(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ1、Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは明細書に定義されるものである〕の化合物に関する。この化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用であり、従ってＣＣＲ−３により媒介される疾患の処置のため使用され得る。
2005518364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005518364.tif 000057
〔式中：
Ｒ1は、（Ｃ１〜Ｃ2）アルキレンであり；
Ｒ2は、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール又はアリールＣ1-6アルキルであり；
環Ａは、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒbであり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヘテロアルキル又はアシルＣ1-6アルキルであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり；かつ
Ｒbは、水素又はＣ1-6アルキルである〕の化合物；並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物、並びに薬学的に許容される塩
〔ここで、
「場合により置換されているフェニル」という用語は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される置換基１個以上で場合により置換されているフェニル基をさし；
「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をさし；
「アシルＣ1-6アルキル」という用語は、基−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）をさし；
「アリール」という用語は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される置換基１個以上で場合により置換されている６〜１０個の環原子の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をさし；
「ヘテロシクリル」という用語は、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛式中、各Ｒxは、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）スルホニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニルＣ1-6アルキル又はジＣ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をさし、そしてヘテロシクリル環は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アリールＣ1-6アルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、ＸはＯ又はＮＲ′であり、ｎは０又は１であり、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、かつＲ′は水素又はＣ1-6アルキルである）、−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素（ただし、ｎは０である）、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又はヒドロキシＣ1-6アルキルである）より選択された置換基１、２又は３個で、独立に、場合により置換されており；
「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数である）（ここで、Ｒaは水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立に、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが１又は２である場合、ＲdはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）からなる群より独立に選択された置換基に置換されたアルキル基をさす〕。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
2005518364.tif 000058
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、請求項１と同義である〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（III）：
【化３】
2005518364.tif 000059
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、請求項１と同義である〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がメチレンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式（IV）：
【化４】
2005518364.tif 000060
〔式中、Ｒ3〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、請求項１と同義である〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、シクロヘキシル、アリル、イソプロピル、ｎ−ブチル又は２−（エトキシカルボニル）エチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
シクロヘキサンカルボン酸｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−アリル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−イソプロピル−ウレア；
１−ブチル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
３−（３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレイド）−プロピオン酸エチルエステル；
又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−であり、Ｒaが水素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）：
【化５】
2005518364.tif 000061
の化合物を、式；Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることを含む方法。
【請求項１３】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）：
【化６】
2005518364.tif 000062
の化合物を、式：Ｒ4−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその塩と賦形剤とを含有する組成物。
【請求項１５】
医学的な治療又は診断において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより処置可能な疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の１つ以上又はその塩を含む医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項１７】
疾患が喘息である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
特に、新たな化合物、中間体、医薬品、使用及び方法に関して後に記載する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物、喘息のようなＣＣＲ−３により媒介される疾患を処置するためのその使用、及びそれを調製する方法に関するものである。
【０００２】
組織中の好酸球増加は、喘息、鼻炎、湿疹及び寄生虫感染のような多数の病理学的状態の特質である（Bousquet, J. ら、N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) 並びに Kay, A. B. 及び Corrigan, C. J., Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992) 参照）。喘息において、好酸球の蓄積及び活性化は、気管支上皮の損傷及び収縮メディエーターに対する応答性亢進に関連している。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン及びＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化することが既知である（Baggiolini, M. 及び Dahinden, C. A., Immunol. Today. 15: 127-133 (1994), Rot, A. M.ら、J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) 並びに Ponath, P. D. ら、J. Clin. Invest., Vol. 97, #3,604-612 (1996) 参照）。しかしながら、他の白血球細胞型の遊走も誘導するＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性である（Griffith-Johnson, D. A. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993) 及び Jose, P. J. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. 207, 788 (1994) 参照）。皮内もしくは腹腔内投与の場合にも、又はエアロゾル吸入の場合にも、エオタキシンの投与部位には、特異的な好酸球蓄積が観察された（Griffith-Johnson, D. A. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J. ら、J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M. E.ら、J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) 及び Ponath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97, #3, 604-612 (1996) 参照）。
【０００３】
デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが、気管支喘息を含む多くの好酸球関連障害を処置するために使用されている（R. P. Schleimer ら、Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)）。グルココルチコイドは、これらの疾患におけるＩＬ−５及びＩＬ−３により媒介される好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、グルココルチコイドの長期使用は、緑内障、骨粗鬆症及び成長遅滞のような副作用を患者にもたらす場合がある（Hanania, N. A.ら、J. Allergy and Clin. Immunol., Vol.96, 571-579 (1995) 及びSaha, M. T.ら、Acta Paediatrica, Vol. 86, #2, 138-142 (1997) 参照）。従って、これらの有害な副作用を招くことのない、代替的な好酸球関連疾患の処置手段を有することは望ましい。
【０００４】
最近、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用している主要なケモカイン受容体として、ＣＣＲ−３受容体が同定された。マウスプレベータリンパ腫系にトランスフェクトされた場合、ＣＣＲ−３と結合したエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する走化応答をこれらの細胞に付与した（Ponath, P.D.ら、J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996) 参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球及び肥満細胞の表面に発現しており、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、抗ＣＣＲ−３  ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ及びＭＣＰ−３に対する好酸球走化性を完全に阻害することを示している（Heath, H. ら、J. Clin. Invest., Vol. 99, #2, 178-184 (1997) 参照）。本出願人らの米国特許第６，１４０，３４４号及び第６，１６６，０１５号、並びに１９９９年３月２４日公開の公開された欧州出願ＥＰ９０３３４９は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球動員を阻害するＣＣＲ−３アンタゴニストを開示している。
【０００５】
従って、ＣＣＲ−３受容体のＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３及びエオタキシンとの結合能の阻止、並びにそれによる好酸球の動員の防止は、好酸球により媒介される炎症性疾患の処置を提供するはずである。
【０００６】
本発明は、エオタキシンのＣＣＲ−３受容体との結合を阻害することができ、それにより、喘息のような好酸球により誘導される疾患に対抗する手段を提供する化合物に関する。
【０００７】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化７】
2005518364.tif 000003
【０００９】
〔式中：
Ｒ1は、メチレン又はエチレンであり；
Ｒ2は、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアリールアルキルであり；
環Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒbであり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり；
Ｒ4は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル又はアシルアルキルであり；
Ｒaは、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり；かつ
Ｒbは、水素又はアルキルである〕の化合物；並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物、並びに薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
また、前記定義のような化合物〔以後、（ｉ）の下で呼ばれる〕の中で、好ましいのは以下の化合物である：
（ii）式（II）：
【００１１】
【化８】
2005518364.tif 000004
【００１２】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、（ｉ）と同義である〕の化合物である、（ｉ）の化合物。
（iii）式（III）：
【００１３】
【化９】
2005518364.tif 000005
【００１４】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、（ｉ）と同義である〕の化合物である、（ｉ）の化合物
（iv）Ｒ1がメチレンである、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物
（ｖ）Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物
（vi）Ｒ3が水素である、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物
（vii）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、（ｉ）〜（iii）のいずれかの化合物。
（viii）式（IV）：
【００１５】
【化１０】
2005518364.tif 000006
【００１６】
〔式中、Ｒ3〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、（ｉ）と同義である〕の化合物である、（ｉ）の化合物
（ix）Ｒ4がシクロヘキシル、アリル、イソプロピル、ｎ−ブチル又は２−（エトキシカルボニル）エチルである、（ｉ）〜（viii）のいずれかの化合物
（ｘ）Ａがシクロペンチルである、（ｉ）の化合物
（xi）シクロヘキサンカルボン酸｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−アリル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−イソプロピル−ウレア；
１−ブチル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
３−（３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル〕−ウレイド）−プロピオン酸エチルエステル；
又はその塩である、（ｉ）の化合物
【００１７】
第二の態様において、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００１８】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための本明細書に開示された方法を提供する。
【００１９】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な、本明細書に開示された新規の中間体を提供する。
【００２０】
第五の態様において、本発明は、医学的な治療又は診断において使用するための、特に、喘息のような呼吸器疾患を含むＣＣＲ−３により媒介される疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２１】
第六の態様において、本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患（例えば、喘息）を処置するのに有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２２】
特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００２３】
「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルとは、本明細書において定義されたものである）である〕を意味する。代表例には、非限定的に、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルがあげられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アシルアルキル」とは、基−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである〕を意味する。代表例には、メチルカルボニル−メチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、２−カルボキシエチルがあげられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒ′は、水素又はアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルアルキルとは、本明細書において定義されたものである）である〕を意味する。代表例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ〔ここで、Ｒは本明細書において定義されたアルキルである〕、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを意味する。
【００２７】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ〔ここで、Ｒは本明細書において定義されたアルコキシである〕を意味する。
【００２８】
「アルケニル」とは、二重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜６個の直鎖一価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルを意味する。
【００２９】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の直鎖飽和一価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。
【００３０】
「アルキルアミノ」又は「モノアルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル−アルキル基を表す〕を意味する。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノがあげられるが、これらに限定されない。
【００３１】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の直鎖飽和二価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンを意味する。
【００３２】
「アルキニル」とは、三重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜６個の直鎖一価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルを意味する。
【００３３】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル−アルキル基である〕、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルを意味する。
【００３４】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキル−アルキル基である〕、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルを意味する。
【００３５】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ〔ここで、Ｒは、前記定義のアルキルである〕、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオを意味する。
【００３６】
「アリール」とは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より好ましくは選択される置換基１個以上、好ましくは１、２又は３個で場合により置換されている、６〜１０環原子の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、アリールという用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル及びそれらの誘導体があげられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アリーレン」とは、前記定義のような二価アリール基を意味する。
【００３８】
「アリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの１個がアリール基に置換されている本明細書において定義されたアルキル基をさす。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルがあげられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアリール基である〕を意味する。
【００４０】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００４１】
「シクロアルキル」とは、３〜７環原子の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルをさす。
【００４２】
「シクロアルキル−アルキル」とは、基−ＲxＲy〔式中、Ｒxはアルキレン基であり、かつＲyは本明細書において定義されたシクロアルキル基である〕、例えば、シクロヘキシルメチルを意味する。
【００４３】
「ジアルキルアミノ」とは、基−ＮＲＲ′〔ここは、Ｒ及びＲ′は、独立に、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基又はシクロアルキルアルキル基を表す〕を意味する。代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）−アミノ、（シクロヘキシル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシル）（エチル）アミノ、（シクロヘキシル）（プロピル）−アミノ、（シクロヘキシルメチル）（メチル）アミノ、（シクロヘキシルメチル）（エチル）アミノが含まれる。
【００４４】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
【００４５】
「ハロアルキル」とは、同一の又は異なるハロ原子１個以上で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００４６】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基の付着点が芳香環上にあるとの理解で、Ｎ、Ｏ又はＳより選択された環ヘテロ原子１、２又は３個（残りの環原子はＣである）を含有している芳香環を少なくとも１個有する５〜１２環原子の単環式又は二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル，−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシより選択された置換基１個以上、好ましくは１又は２個で、独立に、場合により置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル及びそれらの誘導体が含まれる。
【００４７】
「ヘテロアリーレン」とは、前記定義のような二価ヘテロアリール基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの１個がヘテロアリール基に交換されている、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。
【００４９】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の付着点が炭素原子を介しているとの理解で、水素原子１、２又は３個が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである〕より独立に選択される置換基に置換されている、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルがあげられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立に、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（ジアルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、（アルキルアミノ）カルボニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯ又はＮＲ′であり、ｎは０又は１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、かつＲ′は水素又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素（ただし、ｎは０である）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はヒドロキシアルキルである）より選択された置換基１、２又は３個で、独立に、場合により置換されている。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル及びその誘導体があげられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ基１個以上、好ましくは１、２又は３個で置換されている（但し、同一炭素原子は１個を超えるヒドロキシ基を保持していない）、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。代表例には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルがあげられるが、これらに限定されない。従って、本明細書において使用されるように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００５２】
「脱離基」とは、合成有機化学において通常付随している意味を有し、即ち、求核剤により置き換え得る原子又は基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモ及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
【００５３】
「場合により置換されているフェニル」とは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より好ましくは選択される置換基１個以上、好ましくは１、２又は３個で場合により置換されていてもよいフェニル基を意味する。より具体的には、その用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニル及びその誘導体があげられるが、それに限定されない。
【００５４】
「場合による」又は「場合により」とは、その後に記載された事象又は状況が存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、その事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換又は二置換されているアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、アリール基がアルキル基で一置換又は二置換されている場合と、アリール基がアルキル基で置換されていない場合とを含むことを意味する。
【００５５】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害でない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容される賦形剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、１個のそのような賦形剤、及び複数個のそのような賦形剤の両方を含む。
【００５６】
ある化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；又は（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置換された場合；もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。
【００５７】
「フェニルアルキル」とは、アルキル基の水素原子のうちの１個が、場合により置換されているフェニルに置換されている、本明細書において定義されたアルキル基をさす。
【００５８】
「保護基」とは、分子内の反応基に付加された場合に、その反応性を封鎖、低下又は防止する原子の群をさす。保護基の例は、T.W. Green 及び P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley、第２版、1991年）並びに Harrison 及び Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、第１〜８巻（John Wiley and Sons, 1971〜1996年）に見出され得る。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基及び置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるものが含まれる。
【００５９】
疾患の「処置すること」又は「処置」には、（１）病気を予防すること、即ち、疾患に曝されているか、もしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患の症状を経験していないか、もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の発生を阻止するかもしくは低下させること；又は（３）疾患を軽減させること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の寛解を引き起こすこと、が含まれる。
【００６０】
「治療的に有効な量」とは、ある疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、その疾患のためのそのような処置を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重度、並びに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重等に依って変動するであろう。
【００６１】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象へ投与された場合に、in vivoで式Ｉの活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて親化合物が放出されるよう、式Ｉの化合物内に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式Ｉの化合物内のヒドロキシ基、アミノ基又はスルフヒドリル基が、in vivoで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基又はスルフヒドリル基が再生されるような任意の基と結合しているような、式Ｉの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸及び安息香酸の誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）があげられるが、それに限定されない。
【００６２】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、又は原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重なり合わない互いの鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ／Ｓ順位則により記載されるか、又は分子が偏光の面を回す様式により、右旋性もしくは左旋性（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在してもよいし、又はそれらの混合物として存在してもよい。等しい割合のエナンチオマーを含有している混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を保有するかもしれず；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として作製され得る。特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマー及びそれらの混合物（ラセミ化合物であってもよいし又はそうでなくてもよい）の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（「Advanced Organic Chemistry」、第４版、J.March, John Wiley and Sons, New York, 1992年のチャプター４の考察を参照のこと）。
【００６４】
一般に、本願において使用された名称は、ＩＵＰＡＣ名（IUPAC systematic nomenclature）の作成のためのバイルスタインインスティテュート（Beilstein Institute）のコンピュータ化システム、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）に基づく。例えば、Ｒ１がメチレンであり；Ｒ2が４−クロロフェニルであり；ＬがＣ（＝Ｏ）であり；Ａがシクロペンチルであり；Ｒ3が水素であり；Ｒ4がシクロヘキシルであり；かつＤが−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物（実施例１）は、シクロヘキサンカルボン酸｛２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミドと命名される。
【００６５】
代表的な式（Ｉ）の化合物を、以下の表に示す。
【００６６】
【表１】
2005518364.tif 000007
【００６７】
本発明の最も広い定義は前記の通りであるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００６８】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ1がメチレンである式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
もう一つの好ましい本発明の化合物は、環Ａがシクロペンチルである式（Ｉ）の化合物である。環Ａがシクロペンチルである化合物は、予想外に強力にＣＣＲ−３受容体と結合する。その他の好ましい本発明の化合物は、環Ａがヘテロシクリル（特に、テトラヒドロピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニルもしくはピロリジニル）である式（Ｉ）の化合物又は環Ａがフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ2が、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロ、シアノ又はニトロ；好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ又はブロモより選択された置換基１又は２個で置換されたフェニル環；最も好ましくは４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいのは、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである。
【００７１】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ3が水素又はメチル、好ましくは水素である式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
好ましい本発明の化合物は、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である式（Ｉ）の化合物である。より好ましいのは、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、最も好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−である化合物である。ここで、Ｒaは、好ましくは、水素又はメチル、最も好ましくは水素である。
【００７３】
好ましい本発明の化合物は、ＤがＮである式（Ｉ）の化合物である。ＤがＣ−Ｒbである場合、好ましい化合物は、Ｒbが水素であるものである。
【００７４】
好ましい本発明の化合物は、Ｒ4がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルケニル又はアシルアルキル；より好ましくはシクロヘキシル、アリル、イソプロピル、ｎ−ブチル又は２−（エトキシカルボニル）エチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【００７６】
【化１１】
2005518364.tif 000008
【００７７】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００７８】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（III）：
【００７９】
【化１２】
2005518364.tif 000009
【００８０】
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００８１】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（IV）：
【００８２】
【化１３】
2005518364.tif 000010
【００８３】
〔式中、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００８４】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）：
【００８５】
【化１４】
2005518364.tif 000011
【００８６】
〔式中、Ｒ4及びＤは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００８７】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（VI）：
【００８８】
【化１５】
2005518364.tif 000012
【００８９】
〔式中、Ｒ4及びＤは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００９０】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（VII）：
【００９１】
【化１６】
2005518364.tif 000013
【００９２】
〔式中、Ｒ4及びＤは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００９３】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）：
【００９４】
【化１７】
2005518364.tif 000014
【００９５】
〔式中、Ｒ4及びＤは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有し；かつＲxは、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（ジアルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（ジアルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、（アルキルアミノ）カルボニルアルキル又はジアルキルアミノカルボニルアルキルである〕の化合物である。
【００９６】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）：
【００９７】
【化１８】
2005518364.tif 000015
【００９８】
〔式中、Ｒ4及びＤは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【００９９】
特定の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）：
【０１００】
【化１９】
2005518364.tif 000016
【０１０１】
〔式中、Ｒ4及びＤは、本明細書に記載された価値のうちのいずれかを有する〕の化合物である。
【０１０２】
特に好ましい本発明の化合物は、
シクロヘキサンカルボン酸｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−アリル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−イソプロピル−ウレア；
１−ブチル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
３−（３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレイド）−プロピオン酸エチルエステル；またはその塩である。
【０１０３】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３及びＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球動員を阻害する。本発明の化合物及びそれらを含有する組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、慢性好酸球性肺炎）のような呼吸器アレルギー性疾患；炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；並びに乾癬並びに皮膚炎及び湿疹のような炎症性皮膚病を含む、炎症性又はアレルギー性の疾患のような好酸球により誘導される疾患の処置において有用である。
【０１０４】
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、実施例４、５及び６により詳細に記載されるようなリガンド結合アッセイ及び走化性アッセイのようなin vitroアッセイによって測定され得る。in vivo 活性は、実施例７でより詳細に記載されるようなＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるオボアルブミンにより誘導される喘息においてアッセイされ得る。
【０１０５】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤のための一般に認められている投与形式のうちのいずれかにより、治療的に有効な量、投与され得る。本発明の化合物、即ち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びにその他の要因のような多数の要因に依存するであろう。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たりおよそ０．０１〜２０mgの範囲；好ましくは、約０．１〜１０mg／kg／日であり得る。従って、７０kgのヒトへの投与の場合、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約７mg〜０．７gであろう。
【０１０７】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のうちのいずれかによって医薬組成物として投与されるであろう：経口、経皮、吸入（例えば、鼻腔内もしくは口腔内吸入）又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与の様式は、罹患の程度に依って調整され得る便利な一日投薬量計画を使用した経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤、リポソーム剤、エリキシル剤又はその他の任意の適切な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物を投与するためのもう一つの好ましい様式は、吸入である。これは、喘息及びその他の類似した又は関連した気道障害のような疾患の処置のため、気道に直接治療剤を送達させるための有効な手段である（米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０１０８】
製剤の選択は、薬物投与の形式及び薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液状の溶液もしくは懸濁液、エアロゾル噴霧剤又は乾燥粉末として製剤化され、投与のための適当なディスペンサーへ担荷させられ得る。医薬的吸入装置には、ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）及び乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）という三つの型が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道へ運搬されるミストとして、治療剤（液状の形態で製剤化）の噴霧を引き起こす高速空気流を生成させる。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと共に封入された製剤を有する。その装置は、作動させることにより、測定された量の治療剤を圧縮ガスによって排出し、従って、設定された量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、装置により呼吸の間に患者の吸気流中に分散させられ得る流動性の高い粉末（free flowing powder）の形態で治療剤を投与する。流動性の高い粉末を達成するため、治療剤は、乳糖のような賦形剤を用いて製剤化される。測定された量の治療薬が、カプセル形態で保管され、作動させるたび毎に患者に分配される。最近、表面積を増加させる（即ち、粒子サイズを減少させる）ことにより、バイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づき、特に不十分なバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋されたマトリックス上に支持されている１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を与えるため、原薬を表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒子サイズ４００nm）へと粉砕し、次いで液体媒体に分散させる、医薬製剤の作製を記載している。
【０１０９】
組成物は、一般に、薬学的に許容される賦形剤少なくとも１個と組み合わせられた式（Ｉ）の化合物を含む。許容される賦形剤は、無毒であり、投与を補助し、かつ式（Ｉ）の化合物の治療的利益に悪影響を及ぼさないものである。そのような賦形剤は、当業者に一般に入手可能な、固形、液状、半固形、又はエアロゾル組成物の場合にはガス状の任意の賦形剤であり得る。
【０１１０】
固形の医薬的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクが含まれる。液状及び半固形の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、並びに石油、動物、植物又は合成起源のものを含む様々な油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等より選択され得る。好ましい液状の担体には、特に注射可能溶液の場合、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールが含まれる。
【０１１１】
エアロゾルの形態で本発明の化合物を分散させるためには、圧縮ガスが使用され得る。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１１２】
非経口又は経口の送達のための薬物のリポソーム製剤の場合には、薬物及び脂質を、適当な有機溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。その溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性バッファーに懸濁させ、リポソームを形成させる。必要であれば、リポソームサイズは、超音波処理により低下させられ得る。（Frank Szoka, Jr. 及び Demetrios Papahadjopoulos、「脂質小胞（リポソーム）の比較特性及び調製法（Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes))」、Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508（1980）並びにD.D. Lasic、「リポソームの新規適用（Novel Applications of Liposomes)」、Trends in Biotech., 16: 467-608, (1998) 参照）。
【０１１３】
その他の適当な医薬的賦形剤及びそれらの製剤化は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin 編（Mack Publishing Company、第１８版、1990年）に記載されている。
【０１１４】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により利用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（wt％）に基づき、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９９wt％の式（Ｉ）の化合物を含有しているであろう（その残りは、１個以上の適当な医薬的賦形剤である）。好ましくは、化合物は、約１〜８０wt％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、実施例４に記載される。
【０１１５】
本発明の化合物は、当業者に既知の多数の方式で調製され得る。好ましい方法には、下記の一般的な合成手順が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
これらの化合物の調製において使用される出発材料及び試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）（Milwaukee, Wis., USA）、バッケム（Bachem）（Torrance, Calif., USA）、エニカケミエ（Enika-Chemie）もしくはシグマ（Sigma）（St.Louis, Mo., USA）、メイブリッジ（Maybridge）（Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960）、バイオネットリサーチ社（Bionet Research Ltd.）（Cornwall PL32 9QZ,UK）、メナイオーガニクス社（Menai Organics Ltd.）（Gwynedd, N. Wales, UK）、ブットパーク社（Butt Park Ltd.）（Dist. Interchim, Montlucon Cedex, France）のような商業的な供給元から入手されてもよいし、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第１〜１７巻（John Wiley and Sons, 1991年）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第１〜５巻及び増補版（Elsevier Science Publishers、1989年）、Organic Reactions、第１〜４０巻（John Wiley and Sons, 1991年）、March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons、1992年）並びにLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989年）のような参照に記述された手順に従い当業者に既知の方法によって調製されてもよい。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を例示するものにすぎず、様々な修飾がこれらのスキームに施されてもよく、それらは、この開示を参照した後、当業者に示唆されるであろう。
【０１１７】
反応の出発材料及び中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、所望により、単離され精製されてもよい。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、以下のようにして式（Ｉａ）の前駆物質アミンから調製される。
【０１１９】
【化２０】
2005518364.tif 000017
【０１２０】
式（Ｉａ）の化合物の調製及びそれらの式Ｉの化合物への変換を、以下のスキーム１〜８で説明する。
【０１２１】
スキーム１〜５は、異なる環Ａを有する式Ｉａの化合物を調製する方法を示している。Ｒ1−Ｒ2が４−クロロベンジルである具体例は、調製例１〜６に提供される。Ｒ1及びＲ2が本発明の全範囲内で変動する類似化合物の調製は、この明細書及び取り込まれた参照を考慮して当業者によって容易に調製され得る。
【０１２２】
スキーム１．シクロブチルアミンの合成−環Ａ＝シクロブチル
【０１２３】
【化２１】
2005518364.tif 000018
【０１２４】
スキーム２．シスジアミンの合成−環Ａ＝シクロペンチル及びシクロヘキシル
【０１２５】
【化２２】
2005518364.tif 000019
【０１２６】
スキーム３．トランスジアミンの合成−環Ａ＝シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル又はテトラヒドロチオフェニル
【０１２７】
【化２３】
2005518364.tif 000020
【０１２８】
一般的手順Ａ：（エポキシドによるアミンアルキル化）
アミンＲ2ＮＨの０．５〜１．５M溶液（１当量）及び指定されたエポキシド３ａ（１．１〜１０当量）を含むＥｔＯＨを、８０〜９５℃で２〜４．５日間攪拌し、室温に戻し、濃縮する。粗アミノアルコールをクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１２９】
一般的手順Ｂ：（メタンスルホニルクロリド及び水酸化アンモニウムを使用したアミン形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミノアルコール（１当量）０．２〜０．３M溶液を、Ｅｔ3Ｎ（２当量）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（２当量）により連続的に処理し、０℃で１〜２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０〜１５％ＮＨ4ＯＨとに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。２．５：１ジオキサン：２８〜３０wt％ＮＨ4ＯＨ中のその残さの０．１３M溶液を、７０〜８０℃で２．５〜１８時間攪拌し、室温に戻し、濃縮する。その残さをＥｔＯＡｃと１N  ＮａＯＨとに分配させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製するか、又はさらなる精製なしに使用する。
【０１３０】
スキーム４．スルホンの合成−環Ａ＝スルホラン
【０１３１】
【化２４】
2005518364.tif 000021
【０１３２】
スキーム５．アニリンの合成−環Ａ＝フェニル
【０１３３】
【化２５】
2005518364.tif 000022
【０１３４】
Ｒ2ＮＨ＝４−（４−クロロベンジル）ピペリジン又は１−（４−クロロベンジル）ピペラジン
【０１３５】
スキーム６及び７は、環Ａが置換されている式Ｉａの化合物の調製を示す。スキーム６は、置換シクロペンチル環Ａを含む式Ｉａの化合物の調製を示す。スキーム７は、置換ピロリジン７ｂを生成させるため、非置換ピロリジン７ａ（Ｒ＝Ｈ）を適切な試薬で処理することによる、置換ピロリジン環Ａを含む式Ｉａの化合物の調製を示す。
【０１３６】
スキーム６．置換されたシクロアルキル環Ａの合成
【０１３７】
【化２６】
2005518364.tif 000023
【０１３８】
スキーム７．置換ピロリジン環Ａの合成
【０１３９】
【化２７】
2005518364.tif 000024
【０１４０】
スキーム８及び９は、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉ）の化合物（Ｌ及びＡは様々である）へと変換する方法を示す。
【０１４１】
スキーム８．第一級アミンのウレア及びアミドへの変換
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム８並びに一般的手順Ｃ及びＤに示されるようにして作製される。Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム８並びに一般的手順Ｅ及びＦに示されるようにして作製される。
【０１４２】
【化２８】
2005518364.tif 000025
【０１４３】
一般的手順Ｃ：（イソシアネートを使用したウレア形成）
０〜２０℃のＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨ2Ｃｌ2とＤＭＦ中のアミン（１当量）の０．１〜０．６M溶液を、指定されたイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のウレアを、カラムクロマトグラフィーもしくは調製用ＴＬＣにより精製するか、又はさらなる精製なしに次の工程で使用する。
【０１４４】
一般的手順Ｄ（イソシアネートを使用したウレア形成）
ＣＨ2Ｃｌ2又はＣＨ2Ｃｌ2とＤＭＦ中の０〜２０℃のアミン（１当量）の０．１〜０．６M溶液を、指定されたイソシアネート（１．１〜２当量）で処理し、０．５〜１．５時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のウレアを、カラムクロマトグラフィーもしくは調製用ＴＬＣにより精製するか、又はさらなる精製なしに次の工程で使用する。遊離塩基を含むＣＨ2Ｃｌ2の溶液を、Ｅｔ2Ｏ中の１N  ＨＣｌで処理し、濃縮することにより、塩酸塩を得る。
【０１４５】
一般的手順Ｅ：（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用したアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）と指定されたカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４M溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で連続的に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のアミドを、カラムクロマトグラフィー及び／又は調製用ＴＬＣにより精製する。
【０１４６】
一般的手順Ｆ：（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を使用したアミド形成）
０℃のＣＨ2Ｃｌ2中のアミン（１当量）と指定されたカルボン酸（１．２〜１．５当量）の０．１〜０．４M溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．２〜０．５当量）及び１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）（１．３〜２当量）で連続的に処理し、０〜２０℃で２〜７２時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させる。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮する。粗のアミドを、カラムクロマトグラフィー及び／又は調製用ＴＬＣにより精製する。遊離塩基を含むＣＨ2Ｃｌ2の溶液を、Ｅｔ2Ｏ中１N  ＨＣｌで処理し、濃縮することにより、塩酸塩を得る。
【０１４７】
スキーム９及び以下の手順Ｇ〜Ｏは、式Ｉａの化合物を式Ｉの化合物（Ｌは様々である）へと変換するために使用される様々な方法を記載する。
【０１４８】
【化２９】
2005518364.tif 000026
【０１４９】
一般的手順Ｇ（スルホンアミドのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の必須のアミンＩａ（１当量）、適切なスルホニルクロリド（１．５当量）とアンバーライト（Amberlite）ＩＲＡ６７（２当量）混合物を、一夜回転させた。その混合物をＰＳ−トリスアミン（trisamine）（１．２当量）（Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA, USA）で処理し、一夜回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を得た。
【０１５０】
一般的手順Ｈ（酸塩化物からのアミドのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の必須のアミンＩａ（１当量）、適切な酸塩化物（１．５当量）とアンバーライトＩＲＡ６７（２当量）の混合物を、一夜回転させた。その混合物をＰＳ−トリスアミン（１．２当量）及びＭＰ−カーボネート（carbonate）（２当量）（Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA）で処理し、一夜回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を得た。
【０１５１】
一般的手順Ｉ（カルボン酸からのアミドのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の必須のアミンＩａ（１当量）、適切なカルボン酸（１．５当量）とＰＳ−カルボジイミド（carbodiimide）（２当量）（Argonaut Technologies Inc., San Carlos, CA）の混合物を、一夜回転させた。その混合物をＭＰ−カーボネート（２当量）で処理し、一夜回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を得た。
【０１５２】
一般的手順Ｊ（イソシアネートからのウレアのパラレル合成及びパラレルクロマトグラフィーによる精製）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）の必須のアミンＩａ（１当量）と適切なイソシアネート（１．２当量）の混合物を、一夜回転させた。その混合物を濃縮して粗生成物を得、それをステップ勾配（２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）を使用したパラレルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５３】
一般的手順Ｋ（イソシアネートからのウレアのパラレル合成及びキャッチアンドリリーススカベンジャーによる精製）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の必要なアミンＩａ（１当量）と適切なイソシアネート（１．２当量）の混合物を、一夜回転させた。その混合物をＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、３時間回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体を２M  ＮＨ3を含むＭｅＯＨと共に２時間回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、精製された生成物を得た。
【０１５４】
一般的手順Ｌ（ホキシム（Phoxime）樹脂を使用したアニリンからのウレアのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の適切なアニリン（３当量）とホキシム樹脂（１当量）の混合物を３時間回転させた。アニリンが溶解していない場合には、トリエタノールアミン（３．５当量）を添加した。その混合物を一夜回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体及び必要なアミンＩａ（１．１当量）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１．５ml）及びトルエン（１．５ml）の混合物を８０℃で振とうしながら一夜加熱し、室温に戻した。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を得た。
【０１５５】
一般的手順Ｍ（トリホスゲンを使用したアニリンからのウレアのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2中の適切なアニリン（１．２当量）、トリホスゲン（０．４当量）とトリエチルアミン（１．４当量）の混合物を３５℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、必須のアミンＩａ（１当量）を添加した。混合物を一夜攪拌し、Ｈ2Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を通過させ、濃縮し、粗生成物を得、それをパラレルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５６】
一般的手順Ｎ（チオイソシアネートからのチオウレアのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の必須のアミンＩａ（１当量）と適切なチオイソシアネート（１．２当量）の混合物を一夜攪拌した。その混合物をＭＰ−ＴｓＯＨで処理し、３時間回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。固体を、ＭｅＯＨ中２M  ＮＨ3と共に２時間回転させた。固体を濾過により収集し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液を濃縮し、精製された生成物を得た。
【０１５７】
一般的手順Ｏ（カルバメートのパラレル合成）
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の必須のアミンＩａ（１当量）と適切なスクシンイミド（１．５当量）の混合物を一夜攪拌した。反応が完了していない場合には、３８℃で１時間加熱した。その混合物をＨ2Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を通過させ、濃縮し、粗生成物を得、それをパラレル精製（ステップ勾配５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。
【０１５８】
特に断りない限り、全ての非水性反応を窒素雰囲気下で実行し、全ての有機層を乾燥させるためにＮａ2ＳＯ4を使用した。精製は、典型的には、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィー、又はアナルテック社（Analtech,Inc.）（Newark, DE）製のユニプレートシリカゲル（Uniplate Silica Gel）ＧＦ  ＰＬＣプレート（２０×２０cm、１０００ミクロン）での調製用ＴＬＣにより実施した。使用したアルミナは、６wt％Ｈ2Ｏを含む基本的なものであった（Brockmann III）。毛管で取得された融点は、未補正である。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒ中で決定した。ＮＭＲスペクトルは、特に断りない限り、ＣＤＣｌ3中で実行した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは３００MHz装置で記録し、13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは７５．５MHzで記録した。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーイオン化を使用して達成した。分析用逆相ＨＰＬＣは、ダイオードアレイ分光計（１９０〜３００nmの範囲；Hewlett Packard）を装備したシマヅ（Shimadzu）のシステムで実施した。固定相はゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−フェニルラピッドレゾリューション（Phenyl Rapid Resolution）カラム（４．６mm×５０mm；Hewlett Packard）であり、移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸であり、移動相ＢはＣＨ3ＣＮであった。２．５ml／分の流速が、５分で２０〜５５％Ｂ、次いで５分で５５〜２０％Ｂという直線勾配で利用された。全てのパラレル合成反応を密封チューブ内で実行し、そのチューブを換気した後、一夜回転させた。アンバーライトＩＲＡ６７（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., USA）は、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ及びＣＨ2Ｃｌ2で連続的に洗浄し、次いで真空乾燥させた後、使用した。パラレル合成反応により得られた全ての生成物を、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴決定した。
【０１５９】
実施例
以下の調製例（１〜７）は、スキーム及び実施例に記載されたような本発明の化合物を調製するために使用され得る合成中間体を調製するために有用である。
【０１６０】
調製例１：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０１６１】
【化３０】
2005518364.tif 000027
【０１６２】
工程Ａ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキサノールの調製
【０１６３】
【化３１】
2005518364.tif 000028
【０１６４】
手順Ａに従い、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（調製例７参照）（５２mg、０．２５mmol）をＥｔＯＨ（０．５ml）中の７−オキサ−ビシクロ〔４．１．０〕ヘプタン（０．２５ml、２．５mmol）で８０℃で３日間アルキル化した。９０：９．５：０．５〜８０：１９：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨによる粗生成物のクロマトグラフィーにより、褐色の油状物質として生成物を得（６８mg、８８％）、それを放置してクリーム状の固体として固体化させた：融点１００〜１０１．３℃；IR 3379, 2929 cm-1; 1H NMR δ 1.05-1.76 (m, 12H), 2.02 (dt, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 2.49 (d, J = 7. 0 Hz, 2H), 2.51-2.64 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 2H); MS m/z 308 (M + H)+。分析 (C18H26ClNO) C, H, N。
【０１６５】
工程Ｂ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０１６６】
【化３２】
2005518364.tif 000029
【０１６７】
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（６ml）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキサノール（３９０mg、１．２７mmmol）溶液を、Ｅｔ2Ｎ（３５０μL、２．５３mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（１９４μl、２．５３mmol）で連続的に処理し、０℃で２時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０％ＮＨ4ＯＨとに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＴＨＦ（３ml）と２８〜３０wt％ＮＨ4ＯＨ（１．２ml）中のその残さの溶液を７０℃で２４時間攪拌し、室温に戻し、ＥｔＯＡｃと１N  ＮａＯＨとに分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１：３  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨを用いた残さのアルミナクロマトグラフィー、及びその後の２０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて３：１  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ〜１００％ＭｅＯＨを用いたアルミナクロマトグラフィーにより、褐色の油状物質として生成物を得（２６０mg、６７％）、それを放置して固体化させた：融点６９．１〜７０．４℃；1H NMR δ 1.03-1.34 (m, 6H), 1.37-1.52 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 5H), 1.92-2.05 (m, 3H), 2.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45-2.64 (m, 3H), 2.73 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 307 (M + H)+。
【０１６８】
調製例２：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１６９】
【化３３】
2005518364.tif 000030
【０１７０】
工程Ａ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノールの調製
【０１７１】
【化３４】
2005518364.tif 000031
【０１７２】
一般的手順Ａに従い、ＥｔＯＨ（１７０ml）中の４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１７．８６g、８５．０５mmol）と６−オキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（５０g、０．６mol）の溶液を、９５℃で４０時間攪拌し、室温に戻し、濃縮した。その残さを熱ＣＨ2Ｃｌ2（８０ml）中で結晶化させ、結晶化混合物を半分の容量にまで濃縮し、０℃で一夜維持し、濾過し、沈殿物を冷ヘキサンで濯ぎ、褐色の固体として生成物を得た（１８．２g、７３％）。母液を半分の容量にまで濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１時間−１０℃に維持し、沈殿物を冷ＣＨ2Ｃｌ2及びヘキサンで濯ぎ、褐色の固体としてさらなる生成物を得た（１．８g、７％）：融点１０４．１〜１０５．５℃；IR 3436, 2928 cm-1; 1H NMR δ1.19-1.75 (m, 8H), 1.81-1.99 (m, 4H), 2.06 (dt, J = 2.5, 11.7 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.50 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H) ; 13C NMR δ 21.63, 27.35, 32.01, 32.15, 34.31, 37.87, 42.47, 50.47, 52.97, 75.15, 75.22, 128.27, 130.43, 131.55, 139.04; MS m/z 294 (M + H)+。分析 (C17H24ClNO・0.1H2O) C, H, N。
【０１７３】
工程Ｂ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１７４】
【化３５】
2005518364.tif 000032
【０１７５】
一般的手順Ｂに従い、０℃のＣＨ2Ｃｌ2（２．８ml）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンタノール（２０５mg、０．６９７mmol）の溶液を、Ｅｔ3Ｎ（１９０μl、１．４mmol）及びＭｅＳＯ2Ｃｌ（１１０μl、１．４mmol）により連続的に処理し、０℃で１時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１０％ＮＨ4ＯＨとに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮し、油状物質２２０mgを得た。ジオキサン（２ml）及び２８〜３０wt％ＮＨ4ＯＨ（０．８ml）中のその残さ（１１０mg）の溶液を７０〜８０℃で一夜攪拌し、室温に戻し、濃縮した。その残さをＥｔＯＡｃと１N  ＮａＯＨとに分配させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００％ＥｔＯＡｃ、続いて９５：４．７５：０．２５−６０：３８：２  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのアルミナクロマトグラフィーにより、油状物質として生成物を得た（８７mg、８５％）：1H NMR δ 1.18-1.71 (m, 9H), 1.76-2.00 (m, 3H), 2.07 (dt, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 293.2 (M + H)+。
【０１７６】
調製例３：（±）−ｃｉｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１７７】
【化３６】
2005518364.tif 000033
【０１７８】
工程Ａ：（±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロペンチルエステルの調製
【０１７９】
【化３７】
2005518364.tif 000034
【０１８０】
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１４ml）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−アジド−シクロペンタノール（１．２７g、１０．０mmol）（Zhang, Z. da; Scheffold, R. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2602）の溶液を、ピリジン（０．８８ml、１０．９mmol）及び４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２．２２g、１０．０mmol）により連続的に処理し、徐々に室温に戻した。途中でさらなるピリジン（０．９ml、１１mmol）及び４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸（２．２g、１０mmol）を添加しながら、反応物を４日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１N  ＨＣｌとに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：１−４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いた残さのクロマトグラフィーにより、黄色の油状物質として生成物を得た（２．６３g、８４％）：1H NMR δ 1.61-1.90 (m, 4H), 2.00-2.16 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 8.43 (m, 2H)。
【０１８１】
工程Ｂ：（±）−ｃｉｓ−１−（２−アジド−シクロペンチル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジンの調製
【０１８２】
【化３８】
2005518364.tif 000035
【０１８３】
ＣＨ3ＣＮ（４ml）中の（±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロペンチルエステル（６３０mg、２．０mmol）、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（４２０mg、２．０mmol）とＥｔ3Ｎ（２８０μｌ、２．０mmol）の濁った溶液を、室温で１０日間、６５℃で２日間攪拌し、室温に戻し、濃縮した。残さをＣＨ2Ｃｌ2と１N  ＮａＯＨとに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮した。２０：１〜１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いた残さのクロマトグラフィー、続いて１００％ＣＨ2Ｃｌ2〜９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いたクロマトグラフィーにより、褐色の油状物質として生成物を得た（１４５mg、２２％）：1H NMR δ 1.32-1.90 (m, 13H), 2.33 (m, 1H), 2.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 4.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 319.2 (M-H)-。
【０１８４】
工程Ｃ：（±）−ｃｉｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチルアミンの調製
【０１８５】
【化３９】
2005518364.tif 000036
【０１８６】
ＴＨＦ（２．５ml）中の（±）−ｃｉｓ−１−（２−アジド−シクロペンチル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（２１０mg、０．６５mmol）溶液を、ＰＰｈ3（５１４mg、１．９６mmol）及びＨ2Ｏ（１４１μｌ、７．８３mmol）により連続的に処理し、３．５時間還流させ、室温に戻し、濃縮した。９０：９．５：０．５〜７５：２３．７５：１．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのクロマトグラフィーにより、無色の油状物質として生成物を得（１８３mg、９５％）、それを放置してクリーム状の固体へと固体化させた：融点６９．６〜７１．３℃；1H NMR δ 1.20-1.35 (m, 2H), 1.43-1.93 (m, 11H), 2.17 (m, 1H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.34 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); 13C NMR δ 20.72, 27.08, 32.48, 32.61, 38.32,42. 95,52. 14, 53.09, 53.61, 71.49, 128.63, 130.80, 131.88, 139.58; MS m/z 293.2 (M + H)+。
【０１８７】
調製例４：（±）−ｃｉｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０１８８】
【化４０】
2005518364.tif 000037
【０１８９】
工程Ａ：（±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロヘキシルエステルの調製
【０１９０】
【化４１】
2005518364.tif 000038
【０１９１】
０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１１０ml）中の（±）−ｔｒａｎｓ−２−アジドシクロヘキサン−１−オール（１１．３g、８０．０mmol）〔Zhang, Z. da; Scheffold, R. Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2602〕の溶液を、ピリジン（１４．２ml、１７６mmol）及び４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（３５．６g、１６０mmol）で連続的に処理し、徐々に室温に戻し、４日間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2と１N  ＨＣｌとに分配させた。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１０：１〜１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いた残さのクロマトグラフィーにより、クリーム状の固体として生成物を得た（１９g、７２％）：1H NMR δ 1.19-1.39 (m, 3H), 1.53-1.82 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.35 (ddd, J = 4.7, 9.2, 10.8 Hz, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.41 (m, 2H)。
【０１９２】
工程Ｂ：（±）−ｃｉｓ−１−（２−アジド−シクロヘキシル）−４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジンの調製
【０１９３】
【化４２】
2005518364.tif 000039
【０１９４】
ＣＨ3ＣＮ（１１．２ml）中の（±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジド−シクロヘキシルエステル（１．７７g、５．４１mmol）、４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１．１４g、５．４３mmol）とＥｔ3Ｎ（０．７５ml、５．４mmol）の濁った溶液を、室温で１７時間、６５℃で３１時間、８０℃で５日間攪拌し、室温に戻し、濃縮した。その残さをＣＨ2Ｃｌ2と１N  ＮａＯＨとに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮した。９８：１．９：０．１〜９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ〜１００％ＭｅＯＨを用いた残さのクロマトグラフィー及びその後の１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００％ＥｔＯＡｃ、続いて９５：５  ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーにより、溶出の順に、出発物質（±）−ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−アジドシクロヘキシルエステル（１．２g、６８％）、所望の生成物（１５５mg、９％）及び出発物質４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（８１０mg、７１％）を得た。生成物：1H NMR δ 1.19-1.81 (m, 12H), 1.92-2.08 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 333.2 (M + H)+。
【０１９５】
工程Ｃ：（±）−ｃｉｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロヘキシルアミンの調製
【０１９６】
【化４３】
2005518364.tif 000040
【０１９７】
ＴＨＦ（１．８ml）中の（±）−ｃｉｓ−１−（２−アジド−シクロヘキシル）−４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（１５５mg、０．４６３mmol）の溶液を、ＰＰｈ3（３６４mg、１．３９mmol）及びＨ2Ｏ（１４１μｌ、５．５６mmol）で連続的に処理し、３時間還流させ、室温に戻し、濃縮した。９５：４．７５：０．２５〜７５：２３．７５：１．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのクロマトグラフィーにより、クリーム状の固体として生成物を得た（１２１mg、８５％）：1H NMR δ 1.14-1.93 (m, 15H), 1.96 (dt, J = 11.8, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 7. 06 (m, 2H), 7. 23 (m, 2H); MS m/z 307.2 (M + H)+。
【０１９８】
調製例５：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンの調製
【０１９９】
【化４４】
2005518364.tif 000041
【０２００】
工程Ａ：（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノンの調製
【０２０１】
【化４５】
2005518364.tif 000042
【０２０２】
アルゴン下、０℃の１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロブテン（５．０g、２２mmol）を、ＭｅＯＨ（１０．９ml）中の４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン（４．５６g、２１．７mmol）の溶液を滴下して１５分間処理し、室温に戻した。途中でさらなる１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）シクロブテン（０．９９g、４．３mmol）を添加しながら、反応物を５時間攪拌し、濃縮した。９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのクロマトグラフィーにより、黄色の油状物質として生成物を得た（４．８g、８０％）：1H NMR δ 1.20-1.35 (m, 2H), 1.43-1.64 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 4H), 2.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64-2.91 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 278.1 (M + H)+。
【０２０３】
工程Ｂ：（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノンＯ−メチル−オキシムの調製
【０２０４】
【化４６】
2005518364.tif 000043
【０２０５】
ＭｅＯＨ（２０ml）中の（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノン（１．７４g、６．２６mmol）とＭｅＯＮＨ2・ＨＣｌ（２．６３g、３１．３mmol）の溶液を、アルゴン下、６５℃で３時間攪拌し、室温に戻し、濃縮した。残さをＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3とに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮した。９５：４．７５：０．２５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのクロマトグラフィーにより、茶色の油状固体として、そして主に１つの立体異性体として生成物を得た（１．５g、７８％）：1H NMR δ 1.05-1.65 (m, 4. 5H), 1.92-2.11 (m, 4H), 2.45-2.65 (m, 3H), 2.73-2.96 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.82 (m, 3H), 4.57 (m, 0.5H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 307.1 (M + H)+。
【０２０６】
工程Ｃ：（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンの調製
【０２０７】
【化４７】
2005518364.tif 000044
【０２０８】
アルゴン下のＴＨＦ（１３ml）中のＮａＢＨ4（６０４mg、１６．０mmol）を含む混合物をトリフルオロ酢酸（１．２３ml、１６．０mmol）により滴下にて処理し、５分間攪拌し、ＴＨＦ（３５ml）中の（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノンＯ−メチル−オキシム（９８５mg、３．２１mmol）の溶液で滴下にて処理し、室温で５時間攪拌した。その混合物を、ｐＨがおよそ２になるまで６N  ＨＣｌ（１．５ml）により注意深く処理し、１０分間攪拌し、ｐＨがおよそ１０になるまで８N  ＮａＯＨにより塩基性化し、ＥｔＯＨと１N  ＮａＯＨとに分配させた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ml）と１N  ＨＣｌ（３ml）中のその残さの溶液を、５０℃で１時間、７５℃で５時間攪拌し、室温に戻し、濃縮した。その残さをＣＨ2Ｃｌ2と１N  ＮａＯＨとに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮した。１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いて９８：１．９：０．１〜９０：９．５：０．５  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのアルミナクロマトグラフィーにより、黄色の油状固体として生成物４００mgを得（1Ｈ  ＮＭＲにより８０％純粋）、それをさらなる精製なしに使用した：1H NMR δ 1.19-1.90 (m, 9H), 2.11 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z 279.2 (M + H)+。
【０２０９】
調製例６：（±）−ｃｉｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンの調製
【０２１０】
【化４８】
2005518364.tif 000045
【０２１１】
アルゴン下のＴＨＦ（１３ml）中の（±）−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブタノンＯ−メチル−オキシム（４３８mg、１．４３mmol）の溶液を、ＴＨＦ（８．６ml、８．６mmol）中１M  ＢＨ3・ＴＨＦ複合体で滴下にて処理し、室温で３時間、７５℃で２０時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、ｐＨがおよそ２になるまで６N  ＨＣｌ（１ml）により注意深く処理した。ＴＨＦを蒸発させ、ＥｔＯＨ（９ml）と６N  ＨＣｌ（１ml）中の残さの溶液を７５℃で１時間攪拌した。次いで、それを室温に戻し、ｐＨがおよそ１０になるまで８N  ＮａＯＨ（４ml）により塩基性化し、生じた白色沈殿物を溶解させるためＨ2０（５ml）により希釈し、濃縮した。残さをＣＨ2Ｃｌ2と１N  ＮａＯＨとに分配させ、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出物を乾燥させ、濃縮した。９０：９．５：０．５〜６０：３８：２  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｔＯＨ：ＮＨ4ＯＨを用いた残さのクロマトグラフィーにより、溶出の順に、無色の油状固体としての所望の生成物７０mg（1Ｈ  ＮＭＲにより８０％純粋）（これを、さらなる精製なしに使用した）、無色の油状固体としての純粋な所望の生成物４８mg（１２％）、及び所望の生成物と、立体異性（±）−ｔｒａｎｓ−２−〔４−（４−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル〕−シクロブチルアミンと、未同定の不純物との混合物１２５mgを得た。生成物：1H NMR δ 1.19-1.70 (m, 8H), 1.89-2. 05 (m, 3H), 2.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); 13C NMR δ 24.39, 25.56, 31.63, 31.76, 38.01, 42.61, 49.17, 49.63, 51.74, 62.51, 128.25, 130.42, 131.50, 139.16 ; MS m/z 279.2 (M + 1)+。
【０２１２】
調製例７：４−（４−クロロベンジル）ピペリジンの調製
【０２１３】
【化４９】
2005518364.tif 000046
【０２１４】
工程Ａ：４−（４−クロロ−ベンジリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２１５】
【化５０】
2005518364.tif 000047
【０２１６】
ホスホニウム塩（１０g）をＴＨＦに採取し、氷浴中に置いた。ＫＨＭＤＳ（４２ml）を徐々に添加し、氷浴を除去し、反応物を室温で４５分間攪拌した。次いで、反応溶液を−７８℃に冷却し、ケトン（４．２g）を徐々に添加した。反応物を３０分間攪拌し、冷却漕を除去し、反応物を室温で一夜攪拌した。反応溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ml）溶液に注入し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃにより２回洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、およそ４０mlにまで濃縮した。その溶液をヘキサンで希釈し、Ｐｈ3ＰＯの大半を除去するため濾過した。２０：１〜１０：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃによる粗生成物のクロマトグラフィーにより、無色の油状物質として生成物を得た（４．７g）。
【０２１７】
工程Ｂ：４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０２１８】
【化５１】
2005518364.tif 000048
【０２１９】
保護されたピペリジン（１０g）をＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解させ、ＰｔＯ2を添加し、その混合物をＨ2下で３時間急速に攪拌した。その混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物を熱ヘキサンに採取し、濾過し、結晶化させた。その生成物を熱ヘキサンで再結晶させ、高純度の生成物を得た（８．０g）。さらなる生成物を母液から単離した。
【０２２０】
工程Ｃ：４−（４−クロロ−ベンジル）ピペリジンの調製
【０２２１】
【化５２】
2005518364.tif 000049
【０２２２】
メタノール（４００ml）を氷浴中に置き、ＡｃＣｌ（６０ml）を添加した。添加が完了した後、溶液を室温で１時間攪拌した。保護されたピペリジン（６２．８g）を添加し、溶液を室温で一夜攪拌した。反応溶液をおよそ７０mlにまで濃縮し（その時点で、最初に生成物が沈殿し始めた）、エーテル（５００ml）で希釈し、生成物を濾過により収集した（４４．９g）。さらに３．１gの生成物を母液から収集した。
【０２２３】
実施例１：適切なアミンＩａ及びカルボン酸を用いて、一般的手順Ｅを使用して、以下の化合物を調製した
シクロヘキサンカルボン酸｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド
【０２２４】
実施例２：適切なアミンＩａ及びイソシアネートＲ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いて、一般的手順Ｋを使用して、以下の化合物を調製した
１−アリル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−イソプロピル−ウレア；
１−ブチル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；及び
３−（３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレイド）−プロピオン酸エチルエステル；
【０２２５】
実施例３：適切なアミンＩａ及びイソシアネートＲ4Ｎ＝Ｃ＝Ｏを用いて、一般的手順Ｊを使用して、以下の化合物を調製した
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シクロヘキシル−ウレア
【０２２６】
実施例４：製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０２２７】
錠剤製剤
以下の成分を充分に混合し、一割線錠剤へと圧縮する。
【０２２８】
【表２】
2005518364.tif 000050
【０２２９】
カプセル製剤
以下の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルへと担荷させる。
【０２３０】
【表３】
2005518364.tif 000051
【０２３１】
懸濁液製剤
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０２３２】
【表４】
2005518364.tif 000052
【０２３３】
注射可能製剤
以下の成分を混合して、注射可能製剤を形成させる。
【０２３４】
【表５】
2005518364.tif 000053
【０２３５】
リポソーム製剤
以下の成分を混合して、リポソーム製剤を形成させる。
【０２３６】
【表６】
2005518364.tif 000054
【０２３７】
試料をフリーズドライし、一夜凍結乾燥させる。試料を０．９％生理食塩水溶液１mlで再生させる。超音波処理によりリポソームサイズを縮小させることができる。
【０２３８】
実施例５：ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ--in vitro
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、125ＩエオタキシンのＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞との結合を阻害する能力により決定した（Ponath, P. D.ら、J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, (1996) 参照）。
【０２３９】
アッセイは、コスター（Costar）９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。テスト化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が２％となるように、結合バッファー（５０mM  ＨＥＰＥＳ、１mM  ＣａＣｌ2、５mM  ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。テスト溶液又はＤＭＳＯを含むバッファーのみ（対照試料）２５μlを各ウェルに添加し、続いて125Ｉ−エオタキシン（１００pmol）（NEX314, New England Nuclear, Boston, Mass.）２５μl及びＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞１．５×１０5個を含む結合バッファー２５μlを添加した。最終反応容量は７５μlであった。
【０２４０】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイミンで処理されたパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Packard, Chicago, Ill.）で濾過することにより反応を停止させた。そのフィルターを、１０mm  ＨＥＰＥＳ及び０．５M  塩化ナトリウムを含有している氷冷洗浄バッファー（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃でおよそ１０分間乾燥させた。２５μl／ウェルのマイクロシント（Microscint）−２０（登録商標）シンチレーション液（Packard）を添加し、フィルター上に保持された放射能をパッカードトップカウント（Packard TopCount）（登録商標）を使用することにより決定した。
【０２４１】
本発明の化合物は、このアッセイにおいて活性であった。
【０２４２】
【表７】
2005518364.tif 000055
2005518364.tif 000056
【０２４３】
実施例６：エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞の走化性の阻害--in vitroアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、Ponath, P. D.ら、J. Clin. Invest. 97: 604-612（1996）に記載された方法のわずかな修飾を使用して、エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞の走化性の阻害を測定することにより決定され得る。アッセイは、２４穴ケモタキシスプレート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）において実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ハイクローン（Hyclone）（登録商標）ウシ胎仔血清、５５mM  ２−メルカプトエタノール及びジェネテシン４１８（０．８mg/ml）を含有している培養培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクト細胞を、最終濃度５mM／１×１０6細胞／mlのｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０及びメディウム（Medium）１９９（Ｍ１９９）を０．５％ウシ血清アルブミンと共に含有しているアッセイ培地に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０２４４】
リン酸緩衝生理食塩水に１mg/mlで懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００nmで下室に添加した。３ミクロンの孔サイズを有するトランスウェルカルチャーインサート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）を各ウェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を、最終容量１００μlで上室に添加した。テスト化合物を含むＤＭＳＯを、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室及び下室の両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。陽性対照は、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンのみを含有していた。陰性対照は、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にはエオタキシンもテスト化合物も含有していなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートをチャンバーから除去し、下室から１．２mlクラスター（Cluster）チューブ（Costar）へと細胞懸濁液５００μlをピペットで取り出し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下室へ遊走した細胞を計数した。
【０２４５】
実施例７：エオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性の阻害--in vitroアッセイ
本発明の化合物のエオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性を阻害する能力は、Carr, M. W. ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656（1994）に記載された手順のわずかな改変を使用して評価され得る。実験は、２４穴ケモタキシスプレート（Costar Corp.,Cambridge, Mass.）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／２２３７１号に記載された手順を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、ユーロピアンコレクションオブアニマルセルカルチャー（European Collection of Animal Cell Cultures）（Porton Down, Salisbury, U.K.）より入手した内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔サイズを有する直径６．５mmのバイオコート（Biocoat）（商標）トランスウェルティッシュカルチャーインサート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培養培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン及び抗生物質からなる。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４０及びＭ１９９と０．５％ＢＳＡとからなる。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴ケモタキシスプレートの各インサートに播き、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地で希釈された２０nMエオタキシンを下室に添加した。下室内の最終容量は６００μlであった。内皮でコーティングされたティッシュカルチャーインサートを各ウェルに挿入した。アッセイバッファー１００μlに懸濁した内皮細胞１０6個を、上室に添加した。ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物を、各ウェル内の最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室及び下室の両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。陽性対照は、上室に細胞を含有し、下室にエオタキシンを含有していた。陰性対照は、上室に細胞を含有し、下室にアッセイバッファーのみを含有していた。プレートを３７℃で５％ＣＯ2／９５％空気中で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２４６】
フローサイトメトリーを使用して、下室へ遊走した細胞を計数した。下室からチューブへと細胞懸濁液５００μlを移し、設定された３０秒という時間、イベントを獲得することにより、相対細胞数を得た。
【０２４７】
実施例８：ＣＣＲ−３アンタゴニストによる、オボアルブミンにより感作されたＢａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入の阻害--in vivoアッセイ
本発明の化合物の、肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアロゾルによる抗原チャレンジ後のオボアルブミン（ＯＡ）感作ｂａｌｂ／ｃマウスの細気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより決定され得る。簡単に説明すると、１日目及び１４日目に、体重２０〜２５gの雄ｂａｌｂ／ｃマウスをＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２ml中１０μg）で腹腔内感作した。１週間後、マウスを１０群に分割した。テスト化合物もしくは媒体のみ（対照群）又は抗エオタキシン抗体（陽性対照群）を、腹腔内、皮下又は経口のいずれかで投与した。１時間後、マウスをプレキシグラス（Plexiglass）ボックスに置き、パリスター（ＰＡＲＩＳＴＡＲ）（商標）ネブライザー（PARI, Richmond, Va.）より発生したＯＡエアロゾルに２０分間曝した。未感作又は未チャレンジのマウスを陰性対照として含めた。２４時間後又は７２時間後、マウスを麻酔し（ウレタン、およそ１g/kg、ｉ．ｐ．）、気管カニューレ（ＰＥ６０チューブ）を挿入し、ＰＢＳ  ０．３mlで４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上で維持した。ＢＡＬ液を等分したもの２０μl中の全白血球を、コウルターカウンター（Coulter Counter）（商標）（Coulter, Miami, Fla.）により決定した。種類別白血球計数を、標準的な形態学的基準を使用して、光学顕微鏡により、修飾ライト（Wright's）染色（ディフクイック（DiffQuick）（商標））により染色されたサイトスピン（Cytospin）（商標）調製物に対して行った。
【０２４８】
以上、明確及び理解のために、例示及び実施例によりある程度詳細に本発明を記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変化及び修飾が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。従って、先の記載は例示的なものであり、限定的なものではないことが理解される。従って、本発明の範囲は、先の記載を参照して決定されるべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲と併せて、決定されるべきである。
【０２４９】
本願において引用された全ての特許、特許出願及び公開は、あたかも個々の特許、特許出願及び公開が各々個々にそのように明示されているかのごとく、全ての目的のため完全に引用例として本明細書に取り込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年7月21日(2004.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005518364.tif 000063
〔式中：
Ｒ1は、（Ｃ１〜Ｃ2）アルキレンであり；
Ｒ2は、場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール又はアリールＣ1-6アルキルであり；
環Ａは、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル又は場合により置換されているフェニルであり；
Ｄは、Ｎ又はＣ−Ｒbであり；
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−ＳＯ2Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−であり；
Ｒ4は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ヘテロアルキル又はアシルＣ1-6アルキルであり；
Ｒaは、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、アリール、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり；かつ
Ｒbは、水素又はＣ1-6アルキルであり、
但し、Ｎ−（４−（（４−（２−アセチルアミノ−４−フルオロフェニル）ペピラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセタミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）−Ｎ’−（２−アセチルアミノフェニル）−ピペラジン、Ｎ−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンスルホンアミドおよびＮ−ベンジル−Ｎ’−（２−アセチルアミノフェニル）−ピペラジンを除く〕
の化合物；並びにそのプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物、並びに薬学的に許容される塩
〔ここで、
「場合により置換されているフェニル」という用語は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される置換基１個以上で場合により置換されているフェニル基をさし；
「アシル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルである）をさし；
「アシルＣ1-6アルキル」という用語は、基−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、場合により置換されているフェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）をさし；
「アリール」という用語は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′及びＲ″は、独立に、水素又はＣ1-6アルキルである）、Ｃ1-6アルコキシ、ハロＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシからなる群より選択される置換基１個以上で場合により置換されている６〜１０個の環原子の単環式又は二環式の芳香族炭化水素基をさし；
「ヘテロシクリル」という用語は、１又は２個の環原子が、ＮＲx｛式中、各Ｒxは、独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、アシル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）スルホニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（ジＣ1-6アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-6アルキルアミノ）カルボニルＣ1-6アルキル又はジＣ1-6アルキルアミノカルボニルＣ1-6アルキルである｝、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環式基をさし、そしてヘテロシクリル環が、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ、アリールＣ1-6アルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、ＸはＯ又はＮＲ′であり、ｎは０又は１であり、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルであり、かつＲ′は水素又はＣ1-6アルキルである）、−Ｃ1-6アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又は場合により置換されているフェニルである）又は−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素（ただし、ｎは０である）、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ、ジＣ1-6アルキルアミノ又はヒドロキシＣ1-6アルキルである）より選択された置換基１、２又は３個で、独立に、場合により置換されている；
「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数である）（ここで、Ｒaは水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり；Ｒb及びＲcは、互いに独立に、水素、アシル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキルであり、ｎが１又は２である場合、ＲdはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-6アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノＣ1-6アルキルアミノ又はジＣ1-6アルキルアミノである）からなる群より独立に選択された置換基に置換されたアルキル基をさす〕。
【請求項２】
式（II）：
【化２】
2005518364.tif 000064
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、請求項１と同義である〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（III）：
【化３】
2005518364.tif 000065
〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、請求項１と同義である〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がメチレンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、４−クロロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ2−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒa）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
式（IV）：
【化４】
2005518364.tif 000066
〔式中、Ｒ3〜Ｒ4、Ａ、Ｄ及びＬは、請求項１と同義である〕
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、シクロヘキシル、アリル、イソプロピル、ｎ−ブチル又は２−（エトキシカルボニル）エチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
シクロヘキサンカルボン酸｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−アミド；
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−シクロヘキシル−ウレア；
１−アリル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−３−イソプロピル−ウレア；
１−ブチル−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレア；
３−（３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−シクロペンチル｝−ウレイド）−プロピオン酸エチルエステル；
又はその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−であり、Ｒaが水素である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）
【化５】
2005518364.tif 000067
の化合物を、式；Ｒ4−Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることを含む方法。
【請求項１３】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉａ）
【化６】
2005518364.tif 000068
の化合物を、式：Ｒ4−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの化合物と反応させることを含む方法。
【請求項１４】
治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその塩と賦形剤とを含有する組成物。
【請求項１５】
医学的な治療又は診断において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物又はその塩。
【請求項１６】
ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより処置可能な疾患の処置のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の１つ以上又はその塩を含む医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
【請求項１７】
疾患が喘息である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
特に、新たな化合物、中間体、医薬品、使用及び方法に関して後に記載する発明。
【国際調査報告】
2005518364.tif 000069
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