(57)【要約】記載の４’で二置換されたヌクレオシド、その薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、Ｃ型肝炎を治療する有効な量だけ投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルスを感染させた宿主を治療するための化合物、方法および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2005504087.tif 000061
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸；安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
次式ＩＩの化合物
【化２】
2005504087.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物
【化３】
2005504087.tif 000063
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【請求項４】
次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物
【化４】
2005504087.tif 000064
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、またはリン酸であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【請求項５】
次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物
【化５】
2005504087.tif 000065
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【請求項６】
次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物
【化６】
2005504087.tif 000066
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、またはリン酸であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。
【請求項７】
次式ＩＶの化合物
【化７】
2005504087.tif 000067
［式中、
塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり、場合によってはアミンまたはシクロプロピルで置換されていてよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１もしくＲ２がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物を供給することのできる薬剤として許容される他の脱離基である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
次式ＶＩの化合物
【化８】
2005504087.tif 000068
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってπ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
次の構造の化合物
【化９】
2005504087.tif 000069
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
次の構造の化合物
【化１０】
2005504087.tif 000070
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
次の構造の化合物
【化１１】
2005504087.tif 000071
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
次の構造の化合物
【化１２】
2005504087.tif 000072
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
次の構造の化合物
【化１３】
2005504087.tif 000073
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
次の構造の化合物
【化１４】
2005504087.tif 000074
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記化合物が投与量単位の形態をとる請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
投与量単位が前記化合物を１０〜１５００ｍｇ含有している請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項１５または１６に記載の化合物。
【請求項１８】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式Ｉの化合物
【化１５】
2005504087.tif 000075
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸；安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に水素またはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項１９】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式ＩＩの化合物
【化１６】
2005504087.tif 000076
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２０】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶから選択される化合物、
【化１７】
2005504087.tif 000077
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物が提供される。
【請求項２１】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式ＶＩの化合物
【化１８】
2005504087.tif 000078
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってπ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項２２】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化１９】
2005504087.tif 000079
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２３】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化２０】
2005504087.tif 000080
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２４】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化２１】
2005504087.tif 000081
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２５】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化２２】
2005504087.tif 000082
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２６】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化２３】
2005504087.tif 000083
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２７】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化２４】
2005504087.tif 000084
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む組成物。
【請求項２８】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式Ｉの化合物
【化２５】
2005504087.tif 000085
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、一リン酸、二リン酸、三リン酸；安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立に水素またはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項２９】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式ＩＶの化合物
【化２６】
2005504087.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３０】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶから選択される化合物、
【化２７】
2005504087.tif 000087
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；リン酸、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物が提供される。
【請求項３１】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の次式ＶＩの化合物
【化２８】
2005504087.tif 000088
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；リン酸、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってπ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む組成物。
【請求項３２】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化２９】
2005504087.tif 000089
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３３】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化３０】
2005504087.tif 000090
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３４】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化３１】
2005504087.tif 000091
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３５】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化３２】
2005504087.tif 000092
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３６】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化３３】
2005504087.tif 000093
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３７】
宿主のＣ型肝炎ウイルスを治療または予防するための薬剤組成物であって、有効量の、次の構造の化合物
【化３４】
2005504087.tif 000094
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを含む、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせた組成物。
【請求項３８】
前記化合物が投与量単位の形である請求項１８から３７のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項３９】
前記投与量単位が前記化合物を１０〜１５００ｍｇ含有する請求項３８に記載の薬剤組成物。
【請求項４０】
前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項３８または３９に記載の薬剤組成物。
【請求項４１】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式Ｉの化合物
【化３５】
2005504087.tif 000095
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物を供給することのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４２】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩの化合物
【化３６】
2005504087.tif 000096
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４３】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物
【化３７】
2005504087.tif 000097
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４４】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式ＶＩの化合物
【化３８】
2005504087.tif 000098
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４５】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化３９】
2005504087.tif 000099
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４６】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化４０】
2005504087.tif 000100
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４７】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化４１】
2005504087.tif 000101
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４８】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化４２】
2005504087.tif 000102
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４９】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化４３】
2005504087.tif 000103
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５０】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化４４】
2005504087.tif 000104
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項５１】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式Ｉの化合物
【化４５】
2005504087.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸；安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５２】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩの化合物、
【化４６】
2005504087.tif 000106
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５３】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶから選択される化合物、
【化４７】
2005504087.tif 000107
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５４】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次式ＶＩの化合物またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグ
【化４８】
2005504087.tif 000108
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含めた）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってπ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５５】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化４９】
2005504087.tif 000109
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５６】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化５０】
2005504087.tif 000110
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５７】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化５１】
2005504087.tif 000111
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５８】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化５２】
2005504087.tif 000112
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項５９】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化５３】
2005504087.tif 000113
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項６０】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療または予防する方法であって、抗ウイルス効果のある量の次の構造の化合物
【化５４】
2005504087.tif 000114
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグを、１種もしくは複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品と組み合わせてもしくは交替して投与することを含む方法。
【請求項６１】
前記化合物が投与量単位の形である請求項５１から６０のいずれか一項に記載の治療方法。
【請求項６２】
前記投与量単位が前記化合物を１０〜１５００ｍｇ含有する請求項６１に記載の治療方法。
【請求項６３】
前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項６１または６２に記載の治療方法。
【請求項６４】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式Ｉの化合物
【化５５】
2005504087.tif 000115
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物を供給することのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］、薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６５】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩの化合物
【化５６】
2005504087.tif 000116
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６６】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物
【化５７】
2005504087.tif 000117
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、もしくはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６７】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＶＩの化合物
【化５８】
2005504087.tif 000118
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ；一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６８】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化５９】
2005504087.tif 000119
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６９】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化６０】
2005504087.tif 000120
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７０】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化６１】
2005504087.tif 000121
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７１】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化６２】
2005504087.tif 000122
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７２】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化６３】
2005504087.tif 000123
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７３】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次の構造の化合物
【化６４】
2005504087.tif 000124
またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７４】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式Ｉの化合物
【化６５】
2005504087.tif 000125
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物を供給することのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項７５】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩの化合物
【化６６】
2005504087.tif 000126
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、アシル、またはアルキルである］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項７６】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶから選択される化合物、
【化６７】
2005504087.tif 000127
［式中、塩基は、プリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化リン酸プロドラッグ；アシル；アルキル；スルホン酸エステル、ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］またはその薬剤として許容される塩もしくはプロドラッグの、１種または複数種の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項７７】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式ＶＩの化合物
【化６８】
2005504087.tif 000128
［式中、
塩基は、プリンまたはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、一リン酸、二リン酸、三リン酸、安定化されたリン酸プロドラッグ、アシル、アルキル、スルホン酸エステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されたときにＲ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨもしくはリン酸である化合物を供給することのできる薬剤として許容される他の脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０が一緒になって、パイ結合を形成していてよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である］または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、抗ウイルス効果のある一種または複数の他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項７８】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化６９】
2005504087.tif 000129
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項７９】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化７０】
2005504087.tif 000130
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項８０】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化７１】
2005504087.tif 000131
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項８１】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化７２】
2005504087.tif 000132
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項８２】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化７３】
2005504087.tif 000133
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項８３】
宿主のＣ型肝炎ウイルス感染を治療および予防するための医薬の製造における次式の化合物
【化７４】
2005504087.tif 000134
または薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグの、１種または複数の抗ウイルス効果のある他の薬品との組合せまたは交替での使用。
【請求項８４】
前記プリンまたはピリミジン塩基が、次式
【化７５】
2005504087.tif 000135
［式中、Ａ、Ｇ、およびＬは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１１は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシで置換されている］からなる群から選択されている請求項３、４、５、６、７、または８に記載の化合物。
【請求項８５】
前記プリンまたはピリミジン塩基が、次の群
【化７６】
2005504087.tif 000136
［式中、Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｑ１６からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１６、Ｕ、およびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立に選択されている］から選択されている請求項３、４、５、６、７、または８に記載の化合物。
【請求項８６】
前記プリンまたはピリミジン塩基が、次の群
【化７７】
2005504087.tif 000137
［式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、およびＴ１２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｕ２は、Ｈ；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、またはＣＱ２４Ｑ２６であり、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、またはアルキルであり；
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５からそれぞれ独立に選択されている］から選択されている請求項３、４、５、６、７、または８に記載の化合物。
【請求項８７】
前記プリンまたはピリミジン塩基が、次式
【化７８】
2005504087.tif 000138
［式中、Ａ、Ｇ、およびＬは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＲ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１１は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシで置換されている］からなる群から選択されている請求項４３、４４、５３、または５４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項８８】
前記プリンまたはピリミジン塩基が、
【化７９】
2005504087.tif 000139
［式中、Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｑ１６からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１６、Ｕ、およびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＱ２０であり；
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮからそれぞれ独立に選択されている］からなる群から選択されている請求項４３、４４、５３、または５４に記載の治療もしくは予防方法。
【請求項８９】
前記プリンまたはピリミジン塩基が、
【化８０】
2005504087.tif 000140
［式中、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル、またはアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０〜１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、およびＴ１２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｕ２は、Ｈ；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、またはＣＱ２４Ｑ２６であり、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、またはアルキルであり；
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５からそれぞれ独立に選択されている］からなる群から選択されている請求項４３、４４、５３、または５４に記載の治療もしくは予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学分野であり、より詳細には、Ｃ型肝炎ウイルス、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼによって複製を行う他のウイルスを治療するための化合物、方法、および組成物に関する。本出願は、米国特許出願第６０／３２６，１８４号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に慢性肝疾患の主因である。（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．等のＪ．Ｈｅｐａｔｏｌ．第３２巻、９８〜１１２ページ、２０００年）。ＨＣＶは、進行の遅いウイルス感染を引き起こし、肝硬変および肝細胞癌の原因の大半を占める。（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．のＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、１０月号、８０〜８５ページ（１９９９年）；Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．等のＪ．Ｈｅｐａｔｏｌ．第３２巻、９８〜１１２ページ、２０００年）。ＨＣＶ感染者は、世界中で推定１億７千万人である。（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．等のＪ．Ｈｅｐａｔｏｌ．第３２刊、９８〜１１２ページ、２０００年）。米国では、慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染によって引き起こされた肝硬変が、年間８，０００〜１２，０００件の死亡の原因となり、ＨＣＶが肝臓移植の主たる適応症である。
【０００３】
ＨＣＶは、輸血後肝炎の少なくとも８０％、および相当な割合の散発性急性肝炎の原因となることが知られている。また予備的な証拠から、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）など、他の肝炎ウイルスに関連のない「特発性」慢性肝炎、「原因不明の」肝硬変、およびおそらくは肝細胞癌の多くの事例においてもＨＣＶが示唆される。地理学および他の疫学的要因によって変わるが、健康人のわずかな割合が、慢性的なＨＶＣキャリアのようである。情報が未だ予備的なものである、すなわちこのような人々のどれだけが無症状性の慢性肝疾患に罹っているか明らかでないが、その数はＨＢＶをかなり上回るであろう。（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版（１９９２年）、第６９章、９０１ページ）。
【０００４】
ＨＣＶは、フラビウイルス属、ペスチウイルス属、およびＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス属を含むウイルスの科、フラビウイルス科のメンバーとして分類されている（Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．の「Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ：Ｔｈｅ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、出典：Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、編集：Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．、Ｋｎｉｐｅ，Ｄ．Ｍ．、およびＨｏｗｌｅｙ，Ｐ．Ｍ．、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ社刊、１９９６年、第３０章、９３１〜９５９ページ）。ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのプラス１本鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープウイルスである。このウイルスゲノムは、５’非コード領域（ＵＴＲ）、およそ３０１１個のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長い翻訳領域、および短い３’ＵＴＲからなる。５’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質の翻訳を開始および制御するために重要である。ＨＣＶゲノムの翻訳は、内部リボソーム結合（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ）として知られているキャップ独立性の機構によって開始される。この機構には、内部リボソーム結合部位（ＩＲＥＳ）として知られているＲＮＡ配列にリボソームが結合することが関与する。ＲＮＡのシュードノット（ｐｓｅｕｄｏｋｎｏｔ）構造は、最近、ＨＣＶ  ＩＲＥＳの必須構造要素であると決定された。ウイルスの構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（Ｃ）と２種のエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２が含まれる。またＨＣＶは、２種のプロテイナーゼ、すなわちＮＳ２−ＮＳ３領域にコードされている亜鉛依存的なメタロプロテイナーゼおよびＮＳ３領域にコードされているセリンプロテイナーゼをコードする。これらのプロテイナーゼは特定の前駆体ポリタンパク質領域を成熟ペプチドへと切断する必要がある。非構造タンパク質５のカルボキシル側半分、すなわちＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含有する。残りの非構造タンパク質ＮＳ４ＡおよびＮＳ４Ｂの機能と、ＮＳ５Ａ（非構造タンパク質５のアミノ末端側半分）の機能は、依然として知られていない。
【０００５】
最近の抗ウイルス研究は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染治療の改良された方法の開発に重点を置いている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．のＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、１０月号、８０〜８５ページ、（１９９９年））。最近では、２種の主たる抗ウイルス化合物、すなわちリバビリンおよびインターフェロンαがあり、ヒトの慢性ＨＣＶ感染治療に使用されている。
【０００６】
リビバリンおよびインターフェロンを用いたＨＣＶ感染治療
リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、商品名Ｖｉｒａｚｏｌｅ（商標）のもとで販売されている、インターフェロン非誘発性の合成広範囲抗ウイルスヌクレオシド類似体である（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、第１１版、Ｂｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．編、ニュージャージー州ローウェイ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、１３０４ページ、１９８９年）。米国特許第３，７９８，２０９号およびＲＥ２９，８３５がリバビリンを開示し、特許を請求している。リバビリンは、構造上はグアノシンに類似しており、フラビウイルス科を含む数種のＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する（Ｇａｒｙ  Ｌ．ＤａｖｉｓのＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ第１１８巻：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。
【０００７】
リバビリンは、患者の４０％で血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常値に低下させるが、血清ＨＣＶ−ＲＮＡ濃度は低下させない（Ｇａｒｙ  Ｌ．ＤａｖｉｓのＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ第１１８巻：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。したがって、リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルを低下させるのに有効ではない。さらに、リバビリンはかなり毒性があり、貧血を誘発することが知られている。
【０００８】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、ほぼ１０年間にわたり慢性肝炎治療用に市販されてきた化合物である。ＩＦＮは、免疫細胞がウイルス感染に応じて産生する糖タンパク質である。ＩＦＮは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染に単独の治療薬として使用した場合に、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不可能な濃度に抑制する。さらに、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼ濃度も正常にする。残念なことに、ＩＦＮの効果は一時的であり、ＨＣＶに慢性的に感染した患者の８％〜９％にしか持続性の応答が生じない（Ｇａｒｙ  Ｌ．Ｄａｖｉｓ．のＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、第１１８巻：Ｓ１０４〜Ｓ１１４、２０００年）。
【０００９】
いくつかの特許が、インターフェロンを基にした療法を使用するＨＣＶ治療を開示している。たとえば、Ｂｌａｔｔ等の米国特許第５，９８０，８８４号は、コンセンサスインターフェロンを使用する、ＨＣＶ罹患者の治療方法を開示している。Ｂａｚｅｒ等の米国特許第５，９４２，２２３号は、ヒツジまたはウシのインターフェロンτを使用する抗ＨＣＶ療法を開示している。Ａｌｂｅｒ等の米国特許第５，９２８，６３６号は、ＨＣＶを含む感染症治療のためのインターロイキン１２とインターフェロンαの併用療法を開示している。Ｇｌｕｅ等の米国特許第５，９０８，６２１号は、ＨＣＶ治療用ポリエチレングリコール修飾インターフェロンを開示している。Ｃｈｒｅｔｉｅｎ等の米国特許第５，８４９，６９６号は、ＨＣＶ治療のための単独またはインターフェロンと併用したチモシンを開示している。Ｖａｌｔｕｅｎａ等の米国特許第５，８３０，４５５号は、インターフェロンと遊離基捕捉剤を使用する併用ＨＣＶ療法を開示している。Ｉｍａｋａｗａの米国特許第５，７３８，８４５号は、ＨＣＶ治療用のヒトインターフェロンτタンパク質を開示している。インターフェロンを基礎としたＨＣＶの他の治療は、Ｔｅｓｔａ等の米国特許第５，６７６，９４２号、Ｂｌａｔｔ等の米国特許第５，３７２，８０８号、および米国特許第５，８４９，６９６で開示されている。
【００１０】
インターフェロンとリバビリンの併用
シェリングプラウ社は、ＨＣＶ患者への投与向けにＲｅｂｅｔｏｌ（登録商標）カプセル（２００ｍｇ）としてリバビリンを販売している。米国食品医薬局（ＦＤＡ）は、シェリング社のαインターフェロン製品Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）ＡおよびＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）を併用して慢性ＨＣＶ感染を治療するために、Ｒｅｂｅｔｏｌカプセルを承認している。Ｒｅｂｅｔｏｌカプセルは、単独療法（すなわち、ＩｎｔｒｏｎＡまたはＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎと無関係の投与）では承認されていないが、ＩｎｔｒｏｎＡおよびＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎは、単独療法（すなわち、リバビリンなしの投与）で承認されている。Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社は、これもＨＣＶの治療にインターフェロンと併用するコペガス（ＣｏＰｅｇａｓ）の名でリバビリンを販売している。他のαインターフェロン製品は、ロフェロンＡ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ社、以前はアムジェン社の製品）であり、Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ（登録商標）（ウェルカム財団）は、最近になってＨＣＶ単独療法がＦＤＡに承認されている。
【００１１】
ＨＣＶ感染を治療する方法を開示する追加の参照文献
Ｂｙｍｏｃｋ等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、第１１巻：２、７９〜９５ページ（２０００年）に、いくつかのＨＣＶ治療が出ている。
【００１２】
切断された基質の切れやすいアミド結合が、触媒セリンと相互に作用する求電子基で置換された数種の基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬が文献で特定されている。Ａｔｔｗｏｏｄ等（１９９８年）の「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、９８／２２４９６；Ａｔｔｗｏｏｄ等（１９９９年）のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ第１０巻、２５９〜２７３ページ；Ａｔｔｗｏｏｄ等（１９９９年）の「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、ドイツ特許公告ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇ等（１９９８年）の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ」、ＷＯ９８／１７６７９。報告された阻害薬は、ボロン酸またはホスホン酸など、求電子基を末端とする。Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ等（１９９９年）の「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、ＷＯ９９／０７７３４。２クラスの求電子剤系阻害薬、αケトアミドおよびヒドラジノ尿素について記載されている。
【００１３】
文献には、いくつかの非基質系阻害薬も開示されている。たとえば、ＨＣＶプロテアーゼおよび他のセリンプロテアーゼに対する２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体の阻害作用の評価が報告されている。Ｓｕｄｏ，Ｋ．等（１９９７年）のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ第２３８巻、６４３〜６４７ページ；Ｓｕｄｏ，Ｋ．等（１９９８年）のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ第９巻、１８６ページ。逆相ＨＰＬＣアッセイを利用して特定された２種の最も効力のある化合物は、アミドが炭素１４個の鎖で置換されたＲＤ３−４０８２およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするＲＤ３−４０７８である。
【００１４】
ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質との逆相ＨＰＬＣアッセイを利用して、チアゾリジン誘導体がマイクロモルの阻害薬として特定された。Ｓｕｄｏ，Ｋ．等（１９９６年）のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第３２巻、９〜１８ページ。長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０は、単離された酵素に対して最も効力があった。活性のある他の２種の例は、ＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３であった。
【００１５】
他の文献では、ＥＬＩＳＡアッセイを利用する比較的小規模なライブラリのスクリーニングと、強力な阻害薬としての３種の化合物、すなわちチアゾリジンおよび２種のベンズアニリジンの特定が報告されている。Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．等のＪ．ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ第４２１巻、２１７〜２２０ページ；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．等のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第２４７巻、２４２〜２４６ページ、１９９７年。数件の米国特許が、ＨＣＶ治療用のプロテアーゼ阻害薬を開示している。たとえば、Ｓｐｒｕｃｅ等の米国特許第６，００４，９３３号は、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害する１クラスのシステインプロテアーゼ阻害薬を開示している。Ｚｈａｎｇ等の米国特許第５，９９０，２７６号は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの合成阻害薬を開示している。この阻害薬は、ＮＳ３プロテアーゼの基質またはＮＳ４Ａ補因子の基質の部分配列である。Ｒｅｙｅｓ等の米国特許第５，５３８，８６５号では、ＨＣＶを治療するための制限酵素の使用が開示されている。
【００１６】
ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離したＳｃｈ６８６３１、すなわち１種のフェナン−トレンキノンが、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィアッセイにおいてＨＣＶプロテアーゼに対しマイクロモル量で活性を示した。Ｃｈｕ  Ｍ．等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ第３７巻、７２２９〜７２３２ページ、１９９６年。同じ著者による別の例では、菌類Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離されたＳｃｈ３５１６３３が、シンチレーション近接アッセイでマイクロモルの活性を示した。Ｃｈｕ  Ｍ．等のＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ第９巻、１９４９〜１９５２ページ。高分子ｅｇｌｉｎ  ｃを基礎とした選択的阻害薬を設計することによって、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ酵素に対するナノモルの効力が得られている。ヒルから単離したＥｇｌｉｎ  ｃは、Ｓ．ｇｒｉｓｅｕｓプロテアーゼＡおよびＢ、αキモトリプシン、キマーゼ、サブチリシンなど、数種のセリンプロテアーゼの強力な阻害薬である。Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第３６巻、１５９８〜１６０７ページ、１９９７年。
【００１７】
ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬も報告されている。Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等のＰＣＴ公告ＷＯ９７／３６５５４。ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬の報告は以下の数件、すなわち、ある種のヌクレオチド類似体、グリオトキシン、および天然産物セルレニンである。Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第７３巻、１６４９〜１６５４ページ、１９９９年；Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．等のＶｉｒｏｌｏｇｙ第２４９巻、１０８〜１１８ページ、１９９８年。
【００１８】
ＨＣＶの５’非コード領域に伸展する配列に相補的なアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの翻訳においてもＩＩｃｐＧ２  ＩＩＣＶルシフェラーゼ細胞培養系においてもＨＣＶ遺伝子発現の効率的な阻害薬として報告されている。Ａｌｔ  Ｍ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ第２２巻、７０７〜７１７ページ、１９９５年。最近の研究は、ＮＣＲの３’末端を含むヌクレオシド３２６〜３４８およびＨＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオシド３７１〜３８８が、アンチセンスを媒介としてウイルス翻訳を阻害するための有効な標的であることを実証している。Ａｌｔ  Ｍ．等のＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ第１４２巻、５８９〜５９９ページ、１９９７年。Ｗａｎｄｓ等の米国特許第６，００１，９９０号は、ＨＣＶの複製を阻害するためのオリゴヌクレオチドを開示している。ＰＣＴ公告ＷＯ９９／２９３５０は、ＨＣＶ−ＲＮＡに相補的かつそれとハイブリッド形成可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む、Ｃ型肝炎感染を治療する組成物および方法を開示している。Ｈａｎ等の米国特許第５，９２２，８５７号は、ペスチウイルスの相同ボックスＩＶ区域の配列に対応する、ＨＣＶの翻訳を制御するための核酸を開示している。治療薬としてのアンチセンスオリゴヌクレオチドが最近再検討されている（Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ第１８１巻、２５１〜２５７ページ、１９９９年）。
【００１９】
ＨＣＶのＩＲＥＳ依存的な翻訳の阻害薬として、他の化合物が報告されている。Ｉｋｅｄａ  Ｎ等の特開平０８−２６８８９０、Ｋａｉ，Ｙ等の特開平１０−１０１５９１。ヌクレアーゼ耐性リボザイムは、ＩＲＥＳを標的にしており、最近ＨＣＶ−ポリオウイルスキメラプラークアッセイで阻害薬として報告されている。Ｍａｃｃｊａｋ  Ｄ．Ｊ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ第３０巻、要約９９５ページ、１９９９年。ＨＣＶを治療するためのリボザイムの使用も、Ｂａｒｂｅｒ等の米国特許第６，０４３，０７７号、Ｄｒａｐｅｒ等の米国特許第５，８６９，２５３号および同第５，６１０，０５４号で開示されている。
【００２０】
他の特許は、ＨＣＶ治療のための免疫系を増強する化合物の使用を開示している。たとえば、Ｃｈｒｅｔｉｅｎ等の米国特許第６，００１，７９９号は、免疫系を増強する用量のチモシンまたはチモシン断片を投与することによる、インターフェロン療法無応答者でのＣ型肝炎の治療方法を開示している。Ｅｄｅｒ等の米国特許第５，９７２，３４７号およびＢｏｎａ等の同第５，９６９，１０９号は、ＨＣＶ治療用抗体系治療薬を開示している。
【００２１】
Ｇｏｌｄ等の米国特許第６，０３４，１３４号は、免疫持続、抗マラリア、抗ボルナウイルス、および抗Ｃ型肝炎活性を有するある種のＮＭＤＡ受容体作用薬を開示している。開示されたＮＭＤＡ受容作用薬は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサンのファミリーに属する。Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ等の米国特許第６，０３０，９６０号は、ＨＣＶウイルスによって産生されたものを含めて肝炎に誘発された抗体の産生を阻害するある種のアルキルリピドの使用を開示している。Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号は、ＨＣＶを含む肝疾患を治療するためのビタミンＥおよび他の抗酸化剤の使用を開示している。Ｅｌｓｈｅｒｂｉ等の米国特許第５，８５８，３８９号は、Ｃ型肝炎治療のためのスクアレンの使用を開示している。Ｓｍｉｔｈ等の米国特許第５，８４９，８００号は、Ｃ型肝炎治療のためのアマンタジンの使用を開示している。Ｏｚｅｋｉ等の米国特許第５，８４６，９６４号は、ＨＣＶ治療のための胆汁酸の使用を開示している。Ｂｌｏｕｇｈ等の米国特許第５，４９１，１３５号は、ＨＣＶなど、フラビウイルスを治療するためのＮ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸の使用を開示している。
【００２２】
ＨＣＶ治療用に提唱されている他の化合物には、植物抽出物（Ｔｓａｉ等の米国特許第５，８３７，２５７号、Ｏｍｅｒ等の米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）、ピペリジン類（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ等の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’、３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ等の米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンズイミダゾール類（Ｃｏｌａｃｉｎｏ等の米国特許第５，８９１，８７４号）が含まれる。
【００２３】
ＨＣＶの治療向けに開発された他の薬品には、Ｒｏｃｈｅのペガシス（ペグインターフェロンα−２ａ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅのＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＶｉｒａｇｅｎのＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然型インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓのＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏのＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅのωインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅの経口インターフェロンα、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅのインターフェロンγ−１ｂ、シェリングプラウのインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎのＩＰ−５０１、ＶｅｒｔｅｘのＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ  ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  Ｓｏｌｖａｙのアマンタジン（シンメトレル）、ＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．のＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬ．のＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮのＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮのＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Ｓｃｉ  ＣｌｏｎｅのＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンα−１）、ＭａｘｉｍのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／イライリリーのＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎのＩＳＩＳ１４８０３、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａのＪＴＫ００３が含まれる。
【００２４】
Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．は、分枝ヌクレオシド、ならびにＨＣＶ、フラビウイルス、およびペスチウイルスの治療におけるその使用を国際公開第ＷＯ０１／９０１２１号およびＷＯ０１／９２２８２号で最初に開示している。
【００２５】
このＩｄｅｎｉｘ社の公開特許には、生体活性のある有効量の１’，２’，もしくは３’が分枝状のβ−Ｄもしくはβ−Ｌヌクレオシドまたは薬剤として許容されるその塩もしくはプロドラッグを単独または併用で、場合によっては薬剤として許容される担体に入れて投与することを含む、ヒトおよび他の宿主動物におけるＣ型肝炎感染（およびフラビウイルス、ペスチウイルス）の治療方法が開示されている。
【００２６】
Ｉｎｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．のＷＯ０１／９６３５３は、ＨＢＶ治療のための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号は、様々な治療用アシクロビルエステルを開示している。
【００２７】
Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのある種のヌクレオシド類似体の使用を開示する他の特許出願には、ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現Ｓｈｉｒｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）によって出願されたＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３）およびＰＣＴＣＡ０１／００１９７（ＷＯ０１／６０３１５）、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によって出願されたＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５Ａ２）およびＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７）、およびＨｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅによって出願されたＰＣＴＥＰ０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４）が含まれる。
【００２８】
Ｃ型肝炎ウイルスが世界的に流行病の水準に達し、感染した患者への影響が悲劇的である事実を考えると、宿主への毒性が弱い、Ｃ型肝炎を治療する新規の有効な薬剤を提供することの必要性は依然として高い。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
したがって、本発明の目的は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
Ｃ型肝炎感染を治療するための化合物、方法、および組成物を開示するが、これにはＣ型肝炎有効治療量の式（Ｉ）〜（ＶＩ）のβ−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが含まれる。これらの化合物は、一般に、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として使用することもできる。
【００３１】
第１の主実施形態では、次式Ｉの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３２】
【化１】
2005504087.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む）アルキルである。］
第２の主実施形態では、次式ＩＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３３】
【化２】
2005504087.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む）アルキルである。］
第３の主実施形態では、次式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、およびＸＶから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３４】
【化３】
2005504087.tif 000004
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
第４の主実施形態では、本発明は、次式ＶＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００３５】
【化４】
2005504087.tif 000005
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
本発明のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドは、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害することができ、一般に、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害剤として使用できる。本明細書でより詳細に述べるスクリーニング法に従って、ヌクレオシドがｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＣＶポリメラーゼ活性を阻害する能力をスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイまたは別の確認のアッセイで化合物を評価することによって、活性範囲を容易に決定することができる。
【００３６】
一実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでウイルスプラーク数を５０％まで減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＤ５０）によって、抗ＨＣＶ化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、化合物のＥＣ５０は２５、１５、１０、５、または１マイクロモル未満である。
【００３７】
もう１つの実施形態では、この活性化合物を、別のＨＣＶ薬またはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ抑制剤と、併用または交代で投与することができる。併用療法では２種以上の有効投与量の薬品が一緒に投与され、交互療法の際には有効投与量の各薬品が連続的に投与される。投与量は、薬物の吸収率、不活化率、および排泄率、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、およびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンおよび投与スケジュールを、あるいずれかの対象向けに調製すべきであることも理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
ここで開示する発明は、ヒトまたは他の宿主動物のＣ型肝炎を治療するための化合物、方法、および組成物であり、それには、ＨＣＶを治療する有効量の、本明細書に記載のβ−Ｄ−もしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを、場合によっては薬剤として許容される担体に含ませて投与することが含まれる。本発明の化合物は、抗ウイルス（すなわち、抗ＨＣＶ）活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。代替実施形態では、この化合物は、一般に、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼの阻害に使用することができる。
【００３９】
要約すると、本発明には以下の特徴、すなわち、
（ａ）本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、およびそのプロドラッグ、
（ｂ）特に、ＨＣＶに感染している、あるいはＨＣＶに感染する恐れがあると診断された個体において、ＨＣＶ感染の治療または予防に使用するための本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、およびそのプロドラッグ、
（ｃ）ＨＣＶ感染を治療するための医薬品の製造での、このようなβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、およびそのプロドラッグの使用、
（ｄ）β−Ｄ−またはβ−Ｌ−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む製剤、
（ｅ）実質上その鏡像異性体が存在しない、または実質上他の化学的実体から単離された本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシド、
（ｆ）以下でより詳細に記述する、β−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドの調製方法、および
（ｇ）実質上そのヌクレオシドの鏡像異性体が存在しない、または実質上他の化学的実体から単離された本明細書に記載のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドの調製方法が含まれる。
【００４０】
Ｉ．活性化合物、ならびにその生理学的に許容される塩およびプロドラッグ
第１の主実施形態では、式Ｉの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００４１】
【化５】
2005504087.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む）アルキルである。］
好ましい副実施形態では、式Ｉの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたはリン酸（好ましくはＨ）であり、
Ｘ１は、Ｈであり、
Ｘ２は、ＨまたはＮＨ２であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２、またはＯＨである。
【００４２】
第２の主実施形態では、式ＩＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００４３】
【化６】
2005504087.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一、二、三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ４であり、
Ｘ１は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４ＮＲ５、またはＳＲ５からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、（低級アシルを含む）アシル、または（これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む）アルキルである。］
好ましい副実施形態では、式ＩＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたはリン酸（好ましくはＨ）であり、
Ｘ１は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｙは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ＮＨ２、またはＯＨである。
【００４４】
第３の主実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００４５】
【化７】
2005504087.tif 000008
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、２−Ｂｒ−エチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、ＣＦ３、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
第１の好ましい副実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。
【００４６】
第２の好ましい副実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、水素であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。
【００４７】
第３の好ましい副実施形態では、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
Ｒ６は、アルキルであり、
Ｘは、Ｏである。
【００４８】
さらに好ましい副実施形態では、式ＩＶの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００４９】
【化８】
2005504087.tif 000009
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり；場合によってはアミンまたはシクロプロピル（たとえば、２−アミノ、２，６−ジアミノ、またはシクロプロピルグアノシン）で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ；（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニルおよびベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基である。］
第４の主実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【００５０】
【化９】
2005504087.tif 000010
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
第１の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５１】
第２の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ−（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５２】
第３の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５３】
第４の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５４】
第５の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ１であり、（５）Ｒ８およびＲ１０がそれぞれ独立にＨ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５５】
第６の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０がＨであり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５６】
第７の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５７】
第８の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５８】
第９の好ましい実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００５９】
第１０の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１が、それぞれ独立に、Ｈまたは（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９が、それぞれ独立に、ＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００６０】
第１１の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６が、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、ヒドロキシ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００６１】
第１２の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００６２】
第１３の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２であり、（５）Ｒ８およびＲ１０が、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００６３】
第１４の好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、（２）Ｒ１がそれぞれ独立にＨまたはリン酸であり、（３）Ｒ６がアルキルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がそれぞれ独立にＯＲ２、（低級アルキルを含む）アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、Ｏ−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ（低級アルキル）アミノであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００６４】
さらに好ましい副実施形態では、以下のような式ＶＩの化合物、すなわち、（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がグアニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がシトシンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がチミンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がウラシルであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１がリン酸であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がエチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がプロピルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がブチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７が水素であり、Ｒ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＯである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＳである化合物、
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＳＯ２である化合物、または
（１）塩基がアデニンであり、（２）Ｒ１が水素であり、（３）Ｒ６がメチルであり、（４）Ｒ７およびＲ９がヒドロキシルであり、（５）Ｒ８およびＲ１０が水素であり、（６）ＸがＣＨ２である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【００６５】
本発明のβ−Ｄ−およびβ−Ｌ−ヌクレオシドは、ＨＣＶのポリメラーゼ活性を阻害する。本明細書でより詳細に述べるスクリーニング法に従って、ヌクレオシドがｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨＣＶのポリメラーゼ活性を阻害する能力をスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイ、または別の確認のアッセイで化合物を評価することによって、活性スペクトルを容易に決定することができる。
【００６６】
一実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従う、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでウイルスプラーク数を５０％まで減少させるのに要する化合物濃度（すなわち、化合物のＥＣ５０）によって、抗ＨＣＶ化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、Ｆｅｒｒａｒｉ等のＪｎｌ．ｏｆ  Ｖｉｒ．第７３巻、１６４９〜１６５４ページ、１９９９年；Ｉｓｈｉｉ等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ第２９巻、１２２７〜１２３５ページ、１９９９年；Ｌｏｈｍａｎｎ等のＪｎｌ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．第２７４巻、１０８０７〜１０８１５ページ、１９９９年；またはＹａｍａｓｈｉｔａ等のＪｎｌ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．第２７３巻、１５４７９〜１５４８６ページ、１９９８年に記載のポリメラーゼアッセイに従って測定した場合、化合物のＥＣ５０は１５または１０マイクロモル未満である。
【００６７】
この活性化合物は、レシピエントに投与されると直接または間接的に親化合物をもたらすことができ、あるいはそれ自体が活性を示す何らかの塩またはプロドラッグとして投与できる。限定的でない例は、薬剤として許容される塩（あるいは「生理学的に許容される塩」とも呼ぶ）、および５’位、プリン塩基、またはピリミジン塩基がアルキル化またはアシル化された化合物（「薬剤として許容されるプロドラッグ」のタイプ）である。さらに、この修飾によって、化合物の生物活性に影響を与えることもでき、その親化合物以上に活性が増大する場合もある。これは、本明細書に記載の方法または当分野の技術者に知られている他の方法に従って、塩またはプロドラッグを調製し、その抗ウイルス活性を試験することによって容易に評価できる。
【００６８】
ＩＩ．定義
本明細書では、用語アルキルは、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝、または環状の第１級、第２級、または第３級の、通常はＣ１〜Ｃ１０の炭化水素を指し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルが含まれる。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれる。アルキル基の置換を行うことのできる部分は、保護していないか、または当分野の技術者に知られているように、たとえば、参照により本明細書に組み込まれるＧｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年で教示されているように、必要に応じて保護したヒドロキシル、（それぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含む）ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシラート、チオ、アルキルチオ、アジド、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート、またはホスホナートからなる群から選択される。一実施形態では、アルキルは、たとえばＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＣｌ３、またはシクロプロピルでよい。本文では、用語Ｃ（アルキルの範囲）を用いる場合は必ず、この用語は、別に詳細に述べるクラスの各メンバーをそれぞれ独立に含む。
【００６９】
本明細書では、用語低級アルキルは、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝、または該当すれば環状（たとえば、シクロプロピル）のＣ１〜Ｃ４アルキル基を指し、置換された形も非置換の形も含まれる。この出願で別段特記しない限り、アルキルが適切な部分である場合は、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分である場合は、非置換のアルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【００７０】
用語アルキルアミノまたはアリールアミノは、それぞれ、１個もしくは２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００７１】
本明細書では、用語「保護した」は、別段の定義がない限り、その基がさらに反応しないように、または他の目的のために、酸素、窒素、またはリン原子を付加させた基を指す。有機合成分野の技術者には、幅広い種類の酸素および窒素保護基が知られている。
【００７２】
本明細書では、用語アリールは、別段の指定がない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指し、フェニルが好ましい。この用語には、置換された部分も非置換の部分も含まれる。アリール基は、保護していない、または当分野の技術者に知られているとおりに、たとえばＧｒｅｅｎｅ等の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社刊、第２版、１９９１年で教示されているとおりに、必要に応じて保護したアルキル、ハロ（それぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキサミド、カルボキシレート、チオ、アルキルチオ、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート、またはホスホナートからなる群から選択された１種または複数の部分で置換されていてよい。
【００７３】
用語アルカリールまたはアルキルアリールは、アリール置換基を有するアルキル基を指す。用語アラルキルまたはアリールアルキルは、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００７４】
本明細書では、用語ハロには、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが含まれる。
【００７５】
用語プリンまたはピリミジン塩基には、それだけに限らないが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（アシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン；６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン；２−および／もしくは４−メルカプトピリミジン、ウラシル；５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル；Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、
【００７６】
【化１０】
2005504087.tif 000011
が含まれ、
上式で、Ａ、Ｇ、およびＬは、それぞれ独立に、ＣＨまたはＮであり；
Ｄは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＮＯ２、Ｃ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ−ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ−ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、Ｃ−ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＣＯＯＱ１１、Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ−ヒドロキシ、Ｃ−Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ−アミノ、Ｃ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ−ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（１，３−オキサゾール−２−イル）、Ｃ−（１，３−チアゾール−２−イル）、またはＣ−（イミダゾール−２−イル）であり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｅは、ＮまたはＣＱ５であり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり；
Ｒは、Ｈ、ＯＨ、アルキルであり；
Ｑ６は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはＣＦ３であり；
Ｑ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ハロゲン、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり；アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｑ７およびＱ１４は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＯＲ、ＳＲ、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノからなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１１は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｑ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、Ｎ３、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、Ｎ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜３アルキル、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＮＱ１１Ｑ１１、ＣＳＮＱ１１Ｑ１１、ＣＯＯＱ１１、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−チアゾール−２−イル、またはイミダゾール−２−イルであり、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびＣ１〜３アルコキシ、
【００７７】
【化１１】
2005504087.tif 000012
からそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されており、
上式で、
Ｔ１およびＴ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−Ｑ１６からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ１６、Ｕ、およびＹは、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）、またはアルキル（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むがこれだけに限らない）からそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｚは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＮＱ２０であり、
Ｑ２０は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｖ１およびＶ２は、ＣＨまたはＮ、
【００７８】
【化１２】
2005504087.tif 000013
からそれぞれ独立に選択され、
上式で、
Ｔ３およびＴ４は、ＮまたはＣＱ２２からそれぞれ独立に選択され；
Ｑ２２は、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、シクロアルキル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、もしくはＳＲ５、Ｂｒ−ビニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−ジアルキル、ＮＨ−アシル、Ｎ−アリール、Ｎ−アラルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アシル、Ｓ−アリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アラルキル、ＣＮ、Ｎ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ−ジアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｍＯＨ、（ＣＨ２）ｍＮＨ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｍＣＮ、（ＣＨ２）ｍＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ２、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ３〜６シクロアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、（Ｃ１〜４アルキル）０〜２アミノメチル、または−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アシル（低級アシルを含む）、またはアルキル（メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含むがそれだけに限らない）からそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
Ｔ６、Ｔ７、Ｔ８、Ｔ９、Ｔ１０、Ｔ１１、およびＴ１２は、ＮまたはＣＨからそれぞれ独立に選択され；
Ｕ２は、Ｈ；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５であり；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ、またはＣＱ２４Ｑ２６であり、Ｒは、Ｈ、ＯＨ、またはアルキルであり；
Ｑ２４およびＱ２６は、Ｈ、アルキル；直鎖、分枝状、もしくは環状アルキル；ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、またはＳＲ５からそれぞれ独立に選択されている。
【００７９】
プリン塩基の別の例は、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンであるがこれだけに限らない。塩基上の酸素および窒素官能基は、必要に応じてまたは所望されるように保護することができる。適切な保護基は、当分野の技術者によく知られており、それには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルが含まれる。
【００８０】
用語アシルは、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルもしくは低級アルキル、アミドで場合によって置換された、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで場合によって置換されたフェニルを含むアリール；メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルやアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一、二、もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（たとえば、ジメチルｔ−ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択されたカルボン酸エステルを指す。エステルのアリール基は、フェニル基を含むことが最適である。用語「低級アシル」は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシルを指す。
【００８１】
本明細書では、用語「ほとんど含まない」または「ほとんど存在しない」は、そのヌクレオシドの指定の鏡像異性体を少なくとも９５〜９８重量％、より好ましくは９９〜１００重量％含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態において、本発明の方法および化合物では、化合物は互いの鏡像異性体をほとんど含まない。
【００８２】
同様に、用語「単離された」は、そのヌクレオシドを少なくとも９５〜９８重量％、より好ましくは９９〜１００重量％含み、残りが他の化学種または鏡像異性体を含むヌクレオシド組成を指す。
【００８３】
本明細書では、用語「それぞれ独立に」は、それぞれ独立に適用した変動要素が適用毎に無関係に変わることを示す。したがって、Ｒ”ＸＹＲ”（Ｒ”は「それぞれ独立に炭素または窒素」である）のような化合物では、「両方のＲ”を炭素としても、両方のＲ”を窒素としても、一方のＲ”を炭素とし、他方のＲ”を窒素としてもよい。
【００８４】
本明細書では、用語宿主は、ウイルス複製が可能な単細胞生物または多細胞生物を指し、細胞系および動物、好ましくはヒトが含まれる。あるいは宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変更されるＣ型肝炎ウイルスのゲノムの一部を保有していてもよい。用語宿主は、具体的には、感染細胞、ＨＣＶのゲノムの全体または部分をトランスフェクトした細胞、および動物、特に（チンパンジーを含む）霊長類およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある適応症では、本発明は動物への適用を含む（チンパンジーなど）。
【００８５】
この明細書中では、用語「薬剤として許容される塩またはプロドラッグ」は、患者に投与されるとヌクレオシド化合物をもたらす何らかの薬剤として許容される形（エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩）のヌクレオシド化合物を述べるものである。薬剤として許容される塩には、薬剤として許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、製薬業界でよく知られている数多い他の酸の中でも、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。薬剤として許容されるプロドラッグは、宿主の中で代謝、たとえば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することのできる化合物が含まれる。本発明の化合物は、ＨＣＶに対して抗ウイルス活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。
【００８６】
ＩＩＩ．ヌクレオチドの塩またはプロドラッグ製剤
化合物が十分に塩基性または酸性であって、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合、化合物を薬剤として許容される塩として投与することが適切である。薬剤として許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを生成する有機酸の付加塩、たとえば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩を生成してもよい。
【００８７】
薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準の手順を利用して、たとえば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と生理学的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸を反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属（たとえば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（たとえば、カルシウム）塩を作製してもよい。
【００８８】
本明細書に記載のどんなヌクレオシドも、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、ヌクレオチドの安定性が向上する。リン酸部分の１個または複数の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール、およびアルコールである。Ｒ．ＪｏｎｅｓおよびＮ．ＢｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒのＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、第２７巻（１９９５年）、１〜１７ページに多くが記載されている。それらのうちのどれでも、開示するヌクレオシドと組み合わせて使用して、所望の効果を実現することができる。
【００８９】
活性ヌクレオシドは、以下の参照文献で開示されているように、５’−ホスホエーテルリピドまたは５’−エーテルリピドとして提供することもできる。これらの文献を参照として本明細書に組み込む。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｅ．Ｌｅａｋｅ、Ａ．Ｒａｂｅｎ、Ｍｏｄｅｓｔ  Ｅ．Ｋ．、Ｄ．Ｌ．Ｗ．、およびＣ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉの１９９０年、「Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｔｈａｔ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ＨＩＶ−１  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｖｉｒｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、ＡＩＤＳ  Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏ  Ｖｉｒｕｓｅｓ、第６巻、４９１〜５０１ページ；Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．、Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ  Ｃ．Ｊ．、Ｓ．Ｌ．Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ、Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ、Ｆ．Ｇｕｍｕｓ、Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ、Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ、Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｎ．Ｉｙｅｒ、Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ、Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ、およびＥ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔの１９９１年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｅｔｈｅｒ  ｌｉｐｉｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ＨＩＶ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｌｅｍ．、第３４巻、１４０８〜１４１４ページ；Ｈｏｓｔｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ、Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ  Ｗｉｊｋ、およびＨ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈの１９９２年、「Ｇｒｅａｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＣＥＭ  ａｎｄ  ＨＴ４−６Ｃ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｏｆ  ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、第３６巻、２０２５〜２０２９ページ；Ｈｏｓｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ、Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ、Ｈ．ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓｃｈ、およびＤ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎの１９９０年、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｊ  ＢｉｏＬ  Ｃｈｅｎｉ．、第２６５巻、６１１２７ページ。
【００９０】
好ましくはその５’−ＯＨ位において、ヌクレオシドに共有結合によって組み込むことのできる適切な親油性置換基、または親油性製剤を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第５，１４９，７９４号（１９９２年９月２２日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，１９４，６５４号（１９９３年３月１６日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，２２３，２６３号（１９９３年６月２９日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，２５６，６４１号（１９９３年１０月２６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，４１１，９４７号（１９９５年５月２日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，４６３，０９２号（１９９５年１０月３１日、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ等）、第５，５４３，３８９号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，５４３，３９０号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、第５，５４３，３９１号（１９９６年８月６日、Ｙａｔｖｉｎ等）、および第５，５５４，７２８号（１９９６年９月１０日、Ｂａｓａｖａ等）が含まれ、これらをすべて参照により本明細書に組み込む。本発明のヌクレオシドに結合させることのできる親油性置換基、または親油性製剤を開示している外国特許出願には、ＷＯ８９／０２７３３、ＷＯ９０／００５５５、ＷＯ９１／１６９２０、ＷＯ９１／１８９１４、ＷＯ９３／００９１０、ＷＯ９４／２６２７３、ＷＯ９６／１５１３２、ＥＰ０  ３５０  ２８７、ＥＰ９３９１７０５４．４、およびＷＯ９１／１９７２１が含まれる。
【００９１】
ＩＶ．併用療法および交代療法
長期の抗ウイルス薬治療の後には、薬剤抵抗性のＨＣＶの変種が出現し得ることがわかっている。薬剤抵抗性は、ウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も一般的である。主薬が引き起こすものと異なる突然変異を誘発する、第２、ときには第３の抗ウイルス化合物と併用または交代で化合物を投与することによって、ＨＣＶ感染の薬物効力を延長、増強、または回復させることができる。あるいは、そのような併用療法または交代療法によって、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに同時多発的なストレスを引き起こすので、交代療法よりも通常は好ましい。
【００９２】
発明の背景に記載したＨＣＶ治療のいずれもが、本明細書に記載の化合物と併用し、または交替で使用することができる。非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【００９３】
（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン（Ｂａｔｔａｇｌｉａ，Ａ．Ｍ．等のＡｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ、２０００年、第３４巻、４８７〜４９４ページ）；Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ，Ｍ．等のＡｎｔｉｖｉｒ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第３巻（別巻３）、１２５〜１３６ページ）、
（２）α−ケトアミド；ヒドラジノ尿素；およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ等の「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９９／０７７３４）を含む基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬（Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２２４９６、１９９８年；Ａｔｔｗｏｏｄ等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９９年、第１０巻、２５９〜２７３ページ；Ａｔｔｗｏｏｄ等の「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、ドイツ特許公告ＤＥ１９９１４４７４；Ｔｕｎｇ等の「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ３  ｐｒｏｔｅａｓｅ」ＰＣＴ  ＷＯ９８／１７６７９）、
（３）アミドが１４個の炭素鎖で置換されたＲＤ３−４０８２、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするＲＤ３−４０７８を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９７年、第２３８巻、６４３〜６４７ページ；Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１９９８年、第９巻、１８６ページ）など、非基質系阻害薬、
（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパクおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質との逆相ＨＰＬＣアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｓｕｄｏ  Ｋ．等のＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６年、第３２巻、９〜１８ページ）、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０；ＲＤ４  ６２０５、およびＲＤ４  ６１９３、
（５）Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．等のＪ  ＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４２１巻、２１７〜２２０ページ；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．等のＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第２４７巻、２４２〜２４６ページで特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリジン類、
（６）ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィアッセイでＨＣＶプロテアーゼに対する活性を有し、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ種の発酵培養ブロスから単離したフェナン−トレンキノン、すなわちＳｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６年、第３７巻、７２２９〜７２３２ページ）、およびシンチレーション近接アッセイで活性を示す、菌類Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離されたＳｃｈ  ３５１６３３（Ｃｈｕ  Ｍ．等のＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第９巻、１９４９〜１９５２ページ）、
（７）ヒルから単離した高分子ｅｌｇｉｎ  ｃをベースとした選択的ＮＳ３阻害薬（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．Ａ．等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第３６巻、１５９８〜１６０７ページ）、
（８）ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬（Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、米国特許第５，６３３，３５８号；Ｄｉａｎａ  Ｇ．Ｄ．等の「Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ」、ＰＣＴ  ＷＯ９７／３６５５４）、
（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなど、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｒ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、第７３巻、１６４９〜１６５４ページ）、および天然産物のセルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．等のＶｉｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、第２４９巻、１０８〜１１８ページ）、
（１０）ＨＣＶの５’非コード領域（ＮＣＲ）に伸展する配列に相補的なアンチセンスホスホロチオナートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ａｌｔ  Ｍ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９５年、第２２巻、７０７〜７１７ページ）、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８、およびＩＩＣＶ  ＲＮＡのコアコード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Ａｌｔ  Ｍ．等のＡｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、１９９７年、第１４２巻、５８９〜５９９ページ；Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ  Ｕ．等のＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９９９年、第１８１巻、２５１〜２５７ページ）、
（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害薬（Ｉｋｅｄａ  Ｎ等の「Ｃ型肝炎の予防・治療剤」、特開平０８−２６８８９０；Ｋａｉ  Ｙ．等の「ウイルス感染症の予防・治療剤」、特開平１０−１０１５９１）、
（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｍａｃｃｊａｋ，Ｄ．Ｊ．等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９９年、第３０巻、要約９９５ページ）、および
（１３）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄ等の米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキルリピド（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒ等の米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉ等の米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａ等の米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇ等の米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎ等の米国特許第５，０２６，６８７号）、およびベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏ等の米国特許第５，８９１，８７４号）ならびに、
（１４）Ｒｏｃｈｅのペガシス（ペグインターフェロンα−２ａ）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅのＩＮＦＥＲＧＥＮ（インターフェロンアルファコン−１）、ＶｉｒａｇｅｎのＯＭＮＩＦＥＲＯＮ（天然型インターフェロン）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓのＡＬＢＵＦＥＲＯＮ、Ａｒｅｓ−ＳｅｒｏｎｏのＲＥＢＩＦ（インターフェロンβ−１ａ）、ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓのωインターフェロン、Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅの経口インターフェロンα、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅのインターフェロンγ−１ｂ、シェリングプラウのインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎのＩＰ−５０１、ＶｅｒｔｅｘのＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ  ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ  Ｌａｂｓ  Ｓｏｌｖａｙのアマンタジン（シンメトレル）、ＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａ．のＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬ．のＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮのＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮのＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Ｓｃｉ  ＣｌｏｎｅのＺＡＤＡＸＩＮ（サイモシンα−１）、ＭａｘｉｍのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／イライリリーのＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎのＩＳＩＳ１４８０３、Ｉｄｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＩＤＮ−６５５６、およびＡＫＲＯＳ  ＰｈａｒｍａのＪＴＫ００３を含む、他の種々の化合物が含まれる。
【００９４】
Ｖ．薬剤組成物
ＨＣＶ、またはＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルスポリメラーゼによって複製を行う別の生物体に感染した、ヒトを含む宿主は、その患者に、薬剤として許容される担体または希釈剤の存在下で有効量の活性化合物または薬剤として許容されるそのプロドラッグもしくは塩を投与することによって治療することができる。活性な材料は、液体または固体の形で、何らかの適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所投与によって投与することができる。
【００９５】
ＨＣＶ用化合物の好ましい投与量は、１日約１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは、１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、より大まかには、レシピエントの体重キログラムあたり１日０．１〜約１００ｍｇの範囲である。薬剤として許容される塩およびプロドラッグの有効投与量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量を基に算出することができる。その塩またはプロドラッグがもともと活性を示す場合、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当分野の技術者に知られている他の手段によって有効投与量を推定できる。
【００９６】
この化合物は、それだけに限らないが、投与量単位あたり７〜３０００ｍｇ、好ましくは７０〜１４００ｍｇの活性成分を含有するものを含む何らかの適切なユニット式の剤形で投与すると好都合である。５０〜１０００ｍｇの経口投与量が通常は好都合である。
【００９７】
理想的には、活性化合物の最高血漿濃度が約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭに達するように活性成分を投与すべきである。たとえば、場合によっては食塩水に溶かした、活性成分の０．１〜５％溶液を静脈内注射することによって、または活性成分の巨丸剤として投与することによって、これを実現することができる。
【００９８】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収率、不活化率、および排泄率、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、およびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調製すべきであること、ならびに本明細書に記載の濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するものではないことも理解されたい。活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして様々な時間間隔で投与してもよい。
【００９９】
活性化合物の好ましい投与方式は、経口投与である。一般に、経口用組成物は、不活性希釈剤または可食担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入しても、圧縮して錠剤にしてもよい。治療上の経口投与では、活性化合物に賦形剤を混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形で使用することができる。製薬上適合性のある結合剤および／または補助剤を組成物の部分として含んでいてもよい。
【０１００】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤；デンプンやラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやＳｔｅｒｏｔｅｓなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑化剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの着香剤、あるいは性質が類似の化合物のどれを含んでもよい。投与量単位がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体担体も含んでよい。さらに、投与量単位は、その物理的形状を変更する様々な他の材料、たとえば、糖、シェラック、または他の腸溶性薬品類のコーティングを含んでもよい。
【０１０１】
この化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤およびある種の保存剤としてのスクロース、色素、着色剤、着香剤も含んでよい。
【０１０２】
この化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグは、所望の作用を弱めない他の活性材料、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、他のヌクレオシド化合物を含む他の抗ウイルス薬など、所望の作用を補う材料と混合してもよい。非経口、皮内、皮下、または局所での適用に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤を含んでよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回分のバイアルに封入することができる。
【０１０３】
静脈内投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０１０４】
好ましい実施形態では、活性化合物を、インプラント剤およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放製剤など、化合物が体からすぐに排泄されるのを防ぐ担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生体適合性の生分解性ポリマーを使用してよい。このような製剤の調製方法は、当分野の技術者に明らかであろう。これらの材料は、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販品として入手することもできる。
【０１０５】
（ウイルス抗原のモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）リポソーム懸濁液も、薬剤として許容される担体として好ましい。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号（これを全体として参照により本明細書に組み込む）で記載されているような、当分野の技術者に知られている方法に従って調製される。たとえば、適当な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、コレステロールなど）を無機溶媒に溶解させ、次いでこれを蒸発にかけて、容器表面に乾燥脂質薄膜を残すことによってリポソーム製剤を調製することができる。次に、活性化合物またはその一リン酸塩、二リン酸塩、および／もしくは三リン酸塩誘導体の水溶液をその容器に導入する。次いで容器を手で旋回させて、脂質材料を容器側面から遊離させ、脂質凝集物を分散させることによりリポソーム懸濁液を生成する。
【０１０６】
ＶＩ．活性化合物の調製方法
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られている何らかの手段によって調製できる。より詳細には、このヌクレオシドの合成は、適切に変更した糖をアルキル化してからグリコシル化するか、またはグリコシル化してからそのヌクレオシドをアルキル化することによって実現できるが、適切に変更した糖をアルキル化してからグリコシル化することが好ましい。以下の非限定的な実施形態により、本発明のヌクレオシドを得る一般方法をいくつか例示する。
【０１０７】
４’−Ｃ−分枝ヌクレオシドの一般合成
次の構造の４’−Ｃ−分枝ヌクレオシドは、
【０１０８】
【化１３】
2005504087.tif 000014
［式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
Ｒ７およびＲ９は、それぞれ独立に、水素、ＯＲ２、ヒドロキシ、（低級アルキルを含む）アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Ｂｒ−ビニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アシル）、−Ｏ（低級アシル）、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（アルケニル）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（低級アルキル）２、−Ｎ（アシル）２であり、
Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｈ、（低級アルキルを含む）アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、Ｒ７とＲ９、Ｒ７とＲ１０、Ｒ８とＲ９、またはＲ８とＲ１０は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む）リン酸；（低級アシルを含む）アシル；（低級アルキルを含む）アルキル；メタンスルホニル及びベンジルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、ここで、フェニル基は本明細書で示すアリールの定義で記載した１個または複数の置換基で場合によって置換されている；ホスホリピドを含む脂質；アミノ酸；炭水化物；ペプチド；コレステロール；またはｉｎ  ｖｉｖｏに投与されたときに、Ｒ１またはＲ２がそれぞれ独立にＨまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Ｒ６は、アルキル、ハロゲン−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＣＨ２である。］
以下の一般法によって調製することができる。
【０１０９】
ペントジアルド−フラノースの修飾
この方法の鍵となる出発材料は、適切に置換したペントジアルド−フラノースである。ペントジアルド−フラノースは、購入することも、標準のエピマー化、置換、および環化技術を含む、知られている何らかの手段によって調製することもできる。
【０１１０】
好ましい実施形態では、このペントジアルド−フラノースは、適切に置換されたヘキソースから調製する。ヘキソースは、購入することもでき、または（たとえばアルカリ処理による）標準のエピマー化、置換、および結合技術を含む、知られている任意の手段によって調製することもできる。ヘキソースは、フラノース型にすることもでき、またはＴｏｗｎｓｅｎｄの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年に教示されている方法など、当技術分野で知られている任意の手段によって、好ましくは、ヘキソースを選択的に保護することにより環化して、適切なヘキサフラノースを得てもよい。
【０１１１】
次いで、ヘキサフラノースの４’−ヒドロキシメチレンを、適合する溶媒中で適切な酸化剤を用いて適温で酸化させて、４’−アルド−変更型の糖を得ることができる。考えられる酸化剤は、Ｓｗｅｒｎ試薬、Ｊｏｎｅｓ試薬（クロム酸と硫酸の混合物）、Ｃｏｌｌｉｎｓ’ｓ試薬（ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、Ｃｏｒｅｙ’ｓ試薬（クロロクロム酸ピリジニウム）、ジクロム酸ピリジニウム、酸性二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２、四酸化ルテニウム；ポリマーに担持されたクロム酸や過マンガン酸塩などの相間移動触媒；Ｃｌ２−ピリジン、Ｈ２Ｏ２−モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ２−ＣＡＮ、ＨＯＡｃ中ＮａＯＣｌ、クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Ｍｅｅｒｗｉｎ−Ｐｏｎｄｏｒｆ−Ｖｅｒｌｅｙ試薬（アルミニウムｔ−ブトキシドに別のケトンを加えたもの）、およびＮ−ブロモスクシンイミドであるが、室温でベンゼン／ピリジンの混合物中のＨ３ＰＯ４、ＤＭＳＯ、およびＤＣＣを使用することが好ましい。
【０１１２】
次いで、Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ベントジアルド−フラノースを適切な保護基、好ましくはアシルもしくはシリル基で場合によって保護することができる。次いで、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、保護されたペントジアルド−フラノースを、適切な求電子アルキル、ハロゲノ−アルキル（すなわちＣＦ３）、アルケニル、またはアルキニル（すなわちアリル）と結合させて、４’がアルキル化された糖を得ることができる。あるいは、保護されたペントジアルド−フラノースは、ジオキサンなど、適切な極性溶媒を用い、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、適温で、ホルムアルデヒドなど、対応するカルボニルと結合させることもでき、次いでこれを適切な還元剤で還元して、４’がアルキル化された糖を得ることができる。一実施形態では、好ましくはアセトニトリル中で、ＰｈＯＣ（Ｓ）Ｃｌ、ＤＭＡＰを使用して還元を室温で実施した後、トルエンを還流させながらＡＣＣＮおよびＴＭＳＳで処理する。
【０１１３】
次いで、Ｔｏｗｎｓｅｎｄの「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９９４年に教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、場合によって活性化した糖を、塩基に結合させることができる。たとえば、適温の適切な溶媒中で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用い、アシル化した糖を、シリル化した塩基に結合させることができる。
【０１１４】
その後、Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【０１１５】
特定の実施形態では、４’−Ｃ−分枝状リボヌクレオシドが望ましい。あるいは、デオキシリボヌクレオシドが望ましい。そのようなデオキシリボ−ヌクレオシドを得るために、Ｇｒｅｏｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第２版、１９９１年に教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボ−ヌクレオシドを場合によって保護することもでき、次いで、２’−ＯＨを適切な還元剤で還元することができる。２’−ヒドロキシルを場合によって活性化して、還元を促進する、すなわち、Ｂａｒｔｏｎ還元を経てもよい。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、Ｌ型鏡像異性体が望ましい。したがって、本発明の化合物に対応するＬ型鏡像異性体は、出発材料として対応するＬ−ペントジアルド−フラノースから始め、前述の同じ一般的方法に従って調製することができる。
【０１１７】
以下の実施例では、本発明を実例として述べる。当分野の技術者ならば、これらの実施例が限定的でないこと、ならびに本発明の意図および範囲から逸脱することなく細部の変更を行ってよいことを理解されよう。
【０１１８】
（実施例）
融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５装置上の開いた毛細管中で測定し、補正は行っていない。ＵＶ吸収スペクトルは、ＵｖｉｋｏｎＸＳ分光光度計（９９−９０８９）によって記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＣ２００、２５０、もしくは４００分光計を用いＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中で走らせた。化学シフトは、ｐｐｍで示し、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３は、基準として２．４９または７．２６ｐｐｍに設定した。プロトンの割当を確認するために、重水素交換、デカップリング実験、または２Ｄ−ＣＯＳＹスペクトルを実施した。シグナルの多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重線）によって表す。Ｊ値はすべて、Ｈｚである。ＦＡＢ質量スペクトルは、ＪＥＯＬ  ＪＭＳ  ＤＸ３００質量分析計によって正（ＦＡＢ＞０）または負（ＦＡＢ＞０）のイオンモードで記録し、マトリックスは、グリセロールとチオグリセロール（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）とした。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ、Ａｒｔ．５５５４）のアルミニウムシートを予めコートしたものの上で実施し、生成物の可視化は、ＵＶを吸収させた後、１０％のエタノール性硫酸で軽く焼き、加熱することによって実施した。カラムクロマトグラフィーは、気圧のもとでシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、Ａｒｔ．９３８５）上で実施した。
【実施例１】
【０１１９】
１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（１）の調製
題名の化合物は、発表されている手順（Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．、Ｃａｒｒａｗａｙ，Ｋ．Ｌ．の「５−Ａｍｉｎｏ−５−ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｓｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ“ｒｅｖｅｒｓｅｄ”ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９６６年、第３巻、４８５〜４８９頁）に従って調製することができる。
【０１２０】
５０．０ｇ（０．３４モル）の乾燥Ｄ−リボースを１．０Ｌのアセトン、１００ｍＬの２，２−ジメトキシプロパン、含まれるメタノールの２０ｍＬが塩化水素で飽和されている２００ｍＬのメタノールに溶かした０℃の溶液を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を、ピリジンを用いて中性にし、減圧下で蒸発させた。得られた油を４００ｍＬの水と４００ｍＬの塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレン（４００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（１〜２％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な１（５２．１ｇ、７５％）を黄色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．００（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３−２＝５．９Ｈｚ）、４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４，Ｊ４−５＝２．７Ｈｚ）、３．７７〜３．６１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−５’）、３．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３）、３．０〜２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ−５）、１．５１（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．３４（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  １７３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
【実施例２】
【０１２１】
１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ペントジアルド−リボフラノース（２）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｈ．、Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ，Ｇ．の「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−ＤＭＳＯ，ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ−ＤＭＳＯ，ａｃｅｔｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ−ＤＭＳＯ，ａｎｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ−ＤＭＳＯ：ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｗｈｉｓｌｅｒ，Ｒ．Ｌ．およびＭｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｌ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：米国ニューヨーク、１９７２年、３１５〜３２２頁）に従って調製することができる。
【０１２２】
化合物１を、無水ピリジンとの２回の同時蒸発にかけた。ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（ＤＣＣ、１３７．８ｇ、０．６７モル）を、１（６８．２ｇ、０．３３モル）を無水ベンゼン（６７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）、およびピリジン（１３．４ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。得られる溶液を０℃に冷却したものに、無水の結晶性オルトリン酸（１６．４ｇ、０．１６７ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。アルゴン雰囲気中で混合物を０℃で１．５時間および室温で１８時間攪拌し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。シュウ酸二水和物（６３．１ｇ、０３８モル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を除去した。減圧下で濾液を濃縮して、体積を約６００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で中性にした。ブライン（２００ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチル（４×１０００ｍＬ）での抽出にかけた。各層を合わせ、濃縮して、体積を約２０００ｍＬとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×７００ｍＬ）およびブライン（２×７００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。少量の粗製残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／酢酸エチル、８：２］によって精製して、淡黄色の固体として得られている２の構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）、５．１２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．９Ｈｚ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３，Ｊ３−２＝６．０Ｈｚ）、４．５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、３．４８（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３），１．５６（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３），１．３６（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋、１７１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋。
【実施例３】
【０１２３】
４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（３）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｌｅｌａｎｄ，Ｄ．Ｌ．、Ｋｏｔｉｃｋ，Ｍ．Ｐ．の「Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ４−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｉ）ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ９−［４−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−ａ−Ｌ−ｔｈｒｅｏ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ］ａｄｅｎｉｎｅ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９７４年、第３８巻、Ｃ９〜Ｃ１１頁；Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｈ．、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、Ｔｅｇｇ，Ｄ．、Ｍｏｆｆａｔｔ，Ｊ．Ｇ．の「４’−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．５．Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ５’−ａｌｄｅｈｙｄｅｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９年、第４４巻、１３０９〜１３１７頁；Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１２４】
上記で得た粗製材料（２）および３７％の水性ホルムアルデヒド（１６７ｍＬ）をジオキサン（８３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２（Ｈ＋型）を加えて中性にした。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して乾燥させ、無水エタノールとの数回の同時蒸発にかけた。無水エタノールから沈殿したギ酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中メタノール（０〜４％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な３（４２．２ｇ、１から５４％）を得、これをシクロヘキサンからの再結晶にかけた。融点＝９４〜９５（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．９４〜９６．５；９７〜９８：Ｒｅｆｓ：３，４）、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．４４〜４．３７（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３およびＯＨ−６）、４．２７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２〜３．３４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−６）３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−ＯＨ＝５．４Ｈｚ，Ｊ５−５’＝１１．４Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ６’−ＯＨ＝５．７Ｈｚ，Ｊ６−６’＝１０．９Ｈｚ）、３．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、１．４８（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．０５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ４６９（２Ｍ＋Ｈ）＋、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋、２０３（Ｍ−ＯＣＨ３）＋ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例４】
【０１２５】
６−Ｏ−モノメトキシトリチル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（４）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１２６】
３（４１．０ｇ、１７５ミリモル）のピリジン（７００ｍｌ）溶液に、＋４℃の塩化ジメトキシトリチル（６０．５ｇ、１７８ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。メタノールを加えた後、反応混合物を濃縮し（２００ｍｌ）、次いで酢酸エチル（２Ｌ）で溶解させた。有機層を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発にかけて乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル／ヘキサン１５／８５］によって精製すると、純粋な４（６３．０ｇ、６８％）がシロップとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５〜６．９（ｍ，１３Ｈ，ＭＭＴｒ）、４．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．７２〜４．６２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−２，Ｈ−３およびＯＨ−５）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−ＯＨ＝５．５Ｈｚ，Ｊ５〜５’＝１０．５Ｈｚ）、３．７９（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）、３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−ＯＨ＝４．９Ｈｚ，Ｊ５’−５＝１０．５Ｈｚ）、３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）、３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−６’＝９．２Ｈｚ）、３．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６’，Ｊ６’−６＝９．２Ｈｚ）、１．２４（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．１５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ３０３（ＤＭＴｒ）＋。
【実施例５】
【０１２７】
５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−ヒドロキシメチル−Ｉ−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−フラノース（５）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１２８】
アルゴンの存在下、４（２．５１ｇ、４．６８ミリモル）の無水ピリジン（３７ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（１．０９ｍＬ、９．３６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１３時間攪拌した。次いで、反応液を０℃に冷却し、反応を氷冷水（１００ｍＬ）で停止した。水層を塩化メチレン（３×２００ｍＬ）での抽出にかけた。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。残渣を８０％の酢酸（７０．２ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム］によって精製すると、純粋な５（１．４０ｇ、８８％）がシロップとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．０８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−５’，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ５−５’＝２３．８Ｈｚ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｈ−６およびＨ−６’，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．３８（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３）、２．２〜１．８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）、１．５７（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．３８（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ６７７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３０７（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜Ｏ  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−。
【実施例６】
【０１２９】
５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノース（６）の調製
標題化合物は、発表されている手順（Ｇｕｎｉｃ，Ｅ．、Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊ．−Ｌ．、Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，Ｚ．、Ｅｓｌｅｒ，Ｃ．、Ｗａｎｇ，Ｇ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ａｎｄ  ５’−Ｃ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｔｏｙｏｃａｍｙｃｉｎｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、第９巻、１６３〜１７０頁）に従って調製することができる。
【０１３０】
５（３７．６ｇ、０．１１１モル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４０．７ｇ、０．３３３モル）、および塩化フェノキシチオカルボニルの無水アセトニトリル（１０００ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮乾燥させた。残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）中に溶解し、０．２Ｍの塩酸（２×５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で順次洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけ、無水トルエンとの数回の同時蒸発にかけた。粗製材料を無水トルエン（８８０ｍＬ）中に溶解させ、トリス（トリメチルシリル）シラン（ＴＭＳＳ、４２．９ｍＬ、０．１３９モル）、および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＣＣＮ、６．８ｇ、２７．８ミリモル）を加えた。反応混合物を還流させながら４５分間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル中ジエチルエーテル（５〜２０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な６（２６．４ｇ、７４％）を淡黄色のシロップとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０〜７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、４．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、４．６３（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３，Ｊ＝６．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−５’＝１１．１Ｈｚ）、４．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５＝１１．１Ｈｚ）、３．１７（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨ３）、１．３８（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．３０（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）、１．２５（ｓ，３Ｈ  ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ−ＯＣＨ３）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−。
【実施例７】
【０１３１】
５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１，２，３−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノース（７）の調製
化合物６（２２．５ｇ、７０ミリモル）を８０％の酢酸水溶液（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。溶液を１００℃で３時間加熱した。次いで体積を半分に減らし、無水エタノールおよびピリジンとの同時蒸発にかけた。油性の残渣をピリジン（２８０ｍＬ）中に溶解させ、次いで０℃で冷却した。無水酢酸（８０ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１Ｌ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍの塩酸、および水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル中ジエチルエーテル（３０〜４０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な７（１６．２ｇ、６０％）を淡黄色のシロップとして得た。少量の材料をシリカゲルのクロマトグラフィー［同じ溶離液系］によって精製して、αとβの各アノマーを分離した。
【０１３２】
αアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、６．３４（ｐｔ，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝２，１Ｈｚ）、５．４９（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２およびＨ−３）、４．３３（ｑ，２Ｈ，Ｈ−５およびＨ−５’，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−）＋、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０１３３】
βアノマー：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１〜７．５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ）、５．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−１）、５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．３ＨＺ）、５．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２，Ｊ２−３＝５．３Ｈｚ）、４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−５’＝１１．７Ｈｚ）、４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５＝１１．７Ｈｚ）、２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２＋）、２７５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２−＋Ｈ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  １２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例８】
【０１３４】
１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（８）の調製
ウラシル（４２２ｍｇ、３．７６ミリモル）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２１ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで、還流させながら１７時間かけて処理した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で蒸発にかけ、無色の油として得られた残渣を無水１，２−ジクロロエタン（７．５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に、７（０．９９ｇ、２．５１ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（１４ｍＬ）溶液を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＴｆ、０．９７ｍＬ、５．０２ミリモル）を加えた。この溶液を室温のアルゴン雰囲気中で２．５時間攪拌し、次いでクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同体積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに最後に水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発にかけた。得られる粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム中メタノール（０〜２％）の段階的勾配）によって精製して、純粋な８（１．０７ｇ、９５％）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、５．９４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝３．３Ｈｚ）、５．６１（ｍ，３Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５”＝１１．７Ｈｚ）、４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５”，Ｊ５”−５’＝１１．７Ｈｚ）、２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ８９３（２Ｍ＋Ｈ）＋、４４７（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１１３（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ８９１（２Ｍ−Ｈ）−、４４５（Ｍ−Ｈ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、１１１（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例９】
【０１３５】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）ウラシル（９）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って８から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１３６】
８（６１０ｍｇ、１．３７ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（２７ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、無水エタノールとの数回の同時蒸発にかけた。無水エタノール／メタノール混合物からの再結晶を行うと、９（２１５ｍｇ、６１％）が無色で結晶性の固体として得られた。融点：２２６〜２２７（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．２２７：Ｒｅｆ．６）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２５９ｎｍ（ε＝１０１００）、λｍｉｎ＝２２８ｎｍ（ε＝２２００）；ＨＰＬＣ９９．５６％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝８．１Ｈｚ）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．１Ｈｚ）、５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝８．１Ｈｚ）、５．２４（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝６．５Ｈｚ）、５．１８（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’  ＪＯＨ−５’＝ＪＯＨ−５”＝５．２Ｈｚ）、５．０１（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝５．０Ｈｚ）、４．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、３．９０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ’＝５．１Ｈｚ）、３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５１７（２Ｍ＋Ｈ）＋、２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５１５（２Ｍ−Ｍ）−、２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１０】
【０１３７】
１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（１０）の調製
アルゴン中でＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（９２６ｍｇ、２．２９ミリモル）を８（１．４６ｇ、３．２７ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（６５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を還流させながら終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中メタノール（１〜２％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な１０（１．４３ｇ、９５％）を黄色の泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．５（ｍ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．５１Ｈｚ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，Ｈ−５）５．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５”＝１１．７Ｈｚ）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ５’−５”＝１１．７Ｈｚ）、２．１１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ９２５（２Ｍ＋Ｈ）＋、４６３（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１２９（ＢＨ２）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ−Ｈ）−、１２７（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例１１】
【０１３８】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（１１）の調製
１０（５００ｍｇ、１．０８ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（２７ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（４０ｍｌ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（５〜７％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な１１（１８８ｍｇ、６３％）を得、これを凍結乾燥させた。融点：６５〜７０（ｄｅｃ．）；ＵＶ（メタノール）：λｍａｘ＝３３０ｎｍ（ε＝２００００）２４６ｎｍ（ε＝４２００）、λｍｉｎ＝２７５ｎｍ（ε＝１５００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝７．６Ｈｚ）、６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝７．５Ｈｚ）、５．７７，（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝６．７Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝６．１Ｈｚ）、５．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ−５’  ＪＯＨ−５’＝ＪＯＨ−５”＝５．２Ｈｚ）、５．０３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝５．２Ｈｚ）、４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１２，０Ｈｚ）、３．８９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ’＝５．１Ｈｚ）、３．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１２９（ＢＨ２）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５４７（２Ｍ−Ｈ）−、２７３（Ｍ−Ｈ）−  １２７（Ｂ）−。
【実施例１２】
【０１３９】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシンの塩酸型（１２）の調製
化合物１１（８９０ｍｇ、１．９３ミリモル）をステンレス鋼製ボンベに入った１００℃の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（１２ｍＬ）で３時間かけて処理し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン／メタノール／水酸化ナトリウム６５：３０：５］によって精製した。各画分を収集し、減圧下、無水エタノール（６．３ｍＬ）中で蒸発にかけた。溶液に２Ｎの塩酸溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌した後、減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返し、無水エタノールから１２を沈殿させた。融点：２１３〜２１４（ｄｅｃ．）；ＵＶ（メタノール）：λｍａｘ＝２８０ｎｍ（ε＝９８００）、λｍｉｎ＝２４５ｎｍ（ε＝３６００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２）、８．７２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ６−５＝７．８Ｈｚ）、６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ５−６＝７．８Ｈｚ）、５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝５．８Ｈｚ）、４．２２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２；ＪＯＨ−２’＝６．５Ｈｚ）、５．６〜４．７（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−２’，ＯＨ−３’およびＯＨ−５’）、４．２８（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５１５（２Ｍ＋Ｈ）＋、２５８（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１１２（ＢＨ２）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ−Ｈ）−。
【実施例１３】
【０１４０】
１−（５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−２，３−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１３）の調製
チミン（３８４ｍｇ、３．０４ミリモル）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、１７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで還流を行いながら一晩かけて処理した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で蒸発にかけ、無色の油として得られた残渣を無水１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）で希釈した。得られる溶液に、無水１，２−ジクロロメタン（１４ｍＬ）中の７（１．０ｇ、２．５３ミリモル）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＴｆ、０．９８ｍＬ、５．０６ミリモル）を加えた。この溶液を室温のアルゴン雰囲気中で５時間攪拌し、次いでクロロホルム（１５０ｍＬ）で希釈し、同体積の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに最後に水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発にかけた。得られる粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中２％メタノール］によって精製して、純粋な１３（１．０９ｇ、９４％）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１〜７．４（ｍ，６Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯおよびＨ−６）、５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．５〜５．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ）、２．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．６０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３）、１．３７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、３３５（Ｓ）＋、１０５（Ｃ６Ｈ５ＣＯ）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−、１２１（Ｃ６Ｈ５ＣＯ２）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例１４】
【０１４１】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１４）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って１３から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ．、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１４２】
１３（１．０９ｇ、２．３７ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、無水エタノールとの数回の同時蒸発にかけた。メタノールからの再結晶を行うと、１４（４５０ｍｇ、７０％）が無色で結晶性の固体として得られた。融点：２５８〜２６０（ｄｅｃ．）（ｌｉｔ．２６４：Ｒｅｆ．６）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２６４．４ｎｍ（ε＝８８００）、λｍｉｎ＝２３２．０ｎｍ（ε＝２２００）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．２Ｈｚ）、５．１９（ｍ，２Ｈ，ＯＨ−２’，ＯＨ−５’）、５．０２（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝５．０Ｈｚ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ＝５．０Ｈｚ）、３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５４５（２Ｍ＋Ｈ）＋、３６５（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２７３（Ｍ＋Ｈ）＋、１４７（Ｓ）＋、１２７（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５４３（２Ｍ−Ｈ）−、２７１（Ｍ−Ｈ）−、１２５（Ｂ）−；［α］Ｄ２０−３２．０（ｃ＝０．５  ｉｎ  Ｈ２Ｏ，ｌｉｆｔ．−２６．４）。
【実施例１５】
【０１４３】
１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）チミン（１５）の調製
１４（２００ｍｇ、０．７３５ミリモル）の無水ピリジン（７．４ｍｌ）溶液を無水酢酸（１．２ｍＬ）で処理し、室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中メタノール（０〜５％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な１５（０．４００ｇ、定量的な収量）を泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１；Ｊ１’−２’＝４．８Ｈｚ）、５．５〜５．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．３〜４．０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、２．１〜２．０（ｍ，９Ｈ，３  ＣＨ３ＣＯ２）、１．７８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３）、１．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ７９７（２Ｍ＋Ｈ）＋、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３９（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ２）＋、２７３（Ｓ）＋、１２７（ＢＨ２）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ７９５（２Ｍ−Ｈ）−、３９７（Ｍ−Ｈ）−、３５５（Ｍ−ＣＨ３ＣＯ）−、１２５（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【実施例１６】
【０１４４】
１−（５，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−４−チオ−チミン（１６）の調製
アルゴン中で１５（０．１６７ｇ、４．１９ミリモル）の無水１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（１１９ｍｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応混合物を還流させながら終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム中メタノール（１〜２％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な１６（０．１６５ｇ、９５％）を黄色の泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝４．６６Ｈｚ）、５．５〜５．４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−２’およびＨ−３’）、４．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ＝３１．３Ｈｚ）、２．０〜１，８（ｍ，１２Ｈ，３ＣＨ３ＣＯ２およびＣＨ３）、１．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ８２９（２Ｍ＋Ｈ）＋、４１５（Ｍ＋Ｈ）＋、２７３（Ｓ）＋、１４３（ＢＨ２）＋、４３（ＣＨ３ＣＯ）＋  ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ８２７（２Ｍ−Ｈ）−、４１３（Ｍ−Ｈ）−、１４１（Ｂ）−、５９（ＣＨ３ＣＯ２）−。
【０１４５】
同様にして、適切な糖およびピリミジン塩基を使用し、以下の式ＩＩのヌクレオシドを調製する。
【０１４６】
【表１】
2005504087.tif 000015
2005504087.tif 000016
2005504087.tif 000017
2005504087.tif 000018
【実施例１７】
【０１４７】
１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシン（１７）の塩酸塩型の調製
化合物１６（０．１６０ｇ、０．３８６ミリモル）をステンレス鋼製ボンベに入った１００℃の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（１０ｍＬ）で３時間かけて処理し、次いで室温に冷却した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を  塩化メチレン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：塩化メチレン中２０％メタノール］によって精製して、１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシン（６０ｍｇ、５７％）を得た。この化合物をＥｔＯＨ１００（１．５ｍＬ）中に溶解させ、２Ｎの塩酸溶液（０．３ｍＬ）で処理し、混合物を攪拌した後、減圧下で濃縮した。この手順を２回繰り返し、無水エタノールから１７を沈殿させた。融点：１９４〜２００（ｄｅｃ．）；ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２７５．６ｎｍ（ε＝７３００）、λｍｉｎ＝２５５ｎｍ（ε＝４７００）；ＨＰＬＣ１００％、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４および９．１０（２ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、８．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６）、５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝６．０Ｈｚ）、５．３〜４．３（ｍ，３Ｈ，ＯＨ−２’，ＯＨ−３’およびＯＨ−５’）、４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５〜３．３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．９７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例１８】
【０１４８】
Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ２−イソブチリル−９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１８）の調製
Ｏ−６−ジフェニルカルバモイル−Ｎ２−イソブチリルグアニン（１．８０ｇ、４．３３ミリモル）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．９２ｍＬ、７．９ミリモル）を加えた。反応混合物を還流させながら１時間かけて温めた。化合物７（１．５５ｇ、３．９３ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＴｆ）（９１５ｍＬ、４．７２ミリモル）を加えた。混合物を還流させながら３０分間加熱した。次いで、溶液を室温に冷却し、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中性にした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル中ジエチルエーテル（７０〜９０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な１８（１．６２ｇ、５５％）を泡として得た。
【実施例１９】
【０１４９】
９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１９）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って１８から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１５０】
１８（１．５０ｇ、ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ１８カラムクロマトグラフィー［溶離液：水／アセトニトリル９５／５］によって精製して、純粋な１９（３８０ｍｇ、６０％）を得た。水からの再結晶を行うと、１９が結晶性の固体として得られた。融点＞３００（ｄｅｃ．）、ＵＶ（Ｈ２Ｏ）：λｍａｘ＝２５２ｎｍ（ε＝１４５００）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、６．４５（ｓ１，２Ｈ，ＮＨ２）、５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．４５Ｈｚ）、５．３１（ｄ，１Ｈ，ＯＨ，ＯＨ−２’，ＪＯＨ−２’＝６．８Ｈｚ）、５．１７（ｔ，１Ｈ，ＯＨ，ＯＨ−５’，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．０７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，ＪＯＨ−３’＝４．５Ｈｚ）、４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、４．００（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ３’−２’＝Ｊ３’−ＯＨ＝４．８Ｈｚ）、３．４１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）；ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５９５（２Ｍ＋Ｈ）＋、３９０（Ｍ＋Ｇ＋Ｍ）＋、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１５２（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５９３（２Ｍ−Ｈ）−、２９６（Ｍ−Ｈ）−、１５０（Ｂ）−。
【実施例２０】
【０１５１】
９−（２，３−ジ−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２０）
７（１．１０ｇ、２．７９ミリモル）の無水アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液をアデニン（４５２．４ｍｇ、３．３５ミリモル）および塩化スズ（ＳｎＣｌ４、６６０μＬ、５．５８ミリモル）で処理し、室温で終夜攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、クロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和水溶液（１００ｍｌ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発にかけた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン中メタノール（３〜５％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な２０（９７７ｍｇ、７７％）を白色の泡として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１〜７．４９（ｍ，７Ｈ，Ｃ６Ｈ５ＣＯ，Ｈ−２およびＨ−８）、７．３７（１ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）６．２７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−１’およびＨ−３’）、５．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５’，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５”）、２．１７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ２）、１．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【実施例２１】
【０１５２】
９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２１）の調製
標題化合物は、発表されている手順に従って２０から調製することができる（Ｗａｇａ，Ｔ．、Ｎｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．、Ｍｉｙａｋａｗａ，Ｉ、Ｏｒｈｕｉ，Ｈ．、Ｍｅｇｕｒｏ，Ｈ．の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ４’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、第５７巻、１４３３〜１４３８頁）。
【０１５３】
２０（９７０ｍｇ、２．０８ミリモル）の（予め−１０℃で飽和させた）メタノール性アンモニア（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル中メタノール（１０〜３０％）の段階的勾配］によって精製して、純粋な２１（５５４ｍｇ、９５％）を得た。メタノール／酢酸エチルからの再結晶を行うと、２１が白色の固体として得られた。融点：９６〜９７（ｄｅｃ．）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）、８．１３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．３６（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２）、５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ１’−２’＝７．４Ｈｚ）、５．６９（ｄｄ，１Ｈ，ＯＨ−５’，Ｊ＝４．２ＨｚおよびＪ＝７．８Ｈｚ）、５．３３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−２’，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１３（ｄ，１Ｈ，ＯＨ−３’，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２’）、４．０４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３’）、３．５８〜３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’およびＨ−５”）、１．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；ＭＳ（マトリックスＧＴ）：ＦＡＢ＞０  ｍ／ｚ  ５６３（２Ｍ＋Ｈ）＋、３７４（Ｍ＋Ｇ＋Ｈ）＋、２８２（Ｍ＋Ｈ）＋、１３６（Ｂ＋２Ｈ）＋、ＦＡＢ＜０  ｍ／ｚ  ５６１（２Ｍ−Ｈ）−、２８０（Ｍ−Ｈ）−、１３４（Ｂ）−。
【０１５４】
同様にして、適切な糖およびプリン塩基を使用し、以下の式Ｉのヌクレオシドを調製する。
【０１５５】
【表２】
2005504087.tif 000019
2005504087.tif 000020
2005504087.tif 000021
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2005504087.tif 000033
【０１５６】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式ＩＩＩのヌクレオシドを調製する。
【０１５７】
【表３】
2005504087.tif 000034
2005504087.tif 000035
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【０１５８】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式ＩＶのヌクレオシドを調製する。
【０１５９】
【表４】
2005504087.tif 000044
2005504087.tif 000045
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2005504087.tif 000051
【０１６０】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式Ｖのヌクレオシドを調製する。
【０１６１】
【表５】
2005504087.tif 000052
2005504087.tif 000053
2005504087.tif 000054
2005504087.tif 000055
【０１６２】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式ＶＩのヌクレオシドを調製する。
【０１６３】
【表６】
2005504087.tif 000056
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【０１６４】
ＶＩＩ．抗Ｃ型肝炎活性
化合物群は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する、または複製サイクルに必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗Ｃ型肝炎活性を示す。このような活性を評価するために、いくつかのアッセイが発表されている。培養物中のＨＣＶウイルスの総増量を評価する一般の方法は、Ｍｉｌｅｓ等の米国特許第５，７３８，９８５号で開示されている。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、Ｆｅｒｒａｒｉ等のＪｎｌ．ｏｆ  Ｖｉｒ．第７３巻、１６４９〜１６５４ページ、１９９９年；Ｉｓｈｉｉ等のＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ第２９巻、１２２７〜１２３５ページ、１９９９年；Ｌｏｈｍａｎｎ等のＪｎｌ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．第２７４巻、１０８０７〜１０８１５ページ、１９９９年；およびＹａｍａｓｈｉｔａ等のＪｎｌ．ｏｆ  Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．第２７３巻、１５４７９〜１５４８６ページ、１９９８年で報告されている。
【０１６５】
１９９５年９月出願の米国特許出願第６０／００４，３８３号に優先権を主張する、Ｃ．ＨａｇｅｄｏｒｎおよびＡ．Ｒｅｉｎｏｌｄｕｓが発明者として記載され、エモリー大学によって１９９６年９月２７日に出願されたＷＯ９７／１２０３３は、本明細書に記載の化合物の活性を評価するのに使用できるＨＣＶポリメラーゼアッセイを記載している。別のＨＣＶポリメラーゼアッセイは、Ｂａｒｔｈｏｌｏｍｅｕｓｚ等の「Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  （ＨＣＶ）  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｓｓａｙ  ｕｓｉｎｇ  ｃｌｏｎｅｄ  ＨＣＶ  ｎｏｎ−ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １９９６年、第１巻（別巻４）１８〜２４ページで報告されている。
【０１６６】
ＨＣＶ薬によるキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、Ｋａｔｚｅ等の米国特許第６，０３０，７８５号、Ｄｅｌｖｅｃｃｈｉｏ等の米国特許第６，０１０，８４８号、およびＪｕｂｉｎ等の米国特許第５，７５９，７９５号で開示されている。提唱されているＨＣＶ薬のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、Ｓｕ等の米国特許第５，８６１，２６７号、Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ等の米国特許第５，７３９，００２号、およびＨｏｕｇｈｔｏｎ等の米国特許第５，５９７，６９１号で開示されている。
【０１６７】
実施例
試験化合物を初濃度２００μＭでＤＭＳＯ中に溶解させ、次いで培地中で連続希釈した。
【０１６８】
別段の記載がない限り、乳仔ハムスター腎臓（ＢＨＫ−２１）（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１０）およびウシ（ＢＴ）（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １３９０）細胞は、加湿したＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で増殖させた。ＢＨＲ−２１細胞は、２ｍＭのＬ−グルタミン、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）、および１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウムおよび０．１ｍＭの非必須アミノ酸を含有するように調整したＥａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳを加えたイーグルＭＥＭ中で継代した。ＢＴ細胞は、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび１０％のウマ血清（ＨＳ、Ｇｉｂｃｏ）を含むダルベッコ変法イーグル培地を、１．５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌのグルコース、および１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムを含有するように調整した培地中で継代した。ワクチン株の１７Ｄ（ＹＦＶ−１７Ｄ）（Ｓｔａｍａｒｉｌ（登録商標）、Ｐａｓｔｅｕｒ  Ｍｅｒｉｅｕｘ）およびウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）（ＡＴＣＣ  ＶＲ−５３４）を使用して、７５ｃｍ２ボトル中で、それぞれＢＨＫ細胞およびＢＴ細胞を感染させた。３７℃で３日間のインキュベーション期間の後、広範な細胞変性効果が認められた。培養物を３回凍結融解し、遠心分離によって細胞片を除去し、上清を等分し、−７０℃で貯蔵した。ＹＦＶ−１７ＤおよびＢＶＤＶを、それぞれ、２４穴プレート中で増殖させて集密的にしたＢＨＫ−２１細胞およびＢＴ細胞中で滴定した。
【実施例２２】
【０１６９】
ヌクレオシドの活性化三リン酸へのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を決定するため、ＨｅｐＧ２細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（メリーランド州ロックヴィル）から入手し、２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン１％を補充した最小必須培地で増殖させる。培地を３日毎に新しくし、細胞を週に１度継代する。トリプシン−ＥＤＴＡ３０ｍＬに１０分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で３回連続的に洗浄した後、集密的なＨｅｐＧ２細胞を、ウェルあたり細胞２．５×１０６個の密度で６ウェルプレートに播種し、［３Ｈ］標識活性化合物（５００ｄｐｍ／ピコモル）１０μＭに所定の時間曝する。５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃に細胞を維持する。選択された時間に、氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回細胞を洗浄する。細胞ペレットを、６０％のメタノールを用いて終夜−２０℃でインキュベートしてから、氷浴で１時間、追加の冷メタノール２０μＬでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出する。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、ＨＰＬＣ分析まで−２０℃で保存する。
【実施例２３】
【０１７０】
カニクイザルでの生物学的利用能アッセイ
試験開始前の１週間以内に、カニクイザルに、血液を収集しやすくするための長期用静脈カテーテルおよび皮下静脈アクセスポート（ＶＡＰ）を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。投与濃度５ｍｇ／ｍＬでの用量レベル１０ｍｇ／ｋｇで、各用量の活性化合物により、静脈内大量瞬時投与（サル３匹、ＩＶ）または経口胃管栄養法（サル３匹、ＰＯ）によって各々のサル（計６匹）に与えられるＨ３活性はおよそ２５０μＣｉである。投与前に各投与シリンジを秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定する。指定の間隔（投与前およそ１８〜０時間、投与後０〜４、４〜８、および８〜１２時間）で、受け皿（ｐａｎ  ｃａｔｃｈ）を介して尿サンプルを収集し、処理する。静脈カテーテルおよびＶＡＰを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に（投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、３、６、８、１２、および２４時間）で収集する。血液および尿サンプルの最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高濃度に達するときの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ）、投与濃度の半減期（Ｔ１／２）、クリアランス（ＣＬ）、定常状態の体積および分布（Ｖｓｓ）、および生物学的利用能（Ｆ）を分析する。
【実施例２４】
【０１７１】
骨髄毒性アッセイ
Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ、Ｃａｒｌｉｓｌｅ  Ｒ．の「Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ９−（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｇｕａｎｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  １９８７年、第３１巻：４５２〜４５４ページ；およびＳｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ、Ｓｃｈｉｎａｚｉ  ＲＦ、Ｃｈｕ  ＣＫ、Ｘｉｅ  Ｍ−Ｙ．の「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ（−）−ａｎｄ（＋）−ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｏｆ  ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙ−３’−ｔｈｉａｃｙｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第４４巻：１９２１〜１９２５ページに以前から記載されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、健常ボランティアおよび単核個体群から収集したヒト骨髄細胞を分離する。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、ＣＦＵ−ＧＭおよびＢＦＵ−Ｅでの培養アッセイを行う。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過する。１４〜１８日後、空気中ＣＯ２５％の加湿雰囲気中、３７℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が５０個を超える集落をカウントする。結果は、溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示してある。
【実施例２５】
【０１７２】
ミトコンドリア毒性アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞を上述のように１２ウェルプレートに培養し、Ｐａｎ−Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｒ、Ｃｕｉ  Ｌ、Ｚｈｏｕ  Ｘ−Ｊ、Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ  Ｊ−Ｐ、Ｄａｒｌｅｙ−Ｕｓｍｅｒ  ＶＭ．の「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｓ  ｏｎ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨｅｐＧ２  ｃｅｌｌｓ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、２０００年、第４４巻：４９６〜５０３ページで教示されているとおりに、様々な濃度の薬物に曝す。Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ乳酸アッセイキットを使用して、４日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定する。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化する。
【実施例２６】
【０１７３】
細胞傷害性アッセイ
加湿したＣＯ２（５％）雰囲気中、３７℃で、９６穴プレートの増殖培地中に５×１０３〜５×１０４／穴の率で一晩かけて細胞を播いた。次いで、連続的な希釈の薬物を含有する新しい増殖培地を加えた。４日間インキュベートした後、培養物を５０％のＴＣＡ中に固定し、スルホローダミンＢで染色する。５５０ｎｍの光学密度を読み取った。細胞傷害性の濃度を、細胞数を５０％に減少させるのに必要な濃度（ＣＣ５０）として示した。予備的な結果を以下の表１にまとめた。
【０１７４】
【表７】
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【０１７５】
本発明をその好ましい実施形態に関して記載してきた。当分野の技術者には、これまでの発明の詳細な説明から、本発明の変形形態および変更形態が明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】本発明のヌクレオシドの非限定的な様々な例、ならびに本文で比較例として使用した他の知られているヌクレオシド、ＦＩＡＵおよびリバビリンの構造を示す図である。
【図２】本発明のペントジアルド−フラノースである１−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−イソプロピリデンβ−Ｄ−リボ−ペントジアルドフラノース（２）、および本発明の４’修飾型の糖である５−Ｏ−ベンゾイル−４−Ｃ−メチル−１，２，３−Ｏ−アセチル−α，β−Ｄ−リボフラノース（７）の合成を示す非限定的な図である。
【図３】１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−ウラシル（９）、１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）４−チオ−ウラシル（１１）、および１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボ−フラノシル）チミン（１４）を含む本発明の様々な４’修飾型ピリミジンヌクレオシド、ならびに１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシンの塩酸塩型（１２）および１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−メチル−シトシンの塩酸塩型（１７）を含む薬剤として許容される塩の合成を示す非限定的な図である。
【図４】本発明の４’修飾型プリンヌクレオシドである９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）グアニン（１９）の合成を示す非限定的な図である。
【図５】本発明の４’修飾型プリンヌクレオシドである９−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン（２１）の合成を示す非限定的な図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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