(57)【要約】口腔中の細菌および真菌感染の治療用または予防用の口腔洗浄組成物、および関連した使用と方法を開示し、前記口腔洗浄組成物は、口腔に許容できる担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔内の細菌感染および真菌感染の治療用または予防用に製剤化された口腔洗浄組成物であって、口腔に許容できる担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる口腔洗浄組成物。
【請求項２】
ナイスタチンが１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度で存在する場合、メトロニダゾールは５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在せず、また、メトロニダゾールが５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する場合、ナイスタチンは１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度で存在しないという条件で、口腔内の細菌感染および真菌感染の治療用または予防用に製剤化された口腔洗浄組成物であって、口腔に許容できる担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる口腔洗浄組成物。
【請求項３】
メトロニダゾールが、１ｍｌ当り約５〜約２００ｍｇの濃度で存在し、ナイスタチンが１ｍｌ当り約２０，０００〜約６００，０００Ｉ．Ｕ．の濃度で存在する、請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項４】
組成物が水性懸濁液である請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項５】
組成物が水性懸濁液である請求項３に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項６】
口腔悪臭の治療または予防のために製剤化される請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項７】
口腔悪臭の治療または予防のために製剤化される請求項３に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項８】
歯周病の治療または予防のために製剤化される請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項９】
歯周病の治療または予防のために製剤化される請求項３に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１０】
歯肉炎または歯肉出血の治療または予防のために製剤化される請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１１】
歯肉炎または歯肉出血の治療または予防のために製剤化される請求項３に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１２】
細菌感染が、バクテロイド属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、スピロヘータ類（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｔｅｓ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、ペプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種およびペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種よりなる群から選択される細菌病原体により引き起こされる、請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１３】
細菌感染が、バクテロイド属種、フソバクテリウム属種、スピロヘータ類、クロストリジウム属種、ペプトコッカス属種およびペプトストレプトコッカス属種よりなる群から選択される細菌病原体により引き起こされる、請求項３に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１４】
真菌感染が、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）真菌病原体により引き起こされる請求項１または２に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１５】
真菌感染が、カンジダ真菌病原体により引き起こされる請求項３に記載の口腔洗浄組成物。
【請求項１６】
コルチコステロイドをさらに含んでなる請求項１または２に記載の組成物。
【請求項１７】
コルチコステロイドをさらに含んでなる請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾンである請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾンである請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
疼痛寛解剤をさらに含んでなる請求項１または２に記載の組成物。
【請求項２１】
疼痛寛解剤をさらに含んでなる請求項３に記載の組成物。
【請求項２２】
疼痛寛解剤をさらに含んでなる請求項１６に記載の組成物。
【請求項２３】
疼痛寛解剤をさらに含んでなる請求項１７に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疼痛寛解剤がリドカインである請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記疼痛寛解剤がリドカインである請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記疼痛寛解剤がリドカインである請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記疼痛寛解剤がリドカインである請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
口腔内の細菌感染および真菌感染の治療または予防のための方法であって、口腔に許容できる担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる組成物により口腔をリンスする工程を含んでなる方法。
【請求項２９】
口腔内の細菌感染および真菌感染の治療または予防のための方法であって、ナイスタチンが１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度で存在する場合、メトロニダゾールは５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在せず、また、メトロニダゾールが５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する場合、ナイスタチンは１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度で存在しないという条件で、口腔に許容できる担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる組成物により口腔をリンスする工程を含んでなる方法。
【請求項３０】
メトロニダゾールが、１ｍｌ当り約５〜約２００ｍｇの濃度で存在し、ナイスタチンが１ｍｌ当り約２０，０００〜約６００，０００Ｉ．Ｕ．の濃度で存在する請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物を、口腔悪臭を治療または予防するために適用する、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物を、歯周病の治療または予防のために適用する、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物を、歯肉炎または歯肉出血の治療または予防のために適用する、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３４】
細菌感染が、バクテロイド属種、フソバクテリウム属種、クロストリジウム属種、スピロヘータ類、ペプトコッカス属種およびペプトストレプトコッカス属種よりなる群から選択される細菌病原体により引き起こされる、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３５】
真菌感染が、カンジダ真菌病原体により引き起こされる、請求項２８、２９または３０に記載の方法。
【請求項３６】
口腔内の細菌感染および真菌感染の治療用または予防用の製品製造のためのメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量の使用。
【請求項３７】
ナイスタチンが１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度で存在する場合、メトロニダゾールは５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在せず、また、メトロニダゾールが５０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する場合、ナイスタチンは１００，０００Ｉ．Ｕ．／ｍｌの濃度で存在しないという条件で、口腔内の細菌感染および真菌感染の治療用または予防用の製品製造のためのメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量の使用。
【請求項３８】
メトロニダゾールが、１ｍｌ当り約５〜約２００ｍｇの濃度で存在し、ナイスタチンが１ｍｌ当り約２０，０００〜約６００，０００Ｉ．Ｕ．の濃度で存在する、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記製品が水性懸濁液である請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記製品が口腔悪臭の治療または予防のために製剤化される請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４１】
前記製品が歯周病の治療または予防のために製剤化される請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４２】
前記製品が歯肉炎または歯肉出血の治療または予防のために製剤化される請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４３】
細菌感染が、バクテロイド属種、フソバクテリウム属種、スピロヘータ類、クロストリジウム属種、ペプトコッカス属種およびペプトストレプトコッカス属種よりなる群から選択される細菌病原体により引き起こされる、請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４４】
真菌感染が、カンジダ真菌病原体により引き起こされる、請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４５】
前記製品がコルチコステロイドをさらに含んでなる請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４６】
前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾンである請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記製品が疼痛寛解剤をさらに含んでなる請求項３６、３７または３８に記載の使用。
【請求項４８】
前記疼痛寛解剤がリドカインである請求項４７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハリトシスまたは口腔悪臭とも呼ばれる口臭、歯周病、および歯肉炎または出血などの疾患の原因となる口腔における細菌感染および真菌感染の治療用または予防用の口腔洗浄組成物と方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔悪臭（ハリトシス）または一般に知られている口臭は、４０％〜５０％の人が冒されている疾患である。口臭に悩んでいる多くの人々は、この疾患に関連した心理学的問題も経験していることが広く認められている。口臭の他に、人は苦味、乾燥感、腐敗味、便臭味、金属味、熱感、糊様感として表される不快な味覚を有し、またこれらの人は口からの息に臭いが認められない場合でも、この味覚を口臭の存在に関連づける。
【０００３】
この疾患の原因は、口腔内の嫌気性細菌、特にグラム陰性嫌気性細菌の存在によると一般に考えられている。これらの細菌は硫黄含有アミノ酸であるメチオニンやシステインを活発に分解し、集合的に揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）として知られている刺激的な味臭の化合物を生成する。硫化水素（Ｈ−Ｓ−Ｈ）、メチルメルカプタン（ＣＨ３−Ｓ−Ｈ）およびジメチルスルフィド（ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）は、生成される主要な臭い成分である。これらの物質、特にメチルメルカプタンは、極低濃度でも不快臭を有するため、これらの揮発性硫黄化合物の呼気は口臭として知覚される。
【０００４】
ＶＳＣは、口腔内の上皮バリアを変化させるなどの生物学的作用を生じることがあり、その結果、出血や炎症が生じることも認められている。例えば、メチルメルカプタンは、口腔粘膜の透過性増加により、細菌毒素が下にある結合組織に侵入することを可能にする。この揮発性硫黄化合物は、酵素活性および免疫学的活性を変化させ、傷の治癒を遅らせ、細胞の形状や細胞骨格の型を変化させることにより、遺伝子活性に影響を与える恐れがある（トンゼティッチ（Ｔｏｎｚｅｔｉｃｈ）著、「Ｂａｄ  Ｂｒｅａｔｈ，Ａ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．（口臭：多面的アプローチ）」、ｐｐ．７９〜９１、１９９６年）。
【０００５】
肝臓や腎臓の異常、糖尿病、口腔癌、慢性副鼻腔炎および扁桃炎などの全身的疾患もまた、口臭の一因となり得ることが立証されている。歯周病は、大量のＶＳＣ生成に関連性を有する広汎な炎症疾患群である。口腔の微生物、主にグラム陰性嫌気性群は、歯周病の開始と進行ならびに実質的な口臭の一因となっている。
【０００６】
口臭を治療するための種々の口腔用リンス剤が知られている。米国特許第４，５２５，３４２号明細書（ワイスら（Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．）、１９８５年６月２５日）は、リンス中に口腔内に乳濁液が生じることを可能にする二区画二噴出瓶内に塩水水相と油相とを含んでなる組成物を開示している。米国特許第５，４０１，４９６号明細書（フィッツィグら（Ｆｉｔｚｉｇ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９５年３月２８日）は、カプリル／カプリントリグリセリド混合物の合成油を含んでなる調製物を開示している。米国特許第５，７３８，８４０号明細書（リヒター（Ｒｉｃｈｔｅｒ）、１９９８年４月１４日）は、分子状二酸化塩素および金属状亜塩素酸塩を含んでなる水性組成物を開示している。米国特許第６，０７１，５００号明細書（シストル（Ｔｈｉｓｔｌｅ）、２０００年６月６日）は、甘味料としてキシリトールおよび唾液のｐＨを高めるために水酸化カルシウムを含む口臭除去スプレーを開示している。米国特許第６，１３２，７０１号明細書（ペレズら（Ｐｅｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ．）、２０００年１０月１７日）は、口腔リンスのために、水酸化カルシウムの水溶液の生成を含む口臭減少法を開示している。一般に、公知の抗口臭口腔洗浄剤は、人を悩ませる頻回の苦味や糊様感を除去できないことがあることから、それらは人の味覚に引き続き影響を与える副生成物を生成するほど多数の微生物を残していることが示唆される。
【０００７】
メトロニダゾールは、歯周病を含むいくつかのタイプの嫌気性感染を治療するために使用される。人に経口投与されるメトロニダゾールの短期間の全身的使用により、数週間〜数ヵ月間、歯周の健康改善を伴った、スピロヘータ（Ｓｐｉｒｏｃｈｅｔｅｓ）、バクテロイド属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、嫌気性球菌、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種を含む嫌気性グラム陰性微生物の持続的減少をもたらした（Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ．（ジャーナル・オブ・ピリオダントル）、第８巻、ｐｐ．２９〜４４、１９８１年）。摂取後、１時間〜２時間以内に十分吸収されるが、６０％〜８０％の薬物が排泄される。米国特許第４，９９７，８３０号明細書（ファン・ウィンケルホッフら（ｖａｎ  Ｗｉｎｋｅｌｈｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９１年３月５日）は、歯周炎の治療のために、メトロニダゾールとアモキシシリンを含んでなる薬剤組成物を開示している。
【０００８】
しかし、メトロニダゾールの全身的使用は、悪心、頭痛、胃腸不快感などの望ましくない副作用を有し得る。米国特許第４，５６８，５３５号明細書（ロッシュ（Ｌｏｅｓｃｈｅ）、１９８６年２月４日）は、口腔の歯周ポケットに入れるためのメトロニダゾールを含む徐放フィルムを開示している。しかし、このようなフィルムをはめ込むには歯科専門家が必要であり、またそれは不快なことがある。
【０００９】
口腔の微真菌感染は、口腔の病変および乾燥にしばしば関連している問題である。口臭や味覚異常を訴える人の多くは、グラム陰性嫌気性菌の他に、相当多数の酵母生物を有している。歯肉出血もまた、これらの人々に存在することが多い。カンジダ種は好気性酵母であるが、嫌気的にも増殖し得る。シー−アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）は、口腔内感染の原因であることが最も多く、また、歯肉出血や総義歯口内塩を含む種々の疾患の原因となり得る。口腔カンジダ症は、極めて悪性で不快な疾患であり、特に高齢者に多く見られ、慢性の衰弱性疾病を伴う疾患である。
【００１０】
口腔内真菌感染の確立は、人に重大な健康問題を与える。したがって、抗真菌剤の形態での化学療法ならびに適切な口腔洗浄などの機械的方法の双方によって、この感染を治療し、抑制することが望ましい。しかし、口腔感染を抑制するために十分な高用量における抗真菌剤の全身投与は望ましくない副作用を引き起こす恐れがある。
【００１１】
ナイスタチンは、真菌感染の治療に用いられるポリエン抗真菌抗生複合体である。ナイスタチンは、真菌の被覆膜に結合して細胞膜を変化させ、したがって細胞死へと導く。それは種々の酵母や真菌に対して殺真菌性および静真菌性の双方である。ナイスタチンは、たいていの場合、局所的に適用される。
【００１２】
カナダ特許出願第２，００８，７７２号明細書（フリードマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）、１９９０年７月３１日公表）は、徐放性ポリマーにおけるナイスタチンを含む徐放性口腔用抗真菌バーニッシュを開示しているが、抗真菌剤を含む口腔用リンス剤は、口腔内で薬剤を有効なレベルに維持しないと記載されている。米国特許第４，７２５，４４０号明細書（リッジウェイら（Ｒｉｄｇｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．）、１９８８年２月１６日）は、ナイスタチンを含む抗微生物剤を比較的徐々に放出させることによる口腔カンジダ症治療のための抗真菌香錠製剤を開示しているが、口腔用懸濁剤におけるナイスタチンの使用はカンジダ症の有効な治療法とは考えられないことを示している。ＰＣＴ公報ＷＯ９９／６１４９１（コリアスら（Ｋｏｌｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．）、１９９９年１２月２日公表）は、総義歯口内炎の治療のために、有効成分としてナイスタチンを含む抗菌総義歯接着剤を開示している。
【００１３】
上記参考文献は、どれも口腔用リンス組成物におけるメトロニダゾールとナイスタチンとの併用に関するものではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
下記に示されるようなメトロニダゾールとナイスタチンとを含んでなる口腔洗浄に基く組合わせ療法が、口臭、歯周病および歯肉炎または歯肉出血などの口腔疾患を軽減し得ることは今まで認識されていなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
したがって、本発明は、口腔内の細菌および真菌感染の治療用または予防用の口腔洗浄組成物を提供し、該口腔洗浄組成物は、口腔に許容できる水などの担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる。
【００１６】
本発明はまた、口腔内の細菌および真菌感染を治療または予防するための方法を提供し、該方法は、口腔に許容できる水などの担体と一緒にメトロニダゾールとナイスタチンとの有効量を含んでなる組成物で口腔をリンスする工程を含んでなる。
【００１７】
本発明はまた、口腔内の細菌および真菌感染の治療用または予防用の製品を製造するために、メトロニダゾールとナイスタチンとの有効量の使用法を提供する。
【００１８】
本明細書に記載された組成物、使用および／または方法は、口臭、歯周病および歯肉炎または歯肉出血の治療または予防のために使用し得る。
【００１９】
メトロニダゾールと、本明細書に記載のそれによる組成物、使用および／または方法は、バクテロイド属種（例えば、ビー−フラガリス（Ｂ．ｆｒａｇａｌｉｓ））、フソバクテリウム属、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種などの絶対的嫌気性グラム陰性菌、およびトリコモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ）、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉａ）、および体内寄生虫アメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）などのある一定の嫌気性原生動物寄生虫よりなる群から選択される細菌病原体により生じた感染などの細菌感染を治療するために使用できる。また、それは、口腔内の感染媒体から単離された絶対的嫌気性球菌、ペプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種およびペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種に対しても殺菌活性を有する。また、それは、嫌気性菌と好気性菌の組合わせである混合細菌感染の治療にも有効である。
【００２０】
口腔内での細菌感染は典型的には、バクテロイデス属種、フソバクテリウム属種、スピロヘータ類、クロストリジウム属種、ペプトコッカス属種およびペプトストレプトコッカス属種よりなる群から選択される細菌病原体により生じる。
【００２１】
ナイスタチンと本明細書に記載のそれによる組成物、使用および／または方法は、口腔内の感染媒体に見られるカンジダ−アルビカンス属などのカンジダ真菌病原体により生じた感染などの真菌感染の治療に使用できる。
【００２２】
本発明により提供される利点としては、メトロニダゾールおよびナイスタチン双方の全身的使用において見られる副作用のない、また、局所用製剤の不便さのない口腔リンス剤の使用の容易さが挙げられる。また、メトロニダゾールとナイスタチンは相乗的に働き、従来の治療法を用いては口臭が除去できなかった患者に陽性の結果をもたらすと思われる。さらに、本発明の組成物は、人が口臭をもはや知覚しなくなるほど十分な嫌気性菌と酵母を除去する。
【００２３】
ナイスタチンを加えることにより、酵母がすでに存在している患者における酵母の除去と同様に、嫌気性菌の除去過程で、酵母の生成を防ぐ。メトロニダゾール単独に較べて、組成物中にナイスタチンを含有することにより、歯肉組織および口蓋組織の反応が改善されることが観察された。また、メトロニダゾール単独に較べて、組成物中にナイスタチンを含有することにより、口腔の乾燥が大きく減少することが、患者により報告された。
【００２４】
本発明の他の態様および実施形態の利点は、以下の記載を参照すれば、通常の当業者には容易に明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明は、口臭を効果的に除去し、歯周病、特にその炎症過程の程度を減少させることのできる担体に関する。水性懸濁液中、メトロニダゾールとナイスタチンの組合わせを１日数回、３０秒未満、口腔に適用すると、２週間以内に嫌気性細菌と口腔内酵母を減少させることができ、２４時間〜４８時間以内に口臭と組織状態に著しい差を生じさせる。
【００２６】
本発明の組成物、使用および／または方法において、ナイスタチンは１ｍｌ当り、約２０，０００〜約６００，０００Ｉ．Ｕ．の濃度で（１グラム当り１００，０００Ｉ．Ｕ．に基くと、これは１ｍｌ当り約２００〜約６０００ｍｇの範囲に等しい）存在することが好ましく、典型的には、１ｍｌ当り約１００，０００Ｉ．Ｕ．の濃度で存在する。メトロニダゾールは、１ｍｌ当り約５〜約２００ｍｇの濃度で存在することが好ましく、１ｍｌ当り約２０〜約５０ｍｇの間であることがより好ましい。ナイスタチンが１グラム当り１００，０００Ｉ．Ｕ．で存在する場合、メトロニダゾールは１ｍｌ当り５０ｍｇで存在しない一実施形態が考慮されている。また、メトロニダゾールが、１ｍｌ当り５０ｍｇで存在する場合、ナイスタチンは１ｍｌ当り、１００，０００Ｉ．Ｕ．で存在しない他の実施形態が考慮されている。
【００２７】
メトロニダゾール（アポ−メトロニダゾール（Ａｐｏ−Ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、アポテックス・リサーチ社（Ａｐｏｔｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃ．））は、錠剤を粉末形態へと粉砕し、水を加えてペーストを作製することによって調製する。アリメド（Ａｌｉｍｅｄ）またはＰＭＳファーマサイエンス（ＰｈａｒｍａＳｃｉｅｎｃｅ）（ニルスタット（Ｎｉｌｓｔａｔ）（商標））の水溶液として入手した好適な量のナイスタチンに前記ペーストを加える。メトロニダゾールは水に溶けずにペーストを形成し、ナイスタチンに加えると、懸濁液を形成する。口腔用リンス剤の典型的な１９０ｍｌバッチは、１５０ｍｌのナイスタチン溶液に加えた４０ｍｌのメトロニダゾールペーストを含む。前記口腔用リンス剤は、組織との効果的な接触を提供するわずかに粘りのある粘稠性を有している。
【００２８】
本発明の組成物、使用および／または方法は、口腔組織の治癒を促進する働きをするコルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾンなどの添加物を１ｍｌ当り約０．５％〜約２％含むこともできる。また、リドカインなどの疼痛寛解剤を加えることもできる。さらに場合によっては、自己殺菌剤、香味剤、着色剤などを適宜、含めることができる。
【００２９】
上記製剤の約３ｍｌ〜約５ｍｌの容量を１日３回使用することが好ましい。必要ならば、前記容量とリンス頻度を適宜変えることができる。１４日間の治療期間が好適であることが判明したが、この期間は、必要に応じて変えることができる。
【実施例】
【００３０】
手順
全ての成人患者に使用される１ｍｌ当り５０ｍｇのメトロニダゾール（小児は１ｍｌ当り２５ｍｇ）および１ｍｌ当り１００，０００Ｉ．Ｕ．のナイスタチンを含む製剤の使用前に、一般的に舌洗浄を含む口腔衛生手順が実施された。
【００３１】
十分に水ですすぐことにより、口腔から残屑物と洗浄物質を取り除いた。約３ｍｌ〜５ｍｌ用量のメトロニダゾール／ナイスタチン懸濁液を１日３回１４日間用いた。前記懸濁液を３０秒間、口腔内ですすぎ、うがいしてから吐き出した。この薬物を作用させるために前記手順後、少なくとも３０分間は、すすぎまたは飲食をしなかった。朝夕のリンス後、通常のフロッシングを行った。隣接面出血または口臭のよりしつこい場合は、１４日間の治療コース後、フロスをキャップ１杯の上記製剤に浸してウェットフロッシングを実施し、引き続きその結果をモニターした。
臨床成績
以下の表は、ナイスタチン−メトロニダゾールリンス剤の効能を示す臨床データである。５４人の被験者がこの薬物療法による治療を受けた。
【００３２】
１２人の被験者は、先行して０．２％クロルヘキシジンによる治療を受け、ナイスタチン−メトロニダゾールによる治療の前に、反応を評価した。これらの被験者は、クロルヘキシジンを１日２回、各回６０秒間、１４日間使用した。クロルヘキシジンは舌中へブラッシングし、またクロルヘキシジンに浸したフロス、スーパーフロスまたはプロキサブラシなどの適切な媒体を用いて、歯肉溝の中へ送達する。２週間後、被験者の変化を評価した。これらの被験者は依然としていくらか口臭を有し、幾つかの例では、最初の測定値よりわずかに高かった。
【００３３】
被験者は、各アポイントメント前２時間は、食物、飲料および衛生用品を断つように指示された。全被験者は、少なくとも２４時間、ニンニク、タマネギ、アルコール、香辛料、口腔洗浄剤および香料入り化粧品を断つように指示された。
【００３４】
各被験者に関し、口臭の程度をカリフォルニア州チャッツワースのインタースキャン社（Ｉｎｔｅｒｓｃａｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による、口腔使用に適合させた携帯用硫黄モニターであるハリメーター（Ｈａｌｉｍｅｔｅｒ（商標））を用いて、１０億分の１の濃度で揮発性イオウを測定することにより確認した。これは、硫化水素の測定には比較的精確な機器であるが、メチルメルカプタンは、約５０％の精度、ジメチルスルフィドでは、さらに低い精度での測定である。主要な口臭がメチルメルカプタンである場合、ハリメーターでは、感覚刺激評価に較べて、通常低い読みとなる。
【００３５】
口息、鼻息、舌基部、舌背およびフロスの感覚刺激評価は、３人の熟練経験判定者によって確認された。ゾンデ上の出血と、歯周ポケット測定値の２つの基準を用いて、歯肉出血の程度と歯周の状態を測定した。溝すなわち歯周ポケットのゾンデの深さを評価するために、較正したゾンデを用いた。ゾンデの棒状作業端は、ミリメートル単位で印をつけられており、定規も同様である。前記ゾンデを溝すなわちポケットに挿入し、歯と歯肉組織の接合部（上皮付着）から歯肉端頂部までの深さを測定した。健康な歯肉は、深さが０．５ｍｍ〜３．０ｍｍの範囲のポケットを有する。３．０ｍｍを超える深さは歯周ポケットと呼ばれる。溝すなわちポケットの深さを測定するには、ゾンデを軽くもち、この器具の作業端をエナメル質に置き、静かに歯肉の下へ、柔らかいが弾力のある抵抗がある所まで挿入した。ゾンデを歯の全周に動かして、４ｍｍ以上の測定値を記録した。測定値を取る領域は６ヵ所で、３ヵ所は頬に隣接した面、３ヵ所は舌に隣接した面であった。これらの評価は、全被験者に対して他に述べない限り、治療直前および治療１４日後に実施した。
【００３６】
数人の被験者は、かなり遠距離の旅行（例えば、南アフリカ）のため、１４日間の滞在ができなかったのでナイスタチン−メトロニダゾールのリンス後、２４時間〜４８時間後に評価を受けた。しかし、これらの被験者は、ナイスタチン−メトロニダゾールのリンスを完了させること、およびその先の進行については、電話またはｅメールで報告することが要求された。
【００３７】
表１Ａ、１Ｂおよび１Ｃは、商品として入手できる水性０．２％クロルヘキシジン溶液（ブリティッシュコロンビア州バーノンのペリオワークス（ＰｅｒｉｏＷｏｒｋｓ））によって治療を受けた被験者の口臭、歯周関連および微生物学に関する治療前および治療後のレベルを示す。表１Ｄは、上記ナイスタチン−メトロニダゾール製剤による同一被験者の治療後の測定値を示す。
【００３８】
表２Ａ、２Ｂおよび２Ｃは、最初のアポイントメント時の測定直後、次に上記ナイスタチン−メトロニダゾール製剤による２週間の治療後の被験者の口臭、歯周関連および微生物学に関する治療前および治療後のレベルを示す。
表に用いられる略語
Ｏｒｇ．ｍ−口息の感覚刺激評価
Ｏｒｇ−ｔｂ−舌基部の感覚刺激評価
Ｏｒｇ．ｔｄ−舌背の感覚刺激評価
Ｏｒｇ．ｆ−フロス臭の感覚刺激評価
ｎｒ−記録なし
ｓｐｉｒｏ−スピロヘータ
ｆｕｓｏ−フソバクテリウム属
ｇｒ−ｂａｃｉｌｌｉ−グラム陰性杆菌
ｇｒ−ｃｏｃｃｉ−グラム陰性球菌
ｇｒ−ｃｏｃｃｏｂａｃｉｌｌｉ−グラム陰性球杆菌
感覚刺激測定は、以下の意味を有する０〜５の段階を用いる：０−無臭；１−わずかに感知できるが、すぐ消える嗅い；２−軽度だが確実；３−中等度；４−強い；５−非常に強い。ポケットの深さ（ｍｍで）に続いてブラケットにおけるポケットの数を記述する。
【００３９】
【表１】
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【００４０】
【表２】
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【００４１】
【表３】
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【００４２】
【表４】
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【００４３】
【表５】
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【００４４】
【表６】
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【００４５】
【表７】
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【００４６】
多くの修飾や変更が可能であり、それは上記の教示を考慮して当業者に明らかであると思われる。したがって、本発明は、本明細書に具体的に記載した以外にも実施可能であり、添付の請求項の精神および範囲内に入ることが解されるべきである。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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