(57)【要約】本発明は、一般式（I）の新規化合物、その生成及びそれらの化合物を含む医薬製剤に関する。本発明の化合物は好ましくは、女性用受胎能試験及びホルモン置換療法に使用される。    【化１】2005539016.tif 000011
2005539016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2005539016.tif 000010
[式中、R1は、水素原子、１〜10個の炭素原子を有するアルカノイル基又は６〜10個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいベンゾイル基、又は基CONHR5であり、ここでR5は水素原子、各場合に１〜10個の炭素原子を有するアルキル又はアシル基、又は各場合に６〜10個の炭素原子を有するアルキルアリール又はアラルキル基であり；
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCF3基であり；
R3は、水素原子又は基CH2Xであり、ここでXは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、又はXは基 (CH2)nCH2Yを表し、ここでｎは0又は１であり、そしてYはハロゲン原子を表し、ここで、R2がハロゲン原子である場合、R3はさらに、基CnFmHo (n=1, 2, 3, 4又は5, m>1及びm＋o=n+1) を意味し；
R4は、水素原子、各場合に１〜10個の炭素原子を有するアルキル又はアルカノイル基、又は6〜10個の炭素原子を有するベンゾイル基、又は基−CONHR5（ここで、R5は上記意味を有する）を意味し；
R15及びR16は、水素原子又は一緒になって二重結合を表す]
で表される化合物（但し、４−[17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム及び４−[17α−クロロメチル−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシムを除く）。
【請求項２】
R2が塩素又は臭素原子である請求項１記載の一般式Iの化合物。
【請求項３】
R3が、水素原子又は基CH2Xであり、ここでXは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜4個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和のアルキル基、基 (CH2)nCH2Yであり、ここで、ｎはO又は１であり、Yはハロゲン原子であり得、そしてX及び/又はYが弗素、塩素又は臭素であり得る、請求項１記載の一般式Iの化合物。
【請求項４】
R4が、水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１記載の一般式Iの化合物。
【請求項５】
R1が水素原子を意味し、R2が水素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、そしてR3が水素原子、メチル基又はCH2-X基であり得、ここでXは弗素、塩素もしくは臭素原子、又はヒドロキシ基を表す請求項１記載の一般式Iの化合物。
【請求項６】
４−[4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−アセトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−アセトキシ−4’−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−アセトキシ−4’−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−O−アセチルオキシム；
４−[17β−ベンゾイルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−（N−エチルアミノ）カルボニルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[N−（エチルアミノ)カルボニル）オキシム；
４−[17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[N−（エチルアミノ)カルボニル）オキシム；
４−[17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17α−フルオロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17α−フルオロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−エトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−イソプロピルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ベンジルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−メトキシ−4’−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）カルボニル]オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−17α−ヒドロキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシムである一般式Iの化合物。
【請求項７】
少なくとも１つの請求項１記載の一般式Iの化合物、及び医薬的に適合できるビークルを含む医薬組成物。
【請求項８】
女性用受胎調節のための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項９】
機能不全性出血を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１０】
月経困難症を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１１】
無月経を誘発するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１２】
閉経後女性におけるホルモン障害を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物の使用。
【請求項１３】
子宮内膜症及び子宮筋腫を処理するための医薬剤の生成のためへの請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式Iの化合物（但し、４−[17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム及び４−[17α−クロロメチル−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシムを除く）の使用。
【請求項１４】
少なくとも１つの低用量の天然又は合成エストロゲン又はそのプロドラッグと共に組み合わされる請求項８〜10のいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
前記エストロゲンが３−スルファメートとして使用される請求項11記載の使用。
【請求項１６】
前記エストロゲン−３−スルファメートが、17β−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（10）−トリエン−３−イル−スルファメートである請求項12記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、婦人科障害を処理するために、特にホルモン性女性避妊のために、又はホルモン置換療法（hormone replacement therapy : HRT）に使用され得る選択的プロゲステロン受容体モジュレーター（SPRM）に関する。
プロゲステロンは、月経周期の間及び妊婦において卵巣又は胎盤から多量に分泌されるエストロゲンとの相互作用により、プロゲステロンは、月経周期において子宮粘膜の周期的変化を生成する。妊婦において、プロゲステロンは、子宮筋層の弛緩を調節し、そして脱落膜組織の機能を保護する。
排卵の後、高められたプロゲステロンレベルの影響下で、子宮の粘膜は、胚（胚盤胞）の着床を可能にする状態に転換される。
【０００２】
微細なことにおいて、プロゲステロンは、排卵過程の調節に関与する。プロゲステロンは、エストロゲンと共に抗排卵性を有することが知られている。これは、卵胞の成熟及びその排卵のための必要条件である、下垂体ゴナドトロピン分泌の阻害に起因する。対照的に、成熟卵胞の比較的低いプロゲステロン分泌が排卵の調節及び誘発のための活性的な役割を演じることは明白である。これに関しては、下垂体機構（ゴナドトロピン分泌に対するプロゲステロンの時間制限された、いわゆる正のフィードバック）が有意な役割を演じる（D. Loutradie, Human Reproduction 6,1991, 1238-1240）。
【０００３】
さらに、プロゲステロンが子宮内膜に対して決定的な影響を発揮することは知られている。子宮内膜増殖は、子宮組織におけるエストロゲン介在性有糸分列の抑制により阻害される（K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Eiger, Steroids 65, 2000,741-751）。
ホルモン避妊は、欠乏内因性ホルモンの置換に関連する抗排卵方法から成る組合せとして見なされ得る。従来のホルモン避妊は、28日周期において誘発される出血によるゲスタゲン及びエストロゲンから成る組合せによる女性の自然月経の刺激から成る。その有効性は別として、この方法は、癌の危険性、特に卵巣又は子宮内膜癌の低下に見出され得る他の利点、又は心血管系に対する正の影響により区別される。
【０００４】
従来のホルモン避妊の欠点は、規則的出血挙動性のために必須である、比較的高い用量のエストロゲン（すなわち、エチニルエストラジオール、EE）の投与に関連する。エストロゲン、特にエチニルエストラジオールは、一定の肝機能、例えば輸送タンパク質CBG, SHBG, TBG、アンギオテンシノゲンの合成、及びさらに、血液凝固の生理学において役割を演じる種々の機能、並びにリポタンパク質（HDL, LDL）に対して有意に影響を及ぼす。
【０００５】
肝臓におけるEEの強いエストロゲン作用、及び妊婦の間の天然エストロゲンの作用は、高められた血栓塞栓危険性をもたらす。また、特に血栓塞栓合併症を認識するための病理生理学的基礎がなければ、これに関して、肝エストロゲン作用は決定的な役割を有することが仮定され得る。
メソプロゲスチンとも称する選択的プロゲステロン受容体モジュレーターは、インビボでプロゲステロン受容体に対してアゴニスト作用及びアンタゴニスト作用の両者を示す、新規種類のプロゲステロン受容体（PR）−リガンドである。
【０００６】
これは、純粋なPR−アゴニスト及び純粋なPR−アンタゴニストの両者において存在する抗排卵効果の中和をもたらす（Slayden, OD, Chwalisz K and Brenner RM Reversible suppression of menstruation with progesterone antagonists in rhesus macaques. Hum Reprod 16 : 1562-1574,. 2001, Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 65,713-723 (2000)）。排卵に対する不十分な又は信頼できない阻害効果は、対応するメソプロゲスチンの抗受精効果に対する問題を引き起こす。
【０００７】
メソプロゲスチンのもう１つの特徴は、抗ゲスタゲンとしてほとんど独占的に作用する化合物RU38468に比較して、流産を誘発する化合物の低められた又は不十分な能力である。
Rが水素原子又はアルキル基であり、そしてR1が水素原子；アルキル基又はアリール基、又は任意に置換されたアシル官能基であり得る、下記に示される構造の化合物が、イソプロゲスチンとして知られている：
【０００８】
【化１】
2005539016.tif 000003
【０００９】
WO01/44267号は、その芳香族側鎖にフルオロアルキル基を有する新規11β−フェニルエストラジエン誘導体及びその生成を記載する。前記化合物又はそれらの化合物を含む医薬製剤は、抗ホルモン的に有効であり、そして従って、コルチゾル又はコルチコイドにより不適切に影響される疾病の処理、分泌されるコルチゾルの低下、乳汁分泌の刺激、月経困難及び筋腫の処理、クッシング病の処理及び頸部成熟、認識性能の改良、子宮内膜症の処理、又はホルモン置換療法（HRT）のために適切である。
【００１０】
WO99/45023号は、S−置換された11β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン−カルボン酸−チオールエステルを言及する。この化合物は、抗ゲスタゲン性質を有すると共に、同時に、RU468の抗グルココルチコイド作用に比較して、有意により低められた抗グルココルチコイド作用を有する。
EP909764号においては、低いグルココルチコイド受容体親和性の場合、プロゲステロン受容体に対して高い結合親和性を有する11β−ベンズアルドキシム−９α，10α−エポキシ−エストル−４−エン誘導体が記載されている。
【００１１】
DE4332283号及びUS5693628号は、下記一般式：
【化２】
2005539016.tif 000004
【００１２】
[式中、R1は、水素原子又はアルキル基であり；
R2は、水素原子、アルキル、アリール、アラルキル又はアルキルアリール基、基CONHR4又はCO2R4であり、ここでR4は水素原子、10個までの炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキルまたはアルキルアリール基であり；
R3は、水素原子又はアルキル基であり、ここでアルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、又はR3は、基(CH2)nCH2Xを意味し、ここでｎは、0、1又は２であり、そしてXは弗素、塩素、臭素もしくはヨウ素、又はシアノ、アジドもしくはロダノ、又は基OR5もしくはSR5を意味し；
Zは、水素及び種々のほかの置換基の両者を意味する]
で表される11−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン誘導体を言及する。
【００１３】
化合物４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム及び４−[17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシムは明確に言及されていない。
開示される化合物は、低められたグルココルチコイド活性を有する強い抗ゲスタゲン作用により区別される。
【００１４】
未公開の出願DE1021034号においては、下記一般式：
【化３】
2005539016.tif 000005
【００１５】
[式中、R1は、水素、C1-C6−アルキル、COR4、COOR4、COSR4又はCONHR5を表し、ここでR4はC1-C6−アルキル又は置換されていないかもしくは置換されたアリールであり、そしてR5は水素、C1-C6−アルキル又は置換されていないかもしくは置換されたアリールであり；
R2は、水素、C1-C6−アルキル又はC1-C6−アシルを表し、そして
R3は、CnF2n+1基を表し、ここでｎは１，２又は３であり、又はR3は、CH2(CH2)mCnF2n+1を表し、ここでmは0又は１であり、そしてｎは１，２又は３である]
で表される17α−フルオロアルキル−11β−ベンズアルドキシムステロイドが、RU38486に比較して、有意に低められた抗グルココルチコイド作用を有する抗ゲスタゲン的に活性的な化合物として言及される。
【発明の開示】
【００１６】
本発明の目的は、従来の避妊の既知利点及び追加の利点を兼ねる、女性用避妊のための有用な化合物を製造することである。本発明の化合物により行われ得る避妊方法は好ましくは、外因性エストロゲンの追加を必要としないであろう。従来の避妊薬においては、卵巣機能の信頼できる抑制を達成するために、及び月経終結パターンを保護するために使用されるEEの用量が必要である。本発明の化合物は、低い血栓塞栓副作用能力によりエストロゲン成分の用量を無視するか又は低めることにより区別される。その化合物により無月経を誘発することが可能である。同時に、乳腺の刺激は回避される。特に好都合な化合物は、子宮内膜においてエストロゲン及びゲスタゲン効果を制御できるものである。本発明の化合物は、排卵を阻害し、そしてエストロゲンの不在下で骨物質を保護でき；それは閉経後女性又は卵巣エストロゲン分泌の制御の後の閉経前女性に好都合である。
【００１７】
本発明の目的は、下記式I：
【化４】
2005539016.tif 000006
【００１８】
[式中、R1は、水素原子、１〜10個の炭素原子を有するアルカノイル基又は６〜10個の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいベンゾイル基、又は基CONHR5であり、ここでR5は水素原子、各場合に１〜10個の炭素原子を有するアルキル又はアシル基、又は各場合に６〜10個の炭素原子を有するアルキルアリール又はアラルキル基であり；
R2は、水素原子、ハロゲン原子又はCF3基であり；
R3は、水素原子又は基CH2Xであり、ここでXは水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、又はXは基 (CH2)nCH2Yを表し、ここでｎは0又は１であり、そしてYはハロゲン原子を表し、ここで、R2がハロゲン原子である場合、R3はさらに、基CnFmHo (n=1, 2, 3, 4又は5, m>1及びm＋o=n+1) を意味し；
【００１９】
R4は、水素原子、各場合に１〜10個の炭素原子を有するアルキル又はアルカノイル基、又は6〜10個の炭素原子を有するベンゾイル基、又は基−CONHR5（ここで、R5は上記意味を有する）を意味し；
R15及びR16は、水素原子又は一緒になって二重結合を表す]
で表される新規11β−ベンズアルドキシム−エストラ−４，９−ジエン誘導体類、及びそれらの医薬的に許容できる塩の調製により達成され、ここでDE4332283号又はUS5693628号にすでに開示される化合物４−[17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム及び４−[17α−クロロメチル−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシムは除外される。
【００２０】
さらに、本発明は、医薬的活性成分としての新規物質類、それらの治療使用、及びそれらの新規物質を含む医薬的分散形を含んで成る。
本発明一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、女性用受胎調節及び女性用ホルモン置換療法（HRT）に使用するための医薬剤の生成のために使用され得る。
HRTに関しては、本発明の化合物は、単独で、又は天然のエストロゲン（例えば、エストラジオール、そのエステル、エストロン、エストロンスルフェート、エストリオール及びそれらのエストロゲンのプロドラッグ）と共に使用され得る。
【００２１】
R2は好ましくは、塩素原子又は臭素原子である。
置換基X及びYに関しては、ハロゲン原子は弗素、塩素又は臭素を意味することができる。
本発明に関して、より詳細に定義されない場合、これは、フェニル基又は１−もしくは２−ナフチル基により任意に置換されていてもよいアリール基であり、ここでフェニル基が好ましい。明確に言及されていない場合、アリールは常にまた、ヘテロアリール基を包含する。ヘテロアリール基の例は、２−、３−又は４−ピリジニル基；２−又は３−フリル基；２−又は３−チエニル基；２−又は３−ピロリル基；２−、４−又は５−イミダゾリル基；ピラジニル基；２−、４−又は５−ピリミジニル基；あるいは３−又は４−ピリダジニル基である。
【００２２】
アルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和アルキル基として定義される。１〜５又は１〜10個の炭素原子を有する直鎖又は枝別れ鎖のアルキル基の代表として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル及びデシルが言及され；メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが好ましい。
R1が水素原子を意味し、R2が水素原子、塩素原子又は臭素原子を表し、そしてR3が水素原子、メチル基又はCH2-X基であり得、ここでXが弗素、塩素もしくは臭素、又はヒドロキシ基を表す化合物が好ましい。置換基R4, R15及びR16は、一般式Iに示される意味を有する。
R4が水素原子、又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である化合物が好ましい。
【００２３】
特に好ましい化合物は次のものである：
４−[4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
【００２４】
４−[17β−アセトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−アセトキシ−4’−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−アセトキシ−4’−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−O−アセチルオキシム；
４−[17β−ベンゾイルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−（N−エチルアミノ）カルボニルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
【００２５】
４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[N−（エチルアミノ)カルボニル）オキシム；
４−[17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[N−（エチルアミノ)カルボニル）オキシム；
４−[17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
【００２６】
４−[17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17α−フルオロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
【００２７】
４−[4’−ブロモ−17α−フルオロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−ブロモ−17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17α−クロロメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−エトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
【００２８】
４−[17β−イソプロピルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ベンジルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−メトキシ−4’−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[4’−クロロ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）カルボニル]オキシム；
４−[17β−ヒドロキシ−17α−ヒドロキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシム。
【００２９】
本発明の一般式Iの化合物の医薬的に適合できる塩の形成に関しては、塩酸、硫酸及びリン酸が無機酸として考慮され、そして酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀さん、安息香酸、アスコルビン酸、シュウ酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸及びメタスルホン酸が有機酸として考慮される。
前記化合物は、軽いアンドロゲン及び同時に改良された抗ゴナドトロピン作用により区別される。最も構造的に類似する化合物に関して、それらは上記の従来技術から知られているように、アンドロゲン作用はこれまで記載されていない。本発明の一般式Iの物質は、既知化合物に比較して、プロゲステロン受容体に対して改良されたアゴニスト活性を有する化合物を提供する。
【００３０】
本発明の化合物の生物学的特徴：
本発明の一般式Iの物質を、次のモデルにおいて試験した：
受容体結合試験：
受容体結合親和性の測定：
受容体結合親和性を、特異的に結合する3H−ラベルされたホルモン（トレーサー）、及び動物標的器官からのサイトゾルにおける受容体に対して試験される化合物の競争結合により決定した。この場合、受容体飽和及び反応平衡を研究した。
【００３１】
前記トレーサー、及び上昇する濃度の試験される化合物（競争体）を、受容体−含有サイトゾル画分と共に0〜4℃で18時間以上、同時インキュベートした。炭素−デキストラン懸濁液による結合されていないトレーサーの分離の後、受容体−結合されたトレーサー部分を個々の濃度で測定し、そしてIC50を濃度結果から決定した。参照物質及び試験される化合物のIC50の比率（×100％）として、相対モル結合親和性（RBA）を計算した（参照物質の）RBA=100％）。
【００３２】
個々の受容体型に関して、次のインキュベーション条件を選択した：
プロゲステロン受容体：
TED緩衝液（20mモルのトリス/HCl、pH7.4：1mモルのエチレンジアミン四酢酸、2mモルのジチオトレイトール）において均質化された、エストラジオール−感作されたウサギの子宮サイトゾルを、250mモルのサッカロースと共に-30℃で貯蔵した。トレーサー：3H-ORG2058, 5nモル；参照物質：プロゲステロン。
【００３３】
グルココルチコイド受容体：
副腎摘出されたラットの胞腺サイトゾルを-30℃で貯蔵した；緩衝液：TED、トレーサー：3H−デキサメタゾン、20nモル；参照物質：デキサメタゾン。
アンドロゲン受容体：
虚勢されたラット前立腺のサイドゾルを-30℃貯蔵する；緩衝液：10％グリセロール及び2μモルのトリアムシノロンセトトニドを含むTED。トレーサー：3H−メトリボロン、4nモル；参照物質：メトリボロン（RU1881）又は5α−ジヒドロテストステロン。
【００３４】
【表１】
2005539016.tif 000007
【００３５】
ラットの周囲着床相における物質の抗受胎効果の評価：
プロゲステロン−アンタゴニスト活性の決定を、着床−阻害試験において、成熟した雌ラットに対して行った。
プログステロン受容体の阻害は、ラットの非常に初期の妊娠において強い抗受胎効果を導く。物質の部分的PR−アゴニスト性質は、生殖工程のこの相（着床）において妊娠の負の作用を弱くしない（Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 65, 713-723 (2000)）。純粋なPR−アゴニストとは異なって、本発明の物質は、低められた又は排除された、分娩を誘発する能力に関して、妊娠に対して阻害効果を有さないか、又は非常に低められた阻害効果を有する。
【００３６】
試験の原理は、次の通りに記載される：プロゲステロンはすべての段階において妊娠を保護する。従って、初期−流産作用が、競争プロゲステロンアンタゴニストから予測される。
180〜200gの体重の雌ラット（Schoe株：WIST Tierzucht GmbH Schonwalde）を、毎日、月経調節にゆだね、そして発生前記においてつがいせしめた。妊娠の開始を、同じ日、膣スミアにおいて精子を検出することによって決定した（＝妊娠の第１日＝d1 p.c.）。
妊娠の第５〜７日目から、試験物質を、毎日皮下注射した。９日目、膣スミアを採取し、次に動物を剖検し、そして子宮を準備した。インプラントの変性、及び病的、出血性及び他の異状な着床部位を流産としてカウントし、表２に示す。
【００３７】
【表２】
2005539016.tif 000008
それらの研究の結果は、本発明のメソプロゲスチンがPR−アンタゴニスト性質を有することを示す。
【００３８】
月経周期テンジクネズミに対する抗黄体融解/排卵−阻害試験：
プロゲステロン−アゴニスト又はプロゲステロン−アンタゴニスト活性に対する物質の試験を、皮下投与の後、成熟した雌のテンジクネズミに対する抗黄体融解試験を行った。
【００３９】
試験の原理は、次の通りに表される：非受胎循環における黄体の変性を、子宮が放出するプロスタグランジン（PGF2α）によりテンジクネズミにおいて行う。妊娠において、胚は子宮のプロスタグランジン分泌を阻害するので、黄体は存続する（Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G, Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor modulators with respect to PR-agonistic and antagonistic activity. Steroids 65,713-723 (2000)）。月経周期において、プロゲステロンは子宮のPGF2αの分泌を刺激する。純粋なPRアンタゴニストは、この機能を完全に阻害する（黄体融解の阻害）。この試験は、0日；6日/7日/8日及び10-18日間、血清におけるプロゲステロン含有率決定により、抗黄体融解作用としての子宮プロスタグランジン放出の阻害の検出を可能にする。同時に、排卵阻害が、卵巣における黄体の組織学的評価により決定され得る（新規黄体＝排卵）。
【００４０】
500gの体重の雌のテンジクネズミ（Schoe株 : DH, Tierzucht GmbH Schoenwalde）を、試験物質又は比較物質オナプリストン及びRU486により、10mg/動物/日の用量で、10日目から17日目まで皮下処理した。物質ビークルベンジルベンゾエート/ヒマシ油を、対照グループに投与した。投与体積は0.2ml/動物/日であり、そして個々のグループは５匹の試験動物を含んだ。
【００４１】
10, 12, 14, 16及び18日目、血液サンプルを、眼窩後静脈叢から採取し、プロゲステロン含有量を決定した。最後の投与の24時間後、動物を剖検した。結果は、図１及び２に示される。
排卵を阻害するが、しかし黄体の変性を阻害しない。PR及びARに対する親和性を有する物質は、本発明のメソプロゲスチンである。
【００４２】
乳児期ラットに対するHershberger試験における物質のアンドロゲン及び抗ゴナルドトロ
ピン性質の決定：
アンドロゲン性質の決定を、７日間にわたっての皮下投与の後、乳児期雄ラットに対するHershberger試験において行った。
試験の原理は次の通りに表される：副性腺（精嚢及び前立腺）及び肛門挙筋の機能及びサイズは、アンドロゲンの存在に依存する。従って、虚勢は、それらの器官の萎縮をもたらす。萎縮の後、アンドロゲン（テストステロンプロピオネート）が置換される場合、前記副性腺の重量の上昇が、前記物質がアンドロゲン活性を発揮することを示すと思われる。
【００４３】
40〜50gの体重の雄の乳児動物（Mol株 : WIST Tierzucht GmbH Schoenwalde）を、精巣摘出した（ORX）。対照グループは、虚勢されないままであったが、しかし擬似操作（SHO）を受けた。試験物質ベンジルベンゾエート/ヒマシ油のビークルを、対照グループORX及びSHOに投与した（n/グループ＝10匹の動物）。
テストステロンプロピオネート（標準）及び試験物質を、0.1、1.0及び10mg/動物/日の用量、すなわち0.2ml/動物/日の投与体積で皮下注射した。
７日目の投与の24時間後、動物を剖検した。結果は、図３，４，５及び６に示される。
このアッセイにおいてAR−アゴニスト及びLH/FSH−還元作用、及びPR−アゴニスト及びアンタゴニスト性質を有する物質は、本発明のメソプロゲスチンである。
【００４４】
成熟ラットに対する物質のエストロゲン及び骨保護作用の決定：
28日間にわたっての皮下投与の後、エストロゲン及び骨保護活性に対する試験を、生後６ヶ月の雌のラット（Shoe株 : WIST, Tierzucht GmbH Schoenwalde）に対して行った。動物を、卵巣摘出し、そして試験物質の連続した皮下投与のために浸透ポンプ（Alzet）を備えた。動物を、29日目に剖検した。
物質のエストロゲン性質を決定するために、子宮重量を決定した。骨密度を、用意された脛骨に対して、QCT（定量コンピューター断層撮影法）により決定した。結果は、図７及び８に示される。
それらの研究の結果は、本発明の物質がそれ自体骨保護作用を有することを示す。
【００４５】
物質のゲスタゲン作用の決定：
ゲスタゲン及び抗ゲスタゲン活性に対する試験を、McPhail試験において、乳児期ウサギに対して行った。
その原理は次の通りに表される：エストロゲン及びプロゲステロンの相互作用により、子宮内膜を、受精された卵母細胞の移植のために調製する。この場合、これは、ウサギにおいて明確に検出され得る、子宮内膜における完全に特徴的な変化をもたらす。エストロゲンは増殖を誘発する。ゲスタゲンの作用は、子宮内膜が増殖されるとすぐに、開始する。ゲスタゲンは、いわゆる子宮内膜の変形性転換を生成する。
【００４６】
700〜900gの体重の乳児期ウサギ（New Zealand white, Supplier : Harlan Winkelmann）は、６日間にわたって（１日〜６日）、感作として毎日１度、17β−エストラジオールベンゾエート（0.2ml中、5μg/動物/日、s.c.）を受けた。試験日7日目, 試験物質、及び比較物質プロゲステロン及びRU486の皮下投与を、ベンジルベンゾエート/ヒマシ油において、７日間にわたって毎日１度、開始した。対照グループは、毎日１回のビークル投与を受けた（ベンジルベンゾエート/ヒマシ油）。
【００４７】
14日目、試験を完結した。まず、血液サンプルを採取し、そして次に、剖検を行った。
ゲスタゲン作用に典型的な子宮膜の分泌構造の再現を、McPhail尺度（段階１−４：０＝作用なし、４＝十分な作用）に従って、組織学的調製において評価する。
結果は、図９、10及び11に示される。
このアッセイにおいてプロゲステロンの作用を弱めるが、しかし子宮内膜において最大下のプロゲステロン類似の効果をそれ自体誘発するAR−アゴニスト作用を有する物質は、本発明のメソプロゲスチンである。
【００４８】
医薬製剤及び指標：
一般式Iの化合物は、腓骨投与の後、プロゲステロン受容体に対するアゴニスト作用、及び改良された抗ゴナドトロピン及び軽いアンドロゲン作用の両者を有する新規タイプのイソプロゲスチンを提供する。結果として、これまで不可能なホルモン処理形が開発されている。
本発明は、医薬的活性成分としての新規物質類、それらの生成、それらの治療適用、及び前記新規物質を含む医薬分散形を包含する。
【００４９】
本明細書に記載される新規イソプロゲスチン類、及びそれらの医薬的に許容できる塩は、女性用受胎調節、女性ホルモン置換療法、及び婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全出血及び月経困難症の処理に使用され得る医薬剤の生成のために、エストロゲンを伴わないで、及び低用量の天然のエストロゲン、例えばエストラジオール又はそれらのエステルの添加を伴って、使用され得る。これに関して、エストロゲンはまた、それらのスルファメートの形でも使用され得る。スルファノートの生成及び特定の薬理学的性質に関しては、J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395-403 (1995) ; Exp. t Opinion Invest. Drugs 7, 575-589 (1998)を参照のこと。
【００５０】
新規プロゲステロン受容体モジュレーターは、好ましくはエストロゲンフリーの又はエストロゲン−用量−低減女性用避妊薬のために、それらの高い抗排卵活性により適切である。出血の調節は、従来の避妊剤に比較して、本発明の化合物のメソプロゲスチン/ゲスタゲン成分により支配される。この処理の目的は、無月経を誘発することである。それらの製剤におけるエストロゲンの成分は、エストロゲン欠乏を回避する作用を有する。結果として、本発明の化合物は、EEと組み合わされるべきではないが、しかしむしろ、好ましくは、エストロゲンを伴わないで、又は少用量の天然のエストロゲン（例えば、エストラジオール、そのエステル、エストロン、エストロンスルフェート、エストリオール及びそれらのエストロゲンのプロドラッグ）と組合して添加され得る。
【００５１】
自然の月経周期により、又は組合された避妊剤（エストロゲン及びゲスタゲン処理）と共にホルモン避妊下で、女性のホルモン状態の一定の上昇及び低下が創造される。乳癌、卵巣又は子宮内膜癌の進行危険性の有意な上昇がそれに関連している（Coutinho, E. M. and Segal, S. Is Menstruation Obsolete ?, Oxford University Press (1999)）。従来のゲスタゲンは、女性の乳房組織を刺激する（Isaksson, E., von Schoultz, E., Odlind, V., et al. Effects of oral contraceptives on breast epithelial proliferation. Breast Cancer'Res Treat 65 : 163-169 (2001)）。
【００５２】
しかしながら、本発明の物質のホルモン性質の範囲は、乳房における増殖の阻害である。アンドロゲンは、乳腺の増殖に対する有意な阻害効果を有する。従って、本発明の物質は、これに関して、特定の利点を有する。
従って、避妊剤としての使用のための医薬剤の生成のためへの本発明の物質の使用は、乳癌の危険性が有意に制限される、完全に新規の避妊の概念を可能にする。
さらに、閉経前女性においては、可逆性無月経症状態は、基本的なエストロゲン分泌はまた、しばしば阻害された排卵の場合、用量に基づいて維持されるので、エストロゲン欠乏の負の徴候を伴わないで進行することができる。エストロゲンフリーの又はエストロゲン用量を低められた避妊方法は、既知の副作用、例えば血栓塞栓合併症が優位に低められ得ることをもたらす。
【００５３】
本発明の物質類又はそれらの医薬的に適合できる塩もまた、単一の成分として使用され得る。低容量、好ましくは天然のエストロゲン、例えばエストラジオール及びそのエステルは、卵巣及び子宮内膜の組織における所望しない増殖出現の低下に寄与する、卵巣及び子宮内膜の弛緩をもたらす。
従来のホルモンHRTを生成物に比較して、出血の不在が重要な特徴である。さらに、CNS及び代謝機能に対する卵巣アンドロゲンの好都合な効果が、本発明の物質により、それらのアンドロゲン活性を通して置換される。ゲスタゲンとは異なって、本発明の化合物は、乳房の腺組織を刺激しない。
【００５４】
婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮筋腫、機能不全性出血及び月経困難症の処理に関して本発明の化合物の特定の利点は、アンドロゲン活性を有さない化合物に比較して、それらの高められた抗受胎作用にある。本発明の化合物の高められた抗排卵活性により、メソプロゲスチンによる婦人科疾患の処理下の妊娠は禁止される。
本発明の一般式Iの化合物類及びそれらの酸付加塩は、医薬組成物及び製剤の生成のために適切である。医薬組成物又は医薬剤は、活性成分として、少なくとも１又は複数の本発明の一般式Iの化合物類又はそれらの酸付加塩、及び任意には、他の薬理学的活性物質を含む。医薬剤の生成は、既知手段により行われ、それによれば、既知の及び通常使用される医薬的アジュバント及び他の通常使用されるビークル及び希釈剤が使用され得る。
【００５５】
そのようなビークル及びアジュバントとして、例えば薬剤学、化粧品及び関連する分野のためのアジュバントとして次の引例に推薦されているか又は示されるそれらが適切である：Ullmann's Enzyklopaedie der technischen Chemie, 4, 1953, 1-39 ; J. Pharm. Sciences, 52, 1963, 918 ff ; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind. 2, 1961, 72 ff ; Dr, H. P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fuer Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
【００５６】
新規化合物に基づいての医薬製剤の配合は、当業界において知られている手段で行われ、ここで活性成分が、通常、生薬に使用され、そして所望する投与形に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を及ぼす物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、風味調整剤、顔料、等と共に処理される。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)に言及される。
好ましい製剤は、経口投与のために適切である分散形から成る。それらの分散形は、例えば錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、又は他のデポット形である。
本発明の一般式Iの化合物、又は少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
【００５７】
対応する錠剤は、例えば活性成分と、基地アジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、爆薬、例えばコーンスターチ又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることもできる。
【００５８】
従って、被覆された錠剤は、錠剤に類似して生成されるコアーを、錠剤被覆に通常使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン又は糖により被覆することによって生成され得る。この場合、被覆された錠剤のシェルはまた、いくつかの層から成り、ここで上記に言及されるアジュバントが使用され得る。
【００５９】
本発明の一般式Iの化合物を含む溶液又は懸濁液はさらに、風味−改良剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又はオレンジ抽出物を含むことができる。さらに、懸濁防止アジュバント、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートを含むことができる。
一般式Iの化合物を含むカプセルは、例えば不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に一般式Iの化合物を混合し、そしてゼラチンカプセルに封入されることにより生成され得る。
【００６０】
投与量：
投与されるべき化合物の量は、広範囲内で変動し、そしていずれの有効量でも包含する。
達成されるべき効果及び投与の型に基づいて、投与されるべき化合物の量は、0.01〜50mgの範囲を包含する。ヒトにおいては、推薦される毎日の用量は、0.05〜10mgの範囲である。
本発明の化合物のための適切な投与量は、0.1〜10mgである。
【００６１】
本発明の化合物は、連続的に、好ましくは毎日〜週１度、投与される。
本発明の化合物は、適切なビークルシステム（エラストマー）において、腔、子宮内、及び皮下投与のために適切である。状況により、この分散形は、上記に示される用量よりも低い用量を可能にする。
本発明はまた、活性成分としての本発明の一般式Iの化合物、及び医薬的に適合でき、且つ許容できるアジュバント及び/又はビークルを含んで成る。
本発明はまた、１つの本発明の医薬的活性化合物又はその混合物、又は医薬的に適合できるその塩、及び医薬的に適合できるアジュバント及びビークルを含む医薬組成物を含んで成る。
本発明の一般式Iの化合物は、下記に記載のようにして生成され得る。
【００６２】
本発明の一般式Iの11β−ベンズアミドキシム−エストラ−４，９−ジエン誘導体の入手は、ヘキサフルオロアセトンの存在下でH2O2により、３，３−ジメトキシ−5α、10α−エポキシエストル−９（11）−エン−17−オンに転換される、３，３−ジメトキシ−エストラ−５（10）、９（11）−ジエン−17−オン（Pierdet, A.；Vignau, M. FR5183 (1966)）を通して行われる（Costerousse G., Teutsch G., EP 5100 (1979) ; Teutsch G., Ojasoo T., Raynaud J. P. : J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549-565）。11β−ベンズアルデヒド基の導入は、その対応するブロモベンズアルデヒドアセタールとのグリニャール反応により行われる。C-17での官能化の後、11β−ベンズアルデヒドアセタールは、加水分解され、そして次に、オキシム化される（化学式のダイアグラム１を参照のこと）：
【００６３】
【化５】
2005539016.tif 000009
【００６４】
C-4への置換基R2の導入は、個々の場合、ベンズアルデヒド基の導入の後、標準の方法に従って行われる。塩素置換基がN−クロロスクシンイミドにより、テトラヒドロフラン中に導入され、そして同じことが、塩素に関して、N−ブロモスクシンイミドにより行われる。CF3基によるC-4置換は、Fei など. (X. S. J. Fei など., Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1998, 1139-1142)により記載のようにして行われる。
【実施例】
【００６５】
下記例は、本発明をより詳細に説明するが、しかし本発明を制限するものではない。
例１：４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
115mgの４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを、2mlのピリジンに溶解し、そして23mgのヒドロキシアミノ塩酸塩と、23℃で一部づつ反応せしめる。２時間後、それを氷水により希釈し、沈殿物を吸引し、水により洗浄し、そして乾燥する。100mgの４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシムを得、これをトルエン/アセトン（４：１）を用いて、シリカゲルPF254+366上での分離用層クロマトグラフィーにより精製し、そして酢酸エチルから再結晶化する。
【００６６】
融点：150〜153℃（酢酸エチル）
αD：＋280°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.42 (s, 3H, H-18), 3.68 (t, 1H, H-17α), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-11α), 5.79 (s, 1H, H-4), 7.21 and 7.49 (m, 4 H, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 7.78 (s, 1 H, NOH), 8, 11 (s, 1 H, CH=N-)。
【００６７】
出発化合物の生成：
段階１：
426mgのCuClを、グリニャール溶液（100mlのTHF中、1.6gのマグネシウム及び17.7gの４−ブロモ−ベンズアルデヒドネオペンチルケタールから生成される）に-20℃で添加し、それを10分間、攪拌し、そして25mlの無水THF中、5gの３，３−ジメトキシ−5α、10α−エトキシ−エストル−９−エン−17−オンを滴下する。0℃で、それを1.5時間以上、攪拌し、そして塩化アンモニウム水溶液により分解する。酢酸エチルを添加した後、相を分離する。有機相を、塩化アンモニウム水溶液及び水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下での蒸発により濃縮する。淡色のシロップを、トルエン/酢酸エチルグラジエントを用いて、シリカゲル上で精製する。3.24gの粗生成物を得る。Tert−ブチルメチルエーテル/ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、３，３−ジメトキシ−11β−[４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル]−５α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−17−オンを、無色の結晶として単離する。
【００６８】
融点：194〜202℃（tert−ブチルメチルエーテル/ｎ−へキサン）
αD＝＋64°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm]0.46 (s, 3H, H-18), 0.80 und 1.31 (2s, それぞれ 3H, 2x CH3) 3.20 and 3.33 (2s, それぞれ 3H, OCH3), 3.63-3. 79 (m, 4H, CH2), 4.30 (d, J = 6, 9 Hz, 1H, H-11a), 4.66 (s, 1H, OH), 5.35 (s, 1H, PhH ケタール), 7.24 und 7.41 (2d, 4 H, A, A', B, B-芳香族化合物プロトンのシステム)。
【００６９】
段階２：
2.1gの３，３−ジメトキシ−11β−[４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル]−５α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−17−オンを、25mlのメタノール/THF（１：１, V/V）に溶解し、そして303mgの硼水素ナトリウムにより23℃で還元する。45分後、それを水中攪拌し、そして水性相を塩化メチレンにより数回、抽出する。有機相を乾燥し、そして減圧下で蒸発する。粗生成物[４−（３，３−ジメトキシ−５α、17β―ジヒドロキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−ネオペンチルケタール]を、25mlのアセトンに溶解し、そして2mlの水及び283mgのｐ−トルエンスルホン酸と共に室温で８時間、攪拌する。次に、それを水中に注ぎ、そして沈殿物を吸引する。粗生成物の精製を、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより行う。1.1gの４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを得る。
【００７０】
融点：197〜200℃（アセトン）
αD＝＋225°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm]0.40 (s, 3H, H-18), 3.68 (t, 1H, J=9,0 Hz, H-17a) 4.44 (d, J=7, 2 Hz, 1 H, H-11a), 5.80 (s, 1H, H-4), 7.38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, 芳香族化合物プロトン) 7, 81 (d, 2H, J = 6, 6 Hz, 芳香族化合物プロトン), 9.98 (s, 1H, CH=O)。
【００７１】
例２：４−（17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−1（E）−オキシム：
428mgの４−（17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドと、148mgのヒドロキシルアミノ塩酸塩とを23℃で例１に従って、ピリジンにおいて反応せしめる。粗生成物を、トルエン/アセトン（４：１）を用いて、シリカゲルPF254+366上での分離用層クロマトグラフィーにより精製し、そしてtert−ブチルメチルエーテルから再結晶化する。
【００７２】
融点：154〜160℃（tert−ブチルメチルエーテル）
αD＝＋224°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm]0.53 (s, 3H, H-18), 1.27 (s, 3H, 17a-CH3), 4.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H, H-11α), 5.79 (s, 1H, H-4), 7.22 and 7.50 (m, 4 H, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 7.79 (s, 1H, NOH), 8.11 (s, 1H, CH=N-)。
【００７３】
出発化合物の生成：
11β−ベンズアルデヒドエチレンアセタール基を、例１、段階１に従ってグリニャールを通して、３，３−ジメトキシ−５α、10α−エポキシ−エストル−９−エン−17−オン及び４−ブロモベンズアルデヒド−エチレンアセタールから導入する。次に、THF中、粗生成物を、グリニャール溶液（25mlのtert−ブチルメチルエーテル中、2.43gのマグネシウム及び6.4mlのヨウ化メチルから生成される）に滴下する。２時間後、グリニャール溶液を、塩化アンモニウム水溶液により分解し、そして４−（３，３−ジメトキシ−５α、17β−ジヒドロキシ−17α−メチル−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、通常の作業の後、抽出により単離する。
【００７４】
粗生成物を、15mlのアセトンに溶解し、0.5mlの水及び150mgのｐ−トルエンスルホン酸と共に混合し、そして例１に従って加水分解し、４−（17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを得、そしてクロマトグラフィーにより精製する。
【００７５】
融点：160〜164℃（アセトン）
αD＝＋211°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.50 (s, 3H, H-18), 1.28 (s, 3H, 17a-CH3), 4. 48 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-11α), 5.80 (s, 1H, H-4), 7.38 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7. 81 (d, 2H, J = 6.6 Hz, 芳香族化合物プロトン), 9.98 (s, 1H, CH=O)。
【００７６】
例３：４−（17β−アセトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１−（E）−オキシム：
450mgの４−（17β−アセトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドをピリジンにおいて、例１に従って、75mgのヒドロキシルアミノ塩酸塩と反応せしめる。粗生成物を、シリカゲルPF254+366上での分離用層クロマトグラフィーにより精製し、そしてアセトンから再結晶化する。
【００７７】
融点：130〜135℃（アセトン）
αD＝＋204°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.47 (s, 3H, H-18), 2.03 (s, 3H, COCH3), 4.35 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H-11α), 4.63 (t, 1 H, H-17α), 5.79 (s, 1H, H-4), 7.21, 7.50 (2d, 4 H, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 7. 64 (s, 1 H, NOH), 8.11 (s, 1H, CH=N-)。
【００７８】
出発化合物の生成：
437mgの４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを、6mlの無水酢酸/ピリジン（１：１）により、室温で３時間以内にアセチル化する。氷水を添加することにより、粗生成物を沈殿せしめ、これをアセトンからの再結晶化により精製する。226mgの４−（17β−アセトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを得る。
【００７９】
融点：188〜191℃（アセトン）
αD＝＋202°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.44 (s, 3H, H-18), 2.04 (s, 3H, COCH3), 4.40 (d, J=6,9 Hz, 1H, H-11α), 4.63 (t, 1H, J=8,1 Hz, H-17α), 5.80 (s, 1H, H-4), 7,37 (d, 2H, J = 8,1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.80 (d, 2H, J = 8,1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 9.98 (s, 1H, CH=O)。
【００８０】
例４：４−[17β−（N−エチルアミノ）カルボニルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
500mgの４−[17β−（N−エチルアミノ）カルボニルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドを、例１に従って、ピリジン中、ヒドロキシアミノ塩酸塩と反応せしめ、そしてクロマトグラフィーにより精製する。318mgの生成物を、アセトンから無色の発泡体として得る。
【００８１】
αD＝＋218°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.43 (s, 3H, H-18), 1.15 (t, 3H, J=7.2Hz, CH2CH3), 3.23 (t, J=6.6 Hz, 17α H), 4.35 (d, 1H, J = 7. 2 Hz, H-11α), 4.6 (m, NHCH2), 5.79 (s, 1H, H-4), 7.21 (d, 2H, J = 7. 8 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.50 (d, 2H, J = 7.8 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.9 (s, 1H, NOH), 8. 11 (s, 1 H, CH=N)。
【００８２】
出発化合物の生成：
870mgの４−（17β−アセトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド（例１）を、30mlのトルエン中、2.4mlのエチルイソシアネートにより８時間、還流する。それを冷却し、6mlの水性NH3を添加し、それを室温で１時間、攪拌し、そしてCH2Cl2により数回、抽出する。有機相を中性に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして残渣を真空蒸発し、そしてクロマトグラフィーにより精製する。530mgの４−[17β−（N−エチルアミノ）−カルボニルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドを、淡色の発泡体として得、これをオキシム化に直接的に導入する。
【００８３】
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.41 (s, 3H, H-18), 1.14, 1.18 (2t, 3H, J=7.2, 7.8 Hz, CH2CH3), 3.22 (t, J=6.6 Hz, 17α H), 4.41 (d, 1H, J = 7.8 Hz, H-11 α), 4.59 (t J=7.8 Hz, , NHCH2), 5.80 (s, 1H, H-4), 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.81 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 9.98 (s, 1H, CH=O)。
【００８４】
例５：４−（17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミノ塩酸塩から生成する。
融点：111〜113℃（アセトン）
αD＝＋262°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.43 (s, 3H, H-18), 3.25 (t, 1H, J=8.0 Hz, 17α-H), 3.34 (s, 3H, OCH3), 4.35 (d, J=7.2 Hz, 1 H, H-11α), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.20 (d, 2H, J = 8.8 Hz A芳香族化合物プロトン), 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.09 (s, 1 H, CH=N-)。
【００８５】
出発化合物の生成：
11β−ベンズアルデヒド−ジメチルアセタール基を、例１、段階１に従って、グリニャールを通して、４−ブロモベンズアルデヒド−ジメチルアセタールと共に３，３−ジメトキシ−５α，10α−エポキシ−エストル−９−エン−17−オンから導入し、そして次に、17−ケト基を、例１に従って、硼水素化ナトリウムにより還元する。
5.26gの４−（３，３−ジメトキシ−5α，17β−ジヒドロキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−ジメチルアセタールを、50mlのトルエンに溶解し、そして3.37gのカリウムtert−ブタノレート及び次に1.9mlのヨウ化メチルと共に混合する。４時間後、それを水により希釈し、そして有機相を塩化アンモニウム水溶液及び水により洗浄し、中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下での蒸発により濃縮する。
【００８６】
４−（５α−ヒドロキシ−３，３，17β−トリメトキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−ジメチルアセタールの黄色の油状物を、50mlのアセトンに溶解し、650mgのp−トルエンスルホン酸と共に混合し、そして室温で12時間、攪拌する。それを、0.4Lの氷水中に注ぎ、それにより、４−（17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドが無色の生成物として沈殿し、これを吸引し、そして洗浄し、中性にする。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製の後、粗生成物を得、これをアセトンから再結晶化する。
【００８７】
融点：133〜135℃（アセトン）
αD＝＋244°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.40 (s, 3H, H-18), 3.25 (t, 1H, J=8.0 Hz, 17α-H), 3. 33 (s, 3H, OCH3), 4.41 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-11α), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz芳香族化合物プロトン), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 9.96 (s, 1 H, CH=O)。
【００８８】
例６：４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−1（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミノ塩酸塩から生成する。
融点：157℃（分解、エーテル）
αD＝＋175°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.53 (s, 3H, H-18), 1.25 (s, 3H, 17α-CH3), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-11α), 7.17 and 7.47 (2d, 4H, J= 8.0 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 8.08 (s, 1 H, CH=N-)。
【００８９】
出発化合物の生成：
781mgの４−（17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを、25mlのテトラヒドロフランに溶解し、そして356mgのN−ブロモスクシンイミドと共に混合する。その混合物を室温で２時間、攪拌し、次に200mlの氷水に注ぐ。沈殿物を濾過し、洗浄し、中性にし、そして乾燥する。分離用層クロマトグラフィーによる精製の後、475mgの４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを、発泡体として得、これを、ピリジン中、ヒドロキシアンモニウム塩酸塩と共に、例１に類似してオキシム化中に直接的に導入する。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.52 (s, 3H, H-18), 1.27 (s, 3H, 17α- CH3), 3,21 (2t, 1 H, OH), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-11α), 7.34 and7.79 (2d, 4 H, J= 8. 0 Hz, A, A', B, B-芳香族化合物プロトンのシステム), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【００９０】
例７：４−（4’−ブロモ−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（4’−ブロモ−17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミノ塩酸塩から生成する。
融点：145℃（tert−ブチルメチルエーテル）
αD＝＋198°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.44 (s, 3H, H-18), 3.26 (t, 1 H, H-17a), 3.34 (s, 3H, OCH＝), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, H-1 lα), 7.17 und 7.47 (2d, 4 H, J=8 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 8,08 (s, 2H, =NOH and CH=N-)。
【００９１】
出発化合物の生成：
例６に類似して、THF中、４−（17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びN−ブロモスクシンイミドから、淡黄色の発泡体を生成し、これを、オキシム化中に直接的に導入する。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.42 (s, 3H, H-18), 3.26 (t, 1H, H-17α), 3.33 (s, 3H, OCH3), 4. 40 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-11α), 7.34 and 7.79 (2d, 4 H, J=8Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【００９２】
例８：４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミノ塩酸塩から生成する。
融点：198−203℃（エーテル、ｎ−ヘキサン）
αD＝＋154°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.60 (s, 3H, H-18), 3.22 (2t, 1 H, OH), 4.44 (d, J=7. 2Hz, 1H, H-11α), 7. 17 and 7. 48 (2d, 4H, J= 8. 0 and 8. 8 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 7.88 (s, 1 H, NOH), 8.09 (s, 1H, CH=N-)。
【００９３】
出発化合物の生成：
４−（４’−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１７α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド：
例６に類似して、THF中、４−（17β−ヒドロキシ−17α−トリフルオロメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びN−ブロモスクシンイミドから、淡黄色の発泡体を生成し、これを、オキシム化中に直接的に導入する。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0. 59 (s, 3H, H-18), 3.22 (2t, 1 H, OH), 4.50 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-11α), 7.35 and 7.80 (2d, 4H, J= 8. 4 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【００９４】
４−[17β−ヒドロキシ−17α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド：
1gの３，３−ジメトキシ−11β{[４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル]フェニル}５α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−17−オンを、30mlの無水THFに溶解し、1.0gの分子篩3Aと共に混合し、そしてアルゴン下で30分間、攪拌する。それを、0℃に冷却し、1.5mlのトリフルオロメチルシランを滴下し、それを、さらに10分間、攪拌し、そして次に、1g、のテトラブチルアンモニウム弗化物を添加する。5℃での10分後、反応溶液を、10mlの1NのHClの添加により分解する。それを室温にし、100mlの水及び酢酸エチルを、個々の場合、添加し、相を分離し、有機相を洗浄し、中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、有機相を濾過し、そして真空下での蒸発により濃縮する。アセトンを添加した後、1.05gの黄色の結晶が残る。アセトンからの再結晶化及びtert−ブチルメチルエーテルによる処理により、480mgの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（１，１，１−トリフルオロメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドを得る。
【００９５】
融点：284−292℃（アセトン）
αD＝＋221°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.58 (s, 3H, H-18), 4.51 (d, 1H, J = 7.1 Hz, H-11α), 5.81 (s, 1H, H-4), 7.38 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.81 (d, 2H, J = 8. 3 Hz), 9.97 (s, 1 H, CH=O)。
【００９６】
例９：４−[17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシム：
例４に類似して、トルエン中、４−（17β−ヒドロキシ−17α−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム及びエチルイソシアネートから生成する。
【００９７】
融点：178−183℃（アセトン）
αD＝＋264°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.52 (s, 3H, H-18), 1.24 (t, 3H, CH2CH3), 1.62 (s, 3H, CH3), 3.38 (m, 2H, CH2), 4.45 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-11α), 5.80 (s, 1H, H-4), 6.24 (t, 1 H, NH), 7.28 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.59 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.30 (s, 1 H, CH=N-)。
【００９８】
例10：４−（17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミノ塩酸塩から生成する。
融点：107−109℃（アセトン）
αD＝＋161°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.63 (s, 3H, H-18), 3.60 (d, 2H, J= 10,4 Hz, CH2), 3.79 (d, 2H, J= 9.6 Hz, CH2), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-11α), 5. 80 (s, 1H, H-4), 7.18 and 7.48 (2d, 4 H, J= 8.4 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 8.09 (s, 1 H, CH=N-), 8.27 (s, 1 H, NOH)。
LC/MS：484.0（M+＋H）
【００９９】
出発化合物の生成：
5mモルの４−（３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−17−オキソエストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、Corey, E. J. Chaykowsky, J. (J. Am. Chem. Soc. 1962,84, 3782)に従って、DMF中、10mモルのトリメチルスルホニウムヨウ化物及び10mモルのカリウム−tert−ブタノレートと、室温で３時間以内、反応せしめ、スピロエポキシドを形成する。
【０１００】
1.98gの４−（３，３−ジメトキシ−５α−ヒドロキシ−17(Ｓ)−スピロエポキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、30mlのジメチルホルムアミドに溶解し、そして約0℃に冷却する。5mlの臭酸を添加した後、それを0℃でさらに10分間、攪拌し、そして次にそのバッチを室温にする。１時間後、反応混合物を、400mlの炭酸水素ナトリウム水溶液中に攪拌し、それにより、淡黄色の沈殿物が沈降し、これを吸引し、洗浄し、中性にし、そして乾燥する。1.69gの４−（17α−ブロモメチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを得、これをクロマトグラフィーにより精製する。オキシム化中に直接的に導入される無色の発泡体を得る。
【０１０１】
LC/MS : 469.0 (M+＋ H)
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.61 (s, 3H, H-18), 2.33 (s, 1H, OH), 3.60 and 3.78 (2d, 2H, J=10, 4 Hz and J=10. 0 Hz, CH2), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H, H-11 α), 5.80 (s, 1H, H-4), 7.36 and 7.80 (2d, 4H, J=8.0 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【０１０２】
例11：４−[17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシム：
例４に類似して、トルエン/アセトン混合物（３：１）中、４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム及び３当量のエチルイソシアネートから生成する。
【０１０３】
融点：127℃分解から出発する（酢酸エチル）
αD＝＋263°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.42 (s, 3H, H-18), 1.24 (t, 3H, CH2CH3), 1.74 (s, 1H, OH), 3.68 (t, 1H, H-17α), 4.11 (q, 2H, EJ= 21.6 Hz, CH2Me), 4.40 (d, J=6.8 Hz, 1H, H-11α), 5.78 (s, 1H, H-4), 6.24 (t, 1H, NH), 7.27 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.59 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.29 (s, 1 H, CH=N-)。
【０１０４】
例12：４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミノ塩酸塩から生成する。
融点：229−231℃（アセトン）
αD＝＋298°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.54 (s, 3H, H-18), 1.63 (s, 1 H, OH), 4.36 (s, 1H, 17a), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-11α), 5.72 (d, 1H, J = 6.4 Hz, オレフィン. プロトン), 5.79 (s. 1H, H-4), 5.93 (d, 1H, J 6.4 Hz, olefin. Proton), 7.19 and 7.48 (2d, 4H, J= 8.4 and 8.8 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 7.61 (s, 1 H, NOH), 8.09 (s, 1 H, CH=N-)。
【０１０５】
出発化合物の生成：
4.8gの３，３−ジメトキシ−11β{[４−（１，１−エチレンジオキシ）メチル]−フェニル}−5α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−17−オンを、180mlのTHFに溶解する。−70℃で、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中、リチウムジイソプロピルアミドの2M溶液15ml及び5.1mlのトリメチルクロロシランを、アルゴン保護下で連続的に滴下する。それを室温にし、炭酸水素ナトリウム水溶液中に攪拌し、酢酸エチルにより抽出し、そして通常通りに操作する。４−（３，３−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17−トリメチルシリルオキシ−エストラ−９，15−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、黄色の発泡体として単離する。6.1gの粗生成物を、50mlのアセトニトリルに溶解し、2.47gのパラジウム（II）−アセテートと共に混合し、室温で４時間、攪拌し、珪藻土上で濾過し、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー処理し、そしてtert−ブチルメチルエーテルから再結晶化する。
【０１０６】
この場合に得られる４−（３，３−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17−オキソエストラ−９，15−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタール961mgを、5mlのメタノールに溶解し、−10℃に冷却し、そして30mgの炭酸水素ナトリウム及び次に、745mgのCeCl3×7H2O及び348mgの硼水素化ナトリウムと共に、20mlのメタノールにおいて混合する。20分後、それを氷水中に攪拌し、４−（5α、17β−ジヒドロキシ−３，３−ジメトキシ−エストラ−９，15−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを吸引し、水により再び洗浄し、そしてアセトンに溶解する。1mlの水及び150mgのp−トルエンスルホン酸を添加した後、保護基を切除し、そして２時間後、氷水中に攪拌する。４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９，15−トリエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを吸入し、乾燥し、そしてクロマトグラフィー処理の後、アセトンから再結晶化する。
【０１０７】
融点：180−183℃（アセトン）
αD＝＋162°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.53 (s, 3H, H-18), 1.63 (s, 1H, OH), 4.37 (s, 1H, H-17α), 4.50 (d, 1H J= 7.6 Hz, H-11α), 5.72 (d, 1 H, オレフィン. プロトン), 5.80 (s, 1H, H-4), 5.93 (d, 1H, J= 7.67 Hz, オレフィン. プロトン), 7.36 and 7.80 (2d, 4H, J=8.0 Hz and 8,8 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【０１０８】
例13：４−（17β−アセトキシ−4’−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１−（E）オキシム：
528mgの４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを、例３に従って、アセチル化し、そして例１に従ってオキシム化する。
融点：158−161℃（分解、アセトン）
αD＝＋155°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.48 (s, 3H, H-18), 2.04 (s, 3H, COCH3), 4.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H, H-11α), 4.62 (t, 1H J= 7.6 Hz, H17α), 7.16 and 7.49 (2d, 4H, J= 8.0 and 8,8 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 7.92 (s, 1H, NOH), 8,10 (s, 1H, CH=N-)。
【０１０９】
例14：４−（17β−アセトキシ−4’−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１−（E）−Ｏ−アセチルオキシム：
100mgの４−（17β−アセトキシ−４−ブロモ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシムを、例３に従ってアセチル化する。
融点：114−118℃（ジエチルエーテル/ｎ−へキサン）
αD＝＋147°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.45 (s, 3H, H-18), 2.03 and 2.23 (2s, 2 x 3H, 2x COCH3), 4.37 (d, J = 7.2 Hz, 1 H, H-11α), 4.62 (t, 1H, J=8.4 Hz, H-17α), 7.22 and 7.65 (2d, 4H, J= 8.0 Hz, A, A', B, B'-芳香族化合物プロトンのシステム), 8.32 (s, 1H, CH=N-)。
【０１１０】
例15：４−（17β−エトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
ピリジン中、４−（17β−エトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）アセトアルデヒド及びヒドロキシアミン塩酸塩から、例１に従って生成する。
融点：100−103℃（アセトン）
αD＝＋256°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.44 (s, 3H, H-18), 1.71 (t, 3H, CH2CH3) 3.33 (t, 1H, J=8.0 Hz, 17α-H), 3.5 (m, 2H, CH2CH3), 4.34 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-11α), 5.77 (s, 1 H, H-4), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 Hz芳香族化合物プロトン), 7.48 (d, 2H, J = 8. 4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.69 (s, 1 H NOH), 8.10 (s, 1 H, CH=N-)。
【０１１１】
出発化合物の生成：
例５に類似して、THF中、４−（３，３−ジメトキシ−5α、17β−ジヒドロキシ−エステル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−ネオペンチルアセタール、臭化エチル及びカリウム−tert−ブタノレートから、４−（３，３−ジメトキシ−17β−エトキシ−5α−ヒドロキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−ネオペンチルアセタールを形成する。
融点：161−168℃（メタノール）
αD＝＋15°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.36 (s, 3H, H-18), 0.86 and 1.03 (2s； 3H, 3-アセタール CH3), 1.14 (t, 3H, CH2CH3) 3.26 (t, 1H, J=8.0 Hz, 17α-H), 3.3 (2s, 6H, 2x OCH3), 3.48 − 3.57 (m, 6H, 3 x CH2), 4.22 (d, 1H, H-11α), 4.39 [s, 1H, CH- (OR) 2], 5.35 (s, 1H, OH), 7.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz芳香族化合物プロトン), 7.31 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン)。
【０１１２】
続く加水分解により、４−（17β−エトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを形成する。
融点：149−152℃（tert−ブチルメチルエーテル）
αD＝＋216°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.42 (s, 3H, H-18), 1.16 (t, 3H, エチル-CH3), 3.31 (t, 1H, J=8.4 Hz, 17α-H), 3.48 (q, 2H, CH2CH3), 4.40 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-11 α), 5.78 (s, 1 H, H-4), 7.37 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7. 80 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.96 (s, 1H, CH=O)。
【０１１３】
例16：４−（17β−ベンゾイルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例３に類似して、ピリジン中、４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及び塩化ベンゾイルから、例１に従って生成する。
融点：132−133℃（アセトン）
αD＝＋219°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.61 (s, 3H, H-18), 4.38 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-11α), 4.89 (t, 1H, 17α-H), 5. 79 (s, 1H, H-4), 7.19 (d, 2H, J = 8. 4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.40-7. 55 (m, 5H, 芳香族化合物) 7.99 (d, 2H, J = 8. 0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.09 (s, 1 H, CH=N-)。
【０１１４】
例17：４−（17β−ベンジルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（17β−ベンジルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシアミノ塩酸塩から生成する。
融点：103−109℃（アセトン）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.51 (s, 3H, H-18), 3.42 (t, J=8.0 Hz, H- 17α), 4.33 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-11α), 4.49 (q, 2H, PhCH2), 5.76 (s, 1H, H-4), 7.19 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.25-7. 34 (m, 5H, 芳香族化合物) 7.48 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.09 (s, 1 H, CH=N-)。
【０１１５】
出発材料の生成：
790mgの４−（３，３−ジメトキシ−5α、17β−ジヒドロキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−ネオペンチルケタールと、1mlの臭化ベンジルとを675mgのカリウムtert−ブタノレートの存在下で15mlのトルエンにおいて、例５に従って反応せしめる。粗生成物を、8mlのアセトン及び100mgのp−トルエンスルホン酸下で３時間以内、加水分解し、４−（17β−ベンジルオキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを得る。
融点：83−87℃（アセトン）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.48 (s, 3H, H-18), 3.42 (t, 1H, H-17α), 4.39 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-11α), 4.52 (q, 2H, J= 12,0 Hz, J= 35,6 Hz, CH2Ph), 5.77 (s, 1 H, H-4), 7. 29-7. 35 (m, 5H, 芳香族化合物), 7. 36 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.80 (d, 2H, J = 8. 0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 9.96 (s, 1H, CH=O)。
【０１１６】
例18：４−（17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−[（N−エチル）−カルボニル]オキシム：
例１に類似して、トルエン中、４−（17β−メトキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム及びエチルイソシアネートから生成する。
融点：175−176℃
αD＝＋291°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.42 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, エチル), 3.25 (t, 1H, H-17α), 3.34 (s, 3H, OCH3), 3.37 (q, 2H, CH2CH3), 4.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H, H-11α), 5.78 (s, 1H, H-4), 6.21 (t, 1H, NH), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.58 (s, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.28 (s, 1H, CH=N-)。
【０１１７】
例19：４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド−１（E）−オキシム：
例１に類似して、ピリジン中、４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒド及びヒドロキシアミノ塩酸塩から生成する。
融点：273℃から出発する（分解、エーテル）
αD＝＋209°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.44 (s, 3H, H-18), 3.68 (t, 1H, H-17α), 4.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H, H-11a), 7.17 and 7.47 (2d, 4H, J= 8.0 Hz, A, A', BB'-芳香族化合物プロトンのシステム), 8.09 (s, 1 H, CH=N-), 8.35 (s, 1 H, NOH)。
【０１１８】
出発化合物の生成：
４−（17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドとNBSとを、THFにおいて例５に従って反応せしめ、４−（4’−ブロモ−17β−ヒドロキシ−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル）ベンズアルデヒドを形成し、そしてクロマトグラフィーにより精製する。精製された生成物を、オキシム化中に直接的に導入する。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.52 (s, 3H, H-18), 1.27 (s, 3H, 17a- CH3), 3,21 (2t, 1 H, OH), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-11α), 7.34 and 7.79 (2d, 4 H, J= 8.0 Hz, A, A, B, B-芳香族化合物プロトンのシステム), 9.96 (s, 1 H, CH=O)。
【０１１９】
例20：４−[17β−ヒドロキシ−17α−ヒドロキシメチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシム：
1.5gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロヒドロピラノイルオキシ）メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシムを、30mgの氷酢酸に溶解し、そして50℃で24時間、攪拌する。次に、それを、炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルにより抽出し、そして結晶性残渣（1.33g）を、トルエン/アセトン混合物を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２０】
融点：164−166℃（アセトン）
αD＝＋258°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.55 (s, 3H, H-18), 1.23 (t, 3H, CH2CH3), 1. 62 (s, 3H, CH3), 3.37 (m, 2H, CH2), 3,35 and 3,79 (2d, 2H, J=10,8 Hz, CH20H), 4.42 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-11α), 5.78 (s, 1H, H-4), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.58 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 8.28 (s, 1H, CH-NOR)。
【０１２１】
出発化合物の生成：
段階１：
例９に類似して、４−（３，３−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17−オキソエストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、４−（３，３−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17−（S）−スピロエポキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールに転換する。
19.4gの４−（３，３−ジメトキシ−5α−ヒドロキシ−17−（S）−スピロエポキシ−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、250mlのN−メチル−２−ピロリドンに溶解する。145mlの2Nの水性水酸化ナトリウムを添加し、それを100℃に２時間、加熱し、冷却し、そして250mlの10％塩化アンモニウム水溶液に滴下する。酢酸エチルによる抽出した後、有機相を洗浄し、中性にし、乾燥し、そして真空蒸発する。
【０１２２】
19.5g（収率65％）の４−（３，３−ジメトキシ−5α，17β−ジヒドロキシ−17α−ヒドロキシメチル−エストル−９−エン−11β−イル）ベンズアルデヒド−エチレンアセタールを、粗生成物として得る。
CDCl3+ D20における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.47 (s, 3H, H-18), 3,21 and 3.22 (2s, 3H, OCH3), 3,40 and 3,74 (2d, 2H, J=10, 8 Hz, CH20H), 4.07 (m, 4H, エチレンアセタール), 4. 42 (d, J=7. 2 Hz, 1H, H-11α), 5.76 (s, 1H, ベンズアルデヒドアセタール), 7.23 (d, 2H, J = 8. 0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.37 (d, 2H, J = 8. 0 Hz, 芳香族化合物プロトン)。
【０１２３】
この生成物を、120mlのテトラヒドロフランに溶解し、12mlの水及び5.3gのp−トルエンスルホン酸と共に混合し、そして室温で4時間、攪拌する。次に、その溶液を、炭酸水素ナトリウム水溶液により中性にし、そして8.5gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（ヒドロキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドを、淡黄色の発泡体として単離し、これを、通常使用される作業工程に従って、酢酸エチルを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する（収率65％）。
融点：116−123℃（アセトン）
αD＝＋185°（CHCl3）
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.60 (s, 3H, H-18), 3,43 and 3,79 (2d, 2H, J=10, 8 Hz, CHO), 4.32 (d, J=7.4 Hz, 1H, H-11α), 5.74 (s, 1H, H-4), 6.67 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン) 9.98 (CHO)。
【０１２４】
段階２：
5.4gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（ヒドロキシメチル）−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドを、16.9mlの３，４−ジヒドロ−2H−ピラン及び335mgのピリジニウム−４−トルエンスルホネートと、50mlの塩化メチレンにおいて室温で１時間以内、反応せしめる。次に、前記溶液を、100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液において攪拌し、塩化メチレンにより抽出し、有機溶液を洗浄し、中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下での蒸発により濃縮する。４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロキシピラニルオキシ）メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド及び４−[17β−テトラヒドロキシピラニルオキシ−17α−（テトラヒドロキシピラニルオキシ）メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドから成る混合物7.3gを得る。トルエン/アセトングラジエントを用いてのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理の後、4.7gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロキシピラニルオキシ）メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドを単離する。
【０１２５】
LC/MS純度：491（M+＋１）99％表面積（異性体混合物、THP−モノエーテル87％及び12％）。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.53 (s, 3H, H-18), 4.44 (d, J=6.4 Hz, 1H, H-11α), 4.56 and 4.60 (2t, 2H, CH20H), 5.79 (s, 1H, H-4), 7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.79 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 芳香族化合物プロトン) 9.95 (CHO)。
【０１２６】
段階３：
例１に類似して、4.8gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロキシピラニルオキシ）メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒドオキシムを、45mlのピリジン中、4.75gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロキシピラノイルオキシ）−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド及び603mgのヒドロキシルアミノ塩酸塩から得、これを、トルエン/アセトングラジエントを用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【０１２７】
LC/MS純度：491（M+＋１）99％表面積（異性体混合物、THP−モノエーテル93％及び６％）。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0. 88 (s, 3H, H-18), 4. 44 (d, J=6.4 Hz, 1H, H-11α), 4.55 and 4.60 (2t, 2H, CH20H), 5.77 (s, 1H, H-4), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン) 8.09 (CH=NOH)。
【０１２８】
段階４：
例４に類似して、1.54gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロピラノイルオキシ）メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド−１−（E）−[O−（エチルアミノ）−カルボニル]オキシムを、トルエン中、1.32gの４−[17β−ヒドロキシ−17α−（テトラヒドロキシピラニルオキシ）−メチル−３−オキソエストラ−４，９−ジエン−11β−イル]ベンズアルデヒド及びエチルイソシアネートから得、これを、さらに精製しないで、最終段階において使用する。
CDCl3における1H−NMRスペクトル[δ、ppm] 0.55 (s, 3H, H-18), 1.23 (t. 3H. CH2CH3), 3,4 (m, 2 H, CH2CH3), 4.44 (m, 1H, H-11α), 4.6 and 4.90 (2m, 2H, CH20R), 5.77 (s, 1H, H-4), 6.22 (s, 1 H, NH), 7.26 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 芳香族化合物プロトン), 7.57 (d, 2H, J = 8. 4 Hz, 芳香族化合物プロトン) 8.29 (CH=NOR)。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
（原文に記載無し）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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