(57)【要約】本発明は、アミロイド関連疾患の治療におけるアミジン化合物に使用に関する。特に、本発明は、被験者に治療量のアミジン化合物を投与する段階を含む、被験者においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。本発明により使用される化合物には、化学式(X)によるものがあり、投与されると、アミロイド原線維の形成、神経変性、または細胞毒性が、減少または阻害される。
2005504053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者に、治療量のアミジン化合物を投与する段階を含む、被験者においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法。
【請求項２】
化合物が、ビス(アミジン)化合物であり、疾患がアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、ダウン症候群、またはII型糖尿病である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
化合物がビス(アミジン)化合物である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
化合物がビス(ベンズアミジン)である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000097
(化学式X)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2がそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1およびY2の各々は独立して直接結合または結合部分であり；
mおよびqの各々は独立して0〜5から選択される整数であり、2≦m+q≦5であり；および
Aは置換または未置換脂肪族および芳香族基、ならびにそれらの組み合わせから選択される担体部分であり；Y1およびY2部分が芳香族基に結合され；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換もしくは未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となる。
【請求項６】
化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000098
(化学式I)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2がそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1およびY2の各々は独立して直接結合または結合部分であり；
R1およびR2の各々は独立して水素もしくはZ基であり、または2つの隣接するもしくは近接するR1およびR2基はそれらが結合している環と共に、縮合芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキル、または複素環式構造を形成し；
X1およびX2の各々は独立してアルキレン基、酸素、NR'基(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、スルホンアミド基、カルボニル、アミド、C1〜C5アルキレン基、C2〜C5アルケニル基、C2〜C5アルキニル基もしくは硫黄原子、またはこれらの組み合わせまたは直接結合であり；
Mは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルコキシアルキレン基、アルキルアミノアルキレン基、チオアルコキシアルキレン基、アリーレンジアルキレン基、アルキレンジアリーレン基、ヘテロアリーレンジアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、オリゴエテリアルもしくは(アルキレンオキシド)基、またはアリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基であり、各々置換または未置換であってもよく；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換もしくは未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となり；
mおよびqの各々は独立して0〜4から選択される整数であり、ならびにnおよびpの各々は独立して0〜4から選択される整数であり、m+n≦5およびp+q≦5であり、ただしmまたはqのいずれかが少なくとも1である。
【請求項７】
化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000099
(化学式II)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、置換アリール基もしくは置換アルキル基以外のZ基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2がそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1は直接結合または結合部分であり；
R1は、水素もしくはZ基であり、または2つの隣接するもしくは近接するR1基は対応するX1基およびそれらが結合している環と共に、縮合芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキル、または複素環式構造を形成し；
X1は、アルキレン基、酸素、NR'基(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、スルホンアミド基、カルボニル、アミド、C1〜C5アルキレン基、C2〜C5アルケニル基、C2〜C5アルキニル基もしくは硫黄原子、またはこれらの組み合わせまたは直接結合であり；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となり；
mは1〜6から選択される整数であり、およびnは0〜5から選択される整数であり、m+n≦6である。
【請求項８】
治療用化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000100
(化学式III)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2がそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1およびY2の各々は独立して直接結合または結合部分であり；
R1およびR2の各々は独立して水素もしくはZ基であり、または2つの隣接するもしくは近接するR1およびR2基はそれらが結合している環と共に、縮合芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキル、または複素環式構造を形成し；
R3およびR4は独立して水素、置換または未置換の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、炭素環、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2の各々は独立してアルキレン基、酸素、NR'基(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、スルホンアミド基、カルボニル、アミド、C1〜C5アルキレン基、C2〜C5アルケニル基、C2〜C5アルキニル基もしくは硫黄原子、またはこれらの組み合わせまたは直接結合であり；
Mは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルコキシアルキレン基、アルキルアミノアルキレン基、チオアルコキシアルキレン基、アリーレンジアルキレン基、アルキレンジアリーレン基、ヘテロアリーレンジアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、オリゴエテリアルもしくは(アルキレンオキシド)基、またはアリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基であり、各々置換または未置換であってもよく；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となり；
m、n、pおよびqの各々は独立して0〜3から選択された整数であり、m+n≦4、p+q≦4、およびm+q≧1である。
【請求項９】
化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000101
(化学式IV)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2はそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1およびY2の各々は独立して直接結合または結合部分であり；
R1およびR2の各々は独立して水素もしくはZ基であり、または2つの隣接するもしくは近接するR1およびR2基はそれらが結合している環と共に、縮合芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキル、または複素環式構造を形成し；
R3は水素、置換または未置換の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、炭素環、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となり；
mおよびnの各々は独立して0〜3から選択される整数であり、pおよびqの各々は独立して0〜4から選択される整数であり、m+n≦4、p+q≦5、およびm+q≧1である。
【請求項１０】
化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000102
(化学式IVb)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2はそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1およびY2の各々は独立して直接結合または結合部分であり；
R1およびR2の各々は独立して水素もしくはZ基であり、または2つの隣接するもしくは近接するR1およびR2基はそれらが結合している環と共に、縮合芳香族、複素環式芳香族、シクロアルキル、または複素環式構造を形成し；
R3は水素、置換または未置換の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、炭素環、アリール、複素環、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2の各々は独立してアルキレン基、酸素、NR'基(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、スルホンアミド基、カルボニル、アミド、C1〜C5アルキレン基、C2〜C5アルケニル基、C2〜C5アルキニル基もしくは硫黄原子、またはこれらの組み合わせまたは直接結合であり；
Mは、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルコキシアルキレン基、アルキルアミノアルキレン基、チオアルコキシアルキレン基、アリーレンジアルキレン基、アルキレンジアリーレン基、ヘテロアリーレンジアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、オリゴエテリアルもしくは(アルキレンオキシド)基、またはアリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基であり、各々置換または未置換であってもよく；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となり；
mおよびnの各々は独立して0〜3から選択される整数であり、pおよびqの各々は独立して0〜4から選択される整数であり、m+n≦4、p+q≦5、およびm+q≧1である。
【請求項１１】
化合物が、下記化学式および薬学的に許容されるその塩に従い選択され、アミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、請求項1記載の方法：
2005504053.tif 000103
(化学式V)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2はそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Aは置換または未置換脂肪族および芳香族基、ならびにそれらの組み合わせから選択される担体部分であり；Y1およびY2部分が芳香族基に結合され；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、炭素環、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''、(CR'R'')0〜10CN、NO2、ハロゲン、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜10OH、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となる。
【請求項１２】
アミロイド関連疾患がAβアミロイド関連疾患である、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
アミロイド関連疾患が、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ダウン症候群、または封入体筋炎である、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
アミロイド関連疾患がII型糖尿病である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
被験者がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
環構造が以下のものから選択される、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法：
2005504053.tif 000104
(式中、rは0〜4の整数である)；
2005504053.tif 000105
(式中、rは0〜2の整数である)；
2005504053.tif 000106
(式中、rは0〜6の整数である)；または
2005504053.tif 000107
(式中、rは0〜4の整数である)；
ZおよびRcは請求項5で規定した通りである。
【請求項１７】
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2基の各々が、水素、ヒドロキシ基、置換または未置換のC1〜C8アルキル基またはC1〜C8アルコキシ基である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2基の各々が、芳香族基または複素環式芳香族基である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2基の各々が、請求項9で規定されるR3基である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
Y1およびY2基の各々が約75分子量未満の結合部分である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
Y1およびY2基が直接結合である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
R1およびR2基の各々が独立して水素、置換もしくは未置換C1〜C8アルキル基、置換もしくは未置換C1〜C8アルケニル基、ハロゲン、置換もしくは未置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは未置換アミノ基、ニトロ基、または置換もしくは未置換C1〜C8アルコキシ基である、請求項6〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
M基が-[(CH2)sO]t(CH2)s-であり、ただしtは1〜6であり、sは2〜6である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項２４】
M基がフェニレンジアルキレン基である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項２５】
Mアリーレンジアルキレン基が
2005504053.tif 000108
(式中、各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定した官能基Zから選択され、1≦f≦8、1≦g≦8、0≦h≦4である)
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項２６】
M基が置換または未置換C2〜C8アルキレン基、置換または未置換C1〜C8アルケニレン基、置換または未置換C2〜C8アルキニレン基である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項２７】
M基が
2005504053.tif 000109
(式中、1≦t≦6、0≦s≦6、0≦h≦4であり、各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定した官能基Zから選択される)；または
2005504053.tif 000110
(式中、1≦y≦10(好ましくは1≦y≦4)、1≦f≦8、1≦g≦8、0≦h≦4および0≦i≦4であり、各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定した官能基Zから選択される)
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項２８】
M基が
2005504053.tif 000111
(式中、0≦h≦3、および0≦i≦3、ならびにX=NR'(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSであり、1≦f≦8、1≦g≦8である)
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項２９】
M基が
2005504053.tif 000112
(式中、0≦h≦2、およびX=NR'(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSであり、1≦f≦8、1≦g≦8である)
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３０】
M基が
2005504053.tif 000113
(式中、0≦h≦3、1≦f≦8、1≦g≦8である)；または
2005504053.tif 000114
(式中、0≦h≦2である)
であり、
ただし各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定したZ基から選択され、1≦f≦8、1≦g≦8である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３１】
M基が
2005504053.tif 000115
(式中、各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定したZ基から選択され、0≦h≦4である)
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３２】
M基が
2005504053.tif 000116
(式中、0≦h≦3、および0≦i≦3であり、ならびにX=NR'(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSである）
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３３】
M基が
2005504053.tif 000117
(式中、0≦h≦2、およびX=NR'(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSである）
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３４】
M基が
2005504053.tif 000118
(式中、0≦h≦3である)；または
2005504053.tif 000119
(式中、0≦h≦2である)
であり、
ただし各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定したZ基から選択される、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３５】
M基が
2005504053.tif 000120
2005504053.tif 000121
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３６】
M基が
2005504053.tif 000122
(式中、X=NR'(ただしR'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSであり；
0≦f≦8、0≦g≦8であり；且つ
各R基は独立して水素であり、または請求項5で規定したZ基から選択される)
である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項３７】
m=1であり、n=0、1または2であり、p=0、1または2であり、且つq=1である、請求項2または8記載の方法。
【請求項３８】
Ra1=Ra2、Rb1=Rb2、Rc1=Rc2、m=q、n=pおよびY1=Y2である、請求項5、6、8、9または10記載の方法。
【請求項３９】
R1=R2およびX1=X2である、請求項6、8または10記載の方法。
【請求項４０】
薬学的に許容される塩がハロゲン化水素酸塩または2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
化合物が表2および表3に示されたものから選択される、請求項1記載の方法。
【請求項４２】
請求項5〜11のいずれか一項記載の化合物を含むアミロイド関連疾患の治療のための薬学的組成物。
【請求項４３】
結合部分が、-(CH2)n-(ただしnは1、2または3である)、-NR3-(ただしR3は請求項9で規定される)、-NH-、-S-、-O-、-NH-CH2-もしくは-CH=CH-、またはこれらの組み合わせである、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
下記化学式の化合物およびその薬学的に許容される塩：
2005504053.tif 000123
式中、ｎは7〜10の整数であり、RはBrまたはCO2Hである。
【請求項４５】
請求項5〜11のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４６】
アミロイド関連疾患の治療または予防のための薬物の製造における、請求項5〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４７】
請求項44記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項４８】
アミジン化合物が、アルツハイマー病患者において、認知機能の安定化、認知機能のさらなる減少の予防、または疾患の進行の予防、減速もしくは中止を誘発する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Zが、直鎖もしくは分枝C1〜C5アルキル、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6チオアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、複素環、炭素環、フェニル、フェノキシ、ベンジル、フェニルオキシアルキル、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、-NH2、-CN、NO2、F、Cl、Br、I、-CF3、(CR'R'')0〜3CONR'R''、(CR'R'')0〜3(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜3S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜3CHO、(CR'R'')0〜3O(CR'R'')0〜3H、-SO3H、-CH2OCH3、-OCH3、-SH、-SCH3、-OH、(CR'R'')0〜3COR'、(CR'R'')0〜3(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜3(C3〜C8シクロアルキル)、-CO2H、または(CR'R'')0〜3OR'基である、請求項5〜11のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願
この出願は、2001年8月31日に出願された米国仮特許出願第60/316,761号(代理人整理番号NBI-105-1号)および2002年6月7日に出願された同第60/387,001号(代理人整理番号NBI-105-2号)について優先権を主張する。これらはいずれも参照として本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の背景
アミロイドーシスはアミロイド線維の存在を特徴とする病理学的状態を示す。アミロイドは多くの異なる疾患において見られる多様な、しかし特定の蛋白質沈着物(細胞内または細胞外)の一群を示す一般的な用語である。それらの発現は多様であるが、アミロイド沈着物は全て共通の形態特性を有し、特定の色素(例えば、コンゴ赤)で染色し、および染色後偏光において特徴的な赤-緑の複屈折が出現する。アミロイド沈着物は全て共通の超微細構造特徴ならびに共通のX線回折および赤外スペクトルを有する。
【０００３】
アミロイド関連疾患は、1つの器官に限定されることもあり、またはいくつかの器官に広がることもある。最初の例は「限局性アミロイドーシス」と呼ばれ、第２の例は「全身性アミロイドーシス」と呼ばれる。
【０００４】
幾つかのアミロイドーシス病は突発性であるが、これらの疾患のほとんどが前に存在する疾患の合併症として現れる。例えば、原発性アミロイドーシスは他の病状無しに生じることがあり、またはプラズマ細胞疾患もしくは多発性骨髄腫の結果生じることがある。
【０００５】
二次アミロイドーシスは通常、慢性感染症(例えば結核)または慢性炎症(例えば関節リウマチ)と関係すると考えられる。家族性型の二次アミロイドーシスはまた家族性地中海熱(FMF)において見られる。この家族性型のアミロイドーシスは他の型の家族性アミロイドーシスの1つとして、遺伝的に継承され、特定の集団において見出される。これらの2つの型のアミロイドーシスでは、幾つかの器官で沈着物が見出され、そのため全身性アミロイド病と考えられる。
【０００６】
他の型の全身性アミロイドーシスは、長期血液透析患者において見出される。これらの症例のそれぞれにおいて、異なるアミロイド生成性蛋白質がアミロイド沈着に関係する。
【０００７】
「限局性アミロイドーシス」は単一の器官系が関係する傾向のあるものである。異なるアミロイドはまた、沈着物中に存在する蛋白質の型により特徴づけられる。例えば、スクレイピー、牛海綿状脳症、クロイツフェルト-ヤコブ病、などの神経変性疾患は中枢神経系におけるプロテアーゼ抵抗型のプリオン蛋白質(AScrまたはPrP-27と呼ばれる)の出現および蓄積により特徴づけられる。同様に、他の神経変性病であるアルツハイマー病は老人斑および神経原線維変化により特徴づけられる。この症例では、斑および血管アミロイドは線維状Aβアミロイド蛋白質の沈着により形成される。成人発症の糖尿病(II型糖尿病)などの他の疾患は膵臓におけるアミロイドの局所的な蓄積により特徴づけられる。
【０００８】
一旦これらのアミロイドが形成されると、アミロイド沈着物をインサイチューで有意に溶解する広く許容された治療または処置は知られていない。
【０００９】
各アミロイド生成性蛋白質は組織化してβ-シートとなり、細胞外または細胞内に沈着しうる不溶性原線維を形成することがある。各アミロイド生成性蛋白質は、アミノ酸配列が異なっているが、原線維を形成し、プロテオグリカン、アミロイドPおよび補体成分などの他の要素に結合するという同じ特性を有する。さらに、各アミロイド生成性蛋白質は、異なっているが、プロテオグリカンのグリコサミノグリカン(GAG)部分に結合することができる領域(GAG結合部位と呼ばれる)およびβ-シート形成を促進する他の領域など類似性を示すアミノ酸配列を有する。
【００１０】
特定の症例では、アミロイド原線維は、一旦沈着すると、周囲の細胞にとって有毒となりうる。例えば、老人斑として組織化されたAβ原線維はアルツハイマー病患者の死んだ神経細胞および小膠細胞症と関係することが示されている。インビトロで試験すると、Aβペプチドが小膠細胞(脳マクロファージ)の活性化過程を誘発することができることが示された。これにより、アルツハイマー病患者の脳内で見出される小膠細胞症および脳の炎症の存在が説明されると思われる。
【００１１】
II型糖尿病患者において見られる他の型のアミロイドーシスでは、アミロイド生成性蛋白質IAPPがインビトロでβ-島細胞毒性を誘発することがわかっている。このため、II型糖尿病患者の膵臓においてIAPP原線維が出現するとβ島細胞(ランゲルハンス)の損失および臓器機能不全の原因となる。
【００１２】
アルツハイマー病患者は、成人期に進行性痴呆を発症し、脳内で3つの主な構造変化を伴う：脳の複数の部分でのニューロンの広範な損失；神経原線維変化と呼ばれる細胞内蛋白質沈着物の蓄積；および不格好な神経終末(ジストロフィー神経突起)により取り囲まれたアミロイド斑または老人斑と呼ばれる細胞外蛋白質沈着物の蓄積。これらのアミロイド斑の主成分はβ-アミロイド前駆体蛋白質(APP)の開裂により生成するアミロイド-βペプチド(Aβ)、39〜43アミノ酸蛋白質である。アルツハイマー病に対しては対症療法が存在するが、現時点ではこの疾患は予防または治癒できない。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明はアミロイド関連疾患の治療におけるアミジン化合物の使用に関する。特に、本発明は、被験者に治療量のアミジン化合物を投与する段階を含む、被験者においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。本発明において使用するための化合物の中には、以下の化学式のものがあり、投与されると、アミロイド原線維形成、神経変性、または細胞毒性が減少または妨害される：
2005504053.tif 000003
(化学式X)
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明はアミロイド関連疾患の治療におけるアミジン化合物の使用に関する。
【００１５】
アミロイド関連疾患
AA(反応性)アミロイドーシス
一般に、AAアミロイドーシスは持続性急性期応答を誘発する多くの疾患の症状である。そのような疾患としては、慢性炎症障害、慢性局限性または全身性細菌感染、および悪性新生物が挙げられる。
【００１６】
AA原線維は一般に、循環アポリポ蛋白質(一旦分泌されるとHDLと複合化し、およびIL-1、IL-6およびTNFなどのサイトカインに応答して肝細胞で合成される)である血清アミロイドA蛋白質(ApoSAA)の蛋白質分解性開裂により形成された8,000ダルトンの断片(AAペプチドまたは蛋白質)から構成される。沈着は体内で広がることがあり、実質臓器が選択される。脾臓は通常沈着部位であり、腎臓もまた影響されることがある。沈着はまた心臓および消化管でも普通である。
【００１７】
AAアミロイド疾患としては、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、硬直性脊椎炎、乾癬、乾癬関節症、ライター症候群、成人期スティル病、ベーチェット病、およびクローン病などの炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。AA沈着物はまた、ハンセン病、結核、気管支拡張症、床ずれ、慢性腎盂腎炎、骨髄炎、およびホイップル病などの慢性細菌感染の結果として生じることもある。ある一定の悪性新生物もまた、AA原線維アミロイド沈着物となりうる。そのようなものとしては、ホジキンリンパ腫、腎臓癌、腸、肺および尿生殖路の癌、基底細胞癌、および毛様細胞白血病などの状態が挙げられる。
【００１８】
ALアミロイドーシス
ALアミロイド沈着は一般に、プラズマ細胞の悪性腫瘍(多発性骨髄腫)から良性単クローン性免疫グロブリン血症におよぶBリンパ球系統のほとんど全ての悪液質と関連する。時には、アミロイド沈着物の存在が潜在的な悪液質の主な指標となることがある。
【００１９】
ALアミロイド沈着物の原線維はモノクローナル免疫グロブリン軽鎖またはその断片から構成される。より特定的には、断片は軽鎖(κまたはλ)のN末端領域に由来し、その可変領域(VL)の全てまたは一部を含む。沈着は一般に間葉組織で生じ、末梢性神経障害および自律性神経障害、手根管症候群、巨大舌、拘束型心筋症、大関節の関節症、免疫性悪液質、骨髄腫、ならびに不顕性悪液質を引き起こす。しかしながら、ほとんど全ての組織、特に心臓などの内臓器官が関係することがあることに注意すべきである。
【００２０】
遺伝性の全身性アミロイドーシス
多くの型の遺伝性の全身性アミロイドーシスが存在する。比較的希有な状態であるが、症状の成人期の発症および継承パターン(通常、常染色体優性)により一般群でそのような疾患の永続性に至る。一般に、症候群は、変異アミロイド生成性ペプチドまたは蛋白質の生成にいたる前駆体蛋白質の点突然変異に起因する。表1はこれらの疾患の例示的な型の原線維組成をまとめたものである。
【００２１】
【表１】
2005504053.tif 000004
Tan SY, Pepys MB. Amyloidosis. Histopathology 25(5), 403-414 (1994年11月)からのデータ。
【００２２】
表1に示しデータは例示的なものであり、本発明の範囲を制限しようとするものではない。例えば、トランスサイレチン遺伝子において40を超える別個の点変異が記述されているが、これはすべて臨床的に同様の型の家族性アミロイド多発性神経障害を引き起こす。
【００２３】
トランスサイレチン(TTR)は時としてプレアルブミンとも呼ばれる14キロダルトンの蛋白質である。トランスサイレチンは肝臓および脈絡叢で産生され、甲状腺ホルモンおよびビタミンAを輸送する際に機能する。それぞれ1つのアミノ酸変化により特徴づけられる少なくとも50の変異型の蛋白質が、様々な型の家族性アミロイド多発性神経障害の原因である。例えば、55位でロイシンをプロリンに置換すると、特に進行型の神経障害となる。111位でロイシンをメチオニンに置換するとデンマーク人患者において重篤な心臓病となる。
【００２４】
全身性アミロイドーシス患者の心臓組織から単離したアミロイド沈着物から、沈着物がTTRおよびその断片の不均一混合物から構成されることが明らかになった。その断片は集合的にATTRと呼ばれ、その全長配列は特徴付けられている。ATTR原線維成分はそのような斑から抽出することができ、その構造および配列は当技術分野において周知の方法(例えば、Gustavsson, A.ら、Laboratory Invest. 73：703-708、1995；Kametani, F.ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. 125：622-628、1984；Pras, M.ら、PNAS 80：539-42、1983)により決定することができる。
【００２５】
分子アポリポ蛋白質A1において点変異(例えば、Gly→Arg26；Trp→Arg50；Leu→Arg60)を有するヒトは、蛋白質アポリポ蛋白質AIまたはその断片(AApoAI)の沈着物により特徴づけられるある型のアミロイドーシス(「オステルターク型」)を示す。これらの患者では高密度リポ蛋白質(HDL)のレベルが低く、末梢性神経障害または腎不全を示す。
【００２６】
酵素リソザイムのα鎖の突然変異(例えば、Ile→Thr56またはAsp→His57)は、英国人家族において報告されているオステルターク型の非神経障害性遺伝性アミロイドの他の型の基本である。ここで、突然変異リソザイム蛋白質(Alys)の原線維が沈着し、患者は一般に腎機能障害を示す。この蛋白質は、本明細書で記述した大部分の原線維-形成蛋白質とは異なり、通常完全型(断片化されていない)で存在する(Benson, M. D.ら、CIBA Fdn. Symp. 199：104-131、1996)。
【００２７】
β-アミロイドペプチド(Aβ)はβアミロイド前駆体蛋白質(βAPP)として周知の巨大蛋白質から蛋白質分解により得られる39〜43アミノ酸ペプチドである。βAPPの突然変異により、Aβ原線維および他の成分(下記でより詳細に記述する)から構成される斑の脳沈着を特徴とする家族型のアルツハイマー病、ダウン症候群、または老人性痴呆症となる。アルツハイマー病に関連するAPPの周知の突然変異はβまたはγ-セクレターゼの開裂部位の近傍、またはAβ内で起こる。例えば、717位はAβへのプロセシング中のAPPのγ-セクレターゼ開裂部位の近傍であり、670/671位はβ-セクレターゼ開裂の部位の近傍である。これらの残基のいずれで突然変異が起きてもアルツハイマー病となる可能性がある。おそらくAPPから発生する42/43アミノ酸型のAβの量が増大するからである。
【００２８】
様々な長さのAβペプチドの構造および配列は当技術分野で周知である。そのようなペプチドは当技術分野において周知の方法により作成することができる(例えば、GlennerおよびWong、Biochem Biophys. Res. Comm. 129：885-890、1984；GlennerおよびWong、Biochem Biophys. Res. Comm. 122：1131-1135、1984)。さらに、様々な形態のペプチドが市販されている。
【００２９】
本明細書で使用されているように、「βアミロイド」または「アミロイド-β」という用語は、特に記載がなければ、アミロイドβ蛋白質またはペプチド、アミロイドβ前駆体蛋白質またはペプチド、中間体、ならびにその変形および断片を示す。特に「Aβ」はAPP遺伝子産物の蛋白質分解処理により生成する任意のペプチド、特にアミロイド病理と関連するペプチド、例えば、Aβ1-39、Aβ1-40、Aβ1-41、Aβ1-42およびAβ1-43を示す。
【００３０】
命名法の便宜上、「Aβ1-42」は本明細書では「Aβ(1-42)」または単純に「Aβ42」または「Aβ42」として示してもよい(および、本明細書で記述した任意の他のアミロイドペプチドに対しも同様である)。本明細書で使用するように、「βアミロイド」「アミロイド-β」および「Aβ」という用語は同義語である。
【００３１】
特に記載がなければ、「アミロイド」という用語は、アミロイド生成性蛋白質、ペプチド、または、可溶性(例えばモノマー性またはオリゴマー)または不溶性(例えば、線維構造を有し、またはアミロイド斑内)とすることができるその断片を示す。
【００３２】
ゲルゾリンは断片およびアクチン断片に結合するカルシウム結合蛋白質である。蛋白質の187位での突然変異(例えば、Asp→Asn；Asp→Tyr)により、通常フィンランド出身の患者およびオランダまたは日本起源のヒトにおいて見出される、ある形態の遺伝性の全身性アミロイドーシスとなる。疾患に罹患したヒトでは、ゲルゾリン断片から形成された原線維(Agel)は通常173〜243のアミノ酸(68kDaのカルボキシ末端断片)から構成され、血管および規定膜内に沈着し、角膜異栄養症および末梢性神経障害に進行する脳神経障害、異栄養性皮膚変化および他の器官での沈着が起こる(Kangas、H.ら、Human Mol.Genet.5(9)：1237-1243、1996)。
【００３３】
他の変異蛋白質、例えばフィブリノーゲンの変異α鎖(AfibA)および変異シスタチンC(Acys)はまた、原線維を形成し特徴的な遺伝性疾患を発生させる。AfibA原線維は腎疾患を伴う非神経障害性の遺伝アミロイドを特徴とする沈着物を形成する；Acys沈着物はアイスランドで報告されている遺伝性の脳アミロイド血管障害を特徴とする(Isselbacher、「Harrison's Principles of Internal Medicine」、McGraw-Hill、San Francisco、1995；Bensonら)。少なくとも幾つかの症例では、脳アミロイド血管障害(CAA)患者はアミロイドβ蛋白質と共にシスタチンCの非変異型を含むアミロイド原線維を有することが示されている(Nagai、A.ら、Molec.Chem.Neuropathol.33：63-78、1998)。
【００３４】
ある特定の型のプリオン病は現在、遺伝性であり、以前は本質的に大体感染性であると考えられていた症例の15%までを占めると考えられている。(Baldwinら、「Research Advances in Alzheimer's Disease and Related Disorders」、John Wiley and Sons、ニューヨーク、1995)。そのようなプリオン病では、患者は正常なプリオン蛋白質の異常イソ型(PrPSc)から構成される斑を発症する。
【００３５】
主な突然変異イソ型PrPScはまた、AScrとも呼ばれ、正常な細胞蛋白質とは、プロテアーゼ分解に対する耐性、界面活性剤抽出後の不溶性、二次リソソーム内への沈着、翻訳後合成、および高β-プリーツシート量の点で異なっている。クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ゲルストマン-ストラウスラー-シェインカー症候群(GSS)、および致死性家族性不眠症(FFI)の原因となる少なくとも5つの突然変異に対し遺伝的連鎖が確立されている。(Baldwin、上記)。スクレイピー原線維から原線維ペプチドを抽出し、配列を決定し、そのようなペプチドを製造する方法は当技術分野では周知である(例えば、Beekes、M.ら、J. Gen. Virol. 76：2567-76、1995)。
【００３６】
例えば、1つの形態のGSSはコドン102でのPrP突然変異と関連し、一方終脳GSSはコドン177での突然変異により分離する。コドン198および217での突然変異が、アルツハイマー病の特徴である老人斑がAβペプチドではなくPrPを含むある型のGSSの原因となる。一定の型の家族性CJDはコドン200および210での突然変異と関連し；コドン129および178での突然変異が家族性CJDおよびFFIの両方において見出されている。(Baldwin、上記)。
【００３７】
老人性の全身性アミロイドーシス
アミロイド沈着は全身性または限局性のいずれかであり、年齢と共に増大する。例えば、野生型トランスサイレチン(TTR)の原線維は高齢者の心臓組織で普通に見られる。これらは無症候性であり、臨床的に無症状であり、または心不全となることがある。無症候性原線維限局性沈着は脳(Aβ)、前立腺のアミロイド小体(Aβ2ミクログロブリン)、関節および精嚢でも起こることがある。
【００３８】
脳アミロイドーシス
アミロイドの局所沈着は脳で、特に高齢者において一般的である。脳内の最も頻度の高い型のアミロイドは主にAβペプチド原線維から構成され、痴呆または散発性(非遺伝的)アルツハイマー病の原因となる。実際、散在性アルツハイマー病の発生率は遺伝性と考えられる型を大きく超える。これらの斑を形成する原線維ペプチドは、アルツハイマー病(AD)の遺伝的型に関し、上記のものと非常に類似している。
【００３９】
脳アミロイド血管障害(CAA)は、軟膜(レプトミンギアル:leptomingeal)および皮質動脈、細動脈の壁、ならびに毛細血管および静脈におけるアミロイド原線維の特定の沈着を示す。アルツハイマー病、ダウン症候群および正常な加齢、ならびに脳卒中または痴呆に関連する様々な家族性の症状と普通関係する(Frangioneら、Amyloid：J.Protein Folding Disord.8、Suupl.1,36-42(2001)を参照のこと)。CAAは散発的にまたは遺伝的に起こることがある。AβまたはAPP遺伝子のいずれかの複数の突然変異部位は同定されており、臨床的に痴呆または脳溢血のいずれかと関連する。例示的なCAA疾患としては、アイスランド型のアミロイドーシス(HCHWA-I)；オランダ変異のHCHWA(HCHW-D；Aβの突然変異)；Aβのフラマン突然変異；Aβの北極突然変異；Aβのイタリア突然変異；Aβのアイオワ突然変異；家族性イギリス痴呆；および家族性デンマーク痴呆を伴う遺伝性脳溢血が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４０】
透析関連アミロイドーシス
β2ミクログロブリン(Aβ2M)原線維からなる斑は、長期血液透析または腹膜透析を受けている患者で普通発症する。β2ミクログロブリンは11.8キロダルトンのポリペプチドであり、クラスI MHC抗原の軽鎖であり、全ての有核細胞上に存在する。通常の環境下では、細胞膜から連続して排出され、通常腎臓により濾過される。腎機能障害の場合などのようにクリアランスに失敗すると、腎臓および他の部位(主に関節のコラーゲンリッチの組織内)での沈着が起こる。他の原線維蛋白質とは異なり、Aβ2M分子は一般に原線維中に未断片化形態で存在する(Benson、上記)。
【００４１】
島アミロイドポリペプチドおよび糖尿病
島ヒアリン症(アミロイド沈着)は、重篤な高血糖症患者の膵臓での線維状蛋白質凝集体の存在として1世紀以上も前に初めて記述されている(Opie, EL.、J Exp. Med. 5：397-428、1990)。今日、主に島アミロイドペプチド(IAPP)から構成される島アミロイド、またはアミリンが、II型糖尿病(非インスリン依存性糖尿病、NIDDMとしても周知)の全ての症例の90%以上において特徴的な病理組織学的マーカーである。これらの線維蓄積は、37アミノ酸ペプチドであり、pro-IAPPと呼ばれるより大きな前駆体ペプチドに由来する島アミロイドペプチド(IAPP)またはアミリンの凝集に起因する。
【００４２】
IAPPは、β-細胞分泌促進剤に応答してインスリンと共に局在し、共に分泌される。この病理学的特徴はインスリン依存性(I型)糖尿病とは関連しておらず、NIDDM(II型糖尿病)と診断される不均一臨床表現型に対する統一特徴である。
【００４３】
ネコでの長期的研究およびサルでの免疫細胞化学的調査により、島アミロイドの累進的な増加はインスリン分泌β-細胞の群の著しい減少および疾患の重篤度の増大と関連する。最近では、遺伝子導入研究によりIAPP斑形成とβ-細胞機能障害との間の関係が強調されており、アミロイド沈着がII型糖尿病の主な因子であることが示される。
【００４４】
IAPPはまた、インビトロでβ-島細胞毒性を誘発することが示されており、II型またはI型糖尿病患者(移植後)の膵臓でのIAPP原線維の出現はβ島細胞(ランゲルハンス)の損失および器官機能障害の一因となることが示される。II型糖尿病患者では、膵臓IAPPの蓄積は不溶性線維沈着としてのIAPP-アミロイドの蓄積につながり、これは実際には島のインスリン産生β細胞にとって代わり、β細胞の減少および不足が生じる(Westermark、P.、Grimelius、L. Acta Path. Microbiol. Scand.、sect. A. 81：291-300、1973；de Koning、EJP.ら、Diabetologia 36：378-384、1993；およびLorenzo、A.ら、Nature 368：756-760、1994)。
【００４５】
特別な1つのまたは複数の型の細胞の死亡または機能障害により引き起こされる疾患は、該当する型の細胞の健康な細胞を患者に移植することにより治療することができる。このアプローチはI型糖尿病患者に対し使用されている。しばしば、移植前に膵臓島細胞をインビトロで培養し、その数を増加させる、単離手順後に回復させる、または免疫原性が減少する。しかしながら、多くの場合、移植細胞の死亡により島細胞移植は成功しない。この成功率が低い理由の1つが、原線維を形成しうる、インビトロの細胞に有毒なIAPPである。さらに、IAPP原線維は細胞が移植された後に増殖し続ける可能性が高く、細胞の死または機能不全を引き起こす。これは、細胞が健康なドナー由来のものであり、移植を受ける患者が原線維の存在により特徴付けられる疾患を有していない場合でさえ起こることがある。例えば、本発明の化合物は国際公開公報第01/03,680号において記述されている方法により移植するための組織または細胞を調製する際に使用してもよい。
【００４６】
ホルモン由来のアミロイドーシス
内分泌器官はアミロイド沈着物を、特に高齢者で有することがある。ホルモンを分泌する腫瘍はまた、ホルモン由来のアミロイド斑を含むことがあり、その原線維はカルシトニン(甲状腺の髄様癌)などのポリペプチドホルモン、島アミロイドポリペプチド(アミリン；II型糖尿病患者のほとんどで生じる)、および心房性ナトリウム利尿ペプチド(単離された心房アミロイドーシス)から構成される。これらの蛋白質の配列および構造は当技術分野においてよく知られている。
【００４７】
その他のアミロイドーシス
アミロイドの局所沈着として通常明らかな様々な他の型のアミロイド疾患が存在する。一般に、これらの疾患はおそらく、特定の原線維前駆体の局所産生もしくは異化不足または原線維沈着にための特別な組織(例えば関節)の素因に起因する。そのような特発性沈着の例としては、結節状ALアミロイド、皮膚アミロイド、内分泌アミロイド、および腫瘍関連アミロイドが挙げられる。
【００４８】
本発明の化合物はアミロイド-β原線維形成、凝集または沈着に関連する疾患を治療するために治療的または予防的に投与してもよい。本発明の化合物は、以下の機序(このリストは例示的なものを意味し、限定するものではない)のいずれかを用いアミロイド-β関連疾患の経過を改善するように作用することができる：アミロイド-β原線維形成または沈着速度を遅くする；アミロイド-βの沈着の程度を低減する：アミロイド-β原線維形成を阻害、減少、または妨害する；アミロイド-βにより誘発される神経変性または細胞毒性を阻害する；アミロイド-βにより誘発される炎症を阻害する；または脳からのアミロイド-βのクリアランスを増強する。
【００４９】
本発明の化合物は、脳内に侵入後(血液脳関門の浸透後)または周囲から、アミロイド-β沈着を制御するのに有効であるかもしれない。周囲から作用する場合、化合物は脳と血漿との間でのAβ平衡を変化させ、脳からAβが出て行くのを促進することができる。脳から出て行くAβが増大すると、脳内Aβ濃度が減少し、そのためAβ沈着の減少に有利となる。また、脳に浸透する化合物は直接脳Aβに作用することにより、例えば脳Aβを非線維型に維持することによりまたは脳からのクリアランスを促進することにより、沈着を制御することができる。
【００５０】
好ましい態様では、アルツハイマー病(例えば、散発性または家族性AD)を治療するために本方法を使用する。本方法はまた、例えばダウン症候群患者においておよび脳アミロイド血管障害(「CAA」)または遺伝性脳溢血患者などにおいて、アミロイド-β沈着の他の臨床的な発生を治療するために予防的にまたは治療的に使用することができる。
【００５１】
さらに、筋繊維中でのAPPおよびアミロイド-β蛋白質の異常な蓄積は、散発性封入体筋炎(IBM)の病理に関与する(Askanas、V.ら(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：1314-1319；Askanas、V.ら(1995)Current Opinion in Rheumatology 7：486-496)。したがって、本発明の化合物はアミロイド-β蛋白質が神経でない位置で異常に沈着する障害の治療、例えば化合物を筋繊維に送達させることによるIBMの治療において予防的または治療的に使用することができる。
【００５２】
そのため、本発明は、特にアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、封入体筋炎、ダウン症候群、およびII型糖尿病を含むアミロイド関連疾患の予防および治療におけるアミジン化合物の使用に関する。
【００５３】
本発明の好ましい化合物は少なくとも2つのアミジン部分(好ましくは、アリールアミジン、より好ましくベンズアミジン)を有する。
【００５４】
1つの特定の態様では、本発明は、米国特許第5,428,051号、同第4,963,589号、同第5,202,320号、同第5,935,982号、同第5,521,189号、同第5,686,456号、同第5,627,184号、同第5,622,955号、同第5,606,058号、同第5,668,167号、同第5,667,975号、同第6,025,398号、同第6,214,883号、同第5,817,687号、同第5,792,782号、同第5,939,440号、同第6,017,941号、同第5,972,969号、同第6,046,226号、同第6,294,565号(B1)、同第6,156,779号、同第6,326,395号、同第6,008,247号、同第6,127,554号、同第6,172,104号、同第4,940,723号、同第5,594,138号、同第5,602,172号、同第5,206,236号、同第5,843,980号、同第4,933,347号、同第5,668,166号、同第5,817,686号、同第5,723,495号、同第4,619,942号、同第5,792,782号、同第5,639,755号、同第5,643,935号、および同第5,578,631号に開示されているもののような、アミロイド関連疾患の予防または治療におけるアミジン化合物の新規使用に関する。これらの特許の各々は参照として全体が本明細書に組み入れられる。
【００５５】
他の態様では、本発明は、被験者に下記化学式の化合物を治療量投与する段階を含み、これによりアミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、被験者(好ましくはヒト)においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。他の態様では、本発明は、被験者に下記化学式の化合物を治療量投与する段階を含み、これにより脳アミロイドーシス、例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管障害に罹患した患者において認知機能が安定化され、または認知機能のさらなる低下が阻止、減速、または中止される、被験者(好ましくはヒト)においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する：
2005504053.tif 000005
(化学式X)；
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2の各々は独立して水素、Z基であり、またはRa1およびRb1もしくはRa2およびRb2がそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成し；
Y1およびY2の各々は独立して直接結合または結合部分であり；
mおよびqの各々は独立して0〜5から選択される整数であり、1≦m+q≦5であり、または他の態様では、2≦m+q≦5であり、または他の態様では1≦m+q≦10であり、または他の態様では、2≦m+q≦10であり；および
A基は置換または未置換脂肪族および芳香族基、ならびにそれらの組み合わせから選択される担体部分であり；好ましくはY1およびY2部分が芳香族基に結合される。
【００５６】
A基は好ましくは、二価基(すなわち、m+q=2)であり、例えばアルキレン基(すなわち、-(CH2)k-およびその置換類似体(例えば-(CH2)-部分が酸素原子に置換されている官能基))(式中、kは1〜12(好ましくは6〜9、より好ましくは7〜9)である)、アルケニレン基(好ましくは2〜12個の炭素原子、より好ましくは6〜9個の炭素原子、二重結合を1つより多く有する官能基を含む)、アルキニレン基(好ましくは、2〜12個の炭素原子、より好ましくは6〜9個の炭素原子、三重結合を1つより多く有する官能基を含む)、アルコキシアルキレン基、アルキルアミノアルキレン基、チオアルコキシアルキレン基、アリーレンジアルキレン基、ヘテロアリーレンジアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、オリゴ(アルキレンオキシド)基などのオリゴエテリアル基、またはアリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基であり、各々は、(下記で規定するZ基、例えば、ヒドロキシアルキレン基により)置換されてもよく、または未置換であってもよい。
【００５７】
A基はたまた、本明細書の化学式I〜IVの対応する部分を含む。
【００５８】
本発明の好ましい局面では、本発明は、被験者に下記化学式のうちの1つによる化合物を治療量投与する段階を含み、これによりアミロイド原線維形成もしくは沈着、神経変性、または細胞毒性が減少または阻害される、被験者(好ましくはヒト)においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する。他の態様では、本発明は、被験者に下記化学式のうちの1つによる化合物、およびその薬学的に許容される塩を治療量投与する段階を含み、これにより脳アミロイドーシス、例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管障害に罹患した患者において認知機能が安定化され、または認知機能のさらなる低下が阻止、減速、または中止される、被験者(好ましくはヒト)においてアミロイド関連疾患を治療または予防する方法に関する：
2005504053.tif 000006
(化学式I)
2005504053.tif 000007
(化学式II)
2005504053.tif 000008
(化学式III)
2005504053.tif 000009
(化学式IV)
2005504053.tif 000010
(化学式IVb)
2005504053.tif 000011
(化学式V)
式中、
Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Y1およびY2は本明細書で規定される通りであり、Aは上記で規定される通りであり；
R1およびR2の各々は独立して水素もしくはZ基であり、または2つの隣接するもしくは近接するR1およびR2基は、存在する場合(例えば、化学式II)、対応するX１およびX2基と、それらが結合している環(例えば、フェニル環)と共に、縮合環構造、例えば芳香族または複素環式芳香族(例えば、ベンゾフラン)構造、またはシクロアルキルもしくは複素環式構造を形成し；
R3およびR4の各々は独立して水素、置換または未置換の直鎖または分枝アルキル(好ましくはC1〜C5)、シクロアルキル(好ましくはC3〜C8)、炭素環、アリール(例えば、フェニル)、複素環、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
R1*およびR2*の各々は独立して置換または未置換の直鎖または分枝アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール(フェニルを含む)、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
X1およびX2の各々は独立して直接結合、または酸素、NR'基(ただしR'は水素(すなわち、NH)、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、スルホンアミド基(すなわち、NHSO2またはSO2NH)、カルボニル、アミド(すなわち、NHCOまたはCONH)、C1〜C5アルキレン基(例えば、-CH2-)、C2〜C5アルケニレン基(例えば、EまたはZ-CH=CH-)、C2〜C5アルキニレン基、もしくは硫黄原子、またはこれらの組み合わせ(例えば、-OCH2-、-CH2O-、EもしくはZ-OCH=CH-または-CH=CHO-)であり；
M基は二価基であり、例えばアルキレン基、すなわち、-(CH2)k-およびその置換類似体(-(CH2)-部分が酸素原子により置換されている官能基を含む)(式中、kは1〜12(好ましくは5〜10、より好ましくは6〜9、最も好ましくは7〜8)である)、アルケニレン基(好ましくは2〜12個の炭素原子、より好ましくは6〜9個の炭素原子、二重結合を1つより多く有する官能基を含む)、アルキニレン基(好ましくは、2〜12個の炭素原子、より好ましくは6〜9個の炭素原子、三重結合を1つより多く有する官能基を含む)、アルコキシアルキレン基、アルキルアミノアルキレン基、チオアルコキシアルキレン基、アリーレンジアルキレン基、アルキレンジアリーレン基、ヘテロアリーレンジアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、オリゴ(アルキレンオキシド)基などのオリゴエテリアル基、またはアリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基であり、各々は、(例えば、本明細書で規定するZ基、例えば、-(CH2)0-6(CHOH)(CH2)0-6-などのヒドロキシアルキレン基；または他のそのような置換部分、例えば、-(CH2)0-6(CHZ)(CH2)0-6-、-(CH2)0-6(CHCO2アルキル)(CH2)0-6-を含む、により)置換されてもよく、または未置換であってもよく；
Zは、直鎖もしくは分枝アルキル(好ましくはC1〜C5)、シクロアルキル(好ましくはC3〜C8)、アルコキシ(好ましくはC1〜C6)、チオアルキル(好ましくはC1〜C6)、アルケニル(好ましくはC2〜C6)、アルキニル(好ましくはC2〜C6)、複素環、炭素環、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜3NR'R''(例えば、-NH2)、(CR'R'')0〜3CN(例えば、-CN)、NO2、ハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)、(CR'R'')0〜3C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR'R'')0〜3CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜3CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜3CONR'R''、(CR'R'')0〜3(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜3S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜3CHO、(CR'R'')0〜3O(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜3S(O)0〜3R'(例えば、-SO3H)、(CR'R'')0〜3O(CR'R'')0〜3H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR'R'')0〜3S(CR'R'')0〜3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR'R'')0〜3OH（例えば、-OH）、(CR'R'')0〜3COR'、(CR'R'')0〜3(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜3(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜3CO2R'(例えば、-CO2H)、もしくは(CR'R'')0〜3OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
他の態様では、Zは、直鎖もしくは分枝アルキル(好ましくはC1〜C5)、シクロアルキル(好ましくはC3〜C8)、アルコキシ(好ましくはC1〜C6)、チオアルキル(好ましくはC1〜C6)、アルケニル(好ましくはC2〜C6)、アルキニル(好ましくはC2〜C6)、複素環、炭素環、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルもしくは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜10NR'R''(例えば、-NH2)、(CR'R'')0〜10CN(例えば、-CN)、NO2、ハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)、(CR'R'')0〜10C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR'R'')0〜10CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜10CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜10CONR'R''、(CR'R'')0〜10(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜10S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜10CHO、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H、(CR'R'')0〜10S(O)0〜3R'(例えば、-SO3H)、(CR'R'')0〜10O(CR'R'')0〜10H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR'R'')0〜10S(CR'R'')0〜3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR'R'')0〜10OH（例えば、-OH）、(CR'R'')0〜10COR'、(CR'R'')0〜10(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜10(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜10CO2R'(例えば、-CO2H)、もしくは(CR'R'')0〜10OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される置換または未置換部分であり；
式中、R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となり；
mおよびqの各々は独立して0〜5から選択された整数であり；
化学式Iでは、mおよびqの各々は独立して0〜4から選択された整数であり、nおよびpの各々は独立して0〜4から選択された整数であり、m+n≦5およびp+q≦5であり、ただしmまたはqのいずれかが少なくとも1であり；好ましくはmおよびqが1であり；
化学式IIでは、mは1〜6から選択された整数であり、nは0〜5から選択された整数であり、m+n≦6であり；
化学式IIIでは、m、n、pおよびqの各々は独立して0〜3から選択された整数であり、m+n≦4、p+q≦4、およびm+q≧1(好ましくはm=q=1)であり；
化学式IVおよびIVbでは、mおよびnの各々は独立して0〜3から選択された整数であり、pおよびqの各々は独立して0〜4から選択された整数であり、m+n≦4、p+q≦5、およびm+q≧1(好ましくはm=q=1)である。
【００５９】
本明細書の化学構造は、当技術分野で周知の従来の標準に従い記載したものである。このように、炭素原子のような記載した原子の原子価が満たされていないと思われる場合、その原子価は、たとえ水素が必ずしも明確に記載されていなくても、水素原子により満たされていると仮定される。
【００６０】
他の態様において、本明細書で記述されるように、本発明は、本明細書で開示された化学式の範囲内にあり、引用した上記米国特許では開示されていない、新規化合物およびその使用方法に関する。
【００６１】
上記化学式のRa1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2基は、好ましくは水素、または置換もしくは未置換のC1〜C8アルキルもしくはC1〜C8アルコキシ基、またはヒドロキシ基である。好ましいRa1およびRa2基は、水素、ヒドロキシル、アルキルオキシ基(特に、低級アルキルオキシ基、例えばメトキシ)、アリールオキシ、アシルオキシおよびアロイルオキシ(すなわち、R-(C=O)-O-、ただしRは脂肪族または芳香族である)である。
【００６２】
「RaおよびRbはそれらが結合している窒素原子と共に環構造を形成する」という用語は、2つのRaおよびRb基が下記の環構造などの複素環内で2つの窒素原子を連結する部分であることを意味する：
2005504053.tif 000012
(式中、rは0〜4の整数である)
2005504053.tif 000013
(式中、rは0〜2の整数である)
2005504053.tif 000014
(式中、rは0〜6の整数である)
2005504053.tif 000015
(式中、rは0〜4の整数である)。
【００６３】
本発明の他の態様では、例えば、化学式IIの化合物において、Ra1およびRb1またはRa2およびRb2はどちらもそれらが結合している窒素と共に、芳香族環でなく、脂環であり、または単環であり、または非縮合環である環構造を形成する。
【００６４】
化学式IIのいくつかの態様では、例えば、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2およびRc2は好ましくは水素、または置換もしくは未置換のC1〜C8アルキル基であり、ただしアルキル置換基が上記規定したZ基のいずれかのメンバーであるが、アリール(例えばフェニル)またはアルキル基ではない。同様に、化学式IIのある一定の態様では、R1は置換アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール基以外の、上記規定したZ基から選択される部分である。
【００６５】
官能基R1およびR2は好ましくは水素、置換もしくは未置換C1〜C8アルキル基、置換もしくは未置換C2〜C8アルケニル基、ハロゲン(特に臭素)、置換または未置換アリールもしくはヘテロアリール基、置換もしくは未置換アミノ基、ニトロ基、または置換もしくは未置換C1〜C8アルコキシ基(特にメトキシ)である。
【００６６】
各Y基は、または直接結合、少なくとも2つの他の部分に共有結合される官能基である「結合部分」(もしくは「結合基」)であってもよく、例えば1つの二価原子またはオリゴメチレン基であってもよい。炭素原子の直鎖である結合部分は必要に応じて置換され、または不飽和であってもよい。
【００６７】
好ましくは、結合部分は分子の残りに比べてかなり小さく、より好ましくは分子量が約250未満であり、さらに好ましくは分子量が約75未満である。特に好ましい結合部分は-(CH2)n-(式中、nは1、2または3である)、-NR'-(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、-S-、-O-、-NH-CH2-、および-CH=CH-(EおよびZ配置の両方)、またはそれらの組み合わせである。結合部分はまた、(CRvRw)n、CRvORｗ(CRxRy)n、CRvSH(CRxRy)n、CRvNRwRx(CRyRz)n、(CRvRw)nO(CRxRy)nとしてもよく、式中、各nは独立して0、1、2、または3であり、Rv、Rｗ、Rx、RyおよびRzは各々独立して水素、置換もしくは未置換C1〜C5分枝もしくは直鎖アルキルもしくはアルコキシ、C2〜C5分枝もしくは直鎖アルケニル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキル、アシル、アリール、またはC3〜C8環官能基である。
【００６８】
アミロイド沈着の「阻害」には、アミロイド形成、例えば原線維形成の予防または中止、アミロイドーシスに罹患した、例えばアミロイド沈着をすでに有する被験者におけるさらなるアミロイド沈着の阻止または減速、および進行中のアミロイドーシスに罹患した被験者におけるアミロイド原線維形成または沈着の減少または反転が含まれる。アミロイド沈着の阻害は未治療被験者に対し、または治療前の治療被験者に対し決定され、または糖尿病患者の場合、膵臓機能の臨床的に測定可能な改善により決定され、または脳アミロイドーシス患者、例えばアルツハイマー病または脳アミロイド血管障害患者の場合、認知機能の安定化または認知機能のさらなる減少の予防(すなわち、疾患の進行の阻止、減速、または停止)により決定される。
【００６９】
「アルキル」という用語は飽和脂肪族基を含み、例えば直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝アルキル基(イソプロピル、tert-ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。特に記載がなければ、アルキルという用語には、炭化水素骨格の1個または複数の炭素と置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含むことができるアルキル基がさらに含まれる。
【００７０】
ある一定の態様では、直鎖または分枝鎖アルキルは骨格に6個またはそれ以下の炭素原子を含み(例えば、直鎖ではC1〜C6、分枝鎖ではC3〜C6)、およびより好ましくは4またはそれ以下の炭素原子を含む。同様に、好ましいシクロアルキルは環構造に3〜8個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に5個または6個の炭素を有する。C1〜C6という用語は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を含む。「アルキレン」基は対応するアルキル基から誘導された二価部分である。
【００７１】
さらに、特に記載がなければ、アルキルという用語は「未置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、後者は炭化水素骨格の1個または複数の炭素上の1個または複数の水素と置換する置換基を有するアルキル部分を示す。そのような置換基としては、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分が挙げられる。シクロアルキルは、例えば上記置換基により、さらに置換してもよい。
【００７２】
「アリールアルキル」部分は、アリール(例えば、フェニルメチル(すなわちベンジル))により置換されたアルキル基である。「アルキルアリール」部分は、アルキル基(例えば、p-メチルフェニル(すなわち、p-トリル))基により置換されたアリール基である。「n-アルキル」という用語は、直鎖(すなわち、未分枝)未置換アルキル基を意味する。
【００７３】
「アルケニル」という用語は、上記アルキルと長さおよび可能な置換性が類似しているが、少なくとも1つの二重結合を有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、など)、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキル、またはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルという用語は、炭化水素骨格の1個または複数の炭素と置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルケニル基をさらに含んでもよい。
【００７４】
ある態様では、直鎖または分枝鎖アルケニル基は骨格に、6個またはそれ以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖ではC2〜C6、分枝鎖ではC3〜C6)。同様に、シクロアルケニル基は環構造に3〜8個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造に5個または6個の炭素を有する。C2〜C6という用語は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基を含む。「アルケニレン」基は対応するアルケニル基から誘導された二価部分である。
【００７５】
さらに、特に記載がなければ、アルケニルという用語は「未置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、後者は炭化水素骨格の1個または複数の炭素上の1個または複数の水素と置換する置換基を有するアルケニル部分を示す。そのような置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート(およびその低級アルキルエステル)、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００７６】
「アルキニル」という用語は、上記アルキルと長さおよび可能な置換性が類似しているが、少なくとも1つの三重結合を有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、「アルキニル」という用語は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。特に記載がなければ、アルキニルという用語は、炭化水素骨格の1個または複数の炭素と置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキニル基をさらに含む。ある態様では、直鎖または分枝鎖アルキニル基は骨格に6個またはそれ以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖ではC2〜C6、分枝鎖ではC3〜C6)。C2〜C6という用語は2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を含む。「アルキニレン」基は対応するアルキニル基から誘導された二価部分である。
【００７７】
さらに、特に記載がなければ、アルキニルという用語は「未置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、後者は炭化水素骨格の1個または複数の炭素上の1個または複数の水素と置換する置換基を有するアルキニル部分を示す。
【００７８】
そのような置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分が挙げられる。
【００７９】
炭素数が特に指定されていなければ、本明細書で使用されるように「低級アルキル」は上記で規定されるような、しかし骨格構造に1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば2〜5個の炭素原子の鎖長を有する。
【００８０】
「アシル」という用語は、カルボニル基であって、その炭素原子を介して水素に結合されているもの(すなわち、ホルミル)、脂肪族基に結合されているもの(例えば、アセチル)、芳香族基に結合されているもの(例えば、ベンゾイル)などを示す。「置換アシル」という用語は、1個または複数の炭素原子上の1個または複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分により置換されているアシル基を含む。
【００８１】
「アシルアミノ」という用語は、アミノ部分がアシル基に結合された部分を含む。例えば、アシルアミノ基はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
【００８２】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、上記のような、しかし炭化水素骨格の1個または複数の炭素と置換する酸素、窒素、または硫黄原子をさらに有するアルキル基を含む。
【００８３】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および未置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としてはハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。
【００８４】
アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などの官能基により置換することができる。ハロゲン置換されたアルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなど、および過ハロゲン化アルキルオキシ基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
「アミン」または「アミノ」という用語は、窒素原子が少なくとも1つの炭素またはヘテロ原子に共有結合された化合物または部分を含む。
【００８６】
「アルキルアミノ」という用語は、窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合された官能基を含む。「ジアルキルアミノ」という用語は窒素原子が少なくとも2つのアルキル基に結合された官能基を含む。
【００８７】
「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」という用語は、それぞれ窒素が少なくとも1つまたは2つのアリール基に結合された官能基を含む。
【００８８】
「アルキルアリールアミノ」という用語は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合されたアミノ基を示す。
【００８９】
「アルカミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基により置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す。
【００９０】
「アミド」または「アミノカルボニル」という用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合された窒素原子を含む化合物または部分を含む。
【００９１】
「カルボニル」または「カルボキシ」という用語は、二重結合により酸素原子に結合された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。
【００９２】
「エーテル」または「エテリアル」という用語は、2個の炭素原子に結合された酸素を有する化合物または部分を含む。例えば、エーテルまたはエテリアル基は、アルコキシ基で置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す「アルコキシアルキル」を含む。
【００９３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、官能基-OHまたは-O-(適当な対イオンと共に存在する)を含む。
【００９４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。「過ハロゲン化」という用語は、一般に、全ての水素がハロゲン原子により置換された部分を示す。
【００９５】
アリーレンジアルキレンまたはアリーレンジアルキル基は、2つの他のアルキレン基(同じであっても違ってもよい)が結合したアリーレン基を有し、その2つのアルキレン基が他の部分に結合している官能基を含む。アリーレンジアルキレンまたはアリーレンジアルキル基の例としては以下のものが挙げられる：
2005504053.tif 000016
および
2005504053.tif 000017
式中、
各R基は独立して水素(好ましい)であり、または上記規定された官能基Zから選択され、1≦f≦8、1≦g≦8、0≦h≦4である。
【００９６】
アルキレンジアリーレン基は、2つの他のアリーレン基(同じであっても違ってもよい)が結合したアルキレン(またはシクロアルキレン)基を有し、2つのアルキレン基が他の部分に結合する官能基を含む。アルキレンジアリーレン基の例としては以下のものが挙げられる：
2005504053.tif 000018
および
2005504053.tif 000019
式中、
各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択され、1≦y≦10(好ましくは1≦y≦4)、1≦f≦8、1≦g≦8、0≦h≦4および0≦i≦4である。
【００９７】
ヘテロアリーレンジアルキレンまたはヘテロアリーレンジアルキル基は、2つの他のアルキレン基(同じであっても違ってもよい)が結合したヘテロアリーレン基を有し、その2つのアルキレン基は他の部分に結合する官能基を含む。ヘテロアリーレンジアルキレンまたはヘテロアリーレンジアルキル基の例としては以下のものが挙げられる：
2005504053.tif 000020
(式中、0≦h≦3、および0≦i≦3、ならびにX=NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSであり、1≦f≦8、1≦g≦8である)；
2005504053.tif 000021
(式中、0≦h≦2、およびX=NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSであり、1≦f≦8、1≦g≦8である)；
2005504053.tif 000022
(式中、0≦h≦3、1≦f≦8、1≦g≦8である)；または
2005504053.tif 000023
(式中、0≦h≦2である)；
式中、
各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択され、1≦f≦8、1≦g≦8、ならびにhおよびiは上記の通りである。
【００９８】
アリーレン基は少なくとも2つの位置を介して他の置換基に共有結合される芳香族基であり、以下の例が挙げられ：
2005504053.tif 000024
2005504053.tif 000025
式中、
各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択され、0≦h≦4である；例えば、
2005504053.tif 000026
である。
【００９９】
ヘテロアリーレン基は少なくとも2つの位置を介して他の置換基に共有結合される複素環式芳香族基であり、以下の例が挙げられ：
2005504053.tif 000027
(式中、0≦h≦3、および0≦i≦3であり、ならびにX=NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSである）；
2005504053.tif 000028
(式中、0≦h≦2、およびX=NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSである）；
2005504053.tif 000029
(式中、0≦h≦3である)；または
2005504053.tif 000030
(式中、0≦h≦2である)；
式中、
各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択され、hおよびiは上記の通りである；例えば、以下の官能基：
2005504053.tif 000031
である。
【０１００】
同様に、本発明は以下のヘテロアリーレン基に関する。
2005504053.tif 000032
式中、
X=NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、O、またはSであり；
0≦f≦8、0≦g≦8であり；
各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択される。
【０１０１】
一般に「アリール」という用語は、0〜4のヘテロ原子を含有してもよい5員および6員の単環芳香族基を含み、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどから誘導された官能基が挙げられる。
【０１０２】
さらに、「アリール」という用語は、多環式アリール基を含み、例えば、三環系、二環系、例えば、ナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナプチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンから誘導される官能基が挙げられる。
【０１０３】
環構造内にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」、または「複素環式芳香族」と呼んでもよい。
【０１０４】
芳香族環は1個または複数の環の位置で上記の、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル(例えば、トリル)、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分などの置換基により置換することができる。
【０１０５】
アリール基はまた芳香族ではない脂環または複素環により縮合または架橋され、多環(テトラリン)を形成することができる。
【０１０６】
「複素環式」または「複素環」という用語は、ヘテロアリール、およびヘテロ原子または炭素ではない原子を組み入れて形成された任意の環を含む。環は飽和であっても不飽和であってもよく、1個または複数の二重結合を含んでもよい。好ましい複素環基の例としては、ピリジル、フラニル、チオフェニル、モルホリニル、およびインドリル基が挙げられる。「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１０７】
「アリーレン」基はアリール基から誘導した二価部分である。
【０１０８】
オリゴ(アルキレンオキシド)基などのオリゴエテリアル基としては、ポリエチレングリコール(PEG)およびその短鎖類似体が挙げられ、-[(CR2)sO]t(CR2)s-(式中、1≦t≦6および1≦s≦6であり、各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択される)が含まれる。
【０１０９】
アリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基はアリール基に2つのオリゴアルキレンオキシド基が結合し、それらが他の部分に結合するものであり、以下の例が含まれる：
2005504053.tif 000033
式中、
「アリール」はアリーレン部分であり、1≦t≦6、1≦s≦6であり、および各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択される。好ましいアリーレン-ジ(オリゴアルキレンオキシド)基としては、以下のものが挙げられる：
2005504053.tif 000034
式中、
1≦t≦6、1≦s≦6、0≦h≦4、および各R基は独立して水素であり(好ましい)、または上記Z基から選択される。
【０１１０】
「置換された」という用語は、分子が所期の機能を達成することができるように水素以外の部分に配置された置換基を部分が有することを意味する。置換基の例としては、直鎖または分枝アルキル(好ましくはC1〜C5)、シクロアルキル(好ましくはC3〜C8)、アルコキシ(好ましくはC1〜C6)、チオアルキル(好ましくはC1〜C6)、アルケニル(好ましくはC2〜C6)、アルキニル(好ましくはC2〜C6)、複素環、炭素環、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルもしくは他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(CR'R'')0〜3NR'R''(例えば、-NH2)、(CR'R'')0〜3CN(例えば、-CN)、NO2、ハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI)、(CR'R'')0〜3C(ハロゲン)3(例えば、-CF3)、(CR'R'')0〜3CH(ハロゲン)2、(CR'R'')0〜3CH2(ハロゲン)、(CR'R'')0〜3CONR'R''、(CR'R'')0〜3(CNH)NR'R''、(CR'R'')0〜3S(O)1〜2NR'R''、(CR'R'')0〜3CHO、(CR'R'')0〜3O(CR'R'')0〜3H、(CR'R'')0〜3S(O)0〜3R'(例えば、-SO3H)、(CR'R'')0〜3O(CR'R'')0〜3H(例えば、-CH2OCH3および-OCH3)、(CR'R'')0〜3S(CR'R'')0〜3H(例えば、-SHおよび-SCH3)、(CR'R'')0〜3OH（例えば、-OH）、(CR'R'')0〜3COR'、(CR'R'')0〜3(置換または未置換フェニル)、(CR'R'')0〜3(C3〜C8シクロアルキル)、(CR'R'')0〜3CO2R'(例えば、-CO2H)、もしくは(CR'R'')0〜3OR'基、または任意の天然アミノ酸の側鎖から選択される部分が挙げられ；式中、R'およびR''の各々は独立して水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはアリール基であり、またはR'およびR''は共にベンジリデン基もしくは-(CH2)2O(CH2)2-基となる。好ましくは置換により、本発明の化合物が所期の機能を達成する、例えばアミロイド沈着物の形成を阻害する能力が増強される。
【０１１１】
本発明の化合物では、m=1であること、およびn=0、1または2であることが好ましい。化学式Iの化合物では、好ましくはp=0、1または2であり、およびq=1である。化学式Iによる分子が対称であり、このためRa1=Ra2、Rb1=Rb2、Rc1=Rc2、m=q、n=p、およびY1=Y2であることが特に好ましい。同様に、化学式Iの分子でR1=R2、およびX1=X2であることが好ましい。
【０１１２】
本発明の好ましい化合物の1つの群は化学式Iaのものである：
2005504053.tif 000035
(化学式Ia)
式中、Mは
2005504053.tif 000036
であり、
式中、
好ましい局面では、Ra1およびRb1は共に、またはRa2およびRb2は共に、C2〜C3アルキレンを示し；
Rc1およびRc2はHであり；
Rh1はHであり；および
Rh2はOCH3またはO(C6H4)Rであり、ただしRはHまたは低級アルキルであり、およびXはO、NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、またはSである。
【０１１３】
化学式Iaの好ましい化合物の他の群では、Ra1およびRb1は共に、またはRa2およびRb2は共に、C2線形飽和アルキレンを示し；
Rc1およびRc2は-(低級アルキル)-OHであり；および
Rh1およびRh2は各々Hである。Rc1およびRc2の「低級アルキル」基は好ましくはエチレンである。
【０１１４】
化学式Iaの好ましい化合物のさらに他の群では、Ra1およびRb1は共に、またはRa2およびRb2は共に、C4アルキレンを示し；
Rc1およびRc2はH(好ましい)、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアリール、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり；
Rh1およびRh2は独立して、H(好ましい)、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシからなる群より選択される。
【０１１５】
化学式Iaの好ましい化合物のさらに他の群では、Ra1、Ra2、Rb1およびRb2はHであり；
Rc1およびRc2はイソプロピルまたは-(CH2)3N(CH3)2であり；および
Rh1およびRh2はHである。
【０１１６】
化学式Iaの好ましい化合物の他の群では、Ra1およびRb1は共に、またはRa2およびRb2は共に、3つまでの-CONHRdNReRf基(式中、Rdは低級アルキルであり、ならびにReおよびRfは独立して、Hまたは低級アルキルからなる群より選択される)により選択的に置換されたフェニレン基を示し；
Rc1、Rc2、Rh1およびRh2はHである。
【０１１７】
化学式Iaの特に好ましい化合物では、Rh1、Rh2、Rb1、Rc1、Rb2およびRc2はHであり、Ra1およびRa2基はヒドロキシまたはメトキシである。
【０１１８】
好ましい化合物の他の群は、化学式Ibのものである：
2005504053.tif 000037
(化学式Ib)
式中、Mは
2005504053.tif 000038
であり、式中XはO、NR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)、またはSであり；
Rh1およびRh2は各々独立して、H、低級アルキル、アリール、アルキルアリール、アミノアルキル、アミノアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群より選択され；
R1およびR2は独立して、H、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アリール、アリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、またはハロゲンからなる群より選択され；および
Ra1、Ra2、Rb1、およびRb2基は独立して、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、またはアルキルアリールからなる群より選択され；または
Ra1およびRb1は共に、またはRa2およびRb2は共に、C2〜C10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを示し；および
各Rc1およびRc2基は独立して、H、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである。
【０１１９】
好ましい化合物の他の群は、化学式Icのものである：
2005504053.tif 000039
(化学式Ic)
式中、Mは
2005504053.tif 000040
であり、式中XはS、O、またはNR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)であり；
Rb1、Rb2、Rc1およびRc2は独立して、H、低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルからなる群より選択され；
R1およびR2はH、低級アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはハロゲンであり；
Ra1およびRa2は-OYであり、またはRa1およびRb1は共に、もしくはRa2およびRb2は共に、
2005504053.tif 000041
を示し、式中R5は
2005504053.tif 000042
(YはHまたは低級アルキルである)であり；
X1およびX2の各々は、-(CH2)n-であり、ただしnは0〜2の整数であり；および
Rh1およびRh2は各々独立して、H、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群より選択される。
【０１２０】
好ましい化合物のさらに他の群は、化学式Icのものであり、式中、Mは-(CH2)n-であり、ただしnは2〜16(または2〜12、もしくは2〜10)の整数であり；
X1およびX2の各々はO、NH、またはSであり；
Ra1、Ra2、Rb1およびRb2はHであり；または
Ra1およびRb1は共に、もしくはRa2およびRb2は共に、-(CH2)m-を示し、ただしmは2、3、または4であり；
R1およびR2の各々はH、OCH3、NO2またはNH2であり；
Rc1およびRc2は、H、CH3、またはCH2CH3である。他の態様では、X1がOまたはSである場合、R1およびRc1は両方共はHとすることはできず；および
X2がOまたはSである場合、R2およびRc2は両方共はHとすることはできない。
【０１２１】
好ましい化合物の他の群は、化学式Idのものである：
2005504053.tif 000043
(化学式Id)
式中、
Ra1、Ra2、Rb1、およびRb2は独立して、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択され；または
2つのRa1およびRb1は共に、もしくはRa2およびRb2は共に、C2〜C10アルキレンを示し；
Rc1およびRc2は独立して、H、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；および
R'はH、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールである。
【０１２２】
好ましい化合物の他の群は、化学式Ieのものである：
2005504053.tif 000044
(化学式Ie)
式中、
Mはアルキレン基(例えば、C2〜C16)であり、X1およびX2は酸素である。
【０１２３】
化学式Ieの好ましい化合物の他の群では、Ra1およびRb1は共に、またはRa2およびRb2は共に、C2線形飽和アルキレンを示し；
Rc1およびRc2はHである。
【０１２４】
本発明の好ましい化合物の他の群は化学式IIaのものである：
2005504053.tif 000045
(化学式IIa)
式中、Eは
2005504053.tif 000046
であり、式中Y1、Y2、ZおよびR1は上記で規定した通りであり；
nは0〜4であり；
Y2は好ましくは、O、NH、S、置換もしくは未置換メチレン基、または直接結合であり；
Zは水素原子であってもよく、またはZは好ましくは、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、置換もしくは未置換アミノ、ニトロ、スルホ、またはハロゲン基であり；
Ra1、Rb1およびRc1は独立して水素、低級アルキル、芳香族、ヒドロキシル、またはアルコキシであり；および
Bは直接結合、または1〜16個の炭素原子を含む置換もしくは未置換アルキレン基、またはビフェニレン基、または結合ビフェニレン-アルキレン基、-[(CH2)nO]m(CH2)n-基(ただしmは1〜6であり、nは2〜6である)、または複素環基である。
【０１２５】
化学式IIbの化合物もまた本発明の範囲内である：
2005504053.tif 000047
(化学式IIb)
式中、
n=2、3、4、5、6、7、8、9、または10であり；
R=水素、ヒドロキシ、ハロゲン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアリールオキシである。
【０１２６】
好ましい化合物の他の群は、化学式IIIaのものである：
2005504053.tif 000048
(化学式IIIa)
式中、Mは
2005504053.tif 000049
であり、式中XはS、O、またはNR'(式中、R'は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、またはアリール基である)であり；
Ra1、Ra2、Rb1およびRb2は各々独立して、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルからなる群より選択され；または
Ra1およびRb1は共に、もしくはRa2およびRb2は共にC2〜C10アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルキレンを示し；または
Ra1およびRb1は共に、もしくはRa2およびRb2は共に、
2005504053.tif 000050
となり、式中nは1〜3の数であり、R10はHまたは-CONHR11NR15R16であり、ただしR11は低級アルキルであり、R15およびR16は各々独立して、Hおよび低級アルキルからなる群より選択され；および
Rc1およびRc2はH、ヒドロキシ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、またはアルキルアミノアルキルであり；およびRh1およびRh2は各々独立して、H、低級アルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、アミノアルキル、アミノアリール、アルコキシ、アリールオキシ、またはオキシアリールアルキルからなる群より選択される。
【０１２７】
好ましい化合物のさらに他の群は、化学式IIIbのものである：
2005504053.tif 000051
(化学式IIIb)
式中、
Ra1とRb1およびRa2とRb2の各対は共に-(CH2)m-を示し、ただしmは2〜4であり；
Rc1およびRc2は独立して、Hまたは低級アルキルであり；および
Mは-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-および-CH=CH-CH=CH-からなる群より選択される、低級アルキル基により置換されてもよい。
【０１２８】
好ましい化合物の他の群は化学式IIIcのものである：
2005504053.tif 000052
(化学式IIIc)
式中、
R1およびR2は独立して、Hまたは-CONHR5NR6R7(式中、R5は低級アルキルであり、R6およびR7は各々独立してHおよび低級アルキルからなる群より選択される)であり；
Ra1、Ra2、Rb1およびRb2は独立して、H、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群より選択され、またはRa1およびRb1は共に、もしくはRa2およびRb2は共にC2〜C10アルキレンを示し；
Rc1およびRc2は独立して、H、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
Rc3およびRc4は独立して、H、ヒドロキシ、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；および
R'はH、低級アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、またはハロゲンである。
【０１２９】
他の態様では、本発明は、アミロイド関連疾患を治療するための、本明細書の化学式のいずれかによる化合物を含む薬学的組成物、およびそのような薬学的組成物の製造方法に関する。
【０１３０】
本発明の化合物はインビボで適当に分布するように製剤化することができる。例えば、血液脳関門(BBB)は多くの高親水性化合物を排除する。本発明のより多くの親水性治療用化合物がBBBを確実に通過するためには、そのような化合物を例えばリポソーム内で製剤化することができる。リポソームの製造方法については、例えば、米国特許第4,522,811号、同第5,374,548号および同第5,399,331号を参照のこと。リポソームは特定の細胞または器官(「標的部分」)に選択的に輸送される1個または複数の部分を含み、これにより標的薬物送達が提供される(例えば、V. V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685を参照のこと)。
【０１３１】
例示的な標的部位としては、葉酸またはビオチン(例えば、Lowらの米国特許第5,416,016号を参照のこと)；マンノシド(Umezawaら (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038)；抗体(P. G. Bloemanら (1995) FEBS Lett. 357：140;M. Owaisら (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180)；表面蛋白質A受容体(Briscoeら (1995) Am. J. Physiol. 1233:134)；gp 120(Schreierら (1994) J. Biol. Chem. 269：9090)が挙げられる；K. Keinanen；M. L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346：123；J. J. Killion；I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273をも参照のこと。好ましい態様では、本発明の治療用化合物はリポソーム内で製剤化され、より好ましい態様では、リポソームは標的部分を含む。
【０１３２】
本発明の化合物がBBBを確実に通過するには、BBB運搬ベクターに結合してもよい(BBB運搬ベクターおよび機序を再検討するには、BickelらAdv.Drug.Delivery Reviews、vol.46、pp.247-279、2001を参照のこと)。例示的な運搬ベクターとしては、陽イオン化アルブミンまたはトランスフェリン受容体に対するOX26モノクローナル抗体が挙げられ、これらの蛋白質はそれぞれ、BBBを介する、吸収および受容体を介したトランスサイトーシスを受ける。
【０１３３】
脳内への受容体を介した輸送システムを対象とする他のBBB運搬ベクターの例としては、インスリン、インスリン様成長因子(IGF-I、IGF-II)、アンジオテンシンII、心房性および脳ナトリウム利尿ペプチド(ANP、BNP)、インターロイキン(IL-1)、およびトランスフェリンなどの因子が挙げられる。これらの因子に結合する受容体に対するモノクローナル抗体もまたBBB運搬ベクターとして使用することができる。吸収を介したトランスサイトーシスに対する機序を対象とするBBB運搬ベクターとしては、陽イオン化LDL、ポリリシンと結合したアルブミンもしくは西洋ワサビペルオキシダーゼ、陽イオン化アルブミン、または陽イオン化免疫グロブリンなどの陽イオン部分が挙げられる。ダイノルフィン類似体E-2078およびACTH類似体エビラチドなどの小さな塩基性オリゴペプチドもまた吸収を介したトランスサイトーシスを介して脳を横切ることができ、運搬ベクターとして可能性がある。
【０１３４】
他のBBB運搬ベクターは脳内へ栄養を輸送するためのシステムを標的とする。そのようなBBB運搬ベクターの例としては、ヘキソース部分、例えば、グルコース、モノカルボン酸、例えば乳酸、中性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、アミン、例えばコリン、塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、ヌクレオシド、例えばアデノシン、プリン塩基、例えばアデニン、および甲状腺ホルモン、例えばトリヨードチリジンが挙げられる。栄養トランスポーターの細胞外領域に対する抗体も運搬ベクターとして使用することができる。他の可能なベクターとしてはアンジオテンシンIIおよびANPが挙げられ、これらはBBB透過性の調節に関係する可能性がある。
【０１３５】
いくつかの場合では、治療用化合物を運搬ベクターに結びつける結合は脳内に輸送された後に開裂し、生物学的に活性な化合物が放出されてもよい。例示的なリンカーとしては、ジスルフィド結合、エステルを基本とする結合、チオエーテル結合、アミド結合、酸に不安定な結合、およびシッフ塩基結合が挙げられる。アビジン/ビオチンリンカー(この場合、アビジンはBBB薬物運搬ベクターに共有結合される)を使用してもよい。アビジン自体も薬物運搬ベクターとなることができる。
【０１３６】
治療用化合物を非経口投与以外により投与するために、化合物の不活性化を阻止する物質で化合物をコートする、またはそのような物質と共に化合物を投与する必要がありうる。例えば、治療用化合物は適当な担体、例えばリポソームまたは希釈剤に溶解して被験者に投与してもよい。薬学的に許容される希釈剤としては生理食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては水中油中水CGF乳剤および従来のリポソームが挙げられる(Strejanら、(1984)J.Neuroimmunol.7:27)。
【０１３７】
治療用化合物はまた、非経口、腹腔内、髄腔内、または大脳内投与してもよい。分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。保存および使用の通常の条件下では、これらの調製物は微生物の増殖を阻止するために保存薬を含んでもよい。
【０１３８】
注射可能な用途に適した薬学的組成物としては滅菌水溶液(この場合水溶性)または分散物、および注射可能な滅菌溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、組成物は滅菌されなければならず、容易に注入することができる程度の流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染作用に逆らって保存されなければならない。
【０１３９】
ビヒクルは例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、それらの適した混合物、および植物油を含む溶媒または分散物媒質とすることができる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適した流動性を維持することができる。様々な抗菌および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより微生物の作用を阻止することができる。多くの場合において、等張薬、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコールを組成物中に含有させることが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを組成物に含有させることにより達成することができる。
【０１４０】
滅菌注射液は、必要量の治療用化合物を、上記成分の1つまたは組み合わせを有する適当な溶媒中に組み入れ、必要とされる通り、その後に濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散物は治療用化合物を、基本の分散媒質および上記成分からの必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、活性成分(すなわち、治療用化合物)+前の滅菌濾過溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末が得られる。
【０１４１】
治療用化合物は、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体を共に経口投与することができる。治療用化合物および他の成分はハードまたはソフト殻ゼラチンカプセルに封入してもよく、圧縮して錠剤としてもよく、被験者の食事に直接組み込んでもよい。経口治療投与では、治療用化合物は賦形剤と組み合わせてもよく、内服可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用してもよい。組成物および調製物中の治療用化合物の割合は、もちろん変化させることができる。そのような治療上有効な組成物中の治療用化合物の量は適した投薬量が得られるようなものである。
【０１４２】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のためには、単位投薬量形態で非経口組成物を製剤化すると特に好都合である。本明細書で使用されるように単位投薬量形態は、治療すべき被験者に対する単位投薬量として適した物理的に別個の単位をいう。各単位は、必要な薬学的ビヒクルと共に所望の治療的効果を生み出すように計算された予め決められた量の治療用化合物を含む。本発明の単位投薬量形態の詳細は、(a)治療用化合物の特有の性質および達成される特定の治療効果、および(b)被験者のアミロイド沈着を治療するためにそのような治療用化合物を合成する技術分野に特有の制限により決定され、それらに直接依存する。
【０１４３】
そのため、本発明は、エアロゾル、経口および非経口投与のための薬学的に許容される担体に溶解した、本明細書で記述した化学式の化合物、および薬学的に許容されるその塩を含む薬学的製剤を含む。また、本発明は、凍結乾燥され、戻すと静脈内、筋内または皮下注射などにより投与するための薬学的に許容される製剤を形成することができるそのような化合物、またはその塩を含む。
【０１４４】
本発明によれば、本明細書で記述した化学式の化合物、および薬学的に許容されるその塩は、経口でまたは固体として吸入により投与してもよく、または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして筋内または静脈内投与してもよい。また、化合物もしくは塩はまた、リポソーム懸濁液として吸入により投与してもよく、静脈内もしくは筋内投与してもよい。
【０１４５】
吸入により、エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤もまた提供される。これらの製剤は本明細書中の任意の化学式の所望の化合物、またはその塩の溶液もしくは懸濁液、またはその化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含む。所望の製剤を小さなチャンバ内に入れ、噴霧させてもよい。噴霧は圧縮空気によりまたは超音波エネルギーにより化合物または塩を含む複数の液滴または固体粒子を形成することにより達成してもよい。液滴または固体粒子は約0.5μm〜約5μmの範囲の粒子サイズを有するべきである。固体粒子は、本明細書中の任意の化学式の固体化合物、または塩を微粉化などの当技術分野で周知の任意の適した様式において処理することにより得ることができる。最も好ましくは、固体粒子または滴のサイズは約1μm〜約2μmであると思われる。この点で、市販の噴霧器を使用しこの目的を達成することができる。
【０１４６】
好ましくは、エアロゾルとして投与するのに適した薬学的製剤が液体の形態である場合、製剤は、水を含む担体に溶解した、本明細書中で記述した任意の化学式の水溶性化合物、またはその塩を含む。噴霧される時に所望のサイズの範囲内の滴が形成されるように、製剤の表面張力を十分低下させる界面活性剤が存在してもよい。
【０１４７】
活性化合物は、被験者のアミロイド沈着を阻害するのに十分な、治療上有効な用量で投与される。「治療上有効な」用量は好ましくは、治療を受けていない被験者に比べ、少なくとも約20%、より好ましくは少なくとも約40%、さらにより好ましくは少なくとも約60%、およびさらにいっそう好ましくは少なくとも約80%、アミロイド沈着を阻害する。アルツハイマー病患者の場合、「治療上有効な」用量により、認知機能が安定化され、または認知機能のさらなる低下が阻止される(すなわち、疾患の進行が阻止され、減速されまたは停止される)。
【０１４８】
アミロイド沈着を阻害する化合物の能力は、ヒトAPPを発現するトランスジェニックマウスまたはAβ沈着が見られる他の関連動物モデルなど、ヒトの疾患におけるアミロイド沈着を阻害する効果を予測することができる動物モデルシステムで評価することができる。同様にモデルシステムにおける認知障害を阻止または減少する化合物の能力は、ヒトにおける効果を示す可能性がある。また、化合物の能力は、例えば、ThT、CDまたはEMアッセイ法など、本明細書で記述したものなどの原線維形成アッセイ法を用いて、インビトロでのアミロイド原線維形成を阻害する化合物の能力を調べることにより評価することができる。
【０１４９】
本発明はまた本明細書で開示した化学式の化合物のプロドラッグに関する。プロドラックはインビトロで活性型に変換される化合物である(例えば、R.B.Silverman、1992、「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、Academic Press、Chp.8を参照のこと)。プロドラッグを使用して特別な化合物に対する体内分布(例えば、プロテアーゼの反応部位には典型的に入らない化合物を許容する)または薬物動態を変化させることができる。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基またはエチル基によりエステル化されエステルとなる。エステルが被験者に投与されると、エステルは酵素的にもしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解により開裂し、陰イオン基が現れる。陰イオン基は開裂して中間化合物が現れ、その後に分解して活性化合物が得られる部分(例えば、アシルオキシメチルエステル)によりエステル化することができる。プロドラッグ部分はインビボでエステラーゼにより、または他の機序により代謝しカルボン酸としてもよい。
【０１５０】
プロドラッグおよびその使用の例は当技術分野ではよく知られている(例えば、Bergeら、(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.66：1-19を参照のこと)。プロドラッグは化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離酸型の精製化合物を適した誘導体化剤と共に別個に反応させることにより調製することができる。カルボン酸は触媒の存在下、アルコールと処理することによりエステルに変換することができる。
【０１５１】
開裂可能なカルボン酸プロドラッグ部分の例としては、置換および未置換、分枝または無分枝低級アルキルエステル部分(例えば、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、シクロペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロヘキシルエステル)、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル(例えば、ジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル(例えば、ピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル(フェニルエステル)、アリール-低級アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル)、置換(たとえば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基により)アリールおよびアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級-アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物の幾つかの構造は立体炭素原子を含むことは注目されると思われる。したがって、そのような不斉から生じる異性体(例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー)は、特に記載がなければ、本発明の範囲内に含まれる。すなわち、特に明記されていなければ、任意のキラル炭素中心は(R)-または(S)-構造化学であってもよい。そのような異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的に制御された合成により実質的には純粋な形態で得ることができる。さらに、アルケンは該当する場合E-またはZ-配置のいずれかを含むことができる。
【０１５３】
本発明の化合物のある態様は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含むことができ、このため、薬学的に許容される酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。この点で「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性のない、無機および有機酸付加塩を示す。これらの塩は本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離塩基型の本発明の精製化合物を適した有機または無機酸と共に別個に反応させ、およびこのようにして得られた塩を単離することにより調製することができる。
【０１５４】
代表的な塩としてはハロゲン化水素酸塩(臭化水素酸塩および塩酸塩を含む)、硫酸塩、二流酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸、2-ヒドロキシエチルスホン塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる(例えば、Bergeら(1977)「Pharmaceutical Salts」、J.Phar.Sci.66：1-19を参照のこと)。
【０１５５】
他の場合では、本発明の化合物は1個または複数の酸性官能基を含んでもよく、このため薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例において「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性のない、無機および有機塩基付加塩を示す。
【０１５６】
これらの塩は同様に、化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または遊離酸型の精製化合物を適した塩基、例えば薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と共に、アンモニアと共に、または薬学的に許容される有機第一、第二もしくは第三アミンと共に別個に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩を形成すのに有益な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１５７】
当業者であれば、本明細書で記述した特定の態様および方法に対する多くの等価物を認識できる、またはせいぜい日常的な実験を用いて確認することができると思われる。そのような等価物は特許請求の範囲に含まれるものとする。これにより、本明細書で引用した全ての特許、特許出願、および引用文献は参照により全体として明白に組み入れられる。この発明について以下の実施例を用いてさらに説明するが、これらの実施例は限定するものであると解釈すべきではない。
【０１５８】
実施例
本発明のアミジン化合物の合成は米国特許第5,428,051号、同第4,963,589号、同第5,202,320号、同第5,935,982号、同第5,521,189号、同第5,686,456号、同第5,627,184号、同第5,622,955号、同第5,606,058号、同第5,668,167号、同第5,667,975号、同第6,025,398号、同第6,214,883号、同第5,817,687号、同第5,792,782号、同第5,939,440号、同第6,017,941号、同第5,972,969号、同第6,046,226号、同第6,294,565号(B1)、同第6,156,779号、同第6,326,395号、同第6,008,247号、同第6,127,554号、同第6,172,104号、同第4,940,723号、同第5,206,236号、同第5,843,980号、同第4,933,347号、同第5,668,166号、同第5,817,686号、同第5,723,495号、同第4,619,942号、同第5,792,782号、同第5,639,755号、同第5,643,935号、同第5,602,172号、同第5,594,138号、および同第5,578,631号において記述されている。化合物の多くはまた、Sigma-Aldrich Co.(米国、ミルウォーキー所在)から購入してもよい。化合物はまた当技術分野において認識される技術により合成してもよい。
【０１５９】
試験化合物を商業上の供給元から購入しまたは合成し、チオフラビンT蛍光アッセイ法(「ThTアッセイ法」)によりスクリーニングした。また、円偏光二色性(「CD」)、電子顕微鏡(「EM」)、または質量分析(「MS」)アッセイ法により試験化合物をスクリーニングすることができる。MSアッセイ法により化合物のアミロイド蛋白質への結合能力に対するデータが得られ、ThT、EMおよびCDアッセイ法により原線維形成阻害に関するデータが得られる。
【０１６０】
原線維形成に対するチオフラビンT蛍光アッセイ法は、蛍光色素、チオフラビンTが特異的に線維性Aβペプチドに結合し、未凝集Aβペプチドには結合しないという原理に基づく(LeVine III、H.、1993、Protein Science 2：404-410)。結合すると、チオフラビンTは特性蛍光を発現し(Naiki, Hら、1996、Lab. Invest. 74：374-383)、これは容易に検出することができる。色素は全てのアミロイドの共通の構造モチーフである積層クロス-βプリーツシート(stacked cross-β pleated sheet)と相互作用すると考えられる(LeVine III、H.、1995、Amyloid：Int. J. Exp. Clin Invest. 2：1.6)。チオフラビンTはAβペプチドおよび他のアミロイド蛋白質の原線維形成に対する化合物の効果をアッセイするのに広く使用されている(Bronfman、P.C.ら、1995、Neuroscience Lett. 218：201-203)。このアッセイ法では、試験化合物を、密封した384ウエルのマイクロプレート内で37℃で、0.02M Tris/0.02M アセテート/0.15M NaCl/0.005% アジド/pH 7.40に溶解した5μMのチオフラビンTを含むAβ(1〜40)(20μM)またはIAPP(10μM)の溶液と共にインキュベートする。マイクロプレート蛍光読取機により、様々な時間間隔で読み取り(ex 430nm/em 485nm)を行う。図示されるように、蛍光が増大すると、アミロイドまたはアミロイド生成の中間体の出現が示される(一般に、原線維形成を阻害する化合物はアッセイ法においてより低い蛍光を発する。ThTの蛍光は原線維に結合した場合の方が大きいためである)。
【０１６１】
プロトコール：Aβペプチド：Aβ(1-40)純度95%(Amerigan Peptide Company、Inc、米国カルフォルニア州サニーベール)をトリフルオロ酢酸中で成分に分け、0.02μMフィルタ(Whatman Anotop 25 plus、0.02μm、カタログ番号6809 4102)を介してヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)中に濾過する。HFIPに溶解した600μmのAβ(1-40)またはIAPP溶液を-80℃で保存する。アッセイ混合物：混合物を2つの溶液として調製する。これらの溶液は384ウエルマイクロプレート(Corning Costar カタログ番号3705)に添加する時に混合される。
i)溶液AはpH7.40の0.02M Tris/0.02M アセテート/0.15M NaCl/0.01% アジドに溶解した試験化合物または緩衝液のみ(対照標準)からなる。
ii)溶液BはpH7.40の0.02M Tris/0.02M アセテート/0.15M NaClに溶解したAβ(1-40)40μMまたはIAPP 20μM、チオフラビンT 10mMからなる。この溶液は窒素下でAβペプチドを乾燥させ、その後にこれを15分超音波処理により0.04M Tris塩基中に再懸濁させることにより調製する。0.3M NaClを含む等量の0.04M 酢酸を添加し、溶液を7.40±0.02に調整する。少量の20mM チオフラビンTを溶液に添加し、チオフラビンTの最終濃度を5μMとする。
iii)マイクロプレートに40μLのA溶液、その後40μLのB溶液を添加し、最終的に、pH7.40の0.02M Tris/0.02M アセテート/0.15M NaCl/0.005% アジド中で20μM Aβ(1-40)または10μM IAPP、5μM チオフラビンT、および所与の濃度の試験化合物が得られる。
【０１６２】
プレートを密封し、マイクロプレート蛍光読取機に入れる。蛍光測定データ解析：HTS-7000 Bio Assay Reader、Perkin Elmerを使用して約1日の動力学的運転を実施した。読み取りは15分間隔で行い各読み取り前に1分間振り混ぜた。使用した帯域通過フィルタは励起430nm、発光485nmであった。
【０１６３】
同様に、電子顕微鏡(「EM」)アッセイ法では、試験前、各試料に1分間超音波処理を施し大きな塊を破壊した。試料(5μLアリコート)を新たに開裂させたマイカ上に置き、空気乾燥させた。マイカをBalzers High-vacuum、Freeze-Etch Unit(モデル301)に入れ、白金により陰影をつけ(角度30°)、カーボンフィルムでコートした。レプリカを浮選によりマイカから除去し、300-メッシュの銅グリッド上に移した。Joel 2000 FX透過型電子顕微鏡を用いて試料を検査した。
【０１６４】
円偏光二色性(「CD」)アッセイ法では、試料を0.1cm光路長の石英キュベットに移し、Jasco J-715分光偏光計を用いてCD走査を行った。読み取りは、37℃で、190〜240nmの間で行い、分解能は0.1nmおよび帯域幅は0.1nmであった。
【０１６５】
質量分析(「MS」)アッセイ法では、20%エタノール、200μMの試験化合物、および20μMの可溶化Aβ40を含む水溶液として試料を調製した。各試料のpH値は0.1%の水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより7.4(±0.2)に調整した。その後、Waters ZQ 4000質量分析計を用いエレクトロスプレーイオン化質量分析法により分析した。試料は調製後2時間以内に25μL/分の流速で直接注入により導入した。全ての分析に対し、供給源温度を70℃に維持し、コーン電圧を20Vとした。Masslynx 3.5ソフトウエアを用いてデータ処理を行った。MSアッセイ法により化合物のAβに結合する能力に関するデータが得られ、一方ThT、EMおよびCDアッセイ法により原線維形成阻害に対するデータが得られる。
【０１６６】
本発明の幾つかの選択した化合物を以下の表2に示す。特定の塩(例えば塩酸塩)を示したが、遊離塩基および他の薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。
【０１６７】
（表２）可溶性Aβアッセイ法における本発明の幾つかの化合物の構造および活性
2005504053.tif 000053
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示した各々のアッセイ法において、「+」=活性；「-」=不活性；「pr」＝促進；「nd」または空白=決定せず
【０１６８】
表3の下記の化合物もまた、本明細書で記述した方法により使用してもよい。
【０１６９】
（表３）本発明の方法において使用するための追加の例示的な化合物
2005504053.tif 000069
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【０１７０】
下記のチャートはThTアッセイ法の結果である。
2005504053.tif 000074
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【０１７１】
本発明はまた、新規化合物およびその合成に関する。したがって、以下の例はそれらの化合物のいくつかがどのように調製できるかを説明するために示したものである。
【０１７２】
一般的な局面
化学薬品はAldrichから購入した。シリカゲル60 F254プラスチック裏当てプレート上で分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した。溶媒は特に記載がなければ試薬グレードである。1H(500MHz)および13C(125MHz)をVarian Inova 500で記録した。化学シフトをppmのδスケールで報告した。赤外(IP)スペクトルをPerkin-Elmer Spectra One分光計で実施した(NaClプレート上のニート化合物)。
【０１７３】
1,4-ビス(4-アミジノアニリノ)ブタン
2005504053.tif 000078
過程1：1,4-ビス(4-シアノアニリノ)ブタン
2005504053.tif 000079
4-フルオロベンゾニトリル(3g、0.025mol)、1,4-ジアミノブタン(0.6g、0.006mol)、トリエチルアミン(5mL)、およびDMSO(16mL)の混合物を撹拌しながら3時間、150℃で加熱した。その後、混合物を氷水(250mL)中に入れ、沈澱を濾過により収集した。DMSO/H2O(6:1)からの粗生成物(0.58g)の再結晶化により、淡黄色固体として0.48gの生成物が得られた。収率は27.6%であった。
【０１７４】
過程2：1,4-ビス(4-アミジノアニリノ)ブタン
2005504053.tif 000080
エタノール(30mL)およびジオキサン(10mL)に溶解した1,4-ビス(4-シアノアニリノ)ブタン(0.44g、1.52mmol)混合物を0℃まで冷却しHClガスで飽和した。IRにより〜2200cm-1のニトリル吸光度ピークの消失が示されるまで、得られた混合物を室温で撹拌した。ジエチルエーテル(100mL)を添加し、形成された沈澱を収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。このようにして得られた固体を、その後、50mLの丸底フラスコに入れた。エタノール性アンモニア(2M、30mL)をシリンジにより徐々に添加した。得られた混合物を3時間還流し、その後室温まで冷却した。ジエチルエーテル(100mL)を添加し沈澱を誘発した。このようにして形成された沈澱を収集し、エーテルで洗浄し、H2Oから再結晶化し、0.50gの生成物を得た。収率は99%であった。
【０１７５】
線形ジベンズアミジンおよびジイミダゾリノ化合物
2005504053.tif 000081
過程1：α,ω-ビス(4-シアノフェノキシ)アルカン
ナトリウム(1.2g、0.05mol)を小片に切断し、無水エタノール(40mL)の撹拌溶液に徐々に添加した。ナトリウムを完全に溶解した後、4-シアノフェノール(6g、0.05mol)を添加し、その後1,4-ジブロモブタン(5.4g、0.025mol)を滴下した。得られた混合物を1〜2日間還流して撹拌し、その後室温まで冷却した。反応で形成した白色固体を真空濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた生成物、1,4-ビス(4-シアノフェノキシ)ブタン(7.18g、98%の収率)を精製無しで直接、次の過程のために使用した。n=3、5、6、7、8、9、および10の類似化合物を調製し、収率は70〜95％であった。化合物の1Hおよび13C NMRが構造と一致した。
【０１７６】
過程2：ジベンズアミジンおよびジイミダゾリノ化合物
α,ω-ビス(4-シアノフェノキシ)アルカン(3.42mmol)、ジオキサン(15mL)およびエタノール(40mL)の混合物を0℃まで冷却した。乾燥HClガスを混合物中で起泡させ飽和させた。2200cm-1のIRニトリル吸光度が収まるまで混合物を室温で撹拌した。
【０１７７】
その後、ジエチルエーテル(100mL)を添加し、白色沈澱を形成させた。沈澱を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、50mLの丸底フラスコに入れた。エタノール性アンモニア溶液(2M、30mL：ジベンズアミジンの沈澱において)またはエチレンジアミンのMeOH溶液(1.5M、30mL：ジイミダゾリノ化合物の沈澱において)を徐々にシリンジにより添加した。得られた混合物を3時間還流し撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(100mL)を添加した。形成した白色沈澱を収集しジエチルエーテルで洗浄した。その後、固体をHCl(2N)で再結晶化させ、所望の生成物を得た。n=3〜10のジベンズアミジン化合物を調製し、収率は60〜85%であった。n=4〜10のジイミダゾリノ化合物を調製し、収率は50〜92％であった。
【０１７８】
1-(4-アミジノ)フェノキシ-8-ブロモオクタン、臭化水素酸塩
2005504053.tif 000082
過程1：1-(4-シアノ)フェノキシ-8-ブロモオクタン
100mLの丸底フラスコに、4-シアノフェノール(2.38g、20mmol)、K2CO3(無水物、25mmol)およびDMF(50mL)を入れた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物が濁ると、8-ブロモオクタノール(20mmol)をシリンジにより滴下した。その後、混合物を5時間還流し、室温まで冷却し、氷水(200mL)に注いだ。白色固体を形成させ、真空濾過により収集した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサンに溶解した20〜40％酢酸エチル)後白色固体として純粋生成物(4.1g、88.7%の収率)を得た。
【０１７９】
過程2：8-(4-アミジノフェノキシ)オクタノール
上記と同じように、飽和エタノール性塩酸塩溶液およびエタノール性アンモニアで連続処理することにより対応するアミン化合物を得た。
【０１８０】
過程3：1-(4-アミジノフェノキシ)-8-ブロモオクタン、臭化水素酸塩
50mLの丸底フラスコに、8-(4-アミジノフェノキシ)オクタノール(2.14g、6.8mmol)およびジクロロメタン(30mL)を入れた。混合物を0℃まで冷却し、PBr3(3.4mmol、0.5eq.)をシリンジにより滴下した。その後、混合物を室温で一晩中撹拌した。白色固体の開始材料が徐々に溶解し、ジクロロメタンと混和しない黄色油相となった。反応が完了すると、水を添加し反応を停止し、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させ粗生成物として白色固体を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/MeOH/AcOH 94/5/1)、その後のHBr/CH3CN(2N)からの再結晶化により、純粋生成物(白色固体、780mg、収率31%)を得た。
【０１８１】
9-(4-アミジノフェノキシ)ノナン酸、塩酸塩
2005504053.tif 000083
過程1：9-(4-シアノフェノキシ)ノナノール
100mLの丸底フラスコ内で、4-シアノフェノール(2.38g、20mmol)およびK2CO3(無水物、25mmol)をDMF(50mL)中で混合した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物が濁ると、9-ブロモノナノール(20mmol)をシリンジにより滴下した。その後、混合物を5時間還流し、室温まで冷却し、氷水(200mL)中に注いだ。形成した白色沈澱を真空濾過により収集した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサンに溶解した20〜40%酢酸エチル)後白色固体として純粋生成物(4.8g、98%の収率)を得た。
【０１８２】
過程2：9-(4-シアノフェノキシ)ノナン酸
9-(4-シアノフェノキシ)ノナノール(2.5g、10.2mmol)のDMF(50mL)溶液に、PDC(19g、61mmol、6eq.)を添加した。混合物を50℃で一晩中撹拌し、その後室温まで冷却し、氷水(150mL)中に注いだ。混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、塩類溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサンに溶解した25〜50%酢酸エチル)により精製した後、白色固体として生成物を得た。1.65gで、収率が62%であった。
【０１８３】
過程3：9-(4-シアノフェノキシ)ノナン酸、エチルエステル
100mLの丸底フラスコ内で、塩化チオニル(0.88mL、12mmol)を無水エタノール(50mL)に添加した。混合物を10分間撹拌し、その後に9-(4-シアノフェノキシ)ノナン酸(1.65g、6.02mmol)を一度に添加した。反応をTLCでモニタした。反応が完了すると、減圧下でエタノールを除去した。エーテル(100mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、生成物(1.6g、収率87.7%)を白色固体として得た。
【０１８４】
過程4：9-(4-アミジノフェノキシ)ノナン酸  塩酸塩
密閉100mLの丸底フラスコ内で、9-(4-シアノフェノキシ)ノナン酸エチルエステル(1.6g、5.28mmol)をエタノールおよびジオキサン(50/10mL)の混合物中に溶解した。混合物を0℃のHCl(g)で飽和し、IRにより2200cm-1のニトリル吸光度の消失が示されるまで、室温で撹拌した。その後、エタノール/ジオキサンを減圧下で除去し、エーテル(100mL)を添加し沈澱を誘発した。沈澱を収集し、直ちに乾燥100mLフラスコに入れた。エタノール性アンモニア(2M、40mL)をシリンジにより添加した。混合物を3時間還流し、その後溶媒を除去し、エーテルを添加して沈澱を誘発した。形成した固体を収集し、HCl(2N)から再結晶化させた。最終生成物を無色針状結晶として得た。0.56gで、収率が32.3%であった。
2005504053.tif 000084
【０１８５】
いくつかの置換ペンタミジン
2005504053.tif 000085
過程1：1,5-ビス(4-シアノ-2-メトキシフェノキシ)ペンタン
2005504053.tif 000086
ナトリウム(0.3g、0.014mmol)を小片に切断し、乾燥エタノールの撹拌溶液(30mL)に徐々に添加した。ナトリウムが完全に溶解した後、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾニトリル(2g、0.013mol)を添加し、その後に1,5-ジブロモペンタン(0.9mL、0.007mol)を滴下した。得られた混合物を2日間還流し撹拌し、その後に室温まで冷却した。混合物中の淡茶色の沈澱を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた生成物(1.45g、73%)を精製せずに直接次の過程で使用した。化合物の1Hおよび13C NMRは構造と一致した。
【０１８６】
過程2：対応するペンタミジン
置換1,5-ビス(4-シアノ-2-メトキシフェノキシ)ペンタン(この例では、R1=メトキシおよびR2=水素)(1.8g、4.91mmol)、ジオキサン(15mL)およびエタノール(50mL)の混合物を0℃まで冷却した。乾燥HClを混合物中で起泡させ飽和させた。IRにより2200cm-1のニトリル吸光度の消失が示されるまで、混合物を室温で撹拌した。その後ジエチルエーテル(100mL)を添加し、形成した白色沈澱を真空濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。
【０１８７】
得られた白色固体を50mLの丸底フラスコに入れ、アンモニアエタノール溶液(2M、30mL)をシリンジにより徐々に添加した。得られた混合物を3時間還流し撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル(100mL)を添加し、白色沈澱を形成させた。沈澱を収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後、固体を2N HClから再結晶化し、所望の生成物(0.92g、収率40%)を得た。同様に、R1=臭素およびR2=臭素の対応する化合物を合成し、収率53％を得た。
【０１８８】
化合物#139
2005504053.tif 000087
80%のエタノール(10mL)に溶解した1,5-ビス(4-シアノフェノキシ)ペンタン(153mg、0.5mmol)、炭酸ナトリウム(180mg、1.7mmol)およびヒドロキシアミン塩酸塩(278mg、4mmol)の混合物を2時間加熱し還流した。混合物を室温に冷却した。いくらかの固体が沈澱し、濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し乾燥させた。粗生成物を調製用RP-HPLC(Vydac C18、215nm、50mL/分、0.1% TFAを含むH2Oに溶解した0%〜90%のMeCN)により精製し、凍結乾燥すると白色固体が得られた(127.2mg、42%)。ヘプタンおよびノナン類似体を同様にして調製した。
【０１８９】
化合物#55
2005504053.tif 000088
【０１９０】
過程1：DMF(10mL)に溶解した1,5-ジアミノペンタン(0.35mL、3mmol)およびトリエチルアミン(0.98mL、7mmol)の冷溶液(0℃)に、4-シクロベンゾイルクロリド(1g、6mmol)を添加した。混合物を一晩中、室温で撹拌し、その後水で希釈した。沈澱した薄茶色の固体を濾過により収集し、真空乾燥させ、対応するアミド(1g、92%)を得た。
【０１９１】
過程2：無水エタノール(25mL)および1,4-ジオキサン(20mL)の混合物に溶解した1,5-ビス-(4-シアノベンズアミド)ペンタン(465mg、1.3mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、乾燥HClで飽和し、得られた混合物を室温で60時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。茶色がかった固体が得られた。エタノール(25mL)中に溶解したその固体および炭酸アンモニウム(2.5g、25mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。少量の活性炭を添加し、その後混合物をセライト上で濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を調製用RP-HPLC(Vydac C18、215nm、50mL/分、0.1% TFAを含むH2Oに溶解した0%〜90%のMeCN)により精製し、凍結乾燥し、表題化合物を白色固体(410mg、51%)として得た。ヘプタンおよびノナン類似体を同様にして調製した。
【０１９２】
化合物#54
2005504053.tif 000089
過程1：無水DMF(25mL)に溶解した4-ヒドロキシベンズアルデヒド(2.7g、22mmol)、1,5-ジブロモペンタン(1.35mL、10mmol)および炭酸カリウム(5.2g)の混合物を油浴により5時間100℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、続いて水(100mL)を添加した。形成した固体を濾過により収集し、水ですすぎ、真空乾燥させた。所望のビス-アルデヒドが茶色がかった固体(2.8g、89%)として得られた。
【０１９３】
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過程2：ジイソプロピル(シアノメチル)ホスホナート(0.86mL、4.2mmol)を、0℃でTHFに溶解した水素化ナトリウム(4.4mmol)の懸濁液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。THFに溶解したビス-アルデヒド(2mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後の酢酸エチルで希釈し、その後水、飽和重炭酸ナトリウム、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体を酢酸エチルおよびヘキサン(1:10、10mL)の混合物で洗浄し、真空乾燥させ、ビス-ニトリル(0.51g、収率71%)を得た。
【０１９４】
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過程3：エタノール(20mL)に溶解したビス-ニトリル(0.48g、1.34mmol)の懸濁液を0℃でHClにより飽和した。混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。その後、固体を2N NH3のエタノール(20mL)溶液に溶解し、混合物を2時間加熱し還流させた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、数滴のエタノールを添加した2N HClから再結晶化させた。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、一晩中真空乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体(0.44g、71%)として得た。
【０１９５】
化合物#137
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過程1：DMF(30mL)に溶解した4-ヒドロキシベンジルシアニド(2.56g、19.2mmol)、1,7-ジブロモヘプタン(1.49mL、8.7mmol)、炭酸カリウム(11g)を油浴により100℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し水(150mL)で希釈した。固体が沈澱した。その固体を濾過により収集し、水ですすいだ。その後、酢酸エチルに溶解し、続いて10% NaOH(3×20mL)、塩類溶液(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空乾燥させ、1,7-ビス(4-シアノメチルフェノキシ)ヘプタンを黄褐色固体(2.58g、82%)として得た。
【０１９６】
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過程2：1,4-ジオキサン(10mL)および無水エタノール(10mL)の混合物に溶解した1,5-ビス(4-シアノメチルフェノキシ)ヘプタン(750mg、5.07mmol)の溶液を0℃でHClにょり飽和した。その後、混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を真空乾燥させた。残渣を2Nのアンモニアのエタノール溶液(20mL)に溶解し、混合物を3時間加熱し還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固体を2N HCl/アセトンから再結晶化させた。結晶を収集し、真空乾燥させた。表題化合物をオフホワイトの固体(655.3mg、60%)として得た。
【０１９７】
化合物#51
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過程1：ボラン：テトラヒドロフラン錯体(10mL、10mmol)の溶液を0℃で、ビス-ニトリル(510mg、1.53mmol)の溶液に添加した。その後、混合物を18時間加熱し還流し、氷浴により冷却した。メタノール(10mL)を徐々に添加することにより過剰の試薬で反応を停止した。得られた混合物を15分間加熱し還流し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノールで3度共蒸発(coevaporate)させ、メタノール(20mL)および濃HCl(6mL)の混合物中に懸濁させた。混合物を1.5時間加熱し還流させた。その後、混合物を減圧下で約5mLに減少させた。微細な白色固体が形成した。混合物をエタノールで希釈し、-10℃に冷却した。固体を濾過により収集し、冷エタノールですすぎ、一晩中真空乾燥させた。1,5-ビス(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)ペンタン二塩酸塩が、微細白色粉末(564.6mg、89%)として得られた。
【０１９８】
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過程2：N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシアミジン(0.78g、2.5mmol)を、THF(5mL)およびジクロロメタン(20mL)の混合物に溶解した1,5-ビス(4-(2-アミノエチル)フェノキシ)ペンタン二塩酸塩(470mg、1.13mmol)およびHunig塩基(0.435mL)の懸濁液に添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。過剰の試薬を1,2-エチレンジアミンで反応を停止した。混合物をクロロホルムで希釈し、その後1N HCl、飽和炭酸ナトリウム、塩類溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上(CHCl3に溶解した0.5%〜1%のMeOH)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色泡状固体(246.5mg、26%)が得られた。
【０１９９】
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過程3：1,4-ジオキサン(5mL)に溶解した4M HClの溶液を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解した保護ビスグアニジノ化合物(246mg、0.297mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1日撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を水に溶解し、その後水溶液を凍結乾燥し、表題化合物を白色固体(146.4mg、99%)として得た。
【図面の簡単な説明】
【０２００】
【図１】ThTアッセイ法により決定したAβ(1-40)アセンブリに対するペンタミジン型化合物の効果を示す図である。
【図２】ThTアッセイ法により決定したAβ(1-40)アセンブリに対するペンタミジン様化合物の効果を示す図である。
【図３】ThTアッセイ法により決定したAβ(1-40)アセンブリに対するアミジン型化合物の効果を示す図である。
【図４】ThTアッセイ法により決定したIAPPアセンブリに対するペンタミジン型化合物の効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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