(57)【要約】本発明は、眼内圧の低減方法に向けられる。本方法は、一般式Ｉにより定義される有効量のヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドまたは類似体を含む製剤組成物を被験者に投与することを包含する。本発明の方法は、一次および二次緑内障を含めた緑内障において見出される高眼圧の治療または予防に有用である。本発明は、眼内圧を低減するために単独で用いられ得る。本発明は、眼内圧を低減するという治療作用を強化するために、緑内障を治療するために一般的に用いられる別の治療薬または補助療法と一緒にも用いられ得る。本発明は、ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドまたは類似体を含む新規の組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内圧の低減方法であって、有効量の式Ｉの化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を被験者に投与することを包含する方法：
【化１】
2005535564.tif 000013
（式中、Ｘ1＝Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＣＦ2、ＣＦ3またはＣＮであるが、但し、Ｘ1＝ＣＦ3またはＣＮである場合には、Ｒ4は存在せず；あるいは
Ｘ1は、ピリミジン環からＲ4への結合を表し；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ3、ＳＲ3、ＮＲ5Ｒ6、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2または５〜７員の複素環であり；
Ｘ3＝Ｈ、ＣＮ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ5Ｒ8、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたは５〜７員の複素環であり；
Ｒ＝Ｈ、ＯＲ1、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは５〜７員の複素環式環であり；
ＲおよびＲ4は一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し得るし；
Ｒ3は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ4は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、５〜７員の複素環式環、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ5は、各々独立して、Ｈ、ＯＲ1、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ6は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ3であり；
Ｒ7は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
この場合、ジェミナルＲ1およびＲ2、ジェミナルＲ5およびＲ6ならびにジェミナルＲ5およびＲ8が任意に一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ1およびＲ8が隣接して配置される場合、それらは任意に５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ2がＲ上に存在する場合、Ｒ2は任意にＲ4と、またはＲ4上のＲ2部分と環を形成し；
ジェミナルＲ2基は任意に一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；あるいは
ジェミナルＣ（Ｏ）Ｒ2基が存在する場合、各Ｃ（Ｏ）Ｒ2のＲ2部分は一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し（全ての環形成過酸化物が排除される）；
Ｅ＝ＯまたはＣＨ2であり；
Ｅ1およびＥ2は独立してＨまたはＦであり；あるいは
Ｅ1およびＥ2は、一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；
Ｙ1＝ＯまたはＦであるが、但しＹ1＝Ｆである場合には、Ｍ1は存在せず；あるいは
Ｙ1はＭ1との環付着の点からの結合を表し；
Ｙ2＝ＯまたはＦであるが、但しＹ2＝Ｆである場合には、Ｍ2は存在せず；あるいは
Ｙ2はＭ2との環付着の点からの結合を表し；
Ｍ1およびＭ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2がＭ1およびＭ2により示される基上にある場合、ジェミナルＲ1およびＲ2基は任意に一緒になって5〜7員の複素環式環を形成し；
Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏである場合、Ｍ1およびＭ2は任意にそれぞれＹ1およびＹ2の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｅ3の炭素原子への結合であり；
この場合Ｅ3はＱ（Ａ1）（Ａ2）であって；
ここで、Ｑは炭素原子であり；
Ａ1＝Ｈ、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ａ2＝Ｈ、ＯＡ3、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環であり；
Ａ3＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；あるいは
Ａ1およびＡ2は、一緒になって5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、置換を伴うこともあり；あるいは
Ｍ1Ｑ（Ａ1）（Ａ2）Ｍ2は一緒になって、環式炭酸塩が形成されるよう、Ｙ1およびＹ2に結合されるカルボニルを形成し；
Ｚ＝Ｏ、ＮＺ3、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＣｌ2またはＣＨＣｌであり：
Ｚ1およびＺ2は、独立してＯまたはＳであり；
Ｚ3＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｇ1＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ1）であり；
Ｇ2＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）、ＣＣＨ3、ＣＣＦ3またはＣ（ＣＯ2Ｊ4）であり；
Ｇ3＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ4＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＪ5）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ5＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ6＝ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＦ2、ＣＨ（ＣＨＦ2）、ＣＨ（ＣＦ3）、ＣＨ（ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2（ＮＪ1Ｊ7））またはＣ（ＣＯ2Ｊ2）であるが、但しＧ1＝ＯまたはＳである場合には、Ｇ6はＣＨ（ＯＨ）と等しくはなく；さらにＧ1−Ｇ6環原子に結合される水素原子の数は最大8に限定され；
Ｊ1は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｊ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｊ3＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；
Ｊ4＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｊ5＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｊ2、ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＯ2Ｊ2）またはＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ（Ｏ）ＮＪ2Ｊ6）であり；
Ｊ6＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、5〜7員の複素環式環、異種原子を伴うこともある炭素数2〜12のアミノ酸ラジカルまたは2〜10アミノ酸単位を含むペプチドラジカルであり；
Ｊ7＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｊ2、または5〜7員の複素環式環であるか、あるいはジェミナルＪ1およびＪ2、ジェミナルＪ2およびＪ6ならびにジェミナルＪ1およびＪ7が任意に一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；あるいは
ジェミナルＪ2およびＣＯＪ2が、一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し、不飽和を伴うこともありおよび／または置換を伴うこともあり；あるいは
Ｇ1＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ2＝Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）であって、Ｊ1およびＪ3は任意にそれぞれＧ1およびＧ2の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ7の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ2＝Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）であり、そしてＧ3＝ＣＨ（ＯＪ1）であって、Ｊ1およびＪ3は任意にそれぞれＧ1およびＧ3の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ8の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ3＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ4＝ＣＨ（ＯＪ5）であって、Ｊ1およびＪ5は任意にそれぞれＧ3およびＧ4の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ9の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）であり、そしてＧ5＝ＣＨ（ＯＪ1）であって、Ｊ1およびＪ5は任意にそれぞれＧ4およびＧ5の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ10の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ6＝ＣＨＣＨ2（ＯＪ1）であって、その場合、Ｊ1は各々任意に、それぞれＧ5およびＧ6の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ11の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ1＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）またはＣＨ（ＯＪ1）であって、その場合、Ｊ1は各々任意に、それぞれＧ1およびＧ6の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ12の炭素原子への結合であり；
ここで、Ｇ7〜Ｇ12＝Ｑ1（Ｔ1）（Ｔ2）であって；
Ｑ1は炭素原子であり；そして
Ｔ1＝Ｈ、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｔ2＝Ｈ、ＯＴ3、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｔ3＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであるか；あるいは
Ｔ1およびＴ2は、一緒になって、5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、そして置換を伴うこともあり；あるいは
Ｑ1（Ｔ1）（Ｔ2）は、一緒になって、環式炭酸塩が形成されるようカルボニルを形成する）。
【請求項２】
Ｘ1＝Ｏ、ＮＲ、Ｓであり；あるいは
Ｘ1は、ピリミジン環からＲ4への結合を表し；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2または５〜７員の複素環であり；
Ｘ3＝Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり；
Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールであり；
Ｙ1＝Ｏであり；あるいは
Ｙ1はＭ1との環付着の点からの結合を表し；
Ｙ2＝Ｏであり；あるいは
Ｙ2はＭ2との環付着の点からの結合を表し；
Ａ1＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ａ2＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環であり；
Ａ1およびＡ2は、一緒になって5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、置換を伴うこともあり；あるいは
Ｍ1Ｑ（Ａ1）（Ａ2）Ｍ2は一緒になって、環式炭酸塩が形成されるよう、Ｙ1およびＹ2に結合されるカルボニルを形成し；
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＦ2またはＣＣｌ2であり：
Ｇ2＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）またはＣ（ＣＯ2Ｊ4）であり；
Ｊ3＝アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；
Ｊ4＝アルキルであり；
Ｊ1＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり；
Ｊ5＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；
Ｊ7＝Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｊ2または5〜7員の複素環式環であり；
Ｔ1＝Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｔ2＝Ｈ、アルキル、アリールアルキルまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｔ1およびＴ2は、一緒になって、5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、そして置換を伴うこともあり；あるいは
Ｑ1（Ｔ1）（Ｔ2）は、一緒になって、環式炭酸塩が形成されるようカルボニルを形成する、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ1＝Ｏ、ＮＲ、Ｓであり；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アルキル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたは５〜７員の複素環であり；
Ｘ3＝Ｈであり；
Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｒ2はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは５〜７員の複素環式環であり；
Ｅ1およびＥ2はＨであり；
Ｙ1＝Ｏであり；
Ｙ2＝Ｏであり；
Ｍ1およびＭ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ａ1＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ａ2＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＦ2またはＣＣｌ2であり：
Ｇ1＝ＯまたはＳであり；
Ｇ2＝ＣＨであり；
Ｇ3＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ4＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＪ5）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ5＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ6＝ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2（ＮＪ1Ｊ7））またはＣ（ＣＯ2Ｊ2）であるが、但しＧ1＝ＯまたはＳである場合には、Ｇ6はＣＨ（ＯＨ）と等しくはなく；そしてＧ1〜Ｇ6環原子に結合される水素原子の数は最大8に限定され；
Ｊ2＝Ｈ、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｊ1＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり；
Ｊ5＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；そして
Ｊ7＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2である、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘ1＝Ｏ、ＮＲまたはＳであり；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；
Ｘ3＝ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ1であり；
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ10アリールであり；
Ｅ＝Ｏであり；
Ｅ1およびＥ2はＨであり；
Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏであり；
Ｍ1およびＭ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ10アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ2またはＣＣｌ2であり：
Ｚ1およびＺ2はともにＯであるかまたはともにＳであり；
Ｇ1＝Ｏであり；
Ｇ2＝ＣＨであり；
Ｇ3＝ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ1）であり；
Ｇ4＝ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ5）であり；
Ｇ5＝ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ1）であり；
Ｇ6＝ＣＨ2またはＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）であり；
Ｊ1およびＪ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ10アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2である、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヘキソース部分が、グルコシル、デオキシグルコシル、ジデオキシグルコシル、ガラクトシル、デオキシガラクトシル、ジデオキシガラクトシル、２−デオキシ−２−アセトアミドグルコシル、２−デオキシ−２−アセトアミドガラクトシル、マンノシル、グルコピラヌロニル、アラビノピラノシルおよびイノシチル基および／またはこれらの基のエーテルおよびエステル誘導体からなる群から選択され、そしてフラノース部分がリボシルまたは２−デオキシリボシルである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物が、ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式Ｉの化合物が、ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［６−（メトキシ）−６−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［６−（メトキシ）−６−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ、１−Ｐ’−エステル；ならびにウリジン５’−（二リン酸三水素）とのマンノピランウロン酸、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ、１−Ｐ’−エステルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、１−Ｐ’−エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−マンノピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−アラビノピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；およびシチジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ、Ｐ’−グルコピラノシルエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記式Ｉの化合物が、４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；チミジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、４−チオ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、４−（チオアセチル）−、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、（エチルエステル）、１−Ｐ’−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−アラビノピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−マンノピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−アラビノピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−マンノピラノシル］−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−メチル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−エチル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−フェニル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−ベンジル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−アリル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−シクロヘキシル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−フェニルエチニル−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−メトキシ−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−フルオロ−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素），５−クロロ−，Ｐ’−グルコピラノシルエステル；およびウリジン５’−（二リン酸三水素），５−ブロモ−，Ｐ’−グルコピラノシルエステルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物を投与する前に前記被験者の眼内圧を測定する過程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物を投与した後に前記被験者の眼内圧を測定する過程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験者への前記製剤組成物の投与が高眼圧を治療するためである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記被験者への前記製剤組成物の投与が緑内障を治療するためである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
高眼圧を低減するために一般的に用いられるその他の治療薬または補助療法とともに前記製剤組成物が前記被験者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤組成物が前記被験者に局所的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記製剤組成物が前記被験者への結膜下、強膜下または硝子体内注射により投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式ＩＡ：
【化２】
2005535564.tif 000014
（式中、Ｒ4＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、５〜７員の複素環式環、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸塩部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）
の化合物。
【請求項１８】
式ＩＢ：
【化３】
2005535564.tif 000015
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸塩部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つ、またはＪ5がＨではない）
の化合物。
【請求項１９】
式ＩＣ：
【化４】
2005535564.tif 000016
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸塩部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合されるが；
但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏ、Ｇ1＝ＯまたはＣＨ（ＯＨ）、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＦ2Ｈ）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つ、またはＪ5がＨではなく；
さらに但し、Ｘ2＝ＨまたはＣＨ2ＯＨ、Ｅ＝Ｙ1＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｙ2＝環からのＭ2との結合、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｍ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）である場合には、Ｘ3、Ｍ1のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つ、またはＪ5がＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ2およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つがＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ2またはＣＨ（ＮＨ2）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2、Ｊ1またはＪ5のうちの少なくとも1つがＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＮＨ2）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2（ＮＨ2））である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2、Ｊ1またはＪ5のうちの少なくとも1つがＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ4＝ＣＨ2、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つがＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｍ1＝Ｍ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）である場合には、Ｇ6はＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨＦ2）ではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）である場合には、Ｇ4はＣＨＦではない）
の化合物。
【請求項２０】
式ＩＤ：
【化５】
2005535564.tif 000017
（式中、Ｘ3＝ＣＮ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ5Ｒ8、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたは５〜７員の複素環であり；
Ｘ2、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、ＺおよびＺ1〜Ｚ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸塩部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）
の化合物。
【請求項２１】
式ＩＥ：
【化６】
2005535564.tif 000018
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸塩部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）
の化合物。
【請求項２２】
式ＩＦ：
【化７】
2005535564.tif 000019
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ2、Ｍ2、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸塩部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、Ｘ2＝ＣＨ3、Ｘ3＝Ｅ1＝Ｅ2＝Ｍ2＝Ｈ、Ｅ＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｇ2＝ＣＨおよびＧ3＝Ｇ4＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）である場合には、Ｇ6はＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ではない）
の化合物。
【請求項２３】
式ＩＧ：
【化８】
2005535564.tif 000020
（式中、Ｘ2は、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはＣ2〜Ｃ8分枝鎖アルキルであり、そしてＸ2中のアルキル基はいずれも鎖上のアミンまたはアミド基で置換されないし、あるいは底に窒素原子を含有せず；
Ｘ3、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｍ1〜Ｍ2、Ｙ1、Ｙ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）
の化合物。
【請求項２４】
式ＩＨ：
【化９】
2005535564.tif 000021
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ｙ1、Ｙ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ2〜Ｇ5およびＧ8〜Ｇ10、Ｔ1〜Ｔ3ならびにＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｅ1＝Ｅ2＝Ｍ1＝Ｍ2＝Ｈ、Ｚ＝ＯまたはＣＨ2、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ4＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）である場合には、式ＩＨのヘキソース環上のＯＪ2を含有する単位はＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｍｅであり得ない）
の化合物。
【請求項２５】
式ＩＪ：
【化１０】
2005535564.tif 000022
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｅ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡｃ）またはＣＨ（ＮＨＡｃ）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ（ＯＡｃ）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ（ＯＡｃ）、Ｇ6＝ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＡｃ）およびＡ1＝Ａ2＝ＣＨ3である場合には、ＺはＣＨ、ハロメチレン、ジハロメチレン、ＮＲまたはＣＦ2ではなく；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、核塩基がウラシルであり、ピラノース部分の立体化学がガラクトースのものであり、そしてＡ1およびＡ2が一緒になって不飽和６員環を形成する場合には、Ｇ6はＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ではない）
の化合物。
【請求項２６】
ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［６−（メトキシ）−６−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、４−（チオアセチル）−、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、（エチルエステル）、１−Ｐ’−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−エチル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フェニル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−ベンジル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−アリル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−シクロヘキシル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；およびウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フェニルエチニル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステルからなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（産業上の利用分野）
本発明は、眼内圧を低下し、それにより高眼圧症および／または緑内障を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
緑内障は、通常は眼内圧（ＩＯＰ）の慢性上昇に関連した緩徐進行性の盲目性疾患である。十分に高く且つ持続性の眼内圧は、視神経および網膜の接合部での視神経円板への損傷を引き起こして、緑内障に特徴的な網膜神経節の退行変性および盲目を生じると考えられる。しかしながらＩＯＰ上昇（高眼圧症としても既知である）が緑内障を引き起こすメカニズムは、十分に理解されているわけではない。さらに緑内障に関連した典型的視野損失を有する患者の一部は、ＩＯＰレベルの異常上昇を示さない（低圧または正常圧緑内障）。
【０００３】
緑内障は、開放角、閉鎖角または先天性緑内障として最初に分類され、さらに、一次および二次として分類されている。緑内障は、種々の薬理学的および外科的アプローチで治療される。緑内障が高眼圧に関連する場合には、薬理学的治療はアドレナリン作動性アゴニスト（エピネフリン、ジペベフリン、アプラクロニジン）、コリン作動性アゴニスト（ピロカルピン）、β遮断薬（ベタキソロール、レボブノロール、チモロール）、脱炭酸水素酵素阻害剤（アセトゾラミド）、あるいはさらに近年では、プロスタグランジン類似体（ラタノプロスト、ルミガンTM）ならびにα−アドレナリン作動性アゴニスト（ブリモニジン）を包含する。これらの薬理学的アプローチは、毛様体による水性体液の産生を抑制することにより、あるいは小柱網を通した水性体液流出を促すことにより、正常圧上体にＩＯＰを回復させる手助けをする。先天性型の緑内障は療法にめったに応答せず、外科手術により一般的に治療される。狭角緑内障では、虹彩の括約筋の薬剤誘導性収縮の結果として、虹彩による遮断からシュレム管の小柱状間隙への進入をなくすことにより、水性流出が増強される（Taylor, pp. 123-125, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th Ed, Eds., A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall, and F. Murad, MacMillan Publishing Company, New York, (1985)）。
【０００４】
広角または慢性単性緑内障では、小柱への進入は物理的に塞がれない；小柱、小直径の孔の網目構造、それらの開存性損失。虹彩の括約筋および毛様体筋の収縮は、小柱網目構造の緊張および整列を増強して、網目構造を通してシュレム管への水性体液の吸収および流出を改善する（Watson, Br. J. Opthalmol., 56: 145-318 (1972); Schwartz, N. Engl. J. Med., 290: 182-186 (1978); Kaufman, et al., Handbook of Experimental Pharmacology, 69: 149-192 (1984)）。
【０００５】
急性先天性（狭角）緑内障は、ほとんど常に医学的緊急事態であって、この場合、急性発作を制御するのに薬剤が不可欠であるが、しかし長期的管理は通常は主に外科的手術（周辺または完全虹彩切除）を基礎にしている。それに反して、慢性単性（広角）緑内障は、漸進性潜伏性開始を示し、一般的に外科的改善を受入れ可能ではなく、そして眼内圧の制御は恒久的療法によっている。
【０００６】
急性先天性緑内障は、40歳を超える患者における散瞳薬の軽率な使用により、あるいは瞳孔散大または眼内血管の充血を生じ得る種々の因子により突然引き起こされ得る。徴候および症候としては、顕著な眼の炎症、瞳孔半散大、重症疼痛および悪心が挙げられる。治療目的は、発作の持続期間中、眼内圧を正常レベルに低減することである。抗コリンエステラーゼ薬は、最大有効性のために副交感神経様作用薬とともに結膜嚢中に滴注される。一般的に用いられる組合せは、フィゾスチグミンおよびサリチル酸塩（0.5％）＋硝酸ピロカルピン（4％）の溶液から成る。補助療法としては、水性体液の分泌を低減するための炭酸脱水素酵素阻害薬、例えばアセトゾラミドの、あるいは眼内脱水を誘導するための浸透物質、例えばマンニトールまたはグリセリンの静脈内投与が挙げられる。
【０００７】
慢性単性緑内障および二次緑内障の療法としては、以下のものが挙げられる：（１）プロスタグランジン類似体（例えばキサラタン（商標）、ルミガン）；（２）β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばマレイン酸チモロール；（３）交感神経様作用薬（例えばエピネフリン、ブリモニジン）；（４）コリン作動薬（例えばピロカルピン、ヨウ化エコチオフェート）；ならびに（５）炭酸脱水素酵素阻害薬（例えばドルゾラミド（商標））（Dain Rauscher Wessels, Glaucoma in the 21st Century: New Ideas, Novel Treatments (2001)）。
【０００８】
ラタノプロスト（キサラタン（商標））は、水性体液ブドウ膜強膜流出を増大することによりＩＯＰを低減すると考えられるプロスタノイドアゴニストである。ラタノプロストはイソプロピルエステルプロドラッグであり、角膜中でエステラーゼにより生物学的に活性な酸に加水分解される。キサラタン（商標）（0.005％）は、1日1回投薬のために処方され、0.5％チモロールの1日2回投薬と等しく有効であることが示されている。しかしながらキサラタン（商標）は、虹彩中の褐色顔料の量を増大することにより眼色を漸進的に変え得る。虹彩に及ぼす長期作用は未知である。眼瞼皮膚黒ずみも、キサラタン（商標）の使用に関連して報告されている。さらにキサラタン（商標）は、睫毛の長さ、厚み、色素沈着および数を漸次増大し得る。黄斑浮腫、例えば類嚢胞黄斑浮腫が、キサラタン（商標）による治療中に報告されている。これらの報告は、無水晶体患者において、裂開後水晶体嚢を有する偽水晶体患者において、または黄斑浮腫に関する既知の危険因子を有する患者において主に起こった（Ophthalmic PDR, 315-316 (2001)）。
【０００９】
β−アドレナリン作動性アンタゴニストは、局所溶液として1日2回投与され他場合、ＩＯＰを有効に低下する。低減のメカニズムは、毛様体により生成される水性体液の産生の抑制による。局所チモロールは、抗コリンエステラーゼ薬より少ない副作用を生じる。しかしながらそれは、結膜の充血、焼けるような痛み、刺すような痛み、そして表在性の点状角膜炎を誘導し得る（Van Buskirk, Ophthalmology, 87: 447-450 (1980)）。それは涙流量も低減して、ドライアイ症候群を引き起こし得る（Coakes, et al., Br. J. Ophthalmol, 65: 603-605 (1981)）。β−遮断薬のより重篤な副作用は心不全であり、したがってこのクラスのＩＯＰ低下薬は心臓肺疾患に適応されない。
【００１０】
α−アドレナリン作動性アゴニスト、例えばブリモニジンおよびアプラクロニジンは、水性体液の産生を低減することにより、ならびにブドウ膜強膜流出を強化することにより、ＩＯＰを制御する（Burke & Schwartz, Survey of Ophthalmology, 41: S9-S18 (1996)）。局所眼用溶液は全身的に吸収され、口渇、目の充血、頭痛および異物感を生じ得る（Hoyng and van Beek, Drugs, 59: 411-434 (2000)）。
【００１１】
長期作用性抗コリンエステラーゼ薬の使用は、水晶体混濁および有害自律神経性作用を発症するというより大きな危険を伴う。強力な長期作用性抗コリンエステラーゼ薬（例えばデメカリウム、エコチオフェートおよびイソフルオロフェート）を用いた6ヶ月またはそれ以上の治療は、白内障を発症する高い危険性を伴う（Axelsson, et al., Acta Ophthalmol. (Kbh.), 44: 421-429 (1966); de Roetth, J.A.M.A., 195: 664-666 (1966); Shaffer, et al., Am. J. Ophthalmol., 62: 613-618 (1966)）。白内障の発症は非処置適合年齢群において一般的であるが、しかしこのような環境下での水晶体混濁の発生率は50％に達し、その危険は、溶液の強度、点眼の頻度、療法の持続期間、および患者の年齢に比例して増大する（Laties, Am. J. Ophthalmol., 68: 848-857 (1969); Kaufman, et al., pp. 149-192, in Pharmacology of the Eye, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 69, Ed. M.L. Sears, Springer-Verlag, Berlin, (1984)）。
【００１２】
抗コリンエステラーゼ薬の点眼後に起こり得る多種多様な眼性副作用は、頭痛、額痛、視朦、水晶体振顫、角膜周囲充血、うっ血性虹彩炎、種々のアレルギー反応、ならびに稀に、網膜剥離である。抗コリンエステラーゼ薬が高頻度間隔で結膜内に点眼されると、抗コリンエステラーゼおよびブチリル−コリンエステラーゼの抑制に起因する種々の前進作用を生じるのに十分な吸収が生じ得る。それゆえ、コリン作動性自律神経性機能は強化され、エステル結合を有する局所麻酔薬の作用の持続時間が延長され、そしてスクシニルコリン誘導性神経筋肉遮断が強化され、延長され得る。迷走神経活動亢進およびアレルギーを有する個体は、特に危険に曝されている。
【００１３】
コリン作動性アゴニストおよびコリンエステラーゼ阻害剤は遠近調節を遮断するため、それらは、短時間の、通常は相対的に高用量の投与後の遠視覚の一過性鈍化を誘導する。コリン作動性アゴニストおよび抗コリンエステラーゼ薬の長期投与により、応答は、アセチルコリン受容体の数の減少のために減少する。
【００１４】
長期作用性抗コリンエステラーゼ薬は、プロスタグランジン類似体、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、交感神経様アゴニストまたはその他の作用物質が緑内障を制御し得る場合は、推奨されない。
【００１５】
炭酸脱水素酵素阻害薬は、水性体液の生成を抑制することにより、ＩＯＰを制御する。経口炭酸脱水素酵素阻害薬は顕著な全身性副作用を示すが、しかし新しい局所溶液ほど、より良好な副作用プロフィールを有する。局所ドルゾラミド（商標）に関連した高頻度副作用としては、例えば焼けるような痛みおよび刺すような痛み、苦味、表在性点状角膜炎、ならびにアレルギー反応が挙げられる（Hoyng and Beek, Drugs, 59: 411-434 (2000)）。
【００１６】
その他の新規の作用物質、例えばＡ3亜型アデノシン受容体アンタゴニスト、カルモデュリンアンタゴニストおよび抗エストロゲン（WO00/03741）；ならびに眼内圧を低減するために、そのリン酸塩、糖または塩基において置換されるかまたは修飾され得るオリゴヌクレオチド（米国特許第5,545,626号）；ならびに非芳香族アザ二環式環系により、任意に2個までのさらなる置換基により置換されるピラジン、ピリミジンおよびピリダジンの一クラス（米国特許第5,219,849号）が、緑内障の治療に関して評価された。
【００１７】
種々の研究が、眼におけるプリン作動性受容体の存在を実証している。ウサギおよびヒト結膜細胞におけるＰ２Ｙ2受容体の活性化は、ムチン分泌の増大に関連した（Jumblatt and Jumblatt, Exp. Eye Res., 67 (3): 341-6 (1998)）。Ｐ２Ｙ2受容体アゴニスト、例えばＡＴＰは、ムチン分泌を生じ、そして角膜の機械的刺激は、局所ＡＴＰ放出の引き金となる（Jensen et al., poster presentation at American Academy of Optometry annual meeting, December, 1999, Seattle, WA）。眼の毛様体上皮細胞におけるプリン作動性受容体の研究は、ウシ色素上皮およびヒト非色素上皮の両方における、ＵＴＰに選択的に結合され、そしてホスホイノシチド加水分解の刺激に関連するＰ２Uプリン作動性受容体を実証した（Wax, et al., Exp. Eye Res., 57: 89-95 (1993)）。ＡＴＰは、ウシ角膜内皮細胞における（Crawford, et al., Current Eye Res., 12(4): 303-311 (1993)）、そしてヒトの目の毛様体上皮細胞における（Wax and Coca-Prados, Investig. Opthalmol. Vis. Science, 30 (7): 1675-1679 (1989)）リン酸イノシトールの生成を有意に増大した。四リン酸二アデノシンは、ウサギにおける眼内圧を低下することが示されている（Peral, et al., Investig. Opthalmol. Vis. Science, 41: S255 (2000)）。α、β−メチレンアデノシン三燐酸塩およびβ、γ−メチレンアデノシン三リン酸塩も、ウサギにおける眼内圧を低減することが示された（Pintor, et al., Investig. Opthalmol. Vis. Science, 41: S255 (2000)）。近年、ヌクレオチドピラノースエステル、例えばウリジン５’−ジホスホ−α−Ｄ−グルコース（ＵＤＰＧ）、ＵＤＰ−ガラクトース、ＵＤＰ−グルクロン酸およびＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンに対して選択的である新規のＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）が記載された（J.K. Chambers, et al., J. Biol. Chem., Vol. 275, p. 10767-10771 (2000)）。この受容体は、Ｐ２Ｙファミリーの受容体とかなり高度の相同を共有し、中枢神経系（ＣＮＳ）において、ならびに末梢組織中で広範に発現される。受容体の特性化はそれが異なる組の天然ヌクレオチドピラノースエステルに対して応答することを示したが、しかしこのような活性化の生理学的役割は未だ確定されていない。
【００１８】
上記のように、緑内障を治療するために一般に用いられる作用物質は、例えば眼痛、眼色黒ずみ、頭痛、視野のぼやけ、または白内障発症といった副作用を生じ得る。緑内障の治療において安全且つ有効な作用物質の必要性が存在する。
【発明の開示】
【００１９】
発明の要約
本発明は、眼内圧の低減方法に向けられる。本方法は、一般式Ｉの有効量のヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドを含む製剤組成物を被験者に投与することを包含する。任意に本方法は、組成物の投与の前および／または後に被験者の眼内圧を測定するという付加的過程を包含する。本発明の方法は、高眼圧症または緑内障のような眼内圧上昇を伴う症状の治療または予防に有用である。
【００２０】
本発明のために有用なヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドおよび類似体は、一般式Ｉ：
【化１】
2005535564.tif 000002
の化合物またはその製薬上許容可能な塩である。
【００２１】
本発明の方法は、眼内圧を低減するために、単独で用いられ得る。本方法は、眼内圧を低減するという治療作用を強化するために、高眼圧症または緑内障を治療するために一般的に用いられるその他の治療薬または補助療法と一緒にも用いられ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（本発明の詳細な説明）
本発明は、被験者における眼内圧の低減方法を、したがって眼内圧上昇に関連した障害の治療方法を提供する。本方法は、有効量のヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドまたは類似体を含む製剤組成物を被験者に投与することを包含する。任意に本方法は、組成物の投与の前および／または後に被験者の眼内圧を測定するという付加的過程を包含する。本発明の方法は、高眼圧症または緑内障のような眼内圧上昇に関した症状の治療または予防に有用である。ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドまたは類似体の有効量は、ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシド受容体（Ｇタンパク質結合受容体）と反応して、眼内圧の低減および／または緑内障の症候の改善をもたらす量である。
【００２３】
本発明の方法は、2つの型：即ち狭角または急性先天性および広角または慢性単性緑内障から成る原発性緑内障の管理および／または治療のために有用である。本発明の方法は、二次緑内障の管理および／または治療のためにも有用である。
【００２４】
本発明に有用な化合物の説明
【００２５】
本発明の方法に有用なヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノシドおよび類似体としては、以下の式Ｉの全ての化合物、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび互変異性体、あるいはその塩が挙げられる：
【化２】
2005535564.tif 000003
（式中、Ｘ1＝Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＣＦ2、ＣＦ3またはＣＮであるが、但し、Ｘ1＝ＣＦ3またはＣＮである場合には、Ｒ4は存在せず；あるいは
Ｘ1は、ピリミジン環からＲ4への結合を表し；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ3、ＳＲ3、ＮＲ5Ｒ6、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2または５〜７員の複素環であり；
Ｘ3＝Ｈ、ＣＮ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ5Ｒ8、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたは５〜７員の複素環であり；
【００２６】
Ｒ＝Ｈ、ＯＲ1、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは５〜７員の複素環式環であり；
ＲおよびＲ4は一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し得るし；
【００２７】
Ｒ3は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｒ4は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、５〜７員の複素環式環、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ5は、各々独立して、Ｈ、ＯＲ1、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ6は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2またはＣ（Ｏ）ＯＲ3であり；
Ｒ7は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
【００２８】
Ｒ8は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
この場合、ジェミナルＲ1およびＲ2、ジェミナルＲ5およびＲ6ならびにジェミナルＲ5およびＲ8が任意に一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ1およびＲ8が隣接して配置される場合、それらは任意に５〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ2がＲ上に存在する場合、Ｒ2は任意にＲ4と、またはＲ4上のＲ2部分と環を形成し；
ジェミナルＲ2基は任意に一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；あるいは
ジェミナルＣ（Ｏ）Ｒ2基が存在する場合、各Ｃ（Ｏ）Ｒ2のＲ2部分は一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し（全ての環形成過酸化物が排除される）；
【００２９】
Ｅ＝ＯまたはＣＨ2であり；
Ｅ1およびＥ2は独立してＨまたはＦであり；あるいは
Ｅ1およびＥ2は、一緒になって、炭素−炭素結合を形成し；
Ｙ1＝ＯまたはＦであるが、但しＹ1＝Ｆである場合には、Ｍ1は存在せず；あるいは
Ｙ1はＭ1との環付着の点からの結合を表し；
Ｙ2＝ＯまたはＦであるが、但しＹ2＝Ｆである場合には、Ｍ2は存在せず；あるいは
Ｙ2はＭ2との環付着の点からの結合を表し；
Ｍ1およびＭ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｒ1およびＲ2がＭ1およびＭ2により示される基上にある場合、ジェミナルＲ1およびＲ2基は任意に一緒になって5〜7員の複素環式環を形成し；
Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏである場合、Ｍ1およびＭ2は任意にそれぞれＹ1およびＹ2の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｅ3の炭素原子への結合であり；
【００３０】
この場合Ｅ3はＱ（Ａ1）（Ａ2）であって；
ここで、Ｑは炭素原子であり；
Ａ1＝Ｈ、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ａ2＝Ｈ、ＯＡ3、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環であり；
Ａ3＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；あるいは
Ａ1およびＡ2は、一緒になって5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、置換を伴うこともあり；あるいは
Ｍ1Ｑ（Ａ1）（Ａ2）Ｍ2は一緒になって、環式炭酸塩が形成されるよう、Ｙ1およびＹ2に結合されるカルボニルを形成し；
【００３１】
Ｚ＝Ｏ、ＮＺ3、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＣｌ2またはＣＨＣｌであり：
Ｚ1およびＺ2は、独立してＯまたはＳであり；
Ｚ3＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｇ1＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ1）であり；
Ｇ2＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）、ＣＣＨ3、ＣＣＦ3またはＣ（ＣＯ2Ｊ4）であり；
Ｇ3＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ4＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＪ5）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ5＝ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ6＝ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＦ2、ＣＨ（ＣＨＦ2）、ＣＨ（ＣＦ3）、ＣＨ（ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2（ＮＪ1Ｊ7））またはＣ（ＣＯ2Ｊ2）であるが、但しＧ1＝ＯまたはＳである場合には、Ｇ6はＣＨ（ＯＨ）と等しくはなく；さらにＧ1−Ｇ6環原子に結合される水素原子の数は最大8に限定され；
【００３２】
Ｊ1は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｊ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｊ3＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；
Ｊ4＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｊ5＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｊ2、ＣＨ（ＣＨ3）（ＣＯ2Ｊ2）またはＣＨ（ＣＨ3）（Ｃ（Ｏ）ＮＪ2Ｊ6）であり；
Ｊ6＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、5〜7員の複素環式環、異種原子を伴うこともある炭素数2〜12のアミノ酸ラジカルまたは2〜10アミノ酸単位を含むペプチドラジカルであり；
【００３３】
Ｊ7＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｊ2、または5〜7員の複素環式環であるか、あるいはジェミナルＪ1およびＪ2、ジェミナルＪ2およびＪ6ならびにジェミナルＪ1およびＪ7が任意に一緒になって５〜７員の複素環式環を形成し；あるいは
ジェミナルＪ2およびＣＯＪ2が、一緒になって、５〜７員の複素環式環を形成し、不飽和を伴うこともありおよび／または置換を伴うこともあり；あるいは
【００３４】
Ｇ1＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ2＝Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）であって、Ｊ1およびＪ3は任意にそれぞれＧ1およびＧ2の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ7の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ2＝Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）であり、そしてＧ3＝ＣＨ（ＯＪ1）であって、Ｊ1およびＪ3は任意にそれぞれＧ1およびＧ3の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ8の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ3＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ4＝ＣＨ（ＯＪ5）であって、Ｊ1およびＪ5は任意にそれぞれＧ3およびＧ4の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ9の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）であり、そしてＧ5＝ＣＨ（ＯＪ1）であって、Ｊ1およびＪ5は任意にそれぞれＧ4およびＧ5の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ10の炭素原子への結合であり；あるいは
Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ6＝ＣＨＣＨ2（ＯＪ1）であって、その場合、Ｊ1は各々任意に、それぞれＧ5およびＧ6の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ11の炭素原子への結合であり；あるいは
【００３５】
Ｇ1＝ＣＨ（ＯＪ1）であり、そしてＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）またはＣＨ（ＯＪ1）であって、その場合、Ｊ1は各々任意に、それぞれＧ1およびＧ6の酸素原子からアセタル−、ケタル−またはオルトエステル基Ｇ12の炭素原子への結合であり；
ここで、Ｇ7〜Ｇ12＝Ｑ1（Ｔ1）（Ｔ2）であって；
Ｑ1は炭素原子であり；そして
Ｔ1＝Ｈ、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
【００３６】
Ｔ2＝Ｈ、ＯＴ3、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環式環であり；
Ｔ3＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであるか；あるいは
Ｔ1およびＴ2は、一緒になって、5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、そして置換を伴うこともあり；あるいは
Ｑ1（Ｔ1）（Ｔ2）は、一緒になって、環式炭酸塩が形成されるようカルボニルを形成する）。
【００３７】
フラノシル−およびピラノシル部分は独立して、Ｄ−配置またはＬ−配置であり、Ｄ−配置が各々の場合に選択される。Ｅが酸素である場合、フラノースは好ましくはβ−配置であり、最も好ましくはβ−Ｄ−配置である。
【００３８】
概してアルキル基は1〜8個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり、不飽和を伴うこともあり、異種原子を有することもあり；
シクロアルキル基は、3〜8個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であり、不飽和を伴うこともあり、異種原子を有することもあり；
アリールアルキル基は、アルキル部分に1〜5個の炭素原子を含み、4〜8個の炭素／環の一環式または多環式部分を有し、アリール部分に異種原子を有することもあり；
アリール基は、4〜10個の炭素の環状部分を含み、異種原子を有することもあり；
そしてこれらの基は任意に置換基を保有する。
【００３９】
上記の基の上の置換基としては、ヒドロキシ、ニトロ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、チオアルキル、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい異種原子は、酸素、窒素およびイオウである。
【００４０】
本発明の化合物の好ましい実施形態は以下のものである：
Ｇ1＝Ｏであり、グリコシド結合Ｇ2−Ｏがαアノマーであるか；あるいは
Ｇ1＝Ｏであり、グリコシド結合Ｇ2−Ｏがαアノマーであり、そしてピラノースがＤ−エナンチオマーであり；あるいは
Ｚ＝ＮＺ3、ＣＨ3、ＣＨＦ、ＣＦ2、ＣＣｌ2、またはＣＨＣｌであり；あるいは
Ｚ1および／またはＺ2＝Ｓであり；あるいは
Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏであるか；あるいは
Ｇ1＝Ｇ3＝Ｇ5＝Ｇ6＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ2＝ＣＨおよびＧ4＝ＣＨ（ＯＪ5）（即ちＧ1〜Ｇ6はイノシトールまたは誘導体を現す）であり；そして立体異性体は２−位置としてＧを有するｍｙｏ−イノシトールのものであり；
Ｇ1＝Ｇ3＝Ｇ4＝Ｇ5＝Ｇ6＝ＯＨおよびＧ2＝ＣＨが最も好ましい。
【００４１】
本発明の方法に有用な式Ｉの好ましい化合物としては、以下の実施形態も挙げられる：
Ｘ1＝Ｏ、ＮＲ、Ｓであり；あるいは
Ｘ1は、ピリミジン環からＲ4への結合を表し；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2または５〜７員の複素環であり；
【００４２】
Ｘ3＝Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1であり；
Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールであり；
Ｙ1＝Ｏであり；あるいは
Ｙ1はＭ1との環付着の点からの結合を表し；
Ｙ2＝Ｏであり；あるいは
Ｙ2はＭ2との環付着の点からの結合を表し；
Ａ1＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ａ2＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは5〜7員の複素環であり；
【００４３】
Ａ1およびＡ2は、一緒になって5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、置換を伴うこともあり；あるいは
Ｍ1Ｑ（Ａ1）（Ａ2）Ｍ2は一緒になって、環式炭酸塩が形成されるよう、Ｙ1およびＹ2に結合されるカルボニルを形成し；
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＦ2またはＣＣｌ2であり：
Ｇ2＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ2ＯＪ3）またはＣ（ＣＯ2Ｊ4）であり；
Ｊ3＝アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；
Ｊ4＝アルキルであり；
Ｊ1＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり；
Ｊ5＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；
Ｊ7＝Ｈ、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｊ2または5〜7員の複素環式環であり；
Ｔ1＝Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルであり；
Ｔ2＝Ｈ、アルキル、アリールアルキルまたは5〜7員の複素環式環であり；
【００４４】
Ｔ1およびＴ2は、一緒になって、5または6員の炭素環式環を形成し、不飽和を伴うこともあり、そして置換を伴うこともあり；あるいは
Ｑ1（Ｔ1）（Ｔ2）は、一緒になって、環式炭酸塩が形成されるようカルボニルを形成する。
【００４５】
本発明の方法に有用な式Ｉの化合物は：
Ｘ1＝Ｏ、ＮＲ、Ｓであり；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、アルキル、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたは５〜７員の複素環であり；
Ｘ3＝Ｈであり；
Ｒ＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールであり；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｒ2はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたは５〜７員の複素環式環であり；
【００４６】
Ｅ1およびＥ2はＨであり；
Ｙ1＝Ｏであり；
Ｙ2＝Ｏであり；
Ｍ1およびＭ2は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ａ1＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ａ2＝Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ2、ＣＦ2またはＣＣｌ2であり：
Ｇ1＝ＯまたはＳであり；
Ｇ2＝ＣＨであり；
【００４７】
Ｇ3＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ4＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＪ5）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ5＝ＣＨ2、ＣＨ（ＯＪ1）またはＣＨ（ＮＪ1Ｊ2）であり；
Ｇ6＝ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）、ＣＨ（ＣＨ2（ＮＪ1Ｊ7））またはＣ（ＣＯ2Ｊ2）であるが、但しＧ1＝ＯまたはＳである場合には、Ｇ6はＣＨ（ＯＨ）と等しくはなく；そしてＧ1〜Ｇ6環原子に結合される水素原子の数は最大8に限定され；
【００４８】
Ｊ2＝Ｈ、アルキル、アリールアルキルまたはアリールであり；
Ｊ1＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり；
Ｊ5＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2であり；そして
Ｊ7＝Ｈ、アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｊ2である。
あるいは本発明の方法に有用な化合物は、以下のものである：
（式中、Ｘ1＝Ｏ、ＮＲまたはＳであり；
Ｘ2＝Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ3であり；
Ｘ3＝ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＲ1であり；
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキルまたはＣ5〜Ｃ10アリールであり；
【００４９】
Ｅ＝Ｏであり；
Ｅ1およびＥ2はＨであり；
Ｙ1＝Ｙ2＝Ｏであり；
Ｍ1およびＭ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ10アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2であり；
Ｚ＝Ｏ、ＣＨ2またはＣＣｌ2であり：
Ｚ1およびＺ2はともにＯであるかまたはともにＳであり；
【００５０】
Ｇ1＝Ｏであり；
Ｇ2＝ＣＨであり；
Ｇ3＝ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ1）であり；
Ｇ4＝ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ5）であり；
Ｇ5＝ＣＨ2またはＣＨ（ＯＪ1）であり；
Ｇ6＝ＣＨ2またはＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）であり；
Ｊ1およびＪ2は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ10アリールまたはＣ（Ｏ）Ｒ2である）。
【００５１】
好ましいヘキソースラジカルは、グルコシル、デオキシグルコシル、ジデオキシグルコシル、ガラクトシル、デオキシガラクトシル、ジデオキシガラクトシル、２−デオキシ−２−アセトアミドグルコシル、２−デオキシ−２−アセトアミドガラクトシル、マンノシル、グルコピラヌロニル、アラビノピラノシルおよびイノシチル基および／またはこれらの基のエーテルおよびエステル誘導体である。さらに好ましいヘキソースラジカルは、グルコシル、デオキシグルコシル、２−デオキシ−２−アセトアミドグルコシル、２−デオキシ−２−アセトアミドガラクトシル、Ｄ−ｍｙｏ−イノシチルおよびＤ−デオキシ−ｍｙｏ−イノシチルエナンチオマー異性体である。好ましいエナンチオマー異性体はα−Ｄ−ヘキソース誘導体である。
【００５２】
好ましいフラノースラジカルは、リボシルおよび２−デオキシリボシルであり、最も好ましいエナンチオマー異性体はα−Ｄ−リボシルおよびα−Ｄ−２−デオキシリボシル誘導体である。
【００５３】
本発明の方法に有用な特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル。
【００５４】
本発明の方法に有用なその他の化合物としては、以下のものが挙げられる：ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［６−（メトキシ）−６−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［６−（メトキシ）−６−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ、１−Ｐ’−エステル；ならびにウリジン５’−（二リン酸三水素）とのマンノピランウロン酸、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ、１−Ｐ’−エステル。
【００５５】
本発明の方法に有用なさらなる化合物としては、以下のものが挙げられる：ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、１−Ｐ’−エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−マンノピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−アラビノピラノシルエステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；およびシチジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ、Ｐ’−グルコピラノシルエステル。
【００５６】
本発明の方法に有用なさらなる化合物としては、以下のものが挙げられる：４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；チミジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、４−チオ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、４−（チオアセチル）−、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、（エチルエステル）、１−Ｐ’−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−アラビノピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−マンノピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−アラビノピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−マンノピラノシル］−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−メチル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−エチル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フェニル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−ベンジル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−アリル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−シクロヘキシル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フェニルエチニル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フルオロ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−クロロ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；およびウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−ブロモ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル。
【００５７】
新規の化合物の説明
本発明は、式ＩＡ〜ＩＪで示される以下の新規の化合物および製薬上許容可能な担体中にこのような化合物を含む製剤組成物にも向けられる。
【化３】
2005535564.tif 000004
（式中、Ｒ4＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、５〜７員の複素環式環、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ3またはＣ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2であり；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）。
【００５８】
【化４】
2005535564.tif 000005
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つ、またはＪ5がＨではない）。
【００５９】
【化５】
2005535564.tif 000006
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合されるが；
但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏ、Ｇ1＝ＯまたはＣＨ（ＯＨ）、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＦ2Ｈ）、ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つ、またはＪ5がＨではなく；
さらに但し、Ｘ2＝ＨまたはＣＨ2ＯＨ、Ｅ＝Ｙ1＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｙ2＝環からのＭ2との結合、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｍ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＪ1）である場合には、Ｘ3、Ｍ1のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つ、またはＪ5がＨではなく；
【００６０】
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）、Ｇ4＝ＣＨ2およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つがＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ2またはＣＨ（ＮＨ2）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2、Ｊ1またはＪ5のうちの少なくとも1つがＨではなく；
【００６１】
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＮＨ2）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＪ5）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2（ＮＨ2））である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2、Ｊ1またはＪ5のうちの少なくとも1つがＨではなく；
【００６２】
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ4＝ＣＨ2、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＪ1）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ3）である場合には、Ｘ2、Ｘ3、Ｍ1、Ｍ2のうちの少なくとも1つ、Ｊ1基のうちの1つがＨではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｘ2＝Ｘ3＝Ｍ1＝Ｍ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）である場合には、Ｇ6はＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨＦ2）ではなく；
さらに但し、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）およびＧ6＝ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）である場合には、Ｇ4はＣＨＦではない）。
【００６３】
【化６】
2005535564.tif 000007
（式中、Ｘ3＝ＣＮ、ＯＲ7、ＳＲ7、ＮＲ5Ｒ8、ＣＦ3、アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ2、Ｃ（Ｏ）ＯＲ1、Ｃ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、アリールアルキル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキニルまたは５〜７員の複素環であり；
Ｘ2、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｊ1〜Ｊ7、Ｇ1〜Ｇ12、ＺおよびＺ1〜Ｚ3は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）。
【００６４】
【化７】
2005535564.tif 000008
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ1、Ｙ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）。
【００６５】
【化８】
2005535564.tif 000009
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ2、Ｍ2、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、Ｘ2＝ＣＨ3、Ｘ3＝Ｅ1＝Ｅ2＝Ｍ2＝Ｈ、Ｅ＝Ｙ2＝Ｚ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｇ2＝ＣＨおよびＧ3＝Ｇ4＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）である場合には、Ｇ6はＣＨ（ＣＨ3）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ではない）。
【００６６】
【化９】
2005535564.tif 000010
（式中、Ｘ2は、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはＣ2〜Ｃ8分枝鎖アルキルであり、そしてＸ2中のアルキル基はいずれも鎖上のアミンまたはアミド基で置換されないし、あるいは底に窒素原子を含有せず；
Ｘ3、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｍ1〜Ｍ2、Ｙ1、Ｙ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12、Ｔ1〜Ｔ3およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合される）。
【００６７】
【化１０】
2005535564.tif 000011
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ｍ1〜Ｍ2、Ｙ1、Ｙ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ2〜Ｇ5およびＧ8〜Ｇ10、Ｔ1〜Ｔ3ならびにＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
さらに但し、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｅ1＝Ｅ2＝Ｍ1＝Ｍ2＝Ｈ、Ｚ＝ＯまたはＣＨ2、Ｅ＝Ｙ1＝Ｙ2＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｏ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝Ｇ4＝Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）である場合には、式ＩＨのヘキソース環上のＯＪ2を含有する単位はＣＯ2ＨまたはＣＯ2Ｍｅであり得ない）。
【００６８】
【化１１】
2005535564.tif 000012
（式中、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1〜Ｒ3、Ｒ5〜Ｒ8、Ｅ、Ｅ1、Ｅ2、Ａ1〜Ａ3、Ｚ、Ｚ1〜Ｚ3、Ｇ1〜Ｇ12およびＪ1〜Ｊ7は、式Ｉで記載されたものと同一であるが；
但し、Ｘ2＝Ｘ3＝Ｅ1＝Ｅ2＝Ｈ、Ｅ＝Ｚ1＝Ｚ2＝Ｇ1＝Ｏ、Ｇ2＝ＣＨ、Ｇ3＝ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＡｃ）またはＣＨ（ＮＨＡｃ）、Ｇ4＝ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ（ＯＡｃ）、Ｇ5＝ＣＨ（ＯＨ）またはＣＨ（ＯＡｃ）、Ｇ6＝ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）またはＣＨ（ＣＨ2ＯＡｃ）およびＡ1＝Ａ2＝ＣＨ3である場合には、ＺはＣＨ、ハロメチレン、ジハロメチレン、ＮＲまたはＣＦ2ではなく；
但し、Ｇ1〜Ｇ6環原子により形成される環は、リン酸部分のほかに、それに結合される最小で2つの酸素原子含有置換基（例えばヒドロキシ−、アルコキシ−またはアシルオキシ−）を有し、この場合、前記置換基は各々、置換基の前記酸素原子から前記環に直接結合され；
【００６９】
さらに但し、核塩基がウラシルであり、ピラノース部分の立体化学がガラクトースのものであり、そしてＡ1およびＡ2が一緒になって不飽和６員環を形成する場合には、Ｇ6はＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ではない）。
【００７０】
本発明の特定の新規の化合物としては、以下のものが挙げられる：ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−ガラクトピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；
【００７１】
ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ−２’メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、３’−デオキシ−３’−メトキシ−、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−ガラクトピラノシル］エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［６−（メトキシ）−６−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［４−（メトキシ）−４−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［３−（メトキシ）−３−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−［２−（メトキシ）−２−デオキシ−グルコピラノシル］エステル；４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；４−（Ｎ−アセチル）−シチジン５’−（二リン酸三水素）、２’−デオキシ、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、４−（チオアセチル）−、Ｐ’−グリコピラノシルエステル；ウリジン５−（二リン酸三水素）とのグルコピランウロン酸、（エチルエステル）、１−Ｐ’−エステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−エチル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フェニル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−ベンジル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−アリル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；ウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−シクロヘキシル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル；およびウリジン５’−（二リン酸三水素）、５−フェニルエチニル−、Ｐ’−グルコピラノシルエステル。
【００７２】
本発明は、上記リン酸誘導体の非毒性製薬上許容可能な塩も包含し、その例としては、例えば、アルカリ金属塩、例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩、あるいはアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩；あるいはアンモニウムまたは一、二、三または四アルキルアンモニウム塩、例えばＮＨ4+、ＮＬＨ3+、ＮＬ2Ｈ2+、ＮＬ3Ｈ+またはＮＬ4+（ここで、ＬはＣ1-4アルキルである）塩が挙げられるが、これらに限定されない。製薬上許容可能な塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的作用を付与しない塩である。好ましい対イオンは、一価イオン、例えばナトリウム、リチウムまたはカリウムである。
本発明は、上記の物質の混合物も包含する。
【００７３】
化合物の製造方法
本発明の化合物は、周知の化学的手法を用いて当業者により便利に合成され得る。ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノースエステルは、商業的供給元から得られるし、あるいは化学文献中に見出される種々のリン酸化およびカップリング反応を用いて、適切なヌクレオシドおよびピラノースから合成され得る。多数の異なるヌクレオシド、ヌクレオチド、ピラノース誘導体およびイノシトールは市販されており、これらの手法のための出発物質として用いられ得る。
【００７４】
ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノースエステルは、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１，１’−カルボニルジイミダゾール（これらに限定されない）を用いたヌクレオシド一リン酸塩の活性化と、その後の１−リン酸ピラノースとの縮合により調製される。あるいは１−ブロモピラノースは、ヌクレオシド５’−ピロリン酸の銀塩と結合される。いくつかの場合に有用である別の代替物は、ウリジン５’−ジホスホグルコースピロホスファターゼのような酵素、ならびに適切なピラニルホスフェートおよび三リン酸ヌクレオチド前駆体の使用である（Simon, et al., J. Org. Chem., 55: 1834-1841 (1990)）。
【００７５】
本発明の化合物は、ヌクレオシド、ヌクレオチド、ピラノースまたはイノシトール単位のレベルでの誘導または置換と、その後の上記のようなリン酸化および縮合により調製される；反応は、代替的には、予備生成ヌクレオチド５’−ピロリン酸ピラノース類似体で直接的に実行され得る。
【００７６】
式Ｉにおいて、Ｙ1Ｍ1、Ｙ2Ｍ2、Ｇ2、Ｇ3、Ｇ4およびＧ5での置換基は一般に、アルコール、エーテル、エステル、アミド、カルバメート、カルボネートまたはアセタルであるが、これらに限定されない。置換基は、以下のように導入され得る：
エーテルは、ヌクレオシド中のフラノースのヒドロキシル基またはピラノースのヒドロキシル基を、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で、アルキル化剤と反応させることにより調製される。
【００７７】
エステルは、有機または無機塩基の存在下で、ヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基あるいはピラノースのヒドロキシル基を、活性化形態の適切な有機酸、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物と反応させることにより、容易に調製され得る。代替的には、適切なカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、有機酸を活性化して、同様の結果を達成する。
【００７８】
アミドは、有機または無機塩基の存在下で、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのアミノ基あるいはアミノピラノース類似体のアミノ基を、活性化形態の適切な有機酸、例えば酸ハロゲン化物または酸無水物と反応させることにより、容易に調製され得る。代替的には、適切なカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールを用いて、有機酸を活性化して、同様の結果を達成する。
【００７９】
カルバメートは、不活性溶媒中で、ヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基あるいはピラノースのヒドロキシル基と、多数の市販のイソシアネートのいずれかとの反応により、調製される。代替的には、所望のイソシアネートが商業的供給元から入手可能でない場合、それは、ホスゲンまたは化学的等価物の使用により、対応するアミンから調製され得る。
【００８０】
カルボネートは、有機または無機塩基の存在下で、ヌクレオシドまたはヌクレオチド中のフラノースのヒドロキシル基あるいはピラノースのヒドロキシル基を、適切なハロホルメートと反応させることにより合成される。
【００８１】
ヌクレオシドは、リン酸トリメチル中でオキシ塩化リンを用いてヌクレオチド一リン酸塩に転化される。加水分解およびワークアップ、その後のクロマトグラフィー精製は、対応する一リン酸塩誘導体を生じる。一リン酸塩はさらに、文献手法を用いて二リン酸塩を生じるために修飾され得る。
【００８２】
ヌクレオシドは、代替的には、リン酸トリメチル中で塩化ピロホスホリルを用いてヌクレオチド二リン酸塩に転化される。加水分解およびワークアップ、その後のクロマトグラフィー精製は、対応する二リン酸塩誘導体を生じる。代替的には、ピロリン酸塩、イミド二リン酸塩またはメチレン−二リン酸塩単位は、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中での上記の酸のうちの１つのトリブチルアンモニウム塩と適切なヌクレオシド５’−トシレート、−メシレート、−ヨウ化物または−臭化物との反応によりヌクレオシドと結合される。ワークアップとその後のクロマトグラフィー精製は、対応する二リン酸塩、イミド二リン酸塩またはメチレン−二リン酸塩誘導体を生じる。
【００８３】
ピラノース誘導体は、プロモーター、例えば銀リン酸塩との反応と、その後の加水分解、ワークアップおよびクロマトグラフィーにより、対応するピラノース１−臭化物またはその他の活性化ピラノシドを介して、ピラノース１−リン酸塩に転化される。
【００８４】
式Ｉにおいて、Ｙ1Ｍ1およびＹ2Ｍ2での置換基は任意に一緒になって、アセタル、ケタルまたはオルトエステルを形成する。同様に、ビシナル−またはホモビシナルヒドロキシル基は、式Ｉ中のＧ1〜Ｇ6環上に存在する場合、任意に一緒になって、アセタル、ケタルまたはオルトエステルを形成する。アセタルおよびケタルは、酸触媒の存在下で、フラノース、ピラノース、イノシトール、適切なヌクレオシドまたは適切なヌクレオチド誘導体上のビシナルヒドロキシル基と、それぞれ無水物またはケトン、あるいはそれらの化学的等価物との反応により調製される。
【００８５】
同様に環状オルトエステルは、酸の存在下で、フラノース、ピラノース、イノシトール、適切なヌクレオシドまたは適切なヌクレオチド誘導体のビシナルヒドロキシル基と、非環状オルトエステルとの反応により調製される。
【００８６】
誘導されるヌクレオシドまたはヌクレオチドが４−アミノ官能価を含有するピリミジンである場合、それは、フラノース環の２’−または３’−ヒドロキシルの刈る場メートに関して上気されたのと同様に、イソシアネートを用いた処理によりそれぞれの尿素に転化される。アミノ基とイソシアネートとの反応は、反応の化学量論の適切な操作により、フラノースのヒドロキシル基の存在下で実行され得る、ということが判明した。
【００８７】
上記の誘導化反応の多くは、予備生成ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノースエステルに関して実行され、これは多数の生成物を生じる。相対生成物比は、反応化学量論に、ならびに多数の反応基が存在するか否かによっている。多数の生成物が得られる場合、これらは、分離用逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用により分離される。特に有益なのは、Ｃ１８またはフェニル逆相カラムを、酢酸アンモニウム緩衝液で出発してメタノールで終わる勾配とともに用いることである。緩衝液の使用は、ヌクレオチドの安定性および溶離産物のピーク形状の改良を提供し、そしてメタノールの使用はカラムからのこれらの親油性化合物の有効な脱着を可能にする。さらに酢酸アンモニウム緩衝溶液を、メタノールとともに用いると、揮発性塩の蒸発および凍結乾燥後にクロマトグラフィー処理生成物を単離させ得る。
【００８８】
多数の生成物の分離がＨＰＬＣによりなされ得る場合、一連の反応からの所望の生成物の収率を増大するための別の戦略は、ヌクレオシド−、ヌクレオチド−および／またはピラノース出発物質中に保護基を先ず導入することである。この戦略は、その後の試薬との反応に利用可能な単一反応官能基を有する物質を生じる。保護基は、予備生成ヌクレオシド５’−ピロリン酸ピラノースエステル上に導入されるか、あるいはヌクレオシド、ヌクレオシドモノホスフェート、ピラノースおよび／またはピラノースホスフェート上で実行される。これらの物質は、クロマトグラフィーまたはその他の手段により精製される。さらなる機能付与と、その後の脱保護化は、選択的機能化生成物をもたらす。この新規の物質は、さらなる縮合反応に用いられるか、あるいはその一連の反応で所望された最終生成物であり得る。
【００８９】
本発明に包含される化合物を生成するために用いられる出発物質および付加的過程は変更され得る、と当業者は認識する。いくつかの場合、ある種の反応性官能基の保護は、上記の転換のいくつかを達成するために選択される。概してこのような保護基合成の必要性ならびにこのような基を結合および除去するために必要な条件は、有機合成の技術分野における熟練者には明らかである。
【００９０】
投与方法
本明細書中に開示された活性化合物は、任意の適切な手段により患者の眼に投与されるが、しかし好ましくは滴下剤、噴霧剤またはゲルの形態で活性化合物の液体またはゲル懸濁液を投与することにより投与される。あるいは活性化合物は、リポソームを介して眼に適用される。さらに活性化合物は、ポンプ−カテーテル系により涙液膜中に注入され得る。本発明の別の実施形態は、連続的または選択的放出用具、例えば膜、例えばOcusertTMシステム（Alza Corp., Palo Alto, CA）に用いられるもの（これに限定されない）に含入された活性化合物を包含する。付加的実施形態として、活性化合物は、眼の上に置かれるコンタクトレンズ内に含入され、それに保有され、あるいはそれに結合され得る。本発明の別の実施形態は、眼の表面に適用される液体噴霧剤内に含入される活性化合物を包含する。本発明の別の実施形態は、眼の組織、例えば結膜下、強膜下への直接的注射、または硝子体内注射、あるいは眼の表面への注入を包含する。
【００９１】
局所溶液に含まれる活性化合物の量は、眼内圧を低減するために、約10-7〜10-1 モル／リットル、好ましくは約10-6〜10-2 モル／リットル、さらに好ましくは約10-4〜10-2 モル／リットル被験者の眼の表面の活性化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量である。
【００９２】
活性化合物を含有する局所溶液は、当業者が慣用的判定基準を用いて選択し得るような、生理学的適合性ビヒクルも含有し得る。ビヒクルは、既知の眼用ビヒクルから選択され、その例としては、生理食塩溶液、水ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル、例えばポリビニルアルコールおよびポビドン、セルロース誘導体、例えば鉱油および白色ワセリン、動物脂肪、例えばラノリン、アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、植物脂肪、例えば落花生油、ならびに多糖、例えばデキストラン、およびグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ならびに塩、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
上記の投与の局所的方法のほかに、本発明の活性化合物を全身的に投与する種々の方法がある。このような手段の1つは、被験者が吸入する活性化合物から成る吸入可能粒子のエーロゾル懸濁液を包含する。活性化合物は、肺を介して血流中に吸収され、その後、薬学的有効量で眼の組織に接触する。吸入可能粒子は液体または固体であり、粒子サイズは吸入時に口および喉頭を通過するのに十分小さい；概して粒子は約1〜10μの範囲であるが、しかしさらに好ましくは1〜5μのサイズが吸入可能であると考えられる。
【００９４】
被験者の眼に活性化合物を全身投与する別の手段は、液体処方物の点眼液または眼用溶液または点鼻液、あるいは被験者が吸入する吸入可能粒子の鼻噴霧剤の形態で液体／液体懸濁液を投与することを包含する。鼻噴霧剤あるいは点鼻液または点眼液を製造するための活性化合物の液体製剤組成物は、当業者に既知の技法により、適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質無含有水または滅菌生理食塩水と活性化合物を組合せることにより調製され得る。
【００９５】
活性化合物の全身投与のその他の手段は経口投与を包含し、この場合、活性化合物を含有する製剤組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルの形態である。経口使用を意図された組成物は、製剤組成物の製造に関して当業界で既知の任意の方法に従って調製され、このような組成物は、薬学的に洗練された且つ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容可能な賦形剤との混和物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、セラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されないか、あるいは消化管中での崩壊および吸収を遅延し、それにより長期間に亘って持続性作用を提供するために、既知の技法により被覆される。例えば時間遅延物質、例えば一リン酸グリセリルまたは二リン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための処方物は、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒質、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質カプセルとして提供される。
【００９６】
被験者の眼への活性化合物の全身投与の付加的手段は、治療的有効量の化合物が全身性吸収および循環により眼に到達するよう、座薬形態の活性化合物を包含する。
活性化合物の全身投与のさらなる手段は、ゲル、クリームまたは液体懸濁液形態の治療的有効量の活性化合物の直接手術中滴注を包含する。
【００９７】
本発明の方法は任意に、眼内圧を低減し、したがって異なる型の緑内障を治療および管理するために用いられる治療薬および補助薬の作用を強化するために一般的に用いられるその他の治療薬および補助薬とともに用いられる。狭角または急性先天性緑内障を治療するために用いられる治療薬としては、例えばサリチル酸フィゾスチグミンおよび硝酸ピロカルピンが挙げられる。狭角緑内障の管理に用いられる補助療法としては、例えば水性体液の分泌を低減するための脱炭酸水素酵素阻害剤、例えばアセトゾラミドの、あるいは眼内脱水を誘導するための浸透物質、例えばマンニトールまたはグリセリンの静脈内投与が挙げられる。広角または慢性単性緑内障および二次緑内障を管理するために用いられる治療薬としては、例えばプロスタグランジン類似体、例えばキサラタン（商標）およびルミガン（商標）；β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばマレイン酸チモロール；α−アドレナリン作動性アゴニスト、例えばブリモニジンおよびアプラクロニジン、コリン作動薬、例えばピロカルピン、ならびに炭酸脱水素酵素阻害薬、例えばドルゾラミド（商標）が挙げられる。
【００９８】
いくつかの治療薬が標的応答を生じるためのレベルを達成するには高用量が必要とされ得る；このような高用量はしばしば、より高頻度の用量関連副作用を引き起こす。したがって本発明の化合物と緑内障を治療するために一般に用いられる作用物質との併用は、相対的に低用量のこのような作用物質の使用を可能にして、このような治療薬の長期投与に関連したより低頻度の副作用をもたらす。したがって本発明における化合物の別の利点は、長期作用性抗コリンエステラーゼ薬、例えばデメカリウム、エコチオフェートおよびイソフルロフェートによる白内障の発症といったような緑内障を治療するために用いられる薬剤の副作用を低減することである。
【００９９】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、しかしそれらは底に記載された特定の手法に本発明の範囲を限定するよう意図されない。
【実施例】
【０１００】
実施例
実施例１．眼内圧に及ぼすウリジン５’−ジホスフェート−α−Ｄ−グルコースの作用
眼内圧（ＩＯＰ）に及ぼすウリジン５’−ジホスフェート−α−Ｄ−グルコース（ＵＤＰＧ）の作用を、ニュージーランドシロウサギで査定した。
【０１０１】
眼内圧測定：ＴＯＮＯＰＥＮ接触眼圧計（MENTOR, USA）を用いて、ＩＯＰを測定した。10 μlの作用物質を角膜に局所的に片側に適用し、一方、反対側の眼には同一容量の生理食塩水を施した。角膜を麻酔して、眼圧計の使用に伴う任意の不快を回避した。作用物質の適用前に2回の測定を行なった。
【０１０２】
薬理学的試験：0.9％生理食塩水中に1.0 mMの濃度で化合物を調製し、そして適用後−0.5、0、0.5時間ならびに9時間まで眼内圧を測定した。
【０１０３】
ウサギＩＯＰに及ぼすＵＤＰＧの作用：ＵＤＰＧは、ＩＯＰにおける時間依存性低減を生じた。これは0.5時間から5時間まで最大で、26％の低減を示した（ｎ＝4）（図1）。ＵＤＰＧによるウサギにおける眼内圧のこの低下は、高眼圧症および緑内障を治療するためのウリジン５’−ジホスフェート−α−Ｄ−グルコースの有用性を実証する。
【０１０４】
本発明、ならびにその製造および使用の方法および過程を、それが関連する技術分野における任意の熟練者が同一物を製造しそして使用し得るような十分な、明白な、簡潔且つ的確な用語でここに記載する。上記は本発明の好ましい実施形態を説明するものであり、そして特許請求の範囲に記述されたような本発明の範囲を逸脱しない限り、修正がそこになされ得る、と理解されるべきである。本発明に関する対象物を特に指摘し、明瞭に特許請求するために、以下の特許請求の範囲で本明細書を締めくくる。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１は、ウリジン５’−ジホスホ−α−Ｄ−グルコース（ＵＤＰＧ）によるニュージーランドシロウサギにおける眼内圧の低減を示す。
【図１】
2005535564.tif 000023
【国際調査報告】
2005535564.tif 000024