(57)【要約】本発明は新規の四環形アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及び該物質を含む医薬として許容される組成物に関する。本発明は、特に一般式(Ｉ)の新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関する。本発明はまた、そうした一般式(Ｉ)の化合物、有効量のそうした化合物を含む組成物、及び治療においてそうした化合物／組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化１】
2005535621.tif 000059
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いはＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる。]で表される化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項２】
以下：
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド塩酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・マレイン酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシドＤ,Ｌ-リンゴ酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・シュウ酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・クエン酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓジオキシド；
４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-エチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,３-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
５-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４,５-トリクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４-ジフルオロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-ピペリジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピペリジン-１-イル)-ｌ-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
８-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]ベンゾ(ｇ)インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、又は溶媒和化合物と共に、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、坐薬、シロップ、溶液、懸濁液、又は注射液の形態であり、一回投与又は複数回投与ユニットとして投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬を製造するための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
５-ＨＴ活性の調節が所望される治療のための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
５-ＨＴ受容体上の選択的作用が示される臨床状態の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷に付随する疾患などの臨床状態を治療及び又は予防するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
軽度の認知障害及び他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
あるＧＩ(胃腸管系)疾患、例えば、ＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法誘導性嘔吐の治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
５-ＨＴ受容体機能の調節についての診断ツールとしての、請求項１に記載の放射性標識化合物の使用。
【請求項１３】
５-ＨＴ再取り込み阻害剤、及び／又はその医薬として許容される塩と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬の製造のための、一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物。
【請求項１５】
不安、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷などの臨床状態の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項１に記載される一般式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
軽度の認知機能障害及び別の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を使用する、特定ＧＩ(胃腸管系)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)、又は化学療法誘導性嘔吐の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を使用する、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率の低減方法。
【請求項１９】
一般式(Ｉ) 
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して以下の式(ＩＩ)：
【化２】
2005535621.tif 000060
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」、ここで全ての記号は上で定義される通りである]で表される化合物を環化することを含む、前記方法。
【請求項２０】
以下の一般式(Ｉ)：
【化３】
2005535621.tif 000061
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、連続的ステップ又は１のステップにおいて、以下の式(ＩＩＩ)：
【化４】
2005535621.tif 000062
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及び「ｎ」は上で定義される通りである。]
で与えられる化合物(ＩＩＩ)を、適切なアルキル化薬剤、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘ(ここで、Ｘはハロゲン及び水酸基などの良好な脱離基である)と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化５】
2005535621.tif 000063
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
2005535621.tif 000064
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである]で表される化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、Ｒ13及びＲ14は上で定義される通りである。]で表される化合物と反応することを含む、前記方法。
【請求項２２】
側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む化合物を、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)化合物に化学的に又は触媒的に還元することを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項２３】
以下の任意のステップ：
ｉ)  全ての保護基を取り除き；
ｉｉ)  周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーへと分離し；そして
ｉｉｉ)  式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩を調製し：及び／又は
ｉｖ)  医薬として許容されるそのプロドラッグを調製する  
の１以上を行うことを含む、請求項１９〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
以下の一般式(ＩＩ)：
【化７】
2005535621.tif 000065
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し；或いは、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み；
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)  シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくは１〜４であり、そして直鎖又は分枝鎖炭素鎖を表す。]により表される新規の中間体、並びのその立体異性体及びその塩。
【請求項２５】
一般式(ＩＩ)の新規の中間体を製造する方法であって、以下の経路：
経路ｉ)  以下の式(ＶＩ)：
【化８】
2005535621.tif 000066
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前に定義される通りである。]
で与えられる化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
2005535621.tif 000067
[式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りであり、かつＸはハロゲン、好ましくは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。]
で表される化合物と反応させる経路； 
経路ii)  アミン・ヒドロクロリド及びホルムアルデヒドの存在下において、以下の経路：
【化１０】
2005535621.tif 000068
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１１】
2005535621.tif 000069
｛式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである}で表される基のいずれかを表す。]
に従う経路； 
経路iii)  以下の経路：
【化１２】
2005535621.tif 000070
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１３】
2005535621.tif 000071
{式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲン；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである。}で表される基のいずれかである]
で表されるように、式(ＩＩ)の別の化合物を、触媒的(例えば、パラジウム／炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元の様々な周知の方法を使用することにより還元する経路； 
経路iv)  以下の経路：
【化１４】
2005535621.tif 000072
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは前に定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１５】
2005535621.tif 000073
｛式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである｝で表される基のいずれかを表す。]に従った経路：
経路ｖ)  以下の経路：
【化１６】
2005535621.tif 000074
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは、式(Ｉ)に関して定義されるとおりであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１７】
2005535621.tif 000075
{式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである。}で表される基のいずれかを表す]に従った経路；
経路ｖｉ)  以下の経路：
【化１８】
2005535621.tif 000076
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１９】
2005535621.tif 000077
｛式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである｝で表される基のいずれかを表す]に従った経路；並びに
経路vii)  以下の経路：
【化２０】
2005535621.tif 000078
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎ(＝２)は、前に定義される通りであり；Ｒ0は水素又はアルキル基である。]に従った経路
のいずれか一経路に従う、前記方法。
【請求項２６】
以下の一般式(ＩＩＩ)：
【化２１】
2005535621.tif 000079
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはここでＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに１以上の二重結合及び／又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そしてまた、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組み合わせを含み、
「ｎ」が１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎが１〜４であり、かつ「ｎ」が表す炭素鎖が直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体。
【請求項２７】
適切な式(II)の化合物を環化することを含む、一般式(III)の新規の中間体の製造方法。
【請求項２８】
一般式(IV)：
【化２２】
2005535621.tif 000080
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはここで、Ｒ9とＲ10は「酸素」に結合する二重結合として表される。]
で表される新規の中間体。
【請求項２９】
一般式(IV)の新規の中間体の製造方法であって、
以下の式(VIII)：
【化２３】
2005535621.tif 000081
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、上で定義される通りである]で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して環化することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物に関する。
【化１】
2005535621.tif 000002
【０００２】
本発明は、一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物の調製方法にも関する。
【０００３】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストである。こうして、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)活性の調節が所望される疾患を治療するために有用である。特に、本発明の化合物は、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、不安、偏頭痛、うつ病、薬物中毒、痙攣性疾患、人格障害、高血圧、自閉症、心的外傷後ストレス症候群、アルコール症、不安発作、強迫性障害、及び睡眠疾患の治療及び/又は予防に有用である。
【０００４】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、統合失調症の精神病性、情動性、植物性、及び精神運動性徴候、並びに別の抗精神病薬の錐体外路運動副作用を治療するために有用である。
【０００５】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの神経変性疾患、並びに化学療法誘導性嘔吐を治療するためにも有用である。本発明の一般式(Ｉ)の化合物はまた、摂食行動を調節する際に有用であり、それゆえ、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減する際に有用である。
【背景技術】
【０００６】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、及びセロトニン作動性の神経伝達系により影響される。セロトニンは、中枢神経系において生じる多くの疾患及び病気に関係する。これらは、睡眠、摂食、痛みの認知、体温調節、血圧制御、うつ病、不安、統合失調症、及び別の体の状態に関係する疾患及び病気を含む(参考文献： Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1,316 ; Barchas J. et.al., Serotonin and Behavior (1973) ))。セロトニンはまた、末梢神経系、例えば胃腸管系においても重要な役割を果たす。胃腸管系では、セロトニンは、収縮性、分泌性、及び電気生理学的効果を調節することが分かっている。
【０００７】
体内において、セロトニンが広く分布するため、セロトニン作動系に影響を与える薬剤の興味及び使用が多数存在する。特に、受容体特異的なアアゴニスト及び/又は拮抗作用を有する化合物が、不安、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性疾患、統合失調症、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの神経変性疾患、並びに、化学療法誘導性嘔吐を含む広い範囲の疾患の治療に好ましい(参考文献： Gershon M. D. et.al., The peripheral actions of 5-Hydroxytriptamine(1989), 246; Saxena P.R. et.al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7,15)。
【０００８】
セロトニン受容体(５-ＨＴ1-7)の主要クラスは、形式的に分類された１４〜１８の分別された受容体を含む(参考文献：Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14,35 及び Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46,157-203))。サブタイプの同一性、分布、構造、及び機能に対する最近発見された情報により、より少ない副作用で改良された治療プロファイルを有する新規のサブタイプ特異的薬剤を同定することが可能であるということが提案された。５-ＨＴ6受容体は、１９９３年に同定された(参考文献： Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327 及び Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193,269-276)。幾つかの抗うつ薬及び異型抗精神病薬は、５-ＨＴ6受容体に高い親和性で結合し、そして該結合は、それらの活性プロファイルにおける因子でありうる(参考文献： Roth et al, J. Pharm.Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410 ; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125,1562-1566 ; Boess et al, Mol.Pharmacol., 1998,54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124,556-562)。さらに、５-ＨＴ6受容体は、一般的なストレス及び不安状態と結び付けられた(参考文献： Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18,1473-1477)。これらの研究と知見とを組み合わせることにより、 ５-ＨＴ6受容体を拮抗作用する化合物は、中枢神経系の様々な疾患を治療する際に有用であるということが提案される。
【０００９】
米国特許第4,839,377号及び米国特許第4,855,314号は、５-置換３-アミノアルキルインドールに関連する。該化合物は、偏頭痛の治療のために有用であるといわれる。
【００１０】
英国特許2,035,310号は、３-アミノアルキル-１Ｈ-インドール-５-チオアミド及びカルボキサミドに関する。該化合物は、高血圧、レイモンド病、及び偏頭痛の治療に有用であるといわれる。
欧州特許公開303,506号は、３-ポリヒドロピリジル-５-置換-１Ｈ-インドールに関する。該化合物は５-ＨＴ1受容体アゴニスト活性及び血管収縮活性を有し、そして偏頭痛の治療に有用であると言われる。欧州特許公開354,777号は、N-ピペリジニルインドリルエチル-アルカン・スルホンアミド誘導体に関する。該化合物は、５-ＨＴ1受容体アゴニストであり、かつ血管収縮活性を有するといわれ、そして頭痛の治療に有用である。
【００１１】
欧州特許公開第438,230号は、インドール置換５-員ヘテロ芳香族化合物に関する。該化合物は、「５ＨＴ1様」受容体アゴニスト活性を有し、そして偏頭痛、並びにそれらの受容体の選択的アゴニストが必要とされる別の疾患の治療に有用であるといわれる。
【００１２】
欧州特許公開第313,397号は、5-複素環式インドール 誘導体に関する。該化合物は、血管疾患に付随する偏頭痛、群発性頭痛、及び頭痛の治療及び予防に対して、すぐれた性質を有するといわれる。該化合物は、優れた「５-ＨＴ1-様」受容体作動性を有するとも言われる。
【００１３】
国際特許公開WO 91/18897号は、5-複素環式インドール誘導体に関する。該化合物は、血管疾患に付随する偏頭痛、群発性頭痛、及び頭痛の治療及び予防のための優れた性質を有するといわれる。該化合物は、優れた「５-ＨＴ1-様」受容体作動性を有するとも言われる。
【００１４】
欧州特許公開第457,701号は、５-ＨＴ1Dセロトニン受容体に対する高親和性を有するアリールオキシアミン誘導体に関する。該化合物は、セロトニン受容体機能不全に関する疾患、例えば偏頭痛の治療に有用であるといわれる。
【００１５】
欧州特許公開第497,512 A2号は、「５-ＨＴ1-様」受容体の選択的アゴニストである、イミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール誘導体のクラスに関する。該化合物は、偏頭痛及び関連する疾患の治療に有用であるといわれる。
【００１６】
国際特許公報第WO 93/00086号は、５-ＨＴ1受容体アゴニストとしてのテトラヒドロカルバゾール誘導体の系を記載し、該化合物は、偏頭痛及び関連する病気の治療に有用である。
【００１７】
国際特許公報第WO 93/23396号は、偏頭痛及び他の疾患の治療のための、５-ＨＴ1受容外アゴニストとしての融合イミダゾール 及びトリアゾール誘導体に関する。
【００１８】
Schoeffter P. et al.は、彼らの論文"SDZ216-525, a selective and potent5-HT1A receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244,251-257 (1993)において、５-ＨＴ1A受容体の選択的アンタゴニストとしてのメチル４-｛４-[４-(１,１,３-トリオキソ-２Ｈ-１,２-ベンゾイソチアゾール-２-イル)ブチル]-１-ピペラジニル｝１Ｈ-インドール-３-カルボキシレートについて言及した。
【００１９】
国際特許公報第WO 94/06769号は、不安、うつ病、偏頭痛、脳卒中、アンギナ、及び高血圧の治療に有用であるセロトニン５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ1D受容体薬剤である２-置換-４-ピペラジン-ベンゾチオフェン誘導体に関する。
【発明の開示】
【００２０】
発明の要約
本発明は、新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及び医薬として許容されるそれらを含む組成物に関する。
【００２１】
より特異的に、本発明は、以下の一般式(I)の新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、医薬として許容されるそれらを含む組成物、医薬中へのそれらの化合物の使用に関する。
【化２】
2005535621.tif 000003
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じ又は異なることがあり、各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ,アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか； 或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、たとえば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含む。
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)  シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくは、ｎは１〜４である。「ｎ」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００２２】
一般式(Ｉ)のそうした化合物の部分的なリストは、以下のとおりである：
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド塩酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・マレイン酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・Ｄ,Ｌ-リンゴ酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・シュウ酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・クエン酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-エチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,３-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
５-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４,５-トリクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４-ジフルオロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-ピペリジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
８-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]ベンゾ(ｇ)インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
並びにその立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【００２３】
本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物の有用な生理活性代謝物の幾つかを認識する。
【００２４】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防に有用である。
【００２５】
本発明は、例えば、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性障害、偏頭痛、認知記憶疾患、例えばアルツハイマー病、及び老年性認知減少、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患(概日リズムの撹乱を含む)、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷、例えば水頭症などの中枢神経系(CNS)疾患の治療及び/又は予防に潜在的に使用される薬物の製造のための、上記一般式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、軽度の認知機能障害及びアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの別の神経変性疾患の治療に有用であるとさらに予期される。
【００２６】
本発明の化合物はまた、あるＧＩ(胃腸管系)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法に誘導される嘔吐の治療において有用であると予期される。
【００２７】
本発明の化合物は、摂食行動の調節に有用であると予期され、該化合物はまた、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するために使用されうる。
【００２８】
本発明は、特定のＣＮＳ疾患、例えば、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性障害、偏頭痛頭痛、認知記憶疾患、例えばアルツハイマー病及び老年性認知低減、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患(概日リズムの撹乱を含む)、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷、例えば水頭症などに付随する疾患などの中枢神経系(CNS)疾患を患うヒト又は動物対象を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、さらに軽度の認知障害及びアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの別の神経変性疾患の治療に有用であると予期される。
【００２９】
本発明はまた、ある場合において所望される５-ＨＴ受容体の機能を調節する方法を提供する。
【００３０】
本発明はまた、同位体標識化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、天然に通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられるという事を除いて、一般式(Ｉ)において定義される化合物と同一である。本発明の化合物に取り込まれうるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、及びｍテクネチウム(ｍTecnitium)を含み、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、99mＴｃ、31Ｐ、Ｓ、123Ｉ、及び125Iにより例示される。前記の同位元素及び／又は別の原子の別の同位元素を含む本発明の化合物、及び医薬として許容される塩、及び前記化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００３１】
同位元素で標識される本発明の化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布及び標的占有アッセイにおいて有用である。例えば、同位元素で標識された化合物は、ＳＰＥＣＴ(単一光子放射型コンピューター断層撮影法(Single photon emission computed tomography))において、及びＰＥＴ(ポジトロン放出断層撮影(positron emission tomography))において特に有用である。
【００３２】
治療有効量の一般式(I)の化合物又はその塩は、慣用の医薬補助物質、担体、及び添加剤を伴って、本発明の薬物を生成するために使用される。
【００３３】
本発明はまた、５-ＨＴの調節が所望される哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患、病気の治療及び／又は予防のための医薬組成物に関し、該組成物は、
ａ.  医薬として許容される担体、
ｂ.  上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ.  ５-ＨＴの再吸収阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み；
ここで、各々の活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物及び５-ＨＴ再吸収阻害剤)の量は、この組み合わせが、そうした病気を治療する点で有効である量である。
【００３４】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、５-ＨＴの調節が所望される疾患、病気の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、該方法は、
ａ.  医薬として許容される担体
ｂ.  上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ.  ５-ＨＴの再取り込み阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み、
ここで、各活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物及び５-ＨＴ再吸収阻害剤)の量が、この組み合わせがそうした病気を治療する点で有効である量である。
【００３５】
本発明はまた、上記新規化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
発明の詳細な記載
本発明は新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関する。
【００３７】
より特異的に、本発明は、一般式(Ｉ)の新規の四環系アリールスルホニル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関し、並びにその化合物の医薬中への使用に関する。
【化３】
2005535621.tif 000004
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じ又は異なることがあり、かつ各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を独立して表すか； 或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして二重結合と上で定義される１以上の「ヘテロ原子」との組合せを含む。
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、かつ各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４である。「ｎ」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００３８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12により表される適切な基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン原子；ペルハロアルキル、特にペルハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル など;置換又は非置換(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ8)基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n- ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ヘキシル、イソ-ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど;置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル基、例えばエチレン、ｎ-プロピレン・ペンテニル、へキセニル、へプチニル、ヘプタジエニルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル基、例えば、アセチレンなど；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ここで該シクロアルキル基は置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプチニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニルなど、ここで該シクロアルケニル基は置換されうる；(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、特に、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ-プロピルオキシなど、該アルコキシは置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど、ここで該シクロアルコキシ基は置換されうる；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されうる；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ナフチルメチルなど、ここで該アラルキル基は置換され、かつ該置換アラルキルは、例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基である；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなど、ここで該アラルコキシ基は置換されうる；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど、ここで該ヘテロシクリル基は置換されうる；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニルなど、ここで該ヘテロアリール基は置換されうる；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、モルフォリニルアルキル、チオモルフォリニルアルキル、オキサゾリニルアルキルなど、ここで、該ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されうる；ヘテロアラルキル基、例えばフラニルメチル、ピリジニルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されうる；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成員は、前に定義される通り���あり、かつ置換されうる；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル又はベンゾイル、ここで該アシル基は置換されうる；アシルオキシ基、例えばＣＨ3ＣＯＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯなど、これらは場合により置換されうる；アシルアミノ基、例えばＣＨ3ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)モノアルキルアミノ基、例えばＣＨ3ＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＮＨ、Ｃ6Ｈ13ＮＨなど、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)ジアルキルアミノ基、例えばＮ(ＣＨ3)2、ＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)Ｎなど、これらは置換されうる；アリールアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＮＨ、ＣＨ3(Ｃ6Ｈ5)Ｎ、Ｃ6Ｈ4(ＣＨ3)ＮＨ、ＮＨ-Ｃ6Ｈ4-Ｈａｌなど、これらは置換されうる；アリールアルキルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＮＣＨ3など、これらは置換されうる；ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、該物質は置換されうる；アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、該物質は置換されうる；モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、これらは置換されうる；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど、こららは置換されうる；アリールオキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＯＣＨ2ＣＨ2、ナフチルオキシメチルなど、これらは置換されうる；アラルコキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2など、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、チオ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、これらは置換されうる；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＯＯＮＨなど、これらは置換されうる；アリールオキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣＨ3、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣ2Ｈ5、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4(ＯＣＨ3)ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されうる；アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(ＣＨ3)、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されうる；アミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミジノ基、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ基、ヒドラジノ及びヒドロキシルアミノ基；カルボン酸又はその誘導体、例えばＣＯＮＨ2などのアミド、ＣＨ3ＮＨＣＯ、(ＣＨ3)2ＮＣＯ、Ｃ2Ｈ5ＮＨＣＯ、(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣＯなどのアルキルアミノカルボニル、ＰｈＮＨＣＯ、ナフチルＮＨＣＯなどのアリールアミノカルボニル、ＰｈＣＨ2ＮＨＣＯ、ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯなどのアラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル及びヘテロアラルキルアミノ・カルボニル基、ここで、該ヘテロアリール基は前に定義された通りである、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ここで該ヘテロシクリル基は前に定義された通りである、カルボン酸誘導体、例えばエステル、ここで該エステル部位はアルコキシカルボニル基、例えば非置換又は置換フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどである、アラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ここで、該ヘテロアリール基は前に定義された通りである、ヘテロシクロキシカルボニル、ここで複素環は前に定義される通りであり、かつこれらのカルボン酸誘導体は置換されうる；スルホン酸又はその誘導体、例えばＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ここで該アリール基は前に定義される通りであり、そして該スルホン酸誘導体は置換されうる；リン酸及びその誘導体、例えばＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ1-Ｃ6-アルキル)2、Ｐ(Ｏ)(Ｏ-アリール)2などでありうる。
【００３９】
２つの隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成される適切な環状構造は、５又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の２重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、若しくは「セレン」、又は１以上の２重結合とヘテロ原子の組み合わせを含みうる。該環状構造は、場合によりフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルなどで置換されうる。Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8により、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって形成される環状構造上の適切な置換基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、及びヨウ素; ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ・フェニル又はベンジル基を含む。
【００４０】
Ｒ13及びＲ14は、水素、置換若しくは非置換直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、例えばアセチル、プロパノールなど；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ここで該シクロアルキル基は置換されうる；ここで該アラルキル基は置換されうる、そして該置換アラルキルは例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基であり；「酸素」、「窒素」、「硫黄」、「セレン」などのヘテロ原子を有し、場合により１又は２の多重結合、例えば二重結合又は三重結合を含む(Ｃ3-Ｃ7)シクロヘテロアルキル表す。Ｒ13とＲ14との間で、「窒素原子」と共に形成される適切な複素環は、例えばピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジン、１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリジン、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ジアゾリニルなど；ここで該ヘテロシクリル基は置換されうる；ヘテロアリール基、例えばピリジル、イミダゾリル、テトラゾリルなど、該ヘテロアリール基は置換されうる；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジンアルキル、ピペリジンアルキル、モルフォリンアルキル、チオモルフォリンアルキル、オキサゾリンアルキルなど、ここで該ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されうる；ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されうる；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここでヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成員は、前に定義される通りであり、さらに置換されうる、である。
【００４１】
一つの不斉炭素原子を有する一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、Ｄ-体、Ｌ-体、及びＤ,Ｌ混合体に関し、そして不斉炭素原子が多数ある場合、ジアステレオ異性体に関し、本発明は、これらの立体異性体の各々及びラセミ体を含むそれらの混合体に拡張する。不斉炭素を有し、かつ通常ラセミ体として得られる一般式(Ｉ)の化合物は、通常の方法により互いに分離されうるし、又は所定の異性体のいずれも、立体特異的又は不斉合成により得られうる。しかしながら、光学活性化合物を最初から使用することが可能であり、これに相応して光学活性又はジアステレオ異性化合物が、終化合物として得られる。
【００４２】
一般式(Ｉ)の化合物の場合、互変異性体が存在する場合、本発明は、可能な互変異性体の全て並びにそれらの可能な混合体の全てに関する。
【００４３】
幾何異性体を含む一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、全ての幾何異性体に関する。
【００４４】
一般式(Ｉ)の化合物の適切な医薬として許容される酸添加塩は、本発明の前記塩基化合物から調製されうる。該塩は、非毒性塩を形成する塩であり、医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、シュウ酸塩を含む。
【００４５】
一般式(I)の化合物の医薬として許容される適切な塩基添加塩は、本発明の前記化合物から調製されうる。該塩は、非毒性塩基添加塩を形成する塩であり、医薬として許容されるカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、などを含む塩、有機塩基塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミンなどを含む塩；アンモニウム又は置換アンモニウム塩を含む。
【００４６】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩が定義されるが、上記列挙に限る物ではない。
【００４７】
さらに、式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、四級化試薬を使うことによる文献で知られる方法で、三級アミン基を有する誘導体を、対応する四級アンモニウム塩に変換することにより得られうる。有望な四級化薬剤は、例えば、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、及びｎ-塩化プロピルであり、塩化ベンジル又は２-臭化フェニルエチルなどのハロゲン化アリールアルキルを含む。
【００４８】
医薬として許容される塩に加えて、別の塩が本発明に含まれる。該塩は、該化合物を精製する際に、他の塩を精製する際に、或いは該化合物又は中間体を同定及び性質決定する際に、化合物の精製における中間体として役に立ちうる。
【００４９】
医薬として許容される式(I)の化合物の塩は、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの溶媒和化合物として存在しうる。そうした溶媒和化合物の混合体は調製されうる。そうした溶媒和化合物の元は、再結晶化の溶媒由来でありうるし溶媒調製又は再結晶固有でありうるし、又はそうした溶媒に対し外来でありうる。そうした溶媒和化合物は、本発明の範囲内である。
【００５０】
本発明はまた、式(I)の化合物の医薬として許容されるプロドラッグを包含する。プロドラッグは、化学的に改変された薬剤であり、かつ作用部位で生物学的に不活性であるが、１以上の酵素又は別のin vivo過程により親化合物の形態にまで分解されるか又は改変されうる薬剤である。該プロドラッグは、親化合物とは異なる医薬動態プロファイルを有すべきであり、粘膜上皮を通じてより容易な吸収、良好な塩形態、又は溶解度、及び/又は改良された全身の安定性(例えば、血漿中の半減期の増加)を可能とした。典型的にそうした化学改変は、以下：
1.  エステラーゼ又はリパーゼにより分解されうるエステル又はアミド誘導体；
2.  特定の又は非特定プロテアーゼにより認識されうるペプチド；
3.  プロドラッグ形態又は改変されたプロドラッグの形態の膜選別を介して作用部位に蓄積する誘導体；
或いは上記１〜３の組み合わせを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選別しそして調製する慣用の方法が、例えばH. Bundgard, Design of prodrugs, (1985)において記載される。 
【００５１】
一般式(I)の化合物が、以下に記載される方法のいずれかによって調製されうる。本発明はまた、上で定義される一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中で記載される新規の中間体の製造方法を提供し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及び「ｎ」は前に定義される通りであり、以下に記載される方法のいずれかによって調製されうる。
【００５２】
スキーム１：
一般式(I)の化合物は、以下の式(II)：
【化４】
2005535621.tif 000005
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」は前に定義される通りでありる] で与えられる新規の中間体を、触媒としてＰｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウムなどを使用して環化し；そしてその後に必要があれば：
ｉ)  式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換し；及び/又は
ｉｉ)  保護基を取り除き；及び/又は
ｉｉｉ)医薬として許容される塩、溶媒和化合物、多型、又はそのプロドラッグを形成することにより調製されうる。
【００５３】
該環化反応は、様々なパラジウム触媒を使用して達成されうる。該反応は、ＣＨ3ＣＯＯＫなどの塩基の存在下で行われうる。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下で、好ましくはジメチルアセトアミドを使用して行われうる。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基く５０℃〜２００℃の範囲であり、そして好ましくは１６０℃であった。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは１０〜２０時間の範囲でありうる。
【００５４】
スキーム-２：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の式(ＩＩＩ)：
【化５】
2005535621.tif 000006
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及び「ｎ」は前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、適切なアルキル化試薬、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘと、連続的なステップで又は１回のステップで反応させることにより調製されうる。ここで、Ｘはハロゲン、ヒドロキシルなどの良好な脱離基である。
【００５５】
該反応は、該反応の条件では不活性である有機溶媒、例えばアセトン、ＴＨＦ、又はＨＤＭＦなどの中で好ましくは行われる。不活性な環境は、不活性ガス、例えばＮ2、Ａｒ、又はＨｅを使用することにより維持されうる。 該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ、又はその混合物などの塩基の存在下において行われうる。反応温度は使用される溶媒に基き２０℃〜２００℃の範囲であり、そして好ましくは３０℃〜１５０℃の範囲の温度である。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる。
【００５６】
スキーム３：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
2005535621.tif 000007
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及び「ｎ」は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、
Ｒ13及びＲ14は、前に定義される通りである] 
で与えられる化合物と反応することにより調製されうる。
【００５７】
上記反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。ホルムアルデヒドは、水溶液の形態、つまり４０％ホルマリン溶液、又はホルムアルデヒドのポリマー性形態、例えばパラホルムアルデヒド若しくはトリオキシメチレンで使用されうる。そうしたポリマー性形態が使用されるとき、そうしたポリマー性の形態が使用されるとき、モル過剰量の鉱酸、例えば塩酸が加えられて、遊離アルデヒドをポリマーから再生する。該反応は好ましくくは、該反応の条件で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又は３-メチルブタノールなど、またはその混合液中で行われ、好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用する。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。該反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、 そして好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度である。反応期間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲である。
【００５８】
スキーム-４：
一般式(Ｉ)の化合物を、側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む式(Ｉ)の別の化合物から、周知の還元方法により、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)化合物へと調製する。
【００５９】
一般式(ＩＩ)の新規の中間体、その立体異性体、及びその塩は、以下：
【化７】
2005535621.tif 000008
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し；或いは、隣接基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４であり、「ｎ」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体、その立体異性体、及びその塩。
【００６０】
本発明はまた、一般式(ＩＩ)により表される新規の中間体を調製する方法を提供する。
【００６１】
経路１：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の式(ＶＩ)：
【化８】
2005535621.tif 000009
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、式(Ｉ)に関して定義される通りである]
で与えられる化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
2005535621.tif 000010
[式中、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり、かつＸはハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ、又はヨードである]
と反応させることにより調製されうる。
【００６２】
該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下において行われ、そして好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用する。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ、又はそれらの混合液などの塩基の存在下において行われうる。 該反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度であった。反応期間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる(参考文献：Bio Org. Med Chem. 2000.10, 2295-2299)。
【００６３】
好ましくは、式(ＶＩ)及び(ＶＩＩ)の化合物に選ばれる置換基は、反応条件により影響されないか、或いは反応性の基が適切な基を使用して保護される。
【００６４】
式(ＶＩ)の化合物は、市販されており、或いは慣用の方法により、又は周知の方法を用いて、市販の式(ＶＩ)の化合物を改変することにより、調製されうる。ＰＣＴ特許出願WO 02/078693号はまた、様々な置換インドール並びにトリプタミンの調製方法を提供しており、そして本明細書中に援用される。
【００６５】
経路-２：一般式(ＩＩ)の化合物は、アミン塩酸塩及びホルムアルデヒドの存在下における、以下の経路により調製されうる：
【化１０】
2005535621.tif 000011
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は式(Ｉ)に関して定義される通りであり；
Ｒは水素又は以下：
【化１１】
2005535621.tif 000012
｛式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はインドなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである｝
で表される基を表す。
【００６６】
上記反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。ホルムアルデヒドは、水溶液形態、つまり４０％ホルマリン溶液、或いはホルムアルデヒドのポリマー形態、例えばパラホルムアルデヒド又はオキシメチレンでありうる。そうしたポリマー形態が使用されるとき、モル過剰量の鉱酸、例えば塩酸が加えられて、ポリマーから遊離のアルデヒドを再生する。該反応は好ましくは、この反応条件で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又は３-メチルブタノールなど、或いはその混合液中で行われる。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、そして好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度でありうる。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる。
【００６７】
経路-３：一般式(ＩＩ)の化合物は、様々な周知の触媒的(例えば、パラジウム/炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元方法を使用することにより、以下の式(ＩＩ)で表される別の化合物を還元することにより調製されうる。
【化１２】
2005535621.tif 000013
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎ(＝２)は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；
Ｒは水素又は以下の基：
【化１３】
2005535621.tif 000014
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである]
を表す。
【００６８】
経路４：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１４】
2005535621.tif 000015
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎは、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下の基：
【化１５】
2005535621.tif 000016
[式中、
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義された通りである]
のいずれかを表す。この第一ステップは、よく知られたストレッカー反応であり、該反応の後にシアノから酸へ変換され、そして最後に酸からアミドへと変換される。
【００６９】
第一ステップは、適切な水性溶媒中の青酸ナトリウムの存在下に、亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することを含む。後半の二つの変換は、文献において詳細に記載されている。
【００７０】
経路５：  一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１６】
2005535621.tif 000017
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１７】
2005535621.tif 000018
[式中、
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである。]
で表される基のいずれかを表す。該第一ステップは、クロロからシアノへのよく知られた変換であり、該変換に続いてシアノから酸へ、そして最後に酸からアミドへと変換される。
【００７１】
経路６ ：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１８】
2005535621.tif 000019
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎは、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下の基：
【化１９】
2005535621.tif 000020
式中、
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである。]などを表す。該第一ステップは、適切な溶媒中の適切な試薬、例えば臭素、ピリジニウム-ブロミドなどを使用するブロム化である。次のステップにおいて、周知の方法に従って、ホウ素はアミンによって置換される。
【００７２】
経路７：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化２０】
2005535621.tif 000021
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒ0は、水素又はアルキル基である。開始物質は、インドール化学においてよく知られた中間体であり、該インドール化学は、酸化の際、側鎖にＣＨ2-Ｃ(＝Ｏ)-型の置換を導く。次に、経路３(つまり、カルボニル結合のヒドロキシルへの還元)、及び経路６(つまり、ブロム化)において記載される反応系列を行ない、異なって置換される側鎖が調製されうる。
【００７３】
新規の一般式(ＩＩＩ)の中間体は、以下：
【化２１】
2005535621.tif 000022
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか； 或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４である。「ｎ」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]
に与えられるように示される。
【００７４】
本発明はまた、一般式(ＩＩＩ)により表される新規の中間体を調製する方法も提供する。
【化２２】
2005535621.tif 000023
置換インドール化合物は、トリフルオロ酢酸の存在下で、１-ジメチルアミノ-２-ニトロエチレンでアルキル化されうる。該物質は、水素化リチウム・アルミニウムで還元されて、置換トリプタミンを与える。全てのステップは、J. Med. Chem., 1993,36, 4069 及び J. Med Chem., 2000,43, 1011-1018において記載される。
【００７５】
式(ＩＩ)の化合物は、アセトニル中のホルムアルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウムを使用し、室温で攪拌する還元的アルキル化を介してメチル化され、式(Ｉ)の化合物を産生する。
【００７６】
一般式(ＩＶ)の新規の中間体は、以下で与えられるように表される。
【化２３】
2005535621.tif 000024
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表す； 或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含むことがあり；かつＲ9とＲ10は、ここで「酸素」に結合する二重結合を表す。
【００７７】
本発明はまた、一般式(ＩＶ)により中間体を調製する方法を提供する。該方法は、以下の式(ＶＩＩＩ)：
【化２４】
2005535621.tif 000025
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、上で定義される通りである。］で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として、例えば、適切な溶媒中のテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(ビス-トリ-ｏ-トリホスフィン)パラジウムなどを使用して環化することを含む。
【００７８】
上記いずれかの合成系列の間、いずれの関心の分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要とされうる及び/又は所望されうる。該保護は、慣用の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991において記載される保護基を使って達成されうる。例えば、ピペラジン基の適切な保護基は、ＢＯＣ、ＣＯＣＣｌ3、ＣＯＣＦ3を含む。該保護基は、標準的な方法に従って取り除かれうる。
【００７９】
保護基は、当該技術分野に周知である方法を使用して、都合の良い後の段階で取り除かれうる。
【００８０】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含みうる。そしてそれゆえ、該化合物は立体異性体として存在する。本発明の化合物の立体異性体は、以下に存在する１以上の方法により調製されうる。
ｉ)  １以上の試薬は、その光学活性形態で使用されうる。
ｉｉ)  光学的に純粋な触媒、又は金属触媒を伴うキラル・リガンドが、還元過程において使用されうる。該金属触媒は、ロジウム、ルーテニウム、インジウムなどでありうる。該キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィン(不斉合成の原理(Principles of Asymmetric synthesis, J. E.Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,311-316)でありうる。
ｉｉｉ)  立体異性体の混合体は、慣用の方法、例えば、キラル酸若しくはキラル・アミン、又はキラル・アミノ・アルコール、キラル・アミノ酸でジアステレオ異性塩を形成する慣用の方法により分離されうる。得られたジアステレオマーの混合体は、分別再結晶、クロマトグラフィーなどの方法により分離されうる。該方法に続いて、誘導体を加水分解することにより、光学活性生成物を単離する更なるステップを行った(Jacques et.al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981)。
ｉｖ)  立体異性体の混合体は、例えば微生物分離、などの慣用の方法により、分離され、キラル酸又はキラル塩基で形成されるジアステレオ異性塩を分離する。
【００８１】
使用されうるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸などでありうる。 使用されうるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又は塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニンなどでありうる。
【００８２】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩は、式(Ｉ)の化合物を、１-６当量の塩基、例えばリチウム、アンモニア、置換アンモニア、水素化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水酸化ナトリウム、カリウム・ｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウムなどで処理することにより調製されうる。溶媒、例えば水、アセトン、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、又はその混合液は使用されうる。リジン、アルギニン、メチルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン、コリン、グアニジン、及びその誘導体などの有機塩基は、使用されうる。どこでも適用可能な酸添加塩は、水、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ＤＭＦ、又は低級アルキルケトン、例えばアセトン、又はそれらの混合液中の酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの酸で処理することにより調製されうる。
【００８３】
異なる多型は、異なる条件、例えば、再結晶化の異なる溶媒又は比率を変えた溶媒混合液、再結晶化の様々な方法、例えば再結晶の間におけるゆっくりとした冷却、急速冷却、又は過急速冷却、段階的な冷却において、一般式(I)の化合物を結晶化することにより調製されうる。異なる多型は、化合物の加熱、化合物の融解、及び漸進的若しくは急速冷却による凝固、吸引下若しくは不活性気中下における過熱又は融解、及び吸引下又は不活性気中で冷却することにより得られうる。様々な多型は、１以上の以下の技術、例えば示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、及び熱電動顕微鏡により同定されうる。
【００８４】
本発明の別の態様は、医薬組成物を含み、該医薬組成物は、少なくとも１の一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物を活性成分として、医薬として使用される担体、補助剤などと組み合わせて含む。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容される担体を使用して、慣用の方式において剤形され得る。こうして、本発明の活性化合物は、経口、頬側口腔、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)又は直腸投与用に剤形され得るし、また吸入若しくはガス注入により投与用に剤形されうる。
【００８６】
活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重篤度などの因子、並びに類似の因子に依存して変わりうる。それゆえ、一般式(Ｉ)の化合物の医薬として有効な量に対する本明細書中での参照は、前述の因子に関係する。
【００８７】
経口投与のため、医薬組成物は、例えば結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース)；賦形剤(例えば、ラクトース、微細結晶セルロース、又はリン酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ポテト・スターチ、又はグリコール酸ナトリウム・スターチ)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容される賦形剤を伴い、慣用の手段により調製されうる錠剤又はカプセルの形態をとりうる。該錠剤は、当該技術分野に周知である方法により被膜されうる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ、懸濁液の形態をとりうる。またそれらは、使用前に水又は別の適切な溶媒で再構成される乾燥製品として存在しうる。そうした液体製剤は、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトール・シロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性溶媒(例えば、アーモンドオイル、オイル・エステル、又はエチルアルコール)；及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルｐ-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)を伴い、慣用の方法により調製されうる。
【００８８】
頬側投与のために、該組成物は、慣用の方式において剤形される錠剤又はロゼンジの形態をとりうる。 
【００８９】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル処理技術又は輸液の使用を含む注射による非経口投与のために、剤形されうる。注射のための製剤は、単位投与量形態でアンプル中に、又は複数回投与容器中に存在し、保存剤を伴う。該組成物は、懸濁液、溶液、油性又は水性溶媒中の乳濁液などの形態をとり、そして懸濁、安定及び/又は分散剤などの剤形剤を含みうる。或いは、活性賦形剤は、適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェン・フリー水で使用前に再溶解される粉末形態でありうる。
【００９０】
本発明の活性化合物は、坐薬又は滞留浣腸などの直腸組成物に剤形されうる。該組成物は、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの慣用の坐薬基材を含む。
【００９１】
鼻腔内投与又は吸入投与のため、本発明の活性化合物は、慣用的に、加圧コンテナ又は噴霧器からの又は吸入器又はガス注入器を使用したカプセルからのエアロゾル・スプレー形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス、並びに投与量ユニットは、計量された量をデリバリーするバルブを提供することにより決定されうる。加圧コンテナ又は噴霧器用の医薬は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含みうる。一方、カプセル用の医薬は、好ましくは粉末の形態であるべきである。吸入器又はガス注入器に使用される(例えばゼラチンから作られる)カプセル及び薬包は、本発明の化合物の粉末と適切な粉末基材、例えばラクトース又はスターチなどとの混合を含んで剤形され得る。
【００９２】
上記病気の治療を目的とした、経口、非経口、鼻腔又は頬側投与用の本発明の活性化合物の平均的なヒトの大人に対する提案される投与量は、投与されうる単位投与量あたり０.１〜２００ｍｇの活性成分であり、例えば１日あたり１〜４回投与されうる。
【００９３】
上記病気(例えば偏頭痛)の治療のためのエアロゾル製剤は、平均的な大人のヒトにおいて、好ましくは、計量投与量又はエアロゾルの一吹きが、２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含むように取り計られる。エアロゾルに関する一日あたりの全体投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であるだろう。投与は一日あたり数回であり、例えば、２、３、４、又は８回であり、例えば各回あたり１、２、又は３回の投与量でありうる。
【００９４】
本発明の化合物の様々なセロトニン受容体に対する親和性は、標準の放射性リガンド結合アッセイを用いて評価され、そしてここに記載される。
【００９５】
様々な５-ＨＴ受容体サブタイプに対する放射性リガンド結合アッセイ
ｉ)    ５ＨＴ1Aに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換え型
放射性リガンド：[3Ｈ]-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ(２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.５ｎＭ]
参照化合物：８-ＯＨ-ＤＰＡＴ
ポジティブ・コントロール：８-ＯＨ-ＤＰＡＴ
【００９６】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡ、及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、室温で１時間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により、反応を停止した。放射能は、フィルター上に捕捉され、試験化合物と５ＨＴ1A結合部位との間の相互作用を確認するために、コントロールの値と比較した。
【００９７】
参考文献：
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT,[3H]-8-OH- DPAT,[125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118 : 13-23 (1985) with modifications. 
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
【００９８】
ｉｉ)５ＨＴ1Bに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ラット線条体膜 
放射性リガンド：[125Ｉ]ヨードシアノピンドロール(２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.1５ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン-[１０μＭ]
参照化合物：セロトニン
ポジティブ・コントロール：セロトニン
インキュベーション条件：
６０μＭ(-)イソプロテレノールを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ1B結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes:Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT, [3H]-8-OH- DPAT, [125I]-Iodo cyano pindolol, [3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications. 
・Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1c, and5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications. 
【００９９】
ｉｉｉ)  ５ＨＴ1Dに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]-５カルボキサミドトリプタミン(２０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.０ｎＭ]
非特異的決定因子：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[１.０μＭ]
参照化合物：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
【０１００】
インキュベーション条件：
４ｍＭ・ＣａＣｌ2、１００ｎＭ・８-ＯＨ-ＤＰＡＴ、１００ｎＭメスレルギン(Mesulergine)、１０μＭパルギリン(Pargyline)、及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、２５℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化５ＨＴ1D結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・Waeber C., Schoeffter,Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites:Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications. 
【０１０１】
ｉｖ)  ５ＨＴ2Aに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]-ケタンセリン(６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.０ｎＭ]
非特異的決定因子：ケタンセリン-[３.０μＭ]
参照化合物：ケタンセリン
ポジティブ・コントロール：ケタンセリン 
【０１０２】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.５)中で、室温で９０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ2A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１０３】
参考文献：
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.[3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301- 314 (1982) with modifications. 
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol. 33 (3/4): 261- 273 (1994)
【０１０４】
５ＨＴ2Cに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ブタ脈絡叢膜
放射性リガンド：[3Ｈ]メスレルギン(５０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[１.０ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン-[１００μＭ]
参照化合物：ミアンセリン
ポジティブ・コントロール：ミアンセリン 
【０１０５】
インキュベーション条件：
４ｍＭ・ＣａＣｌ2と０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、３７℃で６０分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ2C結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・A. Pazos, D. Hoyer, and J.Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications. 
・Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of5HT1 and5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H]-8-OH- DPAT,[1251]-Iodo cyano pindolol, [3H]-Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur.Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications. 
【０１０６】
ｖ)  ５ＨＴ3に対するアッセイ
材料と方法： 
受容体の出所：Ｎ１Ｅ-１１５細胞
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ６５６３０(３０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.３５ｎＭ]
非特異的決定因子：ＭＤＬ-７２２２２-[１.０μＭ]
参照化合物：ＭＤＬ-７２２２２
ポジティブ・コントロール：ＭＤＬ-７２２２２ 
【０１０７】
インキュベーション条件：
１５０ｍＭ・ＮａＣｌを含む２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で、２５℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ3結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１０８】
参考文献：
・Lummis S. C. R.,Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur.Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications. 
・Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes ofN1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988). 
・Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991). 
【０１０９】
ｖｉ)  ５ＨＴ4 に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ギニアブタ線上体膜
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ１１３８０８(３０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.２ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン(５-ＨＴ)-[３０μＭ]
参照化合物：セロトニン(５-ＨＴ)
ポジティブ・コントロール：セロトニン(５-ＨＴ) 
【０１１０】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ4結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１１】
参考文献：
・Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit.J Pharmco. 109: 618-624 (1993)
【０１１２】
vii)  ５ＨＴ5A に対するアッセイ
材料と方法： 
受容体の出所：ＨＥＫ２９３細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]ＬＳＤ(６０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[１.０ｎＭ]
非特異的決定因子：メチオテピン・メシレート[１.０μＭ]
参照化合物：メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：メチオテピン・メシレート 
【０１１３】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4及び０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ5A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１４】
参考文献：
・Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications 
【０１１５】
viii)  ５ＨＴ6に対するアッセイ
材料と方法： 
受容体の出所：ＨＥＫ細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＬＳＤ(６０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.５ｎＭ]
非特異的決定因子：メチオテピン・メシレート[０.１μＭ]
参照化合物：メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：メチオテピン・メシレート
【０１１６】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-５ＨＴ6結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１７】
参考文献：
・ Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327(1993).
【０１１８】
iｘ)  ５-ＨＴ7に対するアッセイ
材料と方法： 
受容体の出所：ＣＨＯ細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＬＳＤ(６０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.５ｎＭ]
非特異的決定因子：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[０.１μＭ]
参照化合物：５-カルボキサミドトリプタミン
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン 
【０１１９】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-５ＨＴ7結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２０】
参考文献： 
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine 7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204. 
【実施例】
【０１２１】
以下の記載は、本明細書中に記載の方法に従った、多様に置換された一般式(Ｉ)の化合物の製造方法を説明する。該製造方法は、例示の方法によってのみ提供され、そしてそれゆえ、本発明の範囲を制限するように解釈するべきではない。
【０１２２】
市販の試薬をさらなる精製せずに使用する。室温は２５〜３０℃を指す。融点は不正確である。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒを使用し、固体状態でとられた。他に記載がない限り、全てのマススペクトルを、ＥＳＩ条件を使用して行った。１Ｈ・ＮＭＲスペクトルを、ブルカー製の機器(Bruker・instrument)上で３００ＭＨｚで記録した。重水素化クロロホルム(９９.８％Ｄ)を溶媒として使用した。ＴＭＳを内部参照基準として使用した。化学シフト値は、100万(σ)-値(million(σ)-values)ごとに分けて表され、記録された。以下の略語が、ＮＭＲシグナルの多重度に使用された。ｓ＝一重線、ｂｓ＝広域一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、qui＝五重線、ｈ＝六重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。ＮＭＲ、マスをバックグランドピークに対して補正した。比旋光度を、ナトリウムＤ(５８９ｎｍ)を使用して室温で計測した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュ・シリカゲルを使用して、かつ窒素圧条件下で行われるカラムクロマトグラフィー(フラッシュ・クロマトグラフィー)を指す。
【０１２３】
記載１： Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(２’-ブロモフェニルスルホニル)トリプタミン(Ｄ１)
ＴＨＦ中の水素化カリウム(９.０ｍｍｏｌ、１.２ｇ(ミネラルオイル中３０％懸濁液)、使用前にＴＨＦで洗浄される)を攪拌し、そして０〜５℃で冷却した。該冷却溶液に対して、ＴＨＦ中のＮ,Ｎ-ジメチルトリプタミン(６.０ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり１５分かけて加え、温度を１０℃未満に維持した。添加の完了後に混合液を２５℃〜３０℃に温め、そして３０〜４５分間維持した。反応混合液を次に０〜５℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の２-ブロモベンゼンスルホニル・クロリド溶液(６.０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ７ｍｌ中に１.７ｇ)を次に上記のよく攪拌された混合液に添加し、反応温度を１０℃以下に維持した(発熱反応)。反応混合液を２０〜２５℃で２〜４時間維持した。反応の完了後(ＴＬＣ)、ＴＨＦの過剰量を蒸留して取り除き、そして濃縮液を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合された酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５０℃以下で減圧下で蒸発させた。
【０１２４】
酢酸エチル中の３０％メタノールを移動層として使用して、粗製残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(２'-ブロモフェニルスルホニル)トリプタミンを得た。該物質をＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。
【０１２５】
記載２-５５(Ｄ２-Ｄ５５)：
記載１において記述された方法に従って、様々なインドール中間体を、２-ブロモベンゼンスルホニル・クロリドを使用するアリール・スルホニル化に供した。該化合物を、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。以下のリストはそうした化合物のリストを含む。
【０１２６】
【表１】
2005535621.tif 000026
【０１２７】
記載４５：２-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]-１Ｈ-インドール-３-イル-Ｓ,Ｓ-ジオキシド)エチルアミン(Ｄ４５)
２-[１-(２-ブロモベンゼンスルホニル)-１Ｈ-インドール-３-イル]エチルアミン(０.２８６ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル・アセトアミド(４０ｍｌ)、酢酸カリウム(０.３４３ｍｍｏｌ、０.３３７ｇ)、及びジクロロ・ビス(トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウム(０.０１４３ｍｍｏｌ、０.０１１２ｇ)と共に１００ｍｌの３つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を、窒素気下で維持し、そして１４０〜１６０℃まで、攪拌しながら２〜５時間熱した。反応の終了後(ＴＬＣ)、反応生成物をハイフロー(hyflow)を通してろ過し、酢酸エチルで洗い、合わせられたろ液を、冷水で希釈した。水層を酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出した。合わせられた酢酸エチル層を、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で、５０℃以下で蒸発させた。
得られた残渣を、酢酸エチル中の２０％メタノールを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して、表題の化合物を得た。該化合物をＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。
マス(ｍ/ｚ)：２９９(Ｍ+Ｈ)+
【０１２８】
実施例１：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
１-(２'-ブロモフェニルスルホニル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルトリプタミン(０.２８６ｍｍｏｌ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル・アセトアミド(４０ｍｌ)、酢酸カリウム(０.２８６ｍｍｏｌ、０.２８１ｇ)、及びジクロロ・ビス(トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウム(０.０１４３ｍｍｏｌ、０.０１２６ｇ)と共に１００ｍｌの３つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を、窒素気下で維持し、そして１６０℃まで、攪拌しながら１６時間熱した。反応の終了後(ＴＬＣ)、過剰量のジメチル・アセトアミドを減圧下で蒸留して除いた。
得られた残渣を、酢酸エチル中の２０％メタノールを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精製して、表題の化合物を得た。該化合物をＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。一般式(Ｉ)の最終所望化合物は、さらに酸添加塩の調製によりさらに精製されうる。
【化２５】
2005535621.tif 000027
【０１２９】
実施例２：４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２６】
2005535621.tif 000028
【０１３０】
実施例３：４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２７】
2005535621.tif 000029
【０１３１】
実施例４：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２８】
2005535621.tif 000030
【０１３２】
実施例５：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２９】
2005535621.tif 000031
【０１３３】
実施例６：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド塩酸塩
実施例５の化合物(１９．８ｍｇ)を、３ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、イソプロピルアルコール-塩酸(１ｍｌ)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：＞２５０(ｄｅｃ).
【０１３４】
実施例７：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・マレイン酸塩
実施例５の化合物(１９.４ｍｇ)を、３ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、マレイン酸(７.３ｍｇ、３ｍｌエーテル＋０.５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：１９２〜１９４(ｄｅｃ)。
【０１３５】
実施例８：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシドＤ,Ｌ-リンゴ酸塩
実施例５の化合物(１９.８ｍｇ)を、３ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、Ｄ,Ｌ-リンゴ酸(８.４ｍｇ、３ｍｌエーテル＋０.５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：２０２〜２０４(ｄｅｃ)。
【０１３６】
実施例９：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・シュウ酸塩
実施例５の化合物(１９.７ｍｇ)を、３ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、シュウ酸(８.１ｍｇ、３ｍｌエーテル＋０.５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：２２６〜２２８(ｄｅｃ)。
【０１３７】
実施例１０：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・クエン酸塩
実施例５の化合物(２０.２ｍｇ)を、３ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、クエン酸(１２.０ｍｇ、３ｍｌエーテル＋０.５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：１８４〜１８６(ｄｅｃ)。
【０１３８】
実施例１１：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３０】
2005535621.tif 000032
【０１３９】
実施例１２：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３１】
2005535621.tif 000033
【０１４０】
実施例１３：４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３２】
2005535621.tif 000034
【０１４１】
実施例１４：４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３３】
2005535621.tif 000035
【０１４２】
実施例１５：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３４】
2005535621.tif 000036
【０１４３】
実施例１６：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３５】
2005535621.tif 000037
【０１４４】
実施例１７：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３６】
2005535621.tif 000038
【０１４５】
実施例１８：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-エチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(ｍ/ｚ)：３１９(Ｍ＋Ｈ)+
【０１４６】
実施例１９：２-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３７】
2005535621.tif 000039
【０１４７】
実施例２０：２,４-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３８】
2005535621.tif 000040
【０１４８】
実施例２１：５-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３９】
2005535621.tif 000041
【０１４９】
実施例２２：２,４,５-トリクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４０】
2005535621.tif 000042
【０１５０】
実施例２３：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４１】
2005535621.tif 000043
【０１５１】
実施例２４：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４２】
2005535621.tif 000044
【０１５２】
実施例２５：２,４-ジフルオロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４３】
2005535621.tif 000045
【０１５３】
実施例２６：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４４】
2005535621.tif 000046
【０１５４】
実施例２７：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４５】
2005535621.tif 000047
【０１５５】
実施例２８：６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-Ｓ-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４６】
2005535621.tif 000048
【０１５６】
実施例２９：６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４７】
2005535621.tif 000049
【０１５７】
実施例３０：４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：３４３０,２９２４,２８５４,１３２２；マス(ｍ/ｚ)：４３５(Ｍ+Ｈ)+,４３７(Ｍ+Ｈ)+
【０１５８】
実施例３１：６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：３４０５,２９２７,１５８７,１４４７,１３６５,１１７４；マス(ｍ/ｚ)：３８７(Ｍ+Ｈ)+
【０１５９】
実施例３２：６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃)：１１６〜１１９；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：３３０７,３０５９,２８２８,１６０１,１３２５,１１７７；マス(ｍ/ｚ)：３７１(Ｍ+Ｈ)+
【０１６０】
実施例３３：４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃)：１２８〜１３３；マス(ｍ/ｚ)４６５(Ｍ+Ｈ)+,４６７(Ｍ+Ｈ)+
【０１６１】
実施例３４：６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４８】
2005535621.tif 000050
【０１６２】
実施例３５：６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化４９】
2005535621.tif 000051
【０１６３】
実施例３６：６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５０】
2005535621.tif 000052
【０１６４】
実施例３７：６-(２-ピペリジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５１】
2005535621.tif 000053
【０１６５】
実施例３８：４-ブロモ-６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５２】
2005535621.tif 000054
【０１６６】
実施例３９：４-ブロモ-６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５３】
2005535621.tif 000055
【０１６７】
実施例４０：４-ブロモ-６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５４】
2005535621.tif 000056
【０１６８】
実施例４１：６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：３１７５,２９３９,１５９８,１３４３,１１７７；
マス(ｍ／ｚ)：３９７(Ｍ＋Ｈ)+．
実施例４２：６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃)：１７７-１８０；マス(ｍ／ｚ)：４２７(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１６９】
実施例４３：４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９３２,１５９３,１３３８,１１８１,８００,７２８；マス(ｍ／ｚ)：４７５(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７０】
実施例４４：４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃)：１９２-１９６；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９２７,１５９４,１３２６,１１７２,７９８；マス(ｍ／ｚ)：５０７(Ｍ＋Ｈ)+,５０９(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７１】
実施例４５：６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃)：１２８-１３０；ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：３３２１,２９６２,１５９８,１３３６,１１８０；マス(ｍ／ｚ)：３８３(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７２】
実施例４６：６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：３３０６,２９６５,１６０２,１３７４,１１７７；
マス(ｍ／ｚ)：４１３(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７３】
実施例４７：６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
マス(ｍ／ｚ)：３６９(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７４】
実施例４８：６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(ｍ／ｚ)：３４３(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７５】
実施例４９：４-ブロモ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
融点範囲(℃)：１４８-１５２；(ｍ／ｚ)：４２１(Ｍ＋Ｈ)+,４２３(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７６】
実施例５０：６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５５】
2005535621.tif 000057
【０１７７】
実施例５１：６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド．
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(ｍ／ｚ)：３４１(Ｍ＋Ｈ)+．
【０１７８】
実施例５２：６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-クロロ-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド．
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化５６】
2005535621.tif 000058
【０１７９】
実施例５３：８-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]ベンゾ(ｇ)インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
マス(ｍ／ｚ)：３７７(Ｍ＋Ｈ)+；
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月14日(2005.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化１】
2005535621.tif 000082
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いはＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表す。]で表される化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項２】
以下：
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド塩酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・マレイン酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシドＤ,Ｌ-リンゴ酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・シュウ酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド・クエン酸塩；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓジオキシド；
４-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-エチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,３-ジクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
５-クロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４,５-トリクロロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-フルオロ-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
２,４-ジフルオロ-６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,８-ジメトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-ピペリジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-[２-モルフォリン-４-イルエチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-ピロリジン-１-イルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-[２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル]ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピペリジン-１-イル)-ｌ-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ)-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-ブロモ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシ-１-イル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２,４-ジフルオロ-８-メトキシベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-２-メチルエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
４-クロロ-６-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-８-メチルベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
８-(２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)ベンゾ[ｄ]イソチアゾロ[３,２-ａ]ベンゾ(ｇ)インドール-Ｓ,Ｓ-ジオキシド；
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、又は溶媒和化合物と共に、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、坐薬、シロップ、溶液、懸濁液、又は注射液の形態であり、一回投与又は複数回投与ユニットとして投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物を含む医薬。
【請求項６】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物を含む、５-ＨＴ活性を調節する医薬。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物を含む、５-ＨＴ受容体に対する選択的作用が必要とされる臨床状態の治療及び／又は予防用医薬。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷に付随する疾患などの臨床状態の治療及び/又は予防用医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、軽度の認知障害及び他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病の治療用医薬。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物を含む、特定のＧＩ(胃腸管系)疾患、例えば、ＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法誘導性嘔吐の治療用医薬。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を含む、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率の低減用医薬。
【請求項１２】
請求項１に記載の放射性標識化合物を含む、５-ＨＴ受容体機能の調節についての診断剤。
【請求項１３】
５-ＨＴ再取り込み阻害剤、及び／又はその医薬として許容される塩と組み合わせて、請求項１に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１４】
医薬の製造のための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物。
【請求項１５】
以下の一般式(Ｉ)：
【化２】
2005535621.tif 000083
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表す]で表される化合物の製造方法であって、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して以下の式(ＩＩ)：
【化３】
2005535621.tif 000084
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」、ここで全ての記号は上で定義される通りである]で表される化合物を環化することを含む、前記方法。
【請求項１６】
以下の一般式(Ｉ)：
【化４】
2005535621.tif 000085
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表す]で表される化合物の製造方法であって、連続的ステップ又は１のステップにおいて、以下の式(ＩＩＩ)：
【化５】
2005535621.tif 000086
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及び「ｎ」は上で定義される通りである。]
で表される化合物(ＩＩＩ)を、適切なアルキル化薬剤、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘ(ここで、Ｘはハロゲン及び水酸基などの良好な脱離基である)と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
以下の一般式(Ｉ)：
【化６】
2005535621.tif 000087
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を表す]で表される化合物の製造方法であって、以下の式(ＩＶ)：
【化７】
2005535621.tif 000088
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである]で表される化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、Ｒ13及びＲ14は上で定義される通りである。]で表される化合物と反応することを含む、前記方法。
【請求項１８】
側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む化合物を、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)化合物に化学的に又は触媒的に還元することを含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項１９】
以下の任意のステップ：
ｉ)  全ての保護基を取り除き；
ｉｉ)  周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーへと分離し；そして
ｉｉｉ)  式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩を調製し：及び／又は
ｉｖ)  医薬として許容されるそのプロドラッグを調製するステップ
の１以上を行うことを含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
以下の一般式(ＩＩＩ)：
【化８】
2005535621.tif 000089
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはここでＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに１以上の二重結合及び／又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、そしてまた、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組み合わせを含み、
「ｎ」が１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎが１〜４であり、かつ「ｎ」が表す炭素鎖が直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体。
【請求項２１】
式(II)の適切な化合物を環化することを含む、請求項２０に記載の一般式(III)の新規の中間体の製造方法。
【請求項２２】
以下の一般式(ＩＶ)：
【化９】
2005535621.tif 000090
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはここで、Ｒ9とＲ10は「酸素」に結合する二重結合として表される。]
で表される新規の中間体。
【請求項２３】
以下の式(ＶＩＩＩ)：
【化１０】
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[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、上で定義される通りである]で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して環化することを含む、請求項２２に記載の一般式(IV)の新規の中間体の製造方法。
【国際調査報告】
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