(57)【要約】眼科症状を予防または治療するための治療方法を記載し、当該方法にはそれを必要とする対象に誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤を投与することが含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005506986.tif 000236
[式中、Ｒ１はＨ、ハロ、および所望により１またはそれを超えるハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、および所望により１またはそれを超えるハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
但し、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１はハロを含み；
Ｒ７はＨおよびヒドロキシよりなる群から選択され；および
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
ここにＲ３はＨ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ならびに環の少なくとも一員が炭素であって１ないし約４のヘテロ原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される複素環よりなる群から選択され、ここに該複素環は所望によりへテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−へテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル＝アミドスルホニル、ジアルキル＝アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル＝モノアリール＝アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロサイクリル、部分飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミドアルキル、ジカルボキシアミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキシアミドシクロアルキル、ジカルボキシアミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＩＩ：
【化２】
2005506986.tif 000237
[式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択され；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、ここにこれらの各基は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１８は、Ｒ１８が−ＯＲ２４および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）よりなる群から選択され、かつＲ１３が−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９よりなる群から選択されるように選択され；あるいは、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；あるいは、Ｒ１８は−Ｏ−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３２１）（Ｒ３２）−である場合、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり；あるいは、Ｒ１４は−Ｈであり；
Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され、Ｒ２２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され；あるいは、Ｒ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；あるいは、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ２３はＣ１アルキルであり；
Ｒ２４は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、ここにＲ２４がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２４は所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；
Ｒ２５は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシよりなる群から選択され、および
Ｒ２６は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０よりなる群から選択され；ここにＲ２５およびＲ２６が独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ２５およびＲ２６は独立して所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２５は−Ｈであって；Ｒ２６はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は独立して−Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され、ここにアルキルは所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；
ここにＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される基である場合、該基は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＩＩＩ：
【化３】
2005506986.tif 000238
[式中、Ｒ４１はＨまたはメチルであり；および
Ｒ４２はＨまたはメチルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＩＶ：
【化４】
2005506986.tif 000239
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式Ｖ：
【化５】
2005506986.tif 000240
[式中、Ｒ４３は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４４は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＶＩ：
【化６】
2005506986.tif 000241
[式中、Ｒ４６はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＶＩＩ：
【化７】
2005506986.tif 000242
[式中、Ｒ４７は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４８は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４９はＣ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＶＩＩＩ：
【化８】
2005506986.tif 000243
[式中、Ｒ５０はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
式ＩＸ：
【化９】
2005506986.tif 000244
[式中、Ｒ５０は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５１は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５２はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５３は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；および
Ｒ５４はハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、および
式Ｘ：
【化１０】
2005506986.tif 000245
[式中、Ｒ５５はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩
から選択される眼科症状有効量の化合物を当該治療または予防を必要とする対象に投与することを含むかかる対象における眼科症状を治療または予防するための治療方法。
【請求項２】
該眼科症状が緑内症である請求項１記載の方法。
【請求項３】
該眼科症状が網膜炎である請求項１記載の方法。
【請求項４】
該眼科症状が網膜虚血関連症状である請求項１記載の方法。
【請求項５】
該網膜虚血関連症状が網膜症的症状である請求項４記載の方法。
【請求項６】
該網膜症的症状が糖尿病網膜症である請求項５記載の方法。
【請求項７】
該網膜症的症状が成人の網膜症である請求項５記載の方法。
【請求項８】
該網膜症的症状が網膜静脈閉塞の網膜症である請求項６記載の方法。
【請求項９】
該眼科症状がブドウ膜炎である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般的に、誘導型の一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の選択的阻害剤を用いる医学的治療方法、より詳細には、過剰なｉＮＯＳ活性に関連した眼科の症状および疾患を医学的に予防および治療するのに有用な新規な方法に関する。
【０００２】
１９８０年代の初頭に、アセチルコリンによって引起される血管弛緩は血管内皮の存在に依存することが発見された。内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と呼ばれるかかる血管弛緩を仲介する内皮由来の因子は、現在では一酸化窒素（ＮＯ）であることが知られている。一酸化窒素は一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）によって血管内皮において生成されるフリーラジカル気体である。血管拡張物質としてのＮＯの活性はゆうに１００年以上にわたって知られてきた。また、ＮＯは亜硝酸アミルおよび三硝酸グリセリンを含む公知のニトロ血管拡張物質由来の活性種でもある。一酸化窒素は可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質でもあり、したがって、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）生成を刺激する。ＮＯＳがＮ−モノメチルアルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）によって阻害された場合、ｃＧＭＰ形成が完全に妨げられる。内皮依存性の弛緩に加えて、ＮＯは、貧食細胞の細胞毒性および中枢神経系における細胞間コミュニケーションを含む数多くの生物作用に関与している。
【０００３】
ＮＯとしてのＥＤＲＦの同定は、酵素ＮＯ合成酵素によってアミノ酸Ｌ−アルギニンからＮＯが合成される生化学的経路の発見と同時になされた。少なくとも下記の３の型のＮＯ合成酵素が存在する：
（ｉ）内皮に局在し、受容体または物理的刺激に応答してＮＯを放出する構成的なＣａ＋＋／カルモジュリン依存性の酵素
（ｉｉ）脳に局在し、受容体または物理的刺激に応答してＮＯを放出する構成的なＣａ＋＋／カルモジュリン依存性の酵素
（ｉｉｉ）エンドトキシンおよびサイトカインによる血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞および多くの他の細胞の活性化の後に誘導される１３０ｋＤタンパク質であるＣａ＋＋非依存性の酵素。一旦発現すると、この誘導型一酸化窒素合成酵素（以後、本明細書中では”ｉＮＯＳ”という）は長期間にわたって連続してＮＯを生成する。
【０００４】
一酸化窒素合成酵素のファミリーによって生成された一酸化窒素は、広範囲の生理学的および病態生理学的作用を有する（Moncadaら, Pharmacol. Rev., 43 : 109-142, 1991)。２の構成的な酵素の各々によって放出されるＮＯは幾つかの生理学的応答の基礎をなす伝達機構として作用する。それに対して、誘導型酵素によって生成されるＮＯは腫瘍細胞および侵入してくる微生物に対する細胞毒性分子である。誘導型ＮＯＳは骨関節炎の炎症とも関わっている。
【０００５】
ＣＮＳにおいて、誘導型のＮＯＳは幾つかのヒトの障害を特徴付ける神経変性に関連しているようである。より詳細には、ｉＮＯＳは通常は脳で発現していないが、ウイルス感染または外傷性障害のごとき傷害の後に星状細胞および小膠細胞に誘導され得る。例えば、脳虚血は脳にｉＮＯＳ活性を誘導する。ｉＮＯＳノックアウトマウスにおける虚血誘導型の脳梗塞は、野生型対照における梗塞よりも体積が遥かに小さい(Shareefら, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40: 2884-91, 1999)。誘導型ＮＯＳは、卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、および後天的免疫不全症候群のごときＣＮＳの疾患および症状と関連する神経変性と関わっている(Shareefら)。
【０００６】
また、正常な視神経乳頭および緑内障の視神経乳頭におけるＮＯＳイソ型の分布は、緑内障の神経変性におけるｉＮＯＳの関連性を意味している(Shareefら)。正常人はＮＯＳの両方の構成的形態（（ｉ）型および（ｉｉ）型）を発現しているようである。（ｉ）型は視神経全体にわたる多くの星状細胞およびその血管系に存在し、細胞間シグナル伝達ならびに血管拡張および血流の調節において役割を演じているようである。（ｉｉ）型は視神経乳頭血管構造全体にわたる血管内皮に局在し、血流調節の支援に加えて神経保護的な役割を有する可能性がある。それに対して、ｉＮＯＳは視神経乳頭において通常発現していないが、実験的に誘導した慢性の眼内圧（ＩＯＰ）の中度の上昇を患うラットの視神経に見られる（Shareefら)。慢性的に中度に上昇したＩＯＰを患うラットにおいては、ｉＮＯＳの阻害剤であるアミノグアニジンが網膜神経節細胞の喪失を遮断する（Neufeldら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 9944-48, 1999)。また、炎症によって特徴付けられるブドウ膜炎は、サイトカイン腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）によって刺激されるｉＮＯＳ活性の上昇が関与している可能性がある。
【０００７】
以下の個々の公開公報は、一酸化窒素合成を阻害し、誘導性イソ型の一酸化窒素合成酵素を優先的に阻害する化合物を開示している:
国際公開番号WO 96/35677.
国際公開番号WO 96/33175.
国際公開番号WO 96/15120.
国際公開番号WO 95/11014.
国際公開番号WO 95/11231.
国際公開番号WO 99/46240.
国際公開番号WO 95/24382.
国際公開番号WO 94/12165.
国際公開番号WO 94/14780.
国際公開番号WO 93/13055.
国際公開番号WO 99/62875.
欧州特許番号EP0446699A1.
米国特許第5,132,453号.
米国特許第5,684,008号.
米国特許第5,830,917号.
米国特許第5,854,251号.
米国特許第5,863,931号.
米国特許第5,919,787号.
米国特許第5,945,408号.
米国特許第5,981,511号.
国際公開番号WO 95/25717は、誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害するのに有用であるある種のアミジノ誘導体を開示している。
国際公開番号WO 99/62875は、誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害するのに有用であるさらなるアミジノ化合物を開示している。
【０００８】
このような背景に対して、最小限の毒性および有害な副作用でもって改善された全体的な治療効力を得るために、過剰なｉＮＯＳ活性に関連する種々の眼科症状に対する新規な治療剤および治療方法を見出すことについて関心が増してきている。ｉＮＯＳの生化学および機能に関する基礎的な知見は、数ある中で眼科障害および網膜疾患を含む種々の症状とそれとを関連付けるが、これらの症状を治療および予防する公知の方法には新規なｉＮＯＳ−選択的阻害剤を用いる治療方法は現在のところ含まれていない。したがって、過剰なｉＮＯＳ活性が関与する眼科および網膜の症状を治療するための新規なｉＮＯＳ−選択的阻害剤を用いる新たな治療方法を見出し、記載することは有利である。
【０００９】
発明の概要
１の具体例において、本発明は、
式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2005506986.tif 000002
【００１１】
[式中、Ｒ１はＨ、ハロ、および所望により１またはそれを超えるハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、および所望により１またはそれを超えるハロによって置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
但し、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１はハロを含み；
Ｒ７はＨおよびヒドロキシよりなる群から選択され；および
Ｊはヒドロキシ、アルコキシおよびＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
ここにＲ３はＨ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；
Ｒ４はＨ、ならびに環の少なくとも一員が炭素であって１ないし約４のヘテロ原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される複素環よりなる群から選択され、ここに該複素環は所望によりへテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−へテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル＝アミドスルホニル、ジアルキル＝アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル＝モノアリール＝アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロサイクリル、部分飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミドアルキル、ジカルボキシアミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキシアミドシクロアルキル、ジカルボキシアミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００１２】
式ＩＩ：
【００１３】
【化２】
2005506986.tif 000003
【００１４】
[式中、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択され；
Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、ここにこれらの各基は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３およびＲ１８は、Ｒ１８が−ＯＲ２４および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）よりなる群から選択され、かつＲ１３が−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９よりなる群から選択されるように選択され；あるいは、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；あるいは、Ｒ１８は−Ｏ−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３２１）（Ｒ３２）−である場合、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり；あるいは、Ｒ１４は−Ｈであり；
Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され、Ｒ２２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され；あるいは、Ｒ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；あるいは、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；
Ｒ２３はＣ１アルキルであり；
Ｒ２４は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、ここにＲ２４がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２４は所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；
Ｒ２５は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシよりなる群から選択され、および
Ｒ２６は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０よりなる群から選択され；ここにＲ２５およびＲ２６が独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ２５およびＲ２６は独立して所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２５は−Ｈであって；Ｒ２６はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は独立して−Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され、ここにアルキルは所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；
ここにＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される基である場合、該基は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００１５】
式ＩＩＩ：
【００１６】
【化３】
2005506986.tif 000004
【００１７】
[式中、Ｒ４１はＨまたはメチルであり；および
Ｒ４２はＨまたはメチルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００１８】
式ＩＶ：
【００１９】
【化４】
2005506986.tif 000005
【００２０】
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００２１】
式Ｖ：
【００２２】
【化５】
2005506986.tif 000006
【００２３】
[式中、Ｒ４３は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４４は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００２４】
式ＶＩ：
【００２５】
【化６】
2005506986.tif 000007
【００２６】
[式中、Ｒ４６はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００２７】
式ＶＩＩ：
【００２８】
【化７】
2005506986.tif 000008
【００２９】
[式中、Ｒ４７は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４８は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４９はＣ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００３０】
式ＶＩＩＩ：
【００３１】
【化８】
2005506986.tif 000009
【００３２】
[式中、Ｒ５０はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、
【００３３】
式ＩＸ：
【００３４】
【化９】
2005506986.tif 000010
【００３５】
[式中、Ｒ５０は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５１は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５２はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５３は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；および
Ｒ５４はハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩、および
【００３６】
式Ｘ：
【００３７】
【化１０】
2005506986.tif 000011
【００３８】
[式中、Ｒ５５はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩
から選択される式を有する化合物を含む眼科症状有効量の誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤を、当該治療または予防を必要とする対象に投与することによってかかる対象における眼科症状を治療または予防するための治療方法に指向される。
【００３９】
眼科症状は、例えば、緑内症、網膜炎、網膜虚血または網膜虚血関連症状、糖尿病網膜症、成人の網膜症または網膜静脈閉塞の網膜症のごとき網膜症的症状、ブドウ膜炎、または身体的な外傷性障害である。
前記した方法は、高いレベルのｉＮＯＳ活性が関与している緑内症、網膜炎、網膜症、およびブドウ膜炎を包含する眼科症状を治療および予防するのに有用である。
【００４０】
以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施するのを補助するために記載する。しかしながら、この詳細な説明は本発明を不当に限定するよう解釈されるべきではなく、よって当業者であれば添付する特許請求の範囲の範囲から逸脱することなく、本明細書に論じた例示的な具体例における修飾および変形を作成し得る。
【００４１】
本明細書中に引用する各々の一次的参考文献の内容は、それら一次的参考文献の中で引用されている参考文献の内容も含めて、出典明示して本明細書の一部とみなす。
本発明は、緑内症、網膜炎、網膜症およびブドウ膜炎を予防および治療するための医学において使用する治療方法を含む、眼科症状を予防および治療するための新規な選択的ｉＮＯＳ阻害剤を用いる治療方法を包含する。治療方法には、以下に記載する式Ｉ−Ｘから選択される式を有する誘導型一酸化窒素合成酵素の選択的阻害剤を投与することが含まれる。
【００４２】
ａ．定義
以下の定義は本発明の詳細な説明の理解を助けるために記載する。
“アルキル”なる語は、単独または組合さって、線状または分岐状の、好ましくは１ないし約１０の炭素原子およびより好ましくは１ないし約６の炭素原子を含む非環式アルキル基を意味する。“アルキル”には、３ないし約７の炭素原子、好ましくは３ないし５の炭素原子を含む環式アルキル基も包含される。該アルキル基は所望により下記に定義する基で置換されていてもよい。かかる基の例には、メチル、エチル、クロロエチル、ヒドロキシエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、アミノペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチルなどが含まれる。
【００４３】
“アルケニル”なる語は、少なくとも１の二重結合を含む、線状または分岐状の不飽和の非環式炭化水素基をいう。かかる基には２ないし約６の炭素原子、好ましくは２ないし約４の炭素原子、より好ましくは２ないし約３の炭素原子が含まれる。該アルケニル基は所望により下記に定義する基で置換されていてもよい。好適なアルケニル基の例には、プロペニル、２−クロロプロピルエニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、３−ヒドロキシヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イル、およびオクテン−１−イルなどが含まれる。
【００４４】
“アルキニル”なる語は、１またはそれを超える三重結合を含む、線状または分岐状の不飽和の非環式炭化水素基をいう。かかる基には２ないし約６の炭素原子、好ましくは２ないし約４の炭素原子、より好ましくは２ないし約３の炭素原子が含まれる。該アルキニル基は所望により下記に定義する基で置換されていてもよい。好適なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが含まれる。
【００４５】
“アルコキシ”なる語は、メトキシ基のごとき、１ないし約６の炭素原子、好ましくは１ないし約３の炭素原子のアルキル部分を各々が有する線状または分岐状のオキシ含有基を包含する。“アルコキシアルキル”なる語は、アルキル基に結合した１またはそれを超えるアルコキシ基を有する、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基をも包含する。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシアルキルが含まれる。“アルコキシ”基は、さらに、１またはそれを超えるハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されて“ハロアルコキシ”基を提供することもできる。かかる基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが含まれる。
【００４６】
“アルキルチオ”なる語には、二価硫黄原子に結合した線状または分岐状の１ないし約６の炭素原子のアルキル基を含む基が包含される。“低級アルキルチオ”の例はメチルチオ（ＣＨ３−Ｓ−）である。
【００４７】
“アルキルチオアルキル”なる語には、アルキル基に結合したアルキルチオ基が包含される。かかる基の例にはメチルチオメチルが含まれる。
“ハロ”なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のごときハロゲンを意味する。
“ヘテロサイクリル”なる語は、環中の１またはそれを超える炭素原子がＮ、Ｓ、ＰまたはＯで置き換わった飽和または不飽和の単環または多環の炭素環を意味する。これには、例えば以下の構造が含まれる：
【００４８】
【化１１】
2005506986.tif 000012
【００４９】
式中、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３はＣ、Ｓ、Ｐ、ＯまたはＮであるが、但し、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３のうちの１は炭素以外のものであるが、二重結合によってもう１のＺ原子に結合した場合またはもう１のＯまたはＳ原子に結合した場合には、ＯまたはＳとならない。さらに、任意の置換基は各々がＣである場合のみ、Ｚ、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３に結合すると理解される。“ヘテロサイクリル”なる語には、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニルなどのごとき完全飽和環構造も含まれる。“ヘテロサイクリル”なる語には、ジヒドロフラニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチオフェニルなどのごとき部分不飽和環構造も含まれる。
【００５０】
“ヘテロアリール”なる語は完全不飽和複素環を意味する。
“複素環（ヘテロサイクル）”または“ヘテロアリール”のいずれにおいても、関心のある分子に対する結合点はヘテロ原子または環内のいずれかの部分となり得る。
“シクロアルキル”なる語は、各環が３ないし約７の炭素原子、好ましくは３ないし約５の炭素原子を含む単環式または多環式の炭素環である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロアルケニル、およびシクロヘプチルのごとき基が含まれる。“シクロアルキル”なる語は、さらに、シクロアルキル環がベンゾチエピンの７員複素環と共有の炭素環原子を有するスピロ系も包含する。
【００５１】
“オキソ”なる語は、二重結合した酸素を意味する。
“アルコキシ”なる語は、メトキシ基のごとき、酸素原子に結合したアルキル基を含む基を意味する。さらに好ましいアルコキシ基は、１ないし約１０の炭素原子を有する“低級アルコキシ”基である。なおさらに好ましいアルコキシ基は、１ないし約６の炭素原子を有する。かかる基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００５２】
“アリール”なる語は、限定されるものではないが、置換型または非置換型のフェニル、ナフチルまたはアントラセニルを含む完全不飽和の単環式または多環式の炭素環を意味する。
“所望により置換されていてもよい”なる句は、示した基が、必ずしもそうでなくてもよいが水素が置換されていてもよい示した基を意味する。したがって、“所望により、１またはそれを超える・・・で置換されていてもよい”なる句は、示した基で置換が起こる場合に、１を超える置換基が同様に予想されることを意味する。このことについて、１を超える任意の置換基が存在する場合、いずれかの置換基を選択し得、あるいは置換基の組合せを選択し得、あるいは１を超える同じ置換基を選択し得る。例えば、限定されるものではないが、“所望により１またはそれを超えるハロまたはアルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル”なる句は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルがすべての置換可能な位置に：水素、フッ素、塩素または他のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたは他のアルコキシ基、およびそれらの組合せを有し得ることを意味と考えるべきである。非限定的な例には：プロピル、ｉｓｏ−プロピル、メトキシプロピル、フルオロメチル、フルオロプロピル、１−フルオロ−メトキシメチルなどが含まれる。
【００５３】
化合物を構造および名称の両方によって記載する場合、該名称は示した構造に対応することを意図し、同様に、該構造は示した名称と対応することを意図している。
【００５４】
本明細書中で用いる“対象”なる語は、治療、観察または実験の対象である、動物、１の具体例において哺乳動物、および例示的な具体例において詳細にはヒトをいう。
【００５５】
本明細書中で用いる“投薬”および“治療”なる語は、直接的または間接的のいずれかで対象の症状を改善する目的で対象、詳細にはヒトに医学的支援を行ういずれかのプロセス、行為、適用、療法などをいう。
本明細書中で用いる“治療化合物”なる語は、眼科症状の予防または治療に有用な化合物をいう。
“組合せ療法”なる語は、本明細書に記載した治療上の症状または障害、例えば、少なくとも一部分が網膜神経変性によって特徴付けられる緑内症、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎ならびに眼科障害を治療するための２またはそれを超える治療化合物の投与を意味する。かかる投与には、固定された比率の有効成分を有する単一カプセル剤、または各有効成分について複数の分離したカプセル剤中のごとき、これらの治療剤を実質的に同時の様式で同時投与することが含まれる。また、かかる投与には連続様式で各型の治療剤を使用することも包含される。いずれの場合においても、治療の養生により、本明細書に記載する症状または障害を治療することにおける薬剤の組合せの有利な効果が提供されるであろう。
【００５６】
本明細書で用いる“治療組合せ”なる語は、治療化合物を実質的に同時または順次に投与するか否かに関わらず、目的の時点に対象に各治療化合物の有利な効果を生じる投与形態を提供するために用いる、２またはそれを超える治療化合物およびいずれかの医薬上許容し得る担体の組合せをいう。
【００５７】
本明細書で用いる“治療上有効な”なる語句は、治療化合物の量の特徴または組合せ療法における組合せた治療化合物の量の特徴をいう。量または組合せた量は、眼科症状を予防する、回避する、軽減する、または排除する目標を達成する。
【００５８】
本明細書で用いる“眼科症状有効な”なる語句は、治療化合物の量の特徴、または組合せ療法における組合せた治療化合物の量の特徴をいう。量または組合せた量は、眼科症状を予防する、回避する、軽減する、または排除する目標を達成する。
【００５９】
本明細書で互換的に用いる“誘導型一酸化窒素合成酵素”および“ｉＮＯＳ”なる語は、酵素一酸化窒素合成酵素のＣａ２＋−非依存性の誘導型イソ型をいう。
【００６０】
本明細書で互換的に用いる“誘導型一酸化窒素合成酵素選択的な阻害剤”、“選択的なｉＮＯＳ阻害剤”および“ｉＮＯＳ選択的阻害剤”なる語句は、酵素一酸化窒素合成酵素のＣａ２＋−非依存性の誘導型イソ型を選択的に阻害する治療化合物をいう。選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、イン・ビボ(in vivo)投与が平均動脈血圧における上昇で測定してｅＮＯＳに関して少なくとも２０倍、好ましくは１００倍以上大きな効力（げっ歯類エンドトキシンモデルにおいて１００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０）および選択性、ならびに胃腸通過または陰茎の勃起における低下で測定してｎＮＯＳに関して少なくとも２０倍、好ましくは１００倍以上の平均動脈血圧および選択性を生じるような、内皮ＮＯＳまたはニューロンＮＯＳのいずれかと比較したｉＮＯＳの選択的阻害を生成すると定義される。
【００６１】
“プロドラッグ”なる語は、対象に対する投与およびその後の吸収の後に、代謝プロセスのごとき幾つかのプロセスを介してイン・ビボ(in vivo)で活性種に変換される薬剤前駆体である化合物をいう。変換プロセスからの他の生成物は身体によって容易に処理される。より好ましいプロドラッグは、安全であると一般的に認識されている生成物を生成する変換プロセスを含むものである。
【００６２】
“眼科症状”なる語は、高いｉＮＯＳ活性が一次的傷害または傷害の原因、または一次的な破壊的事象の発生に起因して細胞によって引出された二次的な、遅延型の、進行性の破壊的機構から生じる、眼の機能の破壊を生じ、高レベルのｉＮＯＳ活性を含む目に対する傷害または傷害の原因をいう。かかる一次的傷害または傷害の原因には、押し潰しまたは圧迫傷害のごとき物理的外傷性障害、緑内症、網膜炎、成人の網膜症、糖尿病網膜症および網膜静脈閉塞の網膜症を含む網膜症、ブドウ膜炎および網膜虚血が含まれる。二次的な破壊的機構には、ＮＯを含む神経毒分子の生成および放出、アポトーシスの誘導、ミトコンドリア膜等価性における変化に起因する細胞エネルギー保存の枯渇、過剰なグルタメートの再取込みまたは失敗、再灌流傷害ならびにサイトカインおよび炎症の活性に通じるいずれの機構も含まれる。
“網膜症的”なる語は、病因に拘らず、網膜症を生じる眼に対する傷害または傷害の原因をいう。
【００６３】
選択的なｉＮＯＳ阻害剤の１の例証的な例において、治療は式Ｉ：
【００６４】
【化１２】
2005506986.tif 000013
【００６５】
[式中、Ｒ１はＨ、ハロ、および所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、ハロ、および所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよいアルキルよりなる群から選択され；
但し、Ｒ１またはＲ２のうちの少なくとも１はハロを含み；
Ｒ７はＨおよびヒドロキシよりなる群から選択され；および
Ｊはヒドロキシ、アルコキシ、およびＮＲ３Ｒ４よりなる群から選択され；
ここにＲ３はＨ、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルよりなる群から選択され；および
Ｒ４はＨ、環の少なくとも一員が炭素であって、１ないし約４のヘテロ原子が独立して酸素、窒素および硫黄から選択される複素環よりなる群から選択され、ここに該複素環は所望によりへテロアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−へテロアリールアミノ−Ｎ−アルキルアミノ、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ニトロ、低級アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキルアミノスルホニル、アミドスルホニル、モノアルキル＝アミドスルホニル、ジアルキル＝アミドスルホニル、モノアリールアミドスルホニル、アリールスルホンアミド、ジアリールアミドスルホニル、モノアルキル＝モノアリール＝アミドスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、低級シクロアルキルアルキル、低級シクロアルケニルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシアラルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシへテロアラルキル、ハロアルコキシアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、飽和ヘテロサイクリル、部分飽和ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シアノアルキル、ジシアノアルキル、カルボキシアミドアルキル、ジカルボキシアミドアルキル、シアノカルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、ジカルボアルコキシアルキル、シアノシクロアルキル、ジシアノシクロアルキル、カルボキシアミドシクロアルキル、ジカルボキシアミドシクロアルキル、カルボアルコキシシアノシクロアルキル、カルボアルコキシシクロアルキル、ジカルボアルコキシシクロアルキル、ホルミルアルキル、アシルアルキル、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、ホスホノアルキル、ジアルコキシホスホノアルコキシ、ジアラルコキシホスホノアルコキシ、ホスホノアルコキシ、ジアルコキシホスホノアルキルアミノ、ジアラルコキシホスホノアルキルアミノ、ホスホノアルキルアミノ、ジアルコキシホスホノアルキル、ジアラルコキシホスホノアルキル、グアニジノ、アミジノ、およびアシルアミノで置換されていてもよい]
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を介して促進される。
【００６６】
もう１の具体例において、本発明は、式ＩＩ：
【００６７】
【化１３】
2005506986.tif 000014
【００６８】
に対応する構造を有する化合物またはその塩を利用する治療を提供する。
【００６９】
式ＩＩの構造において、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−よりなる群から選択される。好ましくはＸは−Ｓ−である。Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキル、およびＣ１−Ｃ５アルキルチオ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択され、ここにこれらの各基は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１２は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ１３およびＲ１８に関しては、Ｒ１８は−ＯＲ２４および−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）よりなる群から選択され、Ｒ１３は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ２９よりなる群から選択され；あるいは、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；あるいは、Ｒ１８は−Ｏ−であって、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−であり、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ１３が−Ｃ（Ｒ３２１）（Ｒ３２）−である場合、Ｒ１４は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３であり；あるいは、Ｒ１４は−Ｈである。Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は独立して−Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択される。Ｒ１９およびＲ２０は独立して−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ１−Ｃ５アルコキシ−Ｃ１アルキルよりなる群から選択される。Ｒ２１およびＲ２２に関しては、Ｒ２１は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され、およびＲ２２は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され；あるいは、Ｒ２１は−Ｏ−であって、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成し；あるいは、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。Ｒ２３はＣ１アルキルである。Ｒ２４は−ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から選択され、ここにＲ２４がＣ１−Ｃ６アルキルである場合、Ｒ２４は所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよい。Ｒ２５およびＲ２６に関しては、Ｒ２５は−Ｈ、アルキル、およびアルコキシよりなる群から選択され、およびＲ２６は−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３９、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ４０よりなる群から選択され；ここにＲ２５およびＲ２６が独立してアルキルまたはアルコキシである場合、Ｒ２５およびＲ２６は独立して所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよく；あるいは、Ｒ２５は−Ｈであって；Ｒ２６はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される。Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は独立して−Ｈおよびアルキルよりなる群から選択され、ここにアルキルは所望によりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０のいずれかが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される基である場合、該基は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される１またはそれを超える置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
好ましい化合物において、Ｒ１８は−ＯＨである。Ｒ１８が−ＯＨである場合、好ましくはＸはＳである。さらなる化合物において、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は独立して−ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９およびＲ２０は各々−Ｈである。Ｒ２３は種々の基、例えばフルオロメチルまたはメチルとなり得る。Ｒ１１は所望により−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルとなり得；好ましくはＲ１１は所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１アルキルであり；より好ましくはＲ１１はフルオロメチル、ヒドロキシメチル、およびメチルよりなる群から選択される。１の重要な化合物において、Ｒ１１はメチルとなり得る。また、Ｒ１１はフルオロメチルともなり得る。もう１の別の態様において、Ｒ１１はヒドロキシメチルとなり得る。もう１の化合物において、Ｒ１２は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。１の好ましい化合物において、Ｒ１２は所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１アルキルである。例えば、Ｒ１２はメチルとなり得る。あるいは、Ｒ１２はフルオロメチルとなり得る。なおもう１の例において、Ｒ１２はヒドロキシメチルとなり得る。なおもう１の例において、Ｒ１２はメトキシメチルとなり得る。
【００７１】
この例示的化合物において、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２１、およびＲ２２は各々−Ｈであることが好ましい。この化合物において、Ｒ１１、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は独立して−ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルよりなる群から選択されることが好ましい。好ましくは、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は各々−Ｈである。このさらなる化合物において、Ｒ２３は例えばフルオロメチルとなり得、あるいはもう１の例においてＲ２３はメチルとなり得る。これらの例の好ましい化合物において、Ｒ１２は所望により−ＯＨ、アルコキシ、およびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくはＲ１２は所望によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１アルキルである。１のかかる例において、Ｒ１２はフルオロメチルである。もう１の例において、Ｒ１２はメチルである。あるいは、Ｒ１２はヒドロキシメチルともなり得る。もう１の別の態様において、Ｒ１２はメトキシメチルとなり得る。
【００７２】
Ｒ２３がメチルである場合、Ｒ１１は例えば−Ｈまたは所望により−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルとなり得る。好ましい化合物において、Ｒ１１は−Ｈである。別の態様において、Ｒ１１は所望により−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルとなり得る。例えば、Ｒ１１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル異性体、またはヘキシル異性体となり得る。例えば、Ｒ１１はエチルとなり得る。別の態様において、Ｒ１１は所望により−ＯＨおよびハロゲンよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１アルキルとなり得；例えば、Ｒ１１はメチルとなり得る。別の態様において、Ｒ１１はフルオロメチルともなり得る。もう１の態様において、Ｒ１１はヒドロキシメチルとなり得る。
【００７３】
もう１の化合物において、Ｒ１８は−ＯＲ２４となり得る。Ｒ２４は前記定義に同じとなり得る。好ましくは、Ｒ２４はシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される１またはそれを超える基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；より好ましくは、Ｒ２４はＣ１−Ｃ３アルキルであり；および、なおより好ましくはＲ２４はメチルである。化合物ＩＩのなおもう１の例において、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）となり得、ここにＲ２５およびＲ２６は前記定義に同じである。なおもう１の化合物において、Ｒ１８は−Ｎ（Ｒ３０）−となり得、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）−となり得、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。なおもう１の例において、Ｒ１８は−Ｏ−となり得、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３１）（Ｒ３２）−となり得、ここにＲ１８およびＲ１３はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。
【００７４】
式ＩＩの化合物において、Ｒ２１は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３５よりなる群から選択され得る。好ましくはＲ２１は−ＯＨである。さらなる例において、Ｒ２１が−ＯＨである場合、Ｒ２２は−Ｈである。
【００７５】
しかしながら、本発明の例は、Ｒ２１が−Ｏ−であって、Ｒ２２が−Ｃ（Ｏ）−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する式ＩＩで示される有用な化合物も提供する。もう１の有用な化合物において、Ｒ２１は−Ｃ（Ｏ）であって、Ｒ２２は−Ｏ−であり、ここにＲ２１およびＲ２２はそれらが結合する原子と一緒になって環を形成する。別の態様において、Ｒ２２は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６、および−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−Ｒ３７よりなる群から選択され得る。この別の態様において、Ｒ２１は好ましくは−Ｈである。
【００７６】
本発明を実施するのに有用なもう１の選択的ｉＮＯＳ阻害剤において、化合物は式ＩＩＩ：
【００７７】
【化１４】
2005506986.tif 000015
【００７８】
[式中、Ｒ４１はＨまたはメチルであって；
Ｒ４２はＨまたはメチルである]
またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００７９】
本発明を実施するのに有用なもう１の選択的なｉＮＯＳ阻害剤は、式ＩＶ：
【００８０】
【化１５】
2005506986.tif 000016
【００８１】
で示される化合物またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００８２】
本発明に有用なもう１の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｖ：
【００８３】
【化１６】
2005506986.tif 000017
【００８４】
[式中、Ｒ４３は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４４は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４５はＣ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである]
またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００８５】
さらなる例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は式ＶＩ：
【００８６】
【化１７】
2005506986.tif 000018
【００８７】
[式中、Ｒ４６はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００８８】
本発明において有用なもう１の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は式ＶＩＩ：
【００８９】
【化１８】
2005506986.tif 000019
【００９０】
[式中、Ｒ４７は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４８は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、およびアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ４９はＣ１−Ｃ５アルキル、またはアルコキシまたは１もしくはそれを超えるハロで置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである]
またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００９１】
本発明に有用なもう１の例示的な選択的ｉＮＯＳ阻害剤は式ＶＩＩＩ：
【００９２】
【化１９】
2005506986.tif 000020
【００９３】
[式中、Ｒ５０はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００９４】
本発明を実施するのに有用なもう１の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は式ＩＸ：
【００９５】
【化２０】
2005506986.tif 000021
【００９６】
[式中、Ｒ５０は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５１は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５２はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；
Ｒ５３は水素、ハロ、およびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよく；および
Ｒ５４はハロおよびＣ１−Ｃ５アルキルよりなる群から選択され、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩によって表される。
【００９７】
本発明を実施するのに有用ななおもう１の選択的ｉＮＯＳ阻害剤は、式Ｘ：
【００９８】
【化２１】
2005506986.tif 000022
【００９９】
[式中、Ｒ５５はＣ１−Ｃ５アルキルであり、ここに該Ｃ１−Ｃ５アルキルは所望によりハロまたはアルコキシで置換されていてもよく、ここに該アルコキシは所望により１またはそれを超えるハロで置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩によって表される。
【０１００】
ｂ．実施例
以下の合成例は説明目的で示すものであって、如何なる場合においても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。異性体が定義されていない場合、適当なクロマトグラフィー法を利用すれば単一の異性体が得られるであろう。
【０１０１】
実施例Ａ
【０１０２】
【化２２】
2005506986.tif 000023
【０１０３】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩，一水和物
【０１０４】
【化２３】
2005506986.tif 000024
【０１０５】
実施例Ａ−１）  塩化トリメチルシリル（１０７.８ｇ、１.００モル）を０℃、３００ｍＬのメタノール中のＬ−グルタミン酸（３０.００ｇ、０.２０モル）の冷却した溶液に滴下した。得られた無色透明な溶液を室温にて攪拌した。１８時間後に、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は、出発物質が全く残存していないことを示した。ついで、反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１３４ｇ、１.３３モル）を添加すると、白色沈殿物を形成した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｇ、０.２３モル）を添加し、混合物を放置して室温まで温めた。３時間後に溶媒を除去し、７００ｍＬのジエチルエーテルを添加した。溶液を濾過し、濾過ケーキをさらに５００ｍＬのジエチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮して６０.８ｇ（＞９５％）の褐色油性物とし、これをさらに精製することなく次工程で続けて用いた。
LCMS:m/z=298.1 [M+Na]+.
HRMS C12H21NO6として  計算値: 276.1447[M+H]+, 実測値: 276.1462.
1H NMR(CDCl3) ? 1.45 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 5.15 (m, 1H).
【０１０６】
【化２４】
2005506986.tif 000025
【０１０７】
実施例Ａ−２）  室温、３００ｍＬのアセトニトリル中の実施例Ａ−１からの粗製生成物（６０ｇ、０．２２モル）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（５．３ｇ、０．４４モル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７９．２ｇ、０．３６モル）を添加した。得られた混合物を室温にて２日間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％の酢酸エチル）による分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。溶媒を真空下にて除去して８５ｇの赤色油性物を得た。粗製物質を１：１０のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して６６．４ｇ（８１％）の目的のジ−Ｂｏｃ生成物を淡黄色固形物として得た。
LCMS:m/z=398.2 [M+Na]+.
HRMS C17H29NO8として  計算値:398.1791 [M+Na]+, 実測値: 398.1790.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H).
【０１０８】
【化２５】
2005506986.tif 000026
【０１０９】
実施例Ａ−３）  ＤＩＢＡＬの溶液（ヘキサン中の１．０Ｍ溶液、６４ｍＬ、６３．９ミリモル）を−７８℃、４００ｍＬの無水ジエチルエーテル中の実施例Ａ−２の冷溶液（２０％、５３．３ミリモル）に３０分間にわたって滴下した。−７８℃にてさらに３０分後に、溶液を水（１２ｍＬ、６６６ミリモル）でクエンチし、放置して室温まで温めた。曇った混合物を３５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を黄色油性物に濃縮した。粗製物質、１８．９ｇの黄色油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１３．８ｇ（７５％）の目的のアルデヒド生成物を透明油性物として得た。
LCMS:m/z=368.2[M+Na]+.
1H NMR(CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.91 (dd, 1H), 9.8 (s, 1H).
【０１１０】
【化２６】
2005506986.tif 000027
【０１１１】
実施例Ａ−４）  ２０ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（４．６７ｇ、１９．３ミリモル）の冷却した（−７８℃）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ、１０．９ｍＬ、１７．５ミリモル）を添加した。この混合物を−７８℃にて２０分間攪拌し、鮮やかな黄色の溶液を生成した。ついで、５ｍＬのＴＨＦ中の実施例Ａ−３からの生成物（６．０ｇ、１７．５ミリモル）の溶液をシリンジを介して添加し、得られた混合物を−７８℃にて２時間攪拌し、この時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で−７８℃にてクエンチした。有機層を収集し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、８．６ｇの黄色油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して６．０５ｇ（７９％）の目的のフルオロオレフィン生成物を透明油性物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲは単離した生成物がほぼ９５：５のＥ：Ｚ比を有することを示した。
LCMS:m/z=456.2[M+Na]+.
HRMS  C20H32NO8Fとして  計算値: 456.2010[M+Na]+, 実測値: 456.2094.
1H NMR(CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.9 (dt, ビニル, 1H, J=20Hz), 6.2 (dt, ビニル,1H, J= 30Hz).
19F NMR(CDCl3) ? -129.12 (d, 0.09F, J=31Hz, 9% Z-異性体), -121.6 (d, 0.91F, J=20Hz, 91% E-異性体).
【０１１２】
【化２７】
2005506986.tif 000028
【０１１３】
実施例Ａ−５）  室温、２０ｍＬのメタノール中の実施例Ａ−４（８０５ｍｇ、１．８６ミリモル）の溶液に、固形ＮａＢＨ４（８４４ｍｇ、２２．３ミリモル）を２００ｍｇずつ添加した。反応物を常温にて１８時間攪拌し、その時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物、７００ｍｇの透明油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して３５３ｍｇ（４８％）の目的のアリル型アルコールを透明油性物として得、これは１９Ｆ  ＮＭＲによって主として目的のＥ−異性体を含有していた。
LCMS: m/z=414.2[M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (dt, 1H, J=20Hz).
19F NMR(CDCl3) ? -119.1 (d, 0.02F, J=37Hz, 2% Z-異性体), -111.8 (d, 0.98F, J=24Hz, 98% E-異性体).
【０１１４】
【化２８】
2005506986.tif 000029
【０１１５】
実施例Ａ−６）  ５０ｍＬのＴＨＦ中の実施例Ａ−５（１．３７ｇ、３．５ミリモル）、ポリマー支持型トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１．８６ｇ、５．６ミリモル）および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾリン−５−オン（４５０ｍｇ、４．５５ミリモル）の混合物に、ジメチルアゾジカルボン酸（８２０ｍｇ、５．６ミリモル）を滴下した。反応物を室温にて１時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。反応物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色油性物を３０ｍＬの塩化メチレンと３０ｍＬの水との間に分配させた。有機層を分離し、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、１．８ｇの黄色油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して６７０ｍｇ（４０％）の目的の保護Ｅ−アリル型アミジン生成物を透明油性物として得、これは１９Ｆ  ＮＭＲによって目的のＥ−異性体のみを含んでいた。
LCMS: m/z=496.2[M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 1.85 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (dt, 1H, J=20Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -110.8 (q, 1F, J=20Hz).
【０１１６】
【化２９】
2005506986.tif 000030
【０１１７】
実施例Ａ−７）  実施例Ａ−６からの生成物（６７０ｍｇ、１.４ミリモル）を２５ｍＬのメタノールおよび２５ｍＬの水中の２５％の酢酸に溶解した。亜鉛末（８３０ｍｇ、１２．７ミリモル）を添加し、混合物を超音波下で８時間振盪し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は２０％の出発物質しか残存していないことを示した。Ｚｎ末を反応混合物から濾過し、濾液を−２０℃にて１２時間保存した。濾液を室温に温め、さらなる氷酢酸（７ｍＬ）および亜鉛末（４００ｍｇ、６．１ミリモル）を添加し、混合物を室温にて１時間超音波処理し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は９６％の生成物を示した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質を２０−９５％のＡ（Ａ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を含む１００％のアセトニトリル、Ｂ：０．０１％のトリフルオロ酢酸を含む１００％のＨ２Ｏ）のグラジエントを用いて８分間にわたって溶出するＹＭＣ Combiprepカラム上の逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して３４４ｍｇ（４５％）の目的のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これは１９Ｆ ＮＭＲによって目的のＥ−異性体しか含んでいなかった。
LCMS: m/z=432.3 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) ? 1.52(s, 18H), 2.9(m, 1H), 2.2(m, 3H), 2.27(s, 3H), 4.2 (d, 1H), 5.4 (dt, ビニル, 1H, J=20Hz).
19F NMR (CD3OD) ? -110.83(m, 1F, J=20Hz).
【０１１８】
【化３０】
2005506986.tif 000031
【０１１９】
実施例Ａ−８）  実施例Ａ−７の生成物の試料を氷酢酸に溶解した。この攪拌混合物にジオキサン中の１ＮのＨＣｌを１０当量添加した。この溶液を室温にて１０分間攪拌した後に、すべての溶媒を真空下にて除去して示したメチルエステル二塩酸塩を生成した。
【０１２０】
実施例Ａ）  ６ｍＬの６．０ＮのＨＣｌ中の実施例Ａ−７（３４４ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液を１時間還流した。溶媒を真空下にて除去した。得られた固形物を水に溶解し、さらに３回濃縮し、つづいて１.０ＮのＨＣｌ中で５回濃縮していずれの残存しているＴＦＡ塩も除去した。完了時に、１６０ｍｇ（３７％）の目的の（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−[（１−イミノエチル）アミノ]−５−ヘプテン酸の二塩酸生成物を白色固形物として得、これは１９Ｆ  ＮＭＲによって目的のＥ−異性体しか含んでいなかった。
融点: 51.5-56.3℃.
LCMS: m/z=218.1 [M+H]+.
HRMS C9H16FN3O2として  計算値:218.1305[M+H]+,実測値:218.1325.
1H NMR (D2O) ? 1.8(m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H, J=21Hz).
19F NMR (D2O) ? -109.9 (m, 1F, J=20Hz).
【０１２１】
実施例Ｂ
【０１２２】
【化３１】
2005506986.tif 000032
【０１２３】
（２Ｓ,５Ｅ／Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０１２４】
【化３２】
2005506986.tif 000033
【０１２５】
実施例Ｂ−１）  ジオキサン中の１：１の４００ｍＬのＨ２Ｏ中のＬ−グルタミン酸５−メチルエステル（５０．００ｇ、０．３１モル）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３８．３５ｇ、０．３８モル）につづいて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８０．００ｇ、０．３７モル）を添加した。得られた無色透明な溶液を室温にて攪拌した。１８時間後に、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。反応混合物を２００ｍＬの１．０ＮのＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。有機層を除去し、水性層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して７２．００（８９％）の目的の生成物を淡黄色油性物として得た。
LCMS: m/z=284.1 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.50 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 5.24 (d, 1H).
【０１２６】
【化３３】
2005506986.tif 000034
【０１２７】
実施例Ｂ−２）  −１０℃の３００ｍＬのＴＨＦ中の実施例Ｂ−１からの生成物（７２.６０ｇ、０.２８モル）の溶液に、４−メチルモルホリン（２８.１１ｇ、０.２８モル）およびクロロギ酸イソブチル（３７.９５ｇ、０.２８モル）を迅速に添加した。透明黄色溶液は直ちに白色沈殿物を形成した。４分後に、得られた曇った黄色混合物を濾過し、濾液を−１０℃まで冷却し、零下の温度に維持しつつ２００ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＢＨ４（１５．７７ｇ、０.４２モル）の溶液を滴下した。すべてのＮａＢＨ４を添加したら氷浴を取り除き、反応物を室温にて１.５時間攪拌した。反応混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５８ｇ（８５％）の目的の生成物を黄色油性物として得た。
LCMS: m/z=270.1 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.42 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.8 (d, 1H).
【０１２８】
【化３４】
2005506986.tif 000035
【０１２９】
実施例Ｂ−３）  １００ｍＬのベンゼン中の実施例Ｂ−２（３０.９５ｇ、０.１３モル）の溶液に、２,２−ジメトキシプロパン（６５.００ｇ、０.６３モル）につづいてｐ−トルエンスルホン酸（２．４０ｇ、１２.５ミリモル）および５ｇの３Åモレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を２時間還流し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は完全な反応を示した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）につづいてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、３０.５ｇの黄色油性物を１：１０のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１５.４０ｇ（４２％）の目的の生成物を淡黄色油性物として得た。
LCMS：m/z=310,1 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.42 (s, 12H), 1.56 (d, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.7 (d, 1H), 3.95 (m, 2H).
【０１３０】
【化３５】
2005506986.tif 000036
【０１３１】
実施例Ｂ−４）  ＤＩＢＡＬ（トルエン中の１.０Ｍ溶液、６.０ｍＬ）を１０ｍＬの塩化メチレン中の実施例Ｂ−３からの生成物（１．００ｇ、３．００ミリモル）の冷却した（−７８℃）溶液に滴下した。３０分後に、反応物を５ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウム（ロシェル塩）でクエンチし、ついで放置して室温まで温めた。ついで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、再濾過し、濃縮して黄色油性物を得た。粗製物質、６１０ｍｇの黄色油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して５５０ｍｇ（７１％）の目的の生成物を透明油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) ? 1.50 (s, 12H), 1.58 (d, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 3.7 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 9.8 (s, 1H).
【０１３２】
【化３６】
2005506986.tif 000037
【０１３３】
実施例Ｂ−５）  １００ｍＬの塩化メチレン中の２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（６．７０ｇ、２７.６ミリモル）の氷冷した（０℃）溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン（４.７０ｇ、３１.０ミリモル）を添加した。混合物を０℃にて１時間攪拌すると、橙色溶液を生じた。ついで、１５ｍＬの塩化メチレン中の実施例Ｂ−４からの生成物（５．７１ｇ、２２.２ミリモル）の氷冷した（０℃）溶液をシリンジを介して添加し、得られた混合物を常温にて１８時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。溶媒を真空下にて除去し、得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水との間に分配した。有機層を収集し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を１.０ＭのＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して目的のフルオロオレフィン生成物（８.０ｇ）を黄色油性物として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは単離した生成物が７０：３０のおよそのＺ：Ｅ比を有することを示した。
LCMS: m/z=368.2 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 5.9-6.0 (dt, 1H, J=20Hz), 6.05-6.20 (dt, 1H, J=33Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -129.89 (d, 0.7F, J=38Hz, 70%のZ-異性体), -122.05 (d, 0.3F, J=20Hz, 30%のE-異性体).  この混合物はさらに精製することなく粗製物として次工程において用いた。
【０１３４】
【化３７】
2005506986.tif 000038
【０１３５】
実施例Ｂ−６）  ７０ｍＬのＴＨＦ中の実施例Ｂ−５からの生成物（８.０ｇ、２３.０ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に、ＬｉＢＨ４（２５.０ミリモル、ＴＨＦ中の２.０Ｍ、１２.７ｍＬ）をシリンジを通して添加した。反応混合物を常温にて１８時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。ＴＨＦを除去し、得られた混合物を塩化メチレンに溶解した。０℃に冷却した後に、１.０ＭのＫＨＳＯ４水溶液を徐々に添加して反応物をクエンチした。ついで、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、８.０ｇの透明油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して９００ｍｇ（１３％）の目的の生成物を透明油性物として得た。
LCMS: m/z=326.2 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 4.79-4.94 (dm, 1H), 5.10-5.25 (dt, 1H).
19F NMR (CDCl3) ? -119.82 (dt, 0.7F, J=38Hz, 70%のZ-異性体), -111.09 (dt, 0.3F, J=27Hz, 30%のE-異性体).
【０１３６】
【化３８】
2005506986.tif 000039
【０１３７】
実施例Ｂ−７）  ５ｍＬのピリジン中の実施例Ｂ−６からの生成物（９５０ｍｇ、３.１ミリモル）の氷冷（０℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（３９０ｍｇ、３.４ミリモル）を添加した。反応物を０℃にて５分間攪拌し、ついで室温まで温めて３時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）につづいて１.０Ｍのクエン酸（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５００ｍｇ（５１％）の目的のアリル型塩化物生成物を白色固形物として得た。この生成物はさらに精製することなく続けて用いた。
LCMS: m/z 344.1[M+Na]+.
【０１３８】
【化３９】
2005506986.tif 000040
【０１３９】
実施例Ｂ−８）  １０ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｂ−７からの生成物（４４０ｍｇ、１.３７ミリモル）の攪拌溶液に、カリウムフタルイミド（２９０ｍｇ、１.５７ミリモル）を添加した。得られた混合物を還流温度にて１８時間加熱し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。冷却した混合物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して５４０ｍｇ（９１％）の目的の生成物を黄色油性物として得た。
LCMS: m/z=455.2 [M+Na]+.
HRMS 計算値: 433.2139[M+H]+, 実測値: 433.2144.
1H NMR (CDCl3) ? 1.4 (s, 18H), 1.6 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 3.6-4.42 (m, 4H), 4.9 (dt, ビニル, 1H), 5.2, (m, ビニル, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
19F NMR (CDCl3) ? -117.09 (m, 0.7F, J=38Hz, 70%のZ-異性体), -111.61 (m, 0.3F, J=22Hz, 30%のE-異性体).
【０１４０】
【化４０】
2005506986.tif 000041
【０１４１】
実施例Ｂ−９）  実施例Ｂ−８からの生成物（６００ｍｇ、１.３８ミリモル）を８ｍＬの酢酸および２ｍＬの水に溶解した。混合物を室温にて一晩攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。溶液を窒素気流下で濃縮し、粗製生成物を１：２のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して２４８ｍｇ（６３％）の目的の生成物を白色固形物として得た。
LCMS: m/z=415.1 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.41 (s, 9H), 1.56 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.35 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz), 7.73 (m, 2H), 7.86 (m, 2H).
19F NMR (CDCl3) ? -116.96 (dt, 0.8F, J=37Hz, 80%のZ-異性体), -111.09 (dt, 0.2F, J=22Hz, 20%のE-異性体).
【０１４２】
【化４１】
2005506986.tif 000042
【０１４３】
実施例Ｂ−１０）  ６ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｂ−９からの生成物（２３７ｍｇ、０.６０５ミリモル）の攪拌溶液に、ニクロム酸ピリジニウム（１.１４ｇ、３.０３ミリモル）を添加した。溶液は暗橙色に変化し、これを室温にて１８時間攪拌し、その時点で、それを２０ｍＬのＨ２Ｏに注いだ。混合物を酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合した有機層を５％のＫＨＣＯ３水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を１.０ＭのＫＨＳＯ４でｐＨ＝３に酸性化し、つづいて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を濃縮して２３５ｍｇ（９５％）の目的のアミノ酸生成物を得た。得られた白色固形物はさらに精製することなく粗製物のまま用いた。
LCMS: m/z=429.1 [M+Na]+.
【０１４４】
【化４２】
2005506986.tif 000043
【０１４５】
実施例Ｂ−１１）  ７ｍＬのエタノール中の実施例Ｂ−１０からの生成物（２３０ｍｇ、０.５６ミリモル）の攪拌溶液にヒドラジン水和物（７０ｍｇ、１.１３ミリモル）を添加し、得られた溶液を２時間還流すると白色沈殿物を形成した。溶媒を真空下にて除去した。得られた白色固形物を８ｍＬの水に溶解し、氷酢酸でｐＨ＝４に酸性化した。ついで、それを氷浴中で冷却し、濾過した。濾液を濃縮して１３６ｍｇ（８７％）の目的のアリルアミン生成物を黄色結晶物として得、これは精製することなく次工程で用いた。
LCMS: m/z=277.1[M+H]+.
【０１４６】
【化４３】
2005506986.tif 000044
【０１４７】
実施例Ｂ−１２）  ６ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｂ−１１からの生成物（１３６ｍｇ、０.５０ミリモル）の攪拌溶液に、アセトイミド酸エチル（２５２ｍｇ、２.０４ミリモル）を１.５時間間隔で３回に分けて添加した。添加が完了した後に、混合物を室温にて一晩攪拌した。桃色溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、得られた黄色油性物を１−５０％のＡの７分間勾配で溶出する（Ａ：０.０５％のＴＦＡを含む１００のアセトニトリル、Ｂ：０.０５％のＴＦＡを含む１００の水）ＹＭＣ Combiprep ODS-A semi-prepカラムを用いる逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮してほぼ５０ｍｇの目的のアセトアミド生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを次工程において用いた。
LCMS: m/z=318.2 [M+H]+.
【０１４８】
実施例Ｂ）  実施例Ｂ−１２からの生成物を６ｍＬの６.０ＮのＨＣｌに溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去した。得られた固形物を水に溶解し、さらに３回濃縮してＴＦＡ塩を除去した。１９Ｆ ＮＭＲが全てのＴＦＡが除去されたことを示したら、生成物を真空下にて乾燥させて、目的の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩および（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩を含有する２０：８０のＥ：Ｚ混合物３０ｍｇ（２０％、２工程にわたる合計収率）を泡状透明固形物として得た。
HRMS C9H16FN3O2として  計算値: 218.1305 [M+H]+, 実測値: 218.1309.
1H NMR (D2O) ? 2.01 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 3.96 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.07 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz), 5.4 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz).
19F NMR (D2O) ? -116.8 (m, 0.8F, J=37Hz, 80%のZ-異性体), -109.6 (m, 0.2F, J=21Hz, 20%のE-異性体).
【０１４９】
実施例Ｃ
【０１５０】
【化４４】
2005506986.tif 000045
【０１５１】
（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩
【０１５２】
【化４５】
2005506986.tif 000046
【０１５３】
実施例Ｃ−１）  ２−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチル（３.５４ｇ、１４.６ミリモル）を０℃、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．４ｍＬ、１６．４ミリモル）を添加した。混合物を０℃にて２０分間攪拌すると橙色溶液を生成した。ついで、実施例Ａ−３からのアルデヒド生成物（４.０４ｇ、１１.７ミリモル）の溶液を０℃にて添加し、得られた茶色混合物を室温にて一晩攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳは出発物質が全く残存していないことを示した。溶媒を除去し、残査を水（６０ｍＬ）と酢酸エチル（１２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を収集し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を水（６０ｍＬ）および１０％のＫＨＳＯ４（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、５.７ｇの橙色油性物をヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３.５ｇ（６９％）の目的のフルオロオレフィン生成物を透明油性物として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲは単離した生成物が７０：３０のＺ／Ｅ比を有することを示した。
HRMS C20H32O8FNとして  計算値: 456.2010 [M+Na]+, 実測値: 456.2017.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 5.9 (dt, ビニル, 1H, J=21.2Hz), 6.1 (dt, ビニル, 1H, J=32.4Hz).
19F NMR (CDCl3) ?: -129.4 (d, 0.7F, J=34Hz, 70%のZ異性体), -121.6 (d, 0.3F, J=22Hz, 30%のE異性体).
【０１５４】
【化４６】
2005506986.tif 000047
【０１５５】
実施例Ｃ−２）  実施例Ｃ−１からのエステル生成物（３.５ｇ、８.１ミリモル）を室温にて８０ｍＬのメタノールに溶解し、ついで固形ＮａＢＨ４（３ｇ、８０ミリモル）を少量ずつ添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は反応が＞９０％完了していることを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を蒸発させて３.２ｇの粗製生成物を無色油性物として得、これをヘキサン中の２０−３０％の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明油性物としての０．４１ｇ（１３％）の目的の純粋な（１９Ｆ ＮＭＲによってＺ：Ｅ＝９７：３）Ｚ−異性体生成物と一緒に透明油性物としての２.１１ｇ（６７％）のフルオロオレフィン生成物のＺ／Ｅ混合物を得た。
HRMS C18H30NO7Fとして  計算値: 414.1904 [M+Na]+, 実測値： 414.1911.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (dd, 2H, J=17Hz), 4.8 (dt, 1H, J=39Hz), 4.9 (m, 1H).
19F NMR (CDCl3) ? -119.1 (dt, 1F, J=39Hz, J=17Hz).
【０１５６】
【化４７】
2005506986.tif 000048
【０１５７】
実施例Ｃ−３）  実施例Ｃ−２からのＺ−アルコール生成物（３９０ｍｇ、１ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（１３０ｍｇ、１.３ミリモル）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ついで、ポリマー支持型ＰＰｈ３を溶液に添加し、混合物を１０分間温和に攪拌した。ついで、アゾジカルボン酸ジエチルを滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は生成物が形成し、出発物質が全く存在していないことを示した。ポリマーをセライトパッドを通して濾別し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて１.０ｇの粗製生成物を得、これをヘキサン中の２０％から３０％の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して幾分かのヒドラジド副産物が混入した５００ｍｇの生成物を得た。この物質を９８：２：０.０１の塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウムで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１９Ｆ ＮＭＲによって目的のＺ−異性体のみを含む１８０ｍｇ（３８％）の目的の保護アミジン生成物を透明油性物として得た。
HRMS C21H32N3O8Fとして  計算値: 491.2517 [M+NH4]+, 実測値: 491.2523.
1H NMR (CDCl3) ? 1.5 (s, 18H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (dt, 1H, J=36Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -116.5 (dt, 1F, J=38Hz).
【０１５８】
【化４８】
2005506986.tif 000049
【０１５９】
実施例Ｃ−４）  実施例Ｃ−３からの生成物（８８ｍｇ、０.１９ミリモル）を数滴のメタノールを含有する水中の４ｍＬの２５％の酢酸に溶解し、ついでＺｎ末（１０９ｍｇ、１.６７ミリモル）を添加した。混合物を超音波処理下で３時間振盪した。Ｚｎをセライトパッドを通して濾別し、パッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗製生成物を得、これを２０−８０％のＡ（Ａ：０．０１％のＴＦＡを含む１００％のＡＣＮ、Ｂ：０.０１％のＴＦＡを含む１００％のＨ２Ｏ）の勾配で８分間にわたって溶出するＹＭＣ Combiprepカラム上の逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を２の画分に収集し、合した画分を濃縮した。生成物は、１９Ｆ ＮＭＲによって目的のＺ−異性体のみを含有するトリフルオロ酢酸塩の混合物としての無色油性物として得た：３０％はモノＢｏｃ−保護生成物であった：
HRMS C15H26N3O4Fとして  計算値:332.1986 [M+H]+, 実測値: 332.2001であり、７０％はジ−Ｂｏｃ−保護生成物であった。
HRMS C20H34N3O6Fとして  計算値: 432.2510 [M+H]+, 実測値: 432.2503.
ジ−Ｂｏｃ生成物の1H NMR (D2O) ? 1.3 (s, 18H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz).
19F NMR (D2O) ? -117.3 (dt, 1F, J=37Hz).
【０１６０】
実施例Ｃ）  実施例Ｃ−４からの合したモノ−およびジ−ＢＯＣ生成物を３０ｍＬの６ＮのＨＣｌに溶解し、溶液を４時間還流し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全な反応を示した。過剰なＨＣｌおよび水を真空下にて除去した。完了した際に、１９Ｆ ＮＭＲによって目的のＺ−異性体のみを含む９ｍｇ（４０％、２の工程の合計収率）の目的の（２Ｓ,５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−[（１−イミノエチル）アミノ]−５−ヘプテン酸二塩酸生成物を明黄色の、非常に吸湿性の高い泡状物として得た。
HRMS C9H16N3O2Fとして  計算値: 218.1305 [M+H]+, 実測値: 218.1320.
1H NMR (D2O) ? 1.3 (s, 18H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.8 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz).
19F NMR (D2O) ? -117.3 (dt, 1F, J=37Hz).
【０１６１】
実施例Ｄ
【０１６２】
【化４９】
2005506986.tif 000050
【０１６３】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸三塩酸塩二水和物
【０１６４】
【化５０】
2005506986.tif 000051
【０１６５】
実施例Ｄ−１）  実施例Ｄ−２からの生成物（３.７５ｇ、１０ミリモル）を６０ｍＬのメタノールに溶解し、固形ＮａＢＨ４（４ｇ、１０６ミリモル）を室温にて１０時間にわたって少量ずつ添加し、その時点で、ＨＰＬＣ分析はほぼ８４％の還元を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ついで酢酸エチルで３回抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて３.２ｇの粗製生成物を黄色油性物として得た。
HRMS C16H29NO7として  計算値: 348.2022 [M+H]+, 実測値: 348.2034.
1H NMR (CD3OD) ? 4.9 (q, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
【０１６６】
【化５１】
2005506986.tif 000052
【０１６７】
実施例Ｄ−２）  実施例Ｄ−１からのアルコール生成物（３.２ｇ、９.０ミリモル）を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、氷浴中で冷却した。四臭化炭素（４.２７ｇ、１２.９ミリモル）を添加し、得られた溶液を窒素下、０℃にて３０分間攪拌した。ポリマー支持型ＰＰｈ３を添加し、混合物を０℃にて１時間、ついで室温にて一晩温和に攪拌した。ポリマーをセライトを通す濾過によって除去し、セライトパッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて粗製生成物を得、これをヘキサン中の１：３の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して２.０ｇ（５４％、２工程にわたる合計収率）の目的のブロモ生成物を無色油性物として得た。
HRMS C16H28NO6Brとして  計算値: 410.1178 [M+H]+, 実測値: 410.1137.
1H NMR (CDCl3) ? 4.9 (q, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.5 (s, 18H).
【０１６８】
【化５２】
2005506986.tif 000053
【０１６９】
実施例Ｄ−３）  ６０ｍＬのエタノール中のＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中の２１％、４１.１ｍＬ、０.１１モル）の溶液をｐ−メトキシベンゼンチオール（１４.０ｇ、０.１モル）につづいてクロロフルオロ酢酸エチル（１８.３ｇ、０.１３モル）で処置した。混合物を室温にて２時間攪拌し、２５０ｍＬの１：１の酢酸エチル中のヘキサンで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥した有機層を蒸発させて２５ｇの粗製生成物を得、それをさらに精製することなく続けて用いた。
LCMS C11H13O3SFとして: m/z=267.10 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 7.5 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.0 (d, 1H, J=51.9Hz), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).
19F NMR (CDCl3) ? -146.2 (d, 1F, J=53.6Hz).
【０１７０】
【化５３】
2005506986.tif 000054
【０１７１】
実施例Ｄ−４）  ２００ｍＬの塩化メチレン中の実施例Ｄ−３からの粗製生成物（２４ｇ、０.１モル）の溶液を−７８℃まで冷却し、２００ｍＬの塩化メチレン中の３−クロロ過安息香酸（２７ｇ、０.１２モル）で処理した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は生成物が形成し、出発物質が全く残存していないことを示した。固形物を濾別し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３およびＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて３０ｇの橙色油性物を得、これを２：１の酢酸エチル中のヘキサンで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１７.５ｇ（７０％）の目的のスルホキシド生成物を灰色がかった白色油性物として得た。
HRMS C11H1304FSとして  計算値:261.0597 [M+H]+, 実測値:261.0598.
1H NMR (CDCl3) ? 7.6 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.6 (d, 1H, J=50Hz 多い方のジアステレオマー), 5.4 (d, 1H, J=49Hz  少ない方のジアステレオマー), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).
19F NMR (CDCl3) ? -194.3 (d, 1F, J=53.6Hz 多い方のジアステレオマー), -191.7 (d, 1F, J=50.4Hz  少ない方のジアステレオマー).
【０１７２】
【化５４】
2005506986.tif 000055
【０１７３】
実施例Ｄ−５）  ６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＮａＨの懸濁液(鉱油中の６０％、２１２ｍｇ、５．３ミリモル）を窒素下にて０℃に冷却し、２ｍＬのＤＭＦ中の実施例Ｄ−４からのスルホキシド生成物（１.２５ｇ、４.８ミリモル）の溶液で処理した。室温にて２０分間攪拌した後に、混合物を５℃まで冷却し、実施例Ｄ−２からのブロモ生成物（２.１７ｇ、５.３ミリモル）を少量ずつ添加した。反応物を室温にて３時間攪拌し、ついで９５℃の還流温度にて１時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は生成物が形成していることを示した。混合物を氷／ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物に注いだ。生成物を１：１の酢酸エチル中のヘキサンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて３.１７ｇの粗製黄色油性物を得、これをヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１.０５ｇ（５０％）の目的のフルオロオレフィンエステル生成物を無色油性物として得た。１９Ｆ ＮＭＲは単離した生成物が９５：５で目的のＺ−異性体を含むことを示した。
HRMS C20H32O8FNとして  計算値: 456.2010 [M+Na]+,実測値: 456.2017.
1H NMR (CDCl3) ? 1.5 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 4H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 6.1 (dt, ビニル, 1H, J=32.4Hz, Z異性体).
19F NMR (CDCl3) ? -129.4 (d, 0.95F, J=34.8Hz, 95%のZ異性体), -121.6 (d, 0.05F, J=21.6Hz, 5%のE異性体).
【０１７４】
【化５５】
2005506986.tif 000056
【０１７５】
実施例Ｄ−６）  実施例Ｄ−５（１.０５ｇ、２.４ミリモル）からのエステル生成物を室温のメタノールに溶解し、固形ＮａＨＢＨ４を少量ずつ添加した。混合物を室温にて１８時間攪拌し、ついで２ｍＬの水を添加し、混合物をさらに３時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は反応が＞９５％完了したことを示した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて０.９５ｇの粗製生成物を無色油性物として得た。１９Ｆ ＮＭＲは単離した粗製生成物が目的のＺ−異性体しか含んでいないことを示した。
HRMS C18H30NO7Fとして  計算値: 414.1904 [M+Na]+, 実測値: 414.1949.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.1 (dd, 2H, J=17Hz), 4.8 (dt, 1H, J=36Hz), 4.9 (m, 1H).
19F NMR (CDCl3) ? -119.1 (dt, 1F, J=38Hz, J=17Hz).
【０１７６】
【化５６】
2005506986.tif 000057
【０１７７】
実施例Ｄ−７）  実施例Ｄ−６からのアルコール生成物（０.９５ｇ、２.４ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（２９０ｍｇ、２.９ミリモル）を６０ｍＬのＴＨＦに溶解した。ポリマー結合型トリフェニルホスフィンを添加し、混合物を１０分間温和に攪拌した。ついで、アゾジカルボン酸ジメチルを滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳは生成物が形成しており、出発物質が全く残存していないことを示した。ポリマーをセライトパッドを通して濾別し、パッドをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させて残査を得、それを塩化メチレンと水との間に分配させた。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて１.３ｇの粗製生物を得、これをヘキサン中の２０％から３０％の酢酸エチルで溶出するBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して３９０ｍｇ（３４％、２工程の合計収率）の目的の保護アミジン生成物を無色油性物として得た。１９Ｆ ＮＭＲは単離した生成物が目的のＺ−異性体しか含んでいないことを示した。
HRMS C21H32N3O8Fとして  計算値: 491.2517 [M+NH4]+, 実測値: 491.2523.
1H NMR (CDCl3) ? 1.5 (s, 18H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.0 (dt, 1H, J=36Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -116.5 (dt, 1F, J=38Hz).
【０１７８】
【化５７】
2005506986.tif 000058
【０１７９】
実施例Ｄ−８）  実施例Ｄ−７からの生成物（３９０ｍｇ、０．８２ミリモル）を４ｍＬのメタノールを含有する水中の２０ｍＬの２５％のＨＯＡｃに溶解し、Ｚｎ末（４８２ｍｇ、７.４２ミリモル）を２回に分けて添加した。混合物を超音波処理下で３時間振盪した。Ｚｎをセライトパッドを通して濾別し、パッドを水で洗浄した。濾液を蒸発乾固させて粗製生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製した。目的の生成物を含有する画分を収集し、合して濃縮した。生成物をトリフルオロ酢酸塩の混合物として無色油性物として得、これは１９Ｆ  ＮＭＲによって目的のＺ−異性体のみ含んでいた：
３０％はモノ−Ｂｏｃ保護生成物であった：
HRMS C15H26N3O4Fとして  計算値: 332.1986 [M+H]+, 実測値332.2001;
７０％はジＢｏｃ保護生成物であった：
HRMS C20H34N3O6Fとして  計算値: 432.2510 [M+H]+, 432.2503.
ジＢｏｃ保護生成物の1H NMR (D2O) ? 1.3 (s, 18H), 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz).
19F NMR (D2O) ? -117.3 (dt, 1F, J=37Hz).
【０１８０】
実施例Ｄ）  実施例Ｄ−８からのモノおよびジＢｏｃ生成物を８０ｍＬの６ＮのＨＣｌに溶解し、溶液を潅流温度にて１時間加熱し、その時点でＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。過剰量のＨＣｌおよび水を真空下にて除去して１５０ｍｇ（５０％、２工程にわたる合計収量）の目的の（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸三塩酸塩二水和物生成物を明黄色の非常に吸湿性の高い泡状物として得た。
HRMS C9H16N3O2Fとして  計算値: 218.1305 [M+H]+, 実測値: 218.1290.
1H NMR (D2O) ? 1.3 (s, 18H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.8 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.9 (dt, ビニル, 1H, J=37Hz).
19F NMR (D2O) ?? -117.3 (dt, 1F, J=37Hz).
元素分析  C9H16N3O2F・3HCl・2H2Oとして  計算値: C, 29.81; H, 6.39; N, 11.59;
実測値: C, 29.80; H, 6.11; N, 11.20.
【０１８１】
実施例Ｅ
【０１８２】
【化５８】
2005506986.tif 000059
【０１８３】
（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩，一水和物
【０１８４】
【化５９】
2005506986.tif 000060
【０１８５】
実施例Ｅ−１）  塩化トリメチルシリルを０℃のメタノール中のＤ−グルタミン酸の冷却した溶液に滴下した。得られた無色透明の溶液を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が全く残存していないことを示すまで室温にて攪拌した。ついで、反応物を０℃まで冷却し、トリエチルアミンを添加すると白色沈殿を形成した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、混合物を放置して室温まで温めた。３時間後に溶媒を除去し、ジエチルエーテルを添加した。溶液を濾過し、濾過ケーキをさらなるジエチルエーテルで濯いだ。濾液を濃縮して目的のモノ−Ｂｏｃジエステル生成物を得、それをさらに精製することなく次工程において用いた。
【０１８６】
【化６０】
2005506986.tif 000061
【０１８７】
実施例Ｅ−２）  室温のアセトニトリル中の実施例Ｅ−１からの粗製生成物の溶液に、４−ジメチルアミノピリジンおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加した。得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が大部分の出発物質が消費されたことを示すまで、室温にて攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、得られた残査をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して目的のジ−Ｂｏｃ保護ジエステル生成物を得た。
【０１８８】
【化６１】
2005506986.tif 000062
【０１８９】
実施例Ｅ−３）  ＤＩＢＡＬの溶液を−７８℃の無水ジエチルエーテル中の実施例Ｅ−２の冷溶液に滴下した。−７８℃にて３０分後に、溶液を水でクエンチし、放置して室温まで温めた。得られた曇った混合物を酢酸エチルで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残査をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して目的のアルデヒド生成物を得た。
【０１９０】
【化６２】
2005506986.tif 000063
【０１９１】
実施例Ｅ−４）  ＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチルの冷却した（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウムを添加した。この混合物を−７８℃にて攪拌して鮮やかな黄色の溶液を生成した。ついで、ＴＨＦ中の実施例Ｅ−３からの生成物の溶液をシリンジを介して添加し、得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が全く残存していないことを示すまで、−７８℃にて攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で−７８℃にてクエンチした。有機層を収集し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合した有機物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ついで、粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して目的のフルオロオレフィン生成物を得た。
【０１９２】
【化６３】
2005506986.tif 000064
【０１９３】
実施例Ｅ−５）  室温のメタノール中の実施例Ｅ−４の溶液に、固形ＮａＢＨ４を少量ずつ添加した。反応物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が大部分の出発物質が消費されたことを示すまで、常温にて攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して目的のアリル型アルコール生成物を得た。
【０１９４】
【化６４】
2005506986.tif 000065
【０１９５】
実施例Ｅ−６）  ＴＨＦ中の実施例Ｅ−５、ポリマー支持型トリフェニルホスフィンおよび３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンの混合物にアゾジカルボン酸ジメチルを滴下した。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーによる分析が出発物質が全く残存していないことを示すまで、室温にて攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色油性物を塩化メチレンと水との間に分配させた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して目的の保護Ｅ−アリル型アミジン生成物を得た。
【０１９６】
【化６５】
2005506986.tif 000066
【０１９７】
実施例Ｅ−７）  実施例Ｅ−６からの生成物を水中のメタノールおよび酢酸に溶解した。亜鉛末を添加し、混合物を、ＨＰＬＣ分析が出発物質がほとんど残存していないことを示すまで、超音波処理下で振盪した。反応混合物からセライトを介してＺｎ末を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して、目的のアセトアミジン生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１９８】
実施例Ｅ）  ６.０ＮのＨＣｌ中の実施例Ｅ−７の溶液を１時間還流した。溶液を真空下にて除去した。得られた固形物を水中に溶解し、１.０ＮのＨＣｌから繰返し濃縮していずれの残存しているＴＦＡ塩をも除去して目的の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩生成物を得た。
【０１９９】
実施例Ｆ
【０２００】
【化６６】
2005506986.tif 000067
【０２０１】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩，一水和物
【０２０２】
【化６７】
2005506986.tif 000068
【０２０３】
実施例Ｆ−１）  窒素下、実施例Ａ−３の生成物（５.０ｇ、１１.５ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、５.６ｍＬのＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌ（５.２２ｍｌ、１７.４ミリモル）の溶液を３０分間にわたって滴下した。内部温度は−１０℃未満に維持した。５分後に、反応物を３３.７ｍＬの１.３Ｍの酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチした。トルエン（１１ｍＬ）を混合物に添加して分離を向上した。有機層を３３.７ｍＬの１.３Ｍの酒石酸ナトリウムカリウムにつづいてブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、３.８ｇ（８４％）の明黄色油性物を次工程において直接用いた。
LCMS: m/z=414.2 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.15 (dt, 1H, J=20Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -119.1 (d, 0.02F, J=37Hz, 2%のZ-異性体), -111.8 (d, 0.98F, J=24Hz, 98%のE-異性体).
【０２０４】
【化６８】
2005506986.tif 000069
【０２０５】
実施例Ｆ−２）  −１０℃の５００ｍＬの塩化メチレン中の実施例Ｆ−１の生成物（５０.０ｇ、０.１２８モル）の溶液に、トリエチルアミン（１８.０ｇ、０.１７９モル）を添加した。５０ｍＬの塩化メチレン中の塩化メタンスルホニル（１７.５ｇ、０.１５３モル）の溶液を徐々に添加して温度を−１０℃に維持した。反応物を−１０℃にて４５分間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％の酢酸エチル）およびＬＣＭＳによる分析は大部分の出発物質が消費されたことを示した。反応物を６００ｍＬの１.０Ｍのクエン酸でクエンチし、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、７０ｇの黄色油性物を次工程において直接用いた。
LCMS: m/z=492.2 [M+Na]+.
【０２０６】
【化６９】
2005506986.tif 000070
【０２０７】
実施例Ｆ−３）  室温の４００ｍＬのジメチルホルムアミド中の実施例Ｆ−２の生成物（７０.０ｇ、０.１２８モル）の溶液に、３−メチル−１,２,４−オキサゾリジン−５−オナート（２８.７ｇ、０．１９２モル）を添加した。反応物を室温にて２．５時間攪拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％の酢酸エチル）およびＬＣＭＳによる分析は出発物質が消費されたことを示した。反応物を４００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（５×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、４００ｍＬの水、４００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、７０ｇの黄色油性物を１：４のヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して３８ｇ（６３％）の僅かに黄色の油性物を得た。
【０２０８】
実施例Ｆ−４）  実施例Ｆ−３の何回かの複製の生成物の結合物を、６０：４０のＭｔＢＥ：ヘプタンの単一比率の５５０ｍＬ／分の流速のMerck社製シリカゲルＭＯＤＣＯＬカラム上のＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。回収した６３ｇの第二の精製は、１０：９０のＡ：Ｂ（Ａ：１００％のエタノール、Ｂ：１００％のヘプタン）の単一比率の５５０ｍＬ／分の流速で流すChiral Pak−ADカラム上のキラルＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーとした。生成物を含有する画分を合し、濃縮して４１ｇ（６８％）の目的の保護Ｌ,Ｅ−アリル型アミジン生成物を透明油性物として得、それは１９Ｆ ＮＭＲおよびキラルクロマトグラフィーによって目的のＬおよびＥ−異性体しか含んでいなかった。
LCMS: m/z=496.2 [M+Na]+. [M+NH4]+.
HRMS C21H32FN3O8として  計算値: 491.2507 [M+NH4]+, 実測値: 491.2517.
1H NMR (CDCl3) ? 1.48 (s, 18H), 1.85 (m, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.8 (m, 1H), 5.3 (dt, 1H, J=20Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -110.8 (q, 1F, J=20Hz).
【０２０９】
【化７０】
2005506986.tif 000071
【０２１０】
実施例Ｆ−５）  実施例Ｆ−４からの生成物（２２.５ｇ、０.０４７モル）を１１２ｍＬのメタノールに溶解した。激しく攪拌し始め、２２５ｍＬの水中の４０％の酢酸につづいて亜鉛末（１１.５ｇ、０.１７７ミリモル）を添加した。攪拌反応物を還流温度（ほぼ６０℃）に２.５時間置き、その時点で、ＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されていることを示した。反応物を冷却し、Ｚｎをセライトを通して反応混合物から濾過し、さらなるメタノールでよくセライトを洗浄した。濾液およびメタノール洗液を合し、濃縮した。得られた油性の白色固形物を塩化メチレン（２×５００ｍＬ)で洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、さらに５００ｍＬの塩化メチレン洗浄を行った。濾液を合し、濃縮して明黄色油性物を得た。粗製物質、３９ｇの明黄色油性物を８０：１９：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出する２００ｍＬのシリカゲル上のプラグ濾過（plug filtration）によって精製して１３ｇ（８３％）の目的の生成物を得た。
LCMS: m/z=432.3 [M+H]+. 1 [M+H]+.
HRMS C15H26FN3O4として  計算値: 332.1986 [M+H]+, 実測値: 332.1982.
1H NMR (CD3OD) ? 1.42 (s, 9H), 1.7 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 5.1 (dt, ビニル, 1H, J=21Hz).
19F NMR (CD3OD) ? -110.83 (m, 1F, J=21Hz).
【０２１１】
実施例F）  ７５０ｍＬの６.０ＮのＨＣｌ中の実施例Ｆ−５の生成物（２２ｇ、０.０６６モル）の溶液を４５分間還流した。溶媒を真空下にて除去した。得られた固形物を水に溶解し、さらに３回濃縮した。粗製物質を１００％の単一比率のＢを３０分間、ついで０−１００％のＡのグラジエントを１０分間および１００％のＡの洗浄（Ａ：１００％のアセトニトリル、Ｂ：０.００２５％の酢酸を含む１００％のＨ２Ｏ）を２０分間送給して６０分間にわたって溶出するＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱカラム上の逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して３.５ｇ（６８％）の目的のアセトアミジン生成物を二塩酸塩として得、それは目的の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸二塩酸塩生成物のみを白色固形物（融点51.5-56.3℃）として得、それは１９Ｆ  ＮＭＲによって目的のＥ−異性体のみを含んでいた。
LCMS: m/z=218.1 [M+H]+.
HRMS C9H16FN3O2として  計算値: 218.1305 [M+H]+, 実測値: 218.1325.
1H NMR (D2O) ? 1.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 5.3 (dt, ビニル, 1H, J=21Hz).
19F NMR (D2O) ? -109.9 (m, 1F, J=20Hz). [?]589=+15.3 (C, 0.334, (H2O);). [?]365=+52.8 (C, 0.334, (H2O).
【０２１２】
実施例Ｇ
【０２１３】
【化７１】
2005506986.tif 000072
【０２１４】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸
【０２１５】
【化７２】
2005506986.tif 000073
【０２１６】
実施例Ｇ−１）  ガス状のＨＣｌを、１００ｍＬのメタノール中の実施例Ｆ−３の生成物（１４ｇ、３０.０ミリモル）の攪拌冷（０℃）溶液を通して５分間バブリングした。得られた暗黄色溶液をさらに３０分間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して目的のアミノエステル生成物を暗黄色油性物として得、これを次工程において用いた。
LCMS: m/z=274 [M+Na]+.
1H NMR (CDCl3) ? 1.8 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 3.42 (bm, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.4 (dd, 2H), 5.40 (dt, ビニル, 1H, J=21Hz).
19F NMR (CDCl3) ? -110.38(m, 1F, J=21Hz).
【０２１７】
実施例Ｇ）  ７０ｍＬの２.５ＮのＮａＯＨ中の実施例Ｇ−１の生成物（８ｇ、３０ミリモル）の溶液を１０分間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は出発物質が完全に消費されたことを示した。得られた溶液を１２ＮのＨＣｌ（ほぼ５０ｍＬ）でｐＨ＝７−８に中和し、濃縮した。得られたスラリーをメタノールで洗浄し、濾過して塩を除去し、茶色がかった油性物に濃縮した。粗製物質を１００％の単一比率のＢを３０分間、ついで０−１００％のＡのグラジエントを１０分間および１００％のＡの洗浄（Ａ：１００％のアセトニトリル、Ｂ：１００％）を２０分間送給する６０分間にわたって溶出するＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱカラム上の逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して１.０ｇ（１４％）の目的の生成物を白色固形物として得た。生成物を熱水およびイソプロピルアルコールから再結晶化し、濾過によって収集して純粋な（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−ヒドロキシイミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸を白色結晶固形物として得た。
融点: 198.00-200.00℃.
LCMS: m/z=234.1 [M+H]+.
1H NMR (D2O) ? 1.8 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.6 (t, 1H), 3.9 (d, 2H), 5.2 (dt, ビニル, 1H, J=21Hz).
19F NMR (D2O) ? -112.1 (m, 1F, J=20Hz).
元素分析 C9H16FN3O3として  計算値: C, 46.35; H, 6.91; N, 18.02; O, 20.58. 実測値: C, 46.44; H, 6.95; N, 17.94; O, 20.78.
キラル分析>97.7%: 単一比率の１００％のＡ（Ａ：ＨＣｌＯ４水溶液、ｐＨ＝１．５）を０.８ｍＬ／分のCrownPak CR(+)
【０２１８】
実施例Ｈ
【０２１９】
【化７３】
2005506986.tif 000074
【０２２０】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）５−ヘプテンアミド，二塩酸塩
【０２２１】
【化７４】
2005506986.tif 000075
【０２２２】
実施例Ｈ−１）  実施例Ｆ−３からの生成物（６.１ｇ、０.０１３モル）を４ｍＬのメタノールに溶解した。激しい攪拌を始めて、１０ｍＬの６ＮのＨＣｌを添加した。攪拌反応物を還流温度（ほぼ６０℃）に１８時間置き、その時点で、ＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されていることを示した。反応物を冷却し、濃縮して３.３ｇ（１００％）の橙色油性物を得た。
LCMS: m/z=282 [M+Na]+.
【０２２３】
【化７５】
2005506986.tif 000076
【０２２４】
実施例Ｈ−２）  実施例Ｈ−１からの生成物（３.３ｇ、０.０１３モル）を１２ｍＬの１：１のＨ２Ｏ：ジオキサンに溶解した。攪拌を始めて、トリエチルアミン（１.９５ｇ、０.０１９モル）を添加した。反応物を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３.４ｇ、０.０１６モル）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、その時点で、アセトニトリル（４ｍＬ）を添加して固形物を溶解した。反応物を室温にて１８時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されていることを示した。反応物を１.０ＮのＫＨＳＯ４（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗製物質、３.５ｇの暗色油性物を４：９５：１のメタノール：塩化メチレン：酢酸で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して２.４ｇ（５２％）の目的の生成物を明黄色油性物として得た。
LCMS: m/z=382 [M+Na]+.
【０２２５】
【化７６】
2005506986.tif 000077
【０２２６】
実施例Ｈ−３）  実施例Ｈ−２からの生成物（２.４ｇ、０.００７モル）を１３ｍＬのＴＨＦに溶解した。攪拌を始めて、５−アミノテトラゾール一水和物（０.８３ｇ、０.００８モル）につづいて１,３−ジイソプロピルカルボジイミド（１.０ｇ、０.００８モル）を添加した。得られた混合物を室温にて３時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣは大部分の出発物質が消費されていることを示した。反応物に、１２ｍＬの水を添加し、真空蒸留によってＴＨＦを除去した。エタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応物を加熱還流した。還流温度にて１５分後に、反応物を−１０℃に冷却し、その時点で目的の生成物が溶液から沈殿した。生成物を濾過によって収集して１．２５ｇ（５０％）の白色固形物を得た。
LCMS: m/z=449 [M+Na]+.
【０２２７】
【化７７】
2005506986.tif 000078
【０２２８】
実施例Ｈ−４）  実施例Ｈ−３からの生成物（１.０ｇ、０.００２３モル）を５ｍＬのメタノールに溶解した。激しい攪拌を始めて、１０ｍＬの水中の４０％の酢酸につづいて亜鉛末（０.５ｇ、０.００８モル）を添加した。攪拌反応物を還流温度（ほぼ６０℃）下に１.５時間置き、その時点で、ＨＰＬＣ分析は大部分の出発物質が消費されていることを示した。反応物を冷却し、Ｚｎをセライトを通して反応混合物から濾過し、セライトをさらなるメタノールでよく洗浄した。濾液およびメタノール洗液を合し、濃縮した。得られた油性の白色固形物を１００％の単一比率のＢを３０分間、ついで０−１００％のＡのグラジエントを１０分間および１００％のＡの洗浄（Ａ：１００％のアセトニトリル、Ｂ：０.００２５％の酢酸を含む１００％のＨ２Ｏ）を２０分間送給する６０分間にわたって溶出するＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱカラム上の逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して０.３９０ｇ（４４％）の目的のアセトアミジン生成物を白色固形物として得た。
LCMS: m/z=407.3 [M+Na]+.
【０２２９】
実施例Ｈ）  実施例Ｈ−４からの生成物（０.３０ｇ、０.７８０ミリモル）を５ｍＬの濃ＨＯＡｃに溶解した。これに１ｍＬのジオキサン中の４ＮのＨＣｌを添加した。反応物を室温にて５分間攪拌した。溶媒を真空下にて除去した。得られた固形物を水に溶解し、さらに３回濃縮した。ＨＰＬＣは一定量の出発物質を示した。固形物を１ＮのＨＣｌに溶解し、３時間攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣは大部分の出発物質が消費されていることを示した。溶液を濃縮して２９０ｍｇ（９８％）の目的のアセトアミジン生成物を二塩酸塩として得た。
LCMS: m/z 285.1 [M+H]+.
【０２３０】
実施例Ｉ
【０２３１】
【化７８】
2005506986.tif 000079
【０２３２】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
【０２３３】
実施例Ｉ−１）  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボン酸
JeanguenatおよびSeebach, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2291 (1991)およびPattendenら, Tetrahedron, 49, 2131 (1993)を参照されたい:（Ｒ）−システインメチルエステル塩酸塩（８．５８ｇ、５０ミリモル）、ピバルアルデヒド(８.６１ｇ、１００ミリモル）、およびトリエチルアミン（５.５７ｇ、５５ミリモル）を、Dean-Starkトラップを用いて水を連続して除去しつつ、ペンタン（８００ｍｌ）中で還流した。混合物を濾過し、蒸発させた。得られたチアゾリジン（９.１５ｇ、４５ミリモル）およびギ酸ナトリウム（３.３７ｇ、４９.５ミリモル）をギ酸（６８ｍｌ）中で攪拌し、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ミリモル）で処理し、０−５℃にて１時間にわたって滴下した。溶液を放置して室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残査を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、エーテル（３×）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて表題化合物を得。これをヘキサン−エーテルから白色結晶として結晶化させた（８.６５ｇ）（全体として８０％、配座異性体の８：１混合物）。
1H NMR (CDCl3) ?? 多い方の配座異性体: 1.04 (s, 9H), 3.29 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.90 (t, 1H), 8.36 (s, 1H).
MS m/z (電子スプレー) 232 (M+H)+ (100%), 204 (10) 164 (24).
【０２３４】
実施例Ｉ−２）  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシラート
−７８℃、Ｎ２下、無水テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の実施例Ｉ−１の生成物、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−カルボキシラート（８．６５ｇ、３７．４ミリモル）の溶液に、ＤＭＰＵ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、テトラヒドロフラン（３７．５ｍＬ）中の１Ｍを添加し、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（５．８４ｇ、４１．１ミリモル）を添加した後に、混合物を−７８℃に４時間保持し、ついで攪拌を続けつつ室温まで温めた。溶媒を真空下にて蒸発させ、ブラインおよび酢酸エチルを添加した。水性相を３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を１０％のＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄した。ついで、それらを乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下にてすべての溶媒を除去した。残査油性物を１−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して表題化合物（５．７８ｇ、６３％、配座異性体の２．４：１の混合物）を得た。
1H NMR (CDCl3) ?? 多い方の配座異性体, 1.08 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 2.72 (d, 1H), 3.31 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H);少ない方の配座異性体, 0.97 (s, 9H), 1.79 (s, 3H), 2.84 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.29 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);
MS m/z (電子スプレー) 246 (M+H)+ (100%), 188 (55) 160 (95).
Daicel Chemical Industries Chiracel OASカラム, １０−４０％のＩＰＡ／ヘキサン０−２５分の保持時間  １６.５分、＞９５％ｅｅ．
【０２３５】
実施例Ｉ−３）  （２Ｒ）２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例Ｉ−２の生成物、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾリン−３−ホルミル−４−メチル−４−カルボキシラート（５．７ｇ、２３．２ミリモル）を、Ｎ２下にて６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）と一緒に攪拌し、２日間激しい還流に保持した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、蒸発させて生成物（２Ｒ）２−メチル−システイン塩酸塩（３．７９ｇ、９５％）を明黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) ?? 1.48 (s, 3H,) 2.82 (t, 1H), 2.96 (bs, 2H), 8.48 (s, 3H).
MS m/z （電子スプレー） 136 [M+H+].
【０２３６】
実施例Ｉ−４）  Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
水素化ナトリウム（２.６ｇ、鉱油中の６０％、６５ミリモル）を、オーブン乾燥し、真空冷却した、酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を含有するＲＢフラスコに添加した。混合物を−１０℃まで冷却し、Ｎ２下で攪拌した。酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）に溶解した実施例Ｉ−３の生成物、２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（３.６ｇ、２１.０ミリモル）を、少量ずつ添加した。すべてのＨ２発生が終わった後に、酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍＬ）中の２−［（１,１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］エチルブロミド（４.９４ｇ、２１ミリモル）を−１０℃にて添加した。ついで、反応物を４時間攪拌して室温まで温めた。溶液を１ＮのＨＣｌで中和し、真空下にて蒸発させることによって１−メチル−２−ピロリジノンを除去した。０.０５％のトリフルオロ酢酸水溶液中の１−２０％のアセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーに付し、適当な画分を凍結乾燥して回収することによって表題化合物（５.９ｇ）を得た。
1H NMR (DMSO-d6/D2O) ? 1.31 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.06 (t, 2H).
HRMS C11H22N2O4Sとして  計算値: 279.1375 (M+H+), 実測値： 279.1379.
【０２３７】
実施例Ｉ−５）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例Ｉ−４の生成物、Ｓ−［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（５．５ｇ、１４．０ミリモル）を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温にて一晩攪拌した。凍結乾燥によって溶液を除去して表題のＳ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を得た。
1H NMR ?(DMSO-d6/D2O) ? 1.43 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.07 (d, 1H).
m/z [M+H+] 179.
【０２３８】
実施例Ｉ）  実施例Ｉ−５の生成物をＨ２Ｏに溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、アセトイミド酸エチル塩酸塩（１.７３ｇ、１４.０ミリモル）を添加した。反応物を１５−３０分間攪拌し、ｐＨを１０に上昇させ、このプロセスを３回繰り返した。ＨＣｌでｐＨを３に調整し、溶液を洗浄済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムにアプライした。カラムをＨ２Ｏおよび０.２５ＭのＮＨ４ＯＨについで０.５ＭのＮＨ４ＯＨで洗浄した。０.５ＭのＮＨ４ＯＨ洗浄からの画分を直ちに凍結し、合し、凍結乾燥させて油性物を得た。油性物を１ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させて表題化合物（２.７ｇ）を白色固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6/D2O) ? 1.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.52 (d, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 3.23 (t, 2H).
HRMS C8H18N3O2Sとして  計算値: 220.1120 [M+H+], 実測値: 220.1133.
【０２３９】
実施例Ｊ
【０２４０】
【化７９】
2005506986.tif 000080
【０２４１】
２−［［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｏ−メチル−Ｄ−セリン，二塩酸塩
【０２４２】
本実施例に用いる手法および方法は、工程実施例Ｉ−２においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化メトキシメチルを用いた以外は実施例Ｉのものと同じであった。これらの手法により表題生成物を白色固形物として得た（２.７ｇ）。
1H NMR (D2O) ? 2.06 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.32 (t, 2H), 3.46 (d, 1H), 3.62 (d, 1H).
HRMS C9H20N3O3Sとして  計算値: 250.1225 [M+H+], 実測値: 250.1228.
【０２４３】
実施例Ｋ
【０２４４】
【化８０】
2005506986.tif 000081
【０２４５】
Ｓ−［（１Ｒ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩
０℃の無水ベンゼン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（９.７６ｇ、１３０ミリモル）の溶液に、無水ベンゼン（１２０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（１０.２３ｇ、６０ミリモル）を、窒素雰囲気下で激しく攪拌しつつ２０分間にわたって少量ずつ添加した。混合物を０℃にて１時間攪拌し、ついで放置して室温まで温め、さらに２時間攪拌した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる前に、混合物を水（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。すべての溶媒を蒸発させて表題生成物を油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) ? 1.22 (d, 3H,) 2.40 (bs, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.37 (m, 1H)), 3.94 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 7.38 (m, 5H).
MS m/z （電子スプレー） 232 [M+23]+(100%), 166 (96).
【０２４６】
実施例Ｋ−２）  （Ｓ）−１−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ]−２−プロパノールトシラート
０℃の塩化メチレン（６０ｍＬ）中の実施例Ｋ−１の生成物、（Ｓ）−１−[（ベンジルオキシカルボニル）アミノ]−２−プロパノール（９.７４ｇ、４６.７ミリモル）およびトリエチルアミン（７.２７ｇ、７２ミリモル）の溶液に、塩化メチレン（１８ｍＬ）中の塩化トルエンスルホニル（９.１５ｇ、４８ミリモル）を、窒素下で激しく攪拌しつつ２０分間にわたって少量ずつ徐々に添加した。混合物を放置して室温まで温め、窒素下にてさらに３６時間攪拌した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる前に１ＮのＨＣｌ、水、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。すべての溶媒を蒸発させて白色固形物を得、これを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）とシリカプラグを通過させて過剰量の塩化トルエンスルホニルを除去し、ついで酢酸エチル／ヘキサン（１：３）と通過させて表題生成物を白色結晶として得た。この物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて白色針状物（１０.８ｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3) ?? 1.22 (d, 3H,) 2.39 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.04 (ABq, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.77 (d, 2H).
MS m/z （電子スプレー） 386 [M+23]+(100%), 320 (66).
生成物を、イソプロパノール／ヘキサンの移動相および５分間の１０％のイソプロパノール、ついで２５分間にわたる１０から４０％のイソプロパノールのグラジエントを用い、ＵＶおよびレーザー偏光検出器の両方を用いるRegis Technologies Inc. Perkle Covalent (R,R) ?-GEM1 HPLCカラム上で調べた。
保持時間  主たるピーク：２２．２分，＞９８％ｅｅ．
【０２４７】
実施例Ｋ−３）  Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩
実施例Ｉ−３の生成物、２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（１ｇ、６．５ミリモル）をオーブン乾燥しＮ２を流したＲＢフラスコに添加し、酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、システムを０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（０.８６ｇ、鉱油中の６０％、２０.１ミリモル）を添加し、混合物を０℃にて１５分間攪拌した。酸素を含まない１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）に溶解した実施例Ｋ−２からの生成物、（２Ｓ）−１−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−プロパノールトシラート（２．５ｇ、７ミリモル）を１０分間にわたって添加した。０℃にて１５分後に、反応混合物を室温にて４.５時間攪拌した。ついで、溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、１−メチル−２−ピロリジノンを真空下にて蒸発させることによって除去した。０.０５％のトリフルオロ酢酸水溶液中の２０−４０％のアセトニトリルを用いる逆相クロマトグラフィーに付し、凍結乾燥によって回収して０.５７ｇの表題化合物を得た。
1H NMR (H2O, 400 MHz) ? 1.0 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (s, 1H), 5.0 (ABq, 2H), 7.3 (m, 5H).
MS m/z （電子スプレー）: 327 [M+H+] (100%), 238 (20), 224 (10), 100 (25).
【０２４８】
実施例Ｋ−４）  Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩
実施例Ｋ−３の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸塩（０．５ｇ、１．１４ミリモル）を６ＮのＨＣｌに溶解し、１.５時間還流した。ついで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層を真空下にて濃縮して表題生成物、（２Ｒ，５Ｒ）−Ｓ−（１−アミノ−２−プロピル）−２−メチル−システイン塩酸塩（０．２９ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (H2O, 400 MHz) ? 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.8-3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 1H).（幾つかのピークのダブルは旋光性の形態に帰属する）
MS m/z （電子スプレー）: 193 [M+H+] (61%), 176 (53), 142 (34), 134 (100), 102 (10).
【０２４９】
実施例Ｋ）  実施例Ｋ−４の生成物、Ｓ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩（０．２ｇ、０．７６ミリモル）を２ｍＬのＨ２Ｏに溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを１０．０に調整し、アセトイミド酸エチル塩酸塩（０．３８ｇ、３ミリモル）を１０分間にわたって４回に分けて添加し、必要により１ＮのＮａＯＨでｐＨを１０．０に調整した。１時間後に、１ＮのＨＣｌでｐＨを３に調整した。溶液を水洗済みのＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラムにアプライした。カラムをＨ２Ｏおよび０．５ＮのＮＨ４ＯＨで洗浄した。塩基性の画分を保存し、真空下にて蒸発乾固させた。残査を１ＮのＨＣｌで酸性化し、実施例Ｋの表題生成物に濃縮した（４９ｍｇ）。
1H NMR (H2O, 400 MHz) ? 1.3-1.0 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 2.1-1.8 (m, 3H), 3.4-2.6 (m, 5H), 3.6 (m, 1H) (実測された回転異性体).
MS m/z （電子スプレー）: 234 [M+H+] (100%), 176 (10), 134 (10).
【０２５０】
実施例Ｌ
【０２５１】
【化８１】
2005506986.tif 000082
【０２５２】
Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
本実施例で用いた手法および方法は、工程実施例Ｋ−１において（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールの代わりに（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールを用いた以外は実施例Ｋのものと同じであり、表題の物質、Ｓ−［（１Ｓ）−２−［（１−イミノエチル）アミノ］−１−メチルエチル］−２−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩を得た。
1H NMR (H2O, 400 MHz) ? 3.6 (m, 1H), 3.4-2.6 (m, 5H), 2.1-1.8 (m, 3H), 1.5 (m, 3H), 1.3-1.0 (m, 3H).
HRMS C9H19N3O2S [M+H+]として  計算値: 234.1276, 実測値: 234.1286.
【０２５３】
実施例Ｍ
【０２５４】
【化８２】
2005506986.tif 000083
【０２５５】
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−エチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩
この合成で用いた手法および方法は、実施例Ｉ−２においてヨウ化メチルの代わりにエチルトリフラートを用いた以外は実施例Ｉで用いたものと同じである。水中の１０−４０％のアセトニトリルのグラジエントを用いる逆相クロマトグラフィーを用いて表題化合物を精製した（２０％収率）。
1H NMR (D2O) ?? 0.83 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.36 (t, 2H).
HRMS C9H20N3O2Sとして  計算値: 234.1276 [M+H+], 実測値: 234.1284.
【０２５６】
実施例Ｎ
【０２５７】
【化８３】
2005506986.tif 000084
【０２５８】
２−［［［［２−（１−イミノエチル）アミノ］エチル］チオ］メチル］−Ｄ−バリン，二塩酸塩
実施例−Ｎ−１）  イソプロピルトリフラート
窒素下、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で攪拌した銀トリフラート（２５．２５ｇ、９８.３ミリモル）をエーテル（２００ｍＬ）中のヨウ化イソプロピル（１６.５４ｇ、９８.５ミリモル）で１５分間にわたって処理した。混合物を１０分間攪拌し、ついで濾過した。濾液を減圧下にて蒸留した。蒸留物を常圧下で再蒸留して、無色液体としてのイソプロピルトリフラート−ジエチルエーテルの混合物（重量比にて８４：１６）（１５.６４ｇ、７０％を収集した）を残しつつ大部分のジエチルエーテルを除去した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) ? 1.52 (d, 6H), 5.21 (septet, 1H).
【０２５９】
本実施例で用いた手法および方法は、実施例Ｉ−２においてヨウ化メチルの代わりにイソプロピルトリフラートを用いた以外は実施例Ｉで用いたものと同じであった。粗製表題生成物を水中の１０−４０％のアセトニトリルのグラジエント溶出を用いる逆相クロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (H2O, 400 MHz) ?? 0.94 (dd, 6H), 2.04 (septet, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.65, 2.80 (d m, 2H), 2.85, 3.10 (dd, 2H), 3.37 (t, 2H).
HRMS C10H22N3O2Sとして  計算値: 248.1433 [M+H+], 実測値 248.1450.
【０２６０】
実施例Ｏ
【０２６１】
【化８４】
2005506986.tif 000085
【０２６２】
Ｓ−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−２−メチル−（Ｄ／Ｌ）−システイン，二トリフルオロ酢酸塩
【０２６３】
実施例Ｏ−１）  Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システイン，メチルエステル
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインの１０ｇ（５０ミリモル）試料を４００ｍＬのメタノールに溶解した。この冷却した溶液に、濃ＨＣｌを３０分間バブリングした。室温にて一晩攪拌した後に、溶液を濃縮して１２．７ｇの表題化合物を得た。
【０２６４】
実施例Ｏ−２）  Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システイン，メチルエステル
実施例Ｏ−１の生成物、Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｌ−システインの１２．７ｇ（５０ミリモル）試料をアセトニトリルに溶解した。この溶液に、１２.２ｇ（１００ミリモル）の無水ＭｇＳＯ４、１４ｇ（１００ミリモル）の４−クロロベンズアルデヒドおよび１００ミリモルのトリエチルアミンを添加した。この混合物を１２時間攪拌し、小さい体積に濃縮し、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を（０.１％の）ＮａＨＣＯ３、（２Ｎの）ＮａＯＨ、およびブライン溶液で順次洗浄した。有機物を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して７.５ｇの表題化合物を得た。
[M+H+]=179.
【０２６５】
実施例Ｏ−３）  Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル
無水ＴＨＦ中の実施例Ｏ−２の生成物の試料、Ｎ−｛４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−Ｌ−システインメチルエステル（７．５ｇ、１７ミリモル）を、窒素下、−７８℃にて１７ミリモルのナトリウム＝ビス（トリメチルシリル）アミド、ついで２．４ｇ（１７ミリモル）のヨウ化メチルで処理した。溶液を−７８℃に４時間保持し、ついで攪拌を続けつつ室温まで温めた。溶媒を真空下にて蒸発させ、ブラインおよび酢酸エチルを添加した。水性相を３×ＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて表題化合物を得る前に、１０％のＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄した。
【０２６６】
実施例Ｏ−４）  Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン，塩酸塩
実施例Ｏ−３の生成物の試料、Ｎ−［４−クロロフェニル）メチレン］−Ｓ−［２−［［（４−クロロフェニル）メチレン］アミノ］エチル］−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システインメチルエステル（４．３７ｇ、１０ミリモル）を２ＮのＨＣｌと一緒に一晩攪拌し、加熱（６０℃）し、溶液を酢酸エチルで洗浄した（３×）。水溶液を凍結乾燥させて表題化合物を得た。
【０２６７】
実施例Ｏ）  実施例Ｏ−４の生成物の試料、Ｓ−（２−アミノエチル）−２−メチル−Ｄ／Ｌ−システイン二塩酸塩（２．５ｇ（１０ミリモル））をＨ２Ｏに溶解し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを１０に調整した。ついで、アセトイミド酸エチル塩酸塩（１．２４ｇ、１０ミリモル）を反応混合物に添加した。反応物を１５−３０分間攪拌し、ｐＨを１０に上昇させ、この工程を３回繰り返した。ＨＣｌ溶液を用いてｐＨを４に降下させ、溶液を蒸発させた。残査を移動相として０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するＨ２Ｏを用いる逆相ＨＰＬＣ上で精製して実施例Ｏの表題生成物を得た。
M+H=220.
【０２６８】
実施例Ｐ
【０２６９】
【化８５】
2005506986.tif 000086
【０２７０】
（２Ｒ）−２−アミノ−３［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルフィニル］−２−メチルプロパン酸，二塩酸塩
３ｍＬの水中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン，二塩酸塩（実施例Ｉ、０．２ｇ、０．７３ミリモル）の溶液を攪拌し、０℃に冷却し、ギ酸（０．４ｍＬ、０．７３ミリモル）中の３％のＨ２Ｏ２（０．８ｍＬ、０．７３ミリモル）の溶液を０．３ｍＬずつ添加した。冷浴を除去し、反応混合物を室温にて４８時間攪拌した。溶液を真空下にて濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、再度濃縮して粗製スルホンを得た。この残査をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相、０.０５％のトリフルオロ酢酸を含有する移動相Ｈ２Ｏを用いる）に付して純粋なスルホンを得た。スルホンを１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、真空下にて濃縮して１４０ｍｇの表題化合物の２のジアステレオマーの混合物をＨＣｌ塩の無色油性物として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) ? 1.5 (s, 2H), 1.6 (s, 1H), 2.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H) 3.6 (m, 2H).
HRMS C8H18N3O3Sとして  計算値: 236.1069 [M+H+], 実測値: 236.1024.
【０２７１】
実施例Ｑ
【０２７２】
【化８６】
2005506986.tif 000087
【０２７３】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−［［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］スルホニル］−２−メチルプロパン酸，二塩酸塩
２ｍＬの水中のＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン二塩酸塩、実施例Ｉの生成物（０．１５ｇ、０．５４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ギ酸（０．８ｍＬ、１４．６ミリモル）中の３％のＨ２Ｏ２（１．６ｍＬ、１．４６ミリモル）の溶液を添加した。冷浴を除き、反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶液を真空下にて濃縮し、１０ｍＬの水で希釈し、再度濃縮して粗製スルホキシドを得た。残査を４ｍＬの水で希釈し、２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ９に調整した。アセトン（５ｍＬ）につづいてＢｏｃ２Ｏ（０．２ｇ）を添加し、反応物を室温にて４８時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６に調整し、真空下にて濃縮した。この残査をクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相；４０から５０％のＡＣＮ；Ｈ２Ｏ、０．０５％のＴＦＡ）に付して純粋なＢｏｃ保護物質を得た。画分を真空下にて濃縮し、残査を１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で１時間処理した。溶液を濃縮して３０ｍｇの表題化合物を無色油性物として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) ? 4.0 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.1 (s, 3H), 1.5 (s, 3H) ppm.
HRMS C8H18N3O4Sとして  計算値: 252.1018 [M+H+], 実測値: 252.0992.
【０２７４】
実施例Ｒ
【０２７５】
【化８７】
2005506986.tif 000088
【０２７６】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
実施例Ｒ−１）
【０２７７】
【化８８】
2005506986.tif 000089
【０２７８】
トルエン（６０ｍＬ）中のトリエチル−２−ホスホノプロピオナート（６.５ｍｇ、２７.１ミリモル）の溶液を０.５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中の５０.０ｍＬ）で処理し、得られたアニオンを実施例Ｕ−４（前掲の実施例Ｕを参照されたい）の方法によって実施例Ｕ−３のアルデヒド生成物と縮合した。これにより、クロマトグラフィー後に、目的のＺおよびＥジエステルの８ｇの各々３：７の混合物を生成した。
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 6.7-6.8 ppm (m, 1H), 5.9 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (q, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.2-2.3 ppm (m, 2H), 2.0 ppm (m, 1H), 1.9 ppm (s, 3H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H), 1.3 ppm (t, 3H).
【０２７９】
実施例Ｒ−２）
【０２８０】
【化８９】
2005506986.tif 000090
【０２８１】
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の実施例Ｒ−１の生成物混合物（８５０ｍｇ、２.０ミリモル）を、実施例Ｕ−５の方法によってジイソブチルアルミニウム／ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いて２０分間にわたって還元してＥ−アルコールおよび未還元型Ｚ−エステルの粗製の図示した目的の混合物を生成した。この混合物をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）からｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、Ｚ−エステル（５３０ｍｇ）およびＥ−アルコールの目的の物質の試料を得た。
Z-エステル: (1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 5.9 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (q, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.5 ppm (m, 1H), 2.2-2.3 ppm (m, 2H), 1.9 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H), 1.3 ppm (t, 3H).
E-アルコール: (1H)NMR (300 MHz, CDCl3) 5.35 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 3.95 ppm (s, 1H), 3.7 ppm (s, 3H), 1.8-2.2 ppm (m, 6H), 1.6 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２８２】
実施例Ｒ−３）
【０２８３】
【化９０】
2005506986.tif 000091
【０２８４】
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の実施例Ｒ−２の生成物Ｚ−エステル（５１０ｍｇ、１.２ミリモル）を、実施例Ｕ−５の方法によってジイソプロピルアルミニウム／ヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いて２時間にわたって還元して粗製の図示した目的のＺ−アルコールを生成した。この物質をｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）からｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して３４０ｍｇの目的のＺ−アルコール生成物を得た。
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) ? 5.3 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (d, 1H), 4.0 ppm (d, 1H), 2.2 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２８５】
実施例Ｒ−４）
【０２８６】
【化９１】
2005506986.tif 000092
【０２８７】
実施例Ｒ−３の生成物アルコール（３４０ｍｇ、０.９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）をトリエチルアミン（１５１ｍｇ、１.５ミリモル）で処理した。氷浴中で冷却したこの溶液に、塩化メタンスルホニルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）を添加した。１５分後に、氷浴を取り除き、反応物を常温にて２０分間攪拌した。ついで、反応混合物を１０％のＫＨＳＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にてすべての溶媒を除去して３５０ｍｇの目的のＺ−アリル型塩化物を生成した。
(1H)NMR (300 MHz, CDCl3) ? 5.4 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 11H), 4.1 ppm (d, 1H), 4.0 ppm (d, 1H), 2.1 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０２８８】
実施例Ｒ−５）
【０２８９】
【化９２】
2005506986.tif 000093
【０２９０】
ＤＭＦ中のカリウム＝３−メチル−１,２,４−オキサ−ジアゾリン−５−オンの懸濁液を後記の実施例Ｓ−２の方法によって実施例Ｒ−４の生成物のＤＭＦ溶液と反応させて物質を生成した。
【０２９１】
実施例Ｒ−６）
【０２９２】
【化９３】
2005506986.tif 000094
【０２９３】
実施例Ｒ−５の生成物を実施例Ｕ−７の方法によってＨＯＡｃ中の亜鉛と反応させてアミジンを得た。
【０２９４】
実施例Ｒ−７）
【０２９５】
【化９４】
2005506986.tif 000095
【０２９６】
実施例Ｒ−６の生成物を氷酢酸中のジオキサン中の４ＮのＨＣｌと反応させてアミジンを得た。
【０２９７】
実施例Ｒ）
【０２９８】
【化９５】
2005506986.tif 000096
【０２９９】
実施例Ｒ−７の生成物を脱保護してアミノ酸二塩酸塩を得た。
【０３００】
実施例Ｓ
【０３０１】
【化９６】
2005506986.tif 000097
【０３０２】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
実施例Ｓ−１）
【０３０３】
【化９７】
2005506986.tif 000098
【０３０４】
実施例Ｒ−２のＥ−アルコール生成物（１.３ｇ、３.３ミリモル）を実施例Ｒ−４の方法によってトリエチルアミン（５２５ｍｇ、５.２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（５６０ｍｇ、５.２ミリモル）と反応させて、１.４ｇの目的のＥ−アリル型塩化物を得た。
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.5 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.0 ppm (s, 2H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.1-2.3 ppm (m, 3H), 1.9 ppm (m, 1H), 1.7 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０３０５】
実施例Ｓ−２）
【０３０６】
【化９８】
2005506986.tif 000099
【０３０７】
５ｍＬのＤＭＦ中のカリウム＝３−メチル−１,２,４−オキサ−ジアゾリン−５−オン（４６０ｍｇ、３.３５ミリモル）の懸濁液を実施例Ｓ−１の生成物のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を、さらに５０ｍｇ（０.０４ミリモル）のジアゾリン−５−オン塩を添加する前に５０℃にて１７時間攪拌した。攪拌した反応物の加熱を、それを室温まで冷却し、１８０ｍＬの水で希釈する前にさらに３時間続けた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を１２０ｍＬのｎ−ヘキサンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にてすべての溶媒を除去して１.３ｇの物質を得た。
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.5 ppm (m, 1H), 4.9 ppm (m, 1H), 4.2 ppm (s, 3H), 3.7 ppm (s, 3H), 2.2 ppm (m, 3H), 1.95 ppm (m, 1H), 1.8 ppm (s, 3H), 1.5 ppm (s, 18H).
【０３０８】
実施例Ｓ−３）
【０３０９】
【化９９】
2005506986.tif 000100
【０３１０】
実施例Ｓ−２の生成物（４６０ｍｇ、１.０ミリモル）を実施例Ｕ−７の方法（後記の実施例Ｕを参照されたい）によってＨＯＡｃ中の亜鉛と反応させ、ＨＰＬＣ精製の後に３１２ｍｇの目的のアミジンを得た。
【０３１１】
実施例Ｓ）
【０３１２】
【化１００】
2005506986.tif 000101
【０３１３】
実施例Ｓ−３の生成物（７７ｍｇ、０.２ミリモル）を実施例Ｕの方法によって２ＮのＨＣｌで脱保護して６３ｍｇのＥ−アミノ酸二塩酸塩を得た。
【０３１４】
実施例Ｔ
【０３１５】
【化１０１】
2005506986.tif 000102
【０３１６】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０３１７】
【化１０２】
2005506986.tif 000103
【０３１８】
実施例Ｔ−１）  ビス（トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチル（４.７７ｇ、１５ミリモル）および２３.７ｇ（９０ミリモル）の１８−クラウン−６を８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液に３０ｍＬ（１５ミリモル）のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドにつづいて、実施例Ｕ−３（後記の実施例Ｕを参照されたい）からの５.１ｇ（１４.７ミリモル）のＮ,Ｎ−ジＢｏｃグルタミン酸アルデヒドメチルエステルを添加した。−７８℃にて３０分間攪拌した後に、反応物をＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して２.９５ｇ（４９％）の目的の化合物を得た。
質量分析  M＋H=402.
【０３１９】
【化１０３】
2005506986.tif 000104
【０３２０】
実施例Ｔ−２）  実施例Ｔ−１からの生成物を実施例Ｕ−５の方法によって還元して目的の化合物を得た。
【０３２１】
【化１０４】
2005506986.tif 000105
【０３２２】
実施例Ｔ−３）  実施例Ｔ−２からの生成物を実施例Ｕ−６の方法によって３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンと反応させて目的の生成物を得た。
【０３２３】
【化１０５】
2005506986.tif 000106
【０３２４】
実施例Ｔ−４）  実施例Ｔ−３からの生成物を実施例Ｕ−７の方法によって脱保護して目的の化合物を得た。
【０３２５】
実施例Ｔ）  実施例Ｔ−４からの生成物を２ＮのＨＣｌに溶解し、加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して０.１２ｇの目的の生成物を得た。
1H-NMR 1.8-2.0 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 2.15 (q, 2H); 3.75 (d, 2H); 3.9 (t, 1H); 5.45 (m, 1H); 5.6 (m, 1H).
【０３２６】
実施例Ｕ
【０３２７】
【化１０６】
2005506986.tif 000107
【０３２８】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０３２９】
【化１０７】
2005506986.tif 000108
【０３３０】
実施例Ｕ−１）  Ｌ−グルタミン酸（６.０ｇ、４０.７８ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。反応混合物に塩化トリメチルシリル（２２.９ｍＬ、１８０ミリモル）を窒素下、０℃にて添加し、一晩攪拌した。窒素下、０℃にて、反応混合物にトリエチルアミン（３７ｍＬ、２５６ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９.８ｇ、４４.９ミリモル）を添加し、２時間攪拌した。溶媒を除去し、残査をエーテル（２００ｍＬ）でトリチュレートした。トリチュレートした混合物を濾過した。濾液を蒸発させて油性物を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付してモノＢｏｃＬ−グルタミン酸ジエステル（１０.９９ｇ、９８％）を得た。
【０３３１】
【化１０８】
2005506986.tif 000109
【０３３２】
実施例Ｕ−２）  モノＢｏｃＬ−グルタミン酸（１０.９５ｇ、３９.８ミリモル）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物に４−ジメチルアミノピリジン（４５０ｍｇ、３.６８ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４.４５ｇ、６６.２ミリモル）を添加し、２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残査を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付してジ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン塩酸ジエステル（１４.６３ｇ、９８％）を得た。
【０３３３】
【化１０９】
2005506986.tif 000110
【０３３４】
実施例Ｕ−３）  実施例Ｕ−２からの生成物（１０.７９ｇ、２８.７ミリモル）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、ドライアイス浴中で−８０℃まで冷却した。反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム（３２.０ｍＬ、３２.０ミリモル）を添加し、２５分間攪拌した。反応混合物をドライアイス浴から取り出し、水（７.０ｍＬ）を添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を反応混合物に添加し、２０分間攪拌した。硫酸マグネシウム（１０ｇ）を反応混合物に添加し、１０分間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して透明黄色油性物（１１.１９ｇ）を得た。黄色油性物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。生成物（８.６１ｇ、８７％）は透明な明黄色油性物であった。
質量分析：M+H 346, M+Na 378.
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 9.74 ppm (s, 1H), 4.85 ppm (m, 1H), 3.69 ppm (s, 3H), 2.49 ppm (m, 3H), 2.08 ppm (m, 1H), 1.48 ppm (s, 18H).
【０３３５】
【化１１０】
2005506986.tif 000111
【０３３６】
実施例Ｕ−４）  ホスホノ酢酸トリエチル（６.２ｍＬ、３１.２ミリモル）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下の氷浴中に入れて０℃まで冷却した。反応混合物に、カリウム＝ビス（トリメチルシリル）アミド（７０ｍＬ、３４.９ミリモル）を添加し、９０分間攪拌した。反応混合物に、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した実施例Ｕ−３からの生成物（８.５１ｇ、２４.６ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物に硫酸水素カリウム（２５ｍＬ、２５ミリモル）を添加し、２０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して曇った茶色がかった黄色油性物（１２.１１ｇ）を得た。油性物を酢酸エチルおよびトルエンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して明黄色油性物（７.２１ｇ、７０％）を得た。
質量分析： M+H 416, M+NH4 433, -boc 316, -2 boc, 216.
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 6.88 ppm (m, 1H), 5.82 ppm (d, 1H), 4.81 ppm (m, 1H), 5.76 ppm (s, 3H), 2.50 ppm (m, 3H), 2.21 ppm (m, 1H), 1.45 ppm (s, 18H).
【０３３７】
【化１１１】
2005506986.tif 000112
【０３３８】
実施例Ｕ−５）  実施例Ｕ−４からの生成物（５.０ｇ、１２.０３ミリモル）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ドライアイス浴に入れて−８０℃まで冷却した。反応混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２１.０ｍＬ、２１.０ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）を添加し、ドライアイス浴から取り出し、６０分間攪拌した。反応混合物に硫酸マグネシウム（１０ｇ）を添加し、１０分間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮して黄色油性物（５.０ｇ）を得た。油性物を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して明黄色油性物（２.１４ｇ、４７％）を得た。
質量分析: M+H 374, M+NH4 391.
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.63 ppm (m, 2H), 4.88 ppm (m, 1H), 4.02 ppm (s, 2H), 3.68 ppm (s, 3H), 2.12 ppm (m, 4H), 1.47 ppm (s, 18H).
【０３３９】
【化１１２】
2005506986.tif 000113
【０３４０】
実施例Ｕ−６）  実施例Ｕ−５からの生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物にポリマー上のトリフェニルホスフィン（３.００ｇ、８.８４ミリモル）、オキサジアゾリノン（７２０ｍｇ、７.２３ミリモル）、およびアゾジカルボン酸ジメチルエステル（１.１７ｇ、３.２１ミリモル）を添加し、室温にて６時間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮して曇った黄色油性物（２.８１ｇ）を得た。油性物をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して透明無色の油性物（１.６６ｇ、６８％）を得た。
質量分析: M+H 456, M+NH4 473, -boc 356, -2 boc 256.
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 5.65 ppm (m, 1H), 5.45 ppm (m, 1H), 4.79 ppm (m, 1H), 4.11 ppm (d, 2H), 3.68 ppm (s, 3H), 2.17 ppm (m, 4H), 1.47 ppm (s, 18H).
【０３４１】
【化１１３】
2005506986.tif 000114
【０３４２】
実施例Ｕ−７）  実施例Ｕ−６からの生成物（３００ｍｇ、０.６６ミリモル）を亜鉛金属を含有する酢酸および水（１０ｍＬ、２５／７５）の溶液に溶解し、３時間超音波処理した。反応混合物をセライト上で濾過し、逆相ＨＰＬＣ上のクロマトグラフィーに付して透明無色の残査（１３ｍｇ、４％）を得た。
(1H)NMR (400 MHz, CDCl3) 8.89 ppm (m, 1H), 5.68 ppm (m, 1H), 5.47 ppm (m, 1H), 3.80 ppm (d, 2H), 3.71 ppm (s, 3H), 2.18 ppm (m, 4H), 1.41 ppm (s, 18H).
【０３４３】
実施例Ｕ）  実施例Ｕ−７からの生成物（１３.０ｍｇ、０.０３１ミリモル）を２ＮのＨＣｌ（１.２２ｍＬ、２.４４ミリモル）に溶解し、１時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して無色透明の油性物（６.６ｍｇ、９５％）を得た。
質量分析: M+H 200.
(1H)NMR (400 MHz, D2O) 5.65 ppm (m, 1H), 5.47 ppm (m, 1H), 3.80 ppm (t, 1H), 3.72 ppm (d, 2H), 2.0 ppm (m, 5H), 1.87 ppm (m, 2H).
【０３４４】
実施例Ｖ：
（□Ｒ，２Ｓ）−□−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，三水和物塩酸塩
【０３４５】
【化１１４】
2005506986.tif 000115
【０３４６】
実施例Ｖ−１）
【０３４７】
【化１１５】
2005506986.tif 000116
【０３４８】
シクロヘキサノン（１.２７モル、１３２ｍＬ）および５００ｍＬのトルエンを満たす前に、３Ｌの三口フラスコに窒素を流した。この攪拌した混合物を０℃まで冷却し、１５７.２ｇ（１.１当量）のカリウムｔ−ブトキシドを添加した。この混合物を１時間攪拌した後に、色彩および質感の変化が記録され、その後、１００ｍＬのトルエン中の５−ペンテニルブロミド（１.２７モル、１３６ｍＬ）の溶液を機械的に攪拌した反応混合物に１時間にわたって滴下した。反応混合物を放置して２５℃まで温め、一晩攪拌した。ついで、それを８００ｍＬの１ＮのＫＨＳＯ４で希釈し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて２０８.５ｇの粗製生成物を得た。ついで、この物質を真空蒸留（水吸引器圧下で）によって精製して表題生成物を４７％の収率で得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.0-2.4 (m, 13H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H).
【０３４９】
実施例Ｖ−２）
【０３５０】
【化１１６】
2005506986.tif 000117
【０３５１】
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ＮａＯＡｃ（１０１.６７ｇ、１.２４モル）およびＮＨ２ＯＨ.ＨＣｌ（７８.３１ｇ、１.１３モル）と一緒に実施例Ｖ−１の生成物（９３.６７ｇ、０.５６３モル）を３Ｌの三口フラスコ中で合した。この攪拌した反応混合物を１６時間還流し、ついで２５℃にてさらに２４時間攪拌した。減圧下にてすべての溶媒を除去し、残査をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配させた。水性層を３×２００ｍＬのエーテルで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて除去して表題のオキシム（１２１.３ｇ、１００％粗収率）を得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.2-2.6 (m, 13H), 4.9-5.1 (m, 2H), 5.7-5.9 (m, 1H).
【０３５２】
実施例Ｖ−３）
【０３５３】
【化１１７】
2005506986.tif 000118
【０３５４】
３Ｌの三口フラスコに窒素を流し、ついでヘキサメチルジシロキサン（４７１.７ｍＬ、２.２モル）、トルエン（５００ｍＬ）および五酸化リン（２０３.８８ｇ、１.４モル）を満たした。この不均一な混合物を、透明な溶液が得られるまで（約１.５時間）還流した。この混合物を室温まで冷却した後に、２００ｍＬのトルエン中の実施例Ｖ−１のオキシム生成物（１０２.１ｇ、０.５６３モル）を２５℃にて１時間にわたって前記反応混合物に添加した。反応混合物を、よく混合して氷水に注ぐ前にさらに４−６時間攪拌した（ＴＬＣ：Ｈｅｘ、Ｉ２中の５０％のＥＡによってチェックした）。この氷スラリー混合物に２５０ｇのＮａＣｌを添加し、得られた混合物を固形炭酸カリウムを添加することによってｐＨ５に調整した。このスラリーを３×５００ｍＬのジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出し、合した有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて除去してレギオ異性体ラクタム（８４．６ｇ）の粗製混合物を得た。
【０３５５】
実施例Ｖ−４）
【０３５６】
【化１１８】
2005506986.tif 000119
【０３５７】
ついで、精製し、レギオ異性体を分離するために、実施例Ｖ−３の生成物をクロマトグラフィー（シリカ：アセトニトリル）に付した。粗製試料から、７−ペンテニルレギオ異性体を５０％収率で単離し、キラルクロマトグラフィーの後に目的の単一のエナンチオマーを各々４３％収率で単離した。
Ｒ−異性体：
元素分析 C11H19NOとして  計算値: C, 71.99; H, 10.57; N, 7.63. 実測値: C, 71.97; H, 10.58; N, 7.52.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-1.6 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 23.166, 25.169, 29.601, 33.209, 35.475, 35.624, 36.783, 53.600, 114.976, 137.923, 177.703.
[□]25=+26.9°(CHCl3) 365nmにて
【０３５８】
Ｓ−異性体：
元素分析 C11H19NOとして  計算値: C, 71.99; H, 10.57; N, 7.63. 実測値: C, 72.02; H, 10.61; N, 7.57.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-1.6 (m, 7H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 23.187, 25.178, 29.630, 33.230, 35.526, 35.653, 36.778, 53.621, 115.032, 137.914, 177.703.
[□]=-25.7°(CHCl3) 365nmにて
【０３５９】
実施例Ｖ−５）
【０３６０】
【化１１９】
2005506986.tif 000120
【０３６１】
実施例Ｖ−４からのＲ−異性体生成物（１０２.１ｇ、０.５６モル）、乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６８.９ｇ、０.５６モル）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、９９ｇ、０.４５モル）をアルゴンを流した３Ｌの三口フラスコ中で合した。さらに５２.８ｇのＢｏｃ２Ｏおよび２００ｍＬの乾燥ＴＨＦを添加する前に、反応混合物を３０分以内に７０℃まで温めた。３０分後に、さらに３２ｇのＢｏｃ２Ｏを添加し、混合物を７０℃にて１時間攪拌した。さらに３６ｇのＢｏｃ２Ｏを添加し、混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、１８ないし２０℃にてＴＨＦを除去した。沈殿物を濾過し、１００ｍＬの酢酸エチル（ＥＡ）で洗浄し、捨てた（〜４５ｇ）。ＥＡ濾液を、５００ｍＬの１ＮのＫＨＳＯ４、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および５００ｍＬのブラインで洗浄し、ついで無水Ｎａ２ＳＯ４上で１２時間乾燥させる前に、５００ｍＬのさらなるＥＡで希釈した。ついで、このＥＡ抽出物を２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、ＭｇＳＯ４を頂部に置いたセライトを通して濾過し、真空下にて濃縮して１５０ｇの表題生成物を暗茶色油性物として得た。
1H NMR (CDCl3,□ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
【０３６２】
実施例Ｖ−６）
【０３６３】
【化１２０】
2005506986.tif 000121
【０３６４】
３ＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した実施例Ｖ−５の生成物（１５０ｇ、０.５３３）を含有する３Ｌの三口フラスコを−７８℃まで冷却した。反応混合物の色が青色に変化するまで、Ｏ３ガスを２.５時間溶液に通した。ついで、溶液が透明かつ無色になるまで（〜３０分）−６０℃ないし−７０℃に維持した溶液を通してアルゴンをバブリングした。ついで、反応物を還流に付し、この還流を２４時間続ける前に、ジメチルスルフィド（ＤＭＦ、５００ｍＬ）を添加した。さらに１００ｍＬのＤＭＳを添加し、さらに１２時間還流を続けた。ついで、溶媒および過剰量のＤＭＦを２０℃のローターリーエバポレーター上で除去した。得られた残査黄色油性物を５００ｍＬの脱イオン水で希釈し、３×３００ｍＬのＥＡで抽出した。ついで、ＥＡ層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、２０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、無水ＭｇＳＯ４を頂部に置いたセライトの薄層を通して濾過し、減圧下にてすべての溶媒を除去して１５６ｇの粗製表題生成物を橙黄色油性物として得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.45-2.75 (m, 4H), 4.2-4.25 (m, 1H), 9.75 (s, 1H).
【０３６５】
実施例Ｖ−７）
【０３６６】
【化１２１】
2005506986.tif 000122
【０３６７】
１Ｌのジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）に溶解し、０℃まで冷却したＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（１６０ｇ、０．４８モル）の試料に、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＢＵ（１１０．２９ｇ、０.７２モル）の溶液を添加した。この無色透明の反応混合物を、６００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の実施例Ｖ−６のＢｏｃ−アルデヒド生成物（１５０ｇ、０.５３モル）を−５℃ないし−１℃にて滴下する前に、０℃ないし６℃にて１時間攪拌した。反応混合物を、それをほぼ１時間で１０℃まで徐々に温める前に、この温度にて３０分間攪拌した。反応混合物を１ＮのＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）および５０％のＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。ついで、有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、４０ｇのＤＡＲＣＯで処理し、無水ＭｇＳＯ４を頂部に置いたセライトの薄層を通して濾過し、濃縮して２５８ｇの粗製表題生成物を黄色生成物として得た。この物質をクロマトグラフィー精製に付して１３０ｇ（５５％）の純粋な表題生成物を得た。
元素分析  C26H36N2O7として  計算値: C, 63.96; H, 7.42; N, 5.77. 実測値: C, 63.42; H, 8.16; N, 5.31.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.51-1.9 (bm, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.3 (bs, 1H), 6.55 (t, 1H), 7.45 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 14.04, 22.62, 23.46, 24.08, 25.27, 27.89, 27.92, 28.34, 28.95, 31.81, 31.86, 32.05, 39.18, 52.31, 54.65, 67.27, 82.62, 128.07, 128.18, 128.46, 135.98, 136.82, 154.50, 164.92, 176.68.
[□]25=+10.9°(CHCl3) 365nmにて.
【０３６８】
実施例Ｖ−８）
【０３６９】
【化１２２】
2005506986.tif 000123
【０３７０】
実施例Ｖ−７の生成物（９１.３ｇ、０.１９モル）のＭｅＯＨ溶液（１Ｌ）に、２.５ｇのＳ，Ｓ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒につづいて水素を添加した。Ｐａｒｒ装置中、２５℃にて１.５時間水素化を行った。反応混合物を、濃縮して粗製表題生成物（９０％、９８％）を茶色油性物として得る前に、セライトを通して濾過した。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.35 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.55-1.95 (m, 10H), 2.4-2.7 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.2 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.35 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
【０３７１】
実施例Ｖ−９）
【０３７２】
【化１２３】
2005506986.tif 000124
【０３７３】
２００ｍＬの氷酢酸中の実施例Ｖ−８の生成物（９０ｇ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを２００ｍＬ添加した。反応混合物を、そのすべての溶媒を減圧下、４０℃にて除去して赤茶色油性物を得る前に、２５℃にて２０分間攪拌した。この油性生成物を５００ｍＬの水で処理し、２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、すべての溶媒を除去して粗製表題生成物を得た。この物質をクロマトグラフィーに付して４５ｇ（６２％）の純粋な表題生成物を得た。
元素分析C21H30N2O5として  計算値: C, 64.02; H, 7.68; N, 7.17. 実測値: C, 63.10; H, 7.88; N, 6.60.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.2-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 14.09, 23.11, 24.89, 25.41, 29.53, 32.33, 35.52, 35.79, 36.68, 52.26, 53.51, 53.55, 53.60, 60.26, 66.86, 127.97, 128.05, 128.40, 136.18, 155.85, 172.85, 177.80.
[□]25=-9.9°(CHCl3) 365nmにて.
【０３７４】
実施例Ｖ−１０）
【０３７５】
【化１２４】
2005506986.tif 000125
【０３７６】
アルゴンでパージした３００ｍＬのジクロロメタン中の４５.０ｇ（０.１１５モル）の実施例Ｖ−９の生成物の試料に、２３.０ｇ（０.１２１モル）のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムを添加した。この混合物を、１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加する前に、２５℃にて１時間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、１５０ｍＬの５０％のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、２５℃にて濃縮して透明黄色油性物、４７.０ｇ（９７％）の表題生成物を得た。
元素分析C23H34N2O5として  計算値: C, 60.01; H, 8.19; N, 6.69. 実測値: C, 65.13; H, 8.45;N, 6.64.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.2 (t, 3H), 1.25-1.74 (m, 12H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 14.23, 23.38, 25.01, 25.21, 26.10, 30.24, 32.16, 32.77, 33.92, 39.15, 52.22, 53.91, 58.05, 60.19, 66.92, 128.11, 128.33, 128.48, 136.27, 155.83, 166.29, 173.11, 177.64.
【０３７７】
実施例Ｖ−１１）
【０３７８】
【化１２５】
2005506986.tif 000126
【０３７９】
５００ｍＬのメタノール中の７.０ｇ（０.１３０モル）の塩化アンモニウムに、３１.２ｇの実施例Ｖ−１０の表題物質（４５.０ｇ、０.１０７モル）を添加した。反応物を、減圧下にてすべての溶媒を除去して４０ｇ（８７％）の粗製生成物を泡状粘稠な塊として得る前に、６５℃にて５時間還流した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して３７ｇ（８１％）の表題生成物を得た。
元素分析C21H31N3O4として  計算値: C, 59.22; H, 7.57; N, 9.86; Cl, 8.32. C21H31N3O4+1.2 HCl+0.5H2Oについての実測値: C, 57.20; H, 7.99; N, 9.66; Cl, 9.62.
IR (Neat, □max cm-1): 2935, 1716, 1669.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.2-2.0 (m, 13H), 2.5 (t, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.4 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.55 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 8.75 (bs, 1H), 8.9 (bs, 1H), 9.5 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 23.20, 24.95, 25.22, 28.94, 31.80, 32.05, 33.75, 34.89, 52.33, 53.76, 56.07, 66.83, 127.93, 128.04, 128.43, 136.26, 156.00, 172.24, 172.87.
質量分析(ESI): M/Z, 390.
[□]=+31.50°365nmにて.
【０３８０】
実施例Ｖ）
１Ｌの２.３ＮのＨＣｌ中の実施例Ｖ−１１の表題生成物（３６.０ｇ、０.０８４モル）を３時間還流した。室温まで冷却した後に、溶液を２×１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ついですべての溶媒を真空下にて除去して２５.６ｇ（９６％）の表題のアミノ酸生成物を淡黄色泡状物として得た。
元素分析C12H23N3O2・2HClとして  計算値: C, 46.02; H, 8.01; N, 13.39; Cl 22.45.
C12H23N3O2+2.2HCl+0.1H2Oについての実測値: C, 42.76; H, 8.02; N, 12.41; Cl, 22.79.
IR (Neat, □max, cm-1): 2930, 2861, 1738, 1665.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.3-2.5 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, □ppm): 24.49, 25.67, 26.33, 29.71, 31.26, 32.45, 35.04, 35.87, 53.73, 57.21, 171.77, 173.96.
UV, 282 nm, 吸光度0.015.
質量分析 (M+1) 242.
[□]25=-47.4°(MeOH) 365nmにて.
□=214 nmでCEによって測定したee=91%.
【０３８１】
実施例Ｗ：
（□Ｓ，２Ｒ）−□−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，三水和物塩酸塩
【０３８２】
【化１２６】
2005506986.tif 000127
【０３８３】
実施例Ｗ−１）
【０３８４】
【化１２７】
2005506986.tif 000128
【０３８５】
実施例Ｖ−４のＳ−異性体生成物（５.４５ｇ、０.０３０モル）を実施例Ｖ−５の方法によってそのＢｏｃ誘導体に変換した。クロマトグラフィー後に、この反応により６.３ｇ（７５％）の目的の表題生成物を得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 4.2-4.25 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.7-5.85 (m, 1H).
【０３８６】
実施例Ｗ−２）
【０３８７】
【化１２８】
2005506986.tif 000129
【０３８８】
実施例Ｗ−１の生成物（６.３ｇ、０.０２５モル）を実施例Ｖ−６の方法によってオゾン化して８.０３ｇの粗製表題アルデヒドを生成し、これはさらに精製することなく用いた。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-1.6 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9 (m, 6H), 2.45-2.75 (m, 4H), 4.2-4.25 (m, 1H), 9.75 (s, 1H).
【０３８９】
実施例Ｗ−３）
【０３９０】
【化１２９】
2005506986.tif 000130
【０３９１】
実施例Ｗ−２の生成物（８.０３ｇ、０.０２４モル）を実施例Ｖ−７の手法を用いてＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（７.９ｇ、０.０２４モル）と縮合させて、クロマトグラフィー後に４.９ｇ（４４％）の目的の表題生成物を生成した。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.51-1.9 (bm, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.3-6.4 (bs, 1H), 6.45-6.55 (t, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H).
【０３９２】
実施例Ｗ−４）
【０３９３】
【化１３０】
2005506986.tif 000131
【０３９４】
実施例Ｗ−３の生成物（４.８ｇ、０.０１０モル）を実施例Ｖ−８の方法によってＲ,Ｒ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒を存在下で還元して、クロマトグラフィー後に２.９ｇ（６０％）の目的の表題生成物を生成した。
【０３９５】
実施例Ｗ−５）
【０３９６】
【化１３１】
2005506986.tif 000132
【０３９７】
実施例Ｗ−４の生成物（２.９ｇ、０.００６モル）を実施例Ｖ−９の方法を用いてＨＣｌで処置することによって脱保護して２.３ｇ（１００％）の目的の表題生成物を得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 5.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H).
【０３９８】
実施例Ｗ−６）
【０３９９】
【化１３２】
2005506986.tif 000133
【０４００】
実施例Ｗ−５の生成物（０．５６ｇ、０.００１５モル）を実施例Ｖ−１０の方法を用いてテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでアルキル化して０.６２ｇ（９８％）の目的の表題生成物を生成した。
【０４０１】
実施例Ｗ−７）
【０４０２】
【化１３３】
2005506986.tif 000134
【０４０３】
実施例Ｗ−６の生成物（０.６２ｇ、０.００１５モル）を実施例Ｖ−１１の方法を用いてメタノール中の塩化アンモニウムで処理して、クロマトグラフィー精製の後に０.５０ｇ（８８％）の目的の表題生成物を生成した。
【０４０４】
実施例Ｗ−８）
【０４０５】
【化１３４】
2005506986.tif 000135
【０４０６】
ＭｅＯＨに溶解した実施例Ｗ−７の生成物（０.３７ｇ、０.０００９モル）をＰａｒｒ水素添加装置に添加した。この容器に触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを添加した。水素を導入し、反応を５ｐｓｉの圧力下、室温にて７時間にわたって行った。触媒を濾過によって除去し、濾液からすべての溶媒を減圧下にて除去して０.２６ｇ（定量的）の目的の表題生成物を生成した。
【０４０７】
実施例Ｗ）
２ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解した実施例Ｗ−８の生成物の溶液を、それを室温まで冷却する前に還流温度にて２時間維持した。減圧下にてすべての溶媒を除去し、残査を５０ｍＬの水に溶解した。この溶液を、それを１２ｍＬの水に再度溶解し、ついで凍結乾燥して０.２４５ｇ（７１％）の表題化合物を生成する前に、再度、減圧下にてすべての溶媒を除去した。
元素分析C12H23N3O2・2.3 HCl・1.9 H2Oとして  計算値: C, 40.10; H, 8.16; N, 11.69; Cl 22.69. C12H23N3O2+2.1 HCl+0.7 H2Oについての実測値: C, 40.27; H, 8.28; N, 11.62; Cl, 22.70.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.4-2.1 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.9 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, □ppm): 24.46, 25.64, 26.31, 29.69, 31.24, 32.54, 35.00, 35.83, 53.75, 57.20, 171.85, 173.93.
[□]25=+25.70°(MeOH) 365nmにて.
【０４０８】
実施例Ｘ
（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，三水和物塩酸塩
【０４０９】
【化１３５】
2005506986.tif 000136
【０４１０】
実施例Ｘ−１）
【０４１１】
【化１３６】
2005506986.tif 000137
【０４１２】
オーバーヘッド・スターラー、半月型パドル、加熱マントル、熱電対および銀真空被覆蒸留カラム（５プレート）を備えた２２Ｌの丸底フラスコに、シクロヘキサノン（４５００.０ｇ、４５.８５モル）、アセトンジメチルアセタール（５２５２.６ｇ、５０．４３モル）、アリルアルコール（６３９０.８７ｇ、１１０.０４モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（０.２５６ｇ、０.００１モル）を満たした。攪拌（１３７ｒｐｍ）を開始した後に、ポットを７０℃の初期設定温度で徐々に加熱した。加熱は最終ポット温度１５０℃までステップワイズで上昇させた。反応器設定温度を上昇させる決定は蒸留比率に基づいて行った。蒸留の比率が鈍化または停止した場合には、さらなる熱を加えた。１５０℃までのさらなる加熱により、クライゼン転位が起こった。ポット温度を１５０℃まで上昇させ、蒸留が観察されなかった後に、加熱マントルを低下させ、反応混合物を１３０℃まで放冷した。ついで、ＰＴＳＡを３滴の２.５ＮのＮａＯＨで中和した。ついで、低下した加熱マントルをフラスコから離して、真空除去を開始した。蒸発冷却を用いてポット温度を低下させ、圧力を徐々に４０ｍｍＨｇまで低下させた。ポット温度が〜１００℃まで低下した場合に、加熱マントルを加熱に適当な位置に上昇させて戻した。未反応のシクロヘキサノンおよび低沸点不純物を留去した。ポット温度を徐々に上昇させた（ポットと蒸気との最大温度差は〜１２℃）。生成物は４０ｍｍＨｇ、１０９−１１２℃にて単離した。典型的な収率は４０−４５％であった。＜９５面積％（ＧＣ）であった画分を合し、再蒸留して表題生成物を５５％の合計収率で得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 5.8-5.6 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 2.5-2.4 (m, 1H), 2.3-2.1 (m, 3H), 2.1-1.2 (m, 7H).
13C NMR (CDCl3, δppm): 212.53, 136.62, 116.32, 50.39, 42.18, 33.91, 33.52, 28.09, 25.10.
GC/MS m/z=138.
【０４１３】
実施例Ｘ−２）
【０４１４】
【化１３７】
2005506986.tif 000138
【０４１５】
酢酸（４７０ｇ）に溶解したヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９１.８ｇ）を機械式スターター、熱電対、０℃に冷却した凝縮器および添加漏斗を備えた１ＬのＢａｙｅｒフラスコに添加し、７０℃に加熱した。アリルシクロヘキサン（１００ｇ）をほぼ４０分で上記の溶液に滴下し、その間に温度を７０ないし７８℃に維持した。添加の間に、反応物の外観が白色スラリーから透明橙色溶液に変化した。添加の後に、反応物を加熱し、７５℃にてさらに５時間攪拌した。ＩＰＣ試料を毎時間採取した。反応が完了した後に、酢酸をロータリーエバポレーター上、減圧下、５０℃にて除去した。ついで、水（２００ｍＬ）を残査に添加し、溶液をトルエン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、水（１５０ｍＬ）で処理し、１０分間攪拌した。水性層が塩基性（ｐＨ１２）に変化するまで、水酸化ナトリウム溶液（７９.４ｇの５０％溶液）を添加した。温度を４０℃未満に制御することによって、中和を反応器中で行った。ついで、層を分離し、トルエン層をフィルターを通していずれの固形物またはタール質物質も除去した。ついで、有機溶液をロータリーエバポレーター上、減圧下、５０℃にて除去した。残査をトルエン（５１０ｍＬ）およびヘプタン（２０４０ｍＬ）の混合物に採取し、３Ｌ反応器中で６０℃まで加熱した。透明な黄−橙色溶液を得た。攪拌しつつ溶液を徐々に５℃まで冷却する際に、表題生成物は５３℃にて結晶化した。固形物を濾過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、簡易減圧下、４０℃にて一晩乾燥させて６６.３ｇ（６０％）の表題生成物を灰色がかった白色結晶として得た。この物質の一部をトルエンおよびヘプタンから再結晶化させて表題生成物を白色結晶質固形物として生成した。
1H NMR (CDCl3, δppm): 5.8-5.6 (m, 1H), 5.5 (bs, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1H), 2.5-2.3(m, 2H), 2.3-2.1 (m, 2H) 2.0-1.2 (m, 6H).
13C NMR (CDCl3, δppm): 117.73, 133.83, 119.31, 52.88, 40.95, 37.20, 35.75, 29.96, 23.33.
GC/MS (Elモード)=153.
融点=97-99℃.
【０４１６】
実施例Ｘ−３）
【０４１７】
【化１３８】
2005506986.tif 000139
【０４１８】
実施例Ｘ−２のラセミ生成物混合物を１００％のアセトニトリルで溶出するChiralpac AS 20μｍカラム上のキラルクロマトグラフィー分離に付した。検出器においては２００ｎｍ波長を用いた。０.０８ｇ／ｍＬのアセトニトリルの試料負荷を用いて、各々＞９５％ｅｅを有する９０％の回収率の分離した異性体を得た。Ｒ−異性体物質の一部分をトルエンおよびヘプタンから再結晶化させて、Ｒ−異性体表題生成物を白色結晶質固形物として生成した。
Ｒ−異性体：融点=81-82℃.
【０４１９】
実施例Ｘ−４）
【０４２０】
【化１３９】
2005506986.tif 000140
【０４２１】
落下漏斗（dropping funnel）、熱電対および機械式オーバーヘッドスターラーを備えた五口平底フラスコから３回空気を抜き、窒素で排出した。実施例Ｘ−３のＲ−異性体生成物ラクタム（１００.０ｇ、０．６５３モル）、ＤＭＡＰ（７．９８ｇ、６５ミリモル）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、１１３．３ｇ、０．８７６モル）をトルエン（３５０ｍＬ）に溶解し、トルエン（１００ｍＬ）に溶解した二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０.２ｇ、０.７８モル）を添加した（２.０当量のヒューニッヒ塩基を用いた場合には、反応が良好に作用した）。混合物を６５℃まで加熱した（反応の間に安定な気体発生が観察された）。１.５時間後に、さらにトルエン（５０ｍＬ）に溶解した８６.２５ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.３９５モル）を添加した。加熱を１７時間続けＨＰＬＣによるＩＰＣは７５の変換を示した。トルエン（３０ｍＬ）中のさらに４２.７８ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.１９６モル）を添加し、茶色混合物を５.５時間加熱した。常温まで冷却した後に、混合物を４ＭのＨＣｌ（２１５ｍＬ）で処理し、水性層をトルエン（２×８０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＮａＨＣＯ３（１７０ｍＬ）および２３０ｍＬの水で洗浄した（クエンチの間の内部温度は氷／水での外部冷却によって制御した）。ガスの発生が観察された。有機層を蒸発させて２５７.４ｇの茶色液体を得た。この粗製物質を、溶出液としてトルエン／ＥｔＯＡｃ（９／１（６Ｌ））およびトルエン／ＥｔＯＡｃ（１／１（０.５Ｌ)）を用いるＳｉＯ２（９５０ｇ）上のプラグ濾過によって精製して１３９.５ｇ（５１％）の黄色液体の表題生成物を得た。
【０４２２】
実施例Ｘ−５）
【０４２３】
【化１４０】
2005506986.tif 000141
【０４２４】
実施例Ｘ−６）
【０４２５】
【化１４１】
2005506986.tif 000142
【０４２６】
バッフルおよび６枚羽根の気体分散軸回転翼を備えた２Ｌのステンレス鋼オートクレーブにＲｈ（ＣＯ）２（ａｃａｃ）（０.２４８ｇ、０.９５９ミリモル）、ＢＩＰＨＥＰＨＯＳ（下記に示す構造、米国特許第４，７６９，４９８号の実施例１３に記載されているように調製した、２.２６５ｇ、２.８７９ミリモル）、
【０４２７】
【化１４２】
2005506986.tif 000143
【０４２８】
実施例Ｘ−４の生成物（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−７−アリルカプロラクタム（２４２.９ｇ、０.９５９モル）、およびトルエン（９６５ｇ）を満たした。反応器を密閉し、１００％の一酸化炭素（８×５１５ｋＰａ）でパージした。反応器を１００％の一酸化炭素で３０８ｋＰａ（３０ｐｓｉｇ）まで加圧し、ついで１：１のＣＯ／Ｈ２ガス混合物を添加して５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）の合計圧力を達成した。激しく機械的に振盪させて、約５１５ｋＰａ（６０ｐｓｉｇ）の合計圧力が維持されるように１：１のＣＯ／Ｈ２気体混合物を添加しつつ混合物を５０℃まで加熱した。２２時間後に、混合物を約２５℃まで冷却し、圧力を注意深く開放した。生成混合物を真空濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させて２６７.７ｇの明黄色油性物を得た。１Ｈ ＮＭＲによる分析は約９６％の選択性で出発物質が実施例Ｖ−６の対応するアルデヒド生成物に実質的に定量的に変換していることと一致した。この油性物をさらに精製することなく以下の実施例において用いた。
1H NMR (CDCl3) □ 1.47 (s, 9H), 1.6-1.80 (m, 9H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.41-2.58 (m, 3H), 2.61-2.71 (m, 1H), 4.2 (d, J=5.2Hz, 1H), 9.74 (s, 1H).
【０４２９】
実施例Ｘ−８）
【０４３０】
【化１４３】
2005506986.tif 000144
【０４３１】
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却したＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（９０１.８ｇ、２.７モル）の試料に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＤＢＵ（５９７.７ｇ、３.９モル）の溶液を添加した。この透明無色の反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ−アルデヒド生成物実施例Ｖ−６の試料（８１２.０ｇ、２.９モル）を−５℃ないし−１℃にて滴下する前に、０℃ないし６℃にて１時間攪拌した。反応、仕上げ処理、および精製を実施例Ｖ−７に記載したごとく完了させて、少量のＣＨ２Ｃｌ２を含有する１５５０ｇの実施例Ｖ−７の表題生成物を得た。
【０４３２】
実施例Ｘ−９）
実施例Ｖ−７の生成物（１００ｇ、０.２０モル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、３ｇのＲＲ−Ｒｈ−ＤＩＰＡＭＰ触媒を添加した。水素化をＰａｒｒ装置中、２５℃にて１.５時間行った。反応混合物を、濃縮する前にセライトを通して濾過して粗製実施例Ｘ−９表題生成物を茶色油性物（１００ｇ）として得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.35 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.6-1.9(m, 10H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
【０４３３】
実施例Ｘ−１０）
【０４３４】
【化１４４】
2005506986.tif 000145
【０４３５】
２００ｍＬの氷酢酸中の実施例Ｖ−８の生成物（１００ｇ）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを２５ｍＬ添加した。反応混合物を減圧下、４０℃にてすべての溶媒を除去する前に２５℃にて２０分間攪拌して１０５ｇの赤茶色油性物を得た。この油性生成物を５００ｍＬの水で処理し、２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、すべての溶媒を除去して９９.９ｇの表題生成物を赤茶色油性物として得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.25-2.0 (m, 14H), 2.45 (t, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (d, 1H), 6.45 (bs, 1H), 7.35 (m, 5H).
キラルＨＰＬＣによって測定してｅｅ＝９５％．
【０４３６】
実施例Ｘ−１１）
【０４３７】
【化１４５】
2005506986.tif 000146
【０４３８】
アルゴンでパージした６００ｍＬのジクロロメタン中の実施例Ｘ−１０の生成物の３０.０ｇ（０.０７７モル）試料に、１５.７ｇ（０.０８２モル）のテトラフルオロホウ酸トリエトキシオキソニウムを添加した。この混合物を、３００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加する前に、２５℃にて１時間攪拌した。ジクロロメタン層を分離し、３００ｍＬの５０％のＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、２５℃にて濃縮して透明黄色油性物、３１.２ｇ（〜９７％）の表題生成物を得た。
元素分析C23H34N2O５として  計算値: C, 60.01; H, 8.19; N, 6.69. C23H34N2O5+0.5H2Oについての実測値: C, 64.66; H, 8.24, N, 6.59.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.25(t, 3H), 1.28-1.75 (m, 12H), 1.8-1.98 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.25 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 14.27, 23.36, 25.21, 25.53, 26.09, 30.22, 32.15, 32.73, 33.90, 39.14, 52.21, 53.89, 58.04, 60.33, 66.89, 128.11, 128.35, 128.48, 136.29, 155.86, 166.30, 173.14, 177.69.
IR (Neat, □max, cm-1): 3295, 2920, 1739, 1680.
UV, 257 nm, 吸光度0.015.
[□]25=+39.8°(CHCl3) 365nmにて.
【０４３９】
実施例Ｘ−１２）
【０４４０】
【化１４６】
2005506986.tif 000147
【０４４１】
５００ｍＬのメタノール中の４.２ｇ（０.０７８モル）の塩化アンモニウムに、３１.２ｇの実施例Ｘ−１１の表題物質を添加した。反応物を、すべての溶媒を減圧下にて除去して２９ｇ（９２％）の粗製生成物を泡状粘稠な塊として得る前に、６５℃にて５時間還流した。この物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して２３ｇ（７０％）の表題生成物を得た。
元素分析C21H31N3O4・1HClとして  計算値C, 59.28; H, 7.57; N, 9.89; Cl, 8.39. 実測値(C21H31N3O4+1HCl+1H2Oについて): C, 56.73; H, 7.74; N, 9.40; Cl, 8.06.
IR (Neat, □max cm-1): 3136, 30348, 2935, 1716, 1669.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.3-2.05 (m, 13H), 2.5 (t, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.4 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.1 (s, 2H), 5.5 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.75 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.5 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 23.25, 25.01, 25.34, 29.01, 31.88, 32.26, 33.89, 35.06, 52.33, 53.73, 56.20, 66.89, 127.95, 128.06, 128.45, 136.27, 155.93, 172.27, 172.80. UV, 257nm, 吸光度0.009.
質量分析 (ESI): M/Z, 390.
[□]25=-42.8°(MeOH) 365nmにて.
キラルHPLCによって測定してｅｅ＝９６％.
【０４４２】
実施例Ｘ）
５００ｍＬの２ＮのＨＣｌ中の実施例Ｘ−１２の表題生成物（２３ｇ）を５時間還流した。ついで、すべての溶媒を真空下にて除去し、水に再溶解した残査を２×３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ついで、水溶液を真空下にて濃縮して１７ｇ（１００％）の明茶色吸湿性固形の表題生成物を得た。
元素分析C12H23N3O2・2HClとして  計算値: C, 45.86; H, 8.02; N, 13.37; Cl 22.56.
C12H23N3O2+2.1HCl+0.7H2Oについての実測値: C, 43.94; H, 8.65; N, 12.52; Cl, 22.23.
IR (Neat, □max, cm-1): 2936, 1742, 1669.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.3-2.1 (m, 16H), 2.6 (dd, 1H), 2.8 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.0 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).
13C NMR (CD3OD, □ppm): 24.49, 25.67, 26.33, 29.71, 31.26, 32.45, 35.04, 35.87, 53.73, 57.21, 171.77, 173.96.
UV, 209 nm, 吸光度 0.343.
質量分析(M+1)=242.
[□]=+60.0°(MeOH) 365nmにて.
□=210 nmにてCEによって測定してｅｅ＝９２％.
【０４４３】
実施例Ｙ
【０４４４】
（□Ｒ,２Ｓ）−□−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，三水和物塩酸塩
【０４４５】
【化１４７】
2005506986.tif 000148
【０４４６】
実施例Ｙ−１）
【０４４７】
【化１４８】
2005506986.tif 000149
【０４４８】
塩化メチレンおよびメタノール（７５／４５ｍＬ）中の実施例Ｘ−３（３.０ｇ、０.０１５モル）の溶液をドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。オゾンとして攪拌した反応物を３ｍＬ／分の流速で溶液を通してバブリングした。溶液が一貫して深い青色に維持されたら、オゾンを除去し、反応物を窒素でパージした。冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２.１４ｇ、０.０６１モル）を非常にゆっくり添加して、一時にガスの発生を最小限化した。反応物に氷酢酸を徐々に添加してｐＨを３にした。ついで、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで中和した。ついで、有機物をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下にて除去した。淡色の油性物をシリカのプラグ（１５ｇ）を通して流して、アルコール５.１５ｇ、０.０２６モル（６４％）を得た。C9H14N2O3.
1H NMR (CDCl3, □ppm) 1.18-2.15(m, 8H), 3.59(m, 2H), 4.39(m, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm) 24.45, 25.71, 26.47, 32.56, 34.67, 51.16, 58.85, 160.66, 160.89.
【０４４９】
実施例Ｙ−２）
【０４５０】
【化１４９】
2005506986.tif 000150
【０４５１】
氷浴中、０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の実施例Ｙ−１（５.１５ｇ、０.０２６モル）の溶液に四臭化炭素（１０.７８ｇ、０.０３３モル）を添加した。溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。ついで、トリフェニルホスフィン（１０.２３ｇ、０.３９モル）を少量ずつ添加し、温度を３℃を超えて上昇しないようにした。反応物を２時間攪拌し、溶媒を真空下にて除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してブロミド（５.９ｇ、０.０２３モル）を８７％収率で得た。
元素分析C10H16N2O3として  計算値: C, 41.40; H, 5.02; N, 10.73; Br, 30.60.
実測値: C, 41.59; H, 5.07; N, 10.60, Br, 30.86.
1H NMR (CDCl3, □ppm) 1.50-2.60 (m, 9H), 2.99 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 4.41 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm) 23.89, 25.33, 26.04, 28.06, 31.59, 35.05, 52.79, 159.3, 160.2.
【０４５２】
実施例Ｙ−３）
【０４５３】
【化１５０】
2005506986.tif 000151
【０４５４】
トルエン（２５ｍＬ）中の実施例Ｙ−２の溶液（５.７１ｇ、０.０２６モル）に、トリフェニルホスフィン（７.１７ｇ、０.０２７モル）を添加した。反応物を油浴中で１６時間還流した。冷却した後に、ガラス状固形物からトルエンをデカンテーションした。固形物をジエチルエーテルで一晩トリチュレートして９０％の収率でホスホニウムブロミド（１０.２１ｇ、０.０２０モル）を得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.50-2.9 (m, 11H), 3.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 7.6-8.0 (m, 15H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 24.43, 24.97, 25.50, 55.08, 55.27, 116.9, 118.1, 130.4, 130.6, 133.5, 135.1, 135.2, 159.4, 160.
31P NMR (CDCl3, □ppm) 26.0.
【０４５５】
実施例Ｙ−４）
【０４５６】
【化１５１】
2005506986.tif 000152
【０４５７】
１Ｌの丸底フラスコにエタノール（５００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ホモセリンラクトン（９７ｇ、０.４４２モル）を添加した。反応物に水酸化ナトリウムの溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。反応は、出発物質が消費されるまで、１２時間薄層クロマトグラフィーによってモニターした。トルエン（６０ｍＬ）を添加し、ついで溶媒を真空下にて除去した。残査はさらに精製することなく続けて用いた。
【０４５８】
実施例Ｙ−５）
【０４５９】
【化１５２】
2005506986.tif 000153
【０４６０】
実施例Ｙ−４からの残基を１Ｌの丸底フラスコ中のＤＭＦに懸濁した。懸濁液にベンジルブロミド（７６.９ｇ、０.４５モル、５３.５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。試料をクエンチし、質量分析によって分析して出発物質の消費およびラクトン再形成が存在しないことが示された。反応物に１Ｌの酢酸エチルおよび５００ｍＬのブラインを添加した。水性層を５００ｍＬの酢酸エチルでさらに２回洗浄した。有機物を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ホモセリンベンジルエステルを白色固形物（８０ｇ）として得た。
【０４６１】
実施例Ｙ−６）
【０４６２】
【化１５３】
2005506986.tif 000154
【０４６３】
２Ｌの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）に懸濁したクロロギ酸ピリジニウム（１８７ｇ、０.８６７モル）およびシリカゲル（１９７ｇ）を添加した。スラリーにＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の実施例Ｙ−５の生成物（８０ｇ、０.２３３モル）の溶液を添加した。混合物を４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーは、出発物質が消費されたことを示した。反応物に、１Ｌのジエチルエーテルを添加した。ついで、溶液をセライトのパッドにつづいてシリカゲルのパッドを通して濾過した。溶媒を真空下にて除去し、得られた油性物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してアルデヒド（５８.８ｇ）を３８％の全体収率で得た。
MH+342.5, MH+NH4+359.5.
1H NMR (CDCl3, □ppm) 3.15 (q, 2H), 4.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.31 (m, 10H), 9.72 (s, 1H).
【０４６４】
実施例Ｙ−７）
【０４６５】
【化１５４】
2005506986.tif 000155
【０４６６】
３Ｌの三口フラスコに、ＴＨＦ（１Ｌ）中の真空下、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させた実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（５６.８６ｇ、０.１１モル）を添加した。スラリーをドライアイス浴中で−７８℃まで冷却した。冷スラリーに、温度が−７２℃を超えて上昇しないようにＫＨＭＤＳ（２２０ｍＬ、０.２２モル）を滴下した。反応物を−７８℃にて２０分間、ついで−４５℃にて２時間攪拌した。ついで、温度を−７８℃に低下させて戻し、実施例Ｙ−６からのアルデヒド（１５.９ｇ、０.０４７モル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に４５分間にわたって滴下した。反応物を−７７℃にて３０分間攪拌し、ついで、それを４時間にわたって室温に温める前に−５０℃にて１時間温めた。反応物に、酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを添加した。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製油性物をシリカクロマトグラフィー上で精製してオレフィン化合物（４５.１ｇ）を淡黄色粘稠な油性物として８１％収率で得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm) 1.4-2.6 (m, 10H), 2.92(d, 1H), 4.17(m, 1H), 4.38(m, 1H), 5.05(q, 2H), 5.40(m, 2H), 7.3(m, 10H).
13C NMR (CDCl3, □ppm) 29.49, 29.64, 31.32, 39.60, 49.56, 53.98, 61.01, 65.25, 124.14, 127.81, 128.20, 128.55, 128.79, 129.30, 130.96, 135.68, 137.31, 152.59, 157.57, 171.61.
【０４６７】
実施例Ｙ）
２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン中の実施例Ｙ−７からの生成物（１９.７７ｇ、０.０３９モル）および４Ｎの希塩酸（２５０ｍＬ）を添加した。水素化フラスコ中で、この溶液に触媒量の１０％の炭素担持Ｐｄを添加した。フラスコをＨ２（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応物を質量分析によってモニターすると、出発物質は消費されていた。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥によって除去して表題化合物（７.５２ｇ）を８１％収率で得た。
MH+242.2, MH+NH4+259.2.
1H NMR (CD3OD □ppm) 1.2-2.0 (m, 15H), 2.42 (d, 1H), 2.65 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (t, 1H), 7.26 (s), 8.05 (s), 8.35 (s).
13C NMR (CDCl3, □ppm) 24.43, 25.58, 26.00, 26.10, 32.75, 33.45, 35.31, 53.76, 54.55, 157.27, 175.13.
【０４６８】
実施例Ｚ
（□−Ｓ，２Ｓ）−□−アミノヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−ヘキサン酸，三水和物塩酸塩
【０４６９】
【化１５５】
2005506986.tif 000156
【０４７０】
実施例Ｚ−１）
【０４７１】
【化１５６】
2005506986.tif 000157
【０４７２】
１Ｌの三口フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例Ｙ−３からのホスホニウム塩（２１.２１ｇ、０.０４１モル）を添加した。スラリーをドライアイス浴中で−７８℃まで冷却し、冷スラリーにＫＨＭＤＳ（８８ｍＬ、０.０４４モル）を内部温度が−７２℃を超えて上昇しないように滴下した。反応物を−７８℃にて２０分間、ついで−４５℃にて１時間攪拌した。ついで、温度を−７８℃に低下させて戻し、アルデヒド（１５.９ｇ、０.０４７モル）（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ホモセリンラクトンを用いて実施例Ｙ（４−６）と同様に調製した）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に４５分間にわたって滴下した。反応物を−７７℃にて３０分間攪拌し、ついで−５０℃まで３０分間温め、ついで４時間にわたって室温まで温めた。反応物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウムを添加した。有機物を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。粗製油性物をシリカクロマトグラフィー上で精製して、オレフィン化合物（９.０ｇ）を淡黄色粘稠油性物として４５％収率で得た。
1H NMR (CDCl3, □ppm) 1.4-2.6 (m, 10H), 2.92 (d, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 5.05 (q, 2H), 5.40 (m, 2H), 7.3 (m, 10H).
13C NMR (CDCl3, □ppm) 29.49, 29.64, 31.32, 39.60, 49.56, 53.98, 61.01, 65.25, 124.14, 127.81, 128.20, 128.55, 128.79, 129.30, 130.96, 135.68, 137.31, 152.59, 157.57, 171.71.
【０４７３】
実施例Ｚ）
２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例Ｚ−１からの生成物および４Ｎの希塩酸（１６ｍＬ）を添加した。この溶液に水素化フラスコ中で触媒量の１０％の炭素担持Ｐｄを添加した。フラスコをＨ２（５０ｐｓｉ）で５時間加圧した。反応物を質量分析によってモニターすると、出発物質は消費されていた。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、水で洗浄した。溶媒を凍結乾燥によって除去して表題化合物（９８.７ｍｇ）を７９.４％収率で得た。
MH+242.2, MH+NH4+259.2.
1H NMR (CD3OD, □ppm) 1.2-2.0 (m, 15H), 2.42 (d, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.98 (t, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm) 24.43, 25.58, 26.00, 26.10, 32.75, 33.45, 35.31, 53.76, 54.55, 157.27, 175.13.
【０４７４】
実施例ＡＡ
（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【０４７５】
【化１５７】
2005506986.tif 000158
【０４７６】
実施例ＡＡ−１）
（２Ｓ，４Ｚ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキセン酸，フェニルメチルエステル
【０４７７】
【化１５８】
2005506986.tif 000159
【０４７８】
５０ｍＬのフラスコに、メタノール（２５ｍＬ）中の実施例Ｚ−１の試料（１.５ｇ、２.９７ミリモル）を添加した。ついで、氷酢酸（１６ｍＬ）の６０％溶液を反応混合物に添加した。沈殿が観察された。さらなるメタノールを添加して固形物（１ｍＬ）を溶解した。ついで、反応物に亜鉛末（０.２００ｇ）を添加した。反応物を４時間超音波処理し、その間、温度を３７℃に維持した。出発物質が消費され、生成物に対応する質量が観察されるまで、反応をＴＬＣおよびＭＳによってモニターした。溶液を亜鉛からデカンテーションし、アセトニトリル／水（１００ｍＬ）の３０％溶液を濾液に添加した。反応物をWaters Preparatory HPLC［３０分間にわたる２０％から７０％のアセトニトリルのグラジエント]に２回流して５２％のアセトニトリル／水を用いて精製した。得られた生成物を凍結乾燥させて、実施例ＡＡ−１の表題物質（１.０１ｇ）を７３％収率で白色固形物として得た。
MH+464.4, MH+Na+486.4.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.2-2.0 (m, 8H), 2.42 (m, 2H), 2.6 (m, 5H), 3.49 (q, 1H), 4.31 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.43 (q, 1H), 5.59(q, 1H), 7.25 (bs, 10H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 24.37, 29.61, 30.76, 32.45, 33.73, 34.42, 55.40, 57.09, 68.06, 68.07, 122.3, 124.9, 128.76, 129.09, 129.28, 129.39, 129.51, 129.61, 155.71, 158.35, 173.90.
【０４７９】
実施例ＡＡ）
２５０ｍＬのフラスコに、４ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）中の実施例ＡＡ−１の生成物（１.０ｇ、２.２ミリモル）を添加した。反応物を一晩還流し、出発物質が消費され、生成物の質量が観察されるまでＭＳによってモニターした。さらなる仕上げ処理なしに、反応物を１８％のアセトニトリル／水を用いるWater's prep逆相カラム[３０分間にわたって０％から３０％のアセトニトリル／水]に２回流して精製した。合した画分を凍結乾燥して、表題生成物（０.３４ｇ）を６４％収率でクリーム色泡状物として得た。
MH+240.3, MH+Na+486.4.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.2-2.0 (m, 6H), 2.35 (m, 2H), 2.45 (dd, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.61 (dt, 1H), 3.98 (t, 1H), 5.59(m, 1H), 5.65 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 23.65, 24.66, 32.51, 32.84, 33.1, 33.25, 54.10, 56.1, 126.80, 129.33, 153.33, 172.52.
【０４８０】
実施例ＢＢ
（２Ｓ，４Ｅ）−２−アミノ−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−４−ヘキセン酸
【０４８１】
【化１５９】
2005506986.tif 000160
【０４８２】
実施例ＢＢ−１）
（２Ｓ，４Ｅ）−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−６−［（５Ｒ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−オキソ−３Ｈ，５Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−５−イル］−４−ヘキセン酸，フェニルメチルエステル
【０４８３】
【化１６０】
2005506986.tif 000161
【０４８４】
２５０ｍＬのフラスコに、シクロヘキセン（７０ｍＬ）／ベンゼン（４０ｍＬ）溶液中の実施例Ｚ−１（２.０ｇ、３.９ミリモル）およびフェニルジスルフィド（０.８６０ｇ、３.９ミリモル）を添加した。窒素を溶液を通してバブリングして酸素の系をパージした。反応物を短波長ＵＶランプに週末の間曝露した。反応物は通常の相のＨＰＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン）によって評価した。７１％のトランス異性体および２９％のシス異性体が観察された。反応物をさらに３日間ＵＶに付し、その時点で８４％の出発物質がトランス異性体に変換し、１６％の出発シス異性体が残存していた。クロマトグラフィーによる精製により、実施例ＢＢ−１（０.９５６ｇ）を４８％収率で得た。
MH+ 506.1, MH+NH4+ 523.2.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.2-2.0 (m, 8H), 2.42-2.6 (m, 6H), 2.91 (dd, 11H), 4.19 (m, 1H), 4.31 (dt, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.18 (dt, 1H), 5.27(m, 1H), 7.25 (bs, 10H).
【０４８５】
実施例ＢＢ−２）
（２Ｓ，４Ｅ）−６−［（２Ｒ）−ヘキサヒドロ−７−イミノ−１Ｈ−アゼピン−２−イル］−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヘキセン酸，フェニルメチルエステル，一塩酸塩
【０４８６】
【化１６１】
2005506986.tif 000162
【０４８７】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の実施例ＢＢ−１の生成物の試料（０.９５６ｇ、１.９ミリモル）をＺｎ末（１.５ｇ）および６０％のＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で実施例ＡＡ−１の方法によって脱保護した。得られた生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して表題物質（０.２４８ｇ）を２８％収率で得た。
【０４８８】
実施例ＢＢ）
実施例ＢＢ−２の生成物（０.２４８ｇ、０.５３ミリモル）をＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を用いて実施例ＡＡの方法によって表題生成物に変換した。粗製生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して実施例ＢＢの表題生成物（０.０７３ｇ）を５７％収率で得た。
MH+ 240.3, MH+Na+ 486.4.
1H NMR (CD3OD, □ppm): 1.2-2.0 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.55-2.82 (m, 4H), 3.68 (dt, 1H), 4.05 (t, 1H), 5.65 (m, 2H).
【０４８９】
実施例ＣＣ
（Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキセン酸，二塩酸塩
【０４９０】
【化１６２】
2005506986.tif 000163
【０４９１】
実施例ＣＣ−１）
【０４９２】
【化１６３】
2005506986.tif 000164
【０４９３】
ＤＬ−アラニンエチルエステル塩酸塩（５ｇ、３２.５ミリモル）をトルエン（５０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（４.５ｍＬ、３２.５ミリモル）を添加し、つづいて無水フタル酸（４.８ｇ、３２.５ｍＬ）を添加した。反応フラスコにディーンスターク・トラップおよび還流冷却器を装備し、混合物を一晩加熱還流した。ほぼ１０ｍＬのトルエン／水を収集した。反応混合物を室温まで冷却し、水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡ（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して表題のフタリル−保護アミノエステルをほぼ定量的収率で白色結晶質固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, □ppm): 1.2 (t, 3H), 1.6 (d, 3H), 4.2 (m, 2H), 4.9 (q, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
【０４９４】
実施例ＣＣ−２）
【０４９５】
【化１６４】
2005506986.tif 000165
【０４９６】
カリウムフタルイミド（１８.５ｇ、０.１モル）を、１,４−二塩化ブテン（２５ｇ、０.２ミリモル）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。反応混合物を１５０℃まで１.５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ブラインとＥｔ２Ｏとの間に分配させた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。残査を熱エタノールから再結晶化させて表題の１−クロロ−４−フタルイミドブテン（８.９ｇ、３９％）を橙色結晶として得た。
HRMS C12H10ClNO2として  計算値: m/z=236.0478 [M+H]. 実測値: 236.0449.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, □ppm□ 4.1 (d, 2H), 4.3 (d, 2H), 5.9 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
【０４９７】
実施例ＣＣ−３)
【０４９８】
【化１６５】
2005506986.tif 000166
【０４９９】
実施例ＣＣ−２の生成物の試料（２.３ｇ、９.８ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（３.２ｇ、２１ミリモル）を添加し、混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後に、Ｅｔ２Ｏを添加し、混合物をチオ硫酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して表題のヨウ化物（２.８ｇ、８７.５％）を明黄色固形物として得、それをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, □ppm): 3.8 (d, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.7 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
質量分析 (M+1)=328.
【０５００】
実施例ＣＣ−４)
【０５０１】
【化１６６】
2005506986.tif 000167
【０５０２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（２.６ｇ、１３.３ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−１の生成物（２.２ｇ、８.８７ミリモル）の溶液を添加し、その直後に１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ、１.０ｍＬ、８.８７ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃にて４０分間攪拌した後に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（２.９ｇ、８.８７ミリモル）の生成物の溶液を添加した。フラスコを冷浴から取り出し、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮して目的のビス−フタリル保護アミノエステルを黄色固形物として得た。この残査をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に付して１.４ｇ（３５％）の表題物質を白色固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, □ppm□ 1.2 (t, 3H), 1.6 (d, 3H), 2.8 (dd, 1H), 3.1 (dd, 1H), 4.2 (m, 4H), 5.6 (m, 1H), 5.8 (m, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
質量分析(M+H)=447.
【０５０３】
実施例ＣＣ−５)
【０５０４】
【化１６７】
2005506986.tif 000168
【０５０５】
実施例ＣＣ−４の生成物（０.７８ｇ、１.７６ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ、９５％）およびＨＣｌ（２０ｍＬ、濃ＨＣｌ）の混合物に溶解し、３日間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過して無水フタル酸を除去した。真空下にて（Ｔ＜４０℃）濃縮した後に、表題の不飽和メチルリシンを白色固形物（０.３８ｇ、９５％）として得、それをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, D2O, □ppm): 1.4 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.5 (d, 2H), 5.7 (m, 2H).
質量分析 (M+H)=317.
【０５０６】
実施例ＣＣ）
【０５０７】
実施例ＣＣ−５の生成物（０.２ｇ、０.８６ミリモル）をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、２.５ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ９とした。エチルアセチミダートＨＣｌ（０.４２ｇ、３.４ミリモル）を１時間にわたって４回に分けて添加した。１時間後に、混合物を１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下にて濃縮した。ついで、残査を水洗したＤＯＷＥＸ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０.５ＮのＮＨ４ＯＨ溶出液）を通した。残査を真空下にて濃縮し、１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮して表題生成物（１７ｍｇ、６％）を油性物として得た。
HRMS C9H17N3O2として  計算値: m/z=200.1399 [M+H]. 実測値: 200.1417.
1H NMR (400 MHz, D2O, □ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H).
【０５０８】
実施例ＤＤ
（Ｒ,Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−[（１−イミノエチル）アミノ]−４−ヘキセン酸，二塩酸塩
【０５０９】
【化１６８】
2005506986.tif 000169
【０５１０】
実施例ＤＤ−１）
【０５１１】
【化１６９】
2005506986.tif 000170
【０５１２】
Seebachの手法に従って（２Ｓ,４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（tert−ブチル）−４−メチル−１,３−オキサゾリジン−５−オンを調製した。Seebach, D.; Fadel, A. Helvetica Chimica Acta 1985, 68, 1243.
【０５１３】
実施例ＤＤ−２）
【０５１４】
【化１７０】
2005506986.tif 000171
【０５１５】
ＫＨＭＤＳ（０.６５ｇ、３.２４ミリモル）、ＤＭＰＵ（０.３３ｍＬ、２.７ミリモル）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ,４Ｓ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１,３−オキサゾリジン−５−オン（実施例ＤＤ−１）（０.７０ｇ、２.７ミリモル）の溶液を滴下した。４５分後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（０.８８ｇ、２.７ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。得られた黄色油性物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１についで４：１のヘキサン／酢酸エチル）に付して表題の保護不飽和アルファメチル−Ｄ−リシン（０.２６ｇ、２０％）を無色油性物として得た。
HRMS C27H28N2O5として  計算値: m/z=461.2076[M+H]. 実測値: 461.2033.
1H NMR (400 MHz, CDC3, □ppm□0.9 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 5.6 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
【０５１６】
実施例ＤＤ−３）
【０５１７】
【化１７１】
2005506986.tif 000172
【０５１８】
実施例ＤＤ−２の生成物（０.２５５ｍｇ、０.５５ミリモル）を６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）およびギ酸（６ｍＬ）に溶解し、２４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下にて濃縮した。残査を水に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水性層を濃縮し、水洗したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０.５ＮのＮＨ４ＯＨ溶出液）を通した。残査を真空下にて濃縮し、１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮して表題の不飽和Ｄ−リシン（７１ｍｇ、５５％）を油性物として得、それはさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, D2O, □ppm□1.4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 5.6 (m, 2H), 5.7 (m, 2H).
【０５１９】
実施例ＤＤ）
実施例ＤＤ−３の生成物（１３ｍｇ、０.０５６ミリモル）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、２.５ＮのＮａＯＨでｐＨ９とした。エチルアセチミダート塩酸塩（２７ｍｇ、０.２ミリモル）を２時間にわたって４回に分けて添加した。２時間後に、混合物を１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下にて濃縮した。残査を水洗したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（Ｈ型、０.５ＮのＮＨ４ＯＨ溶出液）に通した。残査を真空下にて濃縮し、１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮して表題生成物（４５ｍｇ）を油性物として得た。
HRMS C9H17N3O2として  計算値: m/z=200.1399 [M+H]. 実測値: 200.1386.
1H NMR (400 MHz, D2O, □ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H).
【０５２０】
実施例Ｅ
（Ｓ,Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−[（１−イミノエチル）アミノ]−４−ヘキセン酸，二塩酸塩
【０５２１】
【化１７２】
2005506986.tif 000173
【０５２２】
実施例ＥＥ−１）
【０５２３】
【化１７３】
2005506986.tif 000174
【０５２４】
Seebachの手法に従って（２Ｒ,４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オンを調製した。Seebach, D.; Fadel, A. Helvetica Chimica Acta 1985, 68, 1243.
【０５２５】
実施例ＥＥ−２）
【０５２６】
【化１７４】
2005506986.tif 000175
【０５２７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例ＥＥ−１の（２Ｒ，４Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−５−オン生成物（２．０ｇ、７．６ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（０.６５ｇ、３.２４ミリモル）の−７８℃の溶液を滴下した。３０分後に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例ＣＣ−３の生成物（２.８ｇ、８.６ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下にて濃縮した。得られた橙色油性物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１についで４：１のヘキサン／酢酸エチル）に付して保護された表題の不飽和アルファメチルＬ−リシン（０.５ｇ、１５％）を白色固形物として得た。
HRMS C27H28N2O5として  計算値: m/z=461.2076[M+H]. 実測値: 461.2043.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, □ppm): 0.9 (s, 9H), 1.5 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 5.5 (m, 2H), 5.6 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 2H).
【０５２８】
実施例ＥＥ−３）
【０５２９】
【化１７５】
2005506986.tif 000176
【０５３０】
実施例ＥＥ−２の生成物（０．５ｇ、１ミリモル）を１２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびギ酸（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を１２時間加熱還流した。反応混合物をフリーザー中で３時間冷却し、固形物を濾過によって取り出した。残査をＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を真空下にて濃縮して表題の不飽和アルファメチルＬ−リシン（０.２６ｇ、９９％）を油性物として得、これをさらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, D2O, □ppm): 1.4 (s, 3H), 2.5 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.4 (d, 2H), 5.7 (m, 2H).
【０５３１】
実施例ＥＥ）
実施例ＥＥ−３の生成物（０.１３ｇ、０．５６ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、２.５ＮのＮａＯＨでｐＨ９とした。エチルアセチミダート塩酸塩（０.２８ｇ、２.２ミリモル）を１時間にわたって４回に分けて添加した。１時間後に、混合物を１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、真空下にて濃縮した。残査を水洗したＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−２００カラム（０.５ＮのＮＨ４ＯＨ溶出液）を通した。残査を真空下にて濃縮し、１０％のＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、濃縮して表題生成物（４０ｍｇ）を油性物として得た。
HRMS C9H17N3O2として  計算値: m/z=222.1218 [M+Na]. 実測値: 222.1213.
1H NMR (300 MHz, D2O, □ppm): 1.4 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 3.8 (d, 2H), 5.6 (m, 2H).
【０５３２】
実施例ＦＦ
２−アミノ−２−メチル−６−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘキシン酸，二塩酸塩
【０５３３】
【化１７６】
2005506986.tif 000177
【０５３４】
実施例ＦＦ−１）
【０５３５】
【化１７７】
2005506986.tif 000178
【０５３６】
Tetrahedron Lett. 21, 4263 (1980)に記載されている手法に従ってＮ−ｂｏｃ−１−アミノ−４−クロロブト−２−インを調製した。
【０５３７】
実施例ＦＦ−２）
【０５３８】
【化１７８】
2005506986.tif 000179
【０５３９】
J. Org. Chem., 47, 2663 (1982)に記載されている手法に従ってＮ−（ジフェニルメチレン）−Ｌ−アラニン酸メチルを調製した。
【０５４０】
実施例ＦＦ−３）
【０５４１】
【化１７９】
2005506986.tif 000180
【０５４２】
アルゴンでパージしたフラスコに乾燥ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を入れ、鉱油中に分散した６０％のＮａＨ（９.０４ｇ、０．２２７モル）を添加した。この混合物に実施例ＦＦ−２の生成物（３０.７ｇ、０.１１４モル）を添加した。ついで、反応混合物を１０℃−１５℃にて３０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（４ｇ）およびヨウ素（２ｇ）を添加し、つづいて迅速に３０分内に実施例ＦＦ−２の生成物（２３ｇ、２００ｍＬのＴＨＦ中の０.１１３モル）を添加した。ついで、反応混合物を出発物質が消失するまで(〜２時間）５５℃にて攪拌した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、混合物を２×２００ｍＬの脱イオン水で注意深く洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて４４ｇの粗製生成物を得た。ヘキサン中の２０％の酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーによる精製により、表題の保護型不飽和アルファ−メチルリシン（２８ｇ、５７％）を得た。
元素分析  C26H30N2O4および0.5酢酸エチルとして  計算値: C, 70.42; H, 7.14; N, 5.91. 実測値: C, 70.95; H, 7.73; N, 6.09.
IR (Neat, □max, cm-1): 2981, 1714, 1631.
1H NMR (CDCl3, □ppm): 1.28 (s, 9H), 1.4 (s, 3H), 2.65-2.76(m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.7 (bs, 2H), 4.6 (bs, 1H), 6.95-7.4 (m, 10H).
13C NMR (CDCl3, □ppm): 24.29, 28.33, 28.39, 33.24, 51.60, 53.55, 127.79, 127.97, 128.26, 128.36, 128.43, 128.54, 128.66, 130.05, 130.22, 132.39.
質量分析(M+1)=435.
DSC純度: 261.95℃.
【０５４３】
実施例ＦＦ−４）
【０５４４】
【化１８０】
2005506986.tif 000181
【０５４５】
実施例ＦＦ−３の生成物（１６ｇ、０.０３６８モル）を１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶解し、２５℃にて２時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、水性層を分離し、チャコールで脱色した。濃縮して〜９ｇ（１００％収率）の脱保護型の不飽和アルファ−メチルリシンエステルＦＦ−４を白色泡状固形物として得た。
元素分析2.26 HClおよび1.19 H2Oを含有するC8H14N2O2として  計算値: C, 35.06; H, 6.86; N, 10.22; Cl, 29.24.  実測値: C, 35.31; H, 7.38; N, 10.70; Cl, 29.77.
1H NMR (D2O, □ppm): 1.56 (s, 3H), 2.8-3.0 (2 dt, 2H), 3.75(s, 2H), 3.79 (s, 3H).
13C NMR (D2O, □ppm): 23.89, 29.81, 32.05, 57.08, 61.90, 79.57, 82.43, 173.92.
質量分析(M+1)=171.
DSC純度: 114.22℃.
UV=206 nm, 吸光度0.013.
メタノール中の[a]25=365 nmにて0.
【０５４６】
実施例ＦＦ−５）
【０５４７】
【化１８１】
2005506986.tif 000182
【０５４８】
実施例ＦＦ−４の生成物（２.４３ｇ、０.０１モル）を脱イオン水（２５ｍＬ）に溶解した。脱イオン水（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４００ｍｇ、０.０１モル）の溶液を２５℃にて添加してｐＨを〜７.９５とし、さらに１０分間攪拌を続けた。エチルアセチミダート塩酸塩（９８８ｍｇ、０.００８モル）を反応混合物に添加し、同時に１ＮのＮａＯＨを添加することによってｐＨを〜８.５に調整した。反応混合物をｐＨ８ないし８.５にてアセチミダート添加後３時間攪拌した。１ＮのＨＣｌを反応混合物（４.１ｐＨ）に添加した。５０℃にて溶媒を蒸発させて黄色粗製吸湿性の残査（４ｇ、＞１００％収率）を得た。０.１％のＡｃＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いるGilsonクロマトグラフィーシステム上で精製を行った。
元素分析  2.25 HClおよび1.7 H2O を含有するC10H17N3O2として  計算値: C, 37.08; H, 7.05; N, 12.97; Cl, 24.63.  実測値: C, 37.01; H, 6.79; N, 12.76; Cl, 24.87.
IR (Neat, □max, cm-1): 2953, 2569, 1747, 1681, 1631.
1H NMR(D2O, □ppm): 1.52 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.74-2.96 (2 dt, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.95 (t, 2H).
13C NMR (D2O, □ppm): 23.89, 29.81, 32.05, 57.08, 61.90, 79.57, 82.43, 173.92.
質量分析 (M+1)=212.
【０５４９】
実施例ＦＦ）
実施例ＦＦ−５の生成物（１００ｍｇ、０.０００５モル）を８ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、還流温度にて１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーター上で希塩酸を蒸発させた。残査を脱イオン水（１０ｍＬ）および水に溶解し、真空下にて再濃縮して表題生成物をほぼ定量収率（８８ｍｇ）で黄色ガラス状固形物として得た。
元素分析  2.4 HClおよび1.8 H2O を含有するC9H15N3O2として  計算値: C, 34.08; H, 6.67; N, 13.25; Cl, 26.83.  実測値: C, 34.32; H, 6.75; N, 13.63; Cl, 26.47.
IR (Neat, □max, cm-1): 1738, 1677, 1628, 1587.
1H NMR (D2O, □ppm): 1.6 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.8-3.0 (2 dt, 2H), 4.1 (s, 2H).
13C NMR (D2O, □ppm): 21.22, 24.10, 29.88, 34.58, 80.04, 80.99, 128.39, 168.07, 176.13.
質量分析 (M+1)=198.
【０５５０】
実施例ＧＧ）
【０５５１】
【化１８２】
2005506986.tif 000183
【０５５２】
（２Ｒ／Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−４−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０５５３】
【化１８３】
2005506986.tif 000184
【０５５４】
実施例ＧＧ−１）  ５，６−ジヒドロピラン−２−オン（４９．０５ｇ、０．５モル）を２００ｍＬの水に溶解した。水酸化カリウム（３５ｇ、０．６２５モル）を添加し、反応混合物を常温にて５時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去して、ＮＭＲによって表題化合物のｃｉｓ異性体が優性であると特徴付けられた無色ガラス状固形物（６５ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) □: 2.7 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 5.8-5.85 (m, 1H), 5.9-5.97 (m, 1H).
【０５５５】
【化１８４】
2005506986.tif 000185
【０５５６】
実施例ＧＧ−２）  実施例ＧＧ−１の生成物を１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。ついで、ヨウ化メチル（５２ｍＬ、０.８４モル）を添加すると、４０℃まで発熱を引き起こした。反応混合物を室温にて１０時間攪拌し、２０／８０比率の１５０ｍＬの酢酸エチル／ジエチルエーテルおよび氷水の間に分配させた。水性層を分離し、１００ｍＬのジエチルエーテルで再抽出した。有機層を合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、すべての溶媒を除去して目的のメチルエステル生成物（４０ｇ、７１％）を得た。この物質を２００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃に冷却した。第３級ブチルジメチルシリルクロリド、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、窒素下で１０時間攪拌した。反応物を１００ｍＬの１Ｎの重硫酸カリウム溶液で抽出した。有機層を２×１００ｍＬのブライン、ついで３×１５０ｍＬの水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、除去して４２ｇ（５６％）の表題物質を得た。
1H NMR (CDCl3) □: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.8-2.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.66-3.7 (m 2H), 5.8 (m, 1H), 6.3 (m, 1H).
【０５５７】
【化１８５】
2005506986.tif 000186
【０５５８】
実施例ＧＧ−３）  実施例ＧＧ−２からの物質を２５ｍＬのトルエンに溶解し、０℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１.０Ｍ、３２ｍＬ、４８ミリモル）を、温度を５ないし−１０℃に維持しつつ滴下した。反応混合物を、それを−２５℃まで冷却する前に、６ないし−８℃にて１.５時間攪拌した。この混合物に、１００ｍＬの０.５Ｎの酒石酸ナトリウムカリウムを添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、１時間攪拌した。ゼラチン状の沈殿物が形成し、これを濾過した。水性物を２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空下にて濃縮して表題生成物（３.４５ｇ、６６％）を無色油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) □: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.6 (bs, 1H), 3.6 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 5.45-5.55 (m, 1H), 5.7-5.75 (m, 1H).
【０５５９】
【化１８６】
2005506986.tif 000187
【０５６０】
実施例ＧＧ−４）  実施例ＧＧ−３からの生成物（８ｇ、３７ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ついで、塩化メタンスルホニルを添加し、この混合物を５分間攪拌した。ついで、トリエチルアミンを添加した。前記した試薬を添加する間、温度を０ないし−１０℃に維持した。その後に、反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した。ついで、それを１００ｍＬの５０％の重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を１００ｍＬの飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下にて除去して表題物質（８.２ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) □: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 2.25-2.32 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 4.08 (d, 2H), 5.6-5.7 (m, 2H).
【０５６１】
【化１８７】
2005506986.tif 000188
【０５６２】
実施例ＧＧ−５）  ５９ｍＬのテトラヒドロフランに溶解したＮ−ｐ−クロロフェニルイミン＝アラニン＝メチルエステル（８.８５ｇ、３４ミリモル）の溶液をアルゴンでパージした。ＮａＨ（１.６４ｇ、４１ミリモル）を添加し、その際に溶液が鮮やかな橙色に変色し、つづいて真紅色に変色した。４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例ＧＧ−４からの表題物質（８ｇ、３４ミリモル）の溶液を前記のアニオン性溶液に添加した。発熱反応が観察され、温度がほぼ４０℃まで上昇した。反応混合物を４８ないし−５２℃に２時間維持した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下にて除去して表題物質（８.４ｇ、５０％粗収率）を黄色油性物として得た。
1H NMR (CDCl3) □: 0.02 (s, 6H), 0.085 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.6 (s, 1H), 2.2-2.25 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.45-5.55 (m, 2H), 7.35-7.7 (m, 4H).
【０５６３】
【化１８８】
2005506986.tif 000189
【０５６４】
実施例ＧＧ−６）  実施例ＧＧ−５からの表題物質（８.４ｇ、１８.２ミリモル）を１２５ｍＬの１Ｎの塩酸で処理し、反応物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を２×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した後に、水性層を真空下、５６℃にて除去して、４ｇの表題物質（１００％粗収率）を得た。
1H NMR (CD3OD) □: 1.6 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H), 3.6-3.65 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.4-5.5 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H).
【０５６５】
【化１８９】
2005506986.tif 000190
【０５６６】
実施例ＧＧ−７）  実施例ＧＧ−６の表題生成物（１.９ｇ、８.５ミリモル）を１５ｍＬのジオキサンおよび８ｍＬの水の混合物に溶解した。ついで、固形重炭酸カリウムを注意深く添加して発泡を回避した。第三級ブチルオキシカルボニル無水物を少量ずつ添加して反応混合物を常温にて２４時間攪拌する前に、反応混合物を１０分間攪拌した。反応混合物を、それを分離漏斗に注ぐ前に１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水で希釈した。有機層を分離させ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、除去して表題物質を無色油性物（１.９ｇ、７８％粗収率）として得た。
1H NMR (CDCl3) □: 1.42 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 2.3-2.36 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.65-3.7 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.42-5.5 (m, 1H), 5.55-5.62 (m, 1H).
【０５６７】
実施例ＧＧ−８  実施例ＧＧ−６からの表題物質のさらなる１．９ｇの試料を、実施例ＧＧ−７の方法によって実施例ＧＧ−７の表題生成物の粗製Ｚ／Ｅ混合物に変換した。この物質を２０／８０比率の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いてシリカ上でさらに精製して、少量のＥ−異性体ならびに多量のＺ−異性体を得た。
【０５６８】
【化１９０】
2005506986.tif 000191
【０５６９】
実施例ＣＣ−９）  実施例ＧＧ−８からの表題のＺ−異性体（１．８ｇ、６．２５ミリモル）を２０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ついで、ピリジン（０.７６ｇ、９.４ミリモル）を添加し、つづいて固形ジブロモトリフェニルホスホラン（３.４６ｇ、８.２ミリモル）を１０分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物をアルゴン下、室温にて２４時間攪拌した。形成した沈殿物を濾別した。濾液を真空下にて濃縮して２.８ｇの油性物を得、これを６０／４０比率の酢酸エチル／ヘキサンの溶媒系を用いてシリカゲル上で精製した。１.１ｇの表題物質（５０％）をＮＭＲによって特徴付けした。
1H NMR (CDCl3) □: 1.44 (s, 9H), 1.55 (s, 3H), 2.6-2.65 (m, 4H), 3.35-3.4 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.4-5.45 (m, 1H), 5.55-5.6 (m, 1H).
【０５７０】
【化１９１】
2005506986.tif 000192
【０５７１】
実施例ＧＧ−１０）  実施例ＧＧ−８からの表題物質（３００ｍｇ、０.８６ミリモル）を２５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解した。３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オンのカリウム塩（１３０ｍｇ、０.９４ミリモル）を添加し、反応混合物を５２℃まで加熱し、攪拌しつつその温度に１８時間維持した。ついで、ＤＭＦを真空下、６０℃にて除去する前に、それを室温まで冷却した。残査を６０／４０から９０／１０の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製して、３００ｍｇ（９５％）の表題物質を得た。
1H NMR (CD3OD) □: 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 3.65-3.7 (m, 2H), 3.72 (t, 3H), 5.5-5.6 (m, 2H).
【０５７２】
【化１９２】
2005506986.tif 000193
【０５７３】
実施例ＧＧ−１１）  実施例ＧＧ−１０の生成物（３００ｍｇ）を０.０５Ｎの希塩酸で処理し、この溶液を３０分間攪拌した。溶媒を真空下にて除去してほぼ定量収率の目的の物質を得た。
1H NMR (CD3OD) □: 1.6 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.3-3.4(m, 5H), 5.5-5.6 (m, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H).
【０５７４】
【化１９３】
2005506986.tif 000194
【０５７５】
実施例ＧＧ−１２）  実施例ＧＧ−１１からの表題物質（１９８ｍｇ、０.５４ミリモル）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ついで、ギ酸（４０ｍｇ）を添加し、つづいて炭酸カルシウム担持パラジウム（４００ｍｇ）を添加した。反応混合物を密閉試験管中で攪拌しつつ６５℃まで２４時間加熱した。ついで、それを室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下にて濃縮し、残査を逆相ＨＰＬＣによって精製して１１５ｍｇ（７５％）の表題物質を得た。
1H NMR (CD3OD) □: 1.4 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.4-2.52 (m, 4H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.75 (t, 3H), 5.54-5.62 (m, 2H).
【０５７６】
実施例ＧＧ）  実施例ＧＧ−１２からの表題物質（７５ｍｇ）を１５ｍＬの２Ｎの塩酸に溶解した。反応混合物を加熱還流し、それを室温まで冷却する前に６時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去した。残査を２５ｍＬの水に溶解し、ロータリーエバポレーター上で除去して過剰な塩酸を除去した。残査を水に溶解し、凍結乾燥して７６ｍｇ（〜１００％）の表題物質を得た。
元素分析  C10H19N3O2+2.2HCl+2.2H2Oとして  計算値: C, 36.06; H, 7.75; N, 12.61.   C10H19N3O2+2.2HCl+2.2H2Oとして  実測値: C, 35.91; H, 7.61;N, 12.31.
1H NMR (CD3OD) □: 1.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.64 (m, 4H), 2.58-2.65 (m, 2H), 3.65-3.7 (t, 2H), 5.55-5.65 (m, 2H).
【０５７７】
実施例ＨＨ
【０５７８】
【化１９４】
2005506986.tif 000195
【０５７９】
（２Ｓ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−[（１−イミノエチル）アミノ]−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０５８０】
【化１９５】
2005506986.tif 000196
【０５８１】
実施例ＨＨ−１）  １００ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロホスホノ酢酸トリエチル（２５．４ｇ、１０５ミリモル）の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１.６Ｍの６３ｍＬ、１０１ミリモル）を添加した。この混合物を−７８℃にて２０分間攪拌すると、鮮やかな黄色溶液を生成した。ついで、１２０ｍＬのＴＨＦ中の粗製３−[（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ]プロパナル（J. Org. Chem., 1994, 59, 1139-1148)（２０．０ｇ、１０５ミリモル）の溶液を１０分間にわたって滴下し、得られた混合物を−７８℃にて１.５時間攪拌し、その時点で薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の５％の酢酸エチル）による分析は出発物質が全く残存していないことを示した。反応物を−７８℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を収集し、水性層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出した。合した有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物質をヘキサン（２Ｌ）で溶出するシリカゲル（１５０ｇ）のプラグを通して濾過して１４.３８ｇ（５２％）の目的の（２Ｅ）−５−[[（１,１−ジメチルエチル）ジ−メチルシリル]オキシ]−２−フルオロ−２−ペンテン酸エチルエステル生成物を透明油性物として得た。1H NMRおよび19F NMRは単離した生成物が９５：５の概算Ｅ：Ｚ比を有することを示した。
HRMS C13H26FO3Siとして  計算値: m/z=277.1635 [M+H]+  実測値: 277.1645.
1H NMR (CDCl3) □ 0.06 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.38 (t, 3H), 2.74 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.31 (q, 2H), 6.0 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) □ -129.78 (d, 0.05 F, J=35Hz, 5% Z-異性体), -121.65 (d, 0.95 F, J=23Hz, 95% E-異性体).
【０５８２】
【化１９６】
2005506986.tif 000197
【０５８３】
実施例ＨＨ−２）  室温にて１００ｍＬのメタノール中の実施例ＨＨ−１（６.７６ｇ、２４.５ミリモル）の溶液に、固形ＮａＨＢ４（４.２ｇ、２２０ミリモル）を３時間にわたって１.４ｇずつ添加した。３.５時間後に、水（１０ｍＬ）を添加した。さらなる固形ＮａＢＨ４（４.２ｇ、２２０ミリモル）を３時間にわたって１.４ｇずつ添加した。反応物を１５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質、４.８１ｇの透明油性物をヘキサン中の１０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して２.３９ｇ（４２％）の目的の（２Ｅ）−５−［［（１,１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテン−１−オール生成物を透明油性物として得た。これは１９Ｆ ＮＭＲによると９３：７の概算Ｅ：Ｚ比を含んでいた。
HRMS C11H24FO2Siとして  計算値: m/z=235.1530 [M+H]+, 実測値: 235.1536.
1H NMR (CDCl3) □ 0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 2.35 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.19 (dd, 2H), 5.2 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) □ -120.0 (dt, 0.07F, 7%のZ-異性体), -109.82 (q, 0.93 F, J=21Hz, 93%のE-異性体).
【０５８４】
【化１９７】
2005506986.tif 000198
【０５８５】
実施例ＨＨ−３）  ６０ｍＬのＴＨＦ中の実施例ＨＨ−２（２.２５ｇ、９.５８ミリモル）、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ、１.８６ｇ、１５ミリモル）および３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（１.２５ｇ、１２.５ミリモル）の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシラート（２.３５ｍＬ、１４.７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、さらなる３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（０.３０ｇ、３.０ミリモル）を添加した。３０分後に、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた黄色油性物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、ヘキサン（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。濾液を油性物まで濃縮し、これをヘキサン中の１５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１.８３ｇ（６０％）の目的の４−［（２Ｅ）−５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−２−フルオロ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を透明油性物として得た。これは１９Ｆ ＮＭＲによると目的のＥ−異性体のみを含んでいた。
HRMS C14H26FN2O3Siとして  計算値: m/z=317.1697 [M+H]+, 実測値: 317.1699.
1H NMR (CDCl3) □ 0.04 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.32 (d, 2H), 5.4 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) □ -110.2 (q, 1 F, J=21Hz).
【０５８６】
【化１９８】
2005506986.tif 000199
【０５８７】
実施例ＨＨ−４）  酢酸（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中の実施例ＨＨ−３（１.８３ｇ、５.７８ミリモル）の溶液を室温にて２.５時間攪拌した。得られた溶液を真空下にて油性物まで濃縮し、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて１.１５ｇ（９８％）の目的の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を無色透明の油性物として得た。
HRMS C8H12FN2O3として  計算値: m/z=203.0832 [M+H]+,  実測値: 203.0822.
1H NMR (CDCl3) □ 2.31 (3H), 2.4 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.37 (d, 2H), 5.42 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) □ -110.20 (q, 1F, J=21Hz).
【０５８８】
【化１９９】
2005506986.tif 000200
【０５８９】
実施例ＨＨ−５）  ０℃のトリフェニルホスフィン（２３８ｍｇ、０.９１ミリモル）およびイミダゾール（９２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、固形ヨウ素（２３０ｍＬ、０.９１ミリモル）を添加し、混合物を５分間攪拌した。得られた黄色スラリーに実施例ＨＨ−４（０.１５ｇ、０.７４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１.５ｍＬ）を添加した。スラリーを放置して室温まで温め、３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて油性物とした。油性物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加して白色沈殿を得、これを濾過によって除去し、濾液を濃縮して油性物とした。粗製物質をヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．１８ｇ（７８％）の目的の４−［（２Ｅ）−２−フルオロ−５−ヨード−２−ペンテニル］−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン生成物を透明油性物として得、これは放置すると固化した。
融点=58.1-58.6℃.
元素分析  C8H10FIN2O2として  計算値: C, 30.79; H, 3.23; N, 8.98.  実測値: C, 30.83; H, 3.11; N, 8.85.
HRMS  C8H11FIN2O2として  計算値: m/z=330.0115 [M+H]+,  実測値: 330.0104.
1H NMR (CDCl3) □ 2.31 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.31 (d, 2H), 5.39 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) □ -108.21 (q, 1F, J=21Hz).
【０５９０】
【化２００】
2005506986.tif 000201
【０５９１】
実施例ＨＨ−６）  氷浴中の（３Ｓ，６Ｒ）−６−イソプロピル−３−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン(Synthesis, 1999, 4, 704-717)（１．１０ｇ、４．７６ミリモル）、ＬｉＩ（０．６３ｇ、４．７６ミリモル）および実施例ＨＨ−５（０．８５ｇ、２．７２ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（１２ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（１．３８ｍＬ、４．７６ミリモル）を添加した。黄色溶液は塩基を添加した際に橙色になり、得られた溶液を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて黄色油性物とした。粗製物質をヘキサン中の３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して０.６４ｇ（５７％）の目的のアルキル化生成物を透明油性物として得た。
1H NMR (C6D6) □ 0.57 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 4.88 (dt, ビニル, 1H), 5.49 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.6 (m, 2H).
19F NMR (CDCl3) □ -110.37 (q, 1 F, J=21Hz).
【０５９２】
【化２０１】
2005506986.tif 000202
【０５９３】
実施例ＨＨ−７）  実施例ＨＨ−６（０.１３ｇ、０.３１ミリモル)のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（１.０ｇ）を添加した。攪拌したスラリーを６０℃に１時間加熱し、さらなるリンドラー触媒（０.３０ｇ）を添加した。スラリーを６０℃にてさらに１時間攪拌し、ついで室温まで冷却した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液を除去して０.５８ｇ（１００％）の目的の脱保護アミジン生成物を淡黄色油性物として得た。
MS: m/z=374.2 [M+H]+.
1H NMR (CD3OD) □ 0.77 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 5H), 3.83 (d, 2H), 5.20 (dt, ビニル, 1H), 5.69 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.7 m, 2H).
19F NMR (CDCl3) □ -109.4 (m, 1F, J=21Hz).
【０５９４】
実施例ＨＨ）  １.５ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）中の実施例ＨＨ−７からの生成物（０.５８ｇ、１.５４ミリモル）の溶液をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、１時間還流した。溶媒を除去し、粗製アミノ酸エステルを６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。６時間後に、溶媒を真空下にて除去し、得られた泡状物を０−４０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０.２５％の酢酸）の３０分間のグラジエントで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して泡状物とした。生成物を１ＮのＨＣｌに溶解し、溶媒を真空下にて除去（２×）して０.１５ｇ（２９％）の目的の（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩生成物を得た。
HRMS  C10H19FN3O2として  計算値: m/z=232.1461 [M+H]+, 実測値: 232.1485.
1H NMR (D2O) □ 1.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 3.98 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR (CDCl3) □ -109.97 (q, 1F, J=21Hz).
【０５９５】
実施例ＩＩ
【０５９６】
【化２０２】
2005506986.tif 000203
【０５９７】
（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０５９８】
【化２０３】
2005506986.tif 000204
【０５９９】
実施例ＩＩ−１）  窒素下、メチル＝Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）−メチレン］−アラニナート（７４８．５ｇ、２．８８モル）の１−メチル−２−ピロリジノン（７５００ｍＬ）溶液にＬｉＩ（３８５．５ｇ、２．８８モル）を添加し、得られたスラリーをほぼ２０分間攪拌して透明溶液を得た。ついで、実施例ＨＨ−５からの固形物（７５０ｇ、２．４０モル）を添加し、得られた溶液を氷浴中で〜０℃まで冷却した。正味のＢＴＰＰ（９００ｇ、２．８８モル）を、内部温度を５℃未満に維持しつつ２５分間にわたって滴下した。５℃にてさらに１．５時間攪拌した後に、ＨＰＬＣによって反応が完了していることを決定した。この時点で、７５００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加し、つづいて９７５０ｍＬの水／砕氷混合物を添加した。この操作の間に温度が２０℃まで上昇した。５−１０分間激しく攪拌した後に、 層を分離し、水性層を６０００ｍＬのＭＴＢＥで２回洗浄した。ＭＴＢＥ層を合し、７５００ｍＬの水で２回洗浄した。ついで、得られたＭＴＢＥ溶液を〜５０００ｍＬに濃縮し、１１６２５ｍＬの１.０ＮのＨＣｌで処理し、室温にて１時間激しく攪拌した。層を分離し、水性層を７５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。約１ｋｇの塩化ナトリウムを水性層に添加し、得られた混合物をすべての塩が溶解するまで攪拌した。この時点で、７５００ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物を１０℃まで冷却し、２０２５ｍＬの６.０Ｎの水酸化ナトリウムをよく攪拌しつつ添加した。得られたｐＨは約９とすべきである。層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和化し、７５００ｍＬの酢酸エチルで再度抽出した。合した酢酸エチル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、明るい油性物に濃縮した。ここで、酢酸エチルが完全に除去されていないことに注意されたい。ついで、振盪しつつ３０００ｍＬのヘキサンを添加してスラリーを生成し、これを１０℃まで冷却した。顆粒状の固形物を濾過によって収集し、１５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。約５６４ｇ（８２％収率）の目的の純粋なアミノエステル（ＨＰＬＣによって＞９５％純粋）を白色固形物として得た。
融点82.9-83.0℃.
LCMS: m/z=288.2 [M+H]+.
キラルHPLC (Chiralpak-AD 順相カラム、100%のアセトニトリル、210nm, 1mL/分): ２の大きなピーク  4.71および5.36分(1:1).
1H NMR (CDCl3): □ 1.40 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.0 (br s, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.34 (dd, 2H), 5.33 (dt, 1H).
【０６００】
【化２０４】
2005506986.tif 000205
【０６０１】
実施例ＩＩ−２）  実施例ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ChiralPak−AD、順相カラム、１００％のアセトニトリル）を用いる分取スケールで行い、目的の純粋な（２Ｓ）−２−メチルアミノエステル生成物の表題生成物を得た。ChiralPak−AD、順相カラム、１００％のアセトニトリル、210nm、1mL/分）:5.14分(99％).
【０６０２】
【化２０５】
2005506986.tif 000206
【０６０３】
実施例ＩＩ−３）  ０.９９３ＭのＮａＯＨ（３０.０ｍＬ、２９.７９ミリモル）中の実施例ＩＩ−２の生成物（２.３０ｇ、８.０１ミリモル）のスラリーを室温にて２時間攪拌した。得られた無色透明溶液に、１.０２３ＭのＨＣｌ（２９.１０ｍＬ、２９.７６ミリモル）を添加した。得られた透明溶液を沈殿が形成し始めるまで（ほぼ３０ｍＬまで）濃縮した。スラリーを温めて透明溶液を得、これを室温にて一晩静置した。沈殿物を濾過によって単離した。固形物を冷水（２×１０ｍＬ）、冷メタノール（２×１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。白色固形物を真空下、４０℃にて４時間乾燥させて、１.０４ｇ（５３％）の目的のＮ−ヒドロキシの図示した生成物を得た。
融点=247.2℃.
元素分析  C10H18FN3O3として  計算値: C, 48.57; H, 7.34; N, 16.99; Cl, 0.0.  実測値: C, 48.49; H, 7.37; N, 16.91; Cl, 0.0.
HRMS C10H19FN3O3として  計算値: m/z=248.1410 [M+H]+, 実測値: 248.1390.
1H NMR (D2O) □ 1.35 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.7-2.0 (m, 4H), 3.87 (d, 2H) 5.29 (dt, ビニル, 1H).
19F NMR(CDCl3) □ -112.51 (q, 1 F, J=21Hz).
【０６０４】
実施例ＩＩ−４）  メタノール中の実施例ＩＩ−３の溶液にリンドラー触媒を添加した。攪拌したスラリーを２時間還流し、ついで室温まで冷却した。触媒をセライトを通す濾過によって除去し、濾液を蒸発させた。得られた固形物を水に溶解し、１.０ＮのＨＣｌから繰返し濃縮して、目的の（２Ｒ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩生成物を得た。
【０６０５】
【化２０６】
2005506986.tif 000207
【０６０６】
実施例ＩＩ−５）  実施例ＩＩ−２からの７３.５ｇ（０.３モル）の生成物の溶液を３００ｍＬのメタノールに溶解し、反応温度を２２℃ないし２６℃に維持しつつ、３１２ｍＬのメタノール中の１３.７ｇのリンドラー触媒および７３.５ｇのギ酸（１.５３モル）の予め形成した混合物に滴下した。室温にてさらに〜１５時間攪拌した後に、１９Ｆ ＮＭＲによって反応が完了していることを決定した。得られた反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを１２５ｍＬのメタノールで３回洗浄した。メタノール濾液を合し、濃縮して１１５ｇの目的のアミジン表題生成物を粘稠な油性物として得た。
MS: m/z=246 (M+H)+.
1H NMR (CD3OD) m, 4H) 2.3 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 5.4 (dt, ビニル), 8.4 (s, 3H).
13F NMR (CD3OD) q, J=21Hz) -111.7 (q, J=21Hz).
【０６０７】
微量レベルの鉛を除去するために、粗製生成物を７５０ｍＬのメタノールに溶解し、１５０ｇのチオールベース樹脂（Deloxan THP 11）を添加した。室温にて３時間攪拌した後に、樹脂を濾過し、５００ｍＬのメタノールで２回洗浄した。濾液を収集し、濃縮して９９ｇの目的のアミジン表題生成物を粘稠な油性物として得た。
【０６０８】
別法：
合計５.０ｇの実施例ＩＩ−２からの生成物（０.０１７４モル、１.０当量）を４０ｍＬの１−ブタノールおよび１０ｍＬの酢酸中の５.０ｇの亜鉛末（０.０７６５モル、４.３９当量）と混合した。５０℃にて５時間攪拌した後に、ＬＣ分析は反応が完了していることを示した。固形物を容易に濾別した。氷水中で７℃まで冷却した後に、濾液を３０ｍＬの６ＮのＮａＯＨ（０.１８０モル）で激しく攪拌しつつ一度に処理した。反応混合物を３３℃から２０℃まで冷却した後に、透明なブタノール層を分離し、水性層を４０ｍＬの１−ブタノールで再度抽出した。ブタノール抽出物を合し、３０ｍＬのブラインにつづいて１０ｍＬの６ＮのＨＣｌで洗浄した。７０℃にて濃縮した後に透明ガラスが生じ、これは目的のアミジン表題生成物と同定された。
【０６０９】
実施例ＩＩ）  ６ＮのＨＣｌ中の９９ｇの実施例ＩＩ−５からの生成物の溶液を１時間還流し、この時点でＬＣ分析は反応が完了していることを示した。真空下にて溶媒を除去して８９.２ｇのガラス状油性物を得、これを１４６６ｍＬのエタノールおよび７.５ｍＬの脱イオン水の混合物に溶解した。ＴＨＦを、曇点に達するまで（５.５リットル）常温にてこの攪拌した溶液に添加した。さらに３０ｍｌの脱イオン水を添加し、溶液を室温にて一晩振盪した。得られたスラリーを濾過し、２００ｍＬのＴＨＦで洗浄して６５ｇの白色固形物を得、これは目的の表題生成物と同定された。
[□]D25=+7.2 (c=0.9, H2O).
融点=126-130℃.
MS: m/z=232 (M+H)+.
元素分析  C10H22N3F1O3Cl2として  計算値: C, 37.28; H, 6.88; N, 13.04; Cl, 22.01. 実測値: C, 37.52, H, 6.84, N, 13.21, Cl, 21.81.
1H NMR (D2O) s, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 1.9 (s,3H), 4.0(d, 2H), 5.3(dt, ビニル, 1H).
19F NMR(D2O) q, J=21Hz) -112.1 (q, J-21Hz).
【０６１０】
実施例ＪＪ
【０６１１】
【化２０７】
2005506986.tif 000208
【０６１２】
（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−[（１−イミノエチル）アミノ]−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０６１３】
【化２０８】
2005506986.tif 000209
【０６１４】
実施例ＪＪ−１）  実施例ＩＩ−１からの生成物の個々のエナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いる分取スケールで行って目的の純粋な（２Ｒ）−２−メチルアミノエステル生成物を得た。
【０６１５】
【化２０９】
2005506986.tif 000210
【０６１６】
実施例ＪＪ−２）  実施例ＪＪ−１からの生成物を水および酢酸に溶解した。亜鉛末を添加し、混合物をＨＰＬＣ分析が出発物質がほとんど残存していないことを示すまで６０℃にて加熱した。反応混合物からセライトを通してＺｎを濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して目的の（２Ｒ）−２−メチルアセトアミド生成物を得た。
【０６１７】
実施例ＪＪ）  ２.０ＮのＨＣｌ中の実施例ＪＪ−２の溶液を２時間還流した。溶媒を真空下にて除去した。得られた固形物を水に溶解し、１.０ＮのＨＣｌから繰返し濃縮して目的の（２Ｒ,５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−[（１−イミノエチル）アミノ]−５−ヘプテン酸，二塩酸塩生成物を得た。
【０６１８】
実施例ＫＫ
【０６１９】
【化２１０】
2005506986.tif 000211
【０６２０】
（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０６２１】
【化２１１】
2005506986.tif 000212
【０６２２】
実施例ＫＫ−１）  氷浴中のメチル＝Ｎ−［（４−クロロフェニル）メチレン］−グリシナート（０．３３ｇ、１．６ミリモル）、ＬｉＩ（０．２０ｇ、１．０ミリモル）および実施例ＨＨ−５の生成物の試料（０．３０ｇ、０．９６ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（０．４３３ｍＬ、１．５ミリモル）を添加した。溶液を室温にて１.５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて粗製の目的のラセミ体アルキル化イミンを黄色油性物として得た。
【０６２３】
粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて２時間攪拌し、有機層を分離した。水性層を固形ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて０.１３ｇの目的の表題ラセミ体アミノエステル生成物を黄色油性物として得た。この生成物はさらに精製することなく次工程で用いた。
LCMS: m/z=288.2 [M+H]+.
【０６２４】
【化２１２】
2005506986.tif 000213
【０６２５】
実施例ＫＫ−２）  実施例ＫＫ−１（１.３６ｇ、４.９８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、４−クロロベンズアルデヒド（０.７０ｇ、５.０ミリモル）およびＭｇＳＯ４（〜５ｇ）を添加した。スラリーを室温にて１８時間攪拌した。スラリーを濾過し、濾液を除去して１.９８ｇ（１００％）の目的の表題イミン生成物を淡黄色油性物として得た。この生成物はさらに精製することなく次工程において用いた。
1H NMR (C6D6) □ 1.34 (s, 3H), 2.0 (br m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.83 (t, 1H), 4.98 (dt, ビニル, 1H).
【０６２６】
【化２１３】
2005506986.tif 000214
【０６２７】
実施例ＫＫ−３）  実施例ＫＫ−２の生成物（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．２００ｍＬ、３．２３ミリモル）およびＯ（９）−アリル−Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−シンコニジニウム（ｃｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｉｕｍ）ブロミド（４０ｍｇ、０．０６６ミリモル）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、正味のＢＴＰＰ（０．２８９ｍＬ、０．９５ミリモル）を添加した。得られた橙色溶液を−７８℃にて２時間攪拌し、放置して−５０℃に到達させた。−５０℃にて２時間後に、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗製の目的のラセミ体アルキル化イミンを黄色油性物として得た。
【０６２８】
粗製物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌し、有機層を分離した。水性層を固形ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて０．１６ｇの目的のラセミ体２−メチルアミノエステル生成物を黄色油性物として得た。生成物はさらに精製することなく次工程において用いた。
LCMS: m/z=288.2 [M+H]+.
【０６２９】
【化２１４】
2005506986.tif 000215
【０６３０】
実施例ＫＫ−４）  実施例−ＫＫ−３からのラセミ体生成物を水および酢酸に溶解した。亜鉛末を添加し、混合物を、ＨＰＬＣ分析が出発物質がほとんど残存していないことを示すまで６０℃にて加熱した。反応混合物からＺｎ末をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合し、濃縮して目的のアセトアミジン生成物を得た。
【０６３１】
実施例ＫＫ）  ２．０ＮのＨＣｌ中のラセミ体実施例ＫＫ−４の溶液を１時間還流した。溶媒を真空下にて除去した。得られた固形物を水に溶解し、１．０ＮのＨＣｌから繰返し濃縮して目的の表題の（２Ｒ／Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−２−メチル−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩生成物を得た。
【０６３２】
実施例ＬＬ
【０６３３】
【化２１５】
2005506986.tif 000216
【０６３４】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０６３５】
【化２１６】
2005506986.tif 000217
【０６３６】
４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン
【０６３７】
実施例ＬＬ−１）  ４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（２９３．２ｇ、３．５モル）および濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）の混合物を５℃に冷却した。発熱的に冷却を続けつつ、温度を５０℃に到達させながら３０分間にわたって３−ブチン−１−オール（２３１．５ｇ、３．３モル）を添加した。それをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で希釈する前に２．５時間、室温にて攪拌しつつ反応を保持した。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して５００ｇの生成物を得た（９８％粗収率）；９６％のＧＣ面積。
【０６３８】
【化２１７】
2005506986.tif 000218
【０６３９】
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−イン−１−オール
【０６４０】
実施例ＬＬ−２）  温度を４８℃まで上昇させつつ、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の実施例ＬＬ−１の４−［（テトラヒドロピラニル）オキシ］ブチン生成物（５０．０ｇ、０．３３モル）の溶液に、ＴＨＦ中の２ＮのＥｔＭｇＣｌの溶液（２４２ｍＬ、０．４８モル）を、窒素雰囲気下にて３０分間にわたって添加した。混合物を６６℃までさらに加熱し、常温まで冷却する前にこの温度にて２時間保持した。パラホルムアルデヒド（１４．５ｇ、０．４８モル）を添加し（少し発熱が観察された）、得られた混合物を４５℃まで加熱した。温度を４５−５５℃に１時間コントロールした後に、混合物は透明に変化した。この時点において、混合物を６６℃まで加熱し、２．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１２５ｍＬ）を４０℃未満の温度に維持しつつ３０分間にわたって徐々に添加した（強力な発熱が観察された）。液相をデカンテーションによって分離し；酢酸エチル（２５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブライン（２×５０ｍＬ）および水（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して５１ｇの明るく黄色に発色する油性物を得た（８５％の粗収率）；ＧＣ面積％＝表題生成物、８８％、出発物質６％。
【０６４１】
【化２１８】
2005506986.tif 000219
【０６４２】
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エン−１−オール
【０６４３】
実施例ＬＬ−３）  窒素雰囲気下、５００ｍＬのパールボトルに実施例ＬＬ−２の５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−イン−１−オール生成物（４０.２ｇ、０.２２モル）、リンドラー触媒（２.０ｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）、ヘキサン（１２０ｍＬ）および２,６−ルチジン（４５７ｍｇ）を満たした。反応混合物を窒素および水素ガスで５回パージした。パールボトルを水素で５ｐｓｉまで加圧し、９８％の理論的水素が消費されるまで振盪した。容器から水素を放出し、反応物を窒素で５回パージした。混合物をSolka Flocのパッドを通して濾過し、触媒をエタノール（２×５０ｍＬ）で濯いだ。濾液および濯ぎ液を合し、減圧下にて濃縮して４０.３ｇ（９９％収率）の表題物質を黄色に発色する油性物として得た（ＧＣ面積％＝９６％）。
【０６４４】
【化２１９】
2005506986.tif 000220
【０６４５】
３−メチル−４−［５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【０６４６】
実施例ＬＬ−４）  トルエン（４２ｍＬ）中の実施例ＬＬ−３の５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エン−１−オール生成物（１１.８ｇ、０.０６３モル）の溶液にトリエチルアミン（６.４ｇ、０.０６３モル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（７.３ｇ、０.６３モル）をポット温度が１０℃未満に維持される速度でシリンジを介して添加した。混合物を放置して室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を吸引濾過し、フィルター上でトルエン（２×２０ｍＬ）で濯いだ。濾液および洗液をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−メチル−１,２,４−オキサジアゾリン−５−オン（８.６ｇ、０.０６３モル）のナトリウム塩の混合物に添加した。混合物を機械式スターラーで攪拌し、４５℃にて５時間加熱した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、ついで層を分離した。トルエン層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して１６.５ｇ（９７.３％）の橙色に発色した粗製生成物を得た（７１％の表題生成物、１８％のトルエンおよび４％の不純物からなるＧＣ面積％）。
【０６４７】
【化２２０】
2005506986.tif 000221
【０６４８】
４−（５−ヒドロキシ−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−[１,２,４]オキサジアゾール−５−オン
【０６４９】
実施例ＬＬ−５）  メタノール（４８ｍＬ）中の実施例ＬＬ−４の３−メチル−４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペント−２−エニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン生成物（１６ｇ、０．０６モル）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３４ｇ、２．０ミリモル）を添加した。混合物を室温にて４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、３．０ミリモル）を添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残査を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して８．４ｇの粗製の橙色に発色した油性の表題生成物を得た（ＧＣ面積％＝８０％）。
【０６５０】
【化２２１】
2005506986.tif 000222
【０６５１】
メタンスルホン酸＝５−（３−メチル−５−オキソ−[１，２，４]オキサジアゾール−４−イル）−ペント−３−エニル＝エステル
【０６５２】
実施例ＬＬ−６）  塩化メチレン（３３ｍＬ）中の実施例ＬＬ−５の４−（５−ヒドロキシ−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン生成物（８.２７ｇ、０.０４５モル）の溶液に、トリエチルアミン（５.０ｇ、０.４９モル）を添加した。混合物を−５℃まで冷却し、温度が８℃未満に維持される速度で塩化メタンスルホニル（５.５ｇ、０.０４８モル）を添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温まで温めつつ３時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、ついで層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して明るい琥珀色に発色する残査を得た。残査を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、５℃にて一晩維持した。沈殿した固形物を吸引濾過によって取り出し、最小体積の酢酸エチルでフィルター上で濯ぎ、ついでフィルター上で風乾して６.８ｇ（５８％収率）の表題生成物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.76 (dtt, J=10.9, 7.5, 1.5Hz, 1H), δ 5.59 (dtt, J=10.9, 7.0, 1.5Hz, 1H), δ 4.31 (t, J=6.3Hz, 2H), δ 4.27 (dd, J=7.0, 1.5Hz, 2H), δ 3.04 (s, 3H), δ 2.67 (q, J=6.7Hz, 2H), δ 2.28 (s, 3H).
13C (CDCl3) δ 159.0, 156.3, 129.9, 125.1, 68.4, 38.9, 37.2, 27.5, 10.2.
IR(cm-1) 1758, 1605, 1342, 1320, 1170.
元素分析  C9H14N2O5Sとして  計算値: C, 41.21; H, 5.38; N, 10.68.  実測値: C, 41.15; H, 5.41; N, 10.51.
【０６５３】
【化２２２】
2005506986.tif 000223
【０６５４】
４−（５−ヨード−ペント−２−エニル）−３−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
【０６５５】
実施例ＬＬ−７）  アセトン（１６０ｍＬ）中の実施例ＬＬ−６の５−（３−メチル−５−オキソ−[１,２,４]オキサジアゾール−４−イル）−ペント−３−エニル＝メタンスルホン酸エステル生成物（２０.０ｇ、０.０７６モル）の溶液にヨウ化ナトリウム（１７.１５ｇ、０.１１４モル）を添加した。混合物を加熱還流し、３時間攪拌した。外部加熱を中止し、混合物を室温にて一晩保持した。固形物を濾過によって取り出し、フィルター上で濯いだ。濾液および洗液を合し、濃縮し、不均一な残査を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（６０ｍＬ）、チオ硫酸ナトリウムの１５％水溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し；ＭｇＳＯ４ 上で乾燥させ、減圧下にて濃縮して２２.１ｇ（９８％収率）の表題の油性生成物を得た。
【０６５６】
【化２２３】
2005506986.tif 000224
【０６５７】
２−［（３，４−ジクロロ−ベンジリデン）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０６５８】
実施例ＬＬ−８）  窒素雰囲気下、塩化メチレン（２.１Ｌ）中のＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２００.０ｇ、１.４３モル）の機械的に攪拌したスラリーに、トリエチルアミン（１９９.７ｍＬ、１.４３モル）を１２分間（添加の間に、固形物が部分的に溶解し、ついで再沈殿した）にわたって添加した。１０分後に、３,４−ジクロロベンズアルデヒド（２２７.５ｇ、１.３０モル）および硫酸マグネシウム（１７３.０ｇ、１.４３モル）を添加した（温度は３０分間にわたって６℃上昇した）。２.５時間後に、混合物を濾過した。濾液を水（１×１Ｌ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して３１３.３ｇ、９２.４％収率の油性生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.53 (d, 3H).
元素分析C11H11Cl2NO2として  計算値: C, 50.79; H, 4.26; Cl, 27.26; N, 5.38. 実測値: C, 50.37; H, 4.10; Cl, 26.87; N, 5.38.
【０６５９】
【化２２４】
2005506986.tif 000225
【０６６０】
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプト−５−エン酸メチルエステル
【０６６１】
実施例ＬＬ−９）  方法１．  窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（１.４Ｌ）中の実施例ＬＬ−７の生成物（１１４.２ｇ、０.３９モル）および実施例ＬＬ−８の生成物（１５１.５ｇ、０.５８モル）の溶液を−８℃まで冷却した。ついで、ヨウ化リチウム（７８.１ｇ、０.５８モル）を１９分間にわたって３回に分けて等量ずつ添加した。混合物を−７℃にて２０分間攪拌し、ついで（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−トリス（ピロリジノ）ホスホラン（１９４.０ｍＬ、０.６２）を３６分間にわたって添加した（最高温度＝−２.６℃）。１０分後に、冷浴を除去し、溶液を常温にて１時間攪拌した。ついで、混合物を冷水（１.４Ｌ）に添加し、酢酸エチル（２×１.０Ｌ）で抽出した。合した有機層を水（２×４００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層を１ＮのＨＣｌ（７８０ｍＬ）で処理し、１時間攪拌した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出し（２×４００ｍＬ）、ついで重炭酸ナトリウム（１１０ｇ）で中和した。混合物を酢酸エチル（１×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、ついでｔ−ブチルメチルエーテルで処理して結晶性生成物を得た：最初の収穫１４.４ｇ；２回目の収穫６.６ｇ（各々、ＧＣ純度＝９６.２％および９１.９％）。水性相を塩化ナトリウムで飽和化し、酢酸エチルで抽出した（４×５００ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ついでｔ−ブチルメチルエーテルで処理して結晶性生成物を得た：最初の収穫３３.４ｇ；２回目の収穫１０.８ｇ（各々、ＧＣ純度＝８９.６％および８８.８％）。総粗収率は６５.２ｇ、６２.４％。
【０６６２】
方法２．  窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（２０７ｍＬ）中の実施例ＬＬ−７の生成物（２０.７ｇ、０.０７０モル）および実施例ＬＬ−８の生成物（２２.９ｇ、０.０８８モル）の溶液に、炭酸セシウム（２９.８ｇ、０.０９２）を添加した。混合物を室温にて１６時間攪拌し、ついで水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合した酢酸エチル層を水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ついで１ＮのＨＣｌ（１８４ｍＬ）で処理した。１時間後に、層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、ついで重炭酸ナトリウム（１５.５ｇ）で中和した。混合物を酢酸エチル（１×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層を塩化ナトリウムで飽和化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固形物を得た（１１.９ｇ、６２.９％；ＧＣ純度＝９６.６％）。粗製生成物は温ｔ−ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチルから再結晶化させた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) □ 5.68 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (s, br, 2H), 1.66 (m, 1H), (1.36, 3H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) □ 177.60, 159.01, 156.10, 135.12, 121.82, 57.48, 52.29, 40.12, 39.00, 26.62, 22.56, 10.41.
【０６６３】
【化２２５】
2005506986.tif 000226
【０６６４】
Ｒａｃ−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプト−５−エン酸
【０６６５】
実施例ＬＬ−１０）  実施例ＬＬ−９の生成物（０.２６９ｇ、１ミリモル）を５ｍＬの２ＮのＨＣｌに溶解し、アルゴン下で加熱還流した。６時間の還流につづいて室温にて７２時間攪拌した後に、アリコットを取り出し、１Ｈ ＮＭＲによってチェックした。ほぼ６％の未反応出発エステルが目的の生成物と一緒に残存した（ＬＣ−ＭＳによって確認した）。水性部分を真空下にて除去すると、０.３８ｇの粘稠な琥珀色油性物が残存した。逆相クロマトグラフィーを介した精製につづいて凍結濾過した後に、０．２３ｇ、９０．２％の表題化合物を白色の非潮解性の固形物として得た。
元素分析C11H17N3O4.0.77H2Oとして  計算値: C, 49.09; H, 6.94; N, 15.61,   実測値: C, 48.71; H, 6.94; N, 15.98.
質量分析: M+1=256.
【０６６６】
【化２２６】
2005506986.tif 000227
【０６６７】
（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−（３−メチル−５−オキソ−［１，２，４］オキサジアゾール−４−イル）−ヘプト−５−エン酸メチルエステル
【０６６８】
実施例ＬＬ−１１）  表題化合物（８２７.３ｇ）は安定状態再循環オプション（steady state recycling option）を備えたNovaprep 200機器を用いる分取型キラルクロマトグラフィーによってそのＲエナンチオマーから分離した。物質を４０ｍｇ／ｍｌの濃度で無水エタノールに溶解し、５０×５００ｍｍの予め充填したChiral Technologiesステンレス鋼カラムに負荷した。吸着剤は２０μ ChiralPal ADとした。移動相はエタノール／トリエチルアミン １００／０.１で；流速は１２５ｍｌ／分に合わせた。粗製溶液（２５ｍＬ）を１２分毎にカラムに負荷した。安定状態再循環技術を用いた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。最終生成物を金色油性物として単離し、これは放置すると固化した；３９９.０ｇ（９６.４％回収）。
1H (400 MHz, CD3OD) □ 5.68 (dtt, 1H, Jolefinic=10.7Hz), 5.43 (dtt, 1H, Jolefinic=10.7Hz), 4.82 (s, br, 2H), 4.28 (d, 2H, J=5.5Hz), 3.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (m,1H), 1.82 (ddd, 1H, J=13.6,11.3, 5.4Hz), 1.67 (ddd, 1H, J=13.6, 11.2, 5.5Hz), 1.34 (s, 3H).
13C NMR (400 MHz, CD3OD) □ 178.49, 161.13, 158.70, 135.92, 123.47, 58.55, 52.77, 41.38, 39.96, 26.23, 23.47, 10.23.
元素分析  C12H19N3O4として  計算値: C, 53.52; H, 7.11; N, 15.60.  実測値: C 52.35; H, 7.20; N, 15.60.
【０６６９】
【化２２７】
2005506986.tif 000228
【０６７０】
（２Ｓ，５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプト−５−エン酸メチルエステル，二塩酸塩水和物
【０６７１】
実施例ＬＬ−１２）  メタノール（２.４Ｌ）中の実施例ＬＬ−１１の生成物（１１４.５ｇ、０.４２５モル）の溶液に、固形ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１５２.５ｇ、０.４２５モル）および８８％のギ酸（１４７ｍＬ、３.４２８モル）を常温にて添加した。メタノール（２００ｍＬ）中のリンドラー触媒、５重量％の酢酸鉛で被毒した炭酸カルシウム担持パラジウム（３７.９ｇ）のスラリーを窒素下で調製した。ついで、出発物質の溶液を常温にて明灰色の触媒スラリーに添加し、つづいてメタノール（２００ｍＬ）で濯いだ。不均一な反応混合物を４５℃にて１時間半加熱した。安定なガスの発生が約４０℃で開始することが観察され、これは反応の進行を示した。混合物を氷／水浴中で冷却し、ついでSupercell HyFloのプラグを通して濾過した。黄色溶液を真空下にて濃縮して粘稠な油性物を得、これを２Ｎの希塩酸（２Ｌ）および酢酸エチル（０.８Ｌ）の間に分配させた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（０.８Ｌ）で１回洗浄した。溶媒および揮発物を真空下、高温（＝７０℃）にて除去した。中間生成物はさらに精製または特徴付けすることなく次工程において用いた。
LC-MS [M+H]+=228.
【０６７２】
実施例ＬＬ）  実施例ＬＬ−１２の粗製生成物（１７０ｇ）を２Ｎの希塩酸（１Ｌ）に溶解した。得られた橙色溶液をそれを放冷して常温に戻す前に一晩還流した。反応混合物をその体積の約１／３まで濃縮し、酸性溶液を固相抽出カートリッジ（２５ｇのＣ１８シリカ）を通して色および他の不純物を除去した。真空下（＝７０℃）にて溶媒を除去して、２０８ｇの粗製生成物を黄色がかったガム状物として得た。
粗製ガム状物（３１.３ｇ）を水（２５０ｍＬ）にとり、物質を、酸性樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４−４００（約６００ｇ）を充填した予め処理したイオン交換カラムに負荷した。樹脂は最初に水（１Ｌ）で洗浄し、ついで希塩酸（１Ｌの１０／９０（ｖ／ｖ）の濃塩酸／水）で洗浄した。生成物はより高いイオン強度の希塩酸（１.５Ｌの２０／９０（ｖ／ｖ）から２５／７５の濃塩酸／水）を用いて樹脂から溶出した。水性溶媒を真空下（＝７０℃）にて除去し、ガム状残査を４体積％のトリフルオロ酢酸水溶液（１００ｍＬ）にとった。水性溶媒を真空下（＝７０℃）にて除去し、工程をさらに１回繰り返した。ついで、残査を高真空下にて乾燥させて３２.２ｇのガム状物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０６７３】
粗製（２Ｓ,５Ｚ）−７−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−２−メチル−ヘプト−５−エン酸二トリフルオロ酢酸塩水和物（３２.２ｇ）を逆相分取型クロマトグラフィーによって精製した。粗製物を０.１％のＴＦＡ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、吸着剤（BHK polar W/S, 50□, 1.16kg)を充填した２インチＩＤ×１メートルのステンレス鋼カラムに負荷した。生成物は、０.１％のＴＦＡ水溶液から２５／７５／０.１のアセトニトリル／水／ＴＦＡの段階グラジエントで１２０ｍＬ／分の流速で溶出した。負荷比は３６：１（ｗ／ｗ）の試料に対するシリカとした。溶媒を真空下にて除去し、希塩酸で繰り返して濯ぎ、真空下で溶媒を除去することによってＨＣｌ塩に物質を変換した。高真空下での乾燥により、２７.４ｇの表題の二塩酸塩水和物を黄色がかったガム状物として得た。
LC-MS [M+H]+=214.16 Da.
1H NMR (D2O, □: 1.48 (s, 3H), 1.8-1.9 (AB, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01/2.12 (AB, 2H), 3.78 (d, 2H), 回転異性体 3.87 (d, 2H), 5.6/5.5 (dt, 2H, 11Hz).
13C NMR (D2O) □: 18.7,21.5,21.6, 36.4,39.1,59.8, 122.6, 134.3, 164.5, 173.7.
元素分析  C10H19N3O2 2.2HCl 2H2Oとして  計算値: C, 36.21; H, 8.33; N, 12.67; Cl 23.51.  実測値: C, 36.03; H, 7.72; N, 12.67; Cl, 23.60.
【０６７４】
実施例ＭＭ
【０６７５】
【化２２８】
2005506986.tif 000229
【０６７６】
（２Ｒ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩
【０６７７】
実施例ＬＬ−１１に記載した分離の間に単離したＲ−エナンチオマー（１.１３ｇ、４.２ミリモル）を１１ｍＬの２５％酢酸に溶解し、６０℃に加熱した。ついで、亜鉛末（１.１０ｇ）を３０分間隔で等量ずつ４回に分けて添加した。合計３時間加熱した後に、アリコットを取出し、ＬＣ−ＭＳによってチェックしたところ、それは目的の生成物と一緒に、微量の未反応出発物質しか残存していないことを示した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空下にて蒸発させると２.３１ｇのどろどろした白色固形物が残存した。メチルエステルを高温の希塩酸で表題化合物に加水分解した。逆相クロマトグラフィーによる精製につづく凍結乾燥により、０.３１ｇの表題化合物をガラス状固形物として得た。
元素分析  C10H19N3O2.1.22 HCl.1.15 H2Oとして  計算値: C, 46.13; H, 8.15; N, 15.09; Cl, 15.53.  実測値: C, 46.38; H, 8.51; N, 15.13; Cl, 15.80.
質量分析: M+1=214.
【０６７８】
ｃ．生物データ
以下のアッセイのうちの幾つかまたは全てを用いて本発明の化合物の一酸化窒素合成酵素阻害活性ならびに有用な薬理学的特性を実証した。
【０６７９】
一酸化窒素合成酵素のシトルリン・アッセイ
一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）活性は、Ｌ−[２,３−３Ｈ]−アルギニンからＬ−[２,３−３Ｈ]−シトルリンへの変換をモニターすることによって測定し得る（BredtおよびSnyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685, 1990およびMooreら, J. Med. Chem., 39, 669-672, 1996)。ヒト誘導型ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）、ヒト血管内皮構成型ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）およびヒト神経構成型ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）は各々ヒト組織から抽出したＲＮＡからクローン化した。ヒト誘導型ＮＯＳ（ｈｉＮＯＳ）のｃＤＮＡは、潰瘍性大腸炎に罹った患者からの大腸試料から抽出したＲＮＳＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離した。ヒト血管内皮構成型ＮＯＳ（ｈｅｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは、ヒトの臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）から抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離し、ヒト神経構成型ＮＯＳ（ｈｎｃＮＯＳ）のｃＤＮＡは死体から得たヒトの小脳から抽出したＲＮＡから作製したλｃＤＮＡライブラリーから単離した。組換え酵素はバキュロウイルスベクターを用いてＳｆ９昆虫細胞で発現させる(Rodiら, The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4中: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E.編; Portland Press Ltd.: London, 1995; pp 447-450)。酵素活性は可溶性細胞抽出物から単離し、DEAE−Sepharoseクロマトグラフィーによって部分精製した。ＮＯＳ活性を測定するためには、１０μＬの酵素を試験化合物が存在するかまたは存在しない４０μＬの５０ｍＭトリス（ｐＨ７.６）に添加し、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.６）、２.０ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン、２.０ｍＭのＤＴＴ、４.０ｍＭのＣａＣｌ２、２０μＭのＦＡＤ、１００μＭのテトラヒドロビオプテリン、０.４ｍＭのＮＡＤＰＨおよび０.９μＣｉのＬ−[２，３−３Ｈ]−アルギニンを含む６０μＭのＬ−アルギニンを含有する５０μＬの反応混合物の添加によって反応を開始した。アッセイにおけるＬ−アルギニンの最終濃度は３０μＭである。ｈｅｃＮＯＳまたはｈｎｃＮＯＳについては、カルモジュリンを４０−１００ｎＭの最終濃度で含ませる。３７℃にて１５分のインキュベーション後に、４００μＬの１０ｍＭのＥＧＴＡ、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ５.５および１ｍＭのＬ−シトルリンを含有する終止緩衝液中のＤｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８カチオン交換樹脂の懸濁液（1部の樹脂、３部の緩衝液）を添加することによって反応を終了した。混合した後に樹脂を静置し、液体シンチレーションカウンターで上清のアリコットをカウントすることによってＬ−[２，３−３Ｈ]−シトルリン形成を測定した。結果をｈｉＮＯＳ、ｈｅｃＮＯＳおよびｈｎｃＮＯＳについての化合物のＩＣ５０値として表Ｉに報告する。
【０６８０】
ＲＡＷ  Ｃｅｌｌ亜硝酸塩アッセイ
ＲＡＷ２６４.７細胞は、ＬＰＳ存在下で一晩（１７時間）増殖させて９６ウェル組織培養プレート上で密集するまで平板してＮＯＳを誘導し得る。３−６ウェルの列は未処理のままにして、非特異的なバックグラウンドを差し引くための対照に供し得る。培地は各ウェルから除去することができ、細胞を２ｍｇ／ｍＬのグルコースを含むＫｒｅｂ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ（２５ｍＭ、ｐＨ７.４）で２回洗浄した。ついで、細胞を氷上に置き、Ｌ−アルギニン（３０μＬＭ）＋／−阻害剤を含有する５０μＬの緩衝液と１時間インキュベートした。アッセイは、プレートをウォーターバス中で３７℃まで１時間加温することによって開始し得る。細胞内ｉＮＯＳによる亜硝酸塩の産生は時間に対して線状となるであろう。細胞アッセイを終結するためには、細胞のプレートを氷上に置き、亜硝酸塩を含有する緩衝液を除去し、以前に公開されている亜硝酸塩用の蛍光測定法（T. P. Miskoら, Analytical Biochemistry, 214, 11-16 (1993)）を用いて亜硝酸塩について分析した。
【０６８１】
ヒト軟骨外植アッセイ
骨片をダルベッコリン酸緩衝液セーライン（GibcoBRL）で２回、ダルベッコ修飾イーグル培地（GibcoBRL）で１回濯ぎ、フェノールレッドを含まない最小必須培地（ＭＥＭ）（GibcoBRL)と共にペトリ皿に平板した。軟骨をほぼ１５−４５ｍｇの重量の小さいエクスプラントに切断し、ウェル当り１または２のエクスプラントをウェル当り２００−５００μＬの培養培地と共に９６ウェルまたは４８ウェルのいずれかの培養プレートに入れた。培養培地は、Ｌ−アルギニンを含まずに、Ｌ−グルタミンを含まずに、フェノールレッドを含まずに調製したアールの塩（GibcoBRL）を含む最小必須培地（イーグル）のカスタム修飾、またはＬ−アルギニンを含まずに、インスリンを含まずに、アスコルビン酸を含まずに、Ｌ−グルタミンを含まずにおよびフェノールレッドを含まずに調製した血清非含有Neuman and Tytell培地（GibcoBRL)のカスタム修飾のいずれかとした。双方ともに、使用する前に１００μＭのＬ−アルギニン（Sigma）、２ｍＭのＬ−グルタミン、１×ＨＬ−１サプリメント（BioWhittaker)、５０ｍｇ／ｍｌのアスコルビン酸（Sigma)および１５０ｐｇ／ｍｌの組換えヒトＩＬ−１□（RD Systems）を補充して一酸化窒素合成酵素を誘導した。ついで、化合物を１０μＬアリコットで添加し、エクスプラントを５％のＣＯ２と共に３７℃にて１８−２４時間インキュベートする。その日に、古い上清を破棄し、組換えヒトＩＬ−１？および化合物を含有する新鮮な培養培地で置換え、さらに２０−２４時間インキュベートする。この上清を蛍光定量アッセイを用いて亜硝酸塩について分析する(Miskoら, Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993)。すべての試料について４回繰り返して行う。刺激しなかった対照は、組換えヒトＩＬ−１□が存在しない培地で培養した。ＩＣ５０値（表Ｉ）は、６の異なる濃度の阻害剤における亜硝酸塩産生の％阻害をプロットして決定した。
表Ｉは幾つかの本発明の化合物の生物活性の例を示している。
【０６８２】
【表１】
2005506986.tif 000230
【０６８３】
【表２】
2005506986.tif 000231
【０６８４】
イン・ビボ(in vivo)アッセイ
ラットは、一酸化窒素合成酵素阻害剤を経口投与するかまたはしないで１−１２.５ｍｇ／ｋｇのエンドトキシン（ＬＰＳ）を腹膜内注射して処理し得る。血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルは、処理後５時間に測定し得る。結果を用いて、一酸化窒素合成酵素阻害剤の投与が、エンドトキシンによって誘導される一酸化窒素の産生の信頼し得るインジケータである血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルにおける上昇を低下することを示し得る。表ＩＩに示すごとく、実施例Ａ（（２Ｓ，５Ｅ）−２−アミノ−６−フルオロ−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，二塩酸塩）は、＜０.１ｍｇ／ｋｇの観察されたＥＤ５０値で血漿亜硝酸塩／硝酸塩レベルにおけるＬＰＳ−誘導された上昇を阻害して、イン・ビボ(in vivo)において誘導型一酸化窒素合成酵素活性を阻害する能力を示している。
【０６８５】
【表３】
2005506986.tif 000232
【０６８６】
時間依存性阻害のアッセイ
化合物を、０−６０分の範囲の時間、（シトルリン酵素アッセイ成分）−（Ｌ−アルギニン）存在下、３７℃にて化合物と酵素とをプレインキュベートすることによってヒトＮＯＳイソ型の時間依存性の阻害を評価した。０、１０、２１および６０分にアリコット（１０μＬ）を取出し、Ｌ−[２,３−３Ｈ]−アルギニンおよび３０μＭの最終Ｌ−アルギニン濃度を含有する１００μＬの最終体積のシトルリンアッセイ酵素反応混合物に直ちに添加した。反応はシトルリンＮＯＳアッセイについて記載したように、３７℃にて１５分間進行させ、終止緩衝液を添加し、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ  Ｘ−８カチオン交換イオン交換樹脂のクロマトグラフィーに付すことによって終結した。阻害剤によるＮＯＳ活性の％阻害は、阻害剤不存在で同時間プレインキュベートした対照酵素と比較した活性の％阻害として考えた。表ＩＩＩに示すデータは、酵素と阻害剤とを２１分および６０分間プレインキュベーションした後の％阻害である。
【０６８７】
【表４】
2005506986.tif 000233
【０６８８】
網膜虚血の間の選択的ｉＮＯＳn阻害剤の神経保護効果のアッセイ
網膜虚血の間の神経細胞傷害に対する薬理学的保護は、緑内症を含む虚血を生じるヒト眼疾患および症状の治療に適切である。虚血網膜における選択的ｉＮＯＳ阻害剤の神経保護効果はカニューレ挿管したラット網膜において実験する。対照ラットの両網膜中の網膜神経節細胞をフルオローゴールドで逆行性に標識した。標識後、麻酔したラットの両眼にカニューレ挿管し、１の眼の血圧を収縮期血圧よりも上に約９０分間上昇させることによって網膜虚血を誘導した。ついで、血圧を低下させ、カニューレを引出した。その後２週間にわたって、網膜神経節細胞の重要な部分が変性する。２週間の虚血事象後期間にわたって、試験群のラットに飲料水または餌中に入れて毎日投与するｉＮＯＳ選択的阻害剤を与えた。２週間の虚血事象後期間の種々の時期に選抜したラットを殺し、その網膜を採取し、平坦にマウントし、蛍光顕微鏡を用いて神経説細胞喪失について分析した。免疫組織化学およびイムノブロットを採取した網膜に対して行い、神経節細胞喪失を分析し、誘導型一酸化窒素合成酵素の位置を決定した。
【０６８９】
ｉＮＯＳ選択的阻害剤による硝子体内新血管新生に対する保護のアッセイ
硝子体内新血管新生に対する薬理学的保護は、網膜虚血に関連するもののごときヒト網膜症の治療に適当である。真性糖尿病、壮年期の網膜症、網膜静脈閉塞、および網膜虚血を生じる他の疾患は、失明を引起す、正常な無血管硝子液中に新生血管の形成を生じる場合がある。一酸化窒素は新生血管新生に影響することが知られており、したがってｉＮＯＳ選択的阻害剤は硝子体内新血管新生の予防および治療に有用となり得る。
【０６９０】
血管移植を進める間に硝子体内新血管新生に対して保護するためにｉＮＯＳ選択的阻害剤を投与する有効性を判断するために、対照群のマウス（対照）および試験群のマウス（試験）を、網膜に脈管喪失および毛細管喪失を誘導する高酸素条件（例えば、７５％の酸素）に出世後７日から出世後１２日までの５日の期間曝露した。ついで、対照および試験ラットを大気空気条件下に戻すが、網膜中の虚血期は出世後約１２日から出世後１７日まで持続し、ｉＮＯＳの発現を生じる（Sennlaubら, J. Clin. Invest. 107:717-25, 2001)。虚血期の間は、８時間間隔で水に溶解した選択的ｉＮＯＳ阻害剤の皮下注射を試験群に施し、一方対照群には０.９％のＮａＣｌ溶液の皮下注射を施した。虚血期の種々の時点において、選抜したマウスを麻酔し、リン酸緩衝液セーライン液中のＦＩＴＣ−デキストランを潅流させ、眼を摘出した。右眼をエクス・ビボ(ex vivo)血管造影法に付して網膜新血管新生を定量化した。詳細には、眼を４％のパラホルムアルデヒド溶液中で固定し、切開し、平坦にマウントし、蛍光顕微鏡を用いて観察および写真撮影した。写真を走査し、全表面積および毛細管が存在しない面積をコンピュータ化された画像解析ソフトウェアを用いて測定する。硝子体内新血管新生を定量化するために、左眼をパラフィンに包埋し、視神経に対して平行に７μｍの一連の切片を矢状に切除する。切片はＰＡＳおよびヘマラムで染色し、内側境界膜の硝子体側に見出される脈管細胞核をカウントする。硝子体内新血管新生の程度を網膜における再新血管新生（revascularization）の程度と比較して、ｉＮＯＳ選択的阻害剤での処理が硝子体内新血管新生を生じることなく網膜の好ましい再新血管新生を生じる程度を判定する。
【０６９１】
緑内症における一酸化窒素媒介神経破壊に対するｉＮＯＳ選択的阻害剤による保護のアッセイ
誘導型のＮＯＳは原発性開放性緑内障に罹った患者の視神経乳頭に存在し、一酸化窒素による網膜神経節細胞軸索の局所損傷と関連付け得る（A. H. Neufeldら, Arch. Ophthalmol. 115:497-503, 1997; A. H. Neufeld, Surv. Ophthalmol. 43 (増刊1):S129-S135, 1999)。本発明の方法によるｉＮＯＳ阻害化合物によるｉＮＯＳの選択的遮断の効果を実験するために、Neufeldら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9944-48, 1999に記載されているように緑内障様の症状をラットに作り出した。緑内障を模倣する慢性の一方的な適度に高い眼内圧（ＩＯＰ）は、３の上鞏膜血管を焼灼することによってラットに作り出した。眼内圧力は約２倍上昇する。実験群の動物を飲料水中の選択的ｉＮＯＳ阻害剤の経口投与に６ヶ月付す。対照群には実験群と同じスケジュールで、同じ供給源から新鮮な飲料水を与えた。再充填した各ボトルにおいて、消費された合計体積を記録した。ＩＯＰは月単位でモニターした。適度に上昇したＩＯＰの６ヶ月後に、眼底カメラを用いて各眼の視神経乳頭（optic disc)のカラー写真を撮影する。殺す一週間前に、網膜神経節細胞を上丘の両側マイクロインジェクションによってフルオローゴールドまたは他の好適な逆行性標識を用いて逆行性に標識する。１週間後に、動物を殺し、網膜を採取し、全体の平坦にマウントした網膜を網膜神経節細胞密度について蛍光顕微鏡を用いてアッセイする。実験および対照群における網膜神経節細胞喪失のパーセントを比較し、ＩＯＰの変化の記録したレベルと関連付ける。
【０６９２】
ｃ．投与量、処方および投与経路
本発明の方法に有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物の多くは少なくとも２の不斉炭素原子を有し得、したがって純粋な形態および混合物でジアステレオマーおよびエナンチオマーのごときラセミ混合物および立体異性体を含み得る。かかる立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させることによってか、または本発明の化合物の異性体を分離することによってかのいずれかで、慣用技術を用いて調製し得る。異性体には、幾何学異性体、例えば二重結合を横切るcis−異性体またはtrans−異性体が含まれ得る。すべてのかかる異性体は、本発明の方法に有用な化合物の中に予定されている。当該方法は、ｉＮＯＳ選択的阻害剤化合物の互変異性体、塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用も予定されている。
【０６９３】
本発明の方法について、選択的ｉＮＯＳ阻害剤の好適な投与経路には、これらの化合物と対象の体内の、例えば、ヒトのごとき哺乳動物の網膜内のその作用部位との接触を生じるいずれの手段も含まれる。より詳細には、好適な投与経路には、経口、静脈内、皮下、直腸、局所、口内（すなわち、舌下）、筋肉内、および皮内が含まれる。例示的な具体例において、選択的ｉＮＯＳ阻害剤は経口投与する。
【０６９４】
緑内症、網膜炎、網膜症およびブドウ膜炎のごとき眼科症状の予防または治療については、当該方法には、化合物それ自体として、またはその医薬上許容される塩としてのｉＮＯＳ選択的阻害剤の使用が含まれる。“医薬上許容される塩”なる語には、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用する塩が包含される。塩の性質は重要ではないが、それは医薬上許容し得るものである。医薬上許容される塩は本発明の方法の生成物として特に有用である。なぜなら、それは、対応する親化合物または中性の化合物に対して非常に水溶性が大きいからである。かかる塩は医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の好適な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製し得る。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸には、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、複素環、カルボン酸およびスルホン酸が含まれ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロニック酸（glucoronic）、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニン酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルジェニック・アシッド（algenic acid）、ガラクツロン酸が含まれる。本発明の化合物の好適な医薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造する金属塩、またはＮ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造する有機塩が含まれる。本発明の化合物の好適な医薬上許容される酸付加塩には、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸（炭酸アニオンおよび炭酸水素アニオンを含む）、スルホン酸および硫酸のごとき無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオ酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のごとき有機酸由来のものが含まれる。塩化物塩は、医療目的に特に好ましい。好適な医薬上許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のごときアルカリ金属塩、ならびにマグネシウムおよびカルシウム塩のごときアルカリ土類塩が含まれる。これらの塩のすべては、各々、本発明の共役塩基または共役酸と適当な酸または塩基とを反応させることによって本発明の化合物の対応する共役塩基または共役酸から慣用的な手段によって調製し得る。
【０６９５】
１の具体例において、本発明の方法に有用なｉＮＯＳ選択的阻害剤は、医薬結合物の形態で許容し得る担体と存在する。当該担体は、医薬結合物のほかの成分と和合性である意味において許容し得るものでなければならず、対象に対して有害であってはならない。担体に好適な形態には固体または液体またはその両方が含まれ、例示的な具体例において、担体はユニット投与結合物として、例えば、約０.０５重量％ないし約９５重量％の有効化合物を含有する錠剤として治療化合物と一緒に処方化する。別の具体例において、本発明の他の化合物を含む、他の薬理学的に有効な物質も存在する。本発明の医薬化合物は、実質的に成分を混合することからなるよく知られている調剤技術のいずれかによって調製する。
【０６９６】
好ましいユニット投与処方は、本明細書中にて後記する有効用量またはその適当な画分の１またはそれを超える結合物の治療化合物を含有するものである。
【０６９７】
一般的に、ｉＮＯＳ選択的阻害剤の合計日用量は、約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重／日ないし約２５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。成人のヒトに対する用量範囲は、一般的に約０.００５ｍｇ／日ないし約１０ｇ／日である。別々のユニットで提供された存在の錠剤または他の形態は、簡便には、かかる投与量または複数の投与量において有効である量の治療化合物を含み得る。例えば、本発明に用いる選択的ｉＮＯＳ阻害化合物は、５ｍｇないし５００ｍｇ、典型的にはほぼ１０ｍｇないし約２００ｍｇを含有するユニットで存在し得る。
【０６９８】
治療化合物の医薬上許容させる塩の場合、前記に言及した重量は、塩に由来する治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量をいう。
【０６９９】
本明細書中に記載した方法に関しては、目的の生物効果を達成するために必要である選択的ｉＮＯＳ阻害化合物の量は、選択した特定の個々の化合物または複数の化合物、特定の用途、投与経路、対象の臨床的症状、ならびに対象の年齢、体重、性別および食事を含む多くの要因に依存することは理解されるべきである。
【０７００】
種々の治療化合物について先の段落で記載した日用量は、単一用量で、または比例した複数のサブ用量で投与する。サブ用量は一日当り２ないし６回投与する。１の具体例において、用量は目的の生物効果を得るために有効な徐放性形態で投与する。
【０７０１】
本発明の方法による経口送達には、当該技術分野でよく知られているように、多くの機構によって胃腸管に対して薬物の長期間のまたは持続した送達を提供する処方が含まれ得る。これらには、限定されるものではないが、小腸の変化するｐＨに基く投与量形態からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤の緩慢な腐食、処方の生理学的特性に基く胃内の停留、腸管の粘膜内層への投与量形態の生物付着、または投与量形態から有効薬剤の酵素放出が含まれる。
【０７０２】
本発明の方法による経口送達は、固体、半固体または液体の投与量形態を用いて達成し得る。好適な半固体および液体形態には、例えば、ゲルカプセルに含まれるシロップ剤または液剤が含まれる。
【０７０３】
本発明の方法を実施するために、経口投与に好適な医薬組成物は、各々が本発明の方法に有用な所定量の少なくとも１の治療化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、トローチ剤または錠剤のごとき分離したユニットに；粉剤としてまたは顆粒剤で；水性または非水性の液体中の液剤または懸濁剤として；あるいは、水中油型または油中水型エマルジョンとして、存在させ得る。
【０７０４】
ｄ．具体例の実施例
以下の非限定的な例は本発明の治療方法を実施するのに好適な種々の医薬組成物を説明するために供するものである。
【０７０５】
実施例１  医薬組成物
表ＩＶに記載した組成の１００ｍｇ錠剤は、湿式造粒技術を用いて経口投与用に調製し得る：
【０７０６】
【表５】
2005506986.tif 000234
【０７０７】
実施例２  医薬組成物
表Ｖに記載した組成の１００ｍｇ錠剤は、直接圧縮技術を用いて調製し得る：
【０７０８】
【表６】
2005506986.tif 000235
【０７０９】
本明細書に記載した例は、先の例で使用したものの代わりに一般的または特異的に記載した治療化合物または不活性成分を用いることによっても行い得る。
本明細書中に示した説明および実例は当業者に発明、その原理およびその実際の適用を知らせることを意図している。当業者であれば、特定の使用の要件に最良に適し得るように、本発明をその膨大な形態に適応および適用し得る。したがって、記載した本発明の特定の具体例は本発明を網羅するまたは限定することを意図するものではない。
【国際公開パンフレット】
2005506986.tif 000246
2005506986.tif 000247
2005506986.tif 000248
2005506986.tif 000249
2005506986.tif 000250
2005506986.tif 000251
2005506986.tif 000252
2005506986.tif 000253
2005506986.tif 000254
2005506986.tif 000255
2005506986.tif 000256
2005506986.tif 000257
2005506986.tif 000258
2005506986.tif 000259
2005506986.tif 000260
2005506986.tif 000261
2005506986.tif 000262
2005506986.tif 000263
2005506986.tif 000264
2005506986.tif 000265
2005506986.tif 000266
2005506986.tif 000267
2005506986.tif 000268
2005506986.tif 000269
2005506986.tif 000270
2005506986.tif 000271
2005506986.tif 000272
2005506986.tif 000273
2005506986.tif 000274
2005506986.tif 000275
2005506986.tif 000276
2005506986.tif 000277
2005506986.tif 000278
2005506986.tif 000279
2005506986.tif 000280
2005506986.tif 000281
2005506986.tif 000282
2005506986.tif 000283
2005506986.tif 000284
2005506986.tif 000285
2005506986.tif 000286
2005506986.tif 000287
2005506986.tif 000288
2005506986.tif 000289
2005506986.tif 000290
2005506986.tif 000291
2005506986.tif 000292
2005506986.tif 000293
2005506986.tif 000294
2005506986.tif 000295
2005506986.tif 000296
2005506986.tif 000297
2005506986.tif 000298
2005506986.tif 000299
2005506986.tif 000300
2005506986.tif 000301
2005506986.tif 000302
2005506986.tif 000303
2005506986.tif 000304
2005506986.tif 000305
2005506986.tif 000306
2005506986.tif 000307
2005506986.tif 000308
2005506986.tif 000309
2005506986.tif 000310
2005506986.tif 000311
2005506986.tif 000312
2005506986.tif 000313
2005506986.tif 000314
2005506986.tif 000315
2005506986.tif 000316
2005506986.tif 000317
2005506986.tif 000318
2005506986.tif 000319
2005506986.tif 000320
2005506986.tif 000321
2005506986.tif 000322
2005506986.tif 000323
2005506986.tif 000324
2005506986.tif 000325
2005506986.tif 000326
2005506986.tif 000327
2005506986.tif 000328
2005506986.tif 000329
2005506986.tif 000330
2005506986.tif 000331
2005506986.tif 000332
2005506986.tif 000333
2005506986.tif 000334
2005506986.tif 000335
2005506986.tif 000336
2005506986.tif 000337
2005506986.tif 000338
2005506986.tif 000339
2005506986.tif 000340
2005506986.tif 000341
2005506986.tif 000342
2005506986.tif 000343
2005506986.tif 000344
2005506986.tif 000345
2005506986.tif 000346
2005506986.tif 000347
2005506986.tif 000348
2005506986.tif 000349
2005506986.tif 000350
2005506986.tif 000351
2005506986.tif 000352
2005506986.tif 000353
2005506986.tif 000354
2005506986.tif 000355
2005506986.tif 000356
2005506986.tif 000357
2005506986.tif 000358
2005506986.tif 000359
2005506986.tif 000360
2005506986.tif 000361
2005506986.tif 000362
2005506986.tif 000363
2005506986.tif 000364
2005506986.tif 000365
2005506986.tif 000366
2005506986.tif 000367
2005506986.tif 000368
2005506986.tif 000369
2005506986.tif 000370
2005506986.tif 000371
2005506986.tif 000372
2005506986.tif 000373
2005506986.tif 000374
2005506986.tif 000375
2005506986.tif 000376
2005506986.tif 000377
2005506986.tif 000378
2005506986.tif 000379
2005506986.tif 000380
2005506986.tif 000381
2005506986.tif 000382
2005506986.tif 000383
2005506986.tif 000384
2005506986.tif 000385
2005506986.tif 000386
2005506986.tif 000387
2005506986.tif 000388
2005506986.tif 000389
2005506986.tif 000390
2005506986.tif 000391
2005506986.tif 000392
2005506986.tif 000393
2005506986.tif 000394
2005506986.tif 000395
2005506986.tif 000396
2005506986.tif 000397
2005506986.tif 000398
2005506986.tif 000399
2005506986.tif 000400
2005506986.tif 000401
2005506986.tif 000402
2005506986.tif 000403
2005506986.tif 000404
2005506986.tif 000405
2005506986.tif 000406
2005506986.tif 000407
2005506986.tif 000408
2005506986.tif 000409
2005506986.tif 000410
2005506986.tif 000411
2005506986.tif 000412
2005506986.tif 000413
2005506986.tif 000414
2005506986.tif 000415
2005506986.tif 000416
2005506986.tif 000417
2005506986.tif 000418
2005506986.tif 000419
2005506986.tif 000420
2005506986.tif 000421
【国際調査報告】
2005506986.tif 000422