(57)【要約】α4インテグリン介在細胞接着を阻害しうる新規な化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物および細胞接着の阻害により調節することができる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005535702.tif 000024
{式中、
ＡおよびＢは独立してアリールまたはヘテロアリールを表す；
ＱはＣ、ＣＨ、またはＶもしくはＤと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｄは水素、Ｃ1-6アルキル、またはＱと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、ＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルもしくはフェニル（フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルまたはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）]、または−Ｅ−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy（Ｅは単結合または−ＯＣＨ2−であり、ＲxおよびＲyは独立して水素、Ｃ1-6アルキル、もしくは一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい）を表す；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを表す；
ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-6アルキル、ＮＮＯ2またはＮＣＮであるか、Ｑと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣ、ＣＨまたはＣＨ2を表す；
記号：
【化２】
2005535702.tif 000025
は単結合または二重結合を表す；
Ｌは−(ＣＨ2)q−または−(ＣＨ2)q'Ｏ−（ｑは０、１、２または３、ｑ’は２または３である）を表す；
Ｊは以下の群：
(ｉ) −ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）；
(ｉｉ) −ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−（Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−（Ｒ9は前記と同意義である）または−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy−（ＲxおよびＲyは前記と同意義である））；
(ｉｉｉ)単結合；
(ｉｖ) −ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である）；および
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13−ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたは５〜７員のヘテロ環を形成していてもよい）
から選択される基を表す；
ｍ、ｎおよびｐは独立して０、１、２または３を表す；そして
ｔは０、１または２を表す}
で示される化合物またはその薬理学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、ＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはフェニル（該フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルもしくはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）]、または−Ｅ−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy（ここで、Ｅは単結合または−ＯＣＨ2−、ＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか一緒になってＣ1-6アルキルで置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニル基から選択される環状基を形成していてもよい）であり；
ＱおよびＶが一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を含む環を形成する場合、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい；
ＱおよびＤが一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を含む環を形成する場合、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい；
Ｊが以下の群：
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）、
(ii)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−{ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−[Ｒ9は前記と同意義である]、または−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy−（ＲxおよびＲyは前記と同意義である）を表す}、
(iii)単結合、
(iv)−ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である)、および
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素もしくはＣ1-6アルキル、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3-7シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成している）、
から選択される基であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、式：
【化３】
2005535702.tif 000026
で表される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立してＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシであり：
ＱがＣ、ＣＨ、またはＶもしくはＤと一緒になってベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはインドリン環の一部を形成し；
Ｄが水素、Ｃ1-6アルキル、またはＱと一緒になってベンゾイミダゾールまたはベンゾオキサゾール環の一部を形成し；
ＶがＯ、またはＱと一緒になってインドリン環の一部を形成し；
Ｒ4が水素またはハロゲンであり；
Ｊが以下の群：
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである)、
(ｉi)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−[ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルまたは−ＮＨＣＯＲ9−（Ｒ9はＣ1-6アルキルである）である]、
(iii)単結合、
(iｖ)−ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である)、または
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1-6アルキル、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成している）
からなる基から選択されるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式(Ｉａ)： 
【化４】
2005535702.tif 000027
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ、Ｊ、ｍ、ｎ、ｐおよびｔは請求項１記載の定義と同意義である）
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、またはＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニル（ここで、フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルもしくはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）である]であり、
Ｌが−(ＣＨ2)q−（ここで、ｑは０、１、２または３である）であり、
Ｊが以下の基：
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである)、または
(ｉi)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−[ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、または−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−（Ｒ9は請求項１記載の定義と同意義である）である]、
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Jが−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）2−または−ＣＨＲ7−ＣＨ2−（Ｒ7はＣ1-6アルキルである）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
実施例１〜５１からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体。
【請求項１０】
実施例５、９、３２、４１、４２および５１からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体。
【請求項１１】
式(I）で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化５】
2005535702.tif 000028
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｊ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１記載の定義と同意義であり、Ｒはカルボン酸エステルを形成しうる基である）
で示されるカルボン酸エステル誘導体を加水分解し、要すれば、次いで薬理学的に許容される誘導体を形成することからなる方法。
【請求項１２】
治療に用いるための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を、他の治療上活性な他の薬剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１５】
α４インテグリン介在細胞接着の阻害が有益な病態の治療または予防に用いるための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
α４インテグリン介在細胞接着の阻害が有益な病態を治療または予防する方法であって、安全かつ有効な量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を該治療または予防を必要とする患者に投与することからなる方法。
【請求項１７】
病態が、リウマチ関節炎；喘息；アレルギー性疾患；成人呼吸窮迫症候群；AIDS痴呆；アルツハイマー病；心・血管疾患；血栓症または有害な血小板凝集；血栓溶解後の再閉塞；再潅流傷害；皮膚炎症性疾患；糖尿病；多発性硬化症；全身性ループスエリトマトーデス；炎症性腸疾患；胃腸管への白血球浸潤が関与する疾患；上皮組織への白血球浸潤が関与する疾患；膵炎；乳腺炎；肝炎；胆嚢炎；胆管炎、胆管周囲炎；気管支炎；副鼻腔炎；肺の炎症性疾患；膠原病；サルコイドーシス；骨粗鬆症；骨関節症；アテローム性動脈硬化症;新生物疾患；外傷；眼病；シェーグレン症候群；臓器移植後の拒絶反応；宿主対移植片または移植片対宿主疾患；内膜肥厚；動脈硬化症；手術後の再梗塞または再狭窄；腎炎；腫瘍血管新生；悪性腫瘍；多発性骨髄腫および骨髄腫誘発骨吸収；敗血症；中枢神経障害；またはメニエール病から選ばれる病態である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
病態が、喘息、アレルギー性疾患、炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症または臓器移植後の拒絶反応である、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物および細胞接着の阻害により調節することができる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。さらに詳しくは、本発明はα4インテグリン介在細胞接着を阻害し、慢性炎症性疾患の治療に有用な、新規ピリドン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
白血球と内皮細胞または細胞外マトリックスプロティンとの多重接着相互反応は、免疫および炎症の調節における重要な因子である。炎症部位の血管からの白血球遊走における最初の事象は、白血球のローリングであり、それに続いてインテグリン親和性が変化した後、堅固な接着が起こる[バッチャー、Cell, 67：1033-1036(1991)、ハーラン、Blood, 3：513-525(1985)、ヘムラー、Annu．Rev．Immunol., 8：365-400(1990)、オズボーン、Cell, 62：3-6(1990)、シミズら、Immunol. Rev., 114：109-143(1990)、スプリンガー、Nature, 346：425-434(1990)およびスプリンガー、Cell, 76：301-314(1994)参照]。化学走化性因子(chemotactic factor)に応答して、白血球は隣接する２つの内皮細胞を通過し、一部は細胞外マトリックス蛋白であるフィブロネクチン(ＦＮ)[ワイナーら、J. Cell Biol., 105：1873-1884(1987)参照]とコラーゲン(ＣＮ)[ボーンステインら、Ann. Rev. Biochem., 49：957-1003(1980)およびミラー、細胞外マトリックス生化学(Extracellular Matrix Biochemistry)、“コラーゲンおよびその分布の化学”、K.A.ピアズおよびA.H.レジ編、エウセヴィエル出版、アムステルダム、41-78(1983)参照)]で構成される組織に移行する。これらの接着反応に関与する重要な認識分子はインテグリン遺伝子スーパーファミリーに属する[ヘムラー、Annu．Rev．Immunol., 8：365-400(1990)、シミズら、Immunol. Rev., 114：109-143(1990)、スプリンガー、Nature, 346：425-434(1990)およびヘムラーら、J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987)参照]。
【０００３】
インテグリンは、アルファ(α)およびベータ(β)サブユニットと称される非共有結合で集合したサブユニットから構成されるヘテロ二量体である。今日までに、８個のインテグリンβサブユニットが同定されており、これらは１６個の異なるαサブユニットと結合して２３個の異なるインテグリンを形成することができる。
【０００４】
ＶＬＡ―４(very late antigen-4)としても知られているα4β1インテグリンは、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球等の白血球の表面に構成的に発現している[ヘムラーら、J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987)およびボクナーら、J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)]。ＶＬＡ−４は敗血症患者の好中球に存在している、と報告されている[イボットソンら、Nature Med. 7:465-470 (2001)]。ＶＬＡ−４が活性化内皮細胞上の血管細胞接着分子−１(ＶＣＡＭ−１)に結合し、次いで白血球が管外遊出する[エリセスら、Cell 60:577-584 (1990)参照]。細胞が血管外の空間に到達すると、ＶＬＡ−４はＦＮ Ａ鎖の選択的スプライシング領域であるコネクチィングセグメント１(ＣＳ−１)に結合する[ワイネら、J. Cell Biol., 109：1321-1330(1989)9参照]。また、ＶＬＡ−４は動脈硬化症プラーク中でアップレギュレートされるタンパク質、オステオポンチンに結合することも知られている[ベイレスら、J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)参照]。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、α4インテグリン介在細胞接着をも阻害する、一連の新規な化合物を見出した。
すなわち、本発明は、１の側面として、式(Ｉ)：
【０００６】
【化１】
2005535702.tif 000002
{式中、
ＡおよびＢは独立してアリールまたはヘテロアリールを表す；
ＱはＣ、ＣＨ、またはＶもしくはＤと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｄは水素、Ｃ1-6アルキル、またはＱと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、ＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルもしくはフェニル（フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルまたはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）]、または−Ｅ−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy（Ｅは単結合または−ＯＣＨ2−であり、ＲxおよびＲyは独立して水素、Ｃ1-6アルキル、もしくは一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい）を表す；  Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを表す；
ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-6アルキル、ＮＮＯ2またはＮＣＮであるか、Ｑと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣ、ＣＨまたはＣＨ2を表す；
記号：
【０００７】
【化２】
2005535702.tif 000003
は単結合または二重結合を表す；
Ｌは−(ＣＨ2)q−または−(ＣＨ2)q'Ｏ−（ｑは０、１、２または３、ｑ’は２または３である）を表す；
Ｊは以下の群：
(ｉ) −ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）；
(ｉｉ) −ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−（Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−（Ｒ9は前記と同意義である）または−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy−（ＲxおよびＲyは前記と同意義である））；
(ｉｉｉ)単結合；
(ｉｖ) −ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である）；および
(ｖ) −Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13−ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたは５〜７員のヘテロ環を形成していてもよい）
から選択される基を表す；
ｍ、ｎおよびｐは独立して０、１、２または３を表す；そして
ｔは０、１または２を表す}
で示される化合物またはその薬理学的に許容される誘導体に関する。
【０００８】
式(Ｉ)で示される化合物のうち、本発明にとって好ましい化合物は、式(Ｉａ)： 
【０００９】
【化３】
2005535702.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ、Ｊ、ｍ、ｎ、ｐおよびｔは式(Ｉ)の定義と同意義である）
で示される化合物またはその薬理学的に許容される誘導体である。
【００１０】
本明細書中、特記しない限り以下に記載する用語は下記の意味を有する。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を意味する。
「Ｃ1-6アルキル」は炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、またはそれらを含む基の一部を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【００１１】
「アリール」はフェニル基およびナフチル（ナフタ-1-イルおよびナフタ-2-イル）を意味する。
【００１２】
「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、芳香環またはベンゾ縮合型芳香環を意味する。そのような芳香環の適当な例として、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。また、ベンゾ縮合型芳香環の適当な例として、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリル等が挙げられる。
【００１３】
「５〜７員のへテロ環」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する非芳香族ヘテロ環を意味し、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルなどが挙げられる。ヘテロ環はＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。
【００１４】
「Ｃ1-6アルコキシ」は上記のアルキル基に酸素原子が結合して形成される基またはそのような基の一部を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシおよびヘキソオキシが挙げられる。
【００１５】
「Ｃ1-6アルカノイル」はＣ1-6カルボン酸のカルボキシル基から「ＯＨ」基を除くことにより形成される基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルが挙げられる。
「Ｃ3-7シクロアルキル」は環状Ｃ3-7アルキル基を意味し、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００１６】
化合物(Ｉ)に関してさらに詳しく説明する。
Ｑは、５〜７員のへテロ環を形成する場合のみならずＲ1基で置換されている場合にもＣであり得る。
Ａおよび/またはＢがアリールである場合、フェニルであることが好ましい。Ａおよび/またはＢがヘテロアリールである場合、ピリジルであることが好ましい。
Ａはフェニルまたはピリジルであることがより好ましい。
Ｂはフェニルであることがより好ましい。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、ＮＨＣＯＲ9またはＮＨＳＯ2Ｒ9であることが好ましい。ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルもしくはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよいフェニル、または−Ｅ−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy（Ｅは単結合または−ＯＣＨ2−、ＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか、一緒になってＣ1-6アルキルで置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニル基等の環状基を形成していてもよい）であることが好ましい。
【００１７】
ＱおよびＶが一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を含む環を形成する場合、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい。
ＱおよびＤが一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を含む環を形成する場合、それらはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい。
【００１８】
Ｊは以下の群から選択される基であることが好ましい。
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである。）
(ii)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−{ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−[Ｒ9は前記と同意義である]、または−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy−（ＲxおよびＲyは前記と同意義である）を表す}、
(iii)単結合
(iv) −ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である)
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素もしくはＣ1-6アルキル、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3-7シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成している。）
【００１９】
ｍ、ｎまたはｐが０以外である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたはＣＦ3であることが好ましい。ｍ、ｎまたはｐが２または３である場合、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに同一であるか異なっていてよい。
【００２０】
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、式：
【００２１】
【化４】
2005535702.tif 000005
（式中、環窒素は基Ｌに結合している）
で示される基であることが好ましい。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシであることが好ましい。
ＱおよびＶが一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成する場合、適当な例としてＱおよびＶがベンゾイミダゾールまたはベンゾオキサゾール環の一部を形成するものが挙げられる。
ＱおよびＤが一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成する場合、適当な例としてＱおよびＤがインドリン環の一部を形成するものが挙げられる。
Ｒ４は水素またはハロゲンであることが適当である。
ＱはＣＨまたはＲ1基で置換されているＣであり、ＶはＯであり、Ｄは水素であることが好ましい。
【００２２】
Ｌは、−(ＣＨ2)q−（ｑは０、１、２または３である）であることが適当であり、−ＣＨ2−であることが好ましい。
Ｊは以下の群から選択される基であることが好ましい。
(ｉ) −ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである。)
(ｉi) −ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−[ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルまたは−ＮＨＣＯＲ9−（Ｒ9はＣ1-6アルキルである）である。]
(iii)単結合
(iｖ) −ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である。)
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1-6アルキル、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成している。）
【００２３】
Ｊは基；−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）2−または−ＣＨＲ7−ＣＨ2−（Ｒ7はＣ1-6アルキルである）であることが好ましい。
【００２４】
化合物(Ｉａ)に関してさらに詳しく説明する。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、またはＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニル（ここで、フェニルは、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルもしくはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）である]であることが好ましい。
【００２５】
ｍが０以外である場合、好ましいＲ1としてはハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)またはＣ1-6アルキル基（特にメチル）が挙げられる。ｍが２または３である場合、Ｒ1はそれぞれ同一または異なっていてもよい。ｍが１であり、Ｒ1基がウレア部分に対してオルト位にあるメチル基であることがより好ましい。
【００２６】
ｎが０以外である場合、好ましいＲ2としてはハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)、Ｃ1-6アルキル基(特にメチル)またはＣ1-6アルコキシ基(特にメトキシ)が挙げられる。ｎが２または３である場合、Ｒ1はそれぞれ同一または異なっていてもよい。ｎが０であるか、またはｎが１であり、Ｒ2がウレア部分に対してオルト位にあるメトキシ基であることがより好ましい。
【００２７】
ｐが０以外である場合、好ましいＲ3としてはハロゲン(特にフルオロまたはクロロ)またはＣ1-6アルキル基(特にメチル)が挙げられる。ｐが２または３である場合、Ｒ3はそれぞれ同一または異なっていてもよい。
Ｒ4は水素であることが好ましい。
【００２８】
Ｌは、−(ＣＨ2)q−（ｑは０、１、２または３である）であることが好ましい。
【００２９】
Ｊは、以下の群から選択される基であることが好ましい
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）、または
(ｉi)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−[ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、または−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−（Ｒ9は前記と同意義である。）
Ｊは−ＣＨ＝ＣＨ−、−(ＣＨ2)2−または−ＣＨＲ7−ＣＨ2−（Ｒ7はＣ1-6アルキルである）であることがより好ましい。
【００３０】
本発明の好ましい化合物として、後述の実施例１〜５１（E１〜E５１）から選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される誘導体が挙げられる。特に好ましい化合物は、実施例５、９、３２、４１、４２および５１から選ばれる化合物（E５、E９、E３２、E４１、E４２およびE５１）またはその薬理学的に許容される誘導体である。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を有するので、ラセミ体、ラセミ体混合物および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。本発明はそのような異性体型の全ておよび混合物を包含する。
【００３２】
本発明化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス(Ｚ)およびトランス(Ｅ)異性が生じ得る。本発明は、本発明化合物の個々の立体異性体、必要に応じてそれらの個々の互変体、およびそれらの混合物を包含する。
【００３３】
ジアステレオマー、またはシスおよびトランス異性体の分離は、分別晶出、クロマトグラフィーまたはHPLC等により、通常の方法で達成し得る。また、単独の立体異性形の薬物は、必要に応じて、光学的に純粋な対応する中間体から製造するか、または適当なキラル支持体を用い、対応するラセミ体を分割する(例えば、HPLC)か、あるいは対応するラセミ体と適当な光学的に活性な酸または塩基との反応によって形成されるジアステレオマー性の塩を分別晶出することによって、製造できる。あるいは、エナンチオマーの混合物は、適当なキラル化合物と化学反応させて新規な共有結合種を形成することによって分離することができる。例えば、ラセミカルボン酸とキラルアミンまたはキラルアルコールとのカップリングによりジアステレオマー混合物（それぞれ、アミドまたはエステル）を得、これをカラムクロマトグラフィー、HPLCまたは分別晶出等の通常の技術により分離する。次いで、新規な共有結合を加水分解等の適当な化学反応で切断して１つのジアステレオマーを所望の化合物の１つのエナンチオマーに変換することができる。
【００３４】
本明細書中、「薬理学的に許容される誘導体」とは、本発明に係る化合物の薬理学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ等（例えばエステル）を意味し、これらは患者に投与されたとき、本発明に係る化合物またはその活性代謝物もしくは残基を(直接または間接的に)与えることができる。そのような誘導体は当業者であれば過度の実験を行なうことなく得ることができる。例えば、バーガー、医薬品化学および薬物発見(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery), 第５版、第１巻「原則と実務(Principles and Practice)」参照。好ましい薬理学的に許容される誘導体は塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸エステルおよびリン酸エステルである。特に好ましい薬理学的に許容される誘導体は塩、溶媒和物およびエステルである。最も好ましい薬理学的に許容される誘導体は塩およびエステルである。
【００３５】
有機化学分野の当業者であれば、多数の有機化合物が反応系の溶媒と複合体を形成して析出または晶出し得ることを知っている。これらの複合体は「溶媒和物」として広く知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明化合物の溶媒和物も本発明の範囲内である。
【００３６】
本明細書中、「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって薬理作用を有する活性形に変換される化合物を意味する。薬理学的に許容されるプロドラッグの例は文献[T. ヒグチおよびV. ステラ、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)、“薬物設計における生体可逆的担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”、エドワード B. ロッシュ編、米国薬学会およびペルガモンプレス(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press), A.C.S. Symposium Series、第14巻、(1987)；およびD. フレイシャー、S. ロマンおよび H.バーバラ、“経口ドラッグデリバリーの改善：プロドラッグの使用による可溶性の限界の克服(Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs), Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2)：115-130）]に記載されている。
【００３７】
プロドラッグは、患者に投与した際に、インビボで共有結合している式(Ｉ)の化合物を放出するキャリアである。通常、プロドラッグは常套手段で、またはインビボで修飾部分が切断されて親化合物が生じるよう、官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグの例として、本発明化合物のヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者に投与すると切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を与えるような任意の基と結合している化合物が挙げられる。従って、プロドラッグの代表例として以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。式(Ｉ)の化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基における酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体。さらに、カルボン酸(−ＣＯＯＨ)の場合、メチルエステル、エチルエステル、二重エステルなどのエステルも利用できる。エステルは、ヒトにおいてそれ自体が活性であるか、および／またはインビボ条件下で加水分解されるものであり、適当な薬理学的に許容されるインビボ加水分解可能エステル基としては、ヒトの体内で簡単に分解されて親化合物の酸またはその塩を遊離するものが挙げられる。
【００３８】
本発明に係る化合物は薬理学的に許容される塩の形であってよい。適当な塩は文献（ベルゲら、J. Pharm. Sci., 66：1-19(1977)）に概説されている。。
【００３９】
通常、薬理学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸または塩基を用いることにより簡単に製造することができる。塩は溶液から析出させて濾取するか、溶媒を留去することにより回収することができる。
【００４０】
適当な付加塩は非毒性の塩を形成する酸を用いて形成される。そのような塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、蓚酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が例示される。
【００４１】
薬理学的に許容される塩基の塩として、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属塩ならびに第１、第２および第３アミン（例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロへキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミン）の塩を含む有機塩基との塩が例示される。
【００４２】
別の側面として、本発明は式(I）の化合物の製造方法であって、式(II)：
【００４３】
【化５】
2005535702.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｊ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ｉ)における定義と同意義であり、Ｒはカルボン酸エステルを形成しうる基である）
で示されるカルボン酸エステル誘導体を加水分解し、要すれば、次いで薬理学的に許容される誘導体を形成することからなる方法をも提供する。
【００４４】
Ｒは、メチルまたはｔ−ブチル等のＣ1-6アルキルであることが好ましい。加水分解は、適当な溶媒中、常法に従い、酸または塩基を用いて行うことができる。当業者はそのような方法に精通している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
上記の式(ＩＩ)の化合物は以下のいずれかの方法で製造することができる。
(a)式(ＩＩＩ)：
【００４６】
【化６】
2005535702.tif 000007
（式中、Ｒ2〜Ｒ4、n、p、t、A、B、L、J、R、W、X、YおよびZは式（Ｉ）または（ＩＩ）における定義と同意義である）
で示される化合物を式(ＩＶ)：
【００４７】
【化７】
2005535702.tif 000008
（式中、Ｒ1、mおよびQは前記と同意義である）
で示される化合物と反応させる。ここで、上記FG2とFG1は相互に反応してウレア部分を形成しうる適当な官能基を含む基である。
(b)式(ＩＩＩ)の化合物（FG1は前記のうちNH2である）を式（Ｖ）：
【００４８】
【化８】
2005535702.tif 000009
（式中、Ｒ1、Dおよびmは式(Ｉ)における定義と同意義であり、QおよびVは一緒になって５−７員のヘテロ環を形成し、ＬＧは脱離基である）
で示される化合物と反応させる。
(c)式(ＶＩ)：
【００４９】
【化９】
2005535702.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、m、n、t、A、B、D、Q、R、V、W、X、YおよびZは式(Ｉ)または(ＩＩ)における定義と同意義である）
で示される化合物を式(ＶI)：
【００５０】
【化１０】
2005535702.tif 000011
（式中、p、Ｒ、Ｒ3、J、BおよびLは式(I)または(II)における定義と同意義であり、LG1は脱離基である）
で示される化合物と反応させる。
【００５１】
方法(a)における適当なFG1およびFG2基として、以下のものが例示される。
(i)FG1が-N=C=OでありFG2がNH2であるか、またはFG1がNH2であり、FG2がN=C=Oである。
(ii)FG1がNH2であり、FG2がNH2であって適当なウレア形成剤を伴っている。
【００５２】
上記(i)の場合、反応は通常ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中、周囲温度で行なう。
また、(ii)の場合、反応は通常カルボニルジイミダゾールまたはホスゲン等の適当なウレア形成剤、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等の不活性有機溶媒である適当な溶媒の存在下、周囲温度または昇温下で、場合によりトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下で行なう。
【００５３】
方法(ｂ)において、適当な脱離基はハロゲン、特にクロロである。このような反応としては例えば、文献（ヤングら、J. Med. Chem.、34(3), 1110(1991)；パッセリーニ、J. Chem. Soc.：2256(1954)）に記載のものが挙げられる。
【００５４】
方法(c)において、適当な脱離基はハロゲン、特にクロロである。通常、反応はテトラヒドロフランまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中で周囲温度で行なう。
【００５５】
式(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)は中間体化合物であり、市販されているか、あるいは本明細書中に記載の方法を用いて、当業者に公知の方法により、またはそれらに類似する方法により製造することができる。
【００５６】
当業者であれば、本発明に係る化合物またはその溶媒和物の製造に際して、望ましくない副反応を防ぐために、分子中の１つ以上の反応に敏感な基を保護する必要があり、および／または望ましいことを理解するであろう。本発明にとって適当な保護基は当業者に周知であり、それを常法に従い使用することができる。例えば、T.W.グリーンおよびP.G.M.ウート、“有機合成における保護基（Protective groups in organic synthesis）”、John Wiley＆sons(1991)およびP.J.コヒエンスキー、“保護基(Protecting groups)” Georg Thieme Verlag(1994)参照。適当なアミノ保護基としては、例えば、アシル型保護基(ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル等)、芳香族ウレタン型保護基(ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換Cbz等)、脂肪族ウレタン保護基(9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等)およびアルキル型保護基(ベンジル、トリチル、クロロトリチル等)が挙げられる。適当な酸素保護基としては、例えば、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル等のアルキルエーテル、あるいは酢酸エステル等のエステルを挙げることができる。
【００５７】
本発明化合物のインビトロにおける生物学的活性は、以下の方法で試験することができる。
ジャルカットJ6シンチレーション近接アッセイ(SPA)
ジャルカットJ6シンチレーション近接アッセイにより、ジャルカットJ6細胞膜上に発現させたインテグリンVLA-4 (very late antigen-4; α4β1; CD49d, CD29)と試験化合物との相互作用を検討した。50mM HEPES、100mM NaClおよび1mM MnCl2(4M NaOHでpHを7.5に調節)を含むアッセイ緩衝液中、J6細胞（100万細胞/ウェル)で小麦胚芽凝集素コート被覆SPAビーズ (アマシャム、1mg/ウェル)をコーティングした。トリチウム化3Ｈ標準化合物Ａ（アッセイにおける最終濃度１〜３ｎＭ)および試験化合物を適当な溶媒に溶解し、アッセイ緩衝液で希釈する。化合物を１回アッセイし、等式(Ｉ)の４パラメーターカーブフィッティング（four parameter curve fit)に当てはめる。各化合物の平衡解離定数は、Cheng ＆ Prusoffの方法に従って算出した。結果（インビトロα４β１活性）をpKiで示す。
標準化合物Ａは(2S)-3-[4-({[4-(アミノカルボニル)-1-ピペリジル]カルボニル}オキシ)フェニル]-2-[((2S)-4-メチル-2-{[2-(2-メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}ペンタノイル)アミノ]プロパン酸カリウム塩（ＷＯ００/３７４４４（Glaxo Group Ltd.））である。トリチウム化3Ｈ誘導体は常法に従って製造することができる。
等式（Ｉ）：
【数１】
2005535702.tif 000012
（式中、ａは最小値、ｂは傾き、cはIC50、ｄは最大値である。）
ここで、最大値および最小値は、化合物の非存在下、および2mM EDTA二カリウム塩(シグマケミカルズ,UK、製品番号ED2P)の存在下での接着と比較した場合の値である。データは平均pIC50で示す。
後述の実施例で得た化合物を上記の方法で試験したところ、全ての場合、pＫiは６.５以上であった。
【００５８】
式(Ｉ)で示される化合物およびその薬理学的に許容される誘導体はα４インテグリン介在細胞接着を阻害し、以下に示されるような病態の治療または予防に用い得る。例えば、リウマチ関節炎(ＲＡ)；喘息；鼻炎等のアレルギー性疾患；成人呼吸窮迫症候群；AIDS痴呆；アルツハイマー病；心・血管疾患；血栓症または有害な血小板凝集；血栓溶解後の再閉塞；再潅流傷害；乾癬、湿疹、接触皮膚炎およびアトピー性皮膚炎等の皮膚炎症性疾患；糖尿病(例えば、インスリン依存型糖尿病、自己免疫型糖尿病)；多発性硬化症；全身性ループスエリトマトーデス(SLE) ；潰瘍性大腸炎、クローン病(局所性)および嚢炎等の炎症性腸疾患(例えば、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる腸疾患)；小児脂肪便症、非熱帯性スプルー、血清反応陰性関節症に関連した腸疾患、リンパ球性または膠原性大腸炎、好酸球性胃腸炎等に関連する腸疾患等の胃腸管への白血球浸潤が関与する疾患；皮膚、尿路、気道および関節滑膜等の他の上皮皮膜組織 への白血球浸潤に関連した疾患；膵炎；乳腺炎(乳腺) ；肝炎；胆嚢炎；胆管炎、胆管周囲炎(胆管および肝臓の周囲組織) ；気管支炎；副鼻腔炎；過敏性肺炎等の間質性線維症を生じる肺の炎症性疾患；膠原病(SLEおよびRA)；サルコイドーシス；骨粗鬆症；骨関節症；アテローム性動脈硬化症;新生物または癌性増殖の転移を含む新生物疾患；外傷(外傷治癒強化) ；網膜剥離、アレルギー性結膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎等のある種の眼病；シェーグレン症候群；臓器移植後の拒絶反応（慢性および急性）；宿主対移植片または移植片対宿主疾患；内膜肥厚；動脈硬化症(移植後の移植片動脈硬化症を含む) ；経皮的経管冠動脈血管形成術(PTCA)および経皮的管腔内動脈再疎通術等の手術後の再梗塞または再狭窄；腎炎；腫瘍血管新生；悪性腫瘍；多発性骨髄腫および骨髄腫誘発骨吸収；敗血症；脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷等の中枢神経障害；およびメニエール病。
【００５９】
本発明化合物は喘息、鼻炎等のアレルギー性病態、潰瘍性大腸炎およびクローン病等の炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症および臓器移植後の拒絶反応の治療または予防のために好適に使用できる。
【００６０】
本発明はまたα４インテグリン介在細胞接着の阻害が有益な病態を治療または予防する方法であって、安全かつ有効な量の化合物（I)を、必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は上記の病態を治療または予防する方法を提供する。
【００６１】
本発明はまた治療、特に上記疾患の治療に用いるための、式（I)の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体を提供する。
【００６２】
他の側面では、本発明はα４インテグリン介在細胞接着の阻害が有益な病態、特に上記疾患の治療または予防に用いるための医薬の製造における、式（I)の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体の使用を提供する。
【００６３】
本発明化合物は、単独投与が可能であるが、標準的な医薬実務に従って医薬組成物中に処方することが好ましい。従って、本発明は薬理学的に有効な量の式(Ｉ)の化合物を、製薬的に許容される担体または希釈剤と共に含有する医薬組成物をも提供する。
【００６４】
さらに、本発明は医薬組成物の製造方法であって、少なくとも１種の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体を製薬的に許容される担体または希釈剤と共に混合することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明の医薬組成物はヒトまたは動物に使用するための、ヒトおよび動物用の医薬製剤の形であり、通常、１種以上の製薬的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含有する。治療用途に適した担体または希釈剤は、製薬分野で周知であり、例えば文献（レミントンズ薬化学(Remington's Pharmaceutical Sciences), Mack Publishing Co、 A. R. ジェナーロ編、(1985)等）に記載されている。製薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路および通常の臨床業務に照らして選択されるべきである。担体または希釈剤は、患者に対して有害ではないという意味で許容できるものでなければならない。製薬学的に許容される担体または希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等)、賦形剤(ラクトース、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等)、崩壊剤(バレイショデンプン等)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム等)等を挙げることができる。
【００６６】
本発明化合物の投与(送達)経路として、以下に例示する1つ以上を挙げることができるが、これらに限定されない。経口（錠剤、カプセルまたは経口摂取用溶液等)、局所、経粘膜(鼻内スプレーまたは吸入用エアロゾル等)、経鼻、非経口(注射等による）、胃腸管経由、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮内、眼内、皮内、頭蓋内、気管内、膣内、脳室内、大脳内、皮下、眼内(硝子体内または眼房内を含む)、経皮、経直腸、口腔内粘膜、硬膜外、舌下。
【００６７】
例えば、適用後、化合物を即時、遅延、改変、持続、パルスまたは制御型で放出させるのに適した錠剤、カプセル剤、オブ剤（ovules）、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口投与することができる。これらの製剤は香料または着色料を含有していてもよい。錠剤は微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン等の賦形剤、デンプン（トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプンが好ましい）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定のケイ酸複合体等の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアカシア等の造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘナートおよびタルク等の滑沢剤を含有し得る。また、同様のタイプの固体成分はゼラチンカプセル中の充填剤としても利用し得る。この点で好ましい賦形剤として、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤については、薬物をは種々の甘味料または香料、着色物質または顔料、乳化剤および/または懸濁剤、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン等の希釈剤のいずれか、またはそれらの混合物と組み合わせて調製することができる。
【００６８】
製剤化に際しては、化合物を、湿式粉砕等の公知の粉砕方法を用いて、錠剤成形および他の製剤型に適した粒子サイズに粉砕することできる。微細に分割した(ナノ粒子)薬物調製物は、当該技術分野で公知の方法により製造することができる[WO 02/00196（Smithkline Beecharm)参照]。
【００６９】
本発明の化合物を非経口投与する場合、例えば、静脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、脳室内、尿路内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下等の投与経路を介して、および／または注入法により投与することができる。非経口投与の場合、薬物は滅菌水溶液の形態で使用するのが最もよく、該水溶液は他の物質、例えば、血液と等張の溶液を作製するために十分な塩またはグルコースを含有していてもよい。水溶液は、要すれば適宜緩衝化する（pＨ３〜９が好ましい）。滅菌条件下での非経口製剤の製造は、当業者に周知の通常の製薬技術により容易に行うことができる。
【００７０】
上記の通り、本発明の化合物は鼻内または吸入により投与することができ、それには、加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーから、ジクロロジフルオロメタン、トルクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（(HFA 134AT"")）もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EA) (例えば、Inneos Fluor)等のヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素もしくは他の適当な気体等の適当なプロペラントを用いる乾燥散剤吸入またはエゾルスプレーの形での送達が簡便である。加圧エアロゾルの場合、測定量を送達するためのバルブを設けることにより、用量単位を決定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えば、エタノールとプロペラントとの混合物を溶媒とする薬物の溶液または懸濁液を含有しており、これはさらに、三オレイン酸ソルビタン等の滑沢剤を含有していてもよい。カプセル剤および吸入器で使用するカートリッジ（例えば、ゼラチン性）は、薬物と適当な粉末基剤(ラクトースまたはデンプンなど)の粉末混合物を含有させて製剤化しうる。
【００７１】
あるいは、本発明の化合物は、坐剤または膣坐剤の投与剤形でもよく、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏または散布剤の局所適用のための剤形であってもよい。また、本発明の化合物は、皮膚パッチ等の経皮投与剤形とすることもできる。さらには、経肺または経直腸経路で投与する剤形であってよい。また、眼内投与用の剤形とすることができる。眼内適用のためには、化合物を、等張性にpHを調節した滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁液として製剤化するか、または好ましくは、場合により塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤と共に、等張性にpHを調製した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。あるいは、ペトロラタム等の軟膏中に処方することもできる。
【００７２】
皮膚への局所適用のための本発明薬剤は、例えば、以下の成分の１つまたは２つ以上の混合物中に懸濁または溶解した化合物を含有する適当な軟膏として製剤化される。ミネラルオイル、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、乳化ワックスおよび水。あるいは、以下の成分の１つまたは２つ以上の混合物等に懸濁または溶解した化合物を含有する適当なローションまたはクリームとして製剤化することができる。ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。
【００７３】
本発明の医薬組成物は直接注入により投与することができる。
本発明の薬剤は全身投与（経口的、バッカル、舌下等）が好ましく、経口投与がより好ましい。
従って、本発明の薬剤は経口投与に適した剤形であることが好ましい。
【００７４】
通常、個々の患者に対して最適な用量は医師が決定する。特定の個体に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、使用する化合物の活性、代謝安定性および作用時間、個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、特定の病態の重篤度、さらには個体が受けている治療を含むさまざまな因子に依存して変動しうる。
ヒトに対して経口および非経口投与する場合、薬剤の日用量は単回用量でも分割用量でもよい。
【００７５】
本発明化合物のヒト(体重約70kg)への投与量は、単位用量あたりの活性成分が、0.1 mg〜１g、好ましくは１mg〜500mg(遊離塩基の重量として)となる量である。単位用量を、例えば、１日あたり１〜４回で投与してもよい。用量は投与経路に依存する。患者の年齢および体重、ならびに処置される病態の重篤度に応じて用量を日常的に変更する必要があるだろう。また、用量は投与経路に依存する。実際の用量および投与経路は、最終的には担当の医師または獣医師の判断による。
【００７６】
また、本発明に係る化合物を他の治療薬剤と組み合わせて使用してもよい。従って、本発明は、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される誘導体と他の薬物との併用製剤を提供する。
【００７７】
本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される誘導体を、同一の疾患病態に対して活性である第２の薬物と組み合わせて用いる場合、各化合物の用量は、それらを単独で用いる場合の用量と異なっていてもよい。当業者ならば適当な用量を容易に評価することができる。治療に際する使用に必要とされる本発明化合物の量は処置される病態の性質および患者の年齢および症状に応じて変動し、最終的には担当の医師または獣医師の判断に委ねられる。式(Ｉ)の化合物と組み合わせることができる他の活性薬物としては以下に例示するものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。(ａ)他のVLA-4アンタゴニスト、(ｂ) H1ヒスタミンアンタゴニスト、(ｃ) NSAID類、(ｄ)グリタゾン等の抗糖尿病薬剤、(ｅ)抗コリン作動薬、(ｆ)COX-2阻害剤、(ｇ)PDE-IV阻害剤、(ｈ)コルチコステロイド等のステロイド類、(ｉ)βアゴニスト、(ｊ) CCR-2、CCR-3、CCR-5およびCCR-8等のケモカイン受容体のアンタゴニスト、(ｋ)インターフェロン等の適当な多発性硬化症用薬剤および(ｌ)LFA-1アンタゴニスト。
【００７８】
上記の組合せを使用するための医薬製剤は常法通り提供することができ、従って、本発明は、上記の組合せを薬理学的に許容される担体または賦形剤と共に含有する医薬製剤をも包含する。そのような組合せにおける個々の化合物は、任意の好都合な投与経路から、別々の医薬製剤または併用医薬製剤として、連続的にまたは同時に投与することができる。連続投与の場合、本発明の化合物または第２の治療用薬物のどちらかを先に投与する。同時投与の場合、併用する薬物は同一の医薬製剤中に含有させて、あるいは異なる医薬製剤中に含有させて投与することができる。
【００７９】
同一の医薬製剤中で併用する場合、２種の化合物は安定であり、互いにおよび製剤中の他の製剤成分と両立（共存）しうるものでなければならない。別々に製剤化する場合、各化合物は任意の好都合な方法で製剤化しうるが、各薬物について公知の様式で製剤化すると簡便である。
【００８０】
本明細書中に記載の全ての刊行物（特許および特許出願に限定されない）は、各刊行物ごとに本明細書中に引用して組み込む旨、具体的かつ個別に示唆したと同様、あたかもその全文が記載されているように、本明細書中に引用して組み込まれる。
以下に製造例および実施例を挙げて本発明の化合物の製造方法を説明する。
【実施例】
【００８１】
製造例１：3-(4-ニトロフェニル)ピリジン(P1)
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.2 g, 0.2 mmol)を、攪拌し脱気した4-ブロモニトロベンゼン(5 g, 24.8 mmol)およびピリジン-3-ボロン酸(3.4 g, 27.2 mmol)のジメチルホルムアミド (50 mL)溶液および2N炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)に加えた。反応混合物を100℃で18時間攪拌した後、放冷した。溶液をセライト(珪藻土)ろ過し、酢酸エチル (200 mL) を加え、飽和食塩水（200mL）を用いて有機相を３回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：石油エーテル中30％(v/v)酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を固体として得た。
【００８２】
製造例２：3-(4-ニトロフェニル)ピリジン-1-オキシド(P2)
m-クロロ過安息香酸(6.9 g, 40.0 mmol)を、3-(4-ニトロフェニル)ピリジン(P1, 4 g, 20.0 mmol)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液にゆっくりと加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。この溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた混合物を濃縮した。酢酸エチルを用いてトリチュレートし、表題の化合物を固体として得た。
【００８３】
製造例３：3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピリジン-2-オン(P3)
3-(4-ニトロフェニル)ピリジン-1-オキシド(P2, 2.5 g, 11.6 mmol) を酢酸無水物(25 mL)中で18時間加熱還流した後、放冷した。反応混合物を濃縮し、濃塩酸(25 mL)を加えた。溶液を４時間加熱還流した後、放冷した。反応混合物を氷水に注ぎ、ろ過した後、高真空下で乾燥し、表題の化合物を固体として得た。
【００８４】
製造例４：3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)アクリル酸エチルエステル(P4)
4-ブロモベンジルアルコール(10.5 g, 56.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(0.5 g, 1.9 mmol)および酢酸パラジウム(0.5 g, 2.2 mmol)をアクリル酸エチル(20 mL)およびトリエチルアミン(100 mL)中で72時間加熱還流した後、放冷した。反応混合物をセライト(珪藻土)ろ過し、濃縮した。粗固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：石油エーテル中20％(v/v)酢酸エチル)により精製し、表題の化合物を油状物として得た。
【００８５】
製造例５：3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)プロピオン酸エチルエステル(P5)
3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)アクリル酸エチルエステル(P4, 3 g, 14.5 mmol)およびパラジウム炭素(0.3 g)を、エタノール(30 mL)中、常圧水素雰囲気下で4時間攪拌した。反応混合物をセライト(珪藻土)ろ過し、濃縮して表題の化合物を油状物として得た。
【００８６】
製造例６：3-(4-クロロメチルフェニル)プロピオン酸エチルエステル(P6)
3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)プロピオン酸エチルエステル(P5, 2.9 g, 13.9 mmol)のトリエチルアミン(4.0 mL, 27.8 mmol)およびジクロロメタン(30 mL) 中の攪拌溶液に、塩化メシル(1.6 mL, 20.9 mmol)を0℃でゆっくりと加えた。溶液を室温で18時間攪拌し、1N塩酸で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物を油状物として得た。
【００８７】
製造例７：3-{4-[3-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピン酸エチルエステル(P7)
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピリジン-2-オン(P3, 200 mg, 0.93 mmol)、3-(4-クロロメチルフェニル)プロピオン酸エチルエステル(P6, 270 mg, 1.20 mmol)および炭酸セシウム(900 mg, 2.78 mmol)をジメチルホルムアミド(5 mL)中、室温で18時間攪拌した。反応混合物をセライト(珪藻土)ろ過し、濃縮して粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：石油エーテル中50％(v/v)酢酸エチル)により精製し、表題の化合物を固体として得た。
【００８８】
製造例８：3-{4-[3-(4-アミノフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(P8)
エタノール(10mL)中の3-{4-[3-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(P7, 300 mg, 0.74 mmol)およびパラジウム炭素(30 mg)を常圧水素雰囲気下で室温で３時間攪拌し、反応混合物をセライトろ過し、濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：石油エーテル中50％(v/v)酢酸エチル)により精製し、表題の化合物を油状物として得た。
【００８９】
製造例９：3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル)-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸エチルエステル(P9)
3-{4-[3-(4-アミノフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(P8, 60 mg, 0.16 mmol)およびo-トリルイソシアネート(40μL, 0.32 mmol) をジクロロメタン(5 mL) 中、室温で３時間攪拌し、反応混合物を濃縮した。ジエチルエーテルを用いてトリチュレートすることにより表題の化合物を固体として得た。
【００９０】
製造例10：3-{4-[3-(4-アミノフェニル)-5-クロロ-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(P10)
3-(4-[5-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(0.31 g, 0.72 mmol)のエタノール(10 mL)および水(5 mL)の溶液に酢酸(1 mL)、鉄(160 mg, 2.9 mmol)を、順次、攪拌しながら加えた。混合物を２時間加熱還流した後、室温まで放冷した。アンモニア水溶液を用いて塩基化した後、混合物をセライトのパッド(珪藻土)を用いてろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を重炭酸ナトリウム/酢酸エチル水溶液に採取し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン中30〜50％酢酸エチルの勾配溶出)により精製し、表題の化合物を油状物として得た。
【００９１】
製造例11：(±)-3-{4-[3-(4-アミノフェニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}酪酸メチルエステル(P11)
ホウ水素化ナトリウム(0.042 g, 1.1 mmol)を二塩化ニッケル６水和物(0.088 g, 0.37 mmol)のメタノール(15 mL)溶液に加え、混合物を室温で30分間攪拌した後、(E)-3-{4-[3-(4-ニトロフェニル)-2H-オキソ-2-ピリジン-1-イル]フェニル}ブタ-2-エン酸メチルエステル(0.3 g, 0.74 mmol)のメタノール(10 mL)溶液を加えた。追加のホウ水素化ナトリウム(0.098 g, 2.59 mmol)を加え、一晩、攪拌し続けた。次いで、ホウ水素化ナトリウム(0.15 g, 3.96 mmol)を追加して反応を完了させた。混合物をセライトろ過し、メタノール(50 mL)で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(2×50 mL)で抽出し、有機相を水(20 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して表題の化合物を油状物として得た。
【００９２】
上記の合成のために、(E)-3-{4-[3-(4-ニトロフェニル)-2H-オキソ-2-ピリジン-1-イル]フェニル}ブタ-2-エン酸メチルエステルを、製造例３で得た化合物（P3）および(E)-3-(4-メタンスルホニルオキシメチルフェニル)ブタ-2-エン酸メチルエステルから製造例７の方法により製造し、(E)-3-(4-メタンスルホニルオキシメチルフェニル)ブタ-2-エン酸メチルエステルを(E)-3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ブタ-2-エン酸メチルエステルおよび塩化メタンスルホニルから製造例６の方法と同様の方法により製造した（この場合、ほとんどを塩化物ではなくメシラートとして単離した）。(E)-3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)ブタ-2-エン酸メチルエステルを4-ブロモベンジルアルコールおよびクロトン酸メチルから製造例４の方法と同様の方法により製造した。
【００９３】
製造例11a：(±)3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸メチルエステル(P11a)
表題の化合物を製造例９記載の方法により(±)-3-{4-[3-(4-アミノフェニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}酪酸メチルエステル(P11)およびo-トリルイソシアネートから製造した。
【００９４】
製造例12：1-[3-フルオロ-4-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]-3-o-トリルウレア (P12)
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.1 g)を、1-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-o-トリルウレア (0.5 g, 1.5 mmol)および2-メトキシピリド-3-イルボロン酸(258 mg, 1.7mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液ならびに炭酸ナトリウム水溶液(５mL, 2N)の攪拌脱気溶液中に加えた。反応混合物を100℃で18時間攪拌した後、放冷した。溶液を濃縮し、次いで酢酸エチル(75mL)を加え、有機相を水で洗浄した(３×75 mL)。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン中20〜40％(v/v)酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を油状物として得た。
MS (ES+ve) m/z： 352[M+H]+ (C20H18FN3O2； m/z: 352[M+H]+)。
【００９５】
製造例13：1-[3-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-3-o-トリルウレア(P13)
エタノール性塩酸（10mL）中の1-[3-フルオロ-4−(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル]-3-o-トリルウレア(P12) (0.150 g, 0.43 mmol)を８時間、還流しながら攪拌した。次いで、反応混合物を放冷し、濃縮して表題の化合物を固体として得た。MS (ES+ve) m/z： 338[M+H]+ (C19H16FN3O2； m/z： 338 [M+H]+)。
【００９６】
製造例14：4-[2-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルカルバモイル)-1-(R,S)-メチルエチル]安息香酸エチル(P14)
氷浴中で冷却した4-(2-カルボキシ-1-メチルエチル)安息香酸エチル(J. I. DeGraw et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1056) (3.54 g, 15 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、塩化オキサリル(3.9 mL, 45 mmol)を加えた。ジメチルホルムアミド(0.1 mL)を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残留酸塩化物をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、(S)-2-フェニルグリシノール (2.72 g, 20 mmol)およびトリエチルアミン(6.3 mL, 45 mmol)のジクロロメタン(60 mL)中氷冷混合物に30分かけて加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。2N塩酸を加え、有機相を分離し、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル、続いて酢酸エチル/メタノール(９：１))によりジアステレオマー生成物を分離し、得た。
先に溶離した(SS)ジアステレオマー(P14a)：TLC (シリカゲル；酢酸エチル) Rf 0.36; MS (ES+ve) m/z： 356[M+H]+ (C21H25NO4，m/z： 356 [M+H]+)
後で溶離した(RS)ジアステレオマー(P14b)：TLC (シリカゲル；酢酸エチル) Rf 0.19; MS (ES+ve): m/z： 356 [M+H]+、(C21H25NO4； m/z： 356[M+H]+)。
【００９７】
製造例15：3-(RおよびS)-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-N-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ブチルアミド(P15aおよびP15b)
後で溶離したジアステレオマー(P14b) (2.42 g, 6.81 mmol)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に、ホウ水素化リチウムのテトラヒドロフラン(2M, 15 mL, 30 mmol)溶液を加えた。メタノール(1 mL)を滴下し、反応混合物を室温で２時間、攪拌した。追加のテトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウム(2M, 10 mL, 20 mmol)およびメタノール(0.8 mL)を追加し、混合物をさらに3時間攪拌し、次いで氷浴中で冷却した。２Ｍ塩酸(100mL)を注意深く加え、混合物を減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して表題の化合物の(RS)ジアステレオマー(P15b)を得た。
MS (ES-ve) m/z： 312[M-H]- (C19H23NO3； m/z： 312[M-H]-)。
【００９８】
同様の方法により、先に溶離したジアステレオマー（P14a）から(SS)ジアステレオマー(P15a)を製造した。
【００９９】
製造例16：(R)-(-)-3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)酪酸メチル(P16)
ジアステレオマー(P15b)(2.0 g, 6.38 mmol)のジオキサン(85 mL)溶液に、3N 硫酸(85 mL)を加えた。混合物を６時間加熱還流し、冷却し、減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチルで３回抽出し、合した有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留固体をメタノール(90 mL)に溶解し、濃硫酸(2 mL)を加えた。混合物を1時間還流し、冷却し、減圧濃縮した。水および酢酸エチルを加え、有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン(１：１))により精製し、表題の化合物を無色油状物として得た。[α]D30℃−41.2°(c＝1.0, MeOH)。
【０１００】
製造例17：(S)-(+)-3-(4-ヒドロキシメチルフェニル)酪酸メチル(P17)
製造例16に記載の方法と同様の方法でジアステレオマー(P15a)から表題の化合物を製造した。[α]D30℃ ＋42.4°(c＝1.0, MeOH)。
【０１０１】
製造例18：(R)-(-)-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸メチル(P18)
製造例１６（P16）の生成物(0.4 g, 1.92 mmol)のジクロロメタン溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.3 mL, 0.22 mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.16 mL, 2.1 mmol)を加えた。混合物を0℃で２時間攪拌し、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られたメシレートをジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、1-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-3-o-トリルウレア(0.612 g, 1.92 mmol)および炭酸セシウム(1.25 g, 3.84 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/トルエン混合物)により精製し、表題の化合物を無色ゴム状物として得た。[α]D26℃ -17.2°(c＝0.5, MeOH); MS (ES+ve) m/z： 510[M+H]+ (C31H31N3O4； m/z： 510[M+H]+)。
【０１０２】
製造例19：(S)-(+)-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸メチル(P19) 
製造例18の方法と同様の方法で、製造例１７で得た化合物（P17）から表題の化合物を製造した。[α]D30℃ +17.0°(c＝0.5, MeOH)；MS (ES+ve) m/z ： 510[M+H]+ (C31H31N3O4； m/z： 510[M+H]+)。
【０１０３】
製造例20：4-[2-エトキシカルボニルエチル]フェニルボロン酸(P20)
4-(2-カルボキシエチル)フェニルボロン酸(4 g, 20.6 mmol)を、エタノール性塩酸中で24時間、還流下で攪拌した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮して表題の化合物を油状物として得た。
【０１０４】
製造例21：3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)プロピオン酸エチルエステル(P21)
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II) (0.1 g, 0.1 mmol)を、3-ブロモピリジン(1.5 ml, 15.6 mmol)および4-[2-エトキシカルボニルエチル]フェニルボロン酸(P20) (3.5 g, 15.8 mmol)のジメチルホルムアミド(30 mL)溶液および2N炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)の攪拌脱気溶液中に加えた。反応混合物を100℃で18時間攪拌した後、放冷した。溶液をセライトろ過し、酢酸エチル(100 mL)を加え、有機相を飽和食塩水(100 mL)で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：石油エーテル中30％(v/v)酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を油状物として得た。
【０１０５】
製造例22：3-[4-(3-{4-[(1-2,3-ジヒドロインドール-1-イルメタノイル)アミノ]フェニル}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)フェニル]プロピオン酸メチルエステル(P22)
3-{4-[3-(4-アミノフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}プロピオン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン(5 mL)溶液をトリホスゲン(0.135 g, 0.45 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)中の攪拌溶液に0℃で加えた。２時間後、インドリン(0.054 g, 0.45 mmol)のテトラヒドロフラン(2.5 mL)溶液を加え、室温で18時間、攪拌を継続した。混合物を酢酸エチル(25mL)に注ぎ、塩酸(10 mL, 1M)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、蒸発乾固した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝１：１〜３：１の上昇勾配溶出)で処理し、表題の化合物を固体として得た。
【０１０６】
製造例23：(±)-3-(3-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]ピペリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸エチルエステル(P23)
(E)-3-{3-[3-(4-ニトロフェニル-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル]フェニル}アクリル酸エチルエステル(85 mg, 0.21 mmol)をエタノール(20mL)中10％パラジウム炭素を用いて常圧で18時間水素化した。次いで反応混合物をセライトろ過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：70％酢酸エチル/石油エーテル)により精製し、表題の化合物を油状物として得た。
MS (AP+ve) m/z： 381[M+H]+ (C23H28N2O3, m/z： 381[M+H]+)。
【０１０７】
製造例24：3-{4-[3-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]フェニル}プロピオン酸エチルエステル(P24)
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピリジン-2-オン(P3) (0.2 g, 0.92 mmol)、酢酸銅(II)(0.334 g, 2当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.31 mL, 2当量)およびピリジン(0.15 mL, 2当量)を、4-(2-エトキシカルボニルエチル)フェニルボロン酸(0.308 g, 1.3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)中攪拌溶液に加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で４時間攪拌した。次いで、溶液をセライトろ過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン中50％(v/v)酢酸エチル)により精製し、表題の化合物を油状物として得た。
MS (ES+ve) m/z： 393[M+H]+ (C22H20N2O5； m/z 393 : [M+H]+)。
【０１０８】
実施例１：3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸(E1)
【０１０９】
【化１１】
2005535702.tif 000013
3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル)-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸エチルエステル(P9, 55 mg, 0.11 mmol)および水酸化リチウム(50 mg, 2.5 mmol)を、テトラヒドロフラン(5 mL)および水(5 mL)中、60℃で30分間攪拌した。反応混合物を1N塩酸を用いてpH１まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して表題の化合物を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6): 2.21-2.27 (5H, m), 2.73-2.80 (2H, t), 5.12 (2H, s), 6.28-6.34 (1H, t), 6.89-6.95 (1H, m), 7.12-7.25 (6H, m), 7.51-7.63 (5H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 9.28 (1H, s), 10.47 (1H, s)
MS (APCI-ve) m/z： 481[M]-；m/z：480[M-H]- (C29H27N3O4；m/z 480[M-H]-)。
【０１１０】
実施例２：3-(3-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸(E2)
実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて表題の化合物を製造した。
MS (ES+ve) m/z： 482[M+H]+ (C29H27N3O4、 m/z： 482[M+H]+)。
【０１１１】
表１に記載の実施例化合物は、特記しない限り実施例１に記載の方法と同様の方法で製造した。この方法の変法を採用した実施例（それぞれ、E7、E9、E11、E23、E30、E31、E32、E34およびE35と表記）について後述する。
【０１１２】
表１
【表１】
2005535702.tif 000014
【０１１３】
実施例７：3-(4-{5-クロロ-2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸(E7)
実施例１に記載の方法と同様であるが、塩素導入の追加工程を含む方法で表題の化合物を製造した。3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピリジン-2-オン(P3)を、文献（イミングら、European J. Med. Chem. 36(4), 375 (2001)）に記載の方法と同様の方法で、N-クロロスクシンイミドを用いて処理して5-クロロ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピリド-2-オンを得た。実施例7の製造法からの変更点は、製造例10に記載の方法によりニトロ基を還元することである。
【０１１４】
実施例９：(±)-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸(E9)
(±)-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸メチルエステル(0.21 g, 0.41 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、水酸化リチウム水溶液(0.5 M, 3mL)を攪拌しながら加えた。混合物を65℃で２時間加熱し、放冷し、減圧濃縮した。塩酸(2M)を用いて混合物を酸性にし、酢酸エチル(2×25 mL)で抽出し、合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および蒸発乾固し、表題の化合物を白色固体とし得た。
1H NMR δ (DMSO-d6)：11.92 (1H, br s), 9.08 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.65 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.10-7.20 (2H, m), 6.94 (1H, t), 6.34 (1H, t), 5.14(2H, s), 3.11 (1H, m), 2.25 (3H, s), 1.18 (3H, d)。
【０１１５】
実施例11：[メチル-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)アミノ]酢酸(E11)
カリウム＝トリメチルシラノラート(0.035 g, 0.25 mmol)を[メチル-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)アミノ]酢酸エチルエステル(0.90 g, 0.17 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1M, 1 mL)を加え、溶媒を濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、乾燥して表題の化合物を固体として得た。
1H NMR δ (DMSO-d6): 9.35 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.65 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.47 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.10-7.20 (2H, m), 6.94 (1H, t), 6.61 (2H, d), 6.30 (1H, t), 5.03 (2H, s), 4.06 (2H, s), 2.94 (3H, s), 2.26 (3H, s)。
【０１１６】
反応式１に記載の方法により、化合物[メチル-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)アミノ]酢酸エチルエステルを製造した。
反応式１
【０１１７】
【化１２】
2005535702.tif 000015
【０１１８】
実施例23：2-アセチルアミノ-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸(E23)
本明細書中に記載の標準的な方法により表題の化合物を製造した。アルキル化剤は、製造例４に記載の方法と同様の方法により、4-ブロモベンジルアルコールと2-メチルアセトアミドアクリル酸メチルとのカップリングから得たアルコールから製造した。
【０１１９】
実施例30：3-(4-{3-[2-フルオロ-4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸(E30)
製造例12および13に記載の方法、次いで製造例７の方法によるアルキル化および実施例１の概略的な方法による加水分解に従って、表題の化合物を製造した。
【０１２０】
実施例31：(S)-(+)-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸(E31)
後述の実施例32に記載の方法と同様の方法で、製造例１９で得た化合物（P19）から表題の化合物を製造した。[α]D30℃ ＋14.0°(c＝0.5, MeOH); MS (ES+ve): m/z： 496[M+H]+ (C30H29N3O4； m/z： 496[M+H]+)。
【０１２１】
実施例32：(R)-(-)-3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]-2H-ピリジン-1-イルメチル}フェニル)酪酸(E32)
製造例１８の化合物（P18、1.02 g, 2.0 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)溶液に、水酸化リチウムの水溶液(0.5M, 40 mL, 20 mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮した。酢酸エチルを加え、2N塩酸を加えることにより混合物を酸性にした。有機相を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、表題の化合物を白色固体として得た；[α]D30℃ −14.2° (c＝0.5, MeOH)；MS (ES+ve) m/z： 496[M+H]+ (C30H29N3O4； m/z： 496[M+H]+)。
【０１２２】
キラルのエチル置換型類似体（E34）および（E35）を、対応するメチル類似体（E31）および（E32）から同様にして製造した。必要な前駆体の4-(1-カルボキシメチルプロピル)安息香酸メチルエステルは、4-ヒドロキシプロピオフェノンから標準的な方法により４工程で製造した(対応するトリフラートの形成、メチルエステルを得るためのメタノール存在下での酢酸パラジウムを用いるカルボニル化、不飽和ベンジルエステルの混合物を得るためのジメチル(ベンジルオキシカルボニル)メチルホスホネートのアニオンを用いてのヴィティッヒ反応、必要な飽和酸を得るための水素化）。
【０１２３】
実施例38：3-(4-{2-オキソ-1-[4-(3-o-トリルウレイド)ベンジル]-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル}フェニル)プロピオン酸(E38)
【０１２４】
【化１３】
2005535702.tif 000016
表題の化合物を製造するために用いる方法は実施例１および関連する製造例に記載の方法と同様の方法である。中間体ピリジンとして製造例20および21の方法で製造した3-(4-ピリジン-3-イルフェニル)プロピオン酸エチルエステルを用いた。次いで酸化および必要とするピリドンへの転位により、アルキル化のための適当な前駆体を得る。次いで、実施例１記載の方法で加水分解し、表題の化合物を固体として得た。
MS (APCI+ve) m/z： 482[M+H]+ (C29H27N3O4； m/z： 482[M+H]+)。
【０１２５】
実施例39：3-[4-(3-{4-[(2,3-ジヒドロインドール-1-イルメタノイル)アミノ]フェニル}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)フェニル]プロピオン酸(E39)
【０１２６】
【化１４】
2005535702.tif 000017
実施例１に記載の方法により、対応するメチルエステル(P22)から表題の化合物を固体として製造した。
MS (ES+ve) m/z： 494[M+H]+ (C30H27N3O4； m/z： 494[M+H]+)。
【０１２７】
実施例40：3-{4-[2'-オキソ-5-(3-o-トリルウレイド)-2'H-[2,3']ビピリジニル-1'-イルメチル]フェニル}プロピオン酸(E40)
反応式２に示す方法により表題の化合物を製造した。
MS (ES+ve) m/z： 483[M+H]+ (C28H26N4O4； m/z： 483[M+H]+)。
反応式２
【０１２８】
【化１５】
2005535702.tif 000018
実施例41：(S)-(＋)-3-{4-[2'-オキソ-5-(3-o-トリルウレイド)-2'H-[2,3']ビピリジニル-1'-イルメチル]フェニル}酪酸ナトリウム塩(E41)
【０１２９】
【化１６】
2005535702.tif 000019
実施例42と同様の方法で対応するメチルエステルから表題の化合物を固体として製造した。[α]D30℃ ＋12.5°(c＝1.0, MeOH); MS (ES+ve) m/z： 497[M+H]+ (C29H28N4O4； m/z 497[M+H]+)。
【０１３０】
実施例42：(R)-(−)-3-{4-[2'-オキソ-5-(3-o-トリルウレイド)-2'H-[2,3']ビピリジニル-1'-イルメチル]フェニル}酪酸ナトリウム塩(E42)
対応するメチルエステル(60 mg, 0.118 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液に水酸化リチウム水溶液(0.5M, 5 mL, 2.5 mmol)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。水(50 mL)および２Ｍ塩酸(2 mL)を加えた。得られた懸濁液に飽和重炭酸ナトリウム(5 mL)を加えた後、溶液を10g tC18 Sep-Pak(登録商標)カートリッジ(Waters)に通した。カラムを希重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで水/メタノール混合物で溶離し、濃縮して表題の化合物を固体として得た[α]D30℃ -12.3°(c＝1.0, MeOH)。MS (ES+ve) m/z： 497[M+H]+ (C29H28N4O4，m/z： 497[M+H]+)。
実施例43：(R)-(-)-3-{4-[2-オキソ-6'-(3-o-トリルウレイド)-2H-[3,3']ビピリジニル-1-イルメチル]フェニル}酪酸・塩酸塩(E43)
【０１３１】
【化１７】
2005535702.tif 000020
実施例11記載の方法により実施例43の化合物を固体として製造した。
MS (APCI+ve) m/z： 497[M+H]+ (C29H28N4O4・HCl，m/z： 497[M+H]+)。[α]D29.4℃ −10.7°(c＝1.0, MeOH)。
実施例44：(R)-(-)-3-{4-[2'-オキソ-5-(3-フェニルウレイド)-2'H-[2,3']ビピリジニル-1'-イルメチル]フェニル}酪酸・塩酸塩(E44)
【０１３２】
【化１８】
2005535702.tif 000021
実施例11記載の方法により実施例44の化合物を固体として製造した。
MS (APCI+ve) m/z： 483[M+H]+ (C28H26N4O4・HCl； m/z： 483[M+H]+)。[α]D26.6℃ −13.2° (c＝0.5, MeOH)。
実施例45：(R)-(-)-3-(4-{5-[3-(2-フルオロフェニル)ウレイド]-2'-オキソ-2H-[2,3']ビピリジニル-1'-イルメチル}フェニル)酪酸・塩酸塩(E45)
【０１３３】
【化１９】
2005535702.tif 000022
実施例11記載の方法により実施例45の化合物を固体として製造した。
MS (APCI+ve) m/z： 501[M+H]+ (C28H25FN4O4.HCl； m/z： 501 [M+H]+)。[α]D29℃−10.3°(c＝0.5、MeOH)。
【０１３４】
実施例46：(±)-3-(3-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]ピペリジン-1-イルメチル}フェニル)プロピオン酸(E46)
製造例23に詳述した改変条件下で水素化工程を行なったことを除き、実施例１と同様の方法で表題の化合物を製造した。
【０１３５】
表２に列挙した実施例化合物は、特記しない限り実施例46に記載の方法と同様の方法で製造した。この方法の変法を以下の実施例50に記載する。
表２
【０１３６】
【表２】
2005535702.tif 000023
【０１３７】
実施例50：3-(4-{2-オキソ-3-[4-(3-o-トリルウレイド)フェニル]ピペリジン-1-イル}フェニル)プロピオン酸(E50)
3-{4-[3-(4-ニトロフェニル)-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル]フェニル}プロピオン酸エチルエステルから表題の化合物を製造した。製造例24に記載の方法を行った後、水素化、ウレア形成および加水分解工程（それぞれ、製造例23記載の方法、製造例９記載の方法および実施例１記載の方法に類似）を行い、表題の化合物を製造した。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月24日(2005.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005535702.tif 000029
{式中、
ＡおよびＢは独立してアリールまたはヘテロアリールを表す；
ＱはＣ、ＣＨ、またはＶもしくはＤと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｄは水素、Ｃ1-6アルキル、またはＱと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、ＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルもしくはフェニル（フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルまたはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）]、または−Ｅ−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy（Ｅは単結合または−ＯＣＨ2−であり、ＲxおよびＲyは独立して水素、Ｃ1-6アルキル、もしくは一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい）を表す；
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシを表す；
ＶはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-6アルキル、ＮＮＯ2またはＮＣＮであるか、Ｑと一緒になって５〜７員のヘテロ環を形成してもよい；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＣ、ＣＨまたはＣＨ2を表す；
記号：
【化２】
2005535702.tif 000030
は単結合または二重結合を表す；
Ｌは−(ＣＨ2)q−または−(ＣＨ2)q'Ｏ−（ｑは０、１、２または３、ｑ’は２または３である）を表す；
Ｊは以下の群：
(ｉ) −ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）；
(ｉｉ) −ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−（Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−（Ｒ9は前記と同意義である）または−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy−（ＲxおよびＲyは前記と同意義である））；
(ｉｉｉ)単結合；
(ｉｖ) −ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である）；および
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13−ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3-7シクロアルキルまたは５〜７員のヘテロ環を形成していてもよい）
から選択される基を表す；
ｍ、ｎおよびｐは独立して０、１、２または３を表す；そして
ｔは０、１または２を表す}
で示される化合物またはその薬理学的に許容される誘導体。
【請求項２】
Ａがフェニルまたはピリジルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂがフェニルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、ＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、またはフェニル（該フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルもしくはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）]、または−Ｅ−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy（ここで、Ｅは単結合または−ＯＣＨ2−、ＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1-6アルキルであるか一緒になってＣ1-6アルキルで置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニル基から選択される環状基を形成していてもよい）であり；
ＱおよびＶが一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を含む環を形成する場合、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい；
ＱおよびＤが一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基を含む環を形成する場合、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい；
Ｊが以下の群：
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである）、
(ii)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−{ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−[Ｒ9は前記と同意義である]、または−(ＣＨ2)1-6ＮＲxＲy−（ＲxおよびＲyは前記と同意義である）を表す}、
(iii)単結合、
(iv)−ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である)、および
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素もしくはＣ1-6アルキル、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ3-7シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルを形成している）、
から選択される基であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、式：
【化３】
2005535702.tif 000031
で表される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立してＣ1-6アルキル、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシであり：
ＱがＣ、ＣＨ、またはＶもしくはＤと一緒になってベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはインドリン環の一部を形成し；
Ｄが水素、Ｃ1-6アルキル、またはＱと一緒になってベンゾイミダゾールまたはベンゾオキサゾール環の一部を形成し；
ＶがＯ、またはＱと一緒になってインドリン環の一部を形成し；
Ｒ4が水素またはハロゲンであり；
Ｊが以下の群：
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである)、
(ｉi)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−[ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニルまたは−ＮＨＣＯＲ9−（Ｒ9はＣ1-6アルキルである）である]、
(iii)単結合、
(iｖ)−ＣＨＲ6−（Ｒ6は前記と同意義である)、または
(ｖ)−Ｏ−ＣＨＲ10−、−ＮＲ11−ＣＨＲ10−または−ＣＲ12Ｒ13ＣＨＲ10−（Ｒ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1-6アルキル、Ｒ12およびＲ13は独立してＣ1-6アルキルであるか、Ｒ12およびＲ13は一緒になってＣ３−７シクロアルキル基を形成している）
からなる基から選択されるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式(Ｉａ)： 
【化４】
2005535702.tif 000032
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｌ、Ｊ、ｍ、ｎ、ｐおよびｔは請求項１記載の定義と同意義である）
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ニトロ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ1-6アルカノイル、アミド、モノ−Ｃ1-6アルキルアミド、ジ−Ｃ1-6アルキルアミド、またはＮＨＣＯＲ9もしくはＮＨＳＯ2Ｒ9[ここで、Ｒ9はＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニル（ここで、フェニルはＣ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、シアノ、フェニルもしくはＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）である]であり、
Ｌが−(ＣＨ2)q−（ここで、ｑは０、１、２または３である）であり、
Ｊが以下の基：
(ｉ)−ＣＲ5＝ＣＲ6−（Ｒ5およびＲ6は独立して水素またはＣ1-6アルキルである)、または
(ｉi)−ＣＨＲ7−ＣＨＲ8−[ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して水素、Ｃ1-6アルキル、または−ＮＨＣＯＲ9−もしくは−ＮＨＳＯ2Ｒ9−（Ｒ9は請求項１記載の定義と同意義である）である]、
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Jが−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2）2−または−ＣＨＲ7−ＣＨ2−（Ｒ7はＣ1-6アルキルである）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
実施例１〜５１からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体。
【請求項１０】
実施例５、９、３２、４１、４２および５１からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される誘導体。
【請求項１１】
式(I）で示される化合物の製造方法であって、式(II)：
【化５】
2005535702.tif 000033
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｔ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｌ、Ｊ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１記載の定義と同意義であり、Ｒはカルボン酸エステルを形成しうる基である）
で示されるカルボン酸エステル誘導体を加水分解し、要すれば、次いで薬理学的に許容される誘導体を形成することからなる方法。
【国際調査報告】
2005535702.tif 000034
2005535702.tif 000035
2005535702.tif 000036