(57)【要約】本発明は、活性成分として6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエートを、ラクトースおよびデキストランから選択した担体と共に、塩化ナトリウムと混合して、凍結乾燥粉末の形状で含んでいる注射用医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分として6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエートを、ラクトースおよびデキストランから選ばれた担体と共に、塩化ナトリウムと混合して、凍結乾燥粉末の形状で含んでいる注射用医薬組成物。
【請求項２】
担体がラクトースである、請求項１の組成物。
【請求項３】
さらに酸化防止剤を含む、請求項１または２の組成物。
【請求項４】
担体と塩化ナトリウムとの重量比が１：１〜３：１である、請求項１〜３のいずれかの組成物。
【請求項５】
6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエートと担体との重量比が１：２〜１：６である、請求項１〜４のいずれかの組成物。
【請求項６】
凍結乾燥しようとする溶液中に７〜15 mg/mlの6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエートを含む、請求項１〜５のいずれかの組成物。
【請求項７】
凍結乾燥しようとする溶液中に10〜40 mg/mlの塩化ナトリウムおよび20〜60 mg/mlのラクトースを含む、請求項６の組成物。
【請求項８】
6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエートの単位投与量が25〜200 mgである、請求項１〜７のいずれかの組成物。
【請求項９】
6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエートの単位投与量が50 mgである、請求項８の組成物。
【請求項１０】
凍結乾燥製剤の再構成および非経口投与に適した滅菌溶媒を含むアンプルを付けた、請求項１〜９のいずれかの組成物。
【請求項１１】
6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエート、ラクトースもしくはデキストラン、および塩化ナトリウムを含む水溶液を、下記過程により凍結乾燥することを含む、請求項1〜10の組成物の調製方法：
・少なくとも−45℃未満の温度で少なくとも3時間凍結する過程；
・その生成物の温度を約３時間かけて−35℃±5℃に上げ、そしてその温度を少なくとも40時間維持することからなる第一の乾燥過程；
・その生成物の温度を10時間かけて＋30℃±5℃に上げ、そしてその温度を少なくとも８時間維持することからなる第二の乾燥過程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分として6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエート（6,9-bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isoquinoline-5,10-dione demaleate；以下BBR2778と称する）を、ラクトースおよびデキストランから選択した担体と共に、塩化ナトリウムと混合して、凍結乾燥粉末の形状で含んでいる注射用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
BBR2778は抗腫瘍活性を有する新しいアントラセンジオン誘導体であり、DNA挿入剤(intercalating agent)およびトポイソメラーゼII阻害剤として作用する。前臨床試験から、その心臓毒性は、同クラスに属する他の既知の薬剤よりも低いことが証明されている。BBR2778は、幅広い用量で、血液腫瘍、特に腹水性L1210白血病やYC-8リンパ腫に対して、ミトキサントロン(mitoxantrone)より高活性であることが証明されている。
【０００３】
非ホジキンリンパ腫の治療においてBBR2778を使用する臨床試験が進行している。
【０００４】
BBR2778の注射用液体医薬製剤は、非経口投与、特に静脈内投与に適した一般的な溶媒を用いた溶液中における安定性の点から問題があることが示されている。
【０００５】
従って、使用直前に生理食塩水のような適当な溶媒によって再構成される凍結乾燥製剤が考えられている。
【０００６】
しかしここで再び、予測し難い問題が生じた。その問題は、部分的にはBBR2778は水中での溶解度が低く、そして本薬剤が非常により溶けやすくなる0.9％〜４％濃度の塩化ナトリウム溶液を用いる必要があるということに起因する。しかし、塩化ナトリウムが存在するために、ガラス転移温度が低くなるので、長時間の凍結乾燥サイクルが必要である。
【０００７】
凍結乾燥の担体の選択は、最終製剤の安定性と操作条件の点で重要であることが示されている。
【０００８】
たとえば、マンニトールを凍結乾燥担体として使う場合、約５℃以下の温度で保存する場合にのみ、安定な製剤が得られる。25℃で60％の相対湿度（RH）で行った安定性試験からは、ほんの１ヶ月後に容認できないレベルの分解産物が示された。固形状態の最終製剤の特性評価から、BBR2778が結晶質の原料から非結晶質の凍結乾燥粉末に転換し、その結果、安定性が減少することが示されている。従って、より強い保護特性を持つ担体としてポリビニルピロリドン（PVP、ポビドン）のような高分子物質が頻繁に選択されている。
【０００９】
マンニトールをポビドンK17に置き換えると、25℃で60％RHでも安定である凍結乾燥品が生成した。しかしポビドンは、米国では非経口投与用に認可された賦形剤のリストから除外されており(Fed.Reg. 8 March 1999, Vol.64, Num.64)、また、低いガラス転移温度（−37℃）のために長時間の凍結乾燥サイクルが必要となり、それには−37℃未満の温度で最初の乾燥を行うことが必要となる。
【００１０】
塩化ナトリウムの存在下および非存在下で尿素、グリシン、塩化アンモニウムおよびトリスのような慣用の凍結乾燥担体を使っても、また賦形剤なしでBBR2778を凍結乾燥しても、満足できる結果は得られなかった。
【発明の概要】
【００１１】
塩化ナトリウムの存在下で、凍結乾燥担体としてラクトースもしくはデキストランを使うことにより、BBR2778の安定な凍結乾燥製剤を得ることができることがここで見出された。
【００１２】
従って、本発明の第一点は、活性成分として6,9-ビス[(2-アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン-5,10-ジオン・ジマレエート（BBR2778)を、ラクトースおよびデキストランから選択した担体と共に、塩化ナトリウムと混合して、凍結乾燥粉末の形状で含んでいる注射用医薬組成物に関する。この医薬組成物は、凍結乾燥製剤の再構成に適し、かつ非経口投与に適する溶媒により再構成される。好ましくは、溶媒は別個のアンプル内に含まれる。
【００１３】
本発明の別の点は、該組成物の調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本発明の医薬組成物では、担体と塩化ナトリウムとの重量比が重要であり、典型的には１：１〜３：１である。
【００１５】
BBR2778と担体との重量比は好ましくは１：２〜１：６である。担体としてはラクトースが特に良い。
【００１６】
BBR2778の単位投与量は通常25〜200 mgであり、好ましくは50〜100 mgである。現在、臨床試験では50 mgの単位投与量が試験されている。この後者の活性成分量では、本発明の医薬組成物は、好ましくは100〜200 mg塩化ナトリウムおよび100〜300 mgのラクトースを含有する。
【００１７】
必要に応じて、本発明の医薬組成物は、非経口製剤に一般的に用いられる他の賦形剤、例えば酸化防止剤、緩衝剤、局部麻酔薬、塩、アミノ酸などをも含み得る。
【００１８】
無菌の凍結乾燥粉末のバイアルやアンプルは、使用時に、無菌かつ無パイロジェンの水や無菌生理食塩水により作られた無菌溶媒によって再構成される。その量は約５ml〜20 mlであり、活性成分含量に依存する。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、BBR2778、ラクトースもしくはデキストラン、および塩化ナトリウムを含む水溶液を、以下の過程により凍結乾燥することを含む方法により調製される：
・少なくとも−45℃未満の温度で少なくとも３時間凍結する過程；
・その生成物の温度を約３時間かけて−35℃±5℃まで上げ、そしてその温度を少なくとも40時間維持することからなる第一の乾燥過程；
・その生成物の温度を10時間かけて＋30℃±5℃まで上げ、そしてその温度を少なくとも８時間維持することからなる第二の乾燥過程。
【００２０】
本発明の医薬組成物は室温で少なくとも24ヶ月間安定している。この凍結乾燥品は潮解することなく、時間がたってもその外観は変わらない。
【００２１】
本発明の別の利点は、凍結乾燥時間の短縮と、結果として調製コストの低下である。
以下の実施例で本発明を更に詳しく説明する。
【実施例１】
【００２２】
ラクトースおよび塩化ナトリウム存在下で凍結乾燥されたBBR2778を含むバイアルの調製
10 mg/mlのBBR2778、20 mg/mlの塩化ナトリウム、60 mg/mlのラクトースを含む溶液を、20〜25℃で注射用水中に各成分を溶解して調製し、ろ過滅菌した後、無菌条件下で１バイアルにつき５mlの割合でI型ガラスバイアルに分配する。バイアルの口に凍結乾燥用ストッパーを着ける。
【００２３】
次に、このストッパーを着けたバイアルを、直接、凍結乾燥用の棚に乗せ、少なくとも３時間、−45℃±5℃で凍結する。
【００２４】
第一の乾燥は、真空凍結乾燥機中の棚の温度を３時間かけて−45℃から−30℃±3℃に上げ、そしてその温度を−30℃で40時間維持することにより行う。
【００２５】
第二の乾燥は、その棚の温度を10時間かけて−30℃から＋30℃±3℃に上げ、それから、さらに８時間、その＋30℃の温度を維持することにより行う。凍結乾燥機を、無菌条件下でろ過した窒素ガスにより大気圧に戻し、そして栓装着機を作動させてバイアルに栓を着ける。このバイアルを無菌状態で取り出し、クリンプ処理(crimped)する。
【００２６】
５mlの注射用水により再構成すると、その溶液のｐＨは3.0〜4.5である。
【００２７】
凍結乾燥品に対する加速安定性試験を40℃で12ヶ月間行ったところ、BBR2778の力価の減少は、当該製品において許される基準限度内であること、およびその純度が95％を超えることが示された。また安定性は25℃では12ヶ月の観察期間後でも確認されている。
【実施例２】
【００２８】
デキストランおよび塩化ナトリウム存在下で凍結乾燥したBBR2778を含むバイアルの調製
20〜25℃で注射用水に各成分を溶かして10 mg/mlのBBR2778、20 mg/mlのNaClおよび60 mg／mlのデキストラン40000を含む溶液を調製し、ろ過滅菌した後、無菌条件下で１バイアルにつき５mlの割合でI型ガラスバイアルに分配する。バイアルの口に凍結乾燥用ストッパーを着ける。
【００２９】
次に、このストッパーを着けたバイアルをトレイに乗せ、それを凍結乾燥機の棚に乗せる。次に、そのバイアルを、凍結乾燥チャンバー中で少なくとも３時間、−45℃±5℃で凍結する。
【００３０】
第一の乾燥は、真空凍結乾燥機中の棚の温度を６時間かけて−45℃から０℃±２℃に上げ、そしてその温度を30時間０℃で維持することにより行う。第一の乾燥による生成物の温度を約−30℃で維持する。
【００３１】
第二の乾燥は、その棚の温度を３時間かけて０℃から＋30℃±２℃に上げ、それからさらに８時間、その＋30℃の温度を維持することにより行う。凍結乾燥機を、無菌条件下でろ過した窒素ガスにより大気圧に戻し、そして栓装着機を作動させてバイアルに栓を着ける。このバイアルを無菌状態で取り出し、クリンプ処理する。
【００３２】
５mlの注射用水により再構成すると、その溶液のｐＨは3.0〜4.5である。
【００３３】
凍結乾燥品に対する加速安定性試験を40℃で４ヶ月間行ったところ、BBR2778の力価の減少は、当該製品において許される基準限度内であること、およびその純度が96％を超えることが示された。
【国際調査報告】
2005530792.tif 000002
2005530792.tif 000003