(57)【要約】【課題】  密封容器の気密度、又は密封容器に対する気体の作用によるその漏れ速度を確実かつ迅速に検査する方法を提供する。【解決手段】  密封容器の気密度、又は密封容器に対する気体の作用によるその漏れ速度を確実かつ迅速に検査する方法。本発明による方法は、有効成分の医薬に対するブリスターの気密度を検査するのに特に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬有効成分組成物を収容する目的で密封容器に設けられたチャンバに該医薬有効成分組成物を収容している密封容器の気密度を検査する方法であって、
ａ）密封ホイル容器内の第１の気体の増加量を分析することができるように、該容器内に封入された第２の気体と異なる第１の気体を該容器に作用させる段階と、
ｂ）定性分析及び／又は定量分析のために前記容器を開き、有効成分組成物用チャンバ内に収容されている前記気体の一部を取り除く段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記容器は、少なくとも１つのカバーフィルムと、１つ又はそれ以上の層から成る１つのベースフィルムとで構成されたホイル容器であり、
前記カバーフィルム及び前記ベースフィルムは、それらの周囲に沿って互いにしっかりと接合されている、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ホイル容器は、ブリスターである、
ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記フィルムの各々に対するホイル材料は、金属ホイル、プラスチックフィルム、又は複合フィルムを含む群から互いに独立的に選択されるか、又は、それは紙の層である、
ことを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記フィルムの少なくとも１つは、アルミニウムホイルである、
請求項２ないし４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記フィルムの少なくとも１つは、塩化ポリビニール、シクロオレフィンコポリマー、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、及び／又はポリアミドを含む群から選択された材料から成る、
請求項２ないし５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記容器は、固いシェルと、いくつかの点でのみ該シェルに機械的に取り付けられ、かつ該外側容器に対してそれ自体で潰れることができる内側容器とを備えた密封２層ボトル状容器である、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記容器は、共押出し工程によって製造された、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記外側容器は、ポリプロピレンから成り、
前記内側容器は、ポリエチレンから成る、
請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
前記容器は、フランジを備えた密封した崩壊可能バッグである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記バッグは、例えば、アルミニウムホイル及び／又はプラスチックフィルム又はプラスチックで被覆した金属ホイルのような金属ホイルから成る、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記バッグは、金属スリーブに嵌め込まれる、
請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項７から請求項９のいずれか１項に記載の容器は、カニューラでキャップを貫通することによって開放され、又は、請求項１０から請求項１２のいずれか１項に記載の容器は、カニューラで前記フランジを貫通することによって開放される、
請求項７ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記作用は、前記容器の内部と外部環境との間の圧力差が０．１から１０ｂａｒ、好ましくは０．５から５ｂａｒ、より好ましくは１と２ｂａｒの間で実行される、
請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記作用は、前記容器の内部と外部環境との間の圧力差がほぼゼロでの浸透効果、及び／又は、該容器の内部及び外部間の殆どないか又は全くない圧力差での拡散を使用して実行される、
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記作用は、温度が０℃から５０℃、好ましくは１０℃と３０℃の間、最も好ましくは周囲温度で実行される、
請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記作用に対して使用される気体は、水素、水蒸気、ヘリウムのような希ガス、ネオン、アルゴン、クリプトン、二酸化炭素、窒素、一酸化炭素、炭素−硫黄気体、二酸化硫黄、硫化水素、メタン又はエタンのような炭化水素、「ＴＧ  １３４ａ」又は「ＴＧ  ２２７」のようなフルオロ炭化水素、及びクロロフルオロ炭化水素を含む群、好ましくは、希ガス、二酸化炭素、及びフルオロ炭化水素を含む群、最も好ましくは、ヘリウムから選択される、
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記開放及び前記気体の除去は、１つの段階で実行される、
請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
開放及び気体除去の処理は、２つ独立した段階を表す、
請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
チューブを取り付けたカニューラの形態の装置が、前記開放及び除去のために使用される、
請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、密封容器の気密度、又は密封容器に対する気体の作用によるその漏れ速度を確実かつ迅速に検査する方法に関する。本発明による方法は、有効成分の医薬組成物のためのブリスターの気密度を検査するのに特に適する。
【背景技術】
【０００２】
製品を安全にパッケージ化するために、ホイル容器が使用される。本発明における容器という用語は、特に、ガラス容器、金属容器、及びプラスチック容器などのような医薬組成物のための一次パッケージに関係している。それらは、好ましくは、本質的にホイルで作られたホイル容器である。本発明の関連において使用される容器は、これを完全に破壊することなく、それらの外被の少なくとも１点において鋭い物体で孔を開けることのできるような容器である。特に、「容器」という用語は、医薬用ブリスターパックを意味する。同様に、本発明による方法はまた、吸入器における薬液のための有効成分リザーバとして使用されるカートリッジを検査するためにも使用することができる。この種のカートリッジに関しては、例えば，ＥＰ０５３２８７３、ＷＯ９６／０６０１１、ＷＯ９７／３９８３１、ＷＯ００／２３０３７、ＷＯ００／２７５４３、ＷＯ００／０４９９８８、ＷＯ０１／７６８４９、ＷＯ９９／４３５７１、又はＷＯ９８／４６５２２に説明されている。本明細書は、以上の特許出願の内容を明示的に援用する。
【０００３】
医薬との関連で言えば、これらのホイル容器は、とりわけ、ある状況では組成物の医薬的品質に影響を及ぼしかねない外的環境の影響から医薬組成物を保護するために使用される。特に、湿気（蒸気）は、そのような環境的影響の１つとして挙げられる。これらの容器の別の機能は、保菅中に容器内の内容物から揮発性物質が拡散し、それによって医薬組成物が変質するのを防止することである。
例えば、錠剤、カプセル、粉末などを湿気から保護する場合、それらは、多くの場合、外部から組成物内に水が侵入できないことを保証するために十分に気密でなければならないブリスター内に封入される。
【０００４】
典型的なブリスターは、異なるか又は同一材料の複数の層で構成することができる少なくとも２枚のホイルから成る。一方には、ベース層又はベースフィルムがあり、他方には、カバー層又はカバーフィルムがある。
１つ又は複数の錠剤又は１つ又は複数のカプセルに関わらず、医薬組成物を収容することのできる１つ又はそれ以上の凹みをベース層に形成することができる。カバー層はベース層の上に置かれ、それに取り付けられる。２つの層は、次に、少なくとも縁部において、例えば接着結合又は溶着によって互いにしっかりと接合される。
この２つの層は、一般的にプラスチックフィルム又は金属ホイルで作られる。紙のような他の材料を使用することもできる。
【０００５】
しかし、機械的に無損傷のブリスターは、内部に収容された有効成分組成物を、例えば水分のような外部からの物質の侵入から必ずしも保護するわけではない。すなわち、水分は、フィルム又はホイル材料を通して拡散することにより、ブリスターの上面、カバー及びベース層の下面、又はその間の継目を通って入り込むことができる。
【０００６】
この種の拡散問題に加えて、ブリスターの損傷はまた、そこに埋め込まれた製品の湿気への接触をもたらすであろう。この損傷は、必ずしも肉眼で見えるほどのものではなく、微視的に小さいままである場合がある。
例えば、上述の容器及びカートリッジに、液体組成物をパッケージすることがある。これらの種類のパッケージは、当然のことながら、液体又はその成分がパッケージを通って外部に逃げない又は拡散できないことを保証するのに十分なほど気密であるべきである。
【０００７】
液体組成物は、様々な薬学的目的のために使用される。例えば、１つの目的は、水又はアルコールを基剤とした特定のプロペラントフリー組成物を用いた吸入用の液体組成物の投与である。この種の吸入器に関しては、例えば、ＷＯ９７／１２６８７又はＷＯ９１／１４４６８に説明されており、「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」の名でも公知である。これに関連して、特にＷＯ９７／１２６８７の図６ａ及び６ｂを参照することができる。
上述の種類のプラスチック容器から成るカートリッジが、この種の吸入器で使用されることがある。これらの容器は、共押出し法により製造される多層容器、例えば、ポリプロピレンの外殻とポリエチレンの内殻とを有する容器又はフランジを有する金属ホイルで作られた容器（ＷＯ９９／４３５７１）とすることができる。
【０００８】
外部からの液体又は気体、例えば水又は水蒸気の形態の水分、又は内部から逃げる液体又は気体の浸透に対するこの種のホイル容器の気密度を決定するための様々な方法は、従来技術において公知である。これは、ブリスターに関して特に言えることである。
【０００９】
すなわち、例えば、乾燥剤で満たされた容器（例えば、ブリスターパック）をストレス条件（例えば、４０℃、湿度７５％）に晒し、次いで、その気密度を、時間の経過による容器重量の増加により判断する。
そのような方法は、低い漏れ速度（１ｘ１０-6から１ｘ１０-7ｍｂａｒ*ｌ／ｓの範囲）を検出するために数日又は時には数週間を要する。
【００１０】
別の方法においては、容器（例えば、ブリスター）を、例えば、ヘリウム雰囲気下で密封する。従って、容器にヘリウムが封入される。そして、容器は、ヘリウムが漏出させていないかを検査される。
この検査は、例えば、容器を液体中に浸し、容器から逃げ出す気泡を観察することによって行うことができる。代替的に、容器、好ましくはブリスターを例えば別々の測定チャンバに入れ、次に、容器から漏出する気体を測定チャンバにおいて適切な測定システムによって検出することができる。
【００１１】
本方法においては、再現可能な結果を得るために、容器内に一定の高いヘリウム濃度を提供することが必要であり、これは、生産工程において常に容易に可能であるとは限らない。更に、容器を試験することは、予めヘリウムが封入されている場合にのみ可能である。
【００１２】
別の方法においては、通常の条件で生産された容器、特にブリスターを、圧力安定なより大きな容器（ボンベ）に封入し、次いで、これに気体を充填する。使用される気体は、通常、二酸化炭素、ヘリウム、又はクリプトンである。一定時間の後に、検査中の容器が「ボンベ」から取り出される。この容器は、次に、気体漏れがないか検査される。これは、容器を高温流体に浸してブリスターから漏れる気泡を観察することにより、上述の方法と同様に行うことができる。代替的に、ブリスターを例えば別々の測定チャンバに入れ、次に、測定チャンバにおいて適切な測定システムを使用し、ブリスターから漏出する全ての気体を検出する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これら最後の２つの方法の有用性は、測定チャンバにおける気体の検出限界によって制限される。事実、本質的に気密である容器の場合は、両方法においてはごく僅かな気体（ｐｐｍの範囲）しか容器内に浸透せず、従って、非常に少量の気体のみが容器から測定チャンバ内へ再び漏出するに過ぎない。
【００１４】
しかし、ブリスターの場合、水に対して高度に敏感な有効成分がブリスターに封入される場合は本方法には限界がある。事実、これは、相応の高度な要件が容器の気密品質に対して要求されることを意味する。この場合、「ボンベ」又は測定チャンバ内のブリスターに対する気体の作用期間が、例えば数日間に著しく延長されるか、「ボンベ」内の気体圧が増大されるか、又は非常に敏感な測定装置を使用しない限り、気密度を判断するこれらの方法は不適切である。
同じことは、他の容器にも該当する。
【００１５】
そのような測定法が取られる場合、非常に長い測定期間が予想され、圧力増大によってブリスターの損傷を招く場合もある。
これらの方法は、高速気密度試験、例えば、ブリスター又は容器製造中の工程菅理としては不適切である。
【００１６】
更に別の例は、例えば、米国電気電子学会、カタログ番号８５ＣＨ２１１３−９、１９８５年、６５頁、及び、ＰＤＡ、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、第５１巻、第５号、１９９７年、１８７ｆｆ及び２０３ｆｆ頁といった文献に見出すことができる。
【００１７】
従って、本発明の目的は、従来技術で公知の検査方法の欠点を持たない、医薬組成物、特に、ブリスター、多層プラスチックカートリッジ、又は金属ホイルカートリッジに対するホイル容器の気密度を試験する方法を提供することである。
【００１８】
更に別の目的は、生産工程に沿って、すなわち、いかなる長さの時間に亘っても生産工程を中断させることなく使用することができる気密度測定方法を提供することである。
更に別の目的は、気密度を測定する迅速な方法を提供することである。
最後に、非常に小さな漏れの測定を可能にし、従って非常に正確である気密度を測定する方法を提供する目的も存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
密封容器の気密度を検査するための本発明による本方法は、あらゆる種類の容器、又は他の同様な入れ物、及び貯蔵手段に適用することができる。本発明の目的に対して好ましい容器は、詳細に後述するように、ホイル容器、特に医薬用ブリスターである。
【００２０】
本発明の方法においては、まず第１の段階において、容積に関して構成された内部空間を有する密封容器に、その容器の外被又は継目を通じて気体が容器内部に浸透することができるように外部から気体を作用させる。「構成された内部空間」という用語は、その容積がゼロでない内部空間を意味する。気体は、過剰圧力の使用か、過剰圧力を適用又は適用しない場合の浸透効果を使用する、又は拡散によって加えることができるが、後者の２つの方法においては、圧力の使用は絶対的な必須要件ではない。本発明の範囲内で過剰圧力という用語が使用される場合、これは、有効成分が貯蔵されている容器内の圧力と容器の外部環境の圧力との間の圧力差を指している。
【００２１】
圧力の印加は、本方法の速度を増大することができるという利点がある。拡散による気体の作用、又は過剰圧力を加えないで浸透効果を使用することによる気体の作用は、圧力に敏感な容器に対して有利である。医薬ブリスターの気密度の測定を含む本発明の範囲においては、圧力を印加して測定を行うことが好ましい。
【００２２】
気体が容器に浸透することができる速度、又は気体がそもそも容器を浸透するか否かは、様々なパラメータに依存する。これらのパラメータは、圧力、使用する気体に対する上述の容器材料の浸透及び／又は拡散速度、気体それ自身、気体作用が実行される時の温度、及び気体作用の時間という因子を含む。
【００２３】
すなわち、ブリスターの場合、気体作用後には、ブリスターの内部空間（例えば、凹み）は、予めそこに封入された製品とそれが予め含んでいた気体だけでなく、加え（作用させ）られた気体も含む。内部に浸透した気体は、本発明による次の段階で、サンプリングされて分析される。加圧された気体作用の間、作業は、いわゆるボンベ内又はこの目的に適する他のチャンバ内で行うことができる。特に、ブリスターの場合は、気体は、軽度な過剰圧力、つまり１ｂａｒだけ過剰な絶対圧で加えられる。適用される圧力の上限は、容器又はブリスターの材料に応じて変わる。唯一の限定因子は、加えられた圧力の下で容器が損傷又は押し潰されてはならないということである。ブリスターの場合、作業は、０．１から１０ｂａｒ、好ましくは、０．５から５ｂａｒというブリスター内部と外部環境との間の圧力差で行われるのが好ましいが、１と２ｂａｒの間の圧力差が特に好ましい。
【００２４】
気体作用時間は、使用される圧力による。しかし、圧力は、これを加える時間が５時間を超えないように、好ましくは３時間を超えないように、より好ましくは１時間を超えないように、最も好ましくは１ないし４５分の間であるように適宜選択されるべきである。
【００２５】
気体作用に用いる気体は、それが分析に適するものであるならば、任意の望ましい気体とすることができ、もし可能ならば不活性気体がよい。使用することができる気体には、例えば、水素、水蒸気、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトンのような希ガス、二酸化炭素、窒素、一酸化炭素、炭素−硫黄気体類、二酸化硫黄、硫化水素、メタン又はエチレンのような炭化水素、「ＴＧ  １３４ａ」又は「ＴＧ  ２２７」のようなフルオロ炭化水素、及びクロロフルオロ炭化水素などが含まれる。使用される気体は、容器内部に浸透する量が後で定量的に測定することができるほどの量を有する。実際的な理由から、加えられる気体は、それが定量分析することができ、及び／又は既に容器内に存在する気体からそれを定量的に区別することができるように、ブリスター内に既に封入されている気体とは異なるか又は量的に異なる気体であるべきである。この選択は、分析をより容易にすることになる。
【００２６】
例えば、パッケージ化される製品と共に空気が容器に封入される場合、技術的分析方法からの理由により、空気は既に大量の窒素を含むので、窒素を試験用気体として選択すべきではない。しかし、この場合、二酸化炭素は、試験用気体として使用することができる。二酸化炭素のような不活性気体の下で製品が容器内にパッケージ化される場合は、二酸化炭素も試験用気体としては使用できない。
【００２７】
しかし、好ましくは、医薬製品は、空気の存在下かつ通常の条件下でパッケージ化される。この場合、使用される試験用気体は、好ましくは、希ガス、二酸化炭素、又はフルオロ炭化水素のうちの１つである。ヘリウムは、特に好ましい。
上述の処理データは、特にブリスターに適用されるが、他の容器にも適用することができる。
【００２８】
本発明による方法は、容器の材料が損傷されない任意の温度で実施することができる。しかし、本方法は医薬組成物に対するパッケージ処理中に用いるように意図されているので、組成物の医薬としての品質を傷つけないような温度を選択することが妥当である。従って、０℃から５０℃までの温度、より好ましくは１０℃と３０℃の間の温度、最も好ましくは周囲温度で作業を行うことが好ましい。
【００２９】
気体の作用終了後の処理の第２段階においては、容器が注意深く開けられ、気体サンプリング装置が容器内に挿入される。このサンプリング装置は、有効成分を収容した容器の内部から少量の気体を取り出すことができる。容器は、様々な方法で開けることができる。例えば、ブリスターの場合は、適切な装置で孔を開けるのがよい。他の容器の場合は、穿孔するか、キャップを開けるか、栓を除去するか、又は他の方法を採用することができる。ブリスターが穿孔される場合、有効成分組成物が置かれた容器の部分と外部環境の間の連通をもたらすために、孔は、ブリスター内の十分な深さまで貫通すべきである。密封手段として設けられた隔膜又はこれに類したものを貫通して穿孔することも可能である。
【００３０】
サンプリング装置と容器を穿孔するための装置は、単一の装置、例えば、チューブを接続したカニューラとすることができ、又は、穿孔のための針と気体をサンプリングするためのチューブという２つの装置があってもよい。好ましくは、チューブ付きカニューラが使用される。第３の段階においては、サンプリングされた気体は、定性的かつ好ましくは定量的にも測定される。
【００３１】
気体は、分析装置、例えば「Ｍｅｓｓｒｓ  Ｌｅｙｂｏｌｄ  Ｖａｃｕｕｍ」製のヘリウム漏れ検出器「ＵＬ２００」に自動的に送ることができる。そのような場合、サンプリングは、例えば、毎秒約０．００１立方センチメートルの連続気体流を用いて行われ、実質的に同時に分析が行われる。サンプリングと分析は、５分以内、好ましくは１分以内、最も好ましくは３０秒以内に行われるのが好ましい。
【００３２】
本発明による方法は、適度な費用で短時間内に容器からのｐｐｍレベルの低い漏れ速度でさえも判断することができる。例えば、ブリスターの場合、漏れ速度は、１０-4ｍｂａｒ*ｌ／ｓ程度であり、好ましくは１０-6ｍｂａｒ*ｌ／ｓよりも小さく、より好ましくは、特に１０-8ｍｂａｒ*ｌ／ｓよりも小さい。しかし、限度は制限されないので、１０-10ｍｂａｒ*ｌ／ｓよりも小さい漏れを測定することも可能である。
本発明の範囲においては、薬剤容器からの漏れ速度は、最大で１０-5ｍｂａｒ*ｌ／ｓと１０-9ｍｂａｒ*ｌ／ｓの間、好ましくは、１０-6ｍｂａｒ*ｌ／ｓと１０-8ｍｂａｒ*ｌ／ｓの間であれば十分である。この種の容器、特にブリスターは、本発明の目的のためには気密であると見なされる。
【００３３】
容器の気密度を測定するための本発明による本方法の範囲において、好ましくは、ブリスターは試験される。任意の種類のブリスター、例えば上述したものを使用することができる。本方法は、好ましくは、２つ又はそれ以上の連続層又はフィルムから成る医薬ブリスターに適用される。
既に示したように、プラスチック、金属、紙などは、ブリスターの層のための材料として使用することができる。
典型的な金属ホイルとしては、アルミニウムホイル、及び、例えばアルミニウムとプラスチックから成る合成アルミニウムホイルが含まれる。
【００３４】
プラスチックフィルムのための適切な材料としては、ＰＶＣ（塩化ポリビニール）、ＣＯＣ（シクロオレフィン−コポリマー、例えば「Ｔｏｐａｓ（登録商標）」）、ポリクロロトリフルオロエチレン（例えば、「ＡＣＬＡＲ（登録商標）」）、ポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン又は低密度ポリエチレンとして）、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリアミド、又は他のプラスチックが含まれる。
フィルムはまた、同じ材料のいくつかの層、又は異なる材料の２つ又はそれ以上の層で構成することができる。
ブリスターは、同じ材料のいくつかの層、又は異なる材料の２つ又はそれ以上の層で構成することができる。
【００３５】
すなわち、例えば、ブリスターは、医薬製品を収容するためのプラスチックで作られた（熱成形）フィルムを密封するアルミニウムのカバーホイルで構成することができる。この（熱成形）フィルムはまた、医薬組成物を中に収容するための凹み又は凹部が形成される場合は、本明細書においては凹みフィルムとも呼ばれる。薬剤製品を収容するための（熱成形）フィルム内にホイルを通じて水が浸透するのを防止するために、この（熱成形）フィルムの下に付加的なホイルとしてアルミニウムホイルを設け、医薬組成物と水の接触を最小にすることができる。これら２つのアルミニウムホイルは、次に、更に別の拡散障壁を形成するために及び／又はブリスターに改善された機械的安定性を与えるために、プラスチック及び／又は紙から成る付加的な層で覆うことができる。
【００３６】
個々の層は、ブリスターの縁部において互いに溶着又は貼り付けられる。このための結合材料は、例えば、ポリアクリレート及び／又はポリエチレン（例えば、高密度ポリエチレン及び／又は低密度ポリエチレン）を基剤とするような熱密封ラッカーとすることができる。
【００３７】
好ましくは、本発明による方法は、プロペラントフリー吸入器内のカートリッジとして使用することができる液体医薬組成物のための容器を試験するためにも使用される。液体医薬組成物は、好ましくは溶剤の主要成分として水を含む溶液である。好ましくは、本方法は、溶剤が専ら水であるか又はエタノールのような薬学的に許容可能なアルコールと水との混合物である組成物に対して使用される。本方法は、溶剤成分のうちの１つが高度に揮発性である場合は特に有利である。溶解した形態の組成物に加えて、懸濁した形態の組成物を有する容器も検査することができる。
【００３８】
本発明による方法は、容器内に空気が有効成分と共に封入されている場合に限定されるわけではない。本方法は、容器の内部チャンバが有効成分で完全に満たされている場合にも使用することができる。例えば、容器が完全に液体で満たされている場合は、サンプリング装置は、気体サンプルではなく液体サンプルを取り出し、その後、その液体中にどれほど多くの気体が溶解されているかを調べるために検査が行われる。この場合は、試験以前に液体中に存在しなかった気体を試験用気体として使用するのが妥当である。代替的に、液体は、容器内に送り込む前又は容器を密封する前に完全にガス抜きすることができる。
【００３９】
そのような容器の例としては、共押出し法により作られた２層ボトル状容器が含まれる。この容器は、例えば、ポリプロピレンから成る剛性の外側容器、及びその内部に設けられたポリエチレンから成る可撓性の崩壊可能な内側容器から成る。これら２つの容器は、例えば、首部又は底部などの数個所において互いに機械的に結合されるに過ぎない。外側容器は、それと内側容器の間に空気の流入を許す少なくとも１つのバルブ開口部を含む。内側容器は、プラスチックバッグと同様であり、減圧下の密封システムにより内側容器から液体が抜き取られる時にそれ自体で潰れることができる。
【００４０】
容器は、次にキャップで閉鎖される。閉鎖キャップを備えたこの種の容器の詳細は、例えば、本明細書においてその内容が明示的に引用されているＷＯ９６／０６０１１において、特にその図１及び４に説明されている。
プロペラントフリー噴霧器のためのカートリッジの別の例は、本明細書においてその内容が明示的に引用されているＷＯ９９／４３５７１に見出すことができる。この場合、カートリッジは、本質的に、例えばプラスチックで被覆したアルミニウムホイルのようなプラスチック及び／又は金属ホイルで作られたバッグから成る。このバッグは、１つを除いた全ての辺を溶着継目により密封される。残りの辺は、フランジによって密封される。このフランジは、好ましくはプラスチックで作られる。代替的に、全ての辺を密封し、バッグの表面にフランジを取り付けることができる。このフランジは、カニューラが容器の内部まで貫通することができるように、カニューラで穿孔するための装置を有する。
バッグは、これを保護するために金属又はプラスチックのスリーブに収容することができる。
【００４１】
本発明による方法の範囲において、医薬物質で満たされたバッグは、その内部からサンプルを取り出すために、例えば、バッグの外被を貫通して穿孔される。この場合、バッグが保護スリーブによってまだ封入されていない場合は有利である。代替的に、サンプルを取り出すためにフランジを貫通してカニューラを突き刺すことにより、バッグを開くことができる。この好ましい場合は、容器は、それが吸入器内で使用される場合に考察したのと正確に同じ方法で開かれる。
この形式のサンプリングはまた、上述の容器の試験のためにも好ましい。
【００４２】
本発明による方法を用いて試験することができる容器に対する医薬組成物の例としては、原則としてあらゆる種類の組成物が含まれる。好ましくは、吸入による投与のための医薬組成物を有する容器が試験される。医薬組成物は、好ましくは、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン、抗アレルギー薬、ロイコトリエン拮抗薬、及び／又はステロイドの部類に属する有効成分である。組み合わせた組成物も使用することができる。
【００４３】
これらの有効成分には、「ｂｅｔａｍｉｍｅｔｉｃｓ」としては、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルブタノール、サルメテロール、スルフォンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、エリスロ−５’−ヒドロキシ−８’−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１、４−ベンズオキサジン−３−（４Ｈ）−ワン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−３級−ブチル−アミノ）エタノール、１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（３級―ブチルアミノ）エタノールが含まれ、抗コリン作用薬としては、ベンジル酸―Ｎ−β―フルオロエチルノルトロピンエステルメトブロマイド、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化チオトロピウム−モノハイドレート、塩化トロスピウムが含まれ、抗アレルギー薬としては、クロモグリシン酸二ナトリウム、エピナスチン、ネドクロミルが含まれ、ステロイドとしては、アルクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アリサクタイド、アムシノニド、アミノグルテチミド、アリストコート−ジアセテート、ベクロメタゾン、ダグラス、ベクロメタゾン−１７、２１−ジプロピオネート、ベータメタゾンバレレート、ベータメタゾンアダマントエート、ブデソナイド、ブチクソコート、カネステンＨＣ、チクロメタゾン、クロベタゾール、クロプレドノール、コルチバゾール、デフラザコート、フルオコーチンブチル、デメテックス、デプロドン、プロピオン酸デプロドン、デクサメタゾン、デクサメタゾン−２１−イソニコチネート、イソニコチン酸デクサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルプレドナート、エンドリゾン、フルアザコート、酢酸フルクロロローン、フルニソライド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、カプロン酸フルオコルトロン、フルオデキサン、フルオロメトロン、フルチカゾン、フルチカゾン−プロピネート、フォルメボロン、フォルモコルタル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ハロプレドンアセタート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−アセポネート、ヒドロコルチゾン−ブチレート  プロピオネート、アイコメタゾンエンブテートシクロメタゾン、ロトリゾン、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン−アセポネート、モメタゾンフロエート、モメタゾン、モンテルカスト、マイコフェノレートモフェチール、プランルカスト、パラメタゾンアセテート、プレドニカルベート、プロメドロール、セラトロダスト、チプレダン、チクソコルトル−ピバレート、トリアムシノロン、トリアムシノロン−ヘクサセトニド、トリロスタン、トリマシノロンベネトニド、ウロベタゾール−プロピオネート、ジロイトン、９−アルファ−クロロ−６−アルファ−フルオロ−１１−ベータ−１７−アルファ−ジヒドロ��シ−１６−アルファ−メチル−３−オキソ−１、４−アンドロスタジエン−１７−ベータ−カルボン酸−メチルエステル−１７−プロピオネートが含まれる。
上述の有効成分はまた、他の薬理学的に許容可能な塩、添加製品、硫酸塩などの形態で使用することもできる。
本発明による方法は、好ましくは、上述の有効成分又はその組合せを有する容器に対して使用されるが、これらの有効成分に限定されるわけではない。
【００４４】
本発明の特許請求の範囲に記載された方法には、次のような利点がある。すなわち、
・生産工程中に、稼働中の生産ラインから任意のホイル容器を試験することができ、
・本方法は、何ら複雑な処理を含まず、
・処理時間が比較的短く、その速度を決める要素は、気体が容器に作用する時間であり、
・生産工程を中断する必要がなく、
・既知のブリスター幾何学形状を用いて、漏れ速度を直ちに自動的に検出することができ、
・漏れに対する検出限界が非常に低い。
【００４５】
本発明による方法を適用することができるいくつかの典型的な容器について以下に説明する。図１及び２に示すようなブリスターは、最も好ましいものである。図１は、いくつかの凹み又は空洞（６）を有する本発明の範囲内の典型的なブリスター（１）の平面図である。
【００４６】
図２は、ブリスターの断面図であり、凹み（６）を１つだけ示している。ブリスターは、カバー層（２）、次に、例えば、医薬製品を受け入れるための複数の互いに連通していない凹みを備えた熱成形フィルム（３）、下部窪み層（４）、及び窪み層（４）の周りの保護層（５）から成る。矢印Ａは、カバー層（２）を指しており、湿気がカバー層を通じて拡散する経路を示す。矢印Ｂは、ベース層（３、４、５）を指しており、湿気がベース層を通じて拡散する経路を示す。
矢印Ｃは、カバー層とベース層の間の接合部と、湿気がブリスターのこの部分を通して取ることができる経路とを示している。
【００４７】
本発明の範囲内においては、以下の層シーケンスを有するブリスターが好ましい。すなわち、紙（２０から１００ｇ／ｍ2）又はラッカー（０．５から３ｇ／ｍ2）から成る第１のカバー層（つまり、最も外側のカバー層）、その下の好ましくは厚さ５から２０ミクロン、より好ましくは厚さ１０から１５ミクロンのポリエチレンテレフタレートから成る第２のカバー層（２）、及び、最後に、好ましくは厚さ１０から６０ミクロン、より好ましくは厚さ１０から５０ミクロン、最も好ましくは厚さ１５から４０ミクロンのアルミニウムホイルから成る層から成るカバーフィルムである。
【００４８】
このカバーフィルムの下には、好ましくは厚さ３０から５００ミクロン、より好ましくは厚さ６０から３００ミクロの例えば３層フィルム（４）で形成された医薬製品を収容するためのフィルム（３）がある。このフィルムは、最初に、好ましくは厚さ１０から２００ミクロン、より好ましくは厚さ３５から７０ミクロンの製品と接触する側にあるＰＶＣ層、及び、次に、好ましくは３０から６０ミクロン、より好ましくは３５から５０ミクロンの厚さを有するアルミニウム層から成る。このアルミニウム層は、次に、好ましくは厚さ１０から４０ミクロン、より好ましくは厚さ２０から３０ミクロンのポリアミドの層によって覆われる。
【００４９】
紙の層のような個々の層は、省くこともできる。説明を簡略化するために、必要とされるどの熱密封ラッカー又は接着剤もここに含まれていない。
最も好ましいブリスターは、３つのフィルム又はホイルから成る。それらは、第一に、アルミニウム層を覆う厚さ３０ミクロンのカバーフィルム、次に、薬剤製品を収容するための厚さ２５０ミクロンのＰＶＣの窪みのあるフィルム、及び、４５ミクロン厚のアルミニウム層と２５ミクロン厚の底部のポリアミドの最終層とで構成された下に重なるホイルのフィルムである。
【００５０】
図３は、金属及び／又はプラスチックフィルムのバッグ（１１）及びフランジ（１２）から成る吸入器カートリッジ（１０）を示す。この場合、バッグは、金属又はプラスチックのスリーブ（３）により保護することができる。フランジは、確実に密封される。フランジは、好ましくは、カニューラのための密封案内チャンネル（１５）と、貫通してチャンネルを開けるいかなるカニューラも密封する圧入材又はシールとを有する。
カニューラは、既に何度か上述した「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」吸入器のカニューラとすることができ、これを用いて、少量の液体を容器から取り除くことができる。この容器も、ＷＯ９９／４３５７１に詳しく説明されている。バッグは、フランジを通じてバッグに固く取り付けられた金属スリーブに収容することができる（ＷＯ９９／４３５７１の図１２）。
【００５１】
図４は、上述の「Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）」吸入器のためのカートリッジを示す（本明細書においてその全内容が引用されているＷＯ９１／１４４６８及びＷＯ９７／１２６８７、特に図６ａ及び６ｂ）。
この図は、本発明による方法に適する容器（２０）を通る軸線方向断面図を示す。好ましい実施形態では、容器（２０）は、寸法的に安定な外側容器（２１）及び容易に変形可能な内側バッグ（２２）から成る。
この容器は、キャップ（２４）によって密封される。
【００５２】
この種の容器については、例えば、本明細書においてその内容が引用されている欧州特許第５３２８７３号に説明されている。装置（２３）は、変形可能な内側バッグ（２２）をバッグ（２２）に向いた固い外側容器（２１）の内壁に固定する働きをする。この容器はまた、ＷＯ９６／０６０１１に詳しく説明されている。
しかし、本発明は、上述のブリスター又はカートリッジに限定されず、本方法は、任意の望ましい容器に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本発明による方法を適用することができるブリスターの平面図である。
【図２】本発明による方法を適用することができるブリスターの断面図である。
【図３】吸入器カートリッジを示す図面である。
【図４】本発明による方法を適用することができる容器の縦断面図である。
【符号の説明】
【００５４】
１  ブリスター
２  カバー層
３  熱成形フィルム
４  下部窪み層
６  凹み
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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