(57)【要約】本発明は、分散体から粒子、とりわけバイオロジカルサンプルとくに血液からの血球成分の分離のための方法に関する。当該方法を実行するために適した分離モジュールは、分岐（１０）への当該分散体の流入用の流入チャネル（９）と、該分岐（１０）から離して低減した粒子濃度を有する流体を導出する第１排出チャネル（１１）と、該分岐（１０）から離して増大した粒子濃度を有する第２排出チャネル（１２）とを含む流動チャネル（３）を有する基板（５）を備えている。第２排出チャネル（１２）内の流体は、第１排出チャネル（１１）内の流体よりもかなり速く流れるので、分岐（１０）における粒子は、流速差の結果として、第２排出チャネル（１２）内に好適に流入する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−分岐（１０）へ分散体を供給する流入チャネル（９）と、
−分岐（１０）から離して低減した粒子濃度を有する流体を導出する第１排出チャネル（１１）と、
−分岐（１０）から離して増大した粒子濃度を有する流体を導出する第２排出チャネル（１２）とを含む、流動チャネル（３）を有する基板（５）を備える分離モジュールによって、分散流体からの粒子の分離、とくに生物サンプルとりわけ血液からの微粒子成分の分離方法において、
前記流体が第２排出チャネルの中で、分散粒子が分岐（１０）で様々な流速に基づき有利には第２排出チャネル（１２）の中でさらに流動するように第１排出チャネル（１２）の中よりもはるかに速く流れる方法。
【請求項２】
第１排出チャネル（１１）が別の分岐（２０）へ通じ、それによって前記分離モジュールが別の分岐（２０）用の流入チャネルを形成し、別の分岐から低減した粒子濃度を有する流体を導出する別の第１排出チャネル（２１）と増大した粒子濃度を有する流体を導出する第２排出チャネル（２２）とが分岐する分離モジュールによる請求項１記載の粒子分離方法において、
前記流体が別の第２排出チャネル（２２）の中で、分散粒子が別の分岐（２０）で様々な流速に基づき有利には別の第２排出チャネル（２２）の中でさらに流動するように別の第１排出チャネル（２１）の中よりもはるかに速く流れる方法。
【請求項３】
分岐の順序を有し、その各々の流入チャネルが先行する分岐の第１排出チャネルによって形成される分離モジュールによる請求項２記載の粒子分離方法において、
前記流体がそれぞれ分岐から出る第２排出チャネルの中で、分散粒子がそれぞれ分岐で様々な流速に基づき有利には各々の第２排出チャネルの中でさらに流動するようにそれぞれ分岐から出る第１排出チャネルの中よりもはるかに速く流れる方法。
【請求項４】
第２排出チャネルが別の分岐（２５）へ通じ、それによって前記分離モジュールが別の分岐（２５）用の流入チャネルを形成し、別の分岐から低減した粒子濃度を有する流体を導出する別の第１排出チャネル（２７）と増大した粒子濃度を有する流体を導出する別の第２排出チャネル（２６）とが分岐する分離モジュールによる請求項１記載の粒子分離方法において、
前記流体が別の第２排出チャネル（２６）の中で、分散粒子が別の分岐（２５）で様々な流速に基づき有利には別の第２排出チャネル（２６）の中でさらに流動するように別の第１排出チャネル（２７）の中よりもはるかに速く流れる方法。
【請求項５】
分岐（２５）の順序を有し、その各々の流入チャネル（２６）が先行する分岐の第２排出チャネルによって形成される分離モジュールによる請求項２記載の粒子分離方法において、
前記流体がそれぞれ分岐から出る第２排出チャネル（２７）の中で、流体中の分散粒子がそれぞれ分岐で様々な流速に基づき有利には各々の第２排出チャネルの中でさらに流動するようにそれぞれ分岐から出る第１排出チャネル（２６）の中よりもはるかに速く流れる方法。
【請求項６】
流入チャネルの深さ（ｔ）が少なくとも分岐（１０）に直接先行するチャネル部分でその幅（ｂ）よりも大きい、請求項１から５のいずれか一項記載の方法を実施するための分離モジュール。
【請求項７】
流入チャネル（９）の深さ（ｔ）が少なくとも分岐（１０）に直接先行するチャネル部分でその幅（ｂ）より少なくとも３倍、有利には少なくとも５倍、およびとくに有利には少なくとも７倍大きい、請求項１、２、３、４、５または６記載の分離モジュール。
【請求項８】
第１排出チャネル（１１）の深さ（ｔ）が少なくとも分岐（１０）に直接続くチャネル部分でその幅（ｂ）よりも大きい、上記請求項、とくに請求項６または７記載の方法を実施するための分離モジュール。
【請求項９】
第１排出チャネル（１１）の深さ（ｔ）が少なくとも分岐（１０）に直接続くチャネル部分でその幅（ｂ）より少なくとも３倍、有利には少なくとも５倍、およびとくに有利には少なくとも７倍大きい、請求項８記載の分離モジュール。
【請求項１０】
第１排出チャネル（１１）の最小断面積寸法が少なくとも５μｍおよび最大１５０μｍになる、請求項１、２、３、４または５記載の方法を実施するための分離モジュール。
【請求項１１】
第１排出チャネル（１１）の流れ抵抗が第２排出チャネル（１２）の流れ抵抗よりも高い、請求項１、２、３、４または５記載の方法を実施するための分離モジュール。
【請求項１２】
第１排出チャネル（１１）のより高い流れ抵抗が、前記第１排出チャネルが第２排出チャネル（１２）よりも長いことから生じる、請求項１１記載の分離モジュール。
【請求項１３】
流入チャネル（９）および第１排出チャネル（１１）がそれらの分岐（１０）に境接するチャネル部分で等しい深さ（ｔ）を有する、請求項１、２、３、４または５記載の方法を実施するための分離モジュール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分散体からの粒子の分離方法およびこのような方法を実施するための部材に関する。このような部材はモジュール式に様々なシステムの構成要素として使用できるので、ここでは分離モジュールという。本発明はとくに生物サンプルとりわけ血液からの微粒子成分の分離に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
種々の適用分野において担体媒体中に分散粒子を含む分散体から粒子を一部または全部を除去する問題点が出されている。とくに重要な分野は血液中の成分の濃度を同定するための分析的方法である。このような血液試験は多くの場合微粒子成分（血球）を含む全血を用いて実施することができない。むしろ、あらかじめ全血から可能な限り細胞成分を含まない血漿を得る必要がある。
【０００３】
しかしながら、この発明は、担体媒体が液体だけでなく、気体状でもあり得る他の分散体の処理には適していない。非生物液体が処理される診断分析法の枠内での発明の適用例は、いわゆるビーズの大きい更新可能の表面によって最近たとえばコンビナトリアルケミカルおよび分子生物学において強化されて使用されるビーズの操作、濃縮または単離である。さらにこの発明は化学プロセス技術および食品工業の他の分野で粒子をプロセス流から選別するために使用することもできる。その他の利用可能性はバイオテクノロジー法（対応する分散体からの細胞培養の除去および単離）ならびに排水浄化の分野にある。一般性の制限なしに、以下、液体中の分散体の処理、主に全血からの血漿の分離に関係づける。
【０００４】
慣習的に血液試験では細胞成分の分離によって血漿を得るために遠心分離法が使用されてきた。しかしながらこの方法は最近の小型化した試験には適していない。これはとくに可能な限り小さくかつコンパクトな分析エレメント（たとえば試験細片の形態）が全ての試験の実施に必要な試薬およびその他の手段を含む、いわゆる患者に近い診断に当てはまり、そのため短時間後に物理的に分析エレメントで検出可能の変化（とくに変色または電気測定量の変化）によって所望の分析結果を視覚的にまたは評価装置を利用して同定するために、まず試液を分析エレメントと接触させなければならない。
【０００５】
この種の試験に対して比較的少量の血液から血漿を得るために、何年も前から濾過法が検討され、様々な濾材、とくに微細孔膜とガラス繊維フリースが使用され、部分的に成功裡に使用されている。この濾過技術の以前の例が記載されている（たとえば米国特許第３７９１９３３号明細書および米国特許第４４７７５７５号明細書参照）。膜およびガラス繊維フィルタからなるコストのかかる組合せによる新規の例は特許の目的である（たとえば米国特許第６０４５６９９号明細書参照）。
【０００６】
微小部材が記載されており、これは精密濾過により約１μｌまでの領域で極少量の血漿を得ることに利用されるものである（たとえば米国特許第５９２２２１０号明細書参照）。この場合、シリコン基板中にエッチングによってマイクロチャネルが作られる。血球の分離は、その深さが０．１μｍ未満になる、いわゆる障壁チャネル（バリア−チャネル）の中で行われ、それによって血球が障壁チャネルを通って流出することができない。必要な流入チャネルおよび障壁チャネルは２つの連続する製造ステップで作られる。必要な、０．１μｍ未満の非常に小さい障壁チャネルの深さは、エッチング槽内のエッチング過程の持続時間によって決定される。必要な高い再現性の点でこの製造プロセスは非常に困難であり、かつ費用がかかる。
【０００７】
公知の血漿獲得法は多大な欠点を有する。なかでも微細孔は機械的閉塞または細胞素材の付着によって孔壁に目詰まりを生じる高い危険性がある。それによって濾過容量が制限される。
【０００８】
濾過容量の拡大は濾材のより大きい所要空間を制限する。さらに取り込むサンプル体積と得る血漿体積とのあいだの関係が不利になる。最後に濾材での蛋白質の付着または狭い濾孔を通る赤血球の流出時に発生する高い剪断力とそこから生じる溶血現象によって測定誤りを惹起し得る。
【発明の開示】
【０００９】
上記を前提として本発明は、簡単かつコスト的に有利に製造できる分離モジュールを用いて上記欠点を可能な限り広範囲に回避しながら分散体から粒子の分離を可能にする課題を基礎においている。分離モジュールは、好ましくは使い捨て使用のために設ける、いわゆる「ディスポーザブル」（“Disposable”）とし、とくに小型化試験用の少量の血漿（１０μｌ未満、とくに５ｌ未満）の生成に適しているべきである。
【００１０】
この課題は、分岐へ分散体を供給する流入チャネルと、分岐から離して低減した粒子濃度を有する流体を導出する第１排出チャネルと、分岐から離して増大した粒子濃度を有する流体を導出する第２排出チャネルとを含むものにおいて、前記流体が第２排出チャネルの中で、分散粒子が分岐で様々な流速に基づき有利には第２排出チャネルの中でさらに流動するように第１排出チャネルの中よりもはるかに速く流れる、流動チャネルを備える基板を備える分離モジュールによって、分散流体からの粒子の分離、とくに生物サンプル、なかでも血液から微粒子成分を分離する方法によって解決される。
【００１１】
従来、本発明の目的のために使用する濾過法は、濾材の孔が粒子の直径より小さいために、立体選別つまり被分離粒子が残留することに基づく。この方法により赤血球を確実に分離するために、濾材の孔径は（とくに赤血球の容易な壊変性のために）せいぜい約１μｍにすることができる。
【００１２】
本発明において、この選別は全く別の原理に基づく。すなわち分離モジュール中の液流の様々な流路内の異なる局所的な粒子流速は、粒子が分岐で有利にはより高い流速を有する第２排出チャネルの中でさらに流動することを生ぜしめる剪断応力を惹起する。より遅い流速を有する第１排出チャネルは、低減した粒子濃度を含む。
【００１３】
本発明によって多数の重要な長所が達成される。
【００１４】
−粒子の分離は立体選別に基づかないので、排出チャネルの最小寸法は粒径よりも大きくすることができる。たとえば全血からの血漿獲得のために好適な分離モジュールの流動チャネルは、好ましくは少なくとも５μｍおよび最大１５０μｍの最小断面積寸法を有し、１００μｍ未満、とくに５０μｍ未満の値がとくに有利である。それによって公知の濾過法と異なり実質的に濾材の目詰まりの危険性が無い。この長所は、さらに付加的な目詰まりの危険性を秘める繊維状材料を全く使用する必要のないことによっても強化される。
【００１５】
−本発明により血液（または他の分散体）は連続的に長期間にわたり処理することができる。それゆえに分離モジュールは（実質的に）粒子を含有しない濾過物の連続的な獲得または分散体からの連続的な粒子濃縮にも使用することができる。
【００１６】
−製造は比較的簡単かつ好適なコストで可能である。公知の濾過法に比べ分離モジュール内への濾材の製造および集積を含む。米国特許第５９２２２１０号明細書に記載されるマイクロフィルタに比べ、チップの中に集積される流動チャネルが比較的大きい寸法を有するため、製造が本質的により簡単である。この種のチャネル構造はコスト的に有利に量産により製造することができる。とくに、初めにフォトリソグラフィー法でパターンを製造する方法が好適である。このパターンによって再びプロダクトチップがプレスまたは射出成形によって製造される型を得ることができる（例：ＣＤの製造）。より少ない部品点数はレーザーアブレーションによって生産することができる。
【００１７】
−製造のために本発明が様々な深い構造を必要としないことが好ましい。好ましくは、少なくとも両方の排出チャネル、とくに有利には全ての流動チャネルが等しい深さである。これは簡単な方法でただ１つの作業工程で製造することができる。
【００１８】
−分離モジュールの流動チャネルの中にある死容積は非常に少ない。それゆえに本発明は非常に少量のサンプルから充分大きい血漿量を得ることを可能にする。
【００１９】
−本発明による分離モジュールは、濾材と導出チャネルとを含むシステムとして広範囲に小型化することができ、それによって分離またはスループットの効率は低減しない。これもコストを低減する。
【００２０】
−分離モジュールは簡単にシステムの中に、とくに分析システムの中に内蔵することができる。分析マイクロシステムの枠内で、たとえば「平面集積」の可能性があり、分析に必要な試薬および液体処理エレメントを、分離モジュールの流動チャネルがある同じチップの中に集積することができる。しかしながら少ない死容積を有するチューブ管を介して分析システムに慣例的に結合することも可能である。
【００２１】
本発明の基礎におく物理的効果は、部分的に身体の毛管系内の血液の流れ挙動の実験的調査とそれに基づく理論的考察を基礎にして説明することができる。この認識は、展望論文に要約されている（たとえばA.R. Priesら“Biophysical aspects of blood flow in the microvasculature”、Cardiovascular Research 32、1996、654-667参照）。そこでとくに体内の血液を輸送する毛細血管の分岐にヘマトクリット（赤血球の内容物）がより少ない血流を有する支血管内で一般的により高い血流を有する支血管内よりも低くなることが報告されている。この相分離は多数の影響量と多くの観点で前記影響量への血流の非線形依存性とによって理論的に不充分にのみ記述しうることが述べられている。個別的には、「血漿スキミング効果」（“plasma skimming effect”）、「ネットワーク・ファーレウス効果」（“network Fahraeus effect”）および「経路効果」（“pathway effect”）が毛細血管内の相分離を決定する物理的原理として論じられている。これらの効果の一つ、すなわちネットワーク・ファーレウス効果は、分岐で有利により高いフローレート（と共により高い流速に関連）を有する流路に従う赤血球の傾向を説明する。
【００２２】
発明者の認識水準によれば、この原理は本発明による分離モジュールの機能を本質的に説明することが前提にされる。ただし、実際上ほぼ完全な血漿調製が簡単に実現しうる手段で実質的に利用可能の規模で達成しうることは期待できなかった。これは基本的認識がすでに非常に長いあいだ知られていることによっても証明される。たとえば引用した展望論文で実験した１９６４年のインビトロ調査および１９７０年のインビボ研究が引用される。
【００２３】
それゆえに血漿調製に対するこの原理の適正は、自然の毛管作用において広範囲に観察されず、さらに完全な分離が観察されないために期待されなかった。反対にヒトの身体の機能は、酸素供給が保証されているような高い赤血球濃度が微小毛細血管内にもまだ存在することに依存している。この関係は生体内で弾力性の壁を有する血管網が脈拍のリズムで大きく変動する流速で貫流し、他方、分離モジュール内の液体が剛性の壁のあいだで定速で流れる限りにおいて基本的に異なっている。
【００２４】
毛細血管内の流れ挙動に関する出版物からは、もちろん実用にも役立ちうる分離モジュールを製造しうること、およびどのような方法で製造しうるかに関する指摘は全く読み取れない。本発明の実質的な成功にとりとくに重要であるのは、有利な実施形態に基づき、少なくとも流入チャネル、また有利には第１排出チャネルおよびとくに有利には全ての流動チャネルの深さが少なくともその直接分岐に境接するチャネル部分でチャネル幅より大きい実施形態である。この有利な実施形態は、粒子の分離に関する機能が本質的に分岐の直接隣接部内のチャネルの幅によって決定される事実に関連する。深さが幅に比べて大きいことによって、分離効率（単位時間あたりに分離される液体体積）は機能を損なわずに高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、以下、図に示した実施例によってより詳しく説明する。図示して説明する特殊性は、本発明の有利な態様を創るために単独でまたは組合せて使用することができる。
【００２６】
図１ないし４に示した分離モジュール１は本質的に流動チャネルと覆い部４とを有するチャネル部２から構成される。チャネル部２の製造時に円板状の基板５の中に、たとえば上述の方法により、流動チャネル３が基板５の表面６に顕微的に小さい溝状の凹所の形態で作られる。
【００２７】
このチャネルは図中、とくに図２および４で大幅に誇張した大きさで表している。典型的に該チャネルの幅ｂは１５０μｍ以下であり、とくに血漿獲得のための特別のチャネル幅は１００μｍ未満、有利には５０μｍ未満が実証されている。他方、有利な寸法は、電子チップの製造から知られているように、基板５の表面６の必要な構造を問題なくフォトリソグラフィー法によって製造できるように、大幅に可視光の波長領域を超えている。有利には、チャネルの幅ｂは少なくとも約５μｍである。
【００２８】
入口８を通して全血（またはそこから粒子を分離するべきである別の分散体）が分離モジュール１の中に給送され、流入チャネル９を通して、液流が第１排出チャネル１１と第２排出チャネル１２とに分岐する分岐１０に送られる。排出チャネル１１および１２の中に流れ込む液体は、出口１４もしくは１５を通して分離モジュール１から取り出される。入口もしくは出口は図示した場合において覆い部４の中にある穿孔１６によって形成され、たとえばプラスチックチューブのような好適な管に接続することができる。
【００２９】
本発明の場合は本質的に、液体が第２排出チャネル１２の中で、分岐１０に分散粒子が様々な流速によって有利に第２排出チャネルの中でさらに流れる第１排出チャネル１１の中ではるかに速く流れる。
【００３０】
血液を処理する場合、第１排出チャネル１１は（方法条件に依存して）より多いまたはより少ない赤血球の残留濃度を有する血漿を含む。それゆえにこの第１排出チャネルは以下血漿チャネルという。第２チャネル１２（より高い流速を有する）は始動血液に比べて増大した赤血球濃度を含む。この液体は分析目的には用いられないので、以下廃棄物チャネルという。しかしこれらの略称は本発明の適用分野を制限するものと解してはならない。
【００３１】
−一方で「血漿チャネル」は純血漿を含む必要がない。本発明の実証試験では分析目的にとり充分純粋な「分析血漿」を得るために、ただ１つの分岐で充分にできることが確認された。しかしながら第１排出チャネルの中に流れる液体は一般に低残留濃度の赤血球を含む。
【００３２】
−第２に本発明の適用分野において、粒子を分離する目的は（血漿獲得の場合のように）分散体の担体液体の洗浄にはなく、目的が分散粒子の濃縮物である。この場合はより高い流速を有する第１排出チャネル（これは血漿獲得の場合に廃棄物チャネルを形成する）は廃棄物（ウェスト）ではなく、所望の生成物を含む。
【００３３】
排出チャネル１１および１２の中の流速、その相互関係およびそれに関連する分離効果は多数の影響因子によって決定され、これらは以下のグループに分類することができる。
【００３４】
ａ）流れ抵抗
他の全ての影響因子が両方の排出チャネル１１、１２で等しいとき、平均流動速度はチャネルの流れ抵抗と逆比例する。
【００３５】
ｂ）入口と出口の圧力比
入口８の圧力は、その相互関係を変化させずに、排出チャネル１１、１２の中の流速（出口１４、１５の圧力比が等しい場合）本質的に比例して影響する。逆に出口の様々な圧力比は流速の関係に大きい影響を及ぼしうる。
【００３６】
ある特定の適用事例において、出口１４、１５の少なくとも１つにポンプを正確な送出速度で接続することが技術的に可能であり、かつ経済的に支持しうる場合、排出チャネル１１、１２の中の流速はこの送出速度を介して調節することができる。小型化した分析エレメントの場合、ポンプの接続部は一般に不可能であるか、または少なくとも費用がかかりすぎる。しかしながらこの場合、出口１４、１５の圧力比は、液体が毛管力によって吸引される素材が当該箇所にあり、それによって流れが先行の排出チャネルの中で加速され、または付加的な流れ抵抗を形成し、それによって流速を減少することによって影響を及ぼすことができる。
【００３７】
ｃ）液体の粘度
流動チャネルの中の粘度が様々であるとき、流速がその影響を受ける。たとえば血漿獲得の場合、血漿チャネル１１の中の液体の粘度は廃棄物チャネル１２の中よりも低い。これは（それ以外同じ条件の場合）血漿チャネル１１の中の流速の相対的な増大を引き起こす。
【００３８】
ｄ）チャネル断面の速度プロフィル
分離効果にとり流動チャネルの中の液体の平均流速（断面積および単位時間あたりの体積流）が決定的ではなく、分岐領域での局所的な速度プロフィルが決定的である。これは複雑な方法で種々の影響因子、それらの中でも正確なチャネル形状、チャネル壁の材料および液体の粘度に左右される。
【００３９】
これらの多数の影響量のために、全ての適用事例に対して流動チャネル３の寸法について一般的拘束力のある規則を提示することは不可能である。これは個別的に実験で決定されなければならない。それにもかかわらず本発明の実験的実証試験に基づき有利な寸法規則について以下のように提示することができる。
【００４０】
上述のようにチャネル９、１１、１２の深さｔは少なくとも分岐１０に直接境接するチャネル部分で幅ｂよりも大きい。好ましくはアスペクト比Ａ（チャネル幅ｂ対チャネル深さｔ比：Ａ＝ｔ／ｂ）は少なくともＡ＝３、好ましくは少なくともＡ＝５、とくに有利には少なくともＡ＝７になる。少なくとも流入チャネル９および血漿チャネル１１の深さは各々直接分岐１０に境接するチャネル部分で等しい大きさである実施形態がとくに有利である。これは全ての分岐に接続されるチャネル９、１１、１２の場合もとくに有利である。
【００４１】
同様にすでに述べたように、血漿チャネルの最小断面寸法は少なくとも５μｍ、最大で１５０μｍになり、値は１００μｍ以下、特別に５０μｍ以下がとくに有利である。
【００４２】
血漿チャネル１１の流れ抵抗は一般に廃棄物チャネル１２の流れ抵抗よりも高くするべきである。これは、有利には少なくとも部分的に、血漿チャネルが廃棄物チャネルよりも長いことによって生じる。これは排出チャネル１１、１２の流れ抵抗が断面の対応する寸法によるより簡単かつより正確にその長さの適当な調整によって調節することができるため有利である。
【００４３】
簡単な製造および正確な機能に関しては、さらに排出チャネル１１、１２の深さｔが少なくともその長さの部分で、有利にはその全長で等しい場合に有利である。好ましくは流入チャネル９の深さも排出チャネル１１、１２の（等しい）深さと一致する。
【００４４】
流動チャネル３は、好ましくはほぼその全長にわたって等しい幅であるが、少なくとも流入チャネル９および廃棄物チャネル１２が入口８もしくは出口１５の領域で、赤血球が損傷されうる鋭い角部が回避されるように形成される場合に有利であることが証明されている。図１に、この領域に前記チャネル９および１２の壁の斜めの伸長部を暗示している。
【００４５】
簡単な製造に関して、少なくとも両方の排出チャネル１１、１２、好ましくは流入チャネルも等しい幅である場合に目的に適している。
【００４６】
本発明の実験的実証試験の枠内で赤血球の流れ挙動は分岐に配向した顕微鏡および粘度記録によって観察した。典型像の模式的略図は図５に示す。図１ないし４記載の分離モジュールと異なり、この場合は血漿チャネル１１が流入チャネル９の直線状の延長部で延び、他方廃棄物チャネル１２はこの線から直角に分岐する配列を選択した。この図示は、本発明の基礎におく効果が本質的にどの方向に排出チャネル１１、１２が流入チャネル９から分岐するかに左右されないことを示す。赤血球１８は、該赤血球がそこでその流れ方向を変える必要があるにもかかわらず、その大部分より大きい流速をもつ流路に従う。
【００４７】
図６は、排出チャネルの中の流速の関係への分離効果の依存性を明示する実験データのグラフィック表示を示す。これは図１に相当する分離モジュールを用いて得られ、流入チャネル９および廃棄物チャネル１２がそれぞれ幅３２μｍおよび深さ３２μｍであった。血漿チャネル１１は幅１６μｍおよび深さ３２μｍであった。流入チャネル９の中の単位時間あたりの流れは０．０１〜０．５μｌ／ｍｉｎのあいだの範囲にあった。横座標に流入チャネルの中の流速ｖＦ（Ｆは「送りチャネル」（feed channel））に対する血漿チャネル１１の中の流速ｖＰの関係をプロットした。縦座標はＮＦに対する粒子数ＮＰの対応関係を示す。この実験は、赤血球を良好に識別可能にするために比１：５で希釈した血液で実施した。速度ｖＰおよびｖＦは中央流路の中を流れる赤血球のビデオ観察から導き出した。また粒子数はビデオデータから同定した。
【００４８】
分離効果は速度比ｖＰ／ｖＦの減少に伴い急激に良好になることが分る。速度比が０．７５の場合、まだ血漿チャネル中の原初の赤血球数の約２５％が流れ込む。血漿チャネル中の流速が流入チャネル中の流速の約４分の１未満になるとき、血漿チャネル中で卓越した血漿純度が達成される。
【００４９】
図７ないし９は、２段の分離プロセスによって全分離効果が改善されるように、入口８から血漿出口１４に通じる流動チャネルの中に２つの分岐１０および２０が前後に配置される分離モジュールの実施形態を示す。これは（図示したように）第１分岐１０から出る血漿チャネルが別の分岐２０に通じ、それによって該血漿チャネルが別の分岐２０のために流入チャネルを形成し、この別の分岐２０から別の血漿チャネル２１と別の廃棄物チャネル２２とが分岐し、血漿チャネル２１が血漿出口１４に、および廃棄物チャネル２２が第２廃棄物出口２３に通じることによって達成することができる。またこの場合も排出チャネルの寸法と運転条件は、液体が別の廃棄物チャネル２２の中で、第２分岐２０でより高い粒子濃度を有する液流（廃棄物チャネル２２）と、より遅い粒子濃度を有する液流（血漿チャネル２１）への分離が生じる別の血漿チャネル２１の中よりもはるかに速く流れるように選ばれる。
【００５０】
また２段の分離プロセスによって達成可能の血漿純度が充分ではないような場合、分離方法を適当に変形した分離モジュールによって３段または多段で実施することもできる。そのために好適な（図示しない）分離モジュールは、その各々の流入チャネルが先行する分岐の血漿チャネルによって形成される分岐の順序を有し、この分岐の各々で上記流速比が維持される。
【００５１】
図１０は、それぞれ先行する分岐の廃棄物チャネルが後続の分岐の流入チャネルを形成するように、分岐２５の順序を前後に配置したことによって増大した分離効率が達成される分離モジュール１の実施形態を示す。分岐２５から分岐する血漿チャネル２７は共通の集合管２８の中に入り、そこから血漿出口１４に通じる。図示した場合において、この種の配列は対称に二重に設けており、血液は第１流入チャネル９ａもしくは９ｂの中の入口８ａおよび８ｂを通して給送される。そこからこの血液がチャネル２６ａもしくは２６ｂに沿って流れ、その分岐２５のあいだにある部分区間が各々先行する分岐の廃棄物チャネルと、後続の分岐の流入チャネルとを形成する。本発明による分離効果は、前記チャネル２６ａおよび２６ｂの中で赤血球濃度が絶えず増加することを惹起する。それにもかかわらず一様な血漿品質を達成するために、血漿チャネル（図示した場合ではその長さに関係する）は、その中で輸送される液体の流速が、各分岐に供給される赤血球濃度を増加する方向に減少するように寸法決定されている。
【００５２】
図１１は、可能な構想に基づき、分離モジュール１が分析に必要なモジュール式エレメントと共に平面的に分析チップ３１の中に集積した構想を示す。この場合、分離モジュール１の入口が血液リザーバ３２に接続される。分離モジュール１の複数の出口に試験モジュール３３〜３８が接続され、この試験モジュールは様々な分析の同定または、たとえば同じ分析の様々な濃度領域の正確な分析にも用いることができる。最後に分析チップ３１の中に廃棄物容器４０が内蔵されており、その中に分離モジュール１の１つまたは複数の廃棄物出口からの液体が導出される。
【００５３】
上述のように、上記説明において単に例として、および本発明の一般的適用性の制限なしに血漿を獲得するための血液からの血球の分離に関連させた。この説明は字義に即して別の適用事例にも当てはまり、この場合は概念「血漿チャネル」は「第１チャネル」に、概念「廃棄物チャネル」は「第２チャネル」に、概念「廃棄物」は「増加した粒子濃度を有する液体」に、および概念「血漿」は「減少した粒子濃度を有する液体」に置き換えられなければならない。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明による分離モジュールの第１実施例の模式的透視図である。
【図２】図１の切線Ａ〜Ｃに沿った実物大ではない断面図である。
【図３】図１の切線Ａ〜Ｃに沿った実物大ではない断面図である。
【図４】図１の切線Ａ〜Ｃに沿った実物大ではない断面図である。
【図５】ビデオ表示により分岐で視覚的に観察可能の分離効果の模式的略図表示である。
【図６】排出チャネル内の局所的流速の関係への分離効果の依存性のグラフィック表示である。
【図７】本発明による分離モジュールの第２実施形態の模式的透視図である。
【図８】図７の切線ＡおよびＢに沿った実物大ではない断面図である。
【図９】図７の切線ＡおよびＢに沿った実物大ではない断面図である。
【図１０】本発明による分離モジュールの第３実施形態の実物大ではない透視図である。
【図１１】本発明による分離モジュールの平面集積による分析エレメントの模式的平面図である。
【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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