(57)【要約】適応数理モデルを用いて、患者に取り付けた気道圧力センサおよび流速センサから、患者の生理的呼吸努力および強制時呼吸努力の予測値を非侵襲的に得る方法。一般的に患者の呼吸努力は、呼吸仕事量、呼吸仕事率、または食道内圧の圧力時間積によって測定され、自発呼吸患者の換気補助を適切に調節するうえで重要である。この非侵襲的予測値を計算する方法は、前述のセンサに由来する複数のパラメータを用いた線形または非線形の計算に基づく。
2005537068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、患者の呼吸努力を予測するための方法：
患者の呼吸パラメータを受け取る段階；
呼吸パラメータから呼吸データを計算する段階；
臨床データを用いて作成された数理モデルに呼吸データを入力する段階；および
呼吸努力に対応する少なくとも1つの出力変数を数理モデルから提供する段階。
【請求項２】
呼吸努力が、生理的呼吸仕事量および強制呼吸仕事量を示す、請求項1記載の方法。
【請求項３】
呼吸パラメータが、気道内圧、気道流速、気道容量、二酸化炭素流速、およびパルスオキシメータプレチスモグラムのうち1つまたは複数を含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
数理モデルが、ニューラルネットワークモデル、ファジー論理モデル、混合エキスパートモデル、および多項式モデルからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
呼吸データが、一回換気量、呼吸数、最高気道内圧、吸気時間、呼吸開始から0.1秒後の閉塞圧、トリガ時間、トリガ深度、呼吸抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気二酸化炭素濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸のうち1つまたは複数を含む、請求項1記載の方法。
【請求項６】
呼吸抵抗が、吸気フェーズの開始部分の初期気道内圧上昇から導出される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
吸気フェーズの開始部分が、吸気フェーズの開始時点から0.0〜0.05秒の範囲内で選択される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
人工呼吸器の設定を調整するため少なくとも1つの出力変数を数理モデルから人工呼吸器に提供する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項９】
呼吸努力に対応する少なくとも1つの出力変数を数理モデルからディスプレイに提供する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
出力変数が、生理的呼吸仕事量の変数、強制呼吸仕事量の変数、呼吸仕事率の変数、および内圧時間積の変数のうち1つまたは複数を含み、それぞれが患者の呼吸努力を表す変数である、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
数理モデルが、少なくとも1つの出力変数を提供するようトレーニングされたニューラルネットワークであり、ニューラルネットワークのトレーニングが、ニューラルネットワークへの臨床データ入力として食道内圧を用いて患者の試験母集団の臨床検査を行う段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
食道内圧の低下が内圧−容量プロットにプロットされ、ループが形成されかつ胸壁コンプライアンスの線により積分されて、出力変数の1つとして吸気呼吸仕事量を計算する、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
胸壁コンプライアンスの近似値として0.1 L/cm H2Oが使用される、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
出力変数の1つとして、呼吸仕事量の1分間当たり平均値として呼吸仕事率を計算する段階をさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１５】
出力変数の1つとして内圧時間積（PTP）を計算する段階をさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１６】
以下の段階をさらに含む、請求項1記載の方法：
患者を分類する段階；および
患者の分類に基づいて数理モデルを選択する段階。
【請求項１７】
患者が、患者に関係する病態生理学的パラメータおよび生理学的パラメータに応じて分類される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
生理学的パラメータが、肺の抵抗およびコンプライアンスを含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
以下の段階を含む、患者の呼吸努力を予測するための方法：
患者の呼吸パラメータを受け取る段階であって、呼吸パラメータが、気道内圧、気道流速、気道容量、二酸化炭素流速、およびパルスオキシメータプレチスモグラムのうち1つまたは複数を含む段階；
呼吸パラメータから呼吸データを計算する段階であって、呼吸データが、一回換気量、呼吸数、最高気道内圧、吸気時間、呼吸開始から0.1秒後の閉塞圧、トリガ時間、トリガ深度、呼吸抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気二酸化炭素濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸のうち1つまたは複数を含む段階；
呼吸努力を予測するため、呼吸データを臨床データから構成された数理モデルに入力する段階；ならびに
呼吸努力に対応する少なくとも1つの出力変数を数理モデルから提供する段階。
【請求項２０】
数理モデルが、少なくとも1つの出力変数を提供するようトレーニングされたニューラルネットワークであり、ニューラルネットワークのトレーニングが、ニューラルネットワークへの臨床データ入力として食道内圧を用いて患者の試験母集団の臨床検査を行う段階を含む、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
出力変数が、生理的呼吸仕事量の変数、強制呼吸仕事量の変数、呼吸仕事率の変数、および内圧時間積の変数のうち1つまたは複数を含み、それぞれが患者の呼吸努力を表す変数である、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
以下を含む、患者の呼吸努力を予測するための装置：
患者の呼吸パラメータから呼吸データを計算するための処理装置であって、呼吸パラメータが、気道内圧、気道流速、気道容量、二酸化炭素流速、およびパルスオキシメータプレチスモグラムのうち1つまたは複数を含み、且つ、呼吸データが、一回換気量、呼吸数、最高気道内圧、吸気時間、呼吸開始から0.1秒後の閉塞圧、トリガ時間、トリガ深度、呼吸系の抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気二酸化炭素濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸のうち1つまたは複数を含む機器；
呼吸データを受け取りかつ呼吸努力を予測するため、臨床データを用いて作成された数理モデリング機器；ならびに
呼吸努力に対応する少なくとも1つの出力変数を数理モデルから提供する出力信号。
【請求項２３】
数理モデリング機器が、少なくとも1つの出力変数を提供するようトレーニングされたニューラルネットワークであり、ニューラルネットワークのトレーニングが、ニューラルネットワークへの臨床データ入力として食道内圧を用いて患者の試験母集団の臨床検査を行う段階を含む、請求項22記載の装置。
【請求項２４】
出力変数が、生理的呼吸仕事量の変数、強制呼吸仕事量の変数、呼吸仕事率の変数、および内圧時間積の変数のうち1つまたは複数を含み、それぞれが患者の呼吸努力を表す変数である、請求項22記載の装置。
【請求項２５】
以下の手段を含む、患者の呼吸努力を予測するためのシステム：
患者の呼吸パラメータを測定する手段であって、呼吸パラメータが、気道内圧、気道流速、気道容量、二酸化炭素流速、およびパルスオキシメータプレチスモグラムのうち1つまたは複数を含む手段；
呼吸パラメータから呼吸データを計算する手段であって、呼吸データが、一回換気量、呼吸数、最高気道内圧、吸気時間、呼吸開始から0.1秒後の閉塞圧、トリガ時間、トリガ深度、呼吸系の抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気二酸化炭素濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸のうち1つまたは複数を含む手段；
臨床データを用いて作成された数理モデルであって呼吸データを受け取る数理モデルを使用して、呼吸努力を予測する手段；ならびに
呼吸努力に対応する少なくとも1つの出力変数を数理モデルから提供する手段。
【請求項２６】
数理モデルが、少なくとも1つの出力変数を提供するようトレーニングされたニューラルネットワークであり、ニューラルネットワークのトレーニングが、ニューラルネットワークへの臨床データ入力として食道内圧を用いて患者の試験母集団の臨床検査を行う段階を含む、請求項25記載のシステム。
【請求項２７】
出力変数が、生理的呼吸仕事量の変数、強制呼吸仕事量の変数、呼吸仕事率の変数、および内圧時間積の変数のうち1つまたは複数を含み、それぞれが患者の呼吸努力を表す変数である、請求項25記載のシステム。
【請求項２８】
以下を含む、患者の呼吸努力を予測するためのコンピュータ可読媒体：
測定された患者の呼吸パラメータを受け取るためのコード機器であって、呼吸パラメータが、気道内圧、気道流速、気道容量、二酸化炭素流速、およびパルスオキシメータプレチスモグラムのうち1つまたは複数を含むコード機器；
呼吸パラメータから呼吸データを計算するためのコード機器であって、呼吸データが、一回換気量、呼吸数、最高気道内圧、吸気時間、呼吸開始から0.1秒後の閉塞圧、トリガ時間、トリガ深度、呼吸系の抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気二酸化炭素濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸のうち1つまたは複数を含むコード機器；
臨床データを用いて作成された数理モデルであって呼吸データを受け取る数理モデルを使用して、呼吸努力を予測するためのコード機器；ならびに
呼吸努力に対応する少なくとも1つの出力変数を数理モデルから提供するためのコード機器。
【請求項２９】
数理モデルが、少なくとも1つの出力変数を提供するようトレーニングされたニューラルネットワークであり、ニューラルネットワークのトレーニングが、ニューラルネットワークへの臨床データ入力として食道内圧を用いて患者の試験母集団の臨床検査を行う段階を含む、請求項28記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項３０】
出力変数が、それぞれ患者の呼吸努力を表す変数である、生理的呼吸仕事量の変数、強制呼吸仕事量の変数、呼吸仕事率の変数、および内圧時間積の変数のうち1つまたは複数を含む、請求項28記載のコンピュータ可読媒体。
【請求項３１】
以下の段階を含む、人工呼吸器患者の呼吸仕事量をモデリングする方法：
患者が各自の人工呼吸器に接続されている間に、複数のサンプル患者の吸気努力に関連する複数のパラメータをモニタする段階；
パラメータに関連する情報を所望の時間にわたって収集する段階；
所望の時間にわたって複数の患者のために収集された情報から患者の吸気努力の数理モデルを作成する段階；
人工呼吸器患者の現在の吸気努力を示す入力を数理モデルに適用する段階；ならびに
入力に基づいて実際の呼吸努力変数を提供する段階。
【請求項３２】
数理モデルが、ニューラルネットワークである、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
以下の段階をさらに含む、請求項32記載の方法：
パラメータに関連する情報をニューラルネットワークに対する一次教示入力として提供する段階；および
一次教示入力に基づいて実際の呼吸努力変数が提供されるようニューラルネットワークを教示する段階。
【請求項３４】
以下を含む、人工呼吸器に接続された患者の呼吸努力を予測するためのシステム：
患者の吸気努力に対応するデータを収集するための信号プロセッサ；
患者の吸気努力に対応するデータから所望のパラメータを導出するためのパラメータ抽出モジュール；および
所望のパラメータから患者の吸気努力をモデリングし、且つ、患者の現在の吸気努力を示す少なくとも1つの入力に応答する制御変数を提供するための適応的プロセッサ。
【請求項３５】
制御変数を人工呼吸器に提供するためのコントローラをさらに含む、請求項34記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、参照として本明細書に完全に組み入れられる、2002年8月30日に出願された米国特許仮出願第60/407,099号の優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般的に、人工呼吸器および呼吸監視技術を含む呼吸の治療法および生理学の分野に関し、より具体的には、患者の生理的呼吸努力および強制時呼吸努力を予測するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
機械的換気補助は、呼吸不全患者を治療するための手段および有効な治療形式として広く受け入れられている。換気とは、肺胞に酸素を送達し且つ肺胞から二酸化炭素を除去する過程である。換気補助を受ける患者は、患者の容態安定および回復を助けるため十分な換気を提供しガス交換を促進すると期待される、複雑な相互作用システムの一部となる。換気補助を受けている患者の臨床治療では、多くの場合、呼吸パターン中の中断または不規則性を検出するため患者の呼吸をモニタすること、呼吸補助を開始するため人工呼吸器を作動させること、および、呼吸補助体制から患者を離脱させるため呼吸補助を定期的に中断しこれにより患者の独立呼吸能を回復させることが求められる。
【０００４】
呼吸不全のため患者が機械的換気を必要とする場合、種々の機械式人工呼吸器が利用可能である。最近の人工呼吸器の大多数では、人工呼吸器に一般的に設けられている設定制御手段により、医師が複数の吸気モードを個別にまたは組合せにより選択し使用することが可能である。これらのモードは、自発換気、補助換気、制御換気という大きな3つのカテゴリに規定することができる。他の換気モードを用いない自発換気のとき、患者は自分のペースで呼吸するが、一回換気量およびシステム内のベースライン圧力（周囲より高い圧力）など換気のその他のパラメータに他の干渉が影響を及ぼす可能性がある。補助換気では、患者が、程度はさまざまであるがベースライン圧力を下げることにより吸気を開始し、続いて、人工呼吸器が陽圧を印加して呼吸を完了させることにより患者を「補助」する。制御換気では、患者は自発的に呼吸することまたは呼吸を開始することができず、したがって毎回の呼吸を人工呼吸器に依存する。自発換気または補助換気のとき、患者が呼吸するには、呼吸筋を使って（程度はさまざまであるが）「仕事をする」ことが要求される。
【０００５】
挿管され人工呼吸器に接続された患者が吸気のために行う総呼吸仕事量（呼吸の開始および継続に必要な仕事量）は、生理的呼吸仕事量（患者による呼吸仕事量、「WOBp」）と、呼吸装置（気管内チューブおよび人工呼吸器）により強制的に生じる抵抗性の呼吸仕事量または強制呼吸仕事量（「WOBi」）という、大きく2つの成分に分けることができる。総呼吸仕事量（「WOB」）は、ジュール／換気量（L）として測定および定量化することができる。これまでに、呼吸を継続するための総呼吸仕事量を減らすことにより患者の呼吸努力を改善する目的で、換気療法を行うための技術が開発されている。他にも、人工呼吸器システムを「ON」にして呼吸補助を開始するのに必要な患者の吸気仕事量を減少させる技術が開発されている。これらの各フェーズにおいて患者による呼吸努力を低減することが望ましい。総呼吸仕事量の負荷が大きいと、消耗した患者にさらにダメージを与える、または、小児の患者もしくは障害をもつ患者の能力を超える可能性があるからである。
【０００６】
さらに、患者の強制呼吸仕事量（WOBi）は、抜管するまたは換気補助をやめる時期を決定するのに重要な値であることから、これを定量化することが望ましい。仕事量の負荷が大きい場合は、速く且つ浅い（頻度が多く且つ一回換気量が少ない）呼吸パターンになる傾向がある。浅速呼吸は、一般的に、抜管の成功が見込めないことを示す指標である。しかし、余分の仕事量の大部分が人工呼吸装置に起因するもので、仕事量負荷が大きい主な原因が強制呼吸仕事量の多さにある場合は、抜管が成功する可能性がはるかに大きくなる（「Elevated imposed work of breathing masquerading as ventilator weaning intolerance.」、Chest、1995年10月；108(4):1021-5）。
【０００７】
1960年代半ばまでの初期世代の機械式人工呼吸器は、神経筋障害のため呼吸できない患者を対象に、肺胞換気を支持することおよび酸素を補充することを目的に設計されていた。それ以後、機械式人工呼吸器は、肺の病態生理の解明が進むに伴ってより高度かつ複雑になってきた。機械式換気に対する患者の耐容性を向上させるため、補助換気モードまたは患者トリガ式換気（PTV）モードが開発された。1970年代に入って間欠的強制換気（IMV）が利用できるようになると、手術室外の成人患者に対して、自発換気を機械的支持で補助する部分的陽圧換気（PPV）支持が行えるようになった。呼吸機能が重度に低下した患者のニーズを満たすため、種々の「代替的」換気モードが引き続き開発されている。
【０００８】
最近の新しい人工呼吸器にはマイクロプロセッサが導入されている。マイクロプロセッサ式の人工呼吸器は通常、呼吸ごとの流速、圧力、容量をモニタするためのセンサを備え、呼吸に関する機械的パラメータを算出する。「正確に」感知および送信するこれらマイクロプロセッサの能力とコンピュータ技術との組み合わせにより、医師、患者、および人工呼吸器の間の相互作用はより高度なものになった。従来のマイクロプロセッサ制御式人工呼吸器には、データ信号の送信に必要なセンサを配置することにより精度が低下するという欠点があった。そのため、患者の肺内で実際に起こっていることを呼吸ごとに「近似」できるよう、複雑なアルゴリズムが開発された。事実上、従来のコンピュータ制御式人工呼吸器は、患者の換気補助における因果関係を模倣することを目的とした数学的アルゴリズムがもつ厳密且つ非柔軟的な性質により制約を受けていた。
【０００９】
補助換気システムの全体的な性能は、生理学的要因と機械的要因との両方により決定される。生理学的な決定因子としては、肺疾患の性質、患者の呼吸努力、およびその他多数の生理学的変数があるが、これらは経時的に変化し、診断が難しい。さらに、従来、医師がこれらの決定因子を制御できる余地は非常に少ない。一方、システムに対する機械的入力は広範囲にわたる制御が可能であり、且つ、人工呼吸器の流速、容量、および／または圧力を調べることにりかなり良好に特性決定できる。最適な換気補助を行うには、生理学的な作業負荷を適切に最小化して許容水準まで減少させるとともに、人工呼吸器により生じる抵抗性の作業負荷をゼロまで減少させることが必要である。この両方を行う際は、患者が過度のストレスまたは支持を受けることがないよう確認する必要がある。換気支持が不十分な場合は、すでに衰えている患者の呼吸系に不必要な負荷をかけることになり、したがって呼吸筋の疲労が誘発または増強される。換気支持が過剰な場合は、肺の気圧性障害、呼吸筋の減弱、および機械的換気によるその他の合併症のリスクが生じる。
【００１０】
患者の呼吸努力の指標としては、総呼吸仕事量（WOB）のほかにも、総呼吸仕事量が行われる率である呼吸仕事率（POB）、時間に呼吸中の胸腔内圧低下度をかけた積分結果である内圧時間積（PTP）などがある。これらの方法論は、患者の呼吸努力を測定するという目的は同様であるが、それぞれ計算方法が異なり、患者の呼吸努力についてそれぞれ異なる測定結果を与える。
【００１１】
総呼吸仕事量（およびその代替の指標）は人工呼吸器を適切に設定する上で重要なパラメータであると考えられているものの、値の取得に困難を伴うという理由からあまり用いられていない。生理的呼吸仕事量は、患者の呼吸の胸腔内圧−容量グラフから決定される。胸膜は肺を包む2層の膜であり、内層と外層との間には潤滑液を有する。呼吸中、呼吸筋は胸膜に力をかけることにより肺を収縮または拡張させる。したがって胸腔内の圧力は呼吸努力を表す。患者の生理的呼吸仕事量は、右側の胸壁コンプライアンスの線から左側の胸腔内圧−容量のループまでの面積に相当する（図1参照）。胸腔内圧は測定が非常に難しく且つ胸腔内の部位ごとに異なる可能性があるため、胸腔内圧の代用として一般的に食道内圧が使用される。食道内圧は一般的に、食道内で心臓と胃との間にバルーンを留置することによって測定する。
【００１２】
同様に、強制呼吸仕事量も人工呼吸器を適切に設定する上で重要なパラメータであると考えられているものの、値の取得に困難を伴うという理由からあまり用いられていない。強制呼吸仕事量は、自発吸気中の気管内圧−一回換気量ループ内を範囲とする、ベースライン圧力より下の面積に相当する。一般的に、この測定には、気管チューブに挿入されたカテーテルまたは気管チューブ遠位端に開口する気管チューブ側方の管腔を使用する。次にこれらの機器を圧変換器に接続して気管内圧を測定する。これらの機器に関する最大の難点は、使用環境が苛酷で詰まりを生じやすいことである。この理由およびその他の理由から、気管内圧は高い信頼度で測定することが困難であり、したがって通常は使用されない。
【００１３】
米国特許第5,316,009号には、肺の抵抗およびエラスタンスを測定し、次に標準的な運動方程式Paw = Pmus + R*flow + V/CからPmusという値を計算することによって、呼吸筋の活動をモニタする装置が説明されている。同特許にはまた、標準的なPTPではないpmusのPTP、および必ずしも実際のWOBではない「仕事量」Wmusを計算する方法も開示されている。同特許第'009号に教示されている方法には、Pmusと「仕事量」とを相関させるにはパラメータRおよびCを非常に正確に計算する必要があり、したがって自発呼吸患者ではPmusの測定が困難であるという問題点がある。さらに、人工呼吸器による支持を受けている自発呼吸患者では、RおよびCの値を正確に取得することが非常に困難である。
【００１４】
呼吸仕事量の指標としては、呼吸開始から0.1秒後の閉塞圧（P0.1）も提唱されている。P0.1は食道内圧または気道内圧に基づいて決定できる。食道内圧のP0.1は測定が侵襲的であるが、呼吸仕事量と非常に良好に相関する。気道内圧のP0.1は測定が非侵襲的であるが、呼吸仕事量との相関が劣る。
【００１５】
呼吸系についてはこのほかにも、参照として本明細書に組み入れられる米国特許第6,439,229号、同第6,390,091号、同第6,257,234号、同第6,068,602号、同第6,027,498, 6,019,732号、同第5,941,841号、同第5,887,611号、同第5,876,352号、同第5,807,245号、および同第5,682,881号など、多数の特許が存在する。
【００１６】
したがって当技術分野において、患者の生理的呼吸仕事量および強制呼吸仕事量を非侵襲的且つ正確に予測するためのシステムおよび方法が求められている。本発明はこの必要性を満たすことを意図している。
【発明の開示】
【００１７】
発明の概要
概して、本発明は、生理的呼吸仕事量（呼吸するために患者が行う努力の量）および強制呼吸仕事量（呼吸装置により生じる、患者が強制的に行う努力の量）を非侵襲的に予測（推定）するための方法および装置を提供する。（強制または生理的）呼吸仕事量（WOB）、呼吸仕事率（POB）、または内圧時間積（PTP）として一般的に侵襲的に計算されるこの努力は、患者の呼吸支持に使用される人工呼吸器の最適設定を決定するうえで有用である。患者の呼吸努力を測定することにより、呼吸筋の疲労および減弱を防ぐような適切な人工呼吸器支持が可能になる。患者の強制呼吸努力を測定することにより、強制呼吸努力をゼロにしてより自然な呼吸をシミュレートすることができ、したがってより適切な人工呼吸器支持が可能となる。強制呼吸努力の測定値はまた、重要な抜管基準としても使用できる。
【００１８】
本発明の1つの局面において、本発明の方法は、標準的な呼吸モニタで収集したパラメータなどあらかじめ非侵襲的に収集したパラメータを用いて患者の呼吸努力の数理モデルを作成する段階を含む。一般的に呼吸モニタは、患者への入出流速を測定する気道内圧センサおよび気道流速センサを有し、且つ多くの場合、二酸化炭素センサおよびパルスオキシメータも有する。これらの時間波形から種々のパラメータが選択的に導出され、これらのパラメータは患者の呼吸に関する種々の局面および／または患者と人工呼吸器との相互作用の特性決定に使用される。これらのパラメータに含まれる情報を抽出すると、患者の呼吸努力を正確に推定できる。
【００１９】
より具体的には、本発明の方法は、患者および／または人工呼吸器をモニタするセンサから導出される複数のパラメータの組み合わせを用いて、患者の実際の呼吸努力パラメータを推定する方法を含む。患者の呼吸努力パラメータは、呼吸するために患者が行う努力を表す任意のパラメータであってよく、呼吸仕事量、呼吸仕事率、または内圧時間積を含むが、これらに限定されることはない。
【００２０】
この方法において、パラメータは好ましくは、呼吸モニタにより通常収集される気道内圧波形、流速波形、容量波形、二酸化炭素波形、およびパルスオキシメータ波形から導出されるパラメータであり、一回換気量、呼吸数、最高気道内圧（PIP）、吸気時間、P0.1、トリガ時間、トリガ深度、呼吸系の抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気炭酸濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸などがあるが、これらに限定されることはない。
【００２１】
この方法は、パラメータの線形結合または非線形結合を使用する段階を含み、パラメータの線形結合または非線形結合としてはニューラルネットワーク、ファジー論理、混合エキスパート、または多項式モデルなどがあるが、これらに限定されることはない。さらに、異なるサブセットの患者群に対して複数の異なるモデルを用いて呼吸努力を推定してもよい。これらのサブセットは種々の手段によって決定してよく、そのような手段としては患者の状態（病態生理）、患者の生理的パラメータ（肺の抵抗およびコンプライアンス）、またはその他のパラメータがあるが、これらに限定されることはない。
【００２２】
本発明の好ましい局面において、患者の呼吸仕事量を推定するための方法はニューラルネットワークを使用することを含み；ニューラルネットワークは入力データに基づいて患者の呼吸仕事量に関する情報を提供し；入力データは呼吸モニタにより通常収集される気道内圧波形、流速波形、容量波形、二酸化炭素波形、およびパルスオキシメータプレチスモグラム波形から導出されるパラメータであって一回換気量、呼吸数、最高気道内圧（PIP）、吸気時間、P0.1（参考文献を参照）、トリガ時間、トリガ深度、呼吸系の抵抗、呼吸コンプライアンス、終末呼気二酸化炭素濃度、パルスオキシメータプレチスモグラムの変動、および圧力波形の凹凸などを含むがこれらに限定されることはないパラメータのうち少なくとも1つを含み；呼吸仕事量に関する情報は出力変数として提供される。
【００２３】
上述の方法において、上述の入力情報を含む教示データを取得するため、ニューラルネットワークを患者の試験母集団の臨床検査によりトレーニングする。教示データはニューラルネットワークに提供され、これによりニューラルネットワークは呼吸仕事量に対応する出力変数を提供するようにトレーニングされる。教示データはさらに、食道内圧および／または気管内圧を含む。
【００２４】
患者の呼吸仕事量を推定するためのシステムとして、同システムは、患者の試験母集団の臨床検査から得られた一次教示データを入力として最初に受け取るニューラルネットワークを含み、これによりニューラルネットワークは教示データを学習し、患者から得られた上述のパラメータの形式で患者入力データを受け取ったときその患者の呼吸仕事量を推定するための出力変数を提供するようにトレーニングされる。
【００２５】
本発明は多数の様式で実施可能であり、その様式としては、システム（コンピュータ処理システムまたはデータベースシステムを含む）、方法（入力データの収集および処理方法をコンピュータ化したものならびにそのようなデータを評価し出力を提供するための方法をコンピュータ化したものを含む）、装置、コンピュータ可読媒体、コンピュータプログラム産物、またはコンピュータ可読メモリに有形的に固定されたデータ構造が含まれる。本発明のいくつかの態様を後述する。
【００２６】
システムとしての本発明の1つの態様は、入力機器および出力機器を有するプロセッサユニットを含む。プロセッサユニットは、入力パラメータを受け取り、その入力を処理し、呼吸仕事量に対応する出力を提供するように作動する。この出力は次に人工呼吸器などの外部機器の制御に用いてもよい。データ処理は、ニューラルネットワーク、並列処理システム、ニューロモーフィックシステムなど、種々の手段により実現してよい。
【００２７】
呼吸仕事量を予測する方法としての本発明の方法は、既定の入力変数（パラメータ）を好ましくはニューラルネットワークを使用して処理する段階を含む。
【００２８】
プログラム命令を含むコンピュータ可読媒体としての本発明の1つの態様は、入力変数の受け取り、入力の処理、および呼吸仕事量を示す出力の提供を行うためのコンピュータ可読コード機器を含む。好ましい態様において、処理の段階はニューラルネットワークの利用を含む。本発明の方法はさらに、得られた出力に反応して人工呼吸器を制御する段階を含んでいてもよい。
【００２９】
本発明の方法は、コードを有するコンピュータ可読媒体を含むコンピュータプログラム産物として実施してもよい。プログラム産物は、プログラムと、プログラムが書き込まれた媒体が書き込まれた信号とを含む。
【００３０】
装置としての本発明は、少なくとも1つのプロセッサ、プロセッサに接続されたメモリ、およびメモリに書き込まれたプログラムであって本発明の方法を実施するプログラムを含んでいてもよい。
【００３１】
本発明のその他の局面および利点は、本発明の原理を例として示した添付の図面とともに後述の詳細な説明を参照することにより明らかになると思われる。
【００３２】
本明細書において参照もしくは引用されたまたは優先権の恩典が主張されたすべての特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲で、参照として本明細書に完全に組み入れられる。
【００３３】
好ましい態様の説明
以下に、添付の図面を参照しながら本発明の好ましい態様を説明する。
【００３４】
図2の態様において、呼吸支持を必要とし人工呼吸器12に接続された患者10は、気道の流速および圧力のセンサ14を有し、さらに、標準的な人工呼吸器回路16のYピースに取り付けられた二酸化炭素検出器を有していてもよい。これらのセンサは、患者に出入りするガスの流速、圧力、および二酸化炭素分圧を測定する。これらの生信号18は、信号をきれいにする、ならびにセンサのバイアスおよびオフセットを除去するなどの目的で、アナログおよびデジタルの信号処理を用いて信号プロセッサ20で前処理される。次にこれらの信号はパラメータ抽出モジュール22で処理され、これにより流速、圧力、およびCO2のデータからその他の種々のパラメータが計算される。例えば、一回換気量は吸気サイクル時間にわたって患者への流入を積分することによって計算される；最高気道内圧は子吸虫の最大圧力を決定することにより計算される；P0.1は呼吸の最初の10分の1秒間における気道内圧の変化を測定することにより計算される；呼吸系の抵抗およびコンプライアンスは線形モデルなどのモデルを気道内圧、流速、および容量の信号などに対してフィッティングすることにより計算できる；などである。本発明の1つの局面において、コントローラ26を介して人工呼吸器を制御できるよう、ニューラルネットワーク24を使用してパラメータのモデリングを行ってもよい。
【００３５】
モデル（トレーニングフェーズ）を作成するため、1名または複数名の患者から情報を収集してもよい。試験データ（患者の呼吸努力を予測するモデルの作成には入力データおよび所望の出力データの両方が使用される）を得るための方法論は以下のとおりである。
【００３６】
患者の食道に膨張式バルーンを留置し、患者の気管内チューブにカテーテルを留置する。バルーンを部分的に膨張させ、バルーンに接続されたカテーテルの先端に接続された圧力センサに食道内圧を伝える閉回路を形成する。圧力センサが、気管内圧、および胸腔内圧の代用物である食道内圧を読み取る（図1）。正常呼吸中に生じる食道内圧の低下が内圧−容量プロットにプロットされ、ループが形成されて胸壁コンプライアンスの線により積分され、これにより呼吸仕事量が計算される。食道内圧は、ECGまたはプレチスモグラムを拡大縮小およびシフトしたものを食道内圧から減算する適応的ノイズ消去技術により、心臓による干渉を最初に除去してもよい。胸壁コンプライアンスは、患者を麻痺させて陽圧呼吸下で回路中の食道内圧上昇を測定することにより計算できる。多くの研究から0.1 L/cm H2Oが適切な平均値であることが見出されている。このプロットはCampbellダイアグラムと呼ばれ、食道内圧の測定値から患者の呼吸的または生理的な呼吸仕事量を計算する方法である。強制呼吸仕事量は、総呼吸仕事量と（胸壁コンプライアンスを除いて）同様の容量波形に対する気管内圧の低下を積分することにより計算できる。総呼吸努力および強制呼吸努力のいずれについても、呼吸仕事率は呼吸仕事量の1分間あたりの平均として計算される。内圧時間積（PTP）は、積分の軸として圧力−容量軸の代わりに圧力−時間軸を使用すること以外はWOBとまったく同様に計算される。呼吸仕事量（生理的呼吸仕事量および強制呼吸仕事量）、呼吸仕事率、および内圧時間積をシステムの出力変数として使用してもよい。これらは好ましいシステムにおける3つの主要な「所望の出力」である。
【００３７】
入力のいくつかは、自発呼吸数（患者が1分間あたりに行う呼吸の回数）、一回換気量（呼吸1回あたりに吸入される空気の容量）など、非常に直截な様式で計算される標準的なパラメータである。他の入力パラメータは、呼吸系の抵抗、コンプライアンス、および気道内圧波形の特徴など、より複雑である。例えば抵抗およびコンプライアンスは、一般的に、内圧波形、容量波形、および流速波形（標準的な呼吸モニタにより気道内圧センサおよび流速センサを用いて取得される）の最小二乗モデリングを用いて、次式により計算される：
気道内圧  ＝
流速×抵抗  ＋  容量×コンプライアンス  ＋  呼気終末陽圧
【００３８】
流速センサおよび圧力センサで得られた流速、容量、および圧力を使用すると、未知数はコンプライアンスおよび抵抗のみとなり、これらは上述のように最小二乗最適化などの手法を用いて適応的に計算できる。
【００３９】
これらの方法の問題点は、患者がまったく努力を行わず人工呼吸器がすべての呼吸仕事量を担っている場合しか等式が成立しないことである。吸気終末ポーズを用いて、流速の停止に伴う圧力低下（Δ気道内圧／Δ流速）を抵抗として、流速が停止した後の一回換気量／（気道内圧−PEEP）をコンプライアンスとして分析することにより、より良好な結果が得られる可能性があることが実験から示されている。しかしこの方法も、患者の呼吸努力により吸気ポーズが中断することが多いため、正確性に欠ける。本発明の1つの局面において、抵抗およびコンプライアンスを計算する方法は、各呼吸の最初の数百分の1秒間における初期圧力上昇を調べることを基礎としてもよい。この初期圧力上昇は、肺にまだ容量が蓄積していないため呼吸系への流入流速にのみ関連し、したがって抵抗のみを反映する。抵抗を正確にモデリングした後は、上述の標準的な最小二乗手法を用いてコンプライアンスをより正確に得ることができる。
【００４０】
トレーニングデータ用のデータ収集中に人工呼吸器の調整を行う。例えば圧力支持レベルを調整してもよく、人工呼吸器に変更を行いながら呼吸仕事量の測定値およびその他のパラメータを連続的にモニタする。データの安定領域を保存し、生体信号に固有のノイズおよび呼吸ごとの変動を低減させるため1〜2分間にわたってパラメータを平均化する。次に、平均化したこれらのパラメータを用いてモデルを作成する。
【００４１】
1つの態様において、ニューラルネットワークなどのモデルは臨床データによるプレトレーニングを行い、入力パラメータは標準的な呼吸モニタにより非侵襲的に収集してもよい。ニューラルネットワークは、上述の非侵襲的に取得されたパラメータを用いて生理的WOB、強制WOB、POB、およびPTPを予測するようトレーニングする。所望の予測精度を有するモデルが作成され確認された後は、食道内圧データ（WOB、POB、PTP）は必要なくなり、実際の呼吸努力変数などのネットワーク出力を患者の呼吸努力の正確な予測因子として使用できる。
【００４２】
ニューラルネットワークの説明
人工ニューラルネットワークは、ヒトの脳などの生物学的ニューラルネットワークの機能を大まかにモデリングするものである。したがって、ニューラルネットワークは一般的に、相互連結したニューロンのシステムを模倣するコンピュータシミュレーションとして実現される。具体的には、ニューラルネットワークは、相互連結した処理エレメント（PE）の階層的な集合である。これらの処理エレメントは一般的に層として配列され、入力層が入力データを受け取り、隠れ層がデータを変換し、出力層が所望の出力を生成する。その他の態様のニューラルネットワークを用いてもよい。
【００４３】
ニューラルネットワーク中の各処理エレメントは複数の信号またはデータ値を受け取り、これらの信号またはデータ値が処理されて単一の出力が計算される。入力は前層のPEの出力または入力データから受け取られる。PEの出力値は、入力データ値間の関係を規定する、当技術分野において活性化関数または伝達関数として周知の数式を用いて計算される。当技術分野において周知のように、活性化関数は、閾値またはバイアスエレメントを含んでいてもよい。低いネットワークレベルのエレメントの出力は、より高いレベルのエレメントの入力として提供される。最高レベルのエレメントは最終的なシステム出力を生成する。
【００４４】
本発明の文脈において、ニューラルネットワークは、上述のような患者の定量的呼吸努力を非侵襲的に予測するために用いられるコンピュータシミュレーションである。本発明のニューラルネットワークは、ネットワークを構成する処理エレメントの数、配列、および接続を規定することにより構築してもよい。ニューラルネットワークの単純な態様は、完全に接続された処理エレメントのネットワークで構成される。図4に示すように、ニューラルネットワークの処理エレメントは以下の各層に分類される：気道内圧センサおよび流速センサから収集および／または導出されたパラメータがネットワークに入力される入力層30；処理エレメントの隠れ層32；ならびに、患者の呼吸努力の予測結果36が生成される出力層34。接続数およびそれに伴う接続重みの数は、各層30、32、34のエレメント数により固定される。
【００４５】
ニューラルネットワークのトレーニング方法論として最も一般的なものは、所望の出力とネットワーク出力との差の平均二乗（平均二乗誤差、MSE）を最小化することによりシステムパラメータ（通常、重みと呼ばれる）を反復的に改善することを基礎としている。入力がニューラルネットワークに適用され、ニューラルネットワークがその階層構造にデータを伝え、そして出力が生成される。このネットワーク出力が、入力に対応する所望の出力と比較され、誤差が計算される。次に、次回その特定の入力がシステムに適用されたときにネットワーク出力が所望の出力により近くなるよう、この誤差を用いてシステムの重みが調節される。重みを調整するための方法論は多数存在し、トレーニングアルゴリズムと呼ばれる。図5に示すように、最も一般的なものは逆伝播と呼ばれ、誤差に対する各重みの寄与度を計算すること、および、各重みに対して勾配降下学習ルールを用いるためこの誤差から局所勾配を計算することを含む。
【００４６】
上述の明細に基づき、ソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、またはこれらの任意の組み合わせもしくはサブセットを含むコンピュータプログラミングまたはエンジニアリング手法を用いて本発明を実施してもよい。コンピュータ可読のコード手段を有するこのようなプログラムは、1つまたは複数のコンピュータ可読媒体中に実現または提供してもよく、これにより本発明のコンピュータプログラム産物すなわち製品を作成してもよい。コンピュータ可読媒体は、例えば固定（ハード）ドライブ、ディスケット、光ディスク、磁気テープ、読み出し専用メモリ（ROM）などの半導体メモリなどであってもよく、または、インターネットまたはその他の通信ネットワークもしくはリンクなど任意の送信／受信媒体であってもよい。コンピュータコードを含む製品は、1つの媒体からコードを直接実行する、1つの媒体から別の媒体にコードをコピーする、またはネットワーク上にコードを送信することにより、作成および／または使用してもよい。
【００４７】
コンピュータ科学分野の当業者であれば、本明細書の説明のように作成されたソフトウェアと適切な汎用または専用用途のコンピュータハードウェアとを組み合わせて、本発明の方法を実現するコンピュータシステムまたはコンピュータサブシステムを作成することが容易にできると思われる。本発明を作成、使用、または販売するための装置は1つまたは複数の処理システムであってよく、これには本発明を実現する中央処理装置（CPU）、メモリ、記憶機器、通信リンクおよび機器、サーバー、I/O機器、または、1つもしくは複数の処理システムの任意のサブコンポーネント（ソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、またはこれらの任意の組み合わせもしくはサブセットを含む）が含まれるが、これらに限定されることはない。ユーザーからの入力は、キーボード、マウス、ペン、音声、タッチスクリーン、またはヒトがコンピュータにデータを入力できるその他任意の手段（アプリケーションプログラムなど他のプログラムを介することを含む）から受け取られてよい。
【００４８】
実施例1
本発明は、パラメータ（呼吸系の抵抗、コンプライアンス、一回換気量、および呼吸数）の1つの特定のサブセットを用いることにより、0.90を大幅に上回る相関係数で呼吸仕事率を予測できた。パラメータの他の組み合わせでも同様の結果が得られた。図3に、呼吸仕事率の実値または測定値に対する予測値のプロットを示す。予測が完全ならば、すべての値はx値とy値が等しくなり、したがって図3の黒い対角線40に一致する。この線からの広がりが大きいほど、呼吸仕事率の予測値と実値との相関が低い。この特定の予測において、データは、フロリダ大学シャンド病院（Shands Hospital）で集められた患者150名から取得された。データは各患者につき複数の人工呼吸器設定で収集され、その結果、この研究では約500のデータポイントが得られた。
【００４９】
実施例2：予測時のデータ（表1は最初の40〜50のデータポイントを含む）
データ収集中は、呼吸測定を連続的に行い測定値を収集した。これらの測定値を保存し、後にトレーニング用としてニューラルネットワークに入力した。ニューラルネットワークモデルのトレーニングが成功した後、将来の測定値を「トレーニング済み」のモデルに入力して、実際の呼吸仕事率の非侵襲的な予測値を生成した。次に、この呼吸仕事率の予測値を、人工呼吸器に変更を促す下流のファジー論理システムで使用した。この実施例において、システムに対する入出力は以下のとおりである：
1分間換気量  −  患者に1分間あたりに送達される総容量（およそ一回換気量×呼吸数）、単位はリットル。
トリガ勾配  −  呼吸をトリガする患者の努力により生じる気道内圧低下の傾斜（人工呼吸器が患者に流速供給を開始する前）、単位はcm H2O／秒。
圧力上昇時間  −  PSV（圧力支持換気）呼吸中に流速が最大に達しその後最大値の80%に低下するまでの時間を、総吸気時間に占める割合として示したもの（単位なし）。
Rスパイクを用いたPmus  −  圧力上昇の初期時間から測定した抵抗（本明細書に記載のとおり）および最小二乗コンプライアンスを用いた、筋肉の圧力（本明細書に記載のとおり）（cm H2O＊秒）。
POB実値  −  測定された呼吸仕事率（1分間あたりの仕事量）（ジュール／分）。
POB予測値  −  システムにより予測された呼吸仕事率（ジュール／分）。
【００５０】
データ収集ソフトウェアによりこれらの数値を連続的に記録した。センサからの値は平滑化され（時定数約2分）、当技術分野において周知のように連続分析される。誤差、アーチファクト、または過渡が検出されなければ、1分間に1セットの割合でパラメータセットが「予測に適切」と標識される。次にこれらの数値が収集され、ニューラルネットワークのトレーニングに使用される。次に、呼吸仕事率の予測値およびその他関連する患者パラメータ（呼吸数、一回換気量、および終末呼気CO2濃度など）に基づいて人工呼吸器を最適に設定するため、ニューラルネットワークの出力が使用される。
【００５１】
【表１】
2005537068.tif 000003
【００５２】
本明細書に記載の実施例および態様は説明のみを目的としたものであること、ならびに、当業者はそれらに鑑みて種々の改変または変更を考えることが可能であり、それらは本出願およびその目的の精神および範囲に含まれることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
本発明の前述およびその他の利点および目的がどのように得られるかを明らかにするため、簡単に前述した本発明を、添付の図面に示された具体的な態様を参照しながら以下により詳しく説明する。これらの図面は本発明の典型的な態様を示したものにすぎずしたがって本発明の範囲を限定するものとみなされるべきでないとの理解のもとに、添付の図面を用いて以下に本発明をより具体的且つ詳細に記述および説明する。
【図１】胸腔内圧をグラフ表示した図であり、弾性仕事量、胸壁の蓄積エネルギー、および抵抗仕事量を示している。
【図２】人工呼吸器に接続された患者に対する本発明の1つの局面の方法を示した図である。
【図３】呼吸仕事率の非線形予測のグラフである。
【図４】隠れ層を示した、ニューラルネットワークの図である。
【図５】逆伝播を有する適応システムの入力および出力を示した図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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