(57)【要約】改良された生物学的利用能を有するＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターの医薬組成物及びＣ型肝炎ウイルス(HCV)の複製を抑制するため、またHCV感染症の治療のためのこれらの組成物の使用方法が開示される。これらの組成物は補助溶媒系、脂質をベースとする系、固体分散体及び顆粒を含み、全てがＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビター、少なくとも一種の医薬上許されるアミン及び必要により一種以上の付加的な成分を含む。
2005518423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  式(I)：
【化１】
2005518423.tif 000058
〔式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる〕
の化合物、又はその互変異性体、
(b)  約0.1重量％〜10重量％の医薬上許されるアミン又は医薬上許されるアミンの混合物、及び
(c)  一種以上の医薬上許される油、担体又は親水性溶媒
を含む医薬組成物であって、
(c)が一種以上の医薬上許される油である場合、医薬組成物が更に
(d)  必要により一種以上の医薬上許される親水性溶媒、
(e)  必要により一種以上の医薬上許されるポリマー、及び
(f)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を含み、
また(c)が一種以上の医薬上許される担体である場合、医薬組成物が更に
(d)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
式(I)の化合物が約１重量％から50重量％までの量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アミンが約0.1重量％から７重量％までの量で存在する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アミンがC1-6アルキルアミン、ジ-(C1-6アルキル)-アミン又はトリ-(C1-6アルキル)-アミンであり、その一つ以上のアルキル基が必要により１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく、又はアミンがC1-6アルキレンジアミン、塩基性アミノ酸もしくはコリンヒドロキシド、又はこれらの混合物である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
アミンがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンもしくはジメチルアミノエタノール、又はこれらの混合物から選ばれる、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
一種以上の医薬上許される油、担体又は親水性溶媒が約１重量％から99重量％までの量で存在する、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬上許される油が中間鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、水不溶性ビタミン、脂肪酸及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許される油がカプリル脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド；カプリン脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド；オレイン酸、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬上許される担体が医薬上許されるポリマー及び医薬上許される尿素から選ばれる、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬上許される担体がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリグリコール化グリセリド、尿素、糖、ポリオール、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬上許される親水性溶媒がプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、水、又はこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬上許される親水性溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬上許されるポリマーが約50重量％までの量で存在する、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬上許されるポリマーがポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖、ポリオール、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬上許される界面活性剤が約70重量％までの量で存在する、請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬上許される界面活性剤がd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシルヒマシ油、ポリソルベート、ペグリコール6-オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリグリコール化グリセリドもしくはポロキサマー、又はラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬上許される界面活性剤がd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー、又はラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式(I)の化合物中、下記の部分
【化２】
2005518423.tif 000059
が下記のジアステレオ異性体
【化３】
2005518423.tif 000060
により代表される配置を有し、その配置中で、14位がCOOH基に対しsyn結合されている、請求項１から１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式(I)の化合物において、
R1がＨ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、又はN(R5)2（式中、R5はＨ又はC1-6アルキルである）であり、かつ
R2がＨ、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、フェニル又は
【化４】
2005518423.tif 000061
（式中、R6はＨ、C1-6アルキル、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）、又はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキルである）である）
から選ばれたHetである、請求項１から１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R2が下記の基
【化５】
2005518423.tif 000062
（式中、R6はNHR7（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）である）
から選ばれる、請求項１から１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式(I)の化合物において、R3がR8O-（式中、R8はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）である、請求項１から２０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式(I)の化合物において、13-14位の結合が単結合又は二重結合であり、かつ前記二重結合がシスである、請求項１から２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式(I)の化合物において、R4がＨ又はC1-6アルキルである、請求項１から２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式(I)の化合物において、
R1がメトキシであり、
R2が
【化６】
2005518423.tif 000063
（式中、R6はNH-(C1-4アルキル)又はNH-(C3-6シクロアルキル)である）
であり、
R3がR9O-（式中、R9はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
下記の部分
【化７】
2005518423.tif 000064
が下記のジアステレオ異性体
【化８】
2005518423.tif 000065
（その配置において、14位がCOOH基に対しsyn結合されている）
により代表される配置を有する、請求項１から２３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式(I)の化合物が下記の表：
【化９】
2005518423.tif 000066
（14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、前記13,14二重結合がシスであり、R3、R4及びR2は以下のとおり定義される
【化１０】
2005518423.tif 000067
【化１１】
2005518423.tif 000068
【化１２】
2005518423.tif 000069
）
にリストされた化合物から選ばれる、請求項１から２４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式(I)の化合物が化合物822である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
(A)
(a)  約５重量％〜15重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.5重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び
(c)  約80重量％〜90重量％のプロピレングリコール、エタノール及び水の混合物；もしくは
(B)
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
(c)  約20重量％〜70重量％のカプリル脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド又はカプリン脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド、又はこれらの混合物、
(d)  約10重量％〜30重量％のプロピレングリコール、エタノール及び必要により水の混合物、
(e)  必要により約１重量％〜20重量％のポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドン、及び
(f)  約20重量％〜50重量％のd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートもしくはポリオキシル35ヒマシ油；又は
(C)
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
(c)  約60重量％〜80重量％のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラクトース又はこれらの混合物、及び
(d)  約１重量％〜20重量％のd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー又はラウリル硫酸ナトリウム
を含む、請求項１から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
硬質シェルもしくは軟質ゲルカプセルから選ばれた液体投薬形態の形態又は粉末、錠剤もしくはカプセルから選ばれた固体投薬形態の形態の請求項１から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
更に一種以上の酸化防止剤を含む、請求項１から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
酸化防止剤が約0.01重量％〜１重量％の量で存在する、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
酸化防止剤がアスコルビン酸、スルファチド塩、クエン酸、プロピルガレート、dl-α-トコフェロール、アスコルビルパルミテート、BHT又はBHAから選ばれる、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、前記方法が
(A)  (a)一種以上のアミンを一種以上の医薬上許される溶媒に溶解し、(b)式(I)の化合物を工程(a)で得られた溶液に添加し、混合し、又は
(B)  (a)一種以上の医薬上許される油、一種以上の界面活性剤及び一種以上の溶媒を一緒に混合し、(b)一種以上の医薬上許されるアミンを工程(a)で得られた混合物に溶解し、(c)必要により混合物の一種以上の成分を充分に融解するために必要により工程(b)で得られた混合物を加熱し、(d)式(I)の化合物を工程(b)又は(c)で得られた混合物に添加し、混合し、又は
(C)  (a)一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を好適な親水性溶媒に溶解し、(b)式(I)の化合物を工程(a)で得られた溶液に添加し、混合して式(I)の化合物を溶解し、(c)親水性溶媒を蒸発させて式(I)の化合物、一種以上のアミン、一種以上の担体及び一種以上の任意の界面活性剤の共沈を生じ、又は
(D)  (a)一種以上の医薬上許される担体及び一種以上の任意の界面活性剤を混合し、得られる混合物を加熱して一種以上の担体及び一種以上の界面活性剤を充分に融解し、(b)一種以上の医薬上許されるアミン及び式(I)の化合物を工程(a)で得られた混合物に添加し、混合し、又は
(E)  式(I)の化合物、一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を混合してブレンドを生成し、(b)必要により滑剤をブレンドに添加し、又は
(F)  (a)式(I)の化合物、一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を混合するとともに、水又は一種以上の別の親水性溶媒をその混合物に添加してペーストを得、(b)工程(a)のペーストを乾燥の充分なレベルまで乾燥させ、(c)乾燥ペーストを篩に通すことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項３３】
Ｃ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の請求項１から３１のいずれかに記載の組成物に暴露することによるそのウイルスの複製の抑制方法。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の請求項１から３１のいずれかに記載の組成物を投与することを特徴とするその感染症の治療方法。
【請求項３５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の調製のための請求項１から３１のいずれかに記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に改良された生物学的利用能を有するＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼインヒビターの医薬組成物、並びにＣ型肝炎ウイルス(HCV)の複製を抑制するため及びHCV感染症の治療のためのこれらの組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、或る種の巨大環式化合物がＣ型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼの強力かつ特異的なインヒビターであることが発見された。特に、下記の式Ｉの化合物がHCVのNS3セリンプロテアーゼに対するインヒビターの特に強力なクラスであることがわかった。
【０００３】
【化１】
2005518423.tif 000003
【０００４】
式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる。
2001年１月16日に出願された、Tsantrizosらの米国特許出願第09/760,946号、及びWO 00/59929（両方ともベーリンガー・インゲルハイム社（カナダ））（これらの両方が参考として本明細書にそのまま含まれ、以下“Tsantrizosら”と総称される）を参照のこと。
【０００５】
式Ｉの化合物の構造上の特徴はＣ末端カルボン酸官能基の存在であり、これはこのインヒビターシリーズについて観察された効力及び可逆性だけでなく、その他のセリン／システインプロテアーゼと較べてHCVプロテアーゼについての優れた特異性の原因であることが示された。式Ｉの化合物の如きHCVセリンプロテアーゼインヒビターは新規なメカニズム、即ち、HCV複製のためのウイルスコードされた必須の機能の遮断により作用する抗ウイルス薬であると予想されるであろう。このメカニズムにより作用する薬物は全てのHCV遺伝子型のウイルス複製を抑制し、それ故、慢性Ｃ型肝炎の患者に明白な利益を与えるべきである。
プロテアーゼインヒビター間の共通の問題はこれらの化合物が親油性であり、低い水溶性を有することである。不十分な水溶性のために、これらのインヒビターを含む通常の固体及び液体の医薬製剤は満足な様式で患者により吸収されないかもしれない。経口投与された場合に薬物の生物学的利用能に影響し得る種々の因子（これらは水溶性、胃腸道による薬物吸収、用量濃度及び最初の通過効果を含む）のうち、水溶性が最も重要な因子の中にあることがしばしばわかる。不十分な水溶性の化合物はしばしば消化道中の不規則又は不完全な吸収を示し、こうしてそれ程望ましくない応答を生じる。
式Ｉの化合物は双性イオンであり、強酸及び強塩基と塩を生成し得る。固体形態のこのような化合物の塩（これらは実質的に水溶性を改良するであろう）を同定しようとする試みは成功しなかった。これらの化合物の種々の塩は非常に吸湿性であり、化合物の安定性を低下することがわかった。加えて、これらの化合物の塩の製剤は一般に胃腸道中の親の遊離酸の沈殿を生じ易い。式Ｉの代表的な化合物は水性懸濁液として動物に投与された場合に不十分な生物学的利用能を示し、これらのインヒビターを含む通常の製剤が満足な様式で吸収されないかもしれないことを示唆した。こうして、改良された生物学的利用能を有する式Ｉの化合物の医薬組成物に対する要望が当業界にある。
【０００６】
或る種の親油性巨大環式化合物を医薬製剤に製剤化する方法は既に報告されていた。例えば、Cavanakの米国特許第4,388,307号は市販のシクロスポリンの乳化製剤の調製を開示しており、またHauerらの米国特許第5,342,625号、及びMeiznerらのWO 93/20833はシクロスポリンミクロエマルション及びミクロエマルション予備濃厚物の調製を開示している。更に、Komiyaらの米国特許第5,504,068号はシクロスポリンの増進局所製剤の調製を開示している。
親油性化合物の“自己乳化”製剤の例として、LipariらのWO 96/36316が挙げられ、これは親油性化合物、d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)及び親油性相を含む自己乳化予備濃厚物を開示している。Gaoらの米国特許第6,121,313号はピラノース化合物、モノグリセリドとジグリセリドの混合物、一種以上の溶媒及び一種以上の界面活性剤を含むピラノースプロテアーゼインヒビターの自己乳化製剤を開示しており、またGaoらの米国特許第6,231,887 B1号はピラノース化合物、アミン、一種以上の溶媒及び一種以上の界面活性剤を含むピラノースプロテアーゼインヒビターの自己乳化製剤を開示している。
Yuらの米国特許第5,360,615号及び同第5,071,643号はポリエチレングリコール、水酸化物又は水素イオン、及び水の混合物を含む部分イオン化による酸性化合物、塩基性化合物又は両性化合物の溶解性を増進するための溶媒系の調製を開示している。Mortonらの米国特許第5,376,688号は医薬物質、イオン種及び溶媒系を含む酸性、塩基性又は両性の医薬物質の溶液を開示している。Bhagwatらの米国特許第6,056,977号はスルホニル尿素の持続放出のための多糖をベースとするマトリックスの使用を教示している。
これらの進歩にもかかわらず、改良された生物学的利用能を有する式Ｉの双性イオン化合物の経口医薬組成物についての要望が当業界であり続ける。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は通常の医薬製剤と較べて改良された生物学的利用能を有する式Ｉの化合物の医薬組成物を提供することにより前記問題を解決する。特に、本発明の特定組成物は優れたin vitro溶解プロフィールを示し、通常の医薬製剤と較べて生物学的利用能の著しい増大を達成した。
本発明の医薬組成物は多種の型の組成物をカバーするが、全てが一種以上の医薬上許されるアミンと一緒に式Ｉの化合物を含む。本発明の組成物は、以下に更に詳しく説明されるように、意図される組成物の型に応じて一種以上の付加的な成分、例えば、医薬上許される溶媒、界面活性剤、油、ポリマー等を含んでもよい。また、本発明は以下に記載されるような、これらの組成物の製造方法に関する。
一般的な実施態様において、本発明の医薬組成物は
(a)  式(I)：
【０００８】
【化２】
2005518423.tif 000004
【０００９】
〔式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる〕
の化合物、又はその互変異性体、
(b)  約0.1重量％〜10重量％の医薬上許されるアミン又は医薬上許されるアミンの混合物、及び
(c)  一種以上の医薬上許される油、担体又は親水性溶媒
を含み、
また(c)が一種以上の医薬上許される油である場合、医薬組成物が更に
(d)  必要により一種以上の医薬上許される親水性溶媒、
(e)  必要により一種以上の医薬上許されるポリマー、及び
(f)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を含み、
また(c)が一種以上の医薬上許される担体である場合、医薬組成物が更に
(d)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を含む。
本発明の別の重要な局面はＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の本発明の医薬組成物にウイルスを暴露することによるＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法を含む。
本発明の別の重要な局面はＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を要する哺乳類に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
用語の定義及び使用される慣例
本明細書に特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、その逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、下記の慣例が追随される。
A.化学及び医薬の命名法、用語、及び慣例
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がしばしばその基に先行して明記され、例えば、C1-6アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に呼ばれた基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基において推定され、得られる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“C1-6アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、及び1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“C3-6シクロアルキル”という用語は、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“C1-6アルコキシ”という用語は、６個までの炭素原子を含む置換基C1-6アルキル-O-（そのアルキルは先に定義されたとおりである）を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。後者の置換基はtert-ブトキシとして普通知られている。
【００１１】
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“C3-6シクロアルコキシ”という用語は、３〜６個の炭素原子を含む置換基C3-6シクロアルキル-O-を意味する。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“ハロアルキル”という用語は、一つ以上の水素がブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲンで置換された非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“チオアルキル”という用語は、置換基としてチオール(HS)基を含む非環式の、直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例はチオプロピルであり、例えば、HS-CH2CH2CH2-がチオプロピル基の一例である。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“C6又はC10アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む芳香族単環式系又は10個の炭素原子を含む芳香族二環式系を意味する。例えば、アリールとして、フェニル環系又はナフチル環系が挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“Het”という用語は、炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環からの水素の除去により誘導された１価の置換基を意味する。好適な複素環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン又は
【００１２】
【化３】
2005518423.tif 000005
【００１３】
が挙げられる。
また、“Het”という用語は一つ以上の別の環（それは複素環又はあらゆるその他の環であってもよい）に縮合された先に定義されたような複素環を含む。一つのこのような例として、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジンが挙げられる。“Het”という用語に一般に含まれるが、本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は二重結合が芳香族系を形成する不飽和複素環を正確に定義する。ヘテロ芳香族系の好適な例として、キノリン、インドール、ピリジン、
【００１４】
【化４】
2005518423.tif 000006
【００１５】
が挙げられる。
“オキソ”という用語は置換基として結合された二重結合基（=O）を意味する。
“チオ”という用語は置換基として結合された二重結合基（=S）を意味する。
“本発明の化合物”という用語、及び均等の表現は、状況が許す場合に、その互変異性体及び異性体を含む、本明細書に記載された式(I)の化合物を含むことを意味する。一般に、本発明の化合物及び本発明の化合物を表す式は、たとえ不安定な化合物がその化合物の式により実際に含まれると考えられるとしても、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を排除すると理解される。
“安定な化合物”という用語は反応混合物からの有益な純度までの単離及び有益な医薬組成物への製剤化に耐えるのに充分にじょうぶである化合物を意味する。例えば、“ダングリング原子価”を有し、又は“カルバニオン”である化合物は本発明により意図される化合物ではない。
“本発明の医薬組成物”という用語及び均等の表現は、本発明の範囲内の医薬組成物の特別な型について言及されていることが状況から明らかではない限り、以下に記載される医薬組成物の全ての種々の型を含むことを意味する。
本明細書に使用される物質に関する“医薬上許される”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織との接触使用に適し、妥当な利益／リスクの比と相応し、その物質が医薬組成物中に使用される場合に意図される使用に有効である物質を意味する。
“半固体”という用語は固体（弾性挙動）又は液体（粘弾性挙動）ではなく、粘弾性及び弾性の両方の特性を有する物質を意味する。半固体物質の例として、ゲル、軟膏、クリーム、及び高度に粘稠な液体が挙げられる。
“約”という用語は所定の値又は範囲の20％以内、好ましくは10％以内、更に好ましくは５％以内を意味する。例えば、“約10％”は８％〜12％、好ましくは９％〜11％、更に好ましくは9.5％〜10.5％を意味する。“約”という用語が値の範囲、例えば、“約Ｘ〜Ｙ％”と関連している場合、“約”という用語は記載された範囲の下の値(X)及び上の値(Y)の両方を修飾することが意図される。例えば、“約0.1〜10％”は“約0.1％〜約10％”と均等である。
組成物中の成分の量について記載された全ての％は全組成物に対する重量％である。
【００１６】
B.異性体という用語及び慣例
“異性体”又は“立体異性体”という用語は元素の同じ数及び種類、ひいては同じ分子量を有するが、空間中の原子の配列又は配置に関して異なる化合物を意味する。その用語は光学異性体及び幾何異性体を含む。
“光学異性体”という用語は少なくとも一つのキラル原子又は垂直の非対称面を生じる制限された回転（例えば、或る種のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を有し、面偏光を回転し得る安定な異性体を意味する。非対称中心及びその他の化学構造が光学異性を生じ得る式Ｉの化合物中に存在するので、本発明は光学異性体及びこれらの混合物を意図している。式Ｉの化合物は不斉炭素原子を含み、それ故、単一立体異性体、ラセミ体として、また鏡像体及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物はラセミ体混合物として調製されるであろう。しかしながら、所望により、このような化合物は純粋な光学異性体として、即ち、個々の鏡像体もしくはジアステレオマーとして、又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離し得る。化合物の個々の立体異性体は所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成により、又は鏡像体生成物の混合物の調製、続いて分離、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、又はキラルクロマトグラフィーカラムによる鏡像体の直接分離により調製される。特別な立体化学の出発化合物は市販されており、又は以下に記載される方法によりつくられ、当業界で公知の技術により分割される。
“鏡像体”という用語は互いに重ねられない鏡像である一対の光学異性体を意味する。
“ジアステレオ異性体”という用語は互いに鏡像ではない光学異性体を意味する。
“ラセミ体混合物”という用語は個々の鏡像体の等しい部分を含む混合物を意味する。
“非ラセミ体混合物”という用語は個々の鏡像体又は立体異性体の等しくない部分を含む混合物を意味する。
“幾何異性体”という用語は二重結合（例えば、シス-2-ブテン及びトランス-2-ブテン）のまわり、又は環状構造（例えば、シス-1,3-ジクロロシクロブタン及びトランス-1,3-ジクロロシクロブタン）中の回転の制限された自由度から生じる安定な異性体を意味する。炭素-炭素二重（オレフィン性）結合、環状構造等が式Ｉの化合物中に存在し得るので、本発明はこれらの二重結合のまわり及びこれらの環状構造中の置換基の配置から生じる種々の安定な幾何異性体の夫々及びこれらの混合物を意図している。置換基及び異性体はシス／トランス慣例を使用して表される。
式Ｉの化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。上記のように、式Ｉの化合物は全てのこのような互変異性体を含む。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に特別に示されない限り、化学構造又は化合物の、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにこれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、光学異性体又は異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物が意図される。
【００１７】
C.医薬投与及び治療の用語並びに慣例
“患者”という用語はヒト及び非ヒト哺乳類の両方を含む。
“治療有効量”という用語は、これを要する患者に投与された場合に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を行なうのに充分である本発明の化合物の量を意味する。このような治療有効量は当業者により彼ら自身の知識、従来技術、及びこの開示に関してルーチンで決められる。
“治療する”又は“治療”という用語は患者のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を意味し、
(i)特に、このような患者がこのような症状について予知されるが、それを有すると未だ診断されていない場合に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症が患者に生じることを予防し、
(ii)Ｃ型肝炎ウイルス感染症を抑制又は軽減し、即ち、その発生を阻止し、又は遅くし、又は
(iii)Ｃ型肝炎ウイルス感染症を寛解し、即ち、症状の回帰又は治癒を生じることを含む。
本発明の好ましい実施態様
I.  補助溶媒系
本発明者らが本明細書で“補助溶媒”系と称する第一の実施態様は
(a)  式(I)：
【００１８】
【化５】
2005518423.tif 000007
【００１９】
〔式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる〕
の化合物、又はその互変異性体、
(b)  約0.1重量％〜10重量％の医薬上許されるアミン又は医薬上許されるアミンの混合物、及び
(c)  一種以上の医薬上許される親水性溶媒
を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
補助溶媒系組成物中に存在し得る活性成分（式(I)の化合物）の量は広く変化してもよく、又は投与の意図される経路、使用される特別な活性成分の効力、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の重度及び必要とされる濃度に応じて広く調節されてもよい。特別な実施態様において、式(I)の化合物は約１重量％〜50重量％、好ましくは約５重量％〜30重量％、更に好ましくは約５重量％〜15重量％の量で補助溶媒系組成物中に存在する。
組成物中の有益な医薬上許されるアミンとして、例えば、C1-6アルキルアミン、ジ-(C1-6アルキル)-アミン又はトリ-(C1-6アルキル)-アミン（これらの一つ以上のアルキル基は必要により一つ以上のヒドロキシ基により置換されていてもよい）、又はC1-6アルキレンジアミン、塩基性アミノ酸もしくはコリンヒドロキシド、又はこれらの混合物が挙げられる。特別なアミンとして、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンもしくはジメチルアミノエタノール、又はこれらの混合物が挙げられる。好ましいアミンはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（また、“トリス”又は“トロメタミン”と称される）である。アミンは約0.1〜10重量％の量、更に好ましくは約0.5重量％〜７重量％、更に好ましくは約0.5重量％〜５重量％の量で存在する。
【００２１】
組成物中の有益な医薬上許される親水性溶媒として、例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG1000）、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、水、又はこれらの混合物、好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、又はこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒はプロピレングリコール、エタノール及び水の混合物である。組成物中の一種以上の溶媒の量は広範囲にわたって変化してもよく、特別な組成物に最適の量は当業者により容易に決められるように組成物中のその他の成分の型及び量に依存するであろう。しかしながら、一般に、一種以上の溶媒は約40重量％〜99重量％、好ましくは約80重量％〜99重量％、更に好ましくは約80重量％〜90重量％の量で存在する。
補助溶媒系の特別な実施態様は
(a)  約５重量％〜30重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.5重量％〜７重量％の医薬上許されるアミン、及び
(c)  約40重量％〜99重量％の医薬上許される親水性溶媒
を含む医薬組成物に関する。
補助溶媒系の更に特別な実施態様は
(a)  約５重量％〜15重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.5重量％〜５重量％の医薬上許されるアミン、及び
(c)  約80重量％〜99重量％の医薬上許される親水性溶媒
を含む医薬組成物に関する。
補助溶媒系の更に特別な実施態様は
(a)  約５重量％〜15重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.5重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び
(c)  約80重量％〜90重量％のプロピレングリコール、エタノール及び水の混合物
を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
補助溶媒系組成物は通常の様式で、例えば、一種以上のアミンを一種以上の医薬上許される溶媒に溶解し、式(I)の化合物を得られる溶液に添加し、次いで式Ｉの化合物の全て又は実質的に全てが溶液中で可溶化されるまで得られる混合物を混合することにより調製し得る。組成物のこの調製方法は本発明の別の局面を構成する。次いで得られる溶液が所望の投薬形態、例えば、局所、非経口、そして特に経口の投薬形態に製剤化される。
II.脂質をベースとする系
本発明者らが“脂質をベースとする系”と本明細書で称する第二の実施態様は
(a)  式(I)：
【００２３】
【化６】
2005518423.tif 000008
【００２４】
〔式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる〕
の化合物、又はその互変異性体、
(b)  約0.1重量％〜10重量％の医薬上許されるアミン又は医薬上許されるアミンの混合物、
(c)  一種以上の医薬上許される油、
(d)  必要により一種以上の医薬上許される親水性溶媒、
(e)  必要により一種以上の医薬上許されるポリマー、及び
(f)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤
を含む医薬組成物に関する。
【００２５】
脂質をベースとする系の組成物中に存在し得る活性成分（式(I)の化合物）の量は広く変化してもよく、又は投与の意図される経路、使用される特別な活性成分の効力、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の重度及び必要とされる濃度に応じて広く調節されてもよい。特別な実施態様において、式(I)の化合物は約１重量％〜50重量％、好ましくは約５重量％〜30重量％、更に好ましくは約10重量％〜20重量％の量で補助溶媒系組成物中に存在する。
この組成物中の有益な医薬上許されるアミンとして、“補助溶媒”系について上記されたのと同じアミンが挙げられる。アミンは約0.1〜10重量％の量、更に好ましくは約0.1重量％〜７重量％、更に好ましくは約0.1重量％〜５重量％の量で存在する。
その組成物中の有益な医薬上許される油は広いスペクトルの水不混和性物質、例えば、中間鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、植物油、例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、カノラ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、及びヒマワリ油、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、及びこれらの混合物を含む。更に好ましい油として、カプリル脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド；カプリン脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド；オレイン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。或る種の好ましい油として、商品名：カプムルMCM、カプムルMCM C-8、カプムルMCM C-10、カプムルPG-8、ミグリオール810、カプテックス355、ミグリオール812、カプテックス200、ミバセット、ミベロール18-92、マイシン、及びアーラセル186として市販されるものが挙げられる。組成物中の一種以上の油の量は広範囲にわたって変化してもよく、特別な組成物に最適の量は医薬当業者により決められるように組成物中のその他の成分の型及び量に依存するであろう。しかしながら、一般に、医薬上許される油は約１重量％〜99重量％の量、更に好ましくは約20重量％〜70重量％の量で存在する。
【００２６】
例えば、溶解性を増大し、分散性を改良する目的のための、或る状況において、医薬上許される親水性溶媒が必要により組成物中に使用でき、これらとして、例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400）、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、水、又はこれらの混合物、好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、又はこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒はプロピレングリコール、エタノール及び水の混合物である。組成物中の溶媒の量は広範囲にわたって変化してもよく、特別な組成物に最適の量は当業者により容易に決められるように組成物中のその他の成分の型及び量に依存するであろう。しかしながら、一般に、一種以上の溶媒は約70重量％まで、好ましくは約10重量％〜30重量％の量で存在する。
製剤の粘度を調節するため、又は安定性を改良するために、医薬上許されるポリマーが必要により組成物中に使用されてもよく、これらとして、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、PEG1000、PEG1500、PEG3350、PEG6000及びPEG8000）、ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン12PF、コリドン17PF、コリドン25PF、コリドン30PF、コリドン90PF等）、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖（例えば、ラクトース）、ポリオール、及びこれらの混合物が挙げられる。組成物中に使用される場合、医薬上許されるポリマーは約50重量％まで、好ましくは約１〜約20重量％の量で存在することが好ましい。
【００２７】
自己乳化を促進するために、医薬上許される界面活性剤が必要により組成物中に使用されてもよく、これらとして、例えば、ビタミン誘導体、例えば、ビタミンＥ TPGS（d-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート）、ポリオキシルヒマシ油（例えば、クレモフォーEL）、ポリオキシル水添ヒマシ油、ポリソルベート（例えば、トゥイーン80）、ペグリコール6-オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリグリコール化グリセリド（例えば、ゲルシーレ44/14）又はポロキサマー（例えば、プルロニックF68）、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい界面活性剤として、ビタミンE TPGS、ポリオキシル40水添ヒマシ油又はポリオキシル35ヒマシ油、及びこれらの混合物が挙げられる。
組成物中に使用される場合、界面活性剤は約70重量％まで、好ましくは約20重量％〜50重量％の量で存在することが好ましい。界面活性剤を更に混入する本発明のこの型の脂質をベースとする系は一般に本明細書中で“自己乳化薬物送出系”又は“SEDDS”と称される。
本発明のSEDDS組成物の特別な実施態様は
(a)  約５重量％〜30重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜７重量％の医薬上許されるアミン、
(c)  約１重量％〜99重量％の医薬上許される油、
(d)  約70重量％までの医薬上許される親水性溶媒、
(e)  必要により約50重量％までの医薬上許されるポリマー、及び
(f)  約70重量％までの医薬上許される界面活性剤
を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明のSEDDS組成物の更に特別な実施態様は
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％の医薬上許されるアミン、
(c)  約20重量％〜70重量％の医薬上許される油、
(d)  約10重量％〜30重量％の医薬上許される親水性溶媒、
(e)  必要により約１重量％〜20重量％の医薬上許されるポリマー、及び
(f)  約20重量％〜50重量％の医薬上許される界面活性剤
を含む医薬組成物に関する。
本発明のSEDDS組成物の更に特別な実施態様は
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
(c)  約20重量％〜70重量％のカプリル脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド又はカプリン脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド、或いはこれらの混合物、
(d)  約10重量％〜30重量％のプロピレングリコール、エタノール及び必要により水の混合物、
(e)  必要により約１重量％〜20重量％のポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドン、及び
(f)  約20重量％〜50重量％のd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート又はポリオキシル35ヒマシ油（クレモフォーEL）
を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
脂質をベースとする系組成物は通常の様式で、例えば、液体成分、例えば、一種以上の医薬上許される油、並びに一種以上の界面活性剤及び一種以上の溶媒を一緒に混合し、一種以上の医薬上許されるアミン及び一種以上のポリマーを得られる混合物に溶解し、必要により混合物の一種以上の成分を充分に溶解するために必要により得られた混合物を加熱し、式(I)の化合物を得られる混合物に添加し、式Ｉの化合物の全て又は実質的に全てが可溶化されるまで更に混合することを含む方法により調製し得る。組成物のこの調製方法は本発明の別の局面を構成する。次いで得られる溶液は必要により既知の製造技術により所望の投薬形態、例えば、硬質シェル又は軟質ゲルカプセル（例えば、硬質又は軟質のゼラチンカプセル）を含む、カプセルに製剤化される。組成物はまた経口投与、非経口投与、直腸投与又は局所投与のために液体溶液又は半固体の形態であってもよい。使用し得る軟質ゼラチンカプセルの例として、EP 649651 B1及び米国特許第5,985,321号に開示されたものが挙げられる。
III.固体投薬形態
本発明はまた本発明の組成物の種々の固体投薬形態、例えば、固体分散体及び顆粒を意図しており、含む。
A.  固体分散体
本発明の組成物の固体分散体形態は
(a)  式(I)：
【００３０】
【化７】
2005518423.tif 000009
【００３１】
〔式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる〕
の化合物、又はその互変異性体、
(b)  約0.1重量％〜10重量％の医薬上許されるアミン又は医薬上許されるアミンの混合物、
(c)  一種以上の医薬上許される担体、及び
(d)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤
を含む。
【００３２】
固体分散体組成物中に存在し得る活性成分（式(I)の化合物）の量は広く変化してもよく、又は投与の意図される経路、使用される特別な活性成分の効力、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の重度及び必要とされる濃度に応じて広く調節されてもよい。特別な実施態様において、式(I)の化合物は約１重量％〜50重量％、好ましくは約５重量％〜30重量％、更に好ましくは約10重量％〜20重量％の量で固体分散体中に存在する。
この組成物中の有益な医薬上許されるアミンとして、例えば、“補助溶媒”系について上記されたのと同じアミンが挙げられる。アミンは約0.1〜10重量％の量、更に好ましくは約0.1重量％〜７重量％、更に好ましくは約0.1重量％〜５重量％の量で存在する。
組成物中に使用し得る医薬上許される担体として、式(I)の活性成分を最終固体投薬形態で分散状態で有効に保持し得るあらゆる物質が挙げられる。好適な医薬上許される担体として、例えば、医薬上許されるポリマー及び医薬上許される尿素が挙げられる。好ましい担体として、ポリエチレングリコール（例えば、PEG1000、PEG1500、PEG3350、PEG4600、PEG6000及びPEG8000）、ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン12PF、コリドン17PF、コリドン25PF、コリドン30PF、コリドン90PF等）、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリグリコール化グリセリド、尿素、糖（例えば、ラクトース）、ポリオール、及びこれらの混合物が挙げられる。特別な組成物に使用される最良の担体は組成物中のその他の成分及び組成物の調製に使用される特別な方法、例えば、以下に説明されるような同時溶融又は共沈を含む種々の因子に依存するであろう。例えば、同時溶融方法を使用して組成物を調製する場合、好適な実験条件下で、例えば、約100℃以下、好ましくは約80℃以下で溶融し得る担体を使用することが望ましい。共沈方法を使用して組成物を調製する場合、共沈が起こり得るようにその他の成分とともに好適な親水性溶媒に溶解し得る担体を使用することが望ましい。
【００３３】
医薬上許される担体の量は広範囲にわたって変化してもよく、特別な組成物に最適の量は組成物中のその他の成分及び使用される調製の方法に再度依存し、医薬当業者により容易に決められる。しかしながら、一般に、医薬上許される担体は約１〜99重量％、好ましくは約60重量％〜80重量％の量で固体分散体組成物中に存在し得る。
改良された分散及び溶解性能を得るために、医薬上許される界面活性剤が必要により組成物中に使用されてもよく、これらとして、例えば、ビタミン誘導体、例えば、ビタミンＥ TPGS（d-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート）、ポリオキシルヒマシ油（例えば、クレモフォーEL）、ポリオキシル水添ヒマシ油、ポリソルベート（例えば、トゥイーン80）、ペグリコール6-オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリグリコール化グリセリド、例えば、ラウロイルマクロゴグリセリド（ゲルシーレ44/14）、ポロキサマー、例えば、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー（プルロニックF68）、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい界面活性剤として、ビタミンE TPGS、プルロニックF68、又はラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物が挙げられる。組成物中に使用される場合、界面活性剤は約50重量％まで、好ましくは約１重量％〜20重量％の量で存在することが好ましい。
固体分散体組成物の特別な実施態様は
(a)  約５重量％〜30重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜７重量％の医薬上許されるアミン、
(c)  約１重量％〜99重量％の医薬上許される担体、及び
(d)  約50重量％までの医薬上許される界面活性剤
を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
固体分散体組成物の更に特別な実施態様は
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％の医薬上許されるアミン、
(c)  約60重量％〜80重量％の医薬上許される担体、及び
(d)  約１重量％〜20重量％の医薬上許される界面活性剤
を含む医薬組成物に関する。
固体分散体組成物の更に特別な実施態様は
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
(c)  約60重量％〜80重量％のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラクトース又はこれらの混合物、及び
(d)  約１重量％〜20重量％のd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー、又はラウリル硫酸ナトリウム
を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
固体分散体組成物は二つの別法：同時溶融方法又は共沈方法により調製されてもよく、これらの夫々が本発明の別の局面を構成する。
同時溶融方法は、(a)一種以上の医薬上許される担体及び任意の一種以上の界面活性剤を混合し、得られる混合物を加熱して一種以上の担体及び一種以上の界面活性剤を充分に溶融し、(b)一種以上の医薬上許されるアミン及び式(I)の化合物を工程(a)で得られた混合物に添加し、式(I)の化合物の全て又は実質的に全てが可溶化されるまで混合することを含む。次いで得られる分散体が冷却され、固体又は半固体分散体を生成する。次いで得られる分散体が必要により既知の製造技術により所望の投薬形態、例えば、硬質シェル又は軟質ゲルカプセルを含む、カプセルに製剤化される。使用し得る軟質ゼラチンカプセルの例として、EP 649651 B1及び米国特許第5,985,321号に開示されたものが挙げられる。
共沈方法は(a)一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を好適な親水性溶媒に溶解し、(b)式(I)の化合物を工程(a)で得られた溶液に添加し、混合して式(I)の化合物を溶解し、(c)親水性溶媒を蒸発させて式(I)の化合物、一種以上のアミン、一種以上の担体及び任意の一種以上の界面活性剤の共沈を生じることを含む。この方法における使用に好ましい親水性溶媒として、エタノール、メタノール及びクロロホルムが挙げられる。得られる共沈した固体又は半固体分散体、一般に粉末がその後に必要により既知の製造技術により所望の投薬形態、例えば、錠剤又は硬質シェルもしくは軟質ゲルカプセルを含む、カプセルに製剤化される。使用し得る軟質ゼラチンカプセルの例として、EP 649651 B1及び米国特許第5,985,321号に開示されたものが挙げられる。
【００３６】
B.  顆粒
本発明の医薬組成物の固体投薬形態はまた通常の造粒技術を使用して調製される顆粒の形態であってもよい。このような顆粒は一般に本発明の固体分散組成物に関して先に示されたのと同じ量の同じ成分を含んでもよい。次いで得られる顆粒が必要により既知の製造技術により所望の投薬形態に製剤化され、例えば、錠剤に圧縮され、又は硬質シェルカプセルを含む、カプセルに入れられる。
顆粒は二つの別法：乾式造粒方法及び湿式造粒方法により調製されてもよく、これらの夫々が本発明の別の局面を構成する。
乾式造粒方法は(a)式(I)の化合物、一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤をすり砕き、混合してブレンドを生成し、(b)必要によりブレンドに滑剤、例えば、１重量％未満のステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。得られるブレンドされた粉末は錠剤に圧縮されてもよい。
湿式造粒方法は(a)式(I)の化合物、一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を混合するとともに、水又は別の一種以上の親水性溶媒をその混合物に添加してペーストを得、(b)工程(a)のペーストを乾燥の充分なレベルまで乾燥させ、(c)乾燥ペーストを篩に通すことを含む。得られる顆粒はカプセルに入れられてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。
【００３７】
IV.  任意の付加的な成分
所望により、本発明の組成物は好適な製剤を得るのに必要であり、又は望ましいような通常の医薬添加剤、例えば、酸化防止剤、滑剤、崩壊剤、防腐剤、緩衝剤、安定剤、増粘剤、着色剤、風味料、香料等を更に含んでもよい。本発明の組成物に有益であり得る付加的な添加剤がTsantrizosらに開示されている。
一つの好ましい実施態様において、本発明の組成物は更に一種以上の酸化防止剤を含む。好ましい酸化防止剤として、例えば、アスコルビン酸、スルファチド塩、クエン酸、プロピルガレート、dl-α-トコフェロール、アスコルビルパルミテート、BHT又はBHAが挙げられる。存在する場合、酸化防止剤は一般に約0.01重量％〜１重量％の量で存在する。
V.  式(I)の化合物
組成物中の式(I)の化合物に好ましい実施態様が以下に示される。
好ましい実施態様として、シクロプロピル部分が２種の異なるジアステレオ異性体（この場合、シクロプロピルの1-炭素中心が構造(i)及び(ii)により表されるようなＲ配置を有する）から選ばれる、上記式Ｉの化合物が挙げられる。
【００３８】
【化８】
2005518423.tif 000010
【００３９】
14位が構造(ii)により表されるようにCOOH基に対し配置synでシクロプロピル基に結合されることが更に好ましい。
こうして、一実施態様において、式(I)の化合物中で、下記の部分：
【００４０】
【化９】
2005518423.tif 000011
【００４１】
が下記のジアステレオ異性体：
【００４２】
【化１０】
2005518423.tif 000012
【００４３】
（その配置において、14位がCOOH基に対しsyn結合される）
により代表された配置を有する。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、
R1がＨ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、又はN(R5)2（式中、R5はＨ又はC1-6アルキルである）であり、かつ
R2がＨ、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、フェニル又は
【００４４】
【化１１】
2005518423.tif 000013
【００４５】
（式中、R6はＨ、C1-6アルキル、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）、又はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキルである）である）
から選ばれたHetである。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、R1がＨ又はC1-6アルコキシである。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、
R2がC1-4アルコキシ、フェニル又は下記の基
【００４６】
【化１２】
2005518423.tif 000014
【００４７】
（式中、R6はＨ、C1-6アルキル、NH-R7、又はNH-C(O)-R7
（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）、又は
NH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキルである）
である）
から選ばれたHetである。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、
R2がエトキシ、又は下記の基：
【００４８】
【化１３】
2005518423.tif 000015
【００４９】
（式中、R6はNHR7もしくはNH-C(O)-R7
（式中、R7はＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）、又は
R6がNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキルである）である）
から選ばれたHetである。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、
R2が下記の基：
【００５０】
【化１４】
2005518423.tif 000016
【００５１】
（式中、R6はNHR7（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）である）
から選ばれる。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、
R3がR8O-（式中、R8はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）である。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、13-14位の結合が単結合である。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、13-14位の結合が二重結合であり、かつ前記二重結合がシスである。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、R4がＨ又はC1-6アルキルである。
別の実施態様において、式(I)の化合物中で、
R1がメトキシであり、
R2が
【００５２】
【化１５】
2005518423.tif 000017
【００５３】
（式中、R6はNH-(C1-4アルキル)又はNH-(C3-6シクロアルキル)である）
であり、
R3がR9O-（式中、R9はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
下記の部分
【００５４】
【化１６】
2005518423.tif 000018
【００５５】
が下記のジアステレオ異性体
【００５６】
【化１７】
2005518423.tif 000019
【００５７】
（その配置において、14位がCOOH基に対しsyn結合されている）
により代表される配置を有する。
化合物の表
下記の表は式(I)の化合物のうちの代表的な化合物をリストする。
表１：
シクロプロピル部分で単一立体異性体に関する
【００５８】
【化１８】
2005518423.tif 000020
【００５９】
式中、Ｒ、R4、前記二重結合位置、シクロプロピル基対14位結合立体化学、並びにR1及びR2は以下に定義されるとおりである：
【００６０】
【表１】
2005518423.tif 000021
【００６１】
表２：
【化１９】
2005518423.tif 000022
【００６２】
（式中、14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、X10、X11、及びX12は以下に定義されるとおりである：
2005518423.tif 000023
【００６３】
表３：
【化２０】
2005518423.tif 000024
【００６４】
（式中、14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、かつR1及びR2は以下に定義されるとおりである：
【００６５】
【表２】
2005518423.tif 000025
【００６６】
表４：
【化２１】
2005518423.tif 000026
【００６７】
式中、14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、かつR4、13,14二重結合及びR2は以下に定義されるとおりである：
【００６８】
【表３】
2005518423.tif 000027
【００６９】
【表４】
2005518423.tif 000028
【００７０】
【表５】
2005518423.tif 000029
【００７１】
【表６】
2005518423.tif 000030
【００７２】
【表７】
2005518423.tif 000031
【００７３】
表５
【化２２】
2005518423.tif 000032
【００７４】
式中、14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、前記13,14二重結合はシスであり、R3、R4及びR2は以下に定義されるとおりである：
【００７５】
【表８】
2005518423.tif 000033
【００７６】
【表９】
2005518423.tif 000034
【００７７】
【表１０】
2005518423.tif 000035
【００７８】
表６
【化２３】
2005518423.tif 000036
【００７９】
式中、14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、かつR3、R4及びR2は以下に定義されるとおりである：
【００８０】
【表１１】
2005518423.tif 000037
【００８１】
【表１２】
2005518423.tif 000038
【００８２】
【表１３】
2005518423.tif 000039
【００８３】
本発明の化合物の代表である付加的な特別な化合物がTsantrizosらに見られるかもしれず、このような開示が参考として本明細書に含まれる。
式Ｉの化合物はTsantrizosらに充分に示された操作により合成されてもよく、その開示がまた参考として本明細書に含まれる。
治療上の使用方法
式Ｉの化合物はHCVプロテアーゼインヒビターとして有効であり、それ故、これらの化合物及びこれらの化合物を含む医薬組成物はTsantrizosらに充分に示されるようにHCVの複製の抑制及びHCV感染症の治療に有益であり、その開示が参考として本明細書に含まれる。
先に説明されたように、本発明の医薬組成物は意図される特別な組成物に応じて種々の投薬形態に製剤化し得る。同様に、種々の投与の様式が特別な組成物及び投薬形態に応じて可能であるが、錠剤、カプセル又は懸濁液による経口投与が投与の好ましい様式である。
式(I)の化合物の用量レベル並びにHCV感染症の予防及び治療のための単一療法における種々の治療養生法がTsantrizosらに示されている。しかしながら、当業者が認めるように、低用量が生物学的利用能の改良のレベルに応じて本発明の組成物により可能であり得る。また、組み合わせ療法がTsantrizosらにより充分に記載されたような一種以上の付加的な治療薬又は予防薬により可能である。一種以上の付加的な薬剤が本発明の化合物と組み合わされて単一投薬形態を生じてもよく、又は、これらの一種以上の付加的な薬剤が多重投薬形態の部分として哺乳類に別々に投与されてもよい。
本発明が更に充分に理解されるために、以下の実施例が示される。これらの実施例は本発明の実施態様を説明する目的のためであり、本発明の範囲を限定すると何ら見なされるべきではない。
【実施例】
【００８４】
製剤#1（補助溶媒系）
2005518423.tif 000040
【００８５】
製剤#2（補助溶媒系）
2005518423.tif 000041
【００８６】
製剤１及び２の調製
最初に、トロメタミンをしっかりとキャップした容器中で水、エタノール及びプロピレングリコールの混合物に溶解し、次いで化合物#822をその溶液に添加し、全ての薬物が可溶性になるまで撹拌を続けた。
製剤#3（SEDDS）
2005518423.tif 000042
【００８７】
製剤#4（SEDDS）
2005518423.tif 000043
【００８８】
製剤#5（脂質をベースとする系）
2005518423.tif 000044
【００８９】
製剤#6（SEDDS）
2005518423.tif 000045
【００９０】
製剤#6A（SEDDS）
2005518423.tif 000046
【００９１】
製剤３、４、５、６、及び6Aの調製：
最初に、液体成分、例えば、カプヌルMCM、クレモフォーEL、プロピレングリコール、水及びエタノールをしっかりとキャップした容器中で一緒に混合し、次いでトロメタミン及び酸化防止剤をその混合物に溶解した。最後に、化合物#822をその容器に添加し、薬物が完全に可溶化されるまで撹拌を続けた。VE TPGSが製剤中にある時に、その混合物を水浴中で40℃で加熱してそれを溶融し、その後に薬物を添加した。これらの製剤を硬質シェル又は軟質ゼラチンカプセルに入れることができる。
製剤#7（固体分散体-同時溶融物）
2005518423.tif 000047
【００９２】
製剤#8（固体分散体-同時溶融物）
2005518423.tif 000048
【００９３】
製剤７及び８の調製：
PEG及びVE TPGSをしっかりとキャップした容器に添加し、水浴中で60℃で溶融した。次いで、トロメタミン及び化合物#822をその容器に入れ、薬物が完全に可溶化されるまで撹拌を同温度で続けた。これらの製剤を硬質シェル又は軟質ゼラチンカプセルに入れることができる。
製剤#9（固体分散体-共沈物-比較製剤）
2005518423.tif 000049
【００９４】
製剤#10（固体分散体-共沈物-本発明の製剤）
2005518423.tif 000050
【００９５】
製剤９及び10の調製：
コリドン25及びその他の賦形剤（例えば、トゥイーン80及びトロメタミン）をガラス容器中で充分な量のエタノールに溶解した。次いで化合物#822をその容器に添加し、化合物が完全に溶解されるまで撹拌した。容器を室温で真空オーブンに入れることによりエタノールを除去した。エタノールを完全に蒸発させた後、固体物質（共沈物）をガラス容器から取り出し、1mmの篩に通した。粉末を硬質シェルカプセルに入れることができ、又は錠剤に更に圧縮することができる。薬物及び賦形剤を溶解するのに使用した溶媒はエタノール、メタノール、又はクロロホルムであってもよい。
製剤#11（乾燥顆粒）
2005518423.tif 000051
【００９６】
製剤#12（乾燥顆粒）
2005518423.tif 000052
【００９７】
製剤#11及び#12の調製：
ガラス乳鉢中で、製剤成分を約２分間にわたってガラス乳棒ですり砕いた。その混合物をガラスびんに移し、６分間にわたってトルボラブレンダーでブレンドした。ステアリン酸マグネシウムをその粉末に添加し、ブレンドを更に４分間続けた。11mmのダイセットを使用して粉末を6.6KNで錠剤に圧縮することができる。
製剤#13（湿式顆粒）
2005518423.tif 000053
【００９８】
製剤#14（湿式顆粒）
2005518423.tif 000054
【００９９】
製剤#15（湿式顆粒）
2005518423.tif 000055
【０１００】
製剤#13、14及び15の調製：
ガラス乳鉢中で、製剤成分を約２分間にわたってガラス乳棒ですり砕いた。乳棒で撹拌しながら、熱水（80℃）をその混合物に滴下して添加した。ペーストが得られるまで、水添加を続けた。ペーストをオーブン中でペトリ皿中で45℃で乾燥させた。２時間乾燥させた後、ペーストをすり砕き、メッシュ#18に通した。その重量が一定になり、初期重量に等しくなるまで、粉末を乾燥させた。粉末を硬質シェルカプセルに入れることができ、又は錠剤に圧縮することができる。
【０１０１】
In-Vitro分散及び溶解研究
(1)分散試験
分散性を評価するために、夫々の調製された製剤をpH 2.0（0.05MのHCl/KCl）及びpH 6.8の緩衝液（0.05MのKH2PO4/K2HPO）で希釈し、その分散を透明な溶液、コロイド分散液（エマルション又はミクロエマルション）、又は薬物沈殿を含む懸濁液として観察した。緩衝液中に薬物沈殿がなく、一層速い分散速度を有する製剤が好ましい。
(2)溶解試験
USP XXIII装置（パドル方法、50rpm）を使用して37℃のpH 2.0緩衝液（0.05MのHCl/KCl）溶解媒体900mlへの選ばれた製剤からの薬物の放出を得た。サンプル10mlを種々の時間間隔で取り出し、薬物濃度をHPLCにより測定した。一層速く、かつ高い薬物放出を有する製剤が好ましい。
図１は４種の化合物#822製剤：１％CMC/0.2％トゥイーン80を含む通常の懸濁液（トロメタミンを含まない）；本発明の製剤#4（SEDDS）；本発明の製剤#6A（SEDDS）；及び本発明の製剤#7（固体分散体）のin vitro溶解プロフィールを示す。溶解試験を上記条件下で行なった。本発明の組成物は通常の懸濁液と較べて優れたin vitro溶解を示すことがわかる。
固体投薬形態中の塩基性アミンの混入はin vitro溶解速度を有意に改良することがわかった。化合物#822はわずかに水溶性の化合物である。
その経口吸収及び生物学的利用能は固体投薬形態からのその溶解により制限される。図２はトロメタミン（トリス）を含み、また含まない化合物#822の湿式顆粒製剤、即ち、製剤#14及び#13の夫々のin vitro溶解プロフィールを示す。0.2％のラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含む水を溶解媒体として使用した以外は、溶解試験を上記条件下で行なった。
【０１０２】
In-Vivo生物学的利用能研究
(1)アカゲザルでの生物学的利用能研究
２種の製剤（製剤#1及び製剤#3）の生物学的利用能をアカゲザルで0.5％CMC及び0.2％トゥイーン80を含む水性懸濁液のそれと比較した。２匹の雌のアカゲザルを製剤間の２週のウォッシュアウト期間でクロスオーバーデザインで使用した。サルに40mg/kgで経口投薬した。PKパラメーターを表１に要約した。製剤#1及び#3に関する生物学的利用能はCMC/トゥイーン懸濁液のそれよりも夫々15倍及び20倍大きかった。
【０１０３】
表１．単一の40mg/kgの経口投薬後の雌のアカゲザルでの化合物#822のPKパラメーター
2005518423.tif 000056
【０１０４】
(2)ビーグル犬での生物学的利用能研究
２種のSEDDS製剤（製剤#4及び製剤#6A）及び一種の固体分散体（製剤#7）の生物学的利用能をビーグル犬で比較した。製剤を上記操作に従って調製し、硬質ゼラチンカプセルに入れた。
体重10.4kg~14.8kgの４匹の犬（雄１匹及び雌３匹）をクロスオーバー研究に使用した。夫々の犬が化合物#822 100mgを含む単一カプセルを受けた。血液サンプルを投薬後０分、30分、１時間、1.5時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、24時間で採取し、LC/MS/MS系を使用して血漿濃度を分析した。PKパラメーターを表２に示した。固体分散体はSEDDS製剤と匹敵する生物学的利用能を与えた。
【０１０５】
表２．ビーグル犬での化合物#822の２種の経口製剤に関するPKパラメーター（平均＋SD）（mg/kg標準化用量）
2005518423.tif 000057
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】トロメタミンを含む本発明の３種の製剤（SEDDS及び固体分散体）及びトロメタミンを含まない比較製剤（１％CMC/0.2％トゥイーン80）のin-vitro溶解プロフィールを示す。
【図２】トロメタミンを含む本発明の湿式顆粒製剤及びトロメタミンを含まない比較製剤のin-vitro溶解プロフィールを示す。
【図１】
2005518423.tif 000070
【図２】
2005518423.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月21日(2004.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)  式(I)：
【化１】
2005518423.tif 000072
〔式中、
-----は13位と14位の間に二重結合を形成してもよい任意の結合を表し、
R1はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はN(R5)2（式中、夫々のR5は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R2はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、C2-7アルコキシアルキル、C6又は10アリール又はHetであり、Hetは窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個の環ヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員飽和又は不飽和複素環であり、
前記シクロアルキル、アリール又はHetは必要によりR6で置換されていてもよく、
R6はＨ、ハロ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルコキシ、NO2、N(R7)2、NH-C(O)-R7、又はNH-C(O)-NH-R7であり、式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、又は
R6はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、  R3はR9O-又はR9NH-（式中、R9はC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである）であり、
R4はＨ又は８位、９位、10位、11位、12位、13位もしくは14位の利用できる炭素原子にある１〜３個の置換基であり、前記置換基はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ又はC1-6チオアルキルからなる群から独立に選ばれる〕
の化合物、又はその互変異性体、
(b)  約0.1重量％〜10重量％の医薬上許されるアミン又は医薬上許されるアミンの混合物、及び
(c)  一種以上の医薬上許される油、担体又は親水性溶媒
を含む医薬組成物であって、
(c)が一種以上の医薬上許される油である場合、医薬組成物が更に
(d)  必要により一種以上の医薬上許される親水性溶媒、
(e)  必要により一種以上の医薬上許されるポリマー、及び
(f)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を含み、
また(c)が一種以上の医薬上許される担体である場合、医薬組成物が更に
(d)  必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
式(I)の化合物が約１重量％から50重量％までの量で存在する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アミンが約0.1重量％から７重量％までの量で存在する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
アミンがC1-6アルキルアミン、ジ-(C1-6アルキル)-アミン又はトリ-(C1-6アルキル)-アミンであり、その一つ以上のアルキル基が必要により１個以上のヒドロキシ基により置換されていてもよく、又はアミンがC1-6アルキレンジアミン、塩基性アミノ酸もしくはコリンヒドロキシド、又はこれらの混合物である、請求項１から３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
アミンがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エチレンジアミンもしくはジメチルアミノエタノール、又はこれらの混合物から選ばれる、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
一種以上の医薬上許される油、担体又は親水性溶媒が約１重量％から99重量％までの量で存在する、請求項１から５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬上許される油が中間鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、水不溶性ビタミン、脂肪酸及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬上許される油がカプリル脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド；カプリン脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド；オレイン酸、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬上許される担体が医薬上許されるポリマー及び医薬上許される尿素から選ばれる、請求項１から８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬上許される担体がポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリグリコール化グリセリド、尿素、糖、ポリオール、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬上許される親水性溶媒がプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、プロピレンカーボネート、ジメチルアセトアミド、水、又はこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬上許される親水性溶媒がプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬上許されるポリマーが約50重量％までの量で存在する、請求項１から１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬上許されるポリマーがポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖、ポリオール、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬上許される界面活性剤が約70重量％までの量で存在する、請求項１から１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬上許される界面活性剤がd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシルヒマシ油、ポリソルベート、ペグリコール6-オレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリグリコール化グリセリドもしくはポロキサマー、又はラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬上許される界面活性剤がd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー、又はラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１から１６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式(I)の化合物中、下記の部分
【化２】
2005518423.tif 000073
が下記のジアステレオ異性体
【化３】
2005518423.tif 000074
により代表される配置を有し、その配置中で、14位がCOOH基に対しsyn結合されている、請求項１から１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式(I)の化合物において、
R1がＨ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、又はN(R5)2（式中、R5はＨ又はC1-6アルキルである）であり、かつ
R2がＨ、C1-6チオアルキル、C1-6アルコキシ、フェニル又は
【化４】
2005518423.tif 000075
（式中、R6はＨ、C1-6アルキル、NH-R7、NH-C(O)-R7、NH-C(O)-NH-R7（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）、又はNH-C(O)-OR8（式中、R8はC1-6アルキルである）である）
から選ばれたHetである、請求項１から１８のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
R2が下記の基
【化５】
2005518423.tif 000076
（式中、R6はNHR7（式中、夫々のR7は独立にＨ、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルである）である）
から選ばれる、請求項１から１９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式(I)の化合物において、R3がR8O-（式中、R8はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）である、請求項１から２０のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式(I)の化合物において、13-14位の結合が単結合又は二重結合であり、かつ前記二重結合がシスである、請求項１から２１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式(I)の化合物において、R4がＨ又はC1-6アルキルである、請求項１から２２のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式(I)の化合物において、
R1がメトキシであり、
R2が
【化６】
2005518423.tif 000077
（式中、R6はNH-(C1-4アルキル)又はNH-(C3-6シクロアルキル)である）
であり、
R3がR9O-（式中、R9はブチル、シクロブチル又はシクロペンチルである）であり、
R4がＨ又はC1-6アルキルであり、かつ
下記の部分
【化７】
2005518423.tif 000078
が下記のジアステレオ異性体
【化８】
2005518423.tif 000079
（その配置において、14位がCOOH基に対しsyn結合されている）
により代表される配置を有する、請求項１から２３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式(I)の化合物が下記の表：
【化９】
2005518423.tif 000080
（14位からシクロプロピル基への結合はCOOHに対しsynであり、前記13,14二重結合がシスであり、R3、R4及びR2は以下のとおり定義される
【化１０】
2005518423.tif 000081
【化１１】
2005518423.tif 000082
【化１２】
2005518423.tif 000083
）
にリストされた化合物から選ばれる、請求項１から２４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
式(I)の化合物が化合物822である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
(A)
(a)  約５重量％〜15重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.5重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、及び
(c)  約80重量％〜90重量％のプロピレングリコール、エタノール及び水の混合物；もしくは
(B)
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
(c)  約20重量％〜70重量％のカプリル脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド又はカプリン脂肪酸のモノグリセリドもしくはジグリセリド、又はこれらの混合物、      (d)  約10重量％〜30重量％のプロピレングリコール、エタノール及び必要により水の混合物、
(e)  必要により約１重量％〜20重量％のポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドン、及び
(f)  約20重量％〜50重量％のd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネートもしくはポリオキシル35ヒマシ油；又は
(C)
(a)  約10重量％〜20重量％の式(I)の化合物、
(b)  約0.1重量％〜５重量％のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、
(c)  約60重量％〜80重量％のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ラクトース又はこれらの混合物、及び
(d)  約１重量％〜20重量％のd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー又はラウリル硫酸ナトリウム
を含む、請求項１から２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
硬質シェルもしくは軟質ゲルカプセルから選ばれた液体投薬形態の形態又は粉末、錠剤もしくはカプセルから選ばれた固体投薬形態の形態の請求項１から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２９】
更に一種以上の酸化防止剤を含む、請求項１から２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
酸化防止剤が約0.01重量％〜１重量％の量で存在する、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
酸化防止剤がアスコルビン酸、スルファチド塩、クエン酸、プロピルガレート、dl-α-トコフェロール、アスコルビルパルミテート、BHT又はBHAから選ばれる、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法であって、前記方法が
(A)  (a)一種以上のアミンを一種以上の医薬上許される溶媒に溶解し、(b)式(I)の化合物を工程(a)で得られた溶液に添加し、混合し、又は
(B)  (a)一種以上の医薬上許される油、一種以上の界面活性剤及び一種以上の溶媒を一緒に混合し、(b)一種以上の医薬上許されるアミンを工程(a)で得られた混合物に溶解し、(c)必要により混合物の一種以上の成分を充分に融解するために必要により工程(b)で得られた混合物を加熱し、(d)式(I)の化合物を工程(b)又は(c)で得られた混合物に添加し、混合し、又は
(C)  (a)一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を好適な親水性溶媒に溶解し、(b)式(I)の化合物を工程(a)で得られた溶液に添加し、混合して式(I)の化合物を溶解し、(c)親水性溶媒を蒸発させて式(I)の化合物、一種以上のアミン、一種以上の担体及び一種以上の任意の界面活性剤の共沈を生じ、又は
(D)  (a)一種以上の医薬上許される担体及び一種以上の任意の界面活性剤を混合し、得られる混合物を加熱して一種以上の担体及び一種以上の界面活性剤を充分に融解し、(b)一種以上の医薬上許されるアミン及び式(I)の化合物を工程(a)で得られた混合物に添加し、混合し、又は
(E)  式(I)の化合物、一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を混合してブレンドを生成し、(b)必要により滑剤をブレンドに添加し、又は
(F)  (a)式(I)の化合物、一種以上の医薬上許されるアミン、一種以上の医薬上許される担体及び必要により一種以上の医薬上許される界面活性剤を混合するとともに、水又は一種以上の別の親水性溶媒をその混合物に添加してペーストを得、(b)工程(a)のペーストを乾燥の充分なレベルまで乾燥させ、(c)乾燥ペーストを篩に通すことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
【請求項３３】
Ｃ型肝炎ウイルスの複製の抑制用である請求項１から３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療用である請求項１から３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療又は予防のための薬物の調製のための請求項１から３１のいずれかに記載の組成物の使用。
【国際調査報告】
2005518423.tif 000084
2005518423.tif 000085