(57)【要約】本発明は主要キャリア材料でできた顆粒を含むドライパウダー吸入製剤用の賦形剤に関し、該顆粒は吸入時に、主要キャリア材料の濃度がアントロン反応により測定して２ステージインピンジャーのステージ２において少なくとも５％となるように崩壊する。かかる賦形剤は例えば、液体結合剤中で主要キャリア材料を顆粒化し、そうして得られた顆粒を乾燥させることによって得られる。本発明はさらに賦形剤の調製方法、賦形剤の使用および賦形剤を含むドライパウダー吸入製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
主要キャリア材料からできた顆粒を含むドライパウダー吸入製剤用の賦形剤であって、該顆粒が吸入時に、アントロン反応により測定して２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料濃度が少なくとも５％となるように崩壊する賦形剤。
【請求項２】
アントロン反応により測定される２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも１０％である請求項１の賦形剤。
【請求項３】
アントロン反応により測定される２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも２０％である請求項１または２の賦形剤。
【請求項４】
液体結合剤中で主要キャリア材料を顆粒化し、そのようにして得られる顆粒を乾燥させることによって得られる請求項１から３のいずれかの賦形剤。
【請求項５】
液体結合剤が主要キャリア材料の水溶液である請求項４の賦形剤。
【請求項６】
液体結合剤が溶媒、特にエタノールである請求項４の賦形剤。
【請求項７】
液体結合剤が水である請求項４の賦形剤。
【請求項８】
乾燥がオーブンにて行われる請求項４から７のいずれかの賦形剤。
【請求項９】
液体床式乾燥器などのように、顆粒が運動状態に維持されて乾燥が行われる請求項４から７のいずれかの賦形剤。
【請求項１０】
顆粒の粒径が５０−１０００μｍである請求項１から９のいずれかの賦形剤。
【請求項１１】
顆粒の粒径が２００−５００μｍである請求項１から１０のいずれかの賦形剤。
【請求項１２】
顆粒の主要幾何的粒径中央値が１−１７０μｍである請求項１から１１のいずれかの賦形剤。
【請求項１３】
顆粒の主要幾何的粒径中央値が１−１５μｍである請求項１から１２のいずれかの賦形剤。
【請求項１４】
主要キャリア材料が単糖類、例えば、グルコース、フルクトース、マンノース；かかる単糖類由来のポリオール、例えば、ソルビトール、マンニトールまたはそれらの一水和物；二糖類、例えば、ラクトース、マルトース、スクロース、かかる二糖類由来のポリオール、例えば、ラクチトール、マンニトールまたはそれらの一水和物；オリゴ糖類または多糖類、例えば、デキストリンおよびデンプンである、請求項１から１３のいずれかの賦形剤。
【請求項１５】
主要キャリア材料が結晶糖、例えば、グルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトールまたはスクロースである請求項１から１４のいずれかの賦形剤。
【請求項１６】
顆粒の主要キャリア材料がラクトースである請求項１５の賦形剤。
【請求項１７】
薬理活性成分および請求項１から１６のいずれかの賦形剤を含む活性成分を肺への送達するためのドライパウダー吸入製剤。
【請求項１８】
活性成分が、ステロイド、気管支拡張剤、クロモグリク酸、タンパク質、ペプチドおよび粘液溶解薬からなる群から選択される、請求項１７のドライパウダー吸入製剤。
【請求項１９】
活性成分が、催眠薬、鎮静薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、抗菌薬、抗生物質、循環器薬、血糖降下薬からなる群から選択される、請求項１７のドライパウダー吸入製剤。
【請求項２０】
液体結合剤中で主要キャリア材料を顆粒化する工程およびそれによって得られる顆粒を乾燥させる工程を含む、請求項１から１７のいずれかの賦形剤の製造方法。
【請求項２１】
液体結合剤が主要キャリア材料の水溶液である請求項２０の賦形剤。
【請求項２２】
液体結合剤が溶媒、特にエタノールである請求項２０の賦形剤。
【請求項２３】
液体結合剤が水である請求項２０の賦形剤。
【請求項２４】
乾燥がオーブンにて行われる請求項２０から２３のいずれかの賦形剤。
【請求項２５】
液体床式乾燥器などのように、顆粒が運動状態に維持されて乾燥が行われる請求項２０から２３のいずれかの賦形剤。
【請求項２６】
アントロン反応により測定して２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％となるように顆粒が吸入時に崩壊することを特徴とする、ドライパウダー吸入製剤に使用するためのラクトース顆粒。
【請求項２７】
気道の疾患の治療用ドライパウダー吸入製剤の調製のための請求項２０から２５のいずれかの賦形剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はドライパウダー吸入製剤において使用する賦形剤に関する。本発明はさらに該賦形剤を含むドライパウダー吸入製剤、該賦形剤の製造方法およびラクトースでできた賦形剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性分子の肺への送達は、定量吸入器（ＭＤＩ）、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）または噴霧器によって達成される。現在市場ではＭＤＩが第１に優勢であり、第２にＭＤＩと大差でＤＰＩ、そして噴霧器はもっとも少ない。ＭＤＩは吸入との協調的作動が困難であり、液滴が高速度であるために中咽頭の後部への沈積が多いにもかかわらず、今まで成功をもたらしていた。
【０００３】
しかし、この成功は近年、高圧ガスとして用いられてきたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）に関する環境問題によって挫折した。１９８９年のモントリオール議定書ではオゾン層破壊に寄与するＣＦＣにかわる高圧ガスの必要性が問題となった。これによりオゾン層を破壊せず、ＤＰＩ分野において活性を上昇させる高圧ガスの開発が導かれた。
【０００４】
今日、活性成分の肺への送達についての様々な技術手段を用いる多数のＤＰＩ製品が市販されている。肺の標的領域へと届くためには、活性分子の空気力学的粒径は５ｐｍ未満である必要がある。これは第一に超微小化（micronisation）によって達成される。製造される粒子はしかし、過剰な表面自由エネルギーにより本質的に粘着性/接着性の性質を有する。製造時に生じる表面特性は、装置への粘着および／または安定な凝集体の形成をもたらし、これらはともに制御不可能であるために用量再現性に悪影響を及ぼす。
【０００５】
それゆえ、従来からのＤＰＩ製品は流動を促し分散を促進するために、装置、活性成分および不活性キャリア(即ち、賦形剤)からなるものであった。活性粒子はキャリアの表面に付着し、理想的には分離が回避されるが、吸入時に脱離する可能性がある。
【０００６】
好ましいキャリア材料は常にα−ラクトース一水和物であった。この理由には、流動の向上、毒物学情報の入手可能性およびその比較的価格が安いことによりキャリア機能が満たされることが含まれる。高く一定な沈積値および良好な流動特性の要求のバランスをとるためのラクトースの操作は、第１に粒度分布に関心が向けられてきた。しかしその他にも多くの技術がキャリアとしてのラクトースの性能を向上させるために研究されてきた。
【０００７】
米国特許第５２５４３３０号は、制御された結晶化により作られる滑らかな結晶の使用について記載しており、これは１．７５未満の皺度（rugosity）を有する。
【０００８】
アルファラクトース一水和物の代わりに、国際特許出願第Ｗ０９８／５００１５号には、５０〜２５０μｍの大きさで１．９〜２．４の皺度を有するローラーで乾燥させた無水ラクトースの使用が記載されている。
【０００９】
従来技術に記載されているラクトースは結晶形態である。粒径は比較的小さい。これら既知の粒子の沈積はさらに改良できることがわかった。
【００１０】
粉末混合物のキャリア粒径を小さくすると、微細粒子画分が増加することが知られている。粒径が小さくなると、キャリアラクトース粒子と超微小化された活性成分の関係が変化する。大きなキャリア粒子については活性成分がキャリア表面に付着する。
【００１１】
キャリアの粒径を超微小化された活性成分ほどに小さくすると、それらの関係はより弱い凝集体をもたらし、これは特に現代型の吸入装置を用いるとより簡単に分散することができる。
【００１２】
しかしキャリア粒径を小さくすると、混合物中の活性成分分布と用量再現性に影響を与える流動特性も悪化する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、ドライパウダー吸入製剤においてキャリアとして使用でき、好適な流動特性および分散を促進する構造をもたらすのに十分な大きさの粒子からなる賦形剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、主要キャリア材料でできた顆粒を含むドライパウダー吸入製剤用の賦形剤であって、顆粒が吸入時に、主要キャリア材料の濃度がアントロン反応により測定して２ステージインピンジャー（例えば、Eeweka, UK）のステージ２において少なくとも５％になるように崩壊する賦形剤によって達成される。
【００１５】
主要キャリア材料の濃度は、アントロン反応により測定して２ステージインピンジャーのステージ２おいて好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％である。
【００１６】
かかる賦形剤は、液体結合剤中で例えば液体床式乾燥器または剪断混合器中で、主要キャリア材料を顆粒化し、そうして得られる顆粒を乾燥させることによって得られる。液体結合剤は好ましくは主要キャリア材料の水溶液である。
【００１７】
あるいは液体結合剤は溶媒、特にエタノールでもよい。賦形剤顆粒の特性は液体結合剤の選択によって変動する。溶媒は通常、より早く蒸発するとその結果、より弱い顆粒が生じ、２ステージインピンジャーのステージ２におけるパーセンテージが高くなる。
【００１８】
顆粒の強度は工程パラメーター、例えば液体結合剤(顆粒化液体）の量を変えることによって操作できる。
【００１９】
弱い顆粒ほど、活性成分の分散を促進する構造を有する。というのはそれらは吸入器を通過する際崩壊するからである。
【００２０】
顆粒の乾燥は様々な方法で行うことができる。一般に乾燥操作を速くすると、顆粒が弱くなることが見いだされた。好適な乾燥手段は例えば、オーブンによる。特に好ましいのは、顆粒が運動状態で保持される乾燥、例えば液体床式乾燥器による乾燥である。
【００２１】
賦形剤を形成する顆粒(単独でまたはその他の媒体と組み合わせて)の粒径は５０−１０００μｍである。好ましくは顆粒の粒径は２００−５００μｍである。顆粒の主要幾何的粒径中央値 (primary particle median geometric size) は１〜１７０μｍ、好ましくは１〜１５μｍである。
【００２２】
主要キャリア材料はＤＰＩに好適であることが知られている様々な材料から選択することができ、例えば、単糖類、例えばグルコース、フルクトース、マンノース;これら単糖類由来のポリオール類、例えばソルビトール、マンニトールまたはそれらの一水和物;二糖類、例えばラクトース、マルトース、スクロース、これら二糖類由来のポリオール類、例えばラクチトール、マンニトール、またはそれらの一水和物;オリゴ糖類または多糖類、例えばデキストリンおよびデンプンが挙げられる。
【００２３】
好ましくは主要キャリア材料は、結晶糖、例えばグルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトールまたはスクロースである。かかる糖類は不活性で安全であるからである。もっとも好ましくは、ラクトースを用いる。
【００２４】
本発明はさらに薬理活性成分を肺へ送達するための、該薬理活性成分および本発明の賦形剤を含むドライパウダー吸入製剤に関する。
【００２５】
活性成分は例えば、以下からなる群から選択される：ステロイド、気管支拡張剤、クロモグリク酸、タンパク質、ペプチドおよび粘液溶解薬。あるいは以下からなる群から選択される：催眠薬、鎮静薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬（anti-convulscents）、筋弛緩薬、鎮痙薬、抗菌薬、抗生物質、循環器薬（cardiovascular agents）、血糖降下薬。
【００２６】
さらなる態様によると、本発明は上記の賦形剤の製造方法に関し、該方法は、液体結合剤中で主要キャリア材料を顆粒化する工程およびそのように得られる顆粒を乾燥させる工程を含む。上記と同様の好適な工程パラメーターを適用する。
【００２７】
本発明はその好適な態様において、ドライパウダー吸入製剤における使用のためのラクトース顆粒に関し、該顆粒は吸入時に、主要キャリア材料の濃度がアントロン反応により測定して２ステージインピンジャーのステージ２において少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも２０％となるように崩壊する。かかる顆粒は、ラクトース溶液またはエタノールなどの溶媒中でラクトースを顆粒化し、そのようにして得られる顆粒を乾燥させることによって得られる。活性成分を完成した顆粒に添加する。
【００２８】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【実施例】
【００２９】
本発明の概念を証明するため、粒度分布が200-500μmの顆粒を、粒度分布が2-16μmのα−ラクトース一水和物(DMV International、the Netherlands)から作った。中程度の剪断混合器(Kenwood）を用いて450 gのラクトースを顆粒化した。ラクトース水溶液、水またはエタノールを結合剤として用い、さらに蠕動ポンプ(LKB)を用いた。
【００３０】
塊を1 mmのふるい(screen)(Erweka)にかけ、液体床式乾燥器 (Aeromatic)またはトレー・オーブン(Heraeus)で乾燥させた。200-500 μmの画分を篩振盪機(Retsch)を用いてふるいにかけて調製した。
【００３１】
バッチを表１に要約した。
【表１】
2005530725.tif 000002
【００３２】
アントロン試験によるステージ２のラクトース量の測定は以下のように行う。アントロン溶液は200 mgのアントロンを200 g 硫酸に溶解させることによって調製する。インピンジャーのステージ２において沈積した 1 mlのサンプルを回収し、2 mlのアントロン溶液に添加する。この混合物を１時間放置する。次いで、625 nm のUV 吸光度を測定する。結果を以下の表に示す。微細粒子画分(FPF)は以下に記載するように測定してステージ２に達する活性成分(例えば薬剤)である(表２)。
【００３３】
【表２】
2005530725.tif 000003
【００３４】
顆粒を薬剤、クロモグリク酸ナトリウム(1.8% (W/W))と混合した。混合工程が完了した際、顆粒が最初の形状を維持していることが明らかであった。製剤をインビトロでカットオフ粒径6.4 μmの２ステージインピンジャー、60 1/分およびノボライザー（Novolizer）吸入器(sofotec)を用いて評価した。各ステージの活性成分の量はUV分光法によって測定した(表３)。
【００３５】
【表３】
2005530725.tif 000004
【００３６】
表３は、８バッチの顆粒(７つは本発明によるもので１つは標準(DCL 15 、DMV International、the Netherlands))についてのインビトロ沈積値を示し、詳細には、吸入器、ステージ１、ステージ２(FPF)からの活性成分の回収、内容物の均一性(CU)および相対標準偏差を示す。
【００３７】
顆粒化は、粒子間の液体架橋を形成する粒子表面の液体の分布により測定する。この後、液体が蒸発し、顆粒を形成する粒子を結合させる固体架橋が形成する。
【００３８】
この実験の結果から、顆粒化において分散に用いられる液体の量を減らすと、より弱い顆粒をもたらす潜在的固体架橋の量が減ることが導かれる(バッチ番号５および２）。
【００３９】
混合時間が短いことにより液体の分散が悪いと、より弱い顆粒が生じる(バッチ番号２および３)。
【００４０】
さらに、乾燥速度が遅いと、再結晶においてより大きい結晶が生じる(バッチ番号１，２および４)。液体床式乾燥がより速い。
【００４１】
液体中の固体濃度はラクトースの溶解度が比較的高いために影響をもたらすものではなかった（バッチ番号３，６および７)。
【手続補正書】
【提出日】平成17年4月11日(2005.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
主要キャリア材料からできた顆粒を含むドライパウダー吸入製剤用の賦形剤であって、該顆粒が吸入時に、２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料濃度が少なくとも５％となるように崩壊し、該賦形剤が液体結合剤中で主要キャリア材料を顆粒化し、そのようにして得られる顆粒を乾燥させることによって得られる賦形剤。
【請求項２】
２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも１０％である請求項１の賦形剤。
【請求項３】
２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも２０％である請求項１または２の賦形剤。
【請求項４】
液体結合剤が主要キャリア材料の水溶液である請求項１から３のいずれかの賦形剤。
【請求項５】
液体結合剤が溶媒である請求項１から３のいずれかの賦形剤。
【請求項６】
溶媒がエタノールである請求項５の賦形剤。
【請求項７】
液体結合剤が水である請求項１から３のいずれかの賦形剤。
【請求項８】
乾燥がオーブンにて行われる請求項１から７のいずれかの賦形剤。
【請求項９】
顆粒が運動状態に維持されて乾燥が行われる請求項１から７のいずれかの賦形剤。
【請求項１０】
乾燥が液体床式乾燥器にて行われる請求項９の賦形剤。
【請求項１１】
顆粒の粒径が５０−１０００μｍである請求項１から１０のいずれかの賦形剤。
【請求項１２】
顆粒の粒径が２００−５００μｍである請求項１から１１のいずれかの賦形剤。
【請求項１３】
顆粒の主要幾何的粒径中央値が１−１７０μｍである請求項１から１２のいずれかの賦形剤。
【請求項１４】
顆粒の主要幾何的粒径中央値が１−１５μｍである請求項１から１３のいずれかの賦形剤。
【請求項１５】
主要キャリア材料が以下からなる群から選択される請求項１から１４のいずれかの賦形剤：グルコース、フルクトースおよびマンノースを含む群から選択される単糖類；ソルビトール、マンニトールおよびそれらの一水和物を含む群から選択される、単糖類由来のポリオール；ラクトース、マルトースおよびスクロースを含む群から選択される二糖類；ラクチトール、マンニトールおよびそれらの一水和物を含む群から選択される二糖類由来のポリオール；デキストリンおよびデンプンを含む群から選択されるオリゴ糖類または多糖類。
【請求項１６】
主要キャリア材料が結晶糖である請求項１から１５のいずれかの賦形剤。
【請求項１７】
結晶糖がグルコース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびスクロースを含む群から選択される、請求項１６の賦形剤。
【請求項１８】
顆粒の主要キャリア材料がラクトースである請求項１から１７のいずれかの賦形剤。
【請求項１９】
薬理活性成分および請求項１から１８のいずれかの賦形剤を含む、活性成分を肺へ送達するためのドライパウダー吸入製剤。
【請求項２０】
活性成分が、ステロイド、気管支拡張剤、クロモグリク酸、タンパク質、ペプチドおよび粘液溶解薬からなる群から選択される、請求項１９のドライパウダー吸入製剤。
【請求項２１】
活性成分が、催眠薬、鎮静薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、抗菌薬、抗生物質、循環器薬および血糖降下薬からなる群から選択される、請求項１９のドライパウダー吸入製剤。
【請求項２２】
液体結合剤中で主要キャリア材料を顆粒化する工程およびそれによって得られる顆粒を乾燥させる工程を含む、請求項１から１８のいずれかの賦形剤の製造方法。
【請求項２３】
２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも５％となるように顆粒が吸入時に崩壊することを特徴とする、ドライパウダー吸入製剤に使用するためのラクトース顆粒。
【請求項２４】
２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも１０％となる、請求項２３のラクトース顆粒。
【請求項２５】
２ステージインピンジャーのステージ２における主要キャリア材料の濃度が少なくとも２０％となる、請求項２３のラクトース顆粒。
【請求項２６】
気道の疾患の治療用ドライパウダー吸入製剤の調製のための請求項２２の方法により製造された賦形剤。
【国際調査報告】
2005530725.tif 000005
2005530725.tif 000006
2005530725.tif 000007
2005530725.tif 000008