(57)【要約】【課題】融合ヘテロ環ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）７からなる阻害剤、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、及びＴ−細胞仲介障害の治療におけるこれらの阻害剤の用途を提供する。【解決手段】下記の式をもつ融合ヘテロ環式ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）【化１】2005506304.tif 000072（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｚ、Ｊ１及びＪ２は本明細書に記載する意味を示す）
2005506304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、及び製薬的に許容し得る塩。
【化１】
2005506304.tif 000065
（式中、
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ２は
（ａ）ヘテロアリール、又はヘテロ環であり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されたアリールであり、但しＴ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１個はＨ以外のものであり；又は
（ｃ）ヘテロアリール環又はヘテロ環式環に縮合したアリールであり、１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい；
ＺはＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環又は（ヘテロ環）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよいヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４ａはアルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環又は（ヘテロ環）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい；
Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環又は（ヘテロ環）アルキルであり；
Ｒ５は
（ａ）水素、又はシアノであり；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はーＳＯ２Ｒ６ａであり、
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリール又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；
Ｒ６ａはアルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリール又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；
Ｊ１及びＪ２は独立に任意に置換されたＣ１−３アルキレンであり、但しＪ１及びＪ２は両者がＣ２アルキレンより大きくはなく；そして
Ｔ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ、及びＴ３−３ｂはそれぞれ独立して
（１）水素又はＴ６であり、ここでＴ６は
（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール、又は（ヘテロアリール）アルキルであり；
（ｉｉ）１個以上の同一又は異なる基（ｉ）によってそれ自身が置換される基（ｉ）であり；又は
（ｉｉｉ）Ｔ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ、及びＴ３−３ｂの定義の下記の（２）〜（１３）の１個以上（好ましくは１〜３）によって独立に置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＴ６、
（３）−ＳＨ又は−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はーＯ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、ここでｔは１又は２である、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４及びＴ５はそれぞれ独立に
（１）単一結合、
（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、
（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２−、
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、
（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、又は
（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａ及びＴ１０は
（１）それぞれ独立して水素又はＴ６の定義で提供された基であり、又は
（２）Ｒ７及びＴ８はこれらが結合する原子と一緒になって３乃至８−員の飽和又は不飽和環を完成する、アルキレン又はアルケニレンであり、該環は未置換又はＴ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ及びＴ３−３ｂの定義で列挙された１個以上の基で置換され、又は
（３）Ｔ７又はＴ８はＴ９と共にこれらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至８−員の飽和又は不飽和環を完成する、アルキレン又はアルケニレンであり、該環は未置換又はＴ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ及びＴ３−３ｂの定義で列挙された１個以上の基で置換され、又は
（４）Ｔ７及びＴ８又はＴ９及びＴ１０はこれらが結合する窒素原子と一緒になって結合して
基−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成し、ここでＣＴ１３及びＴ１４はそれぞれ独立に水素又はＴ６の定義で提供された基であり；そしてＴ１１及びＴ１２はそれぞれ独立に
（１）単一結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである。）
【請求項２】
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が
（ａ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよいヘテロアリール；
（ｂ）置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロアルキル、及びハロアルキルから独立に選ばれる１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されたアリール；又は
（ｃ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい、キノリル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、又はフタラジニルであり；
ＺがＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ４であり；
Ｒ３がＨ又はアルキル、シクロアルキルであり；
Ｒ４が１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい、アルキル又は（アリール）アルキルであり；又は
Ｒ３及びＲ４がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒ５が
（ａ）水素、又はシアノ；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキル；又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はーＳＯ２Ｒ６ａであり；
Ｒ６がＨ，アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、アリール、又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；
Ｒ６ａがアルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、アリール、又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
（ａ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよいチアゾリル（ここでＴ１、Ｔ２、Ｔ３は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、ＯＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８である）；
（ｂ）Ｔ１によってパラ−位で置換され、さらに基Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよいフェニル（ここで、Ｔ１は置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり、そしてＴ２及びＴ３は独立してＨ、ヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、又はハロアルキルである）
；又は
（ｃ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい、キノール−６−イル、キナゾリン−６−イル、シンノリン−６−イル、イソキノール−６−イル、又はフタラジン−６−イルであり；
ＺがＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３がＨ又はアルキル、シクロアルキルであり；
Ｒ４が１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい（アリール）アルキルであり（ここで、Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａは独立してＯＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６である）；又は
Ｒ３及びＲ４がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよいピペリジル、ピペラジニル、又はモルホリニルを形成し（ここで、Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａは独立してＨ、ヒドロキシ、オキシ、又はーＣ（Ｏ）ｔＴ６である）；
Ｒ５が
（ａ）水素、又はシアノ；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、（アリール）アルキル、又は（ヘテロアリール）アルキル（ここで、基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂは独立してＨ、シアノ、―ＯＴ６、又はーＳ（Ｏ）ｔＴ６である）；又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はーＳＯ２Ｒ６ａであり；
Ｒ６がＨ，アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよく（ここで、Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂは独立してＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｔ６、−ＯＨ、−ＯＴ６及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６である）；及び
Ｒ６ａがＨ、又は１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、又は（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキルである（ここで、Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂは独立してＨ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｔ６、−ＯＨ、−ＯＴ６及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６である）；
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩａ、又はＩＩｂをもつ請求項１記載の化合物。
【化２】
2005506304.tif 000066
（式中、Ｒ２は
【化３】
2005506304.tif 000067
であり、
ここで、ＷはＯ又はＳであり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２及びＸ３は独立して水素、ハロ、ＯＴ６、又はアルキルであり；そして
Ｘ３は任意に置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８であるか、又はＸ４及びＸ５、又はＸ６及びＸ７は一緒になってカルボニル基であり、そして
Ｘ８及びＸ９は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８である。）
【請求項５】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃをもつ請求項１記載の化合物。
【化４】
2005506304.tif 000068
（式中、Ｒ２は
【化５】
2005506304.tif 000069
であり、
ここで、ＷはＯ又はＳであり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２及びＸ２ａは独立して水素、ハロ、ＯＴ６、又はアルキルであり；
Ｘ３は任意に置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８であるか、又はＸ４及びＸ５、又はＸ６及びＸ７は一緒になってカルボニル基であり、そして
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、及びＸ１１は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８である。）
【請求項６】
式ＩＶをもつ請求項１記載の化合物。
【化６】
2005506304.tif 000070
（式中、Ｒ２は
【化７】
2005506304.tif 000071
であり、
ここで、ＷはＯ又はＳであり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２は水素、ハロ、ＯＴ６、又はアルキルであり；
Ｘ３は任意に置換されていてもよいヘテロアリール、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８であるか、又はＸ４及びＸ５、又はＸ６及びＸ７は一緒になってカルボニル基である。）
【請求項７】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物からなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量をそれを必要とする患者に投与することを特徴とするＴ−細胞仲介障害を治療する方法。
【請求項９】
Ｔ−細胞仲介障害が移植拒絶である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｔ−細胞仲介障害がグラフバースホスト疾患である請求項８記載の方法。
【請求項１１】
Ｔ−細胞仲介障害がリウマチ性関節炎である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
Ｔ−細胞仲介障害が多発性硬化症である請求項８記載の方法。
【請求項１３】
Ｔ−細胞仲介障害が若年型糖尿病である請求項８記載の方法。
【請求項１４】
Ｔ−細胞仲介障害がぜん息である請求項８記載の方法。
【請求項１５】
Ｔ−細胞仲介障害が炎症性内臓疾患である請求項８記載の方法。
【請求項１６】
Ｔ−細胞仲介障害が虚血性又は再局所灌流損傷である請求項８記載の方法。
【請求項１７】
Ｔ−細胞仲介障害が細胞増殖である請求項８記載の方法。
【請求項１８】
Ｔ−細胞仲介障害が乾癬である請求項８記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤＥ４阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、β−２作用薬、抗−コリン作用剤、及びステロイドから選ばれる少なくとも１種の治療剤をさらに含む請求項７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は融合ヘテロ環ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）７からなる阻害剤、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、及びＴ−細胞仲介障害の治療におけるこれらの阻害剤の用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は二次メッセンジャーｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを加水分解して細胞シグナル法に影響を及ぼす。ＰＤＥｓの少なくとも１１系列が存在し、そのうちの幾つかのもの（ＰＤＥ３、４、７、８）はｃＡＭＰに対して特異的であり、そして他のもの（ＰＤＥ５，６，９）はｃＧＭＰに対して特異的である。さらなる系列群（ＰＤＥ１、２、１０、１１）は二重特異性をもつ。最近の文献（非特許文献１）がＴ細胞の活性化及び／又は増殖におけるＰＤＥ７の役割を立証した。休止Ｔリンパ球が主としてＰＤＥ３及びＰＤＥ４を発現する。しかしながら、活性化と同時に、Ｔ細胞は劇的にＰＤＥ７を調節し、そしてｃＡＭＰレベルの調節についてこのイソ酵素に依存するように思われる。アンチ−センスオリゴヌクレオチドによるＰＤＥ７タンパクの生産を調節する能力の除去は、ＣＤ３ｘＣＤ２８刺激Ｔ細胞における細胞内ｃＡＭＰの高濃度の維持と共に増殖及びＩＬ−２生産を阻害した。
【非特許文献１】
Ｌｉ，Ｙｅｅ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：８４８−８５２，１９９９
【０００３】
ＰＤＥ７阻害剤は、ＰＤＥ７阻害分析において化合物のＩＣ５０が２０ミクロモル以下（好ましくは、１０ミクロモル以下、より好ましくは５ｍクロモル以下、最も好ましく１ミクロモル以下）である化合物として本明細書で定義される。選択的ＰＤＥ７阻害剤のこのＰＤＥ７  ＩＣ５０は次のＰＤＥ分析：ＰＤＥ１、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４の全てにおいて該化合物の１０分の１以下のＩＣ５０であるべきである（より好ましくは、選択的ＰＤＥ７阻害剤のこのＰＤＥ７  ＩＣ５０は次のＰＤＥ分析：ＰＤＥ１及びＰＤＥ３において該化合物の２０分の１以下のＩＣ５０であるべきであり、最も好ましくは、選択的ＰＤＥ７阻害剤のこのＰＤＥ７  ＩＣ５０はＰＤＥ３の分析おいて該化合物の１００分の１以下のＩＣ５０であるべきである）。
【０００４】
ＰＤＥ１の幾つかのイソ型は同定されており、心臓、肺、及び腎臓組織中に並びに循環血液細胞及び平滑筋細胞中に分配されている。ＰＤＥ１阻害剤は強い血管拡張活性を立証している。そのような活性はＰＤＥ７阻害剤のこの特許で列挙した有用性をもつ治療剤において好ましくない副作用を示す。ＰＤＥ３系列の酵素は心臓、肝臓及び血漿板を含む幾つかの組織中に分配される。ＰＤＥ３阻害剤は強い心臓イオトロピック活性を立証している。そのような活性はＰＤＥ７阻害剤についてこの特許で列挙した有用性をもつ治療剤において望ましくない副作用を示す。ＰＤＥ４の幾つかのイソ型が存在し、心臓、腎臓，脳、胃腸管及び循環血液細胞を含む広範囲の種類の組織で発現される。ＰＤＥ４阻害剤はＣＯＰＤに対する臨床上の有用性を立証し、そしてまた慢性間接リウマチ及び多発性硬化症に対して有用性をもち、そして抗炎症活性をもつことが示唆されている。ＰＤＥ４阻害剤の有用性は嘔吐を引き起こすこれらの性質によってある程度まで制限される。従って、ＰＤＥに対してある程度の選択性をもつＰＤＥ７阻害剤を開発することが望まれる環境がある。ＰＤＥ７の選択的阻害剤はT細胞仲介障害（Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ）の免疫抑制剤として広い適用をもつことが記載されている。ＰＤＥ７阻害剤は、Ｔ細胞活性化カスケードのたいへん早い段階を阻害することによって、現在の免疫抑制剤に比べてＴ細胞シグナル化工程の異なる段階で作用するのだろう。ＰＤＥ７の選択的阻害剤は現在の免疫抑制剤に比べて臨床上重要な副作用の減少能力をもつことがまた期待されるので、一次障害適応症は固体器官移植（ＳＯＴ）及び慢性間接リウマチである。追加の適応症はＩＢＤ、乾癬、喘息及び狼創を含み得る。
【０００５】
二重ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤（ＰＤＥ４／７又はＰＤＥ７／４）は、ＰＤＥ７及びＰＤＥ４の両者の阻害分析で２０ミクロモル以下（好ましくは、１０ミクロモル、そしてより好ましくは５ミクロモル以下、そして最も好ましくは１ミクロモル以下）のＩＣ５０、及びＰＤＥ７分析の化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍高い（より好ましくはＰＤＥ７分析の化合物のＩＣ５０より少なくとも２０倍高い、そして最も好ましくはＰＤＥ７分析の化合物のＩＣ５０より少なくとも１００倍高い）ＰＤＥ３阻害分析のＩＣ５０もつ任意の化合物として本願明細書で定義される。二重ＰＤＥ４／７阻害剤は１０分の１及び１００分に１の間のＰＤＥ４  ＩＣ５０によって分割されるＰＤＥ７  ＩＣ５０の阻害の比をもつべきである。そのような比を示す阻害剤は上記の如くＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ７を阻害し、そしてさらにＰＤＥ７の化合物のＩＣ５０より少なくとも１０倍高い（より好ましくは、ＰＤＥ７分析の化合物のＩＣ５０よりすくなくとも２０倍高い、そして最も好ましくは、ＰＤＥ７分析の化合物のＩＣ５０よりすくなくとも１００倍高い）ＩＣ５０でＰＤＥ１を阻害するものを包含する。好ましい二重ＰＤＥ７−ＰＤＥ４は、上記記載の如く、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ７を阻害するこれらの化合物をさらに包含し、そしてさらに２０ミクロモル以下のレベルでＴＨＰ−１単核細胞又はヒト末梢血液単核細胞からＴ細胞増殖及びＴＮＦ−アルファ分泌の両者を抑制する。
【０００６】
本願明細書では「白血球活性化（Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」は白血球（Ｔ細胞、単核細胞マクロファージ、好中球等）細胞増殖、サイトカイン産生、癒着タンパク発現、及び炎症性媒介物ぼ産生のいずれか又は全てとして定義される。これは問題にしている特定の白血球に基づくＰＤＥ４及び／又はＰＤＥ７の作用によって一部分で仲介される。
【０００７】
白血球活性化結合障害又は白血球活性化仲介障害は、移植拒絶反応、グラフバースホスト（ｇｒａｐｈ  ｖｅｒｓｅｓ  ｈｏｓｔ）疾患、リウマチ性関節炎のような自己免疫障害、多発性硬化症、若年型糖尿病、ＣＯＰＤ、ぜん息、及び炎症性内臓疾患、Ｔ−細胞仲介過敏性障害、虚血性又は再局所灌流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）損傷、及びＴ−細胞増殖障害を包含する。
【０００８】
二重ＰＤＥ４／７阻害剤は疾患のＴ細胞成分ブロックし、同時に抗炎症活性を所持することが期待される。従って、嘔吐によって著しく制限されることのない二重ＰＤＥ４／７阻害剤はリウマチ性関節炎、ぜん息、ＣＯＰＤ及び多発性硬化症のような種々の疾病状態において選択ＰＤＥ４阻害剤又は選択ＰＤＥ７阻害剤のいずれかよりもより効果的であり得る。
【０００９】
選択ＰＤＥ７阻害剤、又は二重ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤のいずれかの発展は治療剤の新規な種類を生じ且つ細胞内ｃＡＭＰの高レベルを維持することによって作用の新規な機構をもたらすであろう。これらの阻害剤は現在の治療がかなりの毒性をもつ領域で主な満足されない医療上の要求を目標にする。
【００１０】
二つのＰＤＥ７の遺伝子は同定されている。ＰＤＥ７（ＥＣ３．１．４．１７）は別のスプライシングによって生成される二つの異性体、すなわち、Ｔ細胞及び脳に主として制限されるＰＤＥ７Ｅ１及び筋肉細胞を包含する多数の細胞型でｍＲＮＡが発現されるＰＤＥ７Ａ２、をもつ。この異性体はアミノ末端で異なる配列をもち、そしてそれぞれの分子のこの位置がこの酵素の細胞局在化のために重要であるように思われる。しかしながら、各ＰＤＥ７Ａ酵素の触媒ドメインは同一である（非特許文献２）。豊富なＰＤＥ７Ａ２ｍＲＮＡは同定されているけれども、説得力のあるデータが成人中にＰＤＥ７Ａ２タンパクをその場で示していないので、組織中の活性酵素の存在には議論がある。ＰＤＥ７Ｂ（ＥＣ３．１．４．１７）、第二ＰＤＥ７遺伝子系列メンバー、が酵素コア中でＰＤＥ７Ａに対するほぼ７０％相同関係をもつ（非特許文献３）。コールド  スプリング  ハーバー  ラブス（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｓ）の二つの特許（特許文献１及び２）が組換え体ＰＤＥ７Ａタンパクの製法及び用途を保護している。最近の文献は活性ＰＤＥ７阻害剤を適度に記載する（非特許文献４）。ＷＯ００／６８２３０（特許文献３）はＰＤＥ７阻害剤としてある種の１，９−ジヒドロプリン−６−オン誘導体を記載する。
【非特許文献２】
Ｈａｎ，Ｐ．，Ｚｈｕ，Ｘ．ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌｉ，Ｔ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｉｇｈ  ａｆｉｎｉｔｙ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ７Ａ）ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（２６），１６１５２−１６１５７（１９９７）
【非特許文献３】
Ｓａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．，Ｙｕａｓａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｏｍｏｒｉ，Ｋ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ＰＤＥ７Ｂ，ａ  ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２７１（３），５７５−５８３（２０００）
【非特許文献４】
Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４３，６８３（２０００）
【特許文献１】
米国特許第５５２７８９６
【特許文献２】
米国特許第５９７７３０５
【特許文献３】
ＷＯ００／６８２３０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
解決しようとする課題は、融合ヘテロ環ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）７からなる阻害剤、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、及びＴ−細胞仲介障害の治療におけるこれらの阻害剤の用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明はＰＤＥ７阻害剤として使用する下記の式（Ｉ）をもつ新規な融合ヘテロ環式化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレマー、及び製薬的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
【化１】
2005506304.tif 000003
【００１４】
式中、
Ｒ１は水素又はアルキルであり；
Ｒ２は
（ａ）ヘテロアリール、又はヘテロ環であり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されたアリールであり、但しＴ１、Ｔ２、Ｔ３の少なくとも１個はＨ以外のものであり；又は
（ｃ）ヘテロアリール環又はヘテロ環式環に縮合したアリールであり、１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい；
ＺはＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４ａ、ＯＲ４、ＳＲ４、ハロアルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環又は（ヘテロ環）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい；又は
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよいヘテロ環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４ａはアルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環又は（ヘテロ環）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい；
Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロ環又は（ヘテロ環）アルキルであり；
Ｒ５は
（ａ）水素、又はシアノであり；
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール又は（ヘテロアリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はーＳＯ２Ｒ６ａであり、
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリール又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；
Ｒ６ａはアルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、アリール又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい；
Ｊ１及びＪ２は独立に任意に置換されたＣ１−３アルキレンであり、但しＪ１及びＪ２は両者がＣ２アルキレンより大きくはなく；そして
Ｔ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ、及びＴ３−３ｂはそれぞれ独立して
（１）水素又はＴ６であり、ここでＴ６は
（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール、又は（ヘテロアリール）アルキルであり；
（ｉｉ）１個以上の同一又は異なる基（ｉ）によってそれ自身が置換される基（ｉ）であり；又は
（ｉｉｉ）Ｔ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ、及びＴ３−３ｂの定義の下記の（２）〜（１３）の１個以上（好ましくは１〜３）によって独立に置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＴ６、
（３）−ＳＨ又は−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はーＯ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、ここでｔは１又は２である、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、
（１３）オキソ、
Ｔ４及びＴ５はそれぞれ独立に
（１）単一結合、
（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、
（３）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２−、
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、
（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、又は
（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａ及びＴ１０は
（１）それぞれ独立して水素又はＴ６の定義で提供された基であり、又は
（２）Ｒ７及びＴ８はこれらが結合する原子と一緒になって３乃至８−員の飽和又は不飽和環を完成する、アルキレン又はアルケニレンであり、該環は未置換又はＴ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ及びＴ３−３ｂの定義で列挙された１個以上の基で置換され、又は
（３）Ｔ７又はＴ８はＴ９と共にこれらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至８−員の飽和又は不飽和環を完成する、アルキレン又はアルケニレンであり、該環は未置換又はＴ１−１ｂ、Ｔ２−２ｂ及びＴ３−３ｂの定義で列挙された１個以上の基で置換され、又は
（４）Ｔ７及びＴ８又はＴ９及びＴ１０はこれらが結合する窒素原子と一緒になって結合して
基−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成し、ここでＣＴ１３及びＴ１４はそれぞれ独立に水素又はＴ６の定義で提供された基であり；そしてＴ１１及びＴ１２はそれぞれ独立に
（１）単一結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである。
【００１５】
本発明の範囲内の好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｊ１及びＪ２が下記の基から選ばれる化合物である。
【００１６】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は
（ａ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよいヘテロアリール（より好ましくはチアゾリル又はオキサゾリル）；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されたアリール（好ましくは、ヘテロアリール（好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリル、これらのいずれもさらに置換されていてもよい）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロアルキル、及びハロアルキルを含む）；又は
（ｃ）ヘテロアリール環へ融合されるアリール（例えば、アリール環を介して結合されたキノリル（特に、キノール−６−イル）、アリール環を介して結合されたキナゾリニル（特に、キナゾリン−６−イル）、アリール環を介して結合されたシンノリニル（特に、シンノリン−６−イル）、アリール環を介して結合されたイソキノリニル（特に、イソキノール−６−イル）、及びアリール環を介して結合されたフタラジニル（特に、フタラジン−−６−イル））であり、結合された環系列は１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい；
ＺはＮＲ３Ｒ４、又はＯＲ４であり；
Ｒ３はＨ又はアルキル、シクロアルキルであり；
Ｒ４は１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい、アルキル又は（アリール）アルキルであり、（特に、アリール基は１個以上のＯＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６で独立に置換される）；又は
Ｒ３及びＲ４がこれらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａ（特に、ヒドロキシ、オキソ、及び−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６を含む）によって独立に置換されていてもよいヘテロ環式環（特に、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルを包含する）を形成し；
Ｒ５は
（ａ）水素、又はシアノ；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂ（特に、シアノ、−ＯＴ６、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６を含む）によって独立に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール（特に、ピリジル、フラニル、チエニル、及びチアゾリルを含む）又は（ヘテロアリール）アルキル；又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はーＳＯ２Ｒ６ａであり；
Ｒ６はＨ，アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環（特に、モルホリニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロフラニルを含む）、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル、アリール、又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂ（特に、Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂはアルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｔ６、−ＯＨ、−ＯＴ６、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６を含む）によって独立に置換されていてもよい；
Ｒ６ａはアルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環（特に、モルホリニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロフラニルを含む）、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキル、ヘテロアリール（特に、ピリジル、フラニル、チエニル、及びチアゾリルを含む）、（ヘテロアリール）アルキル、アリール、又は（アリール）アルキルであり、これらはいずれも原子価が許す場合には１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂ（特に、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｔ６、−ＯＨ、−ＯＴ６、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６を含む）によって独立に置換されていてもよい；及び
Ｊ１及びＪ２は独立に置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである、但しＪ１及びＪ２は両者がＣ２アルキレンより大きくなることはない。
【００１７】
本発明の範囲内のより好ましい化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ｊ１、Ｊ２及びＲ５が下記の基から選ばれる化合物を含む。
【００１８】
Ｒ１はＨであり；
Ｒ２は
（ａ）１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよいチアゾリル（ここでＴ１、Ｔ２、Ｔ３は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、ＯＴ６、−Ｔ４ＮＴ７Ｔ８である）；
（ｂ）電子供与体Ｔ１（例えば、ヘテロアリール（好ましくは、さらに置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル又はチアゾリル）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６）よってパラ−位で置換され、さらに基Ｔ２、Ｔ３（シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、ハロ  アルキル、及びハロアルキル）によって置換されていてもよいフェニル；又は
（ｃ）ヘテロアリール環へ融合されるアリール（例えば、アリール環を介して結合されたキノリル（特に、キノール−６−イル）、アリール環を介して結合されたキナゾリニル（特に、キナゾリン−６−イル）、アリール環を介して結合されたシンノリニル（特に、シンノリン−６−イル）、アリール環を介して結合されたイソキノリニル（特に、イソキノール−６−イル）、及びアリール環を介して結合されたフタラジニル（特に、フタラジン−−６−イル））であり、結合された環系列は１〜３個の基Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３によって置換されていてもよい；
ＺはＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３はＨ又はアルキル、シクロアルキルであり；
Ｒ４は１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよい（アリール）アルキルであり（ここで、Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａは独立してＯＴ６、Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６である）；又は
Ｒ３及びＲ４はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜３個の基Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａによって独立に置換されていてもよいヘテロ環式環（特に、ピペリジル、ピペラジニル、又はモルホリニル）を形成し（ここで、Ｔ１ａ、Ｔ２ａ又はＴ３ａは独立してＨ、ヒドロキシ、オキシ、又はーＣ（Ｏ）ｔＴ６である）；
Ｒ５は
（ａ）水素、又はシアノ；
（ｂ）１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂ（特に、シアノ、−ＯＴ６、及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６を含む）によって独立に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、又は（ヘテロアリール）アルキル（ここでヘテロアリール基はピリジル、フラニル、チエニル、及びチアゾリルを含む）；又は
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、又はーＳＯ２Ｒ６ａであり；
Ｒ６はＨ，アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環（特に、モルホリニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロフラニルを含む）、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキルであり、これらはいずれも１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよく（ここで、Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂはアルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｔ６、−ＯＨ、−ＯＴ６及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６を含む）；
Ｒ６ａはＨ、又は１〜３個の基Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂによって独立に置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、−ＮＲ３ｂＲ４ｂ、ヘテロ環（特に、モルホリニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロフラニルを含む）、（ヘテロ環）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、又は（ＮＲ３ｂＲ４ｂ）アルキルである（ここで、Ｔ１ｂ、Ｔ２ｂ又はＴ３ｂはアルキル、−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｔ６、−ＯＨ、−ＯＴ６及び−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６を含む）；及び
Ｊ１及びＪ２は独立に置換されていてもよいＣ１−３アルキレンである、但しＪ１及びＪ２は両者がＣ２アルキレンより大きくなることはない。
【００１９】
本発明の好ましい化合物は式（ＩＩａ）及び式（ＩＩＩｂ）の化合物を包含する。
【００２０】
【化２】
2005506304.tif 000004
【００２１】
式中、
Ｒ２は
【００２２】
【化３】
2005506304.tif 000005
【００２３】
（式中、
ＷはＯ又はＳ（特に、Ｓである）であり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２及びＸ３は独立して水素、ハロ、ＯＴ６、又はアルキルであり；そして
Ｘ３はヘテロアリール（好ましくは、置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリル）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８であるか、又はＸ４及びＸ５、又はＸ６及びＸ７は一緒になってカルボニル基であり、そして
Ｘ８及びＸ９は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８である）
から選ばれる。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）の化合物を包含する。
【００２５】
【化４】
2005506304.tif 000006
【００２６】
（式中、Ｒ２は
【００２７】
【化５】
2005506304.tif 000007
【００２８】
から選択され、
ここで、ＷはＯ又はＳであり、より好ましくはＳであり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２及びＸ２ａは独立して水素、ハロ、ＯＴ６、又はアルキルであり；
Ｘ３はヘテロアリール（好ましくは、さらに置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリル）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８であるか、又はＸ４及びＸ５、又はＸ６及びＸ７は一緒になってカルボニル基であり、そして
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、及びＸ１１は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８である。）
【００２９】
本発明の好ましい化合物は式（ＩＶ）の化合物を包含する。
【００３０】
【化６】
2005506304.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ２は
【００３２】
【化７】
2005506304.tif 000009
【００３３】
であり、
ここで、ＷはＯ又はＳであり、より好ましくはＳであり；
Ｘ１はＮＨＴ８又はＯＴ６であり；
Ｘ２及びＸ２ａは独立して水素、ハロ、ＯＴ６、又はアルキルであり；
Ｘ３はヘテロアリール（好ましくは、さらに置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリル）、シアノ、Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６であり；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は独立してＨ、Ｔ６、ＯＴ６、又はＮＴ７Ｔ８であるか、又はＸ４及びＸ５、又はＸ６及びＸ７は一緒になってカルボニル基である。）
【００３４】
式Ｉの範囲内に含まれる化合物は二重（ｄｕａｌ）ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤である化合物を包含する。二重ＰＤＥ７−ＰＤＥ４化合物は式Ｖの化合物を包含する。
【００３５】
【化８】
2005506304.tif 000010
【００３６】
（式中、Ｒ１ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ２ｂは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ３ｂはＨ又はアルキルであり；
Ｒ４ｂは置換されていてもよい（アリール）アルキルであり；
Ｒ５ｂはＨ、アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ、ここで、Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６ｂは水素又はアルキルであり、そしてｖは０〜２の整数であり；
Ｊ１及びＪ２は独立に、置換されていてもよいＣ１−３アルキレンであり、但しＪ１及びＪ２は共にＣ２アルキレンより大きくなることはない；
Ｘ４及びＸ５はＪ１及びＪ２の１つ又は２つのいずれかの有効な炭素原子に結合される任意の置換基であり、水素、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環アルキル、又はヘテロアリールから独立に選ばれる；
Ｒ７は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールであり；そして
Ｒ８及びＲ９は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環アルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２置換アルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロシクロアリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群から独立に選ばれ、又はＲ８及びＲ９はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を完成する。
【００３７】
式Ｖの範囲内に含まれる好ましい化合物は式Ｖａ及びＶｂの化合物を包含する。
【００３８】
【化９】
2005506304.tif 000011
【００３９】
（式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｘ４及びＸ５は上記に定義した通りであり；
Ｒ５ｂ１は水素又はアルキルであり；そして
Ｒ５ｂ２は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂであり，ここでＹは結合であるか又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６ｂは水素又はアルキルであり、そしてｖは０〜２の整数である。）
【００４０】
式Ｖに含まれる好ましい化合物は、
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２ｂがチアゾリル、オキサゾリル、又はイソキサゾリル（好ましくは、チアゾリル）であり、これらのいずれも（好ましくは、１個以上のアルキル、又はアルコキシカルボニルによって）置換されていてもよい；
Ｒ３ｂがＨであり；
Ｒ４ｂが置換されていてもよい（フェニル）アルキルであり（好ましくは、式−ＳＯ２Ｒ８ｂの１個以上により置換され、ここでＲ８ｂはアルキル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）；
Ｒ５ｂがアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂであり（ここで、Ｙは結合であるか又はアルキルであり、そしてＶＳは１でる）；
Ｊ１が１〜２炭素原子のアルキレンであり；
Ｊ２が２炭素原子のアルキレン基であり；そして
Ｘ４及びＸ５がそれぞれＨである。
【００４１】
式Ｖに含まれるより好ましい化合物は、
Ｒ１ｂがＨであり；
Ｒ２ｂが
【００４２】
【化１０】
2005506304.tif 000012
【００４３】
（式中、ＷはＯ又はＳ（好ましくはＳ）であり、Ｘ１はアルコキシであり、そしてＸ２はアルキルである）であり；
Ｒ３ｂがＨであり；
Ｒ４ｂが式−ＳＯ２Ｒ８ｂ（式中、Ｒ８ｂはアルキル又はアミノである）の１個以上の基で置換された（フェニル）アルキルであり；
Ｒ５ｂがアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｖ−Ｏ−Ｙ−Ｒ６ｂ（式中、Ｙは結合又は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６ｂは水素又はアルキルであり、そしてｖは１である）であり；
Ｊ１が１〜２炭素原子のアルキレンであり；
Ｊ２が１〜２炭素原子のアルキレンであり；そして
Ｘ４及びＸ５がそれぞれＨである。
【００４４】
式Ｖの範囲に含まれる好ましい化合物は下記の化合物を含む。
【００４５】
【化１１】
2005506304.tif 000013
【００４６】
下記の記載は明細書及び特許請求の範囲で使用される用語の定義である。基又は用語について規定される最初の定義が、別段の指摘がなければ、この明細書を通して個々に又は他の基の一部としてその基又は用語に適用される。
【００４７】
用語「アルク（ａｌｋ）」又は「アルキル」は１〜１２炭素原子、好ましくは１〜８炭素原子（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）をもつ直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。低級アルキル基，即ち、１〜６炭素原子のアルキル基が一般に最も好まれる。
【００４８】
用語「置換アルキル」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロ、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｈから選ばれる基によって置換された上記の定義されたアルキル基を意味する。
【００４９】
用語「アルキレン」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基で置換されてもよい単結合によって結合される１〜４の直鎖架橋（例えば、−（ＣＨ２）ｘ−、ここでｘは１〜５である）を意味する。
【００５０】
用語「アルケニル」は２〜１２炭素原子、好ましくは２〜４炭素原子、及び少なくとも１つの二重の炭素対炭素結合（シス又はトランスのいずれか）、例えば、エテニル、をもつ直鎖又は分枝鎖を意味する。
【００５１】
用語「置換アルケニル」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｈから選ばれる基、によって置換された上記の定義されたアルケニル基を意味する。
【００５２】
用語「アルキニル」は２〜１２炭素原子及び１個、２個又は３個の三重結合、好ましくは、２〜６炭素原子及び１個の三重結合をもつ直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。
【００５３】
用語「置換アルキニル」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロ、シアノ、Ｏ−Ｒ７、Ｓ−Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ニトロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、オキソ、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＣＯ２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｈから選ばれる基、によって置換された上記の定義されたアルキニル基を意味する。
【００５４】
用語「ハロ」は塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は１〜３個の環をもつ飽和及び部分的に不飽和（１又は２個の二重結合をもつ）の環式炭化水素基を意味し、環を形成する合計で３〜２０個の炭素原子、好ましくは、環を形成する３〜７個の炭素原子を含有し、そして１又は２個の芳香族環又はヘテロ環式環に融合されていてのよい単環式アルキル、二環式アルキル及び三環式アルキルを包含する。これらはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【００５６】
【化１２】
2005506304.tif 000014
【００５７】
等を包含する。
【００５８】
用語「置換シクロアルキル」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ＯＲ７から選ばれた基、で置換された上記記載のシクロアルキル基を意味する。
【００５９】
用語「アル（ａｒ）」又は「アリール」は、フェニル、ナフチル及びビフェニルの様な好ましくは６〜１２員をもつ、芳香族ホモ環式（即ち、炭化水素）単環式−、二環式−又は三環式環含有基、並びにシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、又はヘテロアリール環に融合したこれらの環を意味する。例えば、これらの基は
【００６０】
【化１３】
2005506304.tif 000015
【００６１】
を包含する。
【００６２】
用語「置換アリール」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７並びにペンタフルオロフェニルから選ばれた基、で置換された上記記載のアリール基を意味する。
【００６３】
用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」「ヘテロ環式」「ヘテロ環式基」又は「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」は、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子をもつ完全に飽和された又は部分的に飽和された環式基（例えば、好ましくは合計で３〜１０の環原子を含有する、３〜１3員の単環式、７〜１７員の二環式、又は１０〜２０員の三環式系、好ましくは合計で３〜１０環原子を含有する）を意味する。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選ばれる１、２、３及び４個のヘテロ原子をもつことができ、この場合窒素及び硫黄へテロ原子は酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅｄ）されていてもよい。このヘテロ環式基は環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合され得る。複数の環のヘテロ環の環は融合、架橋及び／又は一つ以上スピロ結合（ｓｐｉｒｏ  ｕｎｉｏｎｓ）を介して結合し得る。典型的なヘテロ環式基は
【００６４】
【化１４】
2005506304.tif 000016
【００６５】
【化１５】
2005506304.tif 000017
【００６６】
用語「置換ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  又は  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」等はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、オキソ、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７から選ばれた基、で置換された上記記載のヘテロ環基を意味する。
【００６７】
本明細書でのみ使用される又は他の基の部分としての用語「ヘテロアリール」は１〜４個の窒素原子及び／又は１又は２個の酸素又は硫黄子を含有する５−、６−又は７−員の芳香族環を意味する。但し、該環は少なくとも１個の炭素原子及び４個以下のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールは利用可能な炭素又は窒素原子を介して結合される。また、ヘテロアリールの定義の中にシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアリール、又は他のヘテロアリール環に融合したような環が包含される。ヘテロアリール環中の１個、２個又は３個の利用可能な炭素又は窒素原子はＴ１、Ｔ２、Ｔ３の定義でリストされた置換基で置換されることもできる。また、ヘテロアリール環中の利用可能な窒素又は硫黄原子は酸化することができる。ヘテロアリール環の例は
【００６８】
【化１６】
2005506304.tif 000018
【００６９】
【化１７】
2005506304.tif 000019
【００７０】
【化１８】
2005506304.tif 000020
【００７１】
を包含する。
【００７２】
用語「置換ヘテロアリール」はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基によって利用できる原子上で置換された上記記載のヘテロアリールを意味し、好ましくはＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義でリストされた１個の以上の基、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＯＲ７、ＮＲ１０ＮＲ８Ｒ９、Ｎ（ＣＯＲ７）ＯＲ１０、Ｎ（ＣＯ２Ｒ７）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｐＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、Ｏ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ（＝ＮＣ）（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＲ７、ＮＲ１０ＣＯ（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｒＣＯ２Ｒ７、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＮＲ８Ｒ９、ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＣＯＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＳＯ２（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、ＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎＣＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＲ７、及びＳＯ２ＮＲ１０（ＣＲ１２Ｒ１３）ｍＯＲ７から選ばれた基、で置換された上記記載のヘテロアリール基を意味する。
【００７３】
Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールからなる群から独立に選らばれる。
【００７４】
Ｒ８、Ｒ９は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）置換アルキル、Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）置換アリール、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ置換シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｓ（Ｏ）２置換アルキル、Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２置換シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）２アリール、Ｓ（Ｏ）２置換アリール、Ｓ（Ｏ）２ヘテロ環、Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、アリール、置換アリール、ヘテロ環及びヘテロアリールからなる群から独立に選らばれるか、又はこれらが結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環又はヘテロアリール環を完成する。
【００７５】
Ｒ１２及びＲ１４は水素及び１〜４炭素のアルキルから独立に選ばれる。
【００７６】
Ｒ１３、Ｒ１５は水素、１〜４炭素のアルキル及び１〜４炭素の置換アルキルから独立に選ばれる。
【００７７】
ｎはゼロ又は１〜４の整数であり、
ｍは２〜６の整数であり、
ｐは１〜３の整数であり、
ｑはゼロ又は１〜３の整数であり、そして
ｒはゼロ又は１〜６の整数である。
【００７８】
Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３はそれぞれ独立して
（１）水素又はＴ６であり、ここでＴ６は
（ｉ）アルキル、（ヒドロキシ）アルキル、（アルコキシ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルケニル、（シクロアルケニル）アルキル、アリール、（アリール）アルキル、ヘテロ環、（ヘテロ環）アルキル、ヘテロアリール、又は（ヘテロアリール）アルキルであり；
（ｉｉ）１個以上の同一又は異なる基（ｉ）によってそれ自身が置換される基（ｉ）であり；又は
（ｉｉｉ）Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３の定義の下記の（２）〜（１３）の１個以上（好ましくは１〜３）によって独立に置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＴ６、
（３）−ＳＨ又は−ＳＴ６、
（４）−Ｃ（Ｏ）ｔＨ、−Ｃ（Ｏ）ｔＴ６、又はーＯ−Ｃ（Ｏ）Ｔ６、ここでｔは１又は２である、
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｔＴ６、又はＳ（Ｏ）ｔＮ（Ｔ９）Ｔ６、
（６）ハロ、
（７）シアノ、
（８）ニトロ、
（９）−Ｔ４−ＮＴ７Ｔ８、
（１０）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ９）−Ｔ５−ＮＴ７Ｔ８、
（１１）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｔ６、
（１２）−Ｔ４−Ｎ（Ｔ１０）−Ｔ５−Ｈ、
（１３）オキソ、
である。
【００７９】
Ｔ４及びＴ５はそれぞれ独立に
（１）単一結合、
（２）−Ｔ１１−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｔ１２−、
（３）Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（４）−Ｔ１１−Ｃ（Ｓ）−Ｔ１２−、
（５）−Ｔ１１−Ｏ−Ｔ１２−、
（６）−Ｔ１１−Ｓ−Ｔ１２−、
（７）−Ｔ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−、
（８）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｔ１２−、
（９）−Ｔ１１−Ｃ（＝ＮＴ９ａ）−Ｔ１２−、又は
（１０）−Ｔ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｔ１２−
である。
【００８０】
Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ９ａ及びＴ１０は
（１）それぞれ独立に水素又はＴ６の定義で提供された基であり、又は
（２）Ｒ７及びＴ８はこれらが結合する原子と一緒になって３乃至８−員の飽和又は不飽和環を完成する、共にアルキレン又はアルケニレンであり、該環は未置換又はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義で列挙された１個以上の基で置換され、又は
（３）Ｔ７又はＴ８はＴ９と共にこれらが結合する窒素原子と一緒になって３乃至８−員の飽和又は不飽和環を完成する、アルキレン又はアルケニレンであり、該環は未置換又はＴ１、Ｔ２及びＴ３の定義で列挙された１個以上の基で置換され、又は
（４）Ｔ７及びＴ８又はＴ９及びＴ１０はこれらが結合する窒素原子と一緒になって結合して
基−Ｎ＝ＣＴ１３Ｔ１４を形成し、ここでＴ１３及びＴ１４はそれぞれ独立に水素又はＴ６の定義で提供された基であり；そして
Ｔ１１及びＴ１２はそれぞれ独立に
（１）単一結合、
（２）アルキレン、
（３）アルケニレン、又は
（４）アルキニレンである。
【００８１】
用語「Ｔ−細胞仲介障害（Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」は、Ｔ−細胞の活性の変調が、病的な状態を生ずる過程又は細胞の通常の機能が治療上の利益のために抑制されることが意図される過程に関連する、すべての障害又は疾患を意味する。Ｔ−細胞仲介障害の例示は移植拒絶、グラフバースホスト疾患（ｇｒａｐｈ  ｖｅｒｓｅｓ  ｈｏｓｔ  ｄｉｓｅａｓｅ），及びリウマチ性関節炎、多発性硬化症、若年型糖尿病、喘息等の自己免疫疾患、及び炎症性内臓疾患、Ｔ−細胞仲介過敏症、虚血性又は再局所灌流損傷、及びＴ−細胞仲介細胞増殖障害を包含する。
【００８２】
本発明のＰＤＥ７阻害剤はＴ−細胞中介障害の治療用の製薬的に許容し得る担体を包含する医薬組成物の形態で典型的に使用される。この目的のために採用される化合物は約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で典型的に投与される。
【００８３】
少なくとも１つのＰＤＥ７阻害剤からなる医薬組成物は、製薬調剤の技術で周知の技術に従って、例えば、所望の投与の態様に適する型の通常の固体又は液体ビヒクル又は希釈剤、並びに製薬添加剤を用いることによって処方又は調剤される（例えば、賦形剤、バインダー、保存薬、安定剤、香味剤等）。
【００８４】
ＰＤＥ７阻害剤は、任意の手段、例えば、錠剤、カプセル、顆粒又は粉末のような経口的に；舌下的に；口内的に；皮下、静脈内、筋肉内、又は胸骨内注射又は注入技術（例えば、滅菌注射液可能な水溶液又は非水溶液又は懸濁液として）のような非経口的に；吸入スプレーによるような鼻腔的に；クリーム又は軟膏の形態のような局所的に；又は座薬の形態のような直腸的に；非毒性で製薬的許容し得るビヒクル又は希釈剤を含有する投薬単位処方剤で投与し得る。本発明の化合物は、例えば、即時放出又は遅延放出のために適した形態で投与し得る。即時放出又は遅延放出は本発明の化合物を含む適当な製薬組成物の使用によって、又は特に遅延放出の場合には、皮下移植又は浸透性ポンプのような装置の使用によって達成することができる。本発明はまたリポソームの形態で投与し得る。
【００８５】
経口投与用の典型的な組成物は、例えば、従来の技術で周知の、かさを与える微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘性増加剤としてのメチルセルロース、及び甘味剤又は調味剤を含有し得る懸濁液、及び、例えば、従来の技術で周知の、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、でん粉、ステアリン酸マグネシウム及び／又は他の賦形剤、バインダー、増量剤，崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有し得る即時放出錠剤を包含し得る。また、本発明の化合物は舌下及び／又は口内投与によって口腔を介して投与され得る。鋳型錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥錠剤が使用され得る典型的な形態である。典型的な組成物はマニトール、ラクトース、サクロース及び／又はシクロデキストリンのような急速溶解希釈剤によってこの化合物又はこれらの化合物を調合するものを包含する。また、そのような調剤には、セルロース（アビセル）又はポリエチレングリコース（ＰＥＧ）のような高分子量賦形剤が包含され得る。その様な調剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ），無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）のような粘膜付着を助ける賦形剤、及びポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）のような放出を制御する試薬を包含し得る。また、潤滑剤、グリダント、香味剤、着色剤及び安定剤が作成及び使用を容易にするために加えられる。
【００８６】
鼻エーロゾル又は吸入投与用の典型的な組成物は、例えば、この技術で周知の、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、生物利用能を増大するための吸収促進剤、及び／又は溶解又は分散剤を含有し得る塩水溶液を包含する。
【００８７】
非経口用の典型的な組成物は、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液等の適当な非毒性非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒、又は合成モノー又はジーグリセリド、及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む、他の適当な分散又は湿潤及び懸濁剤を含有し得る注射可能な溶液又は希釈剤を包含する。
【００８８】
直腸投与用の典型的な組成物は、例えば、通常の温度で固体であり、直腸腔で溶け及び／又は溶解して薬剤を放出する、ココアバター、合成グリセリド又はポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤を含有する座薬を包含する。
【００８９】
局所投与用の典型的な組成物はプラスチベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）等の局所担体を包含する。
【００９０】
本発明で使用される化合物の有効量は当業者により決定することができ、そして１日につき体重に対する活性化合物が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの、大人のヒトに対する典型的な投薬量を包含する。この投薬は１回の投与量で又は１日に１〜４回の個々に分けた投与量の形態で投与することができる。任意の特定の患者に対する特有の投与量レベル及び投薬回数は変化し、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の持続性、患者の種類、年齢、体重、通常の健康状態、性別及び治療食、投与の態様及び時間、配せいの早やさ、医薬の組み合わせ、及び特殊な状態の苦しさを包含する種々の因子に依存することが理解されるであろう。治療用の好ましい患者は、炎症性、免疫学的、又は呼吸性細胞関連疾患にかかりやすい動物、最も好ましくはヒト等の哺乳動物種、及び犬及び猫等の家畜を包含する。
【００９１】
種々のＴ−細胞仲介障害の治療用ＰＤＥ阻害剤は式Ｉによってカバーされるものである。式Ｉは塩、プロドラッグ及び溶媒和物を含む。本明細書で使用される「塩」は無機及び／又は有機酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を示す。双生イオン（分子内塩）が本明細書で使用される用語「塩」に含まれる（そして、例えばＲ置換基がカルボキシル基等の酸部分からなる塩が形成され得る）。そしてまた、アルキルアンモニウム塩のような第４級アンモニムム塩が包含される。他の塩が例えば製造中に使用され得る単離又は精製工程で有用であるけれども、製薬的に許容し得る（即ち、非毒性、生理学的に許容し得る）塩が好まれる。式Ｉの化合物の塩は例えば化合物Ｉを均等量のようなある量の酸又は塩基と塩が沈殿する媒体中で又は水性媒体中で反応させ、次いで凍結乾燥することによって製造し得る。
【００９２】
典型的な酸付加塩は、（酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸によって形成される）酢酸塩。アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスルコルビン酸塩、安息香酸、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、デデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスファート、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ素化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピキリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩（硫酸によって形成されるもの）、スルホン酸塩（ここで述べられているようなもの）、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、及び同等なものを包含する。
【００９３】
典型的な塩基性塩（例えば、Ｒ置換基がカルボキシル基のような酸部分を含む）は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシアミン、ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン等の有機塩（例えば、有機アミン）、及びアルギニン、リジン等のアミン塩との塩を包含する。塩基性窒素含有基は低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、及び塩化、臭化及び沃化ブチル）、硫酸二アルキル（例えば、ジメチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及び沃化デシル、ラウリル及びステアリル）ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等の試薬によって４級化され得る。
【００９４】
本発明の化合物のプロドラック及び溶媒和物がまた本発明において意図される。用語「プロドラック」は、本明細書で使用されるときは、患者への投与と同時に代謝又は化学方法によって化学転換を受けて式Ｉの化合物、又はその塩及び／又は溶媒和物を生じる化合物を意味する。
【００９５】
エナンチオマー性及びジアステレオマー性形態を包含する、式Ｉの化合物のＲ置換基上の不斉炭素に基づいて存在し得る、この化合物の全ての立体異性体が本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実施的に含まないか、又は例えばラセミ混合物として又は全ての他の又は他の選択された立体異性体と混合され得る。
【００９６】
式Ｉの化合物は呼吸性及び非呼吸性疾患の治療用の製薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物の部分として典型的に使用される。この目的のために使用されるこの化合物は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で典型的に投与される。式Ｉの化合物はＰＤＥ７酵素を阻害するのに特に効果的である。そのうえ、化合物のサブセットはＰＤＥ４を阻害するのにまた効果的である。
【００９７】
式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、通常の固体又は液体ビヒクル又は希釈剤、並びに所望の投与の態様に適する型の製薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料等）を用いて、製薬処方の技術において周知の技術に従って医薬製剤を作ることができる。
【００９８】
式Ｉの化合物は、任意の適当な方法、例えば、錠剤、カプセル、顆粒又は粉末の形態等による経口的に；舌下的に；口内的に；皮下、静脈内、筋肉内又は胸骨内注射又は注入技術（例えば、滅菌注射可能な水溶液又は非水性溶液又は懸濁液）等による非経口的に；吸入スプレー等による経鼻的に；クリーム又は軟膏の形態等による局所的に；又は座薬の形態等による直腸的に、非毒性の製薬的に許容し得るビヒクル又は希釈剤を含有する投薬単位の調剤の形態で投与され得る。本発明の化合物は、該化合物を含む適当な製薬組成物の使用によって即時放出又は遅延放出のために基材形成される。特に、遅延放出の場合には、皮下移植又は浸透ポンプのような装置を用いることによって行われる。本発明の化合物はまたリポソームを用いて投与されてもよい。
【００９９】
経口投与用の典型的な組成物は、例えば、この技術で周知のバルク、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウムを懸濁剤として付与する微結晶セルロース、粘土増強剤としてのメチルセルロース、及び甘味剤又は香味剤を含有し得る懸濁液；及び、例えば、この技術で周知の微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、でん粉、ステアリン酸マグネシウム及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有し得る即時放出錠剤を包含する。本発明の化合物は舌下／又は口内投与によって口腔を介してまた放出され得る。鋳型錠剤、圧縮錠剤又は凍結乾燥錠剤は使用され得る典型的な形態である。典型的な組成物はマンニトール、ラクトース、サクロース及び／又はシクロデキストリン等の急速溶解希釈剤によって本発明化合物を製剤化するものを包含する。そのような製剤には、セルロース（アビセル）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の高分子量賦形剤がまた包含される。そのような製剤はヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ），無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）等の粘膜接着を補助する賦形剤、及びポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９３４）等の放出制御剤を包含する。潤滑剤、グリダント、調味剤、着色剤及び安定剤がまた構成及び使用を容易にするために添加され得る。
【０１００】
鼻腔エアゾール用又は吸入投与用の典型的組成物は、従来技術で周知の、例えばベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、及び/又は他の安定剤又は分散剤を含有し得る食塩水溶液を包含する。
【０１０１】
非経口用の典型的組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液,等張性塩化ナトリウム溶液、又は合成モノー又はジグリセリドを含む、他の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤、及びオレインを含む脂肪酸を含有し得る注射可能な溶液又は懸濁液を包含する。
【０１０２】
直腸投与用の典型的組成物は、例えば、ココアバター等の適当な非刺激性賦形剤、常温で固体であるが医薬を放出するために直腸腔中で液化及び/又は溶解する、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールを含有する座薬を包含する。
【０１０３】
局所投与用の典型的組成物はプラスチベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）（ポリエチレンでゲル化された鉱物油）等の局所担体を包含する。
【０１０４】
本発明の化合物の有効量は当業者によって決定され得る、そして典型的投薬量としてヒトの大人について、１日にヒトの体重のｋｇに対して約０．０１〜１００ｍｇ（０．０１〜１００ｍｋ／ｋｇ／日）を包含する。この有効量は１回の投与量で又は１日に１〜４回に分けた個々の投与量の形態で投与できる。任意の患者に対する、この特定の投与量レベル及び投薬の回数は変えることができ、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び活性の持続性、患者の種、年齢、体重、通常の健康、性別及び規定食、投与の態様及び期間、排泄の速度、薬剤の組み合わせ、及び個人的条件の厳しさを包含する種々の要素に依存するであろう。治療用に選ばれる対象は、白血球賦活又は呼吸細胞付随障害をもつ動物、最も望ましいくはヒト等の哺乳動物種、及び犬、猫等の家畜を含む。
【０１０５】
製造方法
式Ｉの化合物は下記の模式図（スキーム）Ａ〜Ｃに記載する方法を参照することによって製造し得る。本明細書で示される如く、最終生成物は式Ｉと同じ構造式をもつ化合物である。式Ｉの任意の化合物は適切な置換の適切な選択によって模式図Ａ及びＢによって製造され得る。模式図Ｃは模式図Ａ及びＢから誘導される式Ｉの化合物からアミドの製造を示す。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は当業者によって容易に選択され得る。引用した全ての文献はそっくりそのまま参考として本明細書に組み入れる。出発物質は市販されているか、又は当業者によって容易に製造され得る。化合物の成分はここで定義されているか、又は本明細書の他の場所で定義されている。
【０１０６】
本発明の範囲に含まれる化合物は、合成模式図（Ｓｃｈｅｍｅ）Ａ１に図解されているごとく、式１の化合物を提供するために、適当に置換されたグアニジンによる環式ベータ−ケトエステルの縮合を含む、種々の方法で製造し得る。この場合、グアニジンＡ１は環式ベータ−ケトエステルＡ２と共に加熱され、中間体Ａ３を製造し、オキシ塩化リンとの反応が中間体Ａ４を提供する。適当な塩基の存在上でアミン、アルコール、チオール又はスルホンアミドでる試薬Ａ５との反応が式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、又はＩＶの化合物である化合物Ａ６を提供する。
【０１０７】
【化１９】
2005506304.tif 000021
【０１０８】
構造Ａ２の環式ベータ−ケトエステルは市販品として入手し得るか又は模式図Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３，又はＢ４に概説した方法の１つによって容易に製造される。模式図Ｂ１において、アミンＢ１．１はジアルキルアクリレートＢ１．２と反応して、ジ−付加生成物Ｂ１．３を生ずる。ナトリウムアルコキシド等の塩基との反応がディークマン環化を生じてケトエステルＢ１．４を提供する。
【０１０９】
【化２０】
2005506304.tif 000022
【０１１０】
構造Ｂ２．７の位置異性体（Ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）の６員ベータ−ケトエステルは、市販品として入手し得るか又は文献（例えば、非特許文献５）で報告されている方法によって製造される。そしてその方法は模式図Ｂ２に概説される。従って、市販品として入手し得るか又は文献で報告されている多数の方法に従って容易に製造し得るＮ−アルキル化アミノ酸Ｂ２．１がエチルブロモクロトネートＢ２．２と反応して中間体Ｂ２．３を生ずる。該中間体Ｂ２．３は二重結合還元を受けてＢ２．４を生ずる。該Ｂ２．４は標準的なディークマン環化条件下で反応して中間体Ｂ２．５を生ずる。もしベンジル基等の便利なアミン保護基が利用されるならば、水素化又はクロロホルメート試薬との反応等の種々の条件下での保護基の除去が遊離のアミンを生ずる。化合物Ｂ２．７を生ずるために、アミンＢ２．６の位置特異的アルキル化が文献（非特許文献６）に報告されている。
【非特許文献５】
Ｐｉｌｌ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９３）５５，１２３３
【非特許文献６】
ＤａＳｉｌｖａ−Ｇｏｅｓ，Ａ．，ｅｔ．Ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８）１３３９−４０
【０１１１】
【化２１】
2005506304.tif 000023
【０１１２】
構造Ｂ３．２、Ｂ３．４及びＢ３．５の７員環式ベータ−ケトエステルの合成は模式図Ｂ３に記載されている。Ｂ３．２は、市販品として入手し得るか又は文献で報告されている、高温で臭化ナトリウム等の試薬でＢ１．４の脱カルボキシル化法を含む、多数の方法によって製造できるピペリドンＢ２．１から製造できる。低温でのジアゾ酢酸エチル及び三弗化ホウ素エチルエーテル錯化合物によるピペリドンＢ２．１の処理が式ＩＩＩａの製造に有用な環膨張（ｅｘｐａｎｄｅｄ）中間体Ｂ２．２を生ずる。非対称ピペリドンＢ３．３は市販品として入手できそして文献で報告されているか、又は中間体Ｂ２．７の脱カルボキシル化によって製造される（非特許文献７）。ピペリドンＢ３．３はジアゾ酢酸エチルと反応して７員環の位置異性体の分離可能な混合物を製造する。所望の位置異性体の選択及び模式図Ａに描かれた反応は式ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃの化合物の製造に有用である。
【非特許文献７】
Ｋｒｏｓｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｈｊｅｄｓ，Ｈ．，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｓｅｒ．Ｂ．（１９７６）８８４−８８
【０１１３】
【化２２】
2005506304.tif 000024
【０１１４】
５員環ベータ−ケトエステルは市販品として入手し得るか、又は中間体Ｂ２．１を製造し、次いで、適当なアクリル酸エステルＢ４．１とのマイケル付加（Ｍｉｃｈａｅｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）によって、中間体Ｂ４．２を製造する。四塩化チタンの存在下での縮合が型４．３の化合物を製造するために文献（非特許文献８）に報告されている。ベンジル基等の保護基の除去が化合物の多様性を提供する。
【非特許文献８】
Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｍ．Ｎ．，ｅｔ．Ａｌ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．（１９９６）２６（９）１６５７
【０１１５】
【化２３】
2005506304.tif 000025
【０１１６】
模式図Ｃは式Ｉのエステルの式Ｉのアミドへの転換を概略する。水酸化ナトリウム等の塩基条件下での化合物Ｃ１．１のエステルの加水分解は酸Ｃ２を与える。別法として、化合物Ｃ１．２における如く、第三ブチル基の様な保護基の賢明な選択がトリフルオロ酢酸との処理によって容易に除かれて酸Ｃ２を製造する。第２の方法は、高圧下で炭素上のパラジウムの様な適当な触媒の存在下で水素との反応によって除去され得る、化合物Ｃ１．２における如く、ベンジル保護基を使用することである。適当なアミンＣ３との標準的なアミド結合カップリング技術（ＤＩＣ／ＨＯＡｔ）による酸Ｃ２のカップリングが所望のアミドＣ４を与える。
【０１１７】
【化２４】
2005506304.tif 000026
【０１１８】
模式図Ａに記載した適切な置換グアニジンは市販品として入手し得るか又は有機化学の当業者に周知の多数の方法によって容易に製造され得る。模式図Ｄ１に描かれている如く、アミンＤ１．１は市販されている２−３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキシアミジンＤ１．２等の多数の試薬と反応され得る。
【０１１９】
【化２５】
2005506304.tif 000027
【０１２０】
ある例においては、模式図Ｄ２に説明されている中間体グアニジンＸＩＸを製造することがより便利である。アルファ−ハロケトンＤ２．１はチオビウレットと反応されグアニジン塩Ｄ２．３を生じ、該塩は塩基樹脂、又は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、又はアミン塩基の処理によって遊離されて中間体Ｄ２．４を生じ、そして該中間体は模式図Ａに記載された如く、さらに合成されて式Ｉの化合物を生ずる。
【０１２１】
【化２６】
2005506304.tif 000028
【発明の効果】
【０１２２】
有用性
式Ｉの化合物を包含する選択的ＰＤＥ７阻害剤又は二重ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤は、移植拒絶反応（例えば、器官移植、急性移植、異種移植又は骨治療で採用されているような異種移植片又は同種移植片）；器官移植、心筋梗塞、発作又は他の原因を通してこうむる虚血性又はレパーフュジョン損傷；移植耐性誘発；関節炎（例えば、慢性間接リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎）；多発性硬化症；喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、及び急性呼吸性痛み症候群（ＡＲＤＳ）を含むがこれに限定されない呼吸性及び肺疾患；潰瘍形成性結腸炎及びクローン（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）疾患；狼そう（全身紅斑性狼蒼）；移植組織対宿主疾患；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン感受性腸疾患（Ｃｅｌｉａｃ疾患）を含むＴ−細胞仲介過敏性疾患；乾癬；接触皮膚炎（ウルシに起因するものを含む）；ハシモト甲状線炎；ショグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ’s）症候群；グレイブス（Ｇｒａｖｅｓ）疾患の様な自己免疫甲状腺亢進症；自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群として知られている）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症；ギライン−バリー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）；呼吸性アレルギー（例えば、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）；真菌菌状腫；急性炎症性及び呼吸性応答（例えば、急性呼吸困難症候群及び虚血／レパフュジョン損傷）；皮膚筋炎；局限性脱毛症；慢性光化学線皮膚炎；湿疹；パスツロージス  パルモプランテリス（Ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔｅｒｉｓ）；膿疱性皮膚炎壊疽；セザリー症候群（Ｓｅｚａｒｙ’ｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アトピー性皮膚炎；全身スクレロジス（ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ）；及び局限性強皮症等の疾患（しかしこれらに限定されない）を包含する白血球活性化会合障害の治療（部分的軽減又は治療を含む）に有用である。
【０１２３】
本明細書諸で使用される用語「白血球活性化会合障害（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」又は「白血球活性化仲介障害（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は上記記載で述べられた疾患又は障害を包含する。本発明の化合物は、障害の病因学（ｅｔｉｏｌｏｇｙ）に関係なく、上記記載の典型的な障害を治療するのに有用である。
【０１２４】
二重ＰＤＥ７／４阻害剤である本発明の化合物は、ＰＤＥ７及びＰＤＥ４の結合した阻害から生ずる付加又は相乗活性のいずれかの結果として、上記記載の疾患状態において選択的ＰＤＥ４阻害剤又は選択的ＰＤＥ７阻害剤のいずれよりもより効果的であり得る。
【０１２５】
従って、本発明は白血球活性化会合障害又は白血球活性化仲介障害の治療用の少なくとも１種の選択的ＰＤＥ７阻害剤又は少なくとも1種の二重ＰＤＥ７−ＰＤＥ４阻害剤をそれを必要する患者に投与する工程からなる上記記載の疾患を治療する方法を提供する。下記に記載するような他の治療剤が本発明の化合物と共に使用され得る。本発明の方法では、そのような他の治療剤は本発明の化合物の投与前に、同時に又は投与後に投与し得る。
【０１２６】
ＰＤＥ７の阻害又はＰＤＥ７−ＰＤＥ４の二重試薬による阻害からの利益を受ける、疾患を治療する方法は、式Ｉの化合物を単独で投与するか又はそのような状態を治療するのに有用なそれぞれ他の及び／又は他の適当な治療剤と組み合わせて投与することからなる。そのような他の治療剤には、シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）のような免疫抑制剤、アナキンラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）のような抗−ＩＬ−１剤、ＩＬ−１受容体拮抗剤、ＣＴＬＡ−Ｉｇ、抗−ＩＣＡＭ−３のような抗体、抗−ＩＬ−２受容体（抗−ＴａＣ）、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０及びＣＤ１５４間の相互作用をブロックする試薬（例えば、ＣＤ４０及び／又はＣＤ１５４（即ち、ＣＤ４０Ｌ）に特異的抗体、ＣＤ４０及びＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｉｇ及びＣＤ８−ＣＤ１５４）から構成された融合蛋白、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマー、メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ラパマイシン（シロリムス又はラパムン）、マイコフェノレートモフェチル、レフルノマイド（アラバ）、アザチオプリン及びシクロファミド阻害剤（例えば、デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）等のＮＦ−カッパーＢ機能の核転移阻害剤）、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）及びロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ））又はその誘導体、ステロイド（例えば、プレドニゾン又はデキサメタゾン）、金化合物ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、テニダプ）、抗−ＴＮＦ抗体又は可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））、ｐ−３８キナーゼ（例えば、ＢＩＲＢ−７９６、ＲＯ−３２０１１９５、ＶＸ−８５０、及びＶＸ−７５０）、ベータ−２アゴニスト（例えば、アルブテリール）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ）、及びサルメトール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ）、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えば、メンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）及びザリフルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ）、及びアンチコリネルジック剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アロフィリン）、ＳＣＨ３５１５９１，ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、及びＫＷ−４４９０、ＰＤＥ７阻害剤（例えば、ＩＣ２４２）（リー他、ＰＤＥ７ＡはヒトＢ−リンパ球で発現されそして細胞内ｃＡＭＰの上昇によって調節される（非特許文献９））が含まれ、そして特許文献４〜１３に記載される化合物、抗−サイトキン（例えば、抗−ＩＬ−１ｍＡｂ又はＩＬ−１受容体アゴニスト）、抗−ＩＬ−４又はＩＬ−受容体融合蛋白及びＰＴＫ阻害剤（例えば、特許文献１４〜１８に記載されているもの）をまた包含する。これらの特許文献を本明細書に参考として組み入れる。
【特許文献４】
ＷＯ００６８２３０
【特許文献５】
ＷＯ０１２９０４９
【特許文献６】
ＷＯ０１３２６１８
【特許文献７】
ＷＯ０１３４６０１
【特許文献８】
ＷＯ０１３６４２５
【特許文献９】
ＷＯ０１７４７８６
【特許文献１０】
ＷＯ０１９８２７４
【特許文献１１】
ＷＯ０２２８８４７
【特許文献１２】
米国仮特許出願第６０／２８７９６４
【特許文献１３】
米国仮特許出願第６０／３５５１４１
【特許文献１４】
米国特許第６２３５７４０
【特許文献１５】
米国特許第６２３９１３３
【特許文献１６】
米国特許出願第６０／０６５０４２
【特許文献１７】
米国特許出願第０９／１７３４１３
【特許文献１８】
米国特許５９９０１０９
【０１２７】
本明細書で引用される下記に記載する非特許文献９〜１１を参照のこと。
【非特許文献９】
Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ，Ｄ．，Ｄｏｕｔｈｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．，ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｖ．，ａｎｄ  Ａｒｕｆｆｏ，Ａ．，“Ｃｌｅａｖａｂｌｅ  ＣＤ４０Ｉｇ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｇｐ３９”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），１８８（１），ｐ．１−７（Ｄｅｃ  １５  １９９５）
【非特許文献１０】
Ｈｏｌｌｅｂａｕｇｈ，Ｄ．，Ｇｒｏｓｍａｉｒｅ，Ｌ．Ｓ．，ＫｕｌｌａＳ，Ｃ．Ｄ．，Ｃｈａｌｕｐｎｙ，Ｎ．Ｊ．，Ｂｒａｅｓｃｈ−Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｓ．，Ｎｏｅｌｌｅ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ，Ｉ．，Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ  Ａｒｕｆｆｏ，Ａ．，“Ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｇ３９，ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＮＦ  ｇｅｎｅ  ｆａｍｉｌｙ，ｉｓ  ａ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＣＤ４０  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｆｒｏｍ  ｏｆ  ｇｐ３９  ｗｉｔｈ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｃｏ−ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｃｒｉｖｉｔｙ”，ＥＭＢＯ  Ｊ（Ｅｎｇｌａｎｄ），１１（１２），ｐ４３１３−４３２１（Ｄｅｃ  １９９２)
【非特許文献１１】
Ｍｏｒｅｌａｎｄ，Ｌ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ｐ７５）−Ｆｃ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３７（３），ｐ．１４１−１４７（１９９７）
【０１２８】
本発明の化合物（特に、選択的ＰＤＥ）がまたＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて使用し得る。本発明化合物と組み合わせて使用できる目下開発中の選択的ＰＤＥ４の典型例はアロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｉｎｅ）、シロミラスト（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ)、Ｃ−１２２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メジオプラム、プマフェントリン（Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、及びＫＷ−４４９０を含む。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用されるとき、上記他の治療剤は、例えば、フィジシャンス  デスク  レファレンス（ＰＤＲ）に指摘されたこれらの量で又は当業者によって別に決定されたこれらの量で使用され得る。
【０１３０】
白血球活性化会合障害（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療における、式Ｉに包含される本発明の化合物の用途は、下記の障害の範囲を治療することによって例証されるが、これらに限定されない。即ち、移植組織（例えば、器官移植、急性移植、異種移植又は同種移植（例えば、火傷治療に用いられる））拒絶；虚血性又は再灌流損傷、例えば、器官移植、心筋梗塞、発作又は他の原因を介して発生する虚血性又は再灌流損傷；関節炎（例えば、慢性間接リウマチ、乾癬関節炎又は骨関節炎）；多発性硬化症；喘息、運動誘発喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管支炎、及び急性呼吸困難性症候群（ＡＲＤＳ）を含むがこれらに限定されない呼吸性又は肺疾患；潰瘍形成性大腸炎及びクローンズ（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）疾患を含む、炎症性腸疾患；狼そう（全身紅斑性狼蒼）；移植組織対宿主疾患；接触過敏症、遅延型過敏症、及びグルテン感受性腸疾患（Ｃｅｌｉａｃ疾患）を含むＴ−細胞仲介過敏性疾患；乾癬；接触皮膚炎（ウルシに起因するものを含む）；ハシモト甲状線炎；ショグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ）症候群；グレイブス（Ｇｒａｖｅｓ）疾患の様な自己免疫甲状腺亢進症；自己免疫多腺性疾患（自己免疫多腺性症候群として知られている）；自己免疫脱毛症；悪性貧血；白斑；自己免疫下垂体機能低下症；ギライン−バリー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；ウチカリア（ｕｔｉｃａｒｉａ）；呼吸性アレルギー（例えば、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎）又は皮膚アレルギー等のアレルギー性疾患；スクレラシエルマ（ｓｃｌｅｒａｃｉｅｒｍａ）；真菌菌状腫；急性炎症性及び呼吸性応答（例えば、急性呼吸困難症候群及び虚血／レパフュジョン損傷）；皮膚筋炎；局限性脱毛症；慢性光化学線皮膚炎；湿疹；パスツロージス  パルモプランテリス（Ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔｅｒｉｓ）；膿疱性皮膚炎壊疽；セザリー症候群（Ｓｅｚａｒｙ’ｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アトピー性皮膚炎；全身スクレロジス（ｓｃｈｌｅｒｏｓｉｓ）；及び局限性強皮症等の疾患（しかしこれらに限定されない）を包含する白血球活性化会合障害の治療（部分的軽減又は治療を含む）に使用される。
【０１３１】
Ｔ−細胞及び他のＰＤＥ７−発現細胞に向けた本発明の組み合わせ活性は上記障害のいずれの治療において価値をもち得る。さらに、二重ＰＤＥ４／７阻害剤であるこれらの本発明の化合物は上記記載の疾患状態において選択的ＰＤＥ４阻害剤又は選択的ＰＤＥ７阻害剤のいずれよりもより効果的であり得る。
【０１３２】
特別な態様においては、本発明の化合物はこれらの病原因論の関係なく上記した典型的な障害の治療のために有用である。例えば、移植組織、拒絶慢性間接リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、狼そう、移植組織対宿主疾患；Ｔ−細胞仲介過敏性疾患、乾癬、ハシモト甲状線炎、癌、ギライン−バリー（Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ）症候群、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎の様なアレルギー疾患、喘息、虚血性又は再灌流損傷、喘息の様な呼吸疾患、ＣＤＰＤ及び気管支炎又はアトピー性皮膚炎の治療のために有用である。
【０１３３】
ＰＤＥ−含有細胞ライゼート
Ｈｕｔ７８細胞を抗生物質をもつイスコベス修飾ダルベコス培地（Ｉｓｃｏｖｅｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ）(Ｇｉｂｒｏ  ＢＲＬ−Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ)中で２０％ＦＣＳに存在下で培養した。ゲルを遠心分離し、４℃で［プロテアーゼ阻害剤の反応混合液をもつ４０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）／５０μＭＥＤＴＡ／２００μＭＰＭＳＦ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｈｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）］の４容量中に再懸濁した。細胞をダウンス（Ｄｏｕｎｃｅ）ホモジナイザーを使用してホモジナイズし、このライゼートを１５,０００ｘｇで３０分間遠心分離した。グリセロールを−２０℃で貯蔵の間５０％の最終容量まで加えた。
【０１３４】
ＳＰＡ検定
Ｈｕｔ７８細胞ライゼート中のＰＤＥ活性の阻害を、多少の変更を行う製品指示書に従ってｃＡＭＰに対して特異的なＳＰＡ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）を用いて決定した。酵素検定を８．３ｍＭのＭｇＣｌ２、１．７ｍＭのＥＧＴＡ及び０．３ｍＭ／ｍＬのＢＳＡを含有するｐＨ７．５の５０ｍＭのトリスＨＣｌの存在下、室温で実施した。各検定を上記バッファー、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４を阻害するために２ｍＭのＺａｒｄａｖｅｒｉｎｅで処理された０．３ｕｌのＨｕｔ７８細胞ライゼート及び０．０５ｕＣｉの［５’，８−３Ｈ］アデノシン３’，５’−環式リン酸塩を含む９６ウエルのマイクロタイタープレート中の１００μＬの反応容量中で２０分間アンモニウム塩として行った。この反応物を、１０ｍＭの冷ｃＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）をもつ１８ｍＭの硫酸酸亜鉛に懸濁した５０μｌのＰＤＥ  ＳＰＡビーズ（１ｍｇ）を添加して決定した。この反応混合物をトップカウント（Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ）−ＮＸＴシンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｉｃｉｅｎｃｅ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で計量する前に、２０分間放置した。
【０１３５】
Ｔ細胞増殖検定
末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐ，１．０７７によって密度勾配遠心分離よって全血から単離した。細胞を、阻害剤の存在下及び非存在下、１０ｕｇ／ｍｌの抗−ＣＤ３（Ｇ１９−４、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐ．Ｒ．Ｉ．，ＮＪ）及び１ｕｇ／ｍｌの抗−ＣＤ２８（９．３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐ．Ｒ．Ｉ．）を含有する、１０％のＦＢＳ  ＲＰＭＩ１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中２．５ｘ１０５細胞／ウエルで９６ウエルＵ−ボットムプレート中に平板にした。ＤＭＳＯ（阻害剤用の溶媒として使用した）を０１％の最終濃度でこの培地に加えた。ウエルごとの全容量は２００μＬであった。細胞を３７℃、５％のＣＯ２で３日間インキュベートした。この間に、３Ｈ−ｔｈｍｉｄｉｎｅの０．５μＣｉを各ウエルに加えた。３Ｈ−ｔｈｍｉｄｉｎｅの添加後６時間後に、プレートを濾過プレート上の採取し、ウエルごとに３０ｕｌのエコタイト（ＥｃｏＬｉｔｅ）シンチラント（ＩＣＮ，Ｃｏｓｔａ，ＣＡ）を加え、そしてプレートをトップカウント−ＮＸＴシンチレーション計数器上で読む。
【０１３６】
ＴＮＦα分泌検定
白血球からのＴＮＦαの産生及び分泌を阻害する化合物の能力を単球源としてＰＢＭＣ（上記記載の如く得た）又はＴＨＰ−１セルラインのいずれかを用いて実施した。化合物を１０％ＦＢＳ及びＤＭＳＯが追加されたＲＰＭＩ１６４０中に０．２％の最終濃度で希釈した。細胞（Ｕ−ｂｏｔｔｏｍ９６ウエルプレート中の２ｘ１０５／ウエル）を、リポ多糖の添加前に、２００μＬの全容量中で６．２５ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、３７℃で３０分間化合物で予備インキュベートした。３７℃で４時間後に、５０μＬの上澄みを可溶性ＴＮＦαの検出のために注意深く吸引した。可溶性ＴＮＦαを生成指示書に従ってＲ＆Ｄシステムズ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）によって開発されたＥＬＩＳＡによって検出した。
【実施例】
【０１３７】
下記の実施例は本発明の好ましい態様を説明するものであり、請求項で定義する本発明の範囲を限定するものではない。実施例で用いる略語を下記に定義する。実施例の化合物は、これらが製造される実施例及び工程によって（例えば、「Ａ１．１」は実施例Ａ１の工程１の表題化合物を示す」、又は化合物が実施例の表題化合物である場合のみの実施例によって（例えば、「Ａ２」は実施例Ａ２の表題化合物を示す）同定される。
【０１３８】
略語
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ａｑ                      水性
ＣＤＩ                    カルボニルジイミダゾール
Ｂｎ                      ベンジル
Ｂｕ                      ブチル
Ｂｏｃ                    第三ブトキシカルボニル
ＤＭＡＰ                  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
Ｅｔ                      エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
Ｈ                        水素
ｈ                        時間
ｉ                        イソ
ＨＰＬＣ                  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ                  酢酸
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ    ［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＬＣ                      液体クロマトグラフィー
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｉｎ．                  分
Ｍ＋                      （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｍ＋１                    （Ｍ＋Ｈ）＋
ＭＳ                      質量分析
ｎ                        標準（ノーマル）
Ｐｄ／Ｃ                  炭素上のパラジウム
Ｐｈ                      フェニル
Ｐｒ                      プロピル
Ｒｅｔ  Ｔｉｍｅ          保持時間
ｒｔ又はＲＴ              室温
ｓａｔ                    飽和
Ｓ−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ    （Ｓ）−（−）２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフノ）−１，１’−ビナフチル
ｔ                        第三
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＹＭＣ                    ＹＭＣ  Ｉｎｃ，ワシントン、ＮＣ  ２８４０３
【０１３９】
保持時間を決定するために使用するＨＰＬＣ条件；２２０ナノメーター又は２５４ナノメーターの検出波長でＹＭＣターボパック（ｔｕｒｂｏｐａｃｋ）カラムを用いる、４分勾配０−１００％Ａ中Ｂ（Ａ；９０／１０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ；１０／９０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ）
実施例Ａ１
【０１４０】
’２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１４１】
【化２７】
2005506304.tif 000029
【０１４２】
Ａ１．１：  Ｎ−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−Ｎ−メチル−β−アラニンメチルエステル
【０１４３】
【化２８】
2005506304.tif 000030
【０１４４】
アクリル酸メチル（３．７９ｇ，４４ｍｍｏｌ）及びメチルアラニン（メタノール中で２Ｍ，１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）の溶液を２日間封圧管中で１００℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物をジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有した留分を濃縮し、真空ポンプで乾燥し、Ａ１．１を生じた（３．９６ｇ，８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（６Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ）。
【０１４５】
Ａ１．２：  １−メチル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【０１４６】
【化２９】
2005506304.tif 000031
【０１４７】
１１０℃のトルエン（４０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（メタノール中で２５％、４．７４ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にＡ１．１（２．０ｇ，９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流過熱し、次いでこれを室温に冷却した。この反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物をジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有した留分を濃縮し、真空ポンプで乾燥し、所望の生成物を生じた（１．６１ｇ，９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．５０（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３４（５Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間＝０．１８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２。
【０１４８】
Ａ１．３：  ２−［（アミノイミノメチル）アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１４９】
【化３０】
2005506304.tif 000032
【０１５０】
エタノール（５００ｍＬ）中の２−イミノ−４−チオビウレット（２０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）２−クロロアセトアセテート（２８ｇ，０．１７ｍｏｌ）の溶液を４時間１００℃に加熱した。この反応混合物を半分の容量まで濃縮し、１ＮのＮａＯＨの１リットル中に注いだ。沈殿した白色固体を濾過して集め、減圧下で乾燥してＡ１．３（３０．５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ＤＭＳＯと併合），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９７．７％、保持時間＝１．６１９分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９。
【０１５１】
Ａ１．４：  ２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピロド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１５２】
【化３１】
2005506304.tif 000033
【０１５３】
ＤＭＡ中のＡ１．２（１２５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、Ａ１．３（１６７ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（エタノール中で２１％、０．９８９ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１００℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却した。この反応混合物を２ｍＬの水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌで中性にした。この固体を濾過して集め、乾燥してＡ１．４（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
【０１５４】
Ａ１．５：  ２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ），４クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−ピロド［４，３−ｄ］ピリミジン
【０１５５】
【化３２】
2005506304.tif 000034
【０１５６】
ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）中のＡ１．４（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１００℃に加熱した。次いでこれを室温に冷却し、これを１０ｍｌの氷水に注いだ。これをＮａＯＨでｐＨ約９にまで中和した。この固体を濾過して集め、ついで１０ｍｌのメタノールに加え、１０分間攪拌した。この固体を濾過して除き、この母液を濃縮して所望の生成物Ａ１．５（７０ｍｇ，４４．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
【０１５７】
Ａ１．６：
２−［［４−［［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチル−２−ピロリジン（２ｍＬ）中のＡ１．５（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩（６６ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１２０〜１３０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物を調製ＨＰＬＣ（逆相）で精製してＡ１（３８ｍｇ，３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．９２（２Ｈ，s）、４．１７（２Ｈ，ｑ，ＪＪ＝７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｍ）、２．９３−２．９８（８Ｈ，ｍ）、２．４０（３Ｈ，s）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間＝１．５８分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
実施例Ａ２−Ａ２３
【０１５８】
【化３３】
2005506304.tif 000035
【０１５９】
実施例Ａ２の化合物を実施例Ａ１に関して使用した方法と類似する方法で製造した。実施例Ａ３及びＡ４の化合物を、中間体Ａ１．２の代わりに、市販されているメチル１−ベンジル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩及びメチル４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩を用い、そして基Ｒ１に相当する適当なアミンと反応させることを除き、実施例Ａ１と類似する方法で製造した。実施例Ｃ４の合成で記載した方法と類似する方法でベンジル基を除去し、次いで適当な反応剤との反応後にＲ２基を取り付けた。
【０１６０】
【表１】
2005506304.tif 000036
【０１６１】
【表２】
2005506304.tif 000037
【０１６２】
【表３】
2005506304.tif 000038
【０１６３】
【表４】
2005506304.tif 000039
【０１６４】
【表５】
2005506304.tif 000040
【０１６５】
保持時間を決定するために使用されるａＨＰＬＣ条件；２５４ｎｍでフェノメネックス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）Ｓ５Ｒカラムを用いる、Ａ中の２分勾配０−１００％Ｂ（Ａ：９０／１０水／メタノール中の０．１％Ｔ；Ｂ；１０／９０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）。
実施例Ａ２６−Ａ２８
【０１６６】
【化３４】
2005506304.tif 000041
【０１６７】
表Ａ２中の化合物はＡ１．３に相当する適当なグアニジンを使用して製造した。Ａ２６及びＡ２７はＡ３のために記載した方法で生成した。Ａ２８は、ベンジルクロロホルメートをエチルクロロホルメートで交換したことを除き、実施例Ｃ４．１の合成のために記載した方法で生成した。
【０１６８】
【表６】
2005506304.tif 000042
【０１６９】
保持時間を決定するために使用されたＨＰＬＣ条件；２５４ｎｍでのフェノメネックスＳ５Ｒカラムを用いる、Ａ中の２分勾配０−１００％Ｂ（Ａ：９０／１０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ；１０／９０水／メタノール中の０．１％ＴＦＡ）。
実施例Ｂ１
【０１７０】
２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１７１】
【化３５】
2005506304.tif 000043
【０１７２】
Ｂ１．１  ヘキサヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１,４−ジカルボン酸４−第三ブチル１−メチルエステル
【０１７３】
【化３６】
2005506304.tif 000044
【０１７４】
２ｍＬのエチルエーテル（２ｍＬ）中の市販されているＮ−第三ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に−２５℃〜−３０℃の温度で三フッ化ホウ素エチルエーテル錯化合物（３４９ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）及びジアゾ酢酸エチルエーテル滴状物（３７１ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を同時に加えた。反応混合物を−２５℃〜−３０℃の温度に1時間維持し、次いで室温に温めた。この反応混合物をエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で洗い、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し濃縮して粗製生成物を得た。この生成物をジクロロメタン／メタノール（５０／１〜２０／１）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、Ｂ１．１（６６２ｍｇ，９４．４％）を得た。ＨＰＬＣ：９１％。
【０１７５】
Ｂ１．２：
２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７−第三ブチルオキシカルボニルピリド［４，５−ｄ］アゼピン−４−オール
【０１７６】
【化３７】
2005506304.tif 000045
【０１７７】
エタノール（２ｍｌ）中のＡ１．３（１１０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（エタノール中で２１％、０．６５６ｍｌ）の溶液を３０分間１００℃に加熱し、次いで室温に冷やし、Ｂ１．１（１３８ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２日間１００℃に加熱した。これを濃縮して粗製生成物を得て、２ｍＬの水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌで中和した。この固体を濾過によって集め、無水メタノールで１０分間攪拌した。生じた固体を濾過して集めてＢ１．２（７７ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０。
【０１７８】
Ｂ１．３：
４−クロロ−２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリド［４，５−ｄ］アゼピン
【０１７９】
【化３８】
2005506304.tif 000046
【０１８０】
ＰＯＣｌ３（０．５ｍｌ）中のＢ１．２（７７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱し、次いで室温まで温度を下げ、これを５ｍｌの氷水に注いだ。これをＮａＯＨでｐＨ約９にまで中和した。固体を濾過によって集め、次いで、これを３ｍＬのメタノールに加え、約２０分間攪拌した。固体を集めてＢ１．３（６７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８。
【０１８１】
Ｂ１．４：
２−［［４−［［［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル］アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル］アミノ］−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
Ｎ−メチル−２−ピロチジン（０．５ｍｌ）中のＢ１．３（２０ｍｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）及びｐ−アミノメチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（２４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５７ｕＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を１時間１２０〜１３０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮して粗製生成物を得た。この生成物を調製ＨＰＬＣ（逆相）によって精製してＢ１（２．５ｍｇ、９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ，s）、４．３１（２Ｈ，ｑ，ＪＪ＝７Ｈｚ）、３．４４−３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．０８−３．１４（４Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，s）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間＝１．５９３分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８。
実施例Ｂ２−Ｂ４
【０１８２】
【化３９】
2005506304.tif 000047
【０１８３】
実施例Ｂ２〜４の化合物を実施例Ｂ１のために使用した方法と類似する方法で製造した。但し、７−アミノの位置は適切な酸塩化物と反応させた。
【０１８４】
【表７】
2005506304.tif 000048
【０１８５】
【表８】
2005506304.tif 000049
【０１８６】
実施例Ｃ１
【０１８７】
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）−４−（１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１８８】
【化４０】
2005506304.tif 000050
【０１８９】
Ｃ１．１．：
２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール
【０１９０】
【化４１】
2005506304.tif 000051
【０１９１】
エタノール（４０ｍｌ）中の１−ベンジル−３−オキソ−ピペリジンカルボン酸エチル・ＨＣｌ（２．９０ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、Ａ１．３（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（エタノール中２１％、１３．１ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）を２時間１００℃で加熱した。次いでこれを室温まで冷却し、濃縮して粗製生成物を得た。これに１００ｍｌの水を加え、１ＮのＨＣｌでｐＨ約７にまで中性にした。固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥して、Ｃ１．１（３．１４ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．４８。
【０１９２】
Ｃ１．２：
２−（４−メチル−５−エトキシカルボニルチアゾール−２−イルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１９３】
【化４２】
2005506304.tif 000052
【０１９４】
ＰＯＣｌ３（２５ｍｌ）中のＣ１．１（３．１４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１００℃に加熱した。これを室温まで冷却し、１０ｍｌの氷水に注いだ。この反応混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムで約ｐＨ９まで中性にした。この固体を濾過し、減圧下で乾燥してＣ１．２（２．８０ｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．０８。
【０１９５】
Ｃ１．３：
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）−４−（４−第三ブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０１９６】
【化４３】
2005506304.tif 000053
【０１９７】
Ｎ−メチル−２−ピロリジン（１ｍＬ）中のＣ１．２（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び１−第三ブチルオキシカルボニルピペラジン（４５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３７ｍｌ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１２０〜１３０℃に加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これを２ｍＬのメタノールに加え、１０分間攪拌し、その間に固体が沈殿した。この固体を濾過ｎよって集め、減圧下で乾燥してＣ１．３（６６ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，s）、２．５７−３．６０（１４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ＤＭＳＯと併合）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９８％、保持時間＝３．２４分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．２０。
【０１９８】
Ｃ１．４：
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（フェニルメチル）−４−（１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＣ１．３（４０ｍｇ、０．０６７４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間室温で攪拌した。この反応混合物を濃縮して粗製生成物を作り、これを５ｍＬのエチルエーテルに加えた。この固体を集め、減圧下で乾燥してＣ１（４６．６ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２６−７．４４（５Ｈ，ｍ）、４．１６−４．２８（４Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，s）、２．００−４．００（１７Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。ＨＰＬＣ：９６％、保持時間＝１．９２分、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．１５。
実施例Ｃ２−Ｃ３
【０１９９】
【化４４】
2005506304.tif 000054
【０２００】
実施例Ｃ２−Ｃ３の化合物を適切な試薬を用いて実施例Ｃ１のために使用した方法と類似の方法で製造した。
【０２０１】
【表９】
2005506304.tif 000055
【０２０２】
保持時間を決定するために使用されるａＨＰＬＣ条件；２５４ｎｍでＹＭＣターボパック（ｔｕｒｂｏｐａｃｋ）カラムを用いる、Ａ中の４分勾配０−１００％Ｂ（Ａ：９０／１０水／メタノール中の０．１％Ｔ；Ｂ；１０／９０水／メタノール中０．１％ＴＦＡ）。
【０２０３】
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（（３，４−（ジメトキシ）フェニル）メチル）−４−（１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２０４】
【化４５】
2005506304.tif 000056
【０２０５】
Ｃ４．１：
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（ベンジルオキシカルボニル−４−（４−第三ブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２０６】
【化４６】
2005506304.tif 000057
【０２０７】
Ｃ１．３（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに溶解し、そしてベンジルクロロホルメート（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩還流過熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してＣ４．１（２２０ｍｇ、８２％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３８．５１。
【０２０８】
Ｃ４．２：
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−（４−第三ブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２０９】
【化４７】
2005506304.tif 000058
【０２１０】
１０ｍＬ中の酢酸にＣ４．１（２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、炭素上の１０％パラジウムの２２０ｍｇを不活性雰囲気下で注意深く加えた。反応混合物をパー（Ｐａｒｒ）装置を使用して５０ｐｓｉで一晩（１８時間）水素添加した。この反応混合物を濾過し、濃縮し、そして調製ＨＰＣＬによって精製してオイルとしてＣ４．２（１１４ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：４．１５−４．２５（４Ｈ，ｍ）、３．５０−３．６５（８Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、２．９２（２Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４．１８。
【０２１１】
Ｃ４．３：
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（（３，４−（ジメトキシ）フェニル）−４−（４−第三ブチルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
【０２１２】
【化４８】
2005506304.tif 000059
【０２１３】
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、Ｃ４．２（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシボロハイドライド（１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をジクロロエタンに懸濁し、一晩室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、調製ＨＰＬＣによって精製してＣ４．３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ：６．６０−６．８０（３Ｈ，ｍ）、４．０５−４．２５（６Ｈ，ｍ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．５０−３．６５（８Ｈ，ｍ）、２．５５−３．４５（４Ｈ，ｍ）、２．５０（３Ｈ，ｓ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５４．２５。
【０２１４】
Ｃ４．４：
４−メチル−２−［［５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（（３，４−（ジメトキシ）フェニル）−４−（１−ピペラジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボン酸エチルエステル
Ｃ４．３（１４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、０．５時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて、Ｃ４．４（１２ｍｇ、１００％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８５−７．０５（３Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）４．０５−４．２０（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．６５（４Ｈ，ｍ）、３．１６（２Ｈ，ＣＤ３ＯＤと併合）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．４９。
実施例Ｃ５−Ｃ２４
【０２１５】
【化４９】
2005506304.tif 000060
【０２１６】
実施例Ｃ５−Ｃ２４を適切な試薬を用いて実施例Ｃ４のために使用した方法と類似する方法で製造した。
【０２１７】
【表１０】
2005506304.tif 000061
【０２１８】
【表１１】
2005506304.tif 000062
【０２１９】
【表１２】
2005506304.tif 000063
【０２２０】
【表１３】
2005506304.tif 000064
【国際公開パンフレット】
2005506304.tif 000073
2005506304.tif 000074
2005506304.tif 000075
2005506304.tif 000076
2005506304.tif 000077
2005506304.tif 000078
2005506304.tif 000079
2005506304.tif 000080
2005506304.tif 000081
2005506304.tif 000082
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2005506304.tif 000149
2005506304.tif 000150
2005506304.tif 000151
2005506304.tif 000152
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005506304.tif 000153
【国際調査報告】
2005506304.tif 000154