(57)【要約】第１の主要面および第２の主要面の少なくとも１つの感圧接着剤層であって、該第１および第２の主要面の少なくとも１つが構造化された表面である感圧接着剤層と、接着剤層の構造化された表面と接触しているキャップ層と、接着剤層とキャップ層との間の少なくとも１種の医薬成分とを含む、経皮送達装置。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の主要面および第２の主要面を有する少なくとも１つの感圧接着剤層であって、前記第１および第２の主要面の少なくとも１つが構造化された表面である感圧接着剤層と、前記接着剤層の前記構造化された表面と接触しているキャップ層と、前記接着剤層と前記キャップ層との間の少なくとも１種の医薬成分とを含む、経皮送達装置。
【請求項２】
前記接着剤層の前記構造化された表面が、複数の分離した貯蔵所を含み、前記医薬成分が貯蔵所内にあり、各貯蔵所が約１００μｌ未満の空隙容量を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記キャップ層が、裏材、膜、および接着剤層より選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記医薬成分がゲル、ペースト、フォーム、粉末、凝集粒子、マイクロカプセルに封入された液体、懸濁液、液体、およびそれらの組合せの１つである、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも１種の医薬成分が、薬物、抗微生物薬、抗真菌薬、化粧品、又は製薬上有効な賦形剤およびそれらの組合せを含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記医薬成分が薬物を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記薬物が、エストラジオール、テストステロン、フェンタニル、クロニジン、ニコチン、又はニトログリセリンからなる群より選択される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記キャップ層の反対側の主要面上の前記接着剤層上に、皮膚接触感圧接着剤層をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記キャップ層が裏材を含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記キャップ層が、皮膚接触感圧接着剤層を含み、前記経皮送達装置が、前記キャップ層と反対側の主要面上の前記接着剤層上に裏材を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも１つの貯蔵所が、液体薬物、液体に溶解又は分散された薬物、皮膚浸透促進剤、およびそれらの適切な組合せからなる群より選択される液体を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１２】
前記接着剤層と前記皮膚接触感圧接着剤層との間に膜層をさらに含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
（ａ）第１の主要面および第２の主要面を有する、少なくとも１つの感圧接着剤層であって、前記第１の主要面および第２の主要面の少なくとも１つが構造化された表面である感圧接着剤層と、前記接着剤層の構造化された表面と接触しているキャップ層と、前記接着剤層と前記キャップ層との間の少なくとも１種の医薬成分とを含む、経皮送達装置を提供する工程と、
ｂ）患者の皮膚上の投与部位に前記経皮的送達装置を置く工程と、
ｃ）送達可能な／治療に有効な組成物の治療有効量を送達する時間の間、皮膚との接触を維持する工程と
を含む、薬物を投与する方法。
【請求項１４】
（ａ）第１の主要面および第２の主要面を有する第１の接着剤層であって、前記第１の主要面および第２の主要面の少なくとも１つは構造化された表面であり、前記第１の接着剤層は、少なくとも１つの第１の貯蔵所アレーを含み、前記第１の貯蔵所アレーは、空気および第１の医薬成分の１つで少なくとも部分的に満たされている、第１の接着剤層と、
（ｂ）第１の主要面および第２の主要面を有する第２の接着剤層であって、前記第１および第２の主要面の少なくとも１つは構造化された表面であり、前記第２の接着剤層は、少なくとも１つの第２の貯蔵所アレーを含み、前記第２の貯蔵所アレーは、第２の医薬成分で少なくとも部分的に満たされている、第２の接着剤層と
を含む、経皮送達装置。
【請求項１５】
前記第１の接着剤層の前記第１の主要面が構造化された表面であり、前記第１の接着剤層の前記第２の主要面が構造化されていない表面であり、前記第１の接着剤層の前記第１の主要面がキャップ層と接触する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記第２の接着剤層の前記第１の主要面が構造化されていない表面であり、前記第２の接着剤層の前記第２の主要面が構造化された表面であり、前記第２の接着剤層の前記第１の主要面が前記第１の接着剤層の前記第２の主要面と接触する、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記第１の接着剤層の前記第１の主要面が構造化されていない表面であり、前記第１の接着剤層の前記第２の主要面が構造化された表面であり、前記第１の接着剤層の前記第１の主要面がキャップ層と接触する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記第２の接着剤層の前記第１の主要面が構造化されていない表面であり、前記第２の接着剤層の前記第２の主要面が構造化された表面であり、前記第２の接着剤層の前記第１の主要面が前記第１の接着剤層の前記第２の主要面と接触する、請求項１７に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つ以上の感圧接着剤層を含む経皮送達装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮的薬物送達装置は、多種多様な薬剤、たとえばニトログリセリン、エストラジオール、テストステロン、フェンタニル、およびクロニジンを送達するための方法として、薬学技術分野で周知である。経皮的薬物送達装置は、一般に、送達される薬物が中に組み入れられる担体（たとえば、液体、ゲル、又は固体マトリックス、又は感圧接着剤）を含む。皮膚は、体内への異物の侵入に対して実質的なバリヤーを呈するため、薬物が皮膚を通過する速度を高める担体に、賦形剤を組み入れることが望ましい又は必要な場合が多い。当該技術分野に周知の装置としては、薬物および／又は皮膚浸透促進剤の皮膚への送達速度を制御する膜を含む貯蔵所型装置、薬物および賦形剤の分散体又は溶液を感圧接着剤マトリックス中に含む単一層装置、数層の異なる層、たとえば、薬物を含むための層、皮膚浸透促進剤を含むための層、薬物および／又は皮膚浸透促進剤の放出速度を制御するための層、および装置を皮膚に接着するための層、を含む、より複雑な多層装置などがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
代表的な貯蔵所装置は、貯蔵所内の流動体担体中に薬物を含む。薬物は膜を横切って拡散し、制御された放出を提供する。貯蔵所型装置の不都合の中で最たるものは、構築および製造が複雑なこと、パッチ（面積および厚さ）のサイズが大きいこと、患者の快適さが欠如していること、および外観が悪いことである。
【０００４】
薬物が接着剤層中に直接分散又は溶解される単一層装置は、貯蔵所装置と関連した不都合の多くを克服する。しかし、単一層装置の主な不都合は、装着期間中に薬物が枯渇するにつれて、薬物に関する熱力学的駆動力が喪失することである。この駆動力の喪失は、薬物送達速度の低下を招き、大過剰の薬物が装置内に残存する結果となり、これは、装着期間の終わりに廃棄される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
米国特許第６，１９７，３９７Ｂ１号（シェール（Ｓｈｅｒ）ら）、同第５，８９７，９３０号（カルフーン（Ｃａｌｈｏｕｎ）ら）および同第５，６５０，２１５号および同第６，１２３，８９０号（マザレク（Ｍａｚｕｒｅｋ）ら）は、精確に複製された表面地形を有する接着剤層を有する物品について記述している。この物品の性能特性は、接着剤の流動学的特性および接着剤層中に形成される構造を独立に変更することによって、調整することができる。たとえば、この物品を被着体に接着させるとき、接着剤層中のチャネルを使用して流体出口を提供することが可能であり、脚および柱を使用して、被着体への接着レベルを調節することが可能である。
【０００６】
表面地形を有する構造化された層の表面と接触して上層が配置されれば、構造化された層のある一定の領域が、積層構造物の特性を調製するのに利するために使用することが可能な、分離した又は不連続のチャネル又は貯蔵所になる。たとえば、キャップ層が接触配置され、接着剤層の構造化された表面の上に重ねられれば、接着剤マトリックスにおける構造の間の領域、又は構造そのものが、部分的に又は完全に囲まれた貯蔵所アレーを形成する。米国同時係属出願番号第０９／９７４７１０号（参照により本明細書に援用する）には、広範囲の独特の質を備えた積層物品を提供するために、単独で、又は構造化された接着剤層又は付加的な構造化された接着剤層と組合せて、この貯蔵所アレーを使用する方法が記述されている。
【０００７】
一態様において、本発明は、構造化された層の精確に複製された地形は、経皮的薬物送達装置において有用な、精確に規定された空隙容量を提供するという知見にある。規定された空隙容量を経皮的薬物送達装置内に提供できることには、多数の利益および用途がある。中でも最たるものは、空隙容量内の医薬成分を収容できることであり、これは、皮膚接触層に薬物、浸透促進剤、又は他の賦形剤を補給することによって、皮膚接触層における熱力学的駆動力を一時的に変えることができる。本発明の構築物は、装置の最小限の変形で、装着期間中に薬物が枯渇するにつれて、薬物を皮膚接触層に連続的に補給することが可能である。本発明の経皮送達装置は、それらの初期の外観を保持する。これは、時が経つと貯蔵所が枯渇するため、装着期間を通じて、皺が寄り、外観が損なわれるこれまでの単一貯蔵所装置の改良である。
【０００８】
装置の所期の使用中に液体が放出されないが、装置を誤用した際に放出されるように、制御可能に収容された医薬成分を、皮膚接触層から隔離することも可能である。装着期間の終わりに廃棄されるとき、装置内に残存する未使用の薬物の量も、複数の微視的貯蔵所が存在することによって最小限になる。
【０００９】
一態様では、本発明は、第１の主要面および第２の主要面の少なくとも１つが構造化された表面である、第１および第２の主要面を有する少なくとも１つの感圧接着剤層と、接着剤層の構造化された表面と接触しているキャップ層と、接着剤層とキャップ層との間の少なくとも１種の医薬成分とを含む、経皮送達装置である。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、（ａ）第１の主要面および第２の主要面の少なくとも１つが構造化された表面である、第１および第２の主要面を有する、少なくとも１つの感圧接着剤層と、接着剤層の構造化された表面と接触しているキャップ層と、接着剤層とキャップ層との間の少なくとも１種の医薬成分とを含む、経皮送達装置を提供する工程と、ｂ）患者の皮膚上の投与部位に本経皮的送達装置を置く工程と、ｃ）治療有効量の医薬成分を送達する時間の間、皮膚との接触を維持する工程とを含む、薬物を投与する方法である。
【００１１】
第３の態様において、本発明は、（ａ）第１の主要面および第２の主要面を有する第１の接着剤層であって、第１および第２の主要面の少なくとも１つは構造化された表面であり、第１の接着剤層は、少なくとも１つの第１の貯蔵所アレーを含み、第１の貯蔵所アレーは、空気および第１の医薬成分の１つで少なくとも部分的に満たされている、第１の接着剤層と、（ｂ）第１の主要面および第２の主要面を有する第２の接着剤層であって、第１および第２の主要面の少なくとも１つは構造化された表面であり、第２の接着剤層は、少なくとも１つの第２の貯蔵所アレーを含み、第２の貯蔵所アレーは、第２の医薬成分で少なくとも部分的に満たされている、第２の接着剤層とを含む、経皮送達装置である。
【００１２】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明の中で記述する。発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、また特許請求の範囲から、明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
一態様において、本発明は、積層構造物の層内に医薬成分を封入するための複数の貯蔵所を有する経皮送達装置である。図１を参照すると、少なくとも１つの構造化された層１１０およびキャップ層１００を含む経皮送達装置が示されている。好ましくは、この構造化された層１１０は感圧接着剤の層であり、キャップ層は裏材である。あるいは、この構造化された層は高分子フィルムであり、キャップ層は接着剤の非構造化層である。
【００１４】
サタス（Ｓａｔａｓ）らによる、接着剤ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）、第２版、１９８９年に記載のものを含む感圧接着剤が、本発明の感圧接着剤層に好適である。本発明の目的に有用な感圧接着剤としては、構造化された成形型でエンボス加工された後、およびその後、構造化された成形型から取り外された後に、構造化された表面を保持することができるものなどがある。
【００１５】
好適な感圧接着剤のクラスは、たとえば、アクリル系、天然ゴム、合成ゴム、エチレン酢酸ビニル、ポリ（α−オレフィン類）、ビニルエーテル類、およびシリコーン類を含む。この接着剤は、コポリマー、共連続接着剤、ヒドロゲル類、ラテックス乳液、マクロマー、およびブロックコポリマーの形態であってもよい。好適なブロックコポリマーは、「クラトン」（ＫＲＡＴＯＮ）という商品名で、テキサス州ハウストンのシェル・オイル・カンパニー（Ｓｈｅｌｌ  Ｏｉｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ））から市販されている。
【００１６】
より好ましい感圧接着剤としては、たとえば、アクリル系、ポリ（オレフィン類）、ＫＲＡＴＯＮ、およびシリコーン類などがあり、およびアクリル系が特に好ましい。好適なアクリル系は、たとえば、米国特許第３，２３９，４７８号、同第３，９３５，３３８号、同第５，１６９，７２７号、同第ＲＥ２４，９０６号、同第４，９５２，６５０号、同第４，１８１，７５２号、同第５，９８６，０１１号、同第５，６３７，６４６および同第５，７５３，７６８号に開示されている。適切なクラスのアクリレート感圧接着剤は、少なくとも１種のアルキルアクリレートと少なくとも１種の強化用コモノマーとの反応生成物である。適切なアクリル酸アルキルは、約−１０℃未満のホモポリマーガラス転移温度を有するものであり、たとえば、ｎ−ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、イソオクチルアクリレート、イソノニルアクリレート、エチレンモノアクリレート、オクタデシルアクリレート等々がある。適切な強化用モノマーとしては、たとえば、アクリル酸、イタコン酸、イソボルニルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニルピロリドン、等々などがある。
【００１７】
感圧接着剤は、様々な標準方法を使用して、調製し塗布することができる。たとえば、感圧接着剤は、溶剤中又は水中に分散させて、裏材又は成形型上に塗布されるポリマーであってもよい。溶剤性又は水性の感圧接着剤配合物が使用されるのであれば、その時は、担体液体の全部又は大部分を除去するために、接着剤層は乾燥工程を経てもよい。接着剤は、エネルギー源（たとえば、熱、紫外線、電子ビーム、等々）を使用して、硬化させることが可能である。あるいは、接着剤は、たとえば裏材又は成形型上に接着剤を溶融又は押し出す方法等の様々な方法を使用して、溶剤又は水中に分散せずに塗布してもよい。この接着剤は、熱、紫外線、電子ビーム等々のエネルギー源を用いて架橋することが可能である。また別の代替法では、モノマーのプレ接着剤組成物を裏材又は成形型上に塗布し、上述のエネルギー源を用いて、重合および架橋することができる。
【００１８】
裏材又は成形型の表面は、上に適用された異なる接着剤の領域、たとえば、２種の異なる接着剤調合品の交互のストリップを有してもよく、それぞれ異なる接着剤調合品を有する多層を含んでもよい。
【００１９】
接着剤層１１０の厚さは、所期の用途に応じて大きく異なってもよく、一般に約２μｍ〜約８００μｍ、好ましくは約２０μｍ〜約１５０μｍの範囲である。
【００２０】
接着剤は、１つ以上の添加物、たとえば、開始剤、フィラー、可塑剤、架橋剤、粘着付与剤、連鎖移動剤、繊維性補強剤、織布および不織布、発泡剤、酸化防止剤、安定剤、防火材料、増粘剤、着色剤、およびそれらの混合物を任意に含んでもよい。
【００２１】
図１を再度参照すると、物品１０２における接着剤層１１０の少なくとも１つの主要面１２０は、構造化地形を含む。この地形は、上にキャップ層１００が重ねられるとき、複数の分離した貯蔵所又はチャネル１４０を形成する形状を有する構造１１４を含む。好ましくは、この構造は、実質的に規則的なアレー又はパターンを接着剤層中に形成し、たとえば、直線パターン、極線パターン、幾何パターン、および網状線パターンを含む。構造のアレー又はパターンは、任意に、接着剤層１１０の両主要面１２０、１３０上に存在してもよい（図１に示さず）。接着剤層１１０における構造１１４の形状、サイズおよび分布は、ある特定のサイズを有し、同時にキャップ層１００と接着剤層１１０との間に既知の接触面積を維持する、貯蔵所又はチャネル１４０のアレーを提供するように精確に調節することが可能である。
【００２２】
特定のサイズおよび形状の貯蔵所を精確に配置できるように、構造のデザインおよび位置（すなわち、ピッチ、深さ、サイズ、接触面積、壁および柱幅、および形状）を調節することができる。本発明の構築物は、高密度でかつ高度に制御された貯蔵所又はチャネル１４０の配置を含むことができ、個々の用途のニーズに応じて調整することができる。
【００２３】
構造化された接着剤層の貯蔵所は、少なくとも部分的に空気および／又は薬効又は治療効果を有することを目的とした少なくとも１種の医薬成分で満たされている。任意に、接着剤層１つ以上の接着剤マトリックスは、貯蔵所内に存在する物質と同じか又は異なる医薬成分を含んでもよい。医薬成分は、接着剤層の硬化前又は硬化後に接着剤配合物中に組み込んでもよい。
【００２４】
医薬成分は、薬物、抗菌薬、抗真菌薬、化粧品、又は製薬上有効な賦形剤であってもよい。好ましい実施形態において、医薬成分は薬物である。本明細書で使用する用語「薬物」は、その同等物、「生物活性剤」および「医薬品」を含み、疾患の診断、治癒、緩和、処置又は予防に使用するための物質、又は身体の構造又は機能に影響を及ぼすための物質を含む、最も広い意味を有することを意図する。薬物、又はその許容し得る塩は、その組成物が、処置される適応疾患に治療有効量を送達する量で存在する。治療有効量を構成する量は、使用する薬物のタイプ、処置される状態、選択された薬物と同時投与される薬物、その組成物を対象の皮膚と接触させておくことができる時間、および当業者に周知の他の因子によって異なるであろう。しかし、本発明の経皮的薬物送達組成物中に存在する薬物の量は、一般に、本組成物の総重量を基準にして約０．０１〜４０重量％、好ましくは約１．０〜２０重量％であろう。
【００２５】
経皮的送達に好適なあらゆる薬物を、本発明の経皮的薬物送達組成物に使用することができる。有用な薬物の例としては、ステロイド性（たとえば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）および非ステロイド性（たとえば、ナプロキセン、ピロキシカム）の、両抗炎症薬；抗菌薬（たとえば、ペニシリン類、たとえばペニシリンＶ、セファロスポリン類、たとえばセファレキシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、およびキノロン類、たとえばノルフロキサシン、フルメキン、およびイバフロキサシン（ｉｂａｆｌｏｘａｃｉｎ））；抗原虫薬（たとえば、メトロニダゾール）；抗真菌薬（たとえば、ニスタチン）；冠状血管拡張薬（たとえば、ニトログリセリン）；カルシウムチャネルブロッカー（たとえば、ニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張薬（たとえば、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；酵素インヒビター、たとえばコラゲナーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、エラスターゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター（たとえば、ジロートン）、およびアンギオテンシン変換酵素インヒビター（たとえば、カプトプリル、リシノプリル）；他の降圧薬（たとえば、プロプラノロール）；ロイコトリエンアンタゴニスト；抗潰瘍薬、たとえばＨ２アンタゴニスト；ステロイドホルモン類（たとえば、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール）；抗ウイルス薬および／又は免疫調整薬（たとえば、１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、および米国特許第４，６８９，３３８号（参照により本明細書に援用する）に開示されている他の化合物、アシクロビル）；局所麻酔薬（たとえば、ベンゾカイン、プロポフォール）；強心薬（たとえば、ジギタリス、ジゴキシン）；鎮咳薬（たとえば、コデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン薬（たとえば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；麻薬性鎮痛薬（たとえば、モルヒネ、フェンタニル）；ペプチドホルモン類（たとえば、ヒト又は動物成長ホルモン類、ＬＨＲＨ）；性ホルモン類（たとえば、エストロゲン、テストステロン、プロゲスチン、たとえばレボノルゲストレル、ノルエチンドロン、ゲストデン）；心作用性生成物、たとえばアトリオペプチド（ａｔｒｉｏｐｅｐｔｉｄｅ）；タンパク様生成物（たとえば、インスリン）；酵素（たとえば、アンチプラーク酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；嘔吐抑制薬（たとえば、スコポロミン）；抗痙攣薬（たとえば、カルバマジン）；免疫抑制薬（たとえば、サイクロスポリン）；精神治療薬（たとえば、ジアゼパム）；鎮静薬（たとえば、フェノバルビタール）；抗凝固薬（たとえば、ヘパリン）；鎮痛薬（たとえば、アセトアミノフェン）；抗偏頭痛薬（たとえば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）；抗不整脈薬（たとえば、フレカイニド）；鎮吐薬（たとえば、メタクロプロミド（ｍｅｔａｃｌｏｐｒｏｍｉｄｅ）、オンダセトロン）；抗癌薬（たとえば、メトトレキサート）；抗不安薬等の神経学的薬剤；止血薬；抗肥満薬等々、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩類およびエステル類などを挙げられるが、これらに限定されない。好ましい薬物としては、モルヒネおよびフェンタニルなどが挙げられる。
【００２６】
他の好ましい医薬成分は、ある種の薬学的又は医学的に有効な賦形剤である。これらの賦形剤は、柔軟剤（軟化剤）、皮膚浸透促進薬又は可溶化剤を経皮的薬物送達システム中に含んでもよい。代表的な材料としては、Ｃ8〜Ｃ36脂肪酸、たとえばイソステアリン酸、オクタン酸、およびオレイン酸；Ｃ8〜Ｃ36脂肪族アルコール、たとえばオレイルアルコールおよびラウリルアルコール；Ｃ8〜Ｃ36脂肪酸の低級アルキルエステル、たとえばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、およびラウリル酸メチル；Ｃ6〜Ｃ8二酸のジ（低級）アルキルエステル、たとえばアジピン酸ジイソプロピル；Ｃ8〜Ｃ36脂肪酸のモノグリセリド、たとえばグリセリルモノラウレート；テトラグリコール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；テトラエチレングリコール（エタノール、２，２′−（オキシビス（エチレンオキシ））ジグリコール）；Ｃ6〜Ｃ36アルキルピロリドンカルボキシレート類；ポリエチレングリコール；プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシドおよび前述の組合せなどがある。ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル類、およびポリエチレンオキシドジメチルエーテルも、グリセロールおよびＮ−メチルピロリドンのような可溶化剤であるため、好適である。テルペン類は、単独又は任意の組合せで、ピネン、ｄ−リモネン、カレン、テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルベオール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ネオメントール、チモール、カンファー、ボルネオール、シトラール、イオノン、およびシネオールを含む、もう１つの有用なクラスの添加物である。テルペン類の中で、テルピネオール、特にα−テルピネオールが好ましい。
【００２７】
好ましい賦形剤としては、グリセリルモノラウレート、テルピネオール、ラウリルアルコール、テトラグリコール、テトラエチレングリコール、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ラウリル酸メチル、および２−（２−エトキシエトキシ）エタノールなどがある。
【００２８】
賦形剤は、接着剤中に、好ましくは実質的に均一に、分散させることができ、より好ましくは、溶解させることができる。賦形剤が浸透促進剤である場合、米国特許第５，５８５，１１１号に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ皮膚浸透試験法をこの現象を使用して測定するとき、浸透促進剤を含有しない同様の組成物に比べて、皮膚を貫く薬物浸透を増強する量で、賦形剤は存在する。存在する他の添加物としては、酸化防止剤、着色剤等々がある。添加物の総量は、組成物の総重量を基準にして、一般に約５〜約４０重量％であろう。
【００２９】
医薬成分は、様々な形態、たとえば、固体、液体、ゲル、ペースト、フォーム、粉末、凝集粒子、結晶、小球体、マイクロカプセル、マイクロカプセルに封入された液体、懸濁液等々であってもよい。
【００３０】
貯蔵所又はチャネル１４０は、貯蔵所又はチャネルの空隙容量の範囲内で医薬成分を密閉するキャップ層１００（後述する）で少なくとも部分的に覆われている。この複数の、分離した、密閉された貯蔵所は、封入された物質を区分し、また同一接着剤層内又は異なる接着剤層内の隣接した貯蔵所の内容間の連絡を最小限に抑える。対照的に、チャネルは、接着剤層内の無制限の又は制限の少ない物質の移動を提供する、実質的に連続した空隙である。
【００３１】
１つ以上の付加的な、構造化された接着剤および／又は非接着剤層および実質的に構造化されていない接着剤および／又は非接着剤層を、第２の主要面１３０又は第２の主要面１３０の反対側のキャップ層１００に貼り合わせてもよい。各層は、片側又は両側が構造化されていてもよく、また１つ以上のタイプの構造および接着剤および非接着剤を含んでもよい。
【００３２】
本装置の構造化された接着剤層は、調節された量の１種以上の医薬成分を含むことができる。調節された量の材料が本装置の各層に含まれる利益は、単一の貯蔵所装置の特徴を示す好都合な熱力学的駆動力を損なうことなく、所望の量の材料を本装置に精確にローディングできることである。装着期間中、最小限の装置の変形で、薬物が使い果たされるため、本構築物は、医薬成分を皮膚接触層に連続的に補給することを可能にする。この複数の分離した、密閉貯蔵所は、封入された医薬成分を区分し、また同一接着剤層内又は異なる接着剤層内の隣接した貯蔵所の内容間の連絡を最小限に抑えるのに有利な可能性がある。大きい、巨視的な貯蔵所を有する装置では、重力又は圧力という外力によって、貯蔵所の異なる部分に流体が蓄積する可能性があるため、貯蔵所で内容が常に均一に分散されているとは限らない。この不均一な蓄積は、貯蔵所装置の制御放出特性を変える可能性がある。多貯蔵所の利益は、装置の内容の一部が使い果たされた後でも、装置内の薬物の分散をより均一に制御することができることである。異なる医薬成分を本構築物の異なる層に分離することによって、１種以上の医薬成分を時間的に制御放出することもできる。
【００３３】
接着剤層における構造の形状は、用途によって様々であってもよい。構造および構築物は、医薬成分の総体積、送達速度、およびある特定の用途に必要な剥離接着強さに応じて変更することが可能である。構造１１４の高さおよび幅は、接着剤層の平面より上および／又は下に達してもよく、所望の性能を達成するように選択することが可能である。構造１１４に適した分離した形状としては、半球、直角錐、三角錐、角柱（たとえば、正四角柱、四角柱、円柱および他の類似した多角形）、正四角錐、四角錐、円形、楕円形、多角形（たとえば、六角形および菱形）などがある。本構造に適した実質的に連続的なおよび相互接続形状としては、溝（たとえば、「Ｖ字」溝）およびリッジ（たとえば、「Ｙ」形リッジ）などがある。本構造の最終的な寸法は、接着剤層および適用状態の流動学によって広く様々であってもよい。接着剤内の構造は、実質的に規則正しい形状であるように設計されるが、時が経つと、接着剤が部分的にクリープをおこすことがあるため、不整が生じることがある。
【００３４】
接着剤層１１０の異なる範囲で、異なる構造形、サイズ、および方向の組合せを使用してもよく、又は接着剤層１１０のある特定の範囲が、多重構造又は重複構造を有するパターンを含んでもよい。
【００３５】
接着剤層のある特定の面積に対してかなり大きい貯蔵所空隙容量を提供するために好適な構造としては、六角形および菱形などがある。この目的に適した一構造を、図２に示すが、これは六角形構造１５０を含み、それぞれ接着剤層１５３中に貯蔵所１５２を形成する。各貯蔵所１５２は、接着剤層の表面１５６の上に突き出た６つの側壁又は柱１５４で囲まれている。
【００３６】
図３は、図２の六角形構造１５０の、２つの実質的に平行な側壁１５４を示す。図３を参照すると、側壁１５４は、それぞれ接着剤層１５３の表面１５６と直角をなす平面に関して角度αをなす。接着剤層の表面１５６の平面に関して測定した角度αは、約０°以上かつ９０°未満の角度から選択することが可能である。角度αは、好ましくは０°より大きくかつ約４５°未満であり、より好ましくは約２°より大きくかつ約２０°未満である。接着剤層１５６の平面から側壁１５４の上端１５５まで測定した、各貯蔵所又はチャネル１５２の深さは、好ましくは２ｍｍ未満であり、より好ましくは約１０μｍ〜約２００μｍであり、最も好ましくは、約７０μｍ〜約１５０μｍである。側壁１５４の基底における幅Ｗ1は、好ましくは約５μｍ〜約５ｍｍであり、より好ましくは約２０μｍ〜約８０μｍである。側壁１５４の上端１５５を横切る距離Ｗ2は、好ましくは２ｍｍ未満であり、より好ましくは、約０．０５μｍ〜約６０μｍである。貯蔵所又はチャネル１５２の任意の２つの平行な側壁１５４の間を測定するとき（図４も参照）、側壁１５４の基底間の距離Ｗ3は、好ましくは約３０ｍｍ未満であり、より好ましくは約５ｍｍ未満、最も好ましくは約５０μｍ〜約２５０μｍである。Ｗ1とＷ3の和は、パターンの反復単位を画定し、本明細書ではピッチと呼ばれる。
【００３７】
分離した貯蔵所１５２の場合、分離した各貯蔵所は、約１００μｌ未満、好ましくは２０ｎｌ未満、より好ましくは４ｎｌ未満の空隙容量を有する。接着剤層１５６の単位面積当たりの貯蔵所１５２の数は、一般に約５Ｅ＋０６／ｃｍ2〜１／ｃｍ2、好ましくは約１．２０Ｅ＋０３〜約１．００Ｅ＋０６／ｃｍ2である。好ましくは、構造のパターンは、接着剤層１５６の面積１ｃｍ2上に、２０ｎｌ超〜約８０μｌ、より好ましくは約２０ｎｌ〜約２０，０００ｎｌの分離した空隙容量を画定する。
【００３８】
不連続な貯蔵所又はチャネルは、一般に、接着剤層の総体積の０．１〜９９．９％、好ましくは０．５〜５０％、より好ましくは１〜２０％の空隙容量を有する。
【００３９】
図１を再度参照して、好ましくは実質的に連続的な層であるキャップ層１００は、たとえば、構造化された又は構造化されていない裏材、構造化された又は構造化されていない接着剤層、膜などであってもよい。第１の主要面１２０上の構造１１４とキャップ層１００との間の接触面積は、所期の用途によって広く様々であってもよく、約０.５〜約９９％、好ましくは約５％〜約８０％、より好ましくは約２０〜約４０％である。たとえば、最密六角形の構造（図２）の場合、理論上の％接触面積は、
【数１】
2005505591.tif 000002
であり、式中、ｐ＝ピッチ、ｗ＝接触部分の壁の幅である（上で、Ｗ2としても言及）。
【００４０】
本発明の好ましい一実施形態において、このキャップ層１００は裏材である。本明細書で使用する用語裏材は、接着剤と密接に接触して配置された後、接着剤コーティングを損傷せずに、その後除去できない薄板を指す。この裏材は、接着剤層および／又は貯蔵所又はチャネルに含まれる接着剤およびあらゆる成分を環境から保護する。
【００４１】
裏材は、必要に応じて、閉鎖性、非閉鎖性、又は通気性のフィルムであってもよい。堅い裏材は皮膚に機械的刺激を引き起こす可能性があるため、多くの場合、従順な裏材を有することも望ましい。長期装着中（たとえば、１日以上）、覆われた皮膚の健康を維持するためには、裏材が、酸素に対して比較的高い透過性を有することが望ましいであろう。さらに、裏材は、感圧接着剤層、および感圧接着剤および／又は貯蔵所に含まれる、薬物および賦形剤をはじめとする成分と接触しているため、裏材が、その構造的完全性および整合性を保持するためには、裏材が安定しており、このような成分に対して実質的に反応しないことが重要である。裏材が、感圧接着剤又は貯蔵所から、薬物又は賦形剤を吸収しないことも重要である。裏材が、比較的低温で、様々な他の高分子物質にヒートシールできることも望ましいであろう。
【００４２】
裏材を被覆しかつ／又は取り扱うことができるように、裏材は、十分な構造的完全性を有することが好ましい。裏材は、テープ裏材として従来使用されてきた任意の材料で製造することができ、また他の可撓性の材料又は堅い材料で製造されてもよい。可撓性テープ裏材材料の例としては、紙、プラスチックフィルム、たとえばポリプロピレン、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（たとえば、ポリエチレンテレフタレート）、ランダム延伸ナイロン繊維、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、ビニル、ポリフッ化ビニリデン、酢酸セルロースおよびエチルセルロースで製造されたもの、およびポリアミドフィルム、たとえば、ＫＡＰＴＯＮという商品名で、デラウエア州ウィルミントンのイー・アイ・デュポン・ド・ヌムール社（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ））から販売されているものなどが挙げられる。
【００４３】
好ましい裏材としては、ミネソタ州セント・ポールのスリーエム・カンパニー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））から販売されているＳＣＯＴＣＨＰＡＫ  １１０９、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ  ９７３２およびＣＯＴＲＡＮ  ９７２０などがある。
【００４４】
裏材は、綿、ナイロン、レーヨン、ガラス、ポリエステル、セラミック材料等々の、合成材料又は天然材料の繊維で形成された織布、又は天然繊維又は合成繊維又はそれらの配合物のエアーレイドウェブ等の不織布等の生地から作製することもできる。裏材は、金属、金属処理した高分子フィルム、ガラス、木又はセラミックシート材料で作ってもよい。重層される裏材、たとえばポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材等も好適である。
【００４５】
裏材材料は、前処理（すなわち、プライミング）を行うことができる。一般的な前処理としては、コロナ処理および化学的プライミングなどがある。
【００４６】
図５Ａを参照すると、キャップ層２００が裏材である経皮送達装置２０２が示されている。この構築物は、少なくとも１つの構造化された主要面２２０を有する少なくとも１つの接着剤層２１０を含む。接着剤層２１０の第１の主要面２２０は、構造２１４およびランドエリア２１６を含む。キャップ層２００と接触している構造２１４の間の領域は、複数の貯蔵所２４０を作り出す。構築物２０２は、接着剤層２１０の構造化されていない第２の主要面２３０と接触している、構造化されていない接着剤層２５０をさらに含む。
【００４７】
あるいは、図５Ｂの構築物２０４に示す通り、接着剤層２１０の構造化された第１の主要面２２０は、第２の感圧接着剤層２５０と接触しており、第２の主要面２３０は、好ましくは裏材であるキャップ層２００と接触している。
【００４８】
この実施形態の付加的感圧接着剤層２５０は、患者の皮膚との接触に特に好適であり、本明細書では「皮膚接触感圧接着剤層」と呼ばれる。あらゆる感圧接着剤が皮膚接触層２５０に適するが、好ましい組成物は、水蒸気（たとえば、汗）および空気に対して良好な透過性を有する。この感圧接着剤は、構造化接着剤層２１０に使用される感圧接着剤と同じであっても異なってもよい。適切な皮膚接触感圧接着剤としては、アクリレートコポリマー、合成ゴム、たとえばポリイソブチレン、ポリイソプレン、スチレン系ブロックコポリマー、ポリビニルエーテル、シリコーンポリマー、およびそれらの組合せなどがある。
【００４９】
皮膚接触感圧接着剤層に使用するには、アクリレートコポリマーが好ましい感圧接着剤である。接着剤層に使用するのに適したアクリレートコポリマーは、アルキル基に４〜１２個の炭素原子を含むアクリル酸アルキルおよびアルキル基に４〜１２個の炭素原子を含むメタクリル酸アルキルからなる群より選択される１種以上のＡモノマーを、コポリマー中の全てのモノマーの総重量を基準にして、好ましくは、約４５〜約９５重量％、より好ましくは５５〜９５重量％含む。適切なアクリル酸アルキルおよびメタクリル酸アルキルの例としては、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチルおよび２−エチルヘキシルアクリレートおよびメタクリレートなどが挙げられる。好ましいアクリル酸アルキルとしては、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレート、およびシクロヘキシルアクリレートなどがある。イソオクチルアクリレートが特に好ましいＡモノマーである。
【００５０】
好ましいアクリレートコポリマーは、コポリマー中の全てのモノマーの総重量を基準にして、約５〜約５５重量％、より好ましくは約５〜約４０重量％の、１種以上のＢモノマーさらに含む。適切なＢモノマーとしては、カルボン酸、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルボキシアミド、ヒドロキシ、アミノ、オキシ、オキソ、およびシアノからなる群より選択される官能基を含むものなどがある。代表的なＢモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、ヒドロキシアルキル基に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキル基に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基に１〜８個の炭素原子を含むアルキル置換アクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルバレロラクタム、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリシジルメタクリレート、酢酸ビニル、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルアクリレート、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルメタクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルアクリレート、フルフリルメタクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、プロピレンオキシドメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級アルキル）アミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリル、およびメタクリロニトリルなどがある。好ましいＢモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレートおよび酢酸ビニルなどがある。
【００５１】
コポリマーは、さらに、ＡモノマーおよびＢモノマーと重合可能であり、かつ約５００〜約５００，０００、好ましくは約２，０００〜約１００，０００、より好ましくは約５，０００〜約３０，０００の範囲の重量平均分子量を有する、実質的に線状のマクロモノマーを任意に含んでもよい。このマクロモノマーは、使用されるとき、一般に、コポリマー中の全てのモノマーの総重量を基準にして約２０％以下、好ましくは約１０重量％以下の量で存在する。適切なマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル、ポリエーテル、およびポリスチレンマクロモノマーなどがある。有用なマクロモノマーおよびそれらの調製物の例は、クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）らに付与された米国特許第４，６９３，７７６号（その開示内容を、参照により本明細書に援用する）に記載されている。
【００５２】
上述のコポリマーは、当業者に周知の方法で調製することができ、また、たとえば米国特許第ＲＥ  ２４，９０６号（ウルリッヒ（Ｕｌｒｉｃｈ））、米国特許第４，７３２，８０８号（クランペ（Ｋｒａｍｐｅ）ら）、および国際出願公告第ＷＯ  ９６／０８２２９号（ガルベ（Ｇａｒｂｅ）ら）（これらの開示内容を、参照により本明細書に援用する）に記載されている。
【００５３】
本構築物は、構造化された接着剤層２１０と皮膚接触感圧接着剤層２５０との間に置かれた膜をさらに含むことができる（図５Ｂには示さず）。膜は、様々な目的、たとえば、拡散の制御、薬物の制御放出等に役立つ。この膜は、膜が律速であるように、すなわち、膜が装置内に存在することによって、膜を具有しない同様の装置に比べて、装置の皮膚浸透を変えられように選択される。膜は、当業者が従来使用していた可撓性の高分子材料でできていることが好ましい。適切な膜としては、連続的な薄膜および微小孔性膜などがある。好ましい膜は、約０．５〜約２８重量％の酢酸ビニルを含有するエチレン：酢酸ビニルコポリマーで作製された連続的な薄膜である。膜の厚さは、一般に約２５μｍ〜約１００μｍであってもよく、好ましくは、厚さは約５０μｍ〜約７５μｍであってもよい。
【００５４】
別の態様において、本発明は、標的被着体（たとえば、患者の皮膚）との接触に適した、露出した構造化表面および複数の密閉された微視的貯蔵所を有する、少なくとも１つの感圧接着剤層を含む経皮送達装置である。図６Ａに示す一実施形態において、装置４０２は、２つの構造化された主要面４２０および４２１を有する感圧接着剤層４１０を含む。第１の主要面４２０は、キャップ層４００と接触している。本構築物は、キャップ層４００で覆われた、複数の密閉された微視的貯蔵所４４０を含む。第２の主要面４２１は、複数の貯蔵所４４１を含む、露出された構造化された表面である。第１および第２の主要面４２０および４２１は、それぞれ、同じ地形を有してもよく、異なる地形を有してもよい。任意に、１つ以上のさらなる構造化された接着剤層（図６Ａに示さず）を、構造化された層４１０とキャップ層４００との間に置くことができる。構築物４０２の貯蔵所４４０および４４１に、１種以上の医薬成分をローディングすることができる。
【００５５】
図６Ｂを参照すると、構造化されていない第１の主要面５３０および構造化された第２の主要面５２０を有する接着剤層５１０を含む、物品５０２が示されている。層５１０は、複数の貯蔵所５４０を含む。この物品５０２は、構造化された第１の主要面５７０および実質的に構造化されていない第２の主要面５７５を有する第２の接着剤層５８０を含む。接着剤層５１０の構造化された主要面５２０は、キャップ層５００と接触し、複数の貯蔵所５４０を密閉する。あるいは、構造化された表面５７０は、皮膚接触感圧接着剤層と接触してもよい。物品５０２は、構造化された層５１０とキャップ層５００との間に置かれた１つ以上の付加的構造化層をさらに含んでもよい（図６Ｂに示さず）。
【００５６】
図６Ｃを参照すると、構造化されていない主要面６３０および構造化された主要面６２０を有する接着剤層６１０を含む、物品６０２が示されている。構造化されていない表面６３０は裏材６００と接触し、表面６２０は、第２の構造化された接着剤層６８０と、その構造化されていない主要面６７５で接触する。接着剤層６８０の構造化された主要面６７０は、複数の貯蔵所６４１を含み、別の複数の貯蔵所６４０は、第１の接着剤層６１０と第２の接着剤層６８０との間に存在する。
【００５７】
１つ以上の付加的な構造化された接着剤層および／又は非接着剤層および／又は実質的に構造化されていない接着剤層および／又は非接着剤層が、上述の多層構築物のキャップ層と第１の接着剤層との間、又は多層構築物の任意の２層の間に置かれていてもよい。各付加層は、片側又は両側で構造化されていてもよく、１つ以上のタイプの構造および接着剤および非接着剤を含んでもよい。
【００５８】
本発明の積層品は、接着剤層、および接着剤マトリックスおよび／又は貯蔵所又はチャネルに含まれている内容物を、破損および汚染から保護する任意の剥離ライナー（表示せず）さらに含んでもよい。この裏材は、接着剤表面と密接に接触して配置することができなければならず、またその後、接着剤層を損傷せずに除去することが可能である。適切な裏材としては、被覆ポリエステル、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリスチレンウェブ、又はポリマー被覆紙等の既知のシート材料を含む従来の剥離ライナーなどがある。裏材は、一般に、シリコーン剥離塗料又は過フッ素化基を含むフルオロポリマー塗料を用いたポリマー被覆紙、シリコーン剥離塗料を用いたポリエチレン被覆ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、又はシリコーン剥離塗料を用いた流延ポリオレフィンフィルムである。裏材の非限定的な例として、ミネソタ州セント・ポールのミネソタ・マイニング・アンド・マニュファクチュアリング・カンパニー（スリーエム）（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ＆  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（３Ｍ）ｏｆ  Ｓｔ.  Ｐａｕｌ,  ＭＮ）、アイオワ州アイオワ・シティのレクサム・コーポレーション（Ｒｅｘａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｏｗａ  Ｃｉｔｙ，ＩＡ）、イリノイ州ウエストチェスターのドーバート・コーテッド・プロダクツ（Ｄａｕｂｅｒｔ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＩＬ）、ピー・エス・サブストレーツ・インク（Ｐ.Ｓ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ,Ｉｎｃ.）、,スコエラー・テクニカル・ペーパーズ・インク（Ｓｃｈｏｅｌｌｅｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｐａｐｅｒｓ,Ｉｎｃ.）、アシドマン・インコート有限責任会社（ＡｓｓｉＤｏｍａｎ  Ｉｎｎｃｏａｔ  ＧｍｂＨ）、およびピー・ダブリュ・エー・クンシュトッフ有限責任会社（Ｐ.Ｗ.Ａ.Ｋｕｎｓｔｏｆｆ  ＧｍｂＨ）から販売されている材料が挙げられる。
【００５９】
裏材は、一般に、シリコーン剥離塗料を用いたポリマー被覆紙、シリコーン剥離塗料を用いたポリエチレン被覆ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、又はシリコーン剥離塗料を用いた流延ポリオレフィンフィルムである。
【００６０】
接着剤層における構造は、米国特許第６，１９７，３９７Ｂ１号（シェール（Ｓｈｅｒ）ら）および同第６，１２３，８９０号（マザレク（Ｍａｚｕｒｅｋ）ら）（これらを参照により本明細書に援用する）に記載の通りに作製することができる。地形は、任意の既知の技術で、好ましくは、流延、塗布又は圧縮等の接触技術で、接着剤層に作ることが可能である。パターンを作るために使用される道具の地形は、たとえば、化学的エッチング、機械的エッチング、レーザーアブレーション、フォトリソグラフィ、ステレオリソグラフィ、マイクロマシニング、刻み付け、カッティング、又はかじり等の、任意の既知の技術を使用して作製することができる。
【００６１】
たとえば、接着剤層における構造のパターンは、切削パターンを有する成形型の上に、接着剤の層を流延することによって作製することができる。たとえば、図７は、図２の接着剤層の構造化された地形を作製するために使用される成形型の走査電子顕微鏡写真を示す。図２で見られる構造化された接着剤層は、図７に示す成形型の地形の本質的に逆を複製する表面を有する。
【００６２】
一般に、成形型は、エンボス加工工程の前に剥離塗料で前処理する。いったん道具を剥離塗料で処理したら、その後は接着剤を押出すか又は溶剤塗布し、道具上で乾燥させて裏材に貼り合わせる。裏材層への接着を改良するために、接着剤を予熱してもよい。幾つかの用途では、早期低音フローを防止するために、道具上で接着剤を硬化又は架橋させる。あるいは、硬化前に、他の接着剤を道具から除去する。構造化された接着剤層の露出面を、別の接着剤層と接触させて、第２の積層又は多層構築物を形成することも可能である。これらの積層工程を繰り返して、所望の厚さの多層構築物を作製することができる。次いで、エネルギー源、たとえば熱、紫外線、電子ビーム等々を用いて、接着剤層を硬化または架橋させる。接着剤のタイプによって、積層品を室温まで冷却したとき、接着剤は、凝固又は物理的に架橋する可能性がある。接着剤を硬化、架橋、又は凝固した後、接着剤層の表面上の構造は、自然にそれらの形状を実質的に保持する。接着剤の選択は、構造化された接着剤層の長期特性を決定する上で、ある一定の役割を果たす。この工程は、米国特許第６，１２３，８９０号に記載の方法を使用して、連続プロセスとしてスケールアップすることができる。
【００６３】
当業者に周知の積層技術を使用して、さらなる膜層、転写裏材、剥離ライナー、接着剤層（構造化および非構造化）、ポリマーフィルム（構造化および非構造化）等々を、接着剤構築物に積層することができる。
【００６４】
接着剤の構造化された表面へのキャップ層の積層および／又は多数の構造化された層の積層は、複数の密閉された貯蔵所又はチャネルを、接着剤被覆物品内に作る。密閉された貯蔵所又はチャネルに含まれる空隙容量の量は、接着剤配合物および各層の構造を作製するのに使用される道具類のサイズおよび形状に基づいて調整することができる。
【００６５】
様々な方法を使用して、本発明の積層品内に医薬成分をローディングすることができる。ローディング方法の選択は、調合品（たとえば、医薬成分自身、賦形剤、浸透促進剤、安定剤、又は他の添加物）との接着剤および／又は溶剤相溶性、接着剤中の医薬成分の所望の最終濃度、所望の投与持続期間、システムの所望の幾何学、装置の装着時間が終わるまでの好ましい皮膚接着、および経皮的送達システムからの医薬成分の所望の放出プロフィールを含む、多数の因子によって決定される。一般に、薬物は、剥離ライナーの非存在下で装置にローディングされる。例として、幾つかのローディング方法を以下に説明する。
【００６６】
本発明の構築物中の貯蔵所に充填する方法としては、プレ積層構造物９０５に、液体又は固体を浸漬、噴霧、塗布、又はパウダリングする方法などがある。その後、プレ積層構造物をキャップ層に貼り合わせて、構築物の貯蔵所内に材料を封入する。図１に描かれているような、構造化された表面にキャップ層が既に適用されている構築物への流体の充填は、幾つかの手段によって遂行される。圧力勾配の印加を使用することにより、空気を追放しながら、流体（たとえば、所望の送達可能な物質又は送達不能な物質を含有する液）をチャネルにローディングすることができる。これは、たとえば、シリンジ／プランジャを使用する、単純な機械的手段によって遂行することができる。このような圧力勾配を印加してチャネルを満たすのに特に有利な方法は、遠心力の印加である。必要であれば、高圧端にて流体が導入されるとき、空気がチャネルから外に追放されるように、チャネルの下降流（低圧）端にて、ガス抜きを行ってもよい。反対に、挿入される液体に対向して空気が追放されるように、ガス抜きなしで、遠心ローディングを使用することも可能である。この場合、放出される空気は、ローディング流体が導入される同一エントリーポートを通って出すことが可能である。
【００６７】
密閉された貯蔵所を含む構造において、チャネルに液体を充填する別の手段は、真空の使用である。十分に低い圧力に達するまでチャネルから空気を抜くことが可能であり、その後、より高い圧力（一般に大気圧）にて、液体をチャネルと連絡させる。この圧力差で、液体がチャネルを満たす。このアプローチは、ガス抜きがない場合、すなわち、装置内への開口部のみが、充填（液体エントリー）ポートを通り抜けれられる場合に、特に適する。
【００６８】
重合前ローディング方法を使用して、医薬成分を感圧接着剤に組み入れることができる。この方法は、医薬成分を感圧接着剤配合物中に直接可溶化又は分散させることを含む。上述の方法を使用して、医薬成分を含む接着剤を有する経皮送達装置を作製することができる。薬物−接着剤相溶性によって、硬化後、医薬成分を接着剤マトリックスに溶解してもよく、架橋ポリマーの隙間に分散させてもよい。
【００６９】
あるいは、重合後ローディングを使用して、１種以上の医薬成分を、予備成形した（すなわち、硬化した）感圧接着剤マトリックスに組み入れることもできる。たとえば、予備成形した感圧接着剤マトリックスは、裏材および１つ以上の構造化された感圧接着剤層を含むことができる。重合後ローディングは、予備成形した接着剤マトリックスを、溶剤中で、医薬成分の溶液中に導入することを含む。溶剤は、（１）接着剤の膨潤剤として、および／又は（２）医薬成分を露出した貯蔵所および／又は高分子マトリックスの表面にローディングするために作用する。
【００７０】
これらの２つの重合後ローディング技術に最適な溶剤は、予備成形した感圧接着剤マトリックスの物理的完全性を損なうことなく、医薬成分の溶解度を最大にしなければならない。溶剤の選択は、医薬成分および装置の様々な層の組成物の疎水性又は親水性に基づく。適切な溶剤としては、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、および緩衝液などがある。
【００７１】
溶剤を膨潤剤として使用する場合、膨潤工程中に、医薬成分を含有する溶剤を感圧接着剤に吸収させる。一般に、十分な量の溶液を使用して、接着剤マトリックスを飽和させ、各層内の貯蔵所を少なくとも部分的に満たす。いったん定常状態又は所望の濃度レベルに達したら、次にはこのマトリックスを溶液から取り出し、溶剤を蒸発させることによって乾燥させる。このローディング技術は、溶剤中の医薬成分の溶解度、ならびに溶剤と接着剤との間の相溶性によって制限される。
【００７２】
露出された貯蔵所および／又は接着剤マトリックスに医薬成分をローディングするために溶剤を使用する場合、所定の体積の溶液を、接着剤マトリックスの表面に適用するか、又は医薬成分を含有する溶液に接着剤マトリックスを浸漬するかのいずれかによって、医薬成分を含む溶剤を本装置にローディングしてもよい。装置内部への溶液の拡散は、たとえば、撹拌又は穏やかな超音波処理を使用することによって促進することができる。このローディング技術は、ローディングがポリマー表面に限定されるように、溶剤が接着剤マトリックスと相溶性であることを必要とする。あるいは、接着剤マトリックスを、医薬成分を含有する溶液と所定の時間、接触させることによって、ローディングされる量を、制限してもよい。
【００７３】
本発明の経皮送達装置は、テープ、パッチ、シート、包帯又は当業者に周知の任意の他の形態であってもよい。一般に、本装置は、予め選択された量の薬物を、皮膚を通して送達するのに適したサイズのパッチの形であろう。一般に、本装置は、約５ｃｍ2〜約１００ｃｍ2、好ましくは約１０ｃｍ2〜約４０ｃｍ2の表面積を有するであろう。
【００７４】
１種以上の医薬成分を含有する、本発明による経皮敵薬物送達装置を使用して、その医薬成分で処置することができる状態を処置することができる。本装置は、皮膚にのせて、所期の治療効果を達成又は維持するのに十分な時間、そのままにしておくことができる。十分な時間に等しい時間は、本発明の装置の流動速度を考慮して、当業者が選択することができる。
【００７５】
接着剤組成物の調製
接着剤Ａ
米国特許第５，９８６，０１１号、米国特許第５，６３７，６４６号、および米国特許第５，７５３，７６８号に記載の通りに、イソオクチルアクリレート９０重量部およびアクリル酸１０重量部からなる疎水性、熱可塑性感圧接着剤を調製した。
【００７６】
接着剤Ｂ
親水性感圧接着剤を、２段階工程で調製した。工程１は、界面活性剤によって結合された疎水性モノマーおよび親水性モノマーの、半透明の、熱力学的に安定なマイクロエマルジョンを形成することを含み、工程２は、紫外線を当てることによって重合を開始することを含んでいた。代替法では、完全な重合反応に必要な光開始剤量の１／１０を使用することによって、疎水性および親水性の両相のマイクロエマルジョンを、界面活性剤と共に前硬化させた。前硬化した粘性溶液を紫外線で処理し、結果としてウェブを形成した。このマイクロエマルジョン感圧接着剤は、同量のイソオクチルアクリレート、アクリル酸、およびエチレン−１０−モノアクリレートから構成されていた。調合品中の他の成分としては、プロピレングリコール、水、およびＢＲＩＪ９７（ポリオキシエチレン−１０−オレイルエーテル）などが含まれ、ウイスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッヒ・カンパニ（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手した。
【実施例】
【００７７】
成分Ａの調製
米国同時係属出願番号第０９／９７４，７１０号に記載の通りに、道具と裏材との間の接着剤をエンボス加工することにより、構造化された接着剤層を製造した。構造化された道具は、レーザ−アブレーションを使用して、ポリイミドから最密六角形パターンに切り取った。六角形の柱を、高さ１２５μｍ、最上部で幅１１５μｍ、基底部で幅１３５μｍに切った。パターンの反復距離は１７５μＭであった。これらの寸法は、六角形の柱の間に、底部から最上部まで幅２０〜６０μｍのチャネルを作った。エンボス加工工程の前に、道具全域にシリコーンの希薄溶液を塗布することによって、この成形型を剥離塗料で処理した。いったん道具を作製したら、その後は、道具の上に接着剤を押出すか又は塗布し、ポリ（エチレンテレフタレート）裏材に貼り合わせた。接着剤は、道具の上のままで、又は硬化前に道具から除去して、硬化させた。２つの紫外線ランプ（ニューヨーク州スケネクタディのジェネラル・エレクトリック・ブラックライト（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｂｌａｃｋｌｉｇｈｔ，１５Ｗ  Ｆ１５  Ｔ８．ＢＬ，Ｓｃｈｅｎｅｃｔａｄｙ，  ＮＹ）の下で、１５００〜１６００ｍＪ／ｃｍ2のエネルギー量を５〜２０分間使用して、接着剤を硬化させた。
【００７８】
いったん接着剤を道具から除去し硬化させた後、複製の程度を決定するために、接着剤の特性決定を行った。上述の道具を使用することにより、構造化された接着剤は、幅２５〜６０μｍの内部連絡した接着剤側壁を有する最密六角形の貯蔵所の形状を呈していた。微細構造化された接着剤壁の高さは、ＷＹＫＯ  ＲＳＴ表面プロファイラー（アリゾナ州トゥーソンのＷＹＫＯコープ（ＷＹＫＯ  Ｃｏｒｐ．，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ））を使用して、干渉検鏡で決定した。壁の高さは、一般に、７０±５μｍであった。４ｌｂ（１．８ｋｇ）のローラーを使用して、サンプルをガラス被着体に押し付け、光学顕微鏡を使用して、湿潤性の程度を決定した。ガラスが、貯蔵所の最上縁のみで、接着剤と接触したため、六角形のパターンは、その面積の４０％のみがガラスと接触し、ウェル形の空隙の６０％は離れていた。
【００７９】
実施例１
成分Ａ用の接着剤Ａを使用して、４つの多層接着剤構築物（図８に表示）を調製した。疎水性接着剤Ａ又は親水性接着剤Ｂ層のいずれかを成分Ａに貼り合せて、皮膚接触感圧接着剤層を形成した。
【００８０】
サンプルＡ−２〜Ａ−４は、テトラサイクリン（ミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））で満たされた、構造化された疎水性接着剤層を含み、この構造化された接着剤層は、キャップ層で覆われていた。
【００８１】
比較用サンプルＡ−１は、テトラサイクリンで満たされた、構造化された疎水性接着剤層を使用したが、この構造化された層はキャップ層で覆われていなかった。比較用サンプルＡ−５は、テトラサイクリンの層で覆われた、構造化されていない接着剤層を使用した。このテトラサイクリン層は、上にキャップ層が重ねられていなかった。
【００８２】
図８Ａを参照すると、サンプルＡ−１と呼ばれる装置８００は、テトラサイクリンで満たされた貯蔵所を有する、構造化された接着剤層８０２を含んでいた。この構造化された層８０２は、疎水性接着剤皮膚接触感圧接着剤層８０４に貼り合せられ、キャップ層を含んでいなかった。
【００８３】
図８Ｂを参照すると、サンプルＡ−２と呼ばれる装置８１０は、テトラサイクリンで満たされた貯蔵所を有する、構造化された接着剤層８１２を含んでいた。この構造化された層８１２は、疎水性接着剤皮膚接触感圧接着剤層８１４に貼り合せられ、構造化されていない疎水性接着剤層８１６でキャップされていた。
【００８４】
図８Ｃを参照すると、サンプルＡ−３と呼ばれる装置８２０は、テトラサイクリンで満たされた貯蔵所を有する、構造化された接着剤層８２２を含んでいた。この構造化された層８２２は、疎水性接着剤皮膚接触感圧接着剤層８２４に貼り合せられ、構造化された疎水性接着剤層８２６でキャップされていた。
【００８５】
図８Ｄを参照すると、サンプルＡ−４と呼ばれる装置８３０は、テトラサイクリンで満たされた貯蔵所を有する、構造化された接着剤層８３２を含んでいた。この構造化された層８３２は、疎水性接着剤皮膚接触感圧接着剤層８３４に貼り合せられ、構造化されていない親水性接着剤層８３６でキャップされていた。
【００８６】
図８Ｅを参照すると、サンプルＡ−５と呼ばれる装置８４０は、テトラサイクリンの層８４３で覆われた構造化されていない疎水性接着剤層８４２を含んでいた。この接着剤層８４２は、疎水性接着剤皮膚接触感圧接着剤層８４４に貼り合せられた。
【００８７】
薬物がローディングされた接着剤構築物から５ｃｍ2のパッチを切断することにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出試験を実施した。各接着剤パッチは、裏材材料をスライドガラスに向けて、スライドガラス製と、直径２ｃｍの開口部を有するプラスチック製スライドとの間に置いた。２枚のスライドをクランプで一緒に留め、接着剤の面積の３．１４ｃｍ2のみを、放出媒体と接触させておいた。ユニット全体を、パドルおよび温度制御システムを備えた薬物放出装置（カリフォルニア州、チャッツワースのハンソン・リサーチ・カンパニーから販売されているハンソンＳＲ８−プラス・分解テストシステム（Ｈａｎｓｏｎ  ＳＲ８−Ｐｌｕｓ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏ．，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，  ＣＡ））に入れた。マトリックスを、放出媒体（３７℃のリン酸干渉食塩水（ｐＨ７．４））１５０ｍｌと接触させた。１２０時間まで、明記された時間に、サンプル１ｍｌを採取した。各サンプルを試験管又はバイアルに入れ、これを密閉して、分析まで冷蔵庫内で保存した。サンプリング期間中ずっと、サンプリングおよび蒸発による経時的な体積変化を推定するために、放出媒体の総体積を連続的に測定した。あらゆる微粒子を排除するために、０．４５μｍコスター・ナイロン・シリンジ・フィルター（Ｃｏｓｔａｒ  Ｎｙｌｏｎ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ｆｉｌｔｅｒ）を通してサンプルを濾過し、ＨＰＬＣ（マサチュセッツ州ミルフォードの、ミリポア・コーポレーションから販売されている、ウォーターズ６２５  ＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ６２５  ＬＣ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ）および／又はＵＶ−Ｖｉｓ分光分析（カリフォルニア州サニーベールのモレキュラー・デバイス・カンパニーから販売されているスペクトラマックス・プラス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の前に、２ｍｌガラスバイアルに入れた。テトラサイクリンの検出は、３７５ｎｍおよび４０５ｎｍの２つのＵＶ波長で行った。薬物濃度は、テトラサイクリン水和物の標準曲線を比較することによって決定した。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出の結果を図９に示す。サンプルＡ−１およびＡ−５（比較用サンプル）は、リン酸緩衝液との接触後直ちに、薬物を放出する。サンプルＡ−２、Ａ−３、およびＡ−４は、テトラサイクリンの制御放出を示す。
【００８９】
本発明の多数の実施形を説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な修飾を行えることが理解されるであろう。従って、他の実施形態は特許請求の範囲の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】経皮送達装置の断面図である。
【図２】最密六角形の構造化接着剤の走査電子顕微鏡写真である。
【図３】図２の構造化接着剤層の断面図である。
【図４】図２の構造化接着剤層のピッチ寸法を示す図である。
【図５Ａ】皮膚接触感圧接着剤層を含む経皮送達装置の断面図である。
【図５Ｂ】皮膚接触感圧接着剤層に面した構造を有する感圧接着剤層を含む、図５Ａの経皮送達装置の断面図である。
【図６Ａ】１つの構造化された層および露出した構造化された表面を有する経皮送達装置の断面図である。
【図６Ｂ】２つの構造化された層および露出した構造化された表面を有する多層経皮送達装置の断面図である。
【図６Ｃ】キャップ層に背いた、構造化された表面を有する、図６Ｂの多層経皮送達装置の断面図である。
【図７】構造化された成形型の走査電子顕微鏡写真である。
【図８Ａ−８Ｅ】実施例１の幾つかの経皮送達装置の横断面図である。
【図９】図８の５つの異なる経皮的放出構築物からの、テトラサイクリンの薬物放出プロフィールのグラフである。
様々な図面において、同じ参照符号は同じ要素を示す。
【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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