(57)【要約】本発明は、片頭痛および関連した症状（吐き気、嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症など）を治療および／または予防する方法を記述し、この方法は、治療有効量の１種以上の抗片頭痛薬と１種以上の抗痙攣性誘導体を用いた共治療を含んで成る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
片頭痛の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の抗片頭痛薬と式（Ｉ）：
【化１】
2005518439.tif 000013
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時には、Ｒ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化２】
2005518439.tif 000014
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を用いた共治療を含んで成る方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物がトピラメートである請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記トピラメートの量を１日当たり約１０から約６５０ｍｇにする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記トピラメートの量を１日当たり約２５から約３２５ｍｇを１回または２回とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記抗片頭痛薬を抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、トリプタン、神経ペプチド拮抗薬およびリボフラビンから成る群から選択する請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記抗片頭痛薬を抗鬱薬、ベータブロッカーおよびトリプタンから成る群から選択する請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記抗片頭痛薬が抗鬱薬である請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記抗鬱薬が選択的セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬である請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記選択的セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬がベンラファキシンである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記抗鬱薬が選択的セロトニン再取込み阻害薬である請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記選択的セロトニン再取込み阻害薬がシタロプラムである請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記抗片頭痛薬がトリプタンである請求項６記載の方法。
【請求項１３】
前記トリプタンをスマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フラバトリプタンおよびアルモトリプタンから成る群から選択する請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
片頭痛の頭痛に伴う吐き気、光恐怖症または音声恐怖症の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、治療有効量の抗片頭痛薬と式（Ｉ）：
【化３】
2005518439.tif 000015
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時には、Ｒ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化４】
2005518439.tif 000016
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を用いた共治療を含んで成る方法。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物がトピラメートである請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記トピラメートの量を１日当たり約１０から約６５０ｍｇにする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記トピラメートの量を１日当たり約２５から約３２５ｍｇを１回または２回とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記抗片頭痛薬を抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、トリプタン、神経ペプチド拮抗薬およびリボフラビンから成る群から選択する請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
前記抗片頭痛薬を抗鬱薬、ベータブロッカーおよびトリプタンから成る群から選択する請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記抗片頭痛薬がトリプタンである請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記トリプタンをスマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フラバトリプタンおよびアルモトリプタンから成る群から選択する請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
片頭痛の予防を必要としている被験体におけるそれを予防する方法であって、治療有効量の抗片頭痛薬と式（Ｉ）：
【化５】
2005518439.tif 000017
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時には、Ｒ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【化６】
2005518439.tif 000018
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を用いた共治療を含んで成る方法。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）で表される化合物がトピラメートである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記トピラメートの量を１日当たり約１０から約６５０ｍｇにする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記トピラメートの量を１日当たり約２５から約３２５ｍｇを１回または２回とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記抗片頭痛薬を抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、トリプタン、神経ペプチド拮抗薬およびリボフラビンから成る群から選択する請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記抗片頭痛薬を抗鬱薬、ベータブロッカーおよびトリプタンから成る群から選択する請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記抗片頭痛薬がベータブロッカーである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記ベータブロッカーをプロプラノロールおよびナドロールから成る群から選択する請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記抗片頭痛薬がトリプタンである請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
前記トリプタンをスマトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フラバトリプタンおよびアルモトリプタンから成る群から選択する請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に対する相互参照】
【０００１】
本出願は、２００２年２月２６日付けで提出した仮米国出願６０／３５９，８９４（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、４から７２時間持続する中程度からひどい脈動性単側性頭痛が存在することで診断される慢性的で突発性で消耗性の臨床状態である。加うるに、その頭痛は時折一時的な感覚（光恐怖症および音声恐怖症）および／または胃腸（吐き気、嘔吐）障害を伴う。片頭痛の頭痛は前兆（ａｕｒａ）の有り無しで存在し得る。
【０００３】
前兆を伴わない片頭痛は、下記の判断基準を満たす発作が少なくとも５回であることで定義される：（ａ）頭痛の発作が４−７２時間持続することに加えて頭痛が下記の特徴：場所が単側であること、性質が脈動性であること、強さが中程度またはひどくて日々の生活の活動に直接的な影響を与えることそして階段を上るか或は同様な日常の動作によって悪化すること、の中の少なくとも２つを有すること、（ｂ）頭痛中に下記：吐き気および／または嘔吐、光恐怖症または音声恐怖症の中の少なくとも１つが起こること（非特許文献１）。
【０００４】
前兆を伴う片頭痛は下記の４特徴の中の少なくとも３つを伴う発作が少なくとも２回であることで定義される：（ａ）完全に可逆的な前兆症状が１回以上、（ｂ）４分間以上かけて徐々に進行する前兆症状が少なくとも１回または連続的に起こる症状が２回以上、（ｃ）６０分間以上持続する前兆症状がないこと、（ｄ）頭痛が前兆と約６０分以内の頭痛の間に無症状期を伴って前兆前、前兆と同時または前兆後に始まること（非特許文献１）。
【０００５】
片頭痛による頭痛を有する患者の病気症状は前兆を伴わない片頭痛（片頭痛患者の約７０％）および前兆を伴う片頭痛（約３０％）で表される。前兆を伴わない片頭痛はまた片頭痛としても知られており、それの平均的持続時間は典型的に約１８から２４時間である。痛みは一般に単側性であるが、発作中に別の側または両側になることもあり得る。前兆を伴う片頭痛は可視障害を伴う可能性があり、その前兆は一般に５−２０分かけて徐々に進行しそして持続期間は一般に６０分以内である。前兆を伴う片頭痛は前兆を伴わない発作を順次伴う可能性がある。前兆を伴う最も一般的形態の片頭痛は典型的な前兆を伴う片頭痛であり、これはまた古典的片頭痛としても知られる。頭痛の痛みは前兆が終了して６０分以内に始まる。他のあまり一般的ではない種類の片頭痛の頭痛も存在し、それには、これらに限定するものでないが、６０分以上持続する前兆症状を伴う前兆が長期になる片頭痛；頭痛を伴わない片頭痛前兆；前兆の開始が急な片頭痛；目眩、歩行困難および／または意識消失を伴い得る脳底動脈片頭痛；眼球麻痺、複視および下垂症を伴う眼筋麻痺性片頭痛；網膜性片頭痛；および片側不全麻痺または片麻痺を伴う家族性片麻痺性片頭痛が含まれる（非特許文献２）。
【０００６】
片頭痛の治療管理の薬理学的診療行為は下記の２つの一般的方策に分類分け可能である：痛みを軽減する予防的取り組みおよび治療と関連した症候学的または頓挫治療。
【０００７】
予防［ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）］治療の目的は、片頭痛発作の頻度を低くし、ひどさを低くしそして／または発作の持続時間を短くすることにある。片頭痛予防用治療薬には抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー（ｂｅｔａ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびセロトニン受容体拮抗薬が含まれる。そのような作用薬の多くはこれを片頭痛の予防で用いることは認可されていない（非特許文献２）。
【０００８】
臨床研究を基にして、抗鬱薬およびベータブロッカーの種類に入る特定の作用薬が最高の効力を示しかつ副作用の度合が最良であることが示されている。
【０００９】
片頭痛の予防で用いられる抗痙攣薬には、これらに限定するものでないが、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌのＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＡｂｂｏｔｔのＤＥＰＡＫＥＮＥ）、ジバルプロックスナトリウム（ＡｂｂｏｔｔのＤＥＰＡＫＯＴＥ）およびガバペンチン（Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）が含まれる。
【００１０】
片頭痛の予防で用いられる抗鬱薬には、これらに限定するものでないが、三環状抗鬱薬、例えばアミトリプチリン（ＳｃｈｅｒｉｎｇのＥＴＲＡＦＯＮ、ＩＣＮのＬＩＭＢＩＴＲＯＬ、ＢａｎｙｕのＴＲＹＰＴＡＮＯＬ，ＢａｙｅｒのＳＡＲＯＴＥＮ、ＲｏｃｈｅのＬＡＲＯＸＹＬ、Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＥＬＡＶＩＬおよびノーブランドの薬品）、ノルトリプチリン（ＮｏｖａｒｔｉｓのＰＡＭＥＬＯＲおよびノーブランドの薬品）、クロミプラミン（ＮｏｖａｒｔｉｓのＡＮＡＦＲＡＮＩＬおよびノーブランドの薬品）、イミプラミン（ＮｏｖａｒｔｉｓのＴＯＦＲＡＮＩＬおよびノーブランドの薬品）、ドキセピン（ＰｆｉｚｅｒのＳＩＮＥＱＵＡＮおよびノーブランドの薬品）；モノ−アミンオキシダーゼ阻害薬、例えばフェネルジン（Ｐａｒｋｅ−ＤａｖｉｓのＮＡＲＤＩＬ）；選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン（Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙのＰＲＯＺＡＣ、ＳＡＲＡＦＥＭおよびノーブランドの薬品）、フルボキサミン（ＳｏｌｖａｙのＬＵＶＯＸ）、シタロプラム（ＬｕｎｄｂｅｃｋのＣＩＰＲＡＭＩＬおよびＦｏｒｅｓｔのＣＥＬＥＸＡ）；および選択的セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばベンラファシン（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＥＦＦＥＸＯＲ  ＸＲ）などが含まれる。
【００１１】
片頭痛の予防で用いられるベータブロッカーには、これらに限定するものでないが、メトプロロール（Ａｓｔｒａ−ＺｅｎｅｃａのＴＯＰＲＯＬ−ＸＲ、ＮｏｖａｒｔｉｓのＬＯＰＲＥＳＳＯＲおよびノーブランドの薬品）、アテノロール（Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＴＥＮＯＲＭＩＮ、ＴＥＭＯＲＥＴＩＣおよびノーブランドの薬品）、プロプラノロール（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＩＮＤＥＲＡＬおよびノーブランドの薬品）、チモロール（Ｍｅｒｃｋ、ＳｈａｒｐおよびＤｏｈｍｅのＢＬＯＣＡＲＥＮ、ＦａｌｃｏｎのＴＩＭＯＬＯおよびノーブランドの薬品）およびナドロール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＭｏｎａｒｃｈのＣＯＲＧＡＲＤ／ＳＯＬＧＯＬ、ＤａｉｎｉｐｐｏｎのＮＡＤＩＣおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００１２】
片頭痛予防で用いられるカルシウムチャネル遮断薬には、これらに限定するものでないが、ベラパミル（ＫｎｏｌｌのＩＳＯＰＴＩＮ、ＳｃｈｗａｒｚのＶｅｒｅｌａｎ、ＳｅａｒｌｅのＣｏｖｅｒａおよびＣＡＬＡＮおよびノーブランドの薬品）、ロメリジン（Ｎｉｐｐｏｎ  ＯｒｇａｎｏｎのＴＥＲＲＡＮＡＳ）、フルナリジン（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａのＳＩＢＥＬＩＵＭ）、ジルチアゼム（Ｂｉｏｖａｉｌ  ＣＡＲＤＩＺＥＮおよびノーブランドの薬品）、ニモジピン（Ｂａｙｅｒ、ＮＩＭＯＴＯＰおよびＥＳＴＥＶＥ）、ズカプサイシン（Ｗｉｎｓｔｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＣｉｖａｍｉｄｅ）、およびドタリジン（Ｍｙｌａｎ／Ｆｅｒｒｅｒの）が含まれる。
【００１３】
片頭痛の予防で用いられる非ステロイド系抗炎症薬には、これらに限定するものでないが、ナプロキセン（Ｒｏｃｈｅ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｅｉｓのＮａｐｒｏｓｙｎおよびノーブランドの薬品）およびケトプロフェン（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＯＲＵＤＩＳおよびＯＲＵＶＡＩＬおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００１４】
片頭痛の予防で用いられるセロトニン受容体拮抗薬には、これらに限定するものでないが、ピゾチフェン（ＮｏｖａｒｔｉｓのＳＡＮＯＭＩＧＲＡＮ／ＰＩＺＯＴＹＬＩＮＥ）、メチセルジド（ＮｏｖａｒｔｉｓのＳＡＮＳＥＲＴ／ＤＥＳＥＲＩＬおよびノーブランドの薬品）、シプロヘプタジン（ＭｅｒｃｋのＰＥＲＩＡＣＴＩＮ）が含まれる。
【００１５】
片頭痛の頭痛を管理する時の頓挫療法（片頭痛発作の痛みおよび／または関連した症候の軽減）には、鎮痛薬および組み合わせ、抗嘔吐薬、麦角誘導体、非ステロイド系抗炎症薬およびトリプタンが含まれる。また、神経ペプチド拮抗薬も研究された（非特許文献２）。
【００１６】
片頭痛頓挫療法用の鎮痛薬および組み合わせ（他の薬剤、例えば抗嘔吐薬などとの組み合わせを包含）には、これらに限定するものでないが、アスピリン、アセトアミノフェン、パラセタモール、メペリジン、コデイン、ヒドロコドン、ＮｏｖａｒｔｉｓのＦＩＯＲＩＣＥＴまたはＦｏｒｅｓｔのＥＳＧＩＣまたはノーブランドの薬品（アセトアミノフェンとブタルビタールとカフェインの組み合わせ）、ＦＩＯＲＩＮＡＬまたはノーブランドの薬品（アスピリンとブタルビタールとカフェインの組み合わせ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＩＧＰＲＩＶまたはノーブランドの薬品（アスピリンとメトクロプロミドの組み合わせ；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＭＩＤＲＩＮ／ＭＩＤＲＩＤまたはノーブランドの薬品（アセトアミノフェンとジクロラルフェナゾンの組み合わせ；Ｃａｒｎｉｃｋ）、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＰＡＲＡＭＡＸまたはＤｏｌｏｒｇｉｅｔのＭＩＧＲＡＥＮＥＲＴＯＮまたはノーブランドの薬品（パラセタモールとメトクロプロミドの組み合わせ）、ＡｂｂｏｔｔのＶＩＣＯＤＩＮまたはノーブランドの薬品（アセトアミノフェンとヒドロコドンの組み合わせ）、ＳＴＡＤＯＬ  ＮＳ（ブトルファノールの鼻スプレー；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＬＯＮＡＲＩＤまたはＰｆｉｚｅｒのＭＩＧＲＡＬＥＶＥまたはノーブランドの薬品（パラセタモールとコデインの組み合わせ）が含まれる。
【００１７】
片頭痛頓挫療法用の抗嘔吐薬には、これらに限定するものでないが、メトクロプラミド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＢｅｅｃｈａｍのＭＡＸＯＬＯＮ、ＲｏｂｉｎのＲＥＧＬＡＮおよびノーブランドの薬品）、ドムペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａのＭＯＴＩＬＩＵＭおよびノーブランドの薬品）、プロクロルペラジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＢｅｅｃｈａｍのＣＯＭＰＡＺＩＮＥおよびノーブランドの薬品）およびプロメタジン（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＰＨＥＮＥＲＧＡＮ／ＭＥＰＥＲＧＡＮおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００１８】
片頭痛頓挫療法用の麦角誘導体には、これらに限定するものでないが、ジヒドロエルゴタミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＤＨＥ−４５、ＭＩＧＲＡＮＡＬ鼻スプレー）、エルゴタミン（Ｌｏｔｕｓ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌのＥＲＧＯＭＡＲおよびノーブランドの薬品）およびエルゴタミンとカフェインの組み合わせ（ＮｏｖａｒｔｉｓのＣＡＦＥＲＧＯＴ、ＯｒｇａｎｏｎのＷＩＧＲＡＩＮＥおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００１９】
片頭痛頓挫療法用の非ステロイド系抗炎症薬には、これらに限定するものでないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック（ＮｏｖａｒｔｉｓのＶＯＬＴＡＲＥＮおよびノーブランドの薬品）、ナプロキセン（ＲｏｃｈｅのＮＡＰＲＯＳＹＮおよびノーブランドの薬品）およびケトプロフェン（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＯＲＵＤＩＳおよびＯＲＵＶＡＩＬおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００２０】
片頭痛頓挫療法用のトリプタンには、これらに限定するものでないが、スマトリプタン（ＩＭＩＴＲＥＸ／ＩＭＩＧＲＡＮ、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ナラトリプタン（Ｇｌａｘｏ  ＷｅｌｌｃｏｍｅのＡＭＥＲＧＥ）、リザトリプタン（ＭｅｒｃｋのＭＡＸＡＬＴ）、ゾルミトリプタン（Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＺＯＭＩＧ）、エレトリプタン（ＰｆｉｚｅｒのＲＥＬＰＡＸ）、フラバトリプタン（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｅｌａｎ／ＭｅｎａｒｉｎｉのＭＩＧＵＡＲＤ）およびアルモトリプタン（ＰｈａｒｍａｃｉａのＡＸＥＲＴ）が含まれる。
【００２１】
片頭痛の予防ばかりでなく頓挫治療で用いるに有用であり得る神経ペプチド拮抗薬には、これらに限定するものでないが、下記の作用薬が含まれる：カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＢＩＢＮ  ４０９６）および薬物であるＰ拮抗薬、例えばダピタント（ＡｖｅｎｔｉｓのＥＲＩＳＰＡＮＴ）、ラネピタント（ＬｉｌｌｙのＬＹ−３０３８７０）およびＦｕｊｉｓａｗａのＦＫ−８８８。
【００２２】
片頭痛予防治療用薬剤は毎日服用する必要がありかつ多くは望まれない副作用を伴う。例えば、メチセルジドを用いると後腹膜線維化症の危険がある。非ステロイド系抗炎症薬では、これが有効であるには投薬量を多くする必要があり、これが欠点である。三環状抗鬱薬は複数の副作用を伴い、そのような副作用には鎮静、体重上昇および抗コリン作用が含まれ、それには、口の乾き、かすみ目、便秘、認識機能障害および尿閉が含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害薬はしばしば副作用を伴い、そのような副作用には、起立性低血圧、高血圧性クリーゼ、体重上昇、不眠症および性的機能不全が含まれる。選択的セロトニン再取込み阻害薬の副作用には、吐き気、下痢、便秘、睡眠障害、性的機能障害および不安症およびセロトニン症候群の危険性が含まれる。ベンラファシンは望まれない心臓血管作用、鎮静、抗コリン作用、胃腸障害および性的機能不全を伴う可能性がある。バルプロ酸の副作用には眠気、吐き気、疲れ、震えおよび体重上昇が含まれる。多くの場合、そのような副作用が服薬不順守および自己中止の原因である。加うるに、利用できる予防用抗片頭痛薬のいずれか１つを用いた時に成功する確率は約６０−７０％であると推定されている（非特許文献３）。
【００２３】
式（Ｉ）：
【００２４】
【化１】
2005518439.tif 000002
【００２５】
で表される化合物は構造的に新規な抗てんかん性化合物であり、これらは動物試験で高い効果を示す抗痙攣薬である（非特許文献４、５、６、７）。これらの化合物は３つの米国特許（特許文献１、２および３）で保護されている。これらの化合物の中の１つであるスルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノース［トピラメートとして知られる］はヒトてんかんの臨床試験において単純および複雑部分発作および二次的に発生する発作の治療で付属的治療薬または単治療薬として有効であることが示され（非特許文献８、９、１０、１１）、単純および複雑部分てんかんの患者における発作そして一次もしくは二次的に発生する発作を伴う患者における発作の治療で米国、ヨーロッパそして世界全体に渡る他の大部分の市場で現在市販されている。
【００２６】
式（Ｉ）で表される化合物はまず第一にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作（ＭＥＳ）試験で抗痙攣活性を示すことが見つけだされた（非特許文献６）。その後の試験で、式（Ｉ）で表される化合物はまたラットにおけるＭＥＳ試験でも高い効果を示すことが示された。トピラメートはまたてんかんに関するいくつかの齧歯類モデル（非特許文献１２）およびたきつけた（ｋｉｎｄｌｅｄ）てんかんの動物モデル（非特許文献１３）で発作を有効に抑えることも確認された。
【００２７】
てんかんの患者でない患者の片頭痛を治療する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることが特許文献４に開示されている。より詳細には、特許文献４に、てんかんの患者ではない患者の片頭痛症状の頻度またはひどさを軽減する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることが開示されている。
【００２８】
１種以上の抗痙攣性誘導体である式（Ｉ）で表される化合物と片頭痛の予防および／または治療で用いられる１種以上の薬剤を含んで成る共治療が片頭痛の治療および／または予防で用いるに有用であることを予想外に見いだした。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】米国特許第５，２４２，９４２号
【特許文献３】米国特許第５，３８４，３２７号
【特許文献４】Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ他、米国特許第５，９９９，３８０号
【非特許文献１】頭痛障害、頭蓋神経痛および顔面痛の分類分けおよび診断基準。Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ。Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ  １９８８；８  Ｓｕｐｐｌ  ７：１−９６
【非特許文献２】Ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ｃｏｎｇｎｏｓ．Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、２０００
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ他編集、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．ニューヨーク、１９９４、６９頁
【非特許文献４】ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．、ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．、ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．、ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．およびＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｐ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０，８８０−８８７
【非特許文献５】ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．、ＣＯＳＴＡＮＺＯ，Ｍ．Ｊ．、ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．、ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．、ＯＲＴＥＧＯＮ，Ｍ．Ｅ．およびＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３、３、２６５３−２６５６
【非特許文献６】ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．、ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．、ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．Ｌ．、ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．、ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．、ＲＡＦＦＡ，Ｒ．Ｂ．、ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．、ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．、ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９４、３５、４５０−４６０
【非特許文献７】ＭＡＲＹＡＮＯＦＦ，ＢＥ、ＣＯＳＴＡＮＺＯ，ＭＪ、ＮＯＲＴＥＹ，ＳＯ、ＧＲＥＣＯ  ＭＮ、ＳＨＡＮＫ  ＲＰ、ＳＣＨＵＰＳＫＹ  ＪＪ、ＯＲＴＥＧＯＮ  ＭＰ、ＶＡＵＧＨＴ  ＪＬ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１３１５−１３４３
【非特許文献８】Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ、Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ、Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、ＬＤ．ＫＲＡＭＥＲ、Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献９】Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、Ｐ．ＬＩＭおよびＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献１０】Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  １９９９、４０（Ｓ５）、Ｓ７１−８０
【非特許文献１１】Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８、３４、３３５−３４６
【非特許文献１２】Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ、Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ、Ｔ．ＫＡＮＤＡ、Ａ．ＩＳＨＩＩ、Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ、Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ、Ｊ．ＹＡＭＡＤＡおよびＭ．ＳＡＳＡ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、２５４、８３−８９
【非特許文献１３】Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲおよびＳ．ＺＨＯＵ、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．１９９６、２４、７３−７７
【発明の開示】
【００２９】
（発明の要約）
本発明は、治療有効量の１種以上の抗片頭痛薬と式（Ｉ）：
【００３０】
【化２】
2005518439.tif 000003
【００３１】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時には、Ｒ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【００３２】
【化３】
2005518439.tif 000004
【００３３】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される１種以上の化合物を投与することを含んで成る共治療を用いて片頭痛を治療および／または予防することに向けたものである。
【００３４】
本発明は、更に、片頭痛の頭痛に伴う吐き気、嘔吐、光恐怖症および／または音声恐怖症、好適には吐き気、光恐怖症および／または音声恐怖症の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法にも向けたものであり、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物と抗片頭痛薬を用いて共治療を行うことを含んで成る。好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物はトピラメートでありそして前記抗片頭痛薬は頓挫薬である。より好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物はトピラメートでありそして前記抗片頭痛薬はトリプタンである。
【００３５】
本発明の１つの態様における式（Ｉ）で表される化合物はトピラメートである。本発明の１つの態様における抗片頭痛薬は予防薬である。本発明の別の態様における抗片頭痛薬は頓挫薬である。
【００３６】
本発明の１つの態様における抗片頭痛薬はトリプタンである。好適には、トリプタンをスマトリプタン（ＩＭＩＴＲＥＸ／ＩＭＩＧＲＡＮ、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ナラトリプタン（Ｇｌａｘｏ  ＷｅｌｌｃｏｍｅのＡＭＥＲＧＥ）、リザトリプタン（ＭｅｒｃｋのＭＡＸＡＬＴ）、ゾルミトリプタン（Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＺＯＭＩＧ）、エレトリプタン（ＰｆｉｚｅｒのＲＥＬＰＡＸ）、フラバトリプタン（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｅｌａｎ／ＭｅｎａｒｉｎｉのＭＩＧＵＡＲＤ）およびアルモトリプタン（ＰｈａｒｍａｃｉａのＡＸＥＲＴ）から成る群から選択する。
【００３７】
本発明の１つの態様における方法は、治療有効量のトピラメートと抗片頭痛薬を用いた共治療を含んで成る片頭痛治療および／または予防方法であり、この場合の抗片頭痛薬は予防薬である。本発明の別の態様における方法は、治療有効量のトピラメートと抗片頭痛薬を用いた共治療を含んで成る片頭痛治療および／または予防方法であり、この場合の抗片頭痛薬は頓挫薬である。
【００３８】
本発明の１つの態様における方法は、治療有効量のトピラメートと鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、トリプタン、神経ペプチド拮抗薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬およびセロトニン受容体拮抗薬から成る群から選択される化合物を用いた共治療を含んで成る片頭痛治療および／または予防方法である。
【００３９】
本発明の１つの態様における方法は、治療有効量のトピラメートと鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、非ステロイド系抗炎症薬、トリプタンおよび神経ペプチド拮抗薬から成る群から選択される化合物を用いた共治療を含んで成る片頭痛治療方法である。
【００４０】
本発明の１つの態様における方法は、治療有効量のトピラメートと抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬およびセロトニン受容体拮抗薬から成る群から選択される化合物を用いた共治療を含んで成る片頭痛予防方法である。
【００４１】
本発明の１つの態様における方法は、治療有効量のトピラメートと抗鬱薬、ベータブロッカーおよびトリプタンから成る群から選択される化合物を用いた共治療を含んで成る片頭痛治療および／または予防方法である。
（発明の詳細な説明）
本明細書で用いる如き用語「片頭痛」は、４から７２時間持続する中程度からひどい脈動性単側性頭痛が存在することで診断される慢性的で突発性で消耗性の臨床状態を意味し、これには、前兆を伴わない片頭痛と前兆を伴う片頭痛が含まれる。
【００４２】
本明細書で用いる如き「前兆を伴わない片頭痛」は、下記の判断基準を満たす発作が少なくとも５回起こることを意味する：（ａ）頭痛の発作が４−７２時間持続することに加えて頭痛が下記の特徴：場所が単側であること、性質が脈動性であること、強さが中程度またはひどくて日々の生活の活動に直接的な影響を与えることそして階段を上るか或は同様な日常の動作によって悪化すること、の中の少なくとも２つを有すること、そして（ｂ）頭痛中に下記：吐き気および／または嘔吐、光恐怖症および音声恐怖症の中の少なくとも１つが起こること。
【００４３】
本明細書で用いる如き「前兆を伴う片頭痛」は、下記の４特徴の中の少なくとも３つを伴う発作が少なくとも２回起こることを意味する：（ａ）完全に可逆的な前兆症状が１回以上、（ｂ）４分間以上かけて徐々に進行する前兆症状が少なくとも１回または連続的に起こる症状が２回以上、（ｃ）６０分間以上持続する前兆症状がないこと、（ｄ）頭痛が前兆と約６０分以内の頭痛の間に無症状期を伴って前兆前、前兆と同時または前兆後に始まること。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「予防」には、片頭痛発作の予防、片頭痛発作の頻度の低下、片頭痛発作のひどさの低下および／または発作持続時間の短縮が含まれる。
【００４５】
本明細書で用いる如き用語「予防薬」は、片頭痛の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｒ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）で使用可能な薬剤のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびセロトニン受容体拮抗薬の種類の薬剤が含まれる。
【００４６】
本明細書で用いる如き用語「頓挫薬」は、片頭痛の治療で使用可能な薬剤のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、鎮痛薬および組み合わせ、抗嘔吐薬、麦角誘導体、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、トリプタンおよび神経ペプチド拮抗薬の種類の薬剤が含まれる。
【００４７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４８】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の予防および／または軽減を包含）を引き出す量を意味する。本発明が式（Ｉ）で表される１種以上の化合物と１種以上の抗片頭痛薬を投与することを含んで成る共治療に向けたものである場合の「治療有効量」は、前記作用剤を一緒に組み合わせた量がその組み合わせた効果によって所望の生物学的もしくは医薬的反応を引き出す量であることを意味する。例えば式（Ｉ）で表される化合物と抗片頭痛薬を投与することを含んで成る共治療の治療有効量は、式（Ｉ）で表される化合物と抗片頭痛薬を一緒または逐次的に投与した時の組み合わせた効果が治療に有効である前記式（Ｉ）で表される化合物の量と前記抗片頭痛薬の量である。その上、この上に示した例のようにそれらを治療有効量で用いた共治療の場合の式（Ｉ）で表される化合物の量および／または抗片頭痛薬の量は独立して治療有効量であってもよいか或は治療有効量でなくてもよいことを本分野の技術者は理解するであろう。
【００４９】
用語「共治療」を本明細書で用いる場合、これは、治療を必要としている被験体に式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を１種以上の抗片頭痛薬と一緒に投与することで前記被験体を治療することを意味し、ここでは、適切な任意手段を用いて前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記抗片頭痛薬１種または２種以上を同時、逐次的、個別または単一薬剤調剤として投与する。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記抗片頭痛薬１種または２種以上を個々別々の投薬形態で投与する場合、各化合物の１日当たりに投与する投薬回数は同一もしくは異なってもよい。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記抗片頭痛薬１種または２種以上を同一もしくは異なる投与経路で投与してもよい。適切な投与方法の例には、これらに限定するものでないが、経口、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮および直腸が含まれる。また、化合物を神経系に直接投与することも可能であり、それには、これらに限定するものでないが、大脳内、心室内、脳室内、鞘内、槽内、脊椎内および／または頭蓋内もしくは脊椎内針および／またはカテーテルをポンプ器具の有り無しで用いた搬送による脊椎周辺（ｐｅｒｉ−ｓｐｉｎａｌ）投与経路が含まれる。前記式（Ｉ）で表される化合物１種または２種以上と前記抗片頭痛薬１種または２種以上を同時もしくは交互投薬計画に従って治療過程中の同一もしくは異なる時間にか、細分した形態で同時にか或は単一形態で投与してもよい。
【００５０】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量および投薬計画を容易に決定することができ、これは投与様式、調剤の濃度および病気状態の進行度合に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の患者に関連した要因（これには患者の性、年令、体重、食事、身体活動、投与時間および付随する病気が含まれる）によって投薬および／または投薬計画を調整する必要があるであろう。
【００５１】
本発明の抗痙攣性誘導体は、下記の式（Ｉ）：
【００５２】
【化４】
2005518439.tif 000005
【００５３】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２または酸素であり、
Ｒ１は、水素またはアルキルであり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ４とＲ５が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸが酸素の時には、Ｒ２とＲ３および／またはＲ４とＲ５が一緒になって下記の式（ＩＩ）：
【００５４】
【化５】
2005518439.tif 000006
【００５５】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される。
【００５６】
Ｒ１は、特に、水素または炭素数が約１から４のアルキル、例えばメチル、エチルおよびイソプロピルなどである。本明細書の全体に渡って、アルキルには直鎖および分枝鎖アルキルが含まれる。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のアルキル基は炭素数が約１から３であり、これにはメチル、エチル、イソプロピルおよびｎ−プロピルが含まれる。ＸがＣＨ２の時にはＲ４とＲ５が一緒になってベンゼン環（これは６員のＸ含有環と縮合している）を形成していてもよい、即ちＲ４とＲ５はアルカトリエニル基＝Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝で定義される。
【００５７】
式（Ｉ）で表される特別な群の化合物は、Ｘが酸素でありそしてＲ２とＲ３およびＲ４とＲ５の両方が一緒になってＲ６およびＲ７の両方が水素であるか、両方がアルキルであるか或は一緒になってスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成、特にＲ６およびＲ７の両方がアルキル、例えばメチルなどである式（ＩＩ）で表されるメチレンジオキシ基である化合物である。２番目の群の化合物は、ＸがＣＨ２でありそしてＲ４とＲ５が一緒になってベンゼン環を形成している化合物である。式（Ｉ）で表される３番目の群の化合物はＲ２とＲ３の両方が水素である化合物である。
【００５８】
前記式（Ｉ）で表される化合物の合成は下記の方法を用いて実施可能である：
（ａ）式ＲＣＨ２ＯＨ［式中、Ｒは、下記の式（ＩＩＩ）：
【００５９】
【化６】
2005518439.tif 000007
【００６０】
で表される部分である］で表されるアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１で表されるクロロスルファメートを塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどの存在下で約−２０から２５℃の温度の溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたはジメチルホルムアミドなど中で反応させる方法、
（ｂ）式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２で表されるスルフリルクロライドを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で約−４０から２５℃の温度の溶媒、例えばジエチルエーテルまたは塩化メチレンなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートを生じさせ、次に、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンを約４０から２５℃の温度の溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式（Ｉ）で表される化合物を生じさせてもよい方法［また、（ｂ）の反応条件はＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７８、３３６５にも記述されている］、
（ｃ）Ｍ．Ｈｅｄａｙａｔｓｕｌｌａｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９７５、２４５５に記述されているように、クロロスルフェートＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌと金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３で表されるアジドスルフェートを生じさせ、次に、前記アジドスルフェートに接触水添による還元、例えば貴金属とＨ２を用いた還元を受けさせるか或はそれを銅金属と一緒に溶媒、例えばメタノールなど中で加熱することによる還元を受けさせることでＲ１が水素である式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる方法。
【００６１】
前記式ＲＣＨ２ＯＨで表される出発材料は商業的にか或は本技術分野で公知の如く入手可能である。例えばＲ２とＲ３およびＲ４とＲ５の両方が同じで式（ＩＩ）で表される式ＲＣＨ２ＯＨで表される出発材料は、Ｒ．Ｆ．Ｂｒａｄｙ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．、１９７０、１４、３５の方法を用いるか或はＲ６ＣＯＲ７ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトースをプロトン酸、例えば塩酸などまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛などの存在下で約２５℃の温度の溶媒、例えばハロカーボン、例えば塩化メチレンなど中で反応させることで入手可能である。前記トリメチルシリルエノールエーテルの反応はＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏｎ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７３、３８、３９３５に記述されている。
【００６２】
更に、式ＲＣＯＯＨおよびＲＣＨＯで表されるカルボン酸およびアルデヒドに標準的な還元技術を用いた還元を受けさせることで式ＲＣＨ２ＯＨで表される化合物を生じさせてもよく、例えばＨ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅが「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（第２版）の４５から１４４頁（１９７２）に記述したように、例えば水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはボラン−ＴＨＦ錯体との反応を約０から１００℃の温度の不活性溶媒、例えばジグライム、ＴＨＦまたはトルエンなど中で起こさせてもよい。
【００６３】
式Ｉで表される化合物はまた米国特許第４，５１３，００６号、米国特許第５，２４２，９４２号および米国特許第５，３８４，３２７号（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている方法を用いることでも製造可能である。
【００６４】
式Ｉで表される化合物はいろいろな個々の異性体、例えばいろいろなアルファおよびベータ結合体（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ）、即ち６員環に位置するＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が図面の下方および上方に位置する異性体ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含する。好適には、式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基の酸素は６員環の同じ側に結合している。
【００６５】
本明細書で用いる如き用語「抗片頭痛薬」には、片頭痛の発作を治療または予防する目的で使用可能な薬理学的作用薬のいずれも（即ち、片頭痛の治療または予防で使用可能な薬理学的作用薬のいずれも）含まれる。適切な例には、これらに限定するものでないが、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、セロトニン受容体拮抗薬、セロトニン再取込み阻害薬、セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、トリプタン、神経ペプチド拮抗薬およびリボフラビン（ビタミンＢ２）の種類の薬理学的作用薬が含まれる。
【００６６】
本明細書で用いる如き抗痙攣薬には、これらに限定するものでないが、バルプロ酸（１日当たりの経口投薬量は通常１０から６０ｍｇ）（ＡｂｂｏｔｔのＤＥＰＡＫＥＮＥ）、ジバルプロックスナトリウム（１日当たりの経口投薬量は通常１０から６０ｍｇ）（ＡｂｂｏｔｔのＤＥＰＡＫＯＴＥ）およびガバペンチン（成人の場合の１日当たりの経口投薬量は通常３００から１８００ｍｇであるが、子供の場合の投薬レベルはより低い）（Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）が含まれる。
【００６７】
本明細書で用いる如き抗鬱薬には、これらに限定するものでないが、三環状抗鬱薬、例えばアミトリプチリン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常１５０−３００ｍｇ）（ＳｃｈｅｒｉｎｇのＥＴＲＡＦＯＮ、ＩＣＮのＬＩＭＢＩＴＲＯＬ、ＢａｎｙｕのＴＲＹＰＴＡＮＯＬ，ＢａｙｅｒのＳＡＲＯＴＥＮ、ＲｏｃｈｅのＬＡＲＯＸＹＬ、Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＥＬＡＶＩＬおよびノーブランドの薬品）、ノルトリプチリン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常５０−１５０ｍｇ）（ＮｏｖａｒｔｉｓのＰＡＭＥＬＯＲおよびノーブランドの薬品）、クロミプラミン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常１００−２５０ｍｇ）（ＮｏｖａｒｔｉｓのＡＮＡＦＲＡＮＩＬおよびノーブランドの薬品）、イミプラミン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常１５０−３００ｍｇ）（ＮｏｖａｒｔｉｓのＴＯＦＲＡＮＩＬおよびノーブランドの薬品）、ドキセピン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常１５０−３００ｍｇ）（ＰｆｉｚｅｒのＳＩＮＥＱＵＡＮおよびノーブランドの薬品）；モノ−アミンオキシダーゼ阻害薬、例えばフェネルジン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常４５−９０ｍｇ）（Ｐａｒｋｅ−ＤａｖｉｓのＮＡＲＤＩＬ）；選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えばフルオキセチン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常２０−６０ｍｇ）（Ｅｌｉ  ＬｉｌｌｙのＰＲＯＺＡＣ、ＳＡＲＡＦＥＭおよびノーブランドの薬品）、フルボキサミン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常１００−３００ｍｇ）（ＳｏｌｖａｙのＬＵＶＯＸ）、シタロプラム（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常２０−４０ｍｇ）（ＬｕｎｄｂｅｃｋのＣＩＰＲＡＭＩＬおよびＦｏｒｅｓｔのＣＥＬＥＸＡ）；および選択的セロトニンノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えばベンラファシン（１日当たりの経口治療投薬範囲は通常１２５−３７５ｍｇ）（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＥＦＦＥＸＯＲ）などが含まれる。
【００６８】
ベータブロッカーには、これらに限定するものでないが、メトプロロール（１日当たりの経口治療用量は通常約２００ｍｇ）（Ａｓｔｒａ−ＺｅｎｅｃａのＴＯＰＯＬ−ＸＲ、ＮｏｖａｒｔｉｓのＬＯＰＲＥＳＳＯＲおよびノーブランドの薬品）、アテノロール（１日当たりの経口治療用量は通常約１００ｍｇ）（Ａｓｔｒａ  ＺｅｎｅｃａのＴＥＮＯＲＭＩＮおよびＴＥＭＯＲＥＴＩＣおよびノーブランドの薬品）、プロプラノロール（１日当たりの経口治療用量は通常約１６０ｍｇ）（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＩＮＤＥＲＡＬおよびノーブランドの薬品）、チモロール（１日当たりの経口治療用量は通常約２０ｍｇ）（Ｍｅｒｃｋ、ＳｈａｒｐおよびＤｏｈｍｅのＢＬＯＣＡＲＥＮ、ＦａｌｃｏｎのＴＩＭＯＬＯおよびノーブランドの薬品）およびナドロール（１日当たりの経口治療用量は通常約１６０ｍｇ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＭｏｎａｒｃｈのＣＯＲＧＡＲＤ／ＳＯＬＧＯＬ、ＤａｉｎｉｐｐｏｎのＮＡＤＩＣおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００６９】
カルシウムチャネル遮断薬には、これらに限定するものでないが、ベラパミル（１日当たりの経口投薬量は通常１２０から４８０ｍｇ）（ＫｎｏｌｌのＩＳＯＰＴＩＮ、ＳｃｈｗａｒｚのＶｅｒａｌａｎ、ＳｅａｒｌｅのＣｏｖｅｒａおよびＣＡＬＡＮおよびノーブランドの薬品）、ロメリジン（Ｎｉｐｐｏｎ  ＯｒｇａｎｏｎのＴＥＲＲＡＮＡＳ）、フルナリジン（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａのＳＩＢＥＬＩＵＭ）、ジルチアゼム（１日当たりの経口投薬量は通常１２０から３６０ｍｇ）（Ｂｉｏｖａｉｌ  ＣＡＲＤＩＺＥＮおよびノーブランドの薬品）、ニモジピン（１日当たりの経口投薬量は通常６０から２４０ｍｇ）（Ｂａｙｅｒ、ＮＩＭＯＴＯＰおよびＥＳＴＥＶＥ）、ズカプサイシン（Ｗｉｎｓｔｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＣｉｖａｍｉｄｅ）、およびドタリジン（Ｍｙｌａｎ／Ｆｅｒｒｅｒの）が含まれる。
【００７０】
非ステロイド系抗炎症薬には、これらに限定するものでないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック（１日当たりの経口投薬量は通常５０から２００ｍｇ）（ＮｏｖａｒｔｉｓのＶＯＬＴＡＲＥＮおよびノーブランドの薬品）、ナプロキセン（１日当たりの経口投薬量は通常５００から１０００ｍｇ）（ＲｏｃｈｅのＮＡＰＲＯＳＹＮおよびノーブランドの薬品）およびケトプロフェン（１日当たりの経口投薬量は通常１５０から３００ｍｇ）（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＯＲＵＤＩＳおよびＯＲＵＶＡＩＬおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００７１】
本明細書で用いる如きセロトニン受容体拮抗薬には、これらに限定するものでないが、ピゾチフェン（ＮｏｖａｒｔｉｓのＳＡＮＯＭＩＧＲＡＮ／ＰＩＺＯＴＹＬＩＮＥ）、メチセルジド（ＮｏｖａｒｔｉｓのＳＡＮＳＥＲＴ／ＤＥＳＥＲＩＬおよびノーブランドの薬品）およびシプロヘプタジン（１日当たりの経口投薬量は通常４から２０ｍｇ）（ＭｅｒｃｋのＰＥＲＩＡＣＴＩＮ）が含まれる。
【００７２】
鎮痛薬および組み合わせ（他の薬剤、例えば抗嘔吐薬などとの組み合わせを包含）には、これらに限定するものでないが、アスピリン、アセトアミノフェン、パラセタモール、メペリジン、コデイン、ヒドロコドン、ＮｏｖａｒｔｉｓのＦＩＯＲＩＣＥＴまたはＦｏｒｅｓｔのＥＳＧＩＣまたはノーブランドの薬品（アセトアミノフェンとブタルビタールとカフェインの組み合わせ）、ＦＩＯＲＩＮＡＬまたはノーブランドの薬品（アスピリンとブタルビタールとカフェインの組み合わせ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＩＧＰＲＩＶまたはノーブランドの薬品（アスピリンとメトクロプロミドの組み合わせ；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＭＩＤＲＩＮ／ＭＩＤＲＩＤまたはノーブランドの薬品（アセトアミノフェンとジクロラルフェナゾンの組み合わせ；Ｃａｒｎｉｃｋ）、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＰＡＲＡＭＡＸまたはＤｏｌｏｒｇｉｅｔのＭＩＧＲＡＥＮＥＲＴＯＮまたはノーブランドの薬品（パラセタモールとメトクロプロミドの組み合わせ）、ＡｂｂｏｔｔのＶＩＣＯＤＩＮまたはノーブランドの薬品（アセトアミノフェンとヒドロコドンの組み合わせ）、ＳＴＡＤＯＬ  ＮＳ（ブトルファノールの鼻スプレー；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＬＯＮＡＲＩＤまたはＰｆｉｚｅｒのＭＩＧＲＡＬＥＶＥまたはノーブランドの薬品（パラセタモールとコデインの組み合わせ）が含まれる。
【００７３】
本明細書で用いる如き抗嘔吐薬には、これらに限定するものでないが、メトクロプラミド（経口投薬量は通常１０から１５ｍｇ  １日４回）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＢｅｅｃｈａｍのＭＡＸＯＬＯＮ、ＲｏｂｉｎのＲＥＧＬＡＮおよびノーブランドの薬品）、ドムペリドン（Ｊａｎｓｓｅｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａのＭＯＴＩＬＩＵＭおよびノーブランドの薬品）、プロクロルペラジン（経口投薬量は通常５から２０ｍｇ  １日４回）（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＢｅｅｃｈａｍのＣＯＭＰＡＺＩＮＥおよびノーブランドの薬品）およびプロメタジン（経口投薬量は通常１２．５から５０ｍｇ）（Ｗｙｅｔｈ−ＡｙｅｒｓｔのＰＨＥＮＥＲＧＡＮ／ＭＥＰＥＲＧＡＮおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００７４】
麦角誘導体には、これらに限定するものでないが、ジヒドロエルゴタミン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＤＨＥ−４５、ＭＩＧＲＡＮＡＬ鼻スプレー）、エルゴタミン（Ｌｏｔｕｓ  ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌのＥＲＧＯＭＡＲおよびノーブランドの薬品）およびエルゴタミンとカフェインの組み合わせ（ＮｏｖａｒｔｉｓのＣＡＦＥＲＧＯＴ、ＯｒｇａｎｏｎのＷＩＧＲＡＩＮＥおよびノーブランドの薬品）が含まれる。
【００７５】
トリプタンには、これらに限定するものでないが、スマトリプタン（経口治療投薬量は通常約５０ｍｇ）（ＩＭＩＴＲＥＸ／ＩＭＩＧＲＡＮ、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ナラトリプタン（経口治療投薬量は通常約２．５ｍｇ）（ＡＭＥＲＧＥ、Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、リザトリプタン（経口治療投薬量は通常５−１０ｍｇ）（ＭＡＸＡＬＴ、Ｍｅｒｃｋ）、ゾルミトリプタン（経口治療投薬量は通常約２．５ｍｇ）（ＺＯＭＩＧ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、そしてより新しいトリプタン［これには、これらに限定するものでないが、エレトリプタン（ＲＥＬＰＡＸ、Ｐｆｉｚｅｒ）、フラバトリプタン（ＭＩＧＵＡＲＤ、Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｅｌａｎ／Ｍｅｎａｒｉｎｉ）およびアルモトリプタン（ＰｈａｒｍａｃｉａのＡＸＥＲＴ）が含まれる］が含まれる。
【００７６】
本明細書で用いる如き神経ペプチド拮抗薬には、これらに限定するものでないが、下記の作用薬が含まれる：カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬（ＢＩＢＮ  ４０９６、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）および薬物であるＰ拮抗薬、例えばダピタント（ＡｖｅｎｔｉｓのＥＲＩＳＰＡＮＴ）、ラネピタント（ＬｉｌｌｙのＬＹ−３０３８７０）およびＦｕｊｉｓａｗａのＦＫ−８８８。
【００７７】
本明細書に開示する抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、カルシウムチャネル遮断薬、非ステロイド系抗炎症薬、セロトニン受容体拮抗薬、鎮痛薬、抗嘔吐薬、麦角誘導体、トリプタン、神経ペプチド拮抗薬および他の薬剤の治療有効投薬レベルおよび投薬計画を本分野の通常の技術者は容易に決定することができるであろう。例えば、販売が認可されている薬剤の治療投薬量および投薬計画は、例えば包装用ラベル、標準的投薬指針、標準的投薬参照、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙまたはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｒｅｌ．ｃｏｍでオンライン）および他の給源などに挙げられているように公に利用可能である。
【実施例】
【００７８】
片頭痛を治療または予防する目的で治療有効量の１種以上の抗片頭痛薬と式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を投与することを含んで成る共治療の効果は、本明細書により詳細に記述するように、ケーススタディー（ｃａｓｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ）および臨床試験の結果が基になっている。
【００７９】
ケーススタディー１
この患者は、片頭痛の特徴を有する頑固な頭痛を毎日経験する年齢が１５歳の女性であった。標準的な神経学的精密検査（ＭＲＩスキャンを包含）は正常であった。この患者はＰＥＲＩＡＣＴＩＮ（シプロヘプタジンＨＣｌ）、ノルトリプチリンおよびＩＮＤＥＲＡＬ（プロプラノロールＨＣｌ）に反応を示さなかった。しかしながら、彼女のひどい頭痛はナラトリプタンに反応した。この患者にトピラメートを２５ｍｇ／日で用い始めて７５ｍｇ／日にまで多くして行くと、結果として毎日の頭痛が有意に改善しかつ解決され、片頭痛の頭痛の頻度がおおよそ週に１回にまで低下した。投薬レベルが７５ｍｇ／日のトピラメートと２０ｍｇ／日のＩＮＤＥＲＡＬを包めた治療を用いると改善されたことを注目した。
【００８０】
ケーススタディー２
この患者は、片頭痛を平均で月に８回経験する難治性片頭痛（前兆を伴わない片頭痛）の不治病歴を有する年齢が４１歳の女性であった。この患者はＣＯＲＧＡＲＤ（ナドロール）をＰＲＯＺＡＣ（フルオキセチンＨＣｌ）またはＣＥＬＥＸＡ（シタロプラムＨＣｌ）またはトラゾドンと組み合わせてもそれらに全く反応を示さなかった。また、リボフラビン（ビタミンＢ２）を４００ｍｇ／日の量で補充しても全く改善がもたらされなかった。この患者にトピラメートを２５ｍｇ／日で用い始めて投薬量を７５ｍｇ／日にまで多くしていった。同時に、ベータブロッカーであるＣＯＲＧＡＲＤの投薬量を２０ｍｇ／日まで少なくしたが、ＣＥＬＥＸＡはまた２０ｍｇ／日で使用し続けた。トピラメートを７５ｍｇ／日にし、ＣＯＲＧＡＲＤを２０ｍｇ／日にしそしてＣＥＬＥＸＡを２０ｍｇ／日にした時、この患者は頭痛の頻度が有意に減少し、４週間に及んで全く頭痛がなかったと報告された。
【００８１】
ケーススタディー３
この患者は、前兆有り無しのひどく頑固な片頭痛を持つ２０年の病歴を有する年齢が５１歳の女性であった。この患者がＤＥＰＡＫＯＴＥ（バルプロ酸）に対して示す症候的反応は中程度ではあったが、体重上昇が原因で中止した。ＩＮＤＥＲＡＬを１２０ｍｇ／日で用いてそれを三環状抗鬱薬と組み合わせた時の反応は中程度のみであると報告されたが、スマトリプタンを反復頻度で用いると症候的反応があると報告された。この患者にトピラメートを５０ｍｇ／日で用い始めて朝が１００ｍｇで夕方が１００ｍｇまで多くし、それを１６０ｍｇ／日の量のＩＮＤＥＲＡＬと組み合わせた。この患者は最初は肯定的な反応を示したと報告されたが、頭痛が始まった。約６カ月後、この患者にＥＦＦＥＸＯＲ  ＸＲ（バンラファキシンＨＣｌ）を３７ｍｇ／日で処方し、トピラメートの用量を多くして朝が１２５ｍｇで夕方が１５０ｍｇにしそしてＩＮＤＥＲＡＬを１６０ｍｇ／日にした。このような組み合わせを用いると控えめではあるが持続性のある改善がもたらされたと報告された。
【００８２】
臨床試験計画研究試行＃１および＃２：
二重盲検プラセボ対照並行群間用量反応研究
この研究の主目的は、プロスペクティブベースライン期間（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｂａｓｅｌｉｎｅ  Ｐｅｒｉｏｄ）から二重盲検段階（Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ  Ｐｈａｓｅ）までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛期間率（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｐｅｒｉｏｄ  ｒａｔｅ）の変化を基にして３種類の用量（５０、１００および２００ｍｇ／日）のトピラメートが片頭痛の予防で示す効力および安全性をプラセボに対比させて評価することにあった。この研究の二次的目的は、用量反応関係を評価しかつトピラメート（５０、１００および２００ｍｇ／日）を用いた予防治療の効果を健康関連生活の質（Ｈｅａｌｔｈ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）（ＨＲＱＬ）に関してプラセボと対比させて評価することにあった。
【００８３】
この研究は無作為二重盲検プラセボ対照並行群間（ｐａｒａｌｌｅｌ−ｇｒｏｕｐ）多施設共同研究であった。男性および女性の被験体を無作為に４処置グループに等しく分ける。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）判断基準を基にして、被験体に兆候有り無しの片頭痛の診断を少なくとも６カ月に渡って受けさせることで、被験体の病歴と前記診断が一致することを立証すべきである。
【００８４】
研究に参加する時点で前記ＩＨＳ判断基準を用いて前記診断を立証する一方で、効力の評価を片頭痛の期間を基にした。片頭痛の期間を痛みのある片頭痛症状の開始と停止の間の時間の長さとして定義した。この期間が２４時間に及ぶ可能性はあるが、２４時間以内にした。痛みの症状が始まった後にそれが２４時間以上持続した場合には、それは新しい個別の片頭痛期間であると見なした。症状が最初に始まって２４時間以内に症状が再び生じた場合、それは同じ最初の期間の一部であると見なした。前兆が現れても頓挫治療によって成功裏に頭痛が始まらなかった場合、そのような臨床状況は片頭痛期間であると計数した。
【００８５】
この研究には下記の５段階を設けた：ベースライン、二重盲検、盲検移行（Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）、非盲検延長（Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）および漸減／終了（これらを以下により詳細に記述する）
ベースライン段階：
ベースライン段階の期間は４２日［最大で１４日間のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）期間を包含］に及び、これに下記の２期間を含めた：ウォッシュアウトおよびプロスペクティブベースライン。
【００８６】
ベースライン往診（Ｖｉｓｉｔ）１（選別）では、被験体が試験対象／試験対象外患者基準を満たすことを確保する目的で彼らに評価を受けさせた。加うるに、３カ月間の既往頭痛病歴も記録した。往診１前の３カ月の間に被験体が１カ月当たりに経験する片頭痛発作は平均で８以下であるべきでありかつ頭痛（片頭痛の頭痛と片頭痛でない頭痛）日は全体で１５日以下であるべきである。次に、資格のある被験体に他の研究手順を受けさせそして頭痛／療法記録を取る。被験体に研究参加全体に渡って往診１以降の頭痛記録を完成させてもらい、それによって、何らかの頭痛または前兆が起こったか否かばかりでなく全ての頭痛発作の期間、ひどさおよび症状の記録を提出してもらった。また、被験体の片頭痛または頭痛の痛みおよび関連した症状を軽減するか或は前兆中に片頭痛の痛みを予防するか或は症状を和らげる目的で取った如何なる頓挫／救済投薬の使用も記録した。加うるに、各片頭痛発作毎に仕事の損失および生産性に関する頭痛記録に対する質問にも被験体に答えてもらった。
【００８７】
試験の開始時に資格のある被験体が片頭痛治療の目的で何らかの予防療法を受けている場合には、そのような療法を減少させる目的で、彼らを１４日間のウォッシュアウト期間に入らせた。このウォッシュアウトを当該被験体が往診２前の２８日間のプロスペクティブベースライン期間に入る時までに完了させた（即ち、予防療法全部の効果を失わせた）。片頭痛治療目的の予防療法を全く受けていない資格のある被験体にはウォッシュアウト期間に入らせないで、プロスペクティブベースライン期間に直接入らせた。
【００８８】
ベースライン往診２（１日目）の時に頭痛／療法記録情報を再吟味した。ある被験体が無作為に試験に入るに適確であるには、彼は往診２前の２８日間の間に片頭痛期間を３から１２期間有するべきであるが、頭痛（片頭痛による頭痛と片頭痛ではない頭痛）日は１５日以下であるべきである。頭痛日を当該被験体が時間が少なくとも３０分の頭痛を経験したカレンダー日であるとして定義した。
二重盲検段階：
ベースライン段階を完了しかつ参加判断基準に合致した被験体を無作為に４処置グループ：５０ｍｇ／日のトピラメート、１００ｍｇ／日のトピラメート、２００ｍｇ／日のトピラメートまたはプラセボの中の１つに入らせた。二重盲検段階に下記の２期間を設けた：滴定および維持（これらを以下により詳細に記述する）。
滴定期間：
この滴定期間は前記ベースライン段階の直後であり、これは８週間（５６日間）に及ぶ。この期間中、トピラメートを与えるように無作為に分けた被験体にトピラメートを２５ｍｇ／日の用量で用いて開始し、そして１日当たりの用量をそれが彼らに割り当てた用量（または最大許容量の中のいずれか低い方）に到達するまで週に２５ｍｇづつ多くしていった。滴定期間の３週目から維持期間が終了するまで、忍容性問題が許容されない場合には最大で用量レベルを２レベル減少させた。当該被験体が用量を低くしても滴定段階にある場合には、その被験体に割り当てた用量を達成する試みで再チャレンジを行ってもよく、それでも成功しない場合には、用量を再び少なくして、元々少なくした用量にしてもよい。研究薬剤用量を２回下げてもまだ許容されない忍容性問題（追加的用量減少を認める）を感じている被験体は研究から排除した。臨床往診（ｃｌｉｎｉｃ  ｖｉｓｉｔｓ）を２９日目（往診３）および５７日目（往診４／滴定の終了）に行った。
維持期間：
１８週間に渡る維持期間の間、当該被験体を滴定期間終了時に到達した研究薬剤用量（割り当てた用量または最大忍容用量）に維持した。当該被験体が受けいれられない忍容性問題を感じた場合にはその用量を低くしたが、この維持中に容認される用量減少を１回のみにした。この維持期間中には再チャレンジは許されず、その結果として、その被験体を残りの期間の間その低くした用量で継続した。研究薬剤用量を既に２レベル低くしても許容されない忍容性問題（追加的用量減少を認める）を感じている被験体は研究から排除した。臨床往診を８５日目（往診５）、１１３日目（往診６）、１４１日目（往診７）および１８３日目（往診８／二重盲検最終往診または早期の中止）に行った。
【００８９】
被験体が研究療法を早期に中止することなく２６週間の二重盲検段階（８週間の滴定および１８週間の維持）の全部を完了したならば、彼らは前記段階を完了したと見なした。
【００９０】
２６週間の二重盲検段階の全部を完了しそして／または効力の不足が理由で二重盲検段階から排除された（少なくとも４週間の維持段階を完了した後に）被験体のみに非盲検延長段階に入らせる任意選択権を与えた。非盲検延長段階に入らないことを選択した被験体には漸減／終了段階を完了するように勧めた。他の理由（４週間の維持期間を完了する前に効力が不足、被験体の選択、有害反応）で二重盲検段階を中止した被験体は、非盲検延長段階に入る資格はなく、漸減／終了段階を完了するように勧めた。
盲検移行段階：
資格のある被験体を非盲検延長段階に入らせる前に、彼らに最初に盲検移行段階を完了させた。
【００９１】
この段階中、被験体に受けさせる二重盲検研究療法を盲検様式（ｂｌｉｎｄｅｄ  ｆａｓｉｏｎ）で漸減すると同時に非盲検トピラメート療法に関する滴定を行った。１日当たりの用量を週毎に２５ｍｇづつ多くするような非盲検滴定率（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ  ｔｉｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ）を推奨した。この段階の持続期間を二重盲検段階中に達成した用量に応じて７週間以内にした。盲検療法（ｂｌｉｎｄｅｄ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）からの漸減が完了した日に臨床往診の計画を立てた（往診１０／盲検移行の終了）。臨床結果を評価しそして／または非盲検用量を調整する目的で移行段階中に電話による再調査を定期的（例えば２週毎）に行った。
非盲検延長段階：
この段階を盲検移行段階直後に設けた。被験体にトピラメートを非盲検様式で６カ月に及ぶ期間または当該被験体が中止するまで服用させた。この非盲検用量は調査する人の判断に従って調整可能であるが、１日当たりの用量が１６００ｍｇを超えないようにした。この段階中、効力を最大限にするか或は副作用を最小限にする目的で研究薬剤の調整を複数回行うことを許可した。この段階中、被験体に往診を３カ月毎（往診１１および１２／非盲検延長の最終往診）に受けさせた。臨床結果を評価しそして／または用量を調整する目的で電話による再調査を定期的に行った。
【００９２】
被験体が６カ月に渡る前記段階の全部を研究療法の早期中止なしに完了したならば、彼らは非盲検延長段階を完了したと見なした。
漸減／終了段階：
この研究から抜けるあらゆる被験体に試験薬剤の量を漸減することを推奨した。ある被験体が二重盲検段階（滴定または維持期間）中に本研究から抜けた場合、彼らに服用させる研究薬剤の量を盲検様式で少なくした。この漸減時間の長さは当該被験体が達成した用量に応じて多様であった。
【００９３】
盲検移行段階中に本試験から抜けた被験体の場合には、推奨する５０−１００ｍｇ／週の漸減計画に従って非盲検薬剤量から少なくすると同時に盲検薬剤量からも少なくした。
【００９４】
非盲検延長段階中に本研究から抜けた被験体には推奨する５０−１００ｍｇ／週の漸減計画に従わせた。
【００９５】
あらゆる研究療法を中止して１週間以内に再調査往診を行った（二重盲検段階中に往診９そして非盲検延長段階中に往診１３）。
投薬量および投与
被験体を無作為に下記の４処置グループの中の１つに入れた：ａ）プラセボ、ｂ）５０ｍｇ／日のトピラメート、ｃ）１００ｍｇ／日のトピラメート、またはｄ）２００ｍｇ／日のトピラメート。滴定の第一週（この間には夕方に１回のみ投与）を除き、あらゆる被験体に研究薬剤を１日に４回の投薬計画で与えた。
付随治療
理想的には、本研究過程中には本プロトコルで割り当てた研究薬剤および許容薬剤以外の治療は全く用いなかった。下記の薬剤：アセトアゾラミド、ゾニサミドおよびトリアムテレンを用いると腎結石が生じる危険性が増す可能性があることから、それらをトピラメート治療と一緒に用いないことを推奨した。また、この試験では主要な精神安定剤（神経安定薬）である三環状抗鬱薬、ＭＡＯ阻害剤または中心に作用する交感神経興奮剤（例えば硫酸デキストロアンフェタミン［Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ］）を用いないことも推奨した。
頓挫／救済療法
この研究に参加した被験体が良好な痛み管理実施を保とうとして片頭痛／頭痛発作中の痛みを処置する目的で急性頓挫／救済用薬剤（示す如き）を服用することを認可した。当該被験体が使用した薬剤の種類および量を頭痛／療法記録に記録してもらった。
【００９６】
片頭痛／頭痛発作中の痛みを治療する目的で服用可能な薬剤に下記を推奨服用頻度で含めた：
１カ月当たり１５回以下の処置エピソード：アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬、イソメテプタンムケートとアセトアミノフェン、ブタルビタールとアスピリンとカフェイン、ブタルビタールとアセトアミノフェンとカフェイン。
１カ月当たり８回以下の処置エピソード：ジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミンタートレート、コデイン、コデイン誘導体およびトリプタン（注射、経口または鼻スプレーのいずれか）
１カ月当たり６回以下の処置エピソード：効力のあるオピオイド、例えばメペリジン／オキシコドン
１カ月当たり２回以下の処置エピソード：現状の片頭痛発作用のコルチコステロイド。
【００９７】
処置エピソード（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｐｉｓｏｄｅ）を個々の薬剤のカレンダー日の使用［薬剤添付文書通りに許される投薬］として定義した。
【００９８】
救済用薬剤の使用が前記頻度を超えたならば、効力の不足または研究応諾の不足が理由で当該被験体が本研究から抜けることを考慮した。
【００９９】
必要性を基にして片頭痛の他の症状（例えば嘔吐、吐き気）を和らげる薬剤の服用を認可し、それを頭痛記録に記録してもらった。
研究評価
研究開始時および終了時に身体検査（身長を包含）および神経学的検査を実施した。同様に研究開始時にベースライン心電図測定も実施した。各臨床往診毎にバイタルサイン（ｖｉｔａｌ  ｓｉｇｎｓ）および体重を記録した。研究療法を開始した後に有害反応を記録しそして解決または臨床的に安定な終点になるまで追跡した。本研究全体に渡って選択した間隔であらゆる被験体に臨床実験室試験を実施しかつ妊娠の可能性のある女性には尿妊娠試験を実施した。生活の質の評価を往診２（１日目）、４（５７日目／滴定終了時）、６（１１３日目）および８（１８３日目／二重盲検最終往診／早期の中止）の時に実施した。往診３から８の時に健康管理リソース使用（Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｓｅ）情報を記録した。各往診毎に全ての頭痛または前兆の発生、全ての頭痛のひどさおよび症状、そして頓挫／救済療法の使用を当該被験体が症例記録フォーム（ｃａｓｅ  ｒｅｃｏｒｄ  ｆｏｒｍ）に記録した頭痛の記録から書き写した。
【０１００】
ベースライン往診１の後、３カ月毎の往診（非盲検延長段階）を始める（この時点の時間枠は±２週間である）まで、被験体を計画した往診に±３日の時間枠内に戻らせた。
【０１０１】
被験体が記録した頭痛／薬剤記録に記録されている情報および健康関連生活の質（ＨＲＱＬ）の評価を基にして効力の評価を行った。当該被験体に研究参加全体に渡って頭痛／薬剤記録に下記を文章化してもらった：頭痛（および頭痛の痛みが進行しない時には前兆）の発生および持続時間、頭痛の痛みおよび関連した症状のひどさに加えて、頭痛の痛みまたは症状を和らげる目的で服用した（または前兆中に症状を和らげるか或は片頭痛の痛みを防止する目的で服用した）薬剤の使用。本研究に参加した時点で１８歳以上の被験体には本研究全体に渡って特定の間隔でＨＲＱＬの評価を仕上げてもらった（時間および出来事のスケジュールを参照）。ＨＲＱＬの評価では２種類の手段、即ち片頭痛特異的生活質質問書（Ｍｉｇｒａｉｎｅ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒ）（ＭＳＱ）および医学結果研究ショートフォーム−３６（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６）（ＳＦ−３６）を用いた。
【０１０２】
前記ＳＦ−３６は片頭痛患者に最も頻繁に用いられる一般的ＨＲＱＬ手段であり、いくつかの片頭痛研究で用いられてきた。前記ＳＦ−３６は８ドメイン（ｄｏｍａｉｎｓ）を測定する３６項目質問書である。このＳＦ−３６は幅広く多様な患者集団ばかりでなく片頭痛患者にも信頼できかつ有効であることが分かっている。
【０１０３】
本臨床試験ではまたＧｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅが開発したＭＳＱも実施した。これは片頭痛に関連した生活の質を評価する目的で開発された病気特異的手段である。現在のバージョン（２．１）には３ドメインの中に１４項目が入っている。このＭＳＱは公開された片頭痛治療臨床試験で最も頻繁に用いられており、これは信頼性、有効性および反応性があると言った証拠が示された。
効力の判断基準
主要な効力指標はプロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛期間率の変化であった。
【０１０４】
二次的効力指標に、処置に反応した被験体の割合（１カ月当たりの片頭痛期間率が５０％以上減少）、プロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛発作の数の変化（ＩＨＳ判断基準に従う）、プロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛日の変化、プロスペクティブベースラインから二重盲検段階までに救済用薬剤を必要とした日数（１カ月当たり）の変化およびＨＲＱＬ評価を含めた。
【０１０５】
前記効力判断基準は、主に、１種以上のトピラメート用量が前記主要指標の点で統計学的に有意な差があることでプラセボよりも優れていることが基になっている。前記主要指標が基になった結論を裏付けしかつ被験体の生活の質に対する処置の効果を評価する目的で二次的指標を用いた。
効力の評価
主要な効力指標はプロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛期間率の変化であった。二次的効力指標に下記を含めた：処置に反応した被験体の割合（プロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛期間率が５０％以上減少）、プロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛発作の数の変化（ＩＨＳ判断基準に従う）、プロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛日の変化、およびプロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までに救済用薬剤を必要とした日数（１カ月当たり）の変化。他の二次的効力変数に、片頭痛に特異的な健康関連生活の質の尺度（ＭＳＱ）およびＳＦ−３６生活の質の尺度を含めた。あらゆる統計学的検定を両側検定で実施し、特に明記しない限り、有意さのレベルはｐ値が０．０５に等しいか或はそれ以下の時である。
【０１０６】
統計学的解析は主に包括解析原理を基にして実施した。包括解析母集団に二重盲検段階中にデータを報告したあらゆる無作為被験体を含めた。値繰り越し（ｖａｌｕｅ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＶＣＦ）アプローチを用いて欠損データを推定した。主要なプロトコル違反を起こした被験体の数が無視出来るほどでない場合、主要なプロトコル違反を起こした被験体を除くパープロトコル解析（ｐｅｒ−ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を実施して結果の信頼度を評価した。あらゆるプロトコル違反を識別し、そしてデータベースの非盲検（ｕｎｂｌｉｎｄｉｎｇ）を行う前に、パープロトコル解析が必要か否かを判定した。主要なプロトコル違反のリストをフォーマルデータ解析プラン（ｆｏｒｍａｌ  ｄａｔａ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｌａｎ）に含めた。
【０１０７】
主要な効力指標、即ちプロスペクティブベースライン期間から二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛期間率の変化を、ベースライン値、処置および試験施設の係数を用いた線形モデルで評価した。Ｔｕｋｅｙ−Ｃｉｍｉｎｅｒａ−Ｈｅｙｓｅ傾向検定［これは１番目の段階のあらゆる用量およびプラセボを包含する変数減少法である］を用いてトピラメート用量とプラセボの比較を行った。用量に反応する有意な傾向が検出された場合、２００ｍｇの用量がプラセボと有意に異なると見なし、用量が１００ｍｇの傾向検定から用量を低くし、それに１００ｍｇ、５０ｍｇおよびプラセボ用量を含めた。傾向検定で１００ｍｇの用量がプラセボと有意に異なる場合、５０ｍｇの用量をプラセボと比較した。このような傾向検定によって、最小限の有効用量レベルを見つけだす時の全体的比較タイプ−Ｉ誤差（ｏｖｅｒａｌｌ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｙｐｅ−Ｉ  ｅｒｒｏｒ）を制御する。主要な指標は１つのみであることからさらなるα−レベル調整（α−ｌｅｖｅｌ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）は行う必要がなかった。二次的効力指標結果を用いて、主要な効力指標を基にした結論を裏付けし、従って、多重調整は適用しなかった。個々の施設の結果をグラフで表示しそして０．１０の有意さレベルにおいてトリートメントバイセンター（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｂｙ−ｃｅｎｔｅｒ）相互作用の追加的係数を用いた同じ線形モデルでトリートメントバイセンター相互作用を検査した。正常性（ｎｏｒｍａｌｉｔｙ）および均一性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）の仮定を検証した。
【０１０８】
この上に示した傾向検定解析に加えて、用量反応関係を取り扱いかつ用量選択の考察を容易にする目的で、トピラメート用量の間の比較を行う二次的解析を実施した。その上、信頼区間およびグラフ方法を用いて用量と主要指標ばかりでなく二次的指標の間の関係を推定した。
【０１０９】
Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ傾向検定手順を用いて、処置に反応した被験体の比率を解析した。１カ月当たりの片頭痛発作の数（ＩＨＳ判断基準に従う）および１カ月当たりの片頭痛日におけるベースラインからの変化そして１カ月当たりに救済用薬剤を必要とした日数におけるベースラインからの変化を前記主要指標で用いた方法と同じ方法で評価した。この複数の二次的比較には多重調整を適用しなかった、と言うのは、前記主要な効力指標を基にした結論を裏付けする目的で二次的指標の結果を用いたからである。
【０１１０】
あらゆる種類の頭痛、片頭痛の持続期間、片頭痛の頭痛のひどさおよび片頭痛に関連した症状のひどさのデータを要約しそして／または必要ならば解析した。
【０１１１】
主要ＨＲＱＬ解析指標は３ＭＳＱドメイン：役割制限（Ｒｏｌｅ  Ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）、役割阻止（Ｒｏｌｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）および感情機能（Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）であった。二次的ＨＲＱＬ指標に下記の８ＳＦ−３６ドメインを含めた：身体的機能、役割−身体的（ｒｏｌｅ−ｐｈｙｓｉｃａｌ）、体の痛み、一般的健康、活力、社会生活機能、役割感情（ｒｏｌｅ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ）および精神的健康ばかりでなくＳＦ−３６  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＳｕｍｍａｒｙおよびＳＦ−３６  Ｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙも含めた。
【０１１２】
処置グループ比較をあらゆるＨＲＱＬスケールで実施した。逐次的拒否（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｊｅｃｔｉｖｅ）Ｂｏｎｆｅｒｏｎｎｉ調整手順を用いて多重比較確率調整（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｓ）を実施したが、これを実施したのは主要ＨＲＱＬ指標（３ＭＳＱドメイン）に関してのみであった。
【０１１３】
検定を受けさせたＨＲＱＬ仮説は下記であった：１）プラセボに比較してＨＲＱＬが向上したことに関連した予防的トピラメート処置；および２）片頭痛の頻度が減少したことに関連したＨＲＱＬ向上。
【０１１４】
グループ間の差を検定する目的で用いた主要な解析技術は、二重盲検処置が終了（１８３日目）したことによるＨＲＱＬの縦モード解析が基になっていた。この縦モード解析では区分的線形回帰モデルを用いたが、このモデルを用いると、滴定の終点（５７日目）にＨＲＱＬ曲線の傾きを変えることができた。無作為化から１８３日目までの曲線解析の下の面積には処置グループを比較する主要解析が含まれていた。欠損ＨＲＱＬデータに関係したいろいろな仮定（即ちデータの欠損が無作為であるか或はデータの欠損が無作為でないか）を検定する目的で感度解析を実施した。
【０１１５】
相関技術を用いて片頭痛頻度の変化とＨＲＱＬの変化の間の関連性を検査した。ＨＲＱＬの変化をベースラインから最後のＨＲＱＬ評価までのＨＲＱＬドメインの絶対的変化として定義した。無作為化前の期間（−２８日目から１日目）の片頭痛の数と当該被験体が本研究の二重盲検段階の最後の２８日の期間の間に起こした片頭痛の数の差として片頭痛頻度の変化を測定した。多重比較調整（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔｓ）を実施したのは前記３種類の主要ＨＲＱＬ指標に関してのみであった。
サンプルサイズ決定
サンプルサイズを１グループ当たり１２０にすると、一般的標準偏差が２．５０であると仮定して、１．１９の処置差（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）［全ての対の処置グループの間の片頭痛期間率におけるベースラインからの変化で表す］を検出する時の検出力は９５％であった。２．５０は本研究における片頭痛期間率のベースラインからの変化のばらつきのハイエンド（ｈｉｇｈ  ｅｎｄ）の妥当な推定であると考えた。
【０１１６】
この上に記述した２つの臨床試験で得た結果を急性または救済治療、より具体的にはトリプタンによる救済治療と組み合わせた時にトピラメートが頭痛のひどさおよび持続時間に対して示した効果ばかりでなく関連した吐き気、光恐怖症および／または音声恐怖症のいずれかの症状のひどさに対して示した効果に関して解析した。０から３のカテゴリースケール（ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ  ｓｃａｌｅ）（０＝なし、１＝穏やか、２＝中程度、３＝ひどい）を基にして臨床試験参加者に頭痛および関連症状のひどさを評価してもらった。頭痛持続時間を時で表した。次に、トピラメートを５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇ用いて処置したグループをプラセボ対照グループと比較し、その結果を以下の表１−５に挙げる。トピラメートを１００ｍｇ用いて処置したグループおよび組み合わせたトピラメート処置グループ全部に関して、プラセボからの差の統計学的有意さを計算した。統計学的に有意な差はｐ値が０．０５に等しいか或はそれ以下の差であった。
【０１１７】
【表１】
2005518439.tif 000008
【０１１８】
【表２】
2005518439.tif 000009
【０１１９】
この上に示した結果は、トピラメートをトリプタンによる救済療法と組み合わせると結果として救済療法単独による処置に比べて片頭痛の頭痛のひどさが軽減したことを示している。トピラメートを５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇ服用させた患者グループには数値的差を測定することができた。トピラメートを１００ｍｇ服用させた患者グループに関して測定した結果は統計学的に有意であった。
【０１２０】
前記結果は、更に、トピラメートをトリプタンによる救済療法と組み合わせると結果としてトピラメートを５０ｍｇおよび１００ｍｇ服用させた患者グループでは片頭痛による頭痛の持続時間が短縮することを数値的に測定することができたことも示している。その時点で、本発明者らは、トピラメートを２００ｍｇ用いて処置した時に頭痛の持続時間が何故長くなったかに関する妥当な理論を持っていなかった。組み合わせの効果を具体的に評価するように本研究を計画したならばそれが起こらなかったであろうと思われると考えている。
【０１２１】
【表３】
2005518439.tif 000010
【０１２２】
この上に示した結果は、トリプタンの種類の急性もしくは救済療法を採用した時にトピラメートの処置を行うと結果として片頭痛の頭痛に関連した吐き気のひどさが低下したことを示している。この効果は用量を１００ｍｇおよび２００ｍｇにした時に数値的に測定可能であった（かつプラセボに比べて大きかった）。患者にトピラメートを１００ｍｇ服用させた時に吐き気のひどさに関して統計学的に有意な差が測定された。
【０１２３】
【表４】
2005518439.tif 000011
【０１２４】
この上に示した結果は、トピラメートによる処置をトリプタンによる救済療法と組み合わせるとトリプタンによる救済療法を単独で用いた処置に比べて関連した光恐怖症（光敏感性）のひどさが低下したことを示している。この効果はトピラメートを５０ｍｇおよび１００ｍｇ服用させた患者グループに関して数値的に測定可能であった（かつプラセボに比べて大きかった）。研究１で患者にトピラメートを１００ｍｇ服用させた時に吐き気のひどさに関し統計学的に有意な差が測定された。
【０１２５】
【表５】
2005518439.tif 000012
【０１２６】
この上に示した結果は、トピラメートによる処置をトリプタンによる救済療法と組み合わせるとトリプタンによる救済療法単独で用いた処置に比べて関連した音声恐怖症（音光敏感性）のひどさが低下したことを示している。この効果はトピラメートを５０ｍｇおよび１００ｍｇ服用させた患者グループに関して数値的に測定可能であった（かつプラセボに比べて大きかった）。研究１で患者にトピラメートを１００ｍｇ服用させた時に吐き気のひどさに関して統計学的に有意な差が測定された。
【０１２７】
この上に示した研究試験＃１および＃２で集めた結果の追加的解析を継続して行っている。
【０１２８】
臨床試験計画−臨床試験＃３：
無作為二重盲検プラセボ対照並行群間用量反応研究
この研究の主目的は、ベースライン段階から二重盲検段階までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛発作率（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｅｐｉｓｏｄｅ  ｒａｔｅ）の変化を基にして２種類の用量（１００および２００ｍｇ／日）のトピラメートが片頭痛の再発性発作（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ）の予防で示す効力および安全性をプラセボに対比させて評価することにあった。
【０１２９】
二次的目的は、ａ）処置に反応した被験体のパーセント（１カ月当たりの片頭痛発作率が５０％以上低下）およびベースライン段階から二重盲検段階までのｂ）１カ月当たりの片頭痛日、ｃ）平均片頭痛持続時間、ｄ）救済療法の使用、ｅ）片頭痛の頭痛の平均的ひどさ、ｆ）片頭痛関連症状（吐き気、嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症）の平均的ひどさの変化を基にして片頭痛患者にトピラメート（１００および２００ｍｇ／日）を用いた予防処置を受けさせた時の効果をプラセボと対比して評価し、片頭痛の予防処置におけるトピラメート（１００および２００ｍｇ／日）とプロプラノロール（１６０ｍｇ／日）の間の比較を行う目的で安全性および効力のデータを提供し、かつ片頭痛特異的健康関連生活の質（ＨＲＱＬ）の尺度およびＳＦ−３６生活の質の尺度ばかりでなくＨＲＱＬと片頭痛頻度の相互関係に関して片頭痛患者にトピラメート（１００および２００ｍｇ／日）を用いた予防処置を受けさせた時の効果をプラセボと対比させて評価することにあった。
【０１３０】
これは、片頭痛の予防で２種類の用量のトピラメートが示した効力および安全性をプラセボおよびプロプラノロールと対比させて評価する無作為二重盲検プラセボ対照並行群間多施設共同研究であった。５７５人の男性および女性被験体を無作為に４処置グループに分けた。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）で定義されるように、被験体に前兆有り無しの片頭痛の診断を少なくとも１２カ月に渡って受けさせるべきである。
【０１３１】
効力を評価する目的で本研究で用いる片頭痛期間の定義はＩＨＳ判断基準のそれとは異なる。本研究の目的で、片頭痛の期間を痛みのある片頭痛症状または頓挫／救済処置が成功する前兆の開始から始まる２４時間の間として定義した。この２４時間の期間の間に再発がいくらかでも起これば、これは初期発作の一部であると見なした。片頭痛の痛みが２４時間以上続く場合、本研究の目的で、それは新しい発作であると見なした。
【０１３２】
この研究には下記の４段階を設けた：ベースライン、中心二重盲検（Ｃｏｒｅ  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ）、盲検延長（Ｂｌｉｎｄｅｄ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）および漸減／終了（これらを以下により詳細に記述する）
ベースライン段階：
ベースライン段階の期間は４２日に及び、これに下記の２期間を含めた：ウォッシュアウトおよびプロスペクティブベースライン。
【０１３３】
ベースライン往診１（選別）では、被験体が試験対象／試験対象外患者基準を満たすことを確保する目的で彼らに評価を受けさせた。加うるに、３カ月間の既往頭痛病歴も記録した。往診１前の３カ月の各々の間に被験体が経験した片頭痛発作は８以下であるべきでありかつ頭痛（片頭痛と他の種類の頭痛）日は全体で１５日以下であるべきである。次に、資格のある被験体に他の研究手順を受けさせそして頭痛／療法記録を得る。被験体に研究参加全体に渡って往診１以降もそのような記録を続けてもらい、何らかの頭痛または前兆が起こったか否かばかりでなく全ての頭痛発作の期間、ひどさおよび症状も記録してもらった。また、被験体の片頭痛の痛みおよび関連した症状を軽減するか或は前兆中に片頭痛の痛みを予防するか或は症状を和らげる目的で取った如何なる頓挫／救済療法の使用も記録してもらった。加うるに、被験体に各片頭痛発作毎に仕事の損失および生産性に関する頭痛記録に対する質問にも答えてもらった。
【０１３４】
資格のある被験体が試験の開始時に片頭痛治療の目的で何らかの予防療法を受けている場合には、そのような療法を減少させる目的で、彼らを１４日間のウォッシュアウト期間に入らせた。このウォッシュアウトを当該被験体が往診２（無作為化）前の２８日間のプロスペクティブベースライン期間に入る時までに完了させた（即ち、予防用薬剤の影響の全部を失わせた）。
【０１３５】
片頭痛治療目的の予防療法を全く受けていない資格のある被験体にはウォッシュアウト期間に入らせる必要はなく、プロスペクティブベースライン期間に直接入らせた。
【０１３６】
ベースライン往診２（１日目）の時に頭痛／救済療法記録情報を再吟味した。ある被験体が彼を無作為に試験に入らせるに適確であるには、彼は往診２前の２８日間の間に片頭痛発作を３から１２回経験すべきであるが、頭痛（片頭痛による頭痛と片頭痛ではない頭痛）日は１５日以下であるべきである。
中心二重盲検段階：
ベースライン段階を完了しかつ参加判断基準（プロスペクティブベースライン期間の片頭痛／頭痛の率を包含）に合致した被験体を無作為に４処置グループ：５０ｍｇ／日のトピラメート、１００ｍｇ／日のトピラメート、２００ｍｇ／日のトピラメートまたはプラセボの中の１つに入らせた。中心二重盲検段階に下記の２期間を設けた：滴定および維持（下記の如き）。
滴定期間：
この滴定期間は前記ベースライン段階の直後であり、これは８週間（５６日間）に及ぶ。この期間中、トピラメートを与えるように無作為に分けた被験体にトピラメートを２５ｍｇ／日の用量で用いて開始し、そして１日当たりの用量をそれが彼らに割り当てた用量（または最大許容量の中のいずれか低い方）に到達するまで週に２５ｍｇづつ多くしていった。プロプラノロールを与えるように無作為に分けた被験体にプロプラノロールを２０ｍｇ／日の用量で用いて開始し、そして１日当たりの用量をそれが彼らに割り当てた用量（または最大許容量の中のいずれか低い方）に到達するまで週に２０ｍｇづつ多くしていった。滴定の３週目から維持期間が終了するまで、忍容性問題が許容されない場合には最大で用量レベルを２レベル減少させた。当該被験体が用量を低くした後でも滴定段階にある場合には、その被験体に割り当てた用量に近づくように再チャレンジを試み、それでも成功しない場合には、用量を再び少なくして、元々少なくした用量にしてもよい。用量を２レベル下げた用量の研究薬剤を既に服用しているがそれでもまだ許容されない忍容性問題（追加的用量減少を認める）を感じている被験体は、研究から排除するか、或は非盲検延長段階（この段階では用量を更に調整した）に入らせた。臨床往診を２９日目（往診３）および５７日目（往診４／滴定の終了）に行った。
維持期間：
１８週間に渡る維持期間の間、当該被験体を滴定期間終了時に到達した研究薬剤用量（割り当てた用量または最大忍容用量）に維持した。当該被験体が受けいれられない忍容性問題を感じた場合にはその用量を低くしたが、中心段階全体（滴定と維持）の間の用量減少回数が２回である点までのみにした。この維持中に容認される用量減少を１回のみにした。この維持期間中には再チャレンジを容認せず、その結果として、その被験体を残りの期間の間その低くした用量で継続した。研究薬剤用量を既に２レベル低くしても許容されない忍容性問題（追加的用量減少を認めるであろう）を感じている被験体は研究から排除した。臨床往診を８３日目（往診５）、１１３日目（往診６）、１４１日目（往診７）および１８３日目（往診８／中心二重盲検最終往診または早期の中止）に行った。
【０１３７】
被験体が研究療法を早期に中止することなく２６週間の中心二重盲検段階（８週間の滴定および１８週間の維持）の全部を完了したならば、彼らは前記段階を完了したと見なした。
【０１３８】
２６週間の中心段階の全部を完了した被験体のみに盲検延長段階に入る任意選択権を与えた。
【０１３９】
何らかの理由で中心段階を中止したか或は盲検延長段階に入らないことを選択した被験体の場合、漸減／終了段階を完了させた。
盲検延長段階：
この段階中、被験体が中心段階中に達成した用量と同じ用量の研究薬剤の服用を６カ月間に渡ってか或は彼らが中止するまでか或は進展（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を中止するまで継続した。この段階中、被験体が服用する研究薬剤の用量を調整することは行わなかった。この段階中に被験体に往診を３カ月毎に受けさせた（往診１０および１１／盲検延長最終往診）。
【０１４０】
被験体が６カ月の前記段階の全部を研究療法の早期中止をなしに完了したならば、彼らは盲検延長段階を完了したと見なした。
漸減／終了段階：
この研究から抜ける被験体には、服用させる研究薬剤の量を漸減した。被験体が中心二重盲検段階（滴定または維持期間）中に本研究から抜けた場合、彼らに服用させる研究薬剤の量を盲検様式で少なくした。この漸減時間の長さはほぼ７週間であるが、当該被験体が達成した用量に応じて変えた。
【０１４１】
盲検延長段階中に本試験から抜けた被験体の場合には、推奨する漸減計画に従って彼らへの投薬量を漸減した。
【０１４２】
調査をする人が個々の被験体に関して漸減を加速することを臨床的に指示した場合には、それを許可した。あらゆる研究療法を中止して１週間以内に再調査往診を行った（中心段階中に往診９そして盲検延長段階中に往診１２）。
投薬量および投与
被験体を無作為に下記の４処置グループの中の１つに入れた：１００ｍｇ／日のトピラメート、２００ｍｇ／日のトピラメート、１６０ｍｇ／日のプロプラノロール、またはプラセボ。滴定の第一週（この間には夕方に１回のみ服用）を除き、あらゆる被験体に研究薬剤を１日に４回の投薬計画で与えた。
付随治療
理想的には、本研究過程中、本プロトコルで割り当てた研究薬剤および許容薬剤以外の治療は全く用いるべきでない。下記の薬剤：アセトアゾラミド、ゾニサミド、アミロリドおよびトリアムテレンを用いると腎結石が生じる危険性が増す可能性があることから、それらをトピラメート治療と一緒に用いないことを推奨した。また、この試験では主要な精神安定剤（神経安定薬）である三環状抗鬱薬、ＭＡＯ阻害剤または中心に作用する交感神経興奮剤（例えば硫酸デキストロアンフェタミン［Ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ］）を用いないことも推奨した。
救済療法
この研究に参加した被験体が良好な痛み管理実施を保とうとして片頭痛発作を処置する目的で急性頓挫／救済用薬剤（示す如き）を服用することを認可した。当該被験体が使用した救済用薬剤の種類および量を頭痛／救済療法記録に記録してもらった。
【０１４３】
急性症状が理由で許される薬剤に下記を推奨服用頻度で含めた：
抗嘔吐薬（必要に応じて）
１カ月当たり１５日以内：アセチルサリチル酸（心臓血管病予防の目的で投与されていない場合）、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬、イソメテプタンムケートとアセトアミノフェン、ブタルビタールとアスピリンとカフェイン、ブタルビタールとアセトアミノフェンとカフェイン。
１カ月当たり８日以内：コデイン、コデイン誘導体およびトリプタン（注射、経口または鼻スプレーのいずれか）
１カ月当たり６日以内：効力のある睡眠薬、例えばデメロール／モルヒネ
１カ月当たり２日以内：現状の片頭痛発作用のコルチコステロイド。
１カ月当たり８日以内：ジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミンタートレート（週に１０回未満または日に３回未満）
救済療法の使用が前記頻度を超えたならば、効力の不足（当該被験体が８週間の滴定の全部を完了した場合、彼に非盲検延長段階に入る任意選択を与えた）が理由で当該被験体が本研究から抜けることを考慮した。
除外した頓挫／救済療法に下記を含めた：他の抗痙攣薬、三環状物（ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ）、ＳＳＲＩ（鬱病であると診断された時に治療の目的で安定な用量で使用可能な時のみ）、主要な精神安定剤、経皮刺激剤、ベータブロッカー、禁制睡眠薬、プロプラノロール、カルシウムチャネル遮断薬、メチセルギド、頭痛治療に有用であると言われている漢方薬（例えば、Ｆｅｖｅｒ  Ｆｅｗ、Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ  Ｗｏｒｔ）、コルチコステロイド、局所的麻酔薬、頭痛の常規治療で用いられるボツリヌス毒素注射およびリボフラビン。
研究評価
研究開始時および終了時に身体検査（身長を包含）および神経学的検査を実施した。研究開始時にベースライン心電図測定を実施した。各臨床往診毎にバイタルサインおよび体重を記録した。研究療法を開始した後に有害反応を記録しそして解決または臨床的に安定な終点になるまで追跡した。本研究全体に渡って選択した間隔であらゆる被験体に臨床実験室試験を実施しかつ妊娠の可能性のある女性には尿妊娠試験を実施した。生活の質の評価を往診２（１日目）、４（５７日目／滴定終了時）、６（１１３日目）および８（１８３日目／中心二重盲検最終往診／早期の中止）の時に実施した。往診３から８の時に健康管理リソース使用（Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｕｓｅ）情報を記録した。各往診毎に全ての頭痛または前兆の発生、全ての片頭痛の頭痛のひどさおよび症状、そして救済療法の使用を当該被験体が症例記録フォームに記録した頭痛の記録から書き写した。
【０１４４】
ベースライン往診１の後、３カ月毎の往診（盲検延長段階）を始める（この時点の時間枠は±２週間である）まで、被験体を計画した往診に±３日の時間枠内に戻らせた。
効力の評価
被験体が記録した頭痛／救済療法記録に記録されている情報および健康関連生活の質の評価を基にして効力の評価を行った。当該被験体に研究参加全体に渡って頭痛／救済療法記録に下記を文章化してもらった：頭痛（および頭痛の痛みが進行しない時には前兆）の発生および持続時間、片頭痛の痛みおよび関連した症状のひどさに加えて、片頭痛の痛みまたは症状を和らげる目的で服用した（または前兆中に症状を和らげるか或は片頭痛の痛みを防止する目的で服用した）薬剤の使用。本研究に参加した時点で１８歳以上の被験体には本研究全体に渡って特定の間隔で健康関連生活の質（ＨＲＱＬ）の評価を仕上げてもらった（９頁の時間および出来事のスケジュールを参照）。ＨＲＱＬの評価では２種類の手段、即ち片頭痛特異的生活質質問書（ＭＳＱ）および医学結果研究ショートフォーム−３６（ＳＦ−３６）を用いた。
効力の判断基準
主要な効力判断基準は２８日間のプロスペクティブベースライン期間と比較した時の中心二重盲検段階中の１カ月（２８日）当たりの片頭痛発作数の減少であった。
【０１４５】
二次的効力判断基準に、処置に反応した被験体のパーセント［１カ月（２８日）当たりの片頭痛発作率が５０％以上減少）およびプロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までのａ）１カ月当たりの片頭痛日、ｂ）あらゆる種類の頭痛の１カ月当たりの率、ｃ）片頭痛の平均持続時間、ｄ）救済療法の使用、ｅ）片頭痛の頭痛の平均的ひどさ、およびｆ）片頭痛関連症状（吐き気、嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症）の平均的ひどさの軽減を含めた。二次的効力判断基準に、また、片頭痛に特異的な健康関連生活の質の尺度（ＨＲＱＬ）およびＳＦ−３６生活の質の尺度ばかりでなくＨＲＱＬと片頭痛頻度の間の相互関係に対してトピラメートによる予防処置が示した効果（プラセボと対比）も含めた。
【０１４６】
本研究では、また、片頭痛の予防処置におけるトピラメート（１００および２００ｍｇ／日）とプロプラノロール（１６０ｍｇ／日）の間の比較を示す効力データおよび安全性も示した。
【０１４７】
医学結果研究ショートフォーム−３６（ＳＦ−３６）は片頭痛患者に最も頻繁に用いられる一般的ＨＲＱＬ手段であり、いくつかの片頭痛研究で用いられてきた。前記ＳＦ−３６は８ドメインを測定する３６項目質問書である。このＳＦ−３６は幅広く多様な患者集団ばかりでなく片頭痛患者にも信頼できかつ有効であることが分かっている。
【０１４８】
本臨床試験ではまたＧｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅが開発した片頭痛特異的生活の質の質問書（ＭＳＱ）も実施した。このＭＳＱは片頭痛に関連した生活の質を評価する目的で開発された病気特異的手段である。現在のバージョン（２．１）には３ドメインの中に１４項目が入っている。このＭＳＱは公開された片頭痛治療臨床試験で最も頻繁に用いられており、これは信頼性、有効性および反応性があると言った証拠が示された。
完結
被験体が研究療法を早期に中止することなく全体で２６週間の中心二重盲検段階（８週間の滴定に加えて１８週間の維持）を完了したならば、彼らは前記段階を完了したと見なした。何らかの理由で前記段階が終了する前に本研究から抜けた被験体は完了しなかったと見なした。
【０１４９】
被験体が研究療法を早期に中止することなく全体で６カ月の盲検延長段階を完了したならば、彼らは前記段階を完了したと見なした。
【０１５０】
被験体が中心二重盲検段階が完了する前に参加を中止することは下記の理由のいずれかで起こり得た：有害反応、被験体の選択、再調査の損失、効力の不足など。被験体が本研究を完了する前に抜けた場合、ＣＲＦおよびソースドキュメント（ｓｏｕｒｃｅ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ）に中止の理由を記録してもらった。
効力の評価
主要な効力指標はプロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛発作率の変化であった。前記二重盲検段階に滴定期間と維持期間の両方を含めた。
【０１５１】
二次的効力指標に、処置に反応した被験体のパーセント（プロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛発作率が５０％以上減少したとして定義）、プロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛日の変化、プロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までのあらゆる種類の頭痛の１カ月（２８日）当たりの率の変化、プロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までの発作当たりの平均片頭痛持続時間の変化、プロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までに救済用薬剤を必要とした日数［１カ月（２８日）当たり］の変化、プロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までの片頭痛の頭痛の平均的ひどさの変化、およびベースライン段階から二重盲検段階までの片頭痛関連症状（吐き気、嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症）の平均的ひどさの変化を含めた。他の二次的効力変数に片頭痛特異的健康関連生活の質の尺度（ＭＳＱＯＬ）およびＳＦ−３６生活の質の尺度を含めた。
効力の評価
主に、ベースライン段階から二重盲検段階までの１カ月（２８日）当たりの片頭痛発作率の変化を基にして、トピラメート投与グループ（１００ｍｇおよび／または２００ｍｇ／日）の方がプラセボグループよりも優れていることを示すことで片頭痛再発性発作の予防でトピラメートが示す効力を立証した。加うるに、トピラメートの相対的効力をプロプラノロール処置と対比させて評価するデータを得る目的でプロプラノロール処置群を含めた。
１００ｍｇおよび２００ｍｇのトピラメートの効力をプラセボと対比させて評価する解析
統計学的解析は主に包括解析原理を基にして実施した。そのような包括解析に、二重盲検段階中にデータを少なくとも１回報告しかつ治療を受けたあらゆる無作為被験体を含めた。最終値繰り越し（ｌａｓｔ  ｖａｌｕｅ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＶＣＦ）アプローチを用いて欠測値を推定した。
【０１５２】
主要な効力指標、即ちプロスペクティブベースライン期間から中心二重盲検段階までの１カ月当たりの片頭痛発作率の変化を、ベースライン値、処置、試験サイトおよびトリートメントバイサイト（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｂｙ−ｓｉｔｅ）相互作用の係数を用いた線形モデルで評価した。Ｔｕｋｅｙ−Ｃｉｍｉｎｅｒａ−Ｈｅｙｓｅ傾向検定［これは１番目の段階のあらゆるトピラメート用量およびプラセボを包含する変数減少法である］を用いてトピラメート用量とプラセボの比較を行った。用量に反応する有意な傾向が検出された場合、２００ｍｇの用量がプラセボと有意に異なると見なし、用量が１００ｍｇの傾向検定から用量を低くし、それに１００ｍｇおよびプラセボ用量を含めた。このような傾向検定によって、各効力指標当たりの最小限有効用量レベルを見つけだす時の全体的比較タイプ−Ｉ誤差を制御する。二次的効力指標結果を用いて、主要な効力指標を基にした結論を立証しかつ裏付けた。０．０１０の有意さレベルでトリートメントバイサイト相互作用を検査した。
【０１５３】
あらゆる二次的指標（反応した人のパーセントを除く）の評価を主要指標の評価と同じ方法で実施した。Ｃｏｃｈｒａｎ−Ａｒｍｉｔａｇｅ傾向検定手順を用いて、処置に反応した被験体のパーセントを解析した。いろいろなサブグループ（性、年齢など）に渡るトピラメート用量関連処置効果の一貫性を探求した。
検定の感度を確立する目的でプロプラノロールとプラセボの間の比較
本試験検定の感度を明らかにする目的でプロプラノロールグループとプラセボグループの比較を主要指標データを基にして行った。
１６０ｍｇ／日のプロプラノロールの効力を基準にした１００ｍｇおよび２００ｍｇのトピラメートが示した効力の評価
効力の類似性を評価する目的で、トピラメート（１００ｍｇおよび２００ｍｇ）グループとプロプラノロールグループの間の差に関して、１カ月当たりの片頭痛発作率の変化および９５％信頼区間の統計の要約を示した。
サンプルサイズ決定
サンプルサイズを１グループ当たり１２０にすると、一般的標準偏差が２．５０であると仮定して、１．１９の処置差［全ての対の処置グループの間の片頭痛発作率におけるベースラインからの変化で表す］を検出する時の検出力は９５％であった。２．５０の使用は片頭痛発作率のベースラインからの変化の標準偏差の推定であった。
【０１５４】
従って、片頭痛および／または関連した吐き気、嘔吐、光恐怖症、音声恐怖症または他の症状のいずれかを治療および／または予防する目的で、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を１種以上の抗片頭痛薬と一緒に共治療薬として投与してもよい。好適には、このような共治療に抗鬱薬、ベータブロッカーおよびトリプタンから成る群から選択される化合物をトピラメートと一緒に治療有効量で投与することを包含させる。より詳細には、本共治療に治療有効量のトピラメートとトリプタンの投与を含める。
【０１５５】
前記式（Ｉ）で表される化合物がトピラメートの場合、このトピラメートを好適には１日当たり約１０から約６５０ｍｇの範囲の量、より好適には１日当たり１から２回で約２５から約３２５ｍｇの範囲の量で投与する。トピラメートは現在１５ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇの単位投薬形態で入手可能である。
【０１５６】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2005518439.tif 000019
2005518439.tif 000020
2005518439.tif 000021
2005518439.tif 000022
2005518439.tif 000023