(57)【要約】本発明は、ブラジキニンがモジュレートする障害、例えば痛み、炎症、喘息およびアレルギーなどの治療で用いるに有用なブラジキニン受容体拮抗薬としての新規なアルキルアミド誘導体に向けたものである。その上、本発明は、ブラジキニンがモジュレートする障害、例えば高血圧などの治療で用いるに有用なブラジキニン受容体作動薬としての新規なアルキルアミド誘導体にも向けたものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005525398.tif 000049
｛式中、
Ａは、
【化２】
2005525398.tif 000050
から成る群から選択され、
Ｙは、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｌは、
【化３】
2005525398.tif 000051
［ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択され、ここで、アリールは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、［（Ｃ１−８）アルキル］２Ｎ−、ハロゲンおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択され、
Ｍは、Ｃ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンから成る群から選択され、
Ｚは、各々が場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよいチエニレン、（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンまたはピリジニレンから成る群から選択されるが、但しＺがピリジニレンの時にはＬが
【化４】
2005525398.tif 000052
のみをとりうることを条件とし、
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキルおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択され、ここで、アリールは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、［（Ｃ１−８）アルキル］２Ｎ−、ハロゲンおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびフェニレンから成る群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、［（Ｃ１−８）アルキル］２アミノアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、［（Ｃ１−８）アルキル］２アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｒ７）アリール、（Ｒ８）ヘテロアリール、（Ｒ９）ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、（Ｒ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキルおよび［（Ｒ１１）ヘテロアリール］［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ（Ｃ１−８）アルキルの群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル、メチレンジオキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基である｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩。
【請求項２】
Ａが
【化５】
2005525398.tif 000053
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−Ｎ（Ｒ５）−である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｍが−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が水素、メチル、エチルおよびシクロプロピル−ＣＨ２−から成る群から独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｒ７）フェニル、（Ｒ８）ピリジルおよび（Ｒ１０）ピペリジニル（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０がフェニルおよびフェニル（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１１が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
【請求項１５】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体に式（Ｉ）：
【化６】
2005525398.tif 000054
｛式中、
Ａは、
【化７】
2005525398.tif 000055
から成る群から選択され、
Ｙは、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｌは、
【化８】
2005525398.tif 000056
［ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択され、ここで、アリールは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、［（Ｃ１−８）アルキル］２Ｎ−、ハロゲンおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択され、
Ｍは、Ｃ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンから成る群から選択され、
Ｚは、各々が場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよいチエニレン、（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンまたはピリジニレンから成る群から選択されるが、但しＺがピリジニレンの時にはＬが
【化９】
2005525398.tif 000057
のみをとりうることを条件とし、
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキルおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択され、ここで、アリールは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、［（Ｃ１−８）アルキル］２Ｎ−、ハロゲンおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびフェニレンから成る群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、［（Ｃ１−８）アルキル］２アミノアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、［（Ｃ１−８）アルキル］２アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｒ７）アリール、（Ｒ８）ヘテロアリール、（Ｒ９）ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、（Ｒ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキルおよび［（Ｒ１１）ヘテロアリール］［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ（Ｃ１−８）アルキルの群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル、メチレンジオキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基である｝
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＡが
【化１０】
2005525398.tif 000058
である請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１７】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＬが−Ｎ（Ｒ５）−である請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＭが−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−から成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項１９】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＺが場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンである請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２０】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ６が水素、メチル、エチルおよびシクロプロピル−ＣＨ２−から成る群から独立して選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＤが−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ１が（Ｒ７）フェニル、（Ｒ８）ピリジルおよび（Ｒ１０）ピペリジニル（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ７がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロから成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２４】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ８がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２５】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ９が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ１０がフェニルおよびフェニル（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項２７】
ブラジキニン受容体がモジュレートする障害の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であって、前記被験体にＲ１１が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なブラジキニン（ＢＫ２）受容体モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、それを含有させた薬剤組成物そしてそれをブラジキニン（ＢＫ）がモジュレートする障害（ｍｏｄｕｌａｔｅｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療で用いることに向けたものである。より詳細には、本発明は、ブラジキニンがモジュレートする障害、例えば痛み、炎症、喘息およびアレルギーなどの治療で用いるに有用なブラジキニン受容体拮抗薬としての新規なアルキルアミド誘導体に向けたものである。その上、本発明は、ブラジキニンがモジュレートする障害、例えば高血圧などの治療で用いるに有用なブラジキニン受容体作動薬としての新規なアルキルアミド誘導体にも向けたものである。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニンは、多様な炎症病および痛みで重要な役割を果たすと考えられている内因性ナノペプチドである。ブラジキニン（ＢＫ）およびデカペプチドであるカリジンはカリクレインの蛋白分解作用によって血漿および組織蛋白質であるキニノゲンから放出される。また、キニンも急性炎症中に免疫細胞から細胞プロテアーゼが放出された後に産出される。ブラジキニンおよびカリジンはキニナーゼの活性によって急速に分解を起こして数種の活性および不活性な代謝産物、例えばｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニンおよびｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジンなどを生じる（非特許文献１）。
【０００３】
ブラジキニン自身は侵害受容器（ＣおよびＡδ線維）［これらは大部分の組織、例えば皮膚、関節および筋肉などを刺激する］を直接刺激することによって痛みを誘発することが分かっている。その後、そのような知覚線維がいろいろな物理的および化学的刺激に敏感になる。ブラジキニンは他の炎症性作用剤、例えばプロスタグランジンなどと相乗的に相互作用するか或はヒスタミンを肥満細胞から放出させることで線維を敏感にし得る（非特許文献２）。
【０００４】
哺乳動物では、キニンが示す生物学的作用は異なる２種類のブラジキニン受容体サブタイプＢ１およびＢ２によって調節される。Ｂ１およびＢ２受容体は両方ともがＧ蛋白質共役型受容体の上科の員である（非特許文献３）。ブラジキニンＢ２受容体はブラジキニンおよびカリジンに高い親和性を示し、誘導性であるブラジキニン受容体とは対照的に、構成的に発現する。Ｂ２受容体は大部分が抹消および中枢組織内に分布しかつニューロン、内皮細胞、上皮細胞および線維芽細胞内に存在する。Ｂ１およびＢ２受容体は両方ともが数多くの動物種ばかりでなくヒトでもクローン化された。
【０００５】
キニンが示す生理学的作用の多くは構成性ＢＫ  Ｂ２受容体の刺激によって調節されると思われる。いろいろな炎症病および痛みでキニンが重要な役割を果たしていると考えられていることから、研究者達は長年に渡ってキニン受容体の拮抗薬を探求している。Ｂ２受容体に特異的で選択的な効力のある拮抗薬であるペプチドが見つけだされて臨床的に評価された（非特許文献４および５）。そのような拮抗薬を用いて集められたデータによって、炎症、痛みおよび組織創傷は内因性キニンの増加を伴う可能性があると言った考えが裏付けられた。研究者達は、また、ペプチドではないＢＫ２拮抗薬を用いてキニンが血管の病気状態、例えばアテローム性動脈硬化症などで果たす役割も更に調査した（特許文献１）。
【０００６】
Ｓｔｅｒｌｉｎｇ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐは１９９３年にペプチドではないブラジキニンＢ２受容体拮抗薬、即ちＷＩＮ  ６４３３８に関して彼が見つけだしたことを公開した（非特許文献６）。そのような一連の化合物には数多くの欠点があり、そのような欠点には、特異性が低いことと、キニン受容体への親和性が種に応じて変わることが含まれる。
【０００７】
ペプチドではない新しい種類の数種のブラジキニンＢ２受容体拮抗薬がＦｕｊｉｓａｗａによって最近見つけだされた（特許文献２、３、非特許文献７、８）。そのような化合物はブラジキニンＢ２受容体に高い親和性と特異性を示す。それらはまたインビボで機能的拮抗作用を示すことも分かった（非特許文献９、１０、１１、１２）。
【０００８】
式：
【０００９】
【化１】
2005525398.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、低級アルキルであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキルまたは複素環式基であり、
Ｒ３は、水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、低級アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ５は、ニトロ、または低級アルキルおよびアシルから成る群から選択される置換基１種または２種以上で置換されているアミノであり、そして
Ａは、低級アルキレンであるが、但しＲ２が水素または低級アルキルの時にはＲ３とＲ４の各々が低級アルキルであることを条件とする］
で表されるブラジキニンモジュレート用化合物（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）が特許文献４および５に開示されている。更に、Ｒ５のアシル基には場合により置換されていてもよい複素環式（低級）アルカノイル部分が含まれるとも定義されており、ここで、用語「複素環」には窒素原子または硫黄原子を１から４個含有する３員から８員、好適には５員または６員の不飽和複素単環状基が含まれる。
【００１１】
式：
【００１２】
【化２】
2005525398.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ａ１は、低級アルキレンであり、
Ｒ１は、置換キノリルなどであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲンまたは低級アルキルであり、そして
Ｒ４は、式−Ｑ−Ａ２−Ｒ５（ここで、Ｒ５はアミノ、アシルアミノなどであり、Ａ２は低級アルキレンまたは単結合であり、そしてＱは式（ａ）で表される基などである）で表される基などである］
で表されるブラジキニンモジュレート用化合物が特許文献６に開示されている。
【００１４】
式：
【００１５】
【化３】
2005525398.tif 000004
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々、水素、低級アルキル、ハロ（低級）アルキルまたはアシルであり、
Ｒ４は、適切な置換基１種または２種以上を有するアリール、または場合により適切な置換基１種または２種以上を持っていてもよい複素環式基であり、
Ｑは、ＯまたはＮ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は水素またはアシルである）であり、そして
Ａは、低級アルキレンである］
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが特許文献７に開示されている。更に、Ｒ４のアリール基上の適切な置換基にはアシル基が含まれると定義されており、更に、アシル基には場合により置換されていてもよい複素環式（低級）アルカノイル部分が含まれるとも定義されており、ここで、用語「複素環」には窒素原子または硫黄原子を１から４個含有する３員から８員、好適には５員または６員の不飽和複素単環状基が含まれる。
【００１７】
ピリドピリミドン、キノリンおよび縮合Ｎ−複素環式化合物がブラジキニンモジュレーターとして特許文献８に開示されている。
【００１８】
Ｆｕｊｉｓａｗａの化合物に構造的に関連している数多くの誘導体をＦｏｕｒｎｉｅｒ（特許文献９、１０、１１、１２）およびまたＨｏｅｃｈｓｔ（特許文献１３、１４、１５）が開示した。
【特許文献１】Ｈｏｅｃｈｓｔ  ＡＧ、ＥＰ−００７９７７９９７（１９９７）
【特許文献２】Ｏｋｕ  Ｔ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  Ｈ、Ｓａｔｏｈ  Ｓ、Ａｂｅ  ＹおよびＴａｎａｋａ  ＨのＥＰ  ５９６４０６（１９９４）
【特許文献３】Ｏｋｕ  Ｔ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  Ｈ、Ｓａｔｏｈ  Ｓ、Ａｂｅ  ＹおよびＴａｎａｋａ  ＨのＥＰ  ６２２３６１（１９９４）
【特許文献４】ＰＣＴ公開ＷＯ  ９７／４１１０４
【特許文献５】Ｏｋｕ  Ｔ他、米国特許第６，０８３，９５９号
【特許文献６】Ｏｋｕ  Ｔ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  Ｈ、Ａｂｅ  Ｙ、Ｓａｗａｄａ  ＹおよびＭｉｚｕｔａｎｉ  Ｔ、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９７／１１０６９
【特許文献７】Ｏｋｕ  Ｔ他、米国特許第５，５７４，０４２号
【特許文献８】Ｏｋｕ  Ｔ他、ＰＣＴ公開ＷＯ  ９６／１３４８５
【特許文献９】Ｄｏｄｅｙ  Ｐ、Ｂｏｎｄｏｕｘ  Ｍ、Ｐｒｕｎｅａｕ  Ｄ他、ＷＯ  ９６  ４０６３９（１９９６）
【特許文献１０】Ｄｏｄｅｙ  Ｐ、Ｂｏｎｄｏｕｘ  Ｍ他、ＷＯ  ９７  ０７１１５（１９９７）
【特許文献１１】ＷＯ  ９７  ２４３４９（１９９７）
【特許文献１２】ＷＯ  ９８  ０３５０３（１９９８）
【特許文献１３】Ｈｅｉｔｓｃｈ  Ｈ、Ｗａｇｎｅｒ  Ａ、Ｗｉｒｔｈ  Ｋ他、ＥＰ  ７９５５４７（１９９７）
【特許文献１４】ＥＰ  ７９６８４８
【特許文献１５】ＥＰ  ８３５６５９（１９９８）
【非特許文献１】Ｂｈｏｏｌａ  Ｋ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９２、４４、１−８０
【非特許文献２】Ｎｉｃｏｌ  ＧおよびＧｕｉ  Ｍ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９４、４８０、４５８−９２
【非特許文献３】Ｄｒａｙ  Ａ．およびＰｅｒｋｉｎｓ  Ｍ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９３、１６、９９−１０４
【非特許文献４】Ｈｏｃｋ他、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９１、１０２、７６９
【非特許文献５】Ｃｈｅｒｏｎｉｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、３５、１５６３
【非特許文献６】Ｓａｌｖｉｎｏ  Ｊ、Ｓｅｏａｎｅ  Ｐ．およびＤｏｕｔｙ  Ｂ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９３、３６、２５８３
【非特許文献７】Ｉｎａｍｕｒａ  Ｎ、Ａｓａｎｏ  ＭおよびＨａｔｏｒｉ  Ｃ．他、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、３３３、７９
【非特許文献８】Ａｓａｎｏ  Ｍ、Ｉｎａｍｕｒａ  ＮおよびＨａｔｏｒｉ  Ｃ．他、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、１２０、６１７
【非特許文献９】Ａｂｅ  Ｙ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  ＨおよびＳａｔｏｈ  Ｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、４１、５６４
【非特許文献１０】Ａｂｅ  Ｙ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  ＨおよびＳａｔｏｈ  Ｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、４１、４０５３
【非特許文献１１】Ａｂｅ  Ｙ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  ＨおよびＳａｔｏｈ  Ｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、４１、４０６２
【非特許文献１２】Ａｂｅ  Ｙ、Ｋａｙａｋｉｒｉ  ＨおよびＳａｔｏｈ  Ｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、４１、４５８７
【発明の開示】
【００１９】
本発明の化合物は以前に開示も使用もされてもいなかった。
【００２０】
ブラジキニン受容体拮抗薬は哺乳動物のいろいろな病気状態、例えば痛み、炎症性関節病、炎症性腸病、アレルギー、喘息、鼻炎、脳水腫および外傷、組織創傷、敗血症性ショック、急性膵炎、手術後の痛みおよび片頭痛などの治療および予防で用いるに有用であり得る。また、ブラジキニン受容体作動薬は他の病気状態、例えば高血圧などの治療および予防で用いるに有用であると期待される。
【００２１】
本発明の目的はブラジキニン（Ｂ２）受容体モジュレーターを提供することにある。本発明のさらなる目的はブラジキニン拮抗薬およびブラジキニン作動薬を提供することにある。本発明の目的は、ブラジキニン受容体によって調節される状態を治療または改善する方法を提供することにある。本発明の目的は、ブラジキニンモジュレーターとして用いるに有用な本発明の化合物を含んで成る有用な薬剤組成物を提供することにある。
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
【００２２】
【化４】
2005525398.tif 000005
【００２３】
｛式中、
Ａは、
【００２４】
【化５】
2005525398.tif 000006
【００２５】
から成る群から選択され、
Ｙは、ハロゲンおよびＣ１−８アルキルから成る群から独立して選択される１から３個の置換基であり、
Ｌは、
【００２６】
【化６】
2005525398.tif 000007
【００２７】
［ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択され、ここで、アリールは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、［（Ｃ１−８）アルキル］２Ｎ−、ハロゲンおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい］
から成る群から選択され、
Ｍは、Ｃ１−８アルキレンおよびＣ２−８アルケニレンから成る群から選択され、
Ｚは、各々が場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよいチエニレン、（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンまたはピリジニレンから成る群から選択されるが、但しＺがピリジニレンの時にはＬが
【００２８】
【化７】
2005525398.tif 000008
【００２９】
のみをとりうることを条件とし、
Ｒ６は、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキルおよびアリール（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択され、ここで、アリールは場合によりＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、［（Ｃ１−８）アルキル］２Ｎ−、ハロゲンおよびシアノから成る群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−およびフェニレンから成る群から選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルコキシ、シアノ、［（Ｃ１−８）アルキル］２アミノアリール、アリール（Ｃ１−８）アルキル、アリール（Ｃ１−８）アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−８）アルキルアミノ（Ｃ１−８）アルキル、［（Ｃ１−８）アルキル］２アミノ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｒ７）アリール、（Ｒ８）ヘテロアリール、（Ｒ９）ヘテロアリール（Ｃ１−８）アルキル、（Ｒ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキルおよび［（Ｒ１１）ヘテロアリール］［（Ｃ１−８）アルキル］アミノ（Ｃ１−８）アルキルの群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル、メチレンジオキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキル、フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（Ｃ１−８）アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アリールオキシ、アリール（Ｃ１−８）アルコキシ、Ｃ１−８アルキルチオ、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルコキシ、ヘテロシクリル（Ｃ１−６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキルアリール、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキルアリール］２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＣＯ２（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、フェニル、Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ追加的Ｎ原子を３個以下の数で含有していてもよい５員の単環状芳香環、Ｎ原子を少なくとも１個含有しかつ追加的Ｎ原子を２個以下の数で含有していてもよい６員の単環状芳香環、およびＯ、ＳまたはＮ原子を１個含有しかつ場合により追加的Ｏ、ＳまたはＮ原子を１個以下の数で含有していてもよい５員もしくは６員の部分飽和もしくは不飽和単環状環から成る群から独立して選択される１または２個の置換基である｝
で表されるブラジキニン受容体モジュレーターおよびこれの薬学的に受け入れられるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を提供するものである。
（発明の詳細な説明）
本発明の具体例には、好適には、Ａが
【００３０】
【化８】
2005525398.tif 000009
【００３１】
である式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００３２】
本発明の具体例には、好適には、２個のＹ置換基が２位と４位に位置する式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００３３】
好適には、Ｙを塩素およびメチルから成る群から選択する。
【００３４】
本発明の具体例には、好適には、Ｌが−Ｎ（Ｒ５）−である式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００３５】
好適には、Ｒ５を水素およびＣ１−６アルキルから成る群から選択する。
【００３６】
より好適には、Ｒ５を水素およびメチルから成る群から選択する。
【００３７】
本発明の具体例には、好適には、ＭがＣ１−８アルキレンから選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００３８】
より好適には、Ｍを−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２−から成る群から選択する。
【００３９】
本発明の具体例には、好適には、Ｚが各々が場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンおよびチエニレンから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。Ｚが（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンおよびチエニレンの場合、２，５−（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンおよび２，５−チエニレンが好適である。
【００４０】
より好適には、Ｚは、場合により１または２個のＣ１−４アルキル置換基で置換されていてもよい（Ｎ−Ｒ６）ピロリレンである。
【００４１】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ６が水素、Ｃ１−８アルキルおよびＣ３−８シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキルから成る群から独立して選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００４２】
より好適には、Ｒ６を水素、メチル、エチルおよびシクロプロピル−ＣＨ２−から成る群から独立して選択する。
【００４３】
本発明の具体例には、好適には、Ｄが−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００４４】
最も好適には、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４５】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ１が（Ｒ７）アリール、（Ｒ８）ヘテロアリールおよび（Ｒ１０）ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００４６】
より好適には、Ｒ１を（Ｒ７）フェニル、（Ｒ８）ピリジルおよび（Ｒ１０）ピペリジニル（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択する。
【００４７】
更により好適には、Ｒ１を（Ｒ７）フェニルおよび（Ｒ８）ピリジルから成る群から選択する。
【００４８】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ７がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、トリフルオロ（Ｃ１−８）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ１−８）アルキル］２、（Ｃ１−８アルキル）２−Ｎ−（Ｃ１−８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−８）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン、シアノおよびニトロから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００４９】
より好適には、Ｒ７をＣ１−８アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択する。
【００５０】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ８がＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００５１】
より好適には、Ｒ８をハロゲンおよびシアノから成る群から選択する。
【００５２】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ９が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００５３】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ１０がフェニルおよびフェニル（Ｃ１−４）アルキルから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００５４】
本発明の具体例には、好適には、Ｒ１１が水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８チオアルキル、ハロゲンおよびシアノから成る群から選択される式（Ｉ）で表される化合物から選択される化合物が含まれる。
【００５５】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉａ）で表される化合物が含まれる：
【００５６】
【表１】
2005525398.tif 000010
【００５７】
【表２】
2005525398.tif 000011
【００５８】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｂ）で表される化合物が含まれる：
【００５９】
【表３】
2005525398.tif 000012
【００６０】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｃ）で表される化合物が含まれる：
【００６１】
【表４】
2005525398.tif 000013
【００６２】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｄ）で表される化合物が含まれる：
【００６３】
【表５】
2005525398.tif 000014
【００６４】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｅ）で表される化合物が含まれる：
【００６５】
【表６】
2005525398.tif 000015
【００６６】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｆ）で表される化合物が含まれる：
【００６７】
【表７】
2005525398.tif 000016
【００６８】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｇ）で表される化合物が含まれる：
【００６９】
【表８】
2005525398.tif 000017
【００７０】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｈ）で表される化合物が含まれる：
【００７１】
【表９】
2005525398.tif 000018
【００７２】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｉ）で表される化合物が含まれる：
【００７３】
【表１０】
2005525398.tif 000019
【００７４】
本発明の典型的な化合物には下記の式（Ｉｊ）で表される化合物が含まれる：
【００７５】
【表１１】
2005525398.tif 000020
【００７６】
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００７７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
【００７８】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それに応じて、それらはエナンチオマーとして存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、追加的に、それらはジアステレオマーとして存在する可能性もある。そのような異性体およびそれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは同質異像として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を生じる可能性もあり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００７９】
本発明に従う化合物を製造する工程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態として調製可能であるか、或は鏡像特異的（ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割で個々のエナンチオマーを調製することも可能である。例えば、標準的技術を用いて本化合物をこれの成分であるエナンチオマーに分割することができ、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、ジアステレオマーエステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで本化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて本化合物の分割を行うことも可能である。
【００８０】
本発明の化合物を調製する過程の如何なる過程中でも、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００８１】
分子中の個々の位置の如何なる置換基または変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
【００８２】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル」置換基は、式：
【００８３】
【化９】
2005525398.tif 000021
【００８４】
で表される基を指す。本明細書に描写または挙げる二価の置換基では基本的構造を左から右に読む。
【００８５】
本発明を記述する時に用いる用語は一般的に用いられている用語でありかつ本分野の技術者に公知である。しかしながら、他の意味を持つ可能性のある用語に関しては本明細書の以下に定義する。そのような用語を本明細書の全体に渡って用いるが、他の様式で具体的な例に限定しない限り、それらを個々別々またはより大きな基の一部として、それらにそのような定義を適用する。
【００８６】
「独立して」選択される置換基はある群の置換基を指し、これらの置換基は異なってもよい。従って、示す炭素原子の数（例えばＣ１−８）は、独立して、アルキルまたはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭語根として現れる大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【００８７】
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、１−８個の水素置換炭素原子、好適には１−６個の水素置換炭素原子、最も好適には１−４個の水素置換炭素原子のみで構成されている飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルケニル」は、二重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルキニル」は、三重結合を少なくとも１つ含む２−８個の水素置換炭素原子のみで構成されている部分不飽和直鎖もしくは分枝鎖を指す。用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）を指す。用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖がヒドロキシ基で終結している基を指し、これは式ＨＯ−アルキル（ここで、アルキルはこの上で定義した通りである）で表される。アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖は場合によりアルキル鎖内または末端炭素原子が置換されていてもよい。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、３−８個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和単環状アルキル環または９または１０個の水素置換炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和二環状環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが含まれる。
【００８９】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよい５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和環、少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよい９員もしくは１０員の飽和もしくは部分不飽和二環状環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルが含まれる。複素環がＲ７に存在する場合、それは好適にはピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンである。複素環がＲ８に存在する場合、それは好適にはピロリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。複素環がＲ９に存在する場合、それは好適にはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。複素環がＲ１０に存在する場合、それは好適にはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。複素環がＲ１１に存在する場合、それは好適にはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００９０】
用語「アリール」は、水素置換炭素原子を６個含む単環状芳香環、水素置換炭素原子を１０個含む二環状芳香環系または水素置換炭素原子を１４個含む三環状芳香環系を指す。その例には、これらに限定するものでないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントラセニルまたはアントラセニルが含まれる。
【００９１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよい５員もしくは６員の単環状芳香環系、少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子でありそして場合により追加的Ｎ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよい９員もしくは１０員の二環状芳香環を指す。その例には、これらに限定するものでないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キノリニル、イソキノリニルまたはキナゾリニルが含まれる。ヘテロアリールがＲ７に存在する場合、それは好適にはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。ヘテロアリールがＲ８に存在する場合、それは好適にはフラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。ヘテロアリールがＲ９に存在する場合、それは好適にはフラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。ヘテロアリールがＲ１０に存在する場合、それは好適にはフラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。ヘテロアリールがＲ１１に存在する場合、それは好適にはフラニル、チエニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【００９２】
用語「アルキル」または「アリール」またはこれらの接頭語根のいずれかが置換基の名称に現れる場合［例えばアリール（Ｃ１−６）アルキル］にはいつでも、それにこの上に「アルキル」および「アリール」に関して与えた範囲を包含させると解釈されるべきである。示す炭素原子の数（例えばＣ１−６）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキル部分またはアルキルが接頭語根として現れる大きな置換基のアルキル部分の中の炭素原子の数を指す。
【００９３】
用語「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を包含する。
【００９４】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００９５】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００９６】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００９７】
本発明の新規なヘテロアリールアルキルアミド化合物は有用なブラジキニン受容体モジュレーターである。特に、特定のヘテロアリールアルキルアミド化合物は痛み、炎症性関節病、炎症性腸病、アレルギー、喘息、鼻炎、脳水腫および外傷、組織創傷、敗血症性ショックまたは急性膵炎などの状態を治療または改善しようとする時に用いるに有用なブラジキニン受容体拮抗薬である。本発明の範囲内であることを意図する痛みの例には、これらに限定するものでないが、中枢を介した痛み、抹消を介した痛み、構造または軟組織創傷関連痛、進行性病関連痛、神経障害性痛みおよび急性痛、例えば急性創傷、外傷または手術などによって引き起こされる痛み、そして慢性痛、例えば神経障害性痛み状態、糖尿病性抹消神経障害、疱疹後の神経痛、三叉神経痛、発作後の痛み症候群または群発もしくは片頭痛の頭痛などによって引き起こされる痛みが含まれる。また、本発明の特定の化合物は高血圧などの如き状態を治療または改善しようとする時に用いるに有用なブラジキニン受容体作動薬でもある。本化合物がブラジキニン受容体のモジュレーターとしてか、拮抗薬としてか或は作動薬として有用であることを本明細書の以下に記述する手順に従って決定することができる。
【００９８】
本発明は、また、本発明の１種以上の化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、計量したエーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分できるように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を５から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或はそれの放出を遅らせる働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【００９９】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１００】
本発明に記述する痛み、炎症性関節病、炎症性腸病、アレルギー、喘息、鼻炎、脳水腫および外傷、組織創傷、敗血症性ショック、急性膵炎、手術後の痛みおよび片頭痛を治療する方法は、また、本明細書で定義する如き化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる体を含んで成る薬剤組成物を用いることでも実施可能である。そのような薬剤組成物に含有させる本化合物の量は約５ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１０から５００ｍｇであってもよく、それを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には必要な不活性薬学的賦形剤が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々に瞬時放出、好機放出および徐放調剤が含まれる）、顆粒および粉末、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有効な形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮搬送系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬計画全体に渡って連続的であろう。
【０１０２】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１０３】
液状形態には、適切な風味を付けた懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈投与が望まれる時には一般に適切な防腐剤を入れておいた等張性調剤を用いる。
【０１０４】
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１０５】
本発明は、ブラジキニン受容体がモジュレートする障害を治療する方法を包含する。本発明の１つの態様は、痛み、炎症性関節病、炎症性腸病、アレルギー、喘息、鼻炎、脳水腫および外傷、組織創傷、敗血症性ショック、急性膵炎、またはブラジキニン受容体がモジュレートする他のいずれかの障害を治療する方法である。
【０１０６】
従って、本発明は、本ヘテロアリールアルキルアミド化合物をブラジキニン受容体モジュレーターとして用いる方法を提供し、この方法は、本明細書に定義する如き化合物のいずれかを治療有効量で被験体に投与することを含んで成る。治療を必要としている被験体に化合物を投与する経路は通常の如何なる投与経路であってもよく、それには、これらに限定するものでないが、経口、鼻、舌下、眼、経皮、直腸、膣および非経口（即ち皮下、筋肉内、皮内、静脈内など）が含まれる。
【０１０７】
本化合物またはこれの薬剤組成物を用いる時の治療有効量には、平均的な（７０ｋｇの）人の場合、活性材料が１日当たり約０．００１ｍｇから約１０００ｍｇ、特に約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、より特別には約１ｍｇから約２５０ｍｇの用量範囲が含まれる。
【０１０８】
経口投与の場合には、薬剤組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体の投薬量を症状に応じて調整して、活性材料含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。有利には、本発明の化合物を１日に１回の用量で投与してもよいか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１０９】
本発明の活性化合物またはこれの薬剤組成物の治療有効量は望まれる効果に応じて多様であることは本分野の技術者に明らかであろう。従って、投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、それは使用する個々の化合物、投与の様式、調剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物をブラジキニン受容体モジュレーターとしてそれを必要としている被験体が要求する場合にはいつでも本発明の化合物を前記組成物および投薬計画のいずれかまたは本技術分野で確立された組成物および投薬計画で投与してもよい。
【０１１１】
本発明の記述で用いる用語は一般的に用いられる用語であり、本分野の技術者に公知である。下記の省略形を本明細書で用いる場合、これは以下に示す意味を有する：
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル），Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ＝ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル），Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシニミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
一般的合成方法
本発明の代表的な化合物は以下に記述する一般的合成方法に従って合成可能であり、それらを以下のスキームに示す。これらのスキームは説明であることから、本発明をそのような化学
で限定すると解釈されるべきでない。
【０１１２】
【化１０】
2005525398.tif 000022
【０１１３】
より具体的には、１−メチル−ピロールアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）（ＩＡ）と式（ＩＩＡ）で表される適切に置換されている酸クロライドを高温、好適には８０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの存在下で反応させることで、相当する式（ＩＩＩＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１１４】
前記式（ＩＩＩＡ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどを周囲温度から１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばＴＨＦ水溶液、水、エタノール、メタノールなど中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＩＶＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１１５】
前記式（ＩＶＡ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＶＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１１６】
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−トルエン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓから購入）と臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシニミドなどとラジカル開始剤、例えばベンゾイルパーオキサイドなどを照射源、例えば１５０ワットのランプなどの存在下で高温、好適には７０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば四塩化炭素など中で反応させることで、相当する式（ＶＩＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１１７】
８−ヒドロキシキナルジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）と水素化ナトリウムを約０℃の温度の適切な溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＨＦなど中で反応させた。この反応混合物に前記式（ＶＩＡ）で表される化合物を添加して約０℃の温度で反応させることで、相当する式（ＶＩＩＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１１８】
前記式（ＶＩＩＡ）で表される化合物に還元を適切な還元剤、例えば塩化第一錫（ＩＩ）または塩化第一鉄（ＩＩ）などを用いて酸、例えばＨＣｌまたは酢酸などを存在させて室温で受けさせることで、相当する式（ＶＩＩＩＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１１９】
前記式（ＶＩＩＩＡ）で表される化合物とトリエチルオルトホルメートと酸、例えばトリフルオロ酢酸などと還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを高温、好適には７０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で反応させることで、相当する式（ＩＸＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２０】
前記式（ＩＸＡ）で表される化合物と前記式（ＶＡ）で表される化合物を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＸＩＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２１】
別法として、文献の方法（Ｋａｙａｋｉｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、５６４−７８）を用いて生じさせた如き式（ＸＡ）で表される化合物と前記式（ＶＡ）で表される化合物を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＸＩＡ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２２】
スキームＢ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＢに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１２３】
【化１１】
2005525398.tif 000023
【０１２４】
より具体的には、２，６ジメチル安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）に硫酸と酢酸と硝酸の混合物を用いたニトロ化を約０℃の温度で受けさせることで、相当する式（ＩＢ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２５】
前記式（ＩＢ）で表される化合物に還元を還元剤、例えばホウ水素化ベンジルトリエチルアンモニウム／トリメチルシリルクロライドなどを用いて約０℃から室温の範囲の温度の適切なハロゲン置換溶媒、例えば塩化メチレンまたはジクロロエタンなど中で受けさせることで、相当する式（ＩＩＢ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２６】
前記式（ＩＩＢ）で表される化合物と８−ヒドロキシキナルジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）とアルキルホスフィン、例えばトリブチルホスフィンなどと添加剤、例えば１，１’−（アジドジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）などを約０℃から室温の温度の適切な溶媒、例えばベンゼン、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＩＩＢ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２７】
前記式（ＩＩＩＢ）で表される化合物と適切な還元剤、例えば塩化第一錫（ＩＩ）または塩化第一鉄）などを酸、例えばＨＣｌまたは酢酸などを存在させて室温で反応させてそれに還元を受けさせることで、相当する式（ＩＶＢ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２８】
前記式（ＩＶＢ）で表される化合物とナトリウムメトキサイドとパラホルムアルデヒドを高温、好適には７０−９０℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばメタノールなど中で反応させることで、式（ＶＢ）で表される化合物を生じさせた。
【０１２９】
前記式（ＶＢ）で表される化合物と式（ＶＡ）で表される適切に置換されているピロールアセチルクロライド化合物（これの合成はスキームＡに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩＢ）で表される化合物を生じさせた。
【０１３０】
スキームＣ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＣに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１３１】
【化１２】
2005525398.tif 000024
【０１３２】
より具体的には、式（ＩＣ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびＢに記述）とトリフルオロアセチル化剤、例えば無水トリフルオロ酢酸などを室温から６０℃の溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＩＣ）で表される化合物を生じさせた。
【０１３３】
前記式（ＩＩＣ）で表される化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦなど中で反応させた後、アルキル化剤、例えばアルキル、アリルもしくはベンジルハライド（ヨウ化物または臭素化物）、アルキル、アリルもしくはベンジルスルホネートなどと反応させることで、相当する式（ＩＩＩＣ）で表される化合物を生じさせた。
【０１３４】
前記式（ＩＩＩＣ）で表される化合物と還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどを溶媒、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦなど中で反応させることで、相当する式（ＩＶＣ）で表される化合物を生じさせた。
【０１３５】
前記式（ＩＶＣ）で表される化合物と式（ＶＡ）で表される適切に置換されているピロールアセチルクロライド化合物（これの合成はスキームＡに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＣ）で表される化合物を生じさせた。
【０１３６】
スキームＤ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＤに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１３７】
【化１３】
2005525398.tif 000025
【０１３８】
より具体的には、式（ＩＩＩＡ）で表される適切に置換されている２，５ピロール酢酸エステル（これの合成はスキームＡに記述）を酸、例えばトリフルオロ酢酸またはポリ燐酸（ＰＰＡ）などに溶解させて高温、好適には７０−１２０℃の範囲の温度に加熱することで、相当する式（ＩＩＤ）で表される化合物を生じさせた。
【０１３９】
前記式（ＩＩＤ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを周囲温度から約７０−１００℃の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＩＩＩＤ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４０】
前記式（ＩＩＩＤ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＶＤ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４１】
前記式（ＩＶＤ）で表される化合物と式（ＶＤ）で表される化合物（これの合成はスキームＡに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＤ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４２】
スキームＥ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＥに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１４３】
【化１４】
2005525398.tif 000026
【０１４４】
より具体的には、適切に置換されている酸クロライドとジメチルアミンを塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液などの存在下で周囲温度の適切な溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロエタンなど中で反応させた後、結果として生じたアミドを塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどとエーテル溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦなど中で反応させることで、式（ＩＥ）で表される化合物を合成した。次に、前記式（ＩＥ）で表される化合物とｔ−ブチル−２−ピロールアセテート［文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、５２３０−３４）に従って調製］を緩衝剤水溶液、例えば酢酸ナトリウム水溶液などの存在下で周囲温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、式（ＩＩＥ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４５】
前記式（ＩＩＥ）で表される化合物に加水分解を酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたはジクロロエタンなど中で受けさせることで、式（ＩＩＩＥ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４６】
前記式（ＩＩＩＥ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＶＥ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４７】
前記式（ＩＶＥ）で表される化合物と式（ＩＶＣ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびＢに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＥ）で表される化合物を生じさせた。
【０１４８】
スキームＦ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＦに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１４９】
【化１５】
2005525398.tif 000027
【０１５０】
より具体的には、ジメトキシテトラヒドロフラン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）と式（ＩＦ）で表される適切に置換されているアミンを高温、好適には７０−１２０℃の範囲の温度の酸、例えば酢酸など中で反応させることで、相当する式（ＩＩＦ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５１】
前記式（ＩＩＦ）で表される化合物とエチルジアゾアセテートを銅化合物、例えば青銅などの存在下で高温、好適には５０−１００℃の範囲の温度で反応させることで、相当する式（ＩＩＩＦ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５２】
前記式（ＩＩＩＦ）で表される化合物と適切に置換されている酸クロライドを高温、好適には８０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの存在下で反応させることで、相当する式（ＩＶＦ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５３】
前記式（ＩＶＦ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを周囲温度から約７０−１００℃の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＶＦ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５４】
前記式（ＶＦ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＦ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５５】
前記式（ＶＩＦ）で表される化合物と式（ＩＶＣ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびスキームＢに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩＦ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５６】
スキームＧ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＧに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１５７】
【化１６】
2005525398.tif 000028
【０１５８】
より具体的には、式（ＩＧ）で表される化合物（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）とエチルジアゾアセテートを銅化合物、例えば銅（ＩＩ）トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）または青銅などの存在下で高温、好適には５０−９０℃の範囲の温度で反応させることで、相当する式（ＩＩＧ）で表される化合物を生じさせた。
【０１５９】
前記式（ＩＩＧ）で表される化合物と適切に置換されている酸クロライドを高温、好適には８０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの存在下で反応させることで、相当する式（ＩＩＩＧ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６０】
前記式（ＩＩＩＧ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを周囲温度から約７０−１００℃の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＩＶＧ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６１】
前記式（ＩＶＧ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＶＧ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６２】
前記式（ＶＧ）で表される化合物と式（ＩＶＣ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびスキームＢに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＧ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６３】
スキームＨ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＨに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１６４】
【化１７】
2005525398.tif 000029
【０１６５】
より具体的には、Ｎ−メチル−２−カルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）とウィッティヒ試薬、例えばエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）などを高温、好適には８０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンなど中で反応させることで、式（ＩＨ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６６】
前記式（ＩＨ）で表される化合物に約４０−５０ｐｓｉの範囲の高圧の水素ガスによる処理を触媒、例えば炭素に１０％担持されているパラジウムなどの存在下で周囲温度の適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で受けさせて還元を受けさせることで、相当する式（ＩＩＨ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６７】
前記式（ＩＩＨ）で表される化合物と適切に置換されている酸クロライドを高温、好適には８０−１００℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの存在下で反応させることで、相当する式（ＩＩＩＨ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６８】
前記式（ＩＩＩＨ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを周囲温度から約７０−１００℃の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＩＶＨ）で表される化合物を生じさせた。
【０１６９】
前記式（ＩＶＨ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＶＨ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７０】
前記式（ＶＨ）で表される化合物と式（ＩＶＣ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびスキームＢに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＨ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７１】
スキームＩ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＩに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１７２】
【化１８】
2005525398.tif 000030
【０１７３】
より具体的には、式（Ｉ  Ｉ）で表される化合物［文献の方法（Ｋｒｕｓｅ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７、２６、３１４１−３１５１）で調製］とアンモニア塩、例えば酢酸アンモニウムなどを高温、好適には７０−１００℃の範囲の温度の溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で反応させることで、相当する式（ＩＩ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７４】
前記式（ＩＩ  Ｉ）で表される化合物を強塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと溶媒、例えばエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦなど中で反応させた後、アルキル化剤、例えばアルキル、アリルもしくはベンジルハライド、またはアルキル、アリルもしくはベンジルスルホネートなどと反応させることで、相当する式（ＩＩＩ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７５】
別法として、１−メチル（アルキル）ピロール（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）とブロモもしくはヨード置換アリールもしくはヘテロアリール基質を強塩基、例えばｔ−ブチルリチウムなどおよびパラジウム触媒、例えばジクロロパラジウム（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］またはジクロロパラジウム（１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｂ）］などの存在下で−７８℃から室温の温度の溶媒、例えばＴＨＦ、エーテルなど中で反応させることで、相当する式（ＩＩＩ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７６】
ジメチルホルムアミドと塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたはオキシ塩化燐などを０℃から室温の温度の溶媒、例えばエーテルまたはＴＨＦなど中で反応させることで生じさせた反応体をこの上に示した方法のいずれかで生じさせた式（ＩＩＩ  Ｉ）で表される化合物と反応させることで、式（ＩＶ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７７】
前記式（ＩＶ  Ｉ）で表される化合物と反応体であるトシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）を強塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたはナトリウムｔ−ブトキサドなどの存在下で−４５℃から１００℃の範囲の温度の溶媒、例えばジメトキシエタンまたはＴＨＦなど中で反応させることで、相当する式（Ｖ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７８】
前記式（Ｖ  Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどと高温、好適には約７０−１００℃の範囲の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに加水分解を受けさせることで、相当する式（ＶＩ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１７９】
前記式（ＶＩ  Ｉ）で表される化合物と式（ＩＶ  Ｃ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびスキームＢに記述）と適切な連成剤、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどを有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＩＩ  Ｉ）で表される化合物を生じさせた。
【０１８０】
スキームＪ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＪに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１８１】
【化１９】
2005525398.tif 000031
【０１８２】
より具体的には、エチル−２−チオフェンアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）を適切に置換されている酸クロライドの存在下でルイス酸触媒、例えば塩化錫（ＩＶ）、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素−エーテラートなどを存在させて周囲温度の溶媒、例えばベンゼン、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＪ）で表される化合物を生じさせた。
【０１８３】
前記式（ＩＪ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを周囲温度から約７０−１００℃の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＩＩＪ）で表される化合物を生じさせた。
【０１８４】
前記式（ＩＩＪ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＩＩＪ）で表される化合物を生じさせた。
【０１８５】
前記式（ＩＩＩＪ）で表される化合物と式（ＩＶＣ）または（ＸＡ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびＣに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＩＶＪ）で表される化合物を生じさせた。
【０１８６】
スキームＫ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＫに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１８７】
【化２０】
2005525398.tif 000032
【０１８８】
より具体的には、２−チオフェンプロピオン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入）と酸、例えば硫酸などを溶媒、例えばエタノール、メタノールなどと反応させることで、相当する式（ＩＫ）で表される化合物を生じさせた。
【０１８９】
前記式（ＩＫ）で表される化合物と適切に置換されている酸クロライドをルイス酸触媒、例えば塩化錫（ＩＶ）、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素−エーテラートなどの存在下で周囲温度の溶媒、例えばベンゼン、トルエンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＩＫ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９０】
前記式（ＩＩＫ）で表される化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを周囲温度から約７０−１００℃の温度の溶媒、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン水溶液など中で反応させてそれに鹸化を受けさせることで、相当する式（ＩＩＩＫ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９１】
前記式（ＩＩＩＫ）で表される化合物と塩素化剤、例えば塩化オクザリルまたは塩化チオニルなどをアシル化用触媒、例えばＤＭＦなどの存在下で約０℃の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなど中で反応させることで、相当する式（ＩＶＫ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９２】
前記式（ＩＶＫ）で表される化合物と式（ＩＶＣ）または（ＸＡ）で表される化合物（これの合成はスキームＡおよびスキームＣに記述）を有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、ＤＭＦなど中で反応させることで、相当する式（ＶＫ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９３】
スキームＬ
本発明の特定の目標化合物の調製は以下のスキームＬに概略を示す方法に従って実施可能である。
【０１９４】
【化２１】
2005525398.tif 000033
【０１９５】
より具体的には、式（ＩＬ）で表される化合物（この上に示したスキームに概略を示したようにして調製）と式（ＩＩＬ）で表される化合物にＢｕｃｈｗａｌｄアミン化反応を塩基、例えばＮａＯｔＢｕなどの存在下でホスフィン添加剤、例えばｔＢｕ３Ｐなどを用いてパラジウム触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３などの存在下で受けさせることで、式（ＩＩＩＬ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９６】
次に、式（ＩＩＩＬ）で表される化合物に強塩基、例えばトリフルオロ酢酸などによる処理を塩素置換溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で受けさせることで、式（ＩＶＬ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９７】
次に、式（ＩＶＬ）で表される化合物を最初にクロロホルメート、例えばイソブチルクロロホルメートなどとアミン、例えばトリエチルアミンなどの存在下で反応させた後に還元剤、例えばＮａＢＨ４などを添加してそれに還元を受けさせることで、式（ＶＬ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９８】
次に、式（ＶＬ）で表される化合物とフタルイミドにＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応をホスフィン添加剤、例えばｎＢｕ３Ｐなどの存在下およびまたアゾジカルボキサミド、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドなどの存在下で受けさせることで、式（ＶＩＬ）で表される化合物を生じさせた。
【０１９９】
次に、式（ＶＩＬ）で表される化合物をヒドラジンと反応させることで、それに脱保護を受けさせて第一級アミンを生じさせることで、式（ＶＩＩＬ）で表される化合物を生じさせた。
【０２００】
次に、式（ＶＩＩＬ）で表される化合物に式Ｒ１−Ｄ−Ｚ−Ｍ−ＣＯ２Ｈで表される化合物（この上に示したスキームに記述した如く調製）によるアシル化を本分野の技術者に公知のペプチド連成方法を用いて受けさせることで、式（ＶＩＩＩＬ）で表される化合物を生じさせた。
【０２０１】
具体的合成実施例
本発明の代表例である具体的な化合物の調製は限定ではなく説明として示す以下の実施例に従って実施可能である。これらの反応のいずれも得られる収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高くする方法を認識するであろう。
【０２０２】
特に明記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ−３００装置を用いて１Ｈ  ＮＭＲを実施した。Ｆｉｓｏｎｓ装置（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣ駆動エレクトロスプレーＭＳ装置）を用いて質量スペクトル分析を実施した。
【０２０３】
Ａ構成要素中間体の調製
８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン
Ａ．  ２，６−ジクロロ−３−ニトロトルエン（５３．１３ｇ、２５７．９ミリモル）を４００ｍＬの四塩化炭素に溶解させた。還流コンデンサを取り付けた後、その混合物に照射を１５０Ｗのランプを用いて受けさせることで、その溶液を還流にまで温めた。次の７日間の間にその反応物にＮＢＳ（１２０．６４ｇ、６７７．８ミリモル）および７０％のベンゾイルパーオキサイド（１．０２１ｇ、２．９５ミリモル）を４分割して加えた。この反応混合物を冷却して濾別した後、その濾液を１００ｍＬの食塩水で４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで、相当する臭化物（７４．１３２ｇ）を黄色の蝋状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）。
Ｂ．  エーテルで洗浄しておいた６０％の水素化ナトリウム（２．５４ｇ、６３．５ミリモル）を４０ｍＬの無水ＤＭＦに入れて懸濁させた。この混合物を氷浴で冷却しながら８−ヒドロキシキナルジン（８．００ｇ、５０．３ミリモル）を注意深く加えた後、その黄色混合物を１０分間撹拌した。この反応物に段階Ａで生じさせた生成物（１５．１２ｇ、５３．１ミリモル）を加えた後、１．５時間撹拌した。次に、この反応物を１．８Ｌの水で希釈し、その結果として生じた固体を濾別し、５０ｍＬのエーテルで２回そして１５ｍＬのメタノールで４回濯いだ後、空気で乾燥させることで、キノリニルエーテル（１５．２７１ｇ、４２．０ミリモル）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３６３。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（１５．２２ｇ、４１．９ミリモル）を２００ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させた。塩化第一錫（４０．０７ｇ、２１１．３ミリモル）を２００ｍＬの濃ＨＣｌに入れることで溶液を生じさせた後、それを前記反応物に２５分間かけて滴下した。１５時間後の反応物を４００ｍＬの水で希釈した後、固体を濾別した。その固体を３００ｍＬの水に入れて懸濁させた後、この溶液が塩基性になるまで１ＮのＮａＯＨで処理した。次に、その固体を濾別し、水そして５０ｍＬの塩化メチレンで濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、アニリン生成物（１２．９９９ｇ、３９．０ミリモル）をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３３３。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（１．００１ｇ、３．００ミリモル）を２０ｍＬのオルト蟻酸トリエチルに２ｍＬのトリフルオロ酢酸と一緒に入れて懸濁させた。この混合物を１６時間還流させた後、３０ｍＬのエタノールで希釈し、次の９時間に渡って還流を継続しながら〜４００ｍｇのホウ水素化ナトリウム錠剤を２個用いて処理した。次に、この混合物を濃縮し、１００ｍＬの水と一緒にしてすり潰し、濾過した後、５ｍＬのメタノールで濯いだ。この固体を真空下５０℃で乾燥させることで、表題の生成物（０．９９６ｇ、２．８７ミリモル）を暗黄褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３４７。
８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン
Ａ．  ２，６−ジメチル安息香酸（４１．４８ｇ、２７６．２ミリモル）を５０ｍＬの濃硫酸と１２５ｍＬの氷酢酸の氷浴冷混合物に入れて懸濁させた。この反応物に２５ｍＬの濃硫酸と２５ｍＬの濃硝酸の溶液を３５分かけて滴下した。この滴下が終わって４０分後に氷浴を取り外して、この反応物を周囲温度で１９時間撹拌した。この反応物を氷水で希釈して体積を２Ｌにした後、その結果として生じた固体を濾別して水で２回濯いだ。その固体を真空下５５℃で乾燥させることで、相当するニトロ生成物（５０．４２ｇ、２５８．３ミリモル）をオフホワイトの粉末として得た。
Ｂ．  ホウ水素化ベンジルトリエチルアンモニウム（２４．４１ｇ、１１７．８ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに入れることで生じさせた溶液を氷浴で冷却しながら、これを、トリメチルシリルクロライド（１５．０ｍＬ、１１８．２ミリモル）を４０ｍＬの塩化メチレンに入れることで生じさせた溶液で注意深く処理した。次に、その結果として生じた溶液に、段階Ａで得た生成物（１１．５６ｇ、５９．２ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに入れることで生じさせた懸濁液を添加した。この添加後に氷浴を取り外して、前記溶液を９時間撹拌した後、５０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で３回そして１００ｍＬの食塩水で１回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、１００ｍＬのヘキサンと一緒にしてすり潰した。その固体を濾別した後、真空下で乾燥させることで、アルコール生成物（９．３１９ｇ、５１．４ミリモル）を白色粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで得た生成物（４．５６ｇ、２５．２ミリモル）を７５ｍＬのベンゼンに入れて懸濁させた。この反応物に８−ヒドロキシキナルジン（４．９４ｇ、３１．０ミリモル）を加えて氷浴で冷却した。次に、この反応物にトリブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ）（７．６ｍＬ、３０．４ミリモル）およびＡＤＤＰ（７．７９ｇ、３０．９ミリモル）を加え、そして１５分後に氷浴を取り外した。この反応物を１４時間撹拌した後、濃縮した。その残留物を５００ｍＬの塩化メチレンで取り上げた後、１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで４回そして１５０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンで溶離させることで精製した。適切な画分を濃縮した後、その残留物を１０ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過し、少量のさらなるメタノールで濯いだ後、真空下で乾燥させることで、連成生成物（５．９３４ｇ、１８．４ミリモル）をクリーム色の粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで得た生成物（４．８９ｇ、１５．２ミリモル）を５０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させた。塩化第一錫（１４．５７ｇ、７６．８ミリモル）を２５ｍＬの濃ＨＣｌに入れることで溶液を生じさせた後、それを前記反応物に〜２分間かけて滴下した。１８時間後の反応物を８００ｍＬの氷水で希釈した後、５０％のＮａＯＨを１００ｍＬ用いて塩基性にした。次に、その結果として生じた固体を濾別し、１ＮのＮａＯＨで１回そして水で２回濯ぎ、２０ｍＬのＥｔＯＡｃと一緒にしてすり潰した後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するアミノ化合物（４．０８８ｇ、１４．０ミリモル）をオフホワイトの粉末として得た。
Ｅ．  段階Ｄで得た生成物（１．４９ｇ、５．１３ミリモル）を１５ｍＬのメタノールにナトリウムメトキサイド（１．３９８ｇ、２５．９ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（１．５４ｇ、５１．５ミリモル）と一緒に入れて懸濁させた。この混合物を還流に１９時間加熱した。その後、その反応物を次の２６時間に渡って還流させながらこれに〜４００ｍｇのＮａＢＨ４錠剤を５個加えた。次に、この反応物を濃縮し、その残留物を水と一緒にしてすり潰した後、真空下４０℃で乾燥させることで、メチルアミノ生成物（１．４７１ｇ、４．８０ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｆ．  別法として、段階Ｂで得た生成物（５．４４ｇ、３０．０ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。トリエチルアミン（６．６８ｇ、９．２ｍＬ、６６．０ミリモル）を滴下した後、メタンスルホニルクロライド（３．７８ｇ、２．５５ｍＬ、３３．０ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を７５ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて７５ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その残留物にさらなる精製を受けさせなかった。メシレートを暗色油（７．０ｇ、２７．０ミリモル）として得た。
Ｇ．  ヘキサンで洗浄しておいた６０％の水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．０ミリモル）を５０ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせたスラリーに８−ヒドロキシキナルジン（４．３５ｇ、３０．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４５分間撹拌した。この反応混合物に段階Ｆで得た生成物（７．０ｇ、２７．０ミリモル）を加えた後、これを室温で２時間撹拌した。この反応混合物に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて５０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけて５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることで精製した。連成生成物を明黄色の粉末（６．４ｇ、２０．０ミリモル）として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３２３。
Ｈ．  段階Ｇで得た生成物（６．１ｇ、１９．０ミリモル）に還元をこの上の段階Ｄに記述した如く受けさせた。アミノをオフホワイトの粉末（４．１ｇ、１４．０ミリモル）として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝２９３。
Ｉ．  段階Ｈで得た生成物（２．９２ｇ、１０．０ミリモル）を３０ｍＬのクロロホルムに溶解させた。この溶液に無水トリフルオロ酢酸（２．３１ｇ、１．５５ｍＬ、１１．０ミリモル）を滴下した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。トリフルオロアセトアミドを明黄色の粉末（３．６９ｇ、９．５ミリモル）として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝３８９。
Ｊ．  ヘキサンで洗浄しておいた６０％の水素化ナトリウムを１５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせたスラリーに段階Ｉで得た生成物（３．５ｇ、９．０ミリモル）を加えた。ヨウ化メチル（１．４１ｇ、０．６２ｍＬ、９．９ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を１００ｍＬの水の中に注ぎ込んだ後、生成物を濾過で集めた。次に、この生成物を２０ｍＬの水で２回洗浄することで、明黄色の粉末（３．２６ｇ、８．１ミリモル）として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝４０３。
Ｋ．  段階Ｊで得た生成物（３．２２ｇ、８．０ミリモル）を２０ｍＬのメタノールに溶解させた後、ホウ水素化ナトリウム（８．９ミリモル、〜０．４ｇ）を注意深く加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせて元々の体積のほぼ半分にした。沈澱してきた生成物を濾過で集めた。表題の生成物をクリーム色の粉末（１．９６ｇ、６．４ミリモル）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｄ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３０６。
８−［（３−Ｎ−エチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン
段階Ｊでヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いる以外は８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリンに関してこの上に記述した様式に類似した様式で表題の化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｄ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３０７。
８−［（３−Ｎ−エチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン
２，６−ジメチルキノリン中間体の代わりに２，６−ジクロロキノリン中間体を用いる以外は８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリンに関してこの上に記述した様式に類似した様式で表題の化合物を合成した。また、段階Ｊでヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２    （ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，６Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３６１。
８−［（３−Ｎ−プロピルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン
２，６−ジメチルキノリン中間体の代わりに２，６−ジクロロキノリン中間体を用いる以外は８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリンに関してこの上に記述した様式に類似した様式で表題の化合物を合成した。また、段階Ｊでヨウ化メチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピルを用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１（ｄ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，５Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），４．４（ｔ，１Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３３５。
８−［（３−Ｎ−アリルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン
２，６−ジメチルキノリン中間体の代わりに２，６−ジクロロキノリン中間体を用いる以外は８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリンに関してこの上に記述した様式に類似した様式で表題の化合物を合成した。また、段階Ｊでヨウ化メチルの代わりにヨウ化アリルを用いた。ＭＳ：Ｍ＋１＝３３３。
８−［（３−Ｎ−メチル−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
文献の方法（Ｋａｙａｋｉｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、５６４−７８）で調製した８−［（３−アミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．２１３ｇ、３．０２ミリモル）を２０ｍＬのオルト蟻酸トリエチルに〜２ｍｌのトリフルオロ酢酸と一緒に入れて懸濁させた。この混合物を１３．５時間還流させた後、３０ｍＬのエタノールで希釈した。次の２．５時間に渡って反応混合物を加熱して還流を継続しながらこれを〜４００ｍｇのホウ水素化ナトリウム錠剤２個で処理した。次に、この混合物を濃縮し、１００ｍＬの水と一緒にしてすり潰し、濾過した後、２ｍＬのメタノールで３回濯いだ。その固体を真空下で乾燥させることで、表題の生成物（１．１３０ｇ、２．７２ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝４１４。
【実施例１】
【０２０４】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（３−メチル−４−ニトロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセトアミド（化合物６５）
Ａ．  ３−メチル−４−ニトロ安息香酸（５．４３６ｇ、３０．０ミリモル）を塩化チオニル（３０ｍＬ、４１１ミリモル）に入れて懸濁させた。フラスコに還流コンデンサと乾燥用管を取り付けた。その混合物を還流に１５時間加熱した。余分な塩化チオニルを真空下で除去した。その残留物をトルエンで取り上げた後、溶媒を再び真空下で除去することで、相当する酸クロライドをトルエンが９％混入している黄色油（６．２６１ｇ）として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた酸クロライド（５．７０ｇ、２８．６ミリモル）を３５ｍＬのトルエンに溶解させた後、３口フラスコに入れた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（３．５ｍＬ、２４．３ミリモル）を加えた。フラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを還流に１８時間加熱した。次に、この反応物を３０ｍＬのトルエンで希釈した後、２０ｍＬの３−（ジエチルアミノ）プロピルアミンを２００ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ。次に、それを２００ｍＬのクロロホルムと一緒に振とうすることで抽出した。その有機物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を２５ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過した後、１０ｍＬのメタノールで１回濯いだ。その固体を真空下で乾燥させることで、ピロリルエステル（５．７４０ｇ、１８．１ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせたピロリルエステル（１．５７９ｇ、４．９９ミリモル）を２５ｍＬのエタノールに入れて懸濁させた後、還流にまで加熱した。この反応物が還流した時点で、これに１ＮのＮａＯＨ溶液（５．０ｍＬ、５．０ミリモル）を６分間かけて加えた。この反応物の還流を更に３０分間継続した。冷却後、溶媒を真空下で除去した。次に、その残留物を５０ｍＬの水に溶解させた後、１ＮのＨＣｌを過剰量で用いて酸性にした。その結果として生じた固体を濾別し、水で濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１．４０７ｇ、４．６５ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせたカルボン酸（０．３０４ｇ、１．０１ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を２．５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（推定１．０１ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１８２ｇ、０．５２４ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１５．５時間撹拌した。次に、この反応物に水を数滴添加することでクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．１８５ｇ、０．２９３ミリモル）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６３１。
【実施例２】
【０２０５】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（ピリジン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセトアミド（化合物６０）
Ａ．  ３口フラスコにトルエンを５０ｍＬ入れ、これに塩酸４−イソニコチノイルクロライド（６．４３ｇ、３６．１ミリモル）を入れて懸濁させた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（４．３ｍＬ、２９．９ミリモル）を加えた。このフラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを還流に１４．５時間加熱した。次に、この反応物を２００ｍＬのクロロホルムで希釈した後、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液を２００ｍＬ用いて１回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と一緒にしてすり潰した。次に、その固体を濾別した後、空気乾燥させることで、ピロリルエステル（６．１７０ｇ、２３．９ミリモル）を褐色の粉末として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（１．２９３ｇ、５．０１ミリモル）を１：１のＴＨＦ：水（５０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．２１０ｇ、５．００ミリモル）を加えた後、２．５時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。この反応溶液に水を更に５０ｍＬ加えた後、１ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ、５．０ミリモル）を加えた。その結果として生じた固体を濾別した後、水で濯いだ。次に、それを真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（０．８９７ｇ、３．６７ミリモル）を褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（０．１４８ｇ、０．６０６ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに入れて懸濁させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．１６ｍＬ、１．８ミリモル）を加えた後、この反応物を１．５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定０．６０６ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１０６ｇ、０．３０５ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で２．５時間撹拌した。次に、この反応物に水を数滴添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて９０％ＥｔＯＡｃ／１０％アセトンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．１１５ｇ、０．２０１ミリモル）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５７３。
【実施例３】
【０２０６】
２−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物６７）
Ａ．  ３口フラスコにトルエンを１００ｍＬ入れ、これに６−クロロニコチノイルクロライド（２１．１４ｇ、１２０．１ミリモル）を入れて懸濁させた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（１５．０ｍＬ、１０４．２ミリモル）を加えた。このフラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを１０５℃に１９時間加熱した。次に、この反応物を４００ｍＬのクロロホルムで希釈した後、１０％のＮａ２ＣＯ３溶液を４００ｍＬ用いて１回そして１０％のＮａ２ＣＯ３溶液を２００ｍＬ用いて２回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして濃縮した。その残留物を５０ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過した後、２５ｍＬのメタノールで更に２回濯いだ。次に、その固体を真空下で乾燥させることで、ピロリルエステル（２０．８８ｇ、７１．３ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（２０．８８ｇ、７１．３ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３００ｍＬ）に入れて懸濁させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（３．１４８ｇ、７５．０ミリモル）を加えた後、週末に渡って撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。その残留物に水を加えて体積を４００ｍＬにした後、１ＮのＨＣｌ（７５．０ｍＬ、７５．０ミリモル）を加えた。その結果として生じた固体を濾別した後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１９．３２５ｇ、６９．３ミリモル）を明黄褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（２．７８９ｇ、１０．０１ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを５滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（２．６ｍＬ、２９．８ミリモル）を加えた後、この反応物を３０分間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定１０．０１ミリモル）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（１．７４３ｇ、５．０２ミリモル）および少量のＤＭＡＰを加えた後、この溶液を窒素下で２０時間撹拌した。次に、この反応物に水を数滴添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７５％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離し、濃縮した後、その材料を塩化メチレンに溶解させて、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理した。この溶液に濃縮そして乾燥を真空下５０℃で受けさせることで、表題の生成物（２．４１ｇ、３．５６ミリモル）を黄色粉末として得た。Ｃ３１Ｈ２５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３・１．６ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏに関する元素分析；計算値：Ｃ：５５．００、Ｈ：４．１４、Ｎ：８．２８、Ｃｌ：２４．０９、ＫＦ：１．６０。測定値：Ｃ：５５．１８、Ｈ：４．０８、Ｎ：８．０８、Ｃｌ：２４．１５、ＫＦ：１．６３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．６１（ｔ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．３４（ｓ  ａｐｐ，６Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６０７。
【実施例４】
【０２０７】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−（５−ヘキサノイル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物２３）
Ａ．  ３口フラスコにトルエンを３０ｍＬ入れ、これに塩化ヘキサノイル（６．４ｍＬ、４５．８ミリモル）およびメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（４．４ｍＬ、３０．６ミリモル）を入れて一緒にした。このフラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを還流に１７．５時間加熱した。次に、この反応物を２０ｍＬのトルエンで希釈した後、２０ｍＬの３−（ジエチルアミノ）プロピルアミンを２００ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ。これを２００ｍＬのクロロホルムと一緒に振とうして抽出した。その有機物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、ピロリルエステル（５．９９９ｇ、２３．９ミリモル）をオレンジ色の油として得たが、これはゆっくり固化した。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（１．２６３ｇ、５．０３ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．２１３ｇ、５．０８ミリモル）を加えた後、１６時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を水に溶解させた。次に、１ＮのＨＣｌを過剰量で用いて、その溶液を酸性にした。その結果として生じた固体を濾別し、水で濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１．０７９ｇ、４．５５ミリモル）をピンク色がかった粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（０．２３７ｇ、１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を１時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１７８ｇ、０．５１３ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１．５時間撹拌した。次に、この反応物に水を数滴添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて６０％ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．１７２ｇ、０．３０４ミリモル）をオレンジ−黄色のガラス状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，５Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ、４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５６６。
【実施例５】
【０２０８】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物７５）
Ａ．  この上に示した一般的な方法で調製した化合物６９（１．３８８ｇ、４．８０ミリモル）を３０ｍＬの酢酸に入れてスラリーの状態に懸濁させた。３０％の過酸化水素（１５ｍＬ）を加えた後の反応物を１８時間撹拌した。この時点で透明な反応混合物を５００ｍＬの水で希釈した後、１５０ｍＬのクロロホルムで３回抽出した。その有機物を一緒にして１５０ｍＬの食塩水で１回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒を真空下で除去することで、メタンスルホニル生成物（１．３２５ｇ、４．１２ミリモル）をオレンジ色の固体として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（１．２８５ｇ、４．００ミリモル）を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを２滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（１．０５ｍＬ、１２．０ミリモル）を加えた後、この反応物を２．５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それを次の段階で直ちに用いた。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（推定４．００ミリモル）を５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．６９７ｇ、２．０１ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で４０分間撹拌した。次に、この反応物にイソプロパノールを〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、トリフルオロ酢酸で処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を最初に逆相クロマトグラフィーに続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけて９０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去した。その結果として得た残留物にＨＣｌエーテル溶液を添加してそれをＨＣｌ塩に変化させた後、揮発物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．８３０ｇ、１．１６ミリモル）を黄色粉末として得た。Ｃ３３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓ・１．０ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏに関する元素分析；計算値：Ｃ：５５．５１、Ｈ：４．６６、Ｎ：５．８９。測定値：Ｃ：５５．５３、Ｈ：４．３１、Ｎ：５．７８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６５０。
【実施例６】
【０２０９】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［５−（４−メタンスルフィニル−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物７３）
３−メチル−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−チオメチル安息香酸を用いる以外は化合物１の様式で調製した化合物６９（０．０１３ｇ、０．０１８ミリモル）を２ｍＬの酢酸に溶解させた。過ホウ酸ナトリウム四水化物（０．００４３ｇ、０．０２８ミリモル）を加えた後の反応物を６時間撹拌した。この反応混合物全体を逆相カラムクロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、溶媒を真空下で蒸発させることで、表題の生成物（０．００６ｇ、０．００８ミリモル）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６３４。
【実施例７】
【０２１０】
２−［５−（４−アミノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物５６）
３−メチル−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を用いる以外は化合物１の様式で調製した化合物６３（０．１４８ｇ、０．２０２ミリモル）を５ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させた。塩化第一錫（０．１９２ｇ、１．０１ミリモル）を５ｍＬの濃ＨＣｌに入れることで生じさせた溶液を前記反応物に３分間かけて滴下した。この反応物を１．５時間撹拌した後、９０ｍＬの水で希釈した。この溶液を１０ｍＬの５０％ＮａＯＨで処理した後、非常に微細な生成物を５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。その有機物を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、有機物を真空下で蒸発させた。その残留物をＨＣｌエタノール溶液で処理してビスＨＣｌ塩に変化させた後、有機物を真空下で除去した。次に、それを真空下５０℃で乾燥させることで、生成物（０．０８２ｇ、０．１２４ミリモル）を黄色粉末として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝５８７。
【実施例８】
【０２１１】
２−［５−（４−アセチルアミノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物７４）
化合物５６（０．０３３ｇ、０．０５６ミリモル）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。これにジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８４ミリモル）および塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．７０３ミリモル）を加えた。この反応物を２時間撹拌した後、これにメタノールを〜２ｍＬ添加してクエンチを受けさせた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相クロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、その溶媒を凍結乾燥で除去することで、生成物（０．０２１ｇ、０．０２８ミリモル）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６２９。
【実施例９】
【０２１２】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［５−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１１５）
化合物５６（０．０３５ｇ、０．０５３ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液を還流させながら過剰量のパラホルムアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウムを４．５時間かけて定期的に加えた。この反応物に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物を塩化メチレン／メタノールで取り上げて、濃ＨＣｌで酸性にした。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物を逆相クロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、溶媒を凍結乾燥で除去することで、表題の生成物（０．００４ｇ、０．００５ミリモル）を黄色粉末として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝６１５。
【実施例１０】
【０２１３】
４−［５−（｛［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（化合物６２）
Ａ．  ３−メチル−４−ニトロ安息香酸の代わりにテレフタル酸のモノメチルエステルを用いる以外は化合物１の様式で調製した化合物６４（０．３１５ｇ、０．５００ミリモル）を５ｍＬのエタノールに溶解させて還流に加熱した。還流を行いながら１ＮのＮａＯＨ（０．６０ｍＬ、０．６０ミリモル）を２．５分間かけて滴下した。次に、これを１．５時間還流させた。次に、この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、それをそのまま次の段階で用いた。
Ｂ．  段階Ａで生じさせたカルボン酸（推定０．５００ミリモル）を１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた後、塩酸ジメチルアミン（０．０８２ｇ、１．０１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ｍＬ、１．５０ミリモル）およびＨＢＴＵ（０．１９４ｇ、０．５１ミリモル）を加えた。この反応物を１５時間撹拌した後、これに水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて９０％ＥｔＯＡｃ／１０％アセトンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．２７１ｇ、０．４２１ミリモル）を明黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．０９（ｍ，８Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ、３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６４３。
【実施例１１】
【０２１４】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−［１−メチル−５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセトアミド（化合物４６）
Ａ．  ４−クロロメチルベンゾイルクロライド（５．７８ｇ、３０．６ミリモル）を３０ｍＬのトルエンに溶解させた後、３口フラスコに入れた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（４．４ｍＬ、３０．６ミリモル）を加えた。前記フラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを還流に１４時間加熱した。次に、この反応物に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、ピロリルエステル（１．３６６ｇ、４．４７ミリモル）を黄色固体として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（０．６１３ｇ、２．００ミリモル）をアセトニトリルが１０ｍＬで塩化メチレンが２ｍＬの混合物に入れて懸濁させた。この反応物にトリエチルアミン（０．２７９ｍＬ、２．００ミリモル）およびピロリジン（０．１６７ｍＬ、２．００ミリモル）を加えて７時間撹拌し、この時点でピロリジンを追加的量（０．１６７ｍＬ、２．００ミリモル）で加えた。この反応物を更に１６時間撹拌した後、それに蒸発を真空下で受けさせた。その残留物を７５ｍＬの塩化メチレンに溶解させて、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させることで、相当するピロリジニル生成物（０．６５４ｇ、１．９２ミリモル）を黄色の油として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（０．６１８ｇ、１．８２ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．０８４ｇ、２．００ミリモル）を加えて１５時間撹拌した。次に、この反応物に１ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を水に溶解させた後、５０ｍＬの塩化メチレンで３回洗浄した。その水層に蒸発を真空下で受けさせた後、その固体を真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸をＬｉＣｌが１２％混入している黄色粉末（０．６０３ｇ）として得た。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定１．０ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンと２ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を４時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（推定１．０ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１７６ｇ、０．５０７ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１６時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ＭｅＯＨ／９０％塩化メチレンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．３４４ｇ）をオレンジ−黄色粉末として得た。ＭＳ：Ｍ＋１＝６５５。
【０２１５】
この上に記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２１６】
【表１２】
2005525398.tif 000034
【０２１７】
【表１３】
2005525398.tif 000035
【０２１８】
【表１４】
2005525398.tif 000036
【実施例１２】
【０２１９】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物２）
Ａ．  段階Ａで３−メチル−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を用いて実施例１に記述したようにして調製した［５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酢酸メチルエステル（０．７２０ｇ、２．５１ミリモル）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させて２時間還流させた。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて３５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、転位ピロリルエステル（０．６１２ｇ、２．１３ミリモル）を黄色油として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（０．６０４ｇ、２．１０ミリモル）を１０ｍＬのエタノールに入れて懸濁させて還流にまで加熱した。この反応物を還流させながらこれに１ＮのＮａＯＨ溶液（２．１０ｍＬ、２．１０ミリモル）を１３分間かけて加えた。この反応物の還流を更に１時間継続した。冷却後、溶媒を真空下で除去した。次に、その残留物を２０ｍＬの水に溶解させた後、濾過して濁りを除去した。その濾液を過剰量の２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。その結果として生じた懸濁液に遠心分離を受けさせて、上澄み液を分離した。次に、その固体を真空下で乾燥させることで、相当するカルボン酸（０．５５７ｇ、２．０４ミリモル）を淡黄褐色粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（０．０２７ｇ、０．０９９ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．０２６ｍＬ、０．３０ミリモル）を加えた後、この反応物を３０分間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物をそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定０．０９９ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．０１８ｇ、０．５２ミリモル）を少量のＤＭＡＰと一緒に加えた後、この溶液を窒素下で１６時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を逆相クロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、それに凍結乾燥を受けさせることで、表題の生成物（０．０１１ｇ、０．０１５ミリモル）を桃色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，３．５０（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６０２。
【実施例１３】
【０２２０】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［４−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１）
段階Ａで３−メチル−４−ニトロ安息香酸の代わりに４−メタンスルホニル安息香酸を用いて実施例１に記述したようにして調製した［５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酢酸メチルエステルを用いる以外は実施例１２の手順と同じ手順を用いて化合物１を調製した。ＭＳ：Ｍ＋１＝６５０。
【実施例１４】
【０２２１】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物４）
Ａ．  Ｎ−メチルピロール（１８ｍＬ、２０３ミリモル）を３口フラスコに入れた。銅（ＩＩ）トリフレート（０．３７１ｇ、１．０３ミリモル）を加えた後、この混合物を４０℃に加熱した。次に、この反応物にジアゾ酢酸エチル（７．４ｍＬ、７０．４ミリモル）を２５分かけて注意深く滴下した。この滴下中に温度が上昇して９０℃より高くなった。この滴下が終了した後の混合物を５０℃に１時間保持した。次に、この反応物を塩化メチレンで希釈した後、セライトの詰め物を用いて固体を濾別した。その濾液に濃縮を受けさせた後、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１５％ＥｔＯＡｃ／８５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮することで、ピロリルアセテートエステル（２．４６２ｇ、１４．７ミリモル）を黄色油として得た。
Ｂ．  ３口フラスコにトルエンを３０ｍＬ入れ、これに段階Ａで生じさせた生成物（２．４６７ｇ、１４．８ミリモル）を溶解させた。４−シアノベンゾイルクロライド（３．６８５ｇ、２２．３ミリモル）を加えた。このフラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを還流に１６時間加熱した。次に、この反応物を２０ｍＬのトルエンで希釈した後、２０ｍＬの３−（ジエチルアミノ）プロピルアミンを２００ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ。これを２００ｍＬのクロロホルムと一緒にして振とうすることで抽出した。その有機物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を逆相クロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を集めた後、濃縮することで、アシル化ピロリルアセテートエステル（０．７４６ｇ、２．５２ミリモル）を黄色油として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（０．７３８ｇ、２．４９ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．１０７ｇ、２．５５ミリモル）を加えた後、１６時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を５０ｍＬの水に溶解させた。その溶液を濾過して濁りを除去した後、過剰量の１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。結果として生じた固体を濾別し、水で濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１．０７９ｇ、４．５５ミリモル）をクリーム色の粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（０．１６２ｇ、０．６０ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．１６ｍＬ、１．８３ミリモル）を加えた後、この反応物を１．５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（推定０．６０ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１１１ｇ、０．３２０ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１８時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７５％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．１２６ｇ、０．２１１ミリモル）を黄色−オレンジ色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ  ａｐｐ，５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５９７。
【実施例１５】
【０２２２】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物３）
Ｎ−メチルピロールの代わりにＮ−エチルピロールを用いる以外は実施例１４に記述した手順と同じ手順を用いて化合物３を調製した。ＭＳ：Ｍ＋１＝６１１。
【実施例１６】
【０２２３】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物６）
ｔ−ブチル−２−ピロールアセテートおよびＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬の調製を文献の手順に従って実施した：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、４２３０−３４。
Ａ．  ４−シアノフェニルＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬（１．６８３ｇ、７．３５ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ｔ−ブチル−２−ピロールアセテート（１．１８２ｇ、６．５２ミリモル）を個別に５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。このピロール溶液をピペットで前記Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ試薬溶液に入れた後、この反応物を１時間撹拌した。次に、この反応物に、２．５ｇの酢酸ナトリウム三水化物を１０ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液を加えた後、その２相混合物を１６時間激しく撹拌した。次に、この反応物を２５ｍＬの水で希釈した後、５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮し、ヘキサンと一緒にしてすり潰し、濾過した後、真空下で乾燥させることで、アシル化ピロリルアセテート（１．３４５ｇ、４．３３ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（０．４６６ｇ、１．５０ミリモル）を２５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた後、５ｍＬのトリフルオロ酢酸で処理した。この反応物を４．５時間撹拌した後、濃縮し、少量のエーテルと一緒にしてすり潰した後、濾過することで、相当するカルボン酸（０．３６１ｇ、１．４２ミリモル）を灰色−黄褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（０．０２７ｇ、０．１０６ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに入れて懸濁させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．０３０ｍＬ、０．３４ミリモル）を加えた後、この反応物を１時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物をそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定０．１０６ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．０３１ｇ、０．０８９ミリモル）を少量のＤＭＡＰと一緒に加えた後、この溶液を窒素下で１９時間撹拌した。次に、この反応物にイソプロパノールを〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を逆相クロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、それに凍結乾燥を受けさせることで、表題の生成物（０．００７ｇ、０．０１０ミリモル）を明黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｄ，１Ｈ），７．８５−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｑ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５８３。
【０２２４】
この上の実施例１６で記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２２５】
【表１５】
2005525398.tif 000037
【実施例１７】
【０２２６】
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−５−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−アセトアミド（化合物５８）
Ａ．  ３口フラスコにトルエンを３５ｍＬ入れ、これに塩化クロロアセチル（４．２ｍＬ、５２．７ミリモル）およびメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（５．０ｍＬ、３４．７ミリモル）を入れて一緒にした。このフラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを１００℃に１５．５時間加熱した。次に、この反応物を濃縮した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて３０％ＥｔＯＡｃ／７０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮することで、アシル化ピロリルアセテート（５．６２９ｇ、２４．５ミリモル）をオレンジ色の油として得たが、これは放置すると固化した。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（１．１５０ｇ、５．０１ミリモル）を２５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０２ミリモル）および４−フェニルピペリジン（０．８２２ｇ、５．１０ミリモル）を少量のＫＩと一緒に加えた。この反応物を１９時間還流させた後、濃縮した。その残留物を７５ｍＬの塩化メチレンで取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機物を濃縮した後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当する４−フェニルピペリジニル中間体（１．７２７ｇ、４．８７ミリモル）を暗色の油として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（推定４．８７ミリモル）を１０ｍＬの濃ＨＣｌに溶解させた。この反応混合物を１７時間撹拌した後、濃縮した。その残留物をアセトンに溶解させた後、再び濃縮した。その残留物をアセトンを少量入れておいたＴＨＦと一緒にしてすり潰した。その固体を濾別し、エーテルで濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１．５４０ｇ、４．０９ミリモル）を明褐色の粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（０．３７７ｇ、１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を２．５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（推定１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１８０ｇ、０．５１８ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１５時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて３％アンモニアＭｅＯＨ溶液／９７％塩化メチレンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、生成物（０．３０８ｇ、０．４６０ミリモル）を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．１３（ｍ，１１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），１．９２（ｄｑ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６６９。
【０２２７】
実施例１７の手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２２８】
【表１６】
2005525398.tif 000038
【実施例１８】
【０２２９】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１１）
Ａ．  ３口フラスコに酢酸を１００ｍＬ入れ、これに２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６５ｍＬ、５０２ミリモル）を溶解させた。この反応物に（アミノメチル）シクロプロパン（４２ｍＬ、４８４ミリモル）を１０分間かけて滴下した。この滴下中に温度が上昇して７５℃を超えた。この滴下が終了した後の溶液を５時間還流させた。次に、この反応物を７５０ｍＬの食塩水で希釈した後、３７５ｍＬのエーテルで抽出した。その有機物を３７５ｍＬの食塩水で１回、３７５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、次に３７５ｍＬの食塩水でもう１回洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で注意深く濃縮した。その残留物に真空蒸留を受けさせた。生成物が１５０−１５５ｍｍＨｇ下１２８−１３０℃で留出した。シクロプロピルメチルピロールを無色の液体（２３．０１ｇ、１９０ミリモル）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（ｔ，２Ｈ），６．１７（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（２２．５８ｇ、１８６．３ミリモル）を３口フラスコに入れた。青銅（０．３９８ｇ、６．２６ミリモル）を加えた後、この混合物を１００℃に加熱した。次に、この反応物にジアゾ酢酸エチル（７．０ｍＬ、６６．６ミリモル）を２０分間かけて注意深く滴下した。この滴下中に温度が上昇した。この滴下が終了した後の混合物を１００℃に１時間保持した。次に、この反応物を塩化メチレンで希釈した後、セライトの詰め物を用いて固体を濾別した。その濾液に濃縮を受けさせた後、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７．５％ＥｔＯＡｃ／９２．５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮することで、シクロプロピルピロリルアセテート（２．２０７ｇ、１０．６ミリモル）を明黄色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝２０８。
Ｃ．  ３口フラスコにトルエンを４０ｍＬ入れ、これに段階Ｂで生じさせた生成物（２．２０ｇ、１０．６３ミリモル）を溶解させた。塩化４−シアノベンゾイル（２．６４ｇ、１５．９９ミリモル）を加えた。このフラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを１００℃に４２時間加熱した。次に、この反応物を２０ｍＬのトルエンで希釈した後、２０ｍＬの３−（ジエチルアミノ）プロピルアミンを２００ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ。次に、これを２００ｍＬのクロロホルムと一緒にして振とうすることで抽出した。その有機物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで３回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を１０ｍＬのヘキサンと一緒にしてすり潰し、濾過した後、５ｍＬのヘキサンで２回濯いだ後、空気乾燥させることで、アシル化ピロリルアセテート（２．７２４ｇ、８．１０ミリモル）をピンク−黄褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝３３７。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（１．６８５ｇ、５．０１ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．２１６ｇ、５．１５ミリモル）を加えた後、７．５時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を５０ｍＬの水に溶解させた。セライトの詰め物を用いて、その濁っている溶液を濾過した後、その濾液を過剰量の１Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。その結果として生じた固体を濾別し、水で濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１．３３１ｇ、４．３２ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：Ｍ−ＣＯ２−１＝２６３。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（０．３０９ｇ、１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物をアルゴン雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を２時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたままアルゴン流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｆ．  段階Ｅで生じさせた生成物（推定１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１７５ｇ、０．５０４ミリモル）を少量のＤＭＡＰと一緒に加えた後、この溶液を窒素下で２０時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、生成物（０．２４４ｇ、０．３８３ミリモル）を黄色−オレンジ色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６３７。
【０２３０】
この上の実施例１８に記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２３１】
【表１７】
2005525398.tif 000039
【実施例１９】
【０２３２】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物７９）
Ａ．  ３口フラスコの中で４−シアノベンゾイルクロライド（１４．６１ｇ、８８．２ミリモル）を７５ｍＬのトルエンに入れて懸濁させた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（１１．０ｍＬ、７６．４ミリモル）を加えた。前記フラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを１０５℃に２２．５時間加熱した。次に、この反応物を５０ｍＬのトルエンで希釈した後、５０ｍＬの３−（ジエチルアミノ）プロピルアミンを５００ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ。これを３００ｍＬのクロロホルムと一緒に１回そして２００ｍＬのクロロホルムと一緒に１回振とうすることで抽出した。その有機物を一緒にして２００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで４回に続いて２００ｍＬの食塩水で１回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を１００ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過した後、２５ｍＬのメタノールで２回濯いだ。その固体を真空下で乾燥させることで、ピロリルアセテート（１３．５８ｇ、４８．１ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（１３．５８ｇ、４８．１ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３００ｍＬ）に懸濁させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（２．０３７ｇ、４８．５ミリモル）を加えて１時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。その残留物に水を加えて体積を１Ｌにした後、セライトの詰め物を用いてその溶液を濾過した。その濾液を過剰量の２Ｎ  ＨＣｌで処理した。その結果として生じた固体を濾別し、水で２回濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１１．７７８ｇ、４３．９ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（４．８３９ｇ、１８．０４ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを５滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（４．７ｍＬ、５３．９ミリモル）を加えた後、この反応物を４時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定１８．０４ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（２．８２６ｇ、９．２２ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１５時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて６５％ＥｔＯＡｃ／３５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離し、濃縮した後、その材料を塩化メチレンに溶解させて、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理した。その溶液に濃縮そして乾燥を真空下５０℃で受けさせることで、表題の生成物（４．００ｇ、６．４５ミリモル）を黄褐色粉末として得た。Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３・１．３５ＨＣｌ・０．８Ｈ２Ｏに関する元素分析；計算値：Ｃ：６７．７８Ｈ：５．６８、Ｎ：９．０４、ＫＦ：２．３３。測定値：Ｃ：６７．７９、Ｈ：５．６０、Ｎ：８．８７、ＫＦ：２．３１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ  ａｐｐ，３Ｈ），７．６３（ｄｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５５７。
【実施例２０】
【０２３３】
２−［５−（４−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物７７）
Ａ．  ３口フラスコの中で６−クロロニコチノイルクロライド（２１．１４ｇ、１２０．１ミリモル）を１００ｍＬのトルエンに入れて懸濁させた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（１５．０ｍＬ、１０４．２ミリモル）を加えた。前記フラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを１０５℃に１９時間加熱した。次に、この反応物を４００ｍＬのクロロホルムで希釈した後、４００ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で１回そして２００ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして濃縮した。その残留物を５０ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過した後、２５ｍＬのメタノールで更に２回濯いだ。次に、その固体を真空下で乾燥させることで、ピロリルアセテート（２０．８８ｇ、７１．３ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（２０．８８ｇ、７１．３ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３００ｍＬ）に入れて懸濁させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（３．１４８ｇ、７５．０ミリモル）を加えて４８時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。その残留物に水を加えて体積を４００ｍＬにした後、１ＮのＨＣｌ（７５．０ｍＬ、７５．０ミリモル）を加えた。その結果として生じた固体を濾別した後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（１９．３２５ｇ、６９．３ミリモル）を明黄褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（４．１８８ｇ、１５．０３ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを５滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（３．９ｍＬ、４４．７ミリモル）を加えた後、この反応物を１時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（推定１５．０３ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（２．３１１ｇ、７．５４ミリモル）およびＤＭＡＰを１００ｍｇ加えた後、この溶液を窒素下で４８時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて６５％ＥｔＯＡｃ／３５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離し、濃縮した後、その材料を塩化メチレンに溶解させて、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理した。その溶液に濃縮そして乾燥を真空下５０℃で受けさせることで、表題の生成物（２．３０ｇ、３．６８ミリモル）を黄色粉末として得た。Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３・１．２５ＨＣｌ・０．６５Ｈ２Ｏに関する元素分析；計算値：Ｃ：６３．４９、Ｈ：５．４２、Ｎ：８．９８、Ｃｌ：１２．７８、ＫＦ：１．８８。測定値：Ｃ：６３．５７、Ｈ：５．１９、Ｎ：８．８２、Ｃｌ：１２．８３、ＫＦ：１．８８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５６７。
【実施例２１】
【０２３４】
２−［５−（４−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物７８）
Ａ．  ６−シアノニコチン酸（９．５４７ｇ、６４．４５ミリモル）を塩化チオニル（４０ｍＬ、５４８ミリモル）に入れて懸濁させた。フラスコに還流コンデンサと乾燥用管を取り付けた。その反応混合物を還流に１７時間加熱した。余分な塩化チオニルを真空下で除去した。その残留物をトルエンで取り上げた後、濃縮することで、相当する酸クロライド（１０．８７９ｇ）をオレンジ−褐色の固体として得た。
Ｂ．  ３口フラスコの中で段階Ａで生じさせた生成物（１０．８７ｇ、６５．３ミリモル）を６０ｍＬのトルエンに入れて懸濁させた。この反応物にメチル−Ｎ−メチル−２−ピロールアセテート（８．０ｍＬ、５５．６ミリモル）を加えた。前記フラスコに還流コンデンサとアルゴン吹き込み装置を取り付けた。この反応物にアルゴンを穏やかに吹き込みながらそれを１０５℃に１６時間加熱した。次に、この反応物を４００ｍＬのクロロホルムで希釈した後、２００ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で４回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして濃縮した。その残留物を７０ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過した後、２５ｍＬのメタノールで更に２回濯いだ。次に、その固体を真空下で乾燥させることで、アシル化ピロリルアセテート（１２．１２６ｇ、４２．８ミリモル）を黄褐色−褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで生じさせた生成物（１２．１２４ｇ、４２．８ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３００ｍＬ）に入れて懸濁させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（１．８０４ｇ、４３．０ミリモル）を加えて１４．５時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。その残留物に水（２００ｍＬ）に続いて１ＮのＨＣｌ（４３．０ｍＬ、４３．０ミリモル）を加えた。その結果として生じた固体を濾別し、水で２回濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当する酸クロライド（１１．３００ｇ、４２．０ミリモル）を明黄褐色の粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（４．０４４ｇ、１５．０２ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを５滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（３．９ｍＬ、４４．７ミリモル）を加えた後、この反応物を５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（推定１５．０２ミリモル）を１５０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（２．３０７ｇ、７．５３ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１４時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離し、濃縮した後、その材料を塩化メチレンに溶解させて、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理した。その溶液に濃縮そして乾燥を真空下５０℃で受けさせることで、表題の生成物（１．７５ｇ、２．８６ミリモル）を黄色−オレンジ色の粉末として得た。Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ３・１．２ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏに関する元素分析；計算値：Ｃ：６６．７１、Ｈ：５．５０、Ｎ：１１．４４、Ｃｌ：６．９５、ＫＦ：１．７７。測定値：Ｃ：６６．６５、Ｈ：５．４３、Ｎ：１１．３３、Ｃｌ：６．７８、ＫＦ：１．６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），  ３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５５８。
【実施例２２】
【０２３５】
３−［５−（４−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（化合物８９）
Ａ．  Ｎ−メチル−２−ピロールカルボキサルデヒド（５０．２７ｇ、４６０．６ミリモル）を７００ｍＬのベンゼンに溶解させた。この反応物にエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１６０．４９ｇ、４６０．７ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下で還流に１７．５時間加熱した。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を５００ｍＬのジエチルエーテルで取り上げた。沈澱して来たトリフェニルホスフィンオキサイドを濾別した後、そのエーテル抽出液に蒸発を真空下で受けさせた。その結果として得た残留物に真空蒸留を受けさせた。生成物が０．４６−０．４７ｍｍＨｇ下１１７−１２２℃で留出した。アルケニルピロリルエステルを明黄色油（６５．１８ｇ、３６４ミリモル）として単離した。
Ｂ．  水添用ボトルの中で段階Ａで生じさせた生成物（１７．９３ｇ、１００．０ミリモル）を１００ｍＬのエタノールに溶解させた。炭素に１０％担持されているパラジウム（０．８９９ｇ）を加えた後、この混合物に水添を４０−５０ｐｓｉで１７．５時間受けさせた。次に、セライトの詰め物を用いて触媒を濾別した後、その有機物に濃縮を真空下で受けさせることで、エチル−Ｎ−メチル−２−ピロールプロピオネート（１８．１０ｇ、９９．９ミリモル）を無色油として得た。
Ｃ．  ３口フラスコの中で６−クロロニコチノイルクロライド（９．２５ｇ、５２．６ミリモル）を４０ｍＬのトルエンに入れて懸濁させた。この反応物にエチル−Ｎ−メチル−２−ピロールプロピオネート（６．３４２ｇ、５３．０ミリモル）を加えた。前記フラスコに還流コンデンサと窒素吹き込み装置を取り付けた。この反応物に窒素を穏やかに吹き込みながらそれを１０５℃に１８時間加熱した。次に、この反応物を２０ｍＬのトルエンで希釈した後、２０ｍＬの３−（ジエチルアミノ）プロピルアミンを２００ｍＬの水に入れることで生じさせた溶液の中に注ぎ込んだ。これを２００ｍＬのクロロホルムと一緒に１回振とうすることで抽出した。その有機物を１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで３回に続いて１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。その有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、炭で処理した後、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。その残留物を１０ｍＬのメタノールと一緒にしてすり潰し、濾過した後、１０ｍＬのメタノールで更に２回濯いだ。その固体を真空下で乾燥させることで、アシル化ピロリルプロピオネート（９．１９９ｇ、２８．７ミリモル）を緑がかった灰色の粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで生じさせた生成物（１．６０３ｇ、５．００ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（３０ｍＬ）に懸濁させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．２１０ｇ、５．００ミリモル）を加えて１７．５時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。その残留物に水（５０ｍＬ）を加えた後、ナイロン盤を用いてその溶液を濾過した。その濾液を１ＮのＨＣｌ（５．０ｍＬ、５．０ミリモル）で処理した。その結果として生じた固体を濾別し、水で２回濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当する酸クロライド（１．３６３ｇ、４．６６ミリモル）を明黄褐色の粉末として得た。
Ｅ．  段階Ｄで生じさせた生成物（０．７５８ｇ、２．５９ミリモル）を４０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを２滴加えた後の反応物を窒素雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．６８ｍＬ、７．７９ミリモル）を加えた後、この反応物を１．５時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｆ．  段階Ｅで生じさせた生成物（推定２．５９ミリモル）を４０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−クロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．６９２ｇ、１．９９ミリモル）を２分割して加えた後、この溶液を窒素下で１６．５時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレン／メタノールに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて８０％ＥｔＯＡｃ／２０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離し、濃縮することで、遊離塩基を得た。この遊離塩基を塩化メチレンに溶解させた後、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理した。その溶液に濃縮そして乾燥を真空下５０℃で受けさせることで、表題の生成物（０．９７１ｇ、１．４８ミリモル）を黄褐色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｔ，２Ｈ）；遊離塩基：ＭＳ：Ｍ＋１＝６２１；塩：Ｃ３２Ｈ２７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３・０．７５ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏに関する元素分析；計算値：Ｃ：５８．３９、Ｈ：４．４１、Ｎ：８．５２、Ｃｌ：２０．２０、ＫＦ：１．３７。測定値：Ｃ：５８．４５、Ｈ：４．３２、Ｎ：８．４２、Ｃｌ：２０．４０、ＫＦ：１．３５。
【０２３６】
この上の実施例２２に記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２３７】
【表１８】
2005525398.tif 000040
【実施例２３】
【０２３８】
Ｎ−［２−クロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［５−（３−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１１６）
３−メチル−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−シアノ安息香酸を用いる以外は化合物１の様式で調製した化合物４４（０．１４９ｇ、０．２４９ミリモル）を１０ｍＬのエタノールに溶解させた。炭素に担持されているパラジウム（１０％重量／重量、０．０１５ｇ）をシクロヘキセン（０．２５２ｍＬ、２．４９ミリモル）と一緒に加えた。この混合物を１時間還流させた後、炭素に担持されている新しいパラジウムおよび１，３−シクロヘキサジエン（０．２３７ｍＬ、２．４９ミリモル）を加えて更に６時間還流させ、この時点で、炭素に担持されているパラジウムおよび１，３−シクロヘキサジエンを追加的に加えた。この反応物を更に１５時間還流させた後、冷却して、セライトの詰め物を用いて濾過した。その溶媒に濃縮を受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７５：２５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮することで、表題の生成物（０．０３７ｇ、０．０６６ミリモル）を明黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５６３。
【実施例２４】
【０２３９】
２−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２，４，６−トリクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−アセトアミド（化合物１１７）
Ａ．  この上に記述した如く調製した８−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリン（１２．７２ｇ、３５．０ミリモル）を１００ｍＬの濃ＨＣｌに入れて懸濁させた。塩化第一錫（１９．９８ｇ、１０５．４ミリモル）を５０ｍＬの濃ＨＣｌに入れることで溶液を生じさせた後、それを前記反応物に２０分間かけて滴下した。この反応物を１７時間撹拌した後、１．５Ｌの氷水で希釈した。５０％のＮａＯＨを１５０ｍＬ用いて、その混合物を塩基性にした。その結果として生じた固体を濾過で単離し、５０ｍＬの水で２回に続いて５０ｍＬのメタノールで１回濯いだ。その固体を空気乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて０−２５％のＥｔＯＡｃ／塩化メチレンの勾配を用いて溶離させることで精製した。適切な画分を単離して濃縮し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃと一緒にしてすり潰し、濾過した後、真空下で乾燥させることで、トリクロロアニリン（１．２３６ｇ、３．３６ミリモル）を黄褐色の粉末として得た。
Ｂ．  段階Ａで生じさせた生成物（１．１０５ｇ、３．０１ミリモル）を２０ｍＬのオルト蟻酸トリエチルに５滴のトリフルオロ酢酸と一緒に入れて懸濁させた。この混合物を１６時間還流させた後、３０ｍＬのエタノールで希釈し、次の４日間に渡って還流を継続しながら〜４００ｍｇのホウ水素化ナトリウム錠剤を９個用いて定期的に処理した。次に、この混合物を濃縮し、水と一緒にしてすり潰し、濾過した後、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分に濃縮を受けさせることで、メチル化トリクロロアニリン（０．２５２ｇ、０．６６０ミリモル）を桃色の粉末として得た。
Ｃ．  この上に記述した方法で生じさせた６−クロロニコチン酸クロライド（推定１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物に段階Ｂで調製したトリクロロアニリン（０．１９１ｇ、０．５００ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で３時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離し、濃縮することで、表題の生成物（０．２２８ｇ、０．３５５ミリモル）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６４１。
【実施例２５】
【０２４０】
Ｎ−［３−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシメチル）−２，４−ジクロロ−フェニル］−２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１０２）
この上に記述した如く調製した［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセチルクロライド（推定０．１０４ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応混合物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．０２４ｇ、０．０５８ミリモル）を少量のＤＭＡＰと一緒に加えた後、この溶液を窒素下で１８．５時間撹拌した。次に、この反応物にエタノールを〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。この祖反応混合物全体を逆相カラムクロマトグラフィーにかけてアセトニトリル：水が１０−９０％の勾配を用いて溶離させることでそれに精製を受けさせた。適切な画分を単離した後、溶媒を凍結乾燥で除去することで、表題の生成物（ＴＦＡ塩、０．０２９ｇ、０．０３７ミリモル）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６６４。
【実施例２６】
【０２４１】
Ｎ−［３−（３−ブロモ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシメチル）−２，４−ジクロロフェニル］−２−［５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１０３）
この上の実施例２５に記述した方法を用いかつ［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセチルクロライドの代わりに［５−（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセチルクロライドを用いて化合物１０３を調製した。Ｍ＋１＝７１７。
【実施例２７】
【０２４２】
２−［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド（化合物１９）
この上に記述した如く調製した［５−（４−シアノ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−アセチルクロライド（推定１．０１ミリモル）を５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−プロピルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１９１ｇ、０．５０９ミリモル）を１０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた後、前記酸クロライドの溶液に加えた。この反応混合物を窒素下で１時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．１８３ｇ、０．２９３ミリモル）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．５２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６２５。
【０２４３】
この上の実施例２７に記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２４４】
【表１９】
2005525398.tif 000041
【実施例２８】
【０２４５】
Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アセトアミド（化合物９７）
Ａ．  文献の方法［Ｋｒｕｓｅ他（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７、２６、３１４１−３１５１］を用いて調製した４−オキソ−４−フェニルブチルアルデヒド（３．２４ｇ、０．０２モル）を２０ｍＬのエタノールに溶解させた。酢酸アンモニウム（１２．３ｇ、０．１６モル）を加えた後、この反応混合物を還流に２時間加熱した。この反応混合物に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解させ、３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることで精製した。フェニルピロリル生成物を淡いピンク色の綿毛状固体（２．０６ｇ、１４．４ミリモル）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝１４４。
Ｂ．  ヘキサンで洗浄しておいた６０％の水素化ナトリウム（０．２６４ｇ、１１．０ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせたスラリーに段階Ａで得た生成物（１．４３ｇ、１０．０ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．５６ｇ、１１．０ミリモル）を加えた後、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を５０ｍＬの水の中に注ぎ込んだ後、Ｎ−メチルフェニルピロリルを濾過で集めた（１．２６ｇ、８．０ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝１５８。
Ｃ．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５６２ｇ、７．７ミリモル）を３０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた後、氷浴で０℃に冷却した。この溶液に塩化オクザリル（２．９３ｇ、２３．１ミリモル）を滴下した後、この反応混合物の温度を室温にまで上昇させながら、この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物にデカンテーションを受けさせ（ｄｅｃａｎｔｅｄ）た後、その固体を３０ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄した。この中間体を窒素流下で乾燥させた後、次の反応で直ちに用いた。
Ｄ．  段階Ｂで得た生成物（６．５ミリモル）を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた後、段階Ｃで得た生成物を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。ピロリルアルデヒドを２５ｍＬのヘキサンと一緒にしてすり潰すことを２回行うことで、それをオフホワイトの固体として得た（０．９６ｇ、５．２ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝１８６。
Ｅ．  ９７％のカリウムｔ−ブトキサド（１．１６ｇ、１０．３ミリモル）を２０ｍＬのジメトキシエタンに入れることで生じさせた懸濁液を充分に撹拌しながら−３０℃に冷却して、これに、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）（１．０３ｇ、５．３ミリモル）を１０ｍＬのジメトキシエタンに入れることで生じさせた溶液を添加した。この添加が終了した後、温度を−４５℃にまで下げて、この反応混合物に段階Ｃで得た生成物（０．９２６ｇ、５．０ミリモル）の溶液を滴下した。この反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、メタノールを１０ｍＬ加えた後、この反応混合物を還流に１５分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を２０ｍＬの水および数滴の氷酢酸で処理した後、３０ｍＬのクロロホルムで２回抽出した。その有機抽出液を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。結果として生じたシアノメチルピロールをシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることで精製した（０．６８７ｇ、３．５ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝１９７。
Ｆ．  段階Ｅで得た生成物（０．５８９ｇ、３．０ミリモル）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた。水酸化ナトリウム（０．１３２ｇ、３．３ミリモル）を加えた後、この反応混合物を還流に３時間加熱した。この反応混合物に蒸発を真空下で受けさせ、その結果として得た固体を水と一緒にしてすり潰した後、乾燥させることで、相当するカルボン酸を白色固体（０．６１０ｇ、２．８５ミリモル）として得た。
Ｇ．  段階Ｆで得た生成物（０．２１５ｇ、１．０ミリモル）を２０ｍＬの塩化メチレンに入れて懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ミリモル）を加えると、この反応混合物が均一になった。次に、この反応混合物にＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４ミリモル）を加えた後、この上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチル−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．３０６ｇ、１．０ミリモル）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した後、逐次的に２０ｍＬのＮａＨＣＯ３そして２０ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることで精製した後、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理することで、生成物をＨＣｌ塩として得た（０．２８１ｇ、０．５２ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０（ｄ，１Ｈ），７．２−７．６（ｍ，１０Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５０４。
【実施例２９】
【０２４６】
Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−アセトアミド（化合物９８）
Ａ．  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入したＮ−メチルピロール（１．２１ｇ、１５．０ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦに溶解させた後、−７８℃においてｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、０．９６ｇ、８．８ｍＬ、１５．０ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温に温めて３０分間撹拌した。その結果として生じた溶液を、塩化亜鉛（２．２４ｇ、１６．５ミリモル）を２５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた室温のスラリーに加えた。この溶液を１時間撹拌した後、これを、４−ブロモトルエン（１．３９ｇ、８．１ミリモル）と６０ｍｇ（０．０９ミリモル）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［ジクロロパラジウム（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］を１０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた混合物に撹拌しながら加えた。この反応混合物を室温で更に２０時間撹拌した後、それに１０ｍＬの水を添加することでクエンチを受けさせた。この反応混合物に１ＮのＮａＯＨを添加することでアルカリ性にした後、有機層を分離した。その有機層を２０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌそして２０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることで２−トリルピロール生成物を精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．１（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝１７２。
Ｂ．  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５６２ｇ、７．７ミリモル）を３０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた後、氷浴で０℃に冷却した。この溶液に塩化オクザリル（２．９３ｇ、２３．１ミリモル）を滴下した後、この反応混合物の温度を室温にまで上昇させながら、この反応混合物を３時間撹拌した。この反応混合物にデカンテーションを受けさせた後、その固体を３０ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄した。その結果として得た反応体を窒素流下で乾燥させた後、次の反応で直ちに用いた。
Ｃ．  段階Ａで得た生成物（６．５ミリモル）を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解させた後、段階Ｂで得た生成物を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。ピロリルアルデヒド生成物を２５ｍＬのヘキサンと一緒にしてすり潰すことを２回行うことで、それをオフホワイトの固体として得た（１．０ｇ、４．６ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．２（ｄ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝２００。
Ｄ．  ９７％のカリウムｔ−ブトキサド（１．１６ｇ、１０．３ミリモル）を２０ｍＬのジメトキシエタンに入れることで生じさせた懸濁液を充分に撹拌しながら−３０℃に冷却して、これに、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）（１．０３ｇ、５．３ミリモル）を１０ｍＬのジメトキシエタンに入れることで生じさせた溶液を添加した。この添加が終了した後、温度を−４５℃にまで下げて、この反応混合物に段階Ｃで得た生成物（０．９９６ｇ、５．０ミリモル）の溶液を滴下した。この反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、メタノールを１０ｍＬ加えた後、この反応混合物を還流に１５分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を２０ｍＬの水および数滴の氷酢酸で処理した後、３０ｍＬのクロロホルムで２回抽出した。その有機抽出液を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３に続いて３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることでシアノメチルピロール生成物を精製した（０．７２０ｇ、３．４ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２−７．３（ｍ，４Ｈ），６．２（ｄ，２Ｈ），６．０（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝２１１。
Ｅ．  段階Ｄで得た生成物（０．６３０ｇ、３．０ミリモル）を１５ｍＬのエタノールに溶解させた。水酸化ナトリウム（０．１３２ｇ、３．３ミリモル）を加えた後、この反応混合物を還流に３時間加熱した。この反応混合物に蒸発を真空下で受けさせ、その結果として得た固体を水と一緒にしてすり潰した後、乾燥させることで、相当するカルボン酸を白色固体（０．６５３ｇ、２．８５ミリモル）として得た。
Ｆ．  段階Ｅで得た生成物（０．２２９ｇ、１．０ミリモル）を２０ｍＬの塩化メチレンに入れて懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ミリモル）を加えると、この反応混合物が均一になった。次に、この反応混合物にＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４ミリモル）を加えた後、この上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチル−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．３０６ｇ、１．０ミリモル）を加えた。この反応物を１６時間撹拌した後、逐次的に２０ｍＬのＮａＨＣＯ３そして２０ｍＬの食塩水で洗浄した。その有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにかけて５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離させることで生成物を精製した後、過剰量のＨＣｌエーテル溶液で処理することで、表題の生成物をＨＣｌ塩として得た（０．２６４ｇ、０．５１ミリモル）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ），６．１（ｄ，２Ｈ），５．８（ｄ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，５Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５１８。
【実施例３０】
【０２４７】
Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物９６）
実施例２９の手順を用いかつ段階Ａで４−ブロモトルエンの代わりに４−ブロモアニソールを用いることで表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，８Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．１（ｄ，２Ｈ），５．８（ｄ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，５Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５３４。
【実施例３１】
【０２４８】
２−（５−ベンゾイル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１０９）
Ａ．  エチル−２−チオフェンアセテート（３．８ｍＬ、２５．３ミリモル）と塩化ベンゾイル（３．０ｍＬ、２５．８ミリモル）を２０ｍＬのベンゼンに溶解させて窒素下に保持した。塩化錫（ＩＶ）（３．０ｍＬ、２５．６ミリモル）を５ｍＬのベンゼンに入れることで溶液を生じさせた後、前記反応物に３０分間かけて滴下した。この反応物を１６時間撹拌した後、これに氷を添加することでクエンチを受けさせた。この反応物を５０ｍＬのベンゼンで希釈した後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で非常に注意深く洗浄した。次に、セライトの詰め物を用いて、その混合物を濾過した後、その有機濾液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で更に２回に続いて１００ｍＬの食塩水で１回洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮することで、アシル化チオフェンアセテート生成物（５．７０ｇ、２０．８ミリモル）を赤色の油として得た。
Ｂ．  段階Ａで得た生成物（２．７４ｇ、９．９９ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（６０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．４２０ｇ、１０．０ミリモル）を加えた後、１８．５時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で受けさせて有機物を除去した。その残留物に水（１００ｍＬ）を加えた後、セライトの詰め物を用いて、その溶液を濾過した。その濾液を過剰量の１Ｎ  ＨＣｌで処理した。その結果として生じた固体を濾別し、水で濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（２．０２２ｇ、８．２１ミリモル）を黄色−黄褐色の粉末として得た。
Ｃ．  段階Ｂで得た生成物（０．２４６ｇ、１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物をアルゴン雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を２時間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたままアルゴン流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  段階Ｃで得た生成物（推定１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１８２ｇ、０．５２４ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で２．５時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、表題の生成物（０．２３１ｇ、０．４０１ミリモル）を錆オレンジ色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５７５。
【実施例３２】
【０２４９】
２−（５−ベンゾイル−チオフェン−２−イル）−Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１０８）
実施例３１の手順を用いかつ段階Ｄで８−［３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−２−メチルキノリンの代わりに８−［３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリンを用いることで表題の化合物を調製した。ＭＳ：Ｍ＋１＝４３６。
【実施例３３】
【０２５０】
Ｎ−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−３−［５−（４−メトキシ−ベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（化合物１０６）
Ａ．  ２−チオフェンプロピオン酸（１０ｇ、６４ミリモル）を５０ｍＬのエタノールに溶解させた。濃硫酸（１ｍＬ）を加えた後、この溶液を６６時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去した後、その残留物を１００ｍＬのエチルエーテルに溶解させた。その有機物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回そして５０ｍＬの食塩水で１回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その有機物に濃縮を真空下で受けさせることで、エチル−２−チオフェンプロピオネート（１０．８５ｇ、５８．９ミリモル）をオレンジ色の油として得た。
Ｂ．  エチル−２−チオフェンプロピオネート（４．６３ｇ、２５．１ミリモル）と塩化ｐ−アニソイル（３．５ｍＬ、２５．８ミリモル）を２０ｍＬのベンゼンに溶解させて窒素下に保持した。塩化錫（ＩＶ）（３．０ｍＬ、２５．６ミリモル）を５ｍＬのベンゼンに入れることで溶液を生じさせた後、前記反応物に７分間かけて滴下した。この反応物を１８．５時間撹拌した後、これに氷を添加することでクエンチを受けさせた。この反応物を５０ｍＬのベンゼンで希釈した後、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で非常に注意深く洗浄した。次に、セライトの詰め物を用いて、その混合物を濾過した後、その有機濾液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で更に２回洗浄した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％ＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、濃縮することで、アシル化チオフェンプロピオネート（６．６６ｇ、２０．９ミリモル）を黄色の油として得た。
Ｃ．  段階Ｂ得た生成物（３．１８ｇ、１０．０ミリモル）を５：１のＴＨＦ：水（６０ｍＬ）に溶解させた。次に、この反応物に水酸化リチウム一水化物（０．４２６ｇ、１０．２ミリモル）を加えた後、１７時間撹拌した。次に、この反応物に濃縮を真空下で有機物が除去されるまで受けさせた。その残留物に水（１００ｍＬ）を加えた後、セライトの詰め物を用いて、その溶液を濾過した。その濾液を過剰量の１Ｎ  ＨＣｌで処理した。その結果として生じた固体を濾別し、水で濯いだ後、真空下５０℃で乾燥させることで、相当するカルボン酸（２．６９５ｇ、９．２８ミリモル）をオフホワイトの粉末として得た。
Ｄ．  段階Ｃで得た生成物（０．２９０ｇ、１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。ＤＭＦを１滴加えた後の反応物をアルゴン雰囲気下に置いて氷浴で冷却した。塩化オクザリル（０．２６ｍＬ、３．０ミリモル）を加えた後、この反応物を３０分間撹拌した。次に、それを氷浴上に置いたままアルゴン流下で有機物を蒸発させた。その結果として得た残留物を真空下で乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｅ．  段階Ｄで得た生成物（推定１．００ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解させた。この反応物にこの上に記述した如く調製した８−［（３−Ｎ−メチルアミノ−２，６−ジメチルベンジル）オキシ］−２−メチルキノリン（０．１６１ｇ、０．５２５ミリモル）を加えた後、この溶液を窒素下で１９時間撹拌した。次に、この反応物に水を〜２ｍＬ添加することでクエンチを受けさせた。次に、溶媒を真空下で除去し、その残留物を塩化メチレンに溶解させて、ジイソプロピルエチルアミンで処理した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて７０％ＥｔＯＡｃ／３０％ヘキサンで溶離させることで精製した。適切な画分を単離した後、有機物を真空下で除去することで、生成物（０．１９６ｇ、０．３３９ミリモル）を黄色−オレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝５７９。
【０２５１】
この上の実施例３３に記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２５２】
【表２０】
2005525398.tif 000042
【実施例３４】
【０２５３】
３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−｛１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル｝−アクリルアミド（化合物１１２）
Ａ．  ２１１ｍｇ（２．２ミリモル）のＮａＯｔＢｕと８．１ｍｇ（０．０４ミリモル）の（ｔ−Ｂｕ）３Ｐと１８．３ｍｇ（０．０２ミリモル）の（Ｐｄ）２（ｄｂａ）３にＮ２下室温で７１３ｍｇ（２．０ミリモル）の８−（３−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−キノリンと３４２ｍｇ（２．０ミリモル）のＤ−プロリンｔ−ブチルエステルと１０ｍＬのトルエンが入っている懸濁液を加えた。この懸濁液を１００℃に加熱して１００℃で一晩撹拌した。次の日、この反応物を冷却して、これに１００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの水を添加することでクエンチを受けさせた。その有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥させた有機層に濃縮を減圧下で受けさせることで祖生成物を得た。この祖生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが７：１）にかけることで、１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを明黄色の発泡体として１７０ｍｇ（１９．０％の収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７−７．４０（４Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．４０（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．１Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．８Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．１１（４Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ）。
Ｂ．  １７０ｍｇ（０．３８ミリモル）の１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを氷浴の温度にして、これに、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１）が入っている溶液を加えた。この反応溶液をゆっくり温めて室温にして、室温で２時間撹拌した。２時間後、溶媒を減圧下で除去した。次に、祖生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノールを９：１から４：１）にかけることで、１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を黄色の油として７１ｍｇ（４７．７％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｃ．  １３５ｍｇ（０．３５ミリモル）の１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸と５８μＬ（０．４１ミリモル）のトリエチルアミンと１ｍＬの乾燥ＴＨＦが入っている−２３℃の溶液に、４９μＬ（０．３８ミリモル）のクロロ蟻酸イソブチルと１ｍＬの乾燥ＴＨＦが入っている溶液を滴下した。この溶液をゆっくり温めて０℃にして、０℃で３０分間撹拌した。３０分後、この懸濁液を濾過した後、その濾液を、２６ｍｇ（０．６９ミリモル）のホウ水素化ナトリウムと１ｍＬの水が入っている−１０℃の溶液に直接加えた。この反応懸濁液をゆっくり温めて室温にした後、室温で２時間撹拌した。２時間後、この溶液に酢酸エチルを３０ｍＬおよび水を３０ｍＬ加えた。その水層を分離した後、有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。祖生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが２：１）にかけることで、｛１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−イル｝−メタノールを白色の発泡体として６５ｍｇ（５０．０％の収率）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．６８（５Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．９７（３Ｈ，ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｄ．  ５５ｍｇ（０．１４６ミリモル）の｛１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−イル｝−メタノールと２２ｍｇ（０．１４６ミリモル）のフタルイミドを２ｍＬの乾燥ベンゼンに入れて、これにＮ２下氷浴温度で（ｎ−Ｂｕ）３Ｐを５４μＬ（０．２１９ミリモル）加えた後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを３８ｍｇ（０．２１９ミリモル）加えた。この反応混合物をゆっくり温めて室温にして、５日間撹拌した。５日後、祖生成物に濃縮を受けさせた後、その濃縮を受けさせたサンプルをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルを４：１から２：１）にかけることで、２−｛１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを明黄色の発泡体として６０ｍｇ（８１．１％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
Ｅ．  ５０ｍｇ（０．０９９ミリモル）の２−｛１−［２，４−ジメチル−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを３ｍＬの乾燥エタノールに入れて、これにＮ２下室温でＨ２ＮＮＨ２を２０μＬ（０．７５１ミリモル）滴下した。この反応溶液を室温で一晩撹拌した。次の日、沈澱物を濾過した後、この沈澱物をエタノールで洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮した。その濃縮した祖生成物をクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノールが９：１）にかけることで、透明な油を第一級アミンとして３０ｍｇ（８１．１％）得た。
Ｆ．  ３０ｍｇ（０．０８０ミリモル）の前記アミンと１７ｍｇ（０．０８０ミリモル）の３−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イル）−アクリル酸と２ｍＬの乾燥塩化メチレンが入っている溶液にＮ２下室温で塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを１７ｍｇ（０．１２０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミンを４２μＬ（０．２４０ミリモル）加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次の日、反応祖生成物を濃縮した後、その濃縮した祖生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルが１：８からクロロホルム：メタノールが９：１）にかけることで、表題の化合物を白色の発泡体として２１ｍｇ（４６．７％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．３３−７．５１（６Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），５．２７（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．５１（４Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），１．６７−２．２２（３Ｈ，ｍ）；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
この上の実施例３４に記述した手順に従い、適切な反応体、出発材料および本分野の技術者に公知の精製方法を用いて、これらに限定するものでないが、下記の本発明の他の化合物を調製することができる。
【０２５５】
【表２１】
2005525398.tif 000043
【実施例３５】
【０２５６】
２−［４−（４−シアノ−ベンゾイル）−チオフェン−２−イル］−Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（２−メチル−キノリン−８−イルオキシメチル）−フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（化合物１１５）
Ａ．  エチル−２−チオフェンアセテート（２．２ｍＬ、１４．７ミリモル）と４−シアノベンゾイルクロライド（２．４５５ｇ、１４．８ミリモル）を２０ｍＬの塩化メチレンに入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で撹拌した。塩化錫（ＩＶ）（１．９０ｍＬ、１６．２ミリモル）を滴下した。６３時間後の反応混合物を８０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、５０ｍＬの水で２回に続いて５０ｍＬの食塩水で１回洗浄した。その結果として得た有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけて２０％から３５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて溶離させた。適切な画分を単離した後、真空下で蒸発させることで、生成物（０．１２２ｇ、０．４ミリモル）を赤色の固体として得た。
Ｂ．  この上に示した反応で得たエステル（０．１２０ｇ、０．４０ミリモル）を５ｍＬのＥｔＯＨに撹拌しながら溶解させた。この溶液を還流にまで加熱した後、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ミリモル）を９分かけて滴下した。この反応物を更に１時間加熱した後、冷却して、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を５ｍＬの水に溶解させた後、セライトの詰め物を用いて濾過した。その濾液を１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。その結果として生じた沈澱物を濾別し、水で濯いだ後、真空下で乾燥させることで、生成物（０．０８９ｇ、０．３３ミリモル）を赤紫色の粉末として得た。
Ｃ．  この上に示した反応で得た酸（０．０２７ｇ、０．１０ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに１滴のＤＭＦと一緒に溶解させて窒素雰囲気下に保持した。この反応物を氷浴で冷却した後、これに塩化オクザリル（０．０２６ｍＬ、０．３０ミリモル）を加えた。この反応物を撹拌した後、それを氷浴上に置いたまま窒素流下で蒸発させた。その残留物を真空下で短時間乾燥させた後、それをそのまま次の段階でできるだけ速やかに用いた。
Ｄ．  この上に示した反応で得た酸クロライド（推定０．１０ミリモル）を氷浴で冷却した後、５ｍＬのＤＣＭに撹拌しながら溶解させた。この酸クロライドの溶液にジクロロアニリン（０．０１８ｇ、０．０５２ミリモル）に続いてＤＭＡＰを数ｍｇ加えた。１４時間後の反応物にＭｅＯＨを添加することでクエンチを受けさせた。この祖反応混合物に蒸発を真空下で受けさせることで残留物を得た後、それを調製用の逆相ＨＰＬＣに２回かけて精製することで、表題の生成物をＴＦＡ塩（０．００４ｇ、０．００６ミリモル）として黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：Ｍ＋１＝６００。
【０２５７】
生物学的実施例
下記の手順に従って本発明の化合物がブラジキニンＢ２（ＢＫ２）受容体に対して示す結合親和力を測定することで、示す結果を得た。
［実施例１］
【０２５８】
ブラジキニンＢ２（ＢＫ２）受容体結合検定
ヒトＢ２ブラジキニン受容体によるトランスフェクションを受けたＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＣＨ）−ｈＢ２）の細胞膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）から購入した。１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣ  ｐＨ７．２、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％スクロースに膜蛋白質を５．５４ｍｇ／ｍＬ入れて懸濁させた。
【０２５９】
全体積を１ｍＬにしてインキュベーションを２５℃で６０分間実施したが、異なると述べない限り、それにＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）を５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を５ｍＭ、１．１０−フェナトロリン（Ｓｉｇｍａ、Ｐ−９３７５）を０．０２ｍｇ／ｍＬ、ｐｅｆｅｂｌｏｃ  ＳＣ（Ｂｏｅｒｈｒｉｎｇｅｒ、１４２９８７６）を０．２５ｍｇ／ｍＬ、膜蛋白質を３０μｇ／ｍＬおよび［３ＨＮＰＣ１７７３１（ＮＥＮ、ボストン）を〜０．２５ｎＭ含有させた。サンプルをＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒで収穫してＷａｌｌａｃフィラメントＢシート（９６サンプルフォーマット）の上に置いて、２ｍＬの冷ＨＥＰＥＳ−緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．５）で３回洗浄した後、電子レンジで乾燥させた。各サンプル領域にＢｅｔａｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔシンチレーション流体（ＬＫＢ）を２ｘ４０μＬ加えた後、ＬＫＢ（Ｗａｌｌａｃ）１２０５  ＢｅｔａＰｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターを用いて放射能を量化した。
【０２６０】
このデータを用いて対照結合と比較した阻害パーセント（評価を受けさせた試験化合物の濃度が１種類のみの場合）またはＫｉ値（試験を受けさせた濃度がある範囲の場合）のいずれかを計算した。平均ｃｐｍ値から背景値を差し引き、阻害％を［（全ｄｐｍ−試験化合物のｄｐｍ）／（全ｄｐｍ−非特異的ｄｐｍ）］ｘ１００．Ｋｄとして計算し、そしてＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭデータ解析プログラムを用いてＫｉ値を計算した。
［実施例２］
【０２６１】
ＣＨＯ−ｈＢ２細胞膜における［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合検定
ＣＨＯ−ｈＢ２細胞膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）から購入した。１０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣ  ｐＨ７．２、２ｍＭのＥＤＴＡ、１０％スクロースに膜蛋白質を１０ｍｇ／ｍＬ入れて懸濁させた。
【０２６２】
膜を１５ｍＬの氷冷結合検定用緩衝液に加えた。この検定用緩衝液はＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）を５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を５ｍＭ、ＮａＣｌを１００ｍＭ、ＤＴＴを１ｍＭおよびＥＤＴＡを１ｍＭ含有していた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて前記膜懸濁液を均一にしそして３０００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけることを２回行った。次に、その上澄み液を１８，０００ｒｐｍの遠心分離に２０分間かけた。そのペレットを管に入れて再懸濁させた。
【０２６３】
そのペレット状にした膜（４０μｇ／ｍＬ）を前記検定用緩衝液に入れてＳＰＡ［シンチレーションプロキシミティーアッセイ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ）］ビード（２０ｍｇ／ｍＬ）と一緒に２５℃で４５分間予備インキュベートした。次に、膜（１０μｇ／ｍＬ）と結合したＳＰＡビード（５ｍｇ／ｍＬ）を同じＨＥＰＥＳ緩衝液（ＧＤＰを５０μＭ入れた）に入れて０．５ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳと一緒に全体積が２００μＬになるようにしてインキュベートした。ブラジキニンを用いて［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。薬剤をいろいろな濃度で用いてそれをブラジキニンと一緒にインキュベートすることで、ブラジキニンが刺激する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害した。ブラジキニンを存在させないで基底結合を試験し、かつ標識の付いていないＧＴＰγＳを１０μＭ存在させて非特異的結合を試験した。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔを用いて放射能を量化して計算した。
【０２６４】
基底に対するパーセント＝（刺激された結合−非特異的結合）／（基底結合−非特異的結合）ｘ１００
本発明の選択した化合物に関して測定した生物学的活性を以下の表１に挙げるが、これに、この上に概略を示した手順を用いて測定した時のブラジキニンＢ２受容体結合（Ｋｉ）および機能的活性を包含させる。
【０２６５】
【表２２】
2005525398.tif 000044
【０２６６】
【表２３】
2005525398.tif 000045
【０２６７】
【表２４】
2005525398.tif 000046
【０２６８】
【表２５】
2005525398.tif 000047
【０２６９】
[実施例３]
段階的腹刺激試験
段階的腹刺激試験（ＧｒＡＩＴ）は、Ｋｏｓｔｅｒ他（Ｋｏｓｔｅｒ  Ｒ．、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＭおよびＤｅＢｅｅｒ  Ｅ．、Ｊ．Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．１９５９、１８、４１２）が記述した方法に修飾を受けさせた方法である。試験に先立って（経口または皮下投与の場合には３０分前）、各動物に既知鎮痛薬、試験化合物または媒体（０．０５ＮのＨＣｌ）を２経路（経口または皮下）の一方で投与した。
【０２７０】
カオリン（１００ｍｇ／ｋｇ）を体重１ｋｇ当たり１０ｍＬの体積で腹腔内注入した（標準的な２３Ｇ針を用いて）。化学的作用剤を投与した後の動物をガラス製ベルジャー（ｂｅｌｌ  ｊａｒｓ）（直径が約１５ｃｍであり、下部にウッドチップを置いた）に入れた。これらの動物を観察して特徴的な行動反応が起こる回数を測定した。この反応の特徴は腹筋肉組織の収縮と体の伸び（これは後ろ足に及ぶ）である。カオリンを注入してから１５分間に渡って前記反応の数を数えた。機械的カウンターまたはパソコンを用いて動物１匹当たりのカウント数を集め、そして一度に観察する動物の数を５以下にした。
【０２７１】
既知鎮痛薬または試験化合物を与えた群の動物が示した平均カウント数（±ＳＥＭ）を媒体予備処置のみを受けさせた群（対照群）の動物が示した平均と比較した。各用量毎に反応阻害％を計算した。各試験化合物毎に対数用量回帰解析プログラム（ＰｈａｒｍＴｏｏｌｓソフトウエア）を用いてＥＤ５０値を計算した。
【０２７２】
この上に概略を示した手順を用いて、本発明の選択した化合物に関してインビボ生物学的活性を測定し、これは以下の表４に挙げる通りであった。
【０２７３】
【表２６】
2005525398.tif 000048
【０２７４】
この上に示した明細において説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれの相当物の範囲内に入る通常の変形、適用および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2005525398.tif 000059
2005525398.tif 000060
2005525398.tif 000061
2005525398.tif 000062
2005525398.tif 000063