(57)【要約】式（Ｉ）の化合物：【化１】2005539001.tif 000446この化合物は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性に関連する疾患の処置において使用され得る。式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、ヒストンデアセチラーゼの阻害が、その疾患の病理および／または症候を予防、阻害、または改善し得るような疾患の処置のための医薬の製造において使用される。細胞におけるヒストンデアセチラーゼを阻害する方法もまた開示され、この方法は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞と、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグとを接触する工程を包含する。
2005539001.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005539001.tif 000445
ならびにこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグであって、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、各々が必要に応じて、Ｒ３、アルキレンジオキシ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ３、−ＯＲ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＨ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ２は、水素、クロロ、シアノ、フルオロ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキルを表し；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはＲ７を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されているか；あるいは、基−ＮＲ４Ｒ５は、環状アミンを形成し得；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを表し、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される１つ以上の基によって置換され；
Ｒ８は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基によって置換されるか；あるいはＲ８は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルを表し；そして
Ｚは、ＯまたはＳである、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が４−メトキシフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニルおよびピリミジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロアルキル基によって置換されている、請求項１、５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基によって置換されている、請求項１、５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、必要に応じて置換されたアルキル基によって置換されている、請求項１、５または６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキル、ならびにヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（−Ｚ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される１つ以上の基によって置換される、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、ならびに−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される基によって置換されておりる、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、必要に応じて置換された、アリールおよびヘテロアリールによって置換されている、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１３】
ＺがＯである、請求項１または請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、基Ｘによって置換されており、Ｘは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５、ならびに必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される基によって置換されたアルキルからなる群より選択される、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが：
−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、および
−（ＣＨ２）ｎＡｒ
から選択され；
Ａｒが、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
ｎが、０、１、２または３であり；そして
ｍが、０、１、２、３または４である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ４基およびＲ６基が、独立して、水素から選択され；そして／または前記Ｒ５基およびＲ８基が、独立して、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、ならびに必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキルから選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記必要に応じて置換された、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基上の置換基が、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アシルアミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリール、環状アミノ、ヘテロアリール、アルキレンジオキシおよびアミノスルホニルから選択される、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記必要に応じて置換されたアリールが、フェニルから選択され；
前記必要に応じて置換されたヘテロアリールが、キノリニル、イソキノリニル、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリルおよびベンゾフラニルから選択され；そして
前記必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルが、（ｉ）必要に応じて置換された飽和多環式ヘテロ炭素環式部分であって、アリール環またはヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル基が、一緒に融合して、環状構造を形成している、飽和多環式ヘテロ炭素環式部分、あるいは（ｉｉ）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールによって窒素上で置換されたピペラジニルのいずれかから選択される、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、またはチオフェン−２−イルから選択される、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３およびＲ８が、アルキルから独立して選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ８が、メチルおよびエチルから独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４およびＲ５が、水素、アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびにこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［５−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
キノリン−２−カルボン酸｛２−［３−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミド；
５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキサミド；
５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド；
２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド；
５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに
このような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物の使用であって、ヒストンデアセチラーゼの阻害が、該疾患の病理学および／または症候学を防止し得るか、阻害し得るか、または軽減し得る、使用。
【請求項２８】
ヒストンデアセチラーゼの阻害が、疾患の病理学および／または症候学を防止し得るか、阻害し得るか、または軽減し得る疾患を、患者において処置するための方法であって、該方法が、該患者に、治療有効量の、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記疾患が、増加した細胞増殖によって引き起こされる疾患である、請求項２７または２８に記載の方法または使用。
【請求項３０】
前記疾患が、癌、乾癬、線維増殖障害、平滑筋細胞増殖障害、免疫性疾患および炎症調節によって処置可能な状態、神経変性障害、新脈管形成を包含する疾患、真菌感染および寄生生物感染、ならびに造血障害である、請求項２７または２８に記載の方法または使用。
【請求項３１】
前記疾患が、肝臓線維症、動脈硬化症、再狭窄、慢性関節リウマチ、自己免疫糖尿病、狼瘡、アレルギー、ハンティングトン病、網膜疾患、原生動物感染、貧血、鎌状赤血球貧血およびサラセミアである、請求項２７または２８に記載の方法または使用。
【請求項３２】
前記原生動物感染が、マラリア、トキソプラスマ症、またはコクシジウム症である、請求項３１に記載の方法または使用。
【請求項３３】
前記網膜疾患が、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、角膜実質炎またはルベオーシス緑内障である、請求項３１に記載の方法または使用。
【請求項３４】
前記疾患が、心筋細胞肥大に起因するうっ血性心不全である、請求項２７または２８に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ酵素活性に関連する疾患を処置するための置換チエニルヒドロキサム酸、それらの調製、およびこれらの化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核生物細胞において、ＤＮＡは、ヒストンと緊密に会合し、クロマチンと呼ばれる緻密な複合体を形成している。ヒストンは、一般的には真核生物種にまたがって高度に保存されており、ＤＮＡのリン酸基と接触する塩基性アミノ酸に豊富なタンパク質のファミリーを構成している。
【０００３】
ヒストンＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４という５つの主要なクラスが存在する。Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４の各々の４つの対は、一緒になって、ディスク形状の８タンパク質コアを形成し、その周囲にＤＮＡが巻き付き（ヒストンの塩基性アミノ酸が、ＤＮＡの負に荷電したリン酸基と相互作用している）、ヌクレオソームを形成する。約１４６塩基対のＤＮＡがヒストンコアの周囲を包み、クロマチンの反復構造モチーフであるヌクレオソーム粒子を形成する。
【０００４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、転写コリプレッサー複合体の一部であり、クロマチン構造の調節において重要な役割を果たしている。３つの異なるクラスのヒトＨＤＡＣが、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおいて見出されたＨＤＡＣに対するそれらの相同性に基づき、定義されている。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、２、３、および８）は、酵母の転写レギュレーターＲＰＤ３に関連する。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９、および１０）は、酵母における別のデアセチラーゼであるＨＤＡ１に類似する。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、酵母のサイレンシングタンパク質ＳＩＲ２に関連し、その酵素活性はＮＡＤに依存する。
【０００５】
ヒストンの可逆的なアセチル化は、遺伝子発現の主要なレギュレーターであり、転写因子のＤＮＡへのアクセシビリティを変更することによって作用する。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は共に、ヒストンのアセチル化レベルを制御し、バランスを維持する。ヒストンのアセチル化は、転写活性化において重要な役割を果たし、一方、ヒストンの脱アセチル化は、転写の抑制および遺伝子のサイレンシングに関連する［ヒストンの脱アセチル化の総説については、Ｋｏｕｚａｒｉｄｅｓ  Ｃｕｉｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，９：４０−４８（１９９９）；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＲＷ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１：２８７−２９９（２００２）を参照のこと］。遺伝的抑制は、神経の加齢、萎縮、および変性疾患において重要な役割を有し得る。
【０００６】
さらに、ヒストンデアセチラーゼは、非ヒストンタンパク質のアセチル化レベルの改変を通じて、それらの活性を調節することが示されている。これらとしては、ステロイドレセプター（例えば、エストロゲンレセプターおよびアンドロゲンレセプター）［Ｗａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：１８３７５−８３（２００１）、Ｇａｕｇｈａｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：２５９０４−１３（２００２）］、転写因子（例えば、ｐ５３、Ｅ２Ｆ、およびｍｙｏＤ［Ｌｕｏら，Ｎａｔｕｒｅ，４０８：３７７−３８１（２０００）；Ｉｔｏら，ＥＭＢＯ  Ｊ，１９：１１７６−１１７９（２００１）；Ｓａｒｔｏｒｅｌｌｉら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，４：７２５−７３４（１９９９）］、および細胞質タンパク質（例えば、α−チューブリン［Ｈｕｂｂｅｒｔら，Ｎａｔｕｒｅ，４１７：４５５−４５８（２００２）］が挙げられる。
【０００７】
現在、いくつかの公知のＨＤＡＣインヒビター（天然および合成の両方）が存在する。いくつかの天然のインヒビターとしては、（ｉ）トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）Ｂ；（ｉｉ）トリコスタチン（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ［ＹｏｓｈｉｄａおよびＢｅｐｐｕ，Ｅｘｐｅｌ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１７７：１２２−１３１（１９８８）］、および（ｉｉｉ）クラミドシン（ｃｈｌａｍｙｄｏｃｉｎ）が挙げられる。合成インヒビターとしては、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド［Ｒｉｃｈｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：３００３−３００７（１９９８）］およびフェニルブチレート［Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＲＷ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１：２８７−２９９（２００２）］が挙げられる。
【０００８】
トリコスタチンＡは、細胞周期のＧ１期およびＧ２期の両方で、ウサギ線維芽細胞を停止し、細胞周期の調節においてＨＤＡＣと関連することが示されている。［ＹｏｓｈｉｄａおよびＢｅｐｐｕ，Ｅｘｐｅｒ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１７７：１２２−１３１（１９８８）］。トリコスタチンＡおよびヒドロキサム酸スベロイルアニリドは、マウスにおいて細胞増殖を阻害し、末期的分化（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）を誘導し、そして腫瘍の形成を防止することが示されている［Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ  ＲＷ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，１：２８７−２９９（２００２）］。トラポキシン、トリコスタチン、およびデプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ）は、ＨＤＡＣ媒介クロマチンリモデリングによる遺伝子調節を研究するために使用されている［Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｈａｓｓｉｇ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９７，１，３００−３０８；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｈａｓｓｉｇ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｋ．Ｔｏｎｇ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｌ．，１９９７，４，７８３−７８９；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｈａｓｓｉｇ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｋ．Ｔｏｎｇ，Ｔｒａｃｅｙ  Ｃ．Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ，Ｔａｋａｓｈｉ  Ｏｗａ，Ｐｈｙｌｌｉｓ  Ｇｒａｂｌｅ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｅ．Ａｙｅｒ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９９８，９５，３５１９−３５２４；Ｈｏ  Ｊｅｏｎｇ  Ｋｗｏｎ，Ｔａｋａｓｈｉ  Ｏｗａ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ａ．Ｈａｓｓｉｇ，Ｊｕｎｉｃｈｉ  Ｓｈｉｍａｄａ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８，９５，３３５６−３３６１］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、ヒストンデアセチラーゼのインヒビターを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
従って、１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化２】
2005539001.tif 000003
の化合物、ならびにこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを提供する。
式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、各々が必要に応じて、Ｒ３、アルキレンジオキシ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ３、−ＯＲ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、−ＳＨ、−ＳＲ３、−ＳＯＲ３、−ＳＯ２Ｒ３および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ２は、水素、クロロ、シアノ、フルオロ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキルを表し；
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはＲ７を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルから選択される基を表し、ここで、アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されているか；
あるいは、基−ＮＲ４Ｒ５は、環状アミンを形成し得；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表し；
Ｒ７は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを表し、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される１つ以上の基によって置換され；
Ｒ８は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基によって置換されるか；
あるいはＲ８は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキルを表し；そして
Ｚは、ＯまたはＳである。
【００１２】
本発明の第２の局面において、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤との混合物中に含む薬学的組成物である。
【００１３】
本発明の第３の局面は、治療における使用のための、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【００１４】
本発明の第４の局面は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が、その疾患の病理および／または症候を予防、阻害、または改善し得るような疾患の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用である。
【００１５】
本発明の第５の局面は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が、その疾患の病理および／または症候を予防、阻害、または改善し得るような疾患を処置する方法であり、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを患者に投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明の第６の局面は、細胞におけるヒストンデアセチラーゼを阻害する方法であり、この方法は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望まれる細胞と、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグとを接触する工程を包含する。
【００１７】
本発明の第７の局面は、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを調製する方法である。
【００１８】
本発明の第８の局面は、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含む薬学的組成物を製造する方法である。
【００１９】
本発明の目的のために、本発明の明細書全体にわたって使用される以下の定義は、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２０】
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書中上記の一般式（１）の化合物を包含することを意味し、文脈が許容する場合は、そのＮ−オキシド、そのプロドラッグ、その薬学的に受容可能な塩およびその溶媒和物を包含することを意味する。
【００２１】
「ヒストンデアセチラーゼ」および「ＨＤＡＣ」は、タンパク質のリジン残基からアセチル基を取り除く酵素のファミリーの任意の１つを指すことを意図し、そのタンパク質としては、ヒストン、転写因子、ステロイドレセプターおよびチューブリンが挙げられるがコレラに限定されない。他に示されない限り、用語ヒストンは、任意の種由来のＨ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４およびＨ５を含む任意のヒストンタンパク質を指すことを意味する。１つの好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼは、ヒトＨＤＡＣであり、これらとしては、ＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３、ＨＤＡＣ−４、ＨＤＡＣ−５、ＨＤＡＣ−６、ＨＤＡＣ−７、ＨＤＡＣ−８、ＨＤＡＣ−９およびＨＤＡＣ−１０が挙げられるがこれらに限定されない。別の好ましい実施形態において、ヒストンデアセチラーゼは、原虫または菌類の供給源由来である。
【００２２】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２３】
本発明の目的のために、上記および本発明の明細書全体にわたって使用される以下の化学用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
【００２４】
「アシル」は、アルキル基が本明細書中に記載されるようなものであるアルキル−ＣＯ−基を意味する。
【００２５】
基または基の部分としての「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に２個〜１２個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝であり得る、脂肪族炭化水素基を示す。例示的なアルケニル基としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００２６】
「アルコキシ」は、アルキルが以下に定義される通りである、−Ｏ−アルキル基を意味する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシカルボニル」は、アルキルが以下に定義される通りである、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【００２８】
基または基の部分としての「アルキル」は、鎖中に、１個〜１２個、好ましくは１個〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をいう。例示的なアルキル基としては、メチル、メチル、１−プロピルおよび２−プロピルが挙げられる。
【００２９】
「アルキルアミノ」は、アルキルが上で定義される通りである、−ＮＨ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルアミノ基としては、メチルアミノおよびメチルアミノが挙げられる。
【００３０】
「アルキレン」は、−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここで、ｎは１〜３であり得る。
【００３１】
「アルキレンジオキシ」は、アルキレンが上で定義された通りである、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基を意味する。例示的なアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシおよびメチレンジオキシが挙げられる。
【００３２】
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが上で定義された通りである、−ＳＯ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。
【００３３】
「アルキルスルホニル」は、アルキルが上で定義された通りである、−ＳＯ２−アルキル基を意味する。例示的なアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００３４】
「アルキルチオ」は、アルキルが上で定義された通りである、−Ｓ−アルキル基を意味する。例示的なアルキルチオ基としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。
【００３５】
基または基の部分としての「アルキニル」は、鎖中に、炭素−炭素三重結合を含み、２個〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝であり得る、脂肪族炭化水素基を意味する。例示的なアルキニル基としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００３６】
基または基の部分としての「アリール」は、：（ｉ）必要に応じて置換された、６個〜１４個のまたは６個〜１０個の炭素原子の単環式もしくは多環式の芳香族炭素環式部分（例えば、フェニルまたはナフチル、そして、１つの実施形態においては、好ましくはフェニル）；または（ｉｉ）フェニルおよびＣ５〜７シクロアルキルもしくはＣ５〜７シクロアルケニル基が、一緒に縮合して環状構造（例えば、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル）を形成する、必要に応じて置換された、部分的に飽和した二環式芳香族炭素環式部分を示す。このアリール基は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００３７】
「アリールアルケニル」は、アリールおよびアルケニルが以前に記載された通りである、アリール−アルケニル基を意味する。例示的なアリールアルケニル基としては、スチリルおよびフェニルアリルが挙げられる。
【００３８】
「アリールアルキル」は、アリール部分およびアルキル部分が、以前に記載された通りである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１〜４アルキル部分を含む。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチレンメチルが挙げられる。
【００３９】
「アリールアルキニル」は、アリールおよびアルキニルが以前に記載された通りである、アリール−アルキニル基を意味する。例示的なアリールアルキニル基としては、フェニルエチニルが挙げられる。
【００４０】
「環状アミン」は、必要に応じて置換された３〜８員の単環式シクロアルキル環系を意味し、ここで、環炭素原子のうちの１つは、窒素で置換されており、そして（ｉ）必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲから選択される追加のヘテロ原子を含み得（ここで、Ｒは水素、アルキル、アリールアルキルおよびアリールである）かつ（ｉｉ）追加のアリール環もしくはヘテロアリール環と縮合して二環式環系を形成し得る。例示的な環状アミンとしては、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、ピペラジン、インドリンが挙げられる。この環状アミン基は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００４１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ５〜１０個の炭素原子を有する必要に応じて置換された非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。例示の単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００４２】
「シクロアルケニルアルキル」は、シクロアルケニル部分およびアルキル部分が以前に記載された通りのシクロアルケニル−アルキル基を意味する。例示のシクロアルケニルアルキル基としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル、またはシクロヘプテニルメチルが挙げられる。
【００４３】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子、およびより好ましくは３〜６個の炭素原子の、必要に応じて置換された飽和単環式環系または二環式環系を意味する。例示の単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００４４】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル部分およびアルキル部分が以前に記載された通りのシクロアルキル−アルキル基を意味する。例示の単環式シクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、およびシクロヘプチルメチルが挙げられる。
【００４５】
「ジアルキルアミノ」は、アルキルが上記の通りの−Ｎ（アルキル）２基を意味する。例示のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノおよびジエチルアミノが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。フルオロまたはクロロが好ましい。
【００４７】
「ハロアルコキシ」は、アルキルが１つ以上のハロ原子で置換された−Ｏ−アルキル基を意味する。例示のハロアルキル基としては、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシが挙げられる。
【００４８】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例示のハロアルキル基としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００４９】
基または基の一部としての「ヘテロアリール」は、（ｉ）５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個の環原子を有し、１つ以上の環原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である、必要に応じて置換された芳香族単環式または多環式有機部分（このような基の例としては、ベンズイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、イミダゾリル基、インドリル基、インドリジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、テトラゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、およびトリアゾリル基が挙げられる）；（ｉｉ）ヘテロアリール基およびシクロアルキル基またはシクロアルケニル基が縮合して環構造を形成した、必要に応じて置換された部分的飽和多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例として、ピリンダニル基が挙げられる）を指す。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００５０】
「ヘテロアリールアルケニル」は、ヘテロアリール部分およびアルケニル部分が以前に記載された通りのヘテロアリール−アルケニル基を意味する。例示のヘテロアリールアルケニル基としては、ピリジルエテニルおよびピリジルアリールが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分およびアルキル部分が以前に記載された通りの、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。例示のヘテロアリールアルキル基としては、ピリジルメチルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリールアルキニル」は、ヘテロアリール部分およびアルキニル部分が以前に記載された通りのヘテロアリール−アルキニル基を意味する。例示のヘテロアリールアルケニル基としては、ピリジルエチニルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」は：（ｉ）Ｏ、Ｓ、またはＮＲから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む４〜８個の環メンバーの、必要に応じて置換されたシクロアルキル基；（ｉｉ）アリール（またはヘテロアリール環）基およびヘテロシクロアルキル基が縮合して環構造を形成した、必要に応じて置換された部分飽和多環式ヘテロ炭素環部分（このような基の例としては、ジヒロドベンゾフラニル基、インドリニル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられる）；（ｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲＣ（＝Ｏ）を含む４〜８個の環メンバーのシクロアルキル基（このような基の例としては、スクシンイミジルおよび２−オキソピロリジニルが挙げられる）、を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で置換され得る。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル部分およびアルキル部分が以前に記載された通りのヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。
【００５５】
基としての「低級アルキル」は、そうでないことが示されていない限り、鎖内に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基（すなわち、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル）を意味する。
【００５６】
「薬学的に受容可能な塩」は、生理学的または毒物学的に許容可能な塩を意味し、適切な場合、薬学的に受容官能な塩基付加塩および薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる。例えば、（ｉ）本発明の化合物が１つ以上の酸性基（例えば、カルボキシ基）を含む場合、形成され得る薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアンモニウム塩、または有機アミンとの塩（例えば、ジエチルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ジエタノールアミン、またはアミノ酸（例えば、リジン）等）が挙げられ；（ｉｉ）本発明の化合物が塩基性基（例えば、アミノ基）を含む場合、形成され得る薬学的に受容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００５７】
「プロドラッグ」は、インビボ代謝手段（例えば、加水分解、還元、または酸化）によって、式（Ｉ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親分子に変換可能であり得る。ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イソチオネート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファメート、およびキネートが挙げられる。別の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボでの加水分解によって親化合物に変換可能であり得る［エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１８：３７９（１９８７）に記載されている］。
【００５８】
「飽和」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有さない化合物および／または基に関する。
【００５９】
上記の環式基（すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、および環式アミン）は、１つ以上の置換基で置換され得る。適切な任意の置換基としては、アシル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、アルコキシカルボニル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３）、アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＣＨ３）、アルキレンジオキシ（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、アルキルスルフィニル（例えば、−ＳＯＣＨ３）、アルキルスルホニル（例えば、−ＳＯ２ＣＨ３）、アルキルチオ（例えば、−ＳＣＨ３）、アミノ、アミノアルキル（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｐｈまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｐｈ）、シアノ、ジアルキルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ハロ、ハロアルコキシ、（例えば、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、アルキル（例えば、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、ヒドロキシ、ホルミル、およびニトロが挙げられる。１つの実施形態において、任意の置換基はさらに、アリール（必要に応じて、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルで置換され得る）、ヘテロアリール（必要に応じて、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルで置換され得る）、ヘテロシクロアルキル、アミノアシル（例えば、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３）、アミノスルホニル（例えば、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アシルアミノ（例えば、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、スルホニルアミノ（例えば、ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、ヘテロアリールアルキル、環式アミノ（例えば、モルホリン）、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、およびヘテロアリールアルキルオキシから選択され得る。
【００６０】
本発明の化合物は、１つ以上の幾何学的形態、光学的形態、鏡像異性形態、ジアステレオマー形態、および互変形態で存在し得る。このような形態として、シス形態およびトランス形態、Ｅ形態およびＺ形態、Ｒ形態、Ｓ形態、およびメソ形態、ケト形態、ならびにエノール形態が挙げられるがこれらに限定されない。そうでないことが示されていない限り、特定の化合物に対する参照は、このような異性形態（それらのラセミ体および他の混合物を含む）の全てを包含する。適切な場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶化技術）の適用または適応によってそれらの混合物から分離され得る。適切な場合、このような異性体は、公知の方法（例えば、非対照合成）の適用または適応によって調製され得る。
【００６１】
上記式（Ｉ）を参照して、特定の好ましい実施形態が以下に記載されている。
【００６２】
Ｒ１が、１つ以上のハロアルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリールの場合、このハロアルキル基は、好ましくは、トリフルオロメチルから選択される。Ｒ１が、１つ以上のハロアルコキシ基により置換されたアリールまたはヘテロアリールの場合、このハロアルコキシ基は、好ましくは、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシから選択される。
【００６３】
Ｒ１は特に、必要に応じて置換されたフェニルであり得る。Ｒ１についての好ましい基としては、フェニルまたは４−メトキシフェニルが挙げられる。
【００６４】
Ｒ１はまた、特に、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリール、好ましくは必要に応じて置換されたイミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チエニル、およびピリミジニル、より好ましくは必要に応じて置換されたイミダゾリル、ピラゾリル、ピリニジル、およびピリミジニル、特に２−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジニル、および２−ピリミジニルを表し得る。１つの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換された４−イミダゾリルである。好ましくは、Ｒ１がヘテロアリールの場合、好ましくは、Ｒ１の環炭素原子を介して（および、１つの実施形態においては、ヘテロ原子に隣接する環炭素原子を介して）上記式（Ｉ）のチエニル基に結合している。好ましい任意の置換基としては、アルキル（好ましくは低級アルキル）およびハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）が挙げられる。任意の置換基がアルキルの場合、アルキルは、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールによって置換され得、これらは次いで、上述のように必要に応じて置換され得る。特に好ましい置換基は、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ１は、１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、５−トリフルオロ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチルイソオキサゾール−３−イル、３−メチル［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、またはチオフェン−２−イルを表す。
【００６５】
Ｒ２は特に、水素を表し得る。
【００６６】
Ｒ２がアルキルの場合、このアルキル基は好ましくは、低級アルキル、好ましくはメチルから選択される。Ｒ２がアルコキシの場合、このアルコキシ基は好ましくは、低級アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される。Ｒ２がハロアルキルの場合、このハロアルキル基は好ましくは、トリフルオロメチルから選択される。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
【００６８】
１つの実施形態において、Ｒ３およびＲ８は、アルキル、好ましくは低級アルキル、好ましくはメチルまたはエチルから独立して選択される。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクアロアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；また、基−ＮＲ４Ｒ５は、環式アミンを形成し得る。
【００７０】
代替の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され；また、基−ＮＲ４Ｒ５は、環式アミンを形成し得る。
【００７１】
さらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素およびアルキル（好ましくは低級アルキル、好ましくはメチル）から独立して選択される。
【００７２】
１つの実施形態において、Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキルアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００７３】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯＲ８，ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、好ましくは、アルキル基またはアルケニル基、好ましくはアルキル基（好ましくは、Ｃ１〜３アルキル）で置換される。特定の好ましい実施形態において、このアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルから選択される基により置換され、かつ必要に応じて、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される基によりさらに置換される。さらに好ましい実施形態において、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ８、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ８、および−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５から選択される基により置換され、１つの実施形態においては、−Ｃ（＝Ｚ）−ＮＲ４Ｒ５および−ＮＲ６−Ｃ（＝Ｚ）−Ｒ８から選択される基により置換され、好ましくは、ＺがＯであり、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ８が本明細書中で規定されているような環式基であり、かつ／または、好ましくは、Ｒ４およびＲ６が独立して水素から選択される。さらに好ましい実施形態において、Ｒ５基またはＲ８基は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキル（好ましくは、Ｃ１〜３アルキル）から選択され得、好ましくは、本明細書中以下で規定されるような基−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒから選択される。
【００７４】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、本明細書中以下で規定される基Ｘにより置換され得る。
【００７５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＯ）−ＮＲ４Ｒ５基または−（ＳＯ２）−ＮＲ４Ｒ５基、好ましくは、−（ＣＯ）−ＮＲ４Ｒ５基により置換された、アルキル基（好ましくはＣ１〜３アルキル基、特にメチル）により置換された３−ピラゾリルから選択される。この実施形態において、Ｒ４は、好ましくは水素である。この実施形態において、Ｒ５は、好ましくは、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキル（特にメチルまたはエチル）であり、好ましくは、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。この実施形態において、アルキル置換基は、好ましくは、３−ピラゾリルの１位に存在する。従って、１つの実施形態において、Ｒ１は、３−ピラゾリルを表し、本発明の化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【００７６】
【化３】
2005539001.tif 000004
により表される。式中Ａｒは必要に応じて置換されたアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｙは、Ｈ、ＣＦ３、またはアルキルであり、好ましくはＨであり；
Ｇは、ＣＯまたはＳＯ２であり、好ましくはＣＯであり；
Ｒ４は、好ましくはＨであり；
ｎは、０、１、または２であり、好ましくは０であり；かつ
ｍは、１、２、または３であり、好ましくは１である。
【００７７】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、アルキル基（好ましくは、Ｃ２〜４アルキル基であり、好ましくは、エチル）によって置換された３−ピラゾリルから選択され、これは、ＯＲ８またはＮＲ４Ｒ５によって置換されている。この実施形態において、Ｒ８またはＲ５は、好ましくは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、ならびに必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキル（好ましくは、Ｃ１〜３アルキル基）から選択される。１つの実施形態において、Ｒ４は、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素である。従って、この実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）または（１ｃ）によって表される：
【００７８】
【化４】
2005539001.tif 000005
ここで、ＡｒおよびＹは、上で定義されたとおりであり；
ｍは、２、３または４であり、好ましくは、２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
Ｒ４は、水素またはアルキルであり、好ましくは、水素である。
【００７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉｄ）によって表される：
【００８０】
【化５】
2005539001.tif 000006
ここで、基Ｘは、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８、−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５、ならびに必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ６−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ６−ＳＯ２−Ｒ８、−ＯＲ８および−ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５から選択される基によって置換されたアルキル（好ましくは、Ｃ１〜３アルキル）からなる群より選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、先に定義されたとおりである。基Ｘにおいて、Ｒ４およびＲ６は、好ましくは、水素およびアルキルから選択され、好ましくは、水素であり、そしてＲ５およびＲ８は、好ましくは、必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、あるいは必要に応じて置換された、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキル（好ましくは、Ｃ１〜３アルキル）から選択される。基Ｘは、好ましくは、以下
−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＣＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ６ＳＯ２（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒ、
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＡｒ、および
−（ＣＨ２）ｎＡｒ
から選択され；
Ａｒ、Ｒ４およびＲ６は、上で定義されたとおりであり；
ｎは、０、１、２または３であり；そして
ｍは、０、１、２、３または４である。
【００８１】
１つの実施形態において、基Ｘにおけるｍの値は、０、１、２または３であり、そしてこれは、本明細書中で、基Ｘ１と称される。式（Ｉｄ）の化合物において、Ｘが基Ｘ１であることが好ましい。
【００８２】
代替の実施形態において、Ｒ１は、２−ピリジニルであり、そして本発明の化合物は、式（Ｉｅ）によって表される：
【００８３】
【化６】
2005539001.tif 000007
ここで、Ｘは、上で定義されたとおりであり、そしてピリジンの５位または６位のいずれか、好ましくは５位に結合され得；そして
ｑは、１または２のいずれかであり、好ましくは、１であり、
ここで、好ましくは、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｍＡｒであり、好ましくは、ここで、ｎは１であり、そして好ましくは、Ｒ４はＨである。
【００８４】
代替の実施形態において、Ｒ１は、２−イミダゾリルを表し、そして本発明の化合物は、式（Ｉｆ）によって表される：
【００８５】
【化７】
2005539001.tif 000008
ここで、ＸおよびＹは、上で定義されたとおりであり、特に、Ｙは、Ｈまたはアルキル（好ましくは、メチル）である。
【００８６】
代替の実施形態において、本発明の化合物は、ＹがＣＦ３であり、そして基ＸがＨによって置き換えられる、式（Ｉｆ）によって表される。
【００８７】
代替の実施形態において、Ｒ１は、４−イミダゾリルを表し、そして本発明の化合物は、式（Ｉｇ）によって表される：
【００８８】
【化８】
2005539001.tif 000009
ここで、Ｘは、上で定義されたとおりである。
【００８９】
代替の実施形態において、Ｒ１は、２−ピリミジニルを表し、そして本発明の化合物は、式（Ｉｈ）によって表される：
【００９０】
【化９】
2005539001.tif 000010
ここで、Ｘおよびｑは、上で定義されたとおりであり、そして置換基Ｘは、ピリミジン環の５位または６位のいずれかに付着される。
【００９１】
本発明の化合物において、特に、式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）によって表される場合に、アリールは、好ましくは、フェニルであり；
ヘテロアリールは、好ましくは、キノリニル（Ｎ−オキシドを含む）、イソキノリニル（Ｎ−オキシドを含む）、ピリジル（Ｎ−オキシドを含む）、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾフラニルであり；そして
ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、（ｉ）必要に応じて置換された、飽和多環式ヘテロ炭素環式部分であって、ここで、アリール環またはヘテロアリール環、およびヘテロシクロアルキル基が、一緒に縮合して、環式構造を形成し、より好ましくは、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニルであるか、あるいは（ｉｉ）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールによって窒素上で置換された、ピペラジニルのいずれかである。
【００９２】
アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基上に存在し得る、任意の置換基は、好ましくは、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、アルキル、アシルアミノ、アリールアルキル、アリールオキシ、アリール、環式アミノ、ヘテロアリール、アルキレンジオキシおよびアミノスルホニルから選択される。
【００９３】
Ａｒによって表されるヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、炭素原子を介して結合され得るか、または代替の実施形態において、ヘテロ原子（例えば、１−イミダゾリルまたは１−ピペラジニル）を介して結合される。
【００９４】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、以下である：
５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびにこのような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００９５】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下である：
５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［５−（２−ベンジルオキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
キノリン−２−カルボン酸｛２−［３−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミド；
５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキサミド；
５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド；
２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド；
５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびに
このような化合物の対応するＮ−オキシド、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
【００９６】
本発明は、文献およびこの文書のＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙの節に記載される試験に従って、ＨＤＡＣ活性を阻害する化合物を提供する。これらの化合物の治療適用は、ＨＤＡＣ活性によって少なくとも部分的に媒介されることが公知である任意の疾患、またはその症状がＨＤＡＣインヒビター（例えば、Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ−Ａ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、Ｔｒａｐｏｘｉｎおよびデプデシン（ｄｅｐｕｄｅｃｉｎ））によって軽減されることが公知である任意の疾患に対して適切である。例えば、これらの化合物は、癌、乾癬、線維増殖障害（例えば、肝臓線維症）、平滑筋細胞増殖障害（例えば、動脈硬化症、再狭窄）、炎症性疾患および炎症調節によって処置可能な状態（例えば、慢性関節リウマチ、自己免疫糖尿病、狼瘡、アレルギー）、神経変性障害（例えば、ハンティングトン病）、新脈管形成を包含する疾患（例えば、癌、乾癬、慢性関節リウマチ、網膜疾患（例えば、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、角膜実質炎、ルベオーシス緑内障））、真菌感染および寄生生物感染（例えば、マラリア、厚生動物感染）、ならびに造血障害（例えば、貧血、鎌状赤血球貧血およびサラセミア）の処置のために有用であり得る。
【００９７】
従って、１つの実施形態において、本発明は、増加した細胞増殖によって引き起こされる疾患の処置に対して意図される。これらとしては、異なる起源の原発性および転移性癌（ＥＢＶ、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、ならびにＫＳＨＶのようなウイルス感染によって引き起こされるものを含む）、菌線維芽細胞増殖および増加した細胞外マトリックスタンパク質の産生によって引き起こされる肝臓、肺、腎臓、心臓および皮膚の線維症が挙げられるが、これらに限定されない［Ｎｉｋｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：８５８−６７（１９９９］、炎症性疾患および心筋細胞肥大［Ｌｕら、ＰＮＡＳ，９７：４０７０−４０７５（２０００）］。
【００９８】
別の実施形態において、本発明はまた、マラリア、トキソプラスマ症、またはコクシジウム症が挙げられるが、これらに限定されない、原生動物感染の処置を目的とする。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、ヒストン低アセチル化を生じる拡張したポリグルタミン反復によって引き起こされる疾患（ハンティングトン病のような神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない）の処置を目的とする。
【０１００】
式Ｉの化合物は、１つ以上のさらなる薬物および／または上記障害の処置において有用な手順（例えば、癌の場合には、放射線療法）と組み合わせて使用または投与され得、これらの成分は、同じ処方物中であるか、または同時もしくは連続的な投与のための別個の処方物中である。さらなる薬物は、ＨＤＡＣインヒビターであってもそうでなくてもよい。
【０１０１】
本発明のチエニル−ヒドロキサム酸は、例えば、本明細書中に記載される方法の適用または適合によって調製され得る。これらはまた、公知の有機合成方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによって、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ出版社、１９８９記載されるもの）によって調製され得る。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物の調製において使用される中間体において、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ）を保護して、式（Ｉ）の化合物の形成をもたらす反応へのこれらの所望されない関与を回避することが必要であり得る。従来の保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９９９に記載されるもの）が使用され得る。以下に提供される反応スキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ２１までの全ての定義は、このような保護された官能基を含むと理解されるべきである。
【０１０３】
（式（Ｉ）の化合物の調製）
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に示されるように、式（ＩＩ）の対応するカルボン酸から調製され得る：
【０１０４】
【化１０】
2005539001.tif 000011
従って、例えば、Ｒ１およびＲ２が本明細書中以下で定義されるとおりである式（ＩＩ）の化合物が、工程１において、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシアミンおよび適切なカップリング剤（例えばＯ−（７−アザベンゾチアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）と、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、そしておよそ室温である温度で反応される。得られる式（ＩＩＩ）の生成物（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中上で定義される）が、工程２において、酸触媒（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）と、メタノール中で、そしておよそ室温である温度で反応されて、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中上で定義される）の化合物を与える。
【０１０５】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、他のＯ−保護されたヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−ヒドロキシルアミン、またはＯ−ベンジルヒドロキシルアミン）と反応させ、引き続いて、適切な試薬（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドまたは白金（０）触媒の存在下での水素）を使用する脱保護によって、調製され得る。
【０１０６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、Ｎ，Ｏ−ジ保護されたヒドロキシルアミン（たとえば、Ｏ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンジルヒドロキシルアミン）との反応、引き続いて、適切な酸（例えば、ジクロロメタン中１０％トリフルオロ酢酸）を使用する脱保護によって、調製され得る。
【０１０７】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、ヒドロキシルアミンとの反応によって調製され得る。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物はまた、反応スキーム２に示されるように、対応するエステル（ＩＶ）から調製され得る：
【０１０９】
【化１１】
2005539001.tif 000012
従って、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記で定義され、そしてＲ９が低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）である、式（ＩＶ）の化合物は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシドまたは水酸化カリウム）の存在下で、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、そして必要であれば、共溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド）を使用して、室温から溶媒の還流温度までの温度で、ヒドロキシルアミンジヒドロクロリドと反応されて、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記で定義される式（Ｉ）の化合物を与える。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物はまた、本発明の他の化合物の相互変換によって調製され得る。
【０１１１】
一例において、Ｒ１が、アルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールにより置換された窒素原子を含むヘテロアリールである（例えば、Ｒ１は、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである）式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が、非置換イミノ基（例えば、Ｒ１が、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）を含むヘテロアリールである式（Ｉ）の対応化合物を、標準的アルキル化条件を使用して、適切なアルキルハライド（好ましくはアルキルブロミド）、アリールアルキルハライド（好ましくはアリールアルキルブロミド）、またはヘテロアリールアルキルハライド（好ましくはヘテロアリールアルキルブロミド）を用いてアルキル化することによって、調製され得る。このアルキル化は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中の例えば、塩基（例えば、炭酸アルキル金属（例えば、炭酸カリウム）または水素化アルキル金属（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、温度約０℃〜約１００℃にて実行され得る。
【０１１２】
別の例において、Ｒ１が、Ｎ−オキシド基を含むヘテロアリール（例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド）である式（Ｉ）の化合物が、Ｒ１が、対応する非酸化ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物の酸化により、調製され得る。この酸化は、簡便に、過酸化水素と有機酸（例えば、酢酸）との混合物と、好ましくは室温以上（例えば、温度約６０℃〜９０℃）にて反応することによって、実行され得る。あるいは、この酸化は、不活性溶媒（例えば、クロロホルムまたはジクロロメタン）中の過酸（例えば、過酢酸またはｍ−クロロ過酸化安息香酸）と、室温以上の温度（好ましくは、上昇した温度）で反応して還流することによって、実行され得る。あるいは、この酸化は、室温と約６０℃との間の温度にて、タングステン酸ナトリウムの存在下で過酸化水素と反応することによって、実行され得る。
【０１１３】
あるいは、この酸化反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタンおよびメタノール）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物を使用して、実行され得る。
【０１１４】
出発物質および中間体は、本明細書中に記載されるかまたは文献中で公知である方法の適用または適合によって、調製され得る。
【０１１５】
（式（ＩＩ）の中間体の調製）
式（ＩＩ）の中間体は、反応スキーム３において示されるように、式（１）の化合物から調製され得る：
（反応スキーム３）
【０１１６】
【化１２】
2005539001.tif 000013
従って、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に規定される通りである式（１）の化合物は、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中の水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）と、還流温度で反応させて、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に規定される通りである式（ＩＩ）の酸が得られ得る。
【０１１７】
式（ＩＩ）の中間体はまた、反応スキーム４に示されるように式（ＩＶ）の化合物から調製され得る。
【０１１８】
（反応スキーム４）
【０１１９】
【化１３】
2005539001.tif 000014
従って、Ｒ１、Ｒ２およびＲ９が本明細書中上記に規定される式（ＩＶ）の化合物は、プロトン性溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中の水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液）と、室温から還流温度までの温度にて反応させて、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に規定される式（ＩＩ）の化合物が、得られ得る。
【０１２０】
式（ＩＩ）の中間体はまた、反応スキーム５において示されるように式（２）の化合物から調製され得る：
（反応スキーム５）
【０１２１】
【化１４】
2005539001.tif 000015
従って、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義され、かつＲ１０が水素、ブロモ、またはヨードである式（２）の化合物は、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中の有機リチウム（例えば、ブチルリチウム）と、ほぼ室温〜約−８０℃の温度にて反応させ、その後、二酸化炭素と反応させて、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義される式（ＩＩ）の化合物が得られ得る。
【０１２２】
（式（ＩＶ）の中間体の調製）
式（ＩＶ）の中間体は、反応スキーム６に示されるように式（２）の化合物から調製され得る：
（反応スキーム６）
【０１２３】
【化１５】
2005539001.tif 000016
従って、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義され、かつＲ１０が水素、ブロモ、またはヨードである式（２）の化合物は、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中の有機リチウム（例えば、ブチルリチウム）と、ほぼ室温〜約−８０℃の温度にて反応させ、その後、式Ｒ９−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌのアルキルクロロホルメート（Ｒ９は、本明細書中上記で定義される通りである）（例えば、メチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメート）と反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ９が本明細書中上記に定義される式（ＩＶ）の化合物が得られ得る。
【０１２４】
あるいは、二酸化炭素が、アルキルクロロホルメートの代わり使用されて、Ｒ１およびＲ２が本明細書中で定義されかつＲ９が水素である、式（ＩＶ）の化合物が提供され得る。
【０１２５】
（式（１）の中間体の調製）
式（１）の化合物は、反応スキーム７に示されるように式（３）の化合物から調製され得る：
（反応スキーム７）
【０１２６】
【化１６】
2005539001.tif 000017
従って、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義され、かつＲ１１がクロロ、ブロモ、またはヨードである式（３）の化合物は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン）中のシアン化銅（Ｉ）と、約１００℃から溶媒の還流温度までの上昇した温度で反応させて、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義される式（１）の化合物が得られ得る。
【０１２７】
あるいは、式（１）の化合物は、不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の白金（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）の存在下で、ほぼ室温〜還流温度までの温度にてシアン化亜鉛と反応させることにより、式（３）の化合物から調製され得る。
【０１２８】
（式（３）の中間体の調製）
式（３）の中間体は、反応スキーム８に示されるように式（４）の化合物から調製され得る：
（反応スキーム８）
【０１２９】
【化１７】
2005539001.tif 000018
従って、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義され、かつＲ１１がクロロ、ブロモ、またはヨードである式（３）の化合物は、適切なハロゲン化剤（例えば、ブロミド、ヨーダイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−ヨードスクシンイミド）と反応させることによって、Ｒ１およびＲ２が本明細書中上記に定義される式（４）の化合物から調製され得る。
【０１３０】
（式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（１）および（４）の化合物の調製のための一般的方法）
一般的合成方法は、Ｒ１２が水素、カルボキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９またはシアノである式（５）の化合物：
【０１３１】
【化１８】
2005539001.tif 000019
に適用され得る。
【０１３２】
式（５）は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（１）および（４）の化合物を含む一般式であることが、理解されるべきである。
【０１３３】
式（５）の化合物は、反応スキーム９に示されるように式（６）の化合物から調製される得る：
（反応スキーム９）
【０１３４】
【化１９】
2005539001.tif 000020
従って、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２が本明細書中上記に定義される式（６）の化合物は、Ｒ１が本明細書中上記に定義されかつＲ１３およびＲ１４が独立して水素または低級アルキルである、式（７）の化合物とカップリングされて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記に定義される式（５）の化合物が得られ得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の適切な触媒（例えば、テトラキス（トリホスフィン）白金（０））および適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、ほぼ室温からその溶媒の還流温度までの温度にて、実施される。
【０１３５】
あるいは、このカップリング反応は、Ｒ１は本明細書中上記に定義される式（８）の化合物を使用して実行され得る。
【０１３６】
式（５）の化合物はまた、反応スキーム１０に示されるように式（１１）の化合物から調製され得る：
（反応スキーム１０）
【０１３７】
【化２０】
2005539001.tif 000021
従って、Ｒ１が本明細書中上記に定義されかつＲ１５がクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである、式（１１）の化合物は、Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記に定義される通りであり、かつＲ１３およびＲ１４が独立して水素または低級アルキルである式（９）の化合物と反応させて、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２が本明細書中に定義される、式（５）の化合物が得られ得る。この反応は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中の適切な触媒（例えば、テトラキス（トリホスフィン）白金（０））および適切な塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、ほぼ室温からその溶媒の還流温度までの温度にて、実施される。
【０１３８】
あるいは、このカップリング反応はまた、Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記に定義される式（１０）の化合物を使用して、実行され得る。
【０１３９】
Ｒ２、Ｒ１１、およびＲ１２が本明細書中上記に定義される式（６）の化合物は、適切なハロゲン化剤（例えば、ブロミド、ヨーダイン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−ヨードスクシンイミド）と反応させることによって、式（１２）の化合物：
【０１４０】
【化２１】
2005539001.tif 000022
（ここで、Ｒ２およびＲ１２は、本明細書中上記に定義される）から調製され得る。
【０１４１】
Ｒ１、Ｒ１３、およびＲ１４が本明細書中上記で定義される式（７）の化合物は、商業的供給源から得られ得る。あるいは、Ｒ１が本明細書中上記に定義されるとおりでありかつＲ１３およびＲ１４が両方ともメチル（またはエチル）である、式（７）の化合物は、式（１３）：
Ｒ１−Ｍ      （１３）
の有機金属試薬（Ｒ１は、上記に定義され、Ｍは、金属原子（例えば、リチウムまたはマグネシウム）である）を、例えば、トリメチルボレート（またはトリエチルボレート）と反応させることによって、得られ得る。
【０１４２】
Ｒ１が本明細書中上記に定義されるとおりである式（８）の化合物は、Ｒ１およびＲ１５が本明細書中上記で定義されるとおりである式（１１）の化合物から、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中の適切な触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェノセン］ジクロロパラジウム）および適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で、ほぼ室温から温度８０℃までの温度にてビス（ピナコラート（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ））ジボロンと反応させることによって、調製され得る。
【０１４３】
あるいは、Ｒ１が本明細書中上記に定義される通りである式（８）の化合物は、Ｒ１およびＲ１５が本明細書中上記に定義されるとおりである式（１１）の化合物から、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中の適切な触媒（例えば、酢酸パラジウム）および適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で、ビス（ピナコラート）ジボロンと、ほぼ室温から温度８０℃までの温度にて反応させることによって、調製され得る。
【０１４４】
式（９）の化合物は、商業的供給源（例えば、５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸）から得られ得るか、または当業者により調製され得る。あるいは、式（９）の化合物は、反応スキーム１１に従って調製され得る：
（反応スキーム１１）
【０１４５】
【化２２】
2005539001.tif 000023
従って、Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記に定義されそしてＲ１０が水素、ブロモ、またはヨードである、式（１４）の化合物は、有機リチウム試薬（例えば、ブチルリチウム）と反応させ、その後、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中のトリメチルボレート（またはトリエチルボレート）と、約−８０℃〜ほぼ室温の温度にて反応させて、Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記に定義される通りでありかつＲ１３およびＲ１４が両方ともメチル（またはエチル）である、式（９）の化合物が得られ得る。
【０１４６】
Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記で定義される通りである式（１０）の化合物は、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２が本明細書中上記に定義される通りである式（６）の化合物から、適切な溶媒（例えば、ジオキサン）中の適切な触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）および適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下で、ほぼ室温〜温度８０℃までの温度にて、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることによって、調製され得る。
【０１４７】
式（１１）および（１２）の化合物は、商業的供給源から得られ得るか、または文献中に記載される公開された方法を使用して調製され得る。
【０１４８】
Ｒ２が本明細書中上記に定義され、Ｒ１２が水素またはシアノであり、Ｒ１が
【０１４９】
【化２３】
2005539001.tif 000024
である（Ｒ１６が水素、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、Ｒ１７が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである）、式（５）の化合物（本明細書中で以後、式（１５ａ）および（１５ｂ）の化合物として記載される）は、反応スキーム１２に従って調製され得る：
（反応スキーム１２）
【０１５０】
【化２４】
2005539001.tif 000025
従って、Ｒ２およびＲ１６が本明細書中上記に定義される通りであり、Ｒ１２が水素またはシアノである、式（１６）の１，３−ジケトンは、Ｒ１７が本明細書中上記に定義されるとおりである式（１７）のヒドラジンと反応させて、式（１５ａ）および（１５ｂ）の化合物が得られ得る。この反応は、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、好ましくはエタノール））中で、ほぼ室温からその溶媒の還流温度までの温度にて、実行され得る。そのような反応は、２つの位置異性体（１５ａ）および（１５ｂ）の混合物を生じ得、それらの立体異性体の比は、基Ｒ２、Ｒ１６、およびＲ１７の性質および反応条件に依存する。生成される場合、そのような位置異性体は、分画結晶化またはクロマトグラフィーのような古典的技術によって、分離され得る。
【０１５１】
Ｒ２およびＲ１６が本明細書中上記に定義されかつＲ１２が水素またはシアノである式（１６）の化合物は、反応スキーム１３において示されるように調製され得る：
（反応スキーム１３）
【０１５２】
【化２５】
2005539001.tif 000026
従って、Ｒ２が本明細書中上記に定義されかつＲ１２が水素またはシアノである式（１８）の化合物は、Ｒ１６が本明細書中上記に定義されかつＲ９が低級アルキルである式（１９）の化合物と反応させて、式（１６）の化合物が得られ得る。この反応は、簡便には、プロトン性溶媒（例えば、アルコール（例えば、メタノール））中で、適切な塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）を用いて、ほぼ室温からその溶媒の反応温度までの温度にて実行され得る。
【０１５３】
Ｒ１２が水素、カルボキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９またはシアノであり、かつＲ１６がＨである、式（１５ａ）および（１５ｂ）の化合物は、反応スキーム１４に示されるように調製され得る：
（反応スキーム１４）
【０１５４】
【化２６】
2005539001.tif 000027
従って、例えば、Ｒ２が本明細書中で定義される通りであり、かつＲ１２が水素、カルボキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９またはシアノである、式（１８）の化合物は、工程１において、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中のｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンと、ほぼ室温からその溶媒のほぼ還流温度までの温度にて、反応させられ得る。Ｒ２およびＲ１２が本明細書中上記に定義される通りである、生じる式（２０）の中間体は、工程２において、Ｒ１７が本明細書中上記に定義される通りである式（１７）のヒドラジンと反応させて、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１７が本明細書中上記に定義されるとおりである式（１５ａ）および（１５ｂ）の化合物が、得られ得る。工程２は、簡便には、プロトン性溶媒（例えば、アルコール、好ましくはエタノール）中で、ほぼ室温からその溶媒の還流温度までの温度にて、実行され得る。そのような反応は、２つの位置異性体を生じ得、それらのレジオアイソマーの比は、基Ｒ２およびＲ１７の性質および反応条件に依存することが、認識される。生成される場合、そのような位置異性体は、分画結晶化またはクロマトグラフィーのような古典的技術によって、分離され得る。
【０１５５】
化学式（１７）および化学式（１８）の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得る。
【０１５６】
化学式（１５ａ）および化学式（１５ｂ）の化合物は、反応スキーム１５に示されるように調製され得るが、ここで、Ｒ１７は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニルである。
【０１５７】
（反応スキーム１５）
【０１５８】
【化２７】
2005539001.tif 000028
従って、例えば、化学式（２１）の化合物は、ここで、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１６は上に定義される通りであるが、ほぼ室温からほぼ溶媒の灌流温度までの温度で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、化学式Ｒ１７−Ｘの化合物と反応され得る。ここで、Ｒ１７は、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルケニル、アリールアルキニルであって、Ｘは、ハロ（好ましくは、ブロモ）、−ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ５または−ＯＳＯ２ＣＨ３である。このような反応が、２つの位置異性体を生じ得、その割合は、Ｒ２基、Ｒ１６基およびＲ１７基の性質および反応条件に依存することが認識される。生成される場合、このような位置異性体は、古典的な技術（例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィー）により分離され得る。
【０１５９】
一般的な化学式（５）の化合物は、化学式（２２）の化合物として以下に記載され、反応スキーム１６に示されるように調製され得るが、ここで、Ｒ１２は水素、カルボキシ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９またはシアノであって、Ｒ１は、
【０１６０】
【化２８】
2005539001.tif 000029
であって、ここで、Ｒ１８は、水素、トリフルオロメチル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０１６１】
（反応スキーム１６）
【０１６２】
【化２９】
2005539001.tif 000030
化学式（２３）の化合物は、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りであるが、上記化学式（２２）の化合物を得るために、化学式（２４）の化合物と反応され得、ここで、Ｒ１８は、上に定義される通りである。この反応は、好都合なことに、ほぼ室温からほぼ溶媒の灌流温度までの温度で、水溶性アルコール溶媒（例えば、水溶性メタノール）中で、酢酸アンモニウムの存在下で実施され得る。
【０１６３】
化学式（２３）および化学式（２４）の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得る。
【０１６４】
一般的な化学式（５）の化合物は、化学式（２５）の化合物として以下に記載され、反応スキーム１７に示されるように調製され得るが、ここで、Ｒ１２は上に定義される通りであり、Ｒ１は、
【０１６５】
【化３０】
2005539001.tif 000031
であって、ここで、Ｒ１９は、水素、トリフルオロメチル、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０１６６】
（反応スキーム１７）
【０１６７】
【化３１】
2005539001.tif 000032
化学式（２３）の化合物は、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に記載されるが、上記化学式（２５）の化合物を得るために、化学式（２６）の化合物と反応され得る。この反応は、好都合なことに、ほぼ室温からほぼ溶媒の灌流温度までの温度で、溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、酢酸アンモニウムの存在下で実施され得る。
【０１６８】
化学式（２６）の化合物は、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得、そして、当業者に公知である（Ｗａｓｓｅｒｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５８，４７８５−４７８７）。
【０１６９】
一般的な化学式（５）の化合物は、化学式（２７）の化合物として以下に記載され、反応スキーム１８に示されるように調製され得るが、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に記載される通りであり、Ｒ１は、
【０１７０】
【化３２】
2005539001.tif 000033
であって、ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、ハロ、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、トリフルオロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０１７１】
（反応スキーム１８）
【０１７２】
【化３３】
2005539001.tif 000034
従って、化学式（２８）の化合物は、ここで、Ｒ２０およびＲ１５は上に定義される通りであるが、化学式（２７）の化合物（Ｒ２、Ｒ１２およびＲ２０は上に定義される通りである）を得るために、化学式（９）の化合物と反応され得、ここで、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は上に定義される通りである。この反応は、ほぼ室温から溶媒の灌流温度までの温度で、適した溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド）中で、適した触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および適した塩基（例えば、セシウムカーボネート）の存在下で実施される。
【０１７３】
あるいは、カップリング反応はまた、化学式（１０）の化合物を使用して実施され得、ここで、Ｒ２およびＲ１２は、上に定義される通りである。
【０１７４】
化学式（２８）の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得る。
【０１７５】
化学式（５）の化合物は、反応スキーム１９に示されるように、化学式（２９）の化合物から調製され得る。
【０１７６】
（反応スキーム１９）
【０１７７】
【化３４】
2005539001.tif 000035
従って、化学式（２９）の化合物は、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りであるが、化学式（５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りである）を得るために、化学式（１１）の化合物とカップリングされ得、ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２は上に定義される通りである。この反応は、ほぼ室温から溶媒の灌流温度までの温度で、適した溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン）中で、適した触媒（例えば、二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニート−κＰ）パラダート（２−）（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｔｏ−κＰ）ｐａｌｌａｄａｔｅ（２−）））の存在下で実施される。
【０１７８】
化学式（２９）の化合物は、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得、そして、当業者に公知である。
【０１７９】
化学式（５）の化合物は、反応スキーム２０に示されるように、化学式（６）の化合物から調製され得る。
【０１８０】
（反応スキーム２０）
【０１８１】
【化３５】
2005539001.tif 000036
化学式（６）の化合物は、ここで、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２は上に定義される通りであるが、化学式（５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りである）を得るために、化学式（３０）の化合物とカップリングされ得、ここで、Ｒ１は上に定義される通りである。この反応は、ほぼ室温から溶媒の灌流温度までの温度で、適した溶媒（例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン）中で、適した触媒（例えば、二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニート−κＰ）パラダート（２−））の存在下で実施される。
【０１８２】
化学式（３０）の化合物は、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得、そして、当業者に公知である。
【０１８３】
化学式（５）の化合物は、反応スキーム２１に示されるように、化学式（３１）の化合物から調製され得る。
【０１８４】
（反応スキーム２１）
【０１８５】
【化３６】
2005539001.tif 000037
化学式（３１）の化合物は、ここで、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１２は上に定義される通りであるが、化学式（５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りである）を得るために、化学式（１１）の化合物とカップリングされ得、ここで、Ｒ１５は上に定義される通りである。この反応は、ほぼ室温から溶媒の灌流温度までの温度で、適した溶媒混合物（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中で、適した触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）の存在下で実施される。
【０１８６】
化学式（３１）の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得る。
【０１８７】
化学式（５）の化合物は、反応スキーム２２に示されるように、化学式（６）の化合物から調製され得る。
【０１８８】
（反応スキーム２２）
【０１８９】
【化３７】
2005539001.tif 000038
従って、化学式（６）の化合物は、ここで、Ｒ２、Ｒ１２およびＲ１５は上に定義される通りであるが、化学式（５）の化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りである）を得るために、化学式（３２）の化合物とカップリングされ得、ここで、Ｒ１およびＲ９は上に定義される通りである。この反応は、ほぼ室温から溶媒の灌流温度までの温度で、適した溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中で、適した触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）の存在下で実施される。
【０１９０】
化学式（３２）の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得る。
【０１９１】
一般的な化学式（５）の化合物は、化学式（３３）の化合物として以下に記載され、反応スキーム２３に示されるように調製され得るが、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に記載される通りであり、Ｒ１は、
【０１９２】
【化３８】
2005539001.tif 000039
であって、ここで、Ｒ２１は、水素、トリフルオロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０１９３】
（反応スキーム２３）
【０１９４】
【化３９】
2005539001.tif 000040
化学式（３４）の化合物は、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りであるが、化学式（３３）の化合物（Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りである）を得るために、化学式（３５）の化合物と反応され得、ここで、Ｒ９およびＲ２１は、上に定義される通りである。この反応は、ほぼ室温から溶媒の灌流温度までの温度で、アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で、実施され得る。
【０１９５】
一般的な化学式（５）の化合物は、化学式（３６）の化合物として以下に記載され、反応スキーム２４に示されるように調製され得るが、ここで、Ｒ１２は上に記載され、Ｒ１は、
【０１９６】
【化４０】
2005539001.tif 000041
であって、ここで、Ｒ１８は、上に定義される通りである。
【０１９７】
（反応スキーム２４）
【０１９８】
【化４１】
2005539001.tif 000042
従って、化学式（３７）の化合物は、ここで、Ｒ２およびＲ１２は上に定義される通りであるが、上記化学式（３６）の化合物を得るために、化学式（３８）の化合物と反応され得、ここで、Ｒ１８は、上に定義される通りである。この反応は、好都合なことに、ほぼ室温からほぼ溶媒の灌流温度までの温度で、アルコール溶媒（例えば、水溶性メタノール）中で、酢酸アンモニウムの存在下で実施され得る。
【０１９９】
化学式（３７）の化合物は、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得、化学式（３８）の化合物は、市販されているか、または、文献に記載された公開された方法を使用して調製され得る（Ｉｚａｗａら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９８３、５６，１４９０〜１４９６）。
【０２００】
適切な官能基が存在する場合、化学式（Ｉ）の化合物または任意の前述の中間体（例えば、化学式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（１５ａ）、（１５ｂ）、（２２）、（２５）または（２７）の中間体）が、置換、酸化、還元または開裂反応を使用する１種以上の標準的合成方法によって、さらに、誘導体化され得ることが理解される。特定の置換アプローチとしては従来的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング手順が挙げられる。
【０２０１】
例えば、第一級アミン（−ＮＨ２）基は、必要な場合、室温付近で、酸（例えば、酢酸）の存在下で、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素またはエタノールなどのアルコール）中のアルデヒドまたはケトンおよびホウ化水素（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウム）を使用する還元アルキル化プロセスを使用してアルキル化され得る。第二級アミン（−ＮＨ−）基もアルデヒドを使用して、同様にアルキル化され得る。
【０２０２】
さらなる例では、第一級アミン基または第二級アミン基は、アシル化によって、アミド基（−ＮＨＣＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’）に変換され得る。アシル化は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下での適切な酸塩化物との反応によって、または適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下での適切なカルボキシル酸との反応によって達成され得る。同様に、アミン基は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、適切な塩化スルフリルとの反応によって、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’または−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’）基に変換され得る。第一級アミン基または第二級アミン基は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の適切な塩基（例えば、トリメチルアミン）の存在下で、適切なイソシアネートとの反応によって、尿素基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’または−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換され得る。
【０２０３】
アミン（−ＮＨ２）は、例えば、溶媒（例えば、酢酸エチルまたはメタノールなどのアルコール）中の担体（例えば、炭素）上の金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下で、例えば水素を使用する触媒水素化によるニトロ（−ＮＯ２）基の還元によって獲得され得る。あるいは、酸（例えば、塩酸）の存在下で、例えば、金属（例えば、スズまたは鉄）を使用する化学的還元による変換が行われ得る。
【０２０４】
さらなる例では、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、−７８℃〜溶媒の灌流温度までの温度で、溶媒（例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル）中の担体（例えば、炭素またはラネーニッケル）上の金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下で、例えば水素を使用する触媒水素化によるニトリル（−ＣＮ）の還元によって獲得され得る。
【０２０５】
さらなる例では、アミン（−ＮＨ２）基は、対応するアシルアジド（−ＣＯＮ３）への変換、クルティウス転移および生じたイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）から獲得され得る。
【０２０６】
アルデヒド（−ＣＨＯ）基は、室温付近で、溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素またはエタノールなどのアルコール）中で、必要な場合、酸（例えば、酢酸）の存在下で、アミンおよびホウ化水素（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウム）を使用して、還元アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ’’）に変換され得る。
【０２０７】
さらなる例では、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的条件の下で、適切なホスホランまたはホスホネートを使用するＷｉｔｔｉｇ反応またはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用によって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換され得る。
【０２０８】
アルデヒド基は、適切な溶媒（例えば、トルエン）中のジイソブチルアルミニウム水素化物を使用して、エステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）またはニトリル（−ＣＮ）の還元によって獲得され得る。
【０２０９】
あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の適切な酸化剤を使用して、アルコール基の酸化によって得られ得る。
【０２１０】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して、酸触媒または塩基触媒の加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換され得る。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸触媒加水分解は、例えば、水性溶媒中でのトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理、または水性溶媒中での塩酸のような無機酸での処理によって、達成され得る。
【０２１１】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下で、適切なアミンとの反応によって、アミド（ＣＯＮＨＲ’または−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に、変換され得る。
【０２１２】
さらなる例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）への変換、続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって、１つの炭素によってホモロゲートされ得る（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）。
【０２１３】
さらなる例において、−ＯＨ基は、例えば、金属錯体水素化物（例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムまたはメタノールのような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム）を使用する還元によって、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）またはアルデヒド（−ＣＨＯ）から作製され得る。あるいは、アルコールは、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中の水素化アルミニウムリチウムを使用するか、またはテトラヒドロフランのような溶媒中のボランを使用して、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元によって調製され得る。
【０２１４】
アルコール基は、当業者に公知の条件を使用して、ハロゲン原子、またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）またはアリールスルホニルオキシ（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基））のような脱離基に変換され得る。例えば、アルコールは、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応して、対応する塩化物を生じ得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）もまたこの反応において使用され得る。
【０２１５】
別の例において、アルコール基またはフェノール基は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および活性化剤（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、またはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下で、テトラヒドロフランのような溶媒中で、フェノールをアルコールとカップリングさせることによってエーテル基に変換され得る。あるいは、エーテル基は、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用するアルコールの脱プロトン化、続く、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル）の後の添加によって調製され得る。
【０２１６】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランのような溶媒中で、必要に応じて低温（例えば、約−７８℃）で、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムのようなリチウム塩基）で処理することによって、ハロゲン−金属交換に供され得、次いで、求電子剤でクエンチされて所望の置換基を導入し得る。このように、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することによって導入され得る。あるいは、芳香族ハロゲン置換基は、例えば、酸置換基、エステル置換基、シアノ置換基、アミド置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、チオ置換基またはアミノ置換基を導入するために、金属（例えば、パラジウムまたは銅）触媒反応に供され得る。使用され得る適切な手順としては、Ｈｅｃｋ、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇによって記載されるような手順が挙げられる。
【０２１７】
芳香族ハロゲン置換基はまた、アミンまたはアルコールのような適切な求核剤との反応に続いて、求核置換を受け得る。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下で、昇温で実行され得る。
【０２１８】
本発明の組成物は、一種以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を使用して、従来の様式で処方され得る。このように、本発明の活性化合物は、経口、口内、鼻内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮または直腸の投与、あるいは吸入（ｉｎｈａｌｔｉｏｎ）または吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適切な形態で処方され得る。
【０２１９】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、予備ゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学的に受容可能な賦形剤を用いて、従来の方法によって調製された錠剤またはカプセルの形態を取り得る。錠剤は、当該分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与のための液体調製物は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとり得るか、またはこれらは、使用の前に、水または適切なビヒクルを用いる構成のための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えば、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような薬学的に受容可能な添加剤を用いて、従来の手段によって調製され得る。
【０２２０】
口内投与のために、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。
【０２２１】
本発明の活性化合物は、注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）（従来のカテーテル技術または注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）の使用を含む）による非経口的投与のために処方され得る。注入のための処方物は、添加される保存剤とともに、アンプルまたは多用量容器中で、単位投薬形態で提示され得る。この組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。
【０２２２】
あるいは、活性成分は、使用の前に、適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）を用いる再構成のための粉末形態であり得る。
【０２２３】
本発明の活性化合物はまた、坐剤または保持浣腸（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む）のような直腸組成物で処方され得る。
【０２２４】
鼻内投与または吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）の使用とともに、患者によって圧搾されるかまたはポンプ輸送されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、あるいは加圧された容器または噴霧器からエアロゾルスプレー提示として、簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。加圧容器または噴霧器は、活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物および適切な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含むように処方され得る。
【０２２５】
上記状態の処置のための、平均の成人のヒトに対する経口投与、非経口投与または口内投与のための活性化合物の提案される用量は、投与され得る単位当たり０．１〜５００ｍｇの活性成分（例えば、１日当たり、１〜４回）である。
【０２２６】
本発明は、ここで、以下の実施例を参照して詳細に記載される。本発明が、単に例として記載され、詳細の改変が、本発明の範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。
【０２２７】
（実験）
４００ＭＨｚ  １Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を、三重共鳴５ｍｍプローブを用いるＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターを使用して、室温で記録した。ＮＭＲにおいて、化学シフト（δ）を、テトラメチルシランに対するｐｐｍとして表す。以下の略語が使用された：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔ＝トリプレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｑ＝カルテット。
【０２２８】
保持時間（ＲＴ）および関連する質量イオンを決定するために、高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法の１つを使用して実施した。
【０２２９】
方法Ａ：実験を、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流速を使用して、正イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ２５４ｎｍ検出を用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴスペクトロメーターで実施した。初期溶媒系は、最初の１分について、０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて、次の１４分間にわたって、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最後の溶媒系は、さらに２分間、一定に保持された。
【０２３０】
方法Ｂ：実験を、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流速を使用して、正および負イオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出を用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣスペクトロメーターで実施した。溶媒系は、最初の０．２５分について、９５％溶媒Ａおよび５％溶媒Ｂであり、続いて、次の２分間にわたって、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最後の溶媒系は、さらに０．２５分間、一定に保持された。
【０２３１】
方法Ｃ：実験を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍｌ／分の流速を使用して、正および負イオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／Ｄｉｏｄｅアレイ検出を用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣスペクトロメーターで実施した。溶媒系は、最初の０．５０分について、９５％溶媒Ａおよび５％溶媒Ｂであり、続いて、次の４分間にわたって、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最後の溶媒系は、さらに０．５０分間、一定に保持された。
【０２３２】
逆相高圧液体クロマトグラフィー精製を、Ｃ１８−７μｍ、  １２０Ａシリカを含むＧｅｎｅｓｉｓ  ＨＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ（Ｒｅｆ．１６Ｒ１０９８５、１００ｍｍ×２２．５ｍｍ）を使用して実施した。
【０２３３】
逆相精製を、Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＩＩおよびＩＳＴカートリッジ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｃ１８、Ｏｃｔａｄｅｃｙｌ  ｎｏｎ−ｅｎｄｃａｐｐｅｄ、ｓｏｒｂｅｎｔ  ｒｅｆ：２２０）を使用して実施した。
【０２３４】
ＴＬＣ分析を、Ｆｌｕｋａアルミニウムバック（ｂａｃｋｅｄ）シリカゲル／ＴＬＣカード（２０×２０ｃｍ）で、サイズにカットされた０．２ｍｍの層の厚みで、実施した。
【０２３５】
マイクロ波実験を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｍｉｔｈ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅＲＴＭ（これは、単一モードの共鳴器および動的界磁チューニング（ｄｙｎａｍｉｃ  ｆｉｅｌｄ  ｔｕｎｉｎｇ）を使用し、この両方は、再現性およびコントロールを得る）を使用して、行った。４０〜２５０℃の温度を達成し得、そして２０ｂａｒまでの圧力に達し得る。バイアルの２つの型（０．５〜２．０ｍＬおよび２．０〜５．０ｍＬ）は、このプロセッサに使用可能である。
【０２３６】
化合物を、Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアを使用して名付けた。
【実施例】
【０２３７】
（実施例１）
（ａ）５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２３８】
【化４２】
2005539001.tif 000043
５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａ）］のメタノール（０．８ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（０．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温にて、１時間撹拌した（この１時間で、ｔ．ｌ．ｃ．［酢酸エチル／石油エーテル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）、３：２、ｖ／ｖ］が、出発物質の完全な消失を示す）。この反応混合物を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配した。この２つの相を分離し、そして有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下でエバポレートし、白色固体として５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２２ｍｇ、９６％）を得た。
【０２３９】
【化４２Ａ】
2005539001.tif 000044
（ｂ）５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４０】
【化４３】
2005539001.tif 000045
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドおよび５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｂ）］の混合物を使用する処理によって、５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドおよび５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４５ｍｇ、９１％）の混合物を調製した。これを、逆相分取用ＨＰＬＣ（勾配溶出液、５％アセトニトリル／水〜９５％アセトニトリル／水、９０分間にわたって）に供し、より移動性の画分としてオフホワイトの固体として５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｍｇ、３２％）を得た。
【０２４１】
【化４３Ａ】
2005539001.tif 000046
（ｃ）５−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４２】
【化４４】
2005539001.tif 000047
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｃ）］を使用する処理によって、淡黄褐色の固体として５−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３ｍｇ、１１％）を調製した。
【０２４３】
【化４４Ａ】
2005539001.tif 000048
（ｄ）５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４４】
【化４５】
2005539001.tif 000049
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｄ）］を使用する処理によって、白色固体として５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８０ｍｇ、９５％）を調製した。
【０２４５】
【化４５Ａ】
2005539001.tif 000050
（ｅ）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４６】
【化４６】
2005539001.tif 000051
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドおよび５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｂ）］を使用する処理によって、薄茶色の油状物として５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１５ｍｇ、７２％）を調製した。
【０２４７】
【化４６Ａ】
2005539001.tif 000052
（ｆ）５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２４８】
【化４７】
2005539001.tif 000053
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｅ）］を使用する処理によって、オフホワイトの固体として５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｍｇ、９５％）を調製した。
【０２４９】
【化４７Ａ】
2005539001.tif 000054
（ｇ）５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２５０】
【化４８】
2005539001.tif 000055
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［８０ｍｇ、参照実施例１（ｆ）］を使用し、そしてこの反応混合物のエバポレーションの後に得られた白色固体を水、次いで２回ジクロロメタン、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで２回エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥する処理によって、白色固体として５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３１ｍｇ、５４％）を調製した。
【０２５１】
【化４８Ａ】
2005539001.tif 000056
（ｈ）５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２５２】
【化４９】
2005539001.tif 000057
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｇ）］を使用する処理によって、黄色固体として５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１４ｍｇ、８％）を調製した。
【０２５３】
【化４９Ａ】
2005539001.tif 000058
（ｉ）［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２５４】
【化５０】
2005539001.tif 000059
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｈ）］を使用し、そして反応混合物をカラムクロマトグラフィーに供する処理によって、茶色の固体として［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸ヒドロキシアミド（５４ｍｇ、３８％）を調製した。
【０２５５】
【化５０Ａ】
2005539001.tif 000060
（ｊ）５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２５６】
【化５１】
2005539001.tif 000061
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｉ）］を使用する処理によって、淡黄色固体として５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（７８ｍｇ、９６％）を調製した。
【０２５７】
【化５１Ａ】
2005539001.tif 000062
（ｋ）５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２５８】
【化５２】
2005539001.tif 000063
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｊ）］を使用し、そしてこの反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出液、５％アセトニトリル／水〜９５％アセトニトリル／水、９０分間にわたって）に供する処理によって、白色固体として５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（７９ｍｇ、９２％）を調製した。
【０２５９】
【化５２Ａ】
2005539001.tif 000064
（ｌ）５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２６０】
【化５３】
2005539001.tif 000065
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（ｋ）］を使用し、そして分取用逆相ＨＰＬＣ（勾配溶出液、５％アセトニトリル／水〜９５％アセトニトリル／水、９０分間にわたって）によるこの反応混合物を精製する処理によって、薄茶色の固体として５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（５４ｍｇ、９６％）を調製した。
【０２６１】
【化５３Ａ】
2005539001.tif 000066
（ｍ）５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２６２】
【化５４】
2005539001.tif 000067
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［参照実施例１（１）］を使用する処理によって、薄茶色の固体として５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１２１ｍｇ、９７％）を調製した。
【０２６３】
【化５４Ａ】
2005539001.tif 000068
（ｎ）５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２６４】
【化５５】
2005539001.tif 000069
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｍ）］を使用し、そしてこの反応混合物を水で粉砕する処理によって、白色粉末として５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８ｍｇ、２５％）を調製した。
【０２６５】
【化５５Ａ】
2005539001.tif 000070
（ｏ）５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２６６】
【化５６】
2005539001.tif 000071
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｎ）］を使用し、得られた沈殿物を濾過する（次いで、メタノールで洗浄した）処理することによって、白色固体として５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（６５ｍｇ、６０％）を調製した。
【０２６７】
【化５６Ａ】
2005539001.tif 000072
（ｐ）５−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２６８】
【化５７】
2005539001.tif 000073
５−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１０（ａ）］のメタノール溶液（４００μｌ）を、ヒドキシアミンヒドロクロリド（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５０μｌ）溶液で処理した。この反応混合物を密封管中で一晩撹拌した。ヒドロキルアミンヒドロクロリド（５０ｍｇ）と水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５００μｌ）懸濁液を、さらにこの反応混合物に添加した。週末にわたって撹拌した後、この反応懸濁液を濃縮し、黄色の蝋様の固形物を得、これに酢酸／水（１：１）溶液を添加し、次いで、これを酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートし、アンバーゴムを得、これを溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配２０：８０〜９５：５、ｖ／ｖ、７５分間にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、ファウンガラス（ｆａｕｎ  ｇｌａｓｓ）として５−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８ｍｇ）を得た。
【０２６９】
【化５７Ａ】
2005539001.tif 000074
（ｑ）５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２７０】
【化５８】
2005539001.tif 000075
５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｏ）］のメタノール溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（６６４ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて一晩ゆっくりと撹拌し、次いで濾過し、そしてこの樹脂をメタノールで数回洗浄した。この有機濾液を濃縮し、残渣を得、これをジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで粉砕した。２度目の粉砕から酢酸エチル相を濃縮し、残渣を得、これを溶出液としてアセトニトリルおよび水を使用する逆相精製に供し、ピンク色のゴムとして５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−１−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３１ｍｇ）を得た。
【０２７１】
【化５８Ａ】
2005539001.tif 000076
（ｒ）５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２７２】
【化５９】
2005539001.tif 000077
５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｐ）］のメタノール（４ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、室温にて一晩撹拌し、次いで減圧下で乾燥状態までエバポレートし、茶色の固体として、５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４６ｍｇ）を得た。
【０２７３】
【化５９Ａ】
2005539001.tif 000078
（ｓ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２７４】
【化６０】
2005539001.tif 000079
５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｑ）］のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温にて４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、アセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、３０分間にわたって）を使用する逆相精製に供し、白色固体として５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３０ｍｇ）を得た。
【０２７５】
【化６０Ａ】
2005539001.tif 000080
（ｔ）５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２７６】
【化６１】
2005539001.tif 000081
５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１５２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例１（ｒ）参照］のメタノール（１０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、９０分間にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（７８ｍｇ）を得た。
【０２７７】
【化６１Ａ】
2005539001.tif 000082
（ｕ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２７８】
【化６２】
2005539001.tif 000083
５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２３１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｓ）］のメタノール（５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を、減圧下乾燥状態までエバポレートし、薄茶色の固体として５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１７５ｍｇ）を得た。
【０２７９】
【化６２Ａ】
2005539001.tif 000084
（ｖ）５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２８０】
【化６３】
2005539001.tif 000085
５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｔ）］のメタノール（１０ｍｌ）溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（１００ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて１時間ゆっくりと撹拌し、次いで濾過し、この樹脂をメタノールで数回洗浄した。この有機濾液を濃縮し、残渣を得、これを溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配０：１００〜１００：０、ｖ／ｖ、１０％の間隔で）を使用する逆相精製に供し、白色固体として５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３０．７ｍｇ）を得た。
【０２８１】
【化６３Ａ】
2005539001.tif 000086
（ｗ）５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２８２】
【化６４】
2005539001.tif 000087
５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｕ）］のメタノール（１０ｍｌ）溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（１００ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて１時間ゆっくりと撹拌し、次いで濾過し、そしてこの樹脂をメタノールで数回洗浄した。この有機濾液を濃縮し、残渣を得、これを、各時間の溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配０：１００〜１００：０、ｖ／ｖ、１０％間隔で）を使用する逆相精製に２回供し、灰色のゴムとして５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３０．５ｍｇ）を得た。
【０２８３】
【化６４Ａ】
2005539001.tif 000088
（ｘ）５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２８４】
【化６５】
2005539001.tif 000089
５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［９６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｖ）］のメタノール（２．４ｍｌ）溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（１８０ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて１時間ゆっくりと撹拌し、次いで濃塩酸（１．５ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、さらに１時間撹拌した。この樹脂を濾過し、ジオキサンで２回洗浄し、そしてこの濾液を濃縮し、無色のガラスを得た。この無色のガラスを、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびメタノールで粉砕し、白色固体として５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４．８ｍｇ）を得た。
【０２８５】
【化６５Ａ】
2005539001.tif 000090
（ｙ）５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２８６】
【化６６】
2005539001.tif 000091
５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２４８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｗ）］のメタノール（５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を、室温にて一晩撹拌した。さらなる量のｐ−トルエンスルホン酸（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、再度一晩撹拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離した；この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下でエバポレートし、白色固体として５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１８４ｍｇ）を得た。
【０２８７】
【化６６Ａ】
2005539001.tif 000092
（ｚ）５−（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２８８】
【化６７】
2005539001.tif 000093
５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、実施例１（ｘ）］のジクロロメタン（１０ｍｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温にて４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残渣を、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、３０分間にわたって）を使用する逆相精製に供し、ゴムとして５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３ｍｇ）を得た。
【０２８９】
【化６７Ａ】
2005539001.tif 000094
（ａａ）５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９０】
【化６８】
2005539001.tif 000095
５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｙ）］のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして単時間（約３０分）の後、反応が、ＴＬＣによって生じることが見られなかった。さらなる量のｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、一晩撹拌した。この反応混合物を、減圧下エバポレートし、そしてこの残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離した；この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体として５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（９２ｍｇ）を得た。
【０２９１】
【化６８Ａ】
2005539001.tif 000096
（ａｂ）５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９２】
【化６９】
2005539001.tif 000097
５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、参照実施例１（ｚ）］のメタノール（５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離した；この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下でエバポレートし、黄色の固体を得た。この黄色の固体を、ジエチレエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥し、黄色の固体として５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２ｍｇ）を得た。
【０２９３】
【化６９Ａ】
2005539001.tif 000098
（ａｃ）５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９４】
【化７０】
2005539001.tif 000099
５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［３９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａａ）］のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１２ｍｌ）および水（２滴）を添加した。この混合物を、室温にて２時間撹拌し、後に沈殿を観察した。この沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄し、そして減圧下で乾燥し、オフホワイトの固体として５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１１０ｍｇ）を得た。
【０２９５】
【化７０Ａ】
2005539001.tif 000100
（ａｄ）５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９６】
【化７１】
2005539001.tif 000101
５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１（ａｂ）］のメタノール（１０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（４２ｍｇ、、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を、一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離した；この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、７９ｍｇの残渣を得た。３３ｍｇの残渣を、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜４５：５５、ｖ／ｖ、４０分間にわたって；次いで４５：５５〜９０：１０、ｖ／ｖ、次の３０分間にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２１．６ｍｇ）を得た。
【０２９７】
【化７１Ａ】
2005539001.tif 000102
（ａｅ）５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０２９８】
【化７２】
2005539001.tif 000103
５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｃ）］のメタノール（５ｍｌ）の溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（２５０ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて３時間ゆっくりと撹拌し、次いで、１Ｍの塩酸を添加し、そしてこの混合物をさらに２０分間撹拌した。この残渣を濾過し、水で２回洗浄し、そしてこの濾液を濃縮し、残渣を得た。この残渣を水（３ｍｌ）に溶解し、次いで凍結乾燥し、オフホワイトの固体を得、これを少量のエタノールに懸濁し、そして少量のジエチルエーテルで希釈した。残った固体を濾過し、そして減圧下で乾燥し、灰色の粉末として５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３．５ｍｇ）を得た。
【０２９９】
【化７２Ａ】
2005539001.tif 000104
（ａｆ）５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３００】
【化７３】
2005539001.tif 000105
５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｄ）］のメタノール（５ｍｌ）溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（２５０ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて２時間ゆっくりと撹拌し、次いで、１Ｍの塩酸（１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、さらに２０分間撹拌した。この残渣を濾過し、水で２回洗浄し、そしてこの濾液を濃縮し、残渣を得た。この残渣を水（３ｍｌ）に溶解し、次いで凍結乾燥し、淡黄色の固体を得、これをエタノールおよびジエチルエーテルで粉砕した。残った固体を濾過し、そして減圧下で乾燥し、淡黄色の粉末として５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１０．１ｍｇ）を得た。
【０３０１】
【化７３Ａ】
2005539001.tif 000106
（ａｇ）５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３０２】
【化７４】
2005539001.tif 000107
５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｅ）］のメタノール（５ｍｌ）の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの溶液を、室温にて一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、１００分間にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１４ｍｇ）を得た。
【０３０３】
【化７４Ａ】
2005539001.tif 000108
（ａｈ）５−［５−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３０４】
【化７５】
2005539001.tif 000109
５−［５−（３−フェニル−ピロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、参照実施例１１（ａ）］のジオキサン（３ｍｌ）溶液を、ヒドロキシアミンヒドロクロリド（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍｌ）で処理した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮し、揮発性溶媒を除去した。クエン酸／水（１：１）溶液を、残りの混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチル（４×）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そしてこの有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｏ０４）、次いで減圧下でエバポレートし、茶色の固体を得た。この茶色の固体を、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配３５：６５〜６５：３５、ｖ／ｖ、３０分間にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、５−［５−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８ｍｇ）を得た。
【０３０５】
【化７５Ａ】
2005539001.tif 000110
（ａｉ）４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３０６】
【化７６】
2005539001.tif 000111
４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド［２２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｆ）］のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの反応混合物を、４時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離し、そしてこの有機層をブラインで洗浄し、４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１７８ｍｇ）を得た。
【０３０７】
【化７６Ａ】
2005539001.tif 000112
（ａｊ）５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３０８】
【化７７】
2005539001.tif 000113
５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｇ）］のメタノール（１ｍｌ）溶液を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（８７ｍｇ）で処理した。この混合物を、室温にて一晩ゆっくりと撹拌し、そしてこの濾液を濃縮し、白色固体を得た。この白色固体を、ジエチルエーテルで粉砕し、そして濾過し、オフホワイトの固体として５−３−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１８ｍｇ）を得た。
【０３０９】
【化７７Ａ】
2005539001.tif 000114
（ａｋ）５−（５−フェネチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３１０】
【化７８】
2005539001.tif 000115
５−（６−フェネチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ａ）］のメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、次いで水酸化カリウムの粉末（８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を、１０％のクエン酸で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を合わせ、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機層合わせ、そして飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いでエバポレートし、残渣を得た。この残渣を溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配２０：８０〜８０：２０、ｖ／ｖ、６０分間にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、黄色の粉末として５−（６−フェナチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２２ｍｇ）を得た。
【０３１１】
【化７８Ａ】
2005539001.tif 000116
（ａｌ）５−（１−ペント−４−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３１２】
【化７９】
2005539001.tif 000117
５−（１−ペント−４−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｂ）］に、０．０９Ｍヒドロキシルアミンヒドロクロリドのメタノール溶液（８００μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）、次いで０．０５７Ｍ水酸化カリウムのメタノール溶液（７００μｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。週末にわたって撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、次いで飽和クエン酸と水の溶液（１：１、ｖ／ｖ）、次いで飽和炭酸で洗浄した。この有機層を単離し、そして乾燥状態までエバポレートし、５−（１−ペント−４−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３．２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４９分；２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
（ａｍ）５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３１４】
【化８０】
2005539001.tif 000118
参照１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｃ）］を使用する処理によって、５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８．４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０１分；３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
（ａｎ）５−［１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３１６】
【化８１】
2005539001.tif 000119
実施例１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−［１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｄ）］を使用する処理によって、５−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９９分；３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
（ａｏ）５−（２−ベンゾイルアミノ−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３１８】
【化８２】
2005539001.tif 000120
実施例１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−［１−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル［１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｅ）］を使用する処理によって、５−［１−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−  イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３．１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．３４分；３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
（ａｐ）５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３２０】
【化８３】
2005539001.tif 000121
実施例１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｆ）］を使用する処理によって、５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−  ２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３６分；３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
（ａｑ）５−［１−（５−ｔｅＲＴ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−  カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３２２】
【化８４】
2005539001.tif 000122
実施例１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−［１−（５−ｔｅＲＴ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル［１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｇ）］を使用する処理によって、５−［１−（５−ｔｅＲＴ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（５７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７３分；３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
（ａｒ）５−［１−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３２４】
【化８５】
2005539001.tif 000123
実施例１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−［１−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｈ）］を使用する処理によって、５−［１−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（６２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７１分；３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
（ａｓ）５−（１−ブト−２−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３２６】
【化８６】
2005539001.tif 000124
実施例１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−（１−ブト−２−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｉ）］を使用する処理によって、５−（１−ブト−２−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８１ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５３分；２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
（ａｔ）５−［５−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３２８】
【化８７】
2005539001.tif 000125
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−［５−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１１（ｂ）］および共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミドを使用する処理によって、黄色の固体として５−［５−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３８ｍｇ）を得た。
【０３２９】
【化８７Ａ】
2005539001.tif 000126
（ａｕ）５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３３０】
【化８８】
2005539001.tif 000127
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、参照実施例１１（ｃ）］、共溶媒としてテトラヒドロフランを使用する処理によって、オフホワイトの固体として５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４３ｍｇ）を得た。
【０３３１】
【化８８Ａ】
2005539001.tif 000128
（ａｖ）５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３３２】
【化８９】
2005539001.tif 000129
Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中の５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｊ）］の混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３４４ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、次いで２５％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．６６ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を、飽和クエン酸溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、黄色のゴムを得、これをアセトニトリルおよび水（勾配１０：９０〜９０：１０、ｖ／ｖ）を使用する逆相精製に供した。この単離した生成物を、アセトニトリルで粉砕し、灰色の粉末として５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４３ｍｇ）を得た。
【０３３３】
【化８９Ａ】
2005539001.tif 000130
（ａｗ）５−（５−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３３４】
【化９０】
2005539001.tif 000131
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−（５−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１１（ｄ）］、共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミドを使用する処理によって、溶出液としてメタノールおよび水（勾配１０：９０〜３０：７０、ｖ／ｖ、８０分にわたって）を使用する処理によって、茶色の固体として５−（５−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（９ｍｇ）を調製した。
【０３３５】
【化９０Ａ】
2005539001.tif 000132
（ａｘ）Ｎ−［６−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミド
【０３３６】
【化９１】
2005539001.tif 000133
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−｛５−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、参照実施例１１（ｅ）］、共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミド、溶出液としてメタノールおよび水（勾配１０：９０〜３０：７０、ｖ／ｖ、８０分にわたって）を使用する処理によって、茶色の固体としてＮ−［６−（５−ヒドロキエシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−イソニコチンアミド（１１ｍｇ）を調製した。
【０３３７】
【化９１Ａ】
2005539001.tif 000134
（ａｙ）５−５−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３３８】
【化９２】
2005539001.tif 000135
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−｛５−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｂ）］および共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミド、溶出液としてメタノールおよび水（勾配１０：９０〜９０：１０、ｖ／ｖ、８０分わたって）を使用する処理によって、黄色の固体として５−｛５−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８ｍｇ）を調製した。
【０３３９】
【化９２Ａ】
2005539001.tif 000136
（ａｚ）５−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３４０】
【化９３】
2005539001.tif 000137
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｃ）］および共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミド、溶出液としてメタノールおよび水（勾配１０：９０〜９０：１０、ｖ／ｖ、８０分いわたって）を使用する処理によって、黄色の固体として５−｛５−［（２３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２８ｍｇ）を調製した。
【０３４１】
【化９３Ａ】
2005539001.tif 000138
（ｂａ）５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３４２】
【化９４】
2005539001.tif 000139
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｄ）］および共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分わたって）を使用する処理によって、黄色の固体として５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１８ｍｇ）を調製した。
【０３４３】
【化９４Ａ】
2005539001.tif 000140
（ｂｂ）５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３４４】
【化９５】
2005539001.tif 000141
Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−  カルボン酸メチルエステル［７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、参照実施例２９（ａ）］の混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７２ｍｇ、１．Ｏｍｍｏｌ）、次いで２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．３４ｍｌ、１．５６１ｎｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチルで溶解した。この得られた溶液を水およびクエン酸溶液（１：１、ｖ／ｖ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。この有機層を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、オレンジ色のオイルを得、溶出液としてメタノールおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ）を使用する逆相精製に供し、５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８ｍｇ）を調製した。
【０３４５】
【化９５Ａ】
2005539001.tif 000142
（ｂｃ）５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３４６】
【化９６】
2005539001.tif 000143
５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｋ）］のＮ，Ｎジメチルアセトアミド溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３３１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、次いで２５％のナトリウムメトキドのメタノール溶液（１．６ｍｏｌ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を１０％クエン酸で希釈し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＯ４）、次いでエバポレートし、ゴムを得た。このガムを、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配１０：９０〜９０：１０、ｖ／ｖ）を使用して、逆相分取用ＨＰＬＣに供し、白色固体として５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４４ｍｇ）を得た。
【０３４７】
【化９６Ａ】
2005539001.tif 000144
（ｂｄ）５−（１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３４８】
【化９７】
2005539001.tif 000145
５−（１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ａ）］のＮ，Ｎジメチルアセトアミド（１ｍｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いで２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．２４μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を、１０％クエン酸溶液で希釈し、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機層を合わせ、そして飽和炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いでエバポレートし、残渣を得た。この残渣を、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分わたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、茶色の固体として５−（１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１８ｍｇ）を調製した。
【０３４９】
【化９７Ａ】
2005539001.tif 000146
（ｂｅ）５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３５０】
【化９８】
2005539001.tif 000147
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｂ）］を使用する処理によって、茶色の固体として５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２４ｍｇ）を調製した。
【０３５１】
【化９８Ａ】
2005539001.tif 000148
（ｂｆ）５−｛１−［（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３５２】
【化９９】
2005539001.tif 000149
５−｛１−［（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（１）］のＮ，Ｎジメチルアセトアミド（２ｍｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、次いで１．８Ｍの水酸化カリウムのメタノール溶液（２１１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルに溶解した。この得られた溶液を、水と飽和クエン酸溶液（１：１、ｖ／ｖ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この有機層を単離し、そして乾燥状態までエバポレートし、５−｛１−［（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアゾール−２イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．６１分；４１７（Ｍ−）。
【０３５３】
（ｂｇ）５−｛１−［（２−メトキシ−フェニルカルバモイル−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３５４】
【化１００】
2005539001.tif 000150
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｍ）］を使用し、そして最終生成物をメタノール中で粉砕する処理によって、５−｛１−［（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５５分；３７１（Ｍ−）。
【０３５５】
（ｂｈ）５−｛１−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３５６】
【化１０１】
2005539001.tif 000151
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｎ）］を使用する処理によって、５−｛１−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５１分；３５９（Ｍ−）。
【０３５７】
（ｂｉ）５−｛１−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３５８】
【化１０２】
2005539001.tif 000152
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７２ｍ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｏ）］を使用する処理によって、５−｛１−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５８分；３５９（Ｍ−）。
【０３５９】
（ｂｊ）キノリン−２−カルボン酸｛２−［３−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミド
【０３６０】
【化１０３】
2005539001.tif 000153
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−（１−｛２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｐ）］を使用し、そして最終生成物をメタノール中で粉砕する処理によって、キノリン−２−カルボン酸｛２−［３−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．４１分；４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
（ｂｋ）５−［（ベンジルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３６２】
【化１０４】
2005539001.tif 000154
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−［１−（ベンジルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｑ）］を使用し、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣの粗物質を供する処理によって、５−［１−（ベンジルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．４７分；３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
（ｂｌ）５−｛１−［（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３６４】
【化１０５】
2005539001.tif 000155
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｒ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−｛１−［（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．４１分；３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
（ｂｍ）５−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３６６】
【化１０６】
2005539001.tif 000156
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｓ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．９５分；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
（ｂｎ）５−｛１−［（２−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３６８】
【化１０７】
2005539001.tif 000157
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（２−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｔ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分わたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣをこの粗物質に供する処理によって、５−｛１−［（２−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．９０分；４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
（ｂｏ）５−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７０】
【化１０８】
2005539001.tif 000158
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｕ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３７１】
【化１０８Ａ】
2005539001.tif 000159
（ｂｐ）５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−  カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７２】
【化１０９】
2005539001.tif 000160
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｖ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分わたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４３ｍｇ）を調製した。
【０３７３】
【化１０９Ａ】
2005539001.tif 000161
（ｂｑ）５−［１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７４】
【化１１０】
2005539001.tif 000162
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−［１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、実施例１０（ｗ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−［１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３７５】
【化１１０Ａ】
2005539001.tif 000163
（ｂｒ）５−（１−イソキノリン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７６】
【化１１１】
2005539001.tif 000164
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−（１−イソキノリン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｘ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−（１−イソキノリン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１７ｍｇ）を調製した。
【０３７７】
【化１１１Ａ】
2005539001.tif 000165
（ｂｓ）５−｛１−［２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３７８】
【化１１２】
2005539001.tif 000166
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｙ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−｛１−［２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０３７９】
【化１１２Ａ】
2005539001.tif 000167
（ｂｔ）５−［キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８０】
【化１１３】
2005539001.tif 000168
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−［１−（キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｃ）］および共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミド（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する処理によって、白色固体として５−［１−（キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド  （１３ｍｇ）を調製した。
【０３８１】
【化１１３Ａ】
2005539001.tif 000169
（ｂｕ）５−［１−（ピリジン−３−イルカラバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８２】
【化１１４】
2005539001.tif 000170
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｄ）］、および溶出液としてメタノールおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する処理によって、茶色の固体として５−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１０ｍｇ）を調製した。
【０３８３】
【化１１４Ａ】
2005539001.tif 000171
（ｂｖ）５−［１−（２−（キノリン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８４】
【化１１５】
2005539001.tif 000172
５−［１−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ｚ）］のＮ，Ｎジメチルアセトアミド（３ｍｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１９１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、次いで２５％ナトリウムメトキシドのメタノール（０．９３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。８時間撹拌した後、この反応混合物を、週末にわって静置し、次いで濃縮し、そしてこの残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。この有機層を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートし、残渣を得、これを溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配１０：９０〜９０：１０、ｖ／ｖ、４０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、ガラス状のゴムとして５−［１−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（５５ｍｇ）を得た。
【０３８５】
【化１１５Ａ】
2005539001.tif 000173
（ｂｗ）５−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８６】
【化１１６】
2005539001.tif 000174
実施例１（ａｋ）に類似の様式であるが、５−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｅ）］および共溶媒としてＮ，Ｎジメチルアセトアミド（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する処理によって、茶色の固体として５−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３．２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝２．２６分；３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
（ｂｘ）５−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３８８】
【化１１７】
2005539001.tif 000175
参照１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｃ）］、を使用する処理によって、５−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３１分；３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
（ｂｙ）５−｛１−［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３９０】
【化１１８】
2005539001.tif 000176
参照１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−｛１−［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｄ）］を使用する処理によって、５−｛１−［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７２分；４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
（ｂｚ）５−｛１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３９２】
【化１１９】
2005539001.tif 000177
参照１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−｛１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｅ）］を使用する処理によって、５−｛１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３８分；４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
（ｃａ）５−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３９４】
【化１２０】
2005539001.tif 000178
参照１（ａｌ）に類似の様式であるが、５−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｇ）］を使用する処理によって、５−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．２８分；３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
（ｃｂ）５−（１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３９６】
【化１２１】
2005539001.tif 000179
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−（１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｈ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−（１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．０９分；４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
（ｃｃ）５−｛１−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０３９８】
【化１２２】
2005539001.tif 000180
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｉ）］を使用し、そしてこの最終生成物をメタノール中で粉砕する処理によって、５−｛１−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１２分；４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
（ｃｄ）５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−  ２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４００】
【化１２３】
2005539001.tif 000181
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｊ）］を使用し、そしてこの最終生成物をメタノール中で粉砕する処理によって、５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５４分；４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（ｃｅ）５−｛１−［（４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４０２】
【化１２４】
2005539001.tif 000182
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｋ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、にわたって  ９０分）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣにこの粗物質を供する処理によって、５−｛１−［４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．７１分；４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
（ｃｆ）５−｛２−［（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４０４】
【化１２５】
2005539001.tif 000183
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｌ）］を使用し、そしてこの最終生成物をメタノール中で粉砕する処理によって、５−｛１−［（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．５４分；４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
（ｃｇ）５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４０６】
【化１２６】
2005539001.tif 000184
塩化アセチル（１．９３ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）にゆっくりと添加し、そして３０分間撹拌し、次いで５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［５９６ｍｇ、０．１．３２ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｕ）］のメタノール（５ｍｌ）溶液を添加した。この得られた混合物を、３時間撹拌し、濃縮し、そしてこの残渣を溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜９５：５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。
【０４０７】
【化１２６Ａ】
2005539001.tif 000185
（ｃｈ）５−（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４０８】
【化１２７】
2005539001.tif 000186
実施例１（ｂｆ）に類似の様式であるが、５−（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｐ）］を使用し、そしてこの最終生成物をメタノール中で粉砕する処理によって、５−（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
【０４０９】
【化１２７Ａ】
2005539001.tif 000187
（ｃｉ）５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１０】
【化１２８】
2005539001.tif 000188
５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｉ）］のジクロロメタン（４．５ｍｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）および１滴の水で処理した。この溶液を室温にて一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜１００：０、ｖ／ｖ、１５分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３５分；３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
（ｃｊ）５−｛６−［  （２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１２】
【化１２９】
2005539001.tif 000189
実施例１（ｃｉ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−  イルオキシ）−アミド［１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｊ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜１００：０、ｖ／ｖ、１５分にわたって）を使用する処理によって、５−｛６−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分；３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
（ｃｋ）５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１４】
【化１３０】
2005539001.tif 000190
実施例１（ｃｉ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（４−フルオロ−  ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ−アミド［１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｋ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜１００：０、ｖ／ｖ、１５分にわたって）を使用する処理によって、５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８６分；３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
（ｃｌ）５−（６−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−  カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１６】
【化１３１】
2005539001.tif 000191
実施例１（ｃｉ）に類似の様式であるが、５−（６−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１（ａｌ）を使用する］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜１００：０、ｖ／ｖ、１５分にわたって）を使用する処理によって、５−（６−｛［ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８５分；３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
（ｃｍ）５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４１８】
【化１３２】
2005539001.tif 000192
実施例１（ｃｉ）に類似の様式であるが、５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｍ）］を使用し、そしてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜１００：０、ｖ／ｖ、１５分にわたって）を使用する処理によって、５−（６−｛［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７０分；３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
（ｃｎ）５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４２０】
【化１３３】
2005539001.tif 000193
実施例１（ｃｉ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−  イルオキシ）−アミド［１７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｎ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜１００：０、ｖ／ｖ、１５分にわたって）を使用する処理によって、５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３３分；３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
（ｃｏ）５−｛６−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４２２】
【化１３４】
2005539001.tif 000194
５−｛６−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１２９ｍｇ、０．  ３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｂ）］、ヒドロキシルアミンＷａｎｇ（登録商標）樹脂（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ充填）およびピリジン（８１μｌ、１．０ｍｍｏｌ）のゆっくりと撹拌しているジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を、室温にて４時間撹拌し、そして濾過した。あるいは、この樹脂を、メタノールおよびジクロロメタン（３×）で洗浄し、そして乾燥した。この樹脂を２０％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）で処理し、３０分間振盪し、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、紫色の油状物を得、これを溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配５：９５〜５：９５、ｖ／ｖ、９０分にわたって）を使用する逆相分取用ＨＰＬＣに供し、茶色の固体として５−｛６−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８．４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１８分；３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
（ｃｐ）５−［６−（メチル−フェネチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４２４】
【化１３５】
2005539001.tif 000195
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−［６−（メチル−フェネチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、参照実施例３３（ａ）］を使用する処理によって、茶色の油状物として５−［６−（メチル−フェネチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（９．４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５０分；３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
（ｃｑ）５−｛６−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２  カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４２６】
【化１３６】
2005539001.tif 000196
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｃ）］を使用する処理によって、明るい茶色のゴムとして５−｛６−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３６ｍｇ）を調製した。
【０４２７】
【化１３６Ａ】
2005539001.tif 000197
（ｃｒ）５−［６−（３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４２８】
【化１３７】
2005539001.tif 000198
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−［６−（３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［１３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｄ）］を使用する処理によって、５−［６−（３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１．７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８４分；３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
（ｃｓ）５−｛６−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４３０】
【化１３８】
2005539001.tif 000199
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｅ）］を使用する処理によって、５−｛６−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（７．９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０５分；４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
（ｃｔ）５−［６−４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４３２】
【化１３９】
2005539001.tif 000200
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−［６−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［１１４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｇ）］を使用する処理によって、５−［６−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１．３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８６分；４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
（ｃｕ）５−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４３４】
【化１４０】
2005539001.tif 000201
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｈ）］を使用する処理によって、５［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８．７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．４５分；３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
（ｃｖ）２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド
【０４３６】
【化１４１】
2005539001.tif 000202
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−（５−メチル−４−フェネチルカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、参照実施例３０（１）］を使用する処理によって、オフホワイトの固体として２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェネチル−アミド（１８ｍｇ）を調製した。
【０４３７】
【化１４１Ａ】
2005539001.tif 000203
（ｃｗ）２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【０４３８】
【化１４２】
2005539001.tif 000204
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−（４−ベンジルカルバモイル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｍ）］を使用する処理によって、ゴムとして２−（５−ヒドロキシカルバモイル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド（１８ｍｇ）を調製した。
【０４３９】
【化１４２Ａ】
2005539001.tif 000205
（ｃｘ）５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４４０】
【化１４３】
2005539001.tif 000206
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、参照実施例２９（ｂ）］を使用する処理によって、白色固体として５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１１ｍｇ）を調製した。
【０４４１】
【化１４３Ａ】
2005539001.tif 000207
（ｃｙ）５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４４２】
【化１４４】
2005539001.tif 000208
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｐ）］を使用し、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配３０：７０〜７０：３０、ｖ／ｖ、４０分にわたって）を使用する逆相ＨＰＬＣの粗生成物を供する処理によって、５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２９ｍｇ）を調製した。
【０４４３】
【化１４４Ａ】
2005539001.tif 000209
（ｃｚ）５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４４４】
【化１４５】
2005539001.tif 000210
塩化アセチル（０．８ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて無水メタノール（２０ｍｌ）に添加し、そしてこの得られた溶液を、１時間撹拌し、５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｑ）］を添加した。この混合物を室温まで温め、そしてさらに３０分間撹拌し、次いで濃縮し、白色固体として５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１３０ｍｇ）を得た。
【０４４５】
【化１４５Ａ】
2005539001.tif 000211
（ｄａ）５−｛１−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４４６】
【化１４６】
2005539001.tif 000212
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｇ）］を使用する処理によって、５−｛１−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｍｇ）を調製した。
【０４４７】
【化１４６Ａ】
2005539001.tif 000213
（ｄｂ）５−｛１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４４８】
【化１４７】
2005539001.tif 000214
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｈ）］を使用する処理によって、５−｛１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（９ｍｇ）を調製した。
【０４４９】
【化１４７Ａ】
2005539001.tif 000215
（ｄｃ）５−｛１−［（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４５０】
【化１４８】
2005539001.tif 000216
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｉ）］、を使用する処理によって、５−｛１−［（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（６．７ｍｇ）を調製した。
【０４５１】
【化１４８Ａ】
2005539001.tif 000217
（ｄｄ）５｛−１−［（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４５２】
【化１４９】
2005539001.tif 000218
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｊ）］を使用する処理によって、５−｛１−［（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１５ｍｇ）を調製した。
【０４５３】
【化１４９Ａ】
2005539001.tif 000219
（ｄｅ）５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４５４】
【化１５０】
2005539001.tif 000220
実施例１（ｂｄ）に類似の様式であるが、５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｋ）］を使用する処理によって、５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１０ｍｇ）を調製した。
【０４５５】
【化１５０Ａ】
2005539001.tif 000221
（ｄｆ）５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４５６】
【化１５１】
2005539001.tif 000222
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｋ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配２５：７５〜７０：３０、ｖ／ｖ）を使用する逆相ＨＰＬＣにこの粗生成物を供する処理によって、固体として５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１０５ｍｇ）を調製した。
【０４５７】
【化１５１Ａ】
2005539001.tif 000223
（ｄｇ）５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４５８】
【化１５２】
2005539001.tif 000224
実施例１（ｃｏ）に類似の様式であるが、５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｃ）］を使用する処理によって、オレンジ／茶色のゴムとして５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６７分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
（ｄｈ）５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４６０】
【化１５３】
2005539001.tif 000225
５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｄ）］、ヒドロキシルアミンＷａｎｇ（登録商標）樹脂（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ充填）およびピリジン（１５０μｌ、０．９ｍｍｏｌ）のゆっくりと撹拌しているジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を、室温にて一晩撹拌し、そして濾過した。あるいは、この残渣を、メタノールおよびジクロロメタン（３×）で洗浄し、そして乾燥した。この残渣を５０％のトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（３ｍｌ）で処理し、３０分間振盪し、濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。この濾液を濃縮し、残渣を得、これをジエチルエーテル、次いでアセトニトリルで粉砕し、５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（９．７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７９分；４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
（ｄｉ）５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４６２】
【化１５４】
2005539001.tif 000226
実施例１（ｄｈ）に類似の様式であるが、５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１１６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｅ）］を使用する処理によって、５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（１９．９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７５分；４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
（ｄｊ）５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４６４】
【化１５５】
2005539001.tif 000227
実施例１（ｄｈ）に類似の様式であるが、５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｆ）］を使用する処理によって、５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（８．９ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８４分；３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
（ｄｋ）５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４６６】
【化１５６】
2005539001.tif 000228
実施例１（ｄｈ）に類似の様式であるが、５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｇ）］を使用する処理によって、５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（４．４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．４７分；３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
（ｄｌ）５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０４６８】
【化１５７】
2005539001.tif 000229
実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド［１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、参照実施例１（ａｔ）］を使用し、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配１５：８５〜９５：５、ｖ／ｖ）を使用する逆相ＨＰＬＣにこの粗生成物を供する処理によって、固体として５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３１ｍｇ）を調製した。
【０４６９】
【化１５７Ａ】
2005539001.tif 000230
（参照実施例１）
（ａ）５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４７０】
【化１５８】
2005539001.tif 000231
５−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］チオフェン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１５１μｌ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温にて４時間（この時間で、ｔ．ｌ．ｃ．分析［酢酸エチル／メタノール、３：１、ｖ／ｖ］が、出発物質のカルボン酸の完全な消費を示した）撹拌した。この反応混合物を減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離し、そしてこの有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、酢酸エチルと石油エーテル画分（ｂ．ｐ．３０〜５０℃）（３：２、ｖ／ｖ）の混合物で溶出するシシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体として５−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（８５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．４５分；３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
（ｂ）５（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドおよび５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４７２】
【化１５９】
2005539001.tif 000232
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸と５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［参照実施例２（ａ）］の混合物を使用する処理によって、無色の発泡体として５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドと５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（７５ｍｇ、７３％）の混合物を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．９５分（微量成分）および６．０８分（主要な成分）；３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
（ｃ）５−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４７４】
【化１６０】
2005539001.tif 000233
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を使用する処理によって、白色固体として５−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アミド（５１ｍｇ、５２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１０分；３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
（ｄ）５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラ−ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４７６】
【化１６１】
2005539001.tif 000234
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を使用する処理によって、黄色のゴムとして５−（１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２４４ｍｇ、８８％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．４９分；３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
（ｅ）５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４７８】
【化１６２】
2005539001.tif 000235
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［参照実施例２（ｂ）］を使用する処理によって、５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドと５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドの混合物を調製した。この混合物を、２８％〜４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルの石油エーテル画分（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、白色固体として５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２２ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．９５分；３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
（ｆ）５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４８０】
【化１６３】
2005539001.tif 000236
５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液に、０℃にて、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソ，プロピルエチルアミン（１５３μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、室温まで７時間にわたって平衡化させた。この揮発物をエバポレートし、そしてこの残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。この二相を分離し、そしてこの水層を酢酸エチルで２回抽出した。この合わせた抽出物を水次いで１０％のクエン酸溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでエバポレートした。この残っている黄色のゴムを、酢酸エチル／ペンタン（１：３  ｖ／ｖ）で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーに供し、白色のゴムとして５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（８７ｍｇ、８１％）（これは置きあがった状態で結晶化していた）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．４８分；３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
（ｇ）５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４８２】
【化１６４】
2005539001.tif 000237
参照実施例１（ｆ）に類似の様式であるが、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸を使用する処理によって、を調製した。淡黄色のゴムとして５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２３３ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．３２分；３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
（ｈ）［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４８４】
【化１６５】
2005539001.tif 000238
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸を使用する処理によって、無色の油状物として［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２１２ｍｇ、７９％）を調製し、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４８５】
（ｉ）５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４８６】
【化１６６】
2005539001.tif 000239
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸を使用する処理によって、黄色の発泡体として５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１９５ｍｇ、８４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．４７分；３３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
（ｊ）５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４８８】
【化１６７】
2005539001.tif 000240
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸  ［参照実施例２（ｃ）］を使用する処理によって、発泡体として５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（６６ｍｇ、５５％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．５２分；２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
（ｋ）５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４９０】
【化１６８】
2005539001.tif 000241
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［参照実施例２（ｄ）］を使用する処理によって、無色の油状物として５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（６５ｍｇ、９１％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．３９分；  ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
（ｌ）５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４９２】
【化１６９】
2005539001.tif 000242
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［参照実施例２（ｅ）］を使用する処理によって、無色の油状物として５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１３８ｍｇ、９２％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．７９分；  ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
（ｍ）５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４９４】
【化１７０】
2005539001.tif 000243
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［参照実施例６（ａ）］を使用する処理によって、無色のゴムとして５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（４２ｍｇ、８０％）  を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．７７分；３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
（ｎ）５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４９６】
【化１７１】
2005539001.tif 000244
参照実施例１（ａ）に類似の様式であるが、５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を使用する処理によって、無色のゴムとして５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１５５ｍｇ、９８％）を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０４９７】
（ｏ）５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０４９８】
【化１７２】
2005539001.tif 000245
５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［２７２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｆ）］のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（６００μｌ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温にて週末の間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そして生成された残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を分離し、そしてこの有機層を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、溶出液として石油エーテル画分（ｂ．ｐ．３０〜５０℃）と酢酸エチル（勾配９：１〜７：３、ｖ／ｖ）の混合物を使用するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色のゴムとして５−［１−（３−フェニル−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（３８１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６３分；４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
（ｐ）５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５００】
【化１７３】
2005539001.tif 000246
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｇ）］を使用し、一晩撹拌し、そして溶出液として勾配（９：１〜７：３、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、無色の油状物として５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（６７．５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４１分；４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
（ｑ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５０２】
【化１７４】
2005539001.tif 000247
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｈ）］を使用し、一晩撹拌し、そしてクロマトグラフィーを用いることない処理によって、無色のゴムとして５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２２６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．７１分；４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
（ｒ）５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５０４】
【化１７５】
2005539001.tif 000248
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｉ）］を使用し、４日間撹拌し、そして溶出液として勾配（９：１〜２：８、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１７３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．２２分；４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
（ｓ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５０６】
【化１７６】
2005539001.tif 000249
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［２２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｊ）］を使用し、一晩撹拌し、そして溶出液として勾配（６５：３５〜６０：４０、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、白色発泡体として５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２４３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．７９分；４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
（ｔ）５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５０８】
【化１７７】
2005539001.tif 000250
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｋ）］を使用し、４時間撹拌し、そしてクロマトグラフィーを用いない処理によって、ゴムとして５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１２０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４１分。
【０５０９】
（ｕ）５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５１０】
【化１７８】
2005539001.tif 000251
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［２０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、参照実施例２（１）］を使用し、６時間撹拌し、酢酸エチルと水ではなくジエチルエーテルと水で分配し、そして溶出液として酢酸エチルとシクロヘキサン（５０：５０、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２１４ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４５分；３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
（ｖ）５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５１２】
【化１７９】
2005539001.tif 000252
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｍ）］を使用し、６時間撹拌し、そしてクロマトグラフィーを用いない処理によって、青白いゴムとして５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（５８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８４分；４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
（ｗ）５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５１４】
【化１８０】
2005539001.tif 000253
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｎ）］を使用し、３時間撹拌し、そして溶出液として１：１（ｖ／ｖ）を使用する処理によって、白色発泡体として５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（２１６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１５分；３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
（ｘ）５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５１６】
【化１８１】
2005539001.tif 000254
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、参照実施例１３（ａ）］を使用し、４時間撹拌し、酢酸エチルと水よりもジエチルエーテルと水との間で分配し、そしてクロマトグラフィーを用いない処理によって、ゴムとして５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１２３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６７分；４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
（ｙ）５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５１８】
【化１８２】
2005539001.tif 000255
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１．１９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、参照実施例１３（ｂ）］を使用し、一晩撹拌し、溶出液として３：７（ｖ／ｖ）を使用する処理によって、５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１．３４ｇ）を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５１９】
（ｚ）５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５２０】
【化１８３】
2005539001.tif 000256
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｏ）］を使用し、一晩撹拌し、そして溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：９、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、明るい茶色の油状物として５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１６ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１９分；３９８  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
（ａａ）５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５２２】
【化１８４】
2005539001.tif 000257
５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、参照実施例１４（ａ）］のジクロロメタン（２０ｍｌ）の冷却した（１０℃）懸濁液に、塩化オキサリル（３８０μｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。混合物からガスが発生しなくなった後、微細な沈殿物が観察され、そしてこの溶媒を真空中で除去し、オフホワイトの固体を得た。この固体に、ジクロロメタン（２０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩撹拌し、次いでこの溶媒を減圧下でエバポレートし、そしてこの残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。この二相を、分離し；この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下でエバポレートし、ゴムとして５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５１分；３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
（ａｂ）５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５２４】
【化１８５】
2005539001.tif 000258
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｐ）］を使用し、一晩撹拌し、洗浄することなく、そして溶出液としてペンタンおよび酢酸エチル（９：１〜７：３、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１２２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．０２分；４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
（ａｃ）５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５２６】
【化１８６】
2005539001.tif 000259
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸［１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、参照実施例１４（ｂ）］を使用し、４時間撹拌し、洗浄することなく、溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配０：１００〜１００：０、ｖ／ｖ、１０％間隔）を使用する逆相精製にこの粗反応物質を供する処理によって、無色のガラスとして５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１２０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ  （方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１５分；３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
（ａｄ）５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５２８】
【化１８７】
2005539001.tif 000260
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸［８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、参照実施例１４（ｃ）］を使用し、４時間撹拌し、洗浄することなく、そして溶出液としてアセトニトリルおよび水（勾配０：１００〜１００：０、ｖ／ｖ、１０％間隔）を使用する逆相精製にこの粗反応物質を供する処理によって、黄色のガラスとして５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１４７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７９分；３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
（ａｅ）５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５３０】
【化１８８】
2005539001.tif 000261
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１３（ｃ）］を使用し、一晩撹拌し、洗浄することなく、そして溶出液として勾配［ペンタンおよび酢酸エチル（７：３、ｖ／ｖ）〜メタノール］を使用する処理によって、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（６７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８８分；３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
（ａｆ）４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド
【０５３２】
【化１８９】
2005539001.tif 000262
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、参照実施１３（ｄ）］を使用し、一晩撹拌し、そして溶出液としてペンタンおよび酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）を使用する処理によって、４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（２３２ｍｇ）を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５３３】
（ａｇ）５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５３４】
【化１９０】
2005539001.tif 000263
参照実施例１（ｏ）に類似の様式であるが、５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸［３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｂ）］を使用し、そしてクロマトグラフィーを用いない処理によって、乳白色のゴムとして５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（４８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９８分；４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
（ａｉ）５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−２−イルオキシ）−アミド
【０５３６】
【化１９１】
2005539001.tif 000264
５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｊ）］のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１３２μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温にて６時間撹拌し、次いで濃縮し、５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ−アミドを得、これを精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７７分；４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
（ａｊ）５−｛６−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５３８】
【化１９２】
2005539001.tif 000265
参照実施例１（ａｉ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｋ）］を使用する処理によって、５−｛６−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを調製し、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．６１分；４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
（ａｋ）５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５４０】
【化１９３】
2005539001.tif 000266
参照実施例１（ａｉ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（１）］を使用する処理によって、５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２１分；４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
（ａｌ）５−（６−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５４２】
【化１９４】
2005539001.tif 000267
参照実施例１（ａｉ）に類似の様式であるが、５−（６−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｍ）］を使用する処理によって、５−（６−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ−アミドを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１８分；４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
（ａｍ）５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５４４】
【化１９５】
2005539001.tif 000268
参照実施例１（ａｉ）に類似の様式であるが、５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｎ）］を使用する処理によって、５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０９分；４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
（ａｎ）５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５４６】
【化１９６】
2005539001.tif 000269
参照実施例１（ａｉ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｏ）］を使用する処理によって、５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５１分；４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
（ａｐ）５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５４８】
【化１９７】
2005539001.tif 000270
５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｈ）］のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８０μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトシアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、室温にて週末にわたって撹拌し、次いで水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。この有機層を合わせ、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（１０１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６１分；４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
（ａｑ）５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５５０】
【化１９８】
2005539001.tif 000271
５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｊ）］のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３６６μｌ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（９４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０分間、室温にて撹拌し、次いで濃縮し、残渣を得た。この残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。この水層を、酢酸エチル（３×）、次いでジクロロメタンで抽出し、そしてこの有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、薄茶色の油状物として５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（３９１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０６分；４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
（ａｒ）５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５５２】
【化１９９】
2005539001.tif 000272
参照実施例１（ａｐ）に類似の様式であるが、５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｉ）］を使用する処理によって、５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．７４分；４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
（ａｔ）５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５５４】
【化２００】
2005539001.tif 000273
参照実施例１（ａｐ）に類似の様式であるが、５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸［１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、参照実施例３２（ｑ）］を使用する処理によって、５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミドを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２２分；４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
（ａｕ）５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド
【０５５６】
【化２０１】
2005539001.tif 000274
参照実施例１（ａｐ）に類似の様式であるが、５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸［４１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、参照実施例６（ｋ）］を処理することによって、ゴムとして５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アミド（５９６ｍｇ）を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。
【０５５７】
（参照実施例２）
（ａ）５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸および５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０５５８】
【化２０２】
2005539001.tif 000275
５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリルおよび５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、参照実施例３（ａ）］）の水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ、１Ｍ）の混合物を、加熱し、２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、塩酸（１Ｍ）で酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽出した。この合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下でエバポレートした。この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色の固体として５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸および５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（９４ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝１．４８分；２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
（ｂ）５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０５６０】
【化２０３】
2005539001.tif 000276
参照実施例２（ａ）に類似の様式であるが、５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［参照実施例７］を使用する処理によって、白色固体として５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（８５ｍｇ、７４％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．３４分；２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
（（ｃ）５−（１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５６２】
【化２０４】
2005539001.tif 000277
５−（１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（参照実施例３（ｂ））を使用すること以外は、参照実施例２（ａ）と同様な方法で進めることにより、黄色固体として５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（９７ｍｇ、９７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝４．７９分；１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
（（ｄ）５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５６４】
【化２０５】
2005539001.tif 000278
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（参照実施例８（ａ））を使用すること以外は、参照実施例２（ａ）と同様な方法で進めることにより、白色粉末として５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（５９ｍｇ、９６％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．９８分；２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
（（ｅ）５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５６６】
【化２０６】
2005539001.tif 000279
５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（参照実施例８（ｂ））を使用すること以外は、参照実施例２（ａ）と同様な方法で進めることにより、白色固体として５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（１１６ｍｇ、９７％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．４４分；２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
（（ｆ）５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５６８】
【化２０７】
2005539001.tif 000280
水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、１Ｍ）およびジオキサン（５ｍｌ）中の５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｃ））の溶液を、７５℃で一晩加熱して、次いで、８０℃でその後の一晩加熱した。反応混合物を、室温まで冷やして、水で希釈して、塩酸（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を、減圧下でエバポレートさせて、黄色ゴムとして５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（３０８ｍｇ）を提供した。これを、さらに精製せずに直接使用した。
【０５６９】
（（ｇ）５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５７０】
【化２０８】
2005539001.tif 000281
５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｄ））を使用して１０時間にわたって還流すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、黄色固体として５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（６７ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３０分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
（（ｈ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５７２】
【化２０９】
2005539001.tif 000282
５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル（１４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｅ））を使用して１００℃で一晩加熱すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、白色粉末として５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１９０ｍｇ）を調製した。これを、さらに精製せずに直接使用した。
【０５７３】
（（ｉ）５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５７４】
【化２１０】
2005539001.tif 000283
５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（４０７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｆ））を使用して９０℃で４．５時間加熱すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４３２ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１０分；３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
（（ｊ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５７６】
【化２１１】
2005539001.tif 000284
５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル（２３８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｇ））を使用して９０℃で２４時間加熱すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、淡褐色固体として５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６６分；３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
（（ｋ）５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５７８】
【化２１２】
2005539001.tif 000285
５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル（２１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｈ））を使用して３０分間還流すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、オフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）固体として５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．２７分；３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
（（ｌ）５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５８０】
【化２１３】
2005539001.tif 000286
５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（３７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｉ））を使用して３時間還流すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、黄色粉末として５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（２５５ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３４分；２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
（（ｍ）５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５８２】
【化２１４】
2005539001.tif 000287
５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｊ））を使用して９０℃で３時間加熱すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（３７４ｍｇ）を調製した。これを、さらに精製せずに直接使用した。
【０５８３】
（（ｎ）５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５８４】
【化２１５】
2005539001.tif 000288
５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（１８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｋ））を使用して９０℃で一晩加熱すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、白色固体として５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１８８ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９９分；２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
（（ｏ）５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５８６】
【化２１６】
2005539001.tif 000289
水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ、１Ｍ）およびメタノール（１０ｍｌ）中の５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、参照実施例１８（ａ））の混合物を、１時間にわたり５０℃まで加熱した。この反応混合物を、室温まで冷まし、濃縮してメタノールを除去して、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、この水相を、濃塩酸を使用して低いｐＨまで酸性にして、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。この有機相を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、褐色油状固体として５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（７９ｍｇ）を得た。これを、さらに精製せずに直接使用した。
【０５８７】
（（ｐ）５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０５８８】
【化２１７】
2005539001.tif 000290
５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、参照実施例８（ｌ））を使用して７５℃で８時間加熱すること以外は、参照実施例２（ｆ）と同様な方法で進めることによって、５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９１分；３６５（Ｍ−）。
【０５８９】
（参照実施例３）
（（ａ）５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリルおよび５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０５９０】
【化２１８】
2005539001.tif 000291
エタノール（３０ｍｌ）中５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−チオフェン−２−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、参照実施例４（ａ））の溶液を、メチルヒドラジン（０．１９ｍｌ、３．５８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を７時間加熱還流して、次いで、室温まで冷まし、減圧下で濃縮して次の工程において直接使用される５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリルおよび、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（０．５ｇ）を得た。
【０５９１】
（（ｂ）５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０５９２】
【化２１９】
2005539001.tif 000292
１．１９ｇの５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−チオフェン−２−カルボニトリル、２０ｍｌのエタノールおよびヒドラジン水和物（０．２０ｍｌ、６．４ｍｌ）を使用して、この反応混合物を１６時間還流にて加熱して、酢酸エチルと水との間で反応生成物を分配すること以外は、参照実施例３（ａ）と同様な方法で進めることによって、褐色固体の５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（０．８０ｇ、８９％）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．９０分；１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９３】
（（ｃ）５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０５９４】
【化２２０】
2005539001.tif 000293
エタノール（５０ｍｌ）中５−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチリル）−チオフェン−２−カルボニトリル（３．６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、参照実施例５（ａ））の溶液を、ヒドラジン水和物（２ｍｌ）で処理した。この得られる溶液を、４．５時間加熱還流して、室温にまで一晩冷まし、濃縮して残渣を得た。この残渣を、酢酸エチルに溶解し、１Ｍ酢酸、ブラインで洗浄して、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（２．７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３１分；２４２（Ｍ−）。
【０５９５】
（参照実施例４）
（（ａ）５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０５９６】
【化２２１】
2005539001.tif 000294
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．７ｍｌ、８．２７ｍｍｏｌ）で処置した。この得られる黄色溶液を、７０℃で８時間加熱し、次いで、室温まで冷却して減圧下で濃縮した。この残渣を、ジイソプロピルエーテルを用いて倍散して、約５ｍｌまで濃縮して、再びペンタンを用いて倍散して、黄色固体として５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１．３ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝５．６３分；２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
（（ｂ）５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０５９８】
【化２２２】
2005539001.tif 000295
エタノール（４ｍｌ）中５−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチリル）−チオフェン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、参照実施例５）の溶液を、ヒドロキシアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および酢酸（４ｍｌ）で処理した。この得られる溶液を、２時間加熱還流した。この時間にてｔ．ｌ．ｃ．分析（酢酸エチル／石油エーテル分画（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）７：３、ｖ／ｖ）から、出発物質の完全な消失が示された。この混合物を、室温にまで冷まし、次いで、減圧下で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶解して、この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して、次いで、減圧下で濃縮した。この残渣を、１０％〜１９％（ｖ／ｖ）の石油エーテル中酢酸エチル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）を用いて溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーに供して、オフホワイト固体の５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１６２ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．６３分；２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
（参照実施例５）
（（ａ）５−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチリル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６００】
【化２２３】
2005539001.tif 000296
窒素下、無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中ナトリウムメトキシド（３８４ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリフルオロ酢酸エチル（１．９７ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した後、５−アセチルチオフェン−２−カルボニトリル（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、４日間激しく攪拌して、次いで、塩酸（１Ｍ）を加えることによってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで抽出して、この有機相を、ブラインで洗浄して、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥して、次いでエバポレートして、褐色固体として５−（４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−ブチリル）−チオフェン−２−カルボニトリル（４．０７ｇ、７５％）を得た。これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．６８分；（−ｖｅ  イオン）２４６（Ｍ−）。
【０６０１】
（参照実施例６）
（（ａ）５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６０２】
【化２２４】
2005539001.tif 000297
水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ、２Ｍ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物中５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、参照実施例９（ａ））の懸濁液を、１５分間５０℃まで加熱した。この反応混合物を、室温まで冷まし、次いで、酢酸エチルで５回抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、次いで、真空中で濃縮して、黄白色粉末として５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（１１５ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．０４分；２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
（（ｂ）５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６０４】
【化２２５】
2005539001.tif 000298
５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、参照実施例２１（ａ））、水酸化リチウム一水和物（３４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、水（０．７５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテルと水の間で分配させて、次いでこの水相を分離して、再びジエチルエーテルで洗浄した。水相を、１Ｍ  塩酸を使用して酸性にして、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。この有機相を合わせて、水で洗浄して、その後ブラインで洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体として５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸（３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．８５分。
【０６０５】
（（ｃ）５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６０６】
【化２２６】
2005539001.tif 000299
５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｆ））、水酸化リチウム一水和物（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、水（１．２５ｍｌ）およびアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、残渣物質を１Ｍ  塩酸で酸性にして、黄色固体を得て、これをろ過して、次いで減圧下で乾燥させて、黄色固体として５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８９分；３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
（（ｄ）５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０６０８】
【化２２７】
2005539001.tif 000300
５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｇ））を使用すること以外は、参照実施例６（ｃ）と同様な方法で進めることによって、５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を調整した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０８分；３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
（（ｅ）５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６１０】
【化２２８】
2005539001.tif 000301
５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｈ））を使用すること以外は、参照実施例６（ｃ）と同様な方法で進めることによって、５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９８分；３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１１】
（（ｆ）５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０６１２】
【化２２９】
2005539001.tif 000302
５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｉ））を使用すること以外は、参照実施例６（ｃ）と同様な方法で進めることによって、５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９７分；３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
（（ｇ）５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６１４】
【化２３０】
2005539001.tif 000303
５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｊ）］を用いること以外は参照実施例６（ｃ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．４８分；３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
（（ｈ）５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６１６】
【化２３１】
2005539001.tif 000304
５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３３８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、参照実施例１１（ｆ）］およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液にカリウムトリメチルシラノレート（７０９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間混合し、濃縮し、そして残渣を、アセトニトリルおよび水を溶離液として用いた逆相分取クロマトグラフィー（ｖ／ｖ、５：９５から５：９５への勾配、９０分間にわたる）に供し、５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（８４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４９分；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
（（ｉ）５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６１８】
【化２３２】
2005539001.tif 000305
５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、参照実施例２８（ｋ）］およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（１．４４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２．５時間混合し、濃縮し、そしてこの残渣を、アセトニトリルおよび水を溶離液として用いた逆相分取クロマトグラフィー（ｖ／ｖ、３０：７０から７０：３０への勾配、９０分間にわたる）に供し、５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（３４７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６４分；３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
（（ｊ）５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６２０】
【化２３３】
2005539001.tif 000306
５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、参照実施例３０（ｆ）］、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の溶液に、水酸化リチウム（９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）でクエンチし、そして濃縮して、残渣を得た。この残渣を、１Ｍ塩酸で粉砕して濾過し、５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（２５３ｍｇ）を白色個体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８９分；３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２１】
（（ｋ）５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０６２２】
【化２３４】
2005539001.tif 000307
５−［１−（１−オキシキノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［７００ｍｇ、０．１．９２ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａｏ）］を用いること以外は参照実施例６（ｃ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（６２７ｍｇ）を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５９分；３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２３】
（参照実施例７）
（（ａ）５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６２４】
【化２３５】
2005539001.tif 000308
窒素下で、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中５−（５−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［１６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、参照実施例４（ｂ）］）の溶液を、モレキュラーシーブおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間還流し、次いでジクロロメタンをエバポレートし、そして残渣をジクロロエタン中に再懸濁した。この混合物を２．５日間還流し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を、石油エーテル分画中１０％〜３０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）で溶出するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−（５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１３６ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．８３分；３３７。
【０６２５】
（参照実施例８）
（（ａ）５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６２６】
【化２３６】
2005539001.tif 000309
トルエン（６ｍｌ）中５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］）の溶液を、水酸化カリウム（２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（７６μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル３：２石油エーテル、ｂｐ４０〜６０℃）が残留する開始物質の存在を示した後に、一晩還流した。塩化ベンジル（７６μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを添加し、そして混合物をさらに４０時間還流した。反応混合物を濾過し、そして残渣をトルエンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルとブラインとの間に分配した。２相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル分画中８％（ｖ／ｖ）酢酸エチル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに供し、５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（６３ｍｇ、４３％）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．７２分；２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
（（ｂ）５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６２８】
【化２３７】
2005539001.tif 000310
２−ブロモエチルベンゼンを用いること以外は参照実施例８（ａ）と同様の様式で進行させ、そして反応生成物を７．５％−１２％（ｖ／ｖ）石油エーテル分画中酢酸エチル（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに供することにより、５−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１１８ｍｇ、８９％）を、白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．１４分；２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
（（ｃ）５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６３０】
【化２３８】
2005539001.tif 000311
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［２４４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］、炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）の混合物に、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（３２０μｌ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、次いでこれを酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を単離し、そして水相を酢酸エチル（２×）で洗浄した。有機相を合わせて濃縮し、次いで、ペンタンと酢酸エチルとの混合物（ｖ／ｖ、９：１から１：１への勾配）を溶離液として用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（３４２ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしに直接用いた。
【０６３１】
（（ｄ）５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６３２】
【化２３９】
2005539001.tif 000312
トルエン（７ｍｌ）中５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［８２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］）の溶液を、水酸化カリウム（２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および２−ブロモメチル−１，４−ベンゾジオキサン（３１６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、加熱して２４時間還流させ、室温まで冷却し、次いで濾過し、この残渣を、トルエンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄物を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を、酢酸エチルとブラインとの間に分配した。２相を分離した；有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルおよび石油エーテル分画（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）（６：４、ｖ／ｖ）を溶離液として用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリルをオイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．７９分；３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
（（ｅ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６３４】
【化２４０】
2005539001.tif 000313
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］、炭酸カリウム（６６６ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルエステル（６１２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水中でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（３：１，ｖ／ｖ）を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−［１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（１４５ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしに直接用いた。
【０６３５】
（（ｆ）５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６３６】
【化２４１】
2005539001.tif 000314
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］、炭酸カリウム（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に、５−ブロモメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（９００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、次いでこれを酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を単離し、そして水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、そしてシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（ｖ／ｖ、１００：０〜９５：５〜８０：２０〜５０：５０の勾配）を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（７０４ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしに直接用いた。
【０６３７】
（（ｇ）５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６３８】
【化２４２】
2005539001.tif 000315
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［２５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］、炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルエステル（６５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃まで加熱し、そして２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル中に溶解し、水で（３×）、続いてブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そして酢酸エチルおよび石油エーテル分画（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）（ｖ／ｖ、７０：３０から１５：８５への勾配）を溶離液として用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−｛１−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル（３０５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．１８分；３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
（（ｈ）５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６４０】
【化２４３】
2005539001.tif 000316
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］，炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）の混合物に、１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロ−ベンゼン（５６６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水中にクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（８：２，ｖ／ｖ）を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボニトリルを得た。
【０６４１】
（（ｉ）５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６４２】
【化２４４】
2005539001.tif 000317
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］、炭酸カリウム（８２０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（５８２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、次いでシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（ｖ／ｖ、１００：０から８０：２０への勾配）を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−［１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（３７１ｍｇ）を得た。
【０６４３】
（（ｊ）５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６４４】
【化２４５】
2005539001.tif 000318
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］，炭酸カリウム（１．２６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．５ｍｌ）の混合物に、４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（６４０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮して、残渣を得た。この残渣を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、濃縮し、次いでペンタンと酢酸エチルとの混合物（ｖ／ｖ、８０：２０から０：１００への勾配）を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（３４０ｍｇ）を得た。
【０６４５】
（（ｋ）５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６４６】
【化２４６】
2005539001.tif 000319
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｂ）］、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃まで加熱し、そして２８時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで濃縮して、残渣を得た。この残渣を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いで石油エーテル分画（ｂ．ｐ．４０〜６０℃）と酢酸エチルとの混合物（８５：１５、ｖ／ｖ）を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−［１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（２０１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５２分；２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
（（ｌ）５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル）
【０６４８】
【化２４７】
2005539001.tif 000320
５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル［５３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、参照実施例３（ｃ）］、炭酸カリウム（８２０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）の混合物に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（５１１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして生成された残渣をエタノール中に懸濁し、そして濾過した。濾液を濃縮し、そしてシクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物を溶離液として用いるフラッシュカラム（ｖ／ｖ、１００：０から９５：５への勾配、３０分間にわたる）に供し、５−（１−フェネチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（１４２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．４４分。
【０６４９】
（参照実施例９）
（（ａ）５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６５０】
【化２４８】
2005539001.tif 000321
水（１５ｍｌ）中酢酸ナトリウム（１．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−ジブロモ−３，３，３−トリフルオロアセトン（０．８０ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃まで４５分間加熱した。この溶液を、０℃まで冷却し、メタノール（２０ｍｌ）中５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した後に濃水酸化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温まで一晩温めた。この反応混合物を濃縮し、そして水溶液残渣を、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をエバポレートし、そして粗生成物を、ジクロロメタン中１０％ｖ／ｖ酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２２ｇ、１６％）を、淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．５５分；２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
（参照実施例１０）
（（ａ）５−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６５２】
【化２４９】
2005539001.tif 000322
５−（１Ｈピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、ベンジル２−ブロモエチルエーテル（２１０μｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を単離し、１Ｍ塩酸で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、黄色オイルを得た。このオイルをペンタンで処理し、そして一晩放置した。上清をデカントし、そして残留した残渣を乾燥し、５−［１−（２−ベンジルオキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）を、粘調な黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．８１分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
（（ｂ）５−（１−ペント−４−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６５４】
【化２５０】
2005539001.tif 000323
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に、５−クロロ−１−ペンチン（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃まで加熱し、一晩撹拌した。水（２ｍｌ）を反応混合物に添加し、これをさらに３０分撹拌し、その後Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎカートリッジ上に注いだ。このカートリッジをジエチルエーテルで洗浄し、次いでジクロロメタンおよびメタノール（９０：１０、ｖ／ｖ）で洗浄し、そして得られた溶離液を濃縮し、５−（１−ペント−４−イニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．２５分；２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
（（ｃ）５−１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６５６】
【化２５１】
2005539001.tif 000324
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−ｙｌ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびシンナミルブロミド（８９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（３−フェニル−アリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６７分；３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
（（ｄ）５−［１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６５８】
【化２５２】
2005539001.tif 000325
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および３−フェノキシプロピルブロミド（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（３−フェノキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９４分；３７５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６５９】
（（ｅ）５−［１−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６６０】
【化２５３】
2005539001.tif 000326
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド（８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９３分；３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
（（ｆ）５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６６２】
【化２５４】
2005539001.tif 000327
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および４−ピコリルクロリドヒドロクロリド（７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１６分；３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
（（ｇ）５−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６６４】
【化２５５】
2005539001.tif 000328
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４０分；３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
（（ｈ）５−［１−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６６６】
【化２５６】
2005539001.tif 000329
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および１−（３−ブロモプロピル）ピロール（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（３−ピロール−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した．ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４２分；３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
（（ｉ）５−（１−ブト−２−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６６８】
【化２５７】
2005539001.tif 000330
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびクロチルブロミド（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−ブト−２−エニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３０分；２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
（（ｊ）５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６７０】
【化２５８】
2005539001.tif 000331
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、２−（クロロメチル）キノリンヒドロクロリド（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、２４時間撹拌し、そして週末の間放置した。反応混合物を濃縮し、次いで酢酸エチルと水との間に分配し、そして有機層を単離し、乾燥するまでエバポレートし、固体を得た。この固体を酢酸エチル中に再溶解し、これにペンタンおよびメタノールを添加し、この溶液を一晩放置した。形成された結晶を濾過し、吸引下で乾燥し、５−（１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３４５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４９分；３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
（（ｋ）５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６７２】
【化２５９】
2005539001.tif 000332
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物に、２−クロロ−Ｎ−フェニルアセトアミド（１４８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮し、５−（１−フェニルカルバモイルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３２５ｍｇ）を得た。
【０６７３】
（（ｌ）５−｛１−［（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６７４】
【化２６０】
2005539001.tif 000333
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物に、２−クロロ−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（１１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。水（４ｍｌ）を反応混合物に添加し、これをさらに３０分間撹拌し、その後酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥するまでエバポレートし、５−｛１−［（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９９分；４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
（（ｍ）５−｛１−［（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６７６】
【化２６１】
2005539001.tif 000334
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１３分；３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
（（ｎ）５−１−｛［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６７８】
【化２６２】
2005539001.tif 000335
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９９分；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
（（ｏ）５−｛１−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６８０】
【化２６３】
2005539001.tif 000336
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５｛−１−［（３−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０６分；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８１】
（（ｐ）５−（１−｛２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６８２】
【化２６４】
2005539001.tif 000337
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびキノリン−２−カルボン酸（２−クロロエチル）アミド（１１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−｛２−［（キノリン−２−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０６８３】
（（ｑ）５−［１−（ベンジルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６８４】
【化２６５】
2005539001.tif 000338
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（ベンジルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０６８５】
（（ｒ）５−｛１−［（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６８６】
【化２６６】
2005539001.tif 000339
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアセトアミド（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。
【０６８７】
（（ｓ）５−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６８８】
【化２６７】
2005539001.tif 000340
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および３−（２−ブロモエチル）インドール（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３３分；３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
（（ｔ）５−｛１−［（２−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６９０】
【化２６８】
2005539001.tif 000341
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトアミド（１２１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（２−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３０分；４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
（（ｕ）５−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６９２】
【化２６９】
2005539001.tif 000342
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および１−クロロ−３−（４−クロロフェニル）プロパン（９ｌｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．８１分；３６１＆３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
（（ｖ）５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【０６９４】
【化２７０】
2005539001.tif 000343
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および３−（クロロアセトアミドエチル）インドール（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９５分；４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
（（ｗ）５−［１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６９６】
【化２７１】
2005539001.tif 000344
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−フェネチルアセトアミド（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（フェネチルカルバモイル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９６分；３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
（（ｘ）５−（１−イソキノリン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０６９８】
【化２７２】
2005539001.tif 000345
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および１−（ブロモメチル）イソキノリンヒドロブロミド（１４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−イソキノリン−１−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０６分；３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９９】
（（ｙ）５−｛１−［（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７００】
【化２７３】
2005539001.tif 000346
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（２−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０２分；３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
（（ｚ）５−［１−（２−キノリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７０２】
【化２７４】
2005539001.tif 000347
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２３５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、メタンスルホン酸２−キノリン−２−イル−エチルエステル（２８７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｖ／ｖ、３５：６５から４５：５５への勾配、３０分間にわたる）に供し、５−［１−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．６４分；３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
（（ａａ）５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７０４】
【化２７５】
2005539001.tif 000348
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に、２−ブロモエタノール（０．５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９４ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．６５分；２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０５】
（（ａｂ）５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７０６】
【化２７６】
2005539001.tif 000349
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３．９６ｇ、１９ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］、炭酸カリウム（７．８８ｇ、５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３．０６μｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮し、５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．９４ｇ）を固体として得た。
【０７０７】
（（ａｃ）５−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７０８】
【化２７７】
2005539001.tif 000350
５−（１Ｈピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および４−フェニルベンジルクロリド（９ｌｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−ビフェニル−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９４分；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
（（ａｄ）５−｛１−［６−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７１０】
【化２７８】
2005539001.tif 000351
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびＮ−（６−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド（１２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［６−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３３分；３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１１】
（（ａｅ）５−｛１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７１２】
【化２７９】
2005539001.tif 000352
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および４−（２−ブロモエトキシ）−１，１’−ビフェニル（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９６分；４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
（（ａｇ）５−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７１４】
【化２８０】
2005539001.tif 000353
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および３−フェノキシベンジルクロリド（９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．８７分；３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１５】
（（ａｈ）５−（１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７１６】
【化２８１】
2005539001.tif 000354
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（１３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−（１−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．４０分；４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１７】
（（ａｉ）５−｛１−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７１８】
【化２８２】
2005539001.tif 000355
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）アセトアミド（１２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７０分；４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
（（ａｊ）５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７２０】
【化２８３】
2005539001.tif 000356
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノフェニル）アセトアミド（１２２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（２−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０７分；４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
（（ａｋ）５−｛１−［（４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７２２】
【化２８４】
2005539001.tif 000357
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびＮ−１−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］−２−クロロアセトアミド（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（４−オキサゾール−５−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８８分；４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
（（ａｌ）５−｛１−［（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７２４】
【化２８５】
2005539001.tif 000358
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］およびＮ−（４−アセチルアミノフェニル）−２−クロロアセトアミド（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛１−［（４−アセチルアミノ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５６分；３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２５】
（（ａｏ）５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７２６】
【化２８６】
2005539001.tif 000359
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５１１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロメチル−キノリン  １−オキシド（４７９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（１−オキシ−キノリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０８分；３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
（（ａｐ）５−（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７２８】
【化２８７】
2005539001.tif 000360
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−クロロ−１−［４−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペラジノ］エタン−１−オン（１４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５（１−｛２−オキソ−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．２６分；４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
（（ａｑ）５−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７３０】
【化２８８】
2005539001.tif 000361
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド（１．２６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４４ｇ）を淡黄色固体として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３３分；３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
（（ａｒ）５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７３２】
【化２８９】
2005539001.tif 000362
５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１．８７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ａ）］および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルブロミド（２．５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１０（ｌ）と同様の様式で進行させることにより、５−［ｌ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９８ｇ）を黄色オイルとして調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．４８分；３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
（参照実施例１１）
（（ａ）５−［５−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７３４】
【化２９０】
2005539001.tif 000363
アセトニトリル（３ｍｌ）中５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］の溶液に、ヒドロシンナモイルクロリド（３４μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和クエン酸溶液を添加し、そして得られた混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして減圧下でエバポレートし、５−［５−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６９ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６７分；３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
（（ｂ）５−［５−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７３６】
【化２９１】
2005539001.tif 000364
５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］およびフェノキシアセチルクロリド（３５μ１、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１１（ａ）と同様の様式で進行させることにより、５−［５−（２−フェノキシ−アセチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの粉末として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６７分；３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
（（ｃ）５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７３８】
【化２９２】
2005539001.tif 000365
５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］およびフェニルアセチルクロリド（３４μ１、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１１（ａ）と同様の様式で進行させることにより、５−（５−フェニルアセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの粉末として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５２分；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３９】
（（ｄ）５−（５−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７４０】
【化２９３】
2005539001.tif 000366
５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］およびベンゾイルクロリド（２９μ１、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１１（ａ）と同様の様式で進行させることにより、５−（５−ベンゾイルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの粉末として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５６分；３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
（（ｅ）５−｛５−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７４２】
【化２９４】
2005539001.tif 000367
５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］およびイソ−ニコチノイルクロリドヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例１１（ａ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛５−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの粉末として調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７８分；３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
（（ｆ）５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７４４】
【化２９５】
2005539001.tif 000368
５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２５８ｍｇ、ｌ．ｌｍｍｏｌ、参照実施例１２（ｂ）］およびヒドロシンナモイルクロリド（２２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１６０℃まで２．５時間加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、次いでこれをジクロロメタンで抽出した（３×）。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮し、５−［６−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９９分；３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４５】
（参照実施例１２）
（（ａ）５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７４６】
【化２９６】
2005539001.tif 000369
メタノール（３０ｍｌ）および濃塩酸（１．３２ｍｌ）中５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１．０９ｇ、９．０ｍｍｏｌ、参照実施例２（ｃ）］の懸濁液を加熱し、一晩還流した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間に分配した。有機層を分離して濃縮し、５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ）をベージュの固体として得、これをさらなる精製なしに直接用いた。
【０７４７】
（（ｂ）５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７４８】
【化２９７】
2005539001.tif 000370
トルエン（５７ｍｌ）およびメタノール（１２ｍｌ）中５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ、参照実施例１４（ｆ）］の撹拌懸濁溶液に、トリメチシリルジアゾメタン（６．８ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を週末にわたって撹拌し、次いで濃縮し、５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ）を得た。
【０７４９】
（参照実施例１３）
（（ａ）５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７５０】
【化２９８】
2005539001.tif 000371
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中４−ベンジルオキシ−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン［２２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、参照実施例２２（ａ）］の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３９０μｌ、０．９８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を５０分間にわたって撹拌し、次いで固体二酸化炭素ペレット上に注ぎ、そしてスラリーが室温に達するまで激しく撹拌した。このスラリーを濃塩酸で丁寧に酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機相を分離して乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮し、５−（４−ベンジルオキシ−ピリミジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（１１８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５４分；３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
（（ｂ）５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７５２】
【化２９９】
2005539001.tif 000372
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中５−フェネチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール［２．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、参照実施例１７（ａ）］の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．９ｍｌ、１７．３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで二酸化炭素（１００ｍｌの二酸化炭素ペレットを別のフラスコ中に配置し、そしてパージラインを反応混合物に接続した）を溶液を通して泡立たせた。次いで、反応混合物を室温まで温め、濃縮し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで酸性化し、そして酢酸エチルで再び抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、５−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（１．６ｇ）を得、これをさらなる精製なしに直接用いた。
【０７５３】
（（ｃ）５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７５４】
【化３００】
2005539001.tif 000373
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中３−チオフェン−２−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール［２６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、参照実施例１９（ａ）］の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで二酸化炭素ガスを溶液に通して１時間泡立てた。次いで反応混合物を室温まで温め、水を加え、次いでこの混合物を酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した（２×）。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して残渣を得、これをペンタンと酢酸エチルとの混合物（ｖ／ｖ、１０：１から１：１への勾配）を溶離液として用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（６８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８８分；３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
（（ｄ）４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸
【０７５６】
【化３０１】
2005539001.tif 000374
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール［５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、参照実施例１７（ｂ）］の冷（−７８℃）溶液にｎ−ブチルリチウム（１．９ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで二酸化炭素ガスをこの溶液を通してさらに２時間にわたって泡立たせた。室温まで温めた後、この反応混合物を一晩攪拌し、次いで濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで酸性化し、そして酢酸エチルで再度抽出し、有機相を合わせ、そしてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、４−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（５１８ｇ）を得た。このカルボン酸を、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７５７】
（参照実施例１４）
（（ａ）５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７５８】
【化３０２】
2005539001.tif 000375
アセトニトリル（２９ｍＬ）および０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液水溶液（２９ｍＬ）を（窒素パージにより）脱気し、次いで窒素雰囲気下で合わせた。２−ブロモピリミジン（９２４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを８０℃まで加熱し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水層を単離し、そして濃塩酸で酸性にして白色ペーストを得て、この白色ペーストを濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸（１．２８ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．３３分；２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５９】
（（ｂ）５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７６０】
【化３０３】
2005539001.tif 000376
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、３−ブロモピリジン（３９８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（５１８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁物をマイクロ波照射に供して、１５０℃にて１０分間加熱し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を単離し、そして１Ｍ塩酸で酸性にし、次いで濾過して、５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７６分；２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
（（ｃ）５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７６２】
【化３０４】
2005539001.tif 000377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）、エタノール（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、４−ブロモピリジン塩化水素（４９０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（５１８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１６ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁物をマイクロ波照射に供して、１５０℃にて１０分間加熱し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を単離し、そして１Ｍ塩酸で酸性化し、次いで濾過して、５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−カルボン酸（８７ｍｇ）を褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３２分；２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
（（ｄ）５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７６４】
【化３０５】
2005539001.tif 000378
アセトニトリル（５０ｍＬ）および０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を（窒素パージにより）脱気し、次いで窒素雰囲気下で合わせた。２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３．４８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（２．９６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この溶液を９０℃まで加熱し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水層を分離し、そして濃塩酸で酸性にして、緑色の沈澱物を得た。この沈澱物を水、ジクロロメタンおよびクロロホルムで洗浄して、５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２．４５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９７分。
【０７６５】
（（ｅ）５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７６６】
【化３０６】
2005539001.tif 000379
アセトニトリル（１２５ｍＬ）および０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）を（窒素パージにより）脱気し、次いで窒素雰囲気下で合わせた。６−ブロモピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（４．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを８０℃に加熱し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。水層を単離し、そして１Ｍ塩酸で酸性にして、白色固体を得て、この白色固体を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥して、５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４．２９ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．７５分；２３３（Ｍ）＋。
【０７６７】
（（ｆ）５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７６８】
【化３０７】
2005539001.tif 000380
アセトニトリル（５ｍＬ）および０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を（窒素パージにより）脱気し、次いで窒素雰囲気下で合わせた。２−アミノ−６−ブロモピリジン（１７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（１７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この溶液を８０℃まで加熱し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液との間で分配した。水層を単離し、そして１Ｍ塩酸で酸性にして、細かい白色固体を得て、この白色固体を濾過により収集し、そして減圧下で乾燥して、５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（９０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５３分；２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
（（ｇ）５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０７７０】
【化３０８】
2005539001.tif 000381
アセトニトリル（１５０ｍＬ）および０．４Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を（窒素パージにより）脱気し、次いで窒素雰囲気下で合わせた。２，６−ジブロモピリジン（１４．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）および５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（５．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この溶液を８０℃まで加熱し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水層を単離し、そして１Ｍ塩酸で酸性にして、白色固体を得て、この白色固体を濾過により収集し、そして減圧下で乾燥して、５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（３．０２ｇ）を白色固体として得た。
【０７７１】
（参照実施例１５）
（（ａ）５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７７２】
【化３０９】
2005539001.tif 000382
５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ、参照実施例２０（ａ）］、パラジウム（活性炭において５重量％）（５００ｍｇ）およびアセトニトリル（３００ｍｌ）の懸濁物を水素雰囲気下で９０分間攪拌した。次いで、Ｈｙｆｌｏを通して混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．４０ｇ）を黄色固体として提供する。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５４分；２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７３】
（参照実施例１６）
（（ａ）４−ベンジルオキシ−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン
【０７７４】
【化３１０】
2005539001.tif 000383
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５５１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン［２６５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、参照実施例２２（ａ）］の混合物をマイクロ波照射に供して、１００℃にて２０分間加熱した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、そしてジエチルエーテルを抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、次いでシクロヘキサンおよびジクロロメタン（１００：０から０：１００への勾配、ｖ／ｖ、２０分間にわたる）の混合物を溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、４−ベンジルオキシ−２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピリミジン（２２６ｍｇ）をゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．７０分；３４７および３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７５】
（参照実施例１７）
（（ａ）５−フェネチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール）
【０７７６】
【化３１１】
2005539001.tif 000384
エタノール（５０ｍｌ）中の５−フェニル−１−チオフェン−２−イル−ペンタン−１，３−ジオン［４．３７ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、参照実施例２３（ａ）］の溶液を、ヒドラジン水和物（５ｍｌ）で処理した。得られた溶液を加熱して６時間還流させ、次いで室温にて２日間放置した。この混合物を濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｍ塩酸で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、５−フェネチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール（３．８６ｇ）を褐色固体として得た。この固体を、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７７７】
（（ｂ）３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール）
【０７７８】
【化３１２】
2005539001.tif 000385
エタノール（４５ｍｌ）中の１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ブタン−１，３−ジオン［３．７２ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、参照実施例２３（ｂ）］の溶液をヒドラジン水和物（３．２ｍｌ）で処理した。得られた溶液を加熱して一晩還流し、次いで濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ塩酸で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを黄色固体として得た。この固体を、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７７９】
（参照実施例１８）
（（ａ）５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７８０】
【化３１３】
2005539001.tif 000386
５−（２，２−ジブロモ−アセチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［０．６８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、参照実施例２４（ａ）］を、水（１０ｍｌ）中の酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を９０℃にて４５分間攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、メタノール（１５ｍｌ）を添加し、続いてヒドロシンナムアルデヒド（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および濃水酸化アンモニウム（１５ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を室温にて４時間攪拌し、次いで酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した（２×）。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、暗褐色のオイルを得た。このオイルを、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）の混合物を溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、５−（２−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１０９ｍｇ）を褐色オイルとして得た。
【０７８１】
（参照実施例１９）
（（ａ）３−チオフェン−２−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール）
【０７８２】
【化３１４】
2005539001.tif 000387
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−イミノ−エチル）−ヒドラジド［２６１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、参照実施例２５（ａ）］およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の溶液をマイクロ波照射に供して、２２０℃に１５分間加熱した。反応混合物を濃縮して、黄色ゴム状物を得て、このゴム状物を、ペンタンおよび酢酸エチルの混合物（１００：０から５０：５０への勾配、ｖ／ｖ）を溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、３−チオフェン−２−イル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（５１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
【０７８３】
（参照実施例２０）
（（ａ）５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７８４】
【化３１５】
2005539001.tif 000388
６０℃にてメタノール（５０ｍｌ）中の５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［２．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ、参照実施例１４（ｄ）］の懸濁物に、濃塩酸（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を還流下で４８時間攪拌し、次いで濃縮して黄色粉末を得た。この黄色粉末を、炭酸ナトリウム溶液および水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、そして濾過して５−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７８ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５６分。
【０７８５】
（参照実施例２１）
（（ａ）５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０７８６】
【化３１６】
2005539001.tif 000389
５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル［１２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、参照実施例２７（ａ）］、炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）の混合物に、塩化ベンジル（６３μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却した後、これを酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機相を合わせ、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して５−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１５４ｍｇ）を褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．６４分。
【０７８７】
（参照実施例２２）
（（ａ）４−ベンジルオキシ−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン）
【０７８８】
【化３１７】
2005539001.tif 000390
２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−オール［２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、参照実施例２６（ａ）］、炭酸カリウム（３７１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）の混合物に、臭化ベンジル（１７０μｌ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで加熱し、そして１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、黄色オイルを得た。このオイルを、ジクロロメタンを溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、４−ベンジルオキシ−２−チオフェン−２−イル−ピリミジン（２６５ｍｇ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７８９】
（参照実施例２３）
（（ａ）５−フェニル−１−チオフェン−２−イル−ペンタン−１，３−ジオン）
【０７９０】
【化３１８】
2005539001.tif 000391
２−アセチルチオフェン（２．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフランの溶液に、水素化ナトリウム（０．７０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３−フェニルプロピオン酸メチル（２．８６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を加熱して還流し、そして５時間攪拌し、そして続いて室温で週末に攪拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、この残渣を塩酸（１Ｍ）で処理し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして、５−フェニル−１−チオフェン−２−イル−ペンタン−１，３−ジオン（４．３７ｇ）を得て、これを、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７９１】
（（ｂ）４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ブタン−１，３−ジオン）
【０７９２】
【化３１９】
2005539001.tif 000392
２−アセチル−３−メチルチオフェン（２．０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．８６ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸エチル（３．０４ｇ、２１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。一旦反応混合物が透明になったら、溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、この残渣を塩酸（１Ｍ）で処理し、そして酢酸エチル中に抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして４，４，４−トリフルオロ−１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ブタン−１，３−ジオン（３．７２ｇ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７９３】
（参照実施例２４）
（（ａ）５−（２，２−ジブロモ−アセチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０７９４】
【化３２０】
2005539001.tif 000393
５０℃にてメタノール（４０ｍｌ）中の５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に臭素（４ｍｌ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して５−（２，２−ジブロモ−アセチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．８２ｇ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７９５】
（参照実施例２５）
（（ａ）チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−イミノ−エチル）−ヒドラジド）
【０７９６】
【化３２１】
2005539001.tif 000394
エタノール（２０ｍｌ）中のトリフルオロアセトアミジン（１．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（１．１１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間攪拌し、次いで濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル中に溶解し、シリカのパッドに通過させ、そして濃縮して、チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−（２．２，２−トリフルオロ−１−イミノ−エチル）−ヒドラジド（１．９３ｇ）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１９分；２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９７】
（参照実施例２６）
（（ａ）２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−オール）
【０７９８】
【化３２２】
2005539001.tif 000395
２−チオフェンカルボキサミジン（０．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル（１．１８ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射に供して、１８０℃にて５分間加熱した。次いで、反応混合物をメタノールで粉砕し、そして濾過して２−チオフェン−２−イル−ピリミジン−４−オール（２３８ｍｇ）を黄色粉末として得た。これを、さらなる精製を行わずに直接用いた。
【０７９９】
（参照実施例２７）
（（ａ）５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル）
【０８００】
【化３３３】
2005539001.tif 000396
ジメトキシエタン／エタノール／水（７：２：３、ｖ／ｖ／ｖ）中の５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（１５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１７４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射に供して、１５０℃にて５分間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液との間で分配し、そして２相を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出し（２×）、そして合わせた有機相を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮してオフホワイトのオイル状固体を得た。この固体をジエチルエーテルおよびペンタン（１：１、ｖ／ｖ）で粉砕し、そして濾過して５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５３分；２４７（Ｍ−）。
【０８０１】
（参照実施例２８）
（（ａ）５−（５−フェネチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８０２】
【化３３４】
2005539001.tif 000397
無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］およびフェニルアセトアルデヒド（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間攪拌した。次いで、氷酢酸（１３ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに２０時間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして得られた溶液を、１０％クエン酸溶液で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートして、残渣を得て、この残渣を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（７５：２５、ｖ／ｖ）を溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、５−（６−フェネチルアミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド（３９ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９０分；３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０３】
（（ｂ）５−｛５−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８０４】
【化３３５】
2005539001.tif 000398
無水テトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）中の５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］、２−キノリンカルボキシアルデヒド（６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキュラーシーブの混合物を２０時間攪拌した。次いで、氷酢酸（２２ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。さらに１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を１０％クエン酸溶液で、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートにより乾燥して、５−｛５−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。このエステルを、さらなる精製を行わずに直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１５分；３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０５】
（（ｃ）５−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８０６】
【化３３６】
2005539001.tif 000399
５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］および１，４−ベンゾダイオキシン−６−カルボキシアルデヒド（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いること以外は参照実施例２８（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、このエステルを、さらなる精製を行わずに直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６０分；３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０７】
（（ｄ）５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８０８】
【化３３７】
2005539001.tif 000400
５−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、参照実施例１５（ａ）］およびベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキシアルデヒド（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は参照実施例２８（ｂ）と同様の様式で進行させることにより、５−｛５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、このエステルを、さらなる精製を行わずに直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．８７分；３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
（（ｆ）５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８１０】
【化３３８】
2005539001.tif 000401
無水メタノール（４ｍｌ）中の５−［１−（３−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、参照実施例３５（ｂ）］およびベンズアルデヒド（４２μｌ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、この反応混合物をさらに２時間攪拌し、その後濃縮した。残渣を水（２ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎカートリッジ（５ｍｌ）にローディングした。３０分後、このカートリッジをクロロホルムで洗浄し、溶媒を濃縮して、５−［１−（２−ベンジルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ）を黄色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１９分；３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１１】
（（ｇ）５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８１２】
【化３３９】
2005539001.tif 000402
無水メタノール（３ｍｌ）中の５−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３５（ａ）］および２−キノリンカルボキシアルデヒド（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物をさらに２時間攪拌し、その後濃縮した。残渣を水（２ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理し、次いでＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎカートリッジ（５ｍｌ）にローディングした。３０分後、このカートリッジをクロロホルムで洗浄し、そして溶媒を濃縮して、５−（１−｛３−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２９分；４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１３】
（（ｈ）５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８１４】
【化３４０】
2005539001.tif 000403
５−［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、参照実施例３５（ａ）］およびピペロナール（４７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は参照実施例２８（ｇ）と類似の様式で進行することにより、５−（１−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２０分；４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１５】
（（ｉ）５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８１６】
【化３４１】
2005539001.tif 000404
５−［１−（３−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、参照実施例３５（ｂ）］およびピペロナール（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は参照実施例２８（ｇ）と類似の様式で進行することにより、５−（１−｛２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２０分；３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１７】
（（ｊ）５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８１８】
【化３４２】
2005539001.tif 000405
５−［１−（３−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、参照実施例３５（ｂ）］およびイソ−ニコチンアルデヒド（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いたこと以外は参照実施例２８（ｇ）と同様の様式で進行することにより、５−（１−｛２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７１分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
（（ｋ）５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８２０】
【化３４３】
2005539001.tif 000406
ジクロロエタン（６ｍｌ）中の５−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、参照実施例１２（ｂ）］および３−フェニルプロピオンアルデヒド（３２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を５分間攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、この反応混合物を週末攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、５−［６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６６０ｍｇ）を得た。これを、さらなる精製を行わずに直接用いた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．３２分；３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２１】
（参照実施例２９）
（（ａ）５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８２２】
【化３４４】
2005539001.tif 000407
無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、参照実施例１０（ａａ）］の溶液に水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁物を３０分間攪拌した。次いで、４−フルオロベンジルブロミド（２００μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を一晩攪拌した。１Ｍ塩酸溶液を反応混合物に添加し、次いでこれを酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して淡黄色のオイルを得た。このオイルを、酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物（５：９５から２５：７５への勾配、ｖ／ｖ）を溶離液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、５−｛１−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７２ｍｇ）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．７６分；３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
（（ｂ）５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８２４】
【化３４５】
2005539001.tif 000408
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（５５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）懸濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の５−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［２２０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，参照実施例３４（ａ）］の溶液を添加し、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の臭化ベンジル（１２０μｌ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温まで温め、ジエチルエーテルで希釈する前に、一晩撹拌し、水で洗浄し（×２）、その後ブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、淡褐色のオイルとして５−（６−ベンジルオキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（１５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝４．２３分；３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
（参照実施例３０）
（（ａ）５−（１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８２６】
【化３４６】
2005539001.tif 000409
ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）中の５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（９４μｌ，０．５４ｍｍｏｌ），２−（アミノメチル）ピリジン（２５μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート（７１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下でエバポレートする前に、この混合物を室温で６時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して黄色の残渣を得、これを、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（勾配  ９５：５〜１００：０，ｖ／ｖ）を用いるシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体として５−（１−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１５分；３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
（（ｂ）５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８２８】
【化３４７】
2005539001.tif 000410
参照実施例３０（ａ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および８−アミノキノリン（２１１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、（勾配  ２０：８０〜３０：７０，ｖ／ｖ）を使用することによって、淡褐色の固体として５−［１−（キノリン−８−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．６４分；３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
（（ｃ）５−［１−（キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８３０】
【化３４８】
2005539001.tif 000411
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１５７μｌ，０．９ｍｍｏｌ），３−アミノキノリン（４５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。減圧下でエバポレートする前に、混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水で洗浄した（×２）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して残渣（５−［１−（キノリン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）を得た。これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．０２分；３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３１】
（（ｄ）５−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８３２】
【化３４９】
2005539001.tif 000412
参照実施例３０（ｃ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および３−アミノピリジン（２６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を使用することによって、５−［１−（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１７分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３３】
（（ｅ）５−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８３４】
【化３５０】
2005539001.tif 000413
参照実施例３０（ｃ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および３−アミノメチルピリジン（２０μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を使用することによって、５−（１−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９６分；３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
（（ｆ）５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８３６】
【化３５１】
2005539001.tif 000414
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８０μｌ，４．５ｍｍｏｌ），３−アミノアニソール（２１０μｌ，１．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、溶離液として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（勾配  ０：１００〜５０：５０，ｖ／ｖ）を使用するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、固体として５−｛１−［（３−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３２分；３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３７】
（（ｇ）５−｛１−［（３−Ｃｈｌｏｒｏ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８３８】
【化３５２】
2005539001.tif 000415
ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１９６μｌ，１．１ｍｍｏｌ），３−クロロアニリン（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、１Ｍ塩酸で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、そして、酢酸エチルでトリチュエートして、白色固体として５−｛１−［（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５８分；３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
（（ｈ）５−｛１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８４０】
【化３５３】
2005539001.tif 000416
参照実施例３０（ｇ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および３，５−ジフルオロアニリン（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を使用することによって、白色固体として、５−｛１−［（３，５−ジフルオロ−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．５５分；３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
（（ｉ）５−｛１−［（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８４２】
【化３５４】
2005539001.tif 000417
参照実施例３０（ｇ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および３−アミノベンゼンスルホンアミド（７１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を使用することによって、白色固体として５−｛１−［（３−スルファモイル−フェニルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８７分；４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４３】
（（ｊ）５−｛１−（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８４４】
【化３５５】
2005539001.tif 000418
参照実施例３０（ｇ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および１Ｈ−インダゾールアミン（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を使用することによって、白色固体として５−｛１−［（１Ｈ−インダゾール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．９９分；３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４５】
（（ｋ）５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８４６】
【化３５６】
2005539001.tif 000419
参照実施例３０（ｇ）と類似の様式で進めるが、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ａ）］および７−アミノインドール（５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を使用することによって、白色固体として５−｛１−［（１Ｈ−インドール−７−イルカルバモイル）−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．１８分；３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
（（ｌ）５−（５−メチル−４−フェネチルカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８４８】
【化３５７】
2005539001.tif 000420
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４６７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ｂ）］の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８５７μｌ，４．９ｍｍｏｌ），フェネチルアミン（１５４μｌ，１．２３ｍｍｏｌ），触媒量の４−ジメチルアミノピリジンおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、ＳＣＸ−２カラムに通し、２Ｍアンモニアで溶出し、そして、画分を回収し、濃縮し、そして、水で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、固体として５−（５−メチル−４−フェニルカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３９ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．３３分；３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４９】
（（ｍ）５−（４−ベンジルカルバモイル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８５０】
【化３５８】
2005539001.tif 000421
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［４６７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，参照実施例３１（ｂ）］の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８５７μｌ，４．９ｍｍｏｌ），ベンジルアミン（１３４μｌ，１．２ｍｍｏｌ），一結晶の４−ジメチルアミノピリジンおよびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を単離し、濃縮して黄色のガムを得た。このガムをアセトニトリルでトリチュエートし、黄色の粉末として５−（５−メチル−４−ベンジルカルバモイル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３９ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．２４分；３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５１】
（参照実施例３１）
（（ａ）５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８５２】
【化３５９】
2005539001.tif 000422
５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，参照実施例１０（ａｂ）］，トリエチルシラン（８４μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４３０μｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２１６μｌ，２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。減圧下でエバポレートする前に、混合物を室温で１６時間撹拌し、５−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．６１分；２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５３】
（（ｂ）２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸）
【０８５４】
【化３６０】
2005539001.tif 000423
水（６０ｍｌ）中、２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ，参照実施例３６（ａ）］および９６％  トリフルオロ酢酸の溶液を室温で３日間撹拌し、その後ガムまで濃縮した。このガムを引き続いてジエチルエーテルでトリチュエートして、その後、メタノールおよびジエチルエーテルでトリチュエートし、褐色のガムとして２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．１７ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０８分；２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
（参照実施例３２）
（（ｂ）５−｛６−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８５６】
【化３６１】
2005539001.tif 000424
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，４−メトキシアニリン（４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（４ｍｌ）の混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（９７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、紫色の固体として５−｛６−［（４−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．６５分；３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５７】
（（ｃ）５−｛６−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８５８】
【化３６２】
2005539001.tif 000425
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミン（４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ），およびジクロロエタン（４ｍｌ）の混合物に、トリアセトキシホウ酸水素ナトリウム（９７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、５−｛６−［（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５９分；３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
（（ｄ）５−［６−（３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８６０】
【化３６３】
2005539001.tif 000426
５−（６−ホルミル−ピリジンイル）−チオフェン−２−カルボン酸［６６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（４ｍｌ）の混合物に、トリアセトキシホウ酸水素ナトリウム（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、オフホワイトの固体として５−［６−（３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．９９分；３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
（（ｅ）５−｛６−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８６２】
【化３６４】
2005539001.tif 000427
参照実施例３２（ｄ）と類似の様式で進めるが、５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［６６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］およびＮ−メチル−１−ナフチルメチルアミン（４８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を使用することによって、オフホワイトの固体として５−｛６−［（メチル−ナフタレン−１−イルメチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．２４分；３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
（（ｇ）５−［６−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８６４】
【化３６５】
2005539001.tif 000428
参照実施例３２（ｄ）と類似の様式で進めるが、５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［６６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］および１−（２−フェニルエチル）−ピペラジン（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を使用することによって、オフホワイトの固体として５−［６−（４−フェネチル−１−ピペラジン−２−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０５分；４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
（（ｈ）５−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８６６】
【化３６６】
2005539001.tif 000429
参照実施例３２（ｄ）と類似の方法で進めるが、５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［６６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］および１−（２−ピリジル）ピペラジン（４６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を使用することによって、オフホワイトの固体として５−［６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸を調製し、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５５分；３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６７】
（（ｊ）５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８６８】
【化３６７】
2005539001.tif 000430
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，３−ピコリルアミン（４１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ホウ酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮してオフホワイトの固体として５−（６−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン  カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．５６分；３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６９】
（（ｋ）５−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８７０】
【化３６８】
2005539001.tif 000431
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，３−（２−アミノエチル）ピリジン（４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ホウ酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として５−｛６−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３４分；３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７１】
（（ｌ）５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８７２】
【化３６９】
2005539001.tif 000432
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，４−フルオロベンジルアミン（４８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ホウ酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として５−｛６−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０５分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７３】
（（ｍ）５−（６−｛（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ｝−メチル］−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８７４】
【化３７０】
2005539001.tif 000433
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メチルアミン（５７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ホウ酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として５−（６−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．０５分；３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７５】
（（ｎ）５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８７６】
【化３７１】
2005539001.tif 000434
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，（１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）−メチルアミン（６０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ホウ酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として５−（６−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８９分；３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７７】
（（ｏ）５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８７８】
【化３７２】
2005539001.tif 000435
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，Ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール（４８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、その後、ホウ酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮して、オフホワイトの固体として５−｛６−［（３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝０．３５分；３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７９】
（（ｑ）５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８８０】
【化３７３】
2005539001.tif 000436
５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［１３２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］，ピペロニルアミン（８６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および無水エタノール（８ｍｌ）の混合物を室温で５０分間撹拌し、その後、ホルムアミド（水中３７％ｗ／ｗ）（４５ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、次いで、トリアセトキシホウ酸水素ナトリウム（３５６ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、メタノールおよび水に溶解し、そしてＳＣＸ−２カートリッジにロードした。このカートリッジを酢酸エチル、メタノール、およびメタノール溶液中２Ｍのアンモニアで洗浄し、粘性の褐色オイルとして５−｛６−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−メチル−アミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１３９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．１０分；３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８１】
（参照実施例３３）
（（ａ）５−［６−（メチル−フェネチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸）
【０８８２】
【化３７４】
2005539001.tif 000437
５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［８５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｇ）］，Ｎ−メチルフェネチルアミン（２４３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射に供し、２１０℃で１０分間加熱した。反応混合物に水を添加し、次いで、これを酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色のオイルとして５−［６−（メチル−フェネチル−アミノ）−ピリジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボン酸（１０８ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝３．９９分；３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８３】
（参照実施例３４）
（（ａ）５−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８８４】
【化３７５】
2005539001.tif 000438
メタノール（１０ｍｌ）中、５−（６−ホルミル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸［２４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，参照実施例１４（ｅ）］の冷却した（０℃）撹拌懸濁液に、ホウ酸水素ナトリウム（４１ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸をｐＨが約２になるまで添加した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、反応混合物を塩基性化し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ２）、濃縮して、淡褐色の固体として５−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２２２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．８５分；２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
（参照実施例３５）
（（ａ）５−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８８６】
【化３７６】
2005539001.tif 000439
ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１２８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，参照実施例１０（ａｒ）］の冷却した（０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を添加した。反応を２時間撹拌し、次いで、濃縮して残渣を得、これをジクロロメタンンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。水層をジクロロメタン（×２）でさらに抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、黄色のオイルとして５−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．８５分；２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８７】
（（ｂ）５−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８８８】
【化３７７】
2005539001.tif 000440
参照実施例３５（ａ）と類似する様式で進めるが、５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［１３７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，参照実施例１０（ａｑ）］を使用することによって、黄色のオイルとして５−［１−（２−アミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７３ｍｇ）を調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝１．７８分；２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８９】
（参照実施例３６）
（（ａ）２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０８９０】
【化３７８】
2005539001.tif 000441
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル［３．３７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ，参照実施例３７（ａ）］，２，３−ジオキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４ｇ，１９．８ｍｍｏｌ），酢酸アンモニウム（１５．２５ｇ，１９８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３８ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射に供し、１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を２Ｍ炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮してオレンジ色の残渣を得、これを、溶離液としてペンタンおよび酢酸エチルの混合物（勾配  ４：１〜１：１，ｖ／ｖ）を使用する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、黄色粉末として２−（５−メトキシカルボニル−チオフェン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）を得た。
【０８９１】
（参照実施例３７）
（（ａ）５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル）
【０８９２】
【化３７９】
2005539001.tif 000442
温度を７０℃以下に保ちつつ、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の、２−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−［１，３］ジオキソラン（５．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（８．５２ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。４５分後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のクロロギ酸メチル（１．６５ｍｌ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに４時間撹拌した。１Ｍの塩酸（５００ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮してオイルを得、これを、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（４：１，ｖ／ｖ）を使用する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。得られた画分を濃縮し、１，２−ジメトキシエタンおよび水に溶解して、これに、濃硫酸を添加した。１時間後、混合物を濃縮して、黒色固体として５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０８９３】
（生物学的活性）
化合物を、そのヒストンデアセチラーゼ活性を阻害する能力について（一次アッセイ）、そして、増殖細胞に対するその生物学的効果について（二次アッセイ）試験した。
【０８９４】
（デアセチラーゼアッセイ）
Ｋ５６２慢性ヒト骨髄性白血病細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手）由来の総溶解物を、ＨＤＡＣ活性の供給源として使用する。細胞を１０％ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ培地中で増殖させ、遠心分離により回収し、ＰＢＳ中で１度洗浄し、２４×１０６個／ｍｌの濃度でＨＤＡ緩衝液（１５ｍＭ  リン酸カリウムｐＨ７．５、５％グリセロール、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）に再懸濁する。超音波処理の後、溶解物を１０００ｇにて２０分間遠心分離し、得られた上清をアリコートに分け、−８０℃にて保存する。あるいは、市販のＨｅｌａ核抽出物（ＢＩＯＭＯＬ）をヒストンデアセチラーゼ活性の供給源として使用する。
【０８９５】
このアッセイを、３０分間にわたって、アセチル化リジン（ＢＩＯＭＯＬ）を含有する１１６μＭの蛍光基質を使用して行った。リジンの脱アセチル化が起こる場合、基質は、添加された発色剤と反応して、発蛍光団を生成し得る。生成される発蛍光団の量は、サンプル中のＨＤＡＣ活性に比例し、３６０ｎｍにおいて励起し、４５０ｎｍにおいて検出し得るマルチウェル蛍光定量装置を使用して定量される。
【０８９６】
アッセイ緩衝液に添加する前に、化合物をＤＭＳＯ中に希釈し、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０８９７】
漸減するヒストンデアセチラーゼ酵素活性における化合物の活性％を、以下のように算出する：
活性％＝（ＦＳ−Ｂ）／（ＦＣ−Ｂ）｝×１００
ここで、
ＦＳは、試験化合物の存在下での、４５０ｎｍにおける蛍光である（サンプル）。
ＦＣは、ビヒクル１％ＤＭＳＯの存在下での、４５０ｎｍにおける蛍光である（コントロール）。
Ｂは、酵素の非存在下での、４５０ｎｍにおける蛍光である（バックグラウンド蛍光）。
【０８９８】
ＩＣ５０を、所定の化合物が５０％活性を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値を、ＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して算出する。
【０８９９】
表１は、本発明の化合物について得られる結果を示す。
【０９００】
（表１）
【０９０１】
【表１】
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（二次アッセイ）
化合物を、以下の細胞株を使用する細胞増殖アッセイにおいて試験する：
ＭＣＦ−７              ヒト乳腺腺癌（ＡＴＣＣ）
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１    ヒト乳腺腺癌（ＡＴＣＣ）。
【０９０２】
両方の細胞株とも、マイコプラズマ汚染物を含まない（ＰＣＲ  Ｍｙｃｏｐｌａｓｉｎａ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｅｔ，Ｔａｋａｒａ）。ＭＣＦ−７を、１０％  ＦＣＳおよび１％非必須アミノ酸を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ）中、３７℃、５％  ＣＯ２の加湿インキュベーター内に維持する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１を１５％ＦＣＳを補充したＬ−１５（Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ）培地（Ｇｉｂｃｏ）中、変化させていない大気下、加湿インキュベーター内に維持する。
【０９０３】
細胞を、２０，０００細胞／ｍｌ（３，０００細胞／ウェル）の濃度にて９６ウェルプレートに撒き、２４時間後に、０．１％  ＤＭＳＯ中、種々の濃度の化合物に曝露する。細胞をさらに７２時間増殖させ、培地を取り除き、細胞を少なくとも３０分間−８０℃にて凍結し、そして、ＣｙＱＵＡＮＴ色素を含有する溶液中に溶解する。これは、核酸に特異的に結合する蛍光分子であり、その蛍光は、核酸に結合する際に大いに増強される。従って、蛍光強度は、各ウェルに存在する細胞数に比例し、マルチウェル蛍光定量装置を使用して５２０ｎｍにて溶液の蛍光を測定することによって、定量化され得る。
【０９０４】
漸減する細胞数における化合物の活性％を以下のように算出する：
活性％＝｛（ＡＳ−Ｂ）／（ＡＣ−Ｂ）｝×１００
ここで、
ＡＳは、試験化合物の存在下での、５２０ｎｍにおける蛍光である（サンプル）。
ＡＣは、ビヒクル０．１％ＤＭＳＯの存在下での、５２０ｎｍにおける蛍光である（コントロール）。
Ｂは、細胞の非存在下での、５２０ｎｍにおける蛍光である（バックグラウンド蛍光）。
【０９０５】
ＩＣ５０は、所定の化合物が５０％活性を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬフィットソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して算出される。
【０９０６】
表２は、本発明の化合物について得られる結果を示す。
【０９０７】
（表２）
【０９０８】
【表２】
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【国際調査報告】
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