(57)【要約】本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患を治療するのに有用な式（Ｉ）の化合物に関する。このような化合物として、哺乳動物のアルツハイマー病及びＡβペプチドの沈着を特徴とする他の疾患を治療するのに有用なβ−セクレターゼ酵素阻害剤が挙げられる。本発明の化合物は、Ａβペプチドの生成を低減する薬剤組成物及び治療方法において有用である。
2005505517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2005505517.tif 000182
又はその薬剤として許容される塩
［式中、Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり；あるいは
Ｒ１は上で定義したとおりであり、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２は、同一又は異なるもので、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＣは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールもしくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群から独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１、２、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立に、Ｒ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、もしくは４個のＲ２１０によって任意に置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、
2005505517.tif 000183
Ｒ２０５基から独立に選択された１、２、又は３個によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５基から独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、
2005505517.tif 000184
から独立に選択されており；
Ｒ２１０は、出現するごとに、
2005505517.tif 000185
あるいは
１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２（ヘテロシクリル）から独立に選択され、
前記アリール基は、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、及び
−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲンによって任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意に置換されており；
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択されており、あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及びＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換されている、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル；並びに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立に
2005505517.tif 000186
又は
１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
2005505517.tif 000187
Ｒ１００及びＲ’１００は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
2005505517.tif 000188
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されており、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは、
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、１員が任意に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意に置換されており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１３５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１２０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｒ１３５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロアリール）、又は−（ＣＨ２）０−２−（ヘテロシクリル）；
であり、
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、このそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されており；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１個、２個、又は３個のハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロシクリルである］。
【請求項２】
Ｒ２は、出現するごとに、Ｈであり、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は、
ハロゲンから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、前記ヘテロシクリル基は、任意にさらにオキソによって置換されており、あるいは
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
ただし、ＲＮはαアミノ酸でない
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１’が、Ｈであり、あるいはハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−もしくはジアルキルアミノ、
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル
あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルである
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000189
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表している
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである
請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＮが、
2005505517.tif 000190
から独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれの環部分が任意に置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールである
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＮが、１、２、又は３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１２０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−もしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ。
によって任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである
請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＨ２から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている
請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＨ２から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている
請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−ジメチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−ジメチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−ジメチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−ジメチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、及び
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド
からなる群から選択された請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性疾患、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、その必要のある患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
患者がヒトである請求項１１に記載の治療方法。
【請求項１３】
疾患が痴呆である請求項１１に記載の治療方法。
【請求項１４】
請求項１の化合物の製造方法。
【請求項１５】
次式Ｃの中間体
【化２】
2005505517.tif 000191
［式中、Ｐｇは、アミン保護基であり；
Ｒ１は、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり；あるいは
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールである］。
【請求項１６】
次式Ｄの中間体
【化３】
2005505517.tif 000192
［式中、Ｐｇは、アミン保護基であり；
Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり；あるいは
Ｒ１は上で定義したとおりであり、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールである］。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物又は塩の医薬品の製造のための使用。
【請求項１８】
アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆；血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病の治療又は予防に使用する医薬の製造のための請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年７月１０日に出願の米国特許仮出願第６０／３０４，１２９号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アミンジオール類、並びにアルツハイマー病及び関連疾患の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド（Ａβ）、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、以下に示す式（Ｉ）の化合物、この化合物を含む薬剤組成物、及びアルツハイマー病の治療にこの化合物もしくは組成物を使用する方法を含み、より詳細には、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、Ａβペプチド、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物を含む。
【００１４】
一態様では、本発明は、次式Ｉの化合物
【化１】
2005505517.tif 000003
及びその薬剤として許容される塩を提供する
［式中、Ｒ１及びＲ１’は、同一又は異なるものであり、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、又はヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノアルキルアミノ、−ＳＯ２−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、並びに
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意にさらにオキソによって置換されているものであり；あるいは
Ｒ１は上で定義したとおりであり、Ｒ１’は水素であり；
Ｒ及びＲ’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアリール、又はＣ１〜Ｃ１０アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ２は、同一又は異なるもので、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲＣは、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクリル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリールもしくは−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、Ｒ１１０、Ｒ１２０、及びＲ１３０からなる群から独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは、
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１、２、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立に、Ｒ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、もしくは４個のＲ２１０によって任意に置換されており、
Ｒ２００は、出現するごとに、
2005505517.tif 000004
Ｒ２０５基から独立に選択された１、２、又は３個によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、
Ｒ２０５基から独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、
前記アリール及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル基は、出現するごとに、独立にＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されており、
Ｒ２０５は、出現するごとに、
2005505517.tif 000005
から独立に選択されており；
Ｒ２１０は、出現するごとに、
2005505517.tif 000006
あるいは
１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され；
Ｒ２１５は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０〜２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２（ヘテロシクリル）から独立に選択され、
前記アリール基は、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５は、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及びヘテロシクリル、及び
−ＯＨ、−ＮＨ２、又はハロゲンによって任意に置換された−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル
から独立に選択され、
前記アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基は、出現するごとに、独立に選択された１、２、又は３個のＲ２７０基によって任意に置換されており；
Ｒ２３５及びＲ２４０は、出現するごとに、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０は、出現するごとに、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択されており、あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０は、結合している炭素と一緒になって、１個の炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及びＮＲ２２０−から選択されたヘテロ原子によって任意に置換されている、３、４、５、６、又は７個の炭素原子の炭素環を形成し；
Ｒ２５５及びＲ２６０は、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル；並びに独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及び−（ＣＨ２）０〜４Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され、
各アリール又はフェニルは、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は独立にＲ２０５もしくはＲ２１０である１、２、もしくは３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである１、２、又は３個の基によって任意に置換され、
各ヘテロシクリルは、１、２、３、又は４個のＲ２１０によって任意に置換されており；
Ｒ２６５は、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり、
Ｒ２７０は、出現するごとに、独立に
2005505517.tif 000007
又は
１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
2005505517.tif 000008
Ｒ１００及びＲ’１００は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分は、
2005505517.tif 000009
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されており、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、あるいは、
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−（ＣＨ２）０〜４−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−、−ＣＲ（ＯＨ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１０２及びＲ１０２’は、独立に、水素、又は
独立にハロゲン、アリール、もしくは−Ｒ１１０である１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、独立に、−Ｈ、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、もしくは１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は
−ＯＨもしくは−ＮＨ２によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、あるいは
Ｒ１０５及びＲ’１０５は、結合している原子と一緒になって３〜７員炭素環を形成し、１員が任意に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−、−Ｎ（Ｒ１３５）−から選択されたヘテロ原子であり、前記環が、独立に選択された１、２、又は３個のＲ１４０基によって任意に置換されており；
Ｒ１１５は、出現するごとに、独立に、
2005505517.tif 000010
であり、
Ｒ１４０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＦ３であり；
Ｒ１５０は、水素、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５０’は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｒ１１０、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５５は、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有するＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｒ１１０、−Ｒ１２０、又は
−ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、及びハロゲンから独立に選択された１、２、３、もしくは４個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８０は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選択され、このそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及び＝Ｏから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されており；
Ｒ１１０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたアリールであり；
Ｒ１２５は、出現するごとに、独立に、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノ及びジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル、又は
１個、２個、又は３個のハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１２０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１３０は、１又は２個のＲ１２５基によって任意に置換されたヘテロシクリルである］。
【００１５】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療又は予防するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物又は塩を治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【００１６】
患者はヒトであることが好ましい。
【００１７】
疾患はアルツハイマー病であることが、より好ましい。
【００１８】
疾患は痴呆であることが、より好ましい。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物又は塩、及び少なくとも１つの薬剤として許容可能な担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、医薬品を製造するための、式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
【００２１】
本発明は、アルツハイマー病、軽度認識障害であるダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性痴呆、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、又はびまん性レビー小体病型アルツハイマー病を治療又は予防するための、式Ｉの化合物又は塩の使用も提供する。
【００２２】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、薬剤組成物、キット及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａ−βペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡ−βペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【００２３】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するため、及びパーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆を治療するために有用である。
【００２４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【００２５】
個々の式の置換基をその式に関して明確に定義しない限り、置換基は、その個々の式が言及した、前述の式に関して述べられた定義を有すると理解される。
【００２６】
本発明は、本発明の化合物を調製する方法、及びこれらの方法で使用する中間体も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
上述のように、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
以下の好ましい化合物の記述では、置換基又は基が特に規定されていない場合、その置換基又は基は、上の課題を解決するための手段で示したものと同じ定義をもつ。
【００２９】
式Ｉの好ましい化合物には、式Ｉ−１、すなわち、Ｒ２が、出現するごとにＨである式Ｉの化合物が含まれる。
【００３０】
式Ｉ及び式Ｉ−１の好ましい化合物には、式Ｉ−２、すなわち、
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又はＣ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意にそれぞれが置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって置換され、
前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されている式Ｉ又はＩ−１の化合物が含まれる。
【００３１】
式Ｉ−２のより好ましい化合物には、
Ｒ１は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又はＮ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は、
ハロゲンから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は、
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、もしくは３個の基によって、それぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、前記ヘテロシクリル基は、任意にさらにオキソによって置換されている
化合物が含まれる。
【００３２】
式Ｉ−２のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１が−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
又は
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されている化合物が含まれる。
【００３３】
式Ｉ−２のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００３４】
式Ｉ−２のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１が、−ＣＨ２−フェニルであり、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＦ３、及びＮＯ２から独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００３５】
式Ｉ−２の好ましい化合物には、Ｒ１がベンジル又は３，５−ジフルオロベンジルであるものが含まれる。
【００３６】
式Ｉ及び式Ｉ−１の好ましい化合物には、式Ｉ−３、すなわち、
Ｒ１が、
2005505517.tif 000011
又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニル
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである式Ｉ又はＩ−１の化合物も含まれる。
【００３７】
式Ｉ−３のより好ましい化合物には、
Ｒ１が、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである式Ｉ−３の化合物が含まれる。
【００３８】
式Ｉ−３のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１が、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである化合物が含まれる。
【００３９】
式Ｉ−３のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１が、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又はｉｓｏ−ブチルであるものが含まれる。
【００４０】
式Ｉ−３のさらに一層好ましい化合物には、Ｒ１がｉｓｏ−ブチルであるものが含まれる。
【００４１】
式Ｉ−１、式Ｉ−２、及び式Ｉ−３の好ましい化合物には、式１−４、すなわち、
Ｒ１’が、Ｈ；又はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルである式Ｉ−１、式１−２、又は式Ｉ−３の化合物が含まれる。
【００４２】
式１−４のより好ましい化合物には、
Ｒ１’がＨ；又はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである化合物が含まれる。
【００４３】
式Ｉ−４のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１’が、Ｈ；又は−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである化合物が含まれる。
【００４４】
式Ｉ−４のさらにより好ましい化合物には、
Ｒ１’が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又はｉｓｏ−ブチルであるものが含まれる。
【００４５】
式Ｉ−４のさらに一層好ましい化合物には、Ｒ１’が水素、メチル、又はｉｓｏ−プロピルであるものが含まれる。
【００４６】
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、及びＩ−４の他の好ましい化合物には、式Ｉ−５、すなわち、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−アリール−Ｗ−アリール、−アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｗ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｗ−ヘテロシクリル、−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−アリール、−ＣＨ  ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリル、又は−ＣＨ［（ＣＨ２）０〜２−Ｏ−Ｒ１５０］−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000012
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであるか、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によってそれぞれが任意に置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、又はＩ−４の化合物が含まれる。
【００４７】
式Ｉ−５の好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000013
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００４８】
式Ｉ−５のさらにより好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１００であり、
Ｒ１００は、アリール又はヘテロアリールを表し、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000014
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００４９】
式Ｉ−５のより好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000015
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００５０】
式Ｉ−５のさらにより好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又はＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００５１】
式Ｉ−５のより好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−オキサゾリル、又はＣ（＝Ｏ）  −チアゾリルであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０〜４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換されている化合物が含まれる。
【００５２】
式Ｉ−５のさらにより好ましい化合物には、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−オキサゾリル、又はＣ（＝Ｏ）−チアゾリルであり、それぞれの環部分が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、及び−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５から独立に選択された１又は２個の基によって任意に置換され、Ｒ１０５、Ｒ’１０５、及びＲ１５０は、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、あるいはＲ１０５及びＲ’１０５が、結合している原子と一緒になって、３〜７員炭素環を形成している化合物が含まれる。
【００５３】
式Ｉ−５の好ましい化合物には、次式
【化２】
2005505517.tif 000016
［式中、Ｒ１２５、Ｒ１、Ｒ１’、及びＲＣは、式Ｉについて上で規定したとおりである］も含まれる。
【００５４】
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、及びＩ−４の好ましい化合物には、式Ｉ−６、すなわち、
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり、
Ｒ１００が、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、又はＩ−４の化合物が含まれる。
【００５５】
式Ｉ−６の好ましい化合物には、
2005505517.tif 000017
である
化合物が含まれる。
【００５６】
式Ｉ−６の好ましい化合物にはさらに、
ＲＮが、１、２、又は３個の−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１０、又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１２０によって任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである化合物が含まれる。
【００５７】
式Ｉ−６の好ましい化合物には、
ＲＮが、１、２、又は３個の−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、又は−ＮＨ−ＣＯ−ピリジニルによって任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである化合物も含まれる。
【００５８】
式Ｉ−６の好ましい化合物には、次式
【化３】
2005505517.tif 000018
［式中、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１、Ｒ１’、及びＲＣは、式Ｉについて上で規定したとおりである］も含まれる。
【００５９】
式Ｉ−６の好ましい化合物にはさらに、次式
【化４】
2005505517.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、及びＲＣは、式Ｉについて上で規定したとおりである］が含まれる。
【００６０】
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、及びＩ−６の好ましい化合物には、式１−７、すなわち、
ＲＣが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、及びＳ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されたヘテロ原子によって任意に置換され、前記シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基が、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基によって任意に置換されているもの、あるいは
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルは、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意に置換されている
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、又はＩ−６の化合物も含まれる。
【００６１】
式Ｉ−７の好ましい化合物には、
ＲＣが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【００６２】
式Ｉ−７の好ましい化合物には、
ＲＣが、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）−ヘテロシクリル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【００６３】
式Ｉ−７の好ましい化合物には、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＨ２から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている化合物も含まれる。
【００６４】
式Ｉ−７の好ましい化合物には、
ＲＣが、−（ＣＨ２）−フェニルであり、フェニルが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及びＣ≡Ｎから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
ＲＣが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＨ２から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルである化合物も含まれる。
【００６５】
式Ｉ−７の好ましい化合物には、ＲＣがベンジル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、又はｉｓｏ−ブチルであるものも含まれる。
【００６６】
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、及びＩ−７の好ましい化合物には、式Ｉ−８、すなわち、
Ｒ１が、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであり、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換されており、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されているか、あるいは
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１’が、Ｈ；又はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノ−もしくはジアルキルアミノ、
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によってそれぞれが任意に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２が、出現するごとにＨであり；
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）０〜６Ｒ１００であり；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000020
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
ＲＣが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、
Ｒ２０５、Ｒ１１０、Ｒ１２０、Ｒ１３０、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキル、
シクロアルキルが、Ｒ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、又は
独立に選択された１、２、又は３個のＲ２０５基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、１、２、又は３個のＲ２００によって任意に置換され、各ヘテロシクリルが、独立に選択された１、２、３、又は４個のＲ２１０基によって任意に置換されている
式Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、又はＩ−７の化合物も含まれる。
【００６７】
式Ｉ−８の好ましい化合物には、式Ｉ−９、すなわち、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）−アリールであり、アリールは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、又は
ハロゲンから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、又は
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換され、前記ヘテロシクリル基が、任意に、さらにオキソによって置換されているか、あるいは
Ｒ１は、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１’がＨ；又はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２が、出現するごとにＨであり；
ＲＮが、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールであり、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000021
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
ＲＮは、１、２、又は３個のハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ１０２、−Ｃ１〜Ｃ６チオアルコキシ、−ＣＯ２−フェニル、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１８０、Ｒ１８０、−ＣＯＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＳＯ２ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１０、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１２０、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−もしくはジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；
によって任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり；
ＲＣが、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＨ２から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールが、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている
式Ｉ−８の化合物が含まれる。
【００６８】
式Ｉ−８の好ましい化合物には、次式Ｉ−１０
【化５】
2005505517.tif 000022
［式中、Ｒ１は、フェニル環が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、−ＮＯ２、及び
ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ≡Ｎ、ＣＦ３から独立に選択された１、２、又は３個の置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択された１、２、３、又は４個の基によって任意に置換された  −ＣＨ２−フェニルであり、あるいは、
−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ１’は、Ｈ；又はハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及びＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１００は、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを表し、それぞれの環部分が、
2005505517.tif 000023
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されているか、あるいは
Ｒ１００は、１、２、又は３個のＲ１１５基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；
ＲＣは、−（ＣＨ２）−アリール、−（ＣＨ２）−ヘテロアリール、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及びＮＨ２から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ２〜Ｃ１０アルキルであり、
各アリール及びヘテロアリールは、ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ≡Ｎ、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−ＮＲ２２０Ｒ２２５、−（ＣＨ２）０〜４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、及び−（ＣＨ２）０〜４−ＳＯ２−ＮＲ２２０Ｒ２２５から選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されている］の化合物も含まれる。
【００６９】
式Ｉ−１０の好ましい化合物には、次式Ｉ−１０−ａ
【化６】
2005505517.tif 000024
［式中、Ａ１及びＡ２は、独立に、水素、−ＯＲ、−ＮＯ２、ハロゲン、−Ｃ≡Ｎ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（ＣＨ２）０−４−ＣＯＮＲ１０２Ｒ１０２’、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−（ＣＨ２）０−４（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１１０、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１２０、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１３０、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０−４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−（ＣＨ２）０−４−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１５０、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＣＯ−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−（ＣＨ２）０−４−Ｒ１４０、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ１１０）２、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ１５０）２、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｒ１５０’−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）０−４−Ｓ−（Ｒ１５０）、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｒ１５０）−ＳＯ２−Ｒ１０５、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；
から独立に選択された１、２、又は３個の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲＣは、式Ｉ−１０について規定したとおりである］の化合物が含まれる。
【００７０】
式Ｉ−１０−ａの好ましい化合物には、次式Ｉ−１０−ａ’
【化７】
2005505517.tif 000025
［式中、Ｒ１、Ｒ１’、ＲＣ、及びＡ２は、式Ｉ−１０−ａについて規定したとおりである］の化合物が含まれる。
【００７１】
式Ｉ−１０の好ましい化合物には、次式Ｉ−１０−ｂ
【化８】
2005505517.tif 000026
［式中、ＱはＯ又はＳであり；
Ａ１、Ｒ１、Ｒ１’、及びＲＣは、式Ｉ−１０−ａについて規定したとおりである］の化合物が含まれる。
【００７２】
式Ｉ−１０の他の化合物には、次式１−１０−ｃ
【化９】
2005505517.tif 000027
［式中、Ｒ１００、Ｒ１、Ｒ１’、及びＲＣは、式Ｉ−１０について規定したとおりである］の化合物が含まれる。
【００７３】
別の態様では、本発明は、次式Ａ
【化１０】
2005505517.tif 000028
［式中、Ｐｇはアミン保護基であり、Ｒ１は、式Ｉについて上で規定したとおりである］の中間体を提供する。
【００７４】
本発明はさらに、次式（Ｂ）
【化１１】
2005505517.tif 000029
［式中、Ｐｇはアミン保護基であり、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉについて上で規定したとおりである］の中間体を提供する。
【００７５】
本発明は、次式（Ｃ）
【化１２】
2005505517.tif 000030
［式中、Ｐｇはアミン保護基であり、Ｒ１は、式Ｉについて上で規定したとおりである］の中間体も提供する。
【００７６】
本発明はさらに、次式（Ｄ）
【化１３】
2005505517.tif 000031
［式中、Ｐｇはアミン保護基であり、Ｒ１及びＲ１’は、式Ｉについて上で規定したとおりである］の中間体を提供する。
【００７７】
本発明の化合物では、ＲＮがαアミノ酸でないことが好ましい。したがって、好ましい式Ｉ、Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９、及びＩ−１０の化合物には、ＲＮがαアミノ酸でないものが含まれる。αアミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンを意味する。
【００７８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、あるいはびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
【００７９】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００８０】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【００８１】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００８２】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００８３】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００８４】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００８５】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００８６】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００８７】
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【００８８】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【００８９】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
【００９０】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇを使用することができる。
【００９１】
一実施形態では、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
【００９２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も含む。
【００９３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００９４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００９５】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００９６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００９７】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００９８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００９９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【０１００】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【０１０１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【０１０２】
一実施形態では、化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【０１０３】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【０１０４】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【０１０５】
一実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１０６】
一実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１０７】
一実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１０８】
一実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１０９】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１１０】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【０１１１】
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【０１１２】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【０１１３】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【０１１４】
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
【０１１５】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【０１１６】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【０１１７】
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【０１１８】
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【０１１９】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【０１２０】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【０１２１】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【０１２２】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【０１２３】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【０１２４】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【０１２５】
一実施形態では、この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１２６】
一実施形態では、この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１２７】
一実施形態では、この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１２８】
一実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【０１２９】
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１３０】
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１３１】
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１３２】
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【０１３３】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【０１３４】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【０１３５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【０１３６】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【０１３７】
一実施形態では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【０１３８】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【０１３９】
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【０１４０】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
【０１４１】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【０１４２】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【０１４３】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【０１４４】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【０１４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【０１４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も含む。
【０１４７】
一実施形態では、この組成物は、油の担体を含む。
【０１４８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
【０１４９】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
【０１５０】
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、その化合物の化学構造の知識だけに基づき、当分野の技術者によって調製することができる。本発明の化合物を調製するための化学反応は、当分野の技術者に知られている。実際、本発明の化合物を調製する方法は１つにとどまらない。調製方法の具体的な例は、当技術分野で見つけることができる。たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、第３６巻、９４１〜９５２ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第３４巻、２３４４〜２３５６ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第３０巻、９７６〜９８２ページ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９年、第９巻、３０２７〜３０３０ページ；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３年、第３巻、８１９〜８２４ページ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６年、第１１８巻、８５１１〜８５１７ページ、及び本明細書に引用された参照文献を参照されたい。そのような例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８６４，０１７号及び本明細書に引用された参照文献にも記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物を調製するのに使用できる種々の方法の例をチャート１〜５で述べる。
【０１５２】
【化１４】
2005505517.tif 000032
【０１５３】
チャート１：当技術分野で知られている方法によって、知られているαアミノ酸又はその誘導体から、Ｎ保護されたαアミノアルデヒド（中間体Ａ）を合成する（総説については、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９年、第８９巻、１４９ページを参照のこと）。Ｐｇ＝保護基であり、たとえば、Ｗｕｔｓ＆Ｇｒｅｅｎの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」初版〜第３版を参照されたい。
【０１５４】
【化１５】
2005505517.tif 000033
【０１５５】
チャート２：当技術分野で知られている方法（総説については、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９年、第８９巻、１４９ページを参照のこと）によって、知られているαアミノ酸又はその誘導体から、Ｎ保護されたαアミノアルデヒド（中間体Ｂ）を合成する。
【０１５６】
【化１６】
2005505517.tif 000034
【０１５７】
チャート３：チャート３に示すように、Ｎ保護され、４置換された２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−カルボキシアルデヒド（Ｃ）を、当技術分野で知られている方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、第３９巻、１２３３ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第３０巻、９７６ページ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第６５巻、７６０９ページ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、第３９巻、９２３ページを参照のこと）によって調製することができる。さらに、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７年、３８巻、４９９ページに記載されているように、中間体Ａは、チアゾリル含有中間体を介してもＣに変換される。
【０１５８】
【化１７】
2005505517.tif 000035
【０１５９】
チャート４：チャート４に記載のように、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第３０巻、９７６ページ及びＷＯ８７０５３０２に記載の手順を使用して、２、７位で２置換された５−アミノ−３，４−ジヒドロキシオクタン酸３，４−アセトニド（Ｄ）を調製する。代替手順は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９年、第９巻、３０２７ページに記載されている。
【０１６０】
【化１８】
2005505517.tif 000036
【０１６１】
チャート５：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第３０巻、９７６ページ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第３４巻、２３４４ページ；ＷＯ８７０５３０２；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、第３６巻、９４１ページに例示されているように、チャート５に記載の手順を使用して、中間体Ｄから化合物を合成する。
【０１６２】
適切であれば、当分野の技術者に知られている方法によってアミンの保護を行う。アミノ保護基は、当分野の技術者に知られている。たとえば、「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９８１年、第７章；「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク、１９７３年、第２章を参照されたい。アミノ保護基が必要でない場合には、当分野の技術者に知られている方法によってこれを除去する。当然、アミノ保護基は、容易に除去できるものでなければならない。適切なさまざまな方法が当分野の技術者に知られており、ここでもＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照されたい。適切なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル−オキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロ−アセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシ−カルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロ−ペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチル−シクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル（ｉｓｏｂｒｏｒｎｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、及び���ェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈが含まれる。
【０１６３】
保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及び／又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニルであることがより好ましい。当分野の技術者ならば、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル保護基を導入する適切な方法がわかるであろうし、さらに手引き用のＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年を見ることもできる。
【０１６４】
本発明の化合物は、幾何異性体又は光学異性体、並びに互変異性体を含むことがある。したがって、本発明は、すべての互変異性体とＥ及びＺ幾何異性体などの純粋な幾何異性体、並びにその混合物を含む。さらに、本発明は、純粋な鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むその混合物を含む。個々の幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオ異性体は、調製してもよいし、又はキラルクロマトグラフィー；ジアステレオ異性体を調製し、そのジアステレオ異性体を分離し、そのジアステレオ異性体をキラル分割剤（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を使用することによって鏡像異性体に変換する方法を含むがこれに限定されない当分野の技術者に知られている方法によって単離してもよい。
【０１６５】
指定された立体化学の本発明の化合物は、他方の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、又は互変異性体との、ラセミ混合物を含む混合物中に含まれていてよい。好ましい態様では、立体化学が（Ｓ，Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、又は（Ｓ，Ｒ，Ｓ）である本発明の化合物は、通常、このような混合物中に５０パーセントより多く存在している。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に８０パーセントより多く存在していることが好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に９０パーセントより多く存在していることがより好ましい。指定された立体化学の本発明の化合物が、このような混合物中に９９パーセントより多く存在していることがさらに好ましい。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式（Ｉ）のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ／又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の塩も有機酸の塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
【０１６７】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性を阻害し、Ａβペプチド産生を抑制する化合物、組成物、キット、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの産生を阻止又は低減し、脳のβアミロイド沈着形成物を減少又は消失させるものである。
【０１６８】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【０１６９】
本明細書では、用語「治療」は、少なくとも仮に疾患が診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
【０１７０】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ／又は知られているＡＰＰ遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のＡＰＰ切断産物など、疾患に対する１種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１７１】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１７２】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１７３】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１７４】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１７５】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１７６】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１７７】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１７８】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１７９】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１８０】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１８１】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１８２】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１８３】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１８４】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１８５】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１８６】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１８７】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１８８】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１８９】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１９０】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１９１】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１９２】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１９３】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１９４】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１９５】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１９６】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１９７】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１９８】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１９９】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０２００】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０２０１】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２０２】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０２０３】
当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０２０４】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０２０５】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０２０６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤及びこの化合物の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる式（Ａ）の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び式（Ａ）の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０２０７】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有し、したがって同じ成果を収めることが判明するようになることは理解され、そのような化合物も有用であるとみなす。
【０２０８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０２０９】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０２１０】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２１１】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
【０２１２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０２１３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０２１４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２１５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
【０２１６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０２１７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０２１８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０２１９】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０２２０】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２２１】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０２２２】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２２３】
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０２２４】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０２２５】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０２２６】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２２７】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２２８】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０２２９】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型もしくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意に、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０２３０】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０２３１】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２３２】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０２３３】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０２３４】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０２３５】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０２３６】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０２３７】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０２３８】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０２３９】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０２４０】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０２４１】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０２４２】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０２４３】
定義
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含むこの文書全体を通して使用する用語に対するものである。
【０２４４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（もしくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（もしくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０２４５】
記号「−」は、一般に鎖状の２原子間の結合を表す。したがって、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒｉ）−ＣＨ３は、２置換された１−メトキシプロパン化合物を表す。さらに、記号「−」は、置換基が化合物に結合した点を表す。したがって、たとえばアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、化合物のアルキル部分に結合したベンジルなどのアルキルアリール基を示す。
【０２４６】
多数の置換基が１つの構造に結合していると示される場合、置換基は同じでも異なってもよいと理解される。したがって、たとえば「Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基によって任意に置換されている」とは、Ｒｍが、１、２、又は３個のＲｑ基で置換されており、Ｒｑ基は、同じでも異なってもよいことを示す。
【０２４７】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０２４８】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０２４９】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０２５０】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、患者の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から患者に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０２５１】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、あるいはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０２５２】
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）置換基のアルキル鎖が６炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「Ｃ１〜Ｃ１０」が１０炭素の上限を示すというように、２番目の「Ｃ」にそう示されるものと理解される。
【０２５３】
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子によって結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０２５４】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０２５５】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
【０２５６】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０２５７】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意に置換されていてよい。
【０２５８】
「アリール」とは、単一の環（たとえばフェニル）、複合した環（たとえばビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複合縮合環（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意に１、２、もしくは３置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）；−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２もしくはＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
によって任意に置換されていてよい。
【０２５９】
「ヘテロアリール」とは、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキソド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアル���キシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）。
によって任意に置換されていてよい。
【０２６０】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、３、４、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意に置換されていてよい。
【０２６１】
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、いずれの目的に対しても参照により本明細書に組み込む。
【０２６２】
構造は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、（９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、Ｃａｎａｄａ）から入手できるＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇソフトウェア、バージョン５．０９を使用して命名した。
【０２６３】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【０２６４】
化学的実施例
実施例では以下の略語を使用することがある。
ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドもしくはその塩酸塩）、
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩）、
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
【０２６５】
実施例１．  ４（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−，２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
【化１９】
2005505517.tif 000037
【０２６６】
４（Ｒ）−メチル−５（Ｓ）−フェニル−３−プロピニル−オキサゾリジン−２−オン（１．７５ミリモル）を１．８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かしてよく攪拌した０℃の溶液に、ジブチルホウ素トリフラート（１．９２ミリモル）を滴下した後、ＤＩＰＥＡ（２．１ミリモル）を滴下する。３０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、４（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第３４巻、２３４４ページ及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８年、第３９巻、１２３３ページを参照のこと）（１．５９ミリモル）を１．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に入れたものを滴下する。３０分後、反応物を室温に温まるようにし、さらに９０分後、それを０℃に冷却する。メタノール（１．３ｍＬ）及び１．３ｍＬの３０％過酸化水素を加え、１時間攪拌し続ける。反応混合物をｐＨ７の緩衝液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかける。抽出物を合わせ、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離）にかけて、生成物を油として得る。
【０２６７】
この生成物（１．３３ミリモル）をメタノール（１３ｍＬ）に溶かしてよく攪拌した０℃の溶液に、３０％の過酸化水素（０．８５ｍＬ）を加えた後、冷水（７ｍＬ）中水酸化リチウム（２．８６ミリモル）を加える。反応混合物を室温に温まるようにし、４時間攪拌し、エーテル抽出にかける。１Ｎ  ＨＣｌを用いて水相をｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２での抽出にかける。抽出物を合わせ、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濃縮して、４（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
【０２６８】
実施例２：化合物９の合成
４（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２．４当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混ぜた混合物を室温で１時間振盪する。ベンジルアミン（２．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加える。混合物を室温で２時間振盪し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水でコンディショニングする。（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で溶離する。各画分をＨＰＬＣによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【０２６９】
この付加物をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、２時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に再度溶解させ、次いで、３−メチル−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸（１．０当量）を加えた後に、ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＥＡ（２．４当量）を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再溶解させ、Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加える。この混合物を室温で２時間振盪し、濾過し、残渣をＭｅＯＨで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水でコンディショニングする。（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％のＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で溶離する。各画分をＨＰＬＣによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物９を得る。
【０２７０】
実施例３：化合物１０の合成
４（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２．４当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混ぜた混合物を室温で１時間振盪する。イソブチルアミン（２．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加える。混合物を室温で２時間振盪し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水でコンディショニングする。（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で溶離する。各画分をＨＰＬＣによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【０２７１】
この付加物をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、２時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に再度溶解させ、次いで、３−メチル−５−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸（１．０当量）を加えた後に、ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＥＡ（２．４当量）を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加える。混合物を室温で２時間振盪し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水でコンディショニングする。（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で溶離する。各画分をＨＰＬＣによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物９を得る。
【０２７２】
実施例４：化合物８の合成
４（Ｓ）−ベンジル−５（Ｒ）−（２（Ｓ）−カルボキシ−１（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）、及びＤＩＥＡ（２．４当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に混ぜた混合物を室温で１時間振盪する。イソブチルアミン（２．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で終夜振盪する。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加える。混合物を室温で２時間振盪し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水でコンディショニングする。（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で溶離する。各画分をＨＰＬＣによって分析し、適切な画分を合わせて、所望の付加物を得る。
【０２７３】
この付加物をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌジオキサン溶液をシリンジで加える。混合物を室温に温まるようにし、２時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に再度溶解させ、次いで、２−メタン−スルホニルアミノ−オキサゾール−４−カルボン酸（１．０当量）を加えた後に、ＨＡＴＵ（１．２当量）及びＤＩＥＡ（２．４当量）を加える。反応混合物を室温で終夜振盪する。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬに対して２ｍＬ）中に再度溶解させ、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００（１０当量）及びＭＰ−カーボネート（１０当量）を加える。混合物を室温で２時間振盪し、濾過し、樹脂をＭｅＯＨで洗浄する。濾液と洗液を合わせ、濃縮する。１０００ｍｇのＣ１８ＳＰＥカートリッジを３ｍＬ／６ｍＬのＭｅＣＮ、次いで３ｍＬ／６ｍＬの５％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水でコンディショニングする。（２×１００μＬの）ＤＭＦを使用して、反応残渣をそのカートリッジに載せ、各６ｍＬの５％、１０％、１５％、２５％、５０％、１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ：水で溶離する。各画分をＨＰＬＣによって分析し、適切な画分を合わせて、化合物８を得る。
【０２７４】
以下の化合物は、本質的に、本明細書で述べたスキーム、チャート、実施例、及び調製法に記載の手順に従って調製する。
【０２７５】
【化２０】
2005505517.tif 000038
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化２１】
2005505517.tif 000039
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化２２】
2005505517.tif 000040
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化２３】
2005505517.tif 000041
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化２４】
2005505517.tif 000042
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化２５】
2005505517.tif 000043
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化２６】
2005505517.tif 000044
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化２７】
2005505517.tif 000045
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化２８】
2005505517.tif 000046
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化２９】
2005505517.tif 000047
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化３０】
2005505517.tif 000048
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化３１】
2005505517.tif 000049
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化３２】
2005505517.tif 000050
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化３３】
2005505517.tif 000051
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化３４】
2005505517.tif 000052
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化３５】
2005505517.tif 000053
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化３６】
2005505517.tif 000054
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化３７】
2005505517.tif 000055
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化３８】
2005505517.tif 000056
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化３９】
2005505517.tif 000057
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化４０】
2005505517.tif 000058
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化４１】
2005505517.tif 000059
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化４２】
2005505517.tif 000060
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化４３】
2005505517.tif 000061
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化４４】
2005505517.tif 000062
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化４５】
2005505517.tif 000063
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化４６】
2005505517.tif 000064
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化４７】
2005505517.tif 000065
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化４８】
2005505517.tif 000066
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化４９】
2005505517.tif 000067
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化５０】
2005505517.tif 000068
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化５１】
2005505517.tif 000069
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化５２】
2005505517.tif 000070
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化５３】
2005505517.tif 000071
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化５４】
2005505517.tif 000072
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化５５】
2005505517.tif 000073
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化５６】
2005505517.tif 000074
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化５７】
2005505517.tif 000075
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化５８】
2005505517.tif 000076
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化５９】
2005505517.tif 000077
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化６０】
2005505517.tif 000078
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化６１】
2005505517.tif 000079
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化６２】
2005505517.tif 000080
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化６３】
2005505517.tif 000081
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化６４】
2005505517.tif 000082
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化６５】
2005505517.tif 000083
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−ジメチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化６６】
2005505517.tif 000084
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化６７】
2005505517.tif 000085
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−４−メチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化６８】
2005505517.tif 000086
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化６９】
2005505517.tif 000087
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化７０】
2005505517.tif 000088
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化７１】
2005505517.tif 000089
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化７２】
2005505517.tif 000090
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化７３】
2005505517.tif 000091
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化７４】
2005505517.tif 000092
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化７５】
2005505517.tif 000093
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化７６】
2005505517.tif 000094
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化７７】
2005505517.tif 000095
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化７８】
2005505517.tif 000096
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
【化７９】
2005505517.tif 000097
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
【化８０】
2005505517.tif 000098
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
【化８１】
2005505517.tif 000099
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
【化８２】
2005505517.tif 000100
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化８３】
2005505517.tif 000101
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化８４】
2005505517.tif 000102
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−ジメチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化８５】
2005505517.tif 000103
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化８６】
2005505517.tif 000104
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化８７】
2005505517.tif 000105
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化８８】
2005505517.tif 000106
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化８９】
2005505517.tif 000107
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化９０】
2005505517.tif 000108
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化９１】
2005505517.tif 000109
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化９２】
2005505517.tif 000110
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化９３】
2005505517.tif 000111
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化９４】
2005505517.tif 000112
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−ジメチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
【化９５】
2005505517.tif 000113
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
【化９６】
2005505517.tif 000114
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
【化９７】
2005505517.tif 000115
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
【化９８】
2005505517.tif 000116
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化９９】
2005505517.tif 000117
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−ジメチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１００】
2005505517.tif 000118
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１０１】
2005505517.tif 000119
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１０２】
2005505517.tif 000120
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１０３】
2005505517.tif 000121
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１０４】
2005505517.tif 000122
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１０５】
2005505517.tif 000123
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１０６】
2005505517.tif 000124
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１０７】
2005505517.tif 000125
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１０８】
2005505517.tif 000126
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１０９】
2005505517.tif 000127
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１１０】
2005505517.tif 000128
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１１１】
2005505517.tif 000129
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］−４−プロピルヘプチル｝ニコチンアミド、
【化１１２】
2005505517.tif 000130
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１１３】
2005505517.tif 000131
Ｎ−｛１−［（｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝アミノ）カルボニル］ヘプチル｝ニコチンアミド、
【化１１４】
2005505517.tif 000132
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ベンジルアミノ）カルボニル］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１１５】
2005505517.tif 000133
Ｎ３−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−４−［（イソブチルアミノ）カルボニル］−５−メチルヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１１６】
2005505517.tif 000134
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１１７】
2005505517.tif 000135
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１１８】
2005505517.tif 000136
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１１９】
2005505517.tif 000137
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１２０】
2005505517.tif 000138
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１２１】
2005505517.tif 000139
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１２２】
2005505517.tif 000140
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１２３】
2005505517.tif 000141
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１２４】
2005505517.tif 000142
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１２５】
2005505517.tif 000143
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１２６】
2005505517.tif 000144
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１２７】
2005505517.tif 000145
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１２８】
2005505517.tif 000146
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１２９】
2005505517.tif 000147
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１３０】
2005505517.tif 000148
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１３１】
2005505517.tif 000149
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１３２】
2005505517.tif 000150
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１３３】
2005505517.tif 000151
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１３４】
2005505517.tif 000152
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１３５】
2005505517.tif 000153
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１３６】
2005505517.tif 000154
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１３７】
2005505517.tif 000155
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１３８】
2005505517.tif 000156
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１３９】
2005505517.tif 000157
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１４０】
2005505517.tif 000158
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１４１】
2005505517.tif 000159
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１４２】
2005505517.tif 000160
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１４３】
2005505517.tif 000161
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１４４】
2005505517.tif 000162
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１４５】
2005505517.tif 000163
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１４６】
2005505517.tif 000164
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１４７】
2005505517.tif 000165
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１４８】
2005505517.tif 000166
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１４９】
2005505517.tif 000167
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１５０】
2005505517.tif 000168
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１５１】
2005505517.tif 000169
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
【化１５２】
2005505517.tif 000170
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１５３】
2005505517.tif 000171
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
【化１５４】
2005505517.tif 000172
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１５５】
2005505517.tif 000173
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−イソブチル−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
【化１５６】
2005505517.tif 000174
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１５７】
2005505517.tif 000175
Ｎ’−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド、
【化１５８】
2005505517.tif 000176
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１５９】
2005505517.tif 000177
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）−４−プロピルヘプチル］ニコチンアミド、
【化１６０】
2005505517.tif 000178
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１６１】
2005505517.tif 000179
Ｎ−［１−（｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］アミノ｝カルボニル）ヘプチル］ニコチンアミド、
【化１６２】
2005505517.tif 000180
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【化１６３】
2005505517.tif 000181
Ｎ３−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロキシ−５−（イソブチルアミノ）−５−オキソペンチル］−Ｎ１，Ｎ１−ジプロピルベンゼン−１，３，５−トリカルボキサミド、
【０２７６】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０２７７】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０２７８】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０２７９】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０２８０】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０２８１】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ−ＥＶＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦＲＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                                  ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴン・グリーン］ＫＫ                            ［配列番号５］
が含まれる。
【０２８２】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の好ましい化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０２８３】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０２８４】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０２８５】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０２８６】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０２８７】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０２８８】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０２８９】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０２９０】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０２９１】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２９２】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０２９３】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０２９４】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０２９５】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０２９６】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２９７】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２９８】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２９９】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３００】
本発明は、具体的かつ好ましいさまざまな実施形態及び技術に関して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲から外れない限り、多くの変形形態及び変更形態を考えてよいことが理解されるはずである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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