(57)【要約】本発明は、ピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとの反応から得られる、Ｎ−リドカインとしても既知であるＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造のための工業的利用に適する新規方法に関する。本方法は、連続する段階ａ）〜ｆ）：ａ）等モル量のＨＣｌを溶解した水性溶媒中で、ピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとをモル比約１／１〜約６／１において反応させ；ｂ）段階ａ）で形成した固形物を反応混合液から分離し；ｃ）濾液を中和し；ｄ）段階ａ）で述べた水性溶媒と混和しないか、またはごくわずかに混和性である溶媒により濾液を抽出し；ｅ）段階ｄ）で述べた溶媒からＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを晶出させ、そしてｆ）段階ｅ）で得られた固体を段階ｄ）で述べた溶媒から分離することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一連の段階ａ）〜ｆ）：
ａ）約等モル量のＨＣｌを溶解した水性溶媒中でピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとをモル比約１／１〜約６／１において反応させ；
ｂ）段階ａ）で形成した固形物を反応混合液から分離し；
ｃ）濾液を中和し；
ｄ）段階ａ）で述べた水性溶媒と混和しないか、またはごくわずかに混和性である溶媒により濾液を抽出し；
ｅ）段階ｄ）で述べた溶媒からＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
ｆ）段階ｅ）で得られた固体を段階ｄ）で述べた溶媒から分離すること
を含むことを特徴とする、ピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとの反応から得られるＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造方法。
【請求項２】
Ｎ−ハロアセチル−２，６−キシリジンがＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ａ）におけるモル比が約３／１であり、そしてＨＣｌの等モル量が約３であることを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項４】
抽出（段階ｄ）および結晶化（段階ｅ）のための溶媒がトルエンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）および段階ｆ）における分離方法が濾過であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
一連の段階ａ）〜ｆ）：
ａ）反応混合液がまた３当量のＨＣｌを含有する、水中で約８０℃においてピペラジンとＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジンとを約３／１のモル比で反応させ；
ｂ）反応混合液を約６０℃において濾過し；
ｃ）濾液を約１０に等しいｐＨまで中和し；
ｄ）濾液を約７０℃においてトルエンで抽出し；
ｅ）トルエンからＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
ｆ）固体のＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを濾過すること
を含むことを特徴とする、ピペラジンとＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジンとの反応から得られるＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造方法。
【請求項７】
実施例に基づき説明され、かつ解明されるような方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとの反応から得られる、Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
そのような製造方法は、特許文献１から既知であり、ここではピペラジン（式Ｉ）がＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジン（式ＩＩ）と反応して、冷却により凝固する油状残渣を生成する。該方法は下記反応スキームによって表すことができる。
【０００３】
【化１】
2005530837.tif 000002
【０００４】
試薬の特定の選択により、常に付加物（式ＩＶ）が形成される。
【０００５】
【化２】
2005530837.tif 000003
【０００６】
付加物の量を減じるために数種の方法が開発されていて、この中には過剰のピペラジンが使用される方法（特許文献１）およびピペラジンが単一保護（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔ）される方法（特許文献２、特許文献３）がある。
【０００７】
しかしながら、すべての既知の方法は、それらが工業的規模における反応の利用、特に、固形物部分が工業的分離方法、特に濾過によって得ることができる分散液またはスラリーを生産する方法には十分に適していないという欠点を有する。
【０００８】
特許文献１に開示される方法によれば、反応生成物（式ＩＩＩ）が形成される溶媒は完全に除去することが必要であり、それによって油状残渣が生成し、これが冷却後に凝固する。溶媒の完全な除去は大量のエネルギーを要し、そして油状残渣が反応器の内部表面、特に壁面およびローターの羽根に形成され、そのために除去し、回収することは事実上不可能であるので、油状残渣としての該固形物の形成は望ましいことではない。特許文献１に開示された方法は大過剰のピペラジンが使用される（１０／１の比率）というさらなる短所を有する。
【０００９】
保護したピペラジンを使用することは、窒素を保護し、そして脱保護することを必要とする余分な工程段階のため商業的には望ましくない。
【００１０】
Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドは、１−（１，２−二置換ピペリジニル）−４−置換ピペラジン誘導体の調製法において製薬学的中間体として使用されてもよく、これはサブスタンスＰアンタゴニストとして有用である（特許文献４）。
【特許文献１】ＷＯ９６／４０６６４（Ｄａｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）
【特許文献２】欧州特許第１２６  ４４９Ｂ１号（Ｓｙｎｔｅｘ  Ｉｎｃ．）
【特許文献３】欧州特許第５８２  １６４Ｂ１号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）
【特許文献４】欧州特許第８６２  ５６６Ｂ１号（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、工業的規模の反応器のために適当である、ピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとの反応から得られるＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造方法を提供すること、特に、式（ＩＶ）による所望されない付加物または式（ＩＩＩ）による所望の最終生成物または両者が濾過によって反応混合液から分離される方法を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、純度＞９５％をもつピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとの反応から得られるＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
非常に驚くべきことに、本発明者らは、一連の段階ａ）〜ｆ）：
ａ）ピペラジンのモル量に対して、ＨＣｌの約等モル量を溶解した水性溶媒中でピペラジンとＮ−ハロアセチル−２，６−キシリジンとをモル比約１／１〜約６／１において反応させ；
ｂ）段階ａ）で形成した固形物を反応混合液から分離し；
ｃ）濾液を中和し；
ｄ）段階ａ）で述べた水性溶媒と混和しないか、またはごくわずかに混和性である溶媒により濾液を抽出し；
ｅ）段階ｄ）で述べた溶媒からＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
ｆ）段階ｅ）で得られた固体を段階ｄ）で述べた溶媒から分離すること、
を含む方法によって、既知の方法の欠点が克服できることを見い出した。
【００１４】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は一定の値からの１０％以下の偏差を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
好ましくは、段階ａ）では試薬としてＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジンが使用されるが、この試薬は安価で、かつ市販されているからである。しかしながら、またＮ−ブロモアセチル−２，６−キシリジン、ならびにいかなる一定の比率においてもそれらの混合物が使用されてもよい。
【００１６】
好ましくは、段階ａ）ではモル比は約３／１である。より少過剰のピペラジンを使用することは望ましくない付加物における急激な上昇を起こす。より多量に使用することは付加物の量を実質的に低下させず、そしてまた費用と環境負荷の面で工程段階ａ）を非合理的にさせる。モル比に関しては、Ｎ−ハロアセチル−２，６−キシリジンのモル量に対するピペラジンのモル量を意味する。
【００１７】
好ましくは、段階ａ）では水性溶媒は水であるが、また、一定の反応条件において水と完全に混和するか、または少なくとも非常に混和性である他の溶媒、例えばアルコール、特にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｓｅｃ−ブタノール；ＴＨＦ、アセトンおよび酢酸エチルが使用されてもよい。また種々の溶媒の混合液、例えば水／アルコール、特に水／イソプロパノールが種々の比率において使用されてもよい。明らかなことは、溶媒は試薬に対して、特にＨＣｌに対して反応−不活性でなければならない。
【００１８】
好ましくは、段階ａ）は、最初に、ある量のＨＣｌを水性溶媒とピペラジンを含有する反応混合液に添加し、次いで、Ｎ−ハロアセチル−２，６−キシリジンを反応混合液に添加することによって実施される。反応混合液へのＨＣｌの添加は発熱反応である。反応はさらに、好ましくは高温（すなわち、室温以上かつ反応混合液の沸点以下）で実施される。
【００１９】
好ましくは、段階ａ）における反応温度は約６０℃〜約９０℃、より好ましくは約８０℃である。段階ａ）において反応を実施することによって固形物が生成され、これは付加物（式ＩＶ）に対応する。反応時間は１〜２４時間になるよう選ぶことができる。式（ＩＩＩ）による望ましい最終生成物は反応混合液において完全に溶解性である。
【００２０】
段階ｂ）では、段階ａ）で得られた固形物が反応混合液から分離される。分離は当業者に既知のいかなる方法によって実施されてもよい。好ましくは、固形物を含有する反応混合液は、好ましくは高温で、より好ましくは約６０℃において濾過される。この段階によって、所望の最終生成物が溶液中に保たれつつ付加物がほぼ完全に除去される。
【００２１】
段階ｃ）では酸性濾液がｐＨ＞約８まで中和される。好ましくは、酸性濾液は約１０に等しいｐＨに中和される。中和剤としては、この目的に適するすべての試薬、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのような塩基が使用されてもよい。
【００２２】
段階ｄ）では、抽出に使用される溶媒は好ましくはトルエンである。しかしながら、一定の反応条件下で段階ａ）で述べた水性溶媒と混和しないか、またはごくわずかに混和性である他の溶媒、例えばベンゼン、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびメチル−エチルケトン、ならびにすべての一定比率のそれらの混合液がまた使用されてもよい。明らかなことは、抽出溶媒は反応−不活性でなければならない。抽出は好ましくは、高温、特に室温と使用する抽出溶媒の沸点の間の温度で実施される。トルエンが使用される場合、温度は好ましくは約６０℃〜約８０℃、より好ましくは約７０℃である。
【００２３】
段階ｅ）では、最終生成物が当業者に既知の常法によって反応混合液から晶出される。特に、抽出溶媒はその容量の約２／３まで溜去されてもよく、この後、反応混合液の温度は例えば０℃まで低下されてもよい。また、結晶化を開始させ、そして大きい結晶を得るために反応混合液に種晶を添加することは適当であろう。
【００２４】
最後に、段階ｆ）では、段階ｅ）で得られた固体の最終生成物は普通に既知の分離法、例えば濾過によって抽出溶媒から分離することができる。
【００２５】
特に、本発明は、一連の段階ａ）〜ｆ）：
ａ）３当量のＨＣｌを添加した水中で、約８０℃においてピペラジンとＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジンとを約３／１の比で反応させ；
ｂ）反応混合液を約６０℃において濾過し；
ｃ）濾液を約１０に等しいｐＨまで中和し；
ｄ）濾液を７０℃においてトルエンで抽出し；
ｅ）トルエンからＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドを晶出させ、そして
ｆ）濾液から固体を濾過すること、
を含む、ピペラジンとＮ−クロロアセチル−２，６−キシリジンの反応から得られるＮ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの製造方法に関する。
【００２６】
本発明は若干の例および比較実験によってここに具体的に説明されるが、それに限定されるものではない。
【００２７】
実験
すべての材料は市販供給元から購入され、そしてさらなる精製なしに使用された。すべての反応は窒素雰囲気下で実施された。実験室では、ガラス容器のみが使用され；パイロットプラントでは、両スチールまたはガラスライニング容器が使用される。各反応について、反応混合液のサンプルが採取され、そしてＨＰＬＣの手段によって分析された。
【実施例】
【００２８】
実施例Ｉ    Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドの調製
撹拌機を備えた２５０ｍｌの４つ口フラスコにおいて、ピペラジン（１２．９ｇ，０．１５ｍｏｌ，３ｅｑ．）を水中に懸濁した（１５ｍｌ，０．１Ｌ／ｍｏｌピペラジン）。混合液を激しく撹拌し、そしてＨＣｌｃｐ（１２．４ｍｌ，０．１５ｍｏｌ，３ｅｑ．）を注意深く添加した（！発熱！）。温度を４５℃に上げ、そして混合液を均質にした。２０〜２５℃に冷却した後、Ｎ−ハロアセチル−２，６−キシリジン（９．９ｇ，０．０５ｍｏｌ，１ｅｑ．）を添加し、混合液を８０℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、反応混合液を６０℃に冷却し、そして付加物の沈殿を除去するために、その温度においてジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過した。濾液を水中５０％ＮａＯＨ（８．５ｍｌ，０．１６ｍｏｌ，３．２ｅｑ．，ｐＨ＞１０）により６０℃で処理し、そしてトルエン（１２０ｍｌ，２．４Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合液を７０℃に加熱し、１５分間撹拌し、そしてその温度で層を分離した。水層を廃棄した後、有機相の約２／３ｒｄを溜去し、そして混合液を徐々に３時間かけて２２℃まで冷却した。種晶の添加は６０℃で実施した。混合液をさらに０〜５℃まで冷却し、そしてその温度で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、トルエン（１０ｍｌ，０．２Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄し、そして真空下４０℃で１６時間乾燥した。最終生成物を白色沈殿として得た：ｍ．ｐ．１１８℃。
収量：８．６ｇ（７０％，６８％活性収率）。ＨＰＬＣおよび塩基滴定は満足できる結果を示した（純度＞９７．５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３６０ＭＨｚ）δ：１．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，３Ｈ），８．７１（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）
分析  Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏの計算値：Ｃ，６７．９８；Ｈ，８．５６；Ｎ，１６．９９．
測定値：Ｃ，６８．２１；Ｈ，８．３８；Ｎ，１７．２２．
実施例ＩＩ−ＸＩ    段階ａ）のための種々の反応条件の効果
実施例Ｉによる調製における段階ａ）は数種の反応条件について繰り返された。結果は表１に総括される。
【００２９】
【表１】
2005530837.tif 000004
【００３０】
実施例ＩＩ−ＸＩ    それぞれ段階ｄ）およびｅ）のための種々の抽出および結晶化媒質の効果
実施例Ｉによる調製における段階ｄ）およびｅ）は数種の反応媒質について繰り返された。抽出および結晶化（連続して実施しない）の結果は表２に総括される。この表２から、酢酸エチルは抽出目的のためには適当であるけれども、トルエンのみが抽出および結晶化目的のために適当であり、したがって抽出媒質から異なる結晶化媒質への交換の必要を回避することが分かった。
【００３１】
【表２】
2005530837.tif 000005
【国際調査報告】
2005530837.tif 000006
2005530837.tif 000007