(57)【要約】本発明は、治療的に有効な量のガランタミン（Ｉ）及びスタチン（ＩＩ）の投与を含む、痴呆又は記憶障害の処置の方法に関する。本発明はさらに、第１の活性成分としてガランタミン（Ｉ）及び第２の活性成分としてスタチン（ＩＩ）を含有する、アルツハイマー病又は関連する痴呆に苦しむ患者の処置における同時、分離もしくは連続使用のための組み合わせ調製物としての製品；関連する製薬学的組成物及び使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）（Ｉ）及びスタチン（ｓｔａｔｉｎ）（ＩＩ）を患者に投与することを含む、必要のある患者において痴呆又は記憶障害を処置するための方法。
【請求項２】
痴呆がアルツハイマー病の結果としての痴呆である請求項１の方法。
【請求項３】
スタチン（ＩＩ）がシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）又はロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）あるいは前記のいずれかの治療的に活性な酸付加塩形態を含む群から選ばれ、ガランタミン（Ｉ）がガランタミンヒドロブロミド（１：１）塩の形態にある請求項１の方法。
【請求項４】
スタチン（ＩＩ）の量が該スタチン（ＩＩ）を用いるモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）において承認されている量に等しいかもしくはそれ未満である請求項１の方法。
【請求項５】
塩基としてのガランタミン（Ｉ）の量が投薬形態当たり８、１６又は２４ｍｇである請求項１の方法。
【請求項６】
第１の活性成分としてガラタンミン（Ｉ）及び第２の活性成分としてスタチン（ＩＩ）を含有する痴呆又は記憶障害に苦しむ患者の処置における同時、分離又は連続使用のための組み合わせ調製物としての製品。
【請求項７】
スタチン（ＩＩ）がシンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はロスバスタチンあるいは前記のいずれかの治療的に活性な酸付加塩形態を含む群から選ばれ、ガランタミン（Ｉ）がガランタミンヒドロブロミド（１：１）塩の形態にある請求項６の製品。
【請求項８】
スタチン（ＩＩ）の量が該スタチン（ＩＩ）を用いるモノテラピーにおいて承認されている量に等しいかもしくはそれ未満である請求項６の製品。
【請求項９】
塩基としてのガランタミン（Ｉ）の量が投薬形態当たり８、１６又は２４ｍｇである請求項６の製品。
【請求項１０】
担体ならびに第１の活性成分としてガランタミン（Ｉ）及び第２の活性成分としてスタチン（ＩＩ）を含む製薬学的組成物。
【請求項１１】
担体ならびにそれぞれ痴呆又は記憶障害に苦しむ患者において治療的効果を生む量におけるガランタミン（Ｉ）を第１の活性成分として及びスタチン（ＩＩ）を第２の活性成分として含む請求項１０の組成物。
【請求項１２】
スタチン（Ｉ）がシンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はロスバスタチンあるいは前記のいずれかの治療的に活性な酸付加塩形態を含む群から選ばれ、ガランタミンがガランタミンヒドロブロミド（１：１）塩の形態にある請求項１０の組成物。
【請求項１３】
スタチン（ＩＩ）の量が該スタチン（ＩＩ）を用いるモノテラピーにおいて承認されている量に等しいかもしくはそれ未満である請求項１０の組成物。
【請求項１４】
塩基としてのガランタミン（Ｉ）の量が投薬形態当たり８、１６又は２４ｍｇである請求項１０の組成物。
【請求項１５】
痴呆又は記憶障害に苦しむ患者におけるガランタミン（Ｉ）の治療的効果を強化するための薬剤の調製のためのスタチン（ＩＩ）の使用。
【請求項１６】
スタチン（Ｉ）がシンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はロスバスタチンあるいは前記のいずれかの治療的に活性な酸付加塩形態を含む群から選ばれ、ガランタミンがガランタミンヒドロブロミド（１：１）塩の形態にある請求項１５の使用。
【請求項１７】
スタチン（ＩＩ）の量が該スタチン（ＩＩ）を用いるモノテラピーにおいて承認されている量に等しいかもしくはそれ未満である請求項１５の使用。
【請求項１８】
塩基としてのガランタミン（Ｉ）の量が投薬形態当たり８、１６又は２４ｍｇである請求項１５の使用。
【請求項１９】
ガランタミン（Ｉ）、スタチン（ＩＩ）及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含む請求項１０〜１４のいずれかで定義されている製薬学的組成物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療的に有効な量のガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）（Ｉ）及びスタチン（ｓｔａｔｉｎ）（ＩＩ）の投与を含む、痴呆又は記憶障害の処置の方法に関する。本発明はさらに、第１の活性成分としてガランタミン（Ｉ）及び第２の活性成分としてスタチン（ＩＩ）を含有する、アルツハイマー病又は関連する痴呆に苦しむ患者の処置における同時、分離もしくは連続使用のための組み合わせ調製物としての製品；関連する製薬学的組成物及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶の喪失及び痴呆を特徴とする慢性神経変性障害である。ＡＤの場合と同様に、非−アルツハイマー痴呆は記憶喪失及び痴呆を伴う。ＡＤ及び非−ＡＤ痴呆の両方は多くの場合、精神病、抑うつ、不安及び撹乱を含む行動的、精神医学的及び／又は心理学的症状ならびに気分における他の変化及び社会的引きこもりも伴う。事実、痴呆の行動的、精神医学的及び／又は心理学的症状は、アルツハイマー病（ＡＤ）又は他の痴呆疾患を有する患者の６０〜９０％において起こり得、それらは有意な患者管理者（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）のストレスの源であり且つ患者管理者の燃え尽き症候群（ｂｕｒｎｏｕｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に寄与し得るので非常に重要である。
【０００３】
痴呆又は記憶障害、さらに特定的にはアルツハイマー病（ＡＤ）に伴う行動的、精神医学的及び／又は心理学的な臨床的発症を、臨床的に受け入れられている尺度、例えば略精神医学的評価スケール（Ｂｒｉｅｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、アルツハイマー病評価スケール−非認識（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｎｏｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）、Ｒｅｌａｔｉｖｅの全体的症候学の評価（Ｒｅｌａｔｉｖｅ’ｓ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）、痴呆行動撹乱スケール（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ  Ｓｃａｌｅ）、神経精神医学的項目表（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、痴呆における抑うつに関するＣｏｒｎｅｌスケール（Ｃｏｒｎｅｌｌ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ撹乱項目表（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、老年抑うつスケール（Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ）、行動評価スケール（Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、痴呆に関する障害評価（Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）、患者管理者時間（Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ  ｔｉｍｅ）及び痴呆気分評価スケール（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｍｏｏｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）を介して評価することができる。
【０００４】
初期患者管理、病院及び療養院設定での、痴呆又は記憶障害を有する患者における行動的、精神医学的及び／又は心理学的発症の処置には、抗精神病薬、抗うつ薬、抗不安薬及び抗てんかん薬／抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）及びバルプロ酸の使用が含まれる。
【０００５】
アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）は、コリン作動性（アセチルコリン）神経伝達において中枢的役割を果たす酵素である。生理学的には、アセテート及びコリンへのアセチルコリンの加水分解が、シナプス末端から放出されるアセチルコリン分子を不活性化するように働き、それにより神経末端からのアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出により開始されるシナプスシグナリング現象を停止させる。ＡＣｈＥ阻害剤は、アセチルコリンを分解する酵素を阻害する種類の化合物である。かくしてＡＣｈＥの阻害により、シナプス中のアセチルコリンの滞留時間が延長され、結局アセチルコリン作用が強化される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤にはガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスティグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）及びタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）が含まれる。
【０００６】
ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）又は（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−６Ｈ−ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンスアゼピン−６−オールとしても既知のガランタミンは、天然に存在する有機物質であり、それらはコモンスノードロップ（ｃｏｍｍｏｎ  ｓｎｏｗｄｒｏｐ）及びいくつかのヒガンバナ科（Ａｍａｒｙｌｌｉｄａｃｅａｅ）の植物の球茎から誘導され得、且つ合成的にも製造され得る。もっと最近は、ガランタミンはアルツハイマー病に伴う神経学的及び行動的兆候の症状的処置に関する臨床的評価の被験物質であり、現在はＲＥＭＩＮＹＬＲの商品名の下に多くの世界市場における販売のために承認されているか又は承認が懸案中である。
【０００７】
ガランタミンの既知の薬理学はＡＣｈＥを阻害する能力を含む。ガランタミンのようなＡＣｈＥ−阻害剤の治療的価値は、ＡＤ患者の脳において、シナプスシグナリングメッセンジャー（神経伝達物質）としてのＡＣｈを放出するニューロンのいくつかが細胞死又はシナプス変性のために機能不全又は非−機能性であるという事実に由来する。ＡＣｈＥ阻害剤はこの病理学的状況において、残る機能性シナプス末端により放出されるＡＣｈ分子がシナプス後ニューロンの膜中でＡＣｈレセプターを活性化するために利用可能である時間を延長することにより、ＡＣｈ−媒介シナプス活性を強化する。ガランタミンは可逆的コリンエステラーゼ阻害剤である。ガランタミンは酵素、アセチルコリンエステラーゼと競争的に相互作用し、アセチル対ブチリルコリンエステラーゼに関して１０〜５０倍の選択性を示す。
【０００８】
さらに最近、ガランタミンの新しい薬理学的性質が発見され、それはＡＣｈＥを阻害するその能力に無関係な機構、例えばニコチン性レセプターのアロステリックモジュレーションによりガランタミンがＡＣｈの活性を強化できることを示唆している。ガランタミンはＡＤの行動的及び精神医学的症状に利益を有することも報告されている。
【０００９】
ガランタミンは、終生治療が必要であり得る複数の慢性疾患の処置に用いられてきた。ガランタミンは関節障害；疲労症候群；躁病；精神分裂病；アルツハイマー病を含む記憶機能不全（特許文献１）；アルコール症；ニコチン依存症；注意の障害（特許文献２）及び時差ぼけの処置において有効であることが示された。
【００１０】
スタチンは、コレステロール生合成における律速酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼを阻害し、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症などの処置及び予防において有用である。
【００１１】
コレステロールとアルツハイマー病を有する患者の脳内に集まるタンパク質であるβ−アミロイドの生産の間に関連性が仮定されている；スタチンはβ−アミロイドの生産を減少させることができる。示唆的な発見は：
−スタチン（ＨＭＧ補酵素−Ａレダクターゼ阻害剤）を摂取している患者は、起こり得るアルツハイマー病及び痴呆の比較的低い有病率を有する
−コレステロールはウサギ及びラットの脳におけるβ−アミロイドペプチド生産を増加させる
−スタチンは培養中の脳ニューロン中及び生きた動物（モルモット）の脳中におけるβ−アミロイドペプチド生産を減少させる
−高い低密度リポタンパク質コレステロールを有する患者は、プラシーボ−対照無作為化臨床試験においてロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）４０又は６０ｍｇで処置されると、血清β−アミロイドの減少を示す
ことである。
【特許文献１】米国特許第４，６６３，３１８号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／２１５６１号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概略
本発明は、治療的に有効な量のガランタミン（Ｉ）及びスタチン（ＩＩ）を投与することを含む、痴呆又は記憶障害の処置の方法に関する。典型的には、痴呆はアルツハイマー病（ＡＤ）の結果としての痴呆である。アルツハイマー病患者における認識維持へのスタチンの効果ならびにスタチン及びガランタミンの共投与の安全性が、ガランタミンの５〜６ヶ月無作為化臨床試験の間に研究された。スタチン及びガランタミンの組み合わせ使用は、ガランタミンのみを用いて得られる利益（ｂｅｎｅｆｉｔ）に比較して認識の利益を増すことが証明された。
【００１３】
スタチン（ＩＩ）はシンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）又はロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）あるいは前記のいずれかの治療的に活性な酸付加塩形態を含む群から選ばれる。該塩は、活性成分（ＩＩ）が適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などと形成できる塩の形態を含む。ガランタミン（Ｉ）は（１：１）ヒドロブロミド塩として簡便に用いられ得る。
【００１４】
好ましくは、スタチン（ＩＩ）の量は、該スタチン（ＩＩ）を用いるモノテラピー（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）において承認されている（ａｐｐｒｏｖｅｄ）量に等しいか又はそれ未満である。
【００１５】
最も好ましいのは、塩基としてのガランタミン（Ｉ）の量が投薬形態当たり８、１６又は２４ｍｇである製品である。
【００１６】
本発明は、第１の活性成分としてガラタンミン（Ｉ）及び第２の活性成分としてスタチン（ＩＩ）を含有する痴呆又は記憶障害に苦しむ患者の処置における同時、分離又は連続使用のための組み合わせ調製物としての製品にも関する。
【００１７】
本発明は、担体ならびに好ましくはそれぞれ痴呆又は記憶障害に苦しむ患者において治療的効果を生む量におけるガランタミン（Ｉ）を第１の活性成分として及びスタチン（ＩＩ）を第２の活性成分として含む製薬学的組成物にも関する。本発明は、前記の製薬学的組成物の調製法にも関する。
【００１８】
さらに本発明は、痴呆又は記憶障害に苦しむ患者におけるガランタミン（Ｉ）の治療的効果を強化するための薬剤の調製のためのスタチン（ＩＩ）の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
発明の詳細な記述
本明細書で用いられる場合、「痴呆」という用語は、基となる原因に無関係に、毎日の活動を損ない且つ以前には成功できた行為における不足の結果である知的及び他の精神的プロセスの悪化を含む。痴呆の適した例にはアルツハイマー病の結果としての痴呆、血管関連痴呆、多発脳梗塞関連痴呆、頭部外傷の結果としての痴呆、散在性脳損傷の結果としての痴呆、デメンチア・プギリスチカ（ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｐｕｇｉｌｉｓｔｉｃａ）、ハンティングトン病の結果としての痴呆、アルコール症の結果としての痴呆、散在性白質病（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）の結果としての痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、レーヴィ体病の結果としての痴呆、ピック病の結果としての痴呆、マルチシステム変性（ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の結果としての痴呆、進行性核上性麻痺の結果としての痴呆、ＧｕａｍのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆コンプレックスに伴う痴呆、前頭葉痴呆及び皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｂａｓａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の結果としての痴呆が含まれるがこれらに限られない。
【００２０】
本明細書で用いられる場合、「記憶障害」という用語は、記憶の喪失、精神的悪化、精神的能力の減少及び認識の喪失を含む。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医学者、医師又は他の臨床家が追求している組織系、動物又は人間における生物学的又は医学的応答を引き出す活性化合物又は製薬学的薬剤の量を意味し、それは処置されている疾患又は障害の症状の緩和を含む。さらに特定的に、ガランタミンと１種もしくはそれより多いスタチンの投与を含む組み合わせ治療を目的とする本発明において、「治療的に有効な量」は、一緒に摂取されて、組み合わせ効果が所望の生物学的又は医学的応答を引き出すような薬剤の組み合わせの量を意味する。例えばガランタミンとシンバスタチンの治療的に有効な量は、一緒にもしくは連続的に摂取されると治療的に有効な組み合わせ効果を有するようなガランタミンの量とシンバスタチンの量である。さらに、上記の例におけるような治療的に有効な量を用いる共−治療の場合、ガランタミンの量及び／又はシンバスタチンの量は、個別には治療的に有効であるか又は有効でなくても良いことが当該技術分野における熟練者に認識されるであろう。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品ならびに特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接に生ずるいずれかの製品を包含することが意図されている。
【００２３】
本発明の方法に従い、組み合わせの個々の成分を適した手段により同時に、連続的に、分離してあるいは１つの製薬学的調剤において投与することができる。ガランタミン及び単数種もしくは複数種のスタチンを分離された投薬形態で投与する場合、各化合物に関する１日当たりに投与される投薬の回数は同じ又は異なることができる。ガランタミン及び単数種もしくは複数種のスタチンを同じ又は異なる投与経路を介して投与することができる。適した投与の方法の例には経口的、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮的及び直腸的方法が含まれるがこれらに限られない。頭蓋内または脊椎骨内針及び／又はポンプ装置を有するかもしくは有していないカテーテルを介する送達により、大脳内、脳室内、大脳室内、鞘内、槽内、脊椎内及び／又は脊椎−周囲投与経路を含むがこれらに限られず、神経系に直接化合物を投与することもできる。ガランタミン及び単数種もしくは複数種のスタチンを同時もしくは交互投薬管理に従って、治療の経過の間の同じもしくは異なる時点に、分割されたもしくは単一の形態で同時に投与することができる。従って本発明はそのような同時もしくは交互処置の投薬管理のすべてを包含すると理解されるべきであり、「投与」という用語はそれに従って適宜に解釈されるべきである。
【００２４】
投与されるべき最適投薬量及び投薬管理は、当該技術分野における熟練者により容易に決定され得、投与の様式、調製物の濃度及び疾患状態の進行度とともに変わるであろう。さらに、患者の性別、年令、体重、食事、身体的活動、投与の時間及び付随する疾患を含む処置されている特定の患者に伴う因子により、投薬量及び／又は投薬管理を調整する必要が生まれるであろう。
【実施例】
【００２５】
目的は、ガランタミンの５−及び６−ヶ月無作為化臨床試験の間に、アルツハイマー病を有する患者における認識維持へのスタチンの効果を評価することであった。
研究設計
−毎日２４ｍｇのガランタミン又はプラシーボで処置された患者に限られる３つの二重盲検、プラシーボ−対照臨床試験からデータを組み合わせた。
【００２６】
−ガランタミン状態（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ  ｓｔａｔｕｓ）及びスタチン使用に基づいて患者を分類した。
有効性の結果
−先に進めて行なわれる最後の観察（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を用い、標準１１アイテムを有するアルツハイマー病評価スケール−認識サブスケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ／１１）における変化を評価した。
【００２７】
−患者のサブグループ間の比較を、関連する混同因子に関する対照とした。
安全性の結果
−吐気、下痢、食欲不振及び嘔吐ならびにこれらの胃腸症状のいずれかを含む通常アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に結び付けられる不利な副作用の率を計算し、スタチンと一緒のガランタミン対ガランタミンのみの相対的危険度を比較した。
【００２８】
−背痛（ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、脚痙攣、骨格痛、筋萎縮、筋肉軟弱及び筋肉痛ならびにこれらの筋肉−骨格症状のいずれかを含む通常スタチンに結び付けられる不利な現象の率を計算し、スタチンと一緒のガランタミン対スタチンのみの相対的危険度を比較した。
【００２９】
−腹痛又は頭痛を含む通常アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はスタチンに結び付けられる不利な現象の率を計算し、スタチンと一緒のガランタミン対ガランタミンのみ及び対スタチンのみの相対的危険度を比較した。
限界
付随する投薬として、スタチン使用のパターンは投薬量、型及び持続時間において不均一であった。研究はスタチン効果の試験のために強力化（ｐｏｗｅｒｅｄ）されなかった。
結果
薬剤処置グループの特性化
各処置グループのベースラインデモグラフ及び患者の特性を表１にまとめる。
【００３０】
【表１】
2005525391.tif 000002
他にことわらなければ、すべての値は平均（ＳＤ）である。
１Ｐ−値は、連続変数に関する変動及び無条件的（ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ）変数に関するカイ自乗の分析に基づく。
２ｐ≦０．０５において有意な対としての比較：スタチン＋ＧＡＬ対ＧＡＬのみ；スタチン＋ＧＡＬ対なし。
３ないデータのためにＮ＝１３１１。
４ミニ−精神状態試験（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）：中度（ＭＭＳＥ＜１８）と対照的な軽度（ＭＭＳＥ≧１８）。
【００３１】
スタチンを摂取している患者の割合は６．９％であった（ｎ＝９２）。
【００３２】
スタチンサブグループは、より低い女性の割合を有していた（ｐ＝０．０６）。
【００３３】
スタチン＋ＧＡＬグループは、非−スタチングループより３才若かった（ｐ＝０．０５）。
【００３４】
グループは、ベースラインにおける認識得点及び全コレステロールについて似ていた。
【００３５】
グループによるスタチンの型の分布を表２に示す。
【００３６】
【表２】
2005525391.tif 000003
１ガランタミン２４ｍｇ／日及び付随投薬としてのスタチンで処置された患者
２プラシーボ及び付随投薬としてのスタチンで処置された患者
３カイ自乗に基づくＰ−値
４スタチンで処置され、２つの型を用いた１０人の患者においては、用いられた最初のスタチンのみをコーディングした（ｃｏｄｅｄ）。
【００３７】
スタチングループによる分布における有意な差なしで、患者を５種類のスタチン（シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン）で処置した（ｐ＝０．１３５）。
【００３８】
シンバスタチンは最も高い使用頻度を有した（スタチン＋ＧＡＬグループにおいて３８．１％及びスタチンのみグループにおいて３４％）。
【００３９】
血清低密度リポタンパク質コレステロールにおける最大の減少を生ずるスタチン（シンバスタチン及びアトルバスタチン）を、スタチンのみグループにおいて、より高い割合の患者が用いた（スタチン＋ＧＡＬグループにおいて４０．５％及びスタチンのみグループにおいて５２％）。
【００４０】
中枢神経系に浸透するスタチン（シンバスタチン及びロバスタチン）を、両スタチングループにおいて類似の割合の患者が用いた（スタチン＋ＧＡＬグループにおいて５９．５％及びスタチンのみグループにおいて５８％）。
スタチン及びガランタミンを用いる処置の有効性（インテント−ツウ−トリート分析（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ））
認識状態はＧＡＬのみ（−０．８８，ＳＥ  ０．２５）及びスタチン＋ＧＡＬ（−２．８５，ＳＥ  ０．９１）グループにおいて向上した。
【００４１】
認識状態はプラシーボのみ（２．２４，ＳＥ  ０．２４）及びスタチンのみ（１．９８，ＳＥ  ０．８５）グループにおいて低下した。
【００４２】
ＧＡＬのみの効果は高度に有意であり（ｐ＜０．００１）、スタチンの効果は有意性を逸しており（ｐ＝０．０８３）、スタチンとガランタミンの相互作用は有意でなかった（ｐ＝０．１８３）。
【００４３】
スタチン＋ＧＡＬの効果は、多重比較（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）に関する調整なしで対としての比較においてＧＡＬのみより優れているようであった（ｐ＝．０３７）。
【００４４】
これらの結果はＡＮＯＶＡ、研究に関する対照及びＭＭＳＥを用いるＡＤ重度に基づいた；分析を観察ケースデータに制限した時も類似の結果が見出された（表３）。
【００４５】
【表３】
2005525391.tif 000004
１最小自乗（ＬＳ）平均及び標準偏差（ＳＥ）
２スタチン（Ｙ／Ｎ）、薬剤（ＧＡＬ／ＰＢＯ）、研究（ｓｔｕｄｙ）、ＭＭＳＥに基づくＡＤ重度及びスタチン＊薬剤に関する項を用いる変動の４−式分析（４−ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づく。
３研究（ｐ＝０．０３７）及びＡＤ重度（ｐ＜．００１）に関しても対照（ｃｏｎｔｒｏｌｓ）。
４研究（ｐ＝０．０６５）及びＡＤ重度（ｐ＜．００１）に関しても対照。
結論
ガランタミンは、５−及び６−ヶ月臨床試験の間にアルツハイマー病患者における認識機能を向上させたが、スタチンの使用は単独で、又はガランタミンと組み合わされて用いられた場合に有意な向上を生じなかった。しかしながら、スタチン及びガランタミンの組み合わせ使用は、ガランタミンのみを用いて経験される認識における利益を増した。結果はさらに、比較的老年の成人においてガランタミンと組み合わせて用いる場合、正の効果を得るために高いスタチン投薬量は必要でないかもしれないことを示している。小さい処置グループの数のために、不利な現象のデータは確定されない。スタチンとガランタミンの組み合わせは、スタチンのみ又はガランタミンのみを用いる処置に対して下痢、腹痛及び筋肉もしくは骨格痛の危険度を増し得る。
【国際調査報告】
2005525391.tif 000005