(57)【要約】【課題】認知機能障害の治療のためのニコチン受容体の調節因子の使用【解決手段】ニコチンアロステリック増強因子、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン、ニコチンアゴニストまたはそれらの混合物の有効量を、そのような調節を必要とする患者に投与することでニコチン受容体を調節することにより、認知性能または他の中枢神経系機能に対する脳の低ＬＤＬ−コレステロール値の影響を治療する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチンアロステリック増強因子、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン、ニコチンアゴニストまたはそれらの混合物の有効量を、そのような調節を必要とする患者に投与することでニコチン受容体を調節することにより、認知性能または他の中枢神経系機能に対する脳の低ＬＤＬ−コレステロール値の影響を治療する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記低コレステロール値は、109ｍｇ/dlより低いＬＤＬ−コレステロール値である方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記低コレステロール値は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による治療の結果である方法。
【請求項４】
請求項１，２または３に記載の方法であって、前記ニコチン受容体の調節は、ガランタミンまたはリコルアミンアナログの有効量をそのような調節を必要とする患者に投与することによって達成される方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記ガランタミンまたはリコルアミンのアナログは、ガランタミンまたはリコルアミンのメトキシ基、ヒドロキシ基またはメチル基の少なくとも一つが以下のように置換されたものである方法：
メトキシ基が、１〜６の炭素原子の他のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイロキシ基、ベンゾイロキシ基もしくは置換されたベンゾイロキシ基、カルボネート基、またはカルバメート基またはトリアルキルシリロキシ基によって置換される；
ヒドロキシ基が、１〜６の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイロキシ基、ベンゾイロキシ基もしくは置換されたベンゾイロキシ基、カルボネート基またはカルバメート基によって置換される；
Ｎ−メチル基が、水素、アルキル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基または置換された若しくは置換されていないベンゾイロキシ基によって置換される。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、任意のアルカノイロキシ基、カルバメート基及びカルボネート基は１０までの炭素原子を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項４に記載の方法であって、任意の前記アルカノイロキシ基、カルバメート基又はカルボネート基は、任意に一以上のハロ基で置換された、１〜６の炭素原子のアルキル基またはアルコキシ基を含む方法。
【請求項８】
請求項４に記載の方法であって、前記アナログはガランタミンアナログである方法。
【請求項９】
請求項４に記載の方法であって、前記アナログはリコルアミンアナログである方法。
【請求項１０】
請求項４に記載の方法であって、前記アナログはｎ-ブチルカルバメートである方法。
【請求項１１】
請求項４に記載の方法であって、前記ガランタミンまたはリコルアミンのメトキシ基が、水素、ヒドロキシ基、または２〜６の炭素原子のアルコキシ基、またはアシロキシ基、またはモノもしくはジアルキルのカルバメートまたはカルボネート基で置換され、ここで該アルキル基は１〜８の炭素原子を含む方法。
【請求項１２】
請求項４に記載の方法であって、前記ガランタミンまたはリコルアミンのヒドロキシ基が、１〜６の炭素原子のアルコキシ基、水素、アシロキシ基、モノもしくはジアルキルまたはアリールのカルバメートまたはカルボネートであるカルボネート基またはカルバメート基で置換され、ここでアルキル基は１〜８の炭素原子を含む方法。
【請求項１３】
請求項４に記載の方法であって、使用される前記化合物は、前記ガランタミンまたはリコルアミンのヒドロキシル基が、２〜７の炭素原子のアルカノイル基、アルキル基あたり１〜８の炭素原子のモノまたはジアルキルカルバメート、モノまたはジアリールカルバメート、そのアルキル基に１〜６の炭素原子を有するアルキルカルボネート、またはアリールカルボネートで置換された化合物である方法。
【請求項１４】
請求項４に記載の方法であって、使用される前記化合物は、前記ガランタミン又はリコルアミンのメトキシ基が、２〜６の炭素原子のアルコキシ基、または１〜６の炭素原子のカルボネート、そのアルキル基に１〜６の炭素原子を有するアルキルカルボネート、またはアリールカルボネートによって置換された化合物である方法。
【請求項１５】
請求項１，２または３に記載の方法であって、前記化合物がコレステロール低下薬剤と組み合わせて投与される方法。
【請求項１６】
ニコチンアロステリック増強因子、ニコチン、ニコチンアゴニスト、またはそれらの混合物の有効量を、そのような調節を必要とする患者に投与することによって、ニコチン受容体を調節することにより、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用の結果としての神経筋の機能障害を治療する方法。
【請求項１７】
認知性能または他の中枢神経系機能に対する脳の低ＬＤＬ−コレステロール値の影響の治療のための薬剤を調製するための、ニコチンアロステリック増強因子、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン、ニコチンアゴニスト、またはそれらの混合物の使用。
【請求項１８】
認知性能又は他の中枢神経系機能に対する脳の低ＬＤＬ―コレステロール値の影響を治療するための薬剤であって、該薬剤はニコチンアロステリック増強因子、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン、ニコチンアゴニスト、またはそれらの混合物を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、例えば、コレステロール、特にＬＤＬ-コレステロールを制御するための薬剤の使用の結果生じるような低ＬＤＬ-コレステロール値の結果として起こる、認知機能障害及び他の中枢神経系機能障害の治療のための、ガランタミン及びリコルアミン（lycoramine）及びそれらのアナログを含むニコチン受容体調節因子の使用に関する。
【０００２】
ムルドーン（Muldoon）らは(Am J Med 108, 538 May 2000)、ヒトにおけるある種の認知機能試験において、高コレステロール血症が良いスコアと関連していること、また、実験動物の神経組織のコレステロール含有量の減少が疼痛閾値及び学習行動に影響するとの報告を概説した。さらに、ヒトのコレステロールを低めるカロリーを制限する食事制限は、「精神的効率（mental efficiency）をわずかに損なう」ことがある。また、109 mg/dlより低いＬＤＬ−コレステロールレベルでは、認知機能に非常に重大な減少があることも報告されている（p=.007）。ヒトでは、コスチス（Kostis）（J Clin Pharmacol 34 (10) 989 (1994)）らが、コレステロール合成を阻害するスタチン（statin）分類の薬物に起因する、性能（performance）の欠損を報告している。しかしながら、それら自身の作用は、認知行動に何らの影響も示さない。ロス（Roth）ら(Clin Cardiol 15 (6) 426-432 (1992))は、２２歳の若い正常なボランティアにおけるロバスタチンとシンバスタチンとを比較した３週間の実験で、ロバスタチンによる機能障害を記載している。しかしながら他の研究では、そのような障害は何ら示されていない（Gengoら、Clin Cardiol 18 (4): 209-214 (1995)；Cutleら（Br J Clin Pharmacol 39 (3): 333-336 (1995)；Harrison（Br J Clin Pharmacol 37 (3): 231-'236 (1994)；及びGibellatoら（Aviat. Space Environ Med 72 (9), 805-12 (2001))。ＮＣＥＰIIIガイドラインは、39％の高齢者を含む3200万人のアメリカ人のために、100 mg/dlより少ないＬＤＬ−コレステロールレベルを推奨している。(Fedderら、Circulation 105 (2): 152-6 (2002))。
【０００３】
ムルドーンは、「ロバスタチンが認知機能に影響するであろう機構は未知である」と述べている。しかしながら、本発明者は、その影響は恐らく、コレステロールの存在量が不十分であることによるニコチン受容体機能の障害に起因すると考える。
【０００４】
ブルガー（Burger）らは、概説（Cell Mol Life Sci 57: 1577-1592 (2000)）において、コレステロールは、それらの生物学的機能に関連する確定されたコンホメーションにある受容体を安定化させ得ると述べており、ニコチンアセチルコリン受容体のコレステロールの存在への機能依存性を考察している。
【０００５】
ニコチン受容体は、カチオンを細胞内へ通過させるリガンド-ゲートイオンチャネルであると知られている。シュラッテンホールズ（Schrattenholz）ら（Molecular Pharmacology 49: 1-6 (1996)）は、ニコチン受容体を通過するカチオンの移行は、天然のアセチルコリンで刺激され、ゲートの開放を延長及び増強することが可能なアロステリックな調節によって増強することができ、結果として、脱感作なしに脱分極を増加させると記述している。ガランタミンはそのようなチャネルの開放を延長するよう作用することが述べられている。
【０００６】
ロイド（Lloyd）ら（J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 292 (2): 461-467 (2000)）は、ニコチンアセチルコリン受容体のサブユニットにおいて相当な分子多様性があることを述べており、また、それらと相互に作用する多数の化合物を記載している。
【０００７】
本出願人は、先の出願ＰＣＴ公報ＷＯ/0143697において、注意集中（attentional）機能、疼痛の軽減、ニコチン中毒及び同様の中毒の治療、不安と抑欝の治療、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療と進行の遅延、神経変性疾患からの神経保護、アルコール、グルタミン酸及び他の毒性効果及び精神分裂病の治療の改善に有用であるニコチン受容体の調節を開示している。
【０００８】
ガランタミンは、初期にガラタス・ニバリス（galanthus nivalis）、スノードロップから単離されたアルカロイドであり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として多年にわたり使用されてきた。ヒトにおける主な使用は、術後の神経筋の遮断の逆転であったが、近年、アルツハイマー病の治療に使用され始めている。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、脳における低ＬＤＬ−コレステロール値の影響、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）によって認知行動に引き起こされる影響を、ニコチンアロステリック増強因子、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン又はニコチンアゴニストの有効量を、そのような調節を必要とする患者に投与してニコチン受容体を調節することによって治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明の目的のための、ニコチン受容体を調節するのに適した化合物は、ガランタミン、リコルアミン、ニコチンアロステリック増強因子の性質を有するそれらの何れかのアナログ、ドネペジル（donepezil）及びリバスチグミン（rivastigmine）である。他の有用な化合物には、ニコチン自体（例えばパッチで投与）、他のニコチンアゴニスト、及びニコチン受容体の増強因子が含まれる。
【００１１】
本発明において有用なガランタミンのアナログは、良好なニコチンの性質を有するものである。コストウスキー（Kostowski）及びゴムルカ（Gomulka）によって使用されているような古典的な神経化学的な技術(前掲)は、ニコチンの性質を有する化合物の同定に用いられ得る。これらの測定結果において、電気的なポテンシャルまたは他の生物学的機能のようなコリン作用性は、ヘキサメトニウムのような非脱分極性薬剤によってブロックされることが知られている。海馬の切片に記録されるパッチ固定のようなより新しい技術では(Alkondon M, Pereira EF, Eisenberg HM, Albuquerque EX)、コリン及び選択アゴニストは、ラットの海馬の切片においてＣＡ１介在ニューロンからのＧＡＢＡ放出を調節するニコチンアセチルコリン受容体の二つのサブタイプを同定し（J Neurosci 19 (7): 2693-2705, 1999)、電流及び電圧固定様式では(Frazier CJ, Rollins YD, Breese CR, Leonard S, Freedman R, Dunwiddie TV)、アセチルコリンは、ラットの海馬の介在ニューロンにおいてα-ブンガロトキシン-感受性ニコチン電流を活性化するが、しかし錐体細胞では活性化せず（J Neurosci 18 (4) 1187-1195, 1998)、また、電気生理化学的な記録では(Stevens KE, Kem WR, Freedman R)、選択的α7ニコチン受容体刺激作用は、慢性的なコカインが誘発するC3Hマウスの海馬の知覚抑制の損失を正常化し（Biol Psychiatry 46 (10) 1443-50,1999)、また、上記、ストーク（Storch）によって用いられたような技術は、適切な安全性、薬物動態学的に、及び最終的な人での研究のための候補である化合物を同定するのにも用いられ得る。加えて、ヘキサメトニウムメカミラミン、メチルヤコニチン（methylyaconitine）ジヒドロベータエリスロイジンのようなニコチン受容体阻害剤による薬理学的逆転の試みが、ニコチンのメカニズムを同定するのに用いることができる。
【００１２】
そのような化合物は、ガランタミンまたはリコルアミンのメトキシ基、ヒドロキシ基またはメチル基の少なくとも一つが次のように置換されているアナログを含む：
メトキシ基が、１〜６の炭素原子の他のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイロキシ（alkanoyloxy）基、ベンゾイロキシ基もしくは置換されたベンゾイロキシ基、カルボネート基、またはカルバメート基またはトリアルキルシリロキシ基によって置換される；
ヒドロキシ基が、１〜６の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイロキシ基、ベンゾイロキシ基もしくは置換されたベンゾイロキシ基、カルボネート基またはカルバメート基によって置換される；
Ｎ−メチル基が、水素、アルキル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基または置換された若しくは置換されていないベンゾイロキシ基によって置換される。
【００１３】
他の適切なアナログは、例えば、国際特許公報ＷＯ  88/08708及びボア（Bores）及びコスレイ（Kosley）（Drugs of the Future 21:621-631(1996)）による記事に開示されている。
【００１４】
本発明の化合物において有用であるアルカノイロキシ基、カルバメート基、及びカルボネート基は、典型的には１０までの炭素原子を含む。置換基は、典型的には１〜６の炭素原子のアルキル基またはアルコキシ基、ハロ基、及びトリフルオロメチルのようなハロアルキル基から選択される。アルキル基について言及するときは、その文脈が許す限り、その用語はアダマンチル（adamantyl）基であるかまたは該基を含むシクロアルキル基を含む基をも包含する。アリール基は典型的にはフェニルまたはナフチルであるが、しかしモルフォリノのようなヘテロアリールをも含んでよい。カルバメート基は、モノ-またはジ-置換され、二置換カルバメートの場合、それぞれの基は適性に特定される。例えばジメチルカルバメート基が使用されうる。
【００１５】
ガランタミンは次の構造を有する。
【化１】
2005518429.tif 000002
【００１６】
リコルアミンは類似しているが、しかし３及び４の位置の間に単結合のみを有する。
【００１７】
本発明における使用のために特に有用なガランタミン及びリコルアミンのアナログは、ヒドロキシ基及び/またはメトキシ基がカルバメート基例えば2-ｎ-ブチルカルバメートで置換されたそれらのアナログを含む。
【００１８】
有用な他の化合物は、ガランタミンまたはリコルアミンのメトキシ基が、水素、ヒドロキシ基、または２〜６の炭素原子のアルコキシ基、または１〜７の炭素原子、より好ましくは２〜７の炭素原子のアシロキシ基、例えばアルカノイロキシ基もしくはベンゾイル基で置換されたものである。有益な他の化合物は、メトキシ基が、モノまたはジアルキルのカルバメートまたはカルボネート基で置換されたものであり、ここで、該アルキル基は、１〜８の炭素原子、好ましくは４〜６の炭素原子を有し、或いは、それらのメトキシ基が、アリールカルバメート基またはカルボネート基で置換され、ここで、前記アリール基はフェニル、ナフチル、置換フェニル、及び置換ナフチル基から選択され、ここで、前記置換基は、１〜６の炭素原子のアルキル基及びアルコキシ基、トリフルオロメチル基、およびハロ基から選択される。しかしながら、そのような１３-カルバメートが、意図された使用方法に伴う毒性の問題がないことを保証するものではないことは注意されるべきである。
【００１９】
他の有用なアナログは、メトキシ基が置換されているかいないかには無関係に、ヒドロキシ基が、１〜６の炭素原子のアルコキシ基、水素、アシロキシ基、例えば典型的には１〜７の炭素原子を有するアルカノイロキシ基、ベンゾイロキシ基または置換されたベンゾイロキシ基（前記置換基は１〜６の炭素原子のアルキル基及びアルコキシ基である）、トリフルオロメチル基およびハロ基、または、モノまたはジアルキルまたはアリールのカルバメートまたはカルボネートであるカルボネート基、または好ましくはカルバメート基（ここで、該アルキル基は１〜８の炭素原子、好ましくは４〜６の炭素原子を含み、該アリール基はフェニル、ナフチル、置換フェニル及び置換ナフチル基から選択され、該置換基は１〜６の炭素のアルキル及びアルコキシ基、トリフルオロメチル基およびハロ基から選択される）によって置換された化合物を含む。
【００２０】
ガランタミンまたはリコルアミンアナログの適合性の決定は、
低投与量のアセチルコリンに曝露されたＰＣ１２細胞における電流発生の上昇を測定することによって(Schrattenholz, et al Molecular Pharmacology 49: 1-6 1996)、または、ニコチンブロッカー、メカミラミンによる認知の増強の逆転によって(Zarrindast et al in Eur J Pharmacol 295 (1) : 1-6 (1996), Matsuyama et al. in Eur J Neurosci 12 (10): 3741-7 (2000), Levin et al. in Behav Pharmacol 4 (2): 179-182 (1993), Lozano et al in J Comp Physiol [A] 187 (4): 249-54 (2001))行われる。
【００２１】
ニコチンアロステリック増強因子が本発明において使用するための好ましい化合物であるが、他の有用な化合物には、ロイド（Lloyd）ら（J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 292 (2): 461-467 (2000)）によって開示されているもののようなニコチンアゴニストが含まれ、それらはGTS-21, ABT-418, SIB, 1508Y, RJR 2403, ABT 594, SIB 1553A, DBO 83, AR-R 17779 及びABT-089と一覧に表される。
【００２２】
フロリダ大学に登録された多くの特許は、アナバシンの使用、ニコチンアナログとして使用されるその誘導体及びアナバシンを開示している（例えば、米国特許第5,516,785号、同第5,602,257号、同第5,741,802号、及び同第5,840,906号）。
【００２３】
シビア（Sibia）に登録された様々な特許は、ニコチンの性質を有するような多環式縮合環化合物(米国特許第5,567, 710号)または置換されたピリジン(米国特許第5,565,388号、同第5,594,011号、同第5,703,100号、同第5,705,512号、同第5,723,477及び同第5,852,041号)の使用を記載している。
【００２４】
デュール（Dull）及び彼の共同研究者は、米国特許第5,616,707号、同第5,583,140号、同第5,597,919号、同第5,616,716号、同第726,316号、同第5,731,314号、同第5,824,692号、同第5,861,423号、同第5,885,998号、同第5,922,723号、同第5,952,339号、同第6,057,446号、同第6,100,269号、同第6,107,298号、同第6,211372号、同第6,218383号、同第6,232,316号、同第6,262,134号、同第6,274,600号、同第6,310,102号、及び同第6,337,351号の中で、ニコチン受容体と相互作用する種々のアリール置換オレフィン族化合物及びアセチレン化合物、及びアザ-ビシクロ化合物を開示している。
【００２５】
スピロ-アザビシクロ化合物に関する類似の教示が米国特許第6,110,914号(Phillips)にある。
【００２６】
アボット（Abbott）研究所に登録された多数の特許は、神経細胞のニコチンのコリン作用性チャネル受容体でリガンドとして活性を有するような、ヘテロ環式エーテル、特にピリジロキシメチル基を含むものを開示している。そのような米国特許には、米国特許第5,629,325号、同第5,733,912号、同第5,948,793号、同第6,127,386号、及び同第6,133,253号が含まれる。
【００２７】
ニコチン作動性受容体のためのリガンドとして有用な置換されたアミンは、クルガー（Kruger）らの米国特許第5,547,965号に開示されている。
【００２８】
置換されたピリジンは、とりわけアセチルコリン受容体のアロステリック調節因子として有用であると米国特許第6,194,581号(Cosford)に開示されており、また、エーテル、エステル、アミド、ケト、またはチオエーテル官能基を含む置換されたアリールに関連する類似の教示が米国特許第6,316,490号(Vernierら)にされている。
【００２９】
5-ヒドロキシインドールは、ニコチンのアゴニストであることが米国特許第6,277,870号(Gurley)に示されている。
【００３０】
あるN-(ピリジニルメチル-ヘテロサイリリルヨーデン（heterocylylylidene）アミン、及びジアゾシン（diazocin）-8-オン誘導体が、ニコチン性の中毒の治療に有効であると米国特許第6,020,335号(Nagelら)及び同第6,235,734号(O'Neil)のそれぞれに開示されている。
【００３１】
ノルニコチン（nornicotine）化合物が、米国特許第5,776,957号(Crooksら)に、ニコチン受容体での活性を有するとして記載されている。
【００３２】
エピバチジン（epibatidine）及びそれらの誘導体のニコチンのコリン作動性受容体アゴニストとしての使用が、米国特許第5,817,679号、同第6,060,473号、同第6,077,846号、同第6,177,451号、及び同第6,117,889に開示されている。
【００３３】
上記した特許に開示された化合物は、本発明の方法において使用され得る。
【００３４】
本発明の方法は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、及びフルバスタチンのようなコレステロール-低下薬剤の使用と組み合わされることによって特に有用である。また、その方法は、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ニコチン酸、及び他の高脂血症薬剤または低コレステロールレベルの状態と組み合わされることによって有用である。
【００３５】
適切な薬剤の投与量は、例えば、ベンジャミン・カレスニック（Benjamin Calesnick）による医学における薬理学ドリル(Fourth Edition Joseph R. DiPalma ed, McGraw-Hill 1971)の6章、またはロッダ（B. E. Rodda）らによる薬物開発のための生物薬剤統計学(ed. Karl E. Peace, Marcel Dekker Inc. 1988)の６章に提示されているもののような、標準的な技術によって決定することができる。
【００３６】
現在用いられている化合物の投与量は、次の通りである。ガランタミンは8から12 mg bidで投与される、しかしながら、ある場合では、2から20 mg bidの用量が適切である。ドネペジル（Donepezil）は、5から10 mg qdで投与され；2から20 mg qd の用量が用いられる。リバスチグミン（Rivastigmine）は1.5から6 mg bidで投与され；0.75程度から9 mg bidの用量が用いられる。これらの薬剤の全ては、副作用の嘔気、嘔吐、下痢を最小にするために、時間をかけた用量の段階的な拡大が必要である。ニコチンパッチは通常の慣習に従って使用される。
【００３７】
さらなる側面から、本発明は、ニコチンアロステリック増強因子、ニコチン、ニコチンアゴニスト、またはそれらの混合物をそのような調節を必要とする患者に投与することによってニコチン受容体を調節し、これによってＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用の結果としての神経筋の機能障害を治療する方法を提供する。
【国際調査報告】
2005518429.tif 000003