(57)【要約】本発明は、少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされた外科用ステントの改良された構造に関する。その装置は、例えば、アンギオプラスティによって広げられた血管、特に冠状血管、腸骨アレトリアスおよびこれらに類するものを開いた状態に保持するために使用される物として定義され、またこの装置は、体の血管または他のオリフィスを広げるために使用され、その化合物は再狭窄を防止する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止するためのインプランテーション用のコーテッド・ステントであって、
少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を有する、コーテッド・ステント。
【請求項２】
前記リン含有ラジカルは次の化学式
【化７】
2005537105.tif 000008
または
【化８】
2005537105.tif 000009
を有し、
ここで、
Ｖ1乃至Ｖ4はＹ8m6Ｔo3Ｕ、
Ｔo1乃至Ｔo3は（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2、
ｏ１乃至ｏ３は０乃至１、
ｎは０乃至４、
ＵはＲ1Ｙ9m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2，ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9、
ｍ１乃至ｍ７は０乃至１、
Ｙ1乃至Ｙ23はＮＲ10，ＮＯＲ11、ＯまたはＳ、であり、
ここで、Ｒ1乃至Ｒ11は
ｉ）水素、
ii）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
iii）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、
iv）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基で置換された、１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
ｖ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、であり、
前記の群ii乃至ｖにおいて、残基および／またはその置換基は、次の群、即ちヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アシロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリーロキシカルボニル、アリーロキシカルボニルオキシ、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アリールアゾ、ニトロ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルからなる群の０乃至６で置換されるものである、請求項１に記載のコーテッド・ステント。
【請求項３】
前記リン含有ラジカルは次の化学式
【化９】
2005537105.tif 000010
を有し、
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）PＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、（ＣＨ2）PＮＯ2、（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）PＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、
ｐは１乃至４である、
請求項２に記載のコーテッド・ステント。
【請求項４】
前記リン含有ラジカルはリン酸基である、請求項３に記載のコーテッド・ステント。
【請求項５】
前記隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインに対する幹は環状部分である、請求項１乃至４のいずれかに記載のコーテッド・ステント。
【請求項６】
前記幹は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式部分であり、ここでヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄またはセレンである、請求項５に記載のコーテッド・ステント。
【請求項７】
前記環状部分は４乃至２４個の原子、好ましくは５乃至１８個の原子からなるものである、請求項６に記載のコーテッド・ステント。
【請求項８】
前記環状部分は、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、イノシトール、モノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、テトラサッカライド、ピペリジン、テトラヒドロチオフィラン、５−オキソテトラヒドロチオピラン、５，５−ジオキソテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロセレノフィラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、５−オキソテトラヒドロチオフェン、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロセレノフェン、ベンゼン、クメン、メシチレン、ナフタレンおよびフェナントレンからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のコーテッド・ステント。
【請求項９】
前記環状部分は、アロイノシトール、シスイノシトール、エピイノシトール、Ｄ／Ｌ−チロイノシトール、シロイノシトール、ミオイノシトール、ムコイノシトールおよびネオイノシトールからなる群から選択される、請求項７に記載のコーテッド・ステント。
【請求項１０】
前記環状部分は、Ｄ／Ｌ−リボース、Ｄ／Ｌ−アラビノース、Ｄ／Ｌ−キシロース、Ｄ／Ｌ−リキソース、Ｄ／Ｌ−アロース、Ｄ／Ｌ−アルトロース、Ｄ／Ｌ−グルコース、Ｄ／Ｌ−マンノース、Ｄ／Ｌ−グロース、Ｄ／Ｌ−イドース、Ｄ／Ｌ−ガラクトース、Ｄ／Ｌ−タロース、Ｄ／Ｌ−リブロース、Ｄ／Ｌ−キシルロース、Ｄ／Ｌ−プシコース、Ｄ／Ｌ−ソルボース、Ｄ／Ｌ−タガトースおよびＤ／Ｌ−フルクトースからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のコーテッド・ステント。
【請求項１１】
前記リン含有ラジカルの１つはアキシアルであり、リン含有ラジカルの２つはエクアトリアルである、請求項３に記載のコーテッド・ステント。
【請求項１２】
前記化合物は、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート、ミオ−イノシトール−ヘキサ−キス−ホスフェート、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート、ラムノース−２，３，４−トリスホスフェート、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、フルクトース−２，３，４−トリスホスフェート、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、シクロヘキサン−１，２，３−トリオール−トリスホスフェート、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェートまたはこれらの誘導体からなる群から選択されるものである、請求項１１に記載のコーテッド・ステント。
【請求項１３】
少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を有する、人間の患者に対する再狭窄抵抗性ステント・インプランテーションの使用であって、
人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止し、軽減し、戦うステップを含む、再狭窄抵抗性ステント・インプランテーションの使用。
【請求項１４】
前記リン含有ラジカルを含む化合物は次の化学式
【化１０】
2005537105.tif 000011
または
【化１１】
2005537105.tif 000012
を有するものである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記リン含有ラジカルを含む化合物は次の化学式
【化１２】
2005537105.tif 000013
を有するものである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物は、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート、ミオ−イノシトール−ヘキサ−キス−ホスフェート、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート、ラムノース−２，３，４−トリスホスフェート、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、フルクトース−２，３，４−トリスホスフェート、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、シクロヘキサン−１，２，３−トリオールトリスホスフェート、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェートまたはこれらの誘導体からなる群から選択されるものである、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも３個の隣接して（ビシナルに）配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティング（被覆）された外科用ステントの改良された構造に関する。そのような装置（デバイス）は、例えば、アンギオプラスティ（angioplsaty：血管拡張術）によって広げられた血管、特に冠状血管（coronary blood vessel）、腸骨アレトリアス（iliac aretrias）およびこれらに類するものを開いた状態に保持するために使用される物として定義され、またこの装置は、体の血管または他のオリフィス（orifice）を広げるために使用され、その化合物は再狭窄を防止する。
【背景技術】
【０００２】
冠状心臓疾患（ＣＨＤ）をもった患者に対してバルーン拡張カテーテル（balloon dilatation catheter）、ステント（stent）および他の経皮的に誘導される干渉性装置（percutaneously delivered interventional device）の使用を含む処置が一般に行われている。バルーン・アンギオプラスティは多くの場合に選択される戦術であり、この処置の後にしばしばステント術（stenting）が行われる。このような処置を行うセンターは設備およびスタッフが適正に配置されているにもかかわらず、処置を受けた患者の３０〜５０％に血管の再狭窄（restenosis）すなわち再閉塞が生じている。
【０００３】
１９９５年には欧州において約３０万件の経皮的冠状動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention）が実施され、対応する米国における件数は約５０万件であり、これらの件数は全世界で増加し続けている。この他に米国では５０万件の動脈バイパス処置が行われている。１件の処置あたりの平均費用は２万米国ドルである。再狭窄を処置するためにアンギオプラスティ処置を繰り返すヘルスケア・システムに要する費用は毎年２５億米国ドルを超過すると推定されている。
【０００４】
再狭窄は、経皮経管動脈アンギオプラスティ（経皮経管動脈拡張術：percutanous transluminal angioplasty）の主たる制限要素の１つが再狭窄であると考えられている。再狭窄が発生する危険性の原因には多くの要因（ファクタ）があり、その殆どが知られていない。高血圧、喫煙およびコレステロールのような伝統的なアテローム性動脈硬化症的（atherosclerotic）危険要因（ファクタ）は再狭窄を伴わない。再狭窄のプロセスのメカニズムには、血管収縮（vasoconstriction）、平滑筋細胞（smooth muscle cell）の移動（migration）および増殖（proliferation）、増殖因子（グロースファクタ）のような制御物質（regulatory substance）の解放、細胞外マトリックス（extracellular matrix)の合成、新生内膜肥厚（neointimal formation）および血管の再生（remodeling of vessel）を含む多くの要因が含まれる。
【０００５】
外科的およびその他の関連する侵襲性（invasive）の医療処置では、組織の再形成（リステントシス：restentosis）を防止し、血管または管腔壁（lumen wall）の支持または補強（強化）を与えるために、およびその他の治療上のまたは回復機能のために、血管、尿路またはその他のアクセスすることが困難な場所にステント装置を挿入し、拡張することは長期間の処置における普通の形になっている。これらの装置は、これらがインプランテーション（埋め込み、移植：implantation）時に接触する血管（管：vascular）またはその他の組織中に一体化され得る永久的インプラント（implant）として主に設計されている。
【０００６】
ステントは一般的に円筒状で、スロット（溝）、卵形、円形またはこれらに類似した形状の通路をもった貫通孔が形成されている。ステントは、また、螺旋状に巻回されたまたは曲がりくねった（蛇行した）ワイヤー構成からなるものでもよく、ワイヤー間の空間が通路を形成している。さらに、ステントは、孔が形成された平坦な形状に構成された後、通路を形成するために織られ（編み上げられ）、ぐるぐると巻かれ、穴があけられ、エッチングされ、または切り取られる、管状構造または円筒状構造を形成するように巻かれてもよい。ステントの例が米国特許第４，７３３，６６５号、第４，８００，８８２号、第４，８８６，０６２号および第５，５１４，１５４号に開示されている。
【特許文献１】米国特許第４，７３３，６６５号
【特許文献２】米国特許第４，８００，８８２号
【特許文献３】米国特許第４，８８６，０６２号
【特許文献４】米国特許第５，５１４，１５４号
【０００７】
これらのステントは、生体安定性（biostable）および生体吸収性（bioabsorbable）材料を含む生体適合性材料（biocompatible material）で作ることができる。適当な生体材料には、例えばステンレス・スチール、タンタル、チタン合金、コバルト合金が含まれる。適当な非金属生体適合性材料には、ポリアミド（polyamide）、ポリオレフィン（polyolefin）およびポリエステル（polyester）が含まれる。
【０００８】
インプラントされたステントは、また、血栓溶解薬剤（thrombolytic agent）のような医薬剤を運ぶためにも使用される。例えば米国特許第５，０９２，８７７号には、薬物の送達（delivery）に関連するコーティングと共に使用することができる高分子材料のステントが開示されている。コーティングは、しばしば吸収性または非吸収性とすることができるフィルム形成ポリマー（高分子）をベース（基礎）としており、血管壁の刺激（irritation）を最小にするために生体適合性材料でなければならない。ポリマーは生体安定性または生体吸収性のいずれかでよいが、たいていの場合は生体吸収性ポリマーが好ましい。その理由は、インプラント後に長期にわたって存在して、何らかの悪影響を与える長期間の反応（レスポンス）を生じさせることがないからである。使用可能な適当なフィルム形成生体吸収性ポリマーとして、例えば、脂肪族ポリエステル（aliphatic polyester）、ポリ（アミノ酸）（poly(amino acid)）、コポリ（エーテル−エステル）（copoly(ether-ester)）、ポリアルキレンオキサレート（シュウ酸ポリアルキレン：polyalkylenes oxalate）、ポリアミド（polyamide）、ポリ（イミノカルボネート）（poly(iminocarbonate)）、ポリオルトエステル（polyorthoester）、ポリオキサエステル（polyoxaester）、ポリアミドエステル（polyamidoester）、ポリオキサエステル（polyoxaester）、ポリ（アンヒドリド）（poly(anhydride)）、ポリホスファジン（polyphosphazene）、生体分子（biomolecule）、およびこれらの混合物（blend）がある。
【特許文献５】米国特許第５，０９２，８７７号
【０００９】
コーティング用に使用されるポリマーは、蝋様（waxy）またはべとつき（tacky）が生じないように充分に大きい分子量をもつフィルム形成ポリマーでなければならない。さらに、ポリマーはステントに接着しなければならず、また血行動態的ストレス（hemodynamic stress）によって変位するように変形可能なものであってはならない。ポリマーは、取扱い期間中またはステントの配置期間中にこすり落とされることがなく、またステントの拡張期間中にひび割れが生じないように選択される。
【００１０】
有効薬剤の他の送達方法も開示されている。例えば、活性化（active）化合物は微小な孔（micropore）または通路（channel）を含むように変更されたステントの金属内にトラップ（捕獲）され得る。レーザ除去（ablation）技術のような方法も使用可能である。さらに、活性剤（active agent）は、エステル、アミドおよび無水物（anhydride）の形成のような異なる化学的技術によってステントに共有結合的に（covalenyly）結合されてもよいであろう。ステントは、活性剤からなる、または活性剤でコーティングされたスリーブまたはメッシュ内に挿入されてもよいであろう。
【００１１】
典型的には、ステントは、このステントが取り付けられた膨張可能なバルーンによって身体中の所望の位置に送達される。バルーンが膨らまされると、それによってステントはオリフィスを広げるように拡大する。ステントを拡大させる他の機械的装置も使用可能である。このような装置は、通常、小さく折り畳まれた形（崩壊した形）で血管中に挿入される管状のかご形構造、または他の管状構造からなり、その後バルーン・カテーテルを使用して、または、例えば、ステントを構成する合金の自己拡大特性を使用して拡大される。
【００１２】
ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１０１６の請求の範囲に記載された発明によれば、人間を含む哺乳動物の再狭窄を防止し、軽減し、戦うための薬剤を調整するために、隣接して配向されたラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物の使用法が記載されている。上記の技術水準を念頭に置くことにより、ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１０１６に記載されている使用法を、周知の方法によって外科用ステント上のコーティングとして上述の化合物を組み入れることによって特に有効な形態で利用できることが分かった。
【特許文献６】ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１０１６
【発明の開示】
【００１３】
本発明の１つの目的は、一定期間にわたって治療薬剤（therapeutic agent）を送達する（deliver）ことができるステントを提供することである。このような薬剤は、具体的には、管腔壁中のステントの位置に局部的に平滑筋細胞の増殖（proliferation、拡散）を防止するよう方向付け（用い）られていてもよい。血管またはその他の管状構造体にステントを挿入した後、一定期間にわたって薬剤が拡散されるように、薬剤は装置のコーティング、スリットまたは隙間に保持されてもよい。
【００１４】
ステントの理想的な機能は次のように説明される。ステントを適用する目的は、管腔が狭くなること（狭窄）を可能な限り完全に防止しつつ、再狭窄（restenosis）として知られている現象である血管壁が再度狭くなることを経験しないことを保証することである。血管壁の拡張によって引き起こされる組織の損傷は過剰な細胞の増殖（拡散）を生じさせる。その結果として現われる現象は過形成（hyperplasia）および肥大（hypertrofia）の観点で説明できる。これらの負のプロセス（経過）を防止するための多くの試みがなされてきたが、最善のシナリオでも実例のほんの６０〜７０％しか６ヵ月後の再狭窄に関して満足できる結果が得られなかった。さらに、血管の再狭窄が細胞増殖抑制物質（cytostatic substance）のようなその他の化合物によって防止されたときも、多くの副作用が観察されたことに留意されたい。
【００１５】
最適の状態は、処置のために次のような目標を設定することによって説明できる。
・  処置は制限された領域に焦点を合わせた態様で行うべきである。
・  処置の強さと有効性（efficacy）を制御すべきである。
・  処置期間は７乃至３０日間とすべきである。
・  処置の影響は損傷を受けた組織およびパラクリニック細胞集団（paracrinic cell population）にのみ与えられるべきである。
・  処置の影響は、凝固カスケード（coagulation cascade）を促進すべきでなく、または防止すべきである（すべきでもない）。
・  有効物質（active substance）は周辺の血液循環中におけるインタクトセル（intact cell）に影響を与えるべきでない。
・  有効物質は無毒の副産物中に代謝（metabolized）すべきである。
・  有効物質はステントに付けられている間、その治療特性を保持すべきである。
・  有効物質は新生内膜肥厚（formation of neointima）を防止すべきである。
・  有効物質は、ステントと血管または管の壁との間の境界上の再狭窄病変（restenotic lesion）の形成を防止すべきである。
・  有効物質はインタクトセルの壁を通して吸収されるべきである。
・  有効物質は抗原性（antigenetic）であってはならない。
【００１６】
本発明によれば、驚くべきことに、少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を含む、人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止するインプランテーション用のコーテッド・ステント（被覆されたステント）を準備することが可能になった。
【００１７】
本発明は、また、次の化学式を有するリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされたステントに関するものである。
【００１８】
【化１】
2005537105.tif 000002
または
【化２】
2005537105.tif 000003
【００１９】
ここで、
Ｖ1乃至Ｖ4はＹ8m6Ｔo3Ｕ、
Ｔo1乃至Ｔo3は（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2、
ｏ１乃至ｏ３は０乃至１、
ｎは０乃至４、
ＵはＲ1Ｙ9m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2、ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9、
ｍ１乃至ｍ７は０乃至１、
Ｙ1乃至Ｙ23はＮＲ10，ＮＯＲ11、ＯまたはＳ、であり、
ここで、Ｒ1乃至Ｒ11は、
ｉ）水素、
ｉｉ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
ｉｉｉ）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子（heteroatom）とを含む、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素（同素）環式または複素環式残基（homo- or heterocyclic residue）、
ｉｖ）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ（異種）原子とを含む、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基で置換された、１乃至２２個の炭素原子を含む直線状（straight）または枝分れした（branched）飽和または不飽和アルキル残基（alkyl residue）、
ｖ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、であり、
前記の群ｉｉ乃至ｖにおいて、残基および／またはその置換基は、次の群、即ちヒドロキシ（hydroxy）、アルコキシ（alkoxy）、アリーロキシ（aryloxy、アリールオキシ）、アシロキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（alkoxycarbonyloxy）、アリーロキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリーロキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、アリールアゾ（arylazo）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）またはアルキルスルホニル（alkylsulfonyl）からなる群の０乃至６で置換される。
【００２０】
上記の群ｉ〜ｖの直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基の典型例として、メチル（methyl）、エチル（ethyl）、プロピル（propyl）、ブチル（butyl）、ペンチル（pentyl）、ヘキシル（hexyl）、ヘプチル（heptyl）、オクチル（octyl）、ノニル（nonyl）、デシル（decyl）、ウンデシル（undecyl）、ドデシル（dodecyl）、トリデシル（tridecyl）、テトラデシル（tetradecyl）、ペンタデシル（pentadecyl）、ヘキサデシル（hexadecyl）、ヘプタデシル（heptadecyl）、オクタデシル（octadecyl）、ノナデシル（nonadecyl）、エイコシル（eicosyl）、ヘンエイコシル（heneicosyl）、ドエイコシル（doeicosyl）、イソプロピル（isopropyl）、イソブチル（isobutyl）、イソペンチル（isopentyl）、イソヘキシル（isohexyl）、イソヘプチル（isoheptyl）、イソオクチル（isooctyl）、イソノニル（isononyl）、イソデシル（isodecyl）、イソドエコシル（isodoecosyl）、２−ブチル（2-butyl）、２-ペンチル（2-pentyl）、２−ヘキシル（2-hexyl）、２−ヘプチル（2-heptyl）、２−オクチル（2-octyl）、２−ノニル（2-nonyl）、２−デシル（2-decyl）、２−ドエイコシル（2-doeicosyl）、２−メチルブチル（2- methylbutyl）、２−メチルペンチル（2-methylpentyl）、２−メチルヘキシル（2-methylhexyl）、２−メチルヘプチル（2-methylheptyl）、２−メチルオクチル（2-methyloctyl）、２−メチルノニル（2-methylnonyl）、２−メチルデシル（2- methyldecyl）、２−メチルエイコシル（2-methyleicosyl）、２−エチルブチル（2-ethylbutyl）、２−エチルペンチル（2-ethylpentyl）、２−エチルヘキシル（2-ethylhexyl）、２−エチルヘプチル（2-ethylheptyl）、２−エチルオクチル（2-ethyloctyl）、２−エチルノニル（2-ethylnonyl）、２-エチルデシル（2-ethyldecyl）、２−エチルエイコシル（2-ethyleicosyl）、tert-ブチル（tertbutyl）、エテニル（ethenyl）、プロペニル（propenyl）、ブテニル（butenyl）、ペンテニル（pentenyl）、ヘキセニル（hexenyl）、ヘプテニル（heptenyl）、オクテニル（octenyl）、ノネニル（nonenyl）、デセニル（decenyl）、ウンデセニル（undecenyl）、ドデセニル（dodecenyl）、トリデセニル（tridecenyl）、テトラデセニル（tetradecenyl）、ペンタデセニル（pentadecenyl）、ヘキサデセニル（hexadecenyl）、ヘプタデセニル（heptadecenyl）、オクタデセニル（octadecenyl）、ノナデセニル（nonadecenyl）、エイコセニル（eicosenyl）、ヘンエイコセニル（heneicosenyl）、ドエイコセニル（doeicosenyl）、ブタジエニル（butadienyl）、ペンタジエニル（pentadienyl）、ヘキサジエニル（hexadienyl）、ヘプタジエニル（heptadienyl）、オクタジエニル（octadienyl）、ノナジエニル（nonadienyl）、デカジエニル（decadienyl）、ドエイコジエニル（doeicodienyl）、エチニル（ethynyl）、プロピニル（propynyl）、ドエイコシニル（doeicosynyl）を例示することができる。
【００２１】
上記の群ｉ〜ｖの飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基の典型例として、シクロプロピル（cyclopropyl）、シクロブチル（cyclobutyl）、シクロペンチル（cyclopentyl）、シクロヘキシル（cyclohexyl）、シクロヘプチル（cycloheptyl）、シクロオクチル（cyclooctyl）、シクロノニル（cyclononyl）、シクロデシル（cyclodecyl）、シクロウンデシル（cycloundecyl）、シクロドデシル（cyclododecyl）、シクロリデシル（cycloridecyl）、シクロテトラデシル（cyclotetradecyl）、シクロペンタデシル（cyclopentadecyl）、シクロヘキサデシル（cyclohexadecyl）、シクロヘプタデシル（cycloheptadecyl）、シクロオクタデシル（cyclooctadecyl）、シクロノナデシル（cyclononadecyl）、シクロエイコシル（cycloeicosyl）、シクロヘンエイコシル（cycloheneicosyl）、シクロドエイコシル（cyclodoeicosyl）、アダマンチル（adamantyl）、シクロプロペニル（cyclopropenyl）、シクロブテニル（cyclobutenyl）、シクロペンテニル（cyclopentenyl）、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）、シクロヘプテニル（cycloheptenyl）、シクロオクテニル（cyclooctenyl）、シクロノネニル（cyclononenyl）、シクロデセニル（cyclodecenyl）、フェニル（phenyl）、ビフェニル（biphenyl）、ナフチル（naphthyl）、ヒドロオキシフェニル（hydroxyphenyl）、アミノフェニル（aminophenyl）、メルカプトフェニル（mercaptophenyl）、フルオロフェニル（fluorophenyl）、クロロフェニル（chlorophenyl）、アジドフェニル（azidophenyl）、シアノフェニル（cyanophenyl）、カルボキシフェニル（carboxyphenyl）、アルコキシフェニル（alkoxyphenyl）、アシルオキシフェニル（acyloxyphenyl）、アシルフェニル（acylphenyl）、オキシラニル（oxiranyl）、チイラニル（thiiranyl）、アジリジニル（aziridinyl）、オキセタニル（oxetanyl）、チエタニル（thietanyl）、アゼチジニル（azetidinyl）、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofuranyl）、テトラヒドロチオフェニル（tetrahydrothiophenyl）、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyranyl）、テトラヒドロチオピラニル（tetrahydrothiopyranyl）、ピペリジニル（piperidinyl）、キヌクリジニル（quinuclidinyl）、ジオキサニル（dioxanyl）、ジチアニル（dithianyl）、トリオキサニル（trioxanyl）、フリル（furyl）、ピロリル（pyrrolyl）、チエニル（thienyl）、ピリジル（pyridyl）、キノリル（quinolyl）、ベンゾフリル（benzofuryl）、インドリル（indolyl）、ベンゾチエニル（benzothienyl）、オキサゾイル（oxazolyl）、イミダゾイル（imidazolyl）、チアゾイル（thiazolyl）、ピリダジニル（pyridazinyl）、ピリミジル（pyrimidyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、プリニル（purinyl）、または炭水化物（carbohydrate）を例示することができる。
【００２２】
置換基は、ヒドロキシ（hydroxy）、アルコキシ（alkoxy）、アリーロキシ（aryloxy）、アシロキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（aIkoxycarbonyloxy）、アリーロキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリーロキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）またはアルキルスルホニル（alkylsulfonyl）からなる群から選択することができる。
【００２３】
さらに、本発明はコーテッド・ステント（被覆されたステント）に関するものであり、リン含有ラジカルは次の化学式
【００２４】
【化３】
2005537105.tif 000004
【００２５】
を有し、
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）PＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、（ＣＨ2）PＮＯ2、（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）PＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、ｐは１乃至４である。
【００２６】
本発明のこの実施形態では、リン含有ラジカルはホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）またはリン酸塩（phospate）、またはこれらの誘導体である。
【００２７】
本発明のこの実施形態では、隣接して配向されたラジカルの高密度の負に荷電された領域に対する幹（backbone、主鎖、重要な要素）は環状部分である。
【００２８】
環状部分（cyclic moiety）は、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式部分からなる。この部分が複素環式であるときは、ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄またはセレンからなる群から選択される。
【００２９】
好ましくは、環状部分は４乃至２４個の原子、最も好ましくは５乃至１８個の原子からなる。環状部分は、例えば、シクロペンタン（cyclopentane）、シクロヘキサン（cyclohexane）、シクロヘプタン（cycloheptane）、シクロオクタン（cyclooctane）、イノシトール（inositol）、モノサッカライド（monosacharide）、ジサッカライド（disacharide）、トリサッカライド（trisacharide）、テトラサッカライド（tetrasacharide）、ピペリジン（piperidin）、テトラヒドロチオフィラン（tetra-hydrothiopyran）、５−オキソテトラヒドロチオピラン（5-oxotetrahydrothiopyran）、５，５−ジオキソテトラヒドロチオピラン（5,5-dioxotetrahydro-thiopyran）、テトラヒドロセレノフィラン（tetrahydroselenopyran）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）、ピロリジン（pyrrolidine）、テトラヒドロチオフェン（tetrahydrothiophene）、５−オキソテトラヒドロチオフェン（5-oxotetrahydrothiophene）、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフェン（5,5-dioxotetrahydrothiophene）、テトラヒドロセレノフェン（tetrahydroselenophene）、ベンゼン（benzene）、クメン（cumene）、メシチレン（mesitylene）、ナフタレン（naphtalene）およびフェナントレン（phenantrene）からなる群から選択される。環状部分がイノシトール（inositol）であるときは、これは、アロイノシトール（alloinositol）、シスイノシトール（cisinositol）、エピイノシトール（epiinositol）、Ｄ／Ｌ−チロイノシトール（D/L-chiroinositol）、シロイノシトール（scylloinositol）、ミオイノシトール（myoinositol）、ムコイノシトール（mucoinositol）およびネオイノシトール（neoinositol）からなる群から選択することができる。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態では、化合物は、１，２，３−β−シクロヘキサン−１，２，３−トリオールトリスホスフェート（1, 2, 3-β-cyclohexane-1,2,3-trioltrisphosphate）のようなシクロヘキサン（cyclohexane）のホスフェート（リン酸塩：phosphate）、ホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）、またはホスフィネート（ホスフィン酸：phosphinate）である。
【００３１】
本発明のこのタイプの他の好ましい実施形態では、化合物は、イノシトール（inositol）のホスフェート（phosphate）、ホスホネート（phosphonate）、またはホスフィネート（phosphinate）である。好ましくは、イノシトール部分（inositol moiety）当たりのホスフェート（phosphate）、ホスホネート（phosphonate）またはホスフィネート（phosphinate）の数は少なくとも３である。イノシトール部分に関する残りのヒドロキシル基（hydroxyl group）はエーテルまたはエステルの形で誘導される。
【００３２】
好ましい実施形態では、化合物は、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、ミオ−イノシトール−１，２，３−トリスホスフェート（myo-inositol-1,2,3-trisphosphate）、またはミオ−イノシトール−ヘキサ−キス−ホスフェート（myo-inositol-hexa-kis-phosphate）である。
【００３３】
最も好ましい実施形態では、化合物は、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymetylphosphate)）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボメチルホスホネート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris(carbomethylphosphonate)）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキチメチルホスホネート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−メチル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-methyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（６−ヒドロキシ−４−オキサ）ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(6-hydroxy-4-oxa)hexanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−３−（エチルスルホニル）プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-3-(ethylsulphonyl)propanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−３−ヒドロキシプロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-3-hydroxypropanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(6-hydroxy)-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−５−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-5-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-phenylcarbamoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylpbosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（ D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphospbonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D,-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）からなる群から選択される。
【００３４】
環状部分がサッカライド（sacharide）であるときは、この環状部分は、Ｄ／Ｌ−リボース（D/L-ribose）、Ｄ／Ｌ−アラビノース（D/L-arabinose）、Ｄ／Ｌ−キシロース（D/L-xylose）、Ｄ／Ｌ−リキソース（D/L-lyxose）、Ｄ／Ｌ−アロース（D/L-allose）、Ｄ／Ｌ−アルトロース（D/L-altrose）、Ｄ／Ｌ−グルコース（D/L-glucose）、Ｄ／Ｌ−マンノース（D/L-mannose）、Ｄ／Ｌ−グロース（D/L-gulose）、Ｄ／Ｌ−イドース（D/L-idose）、Ｄ／Ｌ−ガラクトース（D/L-galactose）、Ｄ／Ｌ−タロース（D/L-talose）、Ｄ／Ｌ−リブロース（D/L-ribulose）、Ｄ／Ｌ−キシルロース（D/L-xylulose）、Ｄ／Ｌ−プシコース（D/L-psicose）、Ｄ／Ｌ−ソルボース（D/L-sorbose）、Ｄ／Ｌ−タガトース（D/L-tagatose）およびＤ／Ｌ−フルクトース（D/L-fructose）、またはこれらの誘導体からなる群から選択される。本発明のこのタイプの好ましい実施形態では、化合物は、サッカライドのホスフェート（リン酸塩：phosphate）、ホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）、またはホスフィネート（ホスフィン酸：phosphinate）である。サッカライド１単位当たりのホスフェート、ホスホネート、またはホスフィネートの数は少なくとも３である。サッカライド部分に関する残りのヒドロキシル基はエーテルまたはエステルの形で誘導されてもよい。多くの例ではエーテルの形が望ましい。これは、酵素の減成（degradation）に対する感受率（susceptibility）が減少するので、このタイプのラジカルが生体内（in vivo）での安定性および半減期を引き伸ばすからである。
【００３５】
本発明のこのタイプの好ましい実施形態では、化合物は、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート（mannose-2,3,4-trisphosphate）、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート（galactose-2,3,4-trisphosphate）、フルクトース−２，３，４−トリスホスフェート（fructose-2,3,4-trisphosphate）、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート（altrose-2,3,4-trisphosphate）、およびラムノース−２，３，４−トリスホスフェート（rhamnose-2,3,4-trisphosphate）からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、化合物は、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-galactopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-altropyranoside-2,3,4-trisphosphate）、およびＲ1−６−Ｏ−Ｒ2−β−Ｄ−フルクトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）からなる群から選択される。ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して上で定義された通りであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。このタイプの本発明において、最も好ましい化合物は、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グリコピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-glycopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-0-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-anhydro-D-arabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−アンヒドロキシリトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-anhydroxylitol-2,3,4-trisphosphate）、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（1,2-O-ethylene-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−α−Ｄ−ラムノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-α-D-rhamno-pyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスフェート）（methy1-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris-(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galacto-pyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris-(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルコトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルコトピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）である。
【００３６】
本発明の他の好ましい実施形態では、化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（1,5-dideoxy-l,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris-(carboxymethylphosphate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（1,5-dideoxy-l,5-imino-arabinitol-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy−1,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（1,5-dideoxy-l,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（l,5-dideoxy-l,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）のような複素環式部分（heterocyclic moietie）のホスフェート（リン酸塩：phosphate）、ホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）、またはホスフィネート（ホスフィン酸塩：phosphinate）である。
【００３７】
再狭窄のプロセスで、多くの調節物質（regulatory substance）が放出される。これらの物質の１つのカテゴリ（種類）は成長因子（growth factor）であり、これらの物質の働きは細胞増殖（cell proliferation）、新生内膜肥厚形成（neointimal formation）、および過形成（hyperplasia）を促進することである。リガンド誘導二量体化（ligand-nduced dimerisation）は、チロシナーゼ（tyrosinase）のキナーゼ活性体（kinase activity）を伴ったレセプター（受容体：receptor）による膜貫通形（transmembrane）信号伝達（signalling）における重要な事象である。二量体（dimeric）である血小板由来増殖因子（platelet derived growth factor（ＰＤＧＦ））のような他の増殖因子とは違って、繊維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factors （ＦＧＦ））は単量体（monomeric）で、それ自身によってＦＧＦレセプター（受容体）の活性化（activation）を誘発することはできない。従って、ＦＧＦは、二量化を誘発し、続いて早期増殖応答因子１（early growth response factor 1（Ｅｇｒ-１)）のような例えば転写因子（transcriptional factor）の誘導を導く活性化を誘発する、例えばヘパリン（heparin）と協働して作用する。Ｅｇｒ-１は、内皮細胞（endothelial cell）、平滑筋細胞（smooth muscle cell）、線維芽細胞（fibroblast）、および白血球（leukocyte）内のエフェクター（作動体：effector）分子の発現（expression）を導く遺伝子の誘発に対して有害な刺激を結合することによって重要な抑制則（regulatory role）を演ずる可能性があると推測されている。
【００３８】
繊維芽細胞増殖因子２（fibroblast growth factor 2）（ＦＧＦ２）とその自然に生じるレセプター１（受容体：occurring receptor 1）（ＦＧＦ１）との間のこのような複合体（complex）は構造的に決定されており、塩基性アミノ酸残基のクラスタ（集合体：cluster）によって正に荷電されたキャニオン（canyon）がヘパリン結合部位（heparin-binding site）を表していることを観察することができる。本発明による上述の化合物の活性化（activity）の１つのタイプは、この領域にヘパリンの場所を置換または確保し、それによって繊維芽細胞増殖レセプタ（受容体）の遮断（ブロッキング）薬剤として作用する。この活性化の結果、二量化とそれに続く活性化を防止するように作用し、それによって、放出された物質の有害な影響をダウン・レギュレーション（低下，減少：down regulation）し、それによって再狭窄のプロセスを停止させる。さらに、本発明による化合物の別の有効性（働き）は、再狭窄のプロセスで重要な因子となる血管の再生に影響を与えることである。再生（remodelling）は既存の細胞および組織のシックニング（濃厚化：thickening）および拡大によって特徴付けられる。動脈（artery）のような血管の形状寸法（geometry）は、通常、局部的な環境の変化に応答して変化することができるが、再狭窄のプロセスはこの補償的応答に対して反対の作用をおよぼす。本発明による化合物を投与したときの、１つの効果は、再生プロセスが防止される（相殺される：counteracted）ことであり、これは、繊維芽細胞（fibroblast）の筋繊維芽細胞（myofibroblast）への転換が減少すること、コラーゲンの合成に関する積極的な効果、および細胞外マトリックス（extracellular matrix）の析出（deposition）の減少によって証明される（証拠で示される）。さらに、組織および血管の弾力性が改善されたことが観察され、このことは血管の細胞骨格構造（cytoskeletal structure）に関してプラスの（良好な）効果を示した。
【００３９】
本発明によれば、化合物は塩の形、または僅かな負電荷がプロトン化された（protonated）形で存在する場合が最も多い。塩は異なる組合せの形で１つまたはそれより多い陽イオンを含むことができる。陽イオンは、例えばナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。
【００４０】
製剤（Formulations）は活性化化合物そのものを含むことができるが、医薬的に許容できる無毒のキャリヤ（担体、輸送体：carrier）、賦形剤（excipient）、および希釈剤（diluent）との混合物の形で含むこともできる。これらは、例えば、緩衝材（buffer）、酸化防止剤（antioxidant）、グルコース（glucose）、スクロース（sucrose）、デキストリン（dextrin）、アルブミン（albumin）等でよい。
【００４１】
当然のことながら、本発明の化合物の治療上の投与限界（dosage range）は、外科用ステントを用いて処置される特定の状態または病状に従って変わる。
【００４２】
本発明では、人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止し、軽減し、戦うステップからなり、少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を有する、人間の患者に対する再狭窄阻止（抵抗性）（restenosis resistent）ステント・インプランテーションの使用法が開示されている。
【００４３】
本発明は、また、前述のように次の化学式を持ったリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされた再狭窄阻止（抵抗性）ステントの使用法に関するものである。
【００４４】
【化４】
2005537105.tif 000005
または
【化５】
2005537105.tif 000006
【００４５】
さらに、本発明は、前述のように次の化学式を持ったリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされた再狭窄阻止（抵抗性）ステントの使用法に関するものである。
【００４６】
【化６】
2005537105.tif 000007
【００４７】
本発明によれば、種々の実施形態が考えられ、胆のう、食道、気管、気管支、尿道または血管の閉塞を防止または阻止するために、身体の通路の管腔は拡張され、このことによって前述のようなリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされたステントを使用することにより、細胞増殖、新生内膜肥厚および過形成に対抗またはそれを防止する作用が必須であると考えられる再狭窄あるいは他の状況に対して有効に作用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
本発明について次の実施形態によってさらに説明する。しかし、本発明をその実施形態に制限するものではない。
【００４９】
例１および２は、平滑筋細胞（smooth muscle cell）の増殖（proliferation）に対するＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate（ＩＰ3））およびＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(phenylcarbamoyl) myo-inositol-l,2,6-trisphosphate (ＰＰ  １１−２０１)）防止作用効果について説明している。例３および４は、新生内膜肥厚に対するＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate（ＩＰ3））およびＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(phenylcarbamoyl) myo-inositol-1,2,6-trisphosphate （ＰＰ  １１−２０１））の抑止効果を示している。例５は、繊維芽細胞増殖因子２（Fibroblast Growth Factor 2）−繊維芽細胞増殖因子レセプター１（Fibroblast Growth Factor Receptor 1）（ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１）の複合体（complex）とＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェートとの間の相互作用を示している。例６は、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myoinositol-1,2,6-trisphosphate（ＰＰ  １０−２０２））を含む高分子マトリックス（polymeric matrix）を用いた金属ステントのコーティングを示している。例７は、本発明による一連の化合物の安全性プロファイルを証明している。
【００５０】
例１
血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cell）の増殖（proliferation）は、環状動脈アンギオプラスティ（冠状動脈形成術：coronary angioplasty）後の再狭窄の一因となる。人間の肺動脈平滑筋細胞（pulmonary artery smooth muscle cells (HPASMCs)）は、平滑筋成長補助（促進）剤（Smooth muscle Growth Supplement）で補足（促進）された培養液２３１（Medium 231）中で保存されている。細胞（cells）、培養液（medium）および補助剤（supplement）は、アメリカ合衆国  オレゴン州  ポートランドにあるカスカード  バイオロギックス  インコーポレイテッド（Caascade Biologics Inc.）から市販されている。
【００５１】
９５％の空気と５％のＣＯ2の高湿度雰囲気中で３７℃で１０ｍｌ（ミリリットル）の培養液を含む直径１００ｍｍのプラスチック製の組織培養皿（culture dish）（デンマーク国ロスキルド  ヌンク：Nunc, Roskilde, Denmark）中で単相培養（monolayer culture）し、４〜６日間副次培養して（subcultured）細胞を成長させた。細胞の成長を測定するために、３日間、ＤＭＥＭ＋０．２％のＦＢＳで、９６ウェルディッシュ（96 well dishes）に５．０＊１０3／ウェルの密度で播種した（seeded）。次いで、培養基（培地：cluture medium）を取除き、細胞を１ｎＭの塩基性繊維芽細胞培養因子（basic fibroblast growth factor（ＦＧＦ２））をもったＤＭＥＭ＋０．２％のＦＢＳに播種した。ＦＧＦ２の添加により、ＨＰＡＳＭＣの細胞増殖を誘発した。使用されたＦＧＦ２はフィンランド国  エスポーのボーリンゲル  マンハイム  バイオケミカル（Boehringer Mannheim Biochemica, Espoo, Finland）から市販されている組換えヒト物質（recombinant human substance）であった。各種の濃度のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ3）が加えられた。そして、各処理における同様なウェル（パラレル・ウェル：parallel well）の数は４であった。２時間にわたって０．２μＣｉの3Ｈ−チミジン（3H-thymidine）で各ウェルにラベルを付すことによって２４時間のインキュベーション（培養）後に細胞の増殖を分析した。その後、細胞をトリプシン処理した後、フィルタで収集した。フィルタ上で溶解させるためにメルト−オン・シンチレータ（Melt-on scintillator）（ＭｅｌｔｉｌｅｘTMＡ  ワラック、フィンランド国  ツルク）(MeltilexTM A; Wallac, Turku, Finland）が適用された。液体シンチレーション・カウンタ（１４５０ミクロベータ  ワラック、フィンランド国  ツルク）（1450 Microbeta Wallac, Turku, Finland）上でシートの放射能がカウントされた。
【００５２】
ＦＧＦ２を添加することにより、細胞の増殖の測定量である、ＨＰＡＳＭＣ中のＤＮＡの3Ｈ−チミジン（3H-thymidine）の取込み量（incorporation）が著しく増加した。増殖の刺激（simulation）はＩＰ３の添加により抑制され、次の結果が得られた。
【００５３】
物質 濃度（μＭ） 抑制（％）
ＩＰ３                  １                    ６１
１０                    ４４
１００                    ６８
【００５４】
実験により、ＩＰ３には平滑筋細胞の刺激された増殖を抑制する強い効果のあることを示している。
【００５５】
例２
例１で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ  １１−２０１）を添加すると、次の結果が得られた。
【００５６】
物質 濃度（μＭ） 抑制（％）
ＰＰ  １１−２０１      ０．１                    ４９
１．０                    ６１
１０                      ７０
【００５７】
実験により、ＰＰ  １１−２０１には平滑筋細胞の刺激された増殖を抑制する強い効果のあることを示している。
【００５８】
例３
バルーン・カテーテルを用いてラットの血管に傷を誘発させた後に新生内膜肥厚（neointima formation）を査定した。新生内膜肥厚は再狭窄のプロセスの重要な部分である。成熟した雄のウイスター・ラット（Wistar rat）（２５０〜２６９ｇ）を普通の状態で飼育小屋で飼育し、市販のラット用食物を与え、随時水を与えた。実験期間中、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ3）を、１ｍｇ／ｋｇ／時間の投与レベルで皮下動作する浸透性ミニポンプ（osmotic minipump）によって投与した。比較対照群には浸透性ミニポンプによって生理食塩水を与えた。ケタミン（ketamine）１００ｍｇ／ｋｇ（カナダ国  オンタリオ  ケンブリッジ、ＭＴＣ製薬）（(MTC Pharmaceuticals, Cambridge, Ontario, Canada）、およびキシラジン（xylazine）１０ｍｇ／ｋｇ（カナダ国  オンタリオ  ケンブリッジ、ベイヤー・インコーポレーテッド）（Bayer lnc., Etobicoke, Ontario, Canada）を腹腔内注射して動物に麻酔をかけた。解剖顕微鏡を使って、中心線切開（midline incision）によって左頚動脈（left carotid artery）を頚部の腹面（ventral side）に露出させた。頚動脈の分岐（bifurcation）の位置が決定され、外部頚動脈の周囲に２個の結紮（ligature）が配置され、これらはその後遠位結紮（distal ligature）で縛った。血管箝搾子（vascular clamp）で内部頚動脈を一時的に封止した後、外部頚動脈の周囲に配置された２個の結紮間に小さな切開を行い、内皮削剥装置（endothelial denudation device）、膨張されたフレンチ・フォガティ血栓摘出カテーテル（inflated French Fogarty embolectomy catheter）（英国  バッキンガムシア、バクスター  ヘルスケア：Baxter Healthcare, Buckinghamshire, UK）を挿入した。各動物はカテーテルの３つの通路によって皮下細胞増殖は抑えられ（endothelialised）、頚動脈は切開孔の近くで縛られた。箝搾子（clamp）を取除き、頚動脈の脈拍を再チェックした。皮膚の切開をシングル・スーチャ（単一縫合：single suture）により閉じた。手術の１４日後に動物は落ち着いた。腹部大動脈（abdominal aorta）にアクセスして（接近して）血流装置（perfusion apparatus）に接続されたカニューレ（cannula）を挿入するために腹部切開を行った。麻酔の過投与によって動物は死んだ、そしてヘパリン添加ホスフェート緩衝化生理食塩水（heparinised phosphate buffered saline）（ｐＨ７．４）を、ｋｇ体重当たり１００ｍｌ／分のレート（速度）で、１２０ｍｍＨｇの圧力で灌流させた。生理食塩水の置換後、等浸透性（isotonic）の生理食塩水の状態の４％パラホルムアルデヒド（paraformaldehyde）を同じ流量レートで導入した。本来の位置に固定後、頚動脈を細かく解剖して切り離した。約１０ｍｍの長さの３個の中頚動脈セグメント（mid-carotid segment）をすすぎ洗いし、さらに１６時間４％パラホルムアルデヒド中に置き、その後、組織−Ｔｅｋ  ＯＣＴメディア（Tissue- Tek OCT media）（アメリカ合衆国  インディアナ州  エルクハート、マイルス  インコーポレイテッド（Miles Inc., Elkhart, Indiana, USA）中に埋め込んで凍らせた。凍結した部分をモバットのペンタクローム（Movat's pentachrome）で着色し、新生内膜肥厚の測定によって再狭窄のプロセスを検査するために抗体（antibody）を使用して免疫化学的染色（immunohistochemistry）を実行した。ＩＰ3の投与により、次の表に見られるように新生内膜肥厚が減少したことが観察された。
【００５９】
物質 新生内膜肥厚（ｍｍ2） 減少（％）
比較対照            １．１２
ＩＰ３              ０．４８                          ５７
【００６０】
実験は、ＩＰ3の投与により、新生内膜肥厚は５７％減少し、再狭窄に対して強い効果のあることを示している。顕微鏡による検査の結果、比較対照群の血管壁に比して、ＩＰ3が投与された動物では、血管壁の弾力性が改善されたことが観察され、それによって血管再生に対してプラスの（良好な）効果が示された。
【００６１】
例４
例３で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ  １１−２０１）を添加すると、次の結果が得られた。
【００６２】
物質 新生内膜肥厚（ｍｍ2） 減少（％）
比較対照            １．１２
ＰＰ  １１−２０１    ０．４３                    ６２
【００６３】
実験は、ＰＰ  １１−２０１の投与により、新生内膜肥厚は６２％減少し、再狭窄に対して効果のあることを示している。顕微鏡による検査の結果、比較対照群の血管壁に比して、ＰＰ  １１−２０１が投与された動物では、血管壁の弾力性が改善されたことが観察され、それによって血管再生に対してプラスの（良好な）効果が示された。
【００６４】
例５
繊維芽細胞増殖因子２−繊維芽細胞増殖因子レセプター１（ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１）の複合体（complex）とモデル化合物であるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）との間の相互作用について、手動による３次元ドッキング・プロシージャ（3-dimensional docking procedure）を用いたシリコン・グラフィックス・プラットホーム（Silicon Graphics platform）上のインサイト・モデリング・パッケージ（Insight modelling package）によって調査した。ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１のタンパク質Ｘ線構造は、プロトニコフ（Plotnikov）他の、Ｃｅｌｌ．９８，６４１（１９９９）（Cell 98, 641 (1999)）、タンパク質データ・バンク・エントリ１ＣＶＳ（Protein Data Bank entry 1CVS）によるものである。
【００６５】
タンパク質複合体（protein complex）（３０Å）の長いクレフト（裂目：cleft）は、次の特徴を具えたモデル化合物（model compound）に対する２個の結合部位（binding site）を表している。
【００６６】
部位１
クレフト（cleft）の中心部の近くには正に荷電された残基（residue、残留物）の集団（concentration）、Ｌｙｓ  Ａ２６、Ｌｙｓ  Ａ１３５、Ｌｙｓ  Ｃ１６３、Ｌｙｓ  Ｃ１６６、Ｌｙｓ  Ｃ１７２、Ｌｙｓ  Ｃ１７５、Ｌｙｓ  Ｃ２０７、Ａｒｇ  Ａ１２０、およびＨｉｓ  Ｃ１６６が存在する。モデル化合物（model compound）中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に荷電された残基中の窒素原子との間の次の距離が特徴として示される。
【００６７】
残基 距離（Å）
Ｌｙｓ  Ｃ１６３            ２．４
Ｌｙｓ  Ａ１３５            ２．７
Ｌｙｓ  Ｃ１７２            ２．７
Ｈｉｓ  Ｃ１６６            ２．３
【００６８】
部位２
クレフトの端部近くには正に荷電された残基からなる別の組の集団、Ｌｙｓ  Ｂ２６、Ｌｙｓ  Ｂ１３５、Ｌｙｓ  Ｂ１２０、Ｌｙｓ  Ｄ１７２、Ｌｙｓ  Ｃ１７５、Ｌｙｓ  Ｄ１６３、Ｌｙｓ  Ｃ２０７、Ａｒｇ  Ｂ１２０、およびＨｉｓ  Ｄ１６６が存在する。モデル化合物中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に荷電された残基中の窒素原子との間の次の距離が特徴として示される。
【００６９】
残基 距離（Å）
Ｌｙｓ  Ｂ１３５            ２．３
Ｌｙｓ  Ｄ１６３            ３．６
Ｌｙｓ  Ｃ１７５            ３．２
Ｈｉｓ  Ｄ１６６            ３．２
【００７０】
モデル実験は、モデル化合物、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）と、ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１レセプター（受容体）複合体の２個の別々の部位との間に強い結合を示した。
【００７１】
例６
ジクロロメタン中の２％ｗ／ｗのポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、および０．２％のＰＰ  １０−２０２の溶液を調整した。ステントを一旦ＥＶＡ−ＰＰ  １０−２０２の溶液に浸し、滑らかで一様なコーティング（被覆）を生成するために乾燥させた。より厚みのあるコーティングを得るために溶液に浸す工程を繰り返すか、またはＥＶＡ−ＰＰ  １０−２０２の溶液の濃度を変化させることができる。典型的には、ポリマー（高分子、重合体）の濃度を０．１％から１０％の範囲で変化させることができ、またＰＰ  １０−２０２の含有量をポリマーの重量の１乃至２０％の範囲で変化させることができる。ポリマー・キャリヤは、生物媒体（biological medium）中で非分解性（non-degradable）で且つ非溶解性の任意の薬学的に許容できる生体高分子（biopolymer）でよく、生物学的環境（biological environment）で良好な安定性を有し、選定されたステントに対して良好な粘着性（付着性）を呈し、柔軟性があり、有機溶剤からまたは溶解プロセスによりステントの表面に対するコーティングとして適用することができる。ポリマー・キャリヤが親水性であるかまたは疎水性であるかは、ステントの表面からのＰＰ  １０−２０２の放出率（release rate）を決定する。例えばヒドロキシメチルメタクリレート−メチルメタクリレートのコポリマー（共重合体）のような親水性ポリマー、およびセグメント化ポリウレタンを使用することができる。例えばエチレンビニルアセテート、シリコンコロイド溶液およびポリウレタンのような、疎水性コーティングを使用することができる。
【００７２】
好ましいポリマーは、医療用として格付け（評価）されたものであり、血液との結合または接触において良好な両立性または適合性をもつものである。
【００７３】
例７
一連の化合物についての一般的な生理学上（physiological）、行動的（behavioural）および毒性作用（toxic effect）を検出するために、Ｓ．アーウイン氏（Ｓ．Ｉｒｗｉｎ）の心理薬理学  １９６８、１３、２２２）（Psychopharmacologica, 1968, 13, 222）で述べられている方法を使用した。試験化合物を静動脈注射でねずみに投与し（化合物および投与当たり３匹の動物）、例えば、死亡率（mortality）、セデーション（鎮痛：sedation）、興奮（excitation）、アグレッシブネス（攻撃性：aggressiveness）、ストラウブ（straub）、苦悩（writhe）、けいれん（convulsions）、震え（tremor）、眼球突出症（exophtalamo）、過多唾液分泌（salivation）、流涙（lacrimation）、毛の逆立ち（piloerection）、排便（defecation）、恐怖（fear）、牽引（収縮：traction）、接触に対する反応（reactivity to touch）、正しい反射行動の喪失（loss of righting reflex）、睡眠（sleep）、運動失調（motor incoordination）、筋肉の状態（muscle tone）、固定概念（stereotype）、強梗症（catalepsy）、つかむこと（grasping）、眼瞼下垂症（ptosis）、呼吸困難（difficulty in respiration）、角膜反射（corneal reflex）、無痛症（analgesia）、および足取り（gait）のような、行動的変容（behavioural modification）および神経毒性症状（neurotoxicity symptom）を、比較対照群（control group）と比較して記録した。さらに、直腸の温度および瞳孔の直径が記録された。
【００７４】
結果は次の表に示されている。
化合物 効果が観察される投与量（ｍｇ／ｋｇ）
Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート：        ＞５１２
Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−
１，２，６−トリスホスフェート：                                １２８
Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−
１，２，６−トリスホスフェート：                                ２５６
Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−
トリス（カルボキシメチルホスフェート）：                        ＞５１２
メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グリコピラノシド−
２，３，４−トリスホスフェート：                                ２５６
メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−
２，３，４−トリスホスフェート：                                ＞５１２
１、２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−
２、３、４−トリスホスフェート：                                ＞５１２
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）
アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート：                ＞５１２
【００７５】
データから、化合物は本発明による使用に対して非常に有効な高い安全性プロファイルを有していると結論つけることができる。
【００７６】
本発明は、前述の例示の実施例の細部に限定されるものではなく、本発明はその本質的な特質（特性）から逸脱することなく他の固有の形態でも実施し得ることは当業者には明らかであり、また本発明の実施形態および例はすべての点で説明のための例であって、本発明をそれらに限定して解釈しないことを強く望む。前述の詳細な説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲を参照して本発明を判断すべきであり、従って、特許請求の範囲の意味するところおよびその等化の範囲内にあるすべての変更は本発明の範囲に含まれることを意図している。
【国際調査報告】
2005537105.tif 000014
2005537105.tif 000015
2005537105.tif 000016
2005537105.tif 000017