(57)【要約】少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具であって、以下の：徐放性支持材料；上記徐放性支持材料中又はその上で運ばれる医薬として活性な組成物；及びデリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；を含み、そして上記医薬として活性な組成物が、以下の：少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合によりその担体；を含み、上記医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は医薬として活性な組成物中で運ばれる前記器具。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具であって、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される前記器具。
【請求項２】
前記器具が、未被覆ロッド若しくは被覆ロッド、又は分散マトリックス・タイプである、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項３】
前記器具が、その上にシリコーン・コーティングをもつロッドの形態を有する、請求項２に記載の徐放性器具。
【請求項４】
前記の医薬として活性な成分が、前記器具の総重量に基づいて約４０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項５】
前記支持材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項６】
前記支持材料が、シリコーン・ベースの重合体から形成される、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項７】
前記シリコーン・ベースの重合体が、メチル−ビニル・ポリシロキサン重合体を含む、請求項６に記載の徐放性器具。
【請求項８】
前記シリコーン・ベースの重合体が、補強増量剤としてのヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマーを含む、請求項６に記載の徐放性器具。
【請求項９】
前記シリコーン・ベースの重合体が、前記器具の総重量に基づいて約１５重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項６に記載の徐放性器具。
【請求項１０】
前記シリコーン・ベースの重合体が、前記器具の総重量に基づいて約２５重量％〜６５重量％の量で存在する、請求項９に記載の徐放性器具。
【請求項１１】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項１２】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項１１に記載の徐放性器具。
【請求項１３】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項１４】
前記の支持材料及びＸ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項１３に記載の徐放性器具。
【請求項１５】
前記医薬として活性な組成物が、アセトン血症用製剤、同化剤、麻酔剤、鎮痛剤、制酸剤、抗関節炎薬、抗体、抗痙攣薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗菌薬、駆虫薬、抗原虫薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス性医薬、行動修正薬、生物製剤、血液及び代用血液、気管支拡張薬及び去痰薬、癌治療及び関連する医薬、循環器用医薬、中枢神経系用医薬、コクシジウム阻止剤及び殺コクシジウム剤、避妊薬、造影剤、糖尿病治療、利尿薬、不妊治療用医薬、成長ホルモン、成長促進物質、造血薬、止血薬、ホルモン補充療法、ホルモン及びアナログ、免疫促進剤、ミネラル、筋弛緩薬、天然の産物、栄養補助食品及び栄養素、肥満症治療薬、眼科用医薬、骨粗鬆症薬、疼痛治療薬、ペプチド及びポリペプチド、呼吸器用医薬、鎮静剤及びトランキライザ、移植用製品、尿酸性化剤、ワクチン及びアジュバント、並びにビタミンから成る群の１以上から選ばれる医薬として活性な成分を含む、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項１６】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項１５に記載の徐放性器具。
【請求項１７】
前記の医薬として活性な成分が、アデノウイルス、炭疽菌、ＢＣＧ、クラミジア、コレラ、サーコウイルス、古典型ブタ・コレラ、コロナウイルス、ジフテリア−破傷風、ジステンパー・ウイルス、ＤＴａＰ、ＤＴＰ、Ｅ.コリ、アイメリア（コクシジウム症）、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、口蹄疫、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｂ型肝炎／Ｈｉｂ、ヘルペス・ウイルス、Ｈｉｂ、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、麻疹、麻疹−風疹、髄膜炎菌、ＭＭＲ、流行性耳下腺炎、マイコプラズマ、パラ・インフルエンザ・ウイルス、パルボウイルス、パスツレラ、百日咳、ペスチウイルス、肺炎、双球菌、ポリオ（ＩＰＶ）、ポリオ（ＯＰＶ）、仮性狂犬病、狂犬病、呼吸器多核体ウイルス、ロータウイルス、風疹、サルモネラ、破傷風、腸チフス、水痘、及び黄熱病に対するワクチンから成る群の１以上から選ばれるワクチン成分を含む、請求項１６に記載の徐放性器具。
【請求項１８】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項１７に記載の徐放性器具。
【請求項１９】
前記の医薬として活性な成分が、イベルメクチンを含む駆虫剤を含む、請求項１８に記載の徐放性器具。
【請求項２０】
少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具であって、以下の：
徐放性支持材料；
上記支持材料中又はその上に担持される駆虫組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記駆虫組成物が、以下の：
少なくとも１種類の駆虫成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記駆虫成分が、上記デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％超の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される前記器具。
【請求項２１】
前記駆虫成分が、大環状ラクトン又は昆虫成長調節剤、あるいはその混合物を含む、請求項２０に記載の徐放性器具。
【請求項２２】
前記大環状ラクトンがイベルメクチンを含む、請求項２１に記載の徐放性器具。
【請求項２３】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項２０に記載の徐放性器具。
【請求項２４】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項２３に記載の徐放性器具。
【請求項２５】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項２０に記載の徐放性器具。
【請求項２６】
以下の：
徐放性支持材料；
医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；そして場合により
その担体；
を含み；かつ、
上記医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在する、
部分的にＸ線不透過性の徐放性デリバリー器具の製造方法であって、以下のステップ：
以下の：
シリコーン・ベースの重合体；
上記デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
架橋剤；
医薬として活性な成分；場合により医薬担体；
触媒成分；
硬化阻害剤；
を準備し、
上記成分を混合し；そして
上記シリコーン・ベースの重合体の少なくとも一部、上記医薬担体、触媒、及び／又はＸ線不透過性材料を一緒に前もって混合して、第１の部分を形成し；
上記架橋剤、残りの全てのシリコーン・ベースの重合体、硬化阻害剤、及び医薬として活性な物質、及び／又は上記Ｘ線不透過性材料を、上記の医薬として活性な物質の少なくとも一部が湿るのに十分な間、前もって混合して、第２の部分を形成し；そして
上記混合物を成形装置又は押出機に上記成分が凝固するのを可能にするのに十分な時間のための温度で送り出し、徐放性デリバリー器具を形成する、
を含む前記製造方法。
【請求項２７】
前記シリコーン・ベースの重合体がメチル−ビニル・シロキサン重合体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記シリコーン・ベースの重合体が補強増量剤をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記補強増量剤が、前記反応混合物の総重量に基づいて約５〜１５重量％の量で存在するヒュームド・シリカである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記架橋剤がシロキサン重合体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記金属触媒が、白金又はロジウム触媒を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記の低温硬化阻害剤が不飽和シクロシロキサンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記の医薬として活性な成分が、イベルメクチンを含む駆虫剤を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、ワクチン、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
以下のステップ：
前記反応混合物の総重量に基づいて約１５重量％〜２５重量％の量で、医薬として活性な成分のための担体を準備し；そして
上記医薬担体を、前記第１の部分に、前もって混合する、
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬担体が、塩化ナトリウム又はマンニトール、あるいはその混合物を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記の医薬として活性な成分の一部が、前記第１の部分に含まれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
以下のステップ：
液体コーティング組成物を準備し；そして
前記器具を上記コーティング組成物によってコートする、
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
前記の液状コーティング組成物が液体シロキサン成分を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記コーティング工程が、徐放性器具の形成に続いて行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記工程が、前記コーティング層が器具の周りに同心円状に堆積するような同時押出し装置を利用する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具を含む徐放性器具を含む生体適合性物品であって、
ここで、上記徐放性デリバリー器具が、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記の医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される、前記生体適合性物品。
【請求項４７】
前記の医薬として活性な成分が、徐放性器具の総重量に基づいて約４０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項４８】
前記生体適合性物品が、医療機器、器具、又は人工補装具、あるいはその一部である、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項４９】
前記生体適合性物品が、カテーテル、義装具、又は再建外科、口腔外科若しくは美容外科のための医用移植片である、請求項４８に記載の生体適合性物品。
【請求項５０】
前記生体適合性物品が、骨又は類似物の欠損を置き換えるか又は埋めるための医用移植片である、請求項４９に記載の生体適合性物品。
【請求項５１】
前記支持材料がシリコーン・ベースの重合体から形成される、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項５２】
前記シリコーン・ベースの重合体がメチル−ビニル・ポリシロキサン重合体を含む、請求項５１に記載の生体適合性物品。
【請求項５３】
前記シリコーン・ベースの重合体が、補強増量剤としてのヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマーを含む、請求項５１に記載の生体適合性物品。
【請求項５４】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項５５】
前記の医薬として活性な成分が抗凝血剤を含む、請求項５４に記載の生体適合性物品。
【請求項５６】
前記生体適合性物品がカテーテルである、請求項５５に記載の生体適合性物品。
【請求項５７】
前記の医薬として活性な成分が、抗狭心症用医薬を含む、請求項５６に記載の生体適合性物品。
【請求項５８】
前記生体適合性物品が、人工心臓弁、動脈の移植片、又はその一部である、請求項５７に記載の生体適合性物品。
【請求項５９】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、ワクチン、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項６０】
前記の医薬として活性な成分が神経成長因子を含む、請求項５９に記載の生体適合性物品。
【請求項６１】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項６２】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項６１に記載の生体適合性物品。
【請求項６３】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項６４】
少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具を、そのような治療を必要としている（ヒトを含む）動物に投与することを含む、上記動物の病状の治療及び予防方法であって、
ここで、上記徐放性デリバリー器具が、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記の医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される前記方法。
【請求項６５】
前記の医薬として活性な成分が、前記器具の総重量に基づいて４０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記支持材料がシリコーン・ベースの重合体から形成される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記シリコーン・ベースの重合体がメチル−ビニル・ポリシロキサン重合体を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記シリコーン・ベースの重合体が、補強増量剤としてのヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマーを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記の医薬として活性な成分が、イベルメクチンを含む駆虫剤を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、ワクチン、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記徐放性器具が、生体適合性物品の一部を形成する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
前記生体適合性物品が、カテーテル、義装具、又は再建外科、口腔外科若しくは美容外科のための医用移植片である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記生体適合性物品がカテーテルであり、かつ、前記の医薬として活性な成分が抗凝血剤を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記生体適合性物品が人工心臓弁、動脈の移植片、又はその一部であり、かつ、前記の医薬として活性な成分が抗狭心症用医薬を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項６４に記載の方法。
【請求項７７】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７９】
前記治療される動物が、羊、牛、ヤギ、馬、ラクダ、豚、犬、猫、フェレット、ウサギ、有袋動物、バッファロー、ヤック、霊長類、ヒト；鶏、ガチョウ、及び七面鳥を含む鳥；ラットとマウスを含む齧歯動物；魚、並びに爬虫類の動物から成る群から選ばれる、請求項６４に記載の方法。
【請求項８０】
前記治療される動物が、牛、羊、豚、犬、及びヒトから選ばれる、請求項７９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放性医薬組成物、そして特にその製造方法に関する。より特に、本発明は、医薬の有効添加量（ｐａｙｌｏａｄ）の有意な増加を提供し、かつ、少なくとも部分的にＸ線不透過性をもつように修飾される徐放性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
多数のドラッグデリバリー器具が先行技術において知られている。
例えば、担体として疎水性ポリマー材料を使用する薬剤徐放製剤は、生体内への投与後にも非分解性である。そのような製剤からの薬剤の徐放には２つの方法が存在する；一方は、添加剤、例えばアルブミンを使用したもの（日本国特許出願公開公報（特開平）Ｎｏ．６１９５９／１９９５）、そして他方は、疎水性重合体のみから成る外層を形成することによるもの（日本国特許出願公開公報（特開平）Ｎｏ．１８７９９４／１９９５）。
【０００３】
しかし、病気の徴候が、高閾値血漿レベルを要求する、及び／又は複数の医薬のデリバリーを要求する、及び／又は長期間にわたり続けられるような徐放を要求する場合に、先行技術で知られているドラッグデリバリー器具は一般に不十分な薬物添加量を示す。
【０００４】
生体内に植え込むことができる徐放性デリバリー装置は、医薬の作用によって引き起こされた副作用の事件において、上記移植片を取り除くことができるため注射薬を越える大きな利点を提供する。しかし、触診によって速やかに移植片を見つけることは時々困難である。
【０００５】
例えば、軟組織中の移植片を見つけるのにＸ線を使用できるように、硫酸バリウムを含む材料の付加によって、移植片をＸ線不透明にできることを発見した。
先行技術で知られている医療デバイスに使用されるあるシリコーン・チューブが、縞に、一般に外径の２０％に硫酸バリウムを加えることによってＸ線不透過性になる。硫酸バリウムによる外側の被覆が非常に薄い層により外径の１００％を覆い、そして移植片が薬物をデリバリーするために使用されるので、本発明は先行技術のチューブと異なる。
さらに、徐放性移植片を製造するための先行技術で知られている技術は、押出し又は成形装置に基づいたシリコーン・ベースの技術を利用する。
【０００６】
商業的な量までそのような技術を拡大しようと試みて、困難に遭遇した。同様に、セフチオフル及び組み換えブタ・ソマトトロピン（ｒＰＳＴ）のような医薬として活性な物質に、そのような押出し技術を適用しようとして困難に遭遇した。例えば、そのような活性は、それらの化学組成又は温度感受性を示すことを原因としてシリコーンの化学的性質により妨げられる。
【発明の開示】
【０００７】
従って、先行技術に関連した１以上の困難及び欠陥を克服すること又は少なくとも軽減することが本発明の目的である。
従って、第１の側面において、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料上で又はその中に担持される医薬として活性な組成物；及び
少なくとも部分的にＸ線不透過性であるデリバリー装置を提供する材料；
を含むものであって、
ここで、上記医薬として活性な組成物が、以下の
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び場合により
その担体；
を含み；
上記医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づき、約３０重量％〜７５重量％、好ましくは約３５重量％〜６５重量％、より好ましくは約４０重量％〜５０重量％の量で存在し；そして
上記Ｘ線不透過性材料が、支持材及び／又は医薬として活性な組成物に担持される、
少なくとも部分的にＸ線不透過性の徐放性デリバリー器具を提供する。
【０００８】
徐放性デリバリー器具は、被覆ロッド又は分散マトリックス構造の形態を取るかもしれない。徐放性器具は、ミニ移植片、ペレット剤、又は錠剤の形態を取るかもしれない。
さらに、Ｘ線不透過性材料の包含は、除去、観察などのために移植片を速やかに捜し出すことを可能にする。
徐放性支持材料は、生物分解性材料又は生体適合性材料、好ましくは生体適合性疎水性材料から形成されうる。前記生体適合材料は、ポリエステル、ポリアミノ酸、シリコーン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、及びポリビニル・アルコールから成る群から選ばれうる。好ましくは、徐放性支持材料は、シリコーン材料である。シリコーン・ロッドが好ましい。シリコーン材料は、多孔性シリコーン又はバイオシリコーン（Ｂｉｏｓｉｌｉｃｏｎ）材料、例えば国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９９／０１１８５に記載のようなものであるかもしれない（上記文献の開示全体を本明細書中に援用する）。メソ多孔性、微孔性又は多結晶性シリコーン、あるいはその混合物が使用されうる。
【０００９】
本発明に利用される生物分解性重合体は、これだけに制限されることなく、ポリエステル、例えばポリ（乳酸−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）など、及び疎水性ポリアミノ酸、例えばポリアラニン、ポリロイシンなどの無水物、コラーゲンなどにより例示されうる。疎水性ポリアミノ酸は、疎水性アミノ酸から調製された重合体を意味する。
【００１０】
本発明に利用される非生物分解性重合体は、これだけに制限されることなく、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばポリメチルメタクリレートなど、エチレン−酢酸ビニル共重合体、他によって例示される。より好ましくは、シリコーン、例えばＳｉｌａｓｔｉｃ(商標)医療グレードＥＴＲエラストマーＱ７−４７５０、又はＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ(登録商標)ＭＤＸ４−４２１０医療グレード・エラストマーが、成形に容易に対応するために利用される。
【００１１】
本発明の好ましい側面において、徐放性支持材料はシリコーン・ベースの重合体から形成されうる。前記シリコーン・ベースの重合体は、あらゆる好適なタイプのものでもある。生体適合性シリコーン・ベースの重合体が好ましい。メチル／ビニル・シリコーン重合体が好ましい。
補強増量剤、例えばヒュームド・シリカが、シリコーン・ベースの重合体に含まれる。ＩＭＭＩＸ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＬＣ、Ｃｒｉ−Ｓｉｌ部門から入手可能なＣＳ１０４０１又はＣＳ１０７０１の流通表示で販売されているヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマー、及びその混合物が好適であると分かった。
シリコーン・ベースの重合体成分は、徐放性器具の総重量に基づき、約１５〜８０重量％、より好ましくは２５重量％超の量で存在するかもしれない。シリコーン・ベースの重合体は、液体形態、又は「ゴム配合物」であることができる。好みは、徐放性器具を形成するために、及びコートするために使用される方法の種類に影響される。複数の形態の混合は、所望の物理的性質を得るための典型的な手順である。
本発明による徐放性デリバリー器具は、医薬として活性な組成物の総重量に基づいて好ましくは３０重量％〜６５重量％、より好ましくは３５重量％〜５０重量％、最も好ましくは約４０重量％〜５０重量％の活性な医薬として活性な物質の添加能力を示す。
【００１２】
そのような増加した添加能力は、効果的であるための所望の血漿レベルの閾値を達成すること、及び長期間にわたりその血中濃度を維持することができなかったために、これまでそのような病気に適用されなかったか医薬として活性な成分による長期間にわたる病気の治療を可能にする。
好ましくは、徐放性デリバリー器具は、医薬として活性な物質のほぼゼロ・オーダーの放出を提供するかもしれない。
例えば、獣医学の適用において、医薬として活性な成分、イベルメクチンは、それぞれ分子量８７５．１０と８６１．０７をもつ、少なくとも９０％のイベルメクチンＨ2Ｂ1ａと、５％未満のイベルメクチンＨ2Ｂ1ｂの混合物である。イベルメクチンは、動物の寄生虫の侵襲を防ぐ、及び治療するために使用される強力な大環状ラクトン二糖類抗寄生虫性薬剤である。前記化合物は、内的及び外的な寄生虫に対する活性を有し、また節足動物、昆虫、線虫、フィラリア上科、扁形動物、及び原生動物に対して有効である。
使用されうる他の大環状ラクトンは、モキシデクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、又はその混合物を含む。
【００１３】
従って、好ましい側面において、以下の：
徐放性支持材料；
上記支持材料上で又はその中に担持される駆虫組成物；及び
少なくとも部分的にＸ線不透過性であるデリバリー装置を提供する材料；
を含むものであって、
ここで、上記駆虫組成物が、以下の
少なくとも１種類の駆虫成分；及び場合により
その担体；
を含み；
上記駆虫成分が、上記デリバリー器具の総重量に基づき、約３０重量％超、好ましくは約３５重量％〜５５重量％、より好ましくは約４０重量％〜５０重量％の量で存在し；そして
上記Ｘ線不透過性材料が、上記徐放性支持材及び／又は上記医薬として活性な組成物に担持される、
少なくとも部分的にＸ線不透過性の徐放性デリバリー器具を提供する。
【００１４】
駆虫成分は、好ましくは大環状ラクトン、より好ましくはイベルメクチンを含む。
徐放性支持材料は、生物分解性材料、又は生体適合性材料から形成されうる。徐放性支持材料は、シリコーン・エラストマーから形成されうる。徐放性支持材料は、先に記載に通り液体シリコーンを含むかもしれない。
Ｘ線不透過材料は、それ自体がＸ線に対して不透過性であるか、又はデリバリー器具に不透過性を与え得るあらゆる好適な材料を含むか又はそれで形成されるかもしれない。生体適合性材料又は生物分解性材料が好ましい。例えばＸ線不透過性材料は、Ｘ線不透過性の無毒な塩、又は重金属原子の酸化物、例えば硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスを含むかもしれない。本発明で使用されうる他の材料はタングステンである。徐放性デリバリー器具中のＸ線不透過性材料の濃度は、最大３０％ｗ／ｗであるかもしれない。
【００１５】
好ましい側面において、支持材料及びＸ線不透過性材料の両方が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される。
駆虫担体は、本発明の場合、以下の記載の標準的な担体成分を含むかもしれない。
徐放性支持材料は、あらゆる好適な形態でもあるかもしれない。徐放性支持材料は、支持マトリックス又はロッド、好ましくは被覆ロッド構造の形態を取るかもしれない。
部分的に被覆されたロッドが使用されうる。そのような構造が、本発明による徐放性デリバリー器具の放出特徴のさらなる修飾を可能にする。場合により部分的に又は完全に被覆された変わったロッド又は非対称のロッドが使用されうる。その説明のための例が、以下の図１及び２に提供される。
徐放性支持材料は、米国特許番号第５８５１５４７号に記載された種類の開口型の円筒形ロッドの形態を有するかもしれない（上記文献の開示の全体を本明細書中に援用する）。
【００１６】
本発明の好ましい側面において、徐放性デリバリー器具は、治療される動物の体内への挿入に好適な生体適合性物品の形態を有するかもしれない。
生体適合性物品は、医療機器、器具、又は人工補装具、又はその一部を含むかもしれない。
例えば、生体適合性物品は、カテーテル又は義装具、あるいは、例えば再建外科、口腔外科又は美容外科のための医用移植片を含むかもしれない。骨又は類似物の欠損に置き換えるか又は充填するため移植片材料が、特に好ましい。
そのような生体適合性物品中又はその上に医薬として活性な組成物を取り込むことによって、持続的な治療効果が挿入部位において達成されることは、理解されるであろう。
例えば、ヘパリンといった抗凝固性薬剤が、例えばカテーテル上又はその中に医薬として活性な成分として含まれ、よって外科的又は他の医学的の処置の間の凝血の可能性を減少させた。
同じように、ベラパミルといった抗狭心症薬剤が、狭心発作に対する予防的処置として、生体適合性物品、例えば人工心臓弁、動脈用移植片などの中に含まれる。
例えば、外科的処置の後に、例えば治癒過程を手助けするように増殖因子、例えば神経成長因子が同じように含まれうる。
【００１７】
従って、本発明のさらなる側面において、以下の：
徐放性支持材料；
以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；そして場合により
その担体；
を含む医薬として活性な組成物；
上記デリバリー器具に少なくとも部分的に材料Ｘ線不透過性を与える材料；
を含む少なくとも部分的にＸ線不透過性の徐放性デリバリー器具の製造方法であって、
ここで、上記医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％、好ましくは約３５重量％〜６５重量％の量で存在し、
上記方法が、以下のステップ：
以下の：
シリコーン・ベースの重合体；
上記デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
架橋剤；
医薬として活性な成分、場合により医薬担体；
触媒成分；
硬化阻害剤；
を準備し、
上記成分を混合し；そして
上記シリコーン・ベースの重合体の少なくとも一部、上記医薬担体、触媒、及び／又はＸ線不透過性材料を一緒に前もって混合して、第１の部分を形成し；
上記架橋剤、残りの全てのシリコーン・ベースの重合体、硬化阻害剤、及び医薬として活性な物質及び／又は上記Ｘ線不透過性材料を、上記医薬として活性な物質の少なくとも一部が湿るのに十分な間、前もって混合して、第２の部分を形成し；そして
上記混合物を成形装置又は押出機に上記成分が凝固するのを可能にするのに十分な時間のための温度で送り出し、徐放性デリバリー器具を形成する、
を含む前記製造方法を提供する。
【００１８】
約１５℃〜３５０℃の温度が使用される。
驚いたことに、本発明による方法の使用は、有意に増やされた有効添加量をもつ徐放性デリバリー器具の製造を可能にすることが分かった。
前記方法が２００℃以下で実施される場合、その方法が、感受性、特に熱感受性の医薬として活性な物質を含む医薬として活性な物質ためのデリバリー器具の製造に適用されうる。硬化ステップの継続時間は、使用された方法の種類に依存して３０秒〜１８０分におよぶかもしれない。熱感受性活性物質のために、分解温度未満の温度で約５〜３０分、好ましくは約７．５〜１５分、より好ましくは約１０〜１２分の硬化時間が使用されうる。
例えば、金属触媒のに反するために、これまで使用されることができなかった医薬として活性な物質、例えば硫黄を含む医薬が、本発明による方法もより使用されうる。
【００１９】
そのような硬化条件は、以下に記載されるとおり、好ましくは金属触媒、より好ましくは白金触媒を利用して達成される。
硬化阻害剤は、アセチレン・アルコールであるかもしれない。使用された阻害剤の量は、硬化温度に依存して選ばれ、その温度が低いほど必要とされる阻害剤の濃度が低い。約０〜２重量％の量の濃度が使用されうる。
Ｘ線不透過性材料は、あらゆる無毒性の塩、又は硫酸バリウム若しくは酸化ジルコニウムを含むＸ線に対して不透過性である重金属原子の酸化物であるかもしれない。徐放性デリバリー器具中のＸ線不透過性材料の濃度は、徐放性デリバリー器具の総重量に基づき、約０．５〜３０重量％、好ましくは約０．５〜５重量％、より好ましくは約１〜２重量％であるかもしれない。
【００２０】
先に規定の通り、徐放性器具を準備する方法は、マルチステップの方法である；例えばプレミックス、ミックス、成形、硬化、及びコート。これは、医薬として活性な物質と触媒が接触に至る前に、組成物が、徐放性支持材料と十分に混合されることを可能にする。
従って、例えばシリコーンの硬化の抑制作用のために、これまで使用されることができなかった硫黄を含む化学薬品のような医薬として活性な物質が、本発明による方法で使用される可能性がある。
前もって混合するステップを利用することによって、医薬として活性な物質と触媒の間の潜在的な干渉が軽減又は最小限化されうる。前もって混合する方法は、最終的なシリコーン混合物の「ワーク・タイム」を増加させることなく、医薬として活性な物質及び担体のより完全な分散をも可能にする。
【００２１】
好ましい形態において、医薬として活性な成分がシリコーンの硬化過程を抑制する傾向にない場合、上記活性成分の少なくとも一部が第１の部分に含まれる。活性物質の高い添加能力が達成されるべき場合、これが好ましい。
本発明による方法において、支持材料は、生物分解性材料か又は生体適合性材料から形成されうる。支持材料は、シリコーン・ベースの重合体から形成されうる。前記シリコーン・ベースの重合体は、あらゆる好適なタイプのものでもあるかもしれない。生体適合性のシリコーン・ベースの重合体が好ましい。メチル／ビニル・シリコーン重合体が好ましい。
射出成形法は、最大で１００％液体シリコーン・ベースの重合体を利用する。圧縮成形又はトランスファー成形が、約０．５〜２０重量％、好ましくは約２．５〜７．５重量％の液体シリコーン成分を利用する。
【００２２】
本発明による方法において利用される架橋剤は、あらゆる好適なタイプのものでもあるかもしれない。シロキサン重合体；例えば部分的にメチル化されたポリシロキサン重合体が使用されうる。
Ｘ線不透過性材料は、それ自体がＸ線に対して不透過性であるか、又は不透過性デリバリー器具を不透過性にできる全ての好適な材料を含むか、又はそれで形成されるかもしれない。生体適合性材料又は生物分解性材料が好ましい。例えばＸ線不透過性材料は、Ｘ線不透過性の無毒な塩又は重金属原子の酸化物、例えば硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスを含む。本発明で使用されうる他の材料はタングステンである。
【００２３】
医薬として活性な組成物は、先に記載の通り、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び場合により
その担体
を含む。
医薬として活性な成分は、不水溶性医薬、水溶性医薬、脂溶性医薬、又はその混合物を含むかもしれない。
医薬として活性な成分は、これだけに制限されることなく、以下の：
【００２４】
【化１】
2005517653.tif 000002
【００２５】
から成る群から選ばれる１以上によって例示されうる。
医薬として活性な成分は、不水溶性医薬、水溶性医薬、脂溶性医薬、又はその混合物を含みうる。
医薬として活性な成分は、熱感受性成分、例えばｒＰＳＴ、及び／又は硫黄を含む成分、例えばセフチオフルであるかもしれない。
本発明による徐放性デリバリー器具に有用な水溶性医薬は、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、及び核酸のような薬剤を含む。
【００２６】
本発明は、非常にわずかな分量であっても非常に活性であり、かつ、その持続的長期投与が模索される医薬に特に適当である。実質的に増加した分量で使用される時、長期間にわたりこれまで治療できなかった病気の徴候に、そのような医薬が利用されうる。前記医薬は、これだけに制限されることなく、以下の：サイトカイン（例えば、インターフェロンとインターロイキン）、造血因子（例えば、コロニー刺激因子とエリスロポエチン）、ホルモン（例えば、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、及びインシュリン）、増殖因子（例えば、ソマトメジン、神経成長因子）、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素（例えば、アスパラギナーゼ、スーパーオキシド・ジスムターゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、及びプロウロキナーゼ）、血液凝固因子（例えば、血液凝固第VIII因子）、骨代謝に関係しているタンパク質（例えば、ＢＭＰ（骨形成タンパク質））、及び抗体から成る群から選ばれる１以上によって例示される。
【００２７】
インターフェロンは、アルファ、ベータ、ガンマ、又は他のインターフェロン、あるいはあらゆるその組み合わせを含む。同様に、インターロイキンは、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、又は他のものであり、そしてコロニー刺激因子は、Ｍｕｌｔｉ−ＣＳＦ（多能性ＣＳＦ）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージＣＳＦ）、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球ＣＳＦ）、（マクロファージＣＳＦ）Ｍ−ＣＳＦ、又は他のものである。
ワクチンが特に好ましい。本発明による徐放性デリバリー器具に有用なワクチンは、これだけに制限されることなく、以下の：
【００２８】
【化２】
2005517653.tif 000003
【００２９】
から成る群から選ばれる１以上によって例示される。
本発明による医薬として活性な組成物に適用されうる医薬は、低い分子量の薬物、例えば水溶性抗癌剤、抗生物質、抗炎症薬、アルキル化剤、及び免疫抑制剤によってさらに例示されうる。これらの薬物の例は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、フルオロウラシル、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、ヒドロキシ尿素、ネオカルチノスタチン、シゾフィラン、エストラムスチン・ナトリウム、カルボプラチン、β−ラクタム、テトラサイクリン、アミノグリコシド、及びホスホマイシンを含む。
【００３０】
本発明の医薬として活性な組成物は、病気及び投与方法に依存して２種類以上の薬物を含むかもしれない。
本発明による徐放性デリバリー器具に利用されうる不水溶性の医薬として活性な成分は、脂溶性医薬を含む。
脂溶性医薬は、それが製剤の形態の場合、上記製剤が投与される動物又はヒトの体温での固体の状態にあるならば、あらゆる脂溶性物質である。本明細書中に使用されるとき脂溶性は、水中への物質の溶解度が低いことを意味し、日本薬局方第１３版（１９９６年）に記載の通り以下の性質：実質的に不溶（１００００ｍｌ以上の量の溶剤が、１ｇ又は１ｍｌの溶質を溶解するために必要とされる）、非常に難溶（１０００ｍｌ以上１００００ｍｌ未満の量の溶剤が、１ｇ又は１ｍｌの溶質を溶解するために必要とされる）、あるいは難溶（１００ｍｌ以上１０００ｍｌ未満の量の溶剤が、１ｇ又は１ｍｌの溶質を溶解するために必要とされる）を特に含む。
【００３１】
脂溶性医薬の具体的な例は、これだけに制限されることなく、抗生物質、例えばアベルメクチン、イベルメクチン、スピラマイシン、及びセフチオフル；抗菌剤（例えば、アモキシシリン、エリスロマイシン、オキシテトラサイクリン、及びリンコマイシン）、抗炎症薬（例えば、デキサメタゾン及びフェニルブタゾン）、ホルモン（例えば、レボチロキシン）、副腎皮質ステロイド（例えば、パルミチン酸デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、及び酢酸ハロプレドン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、インドメタシン及びアスピリン）、動脈閉塞のための治療薬（例えば、プロスタグランジンＥ１）、抗がん剤（例えば、アクチノマイシン及びダウノマイシン）、糖尿病のための治療薬（例えば、アセトへキサミド）、及び骨疾患のための治療薬（例えば、エストラジオール）を含む。
【００３２】
疾患又は投与方法に依存して、複数の脂溶性薬が含まれうる。直接的に治療効果を有する脂溶性薬物に加えて、薬物は生物学的活性を有する物質であり、そして生物学的活性を促進するか又は誘発する場合、そのような物質は、ワクチンのためにアジュバント、例えばサポニンを含む。そのような場合、製剤中へのワクチンの組み込みは、アジュバントによるワクチンの徐放性製剤をもたらす。
【００３３】
医薬として活性な組成物は、徐放性器具の総重量に基づいて最大で８５重量％、好ましくは約７５重量％未満の量の医薬として活性な成分を含むことを特徴とする。
先に記載の通り、本発明による医薬として活性な組成物は、さらに医薬として活性な成分のための担体を含むかもしれない。
医薬担体は、組成物からの、長期間の医薬として活性な成分の放出を可能にするように選ばれる。
担体は水溶性物質を含むかもしれない。
水溶性物質は、薬物分散物内部への水の浸透を制御する役割をもつ物質である。製剤の形態の場合）投与される動物又はヒト体温で、固体の状態であり、生理学的に許容される水溶性物質である限り、水溶性物質に関する制限はない。
【００３４】
１種類の水溶性物質、又は２種類以上の水溶性物質の組み合わせが使用されうる。水溶性物質は、合成高分子（例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリエチレン・ポリプロピレン・グリコール）、糖（例えば、ショ糖、マンニトール、グルコース、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム）、アミノ酸（例えば、グリシン及びアラニン）、無機塩類（例えば、塩化ナトリウム）、有機塩類（例えば、クエン酸ナトリウム）、並びにタンパク質（例えば、ゼラチンとコラーゲン及びその混合物）から成る１以上の群から特に選ばれうる。糖が好ましい。
【００３５】
さらに、水溶性物質が有機溶剤にも水にも溶ける両親媒性物質の場合、それは、例えばその溶解度を変えることによって脂溶性薬の放出を制御する効果を有する。両親媒性物質は、これだけに制限されることなく、ポリエチレン・グリコール又はその誘導体、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール又はその誘導体、脂肪酸エステル、糖のアルキル硫酸ナトリウム、そしてより特に、ポリエチレン・グリコール、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン［１９６］ポリオキシプロピレン−［６７］グリコール、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール、ポリオキシエチレン［１６０］ポリオキシプロピレン［３０］グリコール、脂肪酸のショ糖エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、及びデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｅｓｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（デオキシコール酸（ＤＣＡ）ナトリウム）を含む。
【００３６】
（総称としてポロキシマー（ｐｏｌｏｘｙｍｅｒｓ）とも呼ばれる）ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ショ糖、又はショ糖とデオキシコール酸（ＤＣＡ）ナトリウムの混合物が好ましい。
【００３７】
さらに、水溶性物質は、水溶性で、かつ、生体内でいずれかの活性をもつ物質、例えば低分子量薬物、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、多糖、又はワクチンとして使用される抗原性物質、すなわち水溶性薬物を含むかもしれない。
医薬担体は、徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約０重量％〜３０重量％、好ましくは約１５重量％〜２５重量％から成る。
【００３８】
徐放性デリバリー器具は、追加の担体、又は賦形剤、増量剤、可塑剤、接着剤、顔料、及び安定化剤を含むかもしれない。
好適な賦形剤は、滑石、二酸化チタン、スターチ、カオリン、セルロース（微細結晶性又は粉末）、及びその混合物から成る群から選ばれる。
徐放性デリバリー器具が生体適合性物品、例えば移植片の形態を取りる場合、カルシウム賦形剤、例えばリン酸カルシウムが特に好ましい。
【００３９】
好適な接着剤は、ポリビニル・ピロリジン、ヒドロキシプロピル・セルロース、及びヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、そしてその混合物を含む。
【００４０】
触媒は、あらゆる好適なタイプのものでありうる。金属触媒か過酸化物が好ましい。白金含有又はロジウム含有触媒が使用されうる。白金含有触媒は、医学適用にとって好ましい。白金触媒が使用される場合、それを有機リガンドに結合させるか、あるいはそうしない。好ましい触媒は、阻害剤の選択、阻害剤の濃度、架橋の濃度、所望の硬化特性に依存している。
【００４１】
本発明の徐放性デリバリー器具は、ロッドに似た形状を有し、例えば、それは円形の円柱、角柱、及び楕円形の円柱から選ばれる。あるいは、徐放性器具は、ミニ移植片、ペレット剤、又は錠剤の形態を取るかもしれない。デバイスがインジェクター・タイプの器具を使用して投与される場合、他の形状の物も使用されうるが、インジェクター本体とインジェクター針は、一般に円形の円柱の形状を有するので、円形の円柱のデバイスが好ましい。例えば、犬のマイクロチップは、インジェクター・タイプの器具を使って投与される。
【００４２】
本発明の医薬製剤のサイズは、皮下適用の場合には比較的小さい。例えば、インジェクター・タイプの器具を使い、形は、円形の円柱であり、そしてこの態様の断面の直径は、好ましくは約０．５〜４．０ｍｍ、より好ましくは０．５〜１．７ｍｍであり、そして軸長は、好ましくは約１〜４０ｍｍ、より好ましくは１０〜３０ｍｍである。
外層の厚さは、物質的な性質と所望の放出速度に応じて選ばれるべきである。外層厚は、好ましくは０．０２ｍｍ〜２ｍｍ、より好ましくは０．１０ｍｍ〜１ｍｍ、そしてより更に好ましくは０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍである。
【００４３】
医薬製剤の軸長対内層の断面直径の比は、あらゆるケースにおいて、１以上であり、そして２以上がより好ましく、そして５以上が最も好ましい。
二層構造が使用される場合、医薬を含む内層と、薬剤不透過性の外層が、別々に製造されるか又は同時に製造される。シリコーンは、水浸透性であり、そしてガス透過性であることが知られている。
一方の末端に開口端を有する医薬製剤は、医薬製剤の一方の末端を、その外層材料を溶かした溶液中に浸し、そしてそれを乾燥させることにより、又はその外層材料から作製されたキャップで医薬製剤の一方の末端を覆うことによって製造される。さらに、上記製造は、別個に製造された、一方の末端に閉鎖端を有する外層ケーシング内への内層の挿入、及び上記ケーシング内での内層の形成をもを含む。
【００４４】
本発明のさらなる側面において、そのような治療を必要とする（ヒトを含む）動物における病状の治療的及び予防的治療方法が提供され、その方法は、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；並びに
少なくとも部分的にＸ線不透過性デリバリー器具を与える材料；
を含み、
上記医薬として活性な組成物が、
医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み；
上記医薬として活性な成分が、徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０％〜の７５重量％、好ましくは約３５重量％〜６５重量％の量で存在し；
上記Ｘ線不透過性材料が、徐放性支持材料中及び／又は医薬として活性な組成物中に担持される、
少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具を動物に投与することを含む。
【００４５】
先に記載の通り、先行技術と比べた場合に、医薬の有効添加量が、本発明による徐放性デリバリー器具によって高められうることが分かった。これまで治療できなかった病気が、本発明の器具を利用して長期間にわたりこれから治療されうる。さらに、Ｘ線不透過性材料の包含は、移植片を速やかに捜し出すことを可能にする。
例えば、ノミのような寄生虫の感染に冒されている動物において、上記動物は、駆虫薬、例えば大環状ラクトン、例えばイベルメクチン、モキシデクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン又はその混合物を含む徐放性デリバリー器具を利用して治療されうる。これまで、徐放性アプローチを利用してそのような寄生虫症の治療を可能にするための血中濃度閾値を達成することは不可能であった、なぜならそのような機構を利用して必要とされている血中濃度閾値が達成されなかったからである。
【００４６】
さらに好ましい形態において、本発明のこの側面による方法が、医薬活性の感受性によりこれまで治療できなかった病気及び関連徴候の長期間にわたる治療を可能にする。
この形態において、生体適合性物品は、徐放性支持材料として、先に記載された通り徐放性デリバリー器具、例えば医用器具又は移植片の形態を有するかもしれない。
１の選択的な態様において、成長ホルモン、例えば組み換えのブタ・ソマトトロピンｒＰＳＴが動物に投与されるかもしれない。必要とされる血中濃度が長期間維持される。
【００４７】
投与方法は、皮下注射若しくは筋中注射、鼻腔内挿入又は留置直腸内挿入、又は留置、例えば坐剤として、あるいは経口投与の利用を含むかもしれない。
【００４８】
治療される動物は、マウス、ラット、羊、牛、ヤギ、馬、ラクダ、豚、犬、猫、フェレット、ウサギ、有袋動物、バッファロー、ヤック（ｙａｃｋ）、鳥、ヒト、ニワトリ、ガチョウ、七面鳥、齧歯動物、魚、爬虫類などから選ばれうる。
高い投与量レベルが、選ばれた病気の徴候の成功する治療のために医薬として活性な血中濃度の要件閾値を達成するために要求される場合に、本発明による方法は、特により大きな動物、例えば牛、羊、豚、犬及びヒトに適用できる。
【００４９】
本発明は、添付の図面及び実施例に関する言及により、ここでより完全に説明される。しかし、以下の説明が説明のためだけのものであり、どのような形でもにおいても先に記載の本発明の一般性に対する制限として受け取られるべきではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【００５０】
実施例１
以下の手順を使ってＸ線不透過性、被覆ロッドのサンプルを準備することができた：
双ロール・ミルを用いて以下の成分：
１．１８１ｇの硫酸バリウム粉末、
２．７４ｇの水素化ＭＢ（〜３３％  ｗ／ｗの水素化物）
３．１９９ｇの４０デュロメーターのシリコーン・ベースの重合体（例えば、−ＣＳ１０４０１）、
を混合することによって４０％  ｗ／ｗの硫酸バリウム・マスター・バッチ（ＭＢ）を準備する。
【００５１】
双ロール・ミルを使って、５０：５０の比で、硫酸バリウムＭＢと、同様の濃度の架橋剤の含む２部シリコーンの「Ｂ」の方を混合する。好ましくは硫酸バリウムＭＢより高いデュロメーター。これは、〜２０％  ｗ／ｗの硫酸バリウムである「Ｂ」の方の材料を作る。次に、この材料を触媒及び阻害剤を含む２部シリコーンの「Ａ」の方と混合する。この材料を、被覆ロッドの同時押出し物の外層として押出す。
【００５２】
同時押出し被覆ロッドの内側の材料は、医薬として活性な組成物を含む。しかし、この実施例のために、我々は上記内側の材料の「Ａ」の方及び「Ｂ」の方の両方の中の３０％  ｗ／ｗショ糖を選んだ。我々の実施例のために、我々は、約１．６０ｍｍの外径を有する外形を押出すことを選んだ。同時押出し被覆ロッドの外側の被覆は厚さが約０．１８ｍｍだった。
【００５３】
実施例２
１匹のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ白色実験室ラットを、ハロタン麻酔剤の過剰投与により安楽死させた。次に、ラットに、１．２ｍｍの長さがある少量の硫酸バリウムを含んだ１つの移植片を移植した。前記デバイスを、前肢付近の、ラットの右側面の皮下に移植した。次に、そのラットをＸ線プレート上に腹臥位で置き、Ｘ線写真を標準的な技術に従って撮影した。２ヶ所の視野をこの位置で撮影し、そして同様に側臥位のＸ線写真を撮影した。Ｘ線フィルムを自動化された処理装置を使って現像した。前記移植片は全てのＸ線写真ではっきりと見えた（図３）。
【００５４】
本明細書中で開示された、及び規定された本発明は、触れられた、又は文章若しくは図面から明白である２以上の個々の特徴のあらゆる選択的な組み合わせに及ぶことは理解されるであろう。これらの様々な組み合わせの全てが、本発明の様々な選択的な側面を構成する。
【００５５】
本明細書中に使用されるとき、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」（又はその文法上の異形）が、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」に相当し、そして他の要素又は特徴の存在を除外するように受け取られるべきではないことも理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】本発明による徐放性デリバリー器具の非対称の被覆ロッドのデザインの略図表示である。図中、明るい色が１００％シリコーン被覆を表し、そして上記シリコーン担体中のより暗い色が医薬として活性な物質を担持している。
【図２】本発明による徐放性デリバリー器具の変わった被覆ロッドのデザインの略図表示である。
【図３】軟組織に埋め込まれた徐放性デリバリー器具を示しているラットのＸ線写真である。
【図１】
2005517653.tif 000004
【図２】
2005517653.tif 000005
【図３】
2005517653.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月14日(2004.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内への移植に好適な、少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具であって、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記の医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される前記デリバリー器具。
【請求項２】
前記器具が、未被覆ロッド若しくは被覆ロッド、又は分散マトリックス・タイプである、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項３】
前記器具が、その上にシリコーン・コーティングをもつロッドの形態を有する、請求項２に記載の徐放性器具。
【請求項４】
前記の医薬として活性な成分が、前記器具の総重量に基づいて約４０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項５】
前記支持材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項６】
前記支持材料が、シリコーン・ベースの重合体から形成される、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項７】
前記シリコーン・ベースの重合体が、メチル−ビニル・ポリシロキサン重合体を含む、請求項６に記載の徐放性器具。
【請求項８】
前記シリコーン・ベースの重合体が、補強増量剤としてのヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマーを含む、請求項６に記載の徐放性器具。
【請求項９】
前記シリコーン・ベースの重合体が、前記器具の総重量に基づいて約１５重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項６に記載の徐放性器具。
【請求項１０】
前記シリコーン・ベースの重合体が、前記器具の総重量に基づいて約２５重量％〜６５重量％の量で存在する、請求項９に記載の徐放性器具。
【請求項１１】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項１２】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項１１に記載の徐放性器具。
【請求項１３】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項１４】
前記の支持材料及びＸ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項１３に記載の徐放性器具。
【請求項１５】
前記医薬として活性な組成物が、アセトン血症用製剤、同化剤、麻酔剤、鎮痛剤、制酸剤、抗関節炎薬、抗体、抗痙攣薬、抗真菌剤、抗ヒスタミン薬、抗感染症薬、抗炎症薬、抗菌薬、駆虫薬、抗原虫薬、抗潰瘍薬、抗ウイルス性医薬、行動修正薬、生物製剤、血液及び代用血液、気管支拡張薬及び去痰薬、癌治療及び関連する医薬、循環器用医薬、中枢神経系用医薬、コクシジウム阻止剤及び殺コクシジウム剤、避妊薬、造影剤、糖尿病治療、利尿薬、不妊治療用医薬、成長ホルモン、成長促進物質、造血薬、止血薬、ホルモン補充療法、ホルモン及びアナログ、免疫促進剤、ミネラル、筋弛緩薬、天然の産物、栄養補助食品及び栄養素、肥満症治療薬、眼科用医薬、骨粗鬆症薬、疼痛治療薬、ペプチド及びポリペプチド、呼吸器用医薬、鎮静剤及びトランキライザ、移植用製品、尿酸性化剤、ワクチン及びアジュバント、並びにビタミンから成る群の１以上から選ばれる医薬として活性な成分を含む、請求項１に記載の徐放性器具。
【請求項１６】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項１５に記載の徐放性器具。
【請求項１７】
前記の医薬として活性な成分が、アデノウイルス、炭疽菌、ＢＣＧ、クラミジア、コレラ、サーコウイルス、古典型ブタ・コレラ、コロナウイルス、ジフテリア−破傷風、ジステンパー・ウイルス、ＤＴａＰ、ＤＴＰ、Ｅ.コリ、アイメリア（コクシジウム症）、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ白血病ウイルス、口蹄疫、ヘモフィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｂ型肝炎／Ｈｉｂ、ヘルペス・ウイルス、Ｈｉｂ、インフルエンザ、日本脳炎、ライム病、麻疹、麻疹−風疹、髄膜炎菌、ＭＭＲ、流行性耳下腺炎、マイコプラズマ、パラ・インフルエンザ・ウイルス、パルボウイルス、パスツレラ、百日咳、ペスチウイルス、肺炎、双球菌、ポリオ（ＩＰＶ）、ポリオ（ＯＰＶ）、仮性狂犬病、狂犬病、呼吸器多核体ウイルス、ロータウイルス、風疹、サルモネラ、破傷風、腸チフス、水痘、及び黄熱病に対するワクチンから成る群の１以上から選ばれるワクチン成分を含む、請求項１６に記載の徐放性器具。
【請求項１８】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項１７に記載の徐放性器具。
【請求項１９】
前記の医薬として活性な成分が、イベルメクチンを含む駆虫剤を含む、請求項１８に記載の徐放性器具。
【請求項２０】
生体内への移植に好適な、少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具であって、以下の：
徐放性支持材料；
上記支持材料中又はその上に担持される駆虫組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記駆虫組成物が、以下の：
少なくとも１種類の駆虫成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記駆虫成分が、上記デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％超の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される前記デリバリー器具。
【請求項２１】
前記駆虫成分が、大環状ラクトン又は昆虫成長調節剤、あるいはその混合物を含む、請求項２０に記載の徐放性器具。
【請求項２２】
前記大環状ラクトンがイベルメクチンを含む、請求項２１に記載の徐放性器具。
【請求項２３】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項２０に記載の徐放性器具。
【請求項２４】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項２３に記載の徐放性器具。
【請求項２５】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項２０に記載の徐放性器具。
【請求項２６】
以下の：
徐放性支持材料；
医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；そして場合により
その担体；
を含み；かつ、
上記の医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在する、
生体内への移植に好適な、部分的にＸ線不透過性の徐放性デリバリー器具の製造方法であって、以下のステップ：
以下の：
シリコーン・ベースの重合体；
上記デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
架橋剤；
医薬として活性な成分；場合により医薬担体；
触媒成分；
硬化阻害剤；
を準備し、
上記成分を混合し；そして
上記シリコーン・ベースの重合体の少なくとも一部、上記医薬担体、触媒、及び／又はＸ線不透過性材料を一緒に前もって混合して、第１の部分を形成し；
上記架橋剤、残りの全てのシリコーン・ベースの重合体、硬化阻害剤、及び医薬として活性な物質、及び／又は上記Ｘ線不透過性材料を、上記の医薬として活性な物質の少なくとも一部が湿るのに十分な間、前もって混合して、第２の部分を形成し；そして
上記混合物を成形装置又は押出機に上記成分が凝固するのを可能にするのに十分な時間のための温度で送り出し、徐放性デリバリー器具を形成する、
を含む前記製造方法。
【請求項２７】
前記シリコーン・ベースの重合体がメチル−ビニル・シロキサン重合体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記シリコーン・ベースの重合体が補強増量剤をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記補強増量剤が、前記反応混合物の総重量に基づいて約５〜１５重量％の量で存在するヒュームド・シリカである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記架橋剤がシロキサン重合体を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記金属触媒が、白金又はロジウム触媒を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記の低温硬化阻害剤が不飽和シクロシロキサンを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記の医薬として活性な成分が、イベルメクチンを含む駆虫剤を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、ワクチン、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３９】
以下のステップ：
前記反応混合物の総重量に基づいて約１５重量％〜２５重量％の量で、医薬として活性な成分のための担体を準備し；そして
上記医薬担体を、前記第１の部分に、前もって混合する、
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬担体が、塩化ナトリウム又はマンニトール、あるいはその混合物を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記の医薬として活性な成分の一部が、前記第１の部分に含まれる、請求項２６に記載の方法。
【請求項４２】
以下のステップ：
液体コーティング組成物を準備し；そして
前記器具を上記コーティング組成物によってコートする、
をさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４３】
前記の液状コーティング組成物が液体シロキサン成分を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記コーティング工程が、徐放性器具の形成に続いて行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記工程が、前記コーティング層が器具の周りに同心円状に堆積するような同時押出し装置を利用する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
生体内への移植に好適な、少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具を含む徐放性器具を含む生体適合性物品であって、
ここで、上記徐放性デリバリー器具が、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記の医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される、前記生体適合性物品。
【請求項４７】
前記の医薬として活性な成分が、徐放性器具の総重量に基づいて約４０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項４８】
前記生体適合性物品が、医療機器、器具、又は人工補装具、あるいはその一部である、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項４９】
前記生体適合性物品が、カテーテル、義装具、又は再建外科、口腔外科若しくは美容外科のための医用移植片である、請求項４８に記載の生体適合性物品。
【請求項５０】
前記生体適合性物品が、骨又は類似物の欠損を置き換えるか又は埋めるための医用移植片である、請求項４９に記載の生体適合性物品。
【請求項５１】
前記支持材料がシリコーン・ベースの重合体から形成される、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項５２】
前記シリコーン・ベースの重合体がメチル−ビニル・ポリシロキサン重合体を含む、請求項５１に記載の生体適合性物品。
【請求項５３】
前記シリコーン・ベースの重合体が、補強増量剤としてのヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマーを含む、請求項５１に記載の生体適合性物品。
【請求項５４】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項５５】
前記の医薬として活性な成分が抗凝血剤を含む、請求項５４に記載の生体適合性物品。
【請求項５６】
前記生体適合性物品がカテーテルである、請求項５５に記載の生体適合性物品。
【請求項５７】
前記の医薬として活性な成分が、抗狭心症用医薬を含む、請求項５６に記載の生体適合性物品。
【請求項５８】
前記生体適合性物品が、人工心臓弁、動脈の移植片、又はその一部である、請求項５７に記載の生体適合性物品。
【請求項５９】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、ワクチン、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項６０】
前記の医薬として活性な成分が神経成長因子を含む、請求項５９に記載の生体適合性物品。
【請求項６１】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項６２】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項６１に記載の生体適合性物品。
【請求項６３】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項４６に記載の生体適合性物品。
【請求項６４】
少なくとも部分的にＸ線不透過性な徐放性デリバリー器具を、そのような治療を必要としている（ヒトを含む）動物に移植することを含む、上記動物の病状の治療及び予防方法であって、
ここで、上記徐放性デリバリー器具が、以下の：
徐放性支持材料；
上記徐放性支持材料中又はその上に担持される医薬として活性な組成物；及び
デリバリー器具に少なくとも部分的にＸ線不透過性を与える材料；
を含み、そして
上記の医薬として活性な組成物が、以下の：
少なくとも１種類の医薬として活性な成分；及び、場合により
その担体；
を含み、
上記の医薬として活性な成分が、上記徐放性デリバリー器具の総重量に基づいて約３０重量％〜７５重量％の量で存在し；かつ、
上記Ｘ線不透過性材料が、上記支持材料中、及び／又は上記の医薬として活性な組成物中に担持される前記方法。
【請求項６５】
前記の医薬として活性な成分が、前記器具の総重量に基づいて４０重量％〜５０重量％の量で存在する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記支持材料がシリコーン・ベースの重合体から形成される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記シリコーン・ベースの重合体がメチル−ビニル・ポリシロキサン重合体を含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記シリコーン・ベースの重合体が、補強増量剤としてのヒュームド・シリカを含むシリコーン・エラストマーを含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記の医薬として活性な成分が、駆虫剤、抗菌薬、抗炎症薬、ホルモン、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、動脈閉塞のための治療薬、抗癌剤、糖尿病のための治療薬、及び骨疾患のための治療薬から成る群から選ばれる１種類以上の脂溶性医薬を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記の医薬として活性な成分が、イベルメクチンを含む駆虫剤を含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記医薬として活性な成分が、サイトカイン、造血因子、ホルモン、増殖因子、神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子、及び肝細胞増殖因子；細胞接着因子；免疫抑制剤；酵素、血液凝固因子、骨代謝に関係するタンパク質、ワクチン、並びに抗体から成る群から選ばれる１以上を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項７２】
前記徐放性器具が、生体適合性物品の一部を形成する、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
前記生体適合性物品が、カテーテル、義装具、又は再建外科、口腔外科若しくは美容外科のための医用移植片である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記生体適合性物品がカテーテルであり、かつ、前記の医薬として活性な成分が抗凝血剤を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記生体適合性物品が人工心臓弁、動脈の移植片、又はその一部であり、かつ、前記の医薬として活性な成分が抗狭心症用医薬を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記Ｘ線不透過性材料が、１以上の重金属又は無毒な酸化物若しくはその塩から選ばれる、請求項６４に記載の方法。
【請求項７７】
前記Ｘ線不透過性材料が、タングステン、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、三酸化ビスマス、及び次炭酸ビスマスの１以上から選ばれる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記Ｘ線不透過性材料が、生物分解性材料又は生体適合性材料から形成される、請求項６４に記載の方法。
【請求項７９】
前記治療される動物が、羊、牛、ヤギ、馬、ラクダ、豚、犬、猫、フェレット、ウサギ、有袋動物、バッファロー、ヤック、霊長類、ヒト；鶏、ガチョウ、及び七面鳥を含む鳥；ラットとマウスを含む齧歯動物；魚、並びに爬虫類の動物から成る群から選ばれる、請求項６４に記載の方法。
【請求項８０】
前記治療される動物が、牛、羊、豚、犬、及びヒトから選ばれる、請求項７９に記載の方法。
【国際調査報告】
2005517653.tif 000007
2005517653.tif 000008