(57)【要約】本発明は、新規のプロピオン酸誘導体に関する。特には、本発明は、一般式（Ｉ）のベータ−フェニルアルファ−オキシ置換型プロピオン酸に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法、及び、式（II）の化合物の製造におけるこれらの使用にも関する。
2005505617.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の新規の化合物、
【化１】
2005505617.tif 000032
これらの誘導体、これらの類似体、これらの互変異性の形態、これらの立体異性体、これらの塩、これらの溶媒化合物、ここで、ＷはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素を表し、Ｒ10及びＲ11は同じでも異なっていてもよく、水素、あるいは、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ａｒは置換型または非置換型の二価の単もしくは縮合芳香族基または複素環基を表し、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表し、または、隣接基Ｒ6との結合を形成し、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表し、または、Ｒ6はＲ5との結合を形成し、Ｒ7は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよい、Ｒ8は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよい、Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ13を表し、ここでＲ13は水素あるいはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ｒ8及びＲ13は共に、炭素原子を含む置換型もしくは非置換型の５または６員環の環状構造を形成してもよく、これは任意に、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、ｍは０〜６の範囲にある整数である。
【請求項２】
（±）エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（＋）エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（−）エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（±）エチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート
（＋）エチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート
（−）エチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−[４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル]プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−[４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル]プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−[４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル]プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート
（±）エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
（＋）エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
（−）エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物、
【化２】
2005505617.tif 000033
これらの誘導体、これらの類似体、これらの互変異性の形態、これらの立体異性体、これらの塩、これらの溶媒化合物の製造方法、ここで、ＷはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素を表し、Ｒ10及びＲ11は同じでも異なっていてもよく、水素、あるいは、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ａｒは置換型または非置換型の二価の単もしくは縮合芳香族基または複素環基を表し、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表すか、または、隣接基Ｒ6との結合を形成し、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基、アシル、置換型もしくは非置換型アラルキルを表すか、または、Ｒ6はＲ5との結合を形成し、Ｒ7は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換型もしくは非置換型基であってもよく、Ｒ8は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよく、Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ13を表し、ここでＲ13は水素あるいはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ｒ8及びＲ13は共に、炭素原子を含む置換型もしくは非置換型の５または６員環の環状構造を形成してもよく、これは任意に、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、ｍは０〜６の範囲にある整数であり、これは、
ａ．  ｉ．ＮａＨもしくはＫＨのような金属水素化物、ＣＨ3ＬｉもしくはＢｕＬｉのような有機リチウム、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔもしくはｔ−ＢｕＯ-Ｋ+のようなアルコキシド、または、これらの混合物から選択される塩基の存在下で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、ジメチルアセトアミド、または、これらの混合物から選択される溶媒の存在下で、式（IIIｈ）の化合物と、
【化３】
2005505617.tif 000034
ここで、Ａｒは上で定義したものである、式（IIIｉ）の化合物とを反応させること、
【化４】
2005505617.tif 000035
ここで、Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、他の全ての記号は先に定義したものであり、この反応は、共溶媒としてのＨＭＰＡの存在下または不在下、−７８℃から５０℃までの範囲にある温度、好ましくは、−１０℃から３０℃までの範囲にある温度で、無水条件下で行うことができ、式（IIIｇ）の化合物を得ることができる、
【化５】
2005505617.tif 000036
ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＡｒは、上で定義したものである、
ii．ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートまたはこれらの混合物などから選択される溶媒の存在下で、前記式（IIIｇ）の化合物を、ｍが０であり、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の化合物へと還元すること、この反応は、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力下で行い、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この代わりに、前記還元はまた、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウムまたはナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができ、前記還元は、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン、または、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから選択されるキラル配位子を含むロジウム、ルテニウムまたはインジウムから選択される金属触媒の存在下で行うことができ、光学的に活性な形態にある式（IIIｂ）の化合物を得ることができる、
あるいは、
ｂ．  ｉ．亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸アンモニウムから選択されるジアゾ化剤の存在下で、硫酸、ＨＣｌまたは酢酸から選択される酸を用いた酸性条件下で、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはアセトンなどから選択される有機溶媒中で、式（IIIｋ）の化合物を、
【化６】
2005505617.tif 000037
ここで、ｍは０であり、他の全ての記号が上で定義したものである、式（IIIｌ）の化合物へとジアゾ化すること、
【化７】
2005505617.tif 000038
ここで、ｍは０であり、他の全ての記号が上で定義したものである、硫酸ジエチルもしくは硫酸ジメチルのようなアルキルスルフェート、ヨウ化エチルもしくはヨウ化メチルのようなアルキルハロゲン化物から選択されるアルキル化剤を用い、トルエンもしくはベンゼンのような炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、または、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）から選択される溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム水素化物またはカリウム水素化物から選択されるアルカリ塩基中で、この残渣をエーテル化すること、
ii．ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートまたはこれらの混合物などから選択される溶媒の存在下で、式（IIIｌ）の化合物を、ｍが０であり、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の化合物へと還元すること、この反応は、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力で行われ、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この代わりに、前記還元はまた、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウムまたはナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができ、前記還元は、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン、または、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから選択されるキラル配位子を含むロジウム、ルテニウムまたはインジウムから選択される金属触媒の存在下で行うことができ、光学的に活性な形態にある式（Ｉ）の化合物を得ることができる、
あるいは、
ｃ．  ｉ．ＮａＨまたはＫＨのような金属水素化物、ＣＨ3ＬｉまたはＢｕＬｉのような有機リチウム、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔまたはｔ−ＢｕＯ-Ｋ+のようなアルコキシド、または、これらの混合物から選択される塩基の存在下で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、ジメチルアセトアミドまたはこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で、式（IIIｉ）の化合物と、
【化８】
2005505617.tif 000039
ここで、全ての記号は上で定義したものである、式（IVａ）の化合物とを反応させて、
【化９】
2005505617.tif 000040
ここで、ｍは１〜６であり、他の全ての記号が上で定義したものである、式（IVｂ）の化合物を得ること、
【化１０】
2005505617.tif 000041
ここで、ｍは１〜６であり、他の全ての記号が上で定義したものである、この反応は、共溶媒としてのＨＭＰＡの存在下または不在下で、−７８℃から５０℃までの範囲にある温度、好ましくは、−１０℃から３０℃までの範囲にある温度で行うことができる、
ii．ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートまたはこれらの混合物から選択される溶媒の存在下で、前記式（IVｂ）の化合物を還元して、式（IVｃ）の化合物を得ること、
【化１１】
2005505617.tif 000042
ここで、ｍは１〜６であり、他の全ての記号は上で定義したものである、この反応は、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力下で行われ、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この代わりに、前記還元はまた、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウムまたはナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができ、前記還元は、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン、または、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンから選択されるキラル配位子を含むロジウム、ルテニウムまたはインジウムから選択される金属触媒の存在下で行うことができ、光学的に活性な形態にある式（IVｃ）の化合物を得ることができる、
iii．ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、クロロベンゼン、ベンゼンまたはＴＨＦから選択される溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＴＦＡ、ＴｆＯＨまたはＢＦ3−ＯＥｔ2から選択される触媒の存在下、あるいは、活性化された分子ふるいの存在下で、１０℃から１００℃までの範囲にある温度、好ましくは、１０℃から６０℃までの範囲にある温度で、前記式（IVｃ）の化合物と、式（IVｄ）の化合物とを反応させること、
Ｒ12−ＮＨ2      （IVｄ）
ここで、Ｒ12は上で定義したものである、この最初に生成されるイミン生成物を、メタノールまたはエタノールから選択される溶媒中で、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3−ＨＣｌ、Ｈ2−Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2−Ｐｔ／ＣまたはＨ2−Ｐｈ／Ｃを用いて還元して、ｍが１〜６であり、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の化合物を得ること、
ｄ．  ｉ．亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸アンモニウムから選択されるジアゾ化剤の存在下で、触媒作用量の酢酸またはプロピオン酸から選択されるカルボン酸の存在下で、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロエタンまたはこれらの混合物から選択される溶媒中で、室温から用いられる前記溶媒の還流温度までの範囲にある温度で、０．５時間から１６時間までの範囲の期間で、ｍが０であり、Ｒ6が水素であり、他の全ての記号が上で定義したものである前記式（IIIｋ）の化合物をジアゾ化して、式（Ｖａ）の化合物を得ること、
【化１２】
2005505617.tif 000043
ここで、ｍは０であり、Ｒ6は水素であり、他の全ての記号は上で定義したものである、
ii．Ｒｈ（II）アセテート、Ｃｕ（Ｉ）もしくはＲｈ（II）の塩／錯体から選択される触媒の存在下で、式Ｒ7ＯＨのアルコールの存在下で、ここで、Ｒ7は上で定義したものである、前記式（Ｖａ）のアリールアルキルジアゾアセテートを分解して、ｍが０であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素を除く先に定義したものであり、他の全ての記号が先に定義したものである式（IIIｌ）の化合物を得ること、
iii．ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒の存在下で、ジオキサン、酢酸またはエチルアセテートから選択される溶媒の存在下で、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力下で行われる、前記式（IIIｌ）の化合物を還元して、ｍが０であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ7が水素を除く先に定義したものであり、他の全ての記号が先に定義したものである式（Ｉ）の化合物を得ること、使用される前記触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この水素付加はまた、メタノール、エタノールまたはエチルアセテートから選択される溶媒を用いて、ｐｄ／ｃ条件下で、ギ酸アンモニウム，シクロヘックス−１，４−ジエンタイプの水素ドナーを用いて行うことができ、この代わりに、前記還元は、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、または、ナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる、
あるいは、
ｅ．  ｉ．亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸アンモニウムから選択されるジアゾ化剤の存在下で、硫酸、ＨＣｌまたは酢酸から選択される酸を用いた水性の酸性条件下で、メタノール、エタノールもしくはプロパノールのようなアルコール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはアセトンから選択される有機溶媒中で行われる、式（VIａ）の化合物を、
【化１３】
2005505617.tif 000044
ここで、ｍは０であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ8＝Ｈであり、他の全ての記号が上で定義したものである、式（VIｂ）の化合物へとジアゾ化すること、
【化１４】
2005505617.tif 000045
ここで、ｍは０であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｒ8＝Ｈであり、Ｙは酸素であり、他の全ての記号が上で定義したものである、
ii．ＮａＨ、ＫＨまたはＫＯＨから選択される塩基を用いて、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥまたはＨＭＰＡから選択される溶媒の存在下での（VIｂ）の最初のジ脱プロトン化によって行われ、０℃から１００℃までの範囲にある温度で、ヨウ化エチルまたはヨウ化メチルのようなアルキルハロゲン化物、Ｅｔ3Ｏ+ＢＦ4-、Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4-、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルのようなジアルキルスルフェートから選択されるアルキル化剤での処理に引き続く、式（VIｂ）の化合物を、式（VIｃ）の化合物へとワンポットエステル化すること、及び、エーテル化すること、
【化１５】
2005505617.tif 000046
ここで、ｍは０であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈであり、Ｙは酸素であり、他の全ての記号が上で定義したものである、
iii．発煙硝酸、Ｎ2Ｏ5、濃硝酸及び濃硫酸の混合物、または、硝酸及び無水酢酸の混合物から選択されるニトロ化剤を用いて、溶媒の存在下あるいは純条件下で、−１０℃から室温までの範囲にある温度で、０．５時間から４時間までの範囲にある期間で行われる、前記式（VIｃ）の化合物を、式（VIｄ）の化合物へとニトロ化すること、
【化１６】
2005505617.tif 000047
ここで、ｍは０であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈであり、Ｙは酸素であり、他の全ての記号は上で定義したものである、
iv．ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートまたはこれらの混合物などから選択される溶媒の存在下で行われる、前記式（VIｄ）の化合物を、鏡像異性的に純粋な形態にある式（Ｉ）の化合物へと還元すること、ここで、ｍは０であり、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈであり、Ｙは酸素であり、他の全ての記号は上で定義したものである、この反応は、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力下で行われ、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この代わりに、前記還元はまた、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウムまたはナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる、
あるいは、
ｆ．  ｉ．亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸アンモニウムから選択されるジアゾ化剤の存在下で、硫酸、塩酸または酢酸から選択される酸を用いた水性の酸性条件下で、メタノール、エタノールもしくはプロパノールから選択されるアルコール、１，４−ジオキサンもしくはＴＨＦから選択されるエーテル、または、アセトンもしくはメチルエチルケトンから選択されるケトンのような任意の共溶媒の存在下で行われる、式（VIIａ）の化合物を、
【化１７】
2005505617.tif 000048
ここで、ｍは０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、式（VIIｂ）の化合物へとジアゾ化すること、
【化１８】
2005505617.tif 000049
ここで、ｍは０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、
iii．アルコールＲ8−ＯＨの存在下で、ここで、Ｒ8はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルのような低級アルキル基を表す、濃硫酸、乾燥ＨＣｌまたはＢＦ3−ＯＥｔ2のような触媒の存在下で、用いられる前記アルコールの還流温度で、前記式（VIIｂ）の化合物を、式（VIIｃ）の化合物へとエステル化すること、
【化１９】
2005505617.tif 000050
ここで、ｍは０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、この代わりに、ジアゾメタン、Ｅｔ3Ｏ+ＢＦ4-またはＭｅ3Ｏ+ＢＦ4-のような試薬を、エステル化のために使用することもできる、
iv．硫酸ジエチルもしくは硫酸ジメチルのようなアルキルスルフェート、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、ｎ−プロピルヨウ化物、ｎ−プロピル臭化物もしくはヨウ化イソプロピルのようなアルキルハロゲン化物から選択されるアルキル化剤の存在下で、トルエンもしくはベンゼンのような炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドから選択される溶媒中で、分子ふるい及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムから選択されるアルカリ塩基の存在下で行われる、前記式（VIIｃ）の化合物を、式（VIIｄ）の化合物へと選択的なＯ−アルキル化すること、
【化２０】
2005505617.tif 000051
ここで、ｍは０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、Ｙは酸素であり、他の全ての記号が先に定義したものである、アルキルハロゲン化物がアルキル化試薬として使用される場合には、Ａｇ2Ｏ、ＰｂＯまたはＨｇＯから選択される重金属酸化物をアルキル化を行うために特に使用し、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、または、テトラブチルアンモニウム塩化物もしくはテトラブチルアンモニウム臭化物のようなテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される相間移動触媒を用いることもできる、
ｖ．ガス状の水素、または、ギ酸アンモニウムもしくはシクロヘックス−１，４−ジエンから選択される水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒の存在下で、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸またはエチルアセテートから選択される溶媒中で、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力下で行われる、前記式（VIIｄ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物へと還元すること、ここで、ｍは０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、Ｙは酸素であり、他の全ての記号が先に定義したものである、使用される前記触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この代わりに、前記還元はまた、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウムまたはナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる、
あるいは、
ｇ．  ｉ．亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸アンモニウムから選択されるジアゾ化剤の存在下で、硫酸、塩酸または酢酸から選択される酸を用いた水性の酸性条件下で、メタノール、エタノールもしくはプロパノールから選択されるアルコール、１，４−ジオキサンもしくはＴＨＦから選択されるエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンから選択されるケトンのような任意の共溶媒の存在下で行われる、式（VIIａ）の化合物を、
【化２１】
2005505617.tif 000052
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、式（VIIｂ）の化合物へとジアゾ化すること、
【化２２】
2005505617.tif 000053
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、
iii．アルコールＲ8−ＯＨの存在下で、ここで、Ｒ8はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルのような低級アルキル基を表す、濃硫酸、乾燥ＨＣｌまたはＢＦ3−ＯＥｔ2のような触媒の存在下で、用いられる前記アルコールの還流温度で行われる、前記式（VIIｂ）の化合物を、式（VIIｃ）の化合物へとエステル化すること、
【化２３】
2005505617.tif 000054
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、この代わりに、ジアゾメタン、Ｅｔ3Ｏ+ＢＦ4-またはＭｅ3Ｏ+ＢＦ4-のような試薬を、エステル化のために使用することもできる、
iv．ガス状の水素、または、ギ酸アンモニウムもしくはシクロヘックス−１，４−ジエンから選択される水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒の存在下で、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸またはエチルアセテートから選択される溶媒中で、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力で行われる、前記式（VIIｃ）の化合物を、式（VIIIａ）の化合物へと還元すること、
【化２４】
2005505617.tif 000055
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、使用される前記触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にあり、この代わりに、前記還元はまた、メタノール、エタノールまたはプロパノールのようなアルコール、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウムまたはナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる、
ｖ．トルエンもしくはベンゼンのような炭化水素、または、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドから選択される溶媒中で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択されるアルカリ塩基の存在下で、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、または、テトラブチルアンモニウム塩化物もしくはテトラブチルアンモニウム臭化物のようなテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物から選択される相間移動触媒の不在下または存在下で、室温から用いられる前記溶媒の還流温度までの範囲にある温度で、臭化ベンジルまたは塩化ベンジルのようなベンジルハロゲン化物から選択されるアルキル化剤で処理することにより行われる、前記式（VIIIａ）の化合物を、式（VIIIｂ）の化合物へとＮ，Ｎ−ジベンジル化すること、
【化２５】
2005505617.tif 000056
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、
vi．炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選択される水溶性アルカリ金属塩基を用いて、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはこれらの混合物から選択される好適な共溶媒中で、０℃から８０℃までの範囲にある温度で、０．５時間から２４時間までの範囲にある期間、好ましくは０．５時間から３〜４時間で行われる、前記式（VIIIｂ）の化合物を、式（VIIIｃ）の化合物へと加水分解すること、
【化２６】
2005505617.tif 000057
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、他の全ての記号が先に定義したものである、
vii．トルエンもしくはベンゼンのような炭化水素、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなジアルキルエーテル、ジメチルホルムアミド、または、ＨＭＰＡから選択される溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選択される塩基で処理することによって行われ、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、ｎ−プロピルヨウ化物、ｎ−プロピル臭化物もしくはヨウ化イソプロピルから選択されるアルキルハロゲン化物、硫酸ジエチルもしくは硫酸ジメチルのようなアルキルスルフェート、Ｅｔ3Ｏ+ＢＦ4-、または、Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4-での処理に引き続き、０℃から８０℃までの範囲にある温度で、２時間から２０時間までの範囲にある期間で、前記式（VIIIｃ）の化合物を、式（VIIIｄ）の化合物へとワンポットエステル化すること、及び、エーテル化すること、
【化２７】
2005505617.tif 000058
ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ5＝Ｒ6及び上で定義したものであり、他の全ての記号が先に定義したものである、
viii．ガス状の水素、または、ギ酸アンモニウムもしくはシクロヘックス−１，４−ジエンから選択される水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルまたはこれらの混合物から選択される触媒の存在下で、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸またはエチルアセテートから選択される溶媒の存在下で行われる、前記式（VIIIｄ）の化合物を、前記式（Ｉ）の化合物へとジベンジル化すること、ここで、ｍが０であり、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈであり、Ｒ5＝Ｒ6及び上で定義したものであり、他の全ての記号が先に定義したものである、大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いてもよく、使用される前記触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される前記触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にある、
を含む。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新規のプロピオン酸誘導体に関する。より具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）のβ−フェニルα−オキシ置換型（oxysubstituted）プロピオン酸に関し、
【化２８】
2005505617.tif 000003
【０００２】
これらの誘導体、これらの類似体、これらの互変異性の形態、これらの立体異性体、これらの塩、これらの溶媒化合物に関し、ここで、ＷはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素を表し、Ｒ10及びＲ11は同じでも異なっていてもよく、水素、あるいは、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ａｒは置換型または非置換型の二価の単（single）もしくは縮合芳香族基または複素環基を表し、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表し、または、隣接基Ｒ6との結合を形成し、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基（lower alkyl group）、アシル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表し、または、Ｒ6はＲ5との結合を形成し、Ｒ7は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、ヘテロアリール、ヘテロアルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよい、Ｒ8は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよい、Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ13を表し、ここでＲ13は水素あるいはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ｒ8及びＲ13は共に、炭素原子を含む置換型もしくは非置換型の５または６からなる環状構造を形成してもよく、これは任意に、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、ｍは０〜６の範囲にある整数である。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物は、新規の中間体であり、式（II）の新規の抗糖尿病性化合物の合成において有用であり、これは、同日に同時に出願された「新しい二環式化合物及び薬剤におけるその使用、この製造方法及びこれを含む医薬組成物（New bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them）」と題された本願出願人のＰＣＴ出願の主題事項とされている。
【化２９】
2005505617.tif 000004
【０００４】
ここで、炭素原子に結合しているときのＲ1、Ｒ2及びＲ3、Ｒ4は同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミルのいずれか、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ（aralkoxy）、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルコキシカルボニルアミノから選択される置換型または非置換型基、カルボン酸もしくはこれらの誘導体、または、スルホン酸もしくはその誘導体を表し、Ｒ3及びＲ4の一方または両方は、これらが炭素原子と結合しているときのオキソ基またはチオキソ基であってもよく、窒素原子と結合しているときのＲ3及びＲ4は、水素、ヒドロキシ、ホルミル、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アシル、アシルオキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル基から選択される置換型または非置換型基、カルボン酸誘導体、または、スルホン酸誘導体を表し、Ｘは酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子を表し、ＷはＮＲ12，−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ10Ｒ11）o−ＮＲ12，−Ｏ−ａｒｙｌ−（ＣＲ10Ｒ11）o−ＮＲ12を表し、ここで、Ｒ12は水素、あるいは、アルキル、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、ｏは０〜６の範囲にある整数であり、Ｒ10及びＲ11は同じでも異なっていてもよく、水素、あるいは、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基の形態から選択される非置換型または非置換型基を表し、Ａｒは置換型または非置換型の二価の単もしくは縮合芳香族基または複素環基を表し、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表し、または、隣接基Ｒ6との結合を形成し、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル基、アシル、置換型もしくは非置換型アラルキルを表し、または、Ｒ6はＲ5との結合を形成し、Ｒ7は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアル���ル基から選択される置換型または非置換型基であってもよく、Ｒ8は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよく、Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ9を表し、ここでＲ9は水素、あるいは、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、または、Ｒ9はキラルアミン、キラルアミノ酸から誘導されたキラルアミンアルコールを表し、Ｒ8及びＲ9は共に、炭素原子を含む置換型もしくは非置換型の５または６からなる環状構造を形成してもよく、これは任意に、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、ｍ及びｎは０〜６の範囲にある整数である。
【０００５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、及び、式（II）の化合物の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【０００６】
一般式（II）の化合物は、体重を減少させる際に、及び、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患及びこれらに関連する障害のような疾患の治療及び／または予防に有用である。これらの化合物は、高脂血症、高血糖症、高コレステロール血症、アテローム発生性のリポタンパク質、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）及びＬＤＬの低下の治療に有用である。本発明の化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性の腎硬化症及び腎症を含む腎臓病の治療のためにも使用することができる。一般式（II）の化合物はまた、レプチン抵抗性（leptin resistance）、グルコース耐性障害、高血圧症、肥満症、インシュリン抵抗性、冠状動脈の心臓病のようなシンドロームＸに関する障害及び他の心血管性障害の治療及び／または予防に有用である。これらの化合物はまた、アルドースレダクターゼ阻害剤として、痴呆における認知性機能の改善、糖尿病の合併症、内皮細胞活性化に関する障害、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovarian syndrome）（ＰＣＯＳ）、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化症、網膜症、黄色腫、摂食障害、炎症の治療、及び、癌の治療にも有用であり得る。本発明の化合物はまた、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、抗肥満症薬（antiobesity drugs）、リポタンパク質障害治療薬、血糖降下薬、インシュリン、ビグアニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン（thiazolidinediones）、二重ＰＰＡＲα及びγ、またはこれらの混合物の１またはそれ以上と組み合わて／併用（concomittant）して、上述した疾患の治療及び／または予防においても有用である。
【発明の背景】
【０００７】
アテローム性動脈硬化症及び他の末梢血管疾患は、数百万の人々の生活の質に影響を及ぼす。このため、考慮すべき注目が、高コレステロール血症及び高脂血症の病因の理解と、有効な治療上の戦略の発展に向けられている。
【０００８】
高コレステロール血症は、「正常な」レベルと称される任意に規定された値を超えるプラズマコレステロールレベルと定義されている。近年、コレステロールの「理想的な」プラズマレベルは、一般的な人におけるコレステロールの「正常な」レベルよりもずっと下にあり、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）の危険性は、コレステロールレベルが「最適な」（あるいは「理想的な」）値を超えて上昇するにつれて増加するということが認められている。特には、複数の危険要因を有する人々に対しては、高コレステロール血症とＣＡＤとの間に明確な因果関係があることが明らかである。大多数のコレステロールは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、及び、一部分では超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のような種々のリポタンパク質を有するエステル型形態で存在する。研究は、ＣＡＤと血清ＨＤＬ−コレステロール濃縮（concentrations）を伴なうアテローム性動脈硬化症との間には、逆相関性（inverse correlationship）があること(スタムファー（Stampfer）ら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２５（１９９１），３７３−３８１）、及び、ＬＤＬ及びＶＬＤＬのレベルの増加と共にＣＡＤの危険性が増加することを明白に示している。
【０００９】
ＣＡＤにおいて、一般的に、頚動脈、冠状動脈及び大脳動脈における「脂肪線条」は、主に遊離型で、エステル型のコレステロールであることが分かっている。ミラー（Miller）ら，（Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，２８２（１９８１），１７４１−１７４４）は、ＨＤＬ−粒子の増加は、人間の冠状動脈における狭窄の部位の数を減少させ得、高レベルのＨＤＬ−コレステロールは、アテローム性動脈硬化症の進行を防ぎ得ることを示している。ピカード（Picardo）ら，動脈硬化症６（Arteriosclerosis 6）（１９８６）４３４−４４１は、生体外（in vitro）での実験により、ＨＤＬは、細胞からコレステロールを除去することが可能であることを示した。彼らは、ＨＤＬが、過剰の遊離型コレステロールを組織から除去し、これを肝臓へと運ぶことが可能であることを示唆し、これは、逆コレステロール移行（reverse cholesterol transport）として知られている（ミッキノン（Macikinnon）ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．２６１（１９８６），２５４８−２５５２）。このことから、ＨＤＬコレステロールを増加させる作用薬は、高コレステロール血症及び冠状動脈の心臓病（ＣＨＤ）の治療に対して治療上の重要性を有し得る。
【００１０】
肥満症は、豊かな社会及び発展途上の世界において非常に多い疾患であり、罹患率及び死亡率の主な原因である。これは過剰な体脂肪の蓄積の状態である。肥満症の原因は、明らかになっていない。遺伝的な起源にあると信じられているか、あるいは、遺伝子型と環境との間の相互作用により促進される。その原因に関係なく、この結果は、エネルギー消費に対するエネルギー摂取との間の不均衡が原因である脂肪蓄積である。ダイエット、エクササイズ及び食欲抑制は、肥満症治療の一部である。この疾患と戦うために効果的な治療法の要求がある、というのは、これは、冠状動脈の心臓病、糖尿病、脳卒中、高脂血症、通風、変形性関節症、減少した受精能及びその他多くの心理学的及び社会的な問題を引き起こし得るからである。
【００１１】
糖尿病及びインシュリン抵抗性は、今なお世界の多くの人口の質に重大な影響を与えるもう一つの疾患である。インシュリン抵抗性は、広い範囲の濃度に渡ってその生物学的な活動を発揮するインシュリンの減損した能力である。インシュリン抵抗性において、身体は、この欠陥症を補うための異常に高い量のインシュリンを分泌するが、これがない場合には、プラズマグルコース濃度は、回避不能に上昇し、糖尿病へと発展する。先進国の中では、真性糖尿病は、一般的な問題であり、肥満症、高血圧症、高脂血症（Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ７５  （１９８５）  ８０９−８１７；  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ  ３１７  （１９８７）  ３５０−３５７；  Ｊ．Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．，  ６６  （１９８８）  ５８０−５８３；  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ６８  （１９７５）  ９５７−９６９）及び他の腎臓の合併症（特許出願番号ＷＯ９５／２１６０８号）を含む種々の異常性と関連している。インシュリン抵抗性及び関連する高インシュリン血症は、肥満症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及びタイプ２真性糖尿病に寄与する役割を有することは、今やますます認識されつつある。インシュリン抵抗性と肥満症、高血圧症及びアンギナとの関連性は、中枢神経性病原体関連性シンドローム−Ｘ（central pathogenic link-Syndrome-X）のようなインシュリン抵抗性を有するシンドロームとして記述されてきた。
【００１２】
高脂血症は、心血管性の疾患（ＣＶＤ）及び他の末梢血管性の疾患の主な原因である。ＣＶＤの高いリスクは、高脂血症で見られるより高いＬＤＬ（低密度リポタンパク質）及びＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）に関連する。高脂血症に加えてグルコース耐性／インシュリン抵抗性を有する患者は、ＣＶＤのより高いリスクを抱えている。過去になされた多数の研究が、プラズマトリグリセリド及び総コレステロール、特にＬＤＬ及びＶＬＤＬの低下と、ＨＤＬコレステロールの増加が、心血管性の疾患の防止を助けることを示してきた。
【００１３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（Peroxisome proliferator activated receptors）（ＰＰＡＲ）は、細胞核レセプター上科（nuclear receptor super family）のメンバーである。ＰＰＡＲのガンマ（γ）アイソフォーム(ＰＰＡＲγ)は、脂肪細胞の分化（Erzdocrinology, 135 (1994) 798-800）及びエネルギー恒常性（energy homeostasis）(Cell, 83 (1995) 803-812)を調整することに関係し、一方、ＰＰＡＲのアルファ（α）アイソフォームは、脂肪酸酸化(Trend. Endocrin. Metab., 4 (1993) 291-296)の媒介となり、これにより、プラズマ中の循環性の遊離脂肪酸の減少に結びつく(現代生物学５（Current Biol. 5）(1995) 618-621)。ＰＰＡＲα作用薬は、肥満症の治療のために有用であることが見出されている(WO 97/36579)。近年、ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの両方に対する作用薬である化合物が、シンドロームＸの治療のために有用であることが示唆されていることが開示されている(WO 97/25042)。インシュリン増感剤(ＰＰＡＲγ作用薬)と、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との間に同様な効果が観察され、これらは、アテローム性動脈硬化症及び黄色腫の治療に有用であるかも知れない(EP 0 753 298)。
【００１４】
ＰＰＡＲγは、脂肪細胞の分化に重要な役割を果たすことが知られている(Cell, 87 (1996) 377-389)。ＰＰＡＲのリガンド活性化は、細胞周期の中止（withdrawal）を含む完全なターミナル分化を引き起こすのに十分である(Cell, 79 (1994) 1147-1156)。ＰＰＡＲγは、一貫して所定の細胞に現れ、ＰＰＡＲγ作用薬でのこの細胞核レセプターの活性化は、脂肪細胞前駆体のターミナル分化を刺激し、より多く分化された、より少なく悪性の状態の特徴の形態学的な及び分子的な変化をもたらし(Molecular Cell, (1998), 465-470; Carcifaogenesis, (1998), 1949-53; Proc. Natl. Acad. Sci., 94 (1997) 237-241)、また前立腺がん組織の発現の抑制(Cancer Research 58 (1998) 3344- 3352)をもたらす。これは、特定のタイプのがんの治療に有用であり、これは、ＰＰＡＲγを発現させ、全く無毒な化学療法へと導き得る。
【００１５】
レプチン抵抗性は、ターゲット細胞がレプチン信号に反応することができない状態である。これは、過剰な食物摂取及び減少したエネルギー消費が原因の肥満症を生じさせ、障害性のグルコース耐性、タイプ２糖尿病、心血管性の疾患及びそのような他の相関性のある合併症を引き起こす。カレン（Kallen）らは(Proc. Natl. Acad. Sci. (1996) 93,5793-5796)、おそらくＰＰＡＲ作用薬の発現のために、プラズマレプチン濃度を低下させるインシュリン増感剤を報告した。しかしながら、近年では、インシュリン増感性を有する化合物は、レプチン増感活性をも有することが開示されている。これらは、レプチンに反応するターゲット細胞を改善することにより循環性のプラズマレプチン濃度を低下させる(WO 98/02159)。
【従来技術】
【００１６】
幾つかのβ−フェニルα−ヒドロキシ置換型プロピオン酸誘導体が報告されており、これは、種々の生物学的に活性な分子の合成のための中間体として使用されてきた。従来技術に記述されたそのような化合物のうちの幾つかを、以下に列挙する。
【００１７】
ｉ）特許文献１（ヨーロッパ特許出願EP0816316）は、式(IIIａ)の化合物を開示している。
【化３０】
2005505617.tif 000005
【００１８】
式（IIIａ）の化合物は、さらに、式（IIIｂ）の１，２−エタンジアオール（1,2-ethanediaol）誘導体へと転化された。
【化３１】
2005505617.tif 000006
【００１９】
これらの１，２−エタンジアオール誘導体は、医薬品及び農薬のための有用な中間体である。
【００２０】
ii）日本特許出願JP10017540は、式(IIIｃ)の化合物を開示している。
【化３２】
2005505617.tif 000007
【００２１】
式(IIIｃ)の化合物はさらに、式(IIIｄ)の化合物へと転化された。
【化３３】
2005505617.tif 000008
【００２２】
iii）ＵＳ特許6410576は、式(IIIｅ)の化合物を開示している。
【化３４】
2005505617.tif 000009
【００２３】
ここで、Ａ2は、低級アルキレンであり、ここで、このアルキレンは、置換型フェニルであってもよい。この式の化合物はさらに、式（IIIｆ）のチアゾリジン誘導体へと転化された。
【化３５】
2005505617.tif 000010
【特許文献１】
ヨーロッパ特許出願EP0816316
【発明の概要】
【００２４】
増加したレベルの脂質、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈の疾患、シンドローム−Ｘ、障害性のグルコース耐性、インシュリン抵抗性、タイプ２糖尿病を引き起こすインシュリン抵抗性及びこれらの糖尿病の合併症に関連する疾患の治療及び／または予防に対する有益な効果を有する血液グルコース、脂質レベルの減少、コレステロールの低減及び体重の減少のための、インシュリン抵抗性が病態生理学的なメカニズムであるところの疾患の治療のための、及び、高血圧症の治療のための、より優れた効能（efficacy）、有効性（potency）及びより低い毒性を有する新規の化合物を開発する目的に対して、本願出願人は、上述の疾患の治療に有効な新規の化合物の開発のための研究に焦点を合わせた。この方向性における努力は、一般式（II）を有する化合物へと導いた。
【００２５】
本発明の主な目的は、式（Ｉ）の新規なβ−フェニルα−オキシ置換型プロピオン酸、これらの誘導体、これらの類似体、これらの互変異性の形態、及びこれらの立体異性体を提供することにあり、これらは、式（II）の化合物の合成に有用である。
【００２６】
本発明のもう一つの目的は、式（Ｉ）の化合物、これらの誘導体、これらの類似体、これらの互変異性体及びこれらの立体異性体の製造方法を提供することにある。
【００２７】
一般式（Ｉ）を有する新規なβ−フェニルα−オキシ置換型プロピオン酸、
【化３６】
2005505617.tif 000011
【００２８】
これらの誘導体、これらの類似体、これらの互変異性の形態、これらの立体異性体、これらの塩、これらの溶媒化合物、ここで、ＷはＮＲ12を表し、Ｒ12は水素を表し、Ｒ10及びＲ11は同じでも異なっていてもよく、水素、あるいは、アルキル、アルコキシ、アリールもしくはアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ａｒは置換型または非置換型の二価の単（single）もしくは縮合芳香族基または複素環基を表し、Ｒ5は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、置換型もしくは非置換型アラルキル基を表すか、または、隣接基Ｒ6との結合を形成し、Ｒ6は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル基（lower alkyl group）、アシル、置換型もしくは非置換型アラルキルを表すか、または、Ｒ6はＲ5との結合を形成し、Ｒ7は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アシル、ヘテロシクリル（heterocyclyl）、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル基から選択される置換型もしくは非置換型基であってもよく、Ｒ8は水素であってもよいし、あるいは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基であってもよく、Ｙは酸素、硫黄またはＮＲ13を表し、ここでＲ13は水素あるいはアルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アラルキルヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル基から選択される置換型または非置換型基を表し、Ｒ8及びＲ13は共に、炭素原子を含む置換型もしくは非置換型の５または６員環の環状構造（5 or 6 membered cyclic structure）を形成してもよく、これは任意に、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでもよく、ｍは０〜６の範囲にある整数である。
【００２９】
ｍが０であり、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の新規の中間体は、式（IIIｇ）の化合物を還元することにより製造することができる、
【化３７】
2005505617.tif 000012
【００３０】
ここで、Ｒ7、Ｒ8及びＡｒは、上で定義したものであり、これは、ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を使用することができる。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下でも行うことができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。この反応はまた、アルコール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、あるいは、アルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元（metal solvent reduction）を用いることによっても行うことができる。光学的に活性な形態にある式（Ｉ）の化合物を得るために、キラル配位子を含有する金属触媒の存在下で、水素添加を行うことができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどを含有し得る。キラル配位子は、好ましくは、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（(2S, 3S)- bis (diphenylphosphino) butane）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane）、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン（1,2-bis (2- methoxyphenylphenylphosphino) ethane）、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（(-) -2, 3-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1, 4- bis (diphenylphosphino) butane）などのようなキラルホスフィンである。
【００３１】
式（IIIｇ）の化合物は、式（IIIｈ）の化合物と、
Ｏ2Ｎ−Ａｒ−ＣＨＯ      (IIIh)
ここで、Ａｒは上で定義したものであり、式（IIIｉ）の化合物とを反応させることにより製造することができ、
【化３８】
2005505617.tif 000013
【００３２】
ここで、Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、他の全ての記号は先に定義したものであり、これは、ＮａＨまたはＫＨのような金属水素化物、ＣＨ3Ｌｉ、ＢｕＬｉなどのような有機リチウム、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯ-Ｋ+などのようなアルコキシド、または、これらの混合物のような塩基の存在下で行うことができる。この反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、ジメチルアセトアミドなど、または、これらの混合物のような溶媒の存在下で行うことができる。ＨＭＰＡを共溶媒として使用することができる。反応温度は、−７８℃から５０℃までの範囲にでき、好ましくは−１０℃から３０℃までの範囲の温度である。この反応は、無水条件下ではより効率的である。
【００３３】
本発明のさらなる別の実施形態において、ｍが０であり、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式（IIIｋ）の化合物を式（IIIｌ）の化合物へとジアゾ化し、式（IIIｌ）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造することができる。この反応を以下のスキーム−IIIに示す。
【化３９】
2005505617.tif 000014
【００３４】
式（IIIｌ）の化合物を得るための式（IIIｋ）の化合物のジアゾ化（diazotiaziaon）は、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウム（ammonium nitrite）などのようなジアゾ化剤を用いて、硫酸、ＨＣｌ、酢酸などのような酸を用いた酸性条件下で、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトンなどのような有機溶媒中で行うことができる。残渣（resiude）のエーテル化は、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのようなアルキルスルフェートまたはヨウ化エチル、ヨウ化メチルなどのようなアルキルハロゲン化物を用い、トルエン、ベンゼンなどのような炭化水素またはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＴＨＦ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのような溶媒の存在下で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム水素化物、カリウム水素化物などのようなアルカリ塩基中で行われる。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物を得るための式（IIIｌ）の化合物の還元は、ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を使用することもできる。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で行うことができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲とすることができる。この反応はまた、アルコール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、あるいは、アルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる。光学的に活性な形態にある式（Ｉ）の化合物を得るために、キラル配位子を含有する金属触媒の存在下で、水素添加を行うことができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどを含有し得る。キラル配位子は、好ましくは、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのようなキラルホスフィンである。
【００３６】
本発明のさらなる別の実施形態において、ｍが１〜６で、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム−IVに記述されているプロセスに従って製造することができる。
【化４０】
2005505617.tif 000015
【００３７】
上で定義した一般式（IIIｉ）の化合物と、式（IVａ）の化合物との反応では、式（IVｂ）の化合物を得ることができ、これは、ＮａＨまたはＫＨのような金属水素化物、ＣＨ3Ｌｉ、ＢｕＬｉなどのような有機リチウム、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ｔ−ＢｕＯ-Ｋ+などのようなアルコキシド、または、これらの混合物のような塩基の存在下で行うことができる。この反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、ジメチルアセトアミドなど、または、これらの混合物のような溶媒の存在下で行うことができる。ＨＭＰＡを共溶媒として使用することができる。反応温度は、−７８℃から５０℃までの範囲にでき、好ましくは−１０℃から３０℃までの範囲の温度である。
【００３８】
式（IVｂ）の化合物の還元では、式（IVｃ）の化合物を得ることができ、これは、ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を使用することもできる。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で行うことができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。この反応はまた、アルコール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、あるいは、アルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる。光学的に活性な形態にある式（IVｃ）の化合物を得るためには、キラル配位子を含有する金属触媒の存在下で、水素添加を行うことができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムなどを含有し得る。キラル配位子は、好ましくは、（２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（２−メトキシフェニルフェニルホスフィノ）エタン、（−）−２，３−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどのようなキラルホスフィンである。
【００３９】
一般式（IVｃ）の化合物と、式（IVｄ）の化合物との反応では、式（Ｉ）の化合物を提供することができ、これは、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、クロロベンゼン、ベンゼン、ＴＨＦのような溶媒を用いて、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ＴＦＡ、ＴｆＯＨ、ＢＦ3−ＯＥｔ2などのような触媒の存在下で行うことができる。この反応はまた、活性化された分子ふるいを用いて行うこともできる。この反応の温度は、１０℃から１００℃までの範囲にでき、好ましくは１０℃から６０℃までの範囲の温度である。最初に生成されるイミン生成物は、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3−ＨＣｌを用いて還元され得る。
【００４０】
本発明のさらなる別の実施形態において、ｍが０または１であり、他の全ての記号が上で定義したものである式（Ｉ）の化合物は、式（IIIｋ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物へとジアゾ化し、Ｒ7ＯＨのようなアルコールの存在下で式（Ｖａ）の化合物を式（IIIｌ）の化合物へと分解し、式（IIIｌ）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を得ることにより製造することができる。この反応の道筋を以下のスキーム−Ｖに示す。
【化４１】
2005505617.tif 000016
【００４１】
ｍが０で、Ｒ6が水素で、他の全ての記号が上で定義したものである式（IIIｋ）の化合物のジアゾ化では、式（Ｖａ）の化合物を得ることができ、これは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて、酢酸、プロピオン酸などのようなカルボン酸の触媒アモント（catalytic amont）の存在下で、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロエタンなど、または、これらの混合物のような好適な溶媒中で、室温から用いられる溶媒の還流温度までの範囲にある温度で、０．５から１６時間までの範囲の期間で行うことができる。
【００４２】
式（Ｖａ）のアリールアルキルジアゾアセテート（arylalkyl diazo acetate）の分解では、Ｒ7が水素を除く先に定義したものであり、他の全ての記号が先に定義したものである式（IIIｌ）の化合物を得ることができ、これは、式Ｒ7ＯＨのアルコールの存在下で、Ｒｈ（II）アセテート、Ｃｕ（Ｉ）またはＲｈ（II）の塩／錯体などのような好適な触媒により促進させることができる。
【００４３】
式（IIIｌ）の化合物の還元では、全ての記号が先に定義したものである一般式（Ｉ）の化合物を得ることができ、これは、ガス状の水素、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を使用することもできる。この反応はまた、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で行うことができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。この反応はまた、アルコール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、あるいは、アルコール、好ましくはメタノール中のナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる。メタノール、エタノール、エチルアセテートなどのような溶媒を用いるｐｄ／ｃ条件下で、ギ酸アンモニウム，シクロヘックス−１，４−ジエン（ammonium formate, cyclohex-1,4-diene）タイプの水素ドナーを用いて水素添加を行うことができる。
【００４４】
本発明のさらなる別の実施形態において、ｍが０で、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈで、他の全ての記号が上で定義したものであり、鏡像異性的に純粋な形態（pure form）にある式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム−VIに記述されているプロセスに従って製造することができる。
【化４２】
2005505617.tif 000017
【００４５】
全ての記号が上で定義したものである式（VIａ）の化合物のジアゾ化では、式（VIｂ）の化合物を得ることができ、これは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて、硫酸、ＨＣｌ、酢酸などのような酸を用いた水性の酸性条件下で、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトンなどのような有機溶媒中で行うことができる。
【００４６】
一般式（VIｂ）の化合物の一般式（VIｃ）の化合物へのワンポットのエステル化及びエーテル化は、ＮａＨ、ＫＨ、ＫＯＨなどのような好適な塩基を用いて、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＨＭＰＡなどのような好適な溶媒中で、（VIｂ）の最初のジ脱プロトン化（di deprotonation）により行うことができ、ヨウ化エチルまたはヨウ化メチルなどのようなアルキルハロゲン化物での処理に引き続く。Ｅｔ3Ｏ+ＢＦ4-、Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4-、ジアルキルスルフェート（dialkylsulfate）のような他のアルキル化剤を使用してもよい。反応温度は、０℃から１００℃までで変化し得る。
【００４７】
ｎが０で、他の全ての記号が上で定義したものである式（VIｄ）の化合物への式（VIｃ）の化合物のニトロ化は、発煙硝酸、Ｎ2Ｏ5、濃硝酸及び濃硫酸の混合物、または、硝酸及び無水酢酸の混合物のようなニトロ化剤を用いて、溶媒の存在下あるいは純条件（neat condition）の下で、−１０℃から室温の範囲にある温度で、０．５から４時間までの範囲にある期間で行うことができる（Ref:Org.Synth.Col.Vol.I,396）。
【００４８】
式（VIｄ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への還元は、ガス状の水素、あるいは、ギ酸アンモニウム、シクロヘックス−１，４−ジエンなどのような水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で使用することができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。この反応はまた、この代わりに、アルコール、もしくは他の好適な溶媒、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、インジウム、ナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる。
【００４９】
本発明のさらなる別の実施形態において、ｍが０で、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈで、他の全ての記号が上で定義したものであり、鏡像異性的に純粋な形態にある式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム−VIIに記述されているプロセスに従って製造することができる。
【化４３】
2005505617.tif 000018
【００５０】
全ての記号が上で定義したものである式（VIIａ）の化合物のジアゾ化では、式（VIIｂ）の化合物を得ることができ、これは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて、硫酸、塩酸、酢酸などのような酸を用いた水性の酸性条件下で、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール、または１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのようなエーテル、またはアセトン、メチルエチルケトンなどのようなケトンといった任意の共溶媒の存在下で行うことができる。
【００５１】
式（VIIｂ）の化合物の式（VIIｃ）の化合物へのエステル化は、式Ｒ8−ＯＨで、Ｒ8がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような低級アルキル基を表す適当なアルコールを用いて、濃硫酸、乾燥ＨＣｌ（dry HCl）、ＢＦ3−ＯＥｔ2などのような好適な触媒の存在下でなすことができる。この反応は、用いられるアルコールの還流温度で行うことができる。この代わりに、ジアゾメタンもしくはＥｔ3Ｏ+ＢＦ4-、またはＭｅ3Ｏ+ＢＦ4-などといった試薬を、エステル化のために使用することもできる。
【００５２】
式（VIIｃ）の化合物の式（VIIｄ）の化合物への選択的なＯ−アルキル化は、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルなどのようなアルキルスルフェート、または、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、ｎ−プロピルヨウ化物、ｎ−プロピル臭化物、ヨウ化イソプロピル（isopropyl iodide）などのようなアルキルハロゲン化物を使用して、トルエン、ベンゼンなどのような炭化水素、または、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中で、分子ふるい及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ塩基の存在下でなすことができる。アルキルハロゲン化物がアルキル化試薬として使用される場合には、Ａｇ2Ｏ、ＰｂＯ、ＨｇＯなどのような重金属酸化物をアルキル化を行うために特に使用することができる。テトラアルキルアンモニウム水酸化物（tetraalkylammonium hydroxide）、または、テトラブチルアンモニウム塩化物（tetrabutylammonium chloride）、テトラブチルアンモニウム臭化物（tetrabutylammonium bromide）などのようなテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物（tetraalkylammonium halides）のような相間移動触媒を用いてもよい。
【００５３】
式（VIIｄ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への還元は、ガス状の水素あるいはギ酸アンモニウム、シクロヘックス−１，４−ジエンなどのような水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で使用することができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。この反応はまた、代わりに、アルコール、もしくは他の好適な溶媒、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、インジウム、ナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる。
【００５４】
本発明のさらなる別の実施形態において、ｍが０で、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈで、他の全ての記号が上で定義したものであり、鏡像異性的に純粋な形態にある式（Ｉ）の化合物を、以下のスキーム−VIIIに記述されているプロセスに従って製造することができる。
【化４４】
2005505617.tif 000019
【００５５】
全ての記号が上で定義したものである式（VIIａ）の化合物のジアゾ化では、式（VIIｂ）の化合物を得ることができ、これは、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル、亜硝酸カリウム、亜硝酸アンモニウムなどのようなジアゾ化剤を用いて、硫酸、塩酸、酢酸などのような酸を用いた水性の酸性条件下で、メタノール、エタノール、プロパノールなどのようなアルコール、または１，４−ジオキサン、ＴＨＦなどのようなエーテル、またはアセトン、メチルエチルケトンなどのようなケトンといった任意の共溶媒の存在下で行うことができる。
【００５６】
式（VIIｂ）の化合物の式（VIIｃ）の化合物へのエステル化は、式Ｒ8−ＯＨで、Ｒ8がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような低級アルキル基を表す適当なアルコールを用いて、濃硫酸、乾燥ＨＣｌ、ＢＦ3−ＯＥｔ2などのような好適な触媒の存在下でなすことができる。この反応は、用いられるアルコールの還流温度で行うことができる。この代わりに、ジアゾメタンまたはＥｔ3Ｏ+ＢＦ4-、またはＭｅ3Ｏ+ＢＦ4-などのような試薬を、エステル化のために使用することもできる。
【００５７】
式（VIIｃ）の化合物の式（VIIIａ）の化合物への還元は、ガス状の水素あるいはギ酸アンモニウム、シクロヘックス−１，４−ジエンなどのような水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で使用することができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。この反応はまた、代わりに、アルコール、もしくは他の好適な溶媒、好ましくはメタノール中のマグネシウム、鉄、スズ、サマリウム、インジウム、ナトリウムアマルガムのような金属溶媒還元を用いることによっても行うことができる。
【００５８】
式（VIIIａ）の化合物の式（VIIIｂ）の化合物へのＮ，Ｎ−ジベンジル化（N,N-dibenzylation）は、トルエン、ベンゼンなどのような炭化水素、または、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどのような溶媒中で、臭化ベンジル、塩化ベンジルなどのベンジルハロゲン化物を用いて、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのようなアルカリ塩基の存在下でなすことができる。テトラアルキルアンモニウム水酸化物、または、テトラブチルアンモニウム塩化物、テトラブチルアンモニウム臭化物などのようなテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物のような相間移動触媒を用いてもよい。この反応は、室温から用いられる溶媒の還流温度までの範囲で行うことができる。
【００５９】
式（VIIIｂ）の化合物の式（VIIIｃ）の化合物への加水分解は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのような水溶性アルカリ金属塩基を用いて、メタノール、エタノール、ＴＨＦなど、または、これらの混合物のような好適な共溶媒中で行うことができる。反応時間は、０．５時間から２４時間までの範囲にでき、好ましくは０．５時間から３〜４時間までであり、反応温度は、０℃から８０℃までの範囲にできる。
【００６０】
Ｒ5＝Ｒ6である一般式（VIIIｄ）の化合物への式（VIIIｃ）の化合物のワンポットのエステル化及びエーテル化は、トルエン、ベンゼンなどのような炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのようなジアルキルエーテル、または、ジメチルホルムアミド、ＨＭＰＡのような溶媒中での、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのような塩基で処理することによりなすことができ、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、ｎ−プロピルヨウ化物、ｎ−プロピル臭化物、ヨウ化イソプロピルなどのようなアルキルハロゲン化物、あるいは、硫酸ジエチル、硫酸ジメチルのようなアルキルスルフェート、あるいは、Ｅｔ3Ｏ+ＢＦ4-、Ｍｅ3Ｏ+ＢＦ4-などのようなアルキル化剤での処理に引き続く。反応時間は、２時間から２０時間までの範囲にわたり、反応温度は、０℃から８０℃までの範囲にできる。
【００６１】
式（VIIIｄ）の化合物の式（Ｉ）の化合物へのジベンジル化は、ガス状の水素あるいはギ酸アンモニウム、シクロヘックス−１，４−ジエンなどのような水素ドナー、及び、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ラネーニッケルなどのような触媒の存在下で行うことができる。触媒の混合物を、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸、エチルアセテートなどのような溶媒の存在下で使用することができる。大気圧から８０ｐｓｉまでの間の圧力を用いることができる。触媒は、好ましくは５〜１０％Ｐｄ／Ｃであり、使用される触媒の量は、１〜５０％ｗ／ｗの範囲にできる。
【００６２】
本発明に従う特に有用な化合物は以下のものを含む。
【００６３】
（±）エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（(±) Ethyl 2-ethoxy-3- (4-aminophenyl) propanoate）
（＋）エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（−）エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（±）エチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート（(±)Ethyl 2-ethoxy-3- [4- {N-heptyl-N-(2'-bromoethyl)} aminophenyl] propanoate）
（＋）エチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート
（−）エチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−[４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル]プロパノエート（(±) Methyl 2-ethoxy-3- [4- (N-heptylaminomethyl) phenyl] propanoate）
（＋）メチル２−エトキシ−３−[４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル]プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−[４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル]プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（(±) Methyl 2-ethoxy-3- (4-aminophenyl) propanoate）
（＋）メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート（(±) Methyl 2-ethoxy-3- (3-aminophenyl) propanoate）
（＋）メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート
（±）エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート（(±) Ethyl 2-isopropoxy-3- (4-aminophenyl) propionate）
（＋）エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
（−）エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
本発明の化合物は、以下のものを含む式（II）の化合物へと転化し得る。すなわち、
（±）エチル３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）エチル３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）メチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]オキサジン−４−ｙｌ）−２−オキソエチル）アミノメチル｝フェニル]プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]オキサジン−４−ｙｌ）−２−オキソエチル）アミノメチル｝フェニル]プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]オキサジン−４−ｙｌ）−２−オキソエチル）アミノメチル｝フェニル]プロパノエート
（±）２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]オキサジン−４−ｙｌ）−２−オキソエチル）アミノメチル｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（＋）２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]オキサジン−４−ｙｌ）−２−オキソエチル）アミノメチル｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（−）２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]オキサジン−４−ｙｌ）−２−オキソエチル）アミノメチル｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（±）メチル３−[４−｛５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）−５−オキソペンチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）メチル３−[４−｛５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）−５−オキソペンチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）メチル３−[４−｛５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）−５−オキソペンチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）−５−オキソペンチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）−５−オキソペンチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）−５−オキソペンチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）メチル３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）メチル３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）メチル３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）メチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）メチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）メチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）メチル２−エトキシ−３−[４−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−[４−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−[４−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパノエート
（±）メチル２−エトキシ−３−[３−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−[３−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−[３−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパノエート
（±）２−エトキシ−３−[４−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパン酸またはその塩
（＋）２−エトキシ−３−[４−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパン酸またはその塩
（−）２−エトキシ−３−[４−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパン酸またはその塩
（±）２−エトキシ−３−[３−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパン酸またはその塩
（＋）２−エトキシ−３−[３−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパン酸またはその塩
（−）２−エトキシ−３−[３−｛４−（３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルオキシ）ベンジル｝アミノフェニル]プロパン酸またはその塩
（±）エチル２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]チアジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（＋）エチル２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]チアジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（−）エチル２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]チアジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（±）２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]チアジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（＋）２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]チアジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（−）２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]チアジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（±）エチル２−エトキシ−３−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（＋）エチル２−エトキシ−３−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（−）エチル２−エトキシ−３−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（±）２−エトキシ−３−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（＋）２−エトキシ−３−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（−）２−エトキシ−３−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]プロパン酸またはその塩
（±）メチル２−エトキシ−３−[４−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エトキシ｝フェニルアミノメチル]フェニル]プロパノエート
（＋）メチル２−エトキシ−３−[４−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エトキシ｝フェニルアミノメチル]フェニル]プロパノエート
（−）メチル２−エトキシ−３−[４−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エトキシ｝フェニルアミノメチル]フェニル]プロパノエート
（±）２−エトキシ−３−[４−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エトキシ｝フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩
（＋）２−エトキシ−３−[４−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エトキシ｝フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩
（−）２−エトキシ−３−[４−[４−｛２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エトキシ｝フェニルアミノメチル]フェニル]プロパン酸またはその塩
（±）エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸またはその塩
（±）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸またはその塩
（±）エチル３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（＋）エチル３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（−）エチル３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（＋）３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（−）３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパン酸またはその塩
（±）エチル（２Ｓ）−３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（＋）エチル（２Ｓ）−３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（−）エチル（２Ｓ）−３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸及びその塩
（＋）３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸及びその塩
（−）３−[４−｛３−（２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸及びその塩
（±）エチル２−イソプロポキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（＋）エチル２−イソプロポキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（−）エチル２−イソプロポキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパノエート
（±）２−イソプロポキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパン酸及びその塩
（＋）２−イソプロポキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパン酸及びその塩
（−）２−イソプロポキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパン酸及びその塩
（±）エチル−３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（＋）エチル−３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（−）エチル−３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパノエート
（±）３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸及びその塩
（＋）３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸及びその塩
（−）３−[４−｛３−（２−メチル−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−メトキシプロパン酸及びその塩
[２Ｓ，Ｎ（１Ｒ）]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパンアミド（[2S, N (1R)]-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-2-ethoxy-3- [4- {3- (3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4-yl) propylamino} phenyl] propanamide）
[２Ｒ，Ｎ（１Ｒ）]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパンアミド
２Ｓ，Ｎ（１Ｒ）]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−エトキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパンアミド
[２Ｒ，Ｎ（１Ｒ）]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−エトキシ−３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパンアミド
[２Ｓ，Ｎ（１Ｒ）]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパンアミド塩酸塩（[2S, N (1R)]-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-2-ethoxy-3-[4-{3-(3, 4-dihydro-2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4-yl) propylamino} phenyl] propanamide hydrochloride salt）
[２Ｒ，Ｎ（１Ｒ）]−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２−エトキシ−３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]プロパンアミド塩酸塩
式（II）の新規の抗糖尿病性化合物、及び、それらの製造方法が、同日に同時に出願された「新しい二環式化合物及び薬剤におけるその使用、この製造方法及びこれを含む医薬組成物（New bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them）」と題された本願出願人のＰＣＴ出願に記述され、クレームされている。
【００６４】
上述の反応のうちのいずれかにおいて、基質分子（substrate molecule）におけるいずれかの反応基を、従来の化学的慣例に従って保護し得ることが認識されている。上述の反応のうちのいずれかにおける好適な保護基は、アミノ基の保護のためのヒドロキシル基、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ、Ｎ−Ｆｍｏｃなどを保護するターシャリーブチルジメチルシリルクロライド（tertiarybutyl dimethyl silylchloride）、メトキシメチルクロライド（methoxymethyl chloride）など、アルデヒドのためのアセタール保護、ケトンのためのケタール保護などである。そのような保護基の化成及び除去の方法は、保護される分子に適した従来法による。
【００６５】
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能であればいかなる方法でも、これらの単鏡像異性の形態（single enantiomeric form）にある反応体を用いることにより、あるいは、これらの単鏡像異性体の形態にある試薬または触媒の存在下で反応を行うことにより、あるいは、従来法により立体異性体の混合物を分解することにより製造することができる。好ましい方法のいくつかは、微生物分解の使用を含み、これは、マンデル酸、カンファースルホン酸（camphorsulfonic acid）、酒石酸、乳酸などのような、適用可能であればいかなるキラル酸でも、または、ブルシン、キナアルカロイド（cinchona alkaloids）及びこれらの誘導体などのようなキラル塩基で形成されるジアステレオマーの塩を分解する。一般に使用される方法は、ジェイクウィーズ（Jaques）らにより「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolution）」（ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience），１９８１）に編集されている。より詳しくは、ＹＲ8がＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸から誘導されるアミノアルコールで処理することによりジアステレオマーのアミドの１：１混合物へと転化させることができ、酸をアミドへと転化させる一般的な反応条件を用いることができ、このジアステレオマーは、分別再結晶かあるいはクロマトグラフィーのいずれかにより分離することができ、式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、純粋なジアステレオマーのアミドを加水分解することにより製造することができる。
【００６６】
本発明は、以下に与える実施例において詳細に説明されるが、これは、例示のためにのみ提供するものであって、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきものではない。
【００６７】
実施例１
エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
【化４５】
2005505617.tif 000020
【００６８】
工程（ｉ）
トリエチル２−エトキシホスフォノアセテートからのウィッティヒ塩（Wittig salt）（２６．５ｇ、１．５当量（eq）、９９．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中５０％）（５．３ｇ、２当量、１３２．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に調製した。これに、固体の４−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、１当量、６６．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、この結果得られた溶液を室温（ＲＴ）で１６時間攪拌した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水性のＮＨ4Ｃｌで洗浄した。この未精製物（crude）は、Ｚ及びＥ立体異性体にあるエチル４−ニトロ−２−エトキシシンナメートを含有する（１１ｇ）。
【００６９】
工程（ii）
工程（ｉ）で得られたエチル４−ニトロ２−エトキシシンナメートを、室温でエチルアセテート（１５０ｍｌ）中、Ｐｄ（１０％）／Ｃ−Ｈ2（６０ｐｓｉ）（１１ｇ）を用いて水素付加し、エチルアセテート／ヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠性油として表題の化合物を得た（９．４１ｇ、収率６０％）。
【００７０】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ : 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3372,1738.
Mass m/z (CI) : 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
実施例２
エチル２−エトキシ−３−［４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル］プロパノエート
【化４６】
2005505617.tif 000021
【００７１】
工程（ｉ）
調製１で得られたエチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（５ｇ、１当量、２１ｍｍｏｌ）、ヘプチルブロミド（１８．８ｇ、５当量、１０５ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ2ＣＯ3（１４．５ｇ、５当量、１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣を、希釈液としてエチルアセテート及びヘキサンの混合物を用いてクロマトグラフし、濃液（thick liquid）としてモノヘプチル化された（monoheptylated）生成物を得た（３．８５ｇｍ、収率５５％）。
【００７２】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 15H), 1.42- 1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.22-2.42 (m, 1H), 3.44- 3.64 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.1 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3396,1747.
Mass m/z (CI) : 335 (M+1), 290 (M-OC2H5).
工程（ii）
工程（ｉ）で得られたモノヘプチル化された生成物（３ｇ、１当量、８．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、無水Ｋ2ＣＯ3（３．７２ｇ、３当量、２７ｍｍｏｌ）の存在下で、過剰なジブロモエタン（１０当量）で処理し、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣を、希釈液としてエチルアセテート及びヘキサンの混合物を用いてクロマトグラフし、濃液としてエチル２−エトキシ−３−［４−｛Ｎ−へプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル］プロパノエートを得た（１．９８ｇ、収率５０％）。
【００７３】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H), 1.42- 1.68 (m, 2H), 2.90 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.28 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.50- 3.70 (m, 3H), 3.96 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 1747.
Mass m/z (CI) : 442 (M (79Br) +1), 444 (M (Br81) +1).
実施例３
メチル２−エトキシ−３−［４−（Ｎ−ヘプチルアミノメチル）フェニル］プロパノエート
【化４７】
2005505617.tif 000022
【００７４】
工程（ｉ）
調製５で得られたメチル３−［４−ホルミルフェニル］−２−エトキシプロパノエート（２ｇ、１当量、８．５１ｍｍｏｌ）、ヘプチルアミン（９７８ｍｇ、１当量、８．５１ｍｍｏｌ）及び触媒作用量（cat. amount）のｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏを、少量の活性化された分子ふるい（４Ａ）と共に、ＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れた。この反応混合物を、室温で２４時間後にシーライト（ｃｅｌｉｔｅ）に通過させてろ過し、このろ液をＤＣＭで希釈し、水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、未精製のメチル２−エトキシ−３−［４−（Ｎ−ヘプチルイミノメチル）フェニル］プロパノエートを得た。
【００７５】
工程（ii）
上の工程（ｉ）で得られた未精製のメチル２−エトキシ−３−［４−（Ｎ−ヘプチルイミノメチル）フェニル］プロパノエート（２．９５ｇ）を、メタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃で、濃ＨＣｌ（８５０μｌ、１当量、８．５１ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）（５３５ｍｇ、１当量、８．５１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。２〜３時間後、この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水性の炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この残渣をメタノール及びクロロホルムを用いてクロマトグラフし、粘稠液体として表題の化合物を得た（１．７１ｇ、収率６０％）。
【００７６】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 0.86 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.14 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.20- 1.40 (m, 9H), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.98 (d, J=6.3Hz 2H), 3.22- 3.41 (m, 1H), 3.48-3.67 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 2H).
IR (neat) cm-l : 3500 (br), 1748.
Mass m/z (CI) : 336 [M+1].
実施例４
メチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート
【化４８】
2005505617.tif 000023
【００７７】
調製１の工程（ｉ）で得られたエチル４−ニトロ−２−エトキシシンナメート（１０ｇ、１当量、３７．７ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（dry methanol）（４００ｍｌ）中、活性化されたマグネシウム削り屑（１８ｇ、２０当量、７５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、２〜３時間還流し、引き続き、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、冷たい水性の塩化アンモニウムで急冷した。この有機層を水及びかん水で洗浄した。この残渣をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、液体として表題の化合物を得た（６ｇ、収率７２％）。
【００７８】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.64 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.22- 3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.96 (t, J=6.8Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.3Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3350 (br), 1735.
Mass m/z (CI): 224 [M+1].
実施例５
メチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート
【化４９】
2005505617.tif 000024
【００７９】
工程（ｉ）
トリエチル２−エトキシホスフォノアセテートのウィッティヒ塩（３４．３ｍｌ、２当量、１３２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（油中５０％）（６．２８ｇ、２当量、１３２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に調製した。これに、固体の３−ニトロベンズアルデヒド（１０ｇ、１当量、６６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。この結果得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水性のＮＨ4Ｃｌで洗浄した。この未精製物は、Ｚ及びＥ立体異性体にあるエチル４−ニトロ−２−エトキシシンナメートを含有する（１５ｇ、収率８６％）。
【００８０】
工程（ii）
工程（ｉ）で得られた未精製の化合物（１５ｇ、１当量、５６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解した。これに、ギ酸アンモニウム（３５．６ｇ、１０当量、５６６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｇ）を加え、この混合反応物を室温で１６時間攪拌した。この触媒をろ過し、メタノールをロータ蒸気（rotavapour）上で濃縮した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣をクロマトグラフし、（Ｅ）及び（Ｚ）異性体としてメチル２−エトキシメタアミノシンナメートを得た（１０ｇ、収率７５％）。
【００８１】
工程（iii）
工程（ii）で得られたメチル２−エトキシメタアミノシンナメート（１０ｇ、１当量、４２．５ｍｍｏｌ）をマグネシウム（２０．４ｇ、２０当量、８５０ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（５００ｍｌ）で処理した。この混合反応物を２〜３時間還流し、引き続き、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、冷たい水性の塩化アンモニウムで急冷した。この有機層を水及びかん水で洗浄した。この残渣をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠液体として表題の化合物を得た（８．０６ｇ、収率８０％）。
【００８２】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.15 (t, J=6.8Hz, 3H), 2.96 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.22- 3.42 (m, 1H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01 (t, J=6.4Hz, 1H), 6.50-6.62 (芳香族, 3H), 7.06 (t, J=7.8Hz, 1H).
IR (neat) cm-l : 3360, 1738.
Mass m/z (CI) : 224 (M+1).
実施例６
（Ｓ）−エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
【化５０】
2005505617.tif 000025
【００８３】
工程（ｉ）
水（５０ｍＬ）、Ｈ2ＳＯ4（１Ｍ、６０ｍＬ）及びアセトン（１５０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−（４−ニトロフェニル）アラニン（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、攪拌しながら３０分間かけて、水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９．８５ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）の溶液を液滴した。この反応混合物を、−５℃から０℃でさらに１．５時間攪拌し、引き続き、室温で１６時間攪拌した。アセトンを除去し、その後、この反応混合物を５００ｍＬエチルアセテートで希釈した。有機層をかん水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。この未精製の塊を、イソプロピルアセテートからの結晶化により精製した（９．０ｇ、９６％）。
【００８４】
Mp: 134-136 ℃
[α]D :-25° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ : 3.04 (dd, J=14, 7.8Hz, 1H), 3.24 (dd, J=14, 4, Hz, 1H), 4.39 (dd, J=7.3, 4.1Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3485, 3180, 2927, 1715, 1515, 1343.
Mass m/z (CI): 212 (M+1).
工程（ii）
上の工程（ｉ）で得られた（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（９．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、濃Ｈ2ＳＯ4（３２６ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、５時間から６時間還流した。この反応混合物を、水性の炭酸水素ナトリウムで中和した。エタノールをロータ蒸気上で濃縮し、この残渣をエチルアセテート中に溶解した。有機層を、水性の炭酸水素ナトリウム、水、かん水で洗浄し、その後、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。ジイソプロピルエーテルからの結晶化により、この未精製の塊から所望の生成物を得た（８．０ｇ、７８．５％）。
【００８５】
Mp: 74-76℃.
[α]D : -13° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ : 1.30 (t, J=7Hz, 3H), 3.06 (dd, J=14, 7, Hz, 1H), 3.25 (dd, J=14, 4.3, Hz, 1H), 4.25 (q, J=7Hz, 2H), 4.25 (dd, J=7, 4.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3432, 2924, 1736, 1518, 1347.
Mass m/z (CI): 240 (M+1).
工程（iii）
乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中の、上の工程（ii）で得られた（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート（４．７７ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）、分子ふるい（４Ａ）（５．０ｇ）及び粉末化Ａｇ2Ｏ（１３．８ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨウ化エチル（６．４ｍＬ、７９．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。この混合反応物をシーライトに通過させてろ過し、濃縮した。この未精製の塊をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠液体として所望の生成物を得た（３．５ｇ、単離した収率６７％）。未反応の出発原料を回収した（９００ｍｇ）。これは再利用可能である。
【００８６】
[α]D :-26° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ : 1.15 (t, J=7Hz, 3H); 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H); 3.10 (d, J=3.8Hz, 1H); 3.13 (s, 1H); 3.16-3.35 (m, 1H); 3.45-3.65 (m, 1H) ; 4.03 (dd, J=7.5, 5.4 Hz, 1H) ; 4.21 (q, J=7.2Hz, 2H); 7.43 (d, J=8.6Hz, 2H); 8.15 (d, J=8.6Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 2980, 1747, 1604, 1521, 1347.
Mass m/z (CI): 268 (M+1).
工程（iv）
上の工程(iii)で得られた（Ｓ）−エチル２−エトキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート（６．０、２５．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を加え、水素ガス（２０ｐｓｉ）を用いて３〜４時間で水素化した。この反応混合物をシーライトに通過させてろ過し、このろ液を濃縮してシロップ状の塊を得た。この生成物を定量的な収率（quantitative yield）で得た。
【００８７】
[α]D : -14.2° (c 1.0, MeOH).
キラル HPLC: > 98% ee.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.16 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.22 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.90 (d, J=6.3Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.24-3.42 (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.3Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.0Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3372,1738.
Mass m/z (CI) : 238 (M+1), 192 (M-OC2H5).
実施例７
（Ｓ）−エチル２−メトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
【化５１】
2005505617.tif 000026
【００８８】
工程（ｉ）
乾燥アセトニトリル（２６０ｍＬ）中の、調製２０の工程（ii）で得られた（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート（１２．５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及び粉末化Ａｇ2Ｏ（３６．３ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨウ化メチル（１３ｍＬ、２０９．２ｍｍｏｌ）を加えた。活性化された分子ふるい（４Ａ）（１２．５ｇ）を加え、その後、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をシーライトに通過させてろ過し、濃縮した。この未精製の塊をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠液体として所望の生成物を得た（１０．０ｇ、７５％）。
【００８９】
[α]D : -30.1° (c 1.0, MeOH)
1H NMR (CDCl3) δ : 1.24 (t, J=7.1Hz, 3H); 3.09 (d, J=5.4Hz, 1H); 3.12 (d, J=2.7Hz, 1H); 3.35 (s, 3H); 3.96 (dd, J=7.5, 5.1 Hz, 1H); 4.19 (q, J=7.1Hz, 2H); 7.39 (d, J=8.6Hz, 2H); 8.13 (d, J=8.6Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 2995, 1747, 1604, 1521, 1343.
Mass m/z (CI) : 254 (M+1).
工程（ii）
上の工程（ｉ）で得られた（Ｓ）−エチル２−メトキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート（８．０、３１．６ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）を加え、水素ガス（２０ｐｓｉ）を用いて３〜４時間で水素化した。この反応混合物をシーライトに通過させてろ過し、シロップ状の塊になるまで濃縮した。エチルアセテート／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーの後、濃液として所望の生成物を単離した（７．０ｇ、定量的）。
【００９０】
[α]D : -14.1° (c 1.0, MeOH).
キラル HPLC: > 98% ee.
1H NMR (CDCl3) δ : 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.91 (d, J=6.1Hz, 2H), 3.30 (bs, 2H, NH2), 3.34 (s, 3H), 3.88 (t, J=6.2Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.1Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3372, 2985, 2932, 1739, 1627, 1519.
Mass m/z (CI) : 223 (M), 234 (M+1), 192 (M-OMe).
実施例８
エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネート
【化５２】
2005505617.tif 000027
【００９１】
工程（ｉ）
４−ニトロフェニルアラニン（５ｇ、１当量、ｍｍｏｌ）を、乾燥エタノール（ｍＬ）及び塩化チオニル（ｍＬ）の溶液に−５℃で少しずつ加えた。これを室温でさらに１時間攪拌し、引き続き、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を、ロータ蒸気上で濃縮し、トルエンと共に共沸し、その後、高真空ポンプ（high vaccum pump）上で乾燥し、白色固体として４−ニトロフェニルアラニンエチルエステルハイドロクロライドを得た（定量的な収率）。
【００９２】
工程（ii）
工程（ｉ）で得られた４−ニトロフェニルアラニンエチルエステルハイドロクロライド（２ｇ、１．０当量、７．２８ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（１５０ｍＬ）中に溶解した。これに、Ｎａ2ＣＯ3（３８６ｍｇ、０．５当量、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、濃油（thick oil）として４−ニトロフェニルアラニンエチルエステルを得た（１．５５ｇ、８９％）。
【００９３】
工程（iii）
上の工程（ii）で得られた４−ニトロフェニルアラニンエチルエステル（１．５５ｇ、１．０当量、６．５１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（３３ｍＬ）に溶解した。これに、氷酢酸（２０μＬ、０．０５当量、０．３３ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（９５８μＬ、１．１当量、７．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をリフラックスで３０分間加熱した。この反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して（注意！）、黄色がかった液体を得た。
【００９４】
工程（iv）
このようにして工程（iii）で得られた液体（１．５４ｇ、１．０当量、６．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥イソプロパノール（３１ｍＬ）中に溶解し、これに触媒作用量のＲｈ2（ＯＡｃ）4．２Ｈ2Ｏ（３８ｍｇ、０．０２当量、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。イソプロパノールを濃縮し、この反応混合物をエチルアセテートで希釈した。この有機層を水及びかん水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。エチルアセテート及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の化合物エチル２−イソプロポキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネートを得た（１．２５ｇ、全部で６１％）。
【００９５】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 0.92 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.16 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.4Hz, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.52 (五重線, 1H) ; 4.08 (dd, J=8.7 及び 4.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.4Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7Hz, 2H), 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 2975, 1747, 1602, 1522, 1347.
Mass m/z (CI): 282 [M+1]
工程（ｖ）
工程（ｖ）で得られたエチル２−イソプロポキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオネート（１．５２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、エチルアセテート（２００ｍＬ）中にて室温で、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を使用して１０ｐｓｉ圧力の分子水素下で、３〜４時間で水素化した。この反応混合物をろ過し、このろ液を減圧下で濃縮した後に、所望の生成物を単離した。この未精製の塊のエチルアセテート及びヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーで、所望の化合物エチル２−イソプロポキシ−３−（４−アミノフェニル）プロピオネートを得た（１．１６ｇ、全部で８６％）。
【００９６】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 0.97 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.49 (五重線, 1H); 3.98 (dd, J=8.1 及び 5.7 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3455, 3371, 2975, 2929, 1737, 1626, 1519.
Mass m/z (CI) : 252 [M+1]
式（Ｉ）の化合物が式（II）の化合物に転化するところである代表的な実施例
実施例９
エチル３−[４−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
【化５３】
2005505617.tif 000028
【００９７】
工程（ｉ）
乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン（３．０ｇ、１当量、２２．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２２．５ｍｌ、１０当量、２２２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（７．０５ｇ、３当量、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、液状の塊として３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルブロミドを得た（２．６ｇ、４７％）。
【００９８】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.10-2.30 (m, 2H), 3.37 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.40- 3.56 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.3Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, 芳香族, 4H).
Mass m/z (CI) : 255 (M (79Br)), 256 (M (79Br) +1), 257 (M (Br81)), 258 (M (Br8l) +1).
工程（ii）
実施例１で得られたエチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（２ｇ、１当量、８．４ｍｍｏｌ）、上の工程（ｉ）で得られた３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルブロミド（２．３６ｇ、１．１当量、９．３ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ2ＣＯ3（３．５ｇ、３当量、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）中で、７０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣を、溶離剤としてエチルアセテート及びヘキサンの混合物を用いてクロマトグラフし、粘稠液体として表題の化合物を得た（１．０４ｇ、収率３０％）。
【００９９】
1H NMR (200MHz, CDCl3) 1.17 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.92 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.20 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.22-3.41 (m, 5H), 3.45 - 3.62 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.05-4.37 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.61-6.85 (m, 4H), 7.05 (d, J=8.3Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 3396 (br), 1740.
Mass m/z (CI): 413 (M+1).
実施例１０
エチル３−[４−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−｛２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）エチルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
【化５４】
2005505617.tif 000029
【０１００】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン（１８５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、実施例２で得られたエチル２−エトキシ−３−[４−｛Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（２’−ブロモエチル）｝アミノフェニル]プロパノエート（５００ｍｇ、１当量、１．１３ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ2ＣＯ3（４６８ｍｇ、３当量、３．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中で、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣を、希釈液としてエチルアセテート及びヘキサンの混合物を用いてクロマトグラフし、濃液として表題の化合物を得た（３６３ｍｇ、収率６３％）。
【０１０１】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 0.88 (bt, J=6.3Hz, 3H), 1.05-1.42 (m, 14H), 1.42- 1.68 (m, 2H), 2.92 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.25 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 1H), 3.50- 3.70 (m, 3H), 3.97 (t, J=6.6Hz, 1H), 4.08 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.99 (s, 4H), 7.10 (d, J=8. 0Hz, 2H).
IR (neat) cm-1 : 1747.
Mass m/z (CI) : 511 (M+1).
実施例１１
メチル３−[３−｛３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
【化５５】
2005505617.tif 000030
【０１０２】
工程（ｉ）
乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン（３．０ｇ、１当量、２２．２ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（２２．５ｍｌ、１０当量、２２２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（７．０５ｇ、３当量、６６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、液状の塊として３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルブロミドを得た（２．６ｇ、４７％）。
【０１０３】
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ : 2.10-2.30 (m, 2H), 3.37 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.40- 3.56 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.3Hz, 2H), 6.60-6.90 (m, 芳香族, 4H).
Mass m/z (CI) : 255 (M (79Br)), 256 (M (79Br) +1), 257 (M (Br81)), 258 (M (Br81) +1).
工程（ii）
実施例５で得られたメチル２−エトキシ−３−（３−アミノフェニル）プロパノエート（２００ｍｇ、１当量、０．８９ｍｍｏｌ）、上の工程（ｉ）で得られた３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルブロミド（２５３ｍｇ、１．１当量、０．９８ｍｍｏｌ）及び無水Ｎａ2ＣＯ3（２８５ｍｇ、３当量、２．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で、７０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣を、エチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠液体として表題の化合物を得た（３０４ｍｇ、収率８６％）。
【０１０４】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.17 (t, J=7Hz, 3H), 1.98 (q, J=7Hz, 2H), 2.92 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.19 (t, J=7Hz, 2H), 3.22-3.41 (m, 5H), 3.45-3.62 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.3Hz, 2H), 6.40-6.82 (m, 芳香族, 6H), 6.75 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.8Hz, 1H).
IR (neat) cm-1: 3380 (br), 1743, 1680.
Mass m/z (CI): 399 (M+1).
実施例１２
エチル３−[４−｛３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルアミノ｝フェニル]−２−エトキシプロパノエート
【化５６】
2005505617.tif 000031
【０１０５】
工程（ｉ）
乾燥アセトン（１６０ｍｌ）中の２−ニトロ−５−フルオロフェノール（５ｇ、１当量、３１．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセテート（３．８ｍｌ、１．１当量、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（８．７ｇ、２当量、６３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。この反応混合物をシーライトに通過させてろ過し、その後、ロータ蒸気上で濃縮した。この残渣をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄し、未精製の化合物を得た（６ｇ、収率７８％）。これを、工程（ii）で使用した。
【０１０６】
工程（ii）
工程（ｉ）で得られた未精製の化合物（６ｇ、１当量、２８．８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（１５０ｍｌ）中に入れた。これに、鉄粉（８．０６ｇ、５当量、１４４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２５ｍｌ、１５当量、４３２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４時間加熱した。この反応混合物から溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈した。エチルアセテート層を水性の塩化アンモニウム、水及びかん水で洗浄した。この残渣をクロマトグラフし、固体として３−オキソ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[ｂ][１，４]オキサジンを得た（２．２ｇ、融点２０４〜２０６℃、収率４６％）。
【０１０７】
1H NMR (200 MHz, CDCl3+DMSO-d6) δ : 4.52 (s, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.3 及び 5.8 Hz, 1H), 10.63 (bs, 1H).
IR (KBr) cm-1 : 1677,1622.
Mass m/z (CI): 168 (M+1).
工程（iii）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の工程（ii）で得られた３−オキソ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン（２．２ｇ、１当量、１３．１ｍｍｏｌ）をＬＡＨ（１．５ｇ、３当量、３９．５ｍｍｏｌ）を含有する還流しているＴＨＦ（６０ｍｌ）に液滴した。これをさらに３時間還流し、エチルアセテートで急冷した。これに、水（１．５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）及び水（４．５ｍｌ）を連続して加えた。Ａｌ（ＯＨ）3．Ｈ2Ｏが沈殿したら、これをシーライトに通過させてろ過した。このろ液をロータ蒸気上で濃縮し、クロマトグラフし（エチルアセテート及びヘキサン）、黄色い油として７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジンを得た（１．３ｇ、収率６５％）。
【０１０８】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.80 (bs, 1H), 3.38 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.48-6.56 (芳香族, 3H).
IR (neat) cm-1 : 3395 (br), 2957, 1606.
Mass m/z (CI) : 154 (M+1).
工程（iv）
乾燥ＤＭＦ（８５ｍｌ）中の上の工程（iii）で得られた７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン（１．３ｇ、１当量、８．４９ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（８．６ｍｌ、１０当量、８４．９ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（２．７ｇ、３当量、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠性油として３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルブロミドを得た（１．１ｇ、収率４７％）。
【０１０９】
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 2.10-2.28 (m, 2H), 3.30 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.24 (t, J=4.4Hz, 2H), 6.50-6.70 (芳香族, 3H).
Mass m/z (CI): 274 [M (79Br) +1], 276 [M (81Br) +1].
工程（ｖ）
実施例６で得られた（Ｓ）−エチル２−エトキシ−３−（４−アミノフェニル）プロパノエート（２．２０ｇ、１当量、９．２８ｍｍｏｌ）、上の工程（iv）で得られた３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−４−ｙｌ）プロピルブロミド（３．３０ｇ、１．３当量、１２．０６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ2ＣＯ3（３．８４ｇ、３当量、２７．８４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（５９７ｍｇ、０．２当量、１．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（４７ｍＬ）中、９０℃で２０時間加熱した。この反応混合物をエチルアセテートで希釈し、水及びかん水で洗浄した。この残渣をエチルアセテート及びヘキサンを用いてクロマトグラフし、粘稠液体として表題の化合物を得た（１．７８ｇ、収率４４．５％）。
【０１１０】
[α]D : -9.2° (c 1.0, MeOH).
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ : 1.17 (t, J=7Hz, 3H), 1.23 (t, J=7Hz, 3H), 1.89 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.90 (d, J=6.5Hz, 2H), 3.10-3.42 (m, 7H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.95 (t, J=6.7Hz, 1H), 4.10-4.30 (m, 4H), 6.40-6.70 (m, 芳香族, 5H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 2H).
IR (neat) cm-1: 3394 (br), 2978, 1740, 1617, 1514.
Mass m/z (CI) : 431 (M+1).
【国際公開パンフレット】
2005505617.tif 000059
2005505617.tif 000060
2005505617.tif 000061
2005505617.tif 000062
2005505617.tif 000063
2005505617.tif 000064
2005505617.tif 000065
2005505617.tif 000066
2005505617.tif 000067
2005505617.tif 000068
2005505617.tif 000069
2005505617.tif 000070
2005505617.tif 000071
2005505617.tif 000072
2005505617.tif 000073
2005505617.tif 000074
2005505617.tif 000075
2005505617.tif 000076
2005505617.tif 000077
2005505617.tif 000078
2005505617.tif 000079
2005505617.tif 000080
2005505617.tif 000081
2005505617.tif 000082
2005505617.tif 000083
2005505617.tif 000084
2005505617.tif 000085
2005505617.tif 000086
2005505617.tif 000087
2005505617.tif 000088
2005505617.tif 000089
2005505617.tif 000090
2005505617.tif 000091
2005505617.tif 000092
2005505617.tif 000093
2005505617.tif 000094
2005505617.tif 000095
2005505617.tif 000096
2005505617.tif 000097
2005505617.tif 000098
2005505617.tif 000099
2005505617.tif 000100
2005505617.tif 000101
2005505617.tif 000102
2005505617.tif 000103
2005505617.tif 000104
2005505617.tif 000105
2005505617.tif 000106
2005505617.tif 000107
2005505617.tif 000108
2005505617.tif 000109
2005505617.tif 000110
2005505617.tif 000111
2005505617.tif 000112
2005505617.tif 000113
2005505617.tif 000114
2005505617.tif 000115
2005505617.tif 000116
2005505617.tif 000117
2005505617.tif 000118
2005505617.tif 000119
2005505617.tif 000120
2005505617.tif 000121
2005505617.tif 000122
【国際調査報告】
2005505617.tif 000123
2005505617.tif 000124
2005505617.tif 000125