(57)【要約】インテグリン受容体αvβ3および／またはαvβ5のアンタゴニストを使用した、眼の疾患の予防および／または治療法ならびに組成物。組成物はナノ粒子とすることができ、眼の硝子体内に注射によって投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼における血管形成に起因する患者の眼の疾患の予防および／または治療方法であって、前記患者の眼の硝子体内に、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効量のαvβ3および／またはαvβ5阻害剤を含む組成物を注射することを含む方法。
【請求項２】
αvβ3および／またはαvβ5阻害剤がＲＧＤ含有ポリペプチドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、式Ｉ
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−（Ａ）nＥ）          Ｉ
（上式において、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ（ＤもしくはＬ形）であり、
Ｅは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａは、炭素原子１〜１８個を有するアルキルであって、
ｎは０または１である）
で表される化合物および生理的に許容できるその塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリペプチドが下位式Ｉａで表される化合物であって、下位式ＩａはＤがＤ−Ｐｈｅであって、
Ｅが、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅである
こと以外は式Ｉと一致する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ポリペプチドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄｐｈｅ−Ｖａｌ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリペプチドがシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄｐｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記治療上有効な量が約０．５μｇ〜５ｍｇである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記眼の疾患が糖尿病性網膜症である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記眼の疾患が黄斑変性である、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記眼の疾患が近視である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記眼の疾患が眼ヒストプラスマ症である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化１】
2005504757.tif 000013
（上式において、
Ｒ1は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、Ｒ2またはＣＯＮＨＲ10であり、
Ｒ4は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、ただし第一級アミノ基は、従来のアミノ保護基を有することもできるし、またはＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10もしくはＳＯ2Ｒ10、またはＲ6で一、二もしくは三置換することもできる、
Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に存在しないかまたはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって結合ともなり、
Ｘ、Ｙは、互いに独立に＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−または＝Ｃ−であり、ただし２つの定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つは＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ、置換しないか、またはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＡｒまたはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ’は、互いに独立にＨまたは未置換もしくは一、二もしくは三−Ｒ9置換アルキルもしくはシクロアルキルであり、それぞれ１〜１５個のＣ原子を有し、かつその１、２もしくは３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび／またはＳで置換することができ、
Ａｒは、未置換もしくは一、二もしくは三−Ａ−および／またはＲ9−置換の、０、１、２、３、もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核もしくは二核芳香環の系であり
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１、２、３または４である）
または生理的に許容できるその塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が下位式ＩＩａ〜ＩＩｇで表される化合物から成る群より選択される請求項１２に記載の方法であって、前記下位式ＩＩａ〜ＩＩｇは、
ＩＩａ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｂ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｃ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｄ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、＝ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する未置換アルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｅ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノ−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する未置換アルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｆ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｇ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｈ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ7、Ｒ8は、Ｈであり、
Ｒ10は、Ａ、Ａｒ、アラルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外
は、式ＩＩと一致する方法。
【請求項１４】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ショウノウ−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノアセト−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−[３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−[３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル]プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ショウノウスルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ブチルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（４−フルオルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド）プロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ジフェニルメチルスルホンアミド）プロピオン酸
から成る群より選択される化合物および生理的に許容できるその塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ブチルスルホンアミド）プロピオン酸、または
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ショウノウスルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記量が約０．５μｇ〜５ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記眼の疾患が糖尿病性網膜症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記眼の疾患が黄斑変性である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記眼の疾患が近視である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼の疾患が眼ヒストプラスマ症である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、式ＩＩＩの化合物
【化２】
2005504757.tif 000014
（上式において、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、ただし第一級アミノ基は、従来のアミノ保護基を有することもできるし、またはＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10もしくはＳＯ2Ｒ10、またはＲ6−ＮＨ−で一、二もしくは三置換することもできる、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に存在しないかまたはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって結合ともなり、
Ｚは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12またはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ12は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈまたは１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたは３〜１５個のＣ原子を有するシクロアルキルであって、置換されていないかまたはＲ9で一、二もしくは三置換されており、かつ１、２または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび／またはＳで置換することができる、
Ａｒは、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核芳香環の系であって、置換されていないかまたはＡ−および／もしくはＲ9で一、二もしくは三置換されている、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１、２、３または４である）
ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が下位式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎで表される化合物から成る群より選択される請求項２１に記載の方法であって、前記下位式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎは、
ＩＩＩａ）においては、
Ｒ3は、Ｈである
こと以外、
ＩＩＩｂ）においては、
Ｒ3はＨであって、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10である
こと以外、
ＩＩＩｃ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であって、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンである
こと以外、
ＩＩＩｄ）においては、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｅ）においては、
ｍは０であって、
Ｒ3はＨである
こと以外、
ＩＩＩｆ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であって、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｇ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであって、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｈ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ａは、Ｈ、または１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキル、または３〜１５個のＣ原子を有する未置換シクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであって、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｉ）においては、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核複素環であって、置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することができる
こと以外、
ＩＩＩｊ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
ｍは０であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核複素環であって、置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することができる
こと以外、
ＩＩＩｋ）においては、
Ｚは存在しない
こと以外、
ＩＩＩｌ）においては、
Ｚは存在せず、
Ｒ3は、Ｈである
こと以外、
ＩＩＩｍ）においては、
Ｚは存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10である
こと以外、
ＩＩＩｎ）においては、
Ｚは存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核複素環であって、置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することができ、
Ａは、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有する未置換アルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであって、
ｍは０である
こと以外
は、式ＩＩＩと一致する方法。
【請求項２３】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、
（２Ｓ）−３−［２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［２−（３−グアニジノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソクロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸
から成る群より選択される化合物ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
から成る群より選択される化合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記量が約０．５μｇ〜５ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼の疾患が糖尿病性網膜症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記眼の疾患が黄斑変性である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記眼の疾患が近視である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記眼の疾患が眼ヒストプラスマ症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、式ＩＶの化合物
【化３】
2005504757.tif 000015
（上式において、
ＡおよびＢは、互いに独立にＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯであるかまたは直接結合しており、
Ｘは、１〜２個のＣ原子を有するアルキレンであって、置換されていないかまたはＲ4もしくはＲ5で一置換されているか、または直接の結合であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｚまたは−（ＣＨ2）0−Ａｒであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｒ7または−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ3は、ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ6、−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＨＲ6、−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＨＲ6またはＨｅｔ1であり、
Ｒ4またはＲ5は、互いに独立にＨ、オキソ、Ｒ7、−（ＣＨ2）0−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ＮＨＲ6、ＮＨＡｒ、ＮＨ−Ｈｅｔ、ＯＲ7、ＯＡｒ、ＯＲ6またはＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｒ7、ＣＯＯＲ7、ＣＯＯ−（ＣＨ2）0−Ａｒ、ＳＯ2−Ａｒ、ＳＯ2Ｒ7またはＳＯ2−Ｈｅｔであり、
Ｒ7は、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルまたは１〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｚ、−（ＣＨ2）0−Ａｒ、ＣＯＯＲ1、ＯＲ1、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｒ1、ＮＨＲ1、Ｎ（Ｒ1）2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣＯＯＲ1またはＣ（Ｏ）Ｒ1であり、
Ｒ9は、ＣＮまたはＮＯ2であり、
Ｚは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、アリールであって、置換されていないかまたはＲ8で置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の原子を有する、飽和したまたは部分的に完全に飽和した単核または二核複素環の系であって、１個もしくは２個のＮ原子および／または１個もしくは２個のＳもしくはＯ原子を含むことができ、前記複素環の系はＲ8で一または二置換することができ、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核芳香族複素環の系であって、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ｒ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＨＺまたはＮＯ2で一または二置換することができ、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１または２である）
ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が下位式ＩＶａ〜ＩＶｉで表される化合物から成る群より選択される請求項３０に記載の方法であって、前記下位式ＩＶａ〜ＩＶｉは、
ＩＶａ）においては、
Ｘは、直接結合である、
【化４】
2005504757.tif 000016
こと以外、
ＩＶｂ）においては、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈであって、
Ｒ4は、Ａｒである、
【化５】
2005504757.tif 000017
こと以外、
ＩＶｃ）においては、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであって、
Ｒ4は、ＡｒまたはＨｅｔである
こと以外、
ＩＶｄ）においては、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであって、
Ｒ4は、Ａｒである、
【化６】
2005504757.tif 000018
こと以外、
ＩＶｅ）においては、
Ｘは、直接結合であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であって、
Ｒ3は、Ｈｅｔである、
【化７】
2005504757.tif 000019
こと以外、
ＩＶｆ）においては、
Ｘは、メチレンであって、置換されていないかまたはＡｒで置換されており、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであって、
Ｒ4は、オキソである、
【化８】
2005504757.tif 000020
こと以外、
ＩＶｇ）においては、
Ｘは、メチレンである、
【化９】
2005504757.tif 000021
こと以外、
ＩＶｈ）においては、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであって、
Ｒ2は、Ｈである
こと以外、
ＩＶｉ）においては、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであって、
Ｒ2は、Ｈである、
【化１０】
2005504757.tif 000022
こと以外
は、式ＩＶと一致する方法。
【請求項３２】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛６−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ピリジン−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（イミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］プロピオン酸、または
３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸
から成る群より選択される化合物ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤が、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、または
３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸
である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記量が約０．５μｇ〜５ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記眼の疾患が糖尿病性網膜症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記眼の疾患が黄斑変性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記眼の疾患が近視である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記眼の疾患が眼ヒストプラスマ症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
眼における血管形成に起因する患者の眼の疾患の予防および／または治療方法であって、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効量のαvβ3および／またはαvβ5阻害剤を含有するナノ粒子を含む組成物を、前記患者の眼の硝子体内に注射することを含む方法。
【請求項４０】
前記ナノ粒子が生体適合性ポリマーを含有することを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ナノ粒子が生分解性ポリマーを含有することを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記ポリマーが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピランまたはポリシアノアクリレートであることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が液状媒体を含み、その液状媒体にナノ粒子が分散してコロイド懸濁液を形成していることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
前記ナノ粒子の直径が約１０ｎｍ〜約５００ｎｍであることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４５】
前記ナノ粒子の直径が約１００ｎｍ〜約２００ｎｍであることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記ナノ粒子が溶媒置換によって生成されたものであることを特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品の分野、具体的にはインテグリン受容体αvβ3および／またはαvβ5のアンタゴニストを使用した、眼の疾患の予防および／または治療方法ならびに組成物に関する。より具体的には、本発明はインテグリン受容体αvβ3および／またはαvβ5のアンタゴニストを使用した、眼の疾患の予防および／または治療方法ならびに組成物に関し、本発明の組成物は眼の硝子体内注射によって投与される。
【背景技術】
【０００２】
インテグリンは、細胞外マトリックスタンパク質と結合し、そのため、一般に接着現象と呼ばれる細胞と細胞および細胞と細胞外マトリックスの相互作用を仲介することが知られている細胞受容体の一種である。インテグリン受容体は、αおよびβのサブユニットで構成されるヘテロ二量体糖タンパク質の複合体という共通の構造特性を有する、細胞膜を貫通するタンパク質のファミリーを構成している。
【０００３】
インテグリン受容体の一種であるビトロネクチン受容体は、ビトロネクチンと優先的に結合するという本来の性質によって命名された受容体であるが、αvβ1、αvβ3、およびαvβ5で示される３つの異なるインテグリンに関係することが知られている（Ｈｏｒｔｏｎ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．，７１：７４１−７５９（１９９０））。αvβ1はフィブロネクチンおよびビトロネクチンと結合する。αvβ3は、フィブリン、フィブリノーゲン、ラミニン、トロンボスポンジン、ビトロネクチン、ホンビルブラント因子、オステオスポンチンおよび骨シアロタンパク質Ｉを含めた多様なリガンドと結合する。αvβ5はビトロネクチンと結合する。組織中の多くの細胞相互作用においてこれら３つのインテグリンが果たしている特定の細胞接着の役割については、いまだ研究中であるが、それぞれ異なる生物学的機能を持つ異なるインテグリンが存在することは明らかである。
【０００４】
多くのインテグリンのリガンドにおける１つの重要な認識部位は、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）トリペプチド配列である。ＲＧＤは、先に確認したビトロネクチン受容体インテグリンのリガンドのすべてにおいて見いだされる。このＲＧＤ認識部位は、ＲＧＤ配列を含むポリペプチド（「ペプチド」）によって模倣することができ、このようなＲＧＤペプチドは周知のインテグリン機能阻害剤である。
【０００５】
ＲＧＤ配列を含むインテグリン阻害剤は、例えばＥＰ０７７０６２２Ａ２に開示されている。前記特許文献に記載の化合物は、特にβ3−および／またはβ5−インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を阻害し、インテグリンαvβ3、αvβ5およびａIIβ3のみならずαvβ1、αvβ6およびαvβ8受容体の場合にも特に活性である。これらの作用は、例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，１２２６７−１２２７１（１９９０）に記載のＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈ等の方法によって証明することができる。また、これら化合物は抗炎症作用も有する。
【０００６】
ＲＧＤ配列を含むインテグリン阻害剤に基づいて、ＲＧＤ配列を含まない多くのアンタゴニストが使用できるようになった。それらＲＧＤ配列を含まないインテグリン阻害剤は、例えばＷＯ９６／００７３０Ａ１、ＷＯ９６／１８６０２Ａ１、ＷＯ９７／３７６５５Ａ１、ＷＯ９７／０６７９１Ａ１、ＷＯ９７／４５１３７Ａ１、ＷＯ９７／２３４５１Ａ１、ＷＯ９７／２３４８０Ａ１、ＷＯ９７／４４３３３Ａ１、ＷＯ９８／００３９５Ａ１、ＷＯ９８／１４１９２Ａ１、ＷＯ９８／３０５４２Ａ１、ＷＯ９９／１１６２６Ａ１、ＷＯ９９／１５１７８Ａ１、ＷＯ９９／１５５０８Ａ１、ＷＯ９９／２６９４５Ａ１、ＷＯ９９／４４９９４Ａ１、ＷＯ９９／４５９２７Ａ１、ＷＯ９９／５０２４９Ａ２、ＷＯ００／０３９７３Ａ１、ＷＯ００／０９１４３Ａ１、ＷＯ００／０９５０３Ａ１、ＷＯ００／３３８３８Ａ１に開示されている。
【０００７】
ＤＥ１９７０５４０Ａ１は、αvインテグリン受容体、特にインテグリンαvβ3およびαvβ5のインテグリン阻害剤として作用するビシクロ芳香族アミノ酸を開示している。この化合物はビトロネクチン受容体αvβ3に対する接着受容体アンタゴニストとしてとりわけ活性である。この効果は、例えばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，１１００８−１１０１３および１２２６７−１２２７１（１９９０）に記載のＪ．Ｗ．Ｓｍｉｔｈ等の方法によって証明することができる。
【０００８】
ＷＯ００／２６２１２Ａ１は、αvインテグリン受容体、特にインテグリンαvβ3およびαvβ5のインテグリン阻害剤として作用するクロメノンおよびクロマノン誘導体を開示している。この化合物もまた、ビトロネクチン受容体αvβ3に対する接着受容体アンタゴニストとしてとりわけ活性である。
【０００９】
インテグリン阻害剤は、ヒト用および獣医学用医薬品において、特に様々な疾患の予防および治療のための薬剤活性成分として提案されてきた。具体的には、循環、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、腫瘍症、骨溶解症、特に骨粗しょう症、血管形成および血管形成に起因する障害、例えば眼の糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、眼ヒストプラスマ症、関節リューマチ、骨関節症、ルベオーシス性緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、乾癬、血管形成に伴う再発狭窄症の治療および予防への使用が提案されてきた。
【００１０】
米国では、血管形成に起因する眼の疾患は失明の主要な原因となっている。６５歳を超えた母集団の場合、失明は、大部分が年齢に関連した黄斑変性（ＡＭＤ）によるものであり、６５歳未満の母集団の場合は、失明は、大部分が糖尿病網膜症によるものである。
【００１１】
２０００年３月６日付けウォールストリートジャーナルには、ＡＭＤの発症および最新の治療法に関する大要が記載されている。同紙によれば、現在１千２百万人の米国人がＡＭＤに苦しんでいる。ＡＭＤは、中心視覚および色覚をになう角膜斑を次第に破壊する。場合によっては、中心視覚が低下し眼がぼんやりとかすむ症状が、数週間または数カ月のうちに急速に起こることがある。この疾患では「萎縮性」および「滲出性」と呼ばれる２つの形態が存在する。滲出性ＡＭＤはＡＭＤ総人口の僅か１０％ではあるが、ＡＭＤに関連する盲目全体の９０％を占めている。
【００１２】
最近まで、滲出性ＡＭＤの唯一の治療法は、有害な血管に高出力レーザー光線を誘導し、それらを加熱・凝固させるものであった。しかし、このレーザー外科手術がふさわしいとされる滲出性ＡＭＤ患者は約１５％にすぎなかった。他の治療法については、現在まだ試験段階にある。光線力学的治療法と呼ばれる１つの治療法では、低出力レーザーを光吸収性色素の注射と組み合わせている。別の治療法はより外科手術的な方法であって、「限定的網膜移動術」と呼ばれている。この治療法では、網膜を眼の外壁から分離かつ回転させた後、漏出血管を高出力レーザーで破壊する。
【００１３】
米国特許第５，７６６，５９１号には、網膜組織に血管新生を発症している患者の治療にＲＧＤ含有αvβ3アンタゴニストを使用することが記載されている。より具体的には、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管新生性緑内障の患者の治療に前記アンタゴニストを使用することが提案されている。しかし、この療法の適応に関して具体例は全く示されていない。投与経路に関しては、一般的情報が与えられているのみである。具体的には、静脈内、腹腔内、筋肉内、腔内および経皮的投与に触れている。いずれの場合も、αvβ5などの他のインテグリンに対してよりもαvβ3に対して選択性を発揮するαvβ3アンタゴニストが好ましいとされている。
【００１４】
ＷＯ９７／０６７９１Ａ１にも、αvβ5アンタゴニストを使用して血管形成をも阻害することができることが記載されている。同様に、米国特許第５，７６６，５９１号にはαvβ3アンタゴニストが提案されており、また糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管新生性緑内障の患者の治療用にαvβ5アンタゴニストが提案されている。投与経路に関しては、静脈内、眼球内、滑液嚢内、筋肉内、経皮的および経口投与が特に挙げられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
αvβ3および／またはαvβ5インテグリン受容体の阻害剤がすぐれた許容性と共にとりわけ有用な薬理学的および物理化学的特性を有しており、特に、同阻害剤を眼の硝子体内に注射して、眼における血管形成に起因する患者の眼の疾患の予防および治療に使用できることが判明している。
【００１６】
したがって、本発明は、眼における血管形成に起因する患者の眼の疾患の予防および／または治療方法に関するものであり、眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効量のαvβ3および／またはαvβ5阻害剤を含む組成物を、前記患者の眼の硝子体に注射することを含む、予防および治療方法に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
硝子体は眼の後方部に配置されており、水晶体の後方、眼球腔の約４／５を占めている。硝子体は硝子体液として知られるゲル状物質で形成されている。正常なヒトの眼の硝子体液は、約９９％の水と、コラーゲン、ヒアルロン酸、可溶性糖タンパク質、糖類および他の低分子量代謝物質を含めた１％の高分子とで形成されている。
【００１８】
前記薬剤の硝子体内への適用に関しては、毛様体に貫通した針を介して、眼の血管形成を阻害するのに十分なαvβ3および／またはαvβ5阻害剤を直接硝子体内に注射することができる。
【００１９】
治療学的有効量とは、硝子体内に注射した場合に、眼の組織における血管形成を測定可能な程度に阻害するのに十分な阻害剤の量である。一般に、αvβ3および／またはαvβ5阻害剤を約０．５μｇ〜約５ｍｇの量で使用する場合である。
【００２０】
本発明の方法は、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視および眼ヒストプラスマ症の予防および／または治療用に特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の好ましい実施の形態では、アミノ酸配列ＲＧＤ含有ポリペプチドを、眼の疾患の予防および／または治療法におけるαvβ3および／またはαvβ5阻害剤として使用する。前述のように、ＲＧＤは、フィブロネクチンまたはビトロネクチンなどのインテグリンの天然リガンドに生じるペプチド配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）である。可溶性のＲＧＤ含有直鎖状または環状ペプチドは、これらインテグリンとそれに対応する天然リガンドとの相互作用を阻害することができる。
【００２２】
本明細書で以下に使用するアミノ酸残基の略語を、下記表に示す。
【００２３】
Ａｌａ                  Ａ              アラニン
Ａｒｇ                  Ｒ              アルギニン
Ａｓｐ                  Ｄ              アスパラギン酸
Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ                      Ｄ−ホモ−フェニルアラニン
Ｄ−Ｎａｌ                              Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン
Ｄ−Ｐｈｅ                              Ｄ−フェニルアラニン
Ｄ−Ｐｈｇ                              Ｄ−フェニルグリシン
Ｄ−Ｔｒｐ                              Ｄ−トリプトファン
Ｄ−Ｔｙｒ                              Ｄ−チロシン
Ｇｌｙ                  Ｇ              グリシン
４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ                      ４−ハロ−フェニルアラニン
ｈｏｍｏＰｈｅ                          ホモ−フェニルアラニン
Ｉｌｅ                  Ｉ              イソロイシン
Ｌｅｕ                  Ｌ              ロイシン
Ｎａｌ                                  ３−（２−ナフチル）アラニン
Ｎｌｅ                                  ノルロイシン
Ｐｈｅ                  Ｆ              フェニルアラニン
Ｐｈｇ                                  フェニルグリシン
Ｔｒｐ                  Ｗ              トリプトファン
Ｔｙｒ                  Ｙ              チロシン
Ｖａｌ                  Ｖ              バリン
式Ｉで表される化合物および生理的に許容できるそれらの塩は、眼の疾患の予防および／または治療法において使用されるαvβ3および／またはαvβ5阻害剤として特に好ましい。
【００２４】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｄ−（Ａ）nＥ）          Ｉ
（上式において、
Ｄは、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ、Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅ、ｈｏｍｏＰｈｅ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｇ、Ｐｈｇまたは４−Ｈａｌ−Ｐｈｅ（ＤもしくはＬ形）であり、ここでＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、
Ｅは、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅであり、
Ａは、炭素原子１〜１８個を有するアルキルであって、
ｎは０または１である。）
式Ｉにおいて、好ましくはアルキルはメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２５】
下位式Ｉａで表すことができるさらに好ましいポリペプチドが、本発明の方法においてαvβ3および／またはαvβ5阻害剤として使用されるが、下位式Ｉａは
ＤがＤ−Ｐｈｅであって、
ＥがＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌｅ
であること以外は、式Ｉａは式Ｉと一致する。
【００２６】
さらに、下位式Ｉａで表される化合物の塩であって、生理学的に適合する塩はすべて特に好ましい。
【００２７】
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−Ｖａｌ）およびシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＤＰｈｅ−ＮＭｅＶａｌ）は、前記方法における活性化合物として最も好ましい。
【００２８】
式Ｉで表されるＲＧＤ含有ペプチドおよび本明細書で先に具体的に述べたペプチドはＥＰ０７７０６２２Ａ２に開示されており、その開示を参照によって本願明細書に組み込むものとする。したがって、式Ｉまたは下位式Ｉａの置換基の意味は、ＥＰ０７７０６６２Ａ２の５頁２４行〜３２行または５頁３３行〜４１行に開示されているような、下位式Ｉａまたは下位式Ｉｂの置換基について定義した意味と同じである。
【００２９】
ポリペプチドではなくＲＧＤ配列を含有しない、αvβ3および／またはαvβ5のインテグリン受容体の阻害剤を、眼の血管形成に起因する患者の眼の疾患の予防および治療に、同阻害剤を眼の硝子体内に注射して使用できることも判明している。
【００３０】
したがって、本発明の方法のさらに好ましい実施形態においては、眼の疾患の予防または治療で使用されるαvβ3および／またはαvβ5の阻害剤は、式ＩＩで表される化合物および生理的に許容できるその塩である。
【００３１】
【化１】
2005504757.tif 000002
【００３２】
（上式において、
Ｒ1は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ10）2、−ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、Ｒ2またはＣＯＮＨＲ10であり、
Ｒ4は、Ｈ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ1−Ｃ6−アルキルまたはアシルであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、ただし第一級アミノ基は、従来のアミノ保護基を有することもできるし、またはＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10もしくはＳＯ2Ｒ10、またはＲ6で一、二もしくは三置換することもできる、
Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に存在しないかまたはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって結合ともなり、
Ｘ、Ｙは、互いに独立に＝Ｎ−、−Ｎ−、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ2−または＝Ｃ−であり、ただし２つの定義Ｘ、Ｙのうち少なくとも１つは＝Ｎ−、−Ｎ−、ＯまたはＳであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＡｒまたはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキルであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａ、Ａ’は、互いに独立にＨまたは未置換もしくは一、二もしくは三−Ｒ9置換アルキルもしくはシクロアルキルであり、それぞれ１〜１５個のＣ原子を有し、かつその１、２もしくは３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび／またはＳで置換することができ、
Ａｒは、未置換もしくは０、１、２、３、もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する一、二もしくは三−Ａ−および／またはＲ9−置換単核もしくは二核芳香環の系であり
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１、２、３または４である。）
本発明の方法においては、下位式ＩＩａ〜ＩＩｇで表すことのできる特に好ましいαvβ3および／またはαvβ5の阻害剤が使用されるが、前記下位式ＩＩａ〜ＩＩｇは、
ＩＩａ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｂ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｃ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｄ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、＝ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する未置換アルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｅ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−イミノ−イミダゾリジン−４−オン−５−イル、１−Ａ−１，５−ジヒドロ−イミダゾール−４−オン−２−イル、ピリミジン−２−イルまたは１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、
Ｒ10は、Ｈ、１〜６個のＣ原子を有するアルキル、ショウノウ−１０−イルまたはベンジルであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する未置換アルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｆ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨであり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｇ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｒ6であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＮＨ−、Ｏまたは−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ10は、Ａｒであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外、
ＩＩｈ）においては、
Ｒ1は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈまたは＝Ｏであり、
Ｒ5は、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｗ、Ｚは、互いに独立に存在しないか、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ、ＣＯＮＨまたはＮＨＣＯであり、
Ｘは、−ＣＨ2−であり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ7、Ｒ8は、Ｈであり、
Ｒ10は、Ａ、ＡｒアラルキルまたはＨｅｔであり、
Ｒ11は、Ｈであり、
Ａは、１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキルまたはシクロアルキルであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１または２である
こと以外
は、式ＩＩと一致する。
【００３３】
式ＩＩおよび下位式ＩＩａ〜ＩＩｇで表される化合物は、ＤＥ１９７０５４５０Ａ１に開示されており、その全開示を参照によって本願明細書に組み込むものとする。したがって、式ＩＩまたは．下位式ＩＩａ〜ＩＩｇの置換基の意味は、ＤＥ１９７０５４５０Ａ１の２頁３行〜４３行または５頁５８行〜７頁３０行に開示されているような、式Ｉまたは下位式Ｉａ〜Ｉｇの置換基について定義した意味と同じである。置換基の定義は、ＤＥ１９７０５４５０Ａ１の４頁３５行〜５頁５６行に記載されている。
【００３４】
下記αvβ3および／またはαvβ5の阻害剤のうち、より好ましい阻害剤が本発明の方法において使用される。
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ショウノウ−１０−スルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−（３−グアニジノプロピル）−（）２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル）｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−（２−グアニジノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボキシアミド−３−（２−グアニジノアセト−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−［３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル］プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［２−（２−イミノ−４−オキソイミダゾリジン−５−イル）エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ショウノウスルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ブチルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（４−フルオルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホンアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボキシアミド）プロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ジエニルメチルスルホンアミド）プロピオン酸
および生理的に許容できるその塩。
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）カルバモイルエチル］−（２Ｓ）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−クロマン−６−イル｝−２−（ブチルスルホンアミド）プロピオン酸、および
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−ショウノウスルホンアミド］−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−ベンゾイミダゾリル）カルバモイルメチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸
が最も好ましい。
【００３５】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態においては、眼の疾患の予防または治療で使用されるαvβ3および／またはαvβ5の阻害剤は、式ＩＩＩで表される化合物ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００３６】
【化２】
2005504757.tif 000003
【００３７】
（上式において、
Ｒ1は、ＣＨ2ＯＲ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ2は、Ｒ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯ−Ｒ6、ＣＯＯＲ6、ＣＯＯＲ10、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｈａｌ、ＮＨＲ10、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨ−アシル、−Ｏ−アシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯ2Ｒ10、ＳＯ3Ｒ10、ＣＯＯＲ10、ＣＯＮＨＲ6、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＣＯＮＨＲ10またはＣＯＮ（Ｒ12）2であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ5は、ＮＨ2、Ｈ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨであり、ただし第一級アミノ基は、従来のアミノ保護基を有することもできるし、またはＲ10、ＣＯ−Ｒ10、ＣＯＯＲ10もしくはＳＯ2Ｒ10、またはＲ6−ＮＨ−で一、二もしくは三置換することもできる、
Ｒ6は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、かつ置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することもできる単核または二核複素環であり、
Ｒ7、Ｒ8は、互いに独立に存在しないかまたはＨであり、
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって結合ともなり、
Ｚは、存在しないか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ1、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2またはＣＡ＝ＣＡ’であり、
Ｒ9は、Ｈ、Ｈａｌ、ＯＲ11、ＮＨ2、ＮＨＲ12、Ｎ（Ｒ12）2、ＮＨアシル、Ｏアシル、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＲ11、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12またはＳＯ3Ｈであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ11は、Ｈまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ｒ12は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａは、Ｈまたは１〜１５個のＣ原子を有するアルキルまたは３〜１５個のＣ原子を有するシクロアルキルであって、置換されていないかまたはＲ9で一、二もしくは三置換されており、かつ１、２または３個のメチレン基はＮ、Ｏおよび／またはＳで置換することができる、
Ａｒは、０、１、２、３もしくは４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単核または二核芳香環の系であって、置換されていないかまたはＡ−および／もしくはＲ9で一、二もしくは三置換されている、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであって、
ｍ、ｎは、互いに独立に０、１、２、３または４である。）
本発明の方法のこの実施形態においては、下位式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎで表すことのできる特に好ましいαvβ3および／またはαvβ5の阻害剤が使用されるが、前記下位式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎは、
ＩＩＩａ）においては、
Ｒ3は、Ｈである
こと以外、
ＩＩＩｂ）においては、
Ｒ3はＨであって、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10である
こと以外、
ＩＩＩｃ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であって、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンである
こと以外、
ＩＩＩｄ）においては、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｅ）においては、
ｍは０であって、
Ｒ3はＨである
こと以外、
ＩＩＩｆ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であって、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｇ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであって、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｈ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ａは、Ｈ、または１〜１５個のＣ原子を有する未置換アルキル、または３〜１５個のＣ原子を有する未置換シクロアルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであって、
ｍは０である
こと以外、
ＩＩＩｉ）においては、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核複素環であって、置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することができる
こと以外、
ＩＩＩｊ）においては、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
ｍは０であり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核複素環であって、置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一、二もしくは三置換することができる
こと以外、
ＩＩＩｋ）においては、
Ｚは存在しない
こと以外、
ＩＩＩｌ）においては、
Ｚは存在せず、
Ｒ3は、Ｈである
こと以外、
ＩＩＩｍ）においては、
Ｚは存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10である
こと以外、
ＩＩＩｎ）においては、
Ｚは存在せず、
Ｒ3は、Ｈであり、
Ｒ4は、Ｈであり、
Ｒ2は、ＣＯＯＲ10またはＳＯ2Ｒ10であり、
Ｒ10は、Ｈ、Ａ、Ａｒまたは７〜１４個のＣ原子を有するアラルキレンであり、
Ｒ6は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核複素環であって、置換しないかまたはＨａｌ、Ａ、−ＣＯ−Ａ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、＝ＮＨもしくは＝Ｏで一もしくは三置換することができ、
Ａは、Ｈ、または１〜６個のＣ原子を有する未置換アルキルであり、
Ａｒは、フェニルまたはナフチルであって、
ｍは０である
こと以外
は、式ＩＩＩと一致する。
【００３８】
式ＩＩＩおよび下位式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎで表すことのできる化合物はＷＯ００／２６２１２Ａ１に開示されており、その全開示を参照によって本願明細書に組み込むものとする。したがって、式ＩＩＩまたは下位式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｎの置換基の意味は、ＷＯ００／２６２１２Ａ１の１頁５行〜２頁３１行または１３頁２０行〜１５頁６行に開示されているような、式Ｉまたは下位式Ｉａ〜Ｉｎの置換基について定義した意味と同じである。置換基の定義は、ＷＯ００／２６２１２Ａ１の８頁１８行〜１３頁１０行に記載されている。
【００３９】
下記αvβ3および／またはαvβ5阻害剤のうち、より好ましい阻害剤が本発明の方法のこの実施形態において使用される。
（２Ｓ）−３−［２−（３−アミノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−［２−（３−グアニジノプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル］−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソクロマン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸
または生理的に許容できるその塩および溶媒和物。
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−ブチルスルホンアミドプロピオン酸、
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，２−ジメチルプロポキシカルボキシアミド）プロピオン酸、および
（２Ｓ）−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロピル］−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル｝−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホンアミドプロピオン酸
が最も好ましい。
【００４０】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態においては、眼の疾患の予防または治療で使用されるαvβ3および／またはαvβ5阻害剤は、式ＩＶで表される化合物ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００４１】
【化３】
2005504757.tif 000004
【００４２】
（上式において、
ＡおよびＢは、互いに独立にＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯであるかまたは直接結合しており、
Ｘは、１〜２個のＣ原子を有するアルキレンであって、置換されていないかまたはＲ4もしくはＲ5で一置換されているか、または直接の結合であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｚまたは−（ＣＨ2）0−Ａｒであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｒ7または−Ｃ（Ｏ）Ｚであり、
Ｒ3は、ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ6、−Ｃ（＝ＮＲ6）−ＮＨＲ6、−ＮＲ6−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＨＲ6、−Ｃ（＝ＮＲ9）−ＮＨＲ6またはＨｅｔ1であり、
Ｒ4またはＲ5は、互いに独立にＨ、オキソ、Ｒ7、−（ＣＨ2）0−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0−Ａｒ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0−Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）0−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、ＮＨＲ6、ＮＨＡｒ、ＮＨ−Ｈｅｔ、ＯＲ7、ＯＡｒ、ＯＲ6またはＯ−Ｈｅｔであり、
Ｒ6は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−Ｃ（Ｏ）Ａｒ、Ｒ7、ＣＯＯＲ7、ＣＯＯ−（ＣＨ2）0−Ａｒ、ＳＯ2−Ａｒ、ＳＯ2Ｒ7またはＳＯ2−Ｈｅｔであり、
Ｒ7は、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルまたは１〜１０個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
Ｒ8は、Ｈａｌ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｚ、−（ＣＨ2）0−Ａｒ、ＣＯＯＲ1、ＯＲ1、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2Ｒ1、ＮＨＲ1、Ｎ（Ｒ1）2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ1、ＮＨＣＯＯＲ1またはＣ（Ｏ）Ｒ1であり、
Ｒ9は、ＣＮまたはＮＯ2であり、
Ｚは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、
Ａｒは、アリールであって、置換されていないかまたはＲ8で置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｈｅｔは、５〜１０個の原子を有する、飽和したまたは部分的に完全に飽和した単核または二核複素環の系であって、１個もしくは２個のＮ原子および／または１個もしくは２個のＳもしくはＯ原子を含むことができ、前記複素環の系はＲ8で一または二置換することができ、
Ｈｅｔ1は、１〜４個のＮ原子を有する単核または二核芳香族複素環の系であって、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ｒ7、ＯＲ7、ＣＮ、ＮＨＺまたはＮＯ2で一または二置換することができ、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｏは、０、１または２である。）
本発明の方法のこの実施形態においては、下位式ＩＶａ〜ＩＶｉで表すことのできる特に好ましいαvβ3および／またはαvβ5阻害剤が使用されるが、前記下位式ＩＶａ〜ＩＶｉは、
ＩＶａ）においては、
Ｘは、直接結合基である、
【００４３】
【化４】
2005504757.tif 000005
【００４４】
こと以外、
ＩＶｂ）においては、
Ｘは、直接結合基であり、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、Ｈであって、
Ｒ4は、Ａｒである、
【００４５】
【化５】
2005504757.tif 000006
【００４６】
こと以外、
ＩＶｃ）においては、
Ｘは、直接結合基であり、
Ｒ5は、Ｈであって、
Ｒ4は、ＡｒまたはＨｅｔである
こと以外、
ＩＶｄ）においては、
Ｘは、直接結合基であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであって、
Ｒ4は、Ａｒである、
【００４７】
【化６】
2005504757.tif 000007
【００４８】
こと以外、
ＩＶｅ）においては、
Ｘは、直接結合基であり、
Ｒ5は、Ｈであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であって、
Ｒ3は、Ｈｅｔである、
【００４９】
【化７】
2005504757.tif 000008
【００５０】
こと以外、
ＩＶｆ）においては、
Ｘは、メチレンであって、Ａｒで置換されていないかまたは置換されており、
Ｒ2は、Ｈであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであって、
Ｒ4は、オキソである、
【００５１】
【化８】
2005504757.tif 000009
【００５２】
こと以外、
ＩＶｇ）においては、
Ｘは、メチレンである、
【００５３】
【化９】
2005504757.tif 000010
【００５４】
こと以外、
ＩＶｈ）においては、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであって、
Ｒ2は、Ｈである
こと以外、
ＩＶｉ）においては、
Ｘは、メチレンであり、
Ｒ4は、ＨまたはＡｒであり、
Ｒ5は、ＨまたはＡｒであり、
Ｂは、Ｏであり、
Ａは、ＮＨであり、
ｎは、０であり、
ｍは、３または４であり、
Ｒ3は、Ｈｅｔであって、
Ｒ2は、Ｈである、
【００５５】
【化１０】
2005504757.tif 000011
【００５６】
こと以外
は、式ＩＶと一致する。
【００５７】
本発明の方法において使用される、式ＩＶに一致するさらに好ましいαvβ3および／またはαvβ5阻害剤は、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛６−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ブトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−｛５−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ピリジン−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（ベンゾイミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］プロピオン酸、
３−フェニル−３−［６−（イミダゾール−２−イル−アミドカルボキシメトキシ）−インドール−３−イル］プロピオン酸、または
３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸ならびに生理的に許容できるその塩および溶媒和物である。
【００５８】
本発明の方法において使用される、式ＩＶに一致する最も好ましいαvβ3および／またはαvβ5阻害剤は、
３−フェニル−３−｛６−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸、または
３−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−３−｛６−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸
である。
【００５９】
これらの化合物ならびに式ＩＶおよび下位式ＩＶａ〜ＩＶｉで表される化合物は、同時係属独国特許出願第１０００６１３９．７号に開示されており、その全開示を参照によって本願明細書に組み込むものとする。したがって、式ＩＶならびに下位式ＩＶａ〜ＩＶｉの置換基の意味は、独国特許出願第１０００６１３９．７号の１頁３行〜２頁１３行または１７頁４行〜２０頁９行に開示されているような、式Ｉまたは下位式Ｉａ〜Ｉｉの置換基について定義した意味と同じである。置換基の定義は、独国特許出願第１０００６１３９．７号の９頁６行〜１６頁２８行に記載されている。
【００６０】
本明細書で先に述べたような化合物が眼の疾患の治療法において使用するのに特に適していることは、幾つかの代表的な化合物について、実験で立証されている。
【００６１】
このような化合物を硝子体内投与した後の血管形成の阻害については、血管形成の刺激ならびに引き続くαvβ3および／またはαvβ5阻害剤の硝子体内投与の後で、眼の新血管形成を定量化することによって証明することができる。血管形成に対するαvβ3および／またはαvβ5阻害剤の阻害効果を証明するのに好適なモデルの１つとして、例えば、Ｓｈａｆｆｅｒ  Ｒ．Ｗ．他がＭｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ，ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ  Ｅ．（ｅｄ．），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２４１ｆｆ．（１９９６）に記載している、ウサギの角膜マイクロポケットモデルがある。このモデルでは、例えば線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの、血管形成刺激サイトカインを含有するヒドロン（Ｈｙｄｒｏｎ）ペレットをウサギの角膜に移植することによって、血管形成を刺激する。移植後、試験対象である活性化合物を、辺縁硝子体内注射によって投与する。所定の時間間隔ごとに、顕微鏡を使った目視、写真撮影、およびコンピュータによる写真の定量化によって血管新生に対する効果を測定する。サイトカイン誘発血管形成を適用する代わりに、例えばＭｕｒａｔａ  Ｔ．他がＩＯＶＳ，４１，２３０９ｆｆ．（２０００）に記載しているようなレーザー光凝固術によって、血管形成を誘発することもできる。
【００６２】
本発明の別の目的は、眼における血管形成に起因する患者の眼の疾患の予防および治療方法、すなわち眼の血管形成を阻害するのに十分な治療上有効量のαvβ3および／またはαvβ5阻害剤を含有する組成物を、前記患者の眼の硝子体内に注射することを含む方法に、好適な組成物を提供することにある。
【００６３】
前記化合物を眼の硝子体内に投与するのに使用する製剤は、硝子体内への注射に都合がよい径の小さいカニューレを介して硝子体内へ注射で投与するのに好適な型であれば、いずれの型をとることもできる。注射投与剤型の例としては、水剤、懸濁剤およびコロイド懸濁剤などが挙げられる。
【００６４】
硝子体内への注射に使用できる組成物は、本明細書に記載したような適切な薬剤のほかに生理的に許容性の担体を含有しており、薬剤は担体中に有効成分として溶解または分散している。本明細書で使用する「薬剤として許容できる」とは、組成物、担体、希釈剤および試薬に関するものであり、そのような組成物、担体、希釈剤および試薬は、生理学的に有害な影響を及ぼすことなく哺乳動物の硝子体内に投与可能な物質を意味している。有効成分を溶解または分散させた状態で含有する注射可能な薬理学的組成物の調製については、当技術分野ではよく知られており、製剤によって限定する必要はない。製剤は乳化することもできる。有効成分は、本明細書に記載の治療法に使用するのに好適な量の、薬剤として許容できかつ有効成分と相容性の賦形剤と混合することもできる。好適な賦形剤の例としては、水、食塩水、ソルビトール、グリセロール等およびそれらの組合せが挙げられる。さらに、所望であれば、組成物に、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの有効成分の効果を高めるような助剤物質を少量含有させることができる。組成物は、ヒアルロン酸などの粘度増進剤を含有することもできる。本発明の治療用組成物は、薬剤として許容できるならば、それに含まれる成分の塩を含むこともできる。薬剤として許容できる塩には、塩酸やリン酸などの無機酸で生成する酸付加塩、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で生成する酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基で生成する塩を、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化鉄などの無機塩基や、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することもできる。ＨＣｌ塩は特に好ましい。
【００６５】
生理的許容性の担体は、当技術分野ではよく知られている。液状担体の代表例として、有効成分と水の他には一切の原料を含まない滅菌水性溶液、または生理的ｐＨ値のリン酸ナトリウムなどの緩衝液、生理食塩水、もしくはリン酸緩衝溶液などの緩衝液と食塩水の両者などを含む滅菌水性溶液が挙げられる。また水性担体は、複数の緩衝塩だけでなく、塩化ナトリウムや塩化カリウムなどの塩、ソルビトール、および他の溶質を含むことができる。投与の型によって、活性化合物は即効放出型または持続放出型として放出される。持続放出型製剤は、注射回数が減るので好ましい。
【００６６】
持続放出型動態を達成する１つの可能な手段は、活性化合物をナノ粒子中に埋め込むまたはナノ粒子のカプセルに封入することである。ナノ粒子は、散剤、または賦形剤との散剤混合物、または懸濁剤として投与することができる。ナノ粒子のコロイド懸濁剤は、径の小さいカニューレを介して容易に投与できるために好ましい。
【００６７】
ナノ粒子は、その径が約５ｎｍ〜最大約１０００ｎｍの粒子である。本明細書で以下に使用する用語「ナノ粒子」とは、「ナノスフィア（nanospheres）」としても知られる、中に活性化合物が分散したポリマーマトリックスで形成される粒子を言うものであり、また、「ナノカプセル」としても知られる、ポリマー膜に囲まれた活性化合物を含有するコアで構成されるナノ粒子をも言う。眼の硝子体内に投与するためには、径が約５０ｎｍ〜約５００ｎｍのナノ粒子が好ましく、径が約１００ｎｍ〜約２００ｎｍのナノ粒子であれば特に好ましい。
【００６８】
ナノ粒子は、分散しているモノマーをｉｎ  ｓｉｔｕ重合して、または予め生成されたポリマーを使用することによって形成できる。ｉｎ  ｓｉｔｕ生成したポリマーは生分解性でないことが多く、かつ／または毒物学的に深刻な副産物を含有するために、予め生成されたポリマーを使用して形成されるナノ粒子が好ましい。予め生成されたポリマーを使用するナノ粒子は、様々な技術によって、すなわちエマルション蒸発、溶媒置換、塩析、および乳化拡散によって形成することができる。
【００６９】
エマルション蒸発は、予め生成されたポリマーを使用してナノ粒子を形成する古典的な技術である。この技術によれば、ポリマーおよび活性化合物を水と非混和性の有機溶媒に溶解し、これを水性溶液中で乳化させる。次いで、粗エマルションを、超音波デバイスなどの高エネルギー源に暴露するかまたは高圧ホモジナイザーもしくはミクロ流動化装置を通過させて、粒径を小さくする。その後、加熱および／または減圧によって有機溶媒を除去すると、径約１００ｎｍ〜約３００ｎｍのナノ粒子が形成される。通常、有機溶媒としては、塩化メチレンおよびクロロホルムが、非水溶性、良好な可溶化性、易乳化性および高揮発性を有することから使用される。しかし、これら溶媒は、生理的許容性を考慮すると危険である。さらに、粒子径を小さくするために高せん断力が必要とされるため、ポリマーおよび／または活性化合物を損傷してしまうことがある。
【００７０】
溶媒置換法は、ＥＰ０２７４９６１Ａ１に初めて記載された方法である。この方法では、いかなる割合でも水と混和する有機溶媒に、活性化合物およびポリマーを溶解する。この溶液を、静かに攪拌しながら安定剤を含有する水性溶液に導入すると、自然発生的にナノ粒子が形成される。好適な有機溶媒および安定剤の例としては、アセトンまたはエタノールまたは．ポリビニルアルコールが挙げられる。都合のよいことに、塩化溶媒およびせん断応力を避けることができる。ナノ粒子が形成されるメカニズムは、溶媒置換の間に発生する界面の乱れによるものと説明されている（Ｆｅｓｓｉ  Ｈ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５５（１９８９）Ｒ１−Ｒ４）。最近では、ＷＯ９７／０３６５７Ａ１に溶媒置換法が開示されており、その方法においては、活性化合物およびポリマーを含有する有機溶媒は攪拌しない状態で水性溶液に導入される。
【００７１】
塩析法は、ＷＯ８８／０８０１１Ａ１に初めて記載された方法である。この方法では、非水溶性ポリマーと活性化合物とを水溶性有機溶媒、特にアセトン溶液、に溶解した溶液を、コロイド安定剤と塩析剤とを含有する濃縮粘性水溶液またはゲルと混合する。得られた水中油エマルションに、水性相に拡散するのに十分な量の、また、有機溶媒の水性相への急速な拡散を誘発するのに十分な量の水を加えると、界面の乱れが生じナノ粒子が形成される。その後、水洗を繰り返すことによって、ナノ粒子の懸濁液中に残存する有機溶媒および塩析剤を取り除く。別法として、有機溶媒および塩析剤をクロスフローろ過（cross-flow filtration）によって取り除くこともできる。
【００７２】
乳化拡散法においては、ポリマーを、水で飽和した部分水溶性の有機溶媒に溶解する。この溶液を、安定剤を含有する水性溶液と混合すると、水中油エマルションになる。このエマルションに水を加えると、溶媒は水性の外部相に拡散し、ナノ粒子が形成される。粒子形成の間、各エマルション滴が幾つかのナノ粒子になる。この現象は、界面の乱れによって引き起こされる対流効果では必ずしも十分に説明がつかないために、有機溶媒の粗エマルション滴からの拡散によって、活性化合物およびポリマー相の分子が水性相に運ばれて過飽和局部域が生じ、そこからポリマーがナノ粒子の形に凝集するという考えが提案されている（Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  Ｄ．他  Ｃｏｌｌｏｉｄ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．２７５（１９９７）６４０−６４７）。都合がよいことに、炭酸プロピレンまたは酢酸エチルなどの薬剤として許容できる溶媒を、有機溶媒として使用することができる。
【００７３】
前記の諸方法によれば、ナノ粒子は様々な種類のポリマーを用いて形成することができる。眼の硝子体内に製剤を注射することを含む本発明の方法での使用には、生体適合性を有するポリマーから形成されたナノ粒子が好ましい。用語「生体適合性（biocompatible）」とは、生体環境に導入した後、生体環境に重大な影響を及ぼさない物質を言う。生体適合性ポリマーから、生分解性でもあるポリマーが特に好ましい。用語「生分解性（biodegradable）」とは、生体環境に導入した後、酵素的または化学的に分解されて、後に取り除くことができるような小さな分子になる物質を言う。生分解性ポリマーについては、当業者であればよく知るところであろう。例として、ポリ酪酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、酪酸とグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸とカプロラクトンのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ（オルト）エステルなどのヒドロキシカルボン酸からのポリエステル類、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギン酸塩およびデキストラン、セルロースを含む他の多糖類などの天然ポリマー、コラーゲン、ならびにアルブミンなどが挙げられる。
【００７４】
リポソーム（liposomes）は、容易に注射可能なまた別の薬物送達系である。したがって、本発明の方法においては、活性化合物を、リポソーム輸送システムの形で眼の硝子体内に投与することもできる。リポソームについては、当業者であればよく知っているであろう。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの種々のリン脂質から形成することができる。本発明の方法に使用可能なリポソームは、小さな単膜小胞、大きな単膜小胞および多重膜小胞を含めた、ただしこれに限定されないあらゆる種類のリポソームを包含する。
【実施例】
【００７５】
αvβ3および／またはαvβ5阻害剤の硝子体内投与の効果を、Ｓｈａｆｆｅｒ  Ｒ．Ｗ．が記載しているようなウサギの角膜のマイクロポケットモデル（前記参照）で調べた。αvβ3および／またはαvβ5阻害剤の一例として、実験では２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）−カルバモイルエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸を使用した。脈管形成を誘発するために、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）含有ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｎ）ペレットを使用した。ｂＦＧＦ含有インプラントの作製は、表面にドリルで穴をあけた２．５ｍｍのコアを有する特別に用意したテフロンペグ中にヒドロン［ポリ（ヒドロキシエチル）メタクリレート］を投げ入れて（cast）作って行った。投げ入れた（casting）材料の約１２μｌを各ペグ中に置き、無菌フード内で一晩重合させた後、紫外線照射によって滅菌した。
【００７６】
実験は１０匹の動物で構成した。１０匹の動物のそれぞれの眼において、ウサギの角膜の中央の支質（mid stroma）中の外科的に創り出した「ポケット」の中にペレットを１つずつ移植した。外科的手技は、ビームスプリッタと、写真によって個々の角膜を記録するためのカメラとを装備した、Ｍｏｅｌｌｅｒ−Ｗｅｄｅｌ  Ｍｉｃｒｏｆｌｅｘ手術顕微鏡（Ｈａａｇ−Ｓｔｒｅｉｔ社、独国）を使って、無菌技術下に実施した。６９Ｂｅａｖｅｒブレードを使って、３ｍｍ×５ｍｍの「ポケット」を角膜の厚さの半分の深さまで形成した。スパチュラを使って支質（stroma）を端から切開し、ペレットを辺縁から２ｍｍの辺縁マージン（peripheral margin）をとって移植した。ｂＦＧＦ含有ヒドロンペレットの移植直後に、１０匹のうちの５匹に、生理食塩水に溶解した２．０ｍｇ／ｍｌの２−（２，２−ジメチルプロピルオキシカルボキシアミド）−３−｛３，４−ジヒドロ−２−［Ｎ−（２−イミダゾリル）−カルバモイルエチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オン−６−イル｝プロピオン酸から成る１００μｌの薬剤溶液を、それぞれの眼に硝子体内注射によって投与した。比較のために、残りの５匹に対して食塩水のみを用いて同じ手順を実施した。移植に引き続いて、それぞれの眼の写真を取り、所定の間隔で新血管形成領域（the area of neovascularisation）を測定した。移植５日後および７日後に得られた結果を、表１および表２に示す。移植５日後、７日後、１０日後および１４日後に得られた結果の大要を表１に示す。
【００７７】
【表１】
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【００７８】
得られた結果から、本発明の効果の有益性は明白である。αvβ3および／またはαvβ5阻害剤は単回投与されたにすぎず、また、剤形は単に溶液であったが、血管新生（neovascularisation）は何日間にもわたって強力に阻害された。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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