(57)【要約】一実施形態において、本発明は、簡便なルートにより入手が容易な出発物質から４−［（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジンおよびその中間体の合成を記載する。一実施形態において、本出願は、式Ｉの化合物を製造する新規で簡便な方法、および、所望の場合は、その方法により式Ｘの化合物を製造する方法を教示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005506358.tif 000014
の化合物を、式ＩＩ：
【化２】
2005506358.tif 000015
の化合物から調製する方法であって、
該記方法が、
（ａ）式ＩＩのオキシムを式ＩＩＩの化合物に変換する工程であって：
【化３】
2005506358.tif 000016
ここで、Ｇは、ＣＮ、Ｙ、ＯＳＯ２Ｒ１、ＯＣＯＣＹ３およびベンゾトリアゾリルよりなる群から選択される遊離基であり、ここでＲ１は、アルキル基またはアリール基であり；Ｙがハロゲンであり；Ｑは、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯ（式中、Ｙはハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイロキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、カルバミン酸メチル、カルバミン酸２−トリメチルシリルエチル、カルバミン酸１−メチル−１−フェニルエチル、カルバミン酸ｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｏｃ」）、カルバミン酸シクロブチル、カルバミン酸１−メチルシクロブチル、カルバミン酸アダマンチル、カルバミン酸ビニル、カルバミン酸アリル、カルバミン酸シンナミル、カルバミン酸８−キノリル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、カルバミン酸ベンジル、カルバミン酸９−アントリルメチル、カルバミン酸ジフェニルメチル、カルバミン酸Ｓ−ベンジル、および部分：
【化４】
2005506358.tif 000017
よりなる群から選択されるＮ−保護部分である、工程；
（ｂ）好適な溶媒中、該式ＩＩの化合物と好適なグリニャール試薬とを反応させてから後処理し、式ＩＶ：
【化５】
2005506358.tif 000018
の化合物を得る工程；
（ｃ）該式ＩＶの前記化合物を式Ｖ：
【化６】
2005506358.tif 000019
の化合物に脱保護する工程；
（ｄ）該式Ｖの化合物の塩を形成して式ＶＩ：
【化７】
2005506358.tif 000020
の化合物を形成する工程
（ｅ）該式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩ：
【化８】
2005506358.tif 000021
の化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得る工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
ＧがＣＮであり、ＱがＢｏｃであり、およびＲ１がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化９】
2005506358.tif 000022
の化合物から調製される、請求項２に記載の方法であって、
該方法が、該式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸ：
【化１０】
2005506358.tif 000023
の化合物に最初に酸化し、次いで式該ＩＸの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程を包含する、方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、（ｉ）塩基性化合物の使用により、前記式（ＩＩ）の化合物を遊離塩基に変換する工程、および（ｉｉ）該遊離塩基を、シアノ化剤とＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンと反応させる工程、を包含し、ここで、該シアノ化剤は、ＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮとＴｉ（ＯＰｒ）４との混合物、酢酸、Ｈ２ＳＯ４；ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ５、およびＮａＣＮまたはＫＣＮなどのシアン化物源の混合物；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル、グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリルよりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記シアノ化剤がアセトンシアノヒドリンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
請求項４に記載の方法であって、前記塩基性化合物は、以下：
金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムよりなる群から選択される金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；
Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノールの金属塩；
アンモニア、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、ジ［（Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミン、およびイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジンよりなる群から選択される複素環式アミン、
よりなる群から選択される、方法。
【請求項７】
前記塩基性化合物が、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項に記載６の方法。
【請求項８】
前記塩基性化合物がＫ２ＣＯ３である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）における前記グリニャール化合物がＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒおよびＭｅＭｇＩよりなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記グリニャール試薬がＭｅＭｇＣｌである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）における前記溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンの単独、またはＣ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１．２−ジエトキシエタン、ジグリム、１，４−ジオキサンおよびテトラヒドロフランよりなる群から選択される溶媒との混合液から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）における前記後処理が有機溶媒における酸による処理である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸がＨＣｌであり、および前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｃ）における前記脱保護が、ＨＣｌ、酢酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合物を用いて実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｄ）における前記塩が、酢酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩または安息香酸塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記塩が蓚酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｅ）における前記反応が、クロロギ酸エチル；クロロギ酸イソブチル；塩化メタンスルフォニル；塩化トルエンスルホニル；クロロホスホン酸ジエチル；シアノ亜リン酸ジエチル；１，１−カルボニルジイミダゾール；Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ヘキサフルオロリン酸（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアモニノ）ホスホニウム；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸；ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム；塩かジフェニルホスフィン酸；無水プロパンリン酸；ヘキサフルオロリン酸ビス（テトラメチレンフルオロホルムアミジニウム）；ヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム；ヘキサフルオロリン酸；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−トリメチレンウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｓ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）チオウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３（テトラメチレン）ウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾリル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウム；ヘキサフルオロリン酸（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム；ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム；ヘキサフルオロリン酸クロロトリピロリジノホスホニウム；ヘキサフルオロリン酸クロロ−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム；テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウム；ヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム；ヘキサフルオロリン酸Ｓ−（１−オキシド−２−ピロジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウム；および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物との、または該水和物なしの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、よりなり群から選択されるカップリング剤を使用して実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項１８】
前記カップリング剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物との１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩であり、前記カップリングが、炭化水素、エーテル、アルコール、ケトン、エステルおよびその混合物よりなる群から選択される溶媒存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記カップリングのための溶媒が、アルコールおよびエーテルの混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルコールがブタノールであり、前記エーテルがＴＨＦである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式ＶＩＩＩの化合物の酸化が、溶媒中、Ｈ２Ｏ２；無機過酸化物；有機過酸化物；過酸化物含有錯体；無機過酸化物；無機過酸化剤；過酸；過酸生成錯体；およびペルオキシ化合物よりなる群から選択される試薬を用いて実施される、請求項３に記載の方法。
【請求項２２】
前記試薬が、ｍ−クロロ過安息香酸；無水フタル酸と尿素−Ｈ２Ｏ２との組合わせ；ＫＭｎＯ４；オキソン；オゾン；無機過酸；過酢酸；Ｎａ２ＷＯ４；ベンゾニトリル、Ｈ２Ｏ２およびメタノールの混合物；またはトリフルオロ酢酸、Ｈ２Ｏ２およびＨ２ＳＯ４の混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記試薬が、無水フタル酸および尿素−Ｈ２Ｏ２の組合わせである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸化用の溶媒が、Ｃ３〜Ｃ９アルカノン、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノン、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記式ＩＸの化合物から前記式ＶＩＩの化合物への前記変換が塩基で触媒される、請求項３に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基は、金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムよりなる群から選択される金属の水酸化物、酸化物、炭酸物、および重炭酸物；およびＣ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノールの金属塩よりなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記塩基がＬｉＯＨである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が式Ｘ：
【化１１】
2005506358.tif 000024
の酸塩にさらに変換される、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物の異性体を含む式：
【化１２】
2005506358.tif 000025
の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１３】
2005506358.tif 000026
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、２００１年１０月１５日に出願された仮特許出願第６０／３２９，５６６号からの優先権を主張し、４−［（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジンおよびそのための中間体を合成するための新規方法を開示する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
４−［（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン（式Ｉ）は、本明細書中に参考として援用される、２０００年５月１日出願の米国特許出願第０９／５６２，８１５号に開示されている。
【０００３】
【化１４】
2005506358.tif 000002
式Ｉの化合物は、酸塩である式Ｘの化合物の塩基体である：
【０００４】
【化１５】
2005506358.tif 000003
式Ｘの化合物は、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストであり、エイズおよび関連ＨＩＶ感染の治療に有用である。ＣＣＲ−５受容体はまた、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギーなどの炎症性疾患における細胞移行を媒介することが報告されており、このような受容体の阻害剤は、このような疾患の治療において、また、他の炎症性の疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、実質性臓器移植拒絶反応および対宿主性移植片病）の治療において有用であることが期待されている。特許出願第０９／５６２，８１５号はまた、式Ｉの化合物、および式Ｉの化合物からのＸの化合物の製造法を教示している。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体アンタゴニストの重要性の観点から、このようなアンタゴニストを製造する新しい新規な方法は、常に興味のあるところである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一実施形態において、本出願は、式Ｉの化合物を製造する新規で簡便な方法、および、所望の場合は、その方法により式Ｘの化合物を製造する方法を教示する。式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物：
【０００７】
【化１６】
2005506358.tif 000004
から調製される。
ＩＩからＩを製造する方法は：
（ａ）式ＩＩのオキシムを式ＩＩＩの化合物：
【０００８】
【化１７】
2005506358.tif 000005
（式中、Ｇは、ＣＮ、Ｙ、ベンゾトリアゾリル、Ｒ１がアルキル基またはアリール基であり、Ｙがハロゲン（特にＦまたはＣｌ）であるＯＳＯ２Ｒ１およびＯＣＯＣＹ３よりなる群から選択される好適な遊離基であり；Ｑは、後に定義される好適なＮ−保護基である）
に変換すること、
（ｂ）式ＩＩＩの前記化合物を、好適な溶媒中、好適なグリニャール試薬と反応させて後処理し、式ＩＶの化合物：
【０００９】
【化１８】
2005506358.tif 000006
を生成すること、
（ｃ）式ＩＶの前記化合物を式Ｖの化合物：
【００１０】
【化１９】
2005506358.tif 000007
へと脱保護すること、
（ｄ）式Ｖの化合物塩を形成して式ＶＩの化合物：
【００１１】
【化２０】
2005506358.tif 000008
を形成すること、ならびに
（ｅ）式ＶＩの前記化合物を、式ＶＩＩの化合物：
【００１２】
【化２１】
2005506358.tif 000009
と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ１はメチルである）の化合物を生成すること、
を含んでなる。
【００１３】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物：
【００１４】
【化２２】
2005506358.tif 000010
から別に調製され、
式ＶＩＩＩの化合物を、式ＩＸの化合物：
【００１５】
【化２３】
2005506358.tif 000011
へと最初に酸化し、次いで式ＩＸの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換することを含んでなる方法により調製される。
【００１６】
式Ｉの化合物を製造する本発明の方法は幾つかの利点を有する。すなわち、前記方法は、経済的であり、容易にスケールアップでき、右手側のアミド部分の変更に関して柔軟性を有する。このように、前記アミド部分は、試薬のカルボン酸ＶＩＩを変えることによって前記方法の最終ステップで形成されることから、種々の構造のアミド類が比較的容易に製造できる。
【００１７】
（発明の説明）
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための新規で使用が容易である方法を開示し、所望の場合、後に式Ｘの化合物に変換できる。本発明の方法は、スキームＩ：
【００１８】
【化２４】
2005506358.tif 000012
に図式的に記載されている。
【００１９】
Ｇ部分およびＲ１部分は上記に定義されている。Ｑは、Ｎ−保護基である。本発明の実施に好適なＮ−保護基の例としては、アリル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ＣＹ３ＣＯ（式中、Ｙはハロゲンである）、ベンジルオキシカルボニル、トリチル、ピバロイロキシメチル、テトラヒドラニル、ベンジル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニルホスフィニル、ベンゼンスルフェニル、メチルカルバメート、２−トリメチルシリルエチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（「ｔ−Ｂｏｃ」）、シクロブチルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、アダマンチルカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、シンナミルカルバメート、８−キノリルカルバメート、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、ベンジルカルバメート、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、Ｓ−ベンジルカルバメート、および部分：
【００２０】
【化２５】
2005506358.tif 000013
が挙げられる。
【００２１】
他に定義されない限り、用語「アルキル」とは、１個の原子を除去することにより直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される１個から８個の炭素原子、好ましくは１個から６個を有する一価の基を称す。用語「アリール」とは、６個から１４個の炭素原子を有し、炭素環式基の利用できる置換可能な全芳香族炭素原子が可能な付加箇所として意図される少なくとも１つのベンゼノイド環を有する炭素環式基を表す。好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、特にフェニルが挙げられる。用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２２】
種々のステップに関して好ましい試薬および反応条件は、実施例の節で詳細に記載されているが、以下にその詳細を要約する。
【００２３】
本法は、式ＩＩのオキシム化合物により出発し、その合成は、本願と同一日付で出願された係属米国特許出願第＿＿＿＿号に開示されている。スキームＩのステップ１において、式ＩＩの化合物を、例えば、ケトン、エステル、エーテル、炭化水素など、およびそれらの混液など、好適な溶媒中に溶解、懸濁、または分散する。好適な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジクロロメタンなどが挙げられる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
【００２４】
式ＩＩの化合物は、金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムよりなる群から選択される金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；またはＣ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノールの金属塩、アンモニア、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミン、ジ（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、ジ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）アミン、ジ［（Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキル］アミン、およびイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリンおよび１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ピペラジンよりなる群から選択されるヘテロ環アミン、などの適切な塩基性化合物の使用により遊離塩基に最初に変換される。好ましい塩基性化合物は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物である。好ましい塩基性化合物は、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの炭酸塩であり、後者がより好ましい。
【００２５】
次に遊離塩基を、適当な試薬（Ｇ基の導入に好適な）およびＮ−保護−４−ピペリドンとを反応させることにより式ＩＩＩの化合物に変換する。Ｇ基の導入に好適な試薬の例としては、ＨＣＮ、アセトンシアノヒドリン；シクロヘキサノンシアノヒドリン；（Ｃ２Ｈ５）２ＡｌＣＮおよびＴｉ（ＯＰｒ）４の混合物、酢酸、Ｈ２ＳＯ４；ＮａＨＳＯ４、ＫＨＳＯ３またはＮａ２Ｓ２Ｏ５、およびＮａＣＮまたはＫＣＮなどのシアン化物源の混合物；；トリメチルシリルシアニド；グリコロニトリル；マンデロニトリル、グリシノニトリル；アセトンアミノニトリル；およびジメチルアミノアセトニトリル；フェノール、チオフェノール、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびベンゾトリアゾールが挙げられる。好ましい脱離基は、上記リストから選択される適切なシアノ化剤の使用によって導入できるＣＮである。好ましいシアノ化剤はアセトンシアノヒドリンである。
【００２６】
Ｑの例、Ｎ−保護基は上記に掲げてある。好ましいＮ−保護基は、特に脱離基Ｇとしてのシアノを有するｔ−Ｂｏｃ（または短く「Ｂｏｃ」）である。このような置換基を備えた式ＩＩＩの化合物を調製する一般法において、溶媒中の遊離塩基を、Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（例えば、Ｎ−Ｂｏｃピペリジン−４−オン）およびシアノ化剤とに混合し、上昇温度、一般には還流温度に約１〜５時間加熱する。Ｎ−Ｂｏｃピペリドンは、式ＩＩの化合物に対して一般に約０．５から４モル当量、好ましくは約０．８から約２モル当量、典型的には約１〜１．５モル当量で用いられる。シアノ化化合物は、式ＩＩの化合物に対して一般に約０．２から約５モル当量、好ましくは約０．５モル当量から約３．５モル当量、典型的には約１モル当量から約２モル当量が用いられる。形成された生成物ＩＩＩを単離でき、またはその後の反応ステップ２に直接用いることができる。
【００２７】
反応ステップ２は、グリニャール付加反応である。一般に、エステル系溶媒は、最終ステップから除去され、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭化水素系溶媒、または、例えば、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１．２−ジエトキシエタン、ジグライム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテルと上記に掲げた炭化水素系溶媒との混液により置換される。前記溶液を−１０℃周辺から約１０℃に冷却し、例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒおよびＭｅＭｇＩ、好ましくはＭｅＭｇＣｌなどのグリニャール試薬により約１０〜１２０分間徐々に処理し、次に約２５〜５０℃に温めて、その温度で約２〜１０時間維持する。グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して一般に約１〜４モル当量、好ましくは約１〜３モル当量、典型的には約１．５〜２．５モル当量が用いられる。式ＩＶの生成物は、例えば、溶媒（例えば、酢酸エチル）中、酸（例えば、ＨＣｌ）による処理など、通例の後処理法により単離できる。
【００２８】
ステップ３は、Ｎ−Ｂｏｃ保護基を開裂させる加水分解であり、周知の方法により達成できる。例として式ＩＶの化合物を、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの例えば有機溶媒中、周囲温度より約−５℃から約２０℃の範囲の温度で、例えばトリフルオロ酢酸などの酸で処理する酸加水分解が考えられる。生成物を有機溶媒に抽出し、当業者に周知の方法により単離できる。式Ｖの生成物を、ステップ４における適当な酸（例えば、蓚酸、酒石酸およびクエン酸）と反応させることによって、蓚酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの式ＶＩの酸塩に変換できる。
【００２９】
化合物ＩＸは、公知のＮ−酸化法によりステップ５の化合物ＶＩＩＩから調製できる。一般に、Ｈ２Ｏ２または無機もしくは有機過酸化物などの過酸化物、あるいは過酸化物またはペルオキシ化合物、過酸、他の酸化剤などを含有する錯体および付加体が使用できる。好適な酸化剤の例としては、ｍ−クロロ過安息香酸；無水フタル酸／尿素Ｈ２Ｏ２；ＫＭｎＯ４；オキソン；オゾン；無機過酸；過酢酸；Ｎａ２ＷＯ４；ベンゾニトリル、Ｈ２Ｏ２およびメタノールの混合物；トリフルオロ酢酸、Ｈ２Ｏ２およびＨ２ＳＯ４の混合物などが挙げられる。一般法において、無水フタル酸／尿素Ｈ２Ｏ２などの混合物と式ＶＩＩＩの化合物との混合物を、例えば、Ｃ３〜Ｃ９アルカノン、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノン、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホランなどおよびそれらの混液、好ましくはメチルエチルケトンなどのケトンまたはアセトニトリルなどのニトリル、より好ましくはアセトニトリルなどの適切な溶媒中に溶解、または分散、または懸濁でき、０℃から５０℃の間の温度で約３０分から約５時間維持して反応を完了させる。無水フタル酸は、式ＶＩＩＩの化合物に対し一般に約１〜５モル当量、好ましくは約１〜３モル当量、典型的には約１〜２モル当量で使用できる。尿素−過酸化水素は、一般に約１〜８モル当量、好ましくは約１〜４モル当量、典型的には約１〜３モル当量で使用される。式ＩＸの生成物は、当業者に周知の通例の方法により単離できる。
【００３０】
式ＩＸの化合物は、ステップ６における適切な加水分解法により式ＶＩＩの化合物に変換できる。塩基加水分解を使用することが好ましい。有用な塩基は、例えば、金属が、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、カドミウム、水銀およびセリウムよりなる群から選択される金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩；またはＣ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノールなどの金属塩、好ましくは、金属の水酸化物、より好ましくはＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨおよびＣｓＯＨである。さらに溶媒を使用してもよい。水は、一般に、共溶媒として使用される。有用な溶媒は、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノール、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルカノール、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、Ｃ３〜Ｃ９アルカノン、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノン、Ｃ５〜Ｃ１２アルキルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのエーテル、アルコール、ニトリル、炭化水素、エステル、ケトンなど、およびそれらの混液である。好ましい溶媒は、例えば、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリルなどのアルコール、エーテル、ニトリルなど、およびそれらの混液である。塩基は、式ＩＸの化合物に対し一般に約１〜１０モル当量、好ましくは約１〜５モル当量、典型的には約１〜２モル当量で使用される。一般に式ＩＸの化合物は、溶媒および塩基と混合し、周囲温度から約７０℃の温度範囲で反応でき、式ＶＩＩのカルボン酸を当業者に周知の方法により単離できる。
【００３１】
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、ステップ７において反応でき、以下の式Ｉの所望の化合物を形成する。遊離塩基は、一般に水存在下の有機溶媒中、例えば、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など、例えば、水酸化金属、炭酸金属、および重炭酸金属などの塩基の使用により、好ましくは、インシトウで化合物ＶＩから遊離される。好適な溶媒は、例えば、ＴＨＦおよび同様のエーテル類、アセトニトリル、メチルエチルケトンなどである。式ＶＩＩの化合物は、好適なカップリング剤および、例えば、炭化水素、エーテル、アルコール、ケトン、ニトリル、エステルおよびそれらの混合物などの溶媒と共に４０〜１００℃で約１〜５時間、添加できる。好適なカップリング剤は、例えば、クロロギ酸エチル；クロロギ酸イソブチル；塩化メタンスルフォニル；塩化トルエンスルホニル；クロロホスホン酸ジエチル；シアノホスホン酸ジエチル；１，１−カルボニルジイミダゾール；Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；ヘキサフルオロリン酸（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリス（ジメチルアモニノ）ホスホニウム（「ＡＯＰ」）；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（「ＢＯＰ」）；塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック（「ＢＯＰ−Ｃｌ」）；ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（「ＢｒｏＰ」）；ヘキサフルオロリン酸ビス（テトラメチレンフルオロホルムアミジニウム）（「ＢＴＦＦＨ」）；ヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム（「ＣＩＰ」）；塩化ジフェニルホスフィニック（「ＤｐｐＣｌ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，３−ジメチル−１，３−トリメチレンウロニウム（「ＨＡＭＴＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウム（「ＨＡＰｉｐＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｓ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）チオウロニウム（「ＨＡＰｙＴＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ウロニウム（「ＨＡＰｙＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（「ＨＡＴＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス（ペンタメチレン）ウロニウム（「ＨＢＰｉｐＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３（テトラメチレン）ウロニウム（「ＨＢＰｙＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（「ＨＢＴＵ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウム（「ＨＯＴＴ」）；ヘキサフルオロリン酸（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−）オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（「ＰｙＡＯＰ」）；ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム（「ＰｙＢＯＰ」）；ヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（「ＰｙＢｒＯＰ」）；ヘキサフルオロリン酸クロロトリピロリジノホスホニウム（「ＰｙＣｌＯＰ」）；ヘキサフルオロリン酸クロロ−１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム（「ＰｙＣｌＵ」）；無水プロパンリン酸（「ＰＰＡ」）；テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（「ＴＢＴＵ」）；テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（「ＴＤＢＴＵ」）；ヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（「ＴＦＦＨ」）；ヘキサフルオロリン酸Ｓ−（１−オキシド−２−ピロジニル）−１，１，３，３−テトラメチルチオウロニウム（「ＴＯＴＴ」）；および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢＴ」）との、またはこの水和物なしの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（「ＥＤＣｌ」）塩酸塩であり、好ましくは特にＨＯＢＴと組合わせたＥＤＣｌ塩酸塩である。ＥＤＣｌ塩酸塩は、式ＶＩの化合物に対して一般に約０．５モル当量から約４モル当量、好ましくは約０．８モル当量から約３モル当量、典型的には約１〜１．５モル当量が用いられる。ＨＯＢＴは、一般に約０．１モル当量から約２モル当量、好ましくは約０．１モル当量から約１モル当量、典型的には約０．２〜０．５モル当量を用いることができる。好ましい溶媒は、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、１−メチルシクロシクロヘキサノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、およびそれらの混合物である。式Ｉのアミド生成物は、当業者に周知の手法により単離でき、または実施例の節に記載されている手法が好ましい。
【００３２】
所望ならば、式Ｉの化合物は、当業者に公知の好適な手法により式ＸのＣＣＲ５アンタゴニストにさらに変換できる。
【００３３】
本明細書に記載された反応スキームにおける種々のステップの生成物は、当業者に周知の例えば、ろ過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華などのような従来法により単離、精製できる。生成物は例えば、薄層クロマトグラフィ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量分光分析、元素分析などのような当業者に周知の従来法により分析し、および／または純度をチェックできる。
【００３４】
以下の非限定的実施例は、本発明をさらに説明するために提供される。物質、方法および反応条件の双方に対し、本発明の開示に対する多くの改変、変化および変更を実施できることは、当業者にとって明らかであろう。全てこのような修飾、変化および変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図されている。
【実施例】
【００３５】
他に明記しない限り、以下の略語は実施例において下記に述べられた意味を有する。
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ
Ｍ．ｐｔ＝融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔ＝室温（周囲温度）
Ｂｏｃ＝（またはｔ−Ｂｏｃ）＝ｔ−ブトキシカルボニル
実施例１．  式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物の調製：有用な引用文献は：（ｉ）ケイ・シンドラー（Ｓｉｎｄｅｌａｒ）ら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０（１９９５）、８９４頁；（ｉｉ）イー・コンデレ（Ｅ．Ｃｏｎｄｅｒｅ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３０（１９９５）、４６３頁；および（ｉｉｉ）ケイ・ムリナリック（Ｋ．Ｍｌｉｎａｒｉｃ）ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、２４（５）（１９９２）、５０１頁である。
【００３６】
式ＩＩのオキシム（１０．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、１５％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）により遊離塩基にした。遊離塩基を含有する有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮ−Ｂｏｃピペリドン（６．３ｇ、３２ｍｍｏｌ）に加えた。アセトンシアンヒドリン（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を加温して還流した。反応混合物を２時間かけて５０ｍＬまで蒸留した。さらに酢酸エチル（１００ｍＬ）中のアセトンシアンヒドリン（２．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約３０ｍＬ容量まで濃縮した。水（６０ｍＬ）で飽和した酢酸エチルを加え、反応液をさらに蒸留した。反応液を共沸乾燥し、反応溶媒をトルエン（２０ｍＬ）により置換してから、次のステップに直接用いた。
実施例２．  式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物の調製：実施例１のトルエン溶液をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却して、約０℃の温度を維持しながらＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム（１８．５ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応混合物を、０℃で３０分、次いで４０℃で８時間攪拌してから、２５％クエン酸ナトリウム水（６０ｍＬ）でクエンチするために２５℃に冷却した。有機相を水で洗浄し、有機層を合わせて減圧下約３０ｍＬ容量まで濃縮した。有機層中のテトラヒドロフランを、蒸留によりトルエンで置換した。生じた溶液を５℃に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル中の２．０ＭＨＣｌ（１２．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた白色スラリを５℃で３０分間攪拌し、ろ過し、氷冷酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を乾燥して式ＩＶの化合物１１．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１（ｂｒ、４Ｈ）、３．７（ｂｒ、２Ｈ）、３．１（ｂｒ、非分解、ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１および１．９（ｂｒ、非分解、ｍ、６Ｈ）、１．５（ｓ、１２Ｈ）；１．２（ｂｒ、３Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：ｄ１５６．９、１５４．９、１３２．７、１３２．６、１３２．５、１３２．４、１３１．０、１３０．８、１２９．４、１２２．３、８０．５、７１．１、６９．７、６８．３、６４．９３４．５、３３．２、３１．９、２９．７、２８．４、２７．２、２５．９、１６．０、１４．７、１３．５、１２．３；Ｍ．Ｐｔ：２２３．１℃；ＭＳ．Ｃ２９Ｈ３８ＢｒＮ３Ｏ３の計算値５０８、実測値５０８。
【００３７】
実施例３．  式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物の調製：５０℃から６０℃で１００ｇ（１当量）の式ＩＶの化合物の９００ｍＬトルエン懸濁液に、３５ｍＬ（１．５当量）の２５％水酸化ナトリウムおよび１００ｍＬ水を５０℃から６０℃で加えた。固体が完全に溶けるまで混合液を攪拌した。下部水層を５０℃から６０℃で除去した。上部有機層を５０℃から６０℃で２００ｍＬの水により２回洗浄した。有機層を５０℃未満で約４００ｍＬまで減圧濃縮した。溶液を２０℃から２５℃まで冷却し、含水量が０．０３％以下であることを確認した。次に、温度を５℃以下に維持しながら、この溶液を１４１ｍＬ（１０当量）トリフルオロ酢酸と１００ｍＬトルエンとの混液に徐々に加えた。前記反応混合物を０℃から５℃で６時間攪拌した（その時間、未反応の出発物質量は３％未満であった）。次いで、温度を３５℃以下に維持しながら、反応混合物を、予め冷却された２００ｍＬの水と２４２ｍＬの２５％水酸化ナトリウムとの混液に加えた。水層を３０℃から４０℃で除去し、有機層を３００ｍＬの水で２回洗浄した。式Ｖの化合物を含有するトルエン溶液を、４０℃未満で約１００ｍＬまで減圧濃縮した。これを直接次のステップに用いた。しかし、この化合物を分析用にも別に単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｂｒ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ），３．３３（ｂ、２Ｈ）、３．９６（ｑ、２Ｈ）、７．２（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｄ、２Ｈ）。
【００３８】
実施例４．  式ＶＩの化合物の調製：トルエン濃縮液を５６０ｍＬのエタノール（２Ｂ）と１６０ｍＬの水とで希釈した。生じた溶液を６０℃から７０℃に加熱し、次にこれに５１ｇ（２．２当量）の蓚酸二水和物の３７５ｍＬエタノール溶液を加えた。生じた懸濁液を６０℃から７０℃で０．５時間攪拌し、次いで２０℃から３０℃に冷却した。この懸濁液をろ過し、採取した固体を７５ｍＬの１０％含水エタノールで、次いで４０ｍＬのエタノールで洗浄した。前記湿った固体を５０℃から６０℃で少なくとも１２時間減圧乾燥して、式ＶＩの化合物１０３ｇ（９５％）を得た、ｍ．ｐ．２４１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）、１．４０から２．０４（ｍ、８Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ），３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、Ｈ），３．９８（ｑ、２Ｈ）、５（ｂｒ．、３Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）。
【００３９】
実施例５．  式ＩＸの化合物の調製：１６ｍＬのアセトニトリル中、６．６ｇの無水フタル酸および６．３ｇの尿素過酸化水素のスラリを加熱して溶解した。温度を４０℃以下に制御しながら、６ｇの式ＶＩＩＩのエチルエステル（対応する酸のＣＡＳ登録番号：５５３１４−３０−２）の溶液を加えた。４０℃で３時間攪拌後、溶液を０℃に冷却した。次に、それを、４．２ｇＮａ２ＳＯ３および９．２ｇＫ２ＣＯ３の２４ｍＬＨ２Ｏ溶液に加えた。前記水溶液をＥｔＯＡｃ（各回１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮して、９５％収率で式ＩＸの所望の化合物を油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００４０】
実施例６．  式ＶＩＩの化合物の調製：前記油（式ＩＸの化合物）の４５ｍＬＴＨＦ溶液に２０〜３０℃で、３９ｍＬＨ２Ｏ中の２．１ｇのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏスラリを加えた。溶液を４０℃に加熱し、２時間攪拌した。前記溶液を２０〜３０℃に冷却後、水溶液を１５ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（「ＴＢＭＥ」）で抽出した。次に分離した水層を２３ｍＬの濃ＨＣｌに加えた。スラリを０℃に１時間冷却後、固体をろ過し、６０℃で減圧乾燥して式ＶＩＩの所望の化合物（５ｇ）を２ステップでの収率８９％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
【００４１】
実施例７．  式Ｉの化合物の調製：１６３Ｌの水中、３２．５ｇの炭酸カリウムの攪拌溶液に、１６３ｍＬＴＨＦ中、式ＶＩ化合物のスラリ３２．４ｇを加えた。添加後、混合物を４５〜５５℃で３０分間攪拌した。分離後、有機層を４５〜５５℃で４８．８ｇ塩化ナトリウムの１６３ｍｌ水溶液で洗浄し、４８８ｍｌのＴＨＦを添加することで共沸蒸留により１％未満のＫＦに乾燥し、１３０ｍｌのＴＨＦ中、１０．１ｇの式ＶＩＩの化合物、１２．７ｇのＥＤＣｌ塩酸塩、および２．２ｇのＨＯＢＴのスラリに移した。移動後、１５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。添加後、混合物を５０〜５５Ｃに３時間加熱し、約１６３ｍｌの容量に濃縮した。混合物を２５〜３０℃に冷却後、１６３ｍｌのＴＢＭＥおよび１６３ｍｌの水を加えた。分離後、有機層を１６３ｍｌの水で２回洗浄し、４８８ｍｌのＴＢＭＥを添加することで共沸蒸留により０．２％未満のＫＦに乾燥し、４０〜５０℃で１．６ｇのＤＡＲＣＯ  Ｇ−６０および１．６ｇのＳＵＰＥＲＣＥＬにより処理した。ろ過後、１９５ｍｌのアセトンをろ液に添加した。２７．５ｇ（８９．５％）の式Ｉの化合物を含んだろ液を油に濃縮した。それをｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍｌ）から結晶化して２３．２ｇ（７５％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．４５および２．４２（２ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２５および２．２１（２ｓ、３Ｈ）、２．１６〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｍ、３Ｈ）、および０．９１（ｓ、３Ｈ）。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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