(57)【要約】アトルバスタチンカルシウムの合成に鍵となる中間体である、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造する方法が記載されている。【化１】2005539018.tif 000021
2005539018.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005539018.tif 000016
の化合物の製造方法であって：
（ａ）溶媒中で式（II）の化合物を、遷移金属触媒、水素源及び塩基と接触させて、式（III）：
【化２】
2005539018.tif 000017
［式中、Ｒ1は、−ＸＲとして定義され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅであるか、又は、Ｒ1は、ＮＲ2Ｒ3であり、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はアリールであるか、又は、Ｒ2及びＲ3は一緒になって、−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2)3−、−(ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2)4−、−(ＣＨ(Ｒ4)−(ＣＨ2)2−ＣＨ(Ｒ4))−、−(ＣＨ(Ｒ4)−(ＣＨ2)3−ＣＨ(Ｒ4))−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒ4)−であり、ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ若しくはＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールである）である。］
の化合物を与えること；
（ｂ）Ｒ1が上で定義した通りである式（III）の化合物を、水性メタノール中の塩基を使用して、式（IV）：
【化３】
2005539018.tif 000018
の化合物に転化すること；及び
（ｃ）溶媒中で式（IV）の化合物を酸と接触させて式（Ｉ）の化合物を与えること
を含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における接触が、式（Ｉ）の化合物をギ酸、塩基及び遷移金属触媒と溶媒中で接触させて、均一又は不均一混合液を形成させることを含んでなり、該溶媒が、アセトン、ペンタン、ヘキサン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びトルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水、又はそれらの混合物若しくは組合せから選択される、水性、無水極性非プロトン性、極性プロトン性又は非極性溶媒である方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、式（II）又は（III）の化合物において、Ｒ1が−ＸＲとして定義され、ここで、ＸがＯであり、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、又はヘテロアリールである方法。
【請求項４】
請求項１の方法であって、式（II）又は（III）の化合物において、Ｒ1が−ＸＲとして定義され、ここで、ＸがＯであり、Ｒがアルキルである方法。
【請求項５】
請求項１の方法であって、式（II）又は（III）の化合物において、Ｒ1がＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＯｔ−Ｂｕである方法。
【請求項６】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における遷移金属触媒が、Ｉｒ、Ｒｕ又はＲｈから誘導され、そして、［ジクロロ−（１,５−シクロオクタ−ジエン）］ルテニウム（II）オリゴマー、［ＲｕＣｌ2ベンゼン］2、［ＲｕＣｌ2ｐ−シメン］2、［ＲｕＣｌ2メシチレン］2、［ジブロモ−（１,５−シクロオクタジエン）］ルテニウム（II）ダイマー、［ビス−（２−メタリル）シクロオクタ−１,５−ジエン］ルテニウム（II）コンプレックス、ペンタメチルシクロペンタ−ジエニル・塩化イリジウム（III）ダイマー、ペンタメチルシクロペンタジエニル・塩化ロジウム（III）ダイマー、及び、キラルな非ラセミ体リガンドであって、ノルエフェドリン又は化合物７若しくは８：
【化４】
2005539018.tif 000019
から選択されるキラルなジアミンリガンド又はキラルなアルコールアミンリガンドであるもの、から選択される遷移金属触媒前駆体から調製される方法。
【請求項７】
請求項１の工程（ａ）の方法であって、遷移金属触媒が、ルテニウム，［Ｎ−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１,２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１,２,３,４,５,６−η）−１,３,５−トリメチルベンゼン］−である方法。
【請求項８】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における該水素源が、ギ酸、ギ酸アンモニウム、及びイソプロパノールから選択され、工程（ａ）における該塩基が、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０.］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノメチルピリジン、ジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、４−メチルモルホリン、ピペリジン、及びピロリジンから選択される方法。
【請求項９】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における式（II）の化合物の該溶媒中での濃度が約０.２モル〜約０.６モルであり、使用される式（II）の化合物のモル当量が約１であり；該水素源、該塩基、及び該遷移金属触媒の各々が：
約１当量の式（II）の化合物；
約２.０〜約２.５当量の水素源；
約４.０〜約５.０当量のアミン塩基；及び
約０.０５〜約２モル％の該遷移金属触媒
である方法。
【請求項１０】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における式（II）の化合物の該溶媒中での濃度が約０.３５モル〜約０.４５モルであり、使用される式（II）の化合物のモル当量が約１であり；該水素源、該塩基、及び該遷移金属触媒の各々が：
約１当量の式（II）の化合物；
約２.１〜約２.４当量の水素源；
約４.１〜約４.８当量のアミン塩基；及び
約１モル％の該遷移金属触媒
である方法。
【請求項１１】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における反応温度が約０〜５０℃であり、工程（ａ）における反応圧が約０.９〜約１.１気圧であり、そして工程（ａ）における反応時間が約６〜約２４時間である方法。
【請求項１２】
請求項１の方法であって、工程（ａ）における反応温度が約２０〜３０℃であり、工程（ａ）における反応圧が約０.９５〜約１.０５気圧であり、そして工程（ａ）における反応時間が約１２〜約１８時間である方法。
【請求項１３】
請求項１の方法であって、工程（ａ）が、溶媒中で式（Ｖ）の化合物を遷移金属触媒、水素源及び塩基と接触させて、式（VI）：
【化５】
2005539018.tif 000020
（式中、Ｒ”は、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｔ−Ｂｕとして定義される。）
の化合物を与えることを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、２００２年８月６日に出願された米国仮出願第６０／４０１,７０７号からの優先権の利益を主張するものである。
【発明の分野】
【０００２】
アトルバスタチンカルシウムの合成に鍵となる中間体である、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造する方法が記載される。
【発明の背景】
【０００３】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（Ｉ）は、化学名［Ｒ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β,δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）トリ水和物によっても知られる、アトルバスタチンカルシウム（LipitorR）の合成に鍵となる中間体である。アトルバスタチンカルシウムは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を阻害するので、低脂血症剤及び／又は低コレステロール血症剤として有用である。
【０００４】
【化１】
2005539018.tif 000003
【０００５】
アトルバスタチン、並びに、アトルバスタチンを製造するための方法及び鍵となる中間体を開示する多くの特許が発行されている。これらには：米国特許第４,６８１,８９３、５,２７３,９９５、５,００３,０８０、５,０９７,０４５、５,１０３,０２４、５,１２４,４８２、５,１４９,８３７、５,１５５,２５１、５,２１６,１７４、５,２４５,０４７、５,２４８,７９３、５,２８０,１２６、５,３９７,７９２、５,３４２,９５２、５,２９８,６２７、５,４４６,０５４、５,４７０,９８１、５,４８９,６９０、５,４８９,６９１、５,５１０,４８８、５,９９８,６３３、６,０８７,５１１、５,９６９,１５６、６,１２１,４６１、５,２７３,９９５、６,４７６,２３５、５,９６９,１５６、及び６,１２１,４６１号が含まれる。
【０００６】
鍵となる中間体（Ｉ）の製造への現行のアプローチは、幾つかの欠点を提示した。例えば、１つのアプローチは、コストのかかるキラルな原材料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル）と低温ジアステレオ選択的ボラン還元の使用に依拠している。
【０００７】
スキーム１は、米国特許第６,４７６,２３５号に開示された別のアプローチを纏めたものである。キラルなルテニウム触媒存在下の酸性条件下でのβ,δジケトエステル２の水素化は、中程度から良好な収率でジオール３を与え、Ｃ−３及びＣ−５キラル中心に関して１：１ｓｙｎ：ａｎｔｉジアステレオ選択性であった。次いで、鍵となる中間体（Ｉ）を提供するには、ジオール３のＣ−３中心の立体化学を再設定するために多くの追加の変換が必要である。これら工程には：（ａ）ラクトン４を提供するための３の分子内環化；（ｂ）α,β不飽和ラクトン５を提供するためのラクトン４からの水の脱離；（Ｃ）飽和ラクトン６を提供するための、α,β不飽和ラクトン５へのアリル又はベンジルアルコールの対面選択的 Michael 付加；及びラクトン６内のアリル又はベンジル部分の水素化分解を介する除去が含まれ、こうして鍵となる中間体（Ｉ）が提供される。
【０００８】
【化２】
2005539018.tif 000004
【０００９】
予備的事項として、ケトンの不斉水素化は、有機合成において公知の変換である。しかしながら、１,３,５−トリカルボニル系の場合には、反応の複雑さが増して、乏しい収率と乏しい立体選択性がもたらされることが多い。事実、Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993;49) 及びCarpentier (Eur. J. Org. Chenz. 1999;3421) による研究は、独立に、ジケトエステル不斉水素化についての低〜中間のジアステレオ及び／又はエナンチオ選択性を証明した。
【００１０】
更に、それら文献に開示された方法が高圧水素化と長時間反応を必要とするという事実は、それら方法を概して実用的でないものにし、安全性、効率及びコストが重要な観点である大規模製造方法に受け入れられないものにする。
【００１１】
結果として、効率的で費用が嵩まず、最小の変更で行え、そして良好な収率と高いレベルのジアステレオ選択性をもたらす、鍵となる中間体（Ｉ）の製造へのアプローチについての必要性が存在している。
【発明の要旨】
【００１２】
これら及び他の必要性が、下記工程を含んでなる、式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2005539018.tif 000005
【００１４】
の化合物の製造方法に向けられた本発明によって満たされる：
（ａ）溶媒中で式（II）の化合物を遷移金属触媒、水素源及び塩基と接触させて、式（III）：
【００１５】
【化４】
2005539018.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ1は、−ＸＲとして定義され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅであるか、又は、Ｒ1は、ＮＲ2Ｒ3であり、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はアリールであるか、又は、Ｒ2及びＲ3は一緒になって、−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2)3−、−(ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2)4−、−(ＣＨ(Ｒ4)−(ＣＨ2)2−ＣＨ(Ｒ4))−、−(ＣＨ(Ｒ4)−(ＣＨ2)3−ＣＨ(Ｒ4))−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒ4)−であり、ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ若しくはＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールである）である。］
の化合物を与えること；
（ｂ）Ｒ1が上で定義した通りである式（III）の化合物を塩基を使用して、式（IV）：
【００１７】
【化５】
2005539018.tif 000007
【００１８】
の化合物に転化すること；及び
（ｃ）溶媒中で式（IV）の化合物を酸と接触させて、式（Ｉ）の化合物を与えること。
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化６】
2005539018.tif 000008
【００２０】
の化合物の製造方法であって：
（ａ）溶媒中で式（Ｖ）の化合物を遷移金属触媒、水素源及び塩基と接触させて、式（VI）：
【００２１】
【化７】
2005539018.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒ”は、Ｍｅ、Ｅｔ、又はｔ−Ｂｕとして定義される。）
の化合物を与えること；
（ｂ）Ｒ”が上で定義した通りである式（VI）の化合物を塩基を使用して、式（IV）：
【００２３】
【化８】
2005539018.tif 000010
【００２４】
の化合物に転化すること；及び
（ｃ）溶媒中で式（IV）の化合物を酸と接触させて式（Ｉ）の化合物を与えること
を含んでなる方法も提供する。
【００２５】
本明細書に開示するように、本発明者らは、驚いたことにそして意外にも、本発明のジオールエステルである、（Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸エステルが、対応する１,３,５−トリカルボニル前駆体から、キラルな非ラセミ体リガンドを有する遷移金属触媒を利用する温和で効率的なルテニウム触媒不斉トランスファー水素化反応を介する高い立体選択的方法で直接得られ得ることを見出した。この反応は、周囲温度と大気圧で良好な収率で進行する。かくして、本発明方法は、特設された高圧装置や水素ガスの必要性を回避するので、大規模の場合に以前の方法よりも安全で効率的である。本トランスファー水素化反応は高レベルのｓｙｎジアステレオ選択性で起こるので、従来のアプローチにおけるような、Ｃ−３中心の立体化学を是正するための追加の変更が必要ではないので、式（II）の化合物を鍵となる中間体（Ｉ）に転化するために必要とされる工程の総数が最少化される。更には、本発明方法は、鍵となる中間体（Ｉ）の製造への以前のアプローチで必要とされていた、コストのかかるキラルな原材料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル）と低温ジアステレオ選択的ボラン還元の使用を回避する。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
定義
“アルキル”という用語は、１〜８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。
【００２７】
“シクロアルキル”という用語は、３〜８の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。
【００２８】
“アルコキシ”及び“チオアルコキシ”という用語は、“アルキル”について上で定義した通りの１〜６の炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルである。
“アリール”という用語は、フェニル基；フェニルアルキル基；上で定義した通りのアルキル、上で定義した通りのアルコキシ、上で定義した通りのチオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルが上で定義した通りであるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルが上で定義した通りである−ＣＯ−Ｎ(アルキル)2、ｎ２が１〜５の整数でありアルキルが上で定義した通りである−(ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)2、及び、アルキル及びｎ２が上で定義した通りである−(ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)−ＣＯ−アルキルから選択される１〜４の置換基により置換されたフェニル基；である芳香族基を意味する。
【００２９】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環と縮合していてもよい５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、例えば、上で定義した通りのアルキル、上で定義した通りのアルコキシ、上で定義した通りのチオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルが上で定義した通りのジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルが上で定義した通りである−ＣＯ−Ｎ(アルキル)2、ｎ２が１〜５の整数でありアルキルが上で定義した通りである−(ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)2、アルキル及びｎ２が上で定義した通りである−(ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)−ＣＯ−アルキルから選択される置換基により置換されていてもよい、２若しくは３−チエニル、２若しくは３−フラニル、２−若しくは３−ピロリル、２、３若しくは４−ピリジニル、２−ピラジニル、２、４又は５−ピリミジニル、３若しくは４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２、４若しくは５−チアゾリル、３、４若しくは５−イソチアゾリル、２、４若しくは５−イミダゾリル、３、４若しくは５−ピラゾリル、又は２若しくは５−チアジアゾリル等が含まれる。
【００３０】
“アリールアルキル”という用語は、アリールとアルキルが上で定義した通りであるところの、アルキル基に付いた芳香族基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、（４−クロロフェニル）メチル等が含まれる。
【００３１】
本発明方法の説明
ここに記載の本発明方法は、スキーム２に描かれており、式（III）の化合物を形成させるための、工程（ａ）における式（II）の化合物のトランスファー水素化で始まる。工程（ｂ）では、式（III）の化合物の
【００３２】
【化９】
2005539018.tif 000011
【００３３】
部分（典型的には、エステル又はアミドである）が加水分解されて、酸（IV）を形成する。最後に、工程（ｃ）において、酸（IV）のラクトン化が鍵となる中間体（Ｉ）を提供する。
【００３４】
【化１０】
2005539018.tif 000012
【００３５】
予備的事項として、式（II）の化合物におけるカルボニル基は、スキーム２ではケト型で示されている。しかしながら、式（II）の化合物は、“ケト−エノール”互変異性を受けることができるので、それらの全てが本発明により包含されるところの、以下に示した幾つかの互変異性型（II、II−ａ、II−ｂ、II−ｃ、及び II−ｄ）で存在することができる。
【００３６】
【化１１】
2005539018.tif 000013
【００３７】
工程（ａ）
本発明方法は、式（III）の化合物を提供するための、式（II）の化合物のトランスファー水素化で始まる。１つの態様では、式（II）の化合物におけるＲ1は、−ＸＲとして定義され、ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＳｅであるか、又は、Ｒ1は、ＮＲ2Ｒ3であり、Ｒ2及びＲ3が、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、又はアリールであるか、又は、Ｒ2及びＲ3が一緒になって、−(ＣＨ2)4−、−(ＣＨ2)5−、−(ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2)3−、−(ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2)4−、−(ＣＨ(Ｒ4)−(ＣＨ2)2−ＣＨ(Ｒ4))−、−(ＣＨ(Ｒ4)−(ＣＨ2)3−ＣＨ(Ｒ4))−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ(Ｒ4)−であり、ここで、Ｒ4は１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨ若しくはＮＲ（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールである）である。
【００３８】
本発明の別の態様では、式（II）の化合物におけるＲ1は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、又はＯｔ−Ｂｕである。
スキーム２の工程（ａ）では、式（II）の化合物は、水素源と塩基の存在下で、例えば、キラルな非ラセミ体リガンドを有する遷移金属触媒などの触媒と接触させられる。工程（ａ）における“接触”は、式（II）の化合物、ギ酸、塩基、及び遷移金属触媒を溶媒中で混合して、均一又は不均一混合液を形成することを含んでなる。
【００３９】
工程（ａ）における溶媒は、典型的には、無水若しくは水性の極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、又は非極性溶媒、ケトン、又はヘキサンである。従って、工程（ａ）における溶媒は、共溶媒として水の存在下又は不存在化での、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン等、又はそれらの混合物若しくは組合せである。
【００４０】
工程（ａ）における溶媒中での式（II）の化合物の濃度は、概して、約０.２モル〜約０.６モルである。典型的には、その濃度は、約０.３モル〜約５.０モル、好ましくは約０.３５モル〜約０.４５モルである。
【００４１】
工程（ａ）における遷移金属触媒は、典型的には、キラルな非ラセミ体遷移金属触媒である。“遷移金属触媒”は、元素の周期律表の第１Ｂ〜８Ｂ列に示される遷移金属元素のうちの１つから誘導される触媒を意味する。本発明方法における使用に意図されるキラルな非ラセミ体遷移金属触媒には、原子状ルテニウム、ロジウム、イリジウム等から誘導される触媒が含まれる。
【００４２】
このキラルな非ラセミ体遷移金属触媒は、触媒前駆体をキラルな非ラセミ体リガンドと、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、場合により、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等の共溶媒とトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、当業者が利用可能な方法に従って反応させることにより調製される。
【００４３】
本発明方法における使用に意図される触媒前駆体には、［ジクロロ−（１,５−シクロオクタ−ジエン）］ルテニウム（II）オリゴマー、［ＲｕＣｌ2ベンゼン］2、［ＲｕＣｌ2ｐ−シメン］2、［ＲｕＣｌ2メシチレン］2、［ジブロモ−（１,５−シクロオクタジエン）］ルテニウム（II）ダイマー、［ビス−（２−メタリル）シクロオクタ−１,５−ジエン］ルテニウム（II）コンプレックス、ペンタメチルシクロペンタ−ジエニル・塩化イリジウム（III）ダイマー、及びペンタメチルシクロペンタジエニル・塩化ロジウム（III）ダイマーが含まれる。
【００４４】
本発明方法における使用に意図されるキラルな非ラセミ体リガンドには、キラルな非ラセミ体ジホスフィンリガンド、並びにキラルなジアミンリガンドが含まれる。そのようなリガンドは、例えば、Noyori, Ryoji; Hashiguchi, 及び Shohei in Acc. Chem. Res. (1997), 30(2), 97-102；又はPalmer, Matthew J. 及び Wills, Martin in Tetrahedron： Asymmetry (1999), 10(11), 2045-2061 により開示されている。例えば、キラルなジアミンリガンド、キラルなアミノアルコールリガンドが、キラルな非ラセミ体遷移金属触媒を調製するのに使用され得る。キラルなジアミンリガンドには、化合物７及び８が含まれる。キラルなアルコールアミンリガンドには、ノルエフェドリン等が含まれる。
【００４５】
【化１２】
2005539018.tif 000014
【００４６】
しかしながら、あらゆるロジウム、イリジウム又はルテニウム（II）前駆体／ジホスフィン又は／ジアミンリガンドの組合せが、工程（ａ）におけるトランスファー水素化反応に用いられ得る。
【００４７】
調製されたら、そのキラルな非ラセミ体遷移金属触媒は、式（II）の化合物、水素源、塩基、及び溶媒を含んでなる混合液に加えられる。本発明方法における使用に意図される水素源は、イソプロパノール、ギ酸、又はギ酸アンモニウムから選択される。イソプロパノールが水素源として選択されるなら、それは典型的には大過剰で存在し、そして塩基としてのＮａＯＨと共に使用される。ギ酸が水素源として選択されるなら、アミンが塩基として選択される。ギ酸アンモニウムが水素トランスファー剤として選択されるなら、過剰のアンモニアが使用されるか、又はちょうど２当量の本明細書に記載の塩基が使用され得る。典型的には、本発明方法の工程（ａ）で用いられる水素源はギ酸である。
【００４８】
先に示したように、ギ酸が水素源として選択されるなら、アミンが工程（ａ）におけるトランスファー水素化反応の塩基として典型的に選択される。そのアミン塩基は、典型的には、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジメチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０.］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノメチルピリジン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、トリ−ｎ−ブチルアミン、４−メチルモルホリン等から選択される。しかしながら、典型的には、アミン塩基は、トリエチルアミンである。
【００４９】
本発明方法の工程（ａ）では、式（II）の化合物、水素源、塩基、及び遷移金属触媒それぞれのモル当量は、概して、約１当量の式（II）の化合物；約２.０〜約２.５当量の水素源；約４〜約５当量のアミン塩基；及び約０.０５〜約２モル％の該遷移金属触媒である。
【００５０】
典型的には、本発明方法の工程（ａ）では、式（II）の化合物、水素源、塩基、及び遷移金属触媒それぞれのモル当量は、約１当量の式（II）の化合物；約２.１当量の水素源；約４.１当量のアミン塩基；及び約１モル％の該遷移金属触媒である。
【００５１】
式（II）の化合物、キラルな非ラセミ体遷移金属触媒、水素源、塩基及び溶媒を含んでなる工程（ａ）の混合液は、例えば、機械的攪拌器、磁気攪拌子、又は当業者が利用可能な他の攪拌手段を用いることによって、約０〜５０℃の温度で攪拌される。典型的には、温度は約１０〜４０℃である。好ましくは、温度は約２０〜約３０℃である。
【００５２】
工程（ａ）における圧力は、概して大気圧又は約０.９〜約１.１気圧である。典型的には、圧力は約０.９５〜約１.０５気圧である。好ましくは、圧力は約０.９９〜約１.０２気圧である。
【００５３】
工程（ａ）の混合液は、典型的には薄層クロマトグラフィー又は当業者が利用可能な他の適切な追跡方法により反応が完結するまで、上記の温度及び圧力で攪拌又は他のやり方で攪乱される。一般に、反応時間は、約６〜約２４時間である。典型的には、工程（ａ）の反応時間は、約１２〜約１８時間である。
【００５４】
工程（ａ）の反応が完結したら、溶媒が大気圧又は減圧での蒸留によって除去されて、式（III）の化合物が残渣として残り、それは、更なる精製なしに次の反応に使用されても、カラムクロマトグラフィー又は当業者に知られている他の適切な手段により精製されてもよい。
【００５５】
工程（ｂ）
本発明方法の工程（ｂ）は、米国特許第６,４７６,２３５号に開示されている。工程（ｂ）では、式（III）の化合物におけるエステル又はアミド部分が、溶媒中、塩基条件下で、化合物（IV）における酸部分に転化される。かくして、例えば、そのエステルが、水性メタノール、テトラヒドロフラン等の中に溶解され、そしてＫＯＨで処理される。また、そのエステルは、水性ＴＨＦ、又はジクロロメタン若しくは相間移動触媒などの非水混和性溶媒中に溶解されてもよい。そのような方法及び条件は、公知であるので当業者には容易に利用可能である。
【００５６】
工程（ｃ）
本発明方法の工程（ｃ）は、米国特許第６,４７６,２３５号に開示されており、アトルバスタチンへの便利な前駆体である１を提供する。工程（ｃ）における化合物（IV）のラクトン化は、水性の酸の存在下で起こり、鍵となる中間体（Ｉ）を提供する。かくして、例えば、その酸は、触媒量のＨＣｌの存在下でトルエン中で攪拌される。
【実施例】
【００５７】
以下の実施例は、本発明の種々の態様を例示するものであって、本発明の範囲を制限するものではない。
【００５８】
実施例１
（３Ｒ,５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ｔ−ブチルエステル（VI−Ａ）
【００５９】
【化１３】
2005539018.tif 000015
【００６０】
アルゴン不活性化反応器に、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３,５−ジオキソ−ヘプタン酸，ｔ−ブチルエステル（Ｖ−Ａ，１００.０ｍｍｏｌ，米国特許第６,４７６,２３５号に示した通りに調製されたもの）及びトルエン（２４５ｍｌ）が仕込まれた。この反応混合液に、トリエチルアミン（５５ｍｌ）が加えられた後、ギ酸（７.５ｍｌ）がゆっくり加えられた。その容器とその内容物は、３回の真空／アルゴン吹き込みにより脱気された。アルゴンの定常的気流下、ルテニウム，［Ｎ−［（１Ｒ,２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１,２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１,２,３,４,５,６−η）−１,３,５−トリメチルベンゼン］−（１.２５ｇ）が加えられ、そして、その容器とその内容物は、１回の真空／アルゴン吹き込みにより脱気された。その反応混合液は２４時間攪拌されて泡状固体にまで濃縮された。その粗製（３Ｒ,５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ｔ−ブチルエステルは、精製なしに次の工程に付されても、酢酸エチル−ヘプタン混合液で溶離されるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して単離されてもよい。ＨＰＬＣ分析（ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱ Ｓ５；１ｍｌ／分；３０℃；２５４ｎｍ：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏｗ／１％ギ酸，６０：４０（０〜５分）〜１００：０（１５〜２２分）〜６０：４０（２５分）で、６：１のｓｙｎ：ａｎｔｉ比が示された。ｔr（ｓｙｎ）＝１３.９分 ｔr（ａｎｔｉ）＝１３.５分。
【００６１】
実施例２
（３Ｒ,５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸（IV）
粗製（３Ｒ,５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−ピロール−１−イル］−３,５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸，ｔ−ブチルエステル（VI−Ａ）が、過剰のＫＯＨ／ＭｅＯＨ／水を使用して酸に転化されてから、トルエン中で触媒量のＨＣｌでラクトン化された。キラルＨＰＬＣ分析（ChiralCel ＯＦ；１ｍｌ／分；６０℃；２５４ｎｍ；２０％ＩＰＡ：ヘキサン）ｔR（３Ｒ,５Ｒ）＝２６.９７分／ｔR（３Ｓ,５Ｓ）＝３３.８分。ｔR（３Ｒ,５Ｓ）＝３８.１分／ｔR（３Ｓ,５Ｒ）＝  ６１.０分））は、エナンチオ過剰の望まれる（Ｒ,Ｒ）配置の８５％のｓｙｎ異性体であることを示した。
【００６２】
全ての刊行物、特許及び特許文献は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、種々の具体的な好ましい態様及び技術に言及しながら説明されてきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲内に入ったまま、多くの変更や修飾がなされ得ることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
2005539018.tif 000022
2005539018.tif 000023