(57)【要約】被験体の表面から被験体の中に少なくとも1つの物質(15)の送達を行うように、被験体の表面に実質的に隣接して固定するのに適したシステム。該システムは、少なくとも1つの超音波伝達を受けるための少なくとも1つの開口(9)を含む。少なくとも1つの物質(15)は、少なくとも1つの開口(19)に実質的に隣接して放出可能に固定される。被験体の表面から少なくとも1つの物質(15)の送達を行うように、少なくとも1つの伝達を少なくとも1つの物質(15)に伝えるように、少なくとも1つの開口(19)に対して音波膜(11)が配置される。
2005525147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の表面から前記被験体の中に少なくとも1つの物質の送達を行うように、前記被験体の前記表面に実質的に隣接して固定するのに適したシステムであって、
少なくとも1つの超音波伝達を受けるための少なくとも1つの開口であって、前記少なくとも1つの物質は、前記少なくとも1つの開口に実質的に隣接して放出可能に固定された少なくとも1つの開口と、
前記被験体の前記表面から前記少なくとも1つの物質の送達を行うように、前記少なくとも1つの伝達を前記少なくとも1つの物質に伝達するように、前記少なくとも1つの開口に対して配置された音波部材と
を含むシステム。
【請求項２】
前記開口から超音波伝達を発するように、前記開口に実質的に隣接して配置するのに適した少なくとも1つの超音波トランスデューサをさらに含み、交換可能キャップが前記物質、開口および音波部材を含むものである、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
前記トランスデューサは、複数のトランスデューサ要素を含むものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項４】
前記交換可能キャップは、前記物質を実質的に含有するパッドをさらに含み、実質的に前記開口と音波部材の間に配置されるものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項５】
前記音波部材は、サランおよびマイラよりなる群から選択される少なくとも1つの材料を含むものである、請求項1に記載のシステム。
【請求項６】
前記パッドは、木綿、セルロースおよびナイロンよりなる群から選択される少なくとも1つの材料を含むものである、請求項4に記載のシステム。
【請求項７】
前記開口を定め、前記音波部材に結合し、スナップイン方式で前記パッドを受けるように構成された筐体をさらに含む、請求項4に記載のシステム。
【請求項８】
前記パッドに実質的に隣接して配置され、前記被験体の前記表面からの前記少なくとも1つの物質の送達を制御するための超音波で活性化される通常閉鎖されている弁機能を形成する半透過フィルムをさらに含む、請求項4に記載のシステム。
【請求項９】
前記トランスデューサが活性化すると、前記物質が前記音波部材を透過し、前記表面に蓄積する、請求項2に記載のシステム。
【請求項１０】
前記トランスデューサおよびキャップは、前記表面に装着できるものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項１１】
前記システムは、前記表面に少なくとも部分的に固定されるものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項１２】
少なくとも1つの投薬要件に従って、前記トランスデューサを選択的に活性化させるための超音波トランスデューサ・ドライバをさらに含む請求項2に記載のシステム。
【請求項１３】
前記超音波伝達は、約20から約30kHz、約125から約225mW/cmの信号を含むものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項１４】
前記キャップは、前記トランスデューサに取り外し可能に結合されるものである、請求項13に記載のシステム。
【請求項１５】
前記キャップは、前記トランスデューサにねじ留めまたはスナップ留めされるものである、請求項14に記載のシステム。
【請求項１６】
前記トランスデューサは、前記トランスデューサへの前記キャップの固定を促進するための溝を含むものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項１７】
前記キャップは、互いに結合された内側および外側リングをさらに含み、前記内側リングは、前記トランスデューサにおける前記溝との接続に適した突起を含むものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項１８】
前記キャップは、前記物質を実質的に含有し、前記キャップは前記パッドを前記トランスデューサに押しつけて圧縮するものである、請求項2に記載のシステム。
【請求項１９】
被験体の表面から前記被験体の中に少なくとも1つの物質の送達を行うように、前記被験体の前記表面に実質的に隣接して固定するのに適したシステムであって、
トランスデューサ筐体と、
前記トランスデューサ筐体内の複数の超音波エミッタと、
前記要素からの放射を受けるための少なくとも1つの開口を定めるキャップと、
前記キャップ内の前記少なくとも1つの開口に実質的に隣接する前記少なくとも1つの物質を放出可能に固定するパッドと、
前記被験体の前記表面からの前記少なくとも1つの物質の前記送達を行うように、前記放射を前記少なくとも1つのパッドに伝えるように、前記少なくとも1つの開口に対して配置された音波部材と
を含むシステム。
【請求項２０】
前記キャップが前記トランスデューサに固定され、前記システムが前記表面に固定されると、前記物質が、前記表面に実質的に隣接する前記パッドによって固定される請求項19に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くは物質送達システムに関し、詳細には超音波強化物質送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、経皮薬物送達システムは、患者の皮膚に貼付される薬用デバイスまたはパッチを採用している。パッチは、パッチ内に含有される薬用化合物を、皮層から患者の血流に吸収させることが可能である。経皮薬物送達は、薬物注入および静脈内薬物投与に伴う痛み、ならびにこれらの技術に伴う感染のリスクを低減する。経皮薬物送達は、また、投与薬物の胃腸代謝を回避し、肝臓による薬物の除去を低減し、投与薬物の継続的放出を提供する。経皮薬物送達は、また、投与が比較的容易で薬物が継続的に放出されるため、薬物療法への患者の順応性を向上させる。
【０００３】
多くの薬用化合物は、薬物の分子サイズまたは薬物の他の生体吸着特性に起因して皮膚を通じて吸収するのが困難であるため、既知の経皮薬物送達システムによる投与に適していない。このような場合、経皮薬物送達を試みると、薬物が皮膚の外面に溜まり皮膚を通じて血流に浸透しないことがわかる。かつてのそのような例としては、経皮薬物送達によって投与するのが困難であることが確認されたインシュリンが挙げられる。
【０００４】
最も不可欠な薬剤のいくつかは、現在、注射または経口投与形式によって投与されているが、それらはいくつかの欠点を有する。特に、化学療法剤は、胃腸管での分解を乗り切る必要があるため、量を増やして投与される。多くの重要なエイズ治療は、固形投与形式で経口投与する薬物のカクテルを必要とし、効果を発揮するために一日数回服用する。これらの薬剤は、必要投与量が多く、かつ薬物分子が経皮形式で安定を維持できないため、既知の経皮薬物送達システムによる投与に適さない。さらに、多くの薬物が従来の経皮輸送に適さないのは、皮層にわたる薬物の生体吸着が低いためであるといえる。
【０００５】
一般に、従来の経皮薬物送達法は、狭心症に対するニトログリセリン、禁煙治療に対するニコチン、閉経後の女性のエストロゲン置換に対するエストラジオールの如き低分子量薬剤にのみ適することが確認されている。インシュリン(糖尿病治療用ペプチド)、(重度の貧血の治療に使用される)エリスロポイエチン、および(免疫系抗癌機能を強化するのに使用される)ガンマ・インターフェロンは、どれも従来の経皮薬物送達法で使用されると、正常に効果を発揮しない化合物である。
【０００６】
しかし、超音波エネルギーの如きエネルギーを利用して、特定の薬物の経皮送達を強化することができる。本明細書に用いられる「ultrasound(超音波)」および「ultrasonic(超音波)」という用語はそれぞれの通常の意味を有するが、少なくとも1つの出典は、「ultrasound(超音波)」を、20kHzを上回る周波数を有する機械的圧力波と定義づけている(非特許文献1)。この超音波は、物質に交流電流を流すことによって圧電結晶または他の電気機械的素子を振動させることによって発生させることができる。薬物分子に対する皮膚の透過性を高めるための超音波の使用は、ソノフォレシスまたはフォノフォレシスと名付けられた。
【０００７】
超音波を使用して経皮薬物送達を強化する先述の方法は、医院、病院または診療所の如き臨床超音波送達環境で使用することが必要であった。さらに、これらの方法を用いてヒトの皮膚に測定可能量を送達するための時間は、10分間から24時間の範囲であった。この場合、超音波経皮薬物送達治療の利用は、患者投与の観点から、実際に単純な注射より望ましくないといえる。この方法は、患者が臨床環境を訪れ、超音波治療を利用して薬物を送達している間、治療台に留まる必要があるため、望ましくない。
【０００８】
特定の用途において特定の薬物の送達を強化するために特定の超音波周波数を用いることが知られているが、当該用途における結果は著しく期待はずれであった。多くの場合、薬物送達経路、皮膚に浸透する有効初期量の薬物を利用していたが、皮膚上の同一箇所に超音波を当てる時間が長くなると、送達率が次第に低下するか、あるいはゼロになることがあった。
【０００９】
超音波への暴露は連続的、または生体膜の過熱を低減するために断続的に行われていた。生体の軟組織への超音波エネルギーの浸透の深さは、周波数に逆比例するため、高周波数は、皮膚の最外層、すなわち角質層に効果を集中させることによって皮膚への薬物浸透を向上させることが示唆された。音波経皮送達される薬剤は、治療効果量の薬物を患者に送達するために、可変的な周波数および強度を必要とする場合がある。脂肪含有量、および薬物がそこを通じて送達される特定の患者の組織の質量によって、効果的な投与治療を得るための周波数および強度が変化しうる。
【００１０】
被験体の表面を介する物質送達を超音波強化するための可搬式プログラム可能デバイスおよび方法は開示されていない。これまでの超音波法は非効率的で安全性に欠けるため、超音波を利用した薬物の経皮送達に対する有用なデバイスは提案されていない。
【００１１】
過去において、超音波薬物伝達に適した経皮パッチの設計にほとんど努力が費やされなかった。従来の方法では、トランスデューサの先端の下で皮膚表面の上に一溜まりの対象薬物を配置する、皮膚組織に当てられる超音波付与装置または超音波処理器が採用されていた。超音波薬物送達の方法は、商業用途に適すると考えられていない。皮膚を前超音波処理し、次いで超音波処理した皮膚領域にパッチを配置する他の例は、超音波伝達によって達成される誘発的な浸透性の向上のコンセプトに基づいて受動的な薬物送達を採用するものである。これも、皮膚を超音波処理するのに要する時間の長さおよび他の要因により商業的に適さない。
【非特許文献１】H.Lutz et al., Manual of Ultrasound 3-12 (1984)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先述の問題および/または欠点に鑑み、より高速な時間枠で非侵襲的な薬物送達に向けて皮膚の透過性を安全に高めるためのデバイスの開発は、当該技術分野において大きな進歩になる。薬物含有パッチに使用できる超音波プログラム可能デバイスおよび方法を提供することは、当該技術分野における他の大きな進歩である。加えて、今まで、広範囲の薬物の継続的放出とともに、患者の移動性が、経皮薬物送達デバイスの把握しにくい目標であった。したがって、能動的な超音波経皮送達法に対応する好適な経皮パッチの設計は、商業的な超音波薬物送達デバイスを達成するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
表面から被験体の中に少なくとも1つの物質の送達を行うように被験体の表面に実質的に隣接して固定するのに適したシステムであって、
少なくとも1つの超音波伝達を受けるための少なくとも1つの開口であって、上記少なくとも1つの物質が上記少なくとも1つの開口に実質的に隣接して放出可能に固定される少なくとも1つの開口と、
被験体の表面から上記少なくとも1つの物質の送達を行うように、少なくとも1つの伝達を少なくとも1つの物質に伝達するように、上記少なくとも1つの開口に対して配置された音波部材と
を含むシステム。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、非制限的な添付図面を併用すればより容易に理解されるであろう。
【００１５】
本発明の地面および説明は、本発明を明確に理解するのに適切な要素を示すのに簡略化されている一方、理解しやすいように、物質送達システムに見られる他の多くの要素を省略していることを理解すべきである。当業者であれば、本発明を実施するのに他の要素が望ましい、かつ/または必要であることを理解するであろう。しかし、当該要素は当該技術分野においてよく知られているとともに、それらは本発明のより良い理解の助けにはならないため、ここでは当該要素の説明は省略する。
【００１６】
本発明は、理想的には患者が装着する超音波薬物送達デバイスに採用することができるパッチに関する。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、超音波の利用によって経皮薬物送達を強化するための経皮パッチが提供される。本明細書に用いられる「薬物」および「物質」という用語は、一緒にまたは区別なく用いることができ、組織および他の種類の膜を含むが、それらに限定されない表面または膜を通じて伝達することができる薬剤または非薬剤物質を含むが、それらに限定されない物質を含むことができるが、それらに限定されない。超音波の利用は、より大きい薬学的活性化合物を送達し、経皮パッチが、パッチ構造体を通じての超音波励起、およびパッチ内に収容された薬剤化合物の送達の両方の特殊な必要性を満たすように構成されている場合に特に有効である。
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、パッチ内に収容された薬剤の送達を行う、パッチを通じての超音波の伝達を可能にし、超音波薬剤送達法と併用される物質で経皮送達デバイスまたはパッチを設計する。経皮パッチは、例えば、疾病の治療または痛みの緩和のための特定の薬剤または薬剤のカクテルのような物質を含有することができる。音波付与装置を、例えばパッチの上面またはパッチのポケットの中などのパッチの近傍に配置するか、あるいはパッチ構造体自体に含めることができる。外部タイミング回路およびドライバ機構、または他の好適なエレクトロニクスによって音波付与装置を活性化させると、音波付与装置は、経皮パッチを通じて超音波振動または超音波伝達を発生する。患者の皮膚内に発生する振動を含むが、必ずしもそれに限定されない超音波信号のエネルギーの効果は、経皮パッチから発して、皮膚から患者の血流に至る薬剤の吸収を高める。
【００１９】
本発明の一実施形態によれば、経皮パッチへの超音波信号の導入により、大分子薬剤、栄養剤溶液、およびこれまでは経皮システムを通じて送達することが不可能であったタンパク質を含む、経皮送達システムに採用することができる薬剤のタイプが増える。
【００２０】
本発明の一実施形態によれば、経皮パッチに超音波付与装置を使用すると、薬物送達を強化するための超音波を採用するシステムであって、典型的には病院、医院または診療所において医療専門家の支援を患者が必要とするシステムとは異なり、薬物送達システムに完全な可搬性が与えられる。
【００２１】
本発明の一実施形態によれば、システムをプログラム化して、特定の投薬量で一定の薬剤送達、または断続的な時限送達を行い、特定の患者の投与ニーズに対する柔軟性および制御性を高めることができる。従来の経皮薬物送達システムは、一般には、すべての患者の薬剤治療に適さない一サイズ全治療対応を提供する定常放出デバイスである。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、理想的には患者が装着可能であり、および/または薬物および他の分子の身体への経皮および/または経粘膜流速を制御するために超音波を利用するプログラム可能デバイスである超音波薬物送達デバイスに経皮パッチを採用することができる。
【００２３】
本発明の一実施形態によれば、生体活性分子を含むが、必ずしもそれに限定されない分子を、超音波および経皮パッチを使用して、皮膚または粘膜から非侵襲的に送達するための方法が提供される。
【００２４】
本発明の一実施形態によれば、様々な超音波周波数、強度、振幅および/または位相変調を適用して、パッチからの経皮流速の規模を制御して、ある治療または栄養レベルを達成することができる。
【００２５】
本発明の一実施形態によれば、超音波エネルギーが薬物を浸透させるのに十分に高い効率で伝達され、超音波によって解放されるまで薬物をパッチ内に保持する吸収物質を含有するように、経皮パッチが設計される。
【００２６】
本発明の一実施形態によれば、トランスデューサまたはトランスデューサ配列をパッチに組み込むことができる。本発明の一態様によれば、トランスデューサを取り外し可能にパッチ内に挿入することができる。
【００２７】
本発明の一実施形態によれば、超音波をイオン泳動、電気穿孔法、脱毛剤、および/または界面活性剤の如き化学エンハンサと組み合わせて、経皮浸透性を促進することができる。
【００２８】
本発明の他の利点および新規の特徴は、以下の説明から明らかであり、また一部に、先述の説明および/または以下の説明を検討すれば当業者には明らかになるであろう。
【００２９】
図1は、本発明のこの経皮薬物(または他の望ましい物質)送達システム100の一実施形態を示す図である。経皮薬物送達システム100は、経皮送達デバイスまたはパッチ2の機能的近傍内に配置された超音波付与装置1を含む。送達される物質を含有するパッチ2は、ストラップまたは他の好適な安定化デバイス4によって患者の皮膚3の外部と典型的に接触するように機能的近傍内に配置され、ストラップ4は、超音波付与装置1およびパッチ2を所望の近傍内に保持する。超音波付与装置1に対する電力は、理想的には充電可能で、ストラップ4自体の内部、または固定された可搬式経皮薬物送達システム100を考慮した他の便利な箇所に配置することができる電力電池または他の好適な電源(不図示)によって提供される。例えば、電源を超音波付与デバイス1自体の内部に含めるか、または外部の送達源によって提供することができる。
【００３０】
それぞれその開示内容が参照により本明細書に組み込まれている、いずれも2001年8月24日に出願した、共同譲渡同時係属の米国特許出願番号第09/939,435号、タイトル"ULTRASONICALLY ENHANCED SUBSTANCE DELIVERY METHOD"及び米国特許出願番号第09/939,507号、タイトル"ULTRASONICALLY ENHANCED SUBSTANCE DELIVERY SYSTEM AND DEVICE"をここに参照する。
【００３１】
図1は、本発明の一態様による患者の腕での使用を示す図である。あるいは、システムを、医療職員、または薬物もしくは他の物質治療法を管理する他の人物によって決定される患者の身体の他の部分に接触させて配置することができる。そのような箇所としては、患者の胸部(例えばニトログリセリン薬物送達の場合など)、腹部、首、背中および足が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
図2は、ヒトの皮膚の構造を示し、皮膚を含む様々な構造を示す図である。本発明の一態様によれば、物質に1つまたは複数の毛嚢を移動させることによって薬物または他の物質送達を行うことができる。当該実施形態において、当該伝達を皮膚の毛嚢で行うと、大分子薬物または他の物質の送達率を著しく高めることができる。この知見は、超音波を使用することによって、または、鋸波形および方形波の両方を組み込んだを使用することによっても達成しうる。より具体的には、本実施形態において、この物質送達方法により毛嚢を囲む毛嚢脂腺孔を拡大することができ、浸透する薬物物質は、毛嚢を移動して毛根に達すると、毛根の真下の血管網内に位置する血流に吸収される。この物質経路は、皮膚組織の微孔化をもたらす皮膚表面に対するキャビテーション効果を単に利用したり、または薬物を単に皮膚上に溜め、開いた皮膚孔を移動させるより、多量の物質を超音波送達することが可能である。
【００３３】
一実施形態において、物質、例えばパッチ内に含有される薬剤化合物(薬物)の皮膚または粘膜もしくは他の膜の如き組織の浸透、および患者の血流への浸透を強化する目的で、パッチ2を超音波にかけることができる。薬剤化合物を患者に連続的方法(以後「継続的放出」と称する)または断続的方法(以後「断続的放出」と称する)のうちの、特定の患者に対する薬物治療または他の治療法により適していると思われる方法で送達するように、超音波薬物送達システム100をプログラム化することができる。
【００３４】
図5は、本発明の物質送達の強化を生じる超音波信号の一実施形態を示す図である。図5の信号は、鋸波形と方形波の組合せを採用している。本実施形態において、鋸波の先は、パッチ内に含有される薬物を均一化し、それに続く方形波は、超音波エネルギーを皮膚の表面に送達して、皮膚伝達を行う。
【００３５】
上述したように、図2は、ヒトの皮膚の典型的な構造を全体的に示す図である。皮膚から血流への経路の例としては以下のものが挙げられる。
【００３６】
1.角質層に浸透する。
【００３７】
2.皮膚の汗孔に薬剤を透過させる。
【００３８】
3.毛嚢脂腺孔を通って毛根に達し、そこから毛根の基部に位置する血管網に侵入することによって、薬剤を皮膚に透過させる。
【００３９】
本発明の一実施形態において、患者の皮膚の汗孔および毛嚢系に伴う薬物経路を利用することによって、経皮薬物送達を行うことができる。一実施形態において、超音波周波数、強度レベルおよび波形を調整して、一次的に毛嚢経路を通り、二次的に皮膚表面の汗孔を通り、必ずしも角質層を直接通らない薬物送達を最大にすることができる。角質層を浸透するのに必要なエネルギーの量は過大であり、脂肪組織を損なうものと考えられている。本発明の本実施形態における、パッチを通り、かつ皮膚毛嚢および汗孔を通るこの伝達を、皮膚表面に作用することができる以下の力のいずれかまたは両方を採用することによって強化することができる。
【００４０】
1.第一に、一実施形態において、圧縮力または張力を皮膚の表面に加えることによって、皮膚を収縮させて、薬物経路をより目立たせることができる。図1を参照すると、ストラップがデバイスを患者の腕に保持しているのがわかる。ストラップは、デバイスを患者の身体に固定するのに加えて、皮膚の表面に圧力を作用させて、皮膚を収縮させる。締まったストラップがもたらす収縮は、1)皮膚表面に垂直な下方圧力を皮膚に作用させ、2)薬物が汗孔および/または毛嚢脂腺孔の如き皮膚孔をより容易に通れるように皮膚を伸ばし、および/または3)経皮送達が強化されるように、外皮層の下に位置する脂肪または他の組織の位置を変えることで、皮膚の透過性に影響を与えることができると考えられ、それ故に角質層に浸透させるために皮膚表面に過度のキャビテーション・エネルギーを採用する従来の技術の方法によって得ることが可能であった経路より実質的な薬物送達経路を提供する。
【００４１】
2.第二に、超音波信号によって生成された圧力である力を皮膚に加える。交互する波形の使用により、皮膚の表面に伝達されるエネルギーの量を最小にしながら、皮膚に対する圧力波効果を提供し、毛嚢および汗孔系を通じた薬物送達を強化することができると考えられる。図5を参照すると、一実施形態は、鋸波から方形波へ交互に変わる波形を採用する。成形波の振幅および強度は、パッチ内の活性薬剤物質のビードレット・サイズを小形化するのに役立つ、(図3および4に見られるような)経皮パッチ内に含有される薬物の均質化と、皮膚を通じた薬物伝達の両方に役立つものと考えられる。鋸歯形の超音波波形のピーク部は、破壊的な周波数およびキャビテーションを薬剤物質に与えることなく、薬物の均質化を促す。方形波に変換されると、超音波伝達は、毛嚢および汗孔を囲む脂肪組織をマッサージし、開放する働きをする。経皮パッチから浸透する薬物は、単量体形態を有し、および/または液滴サイズを減じ、皮膚を透過するのにより適した寸法になる。一実施形態において、液滴サイズをおよそ50オングストローム未満に減じることができる。方形波は、薬物を孔に、毛嚢に沿って「押し通し」、薬物は、毛根まで進んで、血管網を通じて血流に直接進入する。
【００４２】
浸透性を向上させ、または制御するために変えることができる超音波のパラメータとしては、(1)周波数、(2)強度、(3)暴露時間および/または(4)超音波波形が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。これらのパラメータのすべてを複合的な形で同時に変調して、人体の中、または人体の外へ向かう経皮分子流速の向上に関連する超音波の効果または効率を高めることができる。
【００４３】
超音波は空気中で急速に減衰するため、カップリング剤、例えば、着色性がなく、刺激性がなく、ゆっくりと乾燥する、実現可能な最小の吸収係数を有するカップリング剤を使用して、超音波エネルギーを超音波トランスデューサから皮膚に効率的に伝達することができる。化学エンハンサ液もしくは抗刺激剤またはその両方を採用すると、それらはカップリング剤として機能することができる。例えば、抗刺激剤として使用されるグリセリンもカップリング剤として機能することができる。必要であれば、さらなる成分をエンハンサ液に添加して、超音波伝達の効率を高めることができる。本発明の一態様において、共鳴反応性ゲルを使用して、皮膚を通じた薬物の伝達をさらに強化することができる。加えて、薬物を滅菌および非分解形態に維持することを利用して、生体活性を高めることができる。
【００４４】
本発明の一実施形態において、経皮パッチ2は、音波付与装置1と共に動作して、所望の物質の超音波促進経皮送達を行うことができる。特に、付与装置1とパッチ2の接触を調節して、効率的なエネルギー伝達を確保することができる。パッチを構成するのに使用する物質は、トランスデューサから経皮パッチへの超音波伝達の強度およびパワー出力を維持するように選択することができる。本発明は、大分子物質を送達するのに特に適している。例えば、インシュリンは大きい分子サイズを有し、一般には50オングストローム以上の六量体を形成するため、皮膚の孔を浸透するのが困難である。インシュリン分子は、蓄積されると凝集する傾向がある。したがってパッチのポケット内に蓄積されたインシュリンは、凝集してさらに大きい薬物塊サイズになる傾向があるため、皮膚伝達能力が低下する。
【００４５】
この問題の緩和を促し、薬物を皮膚伝達に十分に小さいサイズに維持するために、鋸波形から方形波を使用し、付与装置1によって送達される超音波信号の波形をときどき変えることができる。図5は、鋸波形がパッチ内の薬物の均質化においてより効率的で、超音波形が方形波形に切り替わるのに伴って皮膚伝達が強化される交互波形コンセプトを示す図である。鋸波形のもとでは、短時間で高エネルギーがもたらされ、圧力振幅が短くなって、対象となる薬剤物質に対する振動効果がもたらされる。この振動は低熱で、パッチ内の薬物を混合または均質化する効果を有する。より小さなビートレットサイズは、鋸波形により可能になる。
【００４６】
次に図3および図5を参照すると、音波伝達が誘導方形波に変換すると、パッチを通じてより多くのエネルギーが放出され、皮膚の表面に固定されたパッチの一部としうる半透過膜13に均質化された薬物を送り込む。そこで、図2に示すように毛嚢に直接沿う孔に音波伝達の強度が作用する。方形波は、毛嚢に直接沿う孔が「開いて」、薬物伝達に対する受容性を高めることを可能にする。堆積した薬物は、毛嚢に沿って下方に移動し、表皮を通って小胞の基根に達し、そのまま皮膚の血管網の内部の血流に堆積する。堆積薬物は、そこから身体を循環する。
【００４７】
次に図1を参照すると、最初に、例えば患者の皮膚3に接触するといったような機能的近傍内に配置された経皮パッチ2を確認することができる。本発明の一実施形態において、接着剤または他の適切な手段によってパッチ2を皮膚3に貼付することができる。音波付与装置1を、付与装置1が、エネルギー信号、例えば音波付与装置1の下の経皮パッチ2を横切る超音波信号を生成するように、例えばパッチ2に接触するといったようなパッチ2の機能的近傍に配置することができる。経皮パッチ2内に含有された物質を均質化してより小さい液滴サイズにすることができ、それによって物質を皮膚により容易に拡散させることができる。超音波信号は、皮膚脂肪を破壊および/または分解することによって皮膚組織に影響を与えて、物質を送達させることもできる。あるいは、毛嚢路は、物質送達路として機能することができる。機構にかかわらず、超音波信号の影響を受けた物質は、皮膚の表面を浸透し、皮膚および脂肪組織の様々な層を通り、最終的に患者の血流および/または組織に吸収される。
【００４８】
図3は、ここでは「パッチA」と呼ばれる、本発明の経皮パッチ2の一実施形態を示す図である。経皮パッチ2は、部分または開口が形成されたバックボーンまたは裏打ち材料10で構成され、パッチ2の上部に音波膜11が組み込まれている。剥離フィルム12は、使用までパッチ2をシールする。剥離フィルム12は、Crystal-X Corp.(ペンシルベニア州Sharon)から入手可能な紫外線抵抗性静電防止ポリエチレン・フィルム(厚さ:50ミクロメータ)を含むが、それに限定されない任意の好適な材料で構成することができる。パッチ2の底部には、使用時に、皮膚に直接接触するといったような、皮膚の機能的近傍にくる膜またはフィルムのような半透過部材13が存在する。パッチ2の内部では、吸収パッド14が所望の薬物または薬剤化合物15を保持する。超音波信号は、最初に吸収パッド14を通ることによって、音波膜11を伝達され、パッチ2を透過する。薬物かまた他の物質15は、超音波信号、または他の手段によって放出されるまで吸収パッド14内に含有される。物質は、次いで半透過膜13を透過し、患者の皮膚の表面に堆積する。
【００４９】
図4は、ここでは「パッチB」と呼ばれる本発明の経皮パッチ2の他の実施形態を示す図である。ガスケット16が、バックボーン10と吸収パッド14の間に配置される。ガスケット16は、例えば合成ゴムのような任意の好適な材料で構成されうる。ガスケット16は、液溜めまたはウェルを形成し、その上に吸収パッド14が配置される。皮膚を押し上げると、ガスケット16は、水分および空気がパッチの下を移動し、超音波信号強度に干渉するのを抑制するバリアを形成する。あるいは、シーラント化合物、超音波ゲルまたは他の好適な材料をガスケット16に、またはその代わりに使用して、パッチ2の境界付近に密封作用を提供して、防水を提供し、物質または薬物のパッチからの漏れを防止し、空気がパッチの下に入り込むのを防ぐ。
【００５０】
次に図6を参照すると、トランスデューサ18をパッチ2内、または任意の他の好適な位置に直接組み込むことができる。当該構成において、単一のトランスデューサを採用することができ、あるいは超音波トランスデューサ配列が望まれることもある。
【００５１】
図7は、パッチ2の下側を示し、吸収パッド14上の半透過膜13と共にウェル17を示す図である。あるいは、または加えて、パッチ2の下側のウェル17に密封ガスケットまたは化合物16を配置することができる。
【００５２】
次に図8を参照すると、本発明の一実施形態によれば、表面から、かつ被験体の中に少なくとも1つの物質の送達を行うように、被験体の表面に実質的に隣接して固定するのに適したパッチまたはシステム2が提供される。システム2は、裏打ち層、裏打ち材料、バックボーンまたはバックボーン材料10と、少なくとも1つの超音波伝達を受けるための裏打ち層10に形成された少なくとも1つの開口19を含むことができる。システム2は、少なくとも1つの物質を少なくとも1つの開口19に実質的に隣接して放出可能に固定する吸収パッドのようなパッド14をさらに含むことができる。音波膜またはフィルムのような音波部材11は、少なくとも1つの開口19に対して配置され、被験体の表面からの少なくとも1つの物質の前記送達を行うように、少なくとも1つの物質への少なくとも1つの伝達を伝えることができる。場合によって、膜またはフィルム、あるいは弁層のような半透過部材13を設けることができる。
【００５３】
本発明の一実施形態において、図5に示されるような鋸波形と方形波の複合周波数を用いて、超音波信号を伝達し、それにより、最初にパッチ2内の物質15を均質化し、次いで、物質15が皮膚の表面に堆積されると皮膚伝達を行うものと考えられる。皮膚と半透過膜の間にカップリング剤を使用しなくてもよい。
【００５４】
本発明の一態様によれば、吸収パッド14から放出された物質15を皮膚の表面に貯蔵することができる。この貯蔵物質は、音波カップリング剤として作用することによって、音波伝達をさらに向上させる役割を果たすことができる。本発明の一態様によれば、貯蔵物質を吸収パッド14に再吸収させることができる。
【００５５】
再び図3および図4を参照すると、トランスデューサ18から発生する音波伝達が、音波膜11、次いで吸収パッド14を通過し、その後パッチ2を通って患者の皮膚上に達し、および/または皮膚を通ることを可能にする任意の好適な共鳴適合材料で音波膜11を構成することができる。音波膜11は、周波数または強度ポテンシャルの伝達によって生じる効果を著しく減じることなく超音波伝達を行う任意の好適な共鳴適合材料で構成されうる。音波膜11に使用される好適な共鳴適合材料としては、例えば、ダウ・ケミカル社(ミシシッピ州Midland)から入手可能な型式番号Dow BLF-2014、Dow BLF-2015、Dow BLF-2023、Dow BLF-2050、Dow BLF-2052、Dow BLF-2057およびDow BLF-2080を含むが、必ずしもそれらに限定されないSaran(登録商標)として市販されているフィルムの如きポリ塩化ビニリデン・プラスチック・フィルム、ならびにポリエステル・フィルム、例えば、デュポン・テイジン・フィルム事業部(デラウェア州Wilmington)から入手可能な型式番号M30、M33、M34、D887、MC2およびSBL-300を含むが、必ずしもそれらに限定されないMylar(登録商標)フィルムを挙げることができるが、それらに限定されない。ポリ塩化ビニリデン・フィルムは、音波膜材料として有効であることが確認されているが、他の多くの材料も同様の機能を提供することができる。特定の物質または薬物の皮膚伝達動態に対して用いられる超音波の所望の周波数および強度との共鳴適合性に合わせて、パッチ2の材料を選択または作製することができる。
【００５６】
本発明の一実施形態において、平坦層またはポリマー・エポキシを含むが、それに限定されない好適な共鳴適合材料で音波膜11を吸収パッド14に貼付することができる。1つの好適な材料は、H.B.Fuller社(ミネソタ州St.Paul)から入手可能なUralite(登録商標)の如きポリウレタン材料である。
【００５７】
吸収パッド14は、パッチ2内に収容されている間は薬物15を吸収または保持するが、超音波信号がパッチ2を通じて伝達されると薬物15を放出することになる、不織セルロース繊維または同様に作用する任意の材料の如き任意の好適な材料で構成されうる。他に使用しうる材料としては、天然スポンジ、融解石英、ならびに様々な織り材料および不織材料を含むが、それらに限定されない。好適な材料の例としては、3M(ミネソタ州St.Paul)から入手可能な不織ポリプロピレン材料であるCoTran9729、Clipper Mill(カリフォルニア州San Francisco)から入手可能なPop-Up Compressed Sponge(セルロース76%、ポリオール7.7%、塩化ナトリウム15.5%を含む)、3M(ミネソタ州St.Paul)から入手可能な不織ポリエステル繊維配合物であるMicrodon Web、型式番号M-261420025、Buckey Absorbent Products(テネシー州Memphis)から入手可能な、木材パルプおよびエチレン酢酸ビニル系合成ラテックスを含むセルロース・パッドであるVizorb#3010、ならびにBuckey Absorbent Products(テネシー州Memphis)から入手可能な、木材パルプおよびエチレン酢酸ビニル系合成ラテックスを含むセルロース・パッドであるVicell#6009を挙げることができるが、それらに限定されない。
【００５８】
半透過膜13を、患者の皮膚に直に接触するように、パッチ2の底部に配置することができる。当該半透過膜13は弁のように機能することができ、吸収パッド14から放出された薬物15が、超音波の能動的発生によってのみ半透過膜13を通過することを可能にする。超音波信号が存在しないときは、半透過膜13は、大量の薬物が、膜を浸透して、患者の皮膚の表面上に達し、または皮膚を通るのを防止する。半透過膜13の弁作用は、患者に送達される投薬量を制御する手段を提供することができる。超音波処理された皮膚の部分は、超音波信号が消滅した後の一定時間にわたって、薬物のような送達物質に対する透過性を維持することができると考えられる。この場合、薬物15が皮膚に到達しようとすると、皮膚は、超音波信号が消滅した後も薬物を吸収し続けることになる。活性超音波信号によって安定した送達率を達成できると仮定すれば、適正な投薬量の送達は、活性超音波信号が皮膚表面に存在していた時間(秒または分)に比例することになる。そのように、送達される薬物の投薬量は、活性超音波信号のタイミングに相当する。
【００５９】
連続的な皮膚浸透が活性超音波信号の消滅の後に行われるのであれば、患者に実際に送達される投薬の正確な量を確認するのが困難になる。したがって、超音波信号が消滅したときに薬物送達を効果的に停止する弁パッチを提供することができる。例えば、パッチ2が、図1に示されている音波付与装置デバイス1のタイミング回路によって適正な投薬量を送達するタイミングで、超音波信号の存在のみにより薬物を送達するように、音波活性半透過膜13をパッチ2の基部に使用することができる。
【００６０】
圧力および/または温度の変化に曝されると特性を変える好適な弾性材料を使用して、半透過膜13を構成することができる。本発明の一実施形態において半透過膜13としては、天然スポンジおよび多孔性ポリマー・フィルムを含むが、それらに限定されない任意の好適な材料を使用することができる。超音波信号は、ポリマー・フィルムにキャビテーション効果を生成し、フィルムの孔の径を拡大することによって、フィルムの透過性を高めることを可能にすると考えられる。超音波信号が存在しないときは、フィルムの弾性により、それが本来の構造に戻り、任意の孔の径を小さくすることによって、パッチ2内に含有される大分子物質がパッチ2から皮膚にさらに伝達されるのを阻止する。
【００６１】
本発明の一実施形態によれば、超音波信号が存在しない場合に、薬物を含有する溶液を膜に拡散させず、超音波信号の作用を受けると薬物溶液を膜に拡散させる任意の好適な半透過材料で半透過膜13を構成することができる。
【００６２】
本発明の一実施形態によれば、半透過膜13を任意の好適な熱可塑性材料で構成することができる。当該材料は、超音波振動の結果として温度が上昇すると特性を変化させ、超音波信号が消滅すると本来の状態に戻ることができる。本発明の一実施形態によれば、超音波信号の作用を受けると透過特性を変化させ、薬物が膜を移動することを可能にし、超音波信号が消滅すると、本来の透過状態に実質的に戻る任意の好適な熱可塑性エラストマーで半透過膜13を構成することができる。
【００６３】
本発明の一実施形態によれば、半透過膜13としては、熱可塑性エラストマーとして機能するアイオノマーを含むが、必ずしもそれに限定されない任意の好適なアイオノマー(イオン含有ポリマー)で構成することができる。本発明の一実施形態によれば、好適なアイオノマートしては、(例えば、デュポン(デラウェア州Wilmington)から入手可能なSurlyn(登録商標)として市販されているフィルムのような)エチレン・メタクリル酸共重合体が挙げられるが、必ずしもそれに限定されない。
【００６４】
経皮パッチ2が薬物15の内容物を放出すると、パッチ2を新たなパッチ2と交換することができる。次いで、他の薬物送達期間にわたって新たなパッチ2を採用することができる。あるいは、適切な手段によって追加的な量の物質または薬剤をパッチ2に挿入して、パッチを効果的に「再充填」することができる。一実施形態において、パッチ2を交換するときに、それをトランスデューサ組立品18または超音波信号の他の送達源から取り外すことができる。
【００６５】
本発明の一実施形態によれば、音波接着剤またはカップリング剤によってパッチ2を1つまたは複数のトランスデューサ18に接着する。音波接着剤は、鉱油を含むが、それに限定されない任意の好適な材料であってよい。好適な鉱油の例は、イースタン・ケミカル(ペンシルベニア州Philadelphia)から入手可能なDraecol9である。
【００６６】
あるいは、例えば、経皮パッチ2の上部のひだを使用して、トランスデューサ18をパッチの最上部に滑り込ませることができる。図6に示すように、トランスデューサ18をパッチの構造に直接組み込むことができる。
【００６７】
パッチ2のバックボーン10は、ポリオレフィン・フィルムまたはポリ塩化ビニルを含むが、それに限定されない任意の好適な材料から構成されうる。好適な材料の例としては、3M(ミネソタ州St.Paul)から入手可能なポリ塩化ビニル・フォーム・テープ9772-L、および3M(ミネソタ州St.Paul)から入手可能な接着性裏打ち付ポリオレフィン・フォーム・テープである型式番号3M9773フォーム・テープが挙げられる。バックボーン材料10は、例えば、3M(ミネソタ州St.Paul)から入手可能な3M9772-Lフォーム・テープに使用される感圧性アクリレート接着剤のような接着剤を有することができ、パッチ2を患者の皮膚の表面に接着することを可能にする。
【００６８】
本発明の一実施形態によれば、型式番号9772-Lフォーム・テープ(3M、ミネソタ州St.Paul)を含む裏打ち部材10は、Saran(登録商標)フィルム、型式番号Dow BLF-2014(ダウ・ケミカル社、ミシシッピ州Misland)、またはMylar(登録商標)フィルム、型式番号M34(デュポン・テイジン・フィルムデラウェア州Wilmington)を含む音波膜11によって被覆された少なくとも1つの開口を含む。セルソース材料(型式番号Vicell(登録商標)#6009、Buckeye Absorbent Products、テネシー州Memphis)を含む少なくとも1つの吸収パッド14は、超音波エネルギーが音波膜11を通じて吸収パッド14に伝達されるように配置されうる。超音波信号の存在下で、吸収パッド14上または内に含有されるインシュリン溶液(Humulin(登録商標)R、Eli Lilly、インジアナ州Indianapolis)は、Surlyn(登録商標)(デュポン、デラウェア州Wilmington)を含む半透過膜13を移動し、被験体に送達されうる。紫外線抵抗性静電防止ポリエチレン・フィルム(厚み:50ミクロメータ)(Crystal-X社、ペンシルベニア州(Sharon Hill)を含む剥離フィルム12を利用することができる。
【００６９】
本発明の一実施形態によれば、パッチ2は、超音波信号を完全に伝達させることができる。したがって、超音波信号がパッチ2の材料を移動するときの超音波信号の減衰を最小にするのが望ましいといえる。特に問題になるのは、伝達超音波信号の周波数および/または強度に対して後に作用しうる、パッチ2に使用される吸収性材料内に位置する、例えば空気、気体または水分を含有するポケットである。パッチの超音波伝達の向上を促すために、真空凍結乾燥を用いて吸収性材料を処理して、吸収性材料の中から閉じこめられた空気を除去することができる。この方法では、材料を凍結乾燥によって凍結し、次いで真空乾燥する。凍結乾燥の1つの効果は、吸収材料の組織内の閉じこめられた空気の量を減らすことで、超音波伝達の周波数および強度に対する吸収材料の共鳴適合性をより高くし、その減衰特性を向上させることである。
【００７０】
本発明の一実施形態によれば、凍結乾燥処理に先だって、吸収性パッド材料を0.9%NaCl水溶液に浸すことができる。食塩水による前処理によって、NaClの残留物が吸収材料に残る。食塩残留物は湿潤剤として働き、水を吸着し、吸収性パッド内にある程度の水分を維持する。吸収性材料が乾燥するのを防ぐことで、パッドに蓄えられた薬物が溶液内に残留することが可能になり、薬物溶液を高濃度にする原因となる水分低下を防止する。活性薬物の凝集または沈殿をもたらし、薬物伝達を阻害しうる薬物溶液の濃縮を避けることができる。
【００７１】
吸収性パッドの好適な材料は、以下の特性の1つまたは複数の特性を有することができる。
【００７２】
1)エマルジョンまたは溶液の形で存在する選定薬物に対する高度な吸収性。
【００７３】
2)吸収材料は、長い保存期間にわたって、選定薬物、あるいは溶液の形の薬物に使用される付形剤または防腐剤に対して不活性である。
【００７４】
3)吸収材料は、超音波に対する暴露による分解、および保存薬物への放出汚染物質に対する抵抗性を有する。
【００７５】
4)吸収材料は、実質的に、金属汚染物質、有機汚染物質または無機汚染物質を含まない。
【００７６】
5)吸収材料は、ヒトの皮膚に対する刺激性がなく、人の汗と相互作用しても安定を維持する。
【００７７】
6)吸収材料は、1年間以上にわたって、保存形態で安定性を維持し、薬物に浸したときの経時的分解に対する抵抗性を有する。
【００７８】
7)吸収材料は、天然または合成材料で構成されうる。
【００７９】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料は、その重量の14倍以上の重量の液体を吸収することが可能な材料と定義される高吸収材である。当該高吸収材料は、希釈液または懸濁液に薬物を蓄える能力をパッドに与える。これは、溶液内で濃縮すると多量体構造を形成すると考えられるインシュリンの如きポリペプチドに対して特に重要でありうる。吸収性パッドが乾燥するのを防止し、よってインシュリンを希釈溶液の形に維持することで、インシュリンを、パッチから皮膚に最も容易に伝達される単量体の形に維持する。
【００８０】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料は、薬物と架橋結合することが可能な官能基を含有する。当該架橋結合は、パッチ2内に保存される薬物を安定化する働きをすることができる。超音波信号をパッチ2に加えると、超音波信号は、吸収材料に到達すると、薬物が吸収材料から放出され、被験体に自由に送達されるように、架橋結合を破壊することができる。
【００８１】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料が薬物と架橋結合を形成するものの、薬物の本来の構造を破壊する架橋結合を形成しないように、また超音波信号の作用を受けると、薬物が吸収性パッド14に結合しなくなって、被験体の組織に自由に送達されるように架橋結合を解除するような、適度な量の架橋点を含む材料から吸収材料を形成することができる。
【００８２】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料と薬物が、水素結合を介して架橋結合する。
【００８３】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料は、例えばインシュリンのようなポリペプチド薬物の官能基と水素結合を形成することができる官能基を含有する。この場合、水素結合は、薬物の構造を安定化する働きをする。超音波信号の作用を受けると、本来の二次構造、またはポリペプチドの構造の態様を形成する水素結合を壊すことなく、薬物を吸収材料と架橋結合させる水素結合が破壊される。
【００８４】
表1は、吸収性パッド14の構築に利用することのできる材料の少なくとも一部をリストしている。
【００８５】
材料の例
吸収性パッド14に適した材料
【表１】
2005525147.tif 000003
【００８６】
本発明の一実施形態によれば、吸収性化合物は、架橋結合に利用可能な適量の官能基を有する不織材料であってもよい。吸収材料が薬物に接触すると、吸収材料の官能基は、薬物の構造が超音波信号の非存在下で安定するように、薬物と架橋結合を形成する。超音波信号がパッチを通じて吸収材料に伝達されると、薬物の本来の構造の汚染または破壊を生じることなく薬物が吸収材料から放出されるように、架橋結合を破壊することができる。
【００８７】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料を凍結によって処理した後に、真空乾燥する。吸収材料の当該凍結乾燥は、吸収材料の中に取り込まれうる空気または水分のような汚染物質の量を減少させる働きをする。当該汚染物質は、吸収材料の官能基と反応し、これらの官能基が薬物と架橋結合を形成するのを妨げることがある。凍結乾燥すると、当該汚染物質が除去され、架橋結合部位が、送達される物質と自由に架橋結合を形成するように、吸収材料の架橋部位を解放する。加えて、凍結乾燥は、あるいは薬物と反応し、または薬物を汚染する汚染物質を除去することができる。
【００８８】
本発明の一実施形態によれば、吸収材料は、超音波信号の非存在下で薬物を保持し、超音波信号によって励起されると薬物を放出することができるとともに、超音波信号が消滅した後で皮膚表面に残る任意の過剰の薬物が吸収パッドに再吸収され、他の超音波信号が吸収材料に伝達されるまで放出されないといった吸収特性を有することができる。吸収材料のこの機能は、超音波信号のパラメータによる送達薬物投与量の厳密な制御を可能にし、投薬量を制御するための半透過「弁」膜の必要性をなくすることができる。本発明の態様によれば、その重量の約1から約4倍の薬物溶液を吸収する能力を有する材料は、超音波による制御された投薬量の放出を可能にする適切な吸収/放出/再吸収特性を提供することができる。異なる種類および組合せの繊維を利用して吸収材料を製造することによって、吸収率を調整することができる。例えば、異なる吸収特性を有する様々な種類の木材(例えば「硬」木と「軟」木)に由来する繊維からセルロース材料を製造することができる。
【００８９】
本発明の一実施形態によれば、超音波信号がパッチ2を通じて伝達されると、信号は、毛嚢を直接囲む孔をマッサージして、孔の透過性を高める。超音波信号は、パッチ2内の吸収性パッド14内に蓄えられた薬物15の半透過膜13の伝達を強化し、薬物15を皮膚表面に蓄積するが、ここで薬物15は、毛嚢を下って毛根まで移動し、血管網に進入することによって身体に吸収される。
【００９０】
本発明の一実施形態によれば、超音波伝達は、約20kHzから約10MHzの範囲の周波数を有することができる。前記超音波伝達の強度は、約0.01W/cm2から約5.0W/cm2の範囲とすることができる。周波数および強度レベルが変化すると、薬物送達、および半透過膜13によって達成される弁機能の両方における最適な性能を考慮して、経皮パッチ2の構築に使用する材料を変えることが必要になる場合もある。
【００９１】
本発明の一実施形態によれば、鋸歯形から方形に変換される波形について述べたが、従来の正弦波形も超音波伝達に対する薬物送達波形として効果的でありうる。
【００９２】
本発明に係る装置および方法は、広範囲の物質を患者に送達するのに有用である。本明細書により詳細に記載されているように、例えば、経皮的に、腔内に、かつ固体組織部位内に物質を送達することができ、いずれの場合も、物質、またはその薬理学的活性部の下部または周囲の組織への吸収が、超音波または音波エネルギーの適用によって強化される。該物質は、液体、ゲル、多孔質液溜め、または挿入物などを含むが、それらに限定されない任意の好適な形をとることができ、該物質またはその薬理学的活性部は、例えば、既存の状態を治療または緩和し、または患者の他の状態を予防または抑制することができる。該物質の効果は、抗腫瘍治療に対応する場合のように局所的であってもよく、体系的であってもよい。好適な薬剤としては、通常は皮膚および他の新体表面を通じ、または固体組織に送達される広範囲な種類の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９３】
一般的に、当該薬剤としては、特に限定されないが、以下の物質を含むか、取り入れることができる。すなわち、抗菌剤および抗ウィルス剤の如き抗感染剤、鎮痛剤および鎮痛性化合物、食欲抑制剤、抗蠕虫薬、抗糖尿病剤、制瀉剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗片頭痛剤、抗嘔吐剤、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、鎮痒薬、抗精神病薬、下熱剤、鎮痙薬、抗コリン作動薬、交感神経作用薬、キサンチン誘導体、カリウムおよびカルシウム・チャネル遮断薬、ベータ遮断薬および抗不整脈薬を含むが、それらに限定されない心臓血管薬、抗高血圧剤、利尿剤、冠動脈全体、末梢および大脳を含む血管拡張剤、中枢神経系刺激剤、鬱血除去薬を含む鎮咳および風邪薬、エストラジオールを含むが、それに限定されないステロイド、およびコルチコステロイドを含むがそれらに限定されないホルモン、催眠剤、免疫抑制剤、筋肉弛緩薬、副交感神経興奮薬、精神賦活剤、鎮静剤、ならびに精神安定剤である。本発明の方法によって、高または低分子量の薬物を送達できるとともに、イオン化および非イオン化薬物を送達することができる。
【００９４】
タンパク性またはポリペプチド薬物は、ここに開示されている発明との併用に適した一群の薬物を表す。当該薬物は、しばしば胃腸管で破壊され、または肝臓で代謝するという点において、一般に経口投与することができない。さらに、ポリペプチド薬物の大部分が高分子量であるため、従来の経皮送達システムには一般に有効ではない。
【００９５】
本発明の経皮パッチ2内に含有することのできる薬剤または栄養化合物の一般例としては、アセトアミノフェン、抗体、アスピリン、コルチコステロン、エリスロマイシン、イブプロフェン、インシュリン、ニトログリセリン、ニコチン、プロゲステロンを含み、エストロゲン、例えばエストラジオールといったステロイド、およびビタミンを挙げることができるが、それらに限定されない。インシュリンの好適な形態としては、いずれもEli Lilly and Company(インジアナ州Indianapolis)から入手可能なHumulin(登録商標)およびHumulog(登録商標)が挙げられるが、必ずしもそれらに限定されない。機能的、医学的または薬学的目的で使用される薬剤および/または栄養化合物、ならびにそれらの任意の組合せを含むが、それらに限定されない任意の他の物質を利用することもできる。皮膚の透過性が比較的低い薬物、または遅延時間をもたらす薬物に本発明の方法を併用するのが望ましい。本明細書に記載されている超音波信号の適用は、大部分の薬物の経皮投与に伴う遅延時間を著しく低減することが確認された。
【００９６】
超音波信号とイオン泳動の併用、すなわち皮膚に電流を流すことは、様々な形態の薬物送達に試みられてきた。ある場合は超音波信号がイオン泳動とともに使用され、他の場合は超音波がイオン泳動の適用に向けた予備処理であった。出願人は、本発明の装置とイオン泳動を併用する方法を用いて、皮膚の分子伝達を強化できることを注記した。
【００９７】
しばしば化学エンハンサと呼ばれる化学物質を使用しても、本発明における薬物伝達を強化できる。
【００９８】
本発明の一実施形態によれば、パッチが空であること、または既に使用されたことを示す安全機能を組み込むことができる。パッチが既に使用されたことを示す手段として、超音波に曝されると、例えば緑から赤へと色を変化させる超音波コントラスト剤または発色ラベルをパッチ内に使用することができる。
【００９９】
本発明の一実施形態によれば、侵襲または非侵襲的手段を介して患者のグルコース量を検知するバイオ・センサを経皮パッチ2に装着し、該センサからのデータを用いて、パッチからの薬剤の使用、および薬物送達のタイミングを制御することができる。
【０１００】
本発明の一実施形態によれば、実際に患者に送達されている薬剤の量を検知するバイオ・センサを経皮パッチ2に装着することができる。当該センサは、患者の皮膚の電気抵抗を測定することができる。皮膚を通じて薬物を送達すると、伝達部位を囲む皮膚組織の電気抵抗に読取り可能な変化が生じる。当該バイオ・センサからのデータを用いて、パッチから患者に送達された薬物の実際の量を記録することが可能である。
【０１０１】
次に図9を参照すると、本発明の一態様による経皮送達デバイスまたは組立品300が示されている。当該送達デバイスは、内部に少なくとも1つの超音波トランスデューサ18またはトランスデューサ18配列を配置することのできるトランスデューサ筐体202を含むトランスデューサ結合器201を含むことができる。本発明の一態様によれば、トランスデューサ18配列は、2×2列である。該送達デバイスは、少なくとも1つの送達対象物質を含有する吸収性パッド14を収容するキャップ・ユニットまたはパッチ・キャップ210をさらに含むことができる。音波膜11は、トランスデューサ結合器201に接触して配設される側で吸収性パッド14を覆うように、キャップ・ユニット210の一部として構成されていてもよいし、キャップ・ユニット210に貼付されていてもよい。本発明の一態様によれば、例えば、ダウ・ケミカル社(ミシシッピ州Midland)から入手可能な型式番号Dow BLF-2014を含むが、必ずしもそれに限定されないSaran(登録商標)として市販されているフィルムのようなポリ塩化ビニリデン・プラスチック・フィルムで音波膜11を構成することができる。本発明の一態様によれば、音波膜11は、直径が約4.0cmで、厚さが約50μmとすることができる。本発明の一態様によれば、ポリエステル・フィルム、例えば、デュポン・テイジン・フィルム事業部(デラウェア州Wilmington)から入手可能な型式番号M34を含むが、必ずしもそれに限定されないMylar(登録商標)フィルムで音波膜11を構成することができる。本発明の一態様によれば、音波膜は、およそ4.0cm(径)×13μm(厚さ)の寸法を有することができる。剥離フィルム12は、その除去に先立って、被験体の皮膚のような物質送達対象に対して配置される吸収性パッド14の側を覆うように、キャップ・ユニット210の一部として構成されうる。剥離フィルム12が除去されると、少なくとも1つの物質を含有する吸収性パッド14を、物質送達対象に隣接して固定するように露出させることができる。
【０１０２】
本発明の一態様によれば、キャップ・ユニット210は、場合によって、半透過膜13が被験体の表面の機能的近傍にくるように、キャップ210の下側に半透過膜13を含むことができる。(例えば、デュポン(デラウェア州Wilmington)から入手可能なSurlyn(登録商標)として市販されているフィルムのような)エチレン・メタクリル酸共重合体を含むが、それに限定されない任意の好適な材料で半透過膜13を構成することができる。本発明の一態様によれば、半透過膜13は、およそ4.0cm(幅)×4.0cm(長さ)×50μm(厚さ)の寸法を有することができる。
【０１０３】
キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201にスナップまたはねじ留めして、経皮送達デバイスまたは組立品を製造できるように、経皮送達デバイスを構成することができる。ねじカップリング、嵌め込みコネクタ溝、バイオネット留め型システムまたは他の接続カップリングシステムもしくはデバイス(ここでは、集約的にねじカップリングと称する)を使用して、キャップ・ユニット210とトランスデューサ結合器201を接続することができる。ねじカップリングは、結合器201とキャップ・ユニット210が実質的に連結するようにトランスデューサ結合器201およびキャップ・ユニット210を旋回または回転させることによって、トランスデューサ結合器201とキャップ・ユニット210を連結することができる。単一の旋回または回転を有することができるねじカップリングの例としては、医薬品包装に一般に使用されているチャイルド・プルーフ・キャップの構成と同様の構成がある。
【０１０４】
導線またはケーブル204を、トランスデューサ18を電源および/または制御ユニット400(図32G)に接続するのに使用することができ、トランスデューサ結合器201から導出することができる。
【０１０５】
ストラップ250を使用して、経皮送達デバイス300を被験体の身体に固定することができる。被験体に対するストラップ250接続によって生成する圧力が、吸収性パッド14と被験体の表面とのインターフェースを確立することができる。被験体に対するストラップ250接続によって生成する圧力を利用して、吸収性パッド14と被験体の表面との音波接続またはインターフェースを確立することができる。ストラップ接続250によって生成する圧力は、キャップ210の下からの物質の漏れを実質的に防止するとともに、また被験体の表面に送達されている物質の汚染を実質的に防止する、吸収パッド14と被験体の表面とのインターフェースを確立することができる。
【０１０６】
本発明の一態様によれば、キャップ・ユニット210は、内部ねじ切りを含むことができ、外部ねじ切りを有することができるトランスデューサ結合器210にねじ留めすることができる。キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201にねじ留めすることによって誘発する圧力は、トランスデューサ結合器201とキャップ・ユニット210の音波膜11との音波接続またはインターフェースを確立することができる。キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201にねじ留めすることによって誘発する圧力は、音波膜11と吸収性パッド14の間の音波接続またはインターフェースを確立することができる。
【０１０７】
あるいは、本発明の態様によれば、トランスデューサ結合器201は、同様に、キャップ・ユニット210にねじ止め結合することができる。
【０１０８】
次に図10を参照すると、本発明での使用に適したトランスデューサ結合器201が示されている。このトランスデューサ結合器201は、少なくとも1つのトランスデューサ・キャップ・コネクタ溝203を有する筐体202を含むことができる。トランスデューサ結合器は、キャップ・ユニット210との音波インターフェースを形成するように設計された音波面板205をさらに含むことができる(図9)。本発明の一態様によれば、トランスデューサ結合器201は、直径が約4.0cm、厚さが約1.0cmで、ソニック・システム株式会社(ペンシルベニア州Newtown)によって製造されているものであってもよい。筐体202は、任意の好適な材料で構成されうる。本発明の一態様によれば、筐体202はプラスチック成分、例えば、Emerson&Cuming(マサチューセッツ州Billerca)から入手可能なEccobond(登録商標)45LVおよび触媒15LVとして販売されているエポキシで構成されうる。音波面板205は、例えば、ソニック・システム株式会社(ペンシルベニア州Newtown)から入手可能な、およそ4.0cm(直径)×1.0mm(厚さ)のステンレス鋼板のような任意の音波適合材料で構成されうる。
【０１０９】
次に図11を参照すると、図10のトランスデューサ結合器201への使用に適したキャップ・ユニット210が示されている。キャップ・ユニット210は、プラスチックまたは任意の音波適合材料で構成されうる。キャップ・ユニット210は、送達される少なくとも1つの物質を含有する吸収性パッド14(図9)を含むことができる。本発明の態様によれば、吸収性パッド14は、Buckeye Absorbent Products(テネシー州Memphis)から入手可能なVicell#6009のようなエチレン酢酸ビニル系合成ラテックス含有木材パルプを含むセルロース・パッドで構成されうる。本発明の一態様によれば、吸収性パッド14は、約4.0cmの直径、および約0.92mmの厚さを有することができる。キャップ・ユニット210は、被験体の皮膚に接触し、デバイスの下または中への空気または汚染物質の進入、および経皮送達デバイスによって被験体の皮膚に堆積した物質の漏れまたは汚染を実質的に防止するシールを形成するのに適した粘着または密封リング213をさらに含むことができる。本発明の一態様によれば、粘着性リング213は、3M社(ミネソタ州St.Paul)から入手可能な裏面粘着性ポリ塩化ビニルであるフォーム・テープ型式番号3M 9772-Lで構成されうる。本発明の一態様によれば、粘着性リング213は、裏面接着性ポリオレフィン・フィルムである型式番号3M 9773フォーム・テープで構成されうる。本発明の一態様によれば、粘着性リング213は、内部開口が直径3.75cmで、リング寸法が0.25cm×1.0mm(厚さ)のおよその寸法を有することができる。
【０１１０】
キャップ・ユニット210は、ユーザによるキャップ210の握りおよび回転性能を向上させるために、キャップ210の外面にテクスチャ加工表面212を有することができる。本発明の一態様によれば、キャップ・ユニット210は、デフィニティブ・デザイン社(ペンシルベニア州Langhorne)によって規定されるように、約4.0cm(直径)×約0.75cm(厚さ)を有することができる。本発明の一態様によれば、物質がキャップ210から分配された後に、キャップを破棄して、新しいキャップ・ユニット210と交換できるように、キャップ・ユニット210をディスポーザブルなものとすることができる。あるいは、新しいキャップ・ユニット210を必要とせずに交換するようにパッド14を構成することができる。いずれにせよ、トランスデューサ結合器201を交換することなく、送達すべきさらなる物質を提供することができる。もちろん、トランスデューサ結合器201(図10)を定期的に交換するか、または組立品300全体を単一の再使用不可能なデバイスとして設計できるように、デバイス300(図9)を設計することが可能である。
【０１１１】
次に図12を参照すると、キャップ・ユニット210は、外側スナップ・リング230と外側スナップ・リング230の内側に収容された内側スナップ・リング220とから構成されうる。本発明の一態様によれば、内側スナップ・リング220は、吸収性パッド14を所定位置に実質的に固定することができる。次に図13および14を参照すると、内側スナップ・リング220は、少なくとも1つの内側コネクタ・タブまたはバイオネット222と少なくとも1つの外側コネクタ・タブ221とを含むことができる。外側スナップ・リング230は、内側スナップ・リング220を外側スナップ・リング220にねじ止め結合するように、内側スナップ・リング220の外側コネクタ・タブ221を挿入できる少なくとも1つのコネクタ溝211を含むことができる。キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201にねじ止め結合するときに緊密な接続を可能とするために、内側コネクタ・タブ222をトランスデューサ・キャップ・コネクタ溝203にはめ込むことができる(図10)。本発明の一態様によれば、キャップ・ユニット210とトランスデューサ結合器201の接続は、吸収性パッド14とトランスデューサ結合器201の音波接続を形成することができる。当該構成において、吸収性パッド14をトランスデューサ結合器201に隣接、または実質的に隣接して固定することができる。
【０１１２】
次に図15および16を参照すると、本発明の一態様による経皮送達デバイスまたは組立品300が示されている。当該送達デバイスは、その内部に少なくとも1つの超音波トランスデューサ18(不図示)またはトランスデューサ18配列を配置することができるトランスデューサ筐体202を有するトランスデューサ結合器201を含むことができる。本発明の一実施形態によれば、トランスデューサ配列を2×2列とすることができる。送達デバイスは、送達される少なくとも1つの物質を含有する吸収性パッド14(図32Aに示される)を収容するキャップ・ユニットまたはパッチ・キャップ210をさらに含むことができる。音波膜11(不図示)は、トランスデューサ結合器201に接触して配置される側で吸収性パッド14を覆うように、キャップ・ユニット210の一部として構成されてもよいし、キャップ・ユニット210に貼付されてもよい。本発明の一態様によれば、音波膜11は、例えば、ダウ・ケミカル社(ミシシッピ州Midland)から入手可能な型式番号Dow BLF-2014を含むが、必ずしもそれに限定されないSaran(登録商標)として市販されているフィルムのようなポリ塩化ビニリデン・プラスチック・フィルムで構成されうる。本発明の一態様によれば、音波膜11は、約4.0cmの直径と約50μmの厚さを有することができる。本発明の一態様によれば、音波膜11は、ポリエステル・フィルム、例えば、デュポン・テイジン・フィルム事業部(デラウェア州Wilmington)から入手可能な型式番号M34を含むが、それに限定されないMylar(登録商標)フィルムで構成されうる。本発明の一態様によれば、音波膜は、4.0cm(直径)×13μm(厚さ)のおよその寸法を有することができる。剥離フィルム12(不図示)は、それを除去する前は、被験体の皮膚のような物質送達対象に対して配置される吸収性パッド14の側を覆うようにキャップ・ユニット210の一部として構成されうる。剥離フィルム12が除去されると、少なくとも1つの物質を含有する吸収性パッド14を、物質送達対象に隣接して固定するように露出させることができる。
【０１１３】
本発明の一態様によれば、キャップ・ユニット210は、場合によって、半透過膜13が被験体の機能的近傍にくるように、キャップ210の下側に半透過膜１３(不図示)を含むことができる。半透過膜13は、(例えば、デュポン(デラウェア州Wilmington)から入手可能なSurlyn(登録商標)として市販されているフィルムのような)エチレン・メタクリル酸共重合体を含むが、必ずしもそれに限定されない任意の好適な材料で構成されうる。本発明の一態様によれば、半透過膜13は、4.0cm(幅)×4.0cm(長さ)×50μm(厚さ)のおよその寸法を有することができる。
【０１１４】
キャップ・ユニット210とトランスデューサ結合器201を互いにプレス嵌めまたはスナップ嵌めして、経皮送達デバイスまたは組立品300を形成できるように、経皮送達デバイスを構成することができる。プレス嵌めまたはスナップ嵌め、あるいは他の好適な接続結合システムまたはデバイスを使用して、キャップ・ユニット210とトランスデューサ結合器201を接続することができる。
【０１１５】
導線またはケーブル204を、トランスデューサ18(不図示)を電源および/または制御ユニット400(図32Gに示されている)に接続するのに使用することができ、トランスデューサ結合器201から導出することができる。
【０１１６】
ストラップ250(不図示)を使用して、経皮送達デバイス300を被験体の身体に固定することができる(図32Eおよび32Fに示される)。被験体に対するストラップ250の接続によって生成する圧力は、吸収性パッド14(図32A)と被験体の表面との機能的インターフェースを確立することができる。被験体に対するストラップ250の接続によって生成する圧力を利用して、吸収性パッド14と被験体の表面との音波接続またはインターフェースを確立することができる。ストラップ250の接続によって生成する圧力は、キャップ210の下側からの物質の漏れを実質的に防止するとともに、被験体の表面に送達されている物質の汚染を実質的の防止する、吸収パッド14と被験体の表面とのインターフェースを確立することができる。
【０１１７】
キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201に差し込む、または押し込むことによって誘発する圧力は、トランスデューサ結合器201とキャップ・ユニット210の音波膜11との音波接続またはインターフェースを確立することができる。キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201に差し込む、または押し込むことによって誘発する圧力は、音波膜11と吸収性パッド14の音波接続またはインターフェースを確立することができる。
【０１１８】
あるいは、本発明の一態様によれば、トランスデューサ結合器201を、同様に、キャップ・ユニット210にスナップ嵌めまたはプレス嵌めすることができる。
【０１１９】
次に図17および18を参照すると、本発明での使用に適したトランスデューサ結合器201が示されている。このトランスデューサ結合器201は、少なくとも1つのトランスデューサ・キャップ・コネクタ溝203を有する筐体202をさらに含むことができる。トランスデューサ結合器は、キャップ・ユニット210(図15)との音波インターフェースを形成するように設計された音波面板205をさらに含むことができる。本発明の一態様によれば、トランスデューサ結合器201は、直径が約4.0cm、厚さが約1.0cmで、ソニック・システム株式会社(ペンシルベニア州Newtown)によって製造されているものであってもよい。筐体202は、任意の好適な材料で構成されうる。本発明の一態様によれば、筐体202はプラスチック成分、例えば、Emerson&Cuming(マサチューセッツ州Billerca)から入手可能なEccobond(登録商標)45LVおよび触媒15LVとして販売されているエポキシで構成されうる。音波面板205は、例えば、ソニック・システム株式会社(ペンシルベニア州Newtown)から入手可能な、およそ4.0cm(直径)×1.0mm(厚さ)のステンレス鋼板のような任意の音波適合材料で構成されうる。
【０１２０】
次に図19から22を参照すると、(図32Aおよび32Bに示される)キャップ・ユニット210は、(図21および22に示される)外側スナップ・リング230と(図32Cに示されるように)外側スナップ・リング230内に実質的に固定された(図19および20に示される)内側スナップ・リング220とで構成されうる。本発明の一態様によれば、内側スナップ・リング220を外側スナップ・リング230内に実質的に固定すると、内側スナップ・リング220は、実質的に、吸収性パッド14を(図32Aに示される)所定の位置に固定することができる。
【０１２１】
キャップ・ユニット210は、任意の好適な材料で構成されうる。本発明の一態様によれば、デフィニティブ・デザイン社(ペンシルベニア州Langhorne)によって規定されるように、約4.0cm(直径)×約0.75cm(厚さ)を有することができる。本発明の一態様によれば、物質がキャップ・ユニット210から分配された後に、キャップ・ユニットを破棄して、新しいキャップ・ユニット210と交換できるように、キャップ・ユニット210をディスポーザブルなものとすることができる。あるいは、新しいキャップ・ユニット210を必要とせずに交換するようにパッド14を構成することができる。いずれにせよ、トランスデューサ結合器201を交換することなく、送達すべきさらなる物質を提供することができる。もちろん、トランスデューサ結合器201(図17)を定期的に交換するか、または組立品300全体を単一の再使用不可能なデバイスとして設計できるように、デバイス300(図15)を設計することが可能である。
【０１２２】
キャップ・ユニット210は、送達される少なくとも1つの物質を含有する吸収性パッド14(図32A)を含むことができる。本発明の一態様によれば、吸収性パッド14は、Buckeye Absorbent Products(テネシー州Memphis)から入手可能なVicell#6009のようなエチレン酢酸ビニル系合成ラテックス含有木材パルプを含むセルロース・パッドで構成されうる。本発明の一態様によれば、吸収性パッド14は、約4.0cmの直径、および約0.92mmの厚さを有することができる。キャップ・ユニット210は、被験体の皮膚に接触し、デバイスの下または中への空気または汚染物質の進入、および経皮送達デバイスによって被験体の皮膚に堆積した物質の漏れまたは汚染を実質的に防止するシールを形成するのに適した粘着または密封リング213(不図示)をさらに含むことができる。本発明の一態様によれば、粘着性リング213は、3M社(ミネソタ州St.Paul)から入手可能な裏面粘着性ポリ塩化ビニルであるフォーム・テープ型式番号3M 9772-Lで構成されうる。本発明の一態様によれば、粘着性リング213は、裏面接着性ポリオレフィン・フィルムである型式番号3M 9773フォーム・テープで構成されうる。本発明の一態様によれば、粘着性リング213は、内部開口が直径3.75cmで、リング寸法が0.25cm×1.0mm(厚さ)のおよその寸法を有することができる。
【０１２３】
次に図19および20も参照すると、内側スナップ・リング220は、少なくとも1つの内側コネクタ・タブまたはバイオネット222と少なくとも1つの外側コネクタ・タブ221とを含むことができる。次に図21および22を参照すると、外側スナップ・リング230は、内側スナップ・リング220を所定の位置にスナップ嵌め、またはプレス嵌めして、内側スナップ・リング220を実質的に外側スナップ・リング230内に固定するように、内側スナップ・リング220の外側コネクタ・タブ221を挿入することができる少なくとも1つのコネクタ溝211を含むことができる。もちろん、内側スナップ・リング220を、実質的に外側スナップ・リング230内にスナップ嵌めで固定することを可能にする任意の好適な手段を利用できる。また、図23を参照すると、本発明の一態様によれば、内側スナップ・リング220をスナップ嵌めまたはプレス嵌め接続によって外側スナップ・リング230に結合して、キャップ・ユニット210を形成することができる(図32Aおよび32Bに示される)。キャップ・ユニット210をトランスデューサ結合器201に結合するときに、緊密な接続を可能とするために、内側コネクタ・タブ222をトランスデューサ・キャップ・コネクタ溝203に嵌め込むことができる。本発明の一態様によれば、キャップ・ユニット210とトランスデューサ結合器201の接続は、吸収性パッド14(図32A)とトランスデューサ結合器201の音波接続を形成することができる。当該構成では、吸収性パッド14をトランスデューサ結合器201に隣接して、または実質的に隣接して固定することができる(図32Aから32Cに示される)。
【０１２４】
次に図24Aから31を参照すると、本発明の一態様による達成可能な結果が示されている。
【０１２５】
次に図32Aから32Cを参照すると、本発明の一態様による経皮送達組立品が示されている。
【０１２６】
次に図32Dおよび32Eを参照すると、本発明の一態様による達成可能な結果が示されている。
【０１２７】
次に図32Eを参照すると、本発明の一態様によるデスクトップ経皮送達システムが示されている。
【０１２８】
次に図32Fを参照すると、本発明の一態様によるベルト搭載経皮送達システムが示されている。
【０１２９】
これまで本発明を詳細に説明したが、デバイスの設計および機能に対していくつかの変形形態が存在するが、そのような設計および機能の変形形態は本開示に含められるものであることを当業者なら理解するであろう。さらに、本発明をある程度の特異性をもって開示したが、好ましい形態の本開示は、例示のために行われたもので、ここに請求される本発明の主旨および範囲から逸脱することなく部品および工程の構造、組合せおよび構成の詳細に多くの変更を加えられることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】患者の腕に配置されるなど、患者が装着する超音波発生器付き経皮パッチを示す図である。
【図２】ヒトの皮膚の構造の説明図である。
【図３】トランスデューサがパッチの外側になる経皮パッチを示す図である。
【図４】パッチの縁の周囲にガスケットまたは封止材を採用して構成される経皮パッチを示す図である。
【図５】鋸波形から方形波に交互に変わる超音波信号を示す図である。
【図６】トランスデューサまたはトランスデューサ列がパッチ内に直接埋め込まれた経皮パッチを示す図である。
【図７】パッチの下側に配置された半透過膜が、パッチを介する伝達超音波の投与による弁機能を提供する働きをする経皮パッチを示す図である。
【図８】本発明の一態様によるパッチを示す図である。
【図９】本発明の一態様による経皮送達デバイスを示す図である。
【図１０】図9のデバイスとの併用に適した、本発明の一態様によるトランスデューサ結合器であって、送達される少なくとも1つの物質を含有するキャップ・ユニットに結合するように構成されたトランスデューサ結合器を示す図である。
【図１１】図10のトランスデューサ結合器に結合するように構成されたキャップ・ユニットを示す図である。
【図１２】図11に示されたキャップ・ユニットの内部の図である。
【図１３】図11のキャップ・ユニットの内側スナップ・リングを示す図である。
【図１４】図11のキャップ・ユニットの外側スナップ・リングを示す図である。
【図１５】本発明の一態様による経皮送達組立品またはデバイスの上面図を示す図である。
【図１６】図15の経皮送達組立品の下面図を示す図である。
【図１７】図15の組立品との併用に適したトランスデューサ結合器であって、送達される少なくとも1つの物質を含有するキャップ・ユニットに結合するように構成されたトランスデューサ結合器の上面図を示す図である。
【図１８】図17のトランスデューサ結合器の下面図を示す図である。
【図１９】キャップ・ユニットの内側リングの上面図を示す図である。
【図２０】図20の内側リングの下面図を示す図である。
【図２１】キャップ・ユニットの外側リングの上面図を示す図である・
【図２２】図21の外側リングの下面図を示す図である。
【図２３】図15の組立品の分解図を示す図である。
【図２４Ａ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２４Ｂ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２４Ｃ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２４Ｄ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２４Ｅ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２４Ｆ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２４Ｇ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２５Ａ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２５Ｂ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２５Ｃ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２５Ｄ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２６Ａ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２６Ｂ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２６Ｃ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２７Ａ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２７Ｂ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２７Ｃ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２７Ｄ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ａ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ｂ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ｃ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ｄ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ｅ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ｆ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２８Ｇ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図２９】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図３０】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図３１】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図３２Ａ】本発明の一態様による経皮送達デバイスを示す図である。
【図３２Ｂ】本発明の一態様による経皮送達デバイスを示す図である。
【図３２Ｃ】本発明の一態様による経皮送達デバイスを示す図である。
【図３２Ｄ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図３２Ｅ】本発明の一態様による達成可能な結果を示す図である。
【図３２Ｆ】本発明の一態様による卓上型経皮送達システムを示す図である。
【図３２Ｇ】本発明の一態様によるベルト搭載経皮送達システムを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ】
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【図２４Ｆ】
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【図２４Ｇ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
2005525147.tif 000035
【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２８Ｅ】
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【図２８Ｆ】
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【図２８Ｇ】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３２Ｄ】
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【図３２Ｅ】
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【図３２Ｆ】
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【図３２Ｇ】
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【国際調査報告】
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