肺サーファクタントと比較して、高められた活性を示す組成物が特に好ましい。これはリン脂質のみを含有する組成物であってもよいが、しかしリン脂質に加えてとりわけさらに肺サーファクタントタンパク質を有する組成物であってもよい。本発明による好ましいリン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、パルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）及び／又はホスファチジルグリセロール（ＰＧ）である。特に好ましくは、リン脂質は、多様なリン脂質からなる混合物、特にジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）及びパルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ）からなり、好ましくは７：３〜３：７の比の、混合物である。市販製品については、Curosurf（Ｒ）(Serono、Pharma GmbH、Unterschleissheim)、ホモジナイズされたブタの肺からの天然のサーファクタント、Survanta（Ｒ）(Abbott GmbH、Wiesbaden)及びAlveofact（Ｒ）(Boehringer Ingelheim)、双方ともウシの肺からの抽出物、並びにExosurf（Ｒ）(Glaxo Wellcome)、助剤を含有する合成リン脂質が挙げられる。肺サーファクタントタンパク質として、天然起源から、例えば肺洗浄からか又は羊水からの抽出から取得されたタンパク質、並びに遺伝子工学的にかもしくは化学合成的に製造されたタンパク質が考慮の対象になる。本発明によれば、特に、ＳＰ−Ｂ及びＳＰ−Ｃと呼ばれる肺サーファクタントタンパク質及びその修飾された誘導体が興味深い。これらの肺サーファクタントタンパク質のアミノ酸配列、それらの単離もしくは遺伝子工学的製造は公知である（例えばWO86/03408、EP-A-0 251 449、WO89/04326、WO87/06943、WO88/03170、WO91/00871、EP-A-0 368 823及びEP-A-0開示されている組換型のＳＰ−Ｃ誘導体、殊に、ヒトのＳＰ−Ｃとは、４及び５位ではシステインをフェニルアラニンに交換することにより、及び３２位ではメチオニンをイソロイシンに交換することにより異なるものが、強調されうる［以下にｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）又はルスプルチド(Lusupultid)（ＩＮＮ）と呼ぶ］。肺サーファクタントタンパク質の修飾された誘導体とは、それらの肺サーファクタント特性に関して完全に独立して想像されるアミノ酸配列を有するタンパク質であると理解すべきであり、これらは、例えばEP-A-0 593 094及びWO 92/22315に記載されている。好ましくは、これに関連して、ポリペプチドＫＬ４（ＩＮＮ：シナプルチド(Sinapultid)）を挙げることができる。名称：肺サーファクタントタンパク質は、本発明によれば、異なる肺サーファクタントタンパク質の混合物も包含する。EP-B-0 100 910、EP-A-0 110 498、EP-B-0 119 056、EP-B-0 145 005及びEP-B-0 286 011には、同様に製剤の成分として考慮の対象になる肺サーファクタントタンパク質を有する及び有しないリン脂質組成物が記載されている。
【００１６】
肺サーファクタント製剤中に存在していてよい別の成分として、脂肪酸、例えばパルミチン酸を挙げることができる。肺サーファクタント製剤は、有利な粘度に調節するために、電解質、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩及び／又はナトリウム塩（例えば塩化カルシウム、塩化ナトリウム及び／又は炭酸水素ナトリウム）を含有していてもよい。本発明による好ましい製剤は、リン脂質８０〜９５質量％、肺サーファクタントタンパク質０．５〜３．０質量％、脂肪酸、好ましくはパルミチン酸３〜１５質量％及び塩化カルシウム０〜３質量％を含有する。
【００１７】
肺サーファクタント製剤は、本来公知で当業者によく知られた方法により製造され、例えばWO95/32992に記載されている。本発明によれば好ましくは、肺サーファクタント製剤は、凍結乾燥させた、かつ特に噴霧乾燥させた肺サーファクタント製剤である。凍結乾燥させた製剤は、例えば、WO97/35882、WO91/00871及びDE 3229179から公知である。WO97/26863には、噴霧乾燥による粉末状肺サーファクタント製剤の製造方法が記載されている。本発明によれば、このようにして製造された製剤が好ましい。
【００１８】
本発明の別の対象は、有毒な酸素濃度による重症の呼吸不全の患者の人工呼吸の際のリスク及び副作用を予防又は処置するための治療的方法でもある。本方法は、冒された患者に、肺サーファクタント製剤の治療的に有効でかつ薬理学的に適合性の量が投与されることにより特徴付けられる。肺サーファクタント製剤の用量は、肺サーファクタント製剤に常用のオーダーで行われる。
【００１９】
肺サーファクタント製剤の投与は、当業者に公知の方法で、好ましくは、肺サーファクタント−溶液もしくは−懸濁液の気管内点滴注入法（注入又はボーラス）によるか又は肺サーファクタント−溶液もしくは−懸濁液の噴霧化の形でか又は肺サーファクタント粉末の噴霧化により行われる。好ましくは、本発明による製剤は投与のために、特に製剤が凍結乾燥されたか又は噴霧乾燥された形で存在する場合に、適している溶剤又は再懸濁媒体中に溶解されるかもしくは懸濁される。好ましくは、適している再懸濁媒体は生理的食塩水である。懸濁液１ｍｌ当たりリン脂質１２．５〜１００ｍｇを含有する本発明による製剤の懸濁液もしくは溶液を投与することが有利であると判明している。好ましくは、本発明による製剤は１適用当たり、リン脂質量が体重１ｋｇ当たり１２．５〜２００ｍｇであるような量で投与される。投与は、通例、１日１〜３回、１〜７日間の期間に亘り行われる。使用される肺サーファクタント溶液が溶剤１ｍｌ当たりｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）０．５〜２．０ｍｇを含有する場合の方法が好ましい。特に、使用される肺サーファクタント溶液が溶剤１ｍｌ当たりｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）０．７５〜１．５ｍｇを含有する場合の方法を挙げることができる。所望の場合には、本発明による製剤を投与する前に、気管支肺胞洗浄が、好ましくは希釈された肺サーファクタント製剤を用いて実施されることができる。そのような手順は、例えば、Gommers他[Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior to surfactant instillation improves the effectiveness of surfactant therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS), Intensive Care Med. 1998, 24:494-500]及びWO98/49191に記載されている。
【００２０】
本発明の別の対象は、常用の二次包装、薬剤学的製剤を含有している一次包装（例えばアンプル）及び所望の場合にはパックインサートからなっている市販製品であり、その際、薬剤学的製剤が、有毒な酸素濃度での患者の呼吸の際のリスク及び副作用の予防又は処置に適しており、かつその際、市販製品の二次包装又はパックインサートについては有毒な酸素濃度での呼吸の際のリスク及び副作用の予防又は処置のための薬剤学的製剤への適性が示され、かつその際、薬剤学的製剤が肺サーファクタント製剤である。二次包装、薬剤学的製剤を含有している一次包装及びパックインサートは、それとは別に、当業者がこの種類の薬剤学的製剤のための標準とみなしているものに相当する。適している一次包装は、例えば、適している材料、例えば透明なポリエチレン又はガラスからなるアンプル又はびんであるか、又は通常、肺への作用物質の適用のために適している適用手段も使用される。例示的に、作用物質−溶液もしくは−懸濁液の噴霧化のためか又は作用物質粉末の噴霧化のための適用手段を挙げることができる。好ましくは、一次包装は、例えば市販のゴム栓又は隔膜により蓋がされていてよいガラスびんである。適している二次包装として、例示的に折りたたみ箱を挙げることできる。
【実施例】
【００２１】
Ａ．）粉末状肺サーファクタント製剤の製造
粉末状肺サーファクタント製剤の製造は、WO97/26863に記載された方法に従って行われる：
例１
１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン７．０ｇ、１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロール−ナトリウム２．５ｇ、塩化カルシウム二水和物２０５ｍｇ及びパルミチン酸２５０ｍｇを、６０℃に温めながら、エタノール／水（８５：１５）３００ｍｌ中に溶解させ、室温に冷却し、かつクロロホルム／メタノール９：１中のｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）の溶液（ｃ＝４２９ｍｇ／ｌ）３５０ｍｌと混合する。生じる溶液を、実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件：乾燥ガス  空気、入口温度  ９０℃、出口温度  ５２〜５４℃。ばらばらの粉末が得られる。
例２
クロロホルム／メタノール中のウシの肺から取得されたサーファクタントの溶液（抽出及び精製工程により得られる、例えばEP 406732に記載されている）を、次の条件下で噴霧乾燥する: 実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191、乾燥ガス  窒素、入口温度  ８０℃、出口温度  ５０〜５２℃。微細な帯黄色粉末が得られる。
例３
１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン１０．９５ｇ、１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロール−アンモニウム４．６ｇ、塩化カルシウム二水和物４１８ｍｇ及びパルミチン酸７５０ｍｇを、２−プロパノール／水（８５：１５）３３０ｍｌ中に５０℃で溶解させ、３０℃に冷却した後で、イソプロパノール／水（９５：５、ｃ＝４８４ｍｇ／ｌ）中のｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）の溶液６２０ｍｌと混合する。生じる溶液を、実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件：乾燥ガス  窒素、入口温度  １００℃、出口温度  ５８〜６０℃。無色粉末が得られる。
例４
１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン３．７４ｇ（５．１mmol）、１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン２．８１ｇ（３．７mmol）、１，２−ジパルミトイルホスファチジル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロール−ナトリウム２．９０ｇ（３．９mmol）、パルミチン酸２３４ｍｇ及び塩化カルシウム二水和物２７９ｍｇ（１．９mmol）を、２−プロパノール／水（８５：１５）１６０ｍｌ中に５０℃で溶解させ、３０℃に冷却した後でイソプロパノール／水（９２：８、ｃ＝３３０ｍｇ／ｌ）中のｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）の溶液５６６ｍｌと３０℃で混合する。生じる溶液を、実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件：乾燥ガス  窒素、入口温度  ９０℃、出口温度  ５８〜６０℃。無色粉末が得られる。
例５
ＫＬ４  ０．５ｇ（ＩＮＮ：シナプルチド）、１，２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン７．１２５ｇ及び１−パルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロール−アンモニウム２．４３ｇを、クロロホルム／メタノール１：１  ５００ｍｌ中に４５℃に温めながら溶解させ、引き続いて実験室用噴霧乾燥器 Buechi B 191中で噴霧乾燥する。噴霧条件：乾燥ガス  窒素、入口温度  ８５℃、出口温度  ５５℃。無色粉末が得られる。
例６
例１、３又は４に従って得ることができるリン脂質、パルミチン酸及び塩化カルシウム二水和物の溶液を、−ｒＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）の溶液を添加せずに−例１、３又は４による条件に相応して噴霧乾燥する。粉末が得られる。
Ｂ．）本発明による医薬の調製
例７
例１に従って得られた粉末０．１〜１０ｇを、体積１００〜２５０ｍｌを有するびんに詰め、びんの蓋をする。びんを、パックインサートと一緒に適している折りたたみ箱中へ包装する。
例８
例１に従って得られた粉末３ｇを、体積６６ｍｌを有するびんに詰め、びんの蓋をする。びんを、パックインサートと一緒に適している折りたたみ箱中へ包装する。
薬理学的調査
ＡＲＤＳの患者の場合の処置群及び対照群を用いての２つの予定され、多重中心で、無作為化された二重盲検試験の範囲で、意外なことに、特に、有毒な酸素濃度で呼吸される患者が、肺サーファクタント製剤での処置で利益を得ることが示された（使用したのは、Venticute（Ｒ）、ＤＰＰＣ（ジホスファチジルコリン）、ＰＯＰＧ（パルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール）、ルスプルチド、パルミチン酸及び塩化カルシウムを含有している肺サーファクタント製剤であった）。この調査結果は、既に０．５以上のＦｉＯ２の値を示した。図１には、説明するために、例示的に、処置の初めに過度に高いＦｉＯ２値（０．８を上回るＦｉＯ２）を有する直接の肺損傷（肺炎、胃内容物の吸引）に基づく急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）の患者を表すグラフが添付されている。吸入気酸素分率（ＦｉＯ２）は、肺サーファクタント製剤で処置された患者の群において、処置されていない群におけるよりも、あまり有毒でないか又はもはや有毒でない吸入酸素分率（又は酸素濃度）に本質的により迅速に低下されることができた。集中医学における金本位制(Goldstandard)としての死亡率も、２８日目に、処置された群（２４．１％）において、対照群（３７．５％）におけるよりも本質的により僅かであった（図１）。死亡率の減少は、同じように、０．５又はそれ以上の処置の初めでのＦｉＯ２値からの患者の場合に示された。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】有毒な酸素濃度で人工呼吸された急性呼吸困難症候群の２つの患者群における生存率の比較を示し、その際、患者群の１つには肺サーファクタント製剤(Venticute（Ｒ）)が投与されている。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005505607.tif 000019
2005505607.tif 000020
【国際調査報告】
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