(57)【要約】本発明は式(Ｉ)（式中、R1、R2およびR3は本明細書で定義された通りである）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。本化合物はウイルス感染症の治療に有用である。    【化１】2005530681.tif 000054
2005530681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005530681.tif 000051
［式中、R1はＦまたはClであり；
R2は場合によりOHまたはOC1-4アルキルにより置換されるC1-4アルキルであり；
R3は場合により１〜３個のC1-2アルキル、OH、OC1-2アルキルまたはCNにより置換され
たアリールまたはヘテロアリールであり；
アリールは場合によりベンゼン環と縮合しているフェニルまたはベンジル基であり；そして
ヘテロアリールはＯ、ＳおよびN(X)（ここで、Ｘは存在しないかまたはＨである）からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−または６−員の芳香環であり、ヘテロアリールは場合によりベンゼン環と縮合している］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
R1はClである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1はＦである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2はメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R2は場合によりOHで置換されるエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
R3はフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R3は１または２個のOHまたはOCH3により置換されたフェニルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R3はＯ、ＳおよびN(X)（ここで、Ｘは存在しないかまたはＨである）からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香環である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R3はフリル、チエンまたはチアゾールであり、R3は場合によりベンゼン環と縮合している請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R3は場合により１〜２個のメチル、OH、OCH3またはCNにより置換される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R3は、1−ベンゾフラン−2−イル、3−フリル、2−フリル、3−フリル、5−メチル−2
−フリル、2,5−ジメチル−3−フリル、2−チエン、1−ベンゾチエン−3−イル、5−シアノチエン−2−イルまたは1,3−チアゾール−2−イルである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
R3はＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する６
−員の芳香環である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R3はピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、R3は場合によりベンゼン環と縮合している請求項１２記載の化合物
【請求項１４】
R3は場合により１〜２個のメチル、OH、OCH3またはCNにより置換される請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
R3はピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、キノリン−2−イル、またはピリミジン−2−イルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＡ：
【化２】
2005530681.tif 000052
である請求項１記載の式Ｉ。
【請求項１７】
R1はClである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
R1はＦである請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
R2はメチルである請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
R2は場合によりOHで置換されるエチルである請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
R3はフェニルである請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
R3は１または２個のOHまたはOCH3により置換されたフェニルである請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
R3はＯ、ＳおよびN(X) （ここで、Ｘは存在しないかまたはＨである）からなる群より
選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香環である請求項１６〜２０記載の化合物。
【請求項２４】
R3はフリル、チエンまたはチアゾールであり、R3は場合によりベンゼン環と縮合している請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
R3は場合により１〜２個のメチル、OH、OCH3またはCNにより置換される請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
R3は、1−ベンゾフラン−2−イル、3−フリル、2−フリル、3−フリル、5−メチル−2
−フリル、2,5−ジメチル−3−フリル、2−チエン、1−ベンゾチエン−3−イル、5−シアノチエン−2−イル、または1,3−チアゾール−2イルである請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
R3はＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する６
−員の芳香環である請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
R3はピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、R3は場合によりベンゼン環と縮合している請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
R3は場合により１〜２個のメチル、OH、OCH3またはCNにより置換される請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R3はピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、キノリン−2−イル、またはピリミジン−2−イルである請求項２７記載の化合物。
【請求項３１】
(1) N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]
キノキサリン−6−カルボキサミド、
(2) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(3) rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミ
ノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(4) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(5) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(6) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(7) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエ
チル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(8) rac 9−{[[2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミ
ノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(9) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリ
ド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(10) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(11) rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(12) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、または
(13) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
(1) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(2) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(3−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メ
チル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(3) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メ
チル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(4) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(2,5−ジメチル−3−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(5) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−2
−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(6) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエ
チル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(7) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メ
トキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(8) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチ
ル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリ
ド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(9) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(10) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(11) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−ピリミジン−2−イルエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(12) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(5−シアノチエン−2−イル)−2−ヒド
ロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(13) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(14) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(15) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(16) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(17) rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(18) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール
−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(19) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(20) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(21) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(22) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(23) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(24) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、または
(25) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
(1) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(2) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(3) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリ
ル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(4) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリ
ル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(5) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(6) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(7) N−(4−クロロベンジル)−9−{[((2R)−2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(8) N−(4−クロロベンジル)−9−{[((2S)−2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
(9) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、または
(10) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項３５】
ヘルペスウイルス感染症の治療が必要な哺乳動物に、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる該疾患の治療法。
【請求項３６】
哺乳動物はヒトである請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物は動物である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
ヘルペスウイルスは単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水疱瘡ウイルス、サイトメガロウイルス、Epstein−Barrウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型、
ヒトヘルペスウイルス７型またはヒトヘルペスウイルス８型である請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
ヘルペスウイルスはヒトサイトメガロウイルスである請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
ヘルペスウイルスは水疱瘡ウイルスまたはEpstein−Barrウイルスである請求項３５記
載の方法。
【請求項４１】
ヘルペスウイルスは単純ヘルペスウイルス１型または単純ヘルペスウイルス２型である請求項３５記載の方法。
【請求項４２】
アテローム性動脈硬化症および再狭窄症の治療が必要な哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる該疾患の治療法。
【請求項４３】
請求項１記載の化合物は経口的、非経口的、局所的、経腸的、経鼻的、舌下的または経皮的に投与される請求項３５または４２記載の方法。
【請求項４４】
請求項１記載の化合物は経口的、非経口的または局所的に投与される請求項３５または４２記載の方法。
【請求項４５】
請求項１記載の化合物は体重１kgあたり約0.1〜約300mgの量である請求項３５または４２記載の方法。
【請求項４６】
請求項１記載の化合物は体重１kgあたり約１〜約30mgの量である請求項３５または４２記載の方法。
【請求項４７】
ポリメラーゼを有効な阻害量の請求項１記載の化合物と接触させることからなるウイルスのＤＮＡポリメラーゼを阻害する方法。
【請求項４８】
ヘルペスウイルス感染症の治療が必要な哺乳動物に、有効な量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および１種またはそれ以上の他の抗ウイルス剤を投与することからなる該疾患の治療法。
【請求項４９】
アテローム性動脈硬化症および再狭窄症の治療が必要な哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および１種またはそれ以上の他の抗ウイルス剤を投与することからなる該疾患の治療法。
【請求項５０】
抗ウイルス剤はアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドフォビルからなる群より選択される請求項４８または４９記載の方法。
【請求項５１】
式Ｉの化合物および抗ウイルス剤は同時に投与される請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
式Ｉの化合物および抗ウイルス剤は併用して投与される請求項４８記載の方法。
【請求項５３】
(1) 1−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、
(2) 1−(2,5−ジメチル−3−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノール、
(3) 2−(メチルアミノ)−1−(キノリン−2−イル)エタノール、
(4) 2−(メチルアミノ)−1−(5−メチル−2−フリル)エタノール、
(5) 1−(3−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノール、
(6) 2−(メチルアミノ)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)エタノール、
(7) 5−[1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]チオフェン−2−カルボニトリル、
(8) 2−(メチルアミノ)−1−ピリミジン−2−イルエタノール、
(9) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン、
(10) N−メチル R−1−(2−フリル)−2−アミノエタノール、
(11) S−3−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン、
(12) S−3−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン、
(13) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピラジン、
(14) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チアゾール、
(15) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン、
(16) (R)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、または
(17) (S)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール
である式Ｉの化合物の製造に有用な中間体。
【請求項５４】
1. N−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド
2. N−(4−クロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
3. N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−
ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
4. N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−
ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
5. N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(クロロメチル)−2,7−ジオキソ−2,3
−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である式Ｉの化合物の製造に有用な中間体。
【請求項５５】
式ＩＢ
【化３】
2005530681.tif 000053
である請求項１記載の式Ｉ。
【請求項５６】
R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)ピリジンである式Ｉの化合物の
製造に有用な中間体。
【請求項５７】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールである式Ｉの化合物の製造に有用
な中間体。
【請求項５８】
(R)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノールである式Ｉの化
合物の製造に有用な中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗ウイルス剤として有用なピリドキノキサリンを提供する。さらに詳しくは、本発明はヘルペスウイルスに対する下記の式Ｉの化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヘルペスウイルスは二重鎖DNAウイルスの大きなファミリーからなる。これらはまた、
ヒトの最も一般的なウイルス病の一因である。８種のヘルペスウイルス、すなわち単純ヘルペスウイルス１型および２型（HSV−1およびHSV−2）、水疱瘡ウイルス（VZV）、ヒト
サイトメガロウイルス（HCMV）、Epstein−Barrウイルス（EBV）、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型およびヒトヘルペスウイルス８型（HHV−6, HHV−7およびHHV−8）はヒトに感染することがわかっている。
【０００３】
HSV−1およびHSV−2はそれぞれ口唇および性器のヘルペス性病変をひき起こす。これらはまた、場合により眼の感染症および脳炎をひき起こす。HCMVは乳児の先天性欠損症や網膜炎、肺炎および胃腸疾患のような免疫障害を持つ患者の様々な疾患をひき起こす。VZV
は水疱瘡および帯状疱疹の原因物質である。EBVは伝染性単核球症をひき起こす。それは
また、免疫障害を持つ患者のリンパ腫をひき起こすことがあり、バーキットリンパ腫、上咽頭癌およびホジキン病と関係がある。HHV−6はバラ疹の原因物質であり、多発性硬化症および慢性疲労症候群と関係がある。HHV−7と病気の関連性は不明であるが、それはバラ疹の幾つかの症例と関係がある。HHV−8はカポジ肉腫、体腔性リンパ腫（body cavity based lymphomas）および多発性骨髄腫と関係がある。
【０００４】
ヘルペスウイルスの再活性化による感染は冠動脈の血管壁の炎症をもたらすアテローム性動脈硬化症および再狭窄症のような宿主の幾つかの心臓血管の疾患または症状と関係がある。冠状動脈内粥腫切除術後の再狭窄症にかかっている多くの患者において特にCMVに
よるウイルス感染は病気の蔓延で重要な役割を果たしていると考えられる。アテローム性動脈硬化症は特にHSV、CMVおよびEBVのようなヘルペスウイルスによる宿主の負担となる
全感染症と関係があると思われる。
【０００５】
牛(ウシヘルペスウイルス１〜５型，BHV)、羊(ヒツジヘルペスウイルス１および２型)
、犬(イヌヘルペスウイルス１型)、馬(ウマヘルペスウイルス１〜８型，EHV)、猫(ネコヘルペスウイルス１型，FHV)、豚(仮性狂犬病ウイルス，PRV)および多くの種の家禽を含む
ヘルペスウイルス株による動物集団(家畜およびペット)の感染症は風土病である。ウシヘルペスウイルス感染症の場合、動物は眼、呼吸器系または消化器系の疾患にかかっている。仮性狂犬病は急死をもたらす牛、馬、犬、猫、羊および山羊のような幾つかの種に感染する極めて接触伝染性のウイルス性病原体である。ウイルスは成体豚で良性であるが、それは依然として接触伝染性のままであり、３週間未満のブタで高い死亡率をもたらす。ウマヘルペスウイルスによる馬の感染症は神経学的症候群、呼吸器系疾患および新生児疾患をひき起こす。猫のヘルペスウイルス感染症は鼻炎、気管炎、喉頭炎および結膜炎を特徴とするネコウイルス性鼻気管炎(FVR)として知られている疾患をひき起こす。
【０００６】
驚くべきことに、本発明の化合物は非常に向上した経口生物学的利用能および標的ウイルスに対する改善された選択性を示すことがわかった。
【０００７】
米国特許第5,792,774号はホスホジエステラーゼIVエステラーゼおよび／または腫瘍壊
死因子活性の阻害を通して治療的有用性を示すと考えられる特定のキノリン誘導体を開示している。
PCT／US01／16494は抗ウイルス剤としての複素環カルボキサミドを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の教示にも関らず、当該技術分野では向上した経口生物学的利用能および標的ウイルスに対する改善された選択性を示す化合物の必要性がまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式Ｉ
【化１】
2005530681.tif 000003
［式中、R1はＦまたはClであり；
R2は場合によりOHまたはOC1-4アルキルにより置換されるC1-4アルキルであり；
R3は場合により１〜３個のC1-2アルキル、OH、OC1-2アルキルまたはCNにより置換され
るアリールまたはヘテロアリールであり；
アリールは場合によりベンゼン環と縮合しているフェニルまたはベンジル基であり；そして
ヘテロアリールはＯ、ＳおよびN(X)（ここで、Ｘは存在しないかまたはＨである）からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−または６−員の芳香環であり、ヘテロアリールは場合によりベンゼン環と縮合している］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物；
治療の必要な哺乳動物に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなるヘルペスウイルス感染症を治療または予防する方法であって、経口的、非経口的、局所的、経腸的、経鼻的、舌下的または経皮的に投与される前記方法；
治療の必要な哺乳動物に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなるアテローム性動脈硬化症および再狭窄症の治療法であって、経口的、非経口的、局所的、経腸的、経鼻的、舌下的または経皮的に投与される前記方法；
薬学的に有効な量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を含有する組成物を投与することからなるヘルペスウイルス感染症の治療法；
薬学的に有効な量の式Ｉの化合物および少なくとも１種の他の抗ウイルス剤を含有する組成物を投与することからなるアテローム性動脈硬化症および再狭窄症の治療法；
医療に使用されるその薬学的に許容しうる塩；
哺乳動物のヘルペスウイルス感染症を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用；並びに
ポリメラーゼを有効な阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩と（生体外または生体内で）接触させることからなるウイルスのDNAポリメラーゼを阻害する方法
を提供する。
【００１１】
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するのに有用な新規中間体および本明細書で開示した方法を提供する。
【００１２】
〔発明の詳細な説明〕
特に断りがなければ、次の定義が使用される。アルキルは直鎖状および分枝状の基を意味するが、「プロピル」のような個々の基の言及は直鎖状の基だけを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖の異性体は特別に言及される。
【００１３】
様々な炭化水素を含有する部分の炭素原子含量は当該部分の炭素原子の最小数および最大数を前置表記することにより示される、すなわち接頭語のCi-jは整数「ｉ」〜整数「ｊ」の炭素原子を含有することを示す。したがって、例えば(C1-4)アルキルは１〜４個の炭素原子を含有するアルキルを意味し、直鎖状および分枝状形態のメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを包含する。代表的なヘテロアリールはピラジニル；フラニル；チエニル；ピリジル；ピリミジニル；イソキサゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；フラザニル；ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；1,2,4−チアジアゾリル；ピラジニル；ピリダジニル；キノキサリニル；フタラジニル；1(2H)−フタラジノニル；イミダゾピリジニル；イミダゾチアゾリル；ベンゾフラザニルインドリル；アザインドリル；ベンズイミダゾリル；ベンゾチエニル；キノリニル；イミダゾリル；チエノピリジル；キナゾリニル；チエノピリミジル；ピロロピリジル；イミダゾピリジル；イソキノリニル；ベンゾアザインドリル；アザベンズイミダゾリル；1,2,4−トリアジニル；ベンゾチアゾリル；フロピリジルなどである。
【００１４】
哺乳動物とはヒトおよび動物を意味する。動物は特に食用動物およびペットを意味する。
「抗ウイルス剤」なる用語は式Ｉの化合物以外の抗ウイルス薬を意味する。特に、これらはアシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドフォビルを意味する。このような抗ウイルス剤は商業的に入手でき、または「PHYSICIANS' DESK REFERENCE」,第54版(2000年)および米国FDAのオレンジブックで引用された文献に従って製造することができる。
【００１５】
本発明の化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し、光学的に活性な形態およびラセミ形態で単離することができる。多形性を示す化合物もある。本発明は本明細書で開示した有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体、立体異性体またはその混合物を包含し、（例えば再結晶法によるラセミ形態の分割、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）光学的に活性な形態の製造法、および本明細書で開示した標準試験または当該技術分野でよく知られている他の同様の試験を使用する抗ウイルス活性の測定法は当該技術分野でよく知られていることは理解されよう。
【００１６】
本発明の化合物は一般にIUPACまたはCAS命名法に従って命名される。当業者によく知られている略語を使用することができる（例えばフェニルには“Ph”、メチルには“Me”、エチルには“Et”、時間には“h”、室温には“rt”、窒素原子には“Ｎ”、酸素原子に
は“Ｏ”、そして硫黄原子には“Ｓ”)。
【００１７】
特に、R1はクロロである。
特に、R1はフルオロである。
特に、R2はメチルである。
特に、R2はエチルである。
特に、R2はOHにより置換されるエチルである。
特に、R3はフェニルである。
特に、R3は１個または２個のOHまたはOCH3により置換されるフェニルである。
特に、R3はＯ、ＳおよびN(X)（ここで、Ｘは存在しないかまたはＨである）からなる群
より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する５−員の芳香環である。
特に、R3はフリル、チエニルまたはチアゾールであり、R3は場合によりベンゼン環と縮合している。
特に、R3は場合により１〜２個のメチル、OH、OCH3またはCNにより置換される。
特に、R3は1−ベンゾフラン−2−イル、3−フリル、2−フリル、3−チエニル、5−メチル−2−フリル、2,5−ジメチル−3−フリル、2−チエニル、1−ベンゾチエン−3−イル、5−シアノチエン−2−イルまたは1,3−チアゾール−2−イルである。
特に、R3はＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する６−員の芳香環である。
特に、R3はピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、R3は場合によりベンゼン環と縮合している。
特に、R3は場合により１〜２個のメチル、OH、OCH3またはCNにより置換される。
特に、R3はピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、キノリン−2−イル、またはピリミジン−2−イルである。
【００１８】
特に、式Ｉの化合物は式ＩＡ
【化２】
2005530681.tif 000004
のエナンチオマーを包含する。
特に、式Ｉの化合物は式ＩＢ
【化３】
2005530681.tif 000005
のエナンチオマーを包含する。
【００１９】
本発明の例は、
(1) N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)ア
ミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]
キノキサリン−6−カルボキサミド、
(2) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(3) rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミ
ノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(4) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(5) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(6) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(7) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエ
チル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(8) rac 9−{[[2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミ
ノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(9) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエチ
ル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリ
ド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(10) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(11) rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(12) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、または
(13) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である。
【００２０】
本発明の他の例は、
(1) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(2) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(3−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メ
チル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(3) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メ
チル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(4) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(2,5−ジメチル−3−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(5) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−2
−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(6) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエ
チル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(7) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メ
トキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジ
ヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(8) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチ
ル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリ
ド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(9) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(10) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(11) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−ピリミジン−2−イルエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(12) rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[[2−(5−シアノチエン−2−イル)−2−ヒド
ロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(13) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(14) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(15) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(16) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(17) rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(18) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール
−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(19) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(20) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(21) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(22) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(23) N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(24) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1
H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、または
(25) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である。
【００２１】
本発明の他の例は、
（1）N−（4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(2) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(3) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリ
ル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(4) N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリ
ル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(5) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(6) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(7) N−(4−クロロベンジル)−9−{[((2R)−2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、
(8) N−(4−クロロベンジル)−9−{[((2S)−2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエ
チル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
(9) 9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、または
(10) 9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
である。
【００２２】
チャートＡに示されるように、出発物質A−0（その製造は米国特許第6,093,732号に記
載されている）を塩化メタンスルホニルで活性化し、第２アミンで処理して式A−1（式中、R' はアリールまたはヘテロアリールである）の化合物を得る。式A−1の化合物を短鎖アルキルまたはフェニルブロモアセテートでアルキル化して式A−2（式中、R"は短鎖アルキルまたはフェニルである）の化合物を得る。式A−2の化合物を適当な溶媒（例えばメタノールまたはTHF）中で第１アミンと反応させて式A−3のアミドを得る。式A−3の化合物を適当な溶媒（例えばTHF）中で適当な塩基（例えばKOtBu）と反応させて式A−4の化合物を得る。式A−4の化合物の一部を含む第２アミンはＲ−およびＳ−鏡像異性体の１：１混合物からなるラセミ混合物として使用することができる。別法として、式A−4の化合物の一部を含む第２アミンは光学的に濃縮されるか、または単独の鏡像異性体（Ｒ−またはＳ−鏡像異性体のいずれかが優勢であるか、あるいは単独成分である）であることができる。第２アミンはラセミ体であるか、または式ＩＡおよびＩＢの化合物について前記で説明したように使用するアミンの性質に応じて構成された化合物を与える。
【００２３】
【化４】
2005530681.tif 000006
【００２４】
チャートＢに示されるように、出発物質B−0（その製造は米国特許第6,093,732号に記
載されている）を短鎖アルキルまたはフェニルブロモアセテートでアルキル化して式B−1（式中、R0は短鎖アルキルまたはフェニルである）のエステルを得る。式B−1の化合物を適当な溶媒（例えばメタノールまたはTHF）中で種々の第1アミンと反応させて式B−2のアミドを得る。式B−2の化合物をTHF中でKOtBuと反応させて式B−3の化合物を得る。式B−3の化合物をクロロギ酸エチルで処理して式B−4の化合物を得る。式B−4の化合物を第２アミンと反応させて式B−5（式中、R'はアリールまたはヘテロアリールである）の化合物を得る。式B−5の化合物の一部を含む第2アミンはＲ−およびＳ−鏡像異性体の１：１混合
物からなるラセミ混合物として使用することができる。別法として、式B−5の化合物の一部を含む第２アミンは光学的に濃縮されるか、または単独の鏡像異性体（Ｒ−またはＳ−鏡像異性体のいずれかが優勢であるか、あるいは単独成分である）であることができる。第２アミンはラセミ体であるか、または式ＩＡおよびＩＢの化合物について前記で説明したように使用するアミンの性質に応じて構成された化合物を与える。
【００２５】
【化５】
2005530681.tif 000007
【００２６】
薬用塩
式Ｉの化合物は天然形態で、または塩として使用することができる。安定な非毒性塩を生成することが望ましい場合、薬学的に許容しうる塩としての化合物の投与が適当である。薬学的に許容しうる塩の例は生理学的に許容しうるアニオンを生成する酸と形成する有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、ケトグルタル酸 塩およびグリセロリン酸塩である。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩および炭酸塩を含む適当な無機塩もまた生成することができる。
薬学的に許容しうる塩は当該技術分野でよく知られている標準法を使用して、例えば本発明の化合物を生理学的に許容しうるアニオンを生成する適当な酸と反応させることにより得られる。
【００２７】
投与経路
哺乳動物（すなわちヒトおよび動物）のウイルス感染症を治療または防止するための治療的使用において、本発明の化合物、その医薬組成物および他の抗ウイルス剤は経口的、非経口的、局所的、経腸的、経粘膜的または腸内的に投与することができる。
非経口投与には全身作用をもたらす間接注射または患部への直接注射がある。非経口投与の例は皮下、静脈内、筋肉内、皮内、鞘内、眼内、鼻内、脳室内注射または注入法である。
【００２８】
局所投与には、局所適用により容易に近づきやすい感染性領域または臓器、例えば目、外耳および中耳感染を含む耳、膣、開放創、皮膚表面および皮膚下部構造を含む皮膚、または他の下部腸管の処置がある。また、全身作用をもたらす経皮デリバリーもある。
経腸投与には座剤の投与がある。
経粘膜投与には鼻エアゾールまたは吸入適用がある。
好ましい投与経路は経口および非経口投与である。
【００２９】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は当該技術分野でよく知られている方法により、例えば慣用の混合、溶解、造粒、糖衣錠の製造、微粒子状化、乳化、カプセル化 、包括 、凍結乾燥法または噴霧乾燥により製造することができる。
本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる製剤に加工する工程を容易にする賦形剤および補助剤からなる１種またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を使用して慣用の方法により製剤化することができる。適当な製剤は選択された投与経路に依存する。
【００３０】
経口投与用として、本化合物は活性化合物を当該技術分野でよく知られている薬学的に許容しうる担体と化合させることにより製剤化することができる。そのような担体により本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、液剤、乳剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することができる。担体は希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤および封入剤としても作用する少なくとも1種の物質であってもよい。そのような担
体または賦形剤の例は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、スターチ、ゼラチン、セルロース系物質、低融点ろう、カカオ脂または粉末、ポリエチレングリコールのようなポリマーおよび他の薬学的に許容しうる物質であるが、これらに限定されない。
【００３１】
糖衣錠のコアは適当なコーチングが施される。このために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮糖溶液を使用することができる。識別のために、または活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠のコーチングに加えることができる。
【００３２】
経口的に使用することができる医薬組成物にはゼラチンでできている押し込み型カプセル剤、並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールでできている軟質の密閉カプセル剤がある。押し込み型カプセル剤は活性成分をラクトースのような充填剤、スターチのような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、さらに場合により安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を適当な液体、例えば脂肪油 、流動パラフィン、液状ポリエチ
レングリコール、クレモファー（cremophor）、カプマル(capmul)、中鎖または長鎖脂肪
酸モノ−、ジ−またはトリグリセリド中で溶解または懸濁することができる。また、これらの製剤に安定剤を加えてもよい。
【００３３】
液状形態の組成物には液剤、懸濁剤および乳剤がある。例えば、場合により適当な慣用の着色剤、芳香剤、安定剤および増粘剤を含有する、本発明の化合物を水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解した溶液が提供される。
【００３４】
本化合物はまた、例えば注射、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。非経口投与用製剤は単位投与形態で、例えばアンプルまたは多数回投与用容器中に保存剤を加えて存在してもよい。本組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化補助剤を含有することができる。
注射用として、本発明の化合物は水溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または生理食塩水中で製剤化することができる。適当な緩衝剤にはオルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ(＋)−リシンおよび
Ｌ(＋)−アルギニンがある。
【００３５】
非経口投与は活性化合物の水溶性形態、例えば限定されないが塩の水溶液でもよい。さらに、活性化合物の懸濁液は脂肪親和性ビヒクル中で製造することができる。適当な脂肪親和性ビヒクルには胡麻油のような脂肪油 、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドの
ような合成脂肪酸エステル、またはリポソームのような物質がある。水性懸濁注射液は懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁液は適当な安定剤および／または高濃縮溶液の製造を可能にする化合物の溶解度を増加させる物質を含有してもよい。
別法として、活性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質のない滅菌水で構成される粉末形態であってよい。
【００３６】
座剤投与用として、本化合物は活性成分を、室温では固体であるが、直腸温では液体であり、そのため直腸で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することにより製剤化することもできる。そのような物質にはカカオ脂、蜜ろう、および他のグリセリドがある。
【００３７】
吸入による投与の場合、本発明の化合物は好都合には溶液、乾燥粉末または懸濁液の形態のエアゾールスプレーを通して送達させることができる。エアゾールは加圧パックまたは噴霧器および適当な噴射剤を使用することができる。加圧エアゾールの場合、投与単位は定量を送達するバルブを付与することにより制御することができる。吸入器で使用される、ラクトースまたはスターチのような粉末基剤を含有する、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製造することができる。
【００３８】
局所投与用として、医薬組成物は1種またはそれ以上の担体に懸濁または溶解した活性
成分を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用担体には鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水があるが、これらに限定されない。別法として、医薬組成物は1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体に懸濁また
は溶解した活性成分を含有する懸濁液、乳濁液またはクリームのような適当なローション剤として製剤化することができる。適当な担体には鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリアルコール、2−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これらに限定されない。
【００３９】
眼科および耳炎に使用するために、医薬組成物はpH調整した無菌の等張食塩水中の微粉末化懸濁液として、好ましくは塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むまたは含まないpH調整した無菌の等張食塩水中の溶液として製剤化することができる。あるいは、眼科用として、医薬組成物はワセリンのような軟膏剤として製剤化することができる。
前記製剤の他に、本化合物はデボー製剤としても製剤化することができる。そのような長時間作用する製剤は移植錠の形態であってよい。この投与経路のために本発明の化合物は適当なポリマー、疎水性物質を使用して、またはやや溶けにくい誘導体、例えば限定されないがやや溶けにくい塩として製剤化することができる。
【００４０】
さらに、本化合物は徐放性製剤を使用して送達させることができる。様々な徐放性製剤が確立しており、当業者によく知られている。徐放性カプセル剤はそれらの化学的性質に応じて本化合物を24時間または数日間放出することができる。
【００４１】
投与量
本発明で使用するのに適した医薬組成物には活性成分を本来の目的、すなわち感染症の
治療または予防を達成するのに十分な量で含有する組成物がある。さらに詳しくは、治療的に有効な量とは疾患の症状を予防、軽減または改善したり、治療する患者の生存時間を引き延ばしたりするのに有効な化合物の量を意味する。
【００４２】
医薬組成物およびその単位投与形態中における活性成分、すなわち本発明の化合物の量は投与方法、特定化合物の効力および所望の濃度に応じて幅広く変動し、または調節することができる。治療的に有効な量の決定は十分に当業者が対応できる範囲にある。一般に、活性成分の量は組成物の0.5重量％〜90重量％の範囲である。
【００４３】
一般に、活性成分の抗ウイルス的に有効な投与量は約0.1〜約400mg／kg体重／日、より好ましくは約1.0〜約50mg／kg体重／日の範囲である。投与量はそれぞれの患者の要求お
よび治療するウイルス感染症の重症度に応じて変動することは理解されよう。平均して、活性成分の有効量は１日あたり約200／mg〜800／mg、好ましくは600／mgである。
【００４４】
望ましい投与量は好都合には１回量、あるいは適当な間隔で投与される分割量、例えば１日に２、３、４回またはそれ以上投与される分割量とすることができる。分割量そのものをさらに、例えば吸入器からの多数回吸入または多数回の点眼のように大まかな間隔の投与回数に分けることができる。
【００４５】
また、所望の血漿濃度を急速に達成するために初期投与量をその上限を越えて増加できることは理解されよう。他方では、特定の状況に応じて初期投与量を最適量より少なくし、治療過程で１日の投与量を徐々に増加させることができる。所望ならば、１日の投与量を複数回投与のために、例えば１日２〜４回に分割することもできる。
【００４６】
局所投与または選択的取込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度と関係がなく、当該技術分野で知られている他の方法を使用して望ましい投与量を決定することができる。
【００４７】
併用療法
ウイルスによりひき起こされる感染症の防止において、式Ｉの化合物は単独で、またはウイルスによりひき起こされる疾患に対して活性である他の抗ウイルス剤と組合せて使用することができる。
このような抗ウイルス剤の例、並びに、このような活性剤の量、投与経路および回数を表１に示す。
【００４８】
【表１】
2005530681.tif 000008
【００４９】
「低投与量」なる用語は本発明の併用療法で推奨される下限の投与量を意味する。それは治療する各患者の要求およびウイルス感染症の重症度に応じてさらに低く調節することができる。本発明の式(II)の化合物と組合せた場合の可能な最小投与量は0.1mgである。
「高投与量」なる用語は本発明の併用療法で推奨される最高投与量を意味する。それは米国FDA基準に従って変えることができる。特定の活性剤は特に異なる投与経路に対して２
つ以上の推奨投与量範囲を有する。
【００５０】
併用療法において、式Ｉの化合物は他の抗ウイルス剤と同時に、または付随して投与することができる。「同時に」なる用語は治療する患者が一方の薬剤を服用してから約５分以内に他方の薬剤を服用することを意味する。「付随して」なる用語は治療する患者が一方の薬剤を服用する同じ治療期間中に他方の薬剤を服用することを意味する。同じ治療期間は好ましくは12時間〜48時間以内である。
【００５１】
併用療法において、式Ｉの化合物および１種またはそれ以上の他の抗ウイルス剤は同じ物理形態で、または別々に投与することができる、すなわちこれらは同じデリバリー賦形剤または異なるデリバリー賦形剤中で投与することができる。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をアシクロビルと組合せたものである。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をペンシクロビルと組合せたものである。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をファムシクロビルと組合せたものである。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をバラシクロビルと組合せたものである。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をガンシクロビルと組合せたものであ
る。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をバルガンシクロビルと組合せたものである。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をホスカルネットと組合せたものである。
特に、本発明の併用療法は本発明の式Ｉの化合物をシドフォビルと組合せたものである。
【００５２】
生物学データ
本発明の化合物の多くはCMVポリメラーゼに対して活性を示すが、これらの化合物はこ
のまたは他の作用機構によりサイトメガロウイルスに対しても活性を有する。したがって、下記のCMVポリメラーゼに対するこれらの化合物の活性は本発明を特定の作用機構に限定するものではない。
【００５３】
本発明の化合物は下記の１種またはそれ以上のアッセイで活性を示した。これらのアッセイはすべて化合物の活性を示し、したがって抗ウイルス剤としての使用を示唆している。
HCMVポリメラーゼアッセイは幾つかの文献、例えば、N.D. CookらのPharmaceutical Manufacturing International,第49〜53頁(1992年)；K. TakeuchiのLaboratory Practice, September issue (1992年)；米国特許第4,568,649号(1986年)（これらは参照により本明細書に加入される）に記載のようにしてシンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用して行なわれる。反応は96ウェルのプレートで行なわれる。アッセイは5.4mMのHEPES(pH7.5)、11.7mMのKCl、4.5mMのMgCl2、0.36mg／mlのBSAおよび90nMの3H−dTTPを使用して100μlの容量で行なわれる。アッセイは最終濃度が2mMのCHAPS,(3−[(3−コラミドプロピル)−ジメチルアンモニオ]−1−プロパン−スルホネート)を使用して、また使用しないで行なわれる。HCMVポリメラーゼは50％グリセロール、250mMのNaCl、10mMのHEPES(pH7.5)、100μg／mlのBSAおよび0.01％アジ化ナトリウムを含有する酵素希釈緩衝液で希釈する。組換えバキュロウイルス感染SF−9細胞で発現し、文献記載の方法に従って精製されるHCMVポリメラーゼは最終反応容量、すなわち100μlの10％(または10μl)を加える。化合物は50％DMSOで希釈し、10μlを各ウェルに加える。対照ウェルは等濃度のDMSOを含有する。特に断りがなければ、反応は6nMのビオチニル化ポリ(dA)−オリゴ(dT)テンプレート／プライマーを酵素、基質および当該化合物を含有する反応混合物に加えることにより開始する。プレートを25℃または37℃のH2O浴でインキュベートし、各反応ウェルに40μlの0.5M EDTA(pH8)を加えて反応を終了させる。HCMVポリメラーゼの反応は時間枠内、すなわち30分で終了し、その間基質の取り込みは線形であり、使用する酵素および条件に応じて変動する。反応の終了後に10μlのストレプトアビジン−SPAビーズ(20mg／ml、PBS／10％グリセロール中)を加える。プレートを37℃で10分間インキュベートし、次に室温と平衡させ、Packard Topcountでカウントする。線形回帰分析を行ない、コンピューターソフトウエアを使用してIC50を計算する。
【００５４】
上記HCMVポリメラーゼアッセイの修正法もまた上記のようにして行なわれるが、次の変更を伴なう：化合物を最終希釈まで100％DMSOで希釈してアッセイ緩衝液に加える。前記
アッセイでは化合物は50％DMSOで希釈される。4.5mMのジチオテロトール(DTT)をポリメラーゼ緩衝液に加える。また、より活性であり、より迅速なポリメラーゼ反応をもたらすと思われる異なるロットのCMVポリメラーゼが使用される。
【００５５】
このアッセイにおける本発明の化合物の試験結果を下記の表２に示す。
すべての結果をポリメラーゼIC50(μM)値として記載する。表２において、「--」なる
記号は活性データが測定されなかったことを意味する。
【００５６】
【表２】
2005530681.tif 000009
【００５７】
さらに詳しい説明なしで、当業者は前述に基づいて本発明を最大限に実施することができると考えられる。前記の詳細な説明は単に明確な理解のために行なったものであり、本発明はそれらから限定されず、本発明の範囲内の変更は当業者に明白である。
【実施例】
【００５８】
実施例１
N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化６】
2005530681.tif 000010
工程１：メチル[3−{[(4−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−8−フルオロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソキノリン−1(4H)−イル]アセテートの製造
N−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−4−ヒドロキシ−6−(モルホリン−4−イルメ
チル)キノリン−3−カルボキサミド(米国特許第6,093,732号に記載のようにして製造)(10.8g)を含有するフラスコにジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)および炭酸カリウム(8.85g)を加えた。得られた懸濁液を乾燥管に入れ、攪拌した。攪拌混合物にメチルブロモアセテート(4.8mL)を加えた。一晩攪拌した後、懸濁液を水(250mL)で希釈し、ろ過した。沈殿物をさらに２部分の水(2×100mL)で洗浄した。洗浄した固体を空気流下、次に真空オーブン(60℃)中で乾燥して12.2gの表題化合物を黄褐色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (CDCl3) δ 2.5, 3.6, 3.7, 3.8, 4.6, 5.1, 7.3, 7.5, 8.2, 8.7, 10.3；MS (ESI+) m/z 502 (M+H)+。
【００５９】
工程２：N−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエ
チル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの製造
メチル[3−{[(4−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−8−フルオロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソキノリン−1(4H)−イル]アセテート(0.48g)を含有する圧力管に、メチルアミンをメタノール(12mL)中の2M溶液として加えた。混合物にしっかりと蓋をし、60℃に加熱し、攪拌した。２日後、懸濁液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル：メタノール(1：1、50mL)で処理し、加熱還流した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、冷凍庫に入れた。固体を集め、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、空気流下、次に真空オーブン(60℃)中で乾燥して0.47gの表題化合物を白色の
固体として得た。物理的特性：1H NMR (d6−DMSO) δ 2.4, 2.7, 3.6, 4.6, 5.5, 7.4, 7.6, 8.1, 8.3, 8.8, 10.3； MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+。
【００６０】
工程３：N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
窒素雰囲気下、フレーム乾燥したフラスコにN−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(0.10g)、次にTHF(10mL)を加えた。混合物をTHF中におけるカリウムt−ブトキシドの溶液(1M、0.20mL)で処理した。３時間後、得られた暗赤色の溶液をジクロロメタンで希釈し、pH７の水性リン酸緩衝液に分配した。水層をさらに2部分のジクロロメタンで抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン中の１％〜５％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残
留物をアセトニトリル：メタノールから結晶させた。固体を集めて0.04gの表題化合物を
白色の固体として得た。物理的特性：融点213〜214℃；元素分析値（C25H25ClN4O4として）： C,62.27；H,5.25；N,11.60；1H NMR (d6−DMSO) δ 2.4, 3.4, 3.6, 4.6, 5.2, 7.4, 7.9, 8.8, 10.4；MS (ESI+) m/z 481(M+H)+。
【００６１】
工程４：N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.10g)を含有する圧力管にクロロホルム(2mL)およびエチルクロロホルメート(0.05mL)を加えた。溶液にしっかりと蓋をし、60℃に加熱し、一晩攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物をろ過し、集めた沈殿物をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、空気流下、次に真空オーブン中で乾燥して0.09gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (d6−DMSO) δ 3.4, 4.6, 5.0, 5.2, 7.4, 7.6, 8.0, 8.8, 10.3。
【００６２】
工程５：N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)
アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.09g)を含有するフラスコにα−(メチルアミノメチル)ベンジルアルコール(0.05g)、ジイソプロピルエチル
アミン(0.05mL)およびDMF(2mL)を加えた。得られた懸濁液を室温で攪拌した。4日後、反
応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、pH７のリン酸緩衝液(3×10mL)、ブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中の２％〜４％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサンから結晶させて0.04gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (d6−DMSO) δ 2.3, 2.5, 3.3, 3.7, 4.6, 4.8, 5.1, 5.2, 7.2−7.5, 7.8, 8.7, 10.4；MS (ESI+)  m/z 545 (M+H)+。
【００６３】
実施例２
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチ
ル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリ
ド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化７】
2005530681.tif 000011
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.43g)およびシネフリン(0.27g)を含有するフラスコに、DMF(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.80mL)を加えた。室温で3日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液、pH７の希リン酸緩衝液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、ジクロロメタン中の２％〜10％メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルから結晶させ、次にメタノール−トルエンから再結晶して0.14gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点145〜148℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 9.22, 8.73, 7.79, 7.4, 7.09, 6.67, 5.21, 4.94, 4.7, 4.57, 3.7, 3.3, 2.6〜2.4, 2.23；HRMS(ESI+) m/z 561.1881 (M+H)+；元素分析値：C, 64.16；H, 5.12；N, 9.93。
【００６４】
実施例３
rac 9−{([2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化８】
2005530681.tif 000012
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.21g)および1−(1
−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.13g)を含有するフラスコに、DMF(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中の４％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.22gの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。物理的特性：融点136〜139℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.72, 7.77, 7.54, 7.4, 7.2, 7.12, 6.74, 5.55, 5.17, 4.9, 4.57, 3.7, 3.00, 2.9, 2.5, 2.30；HRMS (ESI+) m/z 585.1899 (M+H)+；元素分析値：C, 65.42；H, 5.19；N, 9.59。
【００６５】
実施例４
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−(3−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]
キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化９】
2005530681.tif 000013
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.21g)および1−(3
−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.10g)を含有するフラスコに、DMF(5mL)およ
びジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応混合物
を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中の４％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.20gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点145〜148℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.81, 7.6, 7.4, 6.43, 5.22, 5.02, 4.75, 4.57, 3.7, 3.35, 2.7−2.5, 2.24； HRMS (ESI+) m/z 535.1770 (M+H)+；元素分析値：C, 62.63；H, 5.18；N, 10.42。
【００６６】
実施例５
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]
キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１０】
2005530681.tif 000014
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.21g)および1−(2
−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.10g)を含有するフラスコに、DMF(5mL)およ
びジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で3日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中の４％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.21gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点153〜155℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.80, 7.55, 7.4, 7.3, 6.38, 6.28, 5.28, 5.22, 4.77, 4.57, 3.7, 3.34, 2.7, 2.21；HRMS (ESI+) m/z 535.1768 (M+H)+；元素分析値：C, 62.62；H, 5.05；N, 10.40。
【００６７】
実施例６
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−(5−メチル−2−フリル)エチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１１】
2005530681.tif 000015
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)および2−(メチルアミノ)−1−(5−メチル−2−フリル)エタノール(0.08g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、酢酸エチル中の３％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.14gの表題化合物を白色の固体と
して得た。物理的特性：融点159〜161℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.80, 7.4, 6.12, 5.96, 5.22, 5.15, 4.7, 4.57, 3.7, 3.35, 2.70, 2.22, 2.18；HRMS (ESI+) m/z 549.1920 (M+H)+；元素分析値：C, 63.32；H, 5.44；N, 10.08。
【００６８】
実施例７
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−(2,5−ジメチル−3−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１２】
2005530681.tif 000016
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)および1−(2,5−ジメチル−3−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.08g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、酢酸エチル中の３％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.13gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点157〜160℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.80, 7.4, 5.85, 5.22, 4.75, 4.57, 3.7, 3.35, 2.7〜2.4, 2.22, 2.16, 2.13；HRMS (ESI+) m/z 563.2039 (M+H)+。
【００６９】
実施例８
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)エチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１３】
2005530681.tif 000017
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)、次に2−(メチルアミノ)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)エタノール(0.09g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(3×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中の２％〜６％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.15gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点156〜158℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.79, 7.63, 7.4, 7.3, 7.1, 5.3, 5.22, 4.8, 4.56, 3.7, 3.35, 2.8〜2.6, 2.39, 2.27；HRMS (ESI+) m/z 560.2041 (M+H)+；元素分析値：C, 64.08；H, 5.52；N, 12.40。
【００７０】
実施例９
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１４】
2005530681.tif 000018
25mLの一首14／20丸底フラスコにN−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カ
ルボキサミド(0.25g)およびR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン(0.177g)を入れた。この混合物にDMF(5mL)、(i−Pr)2NEt(0.15g)を加え、4Åの粉末
モレキュラーシーブ(1.16g)で乾燥した。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、粗焼結ガラスロートでセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、ろ過ケークをCH2Cl2(50mL)で洗浄した。大部分の溶媒を回転蒸発器で除去し、残留のDMFを高真空下で除去して黄色の油状物を得た。40Sバイオタージカラム[湿性CH2Cl2； CH2Cl2、CH2Cl2／MeOH(97.5：2.5)、CH2Cl2／MeOH(95：5)、CH2Cl2／MeOH(92.5：7.5)、CH2Cl2／MeOH(90：10)で溶離]により精製して0.301gのN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：融点：125〜127℃；1H−NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 10.28, 8.68, 8.53, 8.00, 7.70, 7.46, 7.40, 7.31, 7.21, 5.02, 4.94, 4.64, 3.93, 3.73, 3.55, 2.88, 2.74, 2.42；13C−NMR (100 MHz, CDCl3)：δ 182.21, 173.84, 169.88, 162.18, 158.24, 146.58, 142.92, 135.07, 134.71, 130.84, 128.75, 126.89, 126.64, 125.16, 124.70, 118.72, 118.42, 115.56, 111.82, 68.23, 61.70, 59.97, 50.39, 40.59, 40.31, 27.12；比旋光度[α]D25 51 (c 0.41,クロロホルム)。
【００７１】
実施例１０
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ
フェニル)エチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１５】
2005530681.tif 000019
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)およびメタネフリン塩酸塩(0.12g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミ
ン(1.0mL)を加えた。室温で７日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH７の希リン酸緩衝液(3回)で洗浄した。合一した水層を酢酸エチルで逆抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をメタノール−トルエンから沈殿させて0.12gの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。物理的特性：融点133〜136℃；1H NMR(d6−DMSO) δ 10.4, 8.74, 7.8, 7.4, 7.3, 6.8, 6.7, 5.21, 5.0, 4.7, 4.6, 3.6, 3.3, 2.6, 2.26；HRMS(ESI+)m/z 591.2006(M+H)+；元素分析値：C, 62.73；H, 5.36；N, 9.32。
【００７２】
実施例１１
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１６】
2005530681.tif 000020
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中におけるN−メチルR−1
−(2−フリル)−2−アミノエタノール(0.16g)、4Åの粉末シーブ(1.16g)、iPr2NEt(0.2mL)およびN−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.25g)の溶液を攪拌して黄色の粗製油を得た。粗製物質を40gバイオタージカラム(CH2Cl2を充填；CH2Cl2、次に５％MeOH／CH2Cl2で溶離)上のクロマトグラフィーにより処理してN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを白色の固体(0.16g)として得た。物理的特性：融点119〜120℃；1H−NMR (300MHz, CDCl3)：δ 10.28, 8.65, 8.00, 7.22〜7.50, 6.34, 6.29, 5.00, 4.85, 4.65, 3.88, 3.72, 3.53, 3.48, 3.00, 2.70, 2.40；HRMS(FAB)（C28H27CLN4O5+H+として）535.1733； 比旋光度[α] 25D=23 (c 0.98, クロロホルム)。
【００７３】
実施例１２
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](メチル)ア
ミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]
キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１７】
2005530681.tif 000021
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(10mL)中における4Åの粉末シーブ(1.8g)、iPr2NEt(0.2mL)およびN−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カル
ボキサミド(0.40g)およびS−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ベンゼン(0.25g)から0.30gのN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H
−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の油状物として得た。物理的特性：1H−NMR (300MHz, DMSO−d6)：δ 10.35, 8.73, 7.95, 7.13〜7.42, 5.21, 5.
16, 4.76, 4.56, 3.69, 3.30〜3.40, 2.63, 2.49, 2.25；HRMS(FAB)（C30H29CLN4O4+H1として）545.1963；比旋光度[α] 25D=11(c 1.00, DMSO)。
【００７４】
実施例１３
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化１８】
2005530681.tif 000022
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(10mL)中における0.40gのN−(4
−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.28gのS−3−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン、0.30mLのi−Pr2NEtおよび1.8gの4Åシ
ーブから0.43gのN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：融点131〜135℃；1H−NMR (300MHz, DMSO−d6)：δ 10.35, 8.72, 8.52, 8.41, 7.75, 7.68, 7.25〜7.47, 7.23, 5.37, 5.29, 4.81, 4.56, 3.71, 3.62, 3.29, 2.67, 2.57, 2.25； HRMS (FAB)（C29H28CLN5O4+H1として）546.1910；比旋光度[α]25D=7(c 1.03, DMSO)。
【００７５】
実施例１４
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチル](メ
チル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド
【化１９】
2005530681.tif 000023
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(10mL)中における0.40gのN−(4
−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.28gのS−3−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン、0.30mLのi−Pr2NEtおよび1.8gの4Å
シーブから0.48gのN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：1H−NMR (300MHz, DMSO−d6)：δ 10.35, 8.72, 7.79, 7.25〜7.46, 7.06, 5.21, 5.15, 4.85, 4.56, 3.69, 3.37, 3.34, 2.64, 2.24；融点137〜139℃；HRMS(FAB)（C28H27CLN4O4S+H1として）551.1530；比旋光度[α]25D=40(c 1.01, クロロホルム)。
【００７６】
実施例１５
rac 9−{([2−(1−ベンゾチエン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチ
ル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２０】
2005530681.tif 000024
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)および1−(1
−ベンゾチエン−3−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.10g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で4日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4×10mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、酢酸エチル中の３％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させ、次にアセトニトリル−メタノールから再結晶して0.12gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点147〜149℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 7.98, 7.77, 7.68, 7.54, 7.4, 7.3〜7.1, 5.35, 5.21, 5.1, 4.9, 4.57, 3.7, 3.22, 2.9〜2.6, 2.37；HRMS(ESI+)m/z 601.1657(M+H)+；元素分析値：C, 63.83；H, 4.93；N, 9.30。
【００７７】
実施例１６
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−キノリン−2−イルエチル](メ
チル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２１】
2005530681.tif 000025
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)、次に2−(メチルアミノ)−1−キノリン−2−イルエタノール(0.10g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で6日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(90mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(3×10mL)で洗浄した。合一した
水層を酢酸エチルおよびジクロロメタンで逆抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中の３％〜7.5％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエンから結晶させて0.11gの表題化合物を白色の固体として得た。物理
的特性：融点173〜177℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.71, 8.28, 7.91, 7.85, 7.71,
7.66, 7.58, 7.55, 7.4, 7.04, 5.55, 5.16, 4.9, 4.57, 3.7, 3.01, 2.9〜2.7, 2.31；HRMS(ESI+)m/z596.2068(M+H)+；元素分析値：C, 66.41；H, 5.17；N, 11.74。
【００７８】
実施例１７
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{[(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)(メチル)ア
ミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]
キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２２】
2005530681.tif 000026
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)および1−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−オール(0.08g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で７日間攪拌した後、反応混
合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(3回)で洗浄した。合一した水
層を酢酸エチルで逆抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶させて0.14gの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。物理的特性：融点121〜127℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.74, 7.85, 7.46, 7.4, 7.3〜7.1, 5.23, 4.6, 3.9, 3.66, 3.3, 2.8, 2.5, 2.34, 2.22；HRMS(ESI+)m/z559.2131(M+H)+；元素分析値：C, 66.44；H, 5.80；N, 9.83。
【００７９】
実施例１８
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２３】
2005530681.tif 000027
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.14g)および1−(3
−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.09g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。室温で７日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(4回)、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶させた。結晶をシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の２％〜６％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルから結晶させて0.06gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点154〜156℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.74, 7.80, 7.4, 7.2, 6.9, 6.8, 5.22, 5.15, 4.75, 4.57, 3.7, 3.3, 2.6, 2.26；HRMS(ESI+)m/z575.2068 (M+H)+；元素分析値：C, 64.49；H, 5.42；N, 9.69。
【００８０】
実施例１９
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−ヒドロキシ−2−ピリミジン−2−イルエチル](
メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２４】
2005530681.tif 000028
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.27g)および2−(メチルアミノ)−1−ピリミジン−2−イルエタノール(0.15g)を含有するフラスコに、DMF(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.0mL)を加えた。室温で４日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(2×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中の２％〜６％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルから結晶させて0.27gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点168〜170℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.77, 8.75, 8.72, 7.71, 7.4, 7.20, 5.32, 5.21, 4.85, 4.57, 3.7, 3.3, 2.9, 2.7, 2.21；HRMS(ESI+)m/z547.1853 (M+H)+；元素分析値：C, 61.16；H, 4.96；N, 15.30。
【００８１】
実施例２０
rac N−(4−クロロベンジル)−9−{([2−(5−シアノテイン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２５】
2005530681.tif 000029
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.27g)および5−[1
−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]チオフェン−2−カルボニトリル(0.18g)を含有するフラスコに、DMF(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.0mL)を加えた。室温で4日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(2×50mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中の２％〜４％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル−トルエン−メタノールから結晶させて0.23gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点122〜126℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.81, 7.4, 7.14, 6.08, 5.21, 5.06, 4.56, 3.7, 3.35, 2.7, 2.26；HRMS(ESI+)m/z576.1486(M+H)+；水分(KF)：0.53％；元素分析値：C, 59.90；H, 4.65；N, 12.07。
【００８２】
実施例２１
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２６】
2005530681.tif 000030
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.32gのN−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.23gのR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピラジン、0.25mLのi−Pr2NEtおよび0.5gの4Åシーブから0.31gのN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：融点97〜98℃；1H−NMR (400MHz,DMSO−d6)：δ 10.37, 8.71, 8.51, 7.72, 7.32〜7.43, 7.21, 5.62, 5.21, 4.88, 4.56, 3.67, 3.30, 2.83, 2.74, 2.24；HRMS(FAB)（C28H27CLN6O4+H1として）547.1880；比旋光度[α]25D=23(c 0.91, DMSO)。
【００８３】
実施例２２
N−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２７】
2005530681.tif 000031
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.46gのN−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.34gのR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チアゾール、0.37mLのi−Pr2NEtおよび0.5gの4Åシーブから0.27gのN−(4−クロロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：融点125〜130℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.36, 8.72, 7.80, 7.72, 7.62, 7.30〜7.42, 6.18, 5.76, 5.21, 5.07, 4.56, 3.73, 3.36, 2.85, 2.74, 2.26； HRMS(FAB)（C27H26CLN5O4S+H1として）552.1469；比旋光度[α]25D=12(c 0.96, DMSO)。
【００８４】
実施例２３
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチ
ル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２８】
2005530681.tif 000032
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.17gのN−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノール、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.3gの4Åシーブから0.18gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：融点150〜152℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)：δ 10.33, 8.72, 7.78, 7.44, 7.39, 7.26, 7.16, 6.33, 6.27, 5.27, 5.21, 4.75, 4.55, 3.66, 3.37, 2.71, 2.23；HRMS(FAB)（C28H27FN4O5+H1として）519.2043；比旋光度[α]25D=−2(c 0.97, DMSO)。
【００８５】
実施例２４
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化２９】
2005530681.tif 000033
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.18gのN−メチルR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの4Åシーブから0.16gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。物理的特性：融点121〜123℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.35, 8.73, 8.45, 7.70〜7.80, 7.46, 7.30〜7.40, 7.22, 7.16, 5.36, 5.21, 4.82, 4.55, 3.71, 3.33, 2.75, 2.66, 2.26；HRMS(FAB)（C29H28FN5O4+H1として）530.2184；比旋光度[α]25D=27 (c 0.60, DMSO)。
【００８６】
実施例２５
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３０】
2005530681.tif 000034
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.18gのS−3−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの4Åシーブから0.23gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。物理的特性：融点108〜110℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)：δ 10.21, 8.75, 8.51, 8.41, 7.75, 7.68, 7.32, 7.31, 7.22, 7.16, 5.37, 5.21, 4.81, 4.55, 3.70, 3.62, 3.34, 2.66, 2.57, 2.24；HRMS(FAB)（C29H28FN5O4+H1として）530.2196；比旋光度[α]25D=2(c 0.90, DMSO)。
【００８７】
実施例２６
rac 9−{([2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒ
ドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３１】
2005530681.tif 000035
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.20g)および1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.13g)を含有するフラスコに、DMF(3.5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.7mL)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(25mL)、pH７の希リン酸緩衝液(25mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の３％〜８％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノール−アセトニトリルから結晶させて0.15gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性：融点195〜197℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.73, 7.79, 7.55, 7.4, 7.2, 6.73, 5.53, 5.18, 4.85, 4.57, 3.93, 3.8〜3.6, 3.48, 2.9, 2.7, 2.29； HRMS (ESI+) m/z 615.2008 (M+H)+。
【００８８】
実施例２７
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3−チアゾール−2−イ
ル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３２】
2005530681.tif 000036
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.19gのR−2−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チアゾール、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの４
Åシーブから0.21gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(1,3
−チアゾール−2−イル)エチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の
固体として得た。物理的特性：融点156〜158℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.35, 8.73, 7.79, 7.22, 7.62, 7.35〜7.45, 7.16, 6.18, 5.21, 5.06, 4.55, 3.61, 3.36, 2.85, 2.74, 2.26；HRMS(FAB)（C27H26FN5O4S+H1として）536.1750；比旋光度[α]25D=13(c 0.99, DMSO)。
【００８９】
実施例２８
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３３】
2005530681.tif 000037
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.19gのS−3−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの４
Åシーブから0.20gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−チエ
ン−3−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の固体として
得た。物理的特性：融点150〜152℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.33, 8.73, 7.95, 7.80, 7.43, 7.35〜7.42, 7.31, 7.17, 7.05, 5.21, 5.14, 4.85, 4.55, 3.69, 3.35, 2.63, 2.24； HRMS (FAB)（C28H27FN4O4S+H1として）535.1799；比旋光度[α]25D=6(c 1.00, DMSO)。
【００９０】
実施例２９
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](メチル)
アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３４】
2005530681.tif 000038
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.18gのS−α−[(メチルアミノ)メチル]−ベンゼンメタノール、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの4Åシーブから0.20gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。物理的特性：融点150〜152℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.32, 8.73, 7.95, 7.86, 7.12〜7.42, 5.21, 5.15, 4.76, 4.55, 3.69, 3.38, 3.31, 2.60, 2.53, 2.25；HRMS(FAB)（C30H29FN4O4+H1として）529.2239；比旋光度[α]25D=10(c 0.94, DMSO)。
【００９１】
実施例３０
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３５】
2005530681.tif 000039
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.18gのR−2−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピラジン、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの４Å
シーブから0.28gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−ピラジ
ン−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒド
ロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として
得た。物理的特性：融点108〜110℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.35, 8.72, 8.70, 8.50, 7.25, 7.38, 7.21, 7.16, 5.62, 5.21, 4.87, 4.55, 3.67, 3.34, 3.31, 2.82, 2.73, 2.24； HRMS(FAB)（C28H27FN6O4+H1として）531.2152；比旋光度[α]25D=25(c 0.94, DMSO)。
【００９２】
実施例３１
N−(4−クロロベンジル)−9−{([(2R)−2−(2−フリル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ)メチル}−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３６】
2005530681.tif 000040
N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.16g)および(1R)−1−(2−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノール(0.07g)を含有するフラスコに、DMF(3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.6mL)を加えた。室温で12日間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、pH４の希リン酸緩衝液(2×25mL)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、最後に減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の３％〜９％メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルから結晶させて0.13gの表題化合物を黄褐色の固体として得た。物理的特性：融点166〜167℃；1H NMR (d6−DMSO) δ 10.4, 8.74, 7.80, 7.55, 7.48, 6.38, 6.27, 5.24, 5.21, 4.88, 4.75, 4.56, 4.1, 3.7〜3.6, 2.7, 2.21；HRMS(ESI+)m/z565.1866 (M+H)+； 元素分析値：C, 61.46；H, 5.24；N, 9.99。
【００９３】
実施例３２
N−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルエチル](
メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３７】
2005530681.tif 000041
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.19gのR−2−(1−ヒドロ
キシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの4Åシーブから0.19gのN−(4−フルオロベンジル)−9−{[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−チエン
−2−イルエチル](メチル)アミノ]メチル}−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得
た。物理的特性：融点113〜115℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.32, 8.73, 7.95, 7.80, 7.30〜7.40, 7.16, 6.99, 6.95, 5.56, 5.21, 4.96, 4.55, 3.75, 3.68, 3.34, 2.66, 2.60, 2.24； HRMS(FAB)（C28H27FN4O4S+H1として）535.1826。
【００９４】
実施例３３
rac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３８】
2005530681.tif 000042
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(5mL)中における0.25gのN−(4−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.23gの(±)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、0.21mLのi−Pr2NEtおよび0.30gの４Åシーブから0.19gのrac 9−{[[2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを白色の固体として得た。物理的特性：融点161〜163℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.35, 8.72, 7.76, 7.53, 7.30〜7.42, 7.10〜7.22, 6.73, 5.55, 5.17, 4.87, 4.55, 3.68, 3.60, 3.35, 2.88, 2.69, 2.29；HRMS (FAB)（C32H29FN4O5+H1として）569.2214。
【００９５】
実施例３４
9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−yl)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピ
リド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化３９】
2005530681.tif 000043
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(35mL)中における0.56gのN−(4
−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.50gの(R)−1−(1−ベン
ゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、0.46mLのi−Pr2NEtおよび0.65gの
４Åシーブから0.69gの9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエ
チル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の
固体として得た。物理的特性：融点86〜87℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.35,
8.71, 7.76, 7.54, 7.38, 7.20, 7.11, 6.74, 5.56, 5.17, 4.87, 5.56, 3.68, 3.59, 2.99, 2.90, 2.71, 2.29；HRMS(FAB)（C32H29CLN4O5+H1として）585.1890；比旋光度[α]25D=−7 (c 0.97, DMSO)。
【００９６】
実施例３５
9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−
ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化４０】
2005530681.tif 000044
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(35mL)中における0.56gのN−(4
−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.50gの(S)−1−(1−ベン
ゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、0.46mLのi−Pr2NEtおよび0.65gの
４Åシーブから0.70gの9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエ
チル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−クロロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の
固体として得た。物理的特性：融点190〜191℃；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.35, 8.71, 7.76, 7.54, 7.38, 7.20, 7.11, 6.74, 5.56, 5.17, 4.87, 5.56, 3.68, 3.59, 2.99, 2.90, 2.71, 2.29；HRMS(FAB)（C32H29CLN4O5+H1として）585.1912；比旋光度[α]25D=7(c 0.99, DMSO)。
【００９７】
実施例３６
9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H
−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化４１】
2005530681.tif 000045
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(30mL)中における0.28gのN−(4
−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.26gの(R)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、0.24mLのi−Pr2NEtおよび0.34g
の４Åシーブから0.26gの9−{[[(2R)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシ
エチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキ
ソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを白色の固体として得た。物理的特性：融点94〜96℃；1H−NMR (400MHz, CDCl3)： δ 10.25, 8.63, 7.98, 7.50, 7.15〜7.30, 7.01, 6.65, 4.97, 4.95, 4.64, 3.82, 3.70, 3.39, 3.02, 2.87, 2.41； HRMS (ESI)（C32H29N4O5F+H1として）569.2190；比旋光度[α]25D=−7(c 0.68, DMSO)。
【００９８】
実施例３７
9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H
−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
【化４２】
2005530681.tif 000046
実施例９で説明した一般手順に記載のようにして、DMF(30mL)中における0.25gのN−(4
−フルオロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−メチル−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ
−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド、0.23gの(S)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール、0.24mLのi−Pr2NEtおよび0.30g
の4Åシーブから0.22gの9−{[[(2S)−2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−ヒドロキシエチル](メチル)アミノ]メチル}−N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−2,7−ジオキソ
−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。物理的特性：融点195〜197℃；1H−NMR (400MHz, CDCl3)： δ 10.25, 8.67, 8.01, 7.52, 7.20〜7.40, 7.03, 6.68, 4.90〜5.10, 4.65, 3.86, 3.75, 3.45, 3.04, 2.90, 2.45；HRMS(ESI)（C32H29N4O5F+H1として）569.2217；比旋光度[α]25D=7(c 0.93, DMSO)。
【００９９】
中間体の製造：
(1) 1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
KOH(9.2g)および水(3.7mL)をアセトニトリル(125mL)に加えた。ベンゾフラン−2−カルボアルデヒド(12.0g)をアセトニトリル混合物に溶解した。沃化トリメチルスルホニウム(16.7g)を加え、混合物を60℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液をジエチルエーテルで洗浄し、ろ過した。この工程をさらに固体が沈殿しなくなるまで繰り返した。溶液を真空下で濃縮し、得られた残留物をメチルアミンのメタノール溶液(2.0M、410mL)に溶解した。混合物を室温で18時間攪拌し、次に真空下で濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をカラムクロマトグラフィー(MeOH／CHCl3、５％、10%；NH4OH／MeOH／CHCl3、1：10：89、1：20：79)により精製して3.0gの表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δ 7.59, 7.53, 7.24, 6.47, 5.62, 4.77, 2.83, 2.32。
【０１００】
(2) 1−(3a,7a−ジヒドロ−1−ベンゾチエン−3−イル)−2−(メチルアミノ)エタノール
の製造
水酸化カリウム(3.11g)およびH2O(0.12mL)をアセトニトリル(50mL)に加えた。次に、沃化トリメチルスルホニウム(5.65g)およびチアナフテン−3−カルボキシアルデヒド(4.50g)を加えた。反応混合物を60℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次にEt2O(25mL)で希釈した。沈殿物をろ去し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗製物質をメタノール(40mL)に溶解し、メチルアミンのメタノール溶液(2M、100mL)に加えた。反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3／メタノール、95／5、90／10；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により精製して1.75gの表題化合物を黄色の固体として得た。物理的特性：融点98〜102℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.98〜7.90, 7.51, 7.60, 7.40〜7.33, 5.43, 5.04, 2.80, 2.34；MS (ESI+) m/z 208 (M+H)+。
【０１０１】
(3) 1−(2,5−ジメチル−3−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
3−アセチル−2,5−ジメチルフラン(13.3mL)を１／２のジオキサン／Et2O(600mL)に溶
解し、0℃に冷却した。臭素(16.0g)を１時間にわたって滴加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次に室温まで加温した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を0
℃に冷却し、さらに1.0mLの臭素を加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した
。反応を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で急冷した。有機層を除去し、水層をEt2O(2
×100mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得
られた褐色の油状固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／CH2Cl2；70／30)により精製して黄色の油状固体を得、それをヘキサンから再結晶して7.52gの2−ブロモ−1−(2,5
−ジメチル−3−フリル)エタノンを白色の固体として得た。物理的特性：融点56〜58℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 6.49, 4.54, 2.50, 2.08； 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ
187.2, 159.3, 150.5, 118.9, 105.6, 33.2, 14.4, 13.2。
【０１０２】
2−ブロモ−1−(2,5−ジメチル−3−フリル)エタノン(7.30g)をメタノール(80mL)に溶
解し、０℃でメチルアミンのメタノール溶液(2M、168mL)に滴加した。反応混合物を０℃
で30分間攪拌し、次にH2O(40mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(1.91g)を滴加した。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌し、次に室温まで加温した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。さらに0.636gの水素化ホウ素ナトリウムを加え、攪拌を３時間続けた。反応を1N HCl溶液で急冷し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。残留物を冷2N NaOH(100mL)／酢酸エチル(200mL)に注いだ。有機層を除去し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3／メタノール、95／5、90／10；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により精製した。得られた淡黄色の固体を酢酸エチルから再結晶して2.406gの表題化合物を白色の固体として得た。.物理的特性：融点76〜77℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 5.93, 4.82, 4.47〜4.43, 2.64〜2.54, 2.46〜2.42, 2.32, 2.16； MS (ESI+) m/z 170 (M+H)+。
【０１０３】
(4) 1−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパン−2−オールの製造
(2,3−エポキシプロピル)ベンゼン(5.00g)をメチルアミンのメタノール溶液(2.0M、187mL)に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、次に真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2／メタノール、95／5、50／50)により精製して3.89gの表題化合物を黄色の油状物として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ7.28〜7.15, 4.57, 3.74〜3.68, 2.72〜2.58, 2.43〜2.36, 2.26； MS (ESI+) m/z 166 (M+H)+。
【０１０４】
(5) 2−(メチルアミノ)−1−キノリン−2−イルエタノールの製造
水酸化カリウム(3.21g)およびH2O(0.13mL)をアセトニトリル(50mL)に加えた。次に、沃化トリメチルスルホニウム(5.84g)および2−キノリンカルボキシアルデヒド(4.50g)を加
えた。反応混合物を60℃に４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2O(25mL)で希釈した。沈殿物をろ去した。ろ液を真空下で濃縮し、残留物を再び上記反応条件に付し、60℃に1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Et2O(25mL)で希釈した。沈殿物をろ去し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗製物質をメタノール(20mL)に溶解し、メチルアミンの2.0Mメタノール溶液(100mL)に加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3／メタノール、95／5、90／10；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により精製して1.191gの表題化合物を黄緑色の油状物として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.36〜8.33, 7.98〜7.94, 7.76〜7.67, 7.59〜7.54, 5.63, 4.88〜4.84, 2.89〜2.72, 2.32； MS (ESI+) m/z 203 (M+H)+。
【０１０５】
(6) 2−(メチルアミノ)−1−(5−メチル−2−フリル)エタノールの製造
臭素(5.1mL)を１時間にわたって０℃(内部)でジオキサン／Et2O(1／2、60mL)中におけ
る2−アセチル−5−メチルフラン(11.0g)の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で30分間
攪拌し、次に室温まで加温し、18時間攪拌した。反応混合物を０℃(内部)まで冷却し、さらに臭素(1.53mL)を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を加えた。有機層を除去し、水層をEt2O(2×100mL)で抽出した
。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた褐色の固体を
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン／CH2Cl2、70／30)により精製して黄色の固体を得、それをEtOAc／ヘキサンから再結晶して8.571gの2−ブロモ−1−(5−メチル−2−フリル)
エタノンを淡黄色の固体として得た。物理的特性：融点60〜63℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.60, 6.44, 4.58, 2.41。
【０１０６】
メタノール(100mL)中における2−ブロモ−1−(5−メチル−2−フリル)エタノン(8.00g)の溶液を０℃(内部)でメチルアミンの2.0Mメタノール溶液(197mL)に滴加した。反応混合
物を０℃で30分間攪拌した。次に、H2O(40mL)中における水素化ホウ素ナトリウム(2.23g)の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で1.5時間攪拌し、次に(pH３〜４まで)2N HCl溶液
で急冷した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、冷EtOAc(200mL)／2N NaOH(100mL)に注いだ。有機層を除去した。水層を2N NaOH溶液でpH12に調整し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3／メタノール、95／5、90／10；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により精製した。得られた黄色の油状物をジエチルエーテルから結晶させて1.88gの表題化合物を黄色の固体として得た。物理的特性：融点40〜45℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 6.11, 5.97〜5.96, 5.05, 4.54〜4.51, 2.72〜2.65, 2.29, 2.22； MS (ESI+) m/z 156 (M+H)+。
【０１０７】
(7) 1−(2−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
臭素(6.5mL)を1時間にわたって０℃(内部)でジオキサン／Et2O(1／2、60mL)中における2−アセチルフラン(11.0g)の溶液に滴加した。次に、反応混合物を室温まで加温し、2時
間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(70mL)を加えた。有機層を除去し、水層をジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた褐色の固体をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／CH2Cl2、70／30)により精製して7.996gの臭化2−フロイルを黄色の油状物として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 8.09, 7.66〜7.64, 6.79〜6.77, 4.65。
メタノール(40mL)中における臭化2−フロイル(7.50g)の溶液を０℃(内部)でメチルアミンの2.0Mメタノール溶液(198mL)に滴加した。反応混合物を０℃で30分間攪拌した。次に
、水(40mL)中における水素化ホウ素ナトリウム(2.25g)の溶液を滴加した。反応混合物を
０℃で30分間攪拌し、次に(pH３〜４まで)2N HCl溶液で急冷した。反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去し、冷EtOAc(200mL)／2N NaOH(100mL)に注いだ。有機層を除去した。水層を2N NaOH溶液でpH12に調整し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物をカラムクロマト
グラフィー(CHCl3／メタノール、95／5；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により
精製して2.06gの表題化合物を褐色の油状物として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.56, 6.39〜6.37, 6.26〜6.25, 5.15, 4.62〜4.58, 2.77〜2.66, 2.33； MS (ESI+) m/z 142 (M+H)+。
【０１０８】
(8) 1−(3−フリル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
沃化トリメチルスルホニウム(20.4g)および3−フルアルデヒド(8.65mL)をアセトニトリル(150mL)中の水酸化カリウム(11.2g)およびH2O(0.45mL)に加えた。反応混合物を60℃に2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物をろ去し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗製物質(10.747g)をメタノール(50mL)に溶解し、メチルアミンの2.0Mメタノール溶液(100mL)に加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3／メタノール、95／5、90／10；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により精製して2.703gの表題化合物を黄色の油状物として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.56〜7.55, 7.51, 6.44, 5.07, 4.58〜4.55, 2.62〜2.56, 2.30； MS (ESI+) m/z 142 (M+H)+。
【０１０９】
(9) 2−(メチルアミノ)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)エタノールの製造
水酸化カリウム(11.2g)およびH2O(0.45mL)をアセトニトリル(150mL)に加えた。次に、
沃化トリメチルスルホニウム(20.4g)および6−メチル−2−ピリジンカルボキシアルデヒ
ド(12.1g)を加えた。反応混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。得られた粗製物質(13.5g)をメタノール(50mL)に溶解し、メチルアミンの2.0Mメタノール溶液(250mL)に加えた。反応混合物を30分間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた褐色の油状物をカラムクロマトグラフィー(CHCl3／メタノール、95／5、90／10；CHCl3／メタノール／NH4OH、90／10／1)により精製した。得られた褐色の油状物を温メタノール中で懸濁し、不溶物質をろ去した。ろ液を真空下で濃縮して3.657gの表題化合物を黄色の固体として得た。物理的特性：融点33〜38℃；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.64, 7.29, 7.10, 5.40, 4.63〜4.60, 2.79〜2.75, 2.61〜2.54, 2.43, 2.30； MS (ESI+) m/z 167 (M+H)+。
【０１１０】
(10) 1−(3−メトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
2−(3−メトキシフェニル)オキシラン(J. Med. Chem.,35, 3045（1992年）)(4.0g)およびメチルアミン(27mL、2Mメタノール溶液)を含有する密封した管を100℃に4時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(バイオタージ40M、６％メタノール／ジクロロメタン)により精製して表題化合物(1.1g)をオフホワイト色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28, 6.97, 6.81, 4.77, 3.83, 2.99, 2.80, 2.49。
【０１１１】
(11) 5−[1−ヒドロキシ−2−(メチルアミノ)エチル]チオフェン−2−カルボニトリルの
製造
20mLのp−ジオキサン／エチルエーテル(1：2、v／v)中における2−アセチル−5−シア
ノチオフェン(1.5g)の溶液に0.50mLの臭素を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。氷水(30mL)を加えた。得られた固体をろ過により集め、水で洗浄して1.4gの5−(ブロモアセチル)チオフェン−2−カルボニトリルを白色の固体として得た。ろ液を一晩放置して0.86gの5−(ブロモアセチル)チオフェン−2−カルボニトリルを白色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (DMSO−d6) δ 8.16, 8.11, 4.94； MS (ESI−) m/z 230 (M−H)+。
【０１１２】
−10℃で50mLのメタノール中における5−(ブロモアセチル)チオフェン−2−カルボニトリル(1.85g)の混合物に5mLの水中のNaBH4(0.46g)を加えた。10分間攪拌した後、HBrを加
えてpHを３に調整した。反応混合物を約25mLまで濃縮した後、水(30mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。有機相を合一し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−カルボニトリル(1.6g)をオレンジ色の油状物として得た。物理的特性：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.86, 7.23, 6.67, 5.17, 3.81, 3.68；MS(ESI−)m/z 232(M−H)+。
【０１１３】
20mLのメタノール中における5−(2−ブロモ−1−ヒドロキシエチル)チオフェン−2−カルボニトリル(1.6g)の溶液に80mLのメチルアミン溶液(2.0M、メタノール中)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を20mLのメタノールに溶解し、バイオラッドAG(登録商標) 50w−x2樹脂(2g、水素形態、強酸性カチオン)で4時間処理した。樹脂をろ過により集め、メタノールで洗浄した。樹脂−結合生成物を10
％ NH4OH／MeOH (100mL)で溶離した。水酸化アンモニウムろ液を減圧下で濃縮した。残留物を１％NH4OH／10％MeOH／89％ CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理して0.80gの表題化合物を白色の固体として得た。物理的特性
：1H NMR (DMSO−d6) δ 7.81, 7.13, 6.13, 4.93, 2.72, 2.33；MS(ESI+)m/z 183 (M+H)+； HRMS測定値183.0600。
【０１１４】
(12) 2−(メチルアミノ)−1−ピリミジン−2−イルエタノールの製造
2−アセチルピリミジン(Chimia, 50, 538（1996年）およびJ. Het. Chem., 31, 1041（1994年）) (7.37g)およびジイソプロピルエチルアミン(23.4g)をN2下、乾燥CH2Cl2に溶解し、氷浴で冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(17.9mL)を２〜３分間にわたって加え、反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル(200mL)で処理し、ろ過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×50mL)で洗浄した。溶媒を蒸発させて2−{1−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]ビニル}ピリミジンを赤色の油状物として得た。物理的特性：HRMS (FAB)測定値279.1898 (M+H)+； 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15, 1.31, 4.90, 5.82, 7.16, 8.74。
【０１１５】
N−クロロスクシンイミド (9.97g)をN2下、乾燥THF(120mL)中における {1−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]ビニル}ピリミジン(17.3g)の溶液に加え、65℃で５時間加熱した。冷却後、エーテル(275mL)を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をヘキサン(250mL)に溶解し、MgSO4で処理し、ろ過した。減圧下で濃縮して2−{2−クロロ−1−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エテニル}ピリミジを黄色の油状物として得た。物理的特性：HRMS (FAB)測定値313.1509(M+H)+；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.13, 1.33, 6.97, 7.17, 8.68。
【０１１６】
2−{2−クロロ−1−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]エテニル}ピリミジン(19.4g)をアセトニトリル(90mL)に溶解し、48％HF(10mL)で4時間処理した。次に、飽和重炭酸ナト
リウム溶液(約250mL)を注意しながら加えてpHを〜７に調整し、混合物をCH2Cl2 (3×200mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、濃縮した。得られた2相の混合物をデカントして上相を取り除き、下相の油状物を2.5％ MeOH−CHCl3で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して6.5gの2−クロロ−1−ピリミジン−2−イルエタノンを淡黄色の固体として得た。物理的特性：融点73〜80℃；元素分析値：C, 46.05；H, 3.09；N, 17.93。
【０１１７】
2−クロロ−1−ピリミジン−2−イルエタノン(6.15g)をエタノール(125mL)に溶解し、CeCl3・7H2O (14.64g)を加えた。混合物を10分間攪拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム(1.49g)を2分間にわたって加えた。１時間後、固体をろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた残留物を飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)、次にブライン(250mL)で処理し、混合物を1N HClでpH３〜４に調整した。酢酸エチル(3×250mL)で抽出し、次に減圧下で濃縮して油状物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して3.85gの2−クロロ−1−ピリミジン−2−イルエタノールを淡黄色の油状物として得た。物理的特性：IR (液体) 3427, 2404, 2346, 2196, 1980, 1568, 1439, 1425, 1390, 1183, 1111, 1087, 812, 658, 636 cm-1。
【０１１８】
耐圧びんに2−クロロ−1−ピリミジン−2−イルエタノール(3.525g)、沃化ナトリウム(0.344g)およびメチルアミンの2Mメタノール溶液(160ml)を入れた。びんを密封し、62℃で17時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を10％ MeOH−CHCl3と一緒に攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して油状物を得、それを１％トリエチルアミンを含有する5〜10％ MeOH−CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、濃縮して表題化合物を琥珀色の油状物(1.625g)として得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.53, 3.03, 3.21, 3.66, 5.03, 7.26, 8.77； HRMS (FAB)測定値263.0636 (M+H)+。
【０１１９】
(13) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジンの製造
2−アセチルピリジン(50g)を2Lの1N丸底フラスコに入れ、無水CH2Cl2 (Alrdich Sure Seal(登録商標), 0.65L)を加え、次にi−Pr2NEt (160.27g)を加えた。フラスコに125mLの
均圧滴加ロートを取り付け、混合物を窒素下に置き、氷−水浴で冷却した。冷ケトン／アミン混合物にTIPSOTf (139.7g)を1.5時間にわたって加えた。混合物を室温まで一晩加温
した。反応混合物を回転蒸発器で真空濃縮(T≦25℃)して黄色の油状物および白色の固体
を得た。フラスコの内容物をエーテル(1.2L)を含む2Lの分液ロートに移すと、さらに白色の固体物質が生成し、その混合物を飽和NaHCO3水溶液(2×0.65L)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキ
シ−ビニル]−ピリジン(131.5g)を黄色−オレンジ色の油状物として得た。この粗製物質
をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ =8.57, 7.71, 7.21, 5.65, 4.58, 1.36, 1.15。
【０１２０】
粗製2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−ピリジン(131.5g)を2Lの1N丸底フラスコに入れ、無水THF (Aldrich Sure Seal、0.6L)に溶解した。フラスコに還流冷
却器を取り付け、装置を窒素下に置いた。NCS(60.66g)を加え、混合物を加熱還流し、還
流を２時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテル(1.5L)を含有する４Ｌの分液ロートに注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(2×0.7L)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して粗製2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−ピリジン(117.5g)を黄色−オレンジ色の油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53, 7.71, 7.52, 7.22, 6.58, 1.21, 1.13。
【０１２１】
粗製2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−ピリジン(117.3g)を4Lのプラスチックびんに入れ、アセトニトリル(0.4L)に溶解した。攪拌溶液に48％ HF水溶液(170mL)を加え、反応の進行を逆相HPLC分析により監視した。〜2時間後に反応が完了したと判断し、溶液のpHを注意しながら飽和NaHCO3水溶液で約8に調整した。混合物をCH2Cl2 (1.5L)を含有する分液ロートに注いだ。有機相を除去し、水層をCH2Cl2 (2×1.0L)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮し、冷却後に粗製2−クロロアセチルピリジン(49.5g)を黄褐色の固体として得た。粗製物質をそのままで不斉還元に使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66, 8.09, 7.88, 7.54, 5.12。
【０１２２】
[RuCl2(η6−p−シメン)]2 (0.84g)、Et3N (0.67g)および(1R,2R)−N−p−トルエンス
ルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(1.0g)を500mLの1N丸底フラスコ中で化合させた。i−PrOHを加え、還流冷却器を取り付け、混合物を還流下で加温し、１時間維持し
た。混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮(回転蒸発器、次に真空ポンプ)して触媒を褐色の粉末固体として得た。触媒に無水DMF (Aldrich Sure Seal, 225 mL)、次に2−クロロアセチルピリジン(23.88g)およびHCOOH／Et3N (5：2、Fluka、55mL)を順に加えた。反応の進行を逆相HPLC分析により監視し、65分間攪拌した後、出発物質は消費されていた。MeOH (25mL)を加えて反応混合物を急冷し、５分間攪拌し、次に溶媒を真空下(コールドフィンガー回転蒸発器、真空ポンプ)で除去して赤色−黒色の粘稠な油状物を得た。粗製物質をEt2O／CH2Cl2(4：1、1.25L)に取り、3Lの分液ロートに入れ、飽和NaHCO3水溶液(1.0L)、ブライン(1.0L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を赤色−オレンジ色の油状物として得、それをフラッシュ法を使用するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー(外径70mm、250g、230〜400メッシュ、ヘキサンを充填； CH2Cl2／ヘキサン（60：40）中の化合物を付した；ヘキサン／Et2O(75：25；65：35；55：45)で溶離)により処理した。生成物フラクションを合一して16.41gの標的化合物S−2−(1−ヒドロキシ−2−クロロエチル)−ピリジンを淡黄色の固体として得た。融点49〜50℃；1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ 8.60, 7.77, 7.58, 7.30, 5.00, 4.20, 3.85；元素分析値：C, 53.27；H, 5.19；N, 8.81；Cl 22.29；比旋光度[α] D25=62 (c 0.94, メタノール)。
【０１２３】
S−2−(1−ヒドロキシ−2−クロロエチル)−ピリジン(6.0g)およびNaI(0.57g)を500mL
のプラスチックで被覆した厚肉びん中で化合させ、MeOH(0.19L)中の2M MeNH2でカバーし
た。テフロンストッパーをテフロンテープでラップし、びんを密封した。攪拌を開始し、びんを60℃の油浴に16時間浸漬した。黄色−褐色の混合物を室温まで冷却した。真空下で濃縮して粗生成物を黄色の油状物として得、それをCH2Cl2−THF(0.25L、10：90)で処理して黄色の溶液および白色の沈殿物を得た。沈殿物をろ過により除去し、CH2Cl2−THF(10：90)で洗浄し、合一したろ液を真空下で濃縮して黄色−褐色の油状物を得た。粗生成物を
フラッシュ法を使用するシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィー(外径70mm、250g、230〜400メッシュ；CH2Cl2−MeOH（90：10）を充填；CH2Cl2−MeOH（90：10）、CH2Cl2−MeOH−NH4OH（89：10：1)で溶離)により精製した。生成物フラクションを合一して3.18gのアミノエタノールR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジンを琥珀色の油状物として得た。1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)：δ =8.49, 7.79, 7.52, 7.25, 4.75, 2.90, 2.67, 2.32； HRMS (FAB)：実測値153.1009；比旋光度[α] D25=49 (c 0.36, CH2Cl2)。
【０１２４】
(14) N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造
2−アセチルフラン(50g)を2Lの1N丸底フラスコに入れ、無水CH2Cl2 (Alrdich Sure Seal、0.70L)を加え、次にi−Pr2NEt (176g)を加えた。フラスコに125mLの均圧滴加ロートを取り付け、混合物を窒素下に置き、氷−水浴で冷却した。冷ケトン／アミン混合物にTIPSOTf (153.2g)を1.5時間にわたって加えた。混合物を室温まで一晩加温した。反応混合物を回転蒸発器(T≦25℃)で真空濃縮して黄色の油状物および白色の固体を得た。フラスコの内容物をエーテル(1.2L)を含む2Lの分液ロートに移すと、さらに白色の固体物質が生成し、混合物を飽和NaHCO3水溶液(2×0.70L)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、次に真空下で濃縮して粗製2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−フラン(118.3g)を黄色−オレンジ色の油状物として得た。この粗製物質をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36, 6.49, 6.40, 4.86, 4.37, 1.32, 1.14。
【０１２５】
粗製2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−フラン(116.3g)を2Lの1N丸底フラスコに入れ、無水THF (Aldrich Sure Seal、0.6L)に溶解した。フラスコを窒素下に
置き、−10℃浴で冷却し、次にNCS (64.11g)を加え、混合物を1時間攪拌し、その後逆相HPLC分析により反応が完了したと判断した。反応混合物を室温まで加温し、エーテル(1.5L)を含有する4Lの分液ロートに注ぎ、飽和NaHCO3水溶液(2×0.7L)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−フラン(129.9g)を黄色−オレンジ色の油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36, 6.43, 6.40, 5.95, 1.30, 1.11。
【０１２６】
2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−フラン(129.9g)を4L
のプラスチックびんに入れ、アセトニトリル(0.6L)に溶解した。攪拌溶液に48％ HF水溶
液(65mL)を加え、反応の進行を逆相HPLC分析により監視した。約２時間後に反応が完了したと判断し、溶液のpHを注意しながら飽和NaHCO3水溶液で約７に調整した。混合物をCH2Cl2 (1.5L)を含有する分液ロートに注いだ。.有機相を除去し、水層をCH2Cl2 (2×1.0L)で抽出した。合一した有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して粗製2−クロロアセチルフラン(41.9g)を黄色の油状物として得た。粗製物質をそのままで不斉還元に使用した。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ 7.58, 7.33, 6.59, 4.57；MS (ES+)：145.4 (M+H+)。
【０１２７】
[RuCl2(η6−p−シメン)]2(0.99g)、Et3N(0.67g)および(1R,2R)−N−p−トルエンスル
ホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(1.18g)を500mLの1N丸底フラスコ中で化合さ
せた。i−PrOH(25mL)およびEt3N(0.67g)を加え、還流冷却器を取り付け、混合物を加温しながら還流し、１時間維持した。室温まで冷却し、真空下で濃縮(回転蒸発器)して触媒を
オレンジ色−褐色の粉末固体として得した。触媒に無水DMF(Aldrich Sure Seal、250mL)
、次に2−クロロアセチルフラン(20.6g)およびHCOOH／Et3N (5：2、Fluka、51mL)を順に
加えた。反応の進行を逆相HPLC分析により監視し、65分間攪拌した後、出発物質は消費されていた。MeOH(25mL)を加えて反応混合物を急冷し、5分間攪拌し、次に反応混合物を氷
−水(1L)に注ぎ、水相を塩で飽和させた。混合物をエーテル(500mL)を含む2Lの分液ロー
トに移し、振騰し、有機相を除去した。水層をエーテル(3×250mL)で抽出し、合一した有機層を飽和NaHCO3水溶液(0.5L)、ブライン(4×250mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。ろ過し、真空下で濃縮して粗生成物を赤色−オレンジ色の油状物(20.5g)として得、それをエ
ーテル／ペンタン(10：90、4×100mL)で摩砕した。合一した摩砕物を注意しながら真空下で濃縮して(ハロヒドリンは揮発性であるため、摩砕助剤としてエーテル／ペンタンを選
択し、真空下でDMFを除去しない)所望のハロヒドリンS−1−(2−フリル)−2−クロロエタノール(15.97g)を得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41, 6.37, 4.95, 3.85, 2.58；HRMS (EI)測定値146.0136；比旋光度[α]D25=17 (c 0.97, メタノール)。
【０１２８】
窒素下、氷−水浴で冷却した乾燥CH2Cl2(Aldrich Sure Seal(登録商標)、75mL)中の(S)−1−(2−フリル)−2−クロロエタノール(5.0g)にEt3N (1.38g)を加えた。５分間攪拌し
、次にメチルイソシアネート(3.32g)をシリンジで２分間にわたって加えた。氷が溶解し
、HPLCにより反応を監視しながら混合物を室温まで加温した。一晩攪拌し、混合物をEt2O(0.3L)およびブライン(0.3L)に注いだ。有機相を取っておき、水層をEt2O(2×0.2L)で抽
出した；合一した有機相をブライン(0.4L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。真空下で濃縮して粗製カルバメートを褐色の粘稠な油状物として得、それをクロマトグラフィー(バイオ
タージ(登録商標)40gカラム、EtOAc／ヘキサン10：90、EtOAc／ヘキサン20：80)により精製した。生成物フラクションから4.56gのS−1−(2−フリル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメートを透明な淡黄色の油状物として得、それを冷却により固化させて象牙色の固体を得た。融点26〜27℃；1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43, 6.45, 6.39, 5.97,
4.79, 3.89, 2.82；13C−NMR (100MHz, CDCl3)： δ 156.2, 150.3, 143.3, 110.8, 109.9, 69.1, 44.0, 28.0；KF水分：0.13％；元素分析値：C, 46.99；H, 4.89；N, 6.85；Cl, 17.31；比旋光度[α]D25=94 (c 1.02, CH2Cl2)。
【０１２９】
粗製カルバメートを乾燥THF(0.2L、Aldrich Sure Seal(登録商標))に溶解し、溶液を窒素下、氷−水浴で冷却した。冷カルバメート溶液にKOtBu(1.0M、THF中、97mL)を15分間にわたって加えた。添加が終了した後に混合物を攪拌し、HPLC分析は15分以内で反応が完了したことを示した。混合物を1N HCl水溶液(50mL)を含有するEt2O(1.25L)およびブライン(1.0L)に注ぎ込んだ。有機相を分離し、水層をEt2O(1.0L)で抽出した。合一した有機相を
飽和NaHCO3水溶液(1.0L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。真空下で濃縮して粗製オキサゾリジノンを赤色−黒色の油状物として得、それをペンタン−Et2O(2：1；3×0.2L)で摩砕し
た。一定量のペンタン−Et2Oを真空下で濃縮して赤色の固体を得、120gのバイオタージ(
登録商標)カラムにおけるクロマトグラフィー(CH2Cl2中の溶液として導入、EtOAc／ヘキ
サン、35：65；EtOAc／ヘキサン50：50で溶離)により精製した。生成物フラクションを合一して8.75gの5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノンを淡黄色の油状物
として得、それを冷却により固化させて象牙色の固体を得た。融点54〜55℃；1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47, 6.49, 6.41, 5.46, 3.78, 2.97；13C−NMR (100MHz, CDCl3) δ 155.9, 148.1, 142.1, 109.0, 108.4, 65.9, 48.8, 29.4； KF水分： 0.07％；元素分析値：C, 57.46；H, 5.39；N, 8.36；比旋光度[α]D25=−106 (c 1.01, CH2Cl2)。
【０１３０】
500mLの1N RBフラスコ中で5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノン(8.0g)を1N KOH水溶液(240mL)を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、窒素下に置き、予備加熱した油浴(50℃)に浸漬した。混合物を攪拌し、5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノン懸濁液からゆっくりと透明な溶液を得た。50℃で３時間攪拌した後、HPLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、分液ロートに注ぎ込み、フラスコをEt2O／CH2Cl2(95：5、0.5L)で洗浄して分液ロートに加え、水層を塩で飽和させた。有機相を除去し、水相をEt2O／CH2Cl2 (95：5、2×0.5L)で抽出し、合一した有機相を乾燥(Na2SO4)した。真空下で濃縮してN−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノール(6.50g)を淡オレンジ色の油状物として得、それを冷凍庫の温度(−20℃)で固化させた。1H−NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 7.55, 6.37, 6.25, 4.59, 2.70, 2.25；13C−NMR (100MHz, DMSO−d6) δ 157.3, 141.9, 110.5, 105.9, 65.5, 56.5, 36.5；KF水分：0.83％；元素分析値：C, 59.90；H, 7.83； N, 9.68；比旋光度[α]D25=32 (c 0.96, EtOH)。
【０１３１】
(15) S−3−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジンの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、3−クロロアセチルピリジン(0.075g)(Chem. Ber., 84, 147〜149（1951年）)をHCOOH／Et3N (5：2、0.18mL)を含有するDMF(2mL)中の([RuCl2(η6−p−シメン)]2(3mg)、Et3N(3μL)および(1R,2R)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(3mg)で還元してS−2−(1−ヒドロキシ−2−クロロエチル)−ピリジン(0.055g)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.53, 7.79, 7.32, 4.97, 3.88, 3.72；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：99：1。
【０１３２】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、S−2
−(1−ヒドロキシ−2−クロロエチル)−ピリジンを無水CH2Cl2(75mL、Aldrich Sure Seal(登録商標))中のメチルイソシアネート(3.21mL)およびEt3N(1.76mL)で処理して5R−3−メチル−5−(3−ピリジル)−2−オキサゾリジノン(6.05g)を白色の固体として得た。融点79〜80℃；1H−NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.65, 8.59, 7.69, 7.32, 5.93, 5.16, 3.79, 2.81；比旋光度[α]25D=33°(c 0.96, クロロホルム)；元素分析（C9H11ClN2O2として）：計算値：C, 50.36；H, 5.16；N, 13.05；Cl, 16.52；実測値：C, 50.29；H, 5.18；N, 12.96；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98.3：1.7。
【０１３３】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、5R−3−メチル−5−(3−ピリジル)−2−オキサゾリジノン(4.19g)を1N KOH水溶液(0.12L)およ
びTHF(50mL)で処理してS−3−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジン(2.36g)を淡黄色の非晶質固体として得た。IR (拡散反射率) 3303, 3295, 3087, 3053, 3035, 2977, 2889, 2840, 2793, 2311, 2265, 2178, 2114, 2092, 713 cm-1；HRMS (ESI)
（C8H12N2O+H1として）153.1017；比旋光度[α]25D=70° (c 1.03, 塩化メチレン)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98.7：1.3。
【０１３４】
(16) S−3−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェンの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、無水CH2Cl2(Alrdich Sure Seal(登録商標)、600mL)中の3−アセチルチオフェン(50g)をi−Pr2NEt(1.18モル)、TIPSOTf(117.2mL)で処理して3−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−チオフェン(117g)を褐色の油状物として得た。この粗製物質をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.26, 7.20, 6.99, 4.79, 4.33, 1.21〜1.41, 1.20。
【０１３５】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、3−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−チオフェン(117g)をNCS (52.87g)で処理
して138gの粗製3−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−チオフ
ェンを得た。1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.00〜7.40, 5.80〜5.95, 1.00〜1.40。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、3−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−チオフェン(138g)をアセトニトリル(0.5L)中の48％ HF水溶液(159mL)で処理して3−クロロアセチル−チオフェン(54.6
g)を淡黄色の非晶質固体として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18, 7.60, 7.40, 4.61。
【０１３６】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、3−クロロアセチル−チオフェン(43g)を還元([RuCl2(η6−p−シメン)]2 (1.64g)、Et3N(1.4mL)、(1R,2R)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(1.96g)、i−プロパノール(30mL)、無水DMF (Aldrich Sure Seal(登録商標)、200mL)、HCOOH／Et3N(5：2、Fluka、97mL))してS−1−(3−チエニル)−2−クロロエタノール(27.4g)を淡黄色の油状物として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.28〜7.40, 7.11, 5.02, 3.82, 3.71；HRMS (EI)（C6H7CLOSとして）161.9905；比旋光度[α]25D=40°(c 1.01, 塩化メチレン)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98.8：1.2。
【０１３７】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、S−1
−(3−チエニル)−2−クロロエタノール(5.00g)をCH2Cl2(35mL)中のEt3N(1.24g)およびメチルイソシアネート(2.98g)で処理して5.91gのS−1−(3−チエニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメートを透明な、無色の油状物として得た。1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.30〜7.40, 7.09, 6.03, 4.82, 3.82, 2.82；比旋光度[α]25D=57°(c 0.73, 塩化メチレン)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98.5：1.5。
【０１３８】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、THF(30mL)中のS−1−(3−チエニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメート(5.39g)をNaH(1.19g)で処理して5R−3−メチル−5−(3−チエニル)−2−オキサゾリジノン(3.80g)を淡黄色の固体として得た。融点68〜69℃；IR(拡散反射率) 3096, 2483, 2408, 2350, 2328, 2253, 1755, 1733, 1501, 1439, 1408, 1264, 1249, 1137, 1030 cm-1；HRMS (ESI)（C8H9NO2S+H1として）184.0432；比旋光度[α]25D=−14°(c 1.05, クロロホルム)；元素分析（C8H9NO2Sとして）：計算値：C, 52.44；H, 4.95；N, 7.64；S, 17.50：実測値：C, 52.38；H, 5.05；N, 7.60；S, 17.33；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98.4：1.6。
【０１３９】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、5S−3−メチル−5−(3−チエニル)−2−オキサゾリジノン(3.35g)を1N KOH水溶液(95mL)で処理してS−3−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン(2.79g)を淡黄色の油状物として得た。1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31, 7.24, 7.07, 4.86, 2.60〜3.00, 2.47；IR(液体) 3315, 3102, 2972, 2941, 2890, 2857, 2800, 1996, 1473, 1451, 1066, 853, 836, 787, 652 cm-1；HRMS (ESI)（C7H11NOS+H1として）158.0628；比旋光度[
α]25D=48°(c 0.86, クロロホルム)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：>99：1。
【０１４０】
(17) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピラジンの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、無水CH2Cl2(Alrdich Sure Seal(登録商標)、700mL)中の2−アセチルピラジン(53.9g)をi−Pr2NEt (171.0g)、TIPSOTf(148.6g)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−ピラジン(132.9g)を褐色の油状物として得た。この粗製物質さらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.97, 8.49, 5.66, 4.65, 1.36, 1.14；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 153.0, 150.0, 143.8, 143.5, 141.1, 94.1, 18.1, 12.7；HRMS (FAB)（C15H26N2OSi+H1として）279.1891。
【０１４１】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、無水THF(Aldrich Sure Seal、640mL)中の2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−ピラジン(132.9g)をNCS(64.78g)で塩素化して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−ピラジン(169.45g)を褐色の油状物として得た。粗製物質をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.82, 8.51, 8.49, 6.62, 1.33, 1.13；HRMS (FAB)（C15H25ClN2OSi+H1として）313.1511。
【０１４２】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−ピラジン(169.45g)を4Lのプ
ラスチックびんに入れ、アセトニトリル(470mL)に溶解し、48％HF水溶液(73.54mL)で処理して2−クロロアセチルピラジン(60.1g)を非常に明るい黄色の固体として得た。融点82.6〜83.8℃(分解)；IR(拡散反射率)2944, 1716, 1400, 1390, 1318, 1226, 1170, 1163, 1053, 1019, 1000, 851, 807, 790, 685cm-1；1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.23, 8.80, 8.64, 5.01；13C NMR (75MHz, CDCl3) δ 191.4, 148.4, 145.6, 143.5, 143.3, 46.4。
【０１４３】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−クロロアセチルピラジン(60.1g)を還元([RuCl2(η6−p−シメン)]2 (0.980g)、Et3N(0.664g)、(1R,2R)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(1.17g)、i−プロパノール(24.7mL)、無水DMF (Aldrich Sure Seal(登録商標)、247mL)、HCOOH／Et3N(5：2、Fluka、57.3mL))して(1S)−2−クロロ−1−ピラジン−2−イルエタノール(22.5g)を褐色の油状物として得た。IR(液体)3275, 3064, 2959, 2869, 1474, 1405, 1308, 1154, 1091, 1059, 1019, 856, 775, 663, 649 cm-1；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80, 8.56, 5.07, 3.93, 3.87；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 154.2, 144.2, 143.5, 143.3, 71.7, 48.9；HRMS (FAB)（C6H7ClN2O+H1として）計算値159.0325、実測値159.0323；比旋光度[α] 25D+40 (c 0.61, エタノール)；元素分析値：C, 45.23；H, 4.60；N, 17.38。
【０１４４】
R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジンの製造に記載のよう
にして、 MeOH(370mL)中の(1S)−2−クロロ−1−ピラジン−2−イルエタノール(11.8g)、NaI(1.12g)および2M MeNH2からR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−
ピラジン(8.18g)を明るいオレンジ色の液体として得、それは放置すると固化した。融点78〜81℃；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79, 8.58, 8.53, 5.00, 3.15, 3.05, 2.55；13C
NMR (75MHz, CD3OD) δ 159.1, 145.1, 144.6, 143.9, 71.5, 57.5, 35.6；HRMS (FAB)
（C7H11N3O+H1として）154.0973；比旋光度[α] 25D+58 (c 1.02, メタノール)。
【０１４５】
カルボニルジイミダゾール(4.26g)をジクロロメタン(80mL)に溶解した。この溶液にカ
ニューレを取り付けることによりジクロロメタン(60mL)に溶解したR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピラジン(3.66g)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(98：2のジクロロメタン−メタノール、試料およびシリカゲルをジクロロメタン中で負荷した)により行なった。カラムから集めた非環状カルバメートをメタノールに溶解し、それに触媒量の1M NaOHを加え、完全に環化するまで溶液を還流した。次に、この環化したばかりの物質を上記のようなカラムクロマトグラフィーにより精製した。合一した純粋なオキサゾリジノンフラクションを真空下で濃縮して(5R)−3−メチル−5−ピラジン−2−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(3.77g)を白色の固体として得た。この物質をキラル分取用HPLCにより精製して>95％ eeを有する物質を得た。融点113.5〜114.1℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.84, 8.62, 8.58, 5.62, 4.02, 3.80, 2.94；13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 157.4, 153.2, 144.8, 144.1, 142.7, 72.2, 51.6, 31.1；HRMS (FAB)（C8H9N3O2+H1として）180.0781；比旋光度[α] 25D+20 (c 0.95, 塩化メチレン)；元素分析値：C, 53.38；H, 5.03；N, 23.35。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、(5R)
−3−メチル−5−ピラジン−2−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.51g)を1N KOH水溶液(42.1mL)で処理してR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピラジ
ン(1.02g)を白色の固体として得た。融点84〜85℃；比旋光度[α] 25D+66 (c 0.94, メタノール)。
【０１４６】
(18) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チアゾールの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−アセチルチアゾール(25g)をCH2Cl2(0.35L)中の(i−Pr)3SiOTf(66.26g)および(i−Pr)2NEt(76.22g)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−チアゾール(59.45g)を明るい黄色の液体として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80, 7.32, 5.50, 4.52, 1.35, 1.14〜1.20。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−チアゾール(59.45g)をTHF(0.35L)中のNCS
(29.37g)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−チアゾール(69.61g)を黄色−オレンジ色の半固体として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ
7.77, 7.32, 6.57, 1.37, 1.10〜1.22。
【０１４７】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−チアゾール(69.61g)をCH3CN(0.3L)中の48％HF水溶液で処理して2−クロロアセチルチアゾール(32.95g)を明るい褐色の液体として得、それを冷却により固化させて黄褐色の固体を得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06, 7.79, 5.00；HRMS (ESI)（C5H4ClNOS+Hとして）161.9779；元素分析値：C, 37.17；H, 2.51；N, 8.62。
【０１４８】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−クロロアセチルチアゾール(24.7g)を還元([RuCl2(η6−p−シメン)]2(0.84g)、Et3N(0.78mL)、(1R,2R)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(1.00g)、i−プロパノール(25mL)、無水DMF (Aldrich Sure Seal(登録商標)、250mL)、HCOOH／Et3N(5：2、Fluka、55mL))してS−1−(2−チアゾリル)−2−クロロエタノール(13.9g)を白色の非晶質固体として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78, 7.36, 5.24, 4.06, 3.88；水分(KF)：0.06％；比旋光度[α]25D=32°(c 0.83, 塩化メチレン)；元素分析値：C, 36.68；H, 3.58；N, 8.53；Cl, 21.37；S, 19.10；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：>99：1。
【０１４９】
R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−ピリジンの製造に記載のよう
にして、S−1−(2−チアゾリル)−2−クロロエタノール(6.02g)をNaI(0.57g)およびMeNH2(2.0M、MeOH中、0.2L)で処理してR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)
−チアゾール(2.08g)を淡黄色の油状物として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71, 7.31, 5.68, 5.36, 3.34, 3.15, 2.64；HRMS (ESI)（C6H10N2OS+H1として）159.0582；比旋光度[α]25D=31°(c 1.02, DMSO)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：>99：1。
【０１５０】
(19) R−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェンの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−アセチルチオフェン(50g)をCH2Cl2(0.7L)中の(i−Pr)3SiOTf(133.6g)および(i−Pr)2NEt(153.6g)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−チオフェン(111.9g)を明るい黄色の液体として得た。1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.26, 7.22, 6.99, 4.79, 4.33, 1.32, 1.10〜1.22；MS (ES+)：283.2 (M+H)。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−チオフェン(111.19g)をTHF(0.6L)中のNCS(58.2g)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−チオフェン(140g)をオレンジ色の粘稠な油状物として得た。1H−NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.85〜7.40, 5.70〜5.85, 0.95〜1.35。
【０１５１】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、CH3CN(0.4L)中の2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−チオフェン(140g)を48％HF水溶液で処理して2−クロロアセチルチオフェン(48g)を明るい褐色の固体
として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81, 7.76, 7.19, 4.62。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−クロロアセチルチオフェン(26g)を還元([RuCl2(η6−p−シメン)]2(0.99g)、Et3N(0.93mL)
、(1R,2R)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(1.18g)、i−プロパノール(25mL)、無水DMF (Aldrich Sure Seal(登録商標)、250mL)、HCOOH／Et3N(5
：2、Fluka、58mL))してS−1−(2−チエニル)−2−クロロエタノール(17.8g)を透明な無
色の液体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30, 7.05, 7.01, 5.17, 3.76, 2.81；HRMS (EI)（C6H7ClOSとして）161.9908；比旋光度[α]25D=30 (c 0.90, 塩化メチレン)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：99：1。
【０１５２】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、S−1
−(2−チエニル)−2−クロロエタノール(5.54g)をCH2Cl2(75mL)中のEt3N(1.9mL)およびメチルイソシアネート(3.36g)で処理して6.87gのS−1−(2−チエニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメートを透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30, 7.11, 7.00, 6.17, 4.77, 3.82, 2.81；HRMS (FAB)（C8H10ClNO2S+H1として）220.0208；水分(KF)：0.25％；比旋光度[α]25D =58 (c 0.97,塩化メチレン)；元素分析値：C,43.59；H,4.39；N,6.32；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98.3：1.7。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、THF (35mL)中のS−1−(2−チエニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメート(6.47g)
をNaH(2.33g、60％油分散液)で処理して5R−3−メチル−5−(2−チエニル)−2−オキサゾリジノン(4.94g)を象牙色の非晶質固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36, 7.14, 7.01, 5.70, 3.90, 3.61, 2.95；HRMS (ESI)（C8H9NO2S+Hとして）184.0435；比旋
光度[α]25D=−94(c 1.04,塩化メチレン)；(キラセルOJ)：>99：1。
【０１５３】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、5R−3−メチル−5−(2−チエニル)−2−オキサゾリジノン(4.63g)をTHF(50mL)中の1N KOH水溶
液(100mL)で処理してR−2−(1−ヒドロキシ−2−N−メチルアミノ−エチル)−チオフェン(3.28g)を象牙色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26, 6.98, 4.99, 2.89, 2.48；比旋光度[α]25D=26 (c 1.05, 塩化メチレン)；元素分析値：C, 53.31；H, 7.13；N, 8.84；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：>99：1。
【０１５４】
(20) (R)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−アセチルベンゾフラン(32.03g)をCH2Cl2(0.3L)中の(i−Pr)3SiOTf(80mL)および(i−Pr)2NEt(104mL)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−ベンゾフラン(72.52g)をオレンジ色の油状物として得た。1H−NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.58, 7.47, 7.30, 7.23, 5.18, 4.58, 1.23〜1.42, 1.18。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−ビニル]−ベンゾフラン(79.52g)をTHF(0.4L)中のNCS(29.4g)で処理して2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−ベンゾフラン(79.52g)を黄色の粘稠な油状物として得た。
【０１５５】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−[1−トリ−イソプロピルシリルオキシ−2−クロロ−ビニル]−ベンゾフラン(79.52g)をCH3CN中の48％HF水溶液(40mL)で処理して2−クロロアセチル−ベンゾフラン(23.32g)を黄褐色の粉末固体として得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76, 7.68, 7.61, 7.54, 7.37, 4.73；IR(拡散反射率) 2479, 2412, 2360, 2338, 2306, 1694, 1550, 1271, 1263, 1255, 1164, 1023, 752, 743, 716 cm-1；元素分析値：C, 61.92；H, 3.68。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−クロロアセチルベンゾフラン(10.0g)を還元([RuCl2(η6−p−シメン)]2(0.57g)、Et3N(0.47mL)、(1R,2R)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(0.56g)、i−プロパノール(20mL)、無水DMF(Aldrich Sure Seal(登録商標)、250mL)、HCOOH／Et3N(5：2、Fluka、58mL))してS−1−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール(9.26g)を明るい褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58, 7.48, 7.22〜7.34, 6.79, 5.10, 3.98；IR(液体) 3367, 1663, 1454, 1437, 1414, 1388, 1254, 1171, 1095, 1011, 881, 808, 775, 753, 664 cm-1；HRMS (EI)（C10H9ClO2として）196.0295；比旋光度[α]25D=31 (c 1.05, クロロホルム)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：98：2。
【０１５６】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、S−1
−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール(8.45g)をCH2Cl2(50mL)中のメチルイソシ
アネート(4.17g)およびEt3N(1.74g)で処理してS−1−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメート(9.75g)を白色の固体として得た。融点77〜78℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58, 7.49, 7.23〜7.35, 6.83, 6.11, 4.58, 3.99, 2.85；IR(
拡散反射率) 3374, 1699, 1535, 1251, 1134, 975, 924, 821, 814, 771, 748, 733, 676, 626, 613cm1；比旋光度[α]25D =101 (c 0.85, クロロホルム)；元素分析値：C, 57.04；H, 4.77；N, 5.55；Cl, 13.53。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、THF(0.1L)中のS−1−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメート(9.67g)をKOtBu(38.5mL、1.0M、THF中)で処理して5R−3−メチル−5−(2−ベンゾフラニル)−2−オキサゾリジノン(5.05g)を黄褐色の固体として得た。融点68〜69℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59, 7.50, 7.35, 7.28, 6.83, 5.62, 3.87, 3.00；比旋光度[α]25D=−38 (c 0.95, クロロホルム)；元素分析値：C, 66.14；H, 5.07；N, 6.30；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：96：4。
【０１５７】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、EtOH(75ml)中の5R−3−メチル−5−(2−ベンゾフラニル)−2−オキサゾリジノン(4.89g)および1N KOH(10ml)から3.97gの(R)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノールを黄褐色の固体として得た。融点88〜90℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56, 7.47, 7.20〜7.31, 6.70, 4.92, 3.10,3.02, 2.51；HRMS (FAB)（C11H13NO2+H1として）192.1026；比旋光度[α]25D=31°(c 1.05, クロロホルム)；元素分析値：C, 68.71；H, 6.98；N, 7.16；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：96：4。
【０１５８】
(21) (S)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノールの製造
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、2−クロロアセチルベンゾフラン(10.0g)を還元([RuCl2(η6−p−シメン)]2 (0.57g)、Et3N(0.47mL)、(1S,2S)−N−p−トルエンスルホニル−1,2−ジフェニルエチレンジアミン(0.56g)、i−プロパノール(20mL)、無水DMF(Aldrich Sure Seal(登録商標)、250mL)、HCOOH／Et3N(5：2、Fluka、58mL))してR−1−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール(9.42g)を明るい褐色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58, 7.48, 7.22〜7.34, 6.79, 5.11, 3.98；HRMS (EI)（C10H9ClO2として）196.0291；比旋光度[α]25D=−31 (c 1.03, クロロホルム)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：99：1。
【０１５９】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、R−1
−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール(8.45g)をCH2Cl2(50mL)中のメチルイソシ
アネート(4.17g)およびEt3N(1.74g)で処理してR−1−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエ
タノール−N−メチルカルバメート(9.75g)を薄茶色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58, 7.49, 7.23〜7.35, 6.83, 6.11, 4.84, 4.00, 2.85；IR(拡散反射率) 3374, 1699, 1535, 1251, 1134, 975, 924, 821, 814, 771, 748, 733, 676, 626, 613 cm-1；比旋光度[α]25D=−101(c 0.83,クロロホルム)；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：99：1。
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、THF(0.1L)中のR−1−(2−ベンゾフラニル)−2−クロロエタノール−N−メチルカルバメート(10.83g)をKOtBu(43.1mL、1.0M、THF中)で処理して5S−3−メチル−5−(2−ベンゾフラニル)−2−オキサゾリジノン(5.25g)を黄褐色の固体として得た。融点72〜73℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60, 7.50, 7.35, 7.28, 6.87, 5.62, 3.87, 3.00；HRMS (ESI)（C12H11NO3+H1として）218.0816；比旋光度[α]25D=37 (c 1.00,クロロホルム)；元素分析値：C,66.04；H,5.13；N,6.38；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：96：4。
【０１６０】
N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエタノールの製造に記載のようにして、EtOH(75ml)中の5S−3−メチル−5−(2−ベンゾフラニル)−2−オキサゾリジノン(5.10g)および1N KOH(10ml)から4.20gの(S)−1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−2−(メチルアミノ)エタノールを黄褐色の固体として得た。融点89℃；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56, 7.47, 7.20〜7.31, 6.70, 4.92, 3.10, 3.02, 2.51；HRMS (FAB)（C11H13NO2+H1として）192.1026；比旋光度[α]25D=−30°(c 1.02, クロロホルム)；元素分析値：C, 68.62；H. 6.93；N, 7.25；キラルHPLC分析(キラセルOJ)：96：4。
【０１６１】
(22) N−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの製造
THF(40mL)中の懸濁液としてメチル[3−{[(4−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−8
−フルオロ−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソキノリン−1(4H)−イル]アセ
テート(4.1g)を含有する圧力管にエタノールアミン(10mL)を加えた。混合物にしっかりと蓋をし、60℃まで加熱し、攪拌した。２日後、懸濁液を室温まで冷却し、ろ過し、沈殿物をジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄した。残留物をアセトニトリル(500mL)で処理
し、加熱還流した。得られた温懸濁液を素早くろ過し、ろ液を室温まで冷却し、冷凍庫に入れた。得られた固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気流下、最後に真空オーブン(60℃)で乾燥して3.9gの表題化合物を黄褐色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (d6−DMSO) δ 2.4, 3.17, 3.4, 3.6, 4.56, 4.7, 5.21, 7.4, 7.6, 8.10, 8.35, 8.77, 10.3。
【０１６２】
(23) N−(4−クロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
窒素雰囲気下でフレーム乾燥したフラスコにN−(4−クロロベンジル)−8−フルオロ−1−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イルメチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(3.9g)、次にTHF(60mL)
を加えた。混合物をカリウムt−ブトキシドのTHF溶液(1M、18mL)で処理した。24時間後、得られた暗赤色の溶液をジクロロメタンで希釈し、pH４の希リン酸緩衝液に分配した。水層のpHを８に調整し、さらに4部分のジクロロメタンで抽出した。合一した有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、ジクロロメタン中の4％〜15％メタノールで溶離するシリカ上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにより処理した。生成物を含有するフラクションを合一し、減圧下で濃縮して2.0gの表題化合物を黄褐色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (d6−DMSO) δ 2.4, 3.5〜3.7, 4.12, 4.56, 4.92, 5.21, 7.4, 7.56, 7.84, 8.74, 10.4；MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+。
【０１６３】
(24) N−(4−クロロベンジル)−9−(クロロメチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2,7−
ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
N−(4−クロロベンジル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−9−(モルホリン−4−イルメチ
ル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.26g)を含有する圧力管に1,2−ジクロロエタン(10mL)およびエチルクロロホルメート(0.5mL)を加えた。溶液にしっかりと蓋をし、80℃まで加熱し、２日間攪拌した
。得られた懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。集めた沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して0.20gの表題化合物を黄褐色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (d6−DMSO) δ 3.65, 4.13, 4.57, 4.94, 5.21, 7.4, 7.69, 7.99, 8.76, 10.3；MS (ESI+)m/z 458 (M−H)。
【０１６４】
(25) N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−
ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
還流空気冷却器および窒素導入管を備えた25mLの1首丸底フラスコ中でエチル1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキシレート(1.00g)(WO 02/04445に記載の方法と同様にして製造した)に4−フルオロベンジルアミン(0.97g)およびエチレングリコールを加えた。混合物を窒素下に置き、80℃の油浴で24時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(0.25L)を含む分液ロートに移した。混合物を水(0.25mL)で洗浄し、有機相を分離し、MgSO4上で乾燥した。固体をろ過により除去し、ろ過ケークをCH2Cl2(0.25L)で洗浄し、合一したろ液を真空下で濃縮してオレンジ色の固体を得た。粗製物質を40Sバイオタージカラム[湿性CH2Cl2、CH2Cl2；CH2Cl2／MeOH(97.5：2.5)；CH2Cl2／MeOH(96：4)；CH2Cl2／MeOH(92.5：7.5)；CH2Cl2／MeOH(90：10)で溶離]により精製した。生成物フラクションを合一して0.678gのN−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドを象牙色の固体として得た。物理的特性：融点222〜224℃.；1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)： δ 10.25, 8.73, 7.85, 7.39, 7.17, 5.21, 4.55, 3.61, 3.59； 2.40；HRMS (ESI)（C25H25FN4O4+H1として）465.1938；元素分析値：C, 64.27；H, 5.57；N, 11.94；F, 4.08。
【０１６５】
(26) N−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(クロロメチル)−2,7−ジオキソ−2,3
−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミドの製造
還流冷却器および窒素導入管を備えた50mLの１首丸底フラスコ中でCHCl3(25mL)中にお
けるN−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(モルホリン−4−イルメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(1.35g)の懸濁液にClCO2Et(0.79g)およびi−Pr2NEt(0.94g)を加えた。混合物を2時間加温しながら還流し、室温まで冷却し、Et2O(0.1L)で希釈した。明るい黄褐色の固体を吸引ろ過により単離し、Et2O(0.1L)で洗浄し、真空下で乾燥してN−(4−フルオロベンジル)−1−メチル−9−(クロロメチル)−2,7−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3−de]キノキサリン−6−カルボキサミド(0.98g)を得た。物理的特性：1H−NMR (400MHz, DMSO−d6)：δ 10.25, 8.75, 7.98, 7.55, 7.38, 7.16, 5.21, 4.94, 4.55, 3.93。
【０１６６】
製造２７
【化４３】
2005530681.tif 000047
【０１６７】
上記製造２７に示されるように、出発物質のヘテロアリールアミノアルコール27aを炭
酸ジメチル(または炭酸C1-4アルキル)およびDMF中のカリウムt−ブトキシドのような塩基で処理することによりオキサゾリジノン27bに変換した。オキサゾリジノン(ここで、R2はC1-4アルキルである)は結晶化またはキラルクロマトグラフィーにより高められた光学純
度を有する。水酸化カリウムのような塩基でオキサゾリジノンを塩基性加水分解して光学的に高められたN−アルキル化ヘテロアリールアミノアルコール27c（ここで、ヘテロアリールはフランおよび本発明の詳細な説明で定義されたようなヘテロアリールである）を得た。
【０１６８】
工程１：5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノンの製造
オーバーヘッド攪拌器、還流冷却器、熱電対および滴下ロートを備えた250mLの丸底フ
ラスコに(R)−2−アミノ−1−(2−フリル)エタノール(10g)およびカリウムt−ブトキシド(10.6g)を入れた。無水DMFを50℃未満の温度に維持するような速度で入れた。反応混合物を80℃(内部温度)まで加熱し、滴下ロートに炭酸ジメチル(50mL)を入れ、その液体を気体の発生を制御するような速度で0.2当量ずつ加えた。炭酸ジメチルの添加が終了した後、
温度を上昇させて還流し(約100℃)、約12時間維持した。反応混合物を60℃未満に冷却し
、水(100mL)に注ぎ、酢酸イソプロピル(100mL)で抽出した。層を分離し、水層をさらに酢酸イソプロピル(2×100mL)で抽出した。合一した有機層を水(100mL)で洗浄し、硫酸ナト
リウムおよびマグネゾール上で10分間乾燥した。固体を真空ろ過により除去し、有機層を真空下で濃縮した。得られた油状物をMTBE(2mL／g)から結晶させて10.25gの(5R)−5−(2
−フリル)−3−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。物理的特性：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46, 6.49, 6.39, 5.47, 3.78, 2.97。
【０１６９】
5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノンの結晶化
オーバーヘッド攪拌器および熱電対を備えた250mLの３首丸底フラスコに58.3g(350ミリモル、98.4％ ee)の5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノンおよび116.6mLのMTBEを入れた。得られた懸濁液を50℃(内部)まで加熱すると、溶液が生成した。溶液を1.5時間にわたって26℃まで冷却し、その時点で白色のスラリーが得られた。スラリーを5℃まで冷却し、1.5時間熟成させた。固体を真空ろ過により集め、5℃のMTBE(1mL／g)で洗浄して、高められた光学および化学純度の5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノンを85％の回収率(49.5g)で得た。物理的特性：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46, 6.49, 6.39, 5.47, 3.78, 2.97。13C NMR (100MHz, CDCl3, DEPT) δ 157.5, 149.8, 143.7, 110.6, 109.9, 67.5, 50.4, 31.0。溶融溶媒和物：0.04％ MTBE；KF：0.00％；比旋光度[α]D25=−113°(c=1.00, CH2Cl2)；キラルHPLC分析：0.06：99.94；99.9％ ee。
【０１７０】
工程２：［実施例11、23、31で使用される］N−メチルR−1−(2−フリル)−2−アミノエ
タノールの製造
オーバーヘッド攪拌器、還流冷却器および窒素導入管を備えた丸底フラスコに(5R)−5
−(2−フリル)−3−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(47.1g)を入れた。KOHの1M溶液(987mL)を加え、得られた溶液を50℃で加熱した。終了後、フラスコにNaCl(310g)およ
びMTBE(470mL)を入れた。水層を分離し、さらにMTBE(470mL)およびCH2Cl2(23mL)の溶液で2回抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して38.0gの表題化合物を
得た。物理的特性：1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 7.52, 6.36, 6.24, 4.60, 2.71, 2.28；13C NMR (DMSO, 100MHz) δ 157.0, 141.6, 110.1, 105.6, 65.2, 56.2, 35.9；[α]22D=+34°(EtOH, c=1.0)。
【０１７１】
製造２８
【化４４】
2005530681.tif 000048
【０１７２】
上記製造２８に示されるように、28aをTHF中の有機金属で処理することにより28bに変
換した。28bのケトンをキラルなルテニウム触媒およびギ酸トリエチルアミン複合体を使
用してキラルアルコール28cに還元した。塩基性条件下で結晶させ、アルキル化して28d(
ここで、ヘテロアリールはフランおよび本発明の詳細な説明で定義されたようなヘテロアリールである)を得た。
【０１７３】
工程１：t−ブチル(2−オキソ−2−(2−フリル)−エチル)カルバメートの製造
０℃で無水THF(30mL)中におけるフラン(3.0g)の溶液に、内部温度を25℃未満に維持す
るような速度でnBuLi(2.5M、ヘキサン中)を加えた。0〜5℃で50分間攪拌した後、反応混
合物を−30〜−20℃まで冷却し、THF(15mL)中におけるN−(t−ブトキシカルボニル)グリ
シンN'−メトキシ−N'−メチルアミド[4.36g]の懸濁液を大口径のカニューレで滴加した
。得られたスラリーを6時間にわたって5℃まで加温し、その時点でGCは４％未満のN−(t
−ブトキシカルボニル)グリシンN'−メトキシ−N'−メチルアミドが残留していることを
示した。水性クエン酸(20mL；急冷後はpH=5.0)を加えて反応混合物を急冷し、CH2Cl2(40mL)で希釈した。得られた相を分離し、水相をCH2Cl2(20mL)で2回逆抽出した。有機層を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空(50トル)下で濃縮して4.1g(18.2ミリモル、91％；GC による有効性91％)のt−ブチル(2−オキソ−2−(2−フリル)−エチル)カルバメート3を明るい黄色の固体として得た。物理的特性：1H NMR (CDCl3, 400MHz), δ =7.60, 7.28, 6.57, 5.39, 4.50, 1.47ppm。 13C NMR (100MHz, CDCl3, DEPT) δ 183.9, 155.7, 150.8, 79.9, 146.8, 117.7, 112.4, 46.9, 28.3。
【０１７４】
工程２：(R)−1−(2−フリル)−2−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノール((η6C6H6)Ru[(R,R)−TsDPEN]Cl)の製造4
窒素下、還流冷却器を取り付けた50mLのフラスコに50mgの[(η6C6H6)RuCl2]2、75mgの(R)(R)−TsDPEN、2.5mLのi−PrOH(無水、Aldrich)および80μLのNEt3(F.W.=101、0.57ミリモル)を入れ、反応混合物を75℃まで１時間加熱した。次に、反応混合物を０℃まで冷却して暗いオレンジ色の固体を得、それをろ過により集めた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して71mgの生成物(F.W.=578.9、0.123ミリモル、61％、空気中で安定な物質として)を得た。
グローブボックス中で50mLのRBフラスコに約4mgの(η6C6H6)Ru[(R,R)−TsDPEN]Cl(上記で製造した)、次に5mLのNEt3／HCO2H(1：1.5モル比)を加えた。これを室温で20分間攪拌
して淡黄色の溶液を得た。この溶液に1gのt−ブチル(2−オキソ−2−(2−フリル)−エチ
ル)カルバメートを加え、反応混合物を室温で22時間攪拌した(HPLCにより監視した)。HPLC分析により、ケトンから>99％(面積による)アルコールへの100％変換が達成された。粗製反応混合物を75mLのH2Oに注いだ。これを2×75mLのEtOAcで抽出した。合一した有機層を1×50mLの1M NaHCO3水溶液、次に1×50mLのブラインで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して(R)−1−(2−フリル)−2−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノールを黄色の油状物として得た。物理的特性：LCMS m/z=250, 154；紫外可視：λ=216。1H NMR (CD3CN) δ 7.40, 6.33, 6.25, 5.39, 4.61, 3.62, 3.30 1.36；キラルHPLC分析：3：97；94％ee。
【０１７５】
工程３：5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノンの製造
オーバーヘッド攪拌器、還流冷却器、熱電対および滴下ロートを備えた丸底フラスコに(R)−1−(2−フリル)−2−((t−ブトキシカルボニル)アミノ)エタノール(200g)および無
水テトラヒドロフラン(2.0L)を入れた。カリウムt−ブトキシドの1.0M溶液(1.06L)を35℃未満の温度に維持するような速度で入れた。HPLCにより測定して出発物質がすべて消費された後に、沃化メチル(63.5mL)を懸濁液に滴加した。次に、中間体のノルメチルオキサゾリジノンがすべて消費されるまで(HPLC)、 懸濁液を25〜35℃で攪拌した。反応混合物を
水(2.0L)で急冷し、酢酸イソプロピル(2.0L)で希釈した。2相の混合物を攪拌し、相を分
離し、水相を酢酸イソプロピル(2×2.0L)で逆抽出した。有機層を合一し、硫酸ナトリウ
ム(500g)上で乾燥し、濃縮して147gの5R−3−メチル−5−(2−フリル)−2−オキサゾリジノン28Dを得た。物理的特性：1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46, 6.49, 6.39, 5.47, 3.78, 2.97。
【０１７６】
製造２９
【化４５】
2005530681.tif 000049
【０１７７】
t−ブチル(2−オキソ−2−(2−フリル)−エチル)カルバメートの製造
250mLのRBフラスコに10.56gの2−アセチルフラン、100mLのCH2Cl2および30.3gの三臭化ピリジニウムを順に入れた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。30分後、反応混合物を０℃まで冷却し、窒素を反応混合物の表面上に10分間パージしてHBrを除去した。０℃ま
で冷却した反応混合物に、200mLの2M MeNH2(THF中)を一度に加えた。この反応混合物を０
℃で10分間攪拌し、その後に窒素を反応混合物中に15分間パージして過剰のMeNH2を除去
した。０℃で、50mLのTHF中における42gの(Boc)2−Oを一度に上記で生成した反応混合物
に加えた。反応混合物を室温まで加温し、45分後に追加の5gの(Boc)2−Oを加え、反応混合物をさらに30分間攪拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル／H2Oで抽出した。エーテル層を第2部分のH2O、次にブラインで抽出した。合一した水層をジエチルエーテルで抽出した。合一したエーテル層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して紫色の油状物を得た。残留物をEtOAcに溶解し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、50：50の酢酸エチル：ヘキサンを使用してシリカゲルを洗浄した。ろ液を濃縮して油状物を得た。次に、油状物を酢酸エチル／ヘキサン(1：4)を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して7.81gの白色の固体を得た。物理的特性：LCMS m/z=262, 162, 140；紫外可視：λmax=200, 226, 268。1H NMR(DMSO−d6) δ 7.98,7.46,6.69,4.44,2.81,2.78,1.35,1.21ppm；13C NMR(CDCl3)δ184.7, 184.6；156.3；155.8；146.7, 117.5；117.3；112.5；113.4；80.2；55.4；54.7；35.9；28.5；28.3ppm。
【０１７８】
製造３０
【化４６】
2005530681.tif 000050
【０１７９】
グローブボックス中で13.2gのNEt3(F.W.=101、0.13モル、Aldrich)を9gの98％ギ酸(F.W.=46、0.196モル、Aldrich)に加えること（発熱反応）によりギ酸およびトリエチルアミンの新しい溶液を調製した。
ガラスバイアルに5mgの(η6C6H6)Ru[(R,R)−TsDPEN]Cl、次に7mLのNEt3／HCO2Hを加え
た。これを室温で20分間攪拌して淡黄色の溶液を得た。この溶液に1gのα−boc−メチル
アミノケトン基質(F.W.=239、4.18ミリモル)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した(HPLCにより監視した)。HPLC分析により、ケトンから>95％(面積による)アルコールへの100％変換が達成された。
粗製反応混合物を150mLの酢酸エチルおよび150mLのH2Oの混合物に注ぐことにより生成
物を回収した。水層を第2の150mL部分の酢酸エチルで抽出した。合一した有機層をNaHCO3水溶液(75mL)、次にブライン(75mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃
縮して1.03g(102％)のアルコール(PHA−774326)を得、それをキラルHPLCにより分析して98.1％eeの(+)異性体を得た。1H NMR (CD3CN) δ 7.41 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.76 (br m, 1H), 3.46 (brオーバーラッピング, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。
【国際調査報告】
2005530681.tif 000055
2005530681.tif 000056
2005530681.tif 000057
2005530681.tif 000058