(57)【要約】本発明は産業規模でのセフディニールの生成方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学構造Ｉを有するセフディニールの製造方法であって、
【化１】
2005530741.tif 000014
化学構造Ｉ
化学構造ＩＩを有するセフディニール中間体のトリチル保護基の除去する
ステップを含んでおり、
【化２】
2005530741.tif 000015
化学構造ＩＩ
Ａは硫酸またはメタンスルフォン酸であり、ｎは２または３であり、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、Ｐｈはフェニル基であり、酸は存在あるいは非存在であることを特徴とするセフディニールの製造方法。
【請求項２】
化学構造ＩＩを有する化合物は還流温度で酸を使用せずに加熱されて化学
構造Ｉを有するセフディニールを製造することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
化学構造ＩＩを有する化合物は酸と反応させて化学構造Ｉのセフディニール
を製造することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
反応は適した溶媒内で実行されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
適した溶媒はジクロロメタン，酢酸エチル，トルエン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン，メタノール，イソプロパノール及び水から成る群から選択されることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
酸は無機酸，ルイス酸，有機酸又は酸性水素イオン交換樹脂であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
無機酸は塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸及び硫酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
ルイス酸は三フッ化ボロン，塩化第一鉄，塩化第一錫及び塩化亜鉛から成る群から選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
有機酸は酢酸，蟻酸，トリフルオロ酢酸，メタンスルフォン酸，ベンゼンスルフォン酸及びｐ−トルエンスルフォン酸から成る群から選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１０】
化合物の製造方法であって、化学構造ＩＩを有しており、
【化３】
2005530741.tif 000016
化学構造ＩＩ
Ａは硫酸またはメタンスルフォン酸であって、ｎは２または３であり、ＤＭＡＣは      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、Ｐｈはフェニル基であり、次の化学構造Ｐ      （ｉｖ）を有する反応性エステルを、塩基の存在下または非存在下でＮ，Ｎ−ジメ      チルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を含んだ溶媒内で化学構造Ｐ（ｖ）を有する３−セ      フェム誘導体と反応させるステップを含んでおり、
【化４】
2005530741.tif 000017
化学構造Ｐ（ｉｖ）
【化５】
2005530741.tif 000018
化学構造Ｐ（ｖ）
Ｐｈはフェニル基を表し、Ｚは次の化学構造で表す化合物であり、
【化６】
2005530741.tif 000019
Ｒ’はＣ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル基を表しており、
得られた反応混合物を−１０℃から０℃に冷却し、硫酸／メタンスルフォン酸を添      加するステップをさらに含んでいることを特徴とする製造方法。
【請求項１１】
化学構造ＩＩを有する化合物を沈殿させるところの抗溶媒を添加すること
を特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
抗溶媒の添加後、混合物を約３０から４５℃で攪拌することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
抗溶媒はトルエン及びヘキサンのごとき炭化水素，並びにジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルのごとき低級アルキルエステル類，並びにそれらの混合物から成る群から選択されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
反応性溶媒に対して１倍から２倍の量の抗溶媒を添加することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
第３級アミンは塩基として利用されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
第３級アミンはトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンであることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
結晶セフディニール中間体であって、次の化学構造を有しており、
【化７】
2005530741.tif 000020
化学構造ＩＩ
Ａは硫酸またはメタンスルフォン酸であり、ｎは２または３であり、ＤＭＡＣはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドでありＰｈはフェニル基であることを特徴とする結晶セフディニール中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は改良された産業規模でのセフディニール製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
セフディニールは化学的には化学構造Ｉを有した７-［２-（２-アミノチアゾール-４-ｙｌ）-２-ヒドロキシイミノアセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシル酸（幾何異性体）として知られる。
【０００３】
【化１】
2005530741.tif 000002
化学構造Ｉ
化学構造Ｉは米国特許４５５９３３４で最初に紹介された。それは経口投与用の第３世代セファロスポリン抗生物質であり、他の経口投与用抗生物質よりも広範な抗バクテリア有効性を有している。セフディニールはスタフィロコッカスやストレプトコッカスに対して特に効果的である。
【０００４】
セフディニールのいくつかの製造方法は報告されている。米国特許４５５９３３４は、化学構造Ｐ（i）の７-アミノ-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシル酸エステル（７-ＡＶＣＡエステル）を化学構造Ｐ（ii）の開鎖カルボキシル酸の反応性誘導物とカップリングさせ、得られた７-アミノ化合物をニトロ化剤で処理して化学構造Ｐ（iii）のＮ-オキシーム化合物を提供する。
【０００５】
【化２】
2005530741.tif 000003
化学構造Ｐ（i）
【０００６】
【化３】
2005530741.tif 000004
化学構造Ｐ（ii）
【０００７】
【化４】
2005530741.tif 000005
化学構造Ｐ（iii）
その化合物は、チオウレアで環状化され、カルボキシル保護基が取り除かれてセフディニールが得られる。この方法はコスト高である。なぜなら高価な開始物質７-ＡＶＣＡを使用したいくつかの製造ステップが関与するからである。
【０００８】
日本特許願２-７９０はシレート化７-ＡＶＣＡをアシルオキシイミノアセチルハライドで反応させ、その濃縮製造物からアシル基を除去してセフディニールを得る方法を解説する。しかし、この方法は濃縮ステップに厳格な無水条件を必要とする。さらに、開始物質の準備にはいくつかの合成ステップが必要であり、五酸化燐の使用が含まれるため、この方法は産業規模には向かない。
【０００９】
日本特許願４-１７３７８１は、現場においてオキシ塩化燐で酸塩化物に変換され、化学構造Ｐ（i）のカルボキシル保護７-ＡＶＣＡとカップリングされるホルミル基保護カルボキシル酸を使用する。このＲはカルボキシル保護基である。カップリングされた生成物は、ホルミル基とカルボキシル保護基をそれぞれ除去する２つの連続的脱保護処理後に２２％の低収率でセフディニールを提供するだけである。オキシ塩化燐の使用は有害で、商業スケールでは不都合であり、多数の工程が関与することによる低生産性によって商業的魅力を提供しない。
【００１０】
ＷＯ９２/７８４０と日本特許願１-２３８５８７もセフディニール製造のための類似した製造方法を解説する。この方法では化学構造Ｐ（i）のカルボキシル保護７-ＡＶＣＡは２-アミノチアゾリルヒドロキシイミノアセトアミドカルボキシル酸の活性化エステルでカップリングされる。そのアミノ基またはヒドロキシ基は適当に保護されている。これら方法はいくつかの保護工程及び脱保護工程が関与することによって非経済的であり、生産性が低い。
【００１１】
ＷＯ０１/７９２１１はセフディニールの製造方法を解説する。カルボキシル、ヒドロキシイミノ及びアミノ位置の保護基は有機プロトニン酸とペルハロゲン酸の混合物で除去される。ペルハロゲン酸の大量使用は望ましくない。
米国特許６０９３８１４はセフディニール製造方法を開示しており、化学構造Ｐ（iv）（Ｚは酸活性基であり、Ｐｈはフェニル基）の反応性エステルは化学構造Ｐ（v）の７-ＡＶＣＡとＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の存在下でカップリングされ、カップルング製造物は化学構造Ｐ（vi）のトリチルセフディニールのＤＭＡＣ溶媒化合物のｐ-トルエンスルフォン酸添加塩として大量に単離され、酸で処理されてセフディニールを提供する。
【００１２】
【化５】
2005530741.tif 000006
化学構造Ｐ（iv）
【００１３】
【化６】
2005530741.tif 000007
化学構造Ｐ（v）
【００１４】
【化７】
2005530741.tif 000008
化学構造Ｐ（Vi）
【００１５】
化学構造Ｐ（vi）の化合物の単離には大量の抗溶媒の添加を必要とする。米国特許６０９３８１４の教示に従って得られたセフディニールは９９.１％（ＨＰＬＣ）の純度を示すものの９０から９１％の低分析物を有している。このことは劣化製造物の形成と、化学構造Ｐ（vi）の化合物の厳格な加水分解条件下でのセフディニールへのポリマー化による。また、この製造ステップは複雑であり、減圧下での高温沸騰した酸を蒸留して除く必要があり、大型設備では実施が困難である。
【００１６】
従って、単純で効率的、低コストで望む純度のセフディニールの商業スケールでの製造法が求められている。本発明者はトリチルセフディニールがメタンスルフォン酸と硫酸とで良質な結晶ＤＭＡＣ溶媒化合酸添加塩を形成することを発見した。これら塩は、ｐ-トルエンスルフォン酸とは異なり過剰な抗溶媒を使用せずに反応混合物から容易に結晶化され、セフディニールへの変換は緩やかな条件下で可能で、純粋なセフディニールが得られる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は化学構造Ｉのセフディニールの製造方法の提供である。
【００１８】
【化８】
2005530741.tif 000009
化学構造Ｉ
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この方法には化学構造ＩＩのセフディニール中間体のトリチル保護基の除去ステップが関与する。
【００２０】
【化９】
2005530741.tif 000010
化学構造ＩＩ
Ａは硫酸またはメタンスルフォン酸であり、ｎは２または３であり、ＤＭＡＣはＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミドであり、Ｐｈはフェニル基であり、酸は存在あるいは非存在である。
【００２１】
化学構造ＩＩのセフディニール中間体は結晶化合物であり、塩と溶媒との複合形態である。これらは化学構造Ｐ（iv）を有した反応性エステルの反応で準備できる。
【００２２】
【化１０】
2005530741.tif 000011
化学構造Ｐ（iv）
Ｐｈはフェニル基であり、Ｚは次の化学構造を有した化合物である。
【００２３】
【化１１】
2005530741.tif 000012
Ｒ’はＣ1-Ｃ4アルキルまたはフェニル基を表し、またはＲ’はＲ’が取り付いた燐原子と酸素原子と共に５から６構成体の複素環式化合物を形成することができる。それを化学構造Ｐ（v）を有した３-セフェム誘導体と塩基の存在下または非存在下でＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を含んだ溶媒内で反応処理し、その反応混合物を約−１０℃から０℃に冷却し、少量づつ硫酸/メタンスルフォン酸を添加し、温度を０℃以下に維持する。
【００２４】
【化１２】
2005530741.tif 000013
化学構造Ｐ（v）
続いて抗溶媒を添加し、混合物の温度を約３０℃から４５℃に引き上げ、混合物を同一温度で攪拌し、化学構造ＩＩの化合物を良好な生産量と純度で結晶化させる。
【００２５】
化学構造Ｐ（iv）の反応性エステルと化学構造Ｐ（v）の３-セフェム誘導体は公知の化合物であり、欧州特許願公開５５５７６９と米国特許４４２３２１３で開示された方法に従って調製できる。
【００２６】
化学構造ＩＩの化合物の調製方法は塩基の存在下で実施できる。トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリン等々の第三級アミンが塩基として利用可能である。好適には、トリエチルアミンまたはトリ-ｎ-ブチルアミンが利用される。
【００２７】
化学構造ＩＩの化合物を結晶化させるように添加される抗溶媒は、トルエン及びヘキサン等の炭化水素、並びにジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテル等の低級アルキルエステル類、それらの混合物から選択できる。
【００２８】
抗溶媒の適量がそのような化合物の結晶化に利用できる。（使用される反応性溶媒に対して）１倍から２倍の量の抗溶媒で望む製造量と純度の結晶化合物が得られる。
【００２９】
化学構造ＩＩの化合物はトリチル基の除去、すなわち従来の酸の加水分解法でセフディニールに変換できる。しかし、本発明の化合物の重要な特徴は、トリチル基の除去が比較的に緩やかな条件下で実施可能なことである。米国特許６０９３８１４のｐ-トルエンスルフォン酸添加塩は酸の添加なしでは完全な加水分解を行えない。しかし、化学構造ＩＩの化合物のセフディニールへの変換は還流温度で酸を使用せず、あるいは常温で酸を使用して容易に達成できる。
【００３０】
セフディニールへの化学構造ＩＩの化合物の変換は適当な溶媒内で実行される。適当な溶媒とは、反応条件で不活性なものであり、ジクロロメタン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノール、水及びそれらの混合物から選択できる。
【００３１】
変換のための適当な酸とは、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、等々の無機酸、ボロントリフルオリド、塩化第一鉄、塩化第一錫、塩化亜鉛、等々のルイス酸、酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸、ベンゾスルフォン酸、ｐ-トルエンスルフォン酸、等々である有機酸、または酸性水素イオン交換樹脂である。
【００３２】
本発明の方法で得られるセフディニールは９９％以上の純度を有し、９７％以上の分析物である。加水分解処理に対する緩やかな条件は製造品の劣化やポリマー化を防止する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下においては実施例を利用して本発明の方法を説明する。これら実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００３４】
７β-［２-（２-アミノチアゾール-４-ｙｌ）-２（Ｚ）-トリチルオキシイミノ）アセトアミド］-３-ビニル-３-セフェム-４-カルボキシル酸、硫酸塩、３Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド溶媒化合物
【００３５】
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−カルボキシル酸（１０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）を添加し、引き続いて２−ベンゾチアゾリル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２−トリチルオキシイミノチオアセテート（２８．２ｇ）を添加した。この反応混合物を１０から１５℃に冷却し、トリ−ｎ−ブチルアミン（１７．２ｇ）を１０から１５℃で２０から３０分間かけて添加した。混合物を常温で６から７時間攪拌して反応を完了させた。そして、−１０℃に冷却し、硫酸（１３．４ｇ）を０℃以下で３０分間滴下添加した。トルエン（１００ｍｌ）を冷却条件下で反応混合物に添加し、引き続きヘキサン（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物の温度を３５から４０度に引き上げて結晶化させた。その温度を３５から４０度に３０分間保った。このようにして得た沈殿物を濾過してトルエンで洗浄し、その後乾燥して、４１．９ｇ（生産効率：９５％）のクリーム色の上記の結晶化合物を得た。
【００３６】
ＨＰＣＬ純度：９８.７％、ｍ.ｐ.＝１３２℃から１３５℃
硫酸塩含有量（化学法）＝９.８６％（ｗ/ｗ）
Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド含有量（ＧＣ）＝２５.２％（ｗ/ｗ）
ＩＲ（ＫＢｒ,Ｃｍ-1）＝３０６４、１７７８、１６８８、１６２６、１３５８、１１９５
1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ-ｄ6）δ：１.９５（９Ｈ,ｓ）、２.７６（９Ｈ,ｓ）、２.９（９Ｈ,ｓ）、３.６-３.９（２Ｈ,ｄｄ）、５.２-５.３（２Ｈ,ｍ）、５.５-５.６（１Ｈ,ｄ）、６．７（１Ｈ，ｓ）、６.９（１Ｈ,ｍ）、７.１-７.３（１７Ｈ,ｍ）、１０.０２-１０.０５（１Ｈ,ｄ）
図１は実施例１に従って準備されたサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【実施例２】
【００３７】
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボキシル酸，メタンスルフォン酸塩，３Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒化合物
【００３８】
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸（１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５０ｍｌ）に添加し、引き続いて２−ベンゾチアゾリル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２−トリチルオキシイミノチオアセテート（２６．８ｇ）を添加した。トリ−ｎ−ブチルアミン（１６．７８ｇ）を１０から１５℃で反応混合物に添加し。反応混合物を室温で７から８時間攪拌し、反応を完了させた。無水メタンスルフォン酸（１３ｇ）を１０℃以下で１５から２０分間反応塊に添加し、引き続きジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を３０から３５度に温め、結晶化させた。このようにして得られた沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル洗浄し、その後乾燥して、３８．５ｇ（収率：９６％）のオフホワイト色結晶の上記の化合物を得た。
【００３９】
ＨＰＬＣ純度：９９．３％，ｍ．ｐ．＝１２５℃から１２７℃，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド含有量（ＧＣ）＝２５％（ｗ／ｗ）
ＩＲ（ＫＢｒ，Ｃｍ-1）＝３０６２，１７７９，１６８９，１６２０
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．９５（９Ｈ，ｓ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．７（９Ｈ，ｓ），２．９（９Ｈ，ｓ），３．６−３．９（２Ｈ，ｄｄ），５．２−５．３（２Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ），５．９（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．２−７．３（１７Ｈ，ｍ），１０．０５−１０．０８（１Ｈ，ｄ）
図２は、実施例２に従って準備されたサンプルのＸ線粉末回析パターンを示す。
【実施例３】
【００４０】
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸，メタンスルフォン酸塩，２Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒化合物
【００４１】
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸（１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２５ｍｌ）に添加し、引き続き２−ベンゾチアゾリル（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２−トリチルオキシイミノチオアセテート（４５ｇ）を添加した。トリ−ｎ−ブチルアミン（２７ｇ）を反応混合物に１０から１５℃で添加した。反応混合物を２５から３５℃で７から８時間攪拌して反応を完了させた。無水メタンスルフォン酸（２１０ｇ）を反応塊に０℃以下で１５から２０分間かけて添加し、引き続いてジイソプロピルエーテル（４５０ｍｌ）を添加した。反応化合物を３８から４０℃に温め、４５分間攪拌して結晶化させた。その後この懸濁液を２５から３０℃に冷却し、さらに１時間攪拌した。このようにして得られた沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後乾燥して上記のオフホワイト色の結晶化合物５６．７ｇ（収率：９４．２％）を得た。
【００４２】
ＨＰＬＣ純度：９６．８％，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド含有量（ＧＣによる）＝２１．２％（ｗ／ｗ）
【実施例４】
【００４３】
７−β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸
【００４４】
実施例１で得られた、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸，硫酸塩，３Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒化合物（２５ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に添加した。反応化合物を３．０時間還流し、その後メタノールを減圧下で回収した。濃縮塊のｐＨを重炭酸ナトリウムの飽和溶液を少量ずつ添加することで６．５から７．０に調節した。得られた水の層をエチルアセテート（２×１００ｍｌ）で洗浄し、引き続きジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。結果として生じた水の層を脱ガス処理し、真空下で３０分間活性炭素により処理し、セライト（cellite）で濾過して水で洗浄した。水の層のｐＨを６Ｎ塩酸により２．４から２．８に調節し、等電点でセフディニールを沈殿させた。このようにして得た結晶を２５から３０℃で２時間攪拌し、濾過して水で洗浄し、乾燥して、クリーム色の固体の上記の化合物を得た。（収率９４％）。
【００４５】
ＨＰＬＣ純度：９９．５７％
ＩＲ（ＫＢｒ，Ｃｍ-1）＝３２９５，３０５９，１７６７，１６８３，１６２２，１３５２，１１７４
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．４−３．８（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ），５．２−５．５（２Ｈ，ｄｄ），５．７（１Ｈ，ｄ），６．６（１Ｈ，ｓ）６．８（ｍ，１Ｈ），７．１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）．
【実施例５】
【００４６】
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸
【００４７】
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸、硫酸塩，３Ｎ−Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒化合物（２５ｇ）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に添加し、引き続き蟻酸（５ｍｌ、９８から１００％）を添加して透明な溶液を得た。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５０ｍｌ）に注入し、ｐＨを６．５から７．０に調節した。得られた層を分離し、水の層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄し、引き続いて３０分間真空下で活性炭素により脱ガス処理した。溶液をセライト（cellite）で濾過し、水で洗浄した。透明な水の層のｐＨを６Ｎ塩酸で２．４から２．８に調節し、等電点でセフディニールを沈殿させた。このようにして得られた結晶を２５から３０℃で２時間攪拌し、濾過して、水で洗浄し、乾燥して９．２ｇのオフホワイト色の固体を得た（収率：９２．８％）。
【００４８】
ＨＰＬＣ純度：９９．７％，
ＩＲ（ＫＢｒ，Ｃｍ-1）＝３２９５，３０５９，１７６７，１６８３，１６２２，１３５２，１１７４
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．４−３．８（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ），５．２−５．５（２Ｈ，ｄｄ），５．７（１Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，ｓ）６．８（１Ｈ，ｍ），７．１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）
【実施例６】
【００４９】
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−トリチルオキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸
【００５０】
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−ｙｌ）−２（Ｚ）−（トリチルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４―カルボキシル酸，メタン硫酸塩，３Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒化合物（１００ｇ）に蟻酸（３０ｍｌ，９８から１００％）と塩酸（１０ｍｌ，３６％）を１０から１５℃で添加した。混合物の温度を２０から２５℃に引き上げ、６から７時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（８５ｇ）と水（６００ｍｌ）の懸濁液に注入した。ジクロロメタン層を分離し、水の層をジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄した。ｐＨを塩酸で５．０に調節し、活性炭素で処理した。水の層を４Ｎ塩酸でｐＨ２．５から３．０に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥して２９．０ｇのセフディニールを得た（収率：７３％）。
【００５１】
ＨＰＬＣ純度：９９．４８％．
検出（ＨＰＬＣによる）：９７．４％
【００５２】
本発明を具体的な実施例で説明しているが、当業者にとって明らかな改良や等価物は本発明の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は実施例１に従って準備されたサンプルのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、実施例２に従って準備されたサンプルのＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１】
2005530741.tif 000021
【図２】
2005530741.tif 000022
【国際調査報告】
2005530741.tif 000023