(57)【要約】【課題】  アスコルビン酸を伴った新規アンドロスタン及びアンドロステン誘導体並びに種々の病気、疾患及び障害の治療または予防におけるそれらの使用。【解決手段】  本発明は、アスコルビン酸と連結したアンドロスタン類及びアンドロステン類の化合物並びにそれらの塩を含有し、一つ又はそれ以上の一般式：【化１】2005535611.tif 000052【化２】2005535611.tif 000053【化３】2005535611.tif 000054（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れかのハロゲン原子であってよい。）で表される新規誘導体を提供する。
2005535611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスコルビン酸と連結されたアンドロスタン類及びアンドロステン類の化合物並びにそれらの塩を含有し、一つまたはそれ以上の一般式：
【化１】
2005535611.tif 000022
【化２】
2005535611.tif 000023
【化３】
2005535611.tif 000024
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れか
のハロゲン原子であってよい。）で表される誘導体。
【請求項２】
アスコルビン酸部位が：
【化４】
2005535611.tif 000025
またはその生物学的に許容される塩の一つである請求項１の誘導体。
【請求項３】
アスコルビン酸部位が：
【化５】
2005535611.tif 000026
またはその生物学的に許容される塩の一つである請求項１の誘導体。
【請求項４】
アスコルビン酸部位が：
【化６】
2005535611.tif 000027
またはその生物学的に許容される塩の一つである請求項１の誘導体。
【請求項５】
アスコルビン酸部位が：
【化７】
2005535611.tif 000028
またはその生物学的に許容される塩の一つである請求項１の誘導体。
【請求項６】
アスコルビン酸部位が：
【化８】
2005535611.tif 000029
またはその生物学的に許容される塩の一つである請求項１の誘導体。
【請求項７】
アスコルビン酸部位が：
【化９】
2005535611.tif 000030
またはその生物学的に許容される塩の一つである請求項１の誘導体。
【請求項８】
Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4が
カルボニル基である請求項１の誘導体。
【請求項９】
Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4が
ＯＨである請求項１の誘導体。
【請求項１０】
Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7
がＨである請求項１の誘導体。
【請求項１１】
Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである
請求項１の誘導体。
【請求項１３】
Ｒ1及びＲ2がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4
がＯＨである請求項１の誘導体。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4
がカルボニル基である請求項１の誘導体。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2がＯＨであり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項１６】
Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ5、
Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項１７】
Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項１８】
Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ3、
Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項１９】
Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２０】
Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ3、
Ｒ5及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２１】
Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２２】
Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ2がＯＨであり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２３】
Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ3がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２４】
Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２５】
Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２６】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである
請求項１の誘導体。
【請求項２７】
Ｒ1及びＲ2がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がカルボニル基であり、並びにＲ3、Ｒ5、
Ｒ6及びＲ7がＨである請求項１の誘導体。
【請求項２８】
Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項２９】
Ｒ1及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7が
ハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３０】
Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３１】
Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がカルボニル基であり、Ｒ1がＯＨであり、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３２】
Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がＯＨであり、Ｒ1がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３３】
Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３４】
Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３５】
Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３６】
Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5がＨであり、
並びにＲ７がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３７】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2及びＲ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7
がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３８】
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2及びＲ3、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7
がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項３９】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3及びＲ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7
がハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項４０】
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5がＨであり；並びにＲ7が
ハロゲン原子である請求項１の誘導体。
【請求項４１】
次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化１０】
2005535611.tif 000031
【化１１】
2005535611.tif 000032
【化１２】
2005535611.tif 000033
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基、及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れ
かのハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の免疫増強有効量の投与による動物における免疫応答を増強する方法。
【請求項４２】
糖尿病の治療のための方法であって、次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化１３】
2005535611.tif 000034
【化１４】
2005535611.tif 000035
【化１５】
2005535611.tif 000036
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基、及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れ
かのハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の抗糖尿病有効量を上記治療を必要としている動物に投与することを含む方法。
【請求項４３】
動物における体重増加抑制のための方法であって、次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化１６】
2005535611.tif 000037
【化１７】
2005535611.tif 000038
【化１８】
2005535611.tif 000039
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基、及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れ
かのハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の体重増加抑制量を、上記動物に投与することを含む方法。
【請求項４４】
次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化１９】
2005535611.tif 000040
【化２０】
2005535611.tif 000041
【化２１】
2005535611.tif 000042
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基、及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れ
かのハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含む、心臓血管疾患の治療または予防を必要としている動物における心臓血管疾患を治療
または予防する方法。
【請求項４５】
次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化２２】
2005535611.tif 000043
【化２３】
2005535611.tif 000044
【化２４】
2005535611.tif 000045
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボ
ニル基、及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れ
かのハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含む、動物における血清コレステロールを減少する方法。
【請求項４６】
次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化２５】
2005535611.tif 000046
【化２６】
2005535611.tif 000047
【化２７】
2005535611.tif 000048
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れか
のハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含む、癌の治療または予防を必要としている動物における癌を治療または予防する方法。
【請求項４７】
次の構造式の一つまたはそれ以上：
【化２８】
2005535611.tif 000049
【化２９】
2005535611.tif 000050
【化３０】
2005535611.tif 000051
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れか
のハロゲン原子であってよい。）を有する誘導体の治療的に有効な量を投与することを含む、炎症の縮小を必要としている動物における炎症を縮小する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアンドロスタン及びアンドロステン  ステロイド誘導体及びこれらの誘導体の複数の治療的な使用の分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）の下流の代謝物、特に、アンドロステンジオール（５−アンドロステン−３β，１７β−ジオールまたはＡＥＤ）及びアンドロステントリオール（５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオールまたはＡＥＴ）は、マラリアのような伝染性疾患やＨＩＶ、ＡＩＤＳ、Ｂ型及びＣ型肝炎のような免疫機構障害の治療における、それらの潜在的な利用が十分立証されてきた（非特許文献１−３参照。）。これらの化合物はまた、致命的な放射線に対する保護作用を示し、放射線傷害後の免疫を回復させる（非特許文献４−６参照。）。更に、これらの化合物は、炎症性内臓疾患を有するラットにおいて潰瘍性病巣及びそれに伴う炎症の重症度の減少（非特許文献７参照。）及び熱傷マウスにおける骨減少に対する保護作用を誘導する免疫応答の増強（非特許文献８参照。）が見い出されている。
【０００３】
特許文献１において、ゲーテス（Ｇａｔｅｓ）及びロリア（Ｌｏｒｉａ）は、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオールのエステル類及びエーテル類並びに免疫応答及び細胞の増殖及び分化の調節剤としてのそれらの使用を記載している。
【０００４】
特許文献２において、ロリアは、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール及び５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオールのエステル類及びエーテル類並びに免疫応答の制御、ストレスの影響の改善及び化学療法及び放射線暴露の悪影響の回避におけるそれらの使用を記載している。免疫応答制御は、糖尿病のような伝染性疾患や慢性疲労症候群を治療するための手段として使用することができる。
【０００５】
特許文献３において、パートリッジ（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ）及びラーディ（Ｌａｒｄｙ）は、ＤＨＥＡの脂肪族及び芳香族エステル類並びに性ホルモンの合成とは関連しない体重増加の制御及び／または体重減少の促進におけるそれらの使用を提供している。
【０００６】
特許文献４において、シュバルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）らは、ＤＨＥＡ誘導体並びに抗癌、抗肥満、抗糖尿病及び脂質低下剤としてのそれらの使用を教示している。シュバルツに与えられた関連するＤＨＥＡ誘導体特許としては、特許文献５−１１が含まれる。
【０００７】
ベン−ダビット（Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ）ら（非特許文献９参照。）は、ＤＨＥＡ治療がマウスにおいて抗高コレステロール過剰血症効果を有することを観察しており、一方、コールマン（Ｃｏｌｅｍａｎ）ら（非特許文献１０参照。）は、ＤＨＥＡの投与が、Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウスにおいて著しい血糖低下作用を引き起こすことを報告している。後者の著者らは、ＤＨＥＡの治療効果がエストロゲン類へのそれの代謝に由来するであろうことを示唆している。
【０００８】
更に、ＤＨＥＡ及び１６．アルファ．−ブロモ−エピアンドロステロンがＥＢウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）誘発のヒトリンパ球の転換の阻害剤であり、１６．アルファ．−ブロモ−エピアンドロステロンが、ＤＨＥＡよりも哺乳類のＧ６ＰＤＨの強力な阻害剤であることが知られている（非特許文献１１参照。）。
【０００９】
ＤＨＥＡは前述の方法において効果的であることが見い出されているものの、しかしながら、長期の投与後におけるエストロゲン様作用の証拠がある。ＤＨＥＡはそれ自体エストロゲンではないが、エストロゲン類に変換され得るものであることがよく知られている。更に、ＤＨＥＡの治療の薬量は比較的多い。そのため、ＤＨＥＡの前述と同様の利点がありながらより有効でエストロゲン様作用を引き起こさないステロイド類を提供することが強く望まれることになる。
【００１０】
ＤＨＥＡのほかに、該技術分野において他のステロイド類が知られている。以下に示す特許は、例として選択された。
バーン（Ｂｕｒｎ）らの英国特許（特許文献１２）は、６，１６．ベータ．−ジメチル−３．ベータ．−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン類を開示している。これらの化合物は下垂体抑制作用を有するので有用であることが開示されている。
ダドソン（Ｄｏｄｓｏｎ）らの米国特許（特許文献１３）は、男性ホルモン性薬剤及び同化剤として１．ベータ．，３．ベータ．−ジヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オンを開示している。
ジョーンズ（Ｊｏｈｎｓ）らの米国特許（特許文献１４）は、抗男性ホルモン剤として、１６．アルファ．−クロロ−３．ベータ．−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン及び３．ベータ．−ヒドロキシ−１６．アルファ．−ヨードアンドロスト−５−エン−１７−オンを開示している。
米国特許（特許文献１５）は、１６．アルファ．，１６．ベータ−ジフルオロ−３．ベータ．−ヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンが男性ホルモン作用を有することを開示している。
仏国特許（特許文献１６）は、以下に示す化合物を開示している。
３ベータ−ヒドロキシ−１６．イプシロン．−メチルアンドロスト−５−エン−１７−オン
３ベータ−ヒドロキシ−１６．イプシロン．−エチルアンドロスト−５−エン−１７−オン
３ベータ−ヒドロキシ−１６．イプシロン．−イソプロピルアンドロスト−５−エン−１７−オン
【００１１】
非特許文献１２は、腫瘍予防、抗肥満及び老化防止の性質を有するものとして、以下の化合物を開示している。
３ベータ−ヒドロキシ−１６．アルファ．−ブロモ−５．アルファ．−アンドロスタン−１７−オン
３ベータ−ヒドロキシ−１６．アルファ．−クロロ−５．アルファ．−アンドロスタン−１７−オン
３ベータ−ヒドロキシ−１６．アルファ．−フルオロ−５．アルファ．−アンドロスタン−１７−オン
３ベータ−ヒドロキシ−１６．アルファ．−ヨード−５．アルファ．−アンドロスタン−１７−オン
３ベータ−ヒドロキシ−１６．アルファ．−ブロモアンドロスト−５−エン−１７−オン１６アルファ．ブロモアンドロスタン−１７−オン
【００１２】
全般的に、ＤＨＥＡ及びその代謝物は、多くの病気及び障害において有用な、特に免疫調節性及び抗炎症性の化合物として、有効な薬剤と考えられている。最近、心臓血管疾患（“ＣＶＤ”）における炎症の役割がより理解されてきている。例えば、リッカー（Ｒｉｃｋｅｒ）ら（非特許文献１３）は、ＣＶＤ行程における炎症の可能な役割を記載している。Ｊ．ボイル（Ｊ．Ｂｏｙｌｅ）（非特許文献１４）は、プラーク破裂とアテローム性動脈硬化性炎症の関連性を示唆している。
【００１３】
科学及び技術の最近の進歩は質を改善しそして寿命を延ばすことを助けているが、アテローム性動脈硬化症、即ち心臓血管疾患（“ＣＶＤ”）の根底にある原因の予防は、十分に対処されてきていない。アテローム性動脈硬化症は、遺伝される（遺伝子的な）要因及び食事及び生活様式にような環境的な要因から生じる変性プロセスである。現在までの研究は、コレステロールが血管中でアテローム性動脈硬化性プラークを形成し、動脈系図におけるプラークの位置に依存して、心筋又はさもなくば脳もしくは肢への血液供給を最終的に断ち切ることにより、アテローム性動脈硬化症において役割を果たし得ることを示唆している（非特許文献１５及び１６）。全体的検討は、ヒトの総血清コレステロールにおける１％減少が冠状動脈事象の危険性における２％減少を生じることを示している（非特許文献１７）。統計的に、平均血清コレステロールにおける１０％減少（例えば、６．０ｍｍｏｌ／Ｌから５．３ｍｍｏｌ／Ｌへ）が米国における毎年１００，０００人の死亡の予防を生じ得るであろうことを示している（非特許文献１８）。
【特許文献１】米国特許第５５５９１０７号明細書
【特許文献２】米国特許第５２０６００８号明細書
【特許文献３】米国特許第５２９６４８１号明細書
【特許文献４】米国特許第５８０４５７５号明細書
【特許文献５】米国特許第４８９８６９４号明細書
【特許文献６】米国特許第５００１１１９号明細書
【特許文献７】米国特許第５０２８６３１号明細書
【特許文献８】米国特許第５１５７０３１号明細書
【特許文献９】米国特許第５７００７９３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５７１４４８１号明細書
【特許文献１１】米国特許第５７４４４６２号明細書
【特許文献１２】英国特許第９８９５０３号明細書
【特許文献１３】米国特許第２８３３７９３号明細書
【特許文献１４】米国特許第２９１１４１８号明細書
【特許文献１５】米国特許第３１４８１９８号明細書
【特許文献１６】仏国特許出願公開第２３１７９３４号明細書
【非特許文献１】５０th  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｒｏｐｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｈｙｇｉｅｎｅ，  Ａｔｌａｎｔａ  ＧＡ，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １２，  ２００１，  Ｆｒｉｎｃｋｅ  ｅｔ．Ａｌ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＨＥ２０００，  Ａｎ  Ａｎｄｒｏｓｔａｎｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  ２００１；Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｒｅａｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｌｅｖａｔｅｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ８−１１，  ２００１
【非特許文献３】４th  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ＨＩＶ  Ｃｅｌｌｓ  ｏｆ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｌｉｎｅａｇｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓｅｖｏｉｒｓ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １−４，  １９９９，  Ｈｏｌｌｉｓ−Ｅｄｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｏｎ  ＨＥ２０００  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｒｅａｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．
【非特許文献４】Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．１９７：ｐ．８６０−８６７，  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ
【非特許文献５】Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１；１５６：ｐ．２８３−２９３
【非特許文献６】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０００；２２：ｐ．１−１４
【非特許文献７】Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  ２００１；Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｒｉｃｈａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｎｄｒｏｓｔｅｎｅｔｒｉｏｌ  ｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ８−１１，  ２００１
【非特許文献８】Ｔｈｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｏｄｙｓｓｅｙ  ２００１；Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ａｈｌｅｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ−ＡＥＴ  ｔｏ  ｂｕｒｎ  ｍｉｃｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ８−１１，  ２００１
【非特許文献９】Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｔ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１２５，ｐ．１１３６−１１４０（１９６７），  Ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ
【非特許文献１０】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９８２；  ３１：ｐ．８３０
【非特許文献１１】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓｉｓ，Ｖｏｌ．２  Ｎｏ．７，ｐ．６８３−６８６（１９８１）
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｐ．３２−３３（１９７９−１９８０）
【非特許文献１３】Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．  １９９９；３３６：ｐ．９７３−９
【非特許文献１４】Ｊ．Ｐａｔｈ．１９９７；１８１：ｐ．９３−９９
【非特許文献１５】Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９９４；３０８：３６３−３６６，  Ｌａｗ  ＭＲ，  Ｗａｌｄ  ＮＪ，  Ｗｕ，  Ｈａｃｋｓａｗ  ＺＡ，  Ｂａｉｌｅｙ  Ａ：Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｕｎｄｅｒｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｅｒｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ：Ｄａｔａ  ｆｒｏｍ  ＢＵＰＡ  Ｓｔｕｄｙ；
【非特許文献１６】Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９９４；３０８：３６７−３７３，  Ｌａｗ  ＭＲ，  Ｗａｌｄ  ＮＪ，  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＳＧ：Ｂｙ  ｈｏｗ  ｍｕｃｈ  ａｎｄ  ｈｏｗ  ｑｕｉｃｋｌｙ  ｄｏｅｓ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｌｏｗｅｒ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ？
【非特許文献１７】Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９０；８１：１７２１−１７３３，  Ｌａ  Ｒｏｓａ  Ｊ．Ｃ．，Ｈｕｎｎｉｎｇｈａｋｅ  Ｄ．，Ｂｕｓｈ  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｆａｃｔｓ：Ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｔｓ，  ｓｅｒｕｍ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｎｄ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  ｊｏｉｎｔ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．
【非特許文献１８】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５；３３２：１４９１−１４９８，  Ｈａｖｅｌ  Ｒ．Ｊ．，  Ｒａｐａｐｏｒｔ  Ｅ．，  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
アンドロスタン及びアンドロステン族の化合物の効果的な使用への一つの明白な障害は、その乏しい溶解性である。従って、経口的に投与でき、更なる改良無しに配送ビヒクルに組み込まれ得る安定で可溶性の化合物の提供が強く望まれるが、これまで十分に達成されていない。
本発明の目的は、上記の不都合を防ぐまたは軽減することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、アスコルビン酸と連結したアンドロスタン類及びアンドロステン類の化合物並びにそれらの塩を含有し、一つ又はそれ以上の一般式：
【化１】
2005535611.tif 000003
【化２】
2005535611.tif 000004
【化３】
2005535611.tif 000005
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基及びアスコルビン酸部位から選択されてよく；及びＲ7は、水素原子または何れか
のハロゲン原子であってよい。）で表される新規誘導体を提供する。
本発明は、また、上述の式を有する新規誘導体の製造方法を含む。
【００１６】
本発明は、さらに、上述の式の一つ又はそれ以上を有する、アスコルビン酸と連結したアンドロスタン及びアンドロステンの一つ又はそれ以上の誘導体または類似体並びに医薬的に許容されるまたは無毒食品品質のキャリアを含有する、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、血栓症、冠状動脈疾患、動脈瘤、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、狭心症または不安定狭心症、冠動脈プラーク炎症、ＩＩ型糖尿病のような関連のある疾患を含むＣＶＤ及びそれに内在する徴候の治療及び／または予防を含むがそれらに限定されない複数の疾患、病気及び障害の治療及び／または予防のための、同様に、放射線関連の傷害、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、肝炎、慢性疲労症候群、及びマラリアを含む免疫機能が傷害を起こすまたは免疫システムの増強が必要である、疾患、病気または障害の治療のための、同様に、例えば、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、慢性炎症性内臓疾患並びに外科的処置及び損傷に伴う炎症により引き起こされる炎症の軽減のための、同様に、体重増加をコントロールまたは体重減少を促進するために有益な、同様に、癌予防において有益な、同様に、老化防止効果を示す組成物を含む。
【００１７】
本発明は、さらに上述の式の一つ又はそれ以上を有する、アスコルビン酸と連結したアンドロスタン及び／又はアンドロステンの誘導体により補われた食品、飲料及び機能食品を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、上述の式の一つ又はそれ以上を有する、アスコルビン酸と連結したアンドロスタン及びアンドロステンの誘導体を動物、特にヒトに投与することによって、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、血栓症、冠状動脈疾患、動脈瘤、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、狭心症または不安定狭心症、冠動脈プラーク炎症、ＩＩ型糖尿病のような関連のある疾患を含むＣＶＤ及びそれに内在する徴候の治療及び／または予防を含むがそれらに限定されない複数の疾患、病気及び障害の治療及び／または予防のための、同様に、放射線関連の傷害、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、肝炎、慢性疲労症候群、及びマラリアを含む免疫機能が傷害を起こすまたは免疫システムの増強が必要である、疾患、病気または障害の治療のための、同様に、例えば、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、慢性炎症性内臓疾患並びに外科的処置及び損傷に伴う炎症により引き起こされる炎症の軽減のための、同様に、体重増加をコントロールまたは体重減少を促進
するために有益な、同様に、癌予防において有益な、同様に、老化防止効果を示す方法を提供する。
【００１９】
本発明のアンドロスタン／アンドロステン／アスコルビン酸誘導体及びそれらの塩類は、以前知られているそしてその分野に記載されている未変性のアンドロスタン／アンドロステン族の化合物よりも多くの利点を有する。特に、水のような水性溶液中の溶解度が向上されそれ故、いかなるさらなる向上又は変性もなしにそれ自体経口投与ができることが判明した。したがって、本発明の誘導体は調製されそしてそのまま使用され得るか或いはそれら誘導体は、その“ビヒクル”が水を基盤としているかどうかにかかわらず、食品、飲料、医薬及び機能食品に混合され得る。この向上した溶解度は、概して望ましい治療効果を達成する為に前記誘導体のより低投与量を意味する。
【００２０】
これらの効果及び他の重大な利点は以下にさらに詳細に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本発明は、以下の限定されない図により説明される：
【図１】図１は、本発明の一つの好ましい誘導体、デヒドロイソアンドロステロンのアスコルビルリン酸エステルのナトリウム塩の合成を示す概略図であり；
【図２】図２は、本発明の一つの好ましい誘導体、５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オンのアスコルビルリン酸エステルのナトリウム塩の合成を示す概略図であり；
【図３】図３は、本発明の一つの好ましい誘導体、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのアスコルビルリン酸エステルのナトリウム塩の合成を示す概略図であり；
【図４】図４は、本発明の一つの好ましい誘導体、アンドロスト−５−エン−１７β−オールのアスコルビルリン酸エステルのナトリウム塩の合成を示す概略図であり；
【図５】図５は、本発明の一つの好ましい誘導体、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオールのモノアスコルビル二リン酸エステルの四ナトリウム塩の合成を示す概略図であり；
【図６】図６は、本発明の一つの好ましい誘導体、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのジアスコルビル二リン酸エステルの四ナトリウム塩の合成を示す概略図であり；
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
下記の詳細な説明は、本発明を実施するにあたり当業者を助けるために提供されている。しかしながら、この詳細な説明は、本発明の範囲を不当に限定するものと解釈されるべきではない。本明細書中で論じられている実施態様の改良及び変形は、本発明の精神及び範囲を離れることなく当業者により行われ得る。
本発明に従って、多種多様の疾患、病気及び障害の治療または予防において使用に適した新規なアンドロステン及び／またはアンドロスタン及びアスコルビン酸の誘導体が提供される。
【００２３】
本発明の誘導体は、以下の基本となる式の一つにより表される：
【化４】
2005535611.tif 000006
【化５】
2005535611.tif 000007
【化６】
2005535611.tif 000008
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ＯＨ、カルボニル基及びアスコルビン酸部位から選択されてよく、これらの構成要素の少なくとも一つはアスコルビン酸部位として選択され；及びＲ7は、水素原子または何れかのハロゲン原
子であってよい。）で表される。
【００２４】
前記誘導体の成分は、下記に詳細に記載されている。本発明の開示を通して、用語“誘導体”、“構造体”及び“類似体”は、選択されたステロイド部分をアスコルビン酸に結合または連結する新規な単一化合物を表わすために互換性にて使用される。前記成分の要素は、下記により詳細に記載されている。
【００２５】
本発明の最も好ましい形態において、アンドロスタンまたはアンドロステン族からの化合物に連結されるアスコルビン酸部位は、以下の構造体の一つまたはそれ以上から個々に選択される：
【化７】
2005535611.tif 000009
【化８】
2005535611.tif 000010
【化９】
2005535611.tif 000011
【化１０】
2005535611.tif 000012
【化１１】
2005535611.tif 000013
【化１２】
2005535611.tif 000014
【化１３】
2005535611.tif 000015
【化１４】
2005535611.tif 000016
【化１５】
2005535611.tif 000017
【化１６】
2005535611.tif 000018
【化１７】
2005535611.tif 000019
【化１８】
2005535611.tif 000020
式中、Ｍ＋は、金属、アルカリ土類金属またはアルカリ金属のいずれをも表わす。
【００２６】
本発明の範囲内で達成されるものは、アンドロスタンまたはアンドロステン部分がアスコルビン酸に化学的に結合されている新規構造体又は化合物の創造である。その結合は、この新規構造の両部分に利益をもたらし、両部分を強化する。以前は溶解性に乏しかったステロイド部分は、新規誘導体の部分として、油及び脂肪のように水性及び非水性媒体中により一層たやすく溶解するようになる。したがって、ステロイドの投与はデリバリーを変性するいかなる他の増強なしに可能になる。
【００２７】
長い間、Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣとして一般に知られている）は、バランスの
とれたヒトの栄養の極めて重要な部分であり、そして生理学的な抗酸化剤として重要な役割を果たすと認められてきた。しかしながら、アスコルビン酸は、非常にたやすく大気中の酸素原子と反応して、デヒドロアスコルビン酸を生成し、そしてそれは更にしかも簡単にビタミンＣとしての効力がない化合物に分解するので、一番不安定なビタミンである。本発明の新規構造は、そのような分解からアスコルビン酸を“保護する”と信じられている。さらに、アスコルビン酸の抗酸化及び他の治療効果は、アンドロスタンまたはアンドロステンと共に形成される単一の化合物として相乗的又は付加的な形式において向上すると信じられている。これらの利点は、これまで認識又は評価されていなかった。
【００２８】
本発明の最も好ましい誘導体は、上述の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの一つまたはそれ以上で表わされ、その置換基Ｒ1ないしＲ7は以下に示す組み合わせの一つまたはそれ以上から選択される：
１）Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4がカルボニル基である；
２）Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4がＯＨである；
３）Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
４）Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5
、Ｒ6及びＲ7がＨである；
５）Ｒ1及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨで
ある；
６）Ｒ1及びＲ2がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4がＯＨである；
７）Ｒ1及びＲ2がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、並びにＲ4がカルボニル基である；
８）Ｒ1及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2がＯＨであり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
９）Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１０）Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１１）Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１２）Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１３）Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ7がＨである；
１４）Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ7がＨである；
１５）Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ2がＯＨであり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１６）Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ3がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１７）Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ2、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１８）Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2及びＲ4がＯＨであり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
１９）Ｒ1、Ｒ2及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨ
である；
２０）Ｒ1及びＲ2がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がカルボニル基であり、並びにＲ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨである；
２１）Ｒ1がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２２）Ｒ1及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２３）Ｒ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２４）Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がカルボニル基であり、Ｒ1がＯＨであり、
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２５）Ｒ3がアスコルビン酸部位であり、Ｒ4がＯＨであり、Ｒ1がカルボニル基であり、
Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２６）Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２７）Ｒ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２８）Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がカルボニル基であり、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ5がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
２９）Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ1及びＲ4がＯＨであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5がＨであり、並びにＲ７がハロゲン原子である；
３０）Ｒ1、Ｒ3及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2及びＲ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
３１）Ｒ1、Ｒ4及びＲ5がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2及びＲ3、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
３２）Ｒ1、Ｒ2及びＲ4がアスコルビン酸部位であり、Ｒ3及びＲ5、Ｒ6がＨであり、並びにＲ7がハロゲン原子である；
３３）Ｒ1、Ｒ4、Ｒ6がアスコルビン酸部位であり、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5がＨであり；並びにＲ7がハロゲン原子である；
【００２９】
これらの好ましい誘導体は、それらの全ての生物学的に許容される塩を含むと解釈される。ハロゲン原子は、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、フッ素原子（Ｆ）及びヨウ素原子（Ｉ）を含む。
【００３０】
誘導体の生成
ａ）エステルの生成
アンドロスタン及びアンドロステン族内の化合物並びにアスコルビン酸からなる新規構造体が形成され得る方法は多い。一般的には、選択されたステロイド（又はそれらのハロホスフェート、ハロカルボネート又はそれらのハロオキサレート誘導体）及びアスコルビン酸は、“酸”部分と“アルコール”（ステロイド）との縮合を許容する反応条件下において一緒に混合される。これらの状態は、酸成分及びアルコール成分が、直接又は鉱酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような適切な酸触媒の存在下で反応されるフィッシャーのエステル化法のような他の一般的なエステル化反応において使用される条件と同様である。そのようなエステル化反応で一般的に使用される有機溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、又はベンゼン、トルエン又は類似の芳香族溶媒であり、及び温度は反応を受ける反応物の反応性に依存して室温から上昇された温度まで変化し得る。
【００３１】
好ましい態様において、エステル誘導体の形成方法は、エステル類（例えば酢酸エステル類として）又はエーテル類（例えばメチルエーテル類）又は環状ケタール類としてアスコルビン酸又はその誘導体の水酸基を“保護”し、その後適切な反応条件の下で、前記保
護されたアスコルビン酸とステロイドのハロホスフェート、ハロカルボネート又はハロオキサレートとを縮合させることを含む。一般に、そのような縮合反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はベンゼン、トルエン又は類似の芳香族溶媒の様な有機溶媒中で行なわれる。反応成分の性質及び反応性に依存して反応温度は低温（−１５℃）から上昇された温度まで変化し得る。
【００３２】
例として、図１は、“保護された”アスコルビン酸の生成（ａ段階）、中間体のクロロホスフェート／ステロイド誘導体の生成（ｂ段階）、及び本発明の新規誘導体の一つが得られる縮合反応（ｃ段階又はｄ段階のどちらか）の生成を示す概略図である。
【００３３】
さらに詳細には、図１に示される方法は、以下の通りである：アスコルビン酸は最初に５，６−イソプロピリデン−アスコルビン酸の生成により環状ケタールへ変換される（図１において上記構造体２を示す）。これは適切な反応条件の下で（以下の実施例１を参照）アセトンとアスコルビン酸及び酸クロリドと共に混合することにより達成され得る。デヒドロイソアンドロステロンクロロホスフェートは、無水ＴＨＳ及びピリジン（あるいは脂肪族及び芳香族アミンのような他の窒素塩基を使用してもよいが）でのステロイド溶液を形成し、オキシ塩化リンのようなリン誘導体でこの溶液を処理することにより調製される。後者の懸濁液はそれから、0℃から室温下において、ピリジン／ＴＨＦの存在下、５
，６−イソプロピリデン−アスコルビン酸と混合される。室温下、ＨＣｌを用いた保護基の除去が達成される。抽出、最後の洗浄及び乾燥後、結果として生じる新規生成物は、選択されたステロイドのアスコルビルリン酸エステルである。
【００３４】
本発明の方法のもう一つの好ましい形態において、アスコルビン酸は、５，６−イソプロピリデン−アスコルビン酸としてではなくエステル（例えばアセテート、ホスフェート等）として水酸基部位において保護される。後者はその後、選択されたステロイドと縮合され、既知のエステル化法を使用して上述したように誘導体化され、本発明の構造体を最終的には生成する。アスコルビン酸のモノ及びジホスフェートの生成は、文献に全て記載されている。例えば、その内容が参照によりここに編入されている加藤他による米国特許第４，９３９，１２８号公報は、アスコルビン酸のリン酸エステルの生成を教示している。同様に、その内容が全て参照によりここに編入されているドブラー他による米国特許第４，９９９，４３７号公報は、アスコルビン酸２−ホスフェートの生成を記載している。ドブラー他において、第三アミンの存在下においてＰＯＣｌ3によりアスコルビン酸又は
アスコルビン酸誘導体をリン酸化する核となる反応（ドイツ公開公報第２，７１９，３０３号に記載される）は、反応溶液にマグネシウム化合物、好ましくはマグネシウム化合物の水性溶液を添加することにより改善されている。これら既知のアスコルビン酸誘導体のいずれも、本発明の目的の範囲内で使用され得る。
【００３５】
ｂ）塩の生成
本発明は、選択されたステロイド及びアスコルビン酸を含む親構造体だけでなく、それらの塩をも包含する。これら塩は、対応する親化合物よりもさらに水溶性であり、それ故、それらの生体外及び生体内の両方における効力と評価は、より改善されている。
【００３６】
本発明の誘導体の塩生成は、一連の塩基（例えば、ナトリウムメトキシド又は他の金属アルコキシド）による親化合物の処理により容易に実行され得、対応するアルカリ金属塩を生じる。カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛等の他の金属塩は、親化合物を適切な金属アルコキシドと反応させることにより生成され得る。
【００３７】
誘導体
本発明は、アンドロスタン及びアンドロステン族内の化合物がアスコルビン酸と連結又は結合している全ての誘導体、及びそれらの全ての生物学的に許容される塩を含む。ステ
ロイドとアスコルビン酸部位の間の“結合”は、それによってエステルを形成するが、上記の構造体ＩＶないしＸＶに示した一つまたはそれ以上の形態であってよい。
従って、本発明は、構造体４及び８として図１ないし６に示される、全てのホスフェート、カルボネート及びオキサレート／ステロイド／アスコルビル誘導体並びにこれらの誘導体生成における全ての中間体を含む。しかしながら、これらの構造体は、式Ｉ，ＩＩ及びＩＩＩの範囲内に含まれる多数の新規な誘導体からほんの選択されたのみのものであることを明確に理解すべきである。ナトリウム塩が構造体５及び９として示されているものの、上記のように他の塩も本発明の範囲内に含まれることもまた理解すべきである。
本発明はまた、全ての、ハロホスフェート、ハロカルボネート及びハロオキサレート／ステロイド／アスコルビル誘導体を含む。
【００３８】
新規ステロイド類似体の使用及び利点
本発明に従うと、意外にも、ここに記載されたステロイド誘導体が、これらのステロイドの単独使用の多くの制限を取り除くと同時に、種々の薬理分野において膨大な可能性を有することが発見されている。特に、本発明はさらに、上述の式の一つ又はそれ以上を有するアスコルビン酸と連結したアンドロスタン及びアンドロステンの誘導体の治療的に有効な量を動物、特にヒトに投与することによって、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧、血栓症、冠状動脈疾患、動脈瘤、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、狭心症または不安定狭心症、冠動脈プラーク炎症、ＩＩ型糖尿病のような関連のある疾患を含むＣＶＤ及びそれに内在する徴候の治療及び／または予防を含むがそれらに限定されない複数の疾患、病気及び障害の治療及び／または予防のための、同様に、放射線関連の傷害、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、肝炎、慢性疲労症候群、及びマラリアを含む免疫機能が傷害を起こすまたは免疫システムの増強が必要である、疾患、病気または障害の治療のための、同様に、例えば、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、慢性炎症性内臓疾患並びに外科的処置及び損傷に伴う炎症により引き起こされる炎症の軽減のための、同様に、体重増加をコントロールまたは体重減少を促進するために有益な、同様に、癌予防において有益な、同様に、老化防止効果を示す方法を提供する。
【００３９】
“治療的に有効”という用語は、動物、特にヒトにおける以下に示すゴールの一つ又はそれ以上を達成するために投与される化合物の量を特定することを意図する：
１）血漿ＬＤＬを減少すること、血漿ＨＤＬを増加すること及び／または血漿トリグリセリドを減少すること；
２）免疫応答を調節すること；
３）炎症を軽減すること；
４）ウィルス、細菌又は寄生虫の活動を緩和すること；
５）骨髄造血を活性化すること；
６）細菌性、寄生虫性及び／又はウィルス性の感染への抵抗を増強すること；
７）放射線からの保護を提供するために又は放射線傷害後の免疫を回復させること；
８）体重増加をコントロールまたは体重減少を促進すること；
９）糖尿病の症状の治療又は管理すること；及び
１０）癌を治療すること。
【００４０】
本発明の新規誘導体は、アスコルビン酸がアンドロスタン／アンドロステン部位に付着しているが、そのような付着基を伴わないステロイド類の使用と比較して、多くの食餌療法の及び治療的な利点を提供する。まず第一に、水溶液及び油類及び脂質類のような非水性媒体の両方において、新規な誘導体の溶解性が大きく増大する。この大きな溶解性により、有効な食餌療法の及び治療的な用量並びにコストの軽減がはかれる。第二に、一つの構造体に統合されたとき、ステロイド部位とアスコルビン酸との間に、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症及び高脂血症を含む心臓血管疾患及びそれに内在する徴候だけでなく、放射線関連の傷害、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、肝炎、慢性疲労症候群、及びマラリ
アを含む免疫機能が傷害を起こすまたは免疫システムの増強が必要である、疾患、病気または障害に関する治療又は予防において、同様に、例えば、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、慢性炎症性内臓疾患並びに外科的処置及び損傷に伴う炎症により引き起こされる炎症の軽減において、相乗的な効果さえ又は少なくとも相加的な効果が存在し得る。第三に、これらの誘導体の生成は、分解を解消すると同時にアスコルビン酸の潜在力の全てを実現する。第四に、これらの誘導体は、更なる工程、例えば押出機及び食品加工機において必要不可欠である熱安定（酸化及び加水分解に安定）である。
【００４１】
配送システム
誘導体が動物、特にヒトに直接及びいずれのさらなる修飾を全く伴わずに投与され得ることは本発明の範囲内に完全に考慮されているが、配送を強化する及びそれらが添加された食品、飲料、医薬品、機能食品等の全体への均質な分布を確保するためにさらなる工程をなすことが可能である。しかしながら、これらの段階は、純粋に任意であることを理解すべきである。そのような強化は、多くの適した手段、例えば誘導体を溶解又は分散してエマルジョン、溶液及び分散液又は自己乳化系を形成する、凍結乾燥する、噴霧乾燥する、制御沈殿する又はそれらの組み合わせ、固体分散物、懸濁物、水和脂質系を形成する、シクロデキストリンとの包接複合体を形成する、及びヒドロトープ及び胆汁酸及びそれらの誘導体との配合物を使用することにより達成され得る。もう一つの方法は、そして所望により、それらの溶解性及び／又は分散性を、強化方法の何れか一つと組み合わせて、この中で列挙した治療的な目的を達成するため、前記誘導体は種々のビヒクルに配合され得る。
【００４２】
上記の一般性を制限することなく、食品、飲料、栄養機能食品又は医薬への直接投与を助けるため又は組成物の配合を助けるために、本発明の前記誘導体は、種々のキャリア又は助剤と混合し得る。前記誘導体の配送に使用し得る種々のビヒクルを評価するため、以下の一覧表を提供する。前記誘導体の投与量は、とりわけ、治療又は予防することが考えられる疾患、病気又は障害、配送形態、患者の体格及び状態、達成すべき結果、並びに食品添加物及び薬剤の分野における当業者に知られている他の因子に応じて変化し得る。
【００４３】
１）医薬用投与形態：
本発明の前記誘導体は、経口的、口腔的又は舌的使用のための錠剤（プレイン又は被覆されたもの）、カプセル（ハード及びソフト、ゼラチン、更なる被覆有り又は無し）、粉末、顆粒（発泡性顆粒を包含する。）、ペレット、微粒子、溶液（ミセル、シロップ、エリキシル及びドロップようなもの。）、トローチ剤、香剤、アンプル剤、乳化剤、マイクロエマルジョン、軟膏、クリーム、座薬、ゲル、経皮貼付剤並びに、慣用の賦形剤及び／又は希釈剤及び安定剤と一体化した変形された放出投与形態のような種々の慣用の医薬製剤及び投与形態に配合され得ることが、本発明の範疇で考えられる。
【００４４】
上記のような好適な投与形態に作られた本発明の前記誘導体は、ヒトを含む動物に、経口的に、注射（静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、真皮内注射又は筋肉内注射）により、局所的に又は他の方法にて、投与し得る。
【００４５】
本発明の化合物は、それ自体または適当なキャリア又は助剤を混合した医薬組成物により患者に投与することができる。
【００４６】
本発明の実施のためにここで開示されている化合物を組織投与のための好適な投与量に配合するための医薬的に許容されるキャリアの使用は、本発明の範囲内である。適当なキャリアの選択及び好適な製造実施により、本発明の化合物、特に、それらの溶液として配合されたものは、静脈注射のように非経口で投与される。該化合物は、該技術分野においてよく知られた医薬的に許容されるキャリアを用いて経口投与のための好適な投与量に容
易に配合することが出来る。そのようなキャリアは、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が、錠剤、丸薬、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として配合されることを可能とする。
【００４７】
本発明の化合物の一つ又はそれ以上を含有する医薬組成物には、有効成分が意図した目的を達成するための効果的な量を含む組成物が含有される。効果的な量の決定は、特にここに提供された詳細な開示に照らして、十分当業者の能力内にある。
【００４８】
有効成分に加えて、これらの医薬組成物は、医薬的に使用することができる製剤への有効化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む好適な医薬的に許容されるキャリアーを含んでいてもよい。経口投与のために配合された製剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル、又は溶液の形状であってよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣製造、粉末化、乳化、カプセル化、取り込み又は凍結乾燥の工程の方法のようなそれ自身知られた方法で製造してもよい。
【００５０】
組織投与のための医薬処方は、水溶解型の有効化合物の水溶液を含む。加えて、該有効化合物の懸濁液は、適当な油状の注射懸濁液として調製してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油のような脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランのような懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでいてもよい。所望により、該懸濁液は、また、高濃度溶液の製剤を可能とする好適な安定剤又は該化合物の溶解性を増強する試剤を含んでいてもよい。
【００５１】
経口使用のための医薬製剤は、該有効化合物と固体賦形剤を混合し、所望により、得られた混合物を粉砕し、もし望むならば好適な助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣核を得ることにより、得ることが出来る。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類のような充てん剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドンのようなセルロース配合物である。もし望むならば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩、のような崩壊剤を加えてもよい。
【００５２】
糖衣核は、好適な被覆剤を伴って提供される。この目的のために、濃縮された糖溶液を用いてもよいが、それは所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでいてよい。染料又は顔料は、有効化合物量の識別又は異なった組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣被覆剤に加えてもよい。
【００５３】
経口的に用いることができる医薬製剤は、ゼラチンでできた押し込み型のカプセルを含み、同様に、ゼラチンとグリセリン又はソルビトールのような可塑剤でできたソフトな密閉カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、乳糖のような充てん剤、デンプンのような結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤及び所望により安定剤と混合して、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルにおいて、該活有効合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールのような好適な液体中に、溶解又は懸濁されてよい。加えて、安定剤を付加してもよい。
【００５４】
経口液状製剤は、例えば、エマルジョン、シロップ、又はエリキシルの形態であってよ
く、或いは、使用前の、水又は他の好適なビヒクルを用いた再構築のための乾燥生成物として提供されてもよい。そのような液状製剤は、例えば、ソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂のような懸濁剤；例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアのような乳化剤；アーモンド油、精留化されたヤシ油、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールのエステルのような油状エステル類のような非水性ビヒクル（食用脂を含む）；例えば、メチル若しくはプロピルのｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル又はソルビン酸；及び所望ならば、慣用の香料又は着色剤；のような慣用の添加剤を含んでもよい。
【００５５】
２）食品／飲料／機能食品
本発明の他の形態において、本発明の誘導体は、限定なしに、以下のものを含む食品、飲料及び機能食品に混入され得る。
１）酪農製品−例えば、チーズ、バター、ミルク及び他の酪農飲料、スプレッド及び酪農混合物、アイスクリーム及びヨーグルト、２）脂肪をベースとする製品−例えば、マーガリン、スプレッド、マヨネーズ、ショートニング、料理及び揚げ油、及びドレッシング、３）シリアルをベースとする製品−穀類からなる（例えば、パン及びパスタ）、これらの物品は、調理、焼き、又は他の加工がされているにかかわらない、４）菓子類−例えば、チョコレート、キャンディ、チューインガム、デザート、非酪農トッピング（例えば、クール・フィップ，登録商標：Ｃｏｏｌ・Ｗｈｉｐ）、シャーベット、糖衣及び他の詰め物、５）飲料−アルコール又は非アルコール飲料であり、そしてコーラ及び他のソフト飲料、ジュース、ダイエット補助食品並びに商標名ブースト（Ｂｏｏｓｔ）及び商標名エンシュア（Ｅｎｓｕｒｅ）の下で販売されるもののような食事代替飲料を含む、及び６）種々雑多な製品−卵及び卵製品、加工食品、例えば、スープ、調理済パスタソース、調理済食事等を含む。
【００５６】
本発明の誘導体は、混合、浸出、注入、配合、分散、乳化、浸漬、噴霧及び混練のような技術により、直接かつさらなる変性なしに、食品、機能食品又は飲料に混入され得る。さもなくば、該誘導体は、摂取前に消費者により食品上に又は飲料中に直接適用され得る。これらは、配送の単純かつ経済的な様式である。
【実施例】
【００５７】
本発明を以下の制限されない実施例によって説明する。
実施例１  アスコルビン酸の保護及びデヒドロイソアンドロステロンのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩の合成
乾燥した丸底フラスコへ、アセトン（１５０ｍｌ）及びＬ−アスコルビン酸（５０ｇ）を０℃にて加えた。塩化アセチル（７．５ｍｌ）を１０分かけて、滴下ロートから滴下した。反応混合物を０℃で２４時間撹拌した。沈殿物をろ取し、アセトン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。白色の生成物、５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸を、真空下１．５時間乾燥し、乾燥粉末（５２ｇ）を、収率８５％で得た。
乾燥した三口の丸底フラスコに、撹拌子、アルゴン注入口及び滴下ロートを取り付けた。無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びピリジン（２．４ｍｌ）中のデヒドロイソアンドロステロン（図１、１．７３ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（１２ｍｌ）及びＰＯＣｌ3（
０．７ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物へ０℃で１０分かけて滴下した。白色の沈殿物が即座に生成した。懸濁液を、０℃で４０分間、室温で１時間４０分撹拌した。
上記の懸濁液へ、乾燥ピリジン（３ｍｌ）及びＴＨＦ（３０ｍｌ）中の５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸（３．６ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２０分かけて滴下した。懸濁液を０℃で３０分及び室温で１．５時間撹拌した。生成したピリジニウムクロリドをろ取し、ＴＨＦで二回洗浄した。溶媒を４０℃で減圧下エバポレートし、残渣（３、図１）を得た。
該残渣（３、図１）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を一度に加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下エバポレートし、水層を酢酸エチル（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、残渣を得た。残渣はＣＨＣｌ3に溶解し、それからヘキサンを加え、生成物を沈殿させた。沈殿し
た固体はろ取し、ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥した（２．４３ｇ、粗生成物、収率：７７％）。リン酸エステルの精製は、逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー（ウォーターズ、水／メタノール＝９０／１０ないし６０／４０）で行った。純粋な化合物４（図１、３９ｍｇ）を、５０ｍｇの粗生成物から単離した。総収率（デヒドロイソアンドロステロンに基づく）は、６０％であった。
デヒドロイソアンドロステロンのアスコルビルリン酸エステル（４、スキーム１、０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍｌ）に溶解し、それからメタノール中のナトリウムメトキシド（１ｍｌ、２０％）を加えた。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ取し、メタノール、アセトン及びヘキサンで洗浄した。母液を２ｍｌまで濃縮し、アセトンを加えて、生成物を沈殿させた。追加の白色固体が得られた。合わせた固体は、室温で真空下乾燥した。デヒドロイソアンドロステロンのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩を得た（５、図１、０．４９ｇ、収率９１％）。
【００５８】
実施例２  ５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オンのアスコルビルリン酸エステルナトリウム塩の合成
乾燥した丸底フラスコへ、５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．６ｍｌ）及びピリジン（１．３８ｍｌ）を加えた。混合物を、透明の溶液が得られるまで室温で撹拌した。別の丸底フラスコへ、ＴＨＦ（６．９ｍｌ）及びＰＯＣｌ3（０．４ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５分間撹拌
した。この混合物へ、上記で調製した５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オン溶液をアルゴン雰囲気下、１０分かけて滴下した。加えた後、白色懸濁液を０℃で３５分及び室温で２時間撹拌した。反応を停止し、白色懸濁液は、ろ過することなく、結合反応に使用した。
５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸（２．０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．７１ｍｌ）及びＴＨＦ（１７ｍｌ）に溶解した。事前に調製した白色懸濁液（２、図２）が入った丸底フラスコを氷−水浴に浸した。この混合物へ、上記で調製した５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸のＴＨＦ溶液を０℃で撹拌しながら１５分かけて滴下した。加えた後、混合物を０℃で２５分及び室温で２時間撹拌した。ピリジニウムクロリドの白色固体をろ取し、ＴＨＦ（８ｍｌ）で洗浄した。ろ液をＴＨＦ及び過剰なピリジンを除くために濃縮し、残渣（３、図２、２．３８ｇ）を得た。
該残渣（３、図）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を一度に加えた。混合物を、室温で１６時間４５分撹拌した。１２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）を室温で反応混合物へ加えた。反応混合物を室温で、更に４時間４５分撹拌した。ＴＨＦを減圧下エバポレートした。水層を酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。抽出物を約３ｍｌまで濃縮した。ヘキサン（１５ｍｌ）を加え、生成物を沈殿させた。沈殿した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥した（１．４８ｇ、４、図２）。
５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オンのアスコルビルリン酸エステル（４、図２、０．５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍｌ）に溶解し、それから、メタノール中のナトリウムメトキシド（１．５ｍｌ、２０％）を加えた。懸濁液を室温で２５分撹拌した。沈殿した固体をろ取し、メタノール、アセトン及びヘキサンで洗浄した。母液を２ｍｌまで濃縮し、それからアセトンを加え、生成物を沈殿させた。追加の白色固体が得られた。合わせた固体を、室温で真空下乾燥し、５α−アンドロスタン−３β−オール−１７−オンのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩を得た（５、図２、０．３８ｇ）。総収率は、５７％だった（５α−アンドロスタン−３β−オール−１７
−オンに基づく）。
【００５９】
実施例３  アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩の合成
乾燥した丸底フラスコへ、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７β−オール（１、図３、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（６．３ｍｌ）及びピリジン（０．７３ｍｌ）を加えた。混合物を、透明の溶液になるまで室温で撹拌した。別の乾燥した丸底フラスコへ、ＴＨＦ（２ｍｌ）及びＰＯＣｌ3（０．３５ｍｌ、３．２２ｍｍｏｌ）
を加え、−５℃〜−１０℃で５分間撹拌した。この混合物へ、上で調製した３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−１７β−オール溶液をアルゴン雰囲気下、２０分かけて滴下した。加えた後、該白色懸濁液を室温で１時間撹拌した。該混合物をＴＨＦ及び過剰のＰＯＣｌ3を取り除くために濃縮し、残渣を得た（２、図３）。
５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸（０．９８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（０．７０ｍｌ）及びＴＨＦ（６．２ｍｌ）に溶解した。残渣（２、図３）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。この混合物へ、上で調製した５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸のＴＨＦ溶液を０℃で２０分かけて滴下した。加えた後、該混合物を室温で１時間２５分撹拌した。ピリジニウムクロリドの白色固体をろ取し、ＴＨＦ（６ｍｌ）で洗浄した。ろ液をＴＨＦ及び過剰なピリジンを取り除くために濃縮し、残渣（３、図３）を得た。
該残渣（３、図３）をエタノール（１２．５ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（１２．５ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を５０℃〜５５℃で更に３時間４５分撹拌し続けた（ＴＬＣモニター）。該混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出し、１０％  ＮａＣｌ水溶液で２回（３０ｍｌ、２０ｍｌ）洗浄及びＮａ2ＳＯ4（１０ｇ）で１．５時間乾燥した。ろ過の後、ろ液を５ｍｌまで濃縮した。ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、生成物を沈殿させた。沈殿物を回収し、ヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄し及び減圧下乾燥して淡黄色粉末（４、図３、０．９５ｇ、粗生成物、収率６０％）を得た。純粋な生成物を分取ＨＰＬＣにより得た。
機器は、ウォーターズ・デルタ・分取  ４０００  ＨＰＬＣ  システム（Ｗａｔｅｒｓ
Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ４０００  ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ）。カラムはＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ。移動相は、水及びアセトニトリルの０．１％  Ｈ3ＰＯ4  溶液。水及びアセトニトリルは、ＨＰＬＣグレード又は等価なもの。
粗生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物は回収され、アセトニトリルを取り除くためにロータリーエバポレーターでエバポレートした。該水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濃縮及び減圧下乾燥し、白色粉末の生成物を得た。この生成物をＮＭＲ及び質量分析に付した。両スペクトルは、該生成物がアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのアスコルビルリン酸エステル（４、図）であることを示した。
アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩（５、図３）の生成は実施例２に記載した工程と同様だった。
【００６０】
実施例４  アンドロスト−５−エン−１７β−オールのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩の合成
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のピリジン（０．４１ｍｌ）及び１，２−フェニレンホスホロクロリダイト（０．６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃で、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のデヒドロイソアンドロステロン（１、図４、１．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分及び室温で４時間撹拌した。反応はＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）でモニターした。生成したピリジニウムクロリドをろ取し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を４０℃でエバポレートし、白色粉末を得た（２、図４）。
粗亜リン酸エステル（２、図４）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、ヨウ素（１．
２７ｇ）で室温で４時間処理した。反応混合物を塩化メチレン（７５ｍｌ）で希釈、１Ｎ
ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）及び水（２×５０ｍｌ）で洗浄、並びにＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去し、生成物（３、スキーム４、１．４ｇ、収率７１％）を塩化メチレン及びメタノールから結晶化した。
３β−ヨードアンドロスト−５−エン−１７−オン（３、図４、１．２７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を５０−５５℃で氷酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、活性化した亜鉛粉末（２．７ｇ）を一度に加えた。混合物を５０℃〜５５℃で２時間撹拌し、亜鉛粉末をろ取し、塩化メチレンで洗浄した。該溶液を塩化メチレン（１２０ｍｌ）で希釈、水（２×１００ｍｌ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄、並びにＮａ2ＳＯ4で乾燥した。該溶媒を除去し、白色粉末を得た。該白色粉末を真空下乾燥し、アンドロスト−５−エン−１７−オン（４、図４、０．８３ｇ、収率：９５％）を得た。
アンドロスト−５−エン−１７−オン（４、図４、０．６５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（５０ｍｇ
）を一度に加えた。混合物を０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１）でモニターした。３時間後、別分けのＮａＢＨ4（２０ｍｇ）を加え、反応混合物を
０℃で更に半時間撹拌した。ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５％、２５ｍｌ）及びＨＣｌ（６Ｎ，５
ｍｌ）を０℃でゆっくり加え、１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を加え、化合物を完璧に沈殿させた。沈殿した固体をろ取及び水で洗浄し、真空下乾燥した。純粋な生成物（５、図４、０．６２ｇ、収率：９５％）をカラムクロマトグラフィーにより得た。
無水ＴＨＦ（８ｍｌ）及びピリジン（１ｍｌ）中のアンドロスト−５−エン−１７β−オール（５、図４、０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍｌ）及びＰＯＣｌ3（０．２８ｍｌ、３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で５分かけて滴下した。懸濁液を０℃で５
０分、及びその後、室温で１時間撹拌した（６、図４）。
上記の懸濁液へ、無水ピリジン（１．２ｍｌ）及びＴＨＦ（１２ｍｌ）中の５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸（１．３８ｇ）の溶液を０℃で１５分かけて滴下した。懸濁液を０℃で１．５時間、及びその後、室温で一晩撹拌した。生成したピリジン塩酸塩をろ取し、ＴＨＦで二回洗浄した。溶媒を４０℃で減圧下エバポレートし、残渣（７、図４）を得た。
該残渣（７、図４）をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下エバポレートした。水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、残渣を得た。該残渣をアセトンに溶解し、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。白色の沈殿した固体をろ取、ヘキサンで洗浄及び真空下で乾燥した（８、図４、０．８２ｇ、粗生成物、収率：７０％）。
アンドロスト−５−エン−１７β−オールのアスコルビルリン酸エステル２ナトリウム塩の生成は、実施例１と同様であった。
【００６１】
実施例５  ３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオールのモノアスコルビル２ホスホン酸４ナトリウム塩の合成
乾燥した丸底フラスコへ、３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８３ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）を加えた。混合物は、透明な溶液になるまで室温で撹拌した。別の乾燥した丸底フラスコへ、ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＰＯＣｌ3（０．３３ｍｌ）を加え、−５℃〜０℃で５分
間撹拌した。この混合物へ、上記で調製した３β−アセトキシアンドロスト−５−エン−７β，１７β−ジオール溶液を、アルゴン雰囲気下、１５分かけて滴下した。加えた後、白色懸濁液を室温で２時間４５分撹拌した。反応を停止し、白色懸濁液を、ろ過することなく結合反応に使用した。
５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸（１．３０ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．１６ｍｌ）及びＴＨＦ（５．８ｍｌ）に溶解した。事前に調製した白色懸濁液（
２、図５）を含む丸底フラスコを氷−水浴に浸した。この混合物へ、上記で調製した５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸のＴＨＦ溶液を０℃で撹拌しながら１５分かけて滴下した。加えた後、混合物を０℃で４０分及び室温で１７時間撹拌した。ピリジニウムクロリドの白色固体をろ取し、ＴＨＦ（５ｍｌ）で洗浄した。ろ液をＴＨＦ及び過剰なピリジンを取り除くために濃縮し、残渣（３、図５、２．７６ｇ）を得た。
化合物３（図５）の粗物をＴＨＦ（３０ｍｌ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）の混合物に溶解した。該混合物を室温で３．５時間撹拌し続けた（ＴＬＣモニタリング）。第二分量の１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を更に１８．５時間撹拌した。反応混合物中のＴＨＦを減圧下除去した。水性懸濁液を酢酸エチル及びｎ−ブタノール（１：１、１１０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸留水（１１ｍｌ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を得た。この残渣をヘキサン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た（４、図５、１．１５ｇ）。
化合物４（図５）のナトリウム塩の生成は、実施例２と同様であった。
【００６２】
実施例６  アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのジアスコルビル２リン酸エステル４ナトリウム塩の合成
乾燥した丸底フラスコにおいて、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール（１、図６、１．５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。別の乾燥した丸底フラスコ中へ、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＰＯＣｌ3（
１．１７ｍｌ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオール（１、図６）を２０分かけて添加する前に、後者を−５℃で５分撹拌した。１の添加後間もなく、白色沈殿物が観察され、−５℃における反応の最初の２０分の後に、反応を室温で２．５時間続けた。
該フラスコをその後、０℃に冷却し、ピリジン（３ｍｌ）及びＴＨＦ（１５ｍｌ）中の５，６−イソプロピリデンアスコルビン酸（３．１９ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら、２０分かけて滴下した。反応を、更に２時間続けた。その後、反応混合物をろ過し、ろ液を粘性のシロップに濃縮した。ヘプタンを加え、混合物を減圧下蒸留した。固体の粗生成物３（図６）を得た。
粗生成物３（図６）をＴＨＦ／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１、１５０ｍｌ）に溶解し、加水分解を室温で激しく撹拌しながら行った。１２時間の反応後、ＴＬＣテストは加水分解が完結したことを示した。反応混合物中のＴＨＦを室温で減圧下除去し、ｎ−ブタノール及び酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）を抽出に用いた。有機層を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、その後、濃縮し、粗生成物のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのジアスコルビル２リン酸エステル（４、図６、３．０ｇ）を得た。
粗生成物のアンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのジアスコルビル２リン酸エステル（４、図６、４００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。該溶液へ、２ｍｌのメタノール中のナトリウムメトキシド（２０％、ｗ／ｖ）をマグネチックスターラで撹拌しながら加えた。白色沈殿物がナトリウムメトキシドのメタノール溶液の添加で観察された。懸濁液をろ過しメタノール及びアセトンで洗浄する前に、半時間撹拌した。該固体生成物を高真空下乾燥し、アンドロスト−５−エン−３β，１７β−ジオールのジアスコルビル２リン酸エステル４ナトリウム塩（５、図６、３３０ｍｇ）を得た。
【００６３】
実施例７  溶解度データ
本発明に従って生成した選ばれた誘導体は、以下のプロトコールを用いて溶解度が試験された：１ｍｌのガラスバイアル瓶中へ、５０ｍｇの試験されるサンプルを加えた。水（又は他の望まれる溶媒）を透明な溶液が得られるまで、１０分間の間隔で、少量づつ（５０マイクロリットルづつ）加えた。溶解プロセスを強化するために超音波浴を採用した。加えた水の質量は、分析のバランスにより決定した。溶解度は、従って、以下の計算式により得られた：溶解度（％  ｗ／ｗ）＝５０／（５０＋ｍｇにおける水の質量）
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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