(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、可変基は、明細書中に定義するとおりである］の化合物、医薬的に許容な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ、ならびに高脂質血症を処置するための回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤としてのそれらの使用に関する。それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物も記載する。
2005506328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005506328.tif 000031
［式中：
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）から独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、式（ＩＡ）：
【化２】
2005506328.tif 000032
の基であり；
Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、１またはそれ以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１７より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；またはＲ１１は、式（ＩＢ）：
【化３】
2005506328.tif 000033
の基であり；ここで、
Ｙは、-Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり（ここで、ａは０〜２である）；かつ、Ｒｎは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ２０より選択される１またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；またはＲ１５は、式（ＩＣ）：
【化４】
2005506328.tif 000034
の基であり；ここで、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＲ２７から選択され；ここで、前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、Ｒ２８より選択される１またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここで、ＲｇおよびＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１〜３であり；ここで、Ｒ１３の意義は同一または異なっていてもよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここで、Ｒ１４の意義は同一または異なっていてもよく；
ｍは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０の意義は同一または異なっていてもよく；
ｎは、１〜３であり；ここで、Ｒ７の意義は同一または異なっていてもよく；
ｚは、０〜３であり；ここで、Ｒ２５の意義は同一または異なっていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、１またはそれ以上のＲ２１により炭素上を独立に置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２７およびＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、（Ｃ１−４アルキル）３シリル、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、１またはそれ以上のＲ２２により炭素上を独立に置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の１つがエチルであり、他方がブチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
ＲｘおよびＲｙの１つが水素であり、他方がヒドロキシである、請求項１または２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
ｖが０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ６が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ４が前記式（ＩＡ）：
［式中、
Ｘは−Ｓ−であり；
環Ａは、フェニルまたはチエニルであり；ここで、環Ａは、Ｒ１７から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ１１はカルボキシまたは前記式（ＩＢ）の基であり、ここで：
Ｒ１２は水素であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ１３は水素であり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ１５はカルボキシまたはスルホであり；および
Ｒ１７はヒドロキシまたはフルオロである］
の基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２はＣ１−４アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙの１つは水素であり、他方はヒドロキシであり；
ｖは０であり；
Ｒ３およびＲ６は水素であり；
Ｒ４は前記式（ＩＡ）の基であり、ここで：
Ｘは−Ｓ−であり；
環Ａはフェニルまたはチエニルであり；ここで、環ＡはＲ１７から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは１であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素であり；
ｍは０であり；
Ｒ１１はカルボキシまたは前記式（ＩＢ）の基であり、ここで：
Ｒ１２は水素であり；
ｐは１または２であり；
Ｒ１３は水素であり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｒ１５はカルボキシまたはスルホであり；
Ｒ１７はヒドロキシまたはフルオロであり；および
Ｒ５は水素である］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン  アンモニア塩；
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン；および
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法であって：
工程１）：式（ＩＩ）：
【化５】
2005506328.tif 000035
のベンゾチエピンを酸化すること；
工程２）：Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａまたは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【化６】
2005506328.tif 000036
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化７】
2005506328.tif 000037
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程３）：式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【化８】
2005506328.tif 000038
の酸またはその活性化誘導体を、式（ＶＩ）：
【化９】
2005506328.tif 000039
のアミンと反応させること；
工程４）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物について；Ｒ１１がカルボキシの式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2005506328.tif 000040
のアミンと反応させること；
工程５）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物について；Ｒ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2005506328.tif 000041
のアミンと反応させること；
工程６）：Ｒ４およびＲ５の１つが、炭素上を１またはそれ以上のＲ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
【化１２】
2005506328.tif 000042
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物を、式（Ｘ）：
Ｒｍ−Ｈ
（Ｘ）
［式中、Ｒｍは、炭素上を１またはそれ以上のＲ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオである］
のチオールと反応させること；
工程７）：Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＩａ）：
【化１３】
2005506328.tif 000043
または（ＸＩｂ）：
【化１４】
2005506328.tif 000044
［式中、Ｒｐはそれが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する］
の化合物を脱保護すること；
工程８）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＩＩａ）：
【化１５】
2005506328.tif 000045
または（ＸＩＩｂ）：
【化１６】
2005506328.tif 000046
［式中、Ｒｐはそれが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する］
の化合物を脱保護すること；
工程９）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｙが−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＩＩＩａ）：
【化１７】
2005506328.tif 000047
または（ＸＩＩＩｂ）：
【化１８】
2005506328.tif 000048
の酸またはそれらの活性化誘導体を；式（ＸＩＶ）：
【化１９】
2005506328.tif 000049
のアミンと反応させること；
工程１０）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５が式（ＩＣ）の基であり、Ｒ２６がカルボキシである式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＶａ）：
【化２０】
2005506328.tif 000050
または（ＸＶｂ）：
【化２１】
2005506328.tif 000051
［式中、Ｒｐはそれが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する］
の化合物を脱保護すること；または
工程１１）：ＲｘおよびＲｙのうちの１つがヒドロキシであり、他方が水素である式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＶＩ）：
【化２２】
2005506328.tif 000052
のエポキシドを水素化すること；
および、その後、必要であるか所望であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはプロドラッグを形成すること
を含む前記方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の創出における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
処置を必要とするヒトなどの温血動物における、有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与する方法を含む、ＩＢＡＴ阻害効果の創出の方法。
【請求項１６】
医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１８】
医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤がアトルバスタチン、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項１７または１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤がロスバスタチン、またはその医薬的に許容な塩である、請求項１７または１９に記載の組成物。
【請求項２２】
医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストが、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸、またはその医薬的に許容な塩である、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、ベンゾチエピン誘導体、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、およびそれらのプロドラッグに関する。これらのベンゾチエピンは、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害活性を有し、従って、高脂血症状態（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）に関連する疾患状態の処置において価値を有し、そして、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用である。本発明は、また、前記ベンゾチエピン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴを阻害するための医薬の製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
全コレステロールおよび低密度リポプロテインコレステロールの濃度の上昇に関連する高脂血症状態は、心臓血管アテローム動脈硬化性疾患に対する主な危険因子であることはよく知られている（例えば、「Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｓｋ；ａ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｖｉｅｗ」、Ａｓｓｍａｎ  Ｇ．、Ｃａｒｍｅｎａ  Ｒ．、Ｃｕｌｌｅｎ  Ｐ．ら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９、第１００巻、第１９３０〜１９３８頁、および「Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ」、Ｇｒｕｎｄｙ  Ｓ．、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉ．、Ｂｕｒｋｅ  Ｇ．ら；Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９、第１００巻、第１１３４〜４６頁）。腸管の管孔内における胆汁酸の循環を妨げることにより、コレステロールのレベルが低減することが見いだされた。コレステロールの濃度を低下させる以前に確立された療法には、例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、好ましくはシンバスタチンおよびフルバスタチンなどのスタチンを用いた処置、または樹脂などの胆汁酸結合剤を用いる処置が含まれる。頻繁に使用される胆汁酸結合剤は、例えばコレスチラミンおよびコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）である。最近提案された１つの療法（「Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｔ  Ｓｔａｔｉｎ  Ｅｒａ」  Ａｎｇｅｌｉｎ  Ｂ、Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  Ｍ、Ｒｕｄｌｉｎｇ  Ｍ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１０巻、第２６９〜７４頁）は、ＩＢＡＴ阻害効果を伴う物質を用いる処置を含んでいた。
【０００３】
胃−腸管からの胆汁酸の再吸収は、ＩＢＡＴメカニズムによって回腸において主に起こる通常の生理的なプロセスである。ＩＢＡＴの阻害は、高コレステロール血症（例えば、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｈａｖｉｎｇ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、第１２１０巻（１９９４年）第２５５−２８７頁を参照）の処置において使用されうる。従って、ＩＢＡＴ阻害活性を有する適した化合物は、高脂血症状態の処置においても有用である。そのようなＩＢＡＴ阻害活性を有する化合物は報告されており、例えば、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／３５１５３、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＷＯ０１／６８９０６、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ００／３８７２９、ＷＯ０１／６８９０６、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１およびＥＰ０８６４５８２に記載された低脂血性の化合物を参照されたい。
【０００４】
本発明のさらなる側面は、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症および低αリポタンパク血症（低ＨＤＬ）などの血中脂質異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉｃ）の状態および疾患の処置における本発明の化合物の使用に関連する。さらに、これらの化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症状態、血管不全、内皮不全、心不全、冠状動脈性心臓病、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｌａｑｕｅ）、血管脂肪条痕、白血球、単球、および／またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚（ｉｎｔｉｍａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、内側菲薄化（ｍｅｄｉａｌ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ）、感染性および外科的な外傷ならびに血管血栓症、卒中および一過性脳虚血発作などの種々の臨床上の状態の予防および治療に有用であると考えられる。
【０００５】
本発明は、特定のベンゾチエピン化合物が驚くほどにＩＢＡＴを阻害するという発見に基づく。そのような特質は、高脂血症的状態に関連する疾患状態の治療において価値あるものであると考えられる。
【０００６】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2005506328.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから選択され、他方は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）から独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、式（ＩＡ）：
【０００９】
【化２】
2005506328.tif 000004
【００１０】
の基であり；
Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６、ならびにＲ４およびＲ５の他方は、１またはそれ以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１７より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；またはＲ１１は、式（ＩＢ）：
【００１１】
【化３】
2005506328.tif 000005
【００１２】
の基であり；ここで、
Ｙは、-Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり（ここで、ａは０〜２である）；かつ、Ｒｎは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ２０より選択される１またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；またはＲ１５は、式（ＩＣ）：
【００１３】
【化４】
2005506328.tif 000006
【００１４】
の基であり；ここで、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２５は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはＲ２７から選択され；ここで、前記Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、Ｒ２８より選択される１またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ２６は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、テトラゾリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（ＯＲｈ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｇ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｇ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｇ）（Ｒｈ）から選択され、ここで、ＲｇおよびＲｈは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１〜３であり；ここで、Ｒ１３の意義は同一または異なっていてもよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここで、Ｒ１４の意義は同一または異なっていてもよく；
ｍは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０の意義は同一または異なっていてもよく；
ｎは、１〜３であり；ここで、Ｒ７の意義は同一または異なっていてもよく；
ｚは、０〜３であり；ここで、Ｒ２５の意義は同一または異なっていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、１またはそれ以上のＲ２１により炭素上を独立に置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２７およびＲ２８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、（Ｃ１−４アルキル）３シリル、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、１またはそれ以上のＲ２２により炭素上を独立に置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明のさらなる特徴によれば、式（Ｉ）：
【００１６】
【化５】
2005506328.tif 000007
【００１７】
［式中：
Ｒ１およびＲ２の１つは水素またはＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）から独立に選択され；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｖは、０〜５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは式（ＩＡ）：
【００１８】
【化６】
2005506328.tif 000008
【００１９】
の基であり；
Ｒ３およびＲ６ならびにＲ４およびＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここで、Ｒ３およびＲ６ならびにＲ４およびＲ５の他方は、１またはそれ以上のＲ１６により炭素上を置換されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、かつｂは、０〜２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１７より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１８より選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ１９より選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１１は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｄ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；またはＲ１１は、式（ＩＢ）：
【００２０】
【化７】
2005506328.tif 000009
【００２１】
の基であり；ここで、
Ｙは、-Ｎ（Ｒｎ）−、−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）ａ−であり（ここで、ａは０〜２である）；かつ、Ｒｎは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立に選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ２０より選択される１またはそれ以上の置換基により独立に置換されていてもよく；
Ｒ１５は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）であり、ここで、ＲｅおよびＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；
ｐは、１〜３であり；ここで、Ｒ１３の意義は同一または異なっていてもよく；
ｑは、０〜１であり；
ｒは、０〜３であり；ここで、Ｒ１４の意義は同一または異なっていてもよく；
ｍは、０〜２であり；ここで、Ｒ１０の意義は同一または異なっていてもよく；
ｎは、１〜３であり；ここで、Ｒ７の意義は同一または異なっていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立に選択され；ここで、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、１またはそれ以上のＲ２１により炭素上を独立に置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）から独立に選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立に選択され；ここで、Ｒ１９およびＲ２０は、１またはそれ以上のＲ２２により炭素上を独立に置換されていてもよく；
Ｒ２１およびＲ２２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立に選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを提供する。
【００２２】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含むが、「プロピル」などの各々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。しかし、「プロピル」などの各々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「イソプロピル」などの各々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。同様の慣例は他の基にも適用され、例えば、「フェニルＣ１−６アルキル」は、フェニルＣ１−６アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含みうる。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２３】
「１またはそれ以上」の基から置換基が選択されてもよい場合、この定義は、特定された基の１つからすべての置換基が選択されること、または特定された基の２またはそれ以上から置換基が選択されることを含むと理解される。
【００２４】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、完全に不飽和の単環またはビシクロ環である。好ましくは、「ヘテロアリール」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、完全に不飽和の、５または６原子を含む単環または９または１０原子を含むビシクロ環を意味する。用語「ヘテロアリール」の例および適した意義は、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジルおよびキノリルである。好ましくは、用語「ヘテロアリール」はチエニルまたはインドリルを意味する。
【００２５】
「アリール」は、完全に不飽和の、３〜１２原子を含む単環またはビシクロ環である。好ましくは、「アリール」は５もしくは６原子を含む単環、または９または１０原子を含むビシクロ環である。「アリール」の適した意義は、フェニルまたはナフチルを含む。特に、「アリール」はフェニルである。
【００２６】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３〜１２原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の単環またはビシクロ環であり、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、または環の硫黄は酸化されてＳ−オキシド（Ｓ−ｏｘｉｄｅｓ）を形成していてもよい。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５または６原子を含み、特に特定がなければ炭素または窒素が連結しうる、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の、単環またはビシクロ環であり、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよく、または環の硫黄は酸化されてＳ−オキシド（Ｓ−ｏｘｉｄｅｓ）を形成していてもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および適した意義は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンズオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］へプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。
【００２７】
「カルボシクリル」は、飽和の、部分的に飽和のまたは不飽和の３〜１２原子を含む単環またはビシクロ環の炭素環であり、ここで、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−により置換されていてもよい。好ましくは、「カルボシクリル」は、５もしくは６原子を含む単環または９もしくは１０原子を含むビシクロ環である。「カルボシクリル」の適した意義には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。特に、「カルボシクリル」は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルまたは１−オキソインダニルである。
【００２８】
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」および「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」および「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシ」および「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」および「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）」および「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここで、ａは０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」および「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ」および「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」および「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−６アルケニル」および「Ｃ２−４アルケニル」の例には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。「Ｃ２−６アルキニル」および「Ｃ２−４アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例には、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例には、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」および「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例には、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルが含まれる。「（Ｃ１−４アルキル）３シリル」には、トリメチルシリルおよびメチルジエチルシリルが含まれる。
【００２９】
本発明の化合物の医薬的に許容な適切な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸またはマレイン酸などの、例えば無機もしくは有機酸との、例えば酸付加塩である、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩である。さらに、本発明の十分に酸性な化合物の医薬的に許容な適切な塩は、例えばナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩などの生理的に許容なカチオンを産生する有機塩基との塩またはアンモニウム塩である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解し、式（Ｉ）の化合物を発生させるプロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルおよびインビボ加水分解性アミドが含まれる。
【００３１】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えばヒトまたは動物の体内で加水分解し、元の酸またはアルコールを発生させる医薬的に許容なエステルである。カルボキシ対しての医薬的に許容な適したエステルには、例えばメトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどのＣ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル；例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルなどの１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル；および例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどのＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明の化合物のいかなるカルボキシ基においても形成されうる。
【００３２】
ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエステルおよびエステルのインビボ加水分解の結果として分解して元のヒドロキシ基を発生させる関連する化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエステルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシについて基を形成するインビボ加水分解性エステルの選択には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル  カーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルの置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の３−または４−位に連結するモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００３３】
カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性アミドについての適した意義には、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドなどのＮ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドが含まれる。
【００３４】
式（Ｉ）のいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を有するすべてのそのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含すると理解される。
【００３５】
本発明は、ＩＢＡＴ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の任意のおよびすべての互変異性体に関する。
式（Ｉ）の任意の化合物はまた、非溶媒和型と同様に、例えば水和型などの溶媒和型として存在しうるとも理解される。本発明はＩＢＡＴ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和型を含むと理解される。
【００３６】
特定の意義は以下の通りである。当該意義は、適切な場合には、既述または後述の任意の定義、請求項または実施態様において使用されうる。
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−４アルキルである。
【００３７】
Ｒ１およびＲ２は、ブチルである。
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはエチルであり、他方はブチルである。
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはエチルであり、他方はブチルであり、またはＲ１およびＲ２は、両方ともブチルである。
【００３８】
ＲｘおよびＲｙのうちの１つは水素であり、他方はヒドロキシである。
ｖは、０または１である。
ｖは、０である。
【００３９】
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ３およびＲ６は、水素である。
Ｒ４は、メチルチオである。
【００４０】
Ｒ４は、水素である。
Ｒ４は、式（ＩＡ）の基（既述）であり、ここで：
Ｘは、−Ｓ−であり；
環Ａは、フェニルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、式（ＩＢ）の基（既述）であり、ここで：
Ｒ１２は、水素であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ１３は、水素であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；かつ
Ｒ１５は、カルボキシまたはスルホである。
【００４１】
Ｒ４は、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ、またはＮ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオである。
【００４２】
Ｒ４は、式（ＩＡ）の基（既述）であり、ここで：
Ｘは、−Ｓ−であり；
環Ａは、フェニルまたはチエニルであり；ここで、環Ａは、Ｒ１７から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、カルボキシまたは式（ＩＢ）の基（既述）であり、ここで：
Ｒ１２は、水素であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ１３は、水素であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
Ｒ１５は、カルボキシまたはスルホであり；かつ
Ｒ１７は、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００４３】
Ｒ４は、式（ＩＡ）の基（既述）であり、ここで：
Ｘは、−Ｓ−であり；
環Ａは、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−フルオロフェニルまたはチエン−２−イルであり；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、カルボキシまたは式（ＩＢ）の基（既述）であり、ここで：
Ｒ１２は、水素であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ１３は、水素であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；かつ
Ｒ１５は、カルボキシまたはスルホである。
【００４４】
Ｒ４は、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ；Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ；｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝；または｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝である。
【００４５】
Ｒ５は、水素である。
Ｒ５は、式（ＩＡ）の基である。
従って、本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）（既述）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−４アルキルであり；
ＲｘおよびＲｙのうちの１つは水素であり、他方はヒドロキシであり；
ｖは、０であり；
Ｒ３およびＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、式（ＩＡ）の基（既述）であり、ここで：
Ｘは、−Ｓ−であり；
環Ａは、フェニルまたはチエニルであり；ここで、環Ａは、Ｒ１７から選択される１またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは、１であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であり；
ｍは、０であり；
Ｒ１１は、カルボキシまたは式（ＩＢ）の基（既述）であり、ここで：
Ｒ１２は、水素であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ１３は、水素であり；
ｑは、０であり；
ｒは、０であり；
Ｒ１５は、カルボキシまたはスルホであり；
Ｒ１７は、ヒドロキシまたはフルオロであり；かつ
Ｒ５は、水素である］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【００４６】
従って、本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）（既述）：
［式中、
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはエチルであり、他方はブチルであり；
ＲｘおよびＲｙのうちの１つは水素であり、他方はヒドロキシであり；
ｖは、０であり；
Ｒ３およびＲ６は、水素であり；
Ｒ４は、Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ；Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ；｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝；または｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝であり；かつ
Ｒ５は、水素である］
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【００４７】
本発明の別の側面によれば、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。
【００４８】
本発明の好ましい側面は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩に関するものである。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法を提供し、当該製造方法は（ここで、可変基は、特に特定がなければ、式（Ｉ）において定義したとおりである）：
工程１）：式（ＩＩ）：
【００４９】
【化８】
2005506328.tif 000010
【００５０】
のベンゾチエピンを酸化すること；
工程２）：Ｘが−Ｏ−、−ＮＲａまたは−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
【００５１】
【化９】
2005506328.tif 000011
【００５２】
の化合物を、式（ＩＶ）：
【００５３】
【化１０】
2005506328.tif 000012
【００５４】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物と反応させること；
工程３）：式（Ｖａ）または（Ｖｂ）：
【００５５】
【化１１】
2005506328.tif 000013
【００５６】
の酸またはその活性化誘導体を、式（ＶＩ）：
【００５７】
【化１２】
2005506328.tif 000014
【００５８】
のアミンと反応させること；
工程４）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基である式（Ｉ）の化合物について；Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【００５９】
【化１３】
2005506328.tif 000015
【００６０】
のアミンと反応させること；
工程５）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５が式（ＩＣ）の基である式（Ｉ）の化合物について；Ｒ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【００６１】
【化１４】
2005506328.tif 000016
【００６２】
のアミンと反応させること；
工程６）：Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、炭素上を１またはそれ以上のＲ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオから独立に選択される式（Ｉ）の化合物について；式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）：
【００６３】
【化１５】
2005506328.tif 000017
【００６４】
［式中、Ｌは置換可能基である］
の化合物を、式（Ｘ）：
Ｒｍ−Ｈ
（Ｘ）
［式中、Ｒｍは、炭素上を１またはそれ以上のＲ１６により置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオである］
のチオールと反応させること；
工程７）：Ｒ１１がカルボキシである式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＩａ）：
【００６５】
【化１６】
2005506328.tif 000018
【００６６】
または（ＸＩｂ）：
【００６７】
【化１７】
2005506328.tif 000019
【００６８】
［式中、Ｒｐはそれが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する］
の化合物を脱保護すること；
工程８）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５がカルボキシである式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＩＩａ）：
【００６９】
【化１８】
2005506328.tif 000020
【００７０】
または（ＸＩＩｂ）：
【００７１】
【化１９】
2005506328.tif 000021
【００７２】
［式中、Ｒｐはそれが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する］
の化合物を脱保護すること；
工程９）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｙが−Ｎ（Ｒｎ）Ｃ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＩＩＩａ）：
【００７３】
【化２０】
2005506328.tif 000022
【００７４】
または（ＸＩＩＩｂ）：
【００７５】
【化２１】
2005506328.tif 000023
【００７６】
の酸またはそれらの活性化誘導体を；式（ＸＩＶ）：
【００７７】
【化２２】
2005506328.tif 000024
【００７８】
のアミンと反応させること；
工程１０）：Ｒ１１が式（ＩＢ）の基であり、Ｒ１５が式（ＩＣ）の基であり、Ｒ２６がカルボキシである式（Ｉ）の化合物について；式（ＸＶａ）：
【００７９】
【化２３】
2005506328.tif 000025
【００８０】
または（ＸＶｂ）：
【００８１】
【化２４】
2005506328.tif 000026
【００８２】
［式中、Ｒｐはそれが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する］
の化合物を脱保護すること；または
工程１１）：ＲｘおよびＲｙのうちの１つがヒドロキシであり、他方が水素である式（Ｉ）の化合物について、式（ＸＶＩ）：
【００８３】
【化２５】
2005506328.tif 000027
【００８４】
のエポキシドを水素化すること；
および、その後、必要であるか所望であれば、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に許容な塩、溶媒和物、当該塩の溶媒和物またはプロドラッグを形成すること
を含む。
【００８５】
Ｌは置換可能な基であり、Ｌの適した意義は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００８６】
Ｒｐは、それが結合する−ＯＣ（Ｏ）−基と一緒になって、エステルを形成する。好ましくは、Ｒｐはメチルまたはエチルである。より好ましくは、Ｒｐはメチルである。本発明の別の側面においては、ＲｐはＣ１−６アルキルまたはフェニルＣ１−６アルキル、好ましくはＣ１−４アルキルまたはベンジル、より好ましくはｔ−ブチル、メチル、エチルまたはベンジルである。
【００８７】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
工程１）：式（ＩＩ）のベンゾチエピンは、標準的な硫黄の酸化条件；例えば０℃から還流の範囲の温度、好ましくは室温または室温付近の温度で過酸化水素およびトリフルオロ酢酸を用いて酸化されうる。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物はスキームＩに従って調製されうる。
【００８９】
【化２６】
2005506328.tif 000028
【００９０】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【００９１】
工程２）：式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒の存在下、０℃から還流の範囲、好ましくは室温または室温付近の温度で、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基などの塩基の存在下、式（ＩＶ）の化合物と反応させてもよい。
【００９２】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と同様の手法（ただし、式中、Ｒ４またはＲ５が、−ＯＨ、−ＮＨ（Ｒａ）または−ＳＨである場合で、その後に工程１の酸化段階が続く）により調製されうる。さらに、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物（式中、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）である）は、ＷＯ９６／０８４８４またはＷＯ９８／４０３７５の手法により調製されうる。
【００９３】
式（ＩＶ）の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【００９４】
工程３）および工程４）および工程５）および工程９）：酸およびアミンは、適したカップリング試薬の存在下、共にカップリングされうる。場合のよってはジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合によっては例えばトリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなどの２，６−ジ−アルキル−ピリジンなどの塩基の存在下、当該技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬、または例えばカルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドは、適したカップリング試薬として使用されうる。適した溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、都合のよいことに−４０〜４０℃の範囲の温度で行われうる。
【００９５】
適切な活性化された酸誘導体には、例えば酸クロリドなどの酸ハライド、および例えばペンタフルオロフェニルエステルなどの活性化エステルが含まれる。このようなタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えばそれらは上述したような塩基の存在下、および上述したような適した溶媒中で反応させてもよい。都合のよいことに、反応は−４０〜４０℃の範囲の温度で行われうる。
【００９６】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物（式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲａ、−Ｓ−である）は、スキーム２に従って調製されうる。
【００９７】
【化２７】
2005506328.tif 000029
【００９８】
ここで、（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）中のＬは置換可能基であり、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、メシルまたはトシルであり、ここでＸは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａである（−ＳＯ−および−ＳＯ２−とするために工程１の酸化段階が続いてもよい）。
【００９９】
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物（式中、Ｘは−ＳＯ−または−ＳＯ２−である）は、スキーム２により得られる式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物（式中、Ｘは−Ｓ−である）を酸化することにより調製されうる。
【０１００】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物（式中、Ｘは−ＣＨ２−でありｎは１である）は、スキーム３に従って調製されうる。
【０１０１】
【化２８】
2005506328.tif 000030
【０１０２】
上記の反応スキームが、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物（式中、ｎは２または３である）の調製のために操作されることは、当業者には理解されるであろう。
式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物は、本明細書に記載した当業者には既知の方法の、当業者には既知の操作により調製されうる。
【０１０３】
式（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【０１０４】
工程６）：式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適した溶媒の存在下、０℃から還流の範囲の温度で、例えば炭酸ナトリウムなどの無機塩基、またはハニグ塩基などの有機塩基などの塩基の存在下、式（Ｘ）のチオールと反応させてもよい。
【０１０５】
式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物（ただし、式中、Ｒ４およびＲ５のうちの１つがＬである）の調製のための上記の手法のいずれかにより調製されうる。
【０１０６】
式（Ｘ）の化合物は、購入により入手可能な化合物であるか、またはそれらは文献において既知であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた標準的な方法により調製される。
【０１０７】
工程７）および工程８）および工程１０）：式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）のエステルは、以下に記載されるような標準的な条件により脱保護されてもよく、例えばそれらは室温でメタノール中で水酸化ナトリウムにより脱保護されてもよい。
【０１０８】
式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）のエステルは、式（Ｉ）の化合物（ただし、式中、Ｒ１１またはＲ１５またはＲ２６がエステルである）の調製のための上記の手法のいずれかにより調製されうる。
【０１０９】
工程１１）：式（ＸＶＩ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下などの標準的な条件下で水素化されうる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、過剰のｍ−クロロ過安息香酸と式（ＩＩｆ）の化合物を反応させることにより調製されうる。
【０１１０】
本発明の化合物における種々の環の置換基の特定のものは、上述の製造方法の前か直後の、標準的な芳香族置換反応により導入されるか、または従来の置換基変換により形成されうるものであり、それらも本発明の製法の一面に含まれることが理解されるであろう。当該反応および変換には、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化による置換基の導入が含まれる。当該方法における試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばアシルハライドおよびルイス酸（例えばアルミニウムトリクロリドなど）を用いたフリーデルクラフツ条件下でのアシル基の導入；例えばアルキルハライドおよびルイス酸（例えばアルミニウムトリクロリドなど）を用いたフリーデルクラフツ条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。変換の具体例には、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化または加熱を伴う塩酸存在下での鉄による処理などによるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオ基のアルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基への酸化が含まれる。
【０１１１】
ここで述べたいくつかの反応においては、化合物中の任意の反応性の高い基を保護することが必要である（または望ましい）こともまた理解されるであろう。保護が必要であるまたは望ましい例、および保護の適した方法は、当該技術分野において当業者に知られたものである。従来の保護基は、標準的な方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９年を参照）に従って使用されうる。従って、反応物質がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合は、本明細書で述べる反応のいくつかにおいては基を保護することが望ましいであろう。
【０１１２】
アミノまたはアルキルアミノ基に対して適した保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または例えばベンゾイル基などのアロイル基などのアシル基である。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの適した塩基を用いての加水分解により取り除かれうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適した酸を用いた処理により取り除かれうる。またベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム／カーボンなどの触媒を用いた水素化、または例えばボロン  トリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸を用いた処理により取り除くことができる。第１級アミンについての代替の適した保護基は、例えばジメチルアミノプロピルアミンなどのアルキルアミンまたはヒドラジンによる処理により取り除かれうる、フタロイル基などである。
【０１１３】
ヒドロキシ基に対して適した保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイル基などのアロイル基などのアシル基、または例えばベンジルなどのアリールメチル基などである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変化するであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物などの適した塩基を用いての加水分解により取り除かれうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム／カーボンなどの触媒を用いた水素化により取り除くことができる。
【０１１４】
カルボキシ基の適した保護基は、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を用いた加水分解により取り除かれうる例えばメチルまたはエチル基など、または例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により取り除かれうるｔ−ブチル基など、または例えばパラジウム／カーボンなどの触媒による水素化により取り除かれうるベンジル基などのエステル化基である。
【０１１５】
保護基は、化学の技術分野において周知の慣用技術を用いて、合成における任意の都合のよい段階で取り除かれうる。
既述の通り、本発明において定義される化合物はＩＢＡＴ阻害活性を有する。これらの性質は、例えばＩＢＡＴをトランスフェクトした細胞における胆汁酸の取り込みにおける効果を研究するためのインビトロ試験アッセイ（Ｓｍｉｔｈ  Ｌ．、Ｐｒｉｃｅ−Ｊｏｎｅｓ  Ｍ．Ｊ．、Ｈｕｇｎｅｓ  Ｋ．Ｔ．およびＪｏｎｅｓ  Ｎ．Ｒ．Ａ．；Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、３，２２７−２３０）またはマウス／ラットにおける放射性標識化胆汁酸の吸収における効果を研究するためのインビボ（Ｌｅｗｉｓ  Ｍ．Ｃ．、Ｂｒｉｅａｄｄｙ  Ｌ．Ｅ．およびＲｏｏｔ  Ｃ．Ｊ．、Ｊ  Ｌｉｐ  Ｒｅｓ  １９９５、３６、１０９８−１１０５）などを用いて評価されうる。
【０１１６】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１１７】
当該組成物は、例えば錠剤またはカプセルなどの経口投与に適した剤形、例えば無菌液、懸濁液または乳液などの非経口的注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した剤形、例えば軟膏またはクリームなどの局所投与に適した剤形または例えば坐剤などの直腸内投与に適した剤形であってもよい。
【０１１８】
一般的には、上記の組成物は従来の添加剤を使用して従来の方法により調製されうる。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、通常、温血動物に対してその動物の体面積の平方メートル当たり５〜５０００ｍｇの範囲内の単位用量で、すなわち、約０．０２〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇで投与されるであろう。またこれは、通常、治療有効薬量を与える。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日の薬量が使用される。しかし、１日の薬量は、治療対象、具体的な投与経路、および治療する疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。従って、最適な薬量は任意の具体的な患者を治療する臨床医によって決定されうる。
【０１１９】
本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法における使用のための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【０１２０】
本発明において定義される化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、効果的なＩＢＡＴ阻害剤であり、従って高脂血症状態に関連する疾患状態の治療において価値を有することを発見した。
【０１２１】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬としての使用のための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【０１２２】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の創出における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２３】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２４】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の創出において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２５】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１２６】
本明細書で、特に「ＩＢＡＴ阻害効果の創出」または「ＩＢＡＴ阻害効果を生じさせること」を言及する場合は、それは高脂血症状態の処置を意味する。別の側面において、「ＩＢＡＴ阻害効果の創出」または「ＩＢＡＴ阻害効果を生じさせること」は、例えば高脂血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症（高ＬＤＬ）、高プレβリポタンパク血症（高ＶＬＤＬ）、高キロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および低αリポタンパク血症（低ＨＤＬ）などの血中脂質異常状態および疾患の処置を意味する。別の側面において、「ＩＢＡＴ阻害効果の創出」または「ＩＢＡＴ阻害効果を生じさせること」は、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症状態、血管不全、内皮不全、心不全、冠状動脈性心臓病、心臓血管疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心臓、弁、脈管構造、動脈および静脈などの心臓血管組織の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｌａｑｕｅ）、血管脂肪条痕、白血球、単球、および／またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚（ｉｎｔｉｍａｌ  ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、内側菲薄化（ｍｅｄｉａｌ  ｔｈｉｎｎｉｎｇ）、感染性および外科的な外傷ならびに血管血栓症、卒中および一過性脳虚血発作などの種々の臨床上の状態の処置を意味する。別の側面において、「ＩＢＡＴ阻害効果の創出」または「ＩＢＡＴ阻害効果を生じさせること」は、例えばヒトなどの温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、卒中および一過性脳虚血発作の処置を意味する。
【０１２７】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む、ＩＢＡＴ阻害効果を生じさせるための方法が提供される。
【０１２８】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを投与することを含む、高脂血症状態を処置するための方法が提供される。
【０１２９】
治療的または予防的処置のために必要な薬量の規模は、処置の対象、投与経路および処置をする疾患の重篤度に依存して必然的に変化するであろう。例えば０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位薬量が考えられる。
【０１３０】
これまでに定義されたＩＢＡＴ阻害活性は、単独の治療として適用されてもよく、または本発明の化合物に加えて、１またはそれ以上の物質および／または処置を伴ってもよい。このような共同の処置は、処置における個々の成分を同時に、連続的にまたは別々に投与する方法によって達成されうる。本発明のこの側面によれば、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および高脂血症の共同の処置のための、これまでに定義された追加のＩＢＡＴ阻害物質および追加の高脂血症薬剤を含む医薬製品が提供される。
【０１３１】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと共に投与されうる。適したＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知のスタチン類である。具体的なスタチンは、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、メバスタチンおよび（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エノイック酸（ロスバスタチン）、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。具体的なスタチンは、アトルバスタチン、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。より具体的には、スタチンはアトルバスタチンカルシウム塩である。さらに具体的なスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシへプト−６−エノイック酸、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである。さらに具体的には、スタチンは、ロスバスタチンカルシウム塩である。
【０１３２】
本発明の追加的な側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａリダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および／または、回腸胆汁酸輸送系の阻害により生じる大腸における胆汁酸の過多について見込まれるリスクを、それによって回避するための胆汁酸結合剤と共に投与されうる。内臓の内容物中の過剰な胆汁酸は、下痢を生じさせうる。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む治療中の患者における、下痢などの見込まれる副作用の処置を提供する。
【０１３３】
ＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、その作用により胆汁酸の合成に使用される内因性のコレステロールを減少させ、脂質の低減において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとの組み合わせにより追加的な効果を有するであろう。
【０１３４】
そのような組み合わせ治療において適した胆汁酸結合剤は、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの樹脂である。１つの利点は、胆汁酸結合剤のみを含む単独の治療におけるコレステロール血症の処置のための治療薬量と比して、胆汁酸結合剤の薬量を低く保つことができることである。胆汁酸結合剤の薬量の低減により、治療薬量に対して患者の許容度の低さに起因して起こりうる任意の副作用を回避することもできる。
【０１３５】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、胆汁酸阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【０１３６】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの治療有効量を当該動物に投与することを含む、胆汁酸阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【０１３７】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、胆汁酸阻害効果を生じさせる方法が提供される。
【０１３８】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【０１３９】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【０１４０】
従って、本発明の追加的な特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、胆汁酸結合剤の投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与と同時に、連続的にまたは別々に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【０１４１】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１４２】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１４４】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含むキットが提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含むキットが提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤を含むキットが提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
ｃ）前記第１および第２剤形を包含するための包含手段（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  ｍｅａｎｓ）
を含むキットが提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、胆汁酸結合剤；ならびに
ｃ）前記第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１４９】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位剤形における、胆汁酸結合剤；ならびに
ｄ）前記第１、第２および第３剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１５０】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
ｃ）前記第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１５１】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、胆汁酸結合剤；ならびに
ｃ）前記第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１５２】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｃ）第３の単位剤形における、胆汁酸結合剤；ならびに
ｄ）前記第１、第２および第３剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１５３】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１５４】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５５】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＢＡＴ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５６】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１５７】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５８】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、および胆汁酸結合剤の使用が提供される。
【０１５９】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１６０】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の胆汁酸結合剤の同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１６１】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な添加剤を伴う、有効量のＨＭＧ  ＣｏＡ−リダクターゼ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の胆汁酸結合剤の同時の、連続的のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１６２】
本発明のさらなる追加の側面によれば、そのような治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、以下の：
・例えば、参照により本明細書に援用されるＷＯ００／３８７２５、第７頁、第２２行〜第１０頁、第１７行において言及および記載されているものなどの、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  ｅｓｔｅｒ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤；
・例えば、ＳＣＨ５８２３５および参照により本明細書に援用されるＵＳ５，７６７，１１５に記載されているものなどのアゼチジノンなどの、コレステロール吸収アンタゴニスト；
・例えば、参照により本明細書に援用されるＳｃｉｅｎｃｅ、２８２、７５１−５４、１９９８年に記載されているものなどの、ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質：ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤；
・例えば、クロフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、フェノフィブレート、シプロフィブレートおよびベザフィブレートなどの、フィブリン酸誘導体；
・例えば、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）およびニセリトールなどの、ニコチン酸誘導体；
・スタノール類などのフィトステロール化合物；
・プルブコール；
・例えば、オリスタット（ＥＰ１２９，７４８）およびシブトラミン（ＧＢ２，１８４，１２２およびＵＳ４，９２９，６２９）などの抗肥満化合物；
・例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、混合α／β−アドレナリン遮断薬、アドレナリン作用薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬または血管拡張剤などの抗高血圧性化合物；
・インスリン；
・グリベンクラミド、トルブタミドを含むスルホニルウレア；
・メトホルミン；および／または
・アカルボース；
から選択される１またはそれ以上の薬剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、同時の、連続的のまたは別々の投与と一緒に、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせに使用されうる、活性代謝物を含む具体的なＡＣＥ阻害剤、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグには、限定はされないが、以下の化合物：アラセプリル、アラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）、アルチオプリルカルシウム（ａｌｔｉｏｐｒｉｌ  ｃａｌｃｉｕｍ）、アンコベニン（ａｎｃｏｖｅｎｉｎ）、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラト、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラト、デラプリル、デラプリル−二酸、エナラプリル、エナラプリラト、エナプリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン（ｆｏｒｏｘｙｍｉｔｈｉｎｅ）、ホスフェノプリル（ｆｏｓｆｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリル（ｆｏｓｅｎｏｐｒｉｌ）、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、ホシノプリルナトリウム、ホシノプリラト、ホシノプリリック酸（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコプリル（ｇｌｙｃｏｐｒｉｌ）、へモルフィン−４、イドラプリル（ｉｄｒａｐｒｉｌ）、イミダプリル、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、インドラプリラト、リベンザプリル（ｌｉｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、リシノプリル、リシウミンＡ（ｌｙｃｉｕｍｉｎ  Ａ）、リシウミンＢ、ミクサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、モエキシプリル、モエキシプリラト、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ムラセインＡ（ｍｕｒａｃｅｉｎ  Ａ）、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリラト、ピバロプリル（ｐｉｖａｌｏｐｒｉｌ）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラト、スピロプリル（ｓｐｉｒｏｐｒｉｌ）、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロタイド、トランドラプリル、トランドラプリラト、ウチバプリル（ｕｔｉｂａｐｒｉｌ）、ザビシプリル（ｚａｂｉｃｉｐｒｉｌ）、ザビシプリラト、ゾフェノプリルおよびゾフェノプリラトが含まれる。本発明における使用のために好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、ラミプリラト、リシノプリル、エナラプリルおよびエナラプリラトである。本発明における使用のためにより好ましいＡＣＥ阻害剤は、ラミプリルおよびラミプリラトである。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいて使用するための、好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグには、限定はされないが、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびエプロサルタンなどの化合物が含まれる。本発明において使用するための、特に好ましいアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、またはその医薬的に許容な誘導体は、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルである。
【０１６５】
本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと共に投与されてもよい。適したＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、当該技術分野において周知である。それらには、参照することにより本明細書に援用される、ＷＯ０１／１２１８７、ＷＯ０１／１２６１２、ＷＯ９９／６２８７０、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ９８／５７９４１、ＷＯ０１／４０１７０、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，６６５、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１０（５），６２３−６２４（特に、第６３４頁に掲載されている特許出願に記載されている化合物）およびＪ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０００，４３，５２７に記載されている化合物が含まれる。特に、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、ＷＹ−１４６４３、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ）、ＧＷ９５７８、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン（ｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、プログリタゾン（ｐｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ−４９６３４、ＫＲＰ−２９７、ＪＴＴ−５０１、ＳＢ２１３０６８、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５、ＧＷ０２０７、Ｌ−７９６４４９、Ｌ−１６５０４１、ＮＮ６２２／Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ、ＢＭＳ２９８５８５およびＧＷ２４３３を意味する。特に、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニストは、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸およびその医薬的に許容な塩を意味する。
【０１６６】
従って、本発明の追加の特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続のまたは別々の投与において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、ＩＢＡＴ阻害効果を創出するための方法が提供される。
【０１６７】
従って、本発明の追加の特徴において、処置を必要とするヒトなどの温血動物における、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続のまたは別々の投与において、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に投与することを含む、高脂血症状態を処置するための方法が提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む、医薬組成物が提供される。
【０１６９】
本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む、キットが提供される。
【０１７０】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
ｃ）前記第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１７１】
本発明のさらなる側面によれば、
ａ）第１の単位剤形における、医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；
ｂ）第２の単位剤形における、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
ｃ）前記第１および第２剤形を包含するための包含手段
を含むキットが提供される。
【０１７２】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての使用が提供される。
【０１７３】
本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、およびＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての使用が提供される。
【０１７４】
本発明のさらなる特徴によれば、治療的処置を必要とするヒトなどの温血動物に対する、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量のＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの同時の、連続のまたは別々の投与と、場合によっては医薬的に許容な希釈剤または担体を伴う、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの投与を含む組み合わせ処置が提供される。
【０１７５】
治療薬におけるそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、新しい治療剤の探索の一環としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてＩＢＡＴの阻害効果を評価するための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１７６】
本明細書に記載された多くの中間体は新規であり、従って本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物は、既に言及したインビトロ試験のアッセイにおいて試験した場合にＩＢＡＴ阻害活性を示し、従って、本発明のさらなる特徴として主張される。
【０１７７】
従って、本発明のさらなる特徴において、式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【０１７８】
従って、本発明のさらなる側面によれば、医薬的に許容な希釈剤または担体と共に、本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
【０１７９】
本発明の追加の側面によれば、ヒトなどの温血動物の予防的または治療的処置の方法において使用するための、本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【０１８０】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが提供される。
【０１８１】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物におけるＩＢＡＴ阻害効果の創出に使用するための医薬の製造においての、本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８２】
本発明の別の特徴によれば、ヒトなどの温血動物における高脂血症状態の処置に使用するための医薬の製造においての、本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用が提供される。
【０１８３】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量の本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に対して投与することを含む、ＩＢＡＴ阻害効果を創出するための方法が提供される。
【０１８４】
本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、有効量の本明細書で既に定義した式（ＸＩａ）、（ＸＩｂ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＶａ）および（ＸＶｂ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、その溶媒和物、当該塩の溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを当該動物に対して投与することを含む、高脂血症状態の処置方法が提供される。
【０１８５】
上述のその他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載した本発明の化合物の代替のまたは好ましい実施態様もまた適用される。
【０１８６】
実施例
ここで、本発明は以下の非限定的な実施例により説明され、当該実施例においては、当業者である科学者に既知の標準的な技術、および以下の実施例に記載されてものに類似する技術は、必要に応じて使用されうる。また、当該実施例において、特に断りがなければ：
（ｉ）  留去（エバポレーション）は減圧下ロータリーエバポレーションにより行われ、ワークアップの操作は濾過により乾燥剤などの残渣の固体を取り除いた後に行われ；
（ｉｉ）  すべての反応は、特に断りがなければ、不活性な雰囲気下、典型的には１８−２５℃の範囲の周囲温度で、無水条件下ＨＰＬＣグレードの溶媒を用いて行い；
（ｉｉｉ）  カラムクロマトグラフィー（フラッシュの操作による）は、Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ４０−６３μｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いて行われ；
（ｉｖ）  収量は例示としてのみ示され、必ずしも最適化したものではなく；
（ｖ）  式（Ｉ）の最終生成物の構造は、一般的には、核磁気共鳴（ＮＭＲ：一般的にはプロトン）およびマススペクトルの技術により確認され；磁気共鳴での化学シフト値は、重水素化ＣＤ３ＯＤ（特記しない限り）中においてδスケールで測定し（テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場側）；特に断りがない限りプロトンのデータを提示し；スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ−６００ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−５００ＭＨｚスペクトロメーターにより計測され；および、ピークの多重度は、以下のように示され：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ｄｄ，ダブルダブレット；ｔ，トリプレット；ｔｔ，トリプルトリプレット；ｑ，カルテット；ｔｑ，トリプルカルテット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、ＬＣカラムｘＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（Ｗａｔｅｒｓ）、ダイオードアレイを装備したＨＰ１１００ＭＳ−ディテクターによる検出により計測され；マススペクトラム（ＭＳ）（ループ）は、ダイオードアレイを装備したＨＰ−１１００ＭＳ−ディテクターを伴うＶＧ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により計測され；特に断りがなければ、提示された質量イオンは（ＭＨ＋）であり；
（ｖｉ）  本文にそれ以上の詳細が特定されていなければ、分析用の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｐｒｅｐ  ＬＣ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８，７μｍ，（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）；移動層として適当な組成のＭｅＣＮおよび１００ｍＭ酢酸アンモニウム脱イオン水により計測し；
（ｖｉｉ）  中間体は一般的には完全に同定したわけではなく、純度は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により測定し；
（ｖｉｉｉ）  溶液を乾燥する場合、硫酸ナトリウムが乾燥剤であり；
（ｉｘ）  「ＩＳＯＬＵＴＥ」カラムに言及する場合、これは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから「ＩＳＯＬＵＴＥ」という名前で入手される、２ｇのシリカを含むカラムを意味し、当該シリカは、６ｍＬのディスポーザルシリンジに含まれ、かつ５４Åの孔径の多孔性ディスクにより支持され；「ＩＳＯＬＵＴＥ」は登録商標であり；
（ｘ）  以下の略語はこれ以前または以後の本明細書において使用されうる：
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＢＴＵ    ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；および
ＭｅＣＮ    アセトニトリル。
【０１８７】
実施例１
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（カルボキシメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（方法３；４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法２；３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、２，６−ルチジン（０．０３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物を短いシリカカラムを通して濾過した。粗物のエステルをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、溶媒を留去し、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウムバッファー（５０：５０）を用いた分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（２６ｍｇ、４６％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），３．０８／３．１５（ＡＢｑ，２Ｈ），３．５６−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
実施例２
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン  アンモニア塩
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（カルボキシメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（方法３；５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸（方法４；３５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で４時間攪拌した後に、反応混合物をＭｅＣＮ／酢酸アンモニウムバッファー（５０：５０）で希釈し、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウムバッファー（５０：５０）を用いて分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（４９ｍｇ、６１％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，９Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［α−（カルボキシ）−２−フルオロベンジル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（カルボキシメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（方法３；５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびアミノ（２−フルオロフェニル）酢酸メチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に加え、２，６−ルチジン（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌し、ＴＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間攪拌した後に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を分離し、乾枯するまで濃縮した。残渣をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、水（１．０ｍＬ）およびＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間攪拌した後に、反応混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）を用いてクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウムバッファー（４０：６０）の分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（７０ｍｇ、８９％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．９４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例４
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−｛Ｎ−［１−（カルボキシ）−１−（チエン−２−イル）メチル］カルバモイルメチルチオ｝−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
表題の化合物は、出発物質としてアミノ（チエン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩を用いて、実施例３の方法に従って合成した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１９１】
出発物質の調製
上記実施例の出発物質は、購入により入手可能であるか、または既知物質から標準的な方法により容易に調製される。例えば、限定はされないが、以下の反応は、上記反応において使用される出発物質のいくつかの実例である。
【０１９２】
方法１
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（２Ｒ）−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（フェニル）酢酸（１０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルグリシン塩酸塩（６．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、２，６−ルチジン（８．２ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）と共に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。０℃で５分攪拌した後に、ＴＢＴＵ（１２．４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を０℃で１．５時間および室温で３．７５時間継続した。反応混合物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ７：１→５：１）で精製し、表題の化合物（１３ｇ、９４％）を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，１０Ｈ）。
【０１９３】
方法２
（Ｒ）−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル］ベンジルアミン（方法１；１２．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９９％、２００ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．６５ｇ）を加え、室温で５．５時間、大気圧で水素化を行った。珪藻土を通して反応混合物を濾過し、溶媒を留去し、表題化合物（８．４ｇ、９９％）を得た。ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
方法３
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−（カルボキシメチルチオ）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン
１，１−ジオキソ−３−ブチル−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−フェニル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾチエピン（ＷＯ９８／４０３７５に従って合成；３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５４０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、その後チオグリコール酸エチル（０．１７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間１００℃でスミス合成器（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ）においてマイクロ波の照射に付した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｘ５ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗物のエチルエステルをＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を、ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウムバッファー（５０：５０）を溶離液として使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、表題の化合物（１７２ｍｇ、４８％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７４（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），３．０７／３．１２（ＡＢｑ，２Ｈ），３．３３／３．３９（ＡＢｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）。
【０１９５】
方法４
２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノイル］アミノ｝エタンスルホン酸
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、タウリン・テトラブチルアンモニウム塩（２．３６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を追加の５ｍＬのＤＭＦと共に加えた。得られた懸濁液を氷で冷却し、ＴＢＴＵ（１．２４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に氷浴を取り除き、当該混合物を２時間攪拌し、その後濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中のＴＦＡ（２０％、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩攪拌した。エタノール（２０ｍＬ）を加え、溶媒を留去した。組成生物をエタノール（１００ｍＬ）中で１時間還流した。濾過により、純粋な表題化合物６２６ｍｇ（７１％）を白色の固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．４（ｂｒｓ，３Ｈ），９．７（ｓ，１Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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2005506328.tif 000117
2005506328.tif 000118