(57)【要約】温血動物、とりわけ小児を含むヒトにおける吐気および/または嘔吐の治療および制御用の経口トリメトベンズアミド組成物および方法を開示する。本発明の経口トリメトベンズアミド組成物および方法は、200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である。さらに、約300gmのトリメトベンズアミドHClを含有する経口組成物は、200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価である。本発明の経口小児用トリメトベンズアミド組成物および方法は、約100mgの投与量で投与したときに、200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効であると信じている。さらに、約120gmのトリメトベンズアミドHClを含有する経口小児用組成物は、約100mgの投与量で投与したときに、200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価であると信じている。
2005518432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリメトベンズアミドと適切な製薬用賦形剤を含む吐気および/または嘔吐の治療および制御用の経口トリメトベンズアミド組成物であって、吐気および/または嘔吐の治療および制御における200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくともおよそ同等に有効であることを特徴とする経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項２】
前記トリメトベンズアミドが300mgよりも多い量で存在する、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項３】
前記トリメトベンズアミドが、325mg、350mg、375mg、400mg、425mgおよび450mgからなる群から選ばれた量で存在する、請求項２記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項４】
前記トリメトベンズアミドが塩酸トリメトベンズアミドである、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項５】
前記組成物における平均PKパラメーターが、前記200mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤における平均PKパラメーターよりも大である、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項６】
前記経口トリメトベンズアミド組成物が、前記トリメトベンズアミドを粒状化し、そして前記製薬用賦形剤を粒状化トリメトベンズアミドと混合する方法によって製造される、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項７】
前記経口トリメトベンズアミド組成物が、前記トリメトベンズアミドを前記製薬用賦形剤と混合する方法によって製造される、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項８】
前記経口トリメトベンズアミド組成物が２種以上の製薬用賦形剤を含有する、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項９】
前記製薬用賦形剤が澱粉、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムである、請求項８記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１０】
トリメトベンズアミドと適切な製薬用賦形剤を含む吐気および/または嘔吐の治療および制御用の経口トリメトベンズアミド組成物であって、吐気および/または嘔吐の治療および制御における200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤とおよそ生物学的に等価であることを特徴とする経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１１】
前記トリメトベンズアミドが約300mgの量で存在する、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１２】
前記トリメトベンズアミドが塩酸トリメトベンズアミドである、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１３】
前記組成物における平均PKパラメーターが、前記200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤における平均PKパラメーターとおよそ等価である、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１４】
前記経口トリメトベンズアミド組成物が、前記トリメトベンズアミドを粒状化し、そして前記製薬用賦形剤を粒状化トリメトベンズアミドと混合する方法によって製造される、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１５】
前記経口トリメトベンズアミド組成物が、前記トリメトベンズアミドを前記製薬用賦形剤と混合する方法によって製造される、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１６】
前記経口トリメトベンズアミド組成物が２種以上の製薬用賦形剤を含有する、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１７】
前記製薬用賦形剤が澱粉、ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムである、請求項１６記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１８】
吐気および/または嘔吐の治療および制御用の経口トリメトベンズアミド組成物であって、トリメトベンズアミドと製薬上許容し得る賦形剤を含み、温血動物に経口投与した後に、温血動物に200mg筋肉内投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成された血漿(暴露)値と少なくともおよそ同等以上である血漿(暴露)値を達成することを特徴とする経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項１９】
前記トリメトベンズアミドが約300mgの量で存在する、請求項１記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【請求項２０】
前記トリメトベンズアミドが約300mgよりも多い量で存在する、請求項１０記載の経口トリメトベンズアミド組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
米国特許出願
米国特許のためのこの出願は、U.S.C., Title 35, §111 (b)による仮出願として出願された。
【０００２】
技術分野
本発明は、温血動物、とりわけヒトにおける吐気（nausea）および/または嘔吐（vomiting or emesis）の治療および制御において有用な経口トリメトベンズアミド組成物および方法に関する。
【０００３】
背景技術
吐気および嘔吐の過程は、嘔吐中枢内に位置する化学レセプター誘因領域(“CTZ”)によって調節される。嘔吐中枢は、延髄内に位置する。化学レセプター誘因領域は、嘔吐の主たる誘因である。化学レセプター誘因領域は先ず嘔吐中枢を刺激して嘔吐を誘発させなければならないので、化学レセプター誘因領域自体は嘔吐を誘発させることはできない。
さらに、化学レセプター誘因領域、嘔吐中枢および胃腸管内に存在し、セロトニン(5-HT3)、ドーパミン(D2)、ヒスタミン(H1)、アセチルコリン(Ach)およびオピオイド類(オピオイド)のような神経伝達物質に刺激されたときに吐気および嘔吐経路を誘発させ得る数種のレセプター類、例えば、5-HT3レセプター、D2レセプター、H1レセプター、Achレセプターおよびオピオイドレセプターが存在する。
嘔吐中枢が刺激されると、嘔吐応答の初期の徴候は多くの場合吐気に関与し、胃の調子が落ち、胃の蠕動が低下するかあるいは無くなり、十二指腸および上部空腸の調子が上昇して、その内容物が逆流するようになる。最終的には、胃の上部が緩和し幽門が収縮し、  隔膜筋と腹筋の同時収縮が胃内容物の排出をもたらす。Goodman and Giliman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill Heath Care Divisions, New York, pp. 928 1995)。
吐気および嘔吐は、術後患者並びに化学療法および放射線治療を受けている人々においては一般的な症状である。また、吐気および嘔吐は、妊娠中、さらには、胃腸炎、尿毒症、電解質および内分泌撹乱に苦しんでいる人々あるいは他の化学嘔吐薬を投与されている人々においても一般的である。これらの血行性嘔吐物質以外に、吐気および嘔吐は、運動、疼痛、心理状態、触覚咽頭衝撃、膨張、頭蓋内圧および迷路撹乱のような求心性刺激によっても、人々の間で誘発され得る。
【０００４】
塩酸トリメトベンズアミドは、およそ1960年代以来市場において入手可能になっている処方薬である。塩酸トリメトベンズアミドは、吐気および嘔吐の治療および制御に使用されている。塩酸トリメトベンズアミドは、塩酸N-[2-(ジメチルアミノ)-エトキシ]-3,4,5-トリメトキシベンズアミドであり、約424.93の分子量を有する。塩酸トリメトベンズアミドの化学構造は、(CH3)2 N-CH2 CH2 O CH2 NHC OCH3 OCH3 OCH3 O・HCl、即ち、下記のとおりである：
【化１】
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FDAによれば、塩酸トリメトベンズアミドは、術後の吐気並びに胃腸炎に関連する嘔吐と吐気に対して有効であり、一般に、“インフルエンザ(Flu)”および他の疾病または症状を有する患者に処方される。トリメトベンズアミドは、(1) 嘔吐衝動が嘔吐中枢に搬送される延髄内の化学レセプター誘因領域の嘔吐刺激を抑制することおよび(2) D2ドーパミンレセプターと5-HT3セロトニンレセプターを拮抗化させることによって吐気および嘔吐を制御または軽減させるものと信じられている。塩酸トリメトベンズアミドは多年に亘って広く利用可能であるにもかかわらず、FDAによって承認されている経路および投与量剤形は、100mgと250mgのカプセル；100mgと250mgの座薬；並びに、注射可能物としての2-mlアンプルおよび事前充填シリンジ中並びに20-mlバイアル中の100mg/mlのみである。注射可能剤形は、筋肉内投与のみを意図しており、静脈内使用は推奨されていない。
【０００５】
塩酸トリメトベンズアミドの通常の経口投与量は、医師によって決定されるような、１日当り３または４回服用する１カプセル(100-ミリグラムまたは250-ミリグラム)である。推奨されている直腸投与量は、医師によって決定されるような、１日当り３または４回の直腸内に挿入した１座薬(100-ミリグラムまたは200-ミリグラム)である。推奨されている注射可能な投与量は、筋肉内による1日３または４回の2-ml(200-ミリグラム)である。投与後、およそ30％〜50％の薬物が48〜72時間で変化しないまま尿中に排泄されると信じられておる。報告されている塩酸トリメトベンズアミドの吐気および嘔吐の制御における時間/作用プロフィールは、下記のとおりである：
作用開始      ピーク          持続時間
経口(PO)        10〜40分      未知            3〜4時間
IM              15〜35分      未知            2〜3時間
直腸            10〜40分      未知            3〜4時間
市場に出されている殆どの処方薬は、商標(専用名、ブランド名または特定名とも称する)が付けられ、これら製品を特定の製造業者が独占的に製造し販売しているものとして識別されている。米国においては、通常、これらの名称は、特許局によって商標として登録され；それによって、登録者にその名称使用によるある種の法的権利が与えられる。商標は、添加剤を含むまたは含まない単独の活性成分を含有する製品についても登録し得る。
塩酸トリメトベンズアミドも異なってはいない。その市場導入は処方薬として数10年も前になされているので、塩酸トリメトベンズアミドは、種々の商標名、例えば、Arrestin、Benzacot、Brogan、Stemetic、Tebamide、Tegamide、T-Gen、Ticon、Tigan(登録商標)、Tiject-20、Triban、TribenzaganおよびTrimazideとして販売されている。
【０００６】
塩酸トリメトベンズアミドにおいて最も認識されているブランド名の１つは、Tigan(登録商標)である。これは、カプセル、座薬および注射の投与量剤形で入手し得る。経口使用のための各Tigan(登録商標)カプセルは、不透明な青色キャップと不透明な白色本体を有し、100mgまたは250mgのいずれかに等価の塩酸トリメトベンズアミドを含有している。また、各Tigan(登録商標)カプセルは、FD & C ブルーNo.1、FD & C レッドNo.3、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉および二酸化チタンも不活性成分として含む。各Tigan(登録商標)座薬は、ポリソルベート 80、白蝋およびプロピレングリコールモノステアレートを配合した基剤中に100 mgまたは200mgいずれかの塩酸トリメトベンズアミドと2％のベンゾカインを含有する。筋肉内注射用の各Tigan(登録商標)アンプルは、防腐剤としての0.2％のパラベン類(メチルおよびプロピル)、緩衝剤としての1mgのクエン酸ナトリウムと0.4mgのクエン酸を配合し且つ水酸化ナトリウムで約5.0にpH調整した200mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。筋肉内注射用の各Tigan(登録商標)複数回投与量バイアルは、防腐剤としての0.45％のフェノール、緩衝剤としての0.5mgのクエン酸ナトリウムと0.2mgのクエン酸を配合し且つ水酸化ナトリウムで約5.0にpH調整した1ミリリットル当り100mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。各Tigan(登録商標)使捨てシリンジは、防腐剤としての0.45％のフェノール、緩衝剤としての1mgのクエン酸ナトリウムと0.4mgのクエン酸、安定剤としての0.2mgのエデト酸二ナトリウムを配合し且つ水酸化ナトリウムで約5.0にpH調整した2ミリリットル当り200mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。
【０００７】
しかしながら、1979年、FDAは、1979年1月9日付けの連邦公報において、100mgおよび250mgを含有するトリメトベンズアミドカプセルが200-ミリグラム筋肉内投与量とおよそ生物学的に等価性でなく、吐気および嘔吐を有効に治療または制御するのに必要な血漿レベルを達成していないことを国民に勧告する公示を発表した。このFDA 1月9日付き公示は、100mgおよび250mgを含有するトリメトベンズアミドカプセルは、ぞれぞれ、200mgおよび400mgに再調合して200-ミリグラム筋肉内投与量とのおよその生物学的等価性を達成しなければならないと国民に対してさらに勧告している。さらに詳細には、1979年1月9日付き連邦公報におけるFDA公示は、下記のように声明していた：
この通知は、これらの薬物製品において有効な血漿レベルを得るためには、200ミリグラムの筋肉内または400ミリグラム経口投与量が必要であること、さらに、カプセル投与量剤形の販売条件の１部として、現在の100ミリグラムまたは250ミリグラム含有カプセルは、それぞれ、200ミリグラムまたは400ミリグラムに再調合しなければならない、    ことを声明する。経口と非経口のトリメトベンズアミドは生物学的に等価ではない。トリメトベンズアミドの400ミリグラム経口投与量が200-ミリグラム筋肉内投与量におよそ等価の血漿レベルを与える。経口投与トリメトベンズアミドの全身生体利用性は、恐らくは遅い吸収性と急速な肝臓代謝(最初の通過効果)のために、筋肉内投与薬物の生体利用性の約60パーセントである。この差異は、非経口投与と比較したとき、経口投与後の血漿濃度曲線における消失ピーク血漿レベルと消失領域として明らかに示されている。
【０００８】
23年よりも前に出されたこのFDA公示にもかかわらず、現在のところ、200-ミリグラム筋肉内投与量とおよそ生物学的に等価であるかあるいは吐気および嘔吐の治療または制御に有効な血漿レベルを達成する経口トリメトベンズアミド投与量は利用可能ではない。さらに、100-ミリグラム筋肉内投与量とおよそ生物学的に等価であるかあるいは小児患者における吐気および嘔吐の治療または制御において有効な血漿レベルを達成する現在入手し得る経口小児トリメトベンズアミド投与量も現在利用可能ではない。FDAが100mgと250mgのトリメトベンズアミドを含有するカプセルは再調合しなければならないと決定した事実を考慮すれば、200-ミリグラム筋肉内投与量とおよそ生物学的に等価であるかあるいはそれより優れている、即ち、吐気および/または嘔吐、とりわけ術後吐気並びに胃腸炎に関連する嘔吐および吐気の治療および制御において有効な血漿レベルを達成し得る経口トリメトベンズアミド投与量、即ち、FDAにより承認された指示に対する明確な要求が存在する。また、100-ミリグラム筋肉内投与量とおよそ生物学的に等価であるかあるいはそれより優れている、即ち、小児患者における吐気および/または嘔吐の治療および制御において有効な血漿レベルを達成し得る経口小児トリメトベンズアミド投与量対する明確な要求も存在する。
発明の概要
【０００９】
本発明は、トリメトベンズアミド技術における上述の欠点および不利益を、温血動物、とりわけ小児を含むヒトにおける吐気および/または嘔吐の治療および制御において有用な新規な経口トリメトベンズアミド組成物および方法の発見によって克服し軽減する。
一般に、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物および方法は、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である。換言すれば、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物および方法は、200mg投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成される血漿(暴露)レベルと少なくともおよそ同等またはそれ以上である、吐気および/または嘔吐の治療および制御における有効な血漿(暴露)レベルを達成する。さらにまた、経口投与後、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物および方法は、上記筋肉内(I.M.)投与量剤形におけるのと極めて同様な速度でトリメトベンズアミドの最高濃度と排出に達する。
全く驚くべきことに、約300mgのトリメトベンズアミド経口投与量が200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価であるのに対し、約400ミリグラムのトリメトベンズアミド経口投与量はそうでないことを発見した。連邦公報におけるFDA1979年公示にもかかわらず、全く予想外に、約400mgのトリメトベンズアミド経口投与量の生物学的等価性(PK)パラメーターが200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤における相応する生物学的等価性(PK)パラメーターよりも特異的におよそ少なくとも約20％高いことを発見した。
さらに詳細には、驚くべきことに、上記の平均最高濃度(Cmax)は、上記200mg I.M.注射および約300mg含有カプセル(200mg I.M.注射および約300mg含有カプセルにおいて、それぞれ、3728.79±997.385mcg/Lおよび3816.94±1355.016mcg/Lの平均±SD最高血漿トリメトベンズアミド濃度を有する)の投与後に匹敵し得ることを見出した。しかしながら、4×100mgカプセルおよび約400mg含有カプセル(4×100mgカプセルおよび400mg含有カプセルにおいて、それぞれ、5197.73±1534.570mcg/Lおよび5211.23±1788.106mcg/Lの平均±SD最高血漿トリメトベンズアミド濃度を有する)の投与後においては、平均Cmaxは、上記200mg I.M.注射後の平均Cmaxよりもおよそ39％高かった。
【００１０】
また、驚くべきことに、暴露の尺度であるAUClastおよびAUC0-infが、上記200mg I.M.注射および300mgカプセルそれぞれにおける10123.78±1708.292mcg*hr/Lおよび9460.65±2429.683mcg*hr/LのAUClastの平均±SD値並びに10465.00±1807.731mcg*hr/Lおよび10218.11±2690.333mcg*hr/LのAUC0-infの平均±SD値によって明らかなように、上記200mg I.M.注射および約300mg含有カプセルにおいて匹敵し得ることも発見した。4×100mgカプセルおよび約400mg含有カプセル(4×100mgカプセルおよび400mg含有カプセルにおいて、それぞれ、12426.04±3335.331mcg*hr/Lおよび12667.77±3433.118mcg*hr/LのAUClast並びに13493.38±3694.251mcg*hr/Lおよび13647.39±3760.144mcg*hr/LのAUC0-infの平均±SD値を有する)の投与後の平均AUClastおよびAUC0-infは、上記200mg I.M.注射後のそれよりもおよそ20％高かった。
さらにまた、驚くべきことに、排出半減期(T1/2)が、それぞれ上記200mg I.M.、300mgカプセル、400mgカプセルおよび4×100mgカプセルにおいて6.8±1.74hr、7.8±2.37hr、7.4±2.02hrおよび8.0±2.32hrの平均±SD値を有する全ての投与量剤形に亘って同様であることも発見した。
即ち、本発明の特異な経口トリメトベンズアミド製剤および方法は、温血動物、とりわけヒトに経口投与したとき、少なくとも増強された薬物生体利用性、血漿(暴露)レベルおよび吐気および/または嘔吐の治療および制御の点において、従来入手し得る経口トリメトベンズアミド製剤によって得られた結果よりも著しく優れた結果を生ずる。
【００１１】
本発明は、カプセル、カプレット、錠剤、粉末剤および液剤のような任意の経口トリメトベンズアミド投与量剤形並びにFDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である力価を意図するが、好ましい経口トリメトベンズアミド製剤は、カプセル剤形であり、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg等のような約300mg〜約400mgまたはそれ以上の範囲の投与量力価を有する。
本発明に従うとりわけ好ましい経口トリメトベンズアミド投与量剤形は、約300mgのトリメトベンズアミドを含有し且つ温血動物、とりわけヒトに経口投与したときに、200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤とおよそ生物学的に等価であるカプセルである。
本発明の経口トリメトベンズアミド製剤がFDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と有効性において少なくともおよそ生物学的に等価であるかまたはそれよりも優れており且つ従来市場において入手し得る経口トリメトベンズアミド製剤よりも有効性において優れていることを例証するために、評価した平均PKパラメーターおよび推定したPKパラメーターを下記の表１において報告する。詳細には、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤並びに約300mgおよび約400mgの投与量力価を有する本発明の経口トリメトベンズアミド製剤における評価平均PKパラメーター、並びに約325mg、約350mg、約375mg投与量の投与量力価を有する本発明の経口トリメトベンズアミド製剤における推定平均PKパラメーターを下記の表１において比較している。
【００１２】
【表１】
2005518432.tif 000004
【００１３】
さらに、本発明の経口小児用トリメトベンズアミド組成物および方法も、約100mg投与量で投与したときに、FDA承認筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効であると信じている。換言すれば、本発明の経口小児用トリメトベンズアミド組成物および方法は小児患者における吐気および/または嘔吐の治療および制御において有効な血漿(暴露)レベルを達成し、このレベルは、約100mg投与量で投与したときに、FDA承認筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成される血漿(暴露)レベルと少なくともおよそ同等であると信じている。さらにまた、本発明に従う約120mgのトリメトベンズアミド経口小児投与量も約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価であると信じている。
小児生物学的等価性の証しとしては、本発明に従う約120mgのトリメトベンズアミド経口小児用投与量における推定平均PKパラメーターが約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤における平均PKパラメーターに匹敵し得る。上記の表１を参照されたい。さらに詳細には、本発明に従う約120mgのトリメトベンズアミド経口小児用投与量における推定平均最高濃度(Cmax)が約1908.47mcg/Lであるのに対し、約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤における平均最高濃度(Cmax)は約1864.40mcg/Lである。さらに、平均Tmax (hr)および平均AUC0-inf (mcg*hr/L)は、約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と約120mgを含有するカプセルにおいて匹敵し得る。上記の表１によれば、約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤における平均Tmax (hr)および平均AUClast値は、それぞれ、約0.54時間および約5232.50mcg*hr/Lであり、本発明に従う約120mgのトリメトベンズアミド経口小児用投与量における推定平均Tmax (hr)および平均AUC0-inf (mcg*hr/L)は、それぞれ、約0.78時間および約5109.06mcg*hr/Lである。
即ち、本発明の特異な経口小児用トリメトベンズアミド製剤および方法は、小児に経口投与したとき、少なくとも増強された薬物生体利用性、血漿(暴露)レベルおよび小児患者における吐気および/または嘔吐の治療および制御における有効性の点において、従来入手し得る経口小児用トリメトベンズアミド製剤によって得られた結果よりも著しく優れたまたは高い結果を生ずるものと信じている。さらにまた、本発明は、カプセル、カプレット、錠剤、粉末剤および液剤のような任意の経口小児用トリメトベンズアミド投与量剤形並びに約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である任意の力価、例えば、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg、200mg、220mgおよび240mgの経口小児用力価を意図するが、とりわけ好ましい経口小児用トリメトベンズアミド投与量製剤は、カプセル剤形であって約120mgのトリメトベンズアミド投与量力価を有し且つ約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤とおよそ生物学的等価性である投与量剤形である。
【００１４】
また、本発明によれば、上記経口トリメトベンズアミド製剤は、少なくとも約24ヶ月またはそれ以上に亘って安定であり、さらに、完全ではないが、トリメト安息香酸およびトリメトベンズアミド酸化生成物のような不純物を事実上含まない。
また、本発明は、温血動物、とりわけ小児を含むヒトにおける吐気および/または嘔吐の治療および制御方法も意図する。本発明によれば、上記経口トリメトベンズアミド投与量剤形を、好ましくは単回カプセルのようなカプセル剤形または必要に応じて１日３回もしくは4回の他の単回経口投与量剤形で、処方医師に従って経口投与して吐気および/または嘔吐を治療し制御する。また、そのような方法は、本発明のトリメトベンズアミド投与量剤形を、好ましくは単回カプセルのようなカプセル剤形または必要に応じて１日３回もしくは4回の他の単回経口投与量剤形で、成人において約200mgの投与量で投与したときまたは小児において約100mgの投与量で投与したときにそれぞれ200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤とおよそ匹敵するかまたはそれより優れている血漿(暴露)レベルを達成するような投与量力価において経口投与して成人および小児における吐気および/または嘔吐を治療し制御することも意図する。
また、本発明によれば、経口小児用トリメトベンズアミド投与量剤形は、好ましくは単回カプセルのようなカプセル剤形または他の単回投与量剤形で、以下のようにして経口投与する。体重30〜90lbs (13.6〜40.8kg)の小児：1または2小児用力価の剤形、例えば、120mg等、処方小児科医に従う必要に応じてのt.i.d.またはq.i.d.。
【００１５】
また、本発明は、温血動物、とりわけ小児を含むヒトにおける吐気および/または嘔吐を治療し制御するように患者を指導する方法も意図する。本発明によれば、患者を、好ましくは好ましくは単回カプセルのようなカプセル剤形または他の単回経口投与量剤形の本発明の経口トリメトベンズアミド投与量剤形を必要に応じて１日３回または４回服用して吐気および/または嘔吐を治療し制御するように指導する。また、本発明によれば、患者を、好ましくは単回カプセルのようなカプセル剤形または他の単回経口投与量剤形で、必要に応じて１日３回もしくは4回、成人において約200mgの投与量で投与したときまたは小児において約100mgの投与量で投与したときにそれぞれ200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤とおよそ匹敵するかまたはそれより優れている血漿(暴露)レベルを達成するような投与量力価で本発明の経口トリメトベンズアミド投与量剤形を服用して成人および小児における吐気および/または嘔吐を治療し制御するように指導する。
即ち、今や、本発明が、任意の投与量剤形で且つ温血動物、とりわけヒトにおける吐気および/または嘔吐の治療および制御において200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくともおよそ生物学的に等価であるかまたはそれよりも優れている任意の力価での任意の経口トリメトベンズアミド製剤を意図するものであることは当業者にとって明らかとなろう。また、今や、本発明が、任意の投与量剤形での且つ小児における吐気および/または嘔吐を治療し制御するために約100mgの投与量で投与したときにFDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくともおよそ生物学的に等価であるかまたはそれよりも優れている任意の力価での任意の経口小児用トリメトベンズアミド製剤を意図するものであることも当業者にとって明らかとなろう。
さらに、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物は、トリメトベンズアミドに任意の適切な製薬用賦形剤、例えば、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、二塩基性リン酸カルシウムおよび微結晶性セルロースを配合して混合物を調製することによって製剤化し得、その後、この混合物を使用して、カプセル、錠剤、カプレット、粉末および液剤のような経口投与量剤形を製造することができる。
【００１６】
従って、本発明の１つの目的は、従来技術の欠点を克服し、経口トリメトベンズアミド投与量剤形において重要で且つ満たされていない要求を十分に満たす新規な投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、有効な抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達しそれによって従来技術の差し迫った要求を実質的に満たすことのできる経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成される血漿(暴露)レベルと少なくともおよそ同等かまたはそれよりも高い血漿(暴露)レベルを達成する抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。また、本発明の１つの目的は、約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成される血漿(暴露)レベルと少なくともおよそ同等である血漿(暴露)レベルを達成する抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口小児用投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、温血動物、とりわけヒトにおける吐気および/または嘔吐の治療および制御において200mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である抗嘔吐-抗吐気小児用トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、200mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価である抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、約100mgの投与量で投与して小児における吐気および/または嘔吐を治療し制御したときのFDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口小児用投与量剤形および方法を提供することである。
【００１７】
本発明のもう１つの目的は、約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価である抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口小児用投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、温血動物、とりわけ小児患者を含むヒトにおいて血行性嘔吐物質または求心性刺激によって誘発される嘔吐および吐気を有効に治療し制御するのに有用な抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、術後患者における嘔吐および吐気を有効に治療し制御するのにまた胃腸炎誘発性嘔気を有効に治療し制御するのに有用な抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、化学療法誘発性の嘔吐および嘔気を有効に治療し制御するのに有用な抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、放射線誘発性の嘔吐および嘔気を有効に治療し制御するのに有用な抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、直ちに放出して抗嘔吐-抗嘔気療法を必要としている温血動物、とりわけ小児を含むヒトに即座の抗嘔吐-抗吐気治療を提供する抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド量を伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、吐気および/または嘔吐の治療および制御において、温血動物、とりわけ小児を含むヒトによる経口消費のためにカプセル剤形で提供し得る経口抗嘔吐-抗吐気トリメトベンズアミド投与量剤形を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、安全で且つ良好に寛容される有効抗嘔吐-抗嘔気量のトリメトベンズアミドを伝達し得る経口投与量剤形および方法を提供することである。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、例示目的で選択し、添付図面、以下の詳細な説明および実施例において示す本発明の実施態様の詳細な説明からより良好に理解され認識され得るであろう。従って、本発明を例示する特定の実施態様は、例示としてのみであり、本発明を限定するものとしてみなしてはならないことを理解すべきである。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の上記および他の目的、利点および特徴、並びに本発明を実施する方法は、好ましい例としての実施態様を例示する添付図面に関連して述べる以下の本発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかとなるであろう。
本発明および本発明の付随する多くの利点を例示し且つより完全な認識を提供するために、以下の詳細な説明は、温血動物、とりわけ小児を含むヒトにおける吐気および嘔吐の治療および制御において有用な新規な経口トリメトベンズアミド組成物および方法に関連して述べる。
【００２０】
任意の製薬上許容し得るトリメトベンズアミド形、即ち、遊離塩基またはその製薬上許容し得る塩、例えば、塩酸トリメトベンズアミド、臭素酸トリメトベンズアミド、酢酸トリメトベンズアミド、トリメトベンズアミド水和物、トリメトベンズアミドメシラート等を使用することができる。
トリメトベンズアミドは、全身治療に有効な抗嘔気または抗嘔吐量のトリメトベンズアミドをその無毒性製薬上許容し得る経口担体と一緒に含む経口投与量剤形として製剤化することによって、温血動物に好都合に経口投与して全身治療としての抗吐気または抗嘔吐応答を引出すことができる。前述したように、トリメトベンズアミドは、遊離塩基の形または製薬上許容し得る塩の形で使用し得る。ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、二塩基性リン酸カルシウムおよび微結晶性セルロースのような適切な無毒性製薬上許容し得る経口賦形剤または担体は、経口薬製剤の当業者にとっては明白なことである。当業者でなければ、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th edition, 2000と題した教科書を参照されたい、該文献は、その全体を参考として本明細書に引用する。適切な担体の選定は、選択するまたは必要とする特定の経口投与量剤形の正確な性質、例えば、トリメトベンズアミドを経口カプセル、経口錠剤、経口カプレット、経口液剤または他の経口剤形のいずれに製剤化すべきかどうかによることを理解すべきである。本発明に従う好ましい経口投与量剤形は、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび澱粉を製薬用賦形剤として配合したトリメトベンズアミド、とりわけ塩酸トリメトベンズアミドを含有するカプセルである。従って、本発明は、任意の形のトリメトベンズアミドと任意の適切な製薬用の賦形剤を使用して経口トリメトベンズアミド投与量剤形を製造し、本発明の目的を達成することを意図するものであることを理解すべきである。
【００２１】
当業者であれば、トリメトベンズアミドの全身治療に有効な抗吐気または抗嘔吐量が患者の年齢、サイズ、体重および一般的身体状況によって変化し得ることは承知していることである。典型的には、この投与量レベルは、他の投与方法、例えば、経口、直腸または皮下において現在使用されている投与量レベルに対するよりも静脈内投与において期待される投与量レベルに類似する。
実際には、選択する治療用組成物は、通常、全身治療に有効な量のトリメトベンズアミドを含有するような投与量単位剤形で調製する。特定の場合は、投与量単位または複数投与量単位の画分を使用し得る。典型的には、投与量単位は、カプセルまたは他の経口単位投与量剤形当り少なくとも約300mg〜約400mgまたはそれ以上のトリメトベンズアミドを伝達するように調製し(例えば、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg等)、これらは好ましいタイプの組成物である。小児に関しては、投与量単位は、カプセルまたは他の経口単位投与量剤形当り少なくとも約120mg〜約200mgまたはそれ以上のトリメトベンズアミドを伝達するように調製し(例えば、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、175mg、180mg、200mg、220mg、240mg等)、これらは好ましいタイプの小児用組成物である。
本発明の例としての経口トリメトベンズアミドカプセルの配合を下記の表２に示す。表２に示す経口トリメトベンズアミド配合の各々における各量は、後の実施例５の表７において報告する標準製造用配合物に基づく。
【００２２】
【表２】
2005518432.tif 000005
【００２３】
上述したように、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物および方法は、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である。本発明の経口トリメトベンズアミド組成物および方法は、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成される血漿(暴露)レベルと少なくともおよそ同等である血漿(暴露)レベルを達成するのみならず、最高濃度に達する時間およびトリメトベンズアミドの排出は、上記経口および筋肉内(I.M.)投与量剤形において類似している。しかも、本発明に従う経口製剤のトリメトベンズアミドの約300mgの経口投与量は、200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価である。
また、上述したように、本発明の経口小児用トリメトベンズアミド組成物および方法は、およそ100mg投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と少なくとも同等に有効である。本発明の経口小児トリメトベンズアミド組成物および方法は、およそ100mg投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤によって達成される血漿(暴露)レベルと少なくともおよそ同等またはそれ以上である血漿(暴露)レベルを達成するのみならず、最高濃度に達する時間およびトリメトベンズアミドの排出は、上記経口および筋肉内(I.M.)投与量剤形において類似している。しかも、本発明に従う経口製剤のトリメトベンズアミドの約120mgの経口小児用投与量は、約100mgの投与量で投与したときに、FDA承認200 mg筋肉内(I.M.)トリメトベンズアミドHCl注射可能製剤と特異的におよそ生物学的に等価である。
【００２４】
“生物学的に等価(bioequivalent)”、“生物学的同等性(bioequivalence)”および“生物学的等価性(bioequivalency)”なる用語は、本明細書においては、同じような実験条件下で試験したときに匹敵し得る生体利用性を発揮する医薬上等価の製品を説明するのに互換的に使用する。また、これらの用語は、§ 550(j)(7)(B)および21 CFR § 320.24に記載されている条件を含むU.S. Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984によりこれらの用語に付せられた定義および概念にも整合させて使用する(該法令は、その全体を参考として本明細書に引用する)。
このように、生成物学的同等性は、本明細書において使用するとき、２つ以上の薬物製品または製剤からの同じ薬物物質の等価の放出(これらの製品または製剤から等価の吸収速度および度合をもたらす)を称する。換言すれば、１つの薬物製品が化学的に同一であり且つもう１つの薬物製品と同じ速度と度合で作用部位に伝達される薬物物質を含有するとするならば、その場合は、その製品は等価である。生物学的同等性を定義する方法は、CFR 320.24に見出され得、(1) 薬物動態(PK)試験、(2) 薬力学(PD)試験、(3) 比較臨床試験、および(4) 生体外試験を含む(CFR 320.24は、その全体を参考として本明細書に引用する)。勿論、実施例１で例示しているような、使用する試験の選択は、薬物の作用部位および２つの製品によってその部位に伝達された薬物を比較する試験設計の能力による。
“生体利用性(bioavailability)”なる用語も、上記Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984により、とりわけ§ 550(j)(8)(B)においてこの用語に付せられた定義と概念を称し、そのような定義と概念に整合させて使用する(該法令は、その全体を参考として本明細書に引用する)。
【００２５】
本発明の経口組成物は、吐気および/または嘔吐症状を示す患者に安心感を与えるのに有用である。本発明の経口組成物は、吐気および嘔吐の一時緩和的管理を提供するのにも有効である。この経口トリメトベンズアミド組成物は、がんのような致死的な疾病のために化学療法を受けている、おおよそ受けているあるいは化学療法から回復中の患者において有効である。一方、目眩み、乗物酔い、AIDS、食中毒、放射線、並びに吐気、嘔吐またはその関連症候を引起す他の急性または慢性疾病および感染症のような血行性および求心性症状は、本出願において開示する経口トリメトベンズアミド組成物の投与によって有効に治療し管理し得る可能性がある。とりわけ、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物は、胃腸炎によって誘発される吐気を示す患者または術後患者の吐気および嘔吐において並外れた有益な使用を見出している。これらの患者においては(その疾病が何であれ)、上記の組成物は、吐気、嘔吐等の望ましくない症状に安心感を提供する。このように、本発明の経口トリメトベンズアミド組成物は、成人および小児における吐気および嘔吐の制御において有効である。
“制御”または“制御する”なる用語は、本明細書において吐気および嘔吐に関連して使用する場合、互換的に使用し、吐気および嘔吐に関連する症状の発症または重篤度の軽減を称する。
本発明の投与量剤形は、標準の製造方法によって製造し得る。例えば、１つの製造法においては、投与量剤形をトリメトベンズアミドと製薬用希釈剤を混合し、固形層としてプレス加工する。製造法のもう１つの例においては、投与量剤形は、湿式粒状化法によって製造する。湿式粒状化法においては、例えば、トリメトベンズアミドと水を一緒に混合して粒状物を形成させる。他の許容し得る粒状化用流体、例えば、メタノールおよびエタノールのような各種アルコール類、または他の適切な有機溶媒類もこの目的において使用し得る。湿潤粒状物は、その後１夜乾燥させる。その後、乾燥させた粒状物を他の製薬用成分と混合して予備混合マスターブレンドを調製する。次に、この予備混合マスターブレンドを適切なメッシュスクリーンに通してマスターブレンドを得る。その後、カプセルをこのマスターブレンドから充填して所望のトリメトベンズアミド経口投与量剤形を製造する。また、このマスターブレンドを使用して他の適切な経口投与量剤形、例えば、錠剤、カプレット、液剤および粉末剤も調製できる。
【００２６】
以下の実施例は、例示のためのみに提示するものであり、本発明を限定するものとみなすべきではなく、本発明の多くの明らかな変更が、本発明の精神または範囲を逸脱することなしに可能である。
以下の実施例１〜４においては、これら実施例において参照する300mgトリメトベンズアミドカプセルは、実施例５に従い製造し、上記の表２に示した配合を有する。
【００２７】
実施例１
３種の経口Tigan(登録商標)(塩酸トリメトベンズアミド)製剤のTigan(登録商標) I.M.注射可能(塩酸トリメトベンズアミド)製剤と比較した生物学的同等性を評価する無作為単回投与非盲検４方向交叉試験における臨床報告
この試験の主目的は、生体利用性を評価することおよび200 mg筋肉内(I.M.)注射可能製剤と比較した３種の経口塩酸トリメトベンズアミド製剤の生物学的同等性を確認し200 mg筋肉内注射可能製剤と血漿(暴露)等価性であろう塩酸トリメトベンズアミドの経口投与量を決定することであった。
この試験は、無作為単回投与非盲検４方向交叉生体利用性および生物学的同等性試験であった。最低5日のウォッシュアウトが各処置期間の間で必要であった。
表３は、試験対象者の位置付けを要約している。18〜65歳の74名の健常で喫煙しない男性および女性対象者がこの試験に登録された。全部で68名の対象者がプロトコールの全ての要件を完了した。登録違反はなかった。しかしながら、74名の対象者のうちの9名は、対象者初期群の第３期中に試験を開始した。少なくとも１回の試験医薬の投与を受けた74名の対象者全員を安全性解析に含ませた。
各対象者には、試験から何時でも離脱自由である旨告げられた。研究者または治験依頼者も、対象者が病気になるかあるいは彼/彼女の挙動が試験の結果を危うくする場合には、何時でも対処者を試験から外すことができた。試験からの対象者の離脱は、いずれも最終試験報告に記録された。
【００２８】
この試験は、健常対象者における１施設での無作為非盲検4方向交叉試験であった。薬物は、絶食状態で投与された。74名の対象者を試験中に無作為化した。74名の対象者全員が１回以上の試験治薬の投与を受け、従って、安全性評価に含ませた。最初の処置期間の処置１日目に、各対象者を４通りの可能性ある試験処置順序の１つを受けるよう無作為化した。処置群は、順次DCAB、ADBC、BACDまたはCBDAとして投与した４つの処置からなっていた。これらの処置を以下に示す。
処置A：  経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、400mg (4×100mgカプセル)
処置B：  経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、300mg (1×300mgカプセル)
処置C：  経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、400mg (1×400mgカプセル)
処置D：  I.M.注射可能塩酸トリメトベンズアミド、200mg (2ml×100mg/ml)
各処置は、最低５日のウォッシュアウトによって分離された。表３は、薬物暴露の程度を要約する。
【００２９】
【表３】
2005518432.tif 000006
【００３０】
薬物動態学解析において適格であった対象者と比較して、安全性について評価した試験対象者間の人口統計データ間に有意差はなかった。
サイン済みのインフォームドコンセントを各対象者から得た。スクリーニング目的のため、以下の手順が各対象者について必要であり、試験前30日以内に臨床サイトにおいて実施した：病歴、生命徴候、血液および尿についての臨床検査安全性試験、試験前および試驗中の服用薬剤、および女性対象者における血清妊娠試験を含む完全身体検査。
処置中、体温、血圧、心拍および呼吸数を安全性対策としてモニターした。身体検査と臨床検査試験は、試験終了まで繰返した。試験の間中、対象者を何らかの有害事象の発生について観察し、問診した。
1名の対象者は、チェックイン前にのど飴を摂取していた。もう１名の対象者は、スクリーニング時に実施した血清妊娠試験を受けていなかった；しかしながら、彼女は、3年間の閉経後であった。これらのプロトコール例外は認可された。試驗中２名の対象者は、必要な投薬後4時間座ったままではなかったが、試験に影響はなかった。５名の対象者が、繰返しの後試験研究室に戻ることができなかった。これら対象者との接触の試みは、適切に記録された。彼らは追跡調査への喪失とみなした。
血液サンプルを、各対象者から、7-mlのK3-EDTA収集チューブを使用して静脈穿刺により各処置前(0時間)に採取した。追加の血液サンプルは、投与後の約0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16および24時間で採取した。これらの血液サンプルから得た血漿を塩酸トリメトベンズアミド血漿濃度のアッセイに使用した。
サンプル採集は、採血が予定時間の約5％以内で行われなかった場合偏差とみなした。全部で154件のサンプリング時間偏差があった。76の投与前サンプルは、主たる理由として挙げられた薬物投与の遅れにより、投薬の0.5時間以上も前に採血された。78の投与後採血の遅れのうち、その大多数は、最初の0.05時間以内に起っていた。投与後サンプル遅れの主たる理由は、静脈アクセスの難しさおよび採血遅れであった。現実のサンプリング時間をPK解析において使用した。
【００３１】
血漿濃度-時間データを使用して、以下の各処置における薬物動態学パラメーターを決定した：Cmax (最高塩酸トリメトベンズアミド血漿濃度)、Tmax (Cmaxまでの時間)、AUClast (最後の定量可能濃度までの血漿濃度-時間曲線の下の領域)、AUC0-inf (無限領域まで推定した血漿濃度-時間曲線の下の領域)、およびKel (排出期速度定数)。分散解析(ANOVA)は、処置、期間、順序、および評価した順序効果以内に収まった対象者において、対数変換パラメーターAUClast、AUC0-infおよびCmaxについて行った。
トリメトベンズアミド血漿濃度は、200mg I.M.注射と300mgカプセルにおいて、さらに4×100mgカプセルと400mgカプセルにおいて匹敵していた。最高濃度に達する時間は、全ての投与量剤形において同様であった。トリメトベンズアミドの排出は、概して、全ての投与量剤形において同様であった。
200mg I.M.注射、300mgカプセル、400mgカプセルおよび4×400mgカプセル投与後のトリメトベンズアミドの薬物動態学パラメーターを表４に示す。Cmax、AUClastおよびAUC0-infの統計上の比較を表５に示す。
【００３２】
【表４−１】
2005518432.tif 000007
【００３３】
【表４−２】
2005518432.tif 000008
【００３４】
【表５】
2005518432.tif 000009
【００３５】
平均最高濃度Cmaxは、200mg I.M.注射および300mgカプセルの投与後に匹敵しており、200mg I.M.注射および300mgカプセルそれぞれにおいて3728.79±997.385mcg/Lおよび3816.94±1355.016mcg/Lの平均±SD最高血漿トリメトベンズアミド濃度を有していた。4×100mgカプセルおよび400mgカプセルの投与後、平均Cmaxは、200mg I.M.注射後よりもおよそ39％高く、4×100mgカプセルおよび400mgカプセルにおいてそれぞれ5197.73±1534.570mcg/Lおよび5211.23±1788.106mcg/Lの平均±SD最高血漿トリメトベンズアミド濃度を有していた。200mg I.M.注射を検定積として使用しての各経口投与量剤形のCmaxにおける幾何最小2乗平均比および90％信頼区間は、300mgカプセル、400mgカプセルおよび4×100mgカプセルそれぞれにおいて100.0 (93.9%〜106.5％)、136.0 (127.7%〜144.9％)および138.0 (129.5%〜146.9％)であった。Tmaxは、全ての投与量剤形において同様であり、200mg I.M.注射、300mgカプセル400mgカプセルおよび4×100mgカプセルそれぞれにおいて0.50 (0.25〜1.00)hr、0.75 (0.50〜1.50)hr、0.75 (0.50〜1.50)hrおよび0.73 (0.25〜1.25)hrの中央値(範囲値)を有していた。
暴露の尺度、即ち、AUClastおよびAUC0-infは、200mg I.M.注射および300mgカプセルそれぞれにおける10123.78±1708.292mcg*hr/Lと946065±2429.683mcg*hr/LのAUClast平均±SD値および10465.00±1807.731mcg*hr/Lと10218.11±2690.333 mcg*hr/LのAUC0-inf平均±SD値によって明らかなように、200mg I.M.注射および300mgカプセルにおいて匹敵していた。4×100mgカプセルおよび400mgカプセル投与後の平均AUClastおよびAUC0-infは、200mg I.M.注射投与後の平均AUClastおよびAUC0-infよりもおよそ20％高く、4×100mgカプセルおよび400mgカプセルにおいてそれぞれ12426.04±3335.331mcg*hr/Lと12667.77±3433.118mcg*hr/LのAUClast平均±SD値および13493.38±3694.251mcg*hr/Lと13647.39±3760.144mcg*hr/LのAUC0-inf平均±SD値を有していた。200mg I.M.注射を検定積として使用しての各経口投与量剤形のAUClastおよびAUC0-infにおける幾何最小2乗平均比および90％信頼区間は、300mgカプセル、400mgカプセルおよび4×100mgカプセルそれぞれにおいて、AUClastの91.9 (89.5%〜94.5％)、122.2 (118.9%〜125.6％)および120.1 (116.8%〜123.4％)、さらに、AUC0-infの96.0 (93.3%〜98.7％)、127.5 (124.0%〜131.2％)および126.0 (122.5%〜129.6％)であった。ANOVAの結果は、有意の順序効果は存在してないことを示し、処置の順序は試験結果に作用していないことを示唆していた。
【００３６】
AUClastおよびAUC0-infを使用しての200mg I.M.注射に対する各経口投与量剤形の平均±SD生体利用性(F)は、300mgカプセル、400mgカプセルおよび4×100mgカプセルそれぞれにおいて、AUClastの0.62±0.090、0.62±0.111および0.61±0.099、さらに、AUC0-infの0.65±0.093、0.65±0.116および0.64±0.107であった。
排出半減期T1/2は、全ての投与量剤形において同様であり、200mg I.M.注射、300mgカプセル、400mgカプセルおよび4×100mgカプセルそれぞれにおいて6.8±1.74hr、7.8±2.37hr、7.4±2.02hrおよび8.0±2.32hrの平均±SD値を有していた。
全部で28例の有害事象(AE)に直面した。27例は治療緊急性であった。これらのうちの21例は試験処置に関連するものと評価した。関連AEは、すべてトリメトベンズアミドによって生ずることが知られており、主として、重篤度において軽微または中度であった。1例の重篤なAEは、試験処置に関連しない重篤な咽頭炎と判断した。重大なAEはなかった。４処置期間中に報告されたAEのタイプおよび重篤度は、有意に異なっていないようであった。治療緊急性有害事象(AE)の要約を、好ましい医療用語を使用して表６に要約する。
【００３７】
【表６】
2005518432.tif 000010
【００３８】
神経学的不具合が最も頻度多く(15例)、計7名の対象者において8例の頭痛が観察され、そのうちの2例は試験治薬に関連ないと評価した。他の6例の頭痛は、関連の可能性を有し、主として、軽微な重篤度であった。次に最も頻度の多い不具合は、目眩(3例)と知覚障害(3例)であった。神経関連AEの発生率は、これが塩酸トリメトベンズアミドによる既知の有害事象であることを考慮すれば、予想し得ることである。AEの発生率は、他の身体系においては有意差はなかった。４処置期間の間では、認められたAEの発生率に明白な相違はなかった。
最も重篤なAEの発生は、２回以上同じAEを報告した対象者において報告されている。
試験治薬との関連によるAEの発生率は、処置群間で同じようである。前述したように、４治療群すべてにおいて最も頻度多く報告されたAEは、主として軽微な重篤度の頭痛であった：6例は関連の可能性あり、2例は関連なしとして分類した。関連の可能性ありと判断した頭痛の2例は、同じ対象者により２つの別々の処置期間において発生し、それぞれ、中度および軽微な重篤度であった。3症例の目眩のは、中度として分類し；2例は関連の可能性を有し、1例はほぼ確実な関連を有していた。3症例の知覚障害が発生し；全て軽微な重篤度であり、試験治薬との関連の可能性があった。
残りのAEの多くは、主として軽微として報告され(10例)、中度として分類された事象は有意に少なかった(4例)。10例の軽微なAEのうち、2例は関連なしであり、5例は関連の可能性があり、3例はほぼ確実に関連していた。4例の中度のAEのうち、1例は関連なしであり、1例は関連の可能性があり、2例はほぼ確実に関連していた。試験における1例のみのAEを“重篤”として分類した。処置順序DCABに無作為化した1名の対象者は、重篤として分類した咽頭炎を発症したが、これは、試験処置には関連なしと判断し、翌日には何らの後遺症もなく消散した。
【００３９】
6名の対象者が試験から早期に離脱した。これら6名のうちの4名は、有害事象に起因していた。1名の対象者は、2回目の投薬期間後の規則違反のために離脱した。6番目の対象者は、採血の困難性により、1回目の投薬期間後に離脱させた。
早期離脱した4名の対象者のうち、1名の対象者は、200年6月10日に試験の処置期間３の処置B(経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、300mg)を受けた。彼女は、2000年6月14日に軽微な結膜炎を発症し、これをスルファセタミドナトリウムで治療し、2000年6月24日には後遺症なしに消散した。この事象は試験処置とは関連しないものと判断されたが、対象者は、試験への参加を続けないことを選択した。
早期離脱した4名の対象者の2番目は、2000年5月27日に試験の処置期間１の処置B(経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、300mg)を問題なく受けた。彼女は期間２の投薬前の2000年5月31日に発疹を発症した。彼女は、2000年6月3日に試験の処置期間２の処置Aを(経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、400mg)を受けた。期間２の投薬後、発疹は中度と分類され、ベナドリルにより治療した。発疹は、2000年6月18日には後遺症なしに消散した。ベナドリル以外の併用薬を服用した報告はなかった。この事象は、試験処置にほぼ確実な関連を有するものと判断され、対象者は期間３の投薬前に試験から外された。
早期離脱した4名の対象者の３番目は、2000年5月27日の11：37時に試験の処置期間１の処置A(経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、400mg)を受けた。2000年5月27日の16：00時の中度の吐気と嘔吐を示し、これは、2000年6月4日に後遺症なしに消散した。医療の介入は必要無かった。このAEは、試験処置にほぼ確実な関連を有するものと判断された。対象者は、試験のさらなる参加から外された。
早期離脱した4名の対象者の４番目は、、2000年6月10日に試験の処置期間３の処置A(経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、400mg)を問題なく受けた。彼女は、処置期間４における投薬のおよそ5時間前の2000年6月17日の02：45時に中度の足痙攣を発症した。彼女は、2000年6月17日の08：37時に試験の処置期間４の処置B(経口塩酸トリメトベンズアミドカプセル、300mg)を受けた。投薬のおよそ1時間後、彼女は、試験へのさらなる参加を続けないことを選択した。痙攣は、発症のおよそ16時間後、2000年6月17日の19：00時に後遺症なしに消散した。併用薬を服用した報告はなかった。医療の介入は必要でなかった。このAEは、試験処置への関連の可能性を有すると判断された。
【００４０】
全ての異常な検査結果は、臨床的に許容し得るものと判断された。高カリウム血症は、試験終了時に採血された72例のサンプルの55例において認められた。55例の高カリウム血症結果は、溶血試験標本によるものであり、臨床的有意性はないと判断された。2名の対象者のみが繰り返しの検査に戻った；血清カリウム値は正常限界内であった。ベースラインで測定した全てのカリウム値は、正常限界内であった。
処置前に正常ヘモグロビン値を有していた対象者の13％は、処置の終了時には、0.6g/dlの平均変化による低ヘモグロビンを有していた。対象者の8％は、処置終了時の34％に比較して、処置前に2.3%の平均変化による低ヘマトクリットを有していた。赤血球数の減少は、処置終了時の11％に比較して、処置前の対象者の5％において観察された；平均変化は、0.2×1012/Lであった。これらの検査結果は、臨床的有意性を有さないものと判断された。
医療の介入は、いずれの異常検査結果においても必要でなかった。
生命徴候および身体検査結果は、正常範囲内であるかあるいは臨床的に許容し得るものとみなされた。
全体として、塩酸トリメトベンズアミドは、４処置期間の間で有意差なしで、安全で且つ良好に寛容されているようであった。また、試験対象者全員(74名)および薬物動態学解析に含ませた対象者(68名)間でも差はなかった。21例の有害事象が試験処置に関連するものと判断された；全て軽微ないし中度の重篤度であり、神経学的不具合が最も頻繁であった。神経関連有害事象は、塩酸トリメトベンズアミドの周知の副作用である。予想外の有害事象はなかった。有害事象における明らかな有意差は、４処置期間の間で認められなかった。
【００４１】
上述したように、この試験は、健常対象者において筋肉内(I.M.)注射可能製剤と比較しての３種の経口塩酸トリメトベンズアミド製剤の生体利用性を評価し且つ生物学的同等性を確認して、上記注射可能製剤と血漿(暴露)等価性であろう塩酸トリメトベンズアミドの経口投与量を決定するために実施した。
200mg I.M.注射および300mg経口カプセルにおけるCmax、AUClastおよびAUC0-infは、生物学的同等性について80〜125％の信頼限界内にある幾何最小２乗平均比および90％信頼区間によって明らかように、匹敵し得ていた。さらに、Tmaxは、200mg I.M.注射と15分異なる中央値および重複している範囲によって明らかなように、経口投与量剤形の全てにおいて同様である。これらの結果は、200mg I.M.注射と300mgカプセル間での同様な暴露を示唆している。
400mgカプセルおよび4×100mgカプセルにおける平均Cmax、AUClastおよびAUC0-infは、200mg I.M.注射後に達成されたそれらの値よりもおよそ20％高かった。200mg I.M.注射を参照として使用しての400mgカプセルおよび4×100mgカプセルにおける幾何最小２乗平均比および90％信頼区間は、生物学的同等性について80％〜125％の信頼限界内に入っていない。両投与量剤形においては、幾何最小２乗平均比は、３つすべての薬物動態学パラメーターにおいて120およびそれ以上である。しかしながら、Tmaxは、200mg I.M.注射と15分異なる中央値および重複している範囲によって明らかなように、これら投与量剤形において同様である。これらの結果は、400mgカプセルと4×100mgカプセルが200mg I.M.注射によって達成される暴露よりも大きい暴露をもたらしていることを示唆していた。
この試験から得られた結果は、300mgカプセルが、200mg I.M.注射とCmax、Tmax、AUClastおよびAUC0-infに関して同様である薬物動態プロフィールを生ずることを示唆しており、さらに300mgカプセルと200mg I.M.注射間のCmax、AUClastおよびAUC0-infの等価性を例証している。さらに、４種の投与量剤形は全て安全であり良好に寛容していた。これらの結果に基づき、300mgカプセルは、200mg I.M.注射と血漿(暴露)等価性であり、同様な有効性および安全性プロフィールを与えているもの信じている。
【００４２】
実施例２
トリメトベンズアミドカプセル300mgの溶解プロフィールにおけるプロトコール
このプロトコールは、Tigon 300mgカプセルにおける溶解のプロフィール化の実行を指向する。プロフィール化は、15分、30分、45分および60分の各時点で得たデータを有する12個の個々のカプセルにおいて実施する。各カプセルデータ群を図１に示すように、個々にプロフィール化する。プロフィール化に使用した製品ロット番号はC002である。カプセル配合は、表２に示している。
約900mlの水を各容器中に入れる。媒質を約37±0.5℃に平衡化させる。１個のカプセルを各装置１(バスケット)に入れ、直ちに装置を約100rpmで作動させる。均一なアリコートを各容器から約15分、30分、45分および60分の各時点で引出す。各アリコートを濾過する。
約50mgのUSP トリメトベンズアミドHCl参照標準または等価物を正確に秤量し、100ml容量のフラスコ中に水と一緒に移す。容量を水で満たし混合する。溶液のおよそ2.0mlアリコートを採取し、100ml容量のフラスコに移す。容量を水で満たし混合する。
溶解サンプルの濾過部分の約3.0mlを採取し、100ml容量フラスコに移す。容量を水で満たして混合する。
溶解したトリメトベンズアミドHClの量を、サンプル製剤の約258nmの最高吸光度波長での紫外線吸光度から標準製剤との比較において測定する。
算出は、下記のとおりである：
Au/As×C×100mL/3mL×900mL/300mg×100 = ％トリメトベンズアミドHCl
式中、Au = サンプルの吸光度、As = 標準の吸光度、C = 標準の濃度(mg/mL)である。
(注：計算は、初期の時点後に取出した各アリコートを明らかにするように調整する。)
個々の時点に対する許容基準はない。上記方法の規格読取値NLT75%(Q)は、45分内で溶解する（The method specification reads NLT75%(Q) is dissolved in 45 minutes）。
12個の個々のカプセルデータ群の各々は、好ましくは互いに匹敵する。カプセルは全て45分内で75％(Q)よりも大きい潜在測定値を有していた。換言すれば、12個のカプセル全てが匹敵し得る溶解プロフィールを示していた、即ち、12個のカプセル全てにおけるトリメトベンズアミド濃度力価(300mg)は約45分で約75％(Q)以上溶解した。さらに詳細には、約70％以上が約15分で溶解し、約95％以上が約30分で溶解し、約97％以上が約45分で溶解し、約全部が約60分以内で溶解した。データおよびプロフィールについては図１を参照されたい。
【００４３】
実施例３
塩酸トリメトベンズアミド300mgカプセルのアッセイ
上記溶解サンプルの濾過部分の約3.0mlを採取し、100ml容量のフラスコに移す。容量を水で満たし混合する。
溶解したC21H28N2O5.HClの量を、溶解媒質で適切に希釈した試験下の上記溶液の濾過部分の約258nmの最高吸光度波長での紫外線吸光度から、必要に応じて、同じ媒質中のUSP塩酸トリメトベンズアミド参照標準(RS)の既知の濃度を有する標準溶液との比較において測定する。
算出は、下記のとおりである：
Au/As×C×100ml/3ml×900ml/(300mg/カプセル)×100 = ％TMB-HCl
式中、Au = サンプルの吸光度、As = 標準の吸光度、C = 標準の濃度(mg/mL)である。
10個のカプセルを個々に、正確に秤量し、各カプセルの独自性を保存するように注意する。各カプセルの内容物を適切な手段によって取出す。空にしたシェルを個々に正確に秤量し、各カプセルにおいて、その内容物の正味の質量を各々の全体の質量からシェルの質量を差し引くことによって算出する。本明細書において指向したようにして得られた上記アッセイの結果から、カプセル毎の活性成分内容物を、活性成分の均質な分布を前提として算出する。
カプセル内容物の平均質量をターゲット質量で割り100を掛ける。
カプセルサンプルを調製するためには、20個以上のトリメトベンズアミド300mgカプセルの内容物を適切な風袋計量した容器に可能な限り完全に移し、カプセル当りの平均質量を測定する。一緒にした内容物を混合し、約50mgの塩酸トリメトベンズアミドに等しい正確に秤量した内容物粉末の１部を100ml容量のフラスコに移す。約50mlの希塩酸(120中1)を加え、混合物を数分間振盪させ、次いで希塩酸(120中1)を容量に加えて、混合する。小保持力濾紙(ワットマン#3または等価物)または0.45μmナイロンシリンジフィルターにより濾過し、最初の20mlの濾液を廃棄する。その後の濾液の約4.0mlを100ml容量フラスコに移し、希塩酸(120中1)を容量に加えて、良く混合する。
付随的に、カプセルサンプルと標準製剤の吸光度を、ブランクとして希塩酸(120中1)を使用して測定する。
算出は、下記のとおりである：
Au/As×C×100ml/4ml×100ml×平均質量/分割質量 = mg TMB-HCl
mg TMB-HCl/300mg×100 = %トリメトベンズアミドHCl/カプセル
式中、Au = サンプルの吸光度、As = 標準の吸光度、C = 標準の濃度(mg/ml)である。
この実施例３によれば、本発明の塩酸トリメトベンズアミド300mgカプセルは、理論300mgの約90％〜約110％の力価を有する。
【００４４】
実施例４
アッセイ(トリメトベンズアミドHClおよび分解物)
高圧ポンプ、注入器、可変波長UV検出器およびデータ操作装置からなる適切なHPLCシステムを使用する。
クロマトグラフィー条件：
カラム：MetaChem Inertsil、4.6×250mmカラムまたは等価物
移動相：アセトニトリル：3ml/1000mlのトリエチルアミンを含み、最終pH 3.4±0.05の緩衝液 (20：80)
流量：約1.0ml/分
波長：258nm
注入容量：100μl
温度：周囲温度
概算操作時間：60分
相対滞留時間：トリメトベンズアミドHCl： 1.0TMB酸化生成物：1.43,4,5-トリメトキシ安息香酸：約1.9
カラム洗浄：各操作後、カラムを、下記のようにHPLC級溶媒を使用して少なくとも1.5ml/分の流量で順次洗浄する：
HPLC級水で少なくとも10分
80/20のアセトニトリル/水で少なくとも30分
20/80のアセトニトリル/水で少なくとも10分
溶液中の安定性：
標準：5日周囲温度
サンプル：12日周囲温度
移動相：
約1000mlとするために、約200mlのHPLC級アセトニトリル、800mlの緩衝液(下記参照)および3mlのトリエチルアミンを混合する。良く混合し、pHを約85％のリン酸で約3.4±0.05に調整し、濾過し、脱ガスする。
緩衝液(約20 mMの一塩基性リン酸ナトリウム)：約1000mlとするために、約2.76gの一塩基性リン酸ナトリウムを約1000mlのPHLC級水を混合し、溶解するまで混合する。
【００４５】
トリメトベンズアミドHCl (TMB)の標準製剤ストック：
約30mgのトリメトベンズアミドHCl参照標準を正確に秤量し、50ml容量のフラスコに移す。PHLC級水で容量まで希釈し、完全に溶解するまで混合する。
3,4,5-トリメトキシ安息香酸(TMBA)ストック：
約30mgの3,4,5-トリメトキシ安息香酸参照標準を正確に秤量し、250ml容量のフラスコに移す。PHLC級水で容量まで希釈し、溶解するまで超音波処理し(約30分以上続く)、良く混合する。約5mlのこの溶液を200ml容量のフラスコ中にピペット処理し、PHLC級水で容量まで希釈し、良く混合する。
作業標準：
約10mlの上記トリメトベンズアミドHClストックと約10mlの上記3,4,5-トリメトキシ安息香酸ストックを100ml容量のフラスコ中にピペット処理する。PHLC級水で容量まで希釈し、良く混合する。
サンプル調製：
初期サンプル溶液：
20個以上のトリメトベンズアミドHClカプセルの内容物を適切な風袋計量容器に可能な限り完全に移し、平均カプセル内容物質量を測定する。一緒にした内容物を混合し、トリメトベンズアミドHClのラベル表示量におよそ等しい正確に秤量した内容物粉末の１部を200ml容量のフラスコに移す。約100mlのPHLC級水を加え、約15分間超音波処理する。周囲温度に冷却し、PHLC級水で容量まで希釈し、良く攪拌する。このサンプルの１部を遠心分離チューブに移し、サンプル中の粒状物をペレット化するのに十分な速度で約20分間遠心処理する。上清を使用して作業サンプルを調製する。
作業サンプル：
約4mlの上記初期サンプル溶液を100ml容量のフラスコ中にピペット処理し、PHLC級水で容量まで希釈し、良く混合する。
システム適合性：
上記作業標準の５つの複製注入物をクロマトグラフ分析し、トリメトベンズアミドHClと3,4,5-トリメトキシ安息香酸の各ピーク領域を測定する。相対標準偏差は、トリメトベンズアミドHClで約2.0％を、あるいは3,4,5-トリメトキシ安息香酸で約5.0％を越えない。
トリメトベンズアミドHClと3,4,5-トリメトキシ安息香酸の各ピークのテーリング係数(T)は、下記の式で算出した約2.0よりも大きくない：
T = W0.05/2(f)
式中、W0.05 = ピーク高の5％において測定したピーク幅、f = ピーク最頂部からピークの誘導端までのピーク高の5％での幅である。
【００４６】
手順
作業標準と作業サンプルの各100μlアリコートを適切に平衡させた液体クロマトグラフに注入し、各ピーク領域応答を記録する。
算出は、下記のとおりである：
mg TMB = Arw/Ars×Cs 平均CCW/SW×200ml×100ml/4ml
ラベルの％としてのTMB = mg TMB/(300mg/カプセル)×100
TMBの％としてのTMBA = Ara/Art×Ct×(平均CCW)(200ml)(100ml)/(SW)(4ml)(300mg/カプセル)×100 
(注：計算結果が0.14％のTMBA定量限界未満あれば、LT 0.14%として記録する)
TMBの％としてのTMB酸化生成物 = Aro/Arw×100
上記式中、Arw = 作業サンプル中のTMBのピーク領域；Ara =作業サンプル中のTUBAのピーク領域；Aro =作業サンプル中のTMB酸化生成物のピーク領域；Ars = TMB作業標準の平均ピーク領域；Art = TMBA作業標準の平均ピーク領域；Cs = mg/mlでのTMB作業標準濃度；Ct = mg/mlでのTMBA作業標準濃度；CCW = mgでのカプセル内容物質量；SW = mgでのサンプル質量である。
この実施例４は、安定性を指標するクロマトグラフィー法である。実施例４は、トリメトベンズアミドの力価およびトリメトベンズアミドの分解成分、即ち、3,4,5-トリメトキシ安息香酸とトリメトベンズアミド酸化生成物を如何に算出するかを実証している。この実施例４によれば、トリメトベンズアミドHClカプセル(300mg)は、実施例３と一致する約90〜110％の力価；3,4,5-トリメトキシ安息香酸がラベル表示トリメトベンズアミド含有量の約0.5％未満の濃度で存在すること；および最低に痕跡量のトリメトベンズアミド酸化生成物しか存在していないことを実証しており、それによって少なくとも約24ヶ月の純度と力価を明らかにしている。
【００４７】
実施例５
塩酸トリメトベンズアミドカプセルの製造方法
300mgおよび他の力価トリメトベンズアミドカプセルを製造するのに使用し得るバッチサイズ約120kgの標準製造用配合物、即ち、マスターブレンドを下記の表７に報告する。
【００４８】
【表７】
2005518432.tif 000011
88,188gの塩酸トリメトベンズアミドHCl USPをPony Mixer-SingleもしくはTub Fast、Blade Fast、または他の適切なミキサーに移し、約5〜10分間混合する。混合を続け、混合塩酸トリメトベンズアミドHCl USPを約7,370mlの精製水 USPで粒状化する。精製水は、極めてゆっくり添加すべきである。混合を適切な粒状化が達成されるまで続ける。適切な粒状化が達成されない場合、適切量の精製水 USPを適切な粒状化が達成されるまで極めてゆっくり漸次追加する。
粒状化物をポリエチレンライニングLydon Dryerトレーまたは他の適切なトレードライヤー上に均一に拡散させる。約115°F±5°F(46.1℃±2.7℃)で１夜ドライヤー内で乾燥させる。
【００４９】
上記粒状化塩酸トリメトベンズアミド USP約81,888gを、約24,816gの澱粉 NF、約1,620gのステアリン酸マグネシウム NFおよび約11,676gのラクトース NFと一緒にFitzmill #1-A (0040)穿孔プレート高速ナイフにより篩い分けして、予備混合マスターブレンドを調製する。
上記予備混合マスターブレンドを秤量し記録する。製造過程のこの時点での上記予備混合マスターブレンドをおよそ120,000g秤量する。
上記予備混合マスターブレンド約120,000gをリボン(Ribbon)ブレンダーまたは他の適切なブレンダーに移し、約20分間混合してマスターブレンド、即ち、上記表７で述べた標準製造用配合物を調製する。マスターブレンド約120,000gを風袋計量したポリエチレンライニング容器に移す。
本発明に従う経口カプセルを製造するためには、上記標準製造用配合物をオーガー・フィル(auger-fill)カプセル充填装置でカプセル中に封入する。
充填するのに選択したカプセルのサイズ、例えば、カプセルサイズ#1に相応する選択されたサイズ変化部材を備えたオーガー・フィルカプセル化装置を使用し、各カプセルを開口させることによってこの設定を開始して、各カプセルを、表８に示すようにして、所定量の表７の標準製造用配合物で充填し、その後、カプセルを閉じて所望のトリメトベンズアミド力価を有する経口カプセルを製造する。
【００５０】
【表８】
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【００５１】
300mg塩酸トリメトベンズアミドカプセルを製造するためには、表７に示した標準製造用配合物(マスターブレンド) 約120,000gおよび270,270個のカプセル、例えば、カプセルサイズ#1、カプセル色合ディープパープル#5を使用する。#1サイズカプセル、ディープパープル#5カプセルは、各々、充填したとき、約0.4440gの標準製造用配合物と約300mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。異なるカプセル力価、例えば、400mgを所望する場合、再び、上記標準製造用配合物(マスターブレンド) 約120,000gおよび202,702個のカプセル、例えば、カプセルサイズ#0、カプセル色合ディープパープル#5を使用する。この場合、#0サイズカプセル、ディープパープル#5カプセルは、各々、充填したとき、約0.592gの標準製造用配合物と約400mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。
約120mgの投与量力価を有する小児用塩酸トリメトベンズアミドカプセルを製造するためには、ここでも、上記標準製造用配合物(マスターブレンド) 約120,000gおよび675,675個のカプセル、例えば、カプセルサイズ#4を使用する。この場合、各#4サイズカプセルは、充填したとき、約0.1776gの標準製造用配合物と約120mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。表９を参照されたい。異なるカプセル力価、例えば、150mgを所望する場合、再び、上記標準製造用配合物(マスターブレンド) 約120,000gおよび540,540個のカプセル、例えば、カプセルサイズ#3または#4 elを使用する。この場合、各#3または#4 elサイズカプセルは、各々、充填したとき、約0.2220 gの標準製造用配合物と約150mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する。表９を参照されたい。
【００５２】
【表９】
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【００５３】
従って、本発明の実施態様は実施例によって開示されていること、および他の修正および変更は、当業者であれば、特許請求の範囲および精神に逸脱することなくなし得るものであることを理解されたい。即ち、本明細書において説明した発明は、当業者にとって明白であるようなそのような全ての修正および変形まで及び、さらにまた、上記説明および添付図面１の各特徴の組合せおよび下位の組合せまでも及ぶ。
また、本発明の好ましい実施態様を添付図面１において例示し、上記の詳細な説明および実施例において説明して来たけれども、本発明は、開示したこれらの実施態様に限定されるものではなく、特許請求の範囲において説明し定義した本発明の精神を逸脱することなく多くの再配列、修正および置換が可能であることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明に従う、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび澱粉を配合した約300mgの塩酸トリメトベンズアミドを含有する経口カプセルの分解プロフィールを示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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