(57)【要約】本発明は、避妊の誘発方法であって、女性に式Ｉ：    【化１】2005535623.tif 000070［式中、Ｒ１−Ｒ５およびＱ１は明細書の記載と同意義である］で示される化合物またはその互変異性体を、１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーすることを含む方法を提供する。また、ホルモン置換療法および癌腫、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および多嚢性卵巣症候群の治療方法であって、式Ｉで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｉが、構造：
【化１】
2005535623.tif 000036
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
ｍは、１〜４の整数であり；
ｎは、１〜５の整数であり；
ｐは、１〜４の整数であり；
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対して二重結合を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）構造：
【化２】
2005535623.tif 000037
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロサイクリック環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員のヘテロサイクリック環
（ここに、ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである）；
または
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基（ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
からなる群から選択され
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化３】
2005535623.tif 000038
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２】
さらに、式Ｉで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターを、単一の組成物でデリバリーすることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項３】
さらに、式Ｉで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、別個にデリバリーされることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項４】
選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ラロキシフェン塩酸塩、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、４−ヒドロキシクエン酸タモキシフェン、クエン酸クロミフェン、クエン酸トレミフェン、ピペンドキシフェン、イドキシフェン、レボルメロキシフェン、セントクロマン、ナフォキシデンおよびバゼドキシフェンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項５】
さらに、該化合物を、１日に、約０．１〜約５０ｍｇの投与量でデリバリーすることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項６】
さらに、該式Ｉで示される化合物を、１〜２１日間、毎日デリバリーすることを含む投与計画で投与することが可能であり、該投与計画が毎月繰り返されるサイクルであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項７】
さらに、該選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、毎日、約０．２〜約１００ｍｇの投与量でデリバリーされることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項８】
さらに、式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合して−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−環を形成し；ｎが３であり；Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ５が構造：：
【化４】
2005535623.tif 000039
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり、ここに、該アミノアルキルはＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環であることを特徴とする請求項１記載の使用。
【請求項９】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−環を形成し；ｎが３であり；Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ５が、構造：
【化５】
2005535623.tif 000040
（式中、Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり（ここに、該アミノアルキルはＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２である）；
Ｙ’は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される（ここに該ハロゲンはＦである））
を有する５員環であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１０】
さらに、式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−環を形成し、ｎが３であり；Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ５が構造：
【化６】
2005535623.tif 000041
（式中、Ｘ１はＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢまたはＮＯ２であり；
ＲＢはＣ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルである（ここに、該アミノアルキルはＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）２である））
を有する６員環であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１１】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２がアルキルまたは置換アルキルであり、Ｒ３がＨであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１２】
さらに、式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となり環を形成し；Ｒ３がＨであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１３】
さらに、式Ｉで示される化合物において、Ｒ３がＨであり；Ｑ１がＳまたはＮＲ７であることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１４】
さらに、化合物が、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、
４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、
５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
５−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３，５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、
５”−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５”−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン，５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、
Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２”アミン、
５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシドアミド、
５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルおよび
４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグから選択されることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１５】
さらに、該化合物が、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグであることを特徴とする、請求項１記載の使用。
【請求項１６】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物Ｉまたはその互変異性体の使用であって、式ＩＩが、構造：
【化７】
2005535623.tif 000042
［式中：
Ｒ１１は、Ｈ、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化８】
2005535623.tif 000043
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン；
（ｉｉ）構造：
【化９】
2005535623.tif 000044
（式中：
Ｕは、Ｏ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
（ｉｉｉ）構造：
【化１０】
2005535623.tif 000045
（式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項１７】
さらに、式ＩＩで示される化合物において、Ｒ５が該５員環であり、ＵがＯまたはＳであることを特徴とする、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物ＩＩまたはその互変異性体の使用であって、式ＩＩＩが、構造：
【化１１】
2005535623.tif 000046
［式中：
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化１２】
2005535623.tif 000047
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１３】
2005535623.tif 000048
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
（ｉｉｉ）構造：
【化１４】
2005535623.tif 000049
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項１９】
Ｒ５が５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳである、請求項１７記載の使用。
【請求項２０】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式ＩＶで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式ＩＶが構造：
【化１５】
2005535623.tif 000050
［式中：
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１０、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化１６】
2005535623.tif 000051
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化１７】
2005535623.tif 000052
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化１８】
2005535623.tif 000053
（式中：
Ｘ１がＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２がハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２１】
Ｒ５が５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳである、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、避妊を誘発するのに用いるための医薬の製造における、式Ｖまたはその互変異性体の使用であって、式Ｖが構造：
【化１９】
2005535623.tif 000054
［式中：
Ｒ５は、（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化２０】
2005535623.tif 000055
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
（ｉｉ）構造：
【化２１】
2005535623.tif 000056
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
（ｉｉｉ）構造：
【化２２】
2005535623.tif 000057
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２３】
Ｒ５が５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳである、請求項２２記載の使用方法。
【請求項２４】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、ホルモン置換療法に用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｉが構造：
【化２３】
2005535623.tif 000058
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対して二重結合を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）構造：
【化２４】
2005535623.tif 000059
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロサイクリック環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員のヘテロサイクリック環
（ここに、ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである）；
または
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基（ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化２５】
2005535623.tif 000060
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から独立して選択される置換基である］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項２５】
該ホルモン置換療法が、閉経前後、更年期または閉経後である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２がアルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ３がＨである、請求項２４記載の使用。
【請求項２７】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；Ｒ３がＨである、請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ３がＨであり；Ｑ１がＳまたはＮＲ７である、請求項２４記載の使用。
【請求項２９】
式Ｉで示される化合物が、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、
４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、
５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
５−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３，５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、
５”−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５”−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、
Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２”アミン、
５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシミドアミド，Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシドアミド、
５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルおよび
４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項２４記載の使用。
【請求項３０】
該式Ｉで示される化合物が、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項２４記載の使用。
【請求項３１】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、癌腫の治療に用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｉが構造：
【化２６】
2005535623.tif 000061
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は結合し、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対して二重結合を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）構造：
【化２７】
2005535623.tif 000062
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロサイクリック環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する５または６員のヘテロサイクリック環
（ここに、ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである）；
または
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基（ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
からなる群から選択され；
Ｑ１は、Ｓ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化２８】
2005535623.tif 000063
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項３２】
該癌腫は、卵巣、胸部、結腸、子宮内膜、子宮および前立腺癌腫からなる群から選択される、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が、アルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ３がＨである、請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；Ｒ３がＨである、請求項３１記載の使用。
【請求項３５】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ３がＨであり；Ｑ１がＳまたはＮＲ７である、請求項３１記載の使用。
【請求項３６】
式Ｉで示される化合物が、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、
４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン，３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、
５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
５−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３，５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、
５”−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５”−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、
Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２”アミン、
５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシドアミド、
５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルおよび
４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項３１記載の使用。
【請求項３７】
該式Ｉで示される化合物が、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項３１記載の使用。
【請求項３８】
少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて用いる、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および／または多嚢性卵巣症候群を治療するのに用いるための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその互変異性体の使用であって、式Ｉは構造：
【化２９】
2005535623.tif 000064
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対して二重結合を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）構造：
【化３０】
2005535623.tif 000065
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロサイクリック環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する５または６員のヘテロサイクリック環
（ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＥはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルからなる群から選択される）；
または
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基（ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）
からなる群から選択され；
Ｑ１はＳ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
または、ＣＲ８Ｒ９は、構造：
【化３１】
2005535623.tif 000066
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする使用。
【請求項３９】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が、アルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ３がＨである、請求項３８記載の使用。
【請求項４０】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ１およびＲ２が結合して、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；Ｒ３がＨである、請求項３８記載の使用。
【請求項４１】
式Ｉで示される化合物において、Ｒ３がＨであり；Ｑ１がＳまたはＮＲ７である、請求項３８記載の使用。
【請求項４２】
式Ｉで示される化合物が、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、
４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、
５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、
５−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３，５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、
５”−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５”−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５”−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、
５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、
５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、
５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、
５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、
Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２”アミン、
５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、
３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、
５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、
３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシドアミド、
５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、
３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルおよび
４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、
またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項３８記載の使用。
【請求項４３】
該式Ｉで示される化合物が、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである、請求項３８記載の使用。
【請求項４４】
式Ｉで示される化合物および少なくとも１種の選択的エストロゲン受容体モジュレーターにより特徴付けられる、避妊の誘導またはホルモン置換療法に有用な医薬キットであって、式Ｉが構造：
【化３２】
2005535623.tif 000067
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は結合して−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対して二重結合を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）構造：
【化３３】
2005535623.tif 000068
（式中：Ｘがハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロサイクリック環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＣは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から独立して選択される１または２個の置換基を有する、５または６員のヘテロサイクリック環
（ここに、ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり；
ＲＥは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである）；
または
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基（ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
Ｑ１はＳ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
または、ＣＲ８Ｒ９が、構造：
【化３４】
2005535623.tif 000069
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有するか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグであることを特徴とする医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、一般的に、小分子を含有する組成物を用いるホルモン関連症状の治療に関する。
【０００２】
ホルモン関連症状の治療において、多くの成功した治療が見出されており、天然および合成ホルモンのデリバリーを含む。特に、エストロゲンは、骨密度、中枢神経系（ＣＮＳ）機能の維持および薬剤の効果からの臓器系の保護を含む効能のために利用されてきた。しかしながら、またエストロゲンのデリバリーには、癌の危険性の増加を含む重要な不利点がある。
症状を軽減する、および／または種々のホルモン関連症状を消散する別の方法が、当該分野において依然として必要とされている。
【０００３】
（発明の概要）
一の態様において、避妊を誘発する方法を提供し、該方法は、式Ｉ：
【化１】
2005535623.tif 000002
で示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
【０００４】
別の態様において、ホルモン置換療法を提供し、該方法は、式Ｉで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
【０００５】
さらなる態様において、癌腫、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症および多嚢性卵巣症候群の治療方法を提供し、該方法は、式Ｉで示される化合物および選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む。
【０００６】
本発明の他の態様および利点は、その好ましい具体例の詳細な記載においてさらに記載する。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
本発明は、ホルモン関連症状の治療方法であって、哺乳類に式Ｉで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターをデリバリーすることを含む投与計画で投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明に従って治療される哺乳類患者はヒト、より好ましくは女性である。避妊の誘発に用いる場合、哺乳類患者は、出産適齢期の女性である。さらに、ホルモン置換療法に用いる場合、哺乳類患者は、好ましくは、更年期前、後年基または閉経後の女性である。
【０００８】
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」または「ＳＥＲＭ」なる語は、組織に応じた方法において、エストロゲン受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして活性を示す化合物を意味する。ＳＥＲＭは、いくつかの組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして作用し、他の組織においてはアンタゴニストとして作用することができる。また、ＳＥＲＭなる語は、「抗−エストロゲン」なる語と交換可能に用いることができる。
エストロゲンなる語は、いずれのエストロゲン剤をも意味する。好ましくは、エストロゲン剤は、結合型エストロゲンである。
【０００９】
多くのホルモン関連症状は、本発明の方法により治療することができる。好ましくは、エストロゲン関連症状は、本発明の組成物を用いて治療される。かかるエストロゲン関連症状は、限定するものではないが、避妊の誘発、ホルモン置換療法、肥満、癌腫、骨粗鬆症、子宮内膜症、更年期障害（閉経前後、更年期または閉経後症候群を含む）、抜け毛（脱毛）、糖尿病、アルツハイマー病、尿失禁、関節炎、胃腸（ＧＩ）管の症状、座瘡、白内障、多毛症、多嚢性卵巣症候群、子宮平滑筋腫、多発性骨髄腫、機能不全性出血、リンパ腫、月経障害および食糧摂取の刺激の治療を含む。本発明により治療することができる癌腫の例としては、胸部、前立腺、結腸、肺、卵巣、メラノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）、子宮頚部、子宮、子宮内膜および腎臓の癌腫が挙げられる。
【００１０】
本発明は、出産適齢期の女性に、式Ｉで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む、避妊の誘発方法を提供する。
【００１１】
また、ホルモン置換療法であって、女性に式Ｉで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーすることを含む方法を提供する。かかる療法は、更年期、更年期前または閉経後に行うことができる。
【００１２】
さらに、本発明は、癌腫の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、式Ｉで示される化合物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを哺乳類にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む方法を提供する。
【００１３】
加えて、機能不全性出血、子宮平滑筋腫、子宮内膜症または多嚢性卵巣症候群の治療方法であって、該治療を必要とする女性に式Ｉで示される化合物を含む組成物を、医薬的に有効な量の１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターを女性にデリバリーすることを含む投与計画でデリバリーする工程を含む方法を提供する。
【００１４】
Ｉ．本発明の方法において有用な組成物。
一の具体例において、本発明の方法は、式Ｉの化合物をデリバリーすることであり、該化合物の調製方法は、米国特許第６，３５５，６４８号および国際特許出願番号ＷＯ００／６６５５５およびそこに示されている引用文献に記載されている。適当には、これらの化合物は、プロゲステロン−受容体（ＰＲ）モジュレーターであり、これは、本発明の方法において用いられる場合、ＰＲアゴニストとしてデリバリーされる。式Ｉで示される化合物は、構造：
【化２】
2005535623.tif 000003
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、Ｏ（置換アルキル）、Ｏ（アセチル）、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、置換アルキルヘテロアリール、１−プロピニル、置換１−プロピニル、３−プロピニルおよび置換３−プロピニルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２は結合して−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成し；
ｍは１〜４の整数であり；
ｎは１〜５の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
【００１５】
または、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｃ（シクロアルキル）、ＯまたはＣ（シクロエーテル）に対して二重結合を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびＣＯＲＡからなる群から選択され；
ＲＡは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択され；
【００１６】
Ｒ５は、ａ）、ｂ）およびｃ）：
ａ）構造：
【化３】
2005535623.tif 000004
（式中、Ｘは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル、Ｓ（Ｏ）２アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロサイクリック環、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＮＨＮＯＨ、ＣＯＲＢ、ＣＳＲＢ、ＯＣＯＲＢおよびＮＲＣＣＯＲＢからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルからなる群から選択され；
ＲＣはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
ＹおよびＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環であり；
【００１７】
ｂ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキル、ＣＯＲＤ、ＣＳＲＤおよびＮＲＥＣＯＲＤからなる群から選択される１または２個の置換基を有する、５または６員のヘテロサイクリック環（ここに、ＲＤは、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリール、置換アリール、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アミノアルキルであり；
ＲＥはＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルである）；
または
ｃ）インドール−４−イル、インドール−７−イルまたはベンゾ−２−チオフェン基（ここに、該基は、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、アルコキシ、置換アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）；
からなる群から選択され；
【００１８】
Ｑ１はＳ、ＮＲ７またはＣＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ３アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか；
【００１９】
または、ＣＲ８Ｒ９は構造：
【化４】
2005535623.tif 000005
を有する６員環を含み；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択される］
を有するか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
【００２０】
いくつかの具体例において、Ｒ８およびＲ９は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される。
一の具体例において、式Ｉ：
【化５】
2005535623.tif 000006
で示される化合物は、Ｒ１およびＲ２がアルキルまたは置換アルキルであり；Ｒ３がＨであり；Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；他の置換基が上記と同意義であるか；あるいは、その医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
【００２１】
他の具体例において、式Ｉ：
【化６】
2005535623.tif 000007
で示される化合物において、Ｒ１およびＲ２は結合して−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）ＣＨ２ＣＨ２−となって環を形成する。いくつかの具体例においてにおいて、該環は、構造：
【化７】
2005535623.tif 000008
を有する。
【００２２】
式Ｉで示される化合物の一の具体例において、Ｒ１およびＲ２が結合して環を形成する場合、Ｒ３はＨであり；Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、ＮＯ２、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択される置換基であり；他の置換基は上記と同意義であるか；あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
【００２３】
さらなる具体例において、式Ｉで示される化合物は、Ｒ３がＨであり；Ｑ１がＳまたはＮＲ７であり；Ｒ７がＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ１１およびＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され；Ｒ１１およびＲ１２が、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック環、置換ヘテロサイクリック環、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択されるか；あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
【００２４】
さらなる具体例において、化合物は、式ＩＩ：
【化８】
2005535623.tif 000009
［式中：
Ｒ１１はＨ、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、スルホニルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
【００２５】
Ｒ５は（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化９】
2005535623.tif 000010
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
【００２６】
（ｉｉ）構造：
【化１０】
2005535623.tif 000011
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＮＨＮＨＯＨ、ＣＮＨ２ＮＯＨ、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
【００２７】
（ｉｉｉ）構造：
【化１１】
2005535623.tif 000012
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２はハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
であるか、またはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物もしくはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は５員環（ｉｉ）であり、ＵがＯまたはＳである。
【００２８】
さらに別の態様において、化合物は、式ＩＩＩ：
【化１２】
2005535623.tif 000013
［式中：
【００２９】
Ｒ５は（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化１３】
2005535623.tif 000014
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
【００３０】
（ｉｉ）構造：
【化１４】
2005535623.tif 000015
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
【００３１】
（ｉｉｉ）構造：
【化１５】
2005535623.tif 000016
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２はハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は、５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００３２】
さらなる具体例において、化合物は、式ＩＶ：
【化１６】
2005535623.tif 000017
［式中：
Ｒ８は、Ｈ、ＣＯ２Ｒ１０、アシル、置換アシル、アロイル、置換アロイル、アルキル、置換アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
【００３３】
Ｒ５は（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化１７】
2005535623.tif 000018
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
を有する置換ベンゼン環；
【００３４】
（ｉｉ）構造：
【化１８】
2005535623.tif 000019
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；
【００３５】
（ｉｉｉ）構造：
【化１９】
2005535623.tif 000020
（式中：
Ｘ１はＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００３６】
さらなる具体例において、化合物は、式Ｖ：
【化２０】
2005535623.tif 000021
［式中、Ｒ５は（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）：
（ｉ）構造：
【化２１】
2005535623.tif 000022
（式中：
Ｘは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、ＣＮＨＮＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロサイクリック環およびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３チオアルキルからなる群から選択される）
で示される置換ベンゼン環；
【００３７】
（ｉｉ）構造：
【化２２】
2005535623.tif 000023
（式中：
ＵはＯ、ＳまたはＮＲ６であり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ＣＯ２アルキルであり；
Ｘ’は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３アルコキシからなる群から選択され；
Ｙ’は、Ｈ、ＦおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される）
を有する５員環；または
【００３８】
（ｉｉｉ）構造：
【化２３】
2005535623.tif 000024
（式中：
Ｘ１は、ＮまたはＣＸ２であり；
Ｘ２はハロゲン、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＮＨアルキル、ＣＳＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＳＮ（アルキル）２またはＮＯ２である）
を有する６員環；
である］
で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ５は、５員環（ｉｉ）であり、ＵはＯまたはＳである。
【００３９】
さらに他の具体例において、化合物は、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−チオン、３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゾニトリル、４−（１’，２’−ジヒドロ−２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、４−メチル−５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］−インドール］−５−イル）−２−チオフェンチオアミド、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−１−Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−ピロール−２−カルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−チオフェンカルボニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（２−アミノ−５−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロペンタン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、３−ベンジル−５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、４−（３，３−ジメチル−２−チオキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フロニトリル、５−（３−メトキシフェニル）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、３−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−フルオロベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−ピリジンカルボニトリル、５−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（５−クロロ−２−チエニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−３−フランカルボニトリル、５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３，５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−プロピル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フランカルボニトリル、５”−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロブタン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、５”−（２−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、５”−（４−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（１”，２”−ジヒドロ−２”−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−５”−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５”−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３”−［３Ｈ］インドール］−２”（１”Ｈ）−チオン、５−（３−ヒドロキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロフェニル）−３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−チオン、５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、４−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル、５−（１，２−ジヒドロ−２−チオキソスピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−５−イル）−４−ｎ−ブチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３−［３Ｈ］インドール］−２（１Ｈ）−チオン、５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−アミン、Ｎ−（アセチルオキシ）−５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２”アミン、５’−（３−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（２−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３，４−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−メトキシフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−ニトロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、５’−（３−シアノフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（１’Ｈ）−オンオキシム、３−（１’，２’−ジヒドロ−２’−（ヒドロキシイミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロベンゾニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−１−メチル−２−カルボニトリル、５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’（アセトキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボニトリル、３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−５−（２’−（ヒドロキシアミノ）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）ベンゼンカルボキシミドアミド、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、Ｎ’−ヒドロキシ−４−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−ヒドロキシイミノ）−５’−イル−２−チオフェンカルボキシミドアミド、Ｎ’−ヒドロキシ−５−（スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−（ヒドロキシイミノ）−５’−イル）−２−チオフェンカルボキシドアミド、５’−（３−クロロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、５’−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、５’−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２−イリデンシアンアミド、５’−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、５’−（５−シアノ−３−メチル−チオフェン−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、５’−（５−シアノ−チオフェン−３−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミド、３−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−５−フルオロ−ベンゾニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル、５−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルおよび４−（２’−シアノメチレン−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−５’−イル）−チオフェン−２−カルボニトリルまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグからなる群から選択される。好ましくは、化合物は、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドまたはその医薬上許容される塩、互変異性体、代謝物またはプロドラッグである。
【００４０】
本発明に従って用いられる化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含有し、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせうる。立体化学を考慮せずに示したが、化合物は、光学異性体およびジアステレオマー；ラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物；およびその医薬上許容される塩を含み。
【００４１】
本明細書で用いられる「アルキル」なる語は、約１〜８個の炭素原子、好ましくは約１〜６個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる「アルケニル」なる語は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜８個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルケニルなる語は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」基は、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜８個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。好ましくは、アルキニルは、１または２個の炭素−炭素三重結合を有し、約２〜６個の炭素原子を有する、アルキル基を意味する。
【００４２】
「置換アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」なる語は、それぞれ、１個またはそれ以上の置換基を有する、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アリール、ヘテロサイクリック基、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アミノおよびアリールチオ（該基は置換されていてもよい）を含む、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。
【００４３】
「アシル」なる語は、本明細書において用いられる場合、カルボニル置換基、すなわち、Ｃ（Ｏ）（Ｒ）基（ここに、Ｒは、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む）を意味する。好ましくは、Ｒ基は、１〜約８個の炭素原子、より好ましくは、１〜約６個の炭素原子を有する。「置換アシル」は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２を含む１つまたはそれ以上の基により置換されているアシル基を意味する。
【００４４】
「アリール」なる語は、本明細書において用いられる場合、芳香環系を意味し、これは、単環式または多環式芳香環と縮合または結合して、縮合した、または結合した環の一部が共役芳香族系を形成するものを含みうる。該アリール基は、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、インデン、ベンゾナフチル、フルオレニルおよびアルバゾリルを含む。「置換アリール」なる語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオ（これらの基は置換されていてもよい）を含む１個またはそれ以上の置換基により置換されているアリール基を意味する。好ましくは、置換アリール基は、１〜約４個の置換基により置換されている。
【００４５】
「ヘテロサイクリック」なる語は、本明細書において用いられる場合、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和である、安定な４〜７員の単環式または多環式ヘテロサイクリック環を意味する。ヘテロサイクリック環は、炭素原子および窒素、酸素および硫黄原子を含む１個またはそれ以上のヘテロ原子をその骨格に有する。好ましくは、ヘテロサイクリック環は、約１〜約４個のヘテロ原子を環の骨格に有する。ヘテロサイクリック環が窒素または硫黄原子を環の骨格に有する場合、窒素または硫黄原子は酸化することができる。また、「ヘテロサイクリック」なる語は、ヘテロサイクリック環がアリールに縮合した多環式環も意味する。ヘテロサイクリック環は、得られるヘテロサイクリック環構造が化学的に安定である場合、ヘテロ原子または炭素原子を介してアリール環に結合することができる。
【００４６】
種々のヘテロサイクリック基が当該分野で公知であり、限定するものではないが、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環およびその組み合わせを含む。酸素含有環は、限定するものではないが、フリル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニルおよびジオキシ環を含む。窒素含有環は、限定するものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼピニル、トリアジニル、ピロリジニルおよびアゼピ環を含む。硫黄含有環は、限定するものではないが、チエニルおよびジチオ環を含む。混合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、オキサチオニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオニル、オキサジニル、オキサチアジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピ環を含む。縮合ヘテロ原子含有環は、限定するものではないが、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンアザゾリル、プリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、ベンゾオキサジニル、キサンテニル、アクリジニルおよびプリニル環を含む。
【００４７】
「置換ヘテロサイクリック」は、本明細書において用いられる場合、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオ（ここに、該基は置換されていてもよい）を含む１またはそれ以上の置換基を有する、ヘテロサイクリック基を意味する。好ましくは、置換ヘテロサイクリック基は１〜４個の置換基を有する。
【００４８】
「アロイル」は、本明細書において用いられる場合、フェニルまたはヘテロサイクリック基に結合したカルボニル置換基を意味する。好ましくは、アロイルヘテロサイクリック基は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−フラニル、３−フラニル、３−チオフェニル、２−ピリミジニルおよび４−ピリミジニル基を含む。「置換アロイル」なる語は、限定するものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨおよびＮＯ２を含む１つまたはそれ以上の基により置換されているアロイル基を意味する。
【００４９】
「チオアルキル」なる語は、本明細書において用いられる場合、「チオアルコキシ」とほとんど同じ意味で用いられ、これらは両方とも、結合点が硫黄原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＳ（アルキル）基を意味する。
「アリールチオ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が硫黄原子を介し、アリール基が置換されていてもよいＳ（アリール）基である。
【００５０】
「アルコキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点が酸素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＯ（アルキル）基を意味する。「アリールオキシ」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点が酸素原子を介し、アリール基が置換されていてもよいＯ（アリール）基を意味する。
「アルキルカルボニル」なる用語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボニル基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）（アルキル）基を意味する。
【００５１】
「アルキルカルボキシ」なる語は、本明細書において用いられる場合、結合点がカルボキシ基の炭素原子を介し、アルキル基が置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基を意味する。
「アミノアルキル」基は、本明細書において用いられる場合、結合点が窒素原子を介し、アルキル基は置換されていてもよい二級および三級アミンの両方を意味する。アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。
「ハロゲン」なる語は、本明細書において用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ基を意味する。
【００５２】
本発明の化合物は、示された構造の生物学的活性により特徴付けられる、本明細書に与えられる構造の互変異性体形態を含む。さらに、本発明の化合物は、医薬的または生理学的に許容される酸、塩基、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から誘導される塩の形態で用いることができる。
【００５３】
生理学的に許容される酸は、無機および有機酸から誘導されるものを含む。多くの無機酸は当該分野で公知のものであり、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。同様に種々の有機酸は当該分野で公知のものであり、とりわけ、限定するものではないが、乳酸、ギ酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パンテノン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸およびガラクツロン酸を含む。
【００５４】
生理学的に許容される塩基は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。多くの無機塩基は当該分野で公知のものであり、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の硫酸塩またはリン酸塩化合物を含む。多くの有機塩基は当該分野で公知のものであり、とりわけ、限定するものではないが、Ｎ、Ｎ、−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインを含む。
【００５５】
生理学的に許容されるアルカリ塩およびアルカリ土類金属塩は、限定するものではないが、エステルおよびカルバミン酸塩形態での、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含みうる。また、インビボで活性基に変換される他の慣用的な「プロドラッグ」が、かかる形態でデリバリーされる場合に用いることもできる。
【００５６】
本発明のこれらの塩、ならびに、他の化合物は、エステル、カルバメートおよび他の慣用的な「プロドラッグ」形態であり得、かかる形態で投与される場合、インビボで活性基に変換される。一般に好ましい具体例において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell, 「pro-drug Revisited:「Ad Hoc」Approach as a Complement to Ligand Design」, Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)を参照のこと。
【００５７】
本明細書に記載される場合、式Ｉで示される化合物および／またはその塩、プロドラッグまたは互変異性体は、ＳＥＲＭＳのデリバリーに関する投与計画でデリバリーされる。
また、本明細書に記載の化合物は、細胞または患者により本発明の化合物が処理されることにより形成される独自の生成物である「代謝物」を含む。好ましくは、代謝物はインビボで形成される。
【００５８】
本発明の組成物および方法において用いられるＳＥＲＭは、公知の方法で化学的に合成することができ、タモキシフェン（Nolvadex - AstraZeneca）；４−ヒドロキシ−タモキシフェン（AstraZeneca）；ラロキシフェン（Evista  Eli Lilly）；ドロロキシフェン（Pfizer）；トレミフェン（Fareston  Schering）；ヨウドタモキシフェン（AstraZeneca）；イドキシフェン（GSK）；ＩＣＩ１８２７８０（Faslodex - AstraZeneca）；ＥＭ−８００（Schering）；ＥＭ−６５２（Schering）；アルゾキシフェン（Eli Lilly）；ラソフォキシフェン（Pfizer）；クロミフェン（Clomid -Aventis）；ピペンドキシフェン（Wyeth）；チボロン（Livial);レボルメロキシフェン(TakedaおよびNovo Nordisk）；セントクロマン（Saheli  Hindustan LatexおよびCentron  Torrent）；バゼドキシフェン（Wyeth）；およびＺＫ１８６６１９（Schering）を含む化合物の塩形態を含む。他のＳＥＲＭＳは、サイクラジエン（ジエネストール）；ナホキシジン；クエン酸ニトロミフェン；１３−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゴナ−４−９−１１−トリエン−３−オン；ジフェノールヒドロクリスカン；エリスロ−ＭＥＡ；アレン酸；サイクロフェニル；クロロトリアニセン（ＴＡＣＥ）；エタモキシトリフェトール（ＭＥＲ−２５）；トリパラノール；ＣＩ−６２６；ＣＩ−６８０；Ｕ−１１，５５５Ａ；Ｕ−１１，１００Ａ；ＩＣＩ−４６，６６９；ＩＣＩ−４６，４７４；および米国特許第６，２５８，８０２号に記載のＣＮ−５５，９４５を含む。好ましくは、ＳＥＲＭは、ラロキシフェン塩酸塩、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、４−ヒドロキシクエン酸タモキシフェン、クエン酸クロミフェン、クエン酸トレミフェン、ピペンドキシフェンまたはバゼドキシフェンである。
【００５９】
本発明で有用な式Ｉで示される化合物は下記で説明するスキームに従って調製することができる。
【化２４】
2005535623.tif 000025
【００６０】
スキーム１に従って、市販されているオキシインドール３を、強有機金属塩基（例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド）で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル）中、窒素雰囲気下、低温（約−２０℃）で（Kende, et al, Synth. Commun., 12, 1, 1982）、塩化リチウムまたはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下で処理する。ついで、得られたジ−アニオンを、過剰の求電子物質、例えばハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化物で処理することができる。Ｒ１およびＲ２は、生成物４が３位でスピロ環を含有するように結合している場合、求電子物質はは、二官能基、すなわち、二ヨウ化物であるべきである。ついで、４を酢酸（要すれば、有機共溶媒、例えばジクロロメタンを添加してもよい）中の臭素で、酢酸ナトリウムの存在下、ゆっくりと臭素化して、アリールブロマイド５を得る。臭化物５を、パラジウム塩（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム）で、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトン、エタノールまたはトルエン）中、室温で、不活性雰囲気下（アルゴン、窒素）で処理することができる。ついで、混合物を、水中アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよび塩基（炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム）で、または無水条件下、フッ素供給源（フッ化セシウム）で処理することができる。ついで、必要な生成物６を単離し、標準的な方法により精製することができる。
【００６１】
インドリン−２−オン誘導体６をラウェソン試薬または五硫化リンと、適当な有機溶媒（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させて、チオカルボニル誘導体７を得ることができる。また、添加物、例えば炭酸水素ナトリウムを利用することもできる。
【００６２】
Ｒ１およびＲ２が異なっている場合、中間体４は、３のジアニオンを１等量の求電子物質Ｒ１−Ｘ（Ｘ＝脱離基例えば、ヨウ素）と反応させることにより調製することができる。ついで、得られたモノアルキル化化合物は単離し、Ｒ２−Ｘを用いて反応条件に再び付すか、あるいは、別法として、系内でＲ２−Ｘと二級アルキル化に用いることができる。
【００６３】
別法として、所望の生成物７がＲ２＝Ｈを含有する場合、単離アルキル化中間体は、続く工程により得ることができる。
【化２５】
2005535623.tif 000026
【００６４】
また、他の方法論が、置換基であるアリールまたはヘテロアリール基Ａｒを基本骨格のオキシインドールにカップリングさせるのに用いることができ、例えば、化合物５をアリールまたはヘテロアリールスタンナン、アリールまたはヘテロアリール亜鉛、またはアリールまたはヘテロアリールマグネシウムハライドと、パラジウムまたはニッケル触媒（スキーム２）の存在下で反応させる。上記のような所望のアリールまたはヘテロアリール金属種を標準的な方法により形成する。
【００６５】
また、他の官能基を、スキーム３に従って基本骨格であるインドリンの３位に導入することができる。非置換インドリン８を、好ましくは中性または酸性条件下（例えば、還流温度で乾燥ジオキサン中、二酸化セレン）で酸化して、イサチン９を得ることができる。さらに、化合物９は、アルコールおよび酸触媒で、脱水条件下で処理することにより官能化してケタール１１を得ることができる。別法として、９を二級ケトンと、適当な条件反応（還流温度でトルエン中ピペリジン；または還流温度でＴＨＦ中ＴｉＣｌ４／Ｚｎ）下で反応させて、アルキリデン誘導体１１を得る。イサチン９をグリニャール試薬または有機リチウムと反応させて、三級アルコール１２（Ｒ＝Ｈ）を得る。ついで、これらのアルコールを、さらに、アルキル化またはアシル化法により官能化することができる。
【００６６】
【化２６】
2005535623.tif 000027
【００６７】
インドリン−２−オン誘導体６をラウェソン試薬または五硫化リンのいずれかと、適当な有機溶媒（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で反応させて、チオカルボニル誘導体７を得る。また、添加剤、例えば炭酸水素ナトリウムを利用することもできる。
【００６８】
【化２７】
2005535623.tif 000028
【００６９】
別の調製方法として、化合物５を、ラウェソン試薬または五硫化リンのいずれかと、適当な有機溶媒（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、室温および溶媒の還流温度の間の温度で、不活性雰囲気下（窒素またはアルゴン）で反応させることによりチオカルボニル誘導体１３を得る。臭化物１３を無水溶媒中（例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ）、強塩基（好ましくは水素化ナトリウム、ヘキサンメチルジシラジドナトリウム、水素化カリウム）と反応させ、ついで、低温（−５０〜−２０℃）でｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと、反応させ、ついで、適当な時間の後、トリアルキルボレート（トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル）と反応させて、酸処理して、ボロン酸１４を得る（スキーム４）。ついで、化合物１４を、パラジウム触媒条件下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム、塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＣｓＦ）溶媒（トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、無水ジメトキシエタン）条件下で、アリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物７を得る。
【００７０】
別法として、化合物１３を、パラジウム触媒条件下、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム、塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＣｓＦ）、溶媒（アセトン／水、トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、無水ジメトキシエタン）の条件下で、アリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物７を得る。
【００７１】
【化２８】
2005535623.tif 000029
【００７２】
臭化物５を、無水溶媒中（例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ）、強塩基（好ましくは水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム）で処理し、ついで、低温（−５０〜−２０℃）で、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと反応させ、適当な期間後、トリアルキルボレート（トリメチルまたはホウ酸トリイソプロピル）と反応させて、酸処理して、ボロン酸１５を得る（スキーム５）。ついで、化合物１５は、パラジウム触媒化条件、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩基（ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＣｓＦ）、溶媒（トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ジメトキシエタン／水、無水ジメトキシエタン）条件下で、アリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタンスルホネートまたはアリールまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと反応させて、所望の化合物６を得ることができる。
【００７３】
別法として、有機亜鉛またはマグネシウム試薬を、化合物５から調製し、それを系内でアリールまたはヘテロアリールブロマイド、アリールまたはヘテロアリールヨウダイド、アリールまたはヘテロアリールトリフルオロメタン、アリールのスルホネートまたはヘテロアリールフルオロスルホネートと、パラジウム触媒条件下で反応させて、化合物６を得ることができる。かかる有機亜鉛またはマグネシウム種は、無水溶媒（例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ）中、強塩基（好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、水素化カリウム）と一緒に臭化物７で処理し、ついで、低温（−５０〜−２０℃）で、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチルエチレンジアミンと反応させ、適当な時間の後、無水塩化亜鉛または臭化マグネシウムと反応させることにより調製することができる。
【００７４】
インドリン−２−オン誘導体６を、ラウェソン試薬または五硫化リンと、適当な有機溶媒（ピリジン、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン）中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）で反応させることにより、チオカルボニル誘導体１５を得る。添加剤、例えば、炭酸水素ナトリウムも利用することができる。
【００７５】
【化２９】
2005535623.tif 000030
【００７６】
スキーム６に従って、チオアミド誘導体７は、エナミン誘導体１６に変換することができる（Wrobel, et al, J. Med. Chem., 1989, 2493）。
かくして、チオアミド７（Ｐｇ＝Ｈ、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジル等）を、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートと反応させ、ついで、求電子物質（ニトロメタン、シアナミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、メルドラム酸等）と反応させ、ついで、保護基を適当な条件（Ｐｇ＝２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルの場合、例えば、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオライド）下で除去して、エナミン誘導体１６を得る。この２工程に適当な溶媒は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタンから選択され、反応は、−７８℃から溶媒の沸点の間の温度で、不活性雰囲気下（窒素またはアルゴン）で行われる。
【００７７】
【化３０】
2005535623.tif 000031
【００７８】
スキーム７に従って、中間体７を、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２，４−ジニトロフルオロベンゼンまたは４−ニトロフルオロベンゼンで、適当な塩基（例えば、アミン塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中、−７８℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することにより、チオイミノエーテル１７を得ることができる。続いて、中間体１７を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの酸塩（例えば、塩酸塩）と、適当な溶媒（例えば、限定するものではないがピリジンメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ）中、所望により添加剤、例えば三級アミン塩基または酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）の存在下、−７８℃と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより、Ｎ−ヒドロキシアミジン１８を得ることができる。
【００７９】
同様に、中間体１７を、炭素求核剤、例えばマロネート誘導体（例えば、マロノニトリル、シアノ酢酸エステル、ニトロ酢酸エステルまたはマロネート）で、適当な塩基（例えば、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）またはルイス酸（例えば、トリフルオロホウ素エーテル、鉛ＩＩ塩、五塩化チタン、マグネシウムＩＩ塩または銀塩）の存在下、選択した塩基またはルイス酸と適合する溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、トルエンまたはジクロロメタン）中で処理して、付加体１９を得た。付加体１９中のＲ３基が、ジカルボン酸のエステルである場合、これを直接脱カルボキシル化により、例えば、ＤＭＳＯ中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、ヨウ化ナトリウムで処理することにより、エナミン誘導体２０を得ることができる。別法として、エステルは、最初に、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサンアセトニトリル、メタノールまたはエタノール）中の水性塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）で処理することによりジカルボン酸に加水分解することができ、ついで、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジオキサン）中、酸（例えば、塩酸または硫酸）の存在下で脱カルボキシル化して、誘導体２０を得ることができる。別法として、ジカルボン酸のキサントゲン酸エステルを、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基と反応させ、二硫化炭素で処理することにより調製することができる。続いて、ベンゼンまたはトルエンのような溶媒中、不活性窒素またはアルゴン雰囲気下、ベンゾイルペルオキシドまたはアゾ−ビス−イソ−ブチロニトリルのようなラジアル開始剤の存在下で、水素化トリブチルスズと反応させることにより生成物２０が得られる。
【００８０】
【化３１】
2005535623.tif 000032
【００８１】
生成物１８を合成するための別の方法論を、スキーム９により説明する。臭化物１３（対応する塩化物、ヨウ化物またはトリフレートエステルも利用することができる）を、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２，４−ジニトロフルオロベンゼンまたは４−ニトロフルオロベンゼンで、適当な塩基（例えば、アミン塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）の存在下、適当な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはアセトニトリル）中、−７８℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することにより、チオイミノエーテル２１を得ることができる。続いて、中間体２１を、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンの酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩）と、適当な溶媒（例えば、限定するものではないが、所望により、添加剤、例えばターシャリーアミン塩基または酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムの存在下、ピリジンメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ）中、−７８℃と溶媒の沸点の間の温度で反応させることにより、Ｎ−ヒドロキシアミジン２２を得ることができる。ついで、中間体２２を、適合する基（例えば、ベンジルエーテル、アシル誘導体、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、シリルエーテル）で保護して、誘導体２３を得ることができる。別法として、化合物２１を、保護したヒドロキシルアミン誘導体（限定するものではないが、上記した保護基から選択した）と直接反応させて、誘導体２３を得ることができる。ついで、化合物２３を、パラジウム塩（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または酢酸パラジウム）と、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、アセトン、エタノールまたはトルエン）中、室温で、不活性雰囲気（アルゴン、窒素）下で反応させることができる。ついで、混合物を、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルおよび塩基（炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、リン酸カリウム）と、水またはフッ素供給源（フッ化セシウム）中、無水条件下で反応させ、ついで、反応物を溶媒の沸点に加熱することができる。ついで、所望の生成物２４を単離し、標準的な方法により精製する。
【００８２】
ついで、化合物２４を、保護基の性質により規定される条件下で脱保護することができる。例えば、保護基がベンジルエーテルである場合、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、トリ臭化ホウ素またはヨウ化トリメチルシリルで処理して、化合物１８を得ることができる。ベンジルエステルを除去するための他の方法は、パラジウム触媒の存在下での水素化（水素ガスまたは他の水素供給源、例えばシクロヘキサジエンまたはギ酸アンモニウム）である。かかる方法に適当な溶媒は、室温と溶媒の沸点の間の温度で、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびジオキサンが含まれる。保護基がアセタール誘導体（テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチルエーテル）である場合、加水分解を、メタノール、エタノール、ＴＨＦジオキサンまたはアセトニトリルのような溶媒中、酸性条件（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酸性イオン交換樹脂）下で行うことができた。保護基がアシル誘導体（例えば、アセテートまたはベンゾエート）である場合、加水分解を、上記したような酸性条件下、または塩基性条件（水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）下で、アルコール、ＴＨＦジオキサンまたはアセトニトリル中、室温と溶媒の沸点の間の温度で行うことができる。保護基がシリルエーテルである場合、化合物１８は、中間体２４を、上記したような酸性条件下で加水分解するか、または別法として、化合物２４を、アルコール、ＴＨＦジオキサンまたはアセトニトリル中、室温と溶媒の沸点の間の温度で、フッ化物供給源（例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウムまたはテトラブチルアンモニウムフルオライド）に曝すことにより調製することができる。窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下を必要としてもよい。
【００８３】
化合物１８を合成する別の方法は、保護されたＮ−ヒドロキシアミジン２３をボロン酸またはボロン酸エステルに変換すること（リチウムハロゲン交換、ついで、トリイソプロピルボレートでクエンチ、あるいはジボランピナコレートとのパラジウム触媒カップリング）、ついで、このボロン酸またはエステル誘導体をアリールクロライド、ブロマイド、ヨウダイドまたはトリフレートと、適当なパラジウム触媒系下でカップリングさせることである。続いて、スキーム８に記載のように脱保護して、所望の化合物１８を得ることができる。
【００８４】
【化３２】
2005535623.tif 000033
【００８５】
スキーム９に従って、Ｎ−ヒドロキシアミジン１８を、還元条件下（例えば、触媒水素化、酢酸中の鉄またはヒドラジン−ラネーニッケル）で処理して、中間体２５を得ることができる。かかる方法に適当な溶媒は、室温と溶媒の沸点の間の温度で、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルおよびジオキサンを含む。二級窒素の標準的な条件下での保護（限定するものではないが、カルバミン酸ターシャリーブチル）を行って、化合物２６を得る。ついで、化合物２６を、求電子シアン化剤（例えば、シアンブロマイド、Ｎ−シアノベンゾトリアゾールまたはシアンブロマイド／４−ジメチルアミノピリジン複合体）を、適当な溶媒（所望により、ピリジンまたは水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ＴＨＦアセトニトリルまたはＤＭＦ）中で反応させることにより所望の化合物２７を得ることができる。いくつかの場合において、シアン化工程は、二級窒素保護基を同時に除去することができ、この脱保護が系内で行われない場合、さらに加水分解工程が必要である。
【００８６】
化合物２７の別の合成法は、スキーム８の化合物１８の方法に従って、スキーム９に示す反応と同様の方法論を導入して化合物２２から調製されるＮ−シアノアミジンブロマイド２８を、適当な官能化アリールボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物２７を得ることができる。別の方法論において、中間体２８は、対応するボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、適当な官能化アリールブロマイドとスズキカップリングまたはスズキタイプパラジウムカップリングすることができる。
【００８７】
【化３３】
2005535623.tif 000034
【００８８】
ＩＩ．本発明の処方
本明細書に記載するような式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭは、医薬的に有効な量の１またはそれ以上の式Ｉで示される化合物またはその組み合わせを用いて、所望のデリバリー経路に適した任意の形態に別個に、または組み合わせ処方として処方することができる。例えば、本発明の組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、腟、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内等の経路、または持続性放出によりデリバリーすることができる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮的である。所望により、式Ｉで示される化合物は、１種またはそれ以上のＳＥＲＭと一緒にデリバリーするが、各々の活性成分が別の経路でデリバリーされる投与計画でデリバリーされる。
【００８９】
本発明に従って用いられる化合物の医薬的に有効な量は、特定の組成物、デリバリー様式、治療されるホルモン関連症状の重度および処方に用いられる他の活性成分または選択された投与計画、一緒に用いる他の薬剤に応じて変化し得る。投与処方は、最良の治療効果を得るために調節できる。数回に分割された量を毎日デリバリーすることができ、例えば、分割量を１日に２〜４回、または１日に１回量をデリバリーすることができる。しかしながら、用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。式Ｉで示される化合物（複数でも可）およびＳＥＲＭ（複数でも可）が別個にデリバリーされる場合、各々の投与スケジュールは、同じであっても異なっていてもよい。
【００９０】
好ましくは、デリバリーは、日、週または月単位で行われ、より好ましくは毎日デリバリーする。１日の投与量は、周期的デリバリーにもとづいて低下または上昇させることができる。
【００９１】
好ましくは、式Ｉで示される化合物（複数でも可）は、約０．１〜約５００ｍｇ体重の１日量でデリバリーされ、さらに好ましくは１日の総投与量が約０．１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約５０ｍｇである。好ましくは、本発明により利用されるＳＥＲＭの量は、少なくとも１日あたり０．２ｍｇであり、より好ましくは、１日あたり約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇであり、最も好ましくは１日当たり約０．２ｍｇ〜約１００ｍｇである。式Ｉで示される化合物および／またはＳＥＲＭは、限定するものではないが、固体または液体担体を含む、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせることができる。一緒に処方される場合、成分は本発明において用いられるＰＲモジュレーターに適当するように選択される。かかる担体は、アジュバント、シロップ、エリキシル、希釈剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、造粒剤、崩壊剤、皮膚軟化薬およびその組み合わせを含みうる。
【００９２】
アジュバントは、限定するものではないが、フレーバー、着色剤、保存剤および補助酸化防止剤（ビタミンＥ、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含みうる）を含む。
【００９３】
エリキシルおよび／シロップは、許容される甘味料、例えば、糖、サッカリンまたは生物学的甘味料、フレーバーおよび／または溶媒から調製することができる。一の態様において、シロップは約１０％〜約５０％の糖担体を含有することができる。別の態様において、エリキシルは約２０％〜約５０％のエタノール担体を含有することができる。
【００９４】
希釈剤は、組成物を分散、溶解、または組み入れることができる物質を含む。好ましくは、希釈剤は、水、低級一価アルコールおよび低分子量グリコールおよびポリオール（プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオールを含む）、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシル化エーテル、プロポキシル化エーテル、トウモロコシ、ピーナッツおよびゴマ油などの油、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびその組み合わせを含む。好ましくは、希釈剤は水である。
【００９５】
結合剤は、限定するものではないが、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、デンプン、糖、例えばシュークロース、カオリン、およびラクトースを特に含むことができる。
【００９６】
滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
造粒剤は、限定するものではないが、とりわけ二酸化珪素、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ペクチンおよびクロスポビドン、ポリプラスドンを含むことができる。
【００９７】
崩壊剤は、特にデンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびクエン酸カルシウムを含む。
皮膚軟化薬は、限定するものではないが、ステアリルアルコール、ミンクオイル、セチルアルコール、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ポリエチレングリコール、オリーブオイル、黄色ワセリン、パルミチン酸、オレイン酸およびミリスチン酸ミリスチルを含む。
【００９８】
ＩＩＩ．治療計画
本発明は式Ｉで示される化合物と１種またはそれ以上の選択的エストロゲン受容体モジュレーターとを組み合わせて用いる投与計画を提供する。組成物は、経口、皮膚、経皮、気管支内、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、腹腔内、鼻内、膣、直腸、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内などの経路、または持続性放出によりデリバリーできる。好ましくは、デリバリーは経口または経皮である。
【００９９】
一の態様において、組成物は、錠剤、カプセル、マイクロカプセル、分散性散剤、顆粒、懸濁液、シロップ、エリキシル、およびエアゾルにより経口デリバリーされる。望ましくは、組成物が経口デリバリーされる場合、錠剤およびハードまたは液体充填カプセルによりデリバリーされる。
【０１００】
別の態様において、組成物は、容易に注射針を通過する程度に流動性である、滅菌注射溶液、懸濁液、分散液および散剤の形態で、静脈内、筋肉内、皮下、非経口および腹腔内デリバリーされる。このような注射可能な組成物は、滅菌され、製造および貯蔵条件下で安定であり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用を受けない。
【０１０１】
組成物を液体と組み合わせることにより注射可能な形態を調製することができる。液体は、水、グリセロール、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、油、およびその混合物から選択でき、さらに好ましくは、液体担体は水である。一の態様において、油は植物油である。所望により、液体担体は、懸濁化剤を含む。別の態様において、液体担体は等張媒体であり、約０．０５〜約５％の懸濁化剤を含む。
【０１０２】
さらなる態様において、組成物は従来の座剤の形態で経直腸的にデリバリーされる。
【０１０３】
別の態様において、組成物は従来の座剤、クリーム、ジェル、リングまたはコートされた子宮内器具（ＩＵＤ）の形態で経膣的に配達される。
【０１０４】
さらに別の態様において、組成物はエアゾルの形態で鼻内または気管支内デリバリーされる。
【０１０５】
さらなる態様において、組成物は、組成物を含有する経皮パッチおよび化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、全身吸収のために血流中への化合物のデリバリーを可能にする任意の担体の使用により、経皮または持続放出によりデリバリーされる。かかる担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ジェルまたは密封性デバイスであり得る。クリームおよび軟膏は様々な液体または半固体エマルジョンである。ペーストは、石油または親水性ワセリン中に分散された吸収性粉末を含む。さらに、活性剤を血流中に放出するために様々な密封性デバイスを使用でき、容器を覆う半透膜は活性剤、または活性剤を含有するマトリックスを含有する。
【０１０６】
患者が医薬を毎日摂取する必要性を回避するためには、持続性デリバリー装置の使用が望ましい。「持続性デリバリー」なる用語は、本明細書においては活性剤、すなわち本発明の組成物の放出をデリバリー環境中におかれた後まで遅らせ、その後、しばらくたって薬剤を持続放出することを意味するために用いられる。多くの持続性デリバリー装置が当該分野において公知であり、ヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；第５，２９２，５１５号）、浸透圧ポンプ（特に、米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号および欧州特許番号３１４，２０６）；エチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）などの疎水性膜；生分解性ポリマーシステム（国際特許公開番号ＷＯ９８／４４９６４および米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号）；および、例えば、ポリエステル、ポリアンヒドリドまたは乳酸／グリコール酸コポリマー（米国特許第５，８１７，３４３）からなる他の生分解性埋め込み装置を包含する。かかる持続性デリバリー装置における使用に関して、本発明の組成物は、本明細書に記載されるように処方できる。米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号参照。
【０１０７】
式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭを含む本発明の組成物は、同様のデリバリー経路を用いてデリバリーすることができる（別個に、または一緒に）。好ましくは、式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭは、経口または経皮的にデリバリーされる。別法として、式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭは、異なるデリバリー経路を用いてデリバリーすることができる。一の具体例において、ＳＥＲＭは、傾向的にデリバリーされ、式Ｉで示される化合物はパッチを用いて経皮的にデリバリーされる。
【０１０８】
本発明の方法は、式Ｉで示される化合物および／またはＳＥＲＭの連続デリバリーを含み得る。別の態様において、方法は本発明の組成物および／またはＳＥＲＭのデリバリーの定期的中断を包含し得る。かかる定期的中断は、本発明の組成物またはＳＥＲＭが患者にデリバリーされない期間中プラセボのデリバリーを含みうる。別法として、組成物およびＳＥＲＭが患者にデリバリーされない場合、プラセボまたは活性剤は患者にデリバリーされない。
【０１０９】
「プラセボ」または「不活性剤」なる用語は、治療される症状に関係しない薬理学的特性を有する、すなわち活性剤を含有しない試薬を意味する。典型的なプラセボは主成分として糖を含む。
「活性剤」なる用語は、ホルモン関連症状の治療を助けるいずれかの試薬を意味する。
【０１１０】
本発明の方法は、２１日またはそれ以上のサイクルにわたり、好ましくは連続して２１日またはそれ以上、さらに好ましくは２１、２８、３０または３１日、最も好ましくは２１または２８日にわたって行うことができる。当業者は容易に適当なデリバリー期間を選択し、調節することができる。
【０１１１】
サイクルの終末部分は、サイクルの最後の１〜約１０日であり、好ましくは最後の７日である。一態様において、２８日サイクルの終末部分は、サイクルの最後の７日、すなわち２８日サイクルの２２日〜２８日を含む。サイクルの終末部分は、本発明の組成物またはＳＥＲＭ以外の薬剤、好ましくはプラセボのデリバリーを含む。別法として、サイクルの終末部分中に薬剤またはプラセボはデリバリーされない。
【０１１２】
投薬計画は、組み合わせ単回１日投与単位中に組み入れられる式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭの１日量のデリバリーを含む。また、投与計画は、式Ｉで示される化合物の単回１日投与単位およびＳＥＲＭの単回１日投与単位をデリバリーすることを含む。式Ｉで示される化合物のデリバリーは、ＳＥＲＭのデリバリー前、デリバリーと同時、またはデリバリー後に行うことができる。
【０１１３】
さらに、投薬計画は、式Ｉで示される化合物単独、ＳＥＲＭ単独、ならびに式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭの組み合わせとの交代性デリバリーを含む。また、式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭの前、同時または後に別の薬剤のデリバリーも含み得る。
【０１１４】
一の態様において、式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭの単回複合１日量は、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間にデリバリーできる。別法として、式Ｉで示される化合物およびＳＥＲＭの単回複合１日量は、２８日、３０日、または３１日サイクルの最初の２１日にデリバリーできる。式Ｉで示される化合物およびエＳＥＲＭの単回複合１日量は、２８日、３０日または３１日のサイクルの最初の２４日にデリバリーすることもできる。
【０１１５】
さらに別の態様において、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間に、式Ｉで示される化合物の１日量は１つのデリバリー経路によりデリバリーすることができる。ＳＥＲＭの１日量は第二経路のデリバリーにより行うことができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉで示される化合物の１日量は、１つのデリバリー経路によりデリバリーでき、ＳＥＲＭの１日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーできる。さらに、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉで示される化合物の１日量は一つのデリバリー経路によりデリバリーすることができ、ＳＥＲＭの１日量は第二のデリバリー経路によりデリバリーすることができる。
【０１１６】
別の態様において、全２１日、２８日、３０日または３１日サイクル間に式Ｉで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日間に、式Ｉで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。別法として、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２４日間に、式Ｉで示される化合物の１日量をデリバリーし、続いてエストロゲンの１日量をデリバリーすることができる。
【０１１７】
さらなる態様において、式Ｉで示される化合物は、２８日サイクルの最初の１４日〜２４日間にＳＥＲＭと共にデリバリーされ、続いて１４日〜２４日の間の任意のサイクル日で始まる１〜１４日の期間ＳＥＲＭが単独でデリバリーされる。
【０１１８】
別の態様において、２８日サイクルの最初の１８〜２１日に式Ｉで示される化合物をデリバリーでき、続いて１〜７日間でＳＥＲＭを単独でデリバリーできる。
【０１１９】
さらに別の態様において、式Ｉで示される化合物が２８日サイクルにわたって最初の２１日間で単独でデリバリーされ、続いてＳＥＲＭが２２日〜２４日まで単独でデリバリーされる。
【０１２０】
別の態様において、式Ｉで示される化合物およびエストロゲンは、２８日サイクルの最初の２１日間デリバリーされ、ついで、ＳＥＲＭが単独で２２〜２４日にデリバリーされる。
【０１２１】
投薬計画は、最良の治療効果を得るために調節できる。例えば各成分のいくつかに分割された用量を毎日デリバリーすることができるか、または用量は治療状況の要件により必要とされる場合に比例的に減少または増大させることができる。本明細書の記載において、１日投与単位とは、意図されるサイクルの各日にわたってデリバリーされる分割単位も含み得る。
【０１２２】
さらに本発明は、プロゲスチン、エストロゲン、例えばエチニルエストラジオールと組み合わせて用いる、治療方法および投与計画を提供する。
イソフラボンは、単独でデリバリーするか、あるいは、癌種の治療を補助するのに十分な量の本発明の組成物を組み合わせて共にデリバリーすることもできる。多くのイソフラボンが用いられており、限定するものではないが、ゲニステイン、ダイゼイン、ビオカニンＡ、ホルモノネチンおよび天然に生じるグルコシドおよびグルコシドコンジュゲートを含む。癌種の治療に十分なイソフラボンの量は、用いる特定のイソフラボン、共にデリバリーする活性剤の量および活性、患者の大きさ、デリバリー経路および癌種の重度に依存する。ホルモン関連症状の治療に十分なイソフラボンの量は、好ましくは１日あたり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは１日あたり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１２３】
また、エストロゲンは、本発明の組成物中に含まれる。エストロゲンは、天然のエストロゲン、合成エストロゲン、カテコールエストロゲン、抱合エストロゲンおよび非ステロイド系エストロゲン、または医薬的に許容できるその塩またはエステルを含むことができる。一の態様において、エストロゲンは、アセテート、プロピオネート、スルフェートおよびスルフェートピペラジンエステル塩を含むエストロンを含む天然のエストロゲン；３−ベンゾエート、１７ｂ−シピオネート、１７−プロピオネート、ｄ−プロピオネート、ヘミスクシネート、１７−ヘプタノエート、１７−ウンデカノエートおよび１７−バレレートエステル塩を包含するエストラジオール；またはエストリオールである。別の態様において、エストロゲンはエチニルエストラジオールを含む合成エストロゲンである。さらに別の態様において、エストロゲンは、抱合ウマエストロゲンおよびナトリウムエストロンスルフェートを含む抱合エストロゲンであり、静脈内、筋肉内、および局所投与用処方において入手可能である（Ｗｙｅｔｈ）。さらに別の態様において、エストロゲンは、２−または４−ヒドロキシエストロゲンを含むカテコールエストロゲンである。さらに別の態様において、非ステロイド系エストロゲンはジエチルスチルベストロールである。Chapter 50 entitled 「Hormones」 in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990参照。しかしながら、所望のエストロゲンは商業的に入手可能な様々な製品から選択できる。当業者は、所望の効果を達成するエストロゲン、ならびに用量を容易に選択できる。好ましくは、エストロゲンは処方中約０．０１ｍｇ〜約１．０ｍｇで存在する。
【０１２４】
また、他の薬剤を、本発明の組成物と組み合わせてデリバリーすることができる。かかる薬剤は、化学療法剤、サイトカイン、アンドロゲンおよび抗プロゲスチンが含まれうる。好ましくは、化学療法剤は、タクソールまたはシスプラチンである。別法として、かかる薬剤は、本発明の組成物の前または後に単独で投与することができる。加えて、本発明の組成物は、放射線療法および／または手術を含む他の癌治療と組み合わせてデリバリーすることができる。
【０１２５】
本明細書において用いられる場合、「抗−プロゲステロン剤」、「抗−プロゲスチン」および「プロゲステロン受容体アンタゴニスト」なる後は、同義語として理解される。同様に、「プロゲスチン」、「プロゲステロン剤」および「プロゲステロン受容体アゴニスト」は、同じ活性の化合物を意味すると理解される。
【０１２６】
所望により、式Ｉで示される化合物以外のプロゲスチンを、本発明の組成物と組み合わせてデリバリーすることができる。多くのプロゲスチンが当該分野で公知のものであり、限定するものではないが、プロゲステロン、微粉化プロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン、ノルエチンドロンアセテート、ノルゲスチメート、オサテロン、シプロテロンアセテート、トリメゲストン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールおよび（１７−デアセチル）ノルゲスチメートが含まれる。好ましくは、プロゲスチンは、レボノルゲストレル、ゲストデンまたはトリメゲストンである。
【０１２７】
ＩＶ．医薬キット
本発明は本明細書に記載された投薬計画において使用するために設計された医薬処方のキットまたはパッケージを提供する。これらのキットは、好ましくは、特に２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたる１日経口デリバリー、さらに好ましくは１日あたり１回経口デリバリーのために設計される。組成物および／またはＳＥＲＭが連続してデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは各錠剤中に組成物および／またはＳＥＲＭを含み得る。組成物および／またはＳＥＲＭが定期的に中断しながらデリバリーされる場合、パッケージまたはキットは組成物および／またはＳＥＲＭがデリバリーされない日に関してプラセボを含み得る。
【０１２８】
キットは好ましくはサイクルの各日に摂取される単回経口処方または経口処方の組み合わせを示すために調製され、好ましくは特定の日のそれぞれに摂取される経口錠剤を含み、さらに好ましくは１錠の経口錠剤は必要とされる複合１日量のそれぞれを含有する。
【０１２９】
一の態様において、キットは２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたって式Ｉの化合物の１日量の単一フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉの化合物の１日量の単一フェーズを含む。キットは３０日、または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉの化合物の１日量の単一フェーズを含むこともできる。
【０１３０】
さらに別の態様において、キットは、２１日、２８日、３０日または３１日サイクルにわたる式Ｉの化合物およびＳＥＲＭの１日量の単回複合フェーズを含み得る。別法として、キットは、２８日、３０日または３１日サイクルの最初の２１日にわたる式Ｉの化合物およびＳＥＲＭの１日量の単回複合フェーズを含み得る。キットはさらに、３０日または３１日サイクルの最初の２８日にわたる式Ｉの化合物とＳＥＲＭの単回複合フェーズも含み得る。
【０１３１】
別の態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の１４〜２８日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１３２】
さらなる態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の１４〜２１日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの１〜１１日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの残りの日について経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１３３】
別の態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の１８〜２１日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの１〜７日投与単位の第二フェーズ；および所望によりサイクルの２８日サイクルにおいて残りの０〜９日のそれぞれについて経口および医薬的に許容されるプラセボを含み得る。
【０１３４】
好ましい態様において、２８日キットは、式Ｉの化合物の２１日投与単位の第一フェーズ；ＳＥＲＭの２２〜２４日の３日投与単位の第二フェーズ；および所望により２５〜２８日のそれぞれについて４日単位の経口および医薬的に許容されるプラセボの第三フェーズを含み得る。
【０１３５】
好ましくは、投薬計画の各医薬活性成分の１日量は、これがデリバリーされる特定のフェーズのそれぞれにおいて固定されている。記載された１日投与単位は、第一フェーズ、続いて第二フェーズおよび第三フェーズの順で記載された順序でデリバリーされるのがさらに好ましい。各投薬計画のコンプライアンスを促進するのを助けるために、キットはサイクルの最終日について記載されたプラセボを含有するのが好ましい。
【０１３６】
経口使用のための医薬の分配において使用される多くのパッケージまたはキットが当該分野において公知である。好ましくは、パッケージは２８日サイクルの各日についてインジケーターを有し、さらに好ましくは表示付ブリスターパッケージ、ダイアル式ディスペンサーパッケージまたはボトルである。
【０１３７】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を制限するものではない。当業者は、具体的な試薬および条件が以下の実施例において概略的に示されているが、修正を行うことができ、これは本発明の精神および範囲に含まれるものであることは理解できるだろう。
【０１３８】
実施例
実施例１−乳癌実験
２４−ウェル皿中の抗体、β−メルカプトエタノール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウムおよびチャコール処理した５％ＦＣＳを含有するフェノールレッド不含のＤＭＥＭ：Ｆ−１２（１：１）培地にＭＣＦ−７乳癌細胞をプレートする。次の日に本発明の組成物およびビヒクルを添加し、４８時間毎に培地を変換してリフレッシュにする。培養を９日後に停止し、Ｃｙｑｕａｎｔキット（Molecular Probes、オレゴン州、ユージーン）を用いて増殖をアッセイする。
この実験結果は本発明の組成物が乳癌の治療にて治療効果を有することを示す。
【０１３９】
実施例２−機能不全性子宮出血実験
該実験に３０人の女性を選択する。その女性らを無作為に２つの群に分け、一方は本発明の治療法に従い、他方はプラセボを服用する。実験を開始する前にその機能不全性子宮出血の特徴（失血、タイミングなど）について患者を評価する。
試験群の女性らは経口経路を介して一日に５０−２００ｍｇの薬物を服用する。この治療を６ヶ月続ける。本発明の組成物の有用性がその患者の機能不全性子宮出血に対する治療効果により明らかにされる。
【０１４０】
実施例３−抗アンドロゲン作用
ＰＲでなく、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現するＬ９２９細胞での、本発明の組成物のＡＲのアゴニストおよびアンタゴニスト活性を、Zhangら、Steroids, ６５（１０−１１）：６３７−６４３（２０００年１０月−１１月）の記載に従って評価した。
【０１４１】
細胞を９６−ウェルプレートにて１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ（Ｂｉｏ  Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中に２５０００個の細胞／ウェルにてプレートした。その翌日、細胞をアデノウイルスＰＲＥ−ｔｋ−ルシフェラーゼ受容体構築物（２ｘ１０９ｐｆｕ／ｍｌ粒子）に感染させ、チャコール処理した１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭにさらに２４時間保持した。ついで、同じ培地に希釈された、一連の濃度のジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）対照、２−ヒドロキシフルタミド（２−ＯＨ−フルタ）対照、または５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドで細胞を別々に処理した。抗アンドロゲン活性を試験するのに、細胞を３ｎＭ  ＤＨＴと一緒に処理した。該処理の２４時間後に、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下の結果が得られた：
【０１４２】
【表１】
2005535623.tif 000035
【０１４３】
これらのデータから、５’−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３Ｈ］インドール］−２’−イリデンシアンアミドが９つの点の用量反応にわたって有意なアンタゴニスト活性を示し、試験した最大濃度（すなわち、１０ｎＭ）にて単に最低限のアゴニスト活性を示すに過ぎないことに気がついた。
【０１４４】
本明細書に引用されているすべての引用文献を出典明示により本明細書の一部とする。発明は特に好ましい具体例に関連して記載されているが、発明の精神を逸脱することなく修飾を行いうることがわかるであろう。かかる修飾も添付した特許請求の範囲内にあることを意図とする。
【国際調査報告】
2005535623.tif 000071