(57)【要約】本発明は、式(I)（式中、xは、0または1を表し;yは、0または1を表し;R1およびR2は、独立して、フルオロアルキル部分が少なくとも1個のフッ素原子と3個以下の連続したペルフルオロカーボン原子とを含有する-C1〜9アルキレンC1〜6フルオロアルキルを表し、かつ該R1および/またはR2部分は、場合により、エーテル結合で中断されていてもよい）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、その調製方法、エアロゾル医薬製剤の調製における該化合物の使用、ならびに該製剤に関する。【化１】2005517701.tif 000022
2005517701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2005517701.tif 000020
［式中、
xは、0または1を表し;
yは、0または1を表し;
R1およびR2は、独立して、フルオロアルキル部分が少なくとも1個のフッ素原子と3個以下の連続したペルフルオロカーボン原子とを含有する-C1-9アルキレンC1-6フルオロアルキルを表し、かつ該R1および/またはR2部分は、場合により、エーテル結合で中断されていてもよい］
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
R1が、-C1-6アルキレンC1-3フルオロアルキル、より好ましくは-C1-3アルキレンC1-3フルオロアルキル、特に-C2アルキレンC1-2フルオロアルキル、とりわけ-CH2CH2CF2CF3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、-C1-6アルキレンC1-3フルオロアルキル、より好ましくは-C1-3アルキレンC1-3フルオロアルキル、特に-C2アルキレンC1-2フルオロアルキル、とりわけ-CH2CH2CF2CF3である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
xが1を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
yが1を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
2,3-ビス[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノイル)オキシ]プロパン酸である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
粒子状薬剤と、フルオロカーボン噴射剤もしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物と、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物と、を含む、エアロゾル医薬製剤。
【請求項８】
式(I)の化合物の量が、前記薬剤に対して0.5%〜5% w/wの範囲である、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
請求項７または８に記載の製剤を収容する、定量噴霧式吸入器。
【請求項１０】
呼吸系障害の予防の処置における、請求項７もしくは８に記載の製剤または請求項９に記載の定量噴霧式吸入器の使用。
【請求項１１】
界面活性剤としての、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
(a) 式(IV)
【化２】
2005517701.tif 000021
［式中、
xは、0または1を表し;
yは、0または1を表し;
R1およびR2は、独立して、フルオロアルキル部分が少なくとも1個のフッ素原子と3個以下の連続したペルフルオロカーボン原子とを含有する-C1-9アルキレンC1-6フルオロアルキルを表し、かつ該R1および/またはR2部分は、場合により、エーテル結合で中断されていてもよい］の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の酸化、または
(b) カルボン酸基が保護されている式(I)の化合物の誘導体の脱保護、
を含む、式(I)の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入による薬剤の投与に使用するための、新規な界面活性剤およびそのエアロゾル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬の投与にエアロゾルを使用することは、数十年にわたって知られている。そうしたエアロゾルは一般に、薬剤と、1種以上のクロロフルオロカーボン噴射剤と、界面活性剤もしくは共溶媒（例えばエタノール）とを含む。最も一般的に使用されている医薬用のエアロゾル噴射剤は、噴射剤11（CCl3F）および／または噴射剤114（CF2ClCF2Cl）と噴射剤12（CCl2F2)である。しかし、これらの噴射剤は、現在では、成層圏オゾン層の分解を引き起こすと考えられており、したがって、いわゆる「オゾン層にやさしい」噴射剤を使用する医薬用のエアロゾル製剤を提供することが必要になってきた。
【０００３】
通常のクロロフルオロカーボンと比較してオゾン層破壊作用を低く抑えると考えられている1つのクラスの噴射剤としては、フルオロカーボンおよび水素含有クロロフルオロカーボンが含まれ、そのような噴射剤系を使用する多くの医薬用エアロゾル製剤が、例えば欧州特許第0372777号、国際特許出願91/04011号、国際公開第91/11173号、国際公開第91/11495号および国際公開第91/14422号に開示されている。これらの特許出願は全て、医薬を投与するための加圧式エアロゾルの製造に関するものであり、新規なクラスの噴射剤の使用に付随する問題、特には調製した医薬製剤に付随する安定性の問題を克服しようとするものである。これらの特許出願は全て、オゾン層破壊の可能性をできるだけ抑えるために、アルコール、アルカン、ジメルチルエーテル、界面活性剤（フッ素化および非フッ素化界面活性剤、カルボン酸、ポリエトキシレートなどを含む）などの1種以上のアジュバントと、更に通常のクロロフルオロカーボン噴射剤とを少量添加することを提案している。
【０００４】
MDIから患者へ送達される所定投与量のエアロゾル医薬は、製造元が要求する仕様に常に合致し、FDAや他の管理当局の要件を遵守することが必須である。すなわち、缶から供給される1回毎の投与量は、公差限度内で同じでなければならない。したがって、製剤は、定量噴射バルブ（metered valve）を作動させる時点で、投与される量の全体にわたって実質的に均一であることが重要である。
【０００５】
懸濁製剤の場合、微粒の凝集を調節して懸濁液の分散性に影響を与えるために、フッ素化界面活性剤を用いて、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（P134a）または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（P227)などのフルオロカーボン噴射剤中で微細化した薬剤懸濁液を安定化することが可能であることが当技術分野で十分に立証されている。例えば、米国特許第4352789号、米国特許第5126123号、米国特許第5376359号、米国特許出願第09/580008号、国際公開第91/11173号、国際公開第91/14422号、国際公開第92/00062号および国際公開第96/09816号を参照されたい。
【０００６】
国際公開第92/00061号には、フルオロカーボン噴射剤と共に使用するための非フッ素化界面活性剤が開示されている。
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、本出願人らは、ここに、良好な界面活性剤特性を有する特定のグループの新規な低フッ素含量化合物が新規なエアロゾル製剤の製造に使用することができ、そして、エアロゾル製剤の安定化の改善、薬物の沈降の低減、保存寿命の向上という点で有利であることを見出した。更に、本発明の化合物は、フルオロカーボン噴射剤または水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物に対して十分に可溶性であり、極性アジュバントを使用しなくても済む。
【０００８】
従って、本発明は、式(I)
【化１】
2005517701.tif 000003
【０００９】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。ただし、式中、
xは、0または1を表し;
yは、0または1を表し;
R1およびR2は、独立して、フルオロアルキル部分が少なくとも1個のフッ素原子と3個以下の連続したペルフルオロカーボン原子とを含有する-C1〜9アルキレンC1〜6フルオロアルキルを表し、かつ該R1および/またはR2部分は、場合により、エーテル結合で中断されていてもよい。
【００１０】
R1の例としては、-(CH2)2-O-CF3または-(CH2)2-O-CF2CF3などの-C1-6アルキレン-O-C1-3フルオロアルキルおよび-(CH2)2-O-CH2CF3または-(CH2)2-O-CH2CF2CF3などの-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキレンC1-3フルオロアルキルが挙げられる。
【００１１】
R2の例としては、-(CH2)2-O-CF3または-(CH2)2-O-CF2CF3などの-C1-6アルキレン-O-C1-3フルオロアルキルおよび-(CH2)2-O-CH2CF3または-(CH2)2-O-CH2CF2CF3などの-C1-3アルキレン-O-C1-3アルキレンC1-3フルオロアルキルが挙げられる。
【００１２】
1つの態様において、本発明は、式(II)
【化２】
2005517701.tif 000004
【００１３】
［式中、R1およびR2は、上記で定義されているものと同じである］
の化合物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、式(III)
【化３】
2005517701.tif 000005
【００１５】
［式中、R1およびR2は、上記で定義されているものと同じである］
の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の実施形態では、好ましくは、R1およびR2は、独立して、フルオロアルキル部分が少なくとも1個のフッ素原子と3個以下の連続したペルフルオロカーボン原子とを含有する-C1-9アルキレンC1-6フルオロアルキルを表す。
【００１７】
より好ましくは、R1は、-C1-6アルキレンC1-3フルオロアルキル、より好ましくは-C1-3アルキレンC1-3フルオロアルキル、特に-C2アルキレンC1-2フルオロアルキル、とりわけ-CH2CH2CF2CF3を表す。
【００１８】
より好ましくは、R2は、-C1-6アルキレンC1-3フルオロアルキル、より好ましくは-C1-3アルキレンC1-3フルオロアルキル、特に-C2アルキレンC1-2フルオロアルキル、とりわけ-CH2CH2CF2CF3を表す。
【００１９】
最も好ましくは、R1は、R2と同一のものを表す。
【００２０】
好ましくは、xは、1を表す。
【００２１】
好ましくは、yは、1を表す。
【００２２】
好ましくは、xは、yと同一のものを表す。
【００２３】
塩としては、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属の塩ならびにtert-ブチルアンモニウムなどの第三級アルキルアンモニウムの塩が挙げられる。
【００２４】
好ましくは、式(I)、(II)、または(III)の化合物は、遊離酸として存在する。
【００２５】
式(I)、(II)、または(III)の化合物は、1つ以上のキラル中心を含有する。式(I)、(II)、または(III)の化合物は、式(I)、(II)、または(III)の化合物のすべての光学異性体、およびそれらのラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物を包含することが理解されよう。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、粒子状薬剤と、フルオロカーボン噴射剤もしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤またはそれらの混合物と、上記の式(I)の化合物と、を含む、エアロゾル医薬製剤を提供する。
【００２７】
本発明の製剤の調製に用いられる式（I）、(II)、または(III)の化合物は、薬剤の量に対して低濃度で有効な安定化剤となる。したがって、用いられる式（I）、(II)、または(III)の化合物の量は、望ましくは薬剤に対して0.05％〜20％ w/w、特には0.5％〜10％ w/w、更に特には0.5％〜5％ w/wの範囲である。
【００２８】
粒子状（例えば微細化されている）の薬剤の粒径は、エアロゾル製剤の投与の際に実質的に全ての医薬が肺または鼻腔に吸入されるものとすべきであり、したがって、100ミクロン未満、望ましくは20ミクロン未満であり、好ましくは1〜10ミクロン（例えば1〜5ミクロン）の範囲の空気力学的質量中央径（mass median aerodynamic diameter）（MMAD）を有する。
【００２９】
最終的なエアロゾル製剤は、望ましくは、製剤の総重量に対して0.005〜10％ w/w、好ましくは0.005〜5％ w/w、特には0.01〜1.0％ w/wの薬剤を含む。
【００３０】
本発明によるエアロゾル製剤において投与可能な薬剤としては、吸入療法に有用なあらゆる薬剤が含まれ、選択した噴射剤に対して実質的に完全に不溶性の形態とすることができる。したがって、適切な薬剤は、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルもしくはモルヒネなどの鎮痛剤；ジルチアゼムなどの狭心症治療製剤；クロモグリク酸塩（例えばナトリウム塩として）、ケトチフェンもしくはネドクロミル（例えばナトリウム塩として）などの抗アレルギー剤；セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジンなどの抗感染剤；メタピリレンなどの抗ヒスタミン剤；ベクロメタゾン（例えばジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾンフロエート、シクレソニド、トリアムシノロンアセトニドまたは6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル）エステルなどの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳剤；アルブテロール（例えば遊離塩基もしくは硫酸塩として)、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例えば臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例えばフマル酸塩として)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例えば酢酸塩として)、レプロテロール（例えば塩酸塩として)、リミテロール、テルブタリン（例えば硫酸塩として)、イソエタリン、ツロブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチア-ゾロンなどの気管支拡張剤；アミロライドなどの利尿剤；イプラトロピウム（例えば臭化物として）、チオトロピウム、アトロピンもしくはオキシトロピウムなどの抗コリン剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾンもしくはプレドニゾロンなどのホルモン；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートもしくはテオフィリンなどのキサンチン；インスリンもしくはグルカゴンなどの治療用タンパク質もしくはペプチドから選択できる。それが適当である場合、薬剤の活性および／もしくは安定性を最適にするため、かつ／または噴射剤中での薬剤の溶解性をできるだけ低くするために、薬剤は塩（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）、または溶媒和物（例えば水和物）の形態で使用できることは当業者には明らかであろう。更に、それが適当である場合、薬剤は、例えばR-アルブテロール、またはRR-ホルモテロールなどの純粋な異性体の形態で使用できることも、当業者には明らかであろう。
【００３１】
本発明によるエアロゾル製剤を用いて投与するための特に好ましい薬剤としては、吸入療法による喘息、COPDまたは鼻炎などの呼吸系障害の治療に使用される抗アレルギー剤、気管支拡張剤および抗炎症ステロイドが含まれ、例えば、クロモグリク酸塩（例えばナトリウム塩として)、アルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として)、サルメテロール（例えばキシナホ酸塩として)、ホルモテロール（例えばフマル酸塩として)、テルブタリン（例えば硫酸塩として）、レプロテロール（例えば塩酸塩として）、ベクロメタゾンエステル(例えばジプロピオン酸エステルとして)、フルチカゾンエステル(例えばプロピオン酸エステルとして)が挙げられる。サルメテロール（特にサルメテロールキシナホエート）、アルブテロールスルフェート、フルチカゾンプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ならびにそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物が特に好ましい。
【００３２】
当業者であれば、本発明によるエアロゾル製剤は、所望により、2種以上の活性成分の組合せを含むことができることが理解されるであろう。したがって、好適な組合せとしては、抗炎症ステロイド（例えばベクロメタゾンエステル）と組み合わせた気管支拡張剤（例えば、アルブテロールまたはイソプレナリン）；抗アレルギー剤（例えばクロモグリク酸塩）と組み合わせた気管支拡張剤が挙げられる。また、代表的な組合せとしては、エフェドリンとテオフィリン；フェノテロールとイプラトロピウム；イソエタリンとフェニルエフリン；アルブテロール（例えば遊離塩基または硫酸塩として）とベクロメタゾンエステル（例えばジプロピオン酸エステルとして）；ブデソニドとホルモテロール（例えばフマル酸塩として）（これは特に関心が持たれる）；ならびにサルメテロール（特にサルメテロールキシナホ酸塩として）とフルチカゾンエステル（例えばプロピオン酸エステルとして）（これもまた特に関心が持たれる）が挙げられる。
【００３３】
本発明において使用するための噴射剤は、それらを噴射剤として有効なものにするのに十分な蒸気圧を有するあらゆるフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはそれらの混合物とすることができる。好ましくは、この噴射剤は、薬剤に対して非溶媒である。好適な噴射剤としては、例えば、CH2ClF、CClF2CHClF、CF3CHClF、CHF2CClF2、CHClFCHF2、CF3CH2ClおよびCClF2CH3などのC1-4水素含有クロロフルオロカーボン；CHF2CHF2、CF3CH2F、CHF2CH3およびCF3CHFCF3などのC1-4水素含有フルオロカーボン；ならびにCF3CF3 およびCF3CF2CF3などのペルフルオロカーボンが挙げられる。
【００３４】
フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物が用いられる場合、それらは、上記で特定した化合物の混合物とすることができ、好ましくは、CHClF2、CH2F2およびCF3CH3などの他のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンとの二成分混合物とすることができる。噴射剤として特に好ましいものは、1,1,1,2-テトラフルオロエタン（CF3CH2F）および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（CF3CHFCF3)などのC1-4水素含有フルオロカーボン、またはそれらの混合物である。1,1,1,2-テトラフルオロエタン（HFA134a）または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン（HFA227)などの単一のフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボン、特には1,1,1,2-テトラフルオロエタンを噴射剤として使用することが好ましい。
【００３５】
本発明の製剤は、成層圏オゾン層の破壊を引き起こしうる化合物を含まないことが望ましい。特に、本製剤は、CCl3F、CCl2F2およびCF3CCl3などのクロロフルオロカーボンを実質的に含まないことが望ましい。
【００３６】
所望により、噴射剤は、更に、プロパン、n-ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンなどの飽和炭化水素、またはジメチルエーテルなどのジアルキルエーテルのような揮発性アジュバントを含むことができる。一般に、噴射剤の50％ w/w以下、例えば1〜30％ w/wが揮発性炭化水素から構成され得る。しかし、実質的に揮発性アジュバントを含まない製剤が好ましい。特定の場合には、適当量の水を含むことが望ましいこともあり、これは噴射剤の誘電特性を変える上で有利となり得る。
【００３７】
所望により本発明による製剤に加えることが可能な極性アジュバントとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコールなどのC2-6脂肪族アルコールおよび多価アルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、エタノールが用いられる。一般に、極性アジュバントはほんの少量（例えば0.05〜3.0％ w/w）しか必要とされず、5％ w/w過剰な量を使用すると、不利にも、薬剤を溶解させてしまう傾向がある。製剤は、好ましくは、1％ w/w未満（例えば約0.1％ w/w）の極性アジュバントを含む。極性は、例えば、欧州特許出願第0327777号に記載されている方法により測定できる。
【００３８】
しかし、式（I）、(II)、または(III)の化合物はフルオロカーボン噴射剤または水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤に対して十分に可溶性なので、極性アジュバントは使用しなくても済む。このことは有利である。何故ならば、極性アジュバント（特にエタノール）は、あらゆる患者群への使用には適さないからである。極性アジュバントを使用しなくても済む、式（I）、(II)、または(III)の化合物を含む製剤が好ましい。
【００３９】
1種以上の一般式（I）、(II)、または(III)の化合物に加えて、本発明による製剤は、場合により、エアロゾル医薬製剤の分野で慣用に使用されている1種以上の更に別の成分を含むことができる。そのようなオプションの成分としては、限定するものではないが、味マスキング剤、糖、緩衝化剤、抗酸化剤、水および化学的安定化剤が挙げられる。
【００４０】
本発明の特に好ましい実施形態は、本質的に、1種以上の粒子状の薬剤と、1種以上のフルオロカーボン噴射剤もしくは水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤と、1種以上の式（I)、(II)、または(III)の化合物とからなるエアロゾル医薬製剤を提供する。
【００４１】
本発明の更に別の実施形態は、定量噴霧式吸入器のような、上記で記載したエアロゾル製剤を収容する、噴射剤を液体として維持するのに必要な圧力に耐えることができる密閉式容器である。
【００４２】
「定量噴霧式吸入器」またはMDIという用語は、缶、その缶を覆う固定キャップ（secured cap）、およびそのキャップに適合させた製剤定量噴射バルブを備えた器具を意味する。MDIシステムには、適切なチャネリング装置が備わっている。適切なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエーター、および薬剤がそこを通って充填缶から定量噴射バルブを経て患者の鼻もしくは口へと送達される、マウスピースアクチュエーターのような円筒形もしくは円錐形の導管（passage）を備える。
【００４３】
本発明の1つの態様として、式（I）、(II)、または(III)の化合物の製造方法が提供される。
【００４４】
したがって、
(a) 式(IV)
【化４】
2005517701.tif 000006
【００４５】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の酸化、ここで、式中、R1、R2、x、およびyは、上記で定義されているものと同じである、または
(b) カルボン酸基が保護されている式(I)の化合物の誘導体の脱保護、
を含む、式(I)の化合物の調製方法を提供する。
【００４６】
工程(a)で強力な酸化剤を用いて第一級アルコールを対応するカルボン酸に酸化させる方法は、当業者に周知である。好適な試薬としては、Chem. Pharm. Bull. 21 (10) 2265-2267 (1973)に記載されているクロム酸、過マンガン酸塩(例えば、過マンガン酸カリウム)、硝酸、酸性三酸化クロム、および2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシフリーラジカル(TEMPO)が挙げられる。過マンガン酸塩は、工程(a)で使用するのに好ましく、特に、過マンガン酸カリウムが好ましい。酸化は、一般的には、非極限温度(例えば、0〜100℃、例えば、70℃)において水中で行われる。
【００４７】
工程(b)におけるカルボン酸保護基およびその除去手段の例は、Theodora GreenおよびPeter G.M Wuts著, "Protecting Groups In Organic Synthesis" (John Wiley and Sons Inc 1999)中に見いだすことができる。好適なカルボン酸保護基としては、カルボン酸エステル、例えば、t-ブチルエステル、2,2,2-トリクロロエチルエステル、アリールエステル、ベンジルエステル(p-ニトロベンジルエステルなど)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。保護基は、酸もしくは塩基触媒加水分解または接触水素化分解により除去可能である。カルボン酸がベンジルエステルとして保護されている場合、保護基は、例えば、水素化分解により除去可能である。カルボン酸がt-ブチルエステルとして保護されている場合、保護基は、例えば、トリフルオロ酢酸を用いた加水分解により除去可能である。カルボン酸が2,2,2-トリクロロエチルエステルとして保護されている場合、保護基は、例えば、亜鉛および酢酸を用いて除去可能である。それが適当な場合には、保護基は、選択的除去が確実に行えるように選択される。
【００４８】
式(IV)の化合物またはその保護誘導体の調製方法は、
(c) グリセロールもしくは第一級ヒドロキシル基が保護されているその誘導体を、式(V1)
【化５】
2005517701.tif 000007
【００４９】
［式中、R1およびxは、上記で定義されているものと同じであり、L1は、脱離基もしくは-OHを表す］
の化合物と反応させることにより、式(IV)の化合物もしくはその保護誘導体（ここで、R2は、R1と同一のものを表す）を調製すること、または
(d) 式(VI1)
【化６】
2005517701.tif 000008
【００５０】
の化合物もしくは第一級ヒドロキシルが保護されているその誘導体［式中、R2およびyは、上記で定義されているものと同じである］を、上記で定義されている式(V1)の化合物と反応させること、または
(e) 式(V2)
【化７】
2005517701.tif 000009
【００５１】
［式中、R2およびyは、上記で定義されているものと同じであり、L2は、脱離基もしくは-OHを表す］
の化合物を、式(VI2)
【化８】
2005517701.tif 000010
【００５２】
の化合物もしくは第一級ヒドロキシルが保護されているその誘導体［式中、R1およびxは、上記で定義されているものである］と反応させること、または
(f) 式(VII)
【化９】
2005517701.tif 000011
【００５３】
の化合物もしくは第一級ヒドロキシルが保護されているその誘導体［式中、L3およびL4は、独立して、脱離基を表す］を、式(V1)［式中、L1は、上記で定義されているように-OHを表す］の酸もしくはその塩と反応させることにより、R2がR1と同一のものを表す式(IV)の化合物もしくはその保護誘導体を調製すること、または
(g) 式(VIII1)
【化１０】
2005517701.tif 000012
【００５４】
の化合物もしくは第一級ヒドロキシルが保護されているその誘導体［式中、R1およびxは、上記で定義されているものと同じであり、L5は、脱離基を表す］を、式(V2)［式中、L2は、上記で定義されているように-OHを表す］の酸もしくはその塩と反応させること、または
(h) 式(VIII2)
【化１１】
2005517701.tif 000013
【００５５】
の化合物もしくは第一級ヒドロキシルが保護されているその誘導体［式中、R2およびyは、上記で定義されているものと同じであり、L6は、脱離基を表す］を、式(V1)［式中、L1は、上記で定義されているように-OHを表す］の酸もしくはその塩と反応させること、または
(i) 式(IV)の保護化合物を脱保護すること、
を含む。
【００５６】
各工程において、特に、非反応ヒドロキシルが、優先的反応部位である可能性のある第一級ヒドロキシルである場合、好ましくは、非反応ヒドロキシル基は、ベンジルエーテルまたはTHPエーテルとして保護される。
【００５７】
保護基(例えば、ヒドロキシルの保護基)およびその除去手段の例は、Theodora GreenおよびPeter G.M Wuts著, "Protecting Groups In Organic Synthesis" (John Wiley and Sons Inc 1999)中に見いだすことができる。好適なヒドロキシル保護基としては、カルボン酸エステル(例えば、アセテートエステル、アリールエステル、ベンゾエートエステル)、エーテル(例えば、ベンジルエーテルおよびp-メトキシベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ならびにシリルエーテル(例えば、tert-ブチルジメチルシリルエーテル))が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヒドロキシル基は、ベンジルエーテルまたはテトラヒドロピラニル(THP)エーテルとして保護される。特に好ましいのは、ベンジルエーテルである。
【００５８】
保護基は、酸もしくは塩基触媒加水分解によりまたは接触水素化分解により除去することができる。シリルエーテルは、開裂させるためにフッ化水素またはテトラブチルアンモニウムフルオリドを必要とする。ヒドロキシルがベンジルエーテルとして保護されている場合、保護基は、例えば、水素化分解により除去可能である。ヒドロキシルがTHPエーテルとして保護されている場合、保護基は、例えば、酸加水分解により除去可能である。それが適当な場合には、保護基は、選択的除去が確実に行えるように選択される。
【００５９】
工程(c)でL1に好適な脱離基としては、ハロゲン(例えば、クロリド)およびアンヒドリドが挙げられる。これらは、例えば、Tetrahedron 1960, 11, 39に記載されている方法により-C1-3アルキル酸のトリエチルアミン塩を用いて調製可能である。好ましくは、L1は-OHを表す。この工程は、一般的には、塩基性条件下(例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下)、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)など)中、非極限温度(例えば、0〜50℃、例えば、室温)で行われる。式(V1)の化合物がカルボン酸である場合、すなわち、L1が-OHを表す場合、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)と共に、カップリング剤(例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、またはo-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を存在させることも可能である。立体制御を提供しうる代替法については、J Org Chem, 1998, 63, 6273に記載されている。R1がR2と同一のものを表す場合、普通は、少なくとも2モル当量の式(V1)の化合物がこの工程で使用される。好ましくは、過剰の式(V1)の化合物が使用される。
【００６０】
工程(d)および(e)では、工程(c)で利用されるものと類似の条件が好適である。L2に好適な脱離基としては、L1に対する上記のものが挙げられる。
【００６１】
工程(f)では、反応は、一般的には、塩基(例えば、トリエチルアミンまたは1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU))の存在下、好適な不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはアセトニトリル)中、非極限温度(例えば、-10〜80℃、例えば、室温)で行われる。L3およびL4に好適な脱離基としては、ハロゲン(例えば、クロリドもしくはブロミド)、-O-トシル、-O-メシル、または-O-トリフリルが挙げられる。
【００６２】
工程(g)および(h)では、工程(f)で利用されるものと類似の条件が好適である。L5およびL6に好適な脱離基としては、L3に対して上記で定義されているものが挙げられる。
【００６３】
好ましくは、非反応ヒドロキシル基は、例えば、ベンジルエーテルまたはTHPエーテルとして保護される。2つ以上の非反応ヒドロキシル基が存在する場合、好ましくは、各非反応ヒドロキシルは、選択的除去を容易に行えるように、異なる保護基、(例えば、テトラヒドロピラニル(THP)エーテルとベンジルエーテル)で保護される。非反応ヒドロキシルが第一級アルコールである場合、所望の反応部位に優先的に反応させることができるように保護することが特に有利である。
【００６４】
しかしながら、脱離基と反応ヒドロキシルが入れ替わったこれらの反応の変形例もまた、対象となりうる。脱離基は、これらの反応では必要に応じて使用される。
【００６５】
式(VI1)の化合物またはその保護誘導体は、式(V2)の化合物を、非反応ヒドロキシル基が保護されているグリセロールの選択的保護誘導体と反応させることを含む方法により、調製可能である。この反応は、上記の工程(c)について記載したものと類似の条件下で行うことができる。
【００６６】
他の選択肢として、式(VI1)の化合物は、
(j) エピブロモヒドリンまたはエピクロロヒドリンを、L2が上記で定義されているように-OHを表す式(V2)の化合物またはその塩と反応させること、および
(k) 段階(j)の生成物を水と反応させること、
を含む方法により調製可能である。
【００６７】
エポキシドは、酸性または塩基性の条件下で開裂させることができる。反応の生成物は、求核剤および反応条件の選択により制御することができる。エピハロヒドリンを使用する利点は、出発物質中の3個の炭素を区別しうることである。
【００６８】
通常、反応(j)は、好適な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF))中、非極限温度(例えば、-10〜50℃、例えば、0℃〜室温)で行われる。
【００６９】
式(VI2)の化合物は、式(VI1)の化合物を調製するための上記の方法と類似の方法を用いて調製可能である。
【００７０】
式(V)の化合物は、公知の方法を用いて所望のヒドロキシルを脱離基に変換することにより、グリセロールから調製することができる。ヒドロキシル基を良好な脱離基に変換するための試薬としては、四臭化炭素とトリフェニルホスフィン、チオニルクロリド、もしくは五塩化リンなどのハロゲン化剤が挙げられる。または、メタンスルホニルクロリドもしくはp-トルエンスルホン酸クロリドで処理することにより行うことも可能である。保護基は、これらの反応では必要に応じて使用される。
【００７１】
式(VIII1)の化合物は、式(VI2)の化合物(好ましくは、その保護誘導体)から、例えば、後者の化合物中の所望のヒドロキシルを良好な脱離基に変換するハロゲン化剤を用いて、調製可能である。
【００７２】
式(VIII2)の化合物は、類似の方法により式(VI1)の化合物から調製可能である。
【００７３】
式(V1)および(V2)の化合物は、公知であるかまたは公知の方法により調製可能である。例えば、酸は、対応するアルコールの酸化により調製することができ、酸ハロゲン化物は、対応する酸をチオニルクロリドなどのハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。
【００７４】
当技術分野で一般的な上記の方法の変法は、本発明の範囲内にある。
【００７５】
他の選択肢として、式(I)の化合物は、
(L) グリシド酸の保護誘導体(例えば、カルボン酸部分がベンジルエステルまたはp-ニトロベンジルエステルとして保護されているもの)を、式(V2)［式中、L2は、上記で定義されているように-OHを表す］の酸またはその塩と反応させて、式(IX)
【化１２】
2005517701.tif 000014
【００７６】
［式中、R2およびyは、上記で定義されているものと同じであり、P1は、脱離基を表す］
の化合物を得ること、
(m) 段階(L)の生成物を式(III1)［式中、L1は、-OHを表す］の酸またはその塩と反応させること、および
(n) 続いて、所要により脱保護を行うこと、
を含む方法により、調製可能である。
【００７７】
工程(L)は、1モル当量の式(V2)の酸(これは、例えば、触媒量の硫酸、トルエンスルホン酸、またはルイス酸(例えば、BF3エーテラート、FeCl3、またはZnCl2)の存在下であってもよく、場合により、適切な溶媒(例えば、DCM、DMF、またはTHF)の存在下であってもよい)を用いて、非極限温度(例えば、0〜100℃、例えば、室温)で、1〜24時間かけて行うことが可能である。
【００７８】
工程(m)は、工程(c)について記載したカップリング剤の存在下で標準的な条件下で行うことが可能である。他の選択肢として、工程(m)は、上記の工程(L)について記載した条件下で行うことが可能であるが、反応は、通常、非極限温度の高温(例えば、25〜100℃、例えば、50〜70℃)で、1〜24時間かけて、行われる。R1がR2と同一のものを表す場合、工程(L)および(m)を合せて、「一段階」反応にすることが可能である。この場合、工程(L)に対する上記のものと類似の条件下、非極限の高温で、少なくとも2モル当量の式(V1)の酸を反応させる。
【００７９】
工程(n)の脱保護は、水素化分解を用いて行うことが可能である。
【００８０】
式(VII)の化合物は、公知であるかまたは公知の方法により調製可能である。式(IV)、(VI1)、(VI2)、(VIII1)、(VIII2)、および(IX)の化合物は、新規であり、本発明の1つの態様を構成している。
【００８１】
更に、1種以上の式（I）の化合物を含む製剤の調製方法は、本発明の1つの態様を構成している。
【００８２】
本発明の製剤は、適当な容器の中で、例えば超音波処理または高剪断混合装置により、選択した噴射剤中に薬剤と式（I）の化合物を分散させることにより調製できる。この方法は、望ましくは、湿度が制御された条件下で行われる。
【００８３】
本発明によるエアロゾル製剤の化学的および物理的安定性ならびに薬学的な許容性は、当業者に周知の方法により測定できる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えばその製品を長期間保存した後で、HPLCアッセイにより測定できる。物理的安定性のデータは、他の慣用の分析法から、例えば漏れ試験、バルブ送達アッセイ（valve delivery assay）（平均ショット重量／操作）、投与量再現性アッセイ（活性成分／操作）および噴霧分散分析により得ることができる。
【００８４】
本発明によるエアロゾル製剤の懸濁液安定性は、慣用の方法により、例えば、背面光散乱装置を用いて凝集粒径分布を測定すること、またはカスケード衝突もしくは「ツインインピンジャー（twin impinger）」分析法により粒径分布を測定することにより測定できる。本明細書中で使用される「ツインインピンジャー」アッセイについて言及する場合、British Pharmacopaeia 1988, A204-207頁, Appendix XVII Cで定義されているように、「装置Aを用いた加圧式吸入物における放出投与量の沈着の測定」を意味する。こうした方法により、エアロゾル製剤の「呼吸性分率（respirable fraction）」（治療域に到達可能な粒径範囲）が測定できる。「呼吸性分率」を測定するのに用いられる1つの方法は、「微粒子分率（fine particle fraction）」を参照することによるものであり、これは、上記で記載したツインインピンジャー法を用いて1回の操作当たり送達される活性成分の総量に対するパーセンテージとして表される、1回の操作当たり下部衝突チャンバーに回収された活性成分の量である。
【００８５】
MDIの缶は、一般に、使用される噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を備え、例えばプラスチック製もしくはプラスチックでコーティングされたガラス瓶、好ましくは金属製の缶（例えばアルミニウムもしくはその合金）が挙げられ、それらは、場合により、陽極酸化仕上げ、ラッカー塗装、および／またはプラスチックコーティングされていてもよい（例えば、国際公開第96/32099号を、参照により本明細書に組み入れる；そこでは、内側表面の一部または全体が、場合により1種以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせた1種以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）。その容器は定量噴射バルブで閉じられる。キャップは、超音波溶接、ネジ嵌合または圧着により缶に固定することができる。本明細書で教示されるMDIは、当業界の方法（例えば、Byron, 上記および国際公開第96/32099号を参照)により製造できる。好ましくは、この缶は、キャップアセンブリによりキャップと固定され、ここで、製剤定量噴射バルブはそのキャップに適合させてあり、そのキャップは所定の位置に圧着される。
【００８６】
定量噴射バルブは、１回の操作当たり一定量の製剤を送達するように設計されており、該バルブからの噴射剤の漏れを防止するためのガスケットが組み込まれている。このガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色および白色のブタジエン-アクリロニトリルゴム、EPDMゴム、ブチルゴムならびにネオプレンなどの任意の適切なエラストマー性材料からなるものとすることができる。好適なバルブは、Valois（フランス）（例えば、DF10、DF30、DF60)、Bespak plc（英国）（例えば、BK300、BK357）および3M-Neotechnic Ltd（英国）（例えば、Spraymiser（商標）)などのエアロゾル産業で良く知られている製造元から販売されている。
【００８７】
本発明の更に別の態様は、上記の製剤をMDIに充填する方法を含む。
【００８８】
エアロゾル医薬品製造の当業者に周知の慣用のバルク製造方法および装置は、充填済み缶の商業的製造のための大規模バッチの製造に用いることができる。したがって、例えば1つのバルク製造方法では、定量噴射バルブをアルミニウム製の缶に圧着させて、空の缶を形成する。粒子状の薬剤を充填容器に入れ、液化した噴射剤を、本界面活性剤を含有する液化した噴射剤と共にその充填容器から製造容器へと加圧充填する。充填装置に再循環させる前に、この薬剤懸濁液を混合し、次に、その薬剤懸濁液の一部を定量噴射バルブを通して缶に充填する。
【００８９】
別の方法では、液化製剤の一部を、製剤が確実に揮発しないようにするのに十分低温の条件下で開いている缶に添加し、次に、定量噴射バルブをその缶に圧着する。
【００９０】
典型的には、医薬として使用するために製造されたバッチでは、充填が済んだ缶はそれぞれ、重量をチェックし、バッチ番号を印し、放出試験を行うまで保管用トレイに詰める。
【００９１】
充填が済んだ缶はそれぞれ、好都合には、使用前に適当なチャネリング装置に固定して、薬剤を患者の肺または鼻腔へ投与するための定量噴霧式吸入器システムを形成する。定量噴霧式吸入器は、１回の操作（すなわち「1回の吹付け」）当たり一定の単位投与量（例えば１回の吹付け当たり10〜5000ミクロングラムの範囲）の薬剤を送達するように設計される。
【００９２】
薬剤の投与は、軽症の、それほど重症でない、または重症の急性または慢性の症状の治療、あるいは予防目的の治療に適用できる。正確な投与量は、患者の年齢や症状、使用される特定の粒子状の薬剤、および投与頻度に応じて決定され、最終的には担当医師の裁量に委ねられることが理解されよう。薬剤の組合せが使用される場合、その組合せの各成分の投与量は、一般には、各成分が単独で使用される場合のものとすることができる。典型的には、投与は、1日当たり1回以上、例えば1〜8回にわたり、各回当たり、例えば1、2、3または4回吹き付けるものとすることができる。
【００９３】
好適な日用量は、疾患の重篤度に応じて、例えば、50〜200マイクログラムのサルメテロール、100〜1000マイクログラムのアルブテロール、50〜2000マイクログラムのフルチカゾンプロピオネート、または100〜2000マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオネートとすることができる。
【００９４】
したがって、例えば、1回毎のバルブ操作で、25マイクログラムのサルメテロール、100マイクログラムのアルブテロール、25、50、125もしくは250マイクログラムのフルチカゾンプロピオネート、または50、100、200もしくは250マイクログラムのベクロメタゾンジプロピオネートが送達できる。サルメテロールとフルチカゾンプロピオネートとの組合せであるセレタイド（Seretide；商標）の投与量は、通常、対応する個々の薬剤成分について用いられるものとすることができる。典型的には、定量噴霧式吸入器において使用するためのそれぞれの充填済みの缶は、薬剤の一定投与量または吹付けの60、100、120、160または240回分を含む。
【００９５】
他の薬剤についての適切な投薬レジメンは、当業者であれば知っているか、あるいは容易に知ることができる。
【００９６】
上記で記載した式（I）、(II)もしくは（III）の化合物、またはそれらの混合物の、界面活性剤としての使用、特に医薬製剤の製造における使用；上記で記載した製剤の、例えば疾患、特に呼吸系障害を治療もしくは予防するための吸入療法における使用；ならびに定量噴霧式吸入器システムの、呼吸系障害の治療もしくは予防における使用は、全て、本発明の別の態様である。
【００９７】
本発明の更に別の態様は、有効量の本明細書で記載されている製剤を吸入により投与することを含む、例えば喘息および／またはCOPDなどの呼吸系障害の治療方法を包含する。
【００９８】
以下の非限定的な実施例は、本発明の説明に役立つ。
【実施例】
【００９９】
LCMSは、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3cm×4.6mm ID)を用いて、水中の0.1% HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム(溶媒A)ならびにアセトニトリル中の0.05% HCO2H 5%水(溶媒B)で、次の溶出グラジエント：0〜0.7分 0%B、0.7〜4.2分 100%B、4.2〜5.3分 0%B 、5.3〜5.5分 0%Bを用いて、3ml/分の流量で溶出させて行った。質量スペクトルは、サーモスプレー陽イオンモードを用いてフローインジェクションHewlett Packardエンジンによりまたはエレクトロスプレーポジティブおよびネガティブモード(ES+veおよびES-ve)を用いてMicromass series II質量分析計により記録した。
【０１００】
実施例1
2,3-ビス[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノイル)オキシ]プロパン酸
(a) 4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタン酸
Organic Process Research and Development 1999, 3, 363-364に記載されている方法により、標題化合物を合成した。
【０１０１】
(b) 2-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノイル)オキシ]-1-[(フェニルメチル)オキシ]メチルエチル=4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノエート
段階(a)の生成物(118g)およびカルボニルジイミダゾール(98.8g)をテトラヒドロフラン(1900mL)に溶解させ、50℃で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(230mL)中のD/Lベンジルグリセロール(50.0g)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(92.7g)の溶液を10分間かけて添加し、反応系を50℃で2時間攪拌し、その後、20℃まで冷却させた。メチルtert-ブチルエーテル(2.36L)と1M塩酸(2.36L)の間で反応混合物を分配させた。水性層を廃棄し、有機層を水(2.36L)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(2.0L)で逐次洗浄した。有機相を留去し、メチルtert-ブチルエーテル(2.56L)で希釈した。これをブライン(2.56L)、水(2.56L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲル(Biotage)のカラムクロマトグラフィーにより10:1シクロヘキサン:エチルアセテートで溶出させて残渣の精製を行い、橙色/黄色の油として標題化合物(110g)を得た。 
質量スペクトルm/z 548[MNH4+]
【０１０２】
(c) 2-ヒドロキシ-1-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノイル)オキシ]メチルエチル-4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノエート
段階(b)の生成物(110g)をテトラヒドロフラン(1100mL)に溶解させ、10% Pd/C(11g)を添加した。反応系を水素の雰囲気下に配置し、20℃で15時間攪拌した。反応混合物をセライト床に通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、淡黄色の油として標題化合物(97.6g)を得た。 
質量スペクトルm/z 458[MNH4+]
【０１０３】
(d) 2,3-ビス[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンタノイル)オキシ]プロパン酸
段階(c)の生成物(300mg)およびテトラエチルアンモニウムヒドロゲンスルフェート(1.5mg)を水(3mL)に溶解させ、攪拌しながら70℃まで加熱した。この溶液に、水(2mL)中の過マンガン酸ナトリウム(152mg)の溶液を滴下した。添加が終了した後、反応系を70℃で4時間攪拌し、次に、20℃で17時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。得られた溶液をジクロロメタン(150mL)と水(150mL)の間で分配させた。2M塩酸を添加することにより水性層をpH1に酸性化し、次に、ジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、真空中で溶媒を除去した。Isolute NH2 SPEカートリッジによりメタノール中の2Mアンモニアで溶出させて精製し、透明な油(24mg)として標題化合物を得た。 
質量スペクトルm/z 453[M]  LC保持時間3.59分
【０１０４】
実験データ
1回の操作当たり25μgの強度のHFA 134a中のサルメテロールキシナホエート製剤、および10％w/w（薬剤に対して）の適切な式（I)の界面活性剤化合物は、クリンプしたガラスボトル中、サルメテロールキシナホエート（8.7mg）、HFA 134a（18g）および適切な化合物（0.87mg)を用いて調製した。対照は、界面活性剤を添加しないものとして調製した。
【０１０５】
粒径
表1に、上記で記載したようにして調製したサンプル製剤についての、Galai CIS-100粒径アナライザーを用いた画像解析により測定した平均粒径のデータを示す。この測定では、粒径は、対象物と面積が等しい円の等価粒径として表す。平均（mean）とは、4回の測定値の平均である。粒径の測定値は、懸濁液を加圧セルに移し、サンプルを顕微鏡対物レンズにより剪断下でビデオで画像撮影することにより得た。等価粒径は、対象物と面積が等しい円の直径として定義される。
【式１】
【０１０６】
2005517701.tif 000015
平均等価粒径は、数、長さまたは容積により加重することができる。例えば、等価粒径がx、yおよびzである3つの粒子の場合は、以下のようになる。
【式２】
【０１０７】
2005517701.tif 000016
【０１０８】
データから、本発明による実施例１の界面活性剤化合物が、懸濁液安定化特性を有し、したがって、薬剤粒子の凝集を防止できることが示される。このことは、前記化合物を製剤に加えた場合に平均粒径（「平均長さ加重粒径」）が低下したことからも判る。更に、実施例１の化合物を含有する製剤に対する標準偏差は、有利にも低下している。
【表１】
2005517701.tif 000017
【０１０９】
Andersenカスケード衝突データ
Andersenカスケード衝突装置を用いて、製剤(その調製は上記で記載されている)のプロフィールを調べた。4回のプライミング作動分を噴霧して捨てた後、「使用開始時」（BoU）の10回の作動分を吸入器から衝突装置に回収した。次に、送達された薬物をHPLCにより定量した。初期の時間点で試験を行った（サンプル調製後）。結果を3缶/吸入器の平均の分析として表2に示す。
【０１１０】
得られたプロフィールを用いて、全放出投与量(total dose emitted dose)(バルブからおよびアクチュエーターから)および微粒子質量(FPM, ステージ3〜5の合計として定義される)を決定した。微粒子質量パーセントは、全放出投与量(バルブから)に対するパーセントとしてFPMを表す。FPMは、肺の治療標的に到達する見込みのある薬物の比率の尺度として使用される。
【０１１１】
データから、実施例1の界面活性剤化合物の存在下では、絶対放出投与量および絶対FPMの両方が増大していることが判る。％ FPMもまた、有意に増加している。
【表２】
2005517701.tif 000018
【０１１２】
含量均一性
製剤（その調製は上記で記載されている）の含量均一性を、使用を通しての投与量試験（dose through use testing）により評価した。試験は、1つの吸入器当たり10缶について、「使用開始時」（BoU）および「使用終了時」（EoU）に行った。各吸入器をプライミングした後（4回の噴霧分を捨てる）、1回目および2回目の作動分（BoU）を回収した。次に、自動化された方法を用いて各吸入器の次の116回の作動分を捨て、119回目および120回目の作動分（EoU）を回収した。
【０１１３】
初期の時間点で含量均一性の評価を行った（サンプル調製後）。2回のBoU作動分（10個の吸入器について1回目＋2回目）の平均の結果および2回のEoU作動分（同じ10個の吸入器について119回目＋120回目）の平均の結果を、10個の缶についての％相対標準偏差（％RSD)と共に、表3に示す。
【０１１４】
データから、実施例1の界面活性剤化合物の存在下では、放出BoU投与量が増大し、EoU %RSDが減少していることが判る。したがって、界面活性剤が存在すると、吸入器の含量均一性が改良される。更に、実施例1の化合物を含有する製剤は、有利なことに、BoUおよびEoUにおいて相対標準偏差の減少を示す。
【表３】
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【国際調査報告】
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2005517701.tif 000024
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