(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒはフェニル、ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2または−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ′は水素または低級アルキルであって良い）の化合物；およびその医薬上許容される酸付加塩に関する。本特許出願に開示した化合物はＡ2A受容体への良好な親和性を有するので、このためそれらはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ病、薬物嗜癖（アムフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド等）のようなアデノシン系の調整に基づく疾患の制御もしくは予防において、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血症、発作および物質乱用に対して使用できる。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬として、ならびに冠動脈疾患および心不全等の障害に対する心臓保護剤として有用であり得る。
2005515980.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005515980.tif 000017
（式中、
Ｒは、フェニル、ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2または−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ′は、水素または低級アルキルであって良い）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒがフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酢酸エチルエステルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、２−オキソ−１−（２−オキソ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−メチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′2である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、１−ジメチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載した式Ｉの化合物を調製するための方法であって、前記方法が
ａ）式
【化２】
2005515980.tif 000018
の化合物を式
【化３】
2005515980.tif 000019
の化合物とともに反応させ、式
【化４】
2005515980.tif 000020
（式中、Ｒはフェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）の化合物にするか、または
ｂ）式
【化５】
2005515980.tif 000021
の化合物を式
【化６】
2005515980.tif 000022
の化合物とともに反応させ、式
【化７】
2005515980.tif 000023
（式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ′2または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2である）の化合物にすること、および必要であれば、得られた化合物を医薬上許容される酸付加塩へ転換させることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法または同等の方法によって調製した、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１項記載の１つ以上の化合物と医薬上許容される賦形剤とを含有する薬剤。
【請求項１７】
アデノシン受容体に関連する疾患を処置するための、請求項１６記載の薬剤。
【請求項１８】
疾患を処置するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患を処置するために対応する薬剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
以下の明細書に記載したような発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化８】
2005515980.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ｒはフェニル、ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′2または−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルであり、Ｒ′は水素または低級アルキルであって良い）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩に関する。
【０００４】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物はアデノシン受容体リガンドであることが見いだされた。詳細には、本発明の化合物は、Ａ2A受容体に対する良好な親和性ならびにＡ1およびＡ3受容体への高度な選択性を有しており、更に、それらは良好な水溶性を有する。
【０００５】
アデノシンは、特異的細胞表面受容体と相互作用することにより広範囲の生理的機能を調整する。アデノシン受容体の薬物標的としての可能性は、１９８２年に初めて詳細に調査された。アデノシンは、構造的および代謝的の両方で生体活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）と；生化学的にはメチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）と；および構造的には補酵素であるＮＡＤ、ＦＡＤおよび補酵素Ａと；ならびにＲＮＡと関連がある。アデノシンおよびこれらの関連化合物はともに、多数の細胞代謝局面の調節および様々な中枢神経系活動の調整において重要である。
【０００６】
アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のファミリーに属するＡ1、Ａ2A、Ａ2BおよびＡ3受容体として分類される。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル伝達機構を始動させる。これらの機構は受容体関連Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプの各々は、伝統的にはアデニル酸シクラーゼエフェクター系によって特徴付けられてきており、それらはセカンドメッセンジャーとしてｃＡＭＰを利用する。Ｇiタンパク質と共役（couple）したＡ1およびＡ3受容体はアデニル酸シクラーゼを阻害して細胞中ｃＡＭＰレベルの低下をもたらすが、Ａ2AおよびＡ2B受容体はＧsタンパク質と共役してアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞中ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こす。Ａ1受容体系がホスホリパーゼＣの活性化ならびにカリウムイオンチャンネルおよびカルシウムイオンチャンネル両方の調整を含むことは既知である。Ａ3サブタイプは、アデニル酸シクラーゼと結び付くことに加えて、ホスホリパーゼＣを更に刺激し、カルシウムイオンチャンネルを更に活性化する。
【０００７】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、哺乳類の種間で９０〜９５％配列同一性を有する様々な種（イヌ、ヒト、ラット、イヌ、ニワトリ、ウシ、モルモット）からクローン化された。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ、ラット、ヒト、モルモットおよびマウスからクローン化された。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒトおよびマウスからクローン化され、ヒトＡ1およびＡ2A受容体と４５％相同性を有した。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギおよびヒツジからクローン化された。
【０００８】
Ａ1およびＡ2A受容体サブタイプは、アデノシンによるエネルギー供給の調節に相補的役割を果たすと提示されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、局所的に作用してアデノシン受容体を活性化して酸素需要を低下させ（Ａ1）、または酸素供給を増加させ（Ａ2A）、組織内のエネルギーの供給：需要のバランスを回復させる。これら２つのサブタイプの作用は、組織が利用できる酸素量を増加させ、短期間の酸素不均衡によって引き起こされる損傷から細胞を保護することである。内因性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素症、虚血症、低血圧および発作活動のような傷害（traumas）による損傷を防止することである。
【０００９】
更に、ラットＡ3受容体を発現するマスト細胞へのアデノシン受容体アゴニストの結合がイノシトール三リン酸および細胞中カルシウム濃度の上昇を生じさせ、これが炎症メディエーターの抗原誘発性分泌を強化することが知られている。このため、Ａ3受容体は、喘息発作およびその他のアレルギー反応を媒介することに役立つ。
【００１０】
アデノシンは神経調整物質であり、脳の生理的機能における多数の局面を調節することができる。エネルギー代謝とニューロン活動とを結ぶ中心接続路である内因性アデノシンは、行動状態と（病理）生理的状件によって変動する。エネルギー需要が増大して入手の低下した条件（低酸素症、低血糖症、および／または過剰なニューロン活動等）下では、アデノシンは強力な保護フィードバック機構を提供する。アデノシン受容体との相互作用は、癲癇、睡眠、運動障害（パーキンソン病もしくはハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、または嗜癖のような多数の神経病および精神病における治療的介入にとっての前途有望な標的を意味する。神経伝達物質放出の増加は、低酸素症、虚血症および発作のような傷害の後に発生する。これらの神経伝達物質は、脳損傷または個体の死を引き起こす神経変性に対して最終的な責任を担っている。このためアデノシンの主要な阻害作用を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として有用な可能性がある。アデノシンは、刺激性ニューロンからのグルタミン酸塩遊離を阻害し、ニューロン発火を阻害する内因性抗痙攣剤として提案されている。このため、アデノシンアゴニストは抗癲癇薬として使用できる。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、向知性薬（cognition enhancers）として有効であることが証明されている。選択的Ａ2aアゴニストは、例えばアルツハイマー病における様々な形態の痴呆、および例えば脳卒中のような神経変性障害の治療における治療可能性を有する。アデノシンＡ2a受容体アンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ性ニューロンの活性を調整し、滑めらかかつ良好に調和された運動を調節し、したがってパーキンソン症状に対する有力な治療を提供する。アデノシンは更に、鎮静、催眠状態、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病、および薬物嗜癖（アムフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に関係する多数の生理的プロセスに関わっている。このためアデノシン受容体で作用する薬物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸刺激薬、抗うつ薬としての、および薬物乱用を治療するための治療可能性を有する。それらは、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）の治療にも使用できる。
【００１１】
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としてのものである。内因性アデノシンレベルは虚血症および低酸素症に反応して上昇し、傷害の発生中および発生後の心臓組織を保護する（プレコンディショニング）。Ａ1受容体で作用することにより、アデノシンＡ1アゴニストは心筋虚血および再灌流により引き起こされる障害から保護することができる。アドレナリン作用性機能にＡ2a受容体が及ぼす調整作用は、冠動脈疾患および心不全のような様々な障害にとって密接な関係を持つ可能性がある。Ａ2aアンタゴニストは、急性心筋虚血の発症中のような抗アドレナリン性反応の増強が望ましい状況において治療上有益である可能性がある。Ａ2a受容体での選択的アンタゴニストは、上室性不整脈を停止させることにおけるアデノシンの有効性を増強させ得る。
【００１２】
アデノシンは、レニン遊離、糸球体濾過率および腎血流を含む腎機能の多数の局面を調整する。アデノシンの腎作用に拮抗する化合物は、腎臓保護薬としての可能性を有する。更に、アデノシンＡ3および／またはＡ2Bアゴニストは、喘息および他のアレルギー反応の治療又は／ならびに糖尿病および肥満の治療において有用であり得る。
【００１３】
例えば以下の出版物等の多数の文献は、アデノシン受容体に関する現在の知見について記載している：
【００１４】
【表１】
2005515980.tif 000004
【００１５】
本発明の目的は、式Ｉの化合物自体、アデノシンＡ2受容体に関連する疾患を治療するための薬剤を製造するための式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩の使用、それらの製造、本発明による化合物に基づく薬剤およびそれらの製造、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ病、薬物嗜癖（アムフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド等）のようなアデノシン系の調整に基づく疾患の制御もしくは予防における、または喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血症、発作および物質乱用に対する式Ｉの化合物の生産並びに使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬として、ならびに冠動脈疾患および心不全のような障害に対する心臓保護剤として有用な可能性がある。本発明による最も好ましい適応は、Ａ2受容体拮抗活性に基づく、例えばアルツハイマー病、一定の抑うつ性障害、薬物嗜癖、神経保護およびパーキンソン病ならびにＡＤＨＡ等の治療または予防のような、中枢神経系の障害を含む適応である。
【００１６】
本明細書で使用する「低級アルキル」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等のような１〜６個の炭素原子を含有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。好ましい低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む基である。
【００１７】
用語「医薬上許容される酸付加塩」には、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸および有機酸との塩が含まれる。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、式中Ｒはフェニル、ピリジン−２−イル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−モルホリニルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ3）2である以下の化合物である：
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル−カルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酢酸エチルエステル、
２−オキソ−１−（２−オキソ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−オキソ−１−ピリジン−２−イル−メチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
１−ジメチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド。
【００１９】
本発明の式Ｉの化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、例えば以下に記載する方法によって、当技術分野において知られている方法によって調製できるが、該方法には
ａ）式
【００２０】
【化９】
2005515980.tif 000005
【００２１】
の化合物を式
【００２２】
【化１０】
2005515980.tif 000006
【００２３】
の化合物とともに反応させ、式
【００２４】
【化１１】
2005515980.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒはフェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）の化合物にすること、または
ｂ）式
【００２６】
【化１２】
2005515980.tif 000008
【００２７】
の化合物を式
【００２８】
【化１３】
2005515980.tif 000009
【００２９】
の化合物とともに反応させ、式
【００３０】
【化１４】
2005515980.tif 000010
【００３１】
（式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）nＮＲ′2または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2である）の化合物にすることと、および所望であれば、得られた化合物を医薬上許容される酸付加塩へ転換させること、が含まれる。
【００３２】
式Ｉ（式中、Ｒはフェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）の化合物の調製
【００３３】
式Ｉ（式中、Ｒはフェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）の化合物を調製する１つの方法は、以下の反応スキーム１および２に示したように、式（６）の２−メトキシ−イソニコチンアミド中間体からである。
【００３４】
【化１５】
2005515980.tif 000011
【００３５】
このスキームでは、以下の略語が使用されている：
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
【００３６】
【化１６】
2005515980.tif 000012
【００３７】
（式中、Ｒはフェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである）
【００３８】
式（２）の化合物の調製
式（１）の出発の２−クロロイソニコチン酸または２−ブロモイソニコチン酸は、例えばＭａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販で入手できる、または当技術分野において周知である方法によって調製できる。
【００３９】
式（１）の２−ハロイソニコチン酸は、好ましくはジクロロメタンまたはジクロロエタンの有機溶媒中において、室温で約２〜１６時間、好ましくは１６時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはピリジンのような触媒を使用し、式（１）の化合物を塩化オキサリルもしくは臭化オキサリル、または塩化チオニルもしくは臭化チオニルのような過剰なハロゲン化剤と反応させることにより、式（２）の対応するハロゲン化アシル誘導体へ転換することができる。式（２）の生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくは更なる精製をせずに次のステップで反応させられる。
【００４０】
式（４）の化合物の調製
式（３）の出発の２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物は、欧州特許第００１１３２１９．０号に開示された方法によって調製できる。
【００４１】
式（４）の化合物は、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンを含有する非プロトン性有機溶媒中、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合液中において、室温で２〜２４時間、好ましくは２４時間、式（３）の２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物をわずかに過剰な式（２）のハロゲン化アシル化合物と反応させることにより調製される。式（４）の生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶化の手段によって精製される。
【００４２】
式（４）の化合物の他の調製
式（４）の化合物はまた、式（１）の化合物から直接に調製することもできる。この方法では、式（１）の化合物は、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンを含有するエーテル溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中において、室温で３０〜９０分間、ペプチド用カップリング試薬の化学量論的等価物、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）を用いて処理される。この混合液は次に溶媒混合液中、好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合液中において、室温で１６〜２４時間、好ましくは２４時間、式（３）の２−アミノ−ベンゾチアゾール化合物を用いて処理される。式（４）の生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶化の手段によって精製される。
【００４３】
式（６）の化合物の調製
式（６）の化合物を調製する１つの方法は、金属ハロゲン化物塩基、好ましくはハロゲン化ナトリウムまたはハロゲン化カリウムとともに、過剰なメタノールを用いた式（４）の化合物の処理による。これらの反応は、場合によってはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような補助溶媒を含有するジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル溶媒中、好ましくはジオキサン中において、室温から該溶媒の環流温度の間の温度、好ましくは約１００℃で、２〜７２時間、好ましくは１６時間実施できる。式（６）の生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶化の手段によって精製される。
【００４４】
式（６）の化合物は、市販で入手できる、またはＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２９巻、４０５１−４０５９頁、１９９９年に記載された方法による、当技術分野において周知である方法によって調製できる過剰な式（７）の臭化アルキルを用いて処理される。これらの反応は、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中において、高温、好ましくは使用される溶媒の環流温度で、２〜１８時間、好ましくは１６時間実施できる。式Ｉ（式中、Ｒはフェニル、ピリジル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたはＣ（Ｏ）−低級アルキルである）の生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶化の手段によって精製される。
【００４５】
式Ｉ（式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−（ＣＨ2）nＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2である）の化合物の調製
式Ｉ（式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−（ＣＨ2）nＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2である）の化合物を調製する１つの方法は、式（８）の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸アミド中間体からであり、その調製法は以下の反応スキーム３に示した。
【００４６】
【化１７】
2005515980.tif 000013
【００４７】
（式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−（ＣＨ2）nＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2であり、ＴＭＳＩはヨードトリメチルシランである。）
【００４８】
式（８）の化合物の調製
式（６）の化合物は、ハロゲン化有機溶媒中、好ましくはクロロホルム中において、室温以上の、好ましくは該溶媒の環流温度で、２〜１６時間、好ましくは約８時間過剰なヨードトリメチルシランを用いて処理される。この反応混合液は、アルコール、好ましくはメタノールを用いて室温以上、好ましくは該溶媒の環流温度で、２〜１８時間、好ましくは約１６時間処理される。式（８）の生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶化の手段によって精製される。
【００４９】
式Ｉ（式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、−（ＣＨ2）nＮＲ′2、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2である）の化合物の調製
式（８）の化合物は、市販で入手できる、または当技術分野において周知である方法によって調製できる過剰な式（７）の臭化アルキルまたは式（９）の塩化アルキルを用いて処理される。式（９）の塩化アルキルが使用される場合、反応は臭化リチウムの化学量論的等価物の存在下で実施される。これらの反応は、ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性有機溶媒中、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとジオキサンとの混合液中において、室温から使用された溶媒混合液の環流温度の間の温度で、２〜１８時間、好ましくは１６時間実施することができる。式Ｉの生成物は、従来型手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィーまたは再結晶化の手段によって精製される。
【００５０】
化合物の単離および精製
本明細書に記載した化合物および中間体の単離および精製は、所望であれば、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィーまたはこれらの方法の組み合わせのようないずれか適切な分離もしくは精製方法によって実行できる。適切な分離および単離方法については、以下に記載する調製法および実施例を参照しながら具体的に説明できる。しかし、当然ながら、等価の分離または単離方法を使用できよう。
【００５１】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば残基Ｒが脂肪族または芳香族アミン成分のような塩基性基を含有する場合には、塩基性であって良い。そのような場合は、式Ｉの化合物は対応する酸付加塩へ転換させることができる。
【００５２】
この転換は、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキサル酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸のような少なくとも化学量論的量の適切な酸を用いた処理により実施される。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノールまたはメタノール等の不活性有機溶媒中に溶解し、同様の溶媒中に酸を付加する。温度は０℃〜５０℃で維持される。結果として生じる塩は自然に沈降する、または低極性溶媒を用いて溶液から取り出すこともできる。
【００５３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の適切な塩基の少なくとも化学量論的等価物を用いた処理により対応する遊離塩基へ転換させることができる。
【００５４】
式Ｉの化合物およびそれらの医薬上使用可能な付加塩は価値ある薬理学的特性を有する。詳細には、本発明の化合物はアデノシン受容体リガンドであり、アデノシンＡ2A受容体への高親和性およびＡ1受容体への良好な選択性を有することを証明できよう。
【００５５】
これらの化合物を、以下に記載した試験により詳細に調べた。
【００５６】
ヒトアデノシンＡ1受容体
ヒトアデノシンＡ1受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内で組み換え法により発現させた。細胞を採取し、遠心により２回洗浄し、ホモジナイズし、再び遠心により洗浄した。最終洗浄した膜ペレットは、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ2および１０ｍＭのＭｇＣｌ2を含有するＴｒｉｓ（５０ｍＭ）バッファー（ｐＨ７．４）（バッファーＡ）中に懸濁させた。〔3Ｈ〕−ＤＰＣＰＸ（（〔プロピル−3Ｈ〕８−シクロペンチル−１，３−ジプロピキサンチン）；０．６ｎＭ）結合アッセイは、９６ウェルプレート中において、最終容量が２００μＬのバッファーＡ中の２．５μｇの膜タンパク質、０．５ｍｇのＹｓｉ−ポリ−１−リシンＳＰＡビーズおよび０．１Ｕのアデノシンデアミナーゼの存在下で実施した。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μＭ）を使用して定義した。化合物は１０μＭ〜０．３ｎＭの１０種の濃度で試験した。全アッセイは２重で実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心前に室温で１時間インキュベートし、次にＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを使用して結合リガンドを決定した。ＩＣ50値は非線形曲線当てはめプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ方程式を使用して計算した。
【００５７】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内で組み換え法により発現させた。細胞を採取し、遠心により２回洗浄し、ホモジナイズし、再び遠心により洗浄した。最終洗浄した膜ペレットは、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ2および１０ｍＭのＭｇＣｌ2を含有するＴｒｉｓ（５０ｍＭ）バッファー（ｐＨ７．４）（バッファーＡ）中に懸濁させた。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Ｄｉｏｎｉｓｏｔｔｉら，  １９９７，  Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２１，  ３５３；１ｎＭ）結合アッセイは、９６ウェルプレート中において、バッファーＡの最終容量２００μＬ中に２．５μｇの膜タンパク質、０．５ｍｇのＹｓｉ−ポリ−１−リシンＳＰＡビーズおよび０．１Ｕアデノシンデアミナーゼの存在下で実施した。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μＭ）を使用して定義した。化合物は１０μＭ〜０．３ｎＭの１０種の濃度で試験した。全アッセイは２重で実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、遠心前に室温で１時間インキュベートし、次にＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを使用して結合リガンドを決定した。ＩＣ50値は非線形曲線当てはめプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値はＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ方程式を使用して計算した。
【００５８】
式Ｉの化合物はＡ2A受容体に対する良好な親和性およびＡ1受容体への高選択性を有することが証明された。好ましい化合物は、以下の表に表示したように、ｐＫｉが＞７．２であることを示す：
【００５９】
【表２】
2005515980.tif 000014
【００６０】
式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の医薬上許容される塩は、例えば医薬調製物の形状にある薬剤として使用できる。医薬調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤または懸濁剤の形状で経口投与することができる。しかし、投与は、例えば坐剤の形状で直腸内に、および例えば注射液の形状で非経口的にも実施できる。
【００６１】
式Ｉの化合物は、医薬調製物を製造するために医薬上不活性な、無機または有機担体を用いて加工することができる。例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体としては、乳糖、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等を使用できる。軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば植物油、ワックス、油脂、半固体および液体ポリオール等である。しかしながら有効成分の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は通常、担体は必要としない。液剤およびシロップ剤を製造するために適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤にとって適した担体は、例えば天然油もしくは硬化油、ワックス、油脂、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【００６２】
医薬調製物は、更に保存料、溶解補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは更に他の治療上貴重な成分を含有することができる。
【００６３】
式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩および治療的に不活性の担体を含有する薬剤もまた本発明の目的であり、更にそれらを製造するための、１つ以上の式Ｉの化合物および／または医薬上許容される酸付加塩、および所望であれば１つ以上の他の治療上貴重な成分を１つ以上の治療的に不活性な担体とともに生薬剤形に持ち込むことを含む工程も本発明の目的である。
【００６４】
本発明によると式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血症、発作および物質乱用のようなアデノシン受容体拮抗活性に基づく疾患の制御もしくは予防において有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗癲癇薬、抗痙攣薬および心臓保護剤として、および対応する薬剤を製造するために有用な可能性がある。
【００６５】
本発明による最も好ましい適応は、例えば一定の抑うつ障害、神経保護およびパーキンソン病の治療または予防を含む、中枢神経系の障害を含む適応である。
【００６６】
用量は幅広い限界内で変動する可能性があり、当然ながら特定の各場合における個々の要件に合わせて調整しなければならない。経口投与の場合は、成人の用量は１日当たり一般式Ｉの化合物または対応する量の医薬上許容されるその塩の約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇで変動する可能性がある。１日量は、単回用量または分割用量で投与することができ、および更に、それが適応であると見いだされた場合は上限を超えることもできる。
【００６７】
【表３】
2005515980.tif 000015
【００６８】
製造方法
１．  項目１、２、３および４を混合し、精製水を用いて造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な製粉装置に通過させる。
４．  品目５を添加し、３分間混合する；適切なプレス機で圧縮する。
【００６９】
【表４】
2005515980.tif 000016
【００７０】
製造方法
１．  項目１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  品目４および５を添加し、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【００７１】
以下の調製法および実施例は本発明を具体的に例示するが、その範囲を限定することは意図されていない。
【００７２】
実施例１
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
【００７３】
２ｍＬのアセトニトリル中に溶解させた８５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドの撹拌溶液に７３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムおよび０．０５ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加えた。この混合液を環流させながら１６時間加熱した。この反応混合液を次に室温へ冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水および飽和食塩液を用いて連続的に洗浄した。次に硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、真空（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（２／１  ＥｔＯＡｃ／トルエン）により黄色結晶性固体として３２ｍｇ（３２％）の１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドが得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９９（Ｍ＋Ｎａ+、１４）、４７７（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００７４】
同様の方法で以下が入手された：
【００７５】
実施例２
〔４−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−酢酸エチルエステル
ＤＭＦ中で２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドとヨウ化ナトリウムおよびブロモ酢酸エチルから。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９５（Ｍ＋Ｎａ+、２５）、４７３（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００７６】
実施例３
２−オキソ−１−（２−オキソ−ブチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中の２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドとヨウ化ナトリウムおよび１−ブロモ−２−ブタノンから。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７９（Ｍ＋Ｎａ+、３２）、４５７（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００７７】
実施例４
２−オキソ−１−ピリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
ＤＭＦ中で２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドとヨウ化ナトリウムおよび２−（ブロモエチル）臭化水素酸ピリジンから。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５００（Ｍ＋Ｎａ+、３０），４７８（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【００７８】
実施例５
１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
１ｍＬのＤＭＦおよび４ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドの撹拌溶液に４４ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、９０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の臭化リチウムを加え、更に１５分間撹拌し続けた。次に９５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロアセチル）モルホリンを加え、この混合液を室温で１６時間撹拌した。この反応混合液を次に酢酸エチルにより希釈し、０．５Ｍ塩化水素酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩液を用いて連続的に洗浄した。合わせた水相を濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄し、次にトルエン中に再懸濁させ、真空で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の後に酢酸エチル中で滴定すると、黄色結晶固体として８３ｍｇ（３１％）の１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドが得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５３６（Ｍ＋Ｎａ+、２５）、５１４（Ｍ＋Ｈ+，１００）。
【００７９】
同様の方法で以下が入手された：
【００８０】
実施例６
１−ジメチルカルバモイルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
１，２−ジメトキシエタンおよびＤＭＦ中の２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミドと水素化ナトリウム、臭化リチウムおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９４（Ｍ＋Ｎａ+、２２）、４７２（Ｍ＋Ｈ+、１００）。
【国際調査報告】
2005515980.tif 000024
2005515980.tif 000025
2005515980.tif 000026
2005515980.tif 000027