(57)【要約】本発明はいくつかの２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール化合物を製造する方法に関する。一層特定的に本発明は、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、またはラベプラゾールのいずれかの、鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化された鏡像異性体を、これを含有する混合物から擬似移動床クロマトグラフィーのための手段を用いて製造することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
擬似移動床クロマトグラフィーのための手段を用いて、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾールのいずれかの鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化された鏡像異性体を鏡像異性体の混合物から製造する方法。
【請求項２】
混合物がオメプラゾールの鏡像異性体からなることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＳＰとしてアミローストリス（Ｓ）−メチル−ベンジルカルバメートを使用することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＳＰの粒子寸法２０μｍを用いることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
移動相系としてエタノールを使用することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｓ−（−）−オメプラゾールが抽出液中に溶出することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
抽出液および／またはラフィネート中の鏡像異性体過剰が９８％またはそれ以上であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
擬似移動床クロマトグラフィーのための手段およびＣＳＰとしての粒子寸法２０μｍのアミローストリス（Ｓ）−メチル−ベンジルカルバメートおよび移動相系としてのエタノールを使用して、ＣＳＰ１ｋｇにつき２４時間あたり４００ｇより多くの鏡像異性体混合物を分割し、Ｓ−（−）−オメプラゾールを抽出液中に溶出することにより、鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化されたオメプラゾールの鏡像異性体を鏡像異性体混合物から製造する方法。
【請求項９】
鏡像異性体過剰が９５％またはそれ以上であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
鏡像異性体過剰が９８％またはそれ以上であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はいくつかの２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール化合物を製造するための方法に関する。一層特定的に本発明は、疑似移動床クロマトグラフィーのための手段を使用することにより、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾールまたは、ラベプラゾールのいずれかの鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化された鏡像異性体を鏡像異性体の混合物から製造することに関する。
【背景技術】
【０００２】
一般名オメプラゾールを有する化合物、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、およびその医薬的に許容できる塩がＥＰ  ５１２９に記載されている。オメプラゾールはプロトンポンプ阻害剤と称される部類の第１のメンバーである。プロトンポンプ阻害剤は胃酸の分泌を阻害するのに有効であり、従って抗潰瘍剤として有用でありまた胃腸障害の治療を革新している。パントプラゾール、ランソプラゾール、およびラベプラゾールのような他のプロトンポンプ阻害剤はすべて置換ピリジルスルフィニルベンズイミダゾールであり、従って構造的にオメプラゾールと密接に関連する。
【０００３】
オメプラゾールはスルホキシドでありそしてキラル化合物であって、その硫黄原子が立体異性形成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心をなすものである。従って、オメプラゾールはその２つの簡単な鏡像異性体、つまりオメプラゾールのＲ−およびＳ−鏡像異性体のラセミ混合物である。
【０００４】
パントプラゾール、ランソプラゾール、およびラベプラゾール、ならびにこれらの医薬的に許容できる塩がＵＳ４,７５８,５７９；ＵＳ４,６２８,０９８；およびＵＳ５,０４５,５２２にそれぞれ記載されている。キラル化合物の伝統的な化学合成は通常ラセミ混合物を与える。
【０００５】
医薬産業の分野では、単位投与量あたりの医薬の効能を改善しかつ副作用を回避するために光学的に純粋な化合物を製造することが極めて重要である。例えばＳ−オメプラゾールは、ラセミ化合物および対応するＲ−異性体よりも患者間の治療に対する応答性の差異が少ない。
【０００６】
光学異性体混合物の分離つまり光学分割は伝統的にジアステレオマー法、結晶化法、または酵素法に従って実施されてきた。しかしながら、これらすべての方法においては光学分割が実施可能である化合物の種類はしばしば限定されている。マンデロイルのようなキラルアシル基を使用するオメプラゾールの分割はＷＯ９４／２７９８８中に記載されている。結晶化法を使用するオメプラゾールの分割はＷＯ９７／０２２６１中に記載されている。バイオ還元によるオメプラゾールの分割はＷＯ９６／１７０７７中に記載されておりまたバイオ酸化によるオメプラゾールの鏡像異性体選択的な製造がＷＯ９６／１７０７６中に記載されている。
【０００７】
クロマトグラフィーは価値ある分析的方法と認められてきたが、ラセミ化合物の光学的対掌体への分離において、立体選択的合成または伝統的な分割に匹敵する分取クロマトグラフィーの潜在能力が見られる。加えて、大量な溶出剤もまた必要であり、また溶出剤中の所望の化合物の濃度が極めて低く、従って回収のために多くのエネルギーと複雑な工程が必要である。従って、大量で効率的な分離を可能にする方法の開発が技術上望まれている。                
【０００８】
クロマトグラフィーを使用するオメプラゾールの鏡像異性体の分離はAnalyt. Biochem,
136, 293-297 (1984), Allenmark et al.; J. Chromatogr., 456,323-336 (1988), Marle et al.; J. Chromatogr., 532,305-319 (1990), Erlandsson et al.; J. Chromatogr., 553, 373-381 (1991), Lindner et al；J. Chromatogr., 586,233-248 (1991), Marle et al. に記載されている。更に、WO 92/08716は、いくつかのキラルなピリジルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールをそれらの鏡像異性体に分割するための方法に関する。
【０００９】
疑似移動床（ＳＭＢ）の概念は１９５０年代末に記載があり、例えば米国特許第２,９５７,９２７号；第２,９８５,５８９号；第３,２０５,１６６号；第３,２９１,７２６号および第３,３１０,４８６号を参照されたい。分析的な目的のために設計された固定相は、主として実用的および／または経済的な理由（利用可能性、費用、機械的および化学的安定性、装荷可能性など）のため、大量のラセミ化合物の分取クロマトグラフィー分離にすべてが同等に好適であるのではない。キラル固定相は大量に利用可能でなければならず、特性がバッチ毎に再現可能でなければならずまた分離すべき鏡像異性体の価値に対して費用が比較的安価でなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は疑似移動床（ＳＭＢ）システムのための手段を用いて、鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化されたオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、またはラベプラゾールをクロマトグラフィーで分割するための方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
熱交換器、抽出などのようないろいろな化学プロセスで対向流が効率的に使用される。この考え方は流体および固体相の双方の反対向きの流れが関与する向流吸着法を実施することである。真の移動床（ＴＭＢ）では、固体の循環が実際に起こる一方、ＳＭＢシステムでは固体の移動が模擬される。略解的なＳＭＢ装置は図１に示され、また流入流および流出流を供給または回収することができるポートによって分けられている多数のクロマトグラフィーカラムからなる。向流的な固体の移動は、移動相が流れるのと同じ向きに装置の供給箇所および回収箇所を周期的に推移させることにより模擬される。４つの外部流、供給物混合物、脱着剤、つまり移動相をなす溶出剤または溶出剤混合物、鏡像異性体Ａが富化された抽出液流、および鏡像異性体Ｂが富化されたラフィネート流が存在する。
【００１２】
これらの流れは装置を４つの部分、つまり脱着剤流入口および抽出液口の間の部分Ｉ、後者と供給物流入口との間の部分ＩＩ、これとラフィネート流出口との間の部分ＩＩＩおよびラフィネート口と脱着剤流入口との間の部分ＩＶに分ける。これらの部分はプロセスにおいてそれぞれ特定の役割を果たす。分離はＩＩおよびＩＩＩの部分で実施され、この部分において、より少なく保持される鏡像異性体Ｂが脱着されそして移動相によってラフィネート口へと運ばれねばならず、一方Ａは固定相によって保持されそして模擬された固体移動によって抽出液口に向かって運ばれる。Ｉの部分において、固定相は新鮮な移動相流によって再生されそしてＡは抽出液口に向かって運搬される。最後に、ラフィネート中に回収されない量の鏡像異性体Ｂを吸着することにより、移動相がＩＶの部分で再生される。このようにして、固定相および移動相はともにＩＶおよびＩの部分にそれぞれ循環させることができる。
【００１３】
鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化されたオメプラゾールを２つの鏡像異性体を含む混合物から製造するための擬似移動床クロマトグラフィーは従って、キラル認識ができるクロマトグラフィーのキラル固定相（ＣＳＰ）が充填された１組のカラム、溶媒脱
着剤（移動相）および供給物を連続的に導入するためのポート、ラフィネート（より小さい強度で保持される鏡像異性体Ｂを含有する溶液）および抽出液（より大きい強度で保持される鏡像異性体Ａを含有する溶液）を連続的に取り出すためのポート、ならびに系を通じて液体を循環する手段を使用することにより実施される。カラムは、それぞれのカラムの流出口が次のカラムの流入口に連結し、最後のカラムの流出口もまた第１のカラムの流入口に連結するようにつながっている。
【００１４】
従って本発明は、オメプラゾールの２つの鏡像異性体の混合物を含有する溶液および脱着液体を、ＣＳＰを中に収納する複数のカラムであって、これらのカラムの前端と後端とが、流体を一方向に循環するための流体通路を経由して互いに際限なく連結されているものに導入し、そして同時に、分離された異性体の１つを含有する溶液と他の異性体を含有する他の１つの溶液とをカラムから回収することを特徴とし、ここで脱着液体を導入するためのポート、強力に吸着可能な光学異性体つまり抽出物を含有する溶液を回収するためのポート、光学異性体の混合物を含有する溶液を導入するためのポート、および弱く吸着可能な光学異性体つまりラフィネートを含有する溶液を回収するためのポートは、流体の向きに沿ってカラム上にこの順序で配置されており、またこれらのポートの位置は、カラム中の液体流の向きに継続的に断続して移動される。
【００１５】
ＳＭＢ法の基本的な操作は吸着、濃縮、脱着、および脱着液体の回収であり、またこれらの操作要素は本発明の方法で連続的に実施される。
【００１６】
吸着
オメプラゾールの２つの鏡像異性体の混合物はＣＳＰと接触され、その結果、強力に吸着可能な鏡像異性体（強力に吸着可能な成分Ａ）が吸着される一方、他の１つの弱く吸着可能な鏡像異性体（弱く吸着可能な成分Ｂ）がラフィネート流として脱着液体とともに回収される。
【００１７】
濃縮
強力に吸着可能な成分をその上に吸着して有するカラムが下記に述べる抽出液の一部と接触され、その結果、カラム上に残留する弱く吸着可能な成分が追い出されまた強力に吸着可能な成分が濃縮される。
【００１８】
脱着
濃縮された強力に吸着可能な成分が入っているカラムが、脱着液体と接触され、その結果、強力に吸着可能な成分がカラムから追い出されそして抽出液流として脱着液体とともに回収される。
【００１９】
脱着液体の回収
ほとんど脱着液体のみをその上に吸着して有するカラムが、ラフィネート流の一部と接触され、その結果、カラム中に入っている脱着液体の一部が回収脱着液体として回収される。  
【００２０】
上記に示した基本的な４つの操作において流れは同じであるか異なってよく、後者が好ましい。
【００２１】
図１に示すように、ＳＭＢシステムは４つの帯域からなる。各々の帯域は注入点および回収点に関連して定義される。
帯域Ｉ−溶出剤管と抽出液管との間。
帯域ＩＩ−抽出液管と供給物管との間。
帯域ＩＩＩ−供給物管とラフィネート管との間。
帯域ＩＶ−ラフィネート管と溶出剤管との間。
【００２２】
帯域ＩＶから流出する液体は帯域Ｉに循環される。例として、Ａがより少なく保持される成分である２元混合物Ａ＋Ｂの場合、Ａを１つの向きに例えば上方に移動させそしてＢを他の向きつまり例えば下方に移動させるために、操作条件つまり帯域Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ内の流量を選定することができる。このようにして、ＡおよびＢはラフィネートおよび抽出液の流れで純粋な化合物としてそれぞれ回収されることができる。
【００２３】
実際、ＴＭＢには固体吸着剤の循環が関与するので、ＴＭＢを操作することは極めて困難である。このことは、外の実施方法−擬似移動床（ＳＭＢ）が好適である理由である。向流操作の利点のほとんどは、直列に連結したいくつかの固定床カラムを使用しそして注入点および回収点の適切な推移を行うことにより実施することができる。向流流れを模擬するために、供給物管、溶出剤管、抽出液管およびラフィネート管はすべて、固定された時間間隔で液体流れの向きに１カラム（またはそれ以上のカラム）前方へ移動される。
【００２４】
本発明の目的に関して、本記載で用いられる様々な用語は以下のように定義される。『供給物混合物』は、本方法によって分離すべき１つまたはそれ以上の抽出液成分と１つまたはそれ以上のラフィネート成分を含有する混合物、例えばオメプラゾールの鏡像異性体である。『供給物流』という用語は、本方法で使用する吸着剤つまりＣＳＰ中に移行する供給物混合物の流れを示す。
【００２５】
『抽出液成分』は吸着剤によってより多く選択的に吸着される化合物または化合物群であり、一方『ラフィネート成分』はより少なく選択的に吸着される化合物または化合物群である。
『脱着剤物質』という用語は、抽出液成分を吸着剤から脱着することができる物質を一般に意味する。
『ラフィネート流』または『ラフィネート産出流』という用語は、ラフィネート成分が装置から取り出される流れを意味する。
『抽出液流』または『抽出液産出流』という用語は、脱着物質によって脱着されている抽出液物質が装置から取り出される流れを意味する。
『本発明の化合物』は、鏡像異性体として純粋なオメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、またはラベプラゾールを意味する。
【００２６】
典型的に、抽出液流の少なくとも一部分とラフィネート流とが、分離手段、通常は蒸発器または晶析装置、ただしおそらくは分別蒸留塔に送られ、そこで脱着剤物質の少なくとも一部分が回収される。これによって抽出液生成物およびおそらくはラフィネート生成物が生成するであろう。
【００２７】
連続的ＳＭＢシステムはバッチ型のプロセスに対して多くの有利性を有する。ＳＭＢプロセスでは組成が定常的に均一な生成物が製造される。このプロセスには柔軟性があり、また生成物の回収率および純度は通常調整可能である。ＳＭＢプロセスの装置は、供給物、抽出液、脱着剤およびラフィネートの流れを適切に導入しまたは取り出すための中間点のある直列に連結された多くのカラムを包含する。装置を通じての投入流および産出流の周期的な前進は、多数の弁のマニホルドシステムによって実施されることができる。この擬似移動床システムでは、吸着剤は通常８つまたはそれ以上のカラムの間に分けられる。８つのカラムの配置は図１に図解的に示されているように２＋２＋２＋２である必要はないであろう。５＋１＋３＋３というカラム配置、または長さが様々であるクロマトグラフィー帯域を有するカラムを含めて任意の他のカラム分配もまた実施可能である。これらのＳＭＢ原理を活用する装置は寸法的に変化することができる。最も困難なところは効果的な吸着剤／脱着剤系および好適な条件を見いだすことである。
【００２８】
液相を確保する実質的に一定な圧力および温度で一般に連続的に操作される擬似移動床吸着分離プロセスでは、脱着剤物質は多くの基準を満足するように慎重に選定されねばならない。第１に脱着剤物質は、抽出液成分を吸着剤から適切な重量流量によって置換せねばならない。
【００２９】
第２に、脱着剤物質は特定の吸着剤および特定の供給物混合物とのなじみ性をもたねばならない。一層特定的に、この物質は吸着剤の能力または、ラフィネート成分と対比した抽出液成分に対する吸着剤の選択性を低下させたり、損なってはならない。加えて、脱着剤物質は抽出液成分またはラフィネート成分のいずれかと化学的に反応してはならずまたは化学反応を惹起してならない。  
【００３０】
第３に、脱着剤物質は単一の溶媒、または溶媒の２元混合物からなるべきであり、また複雑な溶媒混合物はできるなら避けるべきである。
【００３１】
最後に、脱着剤物質は容易に入手できまた原価が妥当でなければならない。移動相の脱着剤物質は上記の基準およびその固定相に関わる性能に基づいて選定されねばならない。
【００３２】
上記に論じたように、様々な長さのクロマトグラフィー帯域を有するカラムもまた、本発明の実施に用いることができる。異なる注入点および回収点の推移またはカラムまたはカラム部分の推移が、同時にでなく異なる時点で行われるならば、長さが可変であるクロマトグラフィー帯域が実現可能である。この場合、周期の終わりにシステムがその最初の位置にもどることに留意すべきである。
【００３３】
溶出剤として液体を使用するのが有利であるが、臨界未満流体によって操作することもできる。
【００３４】
生成物の分離が実施されることができる圧力の範囲は０.１〜５０ＭＰａそして好ましくは０.５〜３０ＭＰａであってよい。カラム中の温度は一般に０〜１００℃である。
【００３５】
キラル固定相（ＣＳＰ）
クロマトグラフィー分析的キラル分離をＳＭＢシステムにスケールアップするための前提条件は、ＣＳＰが大量に入手でき、特性がバッチ毎に再現可能であり、分離すべき鏡像異性体の価値に対して費用が比較的安価であることである。このことが満足されるなら、ＳＭＢプロセスの経済的実施可能性は、ＣＳＰの重要な特性つまり選択性、装荷能力および効率によって決定されるであろう。これらのパラメータは後ほど、装置の寸法にそして固定相の単位重量あたりの本プロセスの達成可能な特定の生産性に影響を与える。他の重要な問題は化学的安定性、なじみ性のある移動相、および鏡像異性体の溶解性である。これらすべての特徴は、ＳＭＢシステムに関してＣＳＰを選定するときに適切に考慮せねばならない。
【００３６】
鏡像異性体選択性クロマトグラフィーおよびＳＭＢの応用で最も普通に使用されるＣＳＰは以下のように分類される（化学構造、商品名および供給者のいくつかの例に関しては表１を参照されたい）。
ｉ      セルロース誘導体（例えば好ましくはシリカ上に付着されたエステルまたはカルバメート）；
ｉｉ    タルトレート相；
ｉｉｉ  π−酸性およびπ−塩基性のＣＳＰ（Ｐｉｒｋｌｅ相）；
ｉｖ    アミロース誘導体（例えば好ましくはシリカ上に付着されたエステルまたはカルバメート）；
ｖ      ポリアクリルアミド相；
ｖｉ    その他
【００３７】
【表１】
2005517656.tif 000002
【００３８】
【表２】
2005517656.tif 000003
【００３９】
ＳＭＢで使用される固定相／移動相システムに関し以下について特別な配慮をすべきである：ａ）保持時間；ｂ）鏡像異性体選択性；ｃ）装荷能力；ｄ）生産性；ｅ）溶出剤の消費量；ｆ）複雑な溶出剤混合物または緩衝用添加剤の回避。
【００４０】
セルロースをベースとするＣＳＰ
表２は、１０μｍおよび２０μｍの固定相を使用するオメプラゾールのキラル分割に関してスクリーニングされた多糖類をベースとする固定相の広範なデータの組を示す。シリカ粒子上の２０μｍの固定相は、低い背圧を高流量での十分な分割と組み合わせるので鏡像異性体選択性の分取規模のクロマトグラフィー分離をスケールアップするための優れた材料であると考えられる。セルロース固定相のほとんどは、オメプラゾールの２つの鏡像異性体に関して比較的大きいｋ’値を示しまたいくつかはキラル認識能力を示しさえしないことを認めることができる。長い保持時間は一般に長いサイクル時間および大きな溶出剤消費量につながる。驚くべきことにセルロースをベースとするＣＳＰは、スケールアッ
プおよび長い保持時間に関する問題のため、スケールアップのための優れた材料であることが見いだされた。
【００４１】
タルトレートＣＳＰ  
表５は、オメプラゾールのキラル分割に関してスクリーニングされたタルトレートＣＳＰの広範なデータの組を示す。Ｋｒｏｍａｓｉｌ−ＣＨＩＴＢＢ、１６μｍは最も有望なＣＳＰであるように思われまたこのＣＳＰに関する追加のデータは表６に示される。驚くべきことにタルトレートＣＳＰは、脱着材料としての複雑で高価な溶媒混合物のため、スケールアップのための優れた材料ではないことが見いだされた。さらに、これらの系のピーク形状は満足なものでなかった。
【００４２】
π−酸性およびπ−塩基性のＣＳＰ
表７は、オメプラゾールのキラル分割に関してスクリーニングされたπ−酸性およびπ−塩基性のＣＳＰのデータの組を示す。驚くべきことにπ−酸性およびπ−塩基性のＣＳＰは、脱着材料としての複雑で高価な溶媒混合物のため、スケールアップのための優れた材料ではなくまた装荷能力が十分でないことが見いだされた。
【００４３】
アミロースをベースとするＣＳＰ
アミロースのトリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）誘導体は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤの名の下で商品化されており、トリス［（Ｓ）−メチルベンジルカルバメート］はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳと名付けられている。後者の誘導体は、極性の、分極可能な部位を供与するとともに他の１つのキラル中心を与えもする。（Ｓ）−配置されたメチル基も（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ）−誘導体と同様にやはり利用できる。表３は２０μｍの固定Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤを使用する広範なデータの組を示す。粒子寸法１０μｍの固定相について得られた結果は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤの粒子寸法２０μｍの材料によっては再現できなかったことに留意すべきである。表４は２０μｍの固定Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳを使用する広範なデータの組を示す。
【００４４】
粒子寸法１０μｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳから２０μｍのそれに代えたとき、ＥｔＯＨ／ＩＰＡ  ３０／７０を脱着物質とすると、オメプラゾールの２つの鏡像異性体が溶出される順序が逆になることが驚くべきことに見いだされた。これらの条件を用いるとき、Ｓ−（−）−オメプラゾールは一層よく保持される成分でありまた抽出液中に溶出する一方、Ｒ−（＋）−オメプラゾールはより少なく保持される成分でありまたラフィネート中に溶出するであろう。
【００４５】
ラフィネートおよび／または抽出液中の鏡像異性体過剰（ｅ．ｅ．）は通常９０％を上回り、好ましくは９５％を上回りまたは一層好ましくは９８％さえ上回る。しかしながら、後続する結晶化工程によってｅ．ｅ．を改善することができるので、ラフィネートおよび／または抽出液中のｅ．ｅ．６０％は、本発明の化合物を製造できるのに十分である。本発明の化合物をその塩基付加塩に転化することによりｅ．ｅ．を改善しそして塩を結晶化することも可能である。
【００４６】
本発明の１つの態様では、ラフィネートおよび／または抽出液中の鏡像異性体過剰（ｅ．ｅ．）は、６０％またはそれ以上であり、好ましくは７０％を上回りあるいは一層好ましくは８０％さえ上回る。その後、場合によっては化合物の塩基付加塩への予備的な転化を伴いつつ、ｅ．ｅ．は、後続する結晶化工程によって改善される。
【００４７】
ラセミ混合物つまり２つの鏡像異性体を等量含有する混合物は、伝統的な化学合成を用いて最も容易に得ることができる混合物である。しかしながら、鏡像異性体選択性の化学合成および酵素合成を用いると、２つの鏡像異性体の別な比率を得ることができよう。ラ
セミ混合物および比率５０：５０以外の任意の他の比率の２つの鏡像異性体を有する混合物の双方が本発明にとって好適である。実用的な理由からラセミ混合物を使用するのが好ましい。
【００４８】
本発明の方法は、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、またはラベプラゾールのいずれかの鏡像異性体の１つを単離するために用いるのが好ましい。他の鏡像異性体は廃棄してもよいが、双方の鏡像異性体を含有する混合物を生成するラセミ化手順によって取り込むのが好ましく、その後、双方の鏡像異性体は本発明に従って精製されることができる。このような手順もまた本発明の範囲に属する。
【００４９】
クロマトグラフィー条件下でのオメプラゾールの安定性
オメプラゾールのアルコール性溶液は室温および昼光下で安定でないことがすでに報じられている。従って、１つまたはいくつかの分解生成物が鏡像異性体の１つとともに共溶出する危険がある。しかしながら、０.１％のジエチルアミンまたは他の類似する有機アミンを添加すると、メタノール中のオメプラゾール溶液が十分な程度まで安定化される。本発明者は現在、ＳＭＢのための手段および移動相としてのエタノールを使用することによりオメプラゾールがその２つの鏡像異性体に分割されうることを驚くべきことに見いだしている。
【００５０】
ＳＭＢの操作パラメータの模擬
ＳＭＢ分離を設計しそして最適化するために、ＮＯＶＡＳＥＰ（Ｎａｎｃｙ、フランス）は、多成分クロマトグラフィー理論を基礎に置く手順を開発している。この手順は主として２つの段階を包含する：
１．固定相の特性の測定。このデータには以下があるであろう：
競合する吸着等温線、ＨＥＴＰ（理論段相当高さ）対移動相速度を与えるＶａｎ−Ｄｅｅｍｔｅｒ曲線、圧力降下と移動相速度との関係。  
２．前段で測定されたデータはＮＯＶＡＳＥＰのシミュレーションソフトウェア『ｓｏｆｔＳＭＢ』、または操作条件およびＳＭＢのパラメータを推定する他の任意の好適なソフトウェア例えばＬｉｃｏＨＥＬＰによって処理される。
【００５１】
本発明の操作条件およびＳＭＢのパラメータを予測するためにＳｏｆｔＳＭＢを使用することができる。予測された生産性および溶出剤の消費量を図５および６に示す。
【００５２】
本発明の溶出剤の組成は、定組成的であるかまたは組成勾配的であってよい。少量の有機アミンを添加して本発明の化合物を安定化することも推奨される。
【００５３】
実施例
以下の共通な略号を用いる。
ＡＡ          酢酸                
ＡＣＮ        アセトニトリル      
ＤＥＡ        ジエチルアミン      
ＥｔＯＡｃ    エチルアセテート    
ＥｔＯＨ      エタノール
ＩＨ          イソヘキサン        
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＭｅＣｌ      ジクロロメタン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＴＢＥ      メチル第３級ブチルエーテル
ｎ−Ｈｅｘ    ｎ−ヘキサン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
【００５４】
実施例１
オメプラゾールをその鏡像異性体に分離するために固定相および移動相をスクリーニングした。結果を下記の表２に示す。  
【００５５】
【表３】
2005517656.tif 000004
【００５６】
【表４】
2005517656.tif 000005
【００５７】
【表５】
2005517656.tif 000006
【００５８】
実施例２
粒子寸法２０μｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳをＳＭＢに関して最適化した。結果を表４に示す。
【表６】
2005517656.tif 000007
【００５９】
生産性および溶媒消費量に関して表４に記載の溶媒系の類似性および差異を詳細に分析した（実施例８参照）。
【００６０】
実施例３
オメプラゾールのその鏡像異性体への分離について追加的な固定相および移動相をスクリーニングした。結果を表５に示す。
【００６１】
【表７】
2005517656.tif 000008
【００６２】
【表８】
2005517656.tif 000009
【００６３】
【表９】
2005517656.tif 000010
【００６４】
実施例４
粒子寸法１６μｍのＫｒｏｍａｓｉｌ−ＣＨＩ  ＴＢＢを可能性のあるＣＳＰとして評価した。結果を表６に示す。
【表１０】
2005517656.tif 000011
【００６５】
実施例５
粒子寸法１０μｍの（Ｓ）−α−Ｂｕｒｋｅ  ２を可能性のあるＣＳＰとしてスクリーニングした。結果を表７に示す。
【表１１】
2005517656.tif 000012
【００６６】
実施例６
粒子寸法２０μｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤをＳＭＢに対して最適化した。結果を表３に示す。
【表１２】
2005517656.tif 000013
【００６７】
実施例７
ＮＯＶＡＳＥＰのシミュレーションソフトウェアｓｏｆｔＳＭＢを使用するＳＭＢパラメータのシミュレーション
ＮＯＶＡＳＥＰによって開発された手順を用いて競合的吸着等温線を決定した。実験データは、Ｌａｎｇｍｕｉｒの改良された競合的等温線モデルによく合致することが見いだされた。モデルは以下のように表すことができる。
【数１】
2005517656.tif 000014
【００６８】
この式において、ｎiおよびｃiはそれぞれ吸着された相および流体相の濃度であり；λは無次元定数であり；Ｋiは第ｉ番成分の平衡定数であり、過剰装荷の効果を表し；Ｎiの上限は飽和容量によって与えられまたカラム上に装荷されうる試料の量を計量する。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳに関する等温線データおよび様々な溶出剤組成物を下記の表に要約する。
【００６９】
【表１３】
2005517656.tif 000015
【００７０】
実施例８
８つのカラム（１０.１ｃｍ×内径４.８ｃｍ；２−２−２−２配置）を有する所与のＳＭＢシステムに関する１日あたりの生産性および１日あたりの溶出剤消費量に関する比較によって以下の特性を示す（図２参照）。
【００７１】
実施例９
溶出剤消費量を予測した。図３に結果を示す。
【００７２】
実施例１０
実験的なピーク保持時間および過負荷注入から得られる計算上の保持時間を比較することによりモデル化／シミュレーションの結果を確認した。すべての場合、一致は相当に良かった。比較については以下の表を参照されたい。
【００７３】
【表１４】
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【００７４】
実施例１１
ＣＳＰとしてＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳを、また下記の表１１に示すパラメータを用いて、好適なＳＭＢシステムを使用した。抽出液およびラフィネートの光学純度もまた表１１に示す。
【００７５】
【表１５】
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【００７６】
実施例１２および１３
実施例１２および１３において以下の一般的手順を用いた。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ
２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）を使用してＬＩＣＯＳＥＰ  Ｌａｂ  Ｅｅｘのカラム（直径２５.４ｍｍ）を充填した。床の長さを約１１ｃｍにするためにカラムあたり３０ｇのキラル固定相を使用した。２−２−２−２または３−３−３−３の配置のいずれかを用い、移動相は純粋なエタノールでありまた供給物濃度はオメプラゾール１０ｇ／リットルに固
定した。
【００７７】
【表１６】
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【００７８】
実施例１２および１３の条件、９８％を越えるｅ．ｅ．を用い、また床長さを同一とすると、それぞれの鏡像異性体に対して生産性は、８×５０のＳＭＢについて７.７１ｇ／時であり、また８×２００のＳＭＢについて１３３.９ｇ／時間（１０７１ｋｇ／年）であった。このことは４３８ｇ鏡像異性体混合物／ｋｇＣＳＰ／２４時間の比生産性に相当する。従って、本発明の１態様に従うとき、鏡像異性体として純粋なまたは光学的に富化されたオメプラゾールの鏡像異性体を製造するのに関する比生産性は、４００ｇ鏡像異性体混合物／ｋｇＣＳＰ／２４時間を越え、好ましくは３００〜５００ｇ、一層好ましくは約４００〜５００ｇ、そしてさらに一層好ましくは約４４０ｇ鏡像異性体混合物／ｋｇＣＳＰ／２４時間である。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】本発明で用いられる擬似移動床系の一例を示す。
【図２】Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳについての様々な溶出剤系生産性の比較を示す。
【図３】Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳについての様々な溶出剤系の消費量の比較を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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