(57)【要約】本発明は、式(I)の2-チオ置換イミダゾール誘導体（式中、基R1、R2、R3およびmは、明細書において挙げた意味を有する）に関する。本発明の化合物は、免疫調節作用および／またはサイトカインの放出を阻止する作用を有し、したがって免疫系に関連する病気を治療するために適当である。
2005539035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005539035.tif 000064
（式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは、非置換もしくはハロゲン原子、C1〜C6アルキルまたはハロ-C1〜C6アルキルで置換されたアリールであり；
R2は、
a)  アリール- C1〜C4アルキル、ここでアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個の置換基を有することができる、
b)  非置換またはCNもしくはハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、
c)  
【化２】
2005539035.tif 000065
d)  
【化３】
2005539035.tif 000066
からなる群より選択され；
R3は、
a)  NR4R10、
b)  NR7COR10、
c)  NR7COOR10、
d)  NR7CONR7R10、
e)  NR7CONR7COR10、
f)  OR10、
g)  S(O)mR10、
h)  ハロゲン、
i)  OH、
j)  N3、
k)  NH2
l)  SH
からなる群より選択され、ここで、R2がフェニル- C1〜C4アルキルであり、フェニル基が、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニルまたはC1〜C6アルキルスルホニル置換基を有するなら、R3はOH、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオまたはC1〜C6アルコキシではなく；
R4は、Hまたは生理学的に開裂可能な基であり；
R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、H、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロ- C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルファニル、NH2、C1〜C6アルキルアミノまたはジ- C1〜C6アルキルアミノであり；
R7は、R4、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり；
R10は、以下：
a)  A-B
b)
【化４】
2005539035.tif 000067
c)  
【化５】
2005539035.tif 000068
d)  
【化６】
2005539035.tif 000069
e)  
【化７】
2005539035.tif 000070
f)  2個または3個のフェニル基で置換されたC1〜C6アルキル
g)  トリフルオロメチル
の意味のうちの１つを有し；
Aは、直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC3-アルキニレンであり；
Bは、
a)  H
b)  
【化８】
2005539035.tif 000071
c)  
【化９】
2005539035.tif 000072
d)   
【化１０】
2005539035.tif 000073
e)  
【化１１】
2005539035.tif 000074
f)  O C1〜C6アルキル、
g)  NR11R12、
h)  OH、
i)  ハロゲン、
j)   C1〜C6アルキルスルファニル
からなる群より選択され；
R11およびR12は、同一でも異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキルまたはフェニルであり；
Hyは、ベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよい、3-〜10-員環の非芳香族単環、２環もしくは３環の炭素環であり；
Arは、O、SおよびNからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、かつベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよい、5-または6-員環の芳香族の複素環式環であり；
Hetは、O、SおよびNからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、かつベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよく、かつ２環状にもしくは３環状に架橋されてもされていなくてもよい、5-または6-員環の非芳香族の複素環式環であり；
mは0、1または2であり；
nは1、2、3、4または5である）
の2-チオ置換イミダゾール誘導体。
【請求項２】
R1が、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは、ハロゲン原子で置換されいてもされていなくてもよいアリールであり；
R2が、
a)  アリール- C1〜C4アルキルであって、ここでアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個の置換基を有することができる、
b)   CNで置換されいてもされていなくてもよいC1〜C6アルキル、
c)   C3〜C7シクロアルキル
からなる群より選択され；
R3が、
a)  NR4R10、
b)  NR7COR10、
c)  ハロゲン、
d)   C1〜C6アルコキシ、および
e)   C1〜C6アルキルチオ
からなる群より選択され、ここで、R2がフェニル- C1〜C4アルキルであり、フェニル基がC1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニルまたはC1〜C6アルキルスルホニル置換基を有するなら、R3はOH、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオまたはC1〜C6アルコキシではなく；
R4がHであり；
R10が、
【化１２】
2005539035.tif 000075
であるか、または、R3がNR7COR10であるなら、R8であり；
R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、H、ハロゲン、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルであり；
R7が、H、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり；
R８が、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルであって、ここでフェニル基はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基を有することができ；
Aが、直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC3-アルキニレンであり；
mが0、1または2である；
の請求項１記載の式Iの化合物または、それらの互変異性体、光学異性体もしくは生理学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ia：
【化１３】
2005539035.tif 000076
（式中、R1、R2、R3およびmは請求項１と同義である）
の請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R3が、
【化１４】
2005539035.tif 000077
（式中、A、R5およびR6は請求項１と同義である）
である請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
R10が、以下の基：
a)
【化１５】
2005539035.tif 000078
（式中、Arは、N 、OおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子を有する5-または6-員環の芳香族の複素環式環であり、AはC1〜C3アルキレンであり、フェニル基で置換することができ、R5およびR6はHである）；
b)
【化１６】
2005539035.tif 000079
（式中、Hetは、OまたはNヘテロ原子を有する5-または6-員環の非芳香族の複素環式環であり、AはC1〜C3アルキレンであり、R5およびR6はHである）；
c)
【化１７】
2005539035.tif 000080
（式中、AはC1〜C6アルキレンであり、R5およびR6はHであり、Hyはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；
d)  シクロペンチルまたはシクロヘキシル；
e)  フェニル- C1〜C6アルキルであって、前記アルキル基はさらなるフェニル置換基を有していてもよい；
f)  フェニルで置換されるC2〜C6アルケニル
のうちの１つである請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項６】
R3がA-Bであり、BがNR11R12、O C1〜C6アルキルおよびOHからなる群より選択され、A、R11およびR12は請求項１と同義である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項７】
R3がNR7COR8であり、R8が-O- C1〜C4アルキルフェニル、フェニルおよび、フェニルで置換されるC2〜C6アルケニルからなる群より選択される請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項８】
AがC1〜C2アルキレンである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Aがエチリデンである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R5およびR6がHである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、ハロゲン-置換フェニル、CF3-置換フェニルまたはC1〜C6アルキル-置換フェニルである請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R2がベンジルまたはC1〜C6アルキルである請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、適当なら１種以上の製薬上許容される担体および／または添加剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
免疫系障害に関連する疾患を治療するための医薬組成物の製造のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１５】
免疫系障害に関連する疾患を治療するための方法であって、免疫調節作用を有するのに十分であるか、および／またはサイトカインの放出を阻止するのに十分である量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫調節およびサイトカイン放出阻止作用を有する2-チオ置換イミダゾール誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物および製薬におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症活性を有する薬理学的に活性なイミダゾール化合物はすでに知られている。かくして、とりわけ4,5-ジ（ヘテロ）アリールイミダゾール部分を有する化合物が、より厳密に試験され、その種々の医薬作用が記載されている。2-位が置換された化合物がまた公知である。米国特許4,585,771号は、2-位がピロリル、インドリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基で置換され、抗炎症および抗アレルギー活性を有する4,5-ジフェニルイミダゾール誘導体を開示する。米国特許4,528,298号および4,402,960号は、2-位がチオ、スルフィニルまたはスルホニル基を介してフェニル、ピリジル、N-オキシピリジル、ピリミジル、チアゾリルまたはチエニル基で置換され、抗炎症および抗アレルギー活性を有する4,5-ジ（ヘテロ）アリールイミダゾール誘導体を記載する。米国特許4,461,770号、4,528,298号および4,584,310号（EP004 648A）は、2-位がチオ、スルフィニルまたはスルホニル基を介して置換もしくは非置換の脂肪族炭化水素で置換され、とりわけ抗炎症作用を有する4-(5-アリール)-5-(4-ヘテロアリール)イミダゾール誘導体を記載する。免疫調節およびサイトカイン放出阻止作用を有するイミダゾール化合物は、WO 02/066458、WO 02/076951およびDE 102 22 103に記載されている。抗炎症作用を有するさらなるイミダゾール化合物は、WO 96/03387、EP 005 545(US 4,440,776; 4,355,039; 4,269,847)、EP 236 628(US 4,686,231)、DE 35 04 678、US 4,190,666、US 4,402,960およびUS 4,585,771に記載されている。EP 372 445(US 5,318,984; US 5,166,214)およびUS 5,364,875は、抗高コレステロール血症活性を有するイミダゾール化合物を記載する。
【０００３】
WO 00/17192(DE 198 42 833)は、2-位がフェニルアルキルチオ基で置換された4-ヘテロアリール-5-フェニルイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、抗炎症剤およびサイトカイン放出阻止剤として作用する。WO99/03837およびWO 93/14081は、多数の炎症サイトカインの合成を阻止する2-置換イミダゾールを記載する。WO 93/14081に記載された化合物は、2-位で、硫黄原子を介してリン含有置換基またはアリールもしくはヘテロアリール置換基に結合していた。WO 91/10662およびWO 91/13876は、アシル-補酵素A：コレステロール-O-アシルトランスフェラーゼおよびトロンボキサンTxA2の結合を阻害するイミダゾール誘導体を記載する。WO 95/00501は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤として使用できるイミダゾール誘導体を記載する。
【０００４】
J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37は、またサイトカイン阻害作用を有する、5-リポキシゲナーゼ-およびシクロオキシゲナーゼ-阻害作用を有する化合物、2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-4-(4-フルオロフェニル-5-(ピリド-4-イル)イミダゾールを記載する。
【０００５】
さらなる2-チオ-置換イミダゾール誘導体が、JP 01-040 467、SU 1 415 725、Acta Chim. 1969, 61, 69-77、J. prakt. Chem. 1972, 314, 785-792およびDE 101 14 775、Indian J. Chem., Sect. B, 1983, 22B(3), 268-269、Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., Vol 5, No.2, 177-180, 1995、Phosphorus Sulur 1988, 35(1-2), 83-88、Arch. Biochem. Biophys. Vol. 297, 258-264, 1992、J. Med. Chem. 1995, 38, 1067-1083、Helv. Chim. Acta 82, 1999, 290-296、Helv. Chim. Acta 81, 1998, 1585-1595に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くの化合物が公知であるにも関わらず、したがってサイトカイン放出を阻止する抗炎症作用を有する化合物の必要性がなお存在する。
【０００７】
本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、ある種の2-置換イミダゾール誘導体が、高い免疫調節および／またはサイトカイン放出阻止活性を有することがここで見出された。
【０００９】
したがって、本発明は、式I：
【化１】
2005539035.tif 000003
【００１０】
（式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは、非置換もしくはハロゲン原子、C1〜C6アルキルまたはハロ-C1〜C6アルキルで置換されたアリールであり；
R2は、
a)  アリール- C1〜C4アルキル、ここでアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個の置換基を有することができる、
b)  非置換またはCNもしくはハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、
c)  
【化２】
2005539035.tif 000004
【００１１】
d)  
【化３】
2005539035.tif 000005
【００１２】
からなる群より選択され；
R3は、
a)  NR4R10、
b)  NR7COR10、
c)  NR7COOR10、
d)  NR7CONR7R10、
e)  NR7CONR7COR10、
f)  OR10、
g)  S(O)mR10、
h)  ハロゲン、
i)  OH、
j)  N3、
k)  NH2
l)  SH
からなる群より選択され、ここで、R2がフェニル- C1〜C4アルキルであり、フェニル基が、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニルまたはC1〜C6アルキルスルホニル置換基を有するなら、R3はOH、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオまたはC1〜C6アルコキシではなく；
R4は、Hまたは生理学的に開裂可能な基であり；
R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、H、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロ- C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルファニル、NH2、C1〜C6アルキルアミノまたはジ- C1〜C6アルキルアミノであり；
R7は、R4、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり；
R10は、以下：
a)  A-B
b)
【化４】
2005539035.tif 000006
【００１３】
c)  
【化５】
2005539035.tif 000007
【００１４】
d)  
【化６】
2005539035.tif 000008
【００１５】
e)  
【化７】
2005539035.tif 000009
【００１６】
f)  2個または3個のフェニル基で置換されたC1〜C6アルキル
g)  トリフルオロメチル（特に、R3が基b)〜f)であれば）
の意味のうちの１つを有し；
Aは、直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC3-アルキニレンであり；
Bは、
a)  H
b)  
【化８】
2005539035.tif 000010
【００１７】
c)  
【化９】
2005539035.tif 000011
【００１８】
d)   
【化１０】
2005539035.tif 000012
【００１９】
e)  
【化１１】
2005539035.tif 000013
【００２０】
f)  O C1〜C6アルキル、
g)  NR11R12、
h)  OH、
i)  ハロゲン、
j)   C1〜C6アルキルスルファニル
からなる群より選択され；
R11およびR12は、同一でも異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキルまたはフェニルであり；
Hyは、ベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよい、3-〜10-員環の非芳香族単環、２環もしくは３環の炭素環であり；
Arは、O、SおよびNからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、かつベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよい、5-または6-員環の芳香族の複素環式環であり；
Hetは、O、SおよびNからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、かつベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよく、かつ２環状にもしくは３環状に架橋されてもされていなくてもよい、5-または6-員環の非芳香族の複素環式環であり；
mは0、1または2であり；
nは1、2、3、4または5である）
の2-チオ置換イミダゾール誘導体、ならびに、それらの互変異性体、光学異性体および生理学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明の化合物が不斉中心を有するなら、本発明の範囲は、ラセミ体および光学異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の両方を包含する。本発明の化合物においては、以下の互変異性の平衡が存在し得る：
【化１２】
2005539035.tif 000014
【００２２】
本発明は、両方の互変異性の形態を包含する。
【００２３】
本発明はまた、式Iの化合物の生理学的に許容される塩を包含する。本発明の場合、これらは特に酸付加塩である。酸付加塩のために使用されるものは、無機酸、例えば塩酸、硫酸もしくはリン酸または、有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸等である。
【００２４】
「アルキル」という語（また、他の基との組み合わせで、例えばフェニルアルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ等）は、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル,n-およびイソプロピル、n-、イソ-およびt-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、イソアミル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルを包含する。これは相応じて、「C1〜C6アルキレン」に適用される。
【００２５】
「炭素環」という語は、飽和もしくは不飽和の非芳香族単環、２環および３環の炭化水素を包含する。炭化水素は、１個または２個のベンゼン環と縮合することができる。単環の炭化水素は、C3〜C6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。２環および３環の炭化水素ならびにベンゾ-縮合炭素環の例は、インダニル、デカリニル、テトラリニル、フルオレニル、ジヒドロアントラセニル、ジベンゾスベレニル、ノルボルニルまたはアダマンチルである。置換された炭素環の例は、メチルシクロプロピルまたはメチルシクロヘキシルである。非置換の基が好ましい。
【００２６】
「アリール」という語は、芳香族環系、例えばフェニルまたはナフチルを包含する。
【００２７】
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、特にフッ素または塩素原子を示す。
【００２８】
「ハロ- C1〜C6アルキル」という語は、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を有する、１個または多数個ハロゲン化された直鎖および分岐鎖のアルキル基を包含する。好ましくは、1個、2個、3個、4個または5個のハロゲン原子が存在する。好ましいハロゲン原子は、FおよびClである。ハロ- C1〜C6アルキルの例は、-CH2Cl、-CH2CH2Cl、-CH2CCl3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3および-CF2CF3である。CF3が好ましい。
【００２９】
生理学的に開裂可能（physiologically cleavable）な基は、生理学的条件下で、酵素的または化学的に分子の残部から開裂することができる基である。例は、-COR14、-CO2R14、-CONH2、-CONHR14、-CHR16-OR14、-CHR16-O-COR14、-COC(R16)2-OH、-COR15、-SO2R15および-SO2R14であり、ここで、R14はC1〜C6アルキルまたはCF3であり、R15はフェニルまたはトリル（特にp-トリル）であり、R16はHまたはC1〜C6アルキルである。
【００３０】
芳香族の5-または6-員環の複素環は特に、非置換（R5、R6=H）または置換された、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-もしくは3-チエニル、2-もしくは3-フリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリルまたはピリミジルである。好ましい置換基は、ハロゲン、特にClおよびC1〜C6アルキルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の基である。置換基は、芳香族基の炭素原子または窒素原子に結合される。好ましくは非置換の基である。置換された基の例は、クロロチエニル、特に5-クロロチエン-2-イル、クロロフリル、特に5-クロロフル-2-イルであり、縮合基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチオフェンである。
【００３１】
非芳香族の5-または6-員環の複素環は、飽和もしくは不飽和であることができる。好ましくは非置換もしくは置換されたテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、N-メチルピロリジニル、N-エチルピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、ここで複素環は、窒素ヘテロ原子もしくは環炭素原子を介して結合されるかまたは、置換されることができる。好ましい置換基は、ハロゲン、特にClおよびC1〜C6アルキルからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の基である。好ましくは非置換の基である。
【化１３】
2005539035.tif 000015
【００３２】
は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチルおよび特にシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。R5およびR6は好ましくは、互いに独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルである。置換されたシクロアルキル基の例は、メチルシクロプロピルまたはメチルシクロヘキシルである。好ましくは非置換の基である。
【００３３】
フェニル- C1〜C4アルキルは特に、ベンジル、1-フェニルエチルまたは2-フェニルエチルである。
【００３４】
R1は好ましくは、フェニル基、特にハロゲン-、CF3-またはC1〜C6アルキル-置換されたフェニル基であり、フッ素-置換されたフェニル基が特に好ましい。置換基は、好ましくは3-位および特に4-位にある。置換されたフェニル基の例は、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3-トリフルオロメチル、3-トリルまたは3-クロロフェニルである。
【００３５】
R2は好ましくは、ベンジル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7メチルシクロアルキルまたはC1〜C6アルキル基であり、ここでベンジル基のフェニル基は、上記したように置換され得る。ベンジル基のフェニル基の好ましい置換基は、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニルおよびC1〜C6アルキルスルホニルである。R2の例は、CH3、CH3CH2、(CH3)2CH、CH2CN、CH2CF3、CF3およびシクロプロピルである。
【００３６】
R3は好ましくは、式
【化１４】
2005539035.tif 000016
【００３７】
の基であり、ここでR4、R5およびR6ならびにまたAは上記と同義である。R5およびR6は好ましくは、H、メチル、メトキシまたは塩素である。この基のフェニル環が置換されているなら、基R5およびR6は好ましくは、3-および／または4-位に位置する。
【００３８】
さらには、R3は好ましくは、
a)   NR4R10、ここでR10は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；
b)   NR4R10、ここでR10は、C1〜C6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルであるかまたは、3,3-ジフェニルプロピルもしくは1,3-ジフェニルプロプ(prop)-2-イルである；
c)   NR4R10、ここでR10はA-Bであり、Bは、OH、C1〜C6アルコキシ、NR11R12またはフェニルである；
d)   NR7COR10、ここでR10はA-Bであり、Bはフェニルである；
e)   NR7COOR10、ここでR10はC1〜C6アルキルである
である。
【００３９】
Aは好ましくは、C1〜C2アルキレン、特にエチリデンである。
【００４０】
mは好ましくは0である。
【００４１】
特に好ましい実施態様は、R1が4-フルオロフェニルであり、R2がC1〜C6アルキルまたはベンジル（ベンジル基のフェニル基は、上記のように置換されることができる）であり、R3が式
【化１５】
2005539035.tif 000017
【００４２】
（R4、R5、R6およびAは上記と同義であり、mは0である）
の基である、式Iの化合物である。
【００４３】
さらなる好ましい実施態様は、R2がC1〜C6アルキル、特にメチルであり、R1がハロフェニルまたはハロ- C1〜C6アルキルフェニル、特に4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロメチルフェニルまたは3-トリフルオロメチルフェニルである、式Iの化合物である。R3はそこで、好ましくは以下のように定義される：
a)  ハロゲン、特にFまたはCl；
b)  OHまたはO C1〜C6アルキル、特にメトキシおよびイソプロポキシ；
c)  フェニルアミノ；
d)  １個もしくは２個のハロゲン、特にFもしくはCl、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよいフェニル基のフェニル-またはナフチル- C1〜C4アルキルアミノ。アミノ基は、C1〜C6アルキルによって追加的に置換され得る。そのような基の例は、ベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミノ、4-メチルベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、3,4-ジクロロベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、1-ナフト-1-イル-アミノ、1-ナフト-2-イル-アミノ、1-フェニルプロプ-3-イルアミノ、3-フェニルプロピルアミノ、1-(4-イソブチルフェニル)エチルアミノ；
e)
【化１６】
2005539035.tif 000018
【００４４】
ここで、AはC1〜C2アルキレンであり、R5およびR6はHであり、
【化１７】
2005539035.tif 000019
【００４５】
はチエニル、フリル、2-、3-もしくは4-ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニルであり、ここで複素環式基は、ハロゲン、特にFもしくはClまたはC1〜C6アルキルで置換され得る；
f)  
【化１８】
2005539035.tif 000020
【００４６】
ここで、A、R5、R6および
【化１９】
2005539035.tif 000021
【００４７】
はe) の下に定義されているのと同様である；
g)  ２個または３個のフェニル基で置換されたNH- C1〜C6アルキル、例えば3,3-ジフェニルプロピルアミノ、1,3-ジフェニルプロプ-2-イルアミノ；
h)  
【化２０】
2005539035.tif 000022
【００４８】
ここで、AはC1〜C2アルキレンであり、R5およびR6はHであり、
【化２１】
2005539035.tif 000023
【００４９】
は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン、N-メチル-もしくはN-エチルピロリジンである；
i)  
【化２２】
2005539035.tif 000024
【００５０】
ここで、R5、R6および
【化２３】
2005539035.tif 000025
【００５１】
はh) の下に定義されているのと同様である；
j)  -NHCOOR10、ここでR10はC3〜C6シクロアルキルである；
k)  -NH-CO-NHR1β、ここでR10はC3〜C6シクロアルキルである；
l)   -NHCOR10、ここでR10はC3〜C6シクロアルキル- C1〜C4アルキル、例えばシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルである；
m)  NH-CONH-COフェニル；
n)  -A- C3〜C6シクロアルキル（AはC1〜C2アルキレン）、例えばシクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ。
【００５２】
本発明の化合物は、最初に記載した、特にWO 00/17192に記載された方法に従って対応する手順で製造することができる。以下の２段階法に従う製造は、特に適切であることがわかった。第１段階においては、式IIの置換イミダゾール-2-チオンが最初に製造される。第２段階において、これは次に、所望の置換基R2を導入して式Iの2-チオ-置換イミダゾール誘導体が得られるように反応する。
【化２４】
2005539035.tif 000026
【００５３】
1)   イミダゾール-2-チオンの製造
R3=H、ハロゲン（Br、Cl、F）、O-アルキルまたはS-アルキルであるイミダゾール-2-チオンが、工程AまたはBにしたがって製造される。例として、R1が4-フルオロフェニルであり、R3がHである化合物について工程Aが示され、R1が4-フルオロフェニルであり、R3がCl(25a)、F(25b)またはO-アルキル(25c、25d)（括弧における数は、例の番号をいう）である化合物について工程Bが示される。R3=NR4R10である2-チオ-置換イミダゾール誘導体は、R3=NR4R10である対応するイミダゾール-2-チオンから製造されないが、工程Cに従う異なる手順で製造される。R3= O-アルキルまたはS-アルキルである2-チオ-置換イミダゾール誘導体は、工程Cおよび工程Bの両方に従って製造することができる。
【００５４】
工程A:
R3=Hである置換イミダゾール-2-チオンの合成は、出発物質としてイソニコチン酸エチルおよび4-フルオロフェニルアセトニトリルを用いた、スキーム１の反応の過程に従って行なわれる。
【００５５】
出発物質は、アルコール、例えばエタノール中の金属ナトリウムを用いる縮合反応で、2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン(IIIa)へ転化される。シアノ基は次に、例えば臭化水素酸を用いた加水分解および脱カルボキシルによって除去され、2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピリジル)エタノン(IVa)を与える。次の段階で、IVaは、アルコール溶媒、例えばメタノール中の塩化アンモニウム／酢酸ナトリウムでの処理によって、オキシム(Va)へ転化される。ピリジン中のp-トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、後者はトシレート(VIa)へ転化される。ナトリウムエトキシドでの処理およびチオシアン酸カリウムで形成されるアジレン中間体の反応によって、トシレートからチオン化合物(IIa)が得られる。
【００５６】
スキーム１：
工程Aに従う本発明のチオンの合成
【化２５】
2005539035.tif 000027
【００５７】
工程B:
ピリジン基が、ハロゲン、O-アルキルまたはS-アルキル置換基を有する本発明の化合物の製造は、スキーム２に従って、対応する2-ハロピリジル-置換イミダゾールチオンを経て行われる（工程B）。これらのイミダゾールチオンの製造は、例としてR1=p-フルオロフェニルである2-フルオロ-置換ピリジン化合物（R3=2-F）を用いて説明される。4位にアルキルおよびシクロアルキル基を有する（R1= C1〜C4アルキル、C3〜C7シクロアルキル）イミダゾールチオンは、適当に置換された2-フルオロ-γ-ピコリンケトンを用いて出発する同様の手順で得られる。
【００５８】
スキーム2：
【化２６】
2005539035.tif 000028
【００５９】
γ-ピコリン（R3=H）ならびに、ハロゲン-（R3=F、Cl、Br、I）、メトキシ-( R3=OCH3)およびメチルチオ-(24、R3=SCH3)置換されたγ-ピコリンは、水分を排除して、本発明の目的のために適当な溶媒、例えば炭化水素、エーテルおよびそれらの混合物（例えばヘキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ジメチルエーテル）中で、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)を用いて、γ-メチル基でリチア化され(lithiated)、次いで適当なカルボン酸誘導体（R1-COOR、R1-CONR2、R1-CN）と縮合される。ここで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン（R1-CONCH3(OCH3)、20）のアミドが、特に適当であることがわかった。亜硝酸エステルおよび塩基、例えば亜硝酸アミル／ナトリウムメトキシドを用いるかまたは、アルカリ金属亜硝酸塩および酸を用いると、形成されるγ-ピコリルケトン(IVb)は、γ-ピコリル位でニトロソ化される。氷酢酸に溶かしたγ-ピコリルケトンと水性亜硝酸ナトリウム溶液との反応は、特に有利であることがわかった。この反応中に、ニトロソケトンは、互変異性体のオキシムケトン(VIIb)へ完全に転化される。
【００６０】
オキシムケトンは、水素および鉱酸、例えばHClの存在下で、炭素上パラジウムを用いて、アルコール溶液中にて還元されて、アミンケトンのアンモニウム塩を与える(VIIIb)(23b)。
【００６１】
あるいは、他のオキシムケトンは、鉱酸、例えばH2SO4の存在下で、亜鉛粉を用いて、アルコール溶液中で還元されて、対応するアンモニウムケトンを与えることができる(23f)。
【００６２】
これらのアンモニウムケトン化合物は、還流下で加熱して、乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)中でチオシアン酸アルカリ金属塩、例えばチオシアン酸カリウムの作用後に、黄色固体として、R3=F、Cl、Br、O-アルキルまたはS-アルキルである式IIbのイミダゾールチオンを提供する(24b)。
【００６３】
ピリジン基がエーテル（R3=OR10）、チオエーテル（R3=SR10）またはアミノ置換基（R3=NR4R10）を有する本発明の化合物の製造は、スキーム4またはスキーム5にしたがって、対応する2-ハロピリジル-置換イミダゾールチオンを経て行なわれる（工程C、以下参照）。
【００６４】
2)  2-チオイミダゾール化合物の製造
工程AまたはBに従って得られる式IIのイミダゾールチオン化合物は、2-位での硫黄原子の置換によって、本発明の式Iの化合物へ転化される。スキーム3において幾つかの化合物について典型的な手順で示されたような置換は、求核置換反応を用いて、公知の手順で行なわれる。ここで、化合物IIaまたはIIbは、不活性極性溶媒、例えばアルコール中でR2-Xと反応される。Xは容易に交換可能な基、例えばHal、特にCl、Br、I、メチルスルホニル、トシル等である。適当なプロセスは当業者に公知であり、例えばWO 00/17192、EP 0 372 445およびUS 4,440,776に記載されている。化合物R2-Xは公知であるか、または例えばWO 00/17192に記載されているような公知のプロセスによって製造することができる。
【００６５】
スキーム3:
3.  ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アリールアルキルまたはアルコールスルホネートによる硫黄の置換
3.1.  
【化２７】
2005539035.tif 000029
【００６６】
3.2.
【化２８】
2005539035.tif 000030
【００６７】
工程C:
R3がアミノ置換基である（R3=NR4R10）本発明の化合物は、2-チオイミダゾールから、4(5)-(2-ハロピリジン-4-イル)置換を用いて製造される。このプロセス（工程C）は、例としてR1=p-フルオロフェニルである2-ベンジルアミノ（R3=NH-CH2Ph）を用いたスキーム4において説明される(25f)。
【００６８】
出発物質(Ib)は、上記した工程によって製造することができる。
【００６９】
スキーム4:
4.1.  4-(2-アミノピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾール
【化２９】
2005539035.tif 000031
【００７０】
4.2.  4-(2-アリールオキシピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾール
【化３０】
2005539035.tif 000032
【００７１】
4.3.   4-(2-アリールチオピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾール
【化３１】
2005539035.tif 000033
【００７２】
4.4.   4-(2-アリールスルホニルピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾール
【化３２】
2005539035.tif 000034
【００７３】
反応は適切には、問題となるアミン中で行なわれ、アミンは好ましくは、化合物(Ib)１モル当量当たり5〜20モル当量の量で使用される。反応温度は一般に、100〜200℃の範囲にある。所望なら、不活性溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、テトラエチル尿素、メチルピロリドン等ならびに、適当な添加剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または１価のハロゲン化銅を（放出される酸当量を中和するため、またはハロゲンの除去を触媒するために）使用することがまた可能である。
【００７４】
R3がアルコキシ置換基またはアルキルチオ置換基である（R3=O-C1〜C6アルキル、S-C1〜C6アルキル）本発明の化合物は、工程B（適当に置換されたピコリンを用いて出発する）によって製造できるだけでなく、4(5)-(2-ハロピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾールを用いて出発する工程Cによってまた製造できる。
【００７５】
工程D:
R3がアルコキシ置換基である（R3=O-C1〜C6アルキル）本発明の化合物は、工程BまたはCによって製造できるだけでなく、4(5)-(2-ハロピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾールを用いて出発する工程Dによってまた製造できる。このプロセスは、例としてR1=p-フルオロフェニルである2-イソプロピルオキシピリジン化合物（R3=OCH(CH3)2）を用いるスキーム5で説明される。
【００７６】
出発物質(Ib)は、上記した工程によって製造することができる。
【００７７】
スキーム5:
4-(2-アルコキシピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾール
【化３３】
2005539035.tif 000035
【００７８】
反応は適切には、強酸、例えばHClまたはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の存在下で、アルコール中で行なわれ、アルコールは好ましくは、化合物(Ib)１モル当量当たり5〜20モル当量の量で、低級アルコールの場合には、また100モル当量までの量で使用される。反応温度は一般に、低級アルコールの沸点範囲内にあり、高級アルコールの場合には、100〜200℃の範囲にある。例えば気体状HClでアルコールを飽和するか、または反応中に再飽和することが好ましいとわかった。
【００７９】
あるいは、ピリジル置換基の2-位でフッ素のアルコキシでの交換は、合成の早い段階で、例えばオキシムケトンまたはアミンケトンの段階で行なうことができる。これらの場合、反応は、ちょうど中間体Ib(22c)について記載した条件と同等の条件下で進行する。
【００８０】
工程E、FおよびG:
R3がアミド置換基である（R3=NR7COR10）本発明の化合物は第１に、4(5)-(2-ハロピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾールから製造される。プロセス（工程E）は、例としてR1= p-フルオロフェニルである 2-ベンゾイルアミド（R3=NH-COPh）を用いるスキーム6.1.において説明される。第２に、アミドのアミン-置換（R3=NR7H、NHR10）2-チオイミダゾールへの加水分解およびそれらの再アシル化またはアミド、尿素およびウレタンへの誘導体化の後、さらなるアミド置換基を得ることができる（工程F）。これは、スキーム6.2.に説明される。第３に、2-アミノピリジン前駆体化合物を、4(5)-(2-ハロピリジン-4-イル)化合物から、4(5)-(2-アジドピリジン-4-イル)化合物を経て得ることができる（工程G）。この変形においては、ハロゲンが、アルカリ金属アジドによって求核的に置換され、次にアジド基が還元法によって、アミノ基へ転化される。スキーム6.3.参照。
【００８１】
工程H:
この興味深い変形はまた、アルデヒドおよびケトン前駆体からアルキル化アミンへのルートを可能にする。アジド基のアミノ基への転化が、これらのアルデヒドおよびケトンの存在下で水素化触媒を用いる水素化条件下で行なわれるなら、R3=NHCH2-BまたはNHCH(アルキル)-Bであるアルキル化アミンが得られる（工程H、スキーム6.4.）。アジドがホスフィンを用いて開裂されてホスホイミドを与えるときに、同じ結果が得られ、アルデヒド（またはケトン）とのアザ-ウィティヒ(aza-Wittig)反応後に得られるこれらのイミドは、錯体水素化物を用いてアミンへと還元される（工程H、スキーム6.5.）。
【００８２】
出発物質(Ib)は、上記したプロセスによって製造することができる。
【００８３】
スキーム6:
6.1.  4-(2-アミドピリジン-4-イル)-置換2-チオイミダゾール
【化３４】
2005539035.tif 000036
【００８４】
反応は適切には、問題となるアミド中で行なわれ、アミドは好ましくは、化合物(Ib)１モル当量当たり5〜20モル当量の量で使用される。反応温度は一般に100〜200℃の範囲にある。所望なら、不活性溶媒、例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジエチルアセトアミド、テトラエチル尿素、メチルピロリドン等ならびに、適当な添加剤、例えばアルカリ金属炭酸塩または１価のハロゲン化銅を（放出される酸の等量を中和するため、またはハロゲンの除去を触媒するために）使用することがまた可能である。
【００８５】
加水分解(6.2)によって、または2-フルオロ化合物のアジド置換および次の2-アジドピリジンの還元(6.3)、例えばアルコール溶媒中で炭素上のパラジウムでの水素化によって、2-アミドアシルピリジンから、2-アミノピリジン化合物を得ることができる。
【００８６】
6.2
【化３５】
2005539035.tif 000037
【００８７】
6.3
【化３６】
2005539035.tif 000038
【００８８】
6.4
【化３７】
2005539035.tif 000039
【００８９】
6.5
【化３８】
2005539035.tif 000040
【００９０】
誘導体化により得られたアミン(Ik,Id)のさらなる転化が可能である（工程F）。使用されるのは、さらなるアミドを与えるためのアミンIdおよびIkと酸無水物および酸塩化物の両方との反応ならびにまた、ウレタンを与えるためのクロロギ酸エステルとの反応、尿素を与えるためのイソシアネートとの反応、ならびにアシル尿素を与えるためのアシルイソシアネートとの反応である。これらの誘導体の形成は、スキーム7に説明される。
【００９１】
スキーム７
アミン(Ik,Id)のアミド、ウレタンおよび尿素への転化
【化３９】
2005539035.tif 000041
【００９２】
in vitroおよびin vivoにおいて、本発明の化合物は、免疫調節およびサイトカイン-放出阻止作用を示す。サイトカインは、タンパク質、例えば多くの炎症性疾患において重要な役割を演じるTNF-αおよびIL-βである。本発明の化合物は、それらのサイトカイン-放出阻止作用のおかげで、免疫系の障害に関連する疾患を治療するのに適当である。それらは、例えば自己免疫疾患、癌、リューマチ性関節炎、痛風、敗血症性ショック、骨粗しょう症、神経障害性の痛み、HIVの広がり、HIV痴呆、ウィルス性心筋炎、インスリン-依存性糖尿病、歯周病、再狭窄、脱毛症、HIV感染またはAIDSに関連するT-細胞涸渇、乾癬、急性膵臓炎、同種移植の拒絶反応、アレルギー性肺炎、動脈硬化、多発性硬化症、悪液質、アルツハイマー病、発作(stroke)、発作(ictus)、大腸炎ウルセロサ(ulcerosa)、クローン病、炎症性腸疾患(IBD)、虚血、うっ血性心不全、肺線維症、肝炎、グリア芽細胞腫、ギャン-バレー症候群、全身性狼瘡エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)および呼吸窮迫症候群を治療するために適当である。
【００９３】
本発明の化合物は、個々の治療上活性な化合物として、または他の治療上活性な化合物との混合物として、投与することができる。化合物は、それ自体で投与することができるが、しかしながら一般には、医薬組成物の形態で、すなわち活性化合物と適当な製薬上の担体または希釈剤との混合物として、処方され、投与される。化合物または組成物は、経口または非経口的に投与することができ、好ましくは経口投与形態で投与される。
【００９４】
製薬上の組成、担体または希釈剤のタイプは、所望の投与形態に依存する。経口組成物は例えば、錠剤またはカプセルとして存在することができ、慣用の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えばラクトース、糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセロール）、滑り剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を含むことができる。液体経口調製物は、水性もしくは油性の懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップ、エリクシルまたはスプレー等の形態を想定することができる。それらはまた、水または他の適当な担体を用いて再構成される乾燥粉末として存在することができる。そのような液体調製物は、慣用の添加剤、例えば懸濁剤、フレーバー、希釈剤または乳化剤を含むことができる。非経口投与のためには、慣用の製薬上の担体を有する溶液または懸濁物を使用することが可能である。
【００９５】
本発明の化合物または組成物は、哺乳動物（人または動物）に、1日当たり体重1kg当たり約0.5〜100mgの投与量で投与することができる。１回の個々の投与量または複数の投与量で、投与することができる。サイトカイン放出の阻止剤としての化合物の活性スペクトルは、C. DonatおよびS. LauferによるArch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40. 2000に記載されたように、以下の試験系を用いて試験された。
【００９６】
人の全血を用いたin vitro試験
試験物質が、人のカリウム-EDTA全血（各400μl）の試料に添加され、試料は、CO2インキュベーター（5％CO2；95％水分飽和空気）中で、37℃にて15分間プレインキュベートされる。次に試料は、37℃にてCO2インキュベーター（5％CO2；95％水分飽和空気）中で、1μg/mlのLPS（E. coli 026:B6）で4時間刺激される。試料を氷上に置き、DPBS緩衝液を添加した後、1000gで15分間遠心分離することによって、反応が停止される。次に血漿上清中のIL-1βおよびTNFαの量が、ELISAによって決定される。
【００９７】
PBMCを用いたin vitro試験
1)  1:3に希釈した人のカリウム-EDTA全血からの単核細胞(PBMC)が、密度勾配遠心分離（Histopaque（商標）-1.077）によって分離される。細胞は、DPBS緩衝液で2回洗浄され、マクロファージSFM培地に再懸濁され、細胞カウント1 x 106細胞/mlに調整される。
【００９８】
得られたPBMC懸濁物（各場合390μlの試料）および試験物質は、37℃にてCO2インキュベーター（5％CO2；95％水分飽和空気）中で15分間プレインキュベートされる。次に試料は、37℃にてCO2インキュベーター（5％CO2；95％水分飽和空気）中で、各場合1μg/mlのLPS（E. coli 026:B6）で4時間刺激される。試料を氷上に置き、DPBS緩衝液を添加した後、15,880gで12分間遠心分離することによって、反応が停止される。次に血漿上清中のIL-1βおよびTNFαの量が、ELISAによって決定される。
【００９９】
2)  キナーゼアッセイ
37℃にて、ミクロタイタープレートを50μlのATF2溶液（20μg/ml）で1時間覆った。プレートを水で３回洗浄し、50μlのキナーゼ混合物（50mMのtris-HCl、10mMのMgCl2、10mMのβ-グリセロールホスフェート、10μg/mlのBSA、1mMのDTT、100μMのATP、100μMのNa3VO4、10ngの活性化p38α）を、阻害剤ありまたはなしで、ウェルに添加し、プレートを37℃で1時間インキュベートした。プレートを3回洗浄した後、リン-ATF-2抗体と共に1時間インキュベートした。プレートをもう一度3回洗浄し、アルカリホスファターゼで標識したヤギ-抗ウサギIgGを、37℃にて1時間添加した（抗体-リン酸化タンパク質／基質複合体を固定）。プレートを3回洗浄し、アルカリホスファターゼ／基質溶液（3mMの4-NPP、50mMのNaHCO3、50mMのMgCl2、100μl／ウェル）を37℃にて1.5時間添加した。4-ニトロフェノレートの形成を、ミクロタイタープレートリーダーを用いて、405nmで測定した。IC50値を計算した。
【０１００】
in vitro試験の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2005539035.tif 000042
【０１０１】
以下の実施例は、本発明を限定することなしに説明する。
【０１０２】
実施例１
a)  4-(4-フルオロフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
2-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-ピリジン-4-イルアクリロニトリル(a1)
イソニコチン酸エチル（75.8g；0.5モル）および4-フルオロフェニルアセトニトリル（67.6g；0.5モル）の混合物を、無水エタノール（250ml）中の金属ナトリウム（17.3g；0.7モル）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を100℃で15分間撹拌した。次に反応混合物を、氷浴中で冷却し、600mlの蒸留したH2Oを添加した。混合物を濃HCl（90ml）で酸性にしたとき、a1の塩酸塩が、pH1で黄色の沈殿として得られた。沈殿をろ別し、H2Oで洗浄し、P2O5で減圧下にて乾燥した。m.p.は226℃。
【０１０３】
2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン(a2)◎
48％濃度の臭化水素酸（130ml）中のa1（40.6g；0.15モル）の溶液を、還流下で19時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿（4-フルオロフェニル酢酸）をろ別し、H2Oで洗浄した。ろ液をアンモニア水（80ml）で中和したとき、a2が暗緑色沈殿として得られ、これをろ別し、H2Oで洗浄し、P2O5で減圧下にて乾燥して、薄灰色／ベージュ色の粉末を得た。m.p.は215℃。  
2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノンオキシム(a3)
酢酸ナトリウム（36.1g；0.44モル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（22.0g；0.32モル）を、50％濃度のメタノール（350ml）中のa2（21.5g；0.1モル）の懸濁物中に導入した。反応混合物を還流下で1時間撹拌した。透明溶液を氷浴中で冷却し、a3が、ベージュ色の沈殿として得られ、これをろ別し、H2Oで洗浄し、P2O5で減圧下にて乾燥した。m.p.は155℃。
【０１０４】
2-(4-フルオロフェニル)-1-ピリジン-4-イルエタノン  O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシム(a4)
アルゴン雰囲気下で、a3（10.1g；0.04モル）を、無水ピリジン（50ml）に溶かした。溶液を6℃に冷却し、トルエンスルホニルクロリド（10.1g；0.05モル）を１度に少量添加した。添加終了後、反応混合物を室温で20時間撹拌した。次に混合物を500mlの氷-水中に注いだ。沈殿(a4)をろ別し、冷H2Oで洗浄し、50℃の乾燥室中で乾燥した。m.p.は201℃。
【０１０５】
4-(4-フルオロフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(1a)
アルゴン雰囲気下で、無水エタノール（56ml）中のa4（10.0g；0.03モル）の溶液を5℃に冷却し、新たに製造した無水エタノール（30ml）中の金属ナトリウム（0.75g；0.03モル）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を5℃で5時間撹拌した。ジエチルエーテル（500ml）を添加した後、30分間撹拌を続けた。沈殿（TosOH）をろ別し、ジエチルエーテル（4 x 50ml）で洗浄した。合わせたエーテル相を、10％濃度の塩酸で抽出した（3 x 90ml）。水性抽出物を約40mlの体積まで濃縮し、チオシアン酸カリウム（5.0g；0.05モル）を添加した。反応混合物を還流下で1時間撹拌した。混合物を5％濃度の重炭酸ナトリウム溶液（270ml）で中和したとき、a5がベージュ色の沈殿として得られ、これをろ別し、H2Oで洗浄し、60℃の乾燥室中で乾燥した。収量5.6g（79％）；m.p.は382℃。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.1 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.3 (m, 2H, 4-Pyr), 7.5 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.5 (m, 2H, 4-Pyr), 12.7 (d, 2H, 交換可能, NH)。
【０１０６】
以下の化合物が、対応する手順で得られた：
1b:   3-(4-フルオロフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1c:   4-(4-クロロフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1d:   4-(4-ブロモフェニル)-5-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
1e:  4-フェニル-5-ピリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン
実施例２
1-クロロメチル-4-メチルスルファニルベンゼン(2)
4-メチルスルファニルベンジルアルコール（30.5g；0.2モル）をジクロロメタン（180ml）に溶かした。塩化チオニル（23.8g；0.2モル）のジクロロメタン（120ml）中の溶液を、最初の投入物に滴下して加え、これを還流下に保持した。反応混合物を還流下でさらに2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、H2O（2 x 250ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣(6)をカラムクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2）によって精製した。  
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.46 (s, 3H, CH3), 4.5 (s, 2H, CH2), 7.2-7.3 (q, 4H, 4-MeS-Ph)。
【０１０７】
実施例３
1-クロロメチル-4-メタンスルフィニルベンゼン(3)
2（17.3g；0.1モル）の氷酢酸（150ml）中の溶液を10℃に冷却した。H2O2（35％濃度溶液；13.1g；0.13モル）の氷酢酸（50ml）中の溶液を、最初の投入物に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、氷（200g）を添加し、混合物をアンモニア水（290ml）で中和した。水相を酢酸エチル（2 x 300ml）で抽出した。有機相をH2O（2 x 300ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣を掻き取り、冷却することによって、3を結晶形態で得た。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 2.73 (s, 3H, CH3), 4.6 (s, 2H, CH2), 7.5 (d, 2H, 4-MeS(O)-Ph), 7.6 (d, 2H, 4-MeS(O)-Ph)。
【０１０８】
実施例４
1-クロロメチル-4-メタンスルホニルベンゼン(4)
m-クロロ過安息香酸（70％；8.6g；0.04モル）を、3（3.0g；0.02モル）のクロロホルム（50ml）中の溶液へ導入した。反応混合物を還流下で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を飽和NaHCO3溶液（2x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機相を濃縮した後、8が結晶白色固体として残った。m.p.は102℃。  
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.07 (s, 3H, CH3), 4.6 (s, 2H, CH2), 7.6 (d, 2H, 4-MeSO2-Ph), 7.9 (d, 2H, 4-MeSO2-Ph)。
【０１０９】
実施例５
5-クロロスルホニル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(5a)
5cの合成において記載された方法を用いて、サリチル酸メチル（10.0g；65.7ミリモル）から5aを製造した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.05 (s, 3H, CH3), 7.18 (d, 1H, 8.9 Hz, C3-H), 8.09 (dd, 1H, 2.5/9.0 Hz, C4-H), 8.57 (d, 1H, 2.5 Hz, C6-H), 11.55 (s, 1H, 交換可能, フェノール-OH)。
【０１１０】
5-クロロ-3-クロロスルホニル-2-ヒドロキシ安息香酸メチル(5b)
5cの合成において記載された方法を用いて、5-クロロサリチル酸メチル（16.0g；85.7ミリモル）から5bを製造した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.06 (s, 3H, CH3), 8.11 (d, 1H, 2.7 Hz, C6-H), 8.19 (d,1H, 2.7 Hz, C4-H), 12.09 (s, 1H, 交換可能, フェノール-OH)。
【０１１１】
3-クロロスルホニル-4-メトキシ安息香酸エチル(5c)
4-メトキシ安息香酸エチル（15.7g；87.2ミリモル）のCCl4（60ml）中の溶液を、−15℃に冷却し、クロロスルホン酸（17.5ml；263ミリモル）を15分間かけて滴下して加え、−10℃への温度上昇を生じた。添加終了後、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、薄層クロマトグラフィーにより出発物質がもう検出できなくなるまで50℃で加熱した。氷冷し、激しく撹拌しながら、反応混合物を、CCl4（100ml）中の氷（50g）の懸濁物に添加した。混合物を3分間激しく撹拌した。有機相を分別し、水相をCH2Cl2（3 x 100ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和NaCl溶液（3x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状の茶色の残渣をジエチルエーテルで粉砕することによって、結晶白色固体として沈殿する5cを生じた。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 1.41 (t, 3H, 7.1 Hz, CH3), 4.14 (s, 3H, CH3), 4.42 (q, 2H, 7.1Hz, CH2), 7.18 (d, 1H, 8.8 Hz, C5-H), 8.37 (dd, 1H, 2.1/8.8 Hz, C6-H), 8.63 (d, 1H, 2.1 Hz, C2-H)。
【０１１２】
実施例６
2-ヒドロキシ-5-メルカプト安息香酸(6a)
硫酸ジメチルでのアルキル化なしに、7cの合成において記載された方法を用いて、6a（0.50g；2.0ミリモル）から6aを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.39 (bs, 1H, 交換可能, カルボキシル-OH), 6.90 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.45 (dd, 1H, 2.5/8.6 Hz, C4-H), 7.75 (d,1H, 2.5 Hz, C6-H), フェノール-OH は見えない。
【０１１３】
実施例７
2-ヒドロキシ-5-メチルスルファニル安息香酸(7a)
7cの合成において記載された方法を用いて、5a（10.0g；40.0ミリモル）から7aを製造した。  
1H-NMR (CDCl3):δ (ppm) 2.48 (s, 3H, CH3), 6.97 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.51 (dd, 1H, 2.5/8.7 Hz, C4-H), 6.97 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.87 (d, 1H, 2.4 Hz, C6-H), 10.26 (bs, 1H, フェノール-OH), CO2H は見えない。
【０１１４】
5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルスルファニル安息香酸(7b)
7cの合成において記載された方法を用いて、5b（13.0g；45.6ミリモル）から7bを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.47 (s, 3H, CH3), 7.33 (d, 1H, 2.4 Hz, C6-H), 7.52 (d, 1H, 2.4 Hz, C4-H), フェノール-OH および CO2H は見えない。
【０１１５】
4-メトキシ-3-メチルスルファニル安息香酸(7c)
トリフェニルホスフィン（20.5g；78.2ミリモル）を、5c（5.1g；18.3ミリモル）のトルエン（50ml）中の溶液へ、一度に少量、導入した。反応混合物を室温で4.5時間撹拌した。沈殿（トリフェニルホスフィンオキシド）をろ別し、黄色のろ液を10％濃度の水性水酸化ナトリウム溶液(4x)で抽出した。硫酸ジメチル（2ml）を、合わせた水性抽出物に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた沈殿を還流温度に加熱することによって溶かした。透明溶液を冷却し、20％濃度の塩酸を用いてpH1に調整した。沈殿（7c）をろ別し、H2Oで洗浄し、減圧下にてCaCl2で乾燥した。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.43 (s, 3H, S-CH3), 3.93 (s, 3H, O-CH3), 6.98 (d, 1H, 8.4 Hz, C5-H), 7.79-7.86 (m, 2H, C2-/C6-H)。
【０１１６】
4-ヒドロキシ-3-メチルスルファニル安息香酸(7d)
7c（0.5g；2.5ミリモル）の氷酢酸／48％濃度の臭化水素酸（1+1、7ml）中の懸濁物を、還流下で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、H2O（20ml）に添加し、10％濃度のNa2CO3溶液を用いてpH2に調整した。水性溶液をジエチルエーテル（4 x 20ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。室温に放置すると、くすんだ茶色の油状残渣(7d)が晶析した。結晶をH2Oで粉砕(triturated)し、ろ別し、乾燥した。  
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.38 (s, 3H, CH3), 7.05 (d, 1H, 8.5 Hz, C5-H), 8.02 (dd, 1H, 2.2/8.5 Hz, C6-H), 8.29 (d, 1H, 2.2 Hz, C2-H), フェノール-OH および CO2H は 見えない。
【０１１７】
実施例８
2-ヒドロキシメチル-4-メチルスルファニルフェノール(8a)
8cの合成において記載された方法を用いて、7a（1.5g；8.1ミリモル）から8aを製造した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 2.42 (s, 3H, CH3), 4.79 (s, 2H, CH2), 6.81 (d, 1H, 8.4 Hz, C6-H), 7.01 (d, 1H, 2.1 Hz, C3-H), 7.17 (dd, 1H, 2.3/8.4 Hz, C3-H), OH は見えない。
【０１１８】
4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-6-メチルスルファニルフェノール(8b)
8cの合成において記載された方法を用いて、7b（2.2g；10.1ミリモル）から8bを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.38 (s, 3H, CH3), 4.52 (s, 2H, CH2), 5.3-5.5 (bs, 1H, 交換可能, ヒドロキシル-OH), 7.03 (d, 1H, 2.6 Hz, C5-H), 7.11 (d, 2.4 Hz, C3-H), 9.02 (bs, 1H, 交換可能, フェノール-OH)。
【０１１９】
4-ヒドロキシメチル-2-メチルスルファニルフェノール(8c)
穏やかな気体放出のみがあるように、三つ口フラスコ（加熱およびアルゴンでのフラッシュによって乾燥しておいた）中で、氷冷しながら、7d（1.37g；7.4ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（THF；15ml）中の溶液を、95％純度のLiAlH4（0.55g；14ミリモル）の無水THF（10ml）中の懸濁物に添加した。添加終了後、冷却を除き、反応混合物を室温で30分間撹拌し、55〜65℃でさらに21時間撹拌した。氷冷しながら、氷水を反応混合物に添加した。Al(OH)3の沈殿を、10％濃度の硫酸を添加することによって溶かし、水性-酸性溶液（pH1）をジエチルエーテル（3 x 50ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、10％濃度の水性水酸化ナトリウム溶液（2 x 25ml）で抽出した。合わせた水酸化ナトリウム溶液を、20％濃度の塩酸で中和した。沈殿(8c)をろ別し、H2Oで洗浄し、乾燥した。中性水性溶液をジエチルエーテルで抽出することによって、さらなる量の8cが得られた。エーテル抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結晶白色固体。  
1H-NMR (CDCl3):δ(ppm) 2.34 (s, 3H, CH3), 4.60 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, 8.3 Hz, C6-H), 7.24 (dd, 1H, 2.0/8.4 Hz, C5-H), 7.50 (d, 1H, 2.0 Hz, C3-H), OH は見えない。
【０１２０】
実施例９
2-ヒドロキシ-5-メチルスルファニルベンズアルデヒド(9a)
8aの合成において副生物として、標記化合物を得た。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 2.48 (s, 3H, CH3), 6.96 (d, 1H, 9.8 Hz, C3-H), 7.48-7.54 (m, 2H, C4-/C6-H), 9.87 (s, 1H, 交換可能, OH), 10.91 (s, 1H, アルデヒド-H)。
【０１２１】
実施例10
4-(3-クロロエチル)ベンゼンスルホニルクロリド(10a)
氷冷しながら、(2-クロロエチル)ベンゼン（14.0g；0.1モル）を、40分間かけて、クロロスルホン酸（72g）に滴下して添加した。茶色の溶液を室温で24時間撹拌し、氷浴で冷却し、一度に少量を氷に添加し、ここで粘稠な物質が分離し、これはろ過できなかった。水性溶液を酢酸エチル（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物を10％濃度のNaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣を、tert-ブチルメチルエーテル／石油エーテルに取った。溶液をガラス棒で引掻き、冷却した。白色結晶をろ別し、乾燥した。母液から、さらなる反応生成物が得られた。粗生成物を、11aの合成のために、さらに精製することなしに使用した。  
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 3.20 (t, 2H, 6.8 Hz, CH2), 3.79 (t, 2H, 6.8 Hz, CH2), 7.46-7.53 (m, 2H, フェニル), 7.97-8.04 (m, 2H, フェニル)。
【０１２２】
4-(3-クロロプロピル)ベンゼンスルホニルクロリド(10b)
10aの合成において記載された方法を用いて、(3-クロロプロピル)ベンゼン（15.5g；0.1モル）から10bを製造した。粗生成物を、11bの合成のために、さらに精製することなしに使用した。  
MS: m/z (%) 253 (90. M+), 217 (100. M+-Cl), 189 (35), 153 (97, M+-SO2Cl), 125 (94), 119 (65, フェニルプロピルカルベニウム+), 91(90), 77 (29, フェニル+)。
【０１２３】
実施例11
1-(3-クロロエチル)-4-メチルスルファニルベンゼン(11a)
11bの合成において記載された方法を用いて、10a（12.0g；0.05モル）から11aを製造した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 2.47 (s, 3H, CH3), 3.02 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.68 (t, 2H, 7.5 Hz, CH2), 7.11-7.25 (m, 4H, フェニル)。
【０１２４】
1-(3-クロロプロピル)-4-メチルスルファニルベンゼン(11b)
室温にて、10b（12.7g；5.0ミリモル）のジエチルエーテル（75ml）中の溶液を、2.5時間かけて、LiAlH4（2.9g；7.6ミリモル）のジエチルエーテル（50ml）中の懸濁液に滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を室温で撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって出発物質がもう検出できなくなるまで（2.5時間）、随時LiAlH4を添加した。氷冷しながら、氷を反応混合物中に導入し、水相を10％塩酸（pH1）で酸性にした。有機相を除き、水相をジエチルエーテル(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を、実質的に無色になるまで、10％濃度の水性水酸化ナトリウム溶液（4 x 50ml）で洗浄した。硫酸ジメチル（9.0g；7.0ミリモル）を、合わせた水酸化ナトリウム抽出物に加え、混合物を室温で16.5時間撹拌した。油状沈降物をジエチルエーテルに取った。有機相を分離し、水相を再びジエチルエーテル(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。茶色の油状残渣をクーゲルロール(kugelrohr)蒸留（0.2ミリバール、250℃）に供した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 2.01-2.11 (m, 2H, CH2), 2.46 (s, 3H, CH3), 2.73 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2), 3.51 (t, 2H, 6.5 Hz, CH2), 7.09-7.25 (m, 4H, フェニル)。
【０１２５】
実施例12
1-(2-クロロエチル)-4-メタンスルフィニルベンゼン(12a)
冷却しながら、H2O2（0.9g；9.3ミリモル）の35％濃度溶液を、11a（1.5g；8.0ミリモル）の氷酢酸（20ml）中の溶液に添加した。添加終了後、反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、氷-水で冷却しながら希釈し、25％濃度のアンモニア水を用いてpH8に調整した。油状白色沈降物をジエチルエーテルに取り、水相をジエチルエーテル（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 2.73 (s, 3H, CH3), 3.14 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2), 3.76 (t, 2H, 7.1 Hz, CH2), 7.38-7.42 (m, 2H, フェニル), 7.60-7.64 (m, 2H, フェニル)。
【０１２６】
1-(3-クロロプロピル)-4-メタンスルフィニルベンゼン(12b)
12aの合成において記載された方法を用いて、11b（2.0g；10.0ミリモル）から12bを製造した。m.p.は46℃。
【０１２７】
式Iの化合物を製造するための一般的方法：
2-アリールアルキル-またはアルキルスルファニルイミダゾールの製造（一般法A）
エタノール／THF（8+2）中のそれぞれのイミダゾール-2-チオン（1当量）、それぞれの塩基（1.2当量）およびそれぞれのハロゲン化アリールアルキルもしくはアルキル（1当量）の懸濁物を、薄層クロマトグラフィーによってイミダゾール-2-チオンがもう検出できなくなるまで、還流下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ほとんどの場合赤色／オレンジ色であったろ液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶または粉砕した。化合物13a-c、14a-cおよび17a-mは、この方法で製造した。
【０１２８】
基R2にフェノール官能性を有する2-ベンジルスルファニルイミダゾールの製造（一般法B）
10％濃度の塩酸（10-15滴）の添加によって、イミダゾール-2-チオン1a（1当量）を氷酢酸（5ml）に溶かした。それぞれのベンジルアルコール（1当量）を最初の投入物に添加し（薄黄色を有していた）、1aが薄層クロマトグラフィーによって検出できなくなるまで、反応混合物を適当な温度（温度／時間）で撹拌した。スルホキシド18g-iの場合には、H2O2の35％濃度溶液を添加し、反応混合物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物をH2O（5ml）で希釈し、25％濃度のアンモニア水を用いてpH8に調整した。沈殿をろ別し、水洗した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶または粉砕によって精製した。イミダゾール-2-イルスルファニルメチルフェノール18a-iは、この方法で製造した。
【０１２９】
N-置換2-アミノピリジンの製造（一般法C）
アルゴン下で、それぞれの5-(2-ハロピリジン-4-イル)イミダゾール（1当量）をそれぞれのアミン（約10当量）に懸濁させた。出発物質がもう薄層クロマトグラフィーによって検出できなくなるまで、反応混合物をそれぞれの温度で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、20％濃度のNaOHを用いてpH5に予め調整しておいた10％クエン酸に取った。水性エマルジョンを酢酸エチル（3x）で抽出した。合わせた有機抽出物を、10％濃度のクエン酸／pH5（1x）、10％濃度のNa2CO3溶液（2x）および飽和NaCl溶液（1x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィーによって分離した。アミノピリジン25f-p、26c-eおよび27c-dはこの方法で製造した。
【０１３０】
実施例13
3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(13a)
一般法Aを用いて、1b（0.42g；1.5ミリモル）および2（0.25g；1.4ミリモル）から、4.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は163℃。  
IR (ATR) (弱められた全反射) 1506, 1493, 1222 (C-F), 837, 806 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6 ): δ (ppm) 2.45 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.19-7.49 (m, 10H, 3-Pyr, 4-F-Ph および 4-MeS-Ph), 7.78-7.82 (m, 1H, 3-Pyr), 8.45-8.47 (m, 1H, 3-Pyr), 8.61 (s, 1H, 3-Pyr), 12.71 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３１】
3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(13b)
一般法Aを用いて、1b（0.42g；1.5ミリモル）および3（0.27g；1.5ミリモル）から、8時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は127℃。  
IR (ATR): 1506, 1222 (C-F), 1027 (S=O), 1013, 838, 811 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6 ): δ(ppm) 3.19 (s, 3H, CH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 7.16-7.46 (m, 5H, 3-Pyr および 4-F-Ph), 7.56-7.66 (m, 4H, 4-MeS(O)-Ph), 7.72-7.81 (m, 1H, 3-Pyr), 8.41-8.62 (m, 2H, 3-Pyr), 12.77 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３２】
3-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(13c)
一般法Aを用いて、1b（0.42g；1.5ミリモル）および4（0.29g；1.43ミリモル）から、Na2CO3（0.43g；4.1ミリモル）を添加し、6.5時間の反応時間および熱酢酸エチルでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は129℃。  
IR (ATR): 1506, 1296 (SO2), 1222 (C-F), 1145 (SO2), 1089, 839, 812 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 3.19 (s, 3H, CH3), 4.50 (s, 2H, CH2), 7.17-7.45 (m, 5H, 3-Pyr および 4-F-Ph), 7.64-7.90 (m, 5H, 3-Pyr および 4-MeSO2-Ph), 8.43-8.61 (m, 2H, 3-Pyr), 12.78 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３３】
実施例14
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(14a)
一般法Aを用いて、1c（0.26g；0.9ミリモル）および6（0.15g；0.87ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ2杯）を添加し、6.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は236℃。  
IR (ATR): 1600, 1492, 1094, 1005, 968, 829, 684 (C-Cl), 561 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.44 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.18-7.56 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph および 4-MeS-Ph), 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.86 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３４】
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(14b)
一般法Aを用いて、1c（0.26g；0.9ミリモル）および3（0.16g；0.85ミリモル）から、添加して6.5時間の反応時間及びカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は224℃。  
IR (ATR): 1600, 1510, 1490, 1033 (S=O), 1001, 967, 829, 677 cm-1 (C-Cl)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.47 (s, 2H, CH2), 7.31-7.65 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph および 4-MeS(O)-Ph), 8.44-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.87 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３５】
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルホニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(14c)
一般法Aを用いて、1c（0.26g；0.9ミリモル）および4（0.18g；0.9ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ2杯）を添加し、6.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は232℃。  
IR (ATR): 1603, 1490, 1300 (SO2), 1141 (SO2), 1086, 1002, 952, 829, 681 (C-Cl), 550 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.19 (s, 3H, CH3), 4.52 (s, 2H, CH2), 7.32-7.58 (m, 6H, 4-Pyr および 4-Cl-Ph), 7.67 (d, 2H, 8.2 Hz, 4-MeSO2-Ph), 7.88 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO2-Ph), 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.89 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３６】
実施例15
4-[5-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(15a)
一般法Aを用いて、1d（0.25g；0.75ミリモル）および2（0.13g；0.72ミリモル）から、5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。  
IR (ATR): 1600, 1517, 1490, 1089, 1069, 1003, 968, 826 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.43 (s, 3H, CH3), 4.36 (s, 2H, CH2), 7.16-7.87 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Br-Ph および 4-MeS-Ph), 8.45-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 12.90 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３７】
4-[5-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(15b)
一般法Aを用いて、1d（0.25g；0.75ミリモル）および3（0.14g；0.72ミリモル）から、10時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は222℃。  
IR (ATR): 1604, 1487, 1035 (S=O), 1010, 1000, 966, 822 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.48 (s, 2H, CH2), 7.40-7.62 (m, 20H, 4-Pyr, 4-Br-Ph および 4-MeS(O)-Ph), 8.49-8.57 (m, 2H, 4-Pyr), 12.90 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３８】
4-[5-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メタンスルホニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(15c)
一般法Aを用いて、1d（0.25g；0.75ミリモル）および4（0.15g；0.72ミリモル）から、5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は226℃。  
IR (ATR): 1605, 1318, 1303 (SO2), 1145 (SO2), 1003, 967, 957, 827, 822 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6):δ (ppm) 3.18 (s, 3H, CH3), 4.50 (s, 2H, CH2), 7.33-7.89 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Br-Ph および 4-MeSO2-Ph), 8.45-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.91 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１３９】
実施例16
4-[2-(4-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(16a)
一般法Aを用いて、1e（0.38g；1.5ミリモル）および2（0.25g；1.4ミリモル）から、5.75時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は213℃。  
IR (ATR): 1601, 1491, 1417, 1094, 1004, 967, 828, 771, 700 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.44 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 7.18-7.58 (m, 11H, 4-Pyr, Ph および 4-MeS-Ph), 8.44-8.47 (m, 2H, 4-Pyr), 12.82 (bs, 1H, 交換可能, NH)。  
4-[2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(16b)
一般法Aを用いて、1e（0.38g；1.5ミリモル）および3（0.27g；1.43ミリモル）から、5.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は189℃。  
IR (ATR): 1603, 1494, 1051 (S=O), 1003, 833, 701 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.48 (s, 2H, CH2), 7.32-7.52 (m, 7H, 4-Pyr および Ph), 7.57-7.67 (m, 4H, 4-MeS(O)-Ph), 8.45-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.84 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４０】
4-[2-(4-メタンスルホニルベンジルスルファニル)-5-フェニル-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(16c)
一般法Aを用いて、1e（0.38g；1.5ミリモル）および4（0.29g；1.43ミリモル）から、4.25時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は247℃。  
IR (ATR): 1602, 1298 (SO2), 1145 (SO2), 1006, 953, 827, 775, 701 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 3.21 (s, 3H, CH3), 4.54 (s, 2H, CH2), 7.31-7.58 (m, 7H, 4-Pyr および Ph), 7.70 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO2-Ph), 7.91 (d, 2H, 8.3 Hz, 4-MeSO2-Ph), 8.45-8.59 (m, 2H, 4-Pyr), 12.87 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４１】
実施例17
4-{5-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メタンスルフィニルフェニル)エチルスルファニル]-1H-イミダゾール-4-イル}ピリジン(17a)
一般法Aを用いて、1a（0.25g；0.9ミリモル）および12a（0.22g；1.1ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ1杯）および触媒量のNaIを添加し、50時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は177℃。  
IR (ATR): 1221 (C-F), 1032 cm-1 (S=O)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 3.06-3.13 (m, 2H, CH2), 3.42-3.49 (m, 2H, CH2), 7.25-7.65 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 4-MeS(O)-Ph), 8.40-8.58 (m, 2H, 4-Pyr), 12.80 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４２】
4-{5-(4-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メタンスルフィニルフェニル)プロピルスルファニル]-1H-イミダゾール-4-イル}ピリジン(17b)
一般法Aを用いて、1a（0.25g；0.9ミリモル）および12b（0.22g；1.0ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ1杯）および触媒量のNaIを添加し、40時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は142℃。  
IR (ATR): 1222 (C-F), 1043 cm-1 (S=O)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.95-2.09 (m, 2H, CH2), 2.71 (s, 3H, CH3), 2.82 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.15 (t, 2H, 7.0 Hz, CH2), 7.25-7.62 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 4-MeS(O)-Ph), 8.46-8.49 (m, 2H, 4-Pyr), 12.86 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４３】
4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17c)
一般法Aを用いて、1a（0.28g；1.0ミリモル）および1-クロロメチルベンゼン（0.13g；1.0ミリモル）から、6時間の反応時間およびMeOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は223℃。  
IR (ATR): 1233 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4.41 (s, 2H, CH2), 7.23-7.51 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph および Bz), 8.44-8.47 (m, 2H, 4-Pyr), 12.82 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４４】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-フェネチルスルファニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17d)
一般法Aを用いて、1a（0.5g；1.9ミリモル）および2-クロロエチルベンゼン（0.28g；2.0ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ1杯）および触媒量のNaIを添加し、70時間の反応時間およびEtOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は257℃。  
IR (ATR): 1223 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.99 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.40 (t, 2H, 7.5 Hz, CH2), 7.17-7.53 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph および Bz), 8.44-8.46 (m, 2H, 4-Pyr), NH は見えない。
【０１４５】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(3-フェニルプロピルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17e)
一般法Aを用いて、1a（0.5g；1.9ミリモル）および3-クロロプロピルベンゼン（0.31g；2.0ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ1杯）および触媒量のNaIを添加し、70時間の反応時間およびEtOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は183℃。  
IR (ATR): 1226 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.90-2.04 (m, 2H, CH2), 2.72 (t, 2H, 7.4 Hz, CH2), 3.12 (t, 2H, 7.0 Hz, CH2), 7.18-7.51 (m, 11H, 4-Pyr, 4-F-Ph および Bz), 8.37-8.44 (m, 2H, 4-Pyr), 12.82 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４６】
[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニル]アセトニトリル(17f)
一般法Aを用いて、1a（1.1g；4.0ミリモル）およびクロロアセトニトリル（0.30g；4.0ミリモル）から、18時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、酢酸エチル）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は219℃。  
IR (ATR): 2243 (CN), 1226 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.32 (s, 2H, CH2), 7.34-7.57 (m, 6H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 8.50-8.52 (m, 2H, 4-Pyr), 13.20 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４７】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(ナフタレン-1-イルメチルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17g)
一般法Aを用いて、1a（0.28g；1.0ミリモル）および1-クロロメチルナフトール（0.18g；1.0ミリモル）から、6.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、酢酸エチル）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は364℃。  
IR (ATR): 1225 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4.90 (s, 2H, CH2), 7.25-7.62 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph および ナフチル), 7.80-7.98 (m, 2H, ナフチル), 8.20-8.23 (m, 1H, ナフチル), 8.48-8.52 (m, 2H, 4-Pyr), 12, (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４８】
4-[2-シクロヘキシルメチルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17h)
一般法Aを用いて、1a（0.25g；0.9ミリモル）および1-クロロメチルシクロヘキサン（0.18g；1.0ミリモル）から、Na2CO3（スパチュラ1杯）および触媒量のNaIを添加し、47時間の反応時間およびEtOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は235℃。  
IR (ATR): 2922, 2852 (c-Hex), 1222 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 0.95-1.23 (m, 5H, cyclo-Hex), 1.51-1.85 (m, 6H, cyclo-Hex), 3.06 (d, 2H, 6.7 Hz, CH2), 7.22-7.51 (m, 6H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 8.43-8.45 (m, 2H, 4-Pyr), 12.76 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１４９】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17i)
一般法Aを用いて、1a（0.41g；1.5ミリモル）およびヨウ化メチル（0.27g；1.9ミリモル）から、8時間の反応時間およびEtOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は263℃。  
IR (ATR): 1226 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.61 (s, 3H, CH3), 7.22-7.51 (m, 6H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 8.42-8.45 (m, 2H, 4-Pyr), NH は見えない。
【０１５０】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17j)
一般法Aを用いて、1a（0.28g；1.0ミリモル）および1-クロロメチル-2-メチルスルファニルベンゼン（0.17g；1.0ミリモル）から、5.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、酢酸エチル）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は223℃。  
IR (ATR): 1228 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.51 (s, 3H, CH3), 4.44 (s, 2H, CH2), 7.13-7.48 (m, 10H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 2-MeS-Ph), 8.43-8.46 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１５１】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17k)
一般法Aを用いて、1a（0.28g；1.0ミリモル）および1-クロロメチル-2-メタンスルフィニルベンゼン（0.18g；1.0ミリモル）から、4時間の反応時間およびメタノール／酢酸エチル(1+1)からの再結晶後に、標記化合物を得た。m.p.は205℃。  
IR (KBr): 1213 (C-F), 1033 cm-1 (S=O)。  
1H-NMR (CD3OD): δ (ppm) 2.87 (s, 3H, CH3), 4.50 (d, 1H, 13.6 Hz, CH2), 4.62 (d, 1H, 13.6 Hz, CH2), 7.24-7.33 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.47-7.62 (m, 5H, 4-F-Ph, C4-/C5-/C6-H 2-MeS(O)-Ph), 7.95 (d, 1H, 7.2 Hz, C3-H 2-MeS(O)-Ph), 7.99-8.03 (m, 2H, 4-Pyr), 8.55-8.58 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１５２】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メチルスルファニルベンジルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17l)
一般法Aを用いて、1a（1.1g；4.1ミリモル）および1-クロロメチル-3-メチルスルファニルベンゼン（0.7g；4.1ミリモル）から、11時間の反応時間およびEtOHからの再結晶後に、標記化合物を得た。m.p.は218℃。  
IR (KBr): 1225 cm-1 (C-F)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.40 (s, 3H, CH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 7.16-7.43 (m, 6H, 4-F-Ph および 3-MeS-Ph), 7.56-7.63 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.90-7.93 (m, 2H, 4-Pyr), 8.66-8.69 (m, 2H, 4-Pyr), NH は見えない。
【０１５３】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(3-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(17m)
H2O2（0.13ml；1.3ミリモル）の35％濃度溶液を、17l（0.50g；1.2ミリモル）の氷酢酸（7ml）中の懸濁物に滴下して加えた。反応混合物を室温で20.5時間撹拌し、H2O（5ml）で希釈し、25％濃度のアンモニア水を用いてpH9に調整し、酢酸エチル(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液(3x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒除去後に得られた油状の粗生成物をジエチルエーテル／酢酸エチル(1+1)で粉砕し、半固体残渣をカラムクロマトグラフィー（RP-18、MeOH）により精製した。m.p.は171℃。  
IR (KBr): 1228 (C-F), 1019 cm-1 (S=O)。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.67 (s, 3H, CH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 7.13-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.37-7.58 (m, 8H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 3-MeS(O)-Ph), 8.40-8.43 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１５４】
実施例18
2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]フェノール(18a)
一般法B（23時間、室温）を用いて、1a（0.20g；0.7ミリモル）および2-ヒドロキシメチルフェノール（0.10g；0.8ミリモル）から、EtOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は200℃（分解）。  
IR (ATR): 1266 (OH 変角), 1222 (C-F), 1005 (C-O)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4.37 (s, 2H, CH2), 6.70-6.85 (m, 2H, 2-HO-Ph), 7.05-7.14 (m, 1H, 2-HO-Ph), 7.23-7.53 (m, 7H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 2-HO-Ph), 8.46-8.49 (m, 2H, 4-Pyr), 9.95 (bs, 1H, 交換可能, OH), 12.81 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１５５】
3-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]フェノール(18b)
一般法B（9時間、還流）を用いて、1a（0.20g；0.7ミリモル）および3-ヒドロキシメチルフェノール（0.10g；0.8ミリモル）から、カラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH 9+1）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は230℃。  
IR (ATR): 1287 (OH 変角), 1241 (C-F), 1007 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4.34 (s, 2H, CH2), 6.65 (dd, 1H, 1.4/8.0 Hz, 3-HO-Ph C4-H), 6.79-6.82 (m, 2H, 3-HO-Ph C2-/C6-H), 7.07-7.15 (m, 1H, 3-HO-Ph C5-H), 7.27-7.53 (m, 6H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 9.45 (s, 1H, 交換可能, OH), 12.83 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１５６】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]フェノール(18c)
一般法B（14時間、室温）を用いて、1a（0.20g；0.7ミリモル）および4-ヒドロキシメチルフェノール（0.10g；0.8ミリモル）から、カラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH 9+1）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は250℃（分解）。  
IR (ATR): 1271 (OH 変角), 1232 (C-F), 1004 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (DMSO-d6):δ(ppm) 4.32 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 2H, 7.5 Hz, 4-HO-Ph), 7.19 (d, 2H, 7.9 Hz, 4-HO-Ph), 7.27-7.51 (m, 6H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 8.43-8.53 (m, 2H, 4-Pyr), 9.41 (s, 1H, 交換可能, OH), 12.79 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１５７】
2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]-4-メチルスルファニルフェノール(18d)
一般法B（1時間、室温）を用いて、1a（0.50g；2.9ミリモル）および8a（0.50g；2.9ミリモル）から、MeOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は243℃。  
IR (KBr): 1275 (OH 変角), 1230 (C-F), 1005 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (DMF-d7): δ(ppm) 2.36 (s, 3H, CH3), 4.46 (s, 2H, CH2), 6.90 (d, 1H, 8.4 Hz, 2-HO-Ph C3-H), 7.13 (dd, 1H, 2.3/8.3 Hz, 2-HO-Ph C4-H), 7.27-7.35 (m, 3H, 4-F-Ph および 2-HO-Ph C6-H), 7.51-7.53 (m, 2H, 4-Pyr), 7.58-7.65 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.52-8.55 (m, 2H, 4-Pyr), 10.30-10.70 (bs, 1H, 交換可能, NH), OH は見えない。
【０１５８】
4-クロロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]-6-メチルスルファニルフェノール(18e)
一般法B（1.5時間、75℃）を用いて、1a（0.80g；3.0ミリモル）および8b（0.60g；3.0ミリモル）から、MeOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は220℃（分解）。  
IR (KBr): 1259 (OH 変角), 1225 (C-F), 1007 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.34 (s, 3H, CH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, 1H, 2.3 Hz, 3-Cl-Ph C2-H), 7.17 (d, 1H, 2.3 Hz, 3-Cl-Ph C4-H), 7.23-7.51 (m, 6H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 8.48-8.50 (m, 2H, 4-Pyr), 12.74 (bs, 1H, 交換可能, NH), OH は見えない。
【０１５９】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]-2-メチルスルファニルフェノール(18f)
一般法B（2時間、室温）を用いて、1a（0.20g；0.7ミリモル）および8c（0.14g；0.8ミリモル）から、MeOHでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は230℃（分解）。  
IR (KBr): 1227 (C-F), 1019 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.21 (s, 3H, CH3), 4.17 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1H, 8.0 Hz, 4-HO-Ph C3-H), 6.90-7.01 (m, 2H, 4-HO-Ph C2-/C6-H), 7.12-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.32-7.53 (m, 4H, 4-Pyr および 4-F-Ph), 8.39-8.43 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１６０】
2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]-4-メタンスルフィニルフェノール(18g)
一般法B（1時間、室温）を用いて、1a（0.27g；1.0ミリモル）および8a（0.17g；1.0ミリモル）から、35％濃度のH2O2溶液を添加し、トルエン／THF(1+1)からの再結晶後に、標記化合物を得た。m.p.は216℃。  
IR (KBr): 1278 (OH 変角), 1232 (C-F), 1031 (S=O), 1003 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.60 (s, 3H, CH3), 4.33 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, 1H, 8.2 Hz, 2-HO-Ph C3-H), 7.11-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.41-7.47 (m, 6H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 2-HO-Ph C4-/C6-H), 8.39-8.42 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１６１】
4-クロロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]-6-メタンスルフィニルフェノール(18h)
一般法B（1.5時間、75℃）を用いて、1a（0.27g；1.0ミリモル）および8b（0.21g；1.0ミリモル）から、35％濃度のH2O2溶液を添加し、カラムクロマトグラフィー（SiO260、アセトン）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は175℃（分解）。  
IR (KBr): 1265 (OH 変角), 1236 (C-F), 1051 (S=O), 1005 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.72 (s, 3H, CH3), 4.39 (s, 2H, CH2), 7.14-7.23 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.39 (d, 1H, 2.6 Hz, 3-Cl-Ph C2-H), 7.42-7.49 (m, 6H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 3-Cl-Ph C4-H), 8.43-8.46 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１６２】
実施例19
4-[5-(4-フルオロフェニル)-4-ピリジン-4-イル-1H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル]-2-メタンスルフィニルフェノール(19)
一般法B（2.5時間、室温）を用いて、1a（0.20g；0.7ミリモル）および8c（0.14g；0.8ミリモル）から、35％濃度のH2O2溶液を添加し、アセトンでの粉砕後に、標記化合物を得た。m.p.は185℃（分解）。  
IR (KBr): 1296 (OH 変角), 1230 (C-F), 1062 (S=O), 1013 cm-1 (C-O)。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 6.78 (d, 1H, 8.3 Hz, 4-HO-Ph C3-H), 7.12-7.21 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.28 (dd, 1H, 2.2/8.3 Hz, 4-HO-Ph C2-H), 7.39-7.46 (m, 5H, 4-Pyr, 4-F-Ph および 4-HO-Ph C6-H), 8.40 (m, 2H, 4-Pyr)。
【０１６３】
実施例20
4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(20)
4-フルオロ安息香酸（20g、143ミリモル）の塩化チオニル（130g；1.1モル）中の懸濁物を、還流下で6時間撹拌し、気体が激しく蒸発し、10分後透明な溶液となり、黄色からオレンジ色へと色が濃くなった。過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した（最初は大気圧／40℃、次いで膜ポンプ減圧／40℃）。蒸留残渣から、短いカラムで90℃にて膜ポンプ減圧下で、塩化4-フルオロベンジルが留去された。反応生成物は、冷蔵庫で貯蔵すると結晶化した（n20D 1.5315; m.p. 9℃、収量20g/89%）。新たに蒸留したトリエチルアミン（29ml）を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（9.0g；92ミリモル）のCH2Cl2（75ml）中の懸濁物に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、−10℃に冷却した。冷却しながら、塩化4-フルオロベンジル（13.5g；85ミリモル）を、6分間かけて、最初の投入物に滴下して加えた。添加終了後、冷却を除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。薄茶色の懸濁物を、H2O（100ml）中に注いだ。有機相を除去し、水相をジエチルエーテル（2x）で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO4で乾燥し、濃縮した。冷却し、引っかくと、油状の茶色の残渣が結晶化した。オイルポンプを用いて粗生成物を乾燥し（残留トリエチルアミン！）、さらに精製することなく反応させた。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.71-7.78 (m, 2H, 4-F-Ph)。
【０１６４】
実施例21
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(21a)
加熱およびアルゴンでフラッシュすることにより乾燥しておいた２口フラスコ中で、n-BuLi（ヘキサン中15％濃度溶液、45ml、104ミリモル）を、無水THF（150ml）中のジイソプロピルアミン（15ml；106ミリモル）の−85℃に冷却した溶液に滴下して加え、温度が−50℃に上がった。添加終了後、薄黄色の溶液を−85℃で55分間撹拌した。−85℃で、2-クロロ-4-メチルピリジン（2-クロロ-γ-ピコリン、8.6g；68ミリモル）の無水THF（75ml）中の溶液を、この最初の投入物に滴下して加え、温度が−50℃に上がり、最初の投入物の色が紫色になった。添加終了後、反応混合物を−85℃で1時間撹拌し、20（12.4g；68ミリモル）の無水THF（75ml）中の溶液を、この温度で3分間かけて加え、温度が−60℃に上がった。反応混合物の紫色のスラリーを−85℃で1時間撹拌した後、1時間かけて0℃に暖めた。混合物を、酢酸エチル（300ml）で覆っておいた飽和NaCl溶液（300ml）中に注いだ。有機相を除去し、水相を酢酸エチル（2 x 250ml）で抽出し、1,3-ビス-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-オールの薄茶色の泡沫沈殿を、界面で分離した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣を、少量のtert-ブチルメチルエーテル中に取り、4℃で1晩貯蔵した。結晶をろ別し、乾燥した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.26 (s, 2H, CH2), 7.11-7.26 (m, 4H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr および 4-F-Ph), 7.99-8.06 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.35 (dd, 1H, 0.6/5.1 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr)。
【０１６５】
1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)エタノン(21b)
21aの合成において記載された方法を用いて、2-フルオロ-4-メチルピリジン（13.9g；125ミリモル）から21bを製造した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H, CH2), 6.85-6.86 (m, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.08-7.19 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr および 4-F-Ph), 8.00-8.07 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.18 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-F-Pyr)。
【０１６６】
2-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(21c)
21aの合成において記載された方法を用いて、2-ブロモ-4-メチルピリジン（9.6g；56ミリモル）から21cを製造した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 4.35 (s, 2H, CH2), 7.17-7.37 (m, 3H, 2-Br-Pyr および 4-F-Ph), 7.50 (s, 1H, C3-H 2-Br-Pyr), 8.07-8.15 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.42 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-Br-Pyr)。
【０１６７】
実施例22
1-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジオン-1-オキシム(22a)
撹拌し、水浴（約10℃）中で冷却しながら、NaNO2（0.85g；12.3ミリモル）のH2O（10ml）中の溶液を、21a（3.0g；12ミリモル）の氷酢酸中の溶液に、2.5分間かけて滴下して加えた。添加終了後、反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、H2O（60ml）を添加し、室温で3時間撹拌を続けた。薄いベージュ色の沈殿をろ別し、水洗し、CaCl2で減圧下にて乾燥した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.34-7.52 (m, 4H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr および 4-F-Ph), 7.93-8.00 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.47 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.71 (bs, 1H, 交換可能, OH)。
【０１６８】
1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジオン-1-オキシム(22b)
22aの合成において記載された方法を用いて、21b（10.0g；43ミリモル）から22bを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.19-7.20 (m, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.35-7.47 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr および 4-F-Ph), 7.91-7.98 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.29 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.69 (s, 1H, 交換可能, OH)。
【０１６９】
1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)エタン-1,2-ジオン-2-オキシム(22c)
22b（200mg；0.76ミリモル）のHCl-飽和イソプロパノール（15ml）中の溶液を、還流下で2.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、黄色がかった白色の残渣を少量のエタノールで粉砕し、ろ別し、乾燥した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 × CH3), 5.15-5.27 (m, 1H, Me-thin-H), 6.54 (s, 1H, C3-H 2-iso-O-Pyr), 7.08 (dd, 1H, 1,2/5.3 Hz, C5-H 2-iso-O-Pyr), 7.36-7.49 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.88-7.97 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.19 (d, 1H, 5,4 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr), 12.44 (bs, 1H, 交換可能, OH)。
【０１７０】
1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジオン-1-オキシム(22d)
22aの合成において記載された方法を用いて、21c（5.0g；17ミリモル）から22dを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.40-7.48 (m, 3H, C3-H 2-Br-Pyr および 4-F-Ph), 7.65 (d, 1H, 0.8 Hz, C5-H 2-Br-Pyr), 7.93-8.01 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.45 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Br-Pyr), 12.72 (bs, 1H, 交換可能, OH)。
【０１７１】
実施例23
2-アミノ-2-(2-クロロピリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン塩酸塩(23a)
穏やかに加熱しながら、22a（1.5g；5.4ミリモル）をメタノール（15ml）に溶かした。この溶液を室温に冷却し、HCl-含有メタノール（20ml）を添加し、混合物を２口フラスコに移した。Pd-C10％（150mg）を最初の投入物に導入した。オイルポンプを用いて反応容器を排気した後、気体入口キャピラリーによってH2を導入した（4x）。室温にて、出発物質がもう薄層クロマトグラフィーによって検出できなくなるまで（6時間）、H2の雰囲気下で、閉じた３口フラスコ中で懸濁物を振とうした（240回の振り／分）。懸濁物をろ過し、触媒を多量のメタノールで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、マスタード色の固体-無定形残渣を、オイルポンプを用いて乾燥した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応工程のために使用した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 6.53 (bs, 1H, メチン-H), 7.35-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.59 (dd, 1H, 1.5/5,2 Hz, C5-H 2-Cl-Pyr), 7.85 (d, 1H, 0.9 Hz,C3-H 2-Cl-Pyr), 8.17-8.25 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.49 (d, 1H, 4,9 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 9.33 (bs, 3H, 交換可能, NH3+)。
【０１７２】
2-アミノ-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル)エタノン塩酸塩(23b)
穏やかに加熱しながら、22b（5.0g；19ミリモル）をHCl-含有イソプロパノール（IsOH／HCl-飽和IsOH 1+1、60ml）に溶かした。黄色がかった溶液を室温に冷却し、２口フラスコ（100ml）中に移した。Pd-C10％（1.5g）を最初の投入物に導入した。オイルポンプを用いて反応容器を排気した後、気体入口キャピラリーによってH2を導入した（4x）。室温にて、出発物質がもう薄層クロマトグラフィーによって検出できなくなるまで（6.5時間）、H2の雰囲気下で、閉じた３口フラスコ中で懸濁物を振とうした（240回の振り／分）。触媒をろ別した。ろ過残渣を大量のメタノール（約800ml）で洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、固体-無定形残渣をオイルポンプで乾燥した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応工程のために使用した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 6.58 (bs, 1H, メチン-H), 7.33-7.41 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.54 (m, 2H, C3-/C5-H 2-F-Pyr), 8.14-8.25 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.30 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 9.40 (bs, 3H, 交換可能, NH3+)。
【０１７３】
2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)エタノン塩酸塩(23c)
23aの合成において記載された方法を用いて、22c（2.0g；7.6ミリモル）から23cを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.23 (d, 6H, 5.6 Hz, 2 × CH3), 5.09-5.22 (m, 1H, メチン-H CH(CH3)2), 6.38-6,41 (bs, 1H, メチン-H CH-NH3+), 7.00-7.08 (m, 2H, 2-iso-O-Pyr), 7.33-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.14-8.23 (m, 3H, 2-iso-O-Pyr および 4-F-Ph), 9.21 (bs, 3H, 交換可能, NH3+)。
【０１７４】
2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)エタノン塩酸塩(23d)
23aの合成において記載された条件下で22b（7.5g；29ミリモル）を処理することによって、23dが形成された。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 3.83 (s, 3H, CH3), 6.44 (bs, 1H, メチン-H), 7.13-7.16 (m, 2H, C3-/C5-H 2-MeO-Pyr), 7.34-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.16-8.25 (m, 3H, C6-H 2-MeO-Pyr および 4-F-Ph), 9.29 (bs, 3H, 交換可能, NH3+)。
【０１７５】
2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピリジン-4-イルエタノン塩酸塩(23e)
23bの合成において記載された条件下で22c（4.0g；12.4ミリモル）を処理することによって、23eが形成された。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 6.78 (bs, 1H, メチン-H), 7.32-7.38 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.07-8.13 (m, 2H, 4-Pyr), 8.17-8.27 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.92-8.95 (m, 2H, 4-Pyr), 9.43 (bs, 3H, 交換可能, NH3+)。
【０１７６】
2-アミノ-2-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-(4-フルオロフェニル) エタノン塩酸塩(23f)
22d（1.8g；5.6ミリモル）の無水エタノール（30ml）中の溶液を−10℃に冷却し、濃硫酸（1.3ml）を加えた。冷却しながら、亜鉛粉末（1.1g）を一度に少量で、最初の投入物に添加した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌した後、室温に暖めた。灰-緑色の懸濁物をろ過し、白色残渣（ZnSO4）を多量のエタノールで洗浄した。合わせた黄色のろ液を濃縮し、固体の黄色がかった残渣を、オイルポンプを用いて乾燥した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 6.39 (bs, 1H, メチン-H), 7.35-7.44 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.56 (dd, 1H, 1.4/5.1 Hz, C5-H 2-Br-Pyr), 7.91 (s, 1H, C3-H2-Br-Pyr), 8.12-8.19 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.46 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H2-Br-Pyr), 8.94 (bs, 3H, 交換可能, NH3+)。
【０１７７】
実施例24
4-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(24a)
穏やかに加熱しながら、23a（2.9g；約9.6ミリモル）を無水DMF（75ml）に溶かした。チオシアン酸カリウム（1.9g；19.6ミリモル）を、透明なオレンジ-赤色の溶液に導入した。直ちに乳光になり、色が薄くなった。反応混合物を還流下で1.5時間撹拌した。懸濁物を室温に冷却し、H2Oで冷却しながら、H2Oで滴下希釈した（約140ml）。黄色の沈殿をろ別し、H2Oで洗浄し、減圧下にてCaCl2で乾燥した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.12-7.52 (m, 6H, C3-/C5-H 2-Cl-Pyr および 4-F-Ph), 8.27 (d, 1H, 5,2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.82 (bs, 2H, 交換可能, 2 × NH)。
【０１７８】
4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(24b)
24aの合成において記載された方法を用いて、23b（6.1g；20ミリモル）から24bを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 7.12-7.16 (m, 2H, C3-/C5-H 2-F-Pyr), 7.28-7.27 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.46-7.55 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.13 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.85 (bs, 2H, 交換可能, 2 × NH)。
【０１７９】
4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-イソプロポキシピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(24c)
24aの合成において記載された方法を用いて、23c（2.5g；7.6ミリモル）から24cを製造した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.24 (d, 6H, 6,2 Hz, 2 × CH3), 5.10-5.19 (m, 1H, メチン-H), 6.69-6.76 (m, 2H, 2-iso-O-Pyr), 7.24-7.32 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.42-7.49 (m ,2H, 4-F-Ph), 8.02 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr), 12.68 (bs, 2H, 交換可能, 2 × NH)。
【０１８０】
4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(24d)
チオシアン酸カリウム（2g；20.6ミリモル）を、23d（3.2g；10.8ミリモル）の10％濃度塩酸（50ml）中の溶液に導入した。反応混合物を還流下で30分間撹拌した。オレンジ色の溶液を冷却し、10％濃度のNaHCO3溶液を用いて中和した。沈殿をろ別し、H2Oで洗浄し、減圧下にてCaCl2で乾燥した。粗生成物をエタノールで粉砕し、不溶性成分をろ別した。放置すると、24dが、エタノール性ろ液から沈殿した。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 3.81 (s, 3H, OCH3), 6,79-6.82 (m, 2H, C3-/C5-H2-MeO-Pyr), 7.26-7.50 (m, 4H, 4-F-Ph), 8.06 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr), 12.65 (bs, 2H, 交換可能, 2 × NH)。
【０１８１】
実施例25
2-クロロ-4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(25a)
一般法Aを用いて、24a（0.5g；1.6ミリモル）およびヨウ化メチル（0.35g；2.5ミリモル）から、12時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）による精製後に、標記化合物を得た。m.p.は236℃。  
IR (ATR): 3126, 3057, 2929, 1591, 1529, 1499, 1389, 1231 (C-F), 1159, 996, 976, 844, 780 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.62 (s, 1H, CH3), 7.27-7.36 (m, 3H, 2-Cl-Pyr および 4-F-Ph), 7.45-7.55 (m, 3H, 2-Cl-Pyr および 4-F-Ph), 8.24 (d, 1H, 5.1 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.85 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１８２】
2-フルオロ-4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(25b)
一般法Aを用いて、24a（0.95g；3.3ミリモル）およびヨウ化メチル（1.4g；9.9ミリモル）から、40時間の反応時間後に、標記化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2／酢酸エチル(1+1)と共に煮沸した。合わせた有機抽出物をAl2O3を用いて脱色し、ろ液の濃縮後に得られた残渣を少量のEtOHで粉砕した。m.p.は224℃。  
IR (ATR): 3073, 1609, 1497, 1421, 1234, 1219 (C-F), 1159, 1002, 883, 851, 833, 815 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.62 (s, 3H, CH3), 7.08 (s, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.26-7.35 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr および 4-F-Ph), 7.46-7.54 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.08 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.85 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１８３】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]-2-イソプロポキシピリジン(25c)
NaH（55-65％；1.0g；約23ミリモル）を、24c（4.0g；13.8ミリモル）の無水THF（60ml）中の溶液に導入した。この最初の投入物を室温で5分間撹拌し、無水THF（5ml）中のヨウ化メチル（2.2g；17.3ミリモル）の溶液を、H2Oで冷却しながら、滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。透明な茶色の溶液を濃縮し、残渣をH2Oに取った。水性溶液を10％濃度塩酸を用いて中和し、酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。半固体の残渣を、tert-ブチルメチルエーテル(2x)と共に煮沸することによって抽出し、ろ過した。透明なエーテル性ろ液を濃縮し、固体残渣を少量のtert-ブチルメチルエーテルで粉砕し、ろ別し、乾燥した。母液のカラムクロマトグラフィー分離（SiO260、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）によって、さらなる反応生成物が得られた。m.p.は141℃。  
IR (ATR): 2928, 1610, 1544, 1509, 1412, 1314, 1222 (C-F), 1104, 1005, 954, 865, 843, 816 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 1.28 (d, 6H, 6,1 Hz, 2 × CH3), 2.63 (s, 3H, SCH3), 5.08-5.14 (m, 1H, メチン-H), 6.76 (s, 1H, C3-H 2-iso-O-Pyr), 6.88 (dd, 1H, 1.4/5,4 Hz, C5-H 2-iso-O-Pyr), 7.10-7.19 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.40-7.47 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.95 (dd, 1H, 0.7/5,4 Hz, C6-H 2-iso-O-Pyr)。
【０１８４】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]-2-メトキシピリジン(25d)
24d（1.0g；3.3ミリモル）およびヨウ化メチル（5.6g；39ミリモル）のメタノール（50ml）中の溶液を還流下で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をエタノールに取った。不溶性成分をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をCH2Cl2／EtOH(9+1)に取った。不溶性成分をろ別し、ろ液をカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH 9+1）によって分離した。m.p.は158℃。  
IR (ATR): 1618, 1608, 1497, 1391, 1222 (C-F), 1212, 1036, 835, 825 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.67 (s, 3H, SCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.87-6.89 (m, 1H, C3-H 2-MeO-Pyr), 6.98 (dd, 1H, 1.5/5.5 Hz, C5-H2-MeO-Pyr), 7.16-7.24 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.03 (dd, 1H, 0.7/5.5 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr)。
【０１８５】
4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン(25e)
24aについて記載された方法と同様にして、23d（8.8g；31ミリモル）を、沸騰DMF中でチオシアン酸カリウムで処理したとき、唯一の得られた反応生成物は25eであった。m.p.は314℃（分解）。1,3-ジヒドロイミダゾールチオンを与える環化後、メトキシ置換基からのメチル基は、チオンの求核硫黄原子に移り、最初に2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール、次に2-ヒドロキシピリジン／1H-ピリジン-2-オンが形成する。  
IR (ATR): 1634 (ピリドン I), 1610, 1557 (ピリドン II), 1493, 1220 (C-F), 968, 837, 800 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3), 6,16 (bs, 1H, C3-H ピリドン), 6,34 (s, 1H, C5-H ピリドン), 7.25-7.33 (m, 3H, C6-H ピリドン および 4-F-Ph), 7.46-7.53 (m, 2H, 4-F-Ph), 11,38 (bs, 1H, 交換可能, ピリドン-NH), 12.71 (bs, 1H, 交換可能, イミダゾール-NH)。
【０１８６】
ベンジル-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-アミン(25f)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）およびベンジルアミン（0.8g；7.5ミリモル）から、160℃で5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は152℃（分解）。  
IR (ATR): 3234 (NH), 3006, 2916, 1601, 1583, 1501, 1451, 1432, 1353, 1225 (C-F), 1074, 844, 813, 729, 695 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.59 (s, 3H, CH3), 4.37 (s, 2H, CH2), 6.56-6.59 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.04-7.44 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.6 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１８７】
{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(4-メトキシベンジル)アミン(25g)
一般法Cを用いて、25b（0.44g；1.5ミリモル）および4-メトキシベンジルアミン（2.0g；14.6ミリモル）から、160℃で7時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は207℃。  
IR (ATR): 1598, 1558, 1510, 1244, 1217 (C-F), 846, 812 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.30 (s, 2H, CH2), 6.56-6.59 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 6.81-7.30 (m, 6H, 4-MeO-Ph および 4-F-Ph), 7.39-7.46 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.84 (d, 1H, 6.0 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１８８】
{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(4-メチルベンジル)アミン(25h)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および4-メチルベンジルアミン（0.85g；7.0ミリモル）から、160℃で6時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は185℃。  
IR (ATR): 1600, 1559, 1502, 1427, 1218 (C-F), 844, 809 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.29 (s, 3H, CH3), 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.57-6.60 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.05-7.50 (m, 8H, 4-Me-Ph および 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H2-アミノ-Pyr)。
【０１８９】
(4-クロロベンジル)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アミン(25i)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および4-クロロベンジルアミン（1.0g；7.0ミリモル）から、還流下で5.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は195℃。  
IR (ATR): 3409, 1597, 1549, 1502, 1489, 1422, 1218 (C-F), 843, 814, 793 cm-1
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.38 (s, 2H, CH2), 6.57-6.60 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.05-7.14 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.22-7.30 (m, 4H, 4-Cl-Ph), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.7 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１９０】
(3,4-ジクロロベンジル-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アミン(25j)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および3,4-ジクロロベンジルアミン（1.2g；6.8ミリモル）から、160℃で7.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は212℃。  
IR (ATR): 3409, 1600, 1552, 1509, 1490, 1424, 1225 (C-F), 842, 827, 813 cm-1
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3), 4.39 (s, 2H, CH2), 6.56-6.62 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.06-7.50 (m, 7H, 3,4-di-Cl-Ph および 4-F-Ph), 7.84 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１９１】
{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}フェニルアミン(25k)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）およびアニリン（0.65g；7.0ミリモル）から、還流下で6時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は228℃。  
IR (ATR): 3031, 1610, 1590, 1561, 1504, 1433, 1265, 1225 (C-F), 839, 827, 749, 695 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.62 (s, 3H, CH3), 5.95-6.13 (m, 2H, C3-/C5-H2-アミノ-Pyr), 6.68-7.60 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.97-8.01 (m, 1H, C6-H 2-アミノ-Pyr), 8.99 (bs, 1H, 交換可能, アニリノ-NH), 12.68 (bs, 1H, 交換可能, イミダゾール-NH)。
【０１９２】
{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}フェネチルアミン(25l)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および2-フェニルエチルアミン（0.85g；7.0ミリモル）から、160℃で5.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は99℃。  
IR (ATR): 3409, 1604, 1546, 1504, 1220 (C-F), 838, 813, 698 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.61 (s, 3H, SCH3), 2.81 (t, 2H, 7.7 Hz, NCH2), 3.41 (t, 2H, 7.7 Hz, CH2Ph), 6.55-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.08-7.26 (m, 7H, Ph および 4-F-Ph), 7.42-7.49 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.82 (d, 1H, 6,1 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１９３】
(RS)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(1-フェニルエチル)アミン(25m)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および(RS)-1-フェニルエチルアミン（0.80g；6.6ミリモル）から、160℃で7時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は117-119℃。  
IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 1.37 (d, 3H, 5.5 Hz, CH3), 2.58 (s, 3H, SCH3), 4.82-5.03 (m, 1H, メチン-H), 6.39-7.74 (m, 12H, Ph, 2-アミノ-Pyr および 4-F-Ph), 12.57 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０１９４】
(R)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(1-フェニルエチル)アミン(25n)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および(R)-1-フェニルエチルアミン（0.80g；6.6ミリモル）から、170℃で7時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／酢酸エチル 1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は117-119℃。  
IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 1.44 (d, 3H, 6.9 Hz, CH3), 2.59 (s, 3H, SCH3), 4.62-4.69 (m, 1H, メチン-H), 6,47-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H2-アミノ-Pyr), 7.05-7.42 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.80 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１９５】
(S)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(1-フェニルエチル)アミン(25o)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）および(S)-1-フェニルエチルアミン（0.80g；6.6ミリモル）から、170℃で13時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／酢酸エチル 1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は117-119℃。  
IR (ATR): 2926, 1607, 1547, 1502, 1434, 1221 (C-F), 1157, 838, 814, 699 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 1.44 (d, 3H, 6.9 Hz, CH3), 2.59 (s, 3H, SCH3), 4.62-4.69 (m, 1H, メチン-H), 6,47-6.57 (m, 2H, C3-/C5-H2-アミノ-Pyr), 7.05-7.42 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.80 (dd, 1H, 0.5/5.5 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１９６】
ベンジル-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-メチルアミン(25p)
一般法Cを用いて、25b（0.2g；0.7ミリモル）およびN-メチルベンジルアミン（0.85g；7.0ミリモル）から、180℃で7時間の反応時間および２回のカラムクロマトグラフィー分離（SiO2 60、CH2Cl2／酢酸エチル 1+1）後に、標記化合物が得られた。m.p.は79℃。  
IR (ATR): 2924, 1601, 1494, 1407, 1219 (C-F), 837, 810, 730, 696 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.60 (s, 3H, SCH3), 2.97 (s, 3H, NCH3), 4.64 (s, 2H, CH2), 6.64-6.66 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.02-7.45 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.96 (d, 1H, 5.0 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０１９７】
以下の表２にまとめられた化合物が、上記方法を用いて得られた。
【表２】
2005539035.tif 000043
【０１９８】
2005539035.tif 000044
【０１９９】
実施例26
4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-2-クロロピリジン(26a)
一般法Aを用いて、24a（0.3g；1.0ミリモル）および塩化ベンジル（0.12g；1.0ミリモル）から、6時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／EtOH 9+1）による精製後に、標記化合物が得られた。m.p.は223℃。  
IR (ATR): 2939, 1591, 1530, 1505, 1233 (C-F), 997, 838, 782, 700 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4.43 (s, 2H, CH2), 7.27-7.47 (m, 11H, 2-Cl-Pyr, Ph および 4-F-Ph), 8.26 (d, 1H, 5.2 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.94 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０２００】
4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-2-フルオロピリジン(26b)
一般法Aを用いて、24b（5.1g；17.6ミリモル）および臭化ベンジル（9.2g；54ミリモル）から、1.5時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は174℃。  
IR (ATR): 3028, 2948, 1611, 1496, 1413, 1228 (C-F), 1203, 1003, 879, 838, 698 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4.43 (s, 2H, CH2), 7.11 (s, 1H, C3-H 2-F-Pyr), 7.25-7.51 (m, 10H, C5-H 2-F-Pyr, Ph および 4-F-Ph), 8.10 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.93 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０２０１】
ベンジル-{4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-アミン(26c)
一般法Cを用いて、26b（0.2g；0.53ミリモル）およびベンジルアミン（0.60g；5.6ミリモル）から、180℃で6時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は185℃。  
IR (ATR): 3407 (NH), 3025, 2855, 2713, 1599, 1550, 1489, 1356, 1220 (C-F), 1155, 840, 814, 693 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 4.21 (s, 2H, NCH2), 4.38 (s, 2H, SCH2), 6.52-6.55 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.03-7.38 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.83 (d, 1H, 5.7 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０２０２】
(RS)-{4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(1-フェニルエチル)アミン(26d)
一般法Cを用いて、26b（0.2g；0.53ミリモル）および(RS)-1-フェニルエチルアミン（0.65g；5.4ミリモル）から、150℃で15時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は145℃。  
IR (ATR): 3028, 1606, 1546, 1494, 1450, 1221 (C-F), 1157, 837, 813, 697 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 1.44 (d, 3H, 6.8 Hz, CH3), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.44-6.54 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.04-7.35 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), 7.80 (d, 1H, 5.4 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０２０３】
{4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(4-メトキシベンジル)アミン(26e)
一般法Cを用いて、26a（0.2g；0.5ミリモル）および4-メトキシベンジルアミン（2.0g；14.6ミリモル）から、還流下で22時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（Al2O3、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は196-200℃。  
IR (ATR): 1605, 1574, 1507, 1245, 1225 (C-F), 843, 814, 698。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 4,29 (s, 2H 異性体 “A“ + “B“, NCH2), 4.35 (s, 2H “A“ + “B“, SCH2), 6.43-6.47 (m, 1H “A“ + 2H “B“, C5-H “A” および C3-/C5-H “B” 2-アミノ-Pyr), 6.65 (s, 1H “A”, C3-H2-アミノ-Pyr), 6.80-6.84 (m, 2H “A“ + “B“, 4-MeO-Ph), 7.14-7.51 (m, 11H “A“ + “B“, 4-MeO-Ph, Ph および 4-F-Ph), 7.79 (d, 1H “B”, 5.4 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr), 7.91 (d, 1H “A”, 5.4 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr), 12.67 (bs, 1H, 交換可能, イミダゾール-NH), アミノ-NH は見えない。
【０２０４】
4-[2-ベンジルスルファニル-5-(4-フルオロフェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-2-メトキシピリジン(26f)
25a（0.1g；0.25ミリモル）のメタノール性NaOCH3溶液（30％、2ml）中の懸濁物をメタノール（5ml）で希釈し、還流下で13時間撹拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、水性溶液をCH2Cl2(3x)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／酢酸エチル1+1）によって精製した。  
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.29 (s, 2H, CH2), 6.91-6.95 (m, 1H, 2-MeO-Pyr), 7.02-7.11 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.27-7.38 (m, 7H, Ph および 4-F-Ph), 8.05 (d, 1H, 5,4 Hz, C6-H 2-MeO-Pyr), NH は見えない。
【０２０５】
実施例27
2-クロロ-4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(27a)
NaH（55-65％；0.1g；約2ミリモル）を、24a（0.31g；1.0ミリモル）の無水THF（15ml）中の溶液に導入した。最初の投入物を室温で5分間撹拌し、塩化4-メチルスルフィニルベンジル（3、0.19g；1.0ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。黄-茶色の溶液をH2Oで希釈し、10％濃度クエン酸で中和した。THFを除去し、水性溶液を酢酸エチル(2x)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaCl溶液(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。固体残渣をカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／EtOH 9.5+0.5）によって精製した。m.p.は179℃。  
IR (ATR): 3049, 1592, 1505, 1374, 1224 (C-F), 1086, 1030 (S=O), 1014, 989, 839, 816, 781 cm-1 (C-Cl)。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.48 (s, 2H, CH2), 7.25-8.24 (m, 10H, 2-Cl-Pyr, 4-MeS(O)-Ph および 4-F-Ph), 8.26 (d, 1H, 5.3 Hz, C6-H 2-Cl-Pyr), 12.94 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０２０６】
2-フルオロ-4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン(27b)
一般法Aを用いて、24b（4.2g；14.5ミリモル）および3（4.1g；22ミリモル）から、2時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（1. Al2O3、CH2Cl2／酢酸エチル 1+1、2. SiO2 60、CH2Cl2／EtOH 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は150℃。  
IR (ATR): 3061, 1610, 1506, 1408, 1227 (C-F), 1030 (S=O), 1016, 995, 978, 882, 839, 815 cm-1。  
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 2.71 (s, 3H, CH3), 4.49 (s, 2H, CH2), 7.10 (s, 1H, C3-H2-F-Pyr), 7.30-7.37 (m, 3H, C5-H 2-F-Pyr および 4-F-Ph), 7.47-7.67 (m, 6H, 4-F-Ph および 4-MeS(O)-Ph), 8.11 (d, 1H, 4,8 Hz, C6-H 2-F-Pyr), 12.95 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【０２０７】
ベンジル-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アミン(27c)
一般法Cを用いて、27b（0.3g；0.68ミリモル）およびベンジルアミン（0.75g；7.0ミリモル）から、170℃で7時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／エタノール 19+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は149℃。  
IR (ATR): 3238, 3064, 1600, 1558, 1514, 1495, 1227 (C-F), 1034 (S=O), 1006, 982, 839, 814 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.21 (s, 2H, NCH2), 4.32 (s, 2H, SCH2), 6.51-6.55 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.03-7.42 (m, 13H. Ph, 4-MeS(O)-Ph および 4-F-Ph), 7.82 (d, 1H, 5.5 Hz, C6-H 2-アミノ-Pyr)。
【０２０８】
(RS)-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}-(1-フェニルエチル)アミン(27d)
一般法Cを用いて、27b（0.3g；0.68ミリモル）および(RS)-1-フェニルエチルアミン（0.85g；7.0ミリモル）から、170℃で10時間の反応時間およびカラムクロマトグラフィー（SiO2 60、CH2Cl2／エタノール 9+1）による分離後に、標記化合物が得られた。m.p.は193℃。  
IR (ATR): 2967, 1606, 1547, 1502, 1221 (C-F), 1085, 1031 (S=O), 1014, 838, 814, 670 cm-1。  
1H-NMR (CD3OD): δ(ppm) 1.45 (d, 3H, 6.8 Hz, CH3), 2.67 (s, 3H, S(O)CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 4.62-4.73 (m, 1H, メチン-H), 6.42-6.53 (m, 2H, C3-/C5-H 2-アミノ-Pyr), 7.09-7.44 (m, 9H, Ph および 4-F-Ph), ), 8.21 (d, 1H, 5.0 Hz, C6-H 2-F-Pyr)。
【０２０９】
方法Cにより得られた化合物を、以下の表３にまとめる（しかしながら、化合物番号31は方法Dによって得られた）：
【表３】
2005539035.tif 000045
【０２１０】
2005539035.tif 000046
【０２１１】
実施例37a
シクロヘキシル-{4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン-2-イル}アミン(37a)
予めアルゴンでフラッシュしておいた25mlの１口フラスコ中に計量しておいた2-フルオロ-4-[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-1H-イミダゾール-4-イル]ピリジン（1.2g；4ミリモル）を、シクロヘキシルアミン（3.97g；0.04モル）中に懸濁させ、アルゴンで覆った後、160℃の温度の油浴中で48時間、アミンを還流させて加熱した。茶色の懸濁物を室温に冷却した。次に30mlのクエン酸Na溶液（10％濃度のクエン酸溶液、濃NaOHでpH5）を添加し、混合物を10分間撹拌し、30mlの酢酸エチルで2回抽出した。  
合わせた有機相を再び各場合に30mlのクエン酸Na溶液（10％濃度のクエン酸溶液、濃NaOHでpH5）および次いで30mlのNaHCO3溶液で2回抽出し、飽和NaCl溶液で1回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて濃縮し、残渣は10mlから結晶化した。  
イソプロパノール／水（約5mlのISOHを加熱し、冷却し、約5mlの蒸留水をゆっくりと加えた）から再結晶を行なった。収量0.76g（49.7％）、純度(HPLC)96.6％。
【０２１２】
以下の表４にまとめた式Iの化合物は、この方法を用いて得られる：
【表４】
2005539035.tif 000047
【０２１３】
2005539035.tif 000048
【０２１４】
以下の表５にまとめた化合物は、上記方法を用いて得られた：
【表５】
2005539035.tif 000049
【０２１５】
2005539035.tif 000050
【０２１６】
2005539035.tif 000051
【０２１７】
2005539035.tif 000052
【０２１８】
2005539035.tif 000053
【０２１９】
2005539035.tif 000054
【０２２０】
2005539035.tif 000055
【０２２１】
2005539035.tif 000056
【０２２２】
2005539035.tif 000057
【０２２３】
2005539035.tif 000058
【０２２４】
2005539035.tif 000059
【０２２５】
2005539035.tif 000060
【０２２６】
2005539035.tif 000061
【０２２７】
2005539035.tif 000062
【０２２８】
2005539035.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月20日(2005.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005539035.tif 000081
（式中、
R1は、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは、非置換もしくはハロゲン原子、C1〜C6アルキルまたはハロ-C1〜C6アルキルで置換されたアリールであり；
R2は、
a)  アリール- C1〜C4アルキル、ここでアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個の置換基を有することができる、
b)  非置換またはCNもしくはハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル、
c)  
【化２】
2005539035.tif 000082
d)  
【化３】
2005539035.tif 000083
からなる群より選択され；
R3は、
a)  NR4R10、
b)  NR7COR10、
c)  NR7COOR10、
d)  NR7CONR7R10、
e)  NR7CONR7COR10、
f)  OR10、
g)  S(O)mR10、
h)  ハロゲン、
i)  OH、
j)  N3、
k)  NH2
l)  SH
からなる群より選択され、ここで、R2がフェニル- C1〜C4アルキルであり、フェニル基が、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニルまたはC1〜C6アルキルスルホニル置換基を有するなら、R3はOH、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオまたはC1〜C6アルコキシではなく；
R4は、Hまたは生理学的に開裂可能な基であり；
R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、H、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロ- C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルファニル、NH2、C1〜C6アルキルアミノまたはジ- C1〜C6アルキルアミノであり；
R7は、R4、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり；
R10は、以下：
a)  A-B
b)
【化４】
2005539035.tif 000084
c)  
【化５】
2005539035.tif 000085
d)  
【化６】
2005539035.tif 000086
e)  
【化７】
2005539035.tif 000087
f)  2個または3個のフェニル基で置換されたC1〜C6アルキル
g)  トリフルオロメチル
の意味のうちの１つを有し；
Aは、直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC3-アルキニレンであり；
Bは、
a)  H
b)  
【化８】
2005539035.tif 000088
c)  
【化９】
2005539035.tif 000089
d)   
【化１０】
2005539035.tif 000090
e)  
【化１１】
2005539035.tif 000091
f)  O C1〜C6アルキル、
g)  NR11R12、
h)  OH、
i)  ハロゲン、
j)   C1〜C6アルキルスルファニル
からなる群より選択され；
R11およびR12は、同一でも異なっていてもよく、H、C1〜C6アルキルまたはフェニルであり；
Hyは、ベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよい、3-〜10-員環の非芳香族単環、２環もしくは３環の炭素環であり；
Arは、O、SおよびNからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、かつベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよい、5-または6-員環の芳香族の複素環式環であり；
Hetは、O、SおよびNからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を有し、かつベンゼン環と縮合していてもしていなくてもよく、かつ２環状にもしくは３環状に架橋されてもされていなくてもよい、5-または6-員環の非芳香族の複素環式環であり；
mは0、1または2であり；
nは1、2、3、4または5である）
の2-チオ置換イミダゾール誘導体、ならびに、それらの互変異性体、光学異性体および生理学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルまたは、ハロゲン原子で置換されいてもされていなくてもよいアリールであり；
R2が、
a)  アリール- C1〜C4アルキルであって、ここでアリール基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニル、C1〜C6アルキルスルホニルおよびヒドロキシルからなる群より互いに独立して選択される1個、2個または3個の置換基を有することができる、
b)   CNで置換されいてもされていなくてもよいC1〜C6アルキル、
c)   C3〜C7シクロアルキル
からなる群より選択され；
R3が、
a)  NR4R10、
b)  NR7COR10、
c)  ハロゲン、
d)   C1〜C6アルコキシ、および
e)   C1〜C6アルキルチオ
からなる群より選択され、ここで、R2がフェニル- C1〜C4アルキルであり、フェニル基がC1〜C6アルキルスルファニル、C1〜C6アルキルスルフィニルまたはC1〜C6アルキルスルホニル置換基を有するなら、R3はOH、ハロゲン、C1〜C6アルキルチオまたはC1〜C6アルコキシではなく；
R4がHであり；
R10が、
【化１２】
2005539035.tif 000092
であるか、または、R3がNR7COR10であるなら、R8であり；
R5およびR6は、同一でも異なっていてもよく、H、ハロゲン、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルであり；
R7が、H、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり；
R８が、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルまたはフェニルであって、ここでフェニル基はC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシおよびハロゲンからなる群より互いに独立して選択される１個または２個の置換基を有することができ；
Aが、直鎖もしくは分岐のC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレンまたはC3-アルキニレンであり；
mが0、1または2である；
の請求項１記載の式Iの化合物または、それらの互変異性体、光学異性体もしくは生理学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ia：
【化１３】
2005539035.tif 000093
（式中、R1、R2、R3およびmは請求項１と同義である）
の請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
R3が、
【化１４】
2005539035.tif 000094
（式中、A、R5およびR6は請求項１と同義である）
である請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
R10が、以下の基：
a)
【化１５】
2005539035.tif 000095
（式中、Arは、N 、OおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子を有する5-または6-員環の芳香族の複素環式環であり、AはC1〜C3アルキレンであり、フェニル基で置換することができ、R5およびR6はHである）；
b)
【化１６】
2005539035.tif 000096
（式中、Hetは、OまたはNヘテロ原子を有する5-または6-員環の非芳香族の複素環式環であり、AはC1〜C3アルキレンであり、R5およびR6はHである）；
c)
【化１７】
2005539035.tif 000097
（式中、AはC1〜C6アルキレンであり、R5およびR6はHであり、Hyはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；
d)  シクロペンチルまたはシクロヘキシル；
e)  フェニル- C1〜C6アルキルであって、前記アルキル基はさらなるフェニル置換基を有していてもよい；
f)  フェニルで置換されるC2〜C6アルケニル
のうちの１つである請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項６】
R3がA-Bであり、BがNR11R12、O C1〜C6アルキルおよびOHからなる群より選択され、A、R11およびR12は請求項１と同義である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項７】
R3がNR7COR8であり、R8が-O- C1〜C4アルキルフェニル、フェニルおよび、フェニルで置換されるC2〜C6アルケニルからなる群より選択される請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項８】
AがC1〜C2アルキレンである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Aがエチリデンである請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R5およびR6がHである請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、ハロゲン-置換フェニル、CF3-置換フェニルまたはC1〜C6アルキル-置換フェニルである請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R2がベンジルまたはC1〜C6アルキルである請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、適当なら１種以上の製薬上許容される担体および／または添加剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
免疫系障害に関連する疾患を治療するための医薬組成物の製造のための請求項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１５】
免疫系障害に関連する疾患を治療するための方法であって、免疫調節作用を有するのに十分であるか、および／またはサイトカインの放出を阻止するのに十分である量の請求項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
さらなる好ましい実施態様は、R2がC1〜C6アルキル、特にメチルであり、R1がハロフェニルまたはハロ- C1〜C6アルキルフェニル、特に4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロメチルフェニルまたは3-トリフルオロメチルフェニルである、式Iの化合物である。R3はそこで、好ましくは以下のように定義される：
a)  ハロゲン、特にFまたはCl；
b)  OHまたはO C1〜C6アルキル、特にメトキシおよびイソプロポキシ；
c)  フェニルアミノ；
d)  フェニル-またはナフチル- C1〜C4アルキルアミノであって、該フェニル基は１個もしくは２個のハロゲン、特にFもしくはCl、C1〜C6アルコキシまたはC1〜C6アルキルによって置換されていてもよい。アミノ基は、C1〜C6アルキルによって追加的に置換され得る。そのような基の例は、ベンジルアミノ、4-メトキシベンジルアミノ、4-メチルベンジルアミノ、4-クロロベンジルアミノ、3,4-ジクロロベンジルアミノ、2-フェニルエチルアミノ、1-フェニルエチルアミノ、1-ナフト-1-イル-アミノ、1-ナフト-2-イル-アミノ、1-フェニルプロプ-3-イルアミノ、3-フェニルプロピルアミノ、1-(4-イソブチルフェニル)エチルアミノ；
e)
【化１６】
2005539035.tif 000098
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
はh) の下に定義されているのと同様である；
j)  -NHCOOR10、ここでR10はC3〜C6シクロアルキルである；
k)  -NH-CO-NHR10、ここでR10はC3〜C6シクロアルキルである；
l)   -NHCOR10、ここでR10はC3〜C6シクロアルキル- C1〜C4アルキル、例えばシクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルである；
m)  NH-CONH-COフェニル；
n)  -A- C3〜C6シクロアルキル（AはC1〜C2アルキレン）、例えばシクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
in vitro試験の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2005539035.tif 000099
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例６
2-ヒドロキシ-5-メルカプト安息香酸(6a)
硫酸ジメチルでのアルキル化なしに、7cの合成において記載された方法を用いて、5a（0.50g；2.0ミリモル）から6aを製造した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.39 (bs, 1H, 交換可能, カルボキシル-OH), 6.90 (d, 1H, 8.7 Hz, C3-H), 7.45 (dd, 1H, 2.5/8.6 Hz, C4-H), 7.75 (d,1H, 2.5 Hz, C6-H), フェノール-OH は見えない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
4-[5-(4-クロロフェニル)-2-(4-メタンスルフィニルベンジルスルファニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン(14b)
一般法Aを用いて、1c（0.26g；0.9ミリモル）および3（0.16g；0.85ミリモル）から、Na2CO3を添加して6.5時間の反応時間及びカラムクロマトグラフィー（SiO260、CH2Cl2／EtOH9+1）による分離後に、標記化合物を得た。m.p.は224℃。
IR (ATR): 1600, 1510, 1490, 1033 (S=O), 1001, 967, 829, 677 cm-1 (C-Cl)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 2.70 (s, 3H, CH3), 4.47 (s, 2H, CH2), 7.31-7.65 (m, 10H, 4-Pyr, 4-Cl-Ph および 4-MeS(O)-Ph), 8.44-8.54 (m, 2H, 4-Pyr), 12.87 (bs, 1H, 交換可能, NH)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
実施例20
4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(20)
4-フルオロ安息香酸（20g、143ミリモル）の塩化チオニル（130g；1.1モル）中の懸濁物を、還流下で6時間撹拌し、気体が激しく蒸発し、10分後透明な溶液となり、黄色からオレンジ色へと色が濃くなった。過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した（最初は大気圧／40℃、次いで膜ポンプ減圧／40℃）。蒸留残渣から、短いカラムで90℃にて膜ポンプ減圧下で、塩化4-フルオロベンジルが留去された。反応生成物は、冷蔵庫で貯蔵すると結晶化した（n20D 1.5315; m.p. 9℃、収量20g/89%）。新たに蒸留したトリエチルアミン（29ml）を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（9.0g；92ミリモル）のCH2Cl2（75ml）中の懸濁物に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、−10℃に冷却した。冷却しながら、塩化4-フルオロベンジル（13.5g；85ミリモル）を、6分間かけて、最初の投入物に滴下して加えた。添加終了後、冷却を除き、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。薄茶色の懸濁物を、H2O（100ml）中に注いだ。有機相を除去し、水相をジエチルエーテル（2x）で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。冷却し、引っかくと、油状の茶色の残渣が結晶化した。オイルポンプを用いて粗生成物を乾燥し（残留トリエチルアミン！）、さらに精製することなく反応させた。
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm) 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.54 (s, 3H, OCH3), 7.04-7.13 (m, 2H, 4-F-Ph), 7.71-7.78 (m, 2H, 4-F-Ph)。
【国際調査報告】
2005539035.tif 000100
2005539035.tif 000101
2005539035.tif 000102
2005539035.tif 000103
2005539035.tif 000104
2005539035.tif 000105
2005539035.tif 000106
2005539035.tif 000107
2005539035.tif 000108
2005539035.tif 000109