(57)【要約】医薬として有用な、式I【化１】2005504843.tif 000111[式中、R1はハロアルキル、アルケニル、フェニル、チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリールであり、R1またはR2は互いに独立して置換(C4-8)シクロアルキル、置換架橋シクロアルキル構造、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、または置換架橋複素環構造である]の化合物。
2005504843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物
【化１】
2005504843.tif 000106
[式中、
R1は(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
{ここで、これらの置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、非置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニル、非置換フェニル、カルボキシル、およびフェニル置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキルまたは置換フェニルからなる群から選択され、これらのフェニル置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される}
であるか、あるいは
R1は下式
【化２】
2005504843.tif 000107
の基であり、
R2は下式
【化３】
2005504843.tif 000108
の基であり、
R3およびR13は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、置換された
・架橋シクロアルキル構造、
・(C4-8)シクロアルキル、
・ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または
・架橋複素環構造
であり、
ここで、これらの置換基は、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニルオキシ、
フェニル(C1-4)アルキルカルボニルオキシ(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
フェニルスルホニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C4-8)アルキル、
(C1-4)ヒドロキシアルキル、
フェニルにより置換された(C1-4)ヒドロキシアルキル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
フェニルまたは置換フェニル(ここで、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
5〜6員を有し、N、O、Sから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル(ここで、シクロアルキルは置換されていなくてもヒドロキシにより置換されていてもよい)、
フェニルカルボニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C3-8)シクロアルキルアミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C1-4)アルキル)アミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C2-4)アルケニル)アミノカルボニル、および
(C1-8)アルコキシカルボニル
からなる群から選択され、
R3、R8、R13およびR18は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
下記：
{R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、上記で定義されたように、それらが結合している炭素原子を伴うR4およびR5の意味を有する}
または
{・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が(C3-8)シクロアルキルであり、
R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)}
のいずれかであり、
R6およびR15は互いに独立して、(C1-6)ハロアルキル、非置換または置換(C6-18)アリール(ここで、アリール置換基は上記で定義された通り)、または置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R6およびR15は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3または4であり、
mおよび／またはnが0以外である場合、
・mが0以外であればR1が、そしてnが0以外であればR2が互いに独立して上記で定義された意味を有し、さらに置換ピペラジンであってよく
(ここで、これらの置換基は置換ピペリジンに関して上記で定義された通り)、かつ、
・置換架橋シクロアルキル構造は置換架橋シクロアルキル構造に関して上記で定義されたように置換され、さらに、オキソおよび／または(C1-4)アルキルにより置換されていてもよく、かつ、
R1が置換された、
架橋シクロアルキル環構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロシクリル環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、またはR1がさらにピペラジンである場合、mが0以外であれば、
R2は上記で定義された意味を有し、さらに、(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された、
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であってもよく、
mが0であり、nが0であり、かつ、R2が置換(C4-8)シクロアルキルまたは置換架橋シクロアルキル環構造である場合(ここで、これらの置換基は上記で定義された通り)、
R1は(C1-6)ハロアルキル以外である]。
【請求項２】
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)、または
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも１つが置換架橋シクロアルキル構造であり、他の置換基が請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下式
【化４】
2005504843.tif 000109
[式中、R1P3は請求項１で定義されたR1の意味を有し、R16P3およびR17P3はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換架橋シクロアルキル環構造(ここで、これらの置換基は架橋シクロアルキルに関して請求項１で定義された通り)を表し、かつ、R18P3は請求項１で定義されたR18の意味を有する]
の化合物である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
下式
【化５】
2005504843.tif 000110
の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
塩の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患の治療のための薬剤の製造に用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
医薬上有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として用いられる少なくとも１種のその他の医薬上有効な薬剤と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、例えばステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患の治療に有用なアシルスルホンアミド類に関する。
【０００２】
一つの態様において本発明は、下式の化合物を提供する
【化１】
2005504843.tif 000003
[式中、
R1は(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
{ここで、これらの置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、非置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニル、非置換フェニル、カルボキシル、およびフェニル置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキルまたは置換フェニルからなる群から選択され、なお、これらのフェニル置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される}
であるか、あるいは
R1は下式
【化２】
2005504843.tif 000004
の基であり、
R2は下式
【化３】
2005504843.tif 000005
の基であり、
R3およびR13は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、置換された
・架橋シクロアルキル構造、
・(C4-8)シクロアルキル、
・ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または
・架橋複素環構造
であり、
ここで、これらの置換基は、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニルオキシ、
フェニル(C1-4)アルキルカルボニルオキシ(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
フェニルスルホニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C4-8)アルキル、例えば、(C5-8)アルキル、
(C1-4)ヒドロキシアルキル、
フェニルにより置換された(C1-4)ヒドロキシアルキル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
フェニルまたは置換フェニル(ここで、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
5〜6員を有し、N、O、Sから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば、オキサジアゾリル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル(ここで、シクロアルキルは置換されていなくてもヒドロキシにより置換されていてもよい)、
フェニルカルボニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C3-8)シクロアルキルアミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C1-4)アルキル)アミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C2-4)アルケニル)アミノカルボニル、および
(C1-8)アルコキシカルボニル
からなる群から選択され、
R3、R8、R13およびR18は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
下記：
{R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、上記で定義されたように、それらが結合している炭素原子を伴うR4およびR5の意味を有する}
または
{・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が(C3-8)シクロアルキルであり、
R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、置換ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)}
のいずれかであり、
R6およびR15は互いに独立して、(C1-6)ハロアルキル、非置換または置換(C6-18)アリール(ここで、アリール置換基は上記で定義された通り)、または置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R6およびR15は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
mは0、1、2、3または4、例えば0または1であり、
nは0、1、2、3または4、例えば0または1であり、
mおよび／またはnが0以外である場合、
・mが0以外であればR1が、そしてnが0以外であればR2が互いに独立して上記で定義された意味を有し、さらに置換ピペラジンであってよく
(ここで、これらの置換基は置換ピペリジンに関して上記で定義された通り)、かつ、
・置換架橋シクロアルキル構造は置換架橋シクロアルキル構造に関して上記で定義されたように置換され、さらに、オキソおよび／または(C1-4)アルキルにより置換されていてもよく、かつ、
R1が置換された、
架橋シクロアルキル環構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロシクリル環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、またはR1がさらにピペラジンである場合、mが0以外であれば、
R2は上記で定義された意味を有し、さらに、(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された、
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であってもよく、
mが0であり、nが0であり、かつ、R2が置換(C4-8)シクロアルキルまたは置換架橋シクロアルキル環構造であるとき(ここで、これらの置換基は上記で定義された通り)、
R1は(C1-6)ハロアルキル以外である]。
【０００３】
式Iのある化合物では、置換架橋シクロアルキル環構造、置換(C4-8)シクロアルキル、置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、置換ピペラジン、または置換架橋ヘテロシクリル環構造(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)からなる群から選択される少なくとも1つの置換基が存在する。式Iのある化合物では、mは好ましくは0または1であり、nは好ましくは0または1である。
【０００４】
本明細書において特に断りのない限り、
シクロアルキルは、例えば非架橋(C3-8)シクロアルキル、例えば(C4-8)シクロアルキルを含み、
ヘテロシクリルは、5〜6員を有し、N、SまたはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、所望により、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル、オキサジアゾリルなどの別の環(構造)と縮合していてもよいヘテロシクリルを含み、
アリールは(C6-18)アリール、例えば(C6-12)アリール(ナフチル、フェニルなど)を含む。
【０００５】
式Iの化合物においてシクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペラジン環に結合している置換基はスルホンアミド基に対して、または-(CH2)m-もしくは-(CH2)n-基に対していずれの位置にあってもよく、例えばこの環の2位、3位または4位、好ましくは3位または4位に結合している。
【０００６】
架橋シクロアルキル構造としては、架橋(C5-12)シクロアルキル、例えば(C6-8)シクロアルキルが挙げられ、この架橋は所望によりNなどのヘテロ原子を含んでもよく、例えば別の環構造と縮合したシクロアルキル、例えばデカリンおよび／またはフェニルなどの(C5-12)シクロアルキルと縮合したものがあり、例えば、
・例えばメチルなどのアルキルにより架橋されたデカリン(アダマンチルなど)、
・(C1-4)アルキルにより架橋されたシクロヘキシルまたはシクロヘプチル(例えば、-CH2-CH2-基により架橋されたもの)、
・アミン基により架橋されたシクロヘプチルまたはシクロオクチル
・アルキル鎖、例えば、窒素などのヘテロ原子が挿入された例えば-CH2-NH-CH2-基などの(C2-4)アルキルにより架橋されたシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
・アルキル鎖、例えば、窒素などのヘテロ原子が挿入された例えば-CH2-NH-CH2-基などの(C2-4)アルキル鎖により架橋されたシクロヘプチル(なお、この架橋シクロヘプチルはさらにフェニルと縮合している)
が挙げられる。
【０００７】
架橋置換架橋複素環構造としては、架橋ピペリジン、例えばエチレンなどの(C1-4)アルキレンにより架橋されたものが挙げられる。
【０００８】
ナフチルとしては、例えば置換されていなくてもジ(C1-4)アルキルアミノにより置換されていてもよい、例えばナフト-1-イル、ナフト-2-イルが挙げられる。チオフェニルとしては、例えば1〜3個のハロゲンにより置換された、例えばチオフェン-2-イルおよびチオフェン-3-イルが挙げられる。ベンズチアゾリルとしては、例えば(C1-4)アルコキシにより置換された、例えばベンズチアゾール-2-イルが挙げられる。クロマニルとしては、例えば(C1-4)アルキルにより置換された、例えばクロマン-6-イルが挙げられる。ピリジンとしては、ハロゲンにより置換されたピリジンが挙げられ、これは炭素原子を介して式Iの化合物の(所望により(CH2)m/n)カルボニルまたは(所望により(CH2)m/n)スルホニル基と結合している。
【０００９】
もう一つの態様において本発明は、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R6、
・R7、
・R14、または
・R15
のうち少なくとも１つが置換架橋シクロアルキル構造であり、他の置換基が上記で定義された通りである、以下で定義される式IP3、IP4、IP5、IP11、またはIP12の化合物のような式Iの化合物を提供する。
【００１０】
もう一つの態様において本発明は、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)、または
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R6、
・R7、
・R14、または
・R15
の少なくとも１つが置換(C4-8)シクロアルキルであり、他の置換基が上記で定義された通りである、以下で定義される式IP2、IP6、IP7またはIP10のような式Iの化合物を提供する。
【００１１】
もう一つの態様において本発明は、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)、または
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R6、
・R7、
・R14、または
・R15
の少なくとも１つが置換ピペリジン、置換テトラヒドロピリジン、または置換架橋複素環構造であり、mが0以外であり、かつ／またはnが0以外である場合、さらにこれはピペラジンであってもよく、他の置換基は上記で定義された通りである、以下で定義される式IP1、IP4、IP5、IP8、IP9、IP12、IP13またはIP14のような式Iの化合物を提供する。
【００１２】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化４】
2005504843.tif 000006
[式中、R1P1は上記でR1で定義された意味を有し、R16P1およびR17P1はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換ピペリジンまたは置換テトラヒドロピリジン(ここで、これらの置換基は置換ピペリジンに関して上記で定義された通り)を表す]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００１３】
式IP1の化合物では好ましくは、
R1P1は置換または非置換チエニル、ベンズチアゾリル、クロマニル、フェニルまたはナフチルであり、
R16P1およびR17P1はそれらが結合している炭素原子を伴って、
a)環の窒素原子において、
・(C1-6)アルコキシカルボニル、例えば、BOC(すなわち、tert-ブトキシカルボニル)、
・(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、例えば、tert-ブトキシカルボニルメチル、
・非置換または置換フェニル(ここで、これらの置換基は上記でフェニルに関して定義された通り)、
・(C1-6)アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニル、(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル、
・例えばニトロにより置換されたヘテロシクリル、例えばピリジン(ピリジン-2-イルなど)
で置換されたピペリジン
からなる群から選択される置換基により
置換されたピペリジンまたはテトラヒドロピリジン、好ましくはピペリジン、より好ましくは窒素原子においてBOC、または非置換もしくは置換フェニルにより置換されたピペリジン、さらに所望により、
b)環の炭素原子において(C1-4)アルキルによりさらに置換されたものであり、
R18P1は水素、フェニルまたは(C1-4)アルキル、より好ましくは水素またはフェニルである。
【００１４】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化５】
2005504843.tif 000007
[式中、R1P2は上記で定義されたR1の意味を有し、R16P2およびR17P2はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換(C4-7)シクロアルキル(ここで、これらの置換基は置換シクロアルキルに関して定義された通り)を表し、R18P2は上記で定義されたR18の意味を有する]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００１５】
式IP2の化合物では好ましくは、
・R1P2は置換または非置換フェニル、ナフチル、アルケニル(例えば、フェニルにより置換されたもの)またはチエニルであり、
・R16P2およびR17P2はそれらが結合している炭素原子を伴って、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1-6)アルコキシカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、(C1-6)アルコキシカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-6)アルキルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキル-カルボニルオキシ、(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニルオキシ、(C3-8)シクロアルキル((C1-4)アルキル)アミノカルボニル、フェニルカルボニル、または5〜6員を有し、N、O、Sから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロシクリル、例えばオキサジアゾリルにより置換された、より好ましくは(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキルまたは(C1-6)アルコキシカルボニルアミノにより置換されたシクロヘキシルを表し、
R18P2は水素である。
【００１６】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化６】
2005504843.tif 000008
[式中、R1P3は上記で定義されたR1の意味を有し、R16P3およびR17P3はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換架橋シクロアルキル環構造(ここで、これらの置換基は架橋シクロアルキル環構造に関して上記で定義された通り)を表し、R18P3は上記で定義されたR18の意味を有する]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００１７】
式IP3の化合物では好ましくは、
R1P3は非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
R16P3およびR17P3はそれらが結合している炭素原子を伴って、
・(C4-12)アルキル、
・ヒドロキシ、フェニルにより置換された(C1-6)アルキル、
・非置換フェニルおよび置換フェニル(ここで、これらの置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
・(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、例えば、tert-ブトキシカルボニルアミノ、
・(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-6)アルキル、
・(C3-8)シクロアルキルカルボニル(C1-6)アルキル、
・(C3-8)シクロアルコキシカルボニル(C1-6)アルキル、
・(C1-6)アルキルカルボニル(ここで、アルキルは置換されていなくても例えばヒドロキシにより置換されていてもよい)、
・(C3-8)シクロアルキル、
・(C3-8)シクロアルキルアミノ(C1-6)アルキル
により置換された、より好ましくはBOC、(C4-8)アルキル(ペンチルまたは(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、例えばtert-ブトキシカルボニルアミノなど)のような(C1-6)アルコキシカルボニルにより置換された架橋シクロアルキル環構造を表し、
R18P3は水素であり、例えば下式
【化７】
2005504843.tif 000009
または下式
【化８】
2005504843.tif 000010
の化合物などがあり、下式
【化９】
2005504843.tif 000011
の純粋な異性体およびその混合物が含まれる。
【００１８】
下式
【化１０】
2005504843.tif 000012
の基を含む化合物は通常、式EX217の化合物の配置で得られる。
【００１９】
もう一つの実施形態において本発明は、下式
【化１１】
2005504843.tif 000013
[式中、
R1P4は上記で定義されたR1の意味を有し、R16P4およびR17P4はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換架橋シクロアルキル環構造または置換ピペリジン、置換架橋複素環構造、置換ピペラジン、または置換テトラヒドロピリジンを表し(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通りであり、ピペラジンは上記で置換ピペリジンに関して定義された基により置換されている)、
R18P4は上記で定義されたR18の意味を有し、
mP4は1、2、3または4である]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００２０】
式IP4の化合物では好ましくは、
R1P4は非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
R16P4およびR17P4はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換架橋シクロアルキル(cycloyalkyl)環構造、置換ピペリジンまたは置換架橋ピペリジン、より好ましくは、置換架橋シクロアルキル(cycloyalkyl)環構造または置換ピペリジンを表し、ここでこれらの置換基は、
a)・(C1-6)アルコキシカルボニル、例えばBOC、
・(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、例えば、tert-ブトキシカルボニルメチル、
・例えば非置換またはフェニルにより置換された(C1-4)アルキルカルボニルオキシ(C1-4)アルキル、
・非置換または置換(ここで、これらの置換基はフェニルに関して上記で定義された通り)
・(C1-6)アルキルカルボニルまたはフェニルカルボニル、
・(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル、
・ヘテロシクリル、例えばニトロにより置換された、例えばピリジン(ピリジン-2-イルなど)
さらに所望により、
b)環の炭素原子上の(C1-4)アルキル
から選択され、より好ましくは、置換基は(C1-6)アルコキシカルボニル、例えばBOC、フェニル、非置換フェニルおよび置換フェニル{例えば、ニトロ、(C1-4)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、アミノカルボニルなど、置換フェニルに関して上記で定義された基により置換されたもの)から選択され、
R18P4は水素またはヒドロキシ、より好ましくは水素であり、
mP4は1であり、例えば下式
【化１２】
2005504843.tif 000014
または下式
【化１３】
2005504843.tif 000015
または下式
【化１４】
2005504843.tif 000016
の化合物がある。
【００２１】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化１５】
2005504843.tif 000017
[式中、
R1P5は上記で定義されたR1の意味を有し、
R13P5は上記で定義されたR13の意味を有し、
R11P5およびR12P5はそれらが結合している炭素原子を伴って、上記で定義されたR11およびR12の意味を有する]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００２２】
式IP5の化合物では好ましくは、
R1P5は非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
R11P5およびR12P5はそれらが結合している炭素原子を伴って、ピペリジン、メチルピペリジン、または
・(C1-6)アルコキシカルボニル、例えば、tert-ブトキシカルボニル、
・非置換または置換フェニル(ここで、これらの置換基はフェニルに関して上記で定義された通り)、
・(C1-8)アルキルカルボニルオキシ、例えば、tert-ブチル-メチルカルボニルオキシ
により置換された架橋シクロアルキル(cyclolalkyl)環構造を表し、
より好ましくは、置換基は(C1-8)アルコキシカルボニル(BOCなど)または(C1-6)アルキル-カルボニルオキシ(tert-ブチルメチルカルボニルオキシなど)から選択され、
R3P5は水素、ハロゲンまたはシアノである。
【００２３】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化１６】
2005504843.tif 000018
[式中、
R1P6は上記で定義されたR1の意味を有し、
R16P6およびR17P6はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換(C4-8)シクロアルキルを表し、
R18P6は上記で定義されたR18の意味を有し、
mP6は1、2、3または4である]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００２４】
式IP6の化合物では好ましくは、
R1P6は非置換または置換フェニルまたはチエニルであり、
R16P6およびR17P6はそれらが結合している炭素原子を伴って、(C1-6)アルコキシカルボ
ニルオキシまたは(C1-6)アルコキシカルボニルアミノにより置換されたシクロヘキシルを表し、
mP6は1である。
【００２５】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化１７】
2005504843.tif 000019
[式中、
R1P7は上記で定義されたR1の意味を有し、
R16P7およびR17P7はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換(C4-8)シクロアルキルを表し、
R18P7は上記で定義されたR18の意味を有し、
mP7は1、2、3または4である]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００２６】
式I P7の化合物では好ましくは、
R1P7は非置換または置換フェニルであり、
R16P7およびR17P7はそれらが結合している炭素原子を伴って、(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキルまたは(C1-6)アルコキシカルボニルアミノにより置換されたシクロヘキシルを表し、ここで、アミン基は所望によりさらに(C1-4)アルキルにより置換していてもよく、
R18P7は水素であり、
m P7は1である。
【００２７】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化１８】
2005504843.tif 000020
[式中、
R1P8は上記で定義されたR1の意味を有し、
R16P8およびR17P8はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換ピペリジン、テトラヒドロピリジンまたはピペラジン(ここで、これらの置換基はピペリジンに関して上記で定義された通り)を表し、
R18P8は上記で定義されたR18の意味を有し、
m P8は1であり、n P8は1である]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００２８】
式IP8の化合物では好ましくは、
R1P8非置または置換フェニルであり、
R16P8およびR17P8はそれらが結合している炭素原子を伴って、(C1-6)アルコキシカルボニルにより置換されたピペリジンを表し、
R18P8は水素であり、
m P8は1であり、
n P8は1である。
【００２９】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化１９】
2005504843.tif 000021
(式中、R1P9、R6P9およびR7P9は上記で定義されたR1、R6およびR7の意味に相当する指数を有する)
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００３０】
式IP9の化合物では好ましくは、
R1P9は非置換または置換フェニルであり、
R6P9およびR7P9は互いに独立して、(C1-6)ハロアルキル、非置換もしくは置換フェニル、(C3-8)シクロアルキル(cyclyolalkyl)アミノカルボニルもしくは(C1-6)アルコキシカルボニルにより置換されたピペリジニル、または置換ピペリジンにより置換されたアミノである。
【００３１】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化２０】
2005504843.tif 000022
[式中、
R1P10はR1の意味を有し、
R8P10はR8の意味を有し、
R9P10およびR10P10はそれらが結合している炭素原子を伴って(C4-8)シクロアルキルを表す]
の化合物を提供する。
【００３２】
式IP10の化合物では好ましくは、
R1P10は置換または非置換フェニルであり、
R8P10は(C1-6)アルコキシカルボニルまたは非置換もしくは置換フェニルにより置換されたピペリジンであり、
R9P10およびR10P10はそれらが結合している炭素原子を伴って(C4-7)シクロアルキルを表す。
【００３３】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化２１】
2005504843.tif 000023
[式中、
R1P11はR1の意味を有し、
R11P11およびR12P11はそれらが結合している炭素原子を伴って、それらが結合している炭素原子を伴ったR11およびR12の意味を有し、
R13P11はR13の意味を有し、
m P11は1、2、3または4である]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００３４】
式IP11の化合物は好ましくは、
R1P11は置換または非置換フェニルであり、
R11P11およびR12P11はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換架橋シクロアルキル環構造を表し、
m P11は1である。
【００３５】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化２２】
2005504843.tif 000024
[式中、
R2P12は上記で定義されたR8の意味を有し、さらに非置換または置換(C6-18)アリール(ここで、これらの置換基はアリール置換基に関して上記で定義された通り)であり、
R8P12は上記で定義されたR8の意味を有し、
R9P12およびR10P12は上記で定義されたR9およびR10の意味を有し、
m P12は1、2、3または4である]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００３６】
式IP12の化合物では好ましくは、
R2P12は置換または非置換フェニルであり、
R8P12は水素またはヒドロキシであり、
R9P12およびR10P12はそれらが結合している炭素原子を伴って、
A)環の窒素原子において(C1-6)アルコキシカルボニル、(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル、または非置換もしくは置換フェニルにより置換されたピペリジン、
B)オキソおよび例えば(C1-4)アルキルにより置換された架橋シクロアルキル環構造
を表し、
mP12は1であり、例えば下式
【化２３】
2005504843.tif 000025
の化合物がある。
【００３７】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化２４】
2005504843.tif 000026
[式中、
R2P13は上記で定義されたR2の意味を有し、さらに、非置換または置換(C6-18)アリール(ここで、これらの置換基はアリール置換基に関して上記で定義された通り)であり、
R11P13およびR12P13は上記で定義されたR11およびR12の意味を有し、
R13P13は上記で定義されたR13の意味を有する]
の化合物を提供する。
【００３８】
式IP13の化合物では好ましくは、
R2P13は非置換または置換フェニルであり、
R11P13およびR12P13はそれらが結合している炭素原子を伴って、非置換もしくは置換フェニルにより置換された、または(C1-6)アルコキシカルボニルにより置換されたピペリジンを表し、
R13P13は水素である。
【００３９】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化２５】
2005504843.tif 000027
[式中、R1P14は(C6-18)アリールであり、R2P14は(C6-18)アリールスルホンジオキシドアミノである]
の化合物である、式Iの化合物を提供する。
【００４０】
式IP14の化合物では好ましくは、
R1P14はトリフルオロメチルまたはハロゲンにより置換されたフェニルであり、
R2P14は非置換または(C1-6)アルキル、またはハロゲン(C1-3)アルキル、(C1-3)アルコキシ、ハロゲン(C1-3)アルコキシもしくはハロゲンにより置換された(C3-18)アリールスルホンジオキシドアミノ(フェニルスルホンジオキシドアミノなど)である。
【００４１】
式Iの化合物としては、式IP1、IP2、IP3、IP4、IP5、IP6、IP7、IP8、IP9、IP10、IP11、IP12、IP13およびIP14の化合物が含まれる。本発明によって提供されるは以下、「本発明の化合物」と呼ぶ。本発明の化合物としては、例えば遊離型、塩の形態、溶媒和物の形態、および塩と溶媒和物の形態のものなど、いずれの形態の化合物も含む。本発明の化合物において、示された置換基は特に断りのない限り非置換型である。式Iの化合物において上記で定義された単一の各置換基は、定義されている他の置換基とは独立にそれ自体好ましい置換基でありうる。
【００４２】
もう一つの態様において本発明は、塩の形態、例えば塩の形態および溶媒和の形態、または溶媒和の形態で本発明の化合物を提供する。
【００４３】
本発明の化合物の塩としては医薬上許容される塩を含み、例えば、金属塩、酸付加塩またはアミン塩が挙げられる。金属塩としては例えばアルカリまたはアルカリ土類塩が挙げられ、酸付加塩としては式Iの化合物と酸(例えば、HCl)との塩が挙げられ、アミン塩としては式Iの化合物とアミンとの塩が挙げられる。
【００４４】
遊離型の本発明の化合物は対応する塩の形態の化合物へと変換することができ、逆もまた可能である。遊離型または塩の形態および溶媒和の形態の本発明の化合物は対応する遊離型または塩の形態および非溶媒和の形態に変換することができ、逆もまた可能である。
【００４５】
本発明の化合物は異性体およびその混合物の形態で存在してもよい。
【００４６】
本発明の化合物は例えば不斉炭素原子を含んでもよく、従って、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態で存在していてもよい。非芳香環における置換基は互いに対してcis位にあってもtrans位にあってもよい。例えば、R1またはR2が置換ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンを含み、それがそのの環の炭素原子においてさらなる置換基によって置換されている場合には、そのさらなる置換基は、このピペリジンまたはテトラヒドロピリジンとも結合しているスルホンアミド基(所望により、-(CH2)m-または-(CH2)n)に対してcis位にあってもtrans位にあってもよく、また、R1またはR2が置換シクロヘキシルを含む場合には、その置換基は、このシクロヘキシル環とも結合しているスルホンアミド基(所望により、-(CH2)m-または-(CH2)n)に対してcis位にあってもtrans位にあってもよい。異性体混合物は要すれば、例えば常法に従って分離して純粋な異性体を得ることができる。本発明はいずれの異性体型およびいずれの異性体混合物としての本発明の化合物も含む。
【００４７】
本明細書に記載の化合物、例えば本発明の化合物はいずれも要すれば、例えば常法に従い、例えば常法と同様にして、例えば本明細書で明示されたようにして調製することができる。
【００４８】
もう一つの態様において本発明は、下式
【化２６】
2005504843.tif 000028
(式中、R1およびnは上記で定義された通り)
の化合物を下式
【化２７】
2005504843.tif 000029
(式中、R2およびmは上記で定義された通り)の化合物と、例えば活性型として、例えばかつ／またはカップリング剤の存在下で反応させ、得られた反応混合物から式I(式中、R1、R2、mおよびnは上記で定義された通り)の化合物を単離することを含み、例えば、式Iの化合物が式IIまたは式Vの基を含む場合には、式VIIIの化合物を下式
【化２８】
2005504843.tif 000030
(式中、置換基は上記で定義された通り)の化合物と、例えば活性型として、例えばかつ／またはカップリング剤の存在下で反応させて式I(式中、置換基は上記で定義された通り)の化合物を得るという、式Iの化合物の製造方法を提供する。
【００４９】
上記の反応はアシル化反応であり、要すれば、例えば適当な溶媒中、適当な温度で、例えば常法に従って、例えば常法と同様にして、あるいは本明細書に記載の方法に従って、例えば本明細書に記載の方法と同様にして行えばよい。
【００５０】
式Iの化合物においてピペリジン、テトラヒドロピリジンもしくはピペラジン、または架橋内に窒素原子を含む架橋シクロアルキル環構造が非置換型で存在する場合、このような環は、例えばアシル化によりカルボニル基を含む残基を導入することにより、あるいは例えばフルオロを含むフェニル(ここで、フルオロはN-フェニル化のための脱離基として働く)と反応させることにより、例えば窒素原子において置換されていてもよい(同様に、ヘテロシクリル基を、脱離基としてのクロロで置換された、対応する複素環を伴う窒素原子と結合させてもよい)。ある反応ステップによって得られたエステル基を鹸化してカルボン酸基を得てもよく、あるいは逆も可能である。
【００５１】
式VIII、IX、XおよびXIの化合物は公知のものであるか、あるいは要すれば、例えば常法に従って、例えば常法と同様にして、または本明細書に記載のようにして得ることができる。式VIIIの化合物は例えば、下式
【化２９】
2005504843.tif 000031
の化合物から、NH3(水溶液)で処理することにより得ることができる。
【００５２】
式XまたはXIの化合物は、例えば化合物R2-H(ここで、R2は式IIまたは式Vの基であり、その環構造(架橋型)の炭素原子の1つのオキソ基を有する)を、
・(RO)2OP-CHRx-COO-R(ここで、Rはアルキル、例えば(C1-4)アルキル、例えばメチルまたはエチルであり、Rxは上記で定義されたようなR3またはR8である)と、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させるか、あるいは
・Ph3-P-CRx-COO-C2H5(ここで、Rxは上記で定義された通り)と、トルエンなどの溶媒中、例えば室温を超える温度で反応させるか、あるいは
・Rxが水素である場合には、NC-CH2-COOR(ここで、Rは上記で定義された通り)と、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えばピペリジンおよびβ-アラニンなどの触媒の存在下、例えば室温を超える温度で反応させ、次に、得られた化合物を、テトラヒドロフラン/H2Oなどの溶媒中、例えば室温を超える温度で、NaOHまたはLiOHで処理することにより得られる。
【００５３】
特定の組織のステロイドホルモンは、乳癌、子宮内膜癌および前立腺癌などの重篤な疾病、ならびに毛包脂腺系の疾病、例えば座瘡、アンドロゲン性脱毛症、および多毛症に関連する。これらのステロイドホルモンの局所生産のための重要な前駆体がステロイド3-O-スルフェートであり、これは標的組織においてステロイドステロイドスルファターゼ酵素により脱硫化される。この酵素が阻害されると、対応する活性型のステロイドホルモンの局所レベルが低下するが、これが治療と関連しているものと思われる。また、ステロイドスルファターゼ阻害剤は免疫抑制剤としても有用である可能性があり、脳に送達されると記憶を増強することが示されている。
【００５４】
座瘡は、遺伝、皮脂、ホルモンおよび細菌など、いくつかの因子の相互作用によって引き起こされる多元病因的疾患である。座瘡の最も重要な原因は皮脂の生産であり、ほとんど全ての座瘡患者で皮脂腺が太くなり、健康な皮膚の人よりも皮脂の生産が多い。皮脂腺の発達と皮脂生産の程度はアンドロゲンによってホルモン制御されていることから、アンドロゲンは座瘡の病理に重要な役割を果たす。男性では、標的組織にアンドロゲンを供給する二大供給源として、(i)テストステロンを分泌する性腺、(ii)スルフェートコンジュゲート(DHEAS)として分泌されるデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)を生産する副腎がある。テストステロンおよびDHEASはともに、例えば皮膚などの標的組織で、最も活性の高いアンドロゲンであるジヒドロテストステロン(DHT)へと変換される。これら皮膚におけるDHTの3つの局所合成経路が循環からの活性型アンドロゲンの直接供給よりも重要であるという証拠がある。従って、特定の阻害剤によって標的組織でのアンドロゲンの内在レベルを引き下げることは、座瘡および脂漏症において治療上有利となるはずである。また、全身療法によって循環ホルモンレベルに影響を与えるよりも、局所療法によってアンドロゲンの局所レベルを調節することでこれらの疾患を治療する展望も開ける。
【００５５】
アンドロゲン性男性脱毛症は白人に極めて多く、脱毛症全種の約95%を占める。男性型禿頭症は、頭皮の毛包に休止期に入るものが多いことにより、また、休止期が長く持続することにより起こる。アンドロゲンによって起こる脱毛は遺伝的に決定されている。はげていない対照に比べてはげている男性では、血清中のDHEAが上昇しているがテストステロンは正常レベルであることが報告されており、アンドロゲン性脱毛症において標的組織のアンドロゲン生産が重要であることを示唆している。
【００５６】
多毛症は、子供や女性での男性型の体毛成長を特徴とする病的な体毛の肥厚および増強である。多毛症はアンドロゲンが誘発し、アンドロゲンの形成が高まることによるか、あるいは毛包のアンドロゲン感受性が高まることによる。従って、標的組織(皮膚)におけるアンドロゲンおよび／またはエステロゲンの内在レベルの低下をもたらす療法は、座瘡、アンドロゲン性脱毛症および多毛症に有効であるはずである。
【００５７】
上記のように最も活性の高いアンドロゲンであるDHTは皮膚において、豊富な全身性前駆体DHEASから合成され、DHEASからDHTへの代謝経路の第一ステップが、ステロイドスルファターゼ酵素によりDHEASを脱硫化してDHEAを生産することである。この酵素はケラチノサイトおよび皮膚由来繊維芽細胞に存在することが記載されている。皮膚においてステロイドホルモンの内在レベルを低下させるためにステロイドスルファターゼ阻害剤を用いることの可能性は、エストロン3-O-スルファメートおよび4-メチルアンベリフェリル-7-O-スルファメートなどの既知のステロイドスルファターゼ阻害剤を用いて確認した。本発明者らは、胎盤ステロイドスルファターゼの阻害剤がまた、ヒトケラチノサイト(HaCaT)またはヒト皮膚由来繊維芽細胞系統(1BR3GN)のいずれかから調製されたステロイドスルファターゼも阻害することを見出した。また、このような阻害剤はHaCaTケラチノサイトの無傷な単層におけるステロイドスルファターゼも遮断することが示された。
【００５８】
よって、皮膚のアンドロゲンおよびエストロゲンレベルを低下させるためにステロイドスルファターゼの阻害剤が使用できる。それらはアンドロゲン依存性の毛包脂腺系の疾患(座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、多毛症など)の局所療法および扁平上皮細胞癌の局所療法のため、ステロイドスルファターゼ酵素の阻害剤として使用することができる。
【００５９】
また、ステロイドホルモンの作用(ステロイドホルモンスルファターゼ切断のステロイド産物が役割を果たす)により媒介される疾患の治療には非ステロイド系ステロイドスルファターゼ阻害剤が有用であると思われる。これらの新規な種の阻害剤の適応症としては、アンドロゲン依存性のアンドロゲン毛包脂腺系の疾患(座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、多毛症など)；エストロゲンまたはアンドロゲン依存性腫瘍、例えば乳房、子宮内膜および前立腺の扁平上皮細胞癌および新生物など；炎症性および自己免疫性疾患、例えば慢性関節リウマチ、I型およびII型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、血管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、乾癬、接触性皮膚炎、移植片対宿主病、湿疹、喘息および移植後の臓器拒絶などが挙げられる。ステロイドスルファターゼ阻害剤は癌の治療、特に乳癌、子宮内膜癌、扁平上皮細胞癌、および前立腺癌など、エステロゲンおよびアンドロゲン依存性の癌の治療にも有用である。また、ステロイドスルファターゼ阻害剤は中枢神経系のDHEASレベルを高めることにより、認知機能の向上、特にアルツハイマー病をはじめ、老人性痴呆症の治療にも有用である。
【００６０】
ステロイドスルファターゼの活性の阻害における化合物の活性は以下の試験系で示すことができる。
【００６１】
ヒトステロイドスルファターゼの精製
分娩後の新鮮なヒト胎盤を得、膜および結合組織を剥がす。保存のためには材料を-70℃で凍結する。解凍後、その後の全てのステップを4℃で行うが、pHは20℃で調整する。組織400gを1.2LのバッファーA(50mM Tris-HCl pH7.4、0.25Mスクロース)中でホモジナイズする。得られたホモジネートを10,000xgで45分間遠心分離する。上清を酸性とし、得られたペレットを500mlのバッファーA中で再びホモジナイズする。遠心分離後、得られた2回の上清を合し、超遠心分離(100,000xg、1時間)を行う。得られたペレットをバッファーAに再懸濁させ、遠心分離を繰り返す。得られたペレットを50mlの50mM Tris-HCl pH7.4に懸濁させ、さらに後処理を行うまで-20℃で保存する。
【００６２】
解凍後、超遠心分離(上記の通り)によりミクロソームを回収し、50mlのバッファーB(10mM Tris-HCl pH7.0、1mM EDTA、2mM 2-メルカプトエタノール、1% Triton X-100、0.1% アプロチニン)に懸濁させる。穏やかに攪拌しながら氷上で1時間後、懸濁液を遠心分離する(100,000xg、1時間)。酵素活性を含む上清を回収し、1M TrisでpHを8.0に調整する。得られた溶液を、バッファーB pH8.0で平衡化したヒドロキシアパタイトカラム(2.6x20cm)に適用する。このカラムを流量2ml/分のバッファーBで洗浄する。活性は流出画分に回収される。このプールをpH7.4に調整し、バッファーC(20mM Tris-HCl pH7.4、0.1% Triton X-100、0.5M NaCl)で平衡化したコンカナバリンAセファロースカラム(1.6x10cm)にてクロマトグラフィーに付す。カラムをバッファーCで洗浄し、結合したタンパク質をバッファーC中10%のメチルマンノシドで溶離させる。活性画分をプールし、バッファーD(20mM Tris-HCl pH8.0、1mM EDTA、0.1% Triton X-100、10%グリセロール(v/v))に対して透析する。
【００６３】
得られた保持物を、バッファーDで平衡化したグルーセファロースカラム(0.8x10cm)に適用し、カラムを、バッファーDバッファーD中2MのNaClの直線的グラジェントで洗浄して溶離を行う。活性画分をプールし、必要に応じて濃縮し(Centricon 10)、バッファーDに対して透析し、アリコートに分けて-20℃で保存する。
【００６４】
ヒトステロイドスルファターゼのアッセイ
精製したヒトステロイドスルファターゼは硫酸ステロイドを切断できるだけでなく、本試験系で活性指標として用いる4-メチルアンベリフェリルスルフェートなどの硫酸アリールも容易に切断できることが知られている。アッセイ混合物は以下の溶液を白色マイクロタイタープレートに分注することによって準備する。
1)50μlの基質溶液(0.1M Tris-HCl pH7.5中、1.5mM 4-メチルアンベリフェリルスルフェート)
2)0.1M Tris-HCl pH7.5、0.1% Triton X-100中、50μlの試験化合物希釈液(試験化合物の原液はDMSOで調製、アッセイ混合物中の溶媒の最終濃度は1%を超えない)
3)50μlの酵素希釈液(酵素約12ユニット/ml)
なお、酵素1ユニットは、37℃で0.1M Tris-HCl pH7.5、0.1% Triton X-100中、初期基質濃度500μMで、1時間当たり1ナノモルの4-メチルアンベリフェリルスルフェートを加水分解するステロイドスルファターゼの量と定義する。
【００６５】
このプレートを37℃で1時間インキュベートする。その後、100μlの0.2M NaOHを加えることで反応を停止させる。蛍光強度は、Titertek Fluoroskan II装置にてλex=355nmおよびλem=460nmで測定する。
【００６６】
相対的IC50値の計算
上記のようなヒトステロイドスルファターゼアッセイにおいて種々の濃度(c)の試験化合物で得られた蛍光強度データ(I)から、下式
【数１】
2005504843.tif 000032
(式中、I100は阻害剤の不在下で得られた強度であり、sは傾きである)
を用いて酵素活性を50%阻害する濃度(IC50)を計算する。参照化合物としてスルファミン酸エストロゲンを用い、その他の全試験化合物と並行してそのIC50値を求める。相対的IC50値は次のように定義される。
【数２】
2005504843.tif 000033
【００６７】
発明者らの試験および計算では、スルファミン酸エストロゲンは約60nMのIC50 値を示す。本発明の化合物は記載のアッセイにおいて活性を示す(相対的IC50は0.0046〜10の範囲)。
【００６８】
CHO/STSアッセイ
ヒトステロイドスルファターゼで安定的にトランスフェクトしたCHO細胞(CHO/STS)をマイクロタイタープレートに播種する。約90%密集に達した後、それらを段階的濃度の試験物質(例えば、本発明の化合物)とともに一晩インキュベートする。次にそれらを室温で10分間、4%パラホルムアルデヒドで固定し、PBSで4回洗浄した後、0.1M Tris-HCl pH7.5に溶解した0.5mM 4-メチルアンベリフェリルスルフェート(MUS)100μl/ウェルとともにインキュベートする。37℃で30分間、酵素反応を行う。その後、50μl/ウェルの停止溶液(1M Tris-HCl pH10.4)を加える。この酵素反応溶液を白色プレート(Microfluor, Dynex, Chantilly, VA)に移し、Fluoroskan II蛍光マイクロタイタープレートリーダーで読みとる。全ての値から試薬ブランクの値を差し引く。薬剤試験に関しては、細胞数の変動を補正するため、蛍光単位(FU)を、スルホローダミンB(OD550)で細胞タンパク質を染色した後の光学密度の読み取り値で割る。IC50値は考慮の対象外の2点(bracketing points)間の直線の推定によって求める。阻害剤を用いる各アッセイではエストロン3-O-スルファメートを参照化合物として実施し、これらのIC50値をエストロン3-O-スルファメートに対してノーマライズする(相対的IC50=化合物のIC50/エストロン3-O-スルファメートのIC50)。
本発明の化合物は記載のアッセイにおいて活性を示す(相対的IC50は0.05〜10の範囲)。
【００６９】
ヒト皮膚ホモジネートを用いたアッセイ
ヒト死体皮膚の凍結標本(一サンプル当たり約100mg)を鋭利なハサミで細かくする(約1x1mm)。得られた小片を、0.1% Triton X-10を含有する10倍量(w/w)のバッファー(20mM Tris-HCl pH7.5)に懸濁させる。試験化合物(例えば、本発明の化合物)をエタノールまたはDMSO中の原液から段階的濃度で加える。次に、基質としてDHEASを加える(1μC/mlの[3H]DHEAS、比活性：約60Ci/mmol、および20μMの非標識DHEAS)。サンプルを37℃で18時間インキュベートする。インキュベーションが終了したところで、50μlの1M Tris pH10.4および3mlのトルエンを加える。有機相の1mlアリコートを取り出し、液体シンチレーションカウントを行う。それらのアリコートで測定されたdpm値を1時間当たり、1gの皮膚で切断されたDHEAのナノモルに換算する。
本発明の化合物は記載のアッセイにおいて活性を示す(IC50は0.03〜10μMの範囲)。
【００７０】
本発明の化合物は上記で定義した試験系で活性を示す。本発明の化合物は塩および／または溶媒和の形態で遊離型および／または非溶媒和型の本発明の化合物と同じオーダーの活性を示す。よって、本発明の化合物はステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患、例えば、座瘡、脂漏症、アドレナリン性脱毛症、多毛症などのアドレナリン依存性の毛包脂腺系の疾患；エストロゲンおよびアンドロゲン依存性の癌などの癌；およびアルツハイマー病をはじめ老人性痴呆などの認知障害をはじめとするものの処置においてステロイドスルファターゼ阻害剤として用いるのに指示される。処置とは治療的処置および予防を含む。
【００７１】
本発明の好ましい化合物としては、実施例２０８の化合物、実施例２１７および実施例２１８の化合物、実施例２４８の化合物、実施例２４９の化合物、実施例２５１の化合物、ならびに実施例３７９の化合物が挙げられる。これらの化合物はヒトステロイドスルファターゼアッセイにおいて0.0046〜0.29の範囲の相対的IC50、CHO/STSアッセイにおいて0.05〜0.18の範囲の相対的IC50、また、ヒト皮膚ホモジネートを用いたアッセイにおいて0.03〜0.27μMの範囲のIC50を示すことから、活性の高いステロイドスルファターゼ阻害剤である。よりいっそう好ましいのは実施例２１７および実施例２１８のであり、これはヒトステロイドスルファターゼアッセイにおいて相対的IC50が0.29、CHO/STSアッセイにおいて相対的IC50が0.08、また、ヒト皮膚ホモジネートを用いたアッセイにおいてIC50が0.27μMを示す。
【００７２】
もう一つの態様において本発明は、例えばステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患の治療において医薬として用いられる式Iの化合物を提供する。
【００７３】
さらなる態様において本発明は、ステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患の治療のための薬剤の製造に用いられる式Iの化合物を提供する。
【００７４】
もう一つの態様において本発明は、ステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
このような使用に関しては、用いる用量は、当然、例えば用いる特定の化合物、投与様式および所望される治療によって異なる。しかし、一般に、化合物を一日量約0.1mg/kg〜約100mg/kg動物体重を、例えば便宜には一日2〜4回の分割量で投与すれば満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳類では、全一日量は約5mg〜約5000mgであり、便宜には例えば一日4回までの分割量で、あるいは遅延型で投与する。単位投与形には例えば本発明の化合物約1.25mg〜約2000mgを、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤、例えば担体、希釈剤と混合して含む。
【００７６】
本発明の化合物は医薬上許容される塩、例えば酸付加塩、金属塩、アミン塩の形態、または遊離型、所望により溶媒和の形態で投与してもよい。
【００７７】
本発明の化合物はこのような適応症に用いられる既知の標準法と同様に投与することができる。本発明の化合物は通常の、例えば医薬上許容される賦形剤(担体および希釈剤など)および所望によりさらなる賦形剤と混合してもよい。本発明の化合物は例えば医薬組成物の形態で、すなわち、
・例えば錠剤、カプセル剤の形態で経口的に、
・例えば溶液、懸濁液などの液体の形態で非経口、静脈内的に、
・例えば軟膏、クリームの形態で局所的に
投与してもよい。
【００７８】
医薬組成物中の有効物質の濃度は、当然、例えば用いる化合物、所望される治療および用いる組成物の性質によって異なる。一般に、局所用組成物では約0.05〜約5%、例えば約0.1〜約1% w/w、また、経口、非経口または静脈用組成物では約1% w/w〜約90% w/wの濃度で満足のいく結果が得られる。
【００７９】
もう一つの態様において本発明は、医薬上有効量の、少なくとも１種の本発明の組成物を少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の医薬組成物は有効成分として１以上(例えば、少なくとも１種)の本発明の化合物と１以上の他の医薬上有効な薬剤を含んでもよい。よって、少なくとも１種の本発明の化合物は単独で医薬処置に用いてもよいし、あるいは１以上のさらなる医薬上有効な薬剤と組み合わせて用いてもよい。このようなさらなる医薬上有効な薬剤としては、例えば、レチノイド、例えばレチノイン酸(イソトレチノイドなど)；トレチノイン(Roche)；アダパレン(6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]-2-ナフトン酸)；経口避妊薬、例えば、19- nor-17a-プレグナ-1,3,5(10)-トリエン-20-イン-3,17-ジオール、6-クロロ-17-ヒドロキシ-1a,2a-メチレン-4,6-プレグナジエン-3,20-ジオン、例えばDianeR (Schering)など；抗菌剤、例えばエリトロマイシンAをはじめとするエリトロマイシン、アジトロマイシン、クラリトロマイシン、ロキシトロマイシンなど；テトラサイクリン類、リンコサミド系抗生物質、例えばクリンダマイシン(メチル 7-クロル-6,7,8-トリデスオキシ-6-(trans-1-メチル-4-プロピル-L-2-ピロリジン-カルボキサミド)-1-チオ-L-トレオ-a-D-ガラクト-オクトピラノシド)、アゼライン酸(ノナンジオン酸)、ナジフロキサシン；過酸化ベンゾイルが挙げられる。
【００８１】
組合せとしては、次のものが挙げられる。
・所定の組合せ(２種以上の医薬上有効な薬剤が同じ医薬組成物中に存在する)
・キット(２種以上の医薬上有効な薬剤が個別の組成物として同じパッケージで、例えば同時投与に関する説明書とともに販売)
・自由な組合せ(医薬上有効な薬剤が個別にパッケージングされているが、同時投与または逐次投与に関する説明書が添えられる)
【００８２】
もう一つの態様において本発明は、医薬として用いられる少なくとも１種のタンパク質の医薬上有効な薬剤と組み合わせた本発明の化合物、例えば、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬上有効な薬剤の組合せを、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
【００８３】
以下の実施例では温度は全てセ氏度で示し、補正はしていない。
以下の略号を用いる。
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP：N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
EDC：塩酸塩の形態の1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtAc：酢酸エチル
EX：実施例
HEX：n-ヘキサン
c-HEX：シクロヘキサン
m.p.：融点
PPA：無水プロパンホスホン酸
RT：室温
THF：テトラヒドロフラン
方法
【実施例】
【００８４】
実施例A
4-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノカルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例１の化合物)
a. 4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミド
90mlのNH3水溶液(32%)を室温で、120mlのEtAc中、8.88gの4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルクロリドの溶液に加える。得られた混合物を約15時間攪拌する。得られた二相を分離し、有機層を1N HClおよびH2Oで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相の溶媒を蒸発させる。4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミドが白色粉末の形態で得られる。m.p. 113-117℃；13C-NMR (CDCl3):δ = 108.287; 125.342; 130.404; 135.716.
b. 4-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノカルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
60mgのDMAP、130mgのDIEAおよび192mgのEDCを、8mlのDMF中、155mgの4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミドおよび230mgの1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-カルボン酸の溶液に加える。得られた混合物を約30℃で約16時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をEtAcで処理する。得られた混合物を1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。4-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノカルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得、1,4-ジオキサンから凍結乾燥させる。
【００８５】
実施例B
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-cis-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例７２の化合物)および
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-trans-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例７３の化合物)
THF中、18mlのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(2M)を、0℃で25mlの乾燥THF中、12.4gの塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に加える。得られた混合物に、25mlのTHF中、5.87gの3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをゆっくり加え、得られた混合物を0℃で攪拌し、EtAcで希釈し、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルで濾過し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。得られた濾過残渣3.6gを150mlのCH3CNに溶解し、1.68gの酸塩化セリウム七水和物および337mgのヨウ化ナトリウムを加え、得られた混合物を40℃で一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcで処理する。得られた混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルで濾過し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣494mgおよび1.18gのモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物を36 mlのEtOH/H2O(1:1)中、室温で攪拌し、EtAcで希釈する。得られた混合物を1M HCl水溶液で抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣を濾過し、得られた濾液の溶媒を蒸発させる。2mlのDMF中、得られた蒸発残渣60mg、71mgの3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド、94mgのEDCおよび30mgのDMAPの溶液に84μlのDIEAを加え、得られた混合物を室温で振盪する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた濃縮残渣をRP-18カラムにて分取HPLC(CH3CN/H2O(0.1% TFA))に付す。4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-cis-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル-アミノカルボニル)-trans-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００８６】
実施例C
N-[1-(2-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド(実施例８１の化合物)
a. 塩酸塩の形態のN-(ピペリジン-4-カルボニル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン
2gの4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、1mlのMeOHおよび9mlのCH2Cl2の混合物に溶解する。得られた混合物を室温にて約16時間、(C2H5)2O中3NのHCl 20mlで処理する。溶媒を蒸発させ、塩酸塩の形態のN-(ピペリジン-4-カルボニル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドを得る。m.p. 285-291℃。
b. N-[1-(2-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド
0.13gのDIEAおよび0.07gの1-フルオロ-2-ニトロベンゼンを、4mlのDMSO中、塩酸塩の形態のN-(ピペリジン-4-カルボニル)-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド0.22gの溶液に加える。得られた混合物を80℃で18時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：EtAc)に付す。N-[1-(2-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-カルボニル]-3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドが得られる。
【００８７】
実施例D
trans-[4-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノカルボニル)-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例１０９の化合物)
a. 4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミド
90mlのNH3水溶液(32%)を室温で、120mlのEtAc中、8.88gの4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルクロリドの溶液に加える。得られた混合物を約15時間攪拌し、得られた二相を分離する。有機層を1N HClおよびH2Oで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液の溶媒を蒸発させる。塩酸塩の形態の4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアが白色粉末として得られる。m.p. 113-117℃、13C-NMR:δ = 108.287; 125.342; 130.404; 135.716.
b. trans-[4-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノカルボニル)-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
60mgのDMAP、130mgのDIEAおよび192mgのEDCを、8mlのDMF中、155mgの4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミドおよび257mgのtrans-1-(tert-ブチルオキシカルボニル-アミノメチル)シクロヘキサン-4-カルボン酸の溶液に加え、得られた混合物を約30℃で約16時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcに溶解する。得られた溶液を1N HCl、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。trans-[4-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノカルボニル)-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００８８】
実施例E
4-クロロ-N-(4-ペンチル-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホンアミド(実施例１８６の化合物)
0.42gの4-クロロフェニルスルホンアミド、60mgのDMAPおよび0.42gのEDCを、8mlのDMF中、0.5gの4-ペンチル-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸の溶液に加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣EtAcに溶解し、1N HCl、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、得られた有機相を乾燥させる。得られた有機相の溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。4-クロロ-N-(4-ペンチル-ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニル)-ベンゼンスルホンアミドが白色粉末の形態で得られる。
【００８９】
実施例F
10-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例１２７の化合物)
a. 10-オキソ-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
塩酸塩の形態の8-メチル-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-10-オン25gをH2Oに溶解し、NaOH水溶液を加えてpHを〜11に調整する。得られた混合物を(C2H5)2Oで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を50mlのジクロロエタンに溶解し、23.7mlのクロロ蟻酸1-クロロエチルを0℃で加え、得られた混合物を80℃で攪拌し、室温まで冷却し、50mlのMeOHを加える。得られた混合物を60℃で攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を18gのK2CO3および28.4gの二炭酸ジ-tert-ブチルとともに240mlのTHF/H2O(5:1)で処理し、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtAcで希釈する。得られた混合物をH2Oで抽出し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。蒸発残渣を、EtAc/c-Hex(1:3)を用いてシリカゲルで濾過する。10-オキソ-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。m.p.：50-52℃；13C-NMR: 211.99, 154.82, 80.20, 48.70, 28.44, 26.40.
b. 10-メトキシメチレン-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
25mlの乾燥THF中、9.54gの塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムの懸濁液に、0℃で攪拌しながら、THF中、13.8mlのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(2M)を加える。得られた混合物に、25mlのTHF中、5.40gの10-オキソ-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルをゆっくり加え、0℃で攪拌を続ける。得られた混合物をEtAcで希釈し、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を、EtAc/c-Hex(1:9)を用いてシリカゲルで濾過する。10-メトキシメチレン-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。13C-NMR: 155.54, 142.46, 118.38, 79.58, 59.82, 52.17, 50.89, 49.54, 36.93, 35.53, 34.91, 33.80, 33.50, 32.08, 28.94, 27.30, 27.18.
c. 10-ホルミル-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
4.8gの10-メトキシメチレン-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを180mlのCH3CNに溶解し、1.94gの酸塩化セリウム七水和物および390mgのヨウ化ナトリウムを加え、得られた混合物を40℃で一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcに溶解する。得られた混合物を1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAc/c-Hex(1:4→1:2)を用いてシリカゲルで濾過する。10-ホルミル-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。m.p.：55-60℃；13C-NMR: 204.53, 155.28, 78.00, 55.40, 32.44, 32.12, 30.06, 28.89, 27.29.
d. 8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8,10-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル
170mlのEtOH/H2O(1:1)中、2.86gの10-ホルミル-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび5.8gのモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物を室温で攪拌する。得られた混合物をEtAcで希釈する。得られた混合物を1M HCl水溶液およびブラインで抽出する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をMeOH/H2Oから結晶化させる。8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8,10-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステルが得られる。m.p.：218-222℃；13C-NMR: 179.88, 155.31, 80.00, 52.43, 50.98, 47.63, 33.14, 32.31, 28.91, 27.06.
e. 10-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル)-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
DMF中50%のPPA溶液6.1ml、50mlのジメチルアミン中633mgのDMAP、および1.8mlのDIEA を、1.5gの8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8,10-ジカルボン酸8-tert-ブチルエステル、2.3gの3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミドの溶液に加え、得られた混合物を40℃で攪拌し、EtAcで希釈する。得られた混合物を1M NaHSO4水溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで抽出する。得られた混合物から溶媒を留去する。得られた蒸留残渣をEtAc/c-Hex/MeOH(5:5:1)を用いてシリカゲルで濾過し、精製残渣をCH3CN:H2O(4:6)から結晶化させる。ナトリウム塩の形態の10-(3,5-ビス-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ-カルボニル)-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られ、これをEtAcおよび1M HCl水溶液およびH2Oに溶解し、得られた相を分離し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。10-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン-スルホニルアミノカルボニル)-8-アザ-ビシクロ[4.3.1]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００９０】
実施例G
2-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(実施例２４１の化合物)
a. 3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンゼン-スルホンアミド
NH3水溶液(32%)を室温で、EtAc中、3,5-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼン-スルホニルクロリドの溶液に加える。得られた混合物を攪拌し、得られた二相を分離する。得られた有機相を1N HClおよびH2Oで洗浄し、乾燥させる。得られた有機層の溶媒を蒸発させる。3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドが得られる。
b. 2-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド
0.46gの2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを、12mlのDMSO中、1.8gのK2CO3および0.8gのピペリジン-4-イル酢酸塩酸塩の懸濁液に加え、得られた混合物を150℃で4時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をMeOHに懸濁させ、濾過する。得られた濾液を濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。[1-(2-カルバモイル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-酢酸が得られる。300mgのEDCを、4mlのDMF中、260mgの[1-(2-カルバモイル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-4-イル]-酢酸、230mgの3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド、200mgのDIEAおよび90mgのDMAPの溶液に加える。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、真空下で溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcで処理する。得られた混合物を1N HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。2-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソ-エチル]-ピペリジン-1-イル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドが得られる。
【００９１】
実施例H
3-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-2-オキソ-エチル]-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例２４２の化合物)
a. 3-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル
塩酸塩の形態の19.1gの9-メチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-オンを150mlのジクロロエタンに懸濁させ、0℃で26mlのDIEAをゆっくり加える。得られた混合物を0℃で1時間攪拌し、得られた混合物を27mlのクロロ蟻酸1-クロロエチルを加え、得られた混合物を80℃で8時間攪拌し、室温まで冷却する。得られた混合物に、100mlのMeOHを加え、得られた混合物を60℃で5時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣、18gのK2CO3および28.4gの二炭酸ジ-tert-ブチルを250mlのTHF/H2Oで処理し、得られた混合物を室温で3時間攪拌し、減圧下で濃縮し、EtAcで希釈する。得られた混合物をH2O、1M HCl、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルで濾過しする。3-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルがオイルの形態で得られ、これを結晶化させる。13C-NMR: 209.94, 168.09, 154.33, 80.56, 48.90, 47.58, 45.81, 45.61, 30.95, 30.67, 28.81, 16.67.
b. 3-エトキシカルボニルメチレン-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル
0.54mlの(ジエトキシ-ホスホリル)-酢酸エチルエステルを、0℃で、5mlのTHF中、108mgのNaH(鉱油中55%)の懸濁液に滴下する。得られた混合物を攪拌し、5mlのTHF中、650mgの3-オキソ-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルをゆっくり加える。得られた混合物を60℃で3日間攪拌し、c-HEXで希釈し、1M NaH2PO4水溶液および飽和NaHCO3水溶液で希釈する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。3-エトキシカルボニルメチレン-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルがオイルの形態で得られる。13C-NMR: 171.79, 154.45, 154.27, 133.38, 132.77, 127.11, 126.30, 79.64, 79.54, 61.03, 61.00, 48.59, 47.20, 46.81, 45.22, 42.72, 33.61, 33.42, 32.59, 32.17, 30.73, 30.07, 28.87, 28.57, 28.13, 16.48, 14.59.
c. 3-エトキシカルボニルメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル
390mgの3-エトキシカルボニルメチレン-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを50mlのEtOHに溶解し、触媒として100mgのPtO2の存在下で水素化する(50バール、室温)。得られた混合物から触媒を濾去し、synおよびanti異性体混合物の形態の3-エトキシカルボニルメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルを得る。13C-NMR: 172.95, 172.88, 155.55, 154.44, 79.46, 79.42, 60.63, 47.40, 45.96, 45.88, 44.60, 43.77, 40.69, 37.01, 36.63, 32.24, 32.03, 31.40, 31.02, 29.61, 29.21, 29.17, 27.43, 20.60, 14.65, 14.07.
d. 3-カルボキシメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル
10mlの1M NaOH水溶液を、20mlのTHF中、3-エトキシカルボニルメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に加え、得られた混合物を室温で攪拌する。得られた混合物に、10mlのブラインおよび70mlのEtAcを加え、得られた混合物を1M HCl水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。オイルの形態の3-カルボキシメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。13C-NMR: 178.47, 177.28, 155.61, 154.50, 79.70, 79.63, 47.39, 45.88, 43.39, 40.31, 36.92, 32.22, 31.98, 31.37, 30.99, 30.74, 30.64, 30.08, 29.59, 29.20, 21.15, 20.60, 14.05.
e. 3-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-2-オキソ-エチル]-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル
69μlの DIEAを、2mlのDMA中、57mgの3-カルボキシメチル-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステル、93mgの2,4,5-トリクロロ-チオフェン-3-スルホン酸アミド、233μlのPPAおよび24mgのDMAPの溶液に加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をRP-18カラムにて分取HPLCに付した後、ジオキサンから凍結乾燥させる。粉末の形態の3-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-2-オキソ-エチル]-9-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００９２】
実施例J
9-[1-フルオロ-2-オキソ-2-(2,4,5-トリクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-エチリデン]-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例２８８の化合物)
a. 9-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]デカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
20gの3-メチル-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]デカン-10-オンオキサレートをH2Oに溶解し、1MNaOH水溶液でpHを〜11に調整する。得られた混合物を(C2H5)2Oで抽出し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣を100mlのジクロロエタンに溶解し、0℃で22.5mlのクロロ蟻酸1-クロロエチルを加え、得られた混合物を80℃で攪拌し、室温まで冷却し、100mlのMeOHを加える。得られた混合物を60℃で攪拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣、14.8gのK2CO3および23.4gの二炭酸ジ-tert-ブチルを300mlのTHF/H2Oで処理し、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で濃縮し、EtAcで希釈し、H2O、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をEtAc/c-HEXを用いてシリカゲルで濾過する。9-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]デカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルが結晶形態で得られる。13C-NMR: 216.58, 154.49, 80.36, 51.00, 50.15, 47.11, 34.08, 28.45, 19.49.
b. 9-(フルオロ-エトキシカルボニルメチレン-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
1.14mlの(ジエトキシ-ホスホリル)-フルオロ-酢酸エチルエステルを、0℃で、THF中、244mgのNaH(鉱油中55%)の懸濁液に滴下し、得られた混合物を攪拌し、10mlのTHF中、918mgの9-オキソ-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]デカン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルをゆっくり加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌する。得られた混合物をc-HEXで希釈し、得られた希釈混合物を1M NaH2PO4水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を留去し、得られた蒸留残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。9-(フルオロ-エトキシカルボニルメチレン-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]-ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルがオイルの形態で得られる。
13C-NMR: 161.43, 161.15, 154.65, 139.95, 139.4, 137.97, 79.79, 61.15, 50.33, 49.98, 48.97, 48.53, 31.39, 31.04, 30.98, 28.54, 28.49, 19.70, 14.14.
c. 9-(カルボキシ-フルオロ-メチレン)-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
10mlの1M NaOH水溶液を、20mlのTHF中、9-(フルオロ-エトキシカルボニルメチレン-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に加え、得られた混合物を40℃で攪拌し、10mlのブラインを加え、得られた混合物をEtAcで希釈する。得られた希釈混合物を1M HCl水溶液で洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。オイルの形態の9-(カルボキシ-フルオロ-メチレン)-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
13C-NMR: 165.25, 164.96, 154.81, 142.21, 139.37, 137.42, 80.23, 50.39, 50.03, 49.37, 49.05, 33.21, 33.10, 32.94, 32.81, 31.74, 31.73, 31.37, 31.31, 28.51, 19.64.
d. 9-[1-フルオロ-2-オキソ-2-(2,4,5-トリクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-エチリデン]-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル
69μlのDIEAを、2mlのDMA中、60mgの9-(カルボキシ-フルオロ-メチレン)-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル、71mgの2,4,5-トリクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミド、233μlのPPAおよび24mgのDMAPの溶液に加え、得られた混合物を40℃で一晩攪拌する。得られた混合物を10mlのEtAc/c-HEXで希釈し、1M NaHSO4溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルおよびSephadex LH20 (MeOH)にてクロマトグラフィーに付し、クロマトグラフィーから得られた適切な画分をジオキサンから凍結乾燥させる。粉末の形態の9-[1-フルオロ-2-オキソ-2-(2,4,5-トリクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-エチリデン]-3-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００９３】
実施例K
3-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-1-シアノ-2-オキソ-エチリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例２８９の化合物)
a. 3-(シアノ-メトキシカルボニル-メチレン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
4mlのDMF中、2gの3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル、1.2mlのシアノ酢酸メチルエステル、130μlのピペリジンおよび38mgのβ-アラニンを70℃で48時間攪拌し、得られた混合物をEtAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、真空下で溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。3-(シアノ-メトキシカルボニル-メチレン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルがオイルの形態で得られる。13C-NMR: 174.13, 162.27, 153.68, 115.37, 107.45, 80.70, 53.92, 53.08, 28.81.
b. 3-(カルボキシ-シアノ-メチレン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-(シアノ-メトキシカルボニル-メチレン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例Jのcに記載の方法と同様に鹸化する。3-(カルボキシ-シアノ-メチレン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが泡沫の形態で得られる。13C-NMR: 165.14, 153.83, 115.12, 107.51, 81.23, 28.82.
c. 3-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-1-シアノ-2-オキソ-エチリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
120μlのDIEAを、102mgの3-(カルボキシ-シアノ-メチレン)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル、162mgの4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミド、DMF中のPPA(50%)583μl、および4mlのDMA中43mgのDMAPの溶液に加え、得られた混合物を室温で48時間攪拌する。得られた混合物から真空下で溶媒を除去し、得られた残渣をRP-18カラムにて分取HPLCに付す。3-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-1-シアノ-2-オキソ-エチリデン]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルが泡沫の形態で得られる。
【００９４】
実施例L
3,3-ジメチル-酪酸4-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-1-フルオロ-2-オキソ-エチリデン]-アダマンタン-1-イルエステル(実施例２９０の化合物)
a. 3,3-ジメチル-酪酸4-オキソ-アダマンタン-1-イルエステル
10mlのCH2Cl2中、1.03gの5-ヒドロキシ-2-アダマンタノン、1.83gのDMAPおよび1.9mlの3,3-ジメチルブタノイルクロリドの溶液を40℃で48時間攪拌し、6mlの1M KH2PO4水溶液を加え、得られた混合物を攪拌する。得られた層を分離し、得られた有機層から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。オイルの形態の3,3-ジメチル-酪酸4-オキソ-アダマンタン-1-イルエステルが得られる。13C-NMR: 215.61, 171.52, 49.10, 47.02, 41.38, 39.93, 38.17, 30.74, 29.79, 29.62.
b. 3,3-ジメチル-酪酸4-(フルオロ-エトキシカルボニル-メチレン)-アダマンタン-1-イルエステル
1.48mlの(ジエトキシ-ホスホリル)-フルオロ-酢酸エチルエステルを、0℃で、30mlのTHF中、317mgのNaH(鉱油中55%)の懸濁液に滴下する。得られた混合物を攪拌し、10mlのTHF中、1.37gの3,3-ジメチル-酪酸4-オキソ-アダマンタン-1-イルエステルをゆっくり加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌する。得られた混合物をEtAcで希釈し、得られた希釈混合物を1M NaH2PO4水溶液および飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。3,3-ジメチル-酪酸4-(フルオロ-エトキシカルボニル-メチレン)-アダマンタン-1-イルエステル がオイルの形態で得られる。
13C-NMR: 171.54, 161.64, 140.78, 140.66, 139.92, 137.45, 78.28, 61.06, 49.23, 41.82, 41.80, 41.46, 40.27, 37.78, 37.54, 32.41, 32.39, 32.19, 30.72, 30.20, 29.63, 14.21.
c. 3,3-ジメチル-酪酸4-(カルボキシ-フルオロ-メチレン)-アダマンタン-1-イルエステル
3,3-ジメチル-酪酸4-(フルオロ-エトキシカルボニル-メチレン)-アダマンタン-1-イルエステルを実施例Jのcに記載の方法と同様に鹸化する。泡沫の形態の3,3-ジメチル-酪酸4-(カルボキシ-フルオロ-メチレン)-アダマンタン-1-イルエステルが得られる。
13C-NMR: 172.09, 166.50, 166.13, 144.79, 144.67, 139.55, 137.13, 78.52, 49.62, 42.22, 42.20, 41.83, 40.55, 38.31, 37.96, 33.12, 33.10, 32.95, 32.87, 31.94, 31.15, 30.52, 30.10, 30.04.
d. 3,3-ジメチル-酪酸4-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-1-フルオロ-2-オキソ-エチリデン]-アダマンタン-1-イルエステル
3,3-ジメチル-酪酸4-(カルボキシ-フルオロ-メチレン)-アダマンタン-1-イルエステルと4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホンアミドのカップリングおよび単離は実施例Kのcに記載の方法を同様に行う。3,3-ジメチル-酪酸4-[2-(4-ブロモ-2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホニルアミノ)-1-フルオロ-2-オキソ-エチリデン]-アダマンタン-1-イルエステルが得られる。
【００９５】
実施例M
[4-cis/trans-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミノカルボニルメチル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例３３１の化合物)
a. 3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンゼン-スルホンアミド
室温で、NH3水溶液(32%)を、EtAc中、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンゼン-スルホニルクロリドの溶液に加える。得られた混合物を攪拌し、得られた二相を分離し、得られた有機層を1N HClおよびH2Oで洗浄し、乾燥させる。得られた有機溶液の溶媒を蒸発させる。3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミドが得られる。
b. [4-cis/trans-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルメチル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
60mgのDMAP、130mgのDIEAおよび192mgのEDCを、10mlのDMF中、293mgの3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼン-スルホンアミドおよび257mgのcis/trans-1-(tert-ブチルオキシ-カルボニルアミノ)シクロヘキサン-4-酢酸の溶液に加え、得られた混合物を約30℃で16時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcに溶解する。得られた溶液を1N HCl、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させる。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。異性体混合物の形態の[4-cis/trans-(3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホニルアミノカルボニルエチル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００９６】
実施例N
1-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソ-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸シクロヘキシルアミド(実施例３７１の化合物)
140mgのトリエチルアミンおよび0.32mlの50%無水プロピルホスホン酸(DMF溶液)を、10℃で、6mlの無水DMF中、150mgの(4-クロロフェニル)-(4-シクロヘキシルカルバモイル-ピペリジン1-イル)-酢酸、174mgの3,5-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミドおよび24mgのDMAPの溶液に加える。得られた混合物を室温で約60時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcおよびH2Oで処理する。得られた二相を分離し、得られた有機層を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。1-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-オキソ-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸シクロヘキシルアミドが得られる。
【００９７】
実施例O
1-[2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-(3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸シクロヘキシルアミド(実施例３６５の化合物)
1.3mlのCH3CN中、500mgのブロモ-(4-クロロフェニル)-酢酸メチルエステルの溶液を、室温で、4mlのCH3CN中、288mgのピペリジン-4-カルボン酸シクロヘキシルアミドおよび0.239mlのDIEAの溶液に加え、得られた混合物を室温で約24時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcおよびH2Oで処理する。得られた有機相を洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。1-[2-ベンゼンスルホニルアミノ-1-(3,5-ビストリフルオロメチル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-ピペリジン-4-カルボン酸シクロヘキシルアミドが得られる。
【００９８】
実施例P
4-(1-カルボキシ-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例３７５の化合物)
a. 1-ピリジン-4-イル-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
HEX中n-ブチルリチウムの溶液(1.6M)25mlを、200mlのTHF中、2.17mlのピリジン-4-イル-酢酸エチルエステルの溶液にゆっくり加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌し、-78℃まで冷却し、20mlのTHF中、2.8mlの1,4-ジブロモブタンで処理する。得られた混合物を一晩放置して室温まで温め、EtAcで処理し、得られた有機層を水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。1-ピリジン-4-イル-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルが得られる。13C-NMR: 175.05, 152.68, 150.15, 122.44, 61.63, 59.18, 36.19, 24.06, 14.33.
b. 塩酸塩の形態の1-ピペリジン-4-イル-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
1.75gの1-ピリジン-4-イル-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを、100mlのMeOHおよびHCl水溶液(32%)の混合物に溶解し、得られた混合物を触媒として175mgのPtO2の存在下、加圧下で5時間水素化する。得られた混合物から触媒を濾去し、溶媒を蒸発させる。塩酸塩の形態の1-ピペリジン-4-イル-シクロペンタンカルボン酸エチルエステルが得られる。13C-NMR (CD3OD): 176.73, 61.33, 57.71, 45.08, 45.00, 42.14, 33.80, 25.49, 25.43, 25.36, 14.58.
c. 4-(1-エトキシカルボニル-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
塩酸塩の形態の1-ピペリジン-4-イル-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル2.0gを、実施例Fのcに記載の手順と同様に4-(1-エトキシカルボニル-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルへ変換する。4-(1-エトキシカルボニル-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。13C-NMR: 177.22, 155.16, 79.67, 60.75, 58.22, 44.77, 44.46, 33.73, 28.83, 28.67, 25.34, 14.66.
d. 4-(1-カルボキシ-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
100mlのEtOHと50mlの1M NaOH水溶液の混合物中、1.2gの4-(1-エトキシカルボニル-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を70℃で14日間攪拌し、EtAcを加え、得られた二相を分離する。得られた水層を塩酸で酸性化し(pH2〜3)、EtAcで抽出する。得られた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。4-(1-カルボキシ-シクロペンチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【００９９】
実施例Q
4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例３７８の化合物)
a. 4-[(ベンズヒドリル-スルファモイル)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
28mlのn-ブチルリチウム(HEX中、1.6N溶液)を、-70℃で、120mlのTHF中、5.22gのN-(ジフェニルメチル)-メタンスルホンアミドの溶液に加える。混合物を0℃まで温め、-30℃まで冷却し、15mlのTHF中、4gのBOC-ピペリジン-4-オンで処理する。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をEtAcで処理し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。粉末の形態の4-[(ベンズヒドリル-スルファモイル)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。m.p. 121-123℃
b. 4-ヒドロキシ-4-スルファモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
150mlのMeOH中、5.19gの4-[(ベンズヒドリル-スルファモイル)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを100μlのトリエチルアミンで処理し、得られた混合物を、触媒として10% Pd/Cを用い、室温で一晩、水素化する。得られた混合物から触媒を濾去し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。4-ヒドロキシ-4-スルファモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。m.p. 176-180℃
c. 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1510mgの3,5-ビス-(トリフルオロメチル)-安息香酸、477mgのDMAP、1010mgのDIEAおよび1500mgのEDCを、1150mgの4-ヒドロキシ-4-スルファモイルメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に加える。得られた混合物を16時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をEtAcで処理し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、得られた有機相を乾燥させ、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。m.p. 154-159℃
d. 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1510mgのマーチンスルフラン脱水剤を、5mlのCH2Cl2中、300mgの4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに加える。得られた混合物を電子レンジ内で100℃にて15分間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付す。4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。m.p. 132-136℃
e. 4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
100mlのMeOH中、880mgの4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチレン]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を水素化する(触媒として10% Pd/C)。得られた混合物から触媒を濾去し、溶媒を蒸発させる。4-[(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルスルファモイル)-メチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルが得られる。
【０１００】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、表１で特に断りのない限りは、下式
【化３０】
2005504843.tif 000034
(式中、R18は水素であり、R1およびR16 + R17は表１で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R1が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。表１で特に断りのない限り、13C-NMRおよび1H-NMRデータはCDCl3にて測定したものである。
【表１】
2005504843.tif 000035
【表２】
2005504843.tif 000036
【表３】
2005504843.tif 000037
【表４】
2005504843.tif 000038
【表５】
2005504843.tif 000039
【表６】
2005504843.tif 000040
【表７】
2005504843.tif 000041
【表８】
2005504843.tif 000042
【表９】
2005504843.tif 000043
【表１０】
2005504843.tif 000044
【表１１】
2005504843.tif 000045
【表１２】
2005504843.tif 000046
【表１３】
2005504843.tif 000047
【０１０１】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３１】
2005504843.tif 000048
(式中、R18は水素であり、R1およびR16 + R17は表２で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R1が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。表２で特に断りのない限り、1HNMRおよび13C-NMRデータはCDCl3にて測定したものである。
【表１４】
2005504843.tif 000049
【表１５】
2005504843.tif 000050
【表１６】
2005504843.tif 000051
【表１７】
2005504843.tif 000052
【表１８】
2005504843.tif 000053
【表１９】
2005504843.tif 000054
【表２０】
2005504843.tif 000055
【表２１】
2005504843.tif 000056
【表２２】
2005504843.tif 000057
【表２３】
2005504843.tif 000058
【０１０２】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３２】
2005504843.tif 000059
(式中、R18は水素であり、R1およびR16 + R17は表３で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R1が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。表３で特に断りのない限り、13C-NMRおよび1HNMRデータはCDCl3にて測定したものである。
【表２４】
2005504843.tif 000060
【表２５】
2005504843.tif 000061
【表２６】
2005504843.tif 000062
【表２７】
2005504843.tif 000063
【表２８】
2005504843.tif 000064
【表２９】
2005504843.tif 000065
【表３０】
2005504843.tif 000066
【表３１】
2005504843.tif 000067
【０１０３】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３３】
2005504843.tif 000068
(式中、R1、R16 + R17は表４で定義された通りであり、R18は水素であるか、または表４で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが1であり、R1が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。表４で特に断りのない限り、特性決定データは1HNMRデータであり、13C-NMRおよび1HNMRデータはCDCl3にて測定したものである。
【表３２】
2005504843.tif 000069
【表３３】
2005504843.tif 000070
【表３４】
2005504843.tif 000071
【表３５】
2005504843.tif 000072
【表３６】
2005504843.tif 000073
【表３７】
2005504843.tif 000074
【表３８】
2005504843.tif 000075
【表３９】
2005504843.tif 000076
【０１０４】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３４】
2005504843.tif 000077
(式中、R2、R3およびR4 + R5は表５で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R1が式IIの基である式Iの化合物)が得られる。表５で特に断りのない限り、1C-NMRおよび 13C-NMRデータはCDCl3にて測定したものである。
【表４０】
2005504843.tif 000078
【表４１】
2005504843.tif 000079
【表４２】
2005504843.tif 000080
【表４３】
2005504843.tif 000081
【表４４】
2005504843.tif 000082
【表４５】
2005504843.tif 000083
【０１０５】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３５】
2005504843.tif 000084
(式中、R18は水素であり、R1およびR16 + R17は表６で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが1であり、R2が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。特に断りのない限り、表６の 13C-NMRおよび1HNMRデータはDMSO-d6にて測定したものである。
【表４６】
2005504843.tif 000085
【表４７】
2005504843.tif 000086
【表４８】
2005504843.tif 000087
【０１０６】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３６】
2005504843.tif 000088
(式中、R18は水素であり、R1およびR16 + R17は表７で定義された通り)の化合物(mが1であり、nが0であり、R1が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。表７で特に断りのない限り、表７の13C-NMRおよび1HNMRデータはCDCl3にて測定したものである。
【表４９】
2005504843.tif 000089
【表５０】
2005504843.tif 000090
【０１０７】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３７】
2005504843.tif 000091
(式中、R18は水素であり、R1およびR16 + R17は表８で定義された通り)の化合物(mが1であり、nが1であり、R2が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。
【表５１】
2005504843.tif 000092
【０１０８】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３８】
2005504843.tif 000093
(式中、R1、R14およびR15は表９で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R1が式VIの基である式Iの化合物)が得られる。特に断りのない限り、表９の13C-NMRおよび1HNMRデータはDMSO-d6にて測定したものである。
【表５２】
2005504843.tif 000094
【表５３】
2005504843.tif 000095
【表５４】
2005504843.tif 000096
【０１０９】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化３９】
2005504843.tif 000097
(式中、R1、R16 + R17およびR18は表１０で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R2が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。
【表５５】
2005504843.tif 000098
【０１１０】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化４０】
2005504843.tif 000099
(式中、R13は水素であり、R1およびR11 + R12は表１１で定義された通り)の化合物(mが1であり、nが0であり、R2が式Vの基である式Iの化合物)が得られる。
【表５６】
2005504843.tif 000100
【０１１１】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化４１】
2005504843.tif 000101
(式中、R8は水素であるか、または表１２で定義された通りであり、R2およびR9 + R10は表１２で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが1であり、R1が式VIIの基である式Iの化合物)が得られる。
【表５７】
2005504843.tif 000102
【表５８】
2005504843.tif 000103
【０１１２】
適当な出発材料を用いること以外は、方法(実施例A〜Q)に記載の方法と同様にし、下式
【化４２】
2005504843.tif 000104
(式中、R3は水素であり、R2およびR4 + R5は表１３で定義された通り)の化合物(mが0であり、nが0であり、R1が式IIの基であり、R2が(C6-18)アリールである式Iの化合物)が得られる。
【表５９】
2005504843.tif 000105
【国際公開パンフレット】
2005504843.tif 000112
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2005504843.tif 000230
2005504843.tif 000231
2005504843.tif 000232
【手続補正書】
【提出日】平成15年7月11日(2003.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物
【化１】
2005504843.tif 000233
[式中、
R1は(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
{ここで、これらの置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、非置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニル、非置換フェニル、カルボキシル、およびフェニル置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキルまたは置換フェニルからなる群から選択され、これらのフェニル置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される}
であるか、あるいは
R1は下式
【化２】
2005504843.tif 000234
の基であり、
R2は下式
【化３】
2005504843.tif 000235
の基であり、
R3およびR13は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、置換された
・架橋シクロアルキル構造、
・(C4-8)シクロアルキル、
・ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または
・架橋複素環構造
であり、
ここで、これらの置換基は、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニルオキシ、
フェニル(C1-4)アルキルカルボニルオキシ(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
フェニルスルホニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C4-8)アルキル、
(C1-4)ヒドロキシアルキル、
フェニルにより置換された(C1-4)ヒドロキシアルキル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
フェニルまたは置換フェニル(ここで、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
5〜6員を有し、N、O、Sから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル(ここで、シクロアルキルは置換されていなくてもヒドロキシにより置換されていてもよい)、
フェニルカルボニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C3-8)シクロアルキルアミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C1-4)アルキル)アミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C2-4)アルケニル)アミノカルボニル、および
(C1-8)アルコキシカルボニル
からなる群から選択され、
R3、R8、R13およびR18は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
下記：
{R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、上記で定義されたように、それらが結合している炭素原子を伴うR4およびR5の意味を有する}
または
{・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が(C3-8)シクロアルキルであり、
R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)}
のいずれかであり、
R6およびR15は互いに独立して、(C1-6)ハロアルキル、非置換または置換(C6-18)アリール(ここで、アリール置換基は上記で定義された通り)、または置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R6およびR15は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3または4であり、
mおよび／またはnが0以外である場合、
・mが0以外であればR1が、そしてnが0以外であればR2が互いに独立して上記で定義された意味を有し、さらに置換ピペラジンであってよく
(ここで、これらの置換基は置換ピペリジンに関して上記で定義された通り)、かつ、
・置換架橋シクロアルキル構造は置換架橋シクロアルキル構造に関して上記で定義されたように置換され、さらに、オキソおよび／または(C1-4)アルキルにより置換されていてもよく、かつ、
R1が置換された、
架橋シクロアルキル環構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロシクリル環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、またはR1がさらにピペラジンである場合、mが0以外であれば、
R2は上記で定義された意味を有し、さらに、(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された、
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であってもよく、
mが0であり、nが0であり、かつ、R2が置換(C4-8)シクロアルキルまたは置換架橋シクロアルキル環構造である場合(ここで、これらの置換基は上記で定義された通り)、
R1は(C1-6)ハロアルキル以外であり、
ただし、式
【化３−１】
2005504843.tif 000236
および式
【化３−２】
2005504843.tif 000237
および式
【化３−３】
2005504843.tif 000238
(式中、
Rxは水素、ハロゲン、メチル、メトキシまたはCF3であり、
RyはCF3またはClであり、
XおよびYは異なり、かつ、C=OまたはSO2であり、そして
nおよびmは、それぞれ独立して1または2である。)
で示される化合物を除くものとする。]。
【請求項２】
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)、または
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも１つが置換架橋シクロアルキル構造であり、他の置換基が請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下式
【化４】
2005504843.tif 000239
[式中、R1P3は請求項１で定義されたR1の意味を有し、R16P3およびR17P3はそれらが結合している炭素原子を伴って、置換架橋シクロアルキル環構造(ここで、これらの置換基は架橋シクロアルキルに関して請求項１で定義された通り)を表し、かつ、R18P3は請求項１で定義されたR18の意味を有する]
の化合物である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
下式
【化５】
2005504843.tif 000240
の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
塩の形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として用いられる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患の治療のための薬剤の製造に用いられる、遊離または塩の形態の下式の化合物
【化６】
2005504843.tif 000241
[式中、
R1は(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
{ここで、これらの置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、非置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニル、非置換フェニル、カルボキシル、およびフェニル置換フェニルカルボニルアミノ(C1-4)アルキルまたは置換フェニルからなる群から選択され、これらのフェニル置換基は、
ハロゲン、ニトロ、ジ(C1-4)アルキルアミノ、シアノ、(C1-6)アルキル、(C1-4)ハロアルキル、(C1-4)アルコキシ、(C1-4)ハロアルコキシ、アミノカルボニル、ジ(C1-4)アルキルアミノカルボニル、(C1-4)アルキルカルボニル、(C1-4)アルコキシカルボニルおよびカルボキシルからなる群から選択される}
であるか、あるいは
R1は下式
【化７】
2005504843.tif 000242
の基であり、
R2は下式
【化８】
2005504843.tif 000243
の基であり、
R3およびR13は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R4およびR5(それらが結合している炭素原子を伴う)、
・R11およびR12(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、置換された
・架橋シクロアルキル構造、
・(C4-8)シクロアルキル、
・ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または
・架橋複素環構造
であり、
ここで、これらの置換基は、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C1-4)アルキル)アミノ、
(C3-8)シクロアルキルカルボニル((C2-4)アルケニル)アミノ、
(C1-6)アルコキシカルボニルオキシ、
フェニル(C1-4)アルキルカルボニルオキシ(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
フェニルスルホニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C4-8)アルキル、
(C1-4)ヒドロキシアルキル、
フェニルにより置換された(C1-4)ヒドロキシアルキル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C1-6)アルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル(C1-4)アルキル、
(C1-6)アルコキシカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
(C3-8)シクロアルキルカルボニルアミノ(C1-4)アルキル、
フェニルまたは置換フェニル(ここで、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
5〜6員を有し、N、O、Sから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、
(C3-8)シクロアルコキシカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル(C1-4)アルキルカルボニル(ここで、シクロアルキルは置換されていなくてもヒドロキシにより置換されていてもよい)、
フェニルカルボニル(ここで、フェニルは置換されていなくても置換されていてもよく、置換基は置換フェニルに関して上記で定義された通り)、
(C3-8)シクロアルキルアミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C1-4)アルキル)アミノカルボニル、
(C3-8)シクロアルキル((C2-4)アルケニル)アミノカルボニル、および
(C1-8)アルコキシカルボニル
からなる群から選択され、
R3、R8、R13およびR18は互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
下記：
{R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、フェニルまたはフェノキシであり、
・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が互いに独立して、上記で定義されたように、それらが結合している炭素原子を伴うR4およびR5の意味を有する}
または
{・R9およびR10(それらが結合している炭素原子を伴う)
・R16およびR17(それらが結合している炭素原子を伴う)
のうち少なくとも一方が(C3-8)シクロアルキルであり、
R8またはR18はそれぞれ互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)}
のいずれかであり、
R6およびR15は互いに独立して、(C1-6)ハロアルキル、非置換または置換(C6-18)アリール(ここで、アリール置換基は上記で定義された通り)、または置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R6およびR15は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、または
R7およびR14は互いに独立して、置換された、
架橋シクロアルキル構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋複素環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
によりアミノ置換されており、
mは0、1、2、3または4であり、
nは0、1、2、3または4であり、
mおよび／またはnが0以外である場合、
・mが0以外であればR1が、そしてnが0以外であればR2が互いに独立して上記で定義された意味を有し、さらに置換ピペラジンであってよく
(ここで、これらの置換基は置換ピペリジンに関して上記で定義された通り)、かつ、
・置換架橋シクロアルキル構造は置換架橋シクロアルキル構造に関して上記で定義されたように置換され、さらに、オキソおよび／または(C1-4)アルキルにより置換されていてもよく、かつ、
R1が置換された、
架橋シクロアルキル環構造、(C4-8)シクロアルキル、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、または架橋ヘテロシクリル環構造
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であるか、またはR1がさらにピペラジンである場合、mが0以外であれば、
R2は上記で定義された意味を有し、さらに、(C1-6)ハロアルキル、非置換(C2-6)アルケニル、フェニルにより置換された(C2-6)アルケニル、非置換または1〜5個の置換基により置換された、
チエニル、ピリジン、ベンズチアゾリル、クロマニル(すなわち、1,2-ジヒドロベンゾピラニル)または(C6-18)アリール
(ここで、これらの置換基は対応する基に関して上記で定義された通り)
であってもよく、
mが0であり、nが0であり、かつ、R2が置換(C4-8)シクロアルキルまたは置換架橋シクロアルキル環構造である場合(ここで、これらの置換基は上記で定義された通り)、
R1は(C1-6)ハロアルキル以外である]。
【請求項８】
ステロイドスルファターゼの作用により媒介される疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、治療上有効量の請求項７で定義した式Iの化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
医薬上有効量の、請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として用いられる少なくとも１種のその他の医薬上有効な薬剤と組み合わせた、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【国際調査報告】
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