(57)【要約】本発明は、ホスファチジルオリゴグリセリンと同様の新規構造類似体に関する。これらの化合物は、特に、長い循環時間において、熱安定性を有するかまたは有しないリポソームを製造するために使用される。さらに本発明は、前記型の化合物を含有するリポソームおよび医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005525421.tif 000035
［式中、Ｒ１は飽和または不飽和のアシル基またはアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、これらの基は、場合によっては分枝および／または置換されてもよいか、あるいは
【化２】
2005525421.tif 000036
を示し、その際、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立して水素、飽和または不飽和のアシル基またはアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を示し、この場合、これらの基は、場合によっては分枝および／または置換されていてもよく、
Ｒ２＝−（ＣＨ２）ｚ−であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１〜２０の整数であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｘは０〜２２の整数であり、
ｙは１〜２０の整数であり、かつ
ｚは１〜２２の整数であるが、但し、ｍが０の場合にはｘ＋ｚ≧２である］の化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化３】
2005525421.tif 000037
［式中、ｘは１〜８の整数である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化４】
2005525421.tif 000038
［式中、ｎは１〜４の整数であり、かつｙは１〜４の整数である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化５】
2005525421.tif 000039
［式中、ｎは１〜３の整数であり、かつｙは１〜４の整数である］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｙの値および／またはｎの値が＞９０％均一である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが１であり、かつｚはそれぞれの場合において２または３である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ互いに独立して１〜４８個の炭素原子を示す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物を１〜１００モル％含有する、リポソーム。
【請求項９】
さらにリン脂質および／またはアルキルホスホリピドおよび／またはコレステロールを含有する、請求項８に記載のリポソーム。
【請求項１０】
ホスファチジルオリゴグリセリン＞１５質量％および／または請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物≧１質量％から構成される、請求項８に記載のリポソーム。
【請求項１１】
０〜８０℃の範囲の主要転移温度を有するホスファチジルコリンを含有する、請求項１０に記載のリポソーム。
【請求項１２】
調整された放出温度を有する熱安定性リポソームである、請求項１１または１２に記載のリポソーム。
【請求項１３】
少なくとも５質量％のホスファチジルコリン、少なくとも５質量％のホスファチジルオリゴグリセリンおよび／または請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、ならびに＜０．５質量％のコレステロールを含有する、コレステロール不含のリポソーム。
【請求項１４】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物および／または請求項８から１３までのいずれか１項に記載のリポソームを、場合によっては製薬学的に常用の希釈剤、助剤、キャリアーおよび／または充填剤と一緒に含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ホスファチジルオリゴグリセリンの構造的類似体に関する。これらの化合物は、特に熱安定性を有するかまたは有しない、長い循環時間を有するリポソームを製造するのに使用することができる。さらに本発明は、このような化合物を包含するリポソームならびに医薬組成物に関する。
【０００２】
従来のリポソームは、血中でせいぜい５時間までの保持時間を示す。しかしながら、特にリポソームを製薬学的作用物質のためのキャリアーとして使用する場合には、血液循環における可能な限り長い滞留時間が望ましい。リポソームの寿命を延長させるために、ホスファチジル化合物に基づいて構成された、いわゆる「ステルスリポソーム」を開発し、この場合、これらは、延長されたポリエチレングリコール基を含有するものである。しかしながら、ステルスリポソームは、わずかに定義されたポリエチレングリコール基を含有する高分子化合物である。したがって、種々の鎖長のポリエレングリコール基を有することから、正確に定義される化合物ではない。
【０００３】
したがって本発明の課題は、特に、改善されたリポソームを製造するために使用可能な化合物を提供することである。
【０００４】
本発明による課題は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2005525421.tif 000002
「式中、Ｒ１は飽和または不飽和のアシル−またはアルキル−、アルケニル−またはアルキニル基を示し、この場合、これらは場合によっては分枝および／または置換されていてもよいか、あるいは、
【０００６】
【化２】
2005525421.tif 000003
を示し、その際、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立して水素、飽和および不飽和のアシル−またはアルキル−、アルケニル−またはアルキニル−基を示し、この場合、これらは場合によっては分枝および／または置換されていてもよく、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｚ−であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１〜２０の整数であり、
ｑは１〜５の整数であり、
ｘは０〜２２の整数であり、
ｙは１〜２０の整数であり、かつ、
ｚは１〜２２の整数であり、
但し、ｍが０である場合にはｘ＋ｚの合計は≧２である」の化合物によって解決することができる。
【０００７】
ここで記載された物質において使用される構造要素は可変であってもよく、したがって、それぞれの使用において原則として適合させることが可能である。
【０００８】
新規の構造的類似体は、極性部分において、好ましくは末端ジオール基を有するトリオール、オリゴ−エチレングリコ−グリセリンまたはオリゴープロピレングリコ−グリセリンを包含し、この場合、これらは、高純度で、かつ定義したように製造することができる。このような化合物を用いて、種々のリポソームを製造することができ、この場合、これはさらにコレステロールを添加することなしに血中安定性を有する。それどころか、熱不安定性が好ましい場合には、コレステロールなしで製造することが有利である。特に、本発明による化合物を用いてリポソームを製造することが可能であり、この場合、それぞれ使用する作用物質および治療目的に適するように、適合させることができる。
【０００９】
本発明による化合物において、基Ｒ１は飽和または不飽和のアシル基またはアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を意味していてもよい。これらの基は、場合によっては分枝および／または置換されていてもよく、その際、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ（特にＣ１〜Ｃ８−アルコキシ）または他の置換基から選択されていてもよい。特に好ましくはアシル−またはアルキル−誘導体である。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ３およびＲ４で置換されたグリセリン基であってもよく、その際、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ互いに独立して水素であるか、あるいは、飽和または不飽和のアシル−またはアルキル−、アルケニル−またはアルキニル基であってもよく、この場合、これらは場合によっては分枝および／または置換されていてもよい。適した置換基は、たとえばヒドロキシ−、ハロゲン又はアルコキシ（特にＣ１〜Ｃ８−アルコキシ）である。Ｒ３およびＲ４がアシル基である場合にはエステル化合物であり、Ｒ３および／またはＲ４がアルキル−、アルケニル−、アルキニル基である場合にはエーテル化合物である。本発明は、ジエステル、モノエステル、ジエーテル、モノエーテルならびに混合されたエーテル／エステル化合物を包含する。このＲ１、Ｒ３およびＲ４は１〜４８個のＣ原子を有していてもよい。それぞれの基は、特に１〜２４個の炭素原子、特に好ましくは１〜２２個の炭素原子を含有する。多くの使用に関しては、短鎖の基、たとえばＣ１〜Ｃ８を有する基が好ましく、一方で他の使用においては長鎖の基、たとえばＣ１６〜Ｃ２２を有する基が有利であってもよい。
【００１０】
本発明による基Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｚ−を示し、その際ｚは、１〜２２の整数を示し、かつ好ましくは１〜８の整数、特に２または３の整数を示していてもよい。
【００１１】
ｍが０である場合には、アルキル基含有化合物が得られ、ｍが１である場合には、本発明による化合物は、グリコール、たとえばエチレングリコールまたはプロピレングリコールである。
【００１２】
本発明による化合物の本質的な特徴は、末端ジオール基を有することから成る。しかしながらこの化合物は、さらに６個までのヒドロキシ基を極性の範囲内で有していてもよい。
【００１３】
ｘは０〜２２の整数を示していてもよい。実施態様において、ｘは好ましくは１〜８であり、その際、化合物は、末端結合を有するトリオールから形成される化合物である。他の実施態様において、ｘは好ましくは１であり、その際、グリセリンから導びかれる群のものが分子中に存在する。
【００１４】
特に好ましい実施態様において、本発明による化合物は、極性成分として末端ジオール基を有する。化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００１５】
【化３】
2005525421.tif 000004
［式中、ｚ＝１であり、
ｍ＝０であり、
ｎ＝１であり、
ｘは１〜２２の整数、特に１〜８の整数であり、
ｑ＝１であり、かつ、
ｙ＝１である］を有する。
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明による化合物は、極性成分においてオリゴエチレングリコグリセリンを含有し、かつ、式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化４】
2005525421.tif 000005
［式中、ｚは２であり、
ｍは１であり、
ｎは１〜２０の整数であり、特に１〜４の整数であり、
ｘは１であり、
ｑは１であり、ｙは１〜２０の整数であり、特に１〜４の整数である］を示す。
【００１８】
他の好ましい実施態様において、本発明による化合物は、極性成分として、オリゴ−プロピレングリコグリセリンを含有し、かつ一般式（ＩＶ）
【００１９】
【化５】
2005525421.tif 000006
［式中、ｚは３であり、
ｍは１であり、
ｎは１〜２０の整数であり、特に１〜３の整数であり、
ｑは１であり、
ｘは１であり、かつ、
ｙは１〜２０の整数であり、特に１〜４の整数である］を示す。
【００２０】
さらに、混合したエチレンオキシド−およびプロピレンオキシド基を含有する化合物が好ましく、その際、ｚは同じ位置で２、および他の位置で３であってもよい。
【００２１】
本発明による化合物は、正確に定義された親水基が得られてもよく、したがって、これらの化合物は、特に均一の化合物としての定義された構造を得ることができる。好ましくは、化合物は、ｙおよび／またはｎの値に関して＞９０％、より好ましくは＞９５％、殊に好ましくは＞９９％、最も好ましくは＞９９．９％の均一性を有する。＞９０％の均一性とは、９０％を上廻る化合物が、好ましい鎖長を保持していることを意味し、さらに、他の鎖長を有する誘導体の含量が≦１０％であることを意味する。
【００２２】
本発明による化合物は特にリポソーム、重合可能なリポソーム、脂質含有ミセル、重合可能なミセルまたはナノ粒子、特にポリマー組成物を含むナノ粒子中で使用することができる。
【００２３】
したがって本発明の他の対象は、リポソーム、ミセルまたはナノ粒子であり、この場合、これらは前記に示した少なくとも１種の化合物を含有する。リポソーム、ミセルおよびナノ粒子は従来の方法で製造することができ、かつ特に少なくとも１モル％、より好ましくは少なくとも１０〜１００モル％、さらに好ましくは７０モル％までの本発明による化合物を含有する。リポソームは、他のリポソーム構成成分、たとえばリン脂質および／またはアルキルホスホリピドを含有していてもよい。さらにこのリポソームは、たとえば０〜７０モル％のコレステロールを含有していてもよい。しかしながら、さらに、コレステロール不含のリポソーム、この場合、≦１モル％のコレステロール、特に≦０．１モル％のコレステロールを含有するリポソームを製造することも可能である。リポソームはさらに好ましくは、１種またはそれ以上の製薬学的作用物質を含有していてもよい。
【００２４】
さらに本発明は、＞１５質量％のホスファチジルオリゴグリセリンおよび／または≧１質量％の本発明による化合物から構成されるリポソームに関する。これらのリポソームは、特に調整された放出温度を有する熱不安定性のリポソームであり、さらに有利には、０〜８０℃の主要転移温度を有するホスファチジルコリンを含有していてもよい。ホスファチジルオリゴグリセリンおよびその製造方法は、ＤＥ１９６２２２２４から公知である。好ましくはジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−グリセリンおよび／または１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホジグリセリンを使用する。適したホスファチジルコリンは、好ましくは、１−パルミトイル−２−オリイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−オリオイル−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ラウロイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ベヘノイル−２−オリオイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−ラウロイルグリセロ−３−ホスホコリン、１，３−ジミリストイルグリセロ−２−ホスホコリン、１，２−ジミリストイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−ミリストイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−パルミトイルグリセロ−３−ホスホコリン、１，３−パルミトイルグリセロ−２−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−ステアロイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−３−ミリストイルグリセロ−２−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−パルミトイルグリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ステアロイルグリセロ−３−ホスホコリン、１，３−ジステアロイルグリセロ−２−ホスホコリン、１，２−ジステアロイルグリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラチノイルグリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイルグリセロ−３−ホスホコリンおよび１，２−ジリグノセロイルグリセロ−３−ホスホコリンである。
【００２５】
ホスファチジルオリゴグリセリンまたは本発明による化合物の含量は、好ましくは少なくとも２０質量％、より好ましくは少なくとも３０質量％〜１００質量％、さらに好ましくは８０質量％まで、好ましくは６０質量％までである。このようなリポソームは、特にコレステロール不含で製造することができ、その際、＜１質量％、より好ましくは＜０．５質量％、およびさらに好ましくは＜０．１質量％のコレステロールを含有する。好ましくはリポソームは、少なくとも５質量％であり９５質量％まで、好ましくは９０質量％までのホスファチジルコリン、少なくとも５質量％、特に１５質量％を上廻り、かつ９５質量％まで、特に６０質量％までのホスファチジルオリゴグリセリンおよび／または本発明による化合物、ならびに＜０．５質量％のコレステロールを含有する。
【００２６】
特に好ましくは、たとえば以下のようなリポソームである：
血中不安定性のコレステロール不含のリポソームとしては、たとえば、１０〜９０％のモル部での１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンおよび１０〜９０％のモル部での１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−グリセリンで製造することができる。１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−グリセリンの部分は、さらに部分的にかまたは完全に、１種またはそれ以上の本発明による化合物によって置換することができる。このようなリポソームをコレステロール不含で製造できることは本質的に有利であり、特に熱不安定性に関して重要である。
【００２７】
長鎖の基を使用することによって、血中安定性のコレステロール不含リポソームを製造することができ、この場合、これはたとえば、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを２０〜９５％のモル部で、さらには１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−グリセリンまたは１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホトリグリセリンを５〜６０％のモル部で使用することによって製造することができる。さらにこのようなリポソームは、コレステロール不含で製造することができる。
【００２８】
特に重要であるのは、血中安定性であるが、熱不安定性のリボソームである。その際、特に約４１℃の相転移温度が達成される。特に有利な性質を有するリポソームは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＳＳ−ＧＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＰ−ＧＰＣ）ならびに１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホジグリセリン（ＰＰ−ＧＰＧ２）を使用することによって達成される。たとえばＳＳ−ＧＰＣのような化合物は、十分な血中安定性を達成するために使用される。これによって、コレステロール不含のリポソームを製造することが可能である。さらにＳＳ−ＧＰＣは、ＰＰ−ＧＰＣとの組合せ物中で、温度計上での好ましい範囲に相転移温度を調整するのに適している（図１参照）。９０モル％のＰＰ−ＧＰＣ、１０モル％のＰＰ−ＧＰＧ２および０モル％のＳＳ−ＧＰＣを有するリポソームは相転移温度（Ｔｔ）３９．５℃を示し、８０モル％のＰＰ−ＧＰＣ、１０モル％のＰＰ−ＧＰＧ２および１０モル％のＳＳ−ＧＰＣを有するリポソームは、相転移温度Ｔｔ約４０．５℃を有し、かつ７０モル％のＰＰ−ＧＰＣ、１０モル％のＰＰ−ＧＰＧ２および２０モル％のＳＳ−ＧＰＣを有するリポソームは、相転位温度Ｔｔ約４１℃を示す。
【００２９】
リポソーム中に包含される作用物質、たとえばカルボキシフルオレセインの放出は、ＰＰ−ＧＰＧ２含量に依存する（図２）。ＰＰ−ＧＰＧ２３０モル％、ＰＰ−ＧＰＣ５０モル％およびＳＳ−ＧＰＣ２０モル％の含量である場合には、包含される物質の放出は＞９０％を達成する。
【００３０】
本発明によるナノ粒子は、脂質または他の材料から構成されていてもよい。
【００３１】
本発明による化合物は、特に、リポソーム、ミセルならびにナノ粒子の表面改質化に作用し、それにより寿命ならびに崩壊時間が増加する。したがって、本発明による化合物は、特に、たとえばリポソーム、ミセルまたはナノ粒子の静脈注入後の循環時間を増加させるために使用される。特に好ましくは、このような系を、作用物質の放出を遅延させるために使用することができる。したがって、作用物質のパルス型の投与プロトコールまたは単回投与により、治療すべき患者それぞれに対して必要とされる作用物質の正確な量を導くことが可能になる。
【００３２】
本発明による作用物質は、特にリポソーム、ミセルまたはナノ粒子の構成成分として、特に製薬学的組成物の構成成分として、場合によっては、他の常用の希釈助剤および／または充填剤と一緒に包含していてもよい。製薬学的組成物は、特に、非経口または経口適用によってか、あるいは吸入器による投与によって提供されてもよい。特に肺を介しての投与経路において、遅延および制御された作用物質の提供が達成される。吸入剤としての投与に適した投与形態は、たとえば乾燥粉末、粒子、固体ナノ粒子、リポソーム、エマルション、ミセル、複合体、懸濁液、溶液等である。非経口投与に関しては、たとえばリポソーム、エマルション、ミセル、複合体、懸濁液、特に粒子または固体ナノ粒子を含む懸濁液ならびに溶液が適している。経口投与に関しては、本発明による化合物は、たとえばカプセル、錠剤、特に腸溶（interischen）被覆を有する錠剤であり、その際、経口適用tとして、意図された配合物、特に乾燥粉末、顆粒、固体ナノ粒子、リポソーム、エマルション、ミセル、複合体、懸濁液、自発乳化型配合物または遅延した放出を有する配合物を包む。
【００３３】
以下の投与経路は特に好ましい：（ｂｄ）、気管支内（ｂｒ）、腸管内（ｄｌ）、動脈内（ｉａ）、胃内（ｉｇ）、吸入（ｉｈ）、筋内（ｉｍ）、腹腔内（ｉｐ）、鼻腔内（ｉｖ）、腸管外（Ｐａ）、皮下（ｓｃ）、髄腔内（ｓｐ）、経皮（ｔｄ）、局所（ｔｐ）または膣内（ｖａ）投与である。
【００３４】
本発明は、以下の実施例および添付された図面によってさらに説明される。
図１：ＰＰ−ＧＰＧ２（１０％）／ＰＰ−ＧＰＣ−リポソーム中のＳＳ−ＧＰＣ部に依存するリポソームの熱不安定性を示す図
図２：ＳＳ−ＧＰＧ（２０％）／ＰＰ−ＧＰＣ−リポソーム中のＰＰ−ＧＰＣ２部分に依存するリポソームの熱不安定性を示す図
実施例
グループＡ
極性の部分：末端ジオール基を有するトリオール
保護されたジオールを介しての合成（イソプロピリデン−保護基）
【００３５】
【化６】
2005525421.tif 000007
例
１）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ブタントリール−（１．２．４）；
Ｎａ（＋）−塩（ｘ＝１）
【００３６】
【化７】
2005525421.tif 000008
２）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ブタントリオール−（１．２．４）；
Ｎａ（＋）−塩（ｘ＝１）
【００３７】
【化８】
2005525421.tif 000009
３）１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−オクタントリオール−（１．２．８）；
Ｎａ（＋）−塩（ｘ＝５）
【００３８】
【化９】
2005525421.tif 000010
４）１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ブタントリオール−（１．２．４）；Ｎａ（＋）−塩（ｘ＝１）
【００３９】
【化１０】
2005525421.tif 000011
【００４０】
相応して、他の脂肪酸組合せ物ならびに相当するモノアシル誘導体およびアルキル誘導体を含有することができる。
グループＢ
極性の部分：エチレングリコ−グリセロール
保護されたジオールを介しての合成（イソプロピリデン−保護基）
【００４１】
【化１１】
2005525421.tif 000012
例
５）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝１）
【００４２】
【化１２】
2005525421.tif 000013
６）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝２；ｙ＝１）
【００４３】
【化１３】
2005525421.tif 000014
７）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−エチレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝２）
【００４４】
【化１４】
2005525421.tif 000015
８）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝２；ｙ＝１）
【００４５】
【化１５】
2005525421.tif 000016
９）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−エチレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝２）
【００４６】
【化１６】
2005525421.tif 000017
１０）１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−エチレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝２）
【００４７】
【化１７】
2005525421.tif 000018
１１）オクタデシル−ホスホ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝１）
【００４８】
【化１８】
2005525421.tif 000019
１２）オクタデシル−ホスホ−ジ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝２；ｙ＝１）
【００４９】
【化１９】
2005525421.tif 000020
１３）オレイル−ホスホ−ジ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝２；ｙ＝１）
【００５０】
【化２０】
2005525421.tif 000021
１４）エルシル−ホスホ−ジ−エチレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝２；ｙ＝１）
【００５１】
【化２１】
2005525421.tif 000022
【００５２】
相応して、さらに脂肪酸組合せ物ならびに相当するモノアシル誘導体およびアルキル誘導体を得ることができる。
グループＣ
極性部分：プロピレングリコ−グリセロール
保護されたジオールを介しての合成（イソプロピリデン−保護基）
【００５３】
【化２２】
2005525421.tif 000023
例
１５）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−プロピレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝１；ｙ＝１）
【００５４】
【化２３】
2005525421.tif 000024
１６）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−プロピレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝２；ｙ＝１）
【００５５】
【化２４】
2005525421.tif 000025
１７）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−プロピレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝１；ｙ＝２）
【００５６】
【化２５】
2005525421.tif 000026
１８）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ジ−プロピレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝２；ｙ＝１）
【００５７】
【化２６】
2005525421.tif 000027
１９）１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−プロピレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝１；ｙ＝２）
【００５８】
【化２７】
2005525421.tif 000028
２０）ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−プロピレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝２）
【００５９】
【化２８】
2005525421.tif 000029
２１）オクタデシル−ホスホ−プロピレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩（ｎ＝１；ｙ＝１）
【００６０】
【化２９】
2005525421.tif 000030
２２）オクタデシル−ホスホ−ジ−プロピレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝２；ｙ＝１）
【００６１】
【化３０】
2005525421.tif 000031
２３）オレイル−ホスホ−プロピレングリコ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝１；ｙ＝１）
【００６２】
【化３１】
2005525421.tif 000032
２４）オレイル−ホスホ−プロピレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝１；ｙ＝２）
【００６３】
【化３２】
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２５）エルシル−ホスホ−プロピレングリコ−ジ−グリセロール；Ｎａ（＋）−塩  （ｎ＝１；ｙ＝２）
【００６４】
【化３３】
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【国際調査報告】
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