(57)【要約】一般式（１）［式中、Ａ１〜Ａ３はＡ５及びＡ６から選択され、ここで、Ａ５は、＝ＣＲ１３−又は＝Ｎ−のいずれかであり、Ａ６は、−ＮＲ１４−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；Ａ４は、共有結合又はＡ５のいずれかであるが、但し、Ａ４が共有結合である場合、Ａ１〜Ａ３の内の１つはＡ６であり且つ残りの２つはＡ５であり、Ａ４がＡ５である場合、Ａ１〜Ａ３は全てＡ５であり；Ｒ１は、Ｈ、ＮＨＹ１及びＣＯＹ２から選択される（その場合、Ｒ２はＨである）か、又は、Ｒ１とＲ２は両方ともメチルであり得るか若しくは一緒に＝Ｏを表すことができ；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ及び低級アルキル基から選択され；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル基、ＮＨ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）Ｏ−アルキル、ＣＨ２ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；Ｒ１４は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；Ｗは、＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択され；Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮ−低級アルキルから選択され；Ｙ１は、ＣＯ−低級アルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＹ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＹ３及びＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＹ３から選択され、その際、ｂは１〜３であり；Ｙ２は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨ（ＣＨ２）cＣＯＹ３から選択され、その際、ｃは１〜３であり；Ｙ３は、ＯＲ１５及びＮＲ１６Ｒ１７から選択され；Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル及び（ＣＨ２）ａＲ１６から選択され、その際、ａは０〜４であり；Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル及び（ＣＨ２）ａＲ１６から選択されるか、又は、一緒に−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−であり；Ｒ１８は、ＯＨ若しくはフェニル基であるか、又は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択される芳香族ヘテロ環であり、その際、前記の各々は、場合により、低級アルキル基置換基を有することができ；及び、Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ及びＮ−低級アルキルから選択される］で表される化合物は新規である。それらは、乳癌及び前立腺癌、子宮内膜症並びに良性前立腺肥大症の治療において有用であり、出生率の調節において有用であり、インビトロでの受精において有用である。    【化４１】2005530710.tif 000049
2005530710.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2005530710.tif 000046
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々独立して、Ａ５及びＡ６から選択され；
及び、
Ａ４は、共有結合又はＡ５のいずれかであるが；
但し、Ａ４が共有結合である場合は、Ａ１〜Ａ３の１つはＡ６であり且つ残りの２つはＡ５であり、また、Ａ４がＡ５である場合は、Ａ１〜Ａ３は全てＡ５であり；
Ａ５は、Ｃ−Ｒ１３及びＮから選択され；
Ａ６は、Ｎ−Ｒ１４、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨＹ１及びＣＯＹ２から選択され且つＲ２はＨであるか；又は、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチルであるか若しくは一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−アルキル、Ｏ−低級アルケニル、ＣＨ２ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；
Ｗは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択され；
Ｙ１は、ＣＯ−低級アルキル、ＣＯ−低級アルケニル、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＹ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＹ３及びＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＹ３から選択され；
Ｙ２は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨ（ＣＨ２）ｃＣＯＹ３から選択され；
Ｙ３は、アルキル、低級アルケニル、ＯＲ１５及びＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択されるか、又は、それらは一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１８は、ＯＨ、並びに、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択され、その際、前記の各々は、場合により、低級アルキル基置換基、低級アルケニル基置換基を有していてもよく；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択され；
ａは、０〜４であり；
及び、
ｂ及びｃは、１〜３である］
で表される誘導体である化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４がいずれもＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が低級アルキル又は低級アルケニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が全てＡ５である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の内の少なくとも３つが＝ＣＲ１３−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１、Ａ３及びＡ４が＝ＣＨ−であり、Ａ２は＝ＣＲ１３−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が＝ＣＦ−又は＝ＣＣｌ−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の内の１つが＝Ｎ−であり、残りは＝ＣＨ−である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が＝Ｎ−であり、Ａ２、Ａ３及びＡ４は＝ＣＨ−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ４が共有結合である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１がＡ５である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２及びＡ３の一方が＝ＣＨ−であり、他方は−Ｓ−である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６〜Ｒ１０の内の少なくとも３つがＨである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６〜Ｒ１０の内の４つがＨであり、残りは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＯＹ２であり、Ｒ２はＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ２がＮＲ１６Ｒ１７又はＮＨＣＨ２ＣＯＹ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙ２がＮＨＣＨ２Ｒ１８又はＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３であり、Ｒ１８はピリジル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
イルメチル］−Ｎ−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−アセトアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−５−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−５−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−５−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチルアミド；
４−（５−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−チオフェン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド；
｛［４−（５−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−チオフェン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸メチルカルバモイルメチル−アミド；
４−（５−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−クロロ−チオフェン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−アセトアミド；
３−アミノ−Ｎ−［１−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−プロピオンアミド；
４−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
４−（３−クロロ−４−｛［（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−２−カルボニル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［ｌ−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−プロピオンアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−［ｌ−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−ブチルアミド；
Ｎ−［１−（４−｛［（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−３−イル］−４−（３−エチル−ウレイド）−ブチルアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−チオフェン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−フラン−２−イル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−クロロ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−４−フルオロ−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボニル）−４−ニトロ−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
及び、
４−ブロモ−Ｎ−［４−ブロモ−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−ｌ−カルボニル）−ベンジル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
から選択される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２１】
ヒト又は動物の内科治療における治療薬としての、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、ホルモン依存性癌、子宮内膜症若しくは良性前立腺肥大症を治療するために使用されるか、又は、避妊剤として使用されるか、又は、介助受精プログラムに対する添加物として使用されるか、又は、行動修正剤として使用される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物がヒトの内科治療において使用される、請求項２１又は２２に記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２５】
経口投与用の錠剤又はカプセル剤である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ホルモン依存性癌、子宮内膜症若しくは良性前立腺肥大症を治療するために使用されるか、又は、避妊剤として使用されるか、又は、介助受精プログラムに対する添加物として使用されるか、又は、行動修正剤として使用される、請求項２４又は２５に記載の組成物。
【請求項２７】
医薬組成物に含ませる成分としての、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、ヒト又は動物の内科治療における治療方法。
【請求項２９】
前記患者がヒトである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
治療される状態がホルモン依存性癌である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
治療される状態が乳癌又は前立腺癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療される状態が子宮内膜症である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３３】
治療される状態が良性前立腺肥大症である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３４】
治療される状態が不妊症である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３５】
治療の目的が避妊である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記患者が性犯罪者である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３７】
１以上の立体中心を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の合成物。
【請求項３８】
ヒト若しくは動物の患者におけるホルモン依存性癌、子宮内膜症、良性前立腺肥大症若しくは不妊症を治療する方法、ヒト若しくは動物の患者における避妊方法、又は、ヒト若しくは動物の患者における行動修正方法であって、該患者に、治療有効量の一般式（１）：
【化２】
2005530710.tif 000047
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々独立して、Ａ５及びＡ６から選択され；
及び、
Ａ４は、共有結合又はＡ５のいずれかであるが；
但し、Ａ４が共有結合である場合は、Ａ１〜Ａ３の１つはＡ６であり且つ残りの２つはＡ５であり、また、Ａ４がＡ５である場合は、Ａ１〜Ａ３は全てＡ５であり；
Ａ５は、Ｃ−Ｒ１３及びＮから選択され；
Ａ６は、Ｎ−Ｒ１４、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨＹ１及びＣＯＹ２から選択され且つＲ２はＨであるか；又は、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチルであるか若しくは一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−アルキル、Ｏ−低級アルケニル、ＣＨ２ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；
Ｗは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択され；
Ｙ１は、ＣＯ−低級アルキル、ＣＯ−低級アルケニル、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＹ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＹ３及びＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＹ３から選択され；
Ｙ２は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨ（ＣＨ２）ｃＣＯＹ３から選択され；
Ｙ３は、アルキル、低級アルケニル、ＯＲ１５及びＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択されるか、又は、それらは一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１８は、ＯＨ、並びに、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択され、その際、前記の各々は、場合により、低級アルキル基置換基、低級アルケニル基置換基を有していてもよく；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択され；
ａは、０〜４であり；
及び、
ｂ及びｃは、１〜３である］
で表される誘導体である合成物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項３９】
一般式（１）：
【化３】
2005530710.tif 000048
［式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々独立して、Ａ５及びＡ６から選択され；
及び、
Ａ４は、共有結合又はＡ５のいずれかであるが；
但し、Ａ４が共有結合である場合は、Ａ１〜Ａ３の１つはＡ６であり且つ残りの２つはＡ５であり、また、Ａ４がＡ５である場合は、Ａ１〜Ａ３は全てＡ５であり；
Ａ５は、Ｃ−Ｒ１３及びＮから選択され；
Ａ６は、Ｎ−Ｒ１４、Ｓ及びＯから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨＹ１及びＣＯＹ２から選択され且つＲ２はＨであるか；又は、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチルであるか若しくは一緒になって＝Ｏであり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−アルキル、Ｏ−低級アルケニル、ＣＨ２ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；
Ｗは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択され；
Ｙ１は、ＣＯ−低級アルキル、ＣＯ−低級アルケニル、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＹ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＹ３及びＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＹ３から選択され；
Ｙ２は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨ（ＣＨ２）ｃＣＯＹ３から選択され；
Ｙ３は、アルキル、低級アルケニル、ＯＲ１５及びＮＲ１６Ｒ１７から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択され；
Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択されるか、又は、それらは一緒になって−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１８は、ＯＨ、並びに、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択され、その際、前記の各々は、場合により、低級アルキル基置換基、低級アルケニル基置換基を有していてもよく；
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択され；
ａは、０〜４であり；
及び、
ｂ及びｃは、１〜３である］
で表される誘導体である合成物又はその製薬上許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）カルボン酸と環状アミンからアミドを形成させる段階；
及び、
（ｂ）塩化スルホニルとアミンからスルホンアミドを形成させる段階；
を含んでなる、前記方法。
【請求項４０】
段階（ａ）が、式（７）の合成物と式（６）の合成物を反応させて式（９）の合成物を得る段階であり；及び、段階（ｂ）が、式（９）の合成物と式（８）の合成物を反応させて式（１）の合成物を形成させる段階である（ここで、式（６）、式（７）、式（８）及び式（９）は本明細書の中で定義されている）、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
段階（ａ）が、式（１０）の合成物と式（６）の合成物を反応させて式（１）の合成物を得る段階であり；及び、段階（ｂ）が、式（７）の合成物と式（８）の合成物を反応させて式（１０）の合成物を形成させる段階である（ここで、式（６）、式（７）、式（８）及び式（１０）は本明細書の中で定義されている）、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧｎＲＨ受容体において拮抗薬として作用する一連の化合物に関する。該化合物は、子宮内膜症及びホルモン依存性癌の治療において有用であり、また、インビトロ受精プロトコルに際して、排卵の制御において有用である。
【背景技術】
【０００２】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ、これは、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）としても知られている）は、視床下部で生成されるデカペプチドホルモンである。これは、放出されると下垂体へと移動し、そこで、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）を分泌させる。これら２種類のホルモンは、卵巣(雌)又は精巣(雄)において作用する。それらは、雌における卵胞形成及び排卵を制御し、雌雄両方におけるステロイドホルモンの放出を制御する。
【０００３】
ステロイドホルモンが過剰分泌されると健康に有害であり得るということは広く認識されている。例えば、ある種の新生物(例えば、乳癌及び前立腺癌など)及び子宮内膜症は、高いステロイドレベルによって促進される。従って、視床下部−下垂体−生殖腺系を調節する作用物質は、治療上興味深い。臨床で使用された最初の化合物は、ＧｎＲＨ超作動薬である。それらは、天然ホルモンの生物学的作用の全てを保持しているＧｎＲＨ類似体であるが、ＧｎＲＨ受容体を長期にわたって活性化するように投与される。この長期にわたる活性化により、数日以内に、受容体シグナリングがダウンレギュレーションされ、ＦＳＨレベル及びＬＨレベルが低下する。これら作用物質に伴う欠点は、最初の数日間、それらによりＦＳＨ及びＬＨの過剰生成が惹起され、その結果、「発赤（flare）」反応が生じる可能性があるということである。このような理由により、ＧｎＲＨ拮抗薬の開発へと関心が移っていった。ペプチド配列を修飾することにより、現在臨床試験に供されている多くのペプチド拮抗薬が見いだされた。しかしながら、それらの化合物はペプチドであることにより、投与は、非経口的に（通常、皮下注射又は筋肉内注射により）成されなければならない。さらにまた、それらは、調製及び精製に比較的多額の費用を要する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、治療上有効な非ペプチドＧｎＲＨ拮抗薬が必要とされており、特に、経口的に投与可能な安価な化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、本明細書において、ＧｎＲＨ受容体における強力で選択的な拮抗薬である一連のアリールスルホンアミドを開示する。従って、第一の態様において、本発明は、一般式（１）で表される誘導体である化合物及びその製薬上許容される塩を包含する。
【０００６】
【化４】
2005530710.tif 000003
【０００７】
上記一般構造中、Ａ１〜Ａ３の各々は、Ａ５及びＡ６から選択されてよく、その際、Ａ５は、＝ＣＲ１３−又は＝Ｎ−のいずれかであり得、Ａ６は、−ＮＲ１４−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり得る。Ａ４は、共有結合又はＡ５のいずれかであり得る。Ａ１〜Ａ４を含んでいる環が５員環であるようにＡ４が共有結合である場合、Ａ１〜Ａ３の内の１つはＡ６であり、残りの２つはＡ５である。前記環が６員環であるようにＡ４がＡ５である場合、Ａ１〜Ａ３は全てＡ５である。基Ｒ１は、Ｈ（水素原子）、ＮＨＹ１及びＣＯＹ２から選択され得る。これらの場合、いずれにおいても、基Ｒ２はＨである。あるいは、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチル基であり得るか又は一緒に＝Ｏを表してカルボニル基を形成することができる。基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル基及び低級アルケニル基から選択される。基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル基、低級アルケニル基、ＮＨ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）Ｏ−アルキル、Ｏ−低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、ＣＨ２ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される。基Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される。基Ｒ１４は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される。Ｗは、＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択される。Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル基及びＮ−低級アルケニル基から選択される。基Ｙ１は、ＣＯ−低級アルキル、ＣＯ−低級アルケニル、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＹ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＹ３及びＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＹ３から選択され、その際、ｂは１〜３である。基Ｙ２は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨ（ＣＨ２）ｃＣＯＹ３から選択され、その際、ｃは１〜３である。基Ｙ３は、アルキル、低級アルケニル、ＯＲ１５及びＮＲ１６Ｒ１７から選択される。基Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択され、その際、ａは０〜４である。基Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択されるか、又は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−である。基Ｒ１８は、ＯＨ若しくはフェニル基であるか、又は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択される芳香族ヘテロ環であり、その際、前記の各々は、場合により、低級アルキル基置換基又は低級アルケニル基置換基を有することができる。Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択される。
【０００８】
さらに別の態様において、本発明は、含まれている活性物質の内の１種類が一般式（１）の化合物である医薬組成物、そのような医薬組成物を調製するための一般式（１）の化合物の使用、及び、特定の医学的状態を治療する方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
第一の態様において、本発明は、一般式（１）で表される誘導体である化合物を包含する。
【００１０】
【化５】
2005530710.tif 000004
【００１１】
Ａ１〜Ａ４を含んでいる環は、５員又は６員の炭素環式基又は複素環式基である。この基の内部で点線で示されている円は、該環が対応する寸法の芳香環にとって適切な数の二重結合と単結合を含んでいること、即ち、５員環の場合は２つの二重結合と３つの単結合を含んでおり、６員環の場合は３つの二重結合と３つの単結合を含んでいることを示すためのものである。Ａ４の種類に応じた特定の条件に従い、Ａ１〜Ａ３の各々はＡ５及びＡ６から選択することができ、その際、Ａ５は、＝ＣＲ１３−又は＝Ｎ−のいずれかであることができ、Ａ６は、−ＮＲ１４−、−Ｏ−又は−Ｓ−であることができる。Ａ４は、共有結合であるか又はＡ５であることができる。Ａ１〜Ａ４を含んでいる環が５員環であるようにＡ４が共有結合である場合、Ａ１〜Ａ３の内の１つはＡ６であり、残りの２つはＡ５である。前記環が６員環であるようにＡ４がＡ５である場合、Ａ１〜Ａ３は全てＡ５である。これらの制限により、前記環は、下記４種の部分構造の内の１つを有することができる。
【００１２】
【化６】
2005530710.tif 000005
【００１３】
部分構造２〜４に関して、Ａ５で表される２つの基は、互いに独立して、両方が＝Ｎ−若しくは＝ＣＲ１３−であり得るか、又は、一方が＝Ｎ−であり且つ他方が＝ＣＲ１３−であり得る。同様に、部分構造５に関して、Ａ５で表される４つの基は、独立して、全てが＝Ｎ−であり得るか、又は、全てが＝ＣＲ１３−であり得るか、又は、１つ、２つ若しくは３つが＝Ｎ−であり且つ残りが＝ＣＲ１３−であり得る。さらに、化合物内に＝ＣＲ１３−が２つ以上存在する場合、Ｒ１３の意味は、各存在毎に残りの存在から独立している。全ての場合に、カルボニル置換基とアミノメチル置換基の間の１，３−関係は保持される。
【００１４】
基Ｒ１は、Ｈ（水素原子）、ＮＨＹ１及びＣＯＹ２から選択され得る。これらの場合、いずれにおいても、基Ｒ２はＨである。あるいは、Ｒ１及びＲ２はいずれもメチル基であり得るか又は一緒に＝Ｏを表してカルボニル基を形成することができる。
【００１５】
基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル基及び低級アルケニル基から選択される。
【００１６】
基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル基、低級アルケニル基、ＮＨ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）Ｏ−アルキル、ＣＨ２ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される。
【００１７】
基Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２及びＣＦ３から選択される。
【００１８】
基Ｒ１４は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される。
【００１９】
Ｗは、＝ＣＨ−及び＝Ｎ−から選択される。
【００２０】
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル及びＮ−低級アルケニルから選択される。
【００２１】
基Ｙ１は、ＣＯ−低級アルキル、ＣＯ−低級アルケニル、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＹ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｂＣＯＹ３及びＣＯ（ＣＨ２）ｂＮＨＣＯＹ３から選択され、その際、ｂは１〜３である。
【００２２】
基Ｙ２は、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７及びＮＨ（ＣＨ２）ｃＣＯＹ３から選択され、その際、ｃは１〜３である。
【００２３】
基Ｙ３は、低級アルキル、低級アルケニル、ＯＲ１５及びＮＲ１６Ｒ１７から選択される。
【００２４】
基Ｒ１５は、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択され、その際、ａは０〜４である。
【００２５】
基Ｒ１６及びＲ１７は、各々独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル及び（ＣＨ２）ａＲ１８から選択されるか、又は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−Ｚ−（ＣＨ２）２−である。
【００２６】
基Ｒ１８は、ＯＨ若しくはフェニル基であるか、又は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルから選択される芳香族ヘテロ環であり、その際、前記の各々は、場合により、低級アルキル基置換基又は低級アルケニル基置換基を有することができる。
【００２７】
Ｚは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｎ−低級アルキル基及びＮ−低級アルケニル基から選択される。
【００２８】
本明細書に関連して、低級アルキル基には、６個以下の炭素原子からなる直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基が包含され、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−アミル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロプロピルメチルなどが含まれる。低級アルケニル基には、６個以下の炭素原子からなるモノ不飽和の直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基が包含され、限定するものではないが、アリル、ブト−２−エニル及びシクロペント−３−エニルなどが含まれる。ビニル及び１−プロペニルなどのような二重結合が結合点に存在するアルケニル基は、本明細書の関連においては、低級アルケニル基とは見なされない。
【００２９】
一般式（１）で表される特定の化合物は、酸又は塩基と塩を形成することができる。例えば、酸性官能基を有する一般式（１）の化合物は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはテトラアルキルアンモニウムの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩で処理することにより、対応する、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩若しくはテトラアルキルアンモニウム塩を形成させることができるか、又は、アミンと反応させることにより、対応するトリアルキルアンモニウム塩を形成させることができる。あるいは、塩基性基を有する一般式（１）の化合物は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、パモ酸、クエン酸、フマル酸及びメタンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との付加塩を形成させることができる。そのような塩は、製薬上許容される範囲において、本発明の範囲内に含まれると見なされる。
【００３０】
一般式（１）で表される化合物は、１つ以上の立体（「不斉」）中心を含み得る。そのような化合物は光学異性を示し、従って、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。そのような異性体は、単独として又は混合物（ラセミ混合物などが包含されるが、それに限定されない）として存在するが、それらは、本発明の範囲内にあるものと見なされる。
【００３１】
好ましい実施形態において、本発明は、式中のＲ３及びＲ４がいずれもＨである、一般式（１）の化合物を包含する。
【００３２】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式中のＲ５が低級アルキル基又は低級アルケニル基、さらに好ましくはメチル基である、一般式（１）の化合物を包含する。
【００３３】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式中のＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４が全てＡ５である、一般式（１）の化合物を包含する。さらに好ましくは、それらは全て＝ＣＲ１３−であるか、又は、３つが＝ＣＲ１３−であり且つ１つは＝Ｎ−である。さらに好ましくは、Ａ１、Ａ３及びＡ４が＝ＣＨ−であり且つＡ２は＝ＣＲ１３−である。最も好ましくは、Ａ１、Ａ３及びＡ４が＝ＣＨ−であり且つＡ２は＝ＣＦ−又は＝ＣＣｌ−である。さらに好ましい別の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の内の１つが＝Ｎ−であり且つ残りは＝ＣＨ−である。最も好ましくは、Ａ１が＝Ｎ−であり且つＡ２、Ａ３及びＡ４は＝ＣＨ−である。
【００３４】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式中のＡ４が共有結合である、一般式（１）の化合物を包含する。さらに好ましくは、Ａ１がＡ５であり且つＡ２とＡ３の一方がＡ５であり、他方はＡ６である。最も好ましくは、Ａ１がＡ５であり且つＡ２とＡ３の一方が＝ＣＨ−であり、他方は−Ｓ−である。
【００３５】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式中のＲ６〜Ｒ１０の内の少なくとも３つがＨである、一般式（１）の化合物を包含する。さらに好ましくは、Ｒ６〜Ｒ１０の内の４つがＨであり、１つはハロゲン又はトリフルオロメチルである。最も好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０がＨであり、Ｒ８はハロゲン又はトリフルオロメチルである。
【００３６】
好ましい別の実施形態において、本発明は、式中のＲ１がＣＯＹ２であり且つＲ２がＨである、一般式（１）の化合物を包含する。さらに好ましくは、Ｙ２は、ＮＲ１６Ｒ１７又はＮＨＣＨ２ＣＯＹ３である。最も好ましくは、Ｙ２は、ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１８又はＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３であり、その際、Ｒ１８は、ピリジル又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【００３７】
一般式（１）で表される化合物は、下記スキームにおいて概説されているように、２つの経路によって調製することができる。
【００３８】
【化７】
2005530710.tif 000006
【００３９】
一般式（６）、一般式（７）及び一般式（８）に対応する３種類の出発物質が必要とされる。（６）と（７）を組み合わせて一般式（９）の中間体を得るか、又は、（７）と（８）を組み合わせて一般式（１０）の中間体を得る。その後、（８）と（９）を組み合わせるか、又は、（６）と（１０）を組み合わせて、一般式（１）の生成物を得る。副反応を避けるために、通常、合成の特定の段階で適切な保護基を用いることが必要である。そのような保護基の使用については、当技術分野ではよく知られている。例えば、以下の文献を参照されたい：Greene, TW; "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1999。特に、出発物質（７）のアミノ基は、（６）と（７）の反応を達成するのに必要とされる条件と不適合性であることが多く、従って、保護する必要がある。適切な保護基は、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基及びベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基などである。さらにまた、（７）のカルボン酸基も保護することが必要であり得る。保護が必要な場合、それは、メチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル又はベンジルエステルなどのエステルとして保護することができる。
【００４０】
前記２種類の合成方法が同一の化学変換を必要とし、それら２種類の方法は当該化学変換を実施する順序のみが異なっていることは、前記スキームから明白である。２種類の化学変換は以下のとおりである：
（i）  カルボン酸と環状アミンからのアミドの形成（６＋７→９；６＋１０→１）；
及び、
（ii）  塩化スルホニルとアミンからのスルホンアミドの形成（７＋８→１０；８＋９→１）。
【００４１】
アミドの形成はよく知られている操作である。適切な溶媒（一般に、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒である）中でカルボン酸及びアミンを混合し、縮合剤を添加する。現在、多くの種類の縮合剤を利用することができる。適する縮合剤としては、カルボジイミド類、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及びＮ−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−（エチル）−カルボジイミド（水溶性カルボジイミド）、ＷＳＣ．ＨＣｌ、リン誘導体、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ商標）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−Ｃｌ）、並びに、尿素誘導体、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）などを挙げることができる。第三級アミンも反応混合物中に含ませてよい。そのような第三級アミンの例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンなどを挙げることができる。上記反応は、一般に、室温で実施するか、又は、より低い温度、例えば、０℃〜−２０℃で実施する。反応が遅い場合、溶媒の沸点を超えない温度まで混合物を昇温させることも可能である。
【００４２】
スルホンアミドの形成もよく知られている操作である。一般に、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下で、塩化スルホニルとアミンを混合する。縮合剤を加える必要はない。反応は、一般に、室温付近の温度で実施する。
【００４３】
出発物質（６、７及び８）は、公表されている方法に準じて調製するか、又は、それらの方法を変更することにより調製する。場合によっては、３種類の成分を結合させた後、得られた分子に最終的な変更を加えることが必要であるか又は望ましいことがあり得る。そのような拡張及び変更は、当業者には明白である。
【００４４】
一般式（１）で表される化合物は、ＧｎＲＨ受容体の強力で特異的な拮抗薬である。従って、それらは、病態生理学においてＧｎＲＨが関係している状態を治療する上で有用である。例えば、一般式（１）で表される化合物は、乳癌又は前立腺癌などの特定のホルモン依存性癌の治療において使用することができる。さらにまた、それらは、良性前立腺肥大症及び子宮内膜症などの非癌性状態を治療するのにも使用することができる。一般式（１）で表される化合物はＬＨ及びＦＳＨの放出を抑制する能力を有するので、それらを、出生率を調節するために使用することができる。それらは、雄又は雌の患者における避妊剤として使用することができる。それらは、成熟した卵子を得る可能性を最大にするために循環ホルモンのレベルを制御する必要がある介助受精プログラム（assisted fertilisation program）においても使用することができる。それらは、犯罪的な反社会的行動の治療（management）においても使用することができる。
【００４５】
従って、第二の態様において、本発明は、ヒト又は動物の内科治療における治療薬としての、一般式（１）で表される化合物の使用を包含する。この目的で使用する場合、該化合物は、一般に当技術分野で知られているように、また、下記でさらに記述されているように、製剤して投与する。
【００４６】
好ましい実施形態において、該化合物は、ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大症若しくは子宮内膜症の治療において使用されるか、又は、避妊剤として使用されるか、又は、介助受精プログラムに対する添加物として使用されるか、又は、行動修正剤として使用される。好ましい別の実施形態において、該化合物は、ヒトの内科治療において使用される。
【００４７】
第三の態様において、本発明は、活性薬物として一般式（１）で表される少なくとも１種の化合物を含んでいることを特徴とする医薬組成物を包含する。該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤若しくは坐剤などの固体であり得るか、又は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤若しくはクリーム剤などの液体であり得る。該組成物は、当技術分野で一般に知られているような賦形剤、例えば、充填剤（bulking agent）、結合剤、希釈剤、分散剤、滑沢剤、溶媒、保存剤及び香味剤などを含み得る。
【００４８】
好ましい実施形態において、該組成物は、経口投与に適する錠剤又はカプセル剤である。
【００４９】
好ましい別の実施形態において、該組成物は、ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大症若しくは子宮内膜症の治療を対象としているか、又は、避妊剤として意図されているか、又は、介助受精プログラムに対する添加物として意図されているか、又は、行動修正剤として意図されている。
【００５０】
第四の態様において、本発明は、医薬組成物の成分としての、一般式（１）で表される化合物の使用を包含する。
【００５１】
第五の態様において、本発明は、所望の結果をもたらすために患者に治療有効量の一般式（１）の化合物を投与することを特徴とするヒト又は動物の内科治療における新規な治療方法を包含する。
【００５２】
一般式（１）の化合物は、適切な医薬組成物として製剤された場合、経口投与、口内投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与、膣内投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与及び静脈内投与を包含する任意の適切な経路で投与することができる。投与量及び投与を繰り返し行う頻度は、患者の状態及び病歴並びに所望される治療的な結果を考慮して、担当医（又は、担当獣医）により決定される。ヒトに対する典型的な用量は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。そのような用量は、１日当たり１回投与することもできるし、又は、１日当たり最大４回まで投与することができる。治療過程には、単回投与が含まれるか、又は、治療される状態が慢性的なものである場合は、数日間若しくは数週間から最大数年間までの期間における繰り返し投与が含まれる。
【００５３】
好ましい実施形態において、患者は、ヒトの男性又は女性である。
【００５４】
好ましい別の実施形態において、治療される状態は、ホルモン依存性癌である。さらに好ましくは、治療される状態は、前立腺癌又は乳癌である。
【００５５】
好ましい別の実施形態において、治療される状態は、子宮内膜症である。
【００５６】
好ましい別の実施形態において、治療される状態は、良性前立腺肥大症である。
【００５７】
好ましい別の実施形態において、治療される状態は、不妊症である。特に、前記治療は、介助受精プログラムの一部である。
【００５８】
好ましい別の実施形態において、治療の目的は、避妊を提供することである。
【００５９】
好ましい別の実施形態において、患者は、「性犯罪者（sex offender）」、即ち、他人に対して性的な攻撃を加えたことのある患者である。
【００６０】
上記で記載した本発明について、以下の実施例によりさらに説明する。以下の実施例は、本発明を例示することを目的としたものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６１】
クロマトグラフィーは、特に別途示されていない限り、シリカゲル「フラッシュ」クロマトグラフィーのことを示す。
【００６２】
Ａ．  中間体の合成
ベンゾモルホリン
【００６３】
【化８】
2005530710.tif 000007
【００６４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．７ｇ，１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を撹拌しながら、それに、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（４．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、還流温度に３時間加熱した。この混合物を氷／水浴内で冷却し、撹拌しながら、アンモニア溶液（８ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を添加した。この混合物をセライトで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、ベンゾモルホリン（３．７ｇ，９１％）を淡褐色の油状物として得た。
【００６５】
ピリド［３，２−ｂ］モルホリン
【００６６】
【化９】
2005530710.tif 000008
【００６７】
氷／水浴内で冷却しながら、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ，５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで昇温させ、４時間撹拌した。この混合物を氷／水浴内で再度冷却し、水（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を濾過し、分液させた。有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、ピリド［３，２−ｂ］モルホリン（１．５ｇ，８９％）を白色の固体として得た。
【００６８】
ベンゾモルホリン−２−カルボン酸エチル
【００６９】
【化１０】
2005530710.tif 000009
【００７０】
ｏ−アミノフェノール（１０ｇ，９２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を還流しながら、それに、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（２４ｇ，９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１８時間後、この混合物を冷却し、濃縮した。酢酸エチル及び水を添加し、この混合物を分液させた。有機相をブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、ベンゾモルホリン−２−カルボン酸エチル（４．５ｇ，２４％）を赤色の油状物として得た。
【００７１】
ベンゾモルホリン−２−カルボン酸
【００７２】
【化１１】
2005530710.tif 000010
【００７３】
ベンゾモルホリン−２−カルボン酸エチル（７５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（２９０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、濃縮して、ベンゾモルホリン−２−カルボン酸をリチウム塩として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【００７４】
１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン
【００７５】
【化１２】
2005530710.tif 000011
【００７６】
（ａ）１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２ｇ，１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（２．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｇ，２９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１．６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に４８時間加熱し、冷却した。０．３Ｎ硫酸水素カリウム及び酢酸エチルを添加し、この混合物を分液させた。有機相を水及びブラインで洗浄し、相分離紙で濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／８５％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−（２−ニトロフェニル）グリシンメチルエステル（２．５ｇ，８５％）を黄色の固体として得た。
【００７７】
（ｂ）Ｎ−（２−ニトロフェニル）グリシンメチルエステル（７４０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を、大気圧下、触媒量の炭素担持１０％パラジウムで水素化した。１時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン（５３０ｍｇ，９９％）を黄色の固体として得た。
【００７８】
３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【００７９】
【化１３】
2005530710.tif 000012
【００８０】
（ａ）３−アミノキノリン（７１０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化アセチル（４１０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６２０ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。クロロホルム（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で酸性化し、相を分離させた。水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルム／ＩＰＡ（８５：１５，１７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、３−アセトアミドキノリン（７８０ｍｇ，８４％）を黄色の固体として得た。
【００８１】
（ｂ）３−アセトアミドキノリン（３２０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解させた溶液にボラン−ピリジン錯体（３２０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。クロロホルム（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／２０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１８０ｍｇ，５５％）を淡黄色の固体として得た。
【００８２】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド
【００８３】
【化１４】
2005530710.tif 000013
【００８４】
ベンゾモルホリン−２−カルボン酸リチウム（２．６ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）及びＤＭＦ（７．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＯＢＴ（３．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、氷／水浴内で冷却した。ＷＳＣ．ＨＣｌ（３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温まで昇温させて、１時間撹拌した。この混合物を氷／水浴内で再度冷却し、エタノールアミン（１．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８ｍＬ，２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３日間撹拌を継続した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルと０．３Ｎ硫酸水素カリウム溶液の中に取り入れた。相を分離させた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、水相を酢酸エチルとクロロホルムで逆抽出した。有機相を一緒にして脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（６％メタノール／９４％クロロホルム）に付すことにより、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（１．１ｇ，３３％）を褐色のゴム状物として得た。
【００８５】
Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド
【００８６】
【化１５】
2005530710.tif 000014
【００８７】
ベンゾモルホリン−２−カルボン酸リチウム（９００ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）とＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、ＨＯＢＴ（１．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ．ＨＣｌ（１．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、４５分間撹拌した。３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチルアミン（５９０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ，H. Biere et al., Liebigs Ann. Chem. 1749 (1986)に準じて調製したもの）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させた溶液とトリエチルアミン（０．７３ｍＬ，５３０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、０．３Ｎ硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／２０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（９００ｍｇ，６５％）を褐色のゴム状物として得た。
【００８８】
Ｎ−（３−クロロ−２−（メチルオキシカルボニル）チオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチル
【００８９】
【化１６】
2005530710.tif 000015
【００９０】
（ａ）３−クロロ−４−メチルチオフェンカルボン酸メチル（１０ｇ，５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．４ｇ，５３ｍｍｏｌ）及びアゾ−ビス−（イソブチロニトリル）（８６０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３００ｍＬ）に溶解させた溶液を還流温度に１８時間加熱した。この混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサン）に付すことにより、４−ブロモメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル（５．５ｇ，３９％）を白色の固体として得た。
【００９１】
（ｂ）４−ブロモメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル（７．６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を飽和アンモニア／エタノール（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、エーテル中で摩砕し、ジオキサン（２００ｍＬ）中に取り入れた。水酸化ナトリウム（３．４ｇ，８５ｍｍｏｌ）、二炭酸二ｔ−ブチル（９．２ｇ，４２ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。過剰量の水酸化ナトリウムを添加した。混合物を７０℃に３時間加熱し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体の硫酸水素カリウムで酸性化し、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出し、脱水し、濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−２−カルボキシチオフェン−４−メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（６．０ｇ，７３％）を褐色の油状物として得た。
【００９２】
（ｃ）Ｎ−（３−クロロ−２−カルボキシチオフェン−４−メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、水素化ナトリウム（６０％分散液，８２０ｍｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間かけて室温まで昇温させた。ヨードメタン（４．０ｍＬ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。水を添加し、この混合物を希硫酸水素カリウム溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡＣ，８０％ヘキサン）に付すことにより、Ｎ−（３−クロロ−２−（メチルオキシカルボニル）チオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．５２ｇ，７０％）を褐色の油状物として得た。
【００９３】
２−（メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
【００９４】
【化１７】
2005530710.tif 000016
【００９５】
（ａ）２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（５．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．２ｇ，３５ｍｍｏｌ）及びアゾ−ビス−（イソブチロニトリル）（４８０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１５０ｍＬ）に溶解させた溶液を還流温度に１８時間加熱した。この混合物を濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサン，及び，３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）に付すことにより、２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（３．２５ｇ，４４％）を得た。
【００９６】
（ｂ）メチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ，３０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）に、−１０℃に冷却しながら、２−ブロモメチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（４．２５ｇ，１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を滴下して加えた。この混合物を室温まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．３Ｎ硫酸水素カリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を脱水し、濃縮して、２−（メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３．０６ｇ，７０％）を橙色の油状物として得た。これは、さらに精製することなく使用した。
【００９７】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【００９８】
【化１８】
2005530710.tif 000017
【００９９】
（ａ）メタノール（１５０ｍＬ）中の３−シアノ安息香酸（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）、炭素担持１０％パラジウム（１ｇ）及び濃塩酸（３ｍＬ）の混合物を、大気圧の水素ガス下、６時間撹拌した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮し、トルエンと一緒に共沸させた。残渣を、１Ｍ炭酸水素カリウム溶液（１０５ｍＬ）とジオキサン（５０ｍＬ）の中に取り入れ、氷／水浴内で冷却した。二炭酸二ｔ−ブチル（７．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加し、この混合物を室温まで昇温させた。３日間撹拌した後、減圧下にジオキサンを除去した。水性残渣を、６０−８０石油エーテルで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、Ｎ−（３−カルボキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８．２ｇ，８６％）を白色の固体として得た。
【０１００】
（ｂ）Ｎ−（３−カルボキシベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、水素化ナトリウム（６０％分散液，７００ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この混合物を１５分間室温まで昇温させた。この混合物を氷／水浴内で再度冷却し、ヨードメタン（３．７ｍＬ，８．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物を減圧下に濃縮した。酢酸エチル及び０．３Ｎ硫酸水素カリウムを添加し、混合物を分液させた。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ，８０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．６ｇ，６９％）を無色の油状物として得た。
【０１０１】
Ｎ−（３−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０１０２】
【化１９】
2005530710.tif 000018
【０１０３】
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（メチルオキシカルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。減圧下にジオキサンを除去し、残渣を０．３Ｎ硫酸水素カリウム中に取り入れた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、Ｎ−（３−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．４ｇ，９５％）を得た。
【０１０４】
（１−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１０５】
【化２０】
2005530710.tif 000019
【０１０６】
（ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−チオプロピオンアミド（８００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−１０℃で、炭酸水素カリウム（１．５８ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（２．１ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を撹拌し、２時間かけて０℃まで昇温させ、次いで、１．５時間かけて室温まで昇温させた。この混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中に取り入れ、−３０℃に冷却した。この溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（３．２ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。５０分後、この溶液を濃縮し、クロロホルムと水の間で分配させた。有機層を脱水し、濃縮して、（１−（４−（エチルオキシカルボニル）チアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．４ｇ）を粗物質として得た。これは、直接、次の段階において使用した。
【０１０７】
（ｂ）（１−（４−（エチルオキシカルボニル）チアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１．４ｇ  粗物質）をＴＨＦ（２５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。追加量の水酸化リチウム一水和物（１６５ｍｇ）を添加し、４時間撹拌を継続した。減圧下にＴＨＦを除去し、水性残渣を１Ｎ塩酸で酸性化し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（５０：２：１  クロロホルム，メタノール，酢酸）に付し、再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）させることにより、（１−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（６８６ｍｇ，２段階で６４％）を得た。
【０１０８】
Ｂ．  本発明化合物の合成
実施例１
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【０１０９】
【化２１】
2005530710.tif 000020
【０１１０】
（ａ）塩化３−シアノベンゾイル（５．２ｇ，３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１ｇ，３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．２ｇ，３１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。これを、０．３Ｍ硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を相分離紙で濾過し、濃縮して、１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．１ｇ，８６％）を得た。
【０１１１】
（ｂ）１−（３−シアノベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（７．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）及び塩酸（２．２ｍＬ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を、大気圧下、触媒量の炭素担持１０％パラジウムで８時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮して、１−（３−アミノメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（８．１ｇ，９９％）を白色の固体として得た。
【０１１２】
（ｃ）１−（３−アミノメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（８．１ｇ，２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．５ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に、二炭酸二ｔ−ブチル（７．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。この混合物を、０．３Ｍ硫酸水素カリウム溶液、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、相分離紙で濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル，３０％ＥｔＯＡｃ，７０％４０−６０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８．０ｇ，８４％）を白色の固体として得た。
【０１１３】
（ｄ）Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（８．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた溶液を、窒素下、氷／水浴内で冷却しながら、それに、水素化ナトリウム（０．９１ｇ，油中６０％分散液，２３ｍｍｏｌ）を添加した。４５分間かけて室温まで昇温させた。この混合物を氷／水浴内で冷却し、ヨードメタン（９．８ｇ，６８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温まで昇温させ、５時間撹拌した。０．３Ｎ硫酸水素カリウムを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ，７０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７．７ｇ，９３％）を黄色のゴム状物として得た。
【０１１４】
（ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチル（７．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、トルエン及びジクロロメタンと一緒に共沸させて、１−（３−メチルアミノメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩（６．３ｇ，９９％）をガラス状物として得た。
【０１１５】
（ｆ）上記ＨＣｌ塩を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で水性後処理し、ジクロロメタンで抽出し、減圧下に濃縮することにより、１−（３−メチルアミノメチルベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン遊離塩基を単離した。前記遊離塩基（４２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／６５％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ベンジル）ベンゼン−スルホンアミド（４０ｍｇ，５３％）を白色の固体として得た。
【０１１６】
【化２２】
2005530710.tif 000021
【０１１７】
実施例２
４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド
【０１１８】
【化２３】
2005530710.tif 000022
【０１１９】
（ａ）メチルアミン塩酸塩（３．５ｇ，５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．５ｍＬ，１２．０ｇ，１１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（１０ｇ，４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン）に付すことにより、４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（７．９ｇ，８１％）を無色の油状物として得た。
【０１２０】
（ｂ）４−クロロ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（６４０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、水素化ナトリウム（６０％分散液，１５０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、この混合物を室温まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。４−ブロモメチル−３−クロロチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．０８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。０．３Ｎ硫酸水素カリウム溶液を添加し、混合物を蒸発させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（１．２５ｇ，７９％）を白色の固体として得た。
【０１２１】
（ｃ）３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（９９０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（２１０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、０．３Ｎ硫酸水素カリウムを添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸（８００ｍｇ，８４％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
（ｄ）３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−チオフェン−２−カルボン酸（５７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液を還流温度に１時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を、Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加し、室温で３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサン，及び，１００％ＥｔＯＡｃ）に付すことにより、４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルメチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ，３３％）を無色の油状物として得た。
【０１２３】
【化２４】
2005530710.tif 000023
【０１２４】
実施例３
４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド
【０１２５】
【化２５】
2005530710.tif 000024
【０１２６】
（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（１８５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（６１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１３５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、０．３Ｎ硫酸水素カリウム及びブラインで洗浄し、相分離紙で濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／３０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ，８２％）を褐色のゴム状物として得た。
【０１２７】
（ｂ）３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボン酸（６９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解させ、９０分間加熱還流した。この混合物を冷却し、濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ベンゾ−モルホリン−２−カルボキサミド（６１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４μＬ，０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。この混合物を１時間撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ，５２％）を白色の固体として得た。
【０１２８】
（ｃ）Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼン−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（６５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、１Ｎ塩酸及びブラインで洗浄し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（９５％６０−８０石油エーテル／５％ＥｔＯＡｃ）に付すことにより、４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾモルホリン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ，４６％）を白色の固体として得た。
【０１２９】
【化２６】
2005530710.tif 000025
【０１３０】
実施例４
４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン
【０１３１】
【化２７】
2005530710.tif 000026
【０１３２】
（ａ）Ｎ−（３−クロロ−２−（メチルオキシカルボニル）チオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．５２ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に１Ｎ水酸化リチウム（水性）（７．０ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム（水性）で酸性化し、分液させた。有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、Ｎ−（２−カルボキシ−３−クロロチオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．３８ｇ，９５％）を無色の油状物として得た。
【０１３３】
（ｂ）Ｎ−（３−クロロ−２−カルボキシチオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ベンゾモルホリン（４０５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ，３５６ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を氷／水浴内で冷却した。Ｐｙｂｒｏｐ（登録商標）（１．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物を室温まで昇温させ、３日間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／７５％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、生成物と未反応ベンゾモルホリンの混合物を得た。この混合物を酢酸エチル中に取り入れ、１Ｎ塩酸で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ｎ−（２−（ベンゾモルホリン−４−カルボニル）−３−クロロチオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．７０ｇ，６６％）を淡褐色のゴム状物として得た。
【０１３４】
（ｃ）Ｎ−（２−（ベンゾモルホリン−４−カルボニル）−３−クロロチオフェン−４−メチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．７０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を１２℃に冷却しながら、それに、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、トルエン及６０−８０石油エーテルと一緒に共沸させて、４−（３−クロロ−４−（メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン塩酸塩（０．５８ｇ，９５％）を白色の固体として得た。
【０１３５】
（ｄ）４−（３−クロロ−４−（メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン塩酸塩（０．５４ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５０ｍＬ，０．３６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で冷却しながら、それに、塩化４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル（０．４６ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフィーに付すことにより、４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン（０．６１ｇ，７６％）を白色の結晶質固体として得た。
【０１３６】
【化２８】
2005530710.tif 000027
【０１３７】
実施例５
４−（４−（Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン
【０１３８】
【化２９】
2005530710.tif 000028
【０１３９】
氷酢酸（１０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−４−（Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−チオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン（２００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（４００ｍｇ）の混合物を１００℃に５時間加熱した。この混合物を氷／水浴内で冷却し、水で希釈した。水酸化ナトリウムペレット（５ｇ）をゆっくりと添加して、ｐＨを１４とした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／６５％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、生成物と未反応出発物質の混合物を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣに付すことにより、４−（４−（Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−３−クロロチオフェン−２−カルボニル）ベンゾモルホリン（１０２ｍｇ，５４％）を白色の固体として得た。
【０１４０】
【化３０】
2005530710.tif 000029
【０１４１】
実施例６
１−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１４２】
【化３１】
2005530710.tif 000030
【０１４３】
（ａ）２−（メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．１ｍＬ，１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２．１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム、水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／６５％ヘキサン）に付すことにより、２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ，６７％）を白色の固体として得た。
【０１４４】
（ｂ）１Ｎ水酸化リチウム溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）とジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２．１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が得られるまで５０℃に加熱した。この混合物を室温でさらに３日間撹拌した。この混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中に取り入れ、１Ｎ硫酸水素カリウム溶液で酸性化した。相を分離させ、有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸（１．８６ｇ，９５％）を白色の固体として得た。
【０１４５】
（ｃ）２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸（４６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に塩化チオニル（２．０ｍＬ）を添加し、この溶液を還流温度に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、トルエンと一緒に共沸させて、白色の固体を得た。これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、それに、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１８ｍＬ，１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、この混合物を減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）に付すことにより、１−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５８０ｍｇ，９７％）を白色の固体として得た。
【０１４６】
【化３２】
2005530710.tif 000031
【０１４７】
実施例７
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリド［３，２−ｂ］モルホリン−１−カルボニル）ベンジル）ベンゼン−スルホンアミド
【０１４８】
【化３３】
2005530710.tif 000032
【０１４９】
（ａ）Ｎ−（３−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）とピリド［３，２−ｂ］モルホリン（２９０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＷＳＣ．ＨＣｌ（４７０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２９０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流温度に１８時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／６０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリド［３，２−ｂ］モルホリン−１−カルボニル）ベンジル）カルバミン酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ，９４％）を無色の油状物として得た。
【０１５０】
（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリド［３，２−ｂ］モルホリン−１−カルボニル）ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチル（６１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を１時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、１−（３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル）ピリド［３，２−ｂ］モルホリン二塩酸塩（５１２ｍｇ，１００％）を白色の固体として得た。
【０１５１】
（ｃ）１−（３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル）ピリド［３，２−ｂ］モルホリン二塩酸塩（３５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（３１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（８０％クロロホルム／２０％シクロヘキサン）に付すことにより、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ピリド［３，２−ｂ］モルホリン−１−カルボニル）ベンジル）ベンゼン−スルホンアミド（４２ｍｇ，７７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１５２】
【化３４】
2005530710.tif 000033
【０１５３】
実施例８
４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オン−１−カルボニル）ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化３５】
2005530710.tif 000034
【０１５５】
（ａ）Ｎ−（３−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）と１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−２−オン（４４０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＷＳＣ．ＨＣｌ（６４０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３３０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に取り入れた。この溶液を、０．３Ｎ硫酸水素カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オン−１−カルボニル）−ベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２８０ｍｇ，２７％）を橙色の油状物として得た。
【０１５６】
（ｂ）Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オン−１−カルボニル）ベンジル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２８０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、クロロホルム中に取り入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０％メタノール／９０％クロロホルム）に付すことにより、１−（３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オン（９８ｍｇ，４９％）を橙色の固体として得た。
【０１５７】
（ｃ）１−（３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨをトリエチルアミンでｐＨ９に調節し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、水及びブラインで洗浄し、脱水して濃縮した。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％６０−８０石油エーテル）に付すことにより、４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−３−オン−１−カルボニル）ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ，６０％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
【化３６】
2005530710.tif 000035
【０１５９】
実施例９
３−アセトアミド−１−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１６０】
【化３７】
2005530710.tif 000036
【０１６１】
２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に塩化チオニル（５．０ｍＬ）を添加し、この溶液を還流温度に２時間加熱した。この混合物を冷却し、減圧下に濃縮して、酸塩化物を白色の固体として得た。この酸塩化物（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に取り入れ、それに、３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ，６５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付すことにより、３−アセトアミド−１−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（９６ｍｇ，５３％）を白色の固体として得た。
【０１６２】
【化３８】
2005530710.tif 000037
【０１６３】
実施例１０
１−（２−（１−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）エチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
【０１６４】
【化３９】
2005530710.tif 000038
【０１６５】
（ａ）（１−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、ＨＢＴＵ（３０６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（０．１１ｍＬ，１１７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸の間で分配させ、分液した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。クロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／５５％ヘキサン）に付すことにより、（１−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）−チアゾール−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１８０ｍｇ，６３％）を得た。
【０１６６】
（ｂ）（１−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）チアゾール−２−イル）エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル（１８０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液を氷／水浴内で撹拌し、室温まで昇温させた。この混合物を濃縮し、トルエンと２回共沸させ、テトラクロロメタンと２回共沸させ、ジクロロメタンと１回共沸させて、１−（２−（１−アミノエチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩を得た。収量は定量的であると推定された。得られた物質は、ジクロロメタン（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の中に取り入れることにより直接使用した。得られた溶液を氷／水浴内で冷却し、それに、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１１９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。蒸発させ、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）に付すことにより、１−（２−（１−（４−ブロモベンゼンスルホニルアミノ）エチル）チアゾール−４−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１４４ｍｇ，６１％）を白色の固体として得た。
【０１６７】
【化４０】
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【０１６８】
実施例１１〜実施例７０
【０１６９】
【表１】
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【０１７０】
上記で記載した化合物は、５μＭ未満の濃度で、ＧｎＲＨ受容体含有膜調製物の放射能標識リガンドと置換する。
【国際調査報告】
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