(57)【要約】一般的には、本発明は、ムスカリン性受容体を通して伝達される、用途のうちで特に呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に有用なムスカリン性受容体拮抗剤に関する。具体的には、本発明は、例えば６−置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および２，４，６−トリ置換誘導体を含むアザビシクロ化合物の誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬品組成物およびムスカリン性受容体を通して伝達される疾患の治療方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
2005535655.tif 000014
式Ｉ
および、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換または非置換のアミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲンを示し；
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール環、または１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し；このアリール、ヘテロ環状またはヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し；
Ｘは、酸素、イオウ、Ｒが水素または（Ｃ1-6）アルキルである−ＮＲを表すか、いずれの原子も表さず；
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯを表すか、ｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し；
Ｚは、酸素、イオウ、またはＲ10が水素またはＣ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し；
Ｑは、ｎが０〜４を示す−（ＣＨ2）n−表し、Ｒ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルケニル、Ｃ1〜6のアルコキシを示すＣＨＲ8を表すか、あるいはＱは、Ｒ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＣＨ2ＮＨ2から独立して選択される。
【請求項２】
式ＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物。
【化２】
2005535655.tif 000015
式ＩＩ
【請求項３】
式ＩＩＩの構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物。
【化３】
2005535655.tif 000016
式ＩＩＩ
【請求項４】
式ＩＶ（式中、ｒは１〜４である）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物。
【化４】
2005535655.tif 000017
式ＩＶ
【請求項５】
式Ｖ（式中、ｓは１〜２である）の構造を有する請求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容される塩、エステル、鏡像異性体、Ｎ−オキシド、または代謝産物。
【化５】
2005535655.tif 000018
式Ｖ
【請求項６】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物１）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物２）；
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド（化合物３）；
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物４）；
（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド（化合物５）；
（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物６）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物７）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミド（化合物８）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物９）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物１０）；
（２Ｒ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１１）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１２）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１３）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物１４）；
酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物１５）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物１６）；
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物１７）；および
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６イルメチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物１８）
からなる群から選択される化合物。
【請求項７】
製薬上許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に請求項１、２、３、４、５または６に定義した化合物を、治療有効量含む医薬品組成物。
【請求項８】
式Ｉの構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体または代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害で、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法であって、式中、
【化６】
2005535655.tif 000019
式Ｉ
Ａｒは、アリール環、または１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲンを示し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール、ヘテロ環状または１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環状またはシクロアルキル環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し；
Ｘは、酸素、イオウ、Ｒが水素または（Ｃ1-6）アルキルである−ＮＲを表すか、いずれの原子も表さず；
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯを表すか、ｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し；
Ｚは、酸素、イオウ、またはＲ10が水素またはＣ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し；
Ｑは、ｎが０〜４を示す−（ＣＨ2）n−表し、Ｒ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルケニル、Ｃ1〜6アルコキシを示すＣＨＲ8を表し、あるいはＱは、Ｒ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示すＣＨ2ＣＨＲ9を表し；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＣＨ2ＮＨ2から独立して選択される。
【請求項９】
式ＩＩの構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体または代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害で、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防のための請求項８に記載の方法。
【化７】
2005535655.tif 000020
式ＩＩ
【請求項１０】
式ＩＩＩの構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害で、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防のための請求項８に記載の方法。
【化８】
2005535655.tif 000021
式ＩＩＩ
【請求項１１】
式ＩＶ（式中、ｒは１〜４である）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、プロドラッグまたは代謝産物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害で、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防のための請求項８に記載の方法。
【化９】
2005535655.tif 000022
式ＩＶ
【請求項１２】
式Ｖ（式中、ｓは１〜２を表す）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物の少なくとも１種類の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害で、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防のための請求項８に記載の方法。
【化１０】
2005535655.tif 000023
式Ｖ
【請求項１３】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸である請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
請求項７に記載の医薬品組成物の治療有効量を、治療を必要とする動物またはヒトに投与することを含む、ムスカリン性受容体を通して伝達される疾患または障害で、呼吸器、泌尿器、消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法。
【請求項１９】
疾患または障害が、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物、
【化１１】
2005535655.tif 000024
式Ｉ
およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、代謝産物の調製方法であって、式中、
Ａｒは、アリール環、または１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲンを示し；
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール、ヘテロ環状または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を表し；このアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環状またはシクロアルキル環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し；
Ｘは、酸素、イオウ、Ｒが水素または（Ｃ1-6）アルキルである−ＮＲを表し、またはいずれの原子も表さず；
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示すＣＨＲ5ＣＯを表すか、ｑが０〜４を示す（ＣＨ2）qを表し；
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素またはＣ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し；
Ｑは、（ＣＨ2）n（式中、ｎは０〜４を示す）、ＣＨＲ8（式中、Ｒ8はＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルケニル、Ｃ1〜6のアルコキシを示す）、またはＣＨ2ＣＨＲ9（式中、Ｒ9はＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示す）を表し；
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され；
前記方法は、
（ａ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは定義されたものと同じであり、Ｐはアミノ基に対する保護基である、式ＶＩＩＩの保護された化合物を得るため、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させ、
【化１２】
2005535655.tif 000025
式ＶＩＩ
【化１３】
2005535655.tif 000026
式ＶＩ
【化１４】
2005535655.tif 000027
式ＶＩＩＩ
（ｂ）Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱは以前に定義されたものと同じである式ＩＸの非保護化された中間体を得るために、脱保護基剤の存在下、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基化する
【化１５】
2005535655.tif 000028
式Ｉ
を含む）
【請求項２１】
Ｐがアミノ基に対する任意の保護基であり、ベンジル基およびｔ−ブチロキシカルボニル基からなる群から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩの化合物を得るため、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ）からなる群から選択される縮合化試薬の存在下に、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される適当な極性非プロトン性溶媒中で、式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応を、０〜１４０℃で行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
パラジウム担持活性炭、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸からなる群から選択される脱保護基試薬によって、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応を行う請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される適当な有機溶媒中で、式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩＩＩの化合物の脱保護基反応を行う請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一般的に、本発明は、ムスカリン性受容体を通して伝達される呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に有用なムスカリン性受容体拮抗剤に関する。具体的には、本発明は、例えば、６位置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，６位二置換および４，６位二置換誘導体、および、２，４，６位三置換誘導体を含むアザビシクロ化合物の誘導体、ならびにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびムスカリン性受容体を通して伝達される疾患の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一員としてムスカリン性受容体は、５種類の受容体サブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）のファミリーで構成され、神経伝達物質アセチルコリンにより活性化する。これらの受容体は、複数の器官や組織上に広く分布し、中枢および末梢コリン作動性神経伝達の維持に重要である。脳や他の器官内でのこれら受容体サブタイプの局所分布は、文献に示されている。例えば、Ｍ1サブタイプは主に小脳皮質や自律神経節などの神経組織に存在し、Ｍ2サブタイプは主に心臓に存在して、そこでコリン作動性の誘導除脈を伝達し、Ｍ3サブタイプは主に平滑筋や唾液腺上にある（Ｎａｔｕｒｅ，３２３，ｐ．４１１（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３７，ｐ．５２７（１９８７））。
【０００３】
Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，ｐ．４２６（１９９９）、およびＴｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２，ｐ．４０９（２００１）にあるＥｇｌｅｎらによる概説には、アルツハイマー病、痛み、泌尿器疾患、慢性閉塞性肺疾患などの異なる疾患において、リガンドによってムスカリン性受容体サブタイプを調節する生物学上な可能性が記載されている。
【０００４】
ＦｅｌｄｅｒらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐ．４３３３（２０００）の概説には、中枢神経系に存在するムスカリン性受容体に対する治療機会が記述され、ムスカリン性受容体の構造と機能、薬理学、治療上の使用方法が詳述されている。
【０００５】
アセチルコリン作動薬および拮抗剤のムスカリンクラスの薬理学的側面および医学的側面は、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，６，Ｐ．１４２（２００１）の概説に示されている。
【０００６】
Ｂｉｒｄｓａｌｌらは、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２，ｐ．２１５（２００１）で、ノックアウトマウスの異なったムスカリン性受容体を使用して、種々のムスカリン性受容体サブタイプの役割に関する最近の進歩を要約している。
【０００７】
ムスカリンやピロカルピンなどのムスカリン性作動薬、およびアトロピンなどの拮抗剤は、１世紀以上前から知られているが、受容体サブタイプに選択的な化合物の発見があまり進まず、それぞれの受容体に特異的な機能を割り当てることが難しかった。アトロピンなどの古典的ムスカリン拮抗剤は、強力な気管支拡張剤であるが、頻脈、視朦、口渇、便秘、痴呆など、末梢および中枢双方での副作用の発生率が高いために、臨床的有用性は限られている。続く臭化イプラトロピウムなどのアトロピンの四級化誘導体の開発は、非経口投与の選択肢よりましではあるが、けれどもその多くは理想的なコリン作動性気管支拡張薬ではない。なぜなら、ムスカリン性受容体サブタイプに対する選択性欠如のために、用量が制限され、渇き、吐き気、散瞳、ならびにＭ2受容体で伝達される頻脈などの心臓に関わる副作用を招くからである。
【０００８】
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，４１，ｐ．６９１（２００１）の年報には、低下した尿路感染の薬理学が掲載されている。ムスカリン受容体に非選択的に作用するオキシブチニンやトルテロジンなどの抗ムスカリン性薬剤は、膀胱の活動過剰を治療するために長年使用されているが、これら薬剤の臨床的有効性は、口渇、視朦および便秘などの副作用のために限定的である。一般的に、トルテロジンはオキシブチニンよりましであると考えられている。（Ｓｔｅｅｒｓほか、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２，２６８；Ｃｈａｐｐｌｅほか、Ｕｒｏｌｏｇｙ，５５，３３；ＳｔｅｅｒｓほかＡｄｕｌｔ  ａｎｄ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，Ｇｉｌｌｅｎｗａｔｔｅｒほか編，ｐ．１２２０〜１３２５，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；Ｍｏｓｂｙ，第３版（１９９６））。
【０００９】
個々のサブタイプと相互作用ができ、従って副作用の発生を回避できる、新規で選択性の高いムスカリン性拮抗剤開発への要望がある。
【００１０】
ムスカリン性受容体に対する拮抗作用を有する化合物は、特開１９９４−９２９２１および１９９４−１３５９５８、国際公開９３／１６０４８、米国特許第３，１７６，０１９号、英国特許第９４０，５４０号、欧州特許第０３２５５７１号、国際公開９８／２９４０２、欧州特許第０８０１０６７号、欧州特許第０３８８０５４号、国際公開９１０９０１３、米国特許第５，２８１，６０１号に記載されている。米国特許第６，１７４，９００号、第６，１３０，２３２号および第５，９４８，７９２号、国際公開９７／４５４１４は、１，４位二置換ピペリジン誘導体に関連し、国際公開９８／０５６４１は、フッ素化された１，４位二置換ピペリジン誘導体を掲載し、国際公開９３／１６０１８および国際公開９６／３３９７３は、そのほかの関連参考文献である。
【００１１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，ｐ．９８４（２００２）の報文は、他の受容体サブタイプを識別するＭ3選択的拮抗剤として、シクロヘキシルメチルピペリジニルトリフェニルプロピオアミド誘導体を掲載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
一態様として、例えば、６位置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２，６位二置換および４，６位二置換誘導体、および、２，４，６位三置換誘導体を含むアザビシクロ誘導体が、呼吸器、泌尿器、消化器系の多様な疾患の治療のために安全で効果的な治療薬または予防薬として有用なムスカリン受容体拮抗剤として提供される。これら化合物の合成方法もまた提示される。
【００１３】
別の態様として、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患の治療に有用な、許容されるキャリヤー、賦形剤または希釈剤と共に、その新規化合物を含む医薬品組成物も提供される。
【００１４】
鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、および同一タイプの活性をもつ代謝産物も提供され、また、前記化合物、それらの代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を、製薬上許容されるキャリヤーおよび場合によって含まれる賦形剤と組み合わせて含む医薬品組成物も提供される。
【００１５】
ほかの態様は以下の記述において示されるが、一部分はその記述から明らかとなり、または、本発明の実施によって明らかになるであろう。
【００１６】
一態様によれば、式Ｉの構造を有する化合物、
【化１】
2005535655.tif 000002
式Ｉ
および、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、代謝産物が提供される。式中、
【００１７】
Ａｒは、アリール環、または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択された１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはアリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換または非置換アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール、ヘテロ環状または酸素原子、イオウ原子、および窒素原子からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロ環状または環状アルキルは、置換されなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素、イオウ、−ＮＲまたはいずれの原子をも表さず、そのＲは水素または（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示しｑが０〜４を示す、ＣＨＲ5ＣＯまたは（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、Ｒ10が水素またはＣ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、（ＣＨ2）n（ｎが０〜４を示す）、ＣＨＲ8（Ｒ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルケニル、Ｃ1〜6のアルコキシを示す）、またはＣＨ2ＣＨＲ9（Ｒ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示す）を表し、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＣＨ2ＮＨ2から独立して選択される。
【００１８】
第二の態様によれば、式ＩＩ（Ｒ6およびＲ7がＨである場合の式Ｉ）の構造を有する化合物、その製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物を提供することで、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＱは、式Ｉに定義したものと同じである。
【化２】
2005535655.tif 000003
式ＩＩ
【００１９】
第三の態様によれば、式ＩＩＩ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝ＨおよびＲ7＝Ｈである式Ｉ）の構造を有する化合物、およびその製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物を提供することで、式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、およびＱは、式Ｉに対して定義したものと同じである。
【化３】
2005535655.tif 000004
式ＩＩＩ
【００２０】
第四の態様によれば、式ＩＶ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
2005535655.tif 000005
である場合の式Ｉ）の構造を有する化合物、および製薬上許容されるその塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物を提供することで、式中Ａｒ、Ｒ1、Ｚ、およびＱは、式Ｉに定義したものと同じであり、ｒは１〜４である。
【化４】
2005535655.tif 000006
式ＩＶ
【００２１】
第五の態様によれば、式Ｖ（Ｗはｐが０である（ＣＨ2）pであり、Ｘは原子がなく、Ｙはｑが０である（ＣＨ2）qであり、Ｒ6＝Ｈ、Ｒ7＝Ｈ、
Ｒ2＝
2005535655.tif 000007
、Ｒ1はヒドロキシ、Ａｒはフェニルである場合の式Ｉ）の構造を有する化合物、それらの製薬上許容される塩、製薬上許容される溶媒化合物、エステル、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、または代謝産物を提供することで、式中ＺおよびＱは式Ｉに定義したものと同じであり、ｓは１または２である。
【化５】
2005535655.tif 000008
式Ｖ
【００２２】
第六の態様によれば、ムスカリン性受容体を通して伝達される、呼吸器、泌尿器および消化器系の多様な疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することである。この方法は、式Ｉの構造を有する少なくとも１種類の化合物を投与することを含む。
【００２３】
第七の態様によれば、ムスカリン性受容体が関与した疾患または障害に苦しむ、動物またはヒトの治療または予防の方法を提供することであり、上述したムスカリン性受容体拮抗剤の有効量を必要とする患者に投与することを含む。
【００２４】
第八の態様によれば、上述した化合物により、ムスカリン性受容体が関連した疾患または障害、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺繊維症などの呼吸器系の疾患または障害、尿失禁、低尿路症（ＬＵＴＳ）などの障害を含む泌尿器系の疾患または障害、過敏性大腸症候群、肥満症、糖尿病、胃腸の運動過剰症などの消化器系の疾患または障害に苦しむ動物またはヒトの治療または予防する方法を提供することである。
【００２５】
第九の態様によれば、上記化合物の調製方法を提供することである。
【００２６】
本明細書に記載する化合物は、イン・ビトロでの受容体結合性アッセイおよび機能アッセイ、ならびに麻酔をかけたウサギを使用したイン・ビボの実験により決定された活性に関し、顕著な潜在能力を示す。イン・ビトロで活性が見つけられた化合物をイン・ビボで試験した。化合物の一部は、Ｍ3受容体に対して高い親和性を持つ強力なムスカリン性受容体拮抗剤であることが分かった。従って、ムスカリン性受容体が関与する疾患または障害に対し、可能な治療のための医薬品組成物が提供される。加えて、本発明の化合物は、経口的または非経口的に投与できる。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本明細書に示される化合物は、以下の反応機構で示される方法により調製できる。
反応式Ｉ
【化６】
2005535655.tif 000009
式Ｉの化合物は、例えば反応式Ｉに示された反応機構によって調製することができる。調製には、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させることが含まれ、式中
Ａｒは、アリール環、または１〜２個のヘテロ原子（酸素原子、イオウ原子、または窒素原子）を含むヘテロアリール環を示し、このアリール環またはヘテロアリール環は、非置換でもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、置換または非置換アミノ、アルコキシ、カルバモイルまたはハロゲン（たとえば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）を表し、
Ｒ2は、アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル環、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルケニル環、アリール、ヘテロ環状または１〜２個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環を表し、このアリール、ヘテロ環状またはヘテロアリール環は、置換されていなくてもよく、あるいは低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、低級ペルハロアルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）、非置換アミノ、Ｎ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノまたはＮ−アリールアミノ、アミノカルボニル、またはＮ−低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アミノカルボニルまたはＮ−アリールアミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは、ｐが０〜１を示す（ＣＨ2）pを表し、
Ｘは、酸素、イオウ、Ｒが水素または（Ｃ1-6）アルキルを示す−ＮＲを表すか、またはいずれの原子も表さず、
Ｙは、Ｒ5が水素またはメチルを示しｑが０〜４を示す、ＣＨＲ5ＣＯまたは（ＣＨ2）qを表し、
Ｚは、酸素、イオウ、あるいはＲ10が水素またはＣ1〜6アルキルを示すＮＲ10を表し、
Ｑは、−（ＣＨ2）n−（ｎが０〜４を示す）、ＣＨＲ8（Ｒ8がＨ、ＯＨ、Ｃ1〜6のアルキル、Ｃ1〜6のアルケニル、Ｃ1〜6のアルコキシを示す）、またはＣＨ2ＣＨＲ9（Ｒ9がＨ、ＯＨ、低級アルキル（Ｃ1〜Ｃ4）または低級アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ4）を示す）を表し、
Ｒ6およびＲ7は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＮＨ2、およびＣＨ2ＮＨ2から独立して選択され、
Ｐは、例えばベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニル基などの、アミノ基に対する任意の保護基である。
【００２８】
式ＶＩＩの化合物と式ＶＩの化合物の反応は、縮合剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（ＤＢＵ））の存在下、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、またはキシレンなど、約０〜１４０℃の範囲の温度）中で行い、式ＶＩＩＩの保護された化合物を得て、これを脱保護基剤（例えば、パラジウム担持活性炭、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および塩酸）の存在下に、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなど、約１０〜５０℃の範囲の温度）中で、脱保護基化して、式Ｉの保護されていない化合物を得る。
【００２９】
上記反応式では、特定の塩基、縮合化剤、保護基、脱保護基剤、溶媒、触媒、温度などが挙げられているが、当業者に知られているこの他の塩基、縮合化剤、保護基、脱保護基剤、溶媒、触媒、温度なども使えると理解すべきである。同様に、反応温度および反応時間も、所期の要求に応じて調節できる。
【００３０】
生物的評価用に水性媒体中で化合物の溶解度を高めるため、および多様な製剤処方に適合させるために、および化合物の生物学的利用能を促進するため、式Ｉによって示される化合物の適当な塩を調製した。これらの塩の例には、無機酸の塩（例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩）や有機酸の塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびメタンスルホン酸塩）などの製薬上許容される塩が含まれる。カルボキシル基が置換基として式Ｉに含まれている場合、アルカリ性またはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）の形態でもよい。これらの塩は、適当な溶媒中、化合物を当量の無機または有機の、酸または塩基と反応させるなど、多様な技法によって調製できる。
【００３１】
特定の化合物をここに示す。
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物２）、
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド（化合物３）、
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物４）、
（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド（化合物５）、
（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル２−フェニルアセトアミド塩酸塩（化合物６）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物７）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミド（化合物８）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物９）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物１０）、
（２Ｒ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１１）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１２）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１３）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物１４）、
酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物１５）、
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物１６）
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物１７）、および
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物１８）
【００３２】
表Ｉ
【表１】
2005535655.tif 000010
2005535655.tif 000011
【００３３】
その貴重な薬理特性のために、本明細書に記載の化合物を、治療のため経口的または非経口的な経路で動物に投与することができる。
【００３４】
本明細書に記載の医薬品組成物は、用量ユニットごとに生産し投与することができるが、各ユニットは、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物、および／または少なくとも１種類の生理的に許容されるその付加塩の一定量を含む。この化合物は、低い用量レベルで効果があり、毒性が比較的ないので、用量が極めて広範囲に変化しても構わない。治療に有効なマイクロモルの低濃度で化合物を投与することができ、希望する場合には、患者が耐えうる最大量まで用量を増加してよい。
【００３５】
本明細書に記載の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物および製薬上許容される塩、および同一タイプの活性をもつ代謝産物として、製造し製剤化することができる。また、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの分子または代謝産物、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、多形体、溶媒化合物、または製薬上許容されるそれらの塩を、製薬上許容されるキャリヤーと、場合によって含まれる賦形剤と組み合わせて含む医薬品組成物を製造できる。
【００３６】
表Ｉに掲載されているような化合物は、例えば、以下に示す特定の実施例に類似させて、適当な酢酸から調製できる。そのような酢酸の調製は、当該分野の技術者には知られていて、以下に述べる特定の引用実施例を参照して理解されるであろう。メチル、カルボン酸、アミド、アミノまたはメチルアミノなどとして、Ｒ6および／またはＲ7を有する本発明の範囲内にある他の化合物は、既知の方法を使用して合成した適当なアザビシクロ［３．１．０］へキサンを使用し、以下の特定の実施例に示される特定の手順に似せて、容易に調製できるであろう。Ｘが酸素、イオウ、または第二級もしくは第三級アミンなどの本発明の範囲に属する他の化合物は、当該分野の技術者に知られた手順で作成できる適切なエステル、チオ化合物、またはアミドを使用して、以下の特定実施例で示される特定の手順に似せて、調製することができる。同様にＹが、ＣＨＲ5ＣＯ（Ｒ5が水素またはメチル）であるなどの本発明の範囲に属する化合物は、当該分野の技術者に知られた手順で作成できる適当な酸無水物、イミド、またはチオ酸無水物を使用して、以下の特定の実施例で示された特定の手順に似せて、作成することができる。Ｚが酸素、イオウ、または第二級もしくは第三級アミンなどの本発明の範囲に属する他の化合物は、当該分野の技術者に知られた手順で作成できる適当な出発物質を使用して、以下の特定の実施例で示された特定の手順に似せて、調製することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下に記述する実施例では、特定化合物の一般的な合成手順、および特定の調製法を示している。この実施例は、発明の詳細を例示するために提供するものであり、本発明範囲の限定を強いるものではない。
【００３８】
アセトン、メタノール、ピリジン、エーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、およびジクロロメタンなどの多様な溶媒を、文献に記載されている手順により、種々の乾燥試薬を使用して乾燥した。ＩＲスペクトルは、ヌジョール混練物または薄いニートフィルムとして、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐａｒａｇｏｎの装置で記録され、核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、内部標準としてテトラメチルシランを使用してＶａｒｉａｎ  ＸＬ−３００ＭＨｚの装置で記録された。
【実施例１】
【００３９】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号１）の調製。
【００４０】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００４１】
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（欧州特許０４１３４５５Ａ２の記述に従い調製）（２９．９ｍｍｏｌ、６．０５ｇ）の溶液に、２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（Ｊ．Ａｍｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３；７５：２６５４に従い調製）（２７．２ｍｍｏｌ、６．０ｇ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９．９ｍｍｏｌ、４．０４ｇ）、続けてＮ−メチルモルホリン（５４．４ｍｍｏｌ、５．２ｇ）と反応させ、０℃で０．５時間撹拌した。ＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．９ｍｍｏｌ、５．７ｇ）を加え、反応混合物を０℃で１時間、さらに室温（ＲＴ）で終夜撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）で精製し、９３〜９５％の純度で化合物を溶出した。さらに高純度（約９９％）の化合物を得るために、トルエン中でこすりろ過した。
【００４２】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００４３】
メタノール（２５．０ｍＬ）に溶かした、実施例１、ステップａの（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−アミノメチル−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に、Ｎ2下５％Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）、（５０％ウエット）を加えた。次いで、撹拌しながら無水ギ酸アンモニウム（０．８ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を半時間、Ｎ2雰囲気下で還流した。混合物を室温にまで冷却し、ハイフロ床を通してろ過した。このハイフロ床をメタノール（７５．０ｍＬ）、酢酸エチル（２５．０ｍＬ）および水（２５．０ｍＬ）で洗った。ろ液を真空下に濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた溶液のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１４に調節した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×５０ｍＬ）、酢酸エチル層を水およびブライン溶液で洗った。この層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、表題化合物を固体として９６．２％の収率（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）で得て、ＨＰＬＣによる純度は＞９８％であった。
【００４４】
この化合物は、１４９〜１５１℃の融点を示し、３４１０、２９５１．５、２８６８．３、および１６５２．５ｃｍ-1に赤外吸収（ＫＢｒ）があった。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは以下の通りである、δ７．５９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０３〜３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．７８〜２．９０（ｍ、４Ｈ、ＯＨを含む）、１．５１〜１．７１（ｍ、８Ｈ）、１．１９〜１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．７０〜０．７２（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトルは、３１５（ＭＨ+）、２９７（Ｍ−ＯＨ）のｍ／ｅにピークを示した。
【実施例２】
【００４５】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド．塩酸塩（化合物番号２）の調製。
【００４６】
ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶かした（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（実施例１で調製）（０．２ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）に、エタノール性ＨＣＬ（１．４５Ｎ、０．５ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。同じ温度で、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、５分間撹拌し、加熱せずに真空下で濃縮した。残渣をエーテルでこすり、固体物質を得た。エーテル層を傾しゃし、固体を真空下で乾燥し、吸湿性固体として表題化合物を９４％（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の収率で得て、ＨＰＬＣによる純度は＞９８％であった。
【実施例３】
【００４７】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号３）の調製。
【００４８】
ステップａ：  （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００４９】
この化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（Ｇｒｏｖｅｒ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００；６５：６２８３〜６２８７と同じように合成）を使用し、実施例１、ステップａの手順に従って合成した。
【００５０】
ステップｂ：  （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００５１】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例１、ステップｂの手順に従って合成した。鏡像体過剰率（ｅｅ）を、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｎａｃｅｌ  ＯＤ、移動相９０％ヘキサン／１０％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＦＡ）で、（Ｓ）および（Ｒ）異性体を観察して決定した。（Ｓ）異性体は、約１１．１１分で溶出した。（Ｒ）異性体は、約１１．８１分で溶出した。光学純度は＞９９％であった。
【００５２】
この化合物は１５０．２℃の融点を示した。赤外スペクトルのデータは、１６５３．８ｃｍ-1を示した（ＤＣＭ）。1ＨＮＭＲスペクトルデータは、δ７．６１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、ｌＨ）、３．６１〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．２８（ｍ、５Ｈ）、１．４９〜１．６８（ｍ、１０Ｈ）、１．１１〜１．２６（ｍ、２Ｈ）、０．７５〜０．８５（ｍ、１Ｈ）を示す（ＣＤＣｌ3）。
【実施例４】
【００５３】
（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド．塩酸塩（化合物番号４）の調製。
【００５４】
この塩酸塩は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例２と同じ手順に従って合成した。
【実施例５】
【００５５】
（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物番号５）の調製。
【００５６】
ステップａ：  （２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００５７】
この化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸（Ｇｒｏｖｅｒ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００；６５：６２８３〜６２８７と同じように合成）を使用し、実施例１、ステップａの手順に従って合成した。
【００５８】
ステップｂ：  （２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００５９】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例１、ステップｂの手順に従って合成した。ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｎａｃｅｌ  ＯＤ、移動相９０％へキサン／１０％ＥｔＯＨ／０．１％ＴＦＡ）で（Ｓ）および（Ｒ）異性体を観察して、ｅｅを決定した。（Ｓ）異性体は、約１１．１１分に溶出した。    
（Ｒ）異性体は、約１１．８１分に溶出した。光学純度は＞９９％であった。
【００６０】
この化合物は６２．６〜６３．３℃の融点を示した。赤外スペクトルデータは、１６５３．７ｃｍ-1を示した（ＫＢｒ）。1ＨＮＭＲスペクトルデータは、δ７．５９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．０２〜３．２４（ｍ、４Ｈ）、１．１１〜１．３４（ｍ、１１Ｈ）、０．７５〜０．９５（ｍ、１Ｈ）を示す（ＣＤＣｌ3）。
【実施例６】
【００６１】
（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド．塩酸塩（化合物番号６）の調製。
【００６２】
この塩酸塩は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例２の手順に従って、９０％の収率で合成した。
【実施例７】
【００６３】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド（化合物７）の調製。
【００６４】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸エチルエステルの調製。
【００６５】
ジメチルホルムアミドに溶かした、（２Ｒ，２Ｓ）２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸エチルエステル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３；７５：２６５４と同じように合成）（４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９．０８ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、ヨウ化メタン（１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィで精製して、２％酢酸エチル／ヘキサンで所期の生成物を溶出した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは以下の通りである、δ７．４７〜７．３６（５Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｑ）、３．２６（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、１．６６〜１．４６（１１Ｈ、ｍ）。
【００６６】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の合成。
【００６７】
メタノールに溶かした（２Ｒ，２Ｓ）２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸エチルエステル（１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（ＫＯＨ）（２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７時間還流した。ＴＬＣは出発物質が存在することを示し、そこで３モル当量のＫＯＨを加え、反応混合物を３時間還流した。ＴＬＣは、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して所望の化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは次の通りである、δ７．４８〜７．３５（５Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、２．９４〜２．８６（１Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．５０（８Ｈ、ｍ）。
【００６８】
ステップｃ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００６９】
この化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸を使用して、実施例１、ステップ「ａ」の手順に従って調製した。
【００７０】
ステップｄ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００７１】
これは、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−メトキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドを使用し、実施例１、ステップｂの手順に従って調製した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは、δ７．４５〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２５〜３．０２（９Ｈ、ｍ）、２．００〜０．８６（１２Ｈ、ｍ）を示す。
【実施例８】
【００７２】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミド（化合物８）の調製。
【００７３】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００７４】
この化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニル酢酸（Ｇｒｏｖｅｒ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００；６５：６２８３〜６２８７と同様に合成）を使用し、実施例１、ステップａの手順に従って合成した。
【００７５】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００７６】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）−（１α−５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘプチル−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例１、ステップｂの手順に従って９０％の収率で合成した。
【００７７】
この化合物は、δで、７．５９〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１３〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２８〜１．７３（ｍ、１２Ｈ）、１．００〜１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．８０〜０．９０（ｍ、１Ｈ）を示す1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータ示した。
赤外吸収（ＤＣＭ）は１６５５．７ｃｍ-1にあり、
質量スペクトルは、３４３（ＭＨ+）のｍ／ｅにピークを示した。
【実施例９】
【００７８】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド（化合物９）の調製。
【００７９】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００８０】
この化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニル酢酸（Ｓａｕｌ  Ｂ．ＫａｄｉｎおよびＪｏｓｅｐｈ  Ｇ．Ｃａｎｎｏｎの、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２；２７：２４０〜２４５に報告された手順により合成）を使用し、実施例１、ステップａの手順に従って合成した。
【００８１】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００８２】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミドを使用し、実施例１、ステップｂの手順に従って合成し、ＨＰＬＣによる純度９０．６％で表題化合物を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは以下の通りで、δで、７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．３０（３Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｍ）、３．６０〜３．００（９Ｈ、ｍ）、２．０４（１Ｈ、ｍ）、１．９６〜１．７４（６Ｈ、ｍ）、１．４５（１Ｈ、ｍ）、１．００（１Ｈ、ｍ）。
【実施例１０】
【００８３】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロブチル−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物１０）の調製。
【００８４】
エタノールに溶かした化合物番号９の溶液に、固体の酒石酸を加え、溶液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。それにエーテルを加えて塩を沈降させた。上澄み液をデカンテーションすることにより、エーテルで洗って（４回）、ＨＬＰＣによる純度９５．６６％の粉末として塩を得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは以下の通りで、δで、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．２１（３Ｈ、ｍ）、４．３６（２Ｈ、ｓ）、３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｍ）、１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．６０（７Ｈ、ｍ）、１．１０（１Ｈ、ｍ）。
【実施例１１】
【００８５】
（２Ｒ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１１）の調製。
【００８６】
ステップａ：  （２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの調製。
【００８７】
この化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００；６５：６２８３〜６２８７に記載の手順に従い合成した。
【００８８】
ステップｂ：  （２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの調製。
【００８９】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）に溶かしたステップａの化合物（１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦに溶かしたリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に、−７８℃で滴下した。混合物を同一温度で２時間撹拌した。この反応混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした２−シクロペンテン−１−オン（１．５２ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応混合物を停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を真空除去させて得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）で精製した。１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物で生成物を溶出した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ値で、７．７０〜７．２６（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４３〜５．３７（ｄ、ｌＨ）、２．９１〜２．８８（ｍ、ｌＨ）、２．３７〜１．７７（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７９１および１７４６ｃｍ-1。
【００９０】
ステップｃ：  （２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの調製。
【００９１】
クロロホルム（１５ｍＬ）に溶かしたステップｂの化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）（３．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を同一温度で３０分間、次いで室温で３日間撹拌した。０℃まで冷却した後、水を加えて、反応混合物（ＲＭ）を注意深く停止させた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した後に得られた残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュの大きさのシリカゲル）で精製した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ値で、７．７３〜７．３５（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．４９（ｓ、ｌＨ）、２．８６〜２．８２（ｍ、ｌＨ）、２．２７〜１．８０（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７９３ｃｍ-1。
【００９２】
ステップｄ：  （２Ｒ）−［（１Ｓまたは１Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の調製。
【００９３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かしたステップｃの化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液を、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液と一緒に室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥して、減圧下に濃縮して生成物を得た。
融点、１２３℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ値で、７．６９〜７．３７（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、３．２９〜３．２０（ｍ、ｌＨ）、２．３９〜１．６８（ｍ、６Ｈ）。
【００９４】
ステップｅ：  （１α，５α，６α）−６−アミノメチル−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【００９５】
この化合物は、欧州特許０４１３４５５Ａ２の手順により合成した。
【００９６】
ステップｆ：  （２Ｒ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの調製。
【００９７】
２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、ステップｄで合成した酸を使用して、実施例１、ステップａの手順に従って調製した。
【００９８】
ステップｇ：  （２Ｒ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミドの合成。
【００９９】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例１、ステップｂの手順に従って調製した。光学純度は８７．２７％（ＨＰＬＣ）である。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは、δで、７．５９〜７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｍ）、３．１８〜３．１１（７Ｈ、ｍ）、１．８７〜１．６２（９Ｈ、ｍ）を示した。
【実施例１２】
【０１００】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１２）の調製。
【０１０１】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの調製。
【０１０２】
メタノール（１０ｍＬ）に溶かした（２Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ]−３−オキソシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オン（１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。減圧下にそれを濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を除去した後に得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ２０％−ヘキサン混合物で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）で精製した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、δ値で、７．６８〜７．２９（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、５．４５（ｄ、ｌＨ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．６３（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）である。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７８９ｃｍ-1、３３８６ｃｍ-1。
【０１０３】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ］−３−フルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの調製。
【０１０４】
クロロホルム（１０ｍＬ）に溶かしたステップａの化合物（１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）（１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３日間撹拌した。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム水溶液で注意深く停止させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除去した後に得られた残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、シリカゲル）で精製した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ値で、７．６８〜７．２８（ｍ、５Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、５．４６（ｄ、ｌＨ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．９８〜１．２５（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
【０１０５】
ステップｃ：  （２Ｒ，２Ｓ）−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ］−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸の調製。
【０１０６】
この化合物は、（２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンの代わりに、（２Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［（１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−５−フェニル−１，３−ジオキサラン−４−オンを使用し、実施例１１、ステップｄの手順に従って合成した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δで、７．６６〜７．２７（ｍ、５Ａｒ−Ｈ）、５．３０〜５．００（ｍ、Ｈ）、３．３２〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０５〜１．２６（ｍ、６Ｈ）。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７１０ｃｍ-1。
【０１０７】
ステップｄ：  （２Ｒ，２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ］−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１０８】
この化合物は、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、上記ステップｃで合成した酸を使用して、実施例１、ステップａの手順に従って合成した。
【０１０９】
ステップｅ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−フルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１１０】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）−（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−［１Ｒまたは１Ｓ、３Ｒまたは３Ｓ］−３−フルオロシクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミドを使用して、実施例１、ステップｂの手順に従って合成した。光学純度は８７．２７％（ＨＰＬＣ）であった。
1ＨＮＭＲスペクトルデータ（ＣＤＣｌ3）は、δで、７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．３５（３Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｍ）、５．３０〜５．０３（１Ｈ、ｍ）、３．２７（１Ｈ、ｍ）、３．１１（２Ｈ、ｍ）、２．９１（４Ｈ、ｍ）、２．０４〜１．４８（９Ｈ、ｍ）、０．７１（１Ｈ、ｍ）を示した。
【実施例１３】
【０１１１】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド（化合物１３）の調製。
【０１１２】
この化合物は、実施例１１ステップｇの（２Ｒ）［（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド］の代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）［（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド］を使用し、実施例１１の手順に従って調製した。
光学純度は８３．７７８％（ＨＰＬＣ）である。
1ＨＮＭＲスペクトルデータδ７．５７〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、６．４９〜６．４４（１Ｈ、ｍ）、３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｍ）、６．４９〜６．４４（１Ｈ、ｍ）、３．３３（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．８７（３Ｈ、ｍ）、２．２３〜１．８０（８Ｈ、ｍ）、１．７９〜１．２０（２Ｈ、ｍ）を示した（ＣＤＣｌ3）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は３４１０，１６５４ｃｍ-1。
【実施例１４】
【０１１３】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミド酒石酸塩（化合物１４）の調製。
【０１１４】
エタノールに溶かした番号１３の化合物の溶液に酒石酸を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルを加え、有機層を取り除いて、所望の化合物として淡褐色固体を得た。光学純度は９８．１４％（ＨＰＬＣ）であった。
1ＨＮＭＲスペクトルデータは、δ７．５０（２Ｈ、ｍ）、７．２０（３、ｍ），４．４０（２Ｈ、ｓ）、３．６０〜３．００（６Ｈ、ｍ）、２．１０〜１．６０（８Ｈ、ｍ）、１．１９（１Ｈ、ｍ）、０．９０（１Ｈ、ｍ）を示した（ＣＤ3ＯＤ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）は３４０７，１６５３ｃｍ-1。
【実施例１５】
【０１１５】
酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル（化合物１５）の調製。
【０１１６】
ステップａ、酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルの合成。
【０１１７】
ステップ（ｉ）、（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【０１１８】
欧州特許０４１３４５５Ａ２の報告された手順により合成した。
【０１１９】
ステップ（ｉｉ）、（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの調製。
【０１２０】
酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした、ステップ（ｉ）で調製したその表題化合物（０．２０３ｇ、１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させた。−−１０℃で１時間撹拌した後、反応物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して溶媒を真空除去すると、黄色オイルとして表題化合物が得られ、さらに精製することなく後続のステップでそのまま使用した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ値、７．４５（ｍ、５Ｈ、芳香族）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、３Ｈ）
【０１２１】
ステップ（ｉｉｉ）、酢酸（１α，５α，６α）−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルの調製。
【０１２２】
キシレンに溶かした２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸（Ｖｏｇｅｌの教科書「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｐ．１０４６（第５版）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３；７５：２６５４および欧州特許第６１３２３２号の報告された手順により合成）（１ｍｍｏｌ、０．２２８ｇ）の溶液に、（１α，５α，６α）−３−ベンジル−６−（メタンスルホニルオキシ）メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）、次にＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデック−７−エン）（２ｍｍｏｌ、０．３０５ｇ）を加え、反応混合物を６時間還流した。次にこの反応混合物を水、ブラインで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、得られた粗製化合物を、酢酸エチルとヘキサンの混合物２０−８０で化合物を溶出するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）により精製した。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）、δ値、７．４６〜７．２２（ｍ、１５Ｈ、芳香族）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、４．１１〜４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．９１〜２．８９（ｄ、２Ｈ）、２．３１〜２．２９（ｄ、２Ｈ）、１．６７〜１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、２Ｈ）
ＩＲ（ＤＣＭ）は１７２４ｃｍ-1。
【０１２３】
ステップｂ、酢酸（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（メチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルの合成。
【０１２４】
実施例１、ステップｂの手順に従って脱ベンジル化して、表題化合物を６０％の収率で得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１７３１．６ｃｍ-1。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは、δ７．３３〜７．４７（ｍ、１０Ｈ），４．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．７２〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、０．９４〜０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、１Ｈ）を示した。
質量スペクトルは、３２４（Ｍ＋１）のｍ／ｅにピークを示した。
【実施例１６】
【０１２５】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミド（化合物１６）の調製。
【０１２６】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドの調製。
【０１２７】
これは、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル酢酸（Ｖｏｇｅｌの教科書「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  ｐ．１０４６（第５版）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３；７５：２６５４および欧州特許第６１３２３２号の報告された手順により合成）を使用して、実施例１、ステップａの手順に従い調製した。
【０１２８】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１２９】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトアミドを使用して、実施例１、ステップｂの手順に従って合成し、収率７０％で表題化合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５８．０ｃｍ-1。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは、δ７．３４〜７．４４（ｍ、１０Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、３．１７〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜３．０１（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、１Ｈ）を示した。
質量スペクトルは、３２３（Ｍ＋１）、３０５（Ｍ−ＯＨ）のｍ／ｅにピークを示した。
【実施例１７】
【０１３０】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミド（化合物１７）の調製。
【０１３１】
ステップａ：  （１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドの合成。
【０１３２】
これは、２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニル酢酸の代わりに、２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニル酢酸（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３；７５：２６５４に記載された手順により合成した）を使用して、実施例１、ステップａの手順に従って調製した。
【０１３３】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１３４】
この化合物は、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの代わりに、（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−（アミノメチル）−イル］−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシル−２−フェニルアセトアミドを使用し、実施例１、ステップｂの手順に従って調製し、収率８０％で表題化合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）は１６５４．７ｃｍ-1。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータは、δ７．５９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜１．３５（ｍ、１２Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）を示した。
質量スペクトルは、３２９（Ｍ＋１）、３１１（Ｍ−ＯＨ）のピークを記録した。
【実施例１８】
【０１３５】
（２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（化合物１８）の調製。
【０１３６】
ステップａ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキシル−６−イルメチル］−２−ヒドロキシ−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１３７】
（５０．０ｍＬ）に溶かした（１α，５α，６α）−３Ｎ−ベンジル−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｂｒａｉｓｈ  Ｔ．Ｆ．ほか、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６；１１００の報告された手順により合成）（２．５ｇ、７．９６ｍｏｌｅ）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）および無水Ｂｏｃ（５．２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分、室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブライン液で洗った。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル２５％を加えたヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィで精製し、固体として表題化合物を８６％（２．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の収率で得た。この化合物は１７９．５〜１８２．９℃の融点を示した。
【０１３８】
ステップｂ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル−６−イルメチル）−２−（３−シリルトリメチルオキシ）−２−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１３９】
ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かしたＢｏｃ−誘導体（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（１．５４ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水とブライン液で洗った。乾燥して濃縮した。残渣を、酢酸エチル１５％を加えたヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を８５％（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の収率で得た。
【０１４０】
ステップｃ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキシ−６−イルメチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１４１】
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０．９ｍＬ）に溶かした、トリメチルシリル誘導体（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−テトラブチルアンモニウム（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を小分けで加え、得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、放置して室温にまで冷やし、室温で１時間撹拌した。再び０℃まで冷却して、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かしたヨウ化メチル（２．３ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０．０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、残渣を、酢酸エチル１５％を加えたヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィで精製し、半固体として表題化合物を６１％（１．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の収率で得た。
【０１４２】
ステップｄ：  （２Ｒ，２Ｓ）（１α，５α，６α）−Ｎ−［３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−６−イルメチル）−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミドの調製。
【０１４３】
エタノール（５．０ｍＬ）に溶かした、上記ステップの化合物（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、その反応混合物のｐＨが２になるまで、濃ＨＣｌを滴下した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かし、水およびブライン液で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、固体としての表題化合物を収率５４％（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で得た。
融点は９１．５℃。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）スペクトルデータはδ７．２９〜７．４２ｍ，５Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜３．５２（ｍ、１０Ｈ）、１．１１〜１．８２（ｍ、１２Ｈ）を示した。
ＩＲ（ＤＣＭ）は１６２１．９ｃｍ-1。
質量スペクトルは、３２９（ＭＨ+）のピークを示した。
【０１４４】
生物活性
放射リガンド結合アッセイ：  Ｍ2およびＭ3ムスカリン性受容体サブタイプに対する試験化合物の親和性を、以下のように若干修正したＭｏｒｉｙａらの記述（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９９；６４（２５）：２３５１〜２３５８）により、ラットの心臓および顎下腺をそれぞれ使用して、［3Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミンの結合性研究によって決定した。メンブランの調製は、以下の修正を伴って行った。５００ｇの低回転ステップを４℃で１０分行い、緩衝液はＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、ｐＨ７．４とし、高速回転は４０，０００ｇで行い、いずれの回転の前でも濾過用ゲージにホモジネートを通した。アッセイ条件は以下の通り修正された。アッセイ容積は２５０μＬ、インキュベーション時間は３時間、ＰＥの濃度は０．１％、使用したフィルターマットは、Ｗａｌｌａｃ製ＧＦ／Ｂ、使用したシンチラントはＷａｌｌａｃ製Ｓｕｐｅｒｍｉｘ、、シンチラントの量は５００μＬ／ウエル、使用したカウンターは、Ｗａｌｌａｃ製１４５０ミクロベータプラス。
【０１４５】
膜の調製：  屠殺後直ちに顎下腺および心臓を摘出し、氷冷した均質化用緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れる。組織を均質化用緩衝液１０倍容積中で均質化し、ホモジネートを濡れたガーゼの２層でろ過し、ろ液を５００ｇで１０分間遠心分離した。続けて、上澄みを４０，０００ｇで２０分間遠心分離した。得られたペレットを、同じ容積のアッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ＥＤＴＡ５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に再懸濁し、アッセイする時まで−７０℃で保存した。
【０１４６】
リガンド結合性アッセイ  化合物をＤＭＳＯ中に溶解し希釈する。膜のホモジネート（１５０〜２５０μｇタンパク質）をアッセイ用緩衝液（ＨＥＰＥＳ２０ｍＭ、ｐＨ７．４）２５０μＬ中に入れ、２４〜２５℃で３時間インキュベートした。非特異的結合を、アトロピン１μＭの存在下で決定した。インキュベーションを終了して、ファイバーフィルターＧＦ／Ｂ（Ｗａｌｌａｃ）で真空ろ過した。次にそのフィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）５０ｍＭで洗った。そのフィルターマットを乾燥し、フィルター上に保留された結合放射能をカウントした。Ｇ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して、非線形曲線適合化プログラムを使って、ＩＣ50およびＫｄを見積もった。阻害定数Ｋiの値を、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７３、２２、３０９９〜３１０８）、Ｋi＝ＩＣ50／（ｌ＋Ｌ／Ｋd）を使って競合結合研究から算定した。式中Ｌは、特定の実験に使用した［3Ｈ］ＮＭＳの濃度である。ｐＫi  ＝−［ｌｏｇ  Ｋi］
摘出したラットの膀胱を使用する機能試験
【０１４７】
方法論：  動物をウレタンの過剰投与で安楽死させてすぐに膀胱全体を摘出し、ＮａＣｌ  １３７、ＫＣｌ  ２．７、ＣａＣｌ2  １．８、ＭｇＣ１2  ０．１、ＮａＨＣＯ3  １１．９、ＮａＨ2ＰＯ4  ０．４、グルコース  ５．５５の組成（ｍＭｏｌ／Ｌ）を有する氷冷タイロード緩衝液に入れ、Ｏ2９５％およびＣＯ2５％のガスを絶えず供給した。
【０１４８】
膀胱を縦長の形状に切り（３ｍｍ幅で５〜６ｍｍ長）３０℃の器官槽１０ｍＬに懸垂し、一端を組織固定具の底部に結合し、力変位変換器を介して他端をポリグラフに繋いだ。各組織に２ｇの一定の刺激前張力を維持し、１時間放置して平衡化し、その間にＰＳＳを１５分毎に変化させた。平衡化期間の最後で、組織の収縮応答が安定したことを、カルバコールの１μｍｏｌ／Ｌで２〜３回続けて評価した。次に、カルバコール（１０-9ｍｏｌ／Ｌ〜３×１０-5ｍｏｌ／Ｌ）に対する蓄積濃度反応曲線を得た。数回洗浄の後、ベースラインが得られてから、蓄積濃度反応曲線をＮＣＥ（第２ＣＲＣの２０分前にＮＣＥを添加する）の存在下に得た。
【０１４９】
収縮結果をコントロールのＥｍａｘの％として表示した。非線形回帰曲線（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を当てはめてＥＤ５０値を計算した。ｐＫＢ値は、式ｐＫＢ＝−ｌｏｇ［（拮抗剤のモル濃度／（用量比−１））］によって計算し、式中の用量比は、拮抗剤存在時は＝ＥＤ50であり拮抗剤不在時は／ＥＤ50である。
【０１５０】
麻酔をかけたウサギを使用するイン・ビボ実験：  試験物質の効果を、膀胱圧、心拍数および唾液分泌に関するカルバコール誘発変化について調べた。重さ１．２〜３ｋｇのオスのウサギにウレタン（１．５ｇ／ｋｇ）で麻酔をかけ、耳周辺静脈を通してゆっくりと静脈注入して投与した。気道を確保するために、気管にカニューレを通した。血圧は大腿動脈から、Ｇｒａｓｓモデル７Ｄポリグラフに連結したＳｔａｔｈａｍ  Ｐ１０  ＥＺ  圧力変換器によって記録した。心拍数は、血圧のパルス波によって起動するタコグラフで観測した。他方の大腿動脈には、カルバコール投与のためにカニューレを通した。試験物質および生理食塩水は、大腿静脈から静脈注入した。
【０１５１】
膀胱を中線の開腹切開によって見えるようにして、両方の尿管を確認し、注意深く分離して、結紮した。腎臓からくる尿の流れを外部に自由に流すために、近い方を尿管切開した。膀胱の口部分をゆるく保持して尿道を見つけ、隣接する組織から分離した。ＰＥのカニューレを膀胱内に導入し、結紮した。膀胱から排液し、次いで温かい生理食塩水（３７℃）１５ｍＬで満たした。膀胱圧を観測するために、カテーテルの他端をＳｔａｔｈａｍ  Ｐ１０  ＥＺ圧力変換器を介してＧｒａｓｓモデル７Ｄポリグラフに結合した。露出部分が湿って温かく保たれるように注意を払った。外科的処置によるパラメータの安定化のために、３０〜６０分の時間をおいた。唾液分泌反応は、カルバコールを投与した後、予め重量を量った吸収用の綿ガーゼを口腔内に２分間入れて評価した。
【０１５２】
血圧、心拍数および膀胱圧に関するカルバコール（１．５μｇ／ｋｇ、動脈内）で誘起される変化に対する、化合物の影響を観察した。少なくとも２種類の安定した反応が得られた。これらの反応を１００％と見做した。続いて、試験化合物の用量増加、またはビヒクル（カルバコール投与の１２〜１５分前に静注）の効果を調べた。
【０１５３】
膀胱圧、唾液分泌および作動薬で誘起する徐脈の変化を、前処理コントロールの％変化として表した。ＩＤ50値（反応の５０％を阻害するのに必要な用量）は、シグモイド用量反応曲線に当てはめた非線形回帰曲線から、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを使って計算し、数値をμｇ／ｋｇで表示した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏ試験の結果を表ＩＩおよび表ＩＩＩに示す。
【０１５４】
表ＩＩ
【表２】
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【０１５５】
表ＩＩＩ
【表３】
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【国際調査報告】
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