(57)【要約】本発明は、遊離塩基形態の医薬活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの徐放性経口製剤、または、その医薬上許容できる塩および／または水和物または溶媒化合物に関する。その上、本発明は、低い用量で投与された場合、前記活性物質が血漿濃度において急速な初期上昇を起こさない所定の血液濃度プロフィールを提供する徐放性経口製剤に関する。さらに本発明は、前記製剤を製造する工程、前記製剤の使用、ならびに、前記製剤を用いた、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害を予防および／または治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形態の活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド、その医薬上許容できる塩および／または水和物または溶媒化合物を、少なくとも１種のゲル形成ポリマー、ならびに、場合により結合剤、潤滑剤、放出調節剤、流動調節剤およびその他の添加剤と一緒に含む、徐放性経口製剤。
【請求項２】
(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの塩は、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩である、請求項１に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３】
(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの塩は、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物である、請求項１に記載の徐放性経口製剤。
【請求項４】
ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドおよびポロキサマーからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項５】
ゲル形成ポリマーは、粘度が３０００〜２１０００ｃＰ、好ましくは７５００〜２１０００ｃＰ、最も好ましくは１１２５０〜２１０００ｃＰのＨＰＭＣであり、該ＨＰＭＣのメトキシ基の置換度は１９〜３０質量％、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％であり、該ＨＰＭＣのヒドロキプロポキシ基の置換度は４〜１２質量％、最も好ましくは７〜１２質量％である、請求項４に記載の徐放性経口製剤。
【請求項６】
ＨＰＭＣは、粘度が３.７５〜１４０ｃＰ、好ましくは１１.３〜１４０ｃＰ、最も好ましくは３７.５〜７０ｃＰである低粘度ＨＰＭＣとの混合物であり、このセルロースのメトキシ基の置換度は１９〜３０質量％、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は４〜１２質量％、最も好ましくは７〜１２質量％である、請求項５に記載の徐放性経口製剤。
【請求項７】
結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ベヘン酸グリセリル、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択されるか、またはそれらの混合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項８】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム粉末、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコールおよびタルクからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項９】
放出調節剤は、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、パラフィン、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸ポリマー、エチルセルロースおよびポリエチレングリコールからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１０】
流動調節剤は、コロイド状二酸化ケイ素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１１】
活性物質とゲル形成ポリマーとの割合が、１：１０〜１：６０、好ましくは１：３０〜１：６０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１２】
活性物質と結合剤との割合が、１：０.５〜１：５、好ましくは１：０.７である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１３】
製剤中の活性物質の量が１０％w／w未満である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１４】
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールのようなポリマー、および低粘度ＨＰＭＣ、またはそれらの混合物からなるコーティング層を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１５】
コーティング層は、場合により、可塑剤、着色剤、顔料、味マスキング剤、および粘着防止剤を含む、請求項１４に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１６】
コーティングされていない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項１７】
中枢神経系における疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、ならびに腫瘍の成長制御を予防および／または治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤の使用。
【請求項１８】
５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害を予防および／または治療するための、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
うつ、不安およびアルツハイマー病のような記憶障害を予防および／または治療するための、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
心臓血管系の障害、および胃腸系における障害を予防および／または治療するための、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
過活動膀胱を予防および／または治療するための、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
中枢神経系における疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、ならびに腫瘍の成長制御の予防および／または治療において使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２３】
５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害の予防および／または治療において使用するための、請求項２２に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２４】
うつ、不安およびアルツハイマー病のような記憶障害の予防および／または治療において使用するための、請求項２２に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２５】
心臓血管系の障害、および胃腸系における障害の予防および／または治療において使用するための、請求項２２に記載の徐放性経口製剤。
【請求項２６】
過活動膀胱の予防および／または治療において使用するための、請求項２２に記載の徐
放性経口製剤。
【請求項２７】
中枢神経系における疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、ならびに、腫瘍の成長制御を予防および／または治療する方法であって、このような予防および／または治療が必要な哺乳動物に、このような予防および／または治療に有効な請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤を投与することを含む、上記方法。
【請求項２８】
５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害を予防および／または治療するための、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
うつ、不安およびアルツハイマー病のような記憶障害を予防および／または治療するための、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
心臓血管系の障害、および胃腸系における障害を予防および／または治療するための、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
過活動膀胱を予防および／または治療するための、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
以下の工程を含む方法Ａ：
Ａｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤、潤滑剤、調節剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ａii）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ａiii）得られた製剤を場合によりコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｂ：
Ｂｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂii）上記混合物を顆粒化する工程、
Ｂiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｂiv）粒状物とその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂｖ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｂvi）得られた製剤を場合によりコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｃ：
Ｃｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｃii）上記混合物を顆粒化する工程、
Ｃiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｃiv）粒状粉末塊をゆるい圧縮体に圧縮する工程、
Ｃｖ）この圧縮体を粉砕し、その他の添加剤と共に混合する工程、
Ｃvi）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および、
Ｃvii）得られた製剤を場合によりコーティングする工程、
であること特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性製剤の製造方法。
【請求項３３】
工程ＢiiおよびＣiiにおける顆粒化は水中で行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性物質の約３０〜７５％が４時間後に放出され、約６０〜１００％が１２時間後に放出され、約８０〜１００％が２４時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３５】
インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性物質の約３０〜５５％が４時間後に放出され、約６０〜９０％が１２時間後に放出され、約８０〜１００％が２４時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する、請求項３４に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３６】
インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性物質の約５０〜７５％が４時間後に放出され、約７０〜９５％が８時間後に放出され、約９０〜１００％が１２時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する、請求項３４に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３７】
製剤を投与して、２４時間程度にわたり活性物質が放出され、その際の最大血漿濃度（ｔmax）に達する時間は、該活性物質を水溶液で経口投与した場合に得られたｔmaxの少なくとも５倍長い、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３８】
ｔmaxは少なくとも３時間である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項３９】
製剤を投与して、活性物質の平均滞留時間（ＭＲＴ）が、該活性物質を水溶液で経口投与した場合に得られたＭＲＴの少なくとも３倍長い、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【請求項４０】
ＭＲＴが８〜１５時間、好ましくは８〜１３時間である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の徐放性経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患および関連する医学的な障害、特に５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および障害の予防および／または治療に用いるための、医薬活性物質、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの遊離塩基形態の徐放性経口製剤、または、その医薬上許容できる塩および／または水和物または溶媒化合物に関する。より特定には、本発明は、低い用量で投与された場合、前記活性物質が血漿濃度において急速な初期上昇を起こさない所定の血液濃度プロフィールを提供する徐放性経口製剤に関する。さらに本発明は、前記製剤を製造する工程、医薬品製造のための前記製剤の使用、ならびに、前記製剤を用いた、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害を予防および／または治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規の医薬活性物質の開発はしばしば、これら新規の活性物質の副作用のために妨害または遮断される。いくつかの副作用は適切な医薬製剤を開発することにより克服することができる。これは、例えば、血漿濃度が急速に初期上昇し、そのため早期の鋭く高いピークの血漿濃度が生じる血漿濃度プロフィールを有する物質について当てはまる。この早期かつ高いピークの活性物質の血漿濃度は、重度の副作用を引き起こす可能性がある。この問題は、より段階的な吸収速度が得られるように血漿濃度プロフィールを変えることによって克服することができる。
【０００３】
また、活性物質の半減期が短いことにより、投与休止時の終わりに、活性物質の血漿中濃度が低く不十分になる可能性がある。用量を増すことにより、この低く不十分な血液濃度を克服することができる。しかしながら、活性物質を多い用量で投与することにより副作用の危険が増えることは周知である。これは、特に、脳に作用部位を有する活性物質について当てはまる。抗うつ薬を多い用量で投与することにより、例えば、眩暈、吐き気、嘔吐などの副作用を引き起こす可能性がある。それゆえに、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害の予防および／または治療において、良好な可溶性を有し、短い半減期および／または血漿濃度の急速な初期上昇を示す活性物質の使用は限定され得る。
【０００４】
徐放性製剤を、これら問題を克服するために用いることができる。
徐放性経口製剤は、活性物質の血漿濃度における初期の鋭い上昇が回避されるように制御された方法で活性物質を血液へ運搬することを可能にする。徐放性経口製剤のその他の利点は、２４時間程度にわたり所望の治療応答を維持しながら、１回単位用量の形態で、活性物質の所定の一日量を投与する可能性である。使用者にとって、この方法での投与はより好都合であり得る。その上、頻繁な投薬への順応が悪いことや夜間の投薬不足により、治療が無効になる危険を、最小化することができる。徐放性経口製剤は、例えば慢性疾患の治療を改善する可能性をさらに有する。その上、全身性および局所性の副作用の両方、例えば活性物質の高い局所濃度による胃腸への刺激を減少させることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新しい徐放性経口製剤の開発に関する多くの研究がなされている。この研究において、結果的に、例えば、異なる層および／またはコーティングに異なる量で活性物質を含む全体的または部分的にコーティングされた多層錠剤のような複雑な調合物となってしまった。このような最大の開発努力にもかかわらず、一般的に、徐放性経口製剤はなおいくつかの不利益を有する。優れた可溶性を示す活性物質の放出時間を変えることができる徐放性経口製剤の開発は、未だに課題である。その上、ゲル形成ポリマーを用いた徐放性経口製剤において、短い半減期を有する優れた可溶性を示す活性物質は調合し難い。その他の問題は、生物学的利用性の効率および／または程度は、しばしば、消化管の異なる生理学的条件、例えばｐＨ、酵素活性および食物摂取により影響を受けることである。特に、食物摂取が、生物学的利用性の効率および／または程度に関する問題を発生させることがある。その他の問題は、過量放出に関するものであり、すなわち短時間で大量に用量が放出される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで驚くべきことに、本発明の医薬徐放性経口製剤が上述の問題を解決することがわかった。本発明は、優れた可溶性を示す活性物質に特に適した徐放性製剤を提供し、該製剤は、優れた可溶性を示す活性物質、ゲル形成ポリマーおよび場合によりその他の添加剤の均質な混合物を含み、それにより、好ましくは、製剤中の活性物質の量は低い（＜１０％w／w）。該製剤は、コーティングされていてもよいし、コーティングされていなくてもよい。本発明の経口製剤は、２４時間までの予め決められた時間にわたる、インビボで活性物質の所定の放出プロフィールを提供する、それにより、活性物質の血漿濃度の急速な初期上昇も防がれる。これは、即時放出型医薬製剤に比べて、長期にわたり血漿濃度の変動が少なく、従って、このような変動による副作用の危険が低いことを意味する。活性物質の血漿レベルが持続性で制御されていることにより、活性物質を１日に１回または２回で投与し、それにより患者の順応を高めることができる。
【０００７】
本発明で使用される活性物質は、優れた可溶性を示す医薬活性物質であり、例えば、ＣＮＳにおける疾患および関連障害の予防および／または治療に用いることができる医薬活性物質である。本発明は、短い半減期および／または血漿濃度の急速な初期上昇を示す物質に特に適している。特に関心があるのは、５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミドの遊離塩基形態、または、その医薬上許容できる塩および／または水和物または溶媒化合物である。特に、塩(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド酒石酸水素塩である。この酒石酸塩は、いずれの光学異性体型（２Ｒ,３Ｓ）、（２Ｒ,３Ｒ）および（２Ｓ,３Ｓ）を含む。これらのなかでも、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩の形態が好ましい。最も好ましい物質は、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物（J．of Pharm．and Exp. Ther.（1997）Vol 283 No.1, pp216-225）であり、その２５℃での水溶性は７０mg／mlであり、血漿中消失半減期ｔ1/2は１.５時間である。
【０００８】
本発明の徐放性経口製剤中で活性物質を経口投与した後、最大血漿濃度（ｔmax）に達する時間は、絶食条件で水溶液で経口投与された場合の同じ物質のｔmaxの少なくとも５倍がよい。ｔmaxは３〜７時間であるべきであり、好ましくは少なくとも３時間である。
【０００９】
本発明の徐放性経口製剤により提供される活性物質の血漿濃度プロフィールを表すのに用いることができるその他のパラメーターは、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）および相対的生物学的利用率（Ｆrel）である。活性物質のＭＲＴとは、分子が体内に存在する平均時間を示す。本発明の徐放性製剤における活性物質のＭＲＴは、水溶液で経口投与された場合の同じ物質のＭＲＴの少なくとも３倍がよい。ＭＲＴは、好ましくは８〜１５時間、最も好ましくは８〜１３時間である。水溶液とは、活性物質を含む水溶液を意味するものとする。
【００１０】
さらに本発明は、血漿における活性物質の治療レベルを少なくとも２４時間にわたり提供し、インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性物質の約３０〜７５％が４時間後に放出され、約６０〜１００％が１２時間後に放出され、約８０〜１００％が２４時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する徐放性経口製剤に関する。
【００１１】
特に、本発明は、血漿における活性物質の治療レベルを少なくとも２４時間にわたり提供し、インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、活性物質の約３０〜５５％が４時間後に放出され、約６０〜９０％が１２時間後に放出され、約８０〜１００％が２４時間後に放出されるような平均溶解プロフィールを有する徐放性経口製剤に関する。
【００１２】
本発明は、活性物質の放出時間を、放出調節剤、例えばラクトースを用いて簡単に調節できる徐放性経口製剤をさらに提供する。本発明はまた、血漿における活性物質の治療レベルを少なくとも１２時間にわたり提供し、インビトロで、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）中で、平均溶解プロフィールを有し、活性物質の約５０〜７５％が４時間後に放出され、約７０〜９５％が８時間後に放出され、約９０〜１００％が１２時間後に放出されるような徐放性経口製剤に関する。
【００１３】
本発明の製剤は、少なくとも１種のゲル形成ポリマーを含むべきであり、ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイドおよびポロキサマーからなる群より選択することができる。
【００１４】
好ましくは、ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。ＨＰＭＣの粘度は、２０℃の２％（w／w）水溶液において、３０００〜２１０００ｃＰであるべきであり、好ましくは７５００〜２１０００ｃＰ、最も好ましくは１１２５０〜２１０００ｃＰである。このセルロースのメトキシ基の置換度は１９〜３０質量％であるべきであり、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は、４〜１２質量％であるべきであり、最も好ましくは７〜１２質量％である。
【００１５】
このＨＰＭＣは、低粘度ＨＰＭＣと混合してもよい。この低粘度セルロースの粘度は、２０℃の２％（w／w）水溶液において、３.７５〜１４０ｃＰであるべきであり、好ましくは１１.３〜１４０ｃＰ、最も好ましくは３７.５〜７０ｃＰである。このセルロースのメトキシ基の置換度は、１９〜３０質量％であるべきであり、好ましくは１９〜２８質量％、最も好ましくは１９〜２４質量％である。ヒドロキプロポキシ基の置換度は４〜１２質量％であるべきであり、最も好ましくは７〜１２質量％である。
【００１６】
本発明の徐放性経口製剤における活性物質とゲル形成ポリマーとの割合は、１：１０〜１：６０であるべきであり、好ましくは１：３０〜１：６０である。
【００１７】
ゲル形成ポリマーのほかにも、本製剤は、場合により、結合剤、放出調節剤、潤滑剤、流動調節剤などの添加剤を含んでもよい。
【００１８】
適切な結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、カルナバワックスなどが挙げられる。好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および微結晶性セルロースである。組成物中の結合剤の量は０〜２５％w／wである。活性物質と結合剤との割合は１：０.５〜１：５、好ましくは１：０.７でよい。
【００１９】
本製剤に用いることができるその他の添加剤としては、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなど、流動調節剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。放出をより遅くまたは速く調節するためのさらなる添加剤としては、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、パラフィン、カルボキシポリメチレン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸ポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。加えて、調味料および着色剤のような添加剤を用いてもよい。これら添加剤の量は０〜５５％w／wである。
【００２０】
本製剤は、活性物質、ゲル形成ポリマーおよび場合によりその他の添加剤（例えば結合剤、潤滑剤など）を適切なミキサー（例えばターブラーミキサー）で混合し、続いて、前記均質な混合物を直接的に圧縮成形することにより製造することができる。
【００２１】
あるいは、本製剤は、顆粒化した粉末から製造することができる。均質な粉末混合物は、活性物質、ゲル形成ポリマーおよび場合により添加剤（例えば結合剤）を適切なミキサーで混合することにより得ることができる。続いて、該混合物は、水またはその他の顆粒化用の液体、例えばアルコール、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ケトン、例えばアセトンまたはそれらの水性混合物中で顆粒化することができる。環境的な観点から、水が好ましい。その後、得られた湿った顆粒を、乾燥棚または流動層乾燥機で乾燥させ、篩を通して粉砕してもよい。
【００２２】
顆粒化はまた、融解可能な結合剤を用いることにより高温で行うこともできる。冷却した顆粒を、篩を通して粉砕することができる。続いて、乾燥粒状粉末塊を、その他の添加剤と共に混合し、適切な製剤に圧縮成形する。
【００２３】
第三に、本製剤は、初めに乾燥粒状粉末塊をゆるい圧縮体に圧縮することにより製造することができる。このゆるい圧縮体を篩を通して粉砕し、最終的に、その他の添加剤（例えば結合剤、潤滑剤および流動調節剤）と共に混合することができる。続いて、乾燥した均質な粉末塊を適切な製剤に製造することができ、例えば錠剤機で錠剤に圧縮成形することができる。その他の適切な経口製剤としては、カプセル、ミニタブレットなどが挙げられる。
【００２４】
本発明の製剤は、さらに、コーティング層を含んでもよい。コーティング層で用いることができる適切なポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールである。コーティング層は、さらに、結合剤、例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、アセチルクエン酸トリブチルなど、および、着色剤、例えば、二酸化チタン、酸化鉄などを含んでもよい。また、粘着防止剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルクなどを、コーティング層に用いてもよい。コーティング層は、さらに、味マスキング剤を含んでもよい。コーティング液として、水またはアルコール（例えばエタノール）を使用してもよく、場合により抗菌剤（例えば過酸化水素）を含む。コーティング層は、流動床でのスプレーコーティング、パン−コーティング、または、当業者既知のその他のコーティング技術により塗布することができる。
【００２５】
本発明の一実施形態において、徐放性経口製剤は、コーティングされていない。
本製剤を製造するための組成物は、活性物質を、異なる量で、例えば０.１〜５０mg、
好ましくは１〜２５mgで含むように配合することができるが、この範囲に限定されない。活性物質の適切な一日量は、様々に変えることができるが、関連する疾患または病状、年齢、体重および性別のような様々な要因に依存しており、これは医師により決定することができる。
【００２６】
本発明に係る製剤は、ＣＮＳ疾患および関連する医学的な障害、尿失禁症、血管痙攣、または、腫瘍の成長制御、特に５−ヒドロキシトリプタミンが介在する疾患および医学的な障害の予防および／または治療に用いることができる。さらに、本徐放性製剤は、例えば、情動障害、気分障害、例えばうつ、大うつ病性エピソード、気分変調、季節性情動障害、双極性障害のうつ期、不安障害、例えば強迫性障害、広所恐怖症を伴う／伴わないパニック障害、対人恐怖症、特定の恐怖症、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、人格障害、例えば衝動調節障害、抜毛癖、睡眠障害、摂食障害、例えば肥満症、拒食症、過食症、月経前症候群、性的障害、アルコール中毒、タバコ中毒、自閉症、注意欠陥障害、活動過多疾患、片頭痛、記憶障害、例えば老年性記憶障害、初老期および老人性痴呆、例えばアルツハイマー病、病的な攻撃性、統合失調症、内分泌障害疾患、例えば高プロラクチン血症、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節、痛み、高血圧、尿失禁症、例えば過活動膀胱、排尿筋不安定、過敏膀胱、排尿筋過反射、夜尿症、例えば子供の夜尿、頻尿、尿意逼迫、切迫尿失禁、ストレス性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺炎または間質性膀胱炎に続発する不安定膀胱、心臓血管系の障害、および、胃腸系における障害の予防および／または治療に用いることができる。
【００２７】
本発明はまた、徐放性製剤の製造方法に関し、
以下の工程を含む方法Ａ：
Ａｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤、潤滑剤、調節剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ａii）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ａiii）得られた製剤を場合によりコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｂ：
Ｂｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂii）前記混合物を顆粒化する工程、
Ｂiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｂiv）粒状物とその他の添加剤とを混合する工程、
Ｂｖ）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｂvi）得られた製剤を場合によりコーティングする工程、または、
以下の工程を含む方法Ｃ：
Ｃｉ）活性物質と、ゲル形成ポリマーと、場合により、結合剤およびその他の添加剤とを混合する工程、
Ｃii）前記混合物を顆粒化する工程、
Ｃiii）場合により、得られた粒状物を乾燥する工程、
Ｃiv）粒状粉末塊をゆるい圧縮体に圧縮する工程、
Ｃｖ）この圧縮体を粉砕し、その他の添加剤と共に混合する工程、
Ｃvi）得られた乾燥粉末混合物を適切な固形製剤に形成する工程、および
Ｃvii）得られた製剤を場合によりコーティングする工程、
であること特徴とする。
【００２８】
用語「徐放性経口製剤」は、このような製剤をそれぞれ単回投与した後に、持続性の治療作用期間を与えるのに十分な速度で活性物質を連続的に放出するような経口製剤のいず
れかを意味するものとする。その代わりの名称としては、例えば、制御（controlled）、持続（sustained）、および徐放（slow release）がある。
【００２９】
ＦＤＡにより用いられる生物薬剤学的分類体系（Biopharmaceutical Classification System）によれば、用語「優れた可溶性」は、投与する予定の最大用量が２５０mlの水溶液（ｐＨ１〜８）に溶解することを意味するものとする。該水溶液は、好ましくは水である。
【００３０】
略語；
ＣＮＳ          中枢神経系
Ｃmax           最大血漿濃度（nmol／Ｌ）
Ｃ24            ２４時間後の血漿濃度（nmol／Ｌ）
Ｃt             ｔ時間後の血漿濃度（nmol／Ｌ）
ｔ              時間（ｈ）
ｔ1/2           血漿中消失半減期（ｈ）
ｔmax           最大血漿濃度に達する時間（ｈ）
ＡＵＣ          血漿濃度−時間曲線下面積（nmol*ｈ／Ｌ）
ＭＲＴ          平均滞留時間（ｈ）
Ｆrel           相対的生物学的利用率
ｎ              臨床試験に参加した人の数
ＥＲ            徐放性
ＨＰＭＣ        ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＨＰＣ（ＬＦ）  ヒドロキシプロピルセルロース（分子量約９５,０００、医薬品グレード）
ＰＥＧ          ポリエチレングリコール
ＡＴＢＣ        アセチルクエン酸トリブチル
ＰＶＰ          ポリビニルピロリドン
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
【実施例】
【００３１】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
実施例１
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤２０００個分：
【００３２】
【表１】
2005504051.tif 000002
【００３３】
ＨＰＭＣ（１５０００ｃＰ）の粘度は１１２５０〜２１０００ｃＰの範囲であり、メトキシ基の置換度は１９〜２４質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は７〜１２質量％である。
【００３４】
ＨＰＭＣ（５０ｃＰ）の粘度は３７.５〜７０ｃＰの範囲であり、メトキシ基の置換度は２８〜３０質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は７〜１２質量％である。
粘度値は、２０℃の２％（w／w）水溶液に対するものである。
【００３５】
活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物、ＨＰＣ、および、２種の異なるＨＰＭＣを１.０mmの四角の篩で篩い分けし、ターブラーミキサーで２分間、４６rpmで混合した。粉末混合物を、プラネタリーミキサーで１＋１分間、水と共に顆粒化した。湿った顆粒を、乾燥棚で、４５℃で１５時間乾燥させた。顆粒を１.２７mmの篩を通して粉砕した。乾燥粉末塊を、ステアリン酸マグネシウム（０.５mmで篩い分けした）と、ターブラーミキサーで、２分間、４６rpmで混合した。コロイド状二酸化ケイ素を０.５mmの篩を通して加え、さらに２分間継続して混合した。
【００３６】
最終的な均質な粉末混合物を、標準的に湾曲した直径８mmのパンチを備えた錠剤機で錠剤に圧縮成形した。
【００３７】
錠剤からの活性な医薬物質の放出を試験するために、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いてインビトロで錠剤を溶解させた。（溶解試験、ＵＳＰ２４ｐ．１９４１）
使用条件：媒体：リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）、５００ml。温度：３７℃。
以下の結果が得られた：
【００３８】
【表２】
2005504051.tif 000003
【００３９】
実施例２
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤２０００個分：
【００４０】
【表３】
2005504051.tif 000004
【００４１】
実施例２の錠剤を実施例１と同じ方法で製造した。
実施例２の製剤からの、活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物のインビトロでの放出試験を、実施例１と同じ方法を用いて行った。
以下の結果が得られた：
【００４２】
【表４】
2005504051.tif 000005
【００４３】
実施例３
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤５０００個分：
【００４４】
【表５】
2005504051.tif 000006
【００４５】
活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物、ラクトース粉末、ＨＰＭＣ（１５０００ｃＰ）、および、ＨＰＣ−ＬＦを１.０mmの篩で篩い分けし、ターブラーミキサーで１０分間混合した。粉末混合物を、インテンシブミキサーで２分間、水と共に顆粒化した。湿った顆粒を、乾燥棚で、４５℃で約１５時間乾燥させた。顆粒を振動ミルで１.０mmの篩を通して粉砕した。粉砕された顆粒をターブラーミキサーで２分間、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウム（両方とも０.５mmで篩い分けした）と共に混合した。最終的な均質な粉末混合物を、標準的に湾曲した直径９mmのパンチを備えた楕円形のシングルパンチの錠剤機で錠剤に圧縮成形した。
【００４６】
実施例３の製剤からの、活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物のインビトロでの放出試験を、実施例１と同じ方法を用いて行った。
以下の結果が得られた：
【００４７】
【表６】
2005504051.tif 000007
【００４８】
結論：
実施例１〜３から、本発明に係る錠剤を用いれば、活性物質の連続的な徐放性が２４時間にわたり達成されることがわかる。
【００４９】
実施例４：
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤５０００個分：
【００５０】
【表７】
2005504051.tif 000008
【００５１】
実施例４の錠剤を、パンチ直径が８mmであること以外は、実施例３と同じ方法で製造した。
錠剤からの活性物質の放出を試験するために、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いてインビトロで錠剤を溶解させた。（溶解試験、ＵＳＰ２４ｐ．ｌ９４１）
媒体：リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）、５００ml、温度：３７℃。
以下の結果が得られた：
【００５２】
【表８】
2005504051.tif 000009
【００５３】
実施例４で得られた結果によれば、放出調節剤としてラクトースを加えることにより、インビトロでの放出が、２０〜２４時間後の１００％放出から、１０〜１２時間後の１００％放出に改善されることが示される。
【００５４】
実施例５：
以下の成分を用いた（錠剤あたりのmgで示す）；バッチサイズは錠剤２８５０個分：
【００５５】
【表９】
2005504051.tif 000010
【００５６】
ＨＰＭＣ（１５０００ｃＰ）の粘度は１１２５０〜２１０００ｃＰの範囲であり、メトキシ基の置換度は１９〜２４質量％であり、ヒドロキプロポキシ基の置換度は７〜１２質量％である。粘度値は、２０℃の２％（w／w）水溶液に対するものである。
【００５７】
活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物、ＨＰＭＣ（１５０００ｃＰ）、および、ポリビニルピロリドンを、０.５mmの篩（または、ＨＰＭＣおよびＰＶＰには１.０mmの篩）を通して篩にかけ、ターブラーミキサーで１０分間、速度３３rpmで混合した。粉末混合物を、インテンシブミキサーで、水を加えながら顆粒化し、さらに２分間混合した。湿った顆粒を、乾燥棚で、４５℃で１０時間乾燥させた。顆粒を振動ミル中で１４７rpmで１.２５mmの篩を通して粉砕した。直径１１mmのパンチを備えた錠剤機で、顆粒をゆるい圧縮体に圧縮した。この圧縮体を４mmの篩で粉砕し、続いて、１.２５mmの篩で粉砕した。粉砕された顆粒を、微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素（０.５mmで篩い分けした）と共に、ターブラーミキサーで６分間、速度３３rpmで混合した。フマル酸ステアリルナトリウムを、０.５mmの篩を通して加え、さらに２分間継続して混合した。最終的な均質な粉末混合物を、標準的に湾曲した直径１０mmのパンチを備えた錠剤機で錠剤に圧縮成形した。
【００５８】
錠剤に、ＨＰＭＣ（６ｃＰ）およびＰＥＧ６０００および二酸化チタン高速でホモジナイズし懸濁したコーティング水性懸濁液を錠剤コーティング機でスプレーコーティングした。
【００５９】
錠剤からの活性物質(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の放出を試験するために、ＵＳＰパドル法（５０rpmで）を用いてインビトロで錠剤を溶解させた。（溶解試験、ＵＳＰ２４ｐ．１９４１）
媒体：リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）、５００ml。温度：３７℃。
以下の結果が得られた：
【００６０】
【表１０】
2005504051.tif 000011
【００６１】
生物学的利用性
単回投与の２ウェイクロスオーバー法で、１８人の健康な志願者について生物学的利用性を研究した。(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の２種の異なる徐放性製剤を試験した。絶食した志願者の２つの平行試験群に、第１日目に、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物水溶液を投与し、次の日、実施例３または４の徐放性錠剤を投与した。第３の平行試験群に、第１日目に、(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の水溶液を単回投与し、次の日、実施例３の徐放性錠剤を投与し、いずれも食物（高脂肪の標準的な朝食）と共に投与された。被験者は、一晩絶食した後、５mg(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物を含む錠剤、または、２.５mgの(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物を含む水溶液のいずれかが投与された。薬剤投与の前と、薬剤投与の後２４時間にわたり、血漿サンプルを採取した。血漿中の(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物をＨＰＬＣで測定した。（Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド水素（２Ｒ,３Ｒ）酒石酸塩一水和物の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）、最大血漿濃度（Ｃmax）、最大血漿濃度に達する時間（ｔmax）、平均滞留時間（ＭＲＴ）および相対的生物学的利用率（Ｆrel）を計算した。結果を以下の表ＡおよびＢに示す。
【００６２】
【表１１】
2005504051.tif 000012
【００６３】
【表１２】
2005504051.tif 000013
【００６４】
結果によれば、本発明に係る徐放性経口製剤は、予め決められた時間にわたり所定の活性物質の血漿濃度を提供することが示される。さらに、本発明に係る徐放性経口製剤は、活性物質の最大ピーク濃度（ｔmax）の時間が持続する特徴を持った血漿を提供することが示される。最大血漿濃度（ｔmax）に達する時間は、活性物質を水溶液で経口投与した場合のｔmaxの少なくとも５倍である。本発明の徐放性製剤で活性物質を投与することにより、血漿濃度の急速な初期上昇が防がれる。
また、結果によれば、活性物質が本発明の徐放性経口製剤で経口投与された場合のＭＲＴは、水溶液で活性物質を経口投与して得られるＭＲＴに比べて少なくとも３倍増加することが示される。
さらに、活性物質が本発明の徐放性経口製剤で投与される場合、過量放出されることはない。
【国際公開パンフレット】
2005504051.tif 000014
2005504051.tif 000015
2005504051.tif 000016
2005504051.tif 000017
2005504051.tif 000018
2005504051.tif 000019
2005504051.tif 000020
2005504051.tif 000021
2005504051.tif 000022
2005504051.tif 000023
2005504051.tif 000024
2005504051.tif 000025
2005504051.tif 000026
2005504051.tif 000027
2005504051.tif 000028
2005504051.tif 000029
2005504051.tif 000030
2005504051.tif 000031
2005504051.tif 000032
2005504051.tif 000033
2005504051.tif 000034
2005504051.tif 000035
2005504051.tif 000036
2005504051.tif 000037
2005504051.tif 000038
2005504051.tif 000039
【国際調査報告】
2005504051.tif 000040
2005504051.tif 000041
2005504051.tif 000042
2005504051.tif 000043
2005504051.tif 000044
2005504051.tif 000045
2005504051.tif 000046