(57)【要約】本発明は、塩酸トラマドールとトピラメートの化学量論的に１：１の付加物である新規な製薬学的に有用な化合物に、そしてその製造および使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラメートと塩酸トラマドールの１：１付加物である化学的化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）。
【請求項２】
約１６１℃（開始温度）の融点を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
加温された適切な溶媒にトピラメートおよび塩酸トラマドールを溶解し、そして次に室温より低い温度に冷却して付加物を結晶化させることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
【請求項４】
適切な溶媒がエタノールであり、そして結晶を濾過により母液から分離する請求項３に記載の方法。
【請求項５】
適当な担体および請求項１または２に記載の化合物の有効量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項６】
付加物を担体と緊密に混合することを特徴とする請求項４に記載の組成物を製造する方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載のトラマドールと塩酸トピラメートの１：１付加物の有効量の投与を含んでなる、神経障害性疼痛を患っている温血動物の処置方法。
【請求項８】
（ａ）加温された適切な溶媒にトピラメートおよび塩酸トラマドールを溶解し、そして次に室温より低い温度に冷却して付加物を結晶化させ、
（ｂ）結晶を濾過により母液から分離し、
（ｃ）１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールを母液から分離する
ことを特徴とする１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールまたは１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールの鏡像異性的に濃縮された混合物の製造方法。
【請求項９】
１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールを分取クロマトグラフィーまたは選択的結晶化により単離する請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）請求項１または２に記載の付加物を適当な溶媒に溶解することにより付加物をその成分のトピラメートおよび１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールに分割し、そしてこれら２つの成分を適切な分離方法により分離し；または
（ｂ）請求項１もしくは２に記載の付加物をトピラメートは難溶性であるが塩酸トラマドールは易溶性である溶媒と接触させる
ことを特徴とする１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールまたは１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールの鏡像異性的に濃縮された混合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸トラマドールとトピラメートの化学量論的に１：１の付加物である新規な製薬学的に有用な化合物、ならびにその製造および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
トピラメートとしても知られている、化合物２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートを包含する複数の有効な抗痙攣薬は、特許文献１に開示されている。トピラメートは、単純および複雑部分発作（ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）ならびに二次性全般化発作（ｓｅｃｏｎｄａｒｉｌｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）の処置における補助療法としてまたは単独療法として有効である点でヒト癲癇の処置において有用である（非特許文献１；非特許文献２）。現在、トピラメートは、二次性全般化発作を伴うもしくは伴わない単純および複雑部分発作癲癇の処置用として市販されている。
【０００３】
トピラメートに関する最近の前臨床研究は、トピラメートがいくつかの他の疾患を処置するのに有効であることを示唆するこれまで認識されていない薬理学的特性を明らかにしている。これらの一つは、神経障害性疼痛（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）である。神経障害性疼痛は、依然として疼痛管理の「フロンティア」の一つである。有効なそして許容しうる薬物療法の深刻な満たされていない必要性があり、神経障害性疼痛を強い研究興味の分野にしている。「神経障害性疼痛」という用語は、疼痛の持続するメカニズムが体性感覚入力の異常な伝達（末梢）もしくはプロセシング（中枢）と関連すると考えられている任意の急性もしくは慢性の疼痛症候群に適用される。特許文献２は、トピラメートを神経障害性疼痛の処置に有用であると開示する。
【０００４】
シクロアルキル環に塩基性アミン基を有する鎮痛性のシクロアルカノールで置換されたフェノールエステル類は、特許文献３に開示されている。これらの中には、特にその中に開示されている、総称的にトラマドールと呼ばれる、化合物（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オールがある。トラマドールは、典型的には、塩酸塩形態として用いられる。
【０００５】
塩酸トラマドールの薬理学、毒物学および臨床研究に関する一連の文献は、非特許文献３に見出される。非特許文献４は、塩酸トラマドールが経口で有効な純粋アゴニストオピオイド鎮痛剤であることを開示する。しかしながら、臨床経験は、塩酸トラマドールにはオピオイドアゴニストの典型的な副作用の多くがないことを示す。塩酸トラマドールの非オピオイドおよびオピオイド活性の「非定型の」組み合わせは、トラマドールを非常に独特な薬剤にしている。現在、塩酸トラマドールは鎮痛剤として市販されている。
【０００６】
オピオイドは、激痛を処置するために鎮痛剤として長年にわたって使用されている。しかしながら、それらは呼吸抑制、便秘、耐性および乱用傾向（ａｂｕｓｅ  ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）のような望ましくない副作用を引き起こし、そして結果として、繰り返してもしくは高用量で必ずしも与えることができない。
【０００７】
副作用の問題を減らすために、オピオイドは、同程度の痛覚脱失をもたらすために必要なオピオイドの量を下げる非オピオイド鎮痛剤を包含する他の薬剤と組み合わされている。これらの組み合わせのいくつかは、また、相乗的な鎮痛効果をもたらしながら各成分が少なくて済むという利点も有することがクレームされている。
【０００８】
鎮痛剤として、塩酸トラマドールはオピオイドおよび非オピオイド鎮痛剤の両方と組み合わされている。そのような組成物は、同程度の痛覚脱失をもたらすためにより少ない各成分を用いながら疼痛の処置における相乗効果を示している。特に、特許文献４は、塩酸トラマドールおよびＮＳＡＩＤ、特にイブプロフェンの組成物を開示する。特許文献５は、塩酸トラマドールに加えてオキシコドン、コデインもしくはヒドロコドンのいずれかを開示し、そして特許文献６はアセトアミノフェンと組み合わせた塩酸トラマドールを開示する。
【０００９】
特許文献７は、トラマドール材料と抗痙攣薬の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物に、そして疼痛の症状および神経もしくは精神障害の処置における該組成物の薬理学的使用に関する。該組成物は、改善された特性を有し、各成分が少なくて済み、そして相乗効果を生じる組み合わせ生成物をもたらす。
【００１０】
特許文献７は、さらに、後−神経狭窄損傷（ｐｏｓｔ−ｎｅｒｖｅ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）のＣｈｕｎｇモデルを用いる動物研究において、塩酸トラマドールとトピラメートの両方が有意に有効でありそして用量を増すにつれて１００％のＭＰＥ（最大可能効果）に達することを開示する。トピラメートと塩酸トラマドールをこのモデルにおいて共投与する場合、両方の薬剤のＥＤ５０は劇的に減少され、鎮痛効果の相乗作用を示唆する。このモデルにおいて相乗作用の程度は比率ごとに異なり、塩酸トラマドールが優位である比率が最大の相乗作用を示す。
【００１１】
トピラメートと塩酸トラマドールの組み合わせを含む組成物は、特に、トピラメートの不安定な性質のために、比較的不安定であると考えられている。従って、安定であるトピラメートと塩酸トラマドールの組み合わせ配合物を提供することは望ましい目標である。
【００１２】
さらに、トピラメートの半減期は比較的長いがトラマドールのものは比較的短いのでトピラメートとトラマドールの半減期は大きく異なる。従って、トラマドールの血漿レベルは、トピラメートの血漿レベルより急速に有効性閾値未満に減少し、これは、特に比較的長い期間の間、両方の有効成分の血漿レベルを十分なレベルで保つ必要があるので望ましくない。従って、十分に長い期間の間、トピラメートとトラマドールの両方を十分なレベルで放出する製薬学的組成物を提供する必要性がある。本発明は、この必要性を満たす製薬学的組成物の製造を可能にする、トピラメートとトラマドールの付加物を提供する。
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７６０，００７号明細書
【特許文献３】米国特許第３，６５２，５８９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５１６，８０３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４６８，７４４号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３３６，６９１号明細書
【特許文献７】ＷＯ−０１／１３９０４明細書
【非特許文献１】Ｅ．Ｆａｕｇｈｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ３６（Ｓ４）３３，１９９５
【非特許文献２】Ｓ．Ｋ．Ｓａｃｈｄｅｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ３６（Ｓ４）３３，１９９５
【非特許文献３】Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．），１９７８，２８（１），１１４
【非特許文献４】第６回国際疼痛学会（４月１〜６日（１９９０））の要旨集（Ｔｈｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＶＩｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｐａｉｎ，Ａｐｒｉｌ  １−６（１９９０））
【発明の開示】
【００１３】
［発明の要約］
本発明は、塩酸トラマドールとトピラメートの付加物である化学的化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）に関する。この付加物は、以下の化学構造：
【００１４】
【化１】
2005530808.tif 000002
【００１５】
により表すことができる。
【００１６】
該付加物は特に１：１付加物である。
【００１７】
特に、該付加物における塩酸トラマドールは一つの鏡像異性体、すなわち、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩、つまり、１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールである。
【００１８】
別の態様として、本発明は、適当な溶媒から式（Ｉ）の塩酸トラマドールとトピラメートの１：１付加物を結晶化させることを含んでなる該１：１付加物の製造方法に関する。
【００１９】
さらに別の態様として、本発明は、鏡像異性的に純粋な塩酸トラマドールを製造する方法を提供する。（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩鏡像異性体、すなわち、１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールは、該１：１付加物を結晶化させる場合に母液にとどまる。（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩鏡像異性体、すなわち、１Ｒ，２Ｒ−トラマドールは、該付加物におけるトピラメートから１Ｒ，２Ｒ塩酸トラマドールを分離することにより式（Ｉ）から単離することができる。
【００２０】
さらなる態様として、本発明は、塩酸トラマドールとトピラメートの１：１付加物の有効量を含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明は、また、該付加物を適切な担体材料と混合することを含んでなる該製薬学的配合物の製造方法も提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、本明細書に記述する塩酸トラマドールとトピラメートの１：１付加物の有効量の投与を含んでなる、神経障害性疼痛を患っている温血動物の処置方法に関する。
［発明の詳細な記述］
トラマドールは、化合物（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オールである。好ましくは、トラマドールは塩の形態、特にその塩酸塩として用いられる。塩酸トラマドールはＧｒｕｎｅｎｔｈａｌから市販されており、または米国特許第３，６５２，５８９号に記載されている方法により製造することができる。
【００２２】
トピラメートは化合物２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートであり、そして米国特許第４，５１３，００６号に記載されている方法に従って製造することができる。
【００２３】
式（Ｉ）の付加物は、トピラメートおよび塩酸トラマドールを適当なモル比で適当な溶媒、例えば低級アルカノール、特にメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールのようなＣ１−３アルカノールに高められた温度で溶解することによりその純粋な形態で製造することができる。この製造方法の態様として、これら２つの出発物質を高められた温度で溶媒に溶解するか、もしくは該出発物質を、例えば３０℃より高いかもしくは４０℃より高い温度で、加温された溶媒に導入することができる。一つの態様として、この温度は約４０℃である。全体を室温より低い温度まで、例えば１０℃より低い温度まで、または２〜８℃の範囲であるかもしくは０℃より低い、例えばさらに−１８℃程度の低い温度まで冷却する。冷却は、即座にもしくは徐々に、ある期間にわたって、または段階的に行うことができる。付加物は結晶化し、そして次に結晶を例えば濾過により母液から単離することができる。
【００２４】
この方法に用いるトピラメート：塩酸トラマドールのモル比は変えることができる。例えば、１：１〜１：４の範囲内のトピラメート：塩酸トラマドールのモル比を用いることができる。好ましいのは１：２近辺のモル比であり、一つの態様として、該比率は約１：２である。
【００２５】
あるいはまた、該付加物は、トピラメートと塩酸トラマドールの乾燥粉末混合物を高められた温度で高い相対湿度下で十分に長い期間、例えば５０℃より高いかもしくは６０℃より高い温度で数週、例えば３、４もしくは５週またはそれ以上の間保存することにより製造することができる。該付加物は、当該技術分野で既知の方法に従って混合物から単離することができる。
【００２６】
得られる付加物は、その融点、Ｘ線回折法によりもしくはＩＲのような分光学的方法により特性化することができる結晶化合物である。
【００２７】
単結晶Ｘ線回折結果は、該結晶付加物が結晶格子において交互に並ぶ１：１の比率のトピラメート分子部分およびトラマドール分子部分からなり、これら２つの分子部分の間にＣｌ−イオンが配置されていることを示した。単結晶Ｘ線回折構造解析は、水素原子のいずれかの正確な位置の決定を与えず、従って、塩化水素の存在から生じるプロトンの位置を決定することはできなかった。理論に拘束されることなしに、トラマドールの塩基性度を考えると、塩酸塩プロトンはトラマドールの窒素原子に配位している可能性が最も高く、従って、トラマドール−Ｈ＋イオン部分を形成すると思われる。
【００２８】
式（Ｉ）の付加物は、魅力的な特性を有する特定された化合物である。それは安定な化合物であり、従って、該付加物を構成する有効成分は両方とも、特により酸性の環境において安定性が低い傾向がある特にトピラメートは、安定な状態で保たれている。さらに、式（Ｉ）の付加物は、塩酸トラマドールとトピラメートの組み合わせ生成物であり、ここで、特定の場合に該組み合わせは相乗効果を示し、そして該組み合わせは、両方の有効成分の一定および持続放出を与える。さらに、式（Ｉ）の付加物は、哺乳類における疼痛、特に神経障害性疼痛の症状および神経もしくは精神障害を処置する方法に用途を見出すことができる。
【００２９】
本発明のさらなる特徴は、本発明が本明細書において１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールと称する（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩、または１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールの鏡像異性的に濃縮した混合物の製造を可能にすることを含んでなる。該鏡像異性的に濃縮した混合物は、１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールが主に存在する１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールと１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールの混合物である。一つの態様として、該鏡像異性的に濃縮した混合物は、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ、塩酸トラマドールの全量に対して計算する）の１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドール、もしくは少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、もしくはさらに少なくとも９８％の１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールを含有する。
【００３０】
本発明の同様の特徴は、本発明が本明細書において１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールと称する（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オール塩酸塩、または１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールの鏡像異性的に濃縮した混合物の製造を可能にすることを含んでなる。該鏡像異性的に濃縮した混合物は、１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールが主に存在する１Ｓ，２Ｓ−塩酸トラマドールと１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールの混合物である。一つの態様として、該鏡像異性的に濃縮した混合物は、少なくとも約８０％（ｗ／ｗ、塩酸トラマドールの全量に対して計算する）の１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドール、もしくは少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、もしくはさらに少なくとも９８％の１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールを含有する。
【００３１】
これらの生成物は、式（Ｉ）の付加物を製造するための上記の方法の反応生成物から単離することができる。
【００３２】
１Ｓ，２Ｓ−トラマドールＨＣｌ異性体、またはその鏡像異性的に濃縮した混合物は、上記の結晶化方法に従って式（Ｉ）の１：１付加物を製造する場合に母液から得ることができる。結晶を濾過し、そして１Ｓ，２Ｓ−トラマドールＨＣｌを分取クロマトグラフィーもしくは選択的結晶化により単離する。必要と思われる場合、この単離段階の前に、第二の結晶化段階を導入することができ、すなわち、場合により追加のトピラメートを加えて、母液を再び高温にし、それから全体を上記のように再び冷却して式（Ｉ）の付加物の第二のバッチを結晶化させる。
【００３３】
１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドール異性体、またはその鏡像異性的に濃縮した混合物は、付加物におけるトピラメートから１Ｒ，２Ｒ−トラマドールを分離することにより式（Ｉ）の付加物から得ることができる。
【００３４】
後者の場合、付加物はその成分のトピラメートおよび１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールに分割される。これは、付加物をハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのような適当な溶媒に溶解することにより成し遂げることができる。これら２つの成分は、例えば分取クロマトグラフィーによりもしくは再結晶化方法により分離することができる。あるいはまた、式（Ｉ）の付加物を、トピラメートは溶解しにくいがトラマドールＨＣｌは溶解しやすい溶媒、例えば水のような極性溶媒と接触させることができる。
【００３５】
これは、例えば、場合によりわずかに加熱しながら、水において、小粒子にされている式（Ｉ）の付加物の混合物を攪拌することにより行うことができる。例えば濾過によりトピラメートを分離する。濾液は、所望の１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールを含有する。
【００３６】
あるいは、式（Ｉ）の付加物を適切な抽出方法に供することができる。この場合、抽出物は所望の１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールを含有する。
【００３７】
１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールを含有する溶液は、例えば、十分な量の水を蒸発させそして冷却して生成物を結晶化させることにより結晶化させることができる。
【００３８】
この方法は、鏡像異性的に純粋な１Ｒ，２Ｒ−塩酸トラマドールの製造を可能にする。
【００３９】
１Ｓ，２Ｓ−トラマドールまたは１Ｒ，２Ｒ−トラマドールは、（１Ｒ，２Ｒ；１Ｓ，２Ｓ）−トラマドールと同じ適応症に適用することができる製薬学的配合物における有効成分として用いることができる。好ましくは、１Ｓ，２Ｓ−トラマドールまたは１Ｒ，２Ｒ−トラマドールは、その酸付加塩形態において、より好ましくはハロゲン化水素塩形態として、特に塩酸塩形態として用いられる。これらの配合物は、以下に記述するのと同じもしくは同様の方法に従って製造することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の付加物は、製薬学的配合物における有効成分として用いることができる。そのような配合物を製造するために、該付加物の有効量を通常の製薬学的配合技術に従って１つもしくはそれ以上の適当な担体と混合する。好ましいのは、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口用途の固形配合物である。経口用固形製剤の場合、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合の良い経口用投与単位形態物であり、この場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。必要に応じて、錠剤は、標準的な技術により糖衣をかけるかもしくは腸溶コーティングをすることができる。本発明の製薬学的組成物は、一般に、投与単位の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶さじ一杯分などであり、ここで、その中に含まれる有効成分の各々の好ましい量は、上記の比率により決定される。
【００４１】
式（Ｉ）の付加物から製造される投与形態物は、１：１のｗ／ｗ比率の塩酸トラマドール：トピラメートを明らかに含有する。多くの場合において、この比率が１：１以外である配合物を製造することが望ましい可能性がある。これらは、追加の塩酸トラマドールもしくはトピラメートの適切な量を混合物に加えることにより製造することができる。例えばＷＯ−０１／１３９０４に記載されているように、例えば、過剰のトラマドールを有することが好都合であることができ、例えば、３：１〜５：１のトラマドール：トピラメートｗ／ｗ比率が好都合であり得る。
【００４２】
本発明の製薬学的組成物は、本明細書に特定するとおりの式（Ｉ）の塩酸トラマドール／トピラメート付加物を含んでなる組成物の投与により哺乳類における疼痛の症状ならびにある種の神経および精神障害を処置するのに有用である。哺乳類の疼痛を処置する当業者は、哺乳類が経験する疼痛のタイプが多様であることを理解している。
【００４３】
哺乳類の疼痛の症状の例には、中枢的に媒介される疼痛、末梢的に媒介される疼痛、構造組織もしくは軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛および神経障害性疼痛状態が包含されるが、これらに限定されるものではなく、これらの全てには、急性損傷、外傷もしくは手術により引き起こされるような急性疼痛；神経障害性症状、糖尿病性末梢神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、脳卒中後疼痛症候群または群発性頭痛もしくは片頭痛により引き起こされるような慢性疼痛；および変形性関節症、関節リウマチによりまたは疾患、急性損傷もしくは外傷の続発症として引き起こされるような炎症性症状疼痛が包含される。本発明の組成物はまた、双極性障害、精神病、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖症、強迫性障害；静座不能、下肢静止不能症候群、遅発性ジスキネジーもしくは中枢性振戦（ｃｅｎｔｒａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）のような運動障害；虚血（急性、遅延、回復）のような疾患における神経変性またはアルツハイマー病、パーキンソン病もしくは手術；特に開胸手術；さらに特に開心手術もしくはバイパス手術による神経系細胞の変性が包含されるがこれらに限定されるものではないある種の神経および精神障害の処置にも有用である。
［実施例］
【実施例１】
【００４４】
式（Ｉ）の付加物の製造
２モルの塩酸トラマドールおよび１モルのトピラメートをエタノールに混合し、そして全体を十分な時間にわたって４０℃に加熱して固形薬剤原料を溶解させる。次に、混合物を約２〜８℃の温度まで冷却し、その結果、結晶が形成し始める。全体をその温度で数時間静置させ、結晶の残りを形成させる。冷却しながら全体を濾過し、そして結晶を乾燥させる。得られる１：１付加物は、約１６１℃（開始温度）の融点を有する。
【実施例２】
【００４５】
組成物実施例
以下の配合物は、本発明による温血動物への全身もしくは局所投与に適当な投与単位形態物の典型的な製薬学的組成物を例示する。
カプセル剤
５０ｇの式（Ｉ）の付加物、１２ｇのラウリル硫酸ナトリウム、１１２ｇの澱粉、１１２ｇのラクトース、１．６ｇのコロイド状二酸化ケイ素および２．４ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に強く攪拌する。得られる混合物を次に、各々が５０ｍｇの式（Ｉ）の付加物を含んでなる１０００個の適当な硬化ゼラチンカプセルに詰める。
フィルムコート錠
錠剤コアの製造
５００ｍｇの式（Ｉ）の付加物、２８５０ｇのラクトースおよび１０００ｇの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約１０００ｍｌの水中２５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび５０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ  ９０ＴＭ）の溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、５００ｇの微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）および１５ｇの水素化植物油（ＳｔｅｒｏｔｅｘＴＭ）を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々が５０ｍｇの式（Ｉ）の付加物を含んでなる１０，０００個の錠剤を生成せしめる。
コーティング
２２５ｍｌの変性エタノール中５０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  ６０ＨＧＴＭ）の溶液に７５０ｍｌのジクロロメタン中２５ｇのエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ  ２２ｃｐｓＴＭ）の溶液を加える。次に、３７５ｍｌのジクロロメタンおよび１２．５ｍｌのグリセリンを加える。５０ｇのポリエチレングリコールを融解し、そして２２５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に１２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、２５ｇのポリビニルピロリドンおよび１５０ｍｌの濃縮した色懸濁液（ｃｏｌｏｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（Ｏｐａｓｐｒａｙ  Ｋ−１−２１０９ＴＭ）を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置において被覆する。
【国際調査報告】
2005530808.tif 000003
2005530808.tif 000004
2005530808.tif 000005
2005530808.tif 000006