(57)【要約】ガバペンチン一水和物から形成されるガバペンチンの新規な結晶性無水物形態が記載されている。これら新規な結晶形態は、治療剤の製造に利益を提供する。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガバペンチン脱水物形態Ｂを製造する方法であって：
(a) ガバペンチン一水和物を脱水して結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａを生成させること；及び
(b) 脱水物Ａを周囲温度で放置して結晶性ガバペンチン脱水物形態Ｂを生成させること
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、該脱水工程 (a) が減圧、乾燥剤又は熱を適用することによって行われる方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、該ガバペンチン一水和物が、水活性が約０.８〜約０.９を下回るように維持される環境で脱水される方法。
【請求項４】
請求項２の方法であって、熱が約５０〜約１７５℃の温度で適用される方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、脱水物形態Ａが不活性雰囲気下又は封をした容器内に放置される方法。
【請求項６】
請求項２の方法であって、ガバペンチン一水和物が：
(a) ガバペンチンを、約０.８〜約０.９より大きな水活性値を有する溶媒又は溶媒混合液中に懸濁させること；
(b) ガバペンチン一水和物を結晶化させて濾紙上に濾取すること
を含んでなる工程から製造される方法。
【請求項７】
請求項６の方法であって、該溶媒が水である方法。
【請求項８】
ＣｕＫα照射を使用して測定された２−θ値：１８.８又は２５.１の少なくとも１つを含有するＸ線粉末回折を有する結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａ。
【請求項９】
ＣｕＫα照射を使用して測定された２−θ値：１８.８、２５.１及び２６.１を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａ。
【請求項１０】
ＣｕＫα照射を使用して測定された２−θ値：６.２、１２.５、１６.１、１８.８、１９.２、２５.１及び２６.１を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａ。
【請求項１１】
ヘキサメチルベンゼンの１７.３ｐｐｍにおける外部メチルシグナルを対照にしてｐｐｍで表現された化学シフト：２２.１、２７.０、３３.７、３６.２、３７.６、４１.０、５１.０及び１７７.４を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａ。
【請求項１２】
ＣｕＫα照射を使用して測定された２−θ値：６.０又は１６.６の少なくとも１つを含有するＸ線粉末回折を有する結晶性ガバペンチン脱水物形態Ｂ。
【請求項１３】
ＣｕＫα照射を使用して測定された２−θ値：６.０、１６.８及び１８.０を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性ガバペンチン脱水物形態Ｂ。
【請求項１４】
ＣｕＫα照射を使用して測定された２−θ値：６.０、７.７、１６.８、１８.０、２０.６及び２４.３を含有するＸ線粉末回折を有する結晶性ガバペンチン脱水物形態Ｂ。
【請求項１５】
ヘキサメチルベンゼンの１７.３ｐｐｍにおける外部メチルシグナルを対照にしてｐｐｍで表現された化学シフト：２３.３、２８.５、３５.０、３６.２、３７.１、４２.３、４８.２及び１７８.３を有する固体状態13Ｃ核磁気共鳴によって特徴付けられる結晶性ガバペンチン脱水物形態Ｂ。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００１年１０月９日に出願された米国出願第６０／３２８,３７５号の優先権を主張する。
本発明は、ガバペンチン一水和物から製造されるガバペンチンの新規な無水結晶形態に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ガバペンチンは、化合物である（１−アミノメチル）−１−シクロヘキサン酢酸：
【０００３】
【化１】
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【０００４】
を特定するために使用される一般名称である。それは、一定の形態の癲癇、失神発作、運動機能減少症、及び頭蓋外傷のような一定の脳障害の治療に有用である。米国特許第４,０２４,１７５及び４,０８７,５４４号は、この化合物とその使用をカバーしている。それらは、酸塩、即ち、４：４：１の比率のガバペンチン塩化水素水和物、及び２：１の比率のナトリウム塩であるガバペンチンを開示している。米国特許第４,８９４,４７６号は、ガバペンチン一水和物及びその製法を開示している。これら特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の要旨】
【０００５】
本発明は、ガバペンチンの新規な結晶形態、つまり脱水物形態Ａ及び脱水物形態Ｂを提供する。これら新規な結晶形態は、ガバペンチン一水和物から製造される。ガバペンチン一水和物は、水活性が約０.８〜約０.９を下回るように維持される環境で脱水されるか又は約５０〜１７５℃の温度で加熱されると結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａを生成する。次いで、この結晶形態は、周囲温度での放置でより安定な形態のガバペンチンである脱水物形態Ｂに変換される。
【０００６】
本発明は、更に、純粋な結晶形態の治療剤であるガバペンチンを提供するために改良された方法を提供する。本発明は、ガバペンチン及びその一水和物を製造する方法において以前に記載されたメタノールのような有機溶媒の使用の必要性を排除する。本発明は、より迅速な製造処理、より良好な安全性、より少ない溶媒廃棄、及びより少ない再結晶での損失を提供する。
【好ましい態様の詳細な説明】
【０００７】
本発明は、ガバペンチンの新規な結晶形態、つまり脱水物形態Ａ及び脱水物形態Ｂを提供する。本発明は、ガバペンチン一水和物、つまり本発明の新規な結晶性脱水物への前駆体の製造における改良も包含する。最初、ガバペンチン一水和物は、米国特許第４,８９４,４７６号に、治療目的のための新規な結晶形態として報告され、そして市販のガバペンチンである無水形態を、一水和物のガバペンチンへの再変換によって精製する手段としても報告された。
【０００８】
本発明は、ガバペンチンの既知の無水形態は、約０.８〜約０.９未満の水活性値を有する溶媒又は溶媒混合液から結晶化され得るに過ぎず、そしてガバペンチン一水和物は、約０.８〜約０.９より大きな水活性値を有する水又は溶媒混合液から結晶化され得るに過ぎないという発見に基づく。ガバペンチン一水和物は、少なくとも約０.８〜約０.９の水活性を有する溶媒又は溶媒混合液中にガバペンチンを懸濁させ、得られる一水和物を結晶化させ、そしてその生成物を吸引濾紙上に集めることにより製造されることができる。溶媒混合液には、アルコール、好ましくはメタノール又はエタノールのような低級アルカノールのような、水と混和性である溶媒が含まれる。
【０００９】
ガバペンチン脱水物Ａは、一水和物から、その一水和物を取り巻く直接環境が約０.８５未満、即ち、約０.８〜約０.９の間より少ない水活性を有するときに製造されることができる（気相では、このことは相対湿度が８５％未満であることを意味する）。これは、減圧、乾燥剤、及び／又は熱を適用することにより達成されることができる。
【００１０】
例えば、脱水物Ａは、一水和物から、相対湿度が約８５％未満（水活性０.８５未満）である準周囲温度で製造されることができる。
典型的には、一水和物が生成したら、その一水和物を約５０〜１７５℃の温度又はガバペンチンの融点を下回る温度で乾燥すると脱水物形態Ａが生成する。この加熱過程を一定重量の脱水物形態Ａが得られるまで行うことができる。典型的には、加熱は約７０〜１００℃で、例えば、約８０℃で約３時間行われることができる。
【００１１】
ガバペンチン脱水物形態Ａは、周囲温度での放置で、より安定な結晶形態である脱水物形態Ｂに変換することが分かった。この物質は、例えば、不活性雰囲気下又は封をした容器内に放置されてもよい。脱水物ＡからＢへの変換の割合は、出発ガバペンチン脱水物Ａの純度に直接関係する。
【００１２】
報告された形態の水含有率は０.５重量％未満であるが、ガバペンチン一水和物は約９重量％の水を含有する。
この新規な結晶形態は、それらの独特なＸ線粉末回折パターン及びそれらそれぞれの固体状態13ＣＮＭＲスペクトルにおける特徴的な化学シフトにより特徴付けられる。
【００１３】
以下の表１〜４は、ガバペンチンの２種の新規な結晶形態、つまり脱水物形態Ａ及び脱水物形態Ｂを、既知のガバペンチンの無水結晶形態及びガバペンチン一水和物と比較するものである。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
【表２】
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【００１６】
【表３】
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【００１７】
【表４】
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【００１８】
Ｘ線（ＰＸＲＤ）データは、４０ｋＶ／４ＯｍＡで作動して波長１.５４２オングストロームのＸ線を生じる銅ターゲットを装備した Rigaku Ultima+ X-Ray Powder Diffractometer で得られた。分散（divergence）スリット及び散乱（scatter）スリットは両方とも１°に設定された。受け入れ（receiving）スリットは０.３ｍｍに設定された。この回折計には、Rigaku ASC-6A サンプル交換機が装備された。試験片調製は、サンプルプレートを満たすのに十分な量のサンプルを注ぎ、表面を優しくムラのないようにし、そしてそのサンプルを詰め込むことなく平坦にすることから成った。周囲条件下で、サンプルは４°２−θから４０°２−θまで連続的に５°／分の速度で走査された。４種の形態についてのＰＸＲＤデータが上の表１〜４に示されている。数値は、最も強いピークの少なくとも１０％強度のピークについてのものであり、日常的実験誤差のある２−θ値及びｄ（Å）値に関して約±０.２の精度に該当する生データから概数化された。４種の形態についてのＰＸＲＤ回折図を図２〜５に示す。
【００１９】
表５〜８は、本発明の新規な結晶形態、つまり脱水物形態Ａ及び脱水物形態Ｂを含む種々の結晶形態のガバペンチンについてのｐｐｍでの化学シフトを比較するものである。
【００２０】
【表５】
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【００２１】
【表６】
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【００２２】
【表７】
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【００２３】
【表８】
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【００２４】
全ての13Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルは、高い力のプロトン脱カップリング（proton decoupling）及び約６ｋＨｚのマジック角スピニングでの交差分極（cross-polarization）を利用する Varian ４００ＭＨｚＮＭＲ分光計で得られた。化学シフトは、ヘキサメチルベンゼン（１７.３ｐｐｍにおける外部メチルシグナル）を対照にした。各々の試験片は、サンプルを、７ｍｍのキャニスターデザインの窒化ケイ素ローターの中に詰込ツールを使用して詰め込み、そしてそのローターをキャップで封をすることにより調製された。スペクトルは周囲条件下で得られた。４種の形態についての13Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを図１に示す。
【実施例】
【００２５】
実施例１  ガバペンチン一水和物の調製
ガバペンチン無水物１００ｇが４８０ｍＬの水の中に懸濁され、そして加えられた結晶一水和物の種晶と共に１時間攪拌された。結晶化後、ガバペンチン一水和物が吸引濾過により単離された。
【００２６】
実施例２  結晶性ガバペンチン脱水物形態Ａ及びＢ
形態Ａ：２バッチのガバペンチン一水和物２００ｍｇ及び１００ｇが７０〜８０℃で３時間加熱されてガバペンチン脱水物形態Ａが得られた。
この新しい脱水物形態Ａの密度は、ヘキサン追い出し法により１.１５６ｇ／ｍＬと測定された。このガバペンチン脱水物形態Ａのサンプルは、カールフィッシャーにより水について及びＨＰＬＣによりガバペンチンについて分析された。
これら脱水物結晶形態Ａ及びＢは、水分規格（≦０.５％ｗ／ｗ）及びアッセイ規格（無水物基準で９８.５〜１０１.５％ｗ／ｗ）を満たす。
元素分析及び1Ｈ ＮＭＲで、ガバペンチン脱水物形態Ａの化学組成が確認された。
蒸気吸着分析（vapor sorption analysis）は、ガバペンチン脱水物形態Ａが、２５℃、＜８５％の相対湿度では、有意な量の水分（＜０.５％）を吸い込まないことを示した。
【００２７】
形態Ｂ：上で得られた２バッチの脱水物形態Ａを放置した。１カ月以内で形態Ａが２０％だけガバペンチン脱水物形態Ｂに変換されたことが分かった。１年以内で脱水物形態Ｂへの完全な変換が見られた。これらバッチのサンプルは、脱水物形態Ａの消失により変換が完了したと証明されるまで、13Ｃ−ｓｓＮＭＲによって追跡された。
両方の結晶形態は、それらそれぞれの固体状態ＮＭＲスペクトル及びＸ線粉末回折図により特徴付けられた。
【００２８】
上記の明細書、実施例及びデータは、本発明の組成物の製造及び用途の完全な説明を提供するものである。本発明の多くの態様が本発明の精神及び範囲を逸脱することなく為され得るので、本発明は、添付の特許請求の範囲に存する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ガバペンチンの４種の結晶形態についての13Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】結晶性ガバペンチン無水物についてのＸ線粉末回折図を示す。
【図３】結晶性ガバペンチン一水和物についてのＸ線粉末回折図を示す。
【図４】結晶性ガバペンチン脱水物ＡについてのＸ線粉末回折図を示す。
【図５】結晶性ガバペンチン脱水物ＢについてのＸ線粉末回折図を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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