(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または薬学的に許容可能な処方物に関する。これらの化合物は、Ｘａ因子を阻害するために、ならびに血栓崩壊性疾患を予防および／または治療するために使用することができる。2005525325.tif 000011
2005525325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005525325.tif 000008
［上式中、
Ａは、水素原子、式−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨ2の基（ここで、Ｒ4は、水素原子、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−、ヒドロキシ−またはアルキルオキシ基であるか、あるいはＲ4は基Ｒ1のいずれかと一緒になって、５員または６員のヘテロアリール−またはへテロシクロアルキル環の一部である）であり、式−ＮＨＣ（＝ＮＲ4）ＮＨ2の基または次の構造：
【化２】
2005525325.tif 000009
または
【化３】
2005525325.tif 000010
のいずれかを有し、
Ａｒ1は、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはへテロアラルキル基であり、
Ａｒ2は、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはへテロアラルキル基であり、
基Ｒ1は相互に独立に、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−、アミノ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、Ｃ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノ基、シアノ基またはハロゲン原子であり；
基Ｒ2は相互に独立に、ヒドロキシ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルオキシ−、アミノ−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ−、Ｃ1〜Ｃ4−ジアルキルアミノ基、シアノ基またはハロゲン原子であり；
Ｒ3は、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキル−シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アラルキル−またはヘテロアラルキル基であり；
Ｇは、グリコシル基であり；
Ｘは、式ＮＲ5、Ｏ、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5ＣＯ、ＣＨ2ＮＲ5、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＰＯ2ＮＨ、ＮＨＰＯ2、ＣＨ2、ＣＨＭｅまたはＣＯの基（ここで、Ｒ5は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ4−ヘテロアルキル−、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基またはＣ6〜Ｃ12−ヘテロアラルキル基である）であり；
Ｙは、式ＣＯＮＲ6、ＣＯＣＯＮＲ6、ＮＲ6、Ｏ、ＮＲ6ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＰＯ2ＮＨ、ＮＨＰＯ2、ＣＨ2、ＣＨＭｅまたはＣＯの基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ4−ヘテロアルキル−またはＣ7〜Ｃ12−アラルキル基である）であり；
ｎは、０、１、２、３または４に等しく、かつ
ｍは、０、１、２、３または４に等しい］、
またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または薬理学的に許容可能な処方物［ただし、式中、Ｙが、式ＣＯＮＲ6の基であり、かつＲ3が式−ＣＨＲ7−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基である化合物（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は相互に独立に、水素原子、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−またはアリール基であるか、あるいはＲ8およびＲ9は一緒になって、ヘテロシクロアルキル−またはへテロアリール環系の一部である）；ならびに式中、Ｙが、式ＣＯの基であり、かつＲ3が式−ＮＲ10−ＣＨＲ7−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基である化合物（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は相互に独立に、水素原子、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロ−アルキル−またはアリール基であるか、あるいはＲ8およびＲ9および／またはＲ7およびＲ10は一緒になって、ヘテロシクロ−アルキル−またはへテロアリール環系の一部である）を除く］。
【請求項２】
Ａは、式−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1は、５、６、７、８、９または１０個の炭素−環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個の環−ヘテロ原子を有するフェニル−またはへテロアリール基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1は、基ＡおよびＸが相互にメタ位で結合しているフェニル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ2はフェニル基である、請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸはＮＨ基である、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎは０または１に等しい、請求項１、３、４、５または６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1はヒドロキシ基である、請求項１、２、３、４、５、６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍは０または１に等しい、請求項１、２、３、４、５、６、７または８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、式ＣＯＮＨ基である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3は、式−Ｕ−Ｖ−Ｗの基であり、ここで、Ｕは、場合によって置換されているＣ6〜Ｃ10−アリール基または、５から１０個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されているヘテロアリール基であり；Ｖは、直接結合、酸素原子、イオウ原子、式ＮＲ11基（ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、Ｃ1〜Ｃ4−ヘテロアルキル−、Ｃ7〜Ｃ12−アラルキル基またはＣ6〜Ｃ12−ヘテロアラルキル基である）、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2またはＳＯ2ＮＨであり、かつＷは、水素原子、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、アラルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはへテロアラルキル基である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｕは、場合によって置換されているフェニル基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｖは、直接結合またはカルボニル基である、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4−ヘテロアルキル基、場合によって置換されているフェニル基、場合によって置換されているＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基、３〜７個の環原子および１、２または３個のヘテロ原子（Ｏ、ＳおよびＮから選択される）を有する場合によって置換されているヘテロシクロアルキル基、あるいは５または６個の環原子ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されているヘテロアリール基である、請求項１１、１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の化合物ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含有する、薬剤組成物。
【請求項１６】
Ｘａ因子を阻害するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の化合物または薬剤組成物の使用。
【請求項１７】
血栓塞栓性疾患、動脈再狭窄、敗血症、ガン、急性炎症またはＸａ因子活性により仲介されるその他の疾患を治療および／または予防するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の化合物または薬剤組成物の使用。
【請求項１８】
血管手術で使用するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１項に記載の化合物または薬剤組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液凝固阻害作用を有する新規化合物（いわゆる、抗血液凝固剤）ならびにその薬理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および水和物、これらを作用物質として含有する薬剤組成物、このような化合物、塩および組成物の製法ならびに血栓塞栓性（thromboembolytisch）疾患を予防および／または治療するためのその使用に関する。これらの化合物、塩および組成物は、非常に有効なＸａ因子阻害剤である。本発明は、これらの化合物および塩のプロドラッグ、光学活性形、ラセミ化合物およびジアステレオマーにも関する。
【０００２】
血栓塞栓性疾患は、例えば、大手術、長い運動抑制、下肢の骨折、肥満、血液−脂質代謝障害、グラム陰性生物での感染、ガンおよび高齢などの危険因子を有するヒトでの高い血液凝固傾向に基づく。
【０００３】
静脈血栓症により、その影響を受けた静脈によって処理されていた組織は、浮腫または炎症を起こし得る。深部に位置する静脈の血栓症（いわゆる「深部静脈血栓症」）は、例えば肺塞栓症などの重大な合併症をもたらし得る。動脈血栓症は、例えば、冠状動脈が影響を受けた場合には心筋梗塞などの、影響を受けた動脈により供給されていた組織の虚血性壊死をもたらし得る。その他の血栓塞栓性疾患は例えば、動脈硬化症、卒中（卒中発作）、狭心症、間欠跛行である。
【０００４】
正常な生理的条件下では、自然な血液凝固は、損傷を受けた血管からのより大きな出血を防ぐ。血液凝固の際に、液状の血液が血餅、ゲル状物質へと変化し、これが、血栓形成により、傷ついた血管をふさぐ。この際、多段階プロセス、いわゆる血液凝固カスケードで、血漿中に存在する可溶性フィブリノーゲンが繊維状−ゲル状凝固物質、フィブリンへと変化する。
【０００５】
血液凝固を活性化する２つの異なる経路が区別されている。血液が非生理的表面と接触すると、内因系血液凝固経路が開始される。外因系血液凝固経路は、血管の損傷により開始される。いずれの血液凝固経路も、共通の経路に至り、その経路で、血液凝固Ｘ因子であるセリン−プロテイナーゼが、その活性な形態（Ｘａ因子）に移行する。Ｘａ因子は、Ｖａ因子およびＣａ2+と共にいわゆるプロトロンビナーゼ複合体の形で、プロトロンビンをトロンビンに変え、次いで今度はこれが、フィブリノーゲンからのペプチドの切断により、凝集してフィブリン線維になり得るフィブリンモノマーを放出する。ＸＩＩＩ因子により、最終的に架橋して、フィブリン線維が安定化する。
【０００６】
抗血液凝固剤は、血栓塞栓性疾患を予防および治療するために使用される。抗血液凝固剤は、狭義では、血液凝固の一定の因子を直接的に阻害する即時作用性ヘパリンと、ビタミンＫ−アンタゴニスト（例えば、クマリン誘導体）とに区別される。後者は、一定の凝固因子がビタミンＫの存在に依存して肝臓中で生じることを阻害し、その作用はゆっくりと開始される。その他の凝固阻害性薬剤は、線溶系の直接的または間接的活性化を誘発する線維素溶解薬および例えば、アセチルサリチル酸などの血小板−凝集阻害剤である。稀に使用される方法は、酵素Ａｎｃｒｏｄにより血中のフィブリノーゲン濃度を低下させることである。凝固阻害剤を使用する目的は、血管閉塞性血餅の発生を予防するか、その形成後に再び溶解させることである。
【０００７】
狭義での上記の抗血液凝固剤、即ちヘパリンおよびビタミンＫ−アンタゴニストは、欠点を有する。へパリンは、非分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子量を有するヘパリン（ＬＭＷＨ）に分けられる。ＵＦＨの欠点は、通常は静脈投与しなければならず、変動性の血液凝固阻害作用を有し、したがって、患者を頻繁に監視し、用量を調節する必要があるという事実である。ＬＭＷＨは確かに、一定かつ非監視性の配量で皮下組織に使用することができるが、その低い鎖長の故に、ＵＦＨに対して著しく低い作用を示す。
【０００８】
例えばワルファリンなどのビタミンＫアンタゴニストは、おそらく遺伝により、患者によって異なる作用を示す。上記のように、作用の開始が遅いことの他に、ビタミンＫアンタゴニストは、患者を監視しなければならず、個別に用量調節が必要であるという欠点に結びついている。
【０００９】
その他の既知の抗血液凝固剤には、トロンビン阻害剤の群が該当する。この分野に関連する研究活動の最近の概要は例えば、Jules A.Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988, 2:458-485, Joseph P.Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4:394-400ならびにFahad Al-Obeidi und James A.Ostrem, DDT, Bd.3, Nr.5, Mai 1998:223-231に記載されている。
【００１０】
トロンビン阻害剤の決定的な欠点は、所望の作用を達成するためには、出血傾向が高まり、配量が困難になるほど強く、インビボでトロンビン活性を抑えることが必要であることにある。
【００１１】
これに対して、Ｘａ因子阻害剤は、プロトロンビンからのトロンビンの新生成の抑制をもたらす一方で、一次止血に必要な現存するトロンビン活性を妨げない。
【００１２】
このＸａ因子阻害剤の作用スペクトルおよび副作用スペクトルは部分的に、まだ完全には研究されていない。
【００１３】
本発明の課題は、有用な特性、特に、血液凝固阻害作用を有する新規の化合物を提供することである。
【００１４】
より厳密に述べると、課題は、改善された作用、低い副作用および／または高い選択性を有する新規のＸａ因子阻害剤を提供することである。加えて、適切な薬剤組成物を提供する。これらの化合物もしくは組成物は好ましくは、非経口または経口で、特には経口投与可能であるべきである。
【００１５】
本発明のもう１つの課題は、これらの新規化合物の製法を提供することである。
【００１６】
さらに、これらの新規化合物は、血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するのに適している。
【００１７】
本発明は、高い活性および選択性を有し、特に、経口投与することができる血液凝固阻害性化合物、その薬理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および水和物ならびに処方物を記載する。本発明はさらに、これらの化合物および塩のプロドラッグ、光学活性形、ラセミ化合物およびジアステレオマーにも関する。上記の化合物および塩自体も、代謝によって初めて活性化されるプロドラッグであってよい。同様に、上記の化合物もしくは塩などを作用物質として含有する薬剤組成物を記載する。
【００１８】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化４】
2005525325.tif 000003
【００２０】
［上式中、
Ａは、水素原子、式−ＮＨＣ（＝ＮＲ4）ＮＨ2または−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨ2の基（ここで、Ｒ4は、水素原子、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−、ヒドロキシ−またはアルキルオキシ基であるか、あるいはＲ4は、基Ｒ1のいずれかと一緒になって、５員または６員のヘテロアリール−またはへテロシクロアルキル環の一部である）であるか、またはＡは、次の構造：
【００２１】
【化５】
2005525325.tif 000004
【００２２】
または
【００２３】
【化６】
2005525325.tif 000005
【００２４】
のいずれかを有し、
Ａｒ1は、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはへテロアラルキル基であり、
Ａｒ2は、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−またはへテロアラルキル基であり、
基Ｒ1は相互に独立に、水素原子、ヒドロキシ−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキルオキシ−、アミノ−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキルアミノ−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−ジアルキルアミノ基、シアノ基またはハロゲン原子であり；
基Ｒ2は相互に独立に、水素原子、ヒドロキシ−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキルオキシ−、アミノ−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキルアミノ−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−ジアルキルアミノ基、シアノ基またはハロゲン原子であり；
Ｒ3は、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アラルキル−またはヘテロアラルキル基であり；
Ｇは、グリコシル基であり；
Ｘは、式ＮＲ5、Ｏ、ＣＯＮＲ5、ＮＲ5ＣＯ、ＣＨ2ＮＲ5、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＰＯ2ＮＨ、ＮＨＰＯ2、ＣＨ2、ＣＨＭｅまたはＣＯの基（ここで、Ｒ5は、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキル−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−ヘテロアルキル−、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12−アラルキル基またはＣ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12−ヘテロアラルキル基である）であり；
Ｙは、式ＣＯＮＲ6、ＣＯＣＯＮＲ6、ＮＲ6、Ｏ、ＮＲ6ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＰＯ2ＮＨ、ＮＨＰＯ2、ＣＨ2、ＣＨＭｅまたはＣＯの基（ここで、Ｒ6は、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキル−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−ヘテロアルキル−またはＣ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12−アラルキル基である）であり；
ｎは、０、１、２、３または４に等しく、かつ
ｍは、０、１、２、３または４に等しい］またはその薬理学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物または薬理学的に許容可能な処方物である。
【００２５】
後続の定義は、本記載全体に、特に、請求項に関する。
【００２６】
アルキルとの表現は、１から２０個の炭素原子、好ましくは、１から１２個の炭素原子、特に好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル−、２，２−ジメチルブチル−またはｎ−オクチル基に関する。
【００２７】
アルケニルとの表現は、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、特に好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、エテニル−、アリル−、イソプレニル−またはヘキセ−２−エニル−基に関する。好ましくはこれらは、１個または２個（特に好ましくは１個）の二重結合を有する。
【００２８】
アルキニルとの表現は、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１２個の炭素原子、特に好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、アセチレニル−またはプロパルギル基に関する。好ましくはこれらは、１個または２個（特に好ましくは１個）の三重結合を有する。
【００２９】
さらに、アルキル、アルケニルおよびアルキニルとの概念は、１個、２個、３個またはそれ以上の水素原子がハロゲン原子（好ましくは、ＦまたはＣｌ）に代えられている基、例えば、２，２，２−トリクロロエチル−またはトリフルオロメチル基に関する。
【００３０】
ヘテロアルキルとの表現は、１個または複数（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が相互に独立に、酸素−、窒素−、リン−、ホウ素−、セレン−、ケイ素および／またはイオウ原子（好ましくは酸素、イオウまたは窒素）に代えられているアルキル−、アルケニル−またはアルキニル基に関する。ヘテロアルキルとの表現はさらに、炭酸または炭酸に由来する基、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシに関する。
【００３１】
ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒa−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−ＣＯ−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＯ−Ｙa−、Ｒa−ＣＯ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−ＣＯ−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＯ−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＯ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＯ−Ｎ（Ｒc）−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−Ｃ（＝ＮＲd）−Ｎ（Ｒc）−Ｙa−、Ｒa−ＣＳ−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＳ−Ｙa−、Ｒa−ＣＳ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−ＣＳ−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＳ−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＳ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＳ−Ｎ（Ｒc）−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＯ−Ｙa−、Ｒa−ＣＯ−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＯ−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＯ−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＳ−Ｙa−、Ｒa−ＣＳ−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＳ−Ｎ（Ｒb）−Ｙa−、Ｒa−Ｎ（Ｒb）−ＣＳ−Ｓ−Ｙa−、Ｒa−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙa−、Ｒa−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙa−の基（ここで、Ｒaは、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキル−、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルケニル−またはＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキニル基であり；Ｒbは、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキル−、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルケニル−またはＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキニル基であり；Ｒcは、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキル−、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルケニル−またはＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキニル基であり；Ｒdは、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキル−、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルケニル−またはＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキニル基であり、かつＹaは、結合、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキレン−、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルケニレン−またはＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5またはＣ6−アルキニレン基である）であり、ここで、各へテロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子を含有し、かつ1個、２個、３個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン原子（特に、フッ素−または塩素原子）により置換されている。ヘテロアルキル基の具体的な例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジ−イソ−プロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のその他の例は、ニトリル−、イソニトリル、シアナート−、チオシアナート−、イソシアナート−、イソチオシアナート、カルボニルおよびアルキルニトリル基である。
【００３２】
シクロアルキルとの表現は、全部で３から１４個の環炭素原子、好ましくは３から１０個（特には３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含有する1個または複数の環（好ましくは1または２個、特に好ましくは１個）を有する飽和または部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルキニル）の環式基に関する。シクロアルキルとの表現はさらに、１個または複数の水素原子が相互に独立に、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ2、＝ＮＨまたはＮＯ2基に置換されている対応する基、したがって例えば、シクロヘキサノン、２−シクロへキセノンまたはシクロペンタノンなどの環式ケトンに関する。シクロアルキル基の他の具体的な例は、シクロプロピル−、シクロブチル−、シクロペンチル−、スピロ［４，５］デカニル−、ノルボルニル−、シクロヘキシル−、シクロペンテニル−、シクロヘキサジエニル−、デカリニル−、キュバニル−、ビシクロ［４．３．０］ノニル−、テトラリン−、シクロペンチルシクロヘキシル−、フルオロシクロヘキシル−またはシクロヘキセ−２−エニル−基である。
【００３３】
ヘテロシクロアルキルとの表現は、1個または複数（好ましくは1、２または３個）の環炭素原子が相互に独立に、酸素−、窒素−、ケイ素−、セレン−、リン−またはイオウ原子（好ましくは、酸素、イオウまたは窒素）により置換されている、上記で定義されているようなシクロアルキル基（例えば、飽和または1回あるいは複数回不飽和のシクロアルキル基、例えば、シクロアルケニル基）に関する。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、３から１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子を有する１または２個（特に好ましくは１個）の環を有する。ヘテロシクロアルキルとの表現はさらに、1個または複数の水素原子が相互に独立に、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ2、＝ＮＨまたはＮＯ2基で置換されている対応する基に関する。例は、ピペリジル−、モルホリニル−、ウロトロピニル−、ピロリジニル−、テトラヒドロチオフェニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフリル−、オキサシクロプロピル−、アザシクロプロピル−または２−ピラゾリニル基ならびにラクタム、ラクトン、環式イミドおよび環式無水物である。
【００３４】
アルキルシクロアルキルとの表現は、上記の定義に対応して、シクロアルキル−、さらにアルキル−、アルケニル−またはアルキニル基を含有する基に関する。好ましくは、アルキルシクロアルキル基は、それぞれ３から１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含有する１個または２個（好ましくは１個）のシクロアルキル基ならびに１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル−、アルケニル−またはアルキニル基を含有する。
【００３５】
このような化合物の例は：
アルキルシクロアルキル、アルキルジシクロアルキル、ジアルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルキルジシクロアルケニル、ジアルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルジシクロアルキル、ジアルキルジシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、アルケニルジシクロアルケニル、ジアルキルジシクロアルキル、ジアルケニルシクロアルキル、ジアルケニルシクロアルケニル、アルキニルシクロアルキル、アルキニルジシクロアルキル、ジアルケニルジシクロアルキル、アルキニルシクロアルケニル、アルキニルジシクロアルケニル、ジアルケニルジシクロアルケニルである。
【００３６】
ヘテロアルキルシクロアルキルとの表現は、1個または複数（好ましくは1、２または３個）の炭素原子が相互に独立に、酸素−、窒素−、ケイ素−、セレン−、リン−またはイオウ原子（好ましくは、酸素、イオウまたは窒素）により置換されている、上記で定義されているようなアルキルシクロアルキル基に関する。好ましくは、ヘテロアルキルシクロアルキル基は、それぞれ３から１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環原子を有する１個または２個（好ましくは１個）の環ならびにそれぞれ１個または２から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはへテロアルキル基を有する。アルキル−、アルケニル−、アルキニル−および／またはへテロアルキル基によって置換されていてよいこのような基の例は、
ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルジシクロアルキル、ジへテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルケニル、ヘテロアルキルジシクロアルケニル、ジへテロアルキルシクロアルケニル、ヘテロアルケニルシクロアルキル、ヘテロアルケニルジシクロアルキル、ジへテロアルキルジシクロアルキル、ヘテロアルケニルシクロアルケニル、ヘテロアルケニルジシクロアルケニル、ジへテロアルキルジシクロアルキル、ジへテロアルケニルシクロアルキル、ジへテロアルケニルシクロアルケニル、ヘテロアルキニルシクロアルキル、ヘテロアルキニルジシクロアルキル、ジへテロアルケニルジシクロアルキル、ヘテロアルキニルシクロアルケニル、ヘテロアルキニルジシクロアルケニル、ジへテロアルケニルジシクロアルケニル、
アルキルへテロシクロアルキル、アルキルジヘテロシクロアルキル、ジアルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロシクロアルケニル、アルキルジヘテロシクロアルケニル、ジアルキルへテロシクロアルケニル、アルケニルへテロシクロアルキル、アルケニルジへテロシクロアルキル、ジアルキルジへテロシクロアルキル、アルケニルへテロシクロアルケニル、アルケニルジへテロシクロアルケニル、ジアルキルジへテロシクロアルキル、ジアルケニルへテロシクロアルキル、ジアルケニルへテロシクロアルケニル、アルキニルへテロシクロアルキル、アルキニルジへテロシクロアルキル、ジアルケニルジへテロシクロアルキル、アルキニルへテロシクロアルケニル、アルキニルジへテロシクロアルケニル、ジアルケニルジへテロシクロアルケニル、
ヘテロアルキルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキルジヘテロシクロアルキル、ジへテロアルキルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキルへテロシクロアルケニル、ヘテロアルキルジヘテロシクロアルケニル、ジへテロアルキルへテロシクロアルケニル、ヘテロアルケニルへテロシクロアルキル、ヘテロアルケニルジへテロシクロアルキル、ジへテロアルキルジヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニルへテロシクロアルケニル、ヘテロアルケニルジへテロシクロアルケニル、ジへテロアルキルジヘテロシクロアルキル、ジへテロアルケニルへテロシクロアルキル、ジへテロアルケニルへテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキニルジへテロシクロアルキル、ジへテロアルケニルジへテロシクロアルキル、ヘテロアルキニルへテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニルジへテロシクロアルケニル、ジへテロアルケニルジへテロシクロアルケニルである。
【００３７】
環式基が、飽和であるか、または１回、２回または３回不飽和であるアルキルへテロシクロアルキル、アルキルへテロシクロアルケニル、アルケニルへテロシクロアルキル、アルキニルへテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルへテロシクロアルキルおよびへテロアルキルへテロシクロアルケニルが、特に好ましい。
【００３８】
アリールもしくはＡｒとの表現は、６から１４個の環炭素原子、好ましくは６から１０個（特に６個）の環炭素原子を含む１個または複数の環、好ましくは１個の環を有する芳香族基に関する。アリール（もしくはＡｒ）との表現はさらに、１個または複数の水素原子が相互に独立に、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2またはＮＯ2基により置換されている対応する基に関する。例は、フェニル−、ナフチル−、ビフェニル−、２−フルオロフェニル、アニリニル−、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。
【００３９】
ヘテロアリールとの表現は、５から１４個の環原子、好ましくは５、６、７、８、９または１０個（特に、５または６個）の環原子を含み、その内、１個または複数の（好ましくは１、２、３または４個）の環原子が酸素−、窒素−、リン−またはイオウの環原子（好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮ）である１個または複数の環、好ましくは１個の環を有する芳香族基に関する。ヘテロアリールとの表現はさらに、１個または複数の水素原子が相互に独立に、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2またはＮＯ2基により置換されている対応する基に関する。例は、４−ピリジル−、２−イミダゾリル−、３−フェニルピロリル−、チアゾリル−、オキサゾリル−、トリアゾリル−、テトラゾリル−、イソオキサゾリル−、インダゾリル−、インドリル−（例えば、６−インドリル−）、ベンズイミダゾリル−、ピリダジニル−、キノリニル−、プリニル−、カルバゾリル−、アクリジニル−、ピリミジル−、２，３’−ビフリル−、３−ピラゾリル−およびイソキノリニル基である。
【００４０】
アラルキルとの表現は、上記の定義に対応して、アリール−と共にアルキル−、アルケニル−、アルキニル−および／またはシクロアルキル基を含有する基、例えば、アリールアルキル−、アリールアルケニル−、アリールアルキニル−、アリールシクロアルキル−、アリールシクロアルケニル−、アリールシクロアルキニル、アルキルアリールシクロアルキル−、アルキルアリールシクロアルケニル−、アルキルアリールシクロアルキニル−、アルキルアリールアルキル−、アルキルアリールアルケニル−、アルキルアリールアルキニル−、アルケニルアリールアルケニル−、アルキニルアリールアルケニル−、アルキニルアリールアルキニル−およびアリールアルキルシクロアルキル基に関する。アラルキルの具体的な例は、トルエン、トリチル、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロ−ナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。好ましくは、アラルキル基は、６から１０個の炭素原子を有する芳香族環系（１または２個の環）（例えば、フェニル−またはナフチル−）および、それぞれ１個または２から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル−、アルケニル−および／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含有する。
【００４１】
ヘテロアラルキルとの表現は、1個または複数（好ましくは1、２、３または４個）の炭素原子が相互に独立に、酸素−、窒素−、ケイ素−、セレン−、リン−、ホウ素−またはイオウ原子（好ましくは、酸素、イオウまたは窒素）により置換されている、上記で定義されているようなアラルキル基、即ち、上記の定義に対応して、アリール−もしくはヘテロアリール−と共に、アルキル−、アルケニル−またはアルキニル−および／またはへテロアルキル−および／またはシクロアルキル−またはシクロアルケニル−および／またはへテロシクロアルキル−またはへテロシクロアルケニル基を含有する基に関する。好ましくは、ヘテロアラルキル基は、それぞれ５、６、７、８、９または１０個の環−炭素原子を有する１個または２個の芳香族環系（それぞれ、１個または２個の環を有する）および１あるいは２、３、４、５または６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル−、アルケニル−および／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含有し、ここで、これらの炭素原子および／または環炭素原子のうちの１、２、３または４個が相互に独立に、酸素−、イオウ−または窒素原子で置換されている。
【００４２】
例は、アリール−ヘテロアルキル−、アリール−ヘテロシクロアルキル−、アリール−ヘテロシクロアルケニル−、アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル−、アリール−アルケニル−へテロシクロアルキル−、アリール−アルキニル−へテロシクロアルキル−、アリール−アルキル−ヘテロシクロアルケニル−、アリール−ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルケニル−、ヘテロアリール−アルキニル−、ヘテロアリール−ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルケニル−、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロアリール−アルキル−シクロアルキル−、ヘテロアリール−ヘテロアルキル−シクロアルキル−、ヘテロアリール−アルキル−ヘテロシクロアルケニル−、ヘテロアリル−ヘテロアルキル−シクロアルケニル−およびへテロアリール−ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル基（ここで、環式基は飽和であるか、１回、２回または３回不飽和である）である。具体的な例は、テトラヒドロイソキノリニル−、ベンゾイル−、２−または３−エチル−インドリル−、４−メチルピリジノ−、２−、３−または４−メトキシフェニル−、４−エトキシフェニル−、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【００４３】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルとの表現は、１個または複数の水素原子が相互に独立に、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ2、＝ＮＨまたはＮＯ2基に置換されている基に関する（ここで、＝Ｏ、＝Ｓおよび＝ＮＨ基がそれぞれ、２個の水素原子に置換されている）。
【００４４】
「場合によって置換されている」との表現は、１個、２個またはそれ以上の水素原子が、フッ素−、塩素−、臭素−またはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨ2、＝ＮＨまたはＮＯ2基に置換されている基に関する。これらの表現はさらに、１個、２個またはそれ以上の水素原子が相互に独立に、非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル−、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル−、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル−、Ｃ1〜Ｃ6ヘテロアルキル−、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル−、Ｃ2〜Ｃ9へテロシクロアルキル−、Ｃ6〜Ｃ10アリール−、Ｃ1〜Ｃ9ヘテロアリール−、Ｃ7〜Ｃ12アラルキル−またはＣ2〜Ｃ11ヘテロアラルキル基に置換されている基に関する。
【００４５】
本出願では、グリコシル基もしくはグリコシル残基との表現は、ＯＨ基が、アセチルまたはベンゾイル基により場合によって保護されていてもよい、α−またはβ−Ｏ、Ｓ、ＮまたはＣ−グリコシド結合（好ましくは、Ｏ−グリコシド結合）を介して結合している糖類（アミノ糖およびＮ−アセチルアミノ糖を含む単−またはオリゴ糖類）、特に、単糖類（例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、フコース、リボース、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミンまたはマンノース）、好ましくは、β−Ｄ−グルコースに関する。
【００４６】
式中、Ｙが式ＣＯＮＲ6の基であり、Ｒ3が、式−ＣＨＲ7−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基ではない（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は相互に独立に、水素原子、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アラルキル−、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−またはアリール基であるか、またはＲ8およびＲ9は一緒になって、ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール環系の一部である）一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００４７】
さらに、式中、Ｙが式ＣＯの基であり、およびＲ3が、式−ＮＲ10−ＣＨＲ7−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基ではない（ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は相互に独立に、水素原子、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、ヘテロアラルキル−、ヘテロアリール−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキル−シクロアルキル−、アラルキル−、シクロ−アルキル−、ヘテロシクロアルキル−またはアリール基であるか、またはＲ8およびＲ9ならびに／またはＲ7およびＲ10は一緒になって、ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール環系の一部である一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。特に、基−Ｙ−Ｒ3が、次の構造：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−ＣＲ’Ｒ”−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ”’）ＲIV
［上式中、基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’およびＲIVは任意に定義されるか、もしくは任意の化学基である］を有する化合物は除外される。
【００４８】
さらに好ましくは、Ａｒ1は、Ａが、式−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨ2（特に、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2）の基である場合に、ＡおよびＸがパラ位で相互に結合しているフェニル環ではない。
【００４９】
さらに好ましくは、Ａは、式−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨ2の基である。
【００５０】
さらに好ましくは、Ａは水素原子である。
【００５１】
さらに好ましくは、Ｒ4は、水素原子、ヒドロキシ−またはＣ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキルオキシ基であり；特に好ましくは、Ｒ4は水素原子である。
【００５２】
さらに好ましくは、Ａｒ1は、５、６、７、８、９または１０個の環原子および、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有するフェニル−またはヘテロアリール基であり；特に好ましくは、Ａｒ1は、フェニル基；特に、基ＡおよびＸがメタ位で相互に結合しているフェニル基である。
【００５３】
さらに好ましくは、Ａｒ2は、５または６個の環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有するフェニル−またはヘテロアリール基であり；特に好ましくは、Ａｒ2はフェニル基である。
【００５４】
さらに好ましくは、Ｘは、式ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＡｃの基であり；特に好ましくは、ＸはＮＨ基である。
【００５５】
さらに好ましくは、ｎは０、１または２；特に好ましくは０または１に等しい。
【００５６】
さらに好ましくは、Ｒ1は、フェニルに等しいＡｒ1では、特にはＡに対するパラ位で結合しているヒドロキシ基である。
【００５７】
さらに好ましくは、ｍは、０または１に等しく、ここで、基Ｒ2およびＧは好ましくは、オルト位で相互に位置し；特に好ましくは、ｍは０に等しい。
【００５８】
さらに好ましくは、Ｙは、式ＣＯＮＨの基である。
【００５９】
さらに好ましくは、Ｒ3は、式−Ｕ−Ｖ−Ｗの基であり、ここで、Ｕは、場合によって置換されている、６〜１０個または１２個の環炭素原子を有するアリーレン基、または、場合によって置換されている、５、６、７、８、９または１０個の環−炭素原子およびＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有するヘテロアリーレン基であり；Ｖは、結合、酸素原子、イオウ原子、式ＮＲ11の基（ここで、Ｒ11は、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキル−、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−ヘテロアルキル−、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12−アラルキル基またはＣ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11またはＣ12−ヘテロアラルキル基である）、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ2またはＳＯ2ＮＨであり、またＷは、水素原子、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、ヘテロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、アルキルシクロアルキル−、ヘテロアルキルシクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル−、アラルキル−またはへテロアラルキル基である。
【００６０】
特に好ましくは、Ｕは、場合によって置換されているフェニレン基；特に、パラ−フェニレン基である。
【００６１】
さらに特に好ましくは、Ｖは、結合またはカルボニル基である。
【００６２】
さらに特に好ましくは、Ｗは、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキル基、１または２個のＯ、ＮまたはＳ−原子を有するＣ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−へテロアルキル基、場合によって置換されているフェニル基、場合によって置換されているＣ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6またはＣ7シクロアルキル基、場合によって置換されている、３〜７個（好ましくは５または６個）の環−炭素原子および１、２または３個の環−へテロ原子（Ｏ、ＳおよびＮから相互に独立に選択される）を有するヘテロシクロアルキル基、あるいは場合によって置換されている、５または６個の環−炭素原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個の環へテロ原子を有するヘテロアリール基である。
【００６３】
式中、Ｙが式ＣＯＮＲ6の基であり、Ｒ3が、式−ＣＨＲ7−ＣＯ−ＮＲ8Ｒ9の基ではない（ここで、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、Morphochem AG社のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ  ０２／０１９３４号（ＷＯ０２／０６８３９０号、２００２年２月２２日）中のＲ5、Ｒ6およびＲ7と同様に定義されるか、またはＲ7、Ｒ8およびＲ9は、Morphochem AG社のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ０１／０９７５３号（ＷＯ０２／１６３１２号、２００１年８月２３日）中のＲ5、Ｒ6およびＲ7と同様に定義される）一般式Ｉの化合物が好ましい。
【００６４】
式（ＩＩ）の化合物が特に好ましい：
【００６５】
【化７】
2005525325.tif 000006
【００６６】
［上式中、Ｅは、水素−、フッ素−、塩素または臭素原子であり、かつ基Ｒ1、Ｒ2、Ｇ、ＶおよびＷは上記と同様に定義され、ｏは、０または１に等しく、ｐは、０または１に等しく、ｑは、０、１または２に等しい］。特に好ましくは、Ｒ1はヒドロキシ基であり、Ｒ2は、メトキシ−またはエトキシ基であり、Ｇは、β−Ｄ−グルコシルオキシ基であり、Ｖは、結合またはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である。
【００６７】
特に好ましくは、Ｗは、式−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2Ｑの環式基であり、ここで、Ｑは、酸素原子または式ＮＲ12の基であり、ここで、Ｒ12は、水素原子、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−アルキル−またはＣ1、Ｃ2、Ｃ3またはＣ4−へテロアルキル基（例えば、式−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ2または−Ｃ（＝Ｎ）ＣＨ3の基）である。
【００６８】
式中、Ｖが結合であり、かつＷが、Ｖに対するオルト位で式ＳＯ2ＮＨ2またはＳＯ2アルキルの基で置換されているフェニレン基である式（Ｉ）（ここで、Ｕ＝フェニル）または（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。
【００６９】
式中、ＡおよびＡｒ1が一緒になって、基Ｘが好ましくは６−位で結合しているインドール基である式（Ｉ）の化合物が、さらに好ましい。
【００７０】
式中、ｎが０に等しく、ＡおよびＡｒ1が一緒になって６−インドリル基であり、ＸがＣＯＮＨに等しく、ｍが０に等しく、Ａｒ2がフェニル基であり、ＹがＣＯに等しく、かつＲ3がヘテロシクロアルキルまたはへテロアルキルシクロアルキル基（特に、式−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2）2ＮＭｅの基）である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましく；この場合、フェニルグリシン単位での立体化学（Ｒ）が特に好ましい。
【００７１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、その置換により、１個または複数のキラル中心を含むことがある。したがって本発明は、全ての純粋なエナンチオマーおよび全ての純粋なジアステレオマー、さらにあらゆる混合比でのこれらの混合物を包含する。さらに本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の全てのシス／トランス異性体ならびにこれらの混合物を包含する。さらに本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の全ての互変異性形を包含する。
【００７２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的に許容可能な塩の例は、塩酸、硫酸およびリン酸などの生理学的に許容可能な鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸などの有機酸の塩である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、溶媒和、特に水和されていてもよい。水和は、例えば製造プロセスの間に、または当初は水不含の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の吸湿性の結果として起こり得る。
【００７３】
本発明による薬剤組成物は、作用物質としての少なくとも１種の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および任意の担持剤および／または補助剤を含有する。
【００７４】
同様に本発明の目的であるプロドラッグ（例えば、R.B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, Kapitel 8, p.361-）は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ−、アラルキルオキシ−、アシル−またはアシルオキシ基、例えば、メトキシ−、エトキシ−、ベンジルオキシ−、アセチル−またはアセチルオキシ基などの生理的条件下に脱離する少なくとも１個の薬理学的に許容可能な保護基からなる。
【００７５】
本願明細書に記載の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、それ自体知られている方法により製造することができる。本発明による式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は例えば、式（ＩＩＩ）（場合によって、塩酸塩または同様の塩として）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を多成分反応を介して反応させることにより製造することができ（A.Doemling, I.Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344）、ここで、基は、上記と同様に定義される。この際、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と共に、好ましくは適切な溶剤（好ましくは、アセトニトリルおよび水からなる混合物）に溶かし、場合によって攪拌する（好ましくは、室温で３０分間）。引き続き、式（Ｖ）の化合物を加え、場合によってさらに攪拌する（好ましくは、室温で１５時間）。場合によって存在する溶剤を引き続き、好ましくは真空中で除去する。こうして製造された化合物は、例えばＨＰＬＣにより精製し、個々の立体異性体に分けることができる。場合によって、ルイス酸（例えば、三塩化インジウム、三フッ化ホウ素エーテラート、トリメチルアルミニウム、塩化リチウム、三塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化ジルコニウム、塩化チタン（ＩＶ）または四塩化スズ）またはブレンステッド酸の存在下に、反応を実施することが好ましい。
【００７６】
こうして得られた化合物は、フェニルグリシン単位の所で（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物であっても、対応する（Ｓ）配置の化合物であっても、非常に有効なＸａ因子阻害剤であるが、同じ置換で、（Ｓ）配置の化合物の方が、やや良好な阻害特性を有することが判明している。したがって本発明では、（Ｓ）配置を有する式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が好ましいが、（Ｒ）配置を有する化合物ならびにあらゆる混合比での混合物も、非常に良好な阻害特性を有し、同様に、本発明の目的である。
【００７７】
【化８】
2005525325.tif 000007
【００７８】
別法では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は例えば、ＷＯ０２３０８８０号、ＷＯ０２０５７２３６号、ＷＯ０１１２６００号、ＷＯ００７１４９３号、ＷＯ００７１５０８号、ＷＯ００７１５０７号、ＷＯ００３５８５８号、ＷＯ０２０６８３９０号、ＷＯ０２１６３１２号およびＷＯ０１９００５１号に記載されている方法と同様に製造することもできる。
【００７９】
３−アミノベンズアミジンは、市販されている；３−アミノ−４−ヒドロキシベンズアミジンは、市販の４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾニトリルをＰｉｎｎｅｒ反応（A.Pinner, F.Klein, Ber. 10,1889(1877);11,4,1475(1878);16,352,1643(1883))を介して４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミジンにし、引き続き、Ｈ2−Ｐｄ／Ｃを用いて還元することにより製造することができる。同様に、他のベンズアミジン（例えば、３−アミノ−４−クロロ−ベンズアミジン）を製造することもできる。
【００８０】
グリコシル化アリール化合物（例えば、グリコシル化ベンズアルデヒド）は、例えばKleine et al. Carbohydrate Research 1985, 142, 333-337およびBrewster et al. Tetrahedron Letters 1979, 5051-5054に記載されている方法により製造することができる。
【００８１】
ヘリシン（サリチルアルデヒド−β−Ｄ−グルコシド）は市販されている。
【００８２】
本発明の化合物または薬剤組成物は、若干の適応症を挙げると、Ｘａ因子活性を阻害するために、血栓塞栓性疾患、動脈再狭窄、敗血症、ガン、急性炎症またはＸａ因子活性に仲介されるその他の疾患および特に、静脈血栓症、浮腫または炎症、「深部静脈血栓症」、肺塞栓症、血管外科での大手術、長い運動抑制、下肢の骨折の後などでの血栓塞栓性合併症、心筋梗塞ならびに動脈硬化症での特に冠状血管の動脈血栓症、卒中、狭心症、間欠跛行を予防および／または治療するために使用することができる。
【００８３】
冒頭に記載したように、一般に、本発明による作用物質は、Ｘａ因子に対して可能な限り高い阻害作用を可能な限り高い選択性で有するべきである。この場合、選択性は、Ｘａ因子ならびにトリプターゼ、トリプシン、プラスミン、トロンビンおよびその他のセリン−プロテイナーゼに対するその阻害作用を比較することにより決定した。さらに、本発明による化合物は、ＩＩ因子、ＶＩＩ因子、ＶＩＩａ因子、ＩＸ因子、ＩＸａ因子およびＸ因子などの血液凝固カスケード（外因系および内因系）のその他の酵素の阻害剤として重要である。
【００８４】
上記のように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬理学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物および水和物ならびに処方物および薬剤組成物の治療的使用は、本発明の範囲内である。
【００８５】
血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するための医薬品を製造するためにこれらの作用物質を使用することも、本発明の目的である。一般に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、既知でありかつ許容可能な方法を使用して、単独で、または任意の他の治療薬と組み合わせて投与する。投与は例えば、次の方法のいずれかで行うことができる：経口で、例えば、糖衣丸、コーティング錠、丸薬、半固形物、軟質または硬質カプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液として；非経口で、例えば、注入可能な溶液として；直腸で、座薬として；吸入により、例えば、粉末処方物またはスプレーとして、経皮または経鼻で。このような錠剤、丸薬、半固形物、コーティング錠、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセルを製造するために、治療に使用可能な生成物を、薬理学的に不活性な無機または有機医薬品賦形物質と、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、脱脂粉乳などと混合することができる。軟質カプセルを製造するためには、例えば、植物油、鉱油、獣油または合成油、ロウ、脂肪、ポリオールなどの医薬品賦形剤を使用することができる。液状溶液およびシロップを製造するために、例えば水、アルコール、塩水溶液、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、植物油、鉱油、獣油または合成油などの医薬品賦形剤を使用することができる。座薬では、例えば植物油、鉱油、獣油または合成油、ロウ、脂肪およびポリオールなどの医薬品賦形剤を使用することができる。エアロゾル処方物では、例えば酸素、窒素および二酸化炭素などのこの目的に適した圧縮ガスを使用することができる。薬学的に使用可能な薬剤はさらに、貯蔵、安定化のための添加剤、乳化剤、甘味料、香料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆添加剤および酸化防止剤を含有してよい。
【００８６】
その他の治療薬との組み合わせは、血栓塞栓性疾患を予防および／または治療するために通常使用される例えばワルファリンなどの他の作用物質が含まれ得る。
【００８７】
上記の疾患を予防および／または治療するための、本発明による生物学的に活性な化合物の用量は、幅広い範囲で変動し、個々の要求量に合わせて調節することができる。一般には、１日当り０．１μｇ〜１０ｍｇ／体重ｋｇの用量が適しており、この際、好ましい用量は、１日当り０．１〜４ｍｇ／ｋｇである。適切な場合には、用量は、上記の値を下回るか、または上回ってもよい。
【００８８】
一日用量を、例えば１、２、３または４回の個別用量で投与することもできる。例えば、用量を１週間分１回量として投与することも可能である。
【００８９】
後続の実施例により、本発明を詳述する。３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシ−メチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシの立体化学は、β−Ｄ−グルコースの立体化学に、実施例５８、５９および６０では、β−Ｄ−ガラクトースの立体化学に対応している。
【実施例】
【００９０】
一般的な作業処方：
アミン（ＩＩ）１ｍｍｏｌおよびアルデヒド（ＩＩＩ）１ｍｍｏｌを、アセトニトリル／水（１：０〜１：１の混合比）２０ｍｌ中、室温で３０分間攪拌する。引き続き、イソニトリル（ＩＶ）１ｍｍｏｌを加え、さらに１５時間攪拌する。溶剤を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製する。
【００９１】
実施例１：  ２−（３−カルバムイミドイル(Carbamimidoyl)−フェニルアミノ)−Ｎ−（２−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ7（６０４．５８８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０５[Ｍ＋Ｈ]
【００９２】
実施例２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ9（５８０．５９９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８１[Ｍ＋Ｈ]
【００９３】
実施例３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−[３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル]−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ8（５７１．６３５８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５７２[Ｍ＋Ｈ]
【００９４】
実施例４：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ33Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６１４．６６０９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６１５[Ｍ＋Ｈ]
【００９５】
実施例５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，３−ジフェニル−プロピル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ7（６４０．７４２８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６４１[Ｍ＋Ｈ]
【００９６】
実施例６：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ33Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６１４．６６０９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６１５[Ｍ＋Ｈ]
【００９７】
実施例７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ8（６２８．６８８０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２９[Ｍ＋Ｈ]
【００９８】
実施例８：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ8（６０７．６６９２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０８[Ｍ＋Ｈ]
【００９９】
実施例９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６２６．６７２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２７[Ｍ＋Ｈ]
【０１００】
実施例１０：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−ベンゾイル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６２６．６７２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２７[Ｍ＋Ｈ]
【０１０１】
実施例１１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ7（５９２．６９８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５９３[Ｍ＋Ｈ]
【０１０２】
実施例１２：  ２−（２−ヒドロキシ−５−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ9（６２３．６６８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２４[Ｍ＋Ｈ]
【０１０３】
実施例１３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ8（５６６．６１６３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６７[Ｍ＋Ｈ]
【０１０４】
実施例１４：  Ｎ−（４−アセチル−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ8（５６４．６００４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]
【０１０５】
実施例１５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ7（６０４．５８８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０５[Ｍ＋Ｈ]
【０１０６】
実施例１６：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（２−シクロヘキセ−１−エニル−エチル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ7（５５４．６４８８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５５５[Ｍ＋Ｈ]
【０１０７】
実施例１７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−[２−(３，４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ9（６１０．６６９９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６１１[Ｍ＋Ｈ]
【０１０８】
実施例１８：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ39Ｎ5Ｏ8（５７３．６５１７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]
【０１０９】
実施例１９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ7（６０４．５８８２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０５[Ｍ＋Ｈ]
【０１１０】
実施例２０：  Ｎ−[１−（４−ブロモ−フェニル)−エチル]−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ7（６２９．５１３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６３０[Ｍ＋Ｈ]
【０１１１】
実施例２１：  Ｎ−ベンゾ[１，３]ジオキソール−５−イルメチル−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ9（５８０．５９９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８１[Ｍ＋Ｈ]
【０１１２】
実施例２２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−フェニル−プロピル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ7（５６４．６４４０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]
【０１１３】
実施例２３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ7（５６４．６４４０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]
【０１１４】
実施例２４：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−シアノ−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ29Ｎ5Ｏ7（５４７．５７２６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４８[Ｍ＋Ｈ]
【０１１５】
実施例２５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，４−ジクロロ−ベンジル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ30Ｃ12Ｎ4Ｏ7（６０５．４７９９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０６[Ｍ＋Ｈ]
【０１１６】
実施例２６：  Ｎ−（３−アセチル−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ8（５６４．６００４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]
【０１１７】
実施例２７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−Ｎ−（１，２，２−トリメチル−プロピル）−アセトアミド
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7（５３０．６２６５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]
【０１１８】
実施例２８：  Ｎ−アリル−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ7（４８６．５２９３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４８７[Ｍ＋Ｈ]
【０１１９】
実施例２９：  Ｎ−（３−ブトキシ−プロピル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ8（５６０．６５３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６１[Ｍ＋Ｈ]
【０１２０】
実施例３０：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ42Ｎ4Ｏ7（５８２．７０３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８３[Ｍ＋Ｈ]
【０１２１】
実施例３１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ8（５２６．５５１０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５２７[Ｍ＋Ｈ]
【０１２２】
実施例３２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３−イソプロポキシ−プロピル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ8（５４６．６２５９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４７[Ｍ＋Ｈ]
【０１２３】
実施例３３：  ３−｛２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセチルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ9（５４６．５８２３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５４７[Ｍ＋Ｈ]
【０１２４】
実施例３４：  Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ25Ｈ34Ｎ4Ｏ7（５０２．５７２３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５０３[Ｍ＋Ｈ]
【０１２５】
実施例３５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ7（５３７．５７７４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]
【０１２６】
実施例３６：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−メチル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ7（４６０．４９１１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：４６１[Ｍ＋Ｈ]
【０１２７】
実施例３７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（１，３−ジメチル−ブチル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ38Ｎ4Ｏ7（５３０．６２６５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]
【０１２８】
実施例３８：  Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ34Ｎ4Ｏ8（６２６．６７２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２７[Ｍ＋Ｈ]
【０１２９】
実施例３９：  ２−（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ9（６２３．６６８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２４[Ｍ＋Ｈ]
【０１３０】
実施例４０：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（２，６−ジメチル−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ7（５５０．６１６９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５５１[Ｍ＋Ｈ]
【０１３１】
実施例４１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ29Ｎ5Ｏ9（５６７．５６０３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６８[Ｍ＋Ｈ]
【０１３２】
実施例４２：  Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ31Ｎ5Ｏ7（５３７．５７７４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５３８[Ｍ＋Ｈ]
【０１３３】
実施例４３：  ２−｛２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ9（５８０．５９９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８１[Ｍ＋Ｈ]
【０１３４】
実施例４４：  ２−（５−カルバムイミドイル−２−クロロ−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ8（６４２．１１４３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６４３[Ｍ＋Ｈ] 
【０１３５】
実施例４５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ32Ｈ37Ｎ5Ｏ9（６３５．６７９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６３６[Ｍ＋Ｈ] 
【０１３６】
実施例４６：  ２−（５−カルバムイミドイル−２−メチルアミノ−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ32Ｈ40Ｎ6Ｏ8（６３６．７１１０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６３７[Ｍ＋Ｈ]
【０１３７】
実施例４７：  Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ29ＢｒＮ4Ｏ7（６０１．４５８８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０２[Ｍ＋Ｈ] 
【０１３８】
実施例４８：  ２−｛２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセチルアミノ｝−安息香酸
Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ9（５６６．５７２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５６７[Ｍ＋Ｈ]
【０１３９】
実施例４９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−キノリン−６−イル−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ30Ｈ31Ｎ5Ｏ7（５７３．６１０９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４０】
実施例５０：  ２−｛２−｛３−［Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−カルバムイミドイル］−フェニルアミノ｝−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
Ｃ36Ｈ37ＦＮ4Ｏ9（６８８．７１６１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６８９[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４１】
実施例５１：  Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ34Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ8（６６１．１１７１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６６２[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４２】
実施例５２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−カルボニル)−フェニル］−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ32Ｈ36ＣｌＮ5Ｏ9（６７０．１２４８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６７１[Ｍ＋Ｈ]
【０１４３】
実施例５３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−［２−メチル−4−（モルホリン−４−カルボニル)−フェニル］−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ9（６４９．７０６９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６５０[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４４】
実施例５４：  ２−（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−Ｎ−［４−(モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ32Ｈ37Ｎ5Ｏ10（６５１．６７９２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６５２[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４５】
実施例５５：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ27Ｈ28Ｆ2Ｎ4Ｏ7（５５８．５４３６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５５９[Ｍ＋Ｈ]
【０１４６】
実施例５６：  ４−｛２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ9（５８０．５９９８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８１[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４７】
実施例５７：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ29Ｈ34Ｎ4Ｏ9（５８２．６１５７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５８３[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４８】
実施例５８：  酢酸３，４，５−トリアセトキシ−６−｛２−［（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−（４−モルホリン−４−イル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェノキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル
Ｃ39Ｈ45Ｎ5Ｏ13（７９１．８１９２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：７９２[Ｍ＋Ｈ] 
【０１４９】
実施例５９：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ8（６０７．６６９２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６０８[Ｍ＋Ｈ] 
【０１５０】
実施例６０：  ２−（５−カルバムイミドイル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ9（６２３．６６８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６２４[Ｍ＋Ｈ] 
【０１５１】
実施例６１：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−[２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−アセトアミド
Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ8（５５２．５８９２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：５５３[Ｍ＋Ｈ] 
【０１５２】
実施例６２：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[３−エトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−Ｎ−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−アセトアミド
Ｃ34Ｈ41Ｎ5Ｏ10（６７９．７３３４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６８０[Ｍ＋Ｈ] 
【０１５３】
実施例６３：  ２−（３−カルバムイミドイル−フェニルアミノ)−２−[３−エトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル]−Ｎ−（４−モルホリン−４−イル−フェニル)−アセトアミド
Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ9（６５１．７２２８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：６５２[Ｍ＋Ｈ] 
【０１５４】
Ｘａ因子活性に対する阻害作用を証明するために、色素(chromogen)ペプチド基質を使用した。上記の化合物によるＸａ因子のアミド分解(amidolytisch）活性の阻害を、次のように証明した。測定を室温で、マイクロタイタープレート中で実施した。化合物をジメチルスルホキシドに溶かし、この溶液５μｌ（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ）を、緩衝液（ｐＨ：８．０、かつ５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＰＥＧ６０００および０．０５％のツイーン８０を使用）中のヒト組換えＸａ因子（Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, USA）の２．１５ｎＭ溶液３５μｌに加えた。続いて、緩衝液中の酢酸ＭｅＳＯ2−Ｄ−ＣＨＡ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣアセテート（「Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍ ｆＸａ」、American Diagnostica, Pfungstadt、ドイツ）の２５μＭ溶液１０μｌを加え、分光光度計のＳｐｅｃｔｒａ  Ｆｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓ(Tecan, Crailsheim、ドイツ）を用いて、波長：励起：３６０ｎｍ、２０分間に亙る発光４６５ｎｍで、基質の加水分解を行った。ＩＣ50値の算出を、Erithacus Software Ltd.社（Staines, Middlesex, UK）のプログラム「ＧｒａＦｉｔ  ４」を用いて行った。動態(keinetik)が競合阻害を示すと仮定すると、Ｋi値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式：Ｋi＝ＩＣ50／（１＋［Ｓ］／Ｋm］）により決定することができる（Cheng and Prusoff, Biochemical Pharmacology 1973, 22:3099-3108）。しかし、Ｈｅｐｅｓ−緩衝剤（ｐＨ７．８）中、基質としてトシル−グリシル−プロリル−リシン−４−ニトロアニリドアセテートを使用して、同じ方法を、上記の化合物による組換えヒトトリプターゼ（Promega, Madison, WI, USA）のタンパク質分解活性の阻害を測定するために使用した。
【０１５５】
上記の実施例のＩＣ50値は、０．１ｎＭ〜１μＭの範囲内である。
【国際調査報告】
2005525325.tif 000012
2005525325.tif 000013
2005525325.tif 000014
2005525325.tif 000015
2005525325.tif 000016
2005525325.tif 000017
2005525325.tif 000018
2005525325.tif 000019
2005525325.tif 000020
2005525325.tif 000021
2005525325.tif 000022
2005525325.tif 000023