(57)【要約】【化１】2005504767.tif 000136本発明は、ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２により媒介される疾患の予防もしくは治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体［式中、Ｚはハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；Ｑは場合によっては置換される炭素環もしくは場合によっては置換される複素環であり；Ｌは置換フェニル、または場合によっては置換される単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり；アリールは場合によっては置換されるフェニルである］の使用に関する。
2005504767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が、式
【化１】
2005504767.tif 000116
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体
［式中
Ｚは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり；
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｚは水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｑは、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され、Ｒ１は水素、もしくは式
【化２】
2005504767.tif 000117
の基を表し、
ＡはＯ、Ｓ、もしくは式−ＣＲ２＝Ｎ−の二価の基であり、ＣＲ２は式（ａ−１）のＮに結合され；かつ
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシであるか；
あるいは
Ｑは、式
【化３】
2005504767.tif 000118
の基であり、
式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂ３はＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
ｎは値１もしくは２の整数であり；
Ｌは４個までの置換基で置換されるフェニルであり、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され、式中
ＸはＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、それぞれ独立にＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイル、Ｃ２−６アルキンジイルもしくは直接結合を表し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立にＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｚは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２であり；かつ、式中、Ｒ５および式（ｃ−１）の基の定義におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルもしくはＣ２−６アルキンジイル基の１から３個までの水素原子は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルにより場合によってはかつそれぞれ独立に置き換えられてよいか；
あるいは、
Ｌは、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式
−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され、式中
ＸはＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４はそれぞれ独立にＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイル、Ｃ２−６アルキンジイルもしくは直接結合を表し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立にＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｚは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２であり；かつ、式中、Ｒ５および式（ｃ−１）の基の定義におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルもしくはＣ２−６アルキンジイル基の１から３個までの水素原子は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルにより場合によってはかつそれぞれ独立に置き換えられてよく；
Ｈｅｔは、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、あるいはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択され；
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルから選択される飽和６員複素環であり、ここで、前記飽和６員複素環は、アミノ、もしくはアリールで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルで場合によっては置換されてよく；
アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択される５個までの置換基で場合によっては置換されるフェニルである］
である、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）および／もしくはＩＬ−１２（インターロイキン１２）により媒介される疾患の予防もしくは治療のための医薬の製造のための化合物の使用。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、前記環のそれぞれが、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−からそれぞれ独立に選択される３個までの置換基で場合によっては置換されるか；
あるいは
Ｑが、式
【化４】
2005504767.tif 000119
の基であり、
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ＺはＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
Ｚが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノＳ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＳ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｌが４個までの置換基で置換されるフェニルであり、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−あるいはＨｅｔ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立に選択されるか；あるいは
Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−あるいはＨｅｔ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立に選択される、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
Ｌが、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、５員の部分的に飽和の複素環、６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前述の環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚの基から独立に選択されるが、但しＬが場合によっては置換されるキノキサリニル以外である、請求項１もしくは２記載の化合物の使用。
【請求項４】
Ｌが６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚの基から独立に選択される、請求項１ないし３のいずれか１つ記載の化合物の使用。
【請求項５】
Ｑが、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリルもしくはチエニルであり、ここで、前記環系のそれぞれが１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されてよく、それぞれは、ハロもしくはポリハロＣ１−６アルキルから独立に置換され；ＺがＣ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルであり；Ｌがピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはトリアジニルであり、ここで、前記環系のそれぞれが１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されてよく、それぞれは、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロ、Ｈｅｔ−ＮＨ−、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アルキルアミノ、モノもしくはジ（ヒドロキシＣ１−１２アルキル）アミノから独立に選択され、ここでＣ１−１２アルキルは、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１、アミノカルボニル、シアノ、アミノＣ１−１２アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−１２アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボキシＣ１−１２アルキルアミノもしくはアミノＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノでさらに場合によっては置換されてよい、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
但し
−Ｌが置換されるフェニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはハロ、メチルもしくはエチルオキシで置換されるフェニルである場合には、Ｌがキノキサリニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはメチル、クロロ、ニトロもしくはメチルオキシでパラ位で置換されるフェニルである場合には、Ｌがメチルもしくはアミノで置換されるチアゾリル以外であり；
−Ｚがトリフルオロメチルであり、Ｑが４−メチルフェニルである場合には、Ｌがメチルオキシカルボニルで一もしくは二置換される１，２，３−トリアゾリル以外であり；
−Ｌが未置換もしくは置換されるベンゾキサゾリルまたは未置換もしくは置換されるベンズイミダゾリル以外であり；
−該化合物が
【表１】
2005504767.tif 000120
【表２】
2005504767.tif 000121
以外である、請求項１ないし５のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、但し
−Ｌが置換されるフェニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはハロ、ＣＨ３もしくはエチルオキシで置換されるフェニルである場合には、Ｌがキノキサリニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはメチル、クロロ、ニトロもしくはメチルオキシでパラ位で置換されるフェニルである場合には、Ｌがメチルもしくはアミノで置換されるチアゾリル以外であり；
−該化合物が
【表３】
2005504767.tif 000122
以外である、請求項１ないし５のいずれか１つ記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分としての、治療上有効な量の請求項６もしくは７記載の化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項９】
製薬学的に許容できる担体を、治療上有効な量の請求項６もしくは７記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求項８記載の組成物の製造方法。
【請求項１０】
式
【化５】
2005504767.tif 000123
式中ＺｂはハロもしくはＣ１−４アルキルを表す、
の化合物。
【請求項１１】
式
【化６】
2005504767.tif 000124
式中ＺｂはハロもしくはＣ１−４アルキルを表す、
の化合物。
【請求項１２】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を、適する溶媒および適するアルコール和物の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体もしくはその適する塩と反応させること
【化７】
2005504767.tif 000125
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｒａは水素、アミノ、場合によっては置換されるＣ１−６アルキル、場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、Ｈｅｔ−ＮＨ−またはＨｅｔ１を表す］；
（ｂ）式（ＩＩ’）の中間体を、適する溶媒および適するアルコール和物の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体もしくはその適する塩と反応させること
【化８】
2005504767.tif 000126
［Ｑは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｒａは水素、アミノ、場合によっては置換されるＣ１−６アルキル、場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、Ｈｅｔ−ＮＨ−またはＨｅｔ１を表す］；
ｃ）式（ＩＶ）もしくは（ＩＶ’）の中間体を、場合によっては上昇された温度でかつ場合によっては適する溶媒の存在下、ならびに場合によっては適する塩基もしくは適する酸の存在下かつ場合によっては圧下に、式（Ｖ）の中間体と反応させること
【化９】
2005504767.tif 000127
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり、Ｒａは水素、アミノ、場合によっては置換されるＣ１−６アルキル、場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、Ｈｅｔ−ＮＨ−またはＨｅｔ１を表し、また、Ｒｂは、−ＮＨ２、Ｈｅｔ１−ＮＨ−；Ｈｅｔ１；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２；１、２もしくは３個のヒドロキシ基で場合によっては置換されるＣ１−１２アルキルオキシ；場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、とりわけ未置換のモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノを表し、ここでＣ１−１２アルキルは、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換される］；
ｄ）式（ＩＶ）の中間体を、適する溶媒の存在下に適するシアン化物塩と反応させること
【化１０】
2005504767.tif 000128
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり］；
ｅ）式（ＩＶ）の中間体を、適する溶媒の存在下に適する水酸化物塩基と反応させること
【化１１】
2005504767.tif 000129
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり］；
ｆ）式（ＩＩ）の中間体を、適する溶媒、適するアルコール和物、硫酸ジメチルおよび適する塩基の存在下にチオ尿素と反応させること
【化１２】
2005504767.tif 000130
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり］；
ｇ）式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させること
【化１３】
2005504767.tif 000131
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｒａは工程の変法ａ）およびｂ）にて上で定義されるとおりであり］；
ｈ）式（ＩＩ）の中間体を、適する酸の存在下にヒドラジン一水和物と反応させること
【化１４】
2005504767.tif 000132
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり］；
ｉ）式（ＶＩＩ）の中間体を、適する塩基および適する溶媒の存在下に式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させること
【化１５】
2005504767.tif 000133
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｒｃは水素もしくはＣ１−６アルキルを表し］；
ｊ）式（ＶＩ）の中間体を、適する溶媒の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体もしくはその適する塩と反応させること
【化１６】
2005504767.tif 000134
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｒａは工程の変法ａ）およびｂ）にて上に定義されるとおりであり］；
ｋ）式（ＸＸＸ）の中間体を、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミンの存在下および適する溶媒の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体もしくはその適する塩と反応させること
【化１７】
2005504767.tif 000135
［ＱおよびＺは請求項１で定義されるとおりであり、かつ、Ｒａは工程の変法ａ）およびｂ）にて上に定義されるとおりであり］；
かつ、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を技術既知の変換に従って相互に転化すること、および、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性の非毒性の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療上活性の非毒性の塩基付加塩に転化すること、または、逆に、アルカリでの処理により酸付加塩の形態を遊離塩基に転化すること、もしくは、酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化すること；ならびに、所望の場合は、その立体異性体、四級アミンもしくはＮ−オキシドの形態を製造すること
を特徴とする、請求項６記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
炎症性もしくは自己免疫疾患の治療における同時、別個もしくは連続的使用のための組合せ製剤としての、（ａ）請求項６もしくは７記載の化合物、および（ｂ）別の抗炎症性もしくは免疫抑制性化合物を含有する生成物。
【請求項１４】
製薬学的に許容できる担体、ならびに、有効成分として（ａ）請求項６もしくは７記載の化合物、および（ｂ）別の抗炎症性もしくは免疫抑制性化合物を含んで成る製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症前サイトカイン産生阻害特性を有する２，４，５−三置換チアゾリル誘導体に関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んで成る製薬学的組成物に関する。本発明はまた、ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２により媒介される疾患の予防もしくは治療のための医薬の製造のための２，４，５−三置換チアゾリル誘導体の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１はＴＮＦ−α阻害剤としてのアセタール誘導体を記述する。
【０００３】
特許文献２は、炎症を治療するためのスルホニル誘導体を記述する。
【０００４】
特許文献３は、抗アレルギーおよび抗炎症薬としてのピリミジン縮合化合物を記述する。
【０００５】
特許文献４は、抗炎症薬として有用な２−複素環−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンを記述する。
【０００６】
非特許文献１は、蛍光指示薬としてのチアゾリルキノリンを記述する。
【０００７】
特許文献５は、強心剤、血圧調節剤および抗潰瘍薬としてのチアゾール誘導体を記述する。
【０００８】
非特許文献２は、三級アミンオキシドに関する研究を開示する。
【０００９】
特許文献６は、農薬および医学的殺真菌剤としてのヘテロアリールカルボキサミドを記述する。
【００１０】
特許文献７は、消毒薬、防腐剤、抗炎症薬、殺菌剤、殺ウイルス剤としてのイソキサゾールに関する。
【００１１】
非特許文献３は、２−アリール−４−Ｒ−５グリオキシルチアゾールの合成および抗菌効果を記述する。
【００１２】
非特許文献４は、５−アジド−４−（トリフルオロメチル）−１，３−アゾールとの環状付加反応に関する。
【００１３】
非特許文献５は、ヘテロアレンへのトリフルオロメチル基の位置選択的導入方法を記述する。
【００１４】
非特許文献６は、抗脂血薬、抗コレステロール血症薬、および血小板凝集阻害薬としてのオキサゾール誘導体の合成を記述する。
【００１５】
非特許文献７は、１，３−アゾールの合成に関する。
【００１６】
特許文献８は、除草剤および殺真菌剤としてのキノキサリン誘導体を記述する。
【００１７】
非特許文献８は、殺虫剤としての複素環置換チアゾールに関する。
【００１８】
非特許文献９は、ビチアゾリル誘導体の合成および抗炎症活性に関する。
【００１９】
非特許文献１０はチアゾール化合物の合成を記述する。
【００２０】
特許文献９は、蛍光漂白剤としてのベンゾキサゾール誘導体に関する。
【００２１】
特許文献１０は、蛍光漂白剤としてのベンゾキサゾール誘導体に関する。
【００２２】
特許文献１１は、蛍光発光有機線維としてのベンゾキサゾールおよびベンズイミダゾール誘導体を記述する。
【００２３】
非特許文献１１はチアゾール誘導体の合成を記述する。
【００２４】
特許文献１２はフッ化アゾールおよび液晶混合物中でのそれらの使用を記述する。
【００２５】
特許文献１３は、ＴＮＦおよびＩＬ−１に媒介される疾患を治療するためのチアゾールおよびイミダゾピリジンを開示する。
【００２６】
特許文献１４および特許文献１５はＰＤＥ  ＩＶ阻害特性を有するチアゾール誘導体を開示する。
【００２７】
特許文献１６は、ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２阻害剤としての２，４−二置換チアゾリル誘導体を記述する。
【特許文献１】
第ＷＯ  ００／３５９１１号明細書
【特許文献２】
第ＷＯ  ９６／０３３９２号明細書
【特許文献３】
第ＷＯ  ９８／０１４４９号明細書
【特許文献４】
米国特許第５，２４０，９２９号明細書
【特許文献５】
欧州特許第ＥＰ  １１７，０８２号明細書
【特許文献６】
第ＷＯ  ９７／０５１３１号明細書
【特許文献７】
第ＪＰ  ９１−１４４６１２号明細書
【特許文献８】
第ＤＤ  ２５８１６５号明細書
【特許文献９】
独国特許第ＤＥ  １９５９３０７号明細書
【特許文献１０】
英国特許第ＧＢ  １１８９００８号明細書
【特許文献１１】
日本国特許第ＪＰ  ４１０１２９４６号明細書
【特許文献１２】
米国特許第６，２３１，７８６号明細書
【特許文献１３】
第ＷＯ  ０１／３０７７８号明細書
【特許文献１４】
第ＷＯ  ９８／０８８３０号明細書
【特許文献１５】
第ＷＯ  ９８／０８８４１号明細書
【特許文献１６】
第ＷＯ  ０１／６４６７４号明細書
【非特許文献１】
Ｚ．Ｃｈｅｍ．、１９６９、９（５）、１８６−１８７
【非特許文献２】
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８２、３０（６）、１９７４−１９７９
【非特許文献３】
Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．１９８１、３１４（９）、７４４−７５０
【非特許文献４】
Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．Ｂ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１９９０、４５（１２）、１６９５−１７０８
【非特許文献５】
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８、３、１９４−１９８
【非特許文献６】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８、３１（６）、１１９７−１２０４
【非特許文献７】
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８２、１１５（７）、２４９４−２５０７
【非特許文献８】
Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９７９、１９（１）、２１−２２
【非特許文献９】
Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｅｃｔ．Ｂ、１９７６、１４Ｂ（７）、５５２−５５５
【非特許文献１０】
Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７４、８、１１９５−１２０５
【非特許文献１１】
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７、１００（７）、２１８４−２１８７
【発明の開示】
【００２８】
本発明の化合物は、それらの構造、薬理学的活性、効力もしくは物理化学的特徴（改良された化学的安定性、改良された溶解性）により、従来技術と識別可能である。
【００２９】
本発明は、化合物が、式
【００３０】
【化１】
2005504767.tif 000003
【００３１】
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体
［式中
Ｚは、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり；
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｚは水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｑは、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され、Ｒ１は水素、もしくは式
【００３２】
【化２】
2005504767.tif 000004
【００３３】
の基を表し、
ＡはＯ、Ｓ、もしくは式−ＣＲ２＝Ｎ−の二価の基であり、ＣＲ２は式（ａ−１）のＮに結合され；かつ
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシであるか；
あるいは
Ｑは、式
【００３４】
【化３】
2005504767.tif 000005
【００３５】
の基であり、
式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂ３はＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
ｎは値１もしくは２の整数であり；
Ｌは４個までの置換基で置換されるフェニルであり、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式
−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され、式中
ＸはＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４は、それぞれ独立にＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイル、Ｃ２−６アルキンジイルもしくは直接結合を表し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立にＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｚは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２であり；かつ、式中、Ｒ５および式（ｃ−１）の基の定義におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルもしくはＣ２−６アルキンジイル基の１から３個までの水素原子は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルにより場合によってはかつそれぞれ独立に置き換えられてよいか；
あるいは、
Ｌは、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式
−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され、式中
ＸはＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４はそれぞれ独立にＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイル、Ｃ２−６アルキンジイルもしくは直接結合を表し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立にＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｚは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２であり；かつ、式中、Ｒ５および式（ｃ−１）の基の定義におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルもしくはＣ２−６アルキンジイル基の１から３個までの水素原子は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルにより場合によってはかつそれぞれ独立に置き換えられてよく；
Ｈｅｔは、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、あるいはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択され；
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルから選択される飽和６員複素環であり、ここで、前記飽和６員複素環は、アミノ、もしくはアリールで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルで場合によっては置換されてよく；
アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択される５個までの置換基で場合によっては置換されるフェニルである］
である、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）および／もしくはＩＬ−１２（インターロイキン１２）により媒介される疾患の予防もしくは治療のための医薬の製造のための化合物の使用に関する。
【００３６】
本発明はまた、式
【００３７】
【化４】
2005504767.tif 000006
【００３８】
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体
［式中
Ｚが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり；
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｚは水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され、Ｒ１は水素、もしくは式
【００３９】
【化５】
2005504767.tif 000007
【００４０】
の基を表し、
ＡはＯ、Ｓ、もしくは式−ＣＲ２＝Ｎ−の二価の基であり、ＣＲ２は式（ａ−１）のＮに結合され；かつ
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシであるか；
あるいは
Ｑが、式
【００４１】
【化６】
2005504767.tif 000008
【００４２】
の基であり、
式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂ３はＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
ｎが値１もしくは２の整数であり；
Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式
−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され、式中
ＸはＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４はそれぞれ独立にＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイル、Ｃ２−６アルキンジイルもしくは直接結合を表し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立にＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｚが、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２であり；かつ、式中、Ｒ５および式（ｃ−１）の基の定義におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルもしくはＣ２−６アルキンジイル基の１から３個までの水素原子は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルにより場合によってはかつそれぞれ独立に置き換えられてよく；
Ｈｅｔは、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミアミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、あるいはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択され；
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルから選択される飽和６員複素環であり、ここで、前記飽和６員複素環は、アミノ、もしくはアリールで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルで場合によっては置換されてよく；
アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択される５個までの置換基で場合によっては置換されるフェニルであるが、
但し、
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはハロ、メチルもしくはエチルオキシで置換されるフェニルである場合には、Ｌがキノキサリニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはメチル、クロロ、ニトロもしくはメチルオキシでパラ位で置換されるフェニルである場合には、Ｌがメチルもしくはアミノで置換されるチアゾリル以外であり；
−Ｚがトリフルオロメチルであり、Ｑが４−メチルフェニルである場合には、Ｌがメチルオキシカルボニルで一もしくは二置換される１，２，３−トリアゾリル以外であり；
−Ｌが未置換もしくは置換ベンゾキサゾリルまたは未置換もしくは置換ベンズイミダゾリル以外であり；
−該化合物が
【００４３】
【表１】
2005504767.tif 000009
【００４４】
以外である］
にも関する。
【００４５】
本発明はさらに、医薬としての使用のための、式
【００４６】
【化７】
2005504767.tif 000010
【００４７】
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体
［式中
Ｚが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｓ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｒｘは水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロもしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２であり；
Ｒｙは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒｚは水素もしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され、Ｒ１は水素、もしくは式
【００４８】
【化８】
2005504767.tif 000011
【００４９】
の基を表し、
ＡはＯ、Ｓ、もしくは式−ＣＲ２＝Ｎ−の二価の基であり、ＣＲ２は式（ａ−１）のＮに結合され；かつ
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシであるか；
あるいは
Ｑが、式
【００５０】
【化９】
2005504767.tif 000012
【００５１】
の基であり、
式中、Ｂ１およびＢ２はそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
Ｂ３はＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
ｎが値１もしくは２の整数であり；
Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式
−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され、式中
ＸはＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４はそれぞれ独立にＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイル、Ｃ２−６アルキンジイルもしくは直接結合を表し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立にＮＲ５、Ｏ、Ｓもしくは直接結合を表し；
Ｚが、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルであり；
Ｒ５は水素、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２であり；かつ、式中、Ｒ５および式（ｃ−１）の基の定義におけるＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルもしくはＣ２−６アルキンジイル基の１から３個までの水素原子は、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｈ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）−（ＯＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｈ、テトラゾリル、３−ヒドロキシイソチアゾリル、３−ヒドロキシイソキサゾリル、３−ヒドロキシチアジアゾリル、メルカプトテトラゾリル、３−メルカプトトリアゾリル、３−スルフィニルトリアゾリル、３−スルホニルトリアゾリルにより場合によってはかつそれぞれ独立に置き換えられてよく；
Ｈｅｔは、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミアミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、あるいはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−から独立に選択され；
Ｈｅｔ１は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルから選択される飽和６員複素環であり、ここで、前記飽和６員複素環は、アミノ、もしくはアリールで場合によっては置換されるＣ１−４アルキルで場合によっては置換されてよく；
アリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノからそれぞれ独立に選択される５個までの置換基で場合によっては置換されるフェニルであるが、
但し、
−Ｌが置換されるフェニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはハロ、ＣＨ３もしくはエチルオキシで置換されるフェニルである場合には、Ｌがキノキサリニル以外であり；
−Ｚがメチルであり、Ｑがフェニルまたはメチル、クロロ、ニトロもしくはメチルオキシでパラ位で置換されるフェニルである場合には、Ｌがメチルもしくはアミノで置換されるチアゾリル以外であり；
−該化合物が
【００５２】
【表２】
2005504767.tif 000013
【００５３】
以外である］
に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
上もしくは下で使用されるところの、基もしくは基の一部としてのＣ１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルについて定義される基、およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、３−メチルブチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ１−１２アルキルは、Ｃ１−６アルキルについて定義された基、およびヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、３−エチルペンチルなどのような１から１２個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ１−６アルカンジイルは、メチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝状鎖の飽和の二価の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなどのような２から６個までの炭素原子を有しかつ１個の二重結合を有する直鎖もしくは分枝状鎖の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２−６アルケンジイルは、エテンジイル、２−ブテン−１，４−ジイルなどのような２から６個までの炭素原子を有しかつ１個の二重結合を有する直鎖もしくは分枝状鎖の二価の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３−メチルブチニルなどのような２から６個までの炭素原子を有しかつ１個の三重結合を有する直鎖もしくは分枝状鎖の炭化水素基を定義し；基もしくは基の一部としてのＣ２−６アルキンジイルは、エチンジイル、３−ペンチン−１，５−ジイルなどのような２から６個までの炭素原子を有しかつ１個の三重結合を有する直鎖もしくは分枝状鎖の二価の炭化水素基を定義し；Ｃ３−６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに包括的なものであり；単環もしくは二環の部分的に飽和の複素環は、１もしくは２個の環よりなりかつＯ、ＮもしくはＳから選択される最低１個のヘテロ原子および最低１個の二重結合を含んで成る環系を表すが、但し、該環系が芳香族環系でなく；単環もしくは二環の芳香族複素環は、１もしくは２個の環よりなりかつＯ、ＮもしくはＳから選択される最低１個のヘテロ原子を含んで成る芳香族環系を表し；芳香族という用語は当業者に公知でありかつ４ｎ’＋２電子の、すなわち６、１０、１４などのπ電子をもつ、環状に共役された系を示す（Ｈｕｉｃｋｅｌ則）。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物について上述されたところのＬもしくはＱ基は、適切なように、いずれの環炭素もしくはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残部に結合してもよい。例えば、Ｑがピリジルである場合、それは２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルであってよい。
【００５６】
環系中に引かれる線は、該結合がいずれの適する環原子に結合されてもよいことを示す。環系が二環系である場合、該結合は２個の環のいずれのいずれかの適する環原子に結合されてもよい。
【００５７】
上で使用されたとおり、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合される場合にカルボニル部分を、イオウ原子に結合される場合にスルホキシド部分を、および前記用語の二者がイオウ原子に結合される場合にスルホニル部分を形成する。
【００５８】
ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する包括的なものである。前述および下で使用されるところの、基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルは、一もしくは多ハロ置換Ｃ１−６アルキル、とりわけ１個もしくはそれ以上のフルオロ原子で置換されたメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルと定義する。１個以上のハロゲン原子がポリハロＣ１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合される場合には、それらは同一もしくは異なってよい。
【００５９】
いずれかの構成要素中でいずれかの変数が１回以上存在する場合には、各定義は独立である。
【００６０】
上もしくは下で使用される場合はいつでも、その置換基は例えばＬもしくはＱの置換基のような多数の定義の一覧から独立にそれぞれ選択することができ、化学的に可能でありかつ化学的に安定な分子に至る全部の可能な組合せを意図している。環系が例えばＨｅｔ１−ＮＨ−のようなリンカーを介して分子の残部に結合される場合、化学的に可能でありかつ化学的に安定な分子に至る環系およびリンカーの全部の可能な組合せを意図している。
【００６１】
式（ｃ−１）の基中のいくつかの連続した置換基が直接結合を表す場合は、これは１個の単一の直接結合として解釈されなければならない。例えば、Ｘが直接結合を表し、Ｃ１がＣＨ２を表し、Ｙ１、Ｃ２、Ｙ２、Ｃ３、Ｙ３およびＣ４が直接結合を表し、そしてＺが水素を表す場合には、式（ｃ−１）の前記基はメチル（ＣＨ３）を表す。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンおよび立体異性体のいくつかが、キラリティーの１個もしくはそれ以上の中心を含有するかもしれず、そして立体異性体として存在するかもしれないことが認識されるであろう。
【００６３】
上もしくは下で使用されるところの「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有するかもしれない全部の可能な立体異性体を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体異性体の混合物を示し、前記混合物は、基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う式（Ｉ）の個々の立体異性体のそれぞれ、およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、四級アミンを含有する。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、明らかに、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００６４】
治療的使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造もしくは精製において用途を見出すかもしれない。全部の塩は、製薬学的に許容できるにしろできないにしろ、本発明の範囲内に包含される。
【００６５】
上もしくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んで成ることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【００６６】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化することができる。
【００６７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属もしくはアミン付加塩に転化してもよい。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩のような一級、二級および三級の脂肪族および芳香族アミンとの塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んで成る。
【００６８】
逆に、塩の形態は、酸での処理により遊離酸の形態に転化することができる。
【００６９】
上で使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和物は、例えば水和物、アルコール和物などである。
【００７０】
上で使用されるところの「四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば場合によっては置換されるアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物もしくはアリールアルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である、四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような良好な脱離基をもつ他の反応体もまた使用してもよい。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容できる対イオンは、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩を包含する。選択すべき対イオンはイオン交換樹脂カラムを使用して作成することができる。
【００７１】
本化合物のＮ−オキシドの形態は、１個もしくは数個の三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味している。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在するかもしれない。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００７３】
単環もしくは二環の部分的に飽和の複素環の具体的な例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニルなどである。
【００７４】
単環もしくは二環の芳香族複素環の具体的な例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニルである。
【００７５】
本発明の興味深い一態様は、Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、前記環のそれぞれが、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−からそれぞれ独立に選択される３個までの置換基で場合によっては置換されるか；
あるいは
Ｑが、式
【００７６】
【化１０】
2005504767.tif 000014
【００７７】
の基であり、
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ＺはＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
Ｚが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノＳ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＳ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｌが４個までの置換基で置換されるフェニルであり、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−あるいはＨｅｔ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立に選択されるか；あるいは
Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−あるいはＨｅｔ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７８】
本発明の別の興味深い態様は、Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、前記環のそれぞれが、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−からそれぞれ独立に選択される３個までの置換基で場合によっては置換されるか；
あるいは
Ｑが、式
【００７９】
【化１１】
2005504767.tif 000015
【００８０】
の基であり、
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立にＯ、ＮＲ３、ＣＨ２もしくはＳであり、Ｒ３は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｑは値１ないし４の整数であり；
ＺはＯもしくはＮＲ４であり、Ｒ４は水素もしくはＣ１−４アルキルであり；
ｒは値１ないし３の整数であり；
Ｚが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノＳ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＳ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚであり；
Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシまたはアミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−あるいはＨｅｔ−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚから独立に選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８１】
本発明のさらなる興味深い一態様は、Ｌが単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択される、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明のまた興味深い一態様は、以下の制限の１個もしくは可能な場合はいつでもそれ以上が当てはまる、式（Ｉ）の化合物に関する：
ａ）Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択されるか；あるいは、Ｑがハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−からそれぞれ独立に選択される３個までの置換基で置換されるピリジルであり；ｂ）Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され；
ｃ）Ｑが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され；
ｄ）Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され；
ｅ）Ｑが、Ｃ３−６シクロアルキル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルもしくはイミダゾピリジルであり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、前記置換基のそれぞれは、ハロ；ヒドロキシ；シアノ；カルボキシル；アジド；アミノ；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アリールＣ１−６アルキルオキシ；アリールオキシ；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−またはＲ１ＨＮ−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−から独立に選択され；
ｆ）Ｌが、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、５員の部分的に飽和の複素環、６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前述の環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択されるが；但し、Ｌは場合によっては置換されるキノキサリニル以外であり；
ｇ）Ｌが６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され；
ｈ）Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され；
ｉ）Ｌが単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され；
ｊ）Ｌが単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれが３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択されるが、但し、前記基はヒドロキシを表さず；
ｋ）Ｌが単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで前記環系のそれぞれは１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されてよく、前記２個の置換基のそれぞれはＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；Ｈｅｔ１；または式−Ｘ−Ｃ１−Ｙ１−Ｃ２−Ｙ２−Ｃ３−Ｙ３−Ｃ４−Ｚ（ｃ−１）の基から独立に選択され；
ｌ）Ｌが、単環の５もしくは６員の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環、または二環の部分的に飽和もしくは芳香族の複素環であり、ここで、前記環系のそれぞれは３個までの置換基で場合によっては置換されてよく、各置換基は、ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；アミノ；シアノ；カルボキシル；ヒドロキシ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、アミノＣ１−４アルキルオキシ、アミノＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；Ｈｅｔ−ＮＨ−；Ｈｅｔ１−ＮＨ−；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚ；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚあるいはＨｅｔ１から独立に選択され；
ｍ）Ｚが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキルオキシで置換されるＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−４アルキル；シアノ；アミノカルボニル；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；Ｈ２Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−；モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＳ（＝Ｏ）２；−Ｃ（＝Ｎ−Ｒｘ）ＮＲｙＲｚである。
【００８３】
本発明の好ましい一態様はまた、Ｌが置換芳香族６員複素環、とりわけ置換ピリミジニルもしくは置換トリアジニル、より具体的には置換ピリミジン−４−イル、さらにより具体的には１もしくは２個の置換基で置換されるピリミジン−４−イルであり、前記置換基が好ましくはアミノ、アミノＣ１−６アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキルアミノ（例えば３−ヒドロキシプロピルアミノ）、カルボキシＣ１−６アルキルアミノ（例えば２−カルボキシエチルアミノ）もしくはハロ（例えばフルオロ）から選択される、式（Ｉ）の化合物にも関する。
【００８４】
本発明のさらなる興味深い一態様は、Ｑがフェニル；ハロ、ポリハロＣ１−６アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニル；ピリジルであり；ＺがＣ１−６アルキルもしくはハロであり；Ｌがピリミジニル、ピラゾリルもしくはトリアゾリルであり、前記３種の環のそれぞれは、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｈｅｔ−ＮＨ−から選択される１もしくは２個の置換基で場合によっては置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８５】
本発明のまた好ましい一態様は、ＱがポリハロＣ１−６アルキル、とりわけトリフルオロメチルで置換されるフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８６】
ＺがハロもしくはＣ１−６アルキル、とりわけクロロもしくはメチルである式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００８７】
本発明のまた好ましい一態様は、Ｑが、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリルもしくはチエニルであり、ここで、前記環系のそれぞれが１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されてよく、それぞれは、ハロもしくはポリハロＣ１−６アルキルから独立に置換され；ＺがＣ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルであり；Ｌがピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはトリアジニルであり、ここで、前記環系のそれぞれが１もしくは２個の置換基で場合によっては置換されてよく、それぞれは、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、ハロ、Ｈｅｔ−ＮＨ−、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アルキルアミノ、モノもしくはジ（ヒドロキシＣ１−１２アルキル）アミノから独立に選択され、ここでＣ１−１２アルキルは、ヒドロキシ、Ｈｅｔ１、アミノカルボニル、シアノ、アミノＣ１−１２アルキルアミノ、ヒドロキシＣ１−１２アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、カルボキシＣ１−１２アルキルアミノもしくはアミノＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルアミノでさらに場合によっては置換されてよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８８】
本発明のなおさらなる興味深い一態様は、Ｑがフェニル；クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニル；２−ピリジルもしくは３−ピリジルであり；Ｚがメチルであり；Ｌが２−アミノピリミジン−４−イル、２−メチルカルボニルアミノピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イル、２−［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ］−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル、２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル、４−ピリミジニル、３−ピラゾリル、２−メチルチオ−１−メチル−１，３，４−トリアゾル−５−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８９】
本発明の別の興味深い態様は、Ｑがピロリル；ピラゾリル；チエニル；フェニル；クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されるフェニル；２−ピリジル、クロロ、フルオロもしくはトリフルオロメチルで置換される２−ピリジル；３−ピリジルであり；Ｚがメチル、クロロ、メトキシもしくはアミノカルボニルであり；Ｌが、２−アミノピリミジン−４−イル、２−メチルカルボニルアミノピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、２−メチルチオピリミジン−４−イル、２−［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ］−ピリミジン−４−イル、２−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル、２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−イル、２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシ）エチルアミノピリミジン−４−イル、２−（３−ヒドロキシ）プロピルアミノピリミジン−４−イル、２−ピペラジニルピリミジン−４−イル、２−（４−メチルピペラジニル）−ピリミジン−４−イル、２−（２−アミノ）エチルアミノピリミジン−４−イル、２−（３−アミノ）プロピルアミノピリミジン−４−イル、２−（６−アミノ）ヘキシルアミノピリミジン−４−イル、２−（７−アミノ）ヘプチルアミノピリミジン−４−イル、２−（８−アミノ）オクチルアミノピリミジン−４−イル、２−ヒドロキシルアミノピリミジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ）プロピルアミノピリミジン−４−イル、２−グアニジノピリミジン−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル、２−（ジ（２−ヒドロキシ）エチル）アミノピリミジン−４−イル、２−（１−メチル）ピペリジン−４−イルピリミジン−４−イル、２−（１−ベンジル）ピペリジン−４−イルピリミジン−４−イル、２−［（１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル、２−メチルピリミジン−４−イル、２−アミノカルボニルピリミジン−４−イル、２−シアノピリミジン−４−イル、２−（ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル、２−メチルアミノピリミジン−４−イル、４−ピリミジニル、３−ピラゾリル、２−メチルチオ−１−メチル−１，３，４−トリアゾル−５−イル、２−アミノ−１，３，５−トリアジン−４−イル、２−メトキシピリミジン−４−イル、２−（２−カルボキシ）エチルアミノピリミジン−４−イル、２−カルボキシメチルアミノピリミジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシ）エチルオキシピリミジン−４−イル、６−ヒドロキシ−２−アミノピリミジン−４−イル、２−（２−アミノ）エチルオキシエチルオキシエチルピリミジン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９０】
最も好ましい化合物は、化合物９（表３を参照されたい）、３４（表２を参照されたい）、５８（表２を参照されたい）および８４（表３を参照されたい）である。
【００９１】
一般に、Ｌが２位にてＲａで置換される４−ピリミジニルであり、ここでＲａが水素、アミノ、場合によっては置換されるＣ１−６アルキル、場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、Ｈｅｔ−ＮＨ−またはＨｅｔ１を表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、例えばエタノール、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノールなどのようなアルコールのような適する溶媒、適する塩基、例えばナトリウムメタノラート（ナトリウムメトキシド）、ナトリウムエタノラート（ナトリウムエトキシド）、水素化ナトリウムなどの存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体、もしくは例えばホルムアミジン酢酸塩、グアニジン塩酸塩、グアニジン炭酸塩（２：１）、グアニジン硫酸塩、グアニジンヘミサルフェート、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジンヘミサルフェート、１−ピペラジンカルボキシイミダミド硫酸塩（２：１）などのようなその適する塩と反応させることにより製造することができる。適するアルコールの存在下のナトリウムもまた使用してもよい。該反応は上昇された温度で実施してもよい。
【００９２】
【化１２】
2005504767.tif 000016
【００９３】
Ｚがアミノカルボニルを表す式（Ｉ−ａ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ−１）により表される）は、式（ＩＩ’）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、例えばエタノール、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノールなどのようなアルコールのような適する溶媒、適する塩基、例えばナトリウムメタノラート（ナトリウムメトキシド）、水素化ナトリウムなどの存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体、もしくは例えばホルムアミジン酢酸塩、グアニジン塩酸塩、グアニジン炭酸塩（２：１）、グアニジン硫酸塩、グアニジンヘミサルフェート、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジンヘミサルフェート、１−ピペラジンカルボキシイミダミド硫酸塩（２：１）などのようなその適する塩と反応させることにより製造することができる。適するアルコールの存在下のナトリウムもまた使用してもよい。該反応は上昇された温度で実施してもよい。
【００９４】
【化１３】
2005504767.tif 000017
【００９５】
Ｌが２位にてＲｂで置換される４−ピリミジニルであり、ここでＲｂが−ＮＨ２、Ｈｅｔ１−ＮＨ−；Ｈｅｔ１；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｚ）２；１、２もしくは３個のヒドロキシ基で場合によっては置換されるＣ１−１２アルキルオキシ；場合によっては置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、とりわけ未置換のモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノまたはＣ１−１２アルキルがヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、アミノＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されるモノもしくはジ（Ｃ１−１２アルキル）アミノを表す式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、式（ＩＶ）の中間体を、場合によっては上昇された温度で、かつ、場合によっては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アルコール、例えば２−プロパノール、メタノール、メタノール／ナトリウムメトキシドなどのような適する溶媒の存在下、かつ、場合によっては、可能な場合は常に対応する塩を形成するための例えば炭酸二ナトリウムのような適する塩基、または例えば塩酸もしくは酢酸などのような適する酸の存在下、かつ、場合によっては、水素化ナトリウムの存在下、例えばＨ−ＲｂがヒドロキシＣ１−１２アルキルオキシを表す場合、かつ、場合によっては圧下で、式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００９６】
【化１４】
2005504767.tif 000018
【００９７】
類似の反応は、式（ＩＶ’）の中間体を式（Ｉ’−ｂ）の化合物に転化するために実施することができる。
【００９８】
【化１５】
2005504767.tif 000019
【００９９】
Ｌが２位にてシアノで置換される４−ピリミジニルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｃ）により表される）は、式（ＩＶ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下に、例えばシアン化カリウムのような適するシアン化物塩と反応させることにより製造することができる。該反応は上昇された温度で実施してよい。
【０１００】
【化１６】
2005504767.tif 000020
【０１０１】
Ｌが２位にてヒドロキシで置換される４−ピリミジニルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｄ）により表される）は、式（ＩＶ）の中間体を、例えば水、テトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下に、例えば水酸化ナトリウムのような適する水酸化物塩基と反応させることにより製造してよい。
【０１０２】
【化１７】
2005504767.tif 000021
【０１０３】
Ｌが２位にてＣＨ３−Ｓ−で置換される４−ピリミジニルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｅ）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体を、例えばアルコール、例えばエタノールなどのような適する溶媒、適するアルコール和物、例えばナトリウムエタノラート（ナトリウムエトキシド）など、硫酸ジメチル、および例えば水酸化ナトリウムのような適する塩基の存在下に、チオ尿素と反応させることにより製造することができる。
【０１０４】
【化１８】
2005504767.tif 000022
【０１０５】
Ｌが２位にてＲａでおよび６位にてＣＨ３−Ｓ−で置換されるＬ−ピリミジニルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ’−ｅ）により表される）は、式（ＸＸＸＶ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下に式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。該反応は上昇された温度で実施してもよい。
【０１０６】
【化１９】
2005504767.tif 000023
【０１０７】
Ｌが３−ピラゾリルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｆ）により表される）は、式（ＩＩ）の中間体を、例えば酢酸のような適する酸の存在下にヒドラジン一水和物と反応させることにより製造することができる。
【０１０８】
【化２０】
2005504767.tif 000024
【０１０９】
Ｌがメルカプトで置換されるトリアゾリルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｇ）により表される）は、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えば１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エンのような適する塩基、および例えばアルコール、例えばブタノールのような適する溶媒の存在下に、Ｒｃが水素もしくはＣ１−６アルキルを表す式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１１０】
【化２１】
2005504767.tif 000025
【０１１１】
Ｌが２位にてＲａで置換されかつ６位にてヒドロキシで置換される４−ピリミジニルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｈ）により表される）は、式（ＶＩ）の中間体を、例えば２−エトキシエタノール／ナトリウムメトキシドのような適する溶媒の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体、もしくは例えばホルムアミジン酢酸塩、グアニジン塩酸塩、グアニジン炭酸塩（２：１）、グアニジン硫酸塩、グアニジンヘミサルフェート、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジンヘミサルフェート、１−ピペラジンカルボキシイミダミド硫酸塩（２：１）などのようなその適する塩と反応させることにより製造することができる。該反応は上昇された温度で実施してもよい。
【０１１２】
【化２２】
2005504767.tif 000026
【０１１３】
Ｌが２位にてＲａで置換される１，３，５−トリアジン−４−イルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｉ）により表される）は、式（ＸＸＸ）の中間体を、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの存在下、かつ、例えばメタノール／ナトリウムメトキシドのような適する溶媒の存在下に、式（ＩＩＩ）の中間体、もしくは例えばホルムアミジン酢酸塩、グアニジン塩酸塩、グアニジン炭酸塩（２：１）、グアニジン硫酸塩、グアニジンヘミサルフェート、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グアニジンヘミサルフェート、１−ピペラジンカルボキシイミダミド硫酸塩（２：１）などのようなその適する塩と反応させることにより製造することができる。
【０１１４】
【化２３】
2005504767.tif 000027
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、下述されるものを含んで成る、技術既知の官能基変換反応に従って、相互に転化してもよい。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化させるための技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化してもよい。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応することにより実施してよい。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸（ｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロペルオキシドのような過酸を含んでよい。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【０１１７】
Ｌがアミノで置換される式（Ｉ）の化合物は、例えばピリジンのような適する溶媒中でのＣ１−６アルキルカルボニル塩化物との反応により、ＬがＣ１−６アルキルカルボニルアミノで置換される式（Ｉ）の化合物に転化してよい。
【０１１８】
ＱもしくはＬがシアノで置換される式（Ｉ）の化合物は、適する反応不活性溶媒、例えば水の存在下での濃塩酸のような適する酸との反応により、ＱもしくはＬがカルボキシルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化してよい。
【０１１９】
ＱもしくはＬがシアノで置換される式（Ｉ）の化合物はまた、水の存在下での例えば硫酸のような適する酸との反応により、ＱもしくはＬがアミノカルボニルで置換される式（Ｉ）の化合物に転化してもよい。
【０１２０】
ＬがＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−で置換される式（Ｉ）の化合物は、水のような適する溶媒の存在下での例えば臭化水素酸などのような適する酸との反応により、Ｌがアミノで置換される式（Ｉ）の化合物に転化してよい。
【０１２１】
Ｌがメルカプトで置換される式（Ｉ）の化合物は、例えばアルコール、例えばエタノールのような適する溶媒の存在下での例えばＣ１−６アルキル−Ｉ、例えばＣＨ３−Ｉのような適するアルキル化剤との反応により、ＬがＣ１−６アルキルチオで置換される式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【０１２２】
Ｌがフルオロで置換される式（Ｉ）の化合物は、２，６−ルチジンおよび例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下でのセレクトフルオル（ｓｅｌｅｃｔ  ｆｌｕｏｒ）との反応により、Ｌがフルオロで置換されない式（Ｉ）の化合物から製造してよい。Ｌがクロロもしくはブロモで置換される式（Ｉ）の化合物は、例えば四塩化炭素のような適する溶媒の存在下でのＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ−ブロモスクシンイミドとの反応により、Ｌがクロロもしくはブロモで置換されない式（Ｉ）の化合物から製造してよい。
【０１２３】
以下の段落において、前述の製造法における中間体のいくつかの製造方法を記述する。多数の中間体および出発原料が商業的に入手可能であるか、もしくは、当該技術分野で公知の慣習的反応手順に従って製造されるかもしれない既知化合物である。
【０１２４】
式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、上昇された温度で、場合によっては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはトルエンのような適する溶媒の存在下に、（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させることにより製造することができる。
【０１２５】
【化２４】
2005504767.tif 000028
【０１２６】
ＺがＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（ＩＸ）の中間体（前記ＺはＺａにより表されかつ前記中間体は式（ＩＸ−ａ）により表される）は、式（Ｘ）の中間体を、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなどのような適する溶媒の存在下、上昇された温度で、Ｗ１が例えばクロロ、ブロモのような適する脱離基を表しかつＺａが上述されたところのＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【０１２７】
【化２５】
2005504767.tif 000029
【０１２８】
式（ＩＸ）の中間体は、例えばクロロクロム酸ピリジニウムのような適する酸化試薬の存在下、例えば１，２−ジクロロエタンのような適する溶媒の存在下、かつ、上昇された温度で、式（ＸＩＩ）の中間体を酸化することによってもまた製造することができる。
【０１２９】
【化２６】
2005504767.tif 000030
【０１３０】
式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下にＣＨ３ＭｇＣｌと反応させることにより製造することができる。
【０１３１】
【化２７】
2005504767.tif 000031
【０１３２】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、Ｗ２が例えばハロ、例えばクロロなどのような適する脱離基を表す式（ＸＩＶ）の中間体を、例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような適する触媒、および例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒、および例えば水中炭酸二ナトリウムのような適する塩の存在下に、式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１３３】
【化２８】
2005504767.tif 000032
【０１３４】
Ｚがクロロを表す式（ＩＸ）の中間体（前記中間体は式（ＩＸ−ｂ）により表される）、もしくはＺがクロロを表す式（ＸＩＩＩ）の中間体（前記中間体は式（ＸＩＩＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＶＩ）の中間体を、ＰＯＣｌ３の存在下、上昇された温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることにより製造することができる。
【０１３５】
【化２９】
2005504767.tif 000033
【０１３６】
式（ＸＶＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を、上昇された温度でＣｌ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌと反応させることにより製造することができる。
【０１３７】
【化３０】
2005504767.tif 000034
【０１３８】
Ｑが１−ピロリルを表す式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体（前記中間体は式（ＸＩＩＩ−ａ−１）により表される）は、２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾールカルボキシアルデヒド（ＣＡＳ  ７６８７４−７９−８）を、例えば酢酸のような適する酸の存在下に、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（ＣＡＳ  ６９６−５９−３）と反応させることにより製造することができる。
【０１３９】
【化３１】
2005504767.tif 000035
【０１４０】
類似の様式で、２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリルエタノン（ＣＡＳ  １０６０１２−４０−２）を、例えば酢酸のような適する酸の存在下にテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランと反応させて、２−ピロル−１−イル−４−メチル−５−チアゾリルエタノンを形成することができる。
【０１４１】
【化３２】
2005504767.tif 000036
【０１４２】
Ｑが１−ピラゾリルを表す式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体（前記中間体は（ＸＩＩＩ−ａ−２）により表される）は、中間体（ＸＸＸＩ）を、例えばアルコール、例えばメタノールなどのような適する溶媒の存在下に、上昇された温度で、例えば酢酸のような酸と反応させることにより製造することができる。
【０１４３】
【化３３】
2005504767.tif 000037
【０１４４】
式（ＸＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下、かつ、水素化ナトリウムの存在下に、ピラゾールと反応させることにより製造することができる。
【０１４５】
【化３４】
2005504767.tif 000038
【０１４６】
式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を、４−トルエンスルホン酸のような適する酸およびトルエンのような適する溶媒の存在下にエタン−１，２−ジオールと反応させることにより製造することができる。
【０１４７】
【化３５】
2005504767.tif 000039
【０１４８】
式（ＩＩ’）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を、上昇された温度で（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ（ＯＣＨ３）２と反応させることにより製造することができる。
【０１４９】
【化３６】
2005504767.tif 000040
【０１５０】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばアルコール、例えばメタノールなどのような適する溶媒の存在下で、ＮＨ３と反応させることにより製造することができる。
【０１５１】
【化３７】
2005504767.tif 000041
【０１５２】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を、上昇された温度で、例えばアルコール、例えばエタノールなどのような適する溶媒の存在下に、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３と反応させることにより製造することができる。
【０１５３】
【化３８】
2005504767.tif 000042
【０１５４】
式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｉ−ｅ）の化合物を、例えばジクロロメタンのような適する溶媒の存在下に、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸のような適する酸化試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
【化３９】
2005504767.tif 000043
【０１５６】
式（ＩＶ’）の中間体は、式（Ｉ’−ｅ）の化合物を、例えばクロロホルムのような適する溶媒、ならびに例えば炭酸二ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムのような適する塩基の存在下に、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸のような適する酸化試薬と反応させることにより製造することができる。
【０１５７】
【化４０】
2005504767.tif 000044
【０１５８】
式（ＶＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、上昇された温度で、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒の存在下、かつ、水素化ナトリウムの存在下に、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルと反応させることにより製造することができる。
【０１５９】
【化４１】
2005504767.tif 000045
【０１６０】
Ｚがクロロを表す式（ＩＸ）の中間体（前記中間体は式（ＩＸ−ｂ）により表される）は、上昇された温度での、例えばアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下での例えばナトリウムメタノラート（ナトリウムメトキシド）のような適するアルコール和物との反応により、ＺがＣ１−４アルキルオキシを表す式（ＩＸ）の中間体（前記中間体は式（ＩＸ−ｃ）により表される）に転化することができる。
【０１６１】
【化４２】
2005504767.tif 000046
【０１６２】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＸＸ）の中間体をヒドラジン水和物と反応させることにより製造してよい。
【０１６３】
【化４３】
2005504767.tif 000047
【０１６４】
式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、例えば無水トリフルオロ酢酸のような適する無水物と反応させることにより製造することができる。
【０１６５】
【化４４】
2005504767.tif 000048
【０１６６】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶ）の中間体を、塩化オキザリル、ならびに例えばジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒の存在下に、アンモニアと反応させることにより製造することができる。
【０１６７】
【化４５】
2005504767.tif 000049
【０１６８】
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、例えばテトラヒドロフランのような適する溶媒、および例えばカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドのような適する塩基の存在下に、二硫化炭素およびヨウ化メチルと反応させることにより製造することができる。
【０１６９】
【化４６】
2005504767.tif 000050
【０１７０】
Ｑが４−トリフルオロメチルフェニルを表しかつＺがハロもしくはＣ１−４アルキルを表す式（ＩＸ）の中間体（前記Ｚは式Ｚｂにより表されかつ前記中間体は式（ＩＸ−ｃ）により表される）は新規であり、かつまた本発明の一部も形成する。
【０１７１】
従って、本発明はまた、式
【０１７２】
【化４７】
2005504767.tif 000051
【０１７３】
式中ＺｂはハロもしくはＣ１−４アルキルを表す、
の化合物にも関する。
【０１７４】
式（ＩＸ−ｃ）の好ましい化合物は、Ｚｂがハロ、とりわけクロロを表す化合物である。
【０１７５】
Ｑが４−トリフルオロメチルフェニルを表しかつＺがハロもしくはＣ１−４アルキルを表す式（ＸＩＩＩ）の中間体（前記Ｚは式Ｚｂにより表されかつ前記中間体は式（ＸＩＩＩ−ｂ）により表される）は新規であり、かつまた本発明の一部も形成する。
【０１７６】
従って、本発明はまた、式
【０１７７】
【化４８】
2005504767.tif 000052
【０１７８】
式中ＺｂはハロもしくはＣ１−４アルキルを表す、
の化合物にも関する。
【０１７９】
式（ＸＩＩＩ−ｂ）の好ましい化合物は、Ｚｂがハロ、とりわけクロロを表す化合物である。
【０１８０】
本発明の化合物は、サイトカイン産生調節活性、とりわけサイトカイン産生阻害活性、より具体的には炎症前サイトカイン産生阻害活性を示す。サイトカインは、免疫もしくは炎症応答において細胞間の相互作用を調節することにより他の細胞の機能に影響を及ぼすいずれかの分泌されるポリペプチドである。サイトカインの例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）からインターロイキン−２３（ＩＬ−２３）まで、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）を包含する。本化合物はまた、白血球のトラフィッキングおよび活性化の原因である化学走性サイトカインもしくはケモカインの産生に対する阻害活性も示す。式（Ｉ）の化合物により阻害されるケモカイン産生は、ＭＣＰ−１産生（単球化学走性タンパク質１）である。
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物により特異的に阻害されるサイトカイン産生は、ＴＮＦ−αおよび／もしくはインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生である。
【０１８２】
ＴＮＦ−αは、主として、単球、マクロファージ、ＴおよびＢリンパ球、好中球、肥満細胞、腫瘍細胞、線維芽細胞、ケラチノサイト、星状細胞、小膠細胞、平滑筋細胞ならびに他者により産生される。この炎症前サイトカインは炎症前カスケードの絶頂で確立され；それは多くの感染性、炎症性および自己免疫疾患の病因に関してサイトカインネットワークにおいて重要な役割を発揮する。過剰のもしくは調節されないＴＮＦ−α産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎および他の関節炎状態、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェグナー肉芽腫、皮膚筋炎、スティーヴン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、内分泌性眼障害、グレーブス病、肺胞炎、慢性過敏性間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、アレルギー性鼻炎、天疱瘡、好酸球増多症、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫外寄生、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎、好酸性肉芽腫、薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、成人呼吸促進症候群、気管支炎（急性、アラキジン酸性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、慢性、クループ性、結核性（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎）、慢性閉塞性気道もしくは肺疾患、肺線維症、じん肺症（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ症、綿肺）、結核、珪肺症、他の薬物治療（例えばアスピリンもしくはβ−アゴニスト治療）に対する気道の過剰反応性の悪化、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、髄膜炎、再灌流傷害、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、移植拒絶、インフルエンザのような感染による発熱および筋痛、悪液質（例えば細菌、ウイルスもしくは寄生虫感染、または体液性もしくは他の有機機能の喪失もしくは悪化に続く、あるいは悪性病変に続発する；マラリアおよび寄生虫性（ｖｅｒｍａｌ）悪液質；下垂体、甲状腺もしくは胸腺の機能不全から生じる悪液質ならびに尿毒症性悪液質；後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質）、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、糖尿病、癌、新脈管形成、リンパ腫、川崎病、ベーチェット病、アフタ性潰瘍形成、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、らい性結節性紅斑のような皮膚関連障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、喘息（内因性、外因性、アレルギー性、非アトピー性、運動誘発性および職業性、ならびに細菌感染誘発性喘息）、喘鳴性新生児症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、膵炎、心疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、急性肝不全、腎炎、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応を含んで成る治療関連症候群、ならびに、ＩＬ−２注入、抗ＣＤ３抗体注入、血液透析、黄熱ワクチン接種に関連する症候群を包含する、多数の疾患の媒介もしくは悪化に関与する。ＴＮＦ−αはまた、単球および／もしくはマクロファージ中でのＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製を活性化することも示されている。従って、ＴＮ���−α産生もしくは活性の阻害はＨＩＶの進行の制限において補助する。ＴＮＦ−αはまた、Ｃ型肝炎、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）、インフルエンザ、および単純疱疹ウイルス１型、単純疱疹ウイルス２型、水痘−帯状疱疹ウイルスを包含するヘルペスウイルス感染症、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、７および８型、偽性狂犬病ならびに鼻気管炎のような他のウイルス感染症においても役割を演じる。
【０１８３】
ＩＬ−１２は、主として、細菌、細菌の産物（リポ多糖）および免疫シグナルに応答して単球、マクロファージおよび樹状細胞により産生される。ＩＬ−１２の産生は、炎症および免疫学的応答の間に産生される他のサイトカインおよび内因性メディエーターにより調節される。ＩＬ−１２は免疫系において中心的役割を演じる。動物モデルおよびヒト疾患から得られる証拠は、ＩＬ−１２の不適切かつ延長される産生、およびＴヘルパー１細胞型応答の生成を誘導するＩＬ−１２の能力が、慢性関節リウマチ、コラーゲン誘発性関節炎、アレルギー性脳炎、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病および多発性硬化症のような慢性炎症性疾患の発症および維持において、ならびに糖尿病のような自己免疫障害、または移植片対宿主病、ショックもしくは筋骨格および結合組織の疾患の誘発において助けとなるかもしれないことを示唆する。有害な効果はまた、貧血（溶血性、再生不良性、真正赤血球性、特発性血小板減少症）、好中球減少症、リンパ球減少症、単核細胞浸潤を伴う肝脾腫大、および間質細胞浸潤を伴う肺浮腫も包含する。過剰のＩＬ−１２産生は、疾患の炎症性の進行、もしくは慢性関節リウマチのような疾患の発症を促進するかもしれないか、または、それは疾患の重症度もまた強めるかもしれない。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物によるＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２産生の阻害は、慢性の炎症性および自己免疫性疾患の治療における非特異的免疫抑制（例えばコルチコステロイド）に対する、興味深い、潜在的により少なく毒性の一代替を提供するかもしれない。ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２産生の組合せられる調節は、治療される疾患を、単剤療法より大きな程度まで軽減するかもしれない。疾患の免疫および炎症双方の影響力（ａｒｍ）の抑制の組合せの治療効果は、付加的な臨床上の利益を提供するかもしれない。本化合物はまた、前記薬物の必要とされる投薬量もしくは従って潜在的な副作用もまた低下させるための、免疫抑制および／もしくは抗炎症薬とともにの使用のための共治療薬として、例えば前記薬物の治療活性の増強剤としての使用にも指示される。免疫抑制および／もしくは抗炎症薬は、例えば、シクロスポリンの分類に属する薬物、例えばシクロスポリンＡもしくはＧ、タクロリムス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、グルココルチコステロイド薬物、例えばブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、モメタゾンのような環状ペプチド、環状ペプトリドもしくはマクロライドの免疫抑制もしくは抗炎症薬を包含する。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物は、サイトカインに媒介される疾患の予防もしくは治療において有用であり、ならびに、それ自体、ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２のような炎症前サイトカインの産生もしくは活性を阻害、抑制もしくは拮抗する。
【０１８６】
ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２により媒介される障害は、サイトカインそれ自身によるか、あるいは例えばＩＬ−１もしくはＩＬ−６のような別のサイトカインまたはある種のメディエーターを放出させるサイトカインによるかのいずれかで、ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２が役割を演じるいずれかのかつ全部の障害および疾患状態を指す。
【０１８７】
それらのサイトカイン産生阻害活性、とりわけそれらの炎症前サイトカイン産生阻害活性、より具体的にはそれらのＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２阻害活性、なおより具体的にはそれらのＩＬ−１２阻害活性により、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体は、サイトカインにより媒介される疾患もしくは病状、とりわけ炎症性疾患もしくは自己免疫疾患を含んで成るＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２のような炎症前サイトカインの過剰のもしくは調節されない産生に関係する疾患もしくは病状の治療もしくは予防で有用である。炎症前サイトカインの過剰のもしくは調節されない産生に関係する疾患もしくは病状は、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎および他の関節炎状態、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェグナー肉芽腫、皮膚筋炎、スティーヴン・ジョンソン症候群、特発性スプルー、内分泌性眼障害、グレーブス病、肺胞炎、慢性過敏性間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、アレルギー性鼻炎、天疱瘡、好酸球増多症、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫外寄生、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎、好酸性肉芽腫、薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、脳マラリア、成人呼吸促進症候群、気管支炎（急性、アラキジン酸性（ａｒａｃｈｉｄｉｃ）、カタル性、慢性、クループ性、結核性（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎）、慢性閉塞性気道もしくは肺疾患、肺線維症、結核、じん肺症（アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石症、睫毛脱落症、鉄症、珪肺症、タバコ症、綿肺）、他の薬物治療（例えばアスピリンもしくはβ−アゴニスト治療）に対する気道の過剰反応性の悪化、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収疾患、髄膜炎、アレルギー性脳炎、再灌流傷害、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、移植拒絶、筋骨格および結合組織疾患、インフルエンザのような感染による発熱および筋痛、悪液質（例えば細菌、ウイルスもしくは寄生虫感染、または体液性もしくは他の有機機能の喪失もしくは悪化に続く、あるいは悪性病変に続発する；マラリアおよび寄生虫性（ｖｅｒｍａｌ）悪液質；下垂体、甲状腺もしくは胸腺の機能不全から生じる悪液質ならびに尿毒症性悪液質；後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質）、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、糖尿病、癌、新脈管形成、リンパ腫、川崎病、ベーチェット病、アフタ性潰瘍形成、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、らい性結節性紅斑のような皮膚関連障害、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、喘息（内因性、外因性、アレルギー性、非アトピー性、運動誘発性および職業性、ならびに細菌感染誘発性喘息）、喘鳴性新生児症候群、多発性硬化症、パーキンソン病、膵炎、心疾患、うっ血性心不全、心筋梗塞、急性肝不全、腎炎、ヤーリッシュ−ヘルクスハイマー反応を含んで成る治療関連症候群、ならびに、ＩＬ−２注入、抗ＣＤ３抗体注入、血液透析、黄熱ワクチン接種に関連する症候群、ＨＩＶもしくはＣ型肝炎、ＣＭＶ、インフルエンザ、およびヘルペスウイルス感染症のような他のウイルス感染症、偽性狂犬病および鼻気管炎、血管濾胞リンパ組織過形成、貧血（溶血性、再生不良性、真正赤血球性、特発性血小板減少症）、好中球減少症、リンパ球減少症、単核細胞浸潤を伴う肝脾腫大ならびに間質細胞浸潤を伴う肺浮腫；あるいはこれらの疾患を予防することを含んで成る。とりわけ、式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、大腸炎、乾癬もしくは多発性硬化症を治療するのに使用することができる。
【０１８８】
ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２の産生の阻害のような式（Ｉ）の化合物のサイトカイン産生阻害活性は、インビトロ試験「ヒト全血培養物におけるサイトカイン産生の阻害」で立証されるかもしれない。適するインビボ試験は「ＬＰＳ（リポ多糖）および抗ＣＤ３で攻撃されたマウスの血清中のサイトカインの測定」、「マウスにおけるＬＰＳ−ガラクトサミン誘発性ショックの阻害」、「マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎の阻害」である。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物はまたインターロイキン−６（ＩＬ−６）も阻害するかもしれない。
【０１９０】
本化合物はまた、さらなるチアゾリル誘導体の製造のための中間体としても作用するかもしれない。
【０１９１】
上述された薬理学的特性を鑑み、式（Ｉ）の化合物、もしくはそれらのいずれかの下位群、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンおよび立体異性体を、医薬として使用してよい。とりわけ、本化合物は、サイトカインにより媒介される疾患、より具体的には炎症性および自己免疫疾患のようなＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２により媒介される疾患を治療もしくは予防するための医薬の製造に使用することができる。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物の利用性を鑑み、炎症性および自己免疫疾患のようなサイトカインにより媒介される、とりわけＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２により媒介される疾患に罹っているヒトを包含する温血動物の治療方法、またはそれらに罹ることのヒトを包含する温血動物の予防方法が提供される。前記方法は、ヒトを包含する温血動物への、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる付加塩、四級アミンもしくは可能な立体異性体の投与、好ましくは経口投与を含んで成る。
【０１９３】
本発明はまた、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤を含んで成る、サイトカイン、とりわけＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１２により媒介される疾患を予防もしくは治療するための組成物も提供する。
【０１９４】
本発明の化合物もしくはそれらのいずれかの下位群は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。適切な組成物として、薬物を全身に投与するために通常使用される全部の組成物を引用してよい。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効量の有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、とりわけ経口で、直腸で、経皮でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形で望ましい。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造においては、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さにより、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含んで成ることができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液も製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合には、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。使用直前に液体の形態の製剤に転化されることを意図している固体の形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物において、担体は、場合によっては小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と組合せられる浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、これらの添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、かつ／もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、軟膏として投与してよい。本発明の化合物はまた、この方法を介する投与に関して当該技術分野で使用される方法および処方による吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介して投与してもよい。従って、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁剤もしくは乾燥粉末の形態で肺に投与してよい。経口もしくは鼻の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）を介する溶液、懸濁剤もしくは乾燥粉末の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適する。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物の溶解性を補助するために、適する成分、例えばシクロデキストリンを組成物中に包含してよい。適切なシクロデキストリンは、シクロデキストリンのアンヒドロブドウ糖単位のヒドロキシ基の１個もしくはそれ以上がＣ１−６アルキル、とりわけメチル、エチルもしくはイソプロピル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、とりわけヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、とりわけカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、とりわけアセチルで置換される、α−、β−、γ−シクロデキストリンもしくはそれらのエーテルおよび混合エーテル、例えば無作為にメチル化されるβ−ＣＤである。β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、ならびにとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が、複合体形成体（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／もしくは可溶化剤としてとりわけ注目すべきである。
【０１９６】
混合エーテルという用語は、最低２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されるシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１９７】
平均モル置換（ａｖｅｒａｇｅ  ｍｏｌａｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（Ｍ．Ｓ．）は、１モルのアンヒドロブドウ糖あたりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として使用される。平均置換度（ａｖｅｒａｇｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｄｅｇｒｅｅ）（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドロブドウ糖単位あたりの置換ヒドロキシルの平均数を指す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような多様な分析技術により測定することができる。使用される技術に依存して、わずかに異なる値が、１種の所定のシクロデキストリン誘導体に関して得られるかもしれない。好ましくは、質量分析により測定されるところのＭ．Ｓ．は０．１２５から１０までの範囲にわたり、また、Ｄ．Ｓ．は０．１２５から３までの範囲にわたる。
【０１９８】
経口もしくは直腸投与のための他の適する組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の適切な製薬学的に許容できる水溶解性ポリマーを含んで成る固体分散体よりなる粒子を含んで成る。
【０１９９】
下で使用される「固体分散体」という用語は、一方の成分が、他方の成分（１種もしくは複数）（この場合、可塑剤、保存剤などのような当該技術分野で公知の付加的な製薬学的に許容できる処方剤を包含する）全体におおよそ均一に分散される、最低２成分（この場合式（Ｉ）の化合物および水溶解性ポリマー）を含んで成る固体状態（液体もしくは気体状態と反対に）の系を定義する。成分の前記分散体が、系が熱力学で定義されるところの一相の全体で化学的かつ物理的に均一もしくは均質であるかまたは一相よりなるようである場合、こうした固体分散体は「固体溶液」と呼ばれることができる。固体溶液は、その中の成分が通常、それらが投与される生物体に対し容易に生物学的に利用可能であるため、好ましい物理的系である。この利点は、おそらく、前記固体溶液が、胃腸液のような液体媒体と接触される場合に液体溶液を形成することができる容易さにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも部分的に、固体溶液からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが、結晶もしくは微晶質の固体相からの成分の溶解に必要とされるものより小さいという事実に帰されるかもしれない。
【０２００】
「固体分散体」という用語はまた、固体溶液よりも全体により少なく均質である分散体も含んで成る。こうした分散体は、一相全体で化学的かつ物理的に均一でないか、もしくは１以上の相を含んで成る。例えば、「固体分散体」という用語は、無定形、微晶質もしくは結晶性の式（Ｉ）の化合物、または無定形、微晶質もしくは結晶性の水溶解性ポリマー、あるいは双方が、水溶解性ポリマーもしくは式（Ｉ）の化合物を含んで成る別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶解性ポリマーを含んで成る固体溶液中におおよそ均一に分散される、ドメインもしくは小領域を有する系にもまた関する。前記ドメインは、いくつかの物理的特徴、小さい大きさ、および固体分散体全体で均一にかつ無作為に分布されることにより著しく特徴づけられる固体分散体内の領域である。
【０２０１】
溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発を包含する、固体分散体を製造するための多様な技術が存在する。
【０２０２】
溶液蒸発方法は、以下の段階：
ａ）式（Ｉ）の化合物および水溶解性ポリマーを、場合によっては上昇された温度で適切な溶媒に溶解すること；
ｂ）点ａ）で生じる溶液を、溶媒が蒸発されるまで、場合によっては真空下で加熱すること。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面積上に注いでもよく、そしてそれから溶媒を蒸発させること、
を含んで成る。
【０２０３】
噴霧乾燥技術において、２成分はまた適切な溶媒に溶解してよく、そして、生じる溶液をその後噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、次いで上昇された温度で、生じる液滴から溶媒を蒸発させる。
【０２０４】
固体分散体を製造するための好ましい技術は、以下の段階：
ａ）式（Ｉ）の化合物および適切な水溶解性ポリマーを混合すること、
ｂ）場合によっては、添加物をかように得られる混合物と混和すること、
ｃ）均質な溶融物を得るまで、かように得られた混和物を加熱かつ配合すること、
ｄ）かように得られる溶融物に、１個もしくはそれ以上のノズルを通させること；ならびに
ｅ）それが固化するまで溶融物を冷却すること
を含んで成る、溶融押出方法である。
【０２０５】
「溶融物」および「溶融すること」という用語は広範に解釈されるべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するのみならず、しかしまたガラス状態もしくはゴム状態へのかつ混合物の一方の成分が他方中におおよそ均質に埋め込まれたようになることが可能である遷移も指すことができる。特定の場合には、一方の成分が溶融することができかつ他方の成分（１種もしくは複数）が溶融物に溶解することができ、従って溶液を形成し、それが冷却することに際して、有利な溶解特性を有する固体溶液を形成するかもしれない。
【０２０６】
上述されたところの固体分散体を製造した後に、得られる生成物を場合によっては微粉砕かつ篩過することができる。
【０２０７】
固体分散体生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、および最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子径を有する粒子に微粉砕もしくは粉砕してよい。
【０２０８】
上述されたとおり製造された粒子を、その後、慣習的技術により錠剤およびカプセル剤のような製薬学的投薬形態に処方することができる。
【０２０９】
当業者は、最も適切な溶媒、作業温度、使用されている装置の種類、噴霧乾燥の速度、溶融押出器中での処理速度のような、上述された固体分散体製造技術のパラメータを至適化することが可能であることができることが、認識されるであろう。
【０２１０】
粒子中の水溶解性ポリマーは、２０℃で水性溶液に２％（ｗ／ｖ）で溶解される場合に、１ないし５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１ないし７００ｍＰａ．ｓ、および最も好ましくは１ないし１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度を有するポリマーである。例えば、適する水溶解性ポリマーは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ペクチン、キチン誘導体、トレハロースのような二糖、オリゴ糖および多糖、アルギン酸もしくはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアールガムならびにキサンタンガム、ポリアクリル酸およびそれらの塩、ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組合せ、ポリアルキレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーを包含する。好ましい水溶解性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【０２１１】
第ＷＯ  ９７／１８８３９号明細書に開示されるところの前述の粒子の製造における水溶解性ポリマーとして、１種もしくはそれ以上のシクロデキストリンもまた使用することができる。前記シクロデキストリンは、当該技術分野で既知の製薬学的に許容できる未置換および置換シクロデキストリン、より具体的にはα、βもしくはγシクロデキストリン、またはそれらの製薬学的に許容できる誘導体を包含する。
【０２１２】
上述された粒子を製造するのに使用することができる置換シクロデキストリンは、米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記述されるポリエーテルを包含する。さらなる置換シクロデキストリンは、１個もしくはそれ以上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルにより置き換えられるエーテル、またはそれらの混合エーテルである。とりわけ、こうした置換シクロデキストリンは、１個もしくはそれ以上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素が、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ２−４アルキルもしくはカルボキシＣ２−４アルキル、またはより具体的にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルもしくはカルボキシエチルにより置き換えられるエーテルである。
【０２１３】
β−シクロデキストリンエーテル、例えばＭ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．９、Ｎｏ．８、ｐ．５７７−５７８に記述されるところのジメチル−β−シクロデキストリンがとりわけ有用であり、そして、ポリエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。こうしたアルキルエーテルは、約０．１２５ないし３、例えば約０．３ないし２の置換度をもつメチルエーテルであってよい。こうしたヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から形成されるかもしれず、そして約０．１２５ないし１０、例えば約０．３ないし３のＭＳ値を有するかもしれない。
【０２１４】
別の型の置換シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリンである。
【０２１５】
水溶解性ポリマーについての式（Ｉ）の化合物の比は広範に変動してよい。例えば、１／１００ないし１００／１の比が適用されてよい。シクロデキストリンについての式（Ｉ）の化合物の興味深い比は約１／１０から１０／１までの範囲にわたる。より興味深い比は約１／５から５／１までの範囲にわたる。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物を、１０００ｍｍ未満の有効平均粒子径を維持するのに十分な量でその表面上に吸着された表面改変剤を有するナノ粒子の形態で処方することがさらに便宜的であるかもしれない。有用な表面改変剤は、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に吸着するがしかし前記化合物に化学的に結合しないものを包含すると考えられる。
【０２１７】
適する表面改変剤は、好ましくは、既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択することができる。こうした賦形剤は、多様なポリマー、低分子量オリゴマー、天然の産物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改変剤は非イオン性および陰イオン性界面活性剤を包含する。
【０２１８】
式（Ｉ）の化合物のなお別の興味深い処方方法は、それにより式（Ｉ）の化合物が親水性ポリマー中に組込まれる製薬学的組成物、および、この混合物を多くの小型ビーズ上に被覆薄膜として適用して、従って、便宜的に製造することができかつ経口投与のための製薬学的投薬形態を製造するのに適する組成物を生じさせることを必要とする。
【０２１９】
前記ビーズは、中央的な、円形の、もしくは球形の核、親水性ポリマーおよび式（Ｉ）の化合物のコーティング薄膜、ならびに場合によってはシールコーティング層を含んで成る。
【０２２０】
ビーズ中の核としての使用に適する材質は雑多であるが、但し、前記材質は製薬学的に許容できかつ適切な寸法および硬さを有する。こうした素材の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、および糖、ならびにそれらの誘導体である。
【０２２１】
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位投与剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位投与剤形の例は、錠剤（割線付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびにそれらの分離された倍数である。
【０２２２】
本化合物は経口で活性の化合物であり、そして好ましくは経口で投与される。
【０２２３】
正確な投薬量および投与の頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療されている特定の病状、治療されている病状の重症度、特定の患者の齢、重量、性別、障害の程度および全身的身体状態、ならびに当業者に公知であるところの該個体が服用しているかもしれない他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療される被験体の応答に依存して、かつ／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下もしくは増大されるかもしれないことが明らかである。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェン酸、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ  ８２、メトトレキセート、スルファサラジン、抗リンパ球（ａｎｔｉｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、抗胸腺細胞（ａｎｔｉｔｈｙｍｏｃｙｔｏｒｙ）免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３のような、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体のような他の慣習的抗炎症もしくは免疫抑制薬とともに使用してもよい。
【０２２５】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および別の抗炎症もしくは免疫抑制薬の組合せ剤にも関する。前記組合せ剤を医薬として使用してもよい。本発明はまた、過剰のもしくは調節されないサイトカイン産生に関係する疾患の治療における同時、別個もしくは連続的使用のための組合せ製剤としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗炎症もしくは免疫抑制化合物を含有する生成物にも関する。多様な薬物が、製薬学的に許容できる担体と一緒に単一製剤中で組合せられてよい。
実験の部
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１Ａ
ａ）中間体１ａの製造
【０２２６】
【化４９】
2005504767.tif 000053
【０２２７】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０００３ｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０００６ｍｏｌ）を、オートクレーブ中でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン（０．０１ｍｏｌ）の溶液に添加した。液体アンモニア（０．６ｍｏｌ）を添加し、そして一酸化炭素を４０ａｔｍの圧で入れた。混合物を１５０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後にメタノールを添加し（２００ｍｌ）、そして混合物を１時間攪拌した。混合物を濾過し、そして残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下乾固まで蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル下で摩砕し、そして減圧下に乾燥した。収量：０．５６ｇの中間体１ａ（４０％）
ｂ）中間体１ｂの製造
【０２２８】
【化５０】
2005504767.tif 000054
【０２２９】
５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド（０．００４ｍｏｌ）、五硫化リン（０．００４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物を還流下２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過しそして残渣をテトラヒドロフランで洗浄した。残渣を水（２０ｍｌ）に懸濁し、そして混合物を１５分間沸騰させた。冷却した後にそれをジクロロメタン：メタノール  ９：１で抽出した。相を分離し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下に除去した。収量：０．５７ｇの中間体１ｂ（８２％）。
実施例Ａ１Ｂ
ａ）中間体１の製造
【０２３０】
【化５１】
2005504767.tif 000055
【０２３１】
エタノール（１６０ｍｌ）中の３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．０９８ｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルカルボチオアミド（０．０９８ｍｏｌ）の混合物を１６時間攪拌かつ還流した。混合物を濾過し、そして残渣をエタノールで洗浄しかつ減圧下乾燥した。収量：１７ｇの中間体１（６０％）（ｍｐ．８７−８８℃）。
ｂ）中間体２の製造
【０２３２】
【化５２】
2005504767.tif 000056
【０２３３】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５０ｍｌ）中の中間体１（０．０３５ｍｏｌ）の懸濁物を８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をジイソプロピルエーテル下で摩砕した。混合物を濾過し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下乾燥した。収量：１１．０ｇの中間体２（９２％）（ｍｐ．１４７℃）。
実施例Ａ１Ｃ
中間体２ａの製造
【０２３４】
【化５３】
2005504767.tif 000057
【０２３５】
炭酸ジメチル（０．０７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．０７ｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そして混合物を６０℃に加熱した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の中間体１（０．０３５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物を還流下４５分間加熱し、室温に冷却し、そしてメタノールを添加していかなる残存する水素化ナトリウムも破壊した。混合物を酢酸で中和し、そして溶媒を減圧下に除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、相を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下に除去した。結果として生じる油状物をジエチルエーテル／ヘキサン下で摩砕し、混合物を濾過し、そして残渣をヘキサンで洗浄した。収量：１０．４ｇの中間体２ａ（８７％）。
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
【０２３６】
【化５４】
2005504767.tif 000058
【０２３７】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した。２，４−ジクロロ−５−チアゾールカルボキシアルデヒド（０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホウ素酸（０．０２１ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１１ｇ／８０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌かつ還流した。反応混合物を冷却し、水を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール下で摩砕し、エタノールで洗浄しかつ減圧下乾燥した。収量：３．２ｇの中間体３（５５％）。
ｂ）中間体４の製造
【０２３８】
【化５５】
2005504767.tif 000059
【０２３９】
中間体３（０．０１１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解しかつ−１０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中メチルマグネシウムクロリドの３Ｍ溶液（３．７ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（３ｍｌ）、次いでＣＨ３ＣＯＯＨ（１ｍｌ）を添加した（発熱反応）。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：３．４ｇの中間体４（１００％）。
ｃ）中間体５の製造
【０２４０】
【化５６】
2005504767.tif 000060
【０２４１】
中間体４（０．０１ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（０．０２ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を７０℃で３時間攪拌し、室温に冷却し、シリカゲル栓上に注ぎ、そしてジクロロメタンで溶出した。溶離液を減圧下に蒸発させ、そして残渣を減圧下乾燥した。収量：２．２ｇの中間体５（７２％）（ｍｐ．１７８℃）。
ｄ）中間体６の製造
【０２４２】
【化５７】
2005504767.tif 000061
【０２４３】
中間体５（０．００４ｍｏｌ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５０ｍｌ）に溶解しかつ８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水を添加し、そして混合物を濾過した。残渣を水で洗浄しそして減圧下乾燥した。収量：１．１ｇの中間体６（７６％）（ｍｐ．１９８℃）。
実施例Ａ３Ａ
ａ）中間体７の製造
【０２４４】
【化５８】
2005504767.tif 000062
【０２４５】
２−アミノ−４−クロロ−５−チアゾールカルボキシアルデヒド（０．０１２ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０ｍｌ）に溶解しかつ加熱した。テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（０．０１５ｍｏｌ）を熱溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を還流下に２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を減圧下乾燥した。収量：２．０ｇの中間体７（７８％）。中間体７を、実施例Ａ２に記述されたところの中間体３の中間体６への変換に類似の様式で中間体７’
【０２４６】
【化５９】
2005504767.tif 000063
【０２４７】
に変換した。収量：５７％の中間体７’（ｍｐ．２０１℃）。
ｂ）中間体７ａの製造
【０２４８】
【化６０】
2005504767.tif 000064
【０２４９】
２−アミノ−４−メチル−５−アセチルチアゾール（０．０３０ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（１６０ｍｌ）に溶解しかつ加熱した。テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（０．０３５ｍｏｌ）を熱溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を還流下２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を減圧下乾燥した。収量：５．３ｇの中間体７ａ（８６％）。
実施例Ａ３Ｂ
ａ）中間体７ｂの製造
【０２５０】
【化６１】
2005504767.tif 000065
【０２５１】
２，４−ジクロロ−５−チアゾールカルボキシアルデヒド（０．０２７ｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオールおよび４−トルエンスルホン酸をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、かつ、ディーン・シュターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｃｋ）トラップ下１６時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィー分離した。収量：２．０ｇの中間体７ｂ（３３％）。
ｂ）中間体７ｃの製造
【０２５２】
【化６２】
2005504767.tif 000066
【０２５３】
水素化ナトリウム（０．００９ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のピラゾール（０．００９ｍｏｌ）の攪拌された懸濁物に一部分ずつ添加した。攪拌を１時間継続し、そしてその後中間体７ｂ（０．００９ｍｏｌ）を添加した。混合物を７２時間攪拌し、そして氷水を慎重に添加した。混合物を濾過し、残渣を水で洗浄し、そしてその後減圧下乾燥した。収量：１．７ｇの中間体７ｃ（７４％）。
ｃ）中間体７ｄの製造
【０２５４】
【化６３】
2005504767.tif 000067
【０２５５】
中間体７ｃ（０．００５８ｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）中の酢酸（５ｍｌ）の溶液に添加し、そして、十分なメタノールを添加して溶解を引き起こした。溶液を還流下１時間加熱し、冷却しそしてその後濾過した。残渣を水で洗浄し、そして減圧下乾燥した。収量：１．２ｇの中間体７ｄ（９７％）。
ｄ）中間体７ｅの製造
【０２５６】
【化６４】
2005504767.tif 000068
【０２５７】
中間体７ｄ（０．００５２ｍｏｌ）を、実施例Ａ２に記述されたところの中間体３の中間体６への変換に類似の様式で、中間体７ｅ（０．００２８ｍｏｌ）に変換した。収量：０．８ｇの中間体７ｅ（５４％）（ｍｐ  ２３２℃）。
実施例Ａ４
ａ）中間体８の製造
【０２５８】
【化６５】
2005504767.tif 000069
【０２５９】
４−フルオロフェニルカルボチオアミド（０．０５ｍｏｌ）および塩化クロロアセチル（０．２ｍｏｌ）を混合しかつ室温で１０分間攪拌した。反応混合物の温度を６０℃にゆっくりと増大させた。３０分後に反応混合物を室温に冷却し、そして揮発性成分を減圧下に除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンを添加し、そして混合物を濾過した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１／４）で洗浄し、そしてその後減圧下乾燥した。収量：８．９ｇの中間体８（７７％）。
ｂ）中間体９の製造
【０２６０】
【化６６】
2005504767.tif 000070
【０２６１】
オキシ塩化リン（０．４４ｍｏｌ）を、急速攪拌を伴い、０℃と５℃の間でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２２ｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、そしてその後、反応混合物を室温まで温まらせつつ中間体８（０．０４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１時間加熱し、そしてその後還流下９０分間加熱した。水を注意深く添加し、混合物を濾過した。残渣をジエチルエーテル下で摩砕し、そして減圧下乾燥した。収量：６．８ｇの中間体９（６４％）。
実施例Ａ５
ａ）中間体１１の製造
【０２６２】
【化６７】
2005504767.tif 000071
【０２６３】
４−トリフルオロメチルフェニルカルボチオアミド（０．１０ｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、そして、エタノール（５０ｍｌ）に溶解した３−クロロアセトピルビン酸エチル（０．１１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流下９０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。相を分離し、かつ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層を水およびその後塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ乾固まで濃縮した。粗油状残渣をヘキサン下で摩砕し、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離して、中間体１１を生じた。収量：８．２ｇの中間体１１（２４％）（ｍｐ．７２−７４℃）。
ｂ）中間体１２の製造
【０２６４】
【化６８】
2005504767.tif 000072
【０２６５】
メタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ、８０ｍｌ）を、メタノール（３０ｍｌ）中の中間体１１（０．０１ｍｏｌ）の冷却された攪拌された懸濁物に０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃でさらなる３０分間攪拌し、そしてその後室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノールを添加し、そして溶媒の大部分を減圧下に除去した。溶液を０℃に冷却し、濾過し、そして残渣を冷メタノールおよびその後ヘキサンで洗浄した。粗生成物をエタノール：水（３：１）から再結晶した。収量：１．７ｇ（５４％）の中間体１２（ｍｐ．１９６−２００℃）。
ｃ）中間体１３の製造
【０２６６】
【化６９】
2005504767.tif 000073
【０２６７】
中間体１２（０．００２ｍｏｌ）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．０１０ｍｏｌ）と混合し、そして混合物を１１０℃で４０分間加熱した。室温に冷却した後に混合物を濾過し、そして残渣をヘキサン下で摩砕しかつ分離した。収量：０．８４ｇの中間体１３（９５％）。
実施例Ａ６
中間体１４の製造
【０２６８】
【化７０】
2005504767.tif 000074
【０２６９】
化合物３７（Ｂ６に従って製造される）（０．０３５ｍｏｌ）および３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０７７ｍｏｌ）をジクロロメタン中で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、そして５％水性メタ重亜硫酸ナトリウム（３×１００ｍｌ）、およびその後５％水性重炭酸ナトリウム（２×１００ｍｌ）で洗浄した。反応混合物をその後、水性洗浄液がｐＨ７に達するまで水で繰り返し洗浄した。溶解されない固形物を濾過分離した。濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下乾固まで蒸発させて残渣を生じ、これを溶解されない固形物と合わせた。収量：１４ｇの中間体１４（１００％）（ｍｐ  ２２３℃）。
中間体１４ａ
【０２７０】
【化７１】
2005504767.tif 000075
【０２７１】
は中間体１４の上の方法を使用して化合物９１から製造した。収量：７４％の中間体１４ａ。
実施例Ａ７
中間体１５の製造
【０２７２】
【化７２】
2005504767.tif 000076
【０２７３】
（実施例Ａ２ｂ）およびｃ）に類似に中間体７から製造される）（０．００４４ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、そして完全溶解まで加熱した。メタノール中のナトリウムメトキシドの３０ｗｔ％溶液（０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間攪拌かつ還流し、そして室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を水で２回洗浄し、そして減圧下乾燥した。収量：０．７ｇの中間体１５（７１％）。
実施例Ａ８
ａ）中間体１６の製造
【０２７４】
【化７３】
2005504767.tif 000077
【０２７５】
塩化オキザリル（０．０３９ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の４−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−チアゾールカルボン酸（０．０３９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）の攪拌された懸濁物に０℃で一滴ずつ添加した。混合物を攪拌しながら１６時間にわたって室温に温まらせた。溶媒を減圧下に除去し、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ、３０ｍｌ）を添加し、そして混合物を８時間攪拌した。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、そしてその後減圧下乾燥した。収量：１０ｇの中間体１６（９０％）（ｍｐ  ２１３−２１６℃）。
ｂ）中間体１７の製造
【０２７６】
【化７４】
2005504767.tif 000078
【０２７７】
無水トリフルオロ酢酸（０．００６３ｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の中間体１６（０．００１６ｍｏｌ）およびピリジン（０．０１０ｍｏｌ）の攪拌された懸濁物に０℃で一滴ずつ添加した。攪拌を３０分間継続し、反応混合物を室温に温まらせ、そして混合物をさらなる１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水下で摩砕し、そして減圧下乾燥した。収量：０．３９ｇの中間体１７（９１％）（ｍｐ  ９０℃）。
実施例Ａ９
中間体１８の製造
【０２７８】
【化７５】
2005504767.tif 000079
【０２７９】
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の中間体１（０．０２０ｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４０ｍｏｌ）の攪拌された懸濁物に室温で一滴ずつ添加した。濃赤色溶液が生じ、これをさらなる３０分間攪拌した。二硫化炭素（１．５ｍｌ）を一滴ずつ添加し、そして３０分後にヨウ化メチル（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、その後水（１ｌ）中に注ぎかつ濾過した。残渣を水で洗浄しかつ減圧下乾燥した。収量：４．６ｇの中間体１８（５９％）、ｍｐ．１６４−１６６（分解）。
実施例Ａ１０
中間体１９の製造
【０２８０】
【化７６】
2005504767.tif 000080
【０２８１】
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．００４５ｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍｌ）中の化合物９９（０．００１５ｍｏｌ）の攪拌された懸濁物に室温で一部分ずつ添加した。攪拌を１６時間継続した。クロロホルム（５０ｍｌ）、およびその後飽和水性メタ重亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）を添加し、そして急速攪拌を１５分間継続した。飽和水性炭酸二ナトリウムを、ガス発生停止下に一滴ずつ添加した。混合物を水で洗浄しかつ相を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を減圧下に除去した。収量：０．６０ｇの中間体１９（９７％）（ｍｐ．１５５−１５８℃）。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物９の製造
【０２８２】
【化７７】
2005504767.tif 000081
【０２８３】
ナトリウムメトキシド（０．０４５ｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（３００ｍｌ）中の二グアニジン炭酸塩（０．０２３ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして、均質な溶液が得られるまで混合物を攪拌した。中間体２（０．０２３ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を還流下３時間加熱した。冷却した後に水を添加し、そして混合物を濾過した。残渣を水で洗浄しかつ減圧下乾燥した。収量：５．９ｇの化合物９（７６％）。
【０２８４】
代替の溶媒は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドである。
実施例Ｂ２
酢酸（２０ｍｌ）中の
【０２８５】
【化７８】
2005504767.tif 000082
【０２８６】
（０．０１６ｍｏｌ）（実施例Ａ１Ｂに記述される手順に従って製造される）およびヒドラジン一水和物（０．０１８ｍｏｌ）の混合物を還流下に一夜攪拌した。沸騰水（１００ｍｌ）を熱反応混合物に添加し、そして、結果として生じる溶液を冷まさせた。混合物を濾過し、そして残渣をエタノールから再結晶した。収量：２．２ｇの化合物２８（５７％）。
実施例Ｂ３
ａ）
【０２８７】
【化７９】
2005504767.tif 000083
【０２８８】
（０．０１６ｍｏｌ）（実施例Ａ１Ｂに記述される手順に従って製造される）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のメチルグアニジン塩酸塩（０．０２４ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．０２６ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で２６時間加熱した。混合物を水（８０ｍｌ）で希釈しかつ酢酸（２ｍｌ）で酸性化した。混合物を濾過した。残渣を乾燥しかつイソオクタン：トルエン  ３：１から再結晶した。収量：４．４ｇの化合物１７（８７％）。
ｂ）
【０２８９】
【化８０】
2005504767.tif 000084
【０２９０】
（０．００７３ｍｏｌ）（実施例Ａ１Ｂに記述される手順に従って製造される）を、エタノール（２０ｍｌ）中のホルムアミジン酢酸塩（０．０２２ｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０．０２４ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして混合物を還流下２４時間加熱した。エタノール（１０ｍｌ）中のホルムアミジン酢酸塩（０．０１２ｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（０．０１３ｍｏｌ）の混合物を添加し、そして混合物を還流下さらなる２４時間加熱した。混合物を水（３０ｍｌ）で希釈しかつ酢酸（３ｍｌ）で酸性化した。溶媒を減圧下に除去した。残渣を減圧下乾燥し、そしてブタン−１−オールから再結晶した。収量：１．２ｇの化合物２２（５７％）。
ｃ）化合物５９の製造
【０２９１】
【化８１】
2005504767.tif 000085
【０２９２】
ナトリウムメトキシド（０．００１４ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール中の３−ヒドロキシプロピルグアニジンヘミサルフェート（０．００１４ｍｏｌ）の混合物に添加した。攪拌を３０分間継続し、そしてその後中間体７’（０．０００７ｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間攪拌し、冷却し、そして溶媒を減圧下に除去した。残渣を、溶離液としてジクロロメタンを使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離した。残渣をジイソプロピルエーテル下に摩砕し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下乾燥した。収量：０．０１３ｇの化合物５９（６％）。
実施例Ｂ４
化合物３５の製造
【０２９３】
【化８２】
2005504767.tif 000086
【０２９４】
ナトリウムメトキシド（０．００４１ｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（６ｍｌ）に懸濁し、そしてアセトアミジン塩酸塩（０．００４１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。中間体２（実施例Ａ１Ｂｂ）に従って製造される）（０．００１８ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還流下８時間攪拌した。２−エトキシエタノール（２ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．０２０ｍｏｌ）およびアセトアミジン塩酸塩（０．０２０ｍｏｌ）のスラリーを添加した。還流下１時間攪拌した後に反応混合物を冷却し、そして氷冷水（７０ｍｌ）中に注いだ。混合物を濾過し、そして残渣を水で洗浄した。収量：０．５９ｇの化合物３５（９８％）。
実施例Ｂ５
化合物３６の製造
【０２９５】
【化８３】
2005504767.tif 000087
【０２９６】
グアニジン塩酸塩（０．００５４ｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．００５４ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を３０分間攪拌した。エタノール（１０ｍｌ）中の中間体１３（Ａ５ｃに従って製造される）（０．００１８ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を１時間還流した。冷却した後に水を添加し、混合物を濾過し、そして残渣をエタノール−水で洗浄した。残渣を乾燥し、そして２−エトキシエタノールから再結晶した。収量：０．２３ｇの化合物３６（３５％）（ｍｐ．２８６−２８７℃）。
実施例Ｂ６
中間体２（０．００９ｍｏｌ）およびチオ尿素（０．０１０ｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍｌ）中の水酸化カリウム（０．００９ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして生じる混合物を５時間還流した。混合物を氷浴上で冷却し、濾過し、そして残渣をジエチルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下乾燥し、そしてその後水（４０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０２７ｍｏｌ）の溶液に溶解した。硫酸ジメチル（０．０１８ｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。２時間後に水（１０ｍｌ）を添加し、そして反応混合物をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍｌ）およびその後塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてその後乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下に除去した。収量：２．２８ｇの化合物３７（６９％）。
化合物９１
【０２９７】
【化８４】
2005504767.tif 000088
【０２９８】
は、化合物３７についての上の方法を使用して中間体６から製造した。収量：５２％の化合物９１。
実施例Ｂ７
ａ）化合物３８の製造
【０２９９】
【化８５】
2005504767.tif 000089
【０３００】
中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．００１ｍｏｌ）をプロパン−１，３−ジアミン（２ｍｌ）に懸濁し、そして混合物を１３０℃で１５分間加熱した。冷却した後に、攪拌しながら水を添加し、そして混合物を１６時間静置した。混合物を濾過し、そして残渣を水で洗浄した。残渣を減圧下乾燥した。収量：０．３５ｇの化合物３８（８９％）。
【０３０１】
類似の反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒を、使用されるアミンが２０℃で液体でない場合に、場合によっては添加してもよい。
ｂ）化合物８４の製造
【０３０２】
【化８６】
2005504767.tif 000090
【０３０３】
中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．０００５ｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸（０．００１ｍｏｌ）および炭酸二ナトリウム（０．００１ｍｏｌ）をジメチルスルホキシドに懸濁し、そして混合物を１２０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして攪拌しながら水（６ｍｌ）を添加した。結晶化が完了するまで攪拌を継続し、混合物を濾過し、そして残渣を減圧下乾燥した。収量：０．２ｇの化合物８４（９３％）。
ｃ）化合物８３の製造法
【０３０４】
【化８７】
2005504767.tif 000091
【０３０５】
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（３０ｗｔ％、０．２ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．０００２ｍｏｌ）およびメタノール（０．８ｍｌ）の溶液に添加し、そして溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）および水（４ｍｌ）中で攪拌した。混合物を濾過し、そして残渣を減圧下乾燥した。収量：０．０５１ｇの化合物８３（７３％）。
ｄ）化合物８２の製造
【０３０６】
【化８８】
2005504767.tif 000092
【０３０７】
水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ、０．４ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．０００２ｍｏｌ）および水（０．６ｍｌ）の溶液に添加した。溶液を短く加温し、そしてその後室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をアセトニトリル（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）および水性塩酸（１Ｍ、０．４ｍｌ）中で攪拌した。混合物を濾過し、そして残渣を減圧下で乾燥した。収量：０．０５８ｇの化合物８２（８６％）。
ｅ）化合物４０の製造
【０３０８】
【化８９】
2005504767.tif 000093
【０３０９】
中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．００１３ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁し、そしてシアン化ナトリウム（０．００３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１５分間加熱し、室温に冷却し、そして水を添加した。混合物を濾過しかつ残渣を水で洗浄した。残渣を減圧下乾燥した。収量：０．４３ｇの化合物４０（９６％）。
ｆ）化合物７０の製造
【０３１０】
【化９０】
2005504767.tif 000094
【０３１１】
中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．００１ｍｏｌ）をジ−（２−ヒドロキシエチル）アミン（１ｍｌ）に懸濁し、そして混合物を１００℃で３０分間加熱した。冷却した後、攪拌しながら水を添加し、そして混合物を濾過した。残渣を水で洗浄し、そして残渣を減圧下乾燥した。収量：０．１８ｇの化合物７０（４２％）。
ｇ）化合物８７の製造
【０３１２】
【化９１】
2005504767.tif 000095
【０３１３】
中間体１４ａ（Ａ６に従って製造される）（０．０００１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、そして２−アミノエタノール（０．０００２ｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、そして残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。溶液を２−プロパノール中の塩化水素の６Ｍ溶液で酸性化した。２−プロパノン（４ｍｌ）を添加し、そして混合物を１６時間攪拌した。混合物を濾過し、そして残渣を減圧下乾燥した。収量：０．３５４ｇの化合物８７（８７％）。
ｈ）化合物９０の製造
【０３１４】
【化９２】
2005504767.tif 000096
【０３１５】
中間体１４（Ａ６に従って製造される）（０．０００５ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に添加し、そして、溶解が完了するまで懸濁物を穏やかに加温した。グリシン（０．００１ｍｏｌ）、およびその後炭酸ナトリウム（０．００１ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間攪拌し、１００℃に冷却し、そしてその後水（５ｍｌ）を添加した。溶液を１Ｍ塩酸で中和した。水（３ｍｌ）を添加し、そしてその後急速攪拌しながら０℃に冷却した。混合物を濾過し、そして残渣を減圧下乾燥した。収量：０．１９２ｇの化合物９０（９２％）。
ｉ）化合物８９の製造
【０３１６】
【化９３】
2005504767.tif 000097
【０３１７】
エタン−１，２−ジオール（１ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０００５ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加し、そして攪拌を３０分間継続した。中間体１４ａ（０．０００２ｍｏｌ）を添加し、そして反応を２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、水（５ｍｌ）に溶解しかつ酢酸で中和した。混合物を穏やかに加温し、そして、溶解が完了するまでアセトニトリルをゆっくりと添加した。冷却した後に混合物を濾過し、そして残渣を減圧下乾燥し、そして、溶離液としてジクロロメタン：メタノール  ９９：１を使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離した。収量：０．０２３ｇの化合物８９（２９％）。
実施例Ｂ８
化合物８１の製造
【０３１８】
【化９４】
2005504767.tif 000098
【０３１９】
ナトリウムメトキシド（０．００２８ｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）中の中間体１７（０．００２８ｍｏｌ）（実施例Ａ８ｂに従って製造される）の攪拌された溶液に添加し、そして攪拌を１６時間継続した。
【０３２０】
別個のフラスコ中で、グアニジン塩酸塩（０．００２８ｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に懸濁し、そしてナトリウムメトキシド（０．００２８ｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を１時間継続した。この溶液をその後、最初に調製された溶液に添加した。攪拌を１６時間継続した。溶媒を減圧下に除去し、そして１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．００２８ｍｏｌ）、次いでメタノール（５ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．００２８ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノール（５ｍｌ）を添加し、そして溶媒を再度減圧下に除去した。残渣を熱エタノールに懸濁し、そして混合物を熱い間に濾過した。冷濾液を濾過しかつ残渣を減圧下乾燥した。収量：０．０８０ｇの化合物８１（７％）。
実施例Ｂ９
化合物２の製造
【０３２１】
【化９５】
2005504767.tif 000099
【０３２２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化アセチル（１．５ｍｌ）の溶液を、ピリジン（３０ｍｌ）中の化合物３２（０．０１９ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を室温で７５時間攪拌し、水（３０ｍｌ）を添加し、そして混合物を濾過した。残渣をヘキサンで洗浄し、そして酢酸から再結晶した。収量：３．５５ｇの化合物２（５４％）。
実施例Ｂ１０
ａ）化合物４９の製造
【０３２３】
【化９６】
2005504767.tif 000100
【０３２４】
［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．０］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）］「セレクトフルオル（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）」（０．００３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の化合物９（０．００２４ｍｏｌ）（Ｂ１に従って製造される）および２，６−ルチジン（０．０４５ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、そして揮発性成分を減圧下に除去した。残渣を、溶離液としてテトラヒドロフラン：ヘキサン  １：４を使用するシリカゲルでクロマトグラフィー分離した。収量：０．０９３ｇの化合物４９（１１％）。
ｂ）化合物１６の製造
【０３２５】
【化９７】
2005504767.tif 000101
【０３２６】
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．００３８ｍｏｌ）を四塩化炭素（３０ｍｌ）中の化合物９（０．００３５ｍｏｌ）（Ｂ１に従って製造される）の溶液に添加した。混合物を５時間還流しそして溶媒を減圧下に除去した。残渣を水に懸濁し、混合物を５分間沸騰させ、そして混合物を濾過した。残渣をエタノールから再結晶した。収量：０．８１ｇの化合物１６（６２％）。
ｃ）化合物１１の製造
【０３２７】
【化９８】
2005504767.tif 000102
【０３２８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．００２６ｍｏｌ）を四塩化炭素（３ｍｌ）中の化合物６（Ｂ１に従って製造される）（０．００２４ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４時間還流しそして溶媒を減圧下に除去した。残渣をエタノール：水（４：１）、およびその後エタノールから再結晶した。収量：０．８９ｇの化合物１１（８９％）。
実施例Ｂ１１
化合物４２の製造
【０３２９】
【化９９】
2005504767.tif 000103
【０３３０】
化合物４０（Ｂ７ｅに従って製造される）（０．０００８７ｍｏｌ）を濃硫酸（９８％、２８ｍｌ）に溶解し、そして混合物を４０℃に加熱した。水（０．３５ｍｌ）をゆっくりと添加した。２時間攪拌した後に反応混合物を氷上に注ぎ、そして冷水性アンモニアで中和した。混合物を濾過し、そして残渣を水、およびその後エタノール：ジエチルエーテル（１：５）で洗浄した。収量：０．２５ｇの化合物４２（７９％）。
実施例Ｂ１２
化合物８０の製造
【０３３１】
【化１００】
2005504767.tif 000104
【０３３２】
２−エトキシエタノール（２０ｍｌ）中のグアニジン塩酸塩（０．０２５ｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．０２５ｍｏｌ）の混合物を１５分間還流し、そしてその後、中間体２ａ（０．０１３ｍｏｌ）を一部分で添加した。攪拌を還流下９０分間継続し、そして溶液を冷却しかつエタノールおよび水で希釈した。酢酸を使用してｐＨを３に調節した。混合物を濾過し、そして残渣を水で洗浄し、そしてその後減圧下乾燥した。収量：３．６ｇの化合物８０（７９％）。
実施例Ｂ１３
化合物９９の製造
【０３３３】
【化１０１】
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【０３３４】
水素化ナトリウム（０．０２０ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のグアニジン塩酸塩（０．０２０ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして攪拌を３０分間継続した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の中間体１８（０．０１４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応を２時間還流下に加熱した。溶液を０℃に冷却し、水（１５０ｍｌ）を添加しそして混合物を濾過した。残渣を減圧下乾燥した。収量：１．５ｇの化合物９９（２８％）。サンプルをアセトニトリルから再結晶して、化合物９９を黄色固形物（ｍｐ．１７８−１８０℃）として生じた。
実施例Ｂ１４
化合物９７の製造
【０３３５】
【化１０２】
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【０３３６】
中間体２０（０．００１ｍｏｌ）をオートクレーブ中でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、そして液体アンモニア（０．６ｍｏｌ）を添加した。オートクレーブを閉鎖し、そして反応を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、そして揮発性成分を減圧下に濾液から除去した。溶離液としてジクロロメタン：メタノール  ９９：１を使用するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィー分離した。収量：０．１５ｇの化合物９７（４２％）。
【０３３７】
化合物９２、９３、９４、９５、９６および９８は、実施例Ｂ７ａ）もしくはＢ７ｆ）に記述される方法に従って類似に作成した。
【０３３８】
表１、２および３は、実施例および上述された方法の１つに対する類似物に従って製造した式（Ｉ）の化合物を列挙する。
【０３３９】
【表３】
2005504767.tif 000107
【０３４０】
【表４】
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【０３４１】
【表５】
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【０３４２】
【表６】
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【０３４３】
【表７】
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【０３４４】
【表８】
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【０３４５】
【表９】
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【０３４６】
【表１０】
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【０３４７】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ヒト血液中でのＴＮＦ−α産生のインビトロ阻害
ヒト全血刺激
健康な男性供与者からの末梢血をヘパリン化シリンジ（１２．５Ｕヘパリン／ｍｌ）中に取り出した。血液サンプルは、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充されたＲＭＰＩ  １６４０培地（ライフ  テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベルギー）で３倍希釈し、そして３００μｌの画分を２４穴マルチディスクプレート（ヌンク（Ｎｕｎｃ）、ロスキルド（Ｒｏｓｋｉｌｄｅ）、デンマーク）に分配した。血液サンプルを、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度の１００μｌのリポ多糖の添加により刺激される前に、１００μｌの薬物溶媒（ＲＰＭＩ  １６４０中最終濃度０．０２％のジメチルスルホキシド）もしくは１００μｌの適切な用量の試験化合物とともに、加湿された６％ＣＯ２雰囲気中で前インキュベートした（３７℃で６０分）。６時間後に、細胞を含まない上清液を遠心分離により収集し、そしてＴＮＦ−αの存在について試験されるまで−２０℃で保存した。
実施例Ｃ．２：ヒト血液中でのＩＬ−１２ｐ４０産生のインビトロ阻害
ヒト全血刺激
健康な男性供与者からの末梢血をヘパリン化シリンジ（１２．５Ｕヘパリン／ｍｌ）中に取り出した。血液サンプルは、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充されたＲＭＰＩ  １６４０培地（ライフ  テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベルギー）で３倍希釈し、そして３００μｌの画分を２４穴マルチディスクプレート（ヌンク（Ｎｕｎｃ）、ロスキルド（Ｒｏｓｋｉｌｄｅ）、デンマーク）に分配した。血液サンプルを、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度の１００μｌのリポ多糖の添加により刺激される前に、１００μｌの薬物溶媒（ＲＰＭＩ  １６４０中最終濃度０．０２％のジメチルスルホキシド）もしくは１００μｌの適切な用量の試験化合物とともに、加湿された６％ＣＯ２雰囲気中で前インキュベートした（３７℃で６０分）。２４時間後に、細胞を含まない上清液を遠心分離により収集し、そしてＩＬ−１２  ｐ４０の存在について試験されるまで−２０℃で保存した。
実施例Ｃ．３：サイトカイン測定
サイトカインタンパク質濃度は、Ｖａｎ  Ｗａｕｗｅら（１９９６、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ、４５、３５７−３６３）に記述されるところのサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。ヒトサイトカインに対する捕捉抗体として使用されたマウスモノクローナル抗体はＲ＆Ｄ  システムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（英国アビンドン）から得、そしてＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２  ｐ４０についてそれぞれＭＡＢ２１０およびＭＡＢ６１１とコードネームで呼ばれた。ヒトサイトカインを検出するために使用されたビオチニル化ヤギポリクローナル抗体はＲ＆Ｄ  システムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）からであった（ＢＡＦ２１０、ＢＡＦ２１９）。サイトカインレベルは、Ｒ＆Ｄ  システムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）により供給される組換えサイトカインを使用する標準曲線から計算した。
実施例Ｃ．４：ヒト血液中でのＩＬ−１２ｐ７０産生のインビトロ阻害
ヒト全血刺激
健康な供与者からの末梢血をヘパリン化シリンジ（１２．５Ｕヘパリン／ｍｌ）中に取り出した。血液サンプルは、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補充されたＲＭＰＩ  １６４０培地（ライフ  テクノロジーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベルギー）で３倍希釈し、そして２００μｌの画分を９６穴プレート（ヌンク（Ｎｕｎｃ）、ロスキルド（Ｒｏｓｋｉｌｄｅ）、デンマーク）に分配した。血液サンプルを、１００ｎｇ／ｍｌの最終濃度の２５μｌのリポ多糖の添加により刺激される前に、２５μｌの薬物溶媒（ＲＰＭＩ  １６４０中最終濃度０．１％のジメチルスルホキシド）もしくは２５μｌの適切な用量の試験化合物とともに、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で前インキュベートした（３７℃で５分）。２４時間後に、細胞を含まない上清液を遠心分離により収集し、そしてＩＬ−１２の存在について試験されるまで−２０℃で保存した。
実施例Ｃ．５：サイトカイン測定
サイトカインタンパク質濃度は、Ｖａｎ  Ｗａｕｗｅら（１９９６、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ、４５、３５７−３６３）に記述されるところのサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定した。クォンティカイン（ｑｕｎａｔｉｋｉｎｅ）ＨＳキット（Ｒ＆Ｓ  ＨＳ１２０、英国アビンドン）を使用して、上清中のサイトカインレベル（ＩＬ１２  ｐ７０）を定量した。
【０３４８】
表４は、本発明の化合物についての、１×１０−６、１×１０−７もしくは１×１０−８Ｍの試験用量でのＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２産生の阻害パーセント（欄「％阻害」）を列挙する。
【０３４９】
【表１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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