(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2005535659.tif 000093を有するＮＫ１アンタゴニストが開示される。また、多数の生理的な障害、症状または疾患（嘔吐、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想／強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、尿生殖器障害、悪心および咳を含む）を処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用も開示される。
2005535659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005535659.tif 000062
を有する化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−および
【化２】
2005535659.tif 000063
からなる群から選択され；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４および−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇからなる群から選択され；ここで、Ｇは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成するか；もしくは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって
【化３】
2005535659.tif 000064
基を形成するが、該
【化４】
2005535659.tif 000065
が形成される場合、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−ＮＲ１２であるか；または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素と一緒になって
【化５】
2005535659.tif 000066
基を形成するか；もしくは
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している炭素と一緒になって
【化６】
2005535659.tif 000067
基を形成し；
Ｒ７およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮ（Ｒ２１）（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１および−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ１からなる群から選択され；ここで、
ｎは０〜４であり、かつ
Ｇ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−Ｏ−、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロシクロアルキル−およびアルケニルからなる群から選択されるが、
但し、ｎが１である場合、Ｇ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−および（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロシクロアルキル−からなる群から選択され；かつ
但し、ｎ１が０である場合、Ｇ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−（ここで、該ヘテロアリール環は、環炭素により−（ＣＨ２）ｎ１−基に結合している）、および、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロシクロアルキル−（ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、環炭素により−（ＣＨ２）ｎ１−基に結合している）からなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式
【化７】
2005535659.tif 000068
の５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成するか；もしくは
Ｒ７およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式（Ａ）もしくは（Ｂ）
【化８】
2005535659.tif 000069
を有する５員環を形成し；
Ｘは、−ＮＲ２０−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｒ１２）Ｆ−からなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−および（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｎ７−アリール（ＣＨ２）ｎ６−および（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ６−からなる群から選択されるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択される、０〜３のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１９は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５からなる群から選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ１９）ｎ７−アリール（ＣＨ２）ｎ６−もしくは（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ６−であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択されるか；もしくは
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択される、０〜３のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択されるか；もしくは
Ｒ２３およびＲ２４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【化９】
2005535659.tif 000070
基を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２５およびＲ２６が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【化１０】
2005535659.tif 000071
基を形成するか；もしくは
Ｒ２７およびＲ２８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【化１１】
2005535659.tif 000072
基を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
ｎ１は１〜４であり；
ｎ２およびｎ３は、各々独立して０〜３であるが、ｎ２およびｎ３の合計は０〜４であり；
ｎ４は０〜２であり；
ｎ５は０〜２であり；
ｎ６は０〜３であり；かつ
ｎ７は０〜３であるが；
但し、ｎ４が０である場合、Ｒ２５およびＲ２６は、各々Ｈであり、Ｘは−Ｏ−でも−ＮＲ２０−でも−Ｓ−でもない、
化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１が−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が、各々独立して、
【化１２】
2005535659.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−Ｏ−であり；かつ
Ａｒ１およびＡｒ２が、各々独立して、
【化１３】
2005535659.tif 000074
であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が
【化１４】
2005535659.tif 000075
であり、かつ
Ａｒ２が
【化１５】
2005535659.tif 000076
であり、ここで、
Ｒ８がＨおよびＦからなる群から選択され、そして
Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が−Ｏ−であり；かつ
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２７およびＲ２８が各々Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６がＨである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７およびＲ１１が、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式
【化１６】
2005535659.tif 000077
を有する５〜７員環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式
【化１７】
2005535659.tif 000078
を有する請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が、以下
【化１８−１】
2005535659.tif 000079
【化１８−２】
2005535659.tif 000080
【化１８−３】
2005535659.tif 000081
【化１８−４】
2005535659.tif 000082
【化１８−５】
2005535659.tif 000083
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１１】
以下の式
【化１９】
2005535659.tif 000084
を有する請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が、以下
【化２０−１】
2005535659.tif 000085
【化２０−２】
2005535659.tif 000086
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１が、以下
【化２１】
2005535659.tif 000087
からなる群から選択される、化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
以下の式
【化２２】
2005535659.tif 000088
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式
【化２３】
2005535659.tif 000089
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の式
【化２４】
2005535659.tif 000090
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式
【化２５】
2005535659.tif 000091
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式
【化２６】
2005535659.tif 000092
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１種の請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
薬学的に受容可能なキャリア、少なくとも１種のセロトニン再取込みインヒビター、および少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
生理的な障害、症状または疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該生理学的な障害、症状または疾患は、呼吸器疾患、炎症性疾患、皮膚障害、眼の障害、中枢神経系状態、依存症、癲癇、痛覚、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、ＡＩＤｓ関連痴呆、タウン病、ストレス関連障害、妄想／強迫障害、摂食障害、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、アテローム性動脈硬化症、線維化障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、疼痛関連障害、膀胱障害および尿生殖器障害、ならびに、悪心からなる群から選択される、使用。
【請求項２１】
生理学的な障害、症状または疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該生理学的な障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想／強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心からなる群から選択される、使用。
【請求項２２】
生理学的な障害、症状または疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該処置は、
ａ）該医薬；および
ｂ）他のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再取込みインヒビター、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび、多剤耐性タンパク質５のインヒビターからなる群から選択される、少なくとも１種の活性成分
を投与する工程を包含し、該生理学的な障害、症状または疾患が、呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想／強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐および悪心からなる群から選択される、使用。
【請求項２３】
嘔吐および／または悪心を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該処置は、
ａ）該医薬を、
ｂ）少なくとも１種のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストおよび／または少なくとも１種の糖質コルチコイド
と組み合わせて投与する工程を包含する、使用。
【請求項２４】
前記セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストがオンダンセトロンであり、かつ、前記糖質コルチコイドがデキサメタゾンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記生理的な障害、症状または疾患が、嘔吐、抑鬱、不安または咳である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２６】
前記生理的な障害、症状または疾患が、抑鬱または不安である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
患者に、少なくとも１種の抗鬱剤および／または少なくとも１種の抗不安剤の有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
抑鬱が処置され、前記使用が、さらに、患者に、少なくとも１種の選択的セロトニン再取込みインヒビターの有効量を投与する工程を包含する、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
ニューロキニン−１レセプター部位におけるサブスタンスＰの効果に拮抗するか、または、少なくとも１つのニューロキニン−１レセプターをブロックするための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項３０】
単一のパッケージ内の別々の容器に、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、別の治療剤を含む薬学的組成物を含み、該治療剤は、ＳＳＲＩ、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーターおよび多剤耐性タンパク質５のインヒビターからなる群から選択される、キット。
【請求項３１】
単一のパッケージ内の別々の容器に、抑鬱および／または不安を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に抗鬱剤を含む薬学的組成物を含み、そして／または、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、抗不安剤を含む薬学的組成物を含む、キット。
【請求項３２】
単一のパッケージ内の別々の容器に、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む、キット。
【請求項３３】
単一のパッケージ内の別々の容器に、抑鬱および／または不安を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、ＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む、キット。
【請求項３４】
単一のパッケージ内の別々の容器に、嘔吐および／または悪心を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして／または、別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に、糖質コルチコイドを含む薬学的組成物を含む、キット。
【請求項３５】
単一のパッケージ内の別々の容器に、嘔吐および／または悪心を処置するために組み合わせて使用するための薬学的組成物を含むキットであって、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に請求項１に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含み、別の容器は、オンダンセトロンを含み、そして／または、別の容器は、デキサメタゾンを含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、神経ペプチドであるニューロキニン−１（ＮＫ１すなわちＮＫ−１）レセプターのアンタゴニスト、アンタゴニストを含む組成物、および、種々の疾患および状態（嘔吐、抑鬱、不安および咳を含む）の処置のためのアンタゴニストの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンは、ニューロキニンレセプターのためのペプチドリガンドである。ニューロキニンレセプター（例えば、ＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３）は、種々の生物学的プロセスに関与する。これらは、哺乳動物の神経系および循環器系ならびに末梢組織において見られ得る。従って、種々の哺乳動物の疾患状態を潜在的に処置または予防するようなこれらの型のレセプターの調節が、研究されている。例えば、ＮＫ１レセプターは、微小管の漏出および粘液分泌に関与することが報告されている。代表的な型のニューロキニンレセプターアンタゴニスト、および、これらを用いて処置され得る障害としては、例えば、睡眠、疼痛、片頭痛、嘔吐、痛覚および炎症が挙げられ、例えば、米国特許第６，３２９，４０１号、米国特許第５，７６０，０１８号、米国特許第５，６２０，９８９号、ＷＯ９５／１９３４４、ＷＯ９４／１３６３９およびＷＯ９４／１０１６５を参照のこと。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
強力で、選択的で、かつ、有益な治療特性および薬理学的特性ならびに良好な代謝安定性を保有するＮＫ１アンタゴニストを提供することが有益である。副作用を最小限にしつつ、種々の生理的な障害、症状および疾患を処置するために有効なＮＫ１アンタゴニストを提供することが、さらに有益である。本発明は、このようなＮＫ１アンタゴニストを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）
【０００５】
【化２７】
2005535659.tif 000003
【０００６】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−および
【０００７】
【化２８】
2005535659.tif 000004
【０００８】
からなる群から選択され；
Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１２−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４および−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇからなる群から選択され；ここで、Ｇは、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成するか；もしくは
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって
【０００９】
【化２９】
2005535659.tif 000005
【００１０】
基を形成するが、上記
【００１１】
【化３０】
2005535659.tif 000006
【００１２】
が形成される場合、Ｘ１は−Ｏ−もしくは−ＮＲ１２であるか；または
Ｒ３およびＲ４が、これらが結合している炭素と一緒になって
【００１３】
【化３１】
2005535659.tif 000007
【００１４】
基を形成するか；もしくは
Ｒ５およびＲ６が、これらが結合している炭素と一緒になって
【００１５】
【化３２】
2005535659.tif 000008
【００１６】
基を形成し；
Ｒ７およびＲ１１は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮ（Ｒ２１）（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１および−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ１からなる群から選択され；ここで、
ｎは０〜４であり、かつ
Ｇ１は、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−Ｏ−、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロシクロアルキル−およびアルケニルからなる群から選択されるが、
但し、ｎが０である場合、Ｇ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−および（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロシクロアルキル−からなる群から選択され；かつ
但し、ｎ１が１である場合、Ｇ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＦ３、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−（ここで、該ヘテロアリール環は、環炭素により−（ＣＨ２）ｎ１−基に結合している）、および、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロシクロアルキル−（ここで、該ヘテロシクロアルキル環は、環炭素により−（ＣＨ２）ｎ１−基に結合している）からなる群から選択されるか；または
Ｒ７およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式
【００１７】
【化３３】
2005535659.tif 000009
【００１８】
の５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成するか；もしくは
Ｒ７およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式（Ａ）もしくは（Ｂ）
【００１９】
【化３４】
2005535659.tif 000010
【００２０】
を有する５員環を形成し；
Ｘは、−ＮＲ２０−、−Ｎ（ＣＯＮＲ１３Ｒ１４）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１３）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１５）−、−Ｎ（ＣＯＲ１２）−、−Ｎ（ＳＯ２ＮＨＲ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ２−および−Ｃ（Ｒ１２）Ｆ−からなる群から選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ１２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−および（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１９）ｎ７−アリール（ＣＨ２）ｎ６−および（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ６−からなる群から選択されるか；もしくは
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択される、０〜３のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ１６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１９は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５からなる群から選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６−ヘテロシクロアルキル、（Ｒ１９）ｎ７−アリール（ＣＨ２）ｎ６−もしくは（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ６−であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択されるか；もしくは
Ｒ２１およびＲ２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１２−からなる群から選択される、０〜３のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員環を形成し；
Ｒ２３およびＲ２４は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択されるか；もしくは
Ｒ２３およびＲ２４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【００２１】
【化３５】
2005535659.tif 000011
【００２２】
基を形成し；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２５およびＲ２６が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【００２３】
【化３６】
2005535659.tif 000012
【００２４】
基を形成するか；もしくは
Ｒ２７およびＲ２８が、これらが結合している炭素原子と一緒になって
【００２５】
【化３７】
2005535659.tif 000013
【００２６】
基を形成し；
Ｒ２９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
ｎ１は１〜４であり；
ｎ２およびｎ３は、各々独立して０〜３であるが、ｎ２およびｎ３の合計は０〜４であり；
ｎ４は０〜２であり；
ｎ５は０〜２であり；
ｎ６は０〜３であり；かつ
ｎ７は０〜３であるが；
但し、ｎ４が０である場合、Ｒ２５およびＲ２６は、各々Ｈであり、Ｘは−Ｏ−でも−ＮＲ２０−でも−Ｓ−でもない。
【００２７】
本発明はまた、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物に関する。
【００２８】
本発明はまた、患者におけるＮＫ１レセプターを作動させるための方法に関し、この方法は、上記患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００２９】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者におけるＮＫ１レセプター媒介性疾患（すなわち、ＮＫ１レセプターに関連する疾患、または、疾患プロセスの部分においてＮＫ１レセプターが関与する疾患）を処置するための方法に関し、この方法は、上記患者に、少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３０】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者における疾患（または障害または状態）を処置する方法に関し、ここで、上記疾患が、（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支痙攣）、（２）炎症性疾患（例えば、関節炎および乾癬）、（３）皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎）、（４）眼の障害（例えば、網膜炎、眼高血圧および白内障）、（４）中枢神経系状態（例えば、抑鬱（例えば、神経症性抑鬱）、不安（例えば、一般的不安、社会的不安およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば、社会的恐怖症）および双極性障害）、（５）依存症（例えば、アルコール依存症および向精神物質の乱用）、（６）癲癇、（７）痛覚、（８）精神病、（９）精神分裂病、（１０）アルツハイマー病、（１１）ＡＩＤｓ関連痴呆、（１２）タウン病、（１３）ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、（１４）妄想／強迫障害、（１５）摂食障害（例えば、多食症（ｂｕｌｅｍｉａ）、拒食症および過食症（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ））、（１６）睡眠障害、（１７）躁病、（１８）月経前症候群、（１９）胃腸障害（例えば、過敏性大腸症候群、クローン病、結腸炎および嘔吐）、（２０）アテローム性動脈硬化症、（２１）線維化障害（例えば、肺線維症）、（２２）肥満、（２３）ＩＩ型糖尿病、（２４）疼痛関連障害（例えば、片頭痛のような頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛および慢性疼痛症候群）、（２５）膀胱障害および尿生殖器障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、（２６）嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（例えば、化学療法誘導型（例えば、シスプラチン、ドキソルビシンおよびタキサンにより誘導されたもの）、放射線誘導型、乗り物酔い、エタノール誘導型、および術後の悪心および嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））、ならびに、（２７）悪心からなる群から選択され、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者における疾患（または障害または状態）を処置する方法に関し、上記疾患は、呼吸器疾患（例えば、咳）、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存症、向精神物質の乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、妄想／強迫障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、疼痛関連障害（例えば、片頭痛のような頭痛、神経因性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群）、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐および悪心からなる群から選択され、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、微小管漏出および粘液分泌が存在する疾患を処置する方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、喘息、嘔吐、悪心、抑鬱、不安、咳および疼痛関連障害を処置する方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３４】
本発明はまた、このような処置を必要する患者において、嘔吐、抑鬱、不安および咳を処置する方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００３５】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、ニューロキニン−１レセプター部位においてサブスタンスＰの作用に拮抗するための方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００３６】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、ニューロキニン−１レセプターを遮断するための方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【００３７】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、抑鬱および／または不安を処置するための方法に関し、この方法は、上記患者に１種以上（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を、１種以上（例えば、１種）の抗鬱剤および／または１種以上（例えば、１種）の抗不安剤の有効量と組み合せて投与する工程を包含する。
【００３８】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を処置する方法に関し、この方法は、上記患者に１種以上（例えば、１種）の式
（Ｉ）の化合物の有効量を、１種以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）の有効量と組み合せて投与する工程を包含する。
【００３９】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、抑鬱および／または不安を処置する方法に関し、この方法は、上記患者に１種以上（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を、１種以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再取り込みインヒビターの有効量と組み合せて投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、ＮＫ１レセプター媒介性疾患を処置する方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１種）の他の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、この治療剤は、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、上記の背景の節において引用したニューロキニンレセプターアンタゴニスト特許に開示されるもの）、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネルモジュレーター、および多剤耐性タンパク質５のインヒビターからなる群から選択される。
【００４１】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、ＮＫ１媒介性疾患を処置するための方法に関し、この方法は、上記患者に式（Ｉ）の化合物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１種）の治療剤と組み合わせて投与する工程を包含し、この治療剤は、プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、メシル酸フェントラミン）；ドパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）；セロトニン−５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；ならびに糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）からなる群から選択される。
【００４２】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、ＮＫ１媒介性疾患を処置するための方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１種）の治療剤の有効量と組み合わせて投与する工程を包含し、この治療剤は、他の型のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５のインヒビターからなる群から選択される。
【００４３】
本発明はまた、このような処置を必要とする患者において、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心および／または嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）を処置するための方法に関し、この方法は、上記患者に少なくとも１種（例えば、１種）の式（Ｉ）の化合物の有効量を、少なくとも１種（例えば、１種）のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）および／または少なくとも１種の糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）の有効量と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００４４】
（発明の詳細な説明）
他に言及されている場合を除いて、以下の定義が、本明細書および添付の特許請求の範囲全体にわたって適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が、それ自体または他の用語と組み合せて使用されるかどうかに関わらず適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に対して適用される。
【００４５】
（Ｂｏｃ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４６】
（Ｂｏｃ）２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸である。
【００４７】
ＣＢＳは、（Ｓ）−メチルオキシアザボロリジン、Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ触媒（Ｅ．Ｓ．Ｃｏｒｅｙ，Ｒ．Ｋ．ＢａｋｓｈｉおよびＳ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９．７９２５（１９８７）に記載されている）である。
【００４８】
ＣＢＺは、カルボニルベンジルオキシ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である。
【００４９】
ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールである。
【００５０】
ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【００５１】
ＤＣＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
【００５２】
ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
【００５３】
ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５４】
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンである。
【００５５】
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
【００５６】
ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌである。
【００５７】
ＨＯＢＴは、ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００５８】
Ｐｈは、フェニルを表す。
【００５９】
ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシのフリーラジカルである。
【００６０】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
【００６１】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【００６２】
ＴＭＳＣＩは、クロロトリメチルシランである。
【００６３】
「少なくとも１つ」は、例えば、１〜３、１〜２または１を含む。
【００６４】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。同じ基中の複数のヘテロ原子は、同じであっても異なってもよい。
【００６５】
「１つ以上」は、例えば、１〜３、１〜２または１を含む。
【００６６】
「患者」は、哺乳動物（例えば、ヒト）および非哺乳動物を含む。
【００６７】
「アルキル」は、所定の数の炭素原子を有する、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝の、飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が特定されていない場合、１個〜２０個の炭素が意図される。好ましいアルキル基は、鎖中に１個〜１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に１個〜６個の炭素原子を含む。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００６８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
【００６９】
「アリール」は、１個〜２個の芳香族環を有する、置換もしくは非置換の、芳香族の、単環式もしくは二環式の、炭素環式環系を意味する。アリール部分は、一般に６個〜１４個の炭素原子、好ましくは６個〜１０個の炭素原子を含み、アリール部分の全ての利用可能な置換可能な炭素原子は、可能な結合点として意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。炭素環式環は、必要に応じて、１個〜５個、好ましくは、１個〜３個の部分（例えば、モノハロ〜ペンタハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）により置換され得、これらの部分は、独立して選択される。
【００７０】
「シクロアルキル」または「シクロアルカン」は、置換または非置換の、飽和の安定な非芳香族炭素環式環を意味し、この環は、好ましくは、３個〜１５個の炭素原子、より好ましくは、３個〜８個の炭素原子を有する。シクロアルキル環は、１個〜３個のシクロアルキル、芳香族（例えば、ベンゾ縮合）、複素環またはヘテロ芳香族環と縮合され得る。シクロアルキルは、環内の任意の炭素原子において結合され得、その結果、安定な構造を生じる。好ましい炭素環式環は、５個〜６個の炭素を有する。シクロアルキル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００７１】
「ハル（ｈａｌ）」または「ハロ」または「ハロゲン」または「ハライド」は、塩素原子ラジカル、臭素原子ラジカル、フッ素原子ラジカルまたはヨウ素原子ラジカルを意味する。クロリド、ブロミドおよびフルオライドが好ましいハライドである。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１３個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族単環式または芳香族多環式の環系を意味し、この環において、１つ以上の環原子は、炭素以外の原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、すなわち、ヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましいヘテロアリール環は、約５個〜約６個の環原子を含む。必要に応じて、ヘテロアリール環の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基としては、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基が挙げられる。
【００７３】
「ヘテロシクロアルキル」は、３個〜１５個のメンバー、好ましくは、３個〜の環原子からなる、非置換または置換の、飽和単環式または飽和多環式の環系を意味し、この環において、１個〜３個の上記環原子は、−ＮＲ３０−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択されるヘテロ原子であり、ここで、Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−ＣＯＣＦ３からなる群から選択され、上記ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて、環炭素上で、１個〜３個の置換基で置換され、この置換基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−ＣＯＯＲ１２、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＣＯＲ１２、−ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ２１ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１５からなる群から選択される。
【００７４】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ（例えば、１つの−ＯＨ）置換基を有するアルキル基を意味する。アルキル基はまた、他の基で置換され得る。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。
【００７５】
「プロドラッグ」は、患者への投与後に、化学的プロセスまたは生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する、薬物前駆体である化合物（例えば、生理学的ｐＨにされるか、または、酵素作用を介して、所望の薬物形態に変換されるプロドラッグ）を意味する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９８７）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）に提供される。
【００７６】
「有効量」は、処置される症状および／または状態を有意にかつ正に緩和する（例えば、正の臨床的応答を提供する）のに十分な、化合物または組成物の量を意味する。薬学的組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置される特定の状態、状態の重篤度、処置期間、併用療法の性質、および、採用される特定の活性成分、ならびに、担当医師の知識および専門知識の範囲内の同様の因子と共に変動する。
【００７７】
逆に述べられない限り、置換基は、置換基の最後の名前の部分を介して構造体に結合する。例えば、「アリールアルキル」置換基は、この置換基の「アルキル」部分を介して構造体に結合する。
【００７８】
置換が、１つの式において１回より多く生じる場合（例えば、（Ｒ１６）ｎ７（この式において、ｎ７は２または３である））、他に述べられない限り、各出現例についての各選択が、他の選択から独立してなされる。
【００７９】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物に関し、これには、式（Ｉ）を有する化合物のいずれかおよび全ての異性体（例えば、鏡像異性体、立体異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、回転異性体および互変異性体）、ならびに式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグおよびその異性体、ならびにそれらの対応する塩、溶媒和物（例えば、水和物）、エステルなどが含まれる。
【００８０】
本発明はまた、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤／キャリア、またはそれらの塩、溶媒和物およびエステルを含有する薬学的組成物に関する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、種々の疾患、症状および生理障害（例えば、悪心、鬱病、不安および咳）を処置するのに有用であり得る。それゆえ、本発明はまた、そのような治療が必要な患者に、薬学的組成物（これは、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤／キャリアを含有する）の有効量を投与することにより、このような種類の疾患、症状および障害を処置する方法に関する。
【００８２】
式（Ｉ）を有する化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得る。全ての異性体（立体異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、鏡像異性体、互変異性体および回転異性体を含めて）は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）において、本発明の一部であると見なされる。式（Ｉ）を有する化合物またはそれらの前駆体から誘導されたプロドラッグ、塩、溶媒和物、エステルなどもまた、本発明の範囲内である。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なもしくは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式（Ｉ）を有する化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、従来の技術を使用して調製され得る。
【００８３】
本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく溶媒和形態（水和形態を含む）でも存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、その非溶媒和形態と同等である。
【００８４】
本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成し得る。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と従来の様式で接触することにより、調製される。この遊離塩基形態は、この塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウムの水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形態は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩形態とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形態と同等である。本発明の酸性化合物（例えば、カルボキシル基またはフェノールヒドロキシル基を有する化合物）は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような種類の塩の代表例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩も、含まれる。このような種類の塩の多くは、当該技術分野で公知である（例えば、ＷＯ８７／０５２９７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されたもの）。好ましいカチオン塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩およびアルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩が挙げられる。好ましいアニオン塩には、ハロゲン化物（例えば、塩化物）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。
【００８５】
全てのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態に等価であるとみなされる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、
Ｘ１は、−Ｏ−であり；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して
【００８７】
【化３８】
2005535659.tif 000014
【００８８】
であり；
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、式（Ｉ）について規定した通りである。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい実施形態において、
Ｘ１は、−Ｏ−であり；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して
【００９０】
【化３９】
2005535659.tif 000015
【００９１】
であり；
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１が、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択され；そして
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
【００９２】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４は、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している炭素と一緒になって、以下の基
【００９３】
【化４０】
2005535659.tif 000016
【００９４】
を形成する。
【００９５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ７およびＲ１１は、これらが結合している窒素と一緒になって、以下の式
【００９６】
【化４１】
2005535659.tif 000017
【００９７】
を有する５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここでＸ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびｎ４は、式（Ｉ）について規定されたとおりである。
【００９８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の１つもしくは２つは、同じハロゲンまたは異なるハロゲン（例えば、各ハロゲンは、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択される）であり、そして残りのＲ８、Ｒ９およびＲ１０の１つもしくは２つは、それぞれＨである。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、好ましくは、Ａｒ１は、
【０１００】
【化４２】
2005535659.tif 000018
【０１０１】
であり、そしてＡｒ２は、
【０１０２】
【化４３】
2005535659.tif 000019
【０１０３】
であり、ここでＲ８は、ＨおよびＦからなる群より選択され、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌおよび−ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態において、
Ｘ１は、好ましくは、−Ｏ−および−ＮＲ１２−からなる群より選択され、そしてより好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−であり、
Ｘは、好ましくは、−ＮＲ２０−、−Ｏ−および−ＣＨ２−からなる群より選択され、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ７および／またはＲ１１は、（Ｒ１９）ｎ７置換基を含む場合、好ましくは、ｎ７は、１〜３であり、各Ｒ１９置換基は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）からなる群より選択され；そして／あるいは
Ｘが−ＮＲ２０−である場合、好ましくは、Ｒ２０は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ３）からなる群より選択される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、好ましくは、
Ｘ１は、−Ｏ−であり；そして
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２７およびＲ２８は、各々Ｈである。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択される場合、Ｒ１１は，Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮ（Ｒ２１）（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１および−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ１からなる群より選択される。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、そしてＲ１１は，Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（Ｒ１６）ｎ７−アリール−、（Ｒ１９）ｎ７−ヘテロアリール−、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮ（Ｒ２１）（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１および−（ＣＨ２）ｎ１−Ｇ１からなる群より選択される。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ１１は、−ＣＯＯＲ２９、−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＯＮ（Ｒ２１）（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ１３、および−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１からなる群より選択され、ここでＲ１１。
【０１０９】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例４８〜６４の化合物である）（以下の表２を参照のこと）。
【０１１０】
本発明より好ましい化合物は、実施例番号４９、５１、５６、５７および６４を含む。
【０１１１】
以下のプロセスは、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用され得る。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、中間化合物（５）から調製され得る。
【０１１３】
（中間化合物（５）の調製−方法１〜３）
（方法１）
（工程１）
【０１１４】
【化４４】
2005535659.tif 000020
【０１１５】
適切に置換された市販のピペリジン酸（１）を、金属ヒドリド還元剤、好ましくはＬｉＡＩＨ４を用いてアルコールに還元し得る。得られた反応混合物を、適切な保護基（例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏ）で処理し、保護されたピペリジンアルコール（２）を生じ得る。
【０１１６】
（工程２）
【０１１７】
【化４５】
2005535659.tif 000021
【０１１８】
アルコール（２）のアルキル化を、標準的な条件によって実施し、ここで、（２）のアルコキシドの適切なハロゲン化物での処理は、所望のエーテルを提供する。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々Ｈであり、離脱基Ｌは、ブロミドまたはトリフレートである。
【０１１９】
（工程３）
【０１２０】
【化４６】
2005535659.tif 000022
【０１２１】
化合物（４）を、強酸（例えば、ＨＣｌ（気体または水溶液））を用いて、中性の非反応性溶媒（例えば、エーテルまたはジオキサン）中で脱保護し得る。得られたピペリジンを、二相性の水−塩化メチレン混合物（ＮａＮＯ２およびＨＯＡｃを含む）中で処理し、粗ニトロソ中間体を生じ得る。粗ニトロソ中間化合物を、強還元剤、好ましくは、ＬｉＡＩＨ４で還元し、アミノピペリジン（５）を生じ得る。
【０１２２】
（方法２）
（工程１）
Ｂｏｃ−保護されたピペリジン（４）はまた、以下の連続した反応によって作製し得る。
【０１２３】
【化４７】
2005535659.tif 000023
【０１２４】
アリールニトリル（６）の、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）を用いた処理、続いての化合物（７）の添加により、置換ピペリジン（８）を得る。好ましくは、極性非プロトン溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中の強塩基（例えば、ＮａＨ）を、この反応で使用する。
【０１２５】
（工程２）
【０１２６】
【化４８】
2005535659.tif 000024
【０１２７】
ピペリジンニトリル（８）を、標準的な還元化学を用いてアルコール（２）に転換し得る。ニトリル（８）を、ＤＩＢＡＬを用いて、対応するアルデヒドに還元し得る。粗アルデヒドを、ＮａＢＨ４を用いてアルコール（２）にさらに還元し得る。
【０１２８】
あるいは、当該分野で周知技術を用いて、ニトリル（８）を加水分解によって対応する酸に転換し、続いてエステル化し、還元してアルコール（２）を生じ得る。
【０１２９】
方法１の工程２および３と類似の手順を実施して、次いでアルコール（２）をさらに反応させ、アミノピペリジン（５）を生じ得る。
【０１３０】
（方法３）
（工程１）
【０１３１】
【化４９】
2005535659.tif 000025
【０１３２】
適切に置換された市販のピペリジン酸（１）を、二相性条件下（例えば、水−ＴＨＦ−ＣＨ２Ｃｌ２）において、（Ｂｏｃ）２ＯおよびＮａＯＨを用いて保護し得る。次いで、得られたＮ保護された酸を、カルボジイミド（例えば、ＤＣＣ）およびＤＭＡＰを用いて適切に置換されたアルコールとカップリングさせ、化合物（９）を生じ得る。好ましくは、カップリング反応は、６：１のトルエン：ＣＨ２Ｃｌ２混合物中、０．２５Ｍの出発酸（１）を用いて実施され得る。
【０１３３】
（工程２）
【０１３４】
【化５０】
2005535659.tif 000026
【０１３５】
エステル化合物（９）を、上記の反応を用いる２工程において還元し得る。最初に、このエステル（９）を、ヘミアセタールに部分的に還元し、このヘミアセタールを、低温（例えば、−７８℃）で、適切な無水物（例えば、酢酸無水物）、ピペリジン（Ｐｙ）およびジメチルアミノピリジンで捕捉させ得る。第２に、中間体−アセチルアセタールを、低温（例えば、−７８℃〜０℃）で、ルイス酸および還元剤（例えば、ＢＦ３エーテル化合物およびトリエチルシラン）でさらに処理し、Ｂｏｃ保護されたピペリジン（４）を生じ得る。方法１の工程３と類似の手順に従って、化合物（４）を反応させ、アミノピペリジン（５）を生じ得る。
【０１３６】
（化合物（５）からの式（１）の化合物の調製−方法４〜６）
（方法４）
（工程１）
安定に置換されたアミノピペリジン（５）またはその対応するＨＣｌ塩を、塩（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下、（１０）中のＲ１１基の対応する活性化カルボニル誘導体（例えば、対応する酸性ハロゲン化物、酸性無水物およびイソシアネート）で処理し得る。
【０１３７】
【化５１】
2005535659.tif 000027
【０１３８】
（ここで、Ｒ１１は、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１、−ＣＯＮ（Ｒ２１）（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１または−ＣＯＮＲ２１Ｒ２２である）。
【０１３９】
（工程２）
アシル化アミノピペリジン（１０）を、強塩基（例えば、ＮａＨ）およびアルキル化剤（例えば、臭化アルキルもしくは好ましくはヨウ化アルキル）を用いて処理し、式（Ｉ．１）を有する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この反応を、極性の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で導かれ得る。
【０１４０】
【化５２】
2005535659.tif 000028
【０１４１】
。
【０１４２】
（方法５）
アミノピペリジン（５）を、適切に置換されたカルボン酸で処理し、アミノアミド（１０．１）を得ることができる。この反応を、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔ）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中で行い得る。
【０１４３】
【化５３】
2005535659.tif 000029
【０１４４】
（ここで、Ｒ１１は、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１である）。
【０１４５】
（方法６）
（工程１）
適切に置換されたアミノピペリジン（５）またはその対応するＨＣｌ塩を、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下、適切な塩化スルホニル（例えば、ＣｌＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１）で処理し、所望のアミノスルホンアミド（１０．２）を得ることができる。
【０１４６】
【化５４】
2005535659.tif 000030
【０１４７】
（ここで、Ｒ１１は、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−Ｇ１である）。
【０１４８】
（工程２）
ｎが０およびＧ１が−ＣＨ＝ＣＨ２である場合、ビニルスルホンアミド（１２）を、さらにアミンで処理し、化合物（１３）を形成し得る。
【０１４９】
【化５５】
2005535659.tif 000031
【０１５０】
（式（Ｉ．２）の化合物の調製−方法７〜１１）
式（Ｉ．２）を有する、以下：
【０１５１】
【化５６】
2005535659.tif 000032
【０１５２】
を有する式（Ｉ）の化合物を、方法７〜１１で調製し得る。式（Ｉ．２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を示し、Ｒ７およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって以下：
【０１５３】
【化５７】
2005535659.tif 000033
【０１５４】
のヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１５５】
（方法７）
（工程１）
アミノピペラジン（５）を、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で、適切に置換された酸塩化物で処理し、中間体（１４）を得る、これをテザー脱離基（ＬＧ）を有する。ＬＧは、ハロゲン化物、メシレート、トシレートまたはトリフレートであり得る。好ましくは、ＬＧは、ヨウ化物、塩化物、臭化物、メシレート、トシレートまたはトリフレートである。より好ましくは、ＬＧは、ヨウ化物基である。この反応を、適切な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中で実施し得る。
【０１５６】
【化５８】
2005535659.tif 000034
【０１５７】
（工程２）
中間体（１４）を、周囲温度〜８０℃にて、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中適切な塩基（例えば、ＮａＨ）で処理し、以下：
【０１５８】
【化５９】
2005535659.tif 000035
【０１５９】
の（式Ｉ．２ａ）の化合物を提供し得る。
【０１６０】
（方法８）
（工程１）
あるいは、アミノピペリジン（５）を、テザーカルボニルエステルを有する、適切に置換されたアルデヒドまたはケトンで処理し、還元アミノ化手順を達成し得る。この還元剤は、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたは好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３であり得る。この反応を、ＣＨ２Ｃｌ２または好ましくはＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ中で実行し得る。
【０１６１】
【化６０】
2005535659.tif 000036
【０１６２】
（工程２）
工程１の粗生成物を、高温沸騰不活性化溶媒（例えば、トルエン）中で、約８０〜１２５℃の範囲の温度にて、ルイス酸（例えば、ＡｌＭｅ３）で処理し、閉環させる。
【０１６３】
【化６１】
2005535659.tif 000037
【０１６４】
。
【０１６５】
（方法９）
アミノピペリジン（５）を、加温にて、ＡｌＭｅ３を使用して、脱離基（ＬＧ）で処理した適切に置換されたアルキル（好ましくはエチル）、エステルで処理し、閉環を完了し得る。ＬＧは、ハロゲン化物（好ましくは、ヨウ化物、塩化物または臭化物、より好ましくは、ヨウ化物基）であり得る。この反応を、周囲温度から１２５℃までの温度にてトルエン中で実行し得る。
【０１６６】
【化６２】
2005535659.tif 000038
【０１６７】
。
【０１６８】
（方法１０）
（工程１）
適切に置換されたアミノアルコール（１６）を、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、ＴＨＦ−水二相性状態中で、ｐ−ニトロフェニル−クロロホルメートで処理し、保護化アミノアルコール（１７）を得ることができる。
【０１６９】
【化６３】
2005535659.tif 000039
【０１７０】
（工程２）
工程２からの生成物（１７）を、漂白剤および触媒量のＴＥＭＰＯを使用して、対応するアルデヒドに酸化し得る。この反応は、ＮａＢｒの存在下、ＮａＨＣＯ３／水二相性状態中で実施し得る。
【０１７１】
【化６４】
2005535659.tif 000040
【０１７２】
（工程３）
工程２からの生成物（１８）を、周囲温度にて、不活性化溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、アミノピペリジン（５）および金属水素化物（例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ）で処理し、その後、反応が完了するまで加熱する。
【０１７３】
【化６５】
2005535659.tif 000041
【０１７４】
。
【０１７５】
（方法１１）
（工程１）
保護化アミノ基（例えば、Ｃｂｚ、ベンジルまたは好ましくＢｏｃ）を保有する方法５から適切に置換された化合物は、簡便な方法を使用して脱保護する。
【０１７６】
【化６６】
2005535659.tif 000042
【０１７７】
（工程２）
工程１からの化合物（２０）を、適切に置換されたハロアセチルハロゲン化物で処理すると、次いで環化によって所望のジケトピペラジンが得られ得る。当業者は、ジケトピペリジンの代替の合成方法が、このクラスの化合物を提供するために使用され得ることを理解する。
【０１７８】
【化６７】
2005535659.tif 000043
【０１７９】
。
【０１８０】
（アッセイ）
式（Ｉ）を有する化合物のインビトロおよびインビボでのＮＫ１活性、ＮＫ２活性およびＮＫ３活性を、当該技術分野で公知の種々の手順（例えば、それらがＮＫ１アゴニストサブスタンスＰの活性を阻害する能力の試験）により、決定し得る。ニューロキニンアゴニスト活性の阻害パーセントは、最大特異的結合（「ＭＳＢ」）の割合と１００％との間の差である。ＭＳＢの割合は、以下の等式により規定され、ここで、「ｄｐｍ」は、「１分あたりの崩壊」を表わす：
【０１８１】
【化６７Ａ】
2005535659.tif 000044
【０１８２】
次いで、化合物が結合の５０％阻害を生じる濃度が使用され、ｔｈｅ  Ｃｈａｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等式を使用して、阻害定数（「Ｋｉ」）が決定される。インビボ活性は、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，１６４０−１６９５（１９９８）（これは、本明細書中で参考として援用されている）に記載されるように、アレチネズミのアゴニスト誘発フットトラッピングの阻害により測定され得る。
【０１８３】
実施例１〜６４の最終化合物は、約１００ｎＭ〜約０．３ｎＭの範囲のＫｉを有した。
【０１８４】
実施例４８〜６４の最終化合物は、約１１ｎＭ〜約０．３ｎＭの範囲のＫｉを有した。
【０１８５】
実施例４９、５１、５６、５７および６４の最終化合物は、約３ｎＭ〜約０．３ｎＭの範囲のＫｉを有した。
【０１８６】
実施例５６の最終化合物は、約０．３ｎＭの範囲のＫｉを有した。
【０１８７】
式（Ｉ）を有する化合物は、ＮＫ１レセプターの有効なアゴニストであり、そして、ＮＫ１レセプター部位におけるその内因性アゴニストサブスタンスＰの効果を有し、従って、前記レセプターの活性により引き起こされるか悪化される状態を処置する際に有用であり得る。
【０１８８】
式（Ｉ）を有する化合物は、多数の有用性を有する。例えば、本発明の化合物は、ニューロキニンレセプター（特に、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＮＫ１レセプター）のアンタゴニストとして、有用であり得る。そういうものとして、それらは、以下のような処置が必要な患者における１種またはそれ以上の種々の哺乳動物（ヒトおよび動物）疾患状態（生理的な障害、症状または疾患）を治療または予防するのに有用であり得、ここで前記疾患状態は、以下からなる群から選択される：（１）呼吸器疾患（例えば、慢性肺疾患、気管支炎、肺炎、喘息、アレルギー、咳および気管支痙攣）、（２）炎症疾患（例えば、関節炎および乾癬）、（３）皮膚障害（例えば、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎）、（４）眼科障害（例えば、網膜炎、眼球の高血圧症および白内障）、（５）中枢神経系の状態（例えば、抑鬱（例えば、神経症性抑鬱））、不安（例えば、一般不安、社交不安およびパニック不安障害）、恐怖症（例えば、対人恐怖）、および双極性障害、（６）嗜癖（例えば、アルコール依存および精神賦活性物質乱用）、（７）癲癇、（８）痛覚、（９）精神病、（１０）精神分裂病、（１１）アルツハイマー病、（１２）ＡＩＤｓ関連痴呆、（１３）タウン病、（１４）ストレス関連障害（例えば、外傷後ストレス障害）、（１５）強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ／ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、（１６）摂食障害（例えば、多食症、拒食症および過食症）、（１７）睡眠障害、（１８）躁病、（１９）月経前症候群、（２０）胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、クローン病、大腸炎および嘔吐）、（２１）アテローム性動脈硬化症、（２２）線維障害（例えば、肺線維症）、（２３）肥満、（２４）ＩＩ型糖尿病、（２５）疼痛関連障害（例えば、頭痛（例えば、片頭痛）、神経障害性疼痛、術後疼痛および慢性疼痛症候群）、（２６）膀胱および尿生殖器の障害（例えば、間質性膀胱炎および尿失禁）、（２７）悪心。
【０１８９】
好ましくは、本発明の化合物は、以下のような治療が必要な患者における以下の哺乳動物（例えば、ヒト）疾患状態の１つを処置または予防するのに有用であり得る：呼吸器疾患（例えば、咳）、抑鬱、不安、恐怖症、および双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫障害、多食症、拒食症および過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、疼痛関連障害、膀胱障害、尿生殖器障害、嘔吐および悪心。特に、式（Ｉ）を有する化合物は、微小血管の漏れおよび粘液の分泌に関連した疾患を処置するのに有用である。結果的に、本発明の化合物は、喘息、嘔吐、悪心、抑鬱、不安、咳および疼痛に関連した障害（さらに特定すると、嘔吐、抑鬱、不安および咳）の処置および予防で、特に有用である。
【０１９０】
他の局面では、本発明は、式（Ｉ）により表わされる少なくとも１種の化合物（例えば、３種のうちの１種、好ましくは、１種の化合物）および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤／キャリアを含有する薬学的組成物に関する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）疾患状態（例えば、上で列挙したもの）の処置におけるこのような薬学的組成物の使用に関する。
【０１９１】
本発明のなお別の実施形態において、このような処置が必要な哺乳動物（すなわち、患者、例えば、ヒト）において、ニューロキニン−１レセプター部位でのサブスタンスＰの効果を拮抗するかまたは１種またはそれ以上のニューロキニン−１レセプターをブロックする方法が提供され、この方法は、哺乳動物に、式（Ｉ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）の有効量の化合物を投与する工程を包含する。
【０１９２】
本発明の別の実施形態において、１種またはそれ以上の本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量は、１種またはそれ以上の抗鬱剤および／または１種またはそれ以上の抗不安剤（例えば、ゲピロン（例えば、ゲピロン塩酸塩）およびネファゾドン（例えば、ネファゾドン塩酸塩（例えば、Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））））の有効量と併用されて、抑鬱および／または不安を治療し得る。米国特許第６，１１７，８５５号（２０００）（その開示は、本明細書中で参考として援用されている）は、抗欝剤および／または抗不安剤と一緒に特定のＮＫ１レセプターアンタゴニストを組み合わせた併用療法で、抑鬱または不安を処置または予防する方法を開示する。従って、抗欝剤および／または抗不安剤（例えば、米国特許第６，１１７，８５５号（２０００）で開示されたもの）は、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物と併用されて、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における抑鬱および／または不安の疾患状態を処置し得る。
【０１９３】
本発明のなお別の実施形態において、１種またはそれ以上（例えば、１種）の本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量は、１種またはそれ以上（例えば、１種）の選択的セロトニン再取込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）の有効量と組み合わされて、種々の哺乳動物疾患状態（例えば、上で記述したもの）を処置し得る。ＳＳＲＩは、神経性に放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積を阻害することによって、セロトニンのシナプス利用能を変更する。米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、ＮＫ１レセプターアンタゴニストとＳＳＲＩとの併用療法で肥満を処置する方法を開示している。式（Ｉ）の本発明の化合物は、単一薬学的組成物にて、ＳＳＲＩと共に組合わされ得るか、またはＳＳＲＩと同時、連続的または次いで投与され得る。この組合せは、肥満、または上で確認したヒトおよび動物の他の疾患状態の処置および予防に有用であり得る。特に、式（Ｉ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物の有効量は、単独で、または少なくとも１種（例えば、１種）の選択的セロトニン再取込みインヒビターの有効量と共に、抑鬱および／または不安の処置および予防に有用であり得る。
【０１９４】
多数の化学物質は、神経性に放出されたセロトニンのシナプス前再蓄積を阻害することによってセロトニンのシナプス利用能を変更されることが知られている。代表的なＳＳＲＩには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フルオキセチン（例えば、フルオキセチン塩酸塩、例えば、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン（例えば、フルボキサミンマレイン酸塩、例えばＬｕｖｏｘ（登録商標））、パロキセチン（例えば、パロキセチン塩酸塩、例えば、Ｐａｘｉｌ（登録商標））、セルトラリン（例えば、セルトラリン塩酸塩、例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、シタロプラム（例えば、シタロプラム臭化水素塩、例えば、ＣｅｌｅｘａＴＭ）、デュロキセチン（例えば、デュロキセチン塩酸塩）、およびベンラファキシン（例えば、ベンラファキシン塩酸塩、例えば、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））。さらなるＳＳＲＩには、米国特許第６，１６２，８０５号（２０００）で開示されたものが挙げられる。他の化合物は、それらがセロトニン再取込みを選択的に阻害する能力を決定するために、容易に評価され得る。従って、本発明の１つの局面は、式（Ｉ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアを含有する薬学的組成物に関する。本発明の別の局面は、上で確認した哺乳動物（例えば、ヒト）疾患状態を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上で列挙したものの１種）および少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアと組み合わせて、薬学的組成物（これは、式（Ｉ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニストを含有する）の有効量を投与する工程を包含する。
【０１９５】
好ましい局面では、本発明は、抑鬱および不安を処置する方法に関し、この方法は、そのような処置が必要な患者に、少なくとも１種（例えば、１種）のＳＳＲＩ（例えば、上で列挙したものの１種）と組み合わせて、式（Ｉ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）のＮＫ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を包含する。本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストをそのような処置が必要な患者に投与するためにＳＳＲＩと併用するとき、２種の活性成分は、同時に、連続して（短時間内に交互に）、または順次に（第一のものに次いで、一定時間をおいて、他のもの）投与できる。一般に、これらの２種の活性成分を連続してまたは順次に投与するとき、本発明のＮＫ１レセプターアンタゴニストは、好ましくは、このＳＳＲＩの投与前に、投与される。
【０１９６】
併用療法を用いて、複数の病気に罹患する患者を処置することが、本発明の別の実施形態であり、この治療は、そのような処置が必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）に、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、および患者が罹患する１つ以上の病気を処置するために使用される少なくとも１種の他の活性成分（すなわち、薬物）を投与する工程を包含する。式（Ｉ）の化合物および他の活性成分は、連続して、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）および／または同時に（ｓｕｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）に投与され得る。式（Ｉ）の化合物および他の活性成分は、任意の適切な投薬形態で別々に投与され得る。好ましくは、投与は、経口投薬形態を使用するかまたは経皮パッチを使用して達成される。式（Ｉ）の化合物および他の活性成分は、一緒に処方され得、そして１つの組合せ投薬形態で投与され得る。
【０１９７】
このように、本発明の化合物は、単独で、または他の活性剤と併用して、使用され得る。併用療法には、処置が必要な患者への２種またはそれ以上の活性成分の投与が挙げられる。上記ＮＫ１レセプターアンタゴニスト／ＳＳＲＩ併用療法に加えて、式（Ｉ）を有する化合物は、１種またはそれ以上の他の活性剤（例えば、以下のもの）と併用され得る：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば、発明の背景の部分で上で引用したニューロキニンレセプターアンタゴニスト特許で開示されたもの）、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリンレセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン（例えば、オンダンセトロン塩酸塩、例えば、Ｚｏｌｆｒａｎ（登録商標））、パロノセトロンおよびグラニセトロン（例えば、グラニセトロン塩酸塩、例えば、Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネル変調剤および／または多剤耐性タンパク質５のインヒビター。
【０１９８】
本発明の化合物との併用療法で好ましい治療薬には、以下がある：プロスタノイド（例えば、プロスタグランジンＥ１）；α−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、フェントラミンメシレート）；ドパミンレセプターアゴニスト（例えば、アポモルヒネ）；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタンおよびカンデサルタン）；ＥＴＡアンタゴニスト（例えば、ボセンタンおよびＡＢＴ−６２７）；セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）；および糖質コルチコイド（例えば、デキサメサゾン）。本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下のものと併用できる：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび／または多剤耐性タンパク質５のインヒビター。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態は、併用療法を使用して、嘔吐および／または悪心の処置を必要とする患者において、併用療法を使用する嘔吐および／または悪心を処置する方法に関し、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種（例えば、１種）のセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン）および／または少なくとも１種（例えば、１種）の糖質コルチコイド（例えば、デキサメタゾン）と組み合わせて、有効量の式（Ｉ）を有する少なくとも１種（例えば、１種）の化合物を投与する工程を包含する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口的またはＩＶによって投与される。
【０２００】
本発明の別の実施形態は、生理学的障害、症状または疾患の処置を必要とする患者において、生理学的障害、症状または疾患を処置するための方法に関し、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１の化合物、および有効量の以下からなる群より選択される少なくとも１種の活性成分を投与する工程を包含する：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、選択的セロトニン再摂取インヒビター、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５のインヒビター。ここで、この生理学的障害、症状または疾患は、以下からなる群より選択される：呼吸器疾患、抑鬱、不安、恐怖症、双極性障害、アルコール依存、精神賦活性物質乱用、痛覚、精神病、精神分裂病、ストレス関連障害、強迫（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ）／強迫（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ）障害、多食症、拒食症、過食症、睡眠障害、躁病、月経前症候群、胃腸障害、肥満、頭痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱障害、尿生殖器障害、咳、嘔吐または悪心。
【０２０１】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、ＮＫ１レセプター媒介疾患を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に別の治療剤を含む薬学的組成物を含み、この治療剤は、以下からなる群より選択される：ＳＳＲＩ、他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、プロスタノイド、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、α−アドレナリンレセプターアゴニスト、ドパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、ＥＴＡアンタゴニスト、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイド、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネル変調剤および多剤耐性タンパク質５のインヒビター。
【０２０２】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、抑鬱および／または不安を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に抗抑鬱剤を含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に抗不安剤を含む薬学的組成物を含む。
【０２０３】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、ＮＫ１レセプター媒介疾患を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む。
【０２０４】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、抑鬱および／または不安を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にＳＳＲＩを含む薬学的組成物を含む。
【０２０５】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、嘔吐および／または悪心を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にセロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含み、そして／または別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に糖質コルチコイドを含む薬学的組成物を含む。
【０２０６】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、嘔吐および／または悪心を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして１つの容器は、オンダンセトロンを含み、そして／または別の容器は、デキサメタゾンを含む。
【０２０７】
本発明の別の局面は、単一パッケージで別々の容器で、ＮＫ１レセプター媒介疾患を処置するために併用して使用するための薬学的組成物を含むキットを提供することにあり、ここで、１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に薬学的に受容可能な治療剤を含む薬学的組成物を含み、この治療剤は、以下からなる群より選択される：他の種類のＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＳＳＲＩ、ドパミンレセプターアゴニスト、セロトニン５−ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、セロトニン５−ＨＴ２ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、糖質コルチコイドおよび多剤耐性タンパク質５のインヒビター。
【０２０８】
薬学的組成物は、約０．１〜約９９．９重量％、または約５〜約９５重量％、または約２０〜約８０重量％の活性成分（式（Ｉ）を有する化合物）を含有し得る。本発明で記述した化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形調製物には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および坐剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られ得る。
【０２０９】
液体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態調製物には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０２１０】
吸入に適切なエアロゾル調製物には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液体形態調製物に転化するように向けられた固形調製物も含まれる。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０２１１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２１２】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０２１３】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２１４】
単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０２１５】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０２１６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置する症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０２ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２１７】
本発明の薬学的組成物は、１日あたり、約１〜約５回投与されるか、あるいは、連続注入として投与され得る。このような投与は、長期療法または短期療法として使用できる。単位用量の調製物中で選択的セロトニン再摂取インヒビター（「ＳＳＲＩ」）と併用するＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと併用する約１０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。別の併用では、単位用量の調製物中でＳＳＲＩと併用するＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約１０〜約１００ｍｇのＳＳＲＩと併用する約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。別の併用では、単位用量の調製物中でＳＳＲＩと併用するＮＫ１レセプターアンタゴニストの量は、約２０〜約５０ｍｇのＳＳＲＩと併用する約５０〜約３００ｍｇのＮＫ１レセプターアンタゴニストであり得る。
【０２１８】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重篤度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せが投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、処置を終えるべきである。しかしながら、患者は、疾患症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。
【０２１９】
任意の特定の患者のために具体的な投薬および処置レジメンが、変更され得、これは、使用される具体的な化合物、年齢、体重、全身的な健康状態、患者の性別および食事、投与時間、排出速度、具体的な薬物併用、処置される症状の重篤度および経過、処置される症状に対する患者の傾向、ならびに、処置する医師の診断を含む、種々の因子に依存する。特定の状態のための適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。
【実施例】
【０２２０】
以下の実施例は、本発明の範囲を例示することが意図され、限定することは意図されない。
【０２２１】
（実施例番号１〜４７）
以下の式
【０２２２】
【化６８】
2005535659.tif 000045
【０２２３】
（ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は、表１に記載されている）を有する化合物を、以下の表１に記載される手順により調製する。
【０２２４】
（表１）
【０２２５】
【化６９−１】
2005535659.tif 000046
【０２２６】
【化６９−２】
2005535659.tif 000047
【０２２７】
【化６９−３】
2005535659.tif 000048
【０２２８】
【化６９−４】
2005535659.tif 000049
【０２２９】
【化６９−５】
2005535659.tif 000050
【０２３０】
。
【０２３１】
（実施例１）
（方法１）
【０２３２】
【化７０】
2005535659.tif 000051
【０２３３】
（工程１）
０℃において、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の市販の４−フェニル−４−カルボキシピペリジントシレート（２０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＬＡＨ溶液（１０６ｍＬ）を滴下した。添加後、得られた懸濁液を、９０分間還流し、室温まで冷却させて、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６．４ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加してクエンチした。別の、水（２５ｍＬ）中の２．１ｇのＮａＯＨ溶液を添加し、その後、ジクロロメタン（６５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（１１．５６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で乾燥し、次いで、ジクロロメタンで取った。有機溶液を、１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、粗生成物としてオイルを得た。この粗生成物を、エチルエーテル中で再結晶化し、白色固体としてＢｏｃ−アミノアルコール２３を得た（１０．５ｇ、収率６９％）。ＭＳ：２９２（Ｍ＋１）。
【０２３４】
（工程２）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のカルビノール２３（３．３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ，１当量）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２．１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉱油中の６０％  ＮａＨ分散液（０．５９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．２９当量）をゆっくりと添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、５００ｍＬの水に注ぎ、次いで、２３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（３×２３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過および濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５→９０／１０で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、４．６６ｇの２４を得た（収率７８％）。
【０２３５】
（工程３）
３０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中の、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン２４（０．９６５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４０分間塩化水素ガスを流した。得られた溶液をさらに２．５時間室温で撹拌した。溶媒を除去して、固体を得た。粗生成物をジクロロメタンで取り、１Ｎ  ＮａＯＨ（約１０ｍＬ）で中和した。水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮して、遊離塩基として０．６９３ｇの生成物２５を得た。
【０２３６】
（工程４）
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２５（遊離形態として４７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、水（５ｍＬ）中ＮａＮＯ２（１６０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液で処理した。０℃まで冷却した後、混合物を０．０９ｍＬの酢酸で処理した。一晩撹拌した後、混合物を過剰のＮａ２ＣＯ３で中和した。混合物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濃縮して、４５０ｍｇの生成物２６を得た（９０％）。
【０２３７】
（工程５）
乾燥Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中のニトロソ化合物２６（２０．１８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中の１．０Ｍ  ＬＡＨ（８１ｍＬ）で、−２℃にて、３０分間処理した。反応がほぼ完了したことをＴＬＣが示した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ、次いで、６０ｍＬの氷冷水を添加することによりクエンチした。混合物を、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、残留物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１４．５ｇの生成物を得た（収率７４％）。アミノピペリジンがその塩酸塩としてより安定であり、これは、遊離塩基形態の生成物を、Ｅｔ２Ｏ中で、１当量の塩酸溶液で処理することにより得られ得ることが分かった。
【０２３８】
（方法２）
【０２３９】
【化７１】
2005535659.tif 000052
【０２４０】
（工程１）
４−フェニル−４−［（３，５−ビストリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］ピペリジン（２５））（４１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、これを、エーテル（３ｍＬ）中の３−（４−シアノフェニル）−１−オキサジリジンカルボキシレート（２４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２３℃にて３０分間撹拌し、濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１：９）を使用するフラッシュクロマトグラフィーで分離して、生成物を得た（４１１ｍｇ、７７％）。
【０２４１】
（工程２）
工程１の生成物を、実施例１の方法１における工程３と同じ手順を使用して、エーテル中のＨＣｌで処理して、所望の生成物を得た（約１００％）。
【０２４２】
（実施例２）
実施例１の化合物（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化アセチルおよびジイソプロピルエチルアミンで処理した。さらに３０分間撹拌し、濃縮して、粗生成物を得た。生成物を１：９９  ＭｅＯＨ（ＮＨ３を有する）およびＣＨ２Ｃｌ２を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例２の化合物を得た（１８ｍｇ、１４％）。あるいは、実施例１の化合物を、標準的なＥＤＣ／ＨＯＢｔカップリング条件を使用して酢酸と反応させて、所望の化合物を得た。
【０２４３】
（実施例３〜１９）
実施例２に記載される手順と類似の手順を使用し、かつ、対応する酸塩化物またはカルボン酸を使用して、適切なアミドを得た。実施例１０および１１について、実施例２に記載される手順と類似の手順を使用したが、塩化アセチルの代わりに塩化クロロアセチルを使用して、α−クロロアミドを得た。このα−クロロアミドを、室温にて２４〜４８時間ピロリジンまたはモルフォリンで処理し、それぞれ、実施例１０および１１を得た。
【０２４４】
（実施例２０〜２２）
実施例２に記載される手順と類似の手順を使用し、対応する塩化スルホニルを使用して、適切なスルホンアミドを得た。
【０２４５】
（実施例２３〜２８）
実施例２に記載される手順と類似の手順を使用し、対応するイソシアネートを置換して、適切な尿素を得た。
【０２４６】
（実施例２９）
実施例９の化合物（３１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃にて、水素化ナトリウム（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸ブロモメチル（６８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃にてさらに２時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮し、粗生成物を得た。ＭｅＯＨ（ＮＨ３で飽和されている）およびＣＨ２Ｃｌ２（１：９９）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物を得た。
【０２４７】
（実施例３０）
実施例２９に記載される手順と類似の手順を使用し、酢酸ブロモメチルをチアゾールメチルブロミドで置き換えて、標的化合物を得た。
【０２４８】
（実施例３１）
【０２４９】
【化７２】
2005535659.tif 000053
【０２５０】
（工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２（３８０ｍＬ）中のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩（５５ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．０９当量）および（ＢＯＣ）２Ｏ（６２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４８ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ、１．２２当量）を滴下した。室温で３時間撹拌した後、ＴＬＣ（ヘキサン  ＣＨ２Ｃｌ２＝９０／１０）は、反応が完了したことを示した。懸濁液を、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を、３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を別の３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、粗製物として液体を得た。反応混合物を（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝３／２）で溶離するシリカゲルプラグを通して精製し、液体として２８を得た（５７．１８ｇ、収率８４％）。ＭＳ：１８８（Ｍ−５６＋１）。
【０２５１】
（工程２）
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルアセトニトリル（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉱油中の６０％  ＮａＨ分散液（０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ＢＯＣアミノ−ジクロライド２８を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を１５０ｇの氷に注いだ。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、粗製物として、４．５ｇの液体を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５／９５）で精製して、液体として２９を得た（１．８３ｇ、収率６０％）。ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（工程３）
０℃にて、乾燥ベンゼン（１０ｍＬ）中の２９（１．６９ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１２ｍＬのヘキサン中１．０Ｍ  ＤＩＢＡＬ（１２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を室温まで温めた。反応が完了したことをＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）が示したら、反応物を５％  Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、０．７２ｇの粗製物を得た。粗物質をフラッシュカラムにて精製して、液体として３０を得た（４５４ｍｇ、収率２６％）。
【０２５３】
（工程４）
０℃にて、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のアルデヒド３０（３．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＢＨ４（５８０ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を完了した。溶媒を蒸発させて、粗製生物を１０ｍｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で取り、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および濃縮して、固体として３１を得た（３．９６ｇ、収率１００％）。
【０２５４】
（工程５）
実施例１、工程２に記載される手順と類似の手順を使用し、２３を３１で置き換えて、実施例３１の化合物を得た。
【０２５５】
（実施例３２）
実施例１、工程３に記載される手順と類似の手順を使用し、示した化合物を得た。
【０２５６】
（実施例３３〜３９）
それぞれ、実施例４〜１０と類似の手順を使用して、実施例１を実施例３２で置き換えて、示した化合物を得た。
【０２５７】
（実施例４０）
実施例５の化合物をＮＨ３で飽和したＭｅＯＨに溶解し、密封した管の中で２３℃にて４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標的化合物を得た。
【０２５８】
（実施例４１〜４３）
実施例４０に記載される手順と類似の手順を使用し、実施例５の化合物を、実施例６、３４、および３５の化合物で置き換えて、それぞれ、実施例４１、４２および４３の化合物を得た。
【０２５９】
（実施例４４）
（工程１）
実施例２に記載されるＥＤＣカップリング手順と類似の手順を使用し、対応するカルボン酸としてＢｏｃ−グリシンを使用した。
【０２６０】
（工程２）
実施例１、工程３と類似の手順を使用して、工程１からの生成物を処理し、標的化合物を得た。
【０２６１】
（実施例４５）
化合物２１（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をピロリジン（２ｍＬ）に溶解し、２３℃にて４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、標的化合物を得た。
【０２６２】
（実施例４６〜４７）
実施例４５に記載される手順と類似の手順を使用し、ピロリジンの変わりにメチルアミンおよびモルフォリンを使用して、それぞれ、実施例４６および４７の化合物を得た。
【０２６３】
（実施例４８〜６４）
以下の式
【０２６４】
【化７３】
2005535659.tif 000054
【０２６５】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１は、表２に記載する）を有する化合物を、以下の表２に記載される手順により調製した。
【０２６６】
（表２）
【０２６７】
【化７４−１】
2005535659.tif 000055
【０２６８】
【化７４−２】
2005535659.tif 000056
【０２６９】
。
【０２７０】
（実施例４８）
（工程１）
実施例２に記載される手順と類似の手順を使用し、塩化アセチルの代わりに塩化５−クロロバレリルを使用して、粗δ−クロロアミドを得た。
【０２７１】
（工程２）
工程１からの粗δ−クロロアミド（５７２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。６０℃にて３時間加熱した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。ＭｅＯＨ（ＮＨ３で飽和されている）およびＣＨ２Ｃｌ２（１：９９）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、標的化合物を得た。
【０２７２】
（実施例４９）
実施例４８に記載される手順と類似の手順を使用し、工程１の５−塩化クロロバレリルを塩化４−クロロブチリルに置き換えた。実施例４８、工程２に記載されるように進めて、標的化合物を得た。
【０２７３】
（実施例５０）
（工程１）
２−（２−クロロエトキシ）エタノールを、Ｊｏｎｅｓ試薬を用いる標準的な様式で酸化して、対応するカルボン酸を得た。
【０２７４】
（工程２）
実施例２に記載される手順と類似の手順を使用し、標準的なカルボジイミドカップリングにおいてカルボン酸として工程１の生成物を使用した。
【０２７５】
（工程３）
実施例４８、工程２と類似の手順を使用して、標的化合物を得た。
【０２７６】
（実施例５１）
（工程１）
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７ｍＬ  Ｈ２Ｏ中２．７８ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノエタノール（２ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物を、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（７．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）で処理し、そしてさらに２時間、０℃で激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２７７】
（工程２）
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の、工程１からの生成物（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、ＮａＢｒ（４４５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴｅｍｐｏ試薬（１０ｍｇ）を添加した。市販の漂白剤を、この混合物に、激しく撹拌しながら、０℃で２０分間にわたって滴下した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ３（２ｇ）でクエンチし、そしてＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得た。
【０２７８】
（工程３）
工程２からの生成物（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および実施例１からの生成物（２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、そしてＮａＢＨ３ＣＮ（５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で２３℃で処理した。６０℃でさらに１８時間加熱し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。ＭｅＯＨ（ＮＨ３で飽和）およびＣＨ２Ｃｌ２（１：９９）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、目標化合物を得た。
【０２７９】
（実施例５２〜５４）
実施例４８〜５０の化合物を調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、実施低３２の化合物を実施例１の化合物の代わりに使用して、目標化合物を調製した。
【０２８０】
（実施例５５）
（工程１）
実施例４４をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして実施例２について記載された手順と類似の手順を使用して、塩化アセチルの代わりに塩化クロロアセチル（ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用して、β−アミノ−δ−クロロアミドを得た。
【０２８１】
（工程２）
実施例４８の工程２と類似の手順を使用して、目標化合物を得た。
【０２８２】
（実施例５６）
（工程１）
【０２８３】
【化７５】
2005535659.tif 000057
【０２８４】
火炎で乾燥した５０ｍＬの一口フラスコに、５．１０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＳ−ジフェニルプロリノール（３２）および５６ｍＬの無水トルエンを充填した。このトルエンを、１４０〜１５０℃まで加熱した。３６ｍＬの乾燥トルエンを、空気冷却器を備えるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを通して共沸により蒸留した。さらに３６ｍＬのトルエンを添加し、そして共沸蒸留を３回繰り返した。３回目の共沸蒸留を行った後に、さらに３６ｍＬの無水トルエンを添加した。この溶液を室温まで冷却した。メチルボロキシン（１．９０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、０．６７当量）を、シリンジを介して５分間にわたって添加した。この添加の完了後、固形物が形成された。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、そして３６ｍＬのトルエンを留去した。さらに３６ｍＬの乾燥トルエンを添加し、そして再度留去した。蒸留をもう１回繰り返し、次いで、２０ｍＬのトルエン中１．０ＭのＣＢＳ触媒（３３）溶液を調製した。この溶液を、ＣＢＳ還元において直接使用した。
【０２８５】
（工程２）
オーブンで乾燥した１Ｌの丸底フラスコに、１０２．１４ｇ（０．４ｍｏｌ、１．０当量）の３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノンおよび７８０ｍＬの無水ジクロロメタンを充填した。得られた溶液を、乾燥した滴下漏斗内に移した。オーブンで乾燥した３Ｌの丸底フラスコを−２０℃まで冷却し、そして２０ｍＬの１．０Ｍ  ＣＢＳ触媒（３３）のトルエン溶液を、シリンジを介して添加し、次いで、４０ｍＬの、１０．０〜１０．３Ｍのボラン−メチルスルフィド錯体を添加した。３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）アセトフェノン溶液を、滴下漏斗を介して滴下した。この添加を、２日間にわたって実施した。この添加の間、冷却器を用いて、温度を−２０℃に維持した。一旦、この添加が終了すると、この反応を、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）でモニタリングした。出発物質が完全に消費されたら、２５０ｍＬのメタノールをゆっくりと添加した。水素ガスが放出された。次いで、この反応溶液を濃縮して、固形物を得た。この固形物を、５００ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、次いで、４５ｍＬのジエチルエーテル中２．０Ｍの塩酸を、−２０℃でゆっくりと添加した。沈澱物が形成された。この反応混合物を室温まで温め、そして３０〜４０分間撹拌した。この混合物を漏斗を通して濾過し、そしてその濾液を濃縮して、１０１．５ｇの３４の固形物を得た（収率９８．７％）。キラルＨＰＬＣキラルＯＤ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）カラム（ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２）は、９４．６％を示した。
【０２８６】
【化７６】
2005535659.tif 000058
【０２８７】
（工程３）
アミノ酸（２０ｇ、５３．０ｍｍｏｌ、１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３．１３ｇ、１０６．０ｍｍｏｌ、２当量）の、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の混合物を、激しく撹拌し、同時に、８０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、２５分間の期間にわたって滴下した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ５まで中和し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして粗製物として固形物まで濃縮し、これをＥｔ２Ｏ中で再結晶すると、９ｇの３５を固形物として与えた（収率５６％）ＭＳ：３０６．１（Ｍ＋１）。
【０２８８】
（工程４）
０℃で、３５（７．１５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の、６０ｍＬの無水トルエンおよび１０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液に、ＤＣＣ（５．７６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、１．４当量）をゆっくりと添加した。０℃および室温でそれぞれ２０分間ずつ撹拌した後に、この濃厚な溶液を、０℃で、メチル−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール３４（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．３７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／２）が３４の完全な消費を示すまで、室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０の勾配）で精製して、３６を液体として得た（収率９０％）。ＭＳ：５４６（Ｍ＋１）。
【０２８９】
（工程５）
予め冷却した、１０ｍＬのヘキサン中１．０ＭのＤＩＢＡＬ溶液を、−７８℃で、カニューレを介して、３６（２．４８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１当量）の、２５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液にゆっくりと添加した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３／２）が３６の完全な消費を示すまで、−７８℃で撹拌した後に、１．１ｍＬの乾燥ピリジン、ＤＭＡＰ（１．１ｇ、９ｍｍｏｌ、２当量）の、９ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２および２．５８ｍＬのＡｃ２Ｏ中の溶液を添加した。この反応溶液を−７８℃で１５時間攪拌し、次いで、−１０℃まで温め、そしてさらに２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３５ｍＬ）および飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（３５ｍＬ）をゆっくりと添加することによって、クエンチした。この混合物を、室温で３０分間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＮａＨＳＯ４（２×３５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．７１ｇの液体を粗製物として得た。（ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９７／３の勾配（２％のＥｔ３Ｎを含む））で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製により、３７を液体として得た（１．５５ｇ、収率５８％）。
【０２９０】
（工程６）
アセトキシエーテル３７（１．４８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１当量）の、４０ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、トリエチルシラン（２．６７ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、６．５当量）およびＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．５７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．７９当量）で、−７８℃で処理した。温度を０℃まで上昇させながら、この溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０  ＋２％Ｅｔ３Ｎ）が、３７の完全な消費を示したら、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。この水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、液体を得た、この粗製物を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして６．２８ｍＬの１，４−ジオキサン中４．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、８２６．４ｍｇの固形物を３８として得た。ＭＳ：４３２（Ｍ＋１）。
【０２９１】
【化７７】
2005535659.tif 000059
【０２９２】
（工程７）
塩酸塩（３８）を、実施例１の工程３に記載されるように中和した。実施例１の工程４〜５と類似の手順を使用して、アミノピペリジン３９を得た。
【０２９３】
（工程８）
アミノピペリジン３９（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の、２０ｍＬの乾燥トルエン中の溶液を、０．７５ｍＬのトルエン中２．０Ｍのトリエチルアルミニウム溶液で処理した。室温で３０分間撹拌した後に、この溶液を１２５℃まで加熱し、次いで、０．１８ｍＬのエチル４−ブロモブチレートで処理した。この混合物を、３．５時間（ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５））加熱還流し、この時点で、この混合物を、１５ｍＬの飽和酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、７５０ｍｇの粗製物を得た。フラッシュカラム（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５／５の勾配）での精製により、化合物５６を液体として得た（４４２ｍｇ、収率６９％）。
【０２９４】
（実施例５７）
【０２９５】
【化７８】
2005535659.tif 000060
【０２９６】
（工程１）
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸の、ＭｅＯＨ中の溶液を、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４と共に一晩還流した。この溶媒をエバポレートし、Ｅｔ２Ｏに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、メチル３，５−ビル（トリフルオロメチル）フェニルアセテートを液体として得た（収率９５％）。
【０２９７】
（工程２）
メチル３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（２．１８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の、１２．５ｍＬの乾燥ＣＨ３ＣＮ中の溶液を、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（２．６５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．１２当量）および１．２６ｍＬのＤＢＵで、−９℃で処理した。約−８〜−５℃で１．５時間撹拌した後に、この溶液を室温でさらに１時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そしてカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９７／３）で精製して、生成物４０を得た（２．２７ｇ、収率９６％）。
【０２９８】
（工程３）
２３（実施例１、工程１）（２．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．７４当量）および酢酸ロジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２％当量）の、５ｍＬの乾燥ベンゼン中の溶液に、ジアゾエステル４０（１．８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１当量）の、２．６ｍＬの乾燥ベンゼン中の溶液を、シリンジポンプを介して、０．０９ｍＬ／ｈの速度で添加した。この添加を、２９時間にわたって行った。この反応混合物を、ＴＬＣ（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン＝２５％）が、４０が完全に消費されたことを示すまで、さらに３０分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、そしてカラム（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ＝３：１→３：２）で精製して、生成物４１を液体として得た（１．６４ｇ、収率４９％）。
【０２９９】
（工程４）
実施例１の工程３と類似の様式で、Ｂｏｃ保護されたピペリジンを脱保護し、そして中和して、対応するピペリジンを得た。
【０３００】
（工程５）
実施例１の工程４〜５と類似の手順を使用して、アミノピペリジン４３を得た。
【０３０１】
（工程６）
実施例４９と類似の手順を使用して、目標の化合物を得た。
【０３０２】
（実施例５８）
（工程１）
１，２ジクロロエタン（１５ｍＬ）中１塩酸塩（２．０ｇ）の懸濁液を、ジメチル−２−オキソ−グルタル酸（０．６５ｍＬ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．２７ｇ）で処理した。ＨＯＡｃ（０．７５ｍＬ）を添加するとすぐにガスが発生した。得られた溶液を、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（２ｇ）を添加してすぐに２３℃で１時間攪拌した。混合物を１４時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油状の粗製物（２．５１ｇ）を得た。
【０３０３】
（工程２：）
工程１からの粗物質を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、１１５℃に加熱し、そしてＭｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍの２．１４ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、さらにＭｅ３Ａｌ（トルエン中２Ｍの２．１４ｍＬ）を添加してすぐに５時間攪拌した。混合物を、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）が反応がほぼ完了したことを示すまで、さらに攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、そして飽和ナトリウム−カリウム酒石酸塩（１００ｍＬ）でクエンチした。０℃で３０分間攪拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、６１５ｍｇ（２６％）のラクタムエステルを得た。
【０３０４】
（工程３）
実施例４０で使用したのと類似の手順を使用して、上記工程２のラクタムエステル生成物を５で置き換えて５８を得た。
【０３０５】
（実施例５９〜６０）
工程３のアンモニアをメチルアミンおよびＭｅＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で置き換えたこと以外は、実施例５８で使用したのと類似の手順を使用して、それぞれ５９および６０を得た。
【０３０６】
（実施例６１）
実施例５８、工程１〜２で使用したのと類似の手順を使用して、ジメチル−２−オキソ−グルタル酸の代わりにレブリン酸メチルを使用して、標的化合物を得た。
【０３０７】
（実施例６２）
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中１塩酸塩（５００ｍｇ）の溶液を、無水コハク酸（１３３ｍｇ）およびＴｓＯＨ（６０ｍｇ）で処理し、そしてＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップにより９６時間にわたって加熱して還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１→ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製し、１６７ｍｇの標的化合物を得た。
【０３０８】
（実施例６３）
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中、１塩酸塩（５００ｍｇ）および１，２−ジホルミルヒドラジン（２２６ｍｇ）の溶液を、減圧下で共沸蒸留によって乾燥させた（２×１０ｍＬピリジン）。ピリジン（５ｍＬ）を添加し、次いでＴＭＳＣＩ（２ｍＬ）およびＮＥｔ３を添加した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄するとすぐに、２．５日間にわたって８０℃で攪拌した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）／ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１→ＥｔＯＡｃ）により精製し、２２０ｍｇ（４３％）の標的化合物を得た。
【０３０９】
（実施例６４）
【０３１０】
【化７９】
2005535659.tif 000061
【０３１１】
（工程１）
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔ−ブチルカルバザート（０．１５５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。得られた無色の溶液に、ＣＤＩ（０．２０７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）および少数の３Åモレキュラーシーブを添加し、そして反応混合物を約２３℃で約１８時間攪拌した。トリエチルアミン（０．１８ｍＬ  ２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、この反応混合物に添加し、実施例１（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の添加を続けた。この反応混合物は、白色懸濁物になった。この反応混合物を、約２３℃で約０．５時間攪拌した。反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製し、０．２３ｇの化合物４４を得た。
【０３１２】
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、化合物４４（０．１ｇ、０．１７  ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１１．７８当量）の溶液を添加した。この反応混合物を、約２３℃で約３時間攪拌した。次いで溶媒をエバポレートした。ＭｅＯＨをこの残査に添加し、続いてＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中トリメチルオルトホルメート（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。この反応混合物を、約２３℃で約１８時間攪拌した。次いで反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、次いで４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成実施例６４を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５０１．１。
【０３１３】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているものの、それらの多くの代替物、改変およびバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2005535659.tif 000094
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