(57)【要約】デリバリーシステムの表面の静摩擦を増大させるのに使用するための未架橋形態および架橋済形態双方のコーティング組成物であって、該デリバリーシステムがデリバリー要素の表面と接触する表面を有する医用デバイスを含み、該デリバリー要素の表面の静摩擦は、身体の導管を通して該デリバリーシステムがナビゲートするにつれて該デリバリーシステムに加えられる力に抗して、該デリバリー要素上の該医用デバイスの位置を実質的に維持するのに充分な量で増大させられる。デリバリーシステムはバルーン・カテーテルをデリバリー要素として、またステントを医用デバイスとして含むことができる。組成物はポリエーテルモノマー、例えばアルコキシポリ（アルキレングリコール）、カルボン酸含有モノマー、例えば（メタ）アクリル酸、所望により光誘導体化型モノマー、および親水性モノマー、例えば（メタ）アクリルアミドを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
デリバリー要素（component）と、該デリバリー要素の表面の少なくとも一部に共有結合されたコーティング組成物とを含むデリバリーシステムであって、該コーティング組成物は、該デリバリー要素表面と接触面との間の接触が、該システムに加えられた力に抗して実質的に維持されるように充分に該デリバリー要素表面の静摩擦を増大させ、該コーティング組成物がポリマー性試薬を含み、該ポリマー性試薬が、下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されており、且つ、該コーティング組成物が所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型（photoderivatized）モノマーを含むことを特徴とするデリバリーシステム。
【請求項２】
該コーティング組成物が、該デリバリー要素の静摩擦を最小２５％だけ増大させる請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
該コーティング組成物が、該デリバリー要素の静摩擦を最小５０％だけ増大させる請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
該アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群から選択される請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
該アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートのポリアルキレングリコール成分が、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
該ポリアルキレングリコールの公称（nominal）重量平均分子量が、約２００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モルである請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
該ポリエーテル・モノマーが事実上、メトキシ（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、および（ポリ）プロピレングリコールメタクリレートから成る群から選択される請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
該ポリエーテル・モノマーが約１〜約２０モル％の量で存在する請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
該カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換型エチレン化合物から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
該カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、およびシトラコン酸から選択される請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が、約２０〜約５０モル％である請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が約２０〜約５０モル％であり、そして該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
該光誘導体化型モノマーが、約１〜約７モル％の量で存在する請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
該親水性モノマーが、アルケニル置換型アミドを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１８】
該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択される請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
該デリバリー要素がバルーン・カテーテルである請求項１に記載のシステム。
【請求項２０】
該コーティング組成物中に薬剤が組み込まれている（incorporated）請求項１に記載のシステム。
【請求項２１】
身体の導管（vessel）を通してシステムをナビゲートすることにより、体内の所望の場所に医用デバイスをデリバリーするためのデリバリーシステムであって、デリバリー要素と医用デバイスとを含み、該デリバリー要素の表面の少なくとも一部が、該医用デバイスの表面の一部と接触しており、更に、該システムが、該接触面の一方又は両方の一部に共有結合されたコーティング組成物を含み、該コーティング組成物がポリマー性試薬を含み、該ポリマー性試薬が、下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されており、且つ、該コーティング組成物が所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含み、該モノマーの量は、導管を通した該システムのナビゲート中に該システムに加えられた力に抗して該デリバリー要素表面に対する該医用デバイス表面の接触を実質的に維持するのに充分な量で該コーティング組成物が結合された該表面の静摩擦を、該コーティング組成物が増大させるように選択されることを特徴とするデリバリーシステム。
【請求項２２】
該コーティング組成物が、該表面の静摩擦を最小２５％だけ増大させる請求項２２に記載のシステム。
【請求項２３】
該コーティング組成物が、該表面の静摩擦を最小５０％だけ増大させる請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含む請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
該アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群から選択される請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
該アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートのポリアルキレングリコール成分が、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される請求項２４に記載のシステム。
【請求項２７】
該ポリアルキレングリコールの公称重量平均分子量が、約２００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モルである請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
該ポリエーテル・モノマーが事実上、メトキシ（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、および（ポリ）プロピレングリコールメタクリレートから成る群から選択される請求項２２７に記載のシステム。
【請求項２９】
該ポリエーテル・モノマーが約１〜約２０モル％の量で存在する請求項２１に記載のシステム。
【請求項３０】
該カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換型エチレン化合物から選択される請求項２１に記載のシステム。
【請求項３１】
該カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、およびシトラコン酸から選択される請求項３０に記載のシステム。
【請求項３２】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が、約２０〜約５０モル％である請求項３０に記載のシステム。
【請求項３３】
該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が約２０〜約５０モル％であり、そして該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項３１に記載のシステム。
【請求項３５】
該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択される請求項２１に記載のシステム。
【請求項３６】
該光誘導体化型モノマーが、約１〜約７モル％の量で存在する請求項３５に記載のシステム。
【請求項３７】
該親水性モノマーが、アルケニル置換型アミドを含む請求項２１に記載のシステム。
【請求項３８】
該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択される請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
該デリバリー要素がバルーン・カテーテルであり、そして該医用デバイスがステントである請求項２１に記載のシステム。
【請求項４０】
該コーティング組成物中に薬剤が組み込まれている請求項２１に記載のシステム。
【請求項４１】
該医用デバイスに、薬剤デリバリーコーティングがコーティングされている請求項２１に記載のシステム。
【請求項４２】
該医用デバイスがステントである請求項４１に記載のシステム。
【請求項４３】
該ステントが自己拡張型ステントである請求項３９に記載のシステム。
【請求項４４】
デリバリーシステムの表面の一部の静摩擦を増大させる方法であって：
下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されたポリマー性試薬を含み、そして所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含むコーティング組成物を用意し；
該システムに加えられた力に抗してデリバリー要素のコーティングされた表面と別の表面との接触を実質的に維持するのに充分な量で該デリバリー要素の表面の静摩擦を増大させるのに充分な量で、該デリバリー要素の表面に該ポリマー性試薬を共有結合するために適した条件下で該デリバリー要素の表面の少なくとも一部に、該コーティング組成物を塗布することを含む、ことを特徴とするデリバリーシステムの表面の一部の静摩擦を増大させる方法。
【請求項４５】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含む請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
該アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群から選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートのポリアルキレングリコール成分が、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
該ポリアルキレングリコールの公称重量平均分子量が、約２００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モルである請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
該ポリエーテル・モノマーが事実上、メトキシ（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、および（ポリ）プロピレングリコールメタクリレートから成る群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
該ポリエーテル・モノマーが約１〜約２０モル％の量で存在する請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
該カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換型エチレン化合物から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
該カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、およびシトラコン酸から選択される請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
カルボン酸含有モノマーの濃度が、約２０〜約５０モル％である請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が約２０〜約５０モル％であり、そして該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択される請求項４４に記載の方法。
【請求項５７】
該光誘導体化型モノマーが、約１〜約７モル％の量で存在する請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
該親水性モノマーが、アルケニル置換型アミドを含む請求項４４に記載の方法。
【請求項５９】
該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択される請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
該コーティング組成物が、該表面の静摩擦を最小２５％だけ増大させる請求項４４に記載の方法。
【請求項６１】
該コーティング組成物が、該表面の静摩擦を最小５０％だけ増大させる請求項４４に記載の方法。
【請求項６２】
該コーティング組成物中に薬剤が組み込まれる請求項４４に記載の方法。
【請求項６３】
該医用デバイスに、薬物デリバリーコーティングがコーティングされる請求項４４に記載の方法。
【請求項６４】
該医用デバイスがステントである請求項４４に記載の方法。
【請求項６５】
該ステントが自己拡張型ステントである請求項４４に記載の方法。
【請求項６６】
体内の所望の場所に医用デバイスをデリバリーするためのデリバリーシステムの製造方法であって、
下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されたポリマー性試薬を含み、そして所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含むコーティング組成物を用意し；
該医用デバイスの一部と接触するデリバリー要素の表面の少なくとも一部に、又は該デリバリー要素の表面の一部と接触する該医用デバイスの表面の一部に、又は両方の表面に、該システムが該身体の導管を通してナビゲートされるにつれて該システムに加えられる力に抗して該デリバリー要素の表面と該医用デバイスの表面との接触を実質的に維持するのに充分な量で該表面の静摩擦を増大させるのに充分な量で、該ポリマー性試薬を前記表面に共有結合するために適した条件下で、該コーティング組成物を塗布し、そして、
該デリバリー要素上に該医用デバイスを置くことにより、該コーティングされた表面が２つの接触面の間に位置するようにすることを含む、ことを特徴とするデリバリーシステムの製造方法。
【請求項６７】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含む請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
該アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群から選択される請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
該アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートのポリアルキレングリコール成分が、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
該ポリアルキレングリコールの公称重量平均分子量が、約２００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モルである請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該ポリエーテル・モノマーが事実上、メトキシ（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、（ポリ）エチレングリコールメタクリレート、および（ポリ）プロピレングリコールメタクリレートから成る群から選択される請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
該ポリエーテル・モノマーが約１〜約２０モル％の量で存在する請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
該カルボン酸含有モノマーが、カルボキシル置換型エチレン化合物から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
該カルボン酸含有モノマーが、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、およびシトラコン酸から選択される請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が、約２０〜約５０モル％である請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
該カルボン酸含有モノマーの濃度が約２０〜約５０モル％であり、そして該カルボン酸含有モノマーが（メタ）アクリル酸を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７８】
該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択される請求項６６に記載の方法。
【請求項７９】
該光誘導体化型モノマーが、約１〜約７モル％の量で存在する請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
該親水性モノマーが、アルケニル置換型アミドを含む請求項６６に記載の方法。
【請求項８１】
該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択される請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
該コーティング組成物が、該表面の静摩擦を最小２５％だけ増大させる請求項４６に記載の方法。
【請求項８３】
該コーティング組成物が、該表面の静摩擦を最小５０％だけ増大させる請求項６６に記載の方法。
【請求項８４】
該コーティング組成物中に薬剤が組み込まれる請求項６６に記載の方法。
【請求項８５】
該医用デバイスに、薬剤デリバリーコーティングがコーティングされている請求項６６に記載の方法。
【請求項８６】
該医用デバイスがステントである請求項６６に記載の方法。
【請求項８７】
該ステントが自己拡張型ステントである請求項６６に記載の方法。
【請求項８８】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含み、該カルボン酸含有モノマーがカルボキシル置換型エチレン化合物から選択され、該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択され、そして該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項８９】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含み、該カルボン酸含有モノマーがカルボキシル置換型エチレン化合物から選択され、該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択され、そして該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項２１に記載のシステム。
【請求項９０】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含み、該カルボン酸含有モノマーがカルボキシル置換型エチレン化合物から選択され、該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択され、そして該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項９１】
該ポリエーテル・モノマーが、アルコキシポリ（アルキレングリコール）メタクリレートを含み、該カルボン酸含有モノマーがカルボキシル置換型エチレン化合物から選択され、該光誘導体化型モノマーが、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートから成る群から選択され、そして該親水性モノマーが、アクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）から成る群から選択されることを特徴とする請求項６６に記載の方法。
【請求項９２】
該薬剤が、治療的核酸および核酸をコードする治療的遺伝子生成物から選択された遺伝子治療薬、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびセファロスポリンから選択された抗生物質、並びに、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四アンモニウム化合物および塩素化合物から選択された消毒剤から成る群から選択される請求項４０に記載のシステム。
【請求項９３】
該薬剤が、治療的核酸および核酸をコードする治療的遺伝子生成物から選択された遺伝子治療薬、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンノマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびセファロスポリンから選択された抗生物質、並びに、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四アンモニウム化合物および塩素化合物から選択された消毒剤から成る群から選択される請求項８４に記載のシステム。
【請求項９４】
バルーンを遠位端部に又は遠位端部の近くに含むバルーン・カテーテルと、該バルーン上に設けられたステントとを含むステントデリバリーシステムであって、該ステントの内面の一部と接触する該バルーンの表面の一部が、コーティング組成物を含み、該システムが身体の導管を通して適切な部位にデリバリーされるにつれて該ステントに加えられる力に抗して、該表面間の接触が実質的に維持されるように充分に、該コーティング組成物が一方の表面の他方の表面に対する静摩擦を増大させ、該組成物が下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されたポリマー性試薬を含み、そして該コーティング組成物は所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含むことを特徴とする、ステントデリバリーシステム。
【請求項９５】
該コーティング組成物が、該ステント表面の一部と接触する該バルーン表面部分の周囲を連続的に取り囲む請求項９４に記載のシステム。
【請求項９６】
デリバリーシステムのデリバリー要素の表面の静摩擦を増大させるのに使用するためのコーティング組成物であって、該コーティング組成物の量は該静摩擦を増大させるのに充分な量であることにより、医用デバイスの表面が該コーティング組成物および該デリバリー要素の表面と接触しているときに、身体の導管を通した該デリバリーシステムのナビゲーション中に該デリバリー要素を実質的に変位させることなしに該デリバリー要素上に該医用デバイスを維持するのに充分な量で該静摩擦が増大させられるようになっており、そして該コーティング組成物は、該医用デバイスが導管の所望の場所に配置されると、該医用デバイスが該デリバリー要素の表面から解放されるのを可能にし、該組成物は、下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
の重合により形成されたポリマー性試薬を含み、そして該コーティング組成物は所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含むことを特徴とする、コーティング組成物。
【請求項９７】
バルーンを遠位端部に又は遠位端部の近くに含むバルーン・カテーテルと、該バルーン上に設けられたステントとを含むステントデリバリーシステムであって、該ステントの内面の一部と接触する該バルーンの表面の一部が、コーティング組成物を含み、該システムが身体の導管を通して適切な部位にデリバリーされるにつれて該ステントに加えられる力に抗して、該表面間の接触が実質的に維持されるように充分に、該コーティング組成物が一方の表面の他方の表面に対する静摩擦を増大させ、該コーティング組成物をコーティングされた表面が、アミン含有表面を含み、該組成物が下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
の重合により形成されたポリマー性試薬を含むことを特徴とする、ステントデリバリーシステム。
【請求項９８】
デリバリー要素と、該デリバリー要素の表面の少なくとも一部に共有結合された架橋コーティング組成物とを含むデリバリーシステムであって、該コーティング組成物は、該デリバリー要素表面と接触面との間の接触が、該システムに加えられた力に抗して実質的に維持されるように充分に該デリバリー要素表面の静摩擦を増大させ、該コーティング組成物がゲル・マトリックスの形のポリマー性試薬を含み、該ポリマー性試薬が、下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されており、且つ、該コーティング組成物が所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含むことを特徴とするデリバリーシステム。
【請求項９９】
身体の導管を通してシステムをナビゲートすることにより、体内の所望の場所に該医用デバイスをデリバリーするためのデリバリーシステムであってデリバリー要素と医用デバイスとを含み、該デリバリー要素の表面の少なくとも一部が、該医用デバイスの表面の一部と接触しており、更に、該システムが、該接触面の一方又は両方の一部に共有結合された架橋コーティング組成物を含み、該コーティング組成物がゲル・マトリックスの形のポリマー性試薬を含み、該ポリマー性試薬が、下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されており、且つ、該コーティング組成物が所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含み、
該モノマーの量は、導管を通した該システムのナビゲート中に該システムに加えられた力に抗して該デリバリー要素表面に対する該医用デバイス表面の接触を実質的に維持するのに充分な量で該コーティング組成物が結合された該表面の静摩擦を、該コーティング組成物が増大させるように選択されることを特徴とするデリバリーシステム。
【請求項１００】
デリバリーシステムの表面の一部の静摩擦を増大させる方法であって：
下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されたゲル・マトリックスの形のポリマー性試薬を含み、そして所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含む架橋コーティング組成物を用意し；
該システムに加えられた力に抗してデリバリー要素のコーティングされた表面と別の表面との接触を実質的に維持するのに充分な量で該デリバリー要素の表面の静摩擦を増大させるのに充分な量で、該デリバリー要素の表面に該ポリマー性試薬を共有結合するために適した条件下で該デリバリー要素の表面の少なくとも一部に、該コーティング組成物を塗布することを含む、ことを特徴とするデリバリーシステムの表面の一部の静摩擦を増大させる方法。
【請求項１０１】
体内の所望の場所に医用デバイスをデリバリーするためのデリバリーシステムの製造方法であって、
下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー
のうちの２種以上の重合により形成されたゲル・マトリックスの形態のポリマー性試薬を含み、そして所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーを含む架橋コーティング組成物を用意し；
該医用デバイスの一部と接触するデリバリー要素の表面の少なくとも一部に、又は該デリバリー要素の表面の一部と接触する該医用デバイスの表面の一部に、又は両方の表面に、該システムが該身体の導管を通してナビゲートされるにつれて該システムに加えられる力に抗して該デリバリー要素の表面と該医用デバイスの表面との接触を実質的に維持するのに充分な量で該表面の静摩擦を増大させるのに充分な量で、該ポリマー性試薬を前記表面に共有結合するために適した条件下で、該コーティング組成物を塗布し、そして、
該デリバリー要素上に該医用デバイスを置くことにより、該コーティングされた表面が２つの接触面の間に位置するようにすることを含む、ことを特徴とするデリバリーシステムの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１観点において、本発明は医用デバイスシステム、例えば血管内ステント配備システムのためのヒドロゲル・マトリックス・コーティングに関する。別の観点において、本発明はデリバリーシステムの表面上にこのようなヒドロゲル・マトリックス・コーティングを使用することにより、このようなデリバリーシステムの表面の静摩擦を増大させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
体腔、管および導管、例えば胃腸管、尿路、膣路および血管内への進入のために使用されるように適合された医用デバイスはデリバリー要素によって体内の特定部位にデリバリーされることがある。このようなデバイスの例は、バルーン・カテーテルであり、このバルーン・カテーテル上にはバルーンで拡張可能なステントが位置決めされている。
【０００３】
閉塞した導管、動脈および静脈などを拡張させるための、すなわち血管形成のためのバルーン・カテーテルの使用は、標準的な治療措置となってきている。この外科的技術は典型的には、膨張可能なデバイス（バルーン）を遠位端部に有する拡張カテーテルを、血管系を通して、冠動脈内の疾患部位に供給することに関与する。次いで、膨張可能なデバイスを、血管の疾患部位をカバーするように位置決めする。カテーテルの近位端部に流体を導入することにより、膨張可能なデバイスを所定の高圧まで膨張させ、これにより疾患部位を導管壁内に押し込む。次いで膨張可能なデバイスを収縮させ、そしてカテーテルを取り外す。
【０００４】
一方、バルーン血管形成の欠点は、この処置の効果が時として短期間又は長期間のうちに約６０％なくなることである。バルーン血管形成に続く再発性血管閉塞を治療するために、グラフト又はステントと一般に呼ばれる埋め込み可能な管腔内プロテーゼが、長期の血管開放を達成するための手段として出現した。このように、ステントは、管壁を構造的に支持し、これにより冠動脈管腔の開放を維持するための永続的な骨格として機能する。
【０００５】
典型的な処置において、ステント埋め込みは、バルーン血管形成の直後に行われる。バルーン又は自己拡張型ステントを有する目下利用可能なステントデリバリーシステムに対応するために、損傷部位を血管形成により拡張することによって、カテーテルを取り囲み外部ガイドカテーテルを通るデリバリーデバイスを受容するのに充分に大きい、残りの管腔を形成しなければならない。このことに関して、動脈ステントを配置するのに用いられる装置および方法は、血管形成処置に用いられるものと多くの点で類似している。
【０００６】
ステントデリバリーシステムは通常、ステントデリバリーカテーテルの遠位端部で、折り畳まれた拡張可能なバルーン上に例えばクリンピングにより予め設けられたステントを含む。一般に、拡張可能なステンレス鋼格子又はメッシュから製造されたステントは通常、円筒形部材として形成される。ステント膨張バルーンは、ポリエチレン又はその他の好適な材料から形成されてよい。ステントデリバリーシステムは付加的に、ステント・カテーテルデリバリーシース、又はよりシンプルに云えば「デリバリーシース」を含む。デリバリーシースは、ステントデリバリーカテーテル、および所望によりバルーンを包囲しデリバリーカテーテルのほぼ全長にわたって延びている。
【０００７】
ステントデリバリーシステムは、ガイド・カテーテルに対して適正に位置決めされると、ステントが予め拡張された患部に及ぶまで、ガイド・カテーテルの遠位端部から延伸される。その後デリバリーカテーテル、バルーンおよびステントに対してスライド可能なデリバリーシースは、ガイド・カテーテル内に引き出され、これにより、ステントおよび所望によりバルーンが露出される。バルーンで拡張可能なステント・アセンブリの場合、次いでデリバリーカテーテルには圧縮流体が供給され、そしてこの流体はバルーンを拡張させる。付随するステントは、ステントの弾性限界を超えるのに充分な所望の直径まで拡張され、これにより、ステントは血管壁に埋め込まれ、永久的にこの管壁を支持する。次いでバルーンは収縮され、バルーンとステント・カテーテルとガイド・カテーテルとは引き出され、拡張されたステントおよび開いた管腔が残される。
【０００８】
ステントデリバリー処置中、ステントを担持するデリバリーカテーテルが血管を通して操作されるのにつれて、ステントは、バルーン上のその所望の位置からステントを押し退けるおそれのある力に晒される。また、埋め込み前のデリバリーシースの引き出し中の、バルーン上のステントの保持も問題となることがある。この問題は特に、シース引き出しが、これに続くステントデリバリーカテーテルのシフトと結びついている場合に生じる。位置ずれしたステントがまだ配備されておらず、うまく回収できる場合、最良の環境下でも、ステントデリバリーシステムを普通は引き出さねばならず、処置全体を新しいアセンブリを使用して繰り返さなければならない。或いは、ステントは、任意の標的損傷部位に部分的にまたがるように、或いは場合によっては任意の標的損傷部位にまたぎ損ねるように配置されるおそれがある。このような場合には、補足的なステントの配置が必要となることがある。
【０００９】
折り畳まれた拡張バルーンにステントを設けるときに加えられるクリンピング力を増大させるだけでは、ステントのスリップを克服することはできない。クリンピング力を増大させる結果、ステントの過剰クリンピングが生じる。過剰クリンピングはステントを損傷し、これによりその適正な拡張を妨げ、そして場合によってはバルーンを穿刺する。
【００１０】
デリバリー中のバルーン上の位置にステントを保持するための他の手段が記載されている。例えば、バルーン上、又はバルーンの近くのカテーテル上に突起が設けられており、これらの突起はステント位置の上方および／又は下方にショルダーを有しており、これらのショルダーは、軸方向の力に晒されるとステントに当接する。米国特許第６，３０６，１４４号明細書に記載された方法は、種々異なるコーティング組成物を用いて、カテーテル表面およびバルーン表面の差異のあるコーティングを採用して、カテーテル上にはスリップ性領域を設け、またバルーン表面上には低スリップ性コーティングを設けるか又はコーティングを設けず、これにより、バルーン表面上のステントの保持を可能にする。国際公開第０１／００１０９号パンフレットには、トリアルコキシシリル基を含むモノマーを含む両性イオン性ポリマーを使用して、バルーン表面上のステントの保持を可能にすることが記載されている。ＥＰ７７８０１２には、複数の層、例えば粘着付与層と粘着防止層とを使用して、異なる摩擦係数レベルを形成することにより、バルーン表面上のステントの保持を可能にすることが記載されている。
【００１１】
これらのステント保持システムの欠点は、バルーン壁の弱化、バルーン特性の変化を含み、これにより、バルーンを膨張させるためにより高い圧力が必要となり、付加的な製造工程が必要とされ、システムの生体適合性に対して不都合な影響が生じ、そしてステント／バルーンデリバリーシステムの外径が増大することである。
【００１２】
従って、ステントデリバリー処置中の適正なステント位置を維持するための改善された方法、およびバルーン表面上に容易に塗布され残される保持用組成物が、依然として必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、体腔、身体の管および導管内部の所定の場所に医用デバイスをデリバリーするためのデリバリーシステムに関する。このシステムはデリバリーシステムのデリバリー要素の表面に対する医用デバイスの表面の保持特性を改善するための、架橋されていない形態および架橋されている形態双方の架橋可能なコーティング組成物の使用を含む。コーティング組成物は、一方の表面の他方の表面に対する静摩擦を増大させることによりデリバリーシステムがデリバリー処置中に直面し得る力に抗してデリバリー要素に対する医用デバイスの位置を実質的に維持するのに充分な量で保持特性を改善するようになっている。コーティング組成物を架橋してゲル・マトリックスを提供することができる。ゲル・マトリックスは、システムの要素の１つの表面に共有結合される。本発明のコーティング組成物はデリバリー要素の外面の一部に共有結合されるのが望ましい。
【００１４】
他の態様の場合、組成物は、外科処置中に表面から医用デバイスを制御された状態で配備するために使用することができる。
【００１５】
本発明の別の観点において、コーティング組成物をデリバリー要素の外面上にコーティングすることにより、医療処置の治療過程中に管表面に対する所望の位置にデリバリー要素を実質的に維持するのに充分な量で、このようなデリバリー要素の静摩擦を増大させることができる。例えばコーティング組成物は、血管形成において使用される拡張可能なバルーンの外面の一部上にコーティングすることができる。拡張可能なバルーンが体内の所望の部位に位置決めされ拡張されると、コーティングされた表面は管壁の一部と接触し、そしてバルーンが拡張されている間、およびバルーンの収縮が始まるまで、バルーンは血管内部のその位置に実質的に維持されることになる。
【００１６】
本発明の１観点において、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃに譲渡された同時係属中の米国特許出願公開第２００２／００４１８９９号明細書Ａ１に記載されているような、カルボン酸基とエーテル基との錯化反応を含むプロセスによって、コーティング組成物を表面上に形成する。上記発明の譲受人および上記明細書の開示内容を参考のため本明細書中に引用する。錯化反応は、コーティングの耐久性および靭性の両方を改善するのに役立つ。
【００１７】
本明細書中に使用された「静摩擦」は、第１の表面に力が加えられたときに、具体的には、身体の導管を通してナビゲートされるにつれてデリバリーシステムが力に直面したときに、第２の表面に対する変位に抵抗する第１の表面の能力を意味する。
【００１８】
本発明の１態様の場合、コーティング組成物は好ましくは、下記モノマー：
ａ）約１〜約３０モル％のポリエーテル・モノマー、
ｂ）約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマー、および
ｃ）該組成物を１００％にするために適した量の親水性モノマー（例えば約０〜約９３．９モル％の親水性モノマー）
のうちの２種以上の重合により形成されたポリマー性試薬を含む。
所望により、約０．１〜約１０モル％の光誘導体化型モノマーもコーティング組成物中に含まれる。
【００１９】
ポリマー性試薬が医用デバイスの表面にコーティングとして塗布されると、カルボン酸基とエーテル基との間に非共有相互作用が生じ、ひいてはゲル・マトリックスの形成に貢献する。ＵＶ光を当てることにより、支持体に対する光化学的な付着が生じ、また、マトリックス内部で共有結合架橋が形成される。こうして形成されたマトリックスは、コーティング組成物の耐久性および靭性の双方を改善する。
【００２０】
他の態様の場合、架橋されていない組成物は、下記モノマー：
ａ）ポリエーテル・モノマーとして、約１〜約２０モル％の量のメトキシポリ（エチレングリコール）メタクリレート（「メトキシＰＥＧＭＡ」）、
ｂ）カルボン酸含有モノマー成分として、約２０〜約５０モル％の量で存在する（メタ）アクリル酸
ｃ）約１〜約７モル％の量で存在する、光誘導体化型モノマー
ｄ）親水性モノマーとして、組成物を１００％にするのに充分な量で存在する、アクリルアミド・モノマー
の重合により形成されたポリマー性試薬を含む。
本発明の１態様は、バルーンを遠位端部に又は遠位端部の近くに含むバルーン・カテーテルと、該バルーン上に設けられたステントとを含むデリバリーシステムであって、互いに接触しているバルーンの外面の少なくとも一部および／又はステントの内面の一部が、表面間の静摩擦を増大させるのに充分な量まで、本発明のコーティング組成物を備えている。好ましい態様の場合、コーティング組成物は架橋されることによりゲル・マトリックスを形成し、そしてバルーン又はステントの表面に共有結合される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、体内の所定の部位の所望の場所にデリバリーされる医用デバイスと、医用デバイスが位置決めされることになるデリバリー要素と、医用デバイス又はデリバリー要素の表面又はその両方の一部に共有結合されたコーティング組成物とを含む医用デバイスデリバリーシステムであって、医用デバイスがデリバリー要素上に正確に位置決めされると、コーティング組成物が医用デバイスとデリバリー要素の接触面間に位置するようになっているものに関する。コーティング組成物はデリバリーシステムがデリバリー処置中に直面し得る力に抗してデリバリー要素上の医用デバイスの位置を実質的に維持するのに充分な量で、２つの接触面の間の静摩擦を増大させるようになっている。本明細書中に使用される「実質的に」とは、体内の所望の部位での医用デバイスの位置決めを妨げるような量で、医用デバイスがデリバリー要素上で変位させられることはないことを意味するものとする。コーティング組成物は、表面の静摩擦を最小２５％だけ、好ましくは最小５０％だけ増大させることが望ましい。
【００２２】
本発明のコーティング組成物は約１〜約３０モル％、好ましくは約１〜約２０モル％のポリエーテル・モノマーを含むのが好ましい。本明細書中の「モル％」という用語は、モノマー成分の分子量によって見極められる。
【００２３】
ポリエーテル・モノマーは好ましくは、アルコキシ（ポリ）アルキレングリコール（メト）アクリレートと呼ばれる分子から成る基を有する。この基のアルコキシ置換基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから成る群から選択することができる。この分子の（ポリ）アルキレングリコール成分は、（ポリ）プロピレングリコールおよび（ポリ）エチレングリコールから成る群から選択することができる。（ポリ）アルキレングリコール成分の公称重量平均分子量は好ましくは、約２００ｇ／モル〜約２０００ｇ／モル、より好ましくは約８００ｇ／モル〜約１２００ｇ／モルである。好ましいポリエーテル・モノマーの例は、メトキシＰＥＧメタクリレート、ＰＥＧメタクリレート、および（ポリ）プロピレングリコールメタクリレートを含む。このようなポリエーテル・モノマーは例えばＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）から商業的に入手可能である。
【００２４】
本発明の組成物は好ましくは約１〜約７５モル％のカルボン酸含有モノマーを含む。カルボン酸含有モノマーの好ましい濃度は約２０〜約５０モル％である。これらのモノマーは例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から商業的に得ることができる。
【００２５】
好ましいカルボン酸含有モノマーは、アルケン酸としても知られるカルボキシル置換型エチレン化合物から選択される。特に好ましいカルボン酸含有モノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、クロトン酸、イタコン酸、およびシトラコン酸を含む。カルボン酸含有モノマーの最も好ましい実施例はアクリル酸およびメタクリル酸を含む。
【００２６】
本発明の組成物は好ましくは約０．１〜約１０モル％、より好ましくは約１〜約７モル％、および最も好ましくは約３〜約５モル％の光誘導体化型モノマーを含む。
【００２７】
好適な光誘導体化型モノマーの例は、Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド（「ＢＢＡ−ＡＰＭＡ」）、４（２−アクリルオキシエトキシ）−２−ヒドロキシベンゾフェノン、４−メタクリロキシ−２−ヒドロキシベンゾフェノン、９−ビニルアントラセン、および９−アントラセニルメチルメタクリレートを含むエチレン系置換型光活性化可能部分である。好ましい光誘導体化型モノマーの例はＢＢＡ−ＡＰＭＡである。
【００２８】
光反応性種は本明細書中で定義されており、好ましい種は、これらがこのような特性を保持する条件下で保存されるのに充分に安定的である。例えば米国特許第５，００２，５８２号明細書を参照されたい。前記明細書の開示内容を参考のため本明細書中に引用する。潜在反応性基を選択することができる。これらの潜在反応性基は、電磁スペクトルの種々の部分に対して応答性の基であり、スペクトルの紫外部分および可視部分に対して応答性（本明細書中では「光反応性」とも呼ばれる）の基が特に好ましい。
【００２９】
光反応性種は、加えられた特定の外部刺激に対して応答することにより、例えば同じ又は異なる分子によって提供されるような隣接化学構造に結果として共有結合された活性種が発生させられる。光反応性種は、共有結合が保存条件下では不変のままであるが、しかし外部エネルギー源によって活性化されると、他の分子との共有結合を形成する分子内の原子団である。
【００３０】
光反応性種は活性種、例えばフリーラジカルおよび具体的にはニトレン、カルベン、および電磁エネルギー吸収時のケトンの励起状態を生成する。光反応性種は、電磁スペクトルの種々の部分に対して応答性であるように選択することができ、例えばスペクトルの紫外部分および可視部分に対して応答性である光反応性種が好ましく、これらの種は本明細書中で場合によっては「光化学基」又は「光基」と呼ぶことができる。
【００３１】
光反応性アリールケトン、例えばアセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、キノン、アントロンおよびアントロン様複素環、すなわちアントロンの複素環式類似体、例えば１０位置にＮ、Ｏ、又はＳを有する類似体、又はこれらの置換型誘導体、例えば環置換型誘導体における光反応性種が好ましい。好ましいアリールケトンの例は、アクリドン、キサントンおよびチオキサントンを含むアンスロンの複素環式誘導体、およびこれらの環置換型誘導体を含む。特に好ましいのは、約３６０ｎｍを上回る励起エネルギーを有するチオキサントンおよびその誘導体である。
【００３２】
このようなケトンの官能基は、これらが本明細書に記載された活性化／不活性化／再活性化サイクルを受けることが容易に可能であるので好ましい。ベンゾフェノンは特に好ましい光反応性部分である。それというのも、ベンゾフェノンは、三重項状態と項間交差させられる励起一重項状態を最初に形成することにより、光化学励起することができるからである。励起三重項状態は（例えば支持体表面から）水素原子を抜き出すことにより、炭素−水素結合内に挿入され、こうしてラジカル対を形成することができる。ラジカル対が続いて崩壊することにより、新しい炭素−炭素結合が形成される。反応性結合（例えば炭素−水素）が結合のために利用できない場合、ベンゾフェノン基の紫外線誘導性励起は可逆性であり、分子はエネルギー源が除去されると基底状態エネルギーレベルに戻る。光活性化可能なアリールケトン、例えばベンゾフェノンおよびアセトフェノンは特に重要である。それというのも、これらの基は水中で多重に再活性化させられ、従ってコーティング効率を高めるからである。
【００３３】
アジドは好ましい光反応性種クラスを構成し、そしてアリールアジド（Ｃ６Ｒ５Ｎ３）（例えばフェニルアジドおよび特に４−フルオロ−３−ニトロフェニルアジド）、アシルアジド（−ＣＯ−Ｎ３）（例えばベンゾイルアジドおよびｐ−メチルベンゾイルアジド）、アジドホルメート（−Ｏ−ＣＯ−Ｎ３）（例えばエチルアジドホルメートおよびフェニルアジドホルメート）、スルホニルアジド（−ＳＯ２−Ｎ３）（例えばベンゼンスルホニル）、およびホスホリルアジド（ＲＯ）２ＰＯＮ３（例えばジフェニルホスホリルアジドおよびジエチルホスホリルアジド）に基づく誘導体を含む。ジアゾ化合物は、別の光反応性種クラスを構成し、そしてジアゾアルカン（−ＣＨＮ２）（例えばジアゾメタンおよびジフェニルジアゾメタン）、ジアゾケトン（−ＣＯ−ＣＨＮ２）（例えばジアゾアセトフェノンおよび１−トリフルオロメチル−１−ジアゾ−２−ペンタノン）、ジアゾアセテート（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨＮ２）（例えばｔ−ブチルジアゾアセテートおよびフェニルジアゾアセテート）、およびベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート（−ＣＯ−ＣＮ２−ＣＯ−Ｏ−）（例えばｔ−ブチルアルファジアゾアセトアセテート）の誘導体を含む。他の光反応性種はジアジリン（−ＣＨＮ２）（例えば３−トリフルオロメチル−３−フェニルジアジリン）、およびケテン（−ＣＨ＝Ｃ＝Ｏ）（例えばケテンおよびジフェニルケテン）を含む。
【００３４】
光反応性種が活性化されると、コーティング剤は、光反応性種の残基を介した共有結合によって、互いにおよび／又は材料表面に共有結合される。活性化時の光反応性種の例およびこれらの残基を以下に示す。
【００３５】
光反応性 基   残基官能基
アリールアジド                アミン                Ｒ−ＮＨ−Ｒ´
アシルアジド                  アミド                Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ´
アジドホルメート              カルバメート          Ｒ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ´
スルホニルアジド              スルホンアミド        Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ´
ホスホリルアジド              ホスホルアミド        （ＲＯ）２ＰＯ−ＮＨ−Ｒ´
ジアゾアルカン                新しいＣ−Ｃ結合
ジアゾケトン                  新しいＣ−Ｃ結合およびケトン
ジアゾアセテート              新しいＣ−Ｃ結合およびエステル
ベータ−ケト−アルファ−ジアゾアセテート
新しいＣ−Ｃ結合およびベータ−ケトエステル
脂肪族アゾ                    新しいＣ−Ｃ結合
ジアジリン                    新しいＣ−Ｃ結合
ケテン                        新しいＣ−Ｃ結合
光活性化型ケトン              新しいＣ−Ｃ結合およびアルコール
【００３６】
本発明のコーティング剤は、炭素−水素結合を有する任意の表面に塗布することができる。光反応性種はこれらの結合と反応することにより、コーティング剤を表面に固定化する。
【００３７】
本発明の他の態様の場合、潜在反応性（例えば光反応性）基を使用することなしに、表面に共有結合されたコーティング組成物を使用することが可能である。例えば、コーティングされるべき材料の表面は熱化学反応性の基を備えることができる。これらの熱化学反応性基を使用することにより、活性化エステル（例えばＮ−オキシスクシニミド（「ＮＯＳ」）エポキシド、アズラクトン、活性化ヒドロキシル、マレイミド、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、イソシアネート又はイソチオシアネート）を含む他の熱化学反応性基を含有するポリマーを固定化することができる。例えば、アンモニア・プラズマで表面を処理することにより、材料（例えばプラスチック）の表面上に反応性アミンを導入することができる。次いで熱化学反応性基（例えばハロゲン化アルキル）を有するポリマーでこの表面を処理すると、表面上の対応するアミノ基によって、ポリマーをその熱化学基（ハロゲン化アルキル）を介して固定化することができる。当業者に知られているように、逆の処理を利用して、アミン誘導体化型ポリマーを、エポキシド又はその他の相補的な熱反応性基を含有する表面にカップリングすることができる。
【００３８】
本発明の組成物は、総組成物を１００％にするのに充分な量の好適な親水性モノマー成分を含む。好適な親水性モノマーは、水溶性および生体適合性のような特性の最適な組み合わせを提供する。
【００３９】
親水性モノマーは、アルケニル置換型アミドから成る群から採用されるのが好ましい。好ましい親水性モノマーはアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、メタクリルアミド、およびアクリルアミドプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）を含む。アクリルアミドは、特に好ましい親水性モノマーの例である。
【００４０】
このようなモノマーは、種々の供給元、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）から商業的に入手可能である。
【００４１】
本発明の１態様の場合、コーティング組成物中に薬剤が組み込まれる。薬剤コーティング組成物をデリバリーシステムの一方又は両方の要素の表面上で使用することにより、薬剤が所望の場所にデリバリーされるのを可能にすることができる。本明細書中に使用される「薬剤」という用語は、本発明のコーティング組成物中に組み込むことができる広範囲の生物学的活性材料又は薬物を意味することになる。組み込むことのできる物質は好ましくは、加工中又は放出プロセス中に組成物と化学的に相互作用することはない。
【００４２】
本発明と共に有用な薬剤の一例としては、治療的核酸および核酸をコードする治療的遺伝子生成物から選択された遺伝子治療薬、ペニシリン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、バンコマイシン、バシトラシン、カナマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシンおよびセファロスポリンから選択された抗生物質、並びに、銀スルファジアジン、クロルヘキシジン、グルタルアルデヒド、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、フェノール、フェノール化合物、ヨードフォア化合物、第四アンモニウム化合物および塩素化合物から選択された消毒剤から成る群から選択された薬剤が挙げられる。
【００４３】
本発明のデリバリーシステムの成分の表面は、高分子、金属および／又はセラミック材料から形成することができる。加えて、支持体、例えば熱分解炭素とガラス、セラミック又は金属のシリル化表面とから形成された支持体が、表面改質に適している。好適な高分子材料の一例としては、ポリウレタンおよびそのコポリマー、シリコーンおよびそのコポリマー、エチレンビニルアセテート、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース系材料、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオルエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ酢酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、およびキチンが挙げられる。
【００４４】
本発明のデリバリーシステムの成分中に金属材料を使用することもできる。デリバリーシステムの表面にコーティング組成物をコーティングすることができる。金属材料は金属およびチタンに基づく合金（ニチノール、ニッケル・チタニウム合金、サーモメモリー合金材料）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケル−クロム又はコバルト−クロム（例えば商品名Ｅｌｇｉｌｏｙ（登録商標）およびＰｈｙｎｏｘ（登録商標）で入手可能な材料）を含む。金属材料はまた、国際公開第９４／１６６４６号パンフレットに開示されているようなクラッド複合フィラメントを含む。セラミック材料の例は、アルミナのセラミック、および例えば商品名Ｍａｃｏｒ（登録商標）で入手可能なガラス−セラミックを含む。
【００４５】
所望により無機支持体にプライマー層を塗布することにより、支持体に対する高分子組成物の付着力を高めることができる。このようなプライマー層の例はパリレンおよびシランを含む。パリレンは、独自のポリマー（ポリ−ｐ−キシリレン）シリーズの員の総称であり、これらのうちのいくつかは（例えばＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから「Ｐａｒｌｙｅｎｅ  Ｃ」、「Ｐａｒｌｙｅｎｅ  Ｄ」および「Ｐａｒｌｙｅｎｅ  Ｎ」の形で）商業的に入手可能である。
【００４６】
本発明の組成物をコーティングすることができる要素は、体液中に実質的に不溶性であり、且つ身体内又は身体上に配置されるように、又は体液と接触するように設計され構成された材料を含む。これらの材料は好ましくは、意図された目的で機能するために必要な強度、弾性、透過性および可撓性のような物理特性を有し；容易に精製、加工および滅菌することができ；体内に埋め込まれたままにされた時間、又は身体と接触されたままにされた時間にわたって、これらの物理特性および機能を実質的に維持することになる。このような材料の例は：金属、例えばチタニウム、チタニウム合金、ＴｉＮｉ（形状記憶／超弾性）、酸化アルミニウム、白金、白金合金、ステンレス合金、ＭＰ３５Ｎ、Ｅｌｇｉｌｏｙ、ｈａｙｎｅｓ２５、ステライト、熱分解炭素、銀又はガラス性炭素；ポリマー、例えばポリウレタン、ポリカーボネート、シリコーン・エラストマー、ポリエチレン又はポリプロピレンを含むポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリエーテル、ポリエステル、ナイロン、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、およびポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレート（「ＰＭＭＡ」）、ｎ−ブチルシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリイソプレン、ゴム、セルロース系材料、ポリフッ化ビニリデン（「ＰＶＤＦ」）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（「ＥＴＦＥ」）、アクリロニトリルブタジエンエチレン、ポリアミド、ポリイミド、およびスチレンアクリロニトリルなど；鉱物又はセラミック、例えばヒドロキシアパタイト；ヒト又は動物タンパク質又は組織、例えば骨、皮膚、歯、コラーゲン、ラミニン、エラスチン又はフィブリン；有機材料、例えば木材、セルロース又は圧縮カーボン；およびその他の材料、例えばガラスなどを含む。
【００４７】
これらの材料を使用して形成されたデリバリーシステムの要素にコーティングを施すか、或いはコーティングを施さずにおくことができ、また、誘導体化するか又はしないままにすることができる。組成物を一緒に使用することができる医用デバイスを位置決めするデリバリー要素と共に使用することができる医用デバイスの一例としては、外科用インプラント、プロテーゼ、および生体の一部の代わりとなる、又は生体の一部を補強する任意の人工部分又はデバイス、又は体液、特に血液と接触する人工部分又はデバイスであって、身体の導管、通路又は管を通して医用デバイスをナビゲートすることにより位置決めされるものが挙げられる。本明細書中で使用される用語「導管」は、身体の任意の導管、通路又は管を意味するものとする。
【００４８】
このようなデリバリーシステムの例は、バルーンで拡張可能なステントデリバリーシステムおよび自己拡張型ステントデリバリーシステムを含む。ステントにはコーティングを施さないか、又は、薬物デリバリーコーティング、例えば当業者に知られたコーティングを施すことができる。
【００４９】
本発明のデリバリーシステムを製造するために、一般に、水又は緩衝水溶液中の濃度約１％〜約２０％でコポリマーの溶液を製造する。コーティングを施される表面に応じて、有機溶剤、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を、約０〜約９０％の濃度で溶液中に含むことができる。コーティングされるべきデリバリー要素又は表面を、コポリマー溶液中に浸漬することができ、或いは、コポリマー溶液を噴霧などによって、要素の表面に塗布することができる。この時点で、要素を空気乾燥させることにより、溶剤を蒸発させることができ、或いは、乾燥させることなしに照射工程に進めることができる。要素を回転させ、そして３０秒〜約１０分間、又は好ましくは３０秒〜５分間にわたってＵＶ光で照射することにより、コーティングの均一な塗膜を保証することができる。このプロセスを複数回繰り返すことにより、所望のコーティング厚を得ることができる。乾燥形態および水和形態で走査型電子顕微鏡研究（ＳＥＭ）によって、コーティング厚を評価することができる。乾燥状態と水和状態との間の厚さの差は一般には有意でない。コーティング厚は、医用デバイスの保持特性を高めるための機械強度を提供するのに充分であるべきではあるが、しかしデリバリーシステムの操作を妨害するほど大きくてはならない。例えばデリバリーシステムがバルーン・カテーテルとステントとを含む場合、コーティング組成物は、システムの外径を、許容できないほどの量だけ増大させるべきではない。また、厚さは、バルーンがステントを配備する圧力を増大させるほど大きくてはならない。
【００５０】
デリバリーアセンブリの２つの接触面間の静摩擦の増大量は、ポリマーおよび／又は溶剤の選択によって決定することができる。本発明の組成物をデリバリーシステムの表面にコーティングすると、２つの接触面間の静摩擦は、コーティングされていない表面の静摩擦に対して最小２５％だけ高められるようになっていることが望ましく、コーティングされていない表面の静摩擦に対して最小５０％だけ高められるようになっていることがより望ましい。静摩擦を増大させることによりデリバリー要素上の医用デバイスの保持性を所望の量（デリバリー要素上の医用デバイスの位置を実質的に維持するのに充分な量）だけ改善し、医用デバイスをその位置から実質的に変位させることなしに医用デバイスが所望の場所に配置されると、医用デバイスがデリバリー要素から解放されるのが可能になることが望ましい。
【００５１】
マトリックス中に薬剤が組み込まれる場合、このことは、所望の要素の表面上にマトリックス自体がコーティングされた後、コポリマー中に薬剤を混合するか、又は薬剤を組み込むことにより行われる。一般には、１種又は２種以上の薬剤の溶液を製造し、そしてマトリックスをコーティングされたデバイスを溶液中に浸す。薬剤を溶液からマトリックス中に吸収する。種々の溶剤を使用することにより、薬剤溶液を形成することができる。それというのも、マトリックスによって吸収される薬剤の量は溶剤溶液によって制御することができるからである。同様に、薬剤溶液のｐＨおよび／又はイオン強度を調節して、マトリックスによる薬剤吸収度を制御することもできる。所定の時間にわたって、薬剤溶液中に浸した後、医用デバイスを取り出し、そして空気乾燥させる。
【００５２】
本発明の他の態様は、システムのデリバリー要素の一部および／又は医用デバイスの一部にコーティングを施すことにより、本発明のデリバリーシステムを製造するプロセスに関連する。このようなコーティング法は、例えば、浸漬、噴霧、ブラシ、ナイフ・コーティングおよびローラ・コーティングを含む。コーティング済表面を次いで所望により、ＵＶ光に当てることにより、表面に対する組成物の架橋および共有結合を生じさせる。医用デバイスがステントである場合、コーティングがデリバリー要素に塗布された後、そしてマトリックスが形成された後、ステントは典型的にはデリバリー要素上に位置決めされる。しかし、コーティングの塗布および架橋マトリックスの形成の順序はデリバリーシステムおよびその要素に応じて変わってよい。
【００５３】
デリバリーシステムがバルーン・カテーテルおよび拡張可能なステントを含む、本発明の態様の場合、コーティング組成物が塗布された後、ステントをカテーテル上にクリンプすることができる。
【００５４】
本発明のコーティング組成物のその他の使用が当業者には明らかである。例えば、コーティング組成物は、コーティング済ステントおよび無コーティング・ステントの両方と共に使用することができる。このコーティング組成物は、触覚深さ、又はデリバリーシステムのための位置決めシステムとして使用することができる。この場合、カテーテル又はワイヤは、先端又はその他の選択された領域における抵抗点に達するまで、別のカテーテルを通して進められる。コーティング組成物をカテーテル内に配置することにより、抵抗点を形成することができる。同様に、カテーテルおよび／又はガイドワイヤ又はその他のデリバリー要素の表面上でコーティング組成物を使用することにより、血管内に吻合デバイスおよびコイルを血管内部に配置する。
【００５５】
下記非限定的な実施例を参照しながら、本発明を更に説明する。本発明の範囲から逸脱することなしに、実施例において記載された態様に多くの変更を加え得るのは当業者には明らかである。従って、本発明の範囲は、本出願に記載された態様に限定されるべきではなく、特許請求の範囲の言語によって記述された態様およびこれらの態様の等価物によってのみ限定される。
【実施例】
【００５６】
製造例１
４−ベンゾイルベンゾイルクロリド（ＢＢＡ−Ｃｌ）（化合物Ｉ）の製造
還流凝縮器およびオーバーヘッド撹拌器を備えた乾燥した５リットルＭｏｒｔｏｎフラスコに、４−ベンゾイル安息香酸（ＢＢＡ）１．０ｋｇ（４．４２モル）を添加し、続いて、塩化チオニル６４５ｍｌ（８．８４モル）およびトルエン７２５ｍｌを添加した。次いでジメチルホルムアミド３．５ｍｌを添加し、そして混合物を４時間にわたって還流温度で加熱した。冷却後、減圧下で溶剤を除去し、そしてトルエン３×５００ｍｌを使用して３回蒸発させることにより、残留塩化チオニルを除去した。生成物を１：４トルエン：ヘキサンから再結晶化することにより、真空炉内での乾燥後９８８ｇ（９１％収率）を提供した。生成物融点は９２〜９４℃であった。８０ＭＨｚ（１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３））における核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）分析は所期生成物と一致した：芳香族プロトン７．２０〜８．２５（ｍ，９Ｈ）。全ての化学シフト値は、テトラメチルシラン内部標準からのｐｐｍダウンフィールドにある。最終化合物（下に示す化合物Ｉ）を、例えば製造例３において記載したような光活性化可能なポリマーの合成に使用されるモノマーの製造の際に使用するために保存した。
【００５７】
【化１】
2005537097.tif 000002
化合物Ｉ
【００５８】
製造例２
Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミドヒドロクロリド（ＡＰＭＡ）（化合物ＩＩ）の製造
【００５９】
ＣＨ２Ｃｌ２１０００ｍｌ中の１，３−ジアミノプロパン１９１０ｇ（２５．７７モル）の溶液を、１２リットルＭｏｒｔｏｎフラスコに添加し、そして氷浴上で冷却した。次いでＣＨ２Ｃｌ２２５０ｍｌ中のｔ−ブチルフェニルカーボネート１０００ｇ（５．１５モル）の溶液を、１５℃未満の反応温度を維持する速度で液滴状に添加した。添加に続いて、混合物を室温（約２５℃）まで加熱し、そして２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２９００ｍｌおよび氷５００ｇで希釈し、続いて２：２  Ｎ  ＮａＯＨ２５００ｍｌをゆっくりと添加した。溶液が確実に塩基性であることを試験した後、生成物を分液漏斗に移し、有機層を取り出し、そして抽出物＃１としてとっておく。水性物質を次いでＣＨ２Ｃｌ２３×１２５０ｍｌで抽出し、別個の画分としてそれぞれの抽出物を保持する。次いで、４つの有機抽出物を画分＃１で始めて画分＃４まで、０．６Ｎ  ＮａＯＨの単独の１２５０ｍｌ部分で連続的に洗浄した。この洗浄手順を二度目に新鮮な１２５０ｍｌ部分の０．６Ｎ  ＮａＯＨで繰り返した。次いで有機抽出物を合体し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。一定重量に溶剤を濾過して蒸発させることにより、Ｎ−モノ−ｔ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン８２５ｇを提供した。これを更に精製することなしに使用した。
【００６０】
オーバーヘッド撹拌器を備えた１２リットルＭｏｒｔｏｎフラスコ内に、無水メタクリル酸８０６ｇ（５．２３モル）のＣＨＣｌ３  １０２０ｍｌ中の溶液を入れ、氷浴上で冷却した。フェノチアジン６０ｍｇをインヒビターとして添加し、続いてＣＨＣｌ３  ８２５ｍｌ中のＮ−モノ−ｔ−ＢＯＣ−１，３−ジアミノプロパン８２５ｇ（４．７３モル）を液滴状に添加した。添加速度は、いつでも１０℃未満の反応温度を維持するように制御した。添加が完了した後、氷浴を除去し、そして混合物を一晩撹拌しておいた。生成物を２４００ｍｌの水で希釈し、分液漏斗に移した。完全に混合させた後、水性層を除去し、そして有機層を２Ｎ  ＮａＯＨ  ２４００ｍｌで洗浄し、水性層が塩基性であることを保証した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濾過することにより、乾燥剤を除去した。生成物と溶剤との合体重量が約３０００ｇになるまで、減圧下でＣＨＣｌ３溶剤の一部を除去した。次いで、ヘキサン１１．０リットルを、撹拌されたＣＨＣｌ３溶液にゆっくりと添加することにより、所期生成物を沈澱させ、続いて一晩にわたって４℃で保存した。濾過により生成物を分離し、そして固形物を、ヘキサン９００ｍｌとＣＨＣｌ３  １５０ｍｌとの溶剤の組み合わせで２回すすいだ。固形物を完全に乾燥させることにより、Ｎ−［Ｎ´−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−メタクリルアミド９００ｇを提供し、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によればその融点は８５．８℃であった。ＮＭＲ分光計上の分析は所期生成物と一致した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）アミド  ＮＨ  ６．３０−６．８０、４．５５−５．１０（ｍ，２Ｈ）、ビニルプロトン５．６５，５．２０（ｍ，２Ｈ）、Ｎに隣接するメチレン２．９０−３．４５（ｍ，４Ｈ）、メチル１．９５（ｍ，３Ｈ）、残余メチレン１．５０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、およびｔ−ブチル１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【００６１】
３首の２リットル丸底フラスコに、オーバーヘッド撹拌器とガス散布管とを設けた。このフラスコにメタノール７００ｍｌを添加し、そして氷浴上で冷却した。撹拌しながら、全部で４０分間にわたって約５リットル／分の速度で、ＨＣｌ気泡を溶剤中に導入した。最終ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液のモル濃度は、フェノールフタレインを指示薬として使用して１Ｎ  ＮａＯＨで滴定することにより、８．５Ｍであることが見極められた。Ｎ−［Ｎ´−（ｔ−ブチロキシカルボニル）−３−アミノプロピル］−メタクリルアミド９００ｇ（３．７１モル）を、オーバーヘッド撹拌器およびガス出口アダプターを備えた５リットルＭｏｒｔｏｎフラスコに添加し、続いて、メタノール溶剤１１５０ｍｌを添加した。この溶剤容積では、フラスコ内にいくらかの固形物が残った。インヒビターとしてフェノチアジン３０ｍｇを添加し、引き続き、８．５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液６５５ｍｌ（５．５７モル）を添加した。固形物はガス発生とともにゆっくりと溶解したが、しかし反応は発熱性ではなかった。混合物を室温で一晩にわたって撹拌することにより、完全な反応を保証した。次いで濾過により、いかなる固形物をも除去し、更に３０ｍｇのフェノチアジンを添加した。次いで減圧下で溶剤をストリッピングし、そして、結果として生じた固形残留物を、減圧下で蒸発させながら、イソプロパノール３×１０００ｍｌと共沸した。最後に生成物を還流イソプロパノール２０００ｍｌ中に溶解させ、酢酸エチル４０００ｍｌを撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をゆっくりと冷やしておき、そして一晩にわたって４℃で保存した。濾過により化合物ＩＩを分離し、そしてこの化合物ＩＩを一定重量になるまで乾燥させ、ＤＳＣによれば融点が１２４．７℃の産出物６３０ｇを提供した。ＮＭＲ分光計上での分析は所期生成物と一致した：  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）ビニルプロトン  ５．６０，５．３０（ｍ，２Ｈ）、アミドＮに隣接するメチレン  ３．３０（ｔ，２Ｈ）、アミンＮ  ２．９５（ｔ，２Ｈ）に隣接するメチレン、メチル１．９０（ｍ，３Ｈ）、および残余メチレン１．６５−２．１０（ｍ，２Ｈ）。最終化合物（下に示す化合物ＩＩ）は、例えば製造例３において記載したような光活性化可能なポリマーの合成に使用されるモノマーの製造の際に使用するために保存した。
【００６２】
【化２】
2005537097.tif 000003
化合物ＩＩ
【００６３】
製造例３
Ｎ−［３−（４−ベンゾイルベンズアミド）プロピル］メタクリルアミド（ＢＢＡ−ＡＰＭＡ）（化合物ＩＩＩ）の製造
【００６４】
製造例２において記載された一般的な方法に従って、オーバーヘッドを備えた乾燥した２リットルの３首丸底フラスコに、化合物ＩＩ  １２０ｇ（０．６７２モル）を添加した。フェノチアジン２３〜２５ｍｇをインヒビターとして添加し、続いてクロロホルム８００ｍｌを添加した。懸濁液を氷浴上で１０℃未満に冷却し、そして実施例１において記載された方法に従って製造された化合物Ｉ  １７２．５（０．７０５モル）を、固形物として添加した。次いで、クロロホルム５０ｍｌ中のトリエチルアミン２０７ｍｌ（１．４８５モル）を、１〜１．５時間にわたって液滴状に添加した。氷浴を除去し、そして周囲温度で２．５時間にわたって撹拌し続けた。次いで生成物を、６００ｍｌの０．３Ｎ  ＨＣｌおよび２×３００ｍｌの０．０７Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下でクロロホルムを除去し、そして重合を阻止するためにそれぞれの再結晶化中、フェノチアジン２３〜２５ｍｇを使用して、４：１トルエン：クロロホルムから生成物を２回再結晶化した。化合物ＩＩＩの典型的な収率は９０％であり、融点は１４７〜１５１℃であった。ＮＭＲ上の分析は所期生成物と一致した：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）芳香族プロトン  ７．２０−７．９５（ｍ，９Ｈ）、アミドＮＨ  ６．５５（幅広ｔ，１Ｈ）、ビニルプロトン５．６５，５．２５（ｍ，２Ｈ）、アミドＮに隣接するメチレン３．２０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、メチル１．９５（ｍ，３Ｈ）、および残余メチレン１．５０−２．００（ｍ，２Ｈ）。最終化合物（下に示す化合物ＩＩＩ）は、例えば製造例４および５において記載したような光活性化可能なポリマーの合成に使用するために保存した。
【００６５】
【化３】
2005537097.tif 000004
化合物ＩＩＩ
【００６６】
実施例４
ポリアクリルアミド−（３６％）コ−メタクリル酸（ＭＡ）−（１０％）コ−メトキシＰＥＧ１０００ＭＡ−（４％）コ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡ（化合物ＩＶ）の製造
【００６７】
アクリルアミド３７．３ｇ（０．５２モル）、およびＢＢＡ−ＡＰＭＡ（化合物ＩＩＩ）１４．７ｇ（０．０４モル）をジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中に溶解し、続いて、メトキシポリエチレングリコール１０００モノメタクリレート（メトキシＰＥＧ  １０００  ＭＡ）１１５．５ｇ（０．１１モル）、メタクリル酸３２．５ｇ（０．３８モル）、２，２´−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（Ｖａｚｏ（登録商標）６７、Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ製）２．５ｇ（０．０１モル）を溶解させた。１０分間にわたって６０℃で窒素散布しながら溶液から酸素除去し、次いで、窒素で溶液をガスシールし、そして６０℃で一晩にわたって加熱した。その結果生じた生成物を、１０，０００分子量のカットオフ・カセットを使用して、脱イオン水に対してダイアフィルタリングし、続いて凍結乾燥することにより、ポリマー１９０ｇを提供した。その結果生じたポリマーは、下記一般構造（化合物ＩＶ）を有するアクリルアミド−コ−メタクリル酸−コ−メトキシＰＥＧ  １０００  ＭＡ−コ−ＢＢＡ−ＡＰＭＡとして同定された。
【００６８】
【化４】
2005537097.tif 000005
化合物ＩＶ
【００６９】
実施例５
化合物ＩＶの種々の類似体の製造
実施例４において総体的に記載されているように、化合物ＩＶの一般式を有する一連のポリマーを合成した。アクリルアミド、メトキシ  ＰＥＧ  １０００  モノメタクリレート、およびメタクリル酸のモル・パーセントを変化させ、これに対して、ＢＢＡ−ＡＰＭＡ（化合物ＩＩＩ）のモル・パーセントを４モル・パーセントで一定に保った。メトキシ  ＰＥＧ  １０００  モノメタクリレートの各モルが２３個のエーテル基を含有すると想定して、種々のポリマー中のカルボニル基に対するその他の基の比率を計算した。製造された種々のポリマーのリスト、および種々のポリマーの組成を下記に挙げる。
【００７０】
化合物ＩＶに関して上述したのと同様に、下記化合物を合成した。
化合物ＩＶ  ４％  ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、１０％メトキシ  ＰＥＧ  １０００  ＭＡ、３６％メタクリル酸、５０％アクリルアミド
【００７１】
化合物Ｖ  ４％  ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２％メトキシ  ＰＥＧ  １０００  ＭＡ、２８％メタクリル酸、６６％アクリルアミド
【００７２】
化合物ＶＩ  ４％  ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、２６％メトキシ  ＰＥＧ  １０００  ＭＡ、２８％メタクリル酸、４２％アクリルアミド
【００７３】
化合物ＶＩＩ  ４％  ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、１４％メトキシ  ＰＥＧ  １０００  ＭＡ、４０％メタクリル酸、４２％アクリルアミド
【００７４】
化合物ＶＩＩＩ  ４％  ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、１０％メトキシ  ＰＥＧ  １０００  ＭＡ、８６％アクリルアミド
【００７５】
化合物ＩＸ  ４％  ＢＢＡ−ＡＰＭＡ、４６％メタクリル酸、５０％アクリルアミド
表１はまた、ポリマーの組成物を示す。
【００７６】
【表１】
2005537097.tif 000006
【００７７】
実施例６
ステント保持
我々は、ステントデリバリーカテーテル・アセンブリのバルーンにコーティングを施すことにより、本発明のコーティング組成物のステント保持能力を実証した。浸漬コーティング法（下で説明する）を用いてステントデリバリーカテーテル・アセンブリのバルーンに、化合物ＩＶ−ＩＸのポリマー・コーティングを塗布し、そして３３０〜３４０ｎｍの１．５ｍ  Ｗ／ｃｍ２を提供する４００ワット水銀真空バルブを含有する、約４０ｃｍの間隔を置いた複数のＥＬＣ４０００ランプ（Ｅｌｅｃｔｒｏ−ｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴ）を使用して、このコーティングを硬化させた。コーティング・プロセス後、よく知られた方法を用いて、バルーン上にステンレス鋼ステントをクリンプした。
【００７８】
５０／５０  ＩＰＡおよび脱イオン水溶液中でそれぞれの化合物５０ｍｇ／ｍｌを混合することにより、化合物ＩＶ−ＶＩＩＩを含有するポリマー・コーティング溶液を形成した。化合物ＩＸを含む溶液に関しては、５０／５０  ＩＰＡおよび脱イオン水溶液中でポリマー２５ｍｇ／ｍｌを混合することにより、ポリマー・コーティング溶液を形成した。下記浸漬コーティング法によって、ステントデリバリーカテーテル・アセンブリのバルーンにコーティングを施した。ポリマー・コーティング溶液中にバルーンを２．０ｃｍ／秒の速度で浸漬し、そして５秒間にわたって溶液中に浸しておいた。バルーンを溶液から１．０ｃｍ／秒の速度で引き出した。バルーンを１０分間にわたって空気乾燥させた。空気乾燥後、前述のＵＶ光系に３分間にわたってバルーンを当てた。
【００７９】
コーティング後、図１に示した鉛直ピンチ・テスター（Ｖｅｒｔｉｃａｌ  Ｐｉｎｃｈ  Ｔｅｓｔｅｒ）および下記方法を用いて、バルーンとステント表面との静摩擦の増大（抜け出すためのピーク力）に関して、バルーン・ステントデリバリーカテーテル・アセンブリを評価した。図１に示すように、動作制御レール１０（鉛直方向動作）に力ゲージ２０を取り付け、これにより、バルーンがステント表面から抜け出すのに必要となる力の量が測定される。手段１５を測定することにより出力を測定し、そして、記録手段（図示せず、典型的にはＰＣである）によってこれを記録する。
【００８０】
クリンプされたステントとバルーン・カテーテル・アセンブリ２５とを、ピンチ・テスターの２つのジョー３５の間に挿入することにより、結果を得た。ジョー３５の内側にシリコーン・パッド３０を取り付けた。水又は食塩水４０のシリンダー内にピンチ・テスター・ジョーを浸漬する。
【００８１】
この試験において、カテーテルの近位端部をＣｈａｔｉｌｌｏｎ力ゲージ２０（Ｍｏｄｅｌ  ＤＦＧＳ−２，ＡＭＥＴＥＫ，Ｐａｏｌｉ，ＰＡ）に固定し、そして動作制御レール１０に取り付けた。ピンチ・テスターのジョー３５は、ステント・バルーン・カテーテル・アセンブリ２５を鉛直方向に引張るのに伴って閉じられ、そしてアセンブリを元の位置に戻すと開いた。歪みゲージ・メーター１５（Ｍｏｄｅｌ  ＤＰ２５−Ｓ，Ｏｍｅｇａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＩＮＣ．  Ｓｔａｍｆｏｒｄ  ＣＴ）で測定して５００グラムの校正されたピンチ力を、それぞれのバルーン・ステント・アセンブリに加えた。バルーンが０．１ｃｍ／ｓの移動速度で３ｃｍだけ移動するのに伴って、静摩擦を３サイクルにわたって測定した。歪みゲージ・メーターで測定して、ステントがバルーン・ステント・カテーテル・アセンブリ２５から引張られるのに伴って、力（グラム）を記録した。ステントからバルーンを押し退けるための最大又はピーク摩擦力を表２に要約する。
【００８２】
【表２】
2005537097.tif 000007
【００８３】
実施例７
１−［（クロロアセチル）オキシ］スクシニミド（Ｃｌ−Ａｃｅｔｙｌ−ＮＯＳ）（化合物Ｘ）の製造
【００８４】
磁気撹拌バーおよびジオキサン（１，４−ジオキサン、１５ｍｌ）を有するフラスコ内に、クロロ酢酸５．０ｇ（５２．９ｍｍｏｌｅ）およびＮ−ヒドロキシスクシニミド（ＮＨＳ）６．３９ｇ（５５．６ｍｍｏｌｅ）を入れた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１２．０ｇ（５８．２ｍｍｏｌｅ）をジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解させた。時々冷やしながら２０分間にわたる時間で、クロロ酢酸／ＮＨＳ溶液１ｍｌにＤＣＣ溶液を添加した。ＤＣＣ溶液の添加後に、フラスコをジオキサン（５ｍｌ）ですすぎ、そして反応物に添加した。反応フラスコを氷浴内で撹拌し、これを一晩にわたって室温にしておいた。反応混合物を濾過することにより、ジクロロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。ＤＣＵをジオキサン（５ｍｌ）で１回洗浄し、そしてジオキサン（１０ｍｌ）で２回洗浄した。０．２ｍｌ試料を蒸発させ、そしてＣＤＣｌ３中に溶解させた。４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計上の分析は所期生成物と一致した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）塩素に隣接するメチレン４．３８（ｓ，２Ｈ）、およびスクシニミド環のメチレン２．８７（ｓ，４Ｈ）。
【００８５】
【化５】
2005537097.tif 000008
化合物Ｘ
【００８６】
実施例８
Ｎ−｛３−［（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝メタクリルアミド（Ｃｌ−Ａｃｅｔｙｌ−ＡＰＭＡ）（化合物ＸＩ）の製造
【００８７】
製造例３において記載された総体的な方法に従って製造されたＡＰＭＡ（化合物ＩＩＩ）８．８４ｇ（４９．５ｍｍｏｌｅ）をフラスコ内に入れた。実施例７において記載された総体的な方法に従って製造された化合物Ｘのジオキサン溶液〜４４ｍｌ（５２．９ｍｍｏｌｅ）を、化合物ＩＩＩを含有するフラスコに添加した。混合物にはトリエチレンアミド６．９ｍｌ（４９．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を２時間にわたって撹拌した。反応混合物を、濃ＨＣｌ  ２．７５ｍｌ（３３ｍｍｏｌｅ）を含有する水５５０ｍｌ中に入れ、そして３×１１０ｍｌ  ＣＨＣｌ３で抽出した。合体させたＣＨＣｌ３溶液を、０．０５  ＨＣｌ  １１０ｍｌで洗浄した。回転蒸発器上で揮発分を除去することにより、粗化合物ＸＩ  ７．１７ｇを提供した。（１＋５／８）“直径×９”長さのシリカゲル・カラムを使用して、粗生成物を精製した。アセトン／ＣＨＣｌ３−２０／８０の６５×３８ｍｌ画分で、カラムを溶離した。画分２３〜６０を合体させ蒸発させることにより、化合物ＸＩ  ６．３８ｇを提供した（５９％収率）。４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ上の分析は所期生成物と一致した：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）アミドプロトン  ７．３３および６．６６（幅広，２Ｈ）、ビニルプロトン５．７７，５．３６（ｍ，２Ｈ）、塩素に隣接するメチレン４．０７（ｓ，２Ｈ）、アミドＮに隣接するメチレン３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）、メチル１．９９（ｓ，３Ｈ）および中央メチレン１．６９−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
【化６】
2005537097.tif 000009
化合物ＸＩ
【００８９】
実施例９
ポリアクリルアミド−（３６％）コ−メタクリル酸−（１０％）コ−メトキシＰＥＧ１０００ＭＡ−（４％）コ−Ｃｌ−アセチル−ＡＰＭＡ（化合物ＸＩＩ）の製造
【００９０】
アルキルアミド３７．０ｇ（５２１ｍｍｏｌｅ）；Ｃｌ−アセチル−ＡＰＭＡ（化合物ＸＩ）９．１ｇ（４２ｍｍｏｌｅ）；メトキシＰＥＧ  １０００ＭＡ  １１１．５ｇ（１０４  ｍｍｏｌｅ）；メタクリル酸３２．３ｇ（３７５ｍｍｏｌｅ）；および２，２´−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（「Ｖａｚｏ（登録商標）６７」Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ製）２．５ｇ（１３ｍｍｏｌｅ）をＤＭＳＯ  ８５０ｍｌ中に入れることにより、化合物ＸＩＩを形成する。次いでこの溶液に１０分間にわたって窒素を散布し、この溶液を、窒素ガスシール下で一晩にわたって６０℃まで加熱する。その結果生じた生成物を、１０，０００分子量のカットオフ・カセットを使用して、脱イオン水に対してダイアフィルタリングし、続いて凍結乾燥する。生成物である化合物ＸＩＩは、期待重量１９０ｇの固形物である。
【００９１】
【化７】
2005537097.tif 000010
化合物ＸＩＩ
【００９２】
実施例１０
ステンレス鋼平板への化合物ＸＩＩのコーティング
ステンレス鋼（３１６Ｌ，Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｌｔｄ．，Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）の金属平板を、約５０ｍｌのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を含有する小さな容器内に入れ、そしてＢｒａｎｓｏｎ  ５２１０ＲＤＴＨ（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｄａｎｂｕｒｙ，ＣＴ）内で５０〜６０ｈｚで２０分間にわたってＩＰＡ中で音波処理する。次に、金属平板をＩＰＡで拭い、続いて高温水道水（約５０℃）中の１０％  Ｖａｌｔｒｏｎ  ＳＰ２２００（Ｖａｌｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｏｔｔｓｔｏｗｎ，ＰＡ）溶液中で２０分間にわたって音波処理する。金属平板を高温水道水中ですすぐことにより、洗剤のほとんどを除去し、次いで高温水道水中で２分間にわたって音波処理する。金属平板を脱イオン水中ですすぎ、続いて脱イオン水中で２分間にわたって音波処理する。最終的な製造工程として、ＩＰＡ中で２分間にわたって金属フラットを音波処理し、続いて約２〜５分間にわたって室温で乾燥させる。
【００９３】
ステンレス鋼金属平板を、アセトニトリル／ＴＨＦ中の３−アミノプロピルトリメトキシシラン（Ｓ１Ａ０６１１．０  Ｇｅｌｅｓｔ．  Ｉｎｃ．，Ｔｕｌｌｙｔｏｗｎ，ＰＡ）の溶液中に浸漬し、そして３分間にわたって浸しておく。シランでコーティングされた金属平板を、０．０５ｃｍ／秒の速度でシラン溶液から取り出す。シランでコーティングされた金属を５分以上にわたって室温で乾燥させ、続いて、１５〜２０分間にわたって１１０℃で炉内で更に乾燥させる。
【００９４】
シラン前処理後、平板を化合物ＸＩＩの溶液中で反応させておく。化合物ＸＩＩの溶液を５０／５０（ＩＰＡ）および脱イオン（ＤＩ）水中で、濃度５０ｍｇ／ｍｌで製造する。５０／５０  ＩＰＡ／ＤＩ水５０ｍｌ中に、一晩にわたって室温で平板を浸す。ポリマー溶液から平板を取り出し、ＤＩ水で洗浄し、そして評価する前に完全に乾かしておく。
【００９５】
実施例１１
アミンで誘導体化された表面上への化合物ＸＩＩのコーティング
メタンとアンモニア・ガスの３：１混合物を使用したプラズマ処理によって、ポリマー表面を誘導体化する（例えば米国特許第５，６４３，５８０号明細書に記載された一般的な方法を参照されたい。前記明細書を参考のため本明細書中に引用する）。メタン（１分間当たり４９０標準立方センチメートル）およびアンモニア（１分間当たり１６１標準立方センチメートル）を、コーティングされるべきポリマー部分とともに、プラズマ・チャンバ内に導入する。ガスを圧力０．２〜０．３ｔｏｒｒで維持し、そして３００〜５００ワットのグロー放電をチャンバ内部に確立する。これらの条件下で全部で３〜５分間にわたって試料を処理する。無コーティング表面と比較した水接触角の低減によって、アミン誘導体化型表面の形成を検証する。
【００９６】
５０／５０  ＩＰＡ／ＤＩ水中で濃度５０ｍｇ／ｍｌで製造された化合物ＸＩＩの溶液と一緒に、アミン誘導体化型表面をインキュベートする。表面を、室温で一晩にわたってポリマー溶液中に浸しておく。コーティング溶液から表面を取り出し、ＤＩ水で洗浄し、そして使用前に室温で完全に乾かす。
【００９７】
実施例７〜１１において記載された方法を使用して、本発明のコーティング組成物を、所望の表面に熱化学的に共有結合することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、本明細書中に記載された鉛直方向ピンチ法によって摩擦測定を行うための装置を示す模式図である。
【図１】
2005537097.tif 000011
【国際調査報告】
2005537097.tif 000012
2005537097.tif 000013
2005537097.tif 000014