(57)【要約】本発明は、新規ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物およびその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物、ならびに任意で、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、一酸化窒素の内因的合成を刺激するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および／または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物、ならびに一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、一酸化窒素の内因的合成を刺激するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および／または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物、ならびに任意で、少なくとも1つの一酸化窒素ドナーおよび／または少なくとも1つの治療剤を含む新規キットを提供する。本発明はまた、消化管障害を治療する方法、潰瘍治癒を促進する方法、潰瘍の再発を減少させる方法、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性または制酸特性を改善する方法、非ステロイド性抗炎症化合物の使用に関連する消化管毒性を減少または軽減する方法、細菌感染症および／またはウイルス感染症を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)もしくは(XIII)の化合物または薬学的に許容される塩：
（式(I)の化合物は、
2005539013.tif 000058
(式中、
AはS(O)oであり、
W1は、-C-R87R87'、-CHまたは窒素であり、
W2は、
2005539013.tif 000059
であり、
JはCHまたは窒素であり、
oは0〜2の整数であり、
R1は、水素、アルコキシ基、低級アルキル基またはアルキルチオ基であり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ基、低級アルキル基、アルキルチオ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアルキル基、-R87R87'、-OXもしくは-SXであるか、またはR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一体として、シクロアルキル環、アリール基もしくは複素環を形成するが、ただしR2はW2においてOXもしくは-SXでなければならず、
R3およびR11は、各々独立に、水素、アルコキシ基、低級アルキル基もしくはアルキルチオ基であるか、またはR3およびR11はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環、アリール基もしくは複素環を形成し、
R32およびR47は、各々独立に、水素、アルキル基、ハロ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アリール基、複素環基、-NR87R87'、-OXもしくは-CO2R12であるか、またはR32およびR47は一体として、
2005539013.tif 000060
(式中、
R86は、酸素またはN=O-R87であり、
R87およびR87'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、D1もしくはXであるか、またはR87およびR87'はそれらが結合している窒素と一体として、複素環を形成する)であり、
R10は水素であるか、またはR10およびR1はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環を形成し、
R12は低級アルキル基またはXであるが、ただしXを規定するときYは酸素または硫黄(-S-)でなければならず、
D1は、
(i)-C(R6R6')-T-C(O)-X、
(ii)-C(O)-X、
(iii)-S(O)2-X、
(iv)-C(R6R6')-T-S(O)2-X、
(v)-C(R6R6')-X、または
(vi)無機陽イオンであり、
R6およびR6'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基であり、
Xは、
(1)-Y-(CR4R4')p-T-(CR4R4')p-ONO2、
(2)-Y-(CR4R4')p-ONO2、
(3)
2005539013.tif 000061
(式中、Tはオルト、メタまたはパラである)、
(4)
2005539013.tif 000062
(5)-Y-(CR4R4')p-V-B-T-(CR4R4')p-ONO2、
(6)-Y-(CR4R4')p-T-C(O)-(CR4R4')o-(CH2)- ONO2、
(7)-Y-(CR4R4')p-C(Z)- (CH2)q-T-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(8)-Y-(CR4R4')p-T-(CH2)q-V-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(9)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)q-V-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(10)-Y-(CR4R4')o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)- ONO2、
(11)-NRj-O-(CH2)o-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(12)-NRj-O-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(13)-O-NRj-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(14)-Y-(CH2)o-(W)q-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(15)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(16)-O-NRj-(CH2)o-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(17)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(18)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(19)-Y- (CR4R4')p-T-(CR4R4')p-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(20)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(21)-Y-(CR4R4')p-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(22)-Y-(CR4R4')q-P(O)MM'、
(23)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(24)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-T-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(25)-Y-(CR4R4')q-(W)'q-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(26)-Y-(CR4R4')q-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(27)-Y-(CR4R4')p-(T)o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(28)-Y-(CR4R4')p-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(29)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(30)-Y-(CR4R4')o-C(R4)(ONO2)-(CR4R4')q-(T)o-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-R5、
(31)-Y-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(32)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(33)-Y-(CR4R4')p-V-(CR4R4')p-(CH2)-ONO2、
(34)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)q-(T)o-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(35)-Y-(CR4R4')p-(T)o-Q'-(T)o-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(36)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')q-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(37)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')q-(W)q-(CR4R4')o -Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(38)-NRj-O-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(39)-NRj-O-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(40)-O-NRj-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(41)-O-NRj-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(42)-NRj-NRj-(CR4R4')p-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、または
(43)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-ONO2、または
(44)-Y-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-Q-(CR4R4')o-ONO2であり、
R4およびR4'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、 -NO2もしくは-CH2ONO2であるか、またはR4およびR4'は、それらが結合している炭素原子と一体として、シクロアルキル基もしくは複素環であり、
Vは、-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり、
Wは共有結合またはカルボニル基であり、
Tは、各々独立に、酸素、(S(O)o)oまたはNRjであり、
Rjは、水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり、
pは、各々独立に、1〜6の整数であり、
qは、各々独立に、1〜3の整数であり、
Yは、酸素、硫黄(-S-)、NRjまたは共有結合であり、
Bは、フェニルまたは(CH2)oであり、
Q'は、シクロアルキル基、複素環またはアリール基であり、
Zは、(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5) または(=CR5R'5)であり、
MおよびM'は、各々独立に、-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり、
R5およびR5'は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環であり、
oは本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(I)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(I)の化合物についてはさらに、
D1がC(R6R6')-T-C(O)-Xである場合には、Tは酸素であり、R6およびR6'は、各々独立に、水素もしくは低級アルキル基であり、Xは式Iであり、R4およびR4'は共に水素であり、Tが酸素である場合には、Yは酸素、NRjまたは共有結合であることはできず、
D1が-C(R6R6')-Xである場合には、R6およびR6'は、各々独立に、水素または低級アルキル基であり、Xは式2であり、R4およびR4'は共に水素であり、Yは共有結合または酸素であることができず、
式(I)の化合物は、ACS登録番号384339-54-2、384339-53-1、 326850-42-4、302543-91-5または301669-76-1でなく、
式(II)の化合物は、
2005539013.tif 000063
(式中、
Rxは水素または
2005539013.tif 000064
であり、
Ryは水素または
2005539013.tif 000065
であり、
R8は、低級アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはXであり、
R9は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン、シアノ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、-NR87X、-OXまたは-CO2R12であり、
R71は、水素、低級アルキル基、アルコキシ基または-OXであり、
dは1〜5の整数であり、
o、X、D1、R12、R87、R87'およびoは本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(II)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(III)の化合物は、
2005539013.tif 000066
(式中、
R13およびR14は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルコキシアルキル基もしくは低級アルキル-OXであるか、またはR13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一体として、シクロアルキル基もしくはアリール基を形成し、
R17は水素または低級アルキル基であり、
Y3は、
2005539013.tif 000067
(式中、
R15は水素または低級アルキル基であり、
R16は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基であり、
R63は低級アルキル基またはフェニル基であり、
A1、A2およびA3は5-または6-員環の単環式芳香環の他のサブユニットを含み、A1、A2およびA3は、各々独立に、
(i)CRo(式中、Roは、各々独立に、水素または-OXである)、
(ii)N-Rp(式中、Rpは、各々独立に、環を芳香性にするための隣接環原子との共有結合、水素またはXである)、
(iii)硫黄原子、
(iv)酸素原子、または
(v)Ba=Bb(式中、BaおよびBbは、各々独立に、窒素原子またはCRo(式中、Roは、各々、水素または-OXである)である)であり、
D1およびXは本明細書に定義されるとおりである)である) 
であるが、ただし式(III)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(IV)の化合物は、
2005539013.tif 000068
(式中、
R18およびR19は、各々独立に、水素、低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシ基、-OX、-NR20R21、-O(O)CR20、-O(O)COR20、-O(O)CNR20R21、-N(R20)C(O)R21、-N(R20)C(O)NR20R21もしくは-N(R20)C(O)OR21であるか、またはR18およびR19はそれらが結合している炭素と一体として、水素、低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシ基、-OD1、-NR20R21、-O(O)CR20、-O(O)COR20、-O(O)CNR20R21、-N(R20)C(O)R21、-N(R20)C(O)NR20R21もしくは-N(R20)C(O)OR21からなる群から選択される最高4つの置換基で置換されていてもよい複素環またはフェニル環を形成し、
R20およびR21は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基、低級アルキルアリール基またはXであり、
X4は、-C(=R86)R22、複素環、-NR20R21、ハロゲン、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルキルスルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環スルフィニル基であり、
R22は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルキルアリール基、複素環、-O-複素環またはアルキル複素環であり、
D1、R86およびXは本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(IV)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(V)の化合物は、
2005539013.tif 000069
(式中、
X15は、
2005539013.tif 000070
(式中、
R23は、水素、ジアルキルアミノ基、-NR87R87'または複素環である)であり、
R24は水素またはハロゲンであり、
R25は水素、-OXまたは低級アルキル-OXであり、
R27は、各々独立に、水素またはアルコキシ基であり、
R28、R29およびR30は、各々独立に、水素、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基、複素環または低級アルキル-OXであり、
R31は、水素、ジアルキルアミノ基またはアルコキシ基であり、
R33は、水素または低級アルキル基であり、
gは、0〜1の整数であり、
R87、R87'、Xおよびdは本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただし式(V)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(VI)の化合物は、
2005539013.tif 000071
(式中、
A4、A5およびA6は、各々独立に、硫黄またはCR34であるが、ただしA4、A5またはA6の少なくとも1つは硫黄原子であり、残りの2つはCR34であり、
R34は、各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基、複素環、低級アルキル-OX、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-アルキルカルバモイル、エステル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシオキシ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニルまたはスルホンアミドであり、
R35およびR36は、各々独立に、水素もしくはアルキル基であるか、またはR35およびR36はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環を形成し、
R26は、
2005539013.tif 000072
(式中、
X6は窒素であり、Y6はCR37であるか、または
X6はCR37であり、Y6は窒素であり、
R37は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アリールアルコキシ基、複素環またはアリールオキシであり、
Z6は-NR38R39、SR40またはアリールアルコキシ基であり、
R38およびR39は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはシクロアルキルであるか、またはR38およびR39はそれらが結合している窒素と一体として、複素環を形成し、
R40は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基またはハロアルキル基であり、
R41、R42、R43およびR44は、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、シアノ基、B1-OX、B1-SX、-B1-NR20R21、-B1-O(O)CR20、-B1-O(O)CNR20R21、-B1-N(R20)C(O)R21または-B1-N (R20)S(O)2R21であり、
R45およびR46は、各々独立に、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
B1は-C-NR87R87'または窒素である)であり、
D1、A、X、R20、R21、R87およびR87'は本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただし式(VI)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(VII)の化合物は、
2005539013.tif 000073
(式中、
R60は、低級アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、低級アルキル-OXまたは複素環であり、
A7は、酸素、-CH=CH-もしくは-ND1であり、
X7は、水素もしくはハロゲンであり、
Z7は、-CH2ODもしくは-NDD1であり、
Dは水素、-NO2もしくはD1であり、
Y7は、
2005539013.tif 000074
であるか、またはX7、A7およびY7は、それらが結合している炭素原子と一体として、
2005539013.tif 000075
(式中、
R61は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、-OXまたは-NHC(O)O-低級アルキルであり、
R62は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基である)であり、
D1およびXは本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(VII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(VIII)の化合物は、
2005539013.tif 000076
(式中、D1およびDは本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(VIII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(IX)の化合物は、
2005539013.tif 000077
(式中、R98およびR99は一体として、
2005539013.tif 000078
であり、
D1およびR87は本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(IX)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(X)の化合物は
2005539013.tif 000079
(式中、
R100は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ基またはハロアルキル基であり、
D1は本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(X)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(XI)の化合物は、
2005539013.tif 000080
(式中、R100、DおよびD1は本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただし式(XI)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(XII)の化合物は、
2005539013.tif 000081
(式中、R100、JおよびD1は本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただし式(XII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(XIII)の化合物は、
2005539013.tif 000082
(式中、R1、R2、AおよびD1は本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただし式(XIII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。）。
【請求項２】
Xが、
2005539013.tif 000083
2005539013.tif 000084
2005539013.tif 000085
2005539013.tif 000086
2005539013.tif 000087
2005539013.tif 000088
(式中、
Y'は酸素または硫黄であり、
T'は酸素、硫黄またはNR6であり、
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり、
R7は低級アルキル基またはアリール基であり、
R8は各々独立に、水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり、
n'およびm'は、各々独立に、0〜10の整数であり、
R6およびoは本明細書に定義されるとおりである)
であるが、ただしXの式8については、Y'およびX5は酸素であることができない、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式(I)の化合物がニトロソ化イミダゾロ[5,4-b]ピリジンであり、式(II)の化合物がニトロソ化ピリジノ[2,3-c]ピリジンであり、式(III)の化合物がニトロソ化ピリミジンであり、式(IV)の化合物がニトロソ化チアジアゾールであり、式(IV)の化合物がニトロソ化スルフィニルニコチンアミドであり、式(VI)の化合物がニトロソ化チエノイミダゾールであり、式(VII)の化合物がニトロソ化イミダゾピリジンであり、式(VIII)の化合物がニトロソ化BE-18591であり、式(IX)の化合物がニトロソ化YJA-20379-5またはニトロソ化YJA-20379-2であり、式(X)の化合物がニトロソ化ピラゾールであり、式(XI)の化合物がニトロソ化KR 60436またはニトロソ化DBM 819であり、式(XII)の化合物がニトロソ化チアゾリル-グアニジン化合物である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
ニトロソ化イミダゾロ[5,4-b]ピリジンが、ニトロソ化オメプラゾール、ニトロソ化ランソプラゾール、ニトロソ化パントプラゾール、ニトロソ化ラベプラゾール、ニトロソ化レミノプラゾール、ニトロソ化チモプラゾール、ニトロソ化テナトプラゾール、ニトロソ化ジスルプラゾール、ニトロソ化エソメプラゾール、ニトロソ化2-(2-ベンズイミダゾリル)-ピリジン、ニトロソ化三環系イミダゾール、ニトロソ化チエノピリジンベンズイミダゾール、ニトロソ化フルオロアルコキシ置換ベンズイミダゾール、ニトロソ化ジアルコキシベンズイミダゾール、ニトロソ化N-置換2-(ピリジルアルケンスルフィニル)ベンズイミダゾール、ニトロソ化シクロヘプテンピリジン、ニトロソ化5-ピロリル-2-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化アルキルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化フルオロ-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化イミダゾロ(4,5-b)ピリジン、ニトロソ化RO 18-5362、ニトロソ化Hoe-731、ニトロソ化TY 11345、ニトロソ化IY 81149またはニトロソ化NC-1300であり、ニトロソ化ピリジノ[2,3-c]ピリジンがニトロソ化4-アミノ-3-カルボニルキノリン、ニトロソ化4-アミノ-3-アシルナフチリド、ニトロソ化4-アミノキノリン、ニトロソ化4-アミノ-3-アシルキノリン、ニトロソ化YJA-20378-8、ニトロソ化YJA-20379-6またはニトロソ化3-ブチリル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリンであり、ニトロソ化ピリミジンがニトロソ化キナゾリン、ニトロソ化テトラヒドロキノリン-2-イルピリミジンまたはニトロソ化YH 1855であり、ニトロソ化チアジアゾールがニトロソ化3-置換1,2,4-チアジアゾロ(4,5-a)ベンズイミダゾールまたはニトロソ化3-置換イミダゾロ(1,2-d)-チアジアゾールであり、ニトロソ化スルフィニルニコチンアミドがニトロソ化2-スルフィニルニコチンアミドであり、ニトロソ化チエノイミダゾールがニトロソ化ピリジルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化ピリジルスルフィニル、ニトロソ化チエノ、ニトロソ化イミダゾール、ニトロソ化チエノイミダゾール-トルイジン、ニトロソ化4,5-ジヒドロオキサゾールまたはニトロソ化チエノイミダゾール-トルイジンであり、ニトロソ化イミダゾピリジンがニトロソ化Sch 28080、ニトロソ化イミダゾ(1,2-a)ピリジンまたはニトロソ化ピロロ(2,3-b)ピリジンであり、ニトロソ化ピラゾール化合物がニトロソ化1-((2-クロロフェニル)メチル)-1H-ピラゾール-3-メタノールであり、ニトロソ化チアゾリル-グアニジン化合物がニトロソ化(4-(1H-インドール-3-イル)-5-メチル-2-チアゾリル-グアニジンまたはニトロソ化(4-(5-(フェニルメトキシ)-1H-インドール-3-イル)-2-チアゾリル-グアニジンまたは薬学的に許容される塩である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
請求項1記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項６】
治療的有効量の請求項5記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において消化管障害を治療するか、潰瘍治癒を促進するか、または潰瘍の再発を減少させる方法。
【請求項７】
消化管障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸 (吻合) 症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項6記載の方法。
【請求項８】
治療的有効量の請求項5記載の組成物を必要としている患者に投与する段階を含む、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)特性または制酸特性を改善する方法。
【請求項９】
治療的有効量の請求項5記載の組成物を必要としている患者に投与する段階を含む、非ステロイド性抗炎症薬および／または選択的COX-2阻害剤の投与によって生ずる消化管毒性を減少または潰瘍治癒を促進する方法。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項5記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において細菌感染症を治療する方法。
【請求項１１】
細菌感染症がヘリコバクターピロリ関連疾患である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
治療的有効量の少なくとも1つの抗菌化合物を患者に投与する段階をさらに含む、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項5記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者においてウイルス感染症を治療する方法。
【請求項１４】
ウイルス感染症が、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ラブドウイルス科、コロナウイルス科、トガウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科、レテロウイルス科、アデノウイルス科、プロクスウイルス科(proxviridae)、パポバウイルス科、ヘルペトウイルス科、ヘルペスウイルス科、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹、エプスタイン-バー、HHV6、HHV7、仮性狂犬病または鼻気管炎である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項5記載の組成物。
【請求項１６】
治療剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物、またはそれらの2つ以上の混合物である、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
非ステロイド性抗炎症性化合物が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、またはナプロキセンである、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項15記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において消化管障害を治療するか、潰瘍治癒を促進するか、または潰瘍の再発を減少させる方法。
【請求項１９】
消化管障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸 (吻合) 症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項15記載の組成物を必要としている患者に投与する段階を含む、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性、または制酸特性を改善する方法。
【請求項２１】
治療的有効量の請求項15記載の組成物を必要としている患者に投与する段階を含む、非ステロイド性抗炎症薬および／または選択的COX-2阻害剤の投与によって生ずる消化管毒性を減少または潰瘍治癒を促進する方法。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項15記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において細菌感染症を治療する方法。
【請求項２３】
細菌感染症がヘリコバクターピロリ関連疾患である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
治療的有効量の請求項15記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者においてウイルス感染症を治療する方法。
【請求項２５】
ウイルス感染症が、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ラブドウイルス科、コロナウイルス科、トガウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科、レテロウイルス科、アデノウイルス科、プロクスウイルス科、パポバウイルス科、ヘルペトウイルス科、ヘルペスウイルス科、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹、エプスタイン-バー、HHV6、HHV7、仮性狂犬病または鼻気管炎である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物と、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物とを含む組成物。
【請求項２７】
薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項26記載の組成物。
【請求項２８】
一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物がS-ニトロソチオールである、請求項26記載の組成物。
【請求項２９】
S-ニトロソチオールが、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-ホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、またはS-ニトロソ-システイニル-グリシンである、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
S-ニトロソチオールが：
(i)HS(C(Re)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
(式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Q'もしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Q'であるか、またはReおよびRfは、一体として、オキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基であり、Q'は-NOまたは-NO2であり、Tは、各々独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-(式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q')(Rg)(Rh)または-(N2O2-)-・M+(式中、M+は有機または無機陽イオンである)であるが、ただしRiが-CH2-C(T-Q')(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q'」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基である)であり、RgおよびRhは、各々独立にReである)
である、請求項28記載の組成物。
【請求項３１】
一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニン、ニトロシル化L-ホモアルギニン)、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、アルギナーゼ阻害剤または一酸化窒素媒介物質である、請求項26記載の組成物。
【請求項３２】
一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が、
(i)ON-O-またはON-N-基を少なくとも1つ含む化合物、
(ii)O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物、または
(iii)式：R1''R2''N-N(O-M+)-NO(式中、R1''およびR2''は、各々独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族炭化水素または複素環基であり、M+は有機または無機陽イオンである)を有するN-オキソ-N-ニトロソアミン
である、請求項26記載の組成物。
【請求項３３】
ON-O-またはON-N-基を少なくとも1つ含む化合物が、ON-O-ポリペプチド、ON-N-ポリペプチド、ON-O-アミノ酸、ON-N-アミノ酸、ON-O-糖、ON-N-糖、ON-O-オリゴヌクレオチド、ON-N-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族ON-O-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族ON-N-炭化水素、ON-O-複素環化合物またはON-N-複素環化合物である、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物が、O2N-O-ポリペプチド、O2N-N-ポリペプチド、O2N-S-ポリペプチド、O2N-O-アミノ酸、O2N-N-アミノ酸、O2N-S-アミノ酸、O2N-O-糖、O2N-N-糖、O2N-S-糖、O2N-O-オリゴヌクレオチド、O2N-N-オリゴヌクレオチド、O2N-S-オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族O2N-O-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族O2N-N-炭化水素、直鎖状もしくは分岐鎖状の、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは無置換の脂肪族もしくは芳香族O2N-S-炭化水素、O2N-O-複素環化合物、O2N-N-複素環化合物またはO2N-S-複素環化合物である、請求項32記載の組成物。
【請求項３５】
少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項26記載の組成物。
【請求項３６】
治療剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物、選択的シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物、またはそれらの2つ以上の混合物である、請求項35記載の組成物。
【請求項３７】
非ステロイド性抗炎症性化合物が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、またはナプロキセンである、請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
治療的有効量の請求項26または35記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において消化管障害を治療するか、潰瘍治癒を促進するか、または潰瘍の再発を減少させる方法。
【請求項３９】
消化管障害が、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、細菌感染症、短腸 (吻合) 症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項26または35記載の組成物を必要としている患者に投与する段階を含む、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性、または制酸特性を改善する方法。
【請求項４１】
治療的有効量の請求項26または35記載の組成物を必要としている患者に投与する段階を含む、非ステロイド性抗炎症薬および／または選択的COX-2阻害剤の投与によって生ずる消化管毒性を減少または潰瘍治癒を促進する方法。
【請求項４２】
治療的有効量の請求項26または35記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において細菌感染症を治療する方法。
【請求項４３】
細菌感染症がヘリコバクターピロリ関連疾患である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
治療的有効量の請求項26または35記載の組成物を患者に投与する段階を含む、必要としている患者においてウイルス感染症を治療する方法
【請求項４５】
ウイルス感染症が、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ラブドウイルス科、コロナウイルス科、トガウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科、レテロウイルス科、アデノウイルス科、プロクスウイルス科、パポバウイルス科、ヘルペトウイルス科、ヘルペスウイルス科、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹、エプスタイン-バー、HHV6、HHV7、仮性狂犬病または鼻気管炎である、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
【請求項４７】
(i) 一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、(ii)少なくとも1つの治療剤、または(iii) 一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項46記載のキット。
【請求項４８】
一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、または内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物；少なくとも1つの治療剤；または一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの治療剤が、キット中で別個の要素の形態で存在する、請求項47記載のキット。
【請求項４９】
請求項15、26または35記載の組成物を含むキット。
【請求項５０】
2-(ニトロオキシ)エチル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2 ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3-(ニトロオキシ)プロピル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
5-(ニトロオキシ)ペンチル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル 2-(((3-メチル4- (2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
6-(ニトロオキシ)ヘキシル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、またはそれらの薬学的に許容される塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項５１】
請求項50記載の少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項５２】
(i) 一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、(ii)少なくとも1つの治療剤、または(iii) 一酸化窒素を供与、転移もしくは放出するか、内因性一酸化窒素もしくは内皮由来の弛緩因子の産生を誘導するか、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項51記載の組成物。
【請求項５３】
請求項50記載の少なくとも1つの化合物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2002年8月1日提出の米国特許出願第60/399,715号の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物およびその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物と、任意で、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、一酸化窒素の内因的合成を刺激する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および／または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を記載する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物と、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、一酸化窒素の内因的合成を刺激するまたは一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物および／または少なくとも1つの治療剤を含む新規組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤化合物と、任意で、少なくとも1つの一酸化窒素ドナーおよび／または少なくとも1つの治療剤を含む新規キットを提供する。本発明はまた、消化管障害を治療する方法、潰瘍治癒を促進する方法、潰瘍の再発を減少させる方法、プロトンポンプ阻害の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)特性または制酸特性を改善する方法、非ステロイド性抗炎症化合物の使用に関連する消化管毒性を減少または軽減する方法、細菌感染症および／またはウイルス感染症を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プロトンポンプは、壁細胞の頂端膜に存在し、酵素アデノシン三リン酸(H+, K+)-ATPaseによって刺激されると、胃に酸を分泌する働きをする。プロトンポンプ阻害剤は、消化管障害を管理する際に使用される抗分泌性化合物のクラスである。それらは、胃壁細胞の分泌表面において(H+, K+)-ATPase酵素系を特異的に阻害することによって胃酸分泌を抑制する。
【０００４】
置換ベンズイミダゾールファミリーは特異的なプロトンポンプ阻害剤として開発された。これらの化合物の2つ、オメプラゾールおよびランソプラゾールは、米国において臨床使用されている。構造的には、それらは、置換ベンズイミダゾールとピリジン環を架橋するスルフィニル基を含有する。中性pHでは、オメプラゾールおよびランソプラゾールは化学的に安定で、弱塩基で、脂溶性で、阻害作用を全く示さない。これらの化合物は壁細胞に達し、分泌細管に拡散すると、プロトン化される。プロトン化した化合物は再配列して、スルフェン酸、次いでスルフェンアミドを形成する。後者は、膜貫通(H+, K+)-ATPaseの細胞外(腔側)ドメインの重要部位のスルフヒドリル基と共有結合的に相互作用する。酵素1分子あたり2つの阻害剤分子が結合すると、阻害が生じる。これらのプロトンポンプ阻害剤の特異性は、(H+, K+)-ATPaseの選択的分布、化合物が酸触媒によって再配列されて活性な阻害剤を形成すること並びにプロトン化した化合物および陽イオンスルフェンアミドの酸性細管内の標的酵素隣接位置への取り込みによって生じる。
【０００５】
オメプラゾールおよびランソプラゾールは、典型的には、放出遅延型カプセルとして経口投与される。これらの化合物は中性pHで安定であるが、胃酸によって分解される。従って、ゼラチン-コーティングしたカプセルの完全性が任意の方法で破壊され、患者が腸溶コーティング粒子を嚥下すると、口腔内および食道の中性pHがマイクロカプセルを破壊し、化合物は胃内で胃酸によって分解される。遅延放出型カプセルは、適当に服用されると、顆粒が胃からなくなると、オメプラゾールおよびランソプラゾールを放出する。
【０００６】
プロトンポンプ阻害剤は、すぐれた抗分泌作用にもかかわらず、胃保護作用剤として一様に認識されているわけではない。また、それらは、消化性潰瘍疾患、胃リンパ腫および腺癌の起因菌であるヘリコバクターピロリを排除しないので、プロトンポンプ阻害剤による消化管障害の治療には、高い再発率が関連している。
【０００７】
種々の有害反応がオメプラゾールおよびランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤に起因するとされており、一部には、これらの薬剤で治療された大多数の患者を反映している。有害反応の発現頻度は低く、有害反応は一般に軽度である。胃の酸性度の顕著な低下により、ガストリン分泌が亢進される傾向がある。従って、治療量のオメプラゾールおよびランソプラゾールを服用する患者は適度な高ガストリン血症が認められる。これらの薬剤の高用量の長期投与は酸分泌粘膜細胞の過形成を生じることがある。
【０００８】
オメプラゾールおよびランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤の最も一般的な副作用は、悪心、下痢、腹部疝痛並びに頭痛および眩暈などの中枢神経系への影響である。場合によっては、皮膚発疹および肝アミノトランスフェラーゼの血漿活性の一過的な上昇が報告されている。これらの薬剤は、消化管内の細菌の過剰増殖および院内肺炎の発生を生じることもある。
【０００９】
胃保護性が改善され、潰瘍の再発を減少させ、潰瘍治癒を促進し、かつ低用量で使用することができるプロトンポンプ阻害剤の必要性が当技術分野において存在する。本発明はこれらおよび他の重要な目的に関する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明は、少なくとも二酸化窒素基(NO2)で置換されている(すなわち、ニトロソ化)プロトンポンプ阻害剤である新規化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。プロトンポンプ阻害剤は、例えば、オメプラゾール、パントプラゾール、パニプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、ランソプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、ジスルプラゾール、エソメプラゾール、RO 18-5362およびIY 81149を含む、例えば、置換ベンズイミダゾールおよび置換アザベンズイミダゾールであってもよい。プロトンポンプ阻害剤は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および／または窒素などの1つ以上の部位を介してニトロソ化されてもよい。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本明細書に記載する新規化合物を含む組成物も提供する。
【００１１】
本発明はまた、少なくとも1つのNO2基で置換されている(すなわち、ニトロソ化)少なくとも1つのプロトンポンプ阻害剤と任意で、少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの投与は、プロトンポンプ阻害剤の特性を改善するという発見に基づいている。一酸化窒素ドナーには、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸エステル、硝酸エステル、N-オキソ-N-ニトロソアミン、SPM3672、SPM5185、SPM5186およびそれらの類似物並びに種々のアイソザイムの一酸化窒素シンターゼの基質が挙げられる。従って、本発明の別の態様は、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤と、荷電種、すなわち、ニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)としてまたは中性種、一酸化窒素(NO・)として一酸化窒素を供与、転移または放出する、一酸化窒素もしくはEDRFの内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体中に含まれるこのような組成物を提供する。
【００１２】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基で置換されている(すなわち、ニトロソ化されている)少なくとも1つのプロトンポンプ阻害剤と、任意で、荷電種、すなわち、ニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)としてまたは中性種、一酸化窒素(NO・)として一酸化窒素を供与、転移または放出する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物、および／または非ステロイド性抗炎症性化合物、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2受容体アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進(gastroprokinetic)化合物、またはそれらの2つ以上の混合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤を含む組成物を提供する。本発明はまた、薬学的に許容される担体に含まれるこのような組成物を提供する。
【００１３】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基で置換されている(すなわち、ニトロソ化されている)少なくとも1つのプロトンポンプ阻害剤と、任意で、荷電種、すなわち、ニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)としてまたは中性種、一酸化窒素(NO・)として一酸化窒素を供与、転移または放出する、および／または一酸化窒素またはEDRFの内因的産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において消化管障害を治療する方法、プロトンポンプ阻害の胃保護特性、抗ヘリコバクターピロリ特性または制酸特性を改善する方法、潰瘍治癒を促進する方法、潰瘍の再発を減少させる方法を提供する。本発明の方法は、任意で、例えば、非ステロイド性抗炎症性化合物(NSAID)、選択的(COX-2)阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2受容体アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物、またはそれらの2つ以上の混合物などの少なくとも1つの治療剤を投与する段階をさらに含んでもよい。本発明のこの態様において、本発明の方法は、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤を投与する段階、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤とNOドナーを投与する段階、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤と治療剤を投与する段階またはニトロソ化プロトンポンプ阻害剤とNOドナーと治療剤を投与する段階に関係してもよい。ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、一酸化窒素ドナーおよび／または治療剤は別個に投与しても、または1つ以上の薬学的に許容される担体中の同一組成物の要素として投与してもよい。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基で置換されている(すなわち、ニトロソ化)少なくとも1つのプロトンポンプ阻害剤と、任意で、荷電種、すなわち、ニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)としてまたは中性種、一酸化窒素(NO・)として一酸化窒素を供与、転移または放出する、および／または一酸化窒素またはEDRFの内因的産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質である、および／またはNOまたはEDRFの内因的産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)および／または選択的COX-2阻害剤の投与によって生ずる消化管毒性を減少または回復させる方法およびNSAIDおよび／または選択的COX-2阻害剤の投与によって生ずる潰瘍治癒を促進する方法を提供する。本発明の方法は、任意で、非ステロイド性抗炎症性化合物(NSAID)、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物およびそれらの2つ以上の混合物などの少なくとも1つの治療剤を投与する段階をさらに含んでもよい。本発明のこの態様において、本発明の方法は、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤を投与する段階、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤とNOドナーを投与する段階、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤と治療剤を投与する段階、またはニトロソ化プロトンポンプ阻害剤と、NOドナーと、治療剤を投与する段階に関係してもよい。ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、一酸化窒素ドナーおよび／または治療剤は別個に投与しても、または1つ以上の薬学的に許容される担体中の同一組成物の要素として投与してもよい。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、少なくとも1つのNO2基で置換されている(すなわち、ニトロソ化)少なくとも1つのプロトンポンプ阻害剤と、任意で、荷電種、すなわち、ニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)としてまたは中性種、一酸化窒素(NO・)として一酸化窒素を供与、転移または放出する、および／または一酸化窒素またはEDRFの内因的産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質である、および／またはNOまたはEDRFの内因的産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質(すなわち、NOドナー)である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与する段階を含む、必要としている患者において細菌感染症および／またはウイルス感染症を治療する方法を提供する。本発明の方法は、任意で、例えば、非ステロイド性抗炎症性化合物(NSAID)、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物およびそれらの2つ以上の混合物などの少なくとも1つの治療剤を投与する段階をさらに含んでもよい。本発明のこの態様において、本発明の方法は、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤を投与する段階、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤とNOドナーを投与する段階、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤と治療剤を投与する段階、またはニトロソ化プロトンポンプ阻害剤と、NOドナーと、治療剤を投与する段階に関係してもよい。ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、一酸化窒素ドナーおよび／または治療剤は別個に投与しても、または1つ以上の薬学的に許容される担体中の同一組成物の要素として投与してもよい。
【００１６】
本発明のさらに別の態様において、本発明は、少なくとも1つのNO2基で置換されている(すなわち、ニトロソ化)少なくとも1つのプロトンポンプ阻害剤と、任意で、荷電種、すなわち、ニトロソニウム(NO+)もしくはニトロキシル(NO-)としてまたは中性種、一酸化窒素(NO・)として一酸化窒素を供与、転移または放出する、および／または一酸化窒素またはEDRFの内因的産生をインビボにおいて刺激する、および／または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物を含むキットを提供する。キットは、例えば、非ステロイド性抗炎症性化合物(NSAID)、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物およびそれらの2つ以上の混合物などの少なくとも1つの治療剤をさらに含んでもよい。ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、一酸化窒素ドナーおよび／または治療剤はキットの別個の成分であっても、または1つ以上の薬学的に許容される担体中の組成物の形態であってもよい。
【００１７】
本発明のこれらの局面および他の局面は本明細書において詳細に記載されている。
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書において使用する以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を持つと理解される。
【００１９】
「消化管障害」は、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、(例えば、ヘリコバクターピロリ関連疾患を含む)細菌感染症、短腸 (吻合) 症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態および例えば、脳外科的手術、頭部損傷、重症の身体的外傷または火傷によって生ずる出血性消化性潰瘍を含む、患者の上部消化管の任意の疾患または障害をいう。
【００２０】
「上部消化管」は、食道、胃、十二指腸および空腸をいう。
【００２１】
「潰瘍」は、組織の損失によって特徴付けられる上部消化管内面の病変をいう。このような潰瘍には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃炎が挙げられる。
【００２２】
「ウイルス感染症」はRNAおよびDNAウイルス感染症の両方をいう。RNAウイルス感染症には、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ラブドウイルス科、コロナウイルス科、トガウイルス科、ブンヤウイルス科、アレナウイルス科、レテロウイルス科、が挙げられるが、これらに限定されない。DNAウイルス感染症には、アデノウイルス科、プロクスウイルス科(proxviridae)、パポバウイルス科、ヘルペトウイルス科、ヘルペスウイルス科が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましいウイルス感染症は、例えば、単純ヘルペスウイルスHSV-1およびHSV-2、サイトメガロウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン-バー(EBV)、HHV6、HHV7、仮性狂犬病または鼻気管炎等などのヘルペトウイルス科のウイルス感染症である。
【００２３】
「プロトンポンプ阻害剤」は、胃壁細胞の分泌表面においてH+/K+-ATPase酵素系を阻害することによって胃酸分泌を可逆的または非可逆的に遮断する任意の化合物をいう。
【００２４】
「NSAID」とは、非ステロイド性抗炎症化合物または非ステロイド性抗炎症薬を指す。NSAIDは、プロスタグランジンの生合成を担当する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害し、ある種のオータコイド阻害剤は、 (シクロオキシゲナーゼ-1およびシクロオキシゲナーゼ-2を含むがこれらに限定されない)種々のアイソザイムのシクロオキシゲナーゼの阻害剤、ならびにシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両方の阻害剤を含む。
【００２５】
「治療剤」は、本明細書に記載する疾患を治療または予防するために使用することができる任意の治療剤を含む。「治療剤」には、例えば、非ステロイド性抗炎症性化合物(NSAID)、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物等が挙げられる。治療剤は、対応するニトロソ化および／またはニトロシル化誘導体を含むが、これらに限定されないプロドラッグおよび薬学的誘導体を含む。一酸化窒素ドナーは治療作用を有するが、一酸化窒素ドナーは別に規定するので、「治療剤」という用語は、本明細書に記載する一酸化窒素ドナーを含まない。
【００２６】
「シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)選択的阻害剤」とは、シクロオキシゲナーゼ-1酵素よりもシクロオキシゲナーゼ-2酵素を選択的に阻害する化合物を指す。一つの態様において、本発明の化合物は、ヒト全血COX-2アッセイにおいてシクロオキシゲナーゼ-2 IC50が約2μM未満で、シクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約5μMより多く(Brideauら、Inflamm Res., 45: 68-74 (1996)に記載のとおり)、またシクロオキシゲナーゼ-1阻害に対するシクロオキシゲナーゼ-2阻害の選択性の割合が少なくとも10、好ましくは少なくとも40である。別の態様において、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ-1 IC50が約1μMより多く、好ましくは20μMより多い。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素も阻害することができる。このような選択性は、一般的なNSAIDに誘導される副作用の発現頻度を低下することができることを示しうる。
【００２７】
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトをいい、男性および女性、ならびに小児および成人を含む。
【００２８】
「治療的に有効な量」とは、意図された目的を達成するのに有効な化合物および/または組成物の量を指す。
【００２９】
「経皮的」とは、皮膚を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
【００３０】
「経粘膜」とは、粘膜組織を介して血流中に化合物を流入させることによる化合物の送達を指す。
【００３１】
「透過性の増加」または「浸透性の増加」とは、化合物が皮膚または粘膜組織を浸透する速度が増加するように、選択した薬学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織での透過性の増加を指す。
【００３２】
「担体」または「賦形剤」は、化合物の投与に好適な担体物質をいい、無毒性で、組成物の任意の成分と有害となるように相互作用しない、例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、希釈液、溶解剤等の当技術分野において公知の任意のこのような物質を含む。
【００３３】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、生理的条件下において、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に転移することができる化合物および官能基を指す。
【００３４】
「酸化窒素の放出」または「酸化窒素の供与」とは、一酸化窒素種の生物活性が意図された作用部位において発現されるように、一酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+、NO-、NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に転移する方法を指す。
【００３５】
「酸化窒素ドナー」または「NOドナー」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および/または直接または間接的に転移する、および/または酸化窒素または内皮由来の弛緩因子(EDRF)の内因性の産生をインビボにおいて刺激する、および/または酸化窒素またはEDRFの内因的レベルをインビボにおいて上昇させる化合物を指す。「NOドナー」はまた、酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含む。
【００３６】
「アルキル」とは、本明細書において規定する、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。アルキル基はまた、例えばシクロアルキルアルキル基または複素環アルキル基等の1つまたは複数のラジカル種を含んでもよい。
【００３７】
「低級アルキル」とは、炭素原子数1〜約10(好ましくは、炭素原子数1〜約8、さらに好ましくは炭素原子数1〜約6)の分岐鎖状または直鎖状非環式アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基にはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソ-アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。
【００３８】
「置換低級アルキル」とは、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のR100基(式中、各R100は、独立に、本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、またはアミノ基である)で置換されている、本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
【００３９】
「ハロアルキル」とは、本明細書において規定する１つまたは複数のハロゲンが付加する、本明細書において規定する低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋シクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。例示的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2-ブロモブチル、1-ブロモ-2-クロロ-ペンチル等が挙げられる。
【００４０】
「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン-1-イル、イソブテニル、ペンテン-1-イル、2,2-メチルブテン-1-イル、3-メチルブテン-1-イル、ヘキサン-1-イル、ヘプテン-1-イル、オクテン-1-イル等が挙げられる。
【００４１】
「低級アルケニル」とは、炭素-炭素二重結合を1つまたは2つ含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C4炭化水素を指す。
【００４２】
「置換アルケニル」とは、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数のR100基(式中、各R100は、独立に本明細書において規定する、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキサミド、ハロ、シアノ、アミノ基である)で置換されている、１つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい分岐鎖状または直鎖状C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
【００４３】
「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。例示的なアルキニルには、エチニル、プロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチル-1-イル、ペンチル-2-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシル-1-イル、ヘキシル-2-イル、ヘキシル-3-イル、3,3-ジメチル-ブチン-1-イル等が挙げられる。
【００４４】
「架橋シクロアルキル」とは、2つ以上のシクロアルキル基、複素環基または隣接もしくは非隣接原子を介して融合されるその組み合わせを指す。架橋シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロから選択される1つ、2つまたは3つの置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。例示的な架橋シクロアルキル基にはアダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル(quinuclidyl)、2,6-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプチル、8-アザビシクロ(3,2,1)オクト-2-エニル等が挙げられる。
【００４５】
「シクロアルキル」とは、炭素原子数約3〜約10の飽和または不飽和の環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソ、アルキルスルフィニル、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ-1,3-ジエニル等が挙げられる。
【００４６】
「複素環または複素環基」とは、1〜約4の炭素原子が１つまたは複数の窒素、酸素、および/または硫黄原子で置換されている、炭素原子数約2〜約10(好ましくは炭素原子数約4〜約6)の飽和または不飽和の環式炭化水素基を指す。硫黄はチオ、スルフィニル、またはスルホニル酸化状態であってもよい。複素環または複素環基は、芳香族炭化水素基と融合してもよい。複素環基は、独立にアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、ヒドロキシ、オキソ、チアール、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な複素環基には、ピロリル、フリル、チエニル、3-ピロリニル、4,5,6-トリヒドロ-2H-ピラニル、ピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリジニル(oxazolindinyl)1,3-ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル(imidazolindinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、モルホリニル、1,4-ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリニル、キノリニル等が挙げられる。
【００４７】
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
【００４８】
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む単環系、二環系、炭素環系または複素環系を指す。例示的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル(quinoyl)、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル(indoyl)等が挙げられる。アリール基は(二環式アリール基を含む)、独立にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ハロ、シアノ、アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロから選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な置換アリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が挙げられる。
【００４９】
「シクロアルケニル」とは、１つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含んでもよい不飽和環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、さらに好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。
【００５０】
「アルキルアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加されている本明細書において規定するアルキルを指す。例示的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００５１】
「アリールアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、4-ヒドロキシベンジル、3-フルオロベンジル、2-フルオロフェニルエチル等が挙げられる。
【００５２】
「アリールアルケニル」とは、本明細書において規定するアルケニル基に結合している本明細書において規定するアリール基を指す。例示的なアリールアルケニル基には、スチリル、プロペニルフェニル等が挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
【００５４】
「シクロアルキルアルコキシ」とは、本明細書において規定するアルコキシに結合している本明細書において規定するシクロアルキル基がを指す。
【００５５】
「シクロアルキルアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオに結合している本明細書において規定するシクロアルキル基を指す。
【００５６】
「複素環アルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に結合している本明細書において規定する複素環基を指す。
【００５７】
「アリール複素環」とは、本明細書において規定するアリール環を含む二環式または三環式環が、アリール環の2つの隣接炭素原子を介して、本明細書において規定する複素環に付加しているものを指す。例示的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4-テトラ-ヒドロキノリン等が挙げられる。
【００５８】
「アルキル複素環」は、本明細書で定義するアルキル基に、本明細書で定義する複素環基が結合したものをいう。例示的なアルキル複素環基には、2-ピリジルメチル、1-メチルピペリジン-2-オン-3-メチル等が挙げられる。
【００５９】
「アルコキシ」とは、R50O-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基またはハロアルキル基)である)を指す。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
【００６０】
「アリールオキシ」とは、R55O-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。例示的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が挙げられる。
【００６１】
「アルキルチオ」とは、R50S-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【００６２】
「低級アルキルチオ」とは、本明細書において規定するチオ基に付加している本明細書において規定する低級アルキル基を指す。
【００６３】
「アリールアルコキシ」または「アルコキシアリール」とは、本明細書において規定するアリール基が付加している本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、クロロフェニルエトキシ等が挙げられる。
【００６４】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するアルコキシ基がを指す。例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が挙げられる。
【００６５】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書において規定するハロアルキルに付加している本明細書において規定するアルコキシがを指す。例示的なアルコキシハロアルキニル基には、4-メトキシ-2-クロロブチル等が挙げられる。
【００６６】
「シクロアルコキシ」とは、R54O-(式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
【００６７】
「シクロアルキルチオ」とは、R54S-(式中、R54は、本明細書において規定するシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である)を指す。例示的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオ等が挙げられる。
【００６８】
「ハロアルコキシ」とは、１つまたは複数のアルコキシ基の水素原子が、本明細書において規定するハロゲンで置換されている、本明細書において規定するアルコキシ基を指す。例示的なハロアルコキシ基には、1,1,1-トリクロロエトキシ、2-ブロモブトキシ等が挙げられる。
【００６９】
「ヒドロキシ」とは、-OHを指す。
【００７０】
「オキソ」とは、=Oを指す。
【００７１】
「オキシ」とは、-O-R77+(式中、R77は、有機または無機陽イオンである)を指す。
【００７２】
「オキシム」とは、=N-OR81(式中、R81は、水素、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、またはアルコキシアリール基である)を指す。
【００７３】
「ヒドラゾン」とは、=N-N(R81)(R'81)(式中、R'81は、独立に本明細書において規定されるR81から選択される)を指す。
【００７４】
「有機陽イオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。例示的な有機陽イオンには、アルキル置換アンモニウム陽イオン等が挙げられる。
【００７５】
「無機陽イオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。例示的な無機陽イオンには、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のI族金属の陽イオンが挙げられる。
【００７６】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するヒドロキシ基を指す。
【００７７】
「硝酸エステル」とは、-O-NO2を指す。
【００７８】
「亜硝酸エステル」とは、-O-NOを指す。
【００７９】
「チオ硝酸エステル」とは、-S-NO2を指す。
【００８０】
「チオ亜硝酸エステル」および「ニトロソチオール」とは、-S-NOを指す。
【００８１】
「ニトロ」とは、-NO2基を指し「ニトロソ化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
【００８２】
「ニトロソ」とは、-NO基を指し「ニトロシル化」とは、それによって置換されている化合物を指す。
【００８３】
「ニトリル」および「シアノ」とは、-CNを指す。
【００８４】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および/またはフッ素(F)を指す。
【００８５】
「アミノ」とは、本明細書において規定する-NH2、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【００８６】
「アルキルアミノ」とは、R50NH-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。例示的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ等が挙げられる。
【００８７】
「アリールアミノ」とは、R55NH-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【００８８】
「ジアルキルアミノ」とは、R52R53N-(式中、R52およびR53は、各々独立に、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。例示的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ(propargylamino)等が挙げられる。
【００８９】
「ジアリールアミノ」とは、R55R60N-(式中、R55およびR60は、各々独立に本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【００９０】
「アルキルアリールアミノまたはアリールアルキルアミノ」とは、R52R5５N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【００９１】
「アルキルアリールアルキルアミノ」とは、R52R79N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R79は、本明細書において規定するアリールアルキル基である)を指す。
【００９２】
「アルキルシクロアルキルアミノ」とは、R52R80N-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基であり、R80は、本明細書において規定するシクロアルキル基である)を指す。
【００９３】
「アミノアルキル」とは、本明細書において規定するアルキルに付加している本明細書において規定するアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。例示的なアミノアルキル基には、ジメチルアミノプロピル、ジフェニルアミノシクロペンチル、メチルアミノメチル等が挙げられる。
【００９４】
「アミノアリール」とは、アルキルアミノ基、アリールアミノ基またはアリールアルキルアミノ基に付加しているアリール基を指す。例示的なアミノアリール基には、アニリノ、N-メチルアニリノ、N-ベンジルアニリノ等が挙げられる。
【００９５】
「チオ」とは、-S-を指す。
【００９６】
「スルフィニル」とは、-S(O)-を指す。
【００９７】
「メタンチアール(methanthial)とは、-C(S)-を指す。
【００９８】
「チアール」とは、=Sを指す。
【００９９】
「スルホニル」とは、-S(O)2-を指す。
【０１００】
「スルホン酸」とは、-S(O)2OR76(式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオンまたは無機陽イオンである)を指す。
【０１０１】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
【０１０２】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホン酸基を指す。
【０１０３】
「スルホン酸エステル」とは、-S(O)2OR58(式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基、またはアリール複素環である)を指す。
【０１０４】
「スルホンアミド」とは、-S(O)2-N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は、一体として本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキル基である)を指す。
【０１０５】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアルキル基に付加さいている本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
【０１０６】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書において規定するアリール基に付加している本明細書において規定するスルホンアミド基を指す。
【０１０７】
「アルキルチオ」とは、R50S-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基(好ましくは、本明細書において規定する低級アルキル基)である)を指す。
【０１０８】
「アリールチオ」とは、R55S-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１０９】
「アリールアルキルチオ」とは、本明細書において規定するアルキルチオ基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１１０】
「アルキルスルフィニル」とは、R50-S(O)-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１１１】
「アルキルスルホニル」とは、R50-S(O)2-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１１２】
「アルキルスルホニルオキシ」とは、R50-S(O)2-O-(式中、R50は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１１３】
「アリールスルフィニル」とは、R55-S(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１４】
「アリールスルホニル」とは、R55-S(O)2-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１５】
「アリールスルホニルオキシ」とは、R55-S(O)2-O-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１１６】
「アミジル」とは、R51C(O)N(R57)-(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、またはアリール複素環である)を指す。
【０１１７】
「エステル」とは、R51C(O)O-(式中、R51は、本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基またはアリール複素環である)を指す。
【０１１８】
「カルバモイル」とは、-O-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
【０１１９】
「カルボキシル」とは、-C(O)OR76(式中、R76は、本明細書において規定する水素、有機陽イオン、または無機陽イオンである)を指す。
【０１２０】
「カルボニル」とは、-C(O)-を指す。
【０１２１】
「アルキルカルボニル」とは、R52-C(O)-(式中、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１２２】
「アリールカルボニル」とは、R55-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基である)を指す。
【０１２３】
「アリールアルキルカルボニル」とは、R55-R52-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１２４】
「アルキルアリールカルボニル」とは、R52-R55-C(O)-(式中、R55は、本明細書において規定するアリール基であり、R52は、本明細書において規定するアルキル基である)を指す。
【０１２５】
「複素環アルキルカルボニル」とは、R78C(O)-(式中、R78は、本明細書において規定する複素環アルキル基である)を指す。
【０１２６】
「カルボン酸エステル」とは、-C(O)OR58(式中、R58は、本明細書において規定するアルキル基、アリール基またはアリール複素環基である)を指す。
【０１２７】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
【０１２８】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
【０１２９】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書において規定するカルボキシル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３０】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書において規定するカルボン酸エステル基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３１】
「カルボキサミド」とは、-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51およびR57は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
【０１３２】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアルキルを指す。
【０１３３】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書において規定するカルボキサミド基に付加している本明細書において規定するアリール基を指す。
【０１３４】
「尿素」とは、-N(R59)-C(O)N(R51)(R57)(式中、R51、R57、およびR59は、各々独立に本明細書において規定する水素原子、アルキル基、アリール基、もしくはアリール複素環であるか、またはR51およびR57は一体として、本明細書において規定する複素環、シクロアルキル基、もしくは架橋シクロアルキルである)を指す。
【０１３５】
「ホスホリル」とは、-P(R70)(R71)(R72)(式中、R70は、孤立電子対、チアール、またはオキソであり、R71およびR72は、各々独立に、本明細書において規定する共有結合、水素、低級アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、オキシ、またはアリールである)を指す。
【０１３６】
「シリル」は、-Si(R73)(R74)(R75)(式中、R73、R74およびR75は、各々独立に、本明細書において規定する、共有結合、低級アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルコキシである)をいう。
【０１３７】
本発明の化合物および組成物は新規であり、数多くの胃腸管疾患および障害を治療するために使用することができる。このような消化管障害には、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、大腸炎、憩室炎、胃酸過多症、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、ヘリコバクターピロリ関連疾患、短腸 (吻合) 症候群または例えば、脳外科的手術、頭部損傷、重症の身体的外傷もしくは火傷によって生ずる全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態が挙げられる。本発明の化合物および組成物は、酸性の胃内容物の吸引の危険を低下するために緊急手術の麻酔前投薬としても使用することができる。
【０１３８】
本発明の化合物および組成物に使用されるプロトンポンプ阻害剤は、本明細書に例示するものなどの当技術分野において既知のもののいずれかであってもよい。
【０１３９】
オメプラゾール、すなわち、5-メトキシ-2((4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)-スルフィニル)-1H-ベンズイミダゾール、(Astra Merck、Wayne、PAにより商品名プリロセック(登録商標)で市販されている)およびランソプラゾール、すなわち、2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-2-ピリジニル)メチル)スルフィニル)-1H-ベンズイミダゾール(TAP Pharmaceutical Inc.、Deerfield、ILにより商品名プレバシッド(登録商標)で市販されている)が、胃酸分泌を阻害する最も広範に使用されている化合物の2つである。他の有用な化合物には、ラベプラゾール、すなわち、2-(((4-(3-メトキシプロポキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル)スルフィニル)-1H-ベンズイミダゾール(Eisai, Inc.により商品名アシフェックス(登録商標)で市販されている)、パントプラゾール、すなわち、5-(ジフルオロメトキシ)-2-(((3,4-ジメトキシ-2-ピリジニル)メチル)スルフィニル)-1H-ベンズイミダゾール、パリプラゾール、レミノプラゾール、チモプラゾール、テナトプラゾール、ジスルプラゾール、エソメプラゾール(商品名ネキシウム(登録商標)で市販されている)、RO 18-5362、IY 81149が挙げられる。これらの化合物は、抗コリン作動性またはヒスタミンH2-受容体アンタゴニスト特性を示さないが、胃壁細胞の分泌表面の(H+, K+)-ATPase酵素系の特異的な阻害によって胃酸分泌を抑制する。この酵素系は、壁細胞内の酸(プロトン)ポンプとみなされるので、これらの置換ベンズイミダゾールは、酸産生の最終段階を遮断するので、胃酸ポンプ阻害剤として特徴づけられている。プロトンポンプ阻害剤抗分泌剤は消化管障害の治療に有効であるが、それらは胃保護特性を全く持っておらず、さらにそれらの使用に関連して潰瘍の再発頻度が高い。
【０１４０】
別のグループのプロトンポンプ阻害剤は置換キノリンであり、例えば、3-ブチル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-ヒドロキシエトキシ)-キノリンが挙げられる。
【０１４１】
他のプロトンポンプ阻害剤は、例えば、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第4,045,564号、同第4,255,431号、同第4,634,710号、同第4,758,579号、同第4,806,549号、同第4,806,550、同第4,818,760号、同第4,839,365号、同第4,845,118号、同第4,871,734号、同第4,873,337号、同第4,956,366号、同第4,981,861号、同第5,114,955号、同第5,149,702号、同第5,439,917号、同第5,554,631号、同第5,665,730号、同第5,677,302号、同第5,686,458号、同第5,703,097号、同第5,750,531号、同第5,990,311号、同第5,952,504号および同第5,945,425号並びに欧州特許第0 005 129 A1号、欧州特許第0 033 094 B1号、欧州特許第0 045 200 A1号、欧州特許第0 221 041 A2号、欧州特許第0 234 485 A1号、欧州特許第0 246 774 A1号、欧州特許第0 254 588 A1号、欧州特許第0 259 174 A1号、欧州特許第(EO) 1 174,726 A1号、欧州特許第1,116,287 A1号並びに国際公開公報第89/08104号、国際公開公報第92/12969号、国際公開公報第94/27988号、国際公開公報第95/01977号、国際公開公報第95/27714号、国際公開公報第97/32854号、国際公開公報第98/18784号、国際公開公報第98/43968号、国際公開公報第98/54172号、国際公開公報第01/85167号に記載されている。
【０１４２】
上記に考慮したプロトンポンプ阻害剤のいくつかは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、901〜915ページ(1996年)、CD-ROM版のMerck Index、第13版、STN Express、pharファイルおよびregistryファイルなどの文献にさらに詳細に記載されている。
【０１４３】
本発明のプロトンポンプ阻害剤は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)、炭素および窒素などの1つ以上の部位を介してニトロソ化される。本発明によりニトロソ化されるおよび／または本発明の組成物に含まれるプロトンポンプ阻害剤化合物は、以下に例示するものを含む、当技術分野において既知のもののいずれであってもよい。
【０１４４】
一態様において、本発明は、式(I)のニトロソ化プロトンポンプ阻害剤または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000002
式中、
AはS(O)oであり、
W1は、-C-R87R87'、-CHまたは窒素であり、
W2は、
2005539013.tif 000003
であり、
JはCHまたは窒素であり、
oは0〜2の整数であり、
R1は、水素、アルコキシ基、低級アルキル基またはアルキルチオ基であり、
R2は、水素、ハロゲン、アルコキシ基、低級アルキル基、アルキルチオ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアルキル基、-R87R87'、-OXもしくは-SXであるか、またはR2とR3は、それらが結合する炭素原子と一体として、シクロアルキル環、アリール基もしくは複素環を形成するが、ただしR2はW2においてOXもしくは-SXでなければならず、
R3およびR11は、各々独立に、水素、アルコキシ基、低級アルキル基もしくはアルキルチオ基であるか、またはR3およびR11はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環、アリール基もしくは複素環を形成し、
R32およびR47は、各々独立に、水素、アルキル基、ハロ基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アリール基、複素環基、-R87R87'、-OXもしくは-CO2R12であるか、またはR32およびR47は一体として、
2005539013.tif 000004
(式中、
R86は、酸素またはN=O-R87であり、
R87およびR87'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、D1もしくはXであるか、またはR87およびR87'はそれらが結合している窒素と一体として、複素環を形成する)であり、
R10は水素であるか、またはR10およびR1はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環を形成し、
R12は低級アルキル基またはXであるが、ただしXを規定するときYは酸素または硫黄(-S-)でなければならず、
D1は、
(i)-C(R6R6')-T-C(O)-X、
(ii)-C(O)-X、
(iii)-S(O)2-X、
(iv)-C(R6R6')-T-S(O)2-X、
(v)-C(R6R6')-X、または
(vi)無機陽イオンであり、
R6およびR6'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基であり、
Xは、
(1)-Y-(CR4R4')p-T-(CR4R4')p-ONO2、
(2)-Y-(CR4R4')p-ONO2、
(3)
2005539013.tif 000005
(式中、Tはオルト、メタまたはパラである)、
(4)
2005539013.tif 000006
(5)-Y-(CR4R4')p-V-B-T-(CR4R4')p-ONO2、
(6)-Y-(CR4R4')p-T-C(O)-(CR4R4')o-(CH2)- ONO2、
(7)-Y-(CR4R4')p-C(Z)- (CH2)q-T-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(8)-Y-(CR4R4')p-T-(CH2)q-V-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(9)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)q-V-(CR4R4')q-(CH2)- ONO2、
(10)-Y-(CR4R4')o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)- ONO2、
(11)-NRj-O-(CH2)o-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(12)-NRj-O-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(13)-O-NRj-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(14)-Y-(CH2)o-(W)q-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(15)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(16)-O-NRj-(CH2)o-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(17)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(18)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(19)-Y- (CR4R4')p-T-(CR4R4')p-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(20)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(21)-Y-(CR4R4')p-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(22)-Y-(CR4R4')q-P(O)MM'、
(23)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(24)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-T-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(25)-Y-(CR4R4')q-(W)'q-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(26)-Y-(CR4R4')q-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(27)-Y-(CR4R4')p-(T)o-(W)q-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(28)-Y-(CR4R4')p-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(29)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-V-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(30)-Y-(CR4R4')o-C(R4)(ONO2)-(CR4R4')q-(T)o-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-R5、
(31)-Y-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(32)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(33)-Y-(CR4R4')p-V-(CR4R4')p-(CH2)-ONO2、
(34)-Y-(CR4R4')p-V-(CH2)q-(T)o-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(35)-Y-(CR4R4')p-(T)o-Q'-(T)o-(CR4R4')q-(CH2)-ONO2、
(36)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')q-V-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(37)-Y-(CR4R4')q-C(Z)-(CR4R4')q-(W)q-(CR4R4')o -Q'-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、
(38)-NRj-O-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(39)-NRj-O-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(40)-O-NRj-(CH2)o-(W)q-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(41)-O-NRj-(CH2)o-V-(CR4R4')o-Q'-(CH2)-ONO2、
(42)-NRj-NRj-(CR4R4')p-(W)q-(T)o-(CR4R4')o-(CH2)-ONO2、または
(43)-Y-(CR4R4')o-Q'-(CR4R4')o-ONO2、または
(44)-Y-(CR4R4')o-V-(CR4R4')o-Q-(CR4R4')o-ONO2であり、
R4およびR4'は、各々独立に、水素、低級アルキル基、-OH、-CH2OH、-ONO2、 -NO2もしくは-CH2ONO2であるか、またはR4およびR4'は、それらが結合している炭素原子と一体として、シクロアルキル基もしくは複素環であり、
Vは、-C(O)-T-、-T-C(O)-、-T-C(O)-TまたはT-C(O)-C(O)-Tであり、
Wは共有結合またはカルボニル基であり、
Tは、各々独立に、酸素、(S(O)o)oまたはNRjであり、
Rjは、水素、アルキル基、アリール基、複素環、アルキルカルボニル基、アルキルアリール基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、スルホンアミド基、N-アルキルスルホンアミド基、N,N-ジアリールスルホンアミド基、N-アリールスルホンアミド基、N-アルキル-N-アリールスルホンアミド基、カルボキサミド基またはヒドロキシル基であり、
pは、各々独立に、1〜6の整数であり、
qは、各々独立に、1〜3の整数であり、
Yは、酸素、硫黄(-S-)、NRjまたは共有結合であり、
Bは、フェニルまたは(CH2)oであり、
Q'は、シクロアルキル基、複素環またはアリール基であり、
Zは、(=O)、(=N-OR5)、(=N-NR5R'5) または(=CR5R'5)であり、
MおよびM'は、各々独立に、-O-H3N+-(CR4R'4)q-CH2ONO2または-T-(CR4R'4)o-CH2ONO2であり、
R5およびR5'は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボン酸エステル、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、カルボキサミド基、アルコキシアルキル基、アルコキシアリール基、シクロアルキル基または複素環であり、
oは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(I)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならず、
式(I)の化合物についてはさらに、
D1がC(R6R6')-T-C(O)-Xである場合には、Tは酸素であり、R6およびR6'は、各々独立に、水素もしくは低級アルキル基であり、Xは式Iであり、R4およびR4'は共に水素であり、Tが酸素である場合には、Yは酸素、NRjまたは共有結合であることができず、
D1が-C(R6R6')-Xである場合には、R6およびR6'は、各々独立に、水素または低級アルキル基であり、Xは式2であり、R4およびR4'は共に水素であり、Yは共有結合または酸素であることができず、
式(I)の化合物は、ACS登録番号384339-54-2、384339-53-1、326850-42-4、302543-91-5または301669-76-1でない。これらの化合物は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第02/00166号、国際公開公報第01/12584号、国際公開公報第00/61541号および国際公開公報第00/61537号に開示されている。
【０１４５】
配列中に存在する多数の変数の意味が「共有結合」として選択される場合または選択される整数が0である場合には、その意図は、1つの基を別の基に接続する1つの共有結合を示すということである。例えば、E0は共有結合を意味するが、E2は(E-E)を意味し、(C(R4)(R4))2は-C(R4)(R4)-C(R4)(R4)-を示す。
【０１４６】
本発明の別の態様は式(II)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000007
式中、
Rxは水素または
2005539013.tif 000008
であり、
Ryは水素または
2005539013.tif 000009
であり、
R8は、低級アルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アルキルアリール基またはXであり、
R9は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン、シアノ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、カルバモイル基、-NR87X、-OXまたは-CO2R12であり、
R71は、水素、低級アルキル基、アルコキシ基または-OXであり、
dは1〜5の整数であり、
o、J、X、D1、R12、R87、R87'およびoは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(II)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１４７】
本発明の別の態様は、式(III)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000010
式中、
R13およびR14は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アルコキシアルキル基もしくは低級アルキル-OXであるか、またはR13およびR14はそれらが結合している炭素原子と一体として、シクロアルキル基もしくはアリール基を形成し、
R17は水素または低級アルキル基であり、
Y3は、
2005539013.tif 000011
(式中、
R15は水素または低級アルキル基であり、
R16は水素、ハロゲンまたは低級アルキル基であり、
R63は低級アルキル基またはフェニル基であり、
A1、A2およびA3は5-または6-員環の単環式芳香環の他のサブユニットを含み、A1、A2およびA3は、各々独立に、
(i)CRo(式中、Roは、各々独立に、水素または-OXである)、
(ii)N-Rp(式中、Rpは、各々独立に、環を芳香性にするための隣接環原子との共有結合、水素またはXである)、
(iii)硫黄原子、
(iv)酸素原子、または
(v)Ba=Bb(式中、BaおよびBbは、各々独立に、窒素原子またはCRo(式中、Roは、各々、水素または-OXである)である)であり、
D1およびXは本明細書に定義されるとおりである)であるが、ただし式(III)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１４８】
本発明の別の態様は、式(IV)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000012
式中、
R18およびR19は、各々独立に、水素、低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシ基、-OX、-NR20R21、-O(O)CR20、-O(O)COR20、-O(O)CNR20R21、-N(R20)C(O)R21、-N(R20)C(O)NR20R21もしくは-N(R20)C(O)OR21であるか、またはR18およびR19はそれらが結合している炭素と一体として、任意で、水素、低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、アルコキシ基、-OD1、-NR20R21、-O(O)CR20、-O(O)COR20、-O(O)CNR20R21、-N(R20)C(O)R21、-N(R20)C(O)NR20R21もしくは-N(R20)C(O)OR21からなる群から選択される最高4つの置換基で置換されている複素環またはフェニル環を形成し、
R20およびR21は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基、低級アルキルアリール基またはXであり、
X4は、-C(=R86)R22、複素環、-NR20R21、ハロゲン、アルコキシ基、アリールアルコキシ基、シクロアルコキシ基、複素環アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルキルスルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環スルフィニル基であり、
R22は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アルキルアリール基、複素環、-O-複素環またはアルキル複素環であり、
D1、R86およびXは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(IV)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１４９】
本発明の別の態様は、式(V)の化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000013
式中、
X15は、
2005539013.tif 000014
(式中、
R23は、水素、ジアルキルアミノ基、-NR87R87'または複素環である)であり、
R24は水素またはハロゲンであり、
R25は水素、-OXまたは低級アルキル-OXであり、
R27は、各々独立に、水素またはアルコキシ基であり、
R28、R29およびR30は、各々独立に、水素、低級アルキル基、ジアルキルアミノ基、複素環または低級アルキル-OXであり、
R31は、水素、ジアルキルアミノ基またはアルコキシ基であり、
R33は、水素または低級アルキル基であり、
gは、0〜1の整数であり、
R87、R87'、Xおよびdは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(V)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５０】
本発明の別の態様は、式(VI)の化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000015
式中、
A4、A5およびA6は、各々独立に、硫黄またはCR34であるが、ただしA4、A5またはA6の少なくとも1つは硫黄原子であり、残りの2つはCR34であり、
R34は、各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、低級アルキル基、複素環、低級アルキル-OX、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-アルキルカルバモイル、N,N-ジ-アルキルカルバモイル、エステル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールアルコキシオキシ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニルまたはスルホンアミドであり、
R35およびR36は、各々独立に、水素もしくは低級アルキル基であるか、またはR35およびR36はそれらが結合している炭素鎖と一体として、シクロアルキル環を形成し、
R26は、
2005539013.tif 000016
(式中、
X6は窒素であり、Y6はCR37であるか、または
X6はCR37であり、Y6は窒素であり、
R37は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、トリフルオロメチル、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリール基、アリールアルコキシ基、複素環またはアリールオキシであり、
Z6は-NR38R39、SR40またはアリールアルコキシ基であり、
R38およびR39は、各々独立に、水素、低級アルキル基、アリール基、アルキルアリール基もしくはシクロアルキルであるか、またはR38およびR39はそれらが結合している窒素と一体として、複素環を形成し、
R40は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基またはハロアルキル基であり、
R41、R42、R43およびR44は、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシアリール基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、シアノ基、B1-OX、B1-SX、-B1-NR20R21、-B1-O(O)CR20、-B1-O(O)CNR20R21、-B1-N(R20)C(O)R21または-B1-N (R20)S(O)2R21であり、
R45およびR46は、各々独立に、水素、低級アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、
B1は-C-NR87R87'または窒素である)であり、
D1、A、X、R20、R21、R87およびR87'は本明細書に定義されるとおりである) 
であるが、ただし式(VI)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５１】
本発明の別の態様は、式(VII)の化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000017
式中、
R60は、低級アルキル基、アリール基、ハロアルキル基、低級アルキル-OXまたは複素環であり、
A7は、酸素、-CH=CH-もしくは-ND1であり、
X7は、水素もしくはハロゲンであり、
Z7は、-CH2ODもしくは-NDD1であり、
Dは水素、-NO2もしくはD1であり、
Y7は、
2005539013.tif 000018
であるか、またはX7、A7およびY7は、それらが結合している炭素原子と一体として、
2005539013.tif 000019
(式中、
R61は、水素、ハロゲン、低級アルキル基、-OXまたは-NHC(O)O-低級アルキルであり、
R62は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基である)であり、
D1およびXは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(VII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５２】
本発明の別の態様は、式(VIII)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000020
式中、D1およびDは本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(VIII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５３】
本発明の別の態様は、式(IX)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000021
式中、R98およびR99は一体として、
2005539013.tif 000022
であり、
D1およびR87は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(IX)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５４】
本発明の別の態様は、式(X)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000023
式中、
R100は、各々独立に、水素、ハロゲン、アルコキシ基またはハロアルキル基であり、
D1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(X)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５５】
本発明の別の態様は式(XI)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000024
式中、R100、DおよびD1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(XI)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５６】
本発明の別の態様は、式(XII)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000025
式中、R100、JおよびD1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(XII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５７】
本発明の別の態様は、式(XIII)のニトロソ化化合物または薬学的に許容される塩を記載する：
2005539013.tif 000026
式中、R1、R2、AおよびD1は本明細書に定義されるとおりであるが、ただし式(XIII)の化合物は少なくとも1つの硝酸基を含有しなければならない。
【０１５８】
1つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、このような異性体およびそれらの混合物を全て考慮し、本発明の範囲内に含むことが理解されるべきである。
【０１５９】
本発明は、2つ以上の共鳴構造で存在する場合がある化合物および本明細書に記載する構造において命名されているD1またはX置換基の位置に対して共鳴構造が与える可能性がある影響を本発明の範囲に含むことが意図されていることも理解されるべきである。
【０１６０】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物並びに薬学的に許容される塩の好ましい態様において、Xは、
2005539013.tif 000027
2005539013.tif 000028
2005539013.tif 000029
2005539013.tif 000030
2005539013.tif 000031
(式中、
Y'は酸素または硫黄であり、
T'は酸素、硫黄またはNR6であり、
X5は酸素、(S(O)o)oまたはNR6であり、
R7は低級アルキル基またはアリール基であり、
R8は、各々独立に、水素、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アリール基、-NO2、-CH2-ONO2または-CH2-OHであり、
n'およびm'は、各々独立に、0〜10の整数であり、
R6およびoは本明細書において規定するとおりであるが、
ただし、Xの式8では、Y'およびX5は酸素であることができない)である。
【０１６１】
さらに好ましい態様において、式(I)の化合物は、
2-(ニトロオキシ)エチル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2 ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3-(ニトロオキシ)プロピル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
5-(ニトロオキシ)ペンチル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル 2-(((3-メチル4- (2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート、
6-(ニトロオキシ)ヘキシル2-(((3-メチル4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
および薬学的に許容される塩である。
【０１６２】
本発明の他の態様において、式(I)の化合物は、ニトロソ化オメプラゾール、ニトロソ化ランソプラゾール、ニトロソ化パントプラゾール、ニトロソ化ラベプラゾール、ニトロソ化レミノプラゾール、ニトロソ化チモプラゾール、ニトロソ化テナトプラゾール、ニトロソ化ジスルプラゾール、ニトロソ化エソメプラゾール、ニトロソ化2-(2-ベンズイミダゾリル)-ピリジン、ニトロソ化三環系イミダゾール、ニトロソ化チエノピリジンベンズイミダゾール、ニトロソ化フルオロアルコキシ置換ベンズイミダゾール、ニトロソ化ジアルコキシベンズイミダゾール、ニトロソ化N-置換2-(ピリジルアルケンスルフィニル)ベンズイミダゾール、ニトロソ化シクロヘプテンピリジン、ニトロソ化5-ピロリル-2-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化アルキルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化フルオロ-ピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化イミダゾロ(4,5-b)ピリジン、ニトロソ化RO 18-5362、ニトロソ化Hoe-731、ニトロソ化TY 11345、ニトロソ化IY 81149またはニトロソ化NC-1300であり、式(II)の化合物はニトロソ化4-アミノ-3-カルボニルキノリン、ニトロソ化4-アミノ-3-アシルナフチリド、ニトロソ化4-アミノキノリン、ニトロソ化4-アミノ-3-アシルキノリン、ニトロソ化YJA-20378-8、ニトロソ化YJA-20379-6またはニトロソ化3-ブチリル-4-(2-メチルフェニルアミノ)-8-(2-ヒドロキシエトキシ)キノリンであり、式(III)の化合物がニトロソ化キナゾリン、ニトロソ化テトラヒドロキノリン-2-イルピリミジンまたはニトロソ化YH 1855であり、式(IV)の化合物はニトロソ化3-置換1,2,4-チアジアゾロ(4,5-a)ベンズイミダゾールまたはニトロソ化3-置換イミダゾ(1,2-d)-チアジアゾールであり、式(V)の化合物はニトロソ化2-スルフィニルニコチンアミドであり、式(V)の化合物はニトロソ化ピリジルスルフィニルベンズイミダゾール、ニトロソ化ピリジルスルフィニル、ニトロソ化チエノ、ニトロソ化イミダゾール、ニトロソ化チエノイミダゾール-トルイジン、ニトロソ化4,5-ジヒドロオキサゾールまたはニトロソ化チエノイミダゾール-トルイジンであり、式(VII)の化合物はニトロソ化Sch 28080、ニトロソ化イミダゾ(1,2-a)ピリジンまたはニトロソ化ピロロ(2,3-b)ピリジンであり、式(VIII)の化合物はニトロソ化BE-18591であり、式(IX)の化合物はニトロソ化YJA-20379-5またはニトロソ化YJA-20379-2であり、式(X)の化合物はニトロソ化1-((2-クロロフェニル)メチル)-1H-ピラゾール-3-メタノールであり、式(XI)の化合物ニトロソ化KR60436またはニトロソ化DBM 819であり、式(XII)の化合物はニトロソ化(4-(1H-インドール-3-イル)-5-メチル-2-チアゾリル-グアニジンまたはニトロソ化(4-(5-フェニルメトキシ)-1H-インドール-3-イル)-2-チアゾリル-グアニジンおよび薬学的に許容される塩である。
【０１６３】
1つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、純粋なジアステレオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体の混合物として存在してもよい。本発明は、このような異性体およびそれらの混合物を全て本発明の範囲内に含む。
【０１６４】
本発明の別の態様は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩の代謝物を記載する。これらの代謝物には、例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩の非-ニトロソ化誘導体、分解産物、加水分解産物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の別の態様は、本発明の新規化合物を製造する方法およびこのような方法に有用な中間体を提供する。反応は、試薬に適当な溶媒中で実施され、使用する材料は実施される変換に好適である。分子に存在する官能性は、提案される化学的変換に一致しなければならないことは有機合成の当業者に理解される。これは、合成段階の順序、必要な保護基および脱保護条件に関して当業者による判断を必要とすることがある。出発物質の置換基は、記載されている方法の一部に必要な反応条件の一部に適合しないことがあるが、反応条件に適合する別の方法および置換基は当業者に容易に明らかになる。硫黄および酸素保護基の使用は、合成手法中に望ましくない反応が生じないようにチオール基およびアルコール基を保護するために既知であり、多数のこのような保護基が既知であり、例えば、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons、ニューヨーク(1999年)によって記載されている。
【０１６６】
本明細書に記載されている化学反応は、本発明の化合物を製造するための最も広域的な用途に関して一般的に開示されている。場合によっては、反応は、開示されている範囲に含まれる各化合物に記載するように、適用可能でない場合もある。このようなことが生じる化合物は当業者によって容易に認識される。このような全ての場合では、反応は、当業者に既知の従来の改良法によって、例えば、例えば、介在基の適当な保護によって、別の従来の試薬への変更によって、反応条件の通常の改良等によってうまくいくように実施してもよく、または本明細書に開示する他の方法もしくは従来の反応が本発明の対応する化合物の製造に適用可能である。全ての製造方法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から容易に製造される。
【０１６７】
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物は、本明細書に記載する方法および実施例に従って、当業者が合成することができる。非-ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の合成は、例えば、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、式(I)の化合物については、米国特許第4,045,564号、同第4,255,431号、同第4,634,710号、同第4,758,579号、同第4,839,365号、同第4,873,337号、同第4,981,861号、同第5,149,702号、同第5,554,631号、同第5,703,097号および同第5,945,425号並びに欧州特許第0 045 200 A1号、欧州特許第0 221 041 A2号、欧州特許第0 246 774 Al号および欧州特許第0 254 588 Al号、並びに国際公開公報第98/54172号に開示されており、式(II)の化合物については、米国特許第4,806, 549号、同第4,806,550号および同第5,952, 504号並びに欧州特許第0 259 174 Al号および国際公開公報第89/08104号および国際公開公報第92/12969号に開示されており、式(III)の化合物については、米国特許第5,686,458号、同第5,750,531号および同第5,990,311号並びに国際公開公報第98/18784号および国際公開公報第98/43968号に開示されており、式(IV)の化合物については米国特許第5,677, 302号に開示されており、式(V)の化合物については、国際公開公報第97/32854号に開示されており、式(VI)の化合物については、米国特許第4,818,760号、同第4,845,118号、同第4,871,734号、同第4,956,366号および同第5,114,955号並びに欧州特許第0 234 485 Al号に開示されており、式(VII)の化合物については、米国特許第5,439,917号および同第同第5,665,730号並びに欧州特許第0 033 094 B1号並びに国際公開公報第95/27714号に開示されている。
【０１６８】
本発明のニトロソ化プロトンポンプ阻害剤は、本明細書に提供する反応スキーム1〜7に示すように合成することができる。プロトンポンプ阻害剤化合物は、本明細書の実施例に記載する方法および当業者に既知の従来の方法を使用して、酸素、硫黄、炭素および／または窒素などの1つ以上の部位を介してニトロソ化することができる。例えば、化合物をニトロソ化する既知の方法は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号、同第5,859,053号および同第5,703,073号、同第6,297,260号、国際公開公報第94/03421号、国際公開公報第94/04484号、国際公開公報第94/12463号、国際公開公報第95/09831号、国際公開公報第95/30641号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/19672号、国際公開公報第01/00563号、国際公開公報第00/51988号、国際公開公報第00/72838号、国際公開公報第01/04082号、国際公開公報第01/10814号、国際公開公報第01/45703号、国際公開公報第02/11707号、国際公開公報第02/30866号並びにOaeら、Org.Prep. Proc. Int., 15 (3): 165-198 (1983)に記載されている。本明細書の実施例およびこれらの参照文献に記載する化合物をニトロソ化する方法を当業者が適用して、本明細書に記載するプロトンポンプ阻害剤のいずれかを生成することができる。
【０１６９】
式(I)(式中、X16は-ONO2基であり、R1、R2、R3、R32、R47、R10、R11、A、W、J、Re、Rfおよびpは本明細書において規定するとおりであり、硝酸含有カルバメート（nitrate containing carbamate）がD1基を代表する)の硝酸エステル化合物はスキーム1に示すように製造することができる。式1の置換イミダゾール窒素基は、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)などの非プロトン溶媒中で、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの非-求核性強塩基の1当量で処理することによってアニオンに変換される。式IA(式中、p、ReおよびRfは本明細書において規定するとおりである)のカルバメートは、THFまたはDMFなどの不活性溶媒中でイミダゾールアニオンに好適に官能性を付加したクロロホルメートを反応させることによって製造される。典型的には、カップリング反応は、-78℃〜室温の範囲の温度において実施される。クロロホルメートを製造する好ましい方法は、エーテルまたはTHFなどの不活性溶媒中で、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下において、-78℃〜0℃の範囲の温度においてX16官能基を付加したアルコールの1当量に1当量のホスゲンを反応させることである。ろ過してアミンの塩酸塩を除去すると望ましいクロロホルメートの溶液が得られ、これを直接使用して、または濃縮して、最適な無水溶液に溶解してから、イミダゾールアニオンとカップリング反応させて、式IAのカルバメートを得る。
【０１７０】
場合によっては、イミダゾールアニオンにクロロホルメートをカップリングしてからアルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。クロロホルメートは、ホスゲンに、アルコール部分が保護されているアルコールを反応させることによって製造してもよい。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。カルバメートの製造後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式IAの化合物を得る。または、カルバメート産物のニトロソ化は、脱保護したアルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミド(iodosuccimide)などのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式IAの化合物が得られる。または、ハロゲン化物含有アルコールからハロゲン化物含有クロロホルメートを製造することによってハロゲン化物含有カルバメートを直接製造することができる。イミダゾールアニオンにハロゲン化物含有クロロホルメートをカップリングし、次にアセトニトリルなどの不活性溶媒中でカルバメート産物に硝酸銀を反応させることによって、式IAの化合物が得られる。
2005539013.tif 000032
【０１７１】
式(II)(式中、X16は-ONO2基であり、R8、R9、R71、D1、J、Re、Rf、oおよびdは本明細書において規定するとおりであり、pは0〜10の整数であり、硝酸含有アルコキシエチルエステルは、本明細書において規定するように、X基を代表する)の硝酸エステル化合物は、スキーム2および2Aに示すように製造することができる。式2のヒドロキシル基は、適当な硝酸含有活性アシル化剤と反応させることによって式IIA(式中、p、Re、RfおよびX16は本明細書において規定するとおりである)のエステルに変換される。エステルを製造する好ましい方法は、アルコールに、硝酸含有酸（nitrate containing acid）の事前に形成した酸塩化物または無水物を反応させることである。酸塩化物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒量のDMFで処理することである。混合無水物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下においてカルボン酸にイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることである。または、アルコールと硝酸含有酸を、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)などの触媒の存在下または非存在下においてジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)または1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDAC・HCl)などの脱水剤の存在下において縮合してもよい。
【０１７２】
場合によっては、活性化したアシル化剤をアルコールにカップリングしてから、アルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。活性化したアシル化剤は、アルコール部分が保護されている酸由来であってもよい。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。エステルの製造後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式IIAの化合物を得る。または、エステル産物のニトロソ化は、脱保護したアルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミドなどのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式IIAの化合物が得られる。または、ハロゲン化物含有酸からハロゲン化物含有活性アシル化剤を製造することによってハロゲン化物含有エステルを直接製造することができる。好ましいハロゲン化物は臭化物およびヨウ化物である。アルコールにハロゲン化物含有活性アシル化剤をカップリングし、次にアセトニトリルなどの不活性溶媒中でエステル産物に硝酸銀を反応させることによって、式IIAの化合物が得られる。アルコールからエステルを製造する好ましいカップリング方法は本明細書に記載するような方法である(例えば、事前に製造した酸塩化物もしくは無水物を用いる方法、またはカルボン酸およびDCCもしくはEDAC・HClなどの脱水剤を用いる方法)。
【０１７３】
2005539013.tif 000033
【０１７４】
または、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させることによって、式2のアルコール産物をニトロソ化して、スキーム2Aに示すように式IIBの化合物を得る。
【０１７５】
2005539013.tif 000034
【０１７６】
式(III)(式中、X16は-ONO2基であり、R14、R17、A1、A2、A3、Re、Rf、Y3およびpは本明細書において規定するとおりであり、硝酸含有アシルオキシメチルエステルがR13基を代表する)の硝酸化合物はスキーム3および3Aに示すように製造することができる。式3のヒドロキシル基は、硝酸含有活性アシル化剤を反応させることによって、式IIIA(式中、p、Re、RfおよびX16は本明細書において規定するとおりである)のエステルに変換される。エステルを製造する好ましい方法は、アルコールに、硝酸含有酸の事前に形成された酸塩化物または対称無水物を反応させることである。酸塩化物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒量のDMFで処理することである。混合無水物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下においてカルボン酸にイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることである。または、アルコールと硝酸含有酸を、DMAPまたはHOBtなどの触媒の存在下または非存在下においてDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下において縮合してもよい。
【０１７７】
場合によっては、活性化したアシル化剤をアルコールにカップリングしてから、アルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。活性化したアシル化剤は、アルコール部分が保護されている酸由来であってもよい。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。エステルの製造後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式IIIAの化合物を得る。または、エステル産物のニトロソ化は、脱保護したアルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミドなどのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式IIIAの化合物が得られる。またはハロゲン化物含有酸からハロゲン化物含有活性アシル化剤を製造することによってハロゲン化物含有エステルを直接製造することができる。好ましいハロゲン化物は臭化物およびヨウ化物である。アルコールにハロゲン化物含有活性アシル化剤をカップリングし、次にアセトニトリルなどの不活性溶媒中でエステル産物に硝酸銀を反応させることによって、式IIIAの化合物が得られる。アルコールからエステルを製造する好ましいカップリング方法は本明細書に記載するような方法である(例えば、事前に製造した酸塩化物もしくは無水物を用いる方法、またはカルボン酸およびDCCもしくはEDAC・HClなどの脱水剤を用いる方法)。
【０１７８】
2005539013.tif 000035
【０１７９】
または、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させることによって、式3のアルコール産物をニトロソ化して、スキーム3Aに示すように式IIIBの化合物を得る。
【０１８０】
2005539013.tif 000036
【０１８１】
式(IV)(式中、X16は-ONO2基であり、R18、R19、Re、Rfおよびpは本明細書において規定するとおりであり、硝酸含有カルボン酸エステルがX4基を代表する)の硝酸化合物はスキーム4に示すように製造することができる。式4の酸は、適当な硝酸含有アルコールを反応させることによって、式IVA(式中、p、Re、RfおよびX16は本明細書において規定するとおりである)のエステルに変換される。エステルを製造する好ましい方法は、最初に、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはTHFなどの無水不活性溶媒中でトリエチルアミンなどの非求核塩基の存在下においてイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを用いて4の反応により混合無水物を形成することである。次いで、好ましくはDMAPなどの縮合触媒の存在下において混合無水物に硝酸含有アルコールを反応させる。または、触媒量のDMFの存在下において塩化オキサリルで処理することによって酸4を最初に酸塩化物に変換することができる。次いで、好ましくはDMAPなどの縮合触媒およびトリエチルアミンなどの第三級アミン塩基の存在下において硝酸含有アルコールを反応させて、式IVAのエステルを得る。または、DMAPまたはHOBtなどの触媒の存在下または非存在下においてDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤で処理することによって、酸4と硝酸含有アルコールをカップリングして式IVAのエステルを得ることができる。
【０１８２】
場合によっては、酸をアルコールにカップリングしてから、アルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。エステルは、カルボン酸にアルコール部分が保護されているアルコールを反応させることによって製造してもよい。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。酸とアルコール部分のカップリング後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式IVAの化合物を得る。または、アルコール部分が脱保護されたエステル産物のニトロソ化は、アルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミドなどのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式IIVAの化合物が得られる。またはハロゲン化物含有酸からハロゲン化物含有活性アシル化剤を製造することによってハロゲン化物含有エステルを直接製造することができる。好ましいハロゲン化物は臭化物およびヨウ化物である。アルコールにハロゲン化物含有活性アシル化剤をカップリングし、次にエステル産物に硝酸銀を反応させることによって、式IVAの化合物が得られる。アルコールからエステルを製造する好ましいカップリング方法は本明細書に記載するような方法である(例えば、事前に製造した酸塩化物もしくは無水物を用いる方法、またはカルボン酸およびDCCもしくはEDAC・HClなどの脱水剤を用いる方法)。
【０１８３】
2005539013.tif 000037
【０１８４】
式(V)(式中、X16は-ONO2基であり、R23、R24、R25、R27、R29、R30、Re、Rf、g、dおよびpは本明細書において規定するとおりであり、置換ピリジンの硝酸含有エステルがX15基を代表する)の硝酸化合物はスキーム5および5Aに示すように製造することができる。式5のヒドロキシル基は、硝酸含有活性アシル化剤を反応させることによって、式VA(式中、p、Re、RfおよびX16は本明細書において規定するとおりである)のエステルに変換される。エステルを製造する好ましい方法は、アルコールに、硝酸含有酸の事前に形成された酸塩化物または対称無水物を反応させることである。酸塩化物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒量のDMFで処理することである。混合無水物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下においてカルボン酸にイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることである。または、アルコールと硝酸含有酸を、DMAPまたはHOBtなどの触媒の存在下または非存在下においてDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下において縮合してもよい。
【０１８５】
場合によっては、活性化したアシル化剤をアルコールにカップリングしてから、アルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。活性化したアシル化剤は、アルコール部分が保護されている酸から製造される。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。エステルの製造後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式VAの化合物を得る。または、エステル産物のニトロソ化は、脱保護したアルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミドなどのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式VAの化合物が得られる。またはハロゲン化物含有酸からハロゲン化物含有活性アシル化剤を製造することによってハロゲン化物含有エステルを直接製造することができる。好ましいハロゲン化物は臭化物およびヨウ化物である。アルコールにハロゲン化物含有活性アシル化剤をカップリングし、次にアセトニトリルなどの不活性溶媒中でエステル産物に硝酸銀を反応させることによって、式VAの化合物が得られる。アルコールからエステルを製造する好ましいカップリング方法は本明細書に記載するような方法である(例えば、事前に製造した酸塩化物もしくは無水物を用いる方法、またはカルボン酸およびDCCもしくはEDAC・HClなどの脱水剤を用いる方法)。
【０１８６】
2005539013.tif 000038
【０１８７】
または、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させることによって、式5のアルコール産物をニトロソ化して、スキーム5Aに示すように式VBの化合物を得る。
【０１８８】
2005539013.tif 000039
【０１８９】
式(VI)(式中、X16は-ONO2基であり、R26、R35、R36、A、A4、A5、A6、Re、Rfおよびpは本明細書において規定するとおりであり、硝酸含有カルバメートがD1基を代表する)の硝酸化合物はスキーム6に示すように製造することができる。式6の置換イミダゾール窒素基は、THFまたはDMFなどの非プロトン溶媒中で水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの非-求核性強塩基の1当量で処理することによってアニオンに変換される。式VIA(式中、p、X16、ReおよびRf)式VIA(式中、p、ReおよびRfは本明細書において規定するとおりである)のカルバメートは、THFまたはDMFなどの不活性溶媒中でイミダゾールアニオンに好適に官能基を付加したクロロホルメートを反応させることによって製造される。典型的には、カップリング反応は、-78℃〜室温の範囲の温度において実施される。クロロホルメートを製造する好ましい方法は、エーテルまたはTHFなどの不活性溶媒中で、ピリジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下において、-78℃〜0℃の範囲の温度においてX16官能基を付加したアルコールの1当量に1当量のホスゲンを反応させることである。ろ過してアミンの塩酸塩を除去すると望ましいクロロホルメートの溶液が得られ、これを直接使用して、または濃縮して、最適な無水溶液に溶解してから、イミダゾールアニオンとカップリング反応させて、式VIAのカルバメートを得る。
【０１９０】
場合によっては、イミダゾールアニオンにクロロホルメートをカップリングしてからアルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。クロロホルメートは、ホスゲンに、アルコール部分が保護されているアルコールを反応させることによって製造してもよい。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。カルバメートの製造後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式VIAの化合物を得る。または、カルバメート産物のニトロソ化は、脱保護したアルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミドなどのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式VIAの化合物が得られる。または、ハロゲン化物含有アルコールからハロゲン化物含有クロロホルメートを製造することによってハロゲン化物含有カルバメートを直接製造することができる。イミダゾールアニオンにハロゲン化物含有クロロホルメートをカップリングし、次にアセトニトリルなどの不活性溶媒中でカルバメート産物に硝酸銀を反応させることによって、式VIAの化合物が得られる。
【０１９１】
2005539013.tif 000040
【０１９２】
式(VII)(式中、X16は-ONO2基であり、R60、A7、X7、Y7、Re、Rfおよびpは本明細書において規定するとおりであり、硝酸含有アシル基がD基を代表する)の硝酸化合物はスキーム7および7Aに示すように製造することができる。式7のヒドロキシル基は、硝酸含有活性アシル化剤を反応させることによって、式VIIA(式中、p、Re、RfおよびX16は本明細書において規定するとおりである)のエステルに変換される。エステルを製造する好ましい方法は、アルコールに、硝酸含有酸の事前に形成された酸塩化物または対称無水物を反応させることである。酸塩化物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でカルボン酸を塩化オキサリルおよび触媒量のDMFで処理することである。混合無水物を製造する好ましい方法は、エーテル、THF、ジクロロメタンまたはトルエンなどの不活性溶媒中でトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下においてカルボン酸にイソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートを反応させることである。または、アルコールと硝酸含有酸を、DMAPまたはHOBtなどの触媒の存在下または非存在下においてDCCまたはEDAC・HClなどの脱水剤の存在下において縮合してもよい。
【０１９３】
場合によっては、活性化したアシル化剤をアルコールにカップリングしてから、アルコールをニトロソ化することが望ましいことがある。活性化したアシル化剤は、アルコール部分が保護されている酸から製造される。アルコール部分の好ましい保護基は、トリメチルシリルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテルまたはtert-ブチルジフェニルシリルエーテルなどのシリルエーテルである。エステルの製造後、ヒドロキシル部分を脱保護し(フッ化物イオンが、シリルエーテル保護基を離脱するための好ましい方法である)、次に酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させて、式VIIAの化合物を得る。または、エステル産物のニトロソ化は、脱保護したアルコールをメシル酸塩またはトシル酸塩などの離脱基に最初に変換することによって実施することができる。この反応は、典型的には、0℃〜室温の温度において、エーテル、THFまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、アルコール、塩化メタンスルホニルまたは塩化パラ-トルエンスルホニルおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を反応物質として用いて実施される。次いで、対応するヨウ化物は、アセトン中でメシル酸塩またはトシル酸塩にヨウ化ナトリウムを反応させることによって製造される。ハロゲン化物は、THFなどの不活性溶媒中で四臭化炭素またはN-ヨードスクシミドなどのハロゲン化物源の存在下においてトリフェニルホスフィンなどのリン試薬を用いてヒドロキシル部分を処理することによってアルコールからも製造することができる。臭化物またはヨウ化物をアセトニトリルなどの不活性溶媒中で硝酸銀で処理することにより式VIIAの化合物が得られる。またはハロゲン化物含有酸からハロゲン化物含有活性アシル化剤を製造することによってハロゲン化物含有エステルを直接製造することができる。好ましいハロゲン化物は臭化物およびヨウ化物である。アルコールにハロゲン化物含有活性アシル化剤をカップリングし、次にアセトニトリルなどの不活性溶媒中でエステル産物に硝酸銀を反応させることによって、式VIIAの化合物が得られる。アルコールからエステルを製造する好ましいカップリング方法は本明細書に記載するような方法である(例えば、事前に製造した酸塩化物もしくは無水物を用いる方法、またはカルボン酸およびDCCもしくはEDAC・HClなどの脱水剤を用いる方法)。
【０１９４】
2005539013.tif 000041
【０１９５】
または、酢酸エチルまたはクロロホルムなどの好適な不活性溶媒の存在下または非存在下において、-20℃〜室温の範囲の温度において硝酸および無水酢酸、硝酸および硫酸またはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの好適なニトロソ化剤を反応させることによって、式7のアルコール産物をニトロソ化して、スキーム7Aに示すように式VIIBの化合物を得る。
【０１９６】
2005539013.tif 000042
【０１９７】
本発明の化合物は、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素などの1つ以上の部位を介してニトロソ化されているプロトンポンプ阻害剤を含む。本発明のニトロソ化プロトンポンプ阻害剤は、生物学的に活性な形態の一酸化窒素(すなわち、一酸化窒素)を供与、転移または放出する。
【０１９８】
一酸化窒素は3つの型：NO-(ニトロキシル)、NO・(非荷電の一酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)で存在することができる。NO・は、反応性が高く、寿命の短い種で、細胞毒性を生じる可能性がある。NOの薬理効果は、送達される形態に依存するので、このことは重大である。一酸化窒素ラジカル(NO・)とは対照的に、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2-種と反応せず、NO+およびNO-を転移および/または放出することができる官能基も、多数の酸化還元金属の存在下において分解しない。結果として、荷電したNO等価物(正および/または負)の投与は、生物学的に活性なNOを望ましい作用部位に送達するより効果的な手段である。
【０１９９】
本発明において使用が考慮されている化合物、例えば、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル縮合)および/または窒素などの一つもしくは複数の部位を介してニトロソ化されているプロトンポンプ阻害剤は、選択的に、一酸化窒素および一酸化窒素を放出する化合物または生物学的に活性な形態の一酸化窒素を、細胞膜上などの目的の作用部位にインビボにおいて直接もしくは間接的に送達もしくは転移する化合物と併用使用される。
【０２００】
「一酸化窒素」という用語は、非荷電の一酸化窒素(NO・)および荷電一酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO-)などの荷電一酸化窒素種を含む。一酸化窒素の反応型はガス状の一酸化窒素によって提供されうる。一酸化窒素を放出、送達または転移する化合物は構造式F-NO(式中、Fは一酸化窒素を放出、送達または転移する部分である)を有し、意図された目的のために活性な形態で目的の作用部位に一酸化窒素を提供する任意の全てのこのような化合物を含む。「NO付加物」という用語は、一酸化窒素を放出、送達または転移する任意の化合物を含み、例えば、S-ニトロソチオール、亜硝酸エステル、硝酸エステル、S-ニトロチオール、シドノニミン、2-ヒドロキシ-2-ニトロソヒドラジン、(NONOates)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミド(FK-409)、(E)-アルキル-2-((E)-ヒドロキシイミノ)-5-ニトロ-3-ヘキセンアミン、N-((2Z,3E)-4-エチル-2-(ヒドロキシイミノ)-6-メチル-5-ニトロ-3-ヘプテニル)-3-ピリジンカルボキサミド(FR 146801)、ニトロソアミン、フロキサンおよび一酸化窒素を合成する内因性酵素の基質が挙げられる。NONOatesには、(Z)-1-(N-メチル-N-(6-(N-メチル-アンモニオヘキシル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「MAHMA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(n-プロピル)アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(「PAPA/NO」)、(Z)-1-(N-(3-アミノプロピル)-N-(4-(3-アミノプロピルアンモニオ)ブチル)-アミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(スペルミンNONOateまたは「SPER/NO」)および(Z)-1-(N,N-ジエチルアミノ)ジアゼニウム-1,2-ジオレートナトリウム(ジエチルアミンNONOateまたは「DEA/NO」)ならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。NONOatesは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,232,336号、同第5,910,316号および同第5,650,447号にも記載されている。「NO付加物」は、生物学的に活性な形態の一酸化窒素の未処理の状態で反応性が高い種々の結合部位または人工的に提供した種々の結合部位がモノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化および/またはポリニトロソ化されていてもよい。
【０２０１】
あるグループのNO付加物は、少なくとも1つの-S-NO基を含む化合物であるS-ニトソチオールである。これらの化合物には、S-ニトロソ-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化アミノ酸(天然型および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物ならびにそれらの誘導体を含む)、S-ニトロシル化糖、修飾または未修飾のS-ニトロシル化オリゴヌクレオチド(好ましくは、少なくとも5つのヌクレオチド、さらに好ましくは5〜200のヌクレオチド)、直鎖状または分岐鎖状で、飽和または不飽和の置換または未置換脂肪族または芳香族S-ニトロシル化炭化水素ならびにS-ニトロソ複素環化合物が挙げられる。S-ニトソチオールおよびそれらを製造する方法は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,380,758号および同第5,703,073号、国際公開公報第97/27749号、国際公開公報第98/19672号ならびにOaeら、Org. Prep. Proc. Int.,15 (3): 165-198 (1983)に記載されている。
【０２０２】
本発明の別の態様は、ニトロソ化基が含硫アミノ酸およびその誘導体の硫黄基に結合しているS-ニトロソアミノ酸である。このような化合物には、例えば、S-ニトロソ-N-アセチルシステイン、S-ニトロソ-カプトプリル、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソホモシステイン、S-ニトロソ-システイン、S-ニトロソ-グルタチオン、S-ニトロソ-システイニル-グリシン等が挙げられる。
【０２０３】
好適なS-ニトロシル化タンパク質には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBなどの酵素、リポタンパク質などの輸送タンパク質、ヘモグロビンおよび血清アルブミンなどのヘムタンパク質、免疫グロブリン、抗体およびサイトカインなどの生物学的防御タンパク質を含む種々の機能的クラスの、チオールを含有するタンパク質(NO基が、アミノ酸またはアミノ酸誘導体の1つ以上の硫黄基に結合している)が挙げられる。このようなニトロシル化タンパク質は、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第93/09806号に記載されている。例として、タンパク質の1つ以上のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが挙げられる。
【０２０４】
好適なS-ニトソチオールの他の例には以下が挙げられる：
(i)HS(C(Rc)(Rf))mSNO、
(ii)ONS(C(Re)(Rf))mRe、または
(iii)H2N-CH(CO2H)-(CH2)m-C(O)NH-CH(CH2SNO)-C(O)NH-CH2-CO2H
(式中、mは2〜20の整数であり、ReおよびRfは、各出現時において独立に、水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、尿素、ニトロ、-T-Q'もしくは-(C(Rg)(Rh))k-T-Q'であるか、またはReおよびRfは、一緒になって、オキソ、メタンチアール、複素環、シクロアルキル基、オキシム、ヒドラゾンまたは架橋シクロアルキル基であり、Q'は-NOまたは-NO2であり、Tは独立に、共有結合、カルボニル、酸素、-S(O)o-または-N(Ra)Ri-(式中、oは0〜2の整数であり、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基であり、Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、-CH2-C(T-Q')(Rg)(Rh)または-(N2O2-)-・M+(式中、M+は有機または無機陽イオンである)であるが、ただしRiが-CH2-C(T-Q')(Rg)(Rh)または-(N2O2-)・M+である場合には、「-T-Q'」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基またはアリール基であってもよい)であり、RgおよびRhは、各出現時において独立にReである。
【０２０５】
ReおよびRfが複素環であるかまたはReおよびRfが一緒になって複素環である場合には、Riは、その基に含まれる任意の二置換窒素の置換基であってもよい(ここで、Riは本明細書において規定するとおりである)。
【０２０６】
ニトソチオールは、種々の合成方法によって製造することができる。一般に、先ずチオール前駆体を製造し、次いで、S-ニトロソ誘導体を産生する酸性条件下において(pHは約2.5である)チオール基をNaNO2でニトロソ化することによってS-ニトソチオール誘導体に変換する。この目的に使用することができる酸には、硫酸水溶液、酢酸水溶液および塩酸水溶液が挙げられる。チオール前駆体は、不活性溶媒中で、亜硝酸tert-ブチルなどの有機亜硝酸エステルまたはテトラフルオロホウ酸ニトロソニウムなどのニトロソニウム塩と反応させることによってもニトロシル化することができる。
【０２０７】
NO付加物が、一酸化窒素を供与、転移または放出する化合物である、本発明に使用する別のグループのNO付加物には、少なくとも1つのON-OまたはON-N基を含む化合物が挙げられる。少なくとも1つのON-OまたはON-N基を含む化合物は、好ましくは、ON-O-またはON-N-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、ON-O-またはON-N-アミノ酸(天然型および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、ON-O-またはON-N-糖、ON-O-もしくはON-N-修飾または未修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む)、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換ON-O-またはON-N-炭化水素、ならびにON-O-、ON-N-またはON-C-複素環化合物である。
【０２０８】
本発明に使用する別のグループのNO付加物には、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物などの、一酸化窒素を供与、転移または放出する硝酸エステルが挙げられる。これらの化合物の中では、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認されている生物学的機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸ならびにそれらの誘導体を含む)、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-アミノ酸(天然型および合成アミノ酸ならびにそれらの立体異性体およびラセミ混合物を含む)、O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-糖、O2N-O-、O2N-N-もしくはO2N-S-修飾または未修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む)、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-炭化水素、ならびにO2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-複素環化合物が好ましい。O2N-O-、O2N-N-またはO2N-S-基を少なくとも1つ含む化合物の好ましい例には、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、クロニトレート(clonitrate)、四硝酸エリスリチル、六硝酸マンニトール、ニトログリセリン、ペンタエリスリトール四硝酸、ペントリニトロール(pentrinitrol)、硝酸プロパチルならびに例えば、SPM 3672、SPM 5185、SPM 5186、ならびに各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,284,872号、同第5,428,061号、同第5,661,129号、同第5,807,847号および同第5,883,122号ならびに国際公開公報第97/46521号、国際公開公報第00/54756号および国際公開公報第03/013432号に開示されているものなどのスルフヒドリル含有アミノ酸との有機硝酸エステルが挙げられる。
【０２０９】
別のグループのNO付加物は、一酸化窒素を供与、転移または放出するN-オキソ-N-ニトロソアミンであり、式：R1''R2''N-N(O-M+)-NO(式中、R1''およびR2''は、各出現時において独立に、ポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または未修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状もしくは分岐鎖状で、飽和もしくは不飽和の、脂肪族もしくは芳香族の置換もしくは未置換炭化水素または複素環基であり、M+は、例えば、アルキル置換アンモニウム陽イオンまたは第I族金属の陽イオンなどの有機または無機陽イオンである)によって表される。
【０２１０】
本発明は、内因性NOを刺激するもしくは内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルをインビボにおいて上昇させるか、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物にも関する。このような化合物には、例えば、L-アルギニン、L-ホモアルギニン、ニトロソ化およびニトロシル化類似物(例えば、ニトロソ化L-アルギニン、ニトロシル化L-アルギニン、ニトロソ化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロシル化N-ヒドロキシ-L-アルギニン、ニトロソ化L-ホモアルギニンおよびニトロシル化L-ホモアルギニン)を含むN-ヒドロキシ-L-アルギニン、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジンを含むL-アルギニンの前駆体および/または生理学的に許容されうる塩、これらのアミノ酸の少なくとも1つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N-ヒドロキシ-L-アルギニンおよび2(S)-アミノ-6-ボロノヘキサン酸)、例えば、ピルビン酸塩、ピルビン酸塩前駆体、炭素原子数4以上のα-ケト酸、炭素原子数4以上のα-ケト酸の前駆体を含む一酸化窒素媒介物質および/または生理学的に許容されうる塩(開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、国際公開公報第03/017996号に開示されている)ならびに一酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。EDRFは内皮によって分泌される血管弛緩因子であり、一酸化窒素(NO)または密接に関連するその誘導体として同定されている(Palmerら、Nature, 327: 524-526(1987)、Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 9265-9269(1987))。
【０２１１】
本発明はまた、例えば、NSAID、選択的COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物およびそれらの2つ以上の混合物などの他の治療剤の代わりに併用療法のための他の治療剤と部分的または完全に併用して本発明の化合物および組成物を使用することができるという発見に基づいている。治療剤は、任意で、ニトロソ化および／またはニトロシル化されていてもよい。
【０２１２】
好適なNSAIDには、プロドラッグ等を含むが、それらに限定されない、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なNSAIDは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、1995年、617〜657ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版およびNitroMed Inc.に付与された米国特許第6,057,347号および同第6,297,260号などの文献に詳細に記載されている。
【０２１３】
好適なCOX-2阻害剤には、NS-386、ニメスリド、フロスリド、セレコキシブ、ロフェコキシブ、COX-189、エトラコキシブ(etoracoxib)、ベクストラ、ダイナスタット、アルコキシア、SC-57666、DuP 697、SC-58125、SC-58635等およびそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適なCOX-2阻害剤は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,344,991号、同第5,380,738号、同第5,393,790号、同第5,409,944号、同第5,434,178号、同第5,436,265号、同第5,466,823号、同第5,474,995号、同第5,510,368号、同第5, 536,752号、同第5,550,142号、同第5, 552,422号、同第5,604,253号、同第5, 604,260号および同第5,639,780号並びに国際公開公報第94/03387号、国際公開公報第94/15723号、国際公開公報第94/20480号、国際公開公報第94/26731号、国際公開公報第94/27980号、国際公開公報第95/00501号、国際公開公報第95/15316号、国際公開公報第96/03387号、国際公開公報第96/03388号、国際公開公報第96/06840号、国際公開公報第96/21667号、国際公開公報第96/31509号、国際公開公報第96/36623号、国際公開公報第97/14691号、国際公開公報第97/16435号、国際公開公報第01/45703号および国際公開公報第01/87343号、並びにSTNファイルregistryおよびpharに記載されている。
【０２１４】
好適なH2受容体アンタゴニストには、シメチジン、ロキサチジン、ラニチジン等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なH2受容体アンタゴニストは、開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw-Hill、1995年、901〜915ページ、CD-ROM版のMerck Index、第13版などの文献に詳細に記載されている。
【０２１５】
好適な制酸剤には、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸および例えば、水酸化アルミニウム-炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルなどの混合乾燥ゲル並びにそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
好適なビスマス含有試薬は、プロトンポンプ阻害剤の遊離塩基の水溶液を、例えば、クエン酸ビスマス、次クエン酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、酒石酸ビスマス、硝酸ビスマス、没食子酸ビスマスおよびそれらの2つ以上の混合物を含むが、これらに限定されないビスマス塩などの少なくとも1つのビスマス含有試薬と共に沸騰させることによって製造される。好適なビスマス含有試薬は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,403,830号およびIvanovら、J. Pharm. Pharmacol., 48: 297-301(1996)に記載されている。
【０２１７】
好適な抗菌化合物には、例えば、アモキシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロル、セフィキシム、ペニシリン、ベンジルペニシリン、クラリスロマイシン等などのβ-ラクタム系抗生物質；例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等などのマクロライド系抗生物質；例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン等などのテトラサイクリン系化合物；例えば、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン等などのアミノグリコシド系化合物；例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキシン、エノキサシン等などのキノロン系化合物；メトロニダゾール、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール等、並びにこれらの2つ以上の混合物などを含む、当技術分野において既知の任意の抗菌化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの抗菌化合物は、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第5,629,305号および同第5,599,794号並びに国際公開公報第01/54691号に開示されている。
【０２１８】
好適な胃運動促進化合物には、シサプリド、モサプリドおよびそれらの2つ以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって消化管障害を予防および／または治療する方法を提供する。このような消化管障害は、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、便秘、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性潰瘍、胃酸過多症、消化不良、胃不全麻痺、ゾリンジャー-エリソン症候群、胃食道逆流疾患、(例えば、ヘリコバクターピロリ関連疾患を含む)細菌感染症、短腸 (吻合) 症候群、または全身性肥満細胞症もしくは好塩基球性白血病および高ヒスタミン血症に関連する分泌過多状態、並びに例えば、脳外科的手術、頭部損傷、重症の身体的外傷または火傷によって生ずる出血性潰瘍を含む上部消化管(例えば、食道、胃、十二指腸、空腸)の任意の疾患または障害をいう。例えば、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、NSAID、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤、および任意で一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。化合物は別個にまたは組成物の形態で投与することができる。
【０２２０】
本発明の別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって、プロトンポンプ阻害剤の胃保護特性、抗ヘリコバクター特性および制酸特性を改善する方法を提供する。例えば、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量を投与することができる。別の態様において、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも1つのビスマス-複合体の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。別の態様において、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも1つのビスマス-複合体および一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および／またはニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の少なくとも1つのビスマス-複合体およびNSAID、選択的COX-2阻害剤、H2受容体アンタゴニスト、制酸剤、ビスマス含有試薬、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤、および任意で一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。化合物は別個にまたは組成物の形態で投与することができる。
【０２２１】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって(例えば、潰瘍治癒、骨粗鬆症を含む骨治癒などの)創傷治癒を促進する方法を提供する。創傷は、組織の損失によって特徴付けられる任意の病変をいい、潰瘍、切り傷、火傷、骨折、整形外科的手技、創傷の苦痛等を含むが、これらに限定されない。潰瘍は、組織の損失によって特徴付けられる上部消化管内面の病変をいい、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃炎を含むが、これらに限定されない。例えば、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤およびNSAID、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤、および任意で少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。化合物は別個にまたは組成物の形態で投与することができる。
【０２２２】
本発明の別の局面は、消化管毒性を減少および／または回復させる方法を提供し、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を投与することによって、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、選択的COX-2阻害剤等の投与によって生じる潰瘍治癒を促進する。例えば、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤およびNSAID、選択的COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤、および任意で少なくとも1つの一酸化窒素ドナーの治療的有効量を患者に投与することができる。化合物は別個にまたは組成物の形態で投与することができる。
【０２２３】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって、細菌感染症を治療および／または予防する方法を提供する。本発明の一態様において、細菌感染症には、ヘリコバクターピロリ感染症が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ-(COX-2)阻害剤、NSAID、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤、および任意で一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、治療剤は任意でニトロソ化および／またはニトロシル化されてもよい。化合物は別個にまたは組成物の形態で投与することができる。
【０２２４】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載する化合物および／または組成物の治療的有効量を必要としている患者に投与することによって、ウイルス感染症を治療および／または予防する方法を提供する。例えば、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の治療的有効量を投与することができる。別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。さらに別の態様において、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ-(COX-2)阻害剤、NSAID、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物を含むが、これらに限定されない少なくとも1つの治療剤、および任意で一酸化窒素を供与、転移もしくは放出する、内因性EDRFまたは一酸化窒素レベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である少なくとも1つの化合物の治療的有効量を患者に投与することができる。化合物は別個にまたは組成物の形態で投与することができる。
【０２２５】
別個に投与する場合には、ニトロソ化されているプロトンポンプ阻害剤は、全体の治療法の一部として、すなわち、併用療法としてほぼ同じ時に投与することができる。「ほぼ同じ時」は、それらが全体の治療法の一部として、すなわち、併用療法または治療カクテルとして投与される限り、同時に、逐次的に、同じ時に、同じ日の異なる時間にまたは異なる日に、ニトロソ化されているプロトンポンプ阻害剤を投与することを含む。
【０２２６】
インビボにおいて投与する場合には、本発明の化合物および組成物は、製薬学的に許容される担体と併用して、本明細書に記載する用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物を、少なくとも1つのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および/または少なくとも1つの一酸化窒素ドナーおよび/または治療薬との併用として投与する場合には、それらは、治療標的の具体的な疾病状態に有効であることが既知の1つ以上の追加の化合物と併用して使用することもできる。一酸化窒素ドナー、治療薬および/または他の追加の化合物は、ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の投与と同時、逐次的またはその前に投与することができる。
【０２２７】
本発明の化合物および組成物は、製薬学的に許容される従来の無毒性の担体、補助剤および賦形剤を適宜含有する剤形製剤で、経口、口腔内、非経口、吸入スプレー、局所適用、注射、経皮的または直腸内(例えば、坐剤の使用による)を含むが、これらに限定されない利用可能で効果的な任意の送達システムによって投与することができる。非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法が挙げられる。
【０２２８】
当業者に既知の経皮的化合物投与は、化合物の経皮的通過を介して患者の全身の循環に注入する薬学的化合物の送達に関係する。局所投与も、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮的投与の使用に関係することがある。他の成分を経皮パッチに組み入れることもできる。例えば、保存剤またはヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、コレステロール、塩化ベンザルコニウム等を含むが、これらに限定されない抗菌剤の1つ以上と共に、組成物および/または経皮的パッチを製剤化することができる。本発明の化合物および組成物の局所投与用の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等を挙げることができる。このような剤形では、本発明の組成物を例えば、保存剤としての1%または2%(wt/wt)ベンジルアルコール、乳化ワックス、グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、乳酸、精製水およびソルビトール溶液と混合して、白色で、滑らかで、均一で、不透明なクリームまたはローションを形成することができる。また、本発明の組成物はポリエチレングリコール400を含有することができる。それらを、例えば、保存剤としての2%(wt/wt)ベンジルアルコール、白色ワセリン、乳化ワックスおよびテノックス(tenox)II(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成することができる。織パッドまたはロール上の包帯材、例えば、ガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏状の本発明の組成物を含浸させてもまたは他のこのような形態を局所適用に使用してもよい。本発明の組成物は、樹脂性架橋剤を本発明の組成物と共に含浸させ、不浸透性の裏材に積層したアクリル系ポリマー接着剤の1つなどの経皮的システムを使用して局所的に適用することもできる。
【０２２９】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、発泡錠、咀嚼錠、ピル、粉末、サシェ、顆粒およびゲルを挙げることができる。このような固体剤形では、作用化合物を、サッカリン、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むことができる。カプセル、錠剤、発泡錠およびピルの場合には、剤形は緩衝剤を含むことができる。軟ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物または組成物と植物油の混合物を含有するように製剤化することができる。硬ゼラチンカプセルは、本発明の作用化合物の顆粒を、乳糖、サッカリン、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、ゼラチンのセルロース誘導体などの固体の粉状担体と組み合わせて含有することができる。錠剤およびピルは、腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。
【０２３０】
好ましい態様において、酸感受性のニトロソ化プロトンポンプ阻害剤は、例えば、各々の開示内容が全体として参照として本明細書に組み入れられている、米国特許第6,365,184号並びに国際公開公報第03/022249号、国際公開公報第01/66088号、国際公開公報第00/12064号、国際公開公報第97/25064号および国際公開公報第96/24375号に開示されているように、腸溶コーティングを層状化したペレット、カプセルまたはマルチプルユニット錠剤化した剤形として製造される。
【０２３１】
経口投与用の液体剤形は、当技術分野において通常使用される水などの不活性な希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを挙げることができる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤ならびに甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０２３２】
小児発熱等を治療するためなどの、本発明の化合物および組成物の膣または直腸投与用の坐剤は、本発明の化合物または組成物を、直腸内で融解して薬物を放出するように、室温において固体であり、直腸体温において液体であるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの好適な無刺激性賦形剤と混合することによって製剤化することができる。
【０２３３】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤、湿潤剤および/または懸濁化剤を使用して既知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液などの、非経口的に許容されうる無毒性の希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されうる賦形剤および溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。滅菌不揮発性油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。
【０２３４】
本発明の組成物は、従来の賦形剤、すなわち、本発明の作用化合物と有害に反応しない、非経口適用に好適な薬学的に許容される有機または無機担体物質をさらに含むことができる。薬学的に許容される好適な担体には、例えば、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラル(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。薬学的製剤は滅菌し、適宜、作用化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤および/または芳香性物質等と混合することができる。非経口適用のためには、特に好適な賦形剤は、好ましくは油性または水性溶液および懸濁液、エマルジョンもしくはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質を含有することができ、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを含む。選択的に、懸濁剤は安定剤も含有することができる。
【０２３５】
本発明の組成物は、適宜、少量の湿潤剤、乳化剤および/またはpH緩衝剤も含有することができる。本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、徐放性製剤または粉末であってもよい。本発明の組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの担体を含有する坐剤として製剤化することができる。経口製剤は、薬学用のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等などの標準的な担体を含むことができる。
【０２３６】
例えば、リポソームへの封入化、超微粒気泡、エマルジョン、微粒子、マイクロカプセル等を含む、種々の送達系が既知であり、本発明の化合物または組成物を投与するために使用することができる。必要な用量は、単回投与単位または徐放性剤形として投与することができる。
【０２３７】
本発明の組成物の生物利用能は、好適な賦形剤またはリン脂質もしくは界面活性剤などの物質の存在下において粉砕、製粉、噴霧乾燥等などの従来の技法を使用して製剤を微粒化することによって増大することができる。
【０２３８】
消化管疾患を治療するためのニトロソ化プロトンポンプ阻害剤および組成物の好ましい投与方法は経口、口腔内または吸入による。炎症および微生物感染症を治療するための好ましい投与方法は経口、口腔内、局所、経皮または吸入による。
【０２３９】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩の形態として製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の添加塩が挙げられる。塩の性質は重大ではないが、ただし、それは薬学的に許容される。薬学的に許容される好適な酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。適当な有機酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸(パモン(pamoic)酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン(algenic)酸、β-ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸等などの脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される好適な塩基添加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される金属塩または一級、二級および三級アミン、環状アミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカイン等から作製される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。これらの全ての塩は、例えば、適当な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０２４０】
個々の必要量は変わる場合があるが、本発明の化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の設定は当技術分野の範囲内である。一般に、当業者が調節することができる、本発明の化合物および組成物の有効量を提供するために必要な用量は、レシピエントの年齢、健康状態、身体状態、性別  食餌、体重、機能不全の程度、治療頻度ならびに患者の機能不全または疾病、医学的な状態の性質および範囲、投与経路、使用する特定の化合物の活性、効果、薬学動態的および毒性プロファイル、薬物送達システムを使用するかどうかおよび本発明の化合物を薬物併用の一部として投与するかどうかにより変わる。
【０２４１】
特定の疾患または状態を治療する際に有効である本発明の所定のニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の量は、疾患または状態の性質に依存し、GoodmanおよびGilman(上記)、The Physician's Desk Reference、Medical Economics Company, Inc.、Oradell、N. J.、1995年およびDrugs Facts and Comparisons, Inc.、St. Louis、MO、1993年への参照を含む、標準的な臨床技法によって設定することができる。製剤に使用する正確な用量も、投与経路および疾病または疾患の重篤度に依存し、医師および患者の状況によって決定されるべきである。
【０２４２】
薬学的組成物中の一酸化窒素ドナー量は、プロトンポンプ阻害剤の約0.1〜約10倍のモル当量の量であってもよい。プロトンポンプ阻害剤の通常の1日量は、1日あたり約10 mg〜400 mgであり、薬学的組成物中の一酸化窒素ドナーの量は1日あたり約1〜約500mg/体重1kg、好ましくは1日あたり約1〜約50 mg/体重1kgの量であってもよい。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから誘導される用量-反応曲線から外挿することができ、上記のPhysician's Desk Referenceにおいて市販の化合物について記載されているものと同じ範囲またはそれより少ない範囲である。
【０２４３】
本発明はまた、新規ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤の1つ以上および上記のNOドナーの1つ以上を少なくとも含む、本発明の薬学的化合物および／または組成物の成分の1つ以上を充填した1つ以上の容器を含む薬学的キットを提供する。追加の治療剤または組成物(例えば、NSAID、COX-2阻害剤、制酸剤、ビスマス含有試薬、抗菌化合物、H2アンタゴニスト、ヘリコバクターピロリ阻害剤、胃運動促進化合物等、およびそれらの2つ以上の混合物)、組成物を投与するための装置、およびヒト用の製造、使用または販売に関する当局の承認を反映する薬剤または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局によって規定される形態の通知がこのようなキットに付随してもよい。
【０２４４】
実施例
以下の限定するものではない実施例は、本発明をさらに記載し、それによって当業者は本発明を製造および使用することができる。
【０２４５】
実施例1:  2-(ニトロオキシ)エチル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
1a.  2-(ニトロオキシ)エタン-1-オール
2-ブロモエタノール(5.18g、41 mmol)および硝酸銀(21.25g、125 mmol)の混合物をアセトニトリル(100 mL)中で室温において22時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させた。残渣をジエチルエーテル(100 mL)に取り、飽和NaCl水溶液(100 mL)で処理し、5分間撹拌した。ろ過後、有機層を分離し、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮し、真空下で乾燥して表題の化合物(3.12g、収率71%)を無色の油状物質として得た。
2005539013.tif 000043
【０２４６】
1b.  2-(ニトロオキシ)エチルクロロオエート(chlorooate)
ホスゲン(1.9 M、74 mL、140 mmol)のトルエン溶液を実施例1aの生成物(2.98g、27.8 mmol)に添加した。混合物を室温において18時間撹拌し、反応中に生成した塩化水素を気泡管を介して放出した。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(4.32 g、収率91%)を黄色の液体として得た。
2005539013.tif 000044
【０２４７】
1c.  2-(ニトロオキシ)エチル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
0℃において撹拌中のランソプラゾール(1.69g、4.57 mmol)のTHF(50 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.127 g、5.02 mmol)を少量ずつ添加した。10分後、実施例1bの生成物(0.864 g、5.48 mmol)を滴下した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した55分までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルに取り、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドでろ過し、回転式留去で濃縮した。粗生成物を1:1ジクロロメタン：ヘキサンで結晶化(3×)で精製して、表題の化合物(1.43 g、収率62%)を黄色の固体として得た。
2005539013.tif 000045
【０２４８】
実施例2: 3-(ニトロオキシ)プロピル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
2a.  3-(ニトロオキシ)プロパン-1-オール
3-ブロモプロパノール(3.56g、25.6 mmol)および硝酸銀(13.1g、77 mmol)の混合物をアセトニトリル(50 mL)中で室温において61時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をジエチルエーテル(150 mL)に懸濁させ、飽和NaCl水溶液(150 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。ろ過後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、真空下乾燥し、表題の化合物(2.05 g、収率66%)を油状物質として得た。
2005539013.tif 000046
【０２４９】
2b.  3-(ニトロオキシ)プロピルクロロオレート(chlorooate)
ホスゲン(1.9 M、26 mL、50 mmol)のトルエン溶液を実施例2aの生成物(2.00 g、16.5 mmol)に添加し、得られた溶液を室温において24時間撹拌した。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(2.20 g、収率73%)を液体として得た。
2005539013.tif 000047
【０２５０】
2c.  3-(ニトロオキシ)プロピル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
0℃において撹拌中のランソプラゾール(2.58 g、6.98 mmol)のTHF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.195 g、7.7 mmol)を少量ずつ添加した。15分後、実施例2bの生成物(1.41 g、7.68 mmol)を滴下した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した90分までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドでろ過し、回転式留去で濃縮した。粗生成物を1:1ジクロロメタン：ヘキサンから2度の結晶化で精製して、表題の化合物(2.56 g、収率71%)を明るい黄色の固体として得た。
2005539013.tif 000048
【０２５１】
実施例3: 5-(ニトロオキシ)ペンチル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
3a.  5-(ニトロオキシ)ペンタン-1-オール
5-ブロモ-1-ペンタノール(4.90 gおよび29.3 mmol)および硝酸銀(14.9g、88 mmol)の混合物をアセトニトリル(120 mL)中で室温において41時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をジエチルエーテル(150 mL)に懸濁させ、飽和NaCl水溶液(150 mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。ろ過後、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、真空下乾燥し、表題の化合物(3.10 g、収率71%)を油状物質として得た。
2005539013.tif 000049
【０２５２】
3b. 5-(ニトロオキシ)ペンチルクロロオエート(chlorooate)
ホスゲン(1.9 M、25 mL、48 mmol)のトルエン溶液を実施例3aの生成物(2.08 g、13.9 mmol)に添加し、得られた溶液を室温において15時間撹拌すると、少量のプロトンNMR分析で判断したとき、出発物質のアルコールは完全に変換された。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(2.56 g、収率87%)を液体として得た。
2005539013.tif 000050
【０２５３】
3c.  5-(ニトロオキシ)ペンチル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
0℃において撹拌中のランソプラゾール(3.69g、10 mmol)のTHF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.278 g、11 mmol)を少量ずつ添加した。15分後、実施例3bの生成物(2.54 g、12 mmol)を滴下した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した3時間までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトパッドでろ過し、回転式留去で濃縮した。粗生成物の固体をジクロロメタン：ヘキサンで結晶化することによって最初に油状のゴム状物質(4.63 g)を得た。しかし、このゴム状物質を1:3アセトン／ヘキサンで再結晶することにより、表題の化合物(4.41 g、収率81%)をオフ-ホワイトの針状物質として得た。mp 109〜110℃(アセトン/ヘキサン)。
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【０２５４】
実施例4:  3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
4a.  3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロパン-1-オール
0℃において撹拌しながら、硝酸(3.00 mL、63 mmol)を無水酢酸(9 mL)に添加した。15分後、2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール(3.00 g、28.3 mmol)のTHF(50 mL)スラリーを添加し、撹拌を20分間継続した(混合物は反応中均一になった)。混合物を酢酸エチルで希釈し、2MのNa2CO3水溶液で3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転式留去で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:ヘキサンの1:5から1:0濃度勾配で溶出)により表題の化合物(極性の弱い成分、無色の液体、1.22 g、収率22%)および2-((ニトロオキシ)メチル)プロパン-1,3-ジオール(極性の強い成分、無色の液体、1.36 g、収率32%)を得た。表題の化合物のデータ：
2005539013.tif 000052
【０２５５】
4b.  2-(ニトロオキシ)メチル)プロパン-1,3-ジオール
この化合物は、実施例4aで得られた混合物から単離した。
2005539013.tif 000053
【０２５６】
4c.  3-(ニトロオキシ)-2-((ニトロオキシ)メチル)プロピル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
ホスゲン(1.9 M、9.3 mL、17.6 mmol)のトルエン溶液を実施例4aの生成物(1.15 g、5.85 mmol)のTHF(10 mL)溶液に添加した。得られた溶液を室温において15時間撹拌すると、少量のプロトンNMR分析で判断したとき、出発物質のアルコールはわずか26%が対応するクロロホルメートに変換された。反応を完了させるために、追加のホスゲン(1.9 M、20 mL)を導入し、混合物を41時間撹拌した。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で75℃において濃縮して乾燥した。濃縮の終了時に、残渣は急速に黒化し、特徴づけを行わないで以降の反応のために即座に使用した。
【０２５７】
別のフラスコに、ランソプラゾール(1.48g、4.00 mmol)およびTHF(36 mL)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら0℃に冷却してから、NaH(95%、0.111g、4.4 mmol)を添加した。2分後、上記の暗褐色の残渣をTHF(5 mL)溶液として添加した。TLCによると、ランソプラゾールは135分以内に完全に消費された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NaCl水溶液(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、セライトでろ過し、回転式留去で濃縮した。TLCがシングルスポットを示すまで、粗生成物を1:2アセトン：ヘキサンで結晶化した(5回)。表題の化合物(1.78 g、ランソプラゾールに対する収率75%)は明るい黄色のフレーク状物質として得られた。mp 96〜97℃(アセトン/ヘキサン)。
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【０２５８】
実施例5: 6-(ニトロオキシ)ヘキシル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
5a. 6-(ニトロオキシ)ヘキサン-1-オール
表題の化合物は文献の方法(Kawashima, Y.、Ikemoto, T.、Horiguchi, A.、Hayashi, M.、Matsumoto, K.、Kawarasaki, K.、Yamazaki, R.、Okuyama, S.、Hatayama, K. J. Med. Chem. 1993, 36, 815-819)により、無色の液体(2.49 g、収率57%)として製造した。
2005539013.tif 000055
【０２５９】
5b.  6-(ニトロオキシ)ヘキシルクロロオエート(chlorooate)
ホスゲン(1.9 M、19 mL、36 mmol)のトルエン溶液を実施例5aの生成物(1.91 g、11.7 mmol)に添加した。得られた溶液を室温において21時間撹拌すると、少量のプロトンNMR分析で判断したとき、出発物質のアルコールは完全に変換された。窒素気流を連続して溶液の底部に導入し、未反応のホスゲンを除去し、破壊のためにNaOH水溶液で遮断した。ホスゲンを含有しない混合物を回転式留去で濃縮し、最後の少量のトルエンを真空乾燥で除去して、表題の化合物(2.51 g、収率95%)をわずかに黄色の液体として得た。
2005539013.tif 000056
【０２６０】
5c.  6-(ニトロオキシ)ヘキシル2-(((3-メチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジル)メチル)スルフィニル)ベンズイミダゾールカルボキシレート
0℃において撹拌中のランソプラゾール(2.95g、8.00 mmol)のTHF(80 mL)溶液に水素化ナトリウム(95%、0.227 g、9.00 mmol)を少量ずつ添加した。5分後、実施例5bの生成物(2.26 g、10.0 mmol)をTHF(10 mL)を用いて添加した。混合物を0〜3℃において窒素雰囲気下で、ランソプラゾールが消費されたことをTLCが示した3時間までの間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水(3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転式留去で濃縮した。残渣を1:2アセトン:ヘキサンで撹拌しながら結晶化することにより精製して、表題の化合物(3.98 g、収率89%)をわずかに黄色のプリズム状物質として得た。mp 83〜85℃(アセトン/ヘキサン)。
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【０２６１】
本明細書に引用または記載されている特許、特許出願および文献のおのおのの開示内容は全体として参照として本明細書に組み入れられている。
【０２６２】
本発明を詳細に記載してきたが、数多くの変更および改良を本発明に加えることができること、並びにそのような変更および改良は本発明の精神および範囲から逸脱することなく加えることができることを当業者は理解している。
【国際調査報告】
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