(57)【要約】本発明はポリマーヒドロゲルの精製および乾燥方法に関する。本発明は、部分的には、ポリマーヒドロゲルの迅速な乾燥が長期の熱処理により引き起こされる容認できないレベルの可溶性オリゴマーの問題を排除しうるという発見に基づく。迅速な乾燥技術は、製品の質の損失なしに可能であると以前に考えられていたよりも多くの水を含有するヒドロゲルを乾燥させることが可能である。さらに、ポリマーヒドロゲルおよび大量の水を含有するスラリーが噴霧乾燥され、その噴霧乾燥が最小のオリゴマー形成のみを伴って行われうることが発見された。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）生じるヒドロゲルおよび洗浄水媒体を含有するスラリーの測定される伝導率が約５mS/cm未満になるまで、ポリマーヒドロゲルを水洗浄媒体で洗浄する工程；および
ｂ）得られたスラリーを噴霧乾燥させる工程
を含むポリマーヒドロゲルの精製および乾燥方法。
【請求項２】
ポリマーが連続処理で洗浄される請求項１記載の方法。
【請求項３】
ポリマーが向流で洗浄される請求項２記載の方法。
【請求項４】
洗浄水媒体の温度が約10〜80℃である請求項２記載の方法。
【請求項５】
ポリマーヒドロゲルが洗浄水媒体からデカントされる請求項１記載の方法。
【請求項６】
ポリマーヒドロゲルがベルトフィルターを用いて洗浄水媒体からデカントされる請求項５記載の方法。
【請求項７】
噴霧乾燥の前にポリマーヒドロゲルを水中に分散させる工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項８】
水中にポリマーヒドロゲルを分散させるためにミルデバイスが使用される請求項７記載の方法。
【請求項９】
ミルデバイスが、分散器、コロイドミル、およびホモジナイザーからなる群より選ばれるものである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ミルデバイスがインライン分散器である請求項８記載の方法。
【請求項１１】
ノズルまたは回転ディスペンサーからスラリーを乾燥容器に散布させることにより、スラリーが噴霧乾燥される請求項１記載の方法。
【請求項１２】
スラリーが、噴霧乾燥の前に水の重量に対して約0.20未満の比のポリマーヒドロゲルの重量を有する請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
スラリーが圧力ノズルにより乾燥容器に散布される請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
スラリーが、約0.9mm圧力ノズルにより約18〜40バール（ゲージ）のフィード圧で、かつ約150〜350℃のフィード温度で乾燥容器に散布される請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
スラリーが空気雰囲気内に噴霧乾燥される請求項１記載の方法。
【請求項１６】
噴霧乾燥したポリマーヒドロゲルの水含量をプレートドライヤーで調整する工程をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１７】
プレート乾燥が、以下の条件下：
相対湿度が約10％より高く、乾燥媒体の温度が約20〜100℃であり、滞留時間が約12〜24時間である、
で達成される請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ポリマーヒドロゲルが、活性医薬成分として使用される有機ポリマーヒドロゲルである請求項１記載の方法。
【請求項１９】
ポリマーヒドロゲルが架橋ポリ（アリルアミン）である請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
架橋ポリ（アリルアミン）が不活性ガス雰囲気内で噴霧乾燥される請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
架橋ポリ（アリルアミン）が二酸化炭素を含まない雰囲気内で噴霧乾燥される請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
架橋ポリ（アリルアミン）が窒素ガス雰囲気内で噴霧乾燥される請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
架橋ポリ（アリルアミン）が空気雰囲気内で噴霧乾燥される請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
ポリマーヒドロゲルが架橋ポリ（塩酸アリルアミン）である請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
架橋ポリ（塩酸アリルアミン）が不活性ガス雰囲気内で噴霧乾燥される請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
架橋ポリ（塩酸アリルアミン）が空気雰囲気内で噴霧乾燥される請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
ａ）生じるヒドロゲルおよび洗浄水媒体を含有するスラリーにモノマー、オリゴマーおよび他の不純物が実質的に存在しなくなるまで、ポリマーヒドロゲルを水洗浄媒体で洗浄する工程；および
ｂ）得られたスラリーを噴霧乾燥させる工程
を含むポリマーヒドロゲルの精製および乾燥方法。
【請求項２８】
ポリマーが連続処理で洗浄される請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ポリマーが向流で洗浄される請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
洗浄水媒体の温度が約10〜80℃である請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
ポリマーヒドロゲルが洗浄水媒体からデカントされる請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
ポリマーヒドロゲルがベルトフィルターを用いて洗浄水媒体からデカントされる請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
噴霧乾燥の前にポリマーヒドロゲルを水中に分散させる工程をさらに含む請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
水中にポリマーヒドロゲルを分散させるためにミルデバイスが使用される請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ミルデバイスが、分散器、コロイドミル、およびホモジナイザーからなる群より選ばれるものである請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
ミルデバイスがインライン分散器である請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
ノズルまたは回転ディスペンサーからスラリーを乾燥容器に散布させることにより、スラリーが噴霧乾燥される請求項２７記載の方法。
【請求項３８】
スラリーが、噴霧乾燥の前に水の重量に対して約0.20未満の比のポリマーヒドロゲルの重量を有する請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
スラリーが圧力ノズルにより乾燥容器に散布される請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
スラリーが、約0.9mm圧力ノズルにより約18〜40バール（ゲージ）のフィード圧で、かつ約150〜350℃のフィード温度で乾燥容器に散布される請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
スラリーが空気雰囲気内に噴霧乾燥される請求項２７記載の方法。
【請求項４２】
噴霧乾燥したポリマーヒドロゲルの水含量をプレートドライヤーで調整する工程をさらに含む請求項２７記載の方法。
【請求項４３】
プレート乾燥が、以下の条件下：
相対湿度が約10％より高く、乾燥媒体の温度が約20〜100℃であり、滞留時間が約12〜24時間である、
で達成される請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
ポリマーヒドロゲルが、活性医薬成分として使用される有機ポリマーヒドロゲルである請求項２７記載の方法。
【請求項４５】
ポリマーヒドロゲルが架橋ポリ（アリルアミン）である請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
架橋ポリ（アリルアミン）が不活性ガス雰囲気内で噴霧乾燥される請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
架橋ポリ（アリルアミン）が二酸化炭素を含まない雰囲気内で噴霧乾燥される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
架橋ポリ（アリルアミン）が窒素ガス雰囲気内で噴霧乾燥される請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
架橋ポリ（アリルアミン）が空気雰囲気内で噴霧乾燥される請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
ポリマーヒドロゲルが架橋ポリ（塩酸アリルアミン）である請求項４４記載の方法。
【請求項５１】
架橋ポリ（塩酸アリルアミン）が不活性ガス雰囲気内で噴霧乾燥される請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
架橋ポリ（塩酸アリルアミン）が空気雰囲気内で噴霧乾燥される請求項５０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ポリマーヒドロゲル、または超吸収性ポリマーは、過去20年で極めて重要なクラスの材料となった（Buchholz, F.L.およびN.A. Peppas(編)、Superabsorbent Polymers: Science and Technology,American Chemical Society, Washington, DC(1994)）。ポリマーヒドロゲルは、部分的には、水を吸収し、圧力下でそれを保持する能力により特徴づけられる。これらの材料は、個人衛生製品の製造において広範に使用される。ポリマーヒドロゲルはまた、重要な新規の医薬適用を有する。しかし、これらの新規適用では、極めて厳密な純度の要求を満たさなければならない。これらの材料の親水性特性はその精製および乾燥を複雑化し、結果的に製造費用を増大させる。
【０００２】
典型的には、ポリマーヒドロゲルは、モノマー、開始剤残渣、塩、溶媒、および可溶性オリゴマーなどの製造由来の不純物を含む湿潤ゲルとして製造から単離される。その意図される適用に応じて、ポリマーは必要とされる程度まで精製され、乾燥される。乾燥は、輸送および包装コストの最小化を補助し、ポリマーを大量の液体を吸収するように調整するために通常必要である。乾燥はまた、微生物または化学的分解に対して製品を安定化しうる。
【０００３】
医薬適用は、特に、可溶性オリゴマー含量の制御を要求する。多くの医薬品では、ポリマーは好ましくは不溶性である。可溶性成分は、「不純物」または望ましくない成分と見なされうる。ICHガイドラインは、大量の活性医薬品中のかかる不純物のレベルを管理するために確立された（ICH, 1999年11月、CPMP/ICH/2737/99;Federal Register, 65, No.130, 2000年７月、45085. ICH, 1997年７月、CPMP/ICH/283/95;Federal Register, 62, No.247, 1977年12月、67377）。重合条件の変更は、一般に、可溶性ポリマーのレベルを制御するために使用される（Buchholz,F.L.およびN.A. Peppas（編）、SuperabsorbentPolymers: Science and Technology, American Chemical Society, Washington, DC(1994), p. 27）。可溶性ポリマーはまた、反応後処理の間に発生しうる。ポリマーヒドロゲルは、剪断感受性であり、熱分解に供される。精製および乾燥処理は、高分子量ポリマー鎖を破壊し得、生成物中のオリゴマー濃度が増大する。
【０００４】
多くのポリマーヒドロゲルは、所定のレベルの含水量で粘着相を経験する。この相の間、ポリマー粒子は互いにおよび設備表面に付着する。これは、ヒドロゲルの乾燥を特に難題にしうる。機械的撹拌を使用する乾燥器では、粘着相のヒドロゲルは、羽根車、タービンおよび末端封着アセンブリに歪みおよび損傷を引き起こしうる。かかるドライヤーのモーターおよびギアボックスは適切に頑丈である必要があり、これは資金および運転コストに反映される。
【０００５】
あるいは、粘着相を避ける試みがなされている。乾燥生成物は、乾燥器フィードの含水量を低下させるように戻し混合されうる。しかし、必要とされる設備のサイズは対応して増大する。さらに、これは、非常に低い含水量で粘着性である材料、または乾燥工程の開始時に非常に湿り気が高い材料には適さない。他の方法は、共沸混合物形成溶剤または生成物の表面の湿り気に影響する薬剤等の乾燥を補助する添加剤を使用する。しかし、メタノールまたはイソプロパノール等の添加剤および有機溶媒の使用は、薬物純度に有害であり、一般に生産コストを増大させうる。
【０００６】
ポリマーヒドロゲルの乾燥は、いくつかのポリマーヒドロゲルが調製される雰囲気に感受性である（特にそれらが湿っている場合）ためにさらに複雑化されうる。例えば、いくつかの湿潤ポリマーヒドロゲルは熱処理の際に望ましくない酸化に曝されうる。乾燥雰囲気の制御は製造のコストに加算される。従って、乾燥雰囲気の制御を必要性を回避する処理が所望される。
【０００７】
ポリマーヒドロゲル製造のさらなる局面は、しばしば、製品の膨潤度の制御を含む。膨潤度は、制御条件下でポリマーにより吸収される標準溶液の量を測定し、ポリマーにおける架橋の程度の一般的な尺度である（Buchholz, F.L., Chemistry and Industry, 56 (1999)）。他の因子もまた膨潤度を決定するのに重要でありうる（例えば、モノマーの濃度、Mathur, A.M.ら、Journal of Controlled Release 54: 177 (1998);またはゲル化の間の気体または蒸気の存在、Chen, J.ら、J.Biomed.Mater.Res.44:53 (1999)）。膨潤度はまた、製品の形態により影響されうる。形態は、乾燥の多くのタイプに関与するような熱処理により影響されうる（例えば、Sperling, L.H., Introduction to Physical Polymer Science(John Wiley & Sons, Inc., New York, (1992))）。
【０００８】
製造コストを減少させるために既存の製造技術を単純化する必要がある。製造者は、有機溶媒または不必要な添加剤を使用せず、高製品スループットを有し、高純度基準を維持し、所望される物理的および化学的なポリマー特徴を維持する処理を必要とする。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、ポリマーヒドロゲルの精製および乾燥方法に関する。本発明は、部分的には、ポリマーヒドロゲルの迅速な乾燥が長期の熱処理により引き起こされる容認できないレベルの可溶性オリゴマーの問題を排除しうるという発見に基づく。迅速な乾燥技術は、製品の質の損失なしに可能であると以前に考えられていたよりも多くの水を含有するヒドロゲルを乾燥させることが可能である。さらに、ポリマーヒドロゲルおよび大量の水を含有するスラリーが噴霧乾燥され、その噴霧乾燥が最小のオリゴマー形成のみを伴って行われうることが発見された。
【００１０】
ポリマーヒドロゲルの噴霧乾燥は、以前から知られていた乾燥技術を越える多くの利点を有する。噴霧乾燥は、ヒドロゲル粒子が粘着状態を通過する場合にそれらの適切な分離を提供し、乾燥レジメ（regime）に関連する凝集の問題を解決する。凝集を減少させることにより、噴霧乾燥は、乾燥ポリマーヒドロゲルのサイズ減少処理の必要性を減少させる。
【００１１】
さらに、噴霧乾燥は、高価であり、処理および廃棄物処分の難題が存在する有機溶媒に頼ることなしでは以前には利用可能でなかった精製選択肢の使用を可能にする。大量の水を含有するスラリーは本発明を用いて噴霧乾燥されうるので、ヒドロゲルの水洗浄の反復は、望ましくない不純物を除去するために使用されうる。噴霧乾燥は、長期の熱処理から生じる問題を解決する。過剰の水を除去するために長い乾燥時間は必要とされず、揮発性の有機溶媒を使用することにより乾燥時間を短縮する必要はない。
【００１２】
噴霧乾燥は、粘着相を通過する剪断脆弱ポリマーヒドロゲルの損傷を回避する。従来の熱乾燥は、しばしば、粘着相の間に脆弱ヒドロゲルを損傷し、可溶性オリゴマー形成を生じる。噴霧乾燥はまた、改善された粒子サイズ制御を可能にする。
【００１３】
さらに、本発明の方法は、連続処理ユニットを可能にし、高スループットを達成し、低い運転および資金コストを有する。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、ポリマーヒドロゲルを精製および乾燥させる方法に関する。上記方法は、（ａ）生じるヒドロゲルおよび洗浄水媒体を含有するスラリーの測定される伝導率が約５mS/cm未満になるまで、および／または生じるスラリーにモノマー、オリゴマーおよび他の不純物が実質的に存在しなくなるまで、ポリマーヒドロゲルを水洗浄媒体で洗浄する工程および（ｂ）得られたスラリーを噴霧乾燥させる工程を含む。本発明の方法は、水洗浄の反復および／または有意な濃度の水での水洗浄を可能にする。なぜなら、噴霧乾燥の使用は、得られるスラリーの含水量を、望ましくないオリゴマー形成なしで可能であると以前に考えられていたよりも高いことを可能にするからである。好ましくは、水洗浄媒体は他の溶媒を含有しない。飲用水または精製水等の水を洗浄媒体として用いて、より高価であり、処理および処分コストを加算し、環境に望ましくない有機溶媒の使用を回避する。増加した精製選択肢に加えて、噴霧乾燥ポリマーヒドロゲルは、しばしば、乾燥後の粒子サイズ減少の必要性を排除する利点を有する。
【００１５】
本明細書中で使用される用語「スラリー」は、ポリマーヒドロゲルおよび水を含有する混合物をいう。ヒドロゲルは、濾過ケーク(cake)（例えば、湿潤濾過ケーク）またはスラリー（例えば、ポンプ可能（pumpable）なスラリー）として洗浄工程に添加されうる。ヒドロゲルは、重力、ポンプ、圧力、吸引、または他の機械的動作（例えば、スクリューまたはベルトによる）により洗浄工程に移されうる。ヒドロゲルがポンプ可能なスラリーとして移される場合、スラリーは、好ましくは、約２〜約20重量％の乾燥固形分を有する。剪断による粒子摩擦を最小化する輸送機構を使用することが一般に好ましい。噴霧乾燥工程への進入の際に、スラリーは、ノズルを詰まらせることなく微粒化されるように十分に希釈され、非粘稠性でなければならない。これらのパラメータは、以下でより詳細に考察される。
【００１６】
本明細書中で使用される用語「ポリマーヒドロゲル」は、材料の構造付近または構造内に水を保持しうる重合体材料をいう。ポリマー材料は、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれであってもよい。本発明のポリマーは、架橋剤で架橋されてもよいし、されなくてもよい。
【００１７】
ポリマーヒドロゲルの特徴的な定義は、相当な圧力下でさえも水を保持する材料の能力である。一般に、ヒドロゲルは、膨潤可能であるが、実質的には水溶解性ではない。最終重合状態の分子量；塩形態のイオン化の程度を含む、構成モノマー基の化学的特徴；およびポリマー鎖上の置換基の化学的特徴は、全てポリマーの水を保持する能力に影響しうる。ポリマー鎖上の構成モノマー基または置換基は、ポリマーの水保持能力に影響する。これらの構造の親水性特徴は、少なくとも部分的には、ポリマーヒドロゲルの水保持能力を決定しうる。本発明は、粘着相を経験するポリマーヒドロゲルで特に有用性を有する。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「粘着相」は、ポリマーヒドロゲルが自己接着する状態または条件をいう。
【００１９】
特許請求の範囲に記載の本発明において使用するためのポリマーヒドロゲルは、有機ポリマーでありうる。ポリマーは、例えば、工業ポリマー（例えば、イオン交換に使用するため）、吸収ポリマー（例えば、使い捨ておむつに使用するため）、農業化学、または、好ましくは、医薬ポリマーを含みうる。
【００２０】
本発明の一局面では、ポリマーヒドロゲルは、式
【化１】
2005505652.tif 000002
式中、ｎは整数であり、各Ｒは、独立して、Ｈまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素数を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素数を有する、エチルアミノ等）またはアリール（例えば、フェニル）基である、
を有する繰り返し単位、またはそのコポリマーにより特徴づけられる。
【００２１】
第２の局面では、ポリマーヒドロゲルは、式
【化２】
2005505652.tif 000003
式中、ｎは整数であり、各Ｒは、独立して、Ｈまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素数を有する、エチルアミノ等）またはアリール（例えば、フェニル）基であり、各Ｘ-は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
を有する繰り返し単位、またはそのコポリマーにより特徴づけられる。
【００２２】
本発明の第２の局面によるコポリマーヒドロゲルの一例は、式
【化３】
2005505652.tif 000004
式中、ｎは整数であり、各Ｒは、独立して、Ｈまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素数を有する、エチルアミノ等）またはアリール基（例えば、フェニル）であり、各Ｘ-は、交換可能に負に荷電された対イオンである、
を有する第１の繰り返し単位により特徴づけられ；式
【化４】
2005505652.tif 000005
式中、各ｎは独立して整数であり、各Ｒは、独立して、Ｈまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミノ等）またはアリール基（例えば、フェニル）である、
を有する第２の繰り返し単位によりさらに特徴づけられる。
【００２３】
第４の局面では、ポリマーヒドロゲルは、式
【化５】
2005505652.tif 000006
式中、ｎは整数であり、ＲはＨまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミノ等）またはアリール基（例えば、フェニル）である、
を有する繰り返し単位、またはそのコポリマーにより特徴づけられる。
【００２４】
本発明の第２の局面によるコポリマーヒドロゲルの一例は、式
【化６】
2005505652.tif 000007
式中、ｎは整数であり、ＲはＨまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミノ等）またはアリール基（例えば、フェニル）である、
を有する第１の繰り返し単位により特徴づけられ；式
【化７】
2005505652.tif 000008
式中、各ｎは、独立して、整数であり、ＲはＨまたは低級アルキル（例えば、１〜５炭素原子を有する）、アルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミン等）またはアリール基（例えば、フェニル）である、
を有する第２の繰り返し単位によりさらに特徴づけられる。
【００２５】
第５の局面では、ポリマーヒドロゲルは、式
【化８】
2005505652.tif 000009
式中、ｎは整数であり、各R1およびR2は、独立して、Ｈまたは低級アルキル（例えば、１〜５の炭素原子を有する）、およびアルキルアミノ（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミノ等）またはアリール基（例えば、フェニル）であり、各X-は、交換可能な負に荷電した対イオンである、
を有する繰り返し単位、またはそのコポリマーにより特徴づけられる。
【００２６】
本発明の第５の局面による１つの好ましいポリマーヒドロゲルでは、少なくとも１つのＲ基が水素基である。
【００２７】
第６の局面では、ポリマーヒドロゲルは、式
【化９】
2005505652.tif 000010
式中、ｎは整数であり、各R1およびR2は、独立して、Ｈ、１〜20の炭素原子を含むアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミノ等）、または１〜12原子を含むアリール基（例えば、フェニル）である、
を有する繰り返し単位、またはそのコポリマーにより特徴づけられる。
【００２８】
第７の局面では、ポリマーヒドロゲルは、式
【化１０】
2005505652.tif 000011
式中、ｎは整数であり、各R1、R2およびR3は、独立して、Ｈ、１〜20の炭素原子を含むアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、１〜５の炭素原子を有する、エチルアミノ等）、または１〜12の原子を含むアリール基（例えば、フェニル）であり、各X-は交換可能な負に荷電した対イオンである、
を有する繰り返し単位およびそのコポリマーにより特徴づけられる。
【００２９】
負に荷電した対イオンは有機イオン、無機イオンまたはその組み合わせでありうる。本発明における使用に適切な無機イオンとしては、ハロゲン化物（特に塩化物）、リン酸、亜リン酸、炭酸、炭酸水素、硫酸、硫酸水素、水酸化物、硝酸、ペルオキソ硫酸、亜硝酸、および硫化物が挙げられる。適切な有機イオンとしては、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、クエン酸二水素、クエン酸水素、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびコール酸が挙げられる。ポリマー塩は、好ましくは、塩酸塩であり、例えば、塩がポリマーの重量に基づいて約４％〜30％の量で存在するポリマーの低級塩または還元塩形態が含まれうる。別の例は、セベラマーであり、これは、約40％のアミノ基が塩酸塩（ポリマーの約18重量％が塩化物である）としてプロトン化されている塩として保存され、投与される。別の例は、ポリマーの約4.0重量％〜約12.0重量％が塩素アニオンであるポリ（塩酸アリルアミン）等の、ポリ（アリルアミン）のアミン基の約9.0％〜約27.0％がプロトン化されているポリ（アリルアミン）である。
【００３０】
好ましいポリマーヒドロゲルは、上記に示した構造を有する。ポリマーは、ある場合には重合の間に反応混合物に架橋剤を添加することにより、好ましくは架橋される。適切な架橋剤の例は、ジアクリレートおよびジメタクリレート（例えば、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、プロピレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート）、メチレンビスアクリルアミド、メチレンビスメタクリルアミド、エチレンビスアクリルアミド、エピクロロヒドリン、トルエンジイソシアネート、エチレンビスメタクリルアミド、エチリデンビスアクリルアミド、ジビニルベンゼン、ビスフェノールＡジメタクリレート、ビスフェノールＡジアクリレート、1,4ブタンジオールジグリシジルエーテル、1,2エタンジオールジグリシジルエーテル、1,3-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロエタン、1,3-ジブロモプロパン、1,2-ジブロモエタン、スクシニルジクロリド、ジメチルスクシネート、アクリロイルクロリド、またはピロメリティックジアンヒドリドである。架橋剤の量は、典型的には、架橋剤およびモノマーの合わせた重量に基づいて、約0.5〜約75重量％であり、好ましくは、約１〜約25重量％である。別の態様では、架橋剤は、約２〜約20重量％存在する。
【００３１】
ある場合には、ポリマーは、重合後に架橋される。かかる架橋を得るための１つの方法は、エピクロロヒドリン、スクシニルジクロリド、ビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、ピロメリティックジアンヒドリド、トルエンジイソシアネート、およびエチレンジアミン等の二官能性クロスリンカーとのポリマーの反応を含む。
【００３２】
特に、本発明は、架橋ポリ（塩酸アリルアミン）について有用である。より好ましいのは、エピクロロヒドリン架橋ポリ（塩酸アリルアミン）である。このポリマーヒドロゲルは式
【化１１】
2005505652.tif 000012
式中、ａおよびｂは第一級アミン基の数で、ａ＋ｂは約９であり、ｃは架橋基の数でｃは約１であり、ｎはプロトン化アミンの割合では約０．４であり、ｍは整数である。このポリマーはセベラマーと呼ばれ、商品名Renagel(登録商標)で販売されている。別の好ましいポリマーは、コレセベラム(colesevelam)であり、商品名Welchol（登録商標）で販売されている。該ポリマーは、デシルブロミドおよびトリメチルアンモニウムヘキシルブロミドでアルキル化されたエピクロロヒドリン架橋ポリ（アリルアミン）である、
を有する繰り返し単位により特徴づけられる。
【００３３】
本明細書で使用される用語「不純物」は、ヒドロゲルとともに存在する望ましくない粒子、化合物、元素、イオン、分子、原料またはこれらの組み合わせをいう。不純物としては、ポリマーヒドロゲルが生成される化学反応の結果、ヒドロゲルとともに存在する原料が挙げられ得る。不純物としては、未反応の化学反応体、部分的に反応した化学反応体、化学反応副産物、化学反応中に存在するが該反応には関与しない物質、および不注意または意図的に化学反応の生成物に添加される物質が挙げられ得る。不純物の例としては、モノマー、オリゴマー、塩および溶媒が挙げられる。一般に、不純物は、水溶性であり、および／または洗浄水媒体により除去され得る。
【００３４】
本明細書で使用される用語「洗浄水媒体」は、ヒドロゲルから不純物を除去するために使用される水をいう。ヒドロゲルに添加される洗浄水媒体は、リサイクル水、新鮮水、飲用水、または好ましくは脱イオン水であり得る。洗浄水媒体は、好ましくは、実質的な量の不純物、好ましくは、未反応モノマー、架橋剤、オリゴマー、および／または他の可溶性物質の少なくとも約95％を除去するのに充分な量でヒドロゲルに添加される。例えば、洗浄水媒体は、少なくとも約80重量％の水、好ましくは少なくとも約90重量％の水、より好ましくは少なくとも約95重量％の水、さらにより好ましくは少なくとも約98重量％の水を含む混合物をもたらすような量でヒドロゲルに添加され得る。
【００３５】
本明細書で使用される用語「伝導率」は、ポリマーヒドロゲルおよび洗浄水媒体を含有するスラリー中の電流の通り易さの目安をいい、スラリー中の不純物の濃度の指標である。許容され得る不純物濃度は、通常、ポリマーヒドロゲルの意図される用途により選択される。医薬グレードのポリマーヒドロゲル生成物の製造の場合、伝導率の限度は一般にかなり低い。必要とされる生成物純度を達成するためには反復洗浄が必要であり得る。本発明の１つの利点は、迅速乾燥技術の使用により、精製スラリーの水分量がこれまで可能とされていたよりも高いことが許容されるため、反復水洗が可能であるということである。
【００３６】
好ましくは、噴霧乾燥前のスラリーの伝導率は約５mS/cm未満である。より好ましくは、伝導率は約0.5mS/cm未満である。さらに好ましくは、伝導率は約0.05 mS/cm未満である。
【００３７】
本発明の一態様において、該方法は、(a)ポリマーヒドロゲルおよび洗浄水媒体を含有するスラリーの測定される伝導率が約５mS/cm未満になる、および／またはスラリーが実質的にモノマー、オリゴマーおよび他の不純物の非存在下になるまで、該ポリマーヒドロゲルを該洗浄水媒体で洗浄する工程、ならびに(b)得られたスラリーを、連続処理の一部として噴霧乾燥する工程を含む。連続処理は、バッチ処理および半バッチ処理よりも多くの利点を有する。連続処理は、一般に、数ある利点の中でも、より高処理能、より低い資本設備費、およびより低い人件費を有する。本発明の１つの利点は、ポリマーヒドロゲルを精製および乾燥する方法が、連続処理にうってつけであるということである。あるいはまた、洗浄工程はバッチ処理または半連続処理で行なわれてもよい。洗浄工程は、並行的または向流的に行なわれ得るが、好ましくは向流的に行なわれ得る。
【００３８】
洗浄水媒体は、液体または蒸気であり得る。好ましくは、本発明で使用される洗浄水媒体は約０°〜100℃の間の温度の液体である。より好ましくは、洗浄水媒体は、約５°〜90℃の間、より好ましくは約10°〜80℃の間の温度、例えば室温の液体である。洗浄水媒体の温度は、一部、不純物の物理的および化学的性質により、および一部、ポリマーヒドロゲルの物理的および化学的性質により選択される。したがって、温度は、ヒドロゲルを分解または変化させずに不純物の溶解性を最適化するように選択される。
【００３９】
本発明の別の態様において、該方法は、(a)ポリマーヒドロゲルを洗浄する工程、(b)ポリマーヒドロゲルおよび水を含むスラリーを噴霧乾燥する前のある時点でポリマーヒドロゲルを洗浄水媒体から、またはヒドロゲルから洗浄水媒体をデカントする工程、ならびに(c)得られたスラリーを噴霧乾燥する工程を含む。好ましくは、スラリーを噴霧乾燥する前に、少なくとも１回、ポリマーヒドロゲルを洗浄水媒体からデカントする。ポリマーヒドロゲルは、任意の数の市販の処理装置を用いて洗浄水媒体から分離され得る。ポリマーヒドロゲルからの洗浄水媒体のデカントに許容され得る装置としては、特に、重力沈降連続向流デカンテーション装置、連続フィルター、バッチフィルター、バッチデカントシステム、および遠心分離が挙げられる。ヒドロゲルからの洗浄水媒体のデカントは、連続的、半連続的に作動する装置を用いて、またはバッチ処理として行なわれ得る。連続的に作動する装置が好ましい。連続的に作動する装置は、高処理量ならびに低い作業費および資本費を含む多くの効率のよさを提供する。一態様では、ヒドロゲルから洗浄水媒体を分離するために遠心分離機が使用される。許容され得る遠心分離機としては、ソリッドボール(solidbowl)遠心分離機を含む、沈降遠心分離機および遠心フィルターが挙げられる。好ましい態様では、ヒドロゲルから洗浄水媒体をデカント／分離するためにベルトフィルターが使用される。好ましくは、Pannevis RTベルトフィルターを用いてヒドロゲルから洗浄水媒体を分離する。好ましくは、ベルトフィルターを用い、ベルト速度を約1.7cm/sとし、供給速度を約98kg/hとし、ケーク深度を約25〜35mmとし、洗浄媒体速度を62L/hとして、３段階向流洗浄をポリマーヒドロゲルに適用する。
【００４０】
スラリーは、噴霧乾燥機に直接輸送することができ、または適宜さらに希釈することもできる。本発明の別の態様において、該方法は、(a)ポリマーヒドロゲルを洗浄する工程、(b)噴霧乾燥前にポリマーヒドロゲルを水に分散させる工程、ならびに(c)得られたスラリーを噴霧乾燥する工程を含む。噴霧乾燥前に、さらにポリマーヒドロゲルを水に分散させることにより、得られる混合物は容易に噴霧乾燥機に搬送され得る。ポリマーヒドロゲルを水に分散させると、精製スラリーの供給強度が所望のレベルまで低下する。ポリマーヒドロゲルスラリーの供給強度は、好ましくは、ポリマーがコレセベラムである場合は約２〜約12重量％固形分の間であり、ポリマーがセベラマーである場合は約２〜約４重量％固形分の間である。あるいはまた、スラリーの粘度を制御することが望ましい場合がある。例えば、これは、噴霧乾燥機への供給ノズルへの背圧の測定に応じてスラリーの水分量を変化させることにより達成され得る。例えば、直径0.7〜0.9mmのノズルの背圧は、約３重量％固形分のスラリーを約60リットル／時で供給する場合、10〜60バール（ゲージ）の範囲である。ポリマーヒドロゲルは、乾燥前に、混合および磨砕を含む、多くの技術のいずれかを用いて水に分散させ得る。あるいはまた、ヒドロゲルは、洗浄前に、ほぼ微粒子サイズまで磨砕され得る。好ましくは、ミル装置を用いてポリマーヒドロゲルを水に分散させ得る。ミル装置は、分散機、コロイドミル、ホモジナイザー、磨砕機、流体エネルギー装置、ジェットミル、およびミキサーを含む、多くの装置から選択され得る。好ましくは、ミル装置は分散機、コロイドミルまたはホモジナイザーから選択され得る。より好ましくは、連続作動ミルは、分散機、コロイドミルまたはホモジナイザーから選択され得る。さらに好ましくは、ミル装置はインライン分散機である。インライン分散機は、後の噴霧乾燥のために充分なポリマーヒドロゲルの分散を提供し、連続作動を可能にする。好ましくは、ポリマーヒドロゲルを、乾燥前に、湿潤ヒドロゲルが約150〜約500μmの粒径を有するように水に分散させる。好ましくは、2mmのステータースロットを用い、所望の粒径を達成するよう調整された一回モード(oncethrough mode)で作動させるYstral 3 Stage Disperserを用いてポリマーヒドロゲルを水に分散させる。
【００４１】
本発明の別の態様では、該方法は、ノズルを通して、または回転式分散機を通してスラリーを乾燥容器に散布することによりスラリーを噴霧乾燥する工程をさらに含む。乾燥容器にスラリーを散布するための好ましい装置はノズルである。ノズルは、圧力ノズルまたは二液ノズルであり得る。好ましくは、圧力ノズルを使用する。
【００４２】
本発明の別の態様では、スラリーの含水量は、噴霧乾燥前に調整される。含水量は、得られるスラリーの粘度が、混合物が噴霧乾燥され得るのに充分低くなるように、またはポリマーヒドロゲルが水中に充分分散されるように調整される。ポリマー重量の水の重量に対するこのましい比は、約0.2未満、好ましくは約0.1未満、より好ましくは約0.05未満である。
【００４３】
好ましくは、乾燥容器に散布されるスラリーの供給圧力は約15バール（ゲージ）より大きい。より好ましくは、乾燥容器に散布されるスラリーの供給圧力は約18〜40バール（ゲージ）の間である。供給温度は、生成物特異的であり、ポリマーの性質に一部依存し、また必要な乾燥程度にも依存する。供給温度は、ヒドロゲルのガラス転移温度未満となるように、かつ該ゲルを熱分解しないように選択されるべきである。好ましくは、乾燥容器に散布されるスラリーの供給温度は約10℃〜100℃の間である。より好ましくは、乾燥容器に散布されるスラリーの供給温度は約15℃〜80℃の間、例えば室温である。好ましくは、乾燥容器への気体投入温度は約100℃〜400℃の間である。より好ましくは、乾燥容器への気体投入温度は約150℃〜350℃の間である。好ましくは、乾燥容器にスラリーを散布するために使用されるノズルのサイズは直径0.7mmよりも大きい。より好ましくは、乾燥容器にスラリーを散布するために使用されるノズルのサイズは直径0.9mmよりも大きい。好ましくは、Schlick Kreisl-Nebelduese Model121噴霧ノズルを使用する。
【００４４】
乾燥容器は、乾燥する具体的なポリマーヒドロゲルに一部依存して、および容器に供給される精製スラリーの含水量にも一部依存して、任意のサイズまたは形状であり得る。好ましい乾燥容器は、直径約１〜２ｍおよび高さ約５〜10ｍのシリンダー状チャンバである。好ましい乾燥容器は、直径約２ｍおよび高さ約８ｍのシリンダー状チャンバである。好ましい容器としては、Niro Tall Form Dryer TFD 20が挙げられる。
【００４５】
本発明の別の態様では、該方法は、空気雰囲気などの乾燥媒体内へのポリマーヒドロゲルの噴霧乾燥工程を含む。乾燥容器雰囲気の空気は、密閉または開放ループ系において交換されてもよい。好ましくは、開放ループ空気交換系を使用する。空気雰囲気は、乾燥容器内への空気の投入前に、内部の水蒸気の量を調整することにより湿気条件としてもよい。好ましくは、使用される空気は、乾燥容器内への空気の投入前に、湿気条件としない。
【００４６】
本明細書で使用される用語「乾燥媒体」は、乾燥容器の雰囲気をいう。雰囲気の組成としては、含水または非含水空気、窒素などの不活性ガスまたはその組み合わせが挙げられる。乾燥媒体の温度は、処理原料の種類およびその最終水分量に依存し得る。
【００４７】
本発明の別の態様では、該方法は、噴霧乾燥されたポリマーヒドロゲルの最終含水量を、例えば、プレート乾燥機により調整するさらなる工程をさらに含む。しばしば、乾燥工程における処理条件は、正確および／または一定に制御し得ない。その結果、該方法の乾燥工程において存在するポリマーヒドロゲルは、最終ポリマーヒドロゲル生成物に所望されるよりも多いか少ない水分を含む。湿度制御されたプレート乾燥機の使用は、粘着相を通過させずにポリマーヒドロゲルの再水和の制御を可能にすることがさらに見出されている。これは、凝集度が大きく低減されるため、より大きな生成物均一性を与え、下流粒子径縮小手段の削除を可能にする。また、乾燥工程において存在するポリマーヒドロゲルのさらなる熱処理が望ましい場合がある。プレート乾燥機は、必要なさらなる熱処理をもたらし得る。ポリマーの熱履歴はその物性に反映され得るため、制御された温度での少ない滞留時間の散布を提供する方法が好ましい。プレート乾燥機はまた、生成物の衝突を回避し得る。プレート乾燥機の使用は、他の種類の熱処理の間に起こるものなどの凝集のために必要とされる下流粒子径縮小手段の削除をさらに可能にする。プレート乾燥機は、連続、半連続またはバッチ様式で作動され得る。好ましくは、プレート乾燥機は、連続様式で作動される。プレート乾燥機は、湿度制御を伴って、または湿度制御なしでの熱処理に使用され得る。好ましくは、プレート乾燥機内の湿度制御は、ポリマーヒドロゲルを所望の水分量まで水和または脱水するために使用される。より好ましくは、プレート乾燥機内の乾燥媒体は、少なくともいくらかの水分量を有する。さらにより好ましくは、乾燥機内の乾燥媒体は空気である。さらにより好ましくは、乾燥機内の乾燥媒体は、約10％より高い相対湿度の空気である。温度は、粘着相を回避するように選択され得る。一般に、温度は０℃より高い。より好ましくは、温度はおおよそ室温より高い。さらにより好ましくは、温度は約100℃未満である。乾燥機内での原料の滞留時間は、処理対象の原料の種類、乾燥媒体の温度、および所望の最終水分量に依存する。好ましくは、滞留時間は24時間未満である。さらにより好ましくは、滞留時間は約５〜24時間の間である。好ましくは、より良好な熱伝導およびより低い気流により、KraussMaffeiプレート乾燥機を使用する。
【００４８】
本発明の一態様において、ポリマーヒドロゲルは、活性医薬成分として使用される有機ポリマーヒドロゲルである。本発明の方法は、活性医薬成分として使用される有機ポリマーヒドロゲルの調製のための使用に特に好適である。本発明およびこれに至った発見は、哺乳動物による摂取に必要とされる過度に厳格な純度を満たす有機ポリマーヒドロゲルを生成する、比較的低コストの処理を用いてこれらの原料を調製することを可能にする。
【００４９】
本発明の一態様において、乾燥される雰囲気に感受性であるポリマーヒドロゲルは、不活性ガス雰囲気中で噴霧乾燥される。本発明の別の態様において、架橋ポリ（アリルアミン）を含有する水洗スラリーが不活性ガス雰囲気中で噴霧乾燥される。湿潤架橋ポリ（アリルアミン）は、乾燥などの熱処中に存在する二酸化炭素と反応し得ることは公知である。したがって、実質的に二酸化炭素のない雰囲気、例えば窒素ガス中で乾燥させることが望ましい場合がある。
【００５０】
しかしながら、架橋ポリ（アリルアミン）の急速乾燥が二酸化炭素との反応を最小限にするという予想外の発見は、空気雰囲気中での乾燥を可能にする。具体的には、本発明の噴霧乾燥工程は、充分急速に、実質的に二酸化炭素とのポリマー反応なしで乾燥工程が空気中で制御され得るような条件下でなされ得る。したがって、好ましい態様では、架橋ポリ（アリルアミン）スラリーは空気雰囲気中で噴霧乾燥される。
【００５１】
特定の理論に拘束されることなく、急速乾燥は、架橋ポリ（アリルアミン）からの急速な水の排出をもたらす。架橋ポリ（アリルアミン）からの急速な水の排出は、二酸化炭素をポリマー表面との反応および後続の反応から妨げると考えられる。したがって、セベラマーなどの空気感受性ポリマーヒドロゲルの噴霧乾燥は、制御された乾燥雰囲気またはより高い資本費および作動費を必要とする密閉サイクル条件を用いることなくなされ得る。
【００５２】
実施例１
エピクロロヒドリン架橋ポリ（塩酸アリルアミン）（米国特許第5,969,090号明細書および同第5,900,475号明細書）の懸濁液を以下のようにして調製した。ポリ（塩酸アリルアミン）（50％w/w、426kg）を1000リットル容反応容器に投入し、水（200リットル）を添加した。水酸化ナトリウム溶液（32％ w/w、208kg）を添加した後、85リットルの水を加えた。混合物を１時間攪拌し、2500リットル反応器に濾過した。輸送ラインを水（217kg）でリンスし、アセトニトリル（1300リットル）を添加した。温度を40℃に調整し、エピクロロヒドリン（20kg）を添加した。混合物を40〜50℃で1.5時間攪拌し、次いで16時間加熱還流した。得られた生成物スラリーは、単離し、数回洗浄し得る。
【００５３】
実施例1a−デカンター遠心分離機を用いる粗製単離
粗製ゲル懸濁液を、9.5〜12.3リットル／分で、2500rpm〜3250rpmのボール速度および1.3〜10rpmの間の示差速度(differentialspeed)で、Alfa Laval CHNX 318 デカンター遠心分離機に供給した。排出されたゲルは、75〜82％の含水量を有した。
【００５４】
実施例1b−バスケット遠心分離機を用いる粗製単離
粗製ゲル懸濁液を、直径48インチのBroadbentT46 バスケット遠心分離機に供給し、5インチ厚のケークを得た。各負荷分をかき出し、72〜78％の残留水分レベルを有した。
【００５５】
実施例1c−ベルトフィルターを用いる粗製単離
粗製懸濁液を、Pannevis 0.2ｍ2のRT/GTベルトフィルターに供給し、３cm厚のケークを得、水分量79％のゲルを得た。
【００５６】
上記処理のいずれかからのゲルをUSP精製水に懸濁し、13〜27ms/cmの伝導率を得る。次いで、ゲルをいくつかの方法のうちの１つにおいて単離する。
【００５７】
実施例2a−洗浄ゲル単離およびデカンター遠心分離機を用いる洗浄
伝導率27ms/cmのゲル懸濁液を、250〜800リットル／時で、4500rpm〜5100rpmのボール速度および５〜25rpmの間の示差速度で、Westfalia CA 220デカンター遠心分離機に供給した。水洗を並行的に適用した（２〜８リットル／分）。得られたゲルは、86〜94％の間の水分レベルを有した。スラリーとして、および遠心分離機でのさらなる洗浄により濾液の伝導率を51μS/cmとした。
【００５８】
実施例2b−洗浄ゲル単離およびバスケット遠心分離機を用いる洗浄
伝導率17ms/cmのゲル懸濁液を、直径48インチのBroadbentT46 バスケット遠心分離機に供給し、5インチ厚のケークとし、バスケット上で水洗した（200リットル／時）。各負荷分をかき出し、スラリーとして、および遠心分離機でさらに洗浄し、＜１mS/cmの最終スラリー伝導率および91〜95％の残留水分レベルを得た。
【００５９】
実施例2c−洗浄ゲル単離および加圧バスケットを有する逆式(inverting)遠心分離機を用いる洗浄
伝導率17ms/cmのゲル懸濁液を、Heinkel HF 300逆式遠心分離機に５リットル／分で供給し、バスケットに窒素圧を負荷し、次いで水洗し、再度窒素圧を負荷し、排出した。ケークの残留水分量は92〜94％であった。
【００６０】
実施例2d−洗浄ゲル単離およびベルトフィルターを用いる洗浄
伝導率17ms/cmのゲル懸濁液を、Pannevis 0.2ｍ2のRT/GTベルトフィルターに供給し、11mm厚のケークを得た。２向流段階を用いて水洗を適用し、92〜95％の水分量のゲルを得た。
【００６１】
得られた生成物は、種々の方法において乾燥し得る。
【００６２】
実施例3a−噴霧乾燥によるゲルの乾燥
得られたゲルを水に添加し、ポンピング可能にして、2mmのステータースロットを有するYstral インライン分散機Z18500S/W3DGA-184/3 Pを850リットル／時で通過させた。260℃の入口温度および105℃の出口温度で約20バールにて0.9mm液体ノズルによりスラリーを噴霧乾燥させ、サイクロン内に生成物を回収した。得られた生成物は、３〜７％の残留水分レベルを有した。
【００６３】
実施例3b−溶媒の容量減少による、続いてハイシェアミキサーを用いた真空乾燥による乾燥ゲルの乾燥
湿ったゲルを2-プロパノール（IPA）に懸濁し、70％（IPA／水）に調整し、KraussMaffei 48垂直軸バスケット遠心分離機上で単離した。これにより、水分レベルが58％のゲルが得られた。生成物（27.2kg）をMortonFM-130真空乾燥機に負荷し、攪拌機の回転を80rpmで開始した。加熱ジャケット温度を80℃に設定し、真空ポンプ内を脱気することにより真空を55〜60トールに調整した。乾燥は、粘着相の発生まで継続し、この時点で乾燥機内の生成物温度および真空レベルを一定に上昇させ、攪拌機内のフラクチュエーション(fluctuation)を増大させた。主駆動軸攪拌機において動力誘導フラクチュエーションが14アンプを超えたら攪拌を停止し、真空ポンプ内の脱気を停止した。生成部中の水分レベルは9.5％であった。生成物を完全真空下で乾燥機内に約30分間放置し、乾燥機での乾燥を再度開始した。動力誘導フラクチュエーションは観察されなかった。この段階での水分レベルは6.4％であった。乾燥をさらに25分間継続し、生成物を排出した。
【００６４】
実施例3c−流動床によるゲルの乾燥
水湿潤ゲルを（9.88kg、残留水分97.2％）を、22リットルボウルを有するGlatt GPCG-5流動床乾燥機に投入した。乾燥機を29℃の入口温度で作動させ、２時間24分かけて78℃まで増加させた。空気流を150cfmとし、88分後に230cfmまで増加させ、約２時間後に300cfmまで増加させた。この時点で、粉末は凝集し、さらなる処理の前に砕かなければならなかった。この段階での生成物中の残留水分は43％であった。約60℃の入口温度および40℃の出口温度ならびに220〜160cfmの間の空気流での70分間のさならる乾燥後、３％の残留水分レベルの生成物を排出した。
【００６５】
実施例4a−実験室オーブン内での熱処理
噴霧乾燥ゲル（５ｇ）を15ml容のFalconチューブに密封し、65℃で68時間保存した。開始時の膨潤度は9.2であった。16時間後の膨潤度は7.5であり、合計68時間後、膨潤度は6.5であった。75℃のインキュベーションにより、砕くのが困難な非常に硬い塊の生成物を得た。
【００６６】
実施例4b−攪拌パン乾燥機を用いた熱処理および水分添加
噴霧乾燥ゲル（125kg、水分量3.9％）を、Eurovent 1.2m真空パン乾燥機に負荷した。ジャケット温度を60℃に設定し、水（2.8kg）を噴霧により添加した。生成物を、ときどき手で砕きながら約60℃でゆっくりと混合した。24時間後、膨潤度は7.3であり、水分量は5.5％であった。生成物を45℃未満まで冷却し、排出して126.8kgの生成物を得た。
【００６７】
実施例4c−List DTB6.3乾燥機を用いた熱処理
噴霧乾燥ゲル（1.3kg、3.9％残留水分）を、ListDT(B) 6.3乾燥機に負荷した。ユニットを密封し、ジャケット温度を80℃に設定した。攪拌機の回転を開始し、原料を５時間処理した。この間、膨潤度は9.3から7.2に低下した。
【００６８】
実施例4d−Wyssmont Turbo乾燥機を用いた熱処理および水分添加
噴霧乾燥ゲルをスクリューにより、10個のトレイを有するK10 Wyssmont Turbo乾燥機に供給した。チャンバ内の気体温度を約65℃に維持し、熱水中で起泡させることにより湿度を制御した。シェルフ(shelf)速度を最小に維持し、滞留時間を１パスあたり約８時間とした。60〜65℃で20〜25％相対湿度で13時間後、膨潤度は8.6から7.4に低下した。
【００６９】
実施例4e−プレート乾燥機を用いた熱処理および水分添加
シェルフ温度が60℃のKraussMaffei TT 12/8プレート乾燥機上部にスクリューフィーダーを載せた。熱水のカラム中で起泡させることにより湿度を制御した。供給速度を9.3〜11.75kg/hとした。ユニット内の３回パス後、膨潤度は8.8から7.7に低下し、残留水分は4.6から8.1％になった。
【００７０】
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
【国際公開パンフレット】
2005505652.tif 000013
2005505652.tif 000014
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【国際調査報告】
2005505652.tif 000043
2005505652.tif 000044
2005505652.tif 000045