(57)【要約】本発明は、水に不溶性または難溶性の有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との水溶性複合体の調製方法に関する：ａ．適量の水の存在下で１以上の有機溶媒に、該有機医薬および該β-シクロデキストリン誘導体を一定のモル比または質量比で連続的にまたは同時に溶解する工程；ｂ．該工程ａの溶液から該有機溶媒を除去して、該有機医薬と該β-シクロデキストリン誘導体との水溶液を得る工程；およびｃ．該水溶液から水を除去して、該有機医薬および該β-シクロデキストリン誘導体との複合体を得る工程。本発明はまた、水に不溶性または難溶性の有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との滅菌の水溶性複合体を提供する。本発明によれば、完全な水溶性複合体は、水に不溶性または難溶性の有機医薬または他の有機化合物から調製され得る。したがって、かなり便利な手段が、このような有機医薬の調製およびその他の有機化合物の工業的用途のために提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体の調製方法であって、
ａ．適量の水の存在下で有機溶媒に、該有機医薬および該β-シクロデキストリン誘導体を一定のモル比または質量比で連続的にまたは同時に溶解する工程；
ｂ．該工程ａの溶液から該有機溶媒を除去して該有機医薬と該β-シクロデキストリン誘導体との水性系を得る工程；および
ｃ．該水性系から水を除去して該有機医薬と該β-シクロデキストリン誘導体との複合体を得る工程、
を含む、方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が親水性溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記親水性有機溶媒が、低級脂肪酸エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、フラン系溶媒、アミド系溶媒、低級脂肪族アルコール、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、およびそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記親水性有機溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、石油エーテル、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、水、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶解が３０〜１００℃で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶解が６０〜７５℃で行なわれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との前記臨界モル比および臨界質量比が、単位試験によってまたは飽和溶液を調製することによって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記β-シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、エトキシβ-シクロデキストリン、スルホアルキルβ-シクロデキストリン、エーテルβ-シクロデキストリン、メチルβ-シクロデキストリン、およびエチルβ-シクロデキストリンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記β-シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ａで得られる前記溶液を滅菌濾過する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機医薬が、水に不溶性または難溶性の有機医薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機医薬が、以下の医薬またはそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の方法：
（Ａ）抗マラリア薬：アルテミシニン、ジヒドロアルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスネート（artesunate）およびアルテモーター（artemoter）を含むセスキテルペンラクトンアルテミシニン；
（Ｂ）エリスロマイシン、ミデカマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンを含むマクロライド系抗生物質；
（Ｃ）イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾールおよびクロトリマゾールを含むアゾール抗真菌薬；
（Ｄ）ラパコニチン（lappaconitine）およびロタンジン（rotundine）を含むアルカロイド鎮痛薬；
（Ｅ）ジアゼパム、ロラゼパム、エスタゾラム、オリザノールおよびゾルピデム（zolpidem）を含む抗不安薬および睡眠薬；
（Ｆ）タモキシフェン、パクリタキセル（paclitaxel）、ブスルファンおよびエトポシドを含む抗腫瘍薬；
（Ｇ）プレドニゾン、テストステロン、プラステロンおよびスピロノラクトンを含むステロイド；
（Ｈ）シクロスポリンを含む免疫抑制薬；
（Ｉ）ジオキソプロメタジンおよびブロムヘキサミンを含む鎮咳薬および去痰薬；
（Ｊ）スルファメトキサゾール、スルファフラゾール、スルファジアジンおよびＴＭＰを含むサルファ薬および協力薬；
（Ｋ）アンピシリン、シプロフロキサシン、フラゾリドン、ノルフロキサシン、メトロムダゾール（metromdazole）およびチニダゾールを含む抗菌薬；
（Ｌ）パラセタモール、ピロキシカムおよびイブプロフェンを含む解熱薬、抗炎症薬、鎮痛薬；
（Ｍ）ニモジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、モルシドミン、ロバスタチンおよびシンバスタチンを含む循環器系用医薬；および
（Ｎ）ファモチジン、シブトラミン、シルデナフィル、グリクラジド、ジフェニドール、カフェイン、ケトチフェン、リポ酸、チオクタミド（thioctamide）、メントール、ボルネオール、カンファー、リグストラジン（ligustrazine）、クロロブタノールおよびバニリンを含む他の医薬および揮発性物質。
【請求項１３】
前記複合体が、加熱および真空膨張され、乾燥され、そして多孔性滅菌顆粒剤または粉剤に製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記複合体が、粉剤および注射剤、あるいは凍結乾燥粉剤、練剤または溶液剤を調製するために直接分包される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記複合体が、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、そしゃく剤、坐剤および塗布剤を調製するために、調剤で容認された補助剤と一緒に用いられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記複合体がエアロゾル吸入剤に製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記複合体が、点眼剤、点鼻剤、含そう剤、吸入剤、直腸剤、または洗浄剤のための薬学的溶液に製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記複合体が、ヒト以外の動物、家禽、農作物および植物の予防および治療のための医薬、ホルモン剤および栄養剤に製造される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記複合体が、酵素調製物および化学工業における触媒を調製するために用いられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかの項に記載の方法で調製される有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体、およびこの複合体を調製する方法、そしてこの複合体を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の水への溶解性は、一定量以下であるので、その調製物の開発およびバイオアベイラビリティーが制限され、そして影響を受けている。しかし、水に不溶性または難溶性の有機医薬は、一般医薬の収載版である薬局方中および化学的調合方法でスクリーニングされた有効な医薬の中の約３分の１以上を占めている。このような医薬の有効性を改善するために、水に難溶性または不溶性の医薬の溶解性を増加させることは重要である。
【０００３】
β-シクロデキストリン（β−ＣＤ）またはその誘導体と医薬とを複合化することを含む水溶性の増加方法は、長年にわたり広く研究されてきた。しかし、β−ＣＤは血中尿素窒素（ＢＵＮ）の量を増加し得るので、β-シクロデキストリンの低溶解性は、特に静脈内注射によるその適用を制限する。尿細管で吸収されるが、β−ＣＤはその低溶解性のために結晶形態で存在し、結果として組織の壊死を生じる。
【０００４】
近年、β−ＣＤ誘導体としてのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）は、静脈内注射および経口投与などのすべての種類の投与タイプを調製するために用いられており、安全用量が多く、血液との相溶性が良好であり、薬効が安定し、水溶性および安定性が増加することにより特徴付けられている。したがって、これは有望な医薬キャリア物質と考えられている。
【０００５】
包接体を調製するためのキャリアへの医薬としてβ-シクロデキストリン誘導体が医薬の溶解度を増加し得ることは、多くの論文および特許で見出されている。その中で、Ｐｉｔｈａら（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９８６．２９（１）：７３）は、３２の医薬が、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２−ＨＰ−β−ＣＤ）の濃縮液（４０〜５０％）で溶解し、結果としてこれらの化合物の溶解度が、１．３〜１３６６６倍に増加することを報告している。多数の同様の調製物がまた、米国特許第４，７２７，０６４号に紹介され、β-シクロデキストリン（β−ＣＤ）誘導体と医薬との包接体の水溶性が良好であることを示している。調製方法のほとんどは、溶液平衡方法であり、これは、沈殿物を捨て、そしてヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの濃縮液の可溶性効果によって、溶液の一部を医薬として用いる。また、結晶化および凍結乾燥によって固体粉末に加工され、次いで粉末を水に溶解した後、不溶物が出現し得る。さらに、相当数の総括的な論文があり、例えば、Ｚｈａｎｇ  ｘｉｕｒｏｎｇら（Ｃｈｉｎａ  ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０００．３８（１０）：６４９）は、非腸管投与に適用されるβ-シクロデキストリン誘導体を紹介し；Ｘｉｅ  ｂｏｔａｉら（overseas medicine-fascicule of synthesized medicines, biochemical medicines, preparation 2002.23(5):302）は、調剤などにおけるヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの適用を紹介し、これらはすべて医薬キャリアとして水への溶解度を増加させた。
【０００６】
アルテミシニンは、中国の科学者によって発明された優れた抗マラリア薬であるが、その溶解度は低い。その溶解度が合成誘導体によって増加したが、ほとんど効果がなかった。キャリアとしてシクロデキストリンを用いて溶解度を増加させることは便利である。ＷＯ９０／０２１４１は、化合物の多くの調製方法を含む。例えば、アルテミシニン誘導体をシクロデキストリン誘導体溶液、または有機溶媒に溶解し、次いで撹拌しながらシクロデキストリン誘導体水溶液を混合し、そして結晶を分離することなどである。スイス特許第６８５３９１号は、アルテミシニンおよびその誘導体とシクロデキストリン誘導体とを混合し、そして同時に水中で懸濁し、次いでこの混合物を３７℃の水浴中で３０時間以上撹拌し、ろ過によって不溶性物質を除去し、溶液をxilin瓶に小分けし、凍結乾燥したことを示した。それぞれの瓶はアルテミシニンを約５０ｍｇ含む。同様の方法が、文献中の１０以上の実施例で用いられた。最近まで、医薬キャリアとしてのβ-シクロデキストリンを用いた可溶化は、主として非腸管投与および静脈内点滴に使用されている。しかし、経口投与には広く使用されず、この原因は、工業化生産の簡単な方法が未だ見出されていないという事実であり得る。
【０００７】
長年の文献の調製方法を要約する：１．臨界ミセル濃度での可溶化に基づいて、高濃度（例えば、＞４０％）のＨＰ−β−ＣＤ水溶液を用いて、難溶性の医薬を溶解する；２．機械的混合および超音波によって、溶解を非常に促進するために固体の医薬を分散させる；３．適切な酸およびアルカリ界面活性剤および共溶媒によって、可溶性およびその安定性を増加させる；４．結晶化および共沈法によって、飽和溶液から沈殿を分離し、次いでそれをスプレー乾燥または凍結乾燥する；５．長い技術サイクルのため、数十時間または数日間、清潔な環境および低温下で医薬を扱う。イトラコナゾール注射は、イトラコナゾール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの包接体についての静脈内注射の液体調製物であり、最初の医薬は２０００年に臨床試験に認可された。調製物の安定性を増加させるために、相当量の酸および共溶媒が、その調剤処方物に適用された。医薬とヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとの質量比は、１：４０である。「a study on preparation and features for the solid inclusion complex of norfloxacin-hydroxide propyl beta-cyclodextrin」17(3)、2000、6、Spectroscopy Journalの論文では、高濃度ＨＰ−β−ＣＤ水溶液を用い、数十時間または数日間、清潔な環境および低温下で機械的撹拌によって、共沈法によって、そして乾燥によって、ノルフロキサシン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの包接体の固体粉末を得る。
【０００８】
この方法で調製された包接体は、ある程度まで医薬の溶解性を増加させるが、包接体の固体粉末は、水に加えた場合、必ずしも完全に溶解し得るわけではなく、または不溶物を分離するために再び水に加えた場合、溶液が希釈される。したがって、その特徴は、その成分の不安定性のため、固体粉末が包接体であるという事実のため、および超分子化学から形成される安定複合体化合物ではないために、希釈および再溶解に対して不安定および不可逆である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体の調製方法、およびこの調製方法を用いた複合体を提供することにある。この調製方法を用いた複合体は、成分が安定であり、そして超分子化学の分野での錯体化合物であり、この化合物は、非常に自由にまたは自由に水に溶解し、迅速な溶解速度および無限希釈安定性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体の調製方法を提供し、該方法は、
Ａ．適量の水の存在下で、１または複数の有機溶媒に、該有機医薬および該β-シクロデキストリン誘導体を一定のモル比または質量比で連続的にまたは同時に溶解する工程；
Ｂ．工程Ａの溶液から該１または複数の有機溶媒を除去して該有機医薬と該β-シクロデキストリン誘導体との水溶液を得る工程；および
Ｃ．該水溶液から水を除去して、該有機医薬と該β-シクロデキストリン誘導体との複合体を得る工程、を含む。
【００１１】
好ましい実施態様では、この１または複数の有機溶媒は親水性である。
【００１２】
他の好ましい実施態様では、この親水性の有機溶媒は、低級脂肪酸エステル系溶媒、炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、フラン系溶媒、アミド系溶媒、低級脂肪族アルコール、ニトリル系溶媒、ケトン系溶媒、およびそれらの混合物から選択される。
【００１３】
他の好ましい実施態様では、この親水性の有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、石油エーテル、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、水、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトニトリル、アセトン、およびそれらの混合物から選択される。
【００１４】
他の好ましい実施態様では、工程Ａの溶解は３０〜１００℃で行なわれる。
【００１５】
他の好ましい実施態様では、工程Ａの溶解は６０〜７５℃で行なわれる。
【００１６】
他の好ましい実施態様では、上記有機医薬と上記β-シクロデキストリン誘導体とのモル比または質量比は、臨界モル比もしくは臨界質量比、または臨界モル比もしくは臨界質量比より小さい、または臨界モル比もしくは臨界質量比より大きい。
【００１７】
他の好ましい実施態様では、上記有機医薬および上記β-シクロデキストリン誘導体の臨界値は、単位試験によってまたは飽和溶液を調製することによって決定される。
【００１８】
他の好ましい実施態様では、上記β-シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ-シクロデキストリン、スルホアルキルβ-シクロデキストリン、エーテルβ-シクロデキストリン、メチルβ-シクロデキストリン、およびエチルβ-シクロデキストリンから選択される。
【００１９】
他の好ましい実施態様では、上記β-シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンである。
【００２０】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、工程Ａで得られる溶液の滅菌濾過の工程をさらに含む。
【００２１】
他の好ましい実施態様では、上記有機医薬は、水に不溶性または難溶性の有機医薬である。
【００２２】
他の好ましい実施態様では、上記有機医薬は、表１に示される少なくとも１つの医薬および任意のそれらの混合物から選択される。
【００２３】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体が、加熱および真空膨張され、乾燥され、そして多孔性滅菌顆粒剤または粉剤に製造されることを含む。
【００２４】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体が、粉剤および注射剤、あるいは凍結乾燥粉剤、練剤または溶液剤を調製するために直接分包されることを含む。
【００２５】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体が錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、そしゃく剤、坐剤、または塗布剤を調製するために、調剤で容認された補助剤と一緒に用いられることを含む。
【００２６】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体がエアロゾル吸入剤に製造されることを含む。
【００２７】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体が、点眼剤、点鼻剤、含そう剤、吸入剤、直腸剤または洗浄剤のための薬学的溶液に製造されることを含む。
【００２８】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体がヒト以外の家畜、家禽、農作物および植物に適用される、病原性虫の予防および治療のための医薬、ホルモン剤ならびに栄養添加剤に製造されることを含む。
【００２９】
他の好ましい実施態様では、上記方法は、上記複合体が酵素調製物および化学工業における触媒を調製するために用いられることを含む。
【００３０】
本発明はまた、上記のいずれかの方法で調製される有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、水に不溶性または難溶性の有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体とを含む複合体を提供する。
【００３２】
好ましい実施態様では、上記有機医薬は、表１に示される少なくとも１つから選択される。
【００３３】
他の好ましい実施態様では、上記複合体中に存在する有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体とのモル比または質量比は、臨界モル比または臨界質量比である。
【００３４】
他の好ましい実施態様では、上記複合体中に存在する有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体とのモル比または質量比は、臨界モル比または臨界質量比より大きい。
【００３５】
他の好ましい実施態様では、上記複合体中に存在する有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体とのモル比または質量比は、臨界モル比または臨界質量比より小さい。
【００３６】
他の好ましい実施態様では、複合体はさらに、調剤で容認された賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の方法は、分子間の相互作用の原理に従って、β-シクロデキストリン誘導体を主体および有機医薬の分子または他の有機分子を客体とし、必要に応じて水が存在する条件下で、弱い結合（非結合）で結合した安定な配位化合物（または複合体、超分子化合物と称する）が形成され、そして安定かつ自由に溶解する複合体が、有機医薬およびβ-シクロデキストリン誘導体から調製されるという事実である。
【００３８】
本発明の製造サイクルは短く、そして一般的に３〜４時間必要であり、以下の手順を含む：
Ａ．清潔な環境下で密閉された反応器中で、親水性の有機溶媒に有機医薬を溶解し、同時に、必要に応じて、溶解するまで３０〜１００℃で加熱する。臨界モル比または臨界質量比の有機医薬の溶液とβ-シクロデキストリン誘導体の溶液とを混合する；
Ｂ．工程Ａで得られた混合溶液を加熱し、そして溶媒を除去し、医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との水性系を得る；
Ｃ．工程Ｂで得られた溶液を減圧および濃縮し、その水分量を規定の水分量に達するようにして、医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体である膨張物を得る。
【００３９】
薬学的な要求に従って、本発明の方法で調製された膨張物の形態の複合体は、以下の調製物を調製するために使用され得る：
注射のための粉剤は、直接分包により調製され得る；溶液剤または凍結乾燥粉剤または練剤は、溶解を変化させることにより調製され得る；錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤のようなすべての種類の経口および腔投与剤は、関連する補助剤を添加した後に調製され得る；粉末噴霧吸入剤が調製される；点眼剤、点鼻剤、含そう剤、吸入剤、直腸剤および洗浄剤のための薬学的溶液が調製される；ヒト以外の家畜、家禽、農作物および植物に適用される、病原性虫の予防および治療のための医薬、ホルモン剤、および栄養添加剤が、調製され得る；これは、酵素調製物および化学工業におけるの触媒のために使用され得る。
【００４０】
上記工程Ａでは、医薬およびβ-シクロデキストリンは、臨界モル比に応じて適切な溶媒に同時に溶解されて、混合溶液が得られ得る。さらに、調製物の要求に従って、溶液は限外ろ過によって滅菌され得、脱色され得、そして発熱物質が除去される。溶液の過程で、溶解を促進するために、必要ならば、医薬の違いに応じて加熱が用いられ得る。加熱の温度は、通常３０〜１００℃である。
【００４１】
上記工程Ｃの減圧および濃縮の温度は、通常は３０〜１００℃、最適には６０〜７５℃である。この工程では、反応器中で、乾燥物は多孔性微粒子または粉末に粉砕され要求される粒子サイズとなる。乾燥後の医薬の水分量は、医薬および調製物の違いに基づいて、適切に決定され得る。水分量は、膨張物を微粒子または粉末などに加工するのに好都合とするために、１質量％以下に最適化される。
【００４２】
本発明において臨界モル比または臨界質量比は、本発明の方法で調製された有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体を特定量の水に規定量溶解したときに、安定な水溶液を形成するモル比および質量比をいう。
【００４３】
本発明の方法では、有機医薬を水に完全に溶解させて安定に保持するために、臨界モル比または臨界質量比は、有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との配合比で優先的に選択される。しかし、特定の医薬調製物を完全に溶解させる必要がないとき、医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との配合比は、臨界モル比または臨界質量比より小さくてもよい。さらに、必要ならば、医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との配合比は、臨界モル比または臨界質量比より大きくてもよい。しかし、β-シクロデキストリン誘導体の費用のような要因を考慮すると、過度のβ-シクロデキストリン誘導体は、一般的に不要である。
【００４４】
本発明における有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との臨界値は、以下に述べる単位試験方法で決定され得る。
【００４５】
本発明の方法に従って、医薬とβ-シクロデキストリン誘導体とのモル比および質量比を用いて、すべての種類は膨張物形状の複合体に製造され、その後、所定の水を種々の配合比の複合体に加え、そして溶液の特性を観察することによって、水に規定量溶解し、かつ安定な特性を有する配合比が、本発明の臨界モル比または臨界質量比となる。
【００４６】
この方法で、アルテミシニン（分子量：２８２．３４、ほとんど水に溶けない）とヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（平均分子量は約１６００である）との複合体の臨界値を測定した。
【００４７】
モル比              質量比                  生成物の特性
３              １６．９８                一部水に溶解
４              ２２．６４              水に溶解、不安定
＊５            ２８．３０              自由に溶解、安定
６              ３３．９４              水に自由に溶解、安定
【００４８】
上記の結果は、水溶性の複合体が、アルテミシニンとヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとのモル比が１：５以上である場合に生成され得ることを示す。したがって、アルテミシニンとヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとの複合体の臨界モル比は約５であり、そして質量比は約２８である。
【００４９】
本発明における臨界モル比または臨界質量比は、後述の飽和溶液法で決定され得る。
【００５０】
医薬を正確に秤量し、容器中に入れ、そして正確に計量されたβ-シクロデキストリン水溶液を、医薬がこの水溶液に完全に溶解するまで、撹拌しながら徐々に加える。ここでの両方の質量数を計算し、そしてそれをモル数に換算する。上記の試験を繰り返し、繰り返した試験の平均モル数を得、そして以下の式を用いて臨界モル比を計算する：
医薬の臨界モル比＝β-シクロデキストリンの平均モル数／医薬の平均モル数
【００５１】
例えば、アルテミシニンとヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとの臨界モル比を下記の方法で測定する：アルテミシニンを正確に秤量し、粉砕装置で微粉砕し、ビーカーに入れ、そして正確に計量された４０％のヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン水溶液を、アルテミシニンがこの水溶液に完全に溶解するまで、撹拌しながら徐々に加える。ここでの両方の質量数を計算し、そしてそれをモル数に換算する。上記の試験を３回繰り返し、繰り返した試験の平均モル数を得、そして上記の式を用いてアルテミシニンの臨界モル比を計算する：これは、約５に等しい。
【００５２】
この結果から、臨界値の２つの測定方法の結果は、一般的に一致することがわかる。実験で測定した、本発明に適用されるすべての種類の医薬の臨界モル比または臨界質量比を、以下の表１に示す。
【００５３】
【表１Ａ】
2005530866.tif 000002
【００５４】
【表１Ｂ】
2005530866.tif 000003
【００５５】
本発明では、使用するモル比または質量比は、有機医薬の特性および計算の便利さに基づき、そしてモル比と質量比との間に実質的な違いはない。
【００５６】
本発明において、一般的に使用されるβ-シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ-シクロデキストリン、スルホアルキルβ-シクロデキストリン、エーテルβ-シクロデキストリン、メチルβ-シクロデキストリン、およびエチルβ-シクロデキストリンから選択される。ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンが最適である。
【００５７】
ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの分子式は（Ｃ６Ｈ１０Ｏ５）７・（Ｃ３Ｈ７Ｏ）ｎ、ＭＳ＝５であり、そしてその分子量は、乾燥した生成物で計算すると２２．０〜４１．０％のヒドロキシ（オキシ）プロピル基（−Ｃ３Ｈ７Ｏ）を含む１３６７〜１７１６の範囲であり、平均分子量１６００である。
【００５８】
本発明に使用される溶媒は、親水性の有機溶媒のいずれでもよい。薬学的要求に基づいて、適切な溶媒は、一般的に以下の要求を満たすべきである：これは、医薬およびベクターに対する適切な溶解度を有し、微量の残留溶媒が容易に除去され、医薬の安全性に影響を与えず、水に可溶性であり、そして減圧によって容易に除去される。
【００５９】
本発明で選択される溶媒は、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのような低級脂肪酸エステル）；炭化水素溶媒（石油エーテル、シクロヘキサンなど）；ハロゲン化炭化水素系（塩化メチレン、クロロホルムなど）；水；フラン系溶媒；アミド系溶媒（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなど）；アルコール類（低級脂肪族アルコールなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；ケトン系溶媒（アセトンなど）を含む。これらの溶媒は、単独で使用され得るだけでなく、２以上の溶媒の混合物も用いられ得る。
【００６０】
本発明の方法において、「適量の水の存在下」は、必要である。しかし、水の量は特に定義されない。適量の水は添加される水であり得、また、水は有機医薬またはβ-シクロデキストリン誘導体中にも存在する。水は、有機医薬またはβ-シクロデキストリン誘導体中に存在するので、追加の水は、溶媒に添加されなくてもよい。
【００６１】
本発明の方法は、いかなる不溶性または難溶性の有機医薬にも適用できる。本発明は、以下の方法および行なわれた実施例で説明される。これらの行なわれた方法および実施例は、本発明をより理解し行なうために用いられるのみであり、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００６２】
調製される本発明の医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との複合体は、一般に以下の要素を含む：
１．溶媒：適切な溶媒は、医薬の物理化学特性および溶媒の要求に基づいて選択される。
２．配合：医薬およびキャリア（β-シクロデキストリン誘導体）は、実験で決定された比（臨界モル比または臨界質量比）で配合される。
３．溶解および溶液の加工：必要に応じて、加熱され、着色および発熱物質が除去される。溶解した後、ろ過処理し、そして清澄溶液を得た（経口調製物の加工は、簡略化され得る）。
４．濃縮および変換：ろ液を、回転ポットに入れ、減圧し、１２０ｒ／ｍの回転速度で加熱下で濃縮され、そして溶媒は除去され、水性系に変換され、最終的に物質は、ビトロクラスチックを示す。均一系は、必要に応じて濃縮と変換中に分離する不溶物なしに維持される。
５．膨張および乾燥：膨張は、１２０ｒ／ｍの回転速度で行なわれ、一方、乾燥は遅い回転速度で行なわれる。上記工程４の物質は、連続的に加熱され、減圧され、脱水および膨張し、そして白色または不透明になり、乾燥するまで発泡し、隆起し、そして最後に多孔性の固体が得られる。
６．粉砕および吐出：膨張した遊離した多孔性の物質は、必要に応じて粒子または粉末に粉砕され、次いで吐出される。
７．装置：回転ポット（１、５、１０、２０、５０リットルまたはそれ以上の容量）、温度制御（０〜１００℃）、回転速度：０〜１５０ｒ／分、可調整、付属した溶媒濃縮および回収装置が設けられる、真空ポンプ：３０〜８０リットル／分の水流ポンプ（または他のポンプ）、真空度：０．１Ｍｐａ。
【００６３】
医薬−β-シクロデキストリン誘導体の複合体の特性マーカー：経口投与以外の静脈内注射の要求に従って、自由に水に溶解し、少なくとも８時間の希釈安定性。
【００６４】
（実施例１）
注射用のアルテミシニン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２ｇのアルテミシニンおよび５６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は５である）を、加熱することによって適量のエタノールに溶解する。１ｇの活性炭を加えた後、溶液を１５分間少し沸騰させ、そして約５０℃まで冷却し、ろ過する。ろ液を回転ポットに入れて、７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、そして水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上（バッチの投入量に応じて変化する）。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００６５】
（実施例２）
注射用のアルテスネート（Artesunate）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
１０ｇのアルテスネートおよび４２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールに溶解する。微量の活性炭を加えた後、溶液を撹拌しながら１５分間加熱し、ろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れ、そして１２０ｒ／分の回転速度で７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、そして水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００６６】
他のアルテミシニン複合体は、上述と同様である。
【００６７】
（実施例３）
エリスロマイシン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
５ｇのエリスロマイシンおよび６２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は６である）を、加熱することによって２００ｍｌのエタノールに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液を１５分間加熱し、ろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧し、濃縮し、そして水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に減圧し、そして乾燥させる。収率：９８％以上。
【００６８】
（実施例４）
アジスロマイシン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
１ｇのアジスロマイシンおよび３４ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は１６である）を、加熱することによって１００ｍｌのエタノールに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液を１５分間加熱し、ろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、そして水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００６９】
（実施例５）
ミデカマイシンヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇのミデカマイシンおよび５３ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は８である）を、加熱することによって１００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００７０】
（実施例６）
ロキシスロマイシン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２ｇのロキシスロマイシンおよび７２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は１８である）を、加熱することによって１００ｍｌのエタノールに溶解する。活性炭を加えた後、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れ、そして１２０ｒ／分の回転速度で８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００７１】
他のマクロライド系抗生物質の複合体を調製する工程は、上述の調製物と同様である。
【００７２】
（実施例７）
イトラコナゾール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
１ｇのイトラコナゾールおよび４０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は１８である）を、加熱することによって適量のエタノールに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に減圧し、そして２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００７３】
（実施例８）
ケトコナゾール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
５ｇのケトコナゾールおよび４５ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールおよび１．５ｇのトゥイーン８０に溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００７４】
（実施例９）
ロタンジン（Rotundine）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
５ｇのロタンジンおよび２３ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は１である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜６５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、乾燥させる。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。注意：遮光下で（直射光を避けて）操作すること。
【００７５】
（実施例１０）
ラパコニチン（Lappaconitine）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
５ｇの臭化水素酸ラパコニチンおよび２８ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、５５〜６５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００７６】
（実施例１１）
ロラゼパム−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇのロラゼパムおよび５０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００７７】
（実施例１２）
ゾルピデム（Zolpidem）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
１０ｇの酒石酸ゾルピデムおよび４２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００７８】
（実施例１３）
タモキシフェン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
５ｇのタモキシフェンおよび３２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００７９】
（実施例１４）
エトポシド−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２ｇのエトポシドおよび５５ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は１０である）を、加熱することによって酢酸エチルに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液を１５分間置いて、ろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００８０】
（実施例１５）
ブスルファン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２ｇのブスルファンおよび６６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は５である）を、加熱することによって適量のエタノールに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液を１５分間置いて、ろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７５〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００８１】
（実施例１６）
パクリタキセル（Paclitaxel）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
０．５ｇのパクリタキセルおよび９０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は１００である）を、加熱することによってエタノールに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【００８２】
（実施例１７）
プレドニゾン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２ｇのプレドニゾンおよび３６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は４である）を、加熱することによってテトラヒドロフランに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００８３】
（実施例１８）
プラステロン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇのプラステロンおよび５４ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００８４】
（実施例１９）
スピロノラクトン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
４ｇのスピロノラクトンおよび４８ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、加熱することによってエタノールに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、５５〜６５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【００８５】
（実施例２０）
ジオキソプロメタジン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２０ｇの塩酸ジオキソプロメタジンおよび４０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は２である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００８６】
（実施例２１）
ブロモヘキサミン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇの塩酸ブロモヘキサミンおよび３６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００８７】
（実施例２２）
スルファメトキサゾール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
４ｇのスルファメトキサゾールおよび５６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮し溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【００８８】
（実施例２３）
ＴＭＰ−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇのＴＭＰおよび５０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【００８９】
（実施例２４）
アンピシリン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２ｇのアンピシリンおよび２８ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００９０】
（実施例２５）
メトロムダゾール（Metromdazole）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
４ｇのメトロムダゾールおよび３６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は９である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【００９１】
（実施例２６）
カフェイン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
８ｇのカフェインおよび３２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は４である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００９２】
（実施例２７）
パラセタモール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
１０ｇのパラセタモールおよび３０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は３である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００９３】
（実施例２８）
ニモジピン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
０．５ｇのニモジピンおよび６８ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３５である）を、加熱することによってエタノールに溶解する。活性炭を加えた後、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、７０〜８０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００９４】
（実施例２９）
シンナリジン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
４ｇのシンナリジン、５３ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は３である）、２．５ｇのクエン酸および微量のトゥイーン８０を、加熱することによってテトラヒドロフランに溶解する。活性炭を加えて、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００９５】
（実施例３０）
シルデナフィル−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇのクエン酸シルデナフィルおよび１５ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６５〜７５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【００９６】
（実施例３１）
ファモチジン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
５ｇのファモチジン、４５ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は９である）および２．５ｇのクエン酸を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【００９７】
（実施例３２）
シクロスポリンＡ−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
０．５ｇのシクロスポリンＡおよび４３ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は６６である）を、エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００９８】
（実施例３３）
ロバスタチン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
０．５ｇのロバスタチンおよび５２ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２６である）を、ジメチルホルムアミドに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【００９９】
（実施例３４）
シンバスタチン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
０．５ｇのシンバスタチンおよび５６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２９である）を、エタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、６０〜７０℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５〜９０％。
【０１００】
（実施例３５）
メントール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
２．５ｇのメントールおよび５０ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界モル比は２である）を、アセトンおよびエタノールの混合物に溶解する。溶液を１リットル容量の回転ポットに入れて、５０〜６５℃に保つ。溶液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：９０％。
【０１０１】
（実施例３６）
ボルネオール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
６ｇのボルネオールおよび３６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は６である）を、エタノールに溶解する。溶液を１リットル容量の回転ポットに入れて、５５〜６５℃に保つ。溶液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【０１０２】
（実施例３７）
クロロブタノール−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
６ｇのクロロブタノールおよび３６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は６である）を、メタノールに溶解し、そして必要に応じて、溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、５５〜６５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【０１０３】
（実施例３８）
リグストラジン（ligustrazine）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体の調製の方法
３ｇのリグストラジンおよび３６ｇのヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン（２つの臨界質量比は１２である）を、加熱することによってエタノールおよびメタノールの混合物に溶解する。活性炭を加えた後、着色および発熱物質を除去する。溶液をろ過する。ろ液を１リットル容量の回転ポットに入れて、５５〜６５℃に保つ。ろ液を減圧および濃縮して溶媒を回収し、水性系に変換し、次いで、物質が膨張するまで連続的に保持および減圧し、２．５〜３時間乾燥させる。合計時間は約３．５〜４時間である。収率：９８％以上。溶媒回収率：８５％。
【０１０４】
６０以上の医薬と、ヒドロキシプロピル、エトキシ、スルホアルキル、エチルエーテル、メチルおよびエチルで置換されたβ−ＣＤとして生成された化合物との複合体は、水に溶解する場合、非常に自由に水に溶解または自由に溶解し、さらに溶解速度が速い。複合体は、その溶液が再び水で希釈された場合、無限希釈安定性を有する。
【０１０５】
本実験の結果は以下のことを示す：医薬とヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン、または多くのβ-シクロデキストリン誘導体との複合体は、薬効に影響を与えないが、しばしば効果を増加させる。これらは、毒性および副作用を増加させないが、しばしば減少させる；用量タイプおよび投与経路を変更すると、薬効を増加させる効果は、より明らかである。例えば、マラリア病原虫に感染したマウスでの、アルテミシニン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンの複合体を用いたマラリア病原虫の殺傷における薬効の実験結果において、アルテミシニンおよびアルテスネート（Artesunate）は表２に説明され、表２中においてヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンのそれらの複合体は、アルテミシニン−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンおよびアルテスネート（Artesunate）−ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンとして示す。
【０１０６】
【表２】
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【０１０７】
上述から、薬効はそれぞれ２．１３倍および１．８８倍増加するが、副作用は顕著に増加していないことを示す。
【０１０８】
他の実施例：塩酸シブトラミン−ＨＰ−β−ＣＤ複合体（水溶性）を、速やかに溶解する経口錠剤に調製する。動物実験（イヌ）において経口カプセル剤と比較すると、速やかに溶解する経口錠剤のバイオアベイラビリティーは、経口カプセル剤より１倍以上高い。酒石酸ゾルピデム（Zolpidem）の経口溶解性錠剤は、通常の錠剤より早く効果を生じるが、バイオアベイラビリティーは、１倍に改善される。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明の方法は、以下の利点がある：１．この技法は、現存する技法より簡単であり、そして製造サイクルは短く、一般的にほんの３〜４時間であること；２．酸、アルカリ界面活性剤および共溶媒を添加することは不必要であり、その結果、薬効が高まり、そして副作用が減少すること；３．有機医薬が、水または有機溶媒に溶解し、水溶液に変換した後、複合体が分子集合によって生成される。その後、遊離多孔性固体が調製され、これは、非常に自由に水に溶解または自由に水に溶解し、速い溶解速度および無限希釈安定性を有すること；４．有機医薬とβ-シクロデキストリン誘導体との間の臨界値は、単位試験によっておよび飽和溶液を調製することによって決定され、そのため臨界値に基づいて調製された複合体構造は、より安定となること、など。
【０１１０】
本発明の方法に基づいて、すべての水に不溶性または難溶性の有機医薬または他の有機化合物は、水溶性および滅菌の複合体に調製される。したがって、かなり便利な手段が、このような有機医薬の調製物およびその他の有機化合物の工業的用途のために提供される。
【国際調査報告】
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