(57)【要約】新規なアリールスルホンアミドおよびヘテロアリールスルホンアミドが開示される。スルホンアミド（これは、γセクレターゼインヒビターである）は、式（Ｉ）によって表され、ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールを表し、そしてＹは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）２）１−３−基を表す。式Ｉの化合物を使用して、γセクレターゼを阻害する方法、およびアルツハイマー病を処置する方法もまた、開示される。
2005504042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005504042.tif 000085
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで：
（Ａ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
（Ｂ）Ｙは、結合であるか、またはＹは、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−３−基であり；
（Ｃ）各Ｒ１は、独立して、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２）アリール；
（３）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；
（４）ヘテロアリール；
（５）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール；
（６）ハロゲン；
（７）−ＣＦ３；
（８）−ＯＣＦ３；
（９）−ＣＮ；
（１０）−ＮＯ２；
（１１）−ＮＨ２；
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、同じであるかまたは異なる；
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、同じであるかまたは異なり、そして該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、それらが結合する窒素と一緒に、環を形成する；
（１５）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１６）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１８）−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１９）−ＯＨ；
（２０）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２１）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２２）−Ｏアリール；または
（２３）−Ｏアロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
から選択され；
（Ｄ）各Ｒ２は、独立して、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２）ハロゲン；
（３）−ＣＦ３；
（４）−ＯＣＦ３；
（５）−ＣＮ；
（６）−ＮＯ２；
（７）−ＮＨ２；
（８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１０）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基は、同じであるかまたは異なる；
（１１）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基は、同じであるかまたは異なり、そして該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒に、環を形成する；
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１５）−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１６）−ＯＨ；
（１７）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１８）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１９）−Ｏアリール；
（２０）−Ｏアロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（２１）−アリール；
（２２）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；
（２３）−ヘテロアリール；
（２４）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール；
（２５）以下：
【化２】
2005504042.tif 000086
から選択される基；
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキル基は、独立して選択される；あるいは
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキル基は、独立して選択され、そして該アルキル基は、該窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
から選択され；
（Ｅ）各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される；
（Ｆ）各Ｒ４は、独立して、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（２）−ＯＨ；または
（３）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
から選択され；
（Ｇ）Ｒ５は、以下：
（１）水素；
（２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（３）−アリール；
（４）−ヘテロアリール；
（５）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（６）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（７）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）アリール；
（１０）−Ｃ（Ｏ）アロ（Ｃ１−Ｃ３）アリール；
（１１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
（１２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり；
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり、そして該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
（１７）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、ここで、各アルキル基は、独立して選択され；
（１９）−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２１）−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、同じであるかまたは異なり；
（２２）−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、同じであるかまたは異なり、そして該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；あるいは
（２３）以下の式：
【化３】
2005504042.tif 000087
の基、
から選択され；
（Ｈ）Ｒ６は、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
（Ｉ）Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−Ｒ７から選択され；
（Ｊ）Ｒ７は、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（３）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（４）−アリール；
（５）−アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（６）−ヘテロアリール；
（７）−ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）アリール；
（１０）−Ｃ（Ｏ）アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
（１２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり；
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり、そして該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
（１７）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、ここで、該Ｃ１−Ｃ３アルキル基は、同じであるかまたは異なり；あるいは
（１９）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
から選択され；
（Ｋ）ｎおよびｐは、０〜３から独立して選択されて、４〜７員の環を形成し；
（Ｌ）ｒは、０〜３であり；
（Ｍ）ｑは、０〜３であり；そして
（Ｎ）ｔは、０〜３である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式：
【化４】
2005504042.tif 000088
を有する、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、式：
【化５】
2005504042.tif 000089
を有する、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ａｒ１は、１，４−アリーレンであり；
（２）Ｒ１は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換アリールから選択され；
（３）ｒは、１であり；
（４）ｔは、０であり；
（５）ｎおよびｐは、３−ピペリジン環、４−ピペリジン環または３−ピロリジン環が形成されるように、選択され；
（６）Ｙは、結合またはメチレンから選択される、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ａｒ１は、フェニルであり；
（２）Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
（３）ｎおよびｐは、３−ピペリジン環が形成されるように、選択される、
化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物であって、Ｒ１がハロである場合、該ハロは、クロロである、化合物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ａｒ１は、１，４−アリーレンであり；
（２）Ｒ１は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換アリールから選択され；
（３）ｒは、１であり；
（４）ｔは、０であり；
（５）ｎおよびｐは、３−ピペリジン環、４−ピペリジン環または３−ピロリジン環が形成されるように、選択され；
（６）Ａｒ２は、１，４−アリーレンであり；
（７）Ｒ２は、以下：
（ａ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、該アルキル基は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
（ｆ）置換アリール、
（ｇ）置換ヘテロアリール、
から選択され；
（８）ｑは、１であり；
（９）Ｒ５は、以下：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（置換）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（置換）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１−Ｃ３）アリール、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、該アルキル基は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、
から選択される、
化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ａｒ１は、フェニルであり；
（２）Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
（３）ｎおよびｐは、３−ピペリジン環が形成されるように、選択され；
（４）Ａｒ２は、フェニルであり；
（５）Ｒ２は、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または
（ｂ）置換ヘテロアリール、
から選択され；
（４）Ｒ５は、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
から選択される、
化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２が、４−ＣＯ２ＣＨ３であり；そしてＲ５は、（ａ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ１がハロである場合、該ハロが、クロロである、化合物。
【請求項１１】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ａｒ１は、１，４−アリーレンであり；
（２）Ｒ１は、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または置換アリールから選択され；
（３）ｒは、１であり；
（４）ｔは、０であり；
（５）ｎおよびｐは、３−ピペリジン環、４−ピペリジン環または３−ピロリジン環が形成されるように、選択され；
（６）Ａｒ２は、フェニルであり；
（２）Ｒ２は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはハロゲンから選択され；そして
（３）Ｒ５は、以下：
（ａ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（置換）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（置換）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、該アルキル基は、これらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、
から選択される、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
（１）Ａｒ１は、フェニルであり；
（２）Ｒ１は、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
（３）ｎおよびｐは、３−ピペリジン環が形成されるように、選択され；
（４）Ｒ２は、ハロゲンであり、
（５）Ｒ５が、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、または
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、該アルキル基は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
から選択される、
化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、以下：
【化６】
2005504042.tif 000090
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、以下：
【化７】
2005504042.tif 000091
であり、ここで、Ｒ６がメチルである、化合物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ５が、以下：
【化８】
2005504042.tif 000092
であり、ここで、Ｒ６は、メチルまたは水素であり、そしてＲ７は、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される、化合物。
【請求項１６】
Ｒ６がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の化合物であって、Ｒ１がハロである場合、該ハロが、クロロである、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、実施例１〜実施例２３０に記載の化合物から選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、実施例１４、１６、１７、１８、２０、５６、６２、７９、１６１、１６２、１８０、１８１、１８２、２０８、２０９、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９または２２０の化合物から選択される、化合物。
【請求項２０】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
γ−セクレターゼの阻害のような処置が必要な患者において、γ−セクレターゼを阻害する方法であって、該方法が、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
神経変性疾患の処置の必要な患者において、神経変性疾患を処置する方法であって、該方法が、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
βアミロイドタンパク質の沈着の阻害のような処置が必要な患者において、βアミロイドタンパク質の沈着を阻害する方法であって、該方法が、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病の処置の必要な患者において、アルツハイマー病を処置する方法であって、該方法が、該患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００１年８月３日に出願された仮出願連続番号６０／３１０，０６８の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
２０００年８月１３日に公開されたＷＯ  ００／５０３９１号は、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関する他の疾患を処置および予防するのに有用であるスルホンアミド部分を有する化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置または予防する本発明の関心に照らして、当該分野に対して歓迎される寄与は、このような処置または予防において使用するための化合物である。本発明は、このような寄与を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、γセクレターゼのインヒビター（例えば、アンタゴニスト）であって、以下の式：
【０００５】
【化９】
2005504042.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
（Ａ）Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
（Ｂ）Ｙは、結合であるか、またはＹは、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−３−基であり；
（Ｃ）各Ｒ１は、独立して、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２）アリール；
（３）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；
（４）ヘテロアリール；
（５）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール；
（６）ハロゲン；
（７）−ＣＦ３；
（８）−ＯＣＦ３；
（９）−ＣＮ；
（１０）−ＮＯ２；
（１１）−ＮＨ２；
（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、同じであるかまたは異なる；
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、同じであるかまたは異なり、そしてこの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、それらが結合する窒素と一緒に、環を形成する；
（１５）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１６）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１８）−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１９）−ＯＨ；
（２０）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２１）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２２）−Ｏアリール；または
（２３）−Ｏアロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
から選択され；
（Ｄ）各Ｒ２は、独立して、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２）ハロゲン；
（３）−ＣＦ３；
（４）−ＯＣＦ３；
（５）−ＣＮ；
（６）−ＮＯ２；
（７）−ＮＨ２；
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１０）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なる；
（１１）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基は、同じであるかまたは異なり、そしてこのＣ１−Ｃ６アルキル置換基は、それらが結合する窒素と一緒に、環を形成する；
（１２）−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１３）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１４）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１５）−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１６）−ＯＨ；
（１７）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１８）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１９）−Ｏアリール；
（２０）−Ｏアロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（２１）アリール；
（２２）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたアリール；
（２３）ヘテロアリール；
（２４）ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール；
（２５）以下：
【０００６】
【化１０】
2005504042.tif 000004
から選択される基；
（２６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキル基は、独立して選択される；あるいは
（２７）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各アルキル基は、独立して選択され、そしてこのアルキル基は、この窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する、
から選択され；
（Ｅ）各Ｒ３は、独立して、Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；
（Ｆ）各Ｒ４は、独立して、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（２）−ＯＨ；または
（３）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
から選択され；
（Ｇ）Ｒ５は、以下：
（１）水素；
（２）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（３）アリール；
（４）ヘテロアリール；
（５）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（６）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（７）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）アリール；
（１０）−Ｃ（Ｏ）アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
（１２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり；
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル基は、同じであるかまたは異なり、そしてこのＣ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
（１７）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、ここで、各アルキル基は、独立して選択され；
（１９）−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２０）−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２１）−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキルは、同じであるかまたは異なり；
（２２）−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル
は、同じであるかまたは異なり、そしてこのＣ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；あるいは
（２３）以下の式：
【０００７】
【化１１】
2005504042.tif 000005
の基、
から選択され；
（Ｈ）Ｒ６は、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
（Ｉ）Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮ−Ｒ７から選択され；
（Ｊ）Ｒ７は、以下：
（１）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（２）−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（３）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
（４）アリール；
（５）アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（６）ヘテロアリール；
（７）ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）アリール；
（１０）−Ｃ（Ｏ）アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１１）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール；
（１２）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（１５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり；
（１６）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、ここで、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、同じであるかまたは異なり、そしてこのＣ１−Ｃ６アルキル基は、それらが結合する窒素と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成する；
（１７）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（１８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、ここで、このＣ１−Ｃ３アルキル基は、同じであるかまたは異なり；あるいは
（１９）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、
から選択され；
（Ｋ）ｎおよびｐは、０〜３から独立して選択されて、４〜７員の環を形成し；
（Ｌ）ｒは、０〜３であり；
（Ｍ）ｑは、０〜３であり；そして
（Ｎ）ｔは、０〜３である。
【０００８】
本発明はまた、有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、γ−セクレターゼを阻害する処置を必要とする患者において、γ−セクレターゼを阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明はまた、神経変性疾患の処置を必要とする患者において、神経変性疾患を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明はまた、アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイド）の沈着を阻害する処置を必要とする患者において、患者の神経学的組織（例えば、脳）中、その上、またはその周りで、アミロイドタンパク質（例えば、βアミロイド）の沈着を阻害する方法を提供する。
【００１２】
本発明はまた、アルツハイマー病の処置を必要とする患者において、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の式Ｉの化合物を患者に投与する工程を包含する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に規定されなければ、以下の意味を有する。
【００１４】
患者は、ヒトおよび他の動物の両方を含む。「哺乳動物」は、ヒトおよび他の動物を意味する。
【００１５】
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチルを表す；
ＡｃＯＨ：酢酸を表す；
アルキル：（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖および分枝鎖の炭素鎖を表し、そして１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子を含み、このアルキル基は、必要に応じて、１個以上（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換され、この置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される；
アルキレン：−（ＣＨ２）ｍ−基を表し、ここで、ｍは、１〜２０、一般に、１〜６、より通常は、１〜４であり、このアルキレン基は、必要に応じて１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され、この置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、または−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される；
アロ（ａｒ）：以下に規定されるようなアリールを表す；
アラルキル（アリールアルキル）：アルキル基（上記に定義される通りである）に結合したアリール基（以下に定義される通りである）を表し、ここで、このアルキル基は、分子（例えば、特許請求の範囲に記載の化合物または本発明の化合物の中間体）に結合される；
アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル：アリールアルキル基を表し、ここで、このアルキル基は、１〜３個の炭素を有する；
アリール（アリールオキシ、アリールオキシ、およびアラルキル（すなわち、アリールアルキル）のアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１個の芳香族環を有する、炭素環式基（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル、テトラヒドロナフチルまたはインダニル）を表し、炭素環式基の全ての利用可能かつ置換可能な炭素原子は、可能な結合点として意図され；この炭素環式基は、必要に応じて、１個以上（例えば、１〜３個）の置換基で置換され、この置換基は、以下から独立して選択される：ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＣＮ、フェニル、フェノキシ、−ＣＦ３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール（但し、このアリール基が、必要に応じて、１個以上のアリール基で置換される場合、これらの後者のアリールは、アリール基でさらに置換されない）、アラルコキシ（但し、このアラルコキシ（すなわち、アリールアルコキシ）基のアリール部分が、必要に応じて、１個以上のアリール基で置換される場合、これらの後者のアリールは、アリール基でさらに置換されない）、アリールオキシ（但し、このアリールオキシ基のアリール部分が、必要に応じて、１個以上のアリール基で置換される場合、これらの後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない）、−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール（但し、この−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール基のアリール部分が、必要に応じて、１個以上のアリール基で置換される場合、これらの後者のアリール基は、アリール基でさらに置換されない）、−ＣＯＯＲ８または−ＮＯ２（ここで、このＲ８は、Ｈ、アルキル、アリール（但し、このアリール部分が、必要に応じて、１個以上のアリール含有基で置換される場合、これらの後者のアリール含有基は、アリール含有基でさらに置換されない）、またはアラルキル（例えば、ベンジル）（但し、このアラルキル基のアリール部分が、１個以上のアリール含有基で置換される場合、これらの後者のアリール含有基は、アリール含有基でさらに置換されない））；
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す；
「シクロアルキル」は、約３個〜約８個の炭素原子を含む非芳香族環の直鎖系または分枝鎖系を表す。好ましいシクロアルキル環は、約３個〜約６個の環原子を含む。適切な直鎖シクロアルキルの非制限例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、適切な分枝鎖シクロアルキルの非制限例としては、２−メチルシクロプロピル、３−エチルシクロペンチルなどが挙げられる；
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基を介して、主な分子に結合した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表す。適切な（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの非制限例は、以下：
【００１６】
【化１２】
2005504042.tif 000006
である；
−Ｃ（Ｏ）アロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；−Ｃ（Ｏ）−アラルキル基を表し、ここで、アルキル基は、１〜３個の炭素を有する；
−Ｃ（Ｏ）ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアラルキル基を表し、ここで、アルキル基は、１〜３個の炭素を有する；
−（Ｃ（Ｒ３）２）１−３：１〜３個の炭素アルキレン基を表し、ここで、各炭素は、必要に応じて、同一または異なる（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置換される；
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタンを表す；
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレートを表す；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジンを表す；
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタンを表す；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す；
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを表す；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミンを表す；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテルを表す；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチルを表す；
ＥｔＯＨ：エタノールを表す；
ＦＭＯＣ：９−フルオレニルメトキシカルボニルを表す；
ハロゲン（ハロ）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリール：（ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分を含む）：独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択される、少なくとも１個（例えば、１、２または３個）のヘテロ原子を有する単環式基、二環式基または三環式基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を遮断し、そして芳香族的特徴を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族へテロ環式基は、好ましくは、２〜１４個の炭素原子を含み（例えば、トリアゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、インドリル、ナフチリジニン、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）またはピリジルＮ−オキシド（例えば、２−ピリジルＮ−オキシド、３−ピリジルＮ−オキシド、４−ピリジルＮ−オキシド））を含み、ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下：
【００１７】
【化１３】
2005504042.tif 000007
のように表され得、そして環式基中の全ての利用可能かつ置換可能な炭素およびヘテロ原子は、可能な結合点として意図され、この環式基は、必要に応じて、以下から独立して選択される１個以上（例えば、１個、２個または３個）の基で置換される：ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ８（ここで、このＲ８は、上記で定義されるとおりである）、またはヘテロアリール（このヘテロアリール基（上記で定義される通りである）が、必要に応じて、１個以上のヘテロアリール基で置換される場合、これらの後者のヘテロアリール基は、ヘテロアリール基でさらに置換されない）；
ヘテロアラルキル（ヘテロアリールアルキル）：アルキル基（上記で定義される通りである）に結合したヘテロアリール基（上記で定義される通りである）を表し、ここで、このアルキル基は、分子（例えば、特許請求の範囲に記載の化合物または本発明の化合物の中間体）に結合される：
ヘテロアロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル：ヘテロアリールアルキル基を表し、ここで、このアルキル基は、１〜３個の炭素を有する；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す；
ＭｅＯＨ：メタノールを表す；
−Ｏアロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル：−Ｏ−アラルキル基を表し、ここで、このアルキル基は、１〜６個の炭素を有する；
Ｐｈ：フェニルを表し；
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィンを表し；
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表し；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸を表し；
ＴＨＦ：テトラヒドロフランを表し；そして
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィーを表す。
【００１８】
化合物中の部分（例えば、置換基、群または環）の数を参照する際に、他に定義されない限り、「１つ以上の」および「少なくとも１つの」という句は、化学的に許容されるような多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の十分な範囲内である。例えば、「１つ以上」または「少なくとも１つの」は、１〜６個の部分、および一般的には１〜４個の部分、および通常１〜３個の部分を意味し得る。
【００１９】
用語「有効量」は、本発明の方法および薬学的組成物において使用される場合、治療的に有効な量、すなわち所望の治療的効果を達成するために必要な量を意味する。
【００２０】
当業者は、用語「神経変性疾患」が、その通常認められる医学的な意味を有し、ニューロンの異常な機能から生じる疾患および状態を記載し、この用語は、ニューロン死および神経伝達物質または神経毒物質の異常放出を含むことを理解する。この場合において、βアミロイドタンパク質の異常レベルから生じる全ての疾患も含む。このような疾患の例としては、アルツハイマー病、加齢関連痴呆、脳または全身のアミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血およびダウン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
環系中に引かれる線は、示す結合が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示す。
【００２２】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のこのような異性体の全てを意図する。エノール形態もまた、含まれる。
【００２３】
本発明の化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として投与され得る。
【００２４】
特定の化合物は天然において酸性であり、例えば、これらの化合物は、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を保有する。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩もまた、意図される。
【００２５】
特定の塩基化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸の塩を形成し得、一方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸の塩を形成する。塩形成のために適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに他の鉱酸および当業者に周知のカルボン酸である。これらの塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、従来の様式で塩を生成することによって調製される。この遊離塩基形態は、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムのような適切な希釈塩基水溶液でその塩を処理することによって再生され得る。この遊離塩基は、極性溶媒中の溶解度のような特定の物理学的特性においてそのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、そうでなければこの酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のためのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。
【００２６】
このような酸性塩および塩基性塩の全ては、本発明の範囲内で薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【００２７】
本発明の１つの実施形態は、式Ｉａの化合物：
【００２８】
【化１４】
2005504042.tif 000008
を提供し、ここで、全ての置換基は、式Ｉの化合物について定義されるとおりである。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【００３０】
【化１５】
2005504042.tif 000009
を提供し、ここで、全ての置換基は、式Ｉの化合物について定義されるとおりである。
【００３１】
式Ｉの化合物について（ならびに式ＩａまたはＩｂの化合物について）：
（１）Ａｒ１は、好ましくは、１，４−アリーレン、最も好ましくは、フェニルであり；
（２）Ｒ１は、好ましくは、以下：ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または置換アリールから選択され；そして最も好ましくは、以下：ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；Ｒ１がハロである場合、このハロは、好ましくは、クロロであり；
（３）ｒはは、好ましくは、１であり；
（４）ｔは、好ましくは、０であり；
（５）ｎおよびｐは、好ましくは、３−ピペリジン環、４−ピペリジン環または３−ピロリジン環が形成されるように選択され；最も好ましくは、３−ピペリジン環が形成され；そして
（６）Ｙは、好ましくは、以下：結合またはメチレン（すなわち、−ＣＨ２−）から選択される。
【００３２】
式Ｉａの化合物について：
（１）Ａｒ２は、好ましくは、１，４−アリーレン、最も好ましくは、フェニルであり；
（２）Ｒ２は、好ましくは、以下：
（ａ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であって、ここで、このアルキル基は、窒素と一緒になって結合されヘテロシクロアルキル環を形成する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｆ）置換アリール、または
（ｇ）置換ヘテロアリールから選択され；そして最も好ましくは、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または
（ｂ）置換ヘテロアリールから選択され；そしてより好ましくは：
４−ＣＯ２ＣＨ３であり；
（３）ｑは、好ましくは、１であり；
（４）Ｒ５は、好ましくは、以下：
（ａ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−（置換）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−（置換）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であって、ここで、このアルキル基は、窒素と一緒になって結合されヘテロシクロアルキル環を形成する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２から選択され；そして最も好ましくは、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；そしてより好ましくは以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される。
【００３３】
式Ｉｂの化合物について：
（１）Ａｒ２は、好ましくは、フェニルであり；
（２）Ｒ２は、好ましくは、以下：−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロゲンから選択され、そして最も好ましくは、ハロゲンであり；
（３）Ｒ５は、好ましくは、以下：
（ａ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−（置換）アリール、
（ｂ）置換アリール、
（ｃ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−（置換）ヘテロアリール、
（ｄ）置換ヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）アリール、
（ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であって、ここで、このアルキル基は、窒素と一緒になって結合されヘテロシクロアルキル環を形成する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）２から選択され；そして最も好ましくは、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、または
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２であって、ここで、このアルキル基は、窒素と一緒になって結合されヘテロシクロアルキル環を形成する、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２から選択され；そしてより好ましくは以下：
【００３４】
【化１６】
2005504042.tif 000010
であり；そしてなおより好ましくは、以下：
【００３５】
【化１７】
2005504042.tif 000011
であって、ここでＲ６はメチルであり；そして
さらになおより好ましくは、以下：
【００３６】
【化１８】
2005504042.tif 000012
であって、ここで、Ｒ６はメチルまたは水素（さらになおより好ましくは、水素）であり、そしてＲ７は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
【００３７】
本発明のそれぞれの化合物としては、実施例１〜２３０の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の好ましい化合物は、実施例１４、１６、１７、１８、２０、５６、６２、７９、１６１、１６２、１８０、１８１、１８２、２０８、２０９、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９または２２０の化合物である。
【００３８】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法によって調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示されるような溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して当業者に公知のプロセスによって生成され得る。
【００３９】
【化１９】
2005504042.tif 000013
ＹＡは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）２）１〜２を示す。
【００４０】
Ｎ−Ｂｏｃモノ保護されたジアミン１．０を、アルデヒドである（Ｒ２）ｑ−ＹＡ−Ａｒ２ＣＨＯで、必要に応じて無水硫酸マグネシウムまたは４Ａのモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で処理する。得られたシッフ塩基を、メタノールまたはエタノールのような適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し、中間体アミンを、ジクロロメタンのような溶媒中、およびトリメチルアミンのような塩基の存在下でアリールスルホニルクロライド（Ｒ１）ｒ−Ａｒ１ＳＯ２Ｃｌで処理し、スルホンアミド中間体２．０を得る。このスルホンアミド中間体２．０を、ＴＦＡのような酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去する。得られたアミンを、当業者に公知の標準的な方法を使用して、さらに官能化してＲ５基を誘導して予測されるＮ−アラルキルスルホンアミドＩａを得る。これらの方法としては、適切なアルデヒドまたはケトンを用いる還元性アミノ化、アルキルハライドもしくはアラルキルハライドを用いる求核性置換、アシルハライドもしくは酸を用いるアミド形成、イソシアネートもしくは適切な塩化カルボニル剤を用いる尿素形成、またはスルホンアミド化ような技術が挙げられる。例えば、Ｚは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレート、トリフレート、ボロシレート、もしくはＯＨのような脱離基であり得るかまたはＲ５Ｚと一緒にアルデヒドになり得るか、またはＲ５は、−ＮＣＯ部分で末端化され得る。
【００４１】
【化２０】
2005504042.tif 000014
アリールスルホニルハライド（Ｒ１）ｒ−Ａｒ１ＳＯ２Ｚ１（ここで、Ｚ＝Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）とアニリン（Ｒ２）ｑ−Ａｒ２ＮＨ２との、溶媒（例えば、ピリジン）中における反応によってスルホンアミド５．０を得、これをアルコール６．０でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合に供して、Ｎ−アリールスルホンアミド７．０を得る。次いで、中間体７．０中のＮ−ベンジル保護基を１−クロロエチルクロロホルメート、続けてメタノールを用いるような標準的な条件下で除去し、そして得られたアミンをさらに官能化（Ｉａ（上記のスキーム１）の最後の合成のため）し、予測されたＮ−アリールスルホンアミドＩｂを得る。
【００４２】
ベンジル以外（例えば、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃまたはＴＢＤＭＳが挙げられるがこれらに限定されない）の他の保護基を使用する代替経路は、当業者に明らかであり得る。
【００４３】
本発明の特定の化合物は、エステル加水分解、エステル形成、アミド形成、および還元性アルキル化のような周知の官能基転換を使用して、本発明の他の化合物から調製され、その例は、「調製」に記載される。開始物質は、公知の方法および／または以下の実施例に記載される方法によって調製される。
【００４４】
本発明の化合物は、以下の実施例によって例示されるが、これらの実施例は開示の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。本発明の範囲内の、代替機構の経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【００４５】
以下の実施例において、「ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）」は、測定された化合物の高分解能質量のことをいう。「ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）；Ｒｔ（分）」は、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ８カラム（３３ｍｍ×７ｍｍの内径、３ミクロンの粒子サイズ）で実施したＬＣ−質量スペクトルによって決定される質量および保持時間のことをいう。ＬＣ／ＭＳのための溶出条件は、以下のとおりである：溶媒：Ａ．水  ｗ／０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；Ｂ．アセトニトリル  ｗ／０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；流速：１ｍＬ／分。
【００４６】
2005504042.tif 000015
【実施例】
【００４７】
（実施例１）
【００４８】
【化２１】
2005504042.tif 000016
（工程１）
無水メタノール中の３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（３．００ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）、メチル４−ホルミルベンゾエート（２．５５ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）、セライト（３ｇ）およびモレキュラーシーブ４Å（４ｇ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応を水素化ホウ素ナトリウム（６０５ｍｇ；１６．０ｍｍｏｌ）で、０℃にて処理し、次いで室温で３時間攪拌した。最終混合物を濾過し、濃縮して残渣を０．１ＮのＮａＯＨ水溶液中に溶解してＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出）によって精製し、４．４６ｇ（８５％）のアミンを得た。
【００４９】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の、工程１からのアミン（３．００ｇ；８．６０ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（４．２２ｇ；２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５０ｍｌ；２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間攪拌した。この溶液を０．１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで、５％の氷クエン酸（ｇｌａｃｉａｌ  ｃｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してシリカゲルのプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５：５で溶出）で精製し、３．４６ｇ（７７％）の生成物Ｉａを得た：
【００５０】
【化２２】
2005504042.tif 000017
実施例１の手段と類似の手段を使用して、表１の化合物を調製した。表１において、「ＥＸ」は、「実施例」を示す。
【００５１】
（表１）
【００５２】
【表１−１】
2005504042.tif 000018
【００５３】
【表１−２】
2005504042.tif 000019
【００５４】
【表１−３】
2005504042.tif 000020
【００５５】
【表１−４】
2005504042.tif 000021
【００５６】
【表１−５】
2005504042.tif 000022
【００５７】
【表１−６】
2005504042.tif 000023
【００５８】
【表１−７】
2005504042.tif 000024
【００５９】
【表１−８】
2005504042.tif 000025
【００６０】
【表１−９】
2005504042.tif 000026
【００６１】
【表１−１０】
2005504042.tif 000027
（実施例５１）
【００６２】
【化２３】
2005504042.tif 000028
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２およびＴＦＡ中の実施例１  工程２の生成物（１．０ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。この残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して０．７９ｇ（９８％）のアミンを得た。
【００６３】
（工程２）
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の工程１からのアミン（６０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、４−ピリジルカルボキシアルデヒド（４２  Ｌ；０．４２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ４Å（１００ｍｇ）の溶液を、室温で４５分攪拌し、その後トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）で１０分間クエンチし、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上で分取用クロマトグラフィーにかけた（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ４：６で溶出）。最終生成物をエーテル溶液中のＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩に転換し、３８．４ｍｇの白色固体を得た：
【００６４】
【化２４】
2005504042.tif 000029
実施例５１の手順と類似の手順を使用して、表２中の化合物を調製した。表２において、「ＥＸ」は、「実施例」を示す。
【００６５】
（表２）
【００６６】
【表２】
2005504042.tif 000030
（実施例５６）
【００６７】
【化２５】
2005504042.tif 000031
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の、実施例５１  工程１からのアミン（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸ヒドロクロライド（３６ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７０  ｌ）の溶液を４５℃で一晩攪拌し、次いで濃縮した。残渣を０．１ＮのＮａＯＨ水溶液に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上で分取用クロマトグラフィーによって（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ４：６で溶出）精製し、３１．４ｍｇの発泡体を得た：
【００６８】
【化２６】
2005504042.tif 000032
実施例５６と類似の手順を使用して、表３中の化合物を調製した。表３において、「ＥＸ」は、「実施例」を示す。
【００６９】
（表３）
【００７０】
【表３−１】
2005504042.tif 000033
【００７１】
【表３−２】
2005504042.tif 000034
【００７２】
【表３−３】
2005504042.tif 000035
【００７３】
【表３−４】
2005504042.tif 000036
【００７４】
【表３−５】
2005504042.tif 000037
【００７５】
【表３−６】
2005504042.tif 000038
【００７６】
【表３−７】
2005504042.tif 000039
【００７７】
【表３−８】
2005504042.tif 000040
【００７８】
【表３−９】
2005504042.tif 000041
（実施例９４）
【００７９】
【化２７】
2005504042.tif 000042
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）中の、実施例５１  工程１からのアミン（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸メチル（１２  ｌ；０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この反応物を０．１ＮのＮａＯＨ水溶液に希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上で分取用クロマトグラフィーによって（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５：５で溶出）精製し、３１．４ｍｇの発泡体を得た：
【００８０】
【化２８】
2005504042.tif 000043
実施例９４と類似の手順を使用して、表４中の化合物を調製した。表４において、「ＥＸ」は、「実施例」を示す。
【００８１】
（表４）
【００８２】
【表４−１】
2005504042.tif 000044
【００８３】
【表４−２】
2005504042.tif 000045
（実施例１０１）
【００８４】
【化２９】
2005504042.tif 000046
メチルクロロホルメートの代わりに１−ピロリジンカルボニルクロリド（１８  ｌ；０．１５ｍｍｏｌ）を使用する以外は、実施例９４に記載の実験手順を実施例５１の工程１のアミン（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）に適用して、シリカゲルの分取用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９：１で溶出）の後に、２５．７ｍｇの油状物を得た。
【００８５】
【化３０】
2005504042.tif 000047
実施例１０１と類似の手順を使用して、表５の化合物を調製した。表５において、「ＥＸ」は、「実施例」を表す。
【００８６】
（表５）
【００８７】
【表５−１】
2005504042.tif 000048
【００８８】
【表５−２】
2005504042.tif 000049
【００８９】
【表５−３】
2005504042.tif 000050
【００９０】
【表５−４】
2005504042.tif 000051
（実施例１１７）
【００９１】
【化３１】
2005504042.tif 000052
メチルクロロホルメートの代わりにｎ−プロピルスルホニルクロリド（３０  ｌ）を使用する以外は、実施例９４に記載の実験手順を実施例５１の工程１のアミン（５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）に適用して、シリカゲルの分取用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５：５で溶出）の後に、１５．３ｍｇの油状物を得た。
【００９２】
【化３２】
2005504042.tif 000053
実施例１１７と類似の手順を使用して、表６の化合物を調製した。表６において、「ＥＸ」は、「実施例」を表す。
【００９３】
（表６）
【００９４】
【表６−１】
2005504042.tif 000054
【００９５】
【表６−２】
2005504042.tif 000055
（実施例１２７）
【００９６】
【化３３】
2005504042.tif 000056
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例５１の工程１のアミン（３００ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９０ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモアセチルクロリド（７１  ｌ；０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９：１で溶出）で精製して、２８１ｍｇ（７３％）のブロモアセトアミドを得た。
【００９７】
（工程２）
工程１のブロモアセトアミド（６０ｍｇ）およびチオモルホリン（１００  ｌ）の溶液を、ＤＣＥ中、４０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。この残渣を、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルの分取用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ４：６で溶出）で精製して、１３．３ｍｇの油状物を得た。
【００９８】
【化３４】
2005504042.tif 000057
実施例１２７と類似の手順を使用して、表７の化合物を調製した。表７において、「ＥＸ」は、「実施例」を表す。
【００９９】
（表７）
【０１００】
【表７】
2005504042.tif 000058
（実施例１３０）
【０１０１】
【化３５】
2005504042.tif 000059
（工程１）
実施例１で調製したメチルエステル（５．０ｇ；９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中で、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌ）で処理した。この反応物を、５０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＨをエバポレートし、そしてこの混合物を、５％の氷クエン酸水溶液で酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、５．０ｇの酸を得た。
【０１０２】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２中の、酸（６０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）、エタノール（３５  Ｌ；０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９３５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルの分取用クロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：１で溶出）によって直接精製して、４５．３ｍｇの油状物を得た。
【０１０３】
【化３６】
2005504042.tif 000060
実施例１３０と類似の手順を使用して、表８の化合物を調製した。表８において、「ＥＸ」は、「実施例」を表す。
（表８）
【０１０４】
【表８】
2005504042.tif 000061
（実施例１３４）
【０１０５】
【化３７】
2005504042.tif 000062
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の、実施例１３０の工程１の酸（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、２−メチル−ピロリジン（１４μｌ；０．１３ｍｍｏｌ）、ＰＳ−カルボジイミド（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）樹脂（０．３５ｇ；０．８５ｍｍｏｌ／ｇの負荷）、およびＨＯＢＴ（２０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩振盪した。このスラリーを、過剰のＰＳ−トリスアミン（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および等比率の無水Ｎ−メチルイサトン酸（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｉｓａｔｏｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）ポリスチレン（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてさらに３時間振盪した。濾過し、そして溶媒を濃縮して、２７ｍｇの油状物を得た：ＬＲＭＳ（ＭＨ＋）５７２．１。
【０１０６】
実施例１３４と類似の手順を使用して、表９の化合物を調製した。表９において、「ＥＸ」は、「実施例」を表す。
【０１０７】
（表９）
【０１０８】
【表９−１】
2005504042.tif 000063
【０１０９】
【表９−２】
2005504042.tif 000064
（実施例１４０）
【０１１０】
【化３８】
2005504042.tif 000065
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の、実施例１３９の生成物（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７１ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルアジド（３６  ｌ；０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＥＡＤ（４３  ｌ；０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で２日間撹拌した。この溶液を、ブラインで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルの分取用クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ７：３で溶出）によって精製して、７．７ｍｇの油状物を得た。
【０１１１】
【化３９】
2005504042.tif 000066
（実施例１４１）
【０１１２】
【化４０】
2005504042.tif 000067
（工程１）
ピリジン（１００ｍｌ）中の２，５−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４．２２ｇ；２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１６時間撹拌し、その後４５℃で２時間撹拌した。この最終的な反応物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてこの粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ７０：１０：２で溶出）によって精製して、４．９４ｇ（８１％）のスルホンアミドを得た。
【０１１３】
（工程２）
ＴＨＦ中の工程１のスルホンアミド（７．５９ｇ；２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン（ｍ＝ｎ＝０；ｐ＝２；６．７０ｇ；３５ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ３（９．１８ｇ；３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＥＡＤ（５．６０ｍｌ；３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、一晩室温まで加温した。この最終的な溶液を、希ＮａＯＨ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後、この粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ９５：５〜９：１で溶出）によって精製して、１０５３ｇ（８８％）のＮ−アリールスルホンアミドを得た。
【０１１４】
（工程３）
ＣＨ２Ｃｌ２中の、工程２のＮ−アリールスルホンアミド（１０．５３ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、１−クロロエチルクロロホルメート（２６．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で８時間撹拌した。溶媒を濃縮した後に得られた粗生成物を、無水メタノールで希釈し、そして一晩還流した。この最終的な反応混合物を、濃縮し、１ＮのＮａＯＨ水溶液中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後、この粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ９：１〜ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：０．５で溶出）によって精製して、５．０７ｇ（６０％）のアミンを得た。
【０１１５】
（工程４）
０℃のＴＨＦ中の、工程３のアミン（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１３ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２７  ｌ；０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で一晩撹拌した。この中間体のカルボニルクロリド溶液を、過剰なモルホリンで１２時間処理し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルの分取用クロマトグラフィーによって精製して、３１．１ｍｇの表題化合物を得た。
【０１１６】
【化４１】
2005504042.tif 000068
工程２のキラルＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンの使用を含む、実施例１４１と類似の手順、ならびに実施例５１、５６、９４、１０１、１１７、１２７、１３０および１３４と類似の手順を使用して、表１０の化合物を調製した。表１０において、「ＥＸ」は、「実施例」を表す。
【０１１７】
（表１０）
【０１１８】
【表１０−１】
2005504042.tif 000069
【０１１９】
【表１０−２】
2005504042.tif 000070
【０１２０】
【表１０−３】
2005504042.tif 000071
【０１２１】
【表１０−４】
2005504042.tif 000072
【０１２２】
【表１０−５】
2005504042.tif 000073
【０１２３】
【表１０−６】
2005504042.tif 000074
【０１２４】
【表１０−７】
2005504042.tif 000075
【０１２５】
【表１０−８】
2005504042.tif 000076
【０１２６】
【表１０−９】
2005504042.tif 000077
【０１２７】
【表１０−１０】
2005504042.tif 000078
【０１２８】
【表１０−１１】
2005504042.tif 000079
【０１２９】
【表１０−１２】
2005504042.tif 000080
【０１３０】
【表１０−１３】
2005504042.tif 000081
以下の表１１において、実施例２２１を、実施例１０１の手順に従って調製し、そして実施例２２２〜２３０を、実施例１４１の手順に従って調製した。
【０１３１】
（表１１）
【０１３２】
【表１１−１】
2005504042.tif 000082
【０１３３】
【表１１−２】
2005504042.tif 000083
【０１３４】
【表１１−３】
2005504042.tif 000084
（アッセイ）
γセクレターゼ活性を、Ｚｈａｎｇら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０（１６），５０４９−５０５５，１００１）により記載されるようにして決定した。活性を、阻害％または酵素活性の５０％の阻害を生じる化合物の濃度のいずれかとして表す。
【０１３５】
試薬。抗体Ｗ０２、Ｇ２−１０およびＧ２−１１を、Ｄｒ．Ｋｏｎｒａｄ  Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。Ｗ０２は、Ａペプチドの残基５〜８を認識し、一方、Ｇ２−１０およびＧ２−１１は、それぞれ、Ａ  ４０およびＡ  ４２の特定のＣ末端構造を認識する。ビオチン−４Ｇ８を、Ｓｅｎｅｔｅｃ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。この研究で使用する全ての組織培養試薬は、特に記載されなければ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製である。Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａを、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ；から購入し；ＤＦＫ１６７は、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）製であった。
【０１３６】
ｃＤＮＡ構築物、組織培養物および細胞株構築。Ｌｏｎｄｏｎ変異を有するＡＰＰの初めの１８残基およびＣ末端の９９のアミノ酸を含む構築物である、ＳＰＣ９９−Ｌｏｎは、記載されている（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｓｏｎｇ，Ｌ．，およびＰａｒｋｅｒ，Ｅ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，８９６６−８９７２）。膜に挿入して、１７アミノ酸シグナルペプチドをプロセシングして、ＡのＮ末端にさらなるロイシンを残す。ＳＰＣ９９−ｌｏｎを、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、そしてｐｃＤＮＡ６／ＴＲ（これはＴ−ＲＥｘシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で提供される）で安定にトランスフェクトされた２９３細胞にトランスフェクトした。このトランスフェクトした細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（１０％  ウシ胎児血清、１００単位／ｍＬ  ペニシリン、１００ｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン、２５０ｇ／ｍＬ  ゼオシン、および５ｇ／ｍＬ  ブラスチシジン（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充）中で選択した。０．１ｇ／ｍＬ  テトラサイクリンを用いて、１６〜２０時間Ｃ９９の発現を誘導し、そしてサンドイッチイムノアッセイ（以下を参照のこと）を用いて馴化培地を分析することによって、コロニーをＡ産生についてスクリーニングした。クローンの１つ（ｐＴＲＥ．１５と命名）を、この研究で使用した。
【０１３７】
膜の調製。細胞におけるＣ９９発現を、０．１ｇ／ｍｌのテトラサイクリンを用いて２０時間誘導した。この細胞を、収集の前に、１Ｍ  ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）および１Ｍ  ブレフェルジン（ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ）Ａ（ＢＦＡ）で、３７℃で５〜６時間予め処理した。この細胞を、冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭ  スクロース、５０ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＥＧＴＡおよび完全プロテアーゼ阻害錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する緩衝液Ａ中に収集した。この細胞ペレットを、液体窒素中で瞬間冷凍し、そして使用前に−７０℃で貯蔵した。
【０１３８】
膜を作製するために、この細胞を、緩衝液Ａ中に再懸濁し、そして６００ｐｓｉで、窒素ボンベ中で溶解した。この細胞溶解物を１５００ｇで１０分間遠心分離し、核および大きな細胞細片を除去した。この上清を、１０００００ｇで１時間遠心分離した。この膜ペレットを、緩衝液Ａ＋０．５Ｍ  ＮａＣｌ中に再懸濁し、そして２０００００ｇで１時間遠心分離することによって、膜を回収した。塩洗浄した膜ペレットを、緩衝液Ａで再び洗浄し、そして１０００００ｇで１時間遠心分離した。最終的な膜ペレットを、テフロン（登録商標）−ガラスホモジナイザーを使用して、少量の緩衝液Ａ中に再懸濁した。タンパク質濃度を決定し、そして膜アリコートを、液体窒素中で瞬間冷凍し、そして−７０℃で貯蔵した。
【０１３９】
−セクレターゼ反応およびＡ分析。−セクレターゼ活性を測定するために、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）および２ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する緩衝液（５０ｍＬ）中、３７℃で１時間、膜をインキュベートした。このインキュベーションの終わりに、Ａβ  ４０およびＡβ  ４２を、電気化学発光（ＥＣＬ）ベースのイムノアッセイを使用して測定した。Ａβ  ４０を、抗体対ＴＡＧ−Ｇ２−１０およびビオチン−Ｗ０２を用いて同定し、一方、Ａ  ４２を、ＴＡＧ−Ｇ２−１１およびビオチン−４Ｇ８を用いて同定した。ＥＣＬシグナルを、メーカーの指示に従って、ＥＣＬ−Ｍ８機器（ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を使用して測定した。示されたデータは、各機器における二連または三連の測定の平均であった。記載される−セクレターゼ活性の特性を、５より多くの独立した膜調製を使用して確認した。
【０１４０】
実施例１〜１２４の化合物は、約０．０２８〜約６９．５５０μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。実施例１４、１６、１７、１８、２０、５６、６２、６８、７９、１５９、１６１、１６２、１８０、１８１、１８２、１９２、２１３および２１４の化合物は、約０．０２８〜約０．３４５μＭの範囲内のＩＣ５０を有した。
【０１４１】
薬学的組成物は、式Ｉの化合物の１つ以上を含み得る。本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性化合物から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）が、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。
【０１４２】
液体形態の調製物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、ならびに経口溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味剤および不透明化剤の添加が、例として記載され得る。液体形態の調製物もまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１４３】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０１４４】
使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変換することが意図される固体形態の調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、そしてこの目的のための当該分野で慣用的であるように、マトリクス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１４６】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適量の活性化合物（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含有する適切にサイズ決めされた単位用量に細分される。
【０１４７】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化するかまたは調整され得る。
【０１４８】
用いられる実際の投薬量は、患者の要望および処置される状態の重篤度に依存して、変化し得る。特定の状況に適切な投薬レジメンの決定は、当業者の技量内である。簡便さのために、一日あたりの全投薬量は、分割され、そしてその日の間に必要に応じて少量ずつ投与され得る。
【０１４９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、担当医師の判断に従って調節される。経口投与について代表的な奨励される一日の投薬レジメンは、１〜４の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１５０】
本発明を、上記の特定の実施形態と共に記載してきたが、その多くの代替、改変および変更が、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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