(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶインテグラーゼの抑制、並びに下記式Ｉの化合物、または該化合物の互変異生体、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを投与することによるＡＩＤＳまたはＡＲＣの処置に関する。【化１】2005515206.tif 000187  （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＢ１は明細書の記載と同意義である）【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005515206.tif 000172
［式中、Ｒ１は−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ−アリール、または−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−アリールで、かつＲ１は非置換または独立して１〜３個のＲ３で置換され；
各Ｒ３は独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)nＲ８、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)nＲ８、−Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−アリール、−Ｏ−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−複素環式基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ(Ｏ)−複素環式基、または−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選ばれ；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−へテロアリール、−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)nＲ８、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ(Ｏ)−複素環式基；
各Ｒ４は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−Ｓ(Ｏ)nＲ８、または−Ｃ１−Ｃ９アルキル−Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)から選ばれ；
各Ｒ５は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールから選ばれ；
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５から選ばれ；
各Ｒ７は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
各Ｒ８は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
各Ｒ９は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
各Ｒ１０は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１１は−Ｈ、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)；
Ｒ１２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリール；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリール、またはＲ１２とＲ１３は共に合して、環式アルキルケタールを形成；
Ｂ１は
【化２】
2005515206.tif 000173
からなる群から選ばれ；および
ｎは０、１または２
である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項２】
Ｒ１が−フェニルまたは−Ｃ１−Ｃ２アルキル−フェニル、ここで、フェニルは非置換または独立して１〜３個のＲ３で置換され；
各Ｒ３が独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−トリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ２アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−ＣＨ２−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、または−ＣＨ２−Ｃ(Ｏ)−複素環式基；
Ｒ１１がＲ５；
Ｒ１２およびＲ１３が−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または共に合して、環式アルキルケタール；
Ｂ１が
【化３】
2005515206.tif 000174
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
【化４】
2005515206.tif 000175
、ここで、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４”はそれぞれ独立して、シアノ、水素またはハロから選ばれ；
Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ２アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２；および
Ｂ１が
【化５】
2005515206.tif 000176
である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−［（４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸；
３−［（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸；
３−［（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸；
３−［（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸；
３−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸；
３−［エトキシ−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
からなる群から選ばれる請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化６】
2005515206.tif 000177
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項６】
式：
【化７】
2005515206.tif 000178
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項７】
式：
【化８】
2005515206.tif 000179
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項８】
式：
【化９】
2005515206.tif 000180
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項９】
式：
【化１０】
2005515206.tif 000181
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１０】
式：
【化１１】
2005515206.tif 000182
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１１】
式：
【化１２】
2005515206.tif 000183
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が
【化１３】
2005515206.tif 000184
、ここで、Ｒ１４、Ｒ１４’およびＲ１４”はそれぞれ独立して、シアノ、水素またはハロから選ばれ；
Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ２アルキルまたは−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２；および
Ｂ１が
【化１４】
2005515206.tif 000185
、ここで、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは共に合して、環式アルキルケタールを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２およびＲ１３がメチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド；
Ｎ−（３,４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド；
２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド；
２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセタミド
からなる群から選ばれる請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１５】
2005515206.tif 000186
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物。
【請求項１６】
治療量の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容しうる担体から成るＨＩＶ感染の処置用組成物。
【請求項１７】
さらに治療上有効量の、
（ａ）ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビター、
（ｂ）ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター、
（ｃ）非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター、
（ｄ）ＨＩＶ−エントリーインヒビター、
（ｅ）免疫モジュレータ
またはこれらの組合せ
から選ばれる他のＨＩＶ処置剤の１種以上を含有する請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＩＶインテグラーゼを抑制する方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類に対し、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物を投与することから成る抑制法。
【請求項１９】
その必要のある患者のＨＩＶ感染を処置する方法であって、かかる患者に治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物の投与を行なうことから成る処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊や、生命をおびやかす日和見感染を撃退する能力の無いことが特徴である致命的疾患の、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因である病因因子とみなされている。最近の統計によると（ＵＮＡＩＤＳ：the  Ｇlobal  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ  Ｅpidemic  （１９９８年１２月）の報告）、世界中の３３００万人もの多くの人が、このウイルスに感染しているとある。既に感染している多数の人以外にも、該ウイルスが広まり続けている。１９９８年からの推定値では、その年だけでほぼ６００万の新しい感染の傾向にある。同年で、ＨＩＶやＡＩＤＳにより約２５０万人が亡くなった。
【０００２】
現在、この感染と戦うのに幾つかの抗ウイルス薬物が利用されている。これらの薬物は、その標的にするウイルスたん白および作用モードに基づき、３つのクラスに分けることができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビルおよびアンプレナビルは、ＨＩＶによって発現されるアスパルチルプロテアーゼの拮抗的インヒビターである。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビンおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止する基質擬態（substrate  mimics）としてふるまうヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビターである。非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビターの、ネビラピン、デラビルジンおよびエファビレンツは、非拮抗的メカニズムによってウイルスｃＤＮＡの合成を抑制する。
【０００３】
単独使用するこれらの薬物は、ウイルス複製（replication）を縮小するのに有効である。その効果は単に一時的にすぎず、何故なら、ウイルスは全て公知の作用物質に対する抵抗性を容易に発揮するからである。しかしながら、組合せ療法は、幾人かの患者において、ウイルスを縮小したり、抵抗性の出現を抑圧する両方に極めて有効であることがわかった。ＵＳにおいて、組合せ療法が広く利用されている場所では、ＨＩＶ−関連死の数は減っている［Ｐalella  Ｆ．Ｊ．、Ｄelany  Ｋ．Ｍ．、Ｍoorman  Ａ．Ｃ．、Ｌoveless  Ｍ．Ｏ．、Ｆurther  Ｊ．、Ｓatten  Ｇ．Ａ．、Ａschman  Ｄ．Ｊ．、Ｈolmberg  Ｓ．Ｄ．の「Ｎ．Ｅngl．Ｊ．Ｍed．」（３３８、８５３、１９９８年）］。
【０００４】
残念ながら、全ての患者が反応しているわけではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、結局約３０〜５０％の患者が組合せ療法に失敗している。ほとんどの場合の処置の失敗は、ウイルス抵抗性の出現によって起こる。そしてウイルス抵抗性は、感染期間中のＨＩＶ−１の急な代謝回転と、高いウイルス変異速度の組合せによって起こる。これらの事情では、不十分な薬物効能、複雑な薬物生活規制に対する乏しいコンプライアンス並びに暴露（exposure）に対する内因性薬理学的バリアによって起こる不完全なウイルス抑圧は、抵抗性が出現するのに肥沃な土壌を付与する。
【０００５】
最近の知見でより困らせているのは、ウイルス血漿量が検出できる量以下に低下したときでも（＜５０コピー／ｍｌ）、低レベルの複製が続くことを示唆していることである［Ｃarpenter  Ｃ．Ｃ．Ｊ．、Ｃooper  Ｄ．Ａ．、Ｆischl  Ｍ．Ａ．、Ｇatell  Ｊ．Ｍ．、Ｇazzard  Ｂ．Ｇ．、Ｈammer  Ｓ．Ｍ．、Ｈirsch  Ｍ．Ｓ．、Ｊacobsen  Ｄ．Ｍ．、Ｋatzenstein  Ｄ．Ａ．、Ｍontaner  Ｊ．Ｓ．、Ｒichman  Ｄ．Ｄ．、Ｓaag  Ｍ．Ｓ．、Ｓchecter  Ｍ．、Ｓchoolery  Ｒ．Ｔ．、Ｔhompson  Ｍ．Ａ．、Ｖella  Ｓ．、Ｙeni  Ｐ．Ｇ．、Ｖolberding  Ｐ．Ａ．の「ＪＡＭＡ」（２８３、３８１、２０００年）］。好ましくは、他のウイルス酵素を標的にして、抵抗性の速度を縮小しかつウイルス複製をよりいっそう抑圧する、新しい抗ウイルス剤が必要であることは明らかである。
【０００６】
ＨＩＶは３つの酵素、すなわち、逆トランスクリプターゼ、アスパルチルプロテアーゼおよびインテグラーゼを発現し、これらは全て、ＡＩＤＳ処置用の薬物開発のための潜在的抗ウイルス標的である。しかしながら、インテグラーゼが、最新の療法では標的にされない唯一のウイルス酵素として卓越している。インテグラーゼ酵素は、ウイルスｃＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの挿入の原因であって、これはウイルス生活環において危険なステップである。このプロセスでは、幾らかの離散ステップが必要であり、各３’−末端からの２つの塩基の除去および宿主ＤＮＡへのリセスト・エンド（recessed  ends）の結合による、ウイルスｃＤＮＡのプロセッシングが含まれる。種々の実験から、機能しうるインテグラーゼ酵素の非存在下で、ＨＩＶは感染しないことがわかった。従って、インテグラーゼのインヒビターは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の療法として有用であろう。
【０００７】
酵素の幾つかのインヒビターが報告されている。これらのインヒビターとして、ヌクレオチドをベースとするインヒビター、公知のＤＮＡバインダー、カテコールおよびヒドラジド含有誘導体が挙げられる［Ｎeamati  Ｎ．、Ｓunder  Ｓ．、Ｐommier  Ｙ．の「Ｄrug  Ｄisc．Ｔoday」（２、４８７、１９９７年）］。しかしながら、これらの手掛かりからは、臨床上活性な化合物は全く得られなかった。すなわち、必要とされるものは、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の臨床上有効なインヒビターである。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、下記式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒化合物に関する。
【化１】
2005515206.tif 000002
式Ｉ中、Ｒ１はアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎ−アリール、または−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−アリールで、かつＲ１は非置換または独立して１〜３個のＲ３で置換され；
【０００９】
各Ｒ３は独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｓ(Ｏ)ｎＲ８、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎＲ８、−Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、−アリール、−Ｏ−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−複素環式基、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ(Ｏ)−複素環式基、または−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選ばれ；
【００１０】
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ５アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＲ４、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎＲ８、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)、または−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ(Ｏ)−複素環式基；
【００１１】
各Ｒ４は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−ＣＯＮ(Ｒ６)(Ｒ７)、−Ｃ１−Ｃ９アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎＲ８、または−Ｃ１−Ｃ９アルキル−Ｓ(Ｏ)ｎＮ(Ｒ９)(Ｒ１０)から選ばれ；
各Ｒ５は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールから選ばれ；
【００１２】
各Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２、−Ｓ(Ｏ)ｎ−Ｒ８、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５から選ばれ；
【００１３】
各Ｒ７は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
各Ｒ８は独立して、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
各Ｒ９は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)−アリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ(Ｏ)−ヘテロアリール、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
【００１４】
各Ｒ１０は独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−アリール、または−ヘテロアリールから選ばれ；
Ｒ１１は−Ｈ、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ５、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｎ(Ｒ６)(Ｒ７)；
【００１５】
Ｒ１２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリール；
Ｒ１３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−アリール、または−ヘテロアリール、またはＲ１２とＲ１３は共に合して、環式アルキルケタールを形成；
Ｂ１は
【化２】
2005515206.tif 000003
からなる群から選ばれ；および
ｎは０、１または２
である。
【００１６】
また本発明は、患者に対して有効量の下記式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを投与することにより、ＨＩＶインテグラーゼを抑制する方法にも関する。
【化３】
2005515206.tif 000004
【００１７】
式Ｉａ中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉの場合と同意義、但し、Ｂ２は
【化４】
2005515206.tif 000005
である。
【００１８】
さらにまた本発明は、患者に対して有効量の式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを投与することにより、ＨＩＶウイルスで感染した患者を処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法にも関係する。
他の具体例として、ＨＩＶインテグラーゼの抑制、またはＨＩＶウイルスで感染した、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣに苦しむ患者の処置に有用な医薬組成物が含まれ、該医薬組成物は、治療上有効量の式Ｉａの化合物（その医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物またはプロドラッグも含む）の１種以上、および医薬的に許容しうる担体から成る。
【００１９】
（発明の詳細）
本発明において、他に特別の明記がない限り、以下に示す定義が適用される。
記号“Ｃ”の下付きの数字は、個々の基が含有しうる炭素原子の数を規定する。たとえば、“Ｃ１−Ｃ６”は１〜６個の炭素原子を含有する置換基を意味する。
本明細書で用い語句“アルキル”とは、定めた数の炭素原子を有する飽和の、直鎖もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味する。かかるアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびより大きな同族体および異性体、たとえばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル等が挙げられる。ハロアルキルとは、１個以上のハロ基で置換されたアルキル基を指称し、たとえばトリフルオロメチルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で用い語句“シクロアルキル”とは、非芳香族の３〜６員環を意味する。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
“アリール”とは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。具体例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルが挙げられる。
語句“複素環式基”とは、窒素、酸素または硫黄から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有し、３〜６原子を有するモノ環式の飽和複素環式核を指称する。複素環式基としては、たとえばピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００２１】
“ヘテロアリール”とは、酸素、硫黄および窒素から選ばれる１〜４個の非炭素原子を含有する５または６員の芳香族環を意味する。ヘテロアリールの具体例としては、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラジニル、２−チエニル、３−チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられる。
【００２２】
好ましい具体例において、ＡＩＤＳの処置に用いる本発明の化合物は、下記式ＩＩで示される。
【化５】
2005515206.tif 000006
式ＩＩ中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０は、式Ｉの場合と同意義、但し、Ｂ２は式Ｉａと同様に規定される。
本発明のさらに他の具体例において、下記式ＩＩＩで示される化合物は、好ましい化学的中間体であって、該中間体からＡＩＤＳの処置に有用な化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグが形成される。
【００２３】
よりいっそう選択的に、式ＩＩＩの化合物はそれ自体、プロドラッグとして有用で、プロドラッグとして患者に、コンパウンドあるいは医薬製剤の形状で投与することができる。
【化６】
2005515206.tif 000007
式ＩＩＩ中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０，Ｒ１２およびＲ１３は、式Ｉの場合と同意義である。
【００２４】
より好ましい具体例において、本発明の化合物は下記式ＩＶで示される。
【化７】
2005515206.tif 000008
式中、各Ｒ１４は独立して、−ＣＮ、−Ｈまたは−ハロから選ばれ；
Ｒ１５は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２または−Ｃ１−Ｃ２アルキル；および
Ｂ２は式Ｉａの場合と同意義である。
【００２５】
式Ｉの化合物は、適用できる場合その酸性成分によって、医薬的に許容しうる塩基の付加により塩を形成する。かかる塩基付加塩としては、無機塩基から誘導されるものが包含され、たとえばアルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムなど）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウムなど）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。
【００２６】
さらに適当な塩基付加塩として、生理学的に許容しうる有機塩基、たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジペンジルピペリジン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウムや、塩基性アミノ酸、たとえばリシン、アルギニンおよびＮ−メチルグルタミンの塩が挙げられる。
【００２７】
またアミン基の塩は、アミノ窒素が適当な有機基、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールアルキル基を有している第４級アンモニウム塩も包含する。
塩基性基で置換された、式Ｉの化合物は、酸付加によって形成される塩で存在しうる。酸付加塩は、式Ｉの化合物と医薬的に許容しうる無機酸または有機酸から形成され、該無機酸としては、これらに限定されるものでないが、塩化水素酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸が挙げられ、また有機酸としては、たとえばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、蓚酸、コハク酸、スルファミン酸または酒石酸が挙げられる。従って、かかる医薬的に許容しうる塩の具体例としては、クロリド、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、スルファミン酸塩および酒石酸塩が挙げられる。
【００２８】
また一定の式Ｉの化合物およびその塩は、水との溶媒化合物、たとえば水和物の形状で、あるいはメタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶剤との溶媒化合物（それぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを形成）の形状でも存在しうる。
【００２９】
また本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容しうるプロドラッグも包含する。プロドラッグは本発明化合物の誘導体であって、化学的または代謝的に開裂しうる基を有し、加溶媒分解によりまたは生理的条件下で、インビボにて医薬的に活性な本発明化合物となる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物の官能基、たとえばアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基により、通常の方法で形成しうる。
【００３０】
プロドラッグの誘導体形状は、有利な溶解性、組織適合性または哺乳類生体での遅延放出を示すことが少なくない［Ｂundgaard  Ｈ．の「Ｄesign  of  Ｐrodrugs」（７−９、２１−２４頁、エルセビア、アムステルダム、１９８５年）参照］。プロドラッグとしては、当業者にとって周知の酸誘導体、たとえば親酸化合物と適当なアルコールの反応で製造されるエステル、あるいは親酸化合物と適当なアミンの反応で製造されるアミドなどが挙げられる。本発明化合物のペンダント酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族エステルが、好ましいプロドラッグである。場合によっては、二重エステル型プロドラッグ、たとえば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルの製造が望ましい。
【００３１】
本発明化合物のプロドラッグの具体例としては、化合物１−Ａ，２−Ａ，３−Ｃ，４−Ｂ，５−Ｂ，６−Ｃ，７−Ｃ，８−Ｃ，９−Ｃ，１０−Ａ，１１−Ｃ，１２−Ｃ，１３−Ｃ，１４−Ｃ，１５−Ｃ，１６−Ｃ，１７−Ｃ，１８−Ｃ，１９−Ｃ，２０−Ｃ，２１−Ｃ，２２−Ａ，２２−Ｂ，２３−Ｃ，２５−Ｃ，２６−Ｃ，２７−Ｃ，２８−Ｃ，２９−Ｃ，３０−Ｃ，３１−Ｃ，３２−Ｄ，３２−Ｅ，３３−Ｃ，３４−Ｃ，３５−Ｃ，３６−Ｄ，３７−Ｄ，３８−６１が包含される。
加えて、式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグは、多形を示しうる。本発明は、かかる多形体も包含する。
【００３２】
式Ｉの化合物のあるものは、１つ以上のキラル中心を含有し、かつ種々の光学活性形状で存在しうる。式Ｉの化合物が１つのキラル中心を含有するとき、該化合物は２つのエナンチオマー形状で存在する。本発明は両エナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、たとえばラセミ混合物を包含する。エナンチオマーは、当業者にとって公知の方法で分割することができ、たとえば、ジアステレオ異性体塩を形成し、次いで結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィー、一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応によって分離することができる。
【００３３】
所望のエナンチオマーを分離技術で別の化学的実体（entity）に変換する場合、所望のエナンチオマー体を形成するのに追加の工程の必要が認められよう。別法として、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶剤を用いる不斉合成により、または一方のエナンチオマーを不斉転位で他方に変換することにより、特異的エナンチオマーを合成しうる。
【００３４】
また式Ｉの化合物のあるものは、種々の安定な配座形状でも存在し、これらも分離できる。不斉単結合のまわりの限られた回転に基づく捩り不斉は、たとえば立体障害または環歪（ring  strain）のため、異なる型の分離を可能ならしめる。本発明は、式Ｉの化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００３５】
式Ｉの化合物のあるものは、両性イオンの形状で存在でき、本発明は各両性イオン形状の式Ｉの化合物およびそれらの混合物を包含する。
また本発明化合物は、互変異性体としても存在でき、このため、本発明は互変異性体の全ても包含する。
式Ｉａの化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの抑制、ヒト免疫不全ウイルスによる感染の予防もしくは処置、およびＡＩＤＳまたはＡＲＣなどの必然的病的状態の処置に有用である。
【００３６】
処置には、かかる処置を必要とする患者に対し、式Ｉａの化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグを、または医薬用担体および治療上有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒化合物もしくはプロドラッグから成る医薬組成物を投与することが必要である。
【００３７】
本明細書で処置への言及は、予防並びに慢性の感染または症状の処置に及ぶことが当業者によって認められるだろう。これは、ウイルスへの暴露の前および後の処置開始を含む。さらに本発明は、他の抗ＨＩＶ剤（ＨＩＶプロテアーゼ・インヒビター、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ・インヒビター、およびＨＩＶ−エントリー・インヒビター）、免疫モジュレータ、抗感染薬および／またはワクチンと共に投与することができる。
【００３８】
また本発明化合物は、抗ウイルス性化合物のスクリーニング・アッセイの調製および実行にも有用である。さらに本発明化合物は、他の抗ウイルス性化合物のＨＩＶインテグラーゼへの結合部位を、たとえば拮抗的抑制で確証または決定するのに有用である。
本発明化合物は、通常の非毒性の医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈内，筋肉内，胸骨内の注射もしくは注入技法で）、吸入スプレーでまたは直腸投与されてよい。
【００３９】
また本発明は、上述の治療方法に用いる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効量の式Ｉの化合物を医薬的に許容しうる担体、賦形剤または希釈剤と共に含有する。
かかる配合物（製剤）における活性成分は、０．１〜９９．９重量％を占める。“医薬的に許容しうる”とは、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相溶し、かつ受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４０】
本発明医薬組成物は、周知で容易に入手できる成分を用い、公知の手順で調製される。本発明組成物は、当該分野で周知の手順を採用することにより、患者への投与後に、活性成分の迅速、持続または遅延放出を付与できるように処方されてよい。本発明組成物の作成において、活性成分を通常、担体と混合し、または担体で希釈し、または担体（カプセル、サッシェ、ペーパーまたは他の容器の形状であってよい）の中に封入する。
【００４１】
担体が希釈剤として役立つとき、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤または媒体として作用する固体、半固体または液体物質であってよい。すなわち、本発明組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ビーズレット、ロゼンジ、サッシェ、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ、エーロゾル（固体としてまたは液状媒体中）、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射液、無菌パッケージ粉剤等の形状であってよい。
本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々のルートで投与することができる。
【００４２】
経口投与のとき、これらの組成物は、医薬製剤の分野で周知の技法に従って調製される。経口投与の場合、典型例として化合物を、それ自体公知の結合剤、充填剤、潤滑剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤などの賦形剤といっしょに配合する。
非経口投与の場合、化合物を医薬的に許容しうる非毒性の、非経口的に許容しうる希釈剤もしくは溶剤、たとえばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、５％ブドウ糖、リンゲル液もしくは等張塩化ナトリウム溶液、または適当な分散もしくは湿潤および沈澱防止剤、たとえば合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の無刺激固定油や、オレイン酸を含む脂肪酸に配合する。
【００４３】
本発明化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物を、必要とされる個々の処置に従って、約０．１〜１０００ｍｇまたはそれ以上の服用量の単位投与製剤に処方することができる。単位投与製剤の一例は、１０ｍＬの無菌ガラスアンプル中の５ｍｇの本発明化合物からなる。単位投与製剤の他の例は、無菌アンプルに入った、２０ｍＬの等張食塩水中の医薬的に許容しうる塩として本発明化合物約１０ｍｇからなる。
【００４４】
また本発明化合物をヒトに対し、１〜１００ｍｇ／体重（ｋｇ）の用量範囲で分割用量にて投与することもできる。１つの好ましい用量範囲は、経口分割用量の１〜２０ｍｇ／体重（ｋｇ）である。しかしながら、個々の患者における特定の用量や投与回数は、適宜に変化させてよく、また種々の要因に依存することが理解されるが、かかる要因としては、使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、投与ルート、年令、体重、通常の健康状態、性別、食事療法、投与のモードおよび時間、排泄速度、薬物組合せ、個々の病態の厳しさ、および宿主がうける療法が挙げられる。
【００４５】
本発明で具体化される化合物合成に有用な一般的な方法を、以下に示す。以下に開示の製法は、例示を目的とし、かつ他のいずれかの方法で該化合物を製造するプロセスを制限すると解釈すべきものではない。
式Ｉで示される本発明化合物の製造のため、幾つかの方法を利用しうることが、当業者によって理解されよう。
【００４６】
式Ｉの化合物は、構造上類似する化合物の製造について化学分野で公知のプロセスを含むプロセスによって、あるいは本明細書記載の新しいプロセスによって製造しうる。上記規定の、式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）の製造法、および該式Ｉの化合物の製造のための新規中間体は、本発明の他の特徴を付与し、かつこれらを以下の手順で説明し、ここで、一般的な基の意義は、他に特別な明記がなければ、前記の通りである。
【００４７】
官能基が通常の保護基を用いて保護された式Ｉの化合物を製造し、次いで保護基を脱離して式Ｉの化合物を得ることが好ましく、あるいは必要であることが認められよう。
すなわち、上記記載のいずれかで提供されるように、式Ｉの化合物（またはその医薬的に許容しうる塩）の製造法が提供され、該製造法は、以下の記載を含め後記実施例に記載のいずれかの方法から選ばれる。
【００４８】
下記反応式ＩおよびＩＩは、商業上入手できないＮ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミンＩ−ＣおよびＩＩ−Ｃの合成を示す。反応式Ｉにおいて、１〜３個のＲ３基で置換されたベンズアルデヒドＩ−Ａを、ヒドロキシルアミンまたはＯ−置換ヒドロキシルアミン誘導体と縮合させる。ヒドロキシル基が非置換（Ｒ２＝Ｈ）の場合、適切に置換した求電子体Ｒ２−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｆ）への求核作用によって、この位置を官能化することができる。この反応は、種々の幾つかの方法で行なえることが当業者によって理解されよう。
【００４９】
得られるオキシムＩＢは、酸性条件下シアノホウ水素化ナトリウムまたは関連還元剤（たとえばトリエチルアミン）を用いて、対応するＮ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミンに容易に還元することができる。反応式ＩＩにおいて、Ｏ−置換ヒドロキシルアミンを、Ｂｏｃ−無水物でアシル化して、中間体ＩＩ−Ａを形成する。これを塩基性条件下、適切に置換した求電子体Ｒ１ＣＨ２−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｆ）と反応させて、Ｂｏｃ−保護Ｎ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミンＩＩ−Ｂを得ることができる。Ｂｏｃ−保護基を脱離して、Ｎ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミンＩＩ−Ｃを得る。
【００５０】
Ｂｏｃ−基の代わりに他の保護基またはアシル化剤を使用して、同じ転位反応を行なえることが、当業者によって理解されよう。
反応式Ｉ
【化８】
2005515206.tif 000009
【００５１】
反応式ＩＩ
【化９】
2005515206.tif 000010
【００５２】
次に下記反応式ＩＩＩで示されるように、標準アミド結合形成化学法を用い、Ｎ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミンをジオキソランＩＩＩ−ＡまたはＩＩＩ−Ｂとカップリング反応させる。ジオキソランＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂの合成は、例示の通りである。得られる中間体ＩＩＩ−ＣおよびＩＩＩ−ＤをＮａＯＨもしくはＬｉＯＨでケン化して、インテグラーゼ・インヒビターＩＩＩ−ＥおよびＩＩＩ−Ｆを得る。
【００５３】
反応式ＩＩＩ
【化１０】
2005515206.tif 000011
【００５４】
本発明記載化合物の製造に有用な他の合成法を、下記反応式ＩＶで説明する。アシル化したＮ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミンＩＶ−Ａは、前記の通り合成したＩＩ−Ｃから直接に、または化合物ＩＶ−Ｃから始まる異なるルートを介して合成することができる。化合物ＩＶ−ＣをＮ，Ｏ−ビス−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミンと反応させて、中間体ＩＶ−Ｄを得ることができる。
【００５５】
Ｂｏｃ−保護基の脱離後、これを標準アミド結合形成条件下、塩化アセチルまたは無水酢酸でアシル化して、ＩＶ−Ｆを得る。次いでヒドロキシル基を、適切に活性化したＲ２−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｆ）の求核置換によって官能化し、ＩＶ−Ａを得る。この中間体を、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドを用いて実施するＣlaisen反応で、ジメチルオキサレートと縮合させる。得られるエステルＩＶ−Ｂを、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨでケン化して、インテグラーゼ・インヒビターＩＩＩ−Ｆを得る。
【００５６】
反応式ＩＶ
【化１１】
2005515206.tif 000012
【００５７】
下記反応式Ｖは、中間体２０−Ｃを出発物質とする化合物２０，２２−Ａ、２２−Ｂ、２２および２４の合成を示す。
反応式Ｖ
【化１２】
2005515206.tif 000013
【００５８】
下記反応式ＶＩにおいて、塩化オキサリルを用い、化合物２２−Ａを対応する酸クロリド化合物３８−Ａに変換する。次いでこれを、適当な塩基触媒を用いアミンＶＩ−Ａと反応させて、中間体ＶＩ−Ｂを得る。この中間体を塩基性条件（ＬｉＯＨ）下で、加水分解してインヒビターＶＩ−Ｃを得る。
【００５９】
反応式ＶＩ
【化１３】
2005515206.tif 000014
【００６０】
具体例
次に挙げる特定の実施例は、本発明化合物の合成を例示し、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明によって包囲されるが、明確には開示されていない化合物を製造するのに、方法をバリエーションに順応させてもよい。さらに、少し異なる方法で同一化合物を製造する方法のバリエーションも、当業者にとって自明であろう。
【００６１】
以下に示す実験操作において、全ての温度単位は、明記されていないとき、センチグラード（℃）である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性値は、対照標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍ表示の化学シフト（δ）を指称する。プロトンＮＭＲスペクトルデータにおける、各種シフトに記録された相対領域は、分子中の個々の官能基型の水素原子の数に相当する。
【００６２】
多重度に関するシフトの種類は、ブロード一重項（ｂｓまたはｂｒ ｓ）、ブロード二重項（ｂｄまたはｂｒ ｄ）、ブロード三重項（ｂｔまたはｂｒ ｔ）、ブロード四重項（ｂｑまたはｂｒ ｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重項（ｔ）、二重項の二重（ｄｄ）、三重項の二重（ｄｔ）、および四重項の二重（ｄｑ）で記録する。ＮＭＲスペクトルを取るのに用いる溶剤は、アセトン−ｄ６（重水素化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（パージュ−テロジメチルスルホキシド）、Ｄ２Ｏ（重水素化水）、ＣＤＣｌ３（ジュ−テロクロロホルム）および他の通常の重水素化溶剤である。
【００６３】
本明細書で用いる略語は、当該分野で広く用いられている通常の略語である。これらの幾らかを以下に示す：calcd（計算値）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー、質量分光分析）、ＬＤＡ（リチウム・ジイソプロピルアミド）、ＬｉＨＭＤＳ（リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド）、ＳｉＯ２（シリカゲル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、Ｍｅ（メチル）、Ｅｔ（エチル）、Ｐｈ（フェニル）、ｔＢｕＯＫ（カリウム・ｔ−ブトキシド）、ＮａＯＭｅ（ナトリウム・メトキシド）、ＮａＯＥｔ（ナトリウム・エトキシド）、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、およびＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）。
【００６４】
方法Ａ
化合物Ａ−１：（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル
【化１４】
2005515206.tif 000015
乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸（２．０８ｇ、１１．９ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ、１３．１ミリモル）で処理した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（３．４４ｇ、１２．５ミリモル）の溶液を５分にわたって滴下する。
【００６５】
２２℃で３時間後、反応混合物をトルエン（２５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をシリカゲル（４×１２cm）にて、溶離剤としてトルエンおよび酢酸エチル（０〜２％）の混合物を用いるクロマトグラフィーに付して、４．９０ｇ（収率９９％）の標記物質を透明油状物で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（ｓ、９）、１．５８（ｓ、３）、３．０５（ｍ、２）、４．７９（ｄｄ、１、Ｊ＝４，７）、７．４−７．８（ｍ、１０）
【００６６】
化合物Ａ−２：４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル
【化１５】
2005515206.tif 000016
四塩化炭素（１６０ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（２１．６５ｇ、５２．４ミリモル）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．３５ｇ、５２．４ミリモル）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２００ｍｇ）で処理し、得られる混合物を還流下で（浴温８５℃）加熱し、その間、５００ワットランプで照射する。
【００６７】
１０分後、反応混合物を冷却し、スクシンイミドを濾去する。溶媒を減圧蒸発して、標記ブロミドを明黄色油状物で得（〜２６ｇ）、これを直ちに次工程に使用する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（ｓ、９）、１．４１（ｓ、３）、１．８０（ｓ、３）３．８０（ｍ、２）、７．３−７．７（ｍ、１０）
化合物Ａ−３：（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン
【化１６】
2005515206.tif 000017
【００６８】
乾燥テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジフェニルシリルエステル（〜２６ｇ、５２．４ミリモル）の溶液を、０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１２．７ｇ、７８．８ミリモル）で５分にわたり滴下処理し、得られる混合物を５℃で１．５時間攪拌する。形成した固体を濾別し、少量のテトラヒドロフランで洗う。濾液そのものを次工程に用いる。
別法として、反応混合物をトルエンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）することができる。溶媒の蒸発により油状物を得、これをシリカゲルにて、溶離剤としてトルエンおよび酢酸エチル（０〜２％）の混合物を用いるクロマトグラフィーに付す。標記エステルを油状物で得る（収率３０〜５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（ｓ、９）、１．７６（ｓ、６）、５．９７（ｓ、１）、７．４−７．８（ｍ、１０）
【００６９】
化合物ＩＩＩ−Ａ：（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−酢酸
【化１７】
2005515206.tif 000018
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の純（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（２．８０ｇ、６．８２ミリモル）の溶液を、２２℃にて酢酸（２ｍＬ）で処理した後、フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフランの１Ｍ溶液６．８ｍＬで処理する。
【００７０】
２２℃で１５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧濃縮し、残渣をトルエンと共にトリチュレートして、１．００ｇ（収率８５％）の標記化合物を白色結晶物質で得る。ｍｐ２０３〜２０４℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ）νmax（cm−１）：１８０５、１７０７および１６６２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｓ、６）、５．８９（ｓ、１）
元素分析（Ｃ７Ｈ８Ｏ５として）
計算値：Ｃ４８．８４、Ｈ４．６８
実測値：Ｃ４８．８４、Ｈ４．６５
【００７１】
粗Ａ−３から（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−酢酸の製造：
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の粗（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（５２．４ミリモル）の溶液を、酢酸（１３ｍＬ）で処理した後、フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフランの１Ｍ溶液５０ｍＬで処理する。２２℃で１５分後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣をトルエンと共にトリチュレートして、６．３ｇ（三工程の収率７０％）の標記物質を白色固体で得る（１Ｈ−ＮＭＲにより純度＞９５％）。
【００７２】
方法Ｂ
化合物Ｂ−１：（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル
【化１８】
2005515206.tif 000019
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸（１３．２０ｇ、７５．８ミリモル）の溶液を、２２℃にてイミダゾール（１０．５６ｇ、０．１５５ミリモル）で処理した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２．０ｇ、７９．６ミリモル）で処理し、得られる混合物を２２℃で１８時間攪拌する。
【００７３】
次に反応混合物をトルエン（５００ｍＬ）で希釈し、水（３回）、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧蒸発して、油状物を得る。真空蒸留により、２０．９ｇ（収率９６％）の標記物質を透明油状物で得る。ｂｐ８０〜９０℃／０．１トル（球−球蒸留、エアー浴温）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．３３（ｓ、３）、０．３６（ｓ、３）、１．００（ｓ、９）、１．１１（ｓ、３）、１．３７（ｓ、３）、２．７２（ｍ、２）、４．３５（ｄｄ、１、Ｊ＝４，６）
【００７４】
化合物Ｂ−２：４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル
【化１９】
2005515206.tif 000020
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（２０．９ｇ、７２．４ミリモル）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．１８ｇ、７９．６ミリモル）および２．２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．３０ｇ）で処理し、得られる混合物を加熱還流し、その間、５００Ｗランプで照射する。
【００７５】
〜５分後、ゆるやかな発熱反応が見られ、混合物をさらに５分間加熱する。次いで反応混合物を氷浴で冷却し、浮遊するスクシンイミドを濾去し、少量の四塩化炭素で洗う。濾液そのものを、直ちに次工程に用いる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２７（ｓ、３）、０．２８（ｓ、３）、０．９４（ｓ、９）、１．６６（ｓ、３）、１．８４（ｓ、３）、３．６２（ｍ、２）
【００７６】
化合物Ｂ−３：（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン
【化２０】
2005515206.tif 000021
四塩化炭素（〜２２０ｍＬ）中の粗４−ブロモ−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−酢酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル（７２．４ミリモル）の溶液を、０〜５℃に冷却し、十分に攪拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１２．１ｇ、７９．６ミリモル）の溶液で１０分にわたって滴下処理する。多量の沈殿物が形成するが、徐々に粒状固体となる。１時間後、得られる固体を濾別し、少量のテトラヒドロフランで洗う。濾液を減圧濃縮して、明オレンジ色油状物を得、そのまま次工程に用いる。
【００７７】
化合物ＩＩＩ−Ａ：（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−酢酸
【化２１】
2005515206.tif 000022
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の粗（Ｚ）−２，２−ジメチル−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシカルボニルメチレン）−１，３−ジオキソラン−４−オン（７２．４ミリモル）を、２２℃にて酢酸（１３ｍＬ、０．２２７ミリモル）で処理した後、フッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフランの１Ｍ溶液７３ｍＬ（７３．０ミリモル）で処理する。
【００７８】
２２℃で１ｈ後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗い、乾燥（無水硫酸マグネシウム）する。溶媒を減圧蒸発し、残留固体をトルエン（５０ｍＬ）と共にトリチュレートして、７．７０ｇ（三工程の収率６２％）の標記Ｚ−異性体を白色結晶固体で得る。母液の濃縮により、別途ＺおよびＥ異性体の７５：２５混合物０．２ｇを得る。
Ｚ−異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（ｓ、３）、５．８９（ｓ、１）
Ｅ−異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ、３）、６．０３（ｓ、１）
【００７９】
方法Ｃ
化合物ＩＩＩ−Ｂ：（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリド
【化２２】
2005515206.tif 000023
乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１．３］ジオキソラン−４−イリデン）−酢酸（０．５０ｇ、２．９ミリモル）の混合物を、２２℃にて塩化オキサリル（０．５ｍＬ、５．８ミリモル）で処理した後、痕跡量（細管）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理する。２２℃で１ｈ後、透明溶液を減圧濃縮して、０．５５ｇ（定量）の標記酸クロリドを白色結晶固体で得る。
【００８０】
実施例１
化合物１−Ａ：Ｎ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化２３】
2005515206.tif 000024
Ｎ−ベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（０．２８８ｇ、２．１ミリモル）［Ｋeck  Ｇ．Ｅ．、Ｗager  Ｔ．Ｔ．、ＭcＨardy  Ｓ．Ｆ．の「Ｔetrahedron」（５５、１１７５５−１１７７２、１９９９年）］およびピリジン（０．２１ｍＬ、２．６ミリモル）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）の冷（０〜５℃）混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリド（０．３３ｇ、１．７４ミリモル）の溶液を滴下する。
【００８１】
次いで冷却浴を取除き、溶液を２２℃で１．５時間攪拌する。次に反応混合物に、水と酢酸エチルを加えて反応を抑える。有機相を０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で連続して洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルにて、クロマトグラフィーに付して（トルエン／酢酸エチル＝７５：２５）、０．４８２ｇ（収率９４％）の標記アミドを白色結晶で得る。ｍｐ１０９〜１１０℃（酢酸エチル／ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（６Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ５として）
計算値：Ｃ６１．８４、Ｈ５．８８、Ｎ４．８０
実測値：Ｃ６１．７４、Ｈ５．９４、Ｎ４．７６
【００８２】
化合物１：３−（ベンジル−メトキシ−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化２４】
2005515206.tif 000025
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド（０．２６７ｇ、０．９１７ミリモル）の溶液を、２２℃にて２ｍＬ（２ミリモル）の１Ｍ水性水酸化ナトリウムで処理する。１ｈ後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧蒸発して、０．２２０ｇ（収率９５％）の標記物質を白色固体で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．８５（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．３７（５Ｈ、ｍ）
【００８３】
実施例２
化合物２−Ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセタミド
【化２５】
2005515206.tif 000026
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ，Ｏ−ジベンジル−ヒドロキシルアミンの反応により［Ｂhat  Ｊ．Ｉ．、Ｃlegg  Ｗ．、Ｍaskill  Ｈ．、Ｅlsegood  Ｍ．Ｒ．Ｊ．、Ｍenner  Ｉ．Ｄ．、Ｍiatt  Ｐ．Ｃ．Ｊ．の「Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．」（２、１４３５−１４４６、２０００年）］、標記アミドを白色結晶で得る（収率９２％）。ｍｐ１０７〜１０８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２（６Ｈ、ｓ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２８−７．３８（１０Ｈ、ｍ）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５）
計算値，［Ｍ＋］：３６７．１４１９７３
実測値，［Ｍ＋］：３６７．１４０２９２
【００８４】
化合物２：
３−（ベンジル−ベンジルオキシ−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化２６】
2005515206.tif 000027
上記化合物１の製法で記載の如く、（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８０（２Ｈ、ｓ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．１９−７．４３（１０Ｈ、ｍ）
【００８５】
実施例３
化合物３−Ａ：４−フルオロ−ベンズアルデヒド−Ｏ−メチル−オキシム
【化２７】
2005515206.tif 000028
水（１５０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物中のメトキシルアミン塩酸塩（１３．４ｇ、０．１６モル）の溶液を、酢酸ナトリウム（１１．２ｇ、０．１３６モル）、次いで４−フルオロベンズアルデヒド（１１．５７ｇ、９３．２ミリモル）で処理し、得られる混合物を２２℃で４時間攪拌する。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧蒸発して、１４．３ｇの粗標記物質を透明油状物で得、これをそのまま次工程に用いる。アリコートの真空蒸留により、透明油状物を得る。ｂｐ４５〜５０℃／０．５トル。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９９（３Ｈ、ｓ）、７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．６（２Ｈ、ｍ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）
【００８６】
化合物３−Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化２８】
2005515206.tif 000029
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム（９３．２ミリモル）の溶液を、シアノホウ水素化ナトリウム（９．１８ｇ、０．１４６モル）で処理した後、１２０ｍＬの２Ｎ塩化水素酸／メタノールを３０分にわたって滴下する。
【００８７】
２２℃で９６ｈ後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を水でスラリー化し、２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整する。水性相をジクロロメタンで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮する。残留油状物をシリカゲルにて、クロマトグラフィーに付し（トルエン／酢酸エチル（０〜１０％）で溶離）、５．９２ｇ（収率４１％）の標記アミンを透明油状物で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（３Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、５．６９（１Ｈ、ブロードｓ）、７．０１（２Ｈ、ｍ）、７．３１（２Ｈ、ｍ）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１７０〜１７１℃。
元素分析（Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５０．１４、Ｈ５．７８、Ｎ７．３１
実測値：Ｃ５０．３１、Ｈ５．８０、Ｎ７．２６
【００８８】
他の手順では、酢酸（８ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム（０．８２ｇ、５．３５ミリモル）の溶液に、１０℃でシアノホウ水素化ナトリウム（０．６７ｇ、１０．７ミリモル）を１０分にわたり少量づつ加えて処理し、得られる溶液を２５℃で１８ｈ攪拌する。溶媒を減圧蒸発し（トルエンと共に２回蒸発）、残渣を水でスラリー化し、２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整する。水性相をエーテルで２回抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮する。残留油状物をシリカゲルにて、クロマトグラフィーに付し（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）、真空蒸留して０．６２ｇ（収率７５％）の標記アミンを透明油状物で得る。
【００８９】
化合物３−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化２９】
2005515206.tif 000030
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−４−フルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン（２．０ｇ、１２．９ミリモル）およびピリジン（２．１ｍＬ、２５．７ミリモル）の冷（０〜５℃）混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリド（２．４５ｇ、１２．９ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴下する。次いで冷却浴を取除き、溶液を２２℃で３０分間攪拌する。次に反応混合物に水と酢酸エチルを加えて、反応を抑える。
【００９０】
有機相を０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で連続して洗い、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒の蒸発および残渣のシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝８：２）を行ない、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶後に、３．７２ｇ（収率９３％）の標記アミドを白色結晶で得る。示差走査熱量法により、１０７℃でシャープな吸熱が認められる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、４．７９（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、７．０（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２６．８１、４８．４３、６３．０３、９４．４８、１１４．２２、１１５．３１、１１５．５６、１３０．４７、１３２．０３、１４６．９５、１６１．２１、１６２．４６、１６３．６５、１６４．４３
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１１４．９７
元素分析（Ｃ１５Ｈ１６ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５８．２５、Ｈ５．２１、Ｎ４．５２
実測値：Ｃ５８．３３、Ｈ５．３８、Ｎ４．５１
【００９１】
化合物３：３−［（４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化３０】
2005515206.tif 000031
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド（３．６５ｇ、１１．８ミリモル）の溶液を、１５℃にて３５ｍＬ（３５ミリモル）の１Ｍ水性水酸化ナトリウムで処理する。３０分後、反応混合物を１Ｎ塩酸（６５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。
【００９２】
有機相を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発して白色固体を得る。酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、３．０４ｇ（収率９６％）の標記物質を白色針状晶で得る。ｍｐ１２９℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（エノール型）（１２５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４７．０８、６３．０５、９３．３５、１３０．６１、１３０．８３、１３０．９０、１３２．８６、１３２．８９、１３３．１４、１３３．１６、１６１．０２、１６１．３８、１６３．３２、１６３．８１、１７０．９７
元素分析（Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５３．５３、Ｈ４．４９、Ｎ５．２０
実測値：Ｃ５３．７８、Ｈ４．３０、Ｎ４．９０
【００９３】
実施例４
化合物４−Ａ：Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化３１】
2005515206.tif 000032
上記化合物３−Ａおよび３−Ｂの製法で記載の如く、３，４−ジクロロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応後、シアノホウ水素化ナトリウムで還元して、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、５．７４（１Ｈ、ブロードｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０ＨｚおよびＪ＝８．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
【００９４】
化合物４−Ｂ：Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化３２】
2005515206.tif 000033
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−３，４−ジクロロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率９４％）。ｍｐ１１９〜１２０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０ＨｚおよびＪ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５０．０２、Ｈ４．２０、Ｎ３．８９
実測値：Ｃ５０．１２、Ｈ４．１２、Ｎ３．８０
【００９５】
化合物４：３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化３３】
2005515206.tif 000034
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：ロータマー（rotamer）およびケト−エノール型の混合：３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０ＨｚおよびＪ＝８．５Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ＋］
計算値：３１９．００１４２８
実測値：３１９．００１６９９
【００９６】
実施例５
化合物５−Ａ：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化３４】
2005515206.tif 000035
上記化合物３−Ａおよび３−Ｂの製法で記載の如く、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応後、シアノホウ水素化ナトリウムによる還元により、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（３Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、５．７２（１Ｈ、ブロードｓ）、７．１０（１Ｈ、ｔ）、７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｍ）
【００９７】
化合物５−Ｂ：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化３５】
2005515206.tif 000036
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率９１％）。ｍｐ１１０〜１１１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４ＨｚおよびＪ＝６．８Ｈｚ）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５２．４１、Ｈ４．３９、Ｎ４．０７
実測値：Ｃ５２．２５、Ｈ４．３６、Ｎ３．８７
【００９８】
化合物５：３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化３６】
2005515206.tif 000037
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：ロータマーおよびケト−エノール型の混合：３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．５３（３Ｈ、ｍ）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮＯ５として）［Ｍ＋］
計算値：３０３．０３０９７９
実測値：３０３．０３２４０１
【００９９】
実施例６
化合物６−Ａ：３，４−ジクロロベンズアルデヒドＯ−ベンジルオキシム
【化３７】
2005515206.tif 000038
水（３５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７３ｇ、３９．３ミリモル）の溶液を、酢酸ナトリウム（２．７４ｇ、３３．４ミリモル）で処理した後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（４．０ｇ、２２．８ミリモル）の溶液で処理し、得られる混合物を２２℃で２ｈ攪拌する。次いで反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、水、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒の蒸発により、４．３ｇの３，４−ジクロロベンズアルデヒド・オキシムを白色固体で得る。
【０１００】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．０５ｇ、０．６３ｇ、２６．３ミリモル）をヘキサンで洗い、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、次いで臭化ベンジル（２．７ｍＬ、２２．８ミリモル）で処理する。次いで上記オキシム／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液を滴下し、得られる混合物を２２℃で１８ｈ攪拌する。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、塩水で洗い、乾燥する。溶媒の蒸発および残渣のシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／トルエン＝８：２〜１：１で溶離）を行って、４．３０ｇ（収率６７％）の標記オキシムを透明油状物で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、７．３−７．４４（７Ｈ、ｍ、芳香族）、７．６８（１Ｈ、ｄ、芳香族）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１０１】
化合物６−Ｂ：Ｏ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−ヒドロキシルアミン
【化３８】
2005515206.tif 000039
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３，４−ジクロロベンズアルデヒドＯ−ベンジルオキシムの還元により、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る。塩酸塩を白色固体で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．２０（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、４．８３（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、７．３−７．４５（６Ｈ、ｍ、芳香族）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、芳香族）、７．６３（１Ｈ、ｓ、芳香族）
【０１０２】
化合物６−Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−アセタミド
【化３９】
2005515206.tif 000040
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＯ−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率７８％）。ｍｐ１１３〜１１６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．８２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６．３４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．１８−７．４１（８Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５７．８１、Ｈ４．３９、Ｎ３．２１
実測値：Ｃ５７．９２、Ｈ４．２１、Ｎ３．１２
【０１０３】
化合物６：３−［ベンジルオキシ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化４０】
2005515206.tif 000041
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．７２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．７３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６．５６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．１２−７．５２（８Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ５として）［Ｍ＋］
計算値：３９５．０３２７２８
実測値：３９５．０３３５９０
【０１０４】
実施例７
化合物７−Ａ：３−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化４１】
2005515206.tif 000042
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３−フルオロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９４％）。ＨＰＬＣにより、ＥおよびＺ−異性体（８８：１２）混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体），３．９８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．０３−７．０８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２６−７．３６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８．０２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１０５】
化合物７−Ｂ：Ｎ−３−フルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化４２】
2005515206.tif 000043
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．０４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５．７５（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、６．９５−７．３２（４Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１３０〜１３１℃（分解）。
元素分析（Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５０．１４、Ｈ５．７８、Ｎ７．３１
実測値：Ｃ５０．１０、Ｈ５．７３、Ｎ７．３８
【０１０６】
化合物７−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化４３】
2005515206.tif 000044
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（３−フルオロベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率９４％）。ｍｐ１１０〜１１１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．９６−７．３２（４Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１６ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５８．２５、Ｈ５．２１、Ｎ４．５２
実測値：Ｃ５８．００、Ｈ５．３０、Ｎ４．４９
【０１０７】
化合物７：３−［（３−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化４４】
2005515206.tif 000045
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０−７．３５（４Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ５として）［Ｍ＋］
計算値：２６９．０６９９５１
実測値：２６９．０７００９１
【０１０８】
実施例８
化合物８−Ａ：２−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化４５】
2005515206.tif 000046
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、２−フルオロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９８％）。ＨＰＬＣにより、ＥおよびＺ−異性体（９１：９）混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体），３．９９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．０７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１４（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３４（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．８２（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８．３１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１０９】
化合物８−Ｂ：Ｎ−２−フルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化４６】
2005515206.tif 000047
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、２−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５．７８（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、７．０５（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１１（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３８（１Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１３８〜１４３℃（分解）。
元素分析（Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５０．１４、Ｈ５．７８、Ｎ７．３１
実測値：Ｃ５０．３７、Ｈ５．７１、Ｎ７．１８
【０１１０】
化合物８−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化４７】
2005515206.tif 000048
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（２−フルオロベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率８４％）。ｍｐ１０９〜１１１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０３−７．１２（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２４−７．３０（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１６ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５８．２５、Ｈ５．２１、Ｎ４．５２
実測値：Ｃ５８．４７、Ｈ５．１６、Ｎ４．６６
【０１１１】
化合物８：３−［（２−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化４８】
2005515206.tif 000049
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０−７．３５（４Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ５として）［Ｍ＋］
計算値：２６９．０６９９５１
実測値：２６９．０７００８９
【０１１２】
実施例９
化合物９−Ａ：４−フルオロフェニルアセトアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化４９】
2005515206.tif 000050
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−フルオロフェニルアセトアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率４３％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体（１：１）混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨ２）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ２）、３．８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．７９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ）、７．０３（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、ＣＨ）
【０１１３】
化合物９−Ｂ：Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化５０】
2005515206.tif 000051
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−フルオロフェニルアセトアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー後に標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率６２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２）、３．５３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．２４（ブロード、ＮＨ）、６．９（４Ｈ、ｍ、芳香族）
【０１１４】
化合物９−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）エチル］−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化５１】
2005515206.tif 000052
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率８６％）。ｍｐ１０６〜１０７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．９５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．８７（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ２）、６．３８（１Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ）、６．９９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２０（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５９．４３、Ｈ５．６１、Ｎ４．３３
実測値：Ｃ５９．３９、Ｈ５．４３、Ｎ４．１３
【０１１５】
化合物９：３−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−メトキシ−カルバモイル］｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化５２】
2005515206.tif 000053
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］）−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９２％）。ｍｐ１０７〜１０８℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＮＣＨ２）、６．２５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．１１（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、１３．２７（１Ｈ、ブロード、ＯＨ）、１３．７５（１Ｈ、ブロード、ＯＨ）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５．１２、Ｈ４．９８、Ｎ４．９４
実測値：Ｃ５５．０５、Ｈ４．８５、Ｎ４．９１
【０１１６】
実施例１０
化合物１０−Ａ：Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化５３】
2005515206.tif 000054
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−クロロベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン［カワセ  Ｍ．、キクガワＹ．の「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin  Ｔrans．」（１、６４３−６４５、１９７９年）］の反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９５％）。ｍｐ１２９〜１３０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．４（４Ｈ、ｓ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５．３１、Ｈ４．９５、Ｎ４．３０
実測値：Ｃ５５．３２、Ｈ４．９５、Ｎ４．２７
【０１１７】
化合物１０：３−［（４−クロロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化５４】
2005515206.tif 000055
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．２６−７．３４（４Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ５として）［Ｍ＋］
計算値：２８５．０４０４００
実測値：２８５．０３９９９６
【０１１８】
実施例１１
化合物１１−Ａ：３，４−ジフルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化５５】
2005515206.tif 000056
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の８５：１５混合物であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．１２−７．２６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４４−７．５２（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．９７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１１９】
化合物１１−Ｂ：Ｎ−３，４−ジフルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化５６】
2005515206.tif 000057
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムをシアノホウ水素化ナトリウムで還元して、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５．７３（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、７．０４−７．２３（３Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１３９−１４２℃（分解）。
元素分析（Ｃ８Ｈ９Ｆ２ＮＯ２−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ４５．８３、Ｈ４．８０、Ｎ６．６８
実測値：Ｃ４５．９６、Ｈ４．９３、Ｎ６．６７
【０１２０】
化合物１１−Ｃ：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化５７】
2005515206.tif 000058
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−３，４−ジフルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率９６％）。ｍｐ１１０〜１１１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０５−７．２２（３Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５．０４、Ｈ４．６２、Ｎ４．２８
実測値：Ｃ５４．９９、Ｈ４．５５、Ｎ４．２２
【０１２１】
化合物１１：３−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化５８】
2005515206.tif 000059
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９５％）。ｍｐ１２７〜１２９℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０４−７．１９（３Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５０．１８、Ｈ３．８６、Ｎ４．８８
実測値：Ｃ４９．９８、Ｈ３．９１、Ｎ４．６４
【０１２２】
実施例１２
化合物１２−Ａ：４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−エチルオキシム
【化５９】
2005515206.tif 000060
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−フルオロベンズアルデヒドとエトキシルアミン塩酸塩の反応により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９５：５で溶離）および蒸留後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＣＨ３）、４．２４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、ＯＣＨ２）、７．０８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８．０７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１２３】
化合物１２−Ｂ：Ｏ−エチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−ヒドロキシルアミン
【化６０】
2005515206.tif 000061
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−エチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつクロマトグラフィー後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ３）、３．７０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＯＣＨ２）、３．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、ＮＣＨ２）、５．２０（２Ｈ、ブロードｔ、ＮＨ）、６．８９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．０９（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ９Ｈ１２ＦＮＯとして）
計算値：Ｃ６３．８８、Ｈ７．１４、Ｎ８．２７
実測値：Ｃ６３．６８、Ｈ７．０８、Ｎ８．４６
【０１２４】
化合物１２−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセタミド
【化６１】
2005515206.tif 000062
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＯ−エチル−Ｎ−４−フルオロベンジル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９２％）。ｍｐ９５〜９６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、ＣＨ３）、１．７７（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．９０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、ＯＣＨ２）、４．８１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０３（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５９．４３、Ｈ５．６１、Ｎ４．３３
実測値：Ｃ５９．５０、Ｈ５．６０、Ｎ４．１７
【０１２５】
化合物１２：３−［エトキシ−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化６２】
2005515206.tif 000063
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−エトキシ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９６％）。ｍｐ１２０〜１２１℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：（エノールおよびケト型の７８：２２混合物）：エノール型：１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＣＨ３）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２）、４．８７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．１９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、１３．３（１Ｈ、ブロードｓ、ＯＨ）、１３．８（１Ｈ、ブロードｓ、ＯＨ）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５．１２、Ｈ４．９８、Ｎ４．９４
実測値：Ｃ５４．９６、Ｈ４．８０、Ｎ４．８８
【０１２６】
実施例１３
化合物１３−Ａ：４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−イソブチルオキシム
【化６３】
2005515206.tif 000064
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−フルオロベンズアルデヒドとＯ−イソブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩の反応により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９５：５で溶離）後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＣＨ３）、２．０７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１８Ｈｚ、ＯＣＨ２）、７．０８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８．０８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
元素分析（Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯとして）
計算値：Ｃ６７．６７、Ｈ７．２２、Ｎ７．１７
実測値：Ｃ６７．７１、Ｈ７．３２、Ｎ７．３８
【０１２７】
化合物１３−Ｂ：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｏ−イソブチル−ヒドロキシルアミン
【化６４】
2005515206.tif 000065
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−イソブチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつクロマトグラフィー後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、ＣＨ３）、１．８８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、ＯＣＨ２）、４．０５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７．０４（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１１Ｈ１６ＦＮＯとして）
計算値：Ｃ６６．９８、Ｈ８．１７、Ｎ７．１０
実測値：Ｃ６６．８８、Ｈ７．９７、Ｎ７．３２
【０１２８】
化合物１３−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−イソブトキシ−アセタミド
【化６５】
2005515206.tif 000066
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｏ−イソブチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９１％）。ｍｐ１０５〜１０６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４５Ｈｚ、ＣＨ３）、１．７７（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．９５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、ＯＣＨ２）、４．８０（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０３（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３６（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ６１．５３、Ｈ６．３１、Ｎ３．９８
実測値：Ｃ６１．４７、Ｈ６．３９、Ｎ３．９７
【０１２９】
化合物１３：３−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化６６】
2005515206.tif 000067
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−イソブトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９６％）。ｍｐ１００〜１０１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：（エノールおよびケト型の８：２混合物）；エノール型：０．９１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４９Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、３．７４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、ＯＣＨ２）、４．８６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．１８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、１３．２（１Ｈ、ブロードｓ、ＯＨ）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５７．８７、Ｈ５．８２、Ｎ４．５０
実測値：Ｃ５７．８８、Ｈ５．８４、Ｎ４．３０
【０１３０】
実施例１４
化合物１４−Ａ：３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化６７】
2005515206.tif 000068
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９５％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．１２（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４８（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．８２（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．９７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１３１】
化合物１４−Ｂ：Ｎ−３−ブロモ−４−フルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化６８】
2005515206.tif 000069
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７．０８（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５７（１Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１５０〜１５１℃。
元素分析（Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ３５．５２、Ｈ３．７３、Ｎ５．１８
実測値：Ｃ３５．５４、Ｈ３．６１、Ｎ５．１２
【０１３２】
化合物１４−Ｃ：Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化６９】
2005515206.tif 000070
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−３−ブロモ−４−フルオロベンジル−Ｏ−メチル−ビドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率１００％）。ｍｐ１１７〜１１９℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）４．７６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２８（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５６（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ４６．４１、Ｈ３．８９、Ｎ３．６１
実測値：Ｃ４６．４３、Ｈ４．０１、Ｎ３．５３
【０１３３】
化合物１４：３−［（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化７０】
2005515206.tif 000071
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率８８％）。ｍｐ１４０〜１４１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．１０（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２６（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５３（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ４１．４０、Ｈ３．１８、Ｎ４．０２
実測値：Ｃ４１．５３、Ｈ３．２６、Ｎ３．９４
【０１３４】
実施例１５
化合物１５−Ａ：２−メチルベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化７１】
2005515206.tif 000072
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、２−メチルベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９６％）。ＨＰＬＣにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）２．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４．０１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．１９−７．２８（３Ｈ、ｍ、芳香族）、７．７３（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８．３６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１３５】
化合物１５−Ｂ：Ｎ−２−メチルベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化７２】
2005515206.tif 000073
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、２−メチルベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．５５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５．６４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、７．１９−７．３２（４Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１４８〜１５０℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５７．６０、Ｈ７．５１、Ｎ７．４６
実測値：Ｃ５７．５９、Ｈ７．６９、Ｎ７．５２
【０１３６】
化合物１５−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−アセタミド
【化７３】
2005515206.tif 000074
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（２−メチルベンジル）−Ｏ−メチル−ビロトキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率１００％）。ｍｐ９６〜９７℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．５９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．２−７．２８（４Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５として）
計算値：Ｃ６２．９４、Ｈ６．２７、Ｎ４．５９
実測値：Ｃ６２．９０、Ｈ６．２１、Ｎ４．５２
【０１３７】
化合物１５：２−ヒドロキシ−３−［メトキシ−（２−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【化７４】
2005515206.tif 000075
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率１００％）。ｍｐ８５〜８７℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．２２−７．２８（４Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５８．８６、Ｈ５．７０、Ｎ５．２８
実測値：Ｃ５８．５９、Ｈ５．６７、Ｎ５．１４
【０１３８】
実施例１６
化合物１６−Ａ：４−メトキシベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化７５】
2005515206.tif 000076
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−メトキシベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）３.８３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６.８９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.５２（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８.０５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１３９】
化合物１６−Ｂ：Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化７６】
2005515206.tif 000077
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−メトキシベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.４９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５.６２（１Ｈ、ブロード、ｓ、ＮＨ）、６.８６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.２５（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp１５７〜１５８℃（分解）。
元素分析（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ５３.０３、Ｈ６.９２、Ｎ６.８７
実測値：Ｃ５３.１４、Ｈ６.７６、Ｎ６.８０
【０１４０】
化合物１６−Ｃ：２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセタミド
【化７７】
2005515206.tif 000078
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９７％）。mp１１３〜１１４℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.６６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.７９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.７７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６.８５（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.２９（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ６として）
計算値：Ｃ５９.８０、Ｈ５.９６、Ｎ４.３５
実測値：Ｃ５９.８７、Ｈ５.７６、Ｎ４.１７
【０１４１】
化合物１６：２−ヒドロキシ−３−［メトキシ−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【化７８】
2005515206.tif 000079
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９５％）。mp８３〜８６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.６９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.７８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６.８８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.２７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ６として）
計算値：Ｃ５５.５１、Ｈ５.３７、Ｎ４.９８
実測値：Ｃ５５.４５、Ｈ５.３１、Ｎ４.７９
【０１４２】
実施例１７
化合物１７−Ａ：２,４−ジフルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化７９】
2005515206.tif 000080
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、２,４−ジフルオロベンズアルデヒドとメトキシアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率８０％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）３.９８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６.７９−６.９１（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.７９−７.８５（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８.２４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１４３】
化合物１７−Ｂ：Ｎ−２,４−ジフルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化８０】
2005515206.tif 000081
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、２,４−ジフルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.５１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.７８−６.８８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３２−７.３８（１Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp１５４〜１５８℃（分解）。
元素分析（Ｃ８Ｈ９ＮＯ２−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ４５.８３、Ｈ４.８０、Ｎ６.６８
実測値：Ｃ４５.８１、Ｈ４.８４、Ｎ６.５９
【０１４４】
化合物１７−Ｃ：Ｎ−（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化８１】
2005515206.tif 000082
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−２,４−ジフルオロベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率９７％）。mp１２０〜１２５℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６.７８−６.８７（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３７−７.４３（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５.０４、Ｈ４.６２、Ｎ４.２８
実測値：Ｃ５５.０３、Ｈ４.４３、Ｎ４.１７
【０１４５】
化合物１７：３−［（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化８２】
2005515206.tif 000083
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（２,４−ジフルオロ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率１００％）。mp１３１〜１３２℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.７４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６.８１−６.９０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３１−７.３７（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５０.１８、Ｈ３.８６、Ｎ４.８８
実測値：Ｃ５０.１９、Ｈ３.８７、Ｎ４.８３
【０１４６】
実施例１８
化合物１８−Ａ：４−カルボメトキシベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化８３】
2005515206.tif 000084
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−ホルミル安息香酸メチルとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテル（収率９６％）を白色固体（ＥおよびＺ−異性体混合物）で得る。ヘキサンよりＥ−異性体を白色結晶で得る。mp６６〜６７℃［文献mp６５〜６６℃、Ｃooks  Ｒ.Ｇ.、Ｖarvoglis  Ａ.Ｇ.の「Ｏrg.Ｍass  Ｓpectrum」（５、６８７、１９７１年）］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）３.８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.７５（２Ｈ、ｄ、芳香族）、７.９８（２Ｈ、ｄ、芳香族）、８.３２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１４７】
化合物１８−Ｂ：Ｎ−４−カルボメトキシベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化８４】
2005515206.tif 000085
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−カルボメトキシベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを油状物で得る（収率５３％）。
塩酸塩を白色固体で得る。mp１６６〜１６９℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：３.７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.８６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.３９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７.６５（２Ｈ、ｄ、芳香族）、７.９７（２Ｈ、ｄ、芳香族）
元素分析（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ５１.８４、Ｈ６.０９、Ｎ６.０４
実測値：Ｃ５１.７４、Ｈ６.０１、Ｎ５.５０
【０１４８】
化合物１８−Ｃ：４−（｛［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）安息香酸メチルエステル
【化８５】
2005515206.tif 000086
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］
ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−４−カルボメトキシベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率８３％）。mp１２０℃（ジクロロメタン−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.４０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.４２（２Ｈ、ｄ、芳香族）、８.０（２Ｈ、ｄ、芳香族）
元素分析（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ７として）
計算値：Ｃ５８.４５、Ｈ５.４８、Ｎ４.０１
実測値：Ｃ５８.５４、Ｈ５.５５、Ｎ３.６１
【０１４９】
化合物１８：４−｛［（３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−アクリロイル）−メトキシ−アミノ］−メチル｝安息香酸メチルエステル
【化８６】
2005515206.tif 000087
上記化合物１の製法で記載の如く、４−（｛［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）安息香酸メチルエステルのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率７２％）。mp１１０〜１１１℃（ジクロロメタン−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３.９２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.９０（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.３９（２Ｈ、ｄ、芳香族）、８.０２（２Ｈ、ｄ、芳香族）
元素分析（Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ７として）
計算値：Ｃ５３.７４、Ｈ４.９６、Ｎ４.４８
実測値：Ｃ５３.６１、Ｈ４.７８、Ｎ４.４４
【０１５０】
実施例１９
化合物１９−Ａ：３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化８７】
2005515206.tif 000088
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９４％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９３：７混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）４.０２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.２６（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７.８５（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８.０３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１５１】
化合物１９−Ｂ：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化８８】
2005515206.tif 000089
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.４６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７.１８（１Ｈ、ｔ、芳香族）、７.５８−７.６６（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp１５２〜１５８℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ９ＦＮ２Ｏ−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ４９.８９、Ｈ４.６５、Ｎ１２.９３
実測値：Ｃ５０.０４、Ｈ４.６４、Ｎ１２.８４
【０１５２】
化合物１９−Ｃ：Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化８９】
2005515206.tif 000090
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色固体で得る（収率９７％）。mp１１９〜１２０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.７８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.１７（２Ｈ、ｔ、芳香族）、７.５８−７.６４（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５７.４８、Ｈ４.５２、Ｎ８.３８
実測値：Ｃ５７.３９、Ｈ４.６１、Ｎ８.３２
【０１５３】
化合物１９：３−［（３−シアノ−４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化９０】
2005515206.tif 000091
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９３％）。mp１４４〜１５１℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：（エノールおよびケト型の７：３混合）；エノール型：３.７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.９２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.５３（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７.６８−７.８７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ５として）
計算値：Ｃ５３.０７、Ｈ３.７７、Ｎ９.５２
実測値：Ｃ５２.９３、Ｈ３.８５、Ｎ９.４５
【０１５４】
実施例２０
化合物２０−Ａ：（４−フルオロベンジリデンアミノオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステル
【化９１】
2005515206.tif 000092
上記化合物６−Ａの場合の記載と同じ操作を用い、４−フルオロベンズアルデヒドとヒドロキシルアミン塩酸塩の縮合を行った後、ブロモ酢酸ｔ−ブチルと反応させて、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.５２（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、４.６１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、７.０８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.５９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８.１９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１５５】
化合物２０−Ｂ：［Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステル
【化９２】
2005515206.tif 000093
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、（４−フルオロベンジリデンアミノオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの還元により、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｃ６Ｄ６）δ（ppm）：１.４３（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、３.８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.６Ｈz、ＮＣＨ２）、４.１７（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、６.３９（１Ｈ、ブロードｔ、ＮＨ）、６.８６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.０５（２Ｈ、ｍ、芳香族）
【０１５６】
化合物２０−Ｃ：［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステル
【化９３】
2005515206.tif 000094
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドと［Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率８５％）。mp１１９〜１２０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.４８（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、１.７４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.３０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.８８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.４８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３８（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ７として）
計算値：Ｃ５８.６７、Ｈ５.９１、Ｎ３.４２
実測値：Ｃ５８.８３、Ｈ５.９２、Ｎ３.３１
【０１５７】
化合物２０：３−［ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ−（４−フルオロ−ベンジル）カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化９４】
2005515206.tif 000095
テトラヒドロフラン（３mL）中の［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０.１０g、０.２４ミリモル）の溶液を、０℃にて０.４８mL（０.４８ミリモル）の１Ｍ水性水酸化リチウムで処理する。
【０１５８】
１ｈ後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発する。残留固体をＰremisphere  ５ｕ  Ｃ−８にてクロマトグラフィー（アセトニトリル／水の勾配）に付して、０.０３７g（収率４１％）の標記物質を白色固体で得る。mp７３℃（分解）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.５１（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、４.３６（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.９５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.６６（１Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ）、７.０５（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３９（２Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）（Ｃ１７Ｈ２１ＦＮＯ７として）［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：３７０.１３０２０６
実測値：３７０.１２９１７３
【０１５９】
実施例２１
化合物２１−Ａ：４−シアノベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化９５】
2005515206.tif 000096
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−シアノベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを白色固体で得る（収率９６％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）４.０２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.０７（４Ｈ、ｍ、芳香族）、８.０６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１６０】
化合物２１−Ｂ：Ｎ−４−シアノベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化９６】
2005515206.tif 000097
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−シアノベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.４８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７.４８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.６３（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp１６８℃（分解）。
元素分析（Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ５４.４１、Ｈ５.５８、Ｎ１４.１０
実測値：Ｃ５４.４４、Ｈ５.６２、Ｎ１３.９４
【０１６１】
化合物２１−Ｃ：Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化９７】
2005515206.tif 000098
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−シアノベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９９％）。mp１４８〜１４９℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.４６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.６３（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ５として）
計算値：Ｃ６０.７５、Ｈ５.１０、Ｎ８.８６
実測値：Ｃ６０.６０、Ｈ４.９１、Ｎ８.７８
【０１６２】
化合物２１：３−［（４−シアノ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化９８】
2005515206.tif 000099
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９２％）。mp１３５〜１３７℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.４３（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.６６（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ５として）
計算値：Ｃ５６.５２、Ｈ４.３８、Ｎ１０.１４
実測値：Ｃ５６.７０、Ｈ４.３８、Ｎ１０.０７
【０１６３】
実施例２２
化合物２２−Ａ：［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−（４−フルオロベンジル）−アミノオキシ］−酢酸
【化９９】
2005515206.tif 000100
ジクロロメタン（１５mL）中の［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−（４−フルオロベンジル）−アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０.６０g、１.４６ミリモル）の溶液を、２２℃にてトリフルオロ酢酸（４mL）で処理し、得られる混合物を２ｈ撹拌する。溶媒を減圧蒸発して、０.５１７g（収率１００％）の標記物質を白色固体で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７９（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.４１（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.８８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.４（１Ｈ、ブロード、ＣＨ）、７.０９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３５（２Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）（Ｃ１６Ｈ１７ＦＮＯ７として）［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：３５４.０９８９０５
実測値：３５４.０９８８７８
【０１６４】
化合物２２−Ｂ：Ｎ−ジメチルカルバモイルメトキシ−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセタミド
【化１００】
2005515206.tif 000101
ジクロロメタン（２０mL）中の［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−（４−フルオロベンジル）−アミノオキシ］−酢酸（０.６８１g、１.９３ミリモル）の溶液を、２２℃にて塩化オキサリル（０.３４mL、３.９ミリモル）および痕跡量のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理し、得られる混合物を１ｈ撹拌する。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発する。残留物を乾燥ジクロロメタン（１０mL）に溶解し、これを、ジクロロメタン中のジメチルアミン（０.１８g、４.０ミリモル）およびピリジン（０.２５mL、３.２ミリモル）の冷（０℃）溶液に滴下する。
【０１６５】
２ｈ後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合物より結晶化して、０.３７０g（収率５０％）の標記物質を白色固体で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７７（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.９１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.５３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.９３（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.４３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.０３（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.４１（２Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）（Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ２Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：３８１.１４６１９０
実測値：３８１.１４６３８２
【０１６６】
化合物２２：３−［ジメチルカルバモイルメトキシ−（４−フルオロ−ベンジル）カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１０１】
2005515206.tif 000102
テトラヒドロフラン（３mL）中のＮ−ジメチルカルバモイルメトキシ−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセタミド（０.０６５g、０.１７ミリモル）の溶液を、０℃にて０.３４mL（０.３４ミリモル）の１Ｍ水性水酸化リチウムで処理する。
【０１６７】
１ｈ後、反応混合物１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発する。残留固体を酢酸エチルとヘキサンの混合物より結晶化して、０.０４３g（収率７４％）の標記物質を白色固体で得る。mp１１８〜１２０℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：（エノールおよびケト型の７：３混合），エノール型：２.８３（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、２.８８（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、４.７９（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.９４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.４７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.１８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、１３.２（１Ｈ、ブロード、ＯＨ）、１３.７（１Ｈ、ブロード、ＯＨ）
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）（Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ２Ｏ６として）［Ｍ＋Ｈ］＋
計算値：３４１.１１４８９０
実測値：３４１.１１５０９５
【０１６８】
実施例２３
化合物２３−Ａ：４−アセタミドベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１０２】
2005515206.tif 000103
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−アセタミドベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを白色固体で得る（収率９８％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）２.１９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.２２（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、７.５３（４Ｈ、ｍ、芳香族）、８.０１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１６９】
化合物２３−Ｂ：Ｎ−４−アセタミドベンジル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１０３】
2005515206.tif 000104
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−アセタミドベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンをワックス状固体で得る（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：２.１６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.４９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、４.００（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７.２６（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、７.２９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.４６（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp１８６〜１８８℃（分解）。
元素分析（Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ５−ＨＣl−Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５０.８７、Ｈ６.６６、Ｎ１１.８７
実測値：Ｃ５０.７７、Ｈ６.４４、Ｎ１２.１６
【０１７０】
化合物２３−Ｃ：Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１０４】
2005515206.tif 000105
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−アセタミドベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９２％）。mp２１２〜２１５℃（分解）（ジクロロメタン−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.７３（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.１６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.７８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.３２（３Ｈ、ｍ、芳香族およびＮＨ）、７.４５（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ６として）
計算値：Ｃ５７.８７、Ｈ５.８６、Ｎ７.９４
実測値：Ｃ５７.７６、Ｈ５.６８、Ｎ８.５１
【０１７１】
化合物２３：３−［（４−アセチルアミン−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１０５】
2005515206.tif 000106
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（４−アセチルアミノ−ベンジル）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率８３％）。mp１５５℃（分解）（酢酸エチル）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：ロータマーおよびケト−エノール異性体の混合物；２.０２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.３０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.２（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.５２（２Ｈ、ｍ、芳香族）、９.９３（ＯＨ）
元素分析（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ６として）
計算値：Ｃ５４.５４、Ｈ５.２３、Ｎ９.０９
実測値：Ｃ５４.０６、Ｈ５.５７、Ｎ８.３９
【０１７２】
実施例２４
化合物２４：３−［カルボキシメトキシ−（４−フルオロ−ベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１０６】
2005515206.tif 000107
テトラヒドロフラン（５mL）中の［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−（４−フルオロベンジル）−アミノオキシ］−酢酸（０.２０g、０.５６ミリモル）の溶液を、０℃にて１.７mL（１.７ミリモル）の１Ｍ水性水酸化リチウムで処理する。
【０１７３】
２ｈ後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗い、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧蒸発する。残留固体を、酢酸エチルとヘキサンの混合物より結晶化して、０.０８３g（収率４７％）の標記物質を白色固体で得る。mp１３５〜１３８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：（エノールおよびケト型の７：３混合）：４.６５（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.９２（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.５１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.１８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３７（２Ｈ、ｍ、芳香族）、１３.１７（１Ｈ、ブロード、ＯＨ）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ７として）
計算値：Ｃ４９.８５、Ｈ３.８６、Ｎ４.４７
実測値：Ｃ４９.８３、Ｈ３.９０、Ｎ４.３７
【０１７４】
実施例２５
化合物２５−Ａ：４−メチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１０７】
2005515206.tif 000108
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−メチルベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムを透明油状物で得る（収率９５％）。bp８０〜８５℃／４トル（球−球蒸留、エアー浴温）。ＨＰＬＣにより、ＥおよびＺ−異性体の９４：６混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：（Ｅ−異性体）２.３９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.９９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７.２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）、８.０７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１７５】
化合物２５−Ｂ：Ｏ−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ヒドロキシルアミン
【化１０８】
2005515206.tif 000109
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−メチルベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７６％）。bp７０〜８０℃／３.５トル（球−球蒸留、エアー浴温）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：２.３６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.５４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.０４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５.７（ブロード、ＮＨ）、７.１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp１６２〜１６４℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ５７.６０、Ｈ７.５１、Ｎ７.４６
実測値：Ｃ５７.８７、Ｈ７.４５、Ｎ７.２５
【０１７６】
化合物２５−Ｃ：２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−アセタミド
【化１０９】
2005515206.tif 000110
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−メチルベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率７８％）。mp１０８〜１１０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.９２（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.８４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.９７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ５として）
計算値：Ｃ６２.９４、Ｈ６.２７、Ｎ４.５９
実測値：Ｃ６３.１４、Ｈ５.９３、Ｎ４.３４
【０１７７】
化合物２５：２−ヒドロキシ−３−［メトキシ−（４−メチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【化１１０】
2005515206.tif 000111
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率９５％）。mp１０８〜１１１℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：２.３７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３.７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４.８３（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５８.８６、Ｈ５.７０、Ｎ５.２８
実測値：Ｃ５８.６６、Ｈ５.７１、Ｎ５.２３
【０１７８】
実施例２６
化合物２６−Ａ：４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１１１】
2005515206.tif 000112
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９：１混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）２．２９（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．０（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３４（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８．０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１７９】
化合物２６−Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１１２】
2005515206.tif 000113
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．５０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９７（２Ｈ、ブロードｓ、ＮＣＨ２）、５．６７（１Ｈ、ブロード、ＮＨ）、６．９５（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１１−７．１７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１６２℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ１２ＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５２．５６、Ｈ６．３７、Ｎ６．８１
実測値：Ｃ５２．８０、Ｈ６．３３、Ｎ６．７０
【０１８０】
化合物２６−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１１３】
2005515206.tif 000114
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９５％）。ｍｐ１０７〜１０８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．２６（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．９５（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１３−７．１９（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５９．４３、Ｈ５．６１、Ｎ４．３３
実測値：Ｃ５９．２４、Ｈ５．４７、Ｎ４．２９
【０１８１】
化合物２６：３−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１１４】
2005515206.tif 000115
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９６％）。ｍｐ１２０〜１２２℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．９７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１−７．１５（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５．１２、Ｈ４．９８、Ｎ４．９４
実測値：Ｃ５５．０６、Ｈ４．９１、Ｎ４．８３
【０１８２】
実施例２７
化合物２７−Ａ：３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１１５】
2005515206.tif 000116
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９４％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９：１混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）２．２８（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．１５−７．２９（３Ｈ、ｍ、芳香族）、７．９９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１８３】
化合物２７−Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１１６】
2005515206.tif 000117
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．５０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９９（２Ｈ、ブロードｓ、ＮＣＨ２）、５．７１（１Ｈ、ブロード、ＮＨ）、７．０１（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１３（１Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１４０〜１４２℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ１２ＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５２．５６、Ｈ６．３７、Ｎ６．８１
実測値：Ｃ５２．６３、Ｈ６．３０、Ｎ６．７８
【０１８４】
化合物２７−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１１７】
2005515206.tif 000118
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率１００％）。ｍｐ１３１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．２５（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０−７．０３（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１３（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５９．４３、Ｈ５．６１、Ｎ４．３３
実測値：Ｃ５９．５１、Ｈ５．６０、Ｎ４．２４
【０１８５】
化合物２７：３−［（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１１８】
2005515206.tif 000119
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率１００％）。ｍｐ９９℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ３）、３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．７９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５６（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１６（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５５．１２、Ｈ４．９８、Ｎ４．９４
実測値：Ｃ５４．８２、Ｈ４．９０、Ｎ４．８０
【０１８６】
実施例２８
化合物２８−Ａ：４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１１９】
2005515206.tif 000120
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率１００％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９：１混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）４．００（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．６２（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．６９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８．０８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１８７】
化合物２８−Ｂ：Ｏ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ヒドロキシルアミン
【化１２０】
2005515206.tif 000121
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．０９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５．８０（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、７．４８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．６０（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１３２〜１３３℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ４４．７４、Ｈ４．５９、Ｎ５．８０
実測値：Ｃ４４．７１、Ｈ４．５３、Ｎ５．６８
【０１８８】
化合物２８−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミド
【化１２１】
2005515206.tif 000122
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＯ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９７％）。ｍｐ１１０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．４７（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５９（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５３．４９、Ｈ４．４９、Ｎ３．９０
実測値：Ｃ５３．４８、Ｈ４．５３、Ｎ３．８３
【０１８９】
化合物２８：２−ヒドロキシ−３−［メトキシ（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバモイル］−アクリル酸
【化１２２】
2005515206.tif 000123
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９４％）。ｍｐ１０８〜１１０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９０（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．５８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．４５（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．６２（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３ＮＯ５として）
計算値：Ｃ４８．９１、Ｈ３．７８、Ｎ４．３８
実測値：Ｃ４８．９６、Ｈ３．７９、Ｎ４．２９
【０１９０】
実施例２９
化合物２９−Ａ：４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１２３】
2005515206.tif 000124
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９３％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９２：８混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）４．００（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．２５（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８．０８（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８．３６（１Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ）
【０１９１】
化合物２９−Ｂ：Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１２４】
2005515206.tif 000125
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．２１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５．７６（１Ｈ、ブロード、ＮＨ）、７．２６（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３８（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．６４（１Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１３８〜１４０℃。
元素分析（Ｃ９Ｈ９Ｆ４ＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ４１．６４、Ｈ３．８８、Ｎ５．３９
実測値：Ｃ４１．４９、Ｈ３．６８、Ｎ５．２６
【０１９２】
化合物２９：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１２５】
2005515206.tif 000126
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９８％）。ｍｐ１２９〜１３０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．０４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４５（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．２１（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４７（１Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５０．９４、Ｈ４．０１、Ｎ３．７１
実測値：Ｃ５０．９６、Ｈ４．０７、Ｎ３．６６
【０１９３】
実施例３０
化合物３０−Ａ：２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１２６】
2005515206.tif 000127
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９３％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９：１混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）３．９９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．９９（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１２（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．８７（１Ｈ、ｍ、芳香族）、８．４１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１９４】
化合物３０−Ｂ：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１２７】
2005515206.tif 000128
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、２−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル＝９５：５で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率５４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．１６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．９９（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５ＨｚおよびＪ＝８．６Ｈｚ、芳香族）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０ＨｚおよびＪ＝８．６Ｈｚ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１５９℃。
元素分析（Ｃ８Ｈ９ＣｌＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ４２．５０、Ｈ４．４６、Ｎ６．２０
実測値：Ｃ４２．５０、Ｈ４．３６、Ｎ５．９８
【０１９５】
化合物３０−Ｃ：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１２８】
2005515206.tif 000129
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９７％）。ｍｐ１２７〜１２８℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４１（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．９６（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５ＨｚおよびＪ＝８．７Ｈｚ、芳香族）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．１ＨｚおよびＪ＝８．６Ｈｚ、芳香族）
元素分析（Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ５２．４１、Ｈ４．３９、Ｎ４．０７
実測値：Ｃ５２．４９、Ｈ４．１５、Ｎ３．７６
【０１９６】
化合物３０：３−［（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１２９】
2005515206.tif 000130
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９８％）。ｍｐ１４０〜１４３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：ケト−エノール型の２５：７５混合；エノール：３．７２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．２５（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４１（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．５０（１Ｈ、ｍ、芳香族）；ケト：３．６４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．８４（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦＮＯ５として）
計算値：Ｃ４７．４６、Ｈ３．６５、Ｎ４．６１
実測値：Ｃ４７．４５、Ｈ３．６１、Ｎ４．５６
【０１９７】
実施例３１
化合物３１−Ａ：２−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１３０】
2005515206.tif 000131
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、２−イソプロポキシベンズアルデヒド［ハッチの「Ｃollect．Ｃzech．Ｃommun．」（２３、１９０２−１９０７、１９５８年）］とメトキシルアミン塩酸塩の反応により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９６％）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の９５：５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（Ｅ−異性体）１．３３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ３）、３．９７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．５６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、６．９０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３０（１Ｈ、ｍ、芳香族）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０ＨｚおよびＪ＝７．６Ｈｚ、芳香族）、８．４７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０１９８】
化合物３１−Ｂ：Ｎ−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１３１】
2005515206.tif 000132
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、２−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ３）、３．５６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．０７（２Ｈ、ブロードｓ、ＮＣＨ２）、４．５９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、６．０８（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、６．８６−６．９１（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２０−７．２４（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ９０℃。
元素分析（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５７．０２、Ｈ７．８３、Ｎ６．０４
実測値：Ｃ５６．９３、Ｈ７．６４、Ｎ５．９６
【０１９９】
化合物３１−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１３２】
2005515206.tif 000133
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９３％）。ｍｐ１０３℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、ＣＨ３）、１．７５（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）４．６０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．９５（２Ｈ、ブロードｓ、ＮＣＨ２）、６．４４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．８９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２−７．３（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６として）
計算値：Ｃ６１．８８、Ｈ６．６４、Ｎ４．０１
実測値：Ｃ６１．２２、Ｈ６．３３、Ｎ３．８７
【０２００】
化合物３１：２−ヒドロキシ−３−［（２−イソプロポキシ−ベンジル）−メトキシ−カルバモイル］−アクリル酸
【化１３３】
2005515206.tif 000134
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色シロップで得る（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、ＣＨ３）、３．６９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．６０（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．９１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．６０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、６．８７−６．９２（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．２１−７．２８（２Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ６として）［Ｍ＋］
計算値：３０９．１２１２３８
実測値：３０９．１２０９４７
【０２０１】
実施例３２
化合物３２−Ａ：４−ホルミル−安息香酸ｔ−ブチルエステル
【化１３４】
2005515206.tif 000135
テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（５．２ｇ、３４．６ミリモル）の懸濁液を、アルゴン下ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５．３ｇ、７０．０ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２８ｇ、１０．０ミリモル）で処理し、得られる混合物を２２℃で７２ｈ撹拌する。
【０２０２】
ジクロロメタンで希釈後、反応混合物を５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝９５：５で溶離）に付し、２．４３ｇ（収率３４％）の標記エステルを白色固体で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳香族）、８．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳香族）、１０．０９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０２０３】
化合物３２−Ｂ：４−（メトキシイミノ−メチル）−安息香酸ｔ−ブチルエステル
【化１３５】
2005515206.tif 000136
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、４−ホルミル−安息香酸ｔ−ブチルエステルとメトキシルアミン塩酸塩の反応により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９６：４で溶離）後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、４．００（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、７．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族）、７．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、芳香族）、８．０８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０２０４】
化合物３２−Ｃ：４−（メトキシアミノ−メチル）−安息香酸ｔ−ブチルエステル
【化１３６】
2005515206.tif 000137
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−（メトキシイミノ−メチル）−安息香酸ｔ−ブチルエステルのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、３．４９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．０９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、芳香族）、７．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ１３０〜１３２℃。
元素分析（Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３−ＨＣｌとして）
計算値：Ｃ５７．０４、Ｈ７．３６、Ｎ５．１２
実測値：Ｃ５６．９０、Ｈ７．２７、Ｎ５．００
【０２０５】
化合物３２−Ｄ：４−（｛［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）−安息香酸ｔ−ブチルエステル
【化１３７】
2005515206.tif 000138
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドと４−（メトキシアミノ−メチル）−安息香酸ｔ−ブチルエステルの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９３％）。ｍｐ１３７〜１３８℃（ジクロロメタン−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂｕ）、１．７６（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．６７（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．４０（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、芳香族）、７．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、芳香族）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ７として）
計算値：Ｃ６１．３７、Ｈ６．４４、Ｎ３．５８
実測値：Ｃ６１．２３、Ｈ６．２５、Ｎ３．５２
【０２０６】
化合物３２−Ｅ：４−（｛［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）−安息香酸
【化１３８】
2005515206.tif 000139
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−（｛［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）−安息香酸ｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．５３ミリモル）の溶液を、２２℃にてトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）で処理し、得られる混合物を１ｈ撹拌する。
【０２０７】
溶媒を減圧蒸発し、固体残渣を再結晶して、０．４５７ｇ（収率８９％）の標記物質を白色結晶で得る。ｍｐ２１７〜２１９℃（ジクロロメタン−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、３．７２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．１８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳香族）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳香族）、１２．９（１Ｈ、ブロードｓ、ＯＨ）
元素分析（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ７として）
計算値：５７．３１、Ｈ５．１１、Ｎ４．１８
実測値：５７．３３、Ｈ５．０８、Ｎ４．２５
【０２０８】
化合物３２：４−｛［（３−カルボキシ−３−ヒドロキシ−アクリロイル）−メトキシ−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
【化１３９】
2005515206.tif 000140
上記化合物１の製法で記載の如く、４−（｛［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）−安息香酸のケン化により、標記物質を白色固体で得る（収率６６％）。ｍｐ１２３〜１２５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：エノールおよびエト型の７：３混合；エノール型，３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．９７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．３４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳香族）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳香族）、１３．２（２Ｈ、ブロード、ＯＨ）；ケト型，３．６５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９７（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４．８７（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ７−０．２Ｈ２Ｏとして）
計算値：５２．２５、Ｈ４．５２、Ｎ４．６９
実測値：５２．１７、Ｈ４．４２、Ｎ４．６４
【０２０９】
実施例３３
化合物３３：４−（｛［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１４０】
2005515206.tif 000141
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（｛［２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−メトキシ−アミノ｝−メチル）−安息香酸（０．１５０ｇ、０．４５ミリモル）の溶液を、２２℃にて塩化オキサリル（０．０８ｍＬ）および痕跡量（細管）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで処理し、得られる混合物を２ｈ撹拌する。
【０２１０】
溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発し、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。この溶液を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．５ミリモル）およびピリジン（０．０１ｍＬ）の冷（５℃）溶液に滴下する。２２℃で１ｈ後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。
【０２１１】
溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトニトリル０〜５％で溶離）に付し、０．０６０ｇ（収率３８％）の標記アミドを白色固体で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６９（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＮＣＨ３）、３．７２（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、４．８５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６．１８（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、芳香族）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、芳香族）、８．４１（１Ｈ、ブロードｑ、ＮＨ）
【０２１２】
実施例３４
化合物３４−Ａ：３−（４−フルオロフェニル）−プロピオンアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１４１】
2005515206.tif 000142
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３−（４−フルオロフェニル）−プロピオンアルデヒド［Ｄickinson  Ｒ．Ｐ．、Ｄack  Ｋ．Ｎ．Ｓteele  Ｊ．、Ｔute  Ｍ．Ｓ．の「Ｂioorg．Ｍed．Ｃhem．Ｌett．」（６，１４、１６９１−１６９６、１９９６年）］とメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９７％）。ｂｐ６５〜７５℃／１．５トル（球−球蒸留、エアー浴温）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の６：４混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５１および２．６５（２Ｈ、２ｍ、ＣＨ２）、２．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３．８４および３．８８（３Ｈ、２ｓ、ＯＣＨ３）、６．６７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＣＨ）、７．０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１６（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．４０（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＣＨ）
【０２１３】
化合物３４−Ｂ：Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１４２】
2005515206.tif 000143
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３−（４−フルオロフェニル）−プロピオンアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィーおよび真空蒸留後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率７５％）。ｂｐ７０〜７５℃／０．７トル（球−球蒸留、エアー浴温）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＣＨ２）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ２）、３．５６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５．５８（１Ｈ、ブロード、ＮＨ）、６．９９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。ｍｐ９７〜１００℃。
元素分析（Ｃ１０Ｈ１４ＦＮＯ−ＨＣｌとして）
計算値：５４．６７、Ｈ６．８８、Ｎ６．３８
実測値：５４．７２、Ｈ６．７１、Ｎ６．４２
【０２１４】
化合物３４−Ｃ：２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１４３】
2005515206.tif 000144
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９７％）。ｍｐ９０〜９１℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．９８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＮＣＨ２）、３．７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．４１（１Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ）、６．９８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１６（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮＯ５として）
計算値：６０．５３、Ｈ５．９８、Ｎ４．１５
実測値：６０．４３、Ｈ５．９９、Ｎ４．０９
【０２１５】
化合物３４：３−｛［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−メトキシ−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１４４】
2005515206.tif 000145
上記化合物１の製法で記載の如く、２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９８％）。ｍｐ８６℃（分解）（エーテル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ２）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＮＣＨ２）、３．７５（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６．５７（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７．０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．１７（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１４Ｈ１６ＦＮＯ５として）
計算値：５６．５６、Ｈ５．４３、Ｎ４．７１
実測値：５６．７８、Ｈ５．４９、Ｎ４．６９
【０２１６】
実施例３５
化合物３５−Ａ：３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピオンアルデヒド・Ｏ−メチルオキシム
【化１４５】
2005515206.tif 000146
上記化合物３−Ａの製法で記載の如く、３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピオンアルデヒド［Ｈeckの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」（９０、５５２６、１９６８年）］とメトキシルアミン塩酸塩の反応により、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９１％）。bp８０〜９０℃／０.５トル（球−球蒸留、エアー浴温）。１Ｈ−ＮＭＲにより、ＥおよびＺ−異性体の５５：４５混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：２.６３および２.７６（２Ｈ、２ｍ、ＣＨ２）、２.９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、３.９６および４.０１（３Ｈ、２ｓ、ＯＣＨ３）、６.７７（ｔ、Ｊ＝５.５Ｈz、ＣＨ）、７.１６−７.５（３Ｈ、ｍ、芳香族およびＣＨ）
【０２１７】
化合物３５−Ｂ：Ｎ−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミン
【化１４６】
2005515206.tif 000147
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピオンアルデヒド・Ｏ−メチルオキシムのシアノホウ水素化ナトリウムによる還元で、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィーおよび真空蒸留後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率４８％）。bp７５〜８０℃／０.３トル（球−球蒸留、エアー浴温）。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＨＣl３）δ（ppm）：１.８１（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２.６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.８Ｈz、ＣＨ２）、２.９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.１Ｈz、ＣＨ２）、３.５２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、５.５５（ブロード、ＮＨ）、７.０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.０ＨzおよびＪ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.２７（１Ｈ、ブロードｄ、芳香族）、７.３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。mp８１〜８３℃。
元素分析（Ｃ１０Ｈ１３Ｃl２ＮＯ−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ４４.３９、Ｈ５.２２、Ｎ５.１８
実測値：Ｃ４４.５７、Ｈ５.０５、Ｎ５.１８
【０２１９】
化合物３５−Ｃ：Ｎ−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピル］−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミド
【化１４７】
2005515206.tif 000148
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＮ−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピル］−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率９５％）。mp１０５〜１０６℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.９１（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.１３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２.７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.９Ｈz、ＣＨ２）、３.８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.０Ｈz、ＮＣＨ２）、３.８８（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６.５４（１Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ）、７.２（Ｈ、ブロードｄｄ、芳香族）、７.４４（１Ｈ、ブロードｄ、Ｊ＝２Ｈz、芳香族）、７.５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）
元素分析（Ｃ１７Ｈ１９Ｃl２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ５２.５９、Ｈ４.９３、Ｎ３.６１
実測値：Ｃ５２.６８、Ｈ５.０８、Ｎ３.５０
【０２２１】
化合物３５：３−｛［３−（３,４−ジクロロフェニル）−プロピル］−メトキシ−カルバモイル｝−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１４８】
2005515206.tif 000149
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−［３−（３,４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メトキシ−アセタミドのケン化により、標記物質を白色結晶で得る（収率９７％）。mp１０６℃（分解）（酢酸エチル−ヘキサン）。
【０２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.９７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、２.６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７.７Ｈz、ＣＨ２）、３.７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.９Ｈz、ＮＣＨ２）、３.７３（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、６.５４（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.０ＨzおよびＪ＝８.２４Ｈz、芳香族）、７.２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈz、芳香族）、７.３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２４Ｈz、芳香族）
元素分析（Ｃ１４Ｈ１５Ｃl２ＮＯ５として）
計算値：Ｃ４８.２９、Ｈ４.３４、Ｎ４.０２
実測値：Ｃ４８.３４、Ｈ４.２４、Ｎ３.９８
【０２２３】
実施例３６
化合物３６−Ａ：（３,４−ジクロロベンジリデンアミノオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステル
【化１４９】
2005515206.tif 000150
上記化合物６−Ａの製法で記載したものに類する手順を用い、３,４−ジクロロベンズアルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合させた後、ブロモ酢酸ｔ−ブチルと反応させ、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン＝１：１で溶離）後に、標記オキシムエーテルを透明油状物で得る（収率９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.５２（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、４.６３（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、７.４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１.９ＨzおよびＪ＝８.６Ｈz、芳香族）、７.４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.６Ｈz、芳香族）、７.７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１.９Ｈz、芳香族）、８.１３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０２２４】
化合物３６−Ｂ：［Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステル
【化１５０】
2005515206.tif 000151
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、（３,４−ジクロロベンジリデンアミノオキシ）−酢酸ｔ−ブチルエステルの還元により、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｃ６Ｄ６）δ（ppm）：１.４１（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、３.６（２Ｈ、ブロードｓ、ＮＣＨ２）、４.１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２）、６.３５（１Ｈ、ブロード、ＮＨ）、６.７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.０ＨzおよびＪ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.１Ｈz、芳香族）、７.２４（Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.０Ｈz、芳香族）
【０２２５】
化合物３６：｛（３,４−ジクロロベンジル）−［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−アミノオキシ｝−酢酸ｔ−ブチルエステル
【化１５１】
2005515206.tif 000152
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドと［Ｎ−（３,４−ジクロロベンジル）アミノオキシ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率４９％）。mp１２７〜１２９℃（酢酸エチル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：１.５１（９Ｈ、ｓ、ｔ−Ｂu）、１.７８（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、４.３８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、４.９０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ２）、６.４９（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２.５ＨzおよびＪ＝８.０Ｈz、芳香族）、７.４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.０Ｈz、芳香族）、７.５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.５Ｈz、芳香族）
元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｃl２ＮＯ７として）
計算値：Ｃ５２.１９、Ｈ５.０４、Ｎ３.０４
実測値：Ｃ５２.２５、Ｈ５.１１、Ｎ２.９３
【０２２６】
実施例３７
化合物３７−Ａ：４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−（２−クロロエチル）−オキシム
【化１５２】
2005515206.tif 000153
乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液０.４０g、１０.０ミリモル）の懸濁液を、２５℃にて１−ブロモ−２−クロロエタン（２mL、２３.８ミリモル）で処理した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド・オキシム（１.３９g、１０.０ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴下する。
【０２２７】
次いで得られる混合物を、１６ｈ加熱還流する。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧蒸発し、残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２で溶離）に付し、０.８０g（収率４０％）の標記オキシムを透明油状物で得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＣＤＣl３）δ（ppm）：３.８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈz、ＣＨ２）、４.４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈz、ＣＨ２）、７.１０（２Ｈ、ｍ、芳香族）７.６０（２Ｈ、ｍ、芳香族）、８.１３（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）
【０２２８】
化合物３７−Ｂ：Ｏ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ヒドロキシルアミン
【化１５３】
2005515206.tif 000154
上記化合物３−Ｂの製法で記載の如く、４−フルオロベンズアルデヒド・Ｏ−（２−クロロエチル）−オキシムの還元により、かつシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３で溶離）後に、標記ヒドロキシルアミンを透明油状物で得る（収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｃ６Ｄ６）δ（ppm）：３.３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈz、ＣＨ２）、３.６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.０Ｈz、ＣＨ２）、３.６５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、５.１４（１Ｈ、ブロードｓ、ＮＨ）、６.８７（２Ｈ、ｍ、芳香族）、６.９８（２Ｈ、ｍ、芳香族）
塩酸塩を白色固体で得る。
元素分析（Ｃ９Ｈ１１ＣlＦＮＯ−ＨＣlとして）
計算値：Ｃ５３.０８、Ｈ５.４４、Ｎ６.８８
実測値：Ｃ５３.１７、Ｈ５.３１、Ｎ７.０７
【０２２９】
化合物３７−Ｃ：Ｏ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ヒドロキシルアミン
【化１５４】
2005515206.tif 000155
アセトニトリル（２mL）中のＯ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ヒドロキシルアミン（０.３２７g、１.６ミリモル）の溶液を、ジメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、８mL、１６ミリモル）で処理する。
【０２３０】
次いで沃化ナトリウム（０.０６g）を加え、得られる混合物を密封し、５５℃で１６ｈ加熱する。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧蒸発して、０.３１０g（収率９１％）の粗標記ヒドロキシルアミンを明褐色油状物で得、これをそのまま次工程に用いる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、Ｃ６Ｄ６）δ（ppm）：２.１９（６Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、２.４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.１Ｈz、ＣＨ２）、３.８２（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、３.８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６.１Ｈz、ＣＨ２）、６.９（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.１１（２Ｈ、ｍ、芳香族）
【０２３１】
化合物３７−Ｄ：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−アセタミド
【化１５５】
2005515206.tif 000156
上記化合物１−Ａの製法で記載の如く、（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチルクロリドとＯ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ヒドロキシルアミンの反応により、標記アミドを白色結晶で得る（収率３０％）。mp９５〜９６℃（エーテル−ヘキサン）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：１.７０（６Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、２.１６（６Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、２.４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.３Ｈz、ＣＨ２）、３.９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５.３Ｈz、ＣＨ２）、４.７９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、６.５２（１Ｈ、ｓ、ＣＨ）、７.１８（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７．３４（２Ｈ、ｍ、芳香族）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５として）
計算値：Ｃ５９.００、Ｈ６.３２、Ｎ７.６４
実測値：Ｃ５８.７３、Ｈ６.１３、Ｎ７.４０
【０２３２】
化合物３７：３−［（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−（４−フルオロベンジル）−カルバモイル］−２−ヒドロキシ−アクリル酸
【化１５６】
2005515206.tif 000157
上記化合物１の製法で記載の如く、Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エトキシ−２−（２,２−ジメチル−５−オキソ［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−アセタミドのケン化により、かつｐＨ５に調整し（１Ｎ−ＨＣlで）、逆相シリカゲル（Ｗaters、Ｃ−１８、１２５Å）におけるクロマトグラフィーに付し、次いで凍結乾燥後に、標記物質を白色粉末で得る（収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ppm）：主にケト型，２.７３（６Ｈ、ｓ、ＮＣＨ３）、３.２２（２Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ２）、３.７２（２Ｈ、ブロードｓ、ＣＨ２）、４.１８（２Ｈ、ブロードｓ、ＯＣＨ２）、４.８１（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２）、７.１７（２Ｈ、ｍ、芳香族）、７.３８（２Ｈ、ｍ、芳香族）
ＨＲＭＳ（ＭＡＢ  Ｎ２）（Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５として）［Ｍ＋］
計算値：３２６.１２７８００
実測値：３２６.１２７８６４
元素分析（Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ５−Ｈ２Ｏとして）
計算値：Ｃ５２.３２、Ｈ６.１５、Ｎ８.１４
実測値：Ｃ５２.８０、Ｈ５.７９、Ｎ８.０２
【０２３３】
実施例３８
化合物３８−Ａ：［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）アミノオキシ］−アセチルクロリド
【化１５７】
2005515206.tif 000158
上記化合物２２−Ｂの製法で記載の手順を用い、化合物２２−Ａから化合物３８−Ａを製造する。
【０２３４】
化合物３８〜６１の製造法
前記反応式ＶＩのＶＩ−Ａ，アミン（０.１６５ミリモル）を１mLの１,２−ジクロロエタン中５℃にて、２−（２−ピリジル）エチル官能化シリカゲル（０.３８ミリモル当量）とコンバインする。これに、１mLの１,２−ジクロロエタンに溶解した［［２−（２,２−ジメチル−５−オキソ−［１,３］ジオキソラン−４−イリデン）−アセチル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノオキシ］−アセチルクロリド（０.１６５ミリモル）を加える。２５℃で１時間後、反応混合物を濾過し、島津製の自動化分取ＨＰＬＣシステムにて精製する［Ｗaters  Ｘ  Ｔerra（登録商標）Ｃ−８、５μ、１９×１００mm、溶剤Ａ：水５mＭ−ＮＨ４ＯＡc；溶剤Ｂ：アセトニトリル］。
【０２３５】
集めた化合物を、下記のＬＣ／ＭＳ条件で分析した。
カラム：Ｘ  Ｔerra  ５μ  Ｃ−８、４.６×３０mm
溶剤：
溶剤Ａ：１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ２Ｏ、５mＭ−ＮＨ４ＯＡc
溶剤Ｂ：９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ、５mＭ−ＮＨ４ＯＡc
勾配：１００％溶剤Ａ／０％溶剤Ｂ〜０％溶剤Ａ／１００％溶剤Ｂ
勾配時間：２分、保持時間１分
流速：４mL／分
検波器波長：２２０nm
【０２３６】
化合物保持時間（ＲＴ）を、下記の表に記録する。分光測定（ＭＳ）データは、陽電気スプレー・モードにてＭicromass  ＺＭＤ  Ｐlatform  ＴＳＱ７０００  ＬＣ／ＭＳを用いて測定した。結果を下記表に記す。
【化１５８】
2005515206.tif 000159
【表１】
2005515206.tif 000160
【０２３７】
【表２】
2005515206.tif 000161
【０２３８】
【表３】
2005515206.tif 000162
【０２３９】
【表４】
2005515206.tif 000163
【０２４０】
実施例３９
化合物６２〜７９の製造法
化合物３８〜６１（０.０５ミリモル）をそれぞれ、２mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）に溶解し、５℃にて０.１５mLの１Ｍ−ＬiＯＨ（水中）で１.５時間処理する。０.２５mLの１Ｍ−ＨＣlで反応を抑える。溶媒の蒸発後、化合物を個々に、Ｖarian  Ｂond  Ｅlute  Ｃ−１８カートリッジ（カリフォルニア州パロアルトのＶarian  Ｉnc.）で濾過し、かつ生成物の溶離にＨ２Ｏ、次いでＨ２Ｏ／アセトニトリル（１：１）を用いて精製する。分光測定（ＭＳ）データは、陰電気スプレー・モードにてＭicromass  ＺＭＤ  Ｐlatform  ＴＳＱ７０００ＬＣ／ＭＳを用いて測定した。
【化１５９】
2005515206.tif 000164
【０２４１】
【表５】
2005515206.tif 000165
【０２４２】
【表６】
2005515206.tif 000166
【０２４３】
実施例４０
ＨＩＶ−インテグラーゼ抑制活性
下記表に、５０μＭの化合物１〜２４および６２〜７９を存在させた場合の、ＨＩＶ−インテグラーゼの抑制率を示す。各反応において、５ピコモルのビオチン標識基質ＤＮＡを、Ｓtreptavidin  被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（Ａmersham  Ｐharmacia  Ｂiotech）に結合させる。０.２６ngの組換え型インテグラーゼを、３７℃にて上記ビーズと共に９０分間培養する。複合体を洗って未結合酵素を除去した後、インヒビターおよび０.１ｆモルのＰ３３標識ターゲットＤＮＡを加える。
【０２４４】
ＥＤＴＡを最終濃度１０mＭまで加えて、反応を止める。Ｔop  Ｃount  ＮＸＴ（Ｐackard）でサンプルをカウントし、組込みの尺度としてＣＰＭを用いる。反応条件は、Ａ．Ｅngelman  およびＲ．Ｃraigie  の「Ｊ．Ｖirol．」（６９、５９０８−５９１１、１９９５年）の記載に準じる。基質とターゲットＤＮＡの配列は、「Ｎucleic  Ａcid  Ｒesearch」（２２、１１２１−１１２２、１９９４年）に記載されている。このアッセイで試験した本発明の化合物は、約０.０１〜５０μＭのＩＣ５０値を有する。
【０２４５】
【表７】
2005515206.tif 000167
【０２４６】
【表８】
2005515206.tif 000168
【０２４７】
ＨＩＶ複製の抑制
シングルサイクルの、組換え型ＨＩＶウイルス発現Ｒenellaルシフェラーゼを用い、細胞培養アッセイを行なう。感染５日後の感染細胞におけるルシフェラーゼの産生を測定することにより、抗ウイルス活性を評価する。ウイルスの化合物への感受性は、連続的に希釈した化合物存在下の培養によって測定した。５０％有効濃度（ＥＣ５０）は、指数型のメジアン有効方程式、ここで、
（Ｆa）＝１／［１＋（ＥＤ５０／薬物濃度）ｍ］
を用いて算出した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、約０.０２〜５０μＭのＥＣ５０値を有する。
【０２４８】
下記表に、一組の代表的化合物について、化合物濃度１.６μＭでのウイルス抑制率を示す。
【表９】
2005515206.tif 000169
【０２４９】
実施例４１
プロドラッグの生理的条件下の加水分解
下記反応式ＶＩＩで示されるように、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの場合の記載と同意義である式ＶＩＩ−Ａの化合物は、pＨ７（３７℃）のでの加水分解によって、対応する２−ヒドロキシアクリル酸ＶＩＩ−Ｂを生成せしめ、このようにプロドラッグとして有用である。
【０２５０】
反応式ＶＩＩ：
【化１６０】
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【０２５１】
式ＶＩＩ−Ａなどの化合物の加水分解を評価（比較）する実験において、２５mＭリン酸塩緩衝剤（pＨ７）に化合物３−Ｃを０.０３mg／mL濃度で加える。反応液を３７℃で２４時間培養する。時間の間隔ポイントでＨＰＬＣ分析を行って、化合物３−Ｃと親酸の化合物３の両方を同定する。結果を下記表に示す。
【０２５２】
表：化合物３−ＣのpＨ７（３７℃）における加水分解
【表１０】
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【国際調査報告】
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