(57)【要約】本発明は、その上に実質的に不浸透性のポリマー性カバリングを有し、このデバイスおよびカバリングの上に生体活性コーティングを有する、複合膨張可能デバイス、ならびに血管中の閉塞または部分閉塞を処置するために使用され得る複合膨張可能デバイス、特に伏在静脈移植片を使用する方法を提供する。１つの実施形態において、ポリマー性カバリングは、不浸透性である。別の実施形態において、ポリマー性カバリングは、多孔性である。
2005517490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液を運ぶ脈管に送達するための複合膨張可能デバイスであって、第１および第２の端部を有する膨張可能支持フレーム、該支持フレーム上を延び、内側表面および外側表面を有するポリマースリーブ、ならびに該ポリマースリーブの内側表面および外側表面のうちの少なくとも１つに配置されそして取り付けられた、該ポリマースリーブにおける内皮細胞増殖を促進するためのコーティング、を備える、デバイス。
【請求項２】
前記ポリマースリーブが、多孔性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記ポリマースリーブが、不浸透性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記内側表面および外側表面の両方が、前記コーティングで被覆されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記第１および第２の端部が露出され、前記スリーブを含まない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記膨張可能支持フレームおよびポリマースリーブが、円筒形である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記膨張可能支持フレームおよびポリマースリーブが、テーパー状である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記膨張可能支持フレームが、該フレームの膨張の間にその長さを維持するように構築されている、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
請求項１に記載のデバイスであって、前記コーティングが、前記内側表面または外側表面を、高周波エネルギーを使用するガス状プラズマクリーニングプロセスを用いて処理し、該内側表面または外側表面をアブレーションし、該内側表面または外側表面を官能化し、そして官能基を有するプラズマ沈着層を生成し、そして該プラズマ沈着層を、湿式化学処理において多官能性リンカー／スペーサーに供し、該リンカー／スペーサーと該プラズマ沈着層の官能基との間に共有結合を形成し、細胞接着ペプチドを基板の該内側表面または外側表面に共有結合することによって、調製される、デバイス。
【請求項１０】
前記コーティングが、細胞接着ペプチドである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記細胞接着ペプチドが、配列番号１として表されるアミノ酸配列を有する、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
請求項１に記載のデバイスであって、前記膨張可能支持フレームが、
複数の軸方向に整列されたベルト
第１および第２の端部；および
連結手段、
を含み、該ベルトの各々が、第１端部および第２端部を有する複数の円周上で間隔の空いた支材、および折り畳み可能リンクを含み、該リンクは、該支材の第１端部および第２端部に固定され、該連結手段は、該ベルトと該第１端部および第２端部とを軸に沿って延びるように連続的に連結し、そして該デバイスの長さを維持しつつ、該ベルトと該端部との間の軸方向の屈曲を可能にする、デバイス。
【請求項１３】
前記連結手段が、少なくとも１つの支材および複数のＳ字型リンクを含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記連結手段が、単一の支材、ならびに第１および第２のＳ字型リンクを含み、これら全てが１２０°離れている、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
隣接するベルト間の前記連結手段が、互いに対して角度をつけてオフセットされている、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記端部が、正弦曲線状である、請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記端部によって保持される放射線透過性マーカーをさらに含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１８】
請求項１に記載のデバイスであって、前記スリーブが、折り畳み部を備え、該デバイスが、該デバイスの展開の間に前記フレームから前記スリーブが外れるのを防ぐために、ラベルを該スリーブに取り付けるための手段をさらに備える、デバイス。
【請求項１９】
ある長さおよびある内径を有する膨張可能デバイスのための送達装置であって、
シャフト；
該シャフトに取り付けられたバルーン；および
放射線透過性マーカー、
を含み、
該シャフトは、該バルーンを膨らませそして縮ませるための管腔をその中に有し、該バルーンは、近位部分、遠位部分および中間部分を有して形成され、該中間部分は、該膨張可能デバイスを収容するための長さを有し、該放射線透過性マーカーは、該バルーンの近位部分および遠位部分内に保持され、かつ該マーカーが該バルーンの中間部位に取り付けられた場合に、該膨張可能デバイスを該中間部分に取り付けるために、該膨張可能デバイスの内径より大きな直径を有し、該膨張装置の展開の間に該膨張可能デバイスが外れるのを防ぐようにサイズ決めされ、該バルーンの近位端および遠位端は、これらが該中間部分に配置された場合、該秒長可能デバイスのサイズより大きいサイズを有し、該装置を用いる該膨張デバイスの展開の間、該膨張可能デバイスの不慮の外れを防止するようにサイズ決めされている、
送達装置。
【請求項２０】
複数の複合膨張可能デバイスを展開する方法であって、該複合膨張可能デバイスは、対向する近位端部および遠位端部を有する膨張可能フレーム、ならびに該フレーム上を延びるポリマースリーブを含み、該方法は、遠位端部上に膨張可能バルーンを有するバルーン送達カテーテルを使用し、
該方法は、
第１の複合膨張可能デバイスを該バルーンに取り付ける工程、該バルーン送達カテーテルを使用して、該デバイスを脈管中の所望の部位に送達する工程、該脈管中で、該バルーンを膨らませて、該デバイスを膨張させる工程、該バルーンを縮め、該バルーンを該脈管から取り出す工程、バルーン送達カテーテルを使用して、第２の複合膨張可能デバイスを該部位まで送達し、すでに適所に配置された該第１の複合デバイスの該近位端部において、さらなる複合膨張可能デバイスの遠位端部を、該端部を互いに噛みあわせることによってドッキングする工程、該バルーンを膨張させて、該第２の複合膨張可能デバイスを膨張させ、すでに適所に配置された該複合膨張可能デバイスの近位端部内で、該遠位端部を膨張させて、ドッキングを完了する工程、該バルーンを縮める工程、および該バルーン送達カテーテルを該脈管から取り出す工程、を包含する、方法。
【請求項２１】
前記第１のデバイスが、テーパー状デバイスである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
血液を保有する脈管中に送達するためのデバイスであって、内側表面および外側表面を有するポリマースリーブ、ならびに該ポリマースリーブ上での内皮細胞増殖を促進するために、該ポリマースリーブの該内側表面および外側表面の少なくとも１つに配置されそしてこれに取り付けられたコーティング、を含む、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、デバイス上にポリマー性カバリングを有し、そしてデバイスおよびこのポリマー性カバリング上に生体活性コーティングを有する複合膨張可能デバイス、送達装置、ならびに方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
伏在静脈移植片は、これまで、心臓中の閉塞した動脈血管をバイパスするために使用されてきた。これらは動脈組織ではなく静脈組織であるので、これらは、異なる特徴を有し、一般的に、動脈血管として長期に良好に機能しない。伏在バイパス静脈は、より筋肉性が低く、一般的に、極めてもろく、そしてコンプライアントである。これらの伏在静脈移植片が、年齢と共に疾患にかかる場合、コンシステンシー（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）がチーズまたはバターのようであり、非常に展性のある狭窄閉塞性沈着物が、形成され、これは、ステント移植物が後に続く場合でさえ、介入性カテーテル手順を用いて効果的に処置され得ない。狭窄を形成するプラーク材料は、ステントを通って滲み出る傾向があり、ステントおよび伏在静脈移植片によって流路を再閉塞する。他の脈管性閉塞物（例えば、大腿血管および膝窩血管および頸動脈ならびにネイティブな冠状動脈における）はまた、閉塞を罹患する。これらの多くの場合において、プラークは、ステントが血管中に展開される場合、ステントを通って増殖する。従って、このような状況において、永久の治療的軽減を提供するための、新規かつ改善されたデバイスおよび方法に対する大きな必要性が、存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
一般的に、その上に実質的に不浸透性のポリマー性カバリングを有し、このデバイスおよびカバリングの上に生体活性コーティングを有する、複合膨張可能デバイス、ならびに血管中の閉塞または部分閉塞を処置するために使用され得る複合膨張可能デバイス、特に伏在静脈移植片を使用する方法を提供することは、本発明の課題である。１つの実施形態において、ポリマー性カバリングは、不浸透性である。別の実施形態において、ポリマー性カバリングは、多孔性である。
【０００４】
本発明の別の課題は、伏在静脈移植片中のステント中のプラークの存在に対する永久的な治療的解答を提供する、上記特徴のデバイスを提供することである。
【０００５】
本発明の別の課題は、処置される血管の部分の内皮細胞を敷き詰めなおすために使用され得る上記特徴のデバイスを提供することである。１つの実施形態において、コーティングは、細胞吸着ペプチドである。関連する実施形態において、コーティングは、配列番号１として示されたアミノ酸配列を有する。
【０００６】
本発明の別の課題は、血管の物理的特性に実質的に一致するかまたは模倣する物理的特性を有する、上記特徴のデバイスを提供することである。
【０００７】
本発明の別の課題は、一様に分布された構造支持体が、ポリマー性カバリングを備える、上記特徴のデバイスを提供することである。
【０００８】
本発明の別の課題は、非常に可撓性であり、血管の蛇行に適合するように軸方向に曲がり得る、上記特徴のデバイスを提供することである。
【０００９】
本発明の別の課題は、血管中で別の類似のデバイスと直列に配置され、血管において長い狭窄を処置し得る、上記特徴のデバイスを提供することである。
【００１０】
本発明の別の課題は、内部表面および外部表面を有するポリマー性スリーブを含む血液を保有する血管中に送達するためのデバイスを提供することであり、ポリマー性スリーブ上の内皮細胞増殖を増大するためのポリマー性スリーブの内部表面および外部表面の少なくとも１つに配置され、そして接着されるコーティングを提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる課題および特徴は、好ましい実施形態が、添付の図面と共に詳細に示される、以下の説明から明らかになる。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
一般的に、本発明を組込む複合膨張可能デバイスは、血液を保持する血管への送達のためであり、第１および第２の端部を有する膨張可能支持体を備える。不浸透性または多孔性ポリマー性スリーブは、支持体フレーム上に延長し、支持体フレームの第１および第２の端部を曝露されたままにし得る。生体活性コーティングは、ポリマー性スリーブの内部表面および外部表面の１つまたは両方に提供され、内皮細胞増殖を増大するためのフレームは、ポリマー性スリーブおよびフレームの血液接触表面上に提供される。
【００１３】
さらに具体的には、示されるように複合膨張可能デバイス１１は、送達装置１２にマウントされ、この装置は、シャフトまたはカテーテル１４の遠位先端にマウントされる膨張可能バルーン１３からなり、近位先端にマウントされるＹフィッティング１６を有する。シャフトまたはカテーテル１４は、中央管腔１７に提供され、これは、フィッティング１６に提供されるポート１９を通って従来のガイドワイヤ１８を受容するように適合される。カテーテルシャフト１４は、同心管腔２１を備え、これは、フィッティング１６のポート２２と連絡する。管腔２１は、バルーン１３を通って延長し、開口部（示さず）は、バルーンを膨張および収縮させるために、バルーン内のシャフト１４中に設けられる。
【００１４】
複合膨張可能デバイス１１は、膨張可能フレーム２６からなり、これは、フレームを覆うポリマー性スリーブ２７を有する。スリーブは、図４に示されるように、フレームが、拡大されない状態にある場合、その中に折りたたみ２８を有する。
【００１５】
膨張可能バルーン１３は、実質的に連続な直径を有し、遠位部分３１および近位部分３２ならびにバルーンの作業部分として働く中間部分３３を備え、複合デバイス１１の長さを受容する長さを有する。バルーン１３は、図１、３および４に示されるように収縮される場合、折りたたみ３４を提供される。放射線不透過性マーカーバンド３６および３７は、バルーン１３を通って延びるシャフト１４の部分に提供され、中間部分３３に近接することが示されるように、遠位部分３１および近位部分３２にマウントされる。これらのマーカーバンド３６および３７は、バルーン１３の遠位部分３１および近位部分３２内に存在するが、中間部分３３の直径を有し、複合膨張可能デバイス１１は、中間部分３３にマウントされ、停止部またはアバットメントとして働き、位置決めおよび展開の間に、バルーン１３からこの複合膨張可能デバイス１１が不注意に滑り落ちることを防止する。
【００１６】
複合膨張可能デバイス１１の一部を形成するフレーム２６は、第１の端部４２および第２の端部４３を有する複数の円周方向に空間を空けて延長する支材４１からなる。折りたたみ可能なリンク４６は、第１の端部４２および第２の端部４３に固定され、フレーム２６の円周方向に延長し、細長い支材と共に提供され、環状ベルト４７を形成する。図４に示されるように、複数の連続的に結合されたベルト４７は、互いに軸方向に整列するように提供される。
【００１７】
シヌソイド形状端部４８および４９は、複数の連続的に結合されたベルト４７の向かい合った端部に提供される。相互連絡手段５０は、複数のベルト４７ならびに末端部分４８および４９を相互連絡するために提供され、その結果、ベルト４７ならびに末端部分４８および４９は、軸に沿って延長し、その一方で、ベルト４７と末端部分４８および４９との間で軸が曲がるのを可能にし、その一方で、デバイス１１の一定長を維持する。この手段５０は、少なくとも１つの支材５１からなり、これは、細長の支材４１および複数のＳ型リンク５２の長さに比べて長さが比較的短い。従って、図３および４に示されるように、各末端部分とベルトとの間、および近接するベルトの間に、単一の支材５１および２つのＳ型リンク５２が提供され、これらの全ては、近接ベルトの間の相互連絡手段から１２０°空間を空け、そして／または末端部分は、６０°オフセットされる。従って、図４に示される構築を用いて、５セットの相互連絡手段５０を有する、４つのベルト４７ならびに２つの末端部分４８および４９を提供する。
【００１８】
フレーム２６の長さが、フレーム２６中に提供されるベルト４７の数を変化することによって、容易に増加され得るか、または減少され得ることがわかり得る。
【００１９】
フレーム２６は、金属またはプラスチックのような適切な材料から形成され得る。適切な金属は、ステンレス鋼、チタン、およびこれらの合金ならびに他の生体適合性金属である。プラスチックは、ポリマーであり得る。複合膨張可能デバイス中で使用されるフレームは、代表的に、伏在静脈移植片中で使用されるので、これは、ネイティブな動脈血管中に配置されるステントについて通常必要とされる放射性強度を有する必要はない。フレーム２６は、伏在静脈移植片の機械的特性に非常に近づくように、伏在静脈移植片中での使用のためのポリマー性スリーブ２７を支持するように特に設計される。同じ原理は、動脈血管および他の血管に対する複合デバイスに対して使用され得る。
【００２０】
従って、フレーム２６は、その長さの至るところで必要な強度およびコンシステンシーを提供し、その一方で、その長さの至るところで良好な可撓性を付与し、伏在静脈移植片の動きに適合する。
【００２１】
図３に示すように、ポリマー性スリーブは、フレーム２６の全長に実質的にわたるが、末端部分４８および４９を、本明細書以後に記載される目的のために実質的に曝露されたままにする。スリーブ２７は、代表的に、適切なポリマーから形成される。特に十分であることが見出された１つのポリマーは、ＰＴＦＥであり、これは、０．００２インチ〜０．０１０インチ（好ましくは、０．００３インチ〜０．００８インチ）の範囲の壁厚を有するチューブとして、そして実施例２に関して４．５ｍｍまでの適切な元の半径を有するチューブとして供給される。膨張されたＰＴＦＥ材料は、約１０〜９０μｍのポアサイズ（すなわち、節間距離）を有するべきである。好ましくは、ポアサイズ（すなわち、節間距離）は、約４０〜７０μｍの間である。さらに、このデバイスの特定の適用において、その元のサイズを２〜６倍に膨張可能な材料は、なお弾性特性を保持し、膨張の前および後に、フレーム２６の上に堅く保持され、そしてフレームと密接に係合することが、望ましくあり得る。スリーブ２７を、バルーンの作動部分（すなわち、中間部分３３）上に配置した後、スリーブ２７は、本明細書以後記載されるように、展開の間にフレーム２６に堅く固定され得る。これを達成するために、スリーブ２７は、折りたたみまたはウィング２８にくるまれ得、線６１（図４を参照のこと）に沿った適所に保持されるか、または空間を空けた熱シール（示さず）によって貼り付けられ、この熱シールは、フレーム２６の膨張の際に容易に破裂される。ポリマー性スリーブ２７の折りたたみまたはウィングに対する熱シールの使用によるこのような貼り付けが、必要とされる任意の有意なさらなるバルーン圧なしに、スリーブ２７を開放するように膨張される場合、バルーン１３のこの貼り付けを容易にすることが見出されてきた。
【００２２】
図３に示されるような構築を用いて、バルーン１３の中間部分３３にクリンプされるフレーム２６およびこのバルーン上をくるみ、適所に縫い合わせられるスリーブ２７は、近位部分３１および遠位部分３２の直径以下または望ましくはそれ未満である、直径またはサイズを有する全体プロフィールを有する。マーカーバンド３６および３７が、バルーン１３の中間部分３３より大きな直径を有するので、これらは、フレーム２６およびスリーブ２７からなる複合膨張可能デバイスが、手順の間、バルーン１３から不都合に滑り落ち得ないことが保証される。
【００２３】
本発明を組込む複合膨張可能デバイスの別の実施例は、図５に示されるデバイス７１中に存在する。これは、天然の血管形状により厳密に近づいた円柱状ではなく、先細りする。このデバイス７１において、フレーム２６と実質的に同じ様式で構築されるが、１つの膨張可能末端部分７６が他の末端部分７７より小さな直径を有する、示された先細りした構築を提供するための連続的により長い長さの折りたたみ可能なリンク４６を提供することによって、ベルト７３は、デバイス７１の軸に沿う１つの円周方向に連続的に増加する、フレーム７２が、提供される。ベルト７３ならびに末端部分７６および７７を連結する手段は、本明細書中以後記載される相互連絡手段５０と同じである。
【００２４】
先細りしたポリマー性スリーブ８１は、フレーム７２の外部に提供され、その一方で、末端部分７６および７７を、実質的に曝露したままにする。先細りしたバルーン８６は、フレーム７２内に配置され、複合膨張可能デバイス７１を膨張するために使用される。先細りしたバルーン８６は、バルーンシャフトまたはカテーテル８７の遠位先端にマウントされ、そしてバルーンシャフト１４と同じ様式で構築され、そして送達装置８９を提供する。
【００２５】
スリーブ２７および８１上に細胞に優しい（ｃｅｌｌ−ｆｒｉｅｎｄｌｙ）表面を提供するために、外側表面および内側表面の少なくとも１つの表面ならびに好ましくは内側表面および外側表面の両方は、以下の様式において処理される。
【００２６】
一般的に、組織および／または血液に曝露された少なくとも１つの表面を有する医療デバイスを処理する方法は、適切な化学薬品の低温プラズマに１つの表面を供し、デバイスの表面に共有結合された、アミン基、カルボキシル基、またはヒドロキシル基のような官能基を有するプラズマ沈着層を提供する工程を包含する。次いで、プラズマ沈着層は、多機能性リンカー／スペーサーでの化学処理に供され、次いで、この多機能性リンカー／スペーサーは、プラズマ沈着層と共有結合される。次いで、生体活性コーティングは、スペーサー／リンカーに共有結合される。
【００２７】
より具体的には、本明細書中以後に記載されるような方法は、当業者に公知である米国特許第５，６４３，５８０号に記載されるような型のプラズマチャンバー（示さず）を使用し、従って、これは、詳細には記載されない。代表的には、本発明の方法において使用されるプラズマは、グロー放電によって生成される低温または冷プラズマを使用する。低温プラズマは、０．０５〜５Ｔｏｒｒのオーダーでの圧力を有する低圧気体で再充填された真空チャンバー中に生成され、気体は、通常、無線周波数範囲の電気エネルギーによって励起される。グロー放電は、代表的に、チャンバー容量に依存して、低電力について２〜３００ワットの範囲で、そして高電力について５０〜１０００ワットの範囲で生成される。
【００２８】
本方法についての工程は、第１の表面１１２および第２の表面１１３を有する図１０に示される基板１１１の処理について図９に示される。基板１１１は、医療移植物および医療デバイスの部分であり、これらは、処理されるべき少なくとも１つの表面（例えば、少なくとも１つの表面１１２および１１３）を有し、この表面上に所望の生物学的活性を達成する。基板１１１は、フッ素化された熱可塑性エラストマーまたはより具体的には例としてＰＴＦＥのような適切な材料から形成される。医療移植物または医療デバイスが、小さな半径の血管移植物の形態である後者の材料が、特に所望される。基板はまた、任意のポリマーおよびポリマー複合体、金属、ならびに金属−ポリマー複合体から形成され得る。
【００２９】
基板１１１の表面１１２が、図９に示される方法に従って処理されることが、仮定されるとする。表面１１２は、比較的短い期間において、工程１１６によって示されるような酸素プラズマまたは空気プラズマ中でクリーンされる。プラズマクリーニングプロセスは、無線周波数電力が、例えば、５０〜１０００ワットの場合、より高い圧力（高い流速で０．１〜１．０Ｔｏｒｒ）下で、例えば、１分当たり少なくとも５０ｃｃの場合、気体がプラズマチャンバーを通って通過する、剥離プロセスである。このようなクリーニングプロセスは、５分までの期間の間、酸素単独、水素単独、アルゴンまたは窒素と酸素の混合物を使用し得る。従って、酸素、空気、または不活性気体のプラズマは、プラズマクリーニングのために使用され得る。
【００３０】
その後、工程１１６に示されるようにクリーンされた後、表面１１２は、純粋気体プラズマまたは気体混合物プラズマに表面１１２を供し、表面１１２上への官能基の沈着を補助し、表面１１２に共有結合される沈着層１１８を提供することによって、工程１１７に示されるように、官能化される。プラズマ沈着工程１１７の代わりに使用され得る他の方法は、有機アミンまたはヒドラジンの存在下で、紫外光またはレーザー光で照射することによる改変を包含する。表面の活性化を達成するために使用されるプラズマ沈着工程１１７は、以下の無機化合物および有機化合物を含み得る前駆体気体を使用する：ＮＨ３（アンモニア）、Ｎ２Ｈ４（ヒドラジン）、脂肪族アミン、脂肪族アルコール、脂肪族カルボン酸、アリルアミン、水蒸気、アリルアルコール、ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、酢酸ビニル、飽和炭化水素または不飽和炭化水素およびこれらの誘導体。前駆体は、飽和（脂肪族アミン、脂肪族アルコール、脂肪酸）であっても不飽和（アリル化合物、ビニル化合物およびアクリル化化合物）であってもよい。不飽和前駆体を使用することまたはパルス化プラズマ（単一様式および勾配）を操作することは、脱フラグメント化産物を形成するのではなく官能基を保存し、この産物は、有意により高いパーセンテージの反応性基を導入する能力を有する。
【００３１】
沈着工程１１７は、連続的プラズマプロセスまたはパルス化されたプラズマプロセスにおいて実施され得る。プラズマを生成するための出力は、パルス形態で供給され得るか、または累進的様式もしくは勾配様式で供給され得、より高い出力が最初に供給され、その後、出力は、プラズマ沈着プロセスの終端に向かって減少するかまたは徐々に減少する。例えば、より高い出力またはより高い出力のオン／オフ比は、工程１１７の最初に使用され、表面１１２上により多くの結合部位を形成し得、このことは、基板表面１１２と沈着層１１８との間のより強い吸着を生じる。次いで、出力は、例えば、出力オン期間を減少することによって、徐々に減少されるかまたは減少され、表面１１２上により高いパーセンテージの官能基を得る。
【００３２】
表面１１２上に作製されたプラズマ沈着層１１８は、５〜１０００Åの範囲の厚さを有する。例として、これは、アリルアミンプラズマ由来の層であり得る。このプラズマに補助された沈着は、代表的に、低電力で実施され、この電力は、プラズマチャンバのサイズ、圧力、および気体の流量に依存して、２〜４００ワット、そして代表的には５〜３００ワットの範囲である。この工程１１７は、３０秒間〜３０分間の範囲の期間にわたって実施され得るが、作製される反応性基が保存されることを確実にする。
【００３３】
基板表面１１２（例えば、ＰＴＦＥ表面）に対して安定した結合を確立する層１１８の官能基のみを維持することが望ましい場合、任意の工程１２１が、ゆるく結合した沈着物を溶媒または緩衝液でリンスまたは洗浄することによって、実施され得る。従って、表面１１２に単に吸着したのみの沈着物がリンスされ、そして洗浄除去され、そして共有結合的に結合した沈着物は、この表面上に残る。このような工程は、層１１８を形成するコーティングの部分が、この表面を通る血流による剪断力またはイオン交換によって、後に洗い流され得ないことを確実にすることを補助する。
【００３４】
プラズマにより補助される沈着は、これがクリーンな、溶媒を含まない、ほとんどの不活性基板（ＰＴＦＥなど）を活性化させ得るプロセスであるので選択された。プラズマは、高エネルギー種（すなわち、イオンまたはラジカル）を、前駆体気体分子から生成させる。これらの高エネルギー種は、表面１１２を活性化させて、表面１１２と、活性化した前駆体気体との間の安定な結合を可能にする。アリルアミンが、プラズマにより補助される沈着工程のための前駆体として選択された。なぜなら、これは、５３℃という非常に低い沸点を有し、気体としてプラズマチャンバに導入することを容易にするからである。アリルアミンを使用することによって、プラズマによって作製されるラジカルが、優先的にＣ＝Ｃ二重結合において生じ、その結果、作製される遊離アミン基が、本明細書中以下で記載されるような他の反応のために保存されることが望ましい。また、表面１１２上の所望の一級アミン基の高い収率を与えることが、考えられる。
【００３５】
リンス工程１２１において、溶媒リンス（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））が、表面１１２に共有結合しなかった全てのアリルアミン沈着物を除去するため（すなわち、表面に吸着されたのみである全てのアリルアミンを除去するため）に使用される。別の物質（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサン）が、溶媒リンスとして利用され得る。さらに、極性沈着物を除去するためには、緩衝液リンスが利用され得る。リンス工程１２１が完了し、そして基板１１１が乾燥した直後に、ぬれ測定または表面張力測定は、非常に親水性のＰＴＦＥ（層１１８）が完全に水にぬれることを示した。遊離アミン基の存在は、アミン基と反応性の蛍光プローブをタグ化することによって、可視化され得る。ＡＴＲ−ＦＴＩＲ（減衰全反射フーリエ変換赤外）またはＥＳＣＡ（化学分析のための電子分光分析法）は、それぞれ、層１１８におけるアミンまたは窒素の存在に関する情報を与え得る。
【００３６】
引き続いて、工程１２３において、ホモ多官能性またはヘテロ多官能性のリンカー／スペーサーが、プラズマにより補助された沈着プロセスによって得られた、層１１８における官能基と反応し、そして安定な結合を形成する。工程１２３におけるこの処理は、図１０において記号１２６によって表されるようなリンカー／スペーサーを提供して、コーティング剤（例えば、ペプチドおよびタンパク質）の、基板上の官能基へのアクセス可能性を改善するように働く。逆もまた正しく、リンカー１２６は、ペプチドおよびタンパク質の、環境への曝露を増強すると考えられる。また、リンカーは、最終的なコーティングにおいて、ペプチドまたはタンパク質に、それらの自然なコンホメーションを採るためのより多くの間隔および自由を与える。その結果、共有結合したコーティング剤は、さらに、それらの自然なコンホメーション、および従って、それらの生物活性を維持するようである。
【００３７】
例として、アリルアミンのプラズマ後に得られる一級アミン基は、無水コハク酸と反応して、ＣＯＯＨ基を末端とするリンカー１２６によって覆われた基板をもたらす。従って、リンカー１２６での被覆は、ＮＨ２リッチな層１１８での被覆と比較して、さほどトロンボゲン形成性ではなく、そしてより細胞に優しい。リンカー／スペーサー付着工程１２３はまた、最終コーティング剤と容易に反応し得る所望の官能基を導入するために利用され得る。例えば、リンカー１２６の末端におけるＣＯＯＨ基は、細胞接着ペプチドおよびタンパク質、抗炎症性ペプチド、抗トロンボゲン形成性ペプチドおよびタンパク質、増殖因子などにおけるＮＨ２基と、安定なアミド結合を形成し得る。ＣＯＯＨ基はまた、抗凝固剤ヘパリン中のＯＨ基とエステル結合を形成し得る。基板の性質、プラズマ後に得られる官能基、官能基の利用可能性、ならびに最終コーティング剤のサイズおよび性質を考慮して、リンカーの化学およびサイズが選択され得る。多官能性リンカーは、通常２〜２０個の炭素原子を、その骨格に有する。これらは、二カルボン酸の無水物、二カルボン酸、ジアミン、ジオール、またはアミノ酸であり得る。リンカーは、１つのみの分子、いくつかの分子のストリング（例えば、アミノ酸のストリング、交互の二カルボン酸−ジアミンのストリング、二カルボン酸−ジオールまたは無水物−ジアミンのストリング）であり得る。本明細書中で以前に記載された、この化学処理工程１２３はまた、他の所望の官能基または活性化基を導入する工程であると特徴付けられ得る。
【００３８】
水と混和性の有機溶媒が、プラズマ処理された基板とリンカーとの間（工程１２３）、および／またはプラズマ処理された基板と水性媒体中のコーティング剤との間（工程１２８）のカップリング効率を増加させるための溶解度増強剤として使用され得る。ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはジオキサンが、このような溶解度増強剤として使用され得る。これらは、異なる親水性または疎水性の分子に存在する官能基の間の接触を容易にする。対応する官能基が、異なる親水性または疎水性の分子に存在する後。対応する官能基が互いに十分に近付いた後に、これらの間での化学反応が起こり得る。従って、水溶液中の溶解度増強剤は、結合反応を増大させ得る。溶解度増強剤はまた、リンカー／コーティング剤の、多孔性表面上の官能基へのアクセス可能性を増強し得る。
【００３９】
湿潤化学リンカー／スペーサー付着工程１２３の完了後、得られた表面の湿潤挙動／表面張力が分析され得る。適切な技術（例えば、ＥＳＣＡ、ＳＩＭＳ、ＡＴＲ−ＦＴＩＲ）を使用して、工程１２３において作製された親水性表面を特徴付け得る。官能基の蛍光画像化もまた、実施され得る。
【００４０】
生物活性／生体適合性コーティング工程１２８が実施されて、コーティング１３１の最終層を、基板１１１の表面１１２上に提供し得る（図１０に示されるように）。この工程において、リンカー１２６によって提供される利用可能な官能基が使用されて、望ましい特性を有する生物活性／生体適合性薬剤（例えば、本明細書中以下に記載されるような、細胞接着ペプチドＰ１５）の分子を、基板表面１１２に共有結合して、最終的に得られるコーティングを、表面１１２（例えば、ＰＴＦＥ表面）上に提供する。とりわけ、外来物体の反応を減少させ得、官能基化および取り込みを加速し得、そして移植物の長期間の開放性（ｐａｔｅｎｃｙ）を増加させ得る、生物活性／生体適合性コーティングが興味深い。このようなコーティングは、細胞接着ペプチド、タンパク質、または細胞外マトリックスの成分を含有し、細胞の移動および増殖を促進し、血液接触表面の、天然の内皮細胞ライニングによる迅速かつ完全な被覆を導き得る。ＶＥＧＦのような増殖因子を含むコーティングは、類似の結果をもたらし得る。ポリエチレングリコール誘導体を含む非接着コーティングは、生体適合性の親水性表面に対して、分離膜、免疫バリア、または血小板接着のない表面として、使用される。また、ヒルジン、昼ヒルジンアナログ、可逆的および非可逆的なトロンビンインヒビターペプチド、またはヘパリンを含む抗凝固コーティングを含む抗トロンボゲン形成性コーティングは、移植部位における血栓の形成を減少または防止するために望ましい。これらの局所的抗トロンボゲン形成性コーティングまたは抗凝固コーティングは、合成抗凝固剤処理より好ましい。抗炎症性コーティングが使用され得る。なぜなら、炎症部位において閉塞が生じ得るからである。抗増殖コーティングは、平滑筋細胞の増殖を防止することによって脈管の閉塞を減少させるための、別の様式である。
【００４１】
本発明による、生物活性／生体適合性剤の、基板膜上への共有結合による固定は、一般に、非可逆的である。すなわち、生物活性／生体適合性薬剤は、官能基または表面修飾基から容易には放出されない。しかし、固定された生物活性／生体適合性薬剤（治療薬物を含む）を選択的に放出し得る多官能性基は、レセプター／リガンド相互作用、分子の同定および抗体／抗原複合体の特徴付け、ならびに細胞部分集団の選択的精製などにおいて、有用性を有する。さらに、選択的に切断可能な多官能性リンカーは、基板からの、生物活性／生体適合性薬剤の、予測可能な制御された放出を与える。
【００４２】
従って、本発明は、１つの局面において、切断可能な多官能性リンカーを包含する。この実施形態において、生物活性／生体適合性薬剤の選択的な放出は、スペーサー化合物を、適切な反応条件下（例えば、光子照射、酵素分解、酸化／還元、または加水分解が挙げられるが、これらに限定されない）で切断することによって、実施される。固定された薬剤の選択的な切断および放出は、当業者に公知の技術を使用して達成され得る。例えば、ＨｏｒｔｏｎおよびＳｗａｉｓｇｏｏｄ，１９８７；Ｗｏｎｇ，１９９１；ならびに米国特許第４，７４５，１６０号（これらは、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。切断可能な多官能性リンカーとして使用するために適切な化合物としては、ポリヒドロキシ酸、ポリ無水物、ポリアミノ酸、酒石酸エスエル、およびシステインリンカー（例えば、Ｌｏｍａｎｔ試薬）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
生物活性／生体適合性薬剤は、当業者に公知の生物結合体化技術を使用して、基板上に固定され得る。例えば、Ｍｏｓｂａｃｈ，１９８７；Ｈｅｒｍａｎｓｏｎら、１９９２；およびＢｒｉｎｋｌｅｙ，１９９２を参照のこと。マイルドな生物結合体化スキームは、基板の構造、官能基、表面修飾基、および／または生物活性／生体適合性試薬に対する損傷を排除または最小化するために、生物活性／生体適合性薬剤の固定のために好ましい。
【００４４】
本発明の生物活性／生体適合性薬剤は、代表的に、特定の基板の機能または性能を増強または変化させるか、あるいは周囲の組織の反応および機能を変化させることを意図されたものである。１つの実施形態において、生理学的環境において使用するための生物医薬デバイスは、本発明によって企図される基板である。特に好ましい実施形態において、生物活性／生体適合性基は、細胞接着因子、増殖因子、抗血栓因子、結合レセプター、リガンド、酵素、抗生物質、および核酸からなる群より選択される。基板上での、１つの生物活性／生体適合性薬剤の使用は、現在好ましい。しかし、２つ以上の生物活性／生体適合性薬剤の、基板上での使用もまた、本発明の１つの実施形態において企図される。
【００４５】
関連する実施形態において、本発明は、ゆっくりと放出され得る第一の生物活性／生体適合性薬剤、および（例えば、物理吸着によって）より速く放出され得る第二の生物活性／生体適合性薬剤を包含する。この組み合わせは、疾患の処置、創傷の治癒、または移植可能デバイスの組み込みの経過における異なる段階において利点を有する。例示的なゆっくりと放出される薬剤は、生物活性薬剤上のＯＨ基と、基板表面上に形成されたＣＯＯＨ基との間に形成される、エステル結合の加水分解によって放出される。
【００４６】
望ましい細胞接着因子としては、付着ペプチド、および代表的に１００〜１０００キロダルトンのサイズの大きいタンパク質または糖タンパク質の活性ドメインが挙げられ、これらは、そのネイティブな状態において、基板または隣接する細胞にしっかりと結合し得、特定の細胞表面レセプターに結合し得、そして基板または隣接する細胞に細胞を機械的に付着させ得る。付着因子は、特定の細胞表面レセプターに結合し、そして細胞を、基板または隣接する細胞に機械的に付着させる。このような事象は、代表的に、付着因子の十分に規定された活性ドメイン内で起こる。細胞を基板に付着させる因子はまた、本明細書中で、基板接着分子と称される。細胞を隣接する細胞に付着させる因子は、本明細書中で、細胞−細胞接着分子と称される。細胞の付着を促進することに加えて、各型の付着因子は、他の細胞応答（細胞の移動および分化が挙げられる）を促進し得る。本発明に適切な付着因子としては、タンパク質であるラミニン、フィブロネクチン、コラーゲン、ビトロネクチン、テネイシン、フィブリノゲン、トロンボスポンジン、オステオポンチン、フォン・ビルブラント因子、および骨シアロタンパク質（ｓｉａｌｏｐｒｏｔｅｉｎ）、またはこれらの活性ドメインのような基板接着分子が挙げられる。他の適切な付着因子としては、細胞−細胞接着分子が挙げられ、これはまた、カドヘリン（例えば、Ｎ−カドヘリンおよびＰ−カドヘリン）と称される。
【００４７】
本発明において有用な付着因子は、代表的に、ネイティブな付着因子の特定のドメインの生物学的活性を有するアミノ酸配列またはその機能的アナログを含み、この付着ペプチドは、代表的に、約３〜約２０アミノ酸長である。ネイティブ細胞付着因子は、代表的に、細胞表面レセプターに結合し、そして親分子の細胞の付着活性、移動活性、および分化活性を生じる、１つ以上のドメインを有する。これらのドメインは、特定のアミノ酸配列からなり、このうちのいくつかは、合成され、そして細胞の付着、拡散および／または増殖を促進すると報告されている。これらのドメインおよびこれらのドメインの機能的アナログは、付着ペプチドと称される。
【００４８】
フィブロネクチン由来の例示的な付着ペプチドとしては、ＲＧＤすなわちＡｒｇ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ（配列番号２）、ＲＥＤＶすなわちＡｒｇ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ（配列番号３）、およびＣ／Ｈ−Ｖ（ＷＱＰＰＲＡＲＩすなわちＴｒｐ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ｉｌｅ）（配列番号４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
ラミニン由来の例示的な付着ペプチドとしては、ＹＩＧＳＲすなわちＴｙｒ  Ｉｌｅ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ（配列番号５）およびＳＩＫＶＡＶすなわちＳｅｒ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ｖａｌ（配列番号６）およびＦ−９（ＲＹＶＶＬＰＲＰＶＣＦＥＫＧＭＮＹＴＶＲすなわちＡｒｇ  Ｔｙｒ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｐｒｏ  Ｖａｌ  Ｃｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｕ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ａｒｇ）（配列番号７）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
コラーゲン由来の例示的な付着ペプチドとしては、ＨＥＰ−ＩＩＩ（ＧＥＦＹＦＤＬＲＬＫＧＤＫすなわちＧｌｙ  Ｇｌｕ  Ｐｈｅ  Ｔｙｒ  Ｐｈｅ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ）（配列番号８）およびＰ１５（ＧＴＰＧＰＱＧＩＡＧＱＲＧＶＶ；配列番号１）が挙げられるが、これらに限定されない。望ましくは、本発明において使用される付着ペプチドは、約３個と約３０個との間のアミノ酸残基を、そのアミノ酸配列中に有する。好ましくは、付着ペプチドは、約１５個以下のアミノ酸残基を、そのアミノ酸配列中に有する。１つの実施形態において、付着ペプチドは、ちょうど１５個のアミノ酸残基を、そのアミノ酸配列中に有する。
【００５１】
本発明の１つの実施形態は、Ｐ１５（配列番号１）の全ての部分またはいくらかの部分の生物学的活性と機能的に匹敵する生物学的活性を有する、合成組成物を包含する。「機能的に匹敵する」とは、化合物の生物学的活性が、Ｐ１５の領域またはその一部に類似であるような化合物の形状、サイズ、および可撓性であることを意味する。ペプチドの生物学的活性は、様々な試験（コラーゲン合成の阻害、コラーゲン結合の阻害、および溶液中のペプチドの存在下でのコラーゲンゲル上での細胞移動の阻害が挙げられる）によって評価され得る。本発明に特に興味深いものは、増強された細胞結合の特性である。有用な化合物は、Ｐ１５またはその一部と比較される場合の、類似の空間的特性および電子的特性に基づいて、選択され得る。これらの化合物は、代表的に、５０以下のアミノ酸、または約２，５００ダルトンまでの範囲、より代表的には約１０００ダルトンまでの分子量の低分子である。本発明の新規化合物としては、合成ペプチドが挙げられる；しかし、コラーゲン結合種の認識およびドッキングのために必要なコンホメーションを模倣する、非ペプチドもまた、本発明の範囲内であると企図される。例えば、必要なコンホメーションが非ペプチド（例えば、チオエステル）によって安定化された、他の化合物上の環状ペプチドは、本発明を達成するための１つの手段である。
【００５２】
Ｐ１５領域の中心部分（コア配列を形成する）は、コラーゲン様の活性を有することが確認されている。従って、本発明の生物活性／生体適合性薬剤は、配列Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ（配列番号９）を含み得る。−Ｉｌｅ−Ａｌａ−によって形成されるフォールド（すなわち、ヒンジ）に隣接する２つのグリシン残基は、生理学的条件において水素結合しており、従って、［β］−フォールドを安定化させる。グリシンの間での安定化水素結合は、容易に加水分解されるので、この配列に隣接する２つのさらなる残基は、ベンドコンホメーションをさらに安定化させることによって、細胞結合活性を顕著に改善し得る。本発明によって企図される有利な特性を有する例示的な生物活性／生体適合性因子（各末端にグルタミンを有する（Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ；配列番号１０））は、２００１年７月３１日に発行された、米国特許第６，２６８，３４８号（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載されている。
【００５３】
インビトロ細胞培養物の、ＡＡＡ（アミノ酸分析）などの化学的／生物学的試験、次いでＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）およびインビボ試験を使用して、本発明のコーティングを評価し得る。
【００５４】
生物学的活性を有するコーティング、およびこのコーティングを有する表面を有する医用移植物、および本発明を組み込む方法の具体的な例が、ここで以下に記載され得る。
【００５５】
長い多孔性ＰＴＦＥ管（例えば、１１ｃｍの長さを有し、医用移植物として利用され、そして本発明の方法を使用してコーティングで処理される）をコーティングすることが望ましいと仮定する。これらの管は、アノード処理されたアルミニウムワイヤフレーム上にこの管を取り付け、次いでこれらを、利用されるプラズマチャンバの上部で垂直位置に挿入することによって、処置のために調製され得る。次いで、これらの管は、このプラズマチャンバを０．３Ｔｏｒｒで５０ワットで３分間作動させることによって、空気プラズマ中でクリーニングされる。プラズマクリーニング操作が実施された後に、このチャンバは、アリルアミンガスで、０．２Ｔｏｒｒで１０分間フラッシュされる。次いで、アリルアミンプラズマが、０．２Ｔｏｒｒで１５ワットで３０分間発生される。高周波数電力がオフにされ、そしてアリルアミンが、０．２Ｔｏｒｒで２分間流される。プラズマ処理後のこのアリルアミンの流れは、ＰＴＦＥ上の任意のフリーラジカルと反応するために提供される。次いで、アリルアミンの流れが終結され、そして減圧が、このチャンバ内で１５分間維持される。その後、プラズマチャンバ内の圧力は、大気圧まで上昇される。次いで、処理された管がチャンバから取り出され、そしてクリーンなガラス棒に移動される。次いで、この管は適切な容積のＤＭＳＯ中で、浸漬およびリンスされる。次いで、サンプルがＤＭＳＯリンスから取り出され、そして脱イオン（ＤＩ）水で洗浄され、そして必要に応じて、室温で３時間超音波で洗浄される。
【００５６】
共有結合リンカー付着工程１２３において、１Ｍ（１モル濃度）の無水コハク酸溶液がＤＭＳＯを使用して調製され、そしてカバーされたガラストレイ容器に入れられる。次いで、プラズマ処理されて必要に応じてリンスされた管が、ガラストレイ容器中の無水コハク酸溶液に浸漬され、そしてこの無水コハク酸を、ＰＴＦＥ表面上の遊離アミン基に近く接近させるために、５０℃で超音波混合に供される。ＤＩ水中１モル濃度（１Ｍ）のＮａ２ＨＰＯ４溶液を使用して、ｐＨを６と９との間、好ましくは、ｐＨ８に調整する。より高いｐＨは、より速い反応を生じる。遊離アミン基と無水コハク酸との間のこの反応は、室温と８０℃との間、そして優先的には、２０〜５０℃の間で実施され得る。
【００５７】
これを達成した後に、これらのチューブを取り外し、必要に応じて超音波を使用して、ＤＩ水でリンスする。次いで、これらのチューブを窒素で乾燥させる。
【００５８】
ペプチドコーティングがこのように作製された表面に適用することが望まれることを仮定すること。溶解促進剤（例えば、ＤＭＳＯおよびＤＭＦ）を、０〜５０容量／容量  ｖ／ｖ  ％、好ましくは１０〜３０％の間で添加し得る。９０ｍＬのＤＩ水／ＤＭＳＯ溶液を、７０ｍＬのＤＩ水を採り、そしてこれをガラス容器中で２０ｍＭのＤＭＳＯと混合することにより調製する。次いで、乾燥したチューブを、このＤＭＳＯ溶液中に入れ、そして１分間、超音波混合する。
【００５９】
５ｍｌのＤＩ水中の新たに調製したＥＤＣ［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド］（Ｆｌｕｋａ）溶液を、水／ＤＭＳＯに浸したチューブに注ぎ入れ、ＰＴＦＥ表面上のＣＯＯＨ基を活性化する。０．５〜３分後、５ｍｌのＤＩ水中の、Ｐ１５（（Ｈ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＨ；配列番号１）酢酸塩、ＧＬＰグレードのペプチド）溶液を添加する。疎水性ペプチドについて、このペプチドを、水と混和性の有機溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはジオキサン）に溶解し得る。ＥＤＣおよびＰ１５の量は、以下の最終濃度に基づく：最終反応容量中，０．０２ＭのＥＤＣおよび０．０００２ＭのＰ１５が使用される、すなわち、Ｐ１５に対して１００×モル過剰のＥＤＣ。室温での反応を、１〜１６時間、好ましくは２〜８時間の間実施する。次いで、これらのチューブを、必要に応じて１分間の超音波処理を用いて、脱イオン水で数回リンスする。次いで、これらのチューブを窒素ガスで乾燥する。次いで、これらのチューブを、被覆面が内側になるように反転させる。アミノ酸分析によって、１．５ｎｍｏｌ  Ｐ１５／ｃｍ２までがＰＴＦＥ表面に結合したことが示された。
【００６０】
上記から、医療移植片およびデバイスの表面で利用され得る、生物学的活性を有するコーティング、およびこれを達成する方法が提供されることが分かり得る。このコーティングおよび方法は、ヒト身体に移植されることが意図される、言い換えると、ある期間にわたってヒト身体内に維持されることが意図される、多くの種々のタイプのデバイスにおいて利用され得る。このようなデバイスとしては、ヒト身体の種々の脈管に配置されるステントおよび移植片が挙げられる。他の医療デバイス（例えば、心臓弁、除細動器など）が、本発明のコーティングおよび方法の候補である表面を有する。このコーティングおよび方法は、これまで、細胞増殖を得ることが困難であった表面上（例えば、ＰＴＦＥおよびｅＰＴＦＥ上）で使用するために特に有利である。本発明のコーティングおよび方法を使用することによって、細胞増殖が非常に促進され、ヒト身体におけるこのデバイスの長期の移植を可能にすることが見出された。
【００６１】
ポリマーの表面は、細胞に優しく、この表面上での細胞の増殖を促進する生体活性コーティングをその上に適用されているとして特徴付けられ得る。上記のように、低温プラズマ沈着層が、ポリマーの表面に提供され、この表面を官能化し、そしてその上に遊離アミン基を提供する。スペーサー／リンカー分子層が、このプラズマ沈着層に共有結合される。ペプチドコーティング（例えば、Ｐ１５）は、スペーサー／リンカー層に沈着される。例として、スリーブ２７の外側表面が、最初に処理され得る。その後、このスリーブ２７は、この内側表面を外側にすることによって裏返しにされ得、その内側表面（今は外側にある）を処理される。あるいは、外側表面と内側表面の両方が、同時に処理され得る。
【００６２】
送達装置１２および送達装置８９と共に複合膨張可能デバイス１１および７１を操作および使用することは、ここでは、以下のように簡単に記載され得る。この点について、図６に示されるようなヒト心臓１０１が、冠状動脈の中の実質的に全体の閉塞１０３が形成された冠状動脈１０２をすでに有していることを仮定のこと。血液供給のための近位吻合部１０８によって心臓の大動脈１０７に連結された１つの端部を有するある長さの伏在静脈１０６を使用し、冠状動脈閉塞１０３をバイパスし、この冠状動脈閉塞１０３への連結を作製し、そして遠位吻合部１０９において冠状動脈１０２への連結を作製して、バイパス手術を実施して、伏在静脈移植片を挿入する必要性が見出されたこともまた仮定のこと。ここで、ある期間の後に、遠位縫合部１０９付近の領域中の伏在静脈移植片１０６の狭窄を形成するプラークの形成があったことを仮定のこと。
【００６３】
このような条件を用いて、第１に、テーパー状の複合膨張可能デバイス７１を使用し、送達装置８９のテーパー状のバルーン８６を使用することによって、複合膨張可能デバイス７１を、、大腿動脈を通して大動脈へ、次いで近位吻合部１０８を通し、次いで遠位吻合部１０９に隣接する領域に進めて、従来の様式でガイドワイヤ上に送達することが所望される。次いで、遠位テーパー状バルーン８６を膨張させて、デバイス７１を膨張させて、伏在静脈移植片の壁部と係合させ、それによりこの伏在静脈移植片を通る開口部を拡げ、デバイス７１により形成された流路を通して、この移植片を通る血流を増大する。その後、テーパー状バルーン８６および送達装置８９が取り出される。
【００６４】
テーパー状デバイス７１が、狭窄全体を処置するには不適当な長さを有し、別の複合膨張可能デバイス（例えば、デバイス１１（図１））を、デバイス７１とタンデムまたは直列に配置することが所望されることを仮定のこと。第１のデバイス７１を展開するために使用されるガイドワイヤが使用されると仮定すると、送達装置１２のシャフト１４は、ガイドワイヤ１８を通り抜け得、そしてバルーンおよびその上に取り付けられた複合包丁可能デバイス１１は、デバイス１１の遠位端部がデバイス７１のより大きな近位端部７７内で出会うまで、伏在静脈移植片１０６に向かって進められる。この遠位端部は、デバイス７１の開放近位端にドッキングされ得る。その後、このバルーン１３は、デバイス７１の近位端部におけるデバイス１１の遠位端部のドッキングを完了するために、膨張され得、その結果、これらは、伏在静脈移植片１０６中にタンデムで展開される。次いで、バルーン１３は、縮められ得、そして送達装置１２と共に、ガイドワイヤ１８に沿って取り出される。デバイス７１および１１の位置決めは、デバイス１１および７１に設けられた放射線非透過性マーカー５６の位置を観察することによって、蛍光透視法により観察され得る。伏在静脈移植片における閉塞が十分に長い場合、さらなるデバイス１１が、すでに適所にあるデバイス１１とタンデムに配置され得る。これが所望される場合、ガイドワイヤは、適所に配置されたままにされ得、デバイス１１が取り付けられた別のバルーン送達装置１２が、伏在静脈移植片１０６に進められ得、そして遠位端部がすでに配置されたデバイス１１の膨張した近位端部にドッキングされる。バルーン１３は、縮められ得、次いで、ガイドワイヤ１８に沿って取り外され、そして大腿動脈が適切な様式で閉じられる。
【００６５】
上記から、バルーン膨張可能デバイス１１および７１が、脈管プロステーシスを形成し、このプロステーシスは、健康な天然の脈管（例えば、最近移植された伏在静脈移植片）の生物学的機能および環境の組成を再確立しそして模倣する機械的特性および生物医学的特性を有することが理解され得る。ポリマースリーブの支持フレームは、これが配置される脈管のコンプライアンスに対応する適切なコンプライアンスをなお提供しつつ、ポリマースリーブに適切な支持を提供するように設計される。自由外側端部を有するデバイスは、脈管壁にしっかりと係合し得、ここで、このデバイスは、このデバイスが、展開後に脈管内の所望の位置で適所に維持されるのを保証するように配置される。円筒形のテーパー状のデバイスを使用することによって、脈管の天然の形状に対応する脈管プロステーシスを構築することが可能である。送達装置は、低プロフィールを有し、これはより小さい直径の中間作業部分を有するバルーンを使用することによって、複合膨張可能デバイスがその上に取り付けられた場合でさえ、この低プロフィールを維持して、このデバイスのこの部位への配置および展開を容易にする。このデバイスにおいてポリマースリーブを使用することによって、このデバイスは、血管（例えば、伏在静脈移植片）内のプラークまたは沈着物が、フレームの間隙を通って漏出するのを防ぎ、その結果、この膨張したフレームを通るスムーズな血流が存在する。ポリマースリーブをペプチド（例えば、Ｐ１５）で被覆することにより、内皮細胞増殖が刺激される。このように、脈管を内皮細胞（天然のほとんどの血液に適合性の表面）で修復し、この部位における脈管中の管腔のさらなる広がりまたは劣化を防止するのを助けることが可能である。軸方向の屈曲を可能にするデバイスの構築により、膨張されたデバイスは脈管と共に容易に曲がり得る。
【００６６】
（表１）
本発明の支持体において提供される配列
【００６７】
【表１】
2005517490.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、ポリマー性コーティングおよびその上の生体活性コーティングを有する複合膨張可能デバイスの側方立面図であり、特定の部分は、離脱され、バルーン送達カテーテル上にマウントされる。
【図２】図２は、図１の線２−２に沿って取られた断面図である。
【図３】図３は、図１の線３−３に沿って取られた断面図である。
【図４】図４は、図１に示されるその上にマウントされた複合膨張可能デバイスを有するバルーンの拡大詳細図である。
【図５】図５は、長手方位に割り、その構築を示すように広がった膨張可能デバイスの平面図である。
【図６】図６は、先細りし、膨張および送達のために先細りしたバルーンによって保持される、ポリマー性カバリングおよびその上の生体活性コーティングを有する複合膨張可能デバイスの別の実施形態の側方立面図である。
【図７】図７は、伏在静脈移植片が、本発明の複合膨張可能デバイスを使用して処置される様式を示す心臓の概略図である。
【図８】図８は、円柱状の複合膨張可能デバイスとドッキングされる、先細りした複合膨張可能デバイスのドッキングを示す拡大詳細図である。
【図９】図９は、本発明の実施形態のフローチャートである。
【図１０】図１０は、本発明の１つの実施形態に従って処理された表面を有する医療デバイスの断面図である。
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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