(57)【要約】本発明は、過剰なタキキニンに関連する異常を治療するための、式(Ｉ)で示される選択的ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：  【化１】2005534627.tif 000234またはその薬学的に許容し得る塩に関する。
2005534627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩：
【化１】
2005534627.tif 000220
｛式中、Ｄ１は、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイルであり；
Ｄ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｄ４は、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、フェニル(ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されている)であり；
Ｒ４は、以下の基：
【化２】
2005534627.tif 000221
および
【化３】
2005534627.tif 000222
[式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それらが結合している原子と共に不飽和複素環を形成し、その環において、Ａ１、Ａ２およびＡ３の各々は独立してＣＲ７、窒素(場合によりこの窒素はＲ８で置換されている)、酸素または硫黄であり、Ａ４は炭素または窒素であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうち唯一つが酸素または硫黄であることができ；
Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８は、それらが結合している原子と共に不飽和炭素環または複素環を形成し、その環において、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８の各々は独立してＣＲ７または窒素であり、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうち少なくとも１つはＣＲ７でなくてはならず；
各Ｒ７は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０(Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３であるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共に４員〜７員の飽和複素環を形成する)からなる群から選択され；
し；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであって、これらフェニルまたはピリジルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２(Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるかまたはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と共に４員〜７員の飽和複素環を形成する)からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されている]
からなる群から選択されるラジカルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、−ＮＲ１３Ｒ１４(Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである)、ピリジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノ(これらフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはアニリノ基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)からなる群から独立して選択される１または２個の置換基を用いてフェニル環上で場合により置換されていてもよい)または以下の基：
【化４】
2005534627.tif 000223
および
【化５】
2005534627.tif 000224
[式中、Ｗは、結合、ＣＨＲ１５、Ｏ、ＮＲ１５またはＳ(Ｏ)ｑ(ｑは、０、１または２であり、Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アセチル、カルバモイル、フェニル、ベンジルおよび−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３からなる群から選択される)であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立してＣＨまたは窒素である]
からなる群から選択されるラジカルである｝。
【請求項２】
Ｄ１が、メチレンまたはエタン−１,１−ジイルであり；
Ｄ２が、ＣＨまたは窒素であり；
Ｄ４が、酸素であり；
Ｒ１が、フェニル(ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている)であり；
Ｒ４が、以下の基：
【化６】
2005534627.tif 000225
および
【化７】
2005534627.tif 000226
{式中、Ａ１はＣＲ７であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３は酸素であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１はＣＲ７であり、Ａ２は酸素であり、Ａ３は窒素であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１は酸素であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３はＣＲ７であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１は酸素であり、Ａ２はＣＲ７であり、Ａ３は窒素であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１は窒素であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３はＮＲ８であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１はＮＲ８であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３はＣＲ７であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１はＣＲ７であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３は窒素であって、Ａ４は窒素であるか；
Ａ１は窒素であり、Ａ２はＣＲ７であり、Ａ３はＣＲ７であって、Ａ４は窒素であるか；
Ａ１はＮＲ８であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３はＣＲ７であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１は窒素であり、Ａ２はＮＲ８であり、Ａ３はＣＲ７であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１はＣＲ７であり、Ａ２はＮＲ８であり、Ａ３は窒素であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ１はＣＲ７であり、Ａ２は窒素であり、Ａ３はＮＲ８であって、Ａ４は炭素であるか；
Ａ５はＣＲ７であり、Ａ６はＣＲ７であり、Ａ７は窒素であって、Ａ８は窒素であるか；
Ａ５はＣＲ７であり、Ａ６はＣＲ７であり、Ａ７はＣＲ７であって、Ａ８は窒素であるか；または
Ａ５はＣＲ７であり、Ａ６はＣＲ７であり、Ａ７はＣＲ７であって、Ａ８はＣＲ７である[各Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、および−ＮＲ９Ｒ１０(Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共に４員〜７員の飽和複素環を形成する)からなる群から独立して選択され、
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される]；
Ｒ６は、フェニルまたはピリジルであって、これらフェニルまたはピリジルは、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基で場合により置換されている}
からなる群から選択されるラジカルであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、イミダゾリル、−ＮＲ１３Ｒ１４(Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである)、フェニルまたは以下の基：
【化８】
2005534627.tif 000227
および
【化９】
2005534627.tif 000228
[式中、Ｗは、−ＣＨＲ１５−、−Ｏ−、−ＮＲ１５−または−Ｓ(Ｏ)ｑ−(ｑは、０、１または２であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびカルバモイルからなる群から選択される)であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立してＣＨまたは窒素である]
からなる群から選択されるラジカルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｄ１が、メチレンまたはエタン−１,１−ジイルであり；
Ｄ２が、ＣＨまたは窒素であり；
Ｄ４が、酸素であり；
Ｒ１が、フェニル(ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている)であり；
Ｒ４が、以下の基：
【化１０】
2005534627.tif 000229
[各Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、および−ＮＲ９Ｒ１０(Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共に４員〜７員の飽和複素環を形成する)からなる群から独立して選択され；
各Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、および置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、フェニルまたはピリジルであって、これらフェニルまたはピリジルは、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個〜２個の置換基で場合により置換されている]
からなる群から選択されるラジカルであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、イミダゾリル、−ＮＲ１３Ｒ１４(Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである)、フェニルまたは以下の基：
【化１１】
2005534627.tif 000230
および
【化１２】
2005534627.tif 000231
[式中、Ｗは、−ＣＨＲ１５−、−Ｏ−、−ＮＲ１５−または−Ｓ(Ｏ)ｑ−(ｑは、０、１または２であり、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびカルバモイルからなる群から選択される)であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立してＣＨまたは窒素である]
からなる群から選択されるラジカルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｄ２が窒素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｄ１がメチレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が１個のハロまたはトリフルオロメチルで置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が２−クロロ−フェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がイミダゾリルまたは式(ＩＤ)で示されるラジカルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がイミダゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が式(ＩＤ)(式中、Ｚ２は窒素である)で示されるラジカルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が式(ＩＡ)で示されるラジカルである、請求項１〜１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が以下に示す式：
【化１３】
2005534627.tif 000232
および
【化１４】
2005534627.tif 000233
からなる群から選択されるラジカルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物群から選択される請求項１に記載の化合物：
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロフェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン、
[１−(３,５)−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル]−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−メタノンおよび
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン。
【請求項１５】
以下の化合物群から選択される化合物：
{１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミノ]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル}−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン、
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−{３−(２−クロロ−フェニル)−５−[(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−メチル]−イソオキサゾール−４−イル}−メタノン、
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロペノン、
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロペノン、
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロフェニル)−プロパン−１−オン、および
３−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンゾイル)−３−オキソ−プロピオニトリル。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１７】
過剰なタキキニンに関連する状態を治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
過剰なタキキニンに関連する状態がうつ病、不安症、過敏性腸症候群および嘔吐からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)で示される化合物、その組成物を提供し、さらに式(Ｉ)の化合物の有効量をそれを必要としている患者に投与することを含むタキキニン受容体ＮＫ−１サブタイプと拮抗する方法を提供するものである。さらに、本発明は式Ｉの化合物およびその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンは、中枢神経系および末梢神経系の双方に広範に分布しているペプチドの一ファミリーである。これらペプチドは、タキキニン受容体での作用を通じて多くの生物学的効果を及ぼしている。これまでに、ＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３サブタイプのタキキニン受容体を含む３つのそのような受容体が特性化されている。
【０００３】
中枢神経系および末梢の多数の疾患におけるＮＫ−１受容体サブタイプの役割は、当分野で十分に示されている。例えば、ＮＫ−１受容体は、うつ病、不安症および様々な自律神経、心臓血管および呼吸機能の中枢性の調節に関与していると考えられている。脊髄におけるＮＫ−１受容体は、疼痛、特に片頭痛および関節炎に関係する疼痛の伝達に関与していると考えられている。末梢においては、ＮＫ−１受容体の活性化が、様々な炎症性疾患、喘息、ならびに胃腸および泌尿生殖器の疾患を含む多数の疾患と関係している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
中枢神経系および末梢の多くの疾患の治療において、選択的ＮＫ−１受容体アンタゴニストが有用であると判明するであろうという認識がますます広まっている。これら疾患の多くが新しい薬剤で治療されている一方で、既存の治療に付随する多くの欠点が依然として存在する。例えば、最も新しいクラスの抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)は、うつ病治療への処方が増加しているが、ＳＳＲＩは悪心、不眠、不安および性機能障害を含む多数の副作用を有している。このことは、患者のコンプライアンスの割合に著しく影響を与えている可能性がある。もう１つの例として、化学療法起因性悪心および嘔吐に対する現在の治療、例えば５−ＨＴ３受容体アンタゴニストは、遅延型嘔吐の管理には無効である。従って、ＮＫ−１受容体アンタゴニストの開発は、このような疾患をより有効に治療する能力を大いに高めるであろう。ゆえに、本発明は、強力な非ペプチド性ＮＫ−１受容体アンタゴニストの１クラス、これら化合物を含む組成物、および該化合物を使用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の要約
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005534627.tif 000003
｛式中、Ｄ１は、Ｃ１−Ｃ３アルカン−ジイルであり；
Ｄ２は、ＣＨまたは窒素であり；
Ｄ４は、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、フェニル(ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されている)であり；
Ｒ４は、以下の基：
【化２】
2005534627.tif 000004
および
【化３】
2005534627.tif 000005
[式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それらが結合している原子と共に不飽和複素環を形成し、その環において、Ａ１、Ａ２およびＡ３の各々は独立してＣＲ７、窒素(場合によりこの窒素はＲ８で置換されている)、酸素または硫黄であり、Ａ４は炭素または窒素であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうち唯一つが酸素または硫黄であることができ；
Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８は、それらが結合している原子と共に不飽和炭素環または複素環を形成し、その環において、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８の各々は独立してＣＲ７または窒素であり、Ａ５、Ａ６、Ａ７およびＡ８のうち少なくとも１つはＣＲ７でなくてはならず；
各Ｒ７は、独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＲ９Ｒ１０(Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３であるか、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素と共に４員〜７員の飽和複素環を形成する)からなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ３シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルまたはピリジルであって、これらフェニルまたはピリジルは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２(Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素と共に４員〜７員の飽和複素環を形成する)からなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で場合により置換されている]
からなる群から選択されるラジカルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、−ＮＲ１３Ｒ１４(Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである)、ピリジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、アニリノ(これらフェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはアニリノ基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよび−Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基を用いてフェニル環上で場合により置換されていてもよい)または以下の基：
【化４】
2005534627.tif 000006
および
【化５】
2005534627.tif 000007
[式中、Ｗは結合、ＣＨＲ１５、Ｏ、ＮＲ１５またはＳ(Ｏ)ｑ(ｑは、０、１または２であり、
Ｒ１５は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アセチル、カルバモイル、フェニル、ベンジルおよび−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３からなる群から選択される)であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、各々独立してＣＨまたは窒素である]
からなる群から選択されるラジカルである｝
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００６】
式Ｉの化合物は、タキキニン受容体のアンタゴニストである。特に、式Ｉの化合物はタキキニン受容体のＮＫ−１サブタイプのアンタゴニストである。これら化合物は、過剰なタキキニンに関連した生理的影響を阻害するので、該化合物は、タキキニン受容体の活性化に関連した多くの異常の治療に有用である。これらの異常には、不安症、うつ病、精神病および統合失調症および他の精神異常；アルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群などの神経変性異常；てんかんなどの発作性異常；多発性硬化症などの脱髄疾患および筋萎縮性側索硬化症およびその他の神経病理学的異常、たとえば末梢神経障害、糖尿病性および化学療法起因性神経障害、およびヘルペス後、その他の神経痛；成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ(drivercough)および喘息などの急性および慢性の閉塞性気道疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎および関節リウマチなどの炎症性疾患；骨粗しょう症などの筋骨格系の異常；湿疹および鼻炎などのアレルギー；ツタウルシなどの過敏症；結膜炎、春季カタルなどの眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹および他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患；アルコール依存症などの中毒障害；ストレス関連の身体異常；肩手症候群などの反射性交感神経性ジストロフィー；気分変調性障害；移植組織の拒絶などの不都合な免疫学的反応および、たとえば全身性紅斑性狼瘡などの免疫の増強または抑制に関連した異常；潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群などの内臓神経調節に関連した胃腸の異常または疾患；膀胱排尿筋過反射および失禁などの膀胱機能障害；アテローム性動脈硬化症；強皮症および好酸球性肝蛭症などの線維症および膠原病；良性前立腺肥大症の刺激症状；高血圧などの血圧関連の異常；または狭心症、片頭痛およびレイノー病などの血管拡張および血管痙攣性疾患に起因する血流障害；化学療法起因性悪心および嘔吐を含む嘔吐；および例えば上記病状のいずれかに起因するまたは関連する疼痛または侵害刺激が含まれる。
【０００７】
１つの態様において本発明は、活性成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
さらなる態様において本発明は、式Ｉで表される化合物およびその中間体を製造する方法に関する。
【０００９】
別の態様において本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩とＮＫ−１受容体を接触させることにより、該受容体に選択的に拮抗する方法を提供する。
【００１０】
別の態様において本発明は、過剰なタキキニンに関連した症状を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。すなわち本発明は、過剰なタキキニンと関連した異常を治療するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様において本発明は、ＮＫ−１受容体に拮抗する薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。従って本発明は、上記方法を用いて過剰なタキキニンに関連した異常を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１２】
上記に列挙した異常のうち、うつ病、不安症、統合失調症および他の精神異常、嘔吐、疼痛、喘息、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および皮膚炎が重要である。これらの疾患のうち、うつ病と不安症が特に重要である。
【００１３】
従って、好ましい態様において本発明は、大うつ病性障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の好ましい態様において本発明は、全般性不安障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
別の好ましい態様において本発明は、パニック障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
別の好ましい態様において本発明は、強迫神経症を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の好ましい態様において本発明は、対人恐怖症を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
別の好ましい態様において本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
別の好ましい態様において本発明は、炎症性腸疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の好ましい態様において本発明は、嘔吐(化学療法起因性悪心および急性または遅発性嘔吐)を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の詳細な説明
本発明の製造例および実施例において使用する用語および省略形は、特に別の指定がなければそれらの通常の意味を有する。例えば、「℃」は摂氏温度を示し；「Ｎ」は規定または規定度を示し；「mol」はモルを示し；「ｈ」は時間を示し；「ｅｑ」は当量を示し；「ｇ」はグラムを示し；「Ｌ」はリットルを示し；「Ｍ」はモルまたはモル濃度を示し；「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を示し；「Ｊ」はヘルツを示し；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを示し；「ＭＳ」は質量分析を示し；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分析を示し；「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを示し；「ＡＣＮ」はアセトニトリルを示し；「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを示し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを示し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを示し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを示し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを示し；「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを示し；「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを示し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を示し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを示す。
【００２２】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖で一価の飽和脂肪族鎖を示し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを含むが、これらに限定はされない。「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および「Ｃ1〜Ｃ２アルキル」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」の定義内に包含される。
【００２３】
「置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、上記のＣ１〜Ｃ４アルキルの定義に包含されるように１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖で一価の飽和脂肪族鎖であって、さらにヒドロキシ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｎ(ＯＨ)および−ＮＲａＲｂ(式中、ＲａはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ＲｂはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ３であるかまたは、ＲａおよびＲｂはそれらが結合しているＮと一緒になって４〜７員飽和複素環を形成する)からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基でいずれかの炭素原子上で置換されている基を意味する。そのような４〜７員飽和複素環の例には、ピロリジニル、ピペリジノおよびモルホリノが含まれるが、これらに限定はされない。
【００２４】
「Ｃ１〜Ｃ４アルカン−ジイル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖で２価の飽和脂肪族鎖を示し、メチレン、エチレン、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−２,２−ジイルおよびブタン−１,４−ジイルを含むが、これらに限定はされない。「Ｃ１〜Ｃ２アルカン−ジイル」および「Ｃ１〜Ｃ３アルカン−ジイル」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ４アルカン−ジイル」の定義内に包含される。
【００２５】
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」は、上で定義したようなＣ１〜Ｃ４アルキル基であって、酸素原子を通して親分子に結合する基を意味する。通常のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」という用語には、その定義内に「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」および「Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ」という用語が含まれる。 
【００２６】
「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭化水素環構造を表す。通常のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００２７】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード原子を表す。好ましいハロゲンには、クロロおよびフルオロが含まれる。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル」は、上記で定義したような直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ４アルコキシ鎖であって、アルコキシの酸素原子を通してカルボニル部分に結合している基を意味する。通常のＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル, エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが含まれる。
【００２９】
「Ｐｇ」という用語は、アルコール、カルボキシルまたはアミノ保護基を意味する。通常の保護基には、テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)、シラン、例えばトリメチルシラン(ＴＭＳ)、tert−ブチルジメチルシラン(ＴＢＤＭＳ)およびtert−ブチルジフェニルシラン(ＴＢＤＰＳ)、メトキシメチル(ＭＯＭ)、ベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル、ホルミル、アセチル(Ａｃ)およびtert−ブトキシカルボニル(ｔ−ＢＯＣ)が含まれる。通常のカルボキシル保護基には、メチル、エチルおよびtert−ブチルが含まれていてもよい。保護基の選択および使用は、当分野で良く知られており、評価されている。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(Wiley−Interscience)；Protecting Groups, Philip J. Kocienski, Thieme Medical Publishers, inc：New York 1994, chapters 2,4,6を参照
【００３０】
Ｒ５またはＲ６がピリジルである場合に、ラジカルはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルであってもよいことは理解されるところである。Ｒ５がフリルまたはチエニルである場合には、ラジカルは、ラジカルの２位または３位で結合していてもよい。Ｒ５がピロリルまたはイミダゾリルである場合には、ラジカルはピロリルの１位、２位または３位で結合するかまたはイミダゾリルの１位、２位または４位で結合してもよい。
【００３１】
Ｒ４が式(ＩＡ)のラジカルであってＡ１、Ａ２またはＡ３が窒素である場合には、置換が非荷電複素環を造り出すときにのみ窒素はＲ8で場合により置換されていてもよいことを当業者なら理解するであろう。
【００３２】
本発明の化合物は、立体異性体として存在するかもしれない。グリセルアルデヒドの異性体に関する立体化学のために、Cahn-Prelog-Ingold表記である(Ｒ)−と(Ｓ)−およびＬ−とＤ−という表記を本明細書中で用いて、特定の異性体を示す。特定の立体異性体を立体特異的な合成により製造するか、または当分野で既知の方法、例えばキラル固定相上でのクロマトグラフィー、および付加塩(その目的で使用される試薬により形成される)の分別再結晶により分離および回収することができる。特定の立体異性体を分離および回収するための有用な方法は、当分野で知られており、E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds,(Wiley-Interscience 1994)およびJ. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, Wiley-Interscience 1981)に記載されている。本発明は、全てのエナンチオマーおよびラセミ体を含むエナンチオマーの混合物を企図していると理解される。
【００３３】
本発明の化合物は互変異性体として存在するかもしれないことを当業者なら認めるであろう。式(Ｉ)で示される化合物の互変異性型も本発明に包含されることが理解される。
【００３４】
本発明は式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る塩を含む。本発明の化合物は、多くの任意の無機および有機酸と反応して薬学的に許容し得る塩を形成し得る、十分に塩基性である官能基を有することができる。
【００３５】
本明細書中で用いる「薬学的に許容し得る塩」という用語は、上記の式Ｉで示される化合物の塩を意味する。本発明の任意の塩の一部を形成している個々の対イオンは、その塩全体が薬学的に許容し得るものであり、その対イオンが塩全体に望ましくない性質を与えない限りは、通常、重要な性質を有するものではないことは認められるであろう。
【００３６】
本明細書中に記載される式Ｉの化合物およびその中間体は、多くの種類の有機酸および無機酸と共に薬学的に許容し得る酸付加塩を形成し、それには薬化学においてよく用いられる、生理学的に許容し得る塩が含まれる。このような塩も本発明の一部である。薬学的に許容し得る酸付加塩は、当分野で良く知られているように、薬学的に許容し得る酸から形成される。このような塩には、当業者に知られているJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19(1977)に挙げられている薬学的に許容し得る塩が含まれる。また、The Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties, Selection, and Use., P. H. Stahl and C. G. Wermuth(ED.s), Verlag, Zurich(Switzerland) 2002を参照。
【００３７】
このような塩を形成するために用いられる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から得られる塩を用いてもよい。従って、このような薬学的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１,５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用する「患者」という用語は、過剰なタキキニンに関連した１またはそれ以上の異常に罹患した哺乳動物を意味する。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジおよびヒトはこの用語の意味の範囲内にある哺乳動物の例である。最も好ましい患者はヒトであることは理解されるであろう。本発明は特に哺乳動物のＮＫ−１受容体の阻害に関することも理解される。
【００３９】
また、当業者は、式Ｉの化合物の有効量を使用して、該異常に現在罹患している患者を治療する、または該異常に罹患する患者を予防的に処置することにより、その異常に影響を及ぼしうることも理解するだろう。従って、「治療」および「処置」という用語は、本明細書中に記載される異常の進行が減速、中断、阻止、制御または停止されるかもしれない全工程を指すことを意図しており、このような疾患の予防的処置を含むことを意図しているが、疾患の全ても異常の症状を完全に排除することを必ずしも意味するものではない。
【００４０】
本明細書中で用いる、式Ｉ化合物の「有効量」という用語は、本明細書中で説明される疾患の治療に有効な量を意味する。
【００４１】
いかなる群の薬学的活性化合物とも同様に、一部の群がそれらの最終用途での適用に好ましい。本発明の好ましい態様を、以下で議論する。
【００４２】
従って、Ｒ４が式(ＩＡ)のラジカルである場合には、式(ＩＡ)の不飽和複素環の好ましい態様には、以下の基が含まれる：
【化６】
2005534627.tif 000008
【００４３】
Ｒ４が式(ＩＢ)のラジカルである場合には、式(ＩＢ)の不飽和炭素環または複素環の好ましい態様には、以下の基が含まれる：
【化７】
2005534627.tif 000009
【００４４】
式(Ｉ)で示される化合物の特に好ましい態様を以下に示す：
(ａ)Ｄ４が酸素である。
(ｂ)Ｄ２が窒素である。
(ｃ)Ｄ１がメチレンである。
(ｄ)Ｒ１が、ハロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２個の置換基で置換されているフェニルである。
(ｅ)Ｒ１が３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルである。
(ｆ)Ｒ５が式(ＩＤ)のラジカルである。
(ｇ)Ｒ５がフェニルである。
(ｈ)Ｒ５がピリジン−４−イルである。
(ｉ)Ｒ５がピリジン−３−イルである。
(ｊ)Ｒ５がピリミジン−５−イルである。
(ｋ)Ｒ５がイミダゾリルである。
(ｌ)Ｒ５が式(ＩＣ)(式中、ＷはＯである)のラジカルである。
(ｍ)Ｒ４が式(ＩＡ)のラジカルである。
(ｎ)Ａ１がＣＲ７、Ａ２が窒素、Ａ３が酸素であって、Ａ４が炭素である。
(ｏ)Ａ１がＣＲ７、Ａ２が酸素、Ａ３が窒素であって、Ａ４が炭素である。
(ｐ)Ａ１が酸素、Ａ２がＣＲ７、Ａ３が窒素であって、Ａ４が炭素である。
(ｑ)Ａ１がＮＲ８であり；Ａ２が窒素、Ａ３がＣＲ７であって、Ａ４が炭素である。
(ｒ)Ｒ４が式(ＩＡ−１)のラジカルである。
(ｓ)Ｒ４が式(ＩＡ−２)のラジカルである。
(ｔ)Ｒ４が式(ＩＡ−４)のラジカルである。
(ｕ)Ｒ４が式(ＩＡ−９)のラジカルである。
(ｖ)Ｒ７がＣ１〜Ｃ４アルキルであるかまたは置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
(ｗ)Ｒ７が置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル(式中、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１個のヒドロキシ基で置換される)である。
(ｘ)Ｒ７がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
(ｙ)Ｒ６が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１個の置換基で置換されたフェニルである。
(ｚ)Ｒ６が２−クロロ−フェニルである。
【００４５】
最も好ましい式Ｉの化合物には、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロフェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例２６９)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン(実施例１３１)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例３５)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例３９)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例３８)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例２８)、[１−(３,５)−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例２９)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例９７)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン(実施例２５５)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン(実施例２５４)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−メタノン(実施例２４６)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例１０６)、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)���５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(実施例６４)が含まれる。
【００４６】
反応式
本明細書中で開示される化合物は、以下の反応式に従い製造することができる。反応式、製造例および実施例は、本発明の化合物を如何に製造することができるかについて、いかなる意味においても限定しようとするものと決して理解されるべきではない。
【００４７】
ある種の置換基の導入により、式(Ｉ)の化合物において不斉が作り出されることを、当業者なら認めるであろう。本発明は、全ての立体異性体、エナンチオマーおよびラセミ体を含むエナンチオマー混合物およびジアステレオマーを包含する。不斉中心を有する本発明の化合物は単独のエナンチオマーであるのが好ましい。
【００４８】
以下の反応式、製造例および実施例が示すように、本発明の多くの化合物は選択的ＮＫ−１受容体アンタゴニストであるだけでなく、式(Ｉ)の別の化合物を製造するための有用な中間体でもある。式(Ｉ)の化合物を得るために以下の反応式における個々の工程を変化させることができることを当業者なら理解するであろう。式(Ｉ)化合物の製造に必要な工程の具体的順序は、具体的な合成化合物、出発化合物および置換部分の相対的不安定性に依存する。明瞭にするために、以下の反応式において一部の置換基は除かれているが、いかなる意味においても本発明の反応式による教示を限定しようとするものではない。
【００４９】
反応式１
経路１
【化８】
2005534627.tif 000010
反応式１、経路１において、式(２)のベータケトエステル(式中、ＲｘはＣ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである)を式(１)のアジドと反応させることにより、式(３ａ)のトリアゾール化合物を得る。このような環形成は、当分野でよく知られており、理解されている。Savini et al., Farmaco(1994) 49(5)：363-370；Martini et al., J. Pharm. Sci.(1988) 77(11)：977-980；Sun et al., Magn. Reson. Chem.(1998) 36(6)：459-460；Settimo et al., Farmaco Ed. Sci.(1983) 38(10)：725-737；Olesen et al., J. Heterocycl. Chem.(1984) 21：1603-1608；L'abbe et al., Bull. Soc. Chim. Belg.(1987) 96(10)：823-824；Julino et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1998) 10：1677-1684；Mamedov et al., Chem. Heterocycl. Compd.(Engl.Transl.)(1993) 29(5)：607-611；Wender et al., Tetrahedron Lett.(1987) 28(49)：6125-6128；Freitas et al., J. Heterocycl. Chem.(1995) 32(2)：457-462；Cottrell et al., J. Heterocycl. Chem.(1991) 28(2)：301-304を参照。沈殿、ろ過、抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィーまたは結晶化などの当分野で周知の技術により、式(３)の生成物を単離および精製することができる。
【００５０】
式(１)のアジドは、市販品として入手可能であるかまたは、ＤＭＳＯおよび水などの適当な溶媒混合物中で、ＮａＮ３、ＬｉＮ３またはテトラブチルアンモニウムアジド(Ｂｕ４ＮＮ３)などのアジド源(ＮａＮ３が好ましい)との反応により、対応するハライドもしくはスルホン酸エステル誘導体から合成することができる。または、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびジエチル−またはジイソプロピル−アゾジカルボキシレートの存在下、アジ化水素酸、アジ化ジフェニルホスホリルまたはアジ化亜鉛との反応により、対応するアルコール誘導体から式(１)のアジドを製造することができる。Scriven, E., Turbull, K., "Azides：Their Preparation and Synthetic Uses", Chem Rev. 1988, 88, 351-368を参照。
【００５１】
また、工程ａの反応においてベータケトエステルの代わりに式(２)のマロネート誘導体(式中、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルコキシなどの酸素−結合置換基である)を用いて式(３)のトリアゾールを得ることができることを、当業者は認めるであろう。マロネートおよびベータケトエステル双方とアジドとの反応は、当分野でよく知られ、認められている。Benetti, S.；Romagnoli, R.；De Risi, C.；Zanirato, Z "Mastering β-Keto Esters," Chem. Rev. 1995, 95, 1065-1114を参照。
【００５２】
マロン酸ジアルキルを出発試薬として選択した場合には、得られる式(３ａ)の生成物におけるＲ５はヒドロキシル基である。このヒドロキシル基を対応するハライドに容易に変換することができる。この反応のための試薬の例として、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３、ＰＢｒ３、ＰＯＢｒ３および塩化チオニルが挙げられるが、ＰＣｌ５が好ましい試薬である。この型の変換は、当分野でよく知られており、認められている。Buckle, D. R.；Rockell, C. J. M. J. Chem. Soc., Perkin I, 1982, 627-630を参照。
【００５３】
経路２
【化９】
2005534627.tif 000011
経路２において、適当な溶媒中、適当な塩基と適当なアルキル化剤の組み合わせに式(４)化合物(式中、Ｒ５は−ＮＨ２である)の遊離塩基または塩酸塩を曝露することにより、式(５)の化合物を製造することができる。好ましい塩基には、水素化ナトリウムまたはカリウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはブチルリチウムが含まれるが、これらに限定はされない。好ましいアルキル化剤には、ハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルエステルが含まれる。好ましい溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＴＨＦが含まれる。この変換は文献において周知である(例えば、Kelly, J.L., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 1417を参照)。
【００５４】
式(５)の化合物を塩化トシルおよびピリジンで処理することにより、該化合物を脱水し、式(６)のニトリル含有化合物を得てもよい。この変換は当業者によく知られており、他の脱水剤を用いて行ってもよい。これに代わる脱水条件が列挙されているものとして、Larock, Comprehensive Organic Transformations 2nd ed., Wiley-VCH, New York, pp 1983−1985を参照。
【００５５】
当分野で周知の反応により、Ｒ５が−ＮＨ２である式(６)の化合物を、式(Ｉ)の他のＲ５置換基に容易に変換することができる。例えば、Larock, Comprehensive Organic Transformations 2nd ed., Wiley-VCH, New York, pp 678-679；Gajewski and Beck, J. Heterocyclic Chem.(1987) 24：243を参照。
【００５６】
工程ｄにおいて、式(６)化合物のニトリル官能基を式(３ｂ)のエステル含有化合物に変換する。この変換は、メタノールまたはエタノールなどのアルコールおよび水の溶液中、塩酸または硫酸などの酸でニトリルを処理することにより行ってもよい。このような変換は当分野でよく知られている。これに代わる条件については、Larock, Comprehensive Organic Transformations 2nd ed., Wiley-VCH, New York, pp 1986-1987を参照。
【００５７】
または、塩基、好ましくはトリエチルアミンおよび適当な溶媒、好ましくはＤＭＦの存在下、式(７)の適当に置換されたブロモ・イソシアノアクリレート(式中、ＲｘはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルである)と式(８)のアミンを合わせることにより、式(３ｂ)の化合物を製造することができる。式(７)の化合物を文献に従い製造してもよい。K. Nunami et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 7635-7642を参照。
【００５８】
経路３
【化１０】
2005534627.tif 000012
工程ｆは、式(９)の置換メタノールを得るための、式(３)(式中、ＲｘはＣ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジル)のカルボン酸エステルの還元を示す。このような還元工程は、当分野で周知であり認められている。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1117-1120を参照。
【００５９】
工程ｆの１つの変形において、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム水素化ホウ素リチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルなどの適当な還元剤(水素化ホウ素ナトリウムが好ましい還元剤である)により式(３)のカルボン酸エステルを還元してもよい。このような還元を、通常、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ、トルエン、塩化メチレンまたはそれらの混合物などの溶媒中で行う。好ましい溶媒は無水エタノールである。上に記載した方法によりこの生成物を単離および精製することができる。
【００６０】
式(９)で示されるアルキル−ヒドロキシ基を酸化して、式(１０)で示される対応するアルデヒドにする反応は当分野でよく知られている。代表的な例を工程ｇに示すが、式(９)のメタノールを酸化マンガンなどの適当な酸化剤と反応させることにより、該メタノールを酸化することができる。他の酸化剤には、ピリジン・三酸化硫黄錯体、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３(１Ｈ)−オン(Ｄess−Ｍartin試薬)、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムおよび触媒テトラプロピルアンモニウム・ペルルテネート(ＴＰＡＰ)が、共酸化剤としてのＮ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシド(ＮＭＯ)と共に含まれる。上記の方法により式(１０)のアルデヒドを単離することができる。
【００６１】
工程ｈに示すように、式(11)の対応するカルボン酸を得るための、式(３)で示されるカルボキシルエステルの加水分解は周知の反応である。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1959-1968を参照。例えば、メタノールまたはジオキサンと水などの適当な溶媒に式(３)の適当なエステルを溶解し、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨなどの適当な塩基で処理して式(１１)の化合物を得てもよい。
【００６２】
工程ｉの反応は、当業者に良く知られている。式(１１)化合物などのカルボン酸をペプチドカップリング条件下で適当なアミンとカップリングして式(１２)のアミンを得る。適当なペプチドカップリング試薬には、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)および１−(３−(１−ピロジリニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＰＥＰＣ)が含まれる。カップリング反応のための適当な触媒には、Ｎ,Ｎ−[ジメチル]−４−アミノピリジン(ＤＭＡＰ)が含まれる。このようなカップリング反応は、当分野で周知であり、認められている。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1941-1949を参照。
【００６３】
または、好ましくは塩化オキサリルおよびＤＭＦとの反応により、式(１１)の化合物を酸塩化物誘導体に変換し、アミンのアシル化に用いて式(１２)の化合物を得てもよい。このようなアシル化反応は当分野で周知であり、認められている。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., copyright 1999, John Wiley & Sons, pp 1929-1930を参照。この生成物を上記の方法により単離し、精製することができる。
【００６４】
また当業者は、工程ｊに示すように、トリアルキル−アルミニウム試薬を適当なアミンと共に使用するかまたはマグネシウムアミドを使用することにより、式(３)のカルボキシルエステルを直接変換して式(１２)のアミドを形成することを認めるであろう。
【００６５】
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウムまたはボラン−硫化メチル錯体などの適当な還元剤を用いた処理により式(１２)の化合物をさらに還元して、式(１０)のアルデヒドを得ることができる(工程ｋに示す)。Larock, R., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed. Wiley-VCH：New York, 1999, pp1269-1271を参照。
【００６６】
反応式２
【化１１】
2005534627.tif 000013
式(１０)のアルデヒドまたは式(１２)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体から、式(１４)で示されるアルキニル−ケトンを合成することができる。
【００６７】
工程ｌは式(１０)のアルデヒドまたは式(１２)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドへのアルキニルアニオンの付加を示す。メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、または好ましくはメチルもしくはエチルマグネシウムブロミドなどの適当な塩基で適当なアルキンを処理することによりアルキニルアニオンが生じる。式(１０)のアルデヒドを用いる場合には、ヒドロキシ中間体である式(１３)を酸化して式(１４)のケトンを得ることができる。このような反応は当分野で周知である。Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH：New York, 1999, pp 1234-1246を参照。または、式(１２)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体を適当なアルキニルアニオンと反応させて、式(１４)の化合物を直接得る。
【００６８】
工程ｎは、式(１２)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドにエチニルマグネシウムブロミドなどのエチニルアニオン試薬を添加して式(１５)のビニロガスアミドを得る反応を示す。
【００６９】
反応式３
【化１２】
2005534627.tif 000014
工程ｒにおいて、式(１９)のスタンニル−トリアゾールと式(２０)の酸塩化物のクロスカップリングにより、式(２１)の化合物は容易に製造される。これは、室温〜１００℃の温度範囲で、脱気した１,４−ジオキサン中、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２の存在下、塩化アシルおよびスタナンの約モル等量の混合物を加熱することにより行う。他の適当な触媒には、Ｐｄ(ＯＡｃ)２、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４およびＰｄ２(ｄｂａ)３・ＣＨＣｌ３が含まれる。別の溶媒には、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが含まれる。式(２１)の化合物を当分野で既知の、本明細書中に記載されている方法により濃縮して精製する。
【００７０】
式(１)の適当なアジドと式(１７)の適当なスタンニル−アセチレンとの反応から、式(１９)のスタンニルトリアゾールを製造することができる。ベンゼン、クロロホルム、ＴＨＦ、または好ましくはトルエンなどの適当な溶媒中、反応物質を合わせ、反応が完了するまで加熱する。当分野で既知であり上に記載した方法により式(１９)の化合物を単離、精製する。
【００７１】
式(１７)のスタンニル−アセチレンは、市販品として容易に入手可能、または式(１６)の化合物もしくは式(１８)の化合物から製造することができる。ＴＨＦなどの適当な溶媒に式(１６)の化合物を溶解し、次いで酸化ビス(トリブチル)スズおよび適当なＴＢＡＦ(フッ化テトラブチルアンモニウム)またはトリメチルシラノラートカリウムなどの脱シリル化剤を添加する。また、−１５℃〜−１０℃でエーテルまたはＴＨＦなどの適当な溶媒にアルキンを溶解することにより、式(１７)の化合物を製造する。この混合物に、ｎＢｕＬｉを加え、次いで塩化トリブチルスズを加える。式(１７)の化合物を直接用いてもよいし、または上記の方法により単離、精製してもよい。
【００７２】
式(１７)の様々なスタンニルアセチレンの形成は、当分野でよく知られている。例えば、WO 00/51614；WO 00/01702；WO 98/46228；Lambert et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 (2001) 6：964-974；Yamamoto et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans.1(1991) 12：3253-7；Zhou et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(1991) 11：2827-30；Warner et al., J. Org. Chem.(1994), 59(19)：5822-23；and Jacobi et al., Journal of the American Chemical Society(2000), 122(18)：4295-4303を参照。
【００７３】
式(１６)のシリル−アセチレンは、市販品として容易に入手することができる。または、シリル−アルキンを得るために適当なハロゲン化アリール化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させることにより、式(１６)の化合物を製造することができることを当業者なら理解するであろう。この反応は、ヨウ化銅およびジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下に進行させる。他の適当な触媒には、Ｐｄ(Ｐｈ３)４およびＰｄ２ｄｂａ３・ＣＨＣｌ３またはＰｄ(ＯＡｃ)２が含まれる。
【００７４】
反応式４
経路１
【化１３】
2005534627.tif 000015
当業者は、酸化ニトリルを用いて式(１４)のアルキンを環化して式(Ｉ)の化合物(ここでは式(２２)で示され、式中Ａ２およびＡ３のうち一方は窒素であって、他方は酸素である)を得ることを認めるであろう。このような環化の例として、Joule, J. A.；Mills, K., Heterocyclic Chemistry, 4th ed. Blackwell Science, Inc.：Malden, MA, 2000, pp 442-448；Hussein, Ahmed Q.；El-Abadelah, Mustafa M.；Sabri, Wail S. Heterocycles from nitrile oxides I；J. Heterocycl. Chem.(1983), 20(2), 301-4を参照。
【００７５】
Ｒ５がクロリドなどのハライドである式(Ｉ)の化合物のために、１級アミン、２級アミン、アルコールまたはチオールなど(これらに限定はされない)の適当な求核試薬を用いて置換を行って、さらに本発明の化合物を包含させることができる。March, J., Advanced Organic Chemistry, 1985, John Wiley and Sons, Inc., pp 255-446を参照。
【００７６】
また、上記と同じ環化条件下で酸化ニトリルを用いて式(１５)のビニロガスアミドを[３＋２]環化することにより、式(２２)の化合物(式中、Ａ２およびＡ３の一方は窒素であり、他方は酸素であり、Ｒ７は水素である)を得る。
【００７７】
経路２
【化１４】
2005534627.tif 000016
反応式４、経路２に示すように、式(１４)の化合物の環化を行って式(２３)の化合物を得ることができる。特に指定しない限りは、ＲｘはＣ１〜Ｃ４アルカン−ジイルを示す。工程ｖに示すように、式(２３)の化合物(式中、ＰｇはＴＨＰまたはトリメチルシランなどのヒドロキシ保護基である)を脱保護して、式(Ｉ)の範囲内に包含される式(２４)の化合物を得てもよいことを当業者は理解するであろう。例えば、式(２３)の化合物を、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適当な溶媒に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(パラ−トルエンスルホン酸)またはＣＳＡ(カンファースルホン酸)などの適当な酸で処理する。または、ＴＨＦおよび水の混合物中、酢酸で処理することによりこのアルコールを遊離させてもよい。既に記載したようにこの生成物を単離、精製するかまたは精製せずに用いることができる。
【００７８】
当業者に既知である、または本明細書中に記載する別の変換を行って、式(２５−２９)の化合物を得てもよく、これら化合物は全て、本発明の式(Ｉ)に包含される。
【００７９】
工程ｗに示すように、式(２４)のアルコール含有化合物(式中、ＲｘはＣ１〜Ｃ４アルカン−ジイルである)を酸化して式(２５)のアルデヒド(式中、Ｒｘは結合またはＣ１〜Ｃ４アルカン−ジイルである)を得てもよい。例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＤＭＳＯ、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンの組み合わせを用いた反応によりアルコールを酸化してもよい。これらのおよび他の酸化条件は、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH：New York, 1999, pp 1234-1246に記載されている。酸性水溶液条件を用いた処理により、対応するアセタールから式(２５)のアルデヒドを製造することができることを当業者は認めるであろう。
【００８０】
工程ｘに示すように、式(２５)のアルデヒドをさらに変換して、式(２６)の化合物(式中、Ｒxは結合またはＣ１〜Ｃ３アルカン−ジイル)を得てもよい。この変換により、工程ｑに示すように、−ＮＲｍＲｎ基に加えてモルホリノ−置換アルキル基を得てもよいことを当業者は認めるであろう。ＴＨＦまたは好ましくは１,２−ジクロロエタンなどの溶媒中のカルバルデヒドの溶液にこのアミンを加え、次いでＮａＨＢ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３ＣＮなどの適当な還元剤を加える。当業者に周知であり上に記載した条件を用いて、この化合物を単離、精製する。
【００８１】
または、式(２５)の化合物に、工程ｙに示す反応を行い、式(２７)のジ−フルオロ置換化合物(式中、Ｒｘは結合またはＣ１〜Ｃ３アルカン−ジイルである)も得てもよい。この反応において、(ジエチルアミノ)スルフル・トリフルオリドまたは[ビス(２−メトキシエチル)−アミノ]スルフル・トリフルオリドをフッ素化剤として用いてもよい。フッ素化剤をジクロロメタン、ＴＨＦまたはエーテルに加え、反応を室温〜５０℃の温度範囲で、１〜６時間進行させる。前述のように、式(２７)の化合物を単離、精製する。
【００８２】
工程ｚに示すように、(ジエチルアミノ)スルフル・トリフルオリドまたは[ビス(２−メトキシエチル)−アミノ]スルフル・トリフルオリドをフッ素化剤として用いて式(２４)のアルコールを式(２８)の化合物に変換してもよい。工程ｙにおけるように、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはエーテルを溶媒として用い、−７８℃〜０℃の温度範囲で反応を進行させる。反応物を短時間攪拌し、次いで室温に暖める。０.５〜２４時間後、前述のようにして生成物を単離、精製することができる。
【００８３】
式(２９)のアミンを合成するために、工程ａａに示すように反応を行う。Ｒｘが−ＣＨ２−である場合に、ジクロロメタン、エーテル、ＤＭＦまたは好ましくはＴＨＦなどの適当な溶媒中、式(２４)のメタノールをジフェニルホスホリルアジドおよび１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンと混合し、室温〜８０℃の温度範囲で一晩攪拌する。ＲｘがＣ２〜Ｃ４アルキルである場合に、式(２４)のアルコールを、通常の条件下でクロロ、ブロモまたはスルホネートエステルなどの適当な脱離基に変換し、これをＮａＮ３またはＬｉＮ３などのアジド供給源で置換する。この粗生成物をＴＨＦなどの溶媒に溶解し、トリフェニルホスフィンを数滴の水と共に加える。攪拌後、数時間から一晩反応を進行させる。式(２９)の得られたアミンを当業者に周知の方法により精製する。
【００８４】
反応式５
【化１５】
2005534627.tif 000017
反応式５において、式(１４)の化合物を式(３０)の適当なアジドと混合し、式(Ｉ)のケト−トリアゾール化合物(式中、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−は−ＮＲ８−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ８−)を得ることができる。式(１)のアジドと同様の方法で、式(３０)のアジドを製造する。本質的に、上記の反応式３、工程ｐに記載のように反応を行う。他の部分で記載した反応と同様に、Ｒ８置換基が変換され、代わりに置換された式(Ｉ)の化合物が得られるであろうことを当業者は認めるであろう。
【００８５】
反応式６
【化１６】
2005534627.tif 000018
工程ｂｂに示すように、式(Ｉ)のケト−ピラゾール化合物を合成するために、化合物(１４)をトルエン、ベンゼンまたは好ましくはＴＨＦ/エーテルなどの溶媒に溶解する。適当なジアゾアルキル試薬、好ましくはトリメチルシリルジアゾメタンを加える。室温〜８０℃で２４〜７２時間、反応を進行させて、式(Ｉ)のピラゾール(式中、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−は−ＮＲ８−Ｎ＝ＣＲ７−、−Ｎ−ＮＲ８−ＣＲ７−、−ＣＲ７＝Ｎ−ＮＲ８−または−ＣＲ７−ＮＲ８−Ｎ−であり、Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ８は水素である)の位置異性体混合物を得る。当業者に周知の方法によりこの混合物を分離することができる。
【００８６】
上記の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルである)を合成するために、エーテルまたは好ましくはＴＨＦなどの溶媒に所望のピラゾールを溶解し、Ｎ２下で冷却する。温度は、−２０℃〜室温の範囲でよいが、０℃が好ましい。この混合物に、ｔ−ＢｕＬｉ、sec−ＢｕＬｉ、ＮａＨまたは好ましくはｎ−ＢｕＬｉなどの塩基を１時間、攪拌しながら加え、次いでハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキルなどの適当なアルキル化剤を加える。好ましいアルキル化剤には、ジメチル硫酸またはヨードメタンが含まれる。この反応物を室温に暖めながら一晩攪拌する。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。当業者に周知の方法により所望の生成物を単離、精製する。
【００８７】
反応式７
【化１７】
2005534627.tif 000019
反応式７において、式(Ｉ)の記載に包含される式(３７)の化合物の形成を示す。式(３１)化合物のカルボン酸ナトリウム塩を式(３２)のアルファ−ハロアセトフェノン(Ｘはクロロまたはブロモなどのハロゲンである)の溶液に添加することにより工程ｃｃを行う。ＤＭＦなどの適当な溶媒中で反応を行う。室温〜５０℃の温度範囲で反応を進行させ、式(３３)の化合物を得る。当業者に周知の方法により、所望の化合物を抽出し、濃縮し、精製する。
【００８８】
工程ｄｄに示すように、アセトアミドを用いた式(３３)の化合物の環化により式(３４)のオキサゾールを製造することができる。反応は、ＢＦ３・ＯＥｔ２などの酸の存在下に行うのが好都合である。混合物を１００〜１３０℃に数時間暖め、次いで室温に冷却する。当業者に周知の方法により式(３４)の化合物の抽出、濃縮および精製を行う。反応をニートで、またはトルエン、ジフェニルエーテルまたはクロロベンゼンなどの適当な溶媒中で行ってもよい。オキサゾールの形成は、当分野で周知である。例えば、Pei et al., Synthesis(1998) 1298-1304；Joule and Mills, "Heterocylic Chemistry"(4th ed., 2000) Blackwell Science, Ltd：Malden, MA；Chapter 21を参照。
【００８９】
工程ｅｅに示すように、式(３５)の化合物(式中、Ｒｘはブロモまたはヨードなどのハロゲンである)を、式(３４)の化合物から製造することができる。Ｒｘがブロモである場合、新たに再結晶したＮ−ブロモ−スクシンイミド(ＮＢＳ)および(ＰｈＣＯ)２Ｏ２をＣＣｌ４中の式(３４)化合物溶液に加える。ＡＩＢＮをラジカル開始剤として用いてもよいことを当業者は理解するであろう。または、Ｎ−ヨード−スクシンイミド(ＮＩＳ)を用いてオキサゾールのヨード化を行い、式(３５)の化合物(式中、Ｒｘはヨードである)を製造することができる。
【００９０】
工程ｆｆにおいて、−７８℃〜−４０℃で、ＴＨＦまたはエーテルなどの適当な溶媒中の式(３５)の５−ブロモ−オキサゾールの溶液にｔ−ＢｕＬｉを加える。この溶液に、式(１０)のアルデヒドのＴＨＦまたはエーテル溶液を加える。この温度で反応物を攪拌し、次いで２４〜６０時間、室温に暖める。当分野で周知の方法により、式(３６)のアルコールを濃縮し、精製する。
【００９１】
または、工程ｆｆにおいて、式(３５)のグリニャール試薬を用いるなら、ＴＨＦまたはエーテルなどの蒸留したての溶媒中の式(３５)の５−ブロモ−オキサゾールの溶液に削状Ｍｇとヨウ素の小結晶を加える。この混合物を還流温度で攪拌し、次いで室温に冷却する。適当な溶媒、例えばＴＨＦまたはエーテル中の式(１０)のアルデヒドの溶液をグリニャール溶液に加え、この溶液を１〜４時間、攪拌する。当分野で周知の方法により、式(３６)のアルコールを抽出、濃縮および精製する。
【００９２】
工程ｇｇにおいて、ＭｎＯ２などの適当な酸化剤の存在下で式(３６)のアルコールを反応させて、式(３７)のケト−オキサゾールを得てもよい。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中で反応を行うのが好都合である。他の溶媒、例えばジエチルエーテルまたはトルエンを用いてもよく、反応を室温で、または加熱して行ってもよい。Ｄess-Ｍartinペルヨージナン、ＳwernまたはＰＤＣなどの当業者に周知の他の方法により工程ｇｇの酸化反応を行ってもよい。
【００９３】
式(１２)の活性化アミドを用いた処理により式(３５)のオキサゾールから式(３７)のケトンを直接製造してもよい。この変形において、上記(工程ｆｆ)のように、オキサゾールを有機リチウムまたは有機マグネシウム・ブロミド試薬に変換し、ＴＨＦまたはエーテルなどの適当な溶媒中の式(１２)のアミド溶液を加える。得られる混合物を室温で、４〜６０時間、攪拌する。前述のように、式(３７)の生成物を単離、精製する。
【００９４】
反応式８
【化１８】
2005534627.tif 000020
反応式８において、式(Ｉ)の記載に包含される式(４０)の化合物の合成を示す。式(３８)の化合物に反応式７に示すものと同様の反応を行い、式(３９)のアルコールまたは式(４０)のケト−イミダゾールを得る。当業者に周知である前述の方法により式(３９)のアルコールを酸化して式(４０)の化合物を得てもよい。
【００９５】
反応式９
【化１９】
2005534627.tif 000021
反応式９において、式(１４)のプロピノンをクロロベンゼンに溶解し、次いでアルファ−ピロンを添加することにより本発明の式(Ｉ)に包含される式(４１)の化合物を製造することができる。さらにピロンを加えて反応を促進し、完了させる。反応を１１０℃から１６０℃で、好ましくは１３０℃で２４〜７２時間行う。トルエン、ブロモベンゼン、ジフェニルエーテルまたはキシレンなどの他の溶媒を用いて反応を行ってもよい。
【００９６】
反応式１０
【化２０】
2005534627.tif 000022
反応式１０において、工程ｉｉに示すように、式(４２)の化合物に一連の酸化反応を行い、式(４３)および(４４)の化合物を得る。当分野で理解されており、他の部分に記載するように、対応するハライドの置換により式(４２)のチオモルホリノ化合物を合成する。また、工程ｊｊに示すように、式(４２)の化合物から式(４４)の化合物を直接合成してもよい。式(４２)、(４３)および(４４)の各化合物は式(Ｉ)の化合物の範囲内に包含される。
【００９７】
工程ｉｉにおいて、ＥｔＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２または好ましくはＭｅＯＨなどの適当な溶媒中の式(４２)のチオモルホリニル基質の溶液に過酸化水素水を加える。０℃〜４０℃で、８〜４８時間攪拌しながら反応を進行させる。当業者に周知である、前述の方法で式(４３)または式(４４)の生成物を精製してもよい。
【００９８】
または、工程ｊｊに示すように、ジクロロメタン中、３−クロロペルオキシ安息香酸との反応により、式(４４)の化合物を直接合成してもよい。溶媒としてＭｅＯＨまたはＥｔＯＨを用いて反応を行ってもよい。攪拌しながら、０〜４０℃で１〜３時間、反応を進行させる。当分野で周知の方法により生成物を精製する。
【００９９】
反応式１１
【化２１】
2005534627.tif 000023
反応式１１に示すように、最終工程でトリアゾールを形成することにより、式(Ｉ)の化合物(式中、Ｄ２は窒素である)を合成することができる。ここに記載する工程は、前述の同様の反応のための工程に相当する。既に記載したように、対応するアルキンから、式(４５)の化合物(Ｒｘは水素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシである)を合成する。
【０１００】
式(Ｉ)のトリアゾール化合物の合成において、他の部分に記載するように、式(４９)の化合物を適当なアジドと反応させる。
【０１０１】
本質的に、反応式２に記載したように、式(４９)のアルキニル−ケトンを合成することができる。簡潔に説明すると、工程Ｉにおいて、アルキニルアニオンを式(４５)の化合物(Ｒｘは水素である)または式(４７)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミドに加える。適当な塩基、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは好ましくはメチルまたはエチルマグネシウムブロミドで適当なアルキンを処理することにより、アルキニルアニオンを生じさせる。式(４５)のアルデヒドを用いる場合には、ヒドロキシ中間体、式(４８)を酸化して式(４９)のケトンを得ることができる。このような反応は当分野で周知である。Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH：New York, 1999, pp 1234-1246を参照。または、式(４７)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体を適当なアルキニルアニオンと反応させて、式(４９)の化合物を直接得る。
【０１０２】
本明細書中に記載するように、式(４７)のＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド誘導体は式(４５)の化合物(ＲｘはＣ１−Ｃ４アルコキシである)から製造する。Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed., 1999, John Wiley & Sons, pp 1941-1949；1959-1968も参照。
【０１０３】
反応式１２
【化２２】
2005534627.tif 000024
反応式１２は、反応式１３において用いる式(５４)の化合物の合成を示す。(１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステルなどのジアゾアルキルホスホネートとの反応により、式(１０)のアルデヒドから式(５０)のアルキンを製造することができる。ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの適当な溶媒およびＫ２ＣＯ３などの塩基中で、反応を行う。工程ｎｎに示すように、式(５０)のアルキンから、ＬＤＡ、ＮａＨまたはＢｕＬｉなどの適当な塩基を用いた脱プロトン化、次いで適当なアルデヒドを用いた処理により、式(５１)の化合物(式中、Ｘは−ＣＨ(ＯＨ)−である)を製造することができる。当分野で周知である前述の方法により、式(５１)のアルコールを酸化して対応するメタノン(式中、Ｘは−Ｃ(Ｏ)−である)を得てもよい。
【０１０４】
工程ｏｏにおいて、トリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、置換ニトロアルキル化合物および１,４−フェニル−ジイソシアネートなどのイソシアネートで式(５１)のメタノン化合物を処理して、式(５２)のイソオキサゾール(式中、ＲｘはＣ１〜Ｃ２アルカン−ジイルである)を得てもよい。
【０１０５】
工程ｐｐに示すように、式(５２)のヒドロキシル基を酸化して、式(５３)の化合物(式中、Ｒｘは結合またはメチレンである)を得ることができることを当業者なら理解するであろう。多くの異なる酸化剤により、例えば、Ｄess−Ｍartinペルヨージナン酸化条件下で、またはＤＭＳＯおよびトリエチルアミンの組み合わせを塩化オキサリルと共に用いて、アルコールを酸化することができる。このような酸化は、当分野で周知の方法により容易に行われる(Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH：New York, 1999, pp 1234-1246)。当分野で周知の方法により、この反応生成物を単離、精製することができる。
【０１０６】
または、適当なアセタールの脱保護により式(５３)の化合物を製造することができる。このような脱保護は、当分野で周知の方法により容易に行われる(Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
【０１０７】
酢酸などの酸性条件下、酢酸アンモニウムまたはヒドラジンと式(５３)の適当なアルデヒド含有化合物を反応させることにより、式(５４)の化合物を合成することができる。例えば、式(５３)の化合物においてＲｘがメチレンである場合に、酢酸アンモニウムとの反応により式(５４)の化合物(式中、Ａ７がＣＲ７である)が得られる。Ｒｘが結合である場合には、ヒドラジンとの反応により式(５４)の化合物(式中、Ａ７が窒素である)が得られる。
【０１０８】
反応式１３
【化２３】
2005534627.tif 000025
反応式１３は、式(５４)の化合物の還元による、式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ４が式(ＩＢ)のラジカルである)の形成を示す。具体的には、アセトニトリルなどの適当な溶媒に二環式イソオキサゾールを溶解する。この反応物に、モリブデンヘキサカルボニルおよび水を加える。反応を進行させるためにこの溶液を加熱してもよいことを当業者なら理解するであろう。場合により、気密容器中、Ｈ２/Ｐｔ−Ｃを用いて還元反応を行ってもよい。シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶などの当分野で周知の方法により、式(Ｉ)の生成物を精製する。このような反応は当分野で開示されている。Nitta et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun.(1982) 877を参照。
【０１０９】
製造例
一般的製造例Ａ
適当なハロゲン化アルキル(１当量)およびアジ化ナトリウム(３当量)をＤＭＳＯ/水(約１０：１、１０mL/g ＮａＮ３)中で混合し、室温で２〜１２時間攪拌する。非ベンジル型ハロゲン化アルキルは、反応促進のために５０〜８０℃の加熱を必要とするかもしれない。反応完了時に、水を加え、エーテルで抽出する。有機層を水(×２)およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮する。通常、得られるアジドをさらに精製せずに用いてもよい。
【０１１０】
一般的製造例Ａの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表１】
2005534627.tif 000026
【０１１１】
製造例１４  (２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノール
２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(９.０g、４０.９mmol)をＭｅＯＨ(１００mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(１.４５g、３８.３mmol)で処理する。室温で１時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に注意深くクエンチする。濃縮し、次いで水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×１００mL)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３(１００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥、次いで濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(１００％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンの直線勾配を使用)により精製して、(２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノール(6.86g、75％)を無色油状物として得る。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ7.19(m, 1H), 7.10(dd, 1H, J＝2.9, 8.8 Hz), 6.83(d, 1H, J＝8.8 Hz), 4.66(d, 2H, J＝6.4 Hz), 3.85(s, 3H), 2.21(t, 1H, J＝6.4 Hz)。
【０１１２】
製造例１５  ２−アジドメチル−１−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
(２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル)−メタノール(４.４９g、２０.２mmol)をＤＭＦ(４０mL)に溶解し、塩化チオニル(１.６５g、２２.６mmol)で処理する。室温で２時間攪拌し、次いで炭酸カリウム(５.５７g、４０.３mmol)、アジ化ナトリウム(２.３５g、３６.１mmol)およびＤＭＳＯ(４０mL)で処理する。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水(１００mL)中に注ぎ、そしてエーテル(３×１００mL)で抽出する。有機相を合わせ、水(２×１００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、そして濃縮して、標記化合物(４.７７g、９６％)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに用いてもよい。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ7.14(m, 2H), 6.87(m, 1H), 4.34(s, 2H), 3.85(s, 3H)。
【０１１３】
製造例１６  ３−オキソ−３−ピリミジン−５−イル−プロピオン酸メチルエステル
メタノール(４.５mL、１９.８mmol)中のナトリウムメトキシドの２５重量％溶液をトルエン(４０mL)に加え、Ｎ２下で８５℃に加熱する。ピリミジン−５−カルボン酸・エチルエステル(２.０g、１３.２mmol)をＥｔＯＡｃ(２.１mL)に溶解し、トルエン溶液に滴加する。反応混合物を１時間加熱し、次いでナトリウムメトキシド(７１５mg、１３.２mmol)のＥｔＯＡｃ(１５mL)懸濁液を滴加する。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、氷酢酸(１２mL)および水(１５０mL)の溶液中に注ぐ。室温で１時間攪拌した後に、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出する。有機相をブライン(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、そして減圧下で濃縮して標記化合物を互変体の混合物として得る：１H NMR(300 MHz, CDCl３)エノール型δ 12.43(s, 1H), 9.26(s, 1H), 9.10(s, 2H), 5.76(s, 1H), 3.86(s, 3H)；ケト型δ 9.42(s, 1H), 9.30(s, 2H), 4.06(s, 3H), 3.74(s, 2H)。
【０１１４】
製造例１７  ３−オキソ−３−ピラジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル
ＮａＯＭｅ(１.５当量)をトルエンに溶解し、９０℃に加熱する。２−ピラジンメチルエステル(１.０当量)およびＥｔＯＡｃ(２.０当量)のトルエン溶液を滴加し、９０℃で加熱する。２０時間後、混合物を真空濃縮する。過剰なＥｔＯＡｃ中でスラリー化し、２０時間還流する。室温に冷却し、次いで水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５８(１：１ ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)。
【０１１５】
製造例１８  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
イソニコチノイル酢酸エチル(２.５２g、１３.０mmol)および３,５−ビス−トリフルオロベンジルアジド(３.５４g、１３.１mmol)のＤＭＳＯ(２０mL)溶液を、破砕したＫ２ＣＯ３(５.７２g、４１.４mmol)で処理する。この混合物を４０℃に暖め、１８時間攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、混合物がｐＨ７に達するまで１Ｎ ＨＣｌで処理する。この混合物をＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出する。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ(２×５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄し、次いで有機層を乾燥、濾過し、そして濃縮する。粗物質をヘキサンでトリチュレートし、次いで固体を４０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンから再結晶して、標記化合物(２.８０g、４８％)を得る。MS(EI＋) 445.2(M＋H)；１H NMR(400 MHz, CDCl３)：δ8.74(dd, 2H, J＝1.5, 4.4 Hz), 7.80(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.13(dd, 2H, J＝2.0, 4.4 Hz), 5.56(s, 2H), 4.27(q, 2H, J＝7.3 Hz), 1.28(t, 3H, J＝7.3 Hz)。分析(Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ４Ｏ２)：計算値 C, 51.36；H, 3.18；N, 12.61。実測値 C, 51.35；H, 3.21；N, 12.52。
【０１１６】
製造例１８と同様の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表２】
2005534627.tif 000027
【０１１７】
製造例３１  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムエトキシド(５.５mL、エタノール中２１重量％)およびマロン酸ジエチル(２.５０mL、１６.５mmol)のエタノール(２６mL)溶液を１−アジドメチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(４.４０g、１６.３mmol)のエタノール(６mL)溶液と混合し、８０℃に加熱する。７時間後、室温に冷却し、混合物を真空濃縮する。粘性油状物をＨ２Ｏ(２０mL)に溶解し、溶液がｐＨ２〜３に達するまで1Ｎ ＨＣｌ水溶液を加える。白色沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して標記化合物を得る。MS(ES) 384.0(M＋H)＋, MS(ES-) 382.1(M-H)；１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ8.05(s, 1H), 7.92(s, 2H), 5.41(s, 2H), 4.15(q, 2H, J＝7.3 Hz), 1.22(t, 3H, J＝7.3 Hz)。
【０１１８】
製造例３２  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＰＣｌ５(５.７３g、２７.５mmol)を１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５.３０g、１３.８mmol)のトルエン(１５０mL)溶液と混合し、５０℃に加熱する。２時間後、室温に冷却し、溶液を濃縮し、そして粗物質をエーテル(１００mL)に溶解する。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３(２×１００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮する。５０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンの直線勾配を用いるシリカゲルのショートプラグ(short plug)を通し、次いで１：１ ジエチルエーテル：石油エーテル(１５０mL)から再結晶することにより、粗物質を精製する。MS(ES) 402.0(M＋H)＋；１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ7.88(s, 1H), 7.76(s, 2H), 5.67(s, 2H), 4.43(q, 2H, J＝7.0 Hz), 1.40(t, 3H, J＝7.0 Hz)。
【０１１９】
製造例３３  １−(３,５−ジクロロ−ベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
マロン酸ジエチル(１.９１g、１１.９mmol)、３,５−ジクロロベンジルアジド(２.４０mL, １１.９mmol)および炭酸カリウム(４.９４g、３５.８mmol)をＤＭＳＯ(１５mL)中で混合し、混合物を５０℃で８時間加熱する。冷却した混合物を水で希釈し、ｐＨをＨＣｌ水溶液で５〜６に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ勾配)にかけて、３.２８gの標記化合物を油状物として得る。MS(ES) 316.0, 318.0(M＋1)＋。
【０１２０】
製造例３４  ５−クロロ−１−(３,５−ジクロロ−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
１−(３,５−ジクロロ−ベンジル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１当量)をＰＣｌ５(２当量)とトルエン中で混合し、反応が完了するまで４０〜５０℃で加熱する。この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。MS(ES) 334.0, 336.0(M＋1)＋。
【０１２１】
一般的製造例Ｂ
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１０当量)の水溶液を適当なエステル(１当量)のジオキサン溶液に加え、一晩攪拌する。５Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨを１〜２の酸性にし、沈殿物を濾過により集める。この物質を真空下で乾燥して所望の生成物を得る。
【０１２２】
一般的製造例Ｂの方法により、以下の化合物を製造することができる。
【表３】
2005534627.tif 000028
【表４】
2005534627.tif 000029
【０１２３】
一般的製造例Ｃ
Ｎ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン(１.３当量)、ＥＤＣＩ(１.３当量)、およびＤＭＡＰ(０.６〜１.３当量)を適当なカルボン酸(１当量)のＣＨ２Ｃｌ２(０.３Ｍ)溶液に加える。この溶液を室温で５〜２４時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。この有機溶液を乾燥、濾過、濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。
【０１２４】
一般的製造例Ｃの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表５】
2005534627.tif 000030
【表６】
2005534627.tif 000031
【０１２５】
製造例６４  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノール
１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル(１０.０g)をＭｅＯＨ(１１０mL)に溶解する。ＮａＢＨ４(２.６４g、３当量)を加え、還流まで一晩暖める(７０℃)。室温に冷却し、等容量の水を有する分液漏斗にゆっくり注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンから再結晶して７.０g(７５％)の標記化合物を得る。MS(ES) 403.2(M＋1)；１H NMR：(400 MHz, CD3OD)δ:8.65(dd, J＝5.2, 1.6 Hz, 1H) 8.53-8.52(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.86-7.83(m, 1H), 7.60(s, 2H), 7.56-7.53(m, 1H), 5.83(s, 2H), 4.59(s, 2H)。
【０１２６】
製造例６５  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルバルデヒド
ＬｉＢＨ４(６５mL、ＴＨＦ中２Ｍ)の溶液を１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１５.０g、３７.３mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に０℃で加える。添加終了後、溶液を室温で６時間攪拌し、次いで再び０℃に冷却する。５Ｎ ＨＣｌ(５０mL)をゆっくり加えて、注意深くクエンチする。室温で３０分間攪拌し、次いで５Ｎ ＮａＯＨで中和する。混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出する。有機相を合わせ、水(１００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄し、次いで乾燥、濾過し、濃縮してアルコールを得、これをさらに精製せずに次の反応で用いることができる。
【０１２７】
Ｄess-Ｍartinペルヨージナン(１９.０g、４４.８mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の上記アルコールの０℃溶液に加える。溶液を０℃で１５分間、次いで室温で２時間攪拌する。追加のＤess-Ｍartinペルヨージナン(１.７g、４.０mmol)を加え、室温で１時間攪拌する。溶液を冷５Ｎ ＮａＯＨ(７０mL)に注ぎ、エーテル(３×１５０mL)で抽出する。有機相を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨ(１００mL)、水(１００mL)およびブライン(１００mL)で洗浄し、次いで乾燥、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。MS(ES) 358.1(M＋H)。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ10.13(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.76(s, 2H), 5.67(s, 2H)。
【０１２８】
製造例６５と同様の方法により、以下の化合物を製造することができる。
【表７】
2005534627.tif 000032
【０１２９】
製造例６７  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルバルデヒド
水素化ホウ素ナトリウム(１.７０g、０.０４５mol)を１−(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル(５.０g、０.０１１mol)のＥｔＯＨ(７０mL)溶液に加え、この混合物を還流まで加熱する。２時間後、室温に冷却し、反応混合物を０.５Ｎ ＨＣｌ(２００mL)および塩化メチレン(２００mL)に加える。層を分離し、水層を塩化メチレン(５０mL)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノールを得る。
【０１３０】
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノール(３.９０g、０.００９７mol)の粗物質をＤＭＳＯ(３０mL)に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(６.７７mL、０.０３９mol)を加える。この溶液に、三酸化硫黄・ピリジン・コンプレックス(３.０９g、０.０１９mol)のＤＭＳＯ(３０mL)溶液を加え、室温で攪拌する。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５０mL)および０.５Ｎ ＨＣｌ(２００mL)に加え、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出する。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００mL)および１.０Ｎ ＨＣｌ(１００mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得る。１H NMR(500 MHz, ＤＭＳＯ)δ9.91(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.69(s, 2 H), 7.55-7.49(m, 5 H), 5.86(s, 2 H)； MS(m/e)：400(M＋＋1)。
【０１３１】
製造例６８  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパ−２−イン−１−オール
１−クロロ−２−エチニル−ベンゼン(２２.１g、１６２mmol)をＴＨＦ(３００mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロミド(５０mL、エーテル中３.０Ｍ)をゆっくり加える。この溶液を室温で４０分間攪拌し、次いで１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルバルデヒド(２９.６g、８２.８mmol)のＴＨＦ(１６０ml)溶液を加える。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで冷水(５００mL)および１Ｎ ＨＣｌ(１５０mL)中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×２００mL)で抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３(２００mL)およびブライン(２００mL)で洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮する。３０％ エーテル/ヘキサンを用いてトリチュレートすることにより粗物質を精製し、標記化合物を得る。MS(ES) 494.0(M＋1), MS(ES-) 492.0(M-1)；１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ7.87(s, 1H), 7.79(s, 2H), 7.47(dd, 1H, J＝1.9, 7.3 Hz), 7.37(dd, 1H, J＝1.4, 7.9 Hz), 7.25(dt, 1H, J＝2.0, 7.3 Hz), 7.19(dt, 1H, J＝1.5, 7.3 Hz), 5.92(d, 1H, J＝6.7 Hz), 5.62(s, 2H), 2.79(d, 1H, J＝6.4 Hz)。
【０１３２】
製造例６８と同様の方法により、適当なアルデヒドおよびアルキンを用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表８】
2005534627.tif 000033
【表９】
2005534627.tif 000034
【０１３３】
一般的製造例Ｄ
適当なアルコール(１.０当量)をジクロロメタン中に混合し、４Åのモレキュラーシーブ(粉末)を加え、この混合物を攪拌する。１０分後、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド(２.０当量)を上記混合物中に加え、攪拌する。１０分後、ＴＰＡＰ(０.１当量)をこの混合物に加え、室温で攪拌する。２０分後、混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、標記化合物を得る。
【０１３４】
一般的製造例Ｄの方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離する。
【表１０】
2005534627.tif 000035
【表１１】
2005534627.tif 000036
【０１３５】
製造例８３  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパ−２−イン−１−オール(３３.５g、６７.８mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(３００mL)に溶解し、ＭｎＯ２(５０.０g、５５６mmol)で処理する。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでＣelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾液を濃縮する。３０％ エーテル/ヘキサンでトリチュレートすることによりこの粗物質を精製する。MS(ES) 492.1(M＋1)。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ7.89(s, 1H), 7.81(s, 2H), 7.47(dd, 1H, J＝1.5, 7.8 Hz), 7.46(dd, 1H, J＝1.4, 7.8 Hz), 7.40(dt, 1H, J＝1.5, 7.4 Hz), 7.29(dt, 1H, J＝1.5, 7.4 Hz), 5.68(s, 2H)。
【０１３６】
一般的製造例Ｅ
オーブン乾燥したフラスコを、Ｎ２下、塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１.２当量)で満たし、ドライアイス/アセトンのスラッシュ中で冷却する。ＤＭＳＯ(３当量)をシリンジでゆっくり加え、４５分間攪拌する。無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.４Ｍ)中の所望のアルコール(１当量)をシリンジでゆっくり加え、１時間攪拌する。次いで、浴を室温に温めながらＴＥＡ(５当量)をシリンジでゆっくり加え、９０分間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＨ２Ｏで反応をクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１３７】
一般的製造例Ｅの方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表１２】
2005534627.tif 000037
【表１３】
2005534627.tif 000038
【０１３８】
製造例８８  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンタ−２−イン−１−オン
３−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−１−ブチン(１.１７g、７.５mmol、３当量)をＴＨＦ(７mL)に溶解し、０℃に冷却する。エチルマグネシウムブロミド(エーテル中３.０Ｍ溶液２.３mL、７.５mmol、３当量)を滴加し、０℃で３０分間攪拌する。１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルバルデヒド(１.０g、２.５mmol)をＴＨＦ(７mL)溶液として加える。０℃で１時間攪拌し、次いで室温に温める。３時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ(２５mL)を加えることによりクエンチする。ＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(２５mL)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して濃縮する。
【０１３９】
粗アルコールをＣＨ２Ｃｌ２(１２.５mL)に再溶解し、活性化酸化マンガン(１.０９g、１２.５mmol、５当量)を加える。混合物を２分間超音波処理し、次いで室温で２４時間攪拌する。Ｃelite(登録商標)のプラグを通してこの混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：１〜１：１勾配)により精製して、６０５mg(４４％)の所望のアルキニルケトンを得る。TLC：Rｆ＝0.51(1：2 ヘキサン/EtOAc)；MS(ES)：555.1(M＋1), 465.1(M−OSiMe3)。
【０１４０】
製造例８８と同様の方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表１４】
2005534627.tif 000039
【表１５】
2005534627.tif 000040
【０１４１】
製造例９４  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン
１−クロロ−２−エチニルベンゼン(４.０mL、３２.８mmol)の無水ＴＨＦ(２５mL)溶液を窒素下で０℃に冷却する。エーテル中３.０Ｍのエチルマグネシウムブロミド(９.７mL、２９.３mmol)を攪拌しながらシリンジで加える。３０分後、氷浴から除去して、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸メトキシ−Ｎ−メチル−アミド(１０.７３g、２３.４mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液をシリンジで加える。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、標記化合物を得る：MS(ES) 534.0(M＋1), １H NMR(300 MHz, CDCl３)：δ7.82(s, 1H), 7.56-7.12(m, 11H), 5.59(s, 2H)。
【０１４２】
製造例９４と同様の方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造することができる。
【表１６】
2005534627.tif 000041
【表１７】
2005534627.tif 000042
【０１４３】
一般的製造例Ｆ  
適当なＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド(１.０当量)のＴＨＦ溶液を、エチニルマグネシウムブロミド(２.０当量)を用いて０℃で処理する。混合物を２時間攪拌し、次いで室温に温める。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくり加える。エーテルで抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１４４】
一般的製造例Ｆの方法により、以下の化合物を製造することができる。
【表１８】
2005534627.tif 000043
【０１４５】
製造例１１２  (１,１−ジメチル−２−ニトロ−エトキシ)−トリメチル−シラン
ニトロメタン(１００g、１.６４mmol)およびアセトン(５mL)の溶液に、触媒量のテトラメチルグアニジンを加える。シリンジポンプを用いて、室温で攪拌した溶液に、アセトン(１１５mL、１.６４mmol)を７２時間で加える。別のフラスコで、クロロトリメチルシラン(２０６mL、１.６４mmol)およびイミダゾール(１２３g、１.８mmol)を０℃で混合する。ニトロメタン/アセトン溶液をトリメチルシリル−イミダゾール混合物中に移し、得られた混合物を室温で１８時間攪拌する。次いで反応物を０℃に冷却し、冷エーテル(４５０mL)で希釈し、冷１Ｎ ＨＣｌ(２００mL×２)で洗浄する。ブライン(３００mL)で有機層を洗浄する。粗物質を、加熱せずに真空下で注意深く濃縮する。蒸留により精製して標記化合物を得る。１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ4.20(s, 2H), 1.28(s, 6H), 0.01(s, 9H)。
【０１４６】
製造例１１３  １−ヨード−２−メトキシ−エタン
ヨウ化ナトリウム(７０.５g、０.４７mol)を、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン(４７.０g、０.３４mol)のアセトン溶液に加え、還流まで温める。５０時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(３×)、次いで水およびブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物(５４.０g、８７％)を得る。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ3.65(t, 2H, J＝6.9 Hz), 3.40(s, 3H), 3.26(t, 2H, J＝6.9 Hz)。
【０１４７】
一般的製造例Ｇ
所望のハロゲン化アルキル(１当量)およびＡｇＮＯ２(１.１当量)をエーテル中で混合し、フラスコをアルミホイルで覆い、還流まで加熱する。必要ならば追加のＡｇＮＯ２(０.３当量)を、ＴＬＣにより完了するまで加える。次いで室温に冷却し、混合物をＣelite(登録商標)で濾過する。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。真空蒸留またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０１４８】
一般的製造例Ｇの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表１９】
2005534627.tif 000044
【０１４９】
製造例１１７  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(2クロロフェニル)−３−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
トリエチルアミン(１７.９mL、０.１２８mol)を１−[１−(３,５−ビストリフルオロメチルベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロフェニル)−プロピノン(６０.０g、０.１２２mol)および１,４−ジフェニレン・ジイソシアネート(５８.６g、０.３６６mol)のトルエン(４５０mL)中のスラリーに加える。反応物を８０℃に加熱し、２−(２−ニトロエトキシ)テトラヒドロピラン(３４.０mL、０.２４１mol)のトルエン(２００mL)溶液を３時間で加え、次いでさらに５.５時間加熱する。さらにトリエチルアミン(２.７mL、０.０１９mol)、１,４−ジフェニレン・ジイソシアネート(８.８g、０.０５５mol)および２−(２−ニトロエトキシ)テトラヒドロピラン(５.１mL、０.０３６mol)を加え、さらに４時間加熱する。室温で一晩攪拌し、次いでＣelite(登録商標)で濾過し、濾液を真空下で濃縮して油状物にする。勢いよく攪拌しながら、ヘプタン(１Ｌ)を３０分で加え、さらに３０分間攪拌し、濾過し、乾燥して粗標記化合物を得る。粗生成物をジエチルエーテル(７００mL)に加え、酸洗浄した炭素(４g)で処理し、Ｃelite(登録商標)で濾過する。溶液を濃縮して１０８gの物質を得る。ヘプタン(５００mL)を３０分間で加え、１時間攪拌し、濾過し、乾燥して標記化合物を得る：MS(m/e)：649(M＋)。C14H11ClF6N4O2として分析：計算値：C, 40.35；H, 2.66；N, 13.44；実測値：C, 40.03；H, 2.70；N, 13.33。
【０１５０】
製造例１１７と同様の方法により、適当な条件と出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表２０】
2005534627.tif 000045
【表２１】
2005534627.tif 000046
【表２２】
2005534627.tif 000047
【表２３】
2005534627.tif 000048
【０１５１】
製造例１４１  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
圧力容器中、トルエン(０.１Ｍ)中の１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(０.５０６g、１当量)および２−アジド−メチル−[１,３]ジオキソラン(０.２４１g、２当量)を混合する。１２０℃浴中で４８時間加熱する。次いで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。MS(ES) 663.6(M＋1), １H NMR(300 MHz, CDCl３)：δ7.85(br s, 1H), 7.78(dd, J＝7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.49(m, 3H), 7.41-7.10(m, 7H), 5.46(s, 2 H), 5.32(t, J＝3.0 Hz, 1H), 4.97(d, J＝3.0 Hz, 2H), 3.70(m, 4H)。
【０１５２】
製造例１４１と同様の方法により、以下の化合物を製造することができる。
【表２４】
2005534627.tif 000049
【０１５３】
製造例１４３  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
密閉試験管中で、トリメチルシリルアジド(４.０mL、３０.１mmol)を、１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(１.５０g、３.０４mmol)のトルエン(１２mL)溶液に加える。この溶液を１１０℃に８時間加熱し、次いで室温に冷却し、さらにトリメチルシリルアジド(２.０mL、１５mmol)を加える。１１０℃に１６時間加熱する。溶液を室温に冷却し、真空下で濃縮し、次いでエーテルを加える。濾過により白色沈殿物を単離して４７５mgの標記化合物を得る。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２０％〜８０％ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンの直線勾配を使用)で精製して、さらに５５０mgの所望の生成物を得る。これらの固体を合わせて、真空下で乾燥する。(１.０g、６３％)。MS(ES＋) 535.0(M＋1), MS(ES-) 533.0(M-1)；１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ14.56(br s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(s, 2H), 7.48(m, 2H), 7.36(m, 2H), 5.74(s, 2H)。
【０１５４】
製造例１４４  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−メタノンおよび[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−メタノン
トリメチルシリルジアゾメタン(０.４０mL、ヘキサン中２Ｍ)を、１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(０.１５g、０.３２mmol)のＴＨＦおよびエーテル１：１混合物(２.０mL)溶液に加える。室温で１〜３日間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製する。異性体１：MS [ES] 534.1(M＋H)＋；１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ7.92(s, 1H), 7.83(s, 2H), 7.73(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.26-7.33(m, 2H), 5.72(s, 2H)。異性体２：MS [ES] 534.1(M＋H)＋；１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ9.01(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.81(s, 2H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.32-7.40(m, 2H), 5.68(s, 2H)。
【０１５５】
一般的製造例Ｈ
適当なハロ−ピリジン基質(１当量)を、ＴＨＦ中のＬＤＡ(１.２当量)の冷却した(−６０〜−７０℃)溶液にゆっくり加え、１〜３時間攪拌する。次いでＤＭＦ(１.７当量)を滴加し、冷やした混合物を１〜２時間攪拌する。この混合物を室温に温め、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１５６】
一般的製造例Ｈの方法を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表２５】
2005534627.tif 000050
【０１５７】
一般的製造例Ｉ
ＥｔＯＨ、水および氷の混合物中で、適当なアルデヒド(１当量)を塩酸ヒドロキシルアミン(１.１当量)と混合する。１Ｎ ＮａＯＨ(２.５当量)をゆっくり加え、混合物を室温で２〜４時間攪拌する。ｐＨ７に調整し、Ｅｔ２ＯまたはＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして得られた固体を乾燥する。さらに精製せずに使用する。
【０１５８】
上記の方法を用いて、以下の化合物を製造することができる。
【表２６】
2005534627.tif 000051
【０１５９】
一般的製造例Ｊ
適当なオキシム(１当量)をＮ−クロロスクシンイミド(１〜１.２当量)とＤＭＦ中で混合し、反応が完了するまで室温で攪拌する。次いでこの反応混合物を氷水中に注ぎ、Ｅｔ２ＯまたはＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。得られた固体を減圧下で濃縮および乾燥する。さらに精製せずに使用する。
【０１６０】
一般的製造例Ｊの方法を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表２７】
2005534627.tif 000052
【０１６１】
一般的製造例Ｋ
適当なクロロ−オキシム(１.０当量)および所望のアルキン(１.０当量)をＥｔＯＡｃまたはＥｔ２Ｏ(０.５Ｍ)中で混合する。トリエチルアミン(２.５当量)を加え、混合物を室温で４〜１８時間攪拌する。(所望ならば、混合物を５０℃に加熱して反応を促進してもよい)。反応完了時に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、エーテルで抽出する(２回)。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０１６２】
上記の方法により、以下の化合物を製造し、単離することができる。
【表２８】
2005534627.tif 000053
【表２９】
2005534627.tif 000054
【０１６３】
一般的製造例Ｌ
適当なクロロトリアゾール(１当量)を適当なアミン(２０〜１２０当量)に溶解し、５０〜１１０℃で２〜２０時間攪拌する。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０１６４】
一般的製造例Ｌの方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表３０】
2005534627.tif 000055
【表３１】
2005534627.tif 000056
【０１６５】
製造例１８６  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−(トリ−n−ブチルスタンナニル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール
トリ−n−ブチル−フェニルエチニル−スタンナン(１１.０g、３０.０mmol)および３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアジド(９.６８g、３６.０mmol)のトルエン(４０mL)中の混合物を、反応が完了するまで加熱還流する。真空下で濃縮して溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(１７％エーテル/ヘキサンで溶離)により精製して標記化合物(１７.５g、２６.４mmol、８８％)を得る。MS(ES) 660.1, 662.1(M＋1)；TLC Rｆ＝0.1(17％ エーテル/ヘキサン)。
【０１６６】
製造例１８７  tert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸・４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イルメチルエステル
ＴＥＡ(１２４mg、１.２２mmol)、ＥＤＣＩ(７５mg、０.３９mmol)およびＤＭＡＰ(３０mg、０.２４mmol)をＮ−Ｂoc・グリシン(６８mg、０.３９mmol)および[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(１５０mg、０.２４４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加える。反応が完了するまで、この混合物を室温で攪拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、水(３×５０mL)で洗浄する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。MS(ES) 773.1(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.2(50％ ヘキサン中EtOAc)。
【０１６７】
一般的製造例Ｍ
適当な臭化ヘテロアリール(１.０当量)、エチニル−トリメチル−シラン(２.０当量)、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(０.１当量)、ＣｕＩ(０.２当量)およびジイソプロピルエチルアミン(１０当量)のＤＭＦ中の混合物を７０℃で加熱する。１８時間後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して所望の化合物を得る。
【０１６８】
一般的製造例Ｍの方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表３２】
2005534627.tif 000057
【０１６９】
製造例１９０  ５−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン
５−ブロモピリミジン(５０.０g、３１４.４mmol)をトリエチルアミン(４００mL)に溶解し、ヨウ化銅(Ｉ)(１.２０g、６.２mmol)を加え、混合物を窒素下で攪拌する。１５分後、トリメチルシリルアセチレン(５３.３mL、３７７.３mmol)を加え、次いでジクロロビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)(８.８２g、１２.５mmol)を加え、室温で攪拌する。３時間後、この溶液をＣelite(登録商標)で濾過し、エーテルでリンスする。濾液を減圧下で濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(最初にヘキサン(１００％)、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ(３：１)を用いて溶離)により精製して、標記化合物を得る：１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ9.10(s, 1H), 8.77(s, 2H), 0.27(s, 9H)。
【０１７０】
製造例１９１  ４−エチニル−ピリジン
Ｋ２ＣＯ３(３.３２g、２４.０mmol)を、４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン(３.５１g、２０.０mmol)のＭｅＯＨ(４０mL)溶液に加える。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(約１０mL)を加え、攪拌する。１０分後、ＭｇＳＯ４を加え、濾過し、室温で濃縮する。Ｋugelrohr蒸留(５０〜５５℃)により精製して標記化合物(１.３１g、６４％)を得る。MS(ES) 104(M＋1)。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ3.29(s, 1H)；7.34(d, 2H, J＝5.9 Hz)；8.59(d, 2H, J＝5.9 Hz)。
【０１７１】
製造例１９２  ４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンタ−２−イナール
３−メチル−３−トリメチルシリルオキシ−１−ブチン(８.３５g、５３.４mmol)をＴＨＦ(２００mL)に溶解し、−４０℃に冷却する。n−ブチルリチウム(シクロヘキサン中２.０Ｍ溶液を２６.７mL、５３.４mmol、１当量)を５分間で滴加する。１０分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ(８.２７mL、７.８１g、１０７mmol、２当量)を一度に加える。３０分後、冷却し(０℃)勢いよく攪拌した１０％ＫＨ２ＰＯ４(２９０mL、２１３mmol)およびエーテル(３００mL)混合物中に注ぐ。層を分離し、有機層を水(２×２００mL)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮して９.４g(９４％粗)の淡色油状物を得る。さらに精製せずに用いる。TLC：Rｆ＝0.40(20：1 ヘキサン/ＥｔＯＡｃ)；１H NMR(CDCl３, 300 MHz)δ9.03(s, 1H), 1.35(s, 6H), 0.02(s, 9H)。
【０１７２】
一般的製造例Ｎ
アルキン(１.０当量)をエーテル(０.２５Ｍ)に溶解し、トリエチルアミン(２.４当量)を加える。２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル・クロリド(１.２当量)を、エーテル(１Ｍ)中の溶液として添加用漏斗を通して２時間で滴加する。２４時間後、エーテルで希釈し、水(２×)およびブラインで洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。ヘキサンからの再結晶により、またはクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製する。
【０１７３】
一般的製造例Ｎの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表３３】
2005534627.tif 000058
【０１７４】
製造例１９５  ５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
トルエン(１００mL)中の２−(２−ニトロエトキシ)テトラヒドロピラン(４１mL、２７０mmol)を、(２−クロロ−フェニル)−プロピン酸エチルエステル(２８.３g、１３５mmol)、１,４−フェニレン・ジイソシアネート(６７g、４２０mmol)およびトリエチルアミン(１５mL)のトルエン(９００mL)溶液に滴加する。還流しながら１０時間攪拌する。まだ暖かい(〜７０℃)間に、反応混合物をＣelite(登録商標)で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を１Ｎ ＨＣｌ(５００mL)およびブライン(５００mL)で洗浄する。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、８５：１５ ヘキサン/ＥｔＯＡｃ)により精製して、標記化合物(４６.５g、９４％)を得る。MS(m/e)： 282(M-C5H8O ＋ H＋)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.35-7.55(m, 4H), 5.09(d, J＝13 Hz, 1H), 4.85-4.91(m, 2H), 4.15-4.22(m, 2H), 3.91-4.01(m, 1H), 3.52-3.61(m, 1H), 1.49-1.92(m, 6H), 1.12(t, J＝ 7 Hz, 3H)；TLC Rｆ＝0.53(7：3 ヘキサン/EtOAc)。
【０１７５】
製造例１９６  ５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルボン酸・メトキシ−Ｎ−メチル−アミド
２Ｍ イソ−プロピルマグネシウムクロリド(７１７mL、１.４mol)を５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル(１７５g、４７８mmol)およびＮ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(５６g、５７４mmol)の−１０℃のＴＨＦ(２Ｌ)溶液に加える。反応物を４５分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水(７５０mL)の１：１混合物でゆっくりクエンチする。この混合物をＥｔＯＡｃ(３×５００mL)で抽出する。有機相をブライン(１０００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、７：３ ヘキサン/ＥｔＯＡｃ)により精製して、標記化合物(２７g、５２％)を得る。MS(m/e)： 381(M ＋ H)＋；融点＝51-56℃；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.32-7.60(m, 4H), 5.00(d, J＝14 Hz, 1H), 4.78-4.81(m, 1H), 4.73(d, J＝14 Hz, 1H), 3.85-3.98(m, 1H), 3.52-3.61(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.10-3.29(m, 3H), 1.50-1.82(m, 6H)；HPLC >99％；TLC Rｆ＝0.41(1：1 ヘキサン/EtOAc)。
【０１７６】
製造例１９７  １−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−３−ピリジン−４−イル−プロピノン
２.５Ｍブチルリチウム(１８.８mL、４７mmol)を４−エチニルピリジン(４.２g、４０.７mmol)の−１０℃のＴＨＦ(１００mL)溶液に加える。この溶液を１５分間攪拌し、次いでＴＨＦ(１００mL)中の５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルボン酸・メトキシ−メチル−アミド(５.０g、１３.１mmol)を加える。この反応物を室温で１５時間攪拌し、次いで水(１００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×１５０mL)で抽出する。有機物をブライン(１５０mL)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、７：３〜１：１ ヘキサン/ＥｔＯＡｃ)により精製して、標記化合物(４.５g、８１％)を得る。MS(m/e)： 423(M ＋ H＋)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.56(d, J＝5.8 Hz, 2H), 7.41-7.59(m, 4H), 6.91(d, J＝5.8 Hz, 2H), 5.15(d, J＝14 Hz, 1H), 4.90-4.96(m, 2H), 3.94-4.01(m, 1H), 3.51-3.62(m, 1H), 1.52-1.92(m, 6H)；TLC Ｒｆ＝0.42(9：1 EtOAc/ヘキサン)。
【０１７７】
製造例１９７と類似の方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表３４】
2005534627.tif 000059
【表３５】
2005534627.tif 000060
【０１７８】
製造例２０２  １−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−３−シクロプロピル−プロピノン
ＴＨＦ(２００mL)を窒素下で−１０℃に冷却し、ヘキサン(５６mL、１４０mmol)中の２.５Ｍ n−ブチルリチウム溶液を滴加し、温度を５℃以下に保つ。５−クロロペンチン(６.８９g、６７.２mmol)を５℃で加え、６時間攪拌する。５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルボン酸・メトキシ−メチル−アミド(８.５g、２２.４mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を、この反応混合物に滴加し、温度が１０℃より高くならないようにしながら３０分間攪拌する。反応混合物を水(１００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、ブライン(２００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ〜７：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離)により精製し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル：水で溶離)により精製して、無色油状物として標記化合物(３.２４g、３８％)を得る： MS(m/e)： 386(M ＋ H＋)；１H NMR(300 MHz, CDCl３) δ 7.38-7.54(m, 4H), 4.90-5.13(m, 3H), 3.91-4.00(m, 1H), 3.55-3.62(m, 1H), 1.55-1.95(m, 6H), 0.92-1.02(m, 1H), 0.71-0.77(m, 2H), 0.37-0.46(m, 2H)；TLC Rｆ＝0.43(7：3 ヘキサン：EtOAc)。
【０１７９】
製造例２０３  ５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド
１Ｍ ジイソブチルアルミニウムヒドリド(３１６mL、３１６mmol)を、５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルボン酸・メトキシ−メチル−アミド(８０g、２１１mmol)の−７８℃のＴＨＦ(１L)溶液に滴加する。反応物を室温に温め、２時間攪拌する。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(３０g)を加える。３０分間攪拌し、塩化メチレン(２×６００mL)で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物(６１.５g、９０％)を得る： １H NMR(300 MHz, CDCl３)δ9.90(s, 1H), 7.41-7.62(m, 4H), 5.12(d, J＝14 Hz, 1H), 4.88-4.96(m, 2H), 3.90-4.01(m, 1 H), 3.55-3.62(m, 1H), 1.54-1.86(m, 6H)；TLC Rｆ＝0.59(7：3 ヘキサン：EtOAc)。
【０１８０】
製造例２０４  １−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−３−ピリミジン−５−イル−プロパ−２−イン−１−オール
ジエチルエーテル中の３Ｍ エチルマグネシウムブロミド(３６mL、１０９mmol)を５−エチニル−ピリミジン(８.１g、７７mmol)の０℃ＴＨＦ(７５mL)溶液に加える。ＴＨＦ(７５mL)中の５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド(１０g、３１mmol)を加え、室温で１５時間攪拌する。反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ジエチルエーテル(２×１５０mL)で抽出する。有機相をブライン(１５０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、１：１〜３：７ ヘキサン/ＥｔＯＡｃ)により精製して、標記化合物(５.３g、４０％)を得る： １H NMR(300 MHz, CDCl３)δ9.18(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.44-7.62(m, 4H), 5.65(t, J＝14 Hz, 1H), 5.08-5.28(m, 1H), 4.80-4.95(m, 2H), 4.42-4.60(m, 1H), 3.80-4.01(m, 1H), 3.51-3.68(m, 1H), 1.54-1.90(m, 6H)；TLC Rｆ＝0.20(3：7 ヘキサン：EtOAc)。
【０１８１】
製造例２０５  １−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−３−ピリジン−３−イル−プロパ−２−イン−１−オール
３−エチニルピリジン(２０６mg、２.０mmol、２当量)をＴＨＦ(３mL)に溶解する。０℃に冷却し、ＬＤＡ(ＴＨＦ中１.５Ｍ溶液を１.４７mL、２.２mmol、２.２当量)を滴加する。３０分後、３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−カルバルデヒド(３４０mg、１.０mmol)をＴＨＦ(２mL)中の溶液として加える。この混合物を室温に温める。４５分後、１０％ ＫＨ２ＰＯ４(１０mL)でクエンチする。ＥｔＯＡｃ(２×１５mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(１５mL)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ２：１〜１：１勾配)により精製して、３７０mg(８４％)のアルコールを油状物として得る。TLC： Rｆ＝0.33(2：1 ヘキサン/EtOAc)；MS(ES) 441.2(M＋1)＋。
【０１８２】
製造例２０５と同様の方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造することができる。
【表３６】
2005534627.tif 000061
【０１８３】
一般的製造例Ｏ
トルエン中の所望のアルコール(１当量)に、ＭｎＯ２(１０当量)を加える。反応物を１１０℃で１８時間加熱する。混合物を室温に冷却し、Ｃelite(登録商標)を加え、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して標記化合物を得る。
【０１８４】
一般的製造例Ｏの方法を使用して、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表３７】
2005534627.tif 000062
【表３８】
2005534627.tif 000063
【０１８５】
一般的製造例Ｐ
ＴＨＰ−保護されたアルコール(１当量)のＴＨＦ/Ｈ２Ｏ(１：１、０.２０Ｍ)溶液に、等容量の氷酢酸を加える。溶液を６０℃で１８時間加熱する。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈する。反応物が塩基性になるまで５Ｎ ＮａＯＨを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。生成物をＨex/ＥｔＯＡｃから再結晶する(生成２回)。結晶を乾燥して標記化合物を得る。
【０１８６】
上記の方法および適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造することができる。
【表３９】
2005534627.tif 000064
【０１８７】
一般的製造例Ｑ
適当なアルキン(１当量)のトルエン(０.２５Ｍ)溶液に、所望のアジド(２当量)を加える。密閉試験管中、混合物を１２０℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却して濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０１８８】
上記の方法および適当なアルキンおよびアジドを使用して、以下の化合物を製造することができる。
【表４０】
2005534627.tif 000065
【表４１】
2005534627.tif 000066
【０１８９】
一般的製造例Ｒ
適当なカルボン酸ナトリウム(２当量)を２−ブロモ−１−(２−クロロ−フェニル)−エタノン(１当量)のＤＭＦ(０.８Ｍ)溶液に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水およびブラインで希釈し、エーテルで抽出する。有機層を合わせて、２０％ Ｎａ２ＳＯ３(５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄し、次いで乾燥、濾過し、濃縮して生成物を得る。
【０１９０】
または、水素化ナトリウム(１.６当量)を適当なカルボン酸(１.７当量)のＤＭＦ(０.５Ｍ)溶液に加える。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２−ブロモ−１−(２−クロロ−フェニル)−エタノン(１当量)を加える。溶液を室温で一晩攪拌する。水およびブラインを加え、次いでエーテルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１９１】
上記の方法のうちの１つと、適当な出発物質を使用して、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表４２】
2005534627.tif 000067
【表４３】
2005534627.tif 000068
【０１９２】
一般的製造例Ｓ
ＢＦ３・ＯＥｔ２(０.５当量)を、アセトアミド(５.２当量)および適当なエステル(１当量)の混合物に加える。混合物を１３０℃に４時間温め、次いで室温に冷却する。飽和ＮａＨＣＯ３または２０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、エーテルで抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮して粗物質を得る。フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。上記の方法を用いて以下の化合物を製造することができる。
【表４４】
2005534627.tif 000069
【０１９３】
一般的製造例Ｔ
適当なオキサゾール(１当量)のＣＣｌ４(１Ｍ)溶液に、新たに再結晶したＮＢＳ(１.１当量)および(ＰｈＣＯ)２Ｏ２(５mg)を加える。混合物を室温で１８〜２４時間攪拌し、次いでＣelite(登録商標)のパッドで濾過し、濾液を濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。一般的製造例Ｔの方法を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表４５】
2005534627.tif 000070
一般的製造例Ｕ
削状Ｍｇ(１.２当量)およびヨウ素の小結晶を、新たに蒸留したＴＨＦ(０.２Ｍ)中の適当な５−ブロモ−オキサゾール(１当量)の溶液に加える。この混合物を還流しながら１〜４時間攪拌し、次いで室温に冷却する。カニューレを通して、所望のカルバルデヒド(０.８当量)のＴＨＦ(０.３Ｍ)溶液を加える。この溶液を室温で２〜１８時間攪拌する。溶液を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３または１Ｎ ＨＣｌを加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１９４】
または、t−ＢｕＬｉ(２当量)を、適当な５−ブロモ−オキサゾール(１当量)の−７８℃のＴＨＦ(０.９Ｍ)溶液に加える。溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いでカニューレを通して所望のカルバルデヒド(０.９当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液を加える。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで室温で６０時間攪拌する。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、有機相を濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する.
【０１９５】
上記の方法のうちの１つを用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表４６】
2005534627.tif 000071
【０１９６】
製造例２３０  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−エチニル−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール
１４mLベンゼン中の水素化ナトリウム(鉱油中６０％溶液の１８８mg、１１３mg純粋、４.７０mmol)および２.５mLテトラヒドロフランに、(２−オキソ−プロピル)−ホスホン酸・ジメチルエステル(７４３mg、６１８μL、４.４８mmol)を５ｍLベンゼン溶液として０℃で滴加する。この混合物は依然として白色であり、いくらかの気体を生成する。１時間後、０℃で、トシルアジド(９４０mg、４.７０mmol)を２.５mLベンゼン溶液として加え、この混合物を室温に温める。２.３時間後、混合物をＣelite(登録商標)のプラグを通して注ぎ、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびエーテルでリンスする。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、７９４mgの(１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステルを黄色固体として得る。この物質を直接用いてもよい。精密質量(Exact Mass) 192.03：マススペクトル(aspci)：m/z＝165.0(M＋1(-N2)。
【０１９７】
(１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(７９４mg、４.２０mmol)の７０mLメタノール溶液に、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルバルデヒド(１.４４g、３.６０mmol)を５mLメタノール溶液として加える。この混合物に、炭酸カリウム(９９５mg、７.２０mmol)を加え、この溶液を１８時間混合する。エーテルおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、エーテルで３回抽出し、有機物を再び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過および濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、７６４mgの標記化合物を得る。精密質量 395.09スペクトル(aspci)：m/z＝396.1(M＋1), 394.0(M-1)；１H NMR(250 MHz, CDCl３)δ7.73(s, 1H), 7.55-7.40(m, 4H), 7.42-7.30(m, 3H), 5.52(s, 2H), 3.21(s, H)。
【０１９８】
製造例２３０と類似の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表４７】
2005534627.tif 000072
【０１９９】
一般的製造例Ｖ
適当なアルキン(９.７６mmol)をＴＨＦ(５０mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。ＭｅＭｇＢｒ(３当量、エーテル中３.０Ｍ)の溶液を加え、−７８℃で１.５時間攪拌し、次いで２−クロロベンズアルデヒド(３当量)を加える。溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌する。この溶液をエーテル(１００mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(３０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)およびブライン(５０mL)で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、次いでこの粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して標記化合物を得る。
【０２００】
一般的製造例Ｖと同様の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表４８】
2005534627.tif 000073
【０２０１】
一般的製造例Ｗ
オーブン乾燥したフラスコに、Ｎ２下、塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１.２当量)をチャージし、ドライアイス/アセトンのスラッシュ中で冷却する。ＤＭＳＯ(３当量)をシリンジでゆっくり加え、４５分間攪拌する。無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.４Ｍ)中の所望のアルコール(１当量)をシリンジでゆっくり加え、１時間攪拌する。ＴＥＡ(５当量)をシリンジでゆっくり加え、室温に温めながら９０分間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液およびＨ２Ｏでクエンチし、エーテルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配)で精製して標記化合物を得る。
【０２０２】
一般的製造例Ｗと同様の方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表４９】
2005534627.tif 000074
【０２０３】
一般的製造例Ｘ
ベンゼンまたはトルエン(０.１Ｍ)中の所望のアルキン(１当量)を、適当なニトロ化合物(１.５当量)、１,４−フェニレン・ジイソシアネート(３当量)およびＴＥＡ(１０滴/mmol Ａ)と混合する。還流冷却基を取り付け、加熱還流する。２０時間後、追加のニトロ化合物(０.５当量)、１,４−フェニレン・ジイソシアネート(１当量)およびＴＥＡを加え、６時間攪拌する。加熱を止め、Ｈ２Ｏを加え、２０分間攪拌する。Ｃelite(登録商標)で濾過し、Ｈ２Ｏを除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０２０４】
一般的製造例Ｘと同様の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表５０】
2005534627.tif 000075
【０２０５】
一般的製造例Ｙ
所望のＴＨＰ−保護アルコール(１当量)を酢酸/Ｈ２Ｏ/ＴＨＦ(２/１/１)の溶液中に希釈する。還流冷却器を取り付け、６０℃浴中に設置し、２４時間攪拌する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０２０６】
一般的製造例Ｙと同様の方法により、適当な出発物質を用いて、標記化合物を製造および単離する。
【表５１】
2005534627.tif 000076
【０２０７】
一般的製造例Ｚ
オーブン乾燥したフラスコに、Ｎ２下、塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１.２当量)をチャージし、ドライアイス/アセトンのスラッシュ中で冷却する。ＤＭＳＯ(３当量)をシリンジでゆっくり加え、１５分間攪拌する。無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.４Ｍ)中の所望のヒドロキシメチル・イソオキサゾール(１当量)をシリンジでゆっくり加え、１時間攪拌する。ＴＥＡ(５当量)をシリンジでゆっくり加え、２時間攪拌して室温に温める。Ｈ２Ｏでクエンチし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。
【０２０８】
一般的製造例Ｚと同様の方法を用いて、以下の化合物を製造および単離する。
【表５２】
2005534627.tif 000077
製造例２４４  [５−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−４−(２−クロロ−ベンゾイル)−イソオキサゾール−３−イル]−アセトアルデヒド
アセトン/Ｈ２Ｏ(４：１)中の[５−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２,２−ジメトキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−(２−クロロ−フェニル)−メタノン(１当量)およびp−トルエンスルホン酸(１当量)を攪拌しながら混合する。還流冷却器を取り付け、油浴中６０℃で一晩攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。１H NMR(CDCl３)：δ9.84(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.56-7.09(m, 11H), 5.43(s, 2H), 4.09(s, 2H)。
【０２０９】
製造例２４４と同様の方法により、適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【表５３】
2005534627.tif 000078
一般的製造例ＡＡ
適当なケト−アルデヒド(１当量)をＡｃＯＨに混合し、次いでヒドラジン(１〜３当量)を加え、２５〜８０℃で攪拌する。１〜４時間後、この溶液を濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０２１０】
一般的製造例ＡＡの方法を適当な出発物質と共に用いて、標記化合物を製造および単離する。
【表５４】
2005534627.tif 000079
【０２１１】
一般的製造例ＢＢ
適当なケト−アルデヒド(１当量)を酢酸(０.１５Ｍ)に溶解し、酢酸アンモニウム(５当量)を加え、６５℃で９０分間攪拌する。減圧下で酢酸を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和する。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)で精製して所望の化合物を得る。
【０２１２】
一般的製造例ＢＢを適当な出発物質と共に用いて、標記化合物を製造および単離することができる。
【表５５】
2005534627.tif 000080
【０２１３】
製造例２５０  ５−アミノ−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド
水素化ナトリウム(鉱油中６０％溶液を２.７１g、６７.６６mmol)をヘキサンで３回洗浄し、次いで８５mLのＤＭＦで希釈する。この混合物に５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドのＨＣｌ塩(５.０g、３０.７５mmol)をニートで４回に分けて加える。この混合物は気体を生じ、濁ったままでわずかに緑色になる。４０分間混合した後に、１−クロロメチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(８.８８g、３３.８３mmol)を加える。(この混合物は再び気体を生じ、暗色になる)。室温で２日間攪拌し、次いでＣelite(登録商標)のプラグを通して注ぎ、ＤＭＦ(５０mL)およびキシレン(５０mL)で洗浄する。減圧下に、共沸蒸留によりキシレン(５×５０mL)を用いてＤＭＦを除去し、次いで窒素の一定流の下で残渣を１８時間濃縮して、標記化合物を濃い紫色の固体として得る。MS(ES) 351.1, 353.1(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.70(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.31(s, 2H), 6.96(s, 1H), 5.46(s, 2H), 5.10(s, 2H)。
【０２１４】
製造例２５１  ５−アミノ−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド(０.１０６g、０.３０mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(０.０６９g、０.３６mmol)をピリジン(０.１Ｍ)中で混合し、室温で攪拌する。２時間後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮する。ＥｔＯＡｃ中に再溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮する。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。MS(ES) 335.1(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CD3OD)：δ7.96(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.37(s, 1 H), 5.31(s, 2H)。
【０２１５】
製造例２５２  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(０.０６６g、０.２０mmol)、ＣＨ２Ｉ２(３mL)および亜硝酸イソアミル(２５０μL、２mmol)を丸底フラスコ中で混合し、この混合物を１００℃で攪拌する。３０分後、加熱を止め、濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。MS(ES) 443.9(M-1)； １H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.93(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.58(s, 2H), 5.31(s, 2H)。
【０２１６】
製造例２５３  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
圧力容器中、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(０.５２g、１.２mmol)をアセトニトリルに溶解する。３−トリブチルスタンナニル−ピリジン(０.６４g、１.７mmol)およびビス(ベンゾニトリル)ジクロロパラジウム(II)(２２mg、０.０６mmol)を加え、１００℃で攪拌する。７２時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、エーテルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る： MS(ES) 397.2(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.75(d, J＝4.6 Hz, 1H), 8.60(ap d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.36(s, 2H), 5.30(s, 2H)。
【０２１７】
製造例２５４  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メチルエステル
圧力容器中、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(０.０４３g、０.１１mmol)をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(０.１mL)および濃硫酸(０.３mL)を加え、１００℃で攪拌する。２４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る： MS(ES) 430.2(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)：δ8.68(ap d, 1H), 8.52(ap d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.56(d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.29(s, 2H), 5.30(s, 2H), 3.81(s, 3H)。
【０２１８】
製造例２５５  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メトキシ−Ｎ−メチル−アミド
１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メチルエステル(０.４６g、１.１mmol)およびＮ,Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ(０.１６g、１.６mmol)をＴＨＦ(５.５mL)中で混合する。０℃に冷却し、次いでイソプロピルマグネシウムクロリド(２Ｍ/ＴＨＦ、１.６mL、３.２mmol)をゆっくり加える。４５分後、室温に温める。７０％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る： MS(ES) 459.2(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.63(d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.52(app d, 1H), 7.79(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.63(app d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.30(s, 2H), 5.21(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.37(br s, 3H)。
【０２１９】
製造例２５６  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン
１−クロロ−２−エチニルベンゼン(０.１１mL、０.９２mmol)の無水ＴＨＦ(２.５mL)溶液に、エチルマグネシウムブロミド(エーテル中３.０Ｍ溶液を０.２６mL、０.７８mmol)をシリンジにより加える。３０分後、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メトキシ−メチル−アミド(０.３０g、０.６５mmol)のＴＨＦ(２.５mL)溶液をシリンジにより加える。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。MS(ES) 534.1(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.65(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.86-7.21(m, 10H), 5.23(s, 2H)。
【０２２０】
製造例２５７  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(０.２５７g、０.４８mmol)のベンゼン(６mL)溶液に、２−(２−ニトロエトキシ) テトラヒドロピラン(０.１５mL、０.７２mmol), １,４−フェニレン・ジイソシアネート(０.２３g、１.４４mmol)およびＴＥＡ(９滴)を攪拌しながら加える。還流冷却器を取り付け、１００℃油浴中に設置する。３０時間後、加熱を止め、Ｈ２Ｏ(５mL)を加え、２０分間攪拌する。混合物をＣeliteで濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン １０％〜８５％、次いで７.５％ ＭｅＯＨ/ＥｔＯＡ)により精製して標記化合物を得る。MS(ES) 691.2(M＋1)；TLC Rｆ 0.25(85％ EtOAC/ヘキサン)。
【０２２１】
製造例２５８  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
製造例２５７と同様の方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS(ES) 663.3(M＋1), TLC Rｆ＝0.08(85％ EtOAC/ヘキサン)。
【０２２２】
製造例２５９  [４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル]−５−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−イル]−アセトアルデヒド
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.２３g、０.３５mmol)を酢酸(４mL)に溶解し、Ｈ２Ｏ(２mL)を加える。還流冷却器を取り付け、１００℃に温める。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得る：MS(ES) 619.2(M+1)；TLC Rｆ ＝0.35(5％ MeOH/EtOAc)。
【０２２３】
製造例２６０  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メチルエステル
３,５−ビス・トリフルオロメチルベンジルアミン(５.６６g、２３.３０mmol)を(Ｅ/Ｚ)−３−ブロモ−２−メチレンアミノ−３−フェニル−アクリル酸・メチルエステル(K.Nunami et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 7635.)(５.２０g、１９.４mmol)およびトリエチルアミン(２.７mL、１９.４mmol)のＤＭＦ(６０mL)溶液に加える。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いでこの混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(１回)およびＥｔＯＡｃ(３回)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。減圧下でキシレンを用いた共沸蒸留により過剰なＤＭＦを除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、３.０g(３６％)の標記化合物を茶色−橙色の固体として得る。１H NMR(300 MHz, CDCl３) 7.83(s, 2H) 7.79(s, 1H), 7.75(s 1H), 7.35-7.5(m, 3H), 7.25-7.49(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.77(s, 3H)；MS/ES 429.1(M＋1)。
【０２２４】
製造例２６１  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
５Ｎ ＮａＯＨ(２００mL)を、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メチルエステル(３.０g、７.０mmol)のＥｔＯＨ(２００mL)溶液に加える。この混合物を７０℃に温め、１６時間攪拌する。次いで室温に冷却し、減圧下で２２０mLに濃縮する。この溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを加えてｐＨ１にする。得られた沈殿を濾過し、真空下で乾燥して、３.０g(１００％)の標記化合物を淡褐色の固体として得る。１H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ7.95(s,1H), 7.85(s, 1H), 7.19-7.34(m, 5H), 7.15-7.02(m, 2H), 5.20(s, 2H), 3.20(br s, 1H)；MS/ES 415.2(M＋1)。
【０２２５】
製造例２６２  １−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メトキシ−Ｎ−メチル−アミド
１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(１.２０g、２.９０mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩(４２４.１mg、４.３５mmol)、ＥＤＣＩ(６０９.６mg、３.１９mmol)、ＴＥＡ(３２５.１mg、０.４４８mL、３.１９mmol)、ＤＭＡＰ(１１mg、０.０８７mmol)およびＨＯＡＴ(４３３.６、３.１９mmol)を加える。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)およびブライン(６０mL)の溶液中に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(５×)およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して標記化合物を得、これをさらに精製せずに用いてもよい。MS/ES 458.0(M＋1), 456.0(M-1)。
【０２２６】
製造例２６３  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン
エチルマグネシウムブロミド(ＴＨＦ中３モル溶液の１.２６ml、３.７７mmol)を、冷却(０℃)した２−クロロフェニルアセチレン(５６２mg、４.１２mmol)のＴＨＦ(３５mL)溶液に加える。１時間攪拌し、次いで１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸・メトキシ−メチル−アミド(６２７g、１.３７１mmol)をＴＨＦ(１０mL)中の溶液として加える。１時間後、室温に温め、さらに８時間攪拌する。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)およびＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、５６０mgの標記化合物を得る。１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.85(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.45-7.15(m, 11H), 5.21(s, 2H)。
【０２２７】
製造例２６４  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オール
n−ブチルリチウム(ｈｅｘ中１.６モル溶液の２.１９mL、３.５１mmol)をトリメチルシリルアセチレン(４４４mg、６３９uL、４.５２mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に−７８℃で加える。２５分後、１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルバルデヒド(１.０g、２.５１mmol)のＴＨＦ(６mL)溶液をカニューレで滴加する。１時間後、この混合物を室温に温める。２時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１５mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(１５mL)に注ぐ。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×１５mL)およびＥｔＯＡｃ(１５mL)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、２４５mgの標記化合物を黄色液体として得る。MS 497.14, ES/MS(M＋1) 498.3, ES/MS(M-1) 496.8。１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.80-70(m, 3H), 7.60-7.18(m, 5H), 5.51(s, 2H), 5.35(m, 1H), 0.02(s, 9H)。
【０２２８】
製造例２６５  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−トリメチルシラニル−プロピノン
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オール(２０mg、０.０４０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に、オーブン乾燥した４Åモレキュラーシーブ(４０mg)、ＮａＯＡｃ(６.６mg、０.０８０mmol)およびクロロクロム酸ピリジニウム(１３mg、０.０６０mmol)を加える。この混合物は橙色から暗褐色に変化する。２.５時間後、混合物をＥｔ２Ｏ(６mL)で希釈し、５分間攪拌し、次いでＣelite(登録商標)(１cm)およびシリカゲル(２cm)のプラグを通してこの混合物を注ぐ。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、６mgの標記化合物をかすかに黄色い液体として得る。Rｆ＝0.6(50：50 EtOAc/ヘキサン)。
【０２２９】
製造例２６６  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−(３−フェニル−５−トリメチルシラニル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−メタノン
圧力容器中、フェニルアジド(０.０２９g、０.２３mmol)を、攪拌しながら１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−トリメチルシラニル−プロピノン(０.０５８g、０.１２mmol)のトルエン(１mL)溶液に加える。容器を密閉し、１２０℃油浴中に置く。２４時間後、加熱を止め、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ０％〜５０％)により精製して標記化合物を得る。MS(ES) 615.2(M+1), TLC Rｆ＝0.24(30％ EtOAc/ヘキサン)。
【０２３０】
実施例
一般的実施例Ａ
所望のアルキン(１当量)をベンゼン(０.１Ｍ)に溶解する。適当なニトロ化合物(１.５当量)、１,４−フェニレン・ジイソシアネート(３当量)およびＴＥＡ(１０滴/mmol(アルキン))を加える。還流冷却器を取り付け、１１０℃浴中に設置し、攪拌する。２０時間後、さらにニトロ化合物(０.５当量)、１,４−フェニレン・ジイソシアネート(１当量)およびＴＥＡを加える。さらに６時間後、加熱を止め、Ｈ２Ｏを加え、２０分間攪拌する。Ｃelite(登録商標)で濾過し、Ｈ２Ｏを除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０２３１】
一般的実施例Ａの方法により、以下の化合物を製造することができる。
【化２４】
2005534627.tif 000081
【表５６】
2005534627.tif 000082
【表５７】
2005534627.tif 000083
【０２３２】
一般的実施例Ａの方法により、以下の化合物を製造することができる。
【化２５】
2005534627.tif 000084
【表５８】
2005534627.tif 000085
【０２３３】
一般的実施例Ａの方法により、以下の化合物を製造することができる。
【化２６】
2005534627.tif 000086
【表５９】
2005534627.tif 000087
【０２３４】
実施例１８  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化２７】
2005534627.tif 000088
一般的実施例Ａの方法および適当な出発物質を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。精密質量 589.1；MS(aspci) m/z＝589.9(M＋1), m/z＝588.0(M-1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.79(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.50-7.35(m, 3H), 7.35-7.18(m, 6), 7.18(s, 2H), 5.05(s, 2H), 2.45(s, 3H)。
【０２３５】
一般的実施例Ｂ
適当なアルキン(１当量)をトルエン(０.１Ｍ)に溶解し、この溶液を適当なニトロアルコキシ−テトラヒドロピラン(５当量)、１,４−ジイソシアネート−ベンゼン(５当量)、およびトリエチルアミン(５当量)で処理する。溶液を１１０℃で一晩加熱し、次いで水を加え、Ｃelite(登録商標)のパッドで濾過する。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗イソオキサゾールを得る。
【０２３６】
この残渣をＭｅＯＨ(０.１Ｍ)に溶解し、ＡｃＯＨまたはｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(２当量)で処理する。この溶液を室温で１８時間攪拌する。溶液を濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃに再溶解する。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【０２３７】
一般的実施例Ｂの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化２８】
2005534627.tif 000089
【表６０】
2005534627.tif 000090
【表６１】
2005534627.tif 000091
【０２３８】
実施例２６  [５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−[１−(２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化２９】
2005534627.tif 000092
一般的実施例Ｂの方法を用いて、標記化合物を製造することができる。MS(ES＋) 586.1(M＋1)＋。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ8.72(m, 1H), 8.48(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.26(m, 1H), 7.15(m, 1H), 6.76(d, 1H, J＝8.8 Hz), 6.55(m, 1H), 5.35(s, 2H), 4.80(d, 2H, J＝6.8 Hz), 3.90(t, 1H, J＝6.8 Hz), 3.63(s, 3H)。
【０２３９】
実施例２７  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化３０】
2005534627.tif 000093
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(０.３１g、０.５８mmol)、１,４−フェニレン・ジイソシアネート(０.４８g、３.０mmol),(１,１−ジメチル−２−ニトロ−エトキシ)−トリメチル−シラン(３.０g、１.５mmol)、トリエチルアミン(８滴)およびベンゼン(１０mL)を混合し、攪拌し、加熱還流する。１８時間後、周囲温度に冷却し、茶色の沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(１：１ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離)により精製して、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−{５−(２−クロロ−フェニル)−(１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル}−メタノン(０.２０g、０.２８mmole)を得る。
【０２４０】
残渣をＴＨＦ(５mL)に溶解し、ＴＢＡＦ(１Ｍ溶液を０.３１mL、０.３１mmole)を加える。３０分間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンで溶離)により精製して標記化合物(３５mg、２３％)を得る。１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ1.55(s, 6H), 5.40(s, 2H), 7.15(d, J＝7.81 Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.31(t, J＝7.81 Hz, 1H), 7.36(s, 2H), 7.41(t, J＝7.66, Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.87(s, 1H), 8.82(m, 2H)；MS(ESI) m/z 636.0(M＋1)。
【０２４１】
実施例２７と同様の方法を、適当な出発物質と共に用いて、以下の化合物を製造および単離する。
【化３１】
2005534627.tif 000094
【表６２】
2005534627.tif 000095
【０２４２】
一般的実施例Ｃ
トリエチルアミン(２.５当量)を２−クロロフェニルヒドロキシミモイル(hydroximimoyl)酸クロリド(２.０当量)および適当なアルキン(１.０当量)のＥｔＯＡｃ溶液に加える。反応が完了するまで、この混合物を室温〜５０℃で攪拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、エーテル(３×５０mL)で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【０２４３】
一般的実施例Ｃの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化３２】
2005534627.tif 000096
【表６３】
2005534627.tif 000097
【０２４４】
一般的実施例Ｄ
適当なテトラヒドロピラニル−保護アルコール(１当量)をＴＨＦ、水およびＨＯＡｃに溶解し、６０℃で加熱する。５〜２４時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過し、真空下で濃縮する。クロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０２４５】
一般的実施例Ｄの方法を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化３３】
2005534627.tif 000098
【表６４】
2005534627.tif 000099
【表６５】
2005534627.tif 000100
【０２４６】
実施例４３  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イル]−メタノン
【化３４】
2005534627.tif 000101
一般的実施例Ｄの方法により、標記化合物を製造および単離する。１H NMR(500MHz, DMSO-d6)：δ8.67(dd, 1H, J＝1.5, 5.0), 8.59(d, 1H, J＝2.0), 8.07(s, 1H), 7.88(dt, 1H, J＝1.9, 8.0), 7.72(s, 2H), 7.50(m, 2H), 7.44(m, 1H), 7.36(m, 2H), 5.84(m, 2H), 5.50(br t, 1H, J＝5.8), 4.49(br s, 2H)。
【０２４７】
一般的実施例Ｄの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化３５】
2005534627.tif 000102
【表６６】
2005534627.tif 000103
【０２４８】
一般的実施例Ｄの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化３６】
2005534627.tif 000104
【表６７】
2005534627.tif 000105
【０２４９】
実施例５４  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化３７】
2005534627.tif 000106
一般的実施例Ｄの方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。精密質量 605.09；マススペクトル(aspci)：m/z＝605.9(M＋1), m/z＝603.9(M-1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.73(s, 2H), 7.52(m, 1H), 7.45-7.05(m, 10), 4.98(s, 2H), 4.67(s, 2H)。
【０２５０】
実施例５５  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化３８】
2005534627.tif 000107
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.１３６g、０.２０mmol)をＴＨＦ(１.５mL)に溶解し、酢酸(１.５mL)およびＨ２Ｏ(０.５mL)を加える。還流冷却器を取り付け、６０℃油浴中で２０時間攪拌する。真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、紙で濾過し、真空下で濃縮する。エーテル/ヘキサン(１：１０)中で再結晶して、標記化合物を得る：MS(ES) 607.1(M＋1), １H NMR(CDCl３)δ8.69(br s, 1H), 8.58(br s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.64(m, 2H), 7.44-7.28(m, 5H), 7.23(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.76(s, 2H)。
【０２５１】
一般的実施例Ｅ
適当な保護アルコール(１.０当量)をＭｅＯＨ中で混合し、p−トルエンスルホン酸(１.３当量)を加え、この混合物を室温で攪拌する。１８時間後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、この溶液を飽和重炭酸水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０２５２】
一般的実施例Ｅの方法により、以下の化合物を製造および単離する。
【化３９】
2005534627.tif 000108
【表６８】
2005534627.tif 000109
【０２５３】
一般的実施例Ｅの方法により、以下の化合物を製造および単離する。
【化４０】
2005534627.tif 000110
【表６９】
2005534627.tif 000111
【０２５４】
実施例７１  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化４１】
2005534627.tif 000112
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピラジン−２−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.４５g、１当量)をＴＨＦに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(０.７４mL、１.２当量、ＴＨＦ中１Ｎ)を加える。室温で１.５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。MS(ES) 609.1(M+1)+；TLC Rｆ＝0.43(10％ MeOH/CHCl3)。
【０２５５】
実施例７１の方法により、適当なシリルエーテルを用いて、以下の化合物を製造することができる。
【化４２】
2005534627.tif 000113
【表７０】
2005534627.tif 000114
【０２５６】
実施例７４  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(３−クロロ−ピリジン−４−イル)−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化４３】
2005534627.tif 000115
実施例７１の方法を適当なシリルエーテルと共に用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS(ES) 637.0(M++1)；Rｆ＝0.29(6.67％ MeOH/CH２Cl２)。
【０２５７】
実施例７１と同様の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化４４】
2005534627.tif 000116
【表７１】
2005534627.tif 000117
【０２５８】
実施例７８  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化４５】
2005534627.tif 000118
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイル・クロリド(３８０mg、２.０mmol、２当量)および１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−４−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−ペンタ−２−イン−１−オン(５５５mg、１.０mmol)をＥｔＯＡｃ(２.５mL)に溶解する。ＴＥＡ(３４８μL、２５２mg、２.５当量)を滴加し、室温で攪拌する。１８時間後、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３(１０mL)およびブライン(５mL)で洗浄し、次いで乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮する。
【０２５９】
粗残渣をＴＨＦ(５mL)に溶解し、０℃に冷却する。ＴＢＡＦ(Aldrich, ＴＨＦ中１Ｍ溶液を１.２mL、１.２mmol、1.２当量)を加える。２時間後、ＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈する。水(１０mL)およびブライン(１０mL)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１〜１：２勾配)により精製して、標記化合物を黄色固体として得る。ヘキサン/ＥｔＯＡｃから再結晶して、１７３mg(２６％)の標記化合物を白色固体として得る。TLC：Rｆ＝0.2(1：2 ヘキサン/EtOAc)；MS(ES)：636.0(M+1)。
【０２６０】
実施例７９  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化４６】
2005534627.tif 000119
実施例７８の方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。融点＝105℃；TLC：Rｆ＝0.86(1：2 ヘキサン/EtOAc)；MS(ES) 618.2 [M-OH]+。
【０２６１】
実施例８０  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化４７】
2005534627.tif 000120
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(４０mg、０.０６mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液に、イミダゾール(４１mg、０.６０mmol)を加え、８０℃に１２時間加熱する。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(３mL)で希釈する。この溶液を１Ｎ ＨＣｌ(３ml)およびＨ２Ｏ(３mL)で洗浄する。有機層をVarian ChemElute(登録商標)乾燥カートリッジに通し、濃縮する。粗物質を、勾配(１０：１〜１：５ Ｈｅｘ/ＥｔＯＡｃ)を用いたクロマトグラフィーにかけて標記化合物(18.2mg、49％)を得る。Rｆ＝0.53(1：5 Hex/EtOAc)；MS/ES 625.1(M+1)。
【０２６２】
実施例８１  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化４８】
2005534627.tif 000121
１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(１−tert−ブトキシ−エチル)−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(１６０mg、０.２３mmol)をＴＦＡ(１mL)に溶解し、室温で一晩攪拌する。ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ(３×５mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(５mL)およびブライン(５mL)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ２：１〜１：１勾配)により精製して、１２６mgの白色固体を得る。ヘキサン/ＥｔＯＡｃから再結晶して９２mg(６３％)の標記化合物を得る。融点：１４５〜１４６(C；TLC：Rｆ＝0.28(1：1 ヘキサン/EtOAc)；MS(ES) 629.9(M+1)。
【０２６３】
一般的実施例Ｆ
適当な５−クロロトリアゾール(１当量)を適当なアミン(２０〜１２０当量)中に溶解し、８０〜１１０℃で攪拌する。このアミンは、ＭｅＯＨ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの適当な溶媒中の溶液の状態であってもよい。２〜２０時間後、この溶液をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ(２０mL)、水(２０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０２６４】
上記の方法を適当な出発物質と共に用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化４９】
2005534627.tif 000122
【表７２】
2005534627.tif 000123
【表７３】
2005534627.tif 000124
【表７４】
2005534627.tif 000125
【０２６５】
実施例１０５  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ジメチルアミノ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−イソオキサゾール−５−イル]−メタノン
【化５０】
2005534627.tif 000126
一般的実施例Ｆと同様の方法に従い、標記化合物を製造および単離することができる。MS [ES] 588.1(M+H)+, 586.1(M-H)-；１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ7.87(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.37(m, 1H), 7.26-7.32(m, 3H), 5.50(s, 2H), 3.93(m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.74(s, 6H)。
【０２６６】
一般的実施例Ｆの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５１】
2005534627.tif 000127
【表７５】
2005534627.tif 000128
【表７６】
2005534627.tif 000129
【０２６７】
一般的実施例Ｆの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５２】
2005534627.tif 000130
【表７７】
2005534627.tif 000131
【０２６８】
一般的実施例Ｆの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５３】
2005534627.tif 000132
【表７８】
2005534627.tif 000133
【０２６９】
一般的実施例Ｆの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５４】
2005534627.tif 000134
【表７９】
2005534627.tif 000135
【０２７０】
一般的実施例Ｆの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５５】
2005534627.tif 000136
【表８０】
2005534627.tif 000137
【０２７１】
実施例１３１  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン
【化５６】
2005534627.tif 000138
イミダゾール(０.３７g、５.４４mmol)を[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２−シクロプロピル−オキサゾール−５−イル]−メタノン(０.１６g、０.２８mmol)のＤＭＳＯ(１.０mL)溶液に加え、８０℃に１８時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中ＥｔＯＡｃ３０％〜７０％の直線勾配を使用)により精製して標記化合物(０.１５g、７６％)を得る。MS(ES) 607.1(M+H)。１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ7.88(s, 1H), 7.61(s, 1H) 7.51(m, 3H), 7.21-7.33(m, 4H), 6.92(s, 1H), 5.43(s, 2H), 2.20(m, 1H), 1.17-1.31(m, 4H)。
【０２７２】
実施例１３２  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(１,１−ジオキソ−１λ−チオモルホリン−４−イル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化５７】
2005534627.tif 000139
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(チオモルホリン−４−イル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.１７g、０.２６mmol)をジクロロメタン(３.０mL)中に混合し、３−クロロペルオキシ安息香酸(０.１２g、０.５０mmol)を加えて室温で攪拌する。２時間後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、乾燥、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中５０％〜８０％ＥｔＯＡｃの直線勾配を使用)により精製して標記化合物を得る。MS(ES) 678.0(M+H)。１H NMR(400 MHz, CD3COCD3)δ8.09(s, 1H), 7.99(s, 2H), 7.65(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.35(m, 1H), 5.86(s, 2H), 3.89(m, 3H), 3.62(m, 4H), 3.26(m, 4H), 3.14(m, 2H)。
【０２７３】
実施例１３２と同様の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５８】
2005534627.tif 000140
【表８１】
2005534627.tif 000141
【０２７４】
実施例１３２と類似の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化５９】
2005534627.tif 000142
【表８２】
2005534627.tif 000143
【０２７５】
実施例１３８  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(１,１−ジオキソ−１λ−チオモルホリン−４−イル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−[４−(２−クロロ−シクロヘキサ−２,４−ジエニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−メタノン
【化６０】
2005534627.tif 000144
実施例１３２の方法を適当な出発物質と共に用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS [ES] 633.0(M+H)+。１H NMR(400 MHz, CD3COCD3)δ13.4(br s, 1H), 8.10(s, 2H), 8.04(s, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.38(m, 2H), 7.28(m, 2H), 5.93(s, 2H), 3.55(m, 4H), 3.20(m, 4H)。
【０２７６】
実施例１３９  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−(１−オキソ−１λ−チオモルホリン−４−イル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化６１】
2005534627.tif 000145
３０％過酸化水素水(２.０mL、過剰)を、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.９g、０.１５mmol)のＭｅＯＨ(４.０mL)溶液に加え、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中ＭｅＯＨ２％〜４％の直線勾配を使用)により精製して標記化合物(１５mg、１６％)を得る。MS [ES] 632.1(M+H)+, 630.1(M-H)-。１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ7.90(s, 1H), 7.71(dd, 1H, J＝7.8, 1.9 Hz) 7.62(s, 2H), 7.38(dt, 1H, J＝7.9, 1.6 Hz), 7.31(dt, 1H, J＝7.9, 1.9 Hz), 7.15(dd, 1H, J＝7.8, 1.6 Hz), 5.45(s, 2H), 3.83(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.87-2.96(m, 4H), 2.52(s, 3H)。
【０２７７】
一般的実施例Ｇ
圧力容器中、所望のアルキン(１当量)をトルエン(０.１Ｍ)に溶解し、所望のアジド(２当量)を加え、１２０℃浴中に置く。４８時間後、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。トリメチルシリルアジドを用いて非置換トリアゾールを製造することができる。
【０２７８】
一般的実施例Ｇの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化６２】
2005534627.tif 000146
【表８３】
2005534627.tif 000147
【０２７９】
一般的実施例Ｇの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化６３】
2005534627.tif 000148
【表８４】
2005534627.tif 000149
【０２８０】
一般的実施例Ｇの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化６４】
2005534627.tif 000150
【表８５】
2005534627.tif 000151
【０２８１】
実施例１５２  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−１−(２−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化６５】
2005534627.tif 000152
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[１−[２−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−５−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン(０.４３g、０.５８mmol)をＴＨＦ(５mL、０.２Ｍ)に溶解し、t−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液を０.８８mL、１.５当量)を加え、室温で攪拌する。反応が完了したら、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。MS(ES) 621.0(M+1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)：δ7.82(s, 1H), 7.53-7.19(m, 11H), 5.59(s, 2H), 4.40-3.98(s, 4H), 2.06(br s, 1H)。
【０２８２】
実施例１５３  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(２−ヒドロキシ−エチル)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化６６】
2005534627.tif 000153
実施例１５２と同様の方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS(ES) 621.0(M+1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)：δ7.86-7.09(m, 12H), 5.44(s, 2H), 4.80(t, J＝5.0 Hz, 2H), 4.16(m, 2H), 2.56(t, J＝6.0 Hz, 1H)。
【０２８３】
一般的実施例Ｈ
Ｄess-Ｍartinペルヨージナン(１.５当量)を適当なアルコール(１当量)のジクロロメタン(０.０５Ｍ〜０.５Ｍ)溶液に加える。０℃で３０分間攪拌し、次いで室温で１〜５時間攪拌する。エーテルで希釈し、冷０.１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０２８４】
または、Ｎ２下で、オーブン乾燥したフラスコに塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ、１.２当量)をチャージし、ドライアイス/アセトン・スラッシュ中で冷却する。ＤＭＳＯ(３当量)をシリンジでゆっくり加え、１５分間攪拌する。無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.４Ｍ)中の所望のアルコール(１当量)をシリンジでゆっくり加え、１時間攪拌する。ＴＥＡ(５当量)をシリンジでゆっくり加え、２時間攪拌し、浴を終了する。Ｈ２Ｏでクエンチし、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。
【０２８５】
一般的実施例Ｈの方法のうちの１つを用いて、以下の化合物を製造および単離する。
【化６７】
2005534627.tif 000154
【表８６】
2005534627.tif 000155
【０２８６】
一般的実施例Ｉ
所望のアセタール(１当量)をアセトン/Ｈ２Ｏ(４：１)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(１当量)を加える。還流冷却器を取り付け、混合物を６０℃で一晩加熱する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。
【０２８７】
または、圧力容器中、所望のアセタール(１当量)を酢酸/Ｈ２Ｏ(２：１、０.１Ｍ)で希釈し、１２５℃で４８時間加熱する。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。
【０２８８】
上記の方法のうちの１つおよび適当な出発物質を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化６８】
2005534627.tif 000156
【表８７】
2005534627.tif 000157
【０２８９】
一般的実施例Ｉの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化６９】
2005534627.tif 000158
【表８８】
2005534627.tif 000159
【０２９０】
一般的実施例Ｊ
適当なアルコール(１.０当量)をジクロロメタンに混合し、Ｄess−Ｍartinペルヨージナン(２.０当量)を加え、混合物を室温で攪拌する。１時間後、真空下で濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０２９１】
一般的実施例Ｊの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化７０】
2005534627.tif 000160
【表８９】
2005534627.tif 000161
【０２９２】
実施例１７１  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(１−ヒドロキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化７１】
2005534627.tif 000162
４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−５−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルバルデヒド(７５mg、０.１２mmol)のＴＨＦ(０.６mL)溶液に、窒素下、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミド(１２０μL、Ｅｔ２Ｏ中３.０Ｍ)を加える。反応物を０℃に温め、２時間攪拌し、次いで反応物をＮＨ４Ｃｌ(１mL)の飽和溶液でクエンチする。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１mL)で希釈し、Ｈ２Ｏ(１mL)およびブライン(１mL)で洗浄する。有機層をＶarian ＣhemＥlute(登録商標)乾燥カートリッジを通し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(１０：１ Ｈｅｘ/ＥｔＯＡｃ〜２：１ Ｈｅｘ/ＥｔＯＡｃの勾配を使用)により精製して、標記化合物(４.３mg、６％)を得る。MS/ES(M＋1)＝620.9。
【０２９３】
実施例１７２  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−６−フルオロフェニル)−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化７２】
2005534627.tif 000163
３−(２−クロロ−６−フルオロ−フェニル)−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル・クロリド(１８７mg、０.６８１mmol)および１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−４−(トリ−n−ブチルスタンナニル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール(３００mg、０.４５４mmol)の混合物を、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(３２mg)の存在下、脱気した１,４−ジオキサン(３.０mL)中、８０℃で加熱する。１８時間後、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(収率５０％)を淡黄色の泡状物として得る。MS(ES) 609.0(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.1(6％ ヘキサン中アセトン)。
【０２９４】
実施例１７２と類似の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化７３】
2005534627.tif 000164
【表９０】
2005534627.tif 000165
【０２９５】
実施例１７５  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−クロロメチル−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化７４】
2005534627.tif 000166
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(１１９mg、０.９７４mmol)、p−トルエンスルホニル・クロリド(４６５mg、２.４４mmol)およびトリエチルアミンを、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロフェニル)−５−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(１.０g、１.６２mmol)のジクロロメタン(５.０mL)およびＴＨＦ(５.０mL)氷冷溶液中に加える。この混合物を室温に温める。１時間後、真空下で濃縮する。混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(３×４０mL)で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(収率５９％)を茶色油状物として得る。MS(ES) 634.1(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.5(ヘキサン中EtOAc５０％)。
【０２９６】
実施例１７６  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化７５】
2005534627.tif 000167
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−クロロメチル−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(１００mg、０.１５８mmol)、トリエチルアミン(８０mg、０.７９０mL)およびモルホリン(０.７９mL)の混合物を５０℃で１８時間加熱する。室温に冷却し、この混合物をジクロロメタン(５０mL)で希釈し、水(４×４０mL)で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物(収率９３％)を茶色油状物として得る。MS(ES) 685.2(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.1(ヘキサン中ＥｔＯＡｃ７５％)。
【０２９７】
実施例１７７  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−ジメチルアミノメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化７６】
2005534627.tif 000168
実施例１７６と同様の方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS(ES) 643.2(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.1(ヘキサン中EtOAc75％)。
【０２９８】
実施例１７８  １−[４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−イル]−エタノン
【化７７】
2005534627.tif 000169
Ｄess−Ｍartinペルヨージナン(２７.０mg、０.０６４mmol)を[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−ヒドロキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(２０.０mg、０.０３２mmol)の溶液に加える。室温で１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、残渣をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(収率９９％)を茶色油状物として得る。MS(ES) 628.1(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.1(ヘキサン中EtOAc50％)。
【０２９９】
実施例１７９  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−{３−(２−クロロ−フェニル)−５−[(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−メチル]−イソオキサゾール−４−イル}−メタノン
【化７８】
2005534627.tif 000170
４−(２−アミノエチル)−モルホリン(１２９mg、０.９９２mmol)を４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−３−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−５−カルバルデヒド(１５０mg、０.２４８mmol)の１,２−ジクロロエタン(２.５mL)溶液に加える。次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１５７mg、０.７４４mmol)を加え、混合物を室温で攪拌する。３時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(収率６１％)を茶色油状物として得る。MS(ES) 720.1(M＋＋1)；TLC Rｆ＝0.1(EtOAc)。
【０３００】
実施例１７９と類似の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化７９】
2005534627.tif 000171
【表９１】
2005534627.tif 000172
【表９２】
2005534627.tif 000173
【０３０１】
実施例１９９  [３−アミノメチル−５−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−４−イル]−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化８０】
2005534627.tif 000174
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.３０g、０.４９mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(０.１３mL、０.５９mmol)、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(０.０９mL、０.５９mmole)をＴＨＦ(２mL)中で混合し、室温で一晩攪拌する。固体を濾去し、濾液を濃縮する。粗生成物をＴＨＦ(２mL)中に溶解し、トリフェニルホスフィン(０.１６g、０.５９mmole)および２、３滴の水を加える。混合物を一晩攪拌する。得られたアミンを、シリカゲルショートカラム(ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中２％ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ/２％ＮＨ４ＯＨ水溶液で勾配溶離)、ＳＣＸカラム(ＭｅＯＨ/ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、次いでＭｅＯＨ中３.５Ｍ ＮＨ３で溶離)および再びシリカゲルショートカラム(ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ/２％ＮＨ４ＯＨ水溶液で勾配溶離)に順に通して、黄色油状物(０.１４g、４７％)を得る。１H NMR(400 MHz, CDCl３)δ4.07(s, 2H), 5.45(s, 2H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.44(t, J＝7.42 Hz, 1H), 7.74(d, J＝7.62 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.81(m, 2H)；MS(ESI) m/z 607.1(M＋1)。
【０３０２】
一般的実施例Ｋ
適当なアルキン(１当量)のトルエン(０.２５Ｍ)溶液に、所望のアジド(２当量)を加える。密閉試験管中、この反応物を１２０℃で１８時間加熱する。この溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得る。
【０３０３】
一般的実施例Ｋの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化８１】
2005534627.tif 000175
【表９３】
2005534627.tif 000176
【表９４】
2005534627.tif 000177
【０３０４】
実施例２１０  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化８２】
2005534627.tif 000178
１−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−３−ピリジン−２−イル−プロピノン(０.２７g、０.６４mmol)をトルエン(１０.０mL)に溶解し、１−アジドメチル−３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン(０.２６g、０.９５mmol)を加え、１１０℃に加熱する。１８時間後、反応混合物を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中ＥｔＯＡｃ１５％〜４０％の直線勾配を使用)により精製して、[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−シクロヘキシルオキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノンを得る。この物質をメタノール(１５.０mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(０.０９g、０.４８mmol)を加え、室温で３時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５０％〜７０％の直線勾配を使用)により精製して標記化合物(０.１１g、４６％)を得る。MS [ES] 607.1(M)＋。１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ8.79(d, 1H, J＝4.1 Hz), 7.88(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.67(dd, 1H, J＝7.9, 1.6 Hz), 7.62(s, 2H), 7.47(m, 1H), 7.39(t, 1H, J＝7.4 Hz), 7.30(dt, 1H, J＝7.4, 1.8 Hz), 7.17(d, 1H, J＝7.9 Hz), 5.87(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.92(br s, 1H)。
【０３０５】
実施例２１１  [３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−[１−(３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化８３】
2005534627.tif 000179
１０mLスクリューキャップ試験管中で、１−[３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−メチル−１−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−３−ピリジン−３−イル−プロピノン(６０mg、０.１３７mmol)をトルエン(１mL)に溶解し、１−アジドメチル−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン(６０mg、０.２７３mmol、２当量)を加える。試験管を密閉し、蓄熱ヒーター中で１２０℃に温める。２４時間後、室温に冷却し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液を０.２５mL、０.２５mmol、１.８当量)を加える。１時間後、混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：１〜１：２勾配)により精製して２６mg(３３％)の標記化合物を固体として得る。融点：180℃；TLC：Rｆ＝0.38(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ 1：2)；MS(ES) 586.1(M＋1), 568.1 [(M-OH)＋]。
【０３０６】
実施例２１２  [３−(２−クロロ−フェニル)−５−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−イソオキサゾール−４−イル]−{５−ピリジン−３−イル−１−[１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル}−メタノン
【化８４】
2005534627.tif 000180
実施例２１１と同様の方法により、適当な出発物質を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。TLC：Rｆ＝0.27(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ 1：2)；MS(ES) 582.1(M＋1), 564.1 [(M-OH)＋]。
【０３０７】
実施例２１１と類似の方法を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化８５】
2005534627.tif 000181
【表９５】
2005534627.tif 000182
【０３０８】
実施例２１１と類似の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化８６】
2005534627.tif 000183
【表９６】
2005534627.tif 000184
【０３０９】
一般的実施例Ｌ
(ジエチルアミノ)スルフル・トリフルオリド(１当量)を、所望のアルコール(１当量)のジクロロメタン(０.０５Ｍ)溶液に−７８℃で加える。−７８℃で１０分間攪拌し、３０分〜３時間、室温に温める。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中ＥｔＯＡｃ５０％〜７０％の直線勾配を使用)により精製して標記化合物を得る。
【０３１０】
一般的実施例Ｌの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化８７】
2005534627.tif 000185
【表９７】
2005534627.tif 000186
【０３１１】
一般的実施例Ｍ
[ビス(２−メトキシエチル)アミノ]スルフル・トリフルオリド(２.５当量)を適当なカルバルデヒド(１当量)のジクロロメタン(０.１Ｍ)溶液に加え、室温で４時間攪拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中ＥｔＯＡｃ６０％〜９０％の直線勾配を使用)により精製して生成物を得る。
【０３１２】
一般的実施例Ｍの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化８８】
2005534627.tif 000187
【表９８】
2005534627.tif 000188
【０３１３】
実施例２３０  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[４−(２−クロロ−フェニル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−メタノン
【化８９】
2005534627.tif 000189
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(４８mg、０.０９０mmol)をＴＨＦ/エーテル(５０/５０混合物の１.０mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中２.０モル溶液を５０.０μL、０.０９９mmol)を加える。密閉試験管中、室温で混合物を攪拌する。４８時間後、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、２５.０mgの透明無色液体を得る。精密質量：575.1：MS(aspci)：m/z＝576.0(M+1), 574.0(M-1)；１H NMR(250 MHz, ピリジン添加CDCl３)δ8.97(s, 0.5H), 7.69(s, 1H), 7.40-7.00(m, 12.5H), 5.46(s, 2H)。
【０３１４】
実施例２３０と同様の方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化９０】
2005534627.tif 000190
【表９９】
2005534627.tif 000191
【０３１５】
実施例２３０と同様の方法により、以下の化合物を製造することができる。
【化９１】
2005534627.tif 000192
【表１００】
2005534627.tif 000193
【０３１６】
一般的実施例Ｎ
所望のピラゾールをＴＨＦ(１０mL)に溶解し、Ｎ２下、氷浴中で冷却する。ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ、０.５０mL)を加え、１時間攪拌し、次いでヨードメタンを加え、混合物を室温に温めながら、一晩攪拌する。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Ｈｅｘ/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製する。
【０３１７】
一般的実施例Ｎの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化９２】
2005534627.tif 000194
【表１０１】
2005534627.tif 000195
【０３１８】
一般的実施例Ｎの方法により、以下の化合物を製造することができる。
【化９３】
2005534627.tif 000196
【表１０２】
2005534627.tif 000197
【表１０３】
2005534627.tif 000198
【０３１９】
実施例２４８  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−メタノン
【化９４】
2005534627.tif 000199
一般的実施例Ｎの方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS(ES)591.1, 593.1(M++1)。Rｆ＝0.30(66.6％ EtOAc/Hex)。
【０３２０】
実施例２４９  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−メチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[３−(２−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−メタノン
【化９５】
2005534627.tif 000200
一般的実施例Ｎの方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS [ES] 528.1(M+H)+, 526.1(M-H)-。１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ8.98(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.68(s, 2H), 7.45(m, 2H), 7.40(m, 2H), 5.61(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０３２１】
実施例２５０  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−メチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−メタノン
【化９６】
2005534627.tif 000201
一般的実施例Ｎの方法を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。MS [ES] 528.1(M+H)+, 526.1(M-H)-；１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ8.91(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.67(s, 2H), 7.53(dd, 1H, J＝8.3, 1.5 Hz), 7.32-7.55(m, 3H), 5.62(s, 2H), 3.69(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０３２２】
実施例２５１  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[１−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノン
【化９７】
2005534627.tif 000202
ＢｕＬｉ(０.８０mL、１.２８mmol)を１−(２−クロロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(２００mg、１.１２mmol)の−７８℃ＴＨＦ(３mL)溶液に加える。−７８℃で２０分間攪拌し、次いで１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸・メトキシ−メチル−アミド(２６１mg、０.５７mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液をカニューレで加える。得られた溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで室温に温めて２時間攪拌する。１Ｎ ＨＣｌ(１.３mL)を加え、３０分間攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２０mL)、飽和ＮａＨＣＯ３(２０mL)およびブライン(２０mL)で洗浄する。有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ２０％〜８０％)により精製して茶色固体を得る。冷エーテルでトリチュレートして標記化合物を細かい白色粉末として得る。MS [ES] 577.2(M＋H)＋。１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ8.68(dd, 1H, J＝1.4, 4.8 Hz), 8.48(d, 1H, J＝1.8 Hz), 7.81(s, 1H), 7.48(m, 3H), 7.46(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.34(m, 4H), 7.17(m, 1H), 5.60(s, 2H)。
【０３２３】
一般的実施例Ｏ
削状Ｍｇ(１.２当量)およびヨウ素の小結晶を、新たに蒸留したＴＨＦ(０.２Ｍ)中の５−ブロモ−オキサゾール(１当量)の溶液に加える。混合物を還流しながら１.５時間攪拌し、次いで室温に冷却する。カニューレを通して、適当なメトキシ−メチル−アミド(０.８当量)のＴＨＦ(０.２Ｍ)溶液を加える。この溶液を還流しながら３０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、１時間攪拌する。溶液を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。この粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０３２４】
一般的実施例Ｏの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化９８】
2005534627.tif 000203
【表１０４】
2005534627.tif 000204
【０３２５】
一般的実施例Ｐ
ＭｎＯ２(５〜１０当量)を適当なアルコール(１当量)のＣＨ２Ｃｌ２またはトルエン(〜０.１Ｍ)の溶液に加え、この混合物を室温で攪拌する(必要ならば、反応物を加熱してもよい)。反応が完了したら、この混合物をＣelite(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮する。粗物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
【０３２６】
一般的実施例Ｐの方法により、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化９９】
2005534627.tif 000205
【表１０５】
2005534627.tif 000206
【０３２７】
実施例２６０  [５−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−ピリダジン−４−イル]−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化１００】
2005534627.tif 000207
３−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−４−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール[３,４−d]ピリダジン(１００mg、０.１６６mmol)に、８.０mlのアセトニトリルおよび１７０μLの水を加え、次いでモリブデンヘキサカルボニル(２２mg、０.０８３mmol)を加える。混合物を８０℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却する。この混合物をＣelite(登録商標)(１cm)およびシリカゲル(２cm)のプラグを通して注ぐ。残渣を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、４２mgの黄色固体を得る。精密質量：603.1：MS(aspci)：m/z＝603.9(M＋1), m/z＝601.9(M-1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.65-8.80(m, 3H), 7.79(s, 1H), 7.65(br d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.31(s, 2H), 7.15-7.00(m, 2H), 6.96(d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.87(br t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.12(br s, 2H), 5.21(ABq, J＝22.5, 7.5 Hz, 2H)。
【０３２８】
実施例２６１  [５−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−ピリダジン−４−イル]−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−メタノン
【化１０１】
2005534627.tif 000208
実施例２６０の方法により、適当な出発物質を用いて、標記化合物を製造および単離することができる。精密質量：602.9：MS(aspci)：m/z＝602.9(M＋1), m/z＝601.0(M-1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.68(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.43(d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.19-7.40(m, 3H), 7.09(s, 2H), 6.88-6.97(m, 2H), 6.83(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.11(br s, 〜1H), 5.02-5.19(m, 2H)。
【０３２９】
実施例２６０と類似の方法を用いて、以下の化合物を製造および単離することができる。
【化１０２】
2005534627.tif 000209
【表１０６】
2005534627.tif 000210
【０３３０】
実施例２６４  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−(2'−クロロ−ビフェニル−２−イル)−メタノン
【化１０３】
2005534627.tif 000211
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(１００mg、０.１８８mmol)をクロロベンゼン(１mL)に溶解し、ピロン(１９.８mg、１６.６μL、０.２０６mmol)を加え、この混合物を１３０℃で加熱する。２４時間後、さらにピロン(１９.８mg、１６.６μL、０.２０６mmol)を加える。さらに２４時間後、室温に冷却し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、８８mgの透明無色液体を得る。精密質量：585.9：MS(aspci)：m/z＝586.1(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.77-7.66(m, 3H), 7.25-7.6(m, 6H), 7.30(s, 2H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.05-6.90(m, 3H), 5.31(s, 2H)。
【０３３１】
実施例２６５  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロペノン
【化１０４】
2005534627.tif 000212
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(５０mg、０.００９４mmol)に１５mlのピリジンを加え、次いで５％パラジウム硫酸バリウム(６.２mg)を加え；６０psiの水素下、室温で３時間攪拌する。この混合物をＣelite(登録商標)(１cm)およびシリカゲル(２cm)のプラグを通して注ぐ。ヘプタンを用いてピリジンを共沸除去することにより、無色透明の液体を１.０mLに濃縮する。ラジアルクロマトグラフィー(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ勾配)により精製して、所望の生成物を無色透明の液体(２５mg)として得る。精密質量：535.9：MS(aspci)：m/z＝536.0(M＋1), 534.0(M-1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.83(s, 1H), 7.64-7.40(m, 2H), 7.51(s, 2H), 7.38(m, 1H), 7.28(s, 3H), 7.24-7.10(m, 2H), 5.62(s, 1H), 5.55(d, J＝3.0 Hz, 1H)。
【０３３２】
実施例２６６  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロペノン
【化１０５】
2005534627.tif 000213
実施例２６５と同様の方法を、適当な出発物質と共に用いて、標記化合物を製造および単離することができる。精密質量：519.45：MS(aspci)：m/z＝520.1(M＋1), 518.1(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ7.74(s, 1H), 7.58(m, 1H), 7.55-7.35(m, 2H), 7.40(s, 2H), 7.19(s, 2H), 7.15(m, 1H), 7.03(appt, J＝12.0 Hz, 2H), 5.51(s, 2H)。
【０３３３】
実施例２６７  １−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロフェニル)−プロパン−１−オン
【化１０６】
2005534627.tif 000214
１−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロピノン(１.０４g、１.９４９mmol)をＴＨＦ(３６mL)に溶解し、酸化白金(ＩＶ)(２６０mg、１.１５mmol)を加え、６０psiの水素下、室温で４８時間攪拌する。Ｃelite(登録商標)(１cm)およびシリカゲル(２cm)のプラグで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ヘキサン勾配)により精製して、所望の生成物を無色透明の液体(５５０mg)として得る。精密質量：537.10：MS(aspci)：m/z＝540.0(M＋1)；１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.32(s, 1H), 7.60-7.44(m, 2H), 7.47(s, 2H), 7.22-7.40(m, 3H), 7.33-7.10(m, 4H), 5.57(s, 2H), 3.52(t, J＝8.1 Hz, 6H), 3.14(t, J＝8.1 Hz, 2H)。
【０３３４】
実施例２６８  ３−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−２−(２−クロロ−ベンゾイル)−３−オキソ−プロピオニトリル
【化１０７】
2005534627.tif 000215
Ｄess-Ｍartinペルヨージナン(１.５g、３.５４mmol)を[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(０.７g、１.１７mmol)のジクロロメタン(１０.０mL)溶液に加える。室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質をジクロロメタンから再結晶して、標記化合物(０.１０g、１５％)を得る。MS [ES] 567.0(M＋H)＋, 565.0(M-H)-；１H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.04(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.69(s, 1H), 7.25(br s, 2H), 7.19(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.98(m, 1H), 5.68(s, 2H)。
【０３３５】
実施例２６９  [１−(３,５−ビストリフルオロメチルベンジル)−５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロフェニル)−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン
【化１０８】
2005534627.tif 000216
[１−(３,５−ビストリフルオロメチルベンジル)−５−クロロ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−[５−(２−クロロフェニル)−３−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル)−イソオキサゾール−４−イル]−メタノン(２５.０g、０.０３９mol)およびイミダゾール(１０.５g、０.１５４mol)のＤＭＳＯ(１８０mL)溶液を９０℃で２４時間加熱する。この溶液を室温に冷却し、氷水(７００mL)に加え、１５分間攪拌し、濾過する。塩化メチレン(４００mL)をこの湿潤塊に加え、分液漏斗に入れる。層を分離し、水性部分を塩化メチレン(２００mL)で抽出する。合わせた有機層を水(２×２００mL)で逆抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して泡状物を得る。ＭｅＯＨ(２５０mL)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(７.３g、０.０３９mol)を加え、室温で２時間攪拌する。ＭｅＯＨを真空下で除去し、塩化メチレン(２５０mL)、水(２００mL)および飽和重炭酸ナトリウム(５０mL)を加える。層を分離し、水層を塩化メチレン(１００mL)で抽出する。有機層を合わせ、水(２００mL)で逆抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、酸−洗浄した炭素で処理し、Ｃelite(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮して油状物を得る。ジエチルエーテル(１００mL)を加え、１時間攪拌し、ヘプタン(１００mL)を２０分間で加え、１時間攪拌し、濾過し、乾燥して粗標記化合物を得る。ジエチルエーテル(５００mL)、塩化メチレン(１００mL)およびＭｅＯＨ(１００mL)を加え、溶液を濃縮し、ヘプタン(３５０mL)を３０分間で加え、２時間攪拌し、濾過し、乾燥することにより再結晶して、標記化合物を得る。融点：148.8℃；MS [ES] 597.1(M＋H)＋, 595.1(M-H)-。１H NMR(400 MHz, CHCl3)δ7.91(s, 1H), 7.74(dd, 1H, J＝7.6, 1.6 Hz) 7.70(br s, 1H), 7.45-7.49(m, 3H), 7.41(dt, 1H, J＝7.6, 2.0 Hz), 7.34(br s, 1H), 7.21(dd, 1H, J＝8.0, 1.2 Hz), 6.92(br s, 1H), 5.42(s, 2H), 4.83(m, 2H), 3.00(br s, 1H)。
【０３３６】
実施例２７０  [１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−(３−フェニル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−メタノン
【化１０９】
2005534627.tif 000217
[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル]−(３−フェニル−５−トリメチルシラニル−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−イル)−メタノン(０.０５０g、０.０８mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に、t−ブチルアンモニウムフルオリド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１.２mL、１.２mmol)および酢酸(１２０μL、２.０mmol)を加え、６５℃で加熱する。７２時間後、加熱を止め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＨ２Ｏでクエンチする。ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン ０％〜５０％)により精製して標記化合物を得る。１H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.88(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.57-7.29(m, 10H), 7.09(m, 2H), 5.50(s, 2H)。
【０３３７】
実施例２７１  ４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−５−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルバルデヒド・オキシム
【化１１０】
2005534627.tif 000218
４−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−５−フェニル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボニル]−５−(２−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−３−カルバルデヒド(０.０７６g、０.１３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)およびＭｅＯＨ(２mL)溶液に、酢酸ナトリウム三水和物(０.０３４g、０.２５mmol)およびヒドロキシルアミン・ＨＣｌ(０.０１８g、０.２５mmol)を加え、室温で攪拌する。１時間後、７５％飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン １０％〜５０％)により精製して標記化合物を得る。MS(ES) 620.1(M＋1), １H NMR(300 MHz, CDCl３)δ8.34(s, 1H), 7.83(br s, 2H), 7.74-7.16(m, 9H), 5.50(s, 2H)。
【０３３８】
本発明の化合物を単独で投与するか、または薬学的に許容し得る担体または賦形剤(それらの割合および性質は、選択される化合物の溶解性および化学的性質、選択される投与経路および通常の薬務により決定される)と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体で有効であるが、安定性、結晶化の利便性、溶解性上昇などの目的のために製剤化してそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で投与してもよい。
【０３３９】
従って、本発明は式Ｉの化合物および薬学的に許容し得る希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３４０】
式Ｉの化合物を、様々な経路により投与することができる。本明細書中に記載した異常に罹患している患者の治療を実施するために、経口および非経口投与を含む、式Ｉの化合物を有効量で生体利用可能にする任意の形態または様式で投与することができる。例えば式Ｉの化合物を、経口、吸入または皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸、眼内、局所、舌下、口腔内または他の経路により投与することができる。本明細書中でに記載した神経系および精神疾患の治療には、経口投与が通常好ましい。
【０３４１】
製剤を調製する当業者なら、選択化合物、治療すべき異常または状態、疾患または状態の段階および他の関連する環境の個々の特性に応じて、投与の適切な形態および様式を容易に選択することができる(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990))。
【０３４２】
薬学分野で周知の方法で医薬組成物を調製する。担体または賦形剤は、活性成分に対してビヒクル剤または媒体として作用し得る固体、半固体または液体の物質であってよい。適当な担体または賦形剤は当分野でよく知られている。医薬組成物を経口、吸入、非経口または局所的使用に適合させてもよく、錠剤、カプセル、エアゾル、吸入剤、座剤、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与してもよい。
【０３４３】
本発明の化合物を、例えば不活性希釈剤もしくはカプセルと共に、または錠剤に打錠して、経口投与してもよい。経口治療的投与の目的で、本発明の化合物を賦形剤と組み合わせて、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ、チューインガムなどの形態で用いてもよい。これら調製物は、本発明の化合物、活性成分を少なくとも４％含むべきであるが、具体的な形態に応じて異なるであろうし、その単位重量の４％〜約７０％の間にあるのが好都合であろう。組成物には、適当な用量が得られるであろう化合物量が存在する。本発明に従った好ましい組成物および調製物は、当業者により決定されるであろう。
【０３４４】
錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは１またはそれ以上の次の補助剤を含んでいてもよい：ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチなどの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス(Sterotex)などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；およびスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料などの香味剤を加えてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、上記の型の物質に加えて、ポリエチレングリコールなどの液体の担体または脂肪油を含んでいてもよい。他の投薬単位形態は、投薬単位の物理的形態を修飾する他の様々な物質、例えばコーティングを含んでいてもよい。従って、錠剤または丸剤は、糖、セラックまたは他のコーティング剤でコーティングしてもよい。シロップは、本発明の化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存剤、色素および着色剤および香味剤を含んでいてもよい。これらの様々な組成物の調製に用いられる物質は、薬学的に純粋で、使用量において非毒性でなければならない。
【０３４５】
経口治療的投与の目的で、本発明の化合物を溶液または懸濁物中に混合してもよい。これら調製物は、通常、本発明の化合物を少なくとも０.００１％含むが、その重量の０.００１〜約９０％の間で変化するであろう。このような組成物中には、適当な用量が得られるであろう式Ｉの化合物量が存在する。また、これら溶液または懸濁液は、１またはそれ以上の次の補助剤：注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの無菌性希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用剤を含んでいてもよい。非経口調製物を、アンプル、使い捨て注射器またはガラスもしくはプラスチック製の多回投与用バイアルに封入することができる。当業者は、好ましい組成物および調製物を決定することができる。
【０３４６】
本発明の化合物を局所投与することができ、その場合、担体は溶液、軟膏またはゲル基剤を適切に含んでいてもよい。例えば、基剤は１またはそれ以上の次の物質を含んでいてもよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤および乳化剤、および安定化剤。局所製剤では、約０.１〜約１０％ w/v(単位容量当たりの重量)の濃度の式Ｉ化合物またはその薬剤塩を含んでもよい。
【０３４７】
式Ｉの化合物は、ＮＫ−１受容体のアンタゴニストである。さらに、式Ｉの化合物は他のタキキニン受容体と比較して選択的にＮＫ−１受容体に拮抗する。ＮＫ−１受容体アンタゴニストのアンタゴニスト活性は、以下の方法により測定してもよい。
【０３４８】
ＮＫ−１受容体結合アッセイ
ＩＭ−９セルラインは、よく特性化されており、容易に入手可能なヒトのセルラインである。例えば、Annals of the New York Academy of Science, 190：221-234(1972)；Nature(London), 251：443-444(1974)；Proceedings of the National Academy of Sciences(USA), 71：84-88(1974)を参照。これらの細胞を、５０μg/mlの硫酸ゲンタマイシンおよび１０％ウシ胎仔血清を追加したＲＰＭＩ １６４０中で一定培養する。
【０３４９】
細胞ペレットから粗膜を得るためにＩＭ−９セルをホモジナイズする。５０mMトリス緩衝液(ｐＨ７.４)を用いて３０ml w/v中で組織サンプルをホモジナイズすることにより膜を単離する。９００×ｇでの最初の回転の後に、上清をきれいな遠心分離管に移し、膜を３８,０００×ｇでの遠心分離により単離する。
【０３５０】
受容体結合アッセイにおいて、約２５μgの膜を０.２nM[125Ｉ]−サブスタンスＰ(NEN, Boston, MA)と共にインキュベートする。アッセイ緩衝液は、５０mMトリス、３mM ＭｎＣｌ２、０.０２％ウシ血清アルブミン、４０μg/mlバシトラシン、２μg/mlキモスタチン、４μg/mlロイペプチンおよび４０μg/mlチオルファン(ｐＨ７.４)を含む。様々な濃度の試験化合物を含む最終容量２００μlにおいて結合試験を行う。１μMのサブスタンスＰ(Peninsula, Belmont, CA)の存在下で一部の試験管をインキュベートすることにより非特異的結合を測定する。
【０３５１】
ＴＯＭＴＥＣ ９８−ウェルセルハーベスター(TOMTEC, Orange, CT)を用い、０.３％ポリエチレンイミン(Sigma, St Louis)に予め１時間浸したＧＦ/Ａフィルターを通して迅速な濾過により１時間後に結合を終了させる。５mlの氷冷５０mMトリス緩衝液(ｐＨ７.４)でフィルターを洗浄し、６０℃の乾燥オーブン中に置く。乾燥したフィルターをＭeltiＬex Ａメルト−オン・シンチレーター・シート(melt-on scintillator sheets)(Wallac, Gaithersburg, MD)で処理し、フィルター上に保持された放射活性をWallac 1205 Betaplateシンチレーションカウンタを用いて計測する。Microsoft ExcelTMワークブックのLog-Logitプロットを用いて結果を分析し、Cheng-Prusoffの方程式を用いてＫｉ値に変換する。Coomassie(登録商標)タンパク質アッセイ試薬(Pierce, Rockford, IL)を用いて、ＢＳＡを標準としてタンパク質濃度を測定する(Bradford, 1976)。
【０３５２】
本発明の化合物のＮＫ−１受容体活性化阻害能を評価するために結合試験を行う。このような試験により、本発明の化合物の有効性に関するインビトロデータが得られる。式(Ｉ)の化合物の代表例を、本明細書中に記載する受容体結合アッセイにおいて試験し、
【数１】
2005534627.tif 000219
の結合親和性(Ｋｉ値)を有することが示された。
【０３５３】
過剰なタキキニンに関連した多くの異常に対して、いくつかの前臨床実験動物モデルが記載されている。以下に記載するそのようなインビボアッセイの１つを用いて、ＮＫ−１受容体アンタゴニストがＣＮＳ−浸透性であるか否かを判断してもよい。
【０３５４】
スナネズミ・フットタッピング
フナネズミ・フットタッピング・アッセイは、当分野でよく知られている。例えば、Rupniak et al., Eur。J。Pharmacol.(1997) 326：201-209を参照。
【０３５５】
雄性フナネズミ(Mongolian)、体重２０〜４０gm(Harlan Labs, Indianapolis, Indiana)をこの実験に用いる。いかなる試験前にも、動物を順応させる。
【０３５６】
ＮＫ−１受容体アゴニスト、例えばＧＲ７３６３２(δ−アミノバレリル[Ｐro９,Ｎ−Ｍe−Ｌeu１０]−サブスタンスＰ(７−１１))(Peninsula Labs)を酸性化食塩水(０.０９％食塩水１リットル中酢酸１ml)に溶解し、１mg/ml溶液(ペプチド含量に補正)を作成する。この原液を食塩水(０.９％生理食塩水)中さらに１０μg/mlに希釈し、等分し、使用するまで凍結保存する。i.c.v.注射のために、この原液をさらに食塩水中３pmol/５μlに希釈する。
【０３５７】
試験化合物を適当な媒体中に製剤化し、１ml/１００gm(体重)の濃度になるようにする。アゴニストの脳室内(i.c.v.)チャレンジ前、予め決められた時間に、化合物を強制経口(p.o.)投与または皮下(s.c.)または腹腔内(i.p.)投与する。i.c.v.投与については、試験化合物をアゴニストと共に注射する。
【０３５８】
Hamilton５０μlシリンジを有するカフ付き２７−ゲージ針を、ブレグマの４.５mm下の深さまで直接垂直挿入することにより、フリーハンドi.c.v.注射を行う。注射前にイソフルランによる軽い麻酔が必要であるかもしれないが、常に行われるものではない。
【０３５９】
アゴニストのi.c.v.注射に続いて、動物をプレキシグラス観察箱に入れ、後足タッピングの発生を５分間計測する。収集データをコンピュータ処理する。
【０３６０】
ＪＭＰ統計プログラム(IBM platform)を用いてＡＮＯＶＡ、次いでＤunnettの検定によりデータを分析する。データを発生数/５分間の数として表す。
【０３６１】
ＮＫ−１受容体結合試験の結果により、ＮＫ−１受容体のアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力が示されている。本発明の化合物がＮＫ−１受容体活性化効果を阻害すると予想されるであろうことが理解される。従って、本発明の化合物は、本明細書中で治療すべきとして記載された過剰なタキキニンと関連した様々な疾患、およびこのようなアンタゴニストにより治療し得る他の疾患の治療に有用であることが予想され、このことは当業者により認められるところである。
【０３６２】
本発明は、一態様において、次の異常：不安症、うつ病、精神病、統合失調症および他の精神異常、神経変性異常(アルツハイマー型老人性痴呆、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群)、発作性異常(全身発作および部分発作を含む)、脱髄疾患(多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症を含む)、神経病理学的異常(末梢神経障害、糖尿病性および化学療法起因性神経障害、およびヘルペス後、その他の神経痛を含む)、急性および慢性の閉塞性気道疾患(成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコフ(drivercough)および喘息を含む)、炎症性疾患(炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、骨関節炎および関節リウマチを含む)、筋骨格系の異常(骨粗しょう症など)、アレルギー(湿疹および鼻炎を含む)、過敏症(ツタウルシなど)、眼科疾患(結膜炎、春季カタルなど)、皮膚疾患(接触性皮膚炎を含む)、アトピー性皮膚炎、尋麻疹、他の湿疹様皮膚炎、習慣性異常(アルコール依存症を含む)、ストレス関連の身体異常、反射性交感神経性ジストロフィー(肩手症候群など)、気分変調性障害、不都合な免疫学的反応(移植組織の拒絶など)、免疫の増強または抑制に関連した異常(全身性紅斑性狼瘡など)、内臓神経調節に関連した胃腸の異常または疾患(潰瘍性大腸炎、クローン病および過敏性腸症候群など)、膀胱機能障害(膀胱排尿筋過反射および失禁など)、アテローム性動脈硬化症、線維症および膠原病(強皮症および好酸球性肝蛭症など)、良性前立腺肥大症の刺激症状；血圧関連の異常(高血圧など)、血管拡張および血管痙攣性疾患に起因する血流障害(狭心症、片頭痛およびレイノー病など)、嘔吐(化学療法起因性悪心および急性または遅発性嘔吐を含む)；疼痛または侵害刺激(上記病状のいずれかに起因するまたは関連するものを含む)からなる群から選択される異常を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。すなわち本発明は過剰なタキキニンと関連した疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０３６３】
本発明では、本明細書中で治療すべきであるとして記載される様々な疾患およびこのようなアンタゴニストにより治療し得る他の疾患が意図されていることが、当業者により認められるであろう。
【０３６４】
式Ｉの化合物または医薬組成物の有効量を投与することにより、過剰なタキキニンと関連した異常を治療する。当業者として、主治医である診断医は、通常の方法により、および同様の状況下で得られる結果を観察することにより、有効量を容易に決定することができる。式Ｉ化合物の有効量、用量の決定において、投与すべき式Ｉの化合物；哺乳動物の種−その大きさ、年齢および全般的健康状態；関与する具体的な異常；異常の関与の程度または重症度；個々の患者の反応；投与の様式；投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性；選択される用法；他の併用薬の使用；および他の関連の状況(これらに限定はされない)を含む多くの要因が、主治医である診断医により考慮される。
【０３６５】
式Ｉの化合物の有効量は、一日当たり体重１キログラム当たり約０.００１ミリグラム(mg/kg/day)〜約１００mg/kg/dayの間で変化することが予想される。好ましい量は、当業者により容易に決定されるであろう。
【０３６６】
本発明に従い処置される過剰なタキキニンと関連した異常のうち、うつ病、不安症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群および嘔吐(化学療法起因性悪心および急性または遅発性嘔吐)が特に好ましい。
【０３６７】
従って、好ましい態様において、本発明は、大うつ病性障害を含む抑うつ障害を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与する方法を提供する。
【０３６８】
別の好ましい態様において、本発明は、全般性不安障害、パニック障害、強迫神経症を含む不安症を治療する方法であって、式Ｉの化合物またはその医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与する方法を提供する。
【０３６９】
抑うつ障害および不安障害を含む中枢神経系の障害は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(ＤＳＭ−ＩＶＴＭ)(1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.)中に特性化されている。ＤＳＭ−ＩＶＴＭは、診断区分の明確な説明を提供している。これらの障害に対する別の命名法、病気の知識および分類体系が存在し、これらの体系が医学的科学的進歩と共に徐々に変化するかもしれないことを当業者なら理解するであろう。例えば、ＩＣＨＰＰＣ−２(International Classification of Health Problems in Primary Care)(3rd edition, 1983, Oxford University Press, Oxford)は、別の分類体系を提供している。従って、「うつ病」、「抑うつ障害」、「不安症」および「不安障害」が、他の診断源に記載されるような障害を含むことを意図している。
【０３７０】
ＤＳＭ−ＩＶＴＭの第４版によれば、大うつ病性障害は、他の症状に加えて少なくとも２週間の抑うつ気分または喜びの喪失からなる、１つまたはそれ以上の大きなうつ病エピソードを特徴とする。従って、本発明は大うつ病性障害の単一または反復性エピソードの治療に有用であることを当業者なら理解するであろう。
【０３７１】
式(Ｉ)化合物の有効量を投与することにより他の抑うつ障害を治療してもよいことを当業者なら認めるであろう。このような他の抑うつ障害には、気分変調性障害および特定不能の抑うつ障害(例えば、月経前不快気分障害、小うつ病性障害、反復性短期うつ病または統合失調症の精神病後抑うつ)が含まれる。さらに、式(Ｉ)の化合物によるうつ病の治療には、一般的健康状態に起因する気分障害および物質誘発性気分障害の治療が含まれることもある。
【０３７２】
また、ＤＳＭ−ＩＶＴＭは、不安症および関連の障害のための診断用手段を提供する。これらの障害には、広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、特定の恐怖症、対人恐怖症または社会不安障害、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、一般的健康状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書中で用いる「不安症」という用語には、これらの不安障害およびＤＳＭ−ＩＶに記載される関連の障害の治療が含まれる。
【国際調査報告】
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