(57)【要約】本発明は、一般的にはＣＲＦ−１レセプタ−アンタゴニストであり、式（Ｉ）または（II）（式中、Ａｒは、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ1〜Ｒ4は、本明細書中に定義される）により表される化合物、または個々の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、あるいはこの薬学的に許容され得る塩に関する。本発明は、さらにこのような化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬組成物およびこの治療薬としての使用に関する。
2005517644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩまたはII
【化１】
2005517644.tif 000085
（式中、
Ｒ1は、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；水素、ハロゲン、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここで前記アリールまたはアリールアルキルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して水素および（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、Ｒa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、アシルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）アルキルで一置換または二置換されているか；または
ＲaおよびＲbは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、置換されていないか、またはヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、前記フェニル基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルで一置換もしくは二置換されているか、またはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基中に含まれており；
Ｒcは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；
ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdは、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているか；または、
ＲdおよびＲeは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、アシルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、またはアルキルで一置換もしくは二置換されているか；あるいは
Ｒa'''およびＲb'''は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、置換されていないか、またはヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、前記フェニル基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルで一置換もしくは二置換されているか、あるいはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基中に含まれており；
ｎは、０、１および２から選択された整数であり；
ａは、単結合または二重結合であるが；
ただし
（i）ｎが０である場合、Ｒ1は水素ではなく；
（ii）ｎが０であり、ａが二重結合ある場合、Ｒ4は存在せず；
（iii）ｎが１または２ある場合、ａは単結合である）
を有する化合物、
あるいはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲeまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbであり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、フェニルまたはフェニル−（Ｃ1-3）−アルキルであり、ここで前記フェニルは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシまたはハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素または（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4が、（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成してもよく；
Ａｒが、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲaＲbから選択された１個以上の置換基により置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジニルであり；
ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1-3）−アルキル、ジフェニル−（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルの群から選択され、ここで前記シクロアルキルまたはフェニル基のすべてが、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールから選択された環を形成し、前記環はすべて、場合により１個以上のアルキルまたはフェニル基で置換されており、ここで、前記フェニル基は、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されていてもよく；
Ｒcが、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲaＲbであり、ここで、ＲaおよびＲbは本請求項中に定義されたとおりであり；
ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、ジフェニル−（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルの群から選択され、ここで、前記シクロアルキルまたはフェニル基のすべてが、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニルまたはフェニル（Ｃ1-6）−アルキリデニルを形成し、ここで、前記シクロアルキルまたはフェニル部分が、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノまたはハロゲンから選択された１個以上の基により場合により置換されていてよいか；または
ＲdおよびＲeが、これらが結合している炭素と一緒になって、３〜８員環を形成してもよく；
ｎが、０、１および２から選択された整数であり；
ａは、ｎが０である場合、単結合または二重結合であり、ｎが０であり、ａが二重結合である場合、Ｒ4は存在せず；ｎが１または２である場合、ａは単結合である、
請求項１記載の一般式ＩまたはIIの化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；または水素、ハロゲン、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロ−（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで、Ｒa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アリールまたはアリール−（Ｃ1-6）−アルキルであり、ここで前記アリールまたはアリールアルキルは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素および（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4が、これらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成し；
Ａｒが、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで、Ｒa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、アシルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により場合により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、（Ｃ1-6）−アルキルで一置換もしくは二置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、場合により、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで、前記フェニル基のそれぞれは、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により場合により置換されており、そして、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換もしくは二置換されているか、またはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基中に含まれており；
Ｒcが、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；
ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により場合により置換されているか；または
ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ1-3）−ヘテロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）シクロアルキル−（Ｃ1-3）アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル−（Ｃ1-3）アルキリデニルから選択された２価基を形成し、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により場合により置換されているか；または、
ＲdおよびＲeが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル−（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、アシルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により場合により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、（Ｃ1-6）アルキルで一置換もしくは二置換されているか；または
Ｒa'''およびＲb'''が、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、前記環のそれぞれは、場合により、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで、前記フェニル基のそれぞれは、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により場合により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、（Ｃ1-6）−アルキルで一置換もしくは二置換されているか、またはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基中に含まれており；
ｎが、０、１および２から選択された整数であり；
ａが、単結合または二重結合であるが；
ただし、(i)ｎが０である場合、Ｒ1は水素ではなく；（ii）ｎが０であり、ａが二重結合である場合、Ｒ4は存在せず；（iii）ｎが１または２である場合、ａは単結合である、
請求項１記載の一般式ＩまたはIIの化合物、あるいはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ1が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；水素、ハロゲン、シクロアルケニル、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルおよびシアノから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1-3）−アルキルであり、ここで、前記フェニルまたはフェニル（Ｃ1-3）−アルキルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素および（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4が、これらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成し；
Ａｒが、フェニル、ナフチルまたはピリミジニルであり、それぞれ置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、Ｒa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、およびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでフェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており；
Ｒcが、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；
ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニルおよび（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニルから選択された２価基を形成するか；または、
ＲdおよびＲeが、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
Ｒa'''およびＲb'''が、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで、フェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており；
ｎが、１および２から選択された整数であり；
ａが、単結合である、
請求項１記載の一般式ＩまたはIIの化合物、あるいはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
化合物が、一般式
【化２】
2005517644.tif 000086
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｎおよびａは、請求項１または４と同義である）
の化合物である、請求項１または４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；水素、ハロゲン、フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルおよびシアノから選択された１個以上の置換基により置換されており；
ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、フェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており；
Ｒcが、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；
ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニルおよび（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニルから選択された２価基を形成するか；または、
ＲdおよびＲeが、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
Ｒa'''およびＲb'''が、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、フェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の基により置換されている、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−ＣＲcＲdＲeであり、
ここで、Ｒcが、水素またはヒドロキシであり、
ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ−（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニルを形成する、または
ＲdおよびＲeが、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する、請求項６記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項８】
Ｒ1が−ＣＲcＲdＲeであり、
ここで、Ｒcはヒドロキシであり、ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ−（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている、請求項７記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、−ＮＲaＲbであり、
ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ−カルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで、前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、フェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されている、請求項６記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が、−ＮＲaＲbであり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ−カルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびシアノからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか、または
ＲaおよびＲbは、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジン環を形成し、前記環は、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている、請求項９記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、−ＯＲaであり、Ｒaが、水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキルからなる群から選択される、請求項６記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１２】
Ｒ1がハロゲンである、請求項６記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbであり；
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている、
請求項６記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、フェニルであり、前記フェニルが、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルおよびシアノから選択された１個以上の置換基により置換されている、請求項６記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が（Ｃ1-6）−アルキルである、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がメチルである、請求項１５記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１７】
Ｒ3およびＲ4が水素である、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１８】
Ａｒがフェニルであり、前記フェニルが、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで、Ｒa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１８記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項２０】
Ａｒがピリジニルであり、前記ピリジニルが、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項１記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジニルであり、置換基が、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項２０記載の式ＩまたはIIの化合物。
【請求項２２】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オール、
４−〔２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，８−トリアザアズレン−３−イル〕ヘプタン−４−オール、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
２−メチル−３−（１−チオフェン−２−イルブチル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−イル〕ジプロピルアミン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−イル〕（１−プロピルブチル）アミン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−フラン−２−イルメチル−プロピル−アミン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−プロピル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン、
シクロプロピルメチル−（２−メトキシエチル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−アミン、
エチル−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−イル〕−プロピルアミン、
〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−ジプロピルアミン、
（１−エチルプロピル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−アミン、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボキシル酸シクロプロピルメチルプロピルアミド、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−メタノン、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
ジメチル−｛４−メチル−５−〔２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル〕−ピリジン−２−イル｝−アミン、および
２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
からなる群から選択される、請求項５記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の式Ｉまたは式IIの少なくとも一つの化合物の治療的に有効な量を、少なくとも一つの薬学的に許容され得る担体との混合物で含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＣＲＦアンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する被験対象に投与するのに適切である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式：
【化３】
2005517644.tif 000087
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、請求項１と同義である）
の化合物を、式：
【化４】
2005517644.tif 000088
（式中、Ｒはアルキルである）
の化合物で処理して、式：
【化５】
2005517644.tif 000089
の第一中間体を形成すること；および
（ｂ）第一中間体を、式：
【化６】
2005517644.tif 000090
（式中、Ｒ2は、請求項１と同義である）
の化合物で処理し、式：
【化７】
2005517644.tif 000091
の第二中間体を形成すること；および
（ｃ）第二中間体を、式：
【化８】
2005517644.tif 000092
（式中、Ｒaは、請求項１と同義である）
の化合物で処理し、Ｒ1が−ＯＲaである式Ｉの化合物を形成するか；あるいは
（ｄ）第二中間体を、臭素化試薬で処理して、式：
【化９】
2005517644.tif 000093
の第三中間体を形成すること；および
（ｅ）第三中間体を、式：
【化１０】
2005517644.tif 000094
の陰イオンに変換すること；および
（ｆ）陰イオンXIIを、式：
【化１１】
2005517644.tif 000095
（式中、ＲdおよびＲeは、請求項１と同義である）
の化合物で処理し、Ｒ1が−ＣＲcＲdＲeであり、Ｒcがヒドロキシである式Ｉの化合物を形成するか；あるいは
（ｇ）陰イオンXIIをＣ（Ｏ）2で処理し、Ｒ1が−ＣＯ2Ｒaである式Ｉの化合物を形成するか；あるいは
（ｈ）第三中間体XIを、式：
【化１２】
2005517644.tif 000096
（式中、Ａｒ′は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）アルキルおよび（Ｃ1-9）アルキルカルボニルからなる群から選択される）の化合物で処理し、
Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物を形成すること
を含む方法。
【請求項２６】
請求項２５記載の方法により製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２７】
疾患の治療および予防に使用するための、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項２８】
ＣＲＦアンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する被験対象の処置用医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２９】
疾患状態が、恐怖症、ストレスに関連する疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘発性胃腸機能障害、神経変性疾患および神経精神病学的障害からなる群から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
以下の明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化１３】
2005517644.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；水素、ハロゲン、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで各アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アリールまたはアリールアルキルであり、
ここで前記アリールまたはアリールアルキルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して水素および（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、Ｒa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、アシルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルで一置換または二置換されているか；または
ＲaおよびＲbは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、またはヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、前記フェニル基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルで一置換もしくは二置換されているかまたはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、もしくはピペラジニル基中に含まれており；
Ｒcは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；  
ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdは、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、
ここで、前記シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているか；もしくは、
ＲdおよびＲeは、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、アリール、アリール（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、アリール、またはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ、アシルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、またはアルキルで一置換もしくは二置換されているか；あるいは
Ｒa'''およびＲb'''は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、またはヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここで、前記フェニル基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルで一置換もしくは二置換されているか、あるいはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニル基中に含まれており；
ｎは、０、１および２から選択された整数であり；
ａは、単結合または二重結合であるが；
ただし
(i)ｎが０である場合、Ｒ1は水素ではなく；
(ii)ｎが０であり、ａが二重結合ある場合、Ｒ4は存在せず；
(iii)ｎが１または２ある場合、ａは単結合である）
の環縮合したピラゾール誘導体；
あるいはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
【０００４】
式Ｉまたは式IIの化合物が、現在、コルチコトロピン放出性因子のアンタゴニストであることが分かった。
【０００５】
コルチコトロピン放出性因子（ＣＲＦ）またはホルモン（ＣＲＨ）は、脳中の特定の視床下部核により合成される何種類かの神経ホルモンの一種であり、そこでプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）遺伝子の転写を活性化することによって、脳下垂体前葉細胞から副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびβ−エンドルフィンを放出させる(Valeら、Science 213, 1394-1397 (1981))。ＣＲＦの基本的な役割は、生物に、様々なストレッサー、例えば物理的外傷、免疫系の傷害および社会的相互作用に対して適切に応答させることである。ＣＲＦは、脳中の高中枢、特にＣＲＦ神経が広く分布している皮質領域に作用することにより、ＣＮＳ効果も有する。ＣＲＦは、免疫、中枢神経、内分泌および心臓血管系間の伝達における重要な仲介者であると考えられている(Sapolskyら、Science 238, 522-524 (1987))。生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系の応答を統括する上でＣＲＦの果たす役割は、この分野で、例えばJ.E. Blalock, Physiological Reviews 69, 1 (1989)およびJ.E. Morley, Life Sci. 41, 527 (1987)に開示されている。
【０００６】
ＣＲＦアンタゴニストは、広範囲なストレスに関連する疾患、気分障害、例えばうつ病、大うつ障害、単回エピソードうつ病、回帰性うつ病、被虐待児誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環気質；慢性疲労症候群；摂食障害、例えば肥満症、神経性の拒食症および過食症；全般性不安障害；パニック障害；恐怖症；強迫障害；外傷性ストレス後障害；痛知覚、例えば線維筋痛症；頭痛；ストレス誘発性胃腸機能障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、大腸過敏症または痙攣性大腸；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病エピソード；炎症性障害、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症；喘息；乾癬；アレルギー；早産；高血圧；鬱血性心不全；睡眠障害；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、老年痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部および脊髄外傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；心理社会的萎縮症；薬物依存および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性免疫機能障害；免疫抑制およびストレス誘発性感染；心臓血管または心臓に関連する疾患；生殖能力問題；および／またはヒト免疫不全性ウイルス感染の処置に有効である。したがって、臨床データは、ＣＲＦレセプタ−アンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を示す神経精神障害の処置に使用できる新規な抗うつ薬および／または抗不安薬を提供できることを示唆している。
【０００７】
上記のことから、ＣＲＦの効果的で特異的なアンタゴニストが、精神病学的障害および神経学的疾病の処置に潜在的に有益な治療薬として望まれる。したがって、新規なＣＲＦアンタゴニストを発見することが望ましい。
【０００８】
本明細書で引用する上記または下記の公開物、特許および出願は、すべて、その全文を参考として含める。
【０００９】
本発明の目的は、ＣＲＦアンタゴニストとして特に有用な、式Ｉまたは式IIの新規な環縮合したピラゾール誘導体、またはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容され得る塩である。本発明はさらに、治療的に有効量の、少なくとも一種の式Ｉまたは式IIの化合物、またはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物を、少なくとも一種の薬学的に許容され得る担体との混合して含む、薬学的に許容され得る組成物に関する。好ましくは、薬学的に許容され得る組成物は、ＣＲＦレセプタ−アンタゴニストで処置することにより緩和される疾患状態を有する被験対象に投与するのに適切である。
【００１０】
本発明は、さらに、ａが単結合である式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ａ）式：
【００１１】
【化１４】
2005517644.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、請求項１と同義である）
の化合物を、式：
【００１３】
【化１５】
2005517644.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒはアルキルである）
の化合物で処理し、式：
【００１５】
【化１６】
2005517644.tif 000006
【００１６】
の第一中間体を形成すること；および
（ｂ）第一中間体を、式：
【００１７】
【化１７】
2005517644.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ2は、請求項１と同義である）
の化合物で処理し、式：
【００１９】
【化１８】
2005517644.tif 000008
【００２０】
の第二中間体を形成すること；および
（ｃ）第二中間体を、式：
【００２１】
【化１９】
2005517644.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒaは、請求項１と同義である）
の化合物で処理し、Ｒ1が−ＯＲaである式Ｉの化合物を形成するか；あるいは
（ｄ）第二中間体を臭素化試薬で処理し、式：
【００２３】
【化２０】
2005517644.tif 000010
【００２４】
の第三中間体を形成すること；および
（ｅ）第三中間体を、式：
【００２５】
【化２１】
2005517644.tif 000011
【００２６】
の陰イオンに変換すること；および
（ｆ）陰イオンXIIを、式
【００２７】
【化２２】
2005517644.tif 000012
【００２８】
（式中、ＲdおよびＲeは、請求項１と同義である）
の化合物で処理し、Ｒ1が−ＣＲcＲdＲeであり、Ｒcがヒドロキシである式Ｉの化合物を形成するか；あるいは
（ｇ）陰イオンXIIをＣ（Ｏ）2で処理し、Ｒ1が−ＣＯ2Ｒaである式Ｉの化合物を形成するか；あるいは
（ｈ）第三中間体XIを、式：
【００２９】
【化２３】
2005517644.tif 000013
【００３０】
（式中、Ａｒ′は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される）
の化合物で処理して、Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式Ｉの化合物を形成すること
を含む方法に関する。
【００３１】
別の態様で、本発明は、式Ｉまたは式IIの化合物の、ＣＲＦ活性を有する化合物で処置することにより緩和される疾患状態を有する被験対象の処置における使用に関する。特に、被験対象は、ＣＮＳの障害を含む疾患状態を有する。より好ましくは、被験対象は、恐怖症、ストレスに関連する疾患、気分障害、摂食障害、全般性不安障害、ストレス誘発性胃腸機能障害、神経変性疾患、または神経精神障害を含む疾患状態を有する。
【００３２】
他に記載がない限り、明細書および請求項を包含する本願で使用する下記の用語は、下記の定義を有する。本明細書および添付の請求項で使用するように、単数形「ある」、「一つの」および「この」は、文脈が明確に他のことを定義していない限り、複数形を包含するものとする。
【００３３】
「アルキル」または「低級アルキル」は、他に記載がない限り、炭素および水素の原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３４】
「（Ｃ1-9）アルキル」は、例えば１−エチルプロピル、１−プロピルブチルを包含する。
【００３５】
「アルキレン」は、他に記載がない限り、炭素および水素の原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する２価の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルエチレン、３−メチルプロピレン、２−エチルエチレン、ペンチレン、ヘキシレン等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３６】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義である低級アルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３７】
「アルコキシアルキル」は、上記と同義である１個以上のアルコキシ基が、上記と同義であるアルキル基に結合したものを意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、t−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、１，４−ジメトキシプロピルであり、これらの異性体を包含する。Ｃ1-6アルコキシアルキルは、この基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含む基を意味する。
【００３８】
「シクロアルキル」は、他に記載がない限り、１個以上の環からなる１価の飽和炭素環式基を意味し、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノで置換されていてもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００３９】
「シクロアルキルアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は、アルキレン基であり、Ｒ″は、本明細書中と同義であるシクロアルキル基である。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４０】
「シクロアルケニル」は、他に記載がない限り、１個以上の環からなる１価の不飽和炭素環式基を意味し、これらの基は、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノで置換されていてもよい。シクロアルケニル基の例は、シクロブテン−１−イル、３−エチルシクロブテン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、３−フルオロシクロヘプテン−１−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４１】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード基およびこれらの組合せを意味する。
【００４２】
「ハロアルキル」は、本明細書中と同義である低級アルキル基が、いずれかの位置で１個以上の本明細書中と同義であるハロゲン原子で置換されたものを意味する。ハロアルキル基の例は、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４３】
「アリール」は、６〜１２個の環炭素原子を有し、少なくとも１個の芳香族環を有する単環式または二環式基を意味するが、アリール基の結合点は、芳香族環上になる。アリール基は、場合により、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシから選択された、１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基により置換される。より詳しくは、用語アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、３，４−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４４】
「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有し、少なくとも１個の芳香族環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択された１、２または３個の環構成ヘテロ原子を含み、残りの環構成原子が炭素である、単環式または二環式基を意味するが、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上になる。ヘテロアリール環は、場合により、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′およびＲ″は、独立して水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシから選択された、１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基により置換される。より詳しくは、用語ヘテロアリールは、１〜２個のヘテロ原子を含み、５〜６個の環原子を有する単環式芳香族部分を指し、ピリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリルおよびピリミジニルおよびこれらの誘導体を包含するが、これらに限定するものではない。さらに、用語ヘテロアリールは、１〜３個のヘテロ原子を含み、９〜１０個の環原子を有する二環式芳香族部分を指し、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリルおよびベンゾチエニル、およびこれらの誘導体を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４５】
「ヘテロアルキル」は、本明細書中と同義であるアルキル基の１、２または３個の水素原子が、独立して−ＯＲm、−ＮＲnＲpおよび−Ｓ（Ｏ）nＲq（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択された置換基で置換されたものであり、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を通してであり、Ｒmは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ＲnおよびＲpは、独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルからなる群から選択され、ｎが０である場合、Ｒqは水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルである。ｎが１または２である場合、Ｒqはアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、３〜１０個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香族単環式または二環式基であり、ここで、１または２個の環構成原子が、ＮＲ′、ＯまたはＳ（Ｏ）n（ここでＲ′は、アルキル、ヘテロアルキルまたは水素であり、ｎは、０〜２の整数である）から選択されたヘテロ原子含有基であり、残りの環原子が炭素である。ヘテロシクリル基は、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルおよびアシルからなる群から選択された１個以上の置換基で置換されている。用語ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、テトラヒドロピリミジン−５−イル、テトラヒドロピリミジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロキノリン−１−イルおよびテトラヒドロイソキノリン−２−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４７】
「アリールアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は、本明細書中と同義であるアルキレン基であり、Ｒ″は、アリール基である。アリールアルキル基の例は、４−フルオロフェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルエチル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４８】
「ヘテロアリールアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は、本明細書中と同義であるアルキレン基であり、Ｒ″は、ヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキル基の例は、３−ピリジニルメチル、４−クロロピリミジン−２−イルメチル、２−チオフェン−２−イルエチル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、基−Ｒ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は、本明細書中と同義であるアルキレン基であり、Ｒ″は、ヘテロシクリル基である。ヘテロシクリルアルキル基の例は、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、２−ピペリジニルメチル、３−ピペリジニルメチル、モルホリン−１−イルプロピル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５０】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″を意味し、ここでＲ′は、本明細書中と同義である水素またはアルキル基であり、Ｒ″は、アルキル基である。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジシクロプロピルメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５１】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈのホルミル基、または式−Ｃ（Ｏ）Ｒ′のカルボニル基を意味し、ここでＲ′は、本明細書中と同義であるＣ1-18アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、またはアミノからなる群から選択され、前記アミノは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているか、もしくは前記アミノは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基の中に含まれる。
【００５２】
「アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲおよびＲ′は、独立して、本明細書中と同義であるアルキル基または水素である。アルキリデニル基の例は、エチリデニル、プロピリデニル、ブチリデニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５３】
「シクロアルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲおよびＲ′は、これらが結合している炭素と一緒になって、本明細書中と同義である２価のシクロアルキル基を形成する。シクロアルキリデニル基の例は、シクロペンチリデニル、３−フルオロシクロヘキシリデニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５４】
「シクロアルキル−アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、シクロアルキル基である。シクロアルキル−アルキリデニル基の例は、シクロプロピルメチリデニル、シクロヘキシルメチリデニル、１−シクロペンチルエチリデニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル−アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、シクロアルキルアルキル基である。シクロアルキルアルキル−アルキリデニル基の例は、２−シクロペンチルエチリデニル、１−シクロヘキシルプロピリデン−２−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５６】
「ヘテロアルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるヘテロアルキル基、ハロアルキル基、アルキル基または水素であり、Ｒ′は、ヘテロアルキル基またはハロアルキル基である。ヘテロアルキリデニル基の例は、３，３，３−トリフルオロプロピリデニル、２−ヒドロキシブチリデニル、３−アミノプロピリデニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５７】
「ヘテロシクリリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲおよびＲ′は、これらが結合している炭素と一緒になって、本明細書中と同義である２価のヘテロシクリル基を形成する。ヘテロシクリリデニル基の例は、ピロリジニリデン−２−イル、テトラヒドロピラニリデン−４−イル、ピペリジニリデン−４−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５８】
「ヘテロシクリル−アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、ヘテロシクリル基である。ヘテロシクリル−アルキリデニル基の例は、４−ピペリジニルメチリデニル、４−メチル−１−ピペラジニルメチリデン等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル−アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、ヘテロシクリルアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル−アルキリデニル基の例は、２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチリデニル、１−（ピペリジン−３−イル）プロピリデン−２−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６０】
「アリールアルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアリール基、アルキル基または水素であり、Ｒ′は、アリール基である。アリールアルキリデニル基の例は、４−クロロフェニルメチリデニル、６，７−ジメトキシナフタ−２−イルメチリデニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６１】
「アリールアルキル−アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、アリールアルキル基である。アリールアルキル−アルキリデニル基の例は、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチリデニル、１−（３，４−ジクロロフェニル）プロピリデン−２−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６２】
「ヘテロアリールアルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、ヘテロアリール基である。ヘテロアリールアルキリデニル基の例は、３−ピリジニルメチリデニル、４−クロロ−２−ピリミジニルメチリデニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６３】
「ヘテロアリールアルキル−アルキリデニル」は、２価基＝ＣＲＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキル基または水素であり、Ｒ′は、ヘテロアリールアルキル基である。ヘテロアリールアルキル−アルキリデニル基の例は、２−（４−トリフルオロメチルピリミジニル）エチリデニル、１−（チオフェン−２−イル）プロピリデン−２−イル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６４】
「フェニルスルホニル」は、１価基Ｃ6Ｈ5ＳＯ2−を意味する。フェニル基は、置換されていなくても、または１個以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００６５】
「アルコキシカルボニル」は、１価基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲを意味し、ここでＲは、本明細書中と同義である低級アルキル基である。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６６】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、１価基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＯＲ′を意味し、ここでＲは、本明細書中と同義であるアルキレン基であり、Ｒ′は、本明細書中と同義である低級アルキル基である。アルコキシアルキルカルボニル基の例は、メトキシメチルカルボニル、エトキシメチルカルボニル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００６７】
本明細書で記載する定義を付け加えて化学的に関連する組合せ、例えば「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等を形成することができるものとする。
【００６８】
「任意の」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包むことを意味する。例えば、「場合による結合」は、この結合が存在しても、しなくてもよいこと、およびこの記載が、単結合、二重結合または三重結合を包含することを意味する。
【００６９】
「離脱基」は、合成有機化学で通常、それに関連する意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換され得る原子または基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００７０】
「保護基」または「保護する基」は、合成化学で通常それに関連する意味で、多官能性化合物における反応性箇所の一つを選択的にブロックし、化学反応が別の保護されていない反応性箇所で選択的に起こり得るようにする基を意味する。本発明の特定の工程は、反応物中に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存している。アルコール性またはフェノール性水酸基に使用でき、続いて、選択的に除去できる保護基は、アセテート、ハロアルキルカーボネート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、メチルまたはアルキルエーテル等として保護された水酸基を包含する。カルボキシル基に対する保護基またはブロック基は、水酸基に関して記載する基と類似しており、好ましくはtert−ブチル、ベンジルまたはメチルエステルである。
【００７１】
「アミノ−保護基」は、合成工程の際に好ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を指し示す保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル等を包含するが、これらに限定するものではない。ＢＯＣまたはＣＢＺをアミノ−保護基として使用するのが好ましいが、これは、例えばＢＯＣの場合には、穏和な酸、例えばトリフルオロ酢酸または溶媒として酢酸エチル中の塩酸に露出することにより、あるいはＣＢＺの場合には接触水素化により、比較的容易に除去できるためである。
【００７２】
「ヒドロキシ−保護基」は、他のやり方では特定の化学反応により修飾されることがあるヒドロキシ基を保存する保護基を意味する。適切なヒドロキシ−保護基は、他の反応工程がすべて完了した後に容易に除去できるエーテル形成基、例えば場合によりフェニル環で置換されたベンジルまたはトリチル基を包含する。他の適切なヒドロキシ−保護基としては、アルキルエーテル基、テトラヒドロピラニル、シリル、トリアルキルシリルエーテル基およびアリル基がある。
【００７３】
「脱保護」または「脱保護する」は、選択的な反応が完了した後に保護基を除去する工程を意味する。都合がよいこと、または比較的除去し易いことから、特定の保護基が他の保護基よりも好ましい場合がある。保護された水酸基またはカルボキシル基に対する脱保護試薬としては、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、アルコール性溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、または三臭化ホウ素等がある。
【００７４】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明されている反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包む。異なることを指示しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。
【００７５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、これらの原子の結合の性質あるいは順序もしくはこれらの原子の空間的配置が異なっている化合物を意味する。これらの原子の空間的配置が異なっている異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像の関係にはない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または場合により光学異性体と呼ばれる。４個の同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００７６】
「キラル異性体」は、１個のキラル中心を有する化合物である。この分子は、反対のキラリティーを有する２個のエナンチオマー形態を有し、個々のエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として存在する。反対のキラリティーを有するエナンチオマー形態を等量含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n−1個のエナンチオマー対を有し、ここでｎはキラル中心の数である。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ぶ）として存在することができる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴付けられる。絶対配置は、このキラル中心に付加している置換基の空間的配置を指す。問題とするキラル中心に付加している置換基は、the Sequence Rule of Cahn、IngoldおよびPrelog (Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; CahnおよびIngold J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)にしたがって順位付けられる。
【００７７】
「幾何異性体」は、二重結合を中心にして回転が拘束されているために存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、Cahn-Ingold-Prelog規則により、基が分子中の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す、これらの名称中の接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥにより、区別される。
【００７８】
「アトロピック異性体」は、中心結合の周囲の巨大な基の回転障害のために引き起こされる回転が制限されることにより生ずる異性体を意味する。
【００７９】
「実質的に純粋な」は、可能な他の配置と比較して、少なくとも約９０モル％、より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８モル％の所望のエナンチオマーまたは立体異性体が存在することを意味する。
【００８０】
「薬学的に許容され得る」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、または他の意味でも好ましからざることはなく、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的ならびにヒト医薬用途に使用できることを含む。
【００８１】
ある化合物の「製薬学的に許容される塩」は、本明細書に定義されたとおりの薬学的に許容され得るとともに、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
ａ）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等で形成される酸付加塩、あるいは
ｂ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００８２】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成された塩である。薬学的に許容され得る塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、本明細書中と同義である溶媒付加形態（溶媒化合物）または結晶形態（多形）を含むものとする。
【００８３】
「結晶形態」（多形）は、ある化合物が、異なった結晶充填配置で結晶化でき、これらの結晶充填配置のすべてが同じ元素組成を有する結晶構造を意味する。異なった結晶形態は、通常、異なったＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、その他のファクターにより、一つの結晶形態が優勢になる。
【００８４】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。化合物によっては、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子をトラップし、それによって溶媒化合物を形成する傾向がある。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒化合物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せにより形成され、そこでは、水がＨ2Ｏとしてのその分子状態を維持しており、そのような組合せは一種以上の水和物を形成することができる。
【００８５】
「プロドラッグ」または「プロ−ドラッグ」は、所望の薬理学的な効果を発揮させるために、投与の後、被験対象によりin vivoで、例えば生物学体液または酵素により、化合物の薬理学的に活性な形態に代謝される必要がある、化合物の薬学的に不活性な形態を意味する。式Ｉまたは式IIの化合物のプロドラッグは、式Ｉまたは式IIの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾し、その修飾部が生体内で開裂し、親化合物が放出されるように製造される。プロドラッグは、式Ｉまたは式IIの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、in vivoで開裂して遊離のヒドロキシ、アミノ、スルフィドリル、カルボキシまたはカルボニル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合されている式Ｉまたは式IIの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉまたは式IIの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェートおよびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えばエチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナンチオマー、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、およびエノールエステル等を包含するが、これらに限定するものではない。
【００８６】
プロドラッグは、吸収の前、吸収の間、吸収の後に、あるいは特定の部位で代謝されることができる。代謝は、多くの化合物で主として肝臓で起こるが、他のほとんどすべての組織および器官、特に肺が様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば生物利用性を向上させるため、不快な特徴、例えば苦味または胃腸刺激性を隠蔽するか、または低減させることなどにより被験対象受容性を改善するため、静脈内使用などのために溶解度を変化させるため、長期化または持続的に放出または送達するため、製剤化の容易性を改良するため、あるいはその化合物を部位特異的に送達するために利用できる。本明細書では、ある化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を含む。プロドラッグは、Richard B. SilvermanによるThe Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8:「Prodrugs and Drug delivery Systems」pp.352-401; Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、E.B. Roche編、American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; およびDrug Delivery Systems、R.L. Juliano編、Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている、
【００８７】
「被験対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長目、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；ペット、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモットを含む齧歯類などを含む哺乳綱区分のすべてのメンバーを意味するが、これらに限定するものではない。非哺乳動物の例は、鳥類などを含むが、これらに限定するものではない。用語「被験対象」は、特定の年齢または性を指定しない。
【００８８】
「治療有効量」は、化合物の、疾患状態を処置するために被験対象に投与した時に、その疾患の状態を処置するのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置している疾患の状態、処置する疾患重症度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形態、担当する医師または獣医師の判断、その他のファクターにより異なる。
【００８９】
「疾患状態」は、すべての疾患、状態、症状、または徴候を意味する。
【００９０】
疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」は、
（１）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態にさらされる可能性があるか、またはなりやすいが、まだ疾患状態を経験していないか、または症状を示していない被験対象に、疾患状態の臨床的症状を引き起こさないこと、
（２）疾患状態を抑制すること、すなわち疾患状態またはその臨床的症状の進行を抑えること、または
（３）疾患状態を緩和すること、すなわち疾患状態を一時的または永久的に回復させること
を包含する。
【００９１】
「気分障害」または「情動障害」は、気分の広い動揺を中心徴候とする精神病理学的状態を意味する。これらの用語は、不安および関連する神経症、特に抑うつ形態を包含する。「気分障害」または「情動障害」の例は、うつ病、大うつ障害、単回エピソードうつ病、回帰性うつ病、被虐待児誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調、単極性障害、不眠症および摂食障害の徴候がある双極性障害、気分変調障害、併発型うつ病、病的および臨床的抑うつ、躁病および循環気質を包含するが、これらに限定するものではない。
【００９２】
命名法  一般的に、本願で使用する命名法は、IUPAC系統的命名法の生成のためのBeilestein Instituteコンピュータ化方式AUTONOM（商標）V.4.0に基づく。
【００９３】
例えば、Ｒ1が４−ヒドロキシヘプタン−４−イルであり、Ｒ2がメチルであり、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ａｒが２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニルであり、ｎが１である式Ｉの化合物は、４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−ヘプタン−４−オールと命名される。
【００９４】
本発明の化合物の中で、一般式ＩもしくはIIの特定の化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩が好ましい：
特に好ましいのは、一般式ＩまたはII
【００９５】
【化２４】
2005517644.tif 000014
【００９６】
（式中、
Ｒ1は、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；水素、ハロゲン、シクロアルケニル、フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルおよびシアノから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、フェニルまたはフェニル（Ｃ1-3）−アルキルであり、ここで前記フェニルまたはフェニル（Ｃ1-3）−アルキルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して水素および（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって、（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはピリミジニルであり、それぞれ置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでフェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、
Ｒcは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；
ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdは、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニルおよび（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニルから選択された２価基を形成するか；または、
ＲdおよびＲeは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
Ｒa'''およびＲb'''は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでフェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の基により置換されており；
ｎは、１および２から選択された整数であり；
ａは、単結合である）
の化合物、
またはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容され得る塩である。
【００９７】
特に好ましい化合物は、一般式５の化合物であり、
【００９８】
【化２５】
2005517644.tif 000015
【００９９】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ｎおよびａは上記と同義である。
【０１００】
好ましい実施態様では、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、
Ｒ1が、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲb；水素、ハロゲン、フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルおよびシアノから選択された１個以上の置換基により置換されており；
ＲaおよびＲbが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでフェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており；
Ｒcが、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり；
ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニルおよび（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキリデニルから選択された２価基を形成するか；または、
ＲdおよびＲeが、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、アミノ（Ｃ1-6）−アルキル、アミノカルボニル（Ｃ1-6）−アルキル、シアノ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ1-6）−アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
Ｒa'''およびＲb'''が、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでフェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の基により置換されている化合物である。
【０１０１】
特に好ましい化合物は、Ｒ1が−ＣＲcＲdＲeである式ＩまたはIIの化合物であり、ここで、
Ｒcは、水素またはヒドロキシであり、
ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲcおよびＲdは、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニルを形成するか、または
ＲdおよびＲeは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
【０１０２】
この群に入る式ＩまたはIIの化合物の好ましい群は、Ｒ1が−ＣＲcＲdＲeである化合物であり、ここで、Ｒcはヒドロキシであり、ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-3）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている。
【０１０３】
別の好ましい実施態様では、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、Ｒ1が、−ＮＲaＲbである化合物であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ−カルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；または
ＲaおよびＲbが、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、
ここで前記環のそれぞれは、置換されていないか、または（Ｃ1-6）アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、
ここでフェニル基は、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されている。
【０１０４】
この実施態様で特に好ましい化合物は、Ｒ1が、−ＮＲaＲbである式ＩまたはIIの化合物であり、
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ−カルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル−（Ｃ1-6）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびシアノからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか、または
ＲaおよびＲbは、これらが結合している窒素と一緒になってピペリジン環を形成し、前記環は、置換されていないか、または（Ｃ1-6）−アルキルおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている。
【０１０５】
別の好ましい実施態様では、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、Ｒ1が、−ＯＲaであり、
Ｒaが、水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキルおよび（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキルからなる群から選択される化合物である。
【０１０６】
さらに好ましい化合物は、Ｒ1がハロゲンである本発明の式ＩまたはIIの化合物である。
【０１０７】
さらなる好ましい実施態様では、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、Ｒ1が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbである化合物であり；
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ1-6）−アルコキシ（Ｃ1-3）−アルキルカルボニル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-6）−アルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニル（Ｃ1-6）−アルキル、フェニルスルホニル、モルホリニル、モルホリニル−（Ｃ1-6）−アルキル、フラニル、フラニル−（Ｃ1-6）アルキル、ピロリル、ピロリル（Ｃ1-6）−アルキル、イミダゾリル、イミダゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チアゾリル、チアゾリル（Ｃ1-6）−アルキル、チエニル、チエニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリジニル、ピリジニル（Ｃ1-6）−アルキル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル（Ｃ1-6）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、
ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロ（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ1-6）−アルキル、シアノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されている。
【０１０８】
また好ましいものは、Ｒ1が、フェニルであり、前記フェニルが、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキルおよびシアノから選択された１個以上の置換基により置換されている式ＩまたはIIの化合物である。
【０１０９】
別の好ましい実施態様では、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、Ｒ2が（Ｃ1-6）−アルキルである化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ2がメチルである化合物である。
【０１１０】
好ましくは、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、Ｒ3およびＲ4が水素である化合物である。
【０１１１】
別の好ましい実施態様では、本発明の式ＩまたはIIの化合物は、Ａｒがフェニルであり、前記フェニルが、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される化合物である。
【０１１２】
式ＩまたはIIの好ましいこの化合物群で、特に好ましい化合物は、Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される化合物である。
【０１１３】
本発明の式ＩまたはIIの化合物の別の好ましい群は、Ａｒがピリジニルであり、前記ピリジニルが、置換されていないか、または独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される化合物である。
【０１１４】
この式ＩまたはIIの好ましい化合物群で、特に好ましい化合物は、Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジニルであり、置換基が、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される化合物である。
【０１１５】
代表的な好ましい化合物、またはこれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容され得る塩としては、下記の化合物がある：
【０１１６】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オール、
４−〔２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，８−トリアザアズレン−３−イル〕ヘプタン−４−オール、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
２−メチル−３−（１−チオフェン−２−イルブチル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔〔３，４−ｂ〕−ピリジン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−イル〕ジプロピルアミン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−イル〕（１−プロピルブチル）アミン、
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−フラン−２−イルメチル−プロピル−アミン
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−プロピル−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）−アミン、
シクロプロピルメチル−（２−メトキシエチル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−アミン、
エチル−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−イル〕−プロピルアミン
〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−ジプロピルアミン、
（１−エチルプロピル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−アミン、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルプロピルアミド、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−メタノン、
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン、
ジメチル−｛４−メチル−５−〔２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル〕−ピリジン−２−イル｝−アミン、および
２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン。
【０１１７】
したがって、本発明は、一般式ＩまたはII：
【０１１８】
【化２６】
2005517644.tif 000016
【０１１９】
（式中、
Ｒ1は、−ＯＲa、−ＮＲaＲb、−ＣＲcＲdＲe、ＣＯ2Ｒaまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbであるか；またはＲ1は、水素、ハロゲン、シクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでアリールまたはヘテロアリールのそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa'Ｒb'および−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ2は、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アリールまたはアリールアルキルであり、ここで前記アリールまたはアリールアルキルは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して水素および（Ｃ1-6）−アルキルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4は、これらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ3-6）−シクロアルキル環を形成し；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され；
ＲaおよびＲbは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニルアルキル、場合によりフェニルに関して下記のように置換されたフェニルスルホニル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合によりアルキルで一置換もしくは二置換されているか；あるいは
ＲaおよびＲbは、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記環のそれぞれは、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで前記フェニル基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているか、もしくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基中に含まれており；
Ｒcは、水素、ヒドロキシ、（Ｃ1-6）−アルコキシまたは−ＮＲa'''Ｒb'''であり、
ＲdおよびＲeは、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル−（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）−アルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているか；あるいは
ＲcおよびＲdは、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリルアルキル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール−（Ｃ1-3）−アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリールアルキル−（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているか；もしくは、
ＲdおよびＲeは、これらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し；
Ｒa'''およびＲb'''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、アシル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、ジ−（Ｃ3-6）−シクロアルキル−（Ｃ1-3）−アルキル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキル、アミノアルキル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキル、（Ｃ5-8）−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルキル、ジフェニル（Ｃ1-3）−アルキル、および（Ｃ3-6）−シクロアルキルとフェニル基の両方により置換された（Ｃ1-3）アルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキル、フェニル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているか；または
Ｒa'''およびＲb'''は、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリン、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールからなる群から選択されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記環のそれぞれは、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノおよびフェニルからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここで前記フェニル基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているか、もしくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基中に含まれており；
ｎは、０、１および２から選択された整数であり；
ａは、単結合または二重結合であるが；
ただしｎが０である場合、Ｒ1は水素ではなく；ｎが０であり、ａが二重結合ある場合、Ｒ4は存在せず；ｎが１または２ある場合、ａは単結合である）
の化合物、
あるいはそれらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはこれらの薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１２０】
一実施態様では、式Ｉの化合物を記載する：
【０１２１】
【化２７】
2005517644.tif 000017
【０１２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａｒ、ａおよびｎは、上記と同義である）
別の実施態様では、式IIIの化合物を記載する：
【０１２３】
【化２８】
2005517644.tif 000018
【０１２４】
（式中、整数ｎは、１または２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡｒは、上記と同義である）。
【０１２５】
別の実施態様では、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、上記と同義である式IIIの化合物を記載する。
【０１２６】
一態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択されるような化合物を記載する。
【０１２７】
別の態様では、Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）アルキルおよび（Ｃ1-9）アルキルカルボニルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１２８】
別の態様では、Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびニトロからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１２９】
別の態様では、Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキルまたは（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルであるような化合物を記載する。
【０１３０】
別の実施態様では、式IVの化合物を記載する：
【０１３１】
【化２９】
2005517644.tif 000019
【０１３２】
（式中、Ａｒは、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびニトロからなる群から選択され、Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキルまたは（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルであり、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され；Ｒ1が上記と同義である）。
【０１３３】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒcが、ヒドロキシであり；ＲdおよびＲeが、上記と同義である式IIIの化合物を記載する。
【０１３４】
一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１３５】
別の一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１３６】
別の態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１３７】
別の態様では、ＲdおよびＲeが、一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成するような化合物を記載する。
【０１３８】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒeが、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリルアルキル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリールアルキル（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されている式IIIの化合物を記載する。
【０１３９】
別の態様では、ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、アリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１４０】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒeが、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリール基が、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており；ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択された１個以上の置換基により置換されている式IIIの化合物を記載する。
【０１４１】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒcが水素であり；ＲdおよびＲeが、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１４２】
一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１４３】
別の一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており；Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１４４】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbまたは−ＣＲcＲdＲeであり、ここで、Ｒcが、−ＮＲa'''Ｒb'''であり；ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択され；Ｒa、Ｒb、Ｒa'''およびＲb'''が、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１４５】
一態様では、Ｒa、Ｒb、Ｒa'''およびＲb'''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているような化合物を記載する。
【０１４６】
別の態様では、ＲaとＲb、またはＲa'''とＲb'''が、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリンおよびイミダゾリンからなる群から選択されたヘテロシクリル環を形成し、ここで前記環のそれぞれは、場合により、独立してヒドロキシ、オキソ、アルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびアミノカルボニルアミノからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換もしくは二置換されているか、またはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニル基中に含まれているような化合物を記載する。
【０１４７】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＮＲaＲbであり；Ｒaが、水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒbが、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されている、式IIIの化合物を記載する。
【０１４８】
一態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１４９】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒcが、−ＮＲa'''Ｒb'''であり；ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択され；Ｒa'''が、水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒb'''が、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されている、式IIIの化合物を記載する。
【０１５０】
一態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１５１】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＯＲaであり、Ｒaが、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１５２】
一態様では、Ｒaが、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているような化合物を記載する。
【０１５３】
別の態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり、Ｒ3およびＲ4が、水素であり、Ａｒが、２，４−二置換された、または２，４，６−三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１５４】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたフェニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択される、式IIIの化合物を記載する。
【０１５５】
別の態様では、アリールまたはヘテロアリールが、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１５６】
別の態様では、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１５７】
一態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択されるような化合物を記載する。
【０１５８】
別の態様では、Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１５９】
別の態様では、Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１６０】
別の態様では、Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキルまたは（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルであるような化合物を記載する。
【０１６１】
別の実施態様では、Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選択され、Ｒ2が、水素、（Ｃ1-6）−アルキルまたは（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルであり、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ｒ1が、上記と同義である、式IVの化合物を記載する。
【０１６２】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒcが、ヒドロキシであり；ＲdおよびＲeが、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１６３】
一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１６４】
別の態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１６５】
別の態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１６６】
別の態様では、ＲdおよびＲeが、一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成するような化合物を記載する。
【０１６７】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒeが、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており；ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ1-6）−ヘテロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリルアルキル−（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール（Ｃ1-3）−アルキル−アルキリデニル、ヘテロアリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリールアルキル−（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されている、式IIIの化合物を記載する。
【０１６８】
別の態様では、ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、アリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびハロゲンから選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１６９】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒeが、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリール基が、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており；ＲcおよびＲdが、一緒になって（Ｃ1-6）−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル−アルキリデニル、（Ｃ3-6）−ヘテロシクリル（Ｃ1-3）−アルキリデニル、アリール−（Ｃ1-3）−アルキリデニルおよびヘテロアリール（Ｃ1-3）−アルキリデニルから選択された２価基を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択された１個以上の置換基により置換されている、式IIIの化合物を記載する。
【０１７０】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒcが水素であり；ＲdおよびＲeが、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１７１】
一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されているような化合物を記載する。
【０１７２】
別の一態様では、ＲdおよびＲeが、互いに独立して（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており；Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１７３】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＮＲaＲb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲbまたは−ＣＲcＲdＲeであり、Ｒcが、−ＮＲa'''Ｒb'''であり、ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択され、Ｒa、Ｒb、Ｒa'''およびＲb'''が、上記と同義である式IIIの化合物を記載する。
【０１７４】
別の一態様では、Ｒa、Ｒb、Ｒa'''およびＲb'''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているような化合物を記載する。
【０１７５】
別の態様では、ＲaとＲbまたはＲa'''とＲb'''が、これらが結合している窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、テトラヒドロピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピペラジン、モルホリンおよびイミダゾリンからなる群から選択されたヘテロシクリル環を形成し、ここで前記環のそれぞれは、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルキル、アミノアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキルおよびアミノカルボニルアミノからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換もしくは二置換されているか、またはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニル基中に含まれているような化合物を記載する。
【０１７６】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＮＲaＲbであり；Ｒaが、水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒbが、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されている式IIIの化合物を記載する。
【０１７７】
一態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１７８】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＣＲcＲdＲeであり；Ｒcが、−ＮＲa'''Ｒb'''であり；ＲdおよびＲeが、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択され；Ｒa'''が、水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルコキシアルキルからなる群から選択され；Ｒb'''が、（Ｃ1-9）−アルキル、ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されている、式IIIの化合物を記載する。
【０１７９】
一態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキルおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１８０】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、−ＯＲaであり、Ｒaが、上記と同義である、式IIIの化合物を記載する。
【０１８１】
一態様では、Ｒaが、（Ｃ1-9）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ3-6）−シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のそれぞれは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、ハロアルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アシルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシおよびハロゲンからなる群から選択された１個以上の置換基により置換されており、前記アミノ基のそれぞれは、場合により、アルキルで一置換または二置換されているような化合物を記載する。
【０１８２】
一態様では、Ｒ2が、（Ｃ1-6）−アルキルであり；Ｒ3およびＲ4が、水素であり；Ａｒが、２，４−二置換された、２，６−二置換された、または２，４，６−三置換されたピリジン−３−イルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、および−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素および（Ｃ1-9）−アルキルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１８３】
別の実施態様では、Ｒ3およびＲ4が、互いに独立して水素およびメチルから選択され、Ａｒが、二または三置換されたピリジニルであり、置換基が、互いに独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノアルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa''Ｒb''からなる群から選択され、ここでＲa''およびＲb''が、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択され、整数ｎが１または２であり、Ｒ2が、上記と同義であり；Ｒ1が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたはヘテロアリールは、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロおよび−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルからなる群から選択される式IIIの化合物を記載する。
【０１８４】
別の態様では、アリールまたはヘテロアリールが、場合により、独立して（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノおよび−ＮＲa'Ｒb'から選択された１個以上の置換基により置換されており、ここでＲa'およびＲb'は、互いに独立して水素、（Ｃ1-9）−アルキルおよび（Ｃ1-9）−アルキルカルボニルからなる群から選択されるような化合物を記載する。
【０１８５】
本明細書で記載する式ＩおよびIIの化合物は、標準的な合成方法により製造することができる。特に、式ＩおよびIIの特定の化合物は、中間体ブロモピラゾール７から製造することができ、その製造を、式Ｉに関してスキーム１に例示するが、ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、上に記載したとおりであり、Ａｒは、上に記載したように、例えば場合により１個以上の基Ｘで置換されたフェニルである。
【０１８６】
【化３０】
2005517644.tif 000020
【０１８７】
スキーム１により、場合により置換されたアニリン１が、場合により基Ｒ3およびＲ4で置換されており、ω−離脱基、例えばハロゲンを有するカルボン酸誘導体でアシル化されてアミド２を形成し、続いてこのアミド２が、塩基性条件下で、離脱基を有する炭素上に環化されて３を形成する。アニリドラクタム３を、対応するチオン４に変換し、脱プロトン化し、Ｃ−アシル化し、同時にＳ−メチル化してメチルカルボキシレート５を形成する。５をＲ2−置換されたヒドラジンで処理することにより、ピラゾリノン縮合された複素環式化合物６が得られ、これを臭素化してブロモピラゾール７を形成する。ピラゾリン縮合された複素環式化合物は、アニリンの代わりにアミノヘテロアリールでも同様に製造することができる。例えば、２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−アミノピリジンから出発して化合物１２ｄ（表７）を製造する（T. Ebaraら、ＪＰ５４０２８３３０〔ＣＡＮ９１：４０９０４〕）。
【０１８８】
中間体ブロモピラゾール７は、式Ｉに関するスキーム２に例示されるように、式ＩおよびIIの化合物に変換されるが、ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒd、Ｒeおよびｎは、上記のとおりであり、Ａｒは、上記のように、例えば場合により１個以上の基Ｘで置換されたフェニルである。
【０１８９】
【化３１】
2005517644.tif 000021
【０１９０】
スキーム２により、中間体ブロモピラゾール７を金属化し、Ｒd、Ｒ5置換されたアルデヒドまたはケトンと反応させてアルコール８ａを形成し、これを排除して対応するアルケン９にすることができる。無論、反応条件およびＲdおよびＲ5の性質に応じて、アルケン９への脱水反応により得られる二重結合立体化学は、Ｅ−二重結合、Ｚ−二重結合または両者の様々な比の混合物でよい。続いて、アルケン９を、例えば水素化により還元することにより、アルカン１０が得られる。上記のＲeは、アルコール８ａまたはアルケン９のＣＨ2−Ｒ5またはＣＨ−Ｒ5にそれぞれ対応することが分かる。あるいは、ブロモピラゾール７を金属化し、Ｒd、Ｒe置換されたアルデヒドまたはケトンと反応させてアルコール８ｂを形成し、これを、例えばラジカル条件下で脱酸素し、アルカン１０を形成することもできる。
【０１９１】
あるいは、中間体ブロモピラゾール７は、式Ｉに関するスキーム３に例示されるようにして、式ＩおよびIIの化合物に変換されるが、ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒbおよびｎは、上に記載されているとおりであり、Ａｒは、上記のように、例えば場合により１個以上の基Ｘで置換されたフェニルである。
【０１９２】
【化３２】
2005517644.tif 000022
【０１９３】
スキーム３により、中間体ブロモピラゾール７を金属化し、二酸化炭素または二酸化炭素等価物と反応させ、カルボン酸１１を形成する。酸１１は、例えばCurtius、LossenまたはSchmidt反応によるアミド転位により、またはスキーム３に例示するように、中間体カルバメート１２が関与するHofmann反応により、対応するアミン１３に変換される。アミン１３は、適切なアルデヒドまたはケトン、および還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を使用する還元性アミノ化または逐次還元性アミノ化により、それぞれ一または二置換されたアミン１４に変換される。あるいは、アミン１３は、適切なカルボン酸誘導体、例えば対応する酸塩化物でアシル化し、適切な還元剤、例えばジボラン、ボラン−ＴＨＦ複合体等で還元することにより、一または二置換されたアミン１４に変換される。アミン１３を一または二置換されたアミン１４に変換する別の方法は、場合により塩基性条件下で、適切なアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、臭化エチル等でアルキル化する方法である。無論、各置換基ＲaおよびＲbは、本明細書で記載する同一の合成経路で導入することもできるし、各置換基を、本明細書で記載する異なった合成経路で導入することもできる。
【０１９４】
あるいは、中間体カルボン酸１１は、式Ｉに関するスキーム４に例示されるように、式ＩおよびIIの化合物に変換されるが、ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒa、Ｒbおよびｎは、上記のとおりであり、Ａｒは、上記のように、例えば場合により１個以上の基Ｘで置換されたフェニルである。
【０１９５】
【化３３】
2005517644.tif 000023
【０１９６】
スキーム４により、中間体酸１１を対応するアミド１５に変換し、さらにアミン１６に還元することができる。
【０１９７】
あるいは、ピラゾリノン縮合された複素環式化合物６は、式Ｉに関するスキーム５に例示されるように、式ＩおよびIIの化合物に変換されるが、ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒaおよびｎは、上記のとおりであり、Ａｒは、上記のように、例えば場合により１個以上の基Ｘで置換されたフェニルである。
【０１９８】
【化３４】
2005517644.tif 000024
【０１９９】
スキーム５により、中間体であるピラゾリノン縮合された複素環式化合物６は、対応するアルコキシピラゾール縮合された複素環式化合物１７に変換される。
【０２００】
あるいは、中間体であるブロモピラゾール７は、式Ｉに関するスキーム６に例示されるように、式ＩおよびIIの化合物に変換されるが、ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、上に記載されているとおりであり、Ａｒは、上記のように、例えば場合により１個以上の基Ｘで置換されたフェニルである。
【０２０１】
【化３５】
2005517644.tif 000025
【０２０２】
スキーム６により、中間体のブロモピラゾール７は、金属触媒作用を受けるアリールカップリング反応にかけられ、例えば場合により１個以上の基Ｙで置換されたフェニルピラゾール１８のようなアリールピラゾールを形成する。
【０２０３】
スキーム１〜６に例示される合成経路は、上記と同義であるＡｒが、例えばそれぞれ場合により置換されていてよいナフチル、ピリミジニルまたはピリジニルである化合物を含む式ＩおよびIIの他の化合物を製造するのに適切であることが理解される。また、無論、Ｒ2は、スキーム１〜６の代表的な合成順序に関連するように、上記と同義であるような保護基でよく、この保護基を都合良く除去し、Ｒ2を水素として与えるか、またはＲ2を上記と同義であるようなアルキル、アリール、アシル、またはアルキルスルホニルとして導入することができる。
【０２０４】
本発明の化合物は、ＣＲＦアンタゴニストであり、それ自体、広範囲なストレスに関連する疾患、気分障害、例えばうつ病、大うつ障害、単回エピソードうつ病、回帰性うつ病、被虐待児誘発うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環気質；慢性疲労症候群；摂食障害、例えば肥満症、神経性の拒食症および過食症；全般性不安障害；パニック障害；恐怖症；強迫障害；外傷性ストレス後障害；痛知覚、例えば線維筋痛；頭痛；ストレス誘発性胃腸機能障害、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、大腸過敏症または痙攣性大腸；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病エピソード；炎症性障害、例えば関節リウマチおよび変形性関節症；喘息；乾癬；アレルギー；早産、高血圧；鬱血性心不全；睡眠障害；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、老年痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部および脊髄外傷；虚血性神経損傷；興奮毒性神経損傷；てんかん；卒中；心理社会的萎縮；薬物依存および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性免疫機能障害；免疫抑制およびストレス誘発性感染；心臓血管または心臓に関連する疾患；生殖能力問題；および／またはヒト免疫不全性ウイルス感染の処置に有効である。
【０２０５】
これらの、および他の処置的使用は、例えばGoodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版、McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601-616、およびColeman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。
【０２０６】
本発明の化合物の薬理学は、この分野で認められている手順により確認した。試験化合物のＣＲＦレセプタ−結合親和性は、それぞれ例３および例４により詳細に説明するように、細胞内ＣＲＦ刺激ｃＡＭＰ活性アッセイおよびＣＲＦレセプタ−結合アッセイにより測定することができる。
【０２０７】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、および場合により他の治療的および／または予防的成分と一緒になって含む医薬組成物を包含する。
【０２０８】
一般的に、本発明の化合物は、治療的に有効な量で、類似の用途に使用できる薬剤を投与する妥当な様式のいずれかで投与される。適切な投与量は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、投与の目的、関与する医師の選択および経験に応じて、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾患を処置する分野の通常の当業者なら、過度の実験をせずに、個人の知識および本願の開示により、特定の疾患に対する本発明の化合物の治療的に有効な量を確定することができる。
【０２０９】
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所的、肺、膣、または非経口的（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下および静脈内を含む）投与に適切なもの、または吸入または通気による投与に適した形態を包含する医薬製剤として投与する。好ましい投与様式は、苦痛の度合いに応じて調節できる、便利な一日投薬計画を使用する経口投与である。
【０２１０】
本発明の化合物は、１種以上の慣用の佐剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物または活性成分を含んで、または含まないで、単位投薬形態は、採用された意図する１日当たりの用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で、または非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。したがって、１錠あたり、約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む製剤が適切な典型的単位投薬形態である。
【０２１１】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化することができる。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される得るその塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は一般的に細かく分割した固体であり、細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料との処方物を包含するものであり、活性成分が、担体を伴うか、または伴わずに、それに関連する担体により取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、固体形態として経口投与に適切である。
【０２１２】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態製剤、または使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアを含んでもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤と一緒になって分散させることにより、調製することができる。固体形態製剤は、液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人造または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。
【０２１３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による、例えばボーラス注射または持続注入）用に製剤化してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤、または単位投薬形態もしくは保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として存在してもよい。組成物は、油性または水性媒体中の、懸濁剤、液剤、または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒または媒体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を包含し、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を包含してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離により、または溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよく、使用前に、適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水により構成される。
【０２１４】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含む。腔中の局所投与に適切な製剤は、着香した基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
【０２１５】
本発明の化合物は、坐剤として投与されるように処方してもよい。まず、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を融解させ、活性成分を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
【０２１６】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
【０２１７】
本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、溶液または懸濁液を鼻腔に直接適用する。製剤は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、患者が、適切な予め決められた量の溶液または懸濁液を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。
【０２１８】
本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアロゾル投与用、特に呼吸管投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切なプロペラントを含む加圧容器で提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤も適宜含み得る。投薬量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で与えられてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。
【０２１９】
所望の場合、製剤は、活性成分を、徐放にまたは制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスとして処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合および患者のコンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシル−アザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【０２２０】
医薬製剤は、単位投薬形態であるのが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジであることができ、あるいは適当な数のこれらの包装形態であることができる。
【０２２１】
他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的処方物は、例２に記載する。
【実施例】
【０２２２】
以下の調製および実施例は、当業者がさらに明瞭に理解しかつ本発明を実施できるように与えられる。それらは本発明の範囲を限定するように考慮されるべきではなく、単にその説明的かつ代表的なものである。
【０２２３】
実施例１
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３．４−ｂ〕ピリジン
【０２２４】
【化３６】
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【０２２５】
工程１：５−クロロペンタン酸（２−クロロ−４、６−ジメチルフェニル）アミド
【０２２６】
【化３７】
2005517644.tif 000027
【０２２７】
ＴＨＦ１５０mL中の２−クロロ−４，６−ジメチルアニリン（１４．７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８mL）の溶液に、ＴＨＦ７５mL中５−クロロバレリルクロリド（１２．２mL）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを濾過し、濾液をロータリーエバポレータ上で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１M  ＨＣl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ上で濃縮して固体を得、それをヘキサンおよびジエチルエーテルの１：１混合物と合わせた。この混合物を１時間撹拌した後、それを濾過し、集めた固体を乾燥して、５−クロロペンタン酸（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）アミド１２．２ｇを得た。融点８０．６〜８２．９℃
【０２２８】
工程２：１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【０２２９】
【化３８】
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【０２３０】
５−クロロペンタン酸（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）アミド（２１．７ｇ）、カリウムt−ブトキシド（９．３４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）を、ｔ−ブタノール２００mL中で合わせ、混合物を６０℃の油浴中で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水相を追加の酢酸エチルで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン１８．９ｇを固体として得た。融点：１０７．７〜１０８．７℃
【０２３１】
工程３：１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−チオン
【０２３２】
【化３９】
2005517644.tif 000029
【０２３３】
１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１８．８ｇ）およびローソンズ試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル）１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド〕（１９．２ｇ）をトルエン１５０mL中で合わせ、混合物を８０℃の油浴中で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をロータリーエバポレータ上で濃縮し、残渣を、９：１ヘキサン／アセトンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、１−（２−クロロ−４，６−ジメチル−フェニル）ピペリジン−２−チオン１９．４ｇを得た。融点：１４６．８〜１４８．０℃
【０２３４】
工程４：１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３５】
【化４０】
2005517644.tif 000030
【０２３６】
１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）ピペリジン−２−チオン（５．１１ｇ）、ジメチルカルボネート（１７．０mL）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３．７ｇ）およびメタノール（０．５mL）を、ジオキサン１００mL中で合わせ、混合物を１２０℃油浴中で４時間撹拌した。反応を室温に冷却した後、それを塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、酢酸エチルを濃縮し、残渣を、アセトン／ヘキサン勾配を用いたシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル５．００ｇを得た。融点：８５．３〜８７．６℃
【０２３７】
工程５：７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オン
【０２３８】
【化４１】
2005517644.tif 000031
【０２３９】
１−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．９９ｇ）、メチルヒドラジン（１６．４mL）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２，９１ｇ）およびメタノール（７５mL）をテフロン（登録商標）スクリューキャップで密封したガラス容器中で合わせた。反応混合物を１３０℃の油浴中で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ロータリーエバポレータ上で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ−〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−オン３．２１ｇを得た。融点：９５．９〜９９．９℃
【０２４０】
工程６：３−ブロモ−７−(２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル)−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
【０２４１】
【化４２】
2005517644.tif 000032
【０２４２】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチルー１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン−３−オン（３．１６ｇ）およびオキシ臭化リン（１５．５ｇ）を合わせ、１１０℃の油浴中で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それをジクロロメタンに溶解し、氷／水２００mLに加えた。この混合物を３０分間激しく撹拌した。次いで、相を分離し、水相を追加のジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ上で濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１．１６ｇを得た。融点：１０６〜１０７℃
【０２４３】
実施例２
３−ブロモー７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕−ピリジン
【０２４４】
【化４３】
2005517644.tif 000033
【０２４５】
工程１において、２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンを、２，４−ジクロロアニリンにより置き換え、工程４を以下の如く実施した以外は、実施例１に記載された手順に従って、実施例２を調製した：
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４６】
【化４４】
2005517644.tif 000034
【０２４７】
エーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３M溶液３９．６mlに、乾燥テトラヒドロフラン１００mLを窒素雰囲気下で加えた。次いで、ジイソプロピルアミン１６．７mLを滴加した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の１−（２，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−２−チオン６．１９ｇの溶液で処理し、８０℃で３０分間加熱し、室温に再び冷却した。次いで、混合物をジメチルカルボネート１０．０mLで処理し、８０℃で２６時間加熱した。室温に冷却後、氷１００ｇを１．２M  ＨＣｌ  １５０mLと一緒になって加えた。混合物をジクロロメタンの各１００mLで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン１００mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、次いで、高真空下５０℃に保って、高沸点揮発性物質を除去した。残渣を、７％アセトン／ヘキサンを溶媒として用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルスルファニル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン３−カルボン酸メチルエステル５．２５ｇを、黄色固体として得た。融点：８３〜８６℃
【０２４８】
実施例３〜４
工程１において、２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンを、２，４，６−トリメチルアニリンで置き換えた以外は、実施例１に記載された手順に従って、実施例３を調製した。
【０２４９】
工程１において、２−クロロ−４，６−ジメチルアニリンを２，４，６−トリメチルアニリンで置き換え、および５−クロロバレリルクロリドを、６−クロロカプロイルクロリドにより置き換えた以外は、実施例１に記載された手順に従って、実施例４を調製した。
【０２５０】
【表１】
2005517644.tif 000035
【０２５１】
実施例５ａ
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロー２Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オール
【０２５２】
【化４５】
2005517644.tif 000036
【０２５３】
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（１２２mg）および１，１０−フェナンスロリンの結晶を、乾燥テトラヒドロフラン３mLに溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２．０M）を、有機リチウム／フェナンスロリン錯体の暗色が持続するまで加えた。次いで、追加のブチルリチウム溶液０．１７mLを加えた。１０分後、テトラヒドロフラン１mL中の４−ヘプタノン（４２．６mg）の溶液を、シリンジにより加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、０℃に温めた。塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインに分配した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータ上で濃縮した。残渣を、９：１ヘキサン／アセトンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オール７６．０mgを得て、それをヘキサンから再結晶した。融点：１２９〜１３０℃
【０２５４】
実施例５ｂ〜５ｍ
実施例１からの化合物を実施例３からの化合物に置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って、実施例５ｂを調製した。
【０２５５】
４−ヘプタノンを１−チエニルブタノンで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｃを調製した。
【０２５６】
実施例１からの化合物を実施例４からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｄを調製した。
【０２５７】
実施例１からの化合物を実施例２からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｅを調製した。
【０２５８】
４−ヘプタノンを１，３−ビスメトキシプロパン−２−オンで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｆを調製した。
【０２５９】
４−ヘプタノンを１，４−ビスメトキシブタン−２−オンで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｇを調製した。
【０２６０】
４−ヘプタノンを１−チアゾール−２−イルプロパノンで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｈを調製した。
【０２６１】
４−ヘプタノンを２−フランカルボキサルデヒドで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｉを調製した。
【０２６２】
４−ヘプタノンをプロパナールで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｊを調製した。
【０２６３】
４−ヘプタノンを１−（１−エチルイミダゾール−２−イル）ブタノンで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｋを調製した。
【０２６４】
４−ヘプタノンをテトラヒドロピラン−４−オンで置き換え、および実施例１からの化合物を実施例３からの化合物で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｌを調製した。
【０２６５】
４−ヘプタノンを水で置き換えた以外は、実施例５ａに記載された手順に従って実施例５ｍを調製した。
【０２６６】
【表２】
2005517644.tif 000037
2005517644.tif 000038
2005517644.tif 000039
【０２６７】
実施例６ａ
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
【０２６８】
【化４６】
2005517644.tif 000040
【０２６９】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オール（５９４mg）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７４mg）をトルエン１３mL中で合わせ、撹拌混合物を１１０℃で１１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を追加の酢酸エチルで洗浄した。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン４６１mgを得て、それをヘキサンから再結晶した。融点８６．７〜８８．２°
【０２７０】
実施例６ｂ〜６ｆ
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オールを、実施例５ｂからの化合物で置き換えた以外は、実施例６ａに記載された手順に従って、実施例６ｂを調製した。
【０２７１】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オールを、実施例５ｃからの化合物により置き換えた以外は、実施例６ａに記載された手順に従って、実施例６ｃを調製した。
【０２７２】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オールを、実施例５ｄからの化合物により置き換えた以外は、実施例６ａに記載された手順に従って、実施例６ｄを調製した。
【０２７３】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オールを、実施例５ｅからの化合物により置き換えた以外は、実施例６ａに記載された手順に従って、実施例６ｅを調製した。
【０２７４】
４−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ヘプタン−４−オールを、実施例５ｈからの化合物により置き換えた以外は、実施例６ａに記載された手順に従って、実施例６ｆを調製した。
【０２７５】
【表３】
2005517644.tif 000041
2005517644.tif 000042
【０２７６】
実施例７ａ
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
【０２７７】
【化４７】
2005517644.tif 000043
【０２７８】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（４１．５mg）を酢酸（１mL）に溶解し、１０％パラジウム担持炭１２mgを加えた。混合物を、水素下、１気圧で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土により濾過し、次いで酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル濾液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン１０．２mgを、結晶性フィルムとして得た。ｍｓ：ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）
【０２７９】
実施例７ｂ〜７ｄ
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンを、実施例６ｂからの化合物により置き換えた以外は、実施例７ａに記載された手順に従って、実施例７ｂを調製した。
【０２８０】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンを、実施例６ｃからの化合物により置き換えた以外は、実施例７ａに記載された手順に従って、実施例７ｃを調製した。
【０２８１】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブタ−１−エニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンを、実施例６ｄからの化合物により置き換えた以外は、実施例７ａに記載された手順に従って、実施例７ｄを調製した。
【０２８２】
【表４】
2005517644.tif 000044
【０２８３】
実施例８ａ
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸
【０２８４】
【化４８】
2005517644.tif 000045
【０２８５】
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン（１．４６ｇ）および１，１０−フェナンスロリンの結晶少量を、乾燥テトラヒドロフラン２５mLに溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。次いで、シクロヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．０M溶液を、フェナンスロリン／有機リチウム錯体の暗色が持続するまで滴加した。次いで、追加のｎ−ブチルリチウム溶液２．０５mLを加えた。１０分後、ドライアイスから発生した二酸化炭素を反応混合物に通して５分間泡立たせた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、水の添加によりクエンチする前に混合物を５分間温めた。混合物を酢酸エチルおよび水と合わせ、希塩酸で酸性化し、相を分離した。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸１．１１ｇを得た。融点：２４７．８〜２４８．３℃
【０２８６】
実施例８ｂ
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジンを実施例３からの化合物により置き換えた以外は、実施例８ａに記載された手順に従って、実施例８ｂを調製した。
【０２８７】
実施例８ｃ
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８８】
【化４９】
2005517644.tif 000046
【０２８９】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸の１５９mgサンプルを、ｔ−ブタノール２．５mLと合わせ、トリエチルアミン１４０μLを加えた。次いで、ジフェニルホスホリルアジド１２９μLを加え、反応混合物を８５℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルに溶解し、１Ｍの重硫酸ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して物質を得た。それを、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した。画分を含有する生成物を濃縮して、固体残渣を得、それを少量の沸騰ヘキサン中でスラリー化した。混合物を室温に冷却した後、固体を濾過により集めて、〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル７１mgを得た。融点：１７１．４〜１７５．７℃
【０２９０】
実施例８ｄ
ｔ−ブタノールをエタノールで置き換えた以外は、実施例８ｃに記載された手順に従って、実施例８ｄを調製した。
【０２９１】
実施例９ａ
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ジプロピルアミン
【０２９２】
【化５０】
2005517644.tif 000047
【０２９３】
工程１：７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン
【０２９４】
【化５１】
2005517644.tif 000048
【０２９５】
ジクロロメタン９mL中の〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例８ｃ）２８７ｇの０℃溶液に、トリフルオロ酢酸３mLを加えた。１５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を撹拌し、室温まで３時間温めた。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を追加のジクロロメタンで洗浄し、その後、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン１８２mgを得た。融点：２３４〜２３６℃
【０２９６】
工程２：〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ジプロピルアミン
【０２９７】
【化５２】
2005517644.tif 000049
【０２９８】
ジクロロエタン３mL中の７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン５５mgの溶液に、プロピオンアルデヒド２９μLを加え、次いで数分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１２４mgを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その間に、追加のプロピオンアルデヒド３０μLおよび追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６２mgを加えて、反応を促進し反応を完結させた。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して固体を得、それをヘキサンから再結晶して、〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕ジプロピルアミン１７mgを得た。融点：９０〜９１℃
【０２９９】
実施例９ｂ
工程２を以下のように実施した以外は、実施例９ａに記載された手順に従って、実施例９ｂを調製した：。
工程２：〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕（１−プロピルブチル）アミン
【０３００】
【化５３】
2005517644.tif 000050
【０３０１】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン（４５．７mg）および４−ヘプタノン（２４μL）をジクロロエタン３mLに溶解し、撹拌した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４．５mgを加えた。反応混合物を３日間、日中は６０℃で撹拌し、夜間は室温で撹拌した。その期間中、追加の４−ヘプタノン１０９μLおよび追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０４mgを加え、反応を進めて完結した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。酢酸エチルをを硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕（１−プロピルブチル）アミン１１mgを、結晶性被膜として得た。ｍｓ：ｍ／ｚ３８９（ＭＨ＋）
【０３０２】
実施例９ｃ
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕フラン−２−イルメチルプロピルアミン
【０３０３】
【化５４】
2005517644.tif 000051
【０３０４】
工程１：Ｎ−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピオンアミド
【０３０５】
【化５５】
2005517644.tif 000052
【０３０６】
ジクロロメタン（４０mL）中の７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン（０．５１ｇ）およびトリエチルアミン（０．２７mL）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中のプロピオニルクロリド（０．１７mL）を０℃で２５分かけて滴加した。得られた混合物を０℃でさらに１時間、次いで室温で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を５％クエン酸水溶液（４０mL）と一緒になって１０分間撹拌した。層を分離し、水相をジクロロメタン（５０mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥剤から静かに注ぎ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピオンアミド（０．４９ｇ）を、灰白色固体として得た。ｍｓ：ｍ／ｚ３４７（ＭＨ＋）
【０３０７】
工程２：〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピルアミン
【０３０８】
【化５６】
2005517644.tif 000053
【０３０９】
テトラヒドロフラン（９mL）中のＮ−〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピオンアミド（０．４８ｇ）の撹拌冷却（０℃）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Mテトラヒドロフラン溶液４．１mL）を窒素下、一度に加えた。得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を１：２酢酸／酢酸エチル（１１mL）で処理し、簡単に混合し、室温で２４時間放置した。得られた混合物を３％水酸化ナトリウム水溶液（７５mL）に加え、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで乾燥剤から静かにデカントし、減圧下濃縮して、さらに精製することなく、〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピルアミン（０．４５ｇ）を、淡黄色固体として得た。ｍｓ：ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）
【０３１０】
工程３：〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕フラン−２−イルメチルプロピルアミン
【０３１１】
【化５７】
2005517644.tif 000054
【０３１２】
〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕プロピルアミン（１７mg）を、１，２−ジクロロエタン（０．３８mL）中の２−フランカルボキサルデヒド（９mg）の溶液で処理した。次いで、得られた混合物に、酢酸（１５mg）を加え、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０mg）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間ロータリーシェイカーを用いて撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２mL）で処理し、酢酸エチル（３×２mL）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を減圧下濃縮した。得られた黄橙色残渣を、逆相（Ｃ１８）シリカゲル（勾配、アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸＝１０：９０〜９０：１０）上の分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製して、〔７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕フラン−２−イルメチルプロピルアミントリフルオロ酢酸塩（５mg）を黄色固体として得た。ｍｓ：ｍ／ｚ４１３（ＭＨ＋）
【０３１３】
実施例９ｄ〜９ａｉ
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、ピリジン−２−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｄを調製した。
【０３１４】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、ピリジン−４−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｅを調製した。
【０３１５】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、イミダゾール−２−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｆを調製した。
【０３１６】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、ピリジン−３−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｇを調製した。
【０３１７】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、イミダゾール−４−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｈを調製した。
【０３１８】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｉを調製した。
【０３１９】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、２，３，４，−トリメトキシベンズアルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｊを調製した。
【０３２０】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを１−メチルイミダゾール−４−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｋを調製した。
【０３２１】
工程３において、２−フランカルボキサルデヒドを、３−メチルイミダゾール−４−カルボキサルデヒドにより置き換えた以外は、実施例９ｃに記載された手順に従って、実施例９ｌを調製した。
【０３２２】
表５中の実施例９ｍ−９ａｅおよび９ａｉを、適切な第２級アミンおよびアルデヒドによる実施例９ｃの工程３に記載されたような還元性アミノ化により調製した。第２級アミンを、実施例９ｃの工程２に記載されたように、アミド１０ｃおよび１０ｄ（表６）の還元により調製した。
【０３２３】
実施例９ａｆ
（１−メトキシメチルプロピル）−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕−アミン
【０３２４】
【化５８】
2005517644.tif 000055
【０３２５】
アニリン（１０１mg、０．３７３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（２mL）に溶解した。Ｅｔ3Ｎ（０．２５mL、１．７９mmol）およびケトン（６５mg、０．６３６mmol）を室温で加えた。ＴｉＣｌ4のトルエン溶液（１M；０．３５mL、０．３５mmol）をシリンジにより滴加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール（１mL）中のＮａＣＮＢＨ3（１２０mg、１．９mmol）をゆっくり加えた。撹拌を、室温で０．５時間続け、反応を２N  ＮａＯＨ（２mL）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、ＳｉＯ2（勾配溶出：０．１％ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ〜０．１５％ＮＨ4ＯＨを含有するＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨ、２０分間）上のクロマトグラフィーにより精製して、生成物１０２mg（０．２８６mmol、７７％）を得た。
【０３２６】
３−ペンタノン、１，３−ジメトキシプロパン−２−オンおよび１，４−ジメトキシペンタン−２−オンを用いた類似の方式で、実施例９ａｇ，９ａｈ，９ａｊおよび９ａｋを調製した。
【０３２７】
ショッテン−バウマン条件を利用して、フェニルスルホニルクロリドと反応するプロピル７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン９ａｆを調製するために、上述された適宜の方法を用いて、実施例９ａｌを調製した。
【０３２８】
【表５】
2005517644.tif 000056
2005517644.tif 000057
2005517644.tif 000058
2005517644.tif 000059
2005517644.tif 000060
2005517644.tif 000061
2005517644.tif 000062
2005517644.tif 000063
2005517644.tif 000064
2005517644.tif 000065
【０３２９】
実施例１０ａ
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルプロピルアミド
【０３３０】
【化５９】
2005517644.tif 000066
【０３３１】
７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸（１０７．０mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０．３mg）、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２．５mg）、トリエチルアミン（９３μL）およびＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（４９μL）をジクロロメタン４mL中で合わせ、室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび１M塩酸の間で分配した。酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、アセトン／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して、固体を得た。ヘキサンからの再結晶により、７−（２−クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルプロピルアミドを得た。融点：１２０．６〜１２２．０℃
【０３３２】
実施例１０ｂ
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕メタノン
【０３３３】
【化６０】
2005517644.tif 000067
【０３３４】
ジクロロメタン５mL中の２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸１２５mgの懸濁液を、トリエチルアミン１１６μL、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物５６mg、１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８８mgおよび、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５２μLで処理し、窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０mLで希釈し、０．５M  ＨＣｌ  ３０mLで洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕メタノン１４９mgを得た。融点８０．３〜８７．７℃
【０３３５】
２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン（実施例９ａ；工程１）のプロピオニルクロリドによるアシル化により、実施例１０ｃを調製した。
【０３３６】
７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルアミン（実施例８ｃおよび実施例９ａ；工程１のために記載された手順を用いて実施例８ｂから調製された）のメトキシアセチルクロリドによるアシル化により、実施例１０ｄを調製した。
【０３３７】
実施例１１
２−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２塩酸塩
【０３３８】
【化６１】
2005517644.tif 000068
【０３３９】
乾燥テトラヒドロフラン６mL中の（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イル〕メタノン１４０mgの溶液を、テトラヒドロフラン中１Mボラン−テトラヒドロフラン錯体４mLで処理し、窒素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。混合物を濃ＨＣl５mLでゆっくり処理し、４５℃で５時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、固体重炭酸ナトリウムの注意深い添加により、アルカリ性にした。水で希釈後、混合物を酢酸エチルの３０mL部分で２回洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン３０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、１０％アセトン／ヘキサン溶媒で溶出するフラッシュシリカゲルカラム上で精製して、遊離塩４７mgを得た。２塩酸塩をエーテル中の１M  ＨＣｌを用いて調製して、２−〔２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−イルメチル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２塩酸塩４９mgを得た。融点：２３６．４〜２４１℃
【０３４０】
【表６】
2005517644.tif 000069
2005517644.tif 000070
【０３４１】
実施例１２ａ
７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
【０３４２】
【化６２】
2005517644.tif 000071
【０３４３】
乾燥テトラヒドロフラン１５mL中の７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オン（実施例１、工程５）およびトリフェニルホスフィン３３７mgの混合物を、４−ヘプタノール１２４mgおよびジエチルアゾジカルボキシレート２２４mgで処理した。混合物を窒素雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを溶媒として用いたシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン８４mgを無色油状物として得た。ｍｓ：ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）
【０３４４】
実施例１２ｂ
７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンを、７−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンにより置き換えた以外は、実施例１２ａに記載された手順に従って、実施例１２ｂを調製した。
【０３４５】
実施例１２ｃ
７−（２―メチル−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン塩酸塩
７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンを、７−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンにより置き換えた以外は、実施例１２ａに記載された手順に従って、実施例１２ｃを調製した。
【０３４６】
実施例１２ｄ
ジメチル−{４−メチル−５−〔２−メチル−３−（１−プロピルブトキシ）−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル〕−ピリジン−２−イル}−アミン
７−（２―クロロ−４，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンを、７−（６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン−３−オンにより置き換えた以外は、実施例１２ａに記載された手順に従って、実施例１２ｃを調製した。
【０３４７】
【表７】
2005517644.tif 000072
【０３４８】
実施例１３ａ
２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
【０３４９】
【化６３】
2005517644.tif 000073
【０３５０】
ジオキサン２mL中の３−ブロモ−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン２００mg、トリフルオロメチルフェニルボロン酸１２４mgおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）１４mgの混合物を、炭酸ナトリウム２１０mgの水２mL溶液で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、１００℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２０mLで希釈し、１M  ＨＣｌ  ２０mLおよびブライン２０mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、溶媒として７％アセトン／ヘキサンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−メチル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン８７mgを得た。融点：５９〜６３℃
【０３５１】
実施例１３ｂ
３−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン
２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を、２，６−ビスメトキシフェニルボロン酸により置き換えた以外は、実施例１３ａに記載された手順に従って、実施例１３ｂを調製した。
【０３５２】
【表８】
2005517644.tif 000074
【０３５３】
実施例１４
意図された化合物
ここに例示された化合物に加えて、表９に示された化合物が、本発明の範囲内にあることが考えられる。さらに、表９に示された化合物は、本明細書中に上位概念的に記載されたものの特定の下位概念の化合物を例示する。
【０３５４】
【表９】
2005517644.tif 000075
2005517644.tif 000076
2005517644.tif 000077
【０３５５】
実施例１５
【０３５６】
【表１０】
2005517644.tif 000078
【０３５７】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するようにカプセルに分配した。１つのカプセルは、ほぼ１日当りの総投与量である。
【０３５８】
【表１１】
2005517644.tif 000079
【０３５９】
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化した。次いで、処方物を乾燥させ、適宜の打錠機により錠剤（活性化合物約２０mg含有）に形成した。
【０３６０】
【表１２】
2005517644.tif 000080
【０３６１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０３６２】
【表１３】
2005517644.tif 000081
【０３６３】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。その溶液を注射用水の残部と合わせて増量し、０．２ミクロン膜フィルタ−を通して濾過し、無菌条件下包装した。
【０３６４】
【表１４】
2005517644.tif 000082
【０３６５】
成分を蒸気浴上で一緒に溶解、混合し、総重量２．５gで型中に分注した。
【０３６６】
【表１５】
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【０３６７】
水を除いた成分のすべてを合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、約６０℃の充分な量の水を、激しく撹拌しながら加えて成分を乳化し、次いで、約１００ｇとなるまで水を加えた。
【０３６８】
鼻内スプレイ処方物
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻内スプレイ処方物として調製した。場合により、処方物は、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の非活性成分を含有する。ｐＨを調整するために、塩酸を加えてもよい。鼻内スプレイ処方物を、１回当り約５０〜１００μlの処方配合物を、送出する鼻内スプレイ計量ポンプを介して送出してもよい。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３６９】
実施例１６
細胞内ｃＡＭＰ刺激アッセイ
ヒトＹ−７９網膜芽腫細胞を、１５％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ１６４０媒地中で増殖させた。細胞内ｃＡＭＰ刺激を、ＮＥＮアデニリルサイクラーゼフラッシュプレートキット（ＳＭＰ００４）を用いることにより行なった。細胞を培養の培地から分離し、ＰＢＳ（１５０ｘｇ、８分）で２回洗浄し、次いで、キット中に２×１０6細胞／mlまで与えられた刺激緩衝液中に再懸濁した。９６−ウェルフラッシュプレート中で、Ｙ−７９細胞（５０，０００）を、ｃＡＭＰを刺激するためのｈＣＲＦ（３０nM）の添加に先立って、種々の濃度で室温で２０分間アンタゴニストと一緒になってインキュベートした。刺激混合物の総容積は１００μlであった。刺激を、キットに含まれる検出緩衝液およびｃＡＭＰ〔125Ｉ〕トレーサーを加えることにより、２０分後に終結した。室温で２時間後、混合物を吸出し、結合放射能をパッカードトップカウントにより測定した。ＩＣ５０値を、相互に作用する曲線あてはめ法で非直線的回帰分析により決定した。
【０３７０】
実施例１７
ＣＲＦ受容体結合アッセイ
ヒトＩＭＲ−３２神経芽腫細胞を、１０％熱非働化ＦＢＳ、１mMピルビン酸ナトリウムおよび０．１mM非必須アミノ酸を含有するＭＥＭ培地中で８０％コンフルエントに増殖させた。ＩＭＲ−３２の膜をDieterich and De Souza (1996) の方法に従って調製した。ＩＭＲ−３２細胞（〜５×１０9 細胞）を、ポリトロンで洗浄緩衝液（５mMトリスＨＣl、１０mM  ＭｇＣl2，２mM  ＥＧＴＡ、室温でpH７．４）の１０容中に再懸濁した。ホモシナイズした懸濁液を、４５，０００ｘｇで４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを洗浄緩衝液（４５，０００ｘｇ、４℃で２０分間）で２回洗浄した。最終のペレットを、５０ml再懸濁緩衝液（５０mMトリスＨＣl、１０mM  ＭｇＣl2、２mM  ＥＧＴＡ、室温でpH７．４）５０ml中に懸濁した。タンパク質濃度を、ピアス試薬および標準としてＢＳＡを用いて測定した。１〜１．５mlのアリコートを−８０℃で結合アッセイまで保存した。
【０３７１】
競合結合アッセイを、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣl、１０mMＭｇＣl2，２mM  ＥＧＴＡ、０．２％ＢＳＡ、０．１mMバシトラシンおよび１００ｋＩＵ／mlアプロチニン、室温でpH７．２）０．０５nM〔125Ｉ〕Try0−オビンＣＲＦ（Du pont New England Nuclear）、膜５０μgおよび種々の濃度の試験化合物を含有する、２５０μlの最終容積中で行なった。非特異的結合を１μMのｈＣＲＦにより測定した。２５℃でのインキュベーション２時間後にパッカードハーベスター（Filtermate 196）を用いた９６−ｗ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートで濾過することにより、結合反応を終結させた。９６−ｗフィルタープレートは、０．３％ポリエチレンイミンで予め処理し、洗浄緩衝液（５０mMトリス−ＨＣl、１０mM  ＭｇＣl2，２mM  ＥＧＴＡ、０．２％ＢＳＡ、４℃でpH７．２）で予め洗浄した。サンプルを含有するフィルタープレートを、洗浄緩衝液で４回（各回０．８ml／well）即座に洗浄した。放射活性をパッカードトップカウントを用いて計量した。データを、非直線的回帰曲線へのあてはめを用いて分析して、ＩＣ50およびHillスロープ値を得た。ＰＫi値は、ｐＩＣ50値（ＩＣ50の−loｇ）から由来される。
【０３７２】
本発明の化合物は、この分析において活性であった。本明細書中に記載された化合物により示される活性を例示するいくつかのサンプルを表１０に示す。
【０３７３】
【表１６】
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【０３７４】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されたが、種々の変更がなされてもよく、同等物が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく置き換えてもよいことが、当業者によって、理解されるべきである。さらに、本発明の主題とする精神および範囲に対して、多くの変形が、特別な状況、物質、組成物、方法またはプロセス工程あるいは工程に適合するためになされてもよい。すべてのこのような変形は、請求範囲の範囲内にあると意図される。
【国際調査報告】
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