(57)【要約】本発明は、Ｒ1、Ｑ、ｙ2、ｙ3、Ｙ4、Ｕ5、Ｕ6、Ｕ8、及びＲ２が該明細書で定義されている通りである構造式Ｉにより規定される化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。本発明は同様に、明細書で規定されている通りの構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物をも提供する。本発明は同様に、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を動物に投与する段階を含む、動物の体内でＭＷ−１３酵素を阻害する方法をも提供している。本発明は同様に、単独で又は医薬組成物の形で、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を患者に投与する段階を含む、患者の体内のＭＮＩＰ１３酵素が媒介する疾病を治療する方法をも提供する。本発明は同様に、単独で又は医薬組成物の形で、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を患者に投与する段階を含む、患者の体内の心臓疾患、多発性硬化症、骨関節炎及び関節リウマチ、変形性関節炎症及び関節リウマチ以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心臓麻痺、加齢性黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び骨粗鬆症といったような疾病を治療する方法をも提供する。本発明は同様に、明細書に記述されている通りのもう１つの薬学的に活性な成分と共に、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を含む組合せをも提供する。
2005539020.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2005539020.tif 000057
｛式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール； 
の中から独立して選択されており、
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）； 
の中から独立して選択されており、
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、以下の：
【化２】
2005539020.tif 000058
【化３】
2005539020.tif 000059
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
Ｙ2はＮであり；
Ｙ3はＣＨ2であり；そうでなければ、
Ｙ2及びＹ3は、以下の：
【化４】
2005539020.tif 000060
のジラジカル基を形成するべく一体として考慮され、
Ｙ4はＯ又はＮ−Ｒ5であり、Ｒ5はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｕ5、Ｕ6及びＵ8が各々Ｃ（Ｈ）であるか；又は
Ｕ5、Ｕ6及びＵ8のうちの１つがＣ−Ｒ4又はＮであり、Ｕ5、Ｕ6及びＵ8のうちの他の２つが各々Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ3及びＲ4が、
Ｈ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
ＣＨ＝ＣＨ2；
ＨＯ；
ＣＦ3；及び
ＣＮ、
という基の中から独立して選択され、
Ｑは、
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；及び
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化５】
2005539020.tif 000061
【化６】
2005539020.tif 000062
の中から選択され、
ここで各々のＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；  ３〜６員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；又は５又は６員のヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、又はＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各々のＶは独立してＣ（Ｈ）又はＮであり；
ここで、
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み；
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている。｝で表される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
ＱがＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＦ2Ｃ≡Ｃ又はＣ≡ＣＣＦ2である、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1が、
フェニル−(Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
の中から独立して選択されており、
Ｒ2が、
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択され、
ｍが０又は１の整数であり、
各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
以下の式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩＩ：
【化７】
2005539020.tif 000063
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
４−（６−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル）−安息香酸；
４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸ベンジルアミド；及び
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
の中から選択された構造式ＩＩの化合物、及び
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−１６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサシン−４−オン；及び
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサシン−４−オン；
の中から選択された構造式ＩＶの化合物、
４−（６−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−安息香酸；
４−［６−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ベンジルアミド；及び
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
の中から選択構造式Ｖの化合物、及び
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−［６−（３−（３，４−ジメチルフェニル−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル｝−安息香酸；
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−クロメン−４−オン；及び
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−クロメン−４−オン；
の中から選択構造式ＶＩＩの化合物、
の中から選択される、請求項４に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
関節炎を患う患者に、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を非毒性抗関節炎有効量投与するステップを含む関節炎治療方法。
【請求項８】
骨関節炎を患う患者に、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を非毒性有効量投与するステップを含む関節炎治療方法。
【請求項９】
関節リウマチを患う患者に、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を非毒性有効量投与するステップを含む関節炎治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害しかくして心臓疾患、心不全、炎症性腸疾患、多発性硬化症、骨関節炎及び関節リウマチ、骨関節炎及び関節リウマチ以外の関節炎、心臓麻痺、加齢性黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び骨粗鬆症といったようなＭＭＰ媒介型組織破壊の結果としての疾病を治療するのに有用であるクロモン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
マトリクスメタロプロテイナーゼ（時としてＭＭＰと呼ばれる）は、大部分の哺乳動物に見られる天然に発生する酵素である。ＭＭＰの過剰発現及び活性化又は、ＭＭＰとＭＭＰ阻害物質の間のアンバランスは、細胞外基質又は結合組織の破壊により特徴づけされる疾病の病因論における要因として示唆されてきた。
【０００３】
ストロメリシン−１及びゲラチナーゼＡは、ＭＭＰファミリーの成員である。その他の成員としては、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゲラチナーゼＢ（９２ｋＤａゲラチナーゼ）（ＭＭＰ−９）ストロメリシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリリシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、及びその他の新たに発見された膜関連マトリクスメタロプロテイナーゼが含まれる（Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E.,及びSeiki M., Nature, １９９４；３７０：６１−６５）。これらの酵素は、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯周炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮及び胃の潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症、再狭窄及び虚血性心不全を導く新生内膜増殖、及び腫瘍転移といったような疾病を含めた、結合組織の破壊の結果としてもたらされる数多くの疾病の原因に関係があるとされてきた。これらの及びその他の疾病を予防し治療するための方法は現在、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素を阻害しかくして、疾病状態を結果としてもたらす結合組織の破壊を抑えかつ／又は無くすることによるものであることが認知されている。
【０００４】
阻害物質の設計にとっての標準的な焦点である触媒亜鉛ドメインがマトリクスメタロプロテイナーゼ内に存在する。亜鉛−キレート化基を導入することによる基質の修飾は、ヒドロキサム酸ペプチド及びチオール含有ペプチドといったような潜在的阻害物質を生成した。ヒドロキサム酸ペプチド及びＭＭＰの天然の内生的阻害物質（ＴＩＭＰ）を使用して癌及び炎症の動物モデルを治療することが成功してきた。ＭＭＰ阻害物質は又、うっ血性心不全及びその他の心臓血管病を予防し治療するためにも使用されてきた（米国特許第５，９４８，７８０号明細書）。
【０００５】
現在知られているＭＭＰ阻害物質の使用に対する主たる制限は、いずれか特定の酵素に対する特異性がそれらに欠如しているということにある。最近のデータは、特異的ＭＭＰ酵素が一部の疾病と結びつけられ、その他の疾病に対しては全く効果がないということを実証している。ＭＭＰは一般にその基質特異性に基づいて分類されており、実際、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、及びＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリーは、未変性間質性コラーゲンを選択的に分割し、かくしてかかる間質性コラーゲン組織に関連づけされた疾病とのみ結びつけられる。このことは、乳頭がんにおいてＭＭＰ−１だけが過剰発現されるのに対し、乳癌ではＭＭＰ−１３だけが過剰発現されるという最近の発現によって証明されている（Chen et al., J.Am. Chem. Soc. ２０００；１２２；９６４８−９６５４を参照のこと）。
【０００６】
ＭＭＰ−１３の選択的阻害物質としては、前出のChen et al., ２０００によって報告されたＷＡＹ−１７０５２３という名称の化合物が含まれ、その他の化合物がＰＣＴ国際公開第WO０１／６３２４４号；WO００／０９４８５号；WO０１／１２６１１号；WO０２／３４７２６号及びWO０２／３４７５３号、及び欧州特許出願第ＥＰ９３５，９６３号及びＥＰ１１３８，６８０号の中で報告されている。さらに、米国特許第６，００８，２４３号は、ＭＭＰ−１３の阻害物質を開示している。しかしながら、ＭＭＰ−１３のいかなる選択的又は非選択的阻害物質もいかなる哺乳動物のいかなる疾病の治療のためにも承認されておらず、市販されていない。従って、効能のある選択的なＭＭＰ阻害物質であってかつ、関連する疾病状態の予防及び治療において臨床的に使用し易いものにするべく受容可能な毒性／効能の治療指数を有する新しい低分子量の化合物を発見する必要性がひき続き存在している。本発明の目的は、クロモン誘導体であるものとして特徴づけされる一群の選択的ＭＭＰ−１３阻害物質化合物を提供することにある。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
本発明は、構造式Ｉにより定義されるクロモン由来の化合物を提供する。
従って、本発明の実施形態には以下のものが含まれる：
１．
【化１】
2005539020.tif 000003
という構造式Ｉをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【０００８】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【０００９】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
【００１０】
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化２】
2005539020.tif 000004
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
Ｙ2はＮであり；
Ｙ3はＣＨ2であり；そうでなければ、
Ｙ2及びＹ3は、
【化３】
2005539020.tif 000005
というジラジカル基を形成するべく一体として考慮され、
【００１１】
Ｙ4はＯ又はＮ−Ｒ5であり、Ｒ5はＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｕ5、Ｕ6及びＵ8が各々Ｃ（Ｈ）であるか；又は
Ｕ5、Ｕ6及びＵ8のうちの１つがＣ−Ｒ4又はＮであり、Ｕ5、Ｕ6及びＵ8のうちの他の２つが各々Ｃ（Ｈ）であり；
Ｒ3及びＲ4が、
Ｈ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
ＣＨ＝ＣＨ2；
ＨＯ；
ＣＦ3；及び
ＣＮ、
という基の中から独立して選択され、
【００１２】
Ｑは、
ＯＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
ＯＣ（ＮＲ6）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）；
Ｎ（Ｒ6）ＣＨ2；
ＳＣ（Ｏ）；
ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）；
ＳＣ（ＮＲ6）；
トランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）；
Ｃ≡Ｃ；
ＣＨ2Ｃ≡Ｃ；
Ｃ≡ＣＣＨ2；
ＣＦ2Ｃ≡Ｃ；及び
Ｃ≡ＣＣＦ2；
【化４】
2005539020.tif 000006
の中から選択され、
【００１３】
ここで各々のＲ6は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；  ３〜６員のヘテロシクロアルキル；フェニル；ベンジル；又は５又は６員のヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）、又はＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
各々のＶは独立してＣ（Ｈ）又はＮであり；
【００１４】
ここで、
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み；
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【００１５】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【００１６】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【００１７】
２．Ｒ3がＨである、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
３．Ｒ3がＨＯである、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
４．Ｙ2がＮであり、Ｙ3がＣＨ2である、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００１８】
５．Ｒ3がＨＯであり、Ｙ2がＮであり、Ｙ3がＣＨ2である、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
６．Ｒ3がＨであり、Ｙ2がＮであり、Ｙ3がＣＨ2である、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
７．Ｒ3がＣＨ3Ｏであり、Ｙ2がＮであり、Ｙ3がＣＨ2である、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
８．Ｒ3がＣＨ3であり、Ｙ2がＮであり、Ｙ3がＣＨ2である、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００１９】
９．
【化５】
2005539020.tif 000007
というジラジカル基を形成するべくＹ2及びＹ3が一体として考慮される、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２０】
１０．Ｒ3がＯＨであり、
【化６】
2005539020.tif 000008
というラジカル基を形成するべくＹ3及びＹ4が一体として考慮される、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２１】
１１．Ｒ3がＨであり、
【化７】
2005539020.tif 000009
というラジカル基を形成するべくＹ3及びＹ4が一体として考慮される、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２２】
１２．Ｒ3がＣＨ3Ｏであり、
【化８】
2005539020.tif 000010
というラジカル基を形成するべくＹ3及びＹ4が一体として考慮される、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２３】
１３．Ｒ3がＣＨ3であり、
【化９】
2005539020.tif 000011
というラジカル基を形成するべくＹ3及びＹ4が一体として考慮される、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２４】
１４．Ｒ3がＣＮであり、
【化１０】
2005539020.tif 000012
というラジカル基を形成するべくＹ3及びＹ4が一体として考慮される、実施形態１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２５】
１５．ＱがＯＣ（Ｏ）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２６】
１６．ＱがＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２７】
１７．ＱがＯＣ（ＮＲ6）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２８】
１８．ＱがＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００２９】
１９．ＱがＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３０】
２０．ＱがＮ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
２１．ＱがＮ（Ｒ6）ＣＨ2である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３１】
２２．ＱがＳＣ（Ｏ）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
２３．ＱがＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
２４．ＱがＳＣ（ＮＲ6）である、実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
２５．ＱがＣ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、Ｃ≡ＣＣＨ2、ＣＦ2Ｃ≡Ｃ又はＣ≡ＣＣＦ2である実施形態１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３２】
２６．Ｒ1のうちの少なくとも１つが、
フェニル−(Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）； 
の中から独立して選択されており、
Ｒ2のうちの少なくとも１つが、
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択され、
ｍが０又は１の整数であり、
各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【００３３】
２７．Ｒ1が、
フェニル−(Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００３４】
Ｒ2が、
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択され、
ｍが０又は１の整数であり、
各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
【００３５】
２８．Ｒ1が、
フェニル−(Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）； 
の中から独立して選択されており、
Ｒ2が、
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m； 
の中から独立して選択され、
ｍが０又は１の整数であり、
各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３６】
２９．Ｒが、
Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択され、上述の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３７】
３０．Ｒ1が置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）である、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３８】
３１．Ｒ4がＨ、Ｆ又はＨＯである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００３９】
３２．各々のＣ1−Ｃ8アルキレニルがＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（＝Ｏ）、又はＣＦ2である、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００４０】
３３．各々のＣ1−Ｃ8アルキレニルがＣＨ2である、実施形態１〜３２のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００４１】
３４．少なくとも１つの置換基が
ＣＯ2Ｈ；
ＣＯ2ＣＨ3；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
ＣＨ3Ｏ；及び
ＣＨ3、
といった基の中から選択されている、実施形態１〜３３のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００４２】
３５．
【化１１】
2005539020.tif 000013
という構造式ＩＩをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【００４３】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００４４】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
【００４５】
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
【００４６】
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化１２】
2005539020.tif 000014
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
【００４７】
ここで、
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み；
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【００４８】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【００４９】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【００５０】
３６．
４−（６−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル）−安息香酸；及び
４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸；
の中から選択された実施形態３５に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００５１】
３７．
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸ベンジルアミド；及び
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド；
の中から選択された実施形態３５に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００５２】
３８．
【化１３】
2005539020.tif 000015
という構造式ＩＩＩをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
【００５３】
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【００５４】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００５５】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m、
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
【００５６】
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
【００５７】
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化１４】
2005539020.tif 000016
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
ここで、
【００５８】
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み、
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【００５９】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【００６０】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
【００６１】
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【００６２】
３９． 
４−（６−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル）−安息香酸；及び
４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−オキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸；
の中から選択された実施形態３８に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００６３】
４０． 
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸−ベンジルエステル；及び
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル；
の中から選択された実施形態３８に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００６４】
４１． 
【化１５】
2005539020.tif 000017
という構造式ＩＶをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
【００６５】
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【００６６】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００６７】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
【００６８】
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
【００６９】
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化１６】
2005539020.tif 000018
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
ここで、
【００７０】
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み；
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【００７１】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【００７２】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【００７３】
４２． 
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸；
４−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル｝−安息香酸；
の中から選択された実施形態４１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００７４】
４３． 
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサキシン−４−オン；及び
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサキシン−４−オン；
の中から選択された実施形態４２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００７５】
４４． 
【化１７】
2005539020.tif 000019
という構造式Ｖをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【００７６】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００７７】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
【００７８】
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化１８】
2005539020.tif 000020
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
【００７９】
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
Ｒ3及びＲ4が、
Ｈ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
ＣＨ＝ＣＨ2；
ＨＯ；
ＣＦ3；及び
ＣＮ、
という基の中から独立して選択され、
ここで、
【００８０】
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み、
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【００８１】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【００８２】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【００８３】
４５．
４−（６−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−安息香酸；及び
４−［６−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸；
の中から選択された実施形態４４に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００８４】
４６．
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ベンジルアミド；及び
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド；
の中から選択された実施形態４４に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００８５】
４７．
【化１９】
2005539020.tif 000021
という構造式ＶＩをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
【００８６】
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【００８７】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００８８】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
【００８９】
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化２０】
2005539020.tif 000022
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
【００９０】
ｍは０又は１の整数であり、
Ｒ3及びＲ4が、
Ｈ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
ＣＨ＝ＣＨ2；
ＨＯ；
ＣＦ3；及び
ＣＮ、
という基の中から独立して選択され、
ここで、
【００９１】
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み、
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【００９２】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【００９３】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【００９４】
４８．
４−（６−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−安息香酸；及び
４−［６−（３−シアノ−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸；
の中から選択された実施形態４７に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００９５】
４９．
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ベンジルエステル；及び
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル；
の中から選択された実施形態４７に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００９６】
５０．
【化２１】
2005539020.tif 000023
という構造式ＶＩＩをもつ化合物又はその医薬として許容される塩において、式中、
Ｒ1が、
Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル；
置換フェニル；
ナフチル；
置換ナフチル；
５又は６員ヘテロアリール；
置換５又は６員ヘテロアリール；
８〜１０員ヘテロビアリール；及び
置換８〜１０員ヘテロビアリール；
の中から独立して選択されており、
【００９７】
Ｒ2が、
Ｈ；
Ｃ1−Ｃ6アルキル；
フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
置換フェニル−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；及び
置換  フェニル−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
の中から独立して選択されており、
【００９８】
各々の置換Ｒ1及びＲ2基が、
Ｃ1−Ｃ6アルキル ;
ＣＮ；
ＣＦ3；
ＨＯ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2；
Ｈ2Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m；
Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m；
５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m；
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；及び
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m；
の中から独立して選択された、各々独立して炭素又は窒素原子上にある１〜４個の置換基を含み、
【００９９】
炭素原子上の各々の置換基がさらに、
ハロ；及び
ＨＯ2Ｃ、
の中から独立して選択され得；
２つの置換基は、Ｃ（＝Ｏ）を形成するべく、その両方が結合されている炭素原子と一体として考慮でき；
【０１００】
２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子を、
【化２２】
2005539020.tif 000024
【化２３】
2005539020.tif 000025
の中から選択された環状ジラジカルを形成するべく、ジラジカル置換基と一体として考慮でき；
【０１０１】
ＲはＨ又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
ＧはＣＨ2；Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）；又はＳ（Ｏ2）であり；
ｍは０又は１の整数であり、
Ｒ3及びＲ4が、
Ｈ；
Ｆ；
Ｃｌ；
ＣＨ3；
ＣＨ3Ｏ；
ＣＨ＝ＣＨ2；
ＨＯ；
ＣＦ3；及び
ＣＮ
という基の中から独立して選択され、
ここで、
【０１０２】
各々のＣ8−Ｃ10ビシクロアルキルは、それぞれ５，５融合、６，５融合又は６，６融合された２環式環である８、９又は１０員の炭素原子を含む２環式炭素環であり、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素２重結合を任意に含み；
各々の８〜１０員のヘテロビシクロアルキルが、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む２環式環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、ヘテロビシクロアルキルはそれぞれ５，５−融合、６，５−融合又は６，６−融合２環式環であり、
【０１０３】
各々のヘテロシクロアルキルは、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含む環であり、ここで２つのＯ原子又は１つＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子は互いに結合されておらず、該環は飽和しているか又は１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を任意に含んでおり、
【０１０４】
各々の５員ヘテロアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、各々の６員ヘテロアリールが、Ｎ，Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択（又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、５及び６員のヘテロアリールは単環式環であり；
【０１０５】
各々のヘテロビアリールは、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含み、８、９及び１０員のヘテロビアリールがそれぞれ５，５−融合、６，５−融合及び６，６融合された２環式環であり、２環式環の２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子の両方が存在する場合、Ｏ及びＳの原子が互いに結合されておらず、
【０１０６】
任意の（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ基で、Ｃ1−Ｃ6アルキル基は任意には、５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、それらが付着させられている窒素原子と一体として考慮され得；かつ
以上の各々の基及び各々の置換基が独立して選択されている、
化合物。
【０１０７】
５１．
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸；及び
４−｛６−［３−（３，４−ジメチルフェニル−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル｝−安息香酸；
の中から選択された実施形態５０に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【０１０８】
５２．
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−クロメン−４−オン；及び
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−クロメン−４−オン；
の中から選択された実施形態５０に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【０１０９】
５３．Ｑが、
【化２４】
2005539020.tif 000026
又は
【化２５】
2005539020.tif 000027
であり、Ｖ及びＸが上述の定義通りである、実施形態１に記載の化合物。
【０１１０】
５４．Ｑが、
【化２６】
2005539020.tif 000028
であり、ここでＲ6が上述の定義通りである、実施形態１に記載の化合物。
【０１１１】
５５．Ｑが、
【化２７】
2005539020.tif 000029
であり、ここでＲ6が上述の定義通りである、実施形態１に記載の化合物。
【０１１２】
５６．Ｑが、
【化２８】
2005539020.tif 000030
であり、ここでＲ6が上述の定義通りである、実施形態１に記載の化合物。
【０１１３】
５７．Ｑが、
【化２９】
2005539020.tif 000031
の中から選択され、ここでＲ6が上述の定義通りである、実施形態１に記載の化合物。
【０１１４】
５８．Ｑが、
【化３０】
2005539020.tif 000032
の中から選択され、ここでＲ6が上述の定義通りである、実施形態１に記載の化合物。
【０１１５】
５９．医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
６０．医薬として許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された実施形態２〜５８のいずれか１つに記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を含む実施形態５９に記載の医薬組成物。
６１．実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩をＭＭＭ−１３阻害量動物に投与する段階を含む、動物の体内のＭＭＰ−１３酵素を阻害するための方法。
【０１１６】
６２．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態６１に記載の方法。
６３．ＭＭＰ−１３酵素により媒介される疾病を治療する方法において、かかる疾病を患う患者に対し実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含んで成る方法。
【０１１７】
６４．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態６３に記載の方法。
６５．関節炎を治療する方法において、関節炎疾患を患う患者に対し実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性抗関節炎有効量投与する段階を含む方法。
【０１１８】
６６．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態６５に記載の方法。
【０１１９】
６７．骨関節症を治療する方法において、骨関節症を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１２０】
６８．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態６７に記載の方法。
【０１２１】
６９．関節リウマチを治療する方法において、関節リウマチを患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１２２】
７０．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態６９に記載の方法。
【０１２３】
７１．乾癬性関節症を治療する方法において、乾癬性関節症を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１２４】
７２．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態７１に記載の方法。
【０１２５】
７３．癌を治療する方法において、癌を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性抗癌有効量投与する段階を含む方法。
【０１２６】
７４．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態７３に記載の方法。
【０１２７】
７５．乳癌を治療する方法において、乳癌を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１２８】
７６．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態７５に記載の方法。
【０１２９】
７７．アテローム性動脈硬化症を治療する方法において、アテローム性動脈硬化症を患う患者に対し実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１３０】
７８．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態７７に記載の方法。
【０１３１】
７９．炎症を治療する方法において、炎症を患う患者に対し実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１３２】
８０．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態７９に記載の方法。
【０１３３】
８１．心臓麻痺を治療する方法において、心臓麻痺を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１３４】
８２．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態８１に記載の方法。
【０１３５】
８３．加齢性黄斑変性症を治療する方法において、加齢性黄斑変性症を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１３６】
８４．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態８３に記載の方法。
８５．慢性閉塞性肺疾患病を治療する方法において、慢性閉塞性肺疾患を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１３７】
８６．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態８５に記載の方法。
【０１３８】
８７．心臓疾患を治療する方法において、心臓疾患を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１３９】
８８．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態８７に記載の方法。
【０１４０】
８９．多発性硬化症を治療する方法において、多発性硬化症を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１４１】
９０．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態８９に記載の方法。
【０１４２】
９１．乾癬を治療する方法において、乾癬を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１４３】
９２．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態９１に記載の方法。
【０１４４】
９３．喘息を治療する方法において、喘息を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量だけ投与する段階を含む方法。
【０１４５】
９４．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態９３に記載の方法。
【０１４６】
９５．心不全を治療する方法において、心不全を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１４７】
９６．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態９５に記載の方法。
【０１４８】
９７．炎症性腸疾患を治療する方法において、炎症性腸疾患を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１４９】
９８．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態９７に記載の方法。
【０１５０】
９９．骨粗鬆症を治療する方法において、骨粗鬆症を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１５１】
１００．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態９９に記載の方法。
【０１５２】
１０１．歯周病を治療する方法において、歯周病を患う患者に実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を非毒性有効量投与する段階を含む方法。
【０１５３】
１０２．構造式Ｉの化合物が実施形態２〜５８のいずれか１つに記載のもの又はその医薬として許容される塩である、実施形態１０１に記載の方法。
【０１５４】
１０３．実施形態１に記載の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩が実施形態５９又は６０に記載の医薬組成物として投与される、実施形態６１〜１０２のいずれか１つに記載の方法。
【０１５５】
１０４．Ｕ5、Ｕ6及びＵ8が各々Ｃ（Ｈ）である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５６】
１０５．Ｕ5がＮであり、Ｕ6及びＵ8が各々Ｃ−Ｒ4である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
１０６．Ｕ6がＮであり、Ｕ5及びＵ8が各々Ｃ−Ｒ4である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【０１５７】
１０７．Ｕ8がＮであり、Ｕ5及びＵ6が各々Ｃ−Ｒ4である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
１０８．Ｕ6がＮであり、ＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である、実施形態１に記載の化合物。
１０９．Ｕ8がＮであり、ＱがＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）である、実施形態１に記載の化合物。
１１０．ＹがＮ（Ｈ）又はＮ（ＣＨ3）である、実施形態１に記載の化合物。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５８】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｒ1、Ｑ、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｕ5、Ｕ6、Ｕ8、及びＲ2が以上で定義されている通りである、
【化３１】
2005539020.tif 000033
という構造式Ｉにより規定される化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。
【０１５９】
本発明は同様に、以上で定義されている通りの構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物をも提供している。
【０１６０】
本発明は同様に、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を動物に投与する段階を含む、動物の体内でＭＭＰ−１３酵素を阻害する方法をも提供している。
【０１６１】
本発明は同様に、単独で又は医薬組成物の形で、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を患者に投与する段階を含む、患者の体内のＭＭＰ１３酵素が媒介する疾病を治療する方法をも提供する。
【０１６２】
本発明は同様に、単独で又は医薬組成物の形で、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を患者に投与する段階を含む、患者の体内の心臓疾患、多発性硬化症、骨関節炎及び関節リウマチ、変形性関節炎症及び関節リウマチ以外の関節炎、心不全、炎症性腸疾患、心臓麻痺、加齢性黄斑変性症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、歯周病、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び骨粗鬆症といったような疾病を治療する方法をも提供している。
【０１６３】
本発明は同様に、記述されている通りのもう１つの薬学的に活性な成分と共に、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を含んで成る組合せをも提供している。
【０１６４】
以上で見てきたように、構造式Ｉの基としては、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」基が含まれる。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び有枝炭素鎖である。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２，２−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル及び１−ヘキシルが含まれる。
【０１６５】
「置換Ｃ1−Ｃ6アルキル」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で置換される上述の通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。置換Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例としては、ＣＨ2ＯＨ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ3、ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、（ＣＨ2）5ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）−（４−フルオロフェニル）、ＣＨ（ＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、及びＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が含まれる。
【０１６６】
「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」という語は、２〜６個の炭素原子及び１個又は２個の炭素−炭素２重結合を有する直鎖又は有枝の未置換炭化水素基を意味し、アレニル基を含む。Ｃ2−Ｃ6アルケニルの標準的な例としては、エチニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−３−イル、２−ペンテン−２−イル、及び１−ヘキセン−６−イルが含まれる。
【０１６７】
「置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、上述の定義通りのＣ2−Ｃ6−アルケニルを意味する。置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル基の例としては、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ＝ＣＦ2、ＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＯ2ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｓ−ＣＨ3、Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＯ2Ｍｅ、及びＣ（Ｈ）＝Ｃ＝Ｃ（Ｈ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が含まれる。
【０１６８】
「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」という語は、２〜６個の炭素原子及び１個又は２個の炭素−炭素３重結合を有する直鎖又は有枝の未置換炭化水素基を意味する。Ｃ2−Ｃ6アルキニルの標準的な例としては、エチニル、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−３−イル、２−ペンチン−１−イル、及び１−ヘキシン−６−イルが含まれる。
「置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、上述の定義通りのＣ2−Ｃ6−アルキニルを意味する。置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル基の例としては、Ｃ≡ＣＣＨ2ＯＨ、Ｃ≡ＣＦ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2ＣＦ2ＯＨ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、ＣＨ2−ＣＨ2≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｃ≡Ｃ−Ｓ−ＣＨ3、及びＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3が含まれる。
【０１６９】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という語は、３〜６個の炭素原子を有する未置換環式炭化水素基を意味する。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルは、任意には、１つの炭素−炭素２重結合を含む可能性がある。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−４−イル及びシクロヘキシルが含まれる。
【０１７０】
「置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で置換された、上述の定義通りのＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味する。置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基の例としては、１−ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブタノン−３−イル、３−（３−フェニル−ウレイド）−シクロペント−１−イル及び４−カルボキシ−シクロヘキシルが含まれる。
【０１７１】
「３〜６員ヘテロシクロアルキル」という語句は、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、２Ｎ（Ｈ）及び２Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜２個のヘテロ原子及び炭素原子を有する未置換飽和環式基であって、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子が存在する場合、２つのＯ原子又は１つのＯ原子と１つのＳ原子が互いに結合されていない未置換飽和環式基を意味する。任意には、３〜６員のヘテロシクロアルキルは、１つの炭素−炭素又は炭素−窒素２重結合を含有し得る。３〜６員ヘテロシクロアルキルの例としては、アジリジン−１−イル、１−オキサ−シクロブタン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−チアシクロヘクス−１−イル、２−オキソ−２−チアシクロヘクス−１−イル、２，２−ジオキソ−２−チアシクロヘクス−１−イル、及び４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれる。
【０１７２】
「置換３〜６員ヘテロシクロアルキル」という語句は、以上のリストの中から独立して選択１〜４個の置換基で置換された、上述の定義通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。置換３〜６員ヘテロシクロアルキルの例としては、２−ヒドロキシ−アジリジン−１−イル、３−オキソ−１−オキサシクロブタン−２−イル、２，２−ジメチル−テトラヒドロフラン−３−イル、３−カルボキシ−モルホリン−４−イル、及び１−シクロプロピル−４−メチル−ピペラジン−２−イルが含まれる。
【０１７３】
「Ｃ1−Ｃ8アルキレニル」という語は、直鎖又は有枝でかつ１〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素ジラジカルを意味する。２〜８個の炭素原子を有するＣ1−Ｃ8アルキレニルは、任意には独立して１つの炭素−炭素２重結合を含有する。Ｃ1−Ｃ8アルキレニルの例としては、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、Ｃ（ＣＨ3）Ｈ、Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2、及びＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2が含まれる。
【０１７４】
「１〜８員ヘテロアルキレニル」という語は、直鎖又は有枝でかつ１〜７個の炭素原子及びＯ、Ｓ、Ｎ（Ｈ）及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から選択された１つのヘテロ原子を含む飽和ジラジカル鎖を意味する。２〜８鎖の原子を有する２〜８員ヘテロアルキレニルは、任意には独立して１つの炭素−炭素２重結合を含有する。１〜８員ヘテロアルキレニルの例としては、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、Ｃ（ＣＨ3）ＨＳ、及びＣＨ2Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2が含まれる。
【０１７５】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りのＣ3−Ｃ6シクロアルキルを意味する。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、シクロプロピルメチル、１−シクロペンチル−ヘキス−２−イル及び２−シクロブチル−ブト−２−イルが含まれる。
【０１７６】
「置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りの１〜４個の置換基でＣ3−Ｃ6シクロアルキル及び／又はＣ1−Ｃ8アルキレニル上で置換された、上述の定義通りのＣ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、シクロプロピルカルボニル及び１−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−ヘキス−２−イルが含まれる。
【０１７７】
「Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、シクロアルキルが任意には１個の炭素−炭素２重結合を含有している、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合されたシクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
「置換Ｃ5又はＣ6シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、置換基が、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りのものであり、シクロアルキルが任意には１個の炭素−炭素２重結合を含有している、置換シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【０１７８】
「Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語は、ビシクロアルキルが任意には１つの炭素−炭素２重結合を含有している、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された、５，５−，５，６−又は６，６−融合２環式炭素環基を提供するべくもう１つのシクロペンチル又はシクロヘキシルに融合されたシクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
【０１７９】
「置換 Ｃ8−Ｃ10ビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルケニルを通して結合された上述の定義通りの１〜４個の置換基で置換された上述の定義通りのＣ8−Ｃ10のビシクロアルキルを意味する。
【０１８０】
「５又は６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ、２Ｎ（Ｈ）及び２Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から選択された１個又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を含有する５又は６員の環を意味する。
【０１８１】
「置換５又は６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りの１〜４個の置換基で置換された上述の定義通りの５又は６員のヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１８２】
「８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、ビシクロアルキルが任意には１個の炭素−炭素２重結合又は１個の炭素−窒素２重結合を含有している、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキルケニルを通して結合された、２Ｏ、１Ｓ、１Ｓ（Ｏ）、１Ｓ（Ｏ）2、１Ｎ、４Ｎ（Ｈ）及び４Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を含有する５，５、５，６又は６，６融合２環式基を提供するべくもう１つの５員又は６員環に融合された５又は６員環を意味する。
【０１８３】
「置換８〜１０員ヘテロビシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りの１〜４個の置換基で置換された上述の定義通りの８〜１０員のヘテロビシクロアルキルを意味する。
【０１８４】
「３〜６員のヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りの３〜６員のヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１８５】
「置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りの置換３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０１８６】
「フェニル（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りである、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルジラジカルを通して結合されたフェニル基を意味する。フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニル−プロプ−１−イル及び３−フェニル−ヘプチルが含まれる。
【０１８７】
「置換フェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基でフェニル及び／又はＣ1−Ｃ8アルキレニル上で置換されている、上述の定義通りのフェニル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換フェニル（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、４−フルオロフェニルメチル、２−（４−カルボキシ−フェニル）−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピル及び１−フェニル−５，５−ジフルオロ−オクト−３−イルが含まれる。
【０１８８】
「ナフチル」という語には、１−ナフチル及び２−ナプチルが含まれる。
「ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りである、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルジラジカルを通して結合された上述の定義通りのナフチル基を意味する。ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、ナフト−１−イルメチル、２−（ナフト−１−イル）エチル及び３−（ナフト−２−イル）−１−ヘプチルが含まれる。
【０１８９】
「置換ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基でナフチル及び／又はＣ1−Ｃ8アルキレニル上で置換されている上述の定義通りのナフチル−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を意味する。置換フェニル（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、４−フルオロ−（ナフト−１−イル）メチル、２−（４−カルボキシ−（ナフト−１−イル）−エチル、１−（２，４−ジメトキシ−（ナフト−１−イル））−２−オキソ−プロピル及び１−（ナフト−２−イル）−５，５−ジフルオロヘプト−２−イルが含まれる。
【０１９０】
「５又は６員のヘテロアリール」という語句は、
（ｉ）「５員単環ヘテロアリール」という語句が、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、ＩＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び４Ｎの中から選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を有する上述の定義通りの５員単環芳香族環基を意味し、その例としてはチオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピロール−３−イル、ピロール−１−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル及びピラゾール−３−イル；が含まれており、かつ
【０１９１】
（ｉｉ）「６員単環ヘテロアリール」という語句が、炭素原子と１又は２Ｎをもつ上述の定義通りの６員単環芳香族環基を意味し、その例としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル及びピラジン−２−イルが含まれている、
１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び４Ｎの中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子と炭素原子を有する、５員単環ヘテロアリール、又は２Ｎの中から選択された１又は２個のヘテロ原子及び炭素原子を有する６員単環ヘテロアリールを意味する。
【０１９２】
「８〜１０員ヘテロビアリール」という語句は、
（ｉｉｉ）「８員の５，５融合２環式ヘテロアリール」が、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び４Ｎの中から選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を有する上述の定義通りの８員芳香族融合２環式環基を意味し、８員融合２環式ヘテロアリールの例としては
【化３２】
2005539020.tif 000034
が含まれ、
【０１９３】
（ｉｖ）「９員の６，５融合２環式ヘテロアリール」が、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び４Ｎの中から選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を有する上述の定義通りの９員芳香族融合２環式環基を意味し、９員融合２環式ヘテロアリールの例としては、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソ−インドール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−１−イル、ベンズトリアゾール−５−イル、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−５−イル及びベンゾフラン−３−イルが含まれ、かつ
【０１９４】
（ｖ）「１０員の６，５融合２環式ヘテロアリール」が、１Ｏ，１Ｓ，１Ｎ（Ｈ），１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）及び４Ｎの中から選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を有する上述の定義通りの１０員芳香族融合２環式環基を意味し、１０員融合２環式ヘテロアリールの例としては、キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル及びベンゾピリミジン−２−イルが含まれている、
２つの融合環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、Ｏ及びＳ原子が両方共存在し、Ｏ及びＳが互いに結合されていない、１Ｏ、１Ｓ、１Ｎ（Ｈ）、１Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）の中から独立して選択された１〜４個のヘテロ原子及び炭素原子を有する８員の５，５融合２環式ヘテロアリール、９員の６，５融合２環式ヘテロアリール又は１０員の６，６融合２環式ヘテロアリールを意味する。
【０１９５】
「置換５又は６員ヘテロアリール」及び「置換８〜１０員ヘテロビアリール」という語句は、以上のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で、炭素（ＣＨ）原子上及び／又は５，８〜１０員ヘテロビアリールの場合には窒素〔Ｎ（Ｈ）〕原子上で置換されている、それぞれ上述の定義通りの５又は６員のヘテロアリール又は上述の定義通りの８〜１０員のヘテロビアリールを意味する。
【０１９６】
置換５員単環ヘテロアリール基の例としては、２−ヒドロキシ−オキソアゾール−４−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチルイミダゾール−５−イル、１−プロピル−ピロール−２−イル、１−アセチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び２−ヘキシル−テトラゾール−５−イルが含まれる。
【０１９７】
置換６員単環ヘテロアリール基の例としては、４−アセチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−カルボキシ−ピリミジン−２−イル、６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリダジン−４−イル及び５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル
が含まれる。
【０１９８】
置換８員、５，５融合２環式ヘテロアリールの例としては、
【化３３】
2005539020.tif 000035
が含まれる。
【０１９９】
置換９員、５，６融合２環式ヘテロアリールの例としては、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イル、２−カルボキシ−インドール−６−イル、１−（メタンスルホニル）−イソ−インドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−６，７−ジフルオロ−４−−ヒドロキシメチル−ベンズイミダゾール−２−イル、４−（３−メチルウレイド）−２−シアノ−ベンズイミダゾール−１−イル、１−メチルベンズイミダゾール−６−イル、１−アセチルベンズトリアゾール−７−イル、１−メタンスルホニル−インドール−３−イル、１−シアノ−６−アザ−インドール−５−イル及び１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イルが含まれる。
【０２００】
置換１０員、６，６融合２環式ヘテロアリールの例としては、５，７−ジクロロ−キノリン−２−イル、イソキノリン−７−イル−１−カルボン酸エチルエステル及び３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イルが含まれる。
「５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りの５員又は６員のヘテロアリールを意味する。
【０２０１】
「置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で５又は６員ヘテロアリール及び／又はＣ1−Ｃ8アルキレニル上で置換された上述の定義通りの５又は６員のヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を意味する。
【０２０２】
置換５員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）基の例としては、２−ヒドロキシ−オキソアゾール−４−イルメチル、４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヘクス−１−イル及び２−テトラゾール−５−イルオクチルが含まれる。
【０２０３】
置換６員ヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）基の例としては、４−アセチル−ピリジン−２−イルメチル、７−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−ヘプト−２−イル及び２−（５−ヒドロキシメチル−ピラジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−プロプ−２−イルが含まれる。
「８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述の定義通りのＣ1−Ｃ8アルキレニルを通して結合された上述の定義通りの８〜１０員のヘテロビアリールを意味する。
【０２０４】
「８〜１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、上述のリストの中から独立して選択された１〜４個の置換基で８〜１０員ヘテロビアリール及び／又はＣ1−Ｃ8アルキレニル上で置換された上述の定義通りの８〜１０員のヘテロビアリール（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を意味する。
【０２０５】
置換８員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、
【化３４】
2005539020.tif 000036
が含まれている。
【０２０６】
置換９員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、３−（２−アミノメチル）−インドール−２−イルメチル及び１−（１−（２，６−ジクロロフェニルメチル）−ベンズピラゾール−３−イル）−プロプ３−イルが含まれる。
置換１０員ヘテロビアリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）の例としては、５，７−ジクロロ−キノリン−２−イルメチル及び５−（３−ブロモ−ベンゾピリミジン−２−イル）−オクト−２−イルが含まれる。
【０２０７】
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｏ」という語句は、酸素原子を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ」という語句は、硫黄原子を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【０２０８】
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｓ（Ｏ2）」という語句は、２つの酸素原子と置換されている硫黄原子を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）」という語句は、水素原子に結合されている窒素原子を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−Ｎ」という語句は、２つのＣ1−Ｃ6アルキル基が窒素原子を通して結合された５又は６員のヘテロシクロアルキルを形成するべく、両方が結合されている窒素原子と一体として考慮されている環式基を内含する上述の定義通りの２つの独立して選択されたＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【０２０９】
「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＣ（Ｏ）」という語句は、酵素原子−カルボニル炭素原子を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキルを意味する。
ｍが０又は１の整数である「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m」という語句は、ｍが０であるとき、カルボニル炭素原子−酸素原子を通して結合された上述の通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１である場合、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りである、カルボニル炭素原子−酸素原子−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【０２１０】
ｍが０又は１の整数である「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m」という語句は、ｍが０であるとき、カルボニル炭素原子−酸素原子を通して結合された上述の通りＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１である場合、１〜８員のヘテロアルキレニルが上述の定義通りである、カルボニル炭素原子−酸素原子−（１〜８員ヘテロアルキレニル）を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【０２１１】
ｍが０又は１の整数である「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m」という語句は、ｍが０であるとき、水素原子に結合されたカルボニル炭素原子−窒素原子を通して結合された上述の通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１である場合、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りであり、窒素原子が水素原子に結合されている、カルボニル炭素原子−窒素原子−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【０２１２】
ｍが０又は１の整数である「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（１〜８員ヘテロアルキレニル）m」という語句は、ｍが０であるとき、水素原子に結合されたカルボニル炭素原子−窒素原子を通して結合された上述の通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１である場合、１〜８員ヘテロアルキレニルが上述の定義通りであり、窒素原子が水素原子に結合されている、カルボニル炭素原子−窒素原子−（１〜８員ヘテロアルキレニル）を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味する。
【０２１３】
「Ｈ2ＮＳ（Ｏ）2−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）」という語句は、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りであり、硫黄原子が２つの酸素原子に結合されている、硫黄原子−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を通して結合されたアミノを意味する。
ｍが０又は１の整数である「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m」は、ｍが０であるとき、窒素原子−硫黄原子を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキルを意味し、ｍが１である場合、窒素原子が水素原子に結合され、硫黄原子が２つの酸素原子に結合され、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りである、窒素原子−硫黄原子−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を通して結合された上述の定義通りのＣ1−Ｃ6アルキルを意味する。
【０２１４】
ｍが０又は１の整数である「（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2−ＮＳ（Ｏ2）−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）m」は、ｍが０であるとき、各々窒素原子−硫黄原子を通して結合された状態で、５又は６員ヘテロシクロアルキルを形成するべく両方共が結合されている窒素原子と２つのＣ1−Ｃ6アルキル基が一体として考慮されている環式基を内含する上述の定義通りの２つのＣ1−Ｃ6アルキル基を意味し、ｍが１である場合、窒素原子が水素原子に結合され、硫黄原子が２つの酸素原子に結合され、Ｃ1−Ｃ8アルキレニルが上述の定義通りである、窒素原子−硫黄原子−（Ｃ1−Ｃ8アルキレニル）を通して各々結合された上述の定義通りの２つのＣ1−Ｃ6アルキルを意味する。
【０２１５】
ｍが０又は１の整数である「３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m」という語句は、ｍが０であるとき、上述の定義通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味し、ｍが１であるとき、上述の定義通りのＧ基を通して結合された上述の定義通りの３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
【０２１６】
ｍが０又は１の整数である「置換３〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｇ）m」という語句は、ｍが０であるとき、上述の定義通りの置換３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味し、ｍが１であるとき、上述の定義通りのＧ基を通して結合された上述の定義通りの置換３〜６員ヘテロシクロアルキルを意味する。
ｍが０又は１の整数である「５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m」という語句は、ｍが０であるとき、上述の定義通りの５又は６員ヘテロアリールを意味し、ｍが１であるとき、上述の定義通りのＧ基を通して結合された上述の定義通りの５又は６員ヘテロアリールを意味する。
【０２１７】
ｍが０又は１の整数である「置換５又は６員ヘテロアリール−（Ｇ）m」という語句は、ｍが０であるとき、上述の定義通りの５又は６員ヘテロアリールを意味し、ｍが１であるとき、上述の定義通りのＧ基を通して結合された上述の定義通りの５又は６員ヘテロアリールを意味する。
【０２１８】
置換フェニル、置換ナフチル（すなわち置換１−ナフチル又は置換２−ナフチル）のための好ましい置換基及び置換５員単環式ヘテロアリール、置換６員単環式ヘテロアリール及び置換９又は１０員融合２環式ヘテロアリールのための炭素原子における好ましい置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、１，２−メチレンジオキシ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ3、ＮＨ2、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｈ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、ＳＨ、Ｓ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｈ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＨ3、ＣＯ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｃ（Ｈ）Ｆ−ＯＨ、ＣＦ2−ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｈ）ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3又はＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3である。
【０２１９】
特に好ましい置換基は、１，２−メチレンジオキシ、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、カルボキシ、カルボメトキシ及びカルボエトキシである。
「１，２−メチレンジオキシ」という語は、置換１，２−メチレンジオキシが、５員環を形成するべく置換されている基の隣接炭素原子に結合されている、ジラジカル基−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−を意味する。１，２−メチレンジオキシにより置換された基の例としては、１，２−メチレンジオキシにより置換されたフェニル基である。
【化３５】
2005539020.tif 000037
という構造式Ｂの１，３−ベンズオキサゾール−５−イルが含まれる。
【０２２０】
融合２環式基というのは、２つの環系が２つのかつ２つだけの原子を共有している基のことである。
ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基は、酸素及び／又は硫黄原子である互いに結合していない２つの環原子を含有していなくてもよいということを認識すべきである。
「オキソ」という語は＝Ｏを意味する。オキソは、相反する指摘の無い場合、炭素原子で付着されている。オキソは、それが付着されている炭素原子と共に、カルボニル基（すなわちＣ＝Ｏ）を形成する。
【０２２１】
「ヘテロ原子」という語は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｎ、Ｎ（Ｈ）、及びＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）を内含する。
「ハロ」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを内含する。
「アミノ」という語はＮＨ2を意味する。
【０２２２】
「２つの隣接する実質的にｓｐ2の炭素原子」という語句は、炭素−炭素２重結合が芳香族又は非芳香族、環式又は非環式或いは炭素環式又はヘテロ環式基の中に含有されている、各々の炭素原子上で置換され得る炭素−炭素２重結合を含む炭素原子を意味する。
【０２２３】
「第３有機アミン」という語句は、３つの置換基がＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、ベンジルの中から独立して選択されているが、置換基のうちの２つが、窒素原子及び炭素原子を含有する５又は６員単環式複素環を形成するべく、それらが結合されている窒素原子と一体として考慮され、かつ第３の置換基がＣ1−Ｃ12アルキル及びベンジルから選択されているか、又は、３つの置換基が、１又は２個の窒素原子及び炭素原子そして任意には２つの窒素原子が存在する場合にはＣ＝Ｎ２重結合を含む７〜１２員２環式複素環を形成するべく、それらが結合されている窒素原子と一体として考慮されている、３置換窒素基を意味する。第３有機アミンの例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ベンジルジエチルアミノ、ジシクロヘキシルメチル−アミン、１，８−ジアザビシクル［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＴＥＤ）及び１，５−ジアザビシクル［４．３．０］ノヌ−５−エンが含まれる。
【０２２４】
「医薬組成物」という語句は、医療又は獣医療用途における投与に適した組成物を意味する。
「混和された」という語及び「混和物状態」という語句は同義であり、均質又は不均質な混合物の中にある状態を意味する。
「患者」という語は、哺乳動物を意味する。好ましい患者は、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ及びヒツジである。
【０２２５】
「動物」という語は、上述の定義通りの哺乳動物を意味する。好ましい動物には、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サル、ラット、マウス、モルモット及びウサギが含まれる。
【０２２６】
「哺乳動物」という語は、ネコ及びイヌといったような愛玩動物、サル及びチンパンジーといったような霊長類及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジといったような家畜を含む。
本書で使用されている「家畜」という語句は、畜牛及びその他のウシ属のその他の成員を含むウシ亜科の動物、飼い慣された豚及びイノシシ属のその他の成員を含むブタ亜科の動物、ヒツジ及びヒツジ属のその他の成員を含むヒツジ亜科の動物、飼い慣されたヤギ及びヤギ属のその他の成員といった、食肉及びさまざまな副産物のために飼育されたものを含めた飼養化された四肢動物；飼い慣らされたウマ及びウマ科ウマ属のその他の成員を含むウマ亜科の動物といった荷役用動物としての用途といった特殊化された任務のため、又は、例えば飼い慣らされたイヌ及びイヌ属のその他の成員を含めたイヌ亜科の動物といった捜査及び歩哨職務のために飼育された飼養化された四肢動物；及び例えばウマ属及びイヌ属の成員ならびに、飼い慣らされたネコ及びネコ科ネコ属のその他の成員を含むイエネコ亜科の動物といった主として気晴らしを目的として飼育されている飼養化された四肢動物を意味している。
【０２２７】
「抗癌有効量」という語句は、特定の患者又は患者母集団において治療されている癌を阻害、停止させるか又はその退行をひき起こすのに充分な、本発明の化合物又はその薬学的に受容可能な塩又はその互変体の量を意味する。例えばヒト又はその他の哺乳動物においては、抗癌有効量は、実験又は臨床環境内で実験的に決定することができ、又そうでなければ、治療対象の特定の癌及び患者について、米国食品医薬品局又は同等の外国の機関の指針によって要求されている量であってもよい。
【０２２８】
「抗関節炎有効量」という語句は、特定の患者又は患者の母集団において治療されている関節炎を阻害、停止させるか又はその退行をひき起こすのに充分な、本発明の化合物又はその薬学的に受容可能な塩又はその互変体の量を意味する。例えばヒト又はその他の哺乳動物においては、抗関節炎有効量は、実験又は臨床環境内で実験的に決定することができ、又そうでなければ、治療対象の特定の関節炎及び患者について、米国食品医薬品局又は同等の外国の機関の指針によって要求されている量であってもよい。
【０２２９】
「ＭＭＰ−１３阻害量」という語句は、特定の動物又は動物母集団において、その触媒ドメインを含めたその切形形態を含む酵素マトリクスメタロプロテイナーゼを阻害するのに充分な、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はその互変体の量を意味する。例えばヒト又はその他の哺乳動物においては、ＭＭＰ−１３阻害量は、実験又は臨床環境内で実験的に決定することができ、又そうでなければ、治療対象の特定のＭＭＰ−１３酵素及び患者について、米国食品医薬品局又は同等の外国の機関の指針によって要求されている量であってもよい。
【０２３０】
適切な剤形、投薬量及び投与経路の決定は、薬学及び医療技術分野の当業者の技量範囲内に入るものであり、以下で記述されている、ということを認識されたい。
「有効量」及び「治療上の有効量」という語は、同義であり、ＭＭＰ−１３及び任意には０〜１２個の付加的なＭＭＰ酵素により媒介される疾病を患う患者に投与された場合に、治療対象の身体状態の改善をもたらすのに充分な本発明の化合物、その医薬として許容される塩又はその溶媒和物の量を意味する。
【０２３１】
「互変体」という語は、本発明の化合物の異性体形態と均衡状態で存在する本発明の化合物の形態であって、本発明の化合物が、反応混合物中、インビトロ生物学検定又はインビボを含めインサイチュ異性化により相互転換する該複数形態の能力によりいずれの形態に従っても反応することができる形態を意味する。
【０２３２】
「（Ｅ）」という語は、entgegenを意味し、この語が意味する２重結合のまわりの立体配座が、２重結合の反対側でCahn-Ingold-Prelog序列システムに従って決定される通り、２つの上位序列の置換基をもつ立体配座であることを表している。１つの（Ｅ）２重結合は、２つの上位序列置換基がＡ及びＤである
【化３６】
2005539020.tif 000038
という構造式（Ｗ）の化合物により例示される。
【０２３３】
「（Ｚ）」という語は、Zusammenを意味し、この語が意味する２重結合のまわりの立体配座が、２重結合の同じ側でCahn-Ingold-Prelog序列システムに従って決定される通り、２つの上位序列の置換基をもつ立体配座であることを表している。１つの（Ｚ）２重結合は、２つの上位序列置換基がＡ及びＤである
【化３７】
2005539020.tif 000039
という構造式（Ｘ）の化合物により例示される。
【０２３４】
ＭＭＰ−１３のＳ１′部位は、以前、基質分子からのアミノ酸側鎖が結合中に入ることができるようにする開口部を上面に格納し底面では閉鎖されたきわめて直線的なチャネルであると考えられていた、ということを認識すべきである。出願人らは、Ｓ１′部位が実際には、出願人がＳ１″部位と呼ぶ新たに発見されたポケットに角度を成して連結されたＳ１′チャネルで構成されているということを発見した。Ｓ１″部位は、底面において溶媒に対し開放されており、これは、出願人の発明の化合物の官能基を溶媒に対し露呈することができる。例示を目的として、ＭＭＰ−１３酵素のＳ１′部位は、今、つま先に穴のあいたソックスのようなものであると考えることができ、ここでＳ１′チャネルは、おおよそ開口部からくるぶしまでの領域であり、Ｓ″部位はくるぶしより下の足の領域であり、足の領域はくるぶし領域に角度を成して連結されている。
【０２３５】
より特定的には、Ｓ′チャネルは、Ｓ１′部位の特定的部分であり、主としてＬｅｕ２１８、Ｖａｌ２１９、Ｈｉｓ２２２及びＬｅｕ２３９〜Ｔｙｒ２４４の残基によって形成されている。新たに発見されたＳ１″結合部位は、Ｔｙｒ２４６〜Ｐｒｏ２５５までの残基により定義される。Ｓ１″部位は少なくとも２つの水素結合供与体及び、本発明の化合物と相互作用する芳香族基を含有している。
【０２３６】
いずれかの特定の理論によって束縛されるつもりはないが、当該発明人らは、Ｓ１″部位が、ＭＭＰ−１３の天然の基質である３重らせんコラーゲンのための認識部位であり得ると考えている。Ｓ１″部位の立体構造が、適切な化合物がＭＭＰ−１３に結合した場合にのみ修飾され、かくしてコラーゲン認識プロセスと干渉することが可能である。この新たに発見された結合パターンは、既知の結合パターンが活性部位における触媒亜鉛原子の連結及びＳ１″部位ではなくＳ１′チャネルの占有を必要とするＭＭＰ−１３の既知の選択的阻害物質の結合パターンで達成可能であるものよりも大きい選択度の可能性を提供する。
【０２３７】
「Ｔｈｒ２４５」という語は、ＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４５を意味する。
「Ｔｈｒ２４７」という語は、ＭＭＰ−１３酵素のトレオニン２４７を意味する。
「Ｍｅｔ２５３」という語は、ＭＭＰ−１３酵素のメチオニン２５３を意味する。
「Ｈｉｓ２５１」は、ＭＭＰ−１３酵素のヒスチジン２５１を意味する。
マトリクスメタロプロテイナーゼは以下の酵素を内含するものの、これらに制限されることはない、ということを認識すべきである：
間質的コラゲナーゼ、コラゲナーゼ１又は線維芽細胞型のコラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−１；
ゲラチナーゼＡ又は７２ｋＤａＩＶ型コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−２；
ストロメリシン又はストロメリシン−１としても知られているＭＭＰ−３；
マトリリシン又はＰＵＭＰ−１としても知られているＭＭＰ−７；
コラゲナーゼ−２、好中球コラゲナーゼ又は多形核球型（「ＰＭＮ−型」）コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−８；
ゲラチナーゼＢ又は９２ｋＤａのＩＶ型コラゲナーゼとしても知られているＭＭＰ−９；
【０２３８】
ストロメリシン−２としても知られているＭＭＰ−１０；
ストロメリシン−３としても知られているＭＭＰ−１１；
メタロエラスターゼとしても知られているＭＭＰ−１２；
コラゲナーゼ−３としても知られているＭＭＰ−１３；
膜型（「ＭＴ」）１−ＭＭＰ又はＭＴ１−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１４；
ＭＴ２−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１５；
ＭＴ３−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１６；
ＭＴ４−ＭＭＰとしても知られているＭＭＰ−１７；
ＭＭＰ−１８；及び
ＭＭＰ−１９。
【０２３９】
その他の既知のＭＭＰは、ＭＭＰ−２６（マトリリシン−２）を含む。
本発明の目的では、「関節炎状態」という語句と同義である「関節炎」という語には、変形性関節炎、関節リウマチ、変形性関節疾患、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性紅斑性痕瘡、若年性関節炎及び乾癬性関節炎が含まれる。抗関節炎効果をもつＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤が、以上に列挙した関節炎疾患及び障害のいずれか１つの任意の単数又は複数の症候の進行を部分的又は全体的に阻害、防止するか又は逆行させる上述の定義通りの化合物である。
【０２４０】
「ＩＣ50」という語は、酵素の触媒活性を５０％阻害するのに必要とされる、通常マイクロモル又はナノモルとして表現される化合物の濃度を意味する。
「ＥＤ40」という語は、患者グループの約４０％において疾病を治療するのに必要とされる、通常マイクロモル又はナノモルとして表現される化合物の濃度を意味する。
「ＥＤ30」という語は、患者グループの３０％において疾病を治療するのに必要とされるマイクロモル又はナノモルとして表現される化合物の濃度を意味する。
【０２４１】
「医薬組成物」という語句は、医療又は獣医療用途における投与に適した組成物を意味する。
「混和された」という語及び「混和物状態」という語句は同義であり、均質又は不均質な混合物の中にある状態を意味する。
本書で使用されている「軟骨損傷」という語句は、硝子軟骨表面の劣化が付随する可能性がある又は無い関与する関節の中及び周囲の組織の肥大を特徴とする硝子軟骨及び軟骨下骨の障害を意味する。
【０２４２】
「治療」及び「治療された」という語と関係づけされる「治療している」という語句は、以上で列挙した疾患及び障害のいずれか１つの任意の単数又は複数の症候の進行を部分的に又は全体的に阻害、防止するか又は逆行させる上述の定義通りの本発明の組合せの投与を意味する。
【０２４３】
「本発明の化合物」という語句は、以上で充分に定義されている通りの構造式Ｉの化合物又はその実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に受容可能な塩を意味する。
「非毒性」という語は、有効な用量が、患者母集団の１０％以上において毒性効果が観察される用量の１０倍以上であることを意味する。
【０２４４】
「セレコキシブ」という語は、４−（５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドという名前の化合物を意味する。セレコキシブは、変形性関節炎、関節リウマチ及び家族性腺腫症ポリポーシスの治療のための現在ＦＤＡにより認可されている選択性シクロオキシゲナーゼ−２（「ＣＯＸ−２」）阻害物質である。セレコキシブは、「Celebrex」という商品名で市販されている。セレコキシブは、現在、膀胱癌、化学的予防−肺癌及び術後疼痛の治療のために臨床試験中であり、月経困難症の治療用に登録されている。セレコキシブは、以下に描かれた構造を有する：
【化３８】
2005539020.tif 000040
「バルデコキシブ」という語は、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミドという名前の化合物を意味する。バルデコキシブは、変形性関節炎、関節リウマチ、月経困難症及び一般的疼痛を治療するためにＦＤＡにより認可されてきた選択的ＣＯＸ−２阻害物質であり、「Bextra」という商品名で市販されている。
【０２４５】
バルデコキシブは、片頭痛の治療のために臨床試験中である。バルデコキシブは、以下に描かれた構造を有する；
【化３９】
2005539020.tif 000041
さらに、ＣＯＸ−２が同様にプロスタグランジンシンターゼ−２及びプロスタグランジンＰＧＨ2シンターゼとしても知られているということをさらに認識すべきである。
【０２４６】
ＣＯＸ−２の選択的阻害物質というのは、ＣＯＸ−１を伴う化合物についてのＩＣ50比をＣＯＸ−２を伴う化合物についてのＩＣ50比で除したものが５以上となるような形で（なおここで比率は単数又は複数の検定で決定されている）、ＣＯＸ−１に対し選択的にＣＯＸ−２を阻害する化合物を意味する。化合物が選択的ＣＯＸ−２阻害物質であるか否かを決定するのに必要とされるのは、当該技術分野において周知の一定数の検定のうちの１つにおいて化合物を検定することだけである。
【０２４７】
「ＮＳＡＩＤ」という語は、シクロオキシゲナーゼ−１（「ＣＯＸ−１」）及びシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するあらゆる化合物を意味する「非ステロイド系抗炎症薬」という語句の頭字語である。大部分のＮＳＡＩＤは以下の４つの構造的クラスの１つに入る；すなわち（１）イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン、シクロフェナク、及びケトプロフェンといったようなプロピオン酸誘導体；（２）トルメチン及びスリンダクといったような酢酸誘導体；（３）メフェナム酸及びメクロフェナム酸といったようなフェナム酸誘導体；（４）ジフルニサル及びフルフェニサルといったようなビフェニルカルボン酸誘導体；及びピロキシム、ペロキシカム、スドキシカム及びイソキシカムといったようなオキシカム。その他の有用なＮＳＡＩＤには、アスピリン、アセトミノフェン、インドメタシン及びフェニルブタゾンが含まれている。上述の通りのシクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害物質を、同様にＮＳＡＩＤであるとみなすことができる。
【０２４８】
「活性構成成分」、「活性化合物」及び「活性成分」という語句と同義である「薬物」という語には、セレコキシブ又はその医薬として許容される塩、バルデコキシブ又はその医薬として許容される塩及びＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤が含まれ、さらに、上述のその他の治療薬のうちの１つ又は２つが含まれる可能性がある。
【０２４９】
構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩又はその互変体は、本発明の化合物である化合物を内含する。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害薬は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛を連結、統合又は結合することなく、Ｓ１′チャネルを含むＭＭＰ−１３のＳ１′部位及び新たに発見されたＳ１″部位中にアロステリックに結合する構造式Ｉのあらゆる化合物である。
【０２５０】
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害薬である本発明の化合物は、生物学的方法１又は２の中で以下で記述する通りＭＭＰ−１３の阻害についてアルキンテスト化合物を検定することによって、そしてＭＭＰ−１３のアロステリック阻害については生物学的方法３又は４で以下で記述する通りＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害物質の存在下でＭＭＰ−１３の阻害についてテスト発明化合物を検定することによって、薬学的又は医学的技術分野における当業者によって容易に同定され得る。
【０２５１】
さらに、抗炎症性、鎮痛、又は軟骨損傷阻害効果、又はこれらの効果の組合せを有する本発明の化合物は、軟骨損傷、関節炎、炎症又は疼痛に対する本発明の化合物の効果を決定する任意の数の周知の測定用検定において本発明の化合物を検定することによって、薬学的又は医学的技術分野における当業者によって容易に同定され得る。これらの検定には、軟骨標本を利用するインビトロ検定及び、軟骨劣化、炎症阻害又は疼痛緩和を測定する全動物の体内でのインビボ検定が含まれる。
【０２５２】
例えば、インビトロで軟骨損傷を検定することに関しては、一定量の本発明の化合物又は対照ビヒクルを軟骨損傷剤と共に軟骨に投与することができ、軟骨の肉眼的検査又は組織病理学的検査或いは例えばプロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量といったような軟骨損傷の生物学的マーカーの測定によって両方の試験における軟骨損傷阻害効果を研究することができる。さらに、軟骨損傷を検定するためのインビボ検定を以下の通りに実施することができる。すなわち、動物に対し軟骨損傷剤と共に一定量の本発明の化合物又は対照ビヒクルを投与し、動物の体内での軟骨に対する検定対象の本発明の化合物の効果を、軟骨の肉眼的検査又は組織病理学的検査、軟骨損傷の結果もたらされた患部関節の機能的制限に対する急性モデルにおける効果の観察、或いは又例えばプロテオグリカン含有量又はヒドロキシプロリン含有量といったような軟骨損傷の生物学的マーカーの測定によって、評価することができる。
【０２５３】
軟骨損傷阻害特性をもつ本発明の化合物を同定するいくつかの方法が以下で記述されている。１つの検定中で投与すべき量は、利用される特定の検定によって左右されるが、いずれの場合でも、特定の検定が効果的に対処できる化合物の周知の最大量より高くてはならない。
【０２５４】
類似の要領で、疼痛緩和特性をもつ本発明の化合物を、一定数疼痛インビボ動物モデルのうちの任意の１つを用いて同定することができる。
【０２５５】
さらに類似の要領で、一定数の炎症インビボ動物モデルのうちの任意の１つを用いて、抗炎症特性をもつ本発明の化合物を同定することができる。例えば、炎症モデルの一例については、本書に参考として内含されている米国特許第６，３２９，４２９号明細書を参照されたい。
【０２５６】
さらに類似の要領で、抗関節炎特性をもつ本発明の化合物を、一定数の関節炎インビボ動物モデルのうちの任意の１つを用いて同定することができる。例えば、関節炎モデルの１例については、米国特許第６，３２９，４２９号明細書も同様に参照のこと。
【０２５７】
本発明の組合せを単独で又は以下で規定する通りの医薬組成物中に含有させた形で投与することによって治療可能なその他の哺乳動物の疾病及び障害としては熱（リューマチ熱及びインフルエンザ及びその他のウイルス性感染症に伴う熱を含む）、感冒、月経困難症、生理痛、炎症性大腸炎、クローン病、気腫、急性呼吸急迫症候群、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、臓器移植毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、癌（大腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む充実性腫瘍；白血病及びリンパ腫を含む造血器悪性腫瘍；ホジキン病；再生不良性貧血、皮膚癌及び家族性大腸線腫症など）、組織潰瘍形成、消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性消化管炎症、消化管出血、凝固、貧血症、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節インプラントの緩み、アテロ−ム性動脈硬化症（アテローム斑破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急性及び慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、抹消神経障害、疼痛（腰痛及び頚痛、頭痛及び歯痛を含む）、歯肉炎、脳アミロイド血管症、ヌートロピック又は認知増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼球血管形成、角膜損傷、黄斑変性症、結膜炎、腹部外傷治癒、筋肉又は関節捻挫又は損傷、腱炎、皮膚疾患（乾癬、湿疹、強皮症及び皮膚炎など）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑液包炎、火傷、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、糖尿病性網膜症、神経障害及び腎症を含む）、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、免疫不全症（ヒトのＡＩＤＳ及びネコのＦＬＶ、ＦＩＶなど）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症（ライム病、エールリヒア症など）、原虫感染症（マラリア、ジアルジア鞭毛虫症、コクシジウム感染症）、繁殖障害（好ましくは家畜の）、癲癇、痙攣及び敗血性ショックがある。
【０２５８】
本発明のその他の態様は、その他の任意のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥのうちの少なくとも２つに対してよりもＭＭＰ−１３に対して、１０、２０、５０、１００又は１０００倍以上高い効能をもつ構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
【０２５９】
本発明のさらにもう１つの態様は、２、３、４、５、６又は７つのその他のＭＭＰ酵素に対して又はＴＡＣＥ及び１、２、３、４、５，６又は７つのその他のＭＭＰ酵素に比べＭＭＰ−１３選択的な阻害物質である構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩にある。
【０２６０】
構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の選択性は、例えば、その他のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの阻害のためのマイクロモル濃度単位のＩＣ50をＭＭＰ−１３の阻害のための化合物のマイクロモル濃度単位のＩＣ50で除したものによって測定されるような、もう１つの特定のＭＭＰ又はＴＡＣＥに比べたＭＭＰ−１３の阻害選択性度及びそれに比べたＭＭＣ−１３阻害選択性が存在するその他のＭＭＰ酵素及びＴＡＣＥの数を含む多次元特性である、ということを認識すべきである。
【０２６１】
上述の通り、本発明の１つの態様は、酵素ＭＭＰ−１３の選択的阻害物質である新規の化合物にある。本発明で使用されるＭＭＰ−１３の選択的阻害物質は、例えば、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９又はＭＭＰ−１４といったような少なくとも１つのその他のマトリクスメタロプロテイナーゼ酵素に対して又は腫瘍壊死因子アルファコンベルターゼ（「ＴＡＣＥ」）に対してよりもＭＭＰ−１３に対してインビトロで５倍以上高い効能をもつ化合物である。本発明の好ましい１つの態様は、ＭＭＰ−１に比べＭＭＰ−１３選択的な阻害物質である新規の化合物である。
【０２６２】
本発明は、５０マイクロモル以下である任意のＭＭＰ酵素でのＩＣ50を有する、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を提供する。好ましいのは、５０マイクロモル以下であるヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）又はヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）でのＩＣ50を有する、構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩である。より好ましいのは、１０マイクロモル以下である、ヒト全長ＭＭＰ−１３（「ｈＭＭＰ−１３ＦＬ」）又はヒトＭＭＰ−１３触媒ドメイン（「ｈＭＭＰ−１３ＣＤ」）でのＩＣ50を有する、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩である。
【０２６３】
ＭＭＰで本発明の化合物についてのＩＣ50を決定するために有用な生物学的方法の例が、以下の生物学的方法１〜４の中で記述されている。１０マイクロモル以下の任意のＭＭＰ酵素でのＩＣ50をもたない上述の定義通りの構造式Ｉのあらゆる化合物又はその医薬として許容される塩又はその任意の形態は、本発明から除外される。
【０２６４】
本発明の化合物の一部は、酸付加塩及び／又は塩基性塩を含む（ただしこれらに制限されない）非毒性の医薬として許容される塩をさらに形成する能力を有する。酸付加塩は塩基性の本発明の化合物から形成され、一方塩付加塩は、酸性の本発明の化合物から形成されている。これらの形態の全てが本発明において有用な化合物の範囲内に入る。
【０２６５】
塩基性の本発明の化合物の医薬として許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などといったような無機酸から誘導された非毒性塩、ならびに脂肪族モノカルボン及びニカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などといった有機酸から誘導された非毒性塩が含まれる。かくしてかかる塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、モノリン酸水素塩、ジリン酸水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、エンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、酪酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。同様に考慮されているのは、アルギン酸塩などといったアミノ酸の塩及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、Berge S.M.et al.,「薬学的塩」J.of Pharma. Sci.,１９７７；６６：１を参照のこと）。
【０２６６】
塩基性の本発明の化合物の酸付加塩は、従来の要領で非毒性塩を生成するのに充分な量の所望の酸と該化合物の遊離塩形態を接触させることによって調製される。化合物の遊離塩基形態は、このように形成された酸付加塩と１つの塩基を接触させることそして従来の要領で該化合物の遊離塩基形態を単離させることによって再生可能である。本発明のプロセスに従って調製された化合物の遊離塩基形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などといったような或る種の物理的特性に関して幾分か、そのそれぞれの酸付加塩形態と異なっているが、その他の点では、本発明の化合物の遊離塩基形態及びそのそれぞれの酸付加塩形態は、本発明の目的においては等価である。
【０２６７】
酸性の本発明の化合物の非毒性の医薬として許容される塩基付加塩は、該化合物の遊離酸形態と、アルカリ又はアルカリ土類金属カチオン又はアミン、特に有機アミンといったような金属カチオンを接触させることによって調製可能である。適切な金属カチオンの例としては、ナトリウムカチオン（Ｎａ+）、カリウムカチオン（Ｋ+）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ2+）、カルシウムカチオン（Ｃａ2+）などが含まれる。適切なアミンの例は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである（例えば、Berge, 前出、１９７７を参照のこと）。
【０２６８】
酸性の本発明の化合物の塩基付加塩は、従来の要領で塩を生成するために充分な量の所望の塩基と該化合物の遊離酸形態を接触させることにより調製可能である。化合物の遊離酸形態は、このように形成された塩形態と１つの酸を接触させることそして従来の要領で該化合物の遊離酸形態を単離させることによって再生可能である。本発明の化合物の遊離酸形態は、溶解度、結晶構造、吸湿性などといったような或る種の物理的特性に関して幾分か、そのそれぞれの塩形態と異なっているが、その他の点では、本発明の化合物の遊離塩基形態及び該塩はそのそれぞれの遊離酸と本発明の目的においては等価である。
【０２６９】
本発明の一部の化合物は、水和形態を含めた溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在し得る。一般に、水和形態を含めた溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。
【０２７０】
本発明の化合物の一部は、単数又は複数のキラル中心を有し、各中心はＲ又はＳ構成で存在し得る。本発明の化合物には、該化合物のあらゆるジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー形態ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０２７１】
さらに、一部の本発明の化合物は、１，２−２置換アルケニル基のentgegen（Ｅ）及びzusammen（Ｚ）異性体又は２置換環式基のトランス異性体といったような幾何異性体として存在しうる。本発明の化合物には、そのあらゆるシス、トランス、シン、アンチ、entgegen（Ｅ）又はzusammen（Ｚ）異性体が含まれる。
【０２７２】
一部の本発明の化合物は、２つ以上の互変体形態として存在し得る。本発明の化合物の互変体形態は、例えばエノール化／脱エノール化、１，２−水素化物、１，３水素化物又は１，４水素化物シフトなどを介して置き換えることができる。本発明の化合物は、該化合物のあらゆる互変体形態ならびにそれらの混合物を内含する。
【０２７３】
本発明の一部の化合物は、entgegen又はzusammen立体配座として存在しうるアルケニル基を有し、このような場合、その全ての幾何形態がentgegenもzusammenも、シス及びトランスも、又その混合物も、本発明の範囲内に入る。
【０２７４】
本発明の一部の化合物は、複数の炭素原子において置換され得、このような場合、その全ての幾何形態が、シス及びトランスの両方共そしてその混合物も本発明の範囲内に入る。
【０２７５】
本発明の化合物は同様に、自然の中で通常見られる原子質量又は質量数をもつ原子により単数又は複数の原子が置換されるという事実以外、以上で記されたものと同一である同位体標識された化合物をも内含する。本発明の化合物内に取込むことのできる同位体の例としては、それぞれに2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌといったような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体がある。上述の同位体及び／又はその他の原子のその他の同位体を含有する本発明の化合物及びその医薬として許容される塩は、本発明の範囲内に入る。本発明の一部の同位体標識された化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃといったような放射性同位体が中に取込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布検定において有用である。トリチウム化したすなわち3Ｈ及び炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体が、その調製しやすさ及び検出可能性のために特に好まれる。さらに、重水素すなわち2Ｈといったより重い同位体での置換は、例えばインビボ半減期の増大又は所要投薬量の減少といった、より大きな代謝安定性の結果もたらされるいくつかの治療上の利点を提供でき、従って、一部の状況においては好まれる可能性がある。本発明において前述したものの同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代りに容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて、以上で参考として包含されたか又は以下のスキーム及び／又は実施例と調製の中で開示された手順を実施することによって調製可能である。
【０２７６】
本発明の化合物の上述の形態は全て、特定的にそこから除外されているのでないかぎり、「本発明の化合物」、「構造式Ｉの化合物」、「構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩」という語句又はそのあらゆる指名された種の中に内含される。
【０２７７】
当業者であれば、本発明の化合物が多数のさまざまな疾病群を治療する上で有用であることを認識するだろう。当業者であれば同様に、特定の疾病の治療において本発明の化合物を使用する場合、本発明の化合物をその疾病のために使用されるさまざまな既存の治療薬と組合せることができるということを認識することだろう。
関節リウマチの治療のためには、本発明の化合物を例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばEnbrel（商標)）といったようなＴＮＦ−α阻害物質、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペンシラミン、オーラノフィン又は非経口又は経口金といったような作用物質と組合せることができる。
【０２７８】
本発明の化合物は同様に、骨関節炎の治療用の既存の治療薬と組合わせて使用することもできる。組合せて使用するのに適した作用物質としては、標準的非ステロイド系抗炎症薬（以下ＮＳＡＩＤと呼ぶ）例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナム酸塩例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン；ピラゾロン例えばフェニルブタゾン；サリチル酸塩例えばアスピリン；ＣＯＸ−２阻害物質例えばエトリコキシブ及びロフェコキシブ；鎮痛剤及び関節内注射療法例えばコルチコステロイド及びヒアルロン酸例えばヒアルガン及びシンビスクが含まれる。
【０２７９】
本発明は同様に、人間、ネコ、家畜又はイヌを含む哺乳動物に対し本発明の化合物を投与する段階を含む、炎症性のプロセス及び疾病を治療する方法又はそのための医薬組成物において、前記炎症性のプロセス及び疾病が上述の定義通りであり、前記阻害性化合物が以下の条件下で単数又は複数のその他の治療上活性な作用物質と組合せた形で以下の条件下で使用される、方法又は医薬組成物にも関する：
【０２８０】
Ａ）関節が重症の炎症状態になり、同時に細菌、真菌、原虫及び／又はウイルスによる感染を受けた状態となった場合、前記阻害性化合物は、単数又は複数の抗生物質、抗真菌剤、抗原虫薬及び／又は抗ウイルス治療薬と組合わせた形で投与される。
【０２８１】
Ｂ）疼痛及び炎症の重複治療が望まれる場合、前記阻害性化合物は、基本的に以下のものから成るグループの中から独立して選択された単数又は複数の成員を含むその他の炎症媒介物質の阻害物質と組合わせた形で投与される：
（１）ＮＳＡＩＤ；
（２）Ｈ1受容体拮抗薬
（３）キニン−Ｂ1及びＢ2 受容体拮抗薬
（４）ＰＧＤ−、ＰＧＦ−、ＰＧＩ2−及びＰＧＥ−受容体拮抗薬から成るグループの中から選択されたプロスタグランジン阻害物質；
（５）トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）阻害物質、
（６）５−、１２−及び１５−リポオキシゲナーゼ阻害物質；
（７）ロイコトリエンＬＴＣ4−ＬＴＤ4／ＬＴＥ4及びＬＴＢ4−阻害物質；
（８）ＰＡＦ−受容体拮抗薬；
（９）単数又は複数の親水性基を伴うアウロチオ基の形での金；
（10）シクロスポリン、アゲチオプリン及びメトトレキセートから成るグループの中から選択された免疫抑制剤；
（11）抗炎症性グルココルチコイド；
（12）ペニシラミン；
（13）ヒドロキシクロロキン；
（14）コルヒチンを含む抗痛風剤；アロプリノールを含むキサンチンオキシダーゼ阻害物質；及びプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンの中から選択された尿酸排せつ促進薬；
【０２８２】
Ｃ．老齢哺乳動物に見られる疾病状態、症候及び症状のため年令の高い哺乳動物を治療している場合には、前記阻害性化合物は、基本的に以下のものから成るグループの中から独立して選択された単数又は複数の成員と組合せた形で投与される：
（１）記憶喪失及び記憶障害を妨げるための認知療法；
（２）以下のものから成るグループの中から選択されたアテローム性動脈硬化、高血圧症、心筋虚血、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を補正するよう意図された血圧降下薬その他の心臓脈管薬；
ａ．  利尿薬
ｂ．  血管拡張薬；
ｃ．  β−アドレナリン受容体拮抗薬；
ｄ．  アンギオテンシン−ＩＩ変換酵素阻害物質（ＡＣＥ−阻害物質）、単独で又は任意には神経エンドペプチダーゼ阻害物質と共に；
ｅ．  アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬ｓ；
ｆ．  レニン阻害物質；
ｇ．  カルシウムチャンネル遮断薬；
ｈ．  交感神経遮断薬；
ｉ．  α２−アドレナリン作用薬；
ｊ．  α−アドレナリン受容体拮抗薬；及び
ｋ．  ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害物質（高コレステロール血症予防薬）；
【０２８３】
（３）  以下から選択された抗腫瘍薬：
ａ．  以下から選択された抗分裂剤：
ｉ．  以下から選択されたビンカアルカロイド：
［１］  ビンカブラスチン及び
［２］  ビンカクリスチン；
（４）  成長ホルモン分泌促進薬；
（５）  強力な鎮痛薬；
（６）  局所及び全身麻酔薬；及び
（７）  Ｈ２−受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害物質及びその他の胃粘膜保護薬。
【０２８４】
本発明の活性成分は、基本的にマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害物質、アグレカナーゼ阻害物質、ＴＡＣＥ阻害物質、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ＩＬ−１処理及び放出阻害物質、ＩＬＲＡ、Ｈ１−受容体拮抗薬；キニン−Ｂ１及びＢ２−受容体拮抗薬；ＰＧＤ−、ＰＧＦ−ＰＧＩ２−及びＰＧＥ−受容体拮抗薬なのどのプロスタグランジン阻害物質；トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２−）阻害物質；５−及び１２−リポキシゲナーゼ阻害物質；ロイコトリエンＬＴＣ４−、ＬＴＤ４／ＬＴＥ４−及びＬＴＢ４−阻害物質；ＰＡＦ−受容体拮抗薬；様々な親水基を伴う金チオ基の形での金；例えば、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートといった免疫抑制剤；抗炎症性グルココルチコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛風剤、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害物質、例えばアロプリノール及び、尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズウブロマロンを含むかかる阻害物質クラス及びそれらの例から成るグループの中から選択された単数又は複数の成員を含む、その他の炎症媒介物質の阻害物質と組合せた形で投与することができる。
【０２８５】
本発明の化合物は同様に、エンドスタチン及びアンギオスタチンといったような抗癌剤又は細胞毒性薬例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シス−プラチナ、エトポシド、タクソール、タキソテール及びアルカロイド例えばビンクリスチン及び代謝拮抗剤例えばメトトレキセートと組合せた形で使用することもできる。
【０２８６】
本発明の化合物は同様に、ヒドララジンといった血管拡張剤、プロプラノロールといったβ−アドレナリン作動性受容体遮断薬、ニフェジピンといったようなカルシウムチャンネル遮断薬、クロニジンといったα2−アドレナリン作用薬、プラゾシンといったα−アドレナリン作動性受容体遮断薬及びロバスタチン又はアトルバスタチンといったようなＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤の中から選択された、アテローム性動脈硬化、高血圧、狭心症を含む心筋虚血、うっ血性心不全及び心筋梗塞の結果を補正するように意図された血圧降下薬及びその他の心臓脈管薬と組合わせた形でも使用することができる。
【０２８７】
本発明の化合物は、単数又は複数の抗生物質、抗真菌薬、抗原虫薬、抗ウイルス剤又は類似の治療薬と組合わせた形でも投与することができる。
本発明の化合物は、抗うつ薬（セルトラリンなど）、パーキンソン病治療薬（Ｌ−ドーパ、リキップ、ミラペックス、セレギン及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害物質、タスマーといったｃｏｍＰ阻害物質、Ａ−２阻害物質、ドーパミン再摂取阻害物質、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作用物質、ドーパミン作用物質及び神経細胞一酸化窒素シンターゼの阻害物質など）及びドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害物質、プロペントフィリン又はメトリフォネートなどのアルツハイマー病治療といったＣＮＳ剤と組合せた形でも使用することができる。
【０２８８】
本発明の化合物は同様に、ロロキシフェン、ラソフォキシフェン、ドロロキシフェン又はフォソマックスといったような骨粗鬆症剤及びＦＫ−５０６及びラパマイシンといったような免疫抑制剤と組合せた形でも使用可能である。
【０２８９】
本発明は同様に、比較的均一な服薬を達成する異なる放出時間をもつ薬物の制御放出形態を、又ヒトでない患者の場合には、組合せた形で使用される前記薬物が飼料中に混和状態で共存する薬剤添加飼料の剤形を作り出すことにより、異なる薬物が様々な半減期を有する場合を含めて、意図された組合せを形成するべきものである単数又は複数のその他の治療薬を伴う又は単独の本発明の化合物の処方にも関する。本発明に従うと、異なる剤形及び投与経路を用いた同時投与；組合せを作り上げている個々の薬物がその患者に同時に投与されていない場合でも治療中の患者の体内で関与する薬物の所望の血漿レベルを維持する異なるものの規則的かつ連続的な服薬スケジュールに従った組合せの使用を含め、組合せた形で与えられるべきその薬物の同時投与により薬物組合せが達成される同時投与もさらに提供されている。
【０２９０】
本発明の方法は、以上で列挙した疾病及び障害のうちの単数又は複数のものを患う哺乳動物を治療するための人間医学及び獣医学において有用である。
本発明の方法を実践するために必要とされるのは、治療対象の状態を予防、阻害又は逆転させるのに治療上有効な量で、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩を投与することだけである。本発明の化合物は、直接又は、以下で記述されているような医薬組成物内で投与することができる。
【０２９１】
本発明の化合物の治療上の有効量又は単に有効量は、一般に、対象の体重１kgにつき約１〜約３００mgの構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩となる。標準的な用量は、該組合せの各構成成分について標準体重の成人の対象１人あたり約１０〜約５０００mg／日となる。臨床的環境においては、例えば米国の食品医薬品局（「ＦＤＡ」）といったような規制機関が特定の治療上有効量を要求し得る。
【０２９２】
本発明の方法に従って治療されている上述の疾病及び障害のうちのいずれか１つの単数又は複数の症状を治療、予防又は逆転させるための本発明の化合物の非毒性有効量又は治療上の有効量を何が構成しているかを決定するにあたっては、食品医薬品局の指針又は同等の機関からの指針、公表された臨床研究、対象の（例えば哺乳動物の）年令、性別、体重及び全身状態ならびに治療対象の疾病、障害又は身体条件のタイプ及び範囲及び該当する場合は対象によるその他の薬物療法の使用を含めた数多くの因子が一般に、医者又は獣医により、その経験に照らして考慮されることになる。かくして、投与された用量は、個々の対象の必要条件、治療対象の身体条件の重症度及び利用されている特定の治療用処方に応じて、以上に記した範囲又は濃度に入ってもよいし又、それらを超えて、すなわちこれらの範囲より少ない又は多いいずれかの方向に変動してもよい。特定の状況のための適切な用量の決定は、医学又は獣医学分野の当業者の技能範囲内にある。一般に、特定の対象にとって適切なものよりも少ない本発明の化合物のさらに少量の投薬量を用いて治療を開始することができる。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで小さい増分で投薬量を増大させることができる。便宜上、望ましい場合、合計一日投薬量を分割し、その日の間に分量で投与することが可能である。
【０２９３】
ここで簡単にそして以下でより詳しく記述された本発明の組合せの医薬組成物は、薬学的担体と共に単位剤形で本発明の化合物を処方することにより生成され得る。単位剤形のいくつかの例としては、錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、水性及び非水性経口溶液及び懸濁液そして１つの又はいくつかのより多くの投薬量単位を含有しかつ個々の用量に細分され得る容器内に包装された非経口溶液である。代替的には、本発明の化合物は、別々に処方され得る。
【０２９４】
薬学的希釈剤を内含する適切な薬学的担体のいくつかの例としては、ゼラチンカプセル；ラクトース又はスクロースといった糖；コーンスターチ及びジャガイモでんぷんといったでんぷん；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース及び酢酸フタル酸セルロースといったセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴム油、オリーブ油、トウモロコシ油及びカカオ脂といった植物油；プロピレングリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒天；アルギン酸；等張食塩水及びリン酸緩衝溶液；ならびに薬学処方中で通常使用されるその他の相溶性ある物質がある。
【０２９５】
本発明で利用されるべき組成物は同様に、着色剤、着香剤及び／又は保存料といったようなその他の構成成分をも含有し得る。これらの材料は、存在する場合、通常比較的少量で使用される。該組成物は、望ましい場合、以上で列挙した疾病及び障害のいずれかを治療するために一般に利用されるその他の治療薬をも含有し得る。
【０２９６】
前述の組成物中の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の活性成分の百分率は、広い限界内で変動させることができるが、実践的目的では、それは固体組成物中少なくとも１０％、一次液体組成物中少なくとも２％の合計濃度で存在する。最も満足できる組成物は、例えば最高約９５％といったような、はるかに高い割合の活性成分が存在する組成物である。
【０２９７】
本発明の化合物の好ましい投与経路は、経口又は非経口である。しかしながら、治療対象の身体条件に応じて、もう１つの投与経路が好ましい可能性もある。例えば、皮膚又は関節に局在化した身体条件を治療するためには、局所投与又は注射による投与が好ましいかもしれない。例えば持続的服薬をもたらすことが望ましい場合には、経皮パッチによる投与が好ましい可能性がある。
【０２９８】
異なる投与経路が異なる投薬量を必要とする可能性があることを認識すべきである。例えば、有用な静脈内（「ＩＶ」）用量は、５〜５０mgの間の構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩であり、有用な経口投薬量は２０〜８００mgである。投薬量は、以上で列挙した疾病の治療で使用される服薬範囲内であるか、又は医師によって記述される通りの患者のニーズによって決定されることになるようなものである。
【０２９９】
本発明の化合物は、あらゆる形態で投与可能である。好ましくは、投与は単位剤形で行なわれる。本発明で使用されるべき本発明の化合物の単位剤形は、同様に、上述の疾病の治療において有用なその他の化合物をも含むこともできる。本発明の化合物及び本発明の組合せを投与するために有用な薬学的処方のさらなる説明が以下で提供されている。
【０３００】
本発明の組合せの活性構成成分は共に又は別々に処方されてもよく又共に又は別々に投与されてもよい。使用される特定の処方及び投薬計画は、医学又は薬学の分野の当業者により治療されている特定の患者及び身体条件に合わせて調製可能である。
【０３０１】
本発明の方法において本発明の化合物を使用することの利点としては、治療上有効な用量で及びそれよりも実質的に多い用量での化合物の非毒性、その調製の容易さ、化合物が充分な寛容性をもつという事実及び薬物の局所的、ＩＶ又は経口投与の容易さがある。
もう１つの重要な利点は、本発明の化合物が、本発明の化合物でない類似のＭＭＰ−１３阻害化合物よりも少ない望ましくない副作用しか伴わずに、ＭＭＰ−１３の阻害に対する応答性をもつ特定の疾病をより有効にターゲティングする、ということにある。これは、構造式Ｉの本発明の化合物又はその医薬として許容される塩が直接的に又は架橋水分子を介して間接的に、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンと連結する、又はこれに統合する又はこれに結合することがなく、代りに、天然の基質がＭＭＰ−１３に結合する出発点である異なる場所で結合するからである。アロステリックＭＭＰ−１３結合部位の結合必要条件は、ＭＭＰ−１３に独特のものであり、その他のあらゆるＭＭＰ酵素上でＭＭＰ−１３を阻害するための本発明の化合物の特異性を説明している。この結合様式については、当該技術分野において報告されたことがない。事実、ＭＭＰ−１３の先行技術の阻害物質は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛カチオンに対してと同様その他のＭＭＰ酵素の触媒亜鉛カチオンにも結合し、従って、ＭＭＰ−１３酵素の著しく選択性の低い阻害物質である。
【０３０２】
本発明の化合物とその医薬として許容される塩である本発明の化合物は、かくしてその他のＭＭＰ酵素又はＴＡＣＥの阻害からの望ましくない副作用が少ないことを理由として、ＭＭＰ−１３のその他の阻害物質、さらには腫瘍壊死因子アルファ変換酵素（「ＴＡＣＥ」）よりも治療的に優れている。例えば、これまで臨床的にテストされた事実上全ての先行技術ＭＭＰ阻害物質は、筋骨格症候群（「ＭＳＳ」）として知られている望ましくない副作用を示してきた。ＭＳＳは、多数のＭＭＰ酵素の阻害物質又はＭＭＰ−１といったような特定のＭＭＰ酵素の阻害物質の投与と結びつけられる。ＭＳＳは、あらゆる先行技術のＭＭＰ−１３阻害物質又はその医薬として許容される塩に代って本発明の化合物を投与することによりタイプ及び重症度において著しく低減させられることになる。本発明の化合物は、たとえその類似の化合物がＭＭＰ−１３に対する幾分かの選択性を示すとしても、以上で論述された通りＭＭＰ−１３酵素の触媒亜鉛カチオンと相互作用する類似の化合物よりも優れている。
【０３０３】
全てではないにせよ構造式Ｉのほぼ全ての化合物又はその医薬として許容される塩が本発明の化合物であると予想される。
当該化合物のこの利点は同様に、２つの化合物が臨床試験において類似の挙動を示したという起こりそうもない場合でさえ以上で論述した通りＭＭＰ−１３に対しアロステリック結合しない競合する類似の化合物と対比して、米国食品医薬品局といったような新薬の承認を規制する機関が当該化合物を承認することになる可能性をも著しく増大することになる。これらの規制機関は、制限された母集団グループ内で薬物を試験する臨床試験がつねに１つの薬物についての安全性の問題を明らかにするとはかぎらないということを増々認識しており、従って、その他の事が全て等しいとすると、該機関は、望ましくない副作用を生成する確率が最も低い薬物を好むことになる。
【０３０４】
もう１つの重要な利点は、本発明の化合物の疾患変容特性が、軟骨損傷、関節炎、好ましくは骨関節炎、炎症及び／又は疼痛に苦しむ患者に対して、軟骨の劣化といったような内在する疾病病変の予防又は阻害及び症候の軽快の両方を提供する、という点にある。骨関節炎の場合を含め、軟骨損傷の疾患変容のための現在承認された薬物は全く存在していない。
【０３０５】
任意の本発明の化合物が、有機化学の技術分野における当業者にとっては周知の合成方法によってか又は市販の形で容易に入手可能である。特定の合成については、以下の例及び以下のスキームの中で概略説明された本発明の化合物の調製を参照のこと。
【０３０６】
構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩の合成のための中間体は、上述の参考文献に内含されているか又は有機化学の技術分野では周知のものであるさまざまな合成手順を適合させることにより、有機化学の当業者により調製可能である。これらの合成手順は、いくつか挙げるだけでも、例えば「有機合成用試薬」Fieser及びFieser著、John Wiley & Sons, Inc.,New York, ２０００；「広範な有機形質転換」Richard C.Larock著、VCH Publishers, Inc, New York,１９８９；「有機合成方法大要」シリーズ、１９８９、Wiley-Interscience；「上級有機化学」教本、第４版、Jerry March著、Wiley-Interscience, New York, １９９２；又は「複素環化学便覧」、Alan R. Katritzky著 Pergamon Press Ltd, London,１９８５中の文献の中に見い出すことができる。代替的には、当業者であれば、例えばオハイオ州コロンバスのChemical Abstracts Service又はドイツフランクフルトのＭＤＬ Information Systems GmbH（前Beilstein Information Systems GmbH）から入手可能なものといったような広く入手可能なデータベースをサーチすることによって化学的文献中の中間体を調製するために有用な方法を見い出すかもしれない。
【０３０７】
本発明の化合物の調製では、市販の供給源から購入可能である出発材料、試薬、溶媒及び触媒を使用することができ、そうでなければ上述の参考文献又は情報源の中の手順を適合させることによってこれらを容易に調製することができる。本発明の化合物を調製する上で有用な出発材料、試薬、溶剤及び触媒の商業的供給源としては例えば、ミズーリ州セントルイスのThe Aldrich Chemical Company及び Sigma-Aldrich Corporationのその他の子会社、スイスのBACHEM,BACHEM A.G. 又は英国のLancaster Synthesis Ltdが含まれる。
いくつかの本発明の化合物の合成では、反応性官能基を含有する出発材料、中間体又は反応生成物が利用され得る。化学反応中、反応性官能基を利用される反応条件に対し実質的に不活性のものにする保護基によって、反応性官能基を反応しないように保護することが可能である。保護基が必要とされる反応段階を実施する前に、出発材料上に導入される。ひとたび保護基が必要とされなくなった時点で、保護基を除去することができる。構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩の合成中に保護基を導入しその後それらを除去することは、当該技術分野の普通の機能範囲内に充分入るものである。保護基を導入し除去するための手順は、既知であり、例えば、本書に参考として内含されている、「有機合成における保護基、第２版、Greene T.W. 及びWuts P.G., John Willey & Sons, New York；New York, １９９１の中で参照指示されている。
【０３０８】
かくして、例えば、以下のもののような保護基を、アミノ、ヒドロキシル及びその他の基を保護するように利用することができる：例えばホルミル、アセチル及びトリフルオロアセチルといったようなカルボキシルアシル基；例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル（ＴＣＥＣ）及びβ−ヨードエトキシカルボニルといったアルコキシカルボニル基；例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、パラメトキシベンジルオキシカルボニル及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）といったアラルキルオキシカルボニル基；例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）といったトリアルキルシリル基；及び例えば、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロピラニル、ビニルオキシカルボニル、オルトニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、パラ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）、メシル、トリフルオロメタンスルホニル及びベンジルといったその他の基。保護基を除去するための手順の例としては、例えば１０％の炭素上パラジウムといった水素化触媒の存在下で５０psiの水素ガスを用いた。ＣＢＺ基の水素添加分解、例えばジクロロメタン中の塩化水素、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などを用いたＢＯＣ基の酸分解、フッ化物イオンとシリル基の反応及び亜鉛金属でのＴＣＥＣ基の還元性分割が含まれる。
【０３０９】
構造式Ｉの化合物の一般的合成は、以下のスキーム１〜４の中で概略的に記されている。
スキーム１においては、構造式（Ｉ）の化合物は、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）といった適切な溶媒及び水素化ナトリウムといった塩基を用いて、Ｒ2を構造式Ｉについて上述した定義通りとし、Ｘをスキーム１で定義された通りの離脱基であるものとして、構造式Ｘ−Ｒ2のアルキル化剤で（２）に転換される。化合物（２）は、ジエチルイソプロピルアミン（「Ｅｔ2ＮｉＰｒ」）及びＤＭＦと共にビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）といった遷移金属触媒の存在下でＲ1Ｃ≡ＣＨという構造式のアルキン（式中Ｒ1は構造式Ｉについて以上で定義した通りである）と、結合されて（３）を提供する。
【０３１０】
代替的には、以下のスキーム１で概略説明されるように調製された構造式（２）の化合物を、スキーム２で以下で概略説明される通りに構造式（６）のアミドに転換させることができる。スキーム２では、構造式（２）の化合物は、トリエチルアミン（「Ｅｔ3Ｎ」）と共にパラジウム（ＩＩ）クロリド１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〔「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）」〕といったパラジウム（ＩＩ）触媒でカルボニル化されて（４）を提供する。化合物（４）は、塩化アルミニウム及びＴＨＦと共に、構造式Ｒ1ＮＨ2（式中Ｒ1は上述の定義通りである）のアミンと結合されて（５）を提供する。
【０３１１】
代替的には、構造式Ｒ1ＮＨ2（なお式中Ｒ1は上述の定義通りである）のアミンに対しＲ1（ＯＨ）という構造式のアルコールを置換することによって、スキーム２の手順に従って、ＱをＯＣ（Ｏ）として構造式Ｉの化合物を調製することができる。
スキーム３においては、構造式（６）の化合物は、「ＤＭＦ」といった適切な溶媒及び水素化ナトリウムといった塩基を用いて、Ｒ2を構造式Ｉについて上述した定義通りとしＸをスキーム１で定義された通りの離脱基であるものとして、構造式Ｘ−Ｒ2のアルキル化剤で（７）に転換される。化合物（７）は、ジエチルイソプロピルアミン及びＤＭＦと共にビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）といった遷移金属触媒の存在下でＲ１Ｃ≡ＣＨという構造式のアルキン（式中Ｒ1は構造式Ｉについて以上で定義した通りである）と、結合されて、（８）を提供する。
【０３１２】
代替的には、以下のスキーム３で概略説明されるように調製された構造式（７）の化合物を、スキーム４で以下で概略説明される通りに構造式（１０）のアミドに転換させることができる。スキーム４では、構造式（７）の化合物は、トリエチルアミンと共にパラジウム（ＩＩ）クロリド１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〔「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）」〕といったパラジウム（ＩＩ）触媒でカルボニル化されて（９）を提供する。化合物（９）は、塩化アルミニウム及びＴＨＦと共に、構造式Ｒ1ＮＨ2（式中Ｒ1は上述の定義通りである）のアミンと結合されて（１０）を提供する。
【０３１３】
代替的には、構造式Ｒ1ＮＨ2（なお式中Ｒ1は上述の定義通りである）のアミンに対しＲ1（ＯＨ）という構造式のアルコールを置換することによって、スキーム４の手順に従って、ＱをＯＣ（Ｏ）として構造式Ｉの化合物を調製することができる。
【化４０】
2005539020.tif 000042
なお式中Ｒ1及びＲ2は構造式Ｉについて上述の定義通りである。
【０３１４】
【化４１】
2005539020.tif 000043
なお式中Ｒ1及びＲ2は構造式Ｉについて上述の定義通りである。
【０３１５】
【化４２】
2005539020.tif 000044
なお式中Ｒ1及びＲ2は構造式Ｉについて上述の定義通りである。
【０３１６】
【化４３】
2005539020.tif 000045
なお式中Ｒ1及びＲ2は構造式Ｉについて上述の定義通りである。
【０３１７】
Ｑがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ、又はＣＦ2Ｃ≡Ｃであり、構造式Ｉ中でｓｐ2炭素原子に結合されている場合、適切な塩基の存在下での、
【化４４】
2005539020.tif 000046
という構造式のブロモ又はヨード置換されたｓｐ2炭素原子と、構造式 Ｒ1−（トランス−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ2）、Ｒ1−（シス−（Ｈ）Ｃ＝ＣＨ2）、Ｒ1−Ｃ≡ＣＨ、Ｒ1−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ又はＲ1−ＣＦ2Ｃ≡ＣＨ（なお式中Ｒ1は上述の定義通りである）の対応する末端オレフィン又はアルキシのパラジウムを触媒としたカップリングによって、Ｑがトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、シス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ2Ｃ≡Ｃ又はＣＦ2Ｃ≡ＣでありＤがｓｐ2炭素原子にてＱに結合させられた基でありＲ1、Ｖ及びＲ2が構造式Ｉについて上述の定義通りであるものとして、構造式Ｉの化合物が生成されることになる、ということを認識すべきである。カップリング試薬及び触媒の例としては、０℃〜１００℃といった温度で、３０分〜２日間といった適切な時間、窒素又はアルゴンガスの雰囲気といった不活性雰囲気下で、触媒としてのパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）又はパラジウム（ＩＩ）アセテート、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンといった第３有機アミン塩基、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）又はテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）といったような適切な溶媒そして任意には、ヨウ化銅（Ｉ）といった共触媒が含まれる。
【０３１８】
代替的には、以下で記述されている通りに調製された、
【化４５】
2005539020.tif 000047
という構造式の対応するアルデヒドを、Wittigオレフィン化又はHorner-Emmonsオレフィン化条件の下でホスホニウムイリドとカップリングさせて、Ｑをトランス−（Ｈ）Ｃ＝Ｃ（Ｈ）とした構造式Ｉの化合物を得ることができる。
【０３１９】
上述のブロモ又はヨード中間体は、従来の手段により、
【化４６】
2005539020.tif 000048
という構造式の対応するカルボン酸へと転換させることができ、カルボン酸は、従来の手段により、ＱをＯＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲ6）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、Ｎ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）、ＳＣ（Ｏ）、ＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）、又はＳＣ（ＮＲ6）とする構造式Ｉの化合物へと転換させることができる。例としては、ＱをＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）とする構造式Ｉの化合物を提供するためのカルボン酸とアミンのカップリング、そして任意には、ＱをＮ（Ｒ6）Ｃ（Ｓ）として構造式Ｉの化合物を提供するための例えばＰ2Ｓ5での結果としてのアミドの硫黄処理が含まれる。代替的には、ＱをＯＣ（Ｏ）として構造式Ｉの化合物を提供するべくカルボン酸とアルコールをカップリングさせることができる。
【０３２０】
代替的には、カルボン酸を、
【化４７】
2005539020.tif 000049
という構造式の対応するヒドロキシメチル化合物に還元させ、ヒドロキシメチルを従来の手段で、ＱがＯＣＨ2又はＮ（Ｒ6）ＣＨ2である構造式Ｉの化合物に転換させることができる。
【０３２１】
代替的には、ヒドロキシメチル化合物を、
【化４８】
2005539020.tif 000050
という構造式の対応するアルデヒドへと酸化させ、アルデヒドをヒドロキシルアミンとカップリングさせて、対応するオキシムを得ることができる。オキシムを塩素処理し、クロロオキシムをオレフィン又はアルキンで環化し、Ｑが５員のヘテロアリシンである構造式Ｉの化合物を得ることができる。
【０３２２】
代替的には、カルボン酸を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムといったような適当なヒドリド還元剤で結果として得たジメチルヒドロキサミドを還元することにより対応するカルボン酸からアルデヒドを調製することができる。
【０３２３】
代替的には、
【化４９】
2005539020.tif 000051
という構造式の対応するメチルケトンへと上述のカルボン酸中間体を従来の手段で転換させ、メチルケトンをメチル上で水素化させ、さまざまなアミン、アルコール、又はその他の水素化された化合物とカップリングさせて、ＱがＣＨ（Ｒ6）Ｃ（Ｏ）とする構造式Ｉの化合物を得ることができる。
【０３２４】
代替的には、上述したカルボン酸中間体又はブロモ又はヨード中間体を従来の手段で
【化５０】
2005539020.tif 000052
という構造式の対応するニトリルに転換させ、ニトリルを非求核性塩基性条件（例えば１，８−ジアザウンデカン）下でアミン又はアルコールで縮合させて、それぞれＱをＮ（Ｒ6）Ｃ（ＮＲ6）又はＯＣ（ＮＲ6）とする構造式Ｉの化合物を得ることができる。
代替的には、Ｑをラクタムジラジカルとする構造式Ｉの化合物を、対応するガンマ−アミノ酸を環化させることにより、従来の手段により調製することができる。
【０３２５】
上述の合成方法を用いて、有機化学技術の当業者であれば、以下の本発明の化合物を調製することができる。
【実施例】
【０３２６】
例１
４−（６−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル）−安息香酸
【０３２７】
例２
４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３２８】
例３
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸ベンジルアミド
【０３２９】
例４
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルアミド
【０３３０】
例５
４−（６−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル）−安息香酸
【０３３１】
例６
４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−オキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３３２】
例７
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【０３３３】
例８
３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸４−メトキシ−ベンジルエステル
【０３３４】
例９
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３３５】
例１０
４−｛６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−イルメチル｝−安息香酸
【０３３６】
例１１
３−（４−フルオロ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジシン−４−オン
【０３３７】
例１２
６−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサキシン−４−オン
【０３３８】
例１３
４−（６−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−安息香酸
【０３３９】
例１４
４−［６−（３−シアノ−ベンジルカルバモイル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３４０】
例１５
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ベンジルアミド
【０３４１】
例１６
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３−トリフルオロメチル−−ベンジルアミド
【０３４２】
例１７
４−（６−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−安息香酸
【０３４３】
例１８
４−［６−（３−シアノ−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３４４】
例１９
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸ベンジルエステル
【０３４５】
例２０
３−（４−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルエステル
【０３４６】
例２１
４−［４−オキソ−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル］−安息香酸
【０３４７】
例２２
４−｛６−［３−（３，４−ジメチルフェニル−プロプ−１−イニル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イルメチル｝−安息香酸
【０３４８】
例２３
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（３−フェニル−プロプ−１−イニル）−クロメン−４−オン
【０３４９】
例２４
３−（４−メトキシ−ベンジル）−６−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル］−クロメン−４−オン
構造式Ｉの化合物を標準的検定において、ＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するその能力について評価することができる。本発明の化合物のＭＭＰ生物活性を評価するために使用される検定は、周知のものであり、ＭＭＰ阻害物質及び臨床症状を治療するためのその使用の研究において当業者によって日常的に使用されているものである。例えば、構造式Ｉの化合物は、生物学的方法１又は２に従ってＭＭＰ−１３の阻害についてテスト化合物を検定し、以下で記述するように生物学的方法３又は４に従ってＭＭＰ−１３のアロステリック阻害についてテスト化合物をさらに検定することによって容易に同定可能である。
【０３５０】
構造式Ｉの化合物は、ＭＭＰ−１３触媒ドメインの効力の高い阻害物質であることが示されることになる。本発明の化合物についてのＭＭＰ−１３触媒ドメインでのＩＣ50で測定された効力は、標準的に約０．００１μＭから約３０μＭの範囲内となる。
【０３５１】
本発明の化合物は、その他のＭＭＰ酵素とも対比したＭＭＰ−１３での阻害物質の選択性を決定するため、全長ＭＭＰ−２、全長ＭＭＰ−７、全長ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１４触媒ドメインでさらにスクリーニングすることができる。比較ＭＭＰ酵素での阻害物質についてのＩＣ50をＭＭＰ−１３触媒ドメインでの阻害物質のＩＣ50で除することによって決定される通りの、もう１つのＭＭＰ酵素（全長又は触媒ドメイン）と対比したＭＭＰ−１３触媒ドメインについての本発明の化合物の選択性は、５〜５０，０００倍の範囲にあると予想されている。
【０３５２】
阻害プロフィールを決定するためには、さまざまなＭＭＰ酵素の触媒活性を阻害するその能力について標準的な検定において構造式Ｉ又はその医薬として許容される塩を評価することができる。本発明の化合物のＭＭＰ生物活性を評価するために使用される検定は、周知のものであり、ＭＭＰ阻害物質及び臨床症状を治療するためのその使用の研究において当業者によって日常的に使用されているものである。構造式Ｉの化合物は、ＭＭＰ−１ＦＬ、ＭＭＰ−２ＦＬ、ＭＭＰ−３ＣＤ、ＭＭＰ−７ＦＬ、ＭＭＰ−９ＦＬ、ＭＭＰ−１２ＣＤ及びＭＭＰ−１４ＣＤと対比してＭＭＰ−１３ＣＤの阻害について選択的であることが示され、標準的選択性は、ＭＭＰ−１ＦＬ、ＭＭＰ−２ＦＬ、ＭＭＰ−３ＣＤ、ＭＭＰ−７ＦＬ、ＭＭＰ−９ＦＬ、ＭＭＰ−１２ＣＤ又はＭＭＰ−１４ＣＤでの構造式Ｉの化合物のＩＣ50をＭＭＰ−１３ＣＤでの構造式Ｉの化合物のＩＣ50により除することによって測定される通り、約５０〜約５００倍の範囲内となる。
【０３５３】
検定は、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素を触媒とするチオペプトリド基質の加水分解をテスト化合物が低減させる量を測定する。かかる検定については、本書に参考として内含されているBiochemistry, １９９２；３１（４５）；１１２３１−１１２３５内でYe et al.,によって詳述されている。１つのこのような検定は、以下の生物学的方法１の中で記述されている。
【０３５４】
以下で記述されている特定の方法のいくつかは、対応する全長酵素ＭＭＰ−１３ではなくむしろ、ＭＭＰ−１３酵素の触媒ドメイン、すなわちマトリクスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）を使用する。ＭＭＰの触媒ドメインに対する阻害物質活性がそれぞれの全長ＭＭＰ酵素に対する阻害物質の活性を予測するものであるということが、以前に、Ye Qi-Zhuang, Hupe D., 及びJohnson L.（Current medicinal Chemistry, １９９６；３；４０７〜４１８）によって示されてきた。
【０３５５】
生物学的方法１
チオペプトリド基質は、マトリクスメタロプロテイナーゼ酵素の不在下では中性ｐＨ以下で事実上いかなる分解又は加水分解も示さない。検定のために一般に利用されている標準的チオペプトリド基質は、Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−チオエステル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＥｔである。１００μｌの検定混合物は、５０ｍＭのＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸緩衝液（「ＨＥＰＥＳ」、ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2、１００μＭのチオペプトリド基質、及び１ｍＭの５，５′−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を含有することになる。チオペプトリド基質濃度は、Ｋｍ及びＫcatの値を得るべく例えば１０〜８００μＭまで変動し得る。４０５ｎｍでの吸光度の変化は、室温（２２℃）でThermoMaxマイクロプレート読取り装置（カリフォルニア州メンロパークのMolecular Device）上で監視される。チオペプトリド基質の加水分解量の計算は、ＤＴＮＢ由来の生成物３−カルボキシ−４−ニトロチオフェノキシドについてＥ４１２＝１３６００Ｍ-1ｃｍ-1に基づいている。検定はマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質化合物を伴って及び伴わずに実施され、加水分解量は、テスト化合物の阻害活性の決定のために比較される。
【０３５６】
それぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害をひき起こすのに必要とされる化合物のマイクロモル濃度であるそのそれぞれのＩＤ50値を決定するために、さまざまな濃度でテスト化合物が評価された。
ＭＭＰ−３ＣＤで使用された検定緩衝液は、上述のｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ緩衝液ではなくむしろｐＨ６．０の５０ｍＭのＮ−モルホリノエタンスルフォネート（「ＭＥＳ」）であったということを認識すべきである。
ＭＭＰ−１３の阻害のための上述の試験は、マトリクスメタロプロテイナーゼＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１４を阻害する構造式Ｉの化合物の能力を決定するためにも適合され使用され得る。
【０３５７】
生物学的方法２
ＭＭＰ−１３を阻害するその能力について構造式Ｉのいくつかの代表的化合物を評価した。該化合物でのその他のＭＭＰと対比した阻害物質活性は、例えば全長間質性コラゲナーゼを意味するＭＭＰ−ＩＦＬ；全長ゼラチナーゼＡを意味するＭＭＰ−２ＦＬ；ストロメリシンの触媒ドメインを意味するＭＭＰ−３ＣＤ；全長マトリリシンを意味するＭＭＰ−７ＦＬ；全長ゼラチナーゼＢを意味するＭＭＰ−９ＦＬ；コラゲナーゼ３の触媒ドメインを意味するＭＭＰ−１３ＣＤ；及びＭＭＰ−１４の触媒ドメインを意味するＭＭＰ−１４ＣＤを用いて決定可能である。それぞれの酵素の触媒活性の５０％阻害をひき起こすのに必要とされる化合物のマイクロモル濃度であるそのそれぞれのＩＤ50値を決定するために、さまざまな濃度でテスト化合物が評価された。
その他のＭＭＰでの上述の検定の結果は、構造式Ｉの化合物がＭＭＰ酵素の効力の高い阻害物質であり、そのＭＭＰ−１３選択的阻害能力に起因して特に有用であるということを立証することになる。この高い効力の選択的阻害活性のため、該化合物は、ＭＭＰ酵素を媒介とする疾病を治療するために特に必要である。
構造式Ｉの化合物であるＭＭＰ−１３のアロステリック阻害物質は、以下の生物学的方法３及び４で記述されている方法に従ってＭＭＰ−１３の阻害についてテスト化合物を検定することにより、容易に同定可能である。
【０３５８】
生物学的方法３
ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害物質として構造式Ｉの化合物を同定するための蛍光ペプチド−１基質ベースの検定：
最終的検定条件：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）
１０ｍＭのＣａＣｌ2
１０μＭの蛍光ペプチド−１（「ＦＰ１」）基質、０又は１５ｍＭのアセトヒドロキサム酸（ＡｃＮＨＯＨ）＝１Ｋｄ
２％のＤＭＳＯ（阻害物質テスト化合物を伴う又は伴わないもの）
０．５ｍＭのＭＭＰ−１３ＣＤ酵素。
【０３５９】
原液：
１）１０倍の検定緩衝液：５００ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１００ｍＭのＣａＣｌ2
２）１０ｍＭのＦＰ１基質：（Ｍｃａ）−Ｐro−Ｌeu−Gly−Ｌeu−（Ｄnp）−Ｄpa−Ａla−Ａrg−ＮＨ2（Bachem, Ｍ−１８９５；「マトリクスメタロプロテイナーゼの高感度連続検定用の新規のクマリン標識されたペプチド」Knight C,G., Willenbrock F.,及びMurphy, G., FEBS Lett., １９９２；２９６：２６３−２６６）。０．４５７ｍＬのＤＭＳＯ中に５mgのＦＰ１を溶解させることにより１００ｍＭの原液が調製される。
３）３ＭのＡｃＮＨＯＨ；４ｍＬのＨ2Ｏと１ｍＬの１０倍の検定緩衝液を２．２５ｇのＡｃＮＨＯＨ（Aldrich １５，９０３−４）に添加することにより調製される。ＮａＯＨでｐＨを７．０に調製する。Ｈ2Ｏで１０ｍＬまで体積を希釈する。最終的溶液は３ＭのＡｃＮＨＯＨ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）及び１０ｍＭのＣａＣｌ2を含有することになる。
４）ＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）＋１０ｍＭのＣａＣｌ2
５）ＭＭＰ−１３ＣＤ酵素：原液濃度＝２５０ｎＭ
６）酵素希釈緩衝液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＣａＣｌ2及び０．００５％のＢＲＵ３５洗浄剤（Calbiochem ２０３７２８；タンパク質グレード、１０％）
【０３６０】
手順（９６ウェルのマイクロプレート１枚用）：
Ａ．調製された検定混合物：
１１００μＬの１０倍の検定緩衝液
１１μＬの１０ｍＭのＦＰ１
５５μＬの３Ｍ ＡｃＮＨＯＨ又は５５μＬのＡｃＮＨＯＨ希釈緩衝液
８５００μＬのＨ2Ｏ
【０３６１】
Ｂ．５ｎＭの作業原液まで希釈されたＭＭＰ−１３ＣＤ：
２２μＬのＭＭＰ−１３ＣＤ（２５０ｎＭ）
１０７８μＬの酵素希釈緩衝液
【０３６２】
Ｃ．Ran反応速度検定：
１．ウェル内に２μＬの阻害物質テスト標本（１００％のＤＭＳＯ中）を送り出す。
２．８８μＬの検定混合物を添加し、気泡を避けながら充分に混合する。
３．５ｎＭのＭＭＰ−１３ＣＤ １０μＬで反応を開始する：充分に混合し、気泡を避ける。
４．室温で反応の速度を直ちに測定する。
【０３６３】
蛍光計：  Ｆmax蛍光マイクロプレート読取り装置及びＳＯＦＴ ＭＡＸ ＰＲＯバージョン１、１ソフトウェアMolecular Device Corporation : Sunnyvale, ＣＡ９４０８９）。
プロトコルメニュー：
励起：３２０mm          発光：４０５ｎｍ
実行時間：１５分        間隔：２９秒
ＲＦＵmin；−１０       ＲＦＵmax：２００Ｖmax点；３２／３２。
Ｄ．阻害物質テスト化合物±ＡｃＮＨＯＨでのＩＣ50及び／又は制御活性の比較％
「Ｍｃａ」が（７−メトキシ−クマリン−４−イル）アセチルで「Ｄｐａ」が（３−〔２，４−ジニトロフェニル〕−Ｌ−２，３−ジアミノプロピニル）であるものとして、蛍光ペプチド−１基質、〔（Ｍｃａ）Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２：Bechem, カタログ番号Ｍ−１８９５〕の加水分解。反応（１００μＬ）は、０．０５ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７）、０．０１Ｍの塩化カルシウム１０．００５％のポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（「Brij３５」）、０又は１５ｍＭのアセトヒドロキサミン酸、１０μＭのＦＰ１及び０．１ｍＭ〜０．５ｎＭのＤＭＳＯ中の阻害物質（最終２％）を含有している。
【０３６４】
反応を開始させるために組換え型ヒトＭＭＰ−１３ＣＤ（最終０．５ｎＭ）を添加した後、室温でマイクロプレート読取り装置上で最高３０分間連続的に（３２０ｎｍでの励起時点で）４０５ｎｍでの蛍光増加を監視することにより、ＦＰ１の加水分解の初期速度を決定する。代替的には、酵素の添加の前に記録された通りの溶液の初期の蛍光が反応混合物の最終的蛍光から減算されることを条件として、反応速度を決定するために評価項目読取りを使用することも可能である。阻害物質は、例えば１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ及び１ｎＭといったような異なる濃度値で検定される。その後、阻害物質濃度は、ＩＣ50値を決定するべく阻害されなかった実験に対するＹ軸上の阻害された実験について観察された制御活性の百分率（すなわち（阻害物質を伴った速度）を（阻害物質を伴わない速度）で除したもの×１００）に対し、Ｘ軸上にプロットされる。この決定は、アセトヒドロキサム酸の存在下で行なわれた実験及びその不在下で行なわれた実験について行なわれる。データは、制御活性百分率＝１００／〔１＋（（〔Ｉ〕／ＩＣ50）slope）〕という等式にあてはめられるが、ここで式中〔Ｉ〕は阻害物質濃度であり、ＩＣ50は、対照との関係において反応速度が５０％阻害される阻害物質の濃度であり、slopeは、非線形最小二乗曲線当てはめ等式回帰を用いた曲線の変曲点におけるＩＣ50曲線の勾配である。
【０３６５】
結果は、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害物質及びＭＭＰ−１３での阻害物質のＩＣ50を、ＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害物質を伴わないＭＭＰ−１３での阻害物質のＩＣ50で除した比率を意味するＩＣ50Ratio（＋／−）比として表現可能である。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤である構造式Ｉの化合物は、１未満のＩＣ50Ratio（＋／−）比を有するものと予想されており、かつ例えばＡｃＮＨＯＨといったようなＭＭＰ−１３の触媒亜鉛に対する阻害物質と相乗効果をもつと予想されている。ＭＭＰ−１３のアロステリック阻害剤でない構造式Ｉの化合物は、相反する指示のないかぎり、検定において不活性となるか又は１より大きいＩＣ50Ratio（＋／−）を有することになる。結果は、生化学技術分野において周知である反応速度実験によって確認可能である。
【０３６６】
生物学的方法４
マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３触媒ドメイン（「ＭＭＰ−１３ＣＤ」）のアロステリック阻害剤を同定するための蛍光ペプチド−１ベースの検定：
生物学的方法３と類似の要領で、構造式Ｉの化合物を同定するためアセトヒドロキサム酸に代って１，１０−フェナントロリンが用いられる検定が実行される。
構造式Ｉの当該化合物又はその医薬として許容される塩が軟骨損傷を予防、治療及び阻害するため、ひいては例えば変形性関節炎を治療するために有用となるであろうということを立証するために、動物モデルを使用することができる。かかる動物モデルの例については、以下の生物学的方法５及び６の中で記述されている。
【０３６７】
生物学的方法５
軟骨損傷のラットモデルにおけるモノナトリウムヨード酢酸塩に誘導された骨関節炎（「ＭＩＡラット」）
組織学的分析によって決定される通りのこのモデルにおける骨関節炎の誘発の１つの最終的結果は、トルイジンブルー染色の喪失及び骨棘の形成によって特徴づけされるような、罹患した関節内の骨関節炎症状の発生である。組織学的変化に付随して起こるのは、罹患した関節を含む足の後足体重分布に対する情動、生化学的分析の時点での関節内のプロテオグリカン又はヒドロキシプロリンの存在量の増加、又は骨関節炎病巣の組織病理学的分析によって実証される通り、関節軟骨の濃度依存性の劣化である。
【０３６８】
一般的には、０日目のＭＩＡラットモデルにおいては、雄のWisterラット（１５０ｇ）右関節炎関節と左の健康な関節の間の後足体重差は、２ＫＧ型小動物用鎮痛評価装置（Linton Instrumentation, Norfolk, 英国）を用いて決定される。この小動物用鎮痛評価装置は、ラットの前足を支える外向きに勾配のついた前壁及び各後足に１つずつの２つの重量検知パッドを伴う、この決定を容易にするチャンバを上面に有している。このとき、ラットは、イソフッ素で麻酔され、右後脚のひざ関節には、膝蓋下靱帯を通して１．０mgのモノヨード酢酸塩（「ＭＩＡ」）が注射される。関節内へのＭＩＡの注射は、結果として、周囲の軟骨細胞の解糖及び場合によっては死枯をもたらす。ラットにはさらに、１４日間か２８日間、毎日、本発明の化合物か又はビヒクル（この場合は水）のいずれかが投与される。本発明の化合物は標準的には一日あたり体重１kgにつき３０mg（３０mg／kg／日）の用量で投与されるが、研究対象の化合物の必要条件に従って例えば１０mg／kg／日、６０mg／kg／日、９０mg／kg／日又は１００mg／kg／日といったようなその他の用量で投与することも可能である。このモデルにおける本発明の化合物の適切な投薬量を決定するのは、薬学技術の通常の技能レベル内に充分入ることである。このモデルにおける本発明の化合物の投与は、任意には、浸透圧ポンプを介しての静脈内投与又は経口投与による。２週間の研究については７日及び１４日後、又４週間の研究については７、１４及び２８日後、後足重量分布が再び決定される。標準的には、ビヒクルが単独で投与された動物は、その右後足よりも罹患していないその左後足の方に多くの体重をかけるが、一方、本発明の化合物を投与した動物は、その後足の間でより正常な（すなわちより健常動物に似た）体重分布を示す。この体重分布変化は、関節軟骨損傷の度合に正比例していた。後足体重関節機能の変化の百分率阻害は、治療対象動物対対照動物についての後足体重分布における百分率変化として計算される。例えば２週間の研究について、
【０３６９】
【数１】
2005539020.tif 000053
【０３７０】
なお式中△Ｗｃは、１４日目に測定された通りの、ビヒクル単独投与を受けた対照動物の健康な左足と関節炎の足の間の左足体重差であり、
△ＷＧは、１４日目に測定された、本発明の化合物の投与を受けた動物の関節炎の足と健康な左足の間の後足体重差である。
【０３７１】
ＭＩＡラットモデルの体内の生化学的又は組織病理学的評価項目を測定するためには、上述の研究における動物の一部を屠殺することができ、生化学分析により、骨関節炎の右ひざ関節と対側性左ひざ関節の両方における遊離プロテオグリカンの量を決定することができる。対側性左ひざ関節内の遊離プロテオグリカンの量は、健康な関節における遊離プロテオグリカンの量についての基線値を提供する。本発明の化合物の投与を受けた動物における骨関節炎の右ひざ関節内のプロテオグリカンの量とビヒクル単独投与を受けた動物内の骨関節炎右ひざ関節内のプロテオグリカンの量は、対側性左ひざ関節内のプロテオグリカンの量に対し独立して比較される。骨関節炎右ひざ関節内で失なわれたプロテオグリカンの量は、対側性左ひざ関節対照に比べたプロテオグリカンの損失百分率として表現される。プロテオグリカン損失の阻害百分率は、｛〔（ビヒクルでの関節からのプロテオグリカン損失（％））−（本発明の化合物での関節からのプロテオグリカン損失）〕÷（ビヒクルでの関節からのプロテオグリカン損失（％））｝×１００として計算することができる。
【０３７２】
プロテオグリカン損失の分析から予想されたＭＩＡラットのデータは、軟骨損失及び炎症を阻害するため及び／又はヒトを含む哺乳動物患者における疼痛を緩和するために本発明の化合物が有効であることを立証することになるであろう。
経口服薬を伴うこれらの研究の結果は、「ＩＪＦＬ（％＋／−ＳＥＭ）」（ここでＩＪＦＬは、関節機能制限の阻害を意味する）、「ＳＤＣＥＳ」（ここでＳＤＣＥＳは軟骨溶解重症度の有意な減少を意味する）及び「ＳＩＪＷＨＬＥ」（ここでＳＩＪＷＨＬＥは後足溶解無しの関節の有意な増加を意味する）というラベルのついた欄において表書式で提示することができる。
【０３７３】
後足溶解の無い対象の割合は、高精度逐次コクラン−アーミテッジ傾向検定（ＳＡＳ（商標）Institute, １９９９）を介して分析可能である。コクラン−アーミテッジ傾向検定は、治療レベルが増大するにつれて陽性又は「肯定」応答者の割合が増加するか又は減少するかを決定したい場合に利用される。特定の研究については、関節溶解無しの動物の数が用量増加と共に増大したと予想される。
【０３７４】
全体的溶解重症度の差を決定するためには、ridit分析を使用することができる。このパラメータは、溶解等級（０＝溶解無し、Ｉ＝表面又は中間層まで拡がった溶解、又はＩＩ＝深層溶解）及び面積（各評点内の最大の溶解の面積を３分の１に分割することで数量化した小、中、大）の両方を同時に考慮に入れている。該分析では、各々の重症度単位が異なっているものの単位間の数学的関係は仮定されていないということが認められている。
軟骨損失及び炎症及び／又は疼痛に対する本発明の化合物の効果を測定するためのもう１つの動物モデルが、以下の生物学的方法６で記述されている。
【０３７５】
生物学的方法６
ウサギにおける実験的骨関節炎の誘発（「ウサギにおけるＥＯＡ」）：
正常なウサギを麻酔し、右ひざの前内側切開を行なう。前十字靱帯を視覚化し、切断する。創傷を閉じ、動物を個々のケージ内に収納し、運動させ、無制限に給餌する。ウサギには、ビヒクル（水）又は、３０mg／kg／用量又は１０mg／kg／用量で一日三回服用の本発明の化合物のいずれかが与えられる。本発明の化合物は、研究対象の本発明の化合物の必要条件に応じて、一日体重１キロあたり２０mg３回又は６０mg３回といったようなその他の用量で投与することができる。ウサギを外科手術後８週間目に安楽死させ、脛骨の近位端部と大腿骨の遠位端部を各動物から除去する。
【０３７６】
肉眼的等級付け
大腿顆及び脛骨プラトー上の軟骨変化を、解剖顕微鏡下で別々に等級付けする（Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY）。溶解深度を、以下のとおり、０〜４のスケールで等級付けする：等級０＝正常な表面；等級１＝表面の最小限のフィブリル化又はわずかな黄変；等級２＝表面又は中間層のみの中に広がる溶解；等級３＝深層内に広がる溶解；  等級４＝軟骨下骨まで広がる溶解。表面積の変化は測定されｍｍ２で表わされる。組織学的等級付けのために、代表的試料を使用することもできる（以下参照）。
【０３７７】
組織学的等級付け
組織学的評価は、大腿顆及び脛骨プラトーの病巣部域からの軟骨の矢状断面について実施される。連続切片（５μｍ）が調製されサフラニン−Ｏで染色される。ＯＡ病巣の重症度は、Mankin et al.,の組織学−組織化学スケールを用いて二人の独立した観察者により０〜１４のスケール上で等級づけされる。このスケールは、サフラニン−Ｏ染色の喪失（スケール０〜４）、細胞変化（スケール０〜３）、血管による最高到達点の侵入（スケール０〜１）、及び構造的変化（スケール０〜６）に基づいてＯＡ病巣の重症度を評価する。この後者のスケール上では、０は正常な軟骨を表わし、６は軟骨下骨までの軟骨の溶解を表わしている。評定システムは、多数の切片内での最も重症の組織学的変化に基づいている。
【０３７８】
内側及び外側膝区画からの滑膜の代表的試料は、下にある組織から切開される。試料は、上述のとおりに固定、埋込み及び切片化（５μｍ）され、ヘマトキシリン−エオシンで染色される。各区画について、２つの滑膜試料を評定目的で検査し、各区画からの最高の評点を保持する。平均評点は、ひざ全体について計算され一つの単位とみなされる。滑膜炎の重症度は滑膜内層細胞の過形成（スケール０−２）；絨毛状過形成（スケール０〜３）；及び単核球及び多核白血球により細胞浸潤度（スケール０〜５）といった３つの組織学的基準の評点を加算して、２人の独立した観察者により０〜１０のスケール上で等級づけされ、ここで０は正常な構造を表わしている。
【０３７９】
統計的分析
平均値及びＳＥＭが計算され、統計的分析がマン−ホイットニーＵ検定を用いて行なわれた。
これらの研究の結果は、本発明の化合物が脛骨プラトー上の病巣そして恐らくは脛骨内又は大腿顆上の損傷のサイズを縮小させることになるということを示すものと予想されることだろう。結論として、これらの結果は、本発明の化合物が軟骨に対する損傷に対し有意な阻害効果を有することになるということを示すと思われる。
以上の研究は、本発明の化合物が軟骨の損傷及び炎症の阻害及び／又は疼痛の緩和に有効であり、従って人間における骨関節炎又は関節リウマチそしてその他の哺乳動物の障害の治療に有用である、ということを立証するであろう。かかる治療は、疼痛又は炎症又は／及びその他の二次的症候を修正するにすぎない既存の治療に比べ全く異なる利点を提供する。このモデルにおける本発明の化合物の有効性は、本発明の化合物が軟骨損傷、疼痛及び／又は炎症の予防及び／又は治療において臨床的に有用な効果をもつことになる、ということを示すであろう。
【０３８０】
以上で列挙した疾病を治療することを目的とした哺乳動物に対する本発明の化合物の本発明の方法に従った投与は、必然的にではないが好ましくは、薬学的剤形で該化合物又は塩を投与することによって達成される。
構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、さまざまな経口及び非経口薬学剤形で本発明の方法に従って調製され投与され得る。かくして、構造式Ｉの化合物及びその医薬として許容される塩は、静脈内、筋内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内の注入により投与することができる。同様に、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、例えば鼻腔内での吸入によって投与可能である。付加的には、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、経皮的に投与可能である。当業者には、以下の剤形が本発明の化合物を活性構成成分として含み得るということは明白となるであろう。医薬として許容される塩は一般に、処方の約５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する。
【０３８１】
構造式Ｉの化合物又はその薬学的に受容可能な塩（すなわち活性構成成分）から薬学組成物を調製するためには、医薬として許容される担体は固体でも液体でもあり得る。固体形態の調製物が好ましい。固体形態の調製物には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材料としても作用し得る。
【０３８２】
粉剤中、担体は、細かく分割された活性構成成分との混合物の形で存在する細かく分割された固体である。静脈内投与又は注射による投与のために適した粉末は、凍結乾燥可能である。
【０３８３】
錠剤中では、活性構成成分は、適切な割合で必要な結合特性をもつ担体と混合され、所望の形状及びサイズで圧密される。
粉剤及び錠剤は、好ましくは合計約５％〜約７０％の活性構成成分を含有している。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。「調製（物）」という語は、その他の担体を伴う又は伴わない活性構成成分が１つの担体によりとり囲まれ、かくしてこの担体がこの構成成分と会合状態にある、１つのカプセルを提供する担体としてカプセル化材料を伴う構成成分の処方を含むものとして意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も内含される。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ剤及びトローチ剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することが可能である。
【０３８４】
座薬を調製するためには、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物といったような低融点ろうが最初に融解させられ、例えば撹拌によって、活性構成成分がその中で均質に分散させられる。溶解した均質混合物は次に、適切なサイズの金型の中に注ぎ込まれ、冷却され、かくして凝固させられる。
【０３８５】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液及びエマルジョン、水又は水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注入のためには、液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶解した状態で処方され得る。
水中に活性構成成分を溶解させ適当な着色剤、着香料、分解防止剤及び増粘剤を所望される通りに添加することにより、経口使用に適した水溶液を調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、天然又は合成粘剤といった粘性材料、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他の周知の懸濁剤と共に水中に細かく分割した活性構成成分を分散させることにより作ることができる。
【０３８６】
同じく内含されるのは、使用直前に経口投与のための液体形態の調製物へと転換されるように意図された固体形態の調製物である。このような液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、着香料、分解防止剤、緩衝液，人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０３８７】
医薬（薬学）調製物は好ましくは、単位剤形で存在する。このような形態では、調製物は、活性構成成分を適当な数量含有する単一用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装材料は、小包に入った錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉剤といったように、個々の数量の調製物を収納している。同様に、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であってよく、そうでなければ、適切な数の包装された形のこれらのうちのいずれかのものであってもよい。
【０３８８】
単位用量調製物中の活性構成成分の数量は、特定の利用分野及び活性構成成分の効力に応じて、０．０１〜１０００mg，好ましくは１〜５００mgまで変動又は調整され得る。該組成物は、望ましい場合、その他の相溶性ある治療薬を含有することもできる。
【０３８９】
以上に列挙した疾病を治療するために作用物質としての治療用途においては、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩は、治療中の疾病又は障害の少なくとも１つの症候を治療するために有効である用量で投与される。毎日約１mg／kg〜約１００mg／kgの活性構成成分という初期投薬量が有効であろう。約２５mg／kg〜約７５mg／kgの活性構成成分という一日用量範囲が好ましい。しかしながら、投薬量は、患者の必要条件、治療中の身体条件の重症度及び本発明の組合せの中で利用されている特定の本発明の化合物に応じて変動させることができる。特定の状況のための適正投薬量の決定は、以上で記述した通りの当該技術分野の技能範囲内に入る。標準的投薬量は、それが、治療中の特定の疾病又は障害を治療するために有効な量となるような形で、約０．１mg／kg〜約５００mg／kg，理想的には約２５mg／kg〜約２５０mg／kgとなる。
【０３９０】
イヌ用の好ましい組成物は、任意には治療対象のイヌの飲料水に添加される、溶液、懸濁液、エマルジョン、逆エマルジョン、エレキシル剤、抽出物、チンキ剤及び濃縮物から成るグループの中から選択された摂取可能な液体経口剤形を含む。これらの液体剤形のいずれも、当該技術分野において周知の方法に従って処方された場合、治療対象のイヌに直接投与されてもよいし、又は治療対象のイヌの飲料水に添加されてもよい。一方濃縮物液体形態は、まず最初に、一定の与えられた量の水に加え、そこからアリコート量をひき出してイヌに直接投与するか又はイヌの飲料水に添加できるように処方される。
【０３９１】
好ましい組成物は、本発明の化合物の遅延、持続及び／又は制御型放出を提供する。かかる好ましい組成物は、４０％以上の軟骨劣化阻害を生成し、少なくとも２時間；好ましくは少なくとも４時間；好ましくは少なくとも８時間；より好ましくは少なくとも１２時間；さらにより好ましくは少なくとも１６時間；さらに一層好ましくは少なくとも２０時間；そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性構成成分のＥＤ４０の少なくとも３倍の活性構成成分の血漿濃度を結果としてもたらすような全ての剤形を内含する。好ましくは、上述の剤形の中には、４０％以上の軟骨劣化阻害を生成し、少なくとも２時間好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらに一層好ましくは少なくとも２０時間そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性構成成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性構成成分の血漿濃度を結果としてもたらすものが含まれる。より好ましくは、５０％以上の軟質劣化阻害を生成し、少なくとも２時間好ましくは少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらに一層好ましくは少なくとも２０時間そして最も好ましくは少なくとも２４時間、活性構成成分のＥＤ４０の少なくとも５倍の活性構成成分の血漿濃度を結果としてもたらす上述の剤形が含まれる。
【０３９２】
以下の処方例１〜８は、本発明の医薬組成物を例示している。処方に本発明の化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤が含まれる場合、これらは、例えば本発明の化合物の抗骨関節炎有効量といったような軟骨損傷治療有効量又は治療上の有効量の本発明の化合物を含有する。これらの例は代表的なものにすぎず、いかなる点においても本発明を制限するものとみなされるべきではない。
【０３９３】
処方例１
【０３９４】
【表１】
2005539020.tif 000054
【０３９５】
本発明の化合物，ラクトース及びコーンスターチ（ミックス用）を均質になるまで配合する。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水中に懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させる。このペーストを用いて、混合した粉末を粒状化する。８番のハンドスクリーンに潤滑顆粒を通過させ、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％のステアリン酸マグネシウムで潤滑化させ、錠剤の形にプレスする。かかる錠剤は、軟骨損傷を阻害するか又は骨関節炎を治療するために、一日に１〜４回人間に投与することができる。
【０３９６】
処方例２
被覆錠剤：
処方例１の錠剤を、通例の要領でスクロース、じゃがいもでんぷん、タルク、トラガカント及び着色剤のコーティングで被覆する。
【０３９７】
処方例３
注入バイアル：
５００ｇの本発明の化合物と５ｇのリン酸１水素２ナトリウムの溶液のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて２重精製水３Ｌ中でｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌ろ過し、ろ過液を注入バイアル中に充てんし、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌密封する。各々の注入バイアルは２５mgの本発明の化合物を含んでいる。
【０３９８】
処方例４
座薬：
２５ｇの本発明の化合物，１００ｇのダイズレシチン及び１４００ｇのカカオ脂を融合し、金型内に注ぎ込み、冷却させる。各座薬は、２５mgの本発明の化合物を含有する。
【０３９９】
処方例５
溶液：
９４０ｍＬの２重精製水中で、１ｇの本発明の化合物，９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。２Ｍの塩酸を用いて、溶液のｐＨをｐＨ６．８に調整する。溶液を２重精製水で１．０Ｌまで希釈し、照射により滅菌する。２５ｍＬ体積の溶液は２５mgの本発明の化合物を含有する。
【０４００】
処方例６
軟こう：
無菌状態の下で９９．５ｇのワセリンと５００mgの本発明の化合物を混合する。５ｇ分量の軟こうは２５mgの本発明の化合物を含有している。
【０４０１】
処方例７
カプセル：
各カプセルが２５mgの本発明の化合物を含有するような形でハードゼラチンカプセル内に２kgの本発明の化合物を通例の要領で充てんする。
【０４０２】
処方例８
アンプル：
６０Ｌの２重精製水中に、２．５kgの本発明の化合物の溶液を溶解させる。溶液を無菌ろ過し、ろ過液をアンプル内に充てんする。無菌条件下でアンプルを凍結乾燥し、無菌で密封する。各々のアンプルは２５mgの本発明の化合物を含んでいる。
以下の処方例９〜１６は、医薬として許容される担体、希釈液又は賦形剤と共に単一の処方の中に本発明の組合せを含有する本発明の医薬組成物を例示している。これらの例は代表的なものにすぎず、いかなる点においても本発明を制限するものとみなされるべきではない。
【０４０３】
処方例９
【０４０４】
【表２】
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【０４０５】
本発明の化合物又はＣＯＸ−２阻害物質、ラクトース及びコーンスターチ（ミックス用）を均質になるまで配合する。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水の中に懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させる。このペーストを用いて、混合した粉末を粒状化する。８番のハンドスクリーンに潤滑顆粒を通過させ、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％のステアリン酸マグネシウムで潤滑化させ、錠剤の形にプレスする。かかる錠剤は、以上で列記した疾病の一つを治療するために、一日に１〜４回人間に投与することができる。
【０４０６】
処方例１０
被覆錠剤：
処方例９の錠剤を、通例の要領でスクロース、じゃがいもでんぷん、タルク、トラガカント及び着色剤のコーティングで被覆する。
【０４０７】
処方例１１
注入バイアル：
２５０ｇのＣＯＸ−２阻害物質、５００ｇの本発明の化合物及び５ｇのリン酸１水素２ナトリウムの溶液のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて２重精製水３Ｌ中でｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌ろ過し、ろ過液を注入バイアル中に充てんし、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌密封する。各々の注入バイアルは１２．５ｍｇのＣＯＸ−２阻害物質及び２５mgの本発明の化合物を含んでいる。
【０４０８】
処方例１２
座薬：
５０ｇのＣＯＸ−２阻害物質、２５ｇの本発明の化合物、１００ｇのダイズレシチン及び１４００ｇのカカオ脂を融合し、金型内に注ぎ込み、冷却させる。各座薬は、５０ｍｇのＣＯＸ−２阻害物質及び２５mgの本発明の化合物を含有する。
【０４０９】
処方例１３
溶液：
９４０ｍＬの２重精製水中で、０．５ｇのＣＯＸ−２阻害物質、１ｇの本発明の化合物，９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンズアルコニウムから溶液を調製する。２Ｍの塩酸を用いて、溶液のｐＨをｐＨ６．８に調整する。溶液を２重精製水で１．０Ｌまで希釈し、照射により滅菌する。１２．５ｍｇのＣＯＸ−２阻害物質、２５ｍＬ体積の溶液は２５mgの本発明の化合物を含有する。
【０４１０】
処方例１４
軟こう：
無菌状態の下で９９．４ｇのワセリンと１００ｍｇのＣＯＸ−２阻害物質、５００mgの本発明の化合物を混合する。５ｇ分量の軟こうは、５ｍｇのＣＯＸ−２阻害物質及び２５mgの本発明の化合物を含有している。
【０４１１】
処方例１５
カプセル：
各カプセルが２５mgのＣＯＸ−２阻害物質及び２５０ｍｇ本発明の化合物を含有するような形でハードゼラチンカプセル内に２kgのＣＯＸ−２阻害物質及び２０ｋｇ本発明の化合物を通例の要領で充てんする。
【０４１２】
処方例１６
アンプル：
６０Ｌの２重精製水の中に、２．５ｋｇのＣＯＸ−２阻害物質及び２．５kgの本発明の化合物の溶液を溶解させる。溶液を無菌ろ過し、ろ過液をアンプル内に充てんする。無菌条件下でアンプルを凍結乾燥し、無菌で密封する。各々のアンプルは各々２５mgのＣＯＸ−２阻害物質及び本発明の化合物を含んでいる。
【０４１３】
同時投与のために１つのカプセル、錠剤、アンプル、溶液などの中にＣＯＸ−２阻害物質及び本発明の化合物を処方することが望ましいかもしれないものの、本発明の方法を実践する目的でそれが必要なわけではない。ＣＯＸ−２ 阻害物質及び本発明の化合物は、代替的には、各々、例えばいずれか１つの処方例１〜１６の形態といったような任意の形態で独立して処方し、同時又は異なる時点に患者に投与することができる。
【０４１４】
以下の例は、本発明の組合せの活性構成成分の個別の処方及び医薬として許容される担体、希釈液又は賦形剤を含む本発明の医薬組成物を例示している。これらの例は代表的なものにすぎず、いかなる点においても本発明を制限するものとみなされるべきではない。
【０４１５】
処方例１７
【０４１６】
【表３】
2005539020.tif 000056
【０４１７】
本発明の化合物，ラクトース及びコーンスターチ（ミックス用）を均質になるまで配合する。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水の中に懸濁させ、撹拌しながら加熱してペーストを形成させる。このペーストを用いて、混合した粉末を粒状化する。８番のハンドスクリーンに潤滑顆粒を通過させ、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％のステアリン酸マグネシウムで潤滑化させ、錠剤の形にプレスする。
【０４１８】
ＣＯＸ−２阻害物質の注入バイアル処方：
５００ｇのＣＯＸ−２阻害物質と５ｇのリン酸１水素２ナトリウムの溶液のｐＨを、２Ｍの塩酸を用いて２重精製水３Ｌ中でｐＨ６．５に調整する。溶液を無菌ろ過し、ろ過液を注入バイアル中に充てんし、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌密封する。各々の注入バイアルは２５mgのＣＯＸ−２阻害物質を含んでいる。
本発明の化合物を含有するかかる錠剤は、以上で列挙した疾病を治療するため一日１回〜４回人間に投与でき、ＣＯＸ−２阻害物質を含有する注入溶液は一日１〜２回人間に投与でき、ここで注入による投与は、任意には、以上で列挙した疾病のうちの１つを治療するため、任意には錠剤の投与と同時であるか又は異なる時点で行なわれる。
【０４１９】
処方例１８
本発明の化合物を含有する被覆錠剤：
処方例１７の錠剤を、通例の要領でスクロース、じゃがいもでんぷん、タルク、トラガカント及び着色剤のコーティングで被覆する。
バルデコキシブ又はセレコキシブを含有するカプセル：
各カプセルが２５mgのＣＯＸ−２阻害物質を含有するような形でハードゼラチンカプセル内に２kgのＣＯＸ−２阻害物質を通例の要領で充てんする。
本発明の化合物を含有するかかる被覆錠剤は、以上で列挙した疾病を治療するため一日１回〜４回人間に投与でき、ＣＯＸ−２阻害物質を含有するカプセルは一日１〜２回人間に投与でき、ここでカプセルの投与は、任意には、以上で列挙した疾病のうちの１つを治療するため、任意には錠剤の投与と同時であるか又は異なる時点で行なわれる。
【０４２０】
さらには、以上で列挙した疾病又は障害を治療するために哺乳動物に対し本発明の化合物を投与する段階を含む本発明の化合物を、同時に異なる疾病を治療するために使用できるということを認識するべきである。例えば、ＯＡを治療するか軟骨損傷を阻害するために本発明の化合物を投与することができる一方で、炎症、関節炎疼痛、生理痛及び片頭痛を治療するために上述の通り、本発明の組合せに従ったＣＯＸ−２阻害物質の投与を実施することができる。
【０４２１】
以上で示した通り、本発明の化合物を投与する段階を含む本発明の方法は、既存の治療が疼痛又は二次的症候を修正するものの疾病を修正する効果を示さないことから、軟骨損傷を含むＯＡといった疾病のため既存の治療に比べ全く異なる利点を提供する。
【０４２２】
本発明についてそのいくつかの特定の実施形態を基準として記述し例示してきたが、当業者であれば、本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルのさまざまな適合、変更、修正、置換、削除又は付加を行なうことができる、ということがわかるであろう。従って、本発明は、以下のクレームの範囲により規定され、かかるクレームが適正であるかぎり広義に解釈されることが意図されている。
【０４２３】
以上で引用した全ての参考文献は、本書に参考として内含されている。
本発明の方法について記述してきたが、本発明のさまざまな実施形態がここにおいて請求される。
【国際調査報告】
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