(57)【要約】強塩基の存在下で、２以上の官能性を有するヒドロキシ官能性有機化合物をカップリング剤と接触させることによって尿素含有ポリマーを製造する方法であって、カップリング剤が一般式（Ｉ）：    【化１】2005537357.tif 000011（式中、ｎは３〜１５の整数である。）で表されるカルボニルビスラクタム化合物であり、接触が０℃〜８０℃の温度で行われることを特徴とする方法を提供する。このような方法により得られたポリマーは新規のものであり、例えば組織工学及びコーティングにおいて有用であると考えられる。
2005537357.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強塩基の存在下で、２以上の官能性を有するヒドロキシ官能性有機化合物をカップリング剤と接触させることによって尿素含有ポリマーを製造する方法であって、
前記カップリング剤が一般式（Ｉ）：
【化１】
2005537357.tif 000009
（式中、ｎは３〜１５の整数である。）で表されるカルボニルビスラクタム化合物であり、
前記接触が０℃〜８０℃の温度で行われることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記温度が室温〜８０℃、より好ましくは５０℃〜６０℃の範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カルボニルビスラクタム化合物がカルボニルビスカプロラクタム（ＣＢＣ）である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記強塩基が、式Ｍ（ＯＲ）ｐ、Ｍ（ＯＨ）ｐ、Ｍ（Ｒ）ｐ又はＭ（Ｈ）ｐ（Ｍは周期律表のＩ族、ＩＩ族、ＩＩＩ族又はＩＶ族の金属であり、ｐ＝１〜３であり、ＲはＣ１−２０アルキル基又はＣ１−２０アリール（アルキル）基である。）で表される化合物のうちの少なくとも１つ、又はエポキシドが結合した第３級アミン、又は光化学的に活性化されて塩基を形成することができる化合物である請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヒドロキシ官能性有機化合物が、ヒドロキシ官能性ポリエーテル、ヒドロキシ官能性ポリエステル、ヒドロキシ官能性ポリブタジエン、多糖、ヒドロキシ官能性ポリ（メタ）アクリレート、ヒドロキシ官能性ポリオレフィン、ポリビニルアルコール（好ましくは、部分的にエステル化されているもの）、及びそれらの組合せからなる群より選ばれる請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で表されるカルボニルビスラクタム化合物、及び多官能性アルコールＲ（ＯＨ）ｍ（ｍ＝官能基数であり、Ｒ’は（ＣＨ２）ｎを表す。）をベースとして、下記繰返し単位：
【化２】
2005537357.tif 000010
を有するポリマーを含有するポリマー組成物。
【請求項７】
請求項６に記載のポリマー組成物、又は請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法によって得られるポリマー組成物の、組織工学への使用。
【請求項８】
請求項６に記載のポリマー組成物、又は請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法によって得られるポリマー組成物の、コーティングのための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドロキシ官能性有機化合物から製造された新規の生体適合性ポリ尿素ポリマー及びポリ尿素ポリマーネットワークに関する。本発明はまた、尿素含有ポリマーを製造する方法に関する。本発明は更に、各種の用途における、例えば、組織工学及び低温硬化型コーティングにおける、そのようなポリ尿素ポリマー又はポリマーネットワークの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０１／６６６０９号パンフレットは、ヒドロキシ基又はアミノ基を有し、かつ２以上の官能性を有する機能性樹脂、及び架橋剤として機能するカルボニルビスラクタム化合物を含有し、通常（特に、末端にヒドロキシ基を有する樹脂が硬化されている場合）は更に、触媒として機能する酸又は塩基を含有する、熱硬化性組成物を開示している。明細書の記載によると、架橋温度は１００℃〜２００℃の範囲にある。実施例では、１００％イソフタル酸単位、カルボニルビスカプロラクタム及びフローベンゾインを含有し、更に場合により触媒を含有するポリエステル樹脂が使用されているが、この実施例には、得られた粉末コーティングの硬化温度が２００℃であることが示されている。
【０００３】
１００℃を超える温度下のヒドロキシ官能性ポリマー及びカルボニルビスラクタムの反応は通常、ヒドロキシ官能性ポリマー及びブロック化イソシアネートの反応と同様に進行する。
【０００４】
更に、ブロック化イソシアネートを架橋剤として使用する樹脂の架橋は、約１５０℃以上の温度で行われることが一般に知られている。例えば、D．A．Wicks et al., in Progress in Organic Coatings(1999) 36:148-172を参照。
【０００５】
ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（α−アミノ酸）及びポリ（エステルウレタン）のような生体適合性及び生体吸収性の合成ポリマーは、外科用及び医薬用の一時的な器具、例えば、創縫合器、人工血管又は持続性ドラッグデリバリーシステムの開発において、ますます重要になっている。例えば、R. Langer and N. Peppas, J. Macromol. Sci. Rev., Macromol. Chem. Phys., 1983, C32, 61; J. Kopeck and U. Ulbrich, Prog. Polym. Sci., 1983, 9:1;D. F. Williams, in: Comprehensive polymerscience, G. C. Eastmond, et al., Eds.,Pergamon Press, Oxford, England, 1989; vol.6, p.607; J. Y. Zhang, et al., Biomaterials 2000, 21:1247-1258を参照。
【０００６】
生体吸収性のポリ（エステルウレタン）及びポリ（エステル−尿素−ウレタン）が合成され、医療用具において幅広く使用されている（G. A. Abraham, et al., J. Appl. Poly. Sci. 1997, 65:1193-1203; T.Kartvelishvili, et al., Macromol. Chem. Phys. 1997, 198:1921-1932; G. A.Abraham, et al., J. Appl. Poly. Sci. 1998, 69:2159-2167）。このようなポリマーの製造は一般に、非常に毒性が高く、かつ高価であることが知られているイソシアネートを架橋剤として使用することを必要とする。例えば、C. A. Herrick, et al., J. Allergy and Clin Immun (2002) 109:873-878には、吸入抗原に暴露された後、肺にアレルギー性炎症を示すジイソシアネート誘発性喘息のマウスモデルが説明されている。
【０００７】
更に、これらのポリマーの中には、生体への使用を厳しく制約する有毒な副生成物を生じることが観察されているものもある。例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）ジオールをメチレンジフェニルジイソシアネートと反応させることにより生成されるウレタンは、生体内で加水分解して４，４’−ジアミノジフェニルメタンになるが、この物質はヒトに肝炎を発症させることが知られている（D. B. McGill, J. D. Motto, An industrial outbreak of toxic hepatitisdue to methylene-dianiline. New Engl. J. Med. 1974, 291:278-282）。
【０００８】
有毒なイソシアネート架橋剤が原因で生じる毒性を有するものの、ウレタン及びウレタン尿素は、それらを組織工学への適用に最適なものにしている優れた特性を有することが判明している。これらの特性には、広範な物理的・機械的特性、化学的官能性、及びポリマーとしての固有の特徴の多様性が含まれる。
【０００９】
従って、有毒なイソシアネートベースのモノマーのような有害試薬の使用、及び不要な副生成物の生成が実質的に回避されるような、ポリ尿素を始めとするヒドロキシ官能性ポリマーの製造方法が求められている。
【００１０】
本発明は、そのような方法、並びにそのような方法によって得られる、上述の従来技術のウレタン及びウレタン尿素と同様の、又はより優れた特徴を示す新規のポリ尿素ポリマー及びポリマーネットワークを提供することを目的とする。
【発明の概要】
【００１１】
イソシアネートの使用を実質的に回避する、ポリ尿素、特にポリ（エステル尿素）を製造する別の経路を検討していたところ、驚くべきことに、適当な触媒の存在下で、１００℃未満の温度で、２より大きい官能性を有するヒドロキシ官能性有機化合物と反応させて、従来の方法によって製造される類似のポリマーの特性と少なくとも等しい特性を示すポリマー材料を製造する場合に、カルボニルビスラクタム（ＣＢＬ）化合物が有用な反応物質であることが見出された。
【００１２】
従って、本発明は、強塩基の存在下で、２以上の官能性を有するヒドロキシ官能性有機化合物をカップリング剤と接触させることによって尿素含有ポリマーを製造する方法であって、前記カップリング剤が一般式（Ｉ）：
【化１】
2005537357.tif 000003
（式中、ｎは３〜１５の整数である。）で表されるカルボニルビスラクタム化合物であり、前記接触が０℃〜１００℃の温度で行われることを特徴とする方法を提供する。
【００１３】
反応条件は穏和である。すなわち、反応は、主として反応物質の反応性に応じて、好ましくは室温〜約８０℃の範囲の温度で行う。より好ましい温度範囲は５０℃〜６０℃である。不要な副反応を防ぐために、極端な条件は回避するべきである。
【００１４】
カルボニルビスラクタムカップリング剤としては、カルボニルビスカプロラクタム（ＣＢＣ；式（Ｉ）を参照。式（Ｉ）において、ｎ＝５の場合）が好適である。
【００１５】
開始化合物として使用可能なヒドロキシ官能性有機化合物としては、例えば、ヒドロキシ官能性ポリエーテル、多糖、セルロース、ヒドロキシ官能性ポリエステル、ヒドロキシ官能性ポリブタジエン、ヒドロキシ官能性ポリ（メタ）アクリレート、ヒドロキシ官能性ポリオレフィン、ポリビニルアルコール（好ましくは、部分的にエステル化されているもの）等、又はそれらの組合せが好適である。
【００１６】
上記方法において触媒として使用可能な強塩基としては、例えば、式Ｍ（ＯＲ）ｐ、Ｍ（ＯＨ）ｐ、Ｍ（Ｒ）ｐ又はＭ（Ｈ）ｐ（Ｍは周期律表のＩ族、ＩＩ族、ＩＩＩ族又はＩＶ族の金属であり、ｐ＝１〜３であり、ＲはＣ１−２０アルキル基又はＣ１−２０アリール（アルキル）基である。）で表される化合物が好適である。更に、エポキシドと結合した第３級アミンも好適な塩基である。光化学的に活性化されて塩基を形成することができる化合物は更に好適であり、その例として、Irgacure 369及びIrgacure 907が挙げられる。この化合物の優れている点は、活性化可能な化合物が、その触媒機能をまだ発揮しない間に、ヒドロキシ官能性有機化合物と混合することができることである。光化学的に活性化されると、上記化合物は触媒として作用し、反応が開始する。光化学的活性化は、通常、反応前に成分を十分に混合する時間がほとんどないような、高速反応系において特に有用である。
【００１７】
得られた架橋ポリマーは、優れた特性を有し、各種の用途、特に組織工学及びコーティング、好ましくは低温硬化型粉末コーティングのために使用することができる。どのような用途に使用可能であるかは、選択した開始化合物の反応性、及び反応条件による。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、一般式（Ｉ）で表されるカルボニルビスラクタム化合物、及び多官能性アルコールＲ（ＯＨ）ｍ（ｍ＝官能基数であり、Ｒ’は（ＣＨ２）ｎを表す。）をベースとして、下記繰返し単位：
【化２】
2005537357.tif 000004
を有する新規のポリ尿素ポリマー及びポリマーネットワークが提供される。
【００１９】
これらの、又はそれ以外の本発明の内容は、以下で更に詳細に説明する。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本発明の一態様によれば、ポリウレタン化学で通常使用されるポリオールを主たるベースとする、イソシアネートを使用しない、ポリ尿素ポリマー、特にポリ（エステル尿素）の新規の合成経路が提供される。
【００２１】
後に更に説明するが、驚くべきことに、強アルカリ触媒の存在下におけるポリオール及びカルボニルビスラクタム（ＣＢＬ）の反応が、穏和条件下で、すなわち周囲温度又は高温下で比較的円滑に起こり、両方のラクタム環の開環を引き起こすことが見出されている。
【００２２】
従って、この反応は、とりわけ有用な機械的特性、十分な温度安定性、及び加水分解に対する安定性を有することが知られている、ポリ尿素及びポリ尿素ネットワークの製造に適宜用いることができる。更に、この反応には有害なイソシアネート化合物が基本的に関与しないので、上記ネットワークは生体適合性を有している。
【００２３】
発明者らが知る限りでは、２個のラクタム環の開環を引き起こす、ＣＢＬ及びポリオールの反応のようなタイプの反応は、従来知られていなかった。従って、得られるポリマー化合物及びポリマーネットワークは新規のものであると考えられる。
【００２４】
本発明の方法は、本明細書でポリオール化合物とも呼ばれる、２個以上のヒドロキシ官能基を有する各種の物質のカップリングに使用することができる。そのようなヒドロキシ官能基を有する開始化合物としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリテトラヒドロフラン等のヒドロキシ官能性ポリエーテル；脂肪族ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン及びポリブチレンアジペート）、芳香族ポリエステル（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ネオペンチルグリコール又はブタンジオールと、テレフタル酸又はイソフタル酸とのポリマー）等のヒドロキシ官能性ポリエステル；ヒドロキシ官能性ポリブタジエン；ヒドロキシ官能性ポリ（メタ）アクリレート、ヒドロキシ官能性ポリオレフィン、多糖、ポリビニルアルコール（好ましくは、部分的にエステル化されているもの）等、又はそれらの組合せが挙げられる。開始ポリマー内のヒドロキシ官能基の数ｍは、多くの場合、目的とする最終生成物及びその特性に応じて変化してもよく、通常、開始ポリマーの鎖当たり２〜２０、より好ましくは２〜１０、最も好ましくは２〜４の範囲にある。
【００２５】
本発明の方法で使用される強塩基としては、例えば、金属水素化物、金属水酸化物、金属アルキレート又は金属アルコレートが好適である。ここで金属はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｍｇ等であり、金属アルキレートはｎ−ブチルリチウム等の金属Ｃ１−２０アルキレートであり、金属アルコレートを形成するアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンジルアルコール等の、Ｃ１−２０アルキルアルコール又はＣ１−２０アリール（アルキル）アルコールである。また、ｎ−ブチルリチウム等の金属アルキルも好適である。しかし、ＮＲｑＨ４−ｑＯＨ（ＲはＣ１−２０アルキルであり、ｑ＝１〜４である）、第３級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン及びトリオクチルアミン）、グアニジン、環状アミン（例えば、ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びモルホリン）等の他の強塩基も好適である。
【００２６】
開始化合物となるヒドロキシ官能性有機化合物の官能性（官能基数）は２以上であるが、好ましくは２．５より大きい数であり、最も好ましくは３以上である。
【００２７】
本発明によって作成することができる低温熱硬化性ポリエステルコーティングは、ヒドロキシ官能性であって、架橋反応を確実に起こす硬化性ポリエステル樹脂を主たる含有成分とする。広範囲のポリエステルが、調整可能な反応性、色の安定性、外観、耐腐食性、耐候性等の有用な特性を組み合わせることを可能にする。
【００２８】
ポリオール化合物とカルボニルビスラクタム化合物、特にＣＢＣとの反応は、好ましくはヒドロキシ官能基及びカルボニルビスラクタムの比が２：１というほぼ化学量論量で行われるが、比の範囲は必ずしも重要ではなく、例えば４：１〜１：２の範囲で変化させてもよい。
【００２９】
上記方法は、適宜溶媒中で行う。溶媒としては、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン等が好適である。
【００３０】
使用する触媒の量も必ずしも重要ではなく、例えば１０−２〜１０モルパーセントの範囲で変化させることができる。好ましい範囲は、５×１０−２〜５モルパーセントである。
【００３１】
本発明の方法における反応条件は、比較的「穏和」である。すなわち、反応物質の反応性及び触媒の選択にもよるが、反応は室温下で２、３分以内に完了することが多い。従って、反応は、適宜室温〜約８０℃で行うが、５０℃〜６０℃で行うのがより好ましい。反応時間としては、好ましくは約２、３分以下〜約５時間、より好ましくは１分〜３時間、最も好ましくは５分〜１時間である。より極端な温度、特により高い温度を避けるように注意する必要がある。より極端な温度下では、カップリング剤のラクタム環が開環するのではなく、消滅する可能性があるからである。
【００３２】
反応条件、並びに触媒を含む反応物質の選択及び量は、当業者が、創意工夫又は過度の実験を行うことなしに、容易に最適化することができる。
【００３３】
本発明の方法によるＣＢＣ及びヒドロキシ官能性有機化合物の反応は、例えば、通常ポリウレタン化合物に適用される市販のジオール及びトリオールをベースとして、ポリマー及びポリマーネットワークの製造に適宜用いられる。ＣＢＣ及びポリオールの反応は通常、ポリウレタン化学におけるブロック化ジイソシアネート及びポリオールの反応と同様に起こる。従来のポリウレタン化学においてウレタンが生成するのとは対照的に、ジイソシアネートの代わりにＣＢＣを用いれば、ポリ（エステル尿素）が生成する。
【００３４】
本発明の方法の代表例として、ＣＢＣ／ポリプロピレンオキシドベースのトリオール化合物を、ポリオールの約４ｍｏｌ％ナトリウムアルコレートと室温下で適宜混合し、５０℃で１０分間硬化させるという方法が挙げられる。得られるポリ（エステル尿素）ネットワークは、３２５℃（５％重量損失）までの熱的安定性、及びゴムに似た機械的特性を示す。本発明の方法は一般に、上記温度範囲では比較的短い反応時間で迅速に進行するが、反応を十分に完了させるために、後硬化はより高温（通常は、７０℃を超える温度、例えば８０℃）で行ってもよい。
【００３５】
重合ポリ（エステル尿素）の、細胞接着及び細胞増殖を支持する能力を試験した。ポリマーネットワークは、細胞接着及び細胞増殖を支持する。増殖した線維芽細胞は、組織培養ポリスチレン上で増殖した細胞と同様の形態を保持する。従って、この新規合成材料は、毒性を有さず、組織工学への適用における魅力的な可能性を備えている。
【００３６】
カルボニルビスラクタム化合物、特にＣＢＣは、イソシアネートの使用を必要とすることなく、ポリ尿素の生産を媒介する、魅力的で、非常に多用途の化合物を代表するものである。これらの化合物は、その機械的特性、優れた生体適合性及びポリ（エステル尿素）分解作用により、医療用途においてポリウレタンに代わるものとして興味深い材料となっている。
【００３７】
同様に、本方法により製造された架橋ＣＢＣ／ポリエステル化合物は、より低い温度下で硬化させることが可能なコーティング組成物を提供する。
【００３８】
本発明者らは反応機構に関するいかなる理論にも縛られたくないと思っているが、本方法は、カップリング剤の両方のラクタム環の開環を通じて進行すると考えられる。反応機構に関する情報を得るために、アルコレート触媒作用を用いたＣＢＣと３つの１価アルコール、すなわちメタノール、エタノール及び２−プロパノールのそれぞれとの間の変換は、ＦＴ−ＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ分光法によってモニターした。対応するアルコレート触媒の存在下におけるＣＢＣ及びアルコールの反応は、２当量のアルコールの定量的開環付加によって生じる。この反応様式は、メタノール、エタノール及び２−プロパノールについて観察された。副反応は周囲温度下では観察されず、生成物の精製は不要だった。このことは、ＣＢＣがアルコレート触媒作用の下で、開環付加反応によってアルコールと反応するという考えを裏付けるものと思われる。
【００３９】
従って、本発明の方法は、一般に次のように表される。
【化３】
2005537357.tif 000005
【００４０】
本発明の方法の別の利点は、ラクタムが放出されない、コーティングのための方法が提供されることである。本発明の方法の更に別の利点は、この方法によって得られたコーティングが、より一層の柔軟性及び耐衝撃性を有することである。
【００４１】
実験
概要
Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（カプロラクタム）（ＤＳＭ）、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ラウリルアルコール及び水素化ナトリウム（すべてFlukaより）を、精製せずに使用した。ポリ（プロピレンオキシド）及びポリ（エチレンオキシド）末端セグメントの２つのトリヒドロキシ官能性ブロックコポリマー、すなわちBaygal（登録商標）K55（Ｍｎ＝４４０ｇ／ｍｏｌ）及びBaygal（登録商標）K390（Ｍｎ＝４８００ｇ／ｍｏｌ）（どちらもBayerより）を、真空ミキサーを用いて８０℃で５時間乾燥させた。
【００４２】
ＦＴ−ＩＲ分光法は、温度チャンバー及びGoldenGate単反射ＡＴＲユニットを装備したBrukerIFS 88分光計を用いて実施した。ＴＧＡ測定は、NetzschSTA 409を用いて行った。
【００４３】
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ３００ＭＨｚ及び７５．４ＭＨｚで動作するBruker ARX300分光計を用いて、１００ｍｇ／ｍｌの濃度のＣＤＣｌ３中で記録した。融点は、Buchi Melting Point B540装置を用いて測定した。
【００４４】
示差走査熱量測定は、Perkin Elmer DSC-7で行った。ガラス転移温度（Ｔｇ）は、加熱速度１０Ｋ／分で行った二回目の加熱実験より得た。測定は、−１００℃〜３０℃の範囲で行った。
【００４５】
曲げ強度及び曲げ弾性率は、Instron 4204汎用試験機を用いて測定した。
【００４６】
（実施例１）（モデル実施例のみ）
６，６’−ウレチレン−ジ−ヘキサン酸ジメチルエステルの製造：
【化４】
2005537357.tif 000006
【００４７】
カリウム２．４５ｇをメタノール２５０ｍｌ中で攪拌することによって調製したカリウムメタノレート溶液（４％）０．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を、ＣＢＣ２．５２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解した溶液に添加した。混合物を周囲温度下で１０時間攪拌した。酸性イオン交換樹脂Amberlite IR 120（Fluka）３ｇを添加して、反応混合物を中和した。１５分後、イオン交換樹脂を濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を真空中、６０℃で乾燥させ、精製せずに１ＨＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ分光法、及び融点測定によって同定した。
【００４８】
得られた生成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した（ここには示されていない）。３．８ｐｐｍ、２．６ｐｐｍ、１．８ｐｐｍ及び１．７ｐｐｍにおけるＣＢＣの１ＨＮＭＲシグナルはすべて消失していた。付加体の新たなシグナルは、４．７ｐｐｍ、３．６ｐｐｍ、３．１ｐｐｍ、２．２ｐｐｍ、１．６ｐｐｍ、１．４ｐｐｍ及び１．３ｐｐｍで観察された。ＣＢＣ及びメタノール間の反応が開環付加反応によって起こり、その結果、表題化合物が定量的な収率で生成されることが示された。副反応は周囲温度下では観察されず、生成物の精製は不要だった。ＦＴ−ＩＲ及び融点測定による更なる同定は、６，６’−ウレチレン−ジ−ヘキサン酸ジメチルエステルが生成されたことを示す更なる実験的証拠を提供した。
【００４９】
表題化合物:Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（３１６ｇ／ｍｏｌ）；融点１０１℃〜１０３℃，ＩＲ：１７３０ｃｍ−１，（ｓＣ＝Ｏ エステル），１６１７ｃｍ−１，（ｓ Ｃ＝Ｏ 尿素），１５７６ｃｍ−１，（ｓ アミドＩＩ，尿素）；１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．７（ｔ，１０，１３），３．６（ｓ，２，２１），３．１（ｑ，９，１４），２．２（ｔ，５，１８），１．６（ｍ，８，１５），１．４（ｍ，６，１７），１．３（ｍ，７，１６）；１３ＣＮＭＲ：δ＝１７４．０（１９，３），１５８．６（１１），５１．４（２，２１），４０．０（１４，９），３３．８（５，１８），２９．９（８，１５），２６．３（６，１７），２４．５（７，１６）．
【００５０】
（実施例２）
６，６’−ウレチレン−ジ−ヘキサン酸ジエチルエステルの製造（モデル実施例のみ）：
メタノールに代えてエタノールを使用した他は、実施例１と同様の方法により、表題化合物を得た。
【００５１】
表題化合物：Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５（３４４ｇ／ｍｏｌ）；融点６４℃〜６６℃，ＩＲ：１７３４ｃｍ−１，（ｓＣ＝Ｏ エステル），１６１７ｃｍ−１，（ｓ Ｃ＝Ｏ 尿素），１５８９ｃｍ−１，（ｓ アミドＩＩ，尿素）；１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．１（ｑ，２２，２），３．１（ｔ，１０，１５），２．２（ｔ，６，１９），１．６（ｍ，９，１６），１．５（ｍ，７，１８）１．３（ｍ，８，１７），１．２（ｔ，３，２３）；１３ＣＮＭＲ：δ＝１７３．７（２０，４），１５８．９（１２），６０．２（２，２２），４０．２（１５，１０），３４．１（６，１９），２９．７（９，１６），２６．３（７，１８），２４．４（８，１７）．
【００５２】
（実施例３）（モデル実施例のみ）
６，６’−ウレチレン−ジ−ヘキサン酸ジイソプロピルエステルの製造：
メタノールに代えてイソプロピルアルコールを使用した他は、実施例１と同様の方法により、表題化合物を得た。
【００５３】
表題化合物：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（３７２ｇ／ｍｏｌ）；融点５８℃〜５９℃，ＩＲ：１７３１ｃｍ−１，（ｓＣ＝Ｏ エステル），１６１７ｃｍ−１，（ｓ Ｃ＝Ｏ 尿素），１５７２ｃｍ−１，（ｓ アミドＩＩ，尿素）；１Ｈ ＮＭＲ：δ＝４．９（ｍ，２，２３），４．５（ｔ，１２，１５），３．１（ｑ，１１，１６），２．２（ｔ，７，２０），１．６（ｍ，１０，１７），１．５（ｍ，８，１９）１．３（ｍ，９，１１８）１．２（ｄ，３，６，２４，２６）；１３ＣＮＭＲ：δ＝１７３．２（２１，４），１５８．４（１３），６７．５（２，２３），４０．２（１１，１６），３４．５（７，２０），２９．８（１０，１７），２６．３（８，１９），２４．６（９，１８），２１．８（３，６，２４，２６）．
【００５４】
（実施例４）（モデル実施例のみ）
二重開環反応の温度依存性：
カルボニルビス（カプロラクタム）１．２６ｇ（５ｍｍｏｌ）及びラウリルアルコール１．８６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム触媒１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と、ツインスクリュー・マイクロコンパウンダー内で３０℃、５０℃、７０℃、９０℃及び１１０℃で１０分間反応させた。得られた生成物は、上述のように同定した。
【００５５】
図２に示されるように、より低い温度下では、ＣＢＣの両方のラクタム基の開環が好ましい反応経路であることが観察された。３０℃では、７４％「二重開環」ＣＢＣが生成された。２６％の中間単開環ＣＢＣのみが、環消失を受けてウレタンを生成した。温度を上昇させると、二重開環ＣＢＣは減少し、１１０℃で０になった（図には示されていない）。
【００５６】
（実施例５）（モデル実施例のみ）
ＣＢＣベースのポリ（エステル尿素）ネットワークの製造：
好適なポリオールの代表例である２つのポリプロピレンオキシドベースのトリオール、すなわちBaygal（登録商標）K55（Ｍｎ＝４４０ｇ／ｍｏｌ）（ＰＰＯ１）及びBaygal（登録商標）K390（Ｍｎ＝４８００ｇ／ｍｏｌ）（ＰＰＯ２）を用いて重合実験を行った。これらのポリオールの組成及び特性を表１に示す。
【００５７】
【表１】
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【００５８】
固体ＣＢＣ １６．５４ｇ（６５．６ｍｍｏｌ）をBaygal K390 ９０ｇ（１８．７５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を攪拌して均質化しながら１２０℃まで５分間加熱した後、攪拌しながら４０℃まで冷却した。Baygal K55 １Ｏｇ（２２．７ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム１３８ｍｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を添加することによって製造した、部分的に脱プロトン化されたBaygal K55 １０ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を更に５分間攪拌した。透明な混合物を、加熱した（５０℃）型（２００ｍｍ×２００ｍｍ×４ｍｍ）に注入して５０℃で１０分間硬化させ、１２５℃で一晩、後硬化させた。
【００５９】
得られたポリマーネットワークは、その機械的特性、熱的安定性、分解・膨潤性及び生体適合性に関して調査した。各種のサンプルの処方及び機械的特性を表２に挙げる。ポリ−エステル−尿素サンプルはＰＥＵｘと呼ぶ。ここで、ｘは、ＰＰＯ１及びＰＰ０２の総モル量に対する、使用されたＰＰＯ１のモルパーセンテージを表す。ポリウレタン化学及びＣＢＣ化学を比較するために、ポリオールであるＰＰＯと、ジイソシアネートであるメチレンジフェニレンジイソシアネート（Desmodur PU1806、Bayer AG）とから製造した一般的なポリウレタンであるサンプルＰＵＯの機械的データも、表２に挙げる。
【００６０】
【表２】
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【００６１】
ＰＵ０及びＰＥＵ０の機械的特性は、同じ範囲にある。ＣＢＣベースの系は、より低いヤング率及び破断時引張強度を示す。これに対して、破断時伸長は増大した。ＰＥＵ０及びＰＥＵ１０は、対応するＰＵ０と同じ温度安定性を示した。
【００６２】
ポリウレタンの機械的特性は主として、使用したポリオールの影響を受ける。ＣＢＣ化合物のポリオール組成は、同様に加減した。低分子量ポリオールであるＰＰＯ１の量は、ポリオールの量のために、０重量％から１００重量％まで増加させた。表２に示すように、ＣＢＣの量もまた、ＰＰＯ１の量の増加とともに上昇させた。
【００６３】
要約すると、本発明の方法によって製造される架橋ポリ（エステル尿素）は、有害なイソシアネート化合物を通常必要とする従来の製造方法によって得られたものと、類似の、又は同一の機械的特性を有し、他方、材料の生体適合性及び分解性ははるかに良好であり、このことにより、この材料は医療用途においてきわめて有用なものとなっている。
【００６４】
生体適合性
重合ＣＢＣ−ポリオール−ネットワークの、細胞接着及び細胞増殖を支持する能力を、ヒト線維芽細胞系（ＨＳ２７）を用いて調査した。
【００６５】
調査するヒドロゲルの薄片を、滅菌のために７０％エタノールに３０分間浸漬し、次いで細胞培地（ＤＭＥＭ、Gibco）と平衡化した。
【００６６】
第１日目に、ヒドロゲル表面上の体積５０μｌ中に、細胞を４０，０００細胞／ｃｍ２の密度で播種した。５％ＣＯ２で平衡化した３７℃の加湿インキュベーターで１時間インキュベートした後、細胞培地（１０％ウシ胎児血清、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを添加したＤＭＥＭ）２ｍｌを、慎重に各細胞に添加した。表面に細胞を含有するゲルは、５％ＣＯ２で平衡化した３７℃の加湿インキュベーターでインキュベートした。
【００６７】
第４日目に、ヨウ化プロピジウムによる染色を行って、生存接着細胞を可視化した。すなわち、ゲルを氷冷７０％エタノールで１０分間固定した。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後（３×５分）、ゲルを、暗所に置いたヨウ化プロピジウム溶液（リン酸緩衝生理食塩水中、８μｇ／ｍｌ）中で３０分間インキュベートした。二回目の洗浄ステップ（ＰＢＳ中、３×５分）の後、核の染色を蛍光顕微鏡（励起波長５１０ｎｍ〜５６０ｎｍ）で観察した。
【００６８】
ＰＥＵ０サンプルの画像（図１）は、播種後、細胞がポリマー表面上に広がり、数時間内にポリマー表面に徐々に接着したことを示している。線維芽細胞は、組織培養ポリスチレン上で培養した細胞と同様に、ヒドロゲル上で４日間継続的に培養した後も、その形態を保持していた。ポリマー表面に接着した細胞は依然として健全であったので、重合ＣＢＣ−ポリオール−ネットワークは生体内で無毒であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】ＰＥＵ０上に付着して広がった線維芽細胞の顕微鏡写真を示す。スケールバー２００μｍ。
【図２】本発明のポリマー組成物に対する温度の影響を示す。この図において、ｙ軸上の値Ｙは、発生した「二重開環」（＝式（Ｉ）の化合物の両方のラクタム環が反応したこと）のパーセンテージを表す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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