(57)【要約】好ましい実施形態は、細胞増殖阻害剤であることから抗癌剤として有用な小分子阻害剤を指向する。これらの小分子は、フェニルベンズイミダゾールコア環を含む一般式を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を治療するための方法であって、式
【化１】
2005525389.tif 000101
の少なくとも１つの化合物の医薬組成物を含む製剤を哺乳動物に投与するステップを含み、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から個々に選択される、方法。
【請求項２】
癌を治療するための方法は、
【化２】
2005525389.tif 000102
【化３】
2005525389.tif 000103
【化４】
2005525389.tif 000104
【化５】
2005525389.tif 000105
【化６】
2005525389.tif 000106
【化７】
2005525389.tif 000107
【化８】
2005525389.tif 000108
【化９】
2005525389.tif 000109
【化１０】
2005525389.tif 000110
【化１１】
2005525389.tif 000111
【化１２】
2005525389.tif 000112
【化１３】
2005525389.tif 000113
【化１４】
2005525389.tif 000114
【化１５】
2005525389.tif 000115
【化１６】
2005525389.tif 000116
【化１７】
2005525389.tif 000117
【化１８】
2005525389.tif 000118
【化１９】
2005525389.tif 000119
【化２０】
2005525389.tif 000120
【化２１】
2005525389.tif 000121
【化２２】
2005525389.tif 000122
【化２３】
2005525389.tif 000123
【化２４】
2005525389.tif 000124
【化２５】
2005525389.tif 000125
【化２６】
2005525389.tif 000126
【化２７】
2005525389.tif 000127
【化２８】
2005525389.tif 000128
【化２９】
2005525389.tif 000129
【化３０】
2005525389.tif 000130
【化３１】
2005525389.tif 000131
【化３２】
2005525389.tif 000132
【化３３】
2005525389.tif 000133
【化３４】
2005525389.tif 000134
【化３５】
2005525389.tif 000135
からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む製剤を投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌を治療するための方法であって、式
【化３６】
2005525389.tif 000136
の少なくとも１つの化合物の医薬組成物を含む製剤を哺乳動物に投与するステップを含み、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、置換ヘテロ原子、アリール、および置換アリールからなる群から個々に選択され、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールから選択される、方法。
【請求項４】
癌を治療するための方法は、
【化３７】
2005525389.tif 000137
【化３８】
2005525389.tif 000138
【化３９】
2005525389.tif 000139
【化４０】
2005525389.tif 000140
【化４１】
2005525389.tif 000141
【化４２】
2005525389.tif 000142
【化４３】
2005525389.tif 000143
【化４４】
2005525389.tif 000144
【化４５】
2005525389.tif 000145
【化４６】
2005525389.tif 000146
【化４７】
2005525389.tif 000147
【化４８】
2005525389.tif 000148
【化４９】
2005525389.tif 000149
【化５０】
2005525389.tif 000150
【化５１】
2005525389.tif 000151
【化５２】
2005525389.tif 000152
【化５３】
2005525389.tif 000153
【化５４】
2005525389.tif 000154
【化５５】
2005525389.tif 000155
【化５６】
2005525389.tif 000156
【化５７】
2005525389.tif 000157
【化５８】
2005525389.tif 000158
【化５９】
2005525389.tif 000159
【化６０】
2005525389.tif 000160
【化６１】
2005525389.tif 000161
【化６２】
2005525389.tif 000162
【化６３】
2005525389.tif 000163
【化６４】
2005525389.tif 000164
【化６５】
2005525389.tif 000165
【化６６】
2005525389.tif 000166
【化６７】
2005525389.tif 000167
【化６８】
2005525389.tif 000168
【化６９】
2005525389.tif 000169
【化７０】
2005525389.tif 000170
【化７１】
2005525389.tif 000171
【化７２】
2005525389.tif 000172
【化７３】
2005525389.tif 000173
【化７４】
2005525389.tif 000174
【化７５】
2005525389.tif 000175
【化７６】
2005525389.tif 000176
【化７７】
2005525389.tif 000177
からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む製剤を投与するステップを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
癌を治療するための方法であって、式
【化７８】
2005525389.tif 000178
の少なくとも１つの化合物の医薬組成物を含む製剤を哺乳動物に投与するステップを含み、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
ＡおよびＢの環は、４個の炭素原子〜１０個の炭素原子の範囲の非置換炭素原子または置換炭素原子を個々に含む、方法。
【請求項６】
癌を治療するための方法は、
【化７９】
2005525389.tif 000179
からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む製剤を投与するステップを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
癌を治療するための方法であって、式
【化８０】
2005525389.tif 000180
の少なくとも１つの化合物の医薬組成物を含む製剤を哺乳動物に投与するステップを含み、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜５の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から選択される、方法。
【請求項８】
癌を治療するための方法は、
【化８１】
2005525389.tif 000181
からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む製剤を投与するステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
癌を治療するための方法であって、式
【化８２】
2005525389.tif 000182
の少なくとも１つの化合物の医薬組成物を含む製剤を哺乳動物に投与するステップを含み、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ベンゾ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ2、およびＮＨＣＯＲ2からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
癌を治療するための方法は、
【化８３】
2005525389.tif 000183
【化８４】
2005525389.tif 000184
【化８５】
2005525389.tif 000185
【化８６】
2005525389.tif 000186
【化８７】
2005525389.tif 000187
【化８８】
2005525389.tif 000188
からなる群から選択された少なくとも１つの化合物を含む製剤を投与するステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
細胞増殖に関連する少なくとも１つの症候を減ずる活性のある、少なくとも１つの追加成分を投与するステップをさらに含む、請求項１から請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの追加成分は、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの追加成分は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡカッター、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤、ＤＮＡバインダ、および紡錘体阻害剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
製剤を投与する前記ステップは、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量を前記哺乳動物に与えるステップを含む、請求項１から請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記投与量は、規則的かつ定期的な間隔で分割量において投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記規則的かつ定期的な間隔は毎日生じる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用であって、前記化合物は、式
【化８９】
2005525389.tif 000189
を有し、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から個々に選択される、使用。
【請求項１８】
前記化合物は、
【化９０】
2005525389.tif 000190
【化９１】
2005525389.tif 000191
【化９２】
2005525389.tif 000192
【化９３】
2005525389.tif 000193
【化９４】
2005525389.tif 000194
【化９５】
2005525389.tif 000195
【化９６】
2005525389.tif 000196
【化９７】
2005525389.tif 000197
【化９８】
2005525389.tif 000198
【化９９】
2005525389.tif 000199
【化１００】
2005525389.tif 000200
【化１０１】
2005525389.tif 000201
【化１０２】
2005525389.tif 000202
【化１０３】
2005525389.tif 000203
【化１０４】
2005525389.tif 000204
【化１０５】
2005525389.tif 000205
【化１０６】
2005525389.tif 000206
【化１０７】
2005525389.tif 000207
【化１０８】
2005525389.tif 000208
【化１０９】
2005525389.tif 000209
【化１１０】
2005525389.tif 000210
【化１１１】
2005525389.tif 000211
【化１１２】
2005525389.tif 000212
【化１１３】
2005525389.tif 000213
【化１１４】
2005525389.tif 000214
【化１１５】
2005525389.tif 000215
【化１１６】
2005525389.tif 000216
【化１１７】
2005525389.tif 000217
【化１１８】
2005525389.tif 000218
【化１１９】
2005525389.tif 000219
【化１２０】
2005525389.tif 000220
【化１２１】
2005525389.tif 000221
【化１２２】
2005525389.tif 000222
からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用であって、前記化合物は、式
【化１２３】
2005525389.tif 000223
を有し、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、置換ヘテロ原子、アリール、および置換アリールからなる群から個々に選択され、
Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールから選択される、癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用。
【請求項２０】
前記化合物は、
【化１２４】
2005525389.tif 000224
【化１２５】
2005525389.tif 000225
【化１２６】
2005525389.tif 000226
【化１２７】
2005525389.tif 000227
【化１２８】
2005525389.tif 000228
【化１２９】
2005525389.tif 000229
【化１３０】
2005525389.tif 000230
【化１３１】
2005525389.tif 000231
【化１３２】
2005525389.tif 000232
【化１３３】
2005525389.tif 000233
【化１３４】
2005525389.tif 000234
【化１３５】
2005525389.tif 000235
【化１３６】
2005525389.tif 000236
【化１３７】
2005525389.tif 000237
【化１３８】
2005525389.tif 000238
【化１３９】
2005525389.tif 000239
【化１４０】
2005525389.tif 000240
【化１４１】
2005525389.tif 000241
【化１４２】
2005525389.tif 000242
【化１４３】
2005525389.tif 000243
【化１４４】
2005525389.tif 000244
【化１４５】
2005525389.tif 000245
【化１４６】
2005525389.tif 000246
【化１４７】
2005525389.tif 000247
【化１４８】
2005525389.tif 000248
【化１４９】
2005525389.tif 000249
【化１５０】
2005525389.tif 000250
【化１５１】
2005525389.tif 000251
【化１５２】
2005525389.tif 000252
【化１５３】
2005525389.tif 000253
【化１５４】
2005525389.tif 000254
【化１５５】
2005525389.tif 000255
【化１５６】
2005525389.tif 000256
【化１５７】
2005525389.tif 000257
【化１５８】
2005525389.tif 000258
【化１５９】
2005525389.tif 000259
【化１６０】
2005525389.tif 000260
【化１６１】
2005525389.tif 000261
【化１６２】
2005525389.tif 000262
【化１６３】
2005525389.tif 000263
【化１６４】
2005525389.tif 000264
からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用であって、前記化合物は、式
【化１６５】
2005525389.tif 000265
を有し、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
ＡおよびＢの環は、４個の炭素原子〜１０個の炭素原子の範囲の非置換炭素原子または置換炭素原子を個々に含む、癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用。
【請求項２２】
前記化合物は、
【化１６６】
2005525389.tif 000266
からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用であって、前記化合物は、式
【化１６７】
2005525389.tif 000267
を有し、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜５の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から選択される、癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用。
【請求項２４】
前記化合物は、
【化１６８】
2005525389.tif 000268
からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用であって、前記化合物は、式
【化１６９】
2005525389.tif 000269
を有し、
ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ベンゾ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ2、およびＮＨＣＯＲ2からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から選択される、癌に罹患した哺乳動物を治療するための製剤を調製するための化合物の使用。
【請求項２６】
前記化合物は、
【化１７０】
2005525389.tif 000270
【化１７１】
2005525389.tif 000271
【化１７２】
2005525389.tif 000272
【化１７３】
2005525389.tif 000273
【化１７４】
2005525389.tif 000274
【化１７５】
2005525389.tif 000275
からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記製剤は、細胞増殖に関連する少なくとも１つの症候を減ずる活性のある、少なくとも１つの追加成分をさらに含む、請求項１から２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの追加成分は、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの追加成分は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡカッター、トポイソメラーゼＩ型阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤、ＤＮＡバインダ、および紡錘体阻害剤からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記製剤は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量を前記哺乳動物に与えるために調製される、請求項１７から請求項２９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
この発明は、インビトロおよびインビボで腫瘍細胞の増殖を抑制するフェニルベンズイミダゾール類似体に関する。この小分子ファミリーは、多くの形態の癌を特徴付ける、制御不可能な細胞増殖に関連する状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
細胞増殖は、ほとんどの生物学的プロセスの正常な機能化に欠くことのできない正常なプロセスである。細胞増殖は全生物で起こり、主に２つのプロセス、すなわち、核分裂（有糸分裂）および細胞質分裂（細胞分裂）を含む。生物は絶えず成長して細胞を置換するため、細胞増殖は健康な細胞の活力に不可欠である。しかしながら、正常な細胞増殖の中断によってさまざまな障害が生じ得る。たとえば細胞の過増殖は、乾癬、血栓症、アテローム動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋腫瘍、子宮類線維腫または子宮線維腫、ならびに代用血管および移植臓器の閉塞性疾患を生じ得る。異常な細胞増殖は、通常、腫瘍形成および癌に関連する。
【０００３】
癌は重篤な疾患であり、全世界の主な死因の１つである。実際に、癌は、アメリカ合衆国で第２位の死因である。国立保健研究所（National Institute of Health）によると、癌にかかる年間総費用は約１０７０億ドルであり、これは、直接医療費に対する３７０億ドル、疾病による生産性の損失という間接費に対する１１０億ドル、および早死にによる生産性の損失という間接費に対する５９０億ドルを含む。当然ながら、新規の治療および予防手段を開発してこの破壊的な疾病を撲滅するために、相当の努力が払われている。
【０００４】
現在、癌は、手術、放射線療法、および化学療法の組合せを用いて主に治療されている。化学療法は、癌細胞の複製および代謝を中断するための化学薬品の使用を伴う。癌を治療するために現在使用されている化学療法薬は、以下の主なグループ、すなわち、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、植物アルカロイド、およびステロイドホルモンに分類することができる。
【０００５】
一実施例は、細胞増殖を抑制するフェニルベンズイミタゾール誘導体のファミリーに関する。これらのフェニルベンズイミダゾール誘導体は、米国特許第６，２７１，３９０号、第６，３０３，６４５号、および第６，３６９，０９１号、ならびに同時係属中の米国出願第０９／９８３，０５４号および第１０，１０３，２５８号に初めて記載され、ＩｇＥレベルをダウンレギュレートすることが示されている。
【０００６】
フェニルベンズイミタゾール類似体の他の部類もまた、欧州特許第７１９，７６５号および米国特許第５，８２１，２５８号に記載されている。これらの他の部類の化合物は、好ましい実施形態のフェニルベンズイミタゾール誘導体とは構造的に異なり、ＤＮＡのアルキル化を誘発することによって生物学的効果を発揮することが報告されている。これらの参考文献は、これらの他のフェニルベンズイミタゾール類似体が細胞増殖を抑制することを示唆していない。その代わりに、欧州特許第７１９，７６５号および米国特許第５，８２１，２５８号に開示されたこれらの化合物は、抗癌作用、抗ウイルス性作用、または抗菌作用を有するものとして記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
好ましい実施形態は、癌を治療するための関連化合物のファミリーの使用に関する。好ましい実施形態に従ったフェニルベンズイミタゾール腫瘍成長阻害剤は、以下に示すように類Ａ〜Ｆによって示される。
【０００８】
好ましい実施形態に従って類Ａと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、式ＩＸによって規定される化合物を含む。
【０００９】
【化１】
2005525389.tif 000002
【００１０】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換へテロ原子からなる群から個々に選択される。
【００１１】
好ましい実施形態に従って類Ｂと指定された小分子阻害剤の別のファミリーは、式ＩＸによって規定される化合物を含む。
【００１２】
【化２】
2005525389.tif 000003
【００１３】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、置換へテロ原子、アリール、および置換アリールからなる群から個々に選択され、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールから選択される。
【００１４】
好ましい実施形態に従って類Ｃと指定された小分子阻害剤の別のファミリーは、式Ｘによって規定される化合物を含む。
【００１５】
【化３】
2005525389.tif 000004
【００１６】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
ＡおよびＢの環は、４個の炭素原子〜１０個の炭素原子の範囲の非置換炭素原子または置換炭素原子を個々に含む。
【００１７】
好ましい実施形態に従って類Ｄと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、式ＸＩによって規定される化合物を含む。
【００１８】
【化４】
2005525389.tif 000005
【００１９】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜５の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換へテロ原子からなる群から選択される。
【００２０】
好ましい実施形態に従って類Ｅと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、式ＸＩＩによって規定される化合物を含む。
【００２１】
【化５】
2005525389.tif 000006
【００２２】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ベンゾ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ2、およびＮＨＣＯＲ2からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換へテロ原子からなる群から選択される。
【００２３】
好ましい実施形態に従って類Ｆと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、類Ａ、ＢおよびＣによって全体として規定される化合物を含む。
【００２４】
哺乳動物における異常な細胞増殖に関連する病状を治療するための方法を開示する。一局面において、この方法は、異常な細胞増殖に関連する病状を治療するための、上で開示した類Ａ〜Ｆの少分子ファミリー由来の少なくとも１つのベンズイミダゾール化合物を含む医薬製剤の効果的な量を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【００２５】
この治療方法の変形例に従い、小分子の抗細胞増殖化合物は、細胞増殖に関連する症候を減ずる活性のある、少なくとも１つの追加薬剤とともに投与され得る。一実施形態では、小分子阻害剤と少なくとも１つの追加の活性成分とを混合して医薬組成物を形成することができる。代替的に、小分子阻害剤は、少なくとも１つの追加の活性化剤とともに、同時にまたは異なる投薬計画に従い、併用投与され得る。
【００２６】
別の実施形態において、ベンズイミダゾール化合物は、少なくとも１つの追加の活性化剤とともに投与され得る。これらの活性化剤には、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が含まれる。抗癌剤には、アルキル化剤（ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシル・ナイトロジェン・マスタード、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトタン）と、代謝拮抗物質（メトトレキセート、トリメトレキセート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−ＣＭＰ、リン酸フルダラビン、ヒドロキシウレア、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン）と、ＤＮＡカッター（ブレオマイシン）と、トポイソメラーゼＩ型阻害剤（トポテカン、イリノテカン、およびカンプトテシン）と、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤（ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド）と、ＤＮＡバインダ（ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）と、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタセル、およびドセタキセル）とが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
別の実施形態では、好ましい実施形態のベンズイミダゾール化合物を、１つ以上の他の療法と組合わせて投与する。これらの療法には、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、および手術が含まれるが、これらに限定されない。これらの併用療法は、同時または順次に実施できる。たとえば、ベンズイミダゾール化合物の投与とともに放射線療法を実施することができ、または、ベンズイミダゾール化合物の投与前または投与後の任意の時点で放射線療法を実施することができる。
【００２８】
小分子の抗細胞増殖化合物は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量を毎日分割量で投与することが好ましい。
【００２９】
癌等の、望ましくない、抑制不可能なまたは異常な細胞増殖によって媒介される疾患および経過を治療するために、ここに提供する方法は、細胞増殖を抑制するために、ここに開示したベンズイミダゾール化合物の組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。この方法は、腫瘍の形成および悪化を防止または治療するのに特に有用である。この発明の一実施形態において、開示された化合物および方法は、エストロゲン受容体陽性型およびエストロゲン受容体陰性型の乳癌の治療に特に有用である。
【００３０】
以下の詳細な説明を参照することにより、好ましい実施形態の範囲内にある他の変形例を、より十分に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
好ましい実施形態の詳細な説明
好ましい実施形態は、異常な細胞増殖に関連する疾患の治療に有用な小分子に向けられる。異常な細胞増殖には、これらに限定されないが、腫瘍形成および他の増殖性疾患が含まれ、他の増殖性疾患には、これらに限定されないが、癌、炎症性疾患、および循環疾患が含まれる。たとえば細胞の過増殖は、乾癬、血栓症、アテローム動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋腫瘍、子宮類線維腫または子宮線維腫、ならびに代用血管および移植臓器の閉塞性疾患を生じ得る。異常な細胞増殖は、腫瘍形成および癌と最もよく関連する。ここに開示した特定の化合物は、異常な細胞増殖の抑制能により同定された。
【００３２】
好ましい実施形態の細胞増殖研究
材料および方法
好ましい実施形態のフェニルベンズイミタゾール化合物が細胞増殖に及ぼす効果を見極めるために、さまざまな実験を行なった。これらの手順は、インビトロまたはエクスビボのいずれかで実施した。後者は、薬物をインビボで投与するステップと、細胞に対する効果をインビトロで測定するステップとを含む。
【００３３】
インビトロでの実験
これらの実験は、増殖中の細胞のＤＮＡ内に3Ｈ−チミジンが取込まれる量を最終的に測定した。特定の手順は細胞および刺激によって様々であった。マウス脾臓由来の細胞を３００万／ｍｌで培養し、Ｍ１２．４．５細胞（マウスＢ細胞リンパ腫）を１００万／ｍｌで、ベロ（Vero）細胞（サル腎臓由来の細胞株）を１００，０００／ｍｌで培養した。Ｔ細胞を涸渇させて脾性Ｂ細胞を単離し、ＬＰＳ（５または５０μｇ／ｍｌ）または抗ＣＤ４０  Ａｂ（１００ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。Ｔ細胞は、まず、抗Ｔｈｙ１腹水（１０％）、抗ＣＤ４  Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）、および抗ＣＤ８  Ａｂ（０．５μｇ／ｍｌ）のカクテルで、次に、モルモットの補体（吸着済み）で脾臓細胞をインキュベートすることにより、培養前に涸渇させた。Ｍ１２．４．５細胞およびベロ細胞には刺激を与えなかった。すべての細胞を２日間培養し、培養の最終４〜６時間にわたって3Ｈ−チミジンでパルス標識した。
【００３４】
エクスビボでの実験
２種類の実験を行なった。混合リンパ球反応（ＭＬＲ）は、ＡＶＰ  ＸＸＸ（類Ｂの代表的化合物）、ＡＶＰ  ＹＹＹ（類Ａの代表的化合物）、またはビヒクル２ｍｇ／ｋｇ／日または５ｍｇ／ｋｇ／日を、ＢＡＬＢ／ｃマウスに４日間毎日投与するステップと、最終投与の２４時間後にマウスの脾臓を摘出するステップとを要した。Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来の脾臓細胞を刺激細胞として使用するために調製した後、ＡＣＫ処理により赤血球を除去し、放射線を２．６分間照射（２５０ラド）した。刺激細胞（Ｃ５７ＢＬ／６）を５×１０5細胞／ｍｌで、応答細胞（ＢＡＬＢ／ｃ）を２×１０5細胞／ｍｌで培養した。細胞を４日間培養してから3Ｈ−チミジンで一晩パルス標識した。
【００３５】
第２のエクスビボでの実験は、ＤＮＰ−ＫＬＨでＢＡＬＢ／ｃマウスを感作し、その２週間後にＡＶＰ  ＸＸＸまたはＡＶＰ  ＹＹＹを５日間連続して腹腔内に注射することによってこのマウスを感作するステップを含む。薬物注射の３日目に、ＤＮＰ−ＫＬＨを再投与した。２回目の抗原投与の４週間後にマウスを屠殺して脾臓を摘出し、脾臓細胞の培養を開始した。Ｔ細胞の増殖には、脾臓細胞をＫＬＨと４日間共生培養することによって刺激を与えた。Ｂ細胞にはＬＰＳで２日間刺激を与えた。3Ｈ−チミジンで６時間パルス標識した後に細胞を採取した。
【００３６】
脾臓細胞
好ましい実施形態の或る特定の化合物が、ＰＭＡ／イオノマイシンおよびＩＬ−４／抗ＣＤ４０  Ａｂに対するＢ細胞の増殖応答を抑制し（図１および図２）、その力価は、この化合物がインビトロでＩＬ−４／抗ＣＤ４０  Ａｂに対する応答（図示せず）を抑制するのとほぼ同じであった。ＣｏｎＡ刺激を受けたＴ細胞の増殖およびＬＰＳ刺激を受けたＢ細胞の増殖では、ＡＶＰ  ＸＸＸに同様の阻害力価が得られ、これらの薬物の作用に特異性がないことを示唆した。その一方で、ＡＶＰ  ＸＸＸを用いて実施した一連の免疫検査は、ＣｏｎＡ刺激を受けたサイトカイン放出を阻害する以外に、他の作用をほとんど示さなかった。
【００３７】
腫瘍細胞
脾臓リンパ球の結果により、これらの薬物の存在下における腫瘍細胞の増殖量を測定することによって細胞増殖の分析をさらに行なった。最初の分析は、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０  Ａｂで刺激するか、または刺激を与えない、ネズミのＭ１２．４．１リンパ腫細胞を用いて実施した。図３および図４に示すように、ＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹはいずれも、Ｍ１２．４．１細胞の増殖を抑制したが、その力価は、刺激を与えた脾臓細胞で観察された力価よりも低かった。しかしながら、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０  Ａｂで細胞を培養した場合、両方の化合物の力価が上昇した。この刺激は、Ｍ１２．４．１細胞のＮＦ−κＢの活性化を誘発することで公知である。
【００３８】
ほとんどがヒトに由来するさまざまな組織由来の一連の腫瘍株を検査することによって抗増殖作用の選択性を確立するために、同様の手法を用いた。選択した各組織からの少なくとも２つの細胞株から増殖データを生成する試みがなされた（図５）。図６に示すように、１００ｎＭ以下の各化合物によって一握りの細胞株しか抑制されず、残りの細胞のほとんどが、より一層高い濃度を必要とした。検査した細胞株のいくつかにおける既知の特性と、これらの化合物を用いた事前のウェスタン法（Western blot）の結果とにより、ＮＦ−κＢの抑制と薬物の作用との関連を示唆する証拠が存在する。乳癌細胞は、主に２つの種類、すなわちエストロゲン受容体（ＥＲ）−陽性およびＥＲ−陰性から成ることから、この現象を検査するための良好なモデルを提供する。後者の細胞は分化しにくい傾向があり、ＥＧＦ受容体の発現濃度がより高く、治療に対してより多くの回復力を有する。また、ＥＲ−陰性／ＥＧＦＲ−陽性細胞の増殖がＮＦ−κＢによって駆動される傾向があるため、これらの細胞のうち選択したものを、薬物に対する増殖応答がないかどうかインビトロで検査した。図７に示すように、ＥＧＦに応答するすべての細胞株の増殖は、インビトロでＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹによって強力に抑制された。反対に、５つのＥＲ−陽性の細胞株のうち２つのみが薬物によって強力に抑制された。
【００３９】
ＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹは、インビトロでさまざまな免疫刺激に曝露させたＴリンパ球およびＢリンパ球に抗増殖作用を及ぼす。これらの作用は極めて強力であり、そのＩｇＥ−抑制作用と並行して生じる。この作用機序は解明されていないが、ＩＬ−４／抗ＣＤ４０  Ａｂに誘発されるＩｇＥ生成の機序については多くが公知である。この応答における主な因子は、転写活性化剤のＮＦ−κＢである。多数の腫瘍細胞の増殖においてこの因子が関与するとみなされてきたため、さまざまな腫瘍細胞株の増殖に対する作用がないかどうか、インビトロでこれらの薬物を検査した。その結果、多数の腫瘍細胞株が、ＡＶＢ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹの作用に感受性を有することと、感受性を有する多くの株の増殖が、ＮＦ−κＢ因子によって駆動され得ることとが示された。しかしながら、ＮＦ−κＢ以外の因子（ＥＲ−陽性ＨＣＣ１５００およびＺＲ−７５−１等）によって駆動されることが公知の細胞もある。したがって、ＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹは特定の腫瘍細胞に選択的に作用しているように見えるものの、どの細胞に影響を及ぼすかを予測する厳密な方法はまだ存在しない。
【００４０】
細胞増殖の抑制に関連する化合物
ここで用いられる「アルキル」という用語は、１〜１０の炭素原子からなる１価の直鎖基または分枝鎖基を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−結合を介して親分子に共有結合した直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ブトキシ、第２ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、炭素二重結合を含む２〜６の炭素原子からなる１価の直鎖基または分枝鎖基を指し、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
ここで用いられる「アルキニル」という用語は、炭素三重結合を含む２〜６の炭素原子からなる１価の直鎖基または分枝鎖基を指し、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
ここで用いられる「アリール」という用語は、縮合および非縮合を問わず、同素環式の芳香族基を指す。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜１０の炭素原子を有する飽和脂肪族環系の基を指し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
ここで用いられる「シクロアルケニル」という用語は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する３〜１０の炭素原子を有する脂肪族環系の基を指す。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれるが、これに限定されない。
【００４７】
ここで用いられる「ポリシクロアルキル」という用語は、橋頭炭素を用いるか、または用いずに縮合された少なくとも２つの環を有する飽和脂肪族環系の基を指す。ポリシクロアルキル基の例には、ビシクロ［４．４．０］デカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アダマンタニル、ノルボルニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４８】
ここで用いられる「ポリシクロアルケニル」という用語は、橋頭炭素を用いるか、または用いずに縮合された少なくとも２つの環を有して、これらの環の少なくとも１つが炭素−炭素二重結合を有する、脂肪族環系の基を指す。ポリシクロアルケニル基の例には、ノルボルニルエニル、１，１’−ビシクロペンテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
ここで用いられる「ヘテロ環」という用語は、１つ以上の環原子が炭素ではなく、すなわちへテロ原子である少なくとも１つの環系を有する、環式環系の基を指す。ヘテロ環は、非芳香族または芳香族であり得る。ヘテロ環基の例には、モルホリニル、オキサゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族系を維持するように、１つ以上のメチン基および／またはビニレン基をそれぞれ３価または２価のヘテロ原子で置換することによってアレーンから形式的に由来するヘテロ環基を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
ここで用いられる「アリールアルキル」という用語は、アルキル基に付属する１つ以上のアリール基を指す。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
ここで用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基に付属する１つ以上のヘテロアリール基を指す。
【００５３】
ここで用いられる「アリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に付属する１つ以上のアリール基を指す。
【００５４】
ここで用いられる「ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基に付属する１つ以上のヘテロアリール基を指す。
【００５５】
副題である類Ａ〜Ｆの下で識別される化合物の以下の系列は、細胞増殖の強力な阻害剤であることが分かった。また、これらの化合物は、抗増殖作用を呈するため、これに限定されないが癌を含む過増殖疾患を治療するための薬剤として使用することができる。
【００５６】
類Ａ
好ましい実施形態に従って類Ａと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、式ＩＸによって規定される化合物を含む。
【００５７】
【化６】
2005525389.tif 000007
【００５８】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換へテロ原子からなる群から個々に選択される。
【００５９】
類Ｂ
好ましい実施形態に従って類Ｂと指定された小分子阻害剤の別のファミリーは、式ＩＸによって規定される化合物を含む。
【００６０】
【化７】
2005525389.tif 000008
【００６１】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、置換ヘテロ原子、アリール、および置換アリールからなる群から個々に選択され、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つはアリールまたは置換アリールから選択される。
【００６２】
類Ｃ
好ましい実施形態に従って類Ｃと指定された小分子阻害剤の別のファミリーは、式Ｘによって規定される化合物を含む。
【００６３】
【化８】
2005525389.tif 000009
【００６４】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
ＡおよびＢの環は、４個の炭素原子〜１０個の炭素原子の範囲の非置換炭素原子または置換炭素原子を個々に含む。
【００６５】
類Ｄ
好ましい実施形態に従って類Ｄと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、式ＸＩによって規定される化合物を含む。
【００６６】
【化９】
2005525389.tif 000010
【００６７】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ1、ＣＯＯＲ1、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ1、およびＮＨＣＯＲ1からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜３の整数であり、
ｍは１〜５の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から選択される。
【００６８】
類Ｅ
好ましい実施形態に従って類Ｅと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、式ＸＩＩによって規定される化合物を含む。
【００６９】
【化１０】
2005525389.tif 000011
【００７０】
ここで、ＸおよびＹは、異なるかまたは同じであり、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ベンゾ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、モルホリン、チオモルホリン、ニトロ、シアノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ2、およびＮＨＣＯＲ2からなる群から個々に選択され、
ｎは１〜４の整数であり、
ｍは１〜４の整数であり、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2Ｃ6Ｈ4−Ｆ（ｐ−）、ＣＯＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2からなる群から選択され、
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ポリシクロアルキル、置換ポリシクロアルキル、ポリシクロアルケニル、置換ポリシクロアルケニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、置換ヘテロアリールシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロ原子、および置換ヘテロ原子からなる群から選択される。
【００７１】
類Ｆ
好ましい実施形態に従って類Ｆと指定された小分子阻害剤の１つのファミリーは、類Ａ、ＢおよびＣによって全体として規定される化合物を含む。
【００７２】
類Ａ〜Ｆに挙げた上述の基に対する置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環、トリハロメチル、カルボキシ、オキソ、アルコキシカルボニル、アルコキシレート、ホルミル、アミド、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、イミノ、アジド、チオ、チオアルキル、スルホキシド、スルホン、または硫酸塩から選択することができる。
【００７３】
好適な、類Ａの好ましい実施形態の特定の化合物は、以下の構造式、または医薬上許容され得る塩もしくはその溶媒和化合物によって示される。
【００７４】
【化１１】
2005525389.tif 000012
【００７５】
【化１２】
2005525389.tif 000013
【００７６】
【化１３】
2005525389.tif 000014
【００７７】
【化１４】
2005525389.tif 000015
【００７８】
【化１５】
2005525389.tif 000016
【００７９】
【化１６】
2005525389.tif 000017
【００８０】
【化１７】
2005525389.tif 000018
【００８１】
【化１８】
2005525389.tif 000019
【００８２】
【化１９】
2005525389.tif 000020
【００８３】
【化２０】
2005525389.tif 000021
【００８４】
【化２１】
2005525389.tif 000022
【００８５】
【化２２】
2005525389.tif 000023
【００８６】
【化２３】
2005525389.tif 000024
【００８７】
【化２４】
2005525389.tif 000025
【００８８】
【化２５】
2005525389.tif 000026
【００８９】
【化２６】
2005525389.tif 000027
【００９０】
【化２７】
2005525389.tif 000028
【００９１】
【化２８】
2005525389.tif 000029
【００９２】
【化２９】
2005525389.tif 000030
【００９３】
【化３０】
2005525389.tif 000031
【００９４】
【化３１】
2005525389.tif 000032
【００９５】
【化３２】
2005525389.tif 000033
【００９６】
【化３３】
2005525389.tif 000034
【００９７】
【化３４】
2005525389.tif 000035
【００９８】
【化３５】
2005525389.tif 000036
【００９９】
【化３６】
2005525389.tif 000037
【０１００】
【化３７】
2005525389.tif 000038
【０１０１】
【化３８】
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【０１０２】
【化３９】
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【０１０３】
【化４０】
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【０１０４】
【化４１】
2005525389.tif 000042
【０１０５】
【化４２】
2005525389.tif 000043
【０１０６】
【化４３】
2005525389.tif 000044
【０１０７】
好適な、類Ｂの好ましい実施形態の特定の化合物は、以下の構造式、または医薬上許容され得る塩もしくは溶媒和化合物によって示される。
【０１０８】
【化４４】
2005525389.tif 000045
【０１０９】
【化４５】
2005525389.tif 000046
【０１１０】
【化４６】
2005525389.tif 000047
【０１１１】
【化４７】
2005525389.tif 000048
【０１１２】
【化４８】
2005525389.tif 000049
【０１１３】
【化４９】
2005525389.tif 000050
【０１１４】
【化５０】
2005525389.tif 000051
【０１１５】
【化５１】
2005525389.tif 000052
【０１１６】
【化５２】
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【０１１７】
【化５３】
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【０１１８】
【化５４】
2005525389.tif 000055
【０１１９】
【化５５】
2005525389.tif 000056
【０１２０】
【化５６】
2005525389.tif 000057
【０１２１】
【化５７】
2005525389.tif 000058
【０１２２】
【化５８】
2005525389.tif 000059
【０１２３】
【化５９】
2005525389.tif 000060
【０１２４】
【化６０】
2005525389.tif 000061
【０１２５】
【化６１】
2005525389.tif 000062
【０１２６】
【化６２】
2005525389.tif 000063
【０１２７】
【化６３】
2005525389.tif 000064
【０１２８】
【化６４】
2005525389.tif 000065
【０１２９】
【化６５】
2005525389.tif 000066
【０１３０】
【化６６】
2005525389.tif 000067
【０１３１】
【化６７】
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【０１３２】
【化６８】
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【０１３３】
【化６９】
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【０１３４】
【化７０】
2005525389.tif 000071
【０１３５】
【化７１】
2005525389.tif 000072
【０１３６】
【化７２】
2005525389.tif 000073
【０１３７】
【化７３】
2005525389.tif 000074
【０１３８】
【化７４】
2005525389.tif 000075
【０１３９】
【化７５】
2005525389.tif 000076
【０１４０】
【化７６】
2005525389.tif 000077
【０１４１】
【化７７】
2005525389.tif 000078
【０１４２】
【化７８】
2005525389.tif 000079
【０１４３】
【化７９】
2005525389.tif 000080
【０１４４】
【化８０】
2005525389.tif 000081
【０１４５】
【化８１】
2005525389.tif 000082
【０１４６】
【化８２】
2005525389.tif 000083
【０１４７】
【化８３】
2005525389.tif 000084
【０１４８】
【化８４】
2005525389.tif 000085
【０１４９】
好適な、類Ｃの好ましい実施形態の特定の化合物は、以下の構造式、または医薬上許容され得る塩もしくはその溶媒和化合物によって示される。
【０１５０】
【化８５】
2005525389.tif 000086
【０１５１】
好適な、類Ｄの好ましい実施形態の特定の化合物は、以下の構造式、または医薬上許容され得る塩もしくはその溶媒和化合物によって示される。
【０１５２】
【化８６】
2005525389.tif 000087
【０１５３】
好適な、類Ｅの好ましい実施形態の特定の化合物は、以下の構造式、または医薬上許容され得る塩もしくはその溶媒和化合物によって示される。
【０１５４】
【化８７】
2005525389.tif 000088
【０１５５】
【化８８】
2005525389.tif 000089
【０１５６】
【化８９】
2005525389.tif 000090
【０１５７】
【化９０】
2005525389.tif 000091
【０１５８】
【化９１】
2005525389.tif 000092
【０１５９】
好ましい実施形態の化合物は、少なくとも１つの塩基性の官能性置換基を有し得るため、塩を形成することができる。医薬上許容され得る塩の定義には、好ましい実施形態の化合物のうち、相対的に非毒性の、無機塩基付加塩および有機塩基付加塩または無機酸付加塩および有機酸付加塩が含まれる。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコイリルアルサンレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルシエート、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩酸性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩を含む群から選択されたものを含む。
【０１６０】
この発明の或る化合物は、１つ以上のキラル中心を有するため、光学活性な形態で存在し得る。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、この化合物のシス異性体およびトランス異性体の形態の可能性が生じる。シス異性体およびトランス異性体の混合物に加えてラセミ混合物も含む、Ｒ異性体およびＳ異性体ならびにそれらの組合せが考えられる。置換基、たとえばアルキル基には、さらに別の不斉炭素原子が存在し得る。これらの異性体のすべておよびその混合物は、好ましい実施形態に含まれることが意図される。特定の立体異性体が所望される場合、非対称中心を含んで既に分割された出発材料との立体特異性反応を用いることによる当該技術で周知の方法により、または代替的に、公知の方法によって立体異性体の混合物と、その後の分割とを生じる方法により、特定の立体異性体を調製することができる。
【０１６１】
好ましい実施形態の化合物を形成する方法
一般的な有機的方法
ギルソン（Gilson）１７０ダイオードアレイ（Diode Array）ＵＶ検出器と、ＰＥサイエックス（Sciex）ＡＰＩ  １００ＬＣ  ＭＳベース検出器とを備えたギルソン・セミプレップＨＰＬＣを使用して、ＨＰＬＣ／ＭＳデータを得た。ＨＰＬＣデータを記録するために、ウォーターズ（Waters）４９０Ｅ  ＵＶ検出器を備えたウォーターズ６００Ｅも使用した。或る勾配のＣＨ3ＣＮ（０．００３５％のＴＦＡを含む）およびＨ２０（０．０１％のＴＦＡを含む）を用いて化合物を溶出した。ＨＰＬＣ計器はいずれも、トムソン・インスツルメント・カンパニー（Thomson Instrument Company）によるアドバンテージ（Advantage）Ｃ１８  ６０Ａ  ５μ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍカラムを使用した。ＰＥサイエックスＡＰＩ  １００ＬＣ  ＭＳベース検出器への直接噴射および電子スプレーイオン化により、質量スペクトルを得た。メルク（Merck）６０Ｆ−２５４のアルミニウム背面のプリコート板を使用して、薄層クロマトグラフィーを実施した。ＥＭサイエンティフィック（Scientific）から購入したメルク・シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にフラッシュクロマトグラフィーを実施した。
【０１６２】
コンビナトリアルライブラリの合成
合成スキーム１に示す以下の合成反応を用いて、好ましい実施形態の化合物を調製した。所望の酸塩化物は、表１に提示されたＲ1およびＲ2の基から選択した。以下のテキストで化合物を指す番号は、図の番号に対応する。化合物１および２は適切な置換基を有して、対応する置換基を有する所望の生成物６を最終的に生じ得る。同様に、所望の生成物６におけるフェニルベンズイミダゾール環上のアミドの位置を、出発材料の環上の窒素の位置に応じて変化させることができる。表１は代表的な酸塩化物を開示しており、使用可能な考え得るすべての酸塩化物を必ずしも示しているわけではない。
【０１６３】
【化９２】
2005525389.tif 000093
【０１６４】
【表１】
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【０１６５】
【表２】
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【０１６６】
【表３】
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【０１６７】
３の合成
丸底フラスコに４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１０ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ安息香酸（８．９５ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）を入れ、オキシ塩化リン（９５ｍｌ）をゆっくりと加えた。還流状態下で反応混合物を攪拌した。１８時間後に反応物を冷却してから、エルレンマイヤー（Erlenmeyer）フラスコの氷水混合物内にゆっくりと注入して激しく攪拌した。緑黄色の沈殿物が生じ、これを次に濾過して大量の水で洗浄した。次に、この残渣を乾燥させて粗製の所望生成物１６．９ｇを得た。質量スペクトル分析（陽イオン）は、フェニルベンズイミダゾール３が存在することを示した。
【０１６８】
４の合成
シンチレーションバイアル内の乾燥ピリジン（５ｍｌ）にフェニルベンズイミダゾール３（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を溶解し、所望の酸塩化物（１．１ｅｑ）をゆっくりと加えた。６０℃のオーブン内で反応が生じた。１６時間後に、反応物をＲＴ（室温）まで冷却してＤＩ水を加えた。沈殿が生じ、これを濾過して水で洗浄し、風乾した。ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍｌ）で水層を抽出して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空内で除去して有色の固体を生じた。陽イオンＭＳにより、最初の沈殿物だけでなく有機層にも、所望のモノアミド生成物が存在することが分かった。したがって、このようにして得られた固形の残渣を組合わせて、還元工程に使用した。
【０１６９】
５の合成
粗製モノアミド−ニトロベンズイミダゾール４（１．２２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、最小量のＴＨＦを加えて完全に溶解するようにした。Ｃに１０％Ｐｄの触媒量を加え、この溶液を脱気して、Ｈ2の雰囲気下で４時間、３．４ａｔｍ圧において攪拌した。ＴＬＣを介して観察される反応が完了すると、セライトを通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗製残渣９７９ｍｇを得た。
【０１７０】
６の合成
シンチレーションバイアル内の乾燥ピリジンにフェニルベンズイミダゾール５を溶解し、所望の酸塩化物（１．１ｅｑ）をゆっくりと加えた。６０℃のオーブン内で反応が生じた。１６時間後に、反応物をＲＴまで冷却してＤＩ水を加えた。沈殿が生じ、これを濾過して水で洗浄し、風乾した。ＥｔＯＡｃで水層を抽出して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を真空内で除去してジアミド生成物６を生じた。
【０１７１】
代替的に、好ましい実施形態のジアミド−フェニルベンズイミダゾール化合物は、合成スキーム２に示す以下の合成反応を用いて調製することもでき、所望の酸塩化物が表１に提示されたＲ1の基から選択される。以下のテキストで化合物を指す番号は、図の番号に対応する。化合物１１および１２は適切な置換基を有して、対応する置換基を有する所望の生成物１５を最終的に生じ得る。同様に、所望の生成物１５におけるフェニルベンズイミダゾール環上のアミドの位置を、出発材料の環上の窒素の位置に応じて変化させることができる。表１は代表的な酸塩化物を開示しており、使用可能な考え得る酸塩化物のすべてを必ずしも示しているわけではない。合成スキーム２では、１４の両方のアミン上にアミドを形成するために、１種類の酸塩化物が使用される。
【０１７２】
【化９３】
2005525389.tif 000097
【０１７３】
好ましい実施形態の化合物は、一般に、２−（４−ニトロフェニル）−５−ニトロベンズイミダゾールを還元することによって得られる、２−（４−アミノフェニル）−５−アミノベンズイミダゾールから調製した。
【０１７４】
ジニトロフェニルベンズイミダゾール１３を以下のように調製した。４−ニトロフェニレンジアミン（６．４ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）と４−ニトロ安息香酸（７．８６ｇ、４７ｍｍｏｌ）との混合物をＰＯＣｌ3（２５０ｍｌ）に溶解して加熱し、２時間還流した。反応混合物を冷却して氷上に注ぎ、３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノールおよび炭酸水素ナトリウムで洗浄して未反応の酸を除去し、一晩乾燥させて、褐色の固体として所望の生成物（５．８ｇ）を生じた。電子スプレー質量スペクトロスコピー（ｍｐ＞３００℃）によってこの生成物を特徴づけた。
【０１７５】
ＴＨＦ（７５ｍｌ）に上述の固体（７５ｇ）を懸濁することによって２−（４−アミノフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール１４を調製し、これにＰｄ−Ｃ（１０重量％Ｐｄ）を加えた。フラスコを水素パージして、一晩水素バルーン下で攪拌した。ＴＬＣおよびＭＳは、出発材料が依然として存在していることを示し、したがって反応は１週間を超えて続いた。ＴＬＣは反応の完了を示し、反応物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して濃い褐色の固体（０．３７ｇ）を生じ、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７６】
代替的に、２−（４−アミノフェニル）−５−アミノベンズイミダゾール１４を、以下の還元によって調製した。２−（４−ニトロフェニル）−６−ニトロベンズイミダゾール（８．９ｇ、３１ｍｍｏｌｅ）を濃縮ＨＣｌ（１００ｍｌ）に懸濁し、これに塩化第一スズ（４２．３ｇ、１８０ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を加熱して５時間還流した。混合物をＲＴまで冷却し、エタノールを加えることによって所望生成物のＨＣｌ塩を沈殿させた。得られた固体を濾過し、水に再び溶解し、濃縮水酸化アンモニウムを加えることによって溶液を塩基性にした。得られた沈殿物を濾過して真空下で一晩乾燥させ、灰色の固体として所望生成物を生じた（６．０２３ｇ、２６．９ｍｍｏｌｅ、８７％）。電子スプレー質量スペクトロスコピーおよびＨＰＬＣ（ｍｐ．２２２〜２２７℃）によってこの生成物を特徴づけた。
【０１７７】
生成物１５を得るために、合成スキーム１に従った上述の手順により、中間体１４をジアシル化してジアミド−フェニルベンズイミダゾールを形成した。
【０１７８】
合成スキーム３に示す以下の合成反応を用いて、好ましい実施形態のモノアミド−フェニルベンズイミダゾール化合物を調製することができ、所望の酸塩化物は、表１に提示されたＲ1基から選択される。以下のテキストで化合物を指す番号は、図の番号に対応する。化合物２１および２２は、適切な置換基を有して、対応する置換基を有する所望の生成物２５を最終的に生じ得る。同様に、所望の生成物２５におけるフェニルベンズイミダゾール環上のアミドの位置を、出発材料の環上の窒素の位置に応じて変化させることができる。表１は、代表的な酸塩化物を開示しており、使用可能な考え得る酸塩化物のすべてを示しているわけではない。代替的に、フェニレンジアミンおよび４−アミノ安息香酸の縮合物から中間体２４を生成することができる。
【０１７９】
【化９４】
2005525389.tif 000098
【０１８０】
合成スキーム４に示す以下の合成反応を用いて、好ましい実施形態のモノアミド−フェニルベンズイミダゾール化合物を調製することもでき、所望の酸塩化物は、表１に示したＲ1基から選択される。以下のテキストで化合物を指す番号は、図の番号に対応する。化合物３１および３２は適切な置換基を有して、対応する置換基を有する所望の生成物３５を最終的に生じ得る。表１は、代表的な酸塩化物を開示しており、使用可能な考え得る酸塩化物のすべてを示しているわけではない。代替的に、ニトロ−フェニレンジアミンおよび安息香酸の縮合物から中間体３４を形成することができる。
【０１８１】
【化９５】
2005525389.tif 000099
【０１８２】
合成スキーム５に示す以下の合成反応を用いて、好ましい実施形態の類Ｃの化合物を調製することができる。この合成スキームにおいて、化合物３または４２のアミノ置換基は、他方端に潜在的なカルボン酸を有する塩化アシルと反応する。このカルボン酸は、２−塩化ジメチルアミノイソプロピル塩酸塩（ＤＩＣ）、１−抱水ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、トリエチルアミンおよびメチレン塩化物の存在下で出現してアミドと結合する。このスキームにおいて、ｎおよびｍは、非置換メチレン基または置換メチレン基の数を示す。
【０１８３】
【化９６】
2005525389.tif 000100
【０１８４】
医薬組成物
好ましい実施形態の化合物は、単独で、または医薬組成物の一部として患者に投与することができる。これらの化合物は、口腔内、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局所（粉末、軟膏、もしくは滴剤）、または口内噴霧または鼻内噴霧のいずれかの態様で患者に投与することができる。
【０１８５】
非経口注射に適した組成物は、注射可能な無菌の溶液または分散物に再構築するために、生理学上許容され得る水性または非水性でかつ無菌の溶液、分散物、懸濁液、またはエマルションと、無菌粉末とを含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な組合せ、植物油（オリーブ油等）、および、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルが含まれるが、これらに限定されない。たとえば、レシチン等のコーティングの使用と、分散物の場合には必要な粒度を維持することと、表面活性剤の使用とにより、適切な流動性を維持することができる。
【０１８６】
これらの化合物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および調剤用剤等の補助剤も含み得る。さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により、微生物の活動を確実に防止することができる。等張化剤、たとえば糖、塩化ナトリウム等を含むことが望ましいこともあり得る。吸収を遅らせる薬剤、たとえばアルミニウムモノステアリン酸塩およびゼラチンを使用することにより、注射可能な薬剤形態の持続性の吸収をもたらすことができる。
【０１８７】
口腔投与のための固体の投与形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれる。このような固体の投与形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の一般的な医薬品添加物（または担体）、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、たとえばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）湿潤剤、たとえばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、たとえば寒天、炭酸カルシウム、芋もしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、或る特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアリン酸塩、（ｈ）吸着剤、たとえばカオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）潤滑剤、たとえばタルク、カルシウムステアリン酸塩、マグネシウムステアリン酸塩、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混加される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。
【０１８８】
同様の種類の固体組成物は、高分子ポリエチレングリコールだけでなくラクトースまたは乳糖などの医薬品添加物を用いる充填済みソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
【０１８９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒等の固体の投与形態は、コーティングおよび外皮、たとえば当該技術で周知の腸溶コーティング等によって調製することができる。これらの形態は乳白剤を含むことができ、腸管の或る特定の部分において単数または複数の活性化合物を遅れて放出するような組成も有することが可能である。使用され得る包埋組成物の例が、高分子物質および蝋である。これらの活性化合物は、１つ以上の上述の医薬品添加物を適宜有する、マイクロカプセル化された形態もとり得る。
【０１９０】
口腔投与のための液体の投与形態には、医薬上許容され得るエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。この液体の投与形態は、活性化合物に加え、当該技術で一般に用いられる不活性な希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
【０１９１】
この組成物は、このような不活性な希釈剤に加え、補助剤、たとえば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、および芳香剤も含み得る。
【０１９２】
懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁剤、たとえばエトキシレート化されたイソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびソルビタンエステル、微晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガカント、またはこれらの物質の組合せ等を含み得る。
【０１９３】
直腸内投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、この発明の化合物と、適切な非刺激性医薬品添加物または担体、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤用蝋とを混合することによって調製することができる。これらの非刺激性医薬品添加物または担体は、常温では固体であるが、体温では液体となるため、直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する。
【０１９４】
この発明の化合物の局所投与のための投与形態には、軟膏、粉末、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、生理的に許容され得る担体および任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と、必要な場合に応じて無菌状態下で混加される。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末、および溶液もまた、この範囲内にあるものと考えられる。
【０１９５】
加えて、好ましい実施形態の化合物は、医薬上許容され得る溶媒、たとえば水、エタノール等との溶媒和の形態だけでなく、非溶媒和の形態で存在することができる。
【０１９６】
好ましい実施形態の化合物は、化合物に不斉中心が存在することにより、様々な立体異性体の形態で存在し得る。化合物の立体異性体の形態のすべてに加え、ラセミ混合物を含むそれらの混合物が好ましい実施形態の一部をなすことが考えられる。
【０１９７】
加えて、好ましい実施形態は、コンビナトリアル化学を含む標準的な有機合成技術を用いるか、または代謝を介して等の生物学的方法によって形成された化合物も包含することが意図される。
【０１９８】
治療方法の変形例に従い、小分子の抗細胞増殖化合物は、細胞増殖に関連する症候を減ずる活性のある、少なくとも１つの追加薬剤とともに投与され得る。一実施例では、小分子阻害剤と少なくとも１つの追加の活性成分とを混合して医薬組成物を形成することができる。代替的に、小分子阻害剤は、少なくとも１つの追加の活性化剤とともに、同時にまたは異なる投薬計画に従い、併用投与され得る。
【０１９９】
別の実施形態において、ベンズイミダゾール化合物は、少なくとも１つの追加の活性化剤とともに投与され得る。これらの活性化剤には、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗生物質、抗炎症剤、および抗癌剤が含まれる。抗癌剤には、アルキル化剤（ロムスチン、カルムスチン、ストレプトゾシン、メクロレタミン、メルファラン、ウラシル・ナイトロジェン・マスタード、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イフォスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、チオテパ、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、およびミトタン）と、代謝拮抗物質（メトトレキセート、トリメトレキセート、ペントスタチン、シタラビン、アラ−ＣＭＰ、リン酸フルダラビン、ヒドロキシウレア、フルオロウラシル、フロクスウリジン、クロロデオキシアデノシン、ゲムシタビン、チオグアニン、および６−メルカプトプリン）と、ＤＮＡカッター（ブレオマイシン）と、トポイソメラーゼＩ型阻害剤（トポテカン、イリノテカン、およびカンプトテシン）と、トポイソメラーゼＩＩ型阻害剤（ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、およびエトポシド）と、ＤＮＡバインダ（ダクチノマイシンおよびミトラマイシン）と、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ナベルビン、パクリタセル、およびドセタキセル）とが含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
他の実施形態では、好ましい実施形態のベンズイミダゾール化合物を、１つ以上の他の療法と組合わせて投与する。これらの療法には、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、および手術が含まれるが、これらに限定されない。これらの併用療法は、同時または順次に実施できる。たとえば、ベンズイミダゾール化合物の投与とともに放射線療法を実施することができ、または、ベンズイミダゾール化合物の投与前または投与後の任意の時点で放射線療法を実施することができる。
【０２０１】
治療方法
好ましい実施形態に従い、化合物および医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物の過増殖異常の治療に使用することができる。これらの異常には、これらに限定されないが、腫瘍形成および他の増殖性疾患が含まれ、他の増殖性疾患には、これらに限定されないが、癌、炎症性疾患、および循環疾患が含まれる。たとえば細胞の過増殖は、乾癬、血栓症、アテローム動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、平滑筋腫瘍、子宮類線維腫または子宮線維腫、ならびに代用血管および移植臓器の閉塞性疾患を生じ得る。異常な細胞増殖は、通常、腫瘍形成および癌と関連する。ここに開示した特定の化合物は、異常な細胞増殖の抑制能により同定された。その使用方法は、治療上効果的な量の活性成分を、必要時に哺乳動物に投与するステップを含む。
【０２０２】
好適には、好ましい実施形態の化合物は、医薬製剤の形態で投与される。したがって、化合物は、必要に応じて適切な投与単位で口腔、非経口、局所、直腸内投与等の態様での投与が可能である。
【０２０３】
医薬組成物における活性成分の実際の投与レベルを変化させて、特定の患者に対して所望の治療応答を得るのに効果的な量の活性化合物を投与することができる。
【０２０４】
好ましい実施形態の化合物は、１日につき約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の投与レベルで患者に投与することができる。体重が約７０キログラムの通常のヒト成人には、１日につき体重１キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が好ましい。選択される投与レベルは、特定の化合物の作用、投与経路、治療中の状態の重篤度、および治療中の患者の状態およびこれまでの既往に依存する。所望であれば、効果的な１日当たりの投与量を、投与のため複数の投与量に、たとえば１日につき２〜４の別個の投与量に分割することができる。しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルが、体重、全身の健康状態、食餌、投与時間および投与経路、他の薬物との併用、治療中の特定の疾患の重篤度を含む、さまざまな要因に依存することを理解されたい。特定の患者に対する最適投与量の決定は、当業者に周知である。
【０２０５】
当業者に明らかであるように、この範囲から逸脱することなく、ここで説明した実施形態の多くの変更例および変形例を作成することができる。ここで説明した特定の実施形態は、例示のために提供されているにすぎない。
【図面の簡単な説明】
【０２０６】
【図１】ＡＶＰ  ＸＸＸによる、脾臓細胞の増殖応答の抑制についてのグラフを示す図である。ナイーブＢＡＬＢ／ｃマウスから脾臓細胞の培養株を生成し、刺激および活性化合物の存在下で約４日間インキュベートした。培養株に3Ｈ−チミジンで約４時間パルス標識して採取した。
【図２】ＡＶＰ  ＹＹＹによる、脾臓細胞の増殖応答の抑制についてのグラフを示す図である。ナイーブＢＡＬＢ／ｃマウスから脾臓細胞の培養株を生成し、刺激および活性化合物の存在下で約４日間インキュベートした。培養株に3Ｈ−チミジンで約４時間パルス標識して採取した。
【図３】インビトロでの、Ｍ１２．４．１細胞の増殖に対するＡＶＰ  ＹＹＹの作用についてのグラフを示す図である。活性化合物および刺激の存在下および非存在下で、Ｍ１２．４．１細胞を約２日間、約３０００，０００／ｍｌで培養した。最終の約６時間にわたって培養液に3Ｈ−チミジンを加えた後に採取した。
【図４】ＩＬ−４／抗ＣＤ４０抗体の存在下において、Ｍ１２．４．１細胞の増殖に対するＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹの作用についてのグラフを示す図である。最終の約６時間にわたって培養株に3Ｈ−チミジンを加えた後に採取した。
【図５】細胞増殖実験で使用した細胞株の表を示す図である。
【図６】インビトロでの、ＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹに対する細胞株の増殖についてのグラフを示す図である。活性化合物の存在下で細胞を一晩培養し、約４〜約１２時間にわたって3Ｈ−チミジンでパルス標識した後に採取した。８００ｎＭのＩＣ50ｓは、８００ｎＭ以上を示す。
【図７】ＡＶＰ  ＸＸＸおよびＡＶＰ  ＹＹＹに対する、ヒト乳癌の細胞株の増殖応答についてのグラフを示す図である。活性化合物の存在下で細胞を一晩培養し、約４〜約１２時間にわたって3Ｈ−チミジンでパルス標識した後に採取した。８００ｎＭのＩＣ50ｓは、８００ｎＭ以上を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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