(57)【要約】本発明は、特に、増殖性疾患、特に固形癌の処置における、同時の、別々のまたは連続した使用のための(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤；および(ｃ)式Ｉのエポシロン誘導体、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む薬学的組み合わせ；このような組み合わせを含む医薬組成物；増殖性疾患の処置のための医薬の製造のためのこのような組み合わせの使用；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ製剤としてのこのような組み合わせを含む商品包装または製品；および温血動物、特にヒトの処置法に関する。【化１】2005535608.tif 000015
2005535608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｃ)式Ｉ
【化１】
2005535608.tif 000009
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項２】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体および
(ｂ)式Ｉ
【化２】
2005535608.tif 000010
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項３】
(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ
【化３】
2005535608.tif 000011
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項４】
(ａ)アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンからなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ
【化４】
2005535608.tif 000012
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項５】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｃ)式Ｉ〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒ’はメチルまたはメチルチオであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体がトラスツズマブである、請求項１、２または５記載の組み合わせ。
【請求項７】
抗新生物剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項１、３または５記載の組み合わせ。
【請求項８】
抗新生物剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項１、３または５記載の組み合わせ。
【請求項９】
抗新生物剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項１、４または５記載の組み合わせ。
【請求項１０】
抗新生物剤が微小管活性剤である、請求項１、３または５記載の組み合わせ。
【請求項１１】
エポシロン誘導体がエポシロンＢである、請求項１から１０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１２】
組み合わせ製剤である、請求項１から１１のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１３】
動物に、増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量の請求項１から９のいずれかに記載の組み合わせ(ここで、化合物はまたその薬学的に許容される塩の形で存在できる)を投与することを含む、増殖性疾患に罹患している温血動物の処置法。
【請求項１４】
増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量の請求項１から１２のいずれかに記載の組み合わせおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１６】
増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１から１２のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項１７】
増殖性疾患が固形癌である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤と、(ｃ)式Ｉ
【化５】
2005535608.tif 000013
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体の組み合わせの使用。
【請求項１９】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｃ)式Ｉ
【化６】
2005535608.tif 000014
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体を、増殖性疾患の処置における同時の、別々のまたは連続した使用のための指示書と共に含む、商品包装。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特に、増殖性疾患、特に固形癌の処置における、同時の、別々のまたは連続した使用のための(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤；および(ｃ)エポシロン誘導体および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む薬学的組み合わせ；このような組み合わせを含む医薬組成物；増殖性疾患の処置のための医薬の製造のためのこのような組み合わせの使用；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ製剤としてのこのような組み合わせを含む商品包装または製品；および温血動物、特にヒトの処置法に関する。
【０００２】
多くの異なる腫瘍タイプの処置におけるタキソール(登録商標)およびタキソテール(登録商標)の広い使用にもかかわらず、タキサンの患者生存への効果は中程度であり、重篤な多くの転移性固形腫瘍が不治のままである。タキサン処置は多くの副作用を伴い、タキサンの効果は薬剤耐性機構の急速な発達により非常に限定され得る。標準組み合わせ治療で広く観察されるこれらの制限ならびに副作用の観点から、抗腫瘍活性のスペクトル、多剤耐性腫瘍に対する効果、安全性および耐用性を含む改善された全体的プロフィールを示す新規細胞毒性抗癌剤の同定の明らかな必要性が存在する。
【０００３】
エポシロンの微小管−安定効果は、最初にBollag et al., Cancer Research 55, 1995, 2325-33により記載された。異なるタイプの腫瘍、特に他の化学療法剤、特にタキソール(登録商標)による処置が無効である腫瘍の、エポシロン、特にエポシロンＡまたはＢを用いた処置のための適当な処置スケジュールがＷＯ９９／４３３２０に記載されている。
【０００４】
驚くべきことに、本明細書に記載の組み合わせの抗増殖性効果が、組み合わせパートナー単独のいずれかのタイプで達成できる効果よりも大きく、すなわち本明細書に定義の組み合わせパートナー(ａ)および(ｃ)の一つのみを使用した単治療の効果よりも大きいことが判明した。
【０００５】
驚くべきことに、本明細書で定義の組み合わせの、抗新生物剤として既知の他の化学療法剤が無効な、特に増殖性疾患、特に固形癌の処置における抗新生物効果は、組み合わせパートナー単独のいずれかのタイプで達成できるよりも大きく、すなわち、本明細書に定義の組み合わせパートナー(ｂ)および(ｃ)の一つのみを使用した単治療の効果よりも大きいことが判明した。
【０００６】
したがって、本発明は、(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤、および(ｃ)式Ｉ
【化１】
2005535608.tif 000003
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための、組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせに関する。
【０００７】
さらに、動物に、増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量で(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤、および(ｃ)式Ｉ〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕のエポシロン誘導体(ここで、化合物はまたその薬学的に許容される塩の形で存在できる)を含む組み合わせを投与することを含む、増殖性疾患に罹患している温血動物の処置法に関する。
【０００８】
特記しない限り、“低級”と記載されている有機ラジカルおよび化合物は７を超えない、好ましくは４を超えない炭素原子を含む。
【０００９】
式Ｉ〔式中、ＡがＯであり、Ｒが水素であり、かつＺがＯである。〕の化合物は、エポシロンＡとして既知である；式Ｉ〔式中、ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、かつＺがＯである。〕の化合物は、エポシロンＢとして既知である；式Ｉ〔式中、ＡがＯであり、Ｒが水素であり、かつＺが結合である。〕の化合物は、エポシロンＣとして既知である；式Ｉ〔式中、ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、かつＺが結合である。〕の化合物は、エポシロンＤとして既知である。
【００１０】
本明細書に記載の組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)として使用する化合物は、各々、特記しない限り、引用文献に記載のように製造および投与できる。
【００１１】
式Ｉ〔式中、ＡがＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮが水素または低級アルキルである)であり、Ｒが水素または低級アルキルであり、かつＺがＯまたは結合である。〕のエポシロン誘導体、およびこのようなエポシロン誘導体の製造法は、特に特許および特許出願ＷＯ９３／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に、いずれの場合も特に請求項の化合物および作業実施例の最終生成物、最終生成物の対象として一般的におよび具体的に記載され、最終生成物の対象および特許請求の範囲は、本明細書に、この出願をこの公報を引用することにより包含させる。同様に包含されるのは、その中に記載されている対応する立体異性体ならびに結晶修飾物、例えば、溶媒和物および多形体である。
【００１２】
エポシロンＢの対応するラクタムへの変換は、ＷＯ９９／０２５１４のスキーム２１(３１、３２ページ)および実施例３(４８−５０ページ)に記載されている。エポシロンＢと異なる式Ｉの化合物の対応するラクタムへの変換は、同様に達成できる。ＲＮが低級アルキルである対応する式Ｉのエポシロン誘導体は、ＲＮが水素であるエポシロン誘導体から出発したアルキル化反応のような当分野で既知の方法により製造できる。
【００１３】
式Ｉ〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕のエポシロン誘導体、およびこのようなポシロン誘導体の製造および投与法は、特に特許出願ＷＯ９９／６７２５２に一般的におよび具体的に記載され、それは本明細書に引用して包含させる。包含されるのは、同様に、その中に記載されている対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾物、例えば、溶媒和物および多形体である。
【００１４】
式Ｉ〔式中、ＡがＯであり、Ｒがメチルであり、Ｒ’がアミノメチルであり、かつＺがＯである。〕の化合物は、ＷＯ０１／７２７２１の実施例１３から１６に記載のように、式Ｉ〔式中、ＡがＯであり、ＲおよびＲ’が両方ともメチルであり、かつＺがＯである。〕の化合物から出発して製造できる。
【００１５】
本明細書で使用する“組み合わせ製剤”なる用語は、上記で定義の組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)が独立して、または規定された量の組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の異なる固定組み合わせの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点から、特に“複数部分のキット(kit of parts)”である。複数部分のキットは、複数部分のキットの任意の部分に関して、例えば、同時にまたは時間的に交互に、すなわち、異なる時点で、および同じまたは異なる時間間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、部分の組み合わせ使用の処置する疾患における効果が、組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の任意の一つのみの使用で得られるよりも大きい、または組み合わせパートナー(ｃ)の効果が、組み合わせパートナー(ａ)の存在により増強されるように選択する。組み合わせ製剤で投与すべき組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)対組み合わせパートナー(ｃ)の比率は、例えば患者の亜集団(subpopulation)の必要性を満たすために、または、患者の年齢、性別、体重などのために異なる必要性がある一人の患者の必要性を満たすために、変えることができる。好ましくは、少なくとも一つの優れた効果、例えば、組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)の相互に増強する効果、特に相乗効果、例えば相加効果よりも大きい、付加的効果、少ない副作用、増強作用、すなわち組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の一つまたは両方の非有効投与量で合わさった治療効果、および非常に好ましくは組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の強い相乗効果がある。
【００１６】
本明細書で使用する“固形癌”なる用語は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、特にＨＥＲ２／ｎｅｕの過発現が陽性の乳房腫瘍、卵巣癌、大腸および一般的にＧＩ管の癌、子宮癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、または前立腺の癌、肝臓癌またはカポジ肉腫を含むが、これらに限定されない。腫瘍のタイプおよび使用する具体的な組み合わせに依存して、腫瘍容量を減少させることができる。本明細書に記載の組み合わせはまた腫瘍の転移性拡散および増殖、または微小転移の発生の予防に適している。
【００１７】
“増殖性疾患”なる用語は、固形癌、液性腫瘍、例えば白血病、および乾癬を含む。
【００１８】
“固形癌”なる用語は、特に乳癌、大腸および一般的に胃癌を含むＧＩ管の癌、肝臓癌；肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、腎臓癌、中皮腫、神経膠腫、皮膚の扁平上皮細胞癌、頭頚部癌、泌尿生殖器癌、例えば子宮頚部、子宮、卵巣、睾丸、前立腺または膀胱癌；ホジキン病、カルチノイド症候群またはカポジ肉腫を意味する。本発明の好ましい態様において、処置する固形癌は乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、肺癌、特に非小細胞肺癌、および神経膠腫から選択される。腫瘍のタイプおよび使用する具体的な組み合わせに依存して、腫瘍容積を減少させることができる。本明細書に記載の組み合わせはまた腫瘍の転移性拡散および増殖、または微小転移の発生の予防に適している。
【００１９】
“微小管活性剤”なる用語は、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン特にビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンおよびディスコデルモライドからなる群から選択される微小管安定化および微小管不安定化剤を含む。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、商品名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば、商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、Harbor Branch Oceanographic InstituteのＵＳ特許４,９３９,１６８および５,６１８,４８７に記載のように得ることができ、または例えばＧＢ２２８０６７７、ＷＯ９８／２４４２９およびＵＳ特許５,７８９６０５および６,０３１,１３３に記載のように化学合成により得ることができ、これらは本明細書に包含させる。
【００２０】
“プロテインキナーゼＣ阻害剤”なる用語は、特にスタウロスポリン誘導体、および好ましくはＵＳ５,０９３,３３０に記載のものに関する。このような化合物は、例えば、ＷＯ９９／４８８９６に記載の形で投与できる。
【００２１】
本明細書で使用する“抗血管形成化合物”は、サリドマイド(ＴＨＡＬＯＭＩＤ(登録商標))およびＳＵ５４１６に関する。
【００２２】
本明細書で使用する“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲンレセプターレベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名ノルバデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、商品名エビスタ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。フルベストラントは、ＵＳ４,６５９,５１６に記載のように製剤でき、または、例えば、商品名ファスロデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２３】
本明細書で使用する“ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体”は、ＨＥＲ−１およびＨＥＲ−２レセプター、特にＨＥＲ−２レセプターに結合するモノクローナル抗体を意味する。好ましいのは、ＵＳ５,６７７,１７１に、特に、作業実施例に記載の抗体であり、本明細書にこの出願をこの公報を引用することにより包含させる。包含されるのは、同様に、その中に記載されている対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾物、例えば、溶媒和物および多形体である。さらに、好ましいのは、トラスツズマブである。後者の化合物はまた商品名ハーセプチン(登録商標)として販売されている。
【００２４】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトセシンおよび巨大分子カンプトセシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサール(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。トポテカンは、例えば、ハイカムチン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２５】
本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、アントラサイクリンのドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンのミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシンのエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。テニポシドは、例えば、商品名ＶＭ  ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名ファルモルビシン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ＺＡＶＥＤＯＳ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名ノバントロン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２６】
本明細書で使用する“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン生成、すなわち各々基質アンドロステニジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、特にエキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常に特に、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名アロマシン(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名ＬＥＮＴＡＲＯＮ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名アフェマ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名アリミデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)またはＦＥＭＡＲ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ＯＲＩＭＥＴＥＮ(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２７】
本明細書で使用の“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリン酢酸塩を含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に記載され、例えば、商品名ゾラデックス(登録商標)として、例えば、市販されている形で投与できる。
【００２８】
アバレリックスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に記載のように製剤できる。
【００２９】
本明細書で使用する“抗アンドロゲン”は、例えば、ＵＳ４,６３６,５０５に記載のように製剤できるビカルタミド(カソデックス(登録商標))を含むが、これに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”なる用語は、ＭＳ−２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよびＷＯ０２／２２５７７に記載の化合物、特にＮＶＰ−ＬＡＱ８２４またはその乳酸塩を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用する“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に記載の化合物を含むが、これに限定されない。
【００３２】
コード番号、一般名または商品名により特定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の原版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容は、本明細書に引用して包含させる。当業者は活性成分の特定が完全に可能であり、同様に、これらの参考文献に基づいて製造でき、インビトロおよびインビボの両方の標準試験モデルにおいて薬学的適応および特性を試験できる。
【００３３】
組み合わせパートナー(ａ)、(ｂ)および(ｃ)なる記載は、またその薬学的に許容する塩を含むことを意味すると理解されよう。これらの組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が、例えば、少なくとも一つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を含む組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)はまた塩基と塩を形成できる。組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)またはその薬学的に許容される塩はまた水和物の形で使用し得、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００３４】
本明細書に記載の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)として使用する化合物は、各々引用文献に記載のように製造および投与できる。式Ｉのエポシロン誘導体、特にエポシロンＢは、ＷＯ９９／３９６９４に記載の医薬組成物の一部として投与できる。
【００３５】
アロマターゼ阻害剤である抗新生物剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性乳房腫瘍の処置に特に有用である。
【００３６】
好ましい組み合わせは、特に、ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体およびエポシロン誘導体を含むものである。
【００３７】
他の好ましい組み合わせは、特に、抗新生物剤がアロマターゼ阻害剤または抗エストロゲンであるものである。
【００３８】
他の好ましい組み合わせは、特に、抗新生物剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤であるものである。
【００３９】
好ましい組み合わせは、特に、抗新生物剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド、または微小管活性剤、例えばディスコデルモライド、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾールであるものである。
【００４０】
よりさらに好ましい組み合わせは、ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体がトラスツズマブである組み合わせである。
【００４１】
他のよりさらに好ましい組み合わせは、抗新生物剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である組み合わせである。
【００４２】
他のよりさらに好ましい組み合わせは、抗新生物剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である組み合わせである。
【００４３】
さらに別のよりさらに好ましい組み合わせは、抗新生物剤がアロマターゼ阻害剤である組み合わせである。
【００４４】
さらに別のよりさらに好ましい組み合わせは、抗新生物剤が微小管活性剤である組み合わせである。
【００４５】
好ましい態様は、
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体および
(ｂ)式Ｉ
【化２】
2005535608.tif 000004
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒはメチルであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせを提供する。
【００４６】
他の好ましい態様は、(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ
【化３】
2005535608.tif 000005
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせを提供する。
【００４７】
他の好ましい態様は、(ａ)アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンからなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ
【化４】
2005535608.tif 000006
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせを提供する。
【００４８】
他の好ましい態様は、(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤；および(ｃ)式Ｉ〔式中、ＡがＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)、または、より好ましくはＯであり、Ｒが水素または低級アルキル、もっとも好ましくはメチルであり、Ｒ’がメチルまたはメチルチオであり、かつＺが結合、または、好ましくはＯである。〕のエポシロン誘導体(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせを提供する。
【００４９】
よりさらに好ましい態様は、(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤；および(ｃ)式Ｉ〔式中、ＡがＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)、または、より好ましくはＯであり、Ｒが水素または低級アルキル、もっとも好ましくはメチルであり、Ｒ’がメチルであり、かつＺが結合、または、好ましくはＯである。〕のエポシロン誘導体(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせを提供する。
【００５０】
他のよりさらに好ましい態様は、(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤；および(ｃ)式Ｉ〔式中、ＡがＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)、または、より好ましくはＯであり、Ｒが水素または低級アルキル、もっとも好ましくはメチルであり、Ｒ’がメチルチオであり、かつＺが結合、または、好ましくはＯである。〕のエポシロン誘導体(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせを提供する。
【００５１】
よりさらに好ましい態様は、(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤；および(ｃ)エポシロンＢ(ここで、活性成分はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせである。
【００５２】
固形癌のような増殖性疾患の特徴は、多因子性である。ある状況下で、異なる作用機構の薬剤を組み合わせ得る。しかしながら、異なる作用の形態の薬剤の任意の組み合わせを単に考慮しても、有利な効果の組み合わせを必ずしも導かない。
【００５３】
上記の特許権の最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を引用して本出願に包含させる。同様に包含されるのは、その中に記載されている対応する立体異性体ならびに結晶修飾物、例えば、溶媒和物および多形体である。本明細書に記載の組み合わせにおいて活性成分として使用する化合物は、本明細書で特記しない限り、各々の引用文献に記載のように製造および投与できる。
【００５４】
なおさら驚くのは、本発明の組み合わせのインビボ投与が、特に、抗癌剤として既知の他の化学療法剤が無効な腫瘍の処置において、優れた効果、特に相乗的治療効果を、例えば新生物形成の遅延、停止または縮小または腫瘍応答の期間の延長と共にもたらすだけでなく、本発明の組み合わせに使用する薬学的活性成分の一つのみを投与した同等な単治療と比較して、さらに驚くべき有利な効果、例えば少ない副作用、改善された生活の質および減少した罹病率および致死率をもたらすという実験的発見である。
【００５５】
さらなる利点は、本発明の組み合わせの活性成分の少ない用量で、例えば、少なくとも一つの組み合わせパートナーの投与量が、しばしば少ないだけでなく、少ない頻度で投与され、副作用の発生を減少させるために使用できることである。これは、処置する患者の要求および必要性による。
【００５６】
確立された試験モデルおよび特に本明細書に記載の試験モデルにより、本発明の組み合わせが、一つの組み合わせパートナーで見られる効果と比較して、増殖性疾患のより有効な進行の遅延または処置をもたらすことを示すことができる。当分野の技術者は、前記および後記の治療的適応および優れた効果を証明するための関連した試験モデルを十分に選択することが可能である。本発明の組み合わせの薬理学的活性は、例えば、本質的に後記の臨床試験または試験法により証明し得る。
【００５７】
適当な臨床試験は、特に進行した固形腫瘍の患者でのオープンラベル非無作為、用量増加試験、またはプラセボ対照、二重盲検定である。このような試験は、特に本発明の組み合わせの活性成分の相乗効果を確認する。増殖性疾患における優れた効果が、直接にこれらの試験の結果を通して、または、当分野の技術者にそれ自体既知の試験で剤の変化により測定できる。このような試験は、特に、活性成分を使用した単治療および本発明の組み合わせの効果の比較に適している。
【００５８】
好ましくは、組み合わせパートナー(ａ)を固定された投与量で投与し、組み合わせパートナー(ｂ)の用量をMaximum Tolerated Dosage(ＭＴＤ)に到達するまで増加させる。処置の効果は、このような試験で、例えば、１８または２４週後に、６週毎の腫瘍の造影的評価により測定できる。
【００５９】
あるいは、プラセボ対照、二重盲検定を使用して、本明細書に記載の本発明の組み合わせの利点を証明できる。
【００６０】
用量段階的増加試験において、好ましくは、ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体、例えばトラスツズマブを固定した用量で、好ましくは、２ｍｇ／ｋｇトラスツズマブを３０分輸液として、例えば１週間に１回の基準で投与し、式Ｉのエポシロン誘導体、例えばエポシロンＢの投与量を段階的に増加させる。本試験の好ましい態様において、式Ｉのエポシロン誘導体を、３週間、１週間１回のｉ.ｖ.で投与し、続いて１週間休薬し、例えば、０.５ｍｇ／ｍ２エポシロンＢから開始して、１.０ｍｇ／ｍ２、１.５ｍｇ／ｍ２、２.０ｍｇ／ｍ２、２.５ｍｇ／ｍ２とMaximum Tolerated Dosageに到達するまで段階的に増加させる。各４週間間隔を１サイクルとみなす。処置の効果は、これらの試験で、例えば、１８または２４週後に、腫瘍の６週間毎の造影的評価により測定できる。このような用量段階的増加臨床試験の一つの態様において、ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体を前処置として投与する。前処置は、本発明の組み合わせでの処置を開始する前に、ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体を患者に、好ましくは９０分輸液として、約４ｍｇ／ｋｇの１週間投与量で、約１から２週間の期間投与することを意味する。
【００６１】
上記の、臨床試験において適用する標的病巣の評価に関する応答基準は下記の通り定義される：
完全応答(ＣＲ)：標的病巣の消滅。
一部応答(ＰＲ)：標的病巣の最長直径(ＬＤ)の合計が、参照として規定のＬＤ合計を考慮して、少なくとも３０％減少する。
安定な疾患(ＳＤ)：参照として処置を開始してからの最小合計ＬＤを考慮して、ＲＲとするには十分な縮小がなく、またはＰＤとするには十分な増加もない。
進行性疾患(ＰＤ)：標的病巣のＬＤの合計が、参照として処置を開始から記録した最小合計ＬＤを考慮して、少なくとも２０％増加するか、または１個またはそれ以上の新規病巣の出現。
【００６２】
一つの組み合わせパートナーでの単治療と比較して、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤの割合が高い、本発明の組み合わせを投与する増殖性疾患の治療方法を提供することが本発明の一つの目的である。
【００６３】
本発明の組み合わせはまた外科的介入、穏やかな長期の全身温熱療法(mild prolonged whole body hyperthermia)および／または放射線療法と組み合わせることができる。
【００６４】
本発明の一つの態様は、固形癌疾患の処置のための、または、処置のための医薬の製造における、本発明の組み合わせの使用に関する。
【００６５】
本発明の組み合わせを、増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量を含む、医薬組成物の提供が、本発明のさらに別の目的である。本組成物中、組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)、および(ｃ)は一緒に、交互にまたは別々に、一つの合わさった単位投与形で、または、二つの別々の単位投与形で投与できる。単位投与形はまた固定された組み合わせであり得る。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、および、ヒトを含む哺乳類(温血動物)への経口または経直腸のような経腸、および、非経腸投与に適したように、治療的有効量の少なくとも一つの薬理学的活性組み合わせパートナー単独で、または、特に、経腸または非経腸投与に適する１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、製造できる。
【００６７】
新規医薬組成物は、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための薬学的製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座薬、およびまたアンプルのような投与単位形である。特記しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。個々の投与形の個々の投与量に含まれる組み合わせパートナーの単位含量は、複数の投与単位の投与により必要な有効量に到達できるため、それ自体有効量を含む必要はない。
【００６８】
経口投与形のための組成物の製造において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤のような任意の薬学的媒体；または澱粉、糖、微結晶性セルロール、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤およびなどの担体を、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような固形製剤の場合に用い得、固形製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００６９】
特に、本発明の組み合わせの各組み合わせパートナーの治療的有効量を、同時に、または任意の順番で連続して投与し得、成分は、別々に、または固定された組み合わせとして投与し得る。例えば、本発明の増殖性疾患の処置法は、同時にまたは任意の順番で連続して、一緒で治療的有効量で、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載の１日または１週間投与量で、(ｉ)第１の遊離形または薬学的に許容される塩形の組み合わせパートナーを投与する(ｉｉ)第２の遊離形または薬学的に許容される塩形の組み合わせパートナーを投与することを含む。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療の経過中に別々に異なる時点で、または同時に分割したまたは一つの組み合わせ形で投与できる。さらに、投与なる用語はまたインビボで組み合わせパートナーそれ自体に変換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明は、したがってすべてのこのような同時のまたは交互の処置のレジメを包含し、用語“投与”はそれにしたがって解釈されるべきである。
【００７０】
本発明の組み合わせで用いる組み合わせパートナーの有効量は、用いる具体的化合物または医薬組成物、投与の形態、処置すべき状態、処置すべき状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組み合わせのための投与レジメは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む種々の因子に関連して選択する。通常の技術の医師、臨床医学者または獣医師は、状態の予防、反撃または阻止に必要な一つの活性成分の厳密な必要量を容易に決定できる。毒性がなく効果を生む範囲内の活性成分の濃度を達成するための最適な精度は、標的部位への活性成分の利用能の動態に基づく。これは、活性成分の分布、平衡、および除去を含む。
【００７１】
本発明の組み合わせに用いる組み合わせパートナーを市販されている一つの医薬として投与する場合、その投与量および投与の形態は、特記しない限り、本明細書に記載の優れた効果をもたらすために、個々の市販薬の添付文書に提供された情報に従って行い得る。
【００７２】
温血動物がヒトである場合、成人患者の場合、式Ｉの化合物の投与量は、好ましくは１週間に１回、約０.２５から７５、好ましくは０.５から５０、例えば２.５ｍｇ／ｍ２を２から４週間、例えば３週間、続く６から８日の休薬である。本発明の一つの態様において、エポシロンＢは、ＵＳ６,３０２,８３８に記載の処置スケジュールにしたがい投与し、その記載は引用して本明細書に包含させる。
【００７３】
エポシロンＢは、好ましくは式(ＩＩＩ)
【数１】
2005535608.tif 000007
(式中、Ｎは処置の間の週の数およびｙは６である)にしたがい計算し、ここでエポシロンＢは、前の処置の後、１週間から６週間の間隔の後に少なくとも１処置サイクル以上で投与する。
【００７４】
本発明の好ましい態様において、エポシロンＢは、前の処置の後１から６週間、特に１週間の間隔の後、約０.１から６ｍｇ／ｍ２、好ましくは０.１から３ｍｇ／ｍ２の間、例えば２.５または３.０ｍｇ／ｍ２の１週間の投与量で、３週間投与する。本発明の他の態様において、該エポシロンＢは好ましくはヒトに１８から２４日毎に、約０.３から１２ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与する。
【００７５】
ビンブラスチンは、ヒトに約１.５から１０ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００７６】
ビンクリスチン硫酸塩は、ヒトに、約０.０２５から０.０５ｍｇ／体重ｋｇ＊週の範囲の投与量で非経腸的に投与し得る。
【００７７】
ビノレルビンは、ヒトに、約１０から５０ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００７８】
エトポシドリン酸塩は、ヒトに、約２５から１１５ｍｇ／ｍ２日、例えば５６.８または１１３.６ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００７９】
テニポシドは、ヒトに、約７５から１５０ｍｇをほぼ２週間に１回の範囲の投与量で投与し得る。
【００８０】
ドキソルビシンは、ヒトに、約１０から１００ｍｇ／ｍ２日、例えば２５または５０ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８１】
エピルビシンは、ヒトに、約１０から２００ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８２】
イダルビシンは、ヒトに、約０.５から５０ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８３】
ミトキサントロンは、ヒトに、約２.５から２５ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８４】
トポテカンは、ヒトに、約１から５ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８５】
イリノテカンは、ヒトに、約５０から３５０ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８６】
ビカルタミドは、ヒトに、約２５から５０ｍｇ／ｍ２日の範囲の投与量で投与し得る。
【００８７】
ファドロゾールは、ヒトに約０.５から約１０ｍｇ／日、好ましくは約１から約２.５ｍｇ／日の範囲で経口投与し得る。
【００８８】
エキセメスタンは、ヒトに、経口で約５から約２００ｍｇ／日、好ましくは約１０から約２５ｍｇ／日、または非経腸で約５０から５００ｍｇ／日、好ましくは約１００から約２５０ｍｇ／日の範囲で投与し得る。もし薬剤を別々の薬学的組成物で投与する場合、それはＧＢ２,１７７,７００に記載の形で投与できる。
【００８９】
フォルメスタンは、ヒトに、約１００から５００ｍｇ／日、好ましくは約２５０から約３００ｍｇ／日の範囲で非経腸投与し得る。
【００９０】
アナストロゾールは、ヒトに、約０.２５から２０ｍｇ／日、好ましくは約０.５から約２.５ｍｇ／日の範囲で経口投与し得る。
【００９１】
レトロゾールは、ヒトに、約１.０から２.５ｍｇ／日、例えば約２.５ｍｇ／日の範囲で経口投与し得る。
【００９２】
アミノグルテミドは、ヒトに、約２００から５００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与し得る。
【００９３】
タモキシフェンクエン酸塩は、ヒトに、約１０から４０ｍｇ／日の範囲の投与量で投与し得る。
【００９４】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のための、および増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための本発明の組み合わせの使用に関する。
【００９５】
さらに、組み合わせは、好ましくは(ａ)アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンからなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ〔式中、ＡがＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)、または、より好ましくはＯであり、Ｒが水素または低級アルキル、もっとも好ましくはメチルであり、Ｒ’がメチルまたはメチルチオであり、かつＺが結合、または、好ましくはＯである。〕のエポシロン誘導体を含む。
【００９６】
式Ｉの化合物において、好ましくは、ＡはＯ、Ｒは低級アルキル、例えばエチルまたは、もっとも好ましくはメチルであり、Ｒ’はメチルまたはメチルチオであり、Ｚは好ましくはＯである。
【００９７】
本発明の一つのさらなる態様は、増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤と；(ｃ)式Ｉ
【化５】
2005535608.tif 000008
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポシロン誘導体の組み合わせの使用である。
【００９８】
本発明の一つの好ましい態様において、本発明の組み合わせはハーセプチン(登録商標)およびエポシロンＢを含む。
【００９９】
本発明の組み合わせは、組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
【０１００】
さらに、本発明は、動物に、増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量で、本発明の組み合わせ(ここで、組み合わせパートナーはまたその薬学的に許容される塩の形で存在できる)を投与することを含む、増殖性疾患に罹患している温血動物の処置法を提供する。
【０１０１】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置のためのおよび増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための本発明の組み合わせの使用に関する。
【０１０２】
さらに、本発明は、活性成分としての本発明の組み合わせを、増殖性疾患の処置における同時の、別々のまたは連続した使用のための指示書と共に含む、商品包装を提供する。
【０１０３】
本発明の一つの態様において、エポシロン、特にエポシロンＢの投与に時々関連する下痢を予防、制御または解消するために、止瀉剤を、本発明の組み合わせと共に投与する。したがって、本発明はまた、本発明の組み合わせでの処置を受けている患者に止瀉剤を投与することを含む、式Ｉのエポシロン誘導体に関連する下痢を予防または制御するための方法に関する。止瀉剤およびその投与プロトコールは、当業者に既知である。本発明の方法での使用に適した止瀉剤は、アヘンのチンキ、パレゴリック(paregoric)、およびコデインのような天然オピオイド、ジフェノキシレート、ジフェノキシンおよびロペラミドのような合成オピオイド、次サリチル酸ビスマス、例えば商品名サントスタチン(登録商標)で市販されている、オクトレオチド、モチリンアンタゴニストおよびカオリン、ペクチン、ベルベリンおよびムスカリン作動剤のような伝統的止瀉療法を含むが、これらに限定されない。特にロペラミドまたはサンドスタチン(登録商標)を、添付文書に提供された情報にしたがって投与できる。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月18日(2004.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｃ)式Ｉ
【化１】
2005535608.tif 000016
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯである。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項２】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体および
(ｂ)式Ｉ
【化２】
2005535608.tif 000017
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチルであり、そしてＺはＯである。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項３】
(ａ)トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ
【化３】
2005535608.tif 000018
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯである。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項４】
(ａ)アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲンからなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｂ)式Ｉ
【化４】
2005535608.tif 000019
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯである。〕
のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための組み合わせ。
【請求項５】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｃ)式Ｉ〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒ’はメチルまたはメチルチオであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、そしてＺはＯである。〕のエポシロン誘導体(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)はいずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形である)、および所望により少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む；同時の、別々のまたは連続した使用のための、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体がトラスツズマブである、請求項１、２または５記載の組み合わせ。
【請求項７】
抗新生物剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤である、請求項１、３または５記載の組み合わせ。
【請求項８】
抗新生物剤がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項１、３または５記載の組み合わせ。
【請求項９】
抗新生物剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項１、４または５記載の組み合わせ。
【請求項１０】
抗新生物剤が微小管活性剤である、請求項１、３または５記載の組み合わせ。
【請求項１１】
エポシロン誘導体がエポシロンＢである、請求項１から１０のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１２】
組み合わせ製剤である、請求項１から１１のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１３】
動物に、増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量の請求項１から９のいずれかに記載の組み合わせ(ここで、化合物はまたその薬学的に許容される塩の形で存在できる)を投与することを含む、増殖性疾患に罹患している温血動物の処置法。
【請求項１４】
増殖性疾患に対して一緒で治療的に有効である量の請求項１から１２のいずれかに記載の組み合わせおよび少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
増殖性疾患の処置に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項１６】
増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１から１２のいずれかに記載の組み合わせの使用。
【請求項１７】
増殖性疾患が固形癌である、請求項１５または１６に記載の使用。
【請求項１８】
増殖性疾患の処置のための医薬の製造のための(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤と、(ｃ)式Ｉ
【化５】
2005535608.tif 000020
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯである。〕
のエポシロン誘導体の組み合わせの使用。
【請求項１９】
(ａ)ＨＥＲ−１またはＨＥＲ−２抗体または(ｂ)アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびＳ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの抗新生物剤および(ｃ)式Ｉ
【化６】
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〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮ(ここでＲＮは水素または低級アルキルである)であり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ’はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯである。〕
のエポシロン誘導体を、増殖性疾患の処置における同時の、別々のまたは連続した使用のための指示書と共に含む、商品包装。
【国際調査報告】
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