(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】2005537279.tif 000027［式中、ａ、ｂ、ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｗ、Ｙ及びＺは明細書で定義した通りである］で示される化合物は、炎症性及び免疫調節性細胞（好ましくは白血球及びリンパ球）上に見出される、その受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の強力で、選択的な阻害剤として有用である。
2005537279.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005537279.tif 000026
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、互変異性体及びプロドラッグ、
上記式において、
ａは１、２、３、４又は５であり；
ｂは０、１、２、３又は４であり；
ｃは０又は１であり；
Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｙは酸素又はＮＲ８であり、この場合Ｒ８は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｚは酸素又はＮＲ９であり、この場合Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくはアセチルである；
各Ｒ１は、独立的に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成る群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立的に、水素又は場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、独立的に、水素、ハロ、場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又は場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成るリストから選択される；並びに
Ｒ７は、水素、ハロ、場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、ウレイド、アミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロオキシ若しくは［カルボキシ］［アミノ］（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから成るリストから選択される、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【請求項２】
Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素であり；Ｗがフェニルであり；ｂが０、１又は２であり；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成るリストから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素又はＮＨであり；Ｗがピリジルであり；ｂが０、１又は２であり；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成るリストから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｃが０であり、Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成るリストから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｃが１であり、Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニルから成るリストから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２とＲ３が両方ともメチル基であり、Ｒ４とＲ５が両方とも水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがフェニルであり；ｃが０であり；Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがピリジルであり；ｃが０であり；Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ及びカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成る群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがフェニルであり；ｃが１であり；Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがピリジルであり；ｃが１であり；Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニルから成る群から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン；
２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；
５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）尿素；
５−クロロ−２−｛（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；
（２，４−シス）−（２，５−トランス）−５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）酢酸；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；
２−（５−クロロ−２−｛２−［（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）酢酸；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；及び
５−クロロ−２−｛２−［（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド
から成る群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
哺乳動物における自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症（例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症；非限定的に乳癌を包含する癌転移；直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらす；感染作用因子によって誘導される炎症（例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症）によって惹起される組織損傷
から選択される障害又は状態を治療又は予防するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効である量の請求項１記載の化合物又はその製薬的に受容される塩及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物。
【請求項１３】
哺乳動物における受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α及び／又はＲＡＮＴＥＳを阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予防するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効な量の請求項１記載の化合物又はその製薬的に受容される塩及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症（例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症；非限定的に乳癌を包含する癌転移；直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらす；感染作用因子によって誘導される炎症（例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症）によって惹起される組織損傷から選択される障害又は状態を治療又は予防するための方法であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効である量の請求項１記載の化合物又はその製薬的に受容される塩を、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物におけるＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予防するための方法であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効である量の請求項１記載の化合物又はその製薬的に受容される塩を、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
新規なピペリジン誘導体
本出願は、合衆国仮特許出願  出願番号６０／３９７，１０８（２００２年７月１８日出願）の優先権の恩恵を主張し、該出願は、総ての目的に関して、その全体で本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
本発明は、新規なピペリジン誘導体、使用方法及びそれらを含有する薬剤組成物に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、炎症性及び免疫調節性細胞（好ましくは、白血球及びリンパ球）上に見出されるその受容体ＣＣＲ１に結合したＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の強力で、選択的な阻害剤である。ＣＣＲ１受容体は、時には、ＣＣ−ＣＫＲ１受容体とも呼ばれる。これらの化合物はさらに、ＴＨＰ−１細胞及びヒト白血球の、ＭＩＰ−１α［及びＣＣＲ１（例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）及びＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）と相互作用すると判明している関連ケモカイン）］誘導走化性をも阻害し、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症（例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変）；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷(ischemia reperfusion injury)、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症の治療又は予防のために潜在的に有用である。さらに、本発明の化合物は、非限定的に乳癌を包含する癌転移の治療又は予防のために潜在的に有用である。さらに、本発明の化合物は、直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生を阻害することができ、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらすことができる。本発明の化合物はさらに、感染作用因子(infectious agents)によって誘導される炎症［例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例��ば、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症］によって惹起される組織損傷を予防することもできる。
【０００４】
ＭＩＰ−１αとＲＡＮＴＥＳは、炎症性細胞、特にＣＤ８＋リンパ球、多形核白血球（ＰＭＮｓ）及びマクロファージによって産生される溶解性走化性ペプチド（ケモカイン）である、J.Biol.Chem.,270(30)29671-29675(1995)。これらのサイトカインは、重要な炎症性細胞及び免疫調節性細胞の移動及び活性化を誘導することによって作用する。リウマチ性関節炎患者の滑液、移植患者からの慢性及び急性拒絶組織並びにアレルゲン暴露後のアレルギー性鼻炎患者の鼻分泌物中に、高レベルのケモカインが見出されている(Teran,et al., J.Immunol.,1806-1812(1996),及びKuna et al., J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。ＭＩＰ−１α又は遺伝子破壊を中和することによってケモカイン／受容体相互作用を妨害する抗体は、単球及びＣＤ＋８リンパ球の補充を制限することによって、疾患におけるＭＩＰ−１α又はＲＡＮＴＥＳの役割を直接実証している(Smith et al.,J.Immunol.153,4704(1994)及びCook et al.,Science,269,1583(1995))。同時に、このデータは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストが、潜在的に、数種類の免疫性疾患(immune based diseases)の有効な治療であると考えられることを実証している。本明細書に述べる化合物は、ＣＣＲ１受容体の強力で選択的なアンタゴニストである。
【０００５】
発明の概要
本発明は、式：
【０００６】
【化１】
2005537279.tif 000003
【０００７】
で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩、互変異性体及びプロドラッグに関する、上記式において、
ａは１、２、３、４又は５であり；
ｂは０、１、２、３又は４であり；
ｃは０又は１であり；
Ｑは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗは（Ｃ６−Ｃ１０）アリール又は（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールであり；
Ｙは酸素又はＮＲ８であり、この場合Ｒ８は水素若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｚは酸素又はＮＲ９であり、この場合Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくはアセチルである；
各Ｒ１は、独立的に、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成る群から選択される；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立的に、水素又は場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
各Ｒ６は、独立的に、水素、ハロ、場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又は場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成るリストから選択される；並びに
Ｒ７は、水素、ハロ、場合によっては１〜３個のハロ基によって置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、ウレイド、アミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルカルボニル、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、ヒドロキシスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロオキシ若しくは［カルボキシ］［アミノ］（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノスルホニルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクルアミノ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノから成るリストから選択される。
【０００８】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がハロであり、ａが１又は２である式Ｉ化合物を包含する。
好ましい式Ｉ化合物は、Ｙが酸素である式Ｉ化合物を包含する。
【０００９】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｚが酸素である式Ｉ化合物である。
好ましい式Ｉ化合物は、ＺがＮＨである式Ｉ化合物である。
好ましい式Ｉ化合物は、Ｗがフェニルである式Ｉ化合物を包含する。
【００１０】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｗがピリジルである式Ｉ化合物である。
好ましい式Ｉ化合物は、ｂが０、１又は２であり、Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成るリストから選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１１】
好ましい式Ｉ化合物は、ｃが０であり、Ｒ７がアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成るリストから選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１２】
好ましい式Ｉ化合物は、ｃが１であり、Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル又はカルボキシから成るリストから選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１３】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ２とＲ３が両方ともメチル基であり、Ｒ４とＲ５が両方とも水素である式Ｉ化合物を包含する。
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ２とＲ３がトランス配置であり、ＹとＲ３がトランス配置であり、以下に示すような立体化学を有する式Ｉ化合物を包含する。
【００１４】
【化２】
2005537279.tif 000004
【００１５】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素であり；Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがフェニルであり；ｂが０、１又は２であり；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成る群から選択され；ｃが０であり；Ｒ７が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成る群から選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１６】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素又はＮＨであり；Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがピリジルであり；ｂが０、１又は２であり；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成る群から選択され；ｃが０であり；Ｒ７が、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノ、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールカルボニル、ウレイド（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから成る群から選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１７】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素であり；Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがフェニルであり；ｂが０、１又は２であり；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成る群から選択され；ｃが１であり；Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又はカルボキシから成る群から選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１８】
好ましい式Ｉ化合物は、Ｒ１がハロであり；ａが１又は２であり；Ｙが酸素であり；Ｚが酸素又はＮＨであり；Ｒ２とＲ３がメチルであり；Ｒ４とＲ５が水素であり；Ｒ２とＲ３がトランス配置であり；ＹとＲ３がトランス配置であり；Ｗがピリジルであり；ｂが０、１又は２であり；Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから成る群から選択され；ｃが１であり；Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又はカルボキシから成る群から選択される式Ｉ化合物を包含する。
【００１９】
式Ｉで示される最も好ましい化合物は、２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン；２−（４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）尿素；５−クロロ−２−｛（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミド；（２，４−シス）−（２，５−トランス）−５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）酢酸；Ｎ−［（５−クロロ−２−｛（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；２−（５−クロロ−２−｛２−［（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド；（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）酢酸；
Ｎ−［（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセチル］−メタンスルホンアミド；及び
５−クロロ−２−｛２−［（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−ベンズアミドから成る群から選択される式Ｉ化合物である。
【００２０】
本発明はさらに、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症[例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変]；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症から選択される障害又は状態を治療する又は予防するための薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、非限定的に乳癌を包含する癌転移を治療する又は予防するための薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、直接又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生を防止して、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらす薬剤組成物にも関する。本発明はさらに、感染作用因子によって誘導される炎症［例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症］によって惹起される組織損傷を予防するための薬剤組成物に関する。
【００２１】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて受容体ＣＣＲ１に結合するケモカインを阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予防するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物に関する。このような障害及び状態の例は、上記パラグラフに挙げたものである。
【００２２】
本発明はさらに、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症[例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変]；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症から選択される障害又は状態を治療する又は予防するための方法に関する。さらに、本発明は、非限定的に乳癌を包含する癌転移を治療する又は予防するための方法に関する。さらに、本発明は、直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生を防止して、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらす方法にも関する。
【００２３】
本発明はさらに、感染作用因子によって誘導される炎症［例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症］によって惹起される組織損傷を予防するための方法に関する。
【００２４】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予防するための方法であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効である量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症[例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変]；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症から選択される障害又は状態を治療する又は予防するための薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、非限定的に乳癌を包含する癌転移を治療する又は予防するための薬剤組成物に関する。さらに、本発明は、直接又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生を防止して、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらす薬剤組成物にも関する。本発明はさらに、感染作用因子によって誘導される炎症［例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症］によって惹起される組織損傷を予防するための薬剤組成物に関する。
【００２６】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて受容体ＣＣＲ１に結合するケモカインを阻害することによって治療又は予防することができる障害又は状態を治療又は予防するための薬剤組成物であって、このような障害又は状態の治療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物に関する。このような障害及び状態の例は、上記パラグラフに挙げたものである。
【００２７】
本発明はさらに、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症[例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変]；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症から選択される障害又は状態を治療する又は予防するための薬剤組成物に関する。さらに、本発明の薬剤組成物は、非限定的に乳癌を包含する癌転移の治療又は予防に潜在的に有用である。さらに、本発明の薬剤組成物は、直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生を防止して、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらすことができる。本発明の薬剤組成物はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、感染作用因子によって誘導される炎症［例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症］によって惹起される組織損傷を予防することもでき、ＣＣＲ１受容体に拮抗する有効量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む。
【００２８】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＣＣＲ１受容体に拮抗することによって治療又は予防することができる障害又は状態を治療する又は予防するための薬剤組成物であって、ＣＣＲ１受容体に拮抗する有効量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩と、製薬的に受容されるキャリヤーを含む薬剤組成物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、多発性硬化症、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症［例えば、肺線維症（即ち、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変］；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；急性及び慢性肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎）；アテローム硬化症；組織移植片に起因する若しくは再狭窄中の血管炎症（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）；他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）；急性及び／又は慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；アルツハイマー病；例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症；非限定的に乳癌を包含する癌転移；直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらす；感染作用因子によって誘導される炎症（例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）、真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症）によって惹起される組織損傷から選択される障害又は状態を治療又は予防するための方法であって、このような治療又は予防を必要とする哺乳動物に、ＣＣＲ１受容体拮抗する有効量の式Ｉ化合物又はその製薬的に受容される塩を投与することを含む方法にも関する。
【００３０】
発明の詳細な説明
調製Ａ
【００３１】
【化３】
2005537279.tif 000005
【００３２】
調製Ｂ
【００３３】
【化４】
2005537279.tif 000006
【００３４】
調製Ｃ
【００３５】
【化５】
2005537279.tif 000007
【００３６】
調製Ｄ
【００３７】
【化６】
2005537279.tif 000008
【００３８】
スキーム１
【００３９】
【化７】
2005537279.tif 000009
【００４０】
スキーム２
【００４１】
【化８】
2005537279.tif 000010
【００４２】
スキーム３
【００４３】
【化９】
2005537279.tif 000011
【００４４】
スキーム４
【００４５】
【化１０】
2005537279.tif 000012
【００４６】
スキーム５
【００４７】
【化１１】
2005537279.tif 000013
【００４８】
スキーム６
【００４９】
【化１２】
2005537279.tif 000014
【００５０】
スキーム７
【００５１】
【化１３】
2005537279.tif 000015
【００５２】
スキーム８
【００５３】
【化１４】
2005537279.tif 000016
【００５４】
スキーム９
【００５５】
【化１５】
2005537279.tif 000017
【００５６】
調製Ａの反応１では、式ＩＩ化合物を、例えばナトリウムメトキシドのような塩基及び熱の存在下で、式ＩＩＩ化合物によって式ＩＩ化合物を処理することによって、対応する式ＩＶ化合物に転化させる。
【００５７】
調製Ａの反応２では、式ＩＶ化合物を、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、例えば水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、周囲温度において５〜１５時間の範囲内の時間、好ましくは約１２時間反応させることによって、対応する式Ｖ化合物に転化させる。
【００５８】
調製Ｂの反応１では、商業的に入手可能であるか又は調製Ａに従って調製されたものである式Ｖ化合物を、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、例えばＬ−セレクトリドのような還元剤と反応させることによって、対応する式ＶＩ化合物に転化させて、アルコールのジアステレオマー混合物を得て、これらのアルコールをこの段階でシリカゲル・クロマトグラフィーによって分離する。
【００５９】
調製Ｂの反応２では、アルコールＶＩを式：
【００６０】
【化１６】
2005537279.tif 000018
【００６１】
［式中、Ｙは酸素であり、ａは１、２、３、４又は５である］
で示される求核試薬の存在下でトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートによって処理することによって、所望のアルコールを次に対応する式ＶＩＩ化合物に転化させる。最後に、アリールエーテル上の生じたＢＯＣ保護基を、例えば塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸によって除去して、対応する式ＶＩＩ化合物を得る。ＹがＮＨである場合には、式Ｖ化合物を、式：
【００６２】
【化１７】
2005537279.tif 000019
【００６３】
［式中、ＹはＮＨであり、ａは１、２、３、４又は５である］
で示される化合物によって、例えばシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下、例えばジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で処理する。トリフルオロ酢酸による脱保護によって、対応する式ＶＩＩ化合物が得られる。
【００６４】
調製Ｃの反応１では、式ＶＩＩＩ化合物を、式ＨＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立的に、非限定的に水素、窒素含有（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基又は場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを包含する群から選択されるか、或いはＲ１８とＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基を形成する］で示される適当なアミンと、例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式ＶＩＩＩ化合物を対応する式ＩＸ化合物に転化させる。この反応混合物を周囲温度で、約１〜約２４時間の範囲内の時間、好ましくは約１２時間撹拌する。
【００６５】
調製Ｃの反応２では、式ＩＸ化合物をチオフェノールと、例えば水素化ナトリウムのような塩基及び例えばジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式ＩＸ化合物を対応する式Ｘ化合物に転化させる。この反応を、約１〜約１０時間の範囲内の時間、好ましくは約４時間、加熱還流させる。
【００６６】
調製Ｃの反応３では、式ＶＩＩＩ化合物をシアン酸ナトリウムと、ピリジン及び例えばアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させることによって、式ＶＩＩＩ化合物を対応する式ＸＩ化合物に転化させる。この反応を周囲温度において約２〜約１８時間の範囲内の時間、好ましくは約１０時間撹拌する。次に、式ＨＮＲ８Ｒ９［式中、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立的に、非限定的に水素、窒素含有（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基又は場合によっては置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを包含する群から選択されるか、或いはＲ１８とＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル若しくは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基を形成する］で示される適当なアミンを加えて、このように形成された反応混合物を、周囲温度において、約２〜約２４時間の範囲内の時間、好ましくは約８時間撹拌する。
【００６７】
調製Ｃの反応４では、調製Ｃの反応２において上述した方法に従って、式ＸＩ化合物を対応する式ＸＩＩ化合物に転化させる。
調製Ｄの反応１では、式ＸＩＩＩ化合物を、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で処理することによって、対応する式ＸＩＶ化合物に転化させる。この反応混合物を１〜６時間の範囲内の時間、好ましくは約２時間加熱還流させる。
【００６８】
調製Ｄの反応２では、式ＸＩＶ化合物を、最初に、例えばクロロホルムのような非プロトン性溶媒の存在下で例えば塩化スルホニルのような活性化剤で処理することによって、対応する式ＸＶ化合物に転化させる。この反応を、約１〜約１０時間の範囲内の時間、好ましくは約３時間加熱還流させる。得られたアルキルクロリドを次に、例えばアセトニトリルのような非プロトン性溶媒の存在下で、例えばシアン化カリウムのようなシアニド供給源(cyanide source)で処理する。この反応混合物を、周囲温度において、約１〜約１０時間の範囲内の時間、好ましくは約３時間撹拌する。
【００６９】
調製Ｄの反応３では、式ＸＶ化合物を最初に水中で例えば水酸化カリウムのような塩基で処理することによって、式ＸＶ化合物を式ＸＶＩ［式中、ｊは１である］で示される化合物に転化させる。この反応混合物を約１〜約１０時間の範囲内の時間、好ましくは約６時間加熱還流させる。得られたカルボン酸を例えば４７％臭化水素水溶液のような酸で処理して、脱保護フェノールを得る。この反応混合物を約１０〜約３０時間の範囲内の時間、好ましくは約２４時間加熱還流させる。該脱保護フェノールを、例えば硫酸のような酸の存在下のエタノール中で約８〜約１６時間の範囲内の時間、好ましくは約１２時間還流させることによって、最終的に、対応する式ＸＶＩ化合物［式中、ｊは１である］に転化させる。
【００７０】
調製Ｄの反応４では、式ＸＩＩＩ化合物を、最初に該エステルを例えばトルエンのような非プロトン性溶媒の存在下で、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で処理することによって、対応する式ＸＶＩ化合物［式中、ｊは２又は３である］に転化させる。得られたアルデヒドを式：
【００７１】
【化１８】
2005537279.tif 000020
【００７２】
［式中、ｇは１又は２である］
で示されるホスホニウム塩から誘導されるホスホニウムイリドによって、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒の存在下で処理する。この反応を約４〜約１６時間の範囲内の時間、好ましくは約１０時間還流させる。得られたオレフィンを次に、例えばエタノールのようなプロトン性溶媒の存在下の、例えば炭素担体付き２０％水酸化パラジウムのような触媒の存在下、水素の正圧下で振とうすることによって、還元する。該メチルエーテルを、調製Ｄの反応３に述べた方法に従って脱保護する。
【００７３】
スキーム１の反応１では、式ＶＩＩ化合物を、式：Ａ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）−Ａ［式中、Ａはクロロ又はブロモである］で示される化合物と、例えばトリエチルアミンのような塩基及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式ＶＩＩ化合物を対応する式ＸＶＩＩ化合物に転化させる。この反応を約−１０℃〜約１０℃の範囲内の温度において、約１５分間〜約９０分間の範囲内の時間、好ましくは約３０分間撹拌する。
【００７４】
スキーム１の反応２では、式ＸＶＩＩ化合物を、商業的に入手可能であるか又は調製Ｄ及びＥに従って調製される、式：
【００７５】
【化１９】
2005537279.tif 000021
【００７６】
［式中、Ｚは酸素である］
で示される化合物と、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム及び例えばブタノンのような非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式ＸＶＩＩ化合物を対応する式Ｉ化合物に転化させる。この反応を約４〜約８時間の範囲内の時間、好ましくは約６時間加熱還流させる。
【００７７】
スキーム２の反応１では、式ＶＩＩ化合物を、式：
【００７８】
【化２０】
2005537279.tif 000022
【００７９】
［式中、Ａはクロロ又はブロモである］で示される化合物と、例えばトリエチルアミンのような塩基及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式ＶＩＩ化合物を対応する式Ｉ化合物に転化させる。この反応を約−１０℃〜約１０℃の範囲内の温度において、約１５分間〜約９０分間の範囲内の時間、好ましくは約３０分間撹拌する。
【００８０】
スキーム３の反応１では、式ＶＩＩ化合物を、式：
【００８１】
【化２１】
2005537279.tif 000023
【００８２】
［式中、Ｚ−ＰはＯ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３又は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕである］
で示されるカルボン酸と、４−ジメチルアミノピリジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミン及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式ＶＩＩ化合物を対応する式ＸＶＩＩＩ化合物に転化させる。Ｚ−ＰがＯ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３である場合には、得られるアセテートを、例えば、テトラヒドロフランと水とメタノールとの混合物のようなプロトン性溶媒中で例えば水酸化リチウムのような塩基で処理して、式ＸＶＩＩＩ化合物を得る。Ｚが−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕである場合には、得られるアミドを、例えばジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、例えばトリフルオロ酢酸のような酸で処理して、式ＸＶＩＩＩ化合物を得る。
【００８３】
スキーム３の反応２では、式ＸＶＩＩＩ化合物［式中、Ｚは酸素又はＮＨである］を、式：Ｈａｌ−Ｗ［式中、Ｈａｌはクロロ又はブロモであり、Ｗは、適当に官能化された(appropriately functionalized)ヘテロアリール基である］で示される化合物と、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることによって、対応する式Ｉ化合物［式中、Ｗは（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール基である］に転化させる。
【００８４】
スキーム４の反応１では、式ＸＶＩＩ化合物を、スキーム１の反応２に上述した方法に従って対応する式ＸＩＸ化合物に転化させる。
スキーム４の反応２では、式ＸＩＸ化合物を水酸化リチウム１水和物と、メタノール、テトラヒドロフラン及び水の存在下で反応させることによって、対応する式ＸＸ化合物に転化させる。この反応混合物を周囲温度において一晩撹拌する。
【００８５】
スキーム４の反応３では、式ＸＸ化合物を適当なアミン又はスルホンアミドと、４−ジメチルアミノピリジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミン及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させることによって、式ＸＸ化合物を、式Ｉで示される対応するアミド又はアシルスルホンアミドに転化させる。生じた反応混合物を周囲温度において一晩撹拌する。
【００８６】
スキーム５の反応１では、式ＸＶＩＩ化合物を、スキーム１の反応２に上述した方法に従って、対応する式ＸＸＩ化合物に転化させる。
スキーム５の反応２では、式ＸＸＩ化合物を、例えば炭素担体付き白金のような触媒及び例えばエタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下で水素化することによって、式ＸＸＩ化合物を対応する式ＸＸＩＩ化合物に転化させる。この反応は約３０ｐｓｉ〜約４０ｐｓｉの範囲内、好ましくは約３５ｐｓｉの水素ガスの正圧下で、約１５分間〜約１時間の範囲内の時間、好ましくは３０分間行なわれる。
【００８７】
スキーム５の反応３では、式ＸＸＩＩ化合物を最初に４−ニトロフェニルクロロホルメートと、例えばピリジンのような塩基及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させ、続いて、このようにして形成された中間体を適当なアミンと反応させることによって、式ＸＸＩＩ化合物を対応する式Ｉ尿素に転化させる。このように形成された反応混合物を周囲温度において一晩撹拌させる。式Ｉで示されるスルホンアミドを形成するためには、式ＸＸＩＩ化合物を適当な塩化スルホニルと、例えばトリエチルアミンのような塩基及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させる。この反応を周囲温度において一晩撹拌する。式Ｉで示されるシアノグアニジンを調製するためには、式ＸＸＩＩ化合物を最初に、例えばテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムで処理して、続いて、このようにして形成された中間体をジメチル−Ｎ−シアノジチオイミノカーボネートと反応させる。生じた反応混合物を一晩加熱還流させる。次に、Ｎ−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオ尿素中間体を適当なアミンと、例えばメタノールのような極性プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式Ｉで示されるシアノグアニジンを形成する。式Ｉで示されるアミドを調製するためには、式ＸＸＩＩ化合物を適当な酸と、Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート及び例えば塩化メチレンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させて、式Ｉで示されるアミドを形成する。第２級アミン形成のためには、式ＸＸＩＩ化合物を適当なアルデヒドと、例えばメタノールのような極性溶媒の存在下の、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤の存在下で反応させる。
【００８８】
スキーム６の反応１では、式ＸＶＩＩ化合物を、スキーム１の反応２に上述した方法に従って、対応する式ＸＸＩＩＩ化合物に転化させる。
スキーム６の反応２では、式ＸＸＩＩＩ化合物を適当なアミンと、ジクロロエタン／酢酸の１０：１比率溶液の存在下で反応させることによって、式ＸＸＩＩＩ化合物を対応する式Ｉ化合物に転化させる。この反応混合物を周囲温度において約３０分間〜約２時間の範囲内の時間、好ましくは約１時間撹拌する。次に、例えばシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤を該混合物に加えて、反応を周囲温度において一晩撹拌させる。このようにして形成されたアミンが第２級である場合には、該式Ｉ化合物を、スキーム５の反応３に上述した方法に従ってさらに反応させて、尿素、スルホンアミド、シアノグアニジン又はアミドを得ることができる。
【００８９】
スキーム７の反応１では、式ＸＸで示される酸化合物をニート又は非プロトン性溶媒中の塩化チオニルによって、周囲温度において、約１時間〜約２４時間の範囲内の時間、好ましくは１時間処理することによって、式ＸＸの酸化合物を対応する式ＸＸＩＶ化合物に転化させる。このようにして形成された酸塩化物を、例えばトリエチルアミンのようなアミン塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒中に、式（Ｈ３ＣＯ）（Ｈ３Ｃ）ＮＨ・ＨＣｌで示される化合物と共に溶解する。この反応混合物を周囲温度において約１時間〜約４８時間の範囲内の時間、好ましくは約１２時間撹拌する。
【００９０】
スキーム７の反応２では、式ＸＸＩＶで示されるアミド化合物を極性非プロトン性溶媒の存在下で、約−１００℃〜周囲温度の範囲内の温度、好ましくは約−７８℃において（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールリチウム試薬と反応させることによって、式ＸＸＩＶアミド化合物を対応する式Ｉ化合物に転化させる。生じた反応混合物を約１時間〜約２４時間の範囲内の時間、好ましくは約１２時間、約−７８℃〜約５０℃の範囲内の温度、好ましくは約２０℃において撹拌する。
【００９１】
スキーム８の反応１では、式ＸＶＩＩ化合物を、スキーム１の反応２に上述した方法に従って、対応する式ＸＸＶ化合物［式中、ｊは１、２又は３である］に転化させる。
スキーム８の反応２では、式ＸＸＶ化合物［式中、ｊは１、２又は３である］を、スキーム４の反応２に上述した方法に従って、対応する式ＸＸＶＩ化合物［式中、ｊは１、２又は３である］に転化させる。
【００９２】
スキーム８の反応３では、式ＸＸＶＩ化合物［式中、ｊは１、２又は３である］を、スキーム４の反応３に上述した方法に従って、適当なアミン又はスルホンアミドで処理することによって、式Ｉ［式中、ｊは１、２又は３である］で示される対応アミド又はアシルスルホンアミドに転化させる。式ＸＸＶＩ化合物［式中、ｊは１、２又は３である］を、スキーム７に関して上述した方法に従って、他の式Ｉ化合物に転化させる。
【００９３】
スキーム９の反応１では、式ＸＸＶ化合物［式中、ｊは０、１、２又は３である］を、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなプロトン性溶媒中で、例えばホウ水素化ナトリウムのような還元剤と反応させることによって、対応する式ＸＸＶＩＩ化合物［式中、ｊは０、１、２又は３である］に転化させる。
【００９４】
スキーム９の反応２では、式ＸＸＶＩＩ化合物［式中、ｊは０、１、２又は３である］を、最初に、例えばクロロホルムのような非プロトン性溶媒の存在下で塩化チオニルによって処理することによって、対応する式Ｉ化合物に転化させる。この反応を約１〜約１０時間の範囲内の時間、好ましくは約３時間加熱還流させる。得られたアルキルクロリドを次に、例えばエタノールと水のような極性プロトン性溶媒中で亜硫酸ナトリウムによって処理し、９０℃〜１５０℃の範囲内の温度、好ましくは約１１０℃に、１０〜２０時間の範囲内の時間、好ましくは１２時間加熱する。式Ｉで示されるスルホンアミドを調製するために、得られたスルホネートを例えばトルエンのような非プロトン性溶媒中で、五塩化リンによって、周囲温度から還流までの範囲内の温度、好ましくは還流下で、１〜８時間の範囲内の時間、好ましくは３時間処理して、対応するスルホニルクロリドを得る。該スルホニルクロリドを次に、適当なアミンと、例えばテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒中で、周囲温度において、３時間〜２４時間の範囲内の時間、好ましくは１２時間反応させる。該スルホンアミドをさらに、例えばジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、周囲温度において酸塩化物で処理することによって、式Ｉで示されるアシルスルホンアミドにまで進めることができる。
【００９５】
特に指定しない限り、上記反応のそれぞれの圧力は重要ではない。一般に、これらの反応は約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力（約１気圧）において行なわれる。
本質的に塩基性である式Ｉ化合物は、種々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために製薬的に受容されるものでなければならないが、最初に反応混合物から製薬的に受容されない塩として式Ｉ化合物を単離し、次に後者をアルカリ性試薬による処理によって遊離塩基化合物に単純に再度転化し、その後に該遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させることが、実際には、しばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を実質的に等量の選択された無機酸又は有機酸によって、水性溶剤(aqueous solvent medium)中又は例えばメタノール若しくはエタノールのような、適当な有機溶媒中で処理することによって容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させると、固体塩が得られる。
【００９６】
本発明の塩基化合物の製薬的に受容される酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性の酸付加塩、即ち、薬理学的に受容されるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは硫酸水素塩、リン酸塩若しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸である。
【００９７】
本質的に酸性でもあるような式Ｉ化合物は、種々な薬理学的に受容されるカチオンによって塩基塩を形成することができる。このような塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を包含する。これらの塩は総て、慣用的な手法によって調製される。本発明の製薬的に受容される塩基塩を調製するために試薬として用いられる化学的塩基は、本明細書に述べた酸性の式Ｉ化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。これらの非毒性塩基塩は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような、薬理学的に受容されるカチオンから誘導される塩基塩を包含する。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に受容されるカチオンを含有する水溶液で処理し、次に、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に調製することができる。或いは、これらの塩はさらに、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合して、次に、得られた溶液を前記と同じ方法で蒸発乾燥させることによっても調製することができる。いずれの場合にも、反応の完成と最大の生成物収率を保証するために、好ましくは、化学量論量の試薬を用いる。
【００９８】
本発明はさらに、水素のいずれかを任意にデューテリウムによって置換することができる式Ｉ化合物にも関する。
特に指定しない限り、本明細書に記載するアルキル基は線状又は分枝状であることができ、これらのアルキル基は環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）又は二環状（例えば、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクタン）であることができる、又は環状基を含有することができる。これらはさらに、０〜２レベルの不飽和を含有することができ、非限定的に、ハロ−、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換されることができる。
【００９９】
特に指定しない限り、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
本明細書で用いる（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル−は、非限定的に、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、バルビツリル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル及びクロマニルを意味する。前記（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロサイクリル環は、炭素原子又は窒素原子を介して結合する。
【０１００】
（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリールは、本明細書で用いる場合に、非限定的に、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルを意味し、場合によっては、非限定的に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、場合によっては１〜３個のフッ素原子によって置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−［式中、アルキル基は場合によっては１〜３個のフッ素原子によって置換される］、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されることができる。
【０１０１】
アリールは、本明細書で用いる場合に、フェニル又はナフチルを意味し、これらは、場合によっては、非限定的に、Ｈ−、ＨＯ−、ハロ−、場合によっては１〜３個のフッ素原子によって置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−［式中、アルキル基は場合によっては１〜３個のフッ素原子によって置換される］、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＮＣ−、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−、Ｈ２ＮＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−から成る群から独立的に選択される１〜３個の置換基によって置換されることができる。
【０１０２】
本発明はさらに、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する薬剤組成物及び式Ｉ化合物のプロドラッグを投与することを含む治療又は予防方法をも包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式Ｉ化合物は、プロドラッグに転化させることができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又はペプチドを介して共有結合している２個以上（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉ化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に結合している化合物を包含する。アミノ酸残基は、一般に３文字記号によって表示される２０個の自然発生アミノ酸を包含し、さらに、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンをも包含する。プロドラッグはさらに、式Ｉで示される上記置換基にカルボニル炭素を介して共有結合するカーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがプロドラッグ側鎖である化合物をも包含する。本発明はまた、上記方法において１Ｈ２を２Ｈ２又は３Ｈ２と置換することによって、水素同位体（即ち、デューテリウム、トリチウム）の導入も可能にする。
【０１０３】
本発明の化合物は総ての配座異性体（例えば、シス及びトランス異性体）を包含する。本発明の化合物は不斉中心を有するので、種々なエナンチオマー及びジアステレオマー形で存在する。本発明は、本発明の化合物の総ての光学異性体と立体異性体及びそれらの混合物の使用、並びにそれらを用いる又は含有することができる、総ての薬剤組成物及び治療方法に関する。これに関して、本発明はＥとＺ立体配置の両方を包含する。式Ｉ化合物は互変異性体としても存在しうる。本発明は、総てのこのような互変異性体及びこれらの混合物の使用に関する。
【０１０４】
式Ｉ化合物及びそれらの製薬的に受容される塩（以下では、一括して“活性化合物”とも呼ばれる）は、炎症性及び免疫調節性細胞（好ましくは、白血球及びリンパ球）上に見出されるその受容体ＣＣＲ１に結合するＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）の強力な阻害剤である。ＣＣＲ１受容体は時にはＣＣ−ＣＫＲ１受容体とも呼ばれる。これらの化合物はさらに、ＴＨＰ−１細胞及びヒト白血球の、ＭＩＰ−１α（及びＣＣＲ１［例えば、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＣＰ−２（ＣＣＬ８）、ＭＣＰ−３（ＣＣＬ７）、ＨＣＣ−１（ＣＣＬ１４）及びＨＣＣ−２（ＣＣＬ１５）］と相互作用することが分かっている関連ケモカイン）誘導走化性を阻害し、下記障害及び状態：自己免疫疾患（例えば、リウマチ性関節炎、高安関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病（最近の発症）、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、視神経炎、乾癬、神経免疫疾患（多発性硬化症（ＭＳ）、原発性進行性ＭＳ、二次性進行性ＭＳ、慢性進行性ＭＳ、進行性再発性ＭＳ、再発性弛張性ＭＳ(relapsing remitting MS)、悪化性ＭＳ(worsening MS)）、リウマチ性多発筋痛、ブドウ膜炎、甲状腺炎及び脈管炎）；線維症［例えば、肺線維症（例えば、特発性肺線維症、間質性肺線維症）、末期腎疾患に関連した線維症、放射線によって惹起された線維症、管状間質性線維症、上皮下線維症、強皮症（進行性全身性硬化症）、肝性線維症（アルコール性又はウイルス性肝炎によって惹起される線維症を包含する）、原発性及び二次性胆汁性肝硬変］；アレルギー状態（例えば、喘息、接触性皮膚炎及びアトピー皮膚炎）；眼炎症、狭窄症、肺炎症（例えば、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群、乳幼児の呼吸窮迫症候群、免疫複合体肺胞炎(immune complex alveolitis)）、組織移植片に起因する若しくは再狭窄（非限定的に、血管形成術及び／又はステント挿入後の再狭窄を包含する）中の血管炎症並びに他の急性及び慢性炎症状態（例えば、関節鏡検査、高尿毒症又は外傷によって惹起される滑膜炎症、変形性関節症、虚血再潅流損傷、腎炎、鼻ポリオシス、腸炎、ベーチェット病、子癇前症、口腔扁平苔癬、ギャン−バレー症候群）を包含する、他の急性及び慢性炎症状態；急性及び慢性移植片拒絶（異物移植を包含する）；ＨＩＶ感染（コレセプター使用）；肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、ライ病及び結核を包含する）；アルツハイマー病；慢性疲労症候群；疼痛；アテローム硬化症；レプチン産生に関連した状態（例えば、肥満、悪液質、食欲不振、ＩＩ型糖尿病、高脂血症及び性機能亢進）；並びに例えば多発性骨髄腫のような、ある種の癌に関連した後遺症；の治療及び予防のために潜在的に有用である。この治療方法は、非限定的に乳癌を包含する癌転移の予防のためにも有用性を有すると考えられる。
【０１０５】
この治療方法はさらに、直接的又は間接的（細胞浸潤の減少の結果として）に炎症部位におけるメタロプロテイナーゼ及びサイトカイン（非限定的に、ＭＭＰ９、ＴＮＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−６を包含する）の産生を阻害することもでき、したがって、これらのサイトカインに関連した疾患又は状態（例えば、関節組織損傷、過形成、パンヌス形成及び骨吸収、肝機能不全、川崎症候群、心筋梗塞、急性肝不全、敗血症性ショック、うっ血性心不全、肺気腫又はそれに関連した呼吸困難）のために利益をもたらすことができる。この治療方法はさらに、感染作用因子によって誘導される炎症（例えば、ウイルス誘導脳脊髄炎又は脱髄、肺又は肝臓のウイルス性炎症（例えば、インフルエンザ又は肝炎によって惹起される）、胃腸炎症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ感染に起因する）、細菌性髄膜炎、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、アデノウイルス、ヘルペス・ウイルス（帯状疱疹及び単純疱疹）真菌性髄膜炎、ライム病、マラリアに起因する炎症）によって惹起される組織損傷を予防することもできる。
【０１０６】
本発明の化合物の活性は、当業者に知られた方法によって評価することができる。ＣＣＲ１誘導移動(CCR1 induced migration)を評価するための認知された方法の例は、Coligan,J.E.,Kruisbeek,A.M.,Margulies,D.H.,Shevach,E.M.,Strober,W.編集：Current Protocols in Immunology,6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons,NY,1991)に見出すことができる。化合物の移動阻害活性を評価する方法の１つの特定の例を、以下に詳述する。
【０１０７】
走化性アッセイ：
種々なケモカインに対する走化性を阻害する化合物の能力は、５ミクロンのポリカーボネート・フィルター付きの標準４８又は９６穴Ｂｏｙｄｅｎ  Ｃｈａｍｂｅｒｓを用いて評価することができる。総ての試薬及び細胞は、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンを補充した標準ＲＰＭＩ(BioWhitkker Inc.)組織培養培地中で用意することができる。簡単に説明すると、ＭＩＰ−１α(Peprotech,Inc.,P.O.Box 275,Rocky Hill NJ)又は他の試験アゴニストをBoyden Chamberの下部室に入れる。次に、ポリカーボネート・フィルターを使用して、上部室を固定する。選択したアゴニストの量は、この系において最大量の走化性を生じると決定された量である（例えば、ＭＩＰ−１αに関しては１ｎＭが充分である筈である）。
【０１０８】
標準手法によって単離したＴＨＰ−１細胞（ATCC TIB-202）、一次ヒト単球又は一次リンパ球を次に、上部室に種々な濃度の試験化合物と共に３通りに加えることができる。標準血清学的手法を用いて、化合物希釈物を調製することができ、これらに細胞を混合してから、該室に加える。
【０１０９】
３７℃での適当なインキュベーション期間（例えば、ＴＨＰ−１細胞では３．５時間、一次単球では９０分間）後に、該室を取り出し、上部室中の細胞を吸引して、該フィルターの上部を拭き、移動した細胞数を下記方法に従って測定することができる。
【０１１０】
ＴＨＰ−１細胞に関しては、室（Neuroprobeによって製造された９６穴種）を遠心分離して、細胞を下部室から押し出し、染料フルオロセイン二酢酸の色の変化によって、標準曲線に対照して細胞数を数量化することができる。
【０１１１】
一次ヒト単球又はリンパ球に関しては、該フィルターをＤｉｆ  Ｑｕｉｋ（登録商標）染料(American Scientific Products)で染色して、移動した細胞数を顕微鏡によって測定することができる。
【０１１２】
化合物の存在下で移動した細胞数を、対照穴（化合物なし）中で移動した細胞数によって割る。商(quotant)は該化合物の阻害％であり、次に、これを、用いた化合物の濃度に対して標準グラフ手法を用いてプロットすることができる。次に、試験した総ての濃度に関して、ライン・フィット分析を用いて、５０％阻害点を測定する。総てのデータ点に関するライン・フィットは、有効な分析と見なされるためには、＞９０％の相関係数（Ｒ平方）を有さなければならない。
【０１１３】
下記実施例に例示する本発明の化合物の総ては、走化性分析において１０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
本発明の組成物は、慣用的な方法で、１種類以上の製薬的に受容されるキャリヤーを用いて製剤化することができる。したがって、本発明の活性化合物を経口、頬側、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内若しくは皮下）投与又は直腸投与のために、或いは吸入又は吹き入れによる投与に適した形態で製剤化することができる。本発明の活性化合物はまた、持続投与のために製剤化することができる。
【０１１４】
経口投与のためには、薬剤組成物は、例えば結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコル酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような、製薬的に受容される賦形剤と共に慣用的な手段によって調製される、例えば、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によって被覆することができる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとることができる、又は液体製剤は、使用前に水若しくは他の適当なビヒクルによって構成する乾燥製品として提示することができる。このような液体製剤は、慣用的な手段によって、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース若しくは水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム(acacia)）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル若しくはエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）のような、製薬的に受容される添加剤と共に調製することができる。
【０１１５】
頬側投与のためには、該組成物は、慣用的な方法で製剤化される錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、慣用的なカテーテル法の使用又は注入を含めて、注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、単位投与形で、例えばアンプル又は、保存剤を添加した多数回投与用容器(multi-dose container)で提示することができる。該組成物は、例えば、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、例えば、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化用物質(formulating agent)を含有することができる。或いは、有効成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水によって再構成する粉末形であることができる。本発明の活性化合物は、さらに、例えば、慣用的な座薬基剤（例えば、カカオ脂若しくは他のグリセリド）を含有する座薬又は停留浣腸のような直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０１１６】
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、溶液又は懸濁液の形態で、患者によって圧搾される若しくはポンピングされるポンプスプレー容器から、又は加圧容器若しくはネブライザーからエアロゾルスプレー表示として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適当なガスを用いて便利にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合には、弁を備えることによって、投与量単位を測定して、計量された量をデリバリーすることができる。加圧容器又はネブライザーは活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹き入れ器に用いるためのカプセルとカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明の化合物と、例えばラクトース又はデンプンのような、適当な粉末基剤との粉末ミックスを含有するように製造することができる。
【０１１７】
平均の成人に対する上記状態（例えば、リウマチ性関節炎）の治療用の経口、非経口又は頬側投与のための本発明の活性化合物の提案用量は、単位用量当り有効成分０．１〜１０００ｍｇであり、これを例えば１日に１〜４回投与することができる。
【０１１８】
平均の成人に対する上記状態（例えば、リウマチ性関節炎）の治療用エアロゾル製剤は、好ましくは、エアロゾルの計量された各用量又は“パフ(puff)”が、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含有するように、調整される。エアロゾルによる総１日量は、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。投与は１日に数回、例えば、２、３、４又は８回であることができ、例えば各回に１、２又は３用量を与えることができる。
【０１１９】
該活性剤を、当業者に周知の方法に従って、持続デリバリー用に製剤化することができる。このような製剤の例は、米国特許３，５３８，２１４、４，０６０，５９８、４，１７３，６２６、３，１１９，７４２及び３，４９２，３９７に見出すことができる。
【０１２０】
本発明の化合物はさらに、例えば、免疫細胞活性化及び／又はサイトカイン分泌若しくは作用を阻害する治療剤（即ち、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ、ＩＳＡｔｘ２４７、Ｒａｐａｍｙｃｉｎ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、ＦＫ−５０６、Ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ、Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ，Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ、Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ、Ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ、ウマ抗胸腺細胞グロブリン、ポリクローナル・ウサギ抗胸腺細胞グロブリン、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、ＦＫ−７７８（ＭＮＡ−７１５）、ＦＴＹ−７２０、ＢＭＳ−１８８６６７（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＢＭＳ−２２４８１８（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、ＲＧ−１０４６（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メトトレキセート、スルファサラジン、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、Ａｎａｋｉｎｒａ、Ａｎｔｉ−ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６受容体モノクローナル抗体（ＭＲＡ））、ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、アセトアミノフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク及びピロキシカム）、ＣＯＸ−２阻害剤（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ、Ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ、Ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ、Ｐａｒｅｃｏｘｉｂ、Ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ、Ｌ−７４５３３７、ＣＯＸ−１８９、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｓ−２４７４、ＪＴＥ−５２２、ＣＳ−５０２、Ｐ−５４、ＤＦＰ）、Ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ、インターフェロンβ１−ａ、インターフェロンβ１−ｂ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、Ｐｉｍｅｃｒｏｌｉｍｕｓ、又は細胞補充機構を阻害する（例えば、インテグリンのアップレギュレーション若しくは機能の阻害剤）又は白血球トラフィッキング(trafficking)を変える作用剤のような、他の治療剤との複合療法に用いることもできる。
【０１２１】
実施例
下記実施例は、本明細書で特許請求した化合物、組成物及び方法がどのように製造され、評価されるかの開示と説明を当業者に与えるために提供するものであり、本発明の純粋な例示であるように意図され、本発明者らがかれらの発明と見なすものの範囲を限定しようとは意図されない。特に指定しない限り、％は成分及び組成物の総重量に与えた重量％であり、温度は℃で表示するか又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。市販の試薬をさらに精製せずに用いた。
【０１２２】
実施例１
（＋）−２−（５−クロロ−２−｛（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
０℃におけるＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（２１０ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴加した。次に、この溶液を２時間加温還流させた。この反応を０℃に冷却して、冷水を添加して細心にクエンチした。この混合物をセライトに通して濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して、標題化合物（１７．２４ｇ）を得た。
【０１２３】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（１７．１ｇ、９９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１４．５ｍｌ）を加えた。この反応を還流下で３時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して、ベンジルクロリド中間体（１８．４３ｇ）を得た。アセトニトリル（１００ｍｌ）中の該クロロ化合物の溶液に、シアン化カリウム（１２．５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（２．５４ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度で１２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層(organics)を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのパッドに通し、塩化メチレンで溶出して精製し、このようにして、標題化合物（１７．２ｇ）を得た。
【０１２４】
（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸
エタノール（２００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（１７．２ｇ、９６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２７ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を１２時間加熱還流させ、冷却し、真空中で濃縮した。残留溶液を塩酸水溶液（３Ｍ）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１５．６５ｇ）を得た。
【０１２５】
（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
４８％臭化水素水溶液中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酢酸（１５．５４ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間加熱還流させた。この溶液を冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を２：１の塩化メチレン：ヘキサン中での摩砕によって精製して、（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（１２．７８ｇ）を得た。これを塩酸で飽和したエタノールの溶液中に溶解して、１２時間撹拌した。この反応を真空中で濃縮して、次に粗生成物をジエチルエーテル中に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（１２．７ｇ）を得た。
【０１２６】
（トランス）−２，５−ジメチル−ピペリジン−４−オン
２−プロパノール（８ｍｌ）中の３−アミノ−酪酸エチルエステル（２０ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−アクリル酸メチルエステル（１７ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５００ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を４時間還流させ、冷却し、真空中で濃縮して、３−（２−メトキシカルボニル−プロピルアミノ）−酪酸エチルエステルを得た。この３−（２−メトキシカルボニル−プロピルアミノ）−酪酸エチルエステルをトルエン（１００ｍｌ）中に溶解して、加熱還流させた。これに、メタノール中ナトリウムメトキシドの２５重量％溶液（３５ｍｌ、０．１３５ｍｍｏｌ）を滴下ロートから加えた。この反応に冷却管を取り付け、メタノールを１００〜１１０℃の蒸気圧で共沸蒸留して除去した。メタノールが共沸蒸留で除去された後に、反応を１１０℃で１時間加熱した。次に、反応を周囲温度に冷却し、濃塩酸（５０ｍｌ）で処理し、３時間還流させた。この反応を周囲温度に冷却し、固体炭酸水素ナトリウムで中和した。この反応を０℃に冷却してから、飽和水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨ＝１１に達するまで、加えた。１時間撹拌した後に、反応をクロロホルムで抽出した（３回）。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を真空蒸留によって精製して、標題化合物（３．６８ｇ、２１％収率）を得た。
【０１２７】
（２，５−トランス）−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中の（トランス）−２，５−ジメチル−ピペリジン−４−オン（３．６８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度で一晩撹拌した。この反応を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（４．３３ｇ、６０％収率）を得た。
【０１２８】
（２，４−トランス）−（２，５−トランス）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
窒素下、−７８℃におけるテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の（トランス）−２，５−ジメチル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−セレクトリド（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下ロートから加えた。この反応を−７８℃において３時間撹拌し、次にリン酸塩緩衝液（ｐＨ＝７）でクエンチした。この反応を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を一緒にして、ブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物：（２，４−トランス）−（２，５−トランス）（１．１ｇ、５２％収率）及び（２，４−シス）−（２，５−トランス）（２．４１ｇ、不純）を得た。
【０１２９】
（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェノール（８６５ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びジエチルアジドカルボキシレート（１．２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度において一晩撹拌した。次に、反応を濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５００ｍｇ、３２％収率）を得た。
【０１３０】
（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エタノン
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（２，４−シス）−（２，５−トランス）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において２時間撹拌した。この反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチして、ジクロロメタンによって抽出した（２回）。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。生じた残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３２５μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（１５０μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）によって処理した。この反応を周囲温度で３時間撹拌し、真空中で濃縮して、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３０１ｍｇ、６５％収率）を得た。
【０１３１】
（２，４−シス）−（２，５−トランス）−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
２−ブタノン（１ｍｌ）中の（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を６０℃において一晩加熱した。この反応を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、標題化合物（１７４ｍｇ、７３％収率）を得た。
【０１３２】
（５−クロロ−２−｛（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸
テトラヒドロフラン（１ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の溶液中の
（２，４−シス）−（２，５−トランス）−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム１水和物（２２ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度において３時間撹拌した。この反応を酢酸エチルで希釈し、０．２Ｍ塩酸水溶液とブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕して、標題化合物（１６３．３ｍｇ、１００％収率）を得た。
【０１３３】
（２，４−シス）−（２，５−トランス）−２−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−アセトアミド
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の（２，４−シス）−（２，５−トランス）−（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−２，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−酢酸（５０．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度において２時間撹拌した。この反応を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２ｍｌ、３３％）でクエンチして、周囲温度に３時間かけて温度上昇させた。この反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(２回）。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテル中で摩砕して、標題化合物（４８．２ｍｇ、９５％収率、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ４４９．２）を得た。
【０１３４】
実施例２〜４の標題化合物は、実施例１に記載した方法と同様な方法で調製した。
【０１３５】
【表１】
2005537279.tif 000024
【０１３６】
実施例５
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−尿素
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１２．６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２５ｍｌ）、ピペリジン−４−オール（２．０４ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５．０７ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度で一晩撹拌した。この反応を０．２Ｍ塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２回）。有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４．５７ｇ、＞１００％）を得た。
【０１３７】
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェノール（２．６２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．２５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びジエチルアジドカルボキシレート（３．８ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度で一晩撹拌した。この反応をジクロロメタンで希釈し、０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、標題化合物（４．０８ｇ、７０％収率）を得た。
【０１３８】
４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン
ジクロロメタン中の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０４ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。この反応を周囲温度において２．５時間撹拌した。この反応を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物（１．２４ｇ、９２％収率）を得た。
【０１３９】
２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
ジクロロメタン中の４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン（１．２４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．６ｍｍｏｌ）及び塩化クロロアセチル（０．５４ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応を真空中で濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２２ｇ、７１％収率）を得た。
【０１４０】
２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−ブタノン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（５９４ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−２−ニトロ−フェノール（４２７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３７２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を一晩還流させた。次に、この反応を冷却し、真空中で濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６９９ｍｇ、７８％収率）を得た。
【０１４１】
２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
エタノール（５０ｍｌ）中の２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（６９９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担体付き白金（６５ｍｇ、炭素上５％）を加えた。この反応を３０ｐｓｉの水素ガスに一晩暴露した。この反応混合物を０．５４μＭフィルターに通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（６１１ｍｇ、９４％収率）を得た。
【０１４２】
（５−クロロ−２−｛２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−尿素
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の２−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−１−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６０μｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）及びフェニルクロロホルメート（３６μｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を周囲温度で４時間撹拌した。次に、この反応を真空中で濃縮して、生じた残渣をメタノール（４ｍｌ）中に溶解し、続いて、アンモニアガスを１０分間バブリングさせた(bubbling in)。この反応に蓋をかぶせ、周囲温度において一晩撹拌した。次に、この反応を真空中で濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５３．１ｍｇ、７３％、ＬＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４２１．９）を得た。
【０１４３】
実施例６〜１０の標題化合物は、実施例５に記載した方法と同様な方法によって調製した。
【０１４４】
【表２】
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【０１４５】
本出願を通して、種々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、それらの全体で、本出願に総ての目的のために援用される。
種々な修正及び変化が、本発明において、本発明の範囲又は要旨から逸脱せずになされうることは、当業者に明らかであろう。本発明の他の実施態様は、本明細書の考察及び本明細書に開示した本発明の実施から、当業者に明らかであろう。本明細書及び実施例は単なる例示と見なされるように意図され、本発明の実際の範囲及び要旨は特許請求の範囲によって表示される。
【国際調査報告】
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2005537279.tif 000029
2005537279.tif 000030
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