(57)【要約】C型肝炎ウイルス感染症を治療するための、化合物、組成物および方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ia、IbまたはIc：
2005530759.tif 000155
(式中、RおよびR1がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群より選択され、ただし、RおよびR1がどちらも水素ではないことを条件とし；
R2がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルアミノ、グアニジノ、アミジノ、チオアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、ニトロ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ならびに、式中、R3およびR4が一緒になり、これらに結合している窒素原子と共に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成する)、-NR5NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りであり、R5が水素およびアルキルからなる群より選択される)からなる群より選択され；
Wが水素、ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグを含む)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、ならびにコレステロールからなる群より選択され；
Xが、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、および-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
Yが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオ、-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
Zが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アジド、および-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
式中、Tが、
(a)下記化学式：
2005530759.tif 000156
の1-デアザプリンおよび3-デアザプリン；
(b)下記化学式：
2005530759.tif 000157
のプリンヌクレオシド；
(c)下記化学式：
2005530759.tif 000158
のベンズイミダゾールヌクレオシド；
(d)下記化学式：
2005530759.tif 000159
の5-ピロロピリジンヌクレオシド；
(e)下記化学式：
2005530759.tif 000160
の4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(f)下記化学式：
2005530759.tif 000161
の2-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(g)下記化学式：
2005530759.tif 000162
の4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(h)下記化学式：
2005530759.tif 000163
のピリミドピリジン類似体；
(i)下記化学式：
2005530759.tif 000164
のピリミド-テトラヒドロピリジン；
(j)下記化学式：
2005530759.tif 000165
のフラノピリミジン(およびテトラヒドロフラノピリミジン)；
(k)下記化学式：
2005530759.tif 000166
のピラゾロピリミジン；
(l)下記化学式：
2005530759.tif 000167
のピロロピリミジン；
(m)下記化学式：
2005530759.tif 000168
のトリアゾロピリミジン；
(n)下記化学式：
2005530759.tif 000169
のプテリジン；
(o)下記化学式：
2005530759.tif 000170
のピリジンC-ヌクレオシド；
(p)下記化学式：
2005530759.tif 000171
のピラゾロトリアジンC-ヌクレオシド；
(q)下記化学式：
2005530759.tif 000172
のインドールヌクレオシド；
(r)下記化学式：
2005530759.tif 000173
の塩基；
(s)下記化学式：
2005530759.tif 000174
の塩基；
(t)下記化学式：
2005530759.tif 000175
の塩基；
(u)下記化学式：
2005530759.tif 000176
の塩基；
(v)下記化学式：
2005530759.tif 000177
の塩基；
(w)下記化学式：
2005530759.tif 000178
の塩基；
(x)下記化学式：
2005530759.tif 000179
の塩基；
(y)下記化学式：
2005530759.tif 000180
の塩基；
からなる群より選択され、
さらに、ここで、---で特徴付けられる結合のうちの一方が二重結合であり、もう一方が単結合であり、ただし、Nと環炭素との間の---が二重結合である場合、pが0であり、Qと環炭素との間の---が二重結合である場合、pが1であることを条件とし；
各pがそれぞれ0または1であり；
各nがそれぞれ、0または1〜4の整数であり；
各n*がそれぞれ、0または1〜2の整数であり；
Lが水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アジドおよびニトロからなる群より選択され；
Qが水素、ハロ、=O、-OR11、=N-R11、-NHR11、=S、-SR11、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Mが=O、=N-R11、および=Sからなる群より選択され；
Yが上記で規定した通りであり；
R10が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルキルチオエーテル、置換アルキルチオエーテル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、Tがb)、s)、v)、w)またはx)である場合、R10が水素でないことを条件とし；
各R11およびR12が、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アミノ、置換アミノ、アルキルチオエーテル、置換アルキルチオエーテル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R20が、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルアミノ、グアニジノ、アミジノ、チオアシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)からなる群より選択され、
各R21およびR22が、それぞれ、-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)、-C(O)NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、および-C(O)NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)からなる群より選択される)
の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩であって、
ただし、
1)化学式Iaの化合物では、Zが水素、ハロ、ヒドロキシ、アジド、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、Hまたはアルキルである)である場合；Yが水素または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)であり；そうすると、R2がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、CF3、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)ではなく；
2)化学式Iaの化合物では、Zが水素、ハロ、ヒドロキシ、アジド、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)である場合；Yが水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルキルチオであり；そうすると、R2がアルキル、置換アルキル(ここで、置換アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートにより置換され、未保護または保護されている)、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートにより置換されたアルキルであり、未保護または保護されている)ではなく；
3)化学式Ibの化合物では、Xが水素、ハロ、アルキル、CF3または-NR3R4(式中、R3が水素でありR4がアルキルである)場合、R2がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、CF3または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)ではなく；かつ
4)化学式Ibの化合物では、R2がハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートにより置換されたアルキルであり、未保護または保護されている)ではないことを条件とし、
さらに、
化学式Ia、IbまたはIcの化合物が、
c)2-ヒドロキシメチル-5-(6-フェニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール、または
b)2-ヒドロキシメチル-5-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
ではないことを条件とする、化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
化学式II：
2005530759.tif 000181
(式中、RおよびR1がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、アジド、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、ただし、RおよびR1がどちらも水素ではないことを条件とし；
Y2がCH2、N、S、SO、またはSO2であり；
Nが-C(H)bおよびY2と共に複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基がそれぞれ、任意で、縮合され、二縮合環系または多縮合環系(好ましくは5以下の縮合環)を形成し、1つまたは複数の環構造が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群より選択され、そのような環構造がそれぞれ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される1〜4の置換基により任意で置換され；
bが0または1に等しい整数であり；
A、B、DおよびEがそれぞれ、>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-アルキル、>C-置換アルキル、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-ヒドロキシ、>C-アルコキシ、>C-アミノ、>C-アルキルアミノ、>C-ジアルキルアミノ、>C-ハロゲン、>C-(1,3-オキサゾール-2-イル)、>C-(1,3-チアゾール-2-イル)および>C-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；
Fが>N、>C-CN、>C-NO2、>C-アルキル、>C-置換アルキル、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-アルコキシ、>C-(1,3-オキサゾール-2-イル)、>C-(1,3-チアゾール-2-イル)、>C-(イミダゾール-2-イル)および>C-Yから選択され、ここで、Yが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテル、および-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4が一緒になり、それらに結合された窒素原子と共に、複素環基を形成し、ただし、R3およびR4のうちの1つのみがヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシであることを条件とする)からなる群より選択され；
R15およびR16がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され、かつR15およびR16がそれらが結合している原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成してもよく；
Wが水素、ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグを含む)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、ならびにコレステロールからなる群より選択される）
の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
化学式IIA：
2005530759.tif 000182
(式中、RおよびR1がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、アジド、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、ただし、RおよびR1がどちらも水素ではないことを条件とし；
Y2がCH2、N、S、SO、またはSO2であり；
Nが-C(H)bおよびY2と共に、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基がそれぞれ、任意で、縮合され、二縮合環系または多縮合環系(好ましくは5以下の縮合環)を形成し、1つまたは複数の環構造が、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群より選択され、そのような環構造がそれぞれ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される1〜4の置換基により任意で置換され；
bが0または1に等しい整数であり；
Wが水素、ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグを含む)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、ならびにコレステロールからなる群より選択され；
Yが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテル、-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4が一緒になり、それらに結合された窒素原子と共に、複素環基を形成し、ただし、R3およびR4のうちの1つのみがヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシであることを条件とする)からなる群より選択され；
Zが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アジド、および-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4が一緒になり、それらに結合された窒素原子と共に、複素環基を形成し、ただし、R3およびR4のうちの1つのみがヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシであることを条件とする)からなる群より選択される)
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Rが水素であり、R1がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R13およびR14が水素である、請求項1および3に記載の化合物。
【請求項６】
R13がメチルであり、R14が水素である、請求項1および3に記載の化合物。
【請求項７】
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チオフェン-3-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チオフェン-2-イル)-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピロール-3-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-フェニル-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3-シアノフェニル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピリジン-3-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(1H-インドール-5-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ナフタレン-2-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ジベンゾフラン-4-イル)-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チアントレン-1-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-シクロプロピル-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(エチニル)-プリン；
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-チオフェン-3-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-チオフェン-3-イル-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-フェニル-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-；
4-シクロペンチル-1H-ピリミジン-2-オン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-ジメチルアミノエチル)-アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(アミノカルボニルメチル)シチジン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-[(ピリジン-1-イル)-メチル]シチジン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[(アデニン-8-イル)-アミノエチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[(ベンゼン-3,4,5-トリオール)メチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[1-アミノカルボニル-2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-[1-アミノカルボニル-2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]シトシン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-(ペンタフルオロフェニル-ヒドラジノ)-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-[4-(3,4-ジキシドロキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]シトシン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(2-アミノエチル)シトシン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(アミノカルボニル-イソプロピル-メチル)シチジン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-{[(3H-インドール-3-イル)-酢酸]-ヒドラジド}アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(5-フルオロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ヒドラジノ-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピペリジン-1-イル)プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)グアニン；
1-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
9-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
1-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
9-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
1-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミン；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
2,4-ジアミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
2,4-ジアミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチル-3,7a-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3,5,6,7a-テトラヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン；
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オン；
3-メチル-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-3H,8H-プテリジン-4,7-ジオン；
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピリジン-2-イルアミン；
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ピリジン-2-オン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イルアミン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン；
2-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ニトロインドール；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノインドール；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(アゼチジン-1-イル)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピロリジン-1-イル)プリン；
(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ヒポキサンチン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチルヒドラジノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プリン；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-メチチオ-プリン；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-ウラシル；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-チミン；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-フェニルアデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(シクロプロピルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(シクロペンチルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(シクロヘキシルアミノ)プリン；
8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
2-(4-クロロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)プリン；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(1,3a,5,6-テトラアザ-as-インダセン-6-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(7-ニトロ-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-；
2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオン；
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(6-フェニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン；
3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-ピロロ[2,3-d]ピリジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-チオン；
6-アミノ-9-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-7,9-ジヒドロ-プリン-8-オン；
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン；
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(4-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-；
4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(テトラメチルグアニジノ)プリン；
2-(4-アミノ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
2-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-アミノベンズイミダゾール；
および
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-アミノベンズイミダゾール；
2-[6-アミノ-8-(N'-メチル-ヒドラジノ)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-ヒドロキシメチル-5-(1,3a,5,6-テトラアザ-as-インダセン-6-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン；
2-(4-アミノ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ピリミジン-5-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-ヒドロキシメチル-5-(4-メチルアミノ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ピリミジン-5-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-ヒドロキシメチル-5-[4-メチルアミノ-2-(N'-メチル-ヒドラジノ)-ピリミジン-5-イル]-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-；
4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミジン；
2-(4-アミノ-5-フラン-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-；
5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-5-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-；
5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
4-シクロプロピルアミノ-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-；
4-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-プリン-6-カルボキサミド；
9-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-6-カルボチオ酸アミド；
2-(4,6-ジクロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-6-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
4-クロロ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
4-アミノ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ；
[4,5-c]ピリジン；
2-(4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
4-アミノ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
4-クロロ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
4-アミノ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
2-(4-アミノ-6-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
2-(4-アミノ-6-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-；
フラン-2-イル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-オン；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-プテリジン-7-オン；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド
からなる群より選択される化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される希釈剤、および治療上有効な量の、請求項1〜3または7記載の化合物のうちのいずれか1つの、化合物または混合物を含む薬学的組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される希釈剤、および治療上有効な量の、請求項5記載の化合物または混合物を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
C型肝炎ウイルスであると診断された、またはC型肝炎ウイルスを発症するリスクがある哺乳類に、請求項8記載の薬学的組成物を含む薬学的組成物を投与する過程を含む、哺乳類におけるC型肝炎ウイルスを治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は薬化学の分野、特にC型肝炎ウイルス感染症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
参照文献
下記出版物および特許は、本出願において上付数字として引用する：
2005530759.tif 000002
2005530759.tif 000003
2005530759.tif 000004
【０００３】
上記出版物、特許および特許出願は全て、個々の出版物、特許または特許出願が詳細におよび個別に参照としてその全体が本明細書に組み入れられることが示されるのものと同程度まで、参照としてその全体が本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００４】
技術分野の状況
C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓に有害な感染症を引き起こし、その感染症により、肝硬変、肝不全または肝癌、および最終的には死に至ることがある。HCVは被膜を持つウイルスであり、約9.4kbのポジティブセンス一本鎖RNAゲノムを含み、ビリオンサイズが30〜60nmである1。
【０００５】
HCVは輸血後肝炎および散発性非A、非B肝炎に対する主な病因因子である。HCVによる感染は、何年も臨床症状を経験していないかもしれない慢性的に感染した(および感染性)キャリアの大部分において潜行性である。
【０００６】
HCVは治療が難しく、世界中で、5億の人々が感染していると推定される。現在のところ、効果的な予防接種は無く、C型肝炎は予防衛生および衛生状態の改善および伝染経路の遮断などの他の予防的手段により制御することができるのみである。
【０００７】
現在では、慢性C型肝炎に対して唯一許容される治療は、インターフェロン(IFN-α)であり、これには少なくとも6ヶ月の治療および/またはリババリンが必要である。これにより、感染した細胞中でのウイルス複製が阻害でき、人によっては肝機能も改善される。
【０００８】
IFN-αは、抗ウイルス、免疫調節および抗腫瘍活性などの特徴的な生物学的効果を有する天然低分子蛋白質ファミリーに属し、いくつかの疾患、特にウイルス感染に応じてほとんどの動物有核細胞から産生、および分泌される。IFN-αは、細胞伝達および免疫制御に影響する増殖および分化の重要な制御因子である。しかしながら、インターフェロンによるHCV治療では、長期有効性が、約25%の反応率により制限される。さらに、インターフェロンによるHCV治療ではしばしば、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度の脱毛、精神的影響および関連疾患、自己免疫現象および関連疾患ならびに甲状腺機能異常などの副作用が関係する。
【０００９】
イノシン5'-モノリン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の阻害剤であるリバビリン(1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)は、HCV治療におけるIFN-αの効能を増強させる。リバビリンの導入にも関わらず、50%を超える患者において、インターフェロン-α(IFN)およびリバビリンの現在の標準治療では、ウイルスが除去されない。今ではもう、慢性C型肝炎の標準治療は、PEG-IFN＋リバビリンの併用に変わっている。しかしながら、多くの患者が依然として、主にリバビリンに関連する深刻な副作用にかかっている。リバビリンは、現在推奨されている用量で治療している患者の10〜20%で深刻な溶血を引き起こし、薬剤は催奇性かつ胎児毒性である。
【００１０】
ウイルスと闘うために他のアプローチがとられている。そのようなアプローチとしては、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムの適用が挙げられる。さらに、直接HCV蛋白質を阻害し、ウイルスの複製を妨害する低分子量化合物がHCV感染を制御する魅力的な戦略である考えられる。NS3/4Aセリンプロテアーゼ、リボ核酸(RNA)ヘリカーゼ、RNA依存性RNAポリメラーゼが新規薬剤の有力な標的であると考えられる2、3。
【００１１】
Devosら4は、プリンおよびピリミジンのヌクレオシド誘導体、およびそれらのHCV RNA複製の阻害剤としての使用について記述している。Sommadossi5らは、1'、2'または3'-修飾ヌクレオシドおよびHCVに感染した宿主を治療するためのそれらの使用について記述している。Carroll44、45らは、本出願の提出後に開示されているが、その両方はRNA依存性RNAウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシドについて記述している。出願人らは、これらの出願において具体的に開示されている任意の化合物を範囲に含むつもりはない。
【００１２】
世界的なHCVの流行レベルの事実を考えると、HCV治療に有効な新規薬剤が強く望まれる。本発明はHCV感染症を治療するためのヌクレオシド誘導体を提供する。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明は、哺乳類においてHCVを治療するのに有用な新規化合物に関する。特に、本発明の化合物は、下記化学式Ia、IbおよびIc：
2005530759.tif 000005
(式中、RおよびR1はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群より選択され、ただし、RおよびR1はどちらも水素ではないことを条件とし；
R2はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルアミノ、グアニジノ、アミジノ、チオアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、ニトロ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ならびに、式中、R3およびR4は一緒になり、これらに結合している窒素原子と共に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成する)、-NR5NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りであり、R5は水素およびアルキルからなる群より選択される)からなる群より選択され；
Wは水素、ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグを含む)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、およびコレステロールからなる群より選択され；
Xは、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、および-NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
Yは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオ、-NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
Zは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アジド、および-NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5は上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
式中、Tは、
(a)下記化学式：
2005530759.tif 000006
の1-デアザプリンおよび3-デアザプリン；
(b)下記化学式：
2005530759.tif 000007
のプリンヌクレオシド；
(c)下記化学式：
2005530759.tif 000008
のベンズイミダゾールヌクレオシド；
(d)下記化学式：
2005530759.tif 000009
の5-ピロロピリジンヌクレオシド；
(e)下記化学式：
2005530759.tif 000010
の4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(f)下記化学式：
2005530759.tif 000011
の2-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(g)下記化学式：
2005530759.tif 000012
の4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(h)下記化学式：
2005530759.tif 000013
のピリミドピリジン類似体；
(i)下記化学式：
2005530759.tif 000014
のピリミド-テトラヒドロピリジン；
(j)下記化学式：
2005530759.tif 000015
のフラノピリミジン(およびテトラヒドロフラノピリミジン)；
(k)下記化学式：
2005530759.tif 000016
のピラゾロピリミジン；
(l)下記化学式：
2005530759.tif 000017
のピロロピリミジン；
(m)下記化学式：
2005530759.tif 000018
のトリアゾロピリミジン；
(n)下記化学式：
2005530759.tif 000019
のプテリジン；
(o)下記化学式：
2005530759.tif 000020
のピリジンC-ヌクレオシド；
(p)下記化学式：
2005530759.tif 000021
のピラゾロトリアジンC-ヌクレオシド；
(q)下記化学式：
2005530759.tif 000022
のインドールヌクレオシド；
(r)下記化学式：
2005530759.tif 000023
の塩基；
(s)下記化学式：
2005530759.tif 000024
の塩基；
(t)下記化学式：
2005530759.tif 000025
の塩基；
(u)下記化学式：
2005530759.tif 000026
の塩基；
(v)下記化学式：
2005530759.tif 000027
の塩基；
(w)下記化学式：
2005530759.tif 000028
の塩基；
(x)下記化学式：
2005530759.tif 000029
の塩基；
(y)下記化学式：
2005530759.tif 000030
の塩基；
からなる群より選択され、
さらに、ここで、---で特徴付けられる結合のうちの一方は二重結合であり、もう一方は単結合であり、ただし、Nと環炭素との間の---が二重結合である場合、pは0であり、Qと環炭素との間の---が二重結合である場合、pは1であることを条件とし；
各pはそれぞれ0または1であり；
各nはそれぞれ、0または1〜4の整数であり；
Lは水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アジドおよびニトロからなる群より選択され；
Qは水素、ハロ、=O、-OR11、=N-R11、-NHR11、=S、-SR11、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Mは=O、=N-R11、および=Sからなる群より選択され；
Yは上記で規定した通りであり；
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルキルチオエーテル、置換アルキルチオエーテル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、Tがb)、s)、v)、w)またはx)である場合、R10は水素でないことを条件とし；
各R11およびR12は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アミノ、置換アミノ、アルキルチオエーテル、置換アルキルチオエーテル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R20は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルアミノ、グアニジノ、アミジノ、チオアシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、-NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5は上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
各R21およびR22は、それぞれ、-NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5は上記で規定した通りである)、-C(O)NR3R4(式中、R3およびR4は上記で規定した通りである)、および-C(O)NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5は上記で規定した通りである)からなる群より選択される)
および薬学的に許容されるそれらの塩により表され、
ただし、
1)化学式Iaの化合物では、Zが水素、ハロ、ヒドロキシ、アジド、または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、Hまたはアルキルである)である場合；Yは水素または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、Hまたはアルキルである)であり；そうすると、R2はアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、CF3、または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素またはアルキルである)ではなく；
2)化学式Iaの化合物では、Zが水素、ハロ、ヒドロキシ、アジド、または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、Hまたはアルキルである)である場合；Yは水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルキルチオであり；そうすると、R2はアルキル、置換アルキル(ここで、置換アルキルは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートにより置換され、未保護または保護されている)、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートにより置換されたアルキルであり、未保護または保護されている)ではなく；
3)化学式Ibの化合物では、Xが水素、ハロ、アルキル、CF3または-NR3R4(式中、R3は水素でありR4はアルキルである)場合、R2はアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、CF3または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素またはアルキルである)ではなく；かつ
4)化学式Ibの化合物では、R2はハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、または-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートにより置換されたアルキルであり、未保護または保護されている)ではないことを条件とする。
【００１４】
さらに、化学式Ia、IbまたはIcの化合物は、
a)2-ヒドロキシメチル-5-(6-フェニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール、または
b)2-ヒドロキシメチル-5-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
ではないことを条件とする。
【００１５】
好ましい態様では、R1は-CH3、-CF3、-CH=CH2、および-C CHからなる群より選択され、より好ましくはCH3である。
【００１６】
他の好ましい態様では、Tが化学式a)の塩基である場合、Tは3-デアザプリンである。
【００１７】
本発明はまた化学式II： 
2005530759.tif 000031
(式中、RおよびR1はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニル、ハロゲン、アジド、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、ただし、RおよびR1はどちらも水素ではないことを条件とし；
Y2はCH2、N、S、SO、またはSO2であり；
Nは-C(H)bおよびY2と共に複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基はそれぞれ、任意で、縮合され、二縮合環系または多縮合環系(好ましくは5以下の縮合環)を形成し、1つまたは複数の環構造は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群より選択され、そのような環構造はそれぞれ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される1〜4の置換基により任意で置換され；
bは0または1に等しい整数であり；
A、B、DおよびEはそれぞれ、>N、>CH、>C-CN、>C-NO2、>C-アルキル、>C-置換アルキル、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-ヒドロキシ、>C-アルコキシ、>C-アミノ、>C-アルキルアミノ、>C-ジアルキルアミノ、>C-ハロゲン、>C-(1,3-オキサゾール-2-イル)、>C-(1,3-チアゾール-2-イル)および>C-(イミダゾール-2-イル)からなる群より選択され；
Fは>N、>C-CN、>C-NO2、>C-アルキル、>C-置換アルキル、>C-NHCONH2、>C-CONR15R16、>C-COOR15、>C-アルコキシ、>C-(1,3-オキサゾール-2-イル)、>C-(1,3-チアゾール-2-イル)、>C-(イミダゾール-2-イル)、および>C-Yから選択され、ここで、Yは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテル、および-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4は一緒になり、それらに結合された窒素原子と共に、複素環を形成し、ただし、R3およびR4のうちの1つのみがヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシであることを条件とする)からなる群より選択され；
R15およびR16はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され、かつR15およびR16はそれらが結合している原子と共に、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成してもよく；
Wは水素、ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグを含む)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、ならびにコレステロールからなる群より選択される）
の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１８】
好ましい態様では、化学式IIの化合物は化学式IIA： 
2005530759.tif 000032
(式中、RおよびR1はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、アジド、アミノ、および置換アミノからなる群より選択され、ただし、RおよびR1はどちらも水素ではないことを条件とし；
Y2はCH2、N、S、SO、またはSO2であり；
Nは-C(H)bおよびY2と共に、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成し、ここで、前記複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基はそれぞれ、任意で、縮合され、二縮合環系または多縮合環系(好ましくは5以下の縮合環)を形成し、1つまたは複数の環構造は、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環基、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群より選択され、またそのような環構造はそれぞれ、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、チオアルキル、置換チオアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、および置換アミノからなる群より選択される1〜4の置換基により任意で置換され；
bは0または1に等しい整数であり；
Wは水素、ホスフェート(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、または安定化ホスフェートプロドラッグを含む)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、ならびにコレステロールからなる群より選択され；
Yは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオエーテル、および-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4は一緒になり、それらに結合された窒素原子と共に、複素環基を形成し、ただし、R3およびR4のうちの1つのみがヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシであることを条件とする)からなる群より選択され；
Zは、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アジド、および-NR3R4(式中、R3およびR4はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4は一緒になり、それらに結合された窒素原子と共に、複素環基を形成し、ただし、R3およびR4のうちの1つのみがヒドロキシ、アルコキシ、または置換アルコキシであることを条件とする)からなる群より選択される)
および薬学的に許容されるそれらの塩により表される。
【００１９】
本発明の範囲内に含まれる化合物としては、例えば、下記に記述したもの(薬学的に許容されるそれらの塩を含む)が挙げられる：
2005530759.tif 000033
2005530759.tif 000034
2005530759.tif 000035
2005530759.tif 000036
2005530759.tif 000037
2005530759.tif 000038
2005530759.tif 000039
2005530759.tif 000040
2005530759.tif 000041
2005530759.tif 000042
2005530759.tif 000043
2005530759.tif 000044
2005530759.tif 000045
2005530759.tif 000046
2005530759.tif 000047
2005530759.tif 000048
2005530759.tif 000049
2005530759.tif 000050
2005530759.tif 000051
2005530759.tif 000052
2005530759.tif 000053
2005530759.tif 000054
2005530759.tif 000055
2005530759.tif 000056
2005530759.tif 000057
【００２０】
本発明はまた、薬学的に許容される希釈剤および治療上有効な量の化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、IIIもしくはIVの化合物またはそのような化合物のうちの1もしくは複数の混合物を含む薬学的組成物に関する。
【００２１】
本発明はさらに、HCVであると診断されたまたはHCVを発症するリスクがある哺乳類に、薬学的に許容される希釈剤および治療上有効な量の化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、IIIもしくはIVの化合物またはそのような化合物のうちの1もしくは複数の混合物を含む薬学的組成物を投与する過程を含む、哺乳類においてHCVを治療するための方法に関する。
【００２２】
さらに別の本発明の方法の局面では、本発明は、化学式III：
2005530759.tif 000058
(式中、R、R1、R3、R4、W、X、YおよびZは上記で規定した通りである)
の化合物を調製するための方法であって、この方法は、
(a)化学式IV：
2005530759.tif 000059
(式中、R6はアルキルおよびアリールからなる群より選択される)
の化合物を酸化する過程；
(b)チオ基を酸化しスルホキシドまたはスルホンとする過程；および
(c)過程(b)で調製した酸化化合物を、化学式IIの化合物が形成される条件下で、少なくとも化学量論当量のHNR3R4と接触させる過程を含み、
ここで、R3およびR4は、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、R3およびR4は一緒になり、これらに結合している窒素原子と共に、複素環基を形成する、方法に関する。
【００２３】
本発明の詳細な説明
本発明は、C型肝炎ウイルス感染症を治療するための化合物、組成物および方法に関する。しかしながら、この発明について詳細に説明する前に、下記用語についてまず規定する。
【００２４】
定義
本明細書で使用されるように、「アルキル」は1〜10の炭素原子、好ましくは1〜5の炭素原子、より好ましくは1〜3の炭素原子を有するアルキル基を示す。この用語の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどの官能基が挙げられる。
【００２５】
「置換アルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜3、好ましくは1〜2の置換基を有するアルキル基を示す。
【００２６】
「アルコキシ」は、「アルキル-O-」基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシなどが挙げられる。
【００２７】
「置換アルコキシ」は、「置換アルキル-O-」基を示す。
【００２８】
「アシル」は、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、置換アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、置換アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、置換アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、置換シクロ-C(O)-、アリール-C(O)-、置換アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、置換ヘテロアリール-C(O)-、複素環-C(O)-、および置換複素環-C(O)-基を示し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００２９】
「アシルアミノ」は-C(O)NRR基を示し、ここで、各Rはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ここで、各Rは一緒になり、窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００３０】
「アシルオキシ」はアルキル-C(O)O-、置換アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、置換アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、置換アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、置換アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、置換シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、置換ヘテロアリール-C(O)O-、複素環-C(O)O-、および置換複素環-C(O)O-基を示し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００３１】
「アルケニル」は、好ましくは2〜6の炭素原子、より好ましくは2〜4の炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1〜2のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を示す。
【００３２】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜3の置換基、好ましくは1〜2の置換基を有するアルケニル基を示す。
【００３３】
「アルキニル」は、好ましくは2〜6の炭素原子、より好ましくは2〜3の炭素原子を有し、少なくとも1、好ましくは1〜2のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を示す。
【００３４】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜3の置換基、好ましくは1〜2の置換基を有するアルキニル基を示す。
【００３５】
「アミノ」は-NH2基を示す。
【００３６】
「置換アミノ」は-NR R基を示し、ここで、RおよびRはそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、および、RおよびRは一緒になり、それらに結合した窒素原子と共に、複素環または置換複素環を形成し、ただし、RおよびRはどちらも水素ではないことを条件とする。Rが水素、Rがアルキルである場合、置換アミノ基は時として、本明細書ではアルキルアミノと呼ばれる。RおよびRがアルキルである場合、置換アミノ基は時として、本明細書ではジアルキルアミノと呼ばれる。
【００３７】
「アミジノ」は化学式-C(=NR''')NR'R''の官能基を示し、ここで、R'、R''およびR'''はそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、および、R'およびR''は一緒になり、それらに結合した窒素原子と共に、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を形成する。アミジノという用語はまた、化学式：
2005530759.tif 000060
(式中、R''''は上記で規定した通りアルキル基または置換アルキル基であり、R'''およびR'は上記で規定した通りである)
の逆アミジノ構造を示す。
【００３８】
「グアニジノ」は化学式-NHC(=NR''')NR'R''の官能基を示し、ここで、R'、R''およびR'''はアミジノについて上記で規定した通りである。
【００３９】
「アミノアシル」は、-NRC(O)アルキル、-NRC(O)置換アルキル、-NRC(O)シクロアルキル、-NRC(O)置換シクロアルキル、-NRC(O)アルケニル、-NRC(O)置換アルケニル、-NRC(O)アルキニル、-NRC(O)置換アルキニル、-NRC(O)アリール、-NRC(O)置換アリール、-NRC(O)ヘテロアリール、-NRC(O)置換ヘテロアリール、-NRC(O)複素環、および-NRC(O)置換複素環基を示し、ここで、Rは水素またはルキルであり、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環は本明細書で規定した通りである。
【００４０】
「アリール」または「Ar」は6〜14の炭素原子の、単環(例えばフェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチルまたなアントリル)を有する一価芳香族炭素環基を示し、その縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよい(例えば、2-ベンゾキサゾリノン、および2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イル、など)。好ましいアリールとしてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４１】
「置換アリール」は、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ(heterocyclyloxy)、およびヘテロシクリルオキシからなる群より選択される1〜3、好ましくは1〜2の置換基により置換されたアリール基を示す。
【００４２】
「アリールオキシ」はアリール-O-基を示し、例えば、フェノキシ、およびナフトキシなどが挙げられる。
【００４３】
「置換アリールオキシ」は置換アリール-O-基を示す。
【００４４】
「アリールオキシアリール」は-アリール-O-アリール基を示す。
【００４５】
「置換アリールオキシアリール」は、置換アリールについて上記で規定したように、アリール環の一方または両方において1〜3の置換基で置換されたアリールオキシアリール基を示す。
【００４６】
「カルボキシル」は-COOHまたはその塩を示す。
【００４７】
「カルボキシルエステル」は、-C(O)O-アルキル、-C(O)O-置換アルキル、-C(O)O-アリール、および-C(O)O-置換アリール基を示し、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、および置換アリールは本明細書で規定した通りである。
【００４８】
「シクロアルキル」は3〜10の炭素原子を有し、1つまたは複数の環を有する環状アルキル基を示し、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなどが挙げられる。
【００４９】
「シクロアルケニル」は、4〜10の炭素原子を有し、1つまたは複数の環を有し、さらに、少なくとも1、好ましくは1〜2の内部エチレン(C=C)不飽和部位を有する環状アルケニル基を示す。
【００５０】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1〜5の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を示す。
【００５１】
「シクロアルコキシ」は-O-シクロアルキル基を示す。
【００５２】
「置換シクロアルコキシ」は-O-置換シクロアルキル基を示す。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００５４】
「ヘテロアリール」は1〜15の炭素原子、好ましくは1〜10の炭素原子、ならびに環内の酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。そのようなヘテロアリール基は単環(例えば、ピリジルまたはフリル)または複数の縮合環(例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル)を有することができる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。
【００５５】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて規定した置換基の同じ群から選択される1〜3の置換基で置換されたヘテロアリール基を示す。
【００５６】
「ヘテロアリールオキシ」は-O-ヘテロアリール基を示し、「置換ヘテロアリールオキシ」は-O-置換ヘテロアリール基を示す。
【００５７】
「複素環」または「複素環式」は単環または複数の縮合環、1〜10の炭素原子、ならびに環内の窒素、硫黄または酸素からなる群より選択される1〜4のヘテロ原子を有する飽和基または不飽和基を示し、ここで、縮合環系では、1つまたは複数の環はアリールまたはヘテロアリールとすることができる。
【００５８】
「置換複素環」は、置換シクロアルキルについて規定したのと同じ1〜3の置換基で置換した複素環基を示す。
【００５９】
複素環およびヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも呼ばれる)、ピペリジニル、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は-O-複素環基を示し、「置換ヘテロシクリルオキシ」は-O-置換複素環基を示す。
【００６１】
「ホスフェート」は、-OP(O)(OH)2(モノホスフェート)、-OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(ジホスフェート)および-OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(トリホスフェート)基またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を示す。
【００６２】
「ホスホネート」は、-OP(OR)(OH)または-OP(OR)(OR)基またはそれらの部分塩を含むそれらの塩を示す。
【００６３】
「チオール」は、-SH基を示す。
【００６４】
「チオアルキル」または「アルキルチオエーテル」または「チオアルコキシ」は、-S-アルキル基を示す。
【００６５】
「置換チオアルキル」または「置換アルキルチオエーテル」または「置換チオアルコキシ」は、-S-置換アルキル基を示す。
【００６６】
「チオシクロアルキル」は-S-シクロアルキル基を示し、「置換チオシクロアルキル」は-S-置換シクロアルキル基を示す。
【００６７】
「チオアリール」は-S-アリール基を示し、「置換チオアリール」は、-S-置換アリール基を示す。
【００６８】
「チオヘテロアリール」は-S-ヘテロアリール基を示し、「置換チオヘテロアリール」は-S-置換ヘテロアリール基を示す。
【００６９】
「チオ複素環」は-S-複素環を示し、「置換チオ複素環」は-S-置換複素環基を示す。
【００７０】
「アミノ酸」という用語は、化学式H2NCH(R7)COOH(式中、R7はアルキル、置換アルキルまたはアリールである)のα-アミノ酸を示す。好ましくは、α-アミノ酸は20の天然Lアミノ酸のうちの1つである。
【００７１】
「炭水化物」という用語は、2〜20の糖類単位を有する小糖類を示す。使用する特別な糖類単位は重要ではなく、例えば、グルコース、ガラクトース、N-アセチルグルコサミン、N-アセチルガラクトサミン、フコース、およびシアル酸などの全ての天然誘導体および合成誘導体が挙げられる。ピラノース型で存在する他、本明細書で記述した糖類単位は全て、L型で存在するフコースを除き、D型で存在する。
【００７２】
「脂質」という用語は、例えば、Lehninger、Biochemistry、1970、189ページ、以下参照(参照としてその全体が本明細書に組み入れられる)により規定されている技術用語である。
【００７３】
「ペプチド」という用語は、約2〜約20、好ましくは約2〜約10、より好ましくは約2〜約5のアミノ酸単位を含むα-アミノ酸のポリマーを示す。
【００７４】
「安定化ホスフェートプロドラッグ」という用語は、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アリールオキシ基または置換アリールオキシ基に変換される、1つまたは複数のヒドロキシルペンダント基を有するモノホスフェート基、ジホスフェート基およびトリホスフェート基を示す。
【００７５】
「薬学的許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を示し、その塩は、当技術分野において周知の様々な有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、ならびに、分子が塩基性官能基を含む場合、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などが挙げられる。
【００７６】
上記で規定した全ての置換基において、それ自体に対しさらに置換基を有する置換基を規定することにより得られるポリマー(例えば、置換基として、それ自体置換アリール基により置換された置換アリール基を有する置換アリール、など)は本明細書に含まれる対象ではないことは理解される。そのような場合、そのような置換基の最大数は3である。すなわち、上記規定の各々が、例えば、置換アリール基は、置換アリール-(置換アリール)-置換アリールに限定されるという制限により制約される。
【００７７】
同様に、上記規定は許されない置換パターン(例えば、5フルオロ基またはエテニル不飽和もしくはアセチレン不飽和に対しα位のヒドロキシル基で置換されたメチル)を含むものではないことは理解される。そのような許されない置換パターンは当業者には周知である。
【００７８】
一般合成法
本発明の化合物は、一般的には有機化学分野において、特にヌクレオシドおよびヌクレオチドの類似体の合成の分野において周知の様々な方法により調製してもよい。合成のための開始材料は、商業的供給源から容易に調達することができ、もしくは周知であり、または当技術分野で周知の技術により調製してもよい。ヌクレオシド類似体およびヌクレオチド類似体の調製の一般的概説は下記に含まれる：
Michelson A.M. 「The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Academic Press、 New York、 1963
Goodman L. 「Basic Principles in Nucleic Acid Chemisry」、 Academic Press, New York、1974、vol.1、Ch.2
「Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry」、Zorbach W.およびTipson R.編、Wiley、 New York、1973、vol.1および2
【００７９】
炭素環ヌクレオシドの合成は、Agrofoglioら(Tetrahedron、1994、50、10611)により概説されている。
【００８０】
本発明の化合物は、米国特許仮出願第60/378,624号(参照としてその全体が本明細書に組み入れられる)において概説されている方法を使用して調製してもよい。
【００８１】
本発明の化合物の合成のために使用できる戦略としては以下のものが挙げられる。
【００８２】
A. 2'-C-分枝ヌクレオシドの一般的合成
下記構造：
2005530759.tif 000061
(式中、R1、R2、W、X、YおよびZは上記で規定した通りである)
の2'-C-分枝リボヌクレオシドは、下記一般法の1つにより調製することができる。
【００８３】
1. 収束的アプローチ：適当に修飾した糖による核酸塩基のグリコシル化
本過程の重要な開始材料は、適当な脱離基、例えばアシル基またはクロロ、ブロモ、フルオロもしくはヨードを有する2'-OHおよび2'-Hを有する適当に置換した糖である。糖は購入することができ、または標準エピマー化、置換、酸化および還元技術を含む任意の周知の手段により調製することができる。例えば、市販の1,3,5-トリ-O-ベンゾイル-α-D-リボフラノース(Pfanstiel Laboratories,Inc.)を使用することができる。その後、置換糖は相溶性溶媒に溶解した適当な酸化剤により、適した温度で酸化することができ、2'-修飾糖が得られる。可能な酸化剤は、例えば、デス・マーティン（Dess-Martin）パーヨード(periodine)試薬、DMSOに溶解したAc2O+DCC、スウェーン（Swern）酸化剤(DMSO、塩化オキサリル、トリエチルアミン)、ジョーンズ（Jones）試薬(クロム酸および硫酸の混合物)、コリンズ（Collins）試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、コーリー（Corey）試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒、例えばポリマー上に担持したクロム酸または過マンガン酸塩、Cl2-ピリジン、H2O2-モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2-CAN、HOAcに溶解したNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メアウィン・ポンドルフ・バーレイ（Meerwin-Pondorf-Verley）試薬(他のケトンを有するアルミニウムt-ブトキシド)およびN-ブロモスクシンイミドである。
【００８４】
有機金属炭素求核試薬、例えば、グリニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはR1-SiMe3のTBAF中、適した温度での、適当な非プロトン性溶媒を用いたケトンとのカップリングにより、2'-アルキル化糖が得られる。例えば、R1MgBr/TiCl4またはR1MgBr/CeCl3を、Wolfeら、1997、J.Org.Chem.62：1754-1759において記述されているように使用することができる。アルキル化糖は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、 John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、適した保護基、好ましくはアシル基、置換アルキル基またはシリル基で、当業者にとって周知の方法により、任意で保護することができる。
【００８５】
任意で保護した糖は、その後、Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides、Plenum Press、1994により開示されているように、当業者に周知の方法により、プリン塩基またはピリミジン塩基にカップリングさせることができる。例えば、アシル化糖は、ルイス酸、例えば四塩化スズ、四塩化チタンまたはトリメチルシリルトリフレートにより、適した溶媒中、適した温度でシリル化塩基にカップリングさせることができる。または、ハロ-糖は、トリメチルシリルトリフレートの存在下で、シリル化塩基にカップリングさせることができる。
【００８６】
下記スキーム1は、塩基へのカップリングに有用な保護糖の他の合成を示したものであり、塩基への結合は、窒素原子ではなく炭素原子上で起こる。
スキーム1：他の糖合成およびカップリング
2005530759.tif 000062
【００８７】
上記スキーム1における糖aの形成は、市販のD-リボースから開始し、Mandal, S.B.ら、Synth． Commun.、1993、9、1239ページにより記述されているように達成される。糖bの形成のためのヒドロキシル基の保護は、Witty,D.R.ら、Tet. Lett.、1990、31、4787ページに記述されている。糖cおよびdは、Ning,J.ら、Carbohydr. Res.、2001、330、165ページの方法および本明細書で記述されている方法を用いて調製される。糖e中のRは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルとすることができる。特に好ましいR基はメチル、トリフルオロメチル、アルケニルおよびアルキニルである。糖eはRMgBrまたは本明細書で記述した他の有機金属により(チタン/セリウムは必要ない)グリニャール反応の改良法を用いて調製される。最後に、後のカップリング反応において使用されるハロゲン化糖は、上記糖bを作製するのに使用した方法と同じ保護法を用いて調製される。ハロゲン化はSeela17において記述されている。
【００８８】
その後、任意の記述したヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、Jon Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、当業者に周知の方法により脱保護することができる。
【００８９】
特別な態様では、2'-C-分枝リボヌクレオシドが望ましい。
【００９０】
2. 直線アプローチ：予め形成したヌクレオシドの修飾
この過程のための重要な開始材料は、2'-OHおよび2'-OHを有する適当に置換されたヌクレオシドである。ヌクレオシドは購入することができ、または、標準カップリング技術を含む任意の周知の方法により調製することができる。ヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、 John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、適した保護基、好ましくはアシル基、置換アルキル基またはシリル基で、当業者にとって周知の方法により、任意で保護することができる。
【００９１】
適当に保護したヌクレオシドは、その後、適当な酸化剤により、相溶性溶媒中、適した温度で酸化することができ、2'-修飾糖が得られる。可能な酸化剤は、例えば、デス・マーティンパーヨード試薬、DMSOに溶解したAc2O+DCC、スウェーン酸化剤(DMSO、塩化オキサリル、トリエチルアミン)、ジョーンズ試薬(クロム酸および硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒、例えばポリマー上に担持したクロム酸または過マンガン酸塩、Cl2-ピリジン、H2O2-モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2-CAN、HOAcに溶解したNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メアウィン・ポンドルフ・バーレイ試薬(他のケトンを有するアルミニウムt-ブトキシド)およびN-ブロモスクシンイミドである。有機金属炭素求核試薬、例えば、グリニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはR1-SiMe3のTBAF中、適した温度での、適当な非プロトン性溶媒を用いたケトンとのカップリングにより、適当に置換されたヌクレオシドが得られる。
【００９２】
その後、ヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、当業者に周知の方法により脱保護することができる。
【００９３】
特別な態様では、2'-C-分枝リボヌクレオシドが望ましい。本発明の他の態様では、L-鏡像異性体が望ましい。そのため、L-鏡像異性体は本発明の化合物に対応することができ、開始材料として対応するL-糖またはヌクレオシドL-鏡像異性体から始めて、同じ前述の一般法に従い調製することができる。
【００９４】
B. 3'-C-分枝ヌクレオシドの一般合成
下記構造：
2005530759.tif 000063
(式中、R、R2、W、X、YおよびZは上記で規定した通りである)
の3'-C-分枝リボヌクレオシドは、下記一般法のうちの1つにより調製することができる。
【００９５】
1. 収束的アプローチ：適当に修飾した糖による核酸塩基のグリコシル化
本過程の開始材料は、適当な脱離基、例えばアシル基、メトキシ基、またはクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードを有する3'-OHおよび3'-Hを備えた適当に置換した糖である。糖は購入することができ、または標準エピマー化、置換、酸化および還元技術を含む任意の周知の手段により調製することができる。その後、置換糖は相溶性溶媒中、適した温度で、適当な酸化剤により、酸化することができ、3'-修飾糖が得られる。可能な酸化剤は、例えば、デス・マーティンパーヨード試薬、ジョーンズ試薬(クロム酸および硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒、例えばポリマー上に担持したクロム酸または過マンガン酸塩、Cl2-ピリジン、H2O2-モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2-CAN、HOAcに溶解したNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メアウィン・ポンドルフ・バーレイ試薬(他のケトンを有するアルミニウムt-ブトキシド)およびN-ブロモスクシンイミドである。
【００９６】
有機金属炭素求核試薬、例えば、グリニャール試薬、有機リチウム、リチウムジアルキル銅またはR-SiMe3のTBAF中、適した温度での、適当な非プロトン性溶媒を用いたケトンとのカップリングにより、3'-分枝糖が得られる。例えば、RMgBr/TiCl4またはRMgBr/CeCl3を、Wolfeら、1997、J.Org.Chem.62：1754-1759において記述されているように使用することができる。3'-分枝糖は、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、 John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、適した保護基、好ましくはアシル基、またはシリル基で、当業者にとって周知の方法により、任意で保護することができる。
【００９７】
任意で保護した糖は、その後、Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides、Plenum Press、1994により開示されているように、当業者に周知の方法により、塩基にカップリングさせることができる。例えば、アシル化糖は、ルイス酸、例えば四塩化スズ、四塩化チタンまたはトリメチルシリルトリフレートにより、適した溶媒中、適した温度でシリル化塩基にカップリングさせることができる。または、ハロ-糖は、トリメチルシリルトリフレートの存在下で、シリル化塩基にカップリングさせることができる。
【００９８】
その後、ヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、当業者に周知の方法により脱保護することができる。
【００９９】
特別な態様では、3'-C-分枝リボヌクレオシドが望ましい。または、ジオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るために、形成したリボヌクレオシドを、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、当業者に周知の方法により任意で脱保護することができ、その後、適した還元剤により2'-OHを還元することができる。任意で、2'-ヒドロキシルを活性化し還元を容易にすることができる。すなわち、Barton還元を介する。
【０１００】
2. 直線アプローチ：予め形成したヌクレオシドの修飾
この過程のための重要な開始材料は、3'-OHおよび3'-Hを有する適当に置換されたヌクレオシドである。ヌクレオシドは購入することができ、または、標準カップリング技術を含む任意の周知の手段により調製することができる。ヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、 John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、適した保護基、好ましくはアシル基、またはシリル基で、当業者にとって周知の方法により、任意で保護することができる。
【０１０１】
適当に保護したヌクレオシドは、その後、適当な酸化剤により、相溶性溶媒中、適した温度で酸化することができ、3'-修飾糖が得られる。可能な酸化剤は、例えば、デス・マーティンパーヨード試薬、ジョーンズ試薬(クロム酸および硫酸の混合物)、コリンズ試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド)、コーリー試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、重クロム酸ピリジニウム、重クロム酸、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、相転移触媒、例えばポリマー上に担持したクロム酸または過マンガン酸塩、Cl2-ピリジン、H2O2-モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2-CAN、HOAcに溶解したNaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、メアウィン・ポンドルフ・バーレイ試薬(他のケトンを有するアルミニウムt-ブトキシド)およびN-ブロモスクシンイミドである。
【０１０２】
その後、ヌクレオシドは、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、当業者に周知の方法により脱保護することができる。
【０１０３】
特別な態様では、3'-C-分枝リボヌクレオシドが望ましい。または、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。これらのヌクレオシドを得るために、形成したリボヌクレオシドを、Greeneら、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、第2版、1991により開示されているように、当業者に周知の方法により任意で保護することができ、その後、適した還元剤により2'-OHを還元することができる。任意で、2'-ヒドロキシルを活性化し還元を容易にすることができる。すなわち、Barton還元を介する。
【０１０４】
本発明の他の態様では、L-鏡像異性体が望ましい。そのため、L-鏡像異性体は本発明の化合物に対応することができ、開始材料として対応するL-糖またはヌクレオシドL-鏡像異性体から始めて、同じ前述の一般法に従い調製することができる。
【０１０５】
C. 化学式Iaのプリン塩基および化学式Ibのピリミジン塩基の一般合成
上記縮合反応のための化学式I〜IVaのプリン塩基および化学式I〜IVbのピリミジン塩基は、市販されており、または当技術分野に周知の手順により調製することができる。
【０１０６】
化学式I〜IVaのプリン塩基の調製は、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」、Pergamon Press、Vol.5、4.09章、p.449および「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」、Pergamon Press、Vol.7、7.11章、p.397においてG.Shawにより概説されている。
【０１０７】
化学式I〜IVbのピリミジン塩基の調製は、Brown D.「The Chemistry of Heterocyclic Compounds-The Pyrimidines」1962およびSupplement 1、1970 John Wiley and Sons、New York、「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」、Pergamon Press、Vol.7、4.09章、p.449においてBrown D.により、ならびに「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」、Pergamon Press、Vol.6、6.02章、p.93においてK.UnheimおよびT.Bennecheにより概説されている。
【０１０８】
例えば、化学式I〜IVaの適当なプリン塩基は、対応するプリンから調製してもよく、この場合、プリン塩基の2位、6位または8位がハロゲンまたはスルホネートなどの適した脱離基により置換されている。脱離基を有するそのようなプリン前駆体は市販されており、例えば、6-クロロプリン(Aldrich Chemical Company)、2,6-ジクロロプリン(Aldrich Chemical Company)、2-クロロ-6-アミノプリン(Aldrich Chemical Company)、8-ブロモアデニン(Sigma-Aldrich Company Limited)であり、または当技術分野において周知の手順により得られる。例えば、2-クロロ置換プリンおよび6-クロロ置換プリンは、オキシ塩化リンなどの塩素化剤を使用して、それぞれ、対応する2-ヒドロキシプリンおよび6-ヒドロキシプリンの塩素化により調製することができ(Bakuniら、Indian J. Chem.、Sect B 1984、23、1286；LaMontagneら、J.Heterocycl.Chem.1983、20、295)、一方、プリンの8位への臭素の導入は、臭素化剤、例えば、臭素(Manoら、Chem Pharm Bull 1983、31、3454)またはN-ブロモスクシンイミド(Kelleyら、Heterocycl.Chem.1990、27、1505)を使用した直接臭素化により達成することができる。6-置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、飽和環状アミノ、窒素結合複素環式芳香族、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、ヒドラジン、アルキルヒドラジノであるプリンは対応する6-ハロプリンを適したアルコキシド、チオール、アミン、窒素含有複素環、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンで処理することにより調製してもよい(例えば、Chaeら、J Med Chem、1994、37、342；NiebchおよびShneider、Z.Naturforsch.B.Anorg.Chem.Org.Chem.Biochem.Biophys.Biol.1972、27、675；LaMontagneら、Heterocycl Chem 1983、20、295；EstepらJ Med Chem 1995、38、2582)。同様に、2-置換プリンは、対応する2-ハロプリンから調製することができ、例えば、2-置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオまたはNR3R4であるプリンは、対応する2-ハロプリンから、アルコキシド、チオールまたはアミンで処理することにより調製することができる(例えば、BarlinおよびFenn、Aust J Chem、1983、36、633；Nugielら、J Org Chem、1997、62、201)。同様に、8-置換プリンは、対応する8-ハロプリンから調製することができる。例えば、8-置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオまたはNR3R4であるプリンは、対応する8-ブロモプリンを適当なアルコキシド、チオールまたはアミンで処理することにより調製することができる(Xingら、Tetrahedron Lett、1990、31、5849；Manoら、Chem Pharm Bull 1983、31、3454)。2置換基、6置換基または8置換基が環状アミン部分である場合、プリンは、6-アミノプリンからジハロアルカンなどの適当なジアルキル化剤との反応により調製することができる。6-置換基が、窒素を介して結合された窒素含有複素環式芳香族であるいくつかの場合、プリンは6-アミノプリンから、ジカルボニル化合物またはこの反応性誘導体、例えばアセタールとの反応により調製してもよい。例えば、6-(1H-ピロール-1-イル)-1H-プリンは、EstepらJ Med Chem 1995、38、2582により記述されているように、6-クロロプリンから2,5-ジメトキシテトラヒドロフランとの反応により調製することができる。
【０１０９】
D. 6-アリール(ヘテロアリール)/アルキル置換プリンおよび4-アリール(ヘテロアリール)/アルキル置換ピリミジンの一般合成
6-アリール(ヘテロアリール)/アルキル置換プリンおよび4-アリール(ヘテロアリール)/アルキル置換ピリミジンの合成をスキーム2に示す。
スキーム2
2005530759.tif 000064
【０１１０】
市販の341を、Wolfeら、J.Org.Chem.、1997、62、1754において記述されているように、2'メチル-リボース誘導体342に変換する。6-ブロモプリン2'-メチルリボシド(343)は、Wolfeら、J.Org.Chem.、1997、62、1754において記述されている6-クロロプリンの合成のための手順を用いて調製する。6-芳香族-置換プリン2'-メチルリボシド344は、市販のボロン酸(スキーム2のR-M)を用い、Hocekら、J.Med.Chem.、2000、43、1817により報告されているプロトコルを用いて合成する。6-アルキル-置換プリン2'-メチルリボシド344は、BergstromおよびReday、Tet.Lett.、1982、23、4191により報告されているプロトコルの改変したものを用いて合成する。6-芳香族-置換2-アミノ-プリン2'-メチルリボシド345は、市販のボロン酸(スキーム2のR-B(OH)2)を用いて、Lakshmanら、Org. Lett.、2002、4、1479により報告されているプロトコルの改変したものを用いて合成する。6-アルキル-置換-2-アミノ-プリン2'-メチルリボシド345は、BergstomおよびReday、Tet. Lett.、1982、23、4191により報告されているプロトコルの改変したものを用いて合成する。
【０１１１】
適当なピリミジン塩基を使用する以外は同様に、4-アリール(ヘテロアリール)/アルキル-置換ピリミジン348を合成する。
【０１１２】
このプロトコルに従うと、下記ヌクレオシドが調製される。
2005530759.tif 000065
2005530759.tif 000066
2005530759.tif 000067
2005530759.tif 000068
【０１１３】
E. N6-置換アデニンおよびN4-置換シトシンの一般合成
6-アリール(ヘテロアリール)/アルキル-置換プリンおよび4-アリール(ヘテロアリール)/アルキル-置換ピリミジンの合成をスキーム3に示す。
スキーム3
2005530759.tif 000069
【０１１４】
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチルチオ-プリン49、9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウリジン347、および9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチルチオ-アデニン350の合成は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759により記述されているように実施する。Y-Z.Xu Tetrahedron、1996、52、10737-10750；Y-Z.Xu、Q.Zheng、およびP.Swann Nucleosides Nucleotides 1995、14、929-934により記述されている手順を用い、メチルチオ-プリンを酸化しメチルスルホニル-プリンとする。アミンの代わりにメチルスルホニルおよびトリアゾリル基と置換するために、P.Srivastava、G.Revankar、R.Robins、およびR.Rousseau J.Med.Chem、1981、24、393-398によりデオキシヌクレオシドについて報告されているプロトコルと同様のプロトコルを使用することができる。4-トリアゾリル-ウリジンの合成およびそのアミンとの置換は、Y-Z.Xu、Q.Zheng、およびP.Swann J.Org.Chem.1992、57、3839-3845により2'-デオキシチミジンに対し記述されているように実施することができる。プリンヌクレオシドの臭素化は、J.Gersterら、J.Org.Chem.1968、33、1070-1073により記述されているように実施することができる。
2005530759.tif 000070
2005530759.tif 000071
2005530759.tif 000072
2005530759.tif 000073
2005530759.tif 000074
2005530759.tif 000075
【０１１５】
上記手順および当業者に周知の手順、ならびにLi35らにより記述されている手順に従い、2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル誘導体を調製することができる。
【０１１６】
上記手順、ならびに、Devos4らおよびSommadossi5らにより記述された手順を含む当技術分野で周知の手順に従い、下記化合物を作製することができる。
【０１１７】
CristalliらによりJ.Med.Chem.、1987、30(9)、p.1686において、またはSeela,F.らにより、Nucleosides Nucleotides、1998、17(4)、p.729において記述されているように、1-デアザプリンを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000076
【０１１８】
プリンヌクレオシドは、本明細書で記述した方法および材料を使用して、調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000077
【０１１９】
Sagi,G.らによりJ.Med.Chem.、1992、35(24)、4549において記述されているように、ベンズイミダゾールヌクレオシドを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000078
【０１２０】
Tetrahedron 1976、32、773において記述されているように、5-ピロロピリジンヌクレオシドを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000079
【０１２１】
J.Org.Chem.、1972、37、3980およびJ.Org.Chem.、1977、42、997において記述されているように、4-ピリミドピリドンサンギバマイシン(Sangivamycin)類似体を調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000080
【０１２２】
J.Org.Chem.、1977、42、997において記述されているように、2-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体を調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000081
【０１２３】
J.Org.Chem.、1972、37、3975において記述されているように、4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体を調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000082
【０１２４】
Chem.Pharm.Bull.、1968、16、1076およびJ.Org.Chem.、1972、37、3975において記述されているように、ピリミドピリジン類似体を調製し、糖にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000083
【０１２５】
Biorog.Khim、1979、5、1369において記述されているように、ピリミド-テトラヒドロピリジンを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000084
【０１２６】
J.Med.Chem.、1983、26、661；J.Org.Chem.、1983、48、1854；およびJ.Med.Chem.、1985、28、1679において記述されているように、フラノピリミジン(およびテトラヒドロフラノピリミジン)を調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000085
【０１２７】
Chem.Ber.、1981、114、1610およびJ.Med.Chem.、1983、26、1601において記述されているように、ピラゾロピリミジンを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000086
【０１２８】
Liebigs Ann.Chem.、1983、1576において記述されているように、ピロロピリミジンを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000087
【０１２９】
J.Heterocycl.Chem.、1971、8、237およびJ.Carbohydr.Nucleosides Nucleotides、1976、3、281において記述されているように、トリアゾロピリミジンを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000088
【０１３０】
Nucleosides Nucleotides、1989、8、1345およびChem.Berich.、1974、107、3377において記述されているように、プテリジンを調製し、リボフラノシル誘導体にカップリングすることができる。
2005530759.tif 000089
【０１３１】
Angew.Chem.Int.Ed.Engl.、1996、35、1968およびHelv.Chim.Acta、1996、79、702-709において記述されているように、リボフラノシル誘導体を様々な塩基にカップリングさせることによりピリジンC-ヌクレオシドを調製することができる。
2005530759.tif 000090
【０１３２】
J.Heterocycl.Chem.、1976、13,175；J.Heterocycl.Chem.、1976、13、1305；J.Heterocycl.Chem.、1980、17、1435；J.Org.Chem.、1977、42、109において記述されているように、リボフラノシル誘導体を様々な塩基にカップリングさせることによりピラゾロトリアジンC-ヌクレオシドを調製することができる。
2005530759.tif 000091
【０１３３】
J.Org.Chem.、1977、42、109；Chem.Ber.、1968、101、41；Tet.Lett.、1981、21、1013；J.Org.Chem.、1967、32、1825；J.Heterocycl.Chem.、1978、15、353；Tet.Lett.、1981、22、25；Tet.Lett.、1986、27、815；およびJ.Med.Chem.、1990、33、2750において記述されているように、リボフラノシル誘導体を様々な塩基にカップリングさせることにより9-デアザプリンC-ヌクレオシドを調製することができる。
2005530759.tif 000092
【０１３４】
Yokoyama、M.ら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I、1996、2145において記述されているように、リボフラノシル誘導体を様々なインドール塩基にカップリングさせることによりインドールヌクレオシドを調製することができる。
2005530759.tif 000093
【０１３５】
効用、試験および投与
効用
本発明は、C型肝炎ウイルスを含む抗ウイルス活性を有する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む、複製に関連する酵素を阻害することによりHCVの複製を阻害する。本発明の化合物はまた、HCVの活性化または増殖に使用される他の酵素を阻害してもよい。
【０１３６】
本発明の化合物はまたプロドラッグヌクレオシドとして使用することができる。そのようなものとして細胞に取り込まれると、キナーゼにより細胞内でリン酸化されトリホスフェートとなり、その後、ポリメラーゼ(NS5b)の阻害剤となる、および/または連鎖停止剤として作用することができる。
【０１３７】
本発明の化合物は、ウイルス疾患を治療するために、それだけで、または他の化合物と組み合わせて使用してもよい。
【０１３８】
投与および薬学的組成物
一般に、本発明の化合物は、同様の効用を有する作用物質のための許容される任意の投与方法により治療上有効な量で、投与される。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、治療すべき疾患の重篤度、被験者の年齢および相対的な健康、使用する化合物の効能、投与経路および形態、ならびに他の因子などの多くの因子に依存する。薬物は、1日につき1回以上、好ましくは1日につき1または2回、投与することができる。
【０１３９】
化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、III、またはIVの化合物の治療上有効な量は、1日につきレシピエントの体重1kgあたり約0.05〜50mg；好ましくは約0.01〜25mg/kg/日、より好ましくは約0.5〜10mg/kg/日としてもよい。このように、70kgの個人に投与するためには、用量の範囲は、最も好ましくは約35〜70mg/日である。
【０１４０】
一般に、本発明の化合物は、下記経路のうちのいずれか1つにより薬学的組成物として投与される：経口、全身(例えば、経皮、鼻内または坐薬による)、または非経口(例えば、筋内、静脈内または皮下)投与。好ましい投与様式は、苦痛の程度により調節することができる従来の1日投与量計画を用いた経口投与である。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、または任意の他の適当な組成物の形態をとることができる。本発明の化合物を投与するための他の好ましい様式は吸入である。これは治療薬を直接気道に送達させるため、特に喘息および同様のまたは関連する気道疾患などの疾患を治療するための有効な方法である(米国特許第5,607,915号を参照のこと)。
【０１４１】
製剤の選択は、薬物投与様式および薬剤物質の生物学的利用能などの様々な因子に依存する。吸入による送達のために、化合物は液体溶液、懸濁液、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として製剤化することができ、投与用の適したディスペンサーに装填することができる。いくつかの型の薬学的吸入装置-ネブライザ吸入器、定量吸入器(MDI)および乾燥粉末吸入器(DPI)が存在する。ネブライザ装置は、高速空気流を生成し、この空気流により、治療薬(液体形態で製剤化される)がミストとして噴霧され、このミストは患者の気道内に運搬される。MDI製剤は典型的に、圧縮空気と共にパッケージされる。作動すると、装置は、圧縮空気により一定量の治療薬を放出し、これにより、一定量の薬剤を投与する信頼できる方法が得られる。DPIは自由に流れる粉末形態の治療薬を分配する。粉末は、装置により、呼吸中に患者の吸気流に分配される。自由に流れる粉末を達成するために、治療薬はラクトースなどの賦形剤と共に製剤化される。一定量の治療薬はカプセル形態で貯蔵され、動作毎に分配される。
【０１４２】
近年、製剤については、生物学的利用能は、表面積を増加させる、すなわち粒子サイズを減少させることにより増大させることができるという原理に基づき、生物学的利用能が低い薬剤に対し、特に開発が行われている。例えば、米国特許第4,107,288号では、活性材料が高分子の架橋マトリクス上に担持された10〜1,000nmのサイズの粒子を有する製剤について説明されている。米国特許第5,145,684号では、薬剤物質が、表面修飾剤の存在下でナノ粒子(平均粒子サイズ400nm)まで粉砕され、その後、液体媒質に分散され、著しく高い生物学的利用能を示す製剤が得られる、製剤の製造法が記述されている。
【０１４３】
組成物は、一般に、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、IIIまたはIVの化合物を含む。許容される賦形剤は、毒性が無く、投与を支援し、かつ化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、IIIまたはIVの化合物の治療上の利点に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合は、当業者が一般に使用できるガス状賦形剤としてもよい。
【０１４４】
固体薬学的賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、および乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などから選択してもよい。特に注入液用に、好ましい液体担体としては水、生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。
【０１４５】
圧縮空気を使用して、エアロゾル形態で本発明の化合物を分散させてもよい。この目的のために適した不活性ガスとしては、窒素、二酸化炭素などが挙げられる。他の適した薬学賦形剤およびその製剤は、E.W.Martinにより出版されたRemington's Pharmaceutical Scienesにおいて記述されている(Mack Publishing Company、18版、1990)。
【０１４６】
製剤中の化合物の量は、当業者が採用する全範囲内で変動させることができる。典型的には、製剤は、重量パーセント(wt%)を基本とし、製剤総量に対し、約0.01〜99.99wt%の化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、IIIまたはIVの化合物を含み、残りは1つまたは複数の適した薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は約1〜80wt%のレベルで存在する。化学式Ia、Ib、Ic、II、IIA、IIIまたはIVの化合物を含む代表的な製剤について下記に記述する。
【０１４７】
実施例
下記実施例では、下記略語は下記の意味を有する。略語が規定されていない場合、一般的に許容される意味を有する。
%mol=モルパーセント
AcOEt=酢酸エチル
μL=マイクロリットル
Arg=アルギニンアミノ酸残基
Boc Py=N-Boc-4-アミノ-1-メチルピロール-2-カルボン酸
Boc=t-ブトキシカルボニル
Boc-5-Ain=N-Boc-5-アミノ-インドール-2-カルボン酸
Boc-5-Ain-HBA-AMPS=N-Boc-5-アミノ-インドール-2-カルボン酸(p-ヒドロキシベンズアミドメチルポリスチレン)エステル
Boc-Py-HBA-AMPS=N-Boc-4-アミノ-1-メチルピロール-2-カルボン酸(p-ヒドロキシベンズアミドメチルポリスチレン)エステル
BOP=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
brd=ブロード二重項
brm=ブロード多重項
brt=ブロード三重項
bs=ブロード一重項
Bzl=ベンジル保護基
conc.=濃
dba=ジベンジレデンアセトン
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE=1,2-ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DCU=N,N'-ジシクロヘキシル尿素
dd=二重項の二重項
DE=2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIC=N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4-N,N'-ジメチルアミノピリジン
DME=ジメトキシエタン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DP=3-(ジメチルアミン)プロピルアミン
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
dppf=1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
dt=二重項の三重項
eq.=当量
Et=エチルラジカル
EtOH=エタノール
Fmoc=フルオレニルメトキシカルボニル保護基
g=グラム
Gly for a=グリシンアミノ酸残基
h=時間
HBA-AMPS=p-ヒドロキシベンズアミド-メチルポリスチレン
HBTU=O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析
Lys=リシンアミノ酸残基
M=モル
mM=ミリモル
m=多重項
Mef=メチルラジカル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
min.=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
MMT=モノメトキシトリチル(p-アニシルジフェニルメチル)保護基
mp=融点
mp d=分解を伴う融点
MS for=質量スペクトル
N=正常
NMR=核磁気共鳴スペクトル
Np=4-ニトロフェニルラジカル
Npc(Et)=4-ニトロ-1-エチル-1H-ピロール-2-カルボン酸残基
Npc(Me)=4-ニトロ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸残基
Npc(Pr)=4-ニトロ-1-プロピル-1H-ピロール-2-カルボン酸残基
Pfp=ペンタフルオロフェニルラジカル
Phe=フェニルラジカル
psi=ポンド/平方インチ
Py=4-アミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸残基
Pyr=ピリジン
Pz1-Gu-(Boc)2=N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン
q=四重項
rpm=毎分の回転数
Rt=保持時間
rt=室温
s=一重項
t=三重項
t-Bu=t-ブチル保護基
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Z=ベンジルオキシカルボニル保護基
v/v=体積/体積
v/v/v=体積/体積/体積
BSA=ビストリメチルシリルアセトアミド
TMSOTf=トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
nm=ナノメートル
RP HPLC=逆相HPLC
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NIS=N-ヨードスクシンイミド
DI=脱イオン化
NMP=N-メチルピロリドン
PPA=ポリリン酸
Hex=ヘキサン
DMEM=ダルベッコ改変イーグル培地
【０１４８】
NMRデータを報告する場合、化学シフトはppmで、カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)で表す。融点はすべて較正していない。
【０１４９】
下記実施例および手順では、開始材料および試薬はAldrich、Lancaster、Sigma、Specs、TCI、Maybridge Frontier ScientificおよびBachemのうちのいずれか1つから購入する。「Aldrich」という用語は、この手順で使用する化合物または試薬がAldrich Chemical Company,Inc.、Milwaukee、WI53233 USAから市販されていることを示し；「Lancaster」という用語は、化合物または試薬がLancaster Synthesis,Inc.、NH03087 USAから市販されていることをを示し；「Sigma」という用語は、化合物または試薬がSigma、St.Louis MO 63178 USAから市販されていることを示し；「Maybridge」という用語は、化合物または試薬がMaybridge Chemical Co.、Trevillett、Tintagel、Cownwall PL34 OHW英国から市販されていることを示し；および「TCI」という用語は、化合物または試薬がTCI America、Portland OR 97203から市販されていることを示し；「Frontier Scientific」という用語は、化合物または試薬がFrontier Scientific、Utah、USAから市販されていることを示し；「Specs」という用語は、化合物または試薬がNetherlandsから市販されていることを示し；ならびに「Bachem」という用語は、化合物または試薬がBachem、Torrance、California、USAから市販されていることを示す。
【０１５０】
本発明の化合物を作製するのに有用な化合物および中間体を下記実施例において記述する。
【０１５１】
実施例1
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ブロモプリン(41)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ブロモプリン(41)は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759において記述されている一般手順を用いて合成することができる。
【０１５２】
実施例2
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チオフェン-3-イル)-プリン(1)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ブロモプリン(41)(1mmol)、K2CO3(200mg、1.5mmol)、3-チオフェンボロン酸(1.5mmol)およびPd(PPh3)4(59mg、0.05mmol)を含むアルゴンをパージしたフラスコにトルエン(10mL)を添加し、混合物をアルゴン下、100℃で8時間、撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。その後、残渣を10mLのNH3を飽和させたMeOHに入れ、55℃で12時間、密閉試験管内で反応させる。反応物を冷却し、真空で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離した。
【０１５３】
実施例3
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N2-イソブチリル-グアノシン(42)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N2-イソブチリル-グアノシン(42)は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759において記述されている一般手順を用いて合成し、HPLCにより単離する。
【０１５４】
実施例4
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-アミノ-6-フェニルプリン(4)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N2-イソブチリル-グアノシン(42)(1mmol)をアルゴン下、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン(3mmol)を添加する。溶液を0℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3mmol)を添加し、反応物を室温まで温める。12時間後、反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかける(酢酸エチル/ジクロロメタン)。生成物をトルエン(10mL)、その後、K2CO3(200mg、1.5mmol)に溶解し、フェニルボロン酸(1.5mmol)およびPd(PPh3)4(59mg、0.05mmol)を添加し、混合物をアルゴン下、100℃で8時間、撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。その後、残渣を10mLのNH3を飽和させたMeOHに入れ、55℃で12時間、密閉試験管内で反応させる。反応物を冷却し、真空で濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離する。
【０１５５】
実施例5
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウラシル(43)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウラシル(43)は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759において記述されているように合成される。
【０１５６】
実施例6
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-チオフェン-3-イル-1H-ピリミジン-2-オン(17)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウラシル(43)(1mmol)をアルゴン下、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン(3mmol)を添加する。溶液を0℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3mmol)を添加し、反応物を室温まで温める。12時間後、反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかける(酢酸エチル/ジクロロメタン)。生成物をトルエン(10mL)、その後、K2CO3(200mg、1.5mmol)に溶解し、3-チオフェンボロン酸(1.5mmol)およびPd(PPh3)4(59mg、0.05mmol)を添加し、混合物をアルゴン下、100℃で8時間、撹拌する。室温まで冷却した後、混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。残渣を10mLのNH3を飽和させたMeOHに入れ、55℃で12時間、密閉試験管内で反応させる。反応物を冷却し、真空で濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離する。
【０１５７】
実施例7
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-シクロペンチル-1H-ピリミジン-2-オン(21)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウラシル(43)(1mmol)をアルゴン下、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、2,6-ジ-tert.ブチル-4-メチルピリジン(3mmol)を添加する。溶液を0℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3mmol)を添加し、反応物を室温まで温める。12時間後、反応物を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかける(酢酸エチル/ジクロロメタン)。生成物を無水THF(10mL)に溶解し、Pd(PPh3)4(59mg、0.05mmol)をAr雰囲気下で添加する。その後、シクロペンチル亜鉛ブロミド(1.5mmol、0.5MのTHF溶液)を添加し、反応物を室温で18時間撹拌する。混合物を真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかける。残渣を10mLのNH3を飽和させたMeOHに入れ、55℃で12時間、密閉試験管内で反応させる。反応物を冷却し、真空で濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離する。
【０１５８】
実施例8
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチルチオ-プリン(49)の合成
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチルチオ-プリン(49)は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759において記述されているように合成する。
【０１５９】
実施例10
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]プリン(106)の合成
化合物106を、実施例9、過程4において記述したようにヒスタミンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000094
【０１６０】
実施例11
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン(23)の合成
ヌクレオシド(51)(1mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、エチレンジアミン(5mM)を添加し、反応混合物を一晩中、室温に保つ。溶媒を蒸発させ、生成物(23)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離する。
【０１６１】
実施例12
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-(1H-イミダゾール-3-イル)-エチル]プリン(24)の合成
化合物24を、実施例9、過程4において記述したようにトリプタミンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000095
【０１６２】
実施例13
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[(ピロリジン-1-イル)-2-カルボキサミド]プリン(25)の合成
化合物25を、実施例9、過程4において記述したようにL-プロリンアミドおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000096
【０１６３】
実施例14
1-(2',3',5'-トリ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウラシル(47)の合成
1-(2',3',5'-トリ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ウラシル(47)は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759において記述されているように合成する。
【０１６４】
実施例15
1-(2',3',5'-トリ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)ウラシル(52)の合成
1,2,4-トリアゾール(60mmol)を乾燥アセトニトリル(70mL)中に0℃で懸濁させる。オキシ塩化リン(15mM)を急速撹拌しながゆっくりと添加し、続いてトリエチルアミン(50mmol)を滴下する。反応混合物を30分、0℃で撹拌し、その後、ヌクレオシド(47)(15mmol)を添加する。1時間で、重炭酸ナトリウムの飽和溶液50mLにより反応物をクエンチングする。生成物を50mLのクロロホルムで抽出する。有機抽出物を5%重炭酸ナトリウム、水、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させる。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離する(トルエン/酢酸エチル)。
【０１６５】
実施例16
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(アミノカルボニルメチル)シチジン(26)の合成
ヌクレオシド(52)(1mmol)を95%ピリジン(5mL)に溶解し、グリシンアミド(5mM)を添加し、反応混合物を16時間55℃に保つ。溶媒を蒸発させる。生成物(26)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離する。
【０１６６】
実施例17
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(ピリジン-1-イルメチル)シチジン(27)の合成
ヌクレオシド(52)(1mmol)を95%ピリジン(5mL)に溶解し、ピリジン-1-イル-メチルアミン(5mM)を添加し、反応混合物を16時間55℃に保つ。溶媒を蒸発させる。生成物(27)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/アンモニア=9:1:0.5v/v/v)により単離する。
【０１６７】
実施例18
2'-C-メチルアデノシン(50)の合成
2'-C-メチルアデノシン(50)は、R.Harry-O'kuru、J.Smith、およびM.Wolf J.Org.Chem.1997、62、1754-1759において記述されているように調製する。
【０１６８】
実施例19
2'-C-メチル-8-ブロモアデノシン(28)の合成
臭素(2mL)を50mLの水に添加し、室温で、3分間激しく撹拌する。ヌクレオシド(50)(5g)を30mLの水に懸濁させ、Br2-水をアリコートで、反応混合物の黄色が各添加の間で消失するような速度で添加する。Br2-水の総量は45mLである。固体を濾過により収集し、注意深くpH5.5までの氷水で洗浄する。残渣を熱水から再結晶化させると、収率60%の標的生成物が得られる。
【０１６９】
実施例21
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミン(80)の合成
標題化合物は、Ducrocq6により779〜780ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７０】
実施例22
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド(81)の合成
標題化合物は、Rizkalla7により3985ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７１】
実施例23
2,4-ジアミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド(82)の合成
標題化合物は、Anderson8により999ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７２】
実施例24
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸アミド(83)の合成
標題化合物は、Anderson8により1000ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７３】
実施例25
2,4-ジアミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸アミド(84)の合成
標題化合物は、Anderson8により1000ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７４】
実施例26
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド(85)の合成
過程1. 2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルの合成
4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルを、B.H.RizkallaおよびA.D.Broom、J.Org.Chem.1972、37(25)、3980-3985において記述されているように合成した。
【０１７５】
過程2. 8-(3,4-ビス-ベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルの合成
乾燥アセトニトリル(3.5mL)に溶解した上記過程1からの生成物(0.2g、0.71mmol)の懸濁液に、BSA(0.385mL、1.56mmol)を添加し、混合物をアルゴン下、30分還流させた。得られた溶液を室温まで冷却し、乾燥アセトニトリルに溶解した1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノース(0.32mg、0.55mmol)を添加し、直ちにTMSOTf(0.513mL、2.84mmol)を添加した。得られた反応混合物を2時間、加熱しながら還流させた。反応物を室温まで冷却させ、その後真空で濃縮し、油状残渣とした。油状残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3で1X洗浄し、水層をEtOAcで2X再抽出した。有機画分を合わせ、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮させた。粗反応物を、溶出のために塩化メチレンに溶解させた10%メタノールを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分をプールし、蒸発させ、塩化メチレンから起泡させると、0.406g(100%)の標題化合物が得られた。
【０１７６】
過程3. 8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドの合成
上記過程2からの生成物(0.2g、0.270mmol)を液体アンモニア40mLに溶解し、室温で48時間、撹拌した。液体アンモニアを蒸発させ、得られた黄色油状残渣をHPLC 0〜20%緩衝液Bにより、30分にわたり、10mL/分の流速で精製した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。ヌクレオシドを含むプールした画分を真空で蒸発させ、無水エタノールを用いて共蒸発により乾燥させると、27mg(25%)の所望のヌクレオシドが得られた。
2005530759.tif 000097
【０１７７】
実施例27
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(86)の合成
標題化合物は、Rizkalla9により3979ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７８】
実施例28
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン(87)の合成
標題化合物は、Rizkalla9により3979ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１７９】
実施例29
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン(88)の合成
標題化合物は、Biorog.Khim.、1979、5、1369において記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１８０】
実施例30
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチル-3,7a-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン(89)の合成
標題化合物は、De Clercq12、666ページにおいて記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１８１】
実施例31
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3,5,6,7a-テトラヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン(90)の合成
標題化合物は、Griengl14により1680ページで記述されている方法に適当な改良を加えることにより調製することができる。
【０１８２】
実施例33
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(92)の合成
標題化合物は、Seela17により1585ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１８３】
実施例34
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(93)の合成
標題化合物は、Seela17により1585ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１８４】
実施例35
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オン(94)の合成
標題化合物は、Winkley18により239ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１８５】
実施例36
3-メチル-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-3H,8H-プテリジン-4,7-ジオン(95)の合成
標題化合物は、Hawkin39らにより2875ページで記述されている方法と同様の方法により調製することができる。
【０１８６】
実施例37
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)ピリジン-2-イルアミン(96)の合成
標題化合物は、スキーム1で記述されているように調製した別の糖fを、前に記述した方法と同様の方法22〜23により調製した塩基にカップリングさせることにより、調製することができる。
【０１８７】
実施例38
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ピリジン-2-オン(97)の合成
標題化合物は、スキーム1で記述されているように調製した別の糖fを、前に記述した方法22〜23と同様の方法により調製した塩基にカップリングさせることにより、調製することができる。
【０１８８】
実施例39
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イルアミン(98)の合成
標題化合物は、スキーム1で記述されているように調製した別の糖fを、Tam25らにより1307ページで記述された方法と同様の方法により調製した塩基にカップリングさせることにより、調製することができる。他のピラゾロトラジンC-ヌクレオシド、例えば、化合物99および100は、この糖(f)および当業者に周知の他の技術24〜27を用いて調製してもよい。
【０１８９】
実施例41
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン(62)の合成
標題化合物は、Li35らにより記述されている方法と同様の方法および本明細書で記述されている方法により、調製することができる。トリフルオロメチル化リボフラノシル誘導体は、様々な塩基にカップリングしてもよく、例えば、化合物63、64、66および67は、本明細書で記述した技術および当技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１９０】
実施例42
1-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール(73)の合成
標題化合物は、Sagi38らにより記述されている方法と同様の方法および本明細書で記述されている方法により、調製することができる。エテニル化リボフラノシル誘導体は、様々な塩基にカップリングしてもよく、例えば、化合物68〜70は、本明細書で記述した技術および当技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１９１】
実施例43
1-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール(79)の合成
標題化合物は、Sagi38らにより記述されている方法と同様の方法および本明細書で記述されている方法により、調製することができる。エチニル化リボフラノシル誘導体は、様々な塩基にカップリングしてもよく、例えば、化合物74〜76は、本明細書で記述した技術および当技術分野で周知の技術により調製してもよい。
【０１９２】
実施例44
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ニトロインドール(104)の合成
標題化合物は、Yokoyama43らにより記述されている方法と同様の方法により、調製することができる。他のインドールヌクレオシドは、リボフラノシル誘導体を様々なインドールにカップリングすることにより調製することができ、例えば、化合物105は、本明細書で記述した技術および当技術分野で周知の方法43により調製してもよい。
【０１９３】
実施例45
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(アゼチジン-1-イル)プリン(107)の合成
化合物107を、実施例9、過程4において記述したようにアゼチジンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000098
【０１９４】
実施例46
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピロリジン-1-イル)プリン(108)の合成
化合物108を、実施例9、過程4において記述したようにピロリジンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000099
【０１９５】
実施例47
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピペリジン-1-イル)プリン(57)の合成
化合物57を、実施例9、過程4において記述したようにピロリジンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000100
【０１９６】
実施例48
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ヒドロキシルアミノ)プリン(109)および9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ヒポキサンチン(110)の合成
スルホニル51(0.2mmol)を無水エタノール3mLに溶解し、ヒドロキシルアミンの溶液(P.K.Chang、J.Med.Chem.、1965、8、884により記述されているように調製)を添加し(2mM)、混合物を1時間還流させ、その後、真空で濃縮させた。残渣をDMF(5mL)に溶解し、HPLC 20〜100%Bにより30分、流速10mL/分で精製した。A-水に溶解した0.2%酢酸トリエチルアンモニウム、B-CH3CNに溶解した0.2%酢酸トリエチルアンモニウム。
【０１９７】
保護されたヌクレオシド109および110の混合物を含む画分を蒸発させ、MeOHに溶解し、HCl/MeOHで5分間、0℃で処理し、ヌクレオシド109および110(3:1)の混合物をエーテルにより沈澱させた。混合物をHPLC 0〜20%Bにより30分、分離した。緩衝液は上記の通りとした。
【０１９８】
対応する画分を合わせ、蒸発させ、水により共蒸発させ(3×10mL)、メタノール(1mL)に溶解し、エーテル(35mL)で沈澱させると白色固体が得られた。
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(ヒドロキシルアミノ)プリン(109)
2005530759.tif 000101
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ヒポキサンチン(110)
2005530759.tif 000102
【０１９９】
実施例49
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メトキシアミノプリン(111)の合成
化合物111を、実施例9、過程4において記述したようにメトキシルアミンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000103
【０２００】
実施例50
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ヒドラジノプリン(55)の合成
ヌクレオシド55を、実施例9、過程4において記述したようにスルノニル(sulnonyl)誘導体51およびヒドラジンから合成した。
2005530759.tif 000104
【０２０１】
実施例51
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-N-メチルヒドラジノプリン(112)の合成
ヌクレオシド112を、実施例9、過程4において記述したようにスルノニル誘導体51およびヒドラジンから合成した。
2005530759.tif 000105
【０２０２】
実施例52
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)プリン(113)
化合物113を、実施例9、過程4において記述したように3,6-ジヒドロピリジンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000106
【０２０３】
実施例53
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プリン(114)の合成
化合物114を、実施例9、過程4において記述したように3,4-ジヒドロイソキノリンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000107
【０２０４】
実施例54
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(1,3,4,9-テトラヒドロヒドロ-β-カルボリン-2-イル)プリン(33)の調製
化合物33を、実施例9、過程4において記述したように3,4-ジヒドロイソキノリンおよびヌクレオシド51から合成した。
2005530759.tif 000108
【０２０５】
実施例55
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(117)の合成
過程1. 7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(141)の合成
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-クロロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(141)を、国際公開公報第02/057287号、p27〜30で記述されているように調製した。
【０２０６】
過程2. 7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(117)
ヌクレオシド141(300mg、1mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解し、ヒドロキシルアミンの溶液(P.K.Chang、J.Med.Chem.、1965、8、884により記述されているように調製)を添加し(10mM)、混合物を1時間還流させ、その後、真空で濃縮させた。残渣を、HPLC 0〜30%Bにより30分、流速10mL/分で精製した。A-水に溶解した0.2%酢酸トリエチルアンモニウム、B-CH3CNに溶解した0.2%酢酸トリエチルアンモニウム。対応する画分を合わせ、蒸発させ、水で共蒸発させ(3×10mL)、メタノール(1mL)に溶解し、エーテル(35mL)で沈澱させると、117が白色固体として得られる。
【０２０７】
実施例56
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メトキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(118)の合成
ヌクレオシド118を、ヌクレオシド141(実施例55、過程1)から、ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシルアミンを使用して、調製した。
【０２０８】
実施例57
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(120)の合成
過程1. 2,3,5-トリ-O-ベンゾイル-2'-メチル-1,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン(142)の合成
ヌクレオシド142を、実施例1で記述されるように、6-ブロモプリンを1,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンで置換することにより、合成した。
【０２０９】
過程2. 2,3,5-トリ-O-ベンゾイル-2'-メチル-4-クロロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(143)の合成
ヌクレオシド142をトルエンに溶解し、10当量のSOCl2を添加し、混合物を50℃で2時間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をトルエンで共蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(トルエン-酢酸エチル、9:1 v/v)により精製した。対応する画分を蒸発させ、メタノール10mLに溶解し、NH4OH 5mLを添加した。反応混合物を一晩中、室温に保ち、蒸発させた。標題ヌクレオシドを実施例55、過程2で記述したようにHPLCにより単離した。
【０２１０】
過程3. 1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(120)
ヌクレオシド143を、実施例55、過程2において記述されているように、ヌクレオシド120に変換した。
【０２１１】
実施例58
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メトキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(119)の合成
ヌクレオシド119を、ヌクレオシド143(実施例55、過程3)から、ヒドロキシルアミンをメトキシルアミンで置換して、調製した。
【０２１２】
実施例59
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-クロロ-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(123)の合成
ヌクレオシド117(0.1mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、0℃まで冷却する。その後、DMF(0.5mL)に溶解したN-クロロスクシンイミド(NCS)(0.1mmol)を滴下し、反応物を30分間0℃で、30分間室温で撹拌する。反応物をメタノール(5mL)でクエンチングし、その後、濃縮する。MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により123が得られる。
【０２１３】
実施例60
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-ブロモ-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(124)の合成
ヌクレオシド124を、123に対する様式と同じ様式で、NCSの代わりにN-ブロモスクシンイミド(NBS)を使用することにより調製する。
【０２１４】
実施例61
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-メチル-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(125)の合成
過程1. 
ヌクレオシド141(1mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃まで冷却する。その後、DMF(0.5mL)に溶解したNBS(1mmol)を滴下し、反応物を30分間0℃で、30分間室温で撹拌する。反応物をメタノール(50mL)でクエンチングし、その後、濃縮する。MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により7-ブロモ-6-クロロ-7-デアザプリンリボシドが得られる。
【０２１５】
過程2. 
過程1からのヌクレオシド(0.5mmol)を10%ジオキサン水溶液(2.5mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.5mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を添加し、その後、トリメチルボロキシン(0.5mmol)を添加する。反応物を18時間、還流させ、その後、セライトを通して濾過し、濃縮する。MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により7-メチル-6-クロロ-7-デアザプリンリボシドが得られる。
【０２１６】
過程3. 
ヌクレオシド125を、実施例55、過程2に記述したように、ヒドロキシルアミンを用いて合成する。
【０２１７】
実施例62
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-エチル-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(128)の合成
過程1.  
実施例61、過程1からのヌクレオシド141(0.1mmol)をTHF(mL)に溶解し、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を添加する。その後、この反応物にジエチル亜鉛を添加し、反応物を6時間加熱して還流させる。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチングし、抽出により仕上げる。MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により7-エチル-6-クロロ-7-デアザプリンリボシドが得られる。
【０２１８】
過程2.  
ヌクレオシド128を、実施例55、過程2に記述したように、ヒドロキシルアミンを用いて合成する。
【０２１９】
実施例63
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-シアノ-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(126)の合成
過程1.  
実施例61、過程1からのヌクレオシド(0.5mmol)をTHF(5mL)に溶解し、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)を添加する。その後、この反応物にシアン化亜鉛を添加し、反応物を6時間加熱して還流させる。反応物をNH4Cl水溶液でクエンチングし、抽出により仕上げる。MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により7-シアノ-6-クロロ-7-デアザプリンリボシドが得られる。
【０２２０】
過程2.  
ヌクレオシド126を、実施例55、過程2に記述したように、ヒドロキシルアミンを用いて合成する。
【０２２１】
実施例64
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5-カルボキシルアミド(127)の合成
過程1.  
実施例63、過程1からのヌクレオシド(0.5mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解し、その後無水HClで飽和させる。反応物を室温で一晩中撹拌し、その後濃縮する。残渣をエタノール(5mL)に溶解し、その後水(1mL)を添加し、反応物を2時間撹拌する。溶液を濃縮し、MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製すると、7-カルボキサミド-6-クロロ-7-デアザプリンリボシドが得られる。
【０２２２】
過程2.  
ヌクレオシド127を、実施例55、過程2に記述したように、ヒドロキシルアミンを用いて合成する。
【０２２３】
実施例65
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-ブロモ-4-メトキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(129)の合成
ヌクレオシド129を、118から実施例60で記述したように合成する。
【０２２４】
実施例66
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-メチル-4-メトキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(130)の合成
ヌクレオシド130を、実施例55、過程2で記述したように、ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシルアミンを用いて合成する。
【０２２５】
実施例67
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-シアノ-4-メトキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(131)の合成
実施例61、過程2からのヌクレオシドを、実施例66に記述したように131に変換する。
【０２２６】
実施例69
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メトキシルアミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5-カルボキシルアミド(132)の合成
実施例63、過程1からのヌクレオシドを、実施例66に記述したように132に変換する。
【０２２７】
実施例70
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3-ブロモ-4-ヒドロキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(133)の合成
ヌクレオシド120を、実施例60に記述したように133に変換する。
【０２２８】
実施例71
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3-メチル-4-ヒドロキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(134)の合成
ヌクレオシド134を、143から実施例61で記述した条件を用いて合成する。
【０２２９】
実施例72
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3-シアノ-4-ヒドロキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(135)の合成
ヌクレオシド135を、143から実施例63で記述した条件を用いて合成する。
【０２３０】
実施例73
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド(136)の合成
ヌクレオシド136を、143から実施例64で記述した条件を用いて合成する。
【０２３１】
実施例74
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3-ブロモ-4-メトキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(137)の合成
ヌクレオシド137を、119から実施例61で記述した条件を用いて合成する。
【０２３２】
実施例75
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3-メチル-4-メトキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(138)の合成
ヌクレオシド138を、143から実施例61で記述した条件を用いて、ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシルアミンを用いて合成する。
【０２３３】
実施例76
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3-シアノ-4-メトキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン(139)の合成
ヌクレオシド139を、143から実施例63で記述した条件を用いて、ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシルアミンを用いて合成する。
【０２３４】
実施例77
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メトキシルアミノ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-カルボキサミド(140)の合成
ヌクレオシド140を、143から実施例64で記述した条件を用いて、ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシルアミンを用いて合成する。
【０２３５】
実施例78
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-メチルチオ-プリン(150)の合成
過程1.  2',3',5'-トリ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-メチルチオ-プリンの合成
6-メチルチオ-プリン(1.43g、8.6mmol)を乾燥CH3CN 100mLに懸濁させ、ビス-トリメチルシリルアセトアミド(BSA)を添加し(5mL、20mmolol)を添加し、透明な溶液が形成されるまで(約30分)、混合物を還流させた。1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノース(4g、6.9mmol)を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)(5mL)を添加した。混合物を4時間、還流させ、糖の消失をヘキサン-酢酸エチル(1:1 v/v)のTLCにより調節した。10% NaHCO3溶液を添加し、ベンゾイル化ヌクレオシドを酢酸エチルで抽出した。水画分を有機物(2×30mL)で抽出した。有機画分を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。標題ヌクレオシドを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、溶出液としてトルエンに溶解した5%酢酸エチルを使用し単離すると、収率は74%であった。
2005530759.tif 000109
【０２３６】
過程2.  2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-メチルチオ-プリンの合成
過程1で単離した化合物をK2CO3で飽和させたメタノールに溶解した。20分後、溶媒を蒸発させ、標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによりクロロホルムに溶解した10%メタノールを用い精製した。
2005530759.tif 000110
【０２３７】
実施例79
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-フェニルアデニン(155)の合成
6-フェニル-アデニン(315mg、1.5mmol)を乾燥CH3CN 20mLに懸濁させ、BSAを添加し(0.4mL)、透明な溶液が形成されるまで(約30分)、混合物を還流させた。1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノースを添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.2mL)を添加した。混合物を4時間、還流させ、糖の消失をヘキサン-酢酸エチル(1:1 v/v)のTLCにより調節した。10% NaHCO3溶液を添加し、ベンゾイル化ヌクレオシドを酢酸エチルで抽出した。水画分を有機物(2×30mL)で抽出した。有機画分を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をNH3/メタノール 20mLに溶解し、一晩中室温で放置した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出液として酢酸エチル/イソ-プロパノール/水(9:1:2、上相)を用い精製した。標題ヌクレオシドを、メタノールに溶解し、エーテルで沈澱させると、収率は75%であった。
2005530759.tif 000111
【０２３８】
実施例80
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)プリンの合成
過程1.  9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルファニル)の合成
化合物150(1.5g、5mmol)を乾燥ピリジン30mLに溶解し、p-アニシルクロロジフェニルメタン(7.5mmol)を添加し、反応物を室温で2日間保持した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分散させた。有機相を10% NaHCO3水溶液、水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムに溶解した5%メタノールを用いて精製した。標題ヌクレオシドを含む画分を合わせ、蒸発させ、ベンゼンから凍結乾燥させると、所望の生成物であるヌクレオシドが、白色固体泡として、2.1g得られた(74%)。
2005530759.tif 000112
【０２３９】
過程2.  9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンの合成
上記過程1で調製したヌクレオシド(2g、3.4mmol)を乾燥アセトニトリル5mLに溶解し、1M 3-クロロペルオキシ安息香酸溶液8.2mLを添加し、反応混合物を室温で1時間保持した。反応混合物を水とクロロホルムとの間で分散させた。有機画分を10% NaHCO3水溶液、水で洗浄し、乾燥、蒸発させると、標題化合物が95%の収率で得られた。
MS：617.83(M+H)
【０２４０】
過程3.  9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)プリンの合成
9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリン(0.2mmol)を乾燥アセトニトリル3mLに溶解し、2-ジメチルアミノ-エチルアミンを添加した(2mmol)。混合物を1時間還流させ、その後、真空で濃縮させた。残渣をDMF(5mL)に溶解し、HPLC 20〜100%Bにより30分、流速10ml/分で精製した。A-水に溶解した0.2%酢酸トリエチルアンモニウム、B-CH3CNに溶解した0.2% 酢酸トリエチルアンモニウム。保護された9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)プリンを含む画分を蒸発させ、MeOHに溶解し、HCl/MeOHで、5分間、0℃で処理し、標題化合物をエーテルにより沈澱させた。標題生成物をHPLC 0〜20%Bにより、30分(緩衝液は上記の通りである)分離した。対応する画分を合わせ、蒸発させ、水で共蒸発させ(3×10mL)、メタノール(1mL)に溶解し、エーテル(35mL)で沈澱させると、標題化合物が白色固体として得られた(収率：9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンに対し55%)。
2005530759.tif 000113
【０２４１】
実施例81
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)ベンズイミダゾール(60)GL048795の合成
標題化合物を、実施例79で上述したように、複素環塩基としてベンズイミダゾールを使用して調製した。
2005530759.tif 000114
【０２４２】
実施例82
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ)プリン(156)の合成
化合物156を、2-(2H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000115
【０２４３】
実施例83
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)プリン(157)の合成
標題化合物を、2-ピペリジン-1-イル-エチルアミンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000116
【０２４４】
実施例84
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(シクロプロピルアミノ)プリン(158)の合成
標題化合物を、シクロプロピルアミンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000117
【０２４５】
実施例85
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(シクロペンチルアミノ)プリン(159)の合成
標題化合物を、シクロペンチルアミンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000118
【０２４６】
実施例86
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(シクロヘキシルアミノ)プリン(160)の合成
標題化合物を、シクロヘキシルアミンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000119
【０２４７】
実施例87
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(6-フロロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)プリン(163)の合成
標題化合物を、6-フロロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-β-カルボリンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000120
【０２４８】
実施例88
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)プリン(164)の合成
標題化合物を、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000121
【０２４９】
実施例89
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-アミノベンズイミダゾールおよび1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-アミノベンズイミダゾール GL048950の合成
過程1.  1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-ニトロベンズイミダゾールおよび1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ニトロベンズイミダゾールの合成
ニトロヌクレオシドの混合物を、実施例79で上述したように、複素環塩基として5-ニトロベンズイミダゾールを用いて調製すると、収率は82%であった。
2005530759.tif 000122
【０２５０】
過程2.  1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-アミノベンズイミダゾールおよび1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-アミノベンズイミダゾールの合成
上記過程1で調製したニトロヌクレオシドの混合物をメタノールに溶解し、10% Pd/C上、25psiで40分間、水素化した。触媒を濾過し、メタノールで完全に洗浄し、溶液を濃縮し、残渣を、実施例79で記述したようにカラムクロマトグラフィーで精製すると、5-アミノベンズイミダゾールおよび6-アミノベンズイミダゾールの分離できない混合物が得られた。
2005530759.tif 000123
【０２５１】
実施例91
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(テトラメチル-グアニジノ)プリン(178)の調製
標題化合物を、テトラメチルグアニジンおよび9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルホニル)プリンから、実施例80、過程3で記述したように、合成した。
2005530759.tif 000124
【０２５２】
実施例92
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-プリン-6-カルボキサミド(208)の合成
過程1.  1',2',3',5'-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-6-カルボニトリル-プリンの合成
9-(5'-O-モノメトキシトリフェニルメチル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(メチルスルファニル)プリン(実施例80、過程1)(624mg、1mmol)を乾燥アセトニトリル5mLに溶解し、1M 3-クロロペルオキシ安息香酸溶液3mLを添加し、反応混合物を室温で1時間保持した。反応混合物を水とクロロホルムとの間で分配させた。有機画分を10% NaHCO3水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、6-メシル-ヌクレオシドが収率95%で得られた。
MS：657.83(M+H)
【０２５３】
生成物をDMFに溶解し、NaCN(2当量)を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、黄色溶液を得た。溶媒を真空で蒸発させると、残渣が残り、これをクロロホルムおよび水により分配させた。有機部分を水、10% NaHCO3、および再び水で洗浄した。クロロホルム部分を乾燥、蒸発させた。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出のためにクロロホルムに溶解した5%メタノールを用いて分離した。対応する画分を蒸発させると、所望の生成物(50%)が泡として得られた。
2005530759.tif 000125
【０２５４】
過程2.  2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-プリン-6-カルボキサミドの合成
1',2',3',5'-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-6-カルボニトリル-プリン(105mg)を水/メタノール/過酸化水素(30%)1:1:0.05 v/v/v混合物(20mL)に溶解した。溶液をNH4OHでpH9に調整した。透明な液体が得られるまで、混合物を穏やかに加熱し、その後、室温で一晩中保持した。反応混合物を蒸発させ、残渣を前述したようにRP HPLCにより精製した。対応する画分を蒸発させ、水と共蒸発させ、乾燥させると、60%の収率で所望の化合物が得られた。
2005530759.tif 000126
【０２５５】
実施例94
2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオン(169)の合成
過程1.  1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノースの合成
標題の中間体を、本明細書で上述したように調製した。
【０２５６】
過程2.  2-(3,4-ジベンゾイル-5-ベンゾイルメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオンの合成
2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオン（Aldrich）(194.5mg、1.72mmol)を無水アセトニトリル(6mL)に溶解した。シリンジを介してBSA(0.85mL、3.44mmol)を添加し、反応物を90℃で、45分間還流させた。その後、反応物を室温まで冷却させた。1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース(500mg、0.861mmol)を無水アセトニトリル(6mL)に溶解し、反応混合物に添加した。その後、シリンジを介してTMSOTf(0.625mL、3.44mol)を反応物に滴下した。その後、反応混合物を90℃で2時間、還流させた。その後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液200mLで洗浄した。EtOAc100mLで2回、有機層を抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:4:4 EtOAc:DCM:ヘキサン)により精製すると、白色結晶生成物が得られた(450mg、0.79mmol、91%)。
2005530759.tif 000127
【０２５７】
過程3.  2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオンの合成
2-(3,4-ジベンゾイル-5-ベンゾイルメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオン 35mgを、アンモニアを飽和させたメタノール(10mL)に溶解した。反応物を密閉し、48時間撹拌した。反応物を真空で濃縮しアモルファス固体とし、その後、メタノールおよびジクロロメタンから沈澱させ、生成物を得た(12mg、収率75%)。
2005530759.tif 000128
【０２５８】
実施例95
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(1)の合成
過程1.  2-(6-ブロモ-プリン-9-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-オキシベンゾイルの合成
6-ブロモ-9H-プリン(Aldrich、342.3mg、1.72mmol)を無水アセトニトリル(6mL)に溶解した。シリンジを介してBSA(0.85mL、3.44mmol)を添加し、反応物を90℃で、45分間還流させた。その後、反応物を室温まで冷却させた。1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース(500mg、0.861mmol)を無水アセトニトリル(6mL)に溶解し、反応混合物に添加した。その後、シリンジを介してTMSOTf(0.625mL、3.44mol)を反応物に滴下した。その後、反応混合物を90℃で3.5時間、還流させた。その後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和重炭酸塩溶液100mLで洗浄した。EtOAc100mLで2回、有機層を抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その後、この混合物を真空で濃縮させた。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCMに溶解した5% EtoAc上に注入、DCMに溶解した10% EtoAcで溶出)により精製すると、オフホワイトの固体が得られた(500mg、0.76mmol、87%)。
2005530759.tif 000129
【０２５９】
過程2.  5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-2-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-オキシベンゾイル
密閉反応容器内で、下記試薬を添加した：上記過程1からの2-(6-ブロモ-プリン-9-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-オキシベンゾイル(240mg、0.365mmol)、3-チオフェンボロン酸(Aldrich、71mg、0.548mmol)、炭酸カリウム(76mg、0.548mmol)、Pd(PPh3)4(42.18mg、0.0365mmol)。その後、試薬を無水トルエン(9.6mL)に溶解し、100℃で一晩中撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200mL)で2x洗浄した。その後、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:3 EtOAc:ヘキサン)により精製し、画分を濃縮すると、黄褐色の油が得られた(220mg、0.33mol)。
【０２６０】
過程3.  5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
上記過程2からの5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-2-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-オキシベンゾイル(220mg、0.33mol)を、アンモニア飽和メタノール(20mL)に溶解し、室温で一晩中撹拌した。その後、反応物を真空で濃縮し、HPLCにより精製すると(20分にわたり、水に溶解した0%のアセトニトリル〜100%のアセトニトリル。生成物は10.5分で溶出する)、黄色油が得られた(92mg、0.26mmol、79%)。
2005530759.tif 000130
【０２６１】
実施例96
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(6-フェニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(170)の合成
過程1.  5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-2-(6-フェニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-オキシベンゾイル
密閉反応容器内で、下記試薬を添加した：(上述したように調製した)2-(6-ブロモ-プリン-9-イル)-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-オキシベンゾイル(200mg、0.300mmol)、フェニルボロン酸(Aldrich、54.9mg、0.45mmol)、炭酸カリウム(63mg、0.45mmol)、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol)。その後、試薬を無水トルエン(6mL)に溶解し、100℃で一晩中撹拌した。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL)で2x洗浄した。その後、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:4 EtOAc:ヘキサン)により精製し、画分を濃縮すると、無色の油が得られた(153mg、0.23mol)。
【０２６２】
過程2.  5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(6-フェニル-プリン-9-イル)テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
上記過程1の生成物(153mg、0.23mol)を、アンモニア飽和メタノール(20mL)に溶解し、室温で一晩中撹拌した。その後、反応物を真空で濃縮し、HPLCにより精製すると(20分にわたり、水に溶解した0%のアセトニトリル〜30%のアセトニトリル。生成物は15.3分で溶出する)、無色油が得られた(61mg、0.18mmol、78%)。
2005530759.tif 000131
【０２６３】
実施例97
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン(174)および5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-チオン(172)の合成
過程1.  2-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン
2-(3,4-ジベンゾイル-5-ベンゾイルメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオン(450mg、0.79mmol)を無水トルエン(25mL)に溶解した。ローゼン（Lawesson）試薬を添加し(161mg、0.4mmol)、反応物を120℃で4時間、還流させた。その後、反応物を真空で濃縮させ、ジクロロメタンと共蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製する(3:2:3 DCM:EtOAc:ヘキサン)と、黄色油が得られた(160mg、0.3mmol)。
【０２６４】
過程2.  5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン
上記過程1からの生成物を、アンモニアを飽和させたメタノール(25mL)に溶解し、室温で一晩中撹拌した。その後、反応物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(1:9 MeOH:DCM)により精製すると、白色のアモルファス固体が得られた(5.6mg、0.02mmol)。
2005530759.tif 000132
【０２６５】
過程3.  5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-チオンの合成
標題化合物を、上記過程2における精製中に別個の画分として収集した。
2005530759.tif 000133
【０２６６】
実施例98
1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン(177)の合成
過程1.  安息香酸4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-イルエステルの合成
ピリジン-2,4-ジオール（Aldrich、148mg、1.33mmol)を無水アセトニトリル(6mL)に溶解した。シリンジを介してBSA(0.66mL、2.67mmol)を添加し、反応物を90℃で、45分間還流させた。その後、反応物を室温まで冷却させた。1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース(400mg、0.666mmol)を無水アセトニトリル(6mL)に溶解し、反応混合物に添加した。その後、シリンジを介してTMSOTf(0.482mL、2.67mmol)を反応物に滴下した。その後、反応混合物を90℃で3.5時間、還流させた。その後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和重炭酸塩溶液200mLで洗浄した。EtOAc 200mLで2回、有機層を抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。その後、この混物を真空で濃縮した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:19 MeOH:DCM)により精製すると、無色油が得られた(312mg、0.82mmol、70%)。
【０２６７】
過程2.  1-[4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オンの合成
上記過程1からの生成物(312mg、0.46mmol)を、炭酸カリウムを飽和させたメタノール(4.6mL)に溶解し、室温で一晩中撹拌した。その後、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和重炭酸塩溶液100mLで洗浄し、その後食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾過して除去し、溶液を真空で濃縮すると、白色粉末が得られた(265mg、0.46mmol、100%)。
MS 677.96(M-H)
【０２６８】
過程3.  1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オンの合成
上記過程2からの生成物(265mg、0.46mmol)をDCM(14mL)に溶解し、温度を-78℃まで低下させた。三塩化ホウ素(1.0MのDCM溶液、4.6mL、4.6mmol)を反応物に滴下した。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後、-20℃まで一晩中温めた。反応物を1:1 MeOH:DCM(20mL)でクエンチングし、-20℃で15分間撹拌した。NH4OHを使用して反応物を中和し、その後、真空で黄褐色の固体となるまで濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:4 MeOH:DCM)により精製すると、白色粉末が得られた(99mg、0.385mmol、84%)。
2005530759.tif 000134
【０２６９】
実施例99
2-(2-クロロ-6-メトキシ-プリン-9イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4,ジオールの合成
過程1.  2-(2-クロロ-6-メトキシ-プリン-9-イル)-4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-オールの合成
0℃で、無水ジクロロメタン(13mL)に溶解した1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノース(400mg、0.8mmol)の溶液に、HBr(30重量%の酢酸溶液、1mL)を滴下した。得られた溶液を0℃で1時間、その後、室温で3時間撹拌し、真空で蒸発させ、無水トルエンと共に共蒸発させた(3×20mL)。その油状残渣を無水アセトニトリル(15mL)に溶解し、2,6-ジクロロ-9H-プリン(455mg、2.4mmol)を水素化ナトリウム(60%の鉱物油溶液、110mg)と無水アセトニトリル(50mL)中で4時間撹拌することにより調製した2,6-ジクロロ-9H-プリンのナトリウム塩溶液に添加した。合わせた混合物を24時間撹拌し、その後蒸発乾燥させた。残渣をEtOAc(75mL)および水(75mL)で希釈した。水層を除去し、EtOAC(2×50mL)で再抽出した。有機画分を合わせ、その後、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)により精製すると、アモルファス固体(400mg、0,61mmol)が得られた。
【０２７０】
過程2.  2-(2-クロロ-6-メトキシ-プリン-9イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4,ジオールの合成
上記過程1からの生成物をジクロロメタン(16mL)に溶解し、温度を-78℃まで低下させた。シリンジを介して三塩化ホウ素(1.0MのDCM溶液、6.1mL、6.1mmol)を反応物に滴下した。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後、-20℃まで一晩中温めた。反応物を1:1 MeOH:DCM(30mL)でクエンチングし、-20℃で15分間撹拌した。溶液をNH4OHで中和し、真空で泡となるまで濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:9 MeOH:DCM)により精製すると、白色固体が得られた(161mg、0.48mmol、79%)。
2005530759.tif 000135
【０２７１】
実施例100
7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミジン(203)の合成
過程1.  5-ブロモ-7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンの合成
7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オンをDMFに溶解する。NBSを添加し、反応物を室温で撹拌する。その後、完成した反応物を固体となるまで濃縮し、EtOAcに溶解し、水で洗浄する。その後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。その後、溶液を濃縮し、固体とする。
【０２７２】
過程2.  7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルの合成
上記過程1からの生成物をDMF中でZn(CN)2、Pd2(dba)3、dppf、およびZn粉末と混合する。反応物を120℃で還流させる。完成した反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られる。
【０２７３】
過程3.  7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミジンの合成
上記過程2からの生成物をHClの飽和エタノール溶液に溶解し、室温で一晩中撹拌させる。その後、反応物を濃縮して乾燥させる。
【０２７４】
過程4.  7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミジンの合成
上記過程3からの生成物を液体アンモニアに溶解し、ボンベ中で一晩中加熱した。その後、反応物を濃縮すると、最終生成物が得られた。
【０２７５】
実施例101
2-(4-アミノ-5-フラン-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(204)の合成
過程1.  4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(TCN)をDMFに溶解する。NISを添加し、反応物を室温で1時間撹拌する。その後、反応物をEtOAcに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶液を濃縮すると、橙色の固体が得られる。
【０２７６】
過程2.  4-クロロ-5-フラン-2-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
上記過程1からの生成物をジオキサンに溶解し、下記試薬を添加した:2フランボロン酸(Aldrich)、炭酸カリウム、およびパラジウムテトラキス。反応容器を密閉し、100℃で一晩中加熱する。セライトを通して反応物を濾過し、HPLCを介して精製すると、黄色固体が得られる。
【０２７７】
過程3.  7-[3,4-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-クロロ-5-フラン-2-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
0℃で、無水ジクロロメタンに溶解した1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノースの溶液に、HBr(30重量%の酢酸溶液、1mL)を滴下する。得られた溶液を0℃で1時間、その後、室温で3時間撹拌し、真空で蒸発させ、無水トルエンと共に共蒸発させる。その油状残渣を無水アセトニトリルに溶解し、上記過程1からの生成物を水素化ナトリウム(60%の鉱物油溶液)と無水アセトニトリル中で4時間撹拌することにより調製した上記過程1からの生成物のナトリウム塩溶液に添加する。合わせた混合物を24時間撹拌し、その後蒸発乾燥させる。残渣をEtOAcおよび水で希釈する。水層を除去し、EtOACで再抽出する。有機画分を合わせ、その後、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２７８】
過程4.  2-(4-クロロ-5-フラン-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程3からの生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を-78℃まで低下させる。三塩化ホウ素を反応物に滴下する。反応物を-78℃で2時間、その後、-20℃で一晩中撹拌する。反応物を1:1 MeOH:DCMでクエンチングし、-20℃で15分間撹拌する。NH4OHを使用して反応物を中和し、その後、真空で固体となるまで濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２７９】
過程5.  2-(4-アミノ-5-フラン-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程4からの生成物を液体アンモニアに溶解し、ボンベ内に密閉する。反応物を80℃で一晩中撹拌する。溶液を濃縮すると、生成物が得られる。
【０２８０】
実施例102
2-(4-アミノ-5-オキサゾール-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(205)の合成
過程1.  4-クロロ-5-オキサゾール-2-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(上記で調製した通り)をTHFに溶解する。反応混合物にパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)および2-トリブチルスタナニルオキサゾール(Aldrich)を添加する。反応容器を密閉し、100℃で一晩中加熱する。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８１】
過程2.  7-[3,4-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-4-クロロ-5-オキサゾール-2-イル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成
0℃で、無水ジクロロメタンに溶解した1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノースの溶液に、HBr(30重量%の酢酸溶液、1mL)を滴下する。得られた溶液を0℃で1時間、その後、室温で3時間撹拌し、真空で蒸発させ、無水トルエンと共に共蒸発させる。その油状残渣を無水アセトニトリルに溶解し、上記過程1からの生成物を水素化ナトリウム(60%の鉱物油溶液)と無水アセトニトリル中で4時間撹拌することにより調製した過程1からの生成物のナトリウム塩溶液に添加する。合わせた混合物を24時間撹拌し、その後蒸発乾燥させる。残渣をEtOAcおよび水で希釈する。水層を除去し、EtOACで再抽出する。有機画分を合わせ、その後、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８２】
過程3.  2-(4-クロロ-5-フラン-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-オキサゾール-3,4-ジオールの合成
上記過程2からの生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を-78℃まで低下させる。三塩化ホウ素を反応物に滴下する。反応物を-78℃で2時間、その後、-20℃で一晩中撹拌する。反応物を1:1 MeOH:DCMでクエンチングし、-20℃で15分間撹拌する。NH4OHを使用して反応物を中和し、真空で固体となるまで濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８３】
過程4.  2-(4-アミノ-5-フラン-2-イル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程3の生成物を液体アンモニアに溶解し、ボンベ内に密閉する。反応物を80℃で一晩中撹拌する。溶液を濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０２８４】
実施例103
4-シクロプロピルアミノ-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-ピリミジン-2-オン(206)の合成
過程1.  1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-ピリミジン-2,4-ジオンの合成
1H-ピリミジン-2,4,-ジオン(Aldrich)を無水アセトニトリルに溶解する。シリンジを介してBSAを添加し、反応物を90℃で、45分間還流させる。その後、反応物を室温まで冷却させる。1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチル-β-D-リボフラノースを無水アセトニトリルに溶解し、反応混合物に添加する。その後、シリンジを介してTMSOTfを反応物に滴下する。その後、反応混合物を90℃で2時間、還流させる。その後、混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄する。EtOAcで2回、有機層を抽出し、有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２８５】
過程2.  1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-チオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンの合成
上記過程1の生成物を無水トルエンに溶解する。ローゼン試薬を添加し、反応物を120℃で4時間、還流させる。その後、反応物を真空で濃縮させ、ジクロロメタンと共蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物が得られる。
【０２８６】
過程3.  4-シクロプロピルアミノ-1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-ピリミジン-2-オンの合成
上記過程2の生成物を無水エタノールに溶解する。シクロプロピルアミン(Aldrich)を添加し、反応物を一晩中還流させる。反応物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製すると、生成物が得られる。
【０２８７】
過程4.  4-シクロプロピルアミノ-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-ピリミジン-2-オンの合成
上記過程3の生成物を、アンモニアを飽和させたメタノールに溶解し、室温で一晩中撹拌する。その後、反応物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する。
【０２８８】
実施例104
1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン(207)の合成
過程1.  1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンの合成
1-(3,4-ジベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-チオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンの水溶液に、ヒドラジン(35wt%の水溶液)を添加する。反応物を一晩中還流させ、その後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２８９】
過程2.  1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4-ヒドラジノ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オンの合成
上記過程1の生成物を、アンモニアを飽和させたメタノールに溶解し、室温で一晩中撹拌する。その後、反応物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、所望の生成物が得られる。
【０２９０】
実施例106
8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド(161)の合成
8-(3,4-ビス-ベンゾイルオキシ-5-ベンゾイルオキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル(0.2g、0.270mmol)をエタノール30mLに溶解し、ラネーニッケル(湿重量0.55g、DI水およびその後エタノールで前処理済み)を添加し、懸濁液を24時間加熱しながら還流させた。追加の1.8gのラネーニッケルを添加し(湿重量、上記のように前処理済み)反応物をさらに24時間還流させた。懸濁液を熱いまま濾過し、ラネーニッケルを熱エタノールで洗浄した。素通り画分を真空で濃縮し、DMSO 1mLを添加し、ヌクレオシドを溶解し、その後アンモニアを飽和させたメタノール(30mL)で希釈した。反応物を室温で一晩中撹拌し、その後真空で濃縮させ、HPLC 0〜20% 緩衝液Bにより、30分、10mL/分の流速で分離した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。ヌクレオシドを含むプールした画分を蒸発させ、無水エタノールと共に共蒸発により乾燥させると、7mg(10%)の所望のヌクレオシドが得られた。
2005530759.tif 000136
【０２９１】
実施例107
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(165)の合成
過程1.  4-アミノ-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンの合成
4-アミノ-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを、G.L.AndersonおよびS.G.Richardson J.Heterocyclic Chem.1985、22、1735-1737に記述されているように合成した。
【０２９２】
過程2.  4-アミノ-8[4(2,4ジクロロベンジルオキシ)-5-(2,4ジクロロベンジルオキシメチル)-3-ヒドロキシ-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン
0℃まで冷却した、乾燥塩化メチレン(15mL)に溶解した1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノース(0.5g、1.0mmol)の溶液に、HBr(30重量%の酢酸溶液、1.25mL、6.27mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間、撹拌し、その後、室温で温め、さらに2時間、撹拌した。得られた半透明の茶色溶液を真空で濃縮し、乾燥トルエン(3×15mL)で共蒸発させると、茶色油が得られた。油をDMF(8mL)に溶解し、4-アミノ-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンのナトリウム塩溶液(DMF(40mL)に溶解した同物質(0.624g、3.0mmol)をNaH(60%の鉱物油分散物、0.132g、3.3mmol)と共に室温で3時間撹拌することにより得たもの)に添加した。得られた反応物を室温で24時間、撹拌し、その後真空で濃縮した。粗生成物を、溶出液として塩化メチレンに溶解した5%のメタノールを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適した画分をプールし、真空で濃縮すると、340mg(51%)の黄色油が得られた。
【０２９３】
過程3.  4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンの合成
乾燥氷/アセトン浴中で-78℃まで冷却させた上記過程2の生成物(0.34g、0.506mmol)の塩化メチレン(16mL)溶液に、BCl3(1Mの塩化メチレン溶液、5.0mL、5.0mmol)を滴下した。溶液を-78℃で1.5時間、その後、-20℃で20時間、撹拌した。反応物を氷浴中に置き、アンモニア水溶液を添加することにより中和し、室温で10分、撹拌した。得られた臭素塩を塩化メチレンで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をDMSO(3mL)に溶解し、H2O(2mL)で希釈し、生成物を、HPLC 15% B均一溶媒により、30分、流速10mL/分で単離した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。ヌクレオシドを含むプールした画分を真空で蒸発させた。その後、残渣を塩化メチレンで沈澱させ、デカントすると、20mg(8%)の所望のヌクレオシドが得られた。
2005530759.tif 000137
【０２９４】
実施例108
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(182)の合成
過程1.  4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンの合成
EtOH(20mL)に溶解した4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(15mg、0.042mmol)の溶液に、ラネーニッケル(湿重量1.0g、DI水続いてエタノールで前処理済み)を添加し、懸濁液を20時間加熱しながら還流させた。懸濁液を熱いまま濾過し、ラネーニッケルを熱エタノールで洗浄した。素通り画分を真空で濃縮した。粗反応物をDMSO(2mL)に溶解し、H2O(3mL)で希釈し、HPLC 13% B 均一溶媒により、30分、10mL/分の流速で精製した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。ヌクレオシドを含むプールした画分を真空で濃縮した。その後、残渣を塩化メチレンで沈澱させ、デカントすると、2.5mg(15%)の所望のヌクレオシドが得られた。
MS：309.12(M+H)
【０２９５】
実施例109
2-(6-アミノ-8-メチル-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
過程1.  8-メチル-9H-プリン-6-イルアミンの合成
4,5,6-トリアミノピリミジンスルフェート(3.0g、13.4mmol)およびアセトアミド(1.0g、16.9mmol)を25mLオートクレーブボンベに添加し、240℃まで6時間加熱した。その後、粗生成物をH2O中で1時間ボイルし、セライトの小パッドを通して濾過した。素通り画分を濃縮し、HPLC 0〜10% B緩衝液により、30分、流速10mL/分で精製した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、225mg(11%)の標題化合物が得られた。
MS：150.08(M+H)
【０２９６】
過程2.  N,N-ジメチル-N'-(8-メチル-9H-プリン-6-イル)-ホルムアミジンの合成
MeOH(14mL)および塩化メチレン(7mL)に懸濁させた上記過程1の生成物(225mg、1.51mmol)の懸濁液に、N',N'-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.8mL、4.52mmol)を添加し、混合物を24時間、加熱しながら還流させた。得られた黄色溶液を真空で濃縮すると黄色油が得られた。この油を塩化メチレン(2×15mL)と共蒸発させ、高真空下で2時間保持した。粗生成物をさらに精製せずに、直接過程3で使用した。
【０２９７】
過程3.  ベンゾイル保護2-(6-アミノ-8-メチル-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解した上記過程2の生成物(1.51mmol)の溶液に、BSA(0.8mL、3.322mmol)を添加し、アルゴン下で1.5時間加熱しながら還流させた。溶液を室温までわずかに冷却し、1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解したβ-D-リボフラノース1-アセテート2,3,5-トリベンゾエート(0.691g、1.37mmol)、その後直ちにTMSOTf(1mL、5.48mmol)を添加した。反応物を24時間加熱しながら還流させ、その後、さらにTMSOTf 0.5mLを添加し、反応物をさらに48時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3(1×75mL)で洗浄した。水層を塩化メチレン(2×50mL)で逆抽出し、有機層を合わせてH2O(1×75mL)、食塩水(1×70mL)で洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出液として塩化メチレンに溶解した5%メタノールを使用して精製した。適した画分をプールし、真空で濃縮すると所望の化合物が得られた。
MS:649.21(M+H)
【０２９８】
過程4.  2-(6-アミノ-8-メチル-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程3の化合物をMeOH(30mL)に溶解した7Mのアンモニアに溶解し、室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をDMSO(1mL)および水(4mL)に入れ、HPLC 0〜10% 緩衝液Bにより、30分、流速10mL/分で精製した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。適当な画分をプールし、真空で濃縮し、60mg(過程3の16%)の所望の化合物が得られた。
2005530759.tif 000138
【０２９９】
実施例110
2-(6-アミノ-8-メチル-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
過程1.  2,3,5-トリベンゾイル保護2-(6-アミノ-8-メチル-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解したN,N-ジメチル-N'-(8-メチル-9H-プリン-6-イル)-ホルムアミジン(1.71mmol)(実施例109の過程2の粗生成物)の溶液にBSA(1.0mL、4.05mmol)を添加し、アルゴン下で1.5時間加熱しながら還流させた。溶液をわずかに冷却し、1,2-ジクロロエタン(10mL)に溶解した1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノース(0.750g、1.29mmol)を添加し、直ちにTMSOTf(1.5mL、8.3mmol)を添加した。反応物を24時間、加熱しながら還流させた。反応物を室温まで冷却させ、塩化メチレンで希釈し、飽和NaHCO3(1×75mL)で洗浄した。水相を塩化メチレン(2×50mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、H2O(1×75mL)、食塩水(1×70mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空で濃縮させた。粗反応物を、溶出剤として塩化メチレンに溶解させた5%メタノールを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、標題化合物が得られた。
【０３００】
過程2.  2-(6-アミノ-8-メチル-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
上記過程1からの化合物を7Mのアンモニアを含むMeOH(30mL)に溶解し、室温で24時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をDMSO(1mL)および水(4mL)に溶解し、HPLC 0〜10% 緩衝液Bにより、30分、流速10mL/分で精製した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、60mg(過程1の16%)の所望の化合物が得られた。
2005530759.tif 000139
【０３０１】
実施例111
2-[6-アミノ-8-(N'-メチル-ヒドラジノ)-プリン-9-イル]-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(185)の合成
DMFに溶解した8-ブロモアデノシン(Aldrich、0.1g、0.289mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(0.15mL、2.89mmol)を添加し、混合物を85℃まで3時間、加熱した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、洗浄に2.5%のメタノールを含む塩化メチレンを用いて精製し、生成物を20% メタノールで溶出した。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、90mg(100%)の標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000140
【０３０２】
実施例112
2-(6-アミノ-8-メトキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
MeOH(25mL)に溶解した8-ブロモアデノシン(Aldrich、0.1g、0.289mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.1g、1.81mmol)を添加し、混合物を85℃まで2時間加熱した。反応物をダウ（Dow）-X 500樹脂(H+)でクエンチングし、濾過し、ダウ-XをMeOH(15mL)、続いて7Mのアンモニアを含むメタノール(15mL)で洗浄した。素通り画分を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出液として20%のメタノールを含むメチレンを用いて精製した。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、81mg(94%)の標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000141
【０３０３】
実施例113
7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(188)の合成
NMP(2mL)およびアセトニトリル(2mL)に溶解した2-(4-アミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(0.09g、0.321mmol)の溶液に、クロロアセトアルデヒド(50%水溶液、40.8μl、0.321mmol)を添加し、混合物を50℃まで、24時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、H2Oで希釈し、HPLC 2% 緩衝液Bにより、均一溶媒で、30分、流速20mL/分で精製した。緩衝液A-水に溶解した0.1%酢酸トリエチルアンモニウム、緩衝液B-CH3CNに溶解した0.1%酢酸トリエチル酢酸。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、53mg(59%)の標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000142
【０３０４】
実施例114
6-アミノ-9-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-7,9-ジヒドロ-プリン-8-オン(173)の合成
過程1.  トリフルオロ酢酸5-[8-ブロモ-6-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-プリン-9-イル]-4-メチル-3,4-ビス-(2,2,2-トリフルオロ-アセトキシ)-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルエステルの合成
乾燥塩化メチレン(14.5mL)に懸濁させた8-ブロモアデノシン(Aldrich、1.0g、2.89mmol)の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(10mL、57.8mmol)を添加し、4時間撹拌した。透明な溶液を真空で濃縮し、乾燥塩化メチレン(3×15mL)と共に共蒸発させ、起泡すると、2g(100%)の所望の化合物が得られた。この化合物をさらに精製せずに、過程2で直接使用した。
【０３０５】
過程2.  6-アミノ-9-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-7,9-ジヒドロ-プリン-8-オンの合成
(アルゴン下で冷却した予め乾燥させたフラスコ内で)乾燥アセトニトリルに溶解した上記過程1の生成物(1.05g、1.45mmol)の溶液に、CuI(13.7mg、0.0725mmol)、TEA(3.67mL、0.4M)、パラジウムテトラキス(83mg、5mole%)、およびトリメチルシリルアセチレン(0.4mL、2.90mmol)を添加した。混合物を80℃まで20時間加熱し、冷却し、セライトのショートベッドを通過させ、真空で油となるまで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として1:1.6:4の比のEtOAc:MeOH:CH2Cl2を用いて精製した。適当な画分をプールし、真空で油となるまで濃縮し、これをアルコール/エーテルで沈澱させると、250mg(61%)の標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000143
【０３０６】
実施例115
2-ヒドロキシメチル-5-(1,3a,5,6-テトラアザ-as-インダセン-6-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(186)の合成
DMF(2mL)に溶解したツベルシジン(Sigma、0.03g、0.113mmol)の溶液にクロロアセトアルデヒド(14mL、0.226mmol)を添加し、50℃まで20時間加熱した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として20%のメタノールを含むメチレンを用いて精製した。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、30mg(94%)の標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000144
【０３０７】
実施例116
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(1,3a,5,6-テトラアザ-as-インダセン-6-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(166)の合成
DMF(12mL)に溶解した2-(4-アミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(0.7g、0.25mmol)の溶液に、20時間の過程にわたり4時間ごとに7.0μlのアリコートで、クロロアセトアルデヒド(50%の水溶液、35.μl、0.275mmol)を添加した。最終添加後、混合物を2時間撹拌し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として20%のメタノールを含むメチレンを使用して、精製した。適当な画分をプールし、真空で濃縮すると、71mg(94%)の標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000145
【０３０８】
実施例117
2-(4-アミノ-6-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(219)の合成
過程1.  6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミンの合成
N',N'-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1当量)を、DMFに溶解した2,6-ジアミノピリミジンに添加し、80℃まで加熱する。得られたモノ保護化合物を精製し、NaNO2、6N HClにより0℃で、その後SnCl2-2H2Oによりヒドラジンに変換する。EtOHに溶解したヒドラジンにアセトンおよびTEAを添加し、還流させる。得られたヒドラゾンをPPAの存在下、加熱し所望の生成物を形成させる。
【０３０９】
過程2.  2-(4-アミノ-6-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
標題化合物を実施例107の過程2および3において記述したように、β-D-1-O-メチル-2,3,5-トリ(2,4-ジクロロベンジル)-リボフラノースおよび上記過程1の化合物を用いて調製する。
【０３１０】
実施例118
2-(4-アミノ-6-メチル-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(220)の合成
実施例117の過程1の生成物をシリル化し、実施例107の過程2および3において記述したように、1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノースと縮合させる。
【０３１１】
実施例119
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド(230)の合成
過程1.  4-アミノ-2-メチルスルファニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸エチルエステルの合成
4-アミノ-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸エチルエステルを、M.OttおよびW.Pfleiderer Chem.Ber.1974、107、339-361で記述されているように合成する。
【０３１２】
過程2.  4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミドの合成
上記過程1の生成物をシリル化し、1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノース(実施例26、過程2および3を参照のこと)と共に縮合すると、標題化合物が得られる。
【０３１３】
実施例120
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミドの合成
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-メチルスルファニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミドをラネーニッケル(実施例108、過程1を参照のこと)で処理すると、標題化合物が得られる。
【０３１４】
実施例121
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド(225)の合成
過程1.  4-クロロ-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルの合成
2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルをラネーニッケルで処理し、チオメチル基を除去する。得られた化合物をPOCl3中で還流させる。
【０３１５】
過程2.  4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミドの合成
上記過程1の生成物をシリル化し、1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノースと縮合し、液体アンモニアで処理する(実施例26、過程2および3を参照のこと)。
【０３１６】
実施例122
4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-オン(226)の合成
過程1.  4-クロロ-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-オンの合成
4-クロロ-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルを鹸化し、その後、銅の存在下キノリン中で加熱することによりカルボキシル基を除去すると、標題化合物が得られる。
【０３１７】
過程2.  4-アミノ-8-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-オンの合成
上記過程1の生成物をシリル化し、1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノースと共に縮合し、液体アンモニアで処理する(実施例26、過程2および3を参照のこと)。
【０３１８】
実施例123
2-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(183)の合成
過程1.  4-(2,4-ジクロロ-ベンジオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-(4,6-ジクロロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-オールの合成
4,6-ジクロロイミダゾ[4,5-c]ピリジンをR.J.RousseauおよびR.K.Robins、J.Hterocycl.Chem.1965、2、196-201に記述されているように合成した。アルゴン下、無水アセトニトリル30mLに溶解した4,6-ジクロロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(400mg、2.1mmol)の溶液に、室温で、水素化ナトリウム(60%、93.2mg、2.3mmol)を添加した。溶液を4時間、撹拌した。
【０３１９】
アルゴン下、0℃で、無水ジクロロメタン15mLに溶解した1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノース(350.6mg、0.7mmol)の溶液に30%のHBrの酢酸溶液を6当量、滴下した。溶液を0℃で1時間、その後室温で3時間撹拌した。その後、溶液を真空で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残渣を無水アセトニトリル10mLに溶解し、上記のように調製したナトリウム塩の溶液に添加した。
【０３２０】
混合物を合わせ、室温で24時間、撹拌し、その後蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。水を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせ食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーを使用し最終精製を行うと、252mg(0.386mmol、54.65%)の4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-(4,6-ジクロロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-オールが得られた。
【０３２１】
過程2.  2-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程1の生成物(252mg、0.39mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、温度を-78℃まで低下させた。三塩化ホウ素(1.0MのDCM溶液、3.9mL、3.9mmol)を反応物に滴下した。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後、-20℃まで一晩中温めた。反応物を1:1 メタノール:ジクロロメタン(20mL)でクエンチングし、-20℃で15分間撹拌した。NH4OHを使用して反応物を中和し、その後、真空で固体が得られるまで濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色化合物が得られた(60mg)。
2005530759.tif 000146
【０３２２】
実施例124
2-(4-アミノ-2-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(187)の合成
2-(2,4-ジクロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(183)（40mg）を金属ボンベ内で蒸発させ、ボンベを-80℃まで冷却した(アセトン/ドライアイス浴)。出口針がスプラッタを示し、ボンベが密閉されるまで、アンモニア(5mL)をガスタンクから圧縮させた。その後、反応物を135℃まで2日間加熱した。蒸発およびTLCにより反応がほぼ完了したことが示された。カラム(クロロホルム:メタノール 5:1)により20mgの生成物が得られた。
2005530759.tif 000147
【０３２３】
実施例125
2-(4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(201)の合成
化合物187(40mg)を酢酸エチルおよびメタノールの1:1混合物に溶解し、100mgの10% Pd/C、ならびに1N水酸化ナトリウム水溶液2mLを添加した。40psiで3時間、水素化すると生成物が得られ、これを蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2:1 クロロホルム:メタノール)により精製すると、24mgの純粋な標題化合物が得られた。
2005530759.tif 000148
【０３２４】
実施例126
4-クロロ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(213)の合成
過程1.  2-(4-クロロ-7-フルオロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-オールの合成
4-クロロ-7-フルオロイミダゾ[4,5-c]ピリジンを、M.-C.Liuら、Nucleosides、Nucleosides & Nucleic Acids 2001、20(12)、1975-2000で記述されているように合成する。
【０３２５】
0℃で、無水ジクロロメタンに溶解した1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノースの溶液にHBr(30重量%の酢酸溶液、1mL)を、滴下する。得られた溶液を0℃で1時間、その後室温で3時間撹拌し、真空で蒸発させ、無水トルエンと共蒸発させる。油状残渣を無水アセトニトリルに溶解し、4-クロロ-7-フルオロイミダゾ[4,5-c]ピリジンを水素化ナトリウム(60%の鉱物油溶液)と共に無水アセトニトリル中、4時間撹拌することにより調製した4-クロロ-7-フルオロイミダゾ[4,5-c]ピリジンのナトリウム塩の溶液に添加する。混合物を合わせ、24時間撹拌し、その後蒸発乾燥させる。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈する。水層を除去し、酢酸エチルで再抽出する。有機画分を合わせ食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られる。
【０３２６】
過程2.  4-クロロ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
上記過程1の生成物をジクロロメタンに溶解し、温度を-78℃まで低下させる。三塩化ホウ素(1.0Mのジクロロメタン溶液)を反応物に滴下する。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後、-20℃まで一晩中温めた。反応物を1:1 メタノール:ジクロロメタンでクエンチングし、-20℃で15分間撹拌する。NH4OHを使用して反応物を中和し、その後、真空で濃縮する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られる。
【０３２７】
実施例127
4-アミノ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(214)の合成
無水ヒドラジンに溶解した化合物213の懸濁液を1時間還流させる。その後、反応混合物を真空で蒸発乾燥させ、残渣をエタノールおよび脱酸素水と共蒸発させる。その後、粗中間体を脱酸素水中に溶解し、ラネーニッケル触媒を添加し、混合物を水素下で撹拌しながら8時間、還流させる。反応混合物を熱いままセライトを通して濾過し、触媒を熱水で洗浄する。濾液を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が得られる。
【０３２８】
実施例128
2-(4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(215)の合成
過程1.  3,4-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-メトキシ-3-メチル-テトラヒドロ-フラン
2.3gの1-メチル-3,5-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-2-C-メチル-β-D-リボフラノースをDMF 25mLに溶解する。この溶液にNaHを添加し、60℃まで加熱する。水素の発生がおさまった後、2,4-ジクロロベンジル-クロリドを40℃で滴下する。混合物をさらに16時間撹拌し、その後メタノール5mLを添加する。カラムクロマトグラフィー(9:1 酢酸エチル/ヘキサン)により1.77gの生成物が得られた。
【０３２９】
過程2.  3,4-ビス-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-3-メチル-ジヒドロ-フラン-2-オン
上記過程1の生成物(1.42g)をジオキサン40mLに溶解する。この溶液に4N HCl 40mLを添加し、100℃まで加熱する。16時間後、溶液をNaHCO3(飽和)によりpH11とし、EtOAc(3×100mL)により抽出する。有機画分を合わせ、Na2SO4により乾燥し、蒸発させる。粗混合物を乾燥塩化メチレン15mLに溶解し、1.466g(1.6当量)のデス・マーティン（Dess Martin）ペリオジナン（periodinane)を添加する。1日撹拌した後、混合物を9gのNaHCO3を含む飽和NaHCO3 40mLに注ぎ入れる。EtOAc(3×100mL)で抽出し、有機層を乾燥すると、カラムクロマトグラフィー(19:1 Hex/EtOAc)により0.72gの生成物が得られた。
【０３３０】
過程3.  N'-(7-ブロモ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-ホルムアミジン
5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミンを、MontgomeryおよびHewson、J.Org.Chem.、1965、30、1528-1531により記述されているように合成する。5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミンを塩化メチレンに溶解し、0℃まで冷却する。この溶液に追加用漏斗を介して塩化メチレンに溶解した臭素を添加する。反応の完了がTLCにより確認できると、EtOAcにより抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物をDMFに溶解し、1.2当量のDMFジメチルアセチルを添加する。反応混合物を80℃まで加熱し、TLCにより反応の完了が確認されると、蒸発させ、クロマトグラフィーにかけると、標題化合物が得られる。
【０３３１】
過程4.  2-(4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール
THFに溶解した上記過程3の生成物の溶液に、-75℃でn-BuLiを添加する。-75℃で1時間後、THFに溶解した上記過程2の生成物のラクトン溶液を-75℃で添加し、この温度で2時間撹拌し、その後、次の3時間にわたり0℃まで温める。飽和NaHCO3を添加し、混合物をエーテルで抽出する。有機層を食塩水で乾燥させ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣を乾燥させ、CH2Cl2に溶解し、トリエチルシランおよびBF3OEt2を-75℃で滴下する。反応混合物を一晩中温め、1N HClでクエンチングし、1時間室温で撹拌する。有機混合物をNaOHで中和し、EtOAcで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製する。得られた化合物をジクロロメタンに溶解し、温度を-78℃に低下させる。三塩化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液)を反応物に滴下する。反応物を-78℃で2時間撹拌し、その後、-20℃まで一晩中温める。反応物を1:1 メタノール:ジクロロメタンでクエンチングし、-20℃で15分間撹拌する。NH4OHを用いて反応物を中和し、その後、真空で濃縮する。生成物をアンモニアのMeOH溶液中で、一晩中撹拌する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０３３２】
実施例129
4-アミノ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(216)の合成
4-アミノ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(216)を、RR.J.Rousseau、L.B.Townsend、およびR.K.Robins、Biochemistry 1966、5(2)、756-760において記述されているように合成する。
【０３３３】
実施例130
4-クロロ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(217)の合成
4-クロロ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(217)を、M.-C.Liuら、Nucleosides、Nucleosides & Nucleic Acids 2001、20(12)、1975-2000で記述されているように合成する。
【０３３４】
実施例131
4-アミノ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(218)の合成
4-アミノ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン(218)を、M.-C.Liuら、Nucleosides、Nucleosides & Nucleic Acids 2001、20(12)、1975-2000で記述されているように合成する。
【０３３５】
実施例132
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(7-ニトロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(168)の合成
過程1.  7-ニトロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成
7-ニトロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを、G.Cristalli、P.Franchetti、M.Grifantini、S.Vittori、T.BordoniおよびC.Geroni J.Med.Chem.1987、30、1686-1688で記述されているように合成した。
【０３３６】
過程2.  2',3',5'-トリベンゾイル保護5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(7-ニトロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程1の生成物(131.1mg、0.8mmol)を乾燥アセトニトリル10mLに溶解した。0.5mL(2.0mmol)のN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを添加し、透明になるまで、約15分、溶液を還流し続けた。次に、1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノース(リボースX)(290.3mg、0.5mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.3mL、2.0mmol)を溶液に添加した。反応物を1時間還流し続けた。この時間の後、反応物を室温まで冷却させ、固体重炭酸ナトリウム(294mg)の添加によりクエンチングした。混合物をさらに、飽和重炭酸ナトリウム60mLで希釈した。生成物をクロロホルムにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させた。生成物は油性のつやのある黄色固体であり、直ちに次の過程で、粗形態で使用した。
MS:645.23(M+Na)
【０３３７】
過程3.  5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(7-ニトロ-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
ヌクレオシド、上記過程2の生成物を、7Nのアンモニアのメタノール溶液100mLに溶解した。反応混合物を3℃で一晩中、放置した。次の日、液体を真空で除去した。得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10%のメタノールを含むクロロホルムを用いて精製した。標題ヌクレオシドを含む画分を合わせ、蒸発させると、121.5mg(49%)の所望のヌクレオシドが得られた。
MS:311.10(M+H)
【０３３８】
実施例133
2-(7-アミノ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(61)の合成
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(7-ニトロ-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-3-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(47.0mg、0.15mmol)をメタノール20mLに溶解した。炭素上のパラジウムの一部(10%)を溶液に添加し、反応混合物を50psi水素下に0.5時間配置した。パラジウム触媒を濾過して除去し、溶媒を真空で除去した。生成物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥すると、標題ヌクレオシドが白色の綿毛状粉末(34.1mg、80%)として得られた。
MS 281.16(M+H)
【０３３９】
実施例134
5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(4-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(175)の合成
過程1.  4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールの合成
4-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールを、Sagi、Gら、J.Med Chem.、35、24、1992、4549-4556で記述されているように合成した。
【０３４０】
過程2.  2',3',5'-トリスベンゾイル保護5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(4-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程1からの生成物(130.5mg、0.8mmol)を乾燥アセトニトリル10mLに溶解した。0.5mL(2.0mmol)のN,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミドを添加し、透明になるまで、約15分、溶液を還流し続けた。次に、1,2,3,5-テトラ-O-ベンゾイル-2'-C-メチルβ-D-リボフラノース(リボースX)(280.6mg、0.5mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.3mL、2.0mmol)を溶液に添加した。反応物を1時間還流し続けた。この時間の後、反応物を室温まで冷却させ、固体重炭酸ナトリウム(294mg)の添加によりクエンチングした。混合物をさらに、飽和重炭酸ナトリウム60mLで希釈した。生成物をクロロホルムにより抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させた。生成物は油性のつやのあるの固体であり、直ちに次の過程で、粗形態で使用した。
MS:680.20(M+CH3COO)
【０３４１】
過程3. 5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(4-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程2の生成物を7Nのアンモニアを含むメタノール溶液100mLに溶解した。反応混合物を3℃で一晩中放置した。次の日、液体を真空で除去した。得られた粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10%のメタノールを含むクロロホルムを用いて精製した。標題ヌクレオシドを含む画分を合わせ、蒸発させると、120.2mg(78%)の標題ヌクレオシドが得られた。
MS:368.14(M+CH3COO)
【０３４２】
実施例135
2-(4-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(176)の合成
ヌクレオシド5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(4-ニトロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(59.3mg、0.19mmol)をメタノール20mLに溶解した。炭素上のパラジウムの一部(10%)を溶液に添加し、反応混合物を50psi水素下に0.5時間配置した。パラジウム触媒を濾過して除去し、溶媒を真空で除去した。生成物を無水エタノールから3度蒸発させると、標題ヌクレオシドが白色粉末(47.5mg、89%)として得られた。
MS 280.15(M+H)
【０３４３】
実施例136
2-(4-アミノ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(179)の合成
過程1.  4-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成
4-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを、Antonini、I.ら、J.Med.Chem、1982、25、1261-1264で記述されているように合成した。
【０３４４】
過程2.  4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-3-メチル-2-(4-ニトロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3-オールの合成
アルゴン下、室温で、無水アセトニトリル30mLに溶解した上記過程1の生成物(188.9mg、1.2mmol)の溶液に、水素化ナトリウムを添加した。溶液を4時間、撹拌した。アルゴン下、0℃で無水ジクロロメタン15mLに溶解したβ-D-1-O-メチル-2,3,5-トリ(2,4-ジクロロベンジル)-リボフラノース(糖Y)(191.5mg、0.39mmol)の溶液に、HBr(30%)0.46mLを滴下した。得られた溶液を0℃で1時間、その後、室温で3時間、撹拌した。その後、溶液を真空で蒸発させ、トルエンと共に共蒸発させた。残渣を無水アセトニトリル10mLに溶解し、上記過程1の生成物のナトリウム塩の溶液に添加した。混合物を合わせ室温で24時間撹拌し、その後蒸発乾燥させた。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水を3度、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、30%の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて、最終精製を実施した。暗茶色の油として標題ヌクレオシドを単離した(102.6mg、42%)。
MS:686.04(M+CH3COO)
【０３４５】
過程3.  5-ヒドロキシメチル-3-メチル-2-(4-ニトロ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程2の生成物(102.6mg、0.16mmol)をアルゴン下、CH2Cl2 10mLに溶解した。溶液を-78℃とし、BCl3(0.164mL、1.6mmol)を5分にわたり、滴下した。溶液を2.5時間、撹拌し、その時点で、フラスコを-20℃の環境に一晩中放置した。〜20時間後、反応フラスコを室温まで温め、メタノール:ジクロロメタン(1:1比、0.016M)10mLでクエンチングした。反応フラスコを20℃環境に15分、戻し、その後、27%のNH4OHでアルカリ条件とした。中和した粗生成物を真空で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10%のメタノールを含むクロロホルムを移動溶媒として使用して単離した。37.0mg(73%)の標題ヌクレオシドが単離された。
MS:310.13(M+H)
【０３４６】
過程4.  2-(4-アミノ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程3の生成物(24.7mg、0.08mmol)を酢酸エチル10mLに溶解した。炭素上のパラジウムの一部(10%)を混合物に添加し、反応混合物を水素雰囲気下に30分置いた。パラジウム触媒を直ちに濾過して除去し、溶媒を真空で除去した。標題ヌクレオシドがピンク色の固体として(20.5mg、92%)として単離された。
MS：280.13(M+H)
【０３４７】
実施例137
2-(4,6-ジクロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(210)の合成
過程1.  4 4,6-ジクロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
4,6-ジクロロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジンを、Scneller、S.W.、Hosmane、R.S.、J.Heterocyclic Chem、15、325(1978)で記述されているように合成した。
【０３４８】
過程2.  4-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジクロロ-ベンジルオキシメチル)-2-(4,6-ジクロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3-オールの合成
アルゴン下、室温で、無水アセトニトリル150mLに溶解した上記過程1で調製した塩基(1.01g、5.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%、260mg、6.5mmol)を添加した。溶液を4時間、撹拌した。アルゴン下、0℃で無水ジクロロメタン75mLに溶解したβ-D-1-O-メチル-2,3,5-トリ(2,4-ジクロロベンジル)-リボフラノース(糖Y)(1.11g、2.2mmol)の溶液に、HBr(30%)0.86mLを滴下した。得られた溶液を0℃で1時間、その後、室温で3時間、撹拌した。その後、溶液を真空で蒸発させ、トルエンと共に共蒸発させた。残渣を無水アセトニトリル50mLに溶解し、上記過程1で調製した塩基のナトリウム塩の溶液に添加した。混合物を合わせ室温で24時間撹拌し、その後蒸発乾燥させた。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。水を3度、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、30%の酢酸エチルを含むヘキサンを用いて、最終精製を実施した。暗茶色の油として標題ヌクレオシドを単離した(724.3mg、51%)。
MS:708.9555(M+CH3COO)
【０３４９】
過程3.  2-(4,6-ジクロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールの合成
上記過程2の生成物(724.3mg、1.11mmol)をアルゴン下、CH2Cl2 22.5mLに溶解した。溶液を-78℃とし、BCl3(0.98mL、1.6mmol)を5分にわたり、滴下した。溶液を2.5時間、撹拌し、その時点で、フラスコを-20℃の環境に一晩中放置した。〜20時間後、反応フラスコを室温まで温め、メタノール:ジクロロメタン(1:1比、0.016M)70mLでクエンチングした。反応フラスコを20℃環境に15分戻し、その後、27%のNH4OHでアルカリ条件とした。中和した粗生成物を真空で蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、10%のメタノールを含むクロロホルムを移動溶媒として使用して単離した。269.5mg(73%)の標題ヌクレオシドが単離された。
MS:333.04(M+H)
【０３５０】
実施例138
2-(4-アミノ-6-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(211)の合成
2-(4,6-ジクロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(269.5mg、0.81mmol)を金属反応ボンベ内に入れ、液体アンモニアに溶解した。ボンベを密閉し、装置を135℃の油浴に5日間浸漬した。その時間の後、ボンベを-78℃まで冷却し、開封し、液体アンモニアを蒸発させた。粗反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより20%のメタノールを含むクロロホルムを用いて精製した。130.0mg(51%)の標題ヌクレオシドを単離した。
【０３５１】
実施例139
2-(4-アミノ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール(212)の合成
2-(4-アミノ-6-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオールをメタノール20mLに溶解し、これに炭素上のパラジウムの一部(10%)および水酸化ナトリウム(1N)2mLを添加した。反応混合物を40psiの水素下に4時間置いた。その後、パラジウム触媒を濾過して除去し、溶媒を真空で除去した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出溶媒として33%のメタノールを含むクロロホルムを用いて精製した。
【０３５２】
生物学的実施例
実施例1.  抗C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼを阻害することにより、複製サイクルに必要な他の酵素を阻害することにより、または他の経路により、抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するために多くのアッセイ法が発表されている。培養中のHCVウイルスの全体の増加を評価する一般的な方法がMilesらの米国特許第5,738,985号において開示されている。インビトロアッセイ法がFerrariら、Jnl. of Vir.、73:1649-1654、1999；Ishiiら、Hepatology、29:1227-1235、1999；Lohmannら、Jnl. of Bio.Chem.、274:10807-10815、1999；およびYamashitaら、Jnl. of Bio.Chem.、273:15479-15486、1998で報告されている。
【０３５３】
1995年9月に出願された米国特許出願第60/004.383号に対し優先権を主張する、発明者としてC.HagedornおよびA.Reinoldusが記載されている、Emory大学により、1996年9月27日に出願された国際公開公報第97/12033号では、本明細書で記述した化合物の活性を評価するのに使用することができるHCVポリメラーゼアッセイ法が記述されている。他のHCVポリメラーゼアッセイ法が、Bartholomeuszら、Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay using cloned HCV non-structual proteins; Antiviral Therapy 1996:1 (Supp 4)18-24により報告されている。
【０３５４】
HCV薬物によるキナーゼ活性の減少を測定するスクリーンがKatzeらの米国特許第6,030,785号、Delvecchioらの米国特許第、およびJubinらの米国特許第5,759,795号において開示されている。提案したHCV薬物のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーンがSuらの米国特許第5,861,267号、De Francescoらの米国特許第5,739,002号、およびHoughtonらの米国特許第5,597,591号に開示されている。
【０３５５】
実施例2.  レプリコンアッセイ法
細胞系、ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存性RNAポリメラーゼに対する本発明の化合物のスクリーニングに対し使用する。ET細胞系は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ETを有するRNA転写物で安定してトランスフェクトされる；ホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合蛋白質およびEMCV-IRES誘導NS3-5Bポリプロテインを有するレプリコンは細胞培養適合性変異体を含む(E1202G;T1280I;K1846T)(Kriegerら、2001および未発表)。10%のウシ胎児血清、2mMのグルタミン、ペニシリン(100IU/ml)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1xの非必須アミノ酸、および250ug/mL G418(「ゲネチシン」)を添加したDMEM中でET細胞を増殖させる。これらはすべてLife Technologies(Bethesda、MD)から入手可能である。細胞を96ウエルプレートにおいて0.5〜1.0×104細胞で蒔き、24時間インキュベートした後、ヌクレオシド類似体を添加する。その後、化合物を5μMおよび50μMのそれぞれで細胞に添加する。ルシフェラーゼ活性を、溶菌緩衝液および基質(カタログ番号、Glo-lysis buffer E2661およびBright-Glo leuciferase system E2620 Promega、Madison、WI)を添加し48〜72時間後に、測定する。細胞はアッセイ時に集密すぎてはならない。複製の阻害パーセントを、化合物を含まない対照に対してプロットする。同じ条件下で、化合物の細胞毒性を、細胞増殖剤、WST-1(Roche、ドイツ)を用いて決定する。抗ウイルス活性を示すが、有意の細胞毒性を示さない化合物を選択してIC50およびTC50を決定する。
【０３５６】
実施例3.  組換えHCV-NS5bのクローニングおよび発現
NS5bの蛋白質のコード配列を、Lohmann、V.ら(1999)Science 285、110-113により記述されているように、下記プライマーを使用して、pFKI389luc/NS3-3'/ETからPCRによりクローニングする。
2005530759.tif 000149
【０３５７】
クローニングした断片は、C-末端21アミノ酸残基を欠失している。クローニングした断片を、蛋白質のカルボキシ末端にエピトープタグ(His)6を提供するIPTG誘導性発現プラスミドに挿入する。
【０３５８】
組換え酵素をXL-1細胞で発現させ、発現誘導後、ニッケル-NTAカラムでのアフィニティクロマトグラフィーを用いて蛋白質を精製する。保存条件は10mMのTris-HCl pH7.5、50mMのNaCl、0.1mMのEDTA、1mMのDTT、20%のグリセロール、-20℃である。
【０３５９】
実施例4.  HCV-NS5b酵素アッセイ法
ポリメラーゼ活性は、ポリ-A鋳型(1000〜10000ヌクレオチド)およびオリゴ-U12プライマーを用いてRNA産物への放射性標識UTPの取り込みを測定することによりアッセイする。または、HCVゲノムの一部を鋳型として使用し、放射性標識GTPを使用する。典型的には、アッセイ混合物(50μl)は10mMのTris-HCl (pH7.5)、5mMのMgCl2、0.2mMのEDTA、10mMのKCl、1単位/μlのRNAsin、1mMのDTT、10μMの各NTP、α-[32P]-GTP、10ng/μl ポリA鋳型および1ng/μlのオリゴUプライマーを含む。試験化合物を0〜1%のDMSOを含む水に溶解する。典型的には、化合物は1nMと100μMの間の濃度で試験する。反応は、酵素を添加することにより開始させ、室温または30℃で1〜2時間、続行させる。反応は、10mMのEDTA 20μlでクエンチングし、反応混合物(50μl)をDE81濾紙ディスク上にスポットし、放射性標識RNA産物を捕捉させる。0.5mMのNa2HPO4(3回)、水(1回)およびエタノール(1回)で洗浄した後、取り込まれなかったNTPを除去し、ディスクを乾燥させ、放射活性の取り込みをシンチレーション計数法により決定する。
【０３６０】
製剤例
下記は、化学式Ia、Ib、Ic、IV、IVA、VまたはVAの化合物を含む代表的な薬学的製剤である。
【０３６１】
実施例1
錠剤の製剤
下記成分をよく混合し、圧縮して、単一の分割錠とする。
2005530759.tif 000150
【０３６２】
実施例2
カプセル製剤
下記成分をよく混合し、ハードシェルゼラチンカプセルに入れる。
2005530759.tif 000151
【０３６３】
実施例3
懸濁液製剤
下記成分を混合し、経口投与用の懸濁液の形態とする。
2005530759.tif 000152
【０３６４】
実施例4
注入用製剤
下記成分を混合し、注入用製剤の形態とする。
2005530759.tif 000153
【０３６５】
実施例5
坐薬用製剤
総重量2.5gの坐薬は、本発明の化合物をウィテップゾール(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド;Riches-Nelson、Inc.、ニューヨーク)と混合することにより調製され、下記組成を有する。
2005530759.tif 000154
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月8日(2004.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ia、IbまたはIc：
2005530759.tif 000183
(式中、RおよびR1がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルからなる群より選択され、ただし、RおよびR1がどちらも水素ではないことを条件とし；
R2がアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルアミノ、グアニジノ、アミジノ、チオアシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、ニトロ、チオアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され、ならびに、式中、R3およびR4が一緒になり、これらに結合している窒素原子と共に、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを形成する)、-NR5NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りであり、R5が水素およびアルキルからなる群より選択される)からなる群より選択され；
Wが水素、ホスフェート官能基(モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、および安定化ホスフェートプロドラッグからなる群より選択される)、ホスホネート、アシル、アルキル、アルキルエステル、置換アルキルエステル、アルケニルエステル、置換アルケニルエステル、アリールエステル、置換アリールエステル、ヘテロアリールエステル、置換ヘテロアリールエステル、複素環エステルおよび置換複素環エステルからなる群より選択されるスルホン酸エステル、脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、ならびにコレステロールからなる群より選択され；
Xが、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、および-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
Yが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキルチオ、-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
Zが、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アジド、および-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)からなる群より選択され；
式中、Tが、
(a)下記化学式：
2005530759.tif 000184
の3-デアザプリン；
(b)下記化学式：
2005530759.tif 000185
のプリンヌクレオシド；
(c)下記化学式：
2005530759.tif 000186
のベンズイミダゾールヌクレオシド；
(d)下記化学式：
2005530759.tif 000187
の5-ピロロピリジンヌクレオシド；
(e)下記化学式：
2005530759.tif 000188
の4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(f)下記化学式：
2005530759.tif 000189
の2-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(g)下記化学式：
2005530759.tif 000190
の4-ピリミドピリドンサンギバマイシン類似体；
(h)下記化学式：
2005530759.tif 000191
のピリミドピリジン類似体；
(i)下記化学式：
2005530759.tif 000192
のピリミド-テトラヒドロピリジン；
(j)下記化学式：
2005530759.tif 000193
のフラノピリミジン(およびテトラヒドロフラノピリミジン)；
(k)下記化学式：
2005530759.tif 000194
のピラゾロピリミジン；
(l)下記化学式：
2005530759.tif 000195
のピロロピリミジン；
(m)下記化学式：
2005530759.tif 000196
のトリアゾロピリミジン；
(n)下記化学式：
2005530759.tif 000197
のプテリジン；
(o)下記化学式：
2005530759.tif 000198
のピリジンC-ヌクレオシド；
(p)下記化学式：
2005530759.tif 000199
のピラゾロトリアジンC-ヌクレオシド；
(q)下記化学式：
2005530759.tif 000200
のインドールヌクレオシド；
(r)下記化学式：
2005530759.tif 000201
の塩基；
(s)下記化学式：
2005530759.tif 000202
の塩基；
(u)下記化学式：
2005530759.tif 000203
の塩基；
(v)下記化学式：
2005530759.tif 000204
の塩基；
(w)下記化学式：
2005530759.tif 000205
の塩基；
(x)下記化学式：
2005530759.tif 000206
の塩基；
(y)下記化学式：
2005530759.tif 000207
の塩基；
からなる群より選択され、
さらに、ここで、---で特徴付けられる結合のうちの一方が二重結合であり、もう一方が単結合であり、ただし、Nと環炭素との間の---が二重結合である場合、pが0であり、Qと環炭素との間の---が二重結合である場合、pが1であることを条件とし；
各pがそれぞれ0または1であり；
各nがそれぞれ、0または1〜4の整数であり；
各n*がそれぞれ、0または1〜2の整数であり；
Lが水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アジドおよびニトロからなる群より選択され；
Qが水素、ハロ、=O、-OR11、=N-R11、-NHR11、=S、-SR11、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され；
Mが=O、=N-R11、および=Sからなる群より選択され；
Yが上記で規定した通りであり；
R10が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルキルチオエーテル、置換アルキルチオエーテル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、Tがb)、s)、v)、w)またはx)である場合、R10が水素でないことを条件とし；
各R11およびR12が、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アミノ、置換アミノ、アルキルチオエーテル、置換アルキルチオエーテル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
各R20が、それぞれ、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルアミノ、グアニジノ、アミジノ、チオアシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)からなる群より選択され、
各R21およびR22が、それぞれ、-NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、-NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)、-C(O)NR3R4(式中、R3およびR4が上記で規定した通りである)、および-C(O)NR5NR3R4(式中、R3、R4およびR5が上記で規定した通りである)からなる群より選択される)
の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩であって、
ただし、
1)化学式Iaの化合物では、Zが水素、ハロ、ヒドロキシ、アジド、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)である場合；Yが水素または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)であり；そうすると、R2がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、CF3、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)ではなく；
2)化学式Iaの化合物では、Zが水素、ハロ、ヒドロキシ、アジド、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)である場合；Yが水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルキルチオであり；そうすると、R2がアルキル、置換アルキル(ここで、置換アルキルが、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、またはホスホネートにより置換され、未保護または保護されている)、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートにより置換されたアルキルであり、未保護または保護されている)ではなく；
3)化学式Ibの化合物では、Xが水素、ハロ、アルキル、CF3または-NR3R4(式中、R3が水素でありR4がアルキルである)場合、R2がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、CF3または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素またはアルキルである)ではなく；かつ
4)化学式Ibの化合物では、R2がハロ、アルコキシ、ヒドロキシ、チオアルキル、または-NR3R4(式中、R3およびR4がそれぞれ、水素、アルキル、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート、もしくはホスホネートにより置換されたアルキルであり、未保護または保護されている)ではないことを条件とし、
さらに、
化学式Ia、IbまたはIcの化合物が、
a)2-ヒドロキシメチル-5-(6-フェニル-プリン-9-イル)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール、または
b)2-ヒドロキシメチル-5-(6-チオフェン-3-イル-プリン-9-イル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール
ではないことを条件とする、化合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Rが水素であり、R1がメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チオフェン-3-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チオフェン-2-イル)-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピロール-3-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-フェニル-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3-シアノフェニル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピリジン-3-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(1H-インドール-5-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ナフタレン-2-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ジベンゾフラン-4-イル)-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(チアントレン-1-イル)-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-シクロプロピル-2-アミノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(エチニル)-プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-チオフェン-3-イル-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-フェニル-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1H-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-シクロペンチル-1H-ピリミジン-2-オン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-ジメチルアミノエチル)-アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(アミノカルボニルメチル)シチジン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-[(ピリジン-1-イル)-メチル]シチジン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[(アデニン-8-イル)-アミノエチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[(ベンゼン-3,4,5-トリオール)メチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[1-アミノカルボニル-2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-[1-アミノカルボニル-2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]シトシン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-(ペンタフルオロフェニル-ヒドラジノ)-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-[4-(3,4-ジキシドロキシ-ベンジル)-6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]シトシン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(2-アミノエチル)シトシン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N4-(アミノカルボニル-イソプロピル-メチル)シチジン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-{[(3H-インドール-3-イル)-酢酸]-ヒドラジド}アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(5-フルオロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-ヒドラジノ-プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)アデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピペリジン-1-イル)プリン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルアミン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
9-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)グアニン；
1-(2'-C-トリフルオロメチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
9-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
1-(2'-C-エテニル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
9-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-N6-(2-アミノエチル)アデニン；
9-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-N6-[2-(3H-インドール-3-イル)-エチル]アデニン；
9-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-アミノカルボニル-(ピロリジン-1-イル)]-プリン；
1-(2'-C-エチニル-β-D-リボフラノシル)-1H-ベンズイミダゾール；
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミン；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
2,4-ジアミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
2,4-ジアミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸アミド；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチル-3,7a-ジヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3,5,6,7a-テトラヒドロ-1H-フロ[2,3-d]ピリミジン-2-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-メチルスルファニル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オン；
3-メチル-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-3H,8H-プテリジン-4,7-ジオン；
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピリジン-2-イルアミン；
5-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-1H-ピリジン-2-オン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イルアミン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン；
2-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3H-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ニトロインドール；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-アミノインドール；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチル]プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(アゼチジン-1-イル)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(ピロリジン-1-イル)プリン；
(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-ヒポキサンチン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-メチルヒドラジノプリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)プリン；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-メチルチオ-プリン；
2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル-6-フェニルアデニン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチルアミノ)プリン；
8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4,5-ジオキソ-3,4,5,8-テトラヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロ-β-カルボリン-2-イル)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル)プリン；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
6-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-(1,3a,5,6-テトラアザ-as-インダセン；
3-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-ニトロ-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-フェニル-プリン；
6-アミノ-9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7,9-ジヒドロ-プリン-8-オン；
1-(2'-C-メチル-β-リボフラノシル)-4-ニトロ-ベンゾイミダゾール；
1-(4-アミノ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース;
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-(テトラメチルグアニジノ)プリン；
1-(4-アミノ-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-8H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
7-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-オン；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-5-アミノベンズイミダゾール；
1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-6-アミノベンズイミダゾール；
1-[6-アミノ-8-(N'-メチル-ヒドラジノ)-プリン-9-イル]-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース；
1-(1,3a,5,6-テトラアザ-as-インダセン-6-イル)-β-D-リボフラノース；
1-(4-アミノ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ピリミジン-5-イル)-β-D-リボフラノース；
1-(4-メチルアミノ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ピリミジン-5-イル)-β-D-リボフラノース；
1-[4-メチルアミノ-2-(N'-メチル-ヒドラジノ)-ピリミジン-5-イル]-β-D-リボフラノース；
1-[4-メチルアミノ-2-(N'-メチル-ヒドラジノ)-ピリミジン-5-イル]-β-D-リボフラシル；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)プリン-6-カルボキサミド；
9-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-9H-プリン-6-カルボチオ酸アミド；
1-(4,6-ジクロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-β-D-リボフラノース；
1-(4-アミノ-6-クロロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)-2'-C-メチル-β-D-リボフラノース；
4-クロロ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
4-アミノ-7-フルオロ-1-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)イミダゾ-[4,5-c]ピリジン；
4-クロロ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
4-アミノ-7-フルオロ-1-(β-D-リボフラノシル)イミダゾ[4,5-c]ピリジン；
4-アミノ-8-(2'-C-メチル-β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(2'-C-β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン；
4-アミノ-8-(2'-C-β-D-リボフラノシル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-5-オン；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-8H-プテリジン-7-オン；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン；
4-アミノ-8-(β-D-リボフラノシル)-2-メチルスルファニル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-プテリジン-6-カルボン酸アミド；
9-(2'-C-メチル-β-D-フラノシル)-6-(シクロプロピルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-フラノシル)-6-(シクロペンチルアミノ)プリン；
9-(2'-C-メチル-β-D-フラノシル)-6-(シクロヘキシルアミノ)プリン；
2-(3,4-ジヒドロ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3,5-ジオン；
5-アミノ-2-(3,4-ジヒドロキシメチル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-[1,2,4]トリアジン-3-チオン
5-アミノ-2-(3,4-ヒドロキシメチル-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2H-[1,2,4]トリアジン-3-オン
7-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-3,7-ジヒドロ-ピロロ[2,3-d]ピリジン-4-オン；
4-シクロプロピルアミノ-1-(3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-1H-ピリミジン-2-オン；
2-(4-アミノ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジオール1；
からなる群より選択される化合物および薬学的に許容されるそれら塩。
【請求項４】
薬学的に許容される希釈剤、および治療上有効な量の、請求項1記載の化合物のうちのいずれか1つの、化合物または混合物を含む薬学的組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される希釈剤、および治療上有効な量の、請求項2の記載の化合物のうちのいずれか1つの、化合物または混合物を含む薬学的組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される希釈剤、および治療上有効な量の、請求項3の記載の化合物のうちのいずれか1つの、化合物または混合物を含む薬学的組成物。
【請求項７】
HCVであると診断された、またはHCVを発症するリスクがある哺乳類に、請求項4記載の薬学的組成物を投与する過程を含む、哺乳類におけるHCVを治療するための方法。
【請求項８】
HCVであると診断された、またはHCVを発症するリスクがある哺乳類に、請求項5記載の薬学的組成物を投与する過程を含む、哺乳類におけるHCVを治療するための方法。
【請求項９】
HCVであると診断された、またはHCVを発症するリスクがある哺乳類に、請求項6記載の薬学的組成物を投与する過程を含む、哺乳類におけるHCVを治療するための方法。
【国際調査報告】
2005530759.tif 000208
2005530759.tif 000209
2005530759.tif 000210
2005530759.tif 000211
2005530759.tif 000212
2005530759.tif 000213