(57)【要約】新規なＰＤＦ阻害剤および新規なその使用法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005525383.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−２アルキルＡｒおよびＡｒからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−４アルキルＡｒ’、ＮＲ４、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−４アルキルＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ａｒ’、Ｃ２−３アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ２−３アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ’およびＣ１−２アルキルＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−２アルキルＡｒおよびＡｒからなる群から選択され；
Ｒ４はＲ３、Ａｒ’であるか、またはＲ４はＲ３およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−３アルキル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）、アリールオキシ、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、またはアリール、ヘテロアリールもしくは第２の複素環に縮合していてもよい複素環を形成していてもよく；
Ａｒは、フェニル、フリルおよびチエニルからなる群から選択され、その各々がＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリルおよびピリミジルからなる群から選択され、その各々がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＮ、（ＣＨ２）０−５ＯＨ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＮ（ＣＨＯ）ＯＨの群から選択され；
ＹがＣ（Ｏ）であるとき、ＸはＮＨであり、またはＹがＣ（Ｏ）またはＣＨ２であるとき、ＸはＣＨ２である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ペンチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−ペンチル−１−フェニル−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−２，５−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−シクロヘキシルメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−４−ブチル−１−［２−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミル−ヒドロキシ−アミノ）メチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド；
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；および
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル｝安息香酸；
またはその医薬上許容される塩からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を治療の必要な対象に投与することによる細菌感染の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な抗菌性Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン化合物、および該化合物を含有する医薬組成物のペプチドデホルミラーゼ阻害剤としての使用に関する。
【０００２】
発明の背景
細菌性イニシエーター、メチオニルｔＲＮＡは、メチオニルｔＲＮＡホルミルトランスフェラーゼ（ＦＭＴ）によって修飾されてホルミル−メチオニルｔＲＮＡを生成する。次いで、ホルミルメチオニン（ｆ−Ｍｅｔ）が、新たに合成されるポリペプチドのＮ末端に組み込まれる。次いで、ポリペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦまたはＤｅｆ）が第一翻訳産物を脱ホルミル化してＮ−メチオニルポリペプチドを生じる。ほとんどの細胞内タンパク質はさらに、メチオニンアミノペプチダーゼ（ＭＡＰ）によって処理されて成熟ペプチドおよび遊離メチオニンを生産し、それが再循環する。ＰＤＦおよびＭＡＰはどちらも、細菌増殖に必須であり、ＰＤＦはＭＡＰ活性に必要とされる。この一連の反応をメチオニンサイクルという（図１）。
【０００３】
【化１】
2005525383.tif 000002
図１．メチオニンサイクル
【０００４】
今までに、ポリペプチドデホルミラーゼ相同遺伝子が細菌、葉緑体を含む植物、マウスおよびヒトにおいて見出されている。該植物タンパク質は、核でコードされているが、葉緑体局在シグナルを有するようである。このことは、葉緑体ＲＮＡおよびタンパク質合成過程が真正細菌のそれと非常に類似しているという観察と一致する。哺乳動物ＰＤＦ遺伝子相同物のタンパク質発現における限られた情報はあるが（Bayer Aktiengesellschaft，Ｐａｔ．ＷＯ２００１／４２４３１）、かかるタンパク質の機能的役割は今までに明らかにされていない（Meinnel T. 2000, Parasitology Today, 16(4), 165-168）。
【０００５】
ポリペプチドデホルミラーゼは、広範囲のゲノム配列情報が入手可能な全ての真正細菌において見出されている。ＰＤＦ相同物間の配列多様性は高く、遠い関係の配列間で２０％ほどの小さい同一性を有する。しかしながら、活性部位周辺の保存は非常に高く、活性部位金属を配位するのに必要な１つのシステインと２つのヒスチジンを含め、いくつかの完全に保存された残基がある（Meinnel, T. et al, 1997, Journal of Molecular Biology, 267, 749-761）。
ＰＤＦはイン・ビトロでの細菌増殖に必要であることが明らかにされ（Mazel, D. et al, EMBO J. 13 (4), 914-923, 1994）、真核生物タンパク質合成に関与しないと考えられ（Rajagopalan et al, J. Am. Chem. Soc. 119, 12418-12419, 1997）、また、原核生物において普遍的に保存されている（Kozak, M. Microbiol. Rev. 47, 1-45, 1983）ので、該酵素は魅力的な抗菌標的であると認められる。したがって、ＰＤＦ阻害剤は潜在的に幅広いスペクトルの抗菌剤として働くことができる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、下記の式（Ｉ）で示される新規な抗菌化合物およびＰＤＦ阻害剤としてのその使用を含む。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明の方法において有用な化合物は下記式（Ｉ）：
【化２】
2005525383.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−２アルキルＡｒおよびＡｒからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−４アルキルＡｒ’、ＮＲ４、ＮＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２−４アルキルＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−３アルキルＣ（Ｏ）Ａｒ’、Ｃ２−３アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ２−３アルキルＮＨＣ（Ｏ）Ａｒ’およびＣ１−２アルキルＳＯ２Ｒ４からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−２アルキルＡｒおよびＡｒからなる群から選択され；
Ｒ４はＲ３、Ａｒ’であるか、またはＲ４はＲ３およびそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１−３アルキル、アリール、Ｃ１−３アルコキシ（１ないし３個のＦで置換されていてもよい）、アリールオキシ、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、またはアリール、ヘテロアリールもしくは第２の複素環に縮合していてもよい複素環を形成していてもよく；
Ａｒは、フェニル、フリルおよびチエニルからなる群から選択され、その各々がＣ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒ’は、フェニル、ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、チアゾリジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリルおよびピリミジルからなる群から選択され、その各々がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（ＣＨ２）０−５ＣＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＮ、（ＣＨ２）０−５ＯＨ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ１）２およびＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ａは、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＮ（ＣＨＯ）ＯＨの群から選択され；
ＹはＣ（Ｏ）であるとき、ＸはＮＨであり、またはＹがＣ（Ｏ）またはＣＨ２であるとき、ＸはＣＨ２である］
で示される化合物から選択される。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる語は、炭素−炭素結合によって一緒に結合された置換されていてもよい炭化水素基を示す。該アルキル炭化水素は、直鎖状、分枝鎖状または環状であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」なる語は、２個までの共役または縮合した環系を含有する少なくとも１つの共役型パイ電子系を有する環を有する置換されていてもよい芳香族基を示す。「アリール」は、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を包含し、その各々は置換されていてもよい。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「複素環式」なる語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される１以上のヘテロ原子部分を含有する３ないし７員環を示す。かかる環は、飽和されることができ、または１以上の箇所が不飽和であることもできる。「複素環式」基の例は、限定するものではないが、モルホリニル、ピペリジニルおよびピペラジニルを包含する。
【００１０】
本発明において有用な好ましい化合物は、
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ペンチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−ペンチル−１−フェニルイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−２，５−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ビフェニル４−イルメチル−４−ブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−シクロヘキシルメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−４−ブチル−１−［２−（５−クロロ−３−メチル１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソエチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド；
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル；
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソエチル）−４−ブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド；および
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）−メチル］−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イルメチル｝安息香酸
からなる群から選択される。
【００１１】
また、本発明には、塩酸塩、臭化水素塩、トリフルオロ酢酸塩、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩などの医薬上許容される塩および錯体が包含される。本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、ラセミ体および光学活性形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、下記の代表的なスキームにしたがって調製されうるが、それらは、使用される方法の例示であり、請求の範囲に定義されるような本発明の範囲を制限しようとするものではない。式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に類似の製法によって調製できる。
【００１３】
スキーム１
【化３】
2005525383.tif 000004
【００１４】
オキサゾリジン誘導体（１−スキーム−１）は、文献に記載されるようにＬ−セリンメチルエステルから調製できる［D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz and R. Naef, Helv. Chim. Acta., 70, 1194 (1987)]。テトラヒドロフラン／ヘキサメチルホスホルアミド（１０：１）の混合溶媒中、反応性ハライドＲ１Ｘの存在下における１−スキーム−１の適当な塩基、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドでの処理により、エステル（２−スキーム−１）を得、それを酸性条件下で加水分解して置換セリン（３−スキーム−１）を得ることができる。Ｎ−置換ヒダントイン誘導体（５−スキーム−１）は、３−スキーム−１をイソシアネートＲ２ＮＣＯで直接処理することによって調製でき、別法では、３−スキーム−１をシアン酸カリウムで処理することによってヒダントイン（４−スキーム−１）を得、次いでそれをハライドＲ２Ｘでアルキル化することができる。アルコール（５−スキーム−１）は、デス−マーチン ペルヨージナン等の適当な試薬を用いて酸化してアルデヒドを得ることができ、それをＯ−ベンジルヒドロキシルアミンで処理してオキシム（６−スキーム−１）を得ることができる。オキシム（６−スキーム−１）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの還元、次いで、ギ酸と無水酢酸から形成された混合無水物での処理により、ホルムアミド（７−スキーム−１）を得る。最後に、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（８−スキーム−１）を、活性炭素上でのパラジウムなどの触媒の存在下、アルコール性溶媒中における７−スキーム−１の水素化分解によって得る。
【００１５】
別法では、スキーム２に示されるように、式（Ｉ）の化合物をアルコール（５−スキーム−１）から調製することができる。５−スキーム−２の光延反応により、化合物９−スキーム−２を得る。酸性条件下における保護基の除去により、ヒドロキシルアミン誘導体１０−スキーム−２を得る。ギ酸と無水酢酸から形成された混合無水物での１０−スキーム−２の処理により、Ｎ，Ｏ−ホルミル化化合物（１１−スキーム−２）を得、塩基性加水分解によるＯ−ホルミル基の除去により、Ｎ−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシルアミン（１２−スキーム−２）を得る。
【００１６】
スキーム２
【化４】
2005525383.tif 000005
【００１７】
上記は、下記の実施例を参照してより詳しく理解されうるが、該実施例は、本発明の化合物の製法を説明するものであって、添付の請求の範囲に定義される本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【実施例１】
【００１８】
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＳＢ−７２５２９１の調製
１ａ．  （２Ｒ，４Ｓ）−４−ブチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルオキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル
（２Ｒ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ホルミルオキサゾリジン−４−カルボン酸メチルエステル（４．６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）［D. Seebach, J. D. Aebi, M. Gander-Coquoz and R. Naef, Helv. Chim. Acta., 70, 1194 (1987)参照］の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下で、１−ヨードブタン（１２．２ｍＬ，１０６．８ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１２ｍＬ）を加えた。該混合物を−７８℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ（１Ｍ，３２ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）中溶液を１５分かけて滴下した。２時間後、反応混合物を０℃に加温し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。該クエンチした反応混合物をエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液の濃縮および残渣のフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により、標題化合物を薄茶色固体として得た（４．０ｇ，６９％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００１９】
１ｂ．  （Ｓ）−５−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１ａの化合物（４．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ水性濃ＨＣｌ／ジオキサン（１：１）中溶液を２時間熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、水（１５ｍＬ）中に再溶解した。該溶液に、水酸化カリウム（１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（２．３９ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１５℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水性濃ＨＣｌ（５ｍＬ）でゆっくりと処理し、次いで２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（２：１）（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して白色固体を得（４．８ｇ）、それをＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た（０．８５ｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２０】
１ｃ．  （Ｓ）−３−ベンジル−５−ブチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
実施例１ｂの化合物（０．１３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０８７ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。固体をろ過し、有機溶液をＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た（０．１４ｇ，７３％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２１】
１ｄ．  （Ｓ）−１−ベンジル−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−カルバルデヒド Ｏ−ベンジル−オキシム
実施例１ｃの化合物（０．１４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬアセトニトリル／ジクロロメタン（１：１）中攪拌溶液に、０℃にて、デス−マーチン ペルヨージナン（０．３２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に加温した。室温で一晩攪拌後、有機溶媒を真空下で除去した。白色固体をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（２５ｍＬ）中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体をＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を茶色がかった固体として得た（０．０９ｇ，４７％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２２】
１ｅ．  Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル−メチル］−Ｎ−ベンジルオキシ−ホルムアミド
攪拌しながら、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例１ｄの化合物（０．０９ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中溶液にゆっくりと加えた。室温で２時間攪拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）中に溶解し、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗（Ｓ）−３−ベンジル−５−（ベンジルオキシアミノ−メチル）−５−ブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の粗中間体をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解した。該溶液に、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ）を加え、次いで、新たに調製した混合無水物（０．０１９ｍＬギ酸および０．０４５ｍＬ無水酢酸を５０℃で１時間加熱し、室温に冷却することによって調製した）を加えた。該反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣をＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た（０．０６ｇ，６２％）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２３】
１ｆ．  Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
実施例１ｅの化合物（０．０６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、活性炭素上のパラジウム（０．０２ｇ）の存在下、バルーン水素圧下で４時間攪拌した。反応混合物をろ過および濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た（０．０４ｇ，８４％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２４】
上記の中間体に代えて適当な中間体を用いる以外は同様の方法によって、下記の化合物を調製した。
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−シクロヘキシルメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキ−ソイミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル｝安息香酸メチルエステル，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛（Ｓ）−４−ブチル−４−［（ホルミルヒドロキシアミノ）メチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル｝安息香酸，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【００２５】
Ｎ−［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−ペンチル−１−フェニル−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド，ＳＢ−７２８７９４の調製
２ａ．  （Ｓ）−５−ペンチル−５−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ヨードブタンに代えてヨウ化ペンチルを用いることを除き、実施例１ａの手法にしたがい、次いで、シアン酸カリウムの代わりにイソシアン酸フェニルを用いることを除き、実施例１ｂの手法にしたがって、標題化合物を白色固体として調製した（７５％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２６】
２ｂ．  Ｎ−［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−４−ペンチル−１−フェニル−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
実施例１ｃの化合物の代わりに実施例２ａの化合物を用いることを除き、実施例１ｄ−ｆの手法にしたがって、標題化合物を白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の中間体に代えて適当な中間体を用いること以外は、同様の方法により、下記の化合物を調製した。
Ｎ−［（Ｓ）−１−ベンジル−４−ペンチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（Ｓ）−１，４−ジベンジル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【００２７】
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−２，５−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＳＢ−７３６０６３の調製
３ａ．  （Ｓ）−５−ブチル−５−ヒドロキシメチル−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
臭化ベンジルの代わりに２−ブロモ−１−フェニルエタノンを用いることを除き、実施例１ｃの手法にしたがって、標題化合物を白色固体として調製した（９３％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２８】
３ｂ．  ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−２，５−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシカルボニルオキシ）カルバメート
実施例３ａの化合物（０．１５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボキシカルボニルオキシ）カルバメート（０．１８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下０℃にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した。該溶液にＮ２下０℃にて、予め混合したトリブチルホスフィン（０．１９ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．１７６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持し、室温に加温し、一晩攪拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た（０．１１ｇ，４２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００２９】
３ｃ．  Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−２，５−ジオキソ−１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド
実施例３ｂの化合物（０．１１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を１５％ＴＦＡ／１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、次いで、新たに調製した混合無水物（０．０３１ｍＬギ酸および０．０６９ｍＬ無水酢酸、５０℃、１時間）で処理した。室温で１時間攪拌後、有機溶媒を真空下で除去し、メタノール（１０ｍＬ）を加え、次いで、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）を勢いよく攪拌しながら加えた。３時間後、反応混合物を濃縮乾固し、固体を３０％メタノール／ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をろ過および濃縮し、得られた残渣をＧｉｌｓｏｎ自動化ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た（０．０３ｇ，４１％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３０】
上記の中間体に代えて適当な中間体を用いることを除き、同様な方法によって、下記の化合物を調製した。
Ｎ−［（Ｓ）−４−ブチル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（Ｓ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−４−ブチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛（Ｓ）−４−ブチル−１−［２−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イルメチル｝−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−ベンゾフラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−４−ブチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド，ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００３１】
適当な操作およびいずれかの化学官能基の保護を用いて、式（Ｉ）の残りの化合物の合成を記載の方法と類似の方法によって達成する。
本発明の化合物は、細菌感染の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常、それは標準的な製薬基準にしたがって医薬組成物として処方される。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、抗生物質のための標準的な方法において、例えば、経口的に、非経口的に、舌下から、皮膚から、経皮的に、直腸から、吸入によって、またはバッカル投与によって投与されうる。
【００３２】
経口投与された場合に活性な式（Ｉ）の組成物およびその医薬上許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル、クリームおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、化合物または塩の液体担体、例えば、フレーバーまたは着色料を含有するエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中における懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤形態である場合、固形製剤の調製に慣用的に使用されるいずれの医薬担体を使用してもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセル形態である場合、いずれの慣用的なカプセルに包む方法も適当であり、例えば、上記の担体をハードゼラチンカプセル外皮中で用いる。組成物がソフトゼラチン外皮カプセルの形態である場合、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩、または油などの分散液または懸濁液を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体も考慮でき、ソフトゼラチンカプセル外皮中に組み込まれる。
【００３３】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。
吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの通常のプロペラントを用いて、乾燥粉末としてまたはエーロゾルの形態において投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な座剤処方は、この方法で投与された場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と結合剤および／または滑沢剤、例えば、重合グリコール、ゼラチン、ココア脂または他の低融点植物性ワックスもしくは油脂またはそれらの合成類似物を含んでなる。
【００３４】
典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含んでなるか、または薬物を加えた硬膏、パッチもしくは膜の形態である。
好ましくは、該組成物は、患者が単回投与量を服用すればよいように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量されるエーロゾル投与量の形態である。
経口投与用の各投与単位は、式（Ｉ）の化合物または遊離の酸として計算されるその医薬上許容される塩として、適当には０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与用の各投与単位は、式（Ｉ）の化合物または遊離の酸として計算されるその医薬上許容される塩として、適当には０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、一人につき、適当には、１〜４００ｍｇ、好ましくは、１０〜２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には０．０１〜５．０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００３５】
経口投与についての一日の投与方針は、適当には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物または遊離の酸として計算されたその医薬上許容される塩である。非経口投与についての一日の投与方針は、適当には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物または遊離の酸として計算されたその医薬上許容される塩である。
鼻腔内投与および経口吸入についての一日の投与方針は、適当には、一人につき、約１０〜約５００ｍｇである。活性成分は、所望の活性を示すのに十分なように、１日に１〜６回投与されてもよい。
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的効果は予想されない。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は下記の試験によって証明される。
生物学的アッセイ：
Ｓ．ａｕｒｅｕｓまたはＥ．ｃｏｌｉ  ＰＤＦ活性を２５℃にて、Lazennec & Meinnel, (1997) "Formate dehydrogenase-coupled spectrophotometric assay of peptide deformylase" Anal. Biochem. 244, pp.180-182によって開発された連続的酵素結合アッセイに少しの変更を加えたものを用いて測定する。反応混合物は、５０μＬの５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．６）、１５ｍＭ  ＮＡＤ、０．２５Ｕホルメートデヒドロゲナーゼに含有される。基質ペプチド、ｆ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｓｅｒは、ＫＭ濃度で含まれる。反応は、１０ｎＭ  Ｄｅｆ１酵素の添加によって引き起こされ、吸光度を３４０ｎｍで２０分間モニターする。
【００３７】
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、the National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ４、"Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"（出典明示により本明細書の一部とされる）を用いて、ブイヨン微量希釈によって決定した。化合物は、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍｌの範囲の連続２倍希釈において試験された。１２株のパネルをアッセイで評価した。該パネルは、下記の研究室株： Staphylococcus aureus Oxford、Staphylococcus aureus WCUH29、Enterococcus faecalis I、Enterococcus faecalis 7、Haemophilus influenzae Q1、Haemophilus influenzae NEMC1、Moraxella catarrhalis 1502、Streptococcus pneumoniae 1629、Streptococcus pneumoniae N1387、Streptococcus pneumoniae N1387、E. coli 7623 (AcrABEFD+)および E. coli 120 (AcrAB-)から構成された。最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、目で見える増殖を阻害した化合物の最低濃度として決定した。ＭＩＣ終点の決定を助けるために、ミラーリーダー（mirror reader）を用いた。
【００３８】
限定するものではないが特許および特許出願を包含する本明細書に引用される全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が出典明示により全体として示されているかの如く本明細書の一部とされることが特別かつ個々に示されていたかのように、本明細書の一部とされる。
上述の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を完全に開示するものである。本明細書中に特別に開示される具体例の修飾および改良は、特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は、上述の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、いかなる方法においても、本発明の範囲を制限するものではない。排他的な所有権または権利が主張される具体的な本発明は特許請求の範囲において定義される。
【国際調査報告】
2005525383.tif 000007