(57)【要約】磁気共鳴信号を放出する皮膜およびかかる皮膜で医療装置を被覆する方法を提供する。皮膜は常磁性金属イオンを含有するポリマー錯体を含み、該錯体で被覆された医療装置を容易に可視化することにより診断手法および治療手法を容易にする。また本明細書は、既存のポリマーおよび医療装置をＭＲ撮像可能にする方法を提供する。さらに本明細書は、ヒドロゲルでポリマーおよび医療装置を封入することによりポリマーおよび医療装置のＭＲ撮像能力を高める方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置を磁気共鳴撮像可能にする方法であって、該医療装置上に皮膜を設けるステップを備え、該皮膜中で常磁性金属イオン／キレート錯体が第１のヒドロゲルにより封入され、該常磁性金属イオン／キレート錯体のキレートは官能基に結合し、該官能基はアミノ基又はカルボキシル基であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記医療装置の少なくとも一部が固体ベースのポリマーで形成されており、該固体ベースのポリマー上に前記官能基を生ずるように該固体ベースのポリマーを処理するステップをさらに含み、従って前記錯体が前記医療装置に共有結合することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、ヒドラジン、アンモニア、窒素−水素の混合化学成分（ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、またはこれらの組合せであるプラズマガスで前記固体ベースのポリマーをプラズマ処理するステップを含み、プラズマ処理して得られる官能基はアミン基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、二酸化炭素または酸素であるプラズマガスで前記固体ベースのポリマーをプラズマ処理するステップを含んでおり、プラズマ処理して得られる官能基はカルボキシル基であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、親水性ポリマーで溶融被覆するステップまたは第一アミン基を含有する親水性ポリマーで予備被覆するステップを含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記キレートが、アミド結合により前記官能基に共有結合していることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート６０、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項９】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記キレートはＤＴＰＡであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第１のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン／キレート錯体のキレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記医療装置に前記皮膜を設けた後に、前記皮膜を冷却硬化させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
ヒドロゲル上塗皮膜を形成するように、前記ポリマーおよび前記第１のヒドロゲルを架橋する架橋剤を用いるステップをさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ポリマーはアミン基を含有しており、前記ヒドロゲルはアミン基を含有していることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーはアミン基を有しており、前記架橋剤は該アミン基を前記グルタルアルデヒドのアルデヒド部分に結合することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記官能基はポリマーの官能基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマーはポリ（Ｎ［３−アミノプロピル］メタクリルアミド）であり、下記の繰り返し単位構造を有することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【化１】
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【請求項２１】
前記医療装置に前記皮膜を設けた後に前記皮膜を冷却硬化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ヒドロゲル上塗皮膜を形成するために、前記ポリマーおよび前記第１のヒドロゲルを架橋する架橋剤を用いるステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記ポリマーは前記医療装置に共有結合していないことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
リンカー分子またはスペーサ分子が、前記常磁性金属イオン／キレート錯体のキレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記官能基は第２のヒドロゲルの官能基であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、およびこれらの組合せから成る群から選択され、前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは同じであるかまたは異なっていることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１のヒドロゲルおよび第２のヒドロゲルはゼラチンであることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記錯体は、前記皮膜を生成するように前記第１のヒドロゲルと混合されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記皮膜を設けた後に前記皮膜を冷却硬化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
ヒドロゲル上塗皮膜を形成するために前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルを架橋する架橋剤を用いるステップをさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１のヒドロゲルはゼラチンであり、前記第２のヒドロゲルはゼラチンであり、前記キレートはＤＴＰＡであることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン／キレート錯体の前記キレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項４１】
アミノ基またはカルボキシル基である官能基に結合したキレートと、
常磁性金属イオン／キレート錯体を形成するために前記キレートを配位した常磁性金属イオンと、
前記常磁性金属イオン／キレート錯体を封入する第１のヒドロゲルと、
を備えたことを特徴とする磁気共鳴撮像可能な医療装置。
【請求項４２】
前記医療装置の少なくとも一部が固体ベースのポリマーで形成されており、前記官能基は該固体ベースのポリマー上の官能基であり、従って前記常磁性金属イオン／キレート錯体は該医療装置に共有結合することを特徴とする請求項４１に記載の装置。
【請求項４３】
前記固体ベースのポリマー上の前記官能基は、前記固体ベースのポリマー上に前記官能基を生ずるように基材を処理するステップにより形成されることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項４４】
前記固体ベースのポリマーを処理する前記ステップは、二酸化炭素、酸素、ヒドラジン、アンモニア、窒素−水素の混合化学成分またはこれらの組合せであるプラズマガスで前記固体ベースのポリマーをプラズマ処理するステップを含むことを特徴とする請求項４３に記載の装置。
【請求項４５】
前記固体ベースのポリマーを処理するステップが、親水性ポリマーで溶融被覆するか、または第一アミノ基を含有する親水性ポリマーで予備被覆するステップを含むことを特徴とする請求項４３に記載の装置。
【請求項４６】
前記ポリマーが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート６０、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項４７】
前記常磁性金属イオンがＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項４８】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項４７に記載の装置。
【請求項４９】
前記キレートが、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項５０】
前記第１のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項５１】
リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン／キレート錯体の前記キレートを前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項５２】
前記ポリマーおよび前記第１のヒドロゲルが、架橋剤を用いてヒドロゲル上塗皮膜を形成するように架橋されることを特徴とする請求項４２に記載の装置。
【請求項５３】
前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項５２に記載の装置。
【請求項５４】
前記官能基はポリマーの官能基であることを特徴とする請求項４１に記載の装置。
【請求項５５】
前記ポリマーは、下記の繰り返し単位構造を有することを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【化２】
2005525176.tif 000013
【請求項５６】
前記ポリマーは前記医療装置に共有結合していないことを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項５７】
架橋剤は、ヒドロゲル上塗皮膜を生成するように前記ポリマーおよび前記第１のヒドロゲルを架橋することを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項５８】
前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項５７に記載の装置。
【請求項５９】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項６０】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項５９に記載の装置。
【請求項６１】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項６２】
前記キレートはＤＴＰＡであることを特徴とする請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
前記第１のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項６４】
リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン／キレート錯体を前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項５４に記載の装置。
【請求項６５】
前記官能基は第２のヒドロゲルの官能基であることを特徴とする請求項４１に記載の装置。
【請求項６６】
前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、およびこれらの組合せから成る群から選択され、前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは同じであるかまたは異なっていることを特徴とする請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
前記第１のヒドロゲルおよび第２のヒドロゲルはゼラチンであることを特徴とする請求項６５に記載の装置。
【請求項６８】
前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは、ヒドロゲル上塗皮膜を形成するために架橋剤を用いて架橋されることを特徴とする請求項６５に記載の装置。
【請求項６９】
前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項６８に記載の装置。
【請求項７０】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項６５に記載の装置。
【請求項７１】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項７０に記載の装置。
【請求項７２】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項６５に記載の装置。
【請求項７３】
リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン／キレート錯体を前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項６５に記載の装置。
【請求項７４】
医療装置の固体ベースのポリマーに共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体の可動性を小さくする方法であって、
当該医療装置の前記固体ベースのポリマーに共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体を有する医療装置を提供するステップと、
前記医療装置に共有結合した前記常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つをヒドロゲルで封入するステップとを備え、
該ヒドロゲルが前記常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つの可動性を小さくすることにより前記医療装置の磁気共鳴撮像能力を高めることを特徴とする方法。
【請求項７５】
前記医療装置の固体ベースのポリマーに共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体を有する医療装置を提供する前記ステップが、該ポリマーに結合するアミノ基およびカルボキシル基から成る群から選択される官能基を提供するために、前記錯体を該ポリマーに共有結合させる前に前記医療装置の固体ベースのポリマーの少なくとも一部をプラズマ処理するステップをさらに含むことを特徴とする請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記医療装置の固体ベースのポリマーに共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体を有する医療装置を提供する前記ステップが、該常磁性金属イオン／キレート錯体を前記官能基に共有結合させるステップをさらに含むことを特徴とする請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
リンカー分子またはスペーサ分子が前記常磁性金属イオン／キレート錯体を前記官能基に結合しており、前記リンカー分子またはスペーサ分子はラクタムまたはジアミンであることを特徴とする請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項７４に記載の方法。
【請求項７９】
前記ポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート６０、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
磁気共鳴撮像が可能な医療装置を製造する方法であって、
医療装置を提供するステップと、
該医療装置の少なくとも一部にヒドロゲル上塗皮膜を形成するために、常磁性金属イオン／キレート錯体を結合させた鎖を第１のヒドロゲルと共に架橋するステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項８４】
前記錯体は、前記鎖上の官能基により該鎖に結合されており、該官能基がアミン基またはカルボキシル基であることを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記常磁性金属イオン／キレート錯体は、常磁性金属イオンにキレートを配位することにより形成されることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記鎖はポリマー鎖であることを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記医療装置は表面を有しており、該表面は、前記ポリマー鎖を含む固体ベースのポリマーで少なくとも部分的に形成されているかまたは被覆されており、前記錯体がこれにより該医療装置に共有結合することを特徴とする請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記官能基は、固体ベースのポリマーをプラズマ処理することにより形成されることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記固体ベースのポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン、ポリグリコール、ポリオキシエチレン、ポリソルベート６０、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルおよびパルミチン酸エステル、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、ならびにポリスチレンスルホネートから成る群から選択されることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【請求項９１】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項９０に記載の装置。
【請求項９２】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【請求項９３】
前記ヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記ポリマー鎖が前記医療装置に共有結合していないことを特徴とする請求項８６に記載の方法。
【請求項９５】
前記ポリマー鎖はポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メタクリルアミド）であることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記キレートは、前記ポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メタクリルアミド）のアミン基により前記ポリマー鎖に結合することを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項１００】
前記ヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、またはこれらの組合せであることを特徴とする請求項９４に記載の方法。
【請求項１０１】
前記鎖は第２のヒドロゲルであることを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項１０２】
前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチド、およびこれらの組合せから成る群から選択され、前記第１のヒドロゲルおよび前記第２のヒドロゲルは同じであるかまたは異なっていることを特徴とする請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記常磁性金属イオンはＭｎ＋と表され、Ｍはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数であることを特徴とする請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｍはランタニドであり、該ランタニドはガドリニウムであることを特徴とする請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記キレートは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、ならびにＤＯ３Ａ−ブトロールから成る群から選択されることを特徴とする請求項９９に記載の方法。
【請求項１０６】
前記鎖および前記ヒドロゲルは架橋剤を用いて架橋されることを特徴とする請求項８３に記載の方法。
【請求項１０７】
前記架橋剤はグルタルアルデヒドであることを特徴とする請求項１０６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的には、磁気共鳴信号を放出する皮膜に関し、具体的には、常磁性金属イオンを含有するかかる皮膜、ならびに磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）と共に行われる診断処置時または治療処置時に磁気共鳴画像で装置および植え込み機器が容易に視覚化されるようにこれらの装置および植え込み機器をかかる皮膜で被覆する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００２年３月１２日に出願された特許文献１の部分継続出願であって同出願に対する優先権を請求するものであり、特許文献１は、１９９８年６月２５日に出願されて２００２年３月２６日に米国特許を付与された特許文献２の継続出願であって同出願に対する優先権を請求するものであり、また米国特許法第１１９条に従って１９９８年５月２６日に出願された特許文献３の優先日の利益を請求する。本出願は、以上の出願の各々に対する優先権を請求し、これにより、以上の出願の各々の主題の全体が組み込まれる。
（連邦助成研究開発に関する事項）
本発明は、米国国立衛生研究所の授与による承認番号第ＮＩＨ  １  ＲＯＩ  ＨＬ５７９８３号および同第ＮＩＨ  １  Ｒ２９  ＨＬ５７５０１号、ならびに米国科学財団の授与による承認番号第ＮＳＦ−ＤＭＲ９７１１２２６号、同第ＮＳＦ−ＤＭＲ００８４３０１号および同第ＮＳＦ−ＥＥＣ８７２１８４５（ＥＲＣ）号の下で、政府助成を受けて為された。米国政府は本発明の権利の一部を所有する。
【０００３】
導入期以来、磁気共鳴（ＭＲ）は大抵、専ら診断応用に用いられている。現在は、磁気共鳴撮像の近年の発展により、Ｘ線撮像で従来行われていた多くの診断検査をＭＲ手法で置き換えることが可能になっている。例えば、極く最近まで、血管関連の疾患を有する患者の診断評価の一般に容認されている標準は、Ｘ線血管造影法（Ｘ−ｒａｙ  ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）であった。今日では、これらの患者の診断評価にＭＲ血管造影手法が次第に用いられるようになっている。頸動脈のアテローム性動脈硬化症の疑いのある患者の評価のような幾つかの特定的な例では、ＭＲ血管造影図（ａｎｇｉｏｇｒａｍ）の品質は、特に造影剤による強調と併用すると、Ｘ線血管造影法によって従来設定されていた診断基準に達するものとなっている。
【０００４】
さらに近年になると、ＭＲのハードウェアおよび撮像シーケンスの進歩によって、幾つかの治療処置の監視および制御でのＭＲの利用が可能になり始めている。すなわち、幾つかの治療処置または療法を、監視および制御にＭＲ撮像を用いて行う。かかる例では、処置に用いられ、かつ／または処置時に植え込まれる器具、装置または薬品を、Ｘ線蛍光透視法（Ｘ−ｒａｙ  ｆｌｕｏｒｏｓｃｏｐｙ）またはＸ線血管造影法ではなくＭＲを用いて視覚化する。画像ガイドによる治療でのこのようなＭＲの利用法をしばしば介在型磁気共鳴（介在型ＭＲ、ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ＭＲ）と呼ぶ。これらの初期の応用としては、腫瘍の超音波監視およびレーザ焼灼（ｌａｓｅｒ  ａｂｌａｔｉｏｎｓ）、生検針の配置のガイド、ならびに腫瘍の外科的除去の監視等があった。
【０００５】
特に注目されているのは、血管内治療の監視および制御に介在型ＭＲを用いる可能性である。血管内治療（ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）とは、血管関連の疾患および腫瘍のような多様な疾患を治療するのに用いられる侵襲性を最小限にした介在型（すなわち外科的）手法の一般的な種類を指す。従来の開腹型外科的手法とは異なり、血管内治療は血管系を利用して患部に到達してこれを治療する。かかる処置では、総大腿静脈または動脈のような末梢の動脈または静脈を介して血管系に到達する。典型的には、鼠径部に小さな切開を形成して、総大腿動脈または静脈のいずれかに穿刺する。次いで、接近用シース（ａｃｃｅｓｓ  ｓｈｅａｔｈ）を挿入し、このシースを通じてカテーテルを導入し、ガイド−ワイヤを介して対象領域まで進める。これらの作業はＸ線蛍光透視法およびＸ線血管造影法を用いて監視され制御される。一旦、カテーテルが適正に配置されたら、カテーテルの管路（ルーメン、ｌｕｍｅｎ）からガイド−ワイヤを取り出して、治療装置［例えばバルーン、ステント（ｓｔｅｎｔ）、コイル等]を適当な送出装置を用いて挿入するか、またはカテーテルを通じて薬品[例えば塞栓剤（ｅｍｂｏｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ]、抗血管痙攣剤（ａｎｔｉｖａｓｏｓｐａｓｍ  ａｇｅｎｔ）等）を注入する。いずれの例でも、カテーテルは導管として作用し、治療装置または薬品を対象領域に正確かつ局所的に送り届けることを保障する。処置が完了した後に、送出系すなわちカテーテルを抜き取り、シースを除去して切開部を閉じる。血管内処置に掛かる平均時間は約３時間であるが、難しい症例では８時間を上回る場合もある。従来は、かかる処置はＸ線蛍光透視法のガイドの下で行われていた。
【０００６】
これらの処置をＭＲによるガイドの下で行うと多くの長所がある。Ｘ線蛍光透視法および血管造影法のガイドに必要とされる比較的多量の電離放射線量には安全性の問題が関わる。患者にとっての放射線の危険性にはあまり関心が払われていないが（処置の潜在的な利益によって相殺される以上の効果があるため）、介在処置を行う人員の被曝が主な問題となり得る。加えて、ＭＲ造影剤に関連する有害反応は、Ｘ線ガイド式処置に用いられるヨード化造影剤に関連する有害反応よりも大幅に小さい。
【０００７】
ＭＲガイド式処置の他の長所としては、３次元画像を取得する能力がある。対照的に、殆どのＸ線血管造影法システムは一連の２次元投影画像を取得し得るに留まる。ＭＲは、脳動静脈奇形（ＡＶＭ、ａｒｔｅｒｉａｌ−ｖｅｎｏｕｓ  ｍａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）および動脈瘤（ａｎｅｕｒｙｓｍｓ）のように複雑な３次元の血管異常の処置を理解するために多数の投影またはボリューム・リフォーマッティング（ｖｏｌｕｍｅ  ｒｅｆｏｒｍａｔｔｉｎｇ）が必要とされる場合には、明らかな長所を有する。さらに、ＭＲは、温度、血流、組織内灌流（ｔｉｓｓｕｅ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、拡散および脳賦活化を含めた多様な「機能」パラメータの測定に対する感受性がある。この付加的な診断情報は、原則として治療前、治療中および治療後のいずれでも取得され得るが、Ｘ線蛍光透視法単独では取得することができない。一旦、適当なＭＲ方式血管内処置が開発されたら、次の課題は、この機能情報を従来の解剖学的撮像および装置追跡と統合するということになる可能性が高い。
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願第１０／０９６，３６８号
【特許文献２】米国特許出願第０９／１０５，０３３号（米国特許第６，３６１，７５９号）
【特許文献３】米国特許仮出願第６０／０８６，８１７号
【非特許文献１】Ｌａｄｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．ＩＳＭＲＭ（１９９７年）、第１９３７頁
【非特許文献２】Ｆ．Ｒ．Ｋｏｒｏｓｅｃ，Ｒ．Ｆｒａｙｎｅ，Ｔ．Ｍ．Ｇｒｉｓｔ，Ｃ．Ａ．Ｍｉｓｔｒｅｔｔａ，Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６年、第３６号、第３４５頁〜第３５１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、ＭＲガイドを用いて行われる治療処置用の装置および材料の配置の視覚化および監視のために、「能動的」アプローチおよび「受動的」アプローチの両方が用いられている。能動的追跡を用いる場合には、視覚化は、１個または複数の小型無線周波数（ＲＦ）コイルを、装置例えばカテーテルに組み入れることにより行われる。
【００１０】
装置の位置は、これらのコイルによって発生されてＭＲイメージャ（ＭＲ  ｉｍａｇｅｒ）によって検出されるＭＲ信号から算出される。この情報を、装置が用いられている部位の解剖学的「ロードマップ（ｒｏａｄ  ｍａｐ）」画像に重ね合わせて表示する。能動的追跡の長所としては、優れた時間的分解能および空間分解能がある。しかしながら、能動的方法は、装置の離散的な点しか視覚化を可能にしない。典型的には、装置の先端のみが「活性（アクティブ）」でありすなわち視覚化される。装置に複数のＲＦコイル（典型的な臨床用ＭＲシステムでは４個〜６個）を組み入れることは可能であるが、装置に沿って数箇所以上の離散的な点で位置を決定することは依然として不可能である。このことは、硬質の生検針を追跡する場合には許容可能であるが、血管内治療に用いられるもののような軟質の装置を追跡するためには著しい制限となる。さらに、ＲＦ誘導電流による血管内の加熱も能動的方法の懸案事項である。
【００１１】
軟質のカテーテルへのコイルの装着は、コイルが組み入れられているカテーテルの機械的特性に変化をもたらすため、カテーテルの作用を維持しようとすると多くの問題を呈する。Ｌａｄｄら（非特許文献１）は、カテーテルを包囲するＲＦコイルを設計することにより、能動型カテーテルの欠陥の幾つかに対処している。
【００１２】
この方法によってかなりの長さのカテーテルの視覚化が可能になるが、ＲＦ加熱の問題、およびカテーテル性能を劣化させる機械的変化の問題は依然として対処されていない。
【００１３】
一方、受動的追跡の一手法は、幾つかの装置は検出可能なＭＲ信号を発生せず、またＭＲ画像に影響（ａｒｔｉｆａｃｔｓ）を生じさせないという事実に基づくものである。これにより、かかる装置はＭＲ画像において信号欠損域または信号欠如域として見えることになる。信号欠如を追跡するまたは信号欠如に追随することにより、かかる装置の位置および運動を決定することができる。受動的追跡方法が能動的方法を凌ぐ１つの長所は、装置の全長の「視覚化」を可能にすることである。但し、空気、皮質骨および流動血液もＭＲ画像において信号欠如域として見えるため、信号欠如の利用は一般的には、介在型ＭＲに用いられる装置を追跡するのには適当でない。受動的追跡のもう１つの手法は、幾つかの材料は磁化率への影響（ａｒｔｉｆａｃｔｓ、信号強調または信号欠損のいずれか）を生じ、これにより、これらの材料が位置している組織と異なる信号を発生するという事実を利用するものである。かかる装置の実例は、金属網を施した幾つかのカテーテル、幾つかのステントおよび幾つかのガイド−ワイヤである。磁化率への影響（ａｒｔｉｆａｃｔ）に基づくこれらの手法の利用に関連する１つの問題は、装置の位置決定に用いられる手法が、装置の寸法に正確に対応していないという事実である。これにより、正確な位置決定が困難になっている。
【００１４】
多数の刊行物の報告が、信号欠如または磁化率誘発への影響（ａｒｔｉｆａｃｔ）に基づく受動的カテーテル視覚化方式を記載している。これら受動的手法の主な欠点は、視覚化が、装置の主磁場に関する配向に依存することである。
【００１５】
治療処置、特に血管内処置での医療装置の視覚化の問題は様々な観点から認識され研究されているが、従来技術では、ＭＲガイドの下での処置時に装置全体の視覚化および追跡を行う十分でかつ信頼性の高い手法が依然として得られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、医療装置が特にＴ１強調磁気共鳴画像（Ｔ１  ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｅｓ）で容易に視覚化されるように医療装置に皮膜を施す方法を提供する。皮膜によって生ずる信号は大きいため、皮膜付き装置の全体を、例えば血管内処置中に容易に視覚化することができる。
【００１７】
以上の長所および本発明のその他の長所は、常磁性金属イオンを含有するポリマー錯体を含む磁気共鳴（ＭＲ）信号放出性皮膜、および常磁性イオンを含有するポリマーで装置を被覆するステップを含む磁気共鳴撮像において医療装置を視覚化する方法によって具現化される。明確に述べると、本発明は磁気共鳴撮像において医療装置を視覚化する皮膜を提供し、この皮膜は、次の式（Ｉ）
Ｐ−Ｘ−Ｌ−Ｍｎ＋        （Ｉ）
の錯体を含んでおり、式中、Ｐはポリマーであり、Ｘは表面官能基であり、Ｌはキレートであり、Ｍは常磁性イオンであり、ｎは２以上の整数である。ポリマーＰは、医療装置を形成する基材ポリマーであってよい。
【００１８】
もう１つの態様では、本発明は、磁気共鳴撮像において医療装置を視覚化する皮膜であって、この皮膜は、次の式（ＩＩ）
Ｐ−Ｘ−Ｊ−Ｌ−Ｍｎ＋        （ＩＩ）
の錯体を含んでおり、式中、Ｐはポリマーであり、Ｘは表面官能基であり、Ｌはキレートであり、Ｍは常磁性イオンであり、ｎは２以上の整数であり、Ｊはリンカー（ｌｉｎｋｅｒ）分子またはスペーサ（ｓｐａｃｅｒ）分子である。ポリマーＰは、医療装置を形成する基材ポリマーであってよい。
【００１９】
さらにもう１つの態様では、本発明は、撮像領域（ｉｍａｇｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ、後に定義する）において目標対象（ｔａｒｇｅｔ  ｏｂｊｅｃｔ、後に定義する）の磁気共鳴画像を形成する磁気共鳴装置と、撮像領域で目標対象と共に用いられる器具とを備えた磁気共鳴イメージング（撮像）システムである。該器具は、目標対象に用いる寸法に形成されている本体と、ポリマー常磁性イオン錯体皮膜とを含んでおり、該錯体は、実施形態の項で後述する式（Ｉ）乃至式（Ｖ）によって表される。
【００２０】
さらにもう１つの態様では、本発明は、磁気共鳴撮像において医療装置を視覚化する方法であって、この方法は、（ａ）実施形態の項で後述する式（Ｉ）乃至式（Ｖ）のポリマー常磁性錯体で医療装置を被覆するステップと、（ｂ）装置を目標対象の体内に配置するステップと、（ｃ）目標対象および皮膜付き装置を撮像するステップと、を含んでいる。
【００２１】
さらにもう１つの態様では、本発明は、医療装置を磁気共鳴撮像可能にする方法を提供する。この方法は、常磁性金属イオン／キレート錯体を第１のヒドロゲルで封入して医療装置に皮膜を設けるステップを含んでいる。常磁性金属イオン／キレート錯体のキレートは官能基に結合されており、この官能基はアミノ基またはカルボキシル基である。常磁性金属イオンは、Ｍｎ＋と表記されてよく（そう表示する必要はないが）、ここでＭはランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数である。一実施形態では、医療装置の少なくとも一部が固体ベースのポリマーで形成されていてよく、また、この方法はさらに、固体ベースのポリマー上に官能基を生ずるように固体ベースのポリマーを処理するステップを含んでいる。従って、錯体は医療装置に共有結合する。もう１つの実施形態では、官能基は医療装置に共有結合していないポリマーの官能基であってもよい。異なる一実施形態では、官能基は第２のヒドロゲルの官能基であってもよい。第１および第２のヒドロゲルは同じであっても異なっていてもよい。また、架橋剤（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｒ）を用いて固体ベースのポリマーと共に第１のヒドロゲルを架橋してもよく、このポリマーは、実施形態に応じて、医療装置にも第２のヒドロゲルにも共有結合しないでもよい。
【００２２】
もう１つの態様では、本発明は、磁気共鳴撮像が可能な医療装置を提供する。この装置は、官能基に結合したキレートを含んでいる。官能基はアミノ基またはカルボキシル基であってよい。装置はまた、常磁性金属イオン／キレート錯体を形成するようにキレートを配位した常磁性金属イオンを含んでいる。装置はまた、常磁性金属イオン／キレート錯体を封入する第１のヒドロゲルを含んでいる。常磁性金属イオンは、Ｍｎ＋と表記されてよく（そう表記する必要はないが）、ここでＭは、ランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数である。一実施形態では、医療装置の少なくとも一部は固体ベースのポリマーで形成されていてよく、官能基はこの固体ベースのポリマー上の官能基である。従って、錯体は医療装置に共有結合している。もう１つの実施形態では、官能基は、医療装置に共有結合していないポリマーの官能基であってもよい。異なる一実施形態では、官能基は第２のヒドロゲルの官能基であってもよい。第１および第２のヒドロゲルは同じであっても異なっていてもよい。また、架橋剤を用いて固体ベースのポリマーと共に第１のヒドロゲルを架橋してもよく、このポリマーは、実施形態に応じて、医療装置にも第２のヒドロゲルにも共有結合しないでよい。
【００２３】
さらにもう１つの態様では、本発明は、医療装置の固体ポリマー基材に共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体の可動性を小さくする方法を提供する。この方法は、当該医療装置の固体ポリマー基材に共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体を有する医療装置を提供するステップを含んでいる。この方法はまた、当該医療装置に共有結合した常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つを有する医療装置の少なくとも一部をヒドロゲルで封入するステップを含んでいる。ヒドロゲルは、常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つの可動性を小さくして、これにより医療装置の磁気共鳴撮像能力を高める。
【００２４】
さらにもう１つの態様では、本発明は、磁気共鳴撮像が可能な医療装置を製造する方法を提供する。この方法は、医療装置を提供するステップと、医療装置の少なくとも一部にヒドロゲル上塗皮膜（ｏｖｅｒｃｏａｔ）を形成するために、第１のヒドロゲルと共に鎖を架橋するステップとを含んでいる。常磁性金属イオン／キレート錯体はこの鎖に結合される。常磁性金属イオンは、Ｍｎ＋と表記されてよく（そう表記する必要はないが）、ここでＭは、ランタニド、または鉄、マンガン、クロム、コバルトもしくはニッケルのいずれかの遷移金属であり、ｎは２以上の整数である。鎖はポリマー鎖であってもヒドロゲルであってもよい。一実施形態では、医療装置は表面を有しており、この表面が少なくとも部分的に固体ベースのポリマーで形成されているかまたは固体ベースのポリマーで被覆されていてよく、固体ベースのポリマーがポリマー鎖を含んでいる。これにより、錯体が医療装置に共有結合する。もう１つの実施形態では、ポリマー鎖は医療装置に結合していない。さらにもう１つの実施形態では、該鎖は第２のヒドロゲルである。
【００２５】
本発明のその他の長所および特定の属性のさらに十分な理解は、以下で添付図面、好適な実施形態の詳細な説明、および特許請求の範囲を吟味することにより得られよう。図面は図示および説明のみを目的とし、本発明の範囲の画定を意図するものではないことを明確に理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、図面を参照しながら本発明の好適な実施形態の例について説明する。図面全体を通じて、類似の参照符号は類似の構成要素を表す。
【００２７】
本発明は広範には、磁気共鳴信号を放出することが可能な皮膜に関する。本発明は最も特定的には、磁気共鳴画像で容易に視覚化されるように医療装置を被覆するのに用いるものとして構成されている。従って、本発明をかかる目的達成のための試みに関して以下で詳しく説明するが、当業者は、本発明のかかる説明が例示のみを意味し、発明の全範囲を制限するものと見做すべきでないことを理解されよう。
【００２８】
本発明は、常磁性イオンを含有する皮膜を提供する。本発明の皮膜の特徴は、磁気共鳴信号を放出して、介在型ＭＲ処置に用いるように被覆された装置または器具の全体の視覚化を可能にする能力にある。皮膜はまた、本発明の信号を強化する皮膜で被覆された後の外科用器具の術中ＭＲ（ｉｎｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ＭＲ）での見易さの改善を可能にするのに有用である。このように被覆された植え込み装置例えばステント、コイルおよび弁の見易さを改善すると、診断ＭＲで極めて広範に応用され得る。本発明による皮膜のこれらの属性は、物理的特性と化学的機能性との新規の組合せを通じて達成される。
【００２９】
本発明の方法についての以下の説明では、被覆工程の各ステップは、特に記載のない限り室温（ＲＴ）および大気圧で行われている。
【００３０】
本明細書を通じて、「医療装置」という用語は、目標に対する手術を実行するために用いられるか、もしくは実行するのに有用な任意の工具、器具や他の対象（例えば、カテーテル、生検針、ステント等）、または何らかの治療目的で体内（人体または動物）にそれ自体が植え込まれる装置、例えばステント、グラフト（ｇｒａｆｔ）等を指す広い意味で用いられており、また「目標物」（ｔａｒｇｅｔ）または「目標対象」（ｔａｒｇｅｔ  ｏｂｊｅｃｔ）は、磁気共鳴イメージングシステムの「撮像領域」に配置されている患者または動物の全てまたは一部である（「撮像領域」とは、目標物を撮像し得るＭＲＩシステム内部の空間である）。「医療装置」（ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）はガイド−ワイヤ（ｇｕｉｄｅ−ｗｉｒｅ）を指す場合もある。
【００３１】
特に注目されるのは、ＭＲガイドの下で行われる血管内処置である。
【００３２】
かかる血管内処置としては、バルーンによる部分的血管閉塞の治療、塞栓剤による動静脈奇形の治療、ステントまたはコイルによる動脈瘤の治療、およびパパベリン（ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ）の局所的投与によるクモ膜下出血（ＳＡＨ）誘発の血管痙攣の治療等がある。これらの治療処置ではカテーテルの管路を介して装置または薬品を送り込むが、カテーテルの配置は従来は、程度の差はあれＸ線蛍光透視法のガイドに頼っていた。
【００３３】
一態様では、本発明は、常磁性イオンを含有するポリマー材である皮膜で医療装置の表面を被覆する方法を提供し、該皮膜は一般的には、次の式（Ｉ）
Ｐ−Ｘ−Ｌ−Ｍｎ＋        （Ｉ）
によって表され、式中、Ｐはポリマーであり、Ｘはアミノ基またはカルボキシル基のような表面官能基であり、Ｌはキレートであり、ＭはＬに結合した常磁性イオンであり、ｎは２以上の整数である。Ｐはさらに具体的には、医療装置を形成する主成分ポリマーの基材（ｂａｓｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）であってよい。医療装置をポリマーで適切に構築し、次いで表面をＸで官能化してもよいし、または医療装置をポリマーで適切に被覆し、次いで表面を適切に官能化してもよいことが理解されよう。かかる被覆方法は当技術分野では周知である。
【００３４】
Ｍｎ＋の回転可動性を強化するためには、皮膜は任意でリンカー分子またはスペーサ分子Ｊを含有し、一般的には次の式（ＩＩ）
Ｐ−Ｘ−Ｊ−Ｌ−Ｍｎ＋        （ＩＩ）
によって表される。式中、Ｐ、Ｘ、ＬおよびＭは上述と同様であり、Ｊは表面官能基ＸとキレートＬとを繋ぐリンカー分子またはスペーサ分子であり、すなわちＪは表面官能基とキレートとの間の媒介基である。
【００３５】
Ｐは好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリカーボネート、Ｎｙｌｏｎ（商標）のようなポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン[Ｔｅｆｌｏｎ（商標）]およびポリウレタン等のＸ基で表面を官能化され得る任意のポリマーであるが、これらに限定されない。他のポリマーとしては、ポリアミド樹脂（さらに具体的には０．５％）、ポリアミノウンデカン酸、ポリジメチルシロキサン[粘度０．６５センチストークス（０．６５×１０−６ｍ２／ｓ）]、ポリエチレングリコール（２００、６００、２０，０００）、ポリエチレングリコールモノエーテル、ポリグリコールニトロテレフタレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシルヒマシ油、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート６０、エチレングリコールと共重合したソルビトールのステアリン酸エステルとパルミチン酸エステルとの混合物、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールおよびポリスチレンスルホネート等を含むが、これらに限定されない。幾つかのポリマー表面は、親水性層でさらに被覆する必要がある場合があることを特記しておく。上の式のＰは、カテーテルのような既存の医療装置を表す主成分固体ポリマーに相当している場合もある。
【００３６】
Ｊは好ましくは、二官能性分子であり、例えば利用可能なアミノ基とカルボキシル基とを有するラクタム、２個の利用可能なアミノ基を有するα，ω−ジアミン、または２個の利用可能なカルボキシル基を有する無水脂肪酸等である。Ｊはまた、２個の利用可能なアミノ基を有する環状アミドまたはα，ω−ジアミンであってもよい。ＪはキレートＬを表面官能基Ｘに共有結合させる。
【００３７】
Ｘは好ましくは、アミノ基またはカルボキシル基である。
【００３８】
Ｌは好ましくは、キレート常磁性イオン錯体として比較的高い（例えば＞１０２０）安定度定数Ｋを有する任意のキレートである。かかるキレートとしては、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＤＯＴＡ）および１，４，８，１１−テトラアザシクロトラデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−四酢酸（ＴＥＴＡ）等があるが、これらに限定されない。他のキレートとして、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸−Ｎ，Ｎ′−ビス（メトキシエチルアミド）（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）、ｓ−４−（４−エトキシベンジル）−３，６，９−トリス［（カルボキシラートメチル）］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）、ベンジルオキシプロピオンテトラアセテート（ＢＯＰＴＡ）、（４Ｒ）−４−［ビス（カルボキシメチルアミノ］−３，６，９−トリアザウンデカンジオン酸（ＭＳ−３２５）、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２′−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）、およびＤＯ３Ａ−ブトロール（ｂｕｔｒｏｌ）等も含めてよい。
【００３９】
これらのキレートの幾つかの構造は次の通りである。
【００４０】
【化１−１】
2005525176.tif 000003
【００４１】
【化１−２】
2005525176.tif 000004
【００４２】
【化１−３】
2005525176.tif 000005
【００４３】
【化１−４】
2005525176.tif 000006
【００４４】
本明細書で用いられる「常磁性金属イオン／キレート錯体」という用語は、キレートＬを配位させたまたはキレートＬに結合した１個または複数の常磁性金属イオン（Ｍｎ＋）を含む錯体を指すものとする。常磁性金属イオン／キレート錯体は、前記および後記したところで議論する常磁性金属イオンまたはキレートの任意のものを含んでいてよい。常磁性金属イオン／キレート錯体は、上述の、および後述の式でＬ−Ｍｎ＋と表される場合がある。
【００４５】
本明細書で用いられる「鎖」という用語は、１個または複数の原子群を指すものとする。該鎖はポリマーの一部である原子の群であってもよいし、ヒドロゲルの一部である原子群であってもよい。該鎖はまた、固体ベースのポリマーであってもよいし、医療装置にも第２のヒドロゲルにも共有結合していないポリマーであってもよい。
【００４６】
常磁性金属イオンは好ましくは、常磁性金属の多価イオンであって、ランタニド、ならびに鉄、マンガン、クロム、コバルトおよびニッケルのような遷移金属が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｍｎ＋は高度に常磁性であるランタニドであり、最も好ましいのは、４ｆ軌道に７個の不対電子を有するガドリニウム（ＩＩＩ）イオンである。尚、ガドリニウム（ＩＩＩ）（Ｇｄ（ＩＩＩ））イオンは高度に常磁性であり、７個の４ｆ軌道の不対電子による大きな磁気モーメントを有するため、ＭＲ造影剤すなわち信号に影響を与える薬剤または信号を強化する薬剤にしばしば用いられていることを特記しておく。かかる造影剤において、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンは一般的には、ＤＴＰＡのようなキレート剤と結合している。得られた錯体（Ｇｄ−ＤＴＰＡまたはＭａｇｎｅｖｉｓｔ［米国ニュージャージー州ＷａｙｎｅのＢｅｒｌｅｘ  Ｉｍａｇｉｎｇ］）は生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で極めて安定であり、安定度定数は１０２３であって、人体に用いるのに安全である。また、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンを他の錯体と共にキレート化することにより類似の薬剤が開発されており、例えば米国マサチューセッツ州ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＥｐｉｘ  ＭｅｄｉｃａｌのＭＳ−３２５がある。ガドリニウム（ＩＩＩ）は、その環境にある水のプロトンのＴ１を局所的に短縮し、Ｔ１強調ＭＲ画像の見易さを高める。Ｔ１の短縮によって皮膜から高い信号（ｈｉｇｈ  ｓｉｇｎａｌ）が発生するため、皮膜付き装置の全体を、例えば血管内処置中に容易に視覚化することができる。
【００４７】
本発明によるＭＲ信号放出性皮膜は、３段工程または４段工程に従って合成される。３段の方法は、（ｉ）表面官能基を生ずるようにポリマー材料（またはポリマーで被覆された材料）の表面をプラズマ処理するステップ（例えばアミノ基を得るためにはヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）のような含窒素ガスまたは蒸気を用いる）と、（ｉｉ）キレート剤例えばＤＴＰＡを（例えばアミド結合を介して）表面官能基に結合させるステップと、（ｉｉｉ）キレート剤をＧｄ（ＩＩＩ）のような官能性常磁性金属イオンに配位するステップと、を含んでいる。代替的には、表面を含アミノ基ポリマーで被覆した後にキレート剤に結合してもよい。一般的には、ポリマー材料は、医療装置が製造される固体ベースのポリマーである。尚、表面官能基とキレートとの間の結合はしばしばアミド結合であることを特記しておく。ヒドラジンの他に、表面官能性アミノ基を与えるために用いることのできるその他のプラズマガスとしては、尿素、アンモニア、窒素−水素の混合物（ａ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、またはこれらのガスの組合せがある。表面に官能性カルボキシル基を与えるプラズマガスとしては、二酸化炭素または酸素がある。
【００４８】
常磁性金属イオン／キレート錯体は、錯体が生体に挿入されたときに錯体が生体によって実質的に吸収され得ないように医療装置に共有結合される。錯体はまた、タンパク質の非特異的結合を最小限に抑えるように、血管内系または血管内組織の内部において実質的に非侵襲的である。本発明の錯体は、液体造影剤を医療装置に単に付着させる他の方法とは実質的に異なっている。換言すると、かかる液体造影剤は装置に共有結合しておらず、従って、液体造影剤が挿入された組織によって吸収される確率が高い。
【００４９】
本発明の好適な実施形態の反応工程の模式図を図１に示す。図１で明確に分かるように、ポリエチレンをヒドラジンプラズマで処理してアミノ基で官能化された表面を得る。カップリング触媒例えば１，１′−カルボニルジイミダゾールの存在下でアミノ基をＤＴＰＡと反応させて、アミノ基とＤＴＰＡとの間にアミド結合を生じさせる。次いで、表面アミノ−ＤＴＰＡ基を水性媒体内で三塩化ガドリニウム六水和物で処理して、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオンにＤＴＰＡを配位させる。
【００５０】
また、ＭＲ信号放出性皮膜は４段工程で適切に製造され、この工程は３段工程と同様であるが、ステップ（ｉｉ）の前に、すなわちキレート剤との反応の前に、リンカー剤またはスペーサ分子例えばラクタムを表面官能基に結合させて、式（ＩＩ）の皮膜を得るものである。
【００５１】
ラクタムまたは環状アミドを用いた反応工程の模式図を図２に示す。図２に示すように、アミノ官能化された表面を備えたポリエチレンをラクタムと反応させる。アミノ基とラクタム分子とがアミド結合を介して結合する。尚、アミノ−ラクタム結合の表記の「ｍ」は好ましくは、１よりも大きい整数であることを特記しておく。次いで、ポリエチレン−アミノ−ラクタム複合体をＤＴＰＡと反応させて、ラクタム分子の末梢側端部に第２のアミド結合を形成する。この工程の最後のステップ、すなわちガドリニウム（ＩＩＩ）イオンにＤＴＰＡを配位させるステップ（図２には示されていない）は、図１に示したものと同じである。
【００５２】
アミノ基で官能化された表面を用いて本発明による皮膜を形成するための特定的な反応条件としては、図３に模式的に示すプラズマ室内の、ヒドラジン雰囲気内で５０Ｗの電力入力、５分間〜６分間、１３Ｐａから１０６Ｐａ（１００ｍＴ〜８００ｍＴ）の下でのポリマー表面例えばポリエチレン表面に施すプラズマ処理を含む。
【００５３】
図３に示すように、参照番号２０で一般的に示されている例示的なプラズマ室としては、好ましくは径が２０ｃｍの円筒形ステンレス鋼反応室２２と、接地された下部電極２４と、上部電極２６とを含んでおり、両電極とも好ましくはステンレス鋼で構成されている。電極２４および２６は好ましくは、厚みが０．８ｃｍである。上部電極２６はＲＦ電源（図示されていない）に接続されている。両電極とも着脱式であり、プラズマ処理後の清浄化作業を容易にしている。下部電極２４はまた、円錐形状で円形孔を穿孔されており調節弁３１を有する支持用ステンレス鋼配管３０を通る真空ライン２８の一部を成している。反応室２２の排気は、下部電極２４と反応室２２の底面との間に存在する狭い間隙（３ｍｍ）を介して一様に行われる。上部電極２６は、ＲＦ電力線の反応器からの絶縁およびＲＦ電力の電極への散逸の両方を保障する金属／セラミックス製の真空気密フィードスルー（ｆｅｅｄｔｈｒｏｕｇｈ）３２のねじ山付き端部に直接接続されている。上部電極２６と反応室２２の天井壁との間の空間３４は、厚み１ｃｍで径２０ｃｍの３枚の着脱式Ｐｙｒｅｘ（商標）ガラス円板３６で占有されている。円板３６は、上部電極２６を反応器２０のステンレス鋼天井から絶縁し、また電極間隙の調節を可能にしている。両電極の周縁の外側に位置する反応器空間は、診断目的用の４個の対称配置された貫通孔４０を設けた２個のＰｙｒｅｘ（商標）ガラス円筒３８で占有されている。
【００５４】
この反応器構成は、ガス環境の非プラズマ領域を実質的に解消して、プラズマ種の半径方向拡散を大幅に減少させ、結果的に基材（電極）のプラズマ照射をさらに一様にする。結果として、一様な表面処理工程および堆積工程（フィルム厚みのばらつきが６％〜１０％）を達成することができる。
【００５５】
反応器２０の着脱式天井部は、銅ガスケットおよび締め付けボルト４２の助けを借りて反応室２２を真空密封する。反応器のこの部分はまた、シャワー型の０．５ｍｍ径の開口系（ｏｒｉｆｉｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ）、ならびにガスおよび単量体供給接続４６を設けた狭い円形のガス混合室４４を収容している。このガス供給構成によって、反応領域を通るガスおよび蒸気の一様な浸透および流動が保障される。反応器２０全体は電気ヒータによって調温されており、該ヒーターは反応室２２の外面に取り付けられており、熱エネルギの大量損失を防ぐためのガラスウール・ブランケット５０を保護するアルミニウムシート４８に埋め込まれている。
【００５６】
診断の目的のために、対称配置されている４個のステンレス鋼引き込み孔配管（ｐｏｒｔ  ｈｏｌｅ  ｔｕｂｉｎｇｓ）５１が断熱ブランケット５０を貫通して反応器の壁面に接続されて溶接されている。これらの引き込み孔には、交換可能な光学的に滑らかな石英窓５２が設けられている。図３（Ａ）に示すような蒸気供給アセンブリッジ５４が、プラズマ槽５６と、弁５８と、ＶＣＲ接続部６０と、ステンレス鋼接続配管６２とを含んでいる。アセンブリッジ５４は、低揮発性化学物質を処理する調節式電気ヒータを設けた２体の１ｃｍ厚みの銅ジャケット６４  ２０に埋め込まれている。アセンブリッジ５４は、ガラスウール・ブランケット被覆を用いて断熱されている。反応器２０の調温能力は２５℃〜２５０℃の範囲にある。
【００５７】
一旦、被覆したい装置が表面官能化されたら、キレートがアミン基と反応するのに十分な時間例えば２０時間にわたって、典型的にはカップリング触媒例えば１，１′−カルボニルジイミダゾールと共に、キレート剤溶液例えばＤＴＰＡの例えば無水ピリジン溶液に装置を浸漬する。続いて、溶剤であるピリジン、クロロホルム、メタノールおよび水の少なくとも１つで表面を順次洗浄する。次いで、キレート処理した表面を、常磁性イオンがキレートと反応するのに十分な時間例えば１２時間にわたって、ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏの水溶液に浸漬する。次いで、表面を水洗して、配位しておらず物理吸着しているあらゆるＧｄ（ＩＩＩ）イオンを除去する。
【００５８】
試験工程では、各々のステップで結合が実際に生じていることを確認する裏付けを取った。例えば、アミノ基官能化を確認するためには、Ｘ線光電子分光分析（ＸＰＳ）を用いた。プラズマ処理の前後でポリエチレン表面のＸＰＳスペクトルを取った。処理前のポリエチレンのＸＰＳスペクトルには窒素ピークが見られなかった。処理後に、窒素ピークは炭素ピークの６３．２％および酸素ピークの３１．６％に対して５．２％となった。
【００５９】
アミノ基が化学反応に利用可能か否かを決定するために、ステップ（ｉ）の後に、表面をｐ−トリフルオロベンズアルデヒドまたはｐ−フルオロフェノンプロピオン酸と反応させて、溶剤（テトラヒドロフラン）で濯ぎ洗いした。この反応物は、フッ素原子のＸＰＳに対する感度が良好であるため選択されており、Ｘ線励起に際して多数の光電子を発生する。ＸＰＳ実験の結果は有意のフッ素信号を示した。フッ素、窒素、炭素および酸素のピークは、それぞれ３．２％、１．５％、７５．７％および１９．６％であった。このことは、アミノ基が化学反応に利用可能であり化学反応を起こし得ることを証明した。
【００６０】
本発明による皮膜はカテーテルに有利に塗布され、またカテーテル表面は円筒形であるため、市販のカテーテルを被覆するためには、プラズマ・シース（ｐｌａｓｍａ  ｓｈｅａｔｈ）伝播方向に垂直に（ｎｏｒｍａｌ）カテーテル軸を回転させることによりプラズマ反応を行わなければならないことを特記しておく。かかる回転装置は公知であり、図３に示すプラズマ反応器において容易に用いることができる。表面アミノ化がかかる表面について生じていることを裏付けるために、原子間力鏡検法（ＡＦＭ）を用いて表面形態を検査する。ＸＰＳは入射Ｘ線に対して十分に画定されている平らな表面を必要とするからである。皮膜密度（例えば、ｎｍｏｌ  Ｇｄ３＋／ｍ２）をＮＭＲを用いて測定して、最適皮膜密度を決定することができる。
【００６１】
また、金属性の表面を本発明による皮膜で処理することもできることが理解されよう。金属性の表面、例えばガイド−ワイヤを、上述のポリマー例えばポリエチレンを用い、様々な公知の表面被覆手法により、例えば金属表面をポリマーで上塗被覆（ｏｖｅｒｃｏａｔ）する周知の手順である溶融被覆によって被覆することができる。一旦、金属性の表面をポリマーで上塗被覆したら、本書に記載しているようなその他全ての化学的ステップを適用する。後述する一例では、親水性ポリマーで予備被覆した市販のガイドワイヤを用いている。
【００６２】
本発明の第２の実施形態では、医療装置、すなわち医療装置に結合した常磁性金属イオン／キレート錯体をヒドロゲルで封入することにより、医療装置の磁気共鳴撮像能力を高めまたは改善する。前述のように、カテーテルおよび他の医療装置は多様なポリマーで少なくとも部分的に形成されまたは被覆されてよい。既存の医療装置のポリマー表面を、プラズマ処理か、前述のような親水性ポリマーでの溶融被覆か、または第一アミン基を含有する親水性ポリマーでの予備被覆によって官能化する。アミド結合またはリンカー分子を介したα，ω−ジアミド結合を通じて、官能化したポリマー表面にキレート剤を共有結合させることができる。続いて、前述の常磁性金属イオンの任意のもの、例えばＧｄ（ＩＩＩ）をキレートに結合して錯生成することができる。ＭＲＩに必要とされる造影（ｃｏｎｔｒａｓｔ）は、体液（例えば血液）内のプロトンまたは封入用ヒドロゲル内の結合プロトンと、高磁性イオンとの相互作用の結果であり、また得られるプロトンのＴ１緩和時間の短縮の結果である。常磁性金属イオンに配位する１個の水分子の交換速度に影響を及ぼさずに常磁性金属イオン／キレート錯体の可動性を小さくすることにより、医療装置のＭＲ撮像能力が増強されて改善されることが発見された。換言すると、これらの錯体の移動を制限すると、錯体が結合したポリマーのＭＲ撮像能力が大幅に改善する。
【００６３】
従って、撮像のために錯体の可動性を小さくする一方法は、医療装置、さらに具体的には錯体をヒドロゲル内に封入するものであることが判明した。ヒドロゲルは、錯体上の水分子の交換速度に大きな影響を与えずに常磁性金属イオン／キレート錯体の可動性を小さくし、これにより医療装置の磁気共鳴撮像能力を高める。常磁性金属イオン／キレート錯体の回転緩和時間の緩慢化と、Ｍｎ＋の内部配位圏からＭｎ＋の外部配位圏に拡散する大半の水分子（ｂｕｌｋ  ｗａｔｅｒ）への水分子の交換速度の遅延との間には微妙な均衡が存在している。ポリマー表面に結合していない遊離常磁性金属イオン／キレート錯体のＭＲ撮像能力の理由は、表面に結合したものと比べて錯体の溶液内濃度が遥かに大きいことから生じている。
【００６４】
適当なヒドロゲルの実例としては、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロネート、フィブリン、アルギネート、アガロース、キトサン、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリペプチドの少なくとも１つ、およびこれらの組合せがあるが、これらに限定されない。化学的架橋を生じずに冷却硬化（ｃｈｉｌｌ−ｓｅｔ）することのできる物理的ヒドロゲルのような任意のヒドロゲルまたは常磁性金属イオン／キレート錯体の可動性を小さくする類似物質を用いることもできる。加えて、高分子量親水性ポリマーの上塗被覆を用いることができ、残留アミノ基に結合することのできる少量の官能基を有する例えばポリ（アクリル酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミドが本発明での利用に適当である。本明細書に記載した以外の方法によって製造されるその他のＭＲ撮像可能な装置のＭＲ撮像能力も、これらの装置を上述のヒドロゲルで被覆することにより改善することができる。
【００６５】
装置は、当技術分野で公知の多様な封入手法を用いて封入することができる。例えば、ゲルを溶融させて溶液とし、次いでこの溶液に装置を浸漬した後に取り出すことができる。さらに具体的には、ゲルを蒸留水に溶かして加熱することができる。続いて、装置を被覆する溶液を乾燥させて、物理的に自己集合を起こさせて小結晶を形成すると、この小結晶が医療装置のポリマー表面に吸着することができ、また架橋の役割も果たす。かかる現象は、ゲル化系の熱的挙動から生ずるため、一般に「冷却硬化（ｃｈｉｌｌ−ｓｅｔ）」と呼ばれる。
【００６６】
ゲルはまた、医療装置に塗工してもよい。代替的には、重合工程において関与する少量の架橋剤と共に親水性単量体を重合することにより医療装置を封入してもよい。例えば、架橋剤および光開始剤として作用するビスアクリルアミドと共にアクリルアミド単量体の溶液に医療装置を浸漬して、円筒形の光学セル内で、重合を開始する紫外線（ＵＶ）照射によって重合を行うことができる。
【００６７】
代替的には、適当な濃度（例えば５％）のゼラチン溶液に医療装置を浸漬してグルタルアルデヒドのような架橋剤と混合してもよい。本明細書で用いられる「架橋剤」という用語は、２本以上のポリマー鎖を結合してポリマー網を形成し得る任意の多官能性の化学的部分を指すものとする。他の適当な架橋剤としては、ＢＶＳＭ（ビス−ビニルスルホンメタン）およびＢＶＳＭＥ（ビス−ビニルスルホンメタンエーテル）があるが、これらに限定されない。上に列挙したヒドロゲルとの架橋が可能な任意の物質も本発明での利用に適当である。装置をゼラチン溶液から取り出して乾燥させた後に、架橋が起こって、機械的に安定となるのに十分なモジュラス（ｍｏｄｕｌｕｓ）で、被覆されたアセンブリッヂ全体を堅固に封入する。
【００６８】
典型的には、所望の厚みのゲルが得られるまで封入を繰り返す。封入されたヒドロゲル層の厚みは、約１０ミクロンから約６０ミクロンであってよいが、これよりも薄くても厚くてもよい。換言すると、表面に「下塗り」を施し、次いで、所望の厚みのゲル層が得られるまで一連のゲル「皮膜」で相次いで「塗工する」。代替的には、ゲル濃度を調節して、単一の皮膜工程で所望の厚みを得る。医療装置のＭＲ撮像能力を高めるべくヒドロゲルによってこれらの装置を被覆する実効性を試験するために、３種の標本を準備して試験した。このことについては後述の実施例１０で詳しく説明する。
【００６９】
また、後述の実施例１１が、本発明の第２の実施形態の一例を如何にして製造し得るかを詳細に説明する。さらに、図１３は本発明の第２の実施形態の一例の模式図であって、アミンを結合させたポリマーで表面被覆されたポリエチレン棒を、Ｇｄ（ＩＩＩ）に配位したＤＴＰＡと化学結合させている。棒、ポリマー、ＤＴＰＡおよびＧｄ（ＩＩＩ）を可溶性ゼラチンで封入し、グルタルアルデヒドで架橋してヒドロゲル上塗皮膜を形成している。図１４は、図１３に模式的に示す例の化学的な詳細を示す図である。
【００７０】
第２の実施形態は、医療装置の磁気共鳴撮像能力を高める式（ＩＩＩ）の錯体を含んだ皮膜に集約することができる。この方法は、常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つを共有結合させた装置の少なくとも一部をヒドロゲルで封入するステップを含んでいる。式（ＩＩＩ）の錯体は次の通りである。
【００７１】
（Ｐ−Ｘ−Ｌ−Ｍｎ＋）ｇｅｌ        （ＩＩＩ）
式中、Ｐは、装置を形成するかまたは被覆する主成分ポリマー基材であり、Ｘは表面官能基であり、Ｌはキレートであり、Ｍは常磁性イオンであり、ｎは２以上の整数であり、下付き文字の「ｇｅｌ」はヒドロゲル封入を表す。
【００７２】
本発明の第３の実施形態では、官能基を有するポリマーを上述のキレートの１個または複数に化学結合させる。さらに具体的には、官能基（例えばアミノ基またはカルボキシル基）を有するポリマーをこの官能基を介してキレートに化学結合させる。前述のポリマーに加えて、官能基を有する適当なポリマーの一例は、ポリ（Ｎ［３−アミノプロピル］メタクリルアミド）であって、次の繰り返し単位構造を有するが、これらに限定されない。
【００７３】
【化２】
2005525176.tif 000007
【００７４】
この第３の実施形態は、医療装置をポリマー材料で予備被覆する必要性、または医療装置をポリマー材料で形成する必要性を軽減する。換言すると、第３の実施形態は、医療装置がポリマーで形成されるかまたは被覆されている場合に、常磁性金属イオン／キレート錯体を医療装置の表面に結合させる必要性を軽減する。代わりに、官能基を有するポリマー、好ましくはポリ（Ｎ［３−アミノプロピル］メタクリルアミド）を別個に合成し、次いで、ポリマー上の官能基（例えばアミン基）を介してキレート（例えばＤＴＰＡ）に共有結合させることができる。医療装置の表面に錯体を結合させるのではなく、ポリマーおよび錯体を別個に配位し、次いでヒドロゲルに加えてよい。キレートを常磁性金属イオン（例えばＧｄ（ＩＩＩ））に配位し、次いで、可溶性ゼラチンと混合したものを用いて、裸の（すなわち被覆されていない）ポリエチレン棒を被覆してよい。続いて、ゼラチンを冷却硬化し、次いでゼラチンおよびポリマーの２成分母材をグルタルアルデヒドのような架橋剤で架橋することができる。この実施形態と関連して用いられるポリマーはポリ（Ｎ［３−アミノプロピル］メタクリルアミド）であってよく、キレートはＤＴＰＡであってよく、常磁性金属イオンはＧｄ（ＩＩＩ）であってよい。加えて、ヒドロゲルはゼラチンであってよく、架橋剤はグルタルアルデヒドであってよい。典型的には、医療装置の表面はポリエチレンであってよい。ここでも、これらの特定的な化合物に加えて、上述したポリマー、キレート、常磁性金属イオン、ヒドロゲルおよび架橋剤の任意のものも本発明のこの実施形態での利用に適当である。
【００７５】
後述の実施例１２は、本発明の第３の実施形態の一例を如何にして製造し得るかを詳細に説明する。図１６は本発明の第３の実施形態の一例の模式図であって、ポリマーがＤＴＰＡに化学結合し、Ｇｄ（ＩＩＩ）と配位して、可溶性ゼラチンと混合されている。得られた混合物を裸の（すなわち被覆されていない）ポリエチレン表面に塗布し、グルタルアルデヒドで架橋して、ヒドロゲル上塗皮膜を形成する。図１７は、図１６に模式的に示す例の化学的な詳細を示す図である。
【００７６】
第３の実施形態は、磁気共鳴撮像において医療装置を視覚化する式（ＩＶ）の錯体を含んだ皮膜に集約することができる。この方法は、医療装置の少なくとも一部をヒドロゲルで封入するステップを含んでおり、ポリマーに共有結合している常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つがヒドロゲル中に分散している。式（ＩＶ）の錯体は次の通りである。
【００７７】
（Ｓ．．．Ｐ′−Ｘ−Ｌ−Ｍｎ＋）ｇｅｌ        （ＩＶ）
式中、Ｓは表面に官能基を有しない医療装置基材であり、Ｐ′は官能基Ｘを有するポリマーであり、ポリマーは医療装置の表面に結合しておらず、Ｌはキレートであり、Ｍは常磁性イオンであり、ｎは２以上の整数であり、下付き文字の「ｇｅｌ」はヒドロゲル封入を表す。
【００７８】
本発明の第４の実施形態では、官能基を有するヒドロゲルを一次ポリマーの代用とすることができる。例えば、ゼラチンを上述のポリマーの代用としてよい。従って、ポリマーではなくゼラチンまたはヒドロゲルがキレートと共有結合し得る。例えばゼラチンが、ゼラチンのリジン基を介してＤＴＰＡのようなキレートに共有結合していてよい。加えて、側鎖（ｐｅｎｄａｎｔ  ｃｈａｉｎｓ）にアミン基を有するように改質されているヒドロゲルをポリマーの代わりに用いて、アミン基を用いてキレートに結合してもよい。キレートは、他の実施形態に関連して上述したＧｄ（ＩＩＩ）のような常磁性金属イオンに配位して、常磁性金属イオン／キレート錯体を形成し、次いでゼラチンのような可溶性ヒドロゲルと混合される。可溶性ヒドロゲルは、常磁性金属イオン／キレート錯体が結合しているヒドロゲルと同じであっても異なっていてもよい。得られた混合物を用いて基材すなわち例えば裸のポリエチレン棒を被覆する。さらに具体的には、この混合物を用いて、第２の実施形態に関連して上述した被覆手法を用いて医療装置を被覆する。次いで、被覆された基材または医療装置を冷却硬化することができる。続いて、ヒドロゲル母材または例えばゼラチン−ゼラチン母材をグルタルアルデヒドのような架橋剤で架橋してよい。架橋によってヒドロゲル上塗皮膜およびＭＲ撮像が可能な物質が得られる。
【００７９】
後述の実施例１３は、本発明の第４の実施形態の一例を如何にして製造し得るかを詳細に説明する。図１９は、本発明の第４の実施形態の一例の模式図であって、ゼラチンがＤＴＰＡに化学結合し、これをＧｄ（ＩＩＩ）に配位して、ＤＴＰＡを一切結合させていない遊離可溶性ゼラチンと混合している。得られたゼラチンとＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体との混合物で裸のポリエチレン表面を被覆し、次いでグルタルアルデヒドで架橋して、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を分散させたヒドロゲル皮膜を形成する。図２０は、図１９に模式的に示す例の化学的な詳細を示す図である。
【００８０】
第４の実施形態は、磁気共鳴撮像において医療装置を視覚化する式（Ｖ）の錯体を含んだ皮膜に集約することができる。この方法は、医療装置の少なくとも一部を、常磁性金属イオン／キレート錯体の少なくとも１つを共有結合させたヒドロゲルで封入するステップを含んでいる。式（Ｖ）の錯体は次の通りである。
【００８１】
（Ｓ．．．Ｇ−Ｘ−Ｌ−Ｍｎ＋）ｇｅｌ        （Ｖ）
式中、Ｓは任意の材料で形成されており、表面に官能基を有しない医療装置基材であり、Ｇは、ヒドロゲル封入を形成することも可能な官能基Ｘを有するポリマーであり、Ｌはキレートであり、Ｍは常磁性イオンであり、ｎは２以上の整数であり、下付き文字の「ｇｅｌ」はヒドロゲル封入を表す。
【００８２】
以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。ＭＲ撮像が可能なＰＥポリマー棒の製造および評価を以下で説明する。
【実施例】
【００８３】
（実施例１）
皮膜付きポリエチレンシートの製造
ポリエチレンシートを本明細書に記載する３段工程で被覆した。
【００８４】
表面アミノ化 
ポリエチレンシート[４．５インチ（１１．４３ｃｍ）径、１ミル（２５．４μｍ）厚]を容量結合型５０ｋＨｚステンレス鋼プラズマ反応器（図３および図３（Ａ）に模式的に示すもの）に配置して、ポリエチレンフィルムのヒドラジンプラズマ処理を行った。基材フィルムは下部電極に配置された。先ず、反応器に基礎圧力を設定した。次いで、液体ヒドラジン槽への弁を開放することによりヒドラジン圧力を徐々に高めた。以下のプラズマ条件を用いた。基礎圧力＝６０ｍＴ（８．０Ｐａ）、処理ヒドラジン圧力＝３５０ｍＴ（４６．７Ｐａ）、ＲＦ電力＝２５Ｗ、処理時間＝５分間、原料温度（ヒドラジン槽）＝６０℃、基材温度＝４０℃。未処理の表面およびプラズマ処理後の表面の表面原子組成をＸＰＳ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｉ−５４００、電力３００Ｗ、Ｍｇ光源、１５ｋＶ、発射角度４５°）を用いて評価した。
【００８５】
ＤＴＰＡ被覆
２５ｍＬの乾燥したフラスコ内で、無水ピリジン８ｍＬにＤＴＰＡ２１．５ｍｇを加えた。小さい容器内で、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）８．９ｍｇをカップリング触媒として無水ピリジン２ｍＬに溶かした。このＣＤＩ溶液を、攪拌しながら反応フラスコに徐々に加えて、混合物を室温で２時間にわたって攪拌した。次いで、溶液を乾燥したシャーレに注ぎ、ヒドラジンプラズマ処理したポリエチレンフィルムを溶液に浸漬した。シャーレを、１０分間にわたって乾燥アルゴンでパージした後のデシケータ内に密閉した。２０時間の反応の後に、ピリジン、クロロホルム、メタノールおよび水で順にポリエチレンフィルムを慎重に洗浄した。表面をＸＰＳで検査すると、結果からカルボキシル基の存在が判明し、ＤＴＰＡの存在を実証した。
【００８６】
ガドリニウム（ＩＩＩ）の配位
ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ０．７０ｇを水１００ｍＬに溶かした。この溶液に、ＤＴＰＡで処理したポリエチレンフィルムを１２時間にわたって浸漬した。次いで、フィルムを溶液から取り出して水洗した。表面をＸＰＳで検査すると、キレート化したＧｄ３＋および遊離Ｇｄ３＋にそれぞれ対応する結合エネルギ（ＢＥ）＝１５３．４ｅＶおよびＢＥ  ＝１４８．０ｅＶの２箇所にピークを示した。１４８．０ｅＶの遊離Ｇｄ３＋ピークがＸＰＳスペクトルから消失するまでフィルムを繰り返し水洗した。
【００８７】
処理の結果を相対的な表面原子組成について下記の表１に掲げる。
【００８８】
【表１】
2005525176.tif 000008
【００８９】
（実施例２）
リンカー剤を含む皮膜付きポリエチレンシートの製造
実施例１の方法に従って皮膜付きポリエチレンシートを製造したが、表面アミノ化の後に、ポリエチレンシートをラクタムと反応させ、キレート化ステップに進む前にシートを洗浄した点が異なる。ＸＰＳを用いて、フィルムの表面をアミン基について検査した。
（実施例３）
皮膜付きポリエチレンシートおよびポリプロピレンシートの撮像
実施例１に記載したようにして製造したポリエチレンおよびポリプロピレンの皮膜付きシートを、臨床用１．５Ｔスキャナでグラディエント−リコールド・エコー（ｇｒａｄｉｅｎｔ−ｒｅｃａｌｌｅｄ  ｅｃｈｏ、ＧＲＥ）法およびスピン・エコー（ｓｐｉｎ−ｅｃｈｏ、ＳＥ）法で撮像することによりＭＲ信号強調（ＭＲ  ｓｉｇｎａｌ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）を評価した。組織を模倣する無脂肪食品等級ヨーグルトを満たしたビーカー内にシートを固定して、ヨーグルト信号によってシート近傍の信号を正規化することにより皮膜の造影強調（ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）を算出した。Ｔ１強調ＧＲＥおよびＳＥ  ＭＲ画像は、皮膜付きポリマーシートの近傍で信号強調を示した。皮膜付き表面の近傍でのＴ１推定値、およびヨーグルト内でのＴ１推定値は、それぞれ０．４秒および１．１秒であった。対照シートの近傍には強調は観察されなかった。取得されたＭＲ画像を図４に示す。
（実施例４）
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を満たしたカテーテルの視覚化の試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）試験
以下の実施例は、ＭＲガイド下でのカテーテルの視覚化におけるＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］の有用性を実証したものである。
【００９０】
従来のＭＲスキャナ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓの１．５Ｔ  Ｓｉｇｎａ）を用いて、アクリル・ファントム（ａｃｒｙｌｉｃ  ｐｈａｎｔｏｍ）内でＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を満たした一重管カテーテルの３フレンチ（Ｆｒｅｎｃｈ）〜６フレンチ（１ｍｍ〜２ｍｍ）のものを、読み出し方向（ｒｅａｄｏｕｔ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）または位相エンコード方向（ｐｈａｓｅ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）のいずれかに所定の距離ずつ不連続な間隔で手動で移動させながら撮像した。該ファントムは、一連のチャネル（ｃｈａｎｎｅｌｓ）をドリルで孔開けしたアクリルのブロックから成るものであった。この設定は、カテーテルの先端位置の決定を±１ｍｍの精度で（自乗平均の平方根）可能にした。カテーテルのスナップショットを図５に示す。
（実施例５）
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を満たしたカテーテルの視覚化の生体内試験
生体内評価のために、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］（４％〜６％溶液）を満たした３フレンチ〜６フレンチ（１ｍｍ〜２ｍｍ）の寸法の市販の一重管のカテーテル、およびカテーテル／ガイド−ワイヤの組合せを、４匹のイヌの大動脈または頸動脈のいずれかで撮像した。全ての動物実験は団体の認めた手順（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ−ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）に従って行われ、動物に全身麻酔を施して行った。カテーテルの管路は、一端を開放して他端をコック栓で閉じる。このようにすると、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］溶液がカテーテルに保持される。ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］が開放端を介してカテーテル管路から漏れる可能性は小さく、またこれらの実験で用いられているＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］は市販品であってＭＲでの利用が認められていることから安全であると見做される。典型的にはＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］（０．１ｍｍｏｌ／ｋｇ）の静脈注射または動脈注射のいずれかと併用した３Ｄ  ＴＲＩＣＫＳ撮像シーケンス（非特許文献２、参照により本明細書に援用する）を用いて事前に取得された血管造影用「ロードマップ」画像に、カテーテル追跡時に形成された再構成画像を重ね合わせた。場合によって、サブトラクション手法（ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を用いて、ロードマップ画像に重ね合わせる前に、カテーテル画像から背景信号を消去した。イヌの頸動脈および大動脈のスナップショットをそれぞれ図６および図７に示す。
（実施例６）
生体内カテーテルのＭＲによる視覚化
イヌを用いて、本発明に従って皮膜で被覆したカテーテル／ガイド−ワイヤの組合せを先ず大腿部の動脈に配置する。ＭＲガイドの下で、カテーテルを先ず大動脈に移動させ、次いで頸動脈、次いでウィリス環へ移動させて、中大脳動脈動脈に到達させる。カテーテルの移動は血管内で明瞭に見える。この処置を行う時間の長さ、および通過に成功した最小の血管を記録する。
（実施例７）
常磁性イオン安全性試験
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体の安定性を確認するためにガドリニウム滲出試験を行う。本発明に従って皮膜で被覆されたポリエチレンシートを模倣血漿緩衝液および血漿自体に曝露する。ＮＭＲ走査を採取して、キレート化したＧｄ３＋と遊離Ｇｄ３＋とを識別する。結果は、模倣的血液条件下でＧｄ３＋錯体が安定であることを示す。
（実施例８）
生体適合性試験
血清タンパク質の非特異的結合として定式化されている生体適合性試験を、蛍光染料でラベルした血清アルブミンの吸収の方法を用いて、本発明に従って被覆されたポリマー表面に対して行う。皮膜付きカテーテル表面の蛍光によって検出した時に、アルブミンが非可逆的に吸収されている場合には、皮膜は生体適合性でないと判定される。
（実施例９）
皮膜信号強度の決定
臨床用１．５Ｔスキャナ（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＳｙｓｔｅｍｓのＳｉｇｎａ）を用いて、本発明によるポリエチレン−Ｇｄ含有皮膜で被覆した一連のシリコンウェーハについて認知可能な信号強調を生成するための皮膜密度（Ｇｄ３＋ｍｍｏｌ／ｍ２）の最適範囲を決定する。ウェーハを水浴内に配置して、適度に高分解能のファスト・グラディエント−リコールド・エコー（ｆａｓｔ  ｇｒａｄｉｅｎｔ−ｒｅｃａｌｌｅｄ  ｅｃｈｏ、ＦＧＲＥ）シーケンスを用いて、ＴＲ＝約７．５ｍｓ、ＴＥ＝約１．５ｍｓ、取得マトリクス（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｍａｔｒｉｘ）２５６×２５６、および視野（ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ｖｉｅｗ、ＦＯＶ）１６ｃｍ×１６ｃｍとして断面走査する。各々の皮膜密度毎に、フリップ角を１０°から９０°まで増分１０°で変化させる。対象領域（ｒｅｓｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ、ＲＯＩ）を水内でウェーハに隣接して配置して、絶対信号を算出する。
【００９１】
様々な撮像実験で得られる信号測定値の較正のために、一連の１０本の較正ガラス瓶も撮像する。ガラス瓶は、０ｍｍｏｌ／ｍＬから０．５ｍｍｏｌ／ｍＬにわたる様々な濃度のＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を含んでいる。この濃度範囲は、一定範囲のＴ１緩和時間（＜１０ｍｓから１０００ｍｓ）および一定範囲のＴ２緩和時間に対応している。また、各々のガラス瓶の信号を測定し、これらの信号を用いてウェーハの近傍で得られた信号を正規化する。取得間での異なる予備走査設定および可変の画像スケーリングによる影響についての正規化補正がスキャナによって施される。ガラス瓶の一定範囲にわたる濃度によって、区分ごとの正規化（ｐｉｅｃｅ−ｗｉｓｅ  ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）が容易になる。皮膜密度の最適範囲が決定される。
（実施例１０）
異なる方式で被覆した３種の標本のＭＲ撮像能力の比較試験
多くの医療装置はポリエチレン（ＰＥ）製であるため、カテーテルまたは医療装置の表面を模倣するために様々な試験でＰＥ棒を用いた。この特定の実施例では（標本２の製造の項で詳しく説明する）、ＰＥ棒（２ｍｍ径）を第一アミン基を含有する親水性ポリマーで官能化または予備被覆した。アミド結合を介して、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）を棒に共有結合させた。続いて、Ｇｄ（ＩＩＩ）をＤＴＰＡに結合して錯生成した。ＭＲＩに必要とされるコントラストは、体液（例えば血液）内の水のプロトンと高磁性Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンとの相互作用の結果であり、また得られる水プロトンのＴ１緩和時間の短縮の結果である。本発明による撮像用にＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体の可動性を小さくするために、アガロースゲルを用いてアセンブリ全体を封入した。かかる棒を、後に詳述する試験で標本２として用いた。
【００９２】
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体の可動性を小さくする、従って医療装置のＭＲ撮像能力を強化する際のアガロースゲルの実効性を試験するために、他の２個の標本を並行して試験した。標本１は、ブランク標本であって、すなわちアガロースゲルで封入されているがＰＥ棒にＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を錯生成していないＰＥ棒とし、標本３は、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体を含有するアガロースゲルで封入されているが、錯体がＰＥ棒には共有結合していないＰＥ棒とした。３種の媒体すなわち（１）無脂肪食品等級ヨーグルト（組織模倣）、（２）生理食塩水（血清模倣）、および（３）ヒトの血液を媒体としてＭＲＩ試験を行った。つまり、各々の媒体毎に、以下の３種のアガロースで封入した標本を試験した。ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体を有しないがアガロースに封入されているブランク標本（標本１）、化学結合または共有結合したＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体をアガロースで封入した標本（標本２）、および非結合ＤＰＴＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］をアガロースで封入した標本（標本３）である。標本１すなわちブランクは、検出可能なＭＲＩ信号を発生しなかった。標本２は、１０時間まで明瞭に検出可能な信号を発生した。標本３は経時的に信号強度を失い、これによりＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体のアガロースゲル母材からの緩やかな滲出を示した。この理由は、錯体が医療装置のポリマーに共有結合していないからである。標本２および３の観測されたＭＲ画像から、アガロース封入が最適であると判定される。
【００９３】
ＭＲ撮像が可能なＰＥポリマー棒の特定的な製造および評価は次の通りである。
【００９４】
標本１の製造
標本１は、ブランクのＰＥ棒をアガロースゲルで被覆することにより製造された。標本１および全ての標本のＰＥ棒は、米国、郵便番号５５３４４−３５２３、ミネソタ州Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、Ｗｅｓｔ  ７４ｔｈ  Ｓｔｒｅｅｔ９９２４番地のＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手した。アガロース（型番ＶＩ−Ａ）は、ゲル化点（１．５％ゲル）が４１．０±１．５℃、弾性率の単位で表したゲル強さ（１．５％）が１２００ｇ／ｃｍ２超、および溶融温度が９５．０℃±１．５℃のもので、米国ミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａから購入した。１００℃に保ったフラスコ内で５分間にわたって０．６０ｇのアガロースを蒸留水４０ｍＬに溶かした。溶液を水浴内で５０℃〜６０℃に保った。次いで、ＰＥ棒をアガロース溶液に浸漬した。溶液から棒を取り出した後に、棒表面にゲル皮膜を形成させるために棒を室温まで冷却した。同じ手順を繰り返し、アガロースの追加層で上塗被覆して、各々の棒につき５回ずつ繰り返した。このため、全ての棒がほぼ同じゲル皮膜厚みを有すると予期された。
【００９５】
標本２の製造
含アミンポリマー皮膜を備えたポリエチレン（ＰＥ）棒がＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって提供された。ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、棒の官能化表面に官能基、さらに具体的にはアミン基を形成するために、ポリ（２−アミノエチルメタクリレート）の光化学結合によって棒のＰＥ表面を官能化している。ここでも、本例のＰＥ棒は、広範なポリマーで形成される既存の医療装置の表面を模倣することを意図した。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、三塩化ガドリニウム六水和物ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（９９．９％）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）は全て、米国ウィスコンシン州ＭｉｌｗａｕｋｅｅのＡｌｄｒｉｃｈから購入して、さらなる精製を行わずに用いた。アガロース（型番ＶＩ−Ａ）は、ゲル化点（１．５％ゲル）が４１．０±１．５℃、ゲル強さ（１．５％）が１２００ｇ／ｃｍ２超、および溶融温度が９５．０℃±１．５℃のもので、米国ミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａから購入した。ＭＲＩ実験に用いられたヒトの血液は、米国ウィスコンシン州ＭａｄｉｓｏｎのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｂａｎｋから入手した。
【００９６】
ＭＲＩ信号放出性皮膜をＰＥ棒に設け、すなわち既存の棒を図８に示す化学合成によってＭＲ撮像可能にした。この化学合成の個々のステップを下記に詳述する。
【００９７】
アミド結合によってＰＥ棒にＤＴＰＡ（すなわちキレート）を結合させるために、フラスコ内でＤＴＰＡ０．１６５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をピリジンとＤＭＳＯとの１：１（容積）混合物３０ｍＬに溶かして、８０℃で３０分間にわたって攪拌した。続いて、この溶液に、含アミンポリマー皮膜を有する５ｃｍ長のＰＥ棒を浸漬した。室温で２時間にわたって攪拌した後に、ＤＣＣ０．０９０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．０５０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液をこの溶液に攪拌しながら徐々に加えた。次いで、反応混合物を攪拌しながら２４時間にわたって油浴内で６０℃に保った。続いて、ＰＥ棒を溶液から取り出して、最初はＤＭＳＯで、次いでメタノールで、３回ずつ洗浄した。
【００９８】
この時点でＰＥ棒に結合しているＤＴＰＡをＧｄ（ＩＩＩ）と錯生成または配位させるために、試験管内でＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ０．１４０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を蒸留水１５ｍＬに溶かした。ＤＴＰＡが結合したＰＥ棒を、攪拌しながら２４時間にわたって室温でこの溶液に浸漬した。次いで、棒を蒸留水で数回洗浄して、さらに１時間にわたって蒸留水に浸漬し、全ての残留ＧｄＣｌ３を除去した。
【００９９】
図８に示す化学合成の最後のステップでＰＥ棒を封入するために、アガロース０．６０ｇを５分間にわたって１００℃に保ったフラスコ内で蒸留水４０ｍＬに溶かした。次いで、このようにして得たアガロース溶液を水浴内で５０℃〜６０℃に保った。次いで、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させた棒をアガロース溶液に浸漬した。棒をアガロース溶液から取り出した後に、封入を可能にするためにすなわちゲル皮膜で棒表面を被覆させるために、棒を室温まで冷却した。同じ手順を５回繰り返し、棒をアガロースゲルの追加層で被覆した。このように、同じ手順を経た全ての棒が略同じゲル皮膜厚みを有するものと期待された。
【０１００】
標本３の製造
標本３は、アガロースゲルとＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］との混合物でＰＥ棒を被覆することにより製造された。アガロース（同じくＳｉｇｍａから入手）０．４５ｇを、５分間にわたって１００℃に保ったフラスコ内で蒸留水３０ｍＬに溶かした。次いで、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］の０．４％溶液３ｍＬをアガロース溶液に加えた。溶液を水浴内で５０℃〜６０℃に保った。棒をアガロース溶液に浸漬した後に取り出した。棒に吸着した溶液を室温まで冷却して、ゲル皮膜を形成させた。同じ手順を繰り返し、アガロースの追加層を被覆し、各々の棒毎に全部で５回繰り返した。このように、全ての棒が略同じゲル皮膜厚みを有するものと期待された。標本３は、本発明の方法を用いてＰＥ棒にＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体が共有結合されなかった点で標本２と異なっていた。代わりに、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］混合物はアガロース溶液に単に加えられており、５層皮膜で封入するとゲル内に混合物が分散した。
【０１０１】
試験
次いで、各標本をＸ線光電子分光分析（ＸＰＳ）および磁気共鳴（ＭＲ）測定によって特徴評価した。ＸＰＳ測定は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｈｉ５４００装置で行われた。非単色（ｎｏｎ−ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｚｅｄ）ＭｇＫαＸ線を１５Ｗおよび２０ｍＡで用いて、光電子を発射角度４５°で検出した。調査スペクトルを結合エネルギ範囲０ｅＶ〜１０００ｅＶで得た後に、Ｃ（１ｓ）、Ｎ（１ｓ）、Ｏ（１ｓ）およびＧｄ（４ｄ）の高分解能スペクトルを得た。
【０１０２】
信号放出性棒のＭＲ評価を臨床用１．５Ｔスキャナで行った。ＰＥ棒は以下の媒体でそれぞれ撮像した。すなわち、（１）適当な組織模倣としてヨーグルト、（２）血清の電解質模倣として塩水、および（３）ヒトの血液である。スピン・エコー（ＳＥ）シーケンスおよびＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ｓｐｏｉｌｅｄ  ｇｒａｄｉｅｎｔ−ｒｅｃａｌｌｅｄ  ｅｃｈｏ、ＳＰＧＲ）シーケンスを用いて画像を取得した。
【０１０３】
結果
棒の表面化学組成をＸＰＳ法によって決定した。下記の表２は、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ（米国ミネソタ州Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ）によって提供された未処理の棒の相対的な表面原子組成を掲げる。表３は、処理後（ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させる）の棒の相対的な表面組成を示す。図８に概略図示した化学処理の後には、表２および表３で分かるように酸素の相対組成は１０．８％から２５．９％まで増加した。このことは、ＤＴＰＡが実際にポリマー表面に結合していることを示す。さらに、ポリマー表面上でＧｄ（ＩＩＩ）がＤＴＰＡに結合して錯生成していることは明らかであり、このためＧｄ組成が３．２％の表面を生じている。
【０１０４】
【表２】
2005525176.tif 000009
【０１０５】
【表３】
2005525176.tif 000010
【０１０６】
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］が結合しておりアガロースゲルによって封入されたポリマー棒（標本２）をヨーグルト内、塩水内およびヒトの血液内で撮像した。同時に、対照棒すなわち化学処理を行っておらずゲル上塗皮膜のみを有するＰＥ棒（標本１）、およびＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］が分散しているが共有結合していないゲルで被覆されたＰＥ棒（標本３）もヨーグルト内、塩水内および血液内でスピン・エコー（ＳＥ）シーケンスおよびＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＧＲ）シーケンスを用いて撮像した。２Ｄ  ＳＥシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝３００ｍｓ、ＴＥ＝９ｍｓ、取得マトリクス＝２５６×２５６、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝３ｍｍ、およびフリップ角＝３０°。また、３Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝１８ｍｓ、ＴＥ＝３．７ｍｓ、取得マトリクス＝２５６×２５６、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝３ｍｍ、およびフリップ角＝３０°。これら３種類の標本およびＭＲＩ撮像設定を図９に示す。
【０１０７】
棒を撮像した結果を図１０〜図１２に示す。さらに具体的には、図１０は１５＋分後の各々の媒体内の各々の標本の縦方向ＭＲ画像を示し、図１１は６０＋分後の縦方向ＭＲ画像を示し、図１２は１０＋時間後の各々の媒体内の各々の標本の縦方向ＭＲ画像を示す。これらの図が表しているように、標本１（すなわちゲルのみで被覆されておりＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］は含まないＰＥ棒）はヨーグルト（Ｙｏｇｕｒｔ）、塩水（Ｓａｌｉｎｅ）または血液（Ｂｌｏｏｄ）の３種全ての媒体で不可視であった。標本２（すなわちＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］が共有結合しておりゲルの上塗皮膜で被覆されているＰＥ棒）はヨーグルト内、塩水内および血液内で可視であり、図１２に示すように１０時間後であっても明瞭に見えた。標本３もヨーグルト内、塩水内および血液内で可視であるが、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］は、ポリマー棒に共有結合していないため時間と共に滲出してゲル上塗皮膜の外部に拡散しているようである。例えば、１０時間後には、標本３は塩水内または血液内で不可視である。
【０１０８】
これらのＭＲ実験のまとめを表４に掲げる。結果的に、標本２（ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］がポリエチレンに共有結合しているもの）が、標本１および標本３よりも長時間にわたって相対的に良好なＭＲ撮像能力を呈する。加えて、常磁性金属イオン／キレート錯体を共有結合させた棒または医療装置をヒドロゲルで封入すると、棒または医療装置のＭＲ撮像能力が改善されまたは強化されるようである。表４では、「＋」の記号は標本が可視であったことを示し、「−」の記号は標本が不可視であったことを示す。
【０１０９】
【表４】
2005525176.tif 000011
【０１１０】
（実施例１１）
アミド結合を介したＤＴＰＡのＰＥ棒への結合、Ｇｄ（ＩＩＩ）とＤＴＰＡ結合ＰＥ棒との錯生成、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］結合ＰＥ棒のゼラチン封入、およびＰＥ棒上のゲル皮膜の架橋。皮膜の模式的構造および化学的詳細を図１３および図１４に示す。
【０１１１】
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、三塩化ガドリニウム六水和物ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（９９．９％）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびピリジンは全て、米国ウィスコンシン州ＭｉｌｗａｕｋｅｅのＡｌｄｒｉｃｈから購入し、さらなる精製を行わずに用いた。ゼラチン型番（ＩＶ）はＥａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから寄贈品として供給された。グルタルアルデヒド（２５％溶液）は米国ミズーリ州Ｓｔ．ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａから購入した。これらの材料を実施例１１で用い、また実施例１２〜実施例１３でも用いた。
【０１１２】
アミド結合を介したＤＴＰＡのＰＥ棒への結合
ＤＴＰＡ０．１６５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をフラスコ内でピリジンとＤＭＳＯとの２：１（容積）混合物３０ｍＬに溶かして、３０分間にわたって８０℃で攪拌した。次いで、この溶液に、含アミンポリマー予備被覆を施した４０ｃｍ長のポリエチレン（ＰＥ）棒（径２ｍｍ）を浸漬した。含アミンポリマー皮膜を備えたＰＥ棒はＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．から提供された。ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．は、棒の官能化表面に官能基、さらに具体的にはアミノ基を形成するために、ポリ（２−アミノエチルメタクリレート）の光化学結合によって棒のＰＥ表面を官能化している。ここでも、ＰＥ棒は広範なポリマーで形成される既存の医療装置の表面を模倣するものとした。室温で２時間にわたって攪拌した後に、アミド化触媒を含有するピリジン溶液（４ｍＬ）と、ＤＣＣ０．０９０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ０．０５０ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）とを、ＰＥ棒を浸漬した溶液に攪拌しながら徐々に加えた。続いて、反応混合物を攪拌しながら２４時間にわたって６０℃の油浴に保持して、予備被覆されたポリマー上のアミン基へのアミド結合を介したＤＴＰＡの結合を完了した。続いて、ＰＥ棒を溶液から取り出して、最初はＤＭＳＯで、次いでメタノールで、３回ずつ洗浄した。
【０１１３】
Ｇｄ（ＩＩＩ）とＤＴＰＡ結合ＰＥ棒との錯生成
試験管内でＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ０．５０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を蒸留水１００ｍＬに溶かした。ＤＴＰＡ結合ＰＥ棒（４０ｃｍ長）を、攪拌しながら室温で２４時間にわたってこの溶液に浸漬し、次いで棒を蒸留水で数回洗浄して、残留ＧｄＣｌ３を除去した。
【０１１４】
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］結合ＰＥ棒のゼラチン被覆
重量が２０ｇのゼラチンの標本を、１時間にわたって攪拌しながら６０℃の蒸留水１００ｍＬに溶かした。溶液をジャケット付きの長いガラス管に移して、ジャケットを通した水浴内で３５℃に保った。次いで、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］結合ＰＥ棒（４０ｃｍ長）を溶液に浸漬し、溶液から取り出して、ゲル皮膜を冷却硬化させる、すなわちヒドロゲル皮膜として棒表面に形成するために室温まで冷却した。ゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約３０μｍであった。同じ手順を繰り返し、ゲルの追加層で上塗被覆してよい。２回繰り返したときのゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約６０μｍであった。
【０１１５】
ＰＥ棒上のゲル皮膜の架橋
ゲル被覆の数分後に、皮膜付きＰＥ棒を０．５％グルタルアルデヒド３００ｍＬに２時間にわたって浸漬してゼラチン皮膜を架橋した。次いで、棒を蒸留水で洗浄し、さらに１時間にわたって蒸留水に浸漬してあらゆる残留遊離グルタルアルデヒドおよびＧｄＣｌ３を除去した。最後に、ゲル皮膜付き棒を風乾した。
【０１１６】
結果
棒の表面化学組成をＸＰＳ法によって決定した。結果は実施例１０の結果と同様である。化学処理の後に、ＤＴＰＡはポリマー表面に実際に結合しており、Ｇｄ（ＩＩＩ）はポリマー表面でＤＴＰＡに結合して錯生成しており、表面Ｇｄ組成は約３％であった。
【０１１７】
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させており架橋したゼラチンで封入されたポリマー棒を、イヌの大動脈において２Ｄおよび３ＤのＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＧＲ）シーケンスを用いて撮像した。２Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝１８ｍｓ、ＴＥ＝３．７ｍｓ、取得マトリクス＝２５６×２５６、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝３ｍｍ、およびフリップ角＝３０°。また、３Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝８．８ｍｓ、ＴＥ＝１．８ｍｓ、取得マトリクス＝５１２×１９２、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝２ｍｍ、およびフリップ角＝６０°。
【０１１８】
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させ、次いで架橋したゼラチンで封入したＰＥ棒（長さ４０ｃｍ、径２ｍｍ）をイヌの大動脈で撮像した結果を図１５に示す。さらに具体的には、図１５は、イヌの大動脈に挿入した２５分後のＰＥ棒の３Ｄ最大強度投影（ＭＩＰ）ＭＲ画像である。図１５に示すように皮膜付きＰＥ棒は明瞭に見えており、信号強度は時間と共に改善した。
（実施例１２）
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メチルアクリルアミド）へのカップリング、ガイド−ワイヤの官能性被覆、ガイド−ワイヤ上のゲル皮膜の架橋、ならびにＤＰＴＡを結合させたポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メチルアクリルアミド）およびゲル皮膜内に分散したＤＴＰＡとＧｄ（ＩＩＩ）との錯生成。皮膜の模式的構造および化学的詳細を図１６および図１７に示す。
【０１１９】
ここでも、実施例１１で述べたものと同じ材料を実施例１２と共に用いた。本実施例で用いたガイド−ワイヤは、Ｍｅｄｉ−ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（米国、郵便番号０２２７２、マサチューセッツ州Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ、Ｐｌｅａｓａｎｔ  ｓｔｒｅｅｔ４８０番地、私書箱７４０７号）の径が０．０３８インチ（０．９７ｍｍ）および長さが１５０ｃｍの市販品である。
【０１２０】
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メチルアクリルアミド）への結合  。
【０１２１】
ＤＴＰＡ０．７９ｇ（２ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって８０℃でＤＭＳＯ２０ｍＬに溶かし、次いで溶液を室温まで冷却した。１ｍｍｏｌの繰り返し単位を有しており当方で別個に合成したポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メチルアクリルアミド）０．１４ｇをＤＣＣ０．２０６ｇ（１ｍｍｏｌ）と共にＤＭＳＯ２０ｍＬに溶かした。溶液をＤＴＰＡ溶液に攪拌しながら滴下で徐々に加えた。ポリマーおよびＤＣＣ溶液の全てを加えたら、最終的な混合物を８時間にわたって室温で攪拌し、次いで濾過した。ジエチルエーテル２００ｍＬを濾過した溶液に加えて生成物すなわち遊離ＤＴＰＡとＤＴＰＡ結合ポリマーとの混合物を沈澱させた。固形生成物を濾過で収集して乾燥させた。
【０１２２】
ガイド−ワイヤの官能性被覆
上述の生成物０．５ｇおよびゼラチン２０ｇを１時間にわたって攪拌しながら６０℃の蒸留水１００ｍＬに溶かした。溶液をジャケット付きの長いガラス管に移して、ジャケット内の水浴で３５℃に保った。次いで、この溶液にガイド−ワイヤの一部（６０ｃｍ）を浸漬した。ガイド−ワイヤを溶液から取り出した後に、ゲル皮膜を冷却硬化させるすなわちヒドロゲル皮膜としてワイヤ表面に形成するために室温まで冷却した。ゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約３０μｍであった。同じ手順を繰り返し、ゲルの追加層で上塗被覆してよい。２回繰り返したときのゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約６０μｍであった。
【０１２３】
ガイド−ワイヤ上のゲル皮膜の架橋
ゲル被覆の数分後に、皮膜付きガイド−ワイヤを０．５％グルタルアルデヒド３００ｍＬに２時間にわたって浸漬してゼラチンおよび一次ポリマーを架橋した。次いで、棒を先ず蒸留水で洗浄し、さらに２時間にわたって蒸留水に浸漬して、遊離ＤＴＰＡおよびグルタルアルデヒドのような全ての可溶性物質および拡散性物質を除去した。
【０１２４】
ＤＰＴＡを結合させたポリ（Ｎ−［３−アミノプロピル］メチルアクリルアミド）およびゲル皮膜に分散したＤＴＰＡとＧｄ（ＩＩＩ）との錯生成
ガイド−ワイヤ上のゲル皮膜のグルタルアルデヒドによる架橋の後に、ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ１．７０ｇを蒸留水３００ｍＬに溶かした溶液にワイヤを８時間から１０時間にわたって浸漬した。次いで、ワイヤを蒸留水で洗浄し、さらに８時間から１０時間にわたって浸漬して遊離ＧｄＣｌ３を除去した。最後に、ゲル皮膜付きワイヤを風乾させた。
【０１２５】
結果
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］結合ポリマーを分散させてゼラチンと共に架橋した官能性ゼラチン皮膜を備えたガイド−ワイヤをイヌの大動脈において２Ｄおよび３ＤのＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＧＲ）シーケンスを用いて撮像した。２Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝１８ｍｓ、ＴＥ＝３．７ｍｓ、取得マトリクス＝２５６×２５６、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝３ｍｍ、およびフリップ角＝３０°。また、３Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝８．８ｍｓ、ＴＥ＝１．８ｍｓ、取得マトリクス＝５１２×１９２、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝２ｍｍ、およびフリップ角＝６０°。
【０１２６】
これらの結果を図１８に示す。実験では、ゼラチン皮膜の厚みは約６０μｍである。皮膜付きガイド−ワイヤの径は約０．０３８インチ（０．９７ｍｍ）であり、皮膜付き部分の長さは約６０ｃｍである。図１８は、イヌの大動脈に挿入してから１０分後のガイドワイヤの３Ｄ最大強度投影（ＭＩＰ）ＭＲ画像である。図１８に示すように、皮膜付きガイド−ワイヤはイヌの大動脈において可視である。皮膜付きガイド−ワイヤの信号は極めて明るく、時間と共に改善した。
（実施例１３）
ジエチレントリアミン五酢酸二無水物（ＤＴＰＡｄａ）の合成、ガイド−ワイヤおよびカテーテルの官能性被覆、ガイド−ワイヤおよびカテーテル上のゲル皮膜の架橋、ならびにゲル皮膜に分散したＤＰＴＡを結合させたゼラチンに対するＧｄ（ＩＩＩ）の錯生成。皮膜の模式的構造および化学的詳細を図１９および図２０に示す。
【０１２７】
ここでも、実施例１１〜実施例１２で述べたものと同じ材料を実施例１３と共に用いた。本実施例で用いたカテーテルは、Ｔａｒｇｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（米国、郵便番号９５１３４、カリフォルニア州Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ）の長さが１２０ｃｍおよび径が４．０Ｆ（１．３ｍｍ）の市販品である。
【０１２８】
ジエチレントリアミン五酢酸二無水物（ＤＴＰＡｄａ）の合成
ＤＴＰＡ１．０８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸２ｍＬ、およびピリジン１．３ｍＬを６０℃で４８時間にわたって攪拌し、次いで反応混合物を室温で濾過した。固形生成物をピリジンがなくなるまで無水酢酸で洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
【０１２９】
ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のゼラチンへの結合
ゼラチン０．６ｇ（リジン残基０．１６ｍｍｏｌ）を６０℃の蒸留水２０ｍＬに１時間にわたって溶解させた。次いで、溶液を４０℃よりも高温に保った。ゼラチン溶液の１／３、および重量が０．５ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の全ＤＴＰＡｄａの１／３を３５℃の水２０ｍＬに攪拌しながら相次いで加えた。このステップは、６ＮのＮａＯＨで溶液のｐＨを１０で一定に保つことにより行った。全試薬が消費されるまでこの動作を繰り返した。最終的な混合物をさらに４時間にわたって攪拌した。次いで、１ＮのＨＮＯ３を加えることにより、混合物のｐＨを６．５に調節した。
【０１３０】
ガイド−ワイヤおよびカテーテルの官能性被覆
ＤＴＰＡを結合させたゼラチンとＤＴＰＡとの混合物（重量で約１：１）５．０ｇ、および新しいゼラチン２０ｇを１時間にわたって攪拌しながら６０℃の蒸留水１００ｍＬに溶解させた。溶液をジャケット付きの長いガラス管に移して、ジャケット内の水浴で３５℃に保った。次いで、この溶液にガイド−ワイヤの一部（６０ｃｍ）を浸漬した。ガイドワイヤを溶液から取り出した後に、ゲル皮膜を冷却硬化させるすなわちヒドロゲル皮膜として棒表面に形成するために室温まで冷却した。ゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約３０μｍであった。同じ手順を繰り返し、ゲルの追加層で上塗被覆してよい。２回繰り返したときのゲル皮膜の最終的な乾燥厚みは約６０μｍであった。
【０１３１】
同じ手順を用いて、カテーテル[径４．０Ｆ（１．３ｍｍ）]の一部（４５ｃｍ）を、ＤＴＰＡが結合したゼラチンが分散した官能性ゼラチンで被覆した。
【０１３２】
ＰＥ棒上のゲル皮膜の架橋
ゲル被覆の数分後に、ゼラチン皮膜を架橋するために皮膜付きガイド−ワイヤおよびカテーテルを０．５％グルタルアルデヒド３００ｍＬに２時間にわたって浸漬した。次いで、ガイドワイヤおよびカテーテルを先ず蒸留水で洗浄し、さらに２時間にわたって浸漬して、遊離ＤＴＰＡおよびグルタルアルデヒドのような全ての可溶性物質および拡散性物質を除去した。
【０１３３】
ゲル皮膜に分散したＤＰＴＡを結合させたゼラチンに対するＧｄ（ＩＩＩ）の錯生成
ガイド−ワイヤおよびカテーテル上のゲル皮膜のグルタルアルデヒドによる架橋の後に、ＧｄＣｌ３・６Ｈ２Ｏ１．７ｇを蒸留水３００ｍＬに溶かした溶液に棒を８時間から１０時間にわたって浸漬した。次いで、ガイド−ワイヤおよびカテーテルを蒸留水で洗浄し、さらに８時間〜１０時間にわたって浸漬して遊離ＧｄＣｌ３を除去した。最後に、ゲル皮膜付きガイドワイヤおよびカテーテルを風乾させた。
【０１３４】
結果
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させたゼラチンが分散した官能性ゼラチン皮膜を備えたガイド−ワイヤおよびカテーテルをイヌの大動脈において２Ｄおよび３ＤのＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＧＲ）シーケンスを用いて撮像した。２Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝１８ｍｓ、ＴＥ＝３．７ｍｓ、取得マトリクス＝２５６×２５６、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝３ｍｍ、およびフリップ角＝３０°。また、３Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝８．８ｍｓ、ＴＥ＝１．８ｍｓ、取得マトリクス＝５１２×１９２、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝２ｍｍ、およびフリップ角＝６０°。これらの結果を図２０に示す。実験では、ゼラチン皮膜の厚みは６０μｍである。皮膜付きガイド−ワイヤの径は０．０３８インチ（０．９７ｍｍ）であり、皮膜付き部分の長さは約６０ｃｍである。図２１は、イヌの大動脈に挿入してから３０分後のガイド−ワイヤの３Ｄ  ＭＩＰ  ＭＲ画像である。図２１に示すように、皮膜付きガイド−ワイヤはイヌの大動脈において可視である。
【０１３５】
皮膜付きガイドワイヤの信号は時間と共に改善した。
【０１３６】
ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させたゼラチンが分散した官能性ゼラチン皮膜を備えたカテーテルをイヌの大動脈において撮像した結果を図２２に示す。これらの実験では、ゼラチン皮膜の厚みは３０μｍである。皮膜付きカテーテルの径は４．０Ｆ（１．３ｍｍ）であり、皮膜付き部分の長さは約４５ｃｍである。また、３Ｄ  ＳＰＧＲシーケンスの典型的な走査パラメータは次の通りとした。ＴＲ＝８．８ｍｓ、ＴＥ＝１．８ｍｓ、取得マトリクス＝５１２×１９２、ＦＯＶ＝２０ｃｍ×２０ｃｍ、スライス厚＝２ｍｍ、およびフリップ角＝６０°。図２２は、イヌの大動脈に挿入してから２０分後のカテーテルの３Ｄ  ＭＩＰ  ＭＲ画像である。図２２に示すように、皮膜付きカテーテルは、イヌの大動脈において可視であり、明るい。皮膜付きカテーテルのＭＲ信号強度は時間と共に改善した。
【０１３７】
まとめると、本発明は、医療装置に設けられているポリマー常磁性イオン錯体である皮膜を用いてＭＲガイドの下で既存の医療装置を視覚化する方法を提供する。本発明に従って実施される方法は、多様な皮膜を付着させまた合成する様々な手順（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を提供する。
【０１３８】
以上、幾つかの特定例で本発明を説明して例示したが、当業者は、所載の発明において施し得る変形、追加および省略を含めた様々な改変を理解されよう。従って、これらの改変もまた本発明に包含されており、本発明の範囲は、特許請求の範囲に合法的に合致し得る最大範囲の解釈によってのみ限定されるものとする。全ての印刷刊行物、特許および特許出願は、参照によりその全体として本出願に援用する。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】本発明による３段の被覆方法の模式図である。
【図２】リンカー剤を用いた４段の被覆方法の模式図である。
【図３】本発明の方法に用いられる容量結合型ＲＦプラズマ反応器の模式図である。
【図３Ａ】図３のプラズマ反応器の蒸気供給アセンブリッジの拡大図である。
【図４】本発明による皮膜付き装置の幾つかのＭＲ画像の図である。
【図５】Ｇｄ−ＤＴＰＡを満たしたカテーテルの経時的ＭＲスナップショットの図である。
【図６】イヌの総頸動脈を移動するＧｄ−ＤＴＰＡを満たしたカテーテルの経時的ＭＲスナップショットの図である。
【図７】イヌの大動脈でのＧｄ−ＤＴＰＡを満たしたカテーテルの経時的ＭＲスナップショットの図である。
【図８】既存の医療装置をＭＲ撮像可能にする本発明の化学合成の一例を示す模式図である。さらに具体的には、ポリマーを基材とする医療装置の表面にＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合する化学合成およびヒドロゲルでの装置の封入を示す図である。
【図９】ＭＲ撮像能力試験のための３種の標本のヒドロゲル封入を示す図である。
【図１０】投入から１５＋分後の３種の異なる媒体（すなわちヨーグルト、塩水および血液）内での３種の標本のＭＲ撮像能力を示す経時的ＭＲスナップショットの図であって、ヨーグルト、塩水および血液内での１５分後における、１  ポリエチレン（「ＰＥ」）／アガロース、２  ＰＥ−ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］／アガロース、３  ＰＥ／（ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）＋アガロース）の図である。上段および下段は同じ画像の異なるスライスを示す。
【図１１】投入から６０＋分後の３種の異なる媒体（すなわちヨーグルト、塩水および血液）内での３種の標本のＭＲ撮像能力を示す経時的ＭＲスナップショットの図であって、ヨーグルト、塩水および血液内での６０＋分後における、１  ＰＥ／アガロース、２  ＰＥ−ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］／アガロース、３  ＰＥ／（ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）＋アガロース）の図である。
【図１２】投入から１０＋時間後の３種の異なる媒体（すなわちヨーグルト、塩水および血液）内の縦方向構成の３種の標本のＭＲ撮像能力を示す経時的ＭＲスナップショットの図であって、ヨーグルト、塩水、および血液内での１０＋時間後における、１  ＰＥ／アガロース、２  ＰＥ−ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］／アガロース、３  ＰＥ／（ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］＋アガロース）の図である。
【図１３】アミン結合ポリマーで被覆されたポリエチレン棒の表面を、Ｇｄ（ＩＩＩ）配位ＤＴＰＡに化学結合した本発明の第２の実施形態の一例の模式図である。棒、ポリマー、ＤＴＰＡおよびＧｄ（ＩＩＩ）は可溶性ゼラチンで封入されており、グルタルアルデヒドで架橋してヒドロゲル上塗皮膜を形成している。換言すると、図１３は、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を装置表面に結合させた後に架橋ヒドロゲルによって封入したＭＲ信号放出性皮膜ポリマーを基本成分とする医療装置の化学的構造を示す図である。
【図１４】図１３に模式的に示す例の化学的な詳細を示す図である。
【図１５】ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させた後にゼラチンで封入したＰＥ棒のイヌの大動脈での経時的ＭＲスナップショットの図である。さらに具体的には、図１５は、生きたイヌの大動脈において３Ｄ  ＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＲＧ）シーケンスを用いたＭＲ最大強度投影（ＭＩＰ）画像であって、皮膜全体の乾燥厚みが６０μｍである場合の図１３に示す本発明の第２の実施形態の一例についてのＭＩＰ画像を示す図である。被覆されたＰＥ棒の長さは約４０ｃｍであり、径は約２ｍｍである。画像は棒をイヌの大動脈に挿入してから２５分後に取得された。
【図１６】アミン官能基を有するポリマーに、Ｇｄ（ＩＩＩ）に配位したＤＴＰＡを化学結合させて可溶性ゼラチンと混合した本発明の第３の実施形態の一例の模式図である。得られた混合物を、前処理を行わない医療装置表面に塗布し、グルタルアルデヒドで架橋して、ヒドロゲル上塗皮膜を形成する。換言すると、図１６は、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］が結合した一次ポリマーを分散してヒドロゲルと共に架橋したＭＲ信号放出性ヒドロゲル皮膜の医療装置の表面での化学的構造を示す図である。
【図１７】図１６に模式的に示す例の化学的な詳細を示す図である。
【図１８】ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させたポリマーを分散してゼラチンと共に架橋した官能性ゼラチン皮膜を備えたガイド−ワイヤの経時的ＭＲスナップショットの図である。さらに具体的には、図１８は、皮膜全体の乾燥厚みを約６０μｍとした図１６に示す本発明の第３の実施形態の一例について、生きたイヌの大動脈において３Ｄ  ＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＲＧ）シーケンスを用いたＭＲ最大強度投影（ＭＩＰ）画像であるが、ポリエチレンの代わりにガイド−ワイヤを用いた。皮膜付きガイド−ワイヤの長さは約６０ｃｍであり、径は約０．０３８インチ（０．９７ｍｍ）である。画像は、ガイド−ワイヤをイヌの大動脈に挿入してから１０分後に取得した。
【図１９】ゼラチンをＤＴＰＡに化学結合させ、これをＧｄ（ＩＩＩ）に配位して、可溶性ゼラチンと混合した本発明の第４の実施形態の一例の模式図である。得られたゼラチンおよびＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］錯体の混合物で医療装置の表面を被覆し、次いで、グルタルアルデヒドで架橋して、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を内部に分散させたヒドロゲル皮膜を形成する。換言すると、図１９は、ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］が結合したヒドロゲルすなわちゼラチンが分散して架橋している医療装置の表面上のＭＲ信号放出性ヒドロゲル皮膜の化学的構造を示す図である。
【図２０】図１９に模式的に示す例の化学的な詳細を示す図である。
【図２１】ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させたゼラチンを分散して架橋した官能性ゼラチン皮膜を備えたガイド−ワイヤの経時的ＭＲスナップショットの図である。さらに具体的には、図２１は、皮膜全体の乾燥厚みを６０μｍとした図１９に示す本発明の第４の実施形態の一例について、生きたイヌの大動脈において３Ｄ  ＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＲＧ）シーケンスを用いたＭＲ最大強度投影（ＭＩＰ）画像を示すが、ポリエチレンの代わりにガイド−ワイヤを用いた。皮膜付きガイドワイヤの長さは約６０ｃｍであり、径は約０．０３８インチ（０．９７ｍｍ）である。画像は、棒をイヌの大動脈に挿入してから３０分後に取得した。
【図２２】ＤＴＰＡ［Ｇｄ（ＩＩＩ）］を結合させたゼラチンを分散して架橋した官能性ゼラチン皮膜を備えたカテーテルの経時的ＭＲスナップショットの図である。さらに具体的には、図２２は、皮膜全体の乾燥厚みを３０μｍとした図１９に示す本発明の第４の実施形態の一例について、生きたイヌの大動脈において３Ｄ  ＲＦスポイルド・グラディエント−リコールド・エコー（ＳＰＲＧ）シーケンスを用いたＭＲ最大強度投影（ＭＩＰ）画像を示すが、ポリエチレンの代わりにガイド−ワイヤを用いた。皮膜付きガイド−ワイヤの長さは約４５ｃｍであり、径は約４Ｆ（１．３ｍｍ）である。画像は、棒をイヌの大動脈に挿入してから２０分後に取得した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３Ａ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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