(57)【要約】本発明は、モノアミン再取り込みを阻害する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）としての活性を示し、従って、種々の治療領域において有用性がある。本発明の化合物は、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害および早発射精を含む性的機能不全のようなモノアミン輸送体機能の調節が関与するものを含む種々の障害の治療または予防に著しく有用である。    【化２３】2005539029.tif 000027
2005539029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形：
【化１】
2005539029.tif 000026
［ここで、
Ｘは、ＳまたはＣＨ２であり；
ＬおよびＵは、同一又は異なってもよく、−Ｎ−、−Ｎ＋（−Ｏ−）−または−Ｃ（Ｈ）−であり；
ＭおよびＱは、同一又は異なってもよく、−Ｎ−、−Ｎ＋（−Ｏ−）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり（但し、環Ａは、１または２個の窒素原子を有し、Ｌ、Ｕ、ＭまたはＱが、−Ｎ＋（−Ｏ−）−である場合、環Ａは、他の窒素原子を含まない）；
Ｒ１およびＲ２は、同一又は異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり（但し、ｍ＝０、１、２もしくは３であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共にアゼチジン環を形成する）；
Ｗ、ＹおよびＺは、同一又は異なってもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシであるか；または、ＹおよびＺは、相互に結合する原子と共に、ＹおよびＺが、飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよい縮合した５から７員の炭素環もしくは複素環を形成するように結合し（但し、ＹおよびＺが、複素環を形成する場合、炭素原子に加え、結合は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する）；但し、Ｗ、ＹおよびＺは、全てが水素ではなく；
そして
各Ｒ４は、独立に−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５であり；
ここで、ｐは、０、１または２であり；
Ｒ５は、水素、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、同一又は異なってもよく、水素、または１個以上のＲ１２により独立に任意に置換されても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、１個以上のＲ１２により独立に任意に置換されても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１１は、水素、１個以上のＲ１２より独立に任意に置換されても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１２は、フルオロ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたは１個以上のＲ１３により独立に任意に置換されてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、１個以上のＲ１３により独立に任意に置換されてもよい４、５もしくは６員の複素環であり；
Ｒ５は、または、１個以上のＲ１３により独立に任意に置換されてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し（但し、Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）；または
ＭおよびＱの両方がＣＲ４である場合、Ｒ４基は、相互に結合する原子と共に、Ｒ４基が、飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよい縮合した５から７員の炭素環もしくは複素環環を形成するように結合する］。
【請求項２】
ＬおよびＵが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ、ＹおよびＺが、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる、請求項１乃至２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
ＷおよびＺが水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがメチルチオである、請求項１乃至４のいずれか１位１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＭおよびＱが、それぞれ独立に、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれる、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素またはメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−４−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−４−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−４−ピリジニル｝メチル）アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（｛３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−４−ピリジニル｝メチル）アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝メチル）アミン、および
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝メチル）アミン、
または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形、および薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む組成物。
【請求項１１】
医薬として使用する、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形。
【請求項１２】
モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害の治療または予防用医薬の調製における、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形の使用法。
【請求項１３】
障害が、高血圧、うつ病、全般不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス反応、回避人格障害、性的機能不全（早発射精および男性不能症を含む）、食行動異常、肥満、物質乱用障害（化学物質依存症を含む）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、精神分裂病の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害と関係した）、情緒不安定、病的号泣、睡眠障害（カタプレキシー）およびショックから選ばれる、請求項１２に記載の使用法。
【請求項１４】
障害が、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害および性的機能不全（早発射精および男性不能症を含む）から選ばれる、請求項１３に記載の使用法。
【請求項１５】
障害が、早発射精である、請求項１４に記載の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モノアミン再取り込みを阻害する新規な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩｓ）としての活性を示し、従って、種々の治療領域において有用性がある。本発明の化合物及びこのような化合物を含有する医薬処方物は、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害および早発射精を含む性的機能不全のようなモノアミン輸送体機能の調節が関与するものを含む種々の障害の治療または予防に著しく有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＵＳ５，１９０，９６５およびＵＳ５，４３０，０６３は、ドーパミンアンタゴニストの一クラスであるフェノキシフェニル化合物のクラスを開示する。ＷＯ９３／１２０８０、ＷＯ９７／１７３２５およびＥＰ０，４０２，０９７は、セロトニン取り込み阻害剤である置換された硫化ジフェニル類を開示する。ＷＯ０１／７２６８７、ＷＯ００／５０３８０およびＷＯ０１／２７０６８は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるジフェニルエーテル誘導体を説明する。J. Med. Chem 2002, 45 (6), 1253-1258は、選択的セロトニン輸送体リガンドとしての硫化ジフェニル類を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第一の態様により、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形を提供する
【化２】
2005539029.tif 000003
［ここで、
Ｘは、ＳまたはＣＨ２であり；
ＬおよびＵは、同一又は異なってもよく、−Ｎ−、−Ｎ＋（−Ｏ−）−または−Ｃ（Ｈ）−であり；
ＭおよびＱは、同一又は異なってもよく、−Ｎ−、−Ｎ＋（−Ｏ−）−または−Ｃ（Ｒ４）−であり（但し、環Ａは、１または２個の窒素原子を有し、Ｌ、Ｕ、ＭまたはＱが、−Ｎ＋（−Ｏ−）−である場合、環Ａは、他の窒素原子を含まない）；
Ｒ１およびＲ２は、同一又は異なってもよく、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり（但し、ｍ＝０、１、２もしくは３であるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と共にアゼチジン環を形成する）；
Ｗ、ＹおよびＺは、同一又は異なってもよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシであるか；または、ＹおよびＺは、相互に結合する原子と共に、ＹおよびＺが、飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよい縮合した５から７員の炭素環式もしくは複素環を形成するように結合し（但し、ＹおよびＺが、複素環を形成する場合、炭素原子に加え、結合は、酸素、硫黄および窒素から独立に選ばれる１または２個のヘテロ原子を有する）；但し、Ｗ、ＹおよびＺは、全てが水素ではなく；
そして
各Ｒ４は、独立に−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ５であり；
ここで、ｐは、０、１または２であり；
Ｒ５は、水素、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ＮＯ２、ＮＲ６Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＲ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ９またはＳＯ２Ｒ１０であり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、同一又は異なってもよく、水素、または１個以上のＲ１２により独立に任意に置換されても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ９は、１個以上のＲ１２により独立に任意に置換されても良いＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１１は、水素、１個以上のＲ１２より独立に任意に置換されても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ１２は、フルオロ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたは１個以上のＲ１３により独立に任意に置換されてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と共に、１個以上のＲ１３により独立に任意に置換されてもよい４、５もしくは６員の複素環であるか；
Ｒ５は、または、１個以上のＲ１３により独立に任意に置換されてもよい、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれる１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環を形成し（但し、Ｒ１３は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２である）；または
ＭおよびＱの両方がＣＲ４である場合、Ｒ４基は、相互に結合する原子と共に、Ｒ４基が、飽和、不飽和もしくは芳香族であってもよい縮合した５から７員の炭素環もしくは複素環を形成するように結合する］。
【０００４】
特に断らない限り、いずれのアルキル基も直鎖または分枝鎖であってもよく、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個、そして特に１から３個の炭素原子から成る。
【０００５】
特に断らない限り、いずれのヘテロシクリル基も、その中の４個までが窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子であってもよい５から７個の環原子を有し、そして飽和、不飽和または芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルである。加えて、用語ヘテロシクリルは、縮合ヘテロシクリル基、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。用語複素環式は、同様に解されるべきである。
【０００６】
特に断らない限り、いずれのカルボシクリル基も、３から８個の環原子を有し、そして飽和、不飽和または芳香族であってもよい。好ましい飽和カルボシクリル基は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましい不飽和カルボシクリル基は、３個までの二重結合を有する。好ましい芳香族カルボシクリル基は、フェニルである。用語炭素環式は、同様に解されるべきである。加えて、用語カルボシクリルは、カルボシクリル基の任意の縮合した組み合わせ、例えば、ナフチル、フェナントリル、インダニルおよびインデニルを含む。
【０００７】
好ましくは、ＬおよびＵは、−ＣＨ−である。
【０００８】
好ましくは、Ｗ、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、水素、メチル、エチル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロおよびブロモから選ばれる。
【０００９】
好ましくは、ＷおよびＺは、水素である。
【００１０】
好ましくは、Ｙは、メチルチオである。
【００１１】
好ましくは、ＭおよびＱは、それぞれ独立に、−Ｎ−および−ＣＨ−から選ばれる。
【００１２】
更に好ましくは、ＭおよびＱの一方が、−Ｎ−であり、他方は、−ＣＨ−である。
【００１３】
更に好ましくは、ＬおよびＵは、−ＣＨ−であり；ＭおよびＱの一方が、−Ｎ−であり、そして他方は、−ＣＨ−である
【００１４】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選ばれる。
【００１５】
更に好ましくは、Ｒ１はメチルであり、そしてＲ２は水素またはメチルである。
【００１６】
好ましい化合物は、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−４−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−４−ピリジニル）メチル］アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−４−ピリジニル｝メチル）アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（｛３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−４−ピリジニル｝メチル）アミン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝メチル）アミン、および
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝メチル）アミンである。
【００１７】
疑いを避けるために、特に断らない限り、置換という用語は、１個以上の明確にされた基による置換を意味する。基を多数の代替基から選ぶことができる場合、選ばれた基は、同じでも又は異なっても良い。
【００１８】
疑いを避けるために、独立にという用語は、１個より多い置換基が多数の可能な置換基から選ばれる場合、それらの置換基が同じでも又は異なっても良いことを意味する。
【００１９】
塩基性中心を有する式Ｉの化合物の薬学的または獣医学的に許容することのできる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、カルボン酸またはオルガノ−スルホン酸と共に形成される無毒の酸付加塩である。例としては、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシレート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、また、塩基と薬学的または獣医学的に許容することのできる金属塩、特に、無毒のアルカリおよびアルカリ土類金属塩を提供することができる。例としては、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩が挙げられる。適切な製薬塩に関する概説は、バージ(Berge)等, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; ビグリー(Bighley)等,インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティックス(International
Journal of Pharmaceutics), 33 (1986), 201-217;およびＰＬゴウルド(P L Gould),製薬技術辞典(Encyclopedia
of Pharmaceutical Technology), マルセルデブカー社(Marcel Debker Inc), ニューヨーク１９９６，１３巻，４５３−４９７ページ参照。
【００２０】
本発明の化合物の薬学的に許容することのできる溶媒和物には、その水和物が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物および種々の塩の範囲内は、その結晶多形も含まれる。
【００２２】
以後、本発明のいずれかの態様で明確にされた化合物、それらの薬学的に許容することのできる塩、それらの溶媒和物または結晶多形（化学的方法における中間体化合物を除く）を、゛本発明の化合物゛と称する。
【００２３】
本発明の化合物は、選択的なセロトニンの再取り込みの阻害剤（ＳＲＩｓ）である（それ故副作用が減少していると考えられる）、作用の開始が素早い（作用を必要とする少し前の投与にそれらが適しているようにする）、望ましい効力および関連の性質を有するという有利性がある。ノルアドレナリンまたはドーパミンではなくセロトニンの再取り込みを選択的に阻害する化合物が、好ましい。
【００２４】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、それ故、多数の立体異性形態で存在してもよい。全ての立体異性体及びその混合物が、本発明の範囲に含まれる。ラセミ化合物は、調製用ＨＰＬＣおよびキラル固定相を有するカラムを用いて分離することができるか、または当業者等に公知の方法を用いて個々の鏡像異性体を得るべく分割することができるかのいずれかである。加えて、キラル中間体化合物を分割し、本発明のキラル化合物を調製するのに用いることができる。
【００２５】
本発明の化合物は、１つ以上の互変異性形態で存在しても良い。全ての互変異性体及びその混合物が、本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルに対するクレームには、その互変異性形態α−ピリドニルをも包含される。
【００２６】
本発明には、また、放射性標識化合物も含まれる。
【００２７】
最終脱保護段階の前に製造することができる本発明の化合物の特定の保護された誘導体が、そのままでは薬理学的活性を持たないかもしれないが、或る場合には、経口的または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができることは、当業者等により理解されるはずである。このような誘導体は、従って、゛プロドラッグ゛として説明することができる。更に、本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用するかもしれない。
【００２８】
本発明の化合物の全ての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲の中に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、ドラッグス・オブ・ツデイ(Drugs of Today),１９巻,９号,１９８３，４９９−５３８ページおよびトッピクス・イン・ケミストリー(Topics in
Chemistry),３１章,３０６−３１６ページおよびＨ．バンドガード，エルセヴィエ(H. Bundgaard, Elsevier),１９８５，１章による゛プロドラッグの設計（Design
of Prodrugs)゛（それらの書類を参照により本明細書に含めるものとする開示物）に説明されている。
【００２９】
例えば゛プロドラッグの設計゛（その書類を参照により本明細書に含めるものとする開示物）の中でＨ．バンドガードにより説明されているような゛プロ−部分゛として当業者等に知られる特定の部分を、そのような官能性が本発明の化合物内に存在する場合、適切な官能性上に配することができることは、当業者等により更に理解されるはずである。
【００３０】
本発明の化合物にとって好ましいプロドラッグとしては、エステル類、炭酸エステル類、ヘミ−エステル類、リン酸エステル類、ニトロエステル類、硫酸エステル類、スルホキシド類、アミド類、カルバメート類、アゾ−化合物、ホスファミド類、グリコシド類、エーテル類、アセタール類およびケタール類が挙げられる。
【００３１】
本発明の化合物は、種々の方法における公知のやり方で調製することができる。以下の反応模式図において、および以後、特に断らない限り、Ｒ１からＲ１３、Ｌ、Ｕ、Ｍ、Ｑ、Ｗ、ＹおよびＺは、第一の態様で定義された通りである。これらの方法は、本発明の更なる態様を形成する。
【００３２】
本明細書の全体にわたり、一般式は、ローマ数字Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ等により示される。これらの一般式のサブセットは、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ等、…ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ等と定義される。
【００３３】
本発明は、式（ＩＩ）
【化３】
2005539029.tif 000004
［ここで、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｕ、Ｘ、Ｗ、ＹおよびＺは、上文で定義した通りであり、Ｔは、−ＣＨＯである］の化合物に対する、式ＮＨＲ１Ｒ２（Ｒ１、Ｒ２が上文で定義した通りである。）のアミンを用いた還元的アミノ化よりなる、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製法を範囲に含む。
【００３４】
好ましくは、還元剤は、水素化硼素還元剤である。
【００３５】
本発明の更なる態様は、Ｔが−ＣＮである、上文で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物を還元することを含む、Ｒ１およびＲ２が水素である、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００３６】
好ましくは、還元剤は、ＢＨ３・ＴＨＦまたは水素化アルミニウムリチウムまたは金属触媒の存在下の水素である。
【００３７】
本発明の更なる態様は、Ｔが−ＣＯＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が上文で定義した通りである、上文で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物を還元することを含む、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００３８】
好ましくは、還元剤は、ＢＨ３・ＴＨＦまたは水素化アルミニウムリチウムである。
【００３９】
本発明の更なる態様は、Ｔが−ＣＨＯ、ＣＮまたはＣＯＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２が上文で定義した通りである、上文で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物である。
【００４０】
本発明の更なる態様は、当業界で一般的に知られている従来技法を用いて式（Ｉ）の或る化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換することを含む、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００４１】
本発明の更なる態様は、当業界で一般的に知られている従来技法を用いて式（Ｉ）の保護された化合物を脱保護することを含む、上文で定義した通りの式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００４２】
一般式Ｉの化合物は、種々の方法により一般式ＩＩの化合物から調製することができる（模式図１参照）
【化４】
2005539029.tif 000005
【００４３】
ｉ）一般式Ｉの化合物は、Ｔが−ＣＨＯである一般式ＩＩの化合物から、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（又はその塩）との反応、続いて適切な溶媒中の水素化物還元剤を用いる還元により調製することができる。Ｒ１またはＲ２のいずれかが水素である場合、適切な溶媒としては、エタノールのようなプロトン性溶媒が挙げられ、水素化硼素ナトリウムが、適切な還元剤である。Ｒ１またはＲ２のいずれもが水素ではない場合、テトラヒドロフラン／ジクロロメタンが適切な溶媒系であり、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムが、適切な還元剤である。このような反応において、塩酸塩または酢酸塩のようなＨＮＲ１Ｒ２の塩形態の使用が好ましく、トリエチルアミンのようなＨＮＲ１Ｒ２塩の溶解性を助ける補助塩基を、酢酸と共に任意に加えても良い。
【００４４】
ｉｉ）一般式Ｉの化合物は、Ｔがシアノである一般式ＩＩの化合物から、ＢＨ３・ＴＨＦもしくは水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤を用いるか、または適切な金属触媒、例えばラネーニッケルを用いる水素化によりその相当するアミンである式−ＣＨ２ＮＨ２のへと還元することにより調製することができる。
【００４５】
ｉｉｉ）一般式Ｉの化合物は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である一般式ＩＩの化合物から、例えば、ＢＨ３・ＴＨＦまたは水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤を用いてアミンを得る還元により調製することができる。Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である式ＩＩの化合物は、Ｔが−ＣＯ２Ｈである式ＩＩの相当する化合物から、反応に不利に影響しない適切な不活性溶媒中でカップリング剤およびアミンＨＮＲ１Ｒ２を用いる処理により調製することができる。Ｔが−ＣＯ２Ｈである式ＩＩの化合物自体は、Ｔが−ＣＮまたは−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０＝メチルまたはエチルである式ＩＩの化合物から、水および適切な共溶媒の存在下適切な温度で適切な水酸化物塩での処理により形成することができる。あるいは、Ｔが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２である一般式ＩＩの化合物は、Ｔが−ＣＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０＝メチルまたはエチルである一般式ＩＩの化合物から、一般式ＮＨＲ１Ｒ２のアミンとの反応により調製することができる。
【００４６】
あるいは、特定のＮＲ１Ｒ２基を有する一般式Ｉの化合物は、異なるＮＲ１Ｒ２基を有する一般式Ｉの別の化合物に変換することができる。例えば：
【００４７】
ｉ）Ｒ１またはＲ２が水素である式Ｉの化合物は、アルデヒドおよび水素化物還元剤を用いる反応により、Ｒ１またはＲ２のいずれもが水素ではない式Ｉの化合物に変換することができる。適切なアルデヒドとしては、ホルムアルデヒドが挙げられ、適切な還元剤としては、水素化トリ（アセトキシ）硼素ナトリウムが挙げられ、反応は、好ましくは、ジクロロメタンのような反応を妨害しない溶媒中で室温以下で行う。
【００４８】
ｉｉ）Ｒ１またはＲ２が水素である式Ｉの化合物は、適切な溶媒中のホルミル化剤、例えば蟻酸ペンタフルオロフェニルとの反応、続いて好ましくは高温でＢＨ３・ＴＨＦまたは不活性溶媒中の水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤を用いる中間体Ｎ−ホルミル化合物の続いての還元により、Ｒ１またはＲ２がメチルである式Ｉの化合物に変換することができる。適切なホルミル化剤としては、蟻酸ペンタフルオロフェニル（蟻酸、ペンタフルオロフェノールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドから形成した）が挙げられ、ホルミル化に好適な溶媒としては、ジクロロメタンが挙げられる。適切な還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン複合体が挙げられ、還元に好適な不活性溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。
【００４９】
ＭまたはＱが−Ｃ（Ｒ４）−である式Ｉの化合物は、相当するハロ化合物から種々の方法により調製することができる：
【００５０】
ｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＮ）−である式Ｉの化合物は、高温で高沸点溶媒中のＰｄ（０）または（ＩＩ）触媒の存在下、相当するハロ化合物とシアン化物塩の反応により調製することができる。適切なＰｄ触媒としては、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）が挙げられ、適切なシアン化物塩としては、Ｚｎ（ＣＮ）２が挙げられ、そして反応に不利に影響しない適切な高沸点溶媒としては、ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００５１】
ｉｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯ２Ｒ）−である式Ｉの化合物は、高温で塩基の存在下、アルコール溶媒（ＲがＣ１−Ｃ４アルキルであるＲＯＨ）中のＰｄ（０）または（ＩＩ）触媒と共に高圧で相当するハロ化合物と一酸化炭素の反応により調製することができる。
【００５２】
あるいは、ＭまたはＱが−Ｃ（Ｒ４）−である式Ｉの化合物は、種々の方法により、ＭまたはＱが−Ｃ（Ｒ４）−である式Ｉの相当する化合物から調製することができる。
【００５３】
ｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＮＨ２）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＮＯ２）−である式Ｉの相当する化合物から、室温以上でプロトン性溶媒中の還元剤での処理により調製することができる。適切な還元剤としては、鉄粉末／塩化カルシウムが挙げられ、適切なプロトン性溶媒としては、水性エタノールまたは酢酸が挙げられる。
【００５４】
ｉｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＮＨＳＯ２Ｒ９）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＮＨ２）−である式Ｉの相当する化合物から、反応に不利に影響しない不活性溶媒中の塩基の存在下、室温以下でスルホニル化剤との反応により調製することができる。適切なスルホニル化剤としては塩化メタンスルホニルが挙げられ、適切な塩基としてはトリエチルアミンが挙げられ、そして適切な不活性溶媒としてはジクロロメタンが挙げられる。
【００５５】
ｉｉｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＮＨＳＯ２Ｒ９）−である式Ｉの相当する化合物から、適切な不活性溶媒中のアルキル化剤および塩基での処理により調製することができる。適切なアルキル化剤の例としては沃化メチルが挙げられ、適切な塩基としては炭酸カリウムが挙げられ、そして適切な不活性溶媒としてはアセトニトリルが挙げられる。
【００５６】
ｉｖ）ＭまたはＱが−Ｃ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＮ）−である式Ｉの相当する化合物から、塩基性、酸化または酸条件下の加水分解により調製することができる。塩基性加水分解は、好ましくは、高温でｔ−ブタノールのようなプロトン性溶媒中の水酸化カリウムのような水酸化物塩を用いて行う。
【００５７】
ｖ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯ２Ｒ１０）−である式Ｉの相当する化合物から、水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤での処理により調製することができる。
【００５８】
ｖｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯ２Ｒ９）−である式Ｉの相当する化合物から、水および適切な共溶媒の存在下、適切な水酸化物塩での処理により調製することができる。
【００５９】
ｖｉｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯＮＲ６Ｒ７）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）−である式Ｉの相当する化合物から、反応に不利に影響しない適切な不活性溶媒中のカップリング剤、塩基およびアミンＨＮＲ６Ｒ７での処理により調製することができる。
【００６０】
ｖｉｉｉ）ＭまたはＱが−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）−である式Ｉの化合物は、ＭまたはＱが−Ｃ（Ｍｅ）−である式Ｉの相当する化合物から、反応に不利に影響しない適切な溶媒中の適切な酸化剤での処理により調製することができる。
【００６１】
Ｘ＝Ｓである式ＩＩａの化合物は、一般式ＩＶの化合物と一般式ＩＩＩの化合物｛ここで、ＬＧは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、またはスルホン酸エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸エステルもしくはメタンスルホン酸エステル）のような適切な脱離基である（好ましくは、ＬＧは、ＦまたはＣｌである）｝のカップリングにより順に調製することができる（模式図２参照）。このようなカップリング反応は、高温および不活性雰囲気下のような適切な反応条件下でジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中の炭酸カリウムとの反応を経るような当業界で公知の技法により成し遂げることができる。
【化５】
2005539029.tif 000006
【００６２】
Ｘ＝−ＣＨ２−である式ＩＩｂの化合物は、ＨａｌがＢｒまたはＣｌのようなハロゲンである（好ましくは、ＨａｌはＢｒである）一般式Ｖの化合物と一般式ＩＩＩの化合物｛ここで、ＬＧは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、またはスルホン酸エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸エステルもしくはメタンスルホン酸エステル）のような適切な脱離基である（好ましくは、ＬＧは、Ｃｌである）｝とのカップリングにより順に調製することができる（模式図３参照）。このようなカップリング反応は、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中のＶとリーク(Riecke)（登録商標）亜鉛のような適切な形態の亜鉛金属との反応、続いて不活性雰囲気下のような適切な反応条件下で塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）のような適切な触媒の存在下、その結果できた亜鉛酸塩とＩＩＩとの反応を経るような当業界で公知の技法により成し遂げることができる。
【化６】
2005539029.tif 000007
【００６３】
式ＩＶおよびＶの多数の化合物が、知られており商業源から入手可能であるか、または商業的に入手可能な材料から公知の技法を用いて得ることができるかのいずれかである。
【００６４】
式ＩＩＩの化合物は、知られており商業源から入手可能であるか、または商業的に入手可能な材料から公知の技法を用いて得ることができるかのいずれかである（下文の実施例参照）。詳しくは、ＭまたはＱが−Ｃ（Ｒ４）−である式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を調製するために上記で説明した方法と類似の方法で、相当するハロ化合物から調製することができる。あるいは、ＭまたはＱが−Ｃ（Ｒ４）−である式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物を調製するために上記で説明した方法と類似の方法で、式ＩＩＩの相当する化合物から調製することができる。
【００６５】
当業者は、適切な場合、Ｒ４の導入／生成を、Ｔの−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２への変換前に実施することができることを理解するはずである。
【００６６】
更に、当業者は、硫化物または亜鉛酸塩カップリング（模式図２および３参照）を、基Ｔの基−ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２への変換後に実施することができることを理解するはずである。
【００６７】
敏感な官能基は、式Ｉの化合物の合成中に保護および脱保護する必要があるかもしれないことは、当業者等に明白である。これは、例えば、’有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)’（第３版，ＴＷグリーン(T W Greene)およびＰＧＭウッツ(P
G M Wuts)著,ジョンウィリーアンドサンズ社(John Wilely and Sons Inc),１９９９）に説明されている従来技術により達成することができる。
【００６８】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類における薬理学的活性を有することから、有用である。更に詳しくは、それらは、モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害の治療または予防に有用である。述べることのできる疾患状態としては、高血圧、うつ病（癌患者におけるうつ病、パーキンソン病患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群の症候性うつ病、不妊女性におけるうつ病、小児うつ病、重症うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待が誘導するうつ病、産後うつ病および不機嫌な老人症候群を含む）、全般不安障害、恐怖症（広場恐怖症、社会的恐怖症および単純恐怖症を含む）、心的外傷後ストレス反応、回避人格障害、性的機能不全（早発射精および男性不能症を含む）、食行動異常（神経性食思不振症、および神経性過食症を含む）、肥満、物質乱用障害（アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のような化学物質依存症を含む）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、恐慌性障害、記憶障害（痴呆、健忘障害、および年齢が関係する認識衰退（ＡＲＣＤ）を含む）、パーキンソン病（パーキンソン病における痴呆、神経遮断薬が誘導するパーキンソン症および遅発性ジスキネジーを含む）、内分泌障害（過プロラクチン血症を含む）、血管痙攣（特に大脳血管系における）、小脳性運動失調症、消化管障害（運動性および分泌における変化を含む）、精神分裂病の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛癖、窃盗癖、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害と関係した）、情緒不安定、病的号泣、睡眠障害（カタプレキシー）およびショックが挙げられる。
【００６９】
特定の関心のある障害としては、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害ならびに男性不能症および（特に）早発射精を含む性的機能不全が挙げられる。早発射精は、性交相手の陰茎貫通前、時または直後の持続性または反復性射精と定義することができる。それは、その個体が欲する前に起こる射精と定義することもできる［’ザ
メルク マニュアル（The Merck Manual)’，第１６版，１５７６ページ，メルク リサーチ ラボラトリーズ(Merck
Research Laboratories)により出版，１９９２参照］
【００７０】
従って、更なる態様によれば、本発明は、
ｉ）医薬としての用途用の、第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形。
ｉｉ）モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害、例えば、高血圧、うつ病、全般不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス反応、回避人格障害、性的機能不全（例えば、早発射精および男性不能症）、食行動異常、肥満、物質乱用障害（アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類に対する嗜癖のような化学物質依存症）、群発頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫障害、恐慌性障害、記憶障害、パーキンソン病、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調症、消化管障害、精神分裂病の負の症候、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス尿失禁、トゥーレット症候群、抜毛狂、窃盗癖、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性発作性片側頭痛、頭痛（血管障害と関係した）、情緒不安定、病的号泣、睡眠障害（カタプレキシー）およびショックの治療または予防用医薬の調製における、第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形の使用法。
ｉｉｉ）その障害が、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害または性的機能不全（例えば、早発射精および男性不能症）であるモノアミン輸送体機能の調節が関与する障害の治療または予防用医薬の調製における、第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形の使用法。
ｉｖ）早発射精の治療または予防用医薬の製造における、第一の態様において定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形の使用法、そしてこのような治療または予防を必要とする患者へのこの化合物の投与を含む早発射精の治療または予防方法も提供する。
ｖ）そのような治療または予防を必要とする患者に治療上効果的な量の、第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形を投与することを含む、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害ならびに男性不能症および（特に）早発射精を含む性的機能不全の治療または予防法。
ｖｉ）増加した射精潜時を望む男性への効果的な量の第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形の投与を含む、射精潜時を増加させる方法。
ｖｉｉ）モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害、例えば、うつ病、注意欠陥・多動障害、強迫障害、心的外傷後ストレス反応、物質乱用障害ならびに男性不能症および（特に）早発射精を含む性的機能不全の治療または予防のための、第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物または結晶多形
を提供する。
【００７１】
ここで、治療に関する全ての言及には、治療に役立つ、緩和的および予防的治療が含まれることは、理解されるはずである。
【００７２】
本発明の化合物は、単独でまたは多剤併用療法の一部として投与することができる。複数の活性物質の組合せが投与される場合、それらは、同時、別々または連続して投与することができる。特に、本発明の化合物は、ＰＥの治療のための以下のものと組み合わせることができる：
アルファ−遮断薬（例えば、フェントラミン、ドキサザシム(doxazasim)、タンスロシン(tansulosin)、テラザシン(terazasin)、プラゾシンおよびＷＯ９８３０５６０の実施例１９；
アポモルフィン−医薬としてのアポモルフィンの使用に関する教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７に見ることができる；
ドーパミンＤ２アゴニスト（例えば、プレミプリキサル(Premiprixal)，ファルマシア  アップジョン（Pharmacia Upjohn)化合物番号ＰＮＵ９５６６６）；
メラノコルチン受容体アゴニスト（例えば、メラノタン(Melanotan)ＩＩ）；
ＰＧＥ１受容体アゴニスト（例えば、アルプロスタジル）；
モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩｓ）（例えば、レボキセチン）、他のセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩｓ）（例えば、パロキセチン）またはドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）；
５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、ロバルゾタン(robalzotan)）
５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロン）；ならびに
ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ２（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシル−３−ノニル）−アデニンおよび参照により本明細書に含めるものとするＥＰ０７７１７９９の実施例１００）、特にＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル，１−｛［３−（３，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−７−プロピルイミダゾ［５，１−ｆ］−ａｓ−トラジン−２−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル｝−４−エチルピペラジン即ちバルデナフィル(vardenafil)／ベイヤー(Bayer)ＢＡ３８−９４５６またはＩＣ３５１（下記の構造参照、イコスリリー(Icos
Lilly))。
【化７】
2005539029.tif 000008
【００７３】
ヒトのための用途には、本発明の化合物は、単独で投与することができるが、ヒトの療法においては、通常、意図する投与経路および標準製薬慣習に関して選ばれた適切な製薬医薬品添加物、希釈剤または担体と混合して投与する。よって、本発明は、本明細書で開示した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容することのできるその塩、溶媒和物もしくは結晶多形、および薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む組成物を提供する。
【００７４】
例えば、本発明の化合物は、着香剤または着色剤を含有しても良い即座−、遅延−、改変−、持続−、二重−、制御−放出または拍動送達応用物のための錠剤、カプセル剤（軟ゲルカプセル剤を含む）、膣坐剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で、経口的に、経頬により、または舌下により投与することができる。本発明の化合物は、また、海綿体内注射を通じて投与することもできる。本発明の化合物は、また、迅速分散または迅速溶解剤形を通じて投与することもできる。
【００７５】
このような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二水素カルシウム、グリシンおよびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）のような医薬品添加物、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤を含有することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような滑沢剤を含有することができる。
【００７６】
同様の型の固形組成物は、ゼラチンカプセル剤の賦形剤として用いることもできる。これに関して好ましい医薬品添加物としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤には、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に許容することのできる塩は、種々の甘味剤もしくは着香剤、着色剤もしくは染料、乳化剤および／または懸濁化剤ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン並びにその組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【００７７】
改変放出および拍動放出剤形は、それらがデバイス本体上に被覆される、および／または本体に含まれる放出速度改変剤として作用する更なる医薬品添加物と共に、即座放出剤形のために詳述したもののような医薬品添加物を含有することができる。放出速度改変剤としては、もっぱらそれらに限定される訳ではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー(Carbomer)、アンモニオメタクリル酸エステルコポリマー、水素添加ヒマシ油、カルナウバロウ、パラフィンロウ、セルロースアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、メタクリル酸コポリマーおよびその混合物が挙げられる。改変放出および拍動放出剤形は、１種または１組み合わせの放出速度改変医薬品添加物を含有することができる。放出速度改変医薬品添加物は、剤形の中、即ちマトリックスの中、および／または剤形の上、即ち表面上または被覆の両方に存在することができる。
【００７８】
迅速分散または溶解製剤処方物（ＦＤＤＦs)は、以下の成分：アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（crospovidone)、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント着香剤、ポリエチレングリコール、溶融シリカ、二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ソルビトール、キシリトールを含有することができる。ＦＤＤＦsを説明するのに本明細書で用いるような分散または溶解という用語は、用いる薬物物質の溶解度に依存する、即ち、薬物物質が不溶性である場合、迅速分散剤形を調製することができ、そして薬物物質が可溶性である場合、迅速溶解剤形を調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、やはり、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内もしくは皮下的に投与することができるし、または輸液技法により投与することができる。このような非経口投与には、それらは、他の物質、例えば、液剤を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含有しても良い滅菌水性液剤の形態で最善に用いられる。水性液剤は、必要であれば、適切に緩衝化すべきである（好ましくは、３から９のｐＨ）。滅菌条件下での適切な非経口処方物の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【００８０】
以下の用量水準および本明細書の他の用量水準は、約６５から７０ｋｇの体重範囲を有する平均のヒト対象者用である。当業者は、児童および高齢者のような体重がこの範囲外に入る対象者に必要な用量水準を容易に決定することができる。
【００８１】
ヒト患者への経口および非経口投与には、本発明の化合物又はその塩もしくは溶媒和物の毎日の用量水準は、通常、１０から５００ｍｇ（１回または分割量で）である。
【００８２】
従って、例えば、本発明の化合物又はその塩もしくは溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、適切であれば、一度に１個または２個以上の投与のため５ｍｇから２５０ｍｇの活性化合物を含有することができる。いずれにしろ、医師が個々の患者にとって最も適切である実際の用量を決定し、それは、年齢、体重および特定の患者の応答と共に変わる。上記の用量は、平均の場合の例である。当然のことながら、より高い又はより低い用量範囲が有益である個々の場合があり得、このようなものは、本発明の範囲内にある。当業者は、また、特定の症状（ＰＥを含む）の治療において、本発明の化合物を、゛要求に応じて゛を基本として（即ち、必要または所望に応じて）１回量としてとることができることも理解するはずである。
【００８３】
例示錠剤処方物
錠剤全体の重量は５０ｍｇから１０００ｍｇにわたってもよいが、通常、錠剤処方物は、本発明による化合物（又はその塩）の約０．０１ｍｇから５００ｍｇを代表的には含有することができる。１０ｍｇ錠剤の例示処方物を具体的に説明する：
成分 ％ｗ／ｗ
遊離酸、遊離塩基または塩の化合物      １０．０００＊
ラクトース                            ６４．１２５
デンプン                              ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム            ３．０００
ステアリン酸マグネシウム                １．５００
＊  この量は、典型的には、薬物活性により調整される。
【００８４】
本発明の化合物は、また、鼻腔内または吸入により投与することもでき、乾燥粉末吸入物または、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロ−エタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）もしくは１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切なガスを用い、加圧容器、ポンプ、スプレーもしくは噴霧器から出るエアゾールスプレー提供物の形態で容易に供給される。加圧したエアゾールの場合、投与量単位は、計量した量を供給する弁を提供することにより測定することができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを更に含有しても良い、例えば溶媒としてエタノールと噴射剤の混合物を用いた活性化合物の液剤または懸濁剤を入れることができる。吸入剤または吹入剤の用途用カプセル剤およびカートリッジ剤（例えば、ゼラチンで製造した）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な散剤基剤との粉末混合物を含有するように処方することができる。
【００８５】
エアゾールまたは乾燥粉末処方物は、好ましくは、それぞれの計量投与量または゛一吹き゛が、患者への供給のため本発明の化合物の１から５０ｍｇを含有するように配する。エアゾールを用いた１日全体の投与量は、１回量または、より普通には１日を通じた分割量で投与することのできる１から５０ｍｇの範囲にある。
【００８６】
本発明の化合物は、噴霧器を通じた供給用に処方することもできる。噴霧器装置用処方物は、可溶化剤、乳化剤または懸濁化剤として以下の成分：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール類、塩化ナトリウム、炭化フッ素類、ポリエチレングリコールエーテル類、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸を含有することができる。
【００８７】
あるいは、本発明の化合物は、坐剤もしくはペッサリーの形態で投与してもよいし、または、それらは、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏もしくは散布剤の形態で局所的に投与してもよい。本発明の化合物は、また、例えば、皮膚パッチ剤の使用により皮膚または経皮的に投与しても良い。それらは、やはり、眼、肺または直腸経路により投与しても良い。
【００８８】
眼の用途には、本化合物は、任意に塩化ベンジルアルコニウムのような保存料と組み合わせた、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のミクロン化懸濁剤として、または好ましくは等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の液剤として処方することができる。あるいは、それらは、ワセリンのような軟膏中に処方してもよい。
【００８９】
皮膚への局所的適用には、本発明の化合物は、例えば、以下：鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウおよび水の１種以上との混合物中に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏として処方することができる。あるいは、例えば、以下：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル類、ロウ、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種以上の混合物中に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として処方することができる。
【００９０】
本発明の化合物は、また、シクロデキストリンと組み合わせて用いることもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接錯体を形成することで知られている。薬物−シクロデキストリン錯体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性特性を変え得る。薬物−シクロデキストリン錯体は、一般にほとんどの剤形および投与経路にとって有用である。薬物との直接的錯形成反応に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助的添加物、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤として用いてもよい。アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンが最も普通に用いられ、適切な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に説明されている。
【００９１】
ヒト患者への経口または非経口投与には、本発明の化合物の毎日の用量水準は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ（１回または分割量で）であり、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。従って、錠剤は、適切であれば、一度に１個または２個以上の投与のため１ｍｇから０．４ｇの化合物を含有する。いずれにしろ、医師がいずれかの特定の患者にとって最も適切である実際の用量を決定し、それは、年齢、体重および特定の患者の応答と共に変わる。上記の用量は、当然のことながら、平均の場合の単なる例示であり、より高い又はより低い用量が有益である場合があってもよく、このようなものは、本発明の範囲内にある。
【００９２】
経口投与が好ましい。好ましくは、投与は、効果を必要とする少し前に行う。
【００９３】
獣医学的用途には、本発明の化合物、または獣医学的に許容することのできるその塩、または獣医学的に許容することのできるその溶媒和物もしくはプロドラッグは、通常の獣医学的慣習により適切に許容することのできる処方物として投与され、獣医が、特定の動物にとって最も適切である薬物投与計画および投与経路を決定する。
【００９４】
従って、更なる態様によれば、本発明は、第一の態様において定義した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容することのできるその塩、および薬学的に許容することのできるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬処方物を提供する。
【００９５】
以下の略号および定義を用いる以下の非制限的実施例により、本発明を具体的に説明する：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｅｘ        実施例
ＥＳ＋        エレクトロスプレーイオン化ポジティブ走査
ＥＳ−        エレクトロスプレーイオン化ネガティブ走査
ｈ            時間
ｍ／ｚ        質量スペクトルのピーク
ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量スペクトル
Ｐｒｅｃ      前駆体
Ｐｒｅｐ      調製
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＳ＋        サーモスプレーイオン化ポジティブ走査
【００９６】
１Ｈ  核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提唱される構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、テトラメチルシランからのパーツ−パー−ミリオン下流磁場で主なピークの明示のための従来の略号：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を用いて示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられる場合、それは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いるシリカゲルＴＬＣを指す。
【実施例】
【００９７】
実施例１
Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メチル］アミン
【化８】
2005539029.tif 000009
調製例１のアルデヒド（３．５ミリモルの４−クロロニコチンアルデヒドから）を、ＥｔＯＨ中のメチルアミンの８Ｍ溶液（９ｍＬ、７２ミリモル）に溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１９０ｍｇ、５．０ミリモル）を一度に加え、攪拌を一晩続けた。２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）の慎重な添加により反応を停止し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性にする前に１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２から極性をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％（９：１、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）に増大］による残分の精製により、（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メタノール（６０８ｍｇ、６６％）および標記アミン（１３３ｍｇ、１４％）を無色油状物質として得た。標記アミンの試料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｍのエーテル性ＨＣｌで処理した。溶媒の除去により、次いで、ビスＨＣｌ塩を白色固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．５６（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ−）３４７（Ｍ＋２ＨＣｌ−Ｈ＋）．
【００９８】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−３−ピリジニル）メチル］アミン
【化９】
2005539029.tif 000010
ホルムアルデヒド（１００μＬ、１．２３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例１のアミン（１１２ｍｇ、０．４１ミリモル）溶液に加え、混合物を、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウム（３４８ｍｇ、１．６４ミリモル）の添加前に室温で１５分間攪拌した。反応物を、室温で更に１６時間攪拌し、次いで、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｍのエーテル性ＨＣｌで処理して標記アミンのビスＨＣｌ塩（１４２ｍｇ、９６％）を白色固形物として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．５６（３Ｈ，ｓ），３．０７（６Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１（ＭＨ＋）．
【００９９】
実施例３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−４−ピリジニル）メチル］アミン
【化１０】
2005539029.tif 000011
ＥｔＯＨ中のメチルアミンの８Ｍ溶液（５ｍＬ、４０ミリモル）中の調製例２のアルデヒド（３．９ミリモルの３−クロロイソニコチンアルデヒドから）の溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２ｍＬ、６．７７ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。ＮａＢＨ４（２００ｍｇ、５．３ミリモル）を一度に加え、攪拌を一晩続けた。２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）の慎重な添加により反応を停止し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性にする前に１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合せた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｍのエーテル性ＨＣｌ（〜１０ｍＬ）を加えてビスＨＣｌ塩を析出した。その結果できた懸濁液を１時間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で乾燥して標記化合物のビスＨＣｌ塩（１．０８ｇ、７９％）を淡黄色粉末として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．４９（２Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７（ＭＨ＋）．
【０１００】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［（３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−４−ピリジニル）メチル］アミン
【化１１】
2005539029.tif 000012
標記化合物を、実施例３の二級アミンから出発して実施例２の方法により調製した。ビスＨＣｌ塩：δＨ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）２．５２（３Ｈ，ｓ），３．０４（６Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１（ＭＨ＋）．
【０１０１】
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−４−ピリジニル｝メチル）アミン
【化１２】
2005539029.tif 000013
ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１０．７ｍＬ、１０．７ミリモル）を、窒素下でＴＨＦ（５ｍＬ）中の調製例５のアミド（９７０ｍｇ、３．５７ミリモル）溶液に加え、混合物を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）の添加により反応を慎重に停止し、その結果できた混合物を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、黄色溶液をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＮＨ３（水性）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合せたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、油状物質へと蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５］により精製して標記化合物（７６８ｍｇ、８３％）を無色油状物質として得た。試料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｍのエーテル性ＨＣｌで処理して標記アミンのビスＨＣｌ塩を白色粉末として得た；δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ），７．２８（２Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２５９（ＭＨ＋）．
【０１０２】
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（｛３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−４−ピリジニル｝メチル）アミン
【化１３】
2005539029.tif 000014
標記化合物を、実施例５の二級アミンから出発して実施例２の方法により調製した。ビスＨＣｌ塩：δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９６（６Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．２９（２Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２７３（ＭＨ＋）．
【０１０３】
実施例７
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝メチル）アミン
【化１４】
2005539029.tif 000015
標記化合物を、調製例７のアミドから出発して実施例５の方法により調製した。ビスＨＣｌ塩：δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．３０（２ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２５９（ＭＨ＋）．
【０１０４】
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］−３−ピリジニル｝メチル）アミン
【化１５】
2005539029.tif 000016
標記化合物を、実施例７の二級アミンから出発して実施例２の方法により調製した。ビスＨＣｌ塩：δＨ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）２．４６（３Ｈ，ｓ），２．９９（６Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．７８（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２７３（ＭＨ＋）．
【０１０５】
調製例
調製例１
４−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝ニコチンアルデヒド
【化１６】
2005539029.tif 000017
４−クロロニコチンアルデヒド［Ｄ．アルバネーゼ(D. Albanese)、Ｍ．ペンソ(M. Penso)、Ｍ．ゼノニ(M. Zenoni), Synthesis
1999, 1294-1296に従って調製した］（５００ｍｇ、３．５ミリモル）、４−メチルスルファニル−ベンゼンチオール（６０６ｍｇ、３．８８ミリモル）、炭酸カリウム（５８６ｍｇ、４．２４ミリモル）およびＤＭＦ（７ｍＬ）を合せ、混合物を５０℃で１．５時間共に加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標記化合物（１．０５ｇ）を黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、更に精製することなく用いるのに十分な純度（９０−９５％）である物質を示した；δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．５４（３Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２６２（ＭＨ＋）．
【０１０６】
調製例２
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝イソニコチンアルデヒド
【化１７】
2005539029.tif 000018
３−クロロイソニコチンアルデヒド［Ｒ．Ｂ．モフェット(R. B. Moffett)等, J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1459に従って調製した］（５５０ｍｇ、３．９ミリモル）、４−メチルスルファニル−ベンゼンチオール（７３２ｍｇ、４．７ミリモル）、炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．１ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を合せ、混合物を共に６５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標記化合物（１．１２４ｇ）を黄色油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、更に精製することなく用いるのに十分な純度（９０−９５％）である物質を示した；δＨ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）２．５２（３Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳ−）２６０（Ｍ−Ｈ＋）．
【０１０７】
調製例３
３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］イソニコチン酸メチル
【化１８】
2005539029.tif 000019
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルファニル）ベンゼン（Ｄ．Ｄ．Ｍ．ウェイナー(D. D. M. Wayner)、Ｄ．Ｒ．アーノルド(D. R. Arnold), Can J. Chem.,
1984, 62, 1164に従って調製した）（２．５４ｇ、１１．７ミリモル）の溶液を、窒素下でＴＨＦ中のリーク(Riecke)（登録商標）亜鉛（２２．８ｍＬの市販懸濁液［５ｇ  Ｚｎ／１００ｍＬ］、１７．５ミリモル）のスラリーに滴下した。この間中、温度は絶えず上昇し３５℃に達した。黒色スラリーを３０分にわたり室温に冷ました後、温度を３０℃未満に維持するよう注意しながら、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）（７６２ｍｇ、１．１７ミリモル）を加え、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−クロロイソニコチン酸メチル（Ｊ．エプスタン(J.
Epsztajn)、Ｍ．Ｗ．プロツカ(M. W. Plotka)、Ａ．グラボウスカ(A. Grabowska), Synth. Commun.,
1997, 27, 1075に従って調製した）（１．０ｇ、５．８３ミリモル）の溶液を滴下した。添加が完了した後、氷浴で冷却しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、反応物を１時間にわたり室温に冷ました。混合物を、セライト（Celite)（登録商標）を通じて濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で十分洗浄し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて褐色油状物質を得た。残分を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ：ペンタン，１：３からＥｔＯＡｃ：ペンタン，１：１、次いで（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５）：ペンタン，１：１へと極性を増大していく］により精製して標記化合物をオレンジ色の油状物質として得た；δＨ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ），８．５９（２Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２７４（ＭＨ＋）．
【０１０８】
調製例４
３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］イソニコチン酸
【化１９】
2005539029.tif 000020
調製例３のエステル（１．５０ｇ、５．５ミリモル）を、ＮａＯＨ（１．１０ｇ、２７．５ミリモル）、水（６．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１３ｍＬ）と合せ、混合物を２時間加熱還流した。氷浴内で冷却した後、混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、その結果できた黄色懸濁液を、濾過し氷水（３ｘ５ｍＬ）で洗浄する前に減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。減圧下で乾燥した後、これは、標記酸（１．３１ｇ、８１％）を薄緑色の固形物としてもたらした；δＨ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）２．４２（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．６２（１２Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１３．６（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２６０（ＭＨ＋）．
【０１０９】
調製例５
Ｎ−メチル−３−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］イソニコチンアミド
【化２０】
2005539029.tif 000021
塩化オキサリル（５７５μＬ、６．６ミリモル）を、２滴のＤＭＦを含有するＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の調製例４の酸（１．３ｇ、４．４ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁し、再蒸発させた。残分をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再懸濁し、トリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ミリモル）に続いてＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（３．３ｍＬ、６．６ミリモル）で処理した。その結果できた褐色混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（２０ｍＬ）の添加前に室温で１時間攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を、カラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０．４］により精製して標記化合物（９７１ｍｇ、８１％）をオフホワイト固形物として得た；δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｄ），４．０７（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．０４（２Ｈ，ｂｒ），７．０７−７．１９（３Ｈ，ｍ），８．５０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２７３（ＭＨ＋）．
【０１１０】
調製例６
４−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド
【化２１】
2005539029.tif 000022
塩化オキサリル（１．０１ｍＬ、１１．６ミリモル）を、２滴のＤＭＦを含有するＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の４−クロロニコチン酸（Ｆ．ガイリアー(F. Guillier)等, J. Org. Chem. 1995, 60, 292に従って調製した）（１．５ｇ、７．７ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁し、再蒸発させた。残分をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に再懸濁し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．２３ｍＬ、２３．２ミリモル）で滴下処理し、続いてＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（７．７ｍＬ、１５．４ミリモル）で滴下処理した。その結果できたオレンジ色混合物を、減圧下で濃縮する前に０℃で２０分間攪拌した。残分を、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｘ２５ｍＬ）で抽出し、合せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させてオレンジ色の油状物質を得、結晶化した。固形物をエーテル（１０ｍＬ）と共にこね、３０分間攪拌し、次いで濾過し、１：１エーテル／ペンタン（２０ｍＬ）で洗浄して標記アミド（９８６ｍｇ、７５％）をオフホワイト固形物として得た；δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．
【０１１１】
調製例７
Ｎ−メチル−４−［４−（メチルスルファニル）ベンジル］ニコチンアミド
【化２２】
2005539029.tif 000023
標記化合物を、３−クロロイソニコチン酸メチルの代わりに４−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドを用い調製例３の方法により調製した。これは、標記アミドを薄茶色固形物としてもたらした；δＨ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．４７（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｄ），４．１３（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ），８．４５−８．６０（２Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＴＳ＋）２７３（ＭＨ＋）．
【０１１２】
生物学的活性
多数の化合物を、ヒトセロトニン輸送体によるセロトニンの取り込みを阻害する能力による生物学的活性について以下の通りに調査する。
【０１１３】
（ｉ）細胞培養
ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）、ノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）またはドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）のいずれかで安定にトランスフェクションしたヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）を、標準細胞培養技法下で培養する（細胞は、３７℃で５％ＣＯ２下、ＤＭＥＭ培養培地（１０％透析ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、２ｍＭのｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのジェネティシン(geneticin)（登録商標）を追加した）中で生育する）。測定のため細胞を回収して７５０，０００細胞／ｍｌの細胞懸濁液を得る。
【０１１４】
（ｉｉ）阻害剤効力の測定
全ての試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、適切な試験濃度になるよう測定バッファー中に希釈する。測定は、９６ウェルのフィルターボトムプレート内で行う。細胞（７５００細胞／測定ウェル）を、試験化合物、標準阻害剤または化合物賦形剤（１％ＤＭＳＯ）のいずれかを含有する標準測定バッファー中で５分間予めインキュベートする。反応を、３Ｈ−セロトニン、３Ｈ−ノルアドレナリンまたは３Ｈ−ドーパミン基質のいずれかの添加により開始する。全ての反応は、室温で振とうインキュベーター内で行う。インキュベーション時間は、ｈＳＥＲＴおよびｈＤＡＴ測定については５分、そしてｈＮＥＴ測定については１５分間である。反応は、バキュームマニホールドを用いる反応混合物の取り出しに続いて氷冷測定バッファーでの素早い洗浄により終了する。細胞に取り入れられた３Ｈ−基質の量を、次いで、定量する。
【０１１５】
測定プレートを、電子レンジ内で乾燥し、シンチレーション液を加え、そして放射能を測定する。試験化合物の効力は、ＩＣ５０値（放射性標識基質の細胞内への特異的取り込みを５０％阻害するのに必要とする試験化合物の濃度）として定量する。
【０１１６】
（ｉｉｉ）標準測定バッファー組成：
トリズマ(Trizma)（登録商標）塩酸塩（２６ｍＭ）
ＮａＣｌ（１２４ｍＭ）
ＫＣｌ（４．５ｍＭ）
ＫＨ２ＰＯ４（１．２ｍＭ）
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１．３ｍＭ）
アスコルビン酸（１．１３６ｍＭ）
グルコース（５．５５ｍＭ）
ｐＨ７．４０
ＣａＣｌ２（２．８ｍＭ）
パルジリン（１００μＭ）
注：バッファーのｐＨは、ＣａＣｌ２およびパルジリンの添加前に１ＭのＮａＯＨで７．４０に調整する。
【０１１７】
測定パラメーターの概要
【表１】
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本発明の化合物は、セロトニン再取り込みの効力ある選択的阻害剤であり、実施例１−８の化合物は、２５ｎＭ以下のセロトニン再取り込み阻害（ＳＲＩ）ＩＣ５０値を有し、ドーパミン再取り込みおよびノルアドレナリン再取り込みの阻害よりもセロトニン再取り込みの阻害において１００倍を超える活性がある。
【０１１８】
以下の結果を、実施例２について得た：
【表２】
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【国際調査報告】
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