(57)【要約】本発明は自己免疫性疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞によりその自己免疫性疾患に罹りやすい一定の被験体を処理するための方法に関連している。本発明はまた一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞によりそのアトピー症に罹りやすい一定の被験体を処理するための方法にも関連している。本発明はさらに移植またはインプラントの処置の前に、体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞により一定の移植片のドナーおよび／または一定の移植片の受容体、または一定のインプラントの受容体を処理するための方法に関連している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一定の自己免疫性疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に当該自己免疫性疾患に罹りやすい一定の被験体に対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項２】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記被験体における自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認の後に当該被験体に投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記病気の罹りやすさが前記被験体における自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認により決定される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた培養されている細胞系の細胞を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アポプトーシス細胞が前記被験体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた血液細胞を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記血液細胞が前記被験体の白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記投与量が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記投与量が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記自己免疫性疾患が円形脱毛症、硬直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水泡性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト（CREST）症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状狼瘡、必須混合クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーヴズ病、ギャン−バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、突発性肺線維症、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、一次性無ガンマグロブリン血症、一次性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、系統的狼瘡紅斑症、タカヤス動脈炎、側頭動脈縁／巨細胞性動脈炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫症から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に当該アトピー症に罹りやすい一定の被験体に対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項２６】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記被験体における自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認の後に当該被験体に投与される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記病気の罹りやすさが前記被験体における自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認により決定される請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた培養されている細胞系の細胞を含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アポプトーシス細胞が前記被験体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた血液細胞を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記血液細胞が前記被験体の白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項４６】
前記投与量が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与量が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記アトピー症がアトピー性皮膚炎、外因性気管支ぜん息、じんま疹、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性胃腸炎から成る群から選択される請求項２５に記載の方法。
【請求項４９】
一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に一定のＴ細胞の反応により発現される自己免疫反応の影響を受けやすい一定の被験体に対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項５０】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記被験体における自己免疫反応に付随する一定の疾患標識の確認の後に投与される請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記の病気の罹りやすさが前記被験体における自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認により決定される請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた培養されている細胞系の細胞を含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記アポプトーシス細胞が前記被験体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた血液細胞を含む請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記血液細胞が前記被験体の白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記血液細胞が被験体の固有の血液細胞を含む請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項４９に記載の方法。
【請求項７０】
前記投与量が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記投与量が前記被験体の体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記自己免疫反応が器官移植、組織移植、骨髄移植、および幹細胞移植から成る群から選択される一定の移植に付随している請求項４９に記載の方法。
【請求項７３】
前記自己免疫反応が自己免疫性疾患およびアトピー症から成る群から選択される一定の疾患に付随している請求項４９に記載の方法。
【請求項７４】
一定のドナーから移植片を採取する前に当該移植片のドナーに対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項７５】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記移植片を採取する前の１週間に２日間、前記移植片を採取する前の１週間に３日間、前記移植片を採取する前の２週間において１週間に２日間、および前記移植片を採取する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８０】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた培養されている細胞系の細胞を含む請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記アポプトーシス細胞が前記ドナーの血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項８３】
前記血液細胞が体外処理を受けた血液細胞を含む請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記血液細胞がドナーの固有の血液細胞を含む請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
前記血液細胞が前記ドナーの白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項８２に記載の方法。
【請求項８７】
前記血液細胞がドナーの固有の血液細胞を含む請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記血液細胞がドナーの固有の血液細胞を含む請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記ドナーの体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項９１】
前記投与量が前記ドナーの体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記投与量が前記ドナーの体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
さらに、一定の受容体が前記移植片を受容する前に当該移植片の受容体に対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む請求項７４に記載の方法。
【請求項９４】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に２日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に３日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の２週間において１週間に２日間、および前記受容体が前記移植片を受容する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
前記血液細胞が体外処理を受けている請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記アポプトーシス細胞が前記受容体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項９３に記載の方法。
【請求項１０２】
前記血液細胞が体外処理を受けている請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
前記血液細胞が前記受容体の白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項９３に記載の方法。
【請求項１１０】
前記投与量が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記投与量が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
さらに、前記受容体が前記移植片を受容した後に当該移植片の受容体に一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する工程を含む請求項９３に記載の方法。
【請求項１１３】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
前記移植片が器官、組織、幹細胞、および骨髄から成る群から選択される請求項７４に記載の方法。
【請求項１１５】
前記器官移植片が同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の器官移植片である請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記器官が心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記器官が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記人工物の器官が心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記組織移植片が自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の組織移植片である請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
前記組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２１】
前記組織が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
前記人工物の組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記幹細胞移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２４】
前記幹細胞が外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２５】
前記骨髄移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２６】
一定の受容体が一定の移植片を受容する前に当該移植片の受容体に一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項１２７】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記受容体が前記移植片を受容するする前の１週間に２日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に３日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の２週間において１週間に２日間、および前記受容体が前記移植片を受容する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた培養されている細胞系の細胞を含む請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記アポプトーシス細胞が前記受容体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３５】
前記血液細胞が体外処理を受けている請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３８】
前記血液細胞が前記受容体の白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３９】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４１】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１４３】
前記投与量が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記投与量が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
さらに、前記受容体が前記移植片を受容した後に当該移植片の受容体に一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する工程を含む請求項１２６に記載の方法。
【請求項１４６】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記移植片が器官、組織、および幹細胞から成る群から選択される請求項１２６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記器官移植片が同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の器官移植片である請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
前記器官が心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
前記器官が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
前記人工物の器官が心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５２】
前記組織移植片が自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の組織移植片である請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５３】
前記組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５４】
前記組織が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５５】
前記人工物の組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
前記幹細胞移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５７】
前記幹細胞が外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞から成る群から選択される請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５８】
一定のドナーから移植片を採取する前に当該移植片のドナーに対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項１５９】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記移植片を採取する前の１週間に２日間、前記移植片を採取する前の１週間に３日間、前記移植片を採取する前の２週間において１週間に２日間、および前記移植片を採取する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた培養されている細胞系の細胞を含む請求項１６３に記載の方法。
【請求項１６５】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１６４に記載の方法。
【請求項１６６】
前記アポプトーシス細胞が前記ドナーの血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６７】
前記アポプトーシス細胞が体外処理を受けた血液細胞を含む請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
前記血液細胞がドナーの固有の血液細胞を含む請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７０】
前記血液細胞が前記ドナーの白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項１６６に記載の方法。
【請求項１７１】
前記血液細胞がドナーの固有の血液細胞を含む請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
前記血液細胞がドナーの固有の血液細胞を含む請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記ドナーの体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７５】
前記投与量が前記ドナーの体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記投与量が前記ドナーの体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
さらに、一定の受容体が前記移植片を受容した後に当該移植片の受容体に対して一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する工程を含む請求項１５８に記載の方法。
【請求項１７８】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記移植片が器官、組織、幹細胞、および骨髄から成る群から選択される請求項１５８に記載の方法。
【請求項１８０】
前記器官移植片が同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の器官移植片である請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記器官が心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８２】
前記器官が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８３】
前記人工物の器官が心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８４】
前記組織移植片が自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の組織移植片である請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８５】
前記組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８６】
前記組織が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８７】
前記人工物の組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項１８６に記載の方法。
【請求項１８８】
前記幹細胞の移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８９】
前記幹細胞が外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１９０】
前記骨髄移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項１７９に記載の方法。
【請求項１９１】
一定の受容体が一定のインプラントを受容する前に当該インプラントの受容体に一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する処理を含む方法。
【請求項１９２】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記受容体が前記インプラントを受容するする前の１週間に２日間、前記受容体が前記インプラントを受容する前の１週間に３日間、前記受容体が前記インプラントを受容する前の２週間において１週間に２日間、および前記受容体が前記移植片を受容する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記アポプトーシス細胞が一定の液体の懸濁物である請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９４】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めている請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
前記アポプトーシス細胞が前記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めている請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記アポプトーシス細胞が一定の培養されている細胞系から由来しているアポプトーシス細胞を含む請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９７】
前記血液細胞が体外処理を受けている請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記アポプトーシス細胞が前記受容体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含む請求項１９１に記載の方法。
【請求項２００】
前記血液細胞が体外処理を受けている請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
前記体外処理が種々の抗体、化学療法物質、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択される請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０３】
前記血液細胞が前記受容体の白血球に対して適合性を有する白血球を含む請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０４】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０５】
前記血液細胞がＴ細胞を含む請求項２０３に記載の方法。
【請求項２０６】
前記血液細胞が受容体の固有の血液細胞を含む請求項２０５に記載の方法。
【請求項２０７】
前記有効量のアポプトーシス細胞が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投与量のアポプトーシス細胞を含む請求項１９１に記載の方法。
【請求項２０８】
前記投与量が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項２０７に記載の方法。
【請求項２０９】
前記投与量が前記受容体の体重の１キログラム当たりに約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
さらに、前記受容体が前記インプラントを受容した後に当該インプラントの受容体に一定の有効量のアポプトーシス細胞を投与する工程を含む請求項１９１に記載の方法。
【請求項２１１】
前記有効量のアポプトーシス細胞が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の投薬の予定に従って投与される請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記インプラントが脊椎、椎骨、骨修復、骨置換、関節置換、金属プレート、顔面、毛髪、コラーゲン、前立腺種、胸部、ホルモン、ペースメーカー、除細動器、蝸牛、筋肉、および皮質のインプラントから成る群から選択される請求項１９１に記載の方法。
【請求項２１３】
（ａ）一定の自己免疫性疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記自己免疫性疾患に罹りやすい一定の被験体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記自己免疫性疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記被験体の血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項２１４】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記被験体における前記自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認後に行なわれる請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２１４に記載の方法。
【請求項２１６】
前記病気の罹りやすさが前記被験体における自己免疫性疾患に対応する一定の疾患標識の確認により決定される請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１７】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
さらに、前記工程（ａ）および（ｂ）が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返されることを含む請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１９】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２０】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２１】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２１９に記載の方法。
【請求項２２２】
前記自己免疫性疾患が円形脱毛症、硬直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、水泡性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト（CREST）症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状狼瘡、必須混合クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーヴズ病、ギャン−バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、突発性肺線維症、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、一次性無ガンマグロブリン血症、一次性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、系統的狼瘡紅斑症、タカヤス動脈炎、側頭動脈縁／巨細胞性動脈炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫症から成る群から選択される請求項２１３に記載の方法。
【請求項２２３】
（ａ）一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記アトピー症に罹りやすい一定の被験体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記アトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記被験体の血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項２２４】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記被験体における前記アトピー症に対応する一定の疾患標識の確認後に行なわれる請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２５】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２２４に記載の方法。
【請求項２２６】
前記病気の罹りやすさが前記被験体におけるアトピー症に対応する一定の疾患標識の確認により決定される請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２７】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
さらに、前記工程（ａ）および（ｂ）が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返されることを含む請求項２２３に記載の方法。
【請求項２２９】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３０】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３２】
前記アトピー症がアトピー性皮膚炎、外因性気管支ぜん息、じんま疹、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性胃腸炎から成る群から選択される請求項２２３に記載の方法。
【請求項２３３】
（ａ）一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、一定の光活性化可能な化合物を、一定のＴ細胞の応答により発現される前記自己免疫反応に罹りやすい一定の被験体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記被験体の血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項２３４】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記被験体における前記自己免疫反応に対応する一定の疾患標識の確認後に行なわれる請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
前記病気の罹りやすさが前記被験体における自己免疫反応に対応する一定の疾患標識の確認により決定される請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３７】
前記疾患標識が遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型性から成る群から選択される請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３８】
さらに、前記工程（ａ）および（ｂ）が１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返されることを含む請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３９】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２３３に記載の方法。
【請求項２４０】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４１】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２３９に記載の方法。
【請求項２４２】
前記自己免疫反応が器官移植片、組織移植片、骨髄移植片、および幹細胞移植片から成る群から選択される一定の移植片に付随している請求項２３３に記載の方法。
【請求項２４３】
前記自己免疫反応が自己免疫性疾患およびアトピー症から成る群から選択される一定の疾患に付随している請求項２３３に記載の方法。
【請求項２４４】
（ａ）一定のドナーから一定の移植片を採取する前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片のドナーの血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記ドナーから前記移植片を採取する前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記移植片のドナーの血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項２４５】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記移植片を採取する前の１週間に２日間、前記移植片を採取する前の１週間に３日間、前記移植片を採取する前の２週間において１週間に２日間、および前記移植片を採取する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の予定に従って行なわれる請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４６】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２４４に記載の方法。
【請求項２４７】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２４６に記載の方法。
【請求項２４８】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２４６に記載の方法。
【請求項２４９】
さらに、
（ｃ）一定の受容体が前記移植片を受容する前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片の受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｄ）前記受容体が前記移植片を受容する前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記受容体の血液の部分を処理する工程を含む請求項２４４に記載の方法。
【請求項２５０】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に２日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に３日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の２週間において１週間に２日間、および前記受容体が前記移植片を受容する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の予定に従って行なわれる請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５１】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５２】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５３】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２５１に記載の方法。
【請求項２５４】
さらに、
（ｅ）前記受容体が前記移植片を受容した後に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片の受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｆ）前記受容体が前記移植片を受容した後に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記受容体の血液の部分を処理する工程を含む請求項２４９に記載の方法。
【請求項２５５】
さらに、前記工程（ｅ）および（ｆ）を１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返すことを含む請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５６】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２５４に記載の方法。
【請求項２５７】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５８】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２５６に記載の方法。
【請求項２５９】
前記移植片が器官、組織、幹細胞、および骨髄から成る群から選択される請求項２４４に記載の方法。
【請求項２６０】
前記器官移植片が同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の器官移植片である請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６１】
前記器官が心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６２】
前記器官が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６３】
前記人工物の器官が心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項２６２に記載の方法。
【請求項２６４】
前記組織移植片が自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の組織移植片である請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６５】
前記組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６６】
前記組織が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６７】
前記人工物の組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項２６６に記載の方法。
【請求項２６８】
前記幹細胞移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２６９】
前記幹細胞が外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２７０】
前記骨髄移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項２５９に記載の方法。
【請求項２７１】
（ａ）一定の受容体が一定の移植片を受容する前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片の受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記受容体が前記移植片を受容する前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記受容体の血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項２７２】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に２日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の１週間に３日間、前記受容体が前記移植片を受容する前の２週間において１週間に２日間、および前記受容体が前記移植片を受容する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の予定に従って行なわれる請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７３】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７４】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７５】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７６】
さらに、
（ｃ）前記受容体が前記移植片を受容した後に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片の受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｄ）前記受容体が前記移植片を受容した後に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記受容体の血液の部分を処理する工程を含む請求項２７１に記載の方法。
【請求項２７７】
さらに、前記工程（ｃ）および（ｄ）を１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返すことを含む請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７８】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２７６に記載の方法。
【請求項２７９】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８０】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２７８に記載の方法。
【請求項２８１】
前記移植片が器官、組織、および幹細胞から成る群から選択される請求項２７１に記載の方法。
【請求項２８２】
前記器官移植片が同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の器官移植片である請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８３】
前記器官が心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８４】
前記器官が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８５】
前記人工物の器官が心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項２８４に記載の方法。
【請求項２８６】
前記組織移植片が自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の組織移植片である請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８７】
前記組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８８】
前記組織が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８９】
前記人工物の組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項２８８に記載の方法。
【請求項２９０】
前記幹細胞移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項２８１に記載の方法。
【請求項２９１】
前記幹細胞が外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞から成る群から選択される請求項２８１に記載の方法。
【請求項２９２】
（ａ）一定のドナーから一定の移植片を採取する前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片のドナーの血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記ドナーから前記移植片を採取する前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記移植片のドナーの血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項２９３】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記移植片を採取する前の１週間に２日間、前記移植片を採取する前の１週間に３日間、前記移植片を採取する前の２週間において１週間に２日間、および前記移植片を採取する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の予定に従って行なわれる請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９４】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９５】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９６】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２９４に記載の方法。
【請求項２９７】
さらに、
（ｃ）一定の受容体が前記移植片を受容した後に、一定の光活性化可能な化合物を、前記移植片の受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｄ）前記受容体が前記移植片を受容した後に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記受容体の血液の部分を処理する工程を含む請求項２９２に記載の方法。
【請求項２９８】
さらに、前記工程（ｃ）および（ｄ）を１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返すことを含む請求項２９７に記載の方法。
【請求項２９９】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項２９７に記載の方法。
【請求項３００】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０１】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０２】
前記移植片が器官、組織、幹細胞、および骨髄から成る群から選択される請求項２９２に記載の方法。
【請求項３０３】
前記器官移植片が同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の器官移植片である請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０４】
前記器官が心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０５】
前記器官が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０６】
前記人工物の器官が心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択される請求項３０５に記載の方法。
【請求項３０７】
前記組織移植片が自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片から成る群から選択される一定の組織移植片である請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０８】
前記組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３０９】
前記組織が人間、人工物、クローン体、および哺乳類動物から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３１０】
前記人工物の組織が軟骨、骨、肝臓、小腸、神経、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および甲状腺傍組織から成る群から選択される請求項３０９に記載の方法。
【請求項３１１】
前記幹細胞移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３１２】
前記幹細胞が外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３１３】
前記骨髄移植片が同種移植片および異種移植片から成る群から選択される請求項３０２に記載の方法。
【請求項３１４】
（ａ）一定の受容体が一定のインプラントを受容する前に、一定の光活性化可能な化合物を、前記インプラントの受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｂ）前記受容体が前記インプラントを受容する前に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記被験体の血液の部分を処理する工程を含む方法。
【請求項３１５】
前記工程（ａ）および（ｂ）が前記受容体が前記インプラントを受容する前の１週間に２日間、前記受容体が前記インプラントを受容する前の１週間に３日間、前記受容体が前記インプラントを受容する前の２週間において１週間に２日間、および前記受容体が前記インプラントを受容する前の３週間において１週間に３日間から成る群から選択される一定の予定に従って行なわれる請求項３１４に記載の方法。
【請求項３１６】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項３１４に記載の方法。
【請求項３１７】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項３１６に記載の方法。
【請求項３１８】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項３１６に記載の方法。
【請求項３１９】
さらに、
（ｃ）前記受容体が前記インプラントを受容した後に、一定の光活性化可能な化合物を、前記インプラントの受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および
（ｄ）前記受容体が前記インプラントを受容した後に、前記光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により前記インプラントの受容体の血液の部分を処理する工程を含む請求項３１４に記載の方法。
【請求項３２０】
さらに、前記工程（ｃ）および（ｄ）を１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、１年に１回から成る群から選択される一定の予定に従って繰り返すことを含む請求項３１９に記載の方法。
【請求項３２１】
前記光活性化可能な化合物が一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む請求項３１９に記載の方法。
【請求項３２２】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体が８−メトキシソラレンを含む請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２３】
前記ソラレンまたはソラレン誘導体がアモトサレンを含む請求項３２１に記載の方法。
【請求項３２４】
前記インプラントが脊椎、椎骨、骨修復、骨置換、関節置換、金属プレート、顔面、毛髪、コラーゲン、前立腺種、胸部、ホルモン、ペースメーカー、除細動器、蝸牛、筋肉、および皮質から成る群から選択される請求項３１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の内容の開示】
【０００１】
関連出願に対するクロス・リファレンス
本特許出願は、米国特許法１１９条（ｅ）（35 U.S.C. §119(e)）に基いて、全体的に本明細書に参考文献として含まれる、２００１年１１月２９日に出願されている、米国仮特許出願第６０／３３３，７４６号に関連していてその恩典を主張している。
発明の分野
本発明は一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞によりその自己免疫疾患に対して感染しやすい状態の一定の被験体を処理するための方法に関連している。本発明はまたアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞によりそのアトピー症に感染しやすい状態の一定の被験体を処理するための方法に関連している。本発明はさらに移植片（transplant）またはインプラント（implant）の処置の前に体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞により一定の移植片ドナーおよび／または一定の移植片受容体または一定のインプラント受容体を処理するための方法に関連している。
【０００２】
発明の背景
光照射法または光療法は多年にわたり化学的および生物学的な科学分野において広く用いられている。血液の紫外線（ＵＶ）光照射法は多くの状況の治療において１９３０年代、４０年代、および５０年代において用いられていた。これらの状況は敗血症、肺炎、腹膜炎、創傷感染、急性および慢性の肝炎を含むウイルス性感染、ポリオ、はしか、おたふくかぜ、および単核細胞症等のような細菌性の病気を含む。光療法または光照射法はまた種々の細胞、血液生成物、体液、化学的分子、組織、ウイルス、および薬物配合物等のような光活性化可能なまたは光感作可能な標的を光エネルギーに曝す方法も含み、この処理により上記の標的における一定の変化または当該標的に対する一定の変化が誘発される。近年において、光療法の適用が医療分野において増大している。これらの適用は血液または血液生成物を汚染する種々のウイルスの不活性化、血小板濃縮物注入誘発型の全ての免疫化反応の予防処置、および自己免疫媒介型およびＴ細胞媒介型の両方の病気の治療を含み、この理由は、人間の種々の病状、特に血液等のような種々の生物学的な流体に関連する病状は可視光またはＵＶ光の照射による治療に対して好都合に応答するからである。
【０００３】
光照射の適用はまた細菌またはウイルス等のような望ましくない種々の微生物を含有している種々の流体の照射による滅菌処理も含むことができる。また、光照射は細胞における免疫原性を排除して、選択された細胞を不活性化または殺し、種々のウイルスまたは細菌を不活性化するか、望ましい免疫応答を活性化するためにも有効である。また、光療法は特定の血液成分または全血に対応する一定の抗ウイルス性の療法として使用できる。例えば、一定の提供された血小板濃縮物中における一定の病原性のウイルスをＵＶ光の曝露により不活性化できる。これについてはＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３６６３４号を参照されたい。
【０００４】
光照射は外部からの薬剤または配合物の導入を伴わずにそれ自体で有効になり得るが、この方法は、例えば、種々の光活性化可能な薬物等のような、特定の薬剤または触媒の導入を含むこともできる。特定の適用例において、多数の人間の病状が、通常において全血を構成している別の母集団の細胞に比べて、特定の種類の白血球の過剰産生により特長付けることができることが知られている。また、過剰の異常なリンパ球の母集団により体内器官の機能障害、白血球媒介型の自己免疫疾患および白血病関連の障害を含む多数の有害な作用が患者に生じ、これらの多くは最終的に死をもたらす場合が多い。実際に、上記のような光活性化可能な薬物の用途は特定の血液細胞が一定の病状の結果として病原になっている場合の一定の病気の状態の患者の血液を処理することを含むことができる。これらの方法は一般に一定のソラレン等のような光活性化可能な薬物により、リンパ球等のような病原性の血液細胞を処理することを含むことができ、この薬物はＵＶ照射に曝されるとリンパ球のＤＮＡと共に種々の光付加物を形成できる。
【０００５】
メトキサレン等のような一定のソラレンを用いるフォトフォレーシスは異常な（ＣＴＣＬの場合に癌性である）Ｔ細胞に対して一定の免疫化を生じることができる。このようなフォトフォレーシスにおいて、メトキサレンは白血球細胞の核の中に入り、その二本鎖ＤＮＡ螺旋構造の中に介在する。一方、一定の体外経路において、長波長の紫外光が高濃度白血球の状態の血液の部分に向けられる。これにより、メトキサレンがその紫外線エネルギーに応答してＤＮＡ螺旋構造におけるチミジン塩基に結合する。このことにより、それぞれのチミジン塩基における架橋が生じて、この架橋が転写中におけるそのＤＮＡの巻き戻しを阻止する。また、紫外Ａ光（ＵＶＡ）は異常なＴ細胞を損傷してさらに高い免疫原性にする。さらに、別の種々のソラレンまたはソラレン誘導体は別の経路を介して作用できる。これにもかかわらず、細胞を光活性化した後に、これらの変化したＴ細胞の再注入により、同一の表面抗原を担持しているＴ細胞を標的とする一定の免疫学的な反応が生じる。これについては、エデルソン（Edelson），６３６巻，ＡＮＮ・ニューヨーク・アカデミック・ソサイエテイ（636 ANN. N.Y. ACAD. SCI.），ｐ．１５４−６４（１９９１年）を参照されたい。このことにより、種々の異常な細胞（一定の癌クローンまたはおそらくそれぞれの表面においてウイルス性の抗原を発現するＴ細胞）に対する一定の高度に特異的な免疫応答が生じる。また、１回のフォトフォレーシスの期間（連続した２日間のスケジュール）当たりに全体の末梢血液単核細胞５画分の内の約２５乃至５０％が処理されると推定される。
【０００６】
バウエルズ（Vowels）による研究により、８−メトキシソラレンを含有している血漿よび紫外Ａ光（フォトフォレーシス）の曝露の一定の体外経路において処理した単核細胞が腫瘍壊死因子α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびおそらくはＩＬ−８を放出することが示されている（バウエルズ（Vowels）他，９８巻，ジャーナル・オブ・インベステイゲーショナル・ダーマトロジー（J. INVEST. DERMATOL.），ｐ．６８６−９２，（１９９８年））。従って、フォトフォレーシスが末梢血液単核細胞／マクロファージの活性を変調すると考えられる。
【０００７】
フォトフォレーシスはまた進行性の全身系的硬化症（ルック（Rook）他，１２８巻，アーキテクチュラル・ダーマトロジー（ARCH. DERMATOL.），ｐ．３３７，（１９９２年）を参照されたい）、炎症性の腸病、慢性関節リウマチ（マラウイスタ（Malawista）他，３４巻，アースリテイス・リウマトイド（ARTHRITIS RHEUM.），ｐ．６４６，（１９９１年）を参照されたい）、および若年開始性糖尿病（ルトビグッソン（Ludvigsson），９（４）巻，ダイアベーツ・メタボリズム・レビュー（DIABETES METAB. REV.），ｐ．３２９，（１９９３年）を参照されたい）、ならびに対宿主性移植片病（「ＧＶＨＤ」）（ロセッテイ（Rosseti）他，５９（１）巻，トランスプラント（TRANSPLANT），ｐ．１４９，（１９９５年）を参照されたい）および移植後の器官同種移植片拒絶反応（ルック（Rook）他，９（１）巻，ジャーナル・オブ・クリニカル・アフェレーシス（J. CLIN. APHERESIS），２８巻，（１９９４年）を参照されたい）を含むその他のＴ細胞媒介型の現象等のような多数の自己免疫疾患において一定の有効な療法であることが既に示されている。
【０００８】
発明の概要
態様の一例において、本発明は一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に一定の有効量のアポプトーシス細胞によりその自己免疫疾患に対して感染しやすい状態の一定の被験体を処理するための方法に関連している。また、別の態様において、本発明はさらにアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に一定の有効量のアポプトーシス細胞によりそのアトピー症に感染しやすい状態の一定の被験体を処理するための方法に関連している。また、別の態様において、本発明は自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に一定の有効量のアポプトーシス細胞により、一定のＴ細胞応答により発現される自己免疫反応に感染しやすい一定の被験体を処理するための方法に関連している。
【０００９】
一例の実施形態において、上記有効量のアポプトーシス細胞は一定の被験体における自己免疫疾患に対応する一定の疾患標識の確認後にその被験体に対して投与できる。また、別の実施形態において、上記の感染のしやすさは一定の被験体における自己免疫疾患に対応する一定の疾患標識の確認により決定できる。上記のいずれかのまたは両方の実施形態において、上記疾患標識は遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型現象を含むことができるがこれらに限定されない。一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体を処理するという概念において、上記有効量のアポプトーシス細胞は１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回を含むがこれらに限定されない一定の投薬予定に従って投与できる。
【００１０】
別の態様において、本発明は移植の前に一定の有効量のアポプトーシス細胞により一定の移植片ドナーおよび／または一定の移植片受容体、または一定のインプラント受容体を処理するための方法に関連している。例えば、一例の実施形態において、上記の移植片ドナーおよび移植片受容体はそれぞれ移植片を採取および受容する前に一定の有効量のアポプトーシス細胞により処理することができる。また、別の実施形態において、上記の移植片受容体は移植片を受容する前に一定の有効量のアポプトーシス細胞により処理できる。また、別の実施形態において、上記の移植片ドナーは移植片の採取の前に一定の有効量のアポプトーシス細胞により処理できる。さらに別の実施形態において、上記移植片受容体はさらに移植片の受容後に処理できる。一例の実施形態において、上記のインプラント受容体はインプラントを受容する前に一定の有効量のアポプトーシス細胞により処理できる。さらに、このインプラント受容体はさらにそのインプラントの受容後に処理できる。
【００１１】
上記の移植の前に処理するという概念において、上記有効量のアポプトーシス細胞は移植片を採取および／または受容する、あるいはインプラントを受容する前の２日、または１週間、移植片を採取および／または受容する、あるいはインプラントを受容する前の３日、または１週間、移植片を採取および／または受容する、あるいはインプラントを受容する前の２週間にわたり１週間に２日、および移植片を採取および／または受容する、あるいはインプラントを受容する前の３週間にわたり１週間に３日を含むがこれらに限定されない一定の投薬スケジュールに従って投与できる。
【００１２】
上記の移植またはインプラントの後に処理するという概念において、上記有効量のアポプトーシス細胞は１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回を含むがこれらに限定されない一定の投薬予定に従ってその移植片受容体またはインプラント受容体に対して投与できる。
【００１３】
特定の実施形態において、上記アポプトーシス細胞は一定の液体の懸濁物の中に存在している。具体的に言えば、このアポプトーシス細胞は上記液体の懸濁物の中における細胞の全数の内の約１０％乃至約９０％を占めることができる。さらに具体的に言えば、上記アポプトーシス細胞は上記液体懸濁物の中における細胞の全数の内の約３０％乃至約７０％を占めることができる。
【００１４】
別の特定の実施形態において、上記有効量のアポプトーシス細胞は上記の被験体、移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体の体重１キログラム当たりに約１０，０００個乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む一定の投薬量のアポプトーシス細胞を含む。具体的に言えば、この投薬量は上記の被験体、移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体の体重１キログラム当たりに約５００，０００個乃至約５，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含有できる。さらに具体的に言えば、上記の投薬量は上記の被験体、移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体の体重１キログラム当たりに約１，５００，０００個乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含有できる。
【００１５】
一例の実施形態において、上記アポプトーシス細胞は一定の培養された細胞系から由来している種々のアポプトーシス細胞を含むことができる。具体的に言えば、これらのアポプトーシス細胞は一定の体外処理を受けた培養された細胞系の細胞を含むことができる。一例の例示的な実施形態において、上記のアポプトーシス細胞は上記の被験体、移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体の血液細胞に対して適合性を有する血液細胞を含むことができる。具体的に言えば、これらのアポプトーシス細胞は一定の体外処理を受けた血液細胞を含むことができる。いずれの概念においても、上記の体外処理は種々の抗体、化学療法剤、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤を含むことができるが、これらに限定されない。
【００１６】
一例の実施形態において、上記の被験体、移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体に対して適合性を有する血液細胞は白血球、具体的に言えば、Ｔ細胞を含むことができる。また、別の実施形態において、上記の被験体、移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体に対して適合性を有する血液細胞は当該被験者のまたは移植片受容体のおよび／または移植片ドナーの固有の血液細胞を含むことができる。具体的に言えば、この被験者のまたは移植片受容体のおよび／または移植片ドナーの固有の血液細胞、またはインプラント受容体の固有の血液細胞は白血球を含むことができ、さらに具体的に言えば、Ｔ細胞を含む。
【００１７】
一例の態様において、本発明は自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に体外フォトフォレーシスにより一定の自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体を治療するための方法に関連している。また、別の態様において、本発明はアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に体外フォトフォレーシスにより一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体を治療するための方法に関連している。さらに、別の態様において、本発明は自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発明の前に体外フォトフォレーシスにより一定のＴ細胞応答により発現する一定の自己免疫反応に感染しやすい一定の被験体を治療するための方法に関連している。また、さらに別の態様において、本発明は一定の移植片またはインプラントの処置の前に体外フォトフォレーシスにより一定の移植片ドナーおよび／または一定の移植片受容体、または一定のインプラント受容体を治療するための方法に関連している。
【００１８】
一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体を処理するという概念において、上記の体外フォトフォレーシスはその自己免疫疾患またはアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に一定の光活性化可能な化合物を一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、およびその自己免疫疾患またはアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に上記の光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により上記被験体の血液の部分を処理する工程を含むことができる。
【００１９】
一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体を処理するという概念において、上記の体外フォトフォレーシスはその被験体における自己免疫疾患に対応する一定の疾患標識の確認の後にその被験体に投与できる。また、別の実施形態において、上記の感染のしやすさは一定の被験体における自己免疫疾患に対応する一定の疾患標識の確認により決定できる。これらの実施形態のいずれかまたは両方において、上記の疾患標識は遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型現象を含むことができるがこれらに限定されない。
【００２０】
一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体を処理する概念において、上記の体外フォトフォレーシスは１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回を含むがこれらに限定されない一定の投薬予定に従って投与できる。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は移植の前に体外フォトフォレーシスにより一定の移植片ドナーおよび／または一定の移植片受容体、または一定のインプラント受容体を処理するための方法に関連している。例えば、一例の実施形態において、上記の移植片ドナーおよび移植片受容体はそれぞれ移植片を採取および受容する前に体外フォトフォレーシスにより処理することができる。また、別の実施形態において、上記の移植片受容体は移植片を受容する前に体外フォトフォレーシスにより処理できる。また、別の実施形態において、上記の移植片ドナーは移植片の採取の前に体外フォトフォレーシスにより処理できる。さらに別の実施形態において、上記移植片受容体はさらに移植片の受容後に処理できる。一例の実施形態において、上記のインプラント受容体はインプラントを受容する前に体外フォトフォレーシスにより処理できる。さらに、このインプラント受容体はさらにそのインプラントの受容後に処理できる。
【００２２】
上記の移植片ドナーおよび／または移植片受容体、またはインプラント受容体を治療するという概念において、上記体外フォトフォレーシスは上記移植片の採取および／または当該移植片の受容、または上記インプラントの受容の前に一定の光活性化可能な化合物を一定の移植片ドナーおよび／または移植片受容体、または一定のインプラント受容体の血液の少なくとも一部分に投与する工程、および上記移植片の採取および／または当該移植片の受容の前に上記の光活性化可能な化合物を活性化する一定の波長の光により上記の移植片ドナーおよび／または移植片受容体、またはインプラント受容体の血液の部分を処理する工程を含むことができる。
【００２３】
一例の実施形態において、上記の光活性化可能な化合物は一定のソラレンまたはソラレン誘導体を含む。具体的に言えば、このソラレンまたはソラレン誘導体は８−メトキシソラレンを含む。あるいは、このソラレンまたはソラレン誘導体はアモトサレン（amotosalen）を含む。
【００２４】
上記の移植またはインプラントの前に処理する概念において、上記体外フォトフォレーシスは移植片を採取および／または受容する、あるいは上記インプラントを受容する前の２日、または１週間、移植片を採取および／または受容する、あるいは上記インプラントを受容受容する前の３日、または１週間、移植片を採取および／または受容する、またはインプラントを受容する前の２週間にわたり１週間に２日、および移植片を採取および／または受容する、あるいはインプラントを受容する前の３週間にわたり１週間に３日を含むがこれらに限定されない一定の投薬スケジュールに従って上記の移植片受容体および／または移植片ドナー、またはインプラント受容体に投与できる。
【００２５】
上記の移植またはインプラントの後に処理するという概念において、上記体外フォトフォレーシスは１週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１ヶ月おき、３ヶ月ごと、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回を含むがこれらに限定されない一定の投薬予定に従ってその移植片受容体またはインプラント受容体に対して投与できる。
【００２６】
本発明における方法の少なくとも１個の実施形態において、上記の自己免疫疾患は円形脱毛症、硬直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病（autoimmune Addison’s disease）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病（Behcet’s disease）、水泡性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト（CREST）症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状狼瘡、必須混合クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーヴズ病、ギャン−バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、突発性肺線維症、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、一次性無ガンマグロブリン血症、一次性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、系統的狼瘡紅斑症、タカヤス動脈炎、側頭動脈縁／巨細胞性動脈炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫症を含むことができるがこれらに限定されない。
【００２７】
あるいは、上記のアトピー症はアトピー性皮膚炎、外因性気管支ぜん息、じんま疹、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性胃腸炎を含むがこれらに限定されない。さらに別の実施形態において、上記の自己免疫反応は器官移植片、組織移植片、骨髄移植片、および幹細胞移植片を含むがこれらに限定されない一定の移植片に付随する可能性がある。あるいは、上記の自己免疫反応は自己免疫疾患およびアトピー症を含むがこれらに限定されない一定の疾患に付随する可能性がある。
【００２８】
一例の実施形態において、上記の移植片は器官、組織、幹細胞、および骨髄の移植片を含むがこれらに限定されない。具体的に言えば、この器官移植片は同族移植片、同種移植片、および異種移植片を含むがこれらに限定されない一定の器官移植片とすることができる。さらに、この器官は心臓、肝臓、膵臓、ランゲルハンス島、腎臓、肺、咽頭、幹細胞、目、角膜、筋肉、および皮膚から成る群から選択できる。また、この器官は人間、人工、クローン、および哺乳類動物の器官を含むがこれらに限定されない。
【００２９】
別の特定の実施形態において、上記組織移植片は自己移植片、同族移植片、同種移植片、および異種移植片を含むがこれらに限定されない一定の組織移植片とすることができる。さらに具体的に言えば、上記の組織は軟骨、骨、肝臓、小腸、神経単位、副腎髄質組織、胎児胸腺組織、および上皮小体組織を含むことができるがこれらに限定されない。さらに、この組織は人間、人工、クローン、および哺乳類動物の組織を含むがこれらに限定されない。
【００３０】
さらに別の実施形態において、上記の幹細胞移植片は同種異系のおよび異種の移植片を含むがこれらに限定されない。さらに具体的に言えば、上記幹細胞は外胚葉、内胚葉、間葉、またはこれらから由来している任意の細胞を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
別の実施形態において、上記の骨髄移植片は同種異系のおよび異種の移植片を含むがこれらに限定されない。さらに別の実施形態において、この移植片は脊椎、椎骨、骨修復、骨置換、関節置換、金属プレート、顔面、毛髪、コラーゲン、前立腺種、胸部、ホルモン、ペースメーカー、除細動器、蝸牛、筋肉、および皮質の移植片を含むがこれらに限定されない。
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明を説明する前に、本明細書において用いられている用語が特定の実施形態を説明することを目的としているだけであり、添付の特許請求の範囲のみにより定められている本発明の範囲に限定することを目的としていないことを理解する必要がある。
【００３３】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられているように、単数の形態の「一定の（a）または（an）」および「このまたはその（the）」はその内容が明瞭に他の意味を示していない限りにおいて複数の意味への言及も含むことに注意する必要がある。従って、例えば、「一定の薬物（a drug）」についての言及は１種類以上の薬物についての言及であり、当該技術分野における熟練者等において知られているこれらの等価物も含む。
【００３４】
他に定められていない限りにおいて、本明細書において用いられている全ての技術的および科学的な用語は本発明が属している当該技術分野における通常の熟練者において一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書において記載されているあらゆる方法、装置および材料と類似のまたは等価な方法、装置および材料が本発明の実施または試験において使用可能であるが、好ましいと考えられる種々の方法、装置および材料が以下において説明されている。
【００３５】
本明細書において述べられている全ての刊行物または公告および特許は、例えば、本明細書において現在記載されている内容に関連して用いることができると考えられるこれらの刊行物または公告の中に記載されている種々の方法を説明および開示することを目的として本明細書に参考文献として含まれている。これらの刊行物または公告は単に本特許出願の出願日よりも前のそれぞれの開示について記載されているだけである。従って、当該先の発明の効力によるこのような開示により本発明が当該先の発明に対して先行する権利が無いことの承認として何ら解釈する必要はない。
【００３６】
本発明は自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞により一定の自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体を処理するための方法に関連している。本発明はまたアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞により一定のアトピー症に感染しやすい一定の被験体を処理するための方法にも関連している。本発明はさらに移植片またはインプラントの処置の前に体外フォトフォレーシスまたは一定の有効量のアポプトーシス細胞により一定の移植片ドナーおよび／または一定の移植片受容体または一定のインプラント受容体を処理するための方法に関連している。
【００３７】
従って、本発明は一定の移植片またはインプラントの処置を受けようとしている種々の患者におけるＧＶＨＤおよび／または移植片またはインプラントの拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少するための体外フォトフォレーシス（「ＥＣＰ」）および／またはアポプトーシス細胞の投与に関連している。本発明はさらに自己免疫疾患およびアトピー症に感染しやすい種々の被験体におけるこれらの疾患の潜在的な深刻さを予防、遅延または減少するためのＥＣＰおよび／またはアポプトーシス細胞の投与に関連している。
【００３８】
上記の種々の被験体に対するアポプトーシス細胞の投与は、例えば、ＧＶＨＤの潜在的な深刻さを予防または減少する概念において、ＧＶＨＤを伴うＥＣＰの使用と同一の免疫抑制効果を提供する。実際に、ＥＣＰとアポプトーシスの誘発との間の結びつきがＧＶＨＤの概念において既に確立されている。例えば、ブラドン（Bladon）他，１４６（１）巻，ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（BR. J. DERMATOL.），ｐ．５９−６８，（２００２年）、ノブラー（Knobler）他，９４１巻，ＡＮＮ・ニューヨーク・アカデミック・ソサイエテイ（ANN. N.Y. ACAD. SCI.），ｐ．１２３−３８，（２００１年）、およびブラドン（Bladon）他，１０７（４）巻，ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（BR. J. HAEMATOL.），ｐ．７０７−１１，（１９９９年）を参照されたい。さらに、ＥＣＰは種々の活性な病状、すなわち、現在において特定の種々の病状を有している種々の患者を治療または処理するために用いられている。これらの病状はアトピー性皮膚炎（クルツマン（Krutmann），２５（７）巻，クリニカル・エクスペリメンタル・ダーマトロジー（CLIN. EXP. DEMATOL.），ｐ．５５２−８，（２０００年）、リヒター（Richter）他，３８（４）巻，ジャーナル・オブ・アメリカン・ダーマトロジー（J. AM. DERMATOL.），ｐ．５８５−８，（１９９８年））、硬皮症（サイモン（Simon）他，１０（８）巻，ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ダーマトロジー（EUR. J. DERMATOL.），ｐ．６４２−５，（２０００年））、じんま疹（マング（Mang）他，１８（４）巻，フォトダーマトロジー・フォトイムノロジー・フォトメデイケーション（PHOTODERMATOL. PHOTOIMMUNOL. PHOTOMED.），ｐ．１９６−８，（２００２年））、１型糖尿病（ルドビグッソン（Ludvigsson）他，８５（２）巻，アーキテクチュラル・デイシプリン・オブ・チルドレン（ARCH. DIS. CHILD），ｐ．１４９−５４，（２００１年））、天疱瘡（エファース（Efferth）他，２１（４Ａ）巻，アンチキャンサー・リサーチ（ANTICANCER RES.），ｐ．２７７７−８３，（２００１年））、および狼瘡（リチャード（Richard）他，１２９（８−９）巻，ＡＮＮ・ダーマトロジー・ベネロロジー（ANN. DERMATOL. VENEROL.），（２００２年））を含む。従って、移植前におけるＥＣＰおよび／またはアポプトーシス細胞の投与は、例えば、一定の付随する自己免疫応答に影響を及ぼすことによりＧＶＨＤの潜在的な深刻さを予防または減少することができる。このような方法は移植片またはインプラントの拒絶反応の概念において同様に適用できる。さらに、種々の被験体に対するＥＣＰおよび／またはアポプトーシス細胞の投与は、具体的に言えば一定の付随の自己免疫応答に影響を及ぼすことにより、ＧＶＨＤまたは移植片の拒絶反応のメカニズムを含む種々の病状の潜在的な深刻さの予防、遅延、または減少に同等に適用できる。例えば、このＥＣＰおよび／またはアポプトーシス細胞の投与は一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症に付随するＴ細胞媒介型の応答の潜在的な深刻さを予防、遅延、または減少することができる。さらに、このＥＣＰおよび／またはアポプトーシス細胞の投与は本明細書において記載されている種々の自己免疫疾患およびアトピー症の概念において、特に、一定の類似のＴ細胞���介型の反応に付随している症状としてさらに確認できる何らかの別の病状に対して適用できる。
【００３９】
Ｉ．体外フォトフォレーシスによる一定の被験体の処理
本発明において用いられているように、「ＥＣＰ」は、体外光療法としても知られている、体外フォトフォレーシスを意味している。本発明は一定の移植を受けようとしている一定の移植片受容体における移植片対宿主の疾患の潜在的な深刻さを予防または減少するためのＥＣＰの使用に関連している。また、「被験体（subject）」は、本発明において用いられているように、人間または動物の種々の被験体を含む。さらに、用語の「移植片受容体（transplant recipient）」および「移植片ドナー（transplant donor）」はそれぞれ人間およびその他の動物の移植片の受容体およびドナーを含む。また、用語の「移植片受容体」は「一定の移植片の受容体（recipient of a transplant）」と同一の意味を有する。同様に、用語の「インプラント受容体（implant recipient）」は「一定のインプラントの受容体（recipient of an implant）」と同一の意味を有する。また、「移植片ドナー（transplant donors）」の概念において、用語の「採取（harvesting）」は、具体的に、例えば、一定のドナーからの移植片の除去を含むことのできる当該技術分野における通常の熟練者により適用されている意味と同一の意味を有する。同様に、「移植片受容体（transplant recipients）」の概念において、用語の「移植片の受容（receiving the transplant）」は具体的に、例えば、一定の移植片の一定の移植片受容体内への移植またはインプラント処理を含むことのできる当該技術分野における通常の熟練者により適用されている意味と同一の意味を有する。
【００４０】
本発明はまた移植を受けようとしている一定の移植片受容体における器官または組織の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少するためのＥＣＰの使用に関連している。本発明はさらに一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症の開始を予防するか、その開始を遅延するか、またはその潜在的な深刻さを減少するためのＥＣＰの使用に関連している。本発明の範囲をその動作の何らかの特定の理論により限定することを目的としていないが、本発明による一定のＥＣＰの処理により、自己免疫疾患、アトピー症、移植片対宿主の疾患、および移植片に対する拒絶反応が予防または遅延することができ、その潜在的な深刻さが減少できると考えられる。
【００４１】
Ａ．体外フォトフォレーシス
一例の実施形態において、一定の光活性化可能なまたは光感応性の化合物が最初に、一定の受容者が一定の移植片を受容する前に、その移植片の受容者の血液の少なくとも一部分に投与される。あるいは、上記の移植の概念において、上記の光活性化可能な化合物は、一定の移植片を一定のドナーから採取する前に、その移植片のドナーの血液の少なくとも一部分に投与できる。この光活性化可能なまたは光感応性の化合物は生体内に（例えば、経口によりまたは静脈内に）投与できる。この光感応性の化合物は、一定の被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液に投与される場合に、生体内において有り得る場合として、経口により投与できるが、静脈内によるかその他の従来的な投与経路を介して投与することも可能である。なお、この光感応性の化合物の経口投薬量は約０．３乃至約０．７ｍｇ／ｋｇ、さらに具体的には、約０．６ｍｇ／ｋｇの範囲内にできる。
【００４２】
経口により投与される場合に、上記光感応性の化合物は上記フォトフォレーシスの処理の少なくとも約１時間前であって当該フォトフォレーシスの処理の約３時間前よりも後に投与できる。また、静脈内に投与される場合には、上記の時間はさらに短くなると考えられる。あるいは、上記光感応性の化合物は一定の被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液を、それぞれ、その被験体、受容体またはドナーから回収した後であって紫外光への曝露の前かこれと同時にその被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液に投与できる。この光感応性の化合物は標的の血液細胞または血液成分がその光感応性の化合物を受容する限りにおいて全血またはその一部分に投与できる。この被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液の一定の部分は赤血球を実質的に除去するために既知の種々の方法により最初に処理した後に、上記の光活性の化合物をその得られた高濃度白血球のフラクションに投与することができる。一例の実施形態において、上記の血液細胞は白血球、具体的に言えば、Ｔ細胞を含む。
【００４３】
本発明によれば、上記の光活性化可能なまたは光感応性の化合物は、一部のソラレンの場合において、例えば、紫外光等のような所定の波長域の電磁放射線に対する曝露による活性化により種々の核酸に対して結合可能になる可能性がある。
【００４４】
本発明による使用における光活性な化合物は、例えば、米国特許第４，３２１，９１９号および米国特許第５，３９９，７１９号において記載されている化合物等のような、種々のソラレン（または種々のフロクマリン）ならびにソラレン誘導体を含むことができるが、これらに限定されない。さらに、本発明に従って使用可能なこれらの光活性化可能なまたは光感応性の化合物はソラレンおよびソラレン誘導体、８−メトキシソラレン、４，５’８−トリメチルソラレン、５−メトキシソラレン、４−メチルソラレン、４，４−ジメチルソラレン、４−５’−ジメチルソラレン、４’−アミノメチル−４，５’８−トリメチルソラレン、４’−ヒドロキシメチル−４，５’８−トリメチルソラレン、４’，８−メトキシソラレン、および４’−（４−アミノ−２−オキサ）ブチル−４，５’，８−トリメチルソラレンを含むがこれに限定されない４’−（オメガ−アミノ−２−オキサ）アルキル−４，５’，８−トリメチルソラレンを含むがこれらに限定されない。一例の実施形態において、上記の使用可能な光感応性の化合物は上記のソラレン誘導体であるアモトサレン（Ｓ−５９）（セラス社（Cerus Corp.）、コンコード、カリホルニア州）を含む。例えば、米国特許第６，５５２，２８６号、６，４６９，０５２号、および６，４２０，５７０号を参照されたい。また、別の実施形態において、上記の本発明に従って使用可能な光感応性の化合物は８−メトキシソラレンを含む。
【００４５】
メトキサレンはアミ・メイジャス（Ammi majus）（セリ科植物）の種子の中において見られる天然に存在している光活性な物質である。この物質は種々のソラレンまたはフロクマリンとして知られている一定の種類の化合物に属している。この化学名は９−メトキシ−７Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［１］−ベンゾピラン−７−オンである。また、この薬物の配合物は一定の１０ｍＬのビン内における２０ｍｃｇ／ｍＬの一定濃度における一定の無菌液体である。例えば、http://www.therakos.com/TherakosUS/pdf/uvadexpi.pdfを参照されたい。さらに、複数のビーグル・ドッグにおける体外フォトフォレーシスの毒物学的調査およびＵＶＡＤＥＸ（登録商標）および紫外光の異なる用量が上記研究者の小冊子に記載されている。
【００４６】
次に、上記の光活性な化合物を投与した被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液の部分がその血液の部分を紫外光によるフォトフォレーシスにかけることにより処理される。本発明による上記の処理方法におけるフォトフォレーシス処理は３２０乃至４００ｎｍの範囲内の一定の波長における長波長の紫外光（ＵＶＡ）を用いて行なうことができる。しかしながら、この範囲は限定を目的としておらず、単に一定の実施例として示されている。このフォトフォレーシス処理中の紫外光に対する曝露は、例えば、約１乃至２Ｊ／ｃｍ2 を血液に供給するために十分な長さの一定の持続時間を有することができる。
【００４７】
本発明による上記のフォトフォレーシス工程は生体において行なうことができる。この本発明によるフォトフォレーシス処理が生体内において行なわれる場合に、患者に対する不要な損傷を避けるために最大の放射線曝露を制御することに注意を払う必要がある。なお、紫外光に対する最大の放射線曝露を計算するための方法が当該技術分野における通常の熟練者において知られている。
【００４８】
一定の代替的な実施形態において、上記フォトフォレーシス工程は一定の体外フォトフォレーシス装置を用いて生体外において行なうことができる。本発明によるこのような方法において使用可能な一定の体外フォトフォレーシス装置は現在において商品名ＵＶＡＲ（登録商標）としてテラコス社（Therakos, Inc.）（エクストン、ペンシルバニア州）により製造されている。なお、このような装置の説明が、例えば、米国特許第４，６８３，８８９号において見ることができる。また、一定のフォトフォレーシス装置における紫外光に対する血液の曝露の技術は当該技術分野における通常の熟練者の能力の範囲内である。
【００４９】
一例の実施形態において、上記フォトフォレーシス工程が生体外において行なわれる場合に、その処理された血液の少なくとも一部分がその被験体、受容体、またはドナーに戻される。その後、この処理された血液またはその処理された高濃度白血球のフラクション（有り得る場合として）をその被験体、受容体、またはドナーに投与して戻すことが可能になる。あるいは、その被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液を一定の標準的なアフェレーシス型の装置において分離して一定の別の装置において光活性化することができる。
【００５０】
一定のフォトフォレーシス・システムの特定的ではあるが限定的でない実施例が上記のＵＶＡＲ（登録商標）システムであり、このシステムは一定のフォトフォレーシス処理システムを使用していて、（１）一定のバフィ−コート・フラクション（高濃度白血球）の収集、（２）収集したバフィ−コート・フラクションの照射、および（３）処理した白血球細胞の再注入を含む３種類の段階により構成されている。さらに、上記の収集段階は血液の回収、遠心分離、および再注入の各工程を含む６種類の工程を有している。各工程中において、全血が遠心分離されて一定の小児科用フェレーシス・ボウルの中において分離される。この分離により、血漿（各工程における容量がＵＶＡＲ（登録商標）装置のオペレータにより決定される）および４０ｍｌのバフィ・コートがそれぞれの収集工程において保存される。さらに、赤血球および全ての付加的な血漿は次の収集工程の開始前にその患者に再注入される。最後に、合計で２４０ｍｌのバフィ・コートおよび３００ｍｌの血漿が分離されてＵＶＡ照射のために保存される。
【００５１】
上記の照射経路内における高濃度白血球の血液の照射は上記第１の収集工程におけるバフィ・コートの収集中に始まる。この収集された血漿およびバフィ・コートは２００ｍｌのヘパリンを加えた通常の塩水および２００ｇのＵＶＡＤＥＸ（登録商標）（水溶性の８−メトキシソラリン）と共に混合される。さらに、この混合物はフォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）という光活性化チャンバーの中を一定の１．４ｍｍの厚さの層で流れ、このチャンバーはフォトセッテ（PHOTOSETTE）（登録商標）における２列のＵＶＡランプの間に挿入されている。このフォトセッテ（PHOTOSETTE）（登録商標）のＵＶＡランプは上記のＵＶＡ透過性のフォトセプタ（PHOTOCEPTOR）（登録商標）チャンバーの両側を照射して、紫外Ａ光に対する１８０分の曝露を可能にすることにより、１乃至２Ｊ／ｃｍ2 の白血球１個当たりの平均の露光を達成する。この最終的なバフィ・コート調製物は全体の末梢血液単核細胞成分の内の一定の推定された２０％乃至２５％を含み、２．５％乃至７％の一定のヘマトクリット値を有する。この光活性化の段階に続いて、上記の量が一定の３０乃至４５分の期間にわたり患者に再注入される。
【００５２】
本発明の上記の方法において有用な類似の種々のフォトフォレーシス・システムの一定の説明については、米国特許出願第０９／４８０，８９３号を参照されたく、この特許出願はその内容の全体において本明細書に参考文献として含まれる。さらに、本発明において有用な種々の方法およびシステムが米国特許第５，９５１，５０９号、５，９８５，９１４号、５，９８４，８８７号、４，４６４，１６６号、４，４２８，７４４号、４，３９８，９０６号、４，３２１，９１９号、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３６６３４号、およびＷＯ９７／３６５８１号において記載されており、これらの文献はそれぞれの内容の全体において本明細書に参考文献として含まれる。
【００５３】
本発明の方法において有用と考えられる別のシステムは米国特許出願第０９／５５６，８３２号において記載されており、この特許出願はその内容の全体において本明細書に参考文献として含まれる。この特許出願第０９／５５６，８３２号において記載されているシステムは一定の患者から収集または取り出される正味の流体の量をＥＣＰ等のような一定の医療処置中に減少できる種々のシステムおよび装置に関連している。例えば、上記のＵＶＡＲ（登録商標）（テラコス社（Therakos, Ink.）、エクストン、ペンシルバニア州）の処理等のような一定のＥＣＰ処理は一定の患者から血液を取り出し、そのバフィ・コートを血漿および赤血球から分離して、一定のバッチ処理において種々の生物学的流体を置き換える。しかしながら、血液を患者から取り出す際に、一定量の欠損が患者の体内において生じる。この一定量の欠損は特に小さな子供および老人または特定の病気または疾患を有している患者において有害であり、この理由は彼らの血液が細胞の種々の成分に対して一定の比較的に高い割合の血漿を有しているからである。従って、このような量の不均衡により、必要とされる量の赤血球を得るためにその患者から一定の比較的に多量の血液を抜き取ることが必要になる。さらに、このことは少ない体重を有して４５％という通常の平均値よりも相当に低い２５乃至３０％のヘマクリットのパーセント値を有している可能性のある幼児および病気の子供に対して特に影響が大きい。それゆえ、体内の自然な流体の種々の比率値における小さな増加量の変化を検出して、これらの測定結果を用いて一定の医療処理中に一定の患者から収集されるまたは取り出される正味の流体の量を減少する一定の方法を形成することを可能にするための必要性が生じている。
【００５４】
上記の種々の生物学的な流体に対して供給される光エネルギーの有効な量は米国特許第６，２１９，５８４号において記載されている方法およびシステムを用いて決定することができ、この特許文献はその内容の全体において本明細書に参考文献として含まれる。実際に、本明細書において記載されている種々の病気に対するＥＣＰの適用はその処理方法を最適化するために光エネルギーの量の一定の調節を必要とする可能性がある。
【００５５】
さらに、上記ＥＣＰ処理において使用する光感作性の物質はその処理をした生物学的な流体をその患者に戻す前に除去する可能性がある。例えば、上記のＵＶＡＲ（登録商標）システムはそのＥＣＰ処理においてメトキサレン（ＵＶＡＤＥＸ（登録商標））を利用している。このメトキサレンはソラレンとして知られている一群の化合物に属している。さらに、このメトキサレンまたはその他のソラレンに対する露光は当該ソラレンまたはそれぞれの分解産物に付随する光毒性またはその他の毒性作用等のような望ましくない種々の作用を一定の被験体、受容体、またはドナーに及ぼす可能性がある。それゆえ、上記の生物学的流体に残留している可能性のあるこれらのソラレン、ソラレン誘導体、またはソラレンの分解産物をＵＶ露光後に除去する可能性がある。このような生物学的流体からのソラレンの除去のための一定の方法が米国特許第６，２２８，９９５号において記載されており、この特許文献はその内容全体において本明細書に参考文献として含まれる。
【００５６】
本発明の方法において有用な上記のＥＣＰシステムは米国特許第６，０６９，６８７号（汚染検出装置）、５，９２１，９５１号（定常流量ポンプ）、５，５６９，９２８号（光活性化用光アレイ）、５，４５９，３２２号（紫外光チャンバー）、５，３３０，４２０号（溶血検出装置）、５，３０８，３０９号（遠心チャンバー用の安全システム）、４，９２１，４７３号（多成分流体の分離および照射システム）、および米国特許出願第０９／３８９，４６３号（無中段流動型ポンプ装置）において記載されている１個以上の構成部品を組み込むことが可能であり、これらの特許文献の全てはそれぞれの内容全体において本明細書に参考文献として含まれる。
【００５７】
Ｂ．処理方法
従って、本発明は移植の前にＥＣＰにより種々の被験体を処理することによりそれぞれの被験体における器官の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少するための方法に関連している。本発明の方法はまたＥＣＰによる組織の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少することに適用することも可能である。本発明の方法はさらに一定の移植を受けようとしている種々の被験体におけるＧＶＨＤの潜在的な深刻さの予防または減少に関連している。本発明の方法はさらに自己免疫疾患およびアトピー症等に感染しやすい種々の被験体における当該自己免疫疾患およびアトピー症を含む１種類以上の疾患の潜在的な深刻さの予防、遅延、または減少に関連している。
【００５８】
特に、病状の概念において、上記ＥＣＰは、例えば、一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前、一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前、または一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に投与できる。一例の実施形態において、上記ＥＣＰは、例えば、一定の自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体がその自己免疫疾患に付随する一定の臨床的な症状を発現する前にその被験体に投与できる。さらに具体的に言えば、上記ＥＣＰは既知の種々の療法により治療可能な一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前にその自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体に投与できる。また、別の実施形態において、上記ＥＣＰは、例えば、一定の自己免疫疾患に付随する一定の疾患標識の確認後に、その自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体に投与できる。実際に、上記ＥＣＰは、例えば、特定の疾患に付随する一定の疾患標識の確認とその疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現との間における任意の時点においてその特定の疾患に感染しやすい一定の被験体に投与できる。上記のような症状は本明細書において記載されていて当該技術分野における通常の熟練者において知られている種々の症状を含む。例えば、ザ・メルク・マニュアル（THE MERCK MANUAL）（マーク・Ｈ．ベールズ・アンド・ロバート・バーコウ（Mark H. Beers & Robert Berkow）編集，第１７版，１９９９年）を総括的に参照されたく、この文献はその内容全体において本明細書に参考文献として含まれる。また、http://www.merck.com/pubs/mmanualにおいて利用可能であるザ・メルク・マニュアル（THE MERCK MANUAL）（マーク・Ｈ．ベールズ・アンド・ロバート・バーコウ（Mark H. Beers & Robert Berkow）編集，第１７版，１９９９年）も総括的に参照されたい。種々の症状およびそれらの臨床的な発現はまた、例えば、ザ・ナショナル・インスティテューツ・オブ・ヘルス（The National Institutes of Health）等のような種々の医療施設から発行されているガイドラインにより確認することも可能である。本明細書において記載されており、その他に当該技術分野における通常の熟練者において知られているように、一定の疾患標識は遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型現象を含むことができるがこれらに限定されない。このような疾患標識は一定の被験体が特定の疾患に対して感染しやすいか否かを確認するために使用できる。
【００５９】
上記予防の概念において、上記ＥＣＰの一定の結果として、上記被験体はＧＶＨＤ、移植片に対する拒絶反応、自己免疫疾患、またはアトピー症の症状を全く示さないことが可能になる。例えば、ＧＶＨＤの潜在的な深刻さを減少するという概念において、上記被験体は、移植の前にＥＣＰを受けない被験体よりも、ＧＶＨＤの内の１種類以上の症状を示すがこれらのＧＶＨＤの症状はその深刻さが比較的に低いことを示す可能性があり、あるいは、上記被験体はそれぞれの症状の全てを示さなくなる可能性がある。また、別の実施形態において、上記ＥＣＰは一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症等のような一定の疾患の開始を遅らせることができる。実際に、上記被験体は特定の疾患の１種類以上の症状を示すが、これらの症状の発現は、かりにあったとしても、ＥＣＰを受けていない一定の被験体におけるそれぞれの症状の発現よりも、一定の遅れた時間において、さらに／または、一定の減少された深刻さで発生する。
【００６０】
特定の実施形態において、具体的に一定の自己免疫反応に付随する一定のＴ細胞応答に感染しやすい被験体の処理の概念において、さらに、具体的に一定の自己免疫疾患の概念において、上記ＥＣＰは予防用に且つ１回用にまたは一定の期間に基いて投与することができる。一定の代替的な実施形態において、具体的に種々の移植片の被験体における移植片対宿主の疾患の予防または潜在的な深刻さの減少の概念において、上記ＥＣＰは予防用に且つ１回用にまたは一定の期間に基いて投与することができる。さらに別の特定の実施形態において、具体的に種々の移植片の受容体における移植片に対する拒絶反応の予防、または潜在的な深刻さの減少の概念において、上記ＥＣＰは予防用に且つ１回用にまたは一定の期間に基いて投与できる。
【００６１】
本明細書において論じられている適用例の全てにおいて、上記ＥＣＰは、当該技術分野における一定の熟練者の決定に従って、一定の適当な時間に一定の適当な予定において一定の被験体、受容体および／またはドナーに投与できる。また、当該技術分野における一定の熟練者であれば、例えば、被験体の性別、年齢、人種、全体的な健康、病状等に基く適当な時間および期間、ならびに、例えば、一定の自己免疫疾患、一定のアトピー症、一定のＴ細胞応答、ＧＶＨＤ、器官の移植片に対する拒絶反応、または組織の移植片に対する拒絶反応の予防、遅延、または減少の、例えば、所望の長さまたは量に基いて望まれる結果を決定することができる。
【００６２】
種々の被験体が、例えば、種々の遺伝的試験処置、すなわち、自己免疫疾患に付随する種々のＳＮＰまたはその他の遺伝的標識により新生乳児から得た臍帯血幹細胞におけるＨＬＡハプロタイプの遺伝的試験により、または自己免疫疾患を示す既知の種々の血液試験または血清試験により評価可能な種々の自己免疫疾患またはアトピー症に対して感染しやすいか否かが決定可能である被験体の概念において、本発明の方法はその感染のしやすさの決定後の一定の適当な期間において一定の適当な時間にその被験体において行なわれるＥＣＰを含むことができる。
【００６３】
実際に、本発明の方法は１個以上の期間にわたり１個以上の回数において上記の概念における一定の被験体において行なわれるＥＣＰを含む。この１回以上の回数は１回乃至少なくとも１００回またはそれ以上の回数、１回乃至少なくとも５０回、１回乃至少なくとも２５回、１回乃至少なくとも１０回、１回乃至少なくとも５回、１回乃至４回、１回乃至３回および２回およびこれらの回数の任意の組み合わせを含み、上記１個以上の期間は１日、１週間、１ヶ月間、１年間およびこれらの任意の組み合わせを含む。
【００６４】
一例の実施形態において、上記ＥＣＰは、移植の前の、一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、または一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも２ヶ月、または少なくとも１ヶ月に少なくとも１回投与できる。
【００６５】
別の実施形態のおいて、上記ＥＣＰは、移植の前の、一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、または一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、少なくとも３０日、少なくとも２９日、少なくとも２８日、少なくとも２７日、少なくとも２６日、少なくとも２５日、少なくとも２４日、少なくとも２３日、少なくとも２２日、少なくとも２１日、少なくとも２０日、少なくとも１９日、少なくとも１８日、少なくとも１７日、少なくとも１６日、少なくとも１５日、少なくとも１４日、少なくとも１３日、少なくとも１２日、少なくとも１１日、少なくとも１０日、少なくとも９日、少なくとも８日、少なくとも７日、少なくとも６日、少なくとも５日、少なくとも４日、少なくとも３日、少なくとも２日、少なくとも１日に少なくとも１回投与できる。
【００６６】
骨髄、器官、および組織の移植の概念において、上記ＥＣＰは移植の前の１週間に２日、移植の前の１週間に３日、移植の前の２週間にわたり１週間に２日、および移植の前の３週間にわたり１週間に３日を含むがこれらに限定されない一定の予定に従って投与できる。
【００６７】
さらに、本明細書において記載されており、さらに当該技術分野における通常の熟練者において他に知られている骨髄、幹細胞、器官、および組織の種々の移植におけるＧＶＨＤおよび／または拒絶反応の潜在的な深刻さの予防および／または減少する概念において、上記ＥＣＰは上記の種々の予定と同様に、特に１週間に１回、１ヶ月間に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１カ月おき、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回においてその移植後に投与できる。このような一定の例示的な予定はまた、例えば、自己免疫疾患およびアトピー症を含む１種類以上の疾患の潜在的な深刻さを予防、遅延、または減少する概念においても利用できる。
【００６８】
例えば、上記ＥＣＰは数週間の過程にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。一例の実施形態において、上記ＥＣＰは数週間乃至数ヶ月にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。また、別の実施形態において、上記ＥＣＰは４乃至８週間にわたり１週間に１回において投与できる。さらに別の実施形態において、上記ＥＣＰは４週間にわたり１週間に１回において投与できる。
【００６９】
さらに具体的に言えば、上記ＥＣＰは約２日間にわたり１日に少なくとも１回、約３日間にわたり１日に少なくとも１回、約４日間にわたり１日に少なくとも１回、約５日間にわたり１日に少なくとも１回、約６日間にわたり１日に少なくとも１回、約７日間にわたり１日に少なくとも１回、約８日間にわたり１日に少なくとも１回、約９日間にわたり１日に少なくとも１回、約１０日間にわたり１日に少なくとも１回、約１１日間にわたり１日に少なくとも１回、約１２日間にわたり１日に少なくとも１回、約１３日間にわたり１日に少なくとも１回、約１４日間にわたり１日に少なくとも１回、約１５日間にわたり１日に少なくとも１回、約１６日間にわたり１日に少なくとも１回、約１７日間にわたり１日に少なくとも１回、約１８日間にわたり１日に少なくとも１回、約１９日間にわたり１日に少なくとも１回、約２０日間にわたり１日に少なくとも１回、約２１日間にわたり１日に少なくとも１回、約２２日間にわたり１日に少なくとも１回、約２３日間にわたり１日に少なくとも１回、約２４日間にわたり１日に少なくとも１回、約２５日間にわたり１日に少なくとも１回、約２６日間にわたり１日に少なくとも１回、約２７日間にわたり１日に少なくとも１回、約２８日間にわたり１日に少なくとも１回、約２９日間にわたり１日に少なくとも１回、約３０日間にわたり１日に少なくとも１回、または約３１日間にわたり１日に少なくとも１回において投与できる。
【００７０】
あるいは、上記ＥＣＰは毎日約１回、２日ごとに約１回、３日ごとに約１回、４日ごとに約１回、５日ごとに約１回、６日ごとに約１回、７日ごとに約１回、８日ごとに約１回、９日ごとに約１回、１０日ごとに約１回、１１日ごとに約１回、１２日ごとに約１回、１３日ごとに約１回、１４日ごとに約１回、１５日ごとに約１回、１６日ごとに約１回、１７日ごとに約１回、１８日ごとに約１回、１９日ごとに約１回、２０日ごとに約１回、２１日ごとに約１回、２２日ごとに約１回、２３日ごとに約１回、２４日ごとに約１回、２５日ごとに約１回、２６日ごとに約１回、２７日ごとに約１回、２８日ごとに約１回、２９日ごとに約１回、３０日ごとに約１回、または３１日ごとに約１回において投与できる。
【００７１】
あるいは、上記ＥＣＰは１週間ごとに約１回、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、５週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、７週間ごとに約１回、８週間ごとに約１回、９週間ごとに約１回、１０週間ごとに約１回、１１週間ごとに約１回、１２週間ごとに約１回、１３週間ごとに約１回、１４週間ごとに約１回、１５週間ごとに約１回、１６週間ごとに約１回、１７週間ごとに約１回、１８週間ごとに約１回、１９週間ごとに約１回、２０週間ごとに約１回において投与できる。
【００７２】
あるいは、上記ＥＣＰは１ヶ月ごとに約１回、２ヶ月ごとに約１回、３ヶ月ごとに約１回、４ヶ月ごとに約１回、５ヶ月ごとに約１回、６ヶ月ごとに約１回、７ヶ月ごとに約１回、８ヶ月ごとに約１回、９ヶ月ごとに約１回、１０ヶ月ごとに約１回、１１ヶ月ごとに約１回、または１２ヶ月ごとに約１回において投与できる。
【００７３】
あるいは、上記ＥＣＰは約２週間にわたり１週間に少なくとも１回、約３週間にわたり１週間に少なくとも１回、約４週間にわたり１週間に少なくとも１回、約５週間にわたり１週間に少なくとも１回、約６週間にわたり１週間に少なくとも１回、約７週間にわたり１週間に少なくとも１回、約８週間にわたり１週間に少なくとも１回、約９週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１０週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１１週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１２週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１３週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１４週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１５週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１６週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１７週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１８週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１９週間にわたり１週間に少なくとも１回、または約２０週間にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。
【００７４】
あるいは、上記ＥＣＰは約１ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約２ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約３ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約４ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約５ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約６ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約７ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約８ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約９ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約１０ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約１１ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、または約１２ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。
【００７５】
ＩＩ．アポプトーシス細胞による一定の被験体の処理
体内の細胞死の２種類のメカニズム、すなわち、壊死およびアポプトーシスが認識されている。アポプトーシスは継続的な細胞の分裂および分化が生じている場合に体内の種々の器官系および組織の安定な状態のレベルが維持されるプログラム化されたまたは予定された細胞死の過程である。例えば、ケール（Kerr）他，２６巻，ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（BR. J. CANCER），ｐ．２３９−５７，（１９９２年）を参照されたい。アポプトーシスを生じている細胞は多くの場合に細胞容積の著しい減少、著しい膜の突起を生じる細胞骨格の変性、クロマチンの一定の濃縮、およびＤＮＡの種々のオリゴヌクレオチド・フラグメントへの分解等のような顕著な形態学的変化を示す。これらの形態学的な変化に続いて、一定のアポプトーシス細胞は無傷の種々の小器官、クロマチン等を含有している種々の膜結合体により実質的に構成されているアポプトーシス体として知られている多数の小フラグメントに分解する可能性がある。これらのアポプトーシス体は通常においてこれらが溶解してそれぞれの潜在的な炎症促進性の細胞内容物を放出することが可能になる前に種々のマクロファージ、樹状細胞およびその他の抗原呈示性の細胞による食作用により身体から速やかに除去される。
【００７６】
上記のプログラム化または予定された細胞死のアポプトーシスの機構において３種類の段階、すなわち、誘発段階、エフェクタ段階、および分解段階が認識されている。
【００７７】
上記の誘発段階は、部分的に、細胞表面の膜における死誘発性の種々の信号の特定の相互作用に依存している。一例の一般的な信号は細胞膜において存在しているＴＮＦレセプタ系統群における種々のレセプタに対する特定のリガンドの結合により開始される。一例の重要なこのようなレセプタはファス（Ｆａｓ）（ＡＰＯ−１、ＣＤ９５）であり、このレセプタはＦａｓリガンドに対して相互作用してアポプトーシスを開始する。
【００７８】
上記のエフェクタ段階は、上記誘発層の種々のレセプタおよびリガンドの結合により活性化されて、キャスパス（caspases）１および８を含むキャスパス、すなわち、シスチニル−アスパルテート要求性タンパク質分解酵素（タンパク分解酵素）の活性化を引き起こす。この活性化はミトコンドリアの浸透性における一定の変化を伴うことができ、上記キャスパスの活性に関係するシトクロムｃの放出を可能にする。さらに、上記の活性化されたキャスパスはアポプトーシスにおいて見られるクロマチンおよび種々の細胞骨格成分の変化における最高点に到達する一連の致死のタンパク溶解現象を開始する。
【００７９】
アポプトーシスを生じている多くの細胞はＤＮＡの一連のフラグメントへの分裂により生じるアガロース・ゲル電気泳動における一定の特徴的なＤＮＡの「ラダーリング（laddering）」により確認できる。これらの変化は一定の細胞の種々の生体色素を排除する能力により定められるような細胞の死の数時間前において生じる。この細胞からのＤＮＡの抽出に続くアガロース・ゲル電気泳動におけるＤＮＡのラダーリングの出現は種々の細胞におけるアポプトーシスの確認のための一例の認識されている方法であるが、アポプトーシスを検出するために常に十分な感度であるとは限らない。例えば、ルー（Loo）他，５７巻，メソッヅ・オブ・セル・バイオロジー（METHODS CELL BIOL.），ｐ．２５１−６４，（１９９８年）を参照されたい。例えば、市場において入手可能な末端ｄＵＴＰニック端部標識化（ＴＵＮＥＬ）アッセイによる核ＤＮＡフラグメント化の原位置標識化はアポプトーシス細胞およびアポプトーシスを生じている細胞におけるフラグメント化したＤＮＡの決定のための一定の代替的でさらに再現性の高い手段である。例えば、ガブリエリ（Gavrieli）他，１１９巻，ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（J. CELL. BIOL.），ｐ．４９３−５０１，（１９９２年）を参照されたい。
【００８０】
アポプトーシスの途中において、ホスファチジルセリンがその細胞膜に外部から曝される。例えば、ファドック（Fadok）他，１４８巻，ジャーナル・オブ・イムノロジー（J. IMMUNOL.），ｐ．２２０７−１６，（１９９２年）を参照されたい。このようにして曝されるホスファチジルセリンは種々の哺乳類動物におけるアポプトーシス細胞の取り込みおよび除去を媒介する特定のレセプタに対して結合する。例えば、ファドック（Fadok）他，４０５巻，ネーチャー（NATURE），ｐ．８５−９０，（２０００年）を参照されたい。このような種々の細胞におけるホスファチジルセリンの表面発現はアポプトーシス細胞の確認のための別の認識されている方法である。
【００８１】
ミトコンドリアの構造的完全性における変化はアポプトーシスに密接に付随していて、ミトコンドリアの膜の浸透性およびそのミトコンドリアから細胞質内へのシトクロムｃの放出の変化を生じる。例えば、スシン（Susin）他，１８９巻，ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メデイシン（J. EXP. MED.），ｐ．３８１−９４，（１９９９年）を参照されたい。このミトコンドリアの膜の浸透性における変化を反映する潜在的なミトコンドリアの膜における変化はアポプトーシス細胞の確認の別の認識されている方法である。
【００８２】
さらに、大部分がアポプトーシス細胞に対応する特定の標識に対するモノクローナルな抗体を用いている、アポプトーシスを生じている細胞およびアポプトーシス細胞の確認の多数の別の方法も上記の科学的文献において記載されている。
【００８３】
上記とは対照的に、壊死は一定の病理学的な性質の細胞死であり、傷害、細菌の毒性作用、炎症性の媒介因子等により生じて、多くの場合に有害な炎症性の結果を伴う、膜の破壊および細胞内の内容物の周囲の組織への放出を含む。従って、壊死細胞を検出して特徴付けることのできる方法の一例は、例えば、ヨウ化プロピジウム（propidium iodide）による染色法およびこれに続くフロー・サイトメトリーまたは顕微鏡による等のような、損なわれた細胞膜の検出による方法である。
【００８４】
Ａ．アポプトーシス細胞
上記用語の「アポプトーシス細胞（apoptotic cells）」は本明細書において用いられているように、本明細書において説明されている１種類以上のアポプトーシスの特徴決定用の特徴を示すか将来的に示し、当該技術分野における通常の熟練者において知られている種々の細胞および細胞体（「アポプトーシス体（apoptotic bodies）」を含む。また、この用語の「アポプトーシス細胞」は一定のアポプトーシスを誘発する物質により処理されている種々の細胞を含む。従って、これらのアポプトーシス細胞はアポプトーシスの種々の段階におけるいずれかにおける種々の細胞を含む。例えば、一定のアポプトーシス細胞は上記の誘発段階、エフェクタ段階、または分解段階におけるいずれの細胞も含む。さらに、この用語の「アポプトーシス細胞」は一定のアポプトーシス誘発性の物質により処理されているが依然として生活可能である種々の細胞を含む。これらの細胞は、例えば、一定の被験体への投与後等の一定の時点においてアポプトーシス特徴決定用の特徴を示すことができる。
【００８５】
上記のアポプトーシス特徴決定用の特徴はアネキシンＶ染色等のような標準的な容認されている種々の検出方法、標準的な容認されている種々の方法により測定されるミトコンドリアの膜の浸透性における変化（例えば、サルビオリ（Salvioli）他，４１１巻，フェブス・レターズ（FEBS LETTERS），ｐ．７７−８２，（１９９７年））、種々の細胞からのＤＮＡの抽出に続くアガロース・ゲル電気泳動におけるＤＮＡのラダーリングの出現等のようなＤＮＡフラグメント化の証拠（テイガー（Teiger）他，９７巻，ジャーナル・オブ・クリニカル・インベステイゲーション（J. CLIN. INVEST.），ｐ．２８９１−９７，（１９９６年））、または原位置における標識化（ガブリエリ（Gavrieli他，１９９２年，上記において参照されている）により検出されるようなホスファチジルセリンの表面に対する曝露を含むことができるがこれらに限定されない。
【００８６】
Ｂ．調製の方法
本発明における使用のための上記のアポプトーシス細胞は一定の被験体、ドナー、または受容体の細胞に対して適合性を有する、具体的に哺乳類動物を含む、種々の細胞から体外的に、すなわち、体外において調製可能である。これらのアポプトーシス細胞は培養した種々の細胞系を含む実質的にあらゆる種類の哺乳類動物の細胞から調製可能である。例えば、これらのアポプトーシス細胞は哺乳類動物の被験体の固有の身体または一定の確立されている細胞系から由来している一定の細胞型から調製できる。具体的に言えば、上記のアポプトーシス細胞は上記哺乳類動物の被験体の細胞に対して適合性を有する血液の白血球細胞、さらに具体的に言えば、その被験体の固有の白血球、さらに具体的に言えば、その被験体の固有のＴ細胞から調製できる。さらに具体的に言えば、上記のアポプトーシス細胞は一定の確立されている細胞系から調製できる。本発明の方法において有用と考えられる一定の細胞系は、例えば、ジャーカット（Jurkat）細胞（ＡＴＣＣ番号ＴＩＢ−１５２）を含む。さらに、本発明の方法による使用において適当な別の細胞系が当該技術分野における通常の熟練者により確認および／または決定できる。これらのアポプトーシス細胞は一定の被験体、ドナー、または受容体への投与の前に体外において調製可能である。従って、一例の実施形態において、その被験体の血液、受容体の血液、またはドナーの血液の一定の分量を、例えば、静脈穿刺により取り出して、その白血球細胞の少なくとも一部分を体外的にアポプトーシス誘発性の種々の状況に曝すことができる。
【００８７】
種々のアポプトーシス細胞を形成するために、種々の哺乳類動物の細胞においてアポプトーシスを誘発する種々の方法が当業界において知られており、実質的にこれらのいずれも本発明における使用のための種々のアポプトーシス細胞の調製において採用できる。一例のこのような方法は上記の細胞を電離線（ガンマ線、Ｘ線等）および／または紫外光を含む非電離性の電磁放射線に対して曝す方法である。
【００８８】
別の方法はスタウロスポリン（staurosporine）により代表されるような非特異的タンパク質キナーゼ抑制因子等のような種々の薬物による上記細胞の処理である。例えば、ボンベリ（Bombeli）他，８９巻，ブラッド（BLOOD），ｐ．２４２９−４２，（１９９７年）を参照されたい。また、例えば、アドリアマイシン、種々のスタチン薬（３−ヒドロキシ−３メチルグルタニル・コエンザイムＡ・レダクターゼ抑制因子）（ギジャロ（Guijarro）他，８３巻，ジャーナル・オブ・サーキュレーション・リサーチ（J. CIRC. RES.），ｐ．４９０−５００，（１９９８年））、およびコルシシン（colcicine）（スズキ（Suzuki），８５５巻，ＡＮＮ．ニューヨーク・アカデミック・ソサイエテイ（ANN. N. Y. ACAD. SCI.），ｐ．２５２−５４，（１９９８年））等のような、悪性腫瘍を治療するために使用する特定の化学療法剤もアポプトーシスを誘発する。また、ファス（Fas）−リガンド等のような、種々の細胞における死の受容体に対応する種々のリガンドの使用が上記アポプトーシスの議論からアポプトーシスを誘発することについて明らかになる。
【００８９】
さらに別の方法は体外的な細胞への酸化性のストレスの負荷である（ブトケ（Buttke）他，１５巻，イムノロジー・トゥデイ（IMMONOL. TODAY），ｐ．７−１０，（１９９４年））。このことは過酸化水素、別の過酸化物および水素過酸化物、オゾン、過マンガン酸塩、過ヨウ素酸塩等のような種々の化学的な酸化剤により、懸濁的中において、種々の細胞を処理することによると考えられる。生物学的に許容可能な上記の酸化剤は上述のようにして形成された種々のアポプトーシス細胞およびアポプトーシス体の残留物および汚染に付随する種々の潜在的な問題を減少するために使用することができる。
【００９０】
本発明は当該発明において使用するための種々のアポプトーシス細胞を生成するいずれの特定の方法にも限定されず、使用可能ないずれの適当な既知の方法にも限定されない。
【００９１】
上記アポプトーシスの検出および定量のための方法は本発明における一定の被験体に投与する製剤におけるアポプトーシスの存在およびその量を決定するために使用できる。また、本明細書において記載されている手段による方法の少なくとも一つは投与の前に到達するアポプトーシスの量を確認するために使用できる。また、これらのアポプトーシス細胞は分画遠心分離等のような当業界において既知の種々の方法により使用前に精製することができる。
【００９２】
上記アポプトーシス細胞の調製において、過剰量の酸化性のストレス、放射線、薬物処理等を供給しないように注意する必要があり、このような注意を払わなければ、その処理を受ける細胞の少なくとも一部の壊死を引き起こすおそれが十分にあるからである。さらに、このような壊死は細胞膜の破壊および多くの場合に有害な結果、特に炎症性の状態の発生を伴う細胞の内容物の放出を引き起こすので、種々のアポプトーシス体に伴う壊死細胞およびこれらの成分の存在は最良に回避される必要がある。なお、アポプトーシス細胞の組成物を形成するための細胞の処理の適当な量、およびアポプトーシスを誘発するために選択される処理の種類は上記の論説を含む問題に関する利用可能な科学的文献に関係している当該技術分野における熟練者により容易に決定できる。
【００９３】
本発明による一例の方法は一定の被験体、または一定の適合性を有する哺乳類動物の細胞系からの細胞の培養を含む。その後、この培養した細胞はアポプトーシスを誘発してその中にアポプトーシス細胞を形成するために体外的に処理できる。このような体外的な処理は種々の抗体、化学療法剤、放射線、体外フォトフォレーシス、超音波、タンパク質、および酸化剤から成る群から選択できる。その後、一定の被験体の血漿、または生理塩水または一定の平衡化した哺乳類動物の細胞の培養培地等のような別の適当な懸濁培地中において懸濁した上記の細胞を以下において示されているように投与することができる。
【００９４】
上記アポプトーシス細胞および／またはアポプトーシス体の数は上記の論説を含む問題に関する科学的文献において利用可能な種々の公開されている方法により決定できる。さらに、必要とされる臨床的な有益性を得るために一定の被験体に対する投与において必要とされる上記のようなアポプトーシス細胞の数はその細胞の供給源、被験体の状況、被験体の年齢および体重および当該技術分野における通常の熟練者により容易に決定可能なその他の関連の要因に応じて変更可能である。
【００９５】
従って、本発明による一定の方法の非限定的な実施例は処理を受ける一定の被験体からの一定分量の血液の抽出、当該血液からの白血球の分離、およびアポプトーシスを引き起こす種々の条件下におけるその白血球の処理を含み、これにより、内部における有意義な数の白血球がアポプトーシス処理されている一定の細胞組成物が形成され、実質的な数のアポプトーシス細胞および／またはアポプトーシス体を形成することができる。その後、この処理された組成物は上記の被験体に投与される。さらに具体的に言えば、既知の手段により上記の血液から単離して上述したように懸濁したＴ細胞をアポプトーシス細胞の一定の供給源として使用することができる。
【００９６】
Ｃ．処理方法
従って、本発明は移植の前または移植の前後における一定の有効量のアポプトーシス細胞によりその移植片の受容体および／または移植片のドナーを処理することにより種々の被験体における器官の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少するための方法に関連している。本発明の方法はまた一定の有効量のアポプトーシス細胞を用いて組織の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少することにおいても適用可能である。本発明の方法はさらに一定の移植片を受容しようとしている移植片受容体におけるＧＶＨＤの潜在的な深刻さを予防または減少することに関連している。本発明の方法はさらに自己免疫疾患よびアトピー症を含む１種類以上の疾患の潜在的な深刻さを予防、遅延または減少することに関連している。
【００９７】
さらに具体的に言えば、上記の病状の概念において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が、例えば、一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前、一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前、または一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に投与できる。一例の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が、一定の被験体が、例えば、一定の自己免疫疾患に付随する一定の臨床的な症状を発現する前に、その自己免疫疾患に感染しやすい被験者に対して投与できる。さらに具体的に言えば、一定の有効量のアポプトーシス細胞が、既知の療法により治療可能な一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前に、その自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体に投与できる。また、別の実施形態において、例えば、一定の自己免疫疾患に付随する一定の疾患標識の確認後に、その自己免疫疾患に感染しやすい一定の被験体に投与できる。実際に、一定の有効量のアポプトーシス細胞が、例えば、特定の疾患に付随する一定の疾患標識の確認とその疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現との間における任意の時点においてその特定の疾患に感染しやすい一定の被験体に投与できる。上記の症状は本明細書に記載されていて当該技術分野における通常の熟練者において知られている種々の症状を含む。例えば、ザ・メルク・マニュアル（THE MERCK MANUAL）（マーク・Ｈ．ベールズ・アンド・ロバート・バーコウ（Mark H. Beers & Robert Berkow）編集，第１７版，１９９９年）を総括的に参照されたく、この文献はその内容全体において本明細書に参考文献として含まれる。また、http://www.merck.com/pubs/mmanualにおいて利用可能であるザ・メルク・マニュアル（THE MERCK MANUAL）（マーク・Ｈ．ベールズ・アンド・ロバート・バーコウ（Mark H. Beers & Robert Berkow）編集，第１７版，１９９９年）も総括的に参照されたい。さらに、種々の症状およびそれらの臨床的な発現はまた、例えば、ザ・ナショナル・インスティテューツ・オブ・ヘルス（The National Institutes of Health）等のような種々の医療施設から発行されているガイドラインにより確認することも可能である。本明細書において記載されており、その他に当該技術分野における通常の熟練者において知られているように、一定の疾患標識は遺伝的標識、血清学的標識、免疫学的標識、遺伝子発現プロファイル、タンパク質発現プロファイル、および多型現象を含むことができるがこれらに限定されない。このような疾患標識は一定の被験体が特定の疾患に対して感染しやすいか否かを確認するために使用できる。
【００９８】
上記予防の概念において、上記アポプトーシス細胞の投与の一定の結果として、上記被験体、移植片受容体、またはインプラント受容体は、場合に応じて、ＧＶＨＤ、移植片に対する拒絶反応、自己免疫疾患、またはアトピー症の症状を全く示さないことが可能になる。例えば、ＧＶＨＤの潜在的な深刻さを減少するという概念において、上記の移植片受容体は、移植の前に一定の有効量のアポプトーシス細胞を受容しない移植片受容体よりも、ＧＶＨＤの内の１種類以上の症状を示すがこれらのＧＶＨＤの症状はその深刻さが比較的に低いことを示す可能性があり、あるいは、上記受容体はそれぞれの症状の全てを示さなくなる可能性がある。また、別の実施形態において、上記アポプトーシス細胞の投与は一定の自己免疫疾患または一定のアトピー症等のような一定の疾患の開始を遅らせることができる。実際に、上記被験体は特定の疾患の１種類以上の症状を示すが、これらの症状の発現は、かりにあったとしても、一定の有効量のアポプトーシス細胞を受容していない一定の被験体におけるそれぞれの症状の発現よりも、一定の遅れた時間において、さらに／または、一定の減少された深刻さで発生する。
【００９９】
従って、本発明は種々の移植片受容体における器官の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少するための方法に関連している。本発明の方法はまた一定の有効量のアポプトーシス細胞を用いて組織の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少することにも適用できる。本発明の方法はさらに種々の自己免疫疾患およびアトピー症を含む１種類以上の疾患の潜在的な深刻さを予防、遅延または減少することに関連している。
【０１００】
例えば、一定の自己免疫疾患の潜在的な深刻さを予防、遅延、または減少するために有効なアポプトーシス細胞の量は被験体の種類、種、年齢、体重、性別、医療的状況、処理する状況の深刻さ、投与の経路、被験体の腎臓および肝臓の機能、および採用する細胞の特定の器官を含む種々の要因に従って選択することができる。通常の熟練を有する一定の医者または獣医は一定の状況の進行を阻止、対処、または拘束するために必要とされるアポプトーシス細胞の効果的な量を容易に決定および処方できる。
【０１０１】
一例の実施形態において、本発明において使用するためのアポプトーシス細胞は当該アポプトーシス細胞および壊死細胞の全重量に基いて約３５重量％以下、さらに具体的に約２０重量％以下、さらに具体的に約１０重量％以下の壊死細胞を含むことができる。このような量において、その壊死細胞の存在はその生体内における処理を有意義に変更しないと考えられる。一例の実施形態において、上記アポプトーシス細胞は、例えば、約２重量％以下の壊死細胞／体を含むがこれに限定されない、壊死細胞および壊死体を実質的に含まない状態にすることができる。
【０１０２】
一例の実施形態において、上記アポプトーシス細胞を形成するための処理において選択される生活可能な細胞の数は、一定の人間の被験体、すなわち、被験体に対するそれぞれの投与において、約４×１０9 個、具体的には約１，０００，０００乃至約１，０００，０００，０００個、さらに具体的に約５０，０００，０００乃至約１５０，０００，０００個までにすることができるが、これらに限定されない。さらに、投与のための液体懸濁液中における細胞の合計数の内の約１０％乃至約９０％、具体的には約３０％乃至７０％をアポプトーシス細胞が占めることができ、その残りは、例えば、壊死細胞を含む。従って、投与のためのアポプトーシス細胞の量は上記の数の細胞を上記のアポプトーシス誘発性の条件にかけることにより生産される量とすることができる。全血を上記のアポプトーシス誘発性の条件にかけられる細胞の供給源として使用する場合に、上記の数の白血球は、例えば、約４００ｍｌまで、具体的には約１００ｍｌまでの容量の一定の血液の各分量において得ることができる。さらに具体的に言えば、約５０，０００，０００乃至約１５０，０００，０００個の白血球が、例えば、１０乃至３０ｍｌの容量の血液の各分量中に存在すると考えられる。
【０１０３】
一例の実施形態において、アポプトーシス細胞を形成するために一定の被験体、受容体またはドナーから取り出される血液の分量の容量は約４００ｍｌ、具体的には約０．１乃至約１００ｍｌ、さらに具体的には約５乃至約１５ｍｌまでとすることができるがこれらに限定されない。従って、投与のためのアポプトーシス細胞の量は上記の全血の各量において含まれていてアポプトーシス誘発性の条件にかけられる白血球または単離したＴ細胞から導出できる数に相当する量にすることができる。
【０１０４】
一定の被験体に投与するための上記のように処理したアポプトーシス細胞および／またはアポプトーシス体の懸濁液はその被験者の血清または血漿、生理塩水または平衡化した哺乳類動物の細胞培養培地等のような一定の生物学的に許容可能な液体懸濁性の培地中において調製できる。さらに、種々のサイトカイン、ホルモン、およびストレスを受けた細胞の生成物またはその他の適当な生物学的に活性な物質等のような別の因子の添加により、上記の投与されるアポプトーシス性の細胞物質の有益性を高めることができる。その後、上記の分量を筋肉内注射、皮下注射、ミニ−グラフティング（mini-grafting）、腹膜内注射、動脈内注射、静脈内注射および経口投与等を含むがこれらに限定されない任意の適当な方法により一定の被験体、または受容体、またはドナーの身体の中に導入できる。さらに、上記のアポプトーシス細胞は任意の適当な既知の配給システムの使用により特定の身体の器官および／または部位に配給できる。
【０１０５】
本発明のアポプトーシス細胞の有効量は一定の薬剤的に許容可能な賦形剤を含むことができる。適当な賦形剤の一部の例は無菌水、無菌塩水、リン酸塩緩衝液化した塩水等を含む。
【０１０６】
投与される場合に、上記の薬剤組成物は一定の自己免疫疾患またはアトピー症に感染しやすいか一定の移植を受けている被験体における一定の適当な予防の応答を誘発するための一定の有効量のアポプトーシス細胞を含有している。この一定の哺乳類動物の被験体に投与される組成物は、例えば、体重の１キログラム当たりに約１０，０００乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞、または体重の１キログラム当たりに約５００，０００乃至５，０００，０００個、または約１，５００，０００乃至約４，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含有できる。この採用される特定の投与量は処理される被験体の年齢、体重、およびその疾患の深刻さ、開始、または種類に応じて決めることができ、これらの全ては当該技術分野における熟練者の理解の範囲内である。
【０１０７】
さらに、上記アポプトーシス細胞の投与は一定の薬物動態学／薬力学的なモデル・システムを用いて最適化することができる。例えば、１種類以上の投薬プログラムが選択可能であり、一定の薬物動態学／薬力学的なモデルが１種類以上の投薬プログラムについての薬物動態学／薬力学的なプロファイルを決定するために使用可能である。次に、特定の薬物動態学／薬力学的なプロファイルに基づく所望の薬物動態学／薬力学的な応答を達成する上記投与における投薬プログラムの一つが選択可能になる。例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯを参照されたく、この特許文献はその内容全体において本明細書に参考文献として含まれる。
【０１０８】
上記ＧＶＨＤの予防、移植片に対する拒絶反応、自己免疫疾患、および／またはアトピー症に関する一例の実施形態において、一定の被験体、受容体、および／またはドナーはアポプトーシス細胞による一定の過程の処理を受けることができる。例えば、この処理のそれぞれの過程は上述したような約１回分乃至約６回分の懸濁した細胞材料の分量を一定の被験体、受容体、および／またはドナーに投与する処理を含むことができる。また、本明細書において記載されているようなブースターによる処理を有利に使用することができる。さらに、望まれる結果を維持するために、上記の被験体、受容体および／またはドナーは、例えば、３ヶ月乃至４ヶ月の間隔で、上述したような懸濁したアポプトーシス細胞の各分量の一定の別の過程の投与を伴って、種々のブースター処理を受けることができる。
【０１０９】
特定の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が予防用におよび１回の方式または一定の期間に基づいて、具体的に一定の自己免疫反応に付随する一定のＴ細胞応答に感染しやすい被験体の処理の概念において、および具体的に一定の自己免疫疾患の概念において、投与することができる。一定の代替的な実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が予防用におよび１回の方式または一定の期間に基づいて、具体的に一定のアトピー症に感染しやすい被験体の処理の概念において、投与することができる。また、別の特定の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が予防用におよび１回の方式または一定の期間に基づいて、具体的に種々の移植片受容体における移植片対宿主の疾患の潜在的な深刻さを予防または減少するという概念において、投与することができる。さらに別の特定の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が予防用におよび１回の方式または一定の期間に基づいて、具体的に種々の移植片受容体における器官または組織の移植片に対する拒絶反応の潜在的な深刻さを予防または減少するという概念において、投与することができる。
【０１１０】
本明細書において論じられている適用例の全てにおいて、一定の有効量のアポプトーシス細胞が、当該技術分野における通常の熟練者により決定されるような、一定の適当な時間に一定の適当な予定において一定の被験体、受容体、および／またはドナーに投与できる。当該技術分野における熟練者であれば、例えば、被験体の性別、年齢、人種、全体的な健康、病状等に基く適当な時間および期間、ならびに、例えば、一定の自己免疫疾患、一定のアトピー症、一定のＴ細胞応答、ＧＶＨＤ、器官の移植片に対する拒絶反応、または組織の移植片に対する拒絶反応の予防、遅延、または減少の、例えば、所望の長さまたは量に基いて望まれる結果を決定することが可能である。
【０１１１】
種々の被験体が、例えば、種々の遺伝的試験処置、すなわち、自己免疫疾患に付随する種々のＳＮＰまたはその他の遺伝的標識により新生乳児から得た臍帯血幹細胞におけるＨＬＡハプロタイプの遺伝的試験により、または自己免疫疾患を示す既知の種々の血液試験または血清試験により評価可能な種々の自己免疫疾患またはアトピー症に対して感染しやすいか否かが決定可能である被験体の概念において、本発明の方法はその感染のしやすさの決定後の一定の適当な期間にわたる一定の適当な時間におけるその被験体に対する一定の有効量のアポプトーシス細胞の投与を含むことができる。
【０１１２】
実際に、本発明の方法は１個以上の期間にわたり１個以上の回数において上記の概念における一定の被験体、受容体、および／またはドナーに対する一定の有効量のアポプトーシス細胞の投与を含む。この１個以上の回数は１回乃至少なくとも１００回またはそれ以上の回数、１回乃至少なくとも５０回、１回乃至少なくとも２５回、１回乃至少なくとも１０回、１回乃至少なくとも５回、１回乃至４回、１回乃至３回および２回およびこれらの回数の任意の組み合わせを含み、上記１個以上の期間は１日、１週間、１ヶ月間、１年間およびこれらの任意の組み合わせを含む。
【０１１３】
一例の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞は、移植の前の、一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、または一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１１ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも９ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも２ヶ月、または少なくとも１ヶ月に少なくとも１回投与できる。
【０１１４】
別の実施形態のおいて、一定の有効量のアポプトーシス細胞は、移植の前の、一定の自己免疫疾患に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、一定の自己免疫反応に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、または一定のアトピー症に付随する一定の症状の臨床的な発現の前の、少なくとも３０日、少なくとも２９日、少なくとも２８日、少なくとも２７日、少なくとも２６日、少なくとも２５日、少なくとも２４日、少なくとも２３日、少なくとも２２日、少なくとも２１日、少なくとも２０日、少なくとも１９日、少なくとも１８日、少なくとも１７日、少なくとも１６日、少なくとも１５日、少なくとも１４日、少なくとも１３日、少なくとも１２日、少なくとも１１日、少なくとも１０日、少なくとも９日、少なくとも８日、少なくとも７日、少なくとも６日、少なくとも５日、少なくとも４日、少なくとも３日、少なくとも２日、少なくとも１日に少なくとも１回投与できる。
【０１１５】
骨髄、器官、および組織の移植の概念において、一定の有効量のアポプトーシス細胞は移植の前の１週間に２日の連続した日、移植の前の１週間に２日、移植の前の１週間に３日の連続した日、移植の前の１週間に３日、移植の前の２週間にわたり１週間に２日、および移植の前の３週間にわたり１週間に３日を含むがこれらに限定されない一定の予定に従って投与できる。
【０１１６】
さらに、本明細書において記載されており、さらに当該技術分野における通常の熟練者において他に知られている骨髄、幹細胞、器官、および組織の種々の移植におけるＧＶＨＤおよび／または拒絶反応の潜在的な深刻さの予防および／または減少する概念において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が上記の種々の予定と同様に、特に１週間に１回、１ヶ月間に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１カ月おき、６ヶ月ごと、９ヶ月ごと、および１年に１回においてその移植後に投与できる。このような一定の例示的な予定はまた、例えば、自己免疫疾患およびアトピー症を含む１種類以上の疾患の潜在的な深刻さを予防、遅延、または減少する概念においても利用できる。
【０１１７】
例えば、一定の有効量のアポプトーシス細胞は数週間の過程にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。一例の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が数週間乃至数ヶ月にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。また、別の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が４乃至８週間にわたり１週間に１回において投与できる。さらに別の実施形態において、一定の有効量のアポプトーシス細胞が４週間にわたり１週間に１回において投与できる。
【０１１８】
さらに具体的に言えば、一定の有効量のアポプトーシス細胞が約２日間にわたり１日に少なくとも１回、約３日間にわたり１日に少なくとも１回、約４日間にわたり１日に少なくとも１回、約５日間にわたり１日に少なくとも１回、約６日間にわたり１日に少なくとも１回、約７日間にわたり１日に少なくとも１回、約８日間にわたり１日に少なくとも１回、約９日間にわたり１日に少なくとも１回、約１０日間にわたり１日に少なくとも１回、約１１日間にわたり１日に少なくとも１回、約１２日間にわたり１日に少なくとも１回、約１３日間にわたり１日に少なくとも１回、約１４日間にわたり１日に少なくとも１回、約１５日間にわたり１日に少なくとも１回、約１６日間にわたり１日に少なくとも１回、約１７日間にわたり１日に少なくとも１回、約１８日間にわたり１日に少なくとも１回、約１９日間にわたり１日に少なくとも１回、約２０日間にわたり１日に少なくとも１回、約２１日間にわたり１日に少なくとも１回、約２２日間にわたり１日に少なくとも１回、約２３日間にわたり１日に少なくとも１回、約２４日間にわたり１日に少なくとも１回、約２５日間にわたり１日に少なくとも１回、約２６日間にわたり１日に少なくとも１回、約２７日間にわたり１日に少なくとも１回、約２８日間にわたり１日に少なくとも１回、約２９日間にわたり１日に少なくとも１回、約３０日間にわたり１日に少なくとも１回、または約３１日間にわたり１日に少なくとも１回において投与できる。
【０１１９】
あるいは、一定の有効量のアポプトーシス細胞は毎日約１回、２日ごとに約１回、３日ごとに約１回、４日ごとに約１回、５日ごとに約１回、６日ごとに約１回、７日ごとに約１回、８日ごとに約１回、９日ごとに約１回、１０日ごとに約１回、１１日ごとに約１回、１２日ごとに約１回、１３日ごとに約１回、１４日ごとに約１回、１５日ごとに約１回、１６日ごとに約１回、１７日ごとに約１回、１８日ごとに約１回、１９日ごとに約１回、２０日ごとに約１回、２１日ごとに約１回、２２日ごとに約１回、２３日ごとに約１回、２４日ごとに約１回、２５日ごとに約１回、２６日ごとに約１回、２７日ごとに約１回、２８日ごとに約１回、２９日ごとに約１回、３０日ごとに約１回、または３１日ごとに約１回において投与できる。
【０１２０】
あるいは、一定の有効量のアポプトーシス細胞は１週間ごとに約１回、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、５週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、７週間ごとに約１回、８週間ごとに約１回、９週間ごとに約１回、１０週間ごとに約１回、１１週間ごとに約１回、１２週間ごとに約１回、１３週間ごとに約１回、１４週間ごとに約１回、１５週間ごとに約１回、１６週間ごとに約１回、１７週間ごとに約１回、１８週間ごとに約１回、１９週間ごとに約１回、２０週間ごとに約１回において投与できる。
【０１２１】
あるいは、一定の有効量のアポプトーシス細胞は１ヶ月ごとに約１回、２ヶ月ごとに約１回、３ヶ月ごとに約１回、４ヶ月ごとに約１回、５ヶ月ごとに約１回、６ヶ月ごとに約１回、７ヶ月ごとに約１回、８ヶ月ごとに約１回、９ヶ月ごとに約１回、１０ヶ月ごとに約１回、１１ヶ月ごとに約１回、または１２ヶ月ごとに約１回において投与できる。
【０１２２】
あるいは、一定の有効量のアポプトーシス細胞は約２週間にわたり１週間に少なくとも１回、約３週間にわたり１週間に少なくとも１回、約４週間にわたり１週間に少なくとも１回、約５週間にわたり１週間に少なくとも１回、約６週間にわたり１週間に少なくとも１回、約７週間にわたり１週間に少なくとも１回、約８週間にわたり１週間に少なくとも１回、約９週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１０週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１１週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１２週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１３週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１４週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１５週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１６週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１７週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１８週間にわたり１週間に少なくとも１回、約１９週間にわたり１週間に少なくとも１回、または約２０週間にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。
【０１２３】
あるいは、上記ＥＣＰは約１ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約２ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約３ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約４ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約５ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約６ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約７ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約８ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約９ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約１０ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、約１１ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回、または約１２ヶ月間にわたり１週間に少なくとも１回において投与できる。
【０１２４】
ＩＩＩ．移植および拒絶反応
モノクローナルまたはポリクローナルな抗体を伴うか伴わないシクロスポリンに基く３回繰り返し式の薬物療法により構成されている近代的な免疫抑制プログラムが器官−移植片の受容体においてその生存率を劇的に高めている。しかしながら、これらのプログラムは非特異的な免疫抑制により移植片の生存率を改善しているが、宿主を日和見性の感染および悪性腫瘍の発展における一定の高められた危険性に曝して上記の薬物の有害な作用により傷つきやすくしている。さらに、特に移植後の最初の数ヶ月間における器官の拒絶反応の急な発現、および／または移植片血管症等のような慢性の形態の拒絶反応の結果として相当な罹病率および死亡率が存続している。受容者におけるドナー特異性のＴ細胞クローンの抑制を目的としている種々の処理が種々の免疫抑制性の薬物の毒性を高めることなく移植片の拒絶反応を減少する可能性を有している。
【０１２５】
ローズ（Rose）他は増量した非ドナー特異性の抗ＨＬＡ抗体を有していて拒絶反応の危険性に曝されている心臓移植を受けた４人の患者を治療するためにフォトフォレーシスを採用している。ローズ（Rose）他，１１巻，ジャーナル・オブ・ハート・ラング・トランスプランテーション（J. HEART LUNG TRANSPLANT.），７４６巻，（１９９２年）。かれらは非ドナー特異性の抗ＨＬＡ抗体の量における一定の減少および拒絶反応の一定の比較的に低い発生率を見出している。コンスタンゾ−ノージン（Constanzo-Nordin）他は血流力学的に安定な心臓の拒絶反応を伴う患者における一定の単一回式のフォトフォレーシス処理を採用しており、それらの結果を３日間にわたり高い投与量のコルチコステロイドを受容している一定の対照群における結果に対して比較している。コンスタンゾ−ノージン（Constanzo-Nordin）他，８６（補遺、ＩＩ）巻，サーキュレーション（CIRCULATION），ＩＩ−２４２，（１９９２年）。拒絶反応の発現を解消することにおいてコルチコステロイドよりも有効性が低いが、フォトフォレーシス単独は大抵の場合において急な細胞の放出を逆転することができ、比較的に少ない処理後の感染を伴う。
【０１２６】
慢性の移植片−宿主の疾患（ｃＧＶＨＤ）は異種同系の骨髄移植（ＢＭＴ）の後における患者の３０％ないし６０％において発生する。副次的な抗原の不一致が受容体組織に対するＴ細胞の活性化を引き起こして、抗原呈示性細胞（ＡＰＣｓ）がこの過程の開始に不可欠になる。ナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞は活性なｃＧＶＨＤにより大抵の患者において抑制されていることが示されている。このｃＧＶＨＤの臨床的な管理は種々のステロイド、シクロスポリン、およびＦＫ５０６（タクロリマス）の使用を含む。体外フォトフォレーシス（ＥＣＰ）は皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、一部の自己免疫疾患、および固体器官移植片の拒絶反応の治療において有効であることが示されている。また、幾つかの小規模な研究がＥＣＰ後のｃＧＶＨＤの皮膚および内蔵での発現における改善を見出している。このようなＣＴＣＬおよび自己免疫疾患におけるＥＣＰの効果についての一例の提案されている理由は紫外光および８−メトキシソラレンに対する曝露が循環性クローンの腫瘍または自己反応性のＴリンパ腫の一定の小形の対象においてアポプトーシスを誘発してそのクローンに対して一定の細胞有害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）応答を刺激することである。本発明者はステロイド抗原性のｃＧＶＨＤを伴う患者におけるＥＣＰの臨床的および免疫学的な効果を分析して、その応答がＣＤ４細胞のＣＤ８細胞に対する比率の正規化、ＣＤ３乃至ＣＤ５６１のナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞における一定の増加、および循環性のＣＤ８０１およびＣＤ１２３１のＡＰＣｓにおける一定の減少に対して相関していることを見出した。これらの結果は進行性の同種反応性およびｃＧＶＨＤを伴う患者においてＥＣＰが種々のエフェクタおよびＡＰＣｓの両方を変化することにより同種抗原の呈示に対して影響を及ぼして免疫の耐性を確立する可能性があることを示唆している。
【０１２７】
Ａ．総論
最初の有効な腎臓移植は４０年以上前であるので、末期段階の器官不全の治療における移植の大きな発展が成されている。突出した生存率が改善されて、多くの器官が現在において移植されている。このような発展は新しくさらに選択的な免疫抑制、任意のドナーに対する既存の免疫性を検出するための改善された測定手段、比較的に良好な患者の選択、早期の介入、改善された外科技法、拒絶反応の発現の早期の比較的に正確な検出、および拒絶反応に対する比較的に良好な理解を起因としている。
【０１２８】
しかしながら、上記の移植は、特別な状況における場合（例えば、一卵性双生児の間における角膜および軟骨よび種々の移植部分の大部分の移植片等）を除いて、移植直後に組織を破壊する可能性のある拒絶反応を主な理由として、依然として幾分の制限がある。さらに、比較的に遅れて、移植された種々の器官の長期の生存および機能的な状態における一定の有意義な要因としての慢性の拒絶反応も出現している。また、人間のドナー器官における利用可能性の制限も重要であり続けている。
【０１２９】
移植片はその部位およびドナーと受容体との間の遺伝的関係により分類される。一定の同所移植の組織または器官の移植片は一定の解剖学的に正常な受容体の部位に（例えば、一定の心臓移植部位の中に）移入される。また、一定の解剖学的に異常な部位に対する移入は異所性（例えば、受容体の腸骨窩の中への一定の腎臓の移植等）であると呼ばれている。また、一定の自己移植片は一定の固有の組織の一定の場所から別の場所への移入（例えば、一定の骨折を安定化するための一定の骨移植片）である。また、一定の同種移植片（syngeneic graft）（同系移植片）は一卵性双生児の間における一定の移植片であり、一定の同種異系移植片（同種移植片（homograft））は同一種における遺伝的に異なる要素の間における一定の移植片である。さらに、異種移植片（xenografts）（異種移植片（heterografts））は異なる種の種々の要素間における移植片である。これらの異種移植片は一般に、例えば、ブタの心臓弁等のような固定されている生活可能でない材料に限られている。従って、改善された免疫抑制は有望な器官異種移植片が種々のドナーの現在において重要な欠点に打ち勝つことに役立つことを可能にすると考えられる。
【０１３０】
稀な例外があるが、各種の移植片は生活している親族（および随意的に無関係な種々の個人）または死体のドナーのいずれかからの同種移植片である。生活しているドナーは主に腎臓および骨髄の移植において用いられるが、部分的な肝臓、膵臓および肺の移植片はその受容体の生活している親族により提供されることが増えている。また、脳死の概念の許容が死体の種々の器官の使用およびこれらに対する要望を増やしており、単一のドナーから多くの器官を調達することを一般的にしている。これにもかかわらず、種々の器官に対する要望が患者の親族から入手可能な数をはるかに超えており、種々の器官移植片を待ち受けている患者の数が増大し続けている。
【０１３１】
１．拒絶反応の免疫学
種々の同種移植片がそのドナーの細胞の種々の膜に存在している移植（組織適合性）抗原に対する受容体の一定の細胞媒介型のまたは一定の体液性免疫の反応のいずれかにより拒絶される可能性がある。最も強力な抗原はＡＢＯ血液型抗原と共にヒト白血球抗原型Ａ（ＨＬＡ）抗原と呼ばれている遺伝子座の一定の複合体により抑制されており、これらは人間において検出可能な主要な移植抗原である。これらの移植抗原は生体外におけるそれぞれの作用により確認できるので、組織の型別が可能である。
【０１３２】
種々の移植抗原に対するリンパ球（細胞）媒介型の免疫反応、すなわち、ＧＶＨＤは急性の拒絶反応の主なメカニズムである。また、ツベルクリン反応に類似している一定の遅延型の過敏症反応であるＧＶＨＤは移植の数日後乃至数ヵ月後に移植片の破壊を引き起こし、多様な程度の出血および水腫を伴う同種移植片における単核細胞の浸潤により組織学的に特徴付けられている。通常的に、脈管の構造的完全性は維持されるが、動脈の内皮はＧＶＨＤの一定の主な標的であると考えられる。細胞媒介型の拒絶反応は免疫抑制療法を強化することにより多くの場合において逆転する可能性がある。一定の急性の拒絶反応の発現の有効な逆転の後に、その移植片における深刻に損傷した各要素が線維症により治癒して、その移植片の残りの部分は正常に見えるようになる。このような急性の拒絶反応の解決の後に、その同種移植片は、免疫抑制性の薬物の投与量が極めて少量に減少されても、一般的に延長された期間にわたり生存する。このような移植片の適応の過程は種々の樹状細胞を含む高度に免疫抗原性のパッセンジャー白血球の損失により、およびおそらくは受容体の免疫応答のドナー特異性の抑制の進展により最も良く説明される。
【０１３３】
遅発性の移植片の劣化が場合において生じ、この種の慢性の拒絶反応は多くの場合において増強された免疫抑制療法にもかかわらず潜行的に進行する。このことは、大部分において、抗体媒介型の損傷によると考えられる。この病理学的な状況は急性の拒絶反応における状況とは異なる。この場合に、動脈内皮が、血管内腔を徐々に閉塞する可能性のある過剰な増殖を伴って、主に関係しており、これにより、移植片における虚血症および線維症が生じる。
【０１３４】
上記体液性の抗体の移植片拒絶反応における役割はその受容体がその移植片におけるＨＬＡに対して予め感作されている（妊娠、輸血、または予備的な移植による）場合に明らかになる。すなわち、これらの状況における移植はほとんど一定に抗体媒介型の超急性拒絶反応を引き起こし、脈管再生の数時間後または数分後においてもその移植片の破壊を生じる。この拒絶反応は小血管の血栓症により特徴付けられ、移植片の塞栓形成が既知の免疫抑制性の療法に対して応答性が低くなる。一方、肝移植片は上記のような抗体媒介型の超急性拒絶反応に対して影響を受け難いと思われる。このような比較的に遅延された移植片の破壊における体液性の抗体の役割は重要であると考えられるが依然として明らかではない。
【０１３５】
抗体媒介型の拒絶反応に類似している一定の結果が一定の移植片を輸血において通常的に観察される血液型の障壁を無視して移植した場合に通常的に生じる。それゆえ、移植前の評価は一般にドナーと受容体との間のＡＢＯ型の適合性の確認および組織の種々の抗体に対する一定の陰性の交差適合性の存在（生体外におけるドナーのＷＢＣと受容体の血清との間の有意義な反応性の欠乏）、ならびに、ＨＬＡの適合性に対応する組織の型別を含む。
【０１３６】
２．組織の適合性
末梢血液またはリンパ節のリンパ球の組織適合性（または組織）型別は、ドナーと受容体との間の抗原の差異を最小にするために、ＨＬＡを血清学的に確認するために多くの医療機関において移植する前に、適当なドナーの選択により行なわれる。ＨＬＡの一致は血縁のある個人の間における有意義に改善された移植片の機能的な生存率を有する。また、血縁の無い個人の間の結果もまた、一定の異系交配の母集団における複雑な組織適合性の差異により多くの変異性が生じるために、はるかに明瞭さに劣るが、ＨＬＡの適合性の程度に対して一定の相関関係を示す。
【０１３７】
腎臓移植における大規模な多数の医療機関にまたがる研究において、上記ＨＬＡの適合性の程度は、特に生存率が移植後の長い間隔において評価される場合に、死体の移植片の生存率に相関する多くの要因の一つである。
【０１３８】
上記と対照的に、一連の幾つかの単一の医療機関においては、上記ＨＬＡの適合性の役割はそれほど大きくない。従って、米国における実施は一定の見込みのあるドナーに対して一定の完全なＨＬＡの一致が存在する場合にのみ全国中において死体の腎臓を分けることである。また、別の場合に、これらの器官はそのドナーの局在的な領域において一定の受容体に移植される。また、心臓、肝臓、膵臓、および肺の移植におけるＨＬＡの適合性の役割は、これらの器官がその組織の型別を完了することができる前に速やかに移植する必要があるために、これまでに広く評価されていない。なお、心臓および膵臓の移植においては、その移植片の生存率はＨＬＡの適合性に相関関係を有すると思われる。特に、クラスＩＩ抗原の一致は比較的に良好な長期間の移植片の生存率に繋がると考えられる。
【０１３９】
種々のドナー抗原に対する潜在的な受容体の特定の予備感作化の検出は移植を行なうことが必要であるか否かを決定することにおいて極めて重要である。この予備感作化は輸血、前の種々の移植、または妊娠による種々のドナー抗原に対する前の曝露により最も一般的に発生し、補体の存在下における受容体の血清とドナーのリンパ球との間の一定のリンパ細胞毒試験により評価される。また、別の技法も利用可能である。一定の陽性の交差適合は通常的にドナーのクラスＩ抗原に対抗する受容体の血清中における抗体を示す。このことは超急性拒絶反応が一般的であるので、一般に移植に対する一定の禁忌と考えられる。
【０１４０】
腎臓移植を予定している透析患者における輸血の危険性／有益性が議論を呼ぶ問題である。末期段階の腎疾患を伴う患者に対する輸血は一定の潜在的な腎臓移植片に対して彼らを感作する可能性がある。しかしながら、同種移植片の生存率は輸血を受けていて感作されない受容体において改善されている。また、免疫応答性の一部の変化した形態（例えば、抑制）が輸血により誘発されると思われる。また、シクロスポリンの使用により、移植前の輸血の有益的な効果が大幅に減少すると思われる。さらに、感染性の種々の疾患（例えば、肝炎およびＨＩＶ）の伝染の危険性および生合成のエリスロポイエチンの利用可能性の理由により、多くの医療機関は種々の器官受容体における移植前の輸血を日常的に主張していない。
【０１４１】
３．免疫抑制
同系移植片を伴う場合を除いて、免疫抑制療法が移植後に完全に停止されることが稀であると言える。しかしながら、集中的な免疫抑制療法は通常的に移植後または一定の拒絶反応の危期の間における最初の数週間においてのみ必要とされる。その後、その移植片は多くの場合に適応していると考えられ、比較的に少量の免疫抑制剤および比較的に少ない有害な作用を伴って維持できる。
【０１４２】
４．免疫抑制性の薬物
種々の免疫抑制剤が上記の拒絶反応を調整するために使用されていて、主に移植の成功のために作用する。しかしながら、これらの薬物は全ての免疫反応を抑制するので、種々の移植片受容体における死の先導的な原因である圧倒的な感染を生じる可能性がある。
【０１４３】
プレドニソロン（ＩＶ）と言う一定のコルチコステロイドは通常的に移植時に一定の高い投与量（２乃至２０ｍｇ／ｋｇ）で投与された後に、無期限に０．２ｍｇ／ｋｇ／日の一定の維持用量まで徐々に減少される。また、移植の数ヶ月後に、この薬物を種々の有害な作用を減少するために１日おきに投与することが可能であり、このことは成長期の子供において特に重要である。このプレドニソロンを停止することは一部の多剤式プログラムにおいて可能であるが、このことは拒絶反応の危険性を幾分高める。なお、拒絶反応が生じた場合には、上記の投与量はその有害な作用の増大にかかわらず急激に増加する。
【０１４４】
アザチオプリンと言う一定の代謝拮抗物質は通常的に移植時の初めに投与される。１乃至２．５ｍｇ／ｋｇ／日の経口または静脈内（ＩＶ）の投与量が無期限に耐性を有している。主な毒性作用は骨髄の沈下および（稀に）肝炎である。シクロスポリンの出現以来、多くの移植片の医療機関はアザチオプリンおよび少量のシクロスポリンを一緒に用いている。
【０１４５】
シクロホスファミドと言う一定のアルキル化剤はアザチオプリンに対して耐性を有していない患者において用いられている。当量の投与量は免疫抑制活性において明らかに同等である。このシクロホスファミドもまた骨髄移植における主要な免疫抑制性の薬物の一つとして比較的に多くの投与量で用いられている。深刻な毒性が一般的であり、出血性の膀胱炎、脱毛症、および不妊症を伴う。
【０１４６】
シクロスポリンと言う一定の真菌類の代謝産物は最近の２０年間における移植において種々の代謝拮抗物質の代わりに主要な免疫抑制剤として用いられている。代謝拮抗物質とは異なり、このシクロスポリンは骨髄に対する影響が少なく、その代わりにＴ細胞の増殖および活性化を抑制するために比較的に選択的に作用する。しかしながら、この作用の正確な分子的メカニズムは知られていない。
【０１４７】
上記のシクロスポリンは単独で投与できるが、このシクロスポリンは通常的に、アザチオプリンおよびプレドニソン等のような別の薬物と共に使用されて、コルチコステロイドの投薬量における一定の速やかな減少を可能にしている。このシクロスポリンの初期的な投薬量は６乃至１２ｍｇ／ｋｇ／日（ｐｏ）であり、移植後すぐに３乃至５ｍｇ／ｋｇ／日の一定の維持量に減少される。
【０１４８】
反対平衡性のシクロスポリンの作用はその相当な毒性である。腎毒性、肝毒性、治療不応性の高血圧、新生物の増加した発生、および幾つかの比較的に軽度の有害作用（例えば、ゴム状肥大および多毛症）が生じる可能性がある。Ｂ細胞リンパ腫およびポリクローナルＢ細胞リンパ増殖性疾患がエプスタイン−バー・ウイルス（ＥＢＶ）の活性に関連しており、高い投与量のシクロスポリンまたはシクロスポリンとＴ細胞を標的としている他の免疫抑制剤との組み合わせ物を受容している種々の患者において多くの場合に観察されている。なお、腎毒性は特に重要である。すなわち、シクロスポリンは求心性前糸球体細動脈の血管収縮を引き起こすと考えられ、これにより、最終的に筋壊死および治療不応性の糸球体灌流欠乏症に繋がる。さらに、このシクロスポリンの長期間の使用は慢性の不可逆的な腎不全を生じる可能性がある。血液中におけるシクロスポリンの量は容易に測定可能であるが、一定の患者に対して必要なシクロスポリンの治療的に有効な量を決定する適当な手段が無い。さらに、このシクロスポリンの血液における量はその毒性作用に対して信頼性良く相関しない。
【０１４９】
タクロリマスは肝臓移植の受容体に対応する一定の免疫抑制薬である。この物質は一定の培養した生体（ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の増殖において放出される一定の副生成物である。この物質の有害作用はシクロスポリンに類似しているが、ゴム状肥大および多毛症は比較的に目立たない。また、この物質は糖尿病も誘発する可能性がある。この処理は移植時または移植後に開始することができ、静脈内（ＩＶ）または経口のいずれかにより投与できる。投与量は通常的に経口により投与される場合に０．１５乃至０．３０ｍｇ／ｋｇ／日において開始され、静脈内（ＩＶ）において投与される場合には０．０５乃至０．１ｍｇ／ｋｇ／日において開始される。また、この投与量の調整は血液における各量の定期的な試験により補助され、望ましくない薬物の種々の相互作用についての知識が不可欠である。このタクロリマスはシクロスポリンが不都合に毒性があり効果的でないことが既に立証されている患者において有用になり得る。
【０１５０】
５．別の免疫抑制性の療法
比較的に選択的な免疫抑制を得るための試みは受容体の体液性の免疫学的な応答を損なうことなく、細胞媒介性の免疫を抑制するためにヒト・リンパ球または胸腺細胞に対する抗血清の使用を含む。種々のモノクローナル抗体および照射も用いられている。また、開発中の種々の免疫抑制療法は種々の化学物質、およびそれぞれの特別な目的に対応して選択される種々の抗体等のような生物学的に生成されている物質を含む。
【０１５１】
抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）および抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）は有用な添加物であり、別の免疫抑制物質を比較的に少量の毒性を抑えた用量で使用することを可能にする。これらのＡＬＧおよびＡＴＧの移植時における使用は拒絶反応の減少された発生により有益的であると考えられ、それぞれの使用はシクロスポリンの療法およびその毒性の開始における一定の遅延を可能にする。さらに、確立された拒絶反応の発現を調整するための上記ＡＬＧおよびＡＴＧの使用は明らかに改善された移植片の生存率に結びついている。異種の血清に対する可能な有害反応はアナフィラキシー反応、血清病、または抗原−抗体誘発型糸球体腎炎を含む。そこで、高度に精製した血清フラクションを用いて、これらを静脈内（ＩＶ）において投与し、これらを別の免疫抑制性の物質と共に混合することにより、上記の種々の反応の発生が大幅に減少されている。
【０１５２】
Ｔ細胞に対するモノクローナル抗体はポリクローナルな抗グロブリン・フラクションに比べて一定の比較的に高い濃度の特定的に反応性の種々の抗体分子および比較的に少量の血清タンパク質を供与する。また、ネズミのモノクローナル抗体であるＯＫＴ３は逆の拒絶反応を行なうことができる。すなわち、このＯＫＴ３はＴ細胞抗原−レセプタ複合体（ＴＣＲ／ＣＤ３）に結合して、非特異的なＴ細胞活性および熱、硬直、筋肉痛、関節痛、およびＣＮＳおよびＧＩの刺激により特徴づけられる後続のサイトカイン放出により生じる一定の顕著な臨床的症候群を初期的に引き起こす。その後、ＯＫＴ３は上記ＴＣＲの抗原に対する結合を妨げて、Ｔ細胞表面によるＴＣＲ／ＣＤ３の複合物全体の転形を生じる。１０乃至１４日にわたる静脈内における５ｍｇ／日のＯＫＴ３が一定の急性の拒絶反応の発現時に投与される。ＯＫＴ３はまたＡＬＧと同様に移植時にも用いられており、拒絶反応の発現の開始を遅らせて減少すると思われる。しかしながら、この物質による予防により得られる有益性はその毒性の有害な作用、過剰な免疫抑制の危険性、および後に一定の拒絶反応の発現を治療することが必要な場合に異種のモノクローナル抗体を無効にするこの物質に対する種々の抗体を中和させる一定の患者の展開の危険性と共に評価する必要がある。高い投与量のシクロスポリンの使用の場合と同様に、ＥＢＶ誘発型のＢ細胞リンパ増殖疾患の一定の増加した発生がＯＫＴ３の繰り返しの使用に伴って観察されている。
【０１５３】
拒絶反応における異なるＴ細胞のサブポピュレーションまたは亜母集団の役割が比較的に良く理解されているので、特定のサブポピュレーションに対して反応するモノクローナル抗体の使用が免疫抑制におけるさらに高い選択性を可能にする。例えば、活性化したＴ細胞（拒絶反応に関係していないＴ細胞を分ける）にのみ存在している種々の抗原に対して反応するモノクローナル抗体による臨床的な試行が進行中である。
【０１５４】
免疫抑制における照射は移植においてその使用に制限がある。移植片および局所的な受容体組織は一定の補助的な予防用の免疫抑制手段としてまたは確立された拒絶反応の処理中に照射される場合がある。この全体の容量（通常的に４乃至６Ｇｙ）はその移植片自体の深刻な放射線による損傷を生じると考えられる一定の閾値よりも低い。治療不応性の白血病の治療において、化学療法と組み合わせた１２Ｇｙの用量における全体照射はその宿主の免疫学的な能力（および残留している白血病細胞）を破壊する。さらに、このような照射に続いて一定の骨髄の同種移植片が供給される。
【０１５５】
照射における関心が以下の観察により再び刺激されている。すなわち、全てのリンパ球の中心に向けられている（全体のリンパ球照射）処理（ホジキン病に対して用いられているような適当な遮蔽処理）は一定の深いが比較的に安全な細胞免疫の抑制を生じると思われる。このことはサプレッサＴ細胞により最初に媒介され、このことは全体のリンパ球照射の後に検出できる。さらに、一部の患者において、特定の抗原反応性の細胞のクローン除去が観察されている。このような全体のリンパ球照射の移植への適用は有望ではあるが、実験的な段階である。
【０１５６】
６．免疫学的な耐性
ある程度の耐性が現在において用いられている非特異的な免疫抑制プログラムにより達成されていると思われる。しかしながら、移植生物学者は移植片における外来の種々の抗原のみに対する受容体の応答の特異的で選択的な抑制を行なうことを望んでおり、これにより、非特異的な免疫抑制を中断できる。種々の動物体において、その免疫機構が依然として成熟中である新生児期において遭遇する種々の抗原に対する耐性は達成することが比較的に容易であったが、成育した動物体はその大部分において抗原特異性の耐性の誘発に対して治療不応性であった。すなわち、成育した種々の動物体における外来の抗原に対する耐性は種々の条件の注意深い選択を必要としていた（例えば、抗原の用量、注入経路、および毒性用量における別の種々の免疫抑制物質の短期間の使用等）。従って、抗原特異性の不応答性を生じるための信頼性の高い方法が臨床的な移植において漸増的に考案されており、近い将来において臨床的な試行に到達すると考えられる。
【０１５７】
Ｂ．腎臓移植
末期の腎不全を伴う全ての患者は別の生命を脅かす状況による危険性に曝されている患者を除いて移植に対して考慮される必要がある。腎臓移植は現在において一般的である。腎不全を伴う６ヶ月を超えている全ての子供に対して、腎臓移植は特別に有用な治療である。すなわち、有効な移植は患者を冗長な透析から自由にするだけでなく、その腎臓に別の代謝機能（例えば、赤血球生成の刺激およびカルシウム・ホメオスタシス等）を与える。
【０１５８】
一定の生活している血縁のあるドナーからの移植から１年後の患者の生存率は９５％よりも高く、約９０％の同種移植片の機能を伴っている。その後、患者の死亡による損失も含み、３乃至５％の一年間の移植片の損失が観察された。また、一定の死体からの一定の移植後における１年間の患者の生存率は約９０％であり、その移植片の生存率は種々の医療機関において７０乃至９０％である。その後の年においては、各移植片の約５乃至８％が一年に損失している。さらに、数人の腎臓移植片の受容者が３０年以上にわたり機能している移植片を現在も有している。５５才を超える患者における移植は一定の許容し得ない危険性を有していると考えられるが、種々の免疫抑制性の薬物の注意深い使用および密接な免疫学的モニターが７０年目の人生およびそれ以上における選択された患者において同種移植片による処理を可能にしている。
【０１５９】
ドナーの選択および腎臓の保存：腎臓の同種移植片は高血圧症、糖尿病、または悪性の病気（可能な場合にＣＮＳにおける新生物による疾患を除く）の一定の経験を有する種々のドナーを除いて生活している血縁者または死体から得られる。可能性のある生活しているドナーは情緒の安定性、正常な両側の腎機能、別の全身系の疾患が無いこと、および組織適合性についても評価される。一定の生活しているドナーは蓄えている腎臓の能力を手放して、複雑な心の葛藤を有する可能性があり、腎摘出による一定の病気の状態に直面するが、一定の良好に適合した同種移植片の受容体における有意義に改善された長期の予後が通常においてその血縁者のドナーの考慮を正当化している。
【０１６０】
腎臓移植片の２／３以上が脳死状態を継続しているが安定な心臓脈管および腎機能を維持していた以前に健康な人々の死体からのものである。この脳死の後に、できるだけ早く取り出されたそれぞれの腎臓は実用的であり灌流により冷却される。簡単な低温保管のために、比較的に高濃度の浸透性に乏しい物質（例えば、マンニトールまたはヘタスターチ等）および細胞内のレベルに近い濃度の電解質を含有している特別な冷却溶液を用いて上記の腎臓を洗い流した後に、これを一定の氷冷溶液中に保管する。このようにして保管された腎臓は通常において４８時間以内に移植される場合に良好に機能する。また、一定の酸化した血漿を基材とする灌流液による継続的なパルス状の低温灌流の比較的に複雑な技法の使用により、腎臓は７２時間程度の体外における灌流後に有効に移植されている。
【０１６１】
移植前の調製および移植処置：移植前の調製は一定の比較的に正常な代謝状態および一定の機能的な感染の無い下部尿路の用意を確保するための血液透析を含む。また、膀胱の再構成、感染した腎臓の摘出、または同種移植片を排出するための一定の回腸ループの構成も必要になる可能性がある。このようにして移植される腎臓は通常において腸骨窩の中に腹膜後から配置される。さらに、脈管吻合がその腸骨血管に対して行なわれて、尿管の継続が確立される。
【０１６２】
拒絶反応の管理：移植の直前または移植時に種々の免疫抑制剤による予防を始めたのにかかわらず、大部分の受容体は移植後の早い時期において１種類以上の急性拒絶反応の発現を経験する。この拒絶反応は腎機能の低下、高血圧症、体重増加、移植片の痛みおよび膨潤、熱、およびタンパク質、リンパ球、および尿細管細胞の尿沈渣の状況の検出により示される。また、この診断が明らかでない場合には、組織の組織病理学的な評価のために経皮的針生検が行なわれる。さらに、シクロスポリンにより処理した受容体においては、薬物誘発型の腎毒性が生検による場合でも拒絶反応と区別することが困難である場合がある。また、強化された免疫抑制療法は通常において拒絶反応を逆転する。このような逆転を有り得なくする場合には、免疫抑制療法を漸減的に行ない、その患者は一定の次の移植を待つために血液透析に戻る。さらに、免疫抑制剤の投与中止により血尿、移植片の痛み、または熱が拒絶反応により生じる場合には、その移植した腎臓の摘出が必要になる。
【０１６３】
大抵の拒絶反応の発現およびその他の合併症は移植後の３乃至４ヶ月の間に生じ、大抵の患者はその後にさらに正常な健康および活動性の状態に復帰する。しかしながら、短期間の中止でも拒絶反応を促進する可能性があるので、毒性のまたは深刻な感染症が生じない限り、種々の免疫抑制剤を維持する必要がある。
【０１６４】
合併症：一部の患者は不可逆的な慢性の移植片の拒絶反応に罹っている。別の遅発性の合併症は薬物の毒性、再発性の潜在的な腎疾患、プレドニソンの有害作用、および感染を含む。加えて、腎臓の同種移植片の受容体における悪性疾患の発生が増えている。上皮の癌腫の危険性は正常状態よりも１０乃至１５倍高く、リンパ腫の危険性は約３０倍高い。このような新生物の管理は免疫抑制処理を受けていない患者における癌の管理に類似している。免疫抑制の減少および中断は扁平上皮細胞の上皮腫の治療において一般に必要とされないが、さらに攻撃性の種々の腫瘍およびリンパ腫の場合に推奨されている。ＥＢＶに付随するＢ細胞リンパ腫は近年における移植片受容体においてはるかに頻度が高くなっている。シクロスポリンの使用に関連する個人およびＡＬＧまたはＯＫＴ３の使用に関連する個人が必要とされてきているが、全体的な程度の免疫抑制に対する比較的に高い可能性のある相関が比較的に高い効力の免疫抑制剤により達成されている。
【０１６５】
Ｃ．肝臓移植
肝臓移植は末期段階の肝不全に対して必要とされている。外科技法の進歩、シクロスポリンの使用、および比較的に良好な患者の選択により生存率が顕著に改善されている。また、１年間の生存率が患者の手術前の状況により３０％から８０または８５％に上昇している。さらに、遅発性の死亡は稀になり、移植後の問題よりもむしろ再発性の疾患（例えば、癌、肝炎等）を起因としている場合が多い。すなわち、現在において２０年以上にわたり機能している同種移植片を有している患者の数が増加している。
【０１６６】
シクロスポリンの出現はコルチコステロイドの投与量の初期的な減少を可能にして、比較的に良好な手術後の治癒および感染に打ち勝つための比較的に強い抵抗性を生じている。このように結果が比較的に良好になるほど、さらに多くの患者が一定の末期的な衰弱状況に到達する前に移植に対して許容されるようになる。一定の移植片が機能不全になれば、再移植を行なうことが考えられる。現在において、死亡していたと考えられる肝臓移植患者の５乃至１５％が６０％以上の成功率で第２の移植片を受容している。このような改善された成功率はシクロスポリンによるだけでなく、患者の管理の多くの詳細にもよる。
【０１６７】
肝臓移植に対する適応症は主に慢性の肝不全を原因とする種々の疾患であった。すなわち、急性の機能不全においては、評価するための予後が困難であり、一定の適当なドナーを得るための時間が多くの場合に不適当であり、移植した肝臓における再発性のウイルス感染の危険性が相当にある。また、この状況は、例えば、アセトアミノフェンによる特定の中毒症状を伴って現れる。それにもかかわらず、一定の肝臓が迅速に調達できれば、その移植は肝性昏睡の開始後であっても急性で劇症性の肝不全を伴う患者を救命する。
【０１６８】
末期段階の慢性肝炎および胆汁性肝硬変は、子供における胆道閉鎖症および先天性代謝欠損等のように、成人における肝臓移植に対応する最も頻度の高い適応症である。一次性の肝性悪性疾患を伴う患者は一定の比較的に乏しい予後を有しており、この腫瘍は免疫抑制処理を受けた患者における移植後に再発する場合が多く、約２０％の１年間の生存率を生じている。しかしながら、肝性癌腫の場合には、特に線維層板型は肝臓に限られており、長期の無腫瘍の生存が結果として生じている。
【０１６９】
ドナーの選択：肝臓の死体のドナーは受容体に対して寸法およびＡＢＯ型が適当している以前に健康であった人々のドナーである必要がある。肝不全、長期の血管収縮支援を必要とする低血圧症、全身系の感染、または種々の肝酵素の上昇により示される肝臓の虚血症または障害の証拠の一定の形跡はその器官の使用を予め排除する。
【０１７０】
肝臓の保存および移植処置：長期の体外保存法は利用できず、肝臓は一般に除去後の８乃至１６時間にわたり種々の冷温溶液中において保管される。２４時間以上にわたり保管した一部の移植片も有効に移植されるが、移植片の機能不全の発生が長期の保管に伴って増える。組織の型別および交差適合は通常において回顧的に行なわれる。場合により２０単位（Ｕ）以上の術内における血液損失を生じる可能性のある、受容体の肝切除は移植片の処置を最も要望している部分であり、門脈圧亢進症に対応しておよび以前の肝胆嚢手術の後に行なわれる場合が多い。成人の肝臓移植受容体における輸血の必要性は多くの場合に８乃至１０単位よりも少ない。また、移植を完全に行なうためには、５個の吻合部位、すなわち、肝上大静脈、肝内大静脈、門脈静脈、肝動脈、および胆管が必要とされる。一定の補助的な肝臓を供給する肝臓の異所性の配置は幾つかの技術的な困難を未然に防ぐ。しかしながら、種々の結果が思わしくないために、この技法は実験的にのみ使用されてきた。なお、子供に対して適当に寸法が適合しているドナーは供給不足であるので、一定の成人の肝臓の一部分により構成されている減少された寸法の移植片が用いられており、これらの結果は完全な寸法の小児科用の移植片と等価であると思われる。子供に対する一定の患者の肝臓における左側方部分の移植もこれまでに有効に行なわれているが、ドナーとしての生活している血縁者の最終的な役割はさらなる評価を待つ状態にある。
【０１７１】
拒絶反応の管理：予想外に、肝臓の同種移植片はその他の器官の同種移植片よりも攻撃性の低い拒絶反応を受ける。例えば、一定の肝臓移植の超急性の拒絶反応は種々のＨＬＡ抗原またはＡＢＯ型の不適合性に対して予備感作されている患者において一定に生じない。このことに対する理由は知られていない。しかしながら、劇症性の急性拒絶反応または慢性の拒絶反応のいずれかが免疫抑制性の処理に対して治療不応性である場合に、再移植がその治療法になる。保存されている肝細胞機能を伴う肝内胆汁うっ滞により特徴付けられるバニシング胆管症候群は一定の慢性拒絶反応のパタンである。
【０１７２】
一定の成人における典型的な免疫抑制療法は移植時における４乃至６ｍｇ／ｋｇ／日の開始から供給が許容される場合に８乃至１４ｍｇ／ｋｇ／日（ｐｏ）において静脈内（ＩＶ）に投与されるシクロスポリンである。これらの投与量は腎不全が生じる場合に減少方向に調節され、血液における各量が適当な投薬量の概算手段として用いられる。子供は適当な血液における量を維持するために比較的に高い投与量を必要とする場合が多い。一定のＴチューブを介する胆汁の排出を術後に使用する場合に、その胆汁を介するシクロスポリンの損失により比較的高い投与量が必要になる。一般的に、メチルプレドニソロン（ＩＶ）またはプレドニソン（ｐｏ）は１０ｍｇ／ｋｇ／日において開始されて、０．２ｍｇ／ｋｇ／日の一定の維持投与量まで一定の段階的な様式で減少する。また、２ｍｇ／ｋｇ／日（ｐｏまたはＩＶ）におけるアゾチオプリンも使用する場合がある。
【０１７３】
軽度の急性拒絶反応の発現は自己制限形と考えられる。この拒絶反応は肝腫、軽く色づいた胆汁（Ｔチューブ排出において見られる）または通便、および食欲不振の訴え、右側の痛み、および熱の進展により推測されるようになる。さらに、黄疸および肝酵素の上昇した血清における量は確証の発見である。また、針の生検により病理学的な確認が行なえる。このように推測された拒絶反応の発現は静脈内（ＩＶ）におけるコルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、またはモノクローナル抗体により処理される。なお、拒絶反応およびこれを調整する試みにおける種々の結果に加えて、複雑な手術自体による種々の合併症を含む多様な合併症を予測する必要がある。
【０１７４】
Ｄ．心臓移植
最近の心臓移植による結果は死体のドナーの腎臓の同種移植片を受容している患者における長期の生存率およびリハビリテーションの速度と同等の生存率およびリハビリテーションの速度を示しており、末期状態の心臓疾患を治療するための種々の移植片の使用が増加している。１年以上生存している受容者のリハビリテーションは優れており、患者の９５％以上がニュー・ヨーク・ハート・アソシエーション（New York Heart Association）のクラスＩの心臓の状態を達成しており、７０％以上が全時間雇用に復帰している。
【０１７５】
一般的な適応症は心筋障害、末期段階の冠動脈疾患、および心筋梗塞（ＭＩ）または無移植片式心臓手術後における一時的な心臓補助装置を除去する場合の不能化である。受容体の選択基準は厳しく、移植片に対して適当であると分かった患者の内の１／４が一定の適当なドナー器官が利用可能になる前に心臓病により死亡している。また、種々の左心室補助装置および人工心臓が一時的な支援手段として使用できる。さらに、ドナーの評価は心臓機能、肺の状態、寸法の一致性、およびＡＢＯの血液型の適合性の評価を含む。また、ドナー心臓は簡単な低温保管により保存される。合計の虚血時間は４乃至６時間以下に保たれているので、遠方の病院からの調達は排除される。
【０１７６】
移植処置：心臓は大動脈、肺動脈、および肺静脈のそれぞれの吻合により一定の正常位の位置に移植される。静脈の帰還は受容体の右心房の固定されている後壁部をドナー器官の後壁部に対して単一の吻合により連結することにより行なわれる。
【０１７７】
拒絶反応の管理：それぞれの免疫抑制プログラムは腎臓および肝臓の移植におけるプログラムに類似している。１年の保険数理士による生存率はシクロスポリンを受容している患者において約８０％であり、アザチオプリンを使用している患者における６０％よりも高い。また、初期の術後期間における拒絶反応もまた減少しており、アザチオプリンによる１０％以下に比べて約４０％の患者が拒絶反応を全く経験しなかった。
【０１７８】
拒絶反応の開始は熱、倦怠感、貧拍、低血圧、および主に右側における心臓疾患により予知できる。さらに、比較的に深刻な拒絶反応の発現の場合に不整脈が生じることも有り得る。また、比較的に軽度の場合には、拒絶反応は生検による発見のみにより示すことができる。シクロスポリンの使用を伴う場合に、日常的なプロトコルの経静脈式心内膜心筋生検がその拒絶反応を診断するために用いる場合が増えており、この理由はその他の徴候および症状が存在しない場合が多く、この拒絶反応が移植片の機能の低下の前に検出できるからである。この拒絶反応は、必要な場合に、コルチコステロイドおよびＡＴＧまたはＯＫＴ３により治療できる。なお、検出可能な臨床的な後遺症を伴わない組織学的な基準による軽度の拒絶反応は治療を全く必要としない。
【０１７９】
合併症：感染は心臓移植後の全ての死亡の１／２以上の原因になっており、他の主要な原因は拒絶反応、移植片冠動脈の動脈硬化症、および悪性疾患を含み、それぞれが死亡の５乃至２０％を占めている。また、加速された移植片動脈硬化症は全ての有効な心臓移植の内の約２５％における一定の後遺症として生じる。このことは無痛性の体液媒介型の慢性拒絶反応の一定の結果でもある。移植後の高血圧症の発生率を大幅に高めるシクロスポリンは、おそらく腎臓において見られる症状と類似している冠動脈の脈管に対する直接的な毒性作用により、移植片の中における冠動脈のアテローム性硬化症も悪化させる可能性がある。また、このような移植片冠動脈のアテローム性動脈硬化症の一定の高められた発生率は移植後のサイトメガロウイルス性の感染を伴う患者において推測されており、種々のウイルス性の抗原に対する一定の免疫応答が上記のような破壊的な遅発性の合併症の進展に関係する可能性があることを示している。
【０１８０】
Ｅ．肺および心肺の移植
肺移植は特別な問題を有しており、この理由は無菌状態の周囲の空気に継続的に曝されていて、その移植を崩壊する咳のメカニズムに依存している一定の移植された器官における破壊的な感染の危険性があるからである。現在の肺移植受容体の１年間の生存率はその移植を伴わない場合に生存の可能性が実質的に全く無い一定の患者の母集団において約７０％である。このような肺移植の後における長期の生存率は完全に確立されていないが、移植後の移植片の損失の発生率は他の器官の同種移植片の損失の発生率よりも低くなると思われる。また、機能的なリハビリテーションは良好であり、大部分の受容体は毎日の活動を行なえる。一方、運動能力は一定の換気亢進的な応答によりわずかに制限される。
【０１８１】
肺移植における選択肢は１回の肺移植、二重の肺移植、または組み合わせ型の心肺移植がある。前者は最も多く行なわれている。また、二重の肺移植および心肺移植の利点は胸郭からの全ての潜在的に疾患状態の組織の除去であり、さらに、心肺移植においては、冠動脈−気管支の側副枝がその心肺の区画部分の中に存在しているために、一定の比較的に信頼性の高い気管吻合が行なえる。一方、不都合点は心肺バイパスを必要とする心配置換、胸郭寸法に対応する厳密な適合の必要性、１個の受容体に対する２個または３個のドナー器官の使用、および一部の場合における、一定の正常な心臓の移植後に機能不全部分を発達させることのできる心臓による置換を伴う種々の手術における比較的に拡張性の高い性質である。このような心肺移植に対応する適応症は肺脈管疾患または拡散実質性肺疾患でり、この場合に、全ての肺組織の除去が適用される（例えば、嚢胞性線維症の特定の場合等）。また、固有のまたは二次的な心臓の異常が存在しない場合には、その心肺移植の受容体における自然な心臓は心臓移植用の一定のドナー器官になり得る。
【０１８２】
１回式の肺移植は拘束型の肺疾患を伴う患者に対して最も明瞭に適用される。この利点は全身系的な抗凝固処理および心肺バイパスを回避できる外科処置における相対的な単純さ、ドナー／受容体の寸法の一致において許容可能な比較的広い範囲、および別の受容体において利用可能な心臓（および対側性の肺）に伴う種々の器官の最適な使用である。一方、不都合点は自然なおよび移植の各肺の間における換気／灌流の不一致の可能性および気管支の吻合における乏しい治癒性を含む。オメンタムまたは網による気管支吻合のラップは上記の後者の問題を減少するが排除しない。
【０１８３】
二重式の肺移植は全ての疾患状態の肺組織を除去し、不可逆的な心臓の異常を全く有していない全ての患者に理論的に適用可能である。しかしながら、ドナーの気管支動脈および気管支冠動脈の側副枝の分割はその器官の治癒を難しくする。
【０１８４】
ドナーの選択および保存：死体の肺のドナーは以前の４０歳以下の非喫煙者とする必要がある。さらに、胸部Ｘ線における硬化の証拠が最少であり、ベンチレータ補助型の酸素が正常である必要がある。また、肺の保存法は十分に開発されておらず、一定の肺移植は速やかに行なう必要がある。最も多くの場合において、プロスタサイクリンを含有している冷温の晶質溶液が切除の前に原位置においてドナーの肺動脈の中に注入される。あるいは、このドナーの肺は心肺バイパスにより全身系的に冷却して、晶質の肺の脈管の中への導入を避けることができる。
【０１８５】
移植処置：単一の肺移植片の場合に、側方の開胸術が受容体において用いられる。肺動脈、肺静脈、および気管支の各のカフスを吻合に用いる。この肺動脈のクランプ処理が耐えられない場合には、バイパスが必要とされる。一定の心肺移植は大動脈および右心房のそれぞれの吻合を伴う一定の胸骨正中切開によるバイパスにおいて行なわれる。また、気管吻合が分岐部分のすぐ上の一定位置において行なわれる。二重の肺移植は種々の血管および気道の比較的に精巧な外科的再構成を必要とするが、心臓が正常である患者における最近の成功率が増加しつつある。
【０１８６】
拒絶反応の管理：この処理は高い投与量のＡＴＧまたはＯＫＴ３の静脈内投与（ＩＶ）において投与される種々のコルチコステロイドを伴う。また、予防用のＡＬＧまたはＯＬ｜ＫＴ３も最初の移植後の２週間において頻繁に投与される。急性の拒絶反応は患者の８０％以上において生じるが、それぞれの場合において一定の高い割合で有効に管理できる。肺の拒絶反応は組み合わせ型の心肺移植片の受容体において心臓の拒絶反応よりも多くの場合に生じるので、心内膜心筋の生検が常に役立つとは限らない。この拒絶反応は熱、呼吸困難、および疾患状態のＳａO2および１秒間における強制的な呼気容量（ＦＥＶ1 ）により特徴付けられる。Ｘ線において見られる介在性の浸潤は一定の感染の存在と区別することが困難である。洗浄および経気管支生検を伴う気管支鏡検査が多くの場合に診断において用いられる。
【０１８７】
合併症：最も厄介な初期の合併症は気管支または気管の吻合部位の乏しい治癒性に関連している。単一の肺の受容体の内の２０％までが気管支狭窄を進展させており、この狭窄は多くの場合に拡張またはステントの配置により治療できる。このような気管支の吻合部位の治癒に対する干渉を予防するために、種々のコルチコステロイドが初期の術後期間においてその免疫抑制プログラムから省かれる。一方、高い投与量のシクロスポリン（１０乃至１４ｍｇ／ｋｇ／日（ｐｏ））およびアザチオプリン（１．５乃至２．５ｍｇ／ｋｇ／日（ｐｏまたはＩＶ））が用いられる。
【０１８８】
肺移植における一定の遅発性の合併症が閉塞性気管支炎であり、徐々に進行性の気道閉塞を生じる。また、この症状は慢性の拒絶反応の一定の発現である。さらに、何らかの肺の過程の証拠を伴わないＦＥＶ1 における一定の疾患が存在する。
【０１８９】
Ｆ．膵臓移植
膵臓移植は脈管を有する器官移植の中において特異的である。：救命のために使用する代わりに、Ｉ型糖尿病の破壊的な標的器官の合併症の安定化または予防を目的としている。これらの糖尿病の合併症（例えば、ネフロパシー、網膜症、ニューロパシー、加速されたアテローム性動脈硬化症等）が乏しいグルコース・ホメオスタシスの一定の直接的な結果である場合に、患者の正常血糖への帰還がこれらの二次的な過程の進行を安定化できる。しかしながら、上記の結果が達成されるか否かを知るためのデータが不十分である。
【０１９０】
膵臓移植の成功は外因性のインスリンを伴わずに正常血糖を維持する受容体の能力により測定される。最近の１０年間において、全体的な成功率は４０％以下から８０％以上に改善されており、幾つかの医療機関は８５％以上の受容体がインスリンの非依存状態を維持していることを報告している。このような成功率における改善は主に改善された免疫抑制プログラムおよび技術的な進歩による。
【０１９１】
受容体およびドナーの選択：膵臓移植は全ての糖尿病患者に対して適当であるとは限らない。受容体はインスリン注入の危険性と免疫抑制の危険性とを交換するので、膵臓移植は一般に種々の免疫抑制性の薬物を受容することを既に必要としている患者（すなわち、一定の腎臓移植片を受容している腎不全を伴う糖尿病患者等）に対して主に限定されている。しかしながら、幾つかの医療機関は現在において末期段階の糖尿病性の腎硬化症を伴っていないが別の種々の深刻な糖尿病の合併症を有している種々の糖尿病患者における分離型の膵臓移植を行なっている。単一の死体からの同時的な膵臓−腎臓移植の使用が優れた代謝結果を伴って増加している。これにより、その受容体は高い容量の誘発性の免疫抑制に一度だけ曝され、両方の器官が同一のドナーから供給されるので、拒絶反応が腎臓内においてモニター可能であり、拒絶反応の検出が困難である膵臓よりもこの処理に移る傾向があると思われる。このような組み合わせ型の移植の後に術後の罹病率が高くなるが、腎臓の同種移植片の生存率は損なわれない。
【０１９２】
ドナーは通常的にグルコース不耐性または慢性アルコール乱用の経験の無い１０才乃至５５才の年齢である。（死亡時における血清グルコースおよびアミラーゼは役に立たない。この理由は、膵臓が正常である場合においても頭部の傷害および外傷の救急蘇生の設定においてこれらの値が上昇する場合が多いからである。）
【０１９３】
移植処置：技術的な進歩は膵臓全体の移植を含み、この処理は一定の部分ではなく比較的に多量のインスリン分泌性の細胞を供給する。また、移植後の移植片の血栓症の発生が大幅に減少する。さらに、ドナーの十二指腸の一定の小部分の導管を会する膵臓の外分泌物の膀胱内への排出もそれ以前に使用されている処置に対して優れていることが立証されている。しかしながら、このような膵臓の膀胱への排出により、一定の避けられない重炭酸塩の損失および尿路感染（ＵＴＩ）の増加が生じる。また、ドナーの十二指腸の部分を受容体の小腸に直接的に連結する処理が近年において増加している。
【０１９４】
同種移植片は下腹部内に側方に位置決めされる。一定の膵臓移植片内における脈管吻合はドナーの腹腔動脈および腸間膜動脈および門脈動脈と受容体の腸骨動脈および静脈との間においてそれぞれ行なわれる。このような処理によりインスリンの門脈を介する配給ではなく全身系的な配給が行なわれて高インスリン血症を速める一定の基準線が得られる。
【０１９５】
拒絶反応の管理：免疫抑制は腎臓移植片を伴う患者において採用される免疫抑制と同一である。すなわち、誘発療法および拒絶反応の処置は通常的にＡＬＧまたはＯＫＴ３の使用を含む。
【０１９６】
合併症：主な合併症は上述した合併症に加えて拒絶反応、感染、および移植片による膵臓炎である。一定の分離型の膵臓移植片を有する患者において、その拒絶反応の検出は困難であり、この理由はその移植片の大部分がグルコース代謝における以上が明らかになる前に拒絶反応により破壊される可能性があるからである。しかしながら、優れたＨＬＡの一致により、組み合わせ型の腎臓−膵臓移植の全体の成功率に比べて、８０％の一定の移植片の生存率が達成されている。
【０１９７】
Ｇ．膵臓移植に対する代替手段
膵臓移植に代わる多数の代替的な手法がある。例えば、人工的なインスリン生産性の細胞またはグルコース応答性のインスリン分泌性様細胞、さらに具体的に言えば、種々の膵島細胞および／またはベータ細胞が移植において使用可能である。このような細胞は、例えば、一定の工学処理したベータ細胞系、または別の種類の工学処理した細胞系等を含むことができる。例えば、内容全体が本明細書に参考文献として含まれる、米国特許出願第２００１００２４８２４号は移植において有用な種々の幹細胞または偽性島様の構造を単離するための一定の分子マーカーの使用を記載している。これらの幹細胞は単離および増殖して、一定の被験体内に同種異系的に、同族移植的に、または異種移植的に一定の被験体に移植することにより、損失または損傷したインスリン分泌性の種々の細胞に置き換えることができる。
【０１９８】
さらに、内容全体が本明細書に参考文献として含まれる米国特許第６，３９９，３４１号は一定の寒天ゲルを含む一定の半浸透性の球状の膜の中に包まれているインスリンを生産できるランゲルハンス島細胞を含む一定の人工的な膵臓を記載している。さらに、内容全体が本明細書に参考文献として含まれる米国特許出願第２００２０１５１０５５号も参照されたい。また、内容全体が本明細書に参考文献として含まれる米国特許第５，７０２，４４４号は多数の内分泌性のランゲルハンス島を支持している軟質でプラスチック製の生体適合性の多孔質な水和可能な材料による一定の本体部分を含む一定の移植可能な人工的な内分泌性の膵臓を記載している。
【０１９９】
膵島細胞単独の移植は十分な膵島細胞の入手および配給における種々の問題により人間において制限されている。最近において、インスリンに対する非依存が幾つかの死体の膵臓から入手した細胞の使用により膵島の同種移植片の糖尿病の受容体において達成されている。しかしながら、長期の正常血糖が維持できるか否かについては不確定である。膵島細胞移植は幾つかの利点がある：すなわち、これらの細胞は一定の大手術を伴うことなく臍静脈カニュレーションにより受容体の門脈循環系の中に容易に配給でき、膵島は低温保存が可能である。また、膵島細胞の免疫原性を減少するためにこれらの細胞を処理するための可能性も存在している。
【０２００】
Ｈ．骨髄移植
過去２０年間にわたり、同種異系の骨髄移植（ＢＭＴ）は治療不応性の白血病を伴う患者に対して指定されていた一定の実験的な処置から再生不良性貧血、急性および慢性の白血病、乳癌、および選択された種類のリンパ腫を伴う患者に対する可能性のある治療を提供する一定の速やかに拡張しつつある臨床的調査の領域に発展している。このＢＭＴの目的は血液細胞に分化して宿主における欠陥のあるまたは異常な細胞に置き換わる一定の健康な幹細胞の母集団を提供することである。集中的な調製プログラム、効果的な移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）の予防、シクロスポリンに基く医療プログラムによる処理、および支援的医療（例えば、種々の抗生物質、ヘルペスウイルスおよびサイトメガロウイルスの予防など）における改善はＢＭＴを受けている患者における長期の無疾患状態の生存において有意義な改善をもたらしている。さらに、ＢＭＴ後のサイトカイン処理（例えば、コロニー刺激性因子による等）が組織移植を改善または加速できるかについて調べるために試験されている。
【０２０１】
適応症：急性の骨髄性またはリンパ芽球性の白血病を伴う患者はＢＭＴにより恩典を受けることができる。最初の寛解期に移植を受けている急性骨髄性の白血病を伴う患者は現在において約５０乃至６０％の長期の無疾患状態の生存率の可能性が期待できる。また、最初の寛解期における急性のリンパ芽球性の白血病を伴う成人の移植後においても同様の見込みが達成できる。また、再発の確率は移植時における寛解状態に相関しており、最初の寛解期における２０％から比較的に進行した疾患に伴う６０％までの範囲である。また、寛解期の段階においてＢＭＴを受けた慢性の骨髄性白血病を伴う患者における長期の生存率は６０乃至７０％である。
【０２０２】
小児用のＢＭＴは遺伝病（例えば、サラセミア、鎌状赤血球貧血、免疫不全、先天性代謝異常等）を伴う子供の治療におけるその可能性のために発展している。
【０２０３】
ドナーの制限：ＢＭＴの使用における重要な制限要因はドナーの不足である。患者の内の２５乃至３０％のみが一定のＨＬＡの同一の同胞を有しているので、代替的なドナーが必要とされる場合が多い。２種類の可能性が存在している：すなわち、（１）骨髄は血縁の無い生活しているドナーから調達可能であり、骨髄の提供は一定の簡単で安全な処置である。見込みのある志願者のドナーの国内におけるおよび国際的な登録が任意の受容体に対する一定の正確なＨＬＡの一致を見つける可能性を高めるために進展しつつある。（２）ＨＬＡが同一でない血縁者のドナーが頻度を高めて使用されている。いずれの処置を伴う結果も急性および慢性の白血病または再生不良性貧血を伴う患者における３０乃至５０％の長期の無疾患状態の生存率を示しており、大抵の状況において、これらの結果はＨＬＡの同一の同胞からの骨髄による結果に対して幾分劣っている。
【０２０４】
ＢＭＴに対応する別の選択肢は自己由来の移植である（一定の完全な寛解が誘発された時点において一定の患者の固有の骨髄を除去した後に、あらゆる残留の腫瘍の破壊の望みを伴うその患者における切除処理をして、その患者の骨髄により救助する）。一定の自己移植片を使用するので、腫瘍の根絶および骨髄の切除のために使用する短期間で高い投与量の化学療法以外を除く免疫抑制は全く必要がなくなり、ＧＶＨＤを伴う移植後の問題は最少になる。自己由来型のＢＭＴに対応する適応症は再発した化学療法感応性のリンパ腫であり、この場合に３０乃至４０％の成功率が達成されており、さらに寛解期における急性白血病であり、この場合には２０乃至５０％の成功率が観察されている。これらの成功率は比較的に進行している疾患および応答性の充実性癌（例えば、胸細胞または生殖細胞の腫瘍等）において劣っている。自己由来型のＢＭＴの有効な適用に対して２種類の主要な障害が残っている：すなわち、腫瘍細胞に対する骨髄接種物の汚染の可能性、および移植片対腫瘍の活性の不在（同種異系のＢＭＴにおいて見られる状況に対して対照的である）であり、これらは共に観察される高い割合の腫瘍の再発に寄与する。従って、体外における骨髄の浄化および移植後における受容体の免疫調節のための方式を開発することがこの研究における一定の活発な領域になっている。
【０２０５】
受容体の調製：積極的な調製プログラムの開発は拒絶反応および再発の発生を減少することによりそれぞれの結果を改善してきた。すなわち、これらのプログラムは抗腫瘍性または抗白血病性の能力を高めると共に、宿主の骨髄を破壊して移植において不可欠な骨髄の間質要素を損なうことなくドナー移植片のための場所を作るために必要な優れた骨髄切除を提供している。また、これらの調製プログラムは移植片の受け入れを可能にするために患者の免疫系を抑制する。
【０２０６】
患者は標準的な調製プログラムにおいて高い用量のシクロホスファミドおよび／または全体照射を受ける。この拒絶反応の割合はＨＬＡ同一のドナーによる白血病患者における移植において５％以下である。再生不良性貧血を伴う多数回の輸血を受けている患者の場合には、その拒絶反応の割合もまた移植による誘発中に増加した免疫抑制により有意差をもって増加している。２種類の最も一般的な調製プログラムは高投与量のシクロホスファミド（例えば、２日間にわたり６０ｍｇ／ｋｇ／日）および全体照射であり、あるいは、全体照射を伴わないブスルファン（例えば、４日間にわたり４ｍｇ／ｋｇ／日）およびシクロホスファミドの一定のプログラムである。さらに、抗腫瘍特性、骨髄切除、および免疫抑制を最大にするために、別の薬物（例えば、エトポジドおよびシトラビン等）を上記の移植プログラムに加える場合がある。
【０２０７】
移植処置：この移植処置は比較的に直接的である。患者は高い用量の化学療法および／または全体照射を受ける。その後、一定のＨＬＡ適合性のドナーの腸骨稜から骨髄が吸引されて、静脈内（ＩＶ）を介して患者の体内に注入される。患者は通常において骨髄の再注入後の２乃至３週間以内における、移植まで深刻な汎血球減少状態である。
【０２０８】
合併症：早期の合併症は骨髄移植片の宿主による拒絶反応、急性のＧＶＨＤ、および種々の感染を含む。また、後期の合併症は慢性のＧＶＨＤ、長期の免疫不全、および疾患の再発を含む。
【０２０９】
１．皮膚Ｔ細胞リンパ腫
皮膚Ｔ細胞リンパ腫はリンパ系の特定の細胞（Ｔリンパ球と呼ばれている）が癌（悪性）になり皮膚に対して悪影響を及ぼす一定の疾患である。リンパ球は骨髄の中においてリンパ系の別の器官により作成されている感染攻撃性の白血球である。さらに、Ｔ細胞は体内の免疫系が細菌およびその他の体内における有害な生物を殺すことを補助する特別なリンパ球である。
【０２１０】
上記のリンパ系は免疫系の一部分であり、皮膚を含む身体の全ての部分の中に血管のように分岐している細い管により構成されている。このリンパ管はリンパ球を含む一定の無色の水分の多い流体のリンパ液を運ぶ。さらに、血管の網状構造に沿ってリンパ節と呼ばれる小さなマメの形状の器官の群れが存在している。これらのリンパ節の群れは腕の下部、骨盤、頸部、および腹部において見られる。脾臓（リンパ球を作成して古い血液細胞を血液から濾別する上部腹部における一定の器官）、胸腺（胸骨の下方の一定の小器官）、および扁桃（喉の中の一定の器官）もまたリンパ系の一部分である。
【０２１１】
幾つかの種類のリンパ腫が存在している。最も一般的な種類のリンパ腫はホジキン病および非ホジキン・リンパ腫と呼ばれている。これらの種類のリンパ腫は通常的にリンパ節から始まり脾臓に到る。例えば、それぞれの癌の治療のための成人または子供の非ホジキン・リンパ腫またはまたは成人または子供のホジキン病に関する患者の情報の概要を参照されたい。
【０２１２】
皮膚Ｔ細胞リンパ腫は通常的に多年にわたりゆっくりと進展する。初期段階において、皮膚がかゆくなり、乾燥して、その皮膚に暗い斑点が広がる可能性がある。この病気が悪化するのに従って、腫瘍がその皮膚に形成され、菌状息肉腫と呼ばれる一定の状況になる。さらに、この皮膚が深く関与すると、この皮膚は感染する可能性がある。その後、この病気は種々のリンパ節または脾臓、肺、または肝臓等のような別の体内器官に広がる可能性がある。多数の腫瘍細胞が血液中に見られるようになると、その状況はセザリー症候群と呼ばれる。
【０２１３】
皮膚リンパ腫の症状が存在する場合に、医者はその皮膚から一定の増殖物を取り出してこれを一定の顕微鏡かにおいて見ることができる。この処理は生検と呼ばれている。回復の可能性（予後）および治療の選択はその癌の段階（その病気が皮膚の中だけであるか体内の別の場所に広がっているか等）およびその患者の健康の全体的な状況に応じて決まる。
【０２１４】
さらに、皮膚の中において始まる幾つかの別の種類の癌が存在している。最も一般的なものは基底細胞癌および扁平上皮細胞癌であり、これらは皮膚癌に関するＰＤＱ患者の情報の概要において言及されている。また、黒色腫と呼ばれている別の種類の皮膚癌が黒色腫に関する患者の情報の概要において言及されている。また、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を伴う患者において最も一般的に生じる一定の稀な種類の癌であるカポージ肉腫もまた皮膚に対して悪影響を及ぼす。例えば、この癌の治療のためのカポージ肉腫に関するＰＤＱ患者の情報の概要を参照されたい。さらに、身体の別の部分において開始する癌もまた皮膚に対して広がる（転移する）可能性がある。
【０２１５】
ａ．皮膚Ｔ細胞リンパ腫の段階
皮膚Ｔ細胞リンパ腫が検出されると、その癌細胞がその身体の別の部分に広がっているか否かを見出すためにさらに多くの検査が行なわれる。この処理は病期分類と呼ばれている。すなわち、医者は治療を計画するために一定の病気の段階を知る必要がある。そこで、以下の各段階が皮膚Ｔ細胞リンパ腫に対応して用いられている。
【０２１６】
段階Ｉにおいて、上記の癌は皮膚の各部分のみに悪影響を及ぼし、この皮膚は赤く乾燥した落屑性の斑点を有するが、腫瘍は無い。各リンパ節は正常なものよりも大きくはない。段階ＩＩにおいて、以下の内のいずれかが正しいと言える。皮膚は赤く乾燥した落屑性の斑点を有するが、腫瘍は無い。リンパ節は正常なものよりも大きいが、癌細胞を含まない。皮膚において腫瘍が存在している。リンパ節は正常であるか正常なものよりも大きいが、癌細胞を含まない。段階ＩＩＩにおいて、皮膚のほとんど全ては赤く乾燥して落屑性である。リンパ節は正常であるか正常なものよりも大きいが、癌細胞は含まない。段階ＩＶにおいて、以下の状況に加えて皮膚が関与しており、癌細胞はリンパ節内において見られるか、あるいは、癌が肝臓または肺等のような別の器官に広がっている。再発した疾患とは癌がその治療後に復帰することを意味している。すなわち、癌はその開始した場所または身体における別の部分において復帰する可能性がある。
【０２１７】
ｂ．処理
皮膚Ｔ細胞リンパ腫を伴う全ての患者に対する種々の処理または治療が存在している。３種類の処理が一般的に存在している：すなわち、放射線療法（癌細胞を殺すための高エネルギー線の使用）、化学療法（癌細胞を殺すための薬物の使用）、およびフォトフォレーシス（光および癌細胞を光に対してさらに感応性にするための特別な薬物の使用）である。また、生物学的な療法（癌を攻撃する体内の免疫系の使用）が種々の臨床的試行において試験されている。
【０２１８】
放射線療法は癌細胞を殺して腫瘍を縮小するために高エネルギー光線を使用している。皮膚Ｔ細胞リンパ腫においては、電子と呼ばれている微小粒子の特別な光線が皮膚の全体を処理するために一般的に用いられている。この処理は全皮膚電子ビーム照射療法、またはＴＳＥＢ照射療法と呼ばれている。電子ビーム照射はまた皮膚の比較的に小さな領域に供給することも可能である。この種の照射は皮膚の外側の各層の中にのみ入る。また、別の種類の照射は癌細胞を殺すためにＸ線を用いている。このＸ線は通常的に身体の特定の領域のみに向けられるが、全身に向けられるＸ線（全体照射）を用いている研究も存在している。
【０２１９】
化学療法は癌細胞を殺すために種々の薬物を用いている。化学療法はまた丸剤を採用する場合もあり、この丸剤は一定の針により一定の静脈内または筋肉内において身体の中に供給できる。このようにして供与される化学療法は上記の薬物が血流の中に入り、体内を移動して、体内全体における癌細胞を殺すことができるので、一定の全身系的な処理と呼ばれる。皮膚Ｔ細胞リンパ腫においては、その化学療法用の薬物は皮膚に供給される一定のクリームまたはローションの形態で投与できる。このような処理は局所的化学療法と呼ばれている。
【０２２０】
生物学的な療法は身体を癌と戦わせることを試みる。この療法は病気に対する自然な防衛能力を支援、管理、または回復するために身体により作成されているか一定の実験室内において作成されている種々の物質を使用している。この生物学的療法は生物応答変更（ＢＲＭ）療法または免疫療法と呼ばれる場合がある。
【０２２１】
骨髄移植は骨髄を健康な骨髄に換えるために用いられている。最初に、体内における骨髄の全てが放射線療法を伴なうか伴わない高い投与量の化学療法により破壊される。その後、健康な骨髄が患者と同一かほとんど同一の組織を有する別の人（一定のドナー）から採取される。このドナーは一定の双子（最良に一致している）、一定の兄弟または姉妹、または別の血縁の無い人とすることができる。このようなドナーからの健康な骨髄が静脈内に一定の針を介して患者に供給されて、この骨髄が破壊している骨髄に置き換えられる。このような一定の血縁者または血縁の無い人からの骨髄を使用している骨髄移植は同種異系の骨髄移植と呼ばれている。
【０２２２】
また、自己由来骨髄移植と呼ばれている別の種類の骨髄移植が種々の臨床的な試行において研究されている。この種の移植を行なうために、骨髄が患者から採取されて、あらゆる癌細胞を殺すための種々の薬物と共に処理される。その後、この骨髄はこれを保管するために凍結される。次に、患者は残留している骨髄の全てを破壊するために高い投与量の化学療法を放射線療法を伴うか伴わずに供給される。この保管された凍結状態の骨髄は切断されて一定の静脈内に一定の針を介して上記の患者に戻されて破壊されている骨髄が置き換えられる。別の種類の自己由来型の移植片は一定の末梢血液幹細胞移植片と呼ばれている。この患者の血液は幹細胞（この細胞から全ての血液細胞が発展する未熟な細胞）を除去する一定の機械の中を通された後に、この血液がその患者に戻される。この処置は白血球搬出と呼ばれ、通常的に完了するまで３時間または４時間かかる。また、上記の幹細胞はあらゆる癌細胞を殺すための種々の薬物により処理されて、これらが患者に移植されて戻されるまで凍結される。この処置は単独で行なうことができ、あるいは、一定の自己由来型の骨髄移植と共に行なえる。医者が１年に６回以上の骨髄移植を行なっている一定の病院を選択する場合に一定の比較的に大きな回復の可能性が期待できる。
【０２２３】
ｃ．段階による処理
皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療は病気の状態、および患者の年齢および全体の健康状態に応じて決まる。標準的な処理は過去の調査における患者に対するその有効性により考慮することができ、あるいは、一定の臨床的な試行への参加も考慮できる。皮膚Ｔ細胞リンパ腫を伴う大部分の患者は標準的な療法により治療されず、一部の標準的な処理は望まれる状態よりも副作用が多い可能性がある。これらの理由により、種々の臨床的な試行が種々の癌患者を治療する比較的に良好な方法を見つけるために設計されており、これらは最新の情報に基いている。
【０２２４】
段階Ｉの治療は以下の内の一つと考えられる：すなわち、生物学的療法を伴うか伴わないＥＣＰ、全皮膚電子ビーム照射療法（ＴＳＥＢ照射療法）、局所化学療法、腫瘍の寸法を減少するか症状を軽減するための局所電子ビームまたはＸ線の療法、またはインターフェロン−α（生物学的療法）の単独または局所療法との組み合わせによる方法である。
【０２２５】
段階ＩＩの治療は以下の内の一つと考えられる：すなわち、生物学的療法を伴うか伴わないＥＣＰ、全皮膚電子ビーム照射療法（ＴＳＥＢ照射療法）、局所化学療法、局所電子ビームまたはＸ線の療法、またはインターフェロン−α（生物学的療法）の単独または局所療法との組み合わせによる方法である。
【０２２６】
段階ＩＩＩの治療は以下の内の一つと考えられる：すなわち、生物学的療法を伴うか伴わないＥＣＰ、全皮膚電子ビーム照射療法（ＴＳＥＢ照射療法）、局所化学療法、局所電子ビームまたはＸ線の療法、皮膚に対する療法を伴うか伴わない全身系的な化学療法、菌状息肉腫およびセザリー症候群のための化学療法、体外光化学療法、インターフェロン−α（生物学的療法）の単独または局所療法との組み合わせ、またはレチノイドによる方法である。
【０２２７】
段階ＩＶの治療は以下の内の一つと考えられる：すなわち、局所的な化学療法、全皮膚電子ビーム照射療法（ＴＳＥＢ照射療法）、生物学的療法を伴うか伴わないＥＣＰ、局所電子ビームまたはＸ線の療法、菌状息肉腫およびセザリー症候群のための化学療法、体外光化学療法、インターフェロン−α（生物学的療法）の単独または局所療法との組み合わせ、モノクローナル抗体の療法またはレチノイドによる方法である。
【０２２８】
Ｉ．角膜移植
角膜における疾患状態の部分を除去してその角膜を一定の健康なドナーの角膜の一定の同様に寸法付けおよび形付けした部分により置き換えるための一定の外科処置である。
【０２２９】
適応症：角膜移植は以下の幾つかの理由により行なわれている：すなわち、角膜の工学的な品質を改善して、例えば、角膜の間質ジストロフィによる一定の不透明な／瘢痕を有する角膜または円錐角膜による不規則な乱視を伴う一定の角膜を置換する処理等の視力改善のための光学的な理由、解剖学的な角膜を再構成して、例えば、一定の孔あけ処理した角膜を置換する処理等の目を維持するための再構成的な理由、および、例えば、深刻な調整されていない真菌性の角膜の潰瘍のための一定の療法としての目を維持するための医療的管理に対して不応答性の一定の疾患の治療のための治療的な理由、あるいは、例えば、水疱性角膜症における再生性の崩壊した水疱による深刻な異物の感覚を軽減する等の痛みを軽減するための理由である。
【０２３０】
最も一般的な適応症は、下行する順番に、角膜症（偽水晶体、フックス内皮ジストロフィ、無水晶体）、円錐角膜、反復移植片、角膜炎／角膜炎後（ウイルス、細菌、真菌類、アカントアメーバ、穿孔、および角膜間質ジストロフィである。
【０２３１】
ドナー組織の選択：大部分の角膜移植において組織の一致は日常的に行なわれていないが必要である。以下の状況を伴うドナーからの角膜組織は移植に用いられない：すなわち、分からない原因による死亡、クロイツフェルト−ヤコブ病、亜急性硬化性汎脳炎、進行性多病巣性白質脳炎、先天性風疹、急性脳炎、急性敗血症、急性心内膜炎、急性梅毒、ウイルス性肝炎または血清反応陽性、狂犬病、ＨＩＶ血清反応陽性またはＨＩＶ感染における高い危険性、白血病、活性散在性リンパ腫、事前前区術またはその疾患、および大抵の癌内疾患を含む。また、ドナーの血液はＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎について検査される。さらに、要請の血清反応を伴う組織は用いられない。
【０２３２】
外科技法：角膜移植は全身または局部の麻酔および静脈内鎮静剤を用いて行なうことができる。ドナーの角膜による移植のための組織を調製するために、外科医は一定のトレフィンを用いてドナーの角膜の中央部分から一定の角膜ボタンを孔あけして取り出す。さらに、このドナーの角膜ボタンを受容するための受容床を形成するために、外科医は一定のトレフィンおよび鋏を用いて宿主の角膜の６０乃至８０％を除去する。その後、その受容床よりもわずかに大きいトレフィン処理したドナーの角膜ボタンをその位置に縫合する。
【０２３３】
術後の管理：術後に局所的な抗生物質が数週間にわたり用いられて、局所的なコルチコステロイドが数ヶ月にわたり用いられる。一部の患者においては、角膜の乱視が縫合糸の調節または選択的な縫合糸の除去により術後の早い時期において減少できる。完全な視覚的能力の達成は屈折の変化、遅い傷の治癒、および／または角膜の乱視により１年ほどかかる可能性がある。多くの患者において、角膜移植の上に一定の硬質のコンタクト・レンズを伴うことにより比較的に早期の良好な視力が達成される。移植後の偶然の傷害から目を保護するために、患者は種々のシールド、メガネ、またはサングラスを装着する。加えて、患者は完全に屈曲すること、重い物を持ち上げること、曲げること、またはバルサルバ手技を避けるように忠告される。
【０２３４】
合併症：合併症は感染（眼内および角膜）、眼内出血、傷の漏れ、緑内障、移植片の拒絶反応、移植片の不全、高領域屈折率異常（特に、乱視および／または近視）、および疾患の再発、すなわち、角膜間質ジストロフィを含む。
【０２３５】
移植片の拒絶反応は一般的ではない。患者は視力の減少、光の感覚、目の痛み、および目の赤さを訴える。移植片の拒絶反応はコルチコステロイドにより治療され、これらのコルチコステロイドは、多くの場合に一定の補充物（例えば、メチルプレドニソロン、４０ｍｇ）の眼周囲注入を伴って、局所的に投与される（例えば、酢酸プレドニソロン、１％、１時間ごと）。移植片の拒絶反応が深刻であるか、移植片の機能が限界に近い場合に、付加的なコルチコステロイドが経口により（例えば、プレドニソン、１ｍｇ／ｋｇ／日）および随意的に静脈内（ＩＶ）により（例えば、メチルプレドニソロン・コハク酸ナトリウム、３乃至５ｍｇ／ｋｇ、１回）が投与される。最も危険性の高くない移植片において、その移植片の拒絶反応の発現は容易に逆転して、その移植片の機能が完全に回復する。この移植片はその移植片の拒絶反応が通常的に深刻であるか、長く持続しているか、移植片の拒絶反応の多数の発現の後に生じる場合に不全であると考えられる。なお、再移植は可能であるが、一定の明らかな再移植についての長期の予後はその元の移植についての予後よりも明確さに劣る。
【０２３６】
予後：一定の明らかな機能している角膜移植についての予後は診断により変わる。長期の移植片の成功の確率は円錐角膜、角膜瘢痕、早期の水疱性角膜症、または角膜間質ジストロフィにおいて９０％以上であり、水疱性角膜症または不活性ウイルス性角膜炎において８０乃至９０％であり、活性角膜感染において５０％であり、化学的なまたは放射線による傷害において０乃至５０％である。
【０２３７】
角膜移植の一般に高い成功率は、角膜に脈管が無いこと、および前眼房はリンパのドレナージではなく静脈性のドレナージを有しているという事実を含む多くの要因を起因としていると考えられる。これらの状況は低領域の耐性および前眼房付随型免疫異常と呼ばれる一定の活性な過程を助長し、この場合に、眼内リンパ球の抑制および移植した眼内抗原に対する遅延型の知覚過敏症が存在する。別の重要な要因は移植片の拒絶反応を治療するために使用する免疫抑制性の種々の薬物の効果である。
【０２３８】
Ｊ．別の器官および組織の移植
皮膚の同種移植片は広範囲の火傷またはその他の大規模な皮膚の損失を伴う患者において価値を有すると考えられる。不十分なドナーの各部位が同種移植片単独の使用を不可能にしている場合には、同種移植片および異系移植片の材料片が代わりに用いられて、液体およびタンパク質の損失の減少および侵襲性の感染の抑制のためにその露出した領域全体を被覆する。これらの異系移植片は拒絶されるが、二次的に露出する領域はその後に回復した元のドナー部位から採取した同種移植片により再被覆できる。また、上記の異系移植片は速やかに滅菌して種々の同種移植片を容易に採取することが可能になる十分に脈管を有する顆粒を発達させる種々の感染した火傷または傷用の包帯としても役に立つ。また、一定の火傷した患者に戻される前に培養により増殖した皮膚細胞を、新しく導入可能な「人工皮膚（artificial skin）」として、広範囲な火傷を被覆するために使用することも可能であり、この人工皮膚は一定の合成の下層上における培養した細胞により構成されている。
【０２３９】
軟骨移植は軟骨細胞が免疫応答に負けることなく異系移植を行なうことのできるわずかな種類の哺乳類動物細胞に含まれるという点において特異的であり、明らかにこの理由は、ガラス質の軟骨における細胞のまばらな母集団がそれらの周囲の軟骨質の基質により細胞の攻撃から保護されているからである。子供においては、死体から得られる軟骨を用いて先天性の鼻または耳の欠損部分を置換することができる。また、成人においては、自己移植片（通常的に肋骨軟骨による）が深刻な傷害部分を治療するために比較的に一般的に用いられている。関節炎により破損した関節表面を再形成するための軟骨の異系移植片の使用が試みられている。
【０２４０】
骨の移植は広く用いられているが、自己移植片を除いて、生活可能なドナー細胞は全く受容体の中において生存しない。しかしながら、残留している死んだ基質が一定の骨誘発性の能力を有しており、この能力が宿主の骨芽細胞を刺激してその基質の再コロニー化を行なって新しい骨をかぶせることにより、新しい骨が形成されるまでそれぞれの欠損部分を架橋して安定化するための一定の支持骨格としてその骨が作用する。悪性の骨の腫瘍の大量の切除および複合的な骨および軟骨の異系移植片の移植による再構成は、他の場合において切断が行なわれることになる、種々の構造部分を救うことに対する実用的な手法である。死体の異系移植片はその骨の免疫原生（この骨は移植時に死んでいる）を減少するために凍結して軟骨細胞の生活能力を維持するためにグリセロール化することにより保存される。この場合に、移植後の免疫抑制性の療法は全く用いられない。これらの患者は種々の抗ＨＬＡ抗体を発育させるが、早期の追跡調査により軟骨の劣化の証拠は全く見られないことが分かっている。
【０２４１】
小腸移植は内腹部における種々の異常（例えば、腸捻転、毒性の腸炎、傷害等）による不適当な消化管の吸収性の表面領域を伴う患者の一定の小さな群に対してのみ適用可能な展開における一定の処置である。小腸移植はさらに長期にわたる腸管外による栄養供給に耐えられない、生存のための他の選択肢の無い患者に限られている。無傷の腸の機能を伴う１年以上の生存率が現在において小腸移植の後に達成されている。一方、対処する必要のある問題は移植する部分の最適な長さ、移植片における全身系対門脈の静脈性のドレナージの使用、受容者の胃腸（ＧＩ）管における移植片の即時の継続の忠告、および小腸の異系移植片のための生活している血縁者の提供の役割である。大量の消化管に付随しているリンパ組織により、ＧＶＨＤは別の脈管を有する器官の異系移植よりも小腸移植において一定のはるかに大きな問題になっている。
【０２４２】
ＣＮＳ内に定位的に置かれている腎傍の髄質組織の自己移植片によるパーキンソン病を伴う患者の治療が症状の改善に結びつくことが報告されている。特に胎児のドナーからの腎傍組織の異系移植も提案されている。また、パーキンソン病を伴う患者の被殻の中に定位的に移植した胎児の腹側の中脳組織がその患者の硬直および運動緩徐を改善することが報告されている。しかしながら、人間の胎児の組織を使用する目的に優る道徳的および政治的な討議により、胎児の神経移植を適正に評価するために十分な量の一定の調整された試行を行なう見込みがない。それゆえ、ブタからの内分泌学的に活性な細胞の異種移植片が試験されている。
【０２４３】
生存している乳児から得た胎児の胸腺インプラントは胸腺の発育不全およびそれに続くリンパ系の正常な発育の欠乏を伴う子供に対して免疫学的な応答を回復する可能性がある。受容体は免疫学的に不応答性であるので、免疫抑制は必要とされないが、ＧＶＨＤが深刻になる可能性がある。
【０２４４】
甲状腺傍組織の自己移植片（および、まれに、異系移植片）が有効に用いられている。甲状腺傍の自己移植は二次的な過形成による高カルシウム血症を伴う患者の治療のための一部の群により推奨されている。この技法は、前腕中の一定の筋肉嚢内における組織の数本の小片の配置を伴う、頸部からの全ての甲状腺傍組織の除去を含み、この組織はその後に高カルシウム血症が再発した場合に容易に確認できる。また、異系移植片は最適な医療管理を伴う過程が不十分である医原性の上皮小体機能不全を伴う患者において使用可能である。さらに、免疫抑制が必要とされるので、この処置は抑制が必要になる一定の腎傍の異系移植片を患者が受容していない限り適用されることはほとんど無い。
【０２４５】
人工器官移植はこの開示されている本発明が使用可能である一例の医療分野である。人工器官は心臓、肺、肝臓、および腎臓等のような種々の器官を含むがこれらに限定されない。例えば、アルカソイ（Arcasoy）他、３４０巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．１０８１，（１９９９年）、サルバチエラ（Salvatiera），３４５巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．１３５５，（２００１年）を参照されたい。また、別の人工器官は心臓、肝臓、膵臓、腎臓、肺、ランゲルハンス島、咽頭、血液、幹細胞、眼球、角膜、筋肉、および皮膚を含むがこれらに限定されない。また、人工器官は、例えば、種々の異形成性の材料を含むがこれらに限定されない人工の材料を含むことができる。
【０２４６】
さらに、この開示されている本発明は人間の疾患を治療するために有用性が増大しつつある種々の人工的な器官を含む異種移植およびその他の器官置換手段においても有用である。また、幹細胞の使用を含む細胞移植等のような種々の技法、器官発生および異種移植は人間の疾患を治療するためにますます有用になりつつある。例えば、カスカルホ（Cascalho）他，１巻，ネーチャー（NATURE），ｐ．１５４，（２００１年）を参照されたい。さらに、種の交差による拒絶反応の大きな障害を越えるための進歩が行なわれることに従って、種々の動物の器官、組織および細胞を人体に移植する見込みがその有望性を増しつつある。例えば、ブタの種々の器官が人間の移植のために生産されており、移植のために利用可能なさらに多くの器官を作成するための計画が進展している。例えば、Ｂ．グリデリ（B. Gridelli）他，３４３巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．４０４，（２０００年）を参照されたい。
【０２４７】
加えて、一例の実施形態において、本発明の方法は、例えば、美容用または非美容用の形成外科において一般的に行なわれているインプラント手術を伴う、インプラント手術の概念において使用できる。このようなインプラントは、歯、例えば、頬、唇および臀部の脂肪移植、鼻、頬、前頭部、顎および頭蓋を含む顔面インプラント、臀部インプラント、胸部インプラント等を含むことができる。また、別のインプラントは角膜環、皮質、眼窩、蝸牛、筋肉（胸筋、臀部筋、腹筋、腓腹筋、ヒラメ筋、二頭筋、三頭筋を含む全ての筋肉）、異形成性関節および骨置換、骨修復インプラント（ねじ、ロッド、ビーム、バー、スプリング）、金属プレート、脊椎、椎骨、毛髪、ボトックス／コラーゲン／レスチレン／ペルレン注入、陰茎インプラント、前立腺種インプラント、胸部インプラント（美容用および再構成用）、尿管内装置、ホルモン性インプラント、胎児または幹細胞インプラント、ペースメーカー、除細動器、人工動脈／静脈／弁、および種々の人工器官を含むがこれらに限定されない。
【０２４８】
幹細胞の研究は移植技法を進歩させてきた。体細胞核転移に関する研究および幹細胞分化の研究は、例えば、老化のメカニズムまたは癌の原因に関する貴重な情報を提供できると考えられる。この技法により誘導される幹細胞はまたこれらの多能性の幹細胞における特定の遺伝子または遺伝子の組が活性可能であると考えられる場合およびこれらの細胞がその後に分化するために取り扱うことができると考えられる場合に移植のための材料の一定の豊富な供給源にもなり得る。このことは理論的ではなく、その理由は、分化した種々の細胞型（脈管内皮、心臓および骨格の筋肉、およびニューロン）がネズミからの胎芽幹細胞の培養により既に得られているからである。この理論が人間の幹細胞に対して適用可能であれば、その結果として得られる種々の生成物は種々の医療方法を革新すると思われる。例えば、ツボタ（Tsubota）他，３４０巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．１６４９，（１９９９年）、およびチャイルズ（Childs）他，３４３巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．７５０，（２０００年）を参照されたい。
【０２４９】
種々の幹細胞は培養において無期限に分裂して特殊化した種々の細胞を生じる能力を有している。おそらく、人間の多能性の幹細胞の最も遠大な可能性を有する適用はいわゆる「細胞療法（cell therapies）」のために使用可能になる種々の細胞および組織の発生である。多くの病気および疾患は身体における細胞機能の崩壊または組織の破壊により生じている。今日において、提供される種々の器官および組織は多くの場合に病気に罹っているか破壊された組織を置換するために用いられている。不都合にも、これらの疾患に罹っている人々の数は移植のために利用可能な器官の数をはるかに上回っている。多能性の幹細胞、特殊化した種々の細胞に発展するために刺激されると、パーキンソン病およびアルツハイマー病、脊髄損傷、発作、火傷、心臓疾患、糖尿病、変形性関節炎およびリウマチ性関節炎を含む多数の病気、状況、および障害を治療するための置換用の細胞および組織の一定の再生可能な供給源の可能性を提供する。このような革新に触れることのできない医薬の領域はほとんど無い。例えば、限定を目的としていないが、健康な心筋細胞の移植は心臓がもはや適当にポンプ送給できない慢性の心臓病を伴う患者に新しい望みを与えることができる。この望みは人間の多能性の幹細胞から心筋細胞を発生して、これらの細胞を不全の心臓の機能を増加するためにその不全の心筋に移植することである。ネズミおよびその他の動物におけるこれまでの研究は心臓に移植された健康な心筋細胞がその心臓組織を再生してその宿主細胞と共に作用することを示している。また、これらの実験はこの種の移植が実行可能であることを示している。さらに、Ｉ型糖尿病に罹っている多くの個人において、膵島細胞と呼ばれている特殊化した膵臓細胞によるインスリンの生成は崩壊されている。この場合に、膵臓の全体または単離した膵島細胞のいずれかの移植がインスリン注射の必要性を軽減できるという証拠がある。このような人間の多能性の幹細胞から由来している膵島細胞系は糖尿病の研究のために、さらに最終的に移植のために使用可能である。例えば、ステム・セルズ：ア・プライマー（Stem Cells: A Primer），ナショナル・インステイテユート・オブ・ヘルス（National Institute of Health），５月，２０００年を参照されたい。
【０２５０】
幹細胞移植により治療可能な種々の障害は免疫欠損および後天性の深刻な血液細胞疾患を含み、例えば、骨髄移植は一定の突然変異遺伝子が遺伝されるサラセミアまたは鎌状血球疾患等のような種々の疾患を治療するために現在用いられている。単核細胞における一定の欠損を有する一群の後天性の疾患等のような別の後天性の疾患が幹細胞移植により治療できる。骨髄不全はさらに別の例であり、人間の幹細胞移植が一定の薬品または不用意な放射線の曝露等の一定の外部からの有害性の物質により損傷している骨髄の機能を回復するために有効に用いられている。骨髄および幹細胞の移植はリンパ腫の患者、特に再発した患者における最新の治療の選択肢の中に含まれている。例えば、ホルビッツ（Horwitz）他，３４４巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．８８１，（２００１年）、およびエゼコビッツ（Ezekowitz），３４４巻，Ｎ．イングル・ジャーナル・オブ・メデイシン（N. ENGL. J. MED.），ｐ．９２６，（２００１年）を参照されたい。
【０２５１】
Ｋ．移植片対宿主の疾患
ＧＶＨＤは免疫学的に競合性のドナーＴ細胞が一定の免疫学的に低下している受容体内において種々の抗原に対して反応する一定の疾患である。同種異系の移植における一定の主要な問題はＧＶＨＤの予防および調整である。急性ＧＶＨＤの症状および徴候は熱、剥脱性皮膚炎、高ビリルビン血症を伴う肝炎、嘔吐、下痢、および複数であり、これらは一定のイレウスおよび体重損失に進行する可能性がある。主要な組織適合性複合体についての高められた知識はＧＶＨＤの病因の理解を補助しているが、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤＲの位置において一致している患者は３０乃至６０％のＧＶＨＤの発生率を依然として有している。予想外に、一定のＧＶＨＤ症候群は同族移植片（一卵性双生児の間）または自己移植片（それぞれの固有の骨髄による）を受容している種々の患者において報告されている。１９８０の初めにシクロスポリンの導入がＧＶＨＤの発生率およびその深刻さの両方を大幅に減少したが、この処理は同種異系のＢＭＴの後における死亡率および深刻な罹病率の主要な原因であり続けている。
【０２５２】
ＢＭＴ受容体の約１／３乃至１／２がＧＶＨＤのさらに無痛性の慢性形態に進展している。皮膚、肝臓および消化管がこれらの器官を一次的に感染した状態に保っているが、別の領域（例えば、関節、肺）の関与も見られる。興味のあることは、肺移植後に見られるものと類似している閉塞性細気管支炎が生じる可能性がある。最終的に、患者の２０乃至４０％がＧＶＨＤに付随する種々の合併症により死亡し、そのドナー骨髄が一定のＨＬＡ同一性の同胞からのものでない場合にはその発生率は高くなる。また、ＧＶＨＤの慢性の後遺症を伴わない患者においては、全ての免疫抑制がＢＭＴ後の６ヶ月間で停止可能になり、これらの患者においては、充実性の器官移植受容体における免疫抑制の継続した必要性およびその結果としての種々の合併症とは対照的に、後発性の合併症が稀になる。
【０２５３】
ＧＶＨＤの発生率を減少することを目的とした能動的な臨床的研究の一例の領域はロゼット技法、または骨髄の再注入の前における機械的な分離による、種々のモノクローナル抗体を伴うドナー骨髄からのＴ細胞の除去である。このＴ細胞の除去はＧＶＨＤの発生率および深刻さの両方を減少することにおいて極めて効果的であるが、移植の失敗および再発の発生率が増加する。この可能な説明は上記の移植片対宿主の反応において発生した種々のサイトカインが移植のために必要な幹細胞の増殖および成熟を促進することである。また、ＧＶＨＤを進展させている患者は有意義に低い再発率を有しており、ＧＶＨＤに関わるＴ細胞がおそらくは一定の移植片対白血病の作用に関与していると思われる。ＧＶＨＤを予防または治療するために用いる別の物質はメトトレキセート、コルチコステロイド、ＡＴＧ、および成熟したＴ細胞において発現される種々の抗原に対するモノクローナル抗体を含む。
【０２５４】
ＧＶＨＤはまた、少数のドナーＴ細胞でもこの反応を誘発できるので、例外的な場合において、輸血の後に生じる可能性もある。このような状況は尿管内胎児輸血および種々の免疫低下した患者における輸血（例えば、種々のＢＭＴ受容体、白血病、リンパ腫、神経芽腫、ホジキン・リンパ腫および非ホジキン・リンパ腫）を含む。なお、危険を伴って患者に対して供給される血液の種々の生成物はＧＶＨＤの発生を予防するために照射処理する必要がある。
【０２５５】
上記ＢＭＴの調製プログラムに続いて、回復するために２乃至３週間にわたりＷＢＣ計数を行なうことができる。この期間の間に、患者は極めて感染しやすい。アシクロビル予防法はこの期間中における単純ヘルペス感染症の危険性を劇的に減少している。また、移植後においても、患者はＧＶＨＤの治療に用いる種々の薬物により免疫が損なわれて感染の危険性に曝され続ける。厄介な遅発性の感染はサイトメガロウイルス介在性肺炎であり、この感染は一般に移植後の４０乃至６０日において生じる。これらの患者は頻呼吸、呼吸困難、低酸素血症、および両側肺浸潤を伴う一定の胸部Ｘ線写真を伴う。このサイトメガロウイルス介在性肺炎の死亡率は８０乃至９０％であるが、ガンシクロビルを伴う治療およびイムノグロブリンを伴う受動免疫がこの死亡率を約２５乃至４０％まで低下している。上記の患者はニューモシスティス肺炎を発生する危険にも曝されているが、トリメトプリム−スルファメトキサゾールの予防的な使用はこの感染症の発生率を劇的に減少している。
【０２５６】
ＩＶ．自己免疫疾患
Ａ．総論
自己免疫疾患は、結果として種々の組織に対する傷害を生じる、免疫系が一定の内因性抗原に対して種々の自己抗体を生成する種々の疾患である。本発明の方法は一定の自己免疫疾患に感染しやすいそれぞれの個人を治療することに関連している。これらの個人はＨＬＡリンケージ・タイピング、血液または血清に基くアッセイ、または、例えば、単一ヌクレオチド多型性（ＳＮＰｓ）等のような遺伝的変異体の確認を含むがこれらに限定されない幾つかの方法により一定の疾患に対して感染しやすい場合に確認できる。
【０２５７】
１．ＨＬＡ系
ＨＬＡは事実上全ての有核細胞において異なる濃度で見られる。これらの抗原に対する免疫応答は大抵の移植片拒絶反応の発現の主要な原因である。
【０２５８】
染色体６において存在している、主要組織適合遺伝子複合体と集合的に呼ばれている幾つかの密接に連結している場所における一定の遺伝子の複合体の生成物である種々の抗原の名称である。これらの遺伝子は対立遺伝子であり、それぞれの遺伝子の多数の異なる形態がその母集団において見られて、全ての対立遺伝子が相互優勢である。メンデルの法則により、それぞれの人はそれぞれの位置に対応する２個の対立遺伝子、あるいは、おそらくは一対の同一の対立遺伝子を有している。
【０２５９】
上記の抗原はその構造および機能に基づいて２種類に分けられる。クラスＩの抗原における重鎖（Ｈ鎖）はＨＬＡ−Ａ、ＢまたはＣの位置における各遺伝子によりコード化される。これらのクラスＩの分子は一定のβ2 −ミクログロブリン分子に対して結合している重鎖により構成されているヘテロ二量体のポリペプチドである。これらの抗原は体内の大抵の有核細胞ならびに血小板において見ることができ、別の種において血清学的に検出される種々の移植抗原に対して相同性を有している。一方、クラスＩＩの抗原は２個のポリペプチド鎖を有しており、これらは共にＨＬＡ−Ｄ領域内の遺伝子によりコード化される。このＨＬＡ−Ｄ領域は種々の下位領域に分割されており、これらはそれぞれ異なるクラスＩＩの分子（ＨＬＡ−ＤＲ、ＤＱおよびＤＰ）のαおよびβ鎖の両方をコード化する遺伝子を伴っている。これらのクラスＩＩの抗原は種々のＢリンパ球、マクロファージ、樹状細胞、および一部の内皮細胞等のような抗原存在性の細胞において選択的に発現される。さらに、これらは別の種の免疫応答性（Ｉｒ）の遺伝子生成物に対して相同性を有している。
【０２６０】
上記の対立遺伝子はそれぞれの位置が確認される前に数えられているので、位置ＡおよびＢにおける対立遺伝子が連続的に数えられてはいない。１９７５年以来、ＨＬＡ系の要因に関するＷＨＯの委員会は各位置（例えば、ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ｂ５、ＨＬＡＣｗ１、ＨＬＡ−ＤＲ１）の個々の対立遺伝子に対して国際的に容認される名称を指定している。これまでに、暫定的な対立遺伝子は「ｗ」を伴って指名されていた。しかしながら、種々のＨＬＡ遺伝子のＤＮＡシーケンス化における近年の進展に伴って、上記の「ｗ」は大部分の血清学的な特異性により削除されている（上記のＣの位置は種々の補体成分との区別のためにこの「ｗ」が残されている）。この結果、ＤＮＡシーケンスにより定められたそれぞれの対立遺伝子は遺伝子が確認されてそれぞれの対立遺伝子がその最も密接に付随している血清学的な特性を含む一定の特有の番号が与えられるように名付けられている（例えば、Ａ* ０２０１、ＤＲＢ１* ０１０３、ＤＱＡ１* ０１０２）。
【０２６１】
拒絶反応において、上記クラスＩおよびクラスＩＩのそれぞれの抗原は異なる応答を示す。これらのクラスＩおよびＩＩにそれぞれ応答するＴ細胞は機能によるだけでなくこれらの応答性のＴ細胞の表面に存在している種々の分化抗原により区別できる。すなわち、これらの分化抗原に対して反応性を有する種々のモノクローナル抗体（種々の交雑細胞におり生成される一様に同等の抗体）の開発により、これらの抗原は拒絶反応におけるＴ細胞の二次的な母集団をモニターするためのマーカーとして使用できる。
【０２６２】
上記クラスＩの反応性のリンパ球は多くの場合に細胞毒性のエフェクタおよびサプレッサの細胞機能に付随する種々のＣＤ８抗原を発現する。ヘルパー細胞機能の活性は通常的にクラスＩＩの反応性のリンパ球を特徴付けるＣＤ４抗原を発現する種々のＴ細胞により与えられる。従って、拒絶反応による免疫破壊の主力を抗ＨＬＡ抗体および細胞毒性エフェクタのリンパ球の両方を介してクラスＩ抗原に向けることができるが、クラスＩＩの抗原に対して応答するリンパ球は一定の最大限の拒絶反応を容易にするために必要と思われる。
【０２６３】
しかしながら、ＨＬＡは異系移植の応答に対応する種々の標的になるためにのみ存在してはいない。正常な免疫応答において、自己ＨＬＡ分子は外来の種々のペプチドに結合してそれぞれの抗原をＴ細胞における種々の抗原特性のレセプタに供給する。これらのＨＬＡ分子は高度に多型性であるので、一定の器官移植片における同種異系のＨＬＡ分子は上記のＴ細胞レセプタにより自己ＨＬＡとしてではなく、自己ＨＬＡおよび外来のペプチドと同一の様式で認識される。移植片ＨＬＡ単独のレセプタの結合は異系移植片の応答を開始せず、体内における特定の細胞型が抗原存在性の細胞として機能して抗原の係合時にＴ細胞に一定の第２の信号を配給するように思われる。加えて、インテグリンと呼ばれる別の細胞表面の糖タンパク質が相補的な細胞表面構造に付着してＴ細胞レセプタの供給された抗原に対する結合を安定化する。また、種々の樹状細胞、一定のマクロファージ様の細胞母集団は上記の抗原存在性の役割において最適に作用すると思われる。存在性の細胞における種々の抗原のレセプタ結合に続くＴ細胞の活性化はＣＤ４＋のクラスＩＩ抗原反応性の「ヘルパー（helper）」Ｔ細胞における多数の無活動の遺伝子の転写を引き起こす一連の複雑な現象である。活性化における中枢的な現象は一定のサイトカイン、インターロイキン−２（ＩＬ−２）の生成、およびヘルパー細胞表面におけるＩＬ−２の発現である。ＩＬ−２はＴ細胞の増殖を刺激する一定のオートクライン／パラクリン的な様式で作用する。また、活性化されたＴ細胞は一連の別のリンフォカインを生成し、これらは移植片の破壊のエフェクタのメカニズムを生じる種々の現象の一定のカスケードを促進する。
【０２６４】
クラスＩおよびクラスＩＩの抗原に対応する非移植的関連：これらの抗原（およびＭＨＣにおける別の密接に連結している遺伝子）に対応する遺伝子のコード化が一般的な免疫機能および一定の個人の健康に対して重要であるという証拠が蓄積されつつある。幾つかの要素の成分およびプロパージン因子ＢがＭＨＣに連結している遺伝子により管理されている。また、特異的なＨＬＡ抗原は種々の推定されている自己免疫疾患およびリンパ系細胞の新生物に対して一定の統計的な関連を有しているが、このような関連の病原的な意味は未知である。例えば、乾癬の発生はＢ１３およびＢ１７と関連する場合に増加し、Ｂ１２と関連する場合に減少する。強直性脊椎炎およびライター症候群はＢ２７の遺伝子型に対して一定の明らかな陽性の相関関係を有している。ＤＲ３およびＤＲ４はＩ型糖尿病の蜜剤に対して陽性に関連していると思われ、ＤＲ２は多発性硬化症に関連しており、ＤＲ４はＲＡに関連していると思われる。これに対して、悪性のリンパ腫を伴う人はＡ１１の発生数が明らかに減少している。おそらく、移植に関してさらに興味を持つことは腎臓の異系移植片に対する拒絶反応の活力を調整するＩｒ遺伝子に対するＤＲ６の一定の仮定されている関連である。
【０２６５】
本発明の特定の実施形態において、体外フォトフォレーシスが、例えば、種々の自己免疫疾患等の疾患に対して感染しやすい種々の個人における一定の疾患の作用または潜在的な深刻さの開始を予防し、これらの開始を遅らせ、あるいは、これらを減少するために使用できる。ＨＬＡの型別は特定の疾患に対する一定の個人の罹りやすさを評価するために種々の病院において日常的に行なわれている。例えば、ＨＬＡのＤＲ４はリウマチ性関節炎に対する一定の素因に関連している。さらに、一定の個人をリウマチ性の関節炎に罹りやすくする別のＨＬＡの結合部分はＤＲ１、ＤＲ６、およびＤＲ１０を含む。一定の個人がＨＬＡのＤＲ４連結部分を有していると決定された場合に、ＥＣＰがリウマチ性関節炎の作用の開始を予防し、その開始を遅らせ、その作用を減少するために使用できる。
【０２６６】
自己免疫疾患に付随する、ＭＨＣ対立遺伝子としても知られている、別のＨＬＡの対立遺伝子はＢ２７（強直性脊椎炎）、ＤＱＡ１* ０５０１およびＤＱＢ１* ０２０１（セリアック病）、ＤＲＢ１* ０３、ＤＲＢ１* ０４、ＤＱＢ１* ０２０１、ＤＱＢ１* ０３０２、およびＤＭＡ* ０１０１（Ｉ型糖尿病）を含む。これらの対立遺伝子はまた一定の個人が一定の自己免疫疾患に罹りやすいか否か、従って、ＥＣＰが一定の前処理として使用可能か否かを決定するためにも使用できる。
【０２６７】
さらに、血液または血清に基くアッセイは一定の疾患に対する罹りやすさを評価するために使用できる。例えば、狼瘡の開始を引き起こす可能性のある血清中における種々の同一核の抗体の存在を検出する一定のアッセイが存在している。血清に基くアッセイはまた自己免疫性の心筋炎を予報するために存在している。加えて、血清に基くアッセイは別の疾患に対応するインスリンの量（糖尿病）または肝臓または心臓の酵素を決定するために使用できる。Ｔ３の量は橋本甲状腺炎の予報ができる。一定の個人が一定の血液または血清に基くアッセイにより一定の疾患に罹りやすいと決定された後に、本発明の方法はその疾患の作用を予防し、その開始を遅らせ、あるいはその作用を減少するために使用できる。
【０２６８】
本発明の別の実施形態において、それぞれの個人は種々のＳＮＰを含むがこれらに限定されない遺伝的な変化の確認により疾患に罹りやすい状態として確認できる。実際に、種々の生体標識（バイオマーカー）が癌等のような特定の疾患に罹りやすい一定の個人を評価するために使用できる種々の測定可能な生物学的パラメータであることが当業界において良く知られている。例えば、コリンズ（Collins），１９巻，モレキュラー・アスペクツ・オブ・メデイシン（MOL. ASPECTS MED.），ｐ．３５９，（１９９８年）を参照されたい。具体的に言えば、癌疫学において、ＤＮＡの損傷、変化した塩基部分、染色体の変化、標識遺伝子における変異、および特定のタンパク質の異なる発現は特定の病気に対する一定の個人の罹りやすさを決定して１種類以上の特定の遺伝子と特定の疾患との間の一定の関連性を確認するために分析できる全ての要因である。例えば、一定の疑わしい変異体ＢＲＣＡ２の対立遺伝子を野生型のＢＲＣＡ２に対して比較することによりそれぞれの個人を乳がんに罹りやすい状態として確認できる。例えば、米国特許第６，０３３，８５７号および６，１２４，１０４号を参照されたい。また、ピエロッティ（Pierotti），４１巻，Ｑ．Ｊ．ヌクレイック・メデイシン（Q. J. NUCL. MED.），ｐ．１８９，（１９９７年）も参照されたい。また、別の例において、ＩＬ−４プロモータにおける一定のＳＮＰはぜん息の予報ができる。
【０２６９】
２．自己免疫応答の発生
自己免疫応答の正確な詳細は完全に理解されていないが、その抗原の刺激の結果、抗体の形成であるか否か、活性化したＴ細胞、または耐性は外因性の抗原に対する場合と同一の自己抗原に対する種々の要因により決まるように思われる。一定の免疫応答を発生するための５種類の可能なメカニズムが認識されている。
【０２７０】
１．隠れたまたは隔離された種々の抗原（例えば、種々の細胞内物質）は循環系に放出される場合に一定の免疫応答を誘発する可能性があることが、「自己（self）」として、認識できない。このことは通常的に目の中に隔離されている一定の抗原の外傷による放出による交感性癌炎において生じる。自己抗体は隔離された抗原と結合できないので、単独では疾患を生じることがない。例えば、種々の精液および心筋の抗原に対する抗体は精細管および心筋細胞膜の基底膜によりそれぞれ遮られている。免疫学的に活性なＴ細胞はこのような制限が欠乏していて、傷害をさらに有効に生じると考えられる。
【０２７１】
２．上記「自己（self）」の抗原は化学的、身体的、または生物学的な作用により免疫原性になることができる。特定の薬品が体内の種々のタンパク質と結合して、これらを免疫原性にする（接触皮膚炎における場合等）。種々の薬物が幾つかの自己免疫反応を生じることができる。日光過敏は物理的に誘発される自己アレルギーを例証しており、紫外光は皮膚のタンパク質を変化し、この変化により、患者がアレルギー性になる。また、生物学的に変化した抗原は宿主組織と組み合わされて抗体を誘発するためにこれらを十分に変化することが知られている一定のＲＮＡウイルスにより強く感染した場合にＳＬＥに似ている自己アレルギー性の疾患を発生するニュー・ジーランド・マウスにおいて生じる。
【０２７２】
３．外来の抗原は正常な「自己（self）」抗原に対して交差反応する一定の免疫応答を誘発することができ、例えば、この交差反応は連鎖球菌性Ｍタンパク質とヒト心筋との間において生じる。
【０２７３】
４．自己抗体の生成は種々の免疫競合性の細胞における一定の変異により生じることができる。このことはリンパ種を伴う種々の患者において場合により見られるモノクローナルな自己抗体を説明できる。
【０２７４】
５．自己免疫現象は付帯的徴候であり、一定の隠れた抗原（例えば、一定のウイルス等）に対する一定の免疫応答の結果としての一次的な病因として考えられる。
【０２７５】
理論的に、上記の免疫応答反応はおそらくは通常的に特定のサプレッサＴ細胞またはＴ調節細胞の一定の母集団の作用により調節されている状態に保たれている。上記の過程のいずれもが一定のサプレッサＴ細胞の欠損を生じるかこれに関連すると考えられる。抗イディオタイプ抗体（別の抗体の抗体結合性の部位に対する抗体）による抗体の活性の調節における一定の乱れは一定の役割を果たすと考えられる。
【０２７６】
さらに、実験により証明可能な別の複雑な機構の役割は依然として解明を要している。例えば、非抗原性の補助薬（例えば、ミョウバン、細菌内毒素等）は別の物質の抗原性を高める。フロイント完全アジュバントという熱殺菌したミコバクテリアを伴う鉱油中における抗原の乳液は通常的に種々の実験動物における自己免疫を生じることを必要とされている。
【０２７７】
種々の遺伝因子も一定の役割を果たす。自己免疫疾患を伴う患者の血縁者は同一種の自己抗体の高い発生率を示す場合が多く、その自己免疫疾患の発生率は二卵性双生児よりも同一性において高い。また、女性は男性よりも感染する場合が多い。この遺伝的な寄与は素因の一例と思われる。一定の病気に罹りやすい母集団において、多数の環境的な要因が疾患を誘発する可能性があり、例えば、ＳＬＥにおいて、これらの要因は潜伏性のウイルス感染、種々の薬物、または紫外光の曝露により生じるような組織傷害であると考えられる。この状況は一定の病気に罹りやすい遺伝的に決定される生物化学的な異常であるＧ６ＰＤ欠損を伴う人々における種々の環境的な要因の結果としての溶血性貧血の発生に類似していると考えられる。
【０２７８】
３．病因
自己免疫反応の病因の機構は、多くの場合において、種々の自己抗体が発生する過程よりも良く理解されている。一部の自己免疫性の溶血性貧血であるＲＢＣｓは細胞毒性（ＩＩ型）の自己抗体により被覆され、その補体系は同様に被覆されている異物粒子に対して反応するように上記の抗体により被覆されている細胞に対して応答し、その細胞表面の抗原に対して複合化している抗体に対する補体の相互作用によりＲＢＣファゴサイトーシスまたは細胞溶解が生じる。
【０２７９】
自己免疫性の腎傷害は一定の抗体媒介型（ＩＩ型）またはＩＣ型（ＩＩＩ型）の反応のいずれかの結果として生じることができる。この抗体媒介型の反応はグッドパスチャー症候群において生じ、この場合に、肺よび腎臓の疾患が一定の抗基底膜抗体に付随する。可溶性の種々の抗原−抗体複合体（ＩＣｓ）に付随する自己免疫性の傷害の最も良く知られている例は全身系紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）に付随する腎炎である。また、別の例は一定のＩＣ含有の尿細管性抗原に付随する一定の形態の膜性糸球体腎炎である。また、立証されてはいないが、後連鎖球菌性の糸球体腎炎は連鎖球菌誘発型交差反応性抗体に部分的によると考えられる。
【０２８０】
種々の自己抗体がＳＬＥおよび別の全身系の（器官特異的と反対である）自己免疫疾患において生成される。血液中において形成される種々の要素に対する抗体は自己免疫性の溶血性貧血、血小板減少症、およびおそらくは、白血病の原因であり、抗凝固性の抗体は障害を受けた凝固の問題を生じる可能性がある。核物質に対する種々の抗体は、糸球体においてだけでなく脈管組織および皮膚−上皮の連結部分においても種々のＩＣの沈着物を生じる。また、凝集したＩｇＧ−リウマチ様の因子−補体複合体の滑膜沈着物がＲＡ内において生じる。リウマチ様因子は通常的に自己のＩｇＧの重鎖における定常的な領域における一定のレセプタに対する特異性を伴う一定のＩｇＭ（場合によりＩｇＧまたはＩｇＡ）である。これらのＩｇＧ−リウマチ様の因子−補体凝集物もまた好中球の中において見ることができ、この場合に炎症性の関節の反応に起因するリソソーム酵素の放出を生じる。多くの血漿細胞が関節の中に存在していて、種々の抗ＩｇＧ抗体を合成できる。これらの細胞およびリンフォカインもまたリウマチ様の関節内において見られ、その炎症性の過程に寄与する可能性がある。免疫性の現象を生じる過程は知られておらず、一定の細菌性またはウイルス性の感染であると考えられる。ＳＬＥにおいて、血清の補体が正常であるが滑膜内の補体量が低い場合に対照して、低い血清の補体量はＲＡ内において生じた広まっている免疫性の反応を反映している。
【０２８１】
悪性貧血の場合に、内性因子を中和できる自己抗体がＧＩ内腔の中において見られる。胃粘膜細胞のミクロソーム・フラクションに対する種々の自己抗体はさらに一般的である。壁細胞に対する一定の細胞媒介型の自己免疫性の攻撃が萎縮性胃炎を生じることが仮定されており、このことはさらに内因性の因子の生成を減少するが依然として巨赤芽球性貧血を防ぐための十分なビタミンＢ12の吸収を可能にしている。ただし、内因性因子に対する自己抗体がＧＩ内腔内においても発生する場合には、上記Ｂ12の吸収は停止して悪性貧血が発生すると考えられる。
【０２８２】
橋本甲状腺炎はサイログロブリン、甲状の上皮細胞のミクロソーム、一定の甲状細胞表面抗原、および一定の第２コロイド抗原に対する自己抗体に付随している。組織傷害およびその結果として生じる粘液水腫はミクロソーム抗体の細胞毒性および特異的に掛かりあったＴ細胞の活性の両方により媒介できる。低い滴定濃度の抗体が一次的な粘液水腫を伴う患者においても見られ、この現象が認識されない自己免疫性の甲状腺炎の最終的な結果であることを示している。一定の自己免疫反応は甲状腺中毒（グレーヴズ病）にも関連しており、患者の約１０％が最終的に粘液水腫を自発的に発生し、さらに多くの患者が切除療法の後に発生する。グレーヴズ病に対して特異的な別の抗体は甲状刺激性抗体と呼ばれている。これらは線内において甲状刺激性ホルモン（ＴＳＨ）レセプタと共に反応して、甲状細胞機能におけるＴＳＨと同一の作用を有する。
【０２８３】
Ｂ．リウマチ様関節炎
リウマチ様関節炎は通常的に末梢性の関節における非特異的な対称型の炎症により特徴付けられる一定の慢性の症状であり、全身性の発現を伴うか伴わない関節および関節周囲の種々の構造の進行性の破壊を潜在的に生じる。
【０２８４】
１．病因および病理学
原因は知られていない。遺伝的な病気の罹りやすさが認識されており、白人の母集団において、クラスＩＩの組織適合遺伝子のＨＬＡ−ＤＲβ1 における一定のペンタペプチドに限局されている。環境的因子もまた一定の役割を果たすと考えられる。種々の免疫学的な変化が多数の要因により開始する可能性がある。全ての母集団の内の約１％が疾患を伴っており、女性は男性よりも２倍乃至３倍だけ罹病率が高い。また、開始はあらゆる年齢において可能であり、最も多くは２５才乃至５０才である。
【０２８５】
病因において重要と考えられる顕著な免疫学的な種々の異常は関節流体細胞の中および脈管炎の中に見られる種々の免疫複合体を含む。種々の血漿細胞がこれらの複合体の起因となる種々の抗体（例えば、リウマチ様因子（ＲＦ））を生成する。滑膜組織に浸潤するリンパ球は主にＴヘルパー細胞であり、これらの細胞は前炎症性のサイトカインを生成できる。種々のマクロファージおよびこれらのサイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激性因子）もまた死んだ滑膜が豊富である。増加した付着分子は滑膜組織内における炎症性細胞の遊出および保持の起因になっている。また、増加したマクロファージ由来型の管壁細胞は一部のリンパ球および脈管の変化と共に早期の死において顕著である。
【０２８６】
慢性的に疾患を伴う関節において、通常的に繊細な滑膜は滑膜壁細胞の増大した数および寸法、およびリンパ球および血漿細胞によるコロニー化により多くの繊毛のひだを発達させて厚くなる。これらの管壁細胞は軟骨の破壊の起因になり得るコラーゲナーゼおよびストロメリシン（stromelysin）、リンパ球の増殖を刺激するインターロイキン−１、およびプロスタグランジンを含む種々の物質を生成する。これらの浸潤性の細胞は初期的に細静脈周囲にあり、後に胚芽中心を伴うリンパ小胞を形成し、インターロイキン−２、その他のサイトカイン、ＲＦ、およびその他の免疫グロブリンを合成する。さらに、フィブリン沈着、線維症、および壊死も存在する。過形成の滑膜組織（パンヌス）は軟骨、肋軟骨下骨、関節包、および靭帯を侵食する。種々のＰＭＮは滑膜の中において顕著ではないが、滑膜液の中において支配的である場合が多い。
【０２８７】
リウマチ性の小結節は通常的に慢性の刺激部位（例えば、前腕の伸筋表面）の皮下において患者の３０％までにおいて発生する。これらはそれぞれの長軸が中心から広がっている観兵式状配列型の単核細胞により囲まれている一定の中央壊死領域により構成されている非特異的な生理的組織変性の肉芽腫であり、全てがリンパ球および血漿細胞により包まれている。脈管炎がＲＡの深刻な場合において皮膚、神経、または種々の内蔵器官の中において見られるが、一部の場合のみにおいて臨床的に有意義である。
【０２８８】
２．症状および徴候
開始は通常において潜行性であり、進行性の関節の関与を伴うが、多数の関節における同時的な炎症を伴って急に発生することも有り得る。ほとんど全ての炎症性の関節における圧痛は最も知覚し得る身体的な感覚である。さらに、最も特異的な身体的な感覚である滑膜の厚さの増加が大抵の関与する関節において生じる。小形の手の関節（特に、近位側の指節間および中手指節関節）、足の関節（中手指節関節）、腕、肘、および足根関節における対称性の関与が一般的であるが、初期的な発現はあらゆる関節において生じる可能性がある。  
【０２８９】
朝の起床または長い不活動後における３０分以上続く硬直が一般的であり、早期の午後における疲労および倦怠感も生じる。変形、特に屈曲の拘縮が速やかに発生する可能性があり、中手指節関節からずれた伸筋腱の滑りを伴う各指の尺骨の偏移が一定の一般的な遅発性の結果である。また、手根管症候群が腕滑膜炎により生じる可能性がある。破裂性の膝窩嚢は深静脈血栓症に似ている可能性がある。
【０２９０】
皮下リウマチ様小結節は通常的に早期の発現ではない。さらに、内蔵の小結節、足の潰瘍を生じる脈管炎または単神経炎の多重体、胸膜または心臓周囲の滲出、リンパ節症、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、および上強膜炎が別の関節外の発現である。また、スティル病の成人期の開始、顕著な全身系の特徴を伴うセロネガティブＲＡ様多発性関節炎を除いて、熱が生じる可能性があるが、通常的に低い程度である
【０２９１】
３．実験における発見
血液検査は有用である。正色素性（またはわずかに淡色正）の正球性貧血である別の慢性疾患の典型例は各場合の８０％において生じ、Ｈｂは通常的に１０ｇ／ｄＬよりも大きいが８ｇ／ｄＬの程度に低いことも稀にある。混合型鉄欠損症またはその他の貧血の原因はＨｂが１０ｇ／ｄＬよりも低い場合であると考えられる。好中球減少は各場合の１乃至２％において生じ、巨脾腫を伴う場合が多い（フェルティ症候群）。また、軽度のポリクローナル高ガンマグロブリン血症および血小板増加症も存在する可能性がある。
【０２９２】
ＥＳＲは各場合の９０％において生じる。ＩｇＭ・ＲＦを示す種々の凝集試験（例えば、ラテックス吸着テストは粒子状ラテックスに吸収されているヒトＩｇＧを使用している）により検出されるような、変化したδ−グロブリンのいわゆるリウマチ様因子（ＲＦｓ）に対する抗体は各場合の７０％において生じる。種々のＲＦはＲＡに対して特異的ではないが、多くの疾患（例えば、慢性肉芽腫症、慢性感染症、肝炎、サルコイドーシス、亜急性細菌性心内膜炎）において見られ、一定の高いＲＦ滴定量が診断の確認に役立つ。大抵の実験において、１：１６０の一定のラテックス固定チューブの希釈滴定量がＲＡの一定の診断に役立つ最小値と見なされる。ＲＦ滴定量はまた比濁法（２０ＩＵ／ｍＬ以下が陰性であると見なされる）により測定される場合も多い。また、一定の極めて高いＲＦ滴定量は一定の比較的に思わしくない予後を示し、多くの場合に進行性の疾患、小結節、脈管炎、および肺の関連病に付随している。この滴定量は治療の影響を受ける可能性があり、多くの場合に炎症性の関節の活性が減少するのに従って低下する。
【０２９３】
活発な関節の炎症中における異常である滑膜液は混濁しているが無菌状態であり、低下した粘度および通常的に３，０００乃至５０，０００ＷＢＣ／μＬを伴う。これらの細胞の内で、種々のＰＭＮが一般的に支配的であるが、５０％がリンパ球およびその他の単核細胞である可能性もある。ＷＢＣの細胞質の含有物は湿性スミアにおいて見ることができるが、別の炎症性の滲出液の中においても存在している。また、滑膜液の補体は血清量の３０％以下である場合が多い。この場合に、結晶は存在しない。
【０２９４】
Ｘ線において、軟質組織の膨潤のみが疾患の最初の数ヶ月において見られる。その後、関節周囲の骨粗しょう症、関節空間（関節軟骨）の狭まり、および周辺の侵食が発生する可能性がある。Ｘ線によりおよび臨床的に見られる劣化の速度は極めて変化しやすく、骨の損傷の一定の徴候である侵食が最初の１年以内に生じる可能性がある。
【０２９５】
４．診断
アメリカン・カレッジ・オブ・リウマトロジー（The American College of Rheumatology）はＲＡの分類のための単純化した基準を開発している。臨床的な研究における研究者のための情報伝達の補助として主に考えた場合に、これらの基準は臨床的な診断を案内するためにも役立つことができる。
【０２９６】
関節炎を生じるほとんどあらゆる別の症状も考察する必要がある。結晶誘発型の関節炎を伴う一部の患者はこれらの新しい基準に適合しており、滑膜液の検査は多くの場合にこれらの状況を排除するために役立つ。しかしながら、関節炎を生じる２種類の疾患が共存する可能性がある場合が極めて多い。診断が疑われる場合において、説明されない皮下の小結節を吸引して生検処理することにより通風結節、アミロイド、またはその他の原因を区別できる。
【０２９７】
ＳＬＥはＲＡに似ている場合が有り得る。ＳＬＥは通常的に露光領域における特徴的な皮膚の病巣、一時的な前頭部の毛髪損失、口内および鼻腔粘膜の病巣、非侵食性の関節炎、多くの場合に２０００ＷＢＣ／μＬ以下の関節流体（主に単核細胞）、二重鎖ＤＮＡに対する陽性抗体、腎疾患、および低血清補体量により識別できる。種々の陽性の抗核抗体およびＳＬＥの一部の特徴が別の典型的なＲＡと共に生じて、用語の「オーバーラップ症候群（overlap syndrome）」を生じる可能性がある。これらの患者の一部は深刻なＲＡを伴う可能性があり、別の患者は付随のＳＬＥまたはその他のコラーゲン疾患を伴う。多発性関節炎、進行性全身系硬化症、皮膚筋炎、および多発性筋炎もＲＡに似ている特徴を有する可能性がある。
【０２９８】
別の全身系の疾患もＲＡに類似している種々の症状を生じる可能性がある。サルコイドーシス、アミロイドーシス、ホウィップル病、およびその他の全身系的疾患は種々の関節を含み、組織生検がこれらの状況を区別するために役立つ場合がある。急性リウマチ熱は関節の関連の一定の遊走性のパタンおよび先行の連鎖球菌性の感染（培養または変化性の抗ストレプトリジン−Ｏ滴定）により区別される。変化性の心臓雑音、舞踏病、および有縁性紅斑は子供よりも成人においてはつかに一般性が低い。感染性の関節炎は通常的に単関節性または非対称性である。診断はその原因となる物質の確認に応じて決まる。感染はＲＡにより影響を受けている一定の感染に重なる可能性がある。淋菌性の関節炎は通常的に腕および足根関節の周囲の腱を含む一定の遊走性の関節として存在しており、最終的に１個または２個の関節の中に固定される。また、ライム病はマダニの咬傷および発疹の経験を伴わずに生じる可能性があり、血清学的に分けることができる。膝が最も一般的に関係する。ライター症候群（反応性関節炎）は先行の尿道炎または下痢の証拠、かかとの非対照性の関連性、仙腸関節、および足の大形の関節、尿道炎、結膜炎、虹彩炎、無痛頬潰瘍、環状亀頭炎、または足底または他の部分における角皮症または淋病により特徴付けられる。また、血清および関節流体の補体量が多くの場合に増加する。乾癬性関節炎は非対称性になる傾向があり、通常的にＲＦに付随しないが、特徴的な爪または皮膚の病巣が存在しない場合に区別が困難になる可能性がある。遠位側の指節間関節の関連性および破壊性関節炎が連想される。
【０２９９】
強直性脊椎炎は男性における病気の罹りやすさ、脊椎および関連の関節の軸の分布、皮下症結節の無いこと、および陰性ＲＦ検査により区別できる。通風は単関節性または多関節性になる可能性があり、その疾患の早期において急性の攻撃の間の完全な回復を伴う。また、慢性の通風はＲＡに似る可能性がある。一般的な針様または棒様の負の伸び率を有する複屈折性の尿酸一ナトリウムの結晶が滑膜滲出液中に存在しており、補正した偏光により見ることができる。また、ピロリン酸カルシウム二水塩の結晶の沈着による疾患は単関節性のまたは多関節性の急性または慢性の関節炎を生じる可能性がある。しかしながら、関節流体内における弱い複屈折性の棒様または長斜方形の正の伸び率を有するピロリン酸カルシウム二水塩の結晶の存在および関節軟骨のカルシウム沈着（軟骨石灰沈着症）のＸ線による証拠はこの状況を区別する。
【０３００】
変形性関節症は多くの場合に近位側および遠位側の指節間関節、第一手根中手骨および第一中足指節の関節、膝関節、および脊椎を含む。対称性の関連、炎症の一部の徴候を伴う顕著な関節の膨潤（大抵の場合に骨の係合により生じる）、関節の不安定性、およびＸ線における肋軟骨下嚢は混同の可能性があり、有意義な量のＲＦが存在しないこと、リウマチ様小結節、および１０００乃至２０００／μＬ以下の滑膜液のＷＢＣの計数値を伴う関連の関節における特徴的な変形性関節症のパタンを伴う全身系的な関連はＲＡによる区別を可能にしている。
【０３０１】
Ｃ．全身系性紅斑性狼瘡
全身系性紅斑性狼瘡（「ＳＬＥ」）は原因の知られていない一定の慢性炎症性の接合組織の疾患であり、種々の関節、腎臓、血清表面、および脈管壁部を含む可能性があり、若い女性において主に発生するが子供にも生じる。
【０３０２】
ＳＬＥの場合に、９０％が女性において生じる。軽度の形態のＳＬＥの認識の増加により報告される事例が世界的に生じている。一部の国において、ＳＬＥの普及率はＲＡの普及率に匹敵している。大部分の患者の血清は抗核性の抗体（ＡＮＡ）を含み、多くの場合に抗ＤＮＡ抗体を含んでいる。
【０３０３】
１．病理学、症状、および徴候
臨床的な所見は大きく異なっている。ＳＬＥは熱を伴って急に開始し、急性の感染症に似ていることもあるが、熱および倦怠感の発現を伴って数ヶ月または数年にわたり潜行的に発生する可能性もある。脈管性の頭痛、てんかん、または精神病は初期的な所見と考えられる。何らかの器官に帰することのできる発現も生じる可能性がある。断続的な関節痛から急性の多発性関節炎に至る範囲の関節の症状が患者の約９０％において発生し、別の種々の発現が生じるまでに数年にわたり存在する可能性がある。長期の疾患において、中手指節関節における被膜挿入性侵食は顕著な二次的な関節変形と共に明らかな周辺の侵食のＸ線による証拠を伴うことなく生じる可能性がある（ジャクー関節炎）。しかしながら、大抵の狼瘡多発性関節炎は非破壊的であり非変形性である。
【０３０４】
皮膚の病巣は特徴的な頬の蝶形紅斑、ジスコイド病巣、および顔面、首部の露出領域、顎の上部、および肘における紅斑性の堅い斑点状丘疹の病巣を含む。水疱の発生および潰瘍化は稀であるが、粘膜（硬質および軟質の口蓋、頬および歯肉の粘膜、および前鼻中隔）における潰瘍の再発は一般的である。全身性または集中的な脱毛症もＳＬＥの活性段階において一般的である。また、各指への進展を伴う手のひらの両側における虫食い状の紅斑、水腫を伴う爪の周辺の紅斑、および各指の手のひら側の表面における斑点状の赤紫色の病巣も生じる可能性がある。また、紫斑病が種々の小脈管の血小板減少症または壊死化性の血管炎に対して二次的に発生する可能性がある。日光過敏症が患者の４０％において生じる。
【０３０５】
滲出を伴うか伴わない再発性の胸膜炎が一般的である。狼瘡性肺炎は稀であるが、副次的な肺の機能異常は一般的である。また、生命を脅かす肺の出血も稀に生じる可能性がある。心膜炎も存在する場合が多い。また、比較的に深刻で稀な合併症は冠動脈脈管炎または線維化性心筋炎である。
【０３０６】
全身性のアデノパシーが特に子供、若い成人、および黒人において一般的である。また、巨脾症が患者の１０％において生じる。組織学的に、脾臓は動脈周囲の線維症（玉ねぎ皮膚病巣）を示す可能性がある。
【０３０７】
ＣＮＳの状況は頭痛、人格の変化、発作、てんかん、精神病、および器質脳症候群を生じる可能性がある。大脳または肺の血栓症または塞栓症は、稀ではあるが、抗カルジオリピン抗体に付随する。
【０３０８】
腎臓の状況は良性および無症候性または深刻な進行性および致命的になる可能性がある。最も一般的な発現は尿タンパクである。腎臓の病巣の組織病理学は一定の集中的な通常的に良好な糸球体炎から一定の散在性の膜性増殖性糸球体炎まで変化する。比較的に軽い場合の狼瘡の検出が増大してきているので、臨床的に有意義な腎臓疾患を伴う患者の割合が減少している。
【０３０９】
急性血球貧食性症候群はＳＬＥの稀な発現であり、熱および劇症の汎血球減少症を伴い、アジア人（特に中国人の家系）において説明されており、彼らの中においてＳＬＥが一定の高い発生率を有している。骨髄は反応性の組織球の増殖を示し、造血細胞の食菌作用（反応性の血球貧食性症候群の一例）を伴う。下層の感染の証拠は全くない。患者は種々のコルチコステロイドに速やかに反応する。
【０３１０】
２．実験における発見
ＡＮＡについての蛍光試験はＳＬＥをスクリーニングし、陽性のＡＮＡ試験結果（通常的に高い滴定量において）はＳＬＥ患者の９８％以上において生じ、抗二重鎖ＤＮＡ抗体（一定の酵素結合型のイムノソルベント・アッセイまたはわずかに感応性が低いが特異性の高いクリチジア・スライド法）についてのさらに特異的な試験結果に繋がる。抗二重鎖ＤＮＡ抗体の高い滴定量は、存在する場合に、ＳＬＥに対して高い特異性を示す。
【０３１１】
別のＡＮＡおよび抗細胞質性抗体（例えば、Ｒｏ［ＳＳＡ］、Ｌａ［ＳＳＢ］、Ｓｍ、ＲＮＰ、Ｊｏ−１）はＳＬＥにおいて、あるいは、別の接合組織の疾患において（以下において説明されているように）診断的に価値がある。Ｒｏは主に細胞質であるので、抗Ｒｏ抗体は慢性の皮膚狼瘡を伴って発現しているＡＮＡ陰性のＳＬＥ患者において場合により見ることができる。この抗Ｒｏは新生児期の狼瘡および先天性の心臓ブロックに対する原因性の抗体である。また、抗ＳｍはＳＬＥに対して高度に特異的であるが、抗二重鎖ＤＮＡの場合と同様に、感応性でない。
【０３１２】
梅毒についての偽陽性の血清学的試験はＳＬＥ患者の５乃至１０％において生じる。これらの患者は狼瘡性の抗凝固剤または一定の延長された部分的なトロンボプラスチン時間についての陽性試験に付随できる。これらのアッセイの１種類以上における異常な値は種々の抗リン脂質抗体（例えば、抗カルジオリピン抗体）の存在を示し、これらは動脈または静脈の血栓症、自然流産、遅発性の致命的な損失、および血小板減少症に付随する。抗カルジオリピン抗体は酵素結合型のイムノソルベント・アッセイにより直接的に評価できる。
【０３１３】
血清の補体量は多くの場合に活性な疾患において減少し、通常的に活性な腎炎を伴う患者において最少である。ＥＳＲは活性な疾患の間にほとんど不均一に上昇する。Ｃ反応性のタンパク質の量はＳＬＥにおいて著しく低くなる可能性があり、１００ｍｍ／時よりも大きいＥＳＲの場合がある。白血病はその代表例であり、活性なＳＬＥにおける著しいリンパ球減少症である。溶血性貧血症も生じる可能性がある。また、自己免疫性の血小板減少症は深刻になり生命を脅かす可能性がある。さらに、ＳＬＥの呈示は場合により突発性の血小板減少性狼瘡と区別できないことがある。
【０３１４】
腎臓の損傷はＳＬＥの別の特徴が存在しない場合においてもあらゆる時点において明らかになる。高いまたは増加している量の抗ＤＮＡ抗体は狼瘡性腎炎の一定の高められた危険性を予報できる。腎生検は通常的に診断を必要としないが、腎疾患（すなわち、活性の炎症対炎症後期の瘢痕）の状況を評価することに役立ち、医療を案内することができる。尿検査は生検により確認される早期の腎臓の状況にかかわらず繰り返して正常になる可能性があるので、明らかな寛解状態にある患者をモニターしながら規則的な間隔で行なう必要がある。ＲＢＣおよび顆粒円柱はさらに活性な腎炎を示す。
【０３１５】
３．診断
ＳＬＥは一定の患者が一定の紅斑性の皮膚発疹、多発性関節炎、腎疾患の証拠、断続性胸膜痛、白血病、および抗二重鎖ＤＮＡ抗体による高グロブリン血症を伴って発熱している時に明らかになる。初期の段階のＳＬＥは別の接合組織の疾患との区別が困難になる可能性があり、関節炎の症状が支配的である場合にＲＡと見まちがう可能性がある。混合型の接合組織疾患は全身系の硬化症、リウマチ様多発性関節炎、および多発性筋炎または皮膚筋炎の重ねあった種々の特徴を伴うＳＬＥの臨床的な特徴を有している。
【０３１６】
細心の評価および長期の観察がＳＬＥを診断する前に必要になる可能性がある。種々のジスコイド病巣を伴う患者はジスコイド狼瘡性紅斑をＳＬＥから区別するために評価できる。一部の薬物（例えば、ヒドラジン、プロカインアミド、β−ブロッカー等）は陽性のＡＬＡ試験結果を示し、場合により、抗ヒストン性抗体に付随する一定の狼瘡様症候群を生じる。これらの特徴は通常的に上記の薬物が速やかに取り除かれる場合に消える。アメリカン・カレッジ・オブ・リウマトロジー（The American College of Rheumatology）はＳＬＥの分類（診断用ではない）のための基準を提案している。
【０３１７】
４．診断
疾患が深刻になるほど、医原性の薬物誘発型の合併症の危険性が大きくなり、さらに罹病率および死亡率が高まる。これらの例は免疫抑制による感染および長期のコルチコステロイドの使用による冠動脈の疾患を含む。一般に、ＳＬＥの過程は慢性で再発性であり、多くの場合に長期（数年）の寛解期を伴う。過去２０年間において、上記の予後は著しく改善されている。初期の急性段階が調整されれば、長期の予後が通常的に良くなる。発赤は閉経期後には稀であるが、ＳＬＥの遅発性の開始が生じて診断が困難になる可能性がある。最も発展している国における１０年間の生存率は９５％以上である。上記のような極めて改善された予後がＳＬＥの早期の診断の高い重要性を強調している。しかしながら、場合により、その維持状態が激しく重症になる可能性もある（例えば、大脳血栓症または後発性の致命的損失を伴う場合等）。
【０３１８】
５．治療
突発性のＳＬＥの管理はその発現および深刻さに応じて決まる。療法を単純にするために、ＳＬＥは軽度または軽症（熱、関節炎、胸膜炎、頭痛、または発疹）または深刻または重症（生命を脅かす疾患、例えば、溶血性貧血、血小板減少性狼瘡、全体的な胸膜および心臓周囲の状況、重度の腎障害、種々の端部またはＧＩ管の急性脈管炎、鮮紅色のＣＮＳの状況）として分類する必要がある。この過程は想定不可能である。
【０３１９】
軽度または弛張性の疾患はほとんどまたは全く治療を必要としないで済む。関節痛は通常的に種々のＮＳＡＩＤにより管理される。アスピリンが特に抗カルジオリピン抗体に付随する血栓性の傾向を伴う患者において有用であるが、ＳＬＥにおける高い投与量は肝臓毒を生じる可能性がる。また、抗マラリア薬は特に関節および皮膚の発現が明らかである場合に役立つ。治療プログラムは異なるが、１日当たり１回または２回の２００ｍｇ（ｐｏ）のヒドロキシクロロキンが好ましい。また、代替的な物質は２５０ｍｇ／日（ｐｏ）のクロロキンまたは５０乃至１００ｍｇ／日（ｐｏ）のキナクリン（メパクリン）である。さらに、これらの薬物の種々の組み合わせが場合により用いられる。眼科学的な検査が通常的に６ヶ月の間隔で薦められるが、上記の投与量が控えめであり最近のデータがヒドロキシクロロキンが極めて低い網膜の毒性を有していることを示しているので、この検査の実施は用心しすぎになる可能性がある。また、５０乃至２００ｍｇ／日のＤＨＥＡは、特にコルチコステロイド等のような、別の薬物の必要性を減少できる。投与量が高まるほど、それぞれの薬物のアンドロゲン性の作用に対する十分な耐性が低下し、おそらく比較的に低い投与量の範囲よりもその有効性が低下する。
【０３２０】
重症の疾患は速やかなコルチコステロイドの治療を必要とする。プレドニソンおよび種々の免疫抑制性の薬物の一定の組み合わせが活性で重症のＣＮＳ狼瘡または活性で可逆的な狼瘡性腎炎において推奨されている。種々の特定の発現に対する開始時の経口のプレドニソンの投薬量は以下のようである。溶血性貧血に対して６０ｍｇ／日、血小板減少性狼瘡に対して４０乃至６０ｍｇ／日（血小板の計数値は４乃至６週間にわたり上昇することはない）、重症の多漿膜炎に対して２０乃至６０ｍｇ／日（応答は数日以内に開始する）、腎障害に対しては種々の免疫抑制性の薬物との組み合わせにおいて４０乃至６０ｍｇ／日である。改善は通常的に４乃至１２週間にわたり生じないが、コルチコステロイドの投薬量が減少しないと明らかにならない可能性がある。また、２．５ｍｇ／ｋｇ／日までの投薬量のアザチオプリンまたは２．５ｍｇ／ｋｇ／日のシクロホスファミドは多くの場合において腎臓のＳＬＥに対する一定の免疫抑制薬として用いられている。腎臓の応答および血液学的な耐性に応じて６乃至１２ヶ月以上にわたり毎月繰り返して約５００ｍｇ（ＩＶ）のシクロホスファミド等（膀胱を保護するためのメスナおよび流体の負荷を伴う）のような種々の免疫抑制薬による断続的または周期的な「パルシング（pulsing）」の採用に対する強い傾向がある。
【０３２１】
急性の脈肝炎および重症のＣＮＳ狼瘡は上述した腎障害の場合と同様のプログラムにより治療される。大脳、肺、または胎盤の脈管における原位置の血栓症または塞栓症はヘパリンによる長期の治療およびワルファリンによるさらに長期の管理を必要とする可能性がある。ＣＮＳ狼瘡またはその他の臨床的な危機において、連続した３日における遅い（１時間）ＩＶ注入による１０００ｍｇのメチルプレドニソンは、上述したようなＩＶのシクロホスファミドと共に、治療の初期的な形態である場合が多い。
【０３２２】
Ｄ．クローン病
クローン病は最も一般的に遠位側の回腸および結腸に作用するがＧＩ管のあらゆる部分において生じる可能性のある一定の非特異的な慢性の経壁的な炎症性の疾患である。
【０３２３】
１．病因学および疫学
クローン病の基本的な原因は知られていない。証拠により、一定の遺伝的な病気の罹りやすさは一定の環境的な、食事の、または感染による因子に対する一定の無調整状態の腸の免疫応答に繋がることが示唆されている。しかしながら、刺激性の抗原は全く確認されていない。喫煙はクローン病の発生または悪化の原因であると思われる。
【０３２４】
最近の数十年間にわたり、クローン病の発生率がノーザン・ヨーロピアンおよびアングロ−サクソンの人種起源の西欧人の母集団、第三世界の母集団、およびラテン系アメリカ人において増加している。この病気は両方の性別においてほとんど同等であり、ユダヤ人において比較的に一般的である。約６人の内の１人の患者は同一の病気を伴う、あるいは、さらに頻度が低いが、潰瘍性の結腸炎を伴う少なくとも１人の第一親等の親族を有している。大抵の場合は３０才以下の患者において始まり、１４才乃至２４才の患者における発生率が最も高い。
【０３２５】
２．病理学
クローン病の最も早期の粘膜の病巣は炎症（陰窩炎）および陰窩膿瘍の形態の陰窩傷害であり、通常的にリンパ様組織の小結節の上に存在する小形の集中的なアフタ様の潰瘍に進行する。一部の場合において、これらの病巣は後退し、また、別の場合においては、炎症性の過程が種々のマクロファージおよびその他の炎症性の細胞の流入および増殖を伴って進展して、場合により、多核状の巨細胞を伴う非乾酪化性の肉芽腫を形成する。
【０３２６】
炎症の経壁的な広がりはリンパ浮腫および腸壁の厚化を引き起こし、これらは最終的に進展性の線維症を生じる。斑状粘膜潰瘍および粘膜水腫の介入を伴う縦方向および横方向の種々の潰瘍の発生は多くの場合に一定の特徴的な玉石状の外観を形成する。攻撃を受けた腸間膜は厚くなりリンパ浮腫性になり、腸間膜の脂肪は一般的に腸の漿膜表面上に進展する。また、腸間膜リンパ節は多くの場合に拡大する。経壁的な炎症、深部潰瘍化、水腫、筋性増殖、および線維症は深部洞管およびフィステル、腸間膜膿瘍、および閉塞を生じ、これらは主要な局在的な合併症である。
【０３２７】
肉芽腫は種々のリンパ節、腹膜、肝臓、および腸壁の全ての層の中に生じる可能性があり、場合により、粟節として側腹切開術または腹腔鏡検査において見られる。特有の症候ではあるが、肉芽腫は患者の５０％までにおいて存在しておらず、それゆえ、クローン病の診断に対して不可欠ではない。これらは臨床的な過程において明確な支持を全く有していないと思われる。
【０３２８】
疾患状態の腸の各部分は隣接している正常な腸（「スキップ領域（skip areas）」から特徴的に明瞭に分けられるので、領域的腸炎と名付けられている。クローン病の全ての場合において、約３５％の状況が回腸（回腸炎）、約４５％の状況が回腸および結腸（回結腸炎）であり、結腸の右側における一定の病気の罹りやすさを伴い、さらに約２０％の状況が結腸単独（肉芽腫性結腸炎）である。随意的に、小腸全体が含まれ（空回腸炎）、稀に、胃、十二指腸、または食道が含まれる。肛門周囲の領域もまたそれぞれの場合の１／４乃至１／３において影響を受ける。
【０３２９】
３．症状、徴候および合併症
複数、熱、食欲不振、体重の損失、および右下方の四分円部分の張りまたは満腹感を伴う慢性の下痢は最も一般的な顕示性の特徴である。しかしながら、多くの患者は急性の虫垂炎または腸閉塞を刺激する一定の急性の腹部の症状を伴って最初に診察される。患者の内の１／３は肛門周囲の疾患、特に裂溝およびフィステルの経験を有しており、これらは場合において最も顕著な初期の病気である。子供において、腸管外の発現がＧＩの症状に優り支配的である場合が多い。関節炎、ＦＵＯ、貧血、または成長の遅れは一定の顕示性の症状と考えられ、複数または下痢は含まれない可能性がある。
【０３３０】
クローン病の病理学の最も一般的なパタンは（１）右下方の四分円部分の腹部の痛みおよび圧通により特徴付けられる炎症、（２）腸狭窄により生じて深刻な仙痛、腹部の暴慢、便秘、および吐き気に繋がる再発的な部分的閉塞、（３）栄養失調および慢性の衰弱を生じる炎症および閉塞を伴う拡散性の空回腸炎、および（４）腹部のフィステルおよび膿瘍であり、通常的に遅発的に発生し、熱、痛みのある腹部の張り、および全身性の消耗を生じる場合が多い。
【０３３１】
閉塞：腸−腸、腸−膀胱、腹膜後、または腸−皮膚のフィステルおよび膿瘍は炎症における一般的な合併症である。また、腸内出血、穿孔、および小腸癌は速やかに進展する。結腸のみが影響されている場合に、その臨床的な状況は潰瘍性の結腸炎と区別できなくなる可能性がある。
【０３３２】
腸外の発現は以下のように分類されている：
ａ．通常的に腸の疾患の活性と平行して、おそらく腸の炎症の急性の免疫性のまたは微生物学的な共同性を発現する：周辺の関節炎、上強膜炎、アフタ性胃炎、紅斑性結節、および壊痕性膿皮症。これらの発現は炎症性の腸疾患を伴って入院した患者の内の１／３以上により報告される可能性がある。これらは結腸炎が存在している場合において病気が腸に限られている場合の２倍程度の存在率である。また、腸外の発現が生じている場合には、これらは患者の約１／３の多さである。
【０３３３】
ｂ．炎症性の腸疾患に付随するが一定の独立している過程で進行している障害：強直性脊椎炎、仙腸骨炎、ブドウ膜炎、および一次的硬化性胆管炎。ＨＬＡ抗原Ｂ２７に対するこれらの症候群およびクローン病（および潰瘍性結腸炎）の遺伝的な関連が以下において潰瘍性結腸炎の結腸外合併症に基づいて論じられている。
【０３３４】
ｃ．崩壊した腸の生理学に直接的に関連する合併症：尿酸代謝の異常による腎石、損なわれた尿希釈およびアルカリ化、および過度の食事におけるオキサレート吸収、特に尿路内への痩孔形成を伴う種々のＵＴＩ、および腸の炎症過程における腹膜後の延長による尿管の圧縮による水尿管および水腎症。別の腸関連の合併症は特に広い回腸の切除面における吸収不良または慢性の小腸の閉塞または痩孔形成による細菌の過剰増殖、胆汁酸塩の損なわれた回腸の吸収に関連する胆石、および長期の炎症および化膿性の疾患に対して二次的なアミロイドーシスを含む。血栓塞栓性の合併症は通常的に変化した量の種々の凝固因子および血小板異常に付随する凝固能亢進の一定の結果としての深刻な疾患の活性を伴って生じる可能性がある。
【０３３５】
４．診断
クローン病は上述したような炎症性および閉塞性の症状を伴う一定の患者および顕著なＧＩの症状を伴わないが肛門周囲のフィステルまたは膿瘍を伴うか別の説明されていない関節炎、紅斑、結節、熱、貧血、または発育阻害（一定の子供における）を伴う一定の患者において推測する必要がある。
【０３３６】
実験室における所見は非特異的であり、貧血、白血球増加症、低アルブミン血症、および上昇したＥＳＲ値において反映される急性期の反応物質の増加した量、Ｃ反応性タンパク質、またはオロソムコイドを含むことができる。結腸疾患に伴う上昇したアルカリ・ホスファターゼおよびδ−グルタミル・トランスペプチターゼは一時的な硬化性の胆管炎を反映する。
【０３３７】
明確な診断は通常的にＸ線により行なわれる。バリウム注腸Ｘ線は不規則性、結節性、剛性、壁の厚化、および一定の狭められた内腔を伴う末端の回腸の中へのバリウムの還流を示す。末端の回腸部分の点状Ｘ線による小腸の連続画像は通常的にその回腸の性質および範囲を最も明瞭に示す。また、小腸の続行を伴わない上方のＧＩの連続画像はその診断を見損なう。
【０３３８】
進歩した場合において、ストリングサインが顕著な回腸構造および腸の各ループの分離を伴って見ることができる。比較的に早期の場合に、Ｘ線の診断は困難になる場合が有り得るが、空気二重造影バリウム注入および高位浣腸法は皮層のアフタ症および線状潰瘍を示すことができる。疑わしい場合には、結腸鏡検査および生検がクローン病の結腸炎の診断の確認に役立つことができ、直接的な可視化および末端の回腸部分の生検を可能にする。また、上方ＧＩ内視鏡検査は上方ＧＩの症状を伴うクローン病患者における胃十二指腸の状況を確認できる。ＣＴは種々の壁外の合併症（例えば、フィステル、膿瘍、張り等）を検出できるが、初期的な診断において日常的に必要とされない。また、超音波は下腹部および骨盤の痛みを伴う女性における婦人科学的な病理学の状況を描写することに役立つ。
【０３３９】
５．鑑別診断
潰瘍性の結腸炎による鑑別はクローン病が結腸に限られている場合（クローン結腸炎）の２０％において困難であると考えられる。主要な鑑別診断は急性の感染性（自己限定性）結腸炎および潰瘍性結腸炎である。急性の結腸炎は便の培養、直腸生検、および用心深い待機により最良に確立されている。核周囲の抗好中球細胞質抗体は潰瘍性結腸炎の患者の内の６０乃至７０％およびクローン病の患者の内の５乃至２０％のみにおいて存在しており、抗ビール酵母菌抗体はクローン病に対して比較的に特異的であるが、これらの試験は上記２種類の病気を信頼性良く分離するために日常的な臨床的用途において十分に洗練されていない。
【０３４０】
小腸のクローン病（回腸炎）は右下方四分円部分における別の炎症性で感染性および腫瘍性の障害から鑑別する必要がある。急性の現象の場合に、慢性の腸の症状の一定の先行する経験は見られていないが、回腸炎は推測される急性の虫垂炎についての外科的な診査において最初に診断される可能性がある。虫垂炎周囲膿瘍はさらに慢性の症状を生じる可能性があり、それゆえ、臨床的に診断することが比較的に難しい。
【０３４１】
骨盤の炎症性疾患、異所性妊娠、および卵巣嚢胞および腫瘍もまた右下方四分円部分の炎症の徴候を生じ、女性のクローン病を考察する場合に除外する必要がある。また、盲腸の癌、回腸のカルチノイド、リンパ肉腫、全身系性脈管炎、放射線性腸炎、回腸ＴＢ、およびアメーバ腫はクローン病の種々のＸ線による所見に似る可能性がある。さらに、ＡＩＤＳ関連の日和見性感染（例えば、鳥型結核菌細胞内複合体、サイトメガロウイルス）もまた局在化した回腸炎の原因として考察する必要がある。
【０３４２】
エルジニア属腸炎菌性の腸炎は一定の炎症状態で水浮腫性の末端回腸および付随の腸間膜腫炎が急性の右下方四分円の痛みについての手術中に見られる場合に除外する必要がある。また、エルジニア属性の腸炎は腸の続発症を伴わない自己限定性であるが、その初期的な臨床状況はクローン病から区別できない可能性があるので、適当な血清学的および細菌学的な研究が必要である。疑わしい場合において、末端回腸の一定の３ヶ月間のＸ線による追跡が有効であり、この理由は、エルジニア属性の腸炎は通常的にこの時期までに完全に解消するが、クローン病は解消しない。
【０３４３】
非肉芽腫性の潰瘍性の空回腸炎は吸収不良、小腸潰瘍化、および絨毛萎縮を伴うクローン病およびスプルーの両方の特徴を有しているが、肉芽腫性の病因、痩孔形成、およびクローン病の腸外発現に欠けている。好酸球性胃腸炎は一般に顕著な胃の状況（クローン病において稀である）を有しており、多くの場合に周囲の好酸球に付随しており、このことは診断の手がかりになる。
【０３４４】
６．予後
自発的な寛解または医療は長期化した無症候性の間隔を生じるが、確立されたクローン病は稀にしか治らない代わりに断続的な悪化により特徴付けられる。外科的な介入が無い場合に、この病気はその最初の診断における初期的な分布を超えて小腸の新しい領域に進展することはない。懸命な医療を伴い、さらに、適当な外科医療である場合に、クローン病を伴う大抵の患者は良好に機能して有効に適応できる。また、病気に関連する罹病率は極めて低く、減少し続ける。
【０３４５】
結腸および小腸の癌を含むＧＩ癌はクローン病関連の死を引き起こす原因である。小腸における長期間のクローン病を伴う患者は、継続性およびバイパス化したループにおける腸を伴う、小腸癌の高められた危険性に曝されている。さらに、結腸におけるクローン病を伴う患者は、病気の同一の程度および持続期間における、潰瘍性の結腸炎の危険性と同等の結腸直腸癌の長期の危険性を有している。
【０３４６】
クローン病患者の約７０％は最終的に手術を必要とする。さらに、クローン病は全ての臨床的に明らかな病気の切除後においても再発しやすい。
【０３４７】
免疫調節薬の、特に、代謝拮抗物質のアザチオプリンおよび６−メルカプトプリンはクローン病に対する長期療法剤として有効である。２．０乃至３．５ｍｇ／ｋｇ／日のアザチオプリンまたは１．５乃至２．５ｍｇ／ｋｇ／日（ｐｏ）の６−メルカプトプリンは有意義に全体的な臨床状態を改善し、コルチコステロイドの必要性を減少し、フィステルを治し、多年にわたり寛解状態を維持する。しかしながら、これらの薬物は３乃至６ヶ月間にわたり臨床的な有益性を示さない場合が多く、アレルギー、膵臓炎、および白血球減少症の副作用に注意を払う必要がある。
【０３４８】
１回／週における２５ｍｇ（ＩＭまたはｓｃ）のメトトレキセートは、アザチオプリンまたは６−メルカプトプリンに対して応答しなかった患者であっても、深刻なコルチコステロイド不応性の病気を伴う一部の患者に対して恩恵を与える。高い投与量のシクロスポリンは炎症性および痩の病気における有益性を示しているが、その長期間の使用は多くの毒性により禁忌されている。インフリキシマブは腫瘍性の壊死因子を抑制する一定のモノクローナル抗体であり、別の治療に対して不応性の深刻なクローン病（特に、痩の病期）に対する調節のために投与（ＩＶ）可能であるが、長期間の効力および副作用は決定を待っている。別の可能性のある免疫調節性の治療薬はインターロイキン−１ブロッカー、インターロイキン１２に対する抗体、抗ＣＤ４抗体、付着分子抑制因子、およびダウン・レギュレートリー・サイトカイン（down-regulatory cytokines）を含む。これらの多くの実験的な治療手法はクローン病に対する現在の薬物療法の不適切さを立証している。
【０３４９】
腸閉塞またはフィステルを伴う一部の患者は、少なくとも一定の短い期間にわたり、基本的な食事療法または栄養過給により改善されており、子供は高められた成長の速度を達成している。従って、これらの手段は手術前のまたは補足的な療法として役立ち、一次的な療法としても価値があると考えられる。
【０３５０】
外科手術は通常的に再発性の腸閉塞または難治性のフィステルまたは膿瘍に対して必要である。著しく関係している腸の切除は不明瞭に症状を減少すると考えられるが、その病気を治療しない。サルファサラジンは術後の再発を防ぐことが示されていないが、２．０ｇ／日以上のメサラミンは有効であると考えられる。吻合部位における内視鏡による病巣により定められる再発率は１年において７０％以上であり、３年において８５％以上であり、臨床的な症状により定められる再発率は３年において約２５乃至３０％であり、５年において約４０乃至５０％である。最終的に、別の手術がそれぞれの場合のほぼ５０％において必要とされる。しかしながら、再発率はメサラミン、メトロニダゾール、またはおそらく６−メルカプトプリンによる早期の術後の予防により減少されると思われる。さらに、手術が特定の種々の合併症または医療の失敗に対して行なわれた場合に、大抵の患者は一定の改善された生活の品質を経験する。
【０３５１】
Ｅ．潰瘍性結腸炎
潰瘍性結腸炎は慢性の粘膜における多くの場合に出血を伴う下痢により特徴付けられる一定の慢性で炎症性の、さらに潰瘍性の病気である。
【０３５２】
１．病因学および疫学
潰瘍性の結腸炎の原因は知られていない。証拠により、一定の遺伝的な病気に対する罹りやすさが一定の環境的、食事的、または感染性の要因に対する無調整状態の腸の免疫応答を引き起こすことが示されている。しかしながら、刺激性の抗原は全く確認されていない。潰瘍性の結腸炎における特定の微生物の病因に対する証拠はクローン病における証拠よりも説得性に欠けており、家族性の傾向が比較的にはっきりしていない。クローン病における場合とは異なり、現在の喫煙は危険性を減少していると思われる。また、クローン病と同様に、潰瘍性の結腸炎はあらゆる年齢の人々に影響する可能性があるが、この開始年齢曲線は一定の並数を２個もつ（bimodal）分布を示し、１５才乃至３０才において主要なピークを伴い、５０才乃至７０才において第２の比較的に小さいピークを有する。しかしながら、この後期のピークは虚血性の結腸炎の一部の場合を含む可能性がある。
【０３５３】
２．病理学
病理学的な変化は粘膜上皮の下方のレチクリン線維の変性、上皮下毛細管の閉塞、および血漿細胞、好酸球、リンパ球、マスト細胞、および種々のＰＭＮを伴う粘膜固有層における進行性の浸潤により始まる。陰窩膿瘍、上皮壊死、および粘膜潰瘍化が最終的に発生する。この病気は通常的に直腸Ｓ状結腸において始まり、近位側に進展して、最終的に結腸全体を含む可能性があり、あるいは、大腸の大部分を一度に含む可能性がある。
【０３５４】
潰瘍性の直腸炎は直腸に局在化しており、潰瘍性の結腸炎の極めて一般的なさらに悪性の形態である。この病気は多くの場合に治療に対して不応性であり、それぞれの場合の約２０乃至３０％において後発性の近位側への広がりを生じる。
【０３５５】
３．症状および徴候
異なる程度および持続期間の出血を伴う下痢が無症候性の間隔を伴って散在する。通常的に、一定の攻撃性の作用が、排便の高められた緊急性、軽度の下腹部の痙攣、および便内における血液および粘液を伴って潜行的に始まる。しかしながら、一定の攻撃性の作用は急性または劇症性になる可能性があり、激しい下痢、高熱、腹膜炎の徴候、および根深い毒血症を伴う。一部の場合は証明されている感染（例えば、アメーバ症、細菌性赤痢）の後に発生する。
【０３５６】
潰瘍化が直腸Ｓ状結腸に限られている場合には、便は正常であるか硬く乾燥しているが、種々のＲＢＣおよびＷＢＣを負荷した粘液の直腸における排出が腸の移動の間に伴うか生じる。全身系的な症状は軽度であるか存在しない。潰瘍化が近位側に進展している場合には、便はさらに緩やかになり、その患者は１０回以上の腸の移動／日を有する可能性があり、多くの場合に深刻な痙攣および苦痛を伴う直腸のしぶりを伴い、夜も止まらない。これらの便は水分が多くなり、粘液を含み、多くの場合に血液および膿によりほとんど全体が構成されている。倦怠感、熱、貧血、食欲不振、体重損失、白血球増加症、低アルブミン血症、および上昇したＥＳＲが広範囲の活性な潰瘍性結腸炎と共に存在する可能性がある。
【０３５７】
４．合併症
出血は最も一般的な局所的合併症である。別の特に深刻な合併症である毒性結腸炎は潰瘍化の経壁的な広がりが局在化したイレウスおよび腹膜炎を生じている場合に生じる。毒性の結腸炎が進行すると、その結腸は筋肉の緊張を失い、数時間または数日以内に拡張し始める。腹部の単純なＸ線調査により、一定の長い連続的な結腸の麻痺した部分、すなわち、失われた筋肉の緊張による結果物にわたり蓄積された内腔内のガスが示される。
【０３５８】
毒性の巨大結腸（または毒性の拡張）は結腸を横切る直径が６ｃｍを超える場合に存在する。深刻な病状の患者は４０℃（１０４°Ｆ）までの熱、白血球増加症、腹痛、および反跳圧痛を有する。この状況は通常的に特に深刻な結腸炎の過程において自発的に生じるが、一部の場合は麻酔薬または抗コリン性の下痢止め薬の過度の使用により促進される可能性がある。治療は危険な種々の合併症（例えば、穿孔、全身性の腹膜炎、敗血症）を避けるために、早期の段階、好ましくは完全に膨らんだ巨大結腸が生じる前に行なう必要がある。速やかで有効な治療により、その死亡率は４％以下に保つことができるが、穿孔が生じると４０％以上になる可能性がある。
【０３５９】
肉芽腫性結腸炎（例えば、フィステル、膿瘍等）における合併症等のような主な直腸周囲の合併症は生じない。
【０３６０】
結腸癌の発生率は結腸の全体が関係する場合に高くなり、この病気は病気の活性に無関係に１０年以上続く。さらに、１０年後において、広範囲な結腸炎におけるこの癌の危険性は約０．５乃至１％／年になると思われる。癌の発生率は全身性の潰瘍性結腸炎の場合に最も高いが、その危険性はＳ状結腸上部における潰瘍性結腸炎の何らかの広がりを伴う場合に有意義に高まる。おそらくは、幼児期の結腸炎を伴う患者の中において、その病気の比較的に長い持続期間に無関係に、絶対的な癌の危険性が比較的に高くなることが無いと考えられる。結腸炎関連の癌の診断後における長期の生存率は約５０％であり、この数値は全体的な母集団における結腸直腸癌における数値に匹敵している。
【０３６１】
好ましくは寛解中における規則的な結腸鏡による監視が病気の継続時間（８乃至１０年以上）および範囲（直腸Ｓ状結腸を超えている）により結腸癌を発生する高い危険性に曝されている患者に対して薦められている。また、内視鏡による生検を結腸全体に行ない、一定の経験を有する病理学者により調べる必要がある。あらゆる等級の明確な確認されている形成異常は結腸手術の一定の有力な適応症であり、この理由は、共同性または切迫性の結腸直腸癌の傾向が８０％程度に高くなる可能性があるからである。このような場合において、確証的な病理学的な解釈が明確な腫瘍性の形成異常と炎症に対して二次的な反応性または再生成の異型症との間の区別において重要である。しかしながら、繰り返しの追跡用の監視のために結腸切除が遅れることは形成異常が明瞭である場合には不都合である。偽ポリープは予後の意義を全く有していないが、腫瘍性ポリープから区別することが難しく、従って、あらゆる疑わしいポリープは切除式生検を行なう必要がある。
【０３６２】
結腸外の障害は周囲関節炎、強直性脊椎炎、仙腸骨炎、前ブドウ膜炎、紅斑性結節、壊痕性膿皮症、上強膜炎を含み、子供においては、成長および発育の遅れを含む。さらに、周囲関節炎、皮膚合併症、および上強膜炎は多くの場合に結腸炎を伴って変化するが、脊椎炎、仙腸骨炎、およびブドウ膜炎は通常的に腸の病気とは無関係に一定の経過に従う。脊椎または仙腸骨の状況を伴う大部分の患者もまたブドウ膜炎の証拠を有しており、この逆もある。これらの後者の状況は数年だけ結腸炎よりも先に生じる可能性があり、ＨＬＡ−Ｂ２７抗原を伴う人々においてさらに一般的に生じる傾向がある。
【０３６３】
肝機能試験における二次的な変化は一般的であるが、臨床的に明らかな肝臓疾患は患者の３乃至５％のみにおいて生じる。肝臓疾患は脂肪肝として、さらに深刻な場合に、自己免疫性肝炎、一次硬化性胆肝炎、または肝硬変として発現する可能性がある。一次硬化性胆肝炎（ＰＳＣ）は潰瘍性結腸炎の患者の５％において、さらに最も一般的に結腸炎の開始時において若かった患者において生じる。このＰＳＣは症候性の潰瘍性結腸炎よりも多年にわたり先行する可能性があり、肝臓生検よりも内視鏡による逆方向性胆管造影により信頼性良く診断される。一部の調査者は潜在性の潰瘍性結腸炎の徴候が、全身系的に探索される場合に、ＰＳＣを伴う全ての患者において検出可能であると考えている。潰瘍性結腸炎関連のＰＳＣの一定の後発性の合併症は胆管の癌であり、この癌は結腸切除後から２０年も経て現れる可能性がある。西欧諸国におけるＰＳＣおよび胆管癌の場合の５０％以上がクローン病または潰瘍性結腸炎を伴う患者において生じる。
【０３６４】
５．診断
経験および便の検査により潰瘍性結腸炎の一定の仮定的診断が可能になり、この診断は常にＳ状結腸鏡により確認される必要があり、このことにより、一定の直接的で速やかな病気の活性の指示が行なえる。全体の結腸鏡検査は通常的に治療の前に必要ではなく、穿孔の危険性により活性段階においては有害になる可能性がある。早期の段階において、粘膜は微細な顆粒状態で脆く、正常な脈管パタンの損失を伴い、多くの場合において散乱した出血領域を伴い、最少の傷害（脆さ）により多数の点状の場所における出血を生じる。この粘膜はすぐに多くの小さな血液および膿の染み出ている潰瘍による多数の点を伴う一定の赤いスポンジ状の表面に分解する。粘膜が進行的に関係するのに従って、その炎症および出血が小腸の筋肉の中に広がる。さらに、多数の化膿性の滲出液を伴う大形の粘膜性潰瘍が深刻な病気を特徴付ける。また、比較的に正常なまたは過形成状態の炎症性の粘膜の島（偽ポリープ）が潰瘍化した粘膜の領域の上に突き出る。生検は非特異的になる可能性があり、急性の感染性の（自己限定性の）結腸炎を除外できない場合があるが、慢性を示す種々の特徴（例えば、ゆがんだ陰窩構造、陰窩萎縮、一定の慢性の炎症性の浸潤）は潰瘍性の結腸炎の診断を支持する。無症候状態の期間中においても、Ｓ状結腸鏡検査の結果は正常であることが稀であり、ある程度の脆さまたは顆粒性がほとんど常に存続する。また、正常な脈管パタンの損失が存在し、生検は慢性の炎症の証拠を示す。
【０３６５】
腹部の単純なＸ線検査は膨起形成の損失、粘膜水腫、および疾患状態の腸内において形成される便の無いことを示すことにより結腸炎の深刻さおよび近位側への広がりを判断するために役立つ場合がある。バリウム注入は、結腸鏡検査と同様に、治療の前に通常的に必要ではなく、穿孔の危険性により活性段階においては有害になる可能性がある。しかしながら、病気の経過における後期においては、その結腸全体を評価してその状況の程度を決定する必要がある。全体的な結腸鏡検査は最も感度が高く、広く用いられている方法であるが、バリウム注入が有益になる可能性がある。すなわち、このバリウムによる調査は膨起形成の損失、粘膜水腫、微少なのこぎり状形態、または深刻な場合における大形の潰瘍を示す。一定の萎縮性または偽ポリープ様の粘膜を伴う一定の短小化した硬い結腸が多くの場合に数年の存続期間の後に見られる。
【０３６６】
生検を伴う結腸鏡検査は一定の構造の性質を評価するために必要である。この生検は炎症が極めて集中しているか一定の肉芽腫が見られる場合に潰瘍性結腸炎をクローン病から区別することに役立つ可能性がある。
【０３６７】
６．鑑別診断
治療の前、特に最初の攻撃性の作用の間に急性の結腸炎の一定の感染性の原因を除外することが最大に重要である。サルモネラ属、赤痢菌属、およびカンピロバクター属についての便の培養物を得る必要があり、赤痢アメーバを新鮮なまだ温かい便の試料の検査またはＳ状結腸鏡検査において吸引した結腸滲出物の検査により除外する必要がある。また、粘膜生検はさらに別の病院の情報を与えることができる。疫学的なまたは移動の経験によりアメーバ症が疑われる場合に、血清学的な滴定情報を生検に加えて得る必要がある。
【０３６８】
先行の抗体の使用の経験はクロストリジウム・ジフィセル毒についての便のアッセイを速める必要がある。また、淋病、ヘルペスウイルス、およびクラミジア属等のような特定の性的な感染性の病気を除外するために、詳細な性的な経験、特に、男性のホモセクシュアルな経験の情報を得る必要がある。また、日和見性感染症（例えば、サイトメガロウイルス、鳥型結核菌細胞内複合体）も免疫抑制状態の患者において考慮する必要がある。出産調整用のピルを使用している女性において、避妊誘発型の結腸炎が可能性がり、この疾患は通常的にホルモン療法の停止後に自発的に解消する。初老期の患者において、特にアテローム性硬化症の心臓疾患の経験を伴う患者において、虚血性の結腸炎を考慮する必要がある。母指圧痕像および部分的な分布のＸ線による所見はさらに上記の診断を示唆すると考えられる。結腸癌は熱または化膿性の直腸排出物をめったに生じないが、出血性の下痢の一因として除外する必要がある。また、深刻な肛門周囲の疾患、直腸のスパーリング（sparing）、出血の無いこと、および結腸の非対称性または部分的な関連状況は潰瘍性結腸炎ではなくクローン病を示す。
【０３６９】
７．予後
通常的に、潰瘍性の結腸炎は慢性であり、繰り返された悪化および寛解期を伴う。一定の速やかな進行性の初期的な攻撃作用が患者のほぼ１０％において劇症化し、大量出血、穿孔、またはセプシスおよび毒血症の合併症を伴う。１回の攻撃作用後における完全な回復は他の１０％において生じる可能性があるが、一定の検出されない特定の病原体の可能性が常に残っている。
【０３７０】
広範囲な潰瘍性結腸炎を伴う患者のほぼ１／３が種々を必要とする。全体的な直腸結腸切除術は治癒力があり、期待寿命および生活の品質は正常に回復して、結腸癌の危険性が排除される。
【０３７１】
局在化した潰瘍性直腸炎を伴う患者は最良の予後を有する。深刻な全身系性の発現、毒性の合併症、および悪性の変性は生じにくく、この病気の後発的な進展は約２０乃至３０％のみである。手術は稀に必要とされ、期待寿命は正常である。しかしながら、症状は例外的に頑固であり不応性であることが検認できる。さらに、広範囲な潰瘍性の結腸炎は直腸から始まり近位側に広がるので、局在化した直腸炎は６ヶ月以上にわたり局在状態で留まるまで明確に診断する必要がない。また、後発的に進展する局在化した疾患は多くの場合に深刻であり、治療に対して不応性が高い。
【０３７２】
種々の免疫調節薬が不応性またはコルチコステロイド依存性の潰瘍性結腸炎を伴う一部の患者において許容可能である。アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンはＴ細胞の機能を抑制し、天然のキラー細胞および細胞傷害性Ｔ細胞の両方の活性における一定の低下が一定の臨床的応答に関連している。２乃至３．５ｍｇ／ｋｇ／日のアザチオプリンまたは１．５乃至２．５ｍｇ／ｋｇ／日の６−メルカプトプリンの完全な有益性はこれらの薬物が遅効性のために３乃至６ヶ月にわたり見られない可能性がある。合併症は膵臓炎（継続使用に対する一定の絶対的禁忌）および可逆性の好中球減少症を含み、この疾患はＷＢＣ計数値の規則的なモニター処理を伴う一定の比較的に低い投与量を単に必要とする。
【０３７３】
シクロスポリンは一定の速やかな作用開始時を有しており、高い投与量（ＩＶ）のコルチコステロイドに対して不応答性の急性で深刻な潰瘍性結腸炎に対して主に適用されている。シクロスポリンの継続的なＩＶ（静脈内）による注入はこれらの場合における約８０％において寛解を誘発して種々を避けることができる。さらに、経口によるシクロスポリンであり、最終的にアザチオプリンか６−メルカプトプリンに移る投与による付加的な６ヶ月間の治療により、それぞれの場合の５０乃至６０％における長期の寛解を持続することができる。深刻であり致命的でさえある種々の合併症（例えば、腎毒、発作、日和見性感染症等）が生じる可能性があるので、患者は一般に腸切除の比較的に安全な選択肢が実行不可能または不適切になるまでシクロスポリンを提供されない。また、シクロスポリン療法の候補者はその使用において経験を有する医療機関に対して照会する必要がある。
【０３７４】
Ｆ．多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は脳および脊髄内における脱髄の散在性の斑により特徴付けられる遅い進行性の中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患であり、通常において寛解期および悪化を伴う、多発性または可変性の種々の神経系の症状および徴候を生じる。
【０３７５】
１．病因学および発生率
原因は知られていないが、一定の免疫学的な異常が推測されている。一例の仮定されている原因は一定の後発性のウイルス（おそらくは一定の人間のヘルペスウイルスまたはレトロウイルス）による感染であり、この場合に、ウイルスの活性および発現は一定の二次的な免疫応答を発生する。特定のＨＬＡアロタイプの増大している系統的な発生率および関連性は遺伝的な病気の罹りやすさを示唆する。環境は一定の要因である可能性があり、ＭＳは熱帯地方（１／１０，０００）よりも温和な気候（１／２０００）において一般的である。また、この病気は地理的な領域に結びついており、この領域において一定の患者は最初の１５年を費やし、１５才を超えた後における移転はその危険性を変えない。開始時における年齢は一般的に２０乃至４０才であり、女性は幾分男性よりも多く影響を受けている。
【０３７６】
２．病理学
乏突起神経謬細胞の破壊および脈管周囲炎症を伴う脱髄のプラークは主に白質におけるＣＮＳ全体に広まり、側柱および後柱（特に、頸部および背面の領域内）、視神経、および脈管周囲領域に対する傾向を伴っている。中脳、橋、小脳内における道もまた中脳および脊髄内における灰白質と同様に影響を受ける。細胞体および軸索は、特に新しい病巣において、通常的に保存されている。その後、軸索は、特に長い道において、破壊される可能性があり、一定の線維性の神経謬症がこれらの道を硬化状態にする。新しいおよび古い病巣は共存できる。また、ミエリンの脂質およびタンパク質の種々の成分における化学的な変化がプラークの中および周囲に生じる。
【０３７７】
３．症状および徴候
上記の疾患は寛解期および再発性の悪化を伴うＣＮＳの機能不全の種々の症状および徴候により特徴付けられる。最も一般的な顕示性の症状は体幹内、または顔面の一方の側における１個以上の端における感覚異常、一定の足または手の弱さおよび不器用さ、または、例えば、一方の目における部分的な失明および痛み（眼球後視神経炎）、視力の不明瞭、または暗点等のような視覚の異常である。また、別の早期の症状は二重の視野（二重視）を生じる目の麻痺、１個以上の端の一次的な弱さ、一定の肢におけるわずかな硬さまたは通常的な疲れ、わずかな歩行の乱れ、膀胱の調整の困難さ、めまい、および軽度の情緒的な乱れであり、これらは全て散乱したＣＮＳの状況を示し、多くの場合に病気が認識される数ヶ月または数年前に生じる。また、過度の熱（例えば、暖かな天気、一定の熱い浴槽、一定の発熱）は上記の症状および徴候を悪化させる可能性がある。
【０３７８】
精神状況：無関心、判断力の欠如、または不注意が生じる可能性がある。感情の不安定が一般的であり、ヒステリーの一定の不適正で初期的な印象を示す可能性がある。多幸症が一部の患者において生じ、一定の反応性のうつ病が他の患者において生じる。突然泣くことまたは作り笑い（偽性延髄麻痺の共同性）は感情の調整の種々の皮質延髄経路が影響を受けていることを示す。さらに、深刻な変化（例えば、躁病、痴呆）がこの病気の後に生じる。また、断続性言語（一定の語句またはシラブルの初めに一定の躊躇の傾向を伴う遅い発声）は進行した病気において一般的である。失語症は稀である。
【０３７９】
脳神経：視神経炎に加えて、以下の目の徴候の１種類以上が通常的に一時的に生じる：一時的な蒼白を伴う部分的な視神経の萎縮症、視野における変化（中央暗点または視野の全体的な狭まり）、または二重視を伴う一時的な視筋麻痺（第３、第４、および第６の神経核に接続している脳幹道の状況による）。視神経炎において、損なわれた視力に付随する乳頭水腫が生じる可能性があり、この影響を受けた瞳孔は別の瞳孔が収縮するように供給された光に対する応答において完全に収縮しない。しかしながら、他の瞳孔の変化、アーガイル・ロバートソン瞳孔、および全盲は稀である。眼振は一定の一般的な所見であり、小脳または前庭の核の損傷によると考えられる。別の脳神経の関与の証拠は一般的ではなく、存在する場合に、通常的に脳神経核の領域内における脳幹の損傷による。難聴は稀であるが、めまいは稀でない。片側の顔面の麻痺または痛み（三叉神経痛に似ている）が片側顔面の麻痺または痙攣と同様に場合により生じる。
【０３８０】
運動性：深い反射現象（例えば、膝および足根関節の反射）が一般に増大し、バビンスキー徴候およびクローヌスが多くの場合に存在する。また、浅い反射、特に上腹部および化腹部における反射は消失するか存在しない。多くの場合に、患者は片側の症状を訴えるが、調査により、両側の皮質脊髄路の関与の徴候が示されている。脳の病巣による企図振せんは一般的であり、継続した意図された努力がこれを悪化させる。この動きは失調性であり、揺れて、不規則で、振るえて、不効率的である。起立振せんが生じる可能性があり、この症状は頭部が支持されていない場合に特に明らかである。また、皮質脊髄の損傷による筋肉の弱さおよび痙性は一定の硬い平衡を失った歩行を生じ、その後、痙性および脳の運動失調の一定の組み合わせが完全に能力を失う可能性がある。また、脳の病巣は片側麻痺および場合により上記の顕示性の症状を生じる可能性がある。さらに、感覚の刺激（例えば、寝具）に応答する痛みを伴う屈筋の痙縮は後期の段階において生じる可能性がある。
【０３８１】
病気の一例のパタンは急性の視神経炎、場合により、両側の視神経炎を含み、脳または胸部脊髄の脱髄（視神経脊髄炎）を伴い、視力の損失および不全対麻痺を生じる。シャルコー三徴（眼振、企図振せん、および断続性言語）は一般的な信仰した病気における脳の発現である。また、軽度の構語障害が脳の損傷、皮質性の制御の乱れ、または延髄核に対する傷害により生じる可能性がある。
【０３８２】
感覚：皮膚の感覚の何らかの形態の完全な損失は稀であるが、感覚異常、麻痺、感覚の鈍化（例えば、減少した痛みまたは温度の感覚、振動または位置の感覚の乱れ）が生じる可能性があり、多くの場合に、例えば、手または足等に局在化する。多覚的な変化が速く、多くの場合に全体的な試験のみにより顕示される。一定範囲の痛みの感覚の乱れ（例えば、火傷、電気的または発作性の痛み）が、特に脊髄の脱髄を伴って、生じる可能性がある。
【０３８３】
自律神経：男性における勃起不全および女性における遺伝的な無感覚症等のように、尿意の促迫または躊躇、尿の部分的な貯留、またはわずかな失禁および便秘症が脊髄が悪影響を受けている時に一般的である。さらに、尿および便の失禁が進行した病気において生じる。
【０３８４】
４．経過
経過は極めて変化し、予報不可能であり、大抵の患者において、弛張性である。寿命範囲は大抵の深刻な場合を除いて短縮化されない。最初に、特に病気が眼球後の視神経炎を伴って始まる時に、数ヶ月または数年の寛解期が発現を分ける可能性がある。この寛解期は１０年以上続く可能性がある。しかしながら、一部の患者は頻繁に攻撃作用を受けて、無能力化し、一部の、特に、中年における開始を伴う男性の患者において、その経過は速やかに進行する可能性がある。また、発熱または環境による過剰な熱に対する曝露は場合により症状を悪化させる。
【０３８５】
５．診断
診断は間接的であり、臨床的および実験室的な特徴からの推理による。典型的な場合は通常的に臨床的な立場において確信して診断できる。この診断は最初の攻撃作用の後に推測される。その後、寛解期および悪化の一定の経験および２個以上の領域において散在しているＣＮＳの病巣の臨床的な証拠が強く病気を示唆する。また、別の可能性も考慮する必要がある。
【０３８６】
最も感度の高い診断用の画像処理技法であるＭＲＩは種々のプラークを示すことができる。この技法はまた脊髄および髄質の接合部分における治療可能な非脱髄性の病巣（例えば、クモ膜下嚢、大孔腫瘍）も検出可能であり、これらの病気は場合により、ＭＳに似ている、可変の変動性の範囲の運動性よび感覚の症状を生じる。また、ガドリニウム・コントラスト増強術は比較的に古い脳のプラークによる活性な炎症の領域を識別できる。ＭＳの病巣もまたコントラスト増強型のＣＴスキャンにおいて見ることができ、その感度は２倍の要素の投与量の供給および走査処理を遅らせること（二倍投与量遅延型ＣＴスキャン）により高めることができる。
【０３８７】
ＣＳＦは患者の大部分において異常である。ＩｇＧは１３％以上になる可能性があり、リンパ球およびタンパク質の含有量は僅かに高まる可能性があるが、これらの所見は疾病特有症候ではない。血液−脳のバリア内におけるＩｇＧ合成を示すオリゴクローナル・バンドはＭＳを伴う患者の９０％までにおいてＣＳＦのアガロース電気泳動により検出可能であるが、これらのバンドが無いことはＭＳを除外しない。ＩｇＧの量は病気の深刻さに相関する。また、ミエリンの塩基性タンパク質は活性な脱髄中に増加する可能性がある。
【０３８８】
喚起される可能性は一定の感覚系の刺激に対する記録された電気的応答である。すなわち、パタンずれ式の視覚的な可能性、脳幹の聴覚的な可能性、および体性感覚的な可能性が病気の早期において異常に遅れる可能性があり、この理由は、脱髄がこれらの感覚経路における電気的なインパルスの伝導性を示すからである。
【０３８９】
インターフェロン−βによる免疫調節型の療法はＭＳにおける再発の頻度を減少し、最終的な無能化を遅延することに役立つ可能性がある。グラチレーマー（Glatiramer）アセテートは早期の軽度のＭＳに対して類似している有益性を有することができる。また、月ごとに投与されるＩＶ（静脈内）ガンマ・グロブリンは従来の種々の療法に対して不応性である再発性のＭＳの調整に役立つ可能性がある。さらに、比較的に深刻な進行性の形態に対応する種々の免疫抑制性の薬物（メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、クラドリビン）は一様に有益的ではなく、相当な毒性の危険性をそれぞれ有している。
【０３９０】
Ｇ．乾癬
乾癬は乾燥した十分に限局性の銀白色で鱗屑状の種々の大きさの丘疹およびプラークにより特徴付けられる一般的な慢性の再発性の疾患である。この乾癬は１個または２個の病巣から、一部の場合に無能化性の関節炎または脱皮を伴う広範囲の皮膚病まで、深刻な形態で変化する。この原因は知られていないが、その厚い鱗屑は増加した表皮細胞の増殖およびこれに付随する皮膚の炎症によると考えられていた。この乾癬の免疫抑制薬であるシクロスポリンに対する応答はその主な病原性の因子が免疫性になる可能性があることを示唆している。白人の約２乃至４％およびこれよりもはるかに低い割合の黒人が影響を受けている。開始は通常的に１０才乃至４０才であるが、どの年齢も免疫を有していない。乾癬の系統的な経験は一般的である。一定の見苦しい皮膚病の心理的な徴候を除いて、乾癬性の関節炎、紅色水腫性の乾癬、また膿疱性の乾癬が発生するまで全体的な健康は影響を受けない。
【０３９１】
１．症状および徴候
開始は通常的に漸進的である。典型的な経過は頻度および継続時間において変る慢性的な寛解期および再発（または場合により急性の悪化）の内の一つである。乾癬の拡大を促進する要因は局所的な傷害（ケブナー現象（Koebner’s phenomenon）であり、病巣が傷害の部位に現れる）および、場合により、刺激（ケブナー現象の種々の変形）、深刻な日焼け、ウイルス血症、アレルギー性薬物反応、局所性および全身系性の種々の薬物（例えば、クロロキン抗マラリア療法、リチウム、β−ブロッカー、インターフェロン−α）、および全身系性コルチコステロイドの退薬を含む。一部の患者（特に、子供）は一定の急性のＡ型β溶血連鎖球菌性ＵＲＩの後に乾癬性の出現を経験する可能性がある。
【０３９２】
乾癬は頭皮（耳後の領域を含む）、端の伸筋表面（特に、肘および膝）、仙骨領域、臀部、および陰茎を特徴的に含む。また、爪、眉毛、わきの下、臍、または肛門性器の領域も影響を受ける可能性がある。さらに場合によりこの病気は全身性になる。
【０３９３】
典型的な病巣は鋭く分かれており、多様にそう痒性の、卵形または環状の紅斑性の厚い銀白色の雲母状のまたはわずかにオパールのような光彩を発する光沢のある鱗屑により覆われている丘疹またはプラークである。これらの丘疹は場合により延伸して合体することにより環状または渦巻状のパタンで大形のプラークを形成するが、この現象は皮膚のＴ細胞リンパ腫のおいてさらに一般的である。この病巣は瘢痕を伴うことなく治癒し、毛髪の成長は通常的に変化しない。爪の関与は患者の内の３０乃至５０％において生じて、一定の真菌性の感染症に臨床的に似る可能性があり、斑点、点食、摩損、爪板の先端側および側方の周縁部分の脱色または分離（爪離床症）、および厚化を伴い、爪板の下の角質増殖性の破片を伴う。
【０３９４】
乾癬性関節炎は多くの場合にＲＡに似ており、同等に無能化性になる可能性がある。リウマチ用の因子は血清中に存在しない。
【０３９５】
紅色水腫性乾癬（剥脱乾癬性皮膚炎）は治療に対して不応性になる可能性がある。皮膚表面の全体が赤くなり、微細な鱗屑により被覆される。典型的な乾癬性の病巣は不明瞭であるか存在しない。この疾患は全身性の衰弱を引き起こして入院が必要になる。
【０３９６】
膿疱性乾癬は無菌状態の膿疱により特徴付けられ、全身性（フォン・ツームブッシュ型）にも、手のひらおよび足の裏等への局在性（バーバー乾癬）にもなり得て、典型的な乾癬の病巣は存在しないと言える。
【０３９７】
２．診断
乾癬は脂漏性皮膚炎、原位置性扁平上皮癌（ボーエン病、特に体幹にある場合）、二次的梅毒、皮膚糸状菌感染、皮膚狼瘡性紅斑症、湿疹、扁平苔癬、バラ色ひこう疹、またはかき傷により生じる局在化した皮膚炎（苔癬性単純慢性病）と混同する可能性がある。しかしながら、診査による診断は稀に困難であり、例えば、大形の銀白色の鱗屑を伴う十分に特徴的な、乾燥状態の、蓄積された乾癬病巣は通常的に分散性のグリース状の黄色味がかった脂漏性皮膚炎の鱗屑から通常的に区別できない。
【０３９８】
典型的な病巣の生検による所見は一般に特徴的であるが、非典型的な病巣は生検を役立たせない非典型的な特徴を有しており、一部の他の病気は乾癬状の組織学的な特徴を有する可能性があり、これらの特徴は顕微鏡による診断を困難にして多義的にする可能性がある。
【０３９９】
Ｈ．他の自己免疫性疾患
本発明の方法に適用可能な他の自己免疫性疾患は円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質性症候群、自己免疫性アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベーチェット病（Behcet’s disease）、水泡性類天疱瘡、心筋症、セリアック・スプルー皮膚炎、慢性疲労性免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト（CREST）症候群、寒冷凝集素病、クローン病、円板状狼瘡、必須混合クリオグロブリン血症、線維筋痛−線維筋炎、グレーヴズ病、ギャン−バレー症候群、ハシモト甲状腺炎、突発性肺線維症、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、扁平苔癬、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎および皮膚筋炎、一次性無ガンマグロブリン血症、一次性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、硬皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、系統的狼瘡紅斑症、タカヤス動脈炎、側頭動脈縁／巨細胞性動脈炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、白斑、およびヴェーゲナー肉芽腫症を含むことができるがこれらに限定されない。例えば、ザ・メルク・マニュアル（THE MERCK MANUAL）（マーク・Ｈ．ベールズ・アンド・ロバート・バーコウ（Mark H. Beers & Robert Berkow）編集，第１７版，１９９９年）を総括的に参照されたく、また、http://www.merck.com/pubs/mmanualにおいて利用可能であるザ・メルク・マニュアル（THE MERCK MANUAL）（マーク・Ｈ．ベールズ・アンド・ロバート・バーコウ（Mark H. Beers & Robert Berkow）編集，第１７版，１９９９年）も総括的に参照されたい。
【０４００】
Ｖ．アトピー症
アトピー症は外因性アレルゲンに対して極めて敏感な個人において発生する種々のアレルギー性疾患に対応する総称名である。この病気に対して一定の罹りやすさを有している患者は食事性の種々の抗原および吸入剤に対して深刻な過敏症を容易に示す。これらの患者はまた種々の自律神経、内分泌および免疫学的なシステムにおいても容易に異常を経験して、熱、冷たさ、湿度、傷害、感染等のような外部からの要因に応答して、あるいは、一定の精神的な緊張等のような内因性のストレスにより、アトピー症の種々の症状を発現する可能性がある。アトピー症はアトピー性皮膚炎、外因性気管支性ぜん息、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性胃腸炎等を含むがこれらに限定されない。
【０４０１】
本発明の治療剤により予防または治療可能なアレルギー性疾患は気管支性ぜん息、枯草熱、血管神経性水腫、じんま疹、漿液性中耳炎、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー、薬物アレルギー等のようなＩｇＥ抗体により媒介される種々のアレルギー性疾患を含む。
【０４０２】
上記のイムノグロブリンＥ（ＩｇＥ）媒介型の免疫反応（Ｉ型アレルギー）は過敏症、アレルギー性気管支性ぜん息、アレルギー性鼻炎および結膜炎、アレルギー性じんま疹、アレルギー性胃腸炎およびアトピー性皮膚炎の形態で著しく目立つ。
【０４０３】
Ａ．アトピー性皮膚炎
アトピー性皮膚炎は慢性でそう痒性の皮膚の表皮における炎症により特徴付けられ、多くの場合に一定の個人的なまたは系統的なアレルギー性疾患（例えば、枯草熱、ぜん息）を伴う。
【０４０４】
１．病因学
感染性は遺伝性であるが、この疾患は種々の環境的な原因および要因により開始する。多数の吸入剤および食物がスクラッチ・テストまたは皮膚内試験において膨疹性または発赤性の反応を生じるが、これらの反応は通常的に無関係であり、若い患者の一部の場合を除いて、排除しても通常的に寛解を生じることはない。アトピー性皮膚炎を伴う患者は通常的にレアギン抗体（ＩｇＥ）の高い血清量、末梢好酸球増加症、およびそれぞれのＷＢＣ値におけるｃＡＭＰホスホジエステラーゼを有しているが、これらの所見における病因学的な意義は知られていない。
【０４０５】
２．症状、徴候および経過
アトピー性皮膚炎は人生における最初の数ヶ月において始まる可能性があり、顔面、頭皮、おむつの領域、および種々の端の部分において赤い、滲出性の、群集した病巣を伴う。年齢の高い子供または成人において、この疾患は比較的に局在化して慢性になる可能性があり、肘前および膝の窩の中および瞼、首部および腕における紅斑および苔癬化として典型的に現れる。この過程は予報不可能である。皮膚炎は多くの場合に３才または４才により改善するが、悪化は子供の時代、青年期、または成人期において一般的である。
【０４０６】
そう痒は一定であり、継続した引っ掻きおよび擦りは一定の痒み−引っ掻き−発疹−痒みのサイクルを引き起こす。また、上記の皮膚炎は全身性になる可能性がある（以下を参照されたい）。二次的な細菌性の感染症および局所的なリンパ節炎が一般的である。種々の専売薬または処方薬の頻繁な使用が患者を多くの局所的なアレルギーに曝し、これらの患者において一般的な全体的に乾燥している皮膚において生じると考えられるような、接触性の皮膚炎がアトピー性皮膚炎を悪化させて複雑化する可能性がある。一次的な環境の刺激に対する不耐性が一般的であり、感情的なストレス、周囲の温度または湿度の変化、細菌性の皮膚感染症、芳香、布軟化剤、およびウール製の衣服は一般的に悪化を生じる。
【０４０７】
３．合併症
長期のアトピー性皮膚炎を伴う患者はそれぞれの２０代または３０代の時に白内障を生じる可能性がある。白内障はアトピーの一定の特徴であると考えられ、大量の全身系的および局所的なコルチコステロイドの使用により生じる可能性がある。単純疱疹は全身性の痛みを伴う小水疱の発生および一部の場合のアトピー患者における重症の発熱性の病気（ヘルペス性湿疹）を誘発する可能性がある。
【０４０８】
ベッドの準備におけるハウス・ダスト・ダニ、布張り型家具、およびカーペットはアトピー性皮膚炎を大きく悪化する可能性がある。
【０４０９】
４．診断
診断は病巣の分布および継続時間に基いており、多くの場合にアトピー性疾患の系統的な経験および苔癬化の存在に基いている。アトピー性皮膚炎は多くの場合に幼児における脂漏性皮膚炎またはあらゆる年齢における接触性皮膚炎から区別することが困難であるので、医者は一定の明確な診断を行なう前に数回にわたり患者を診察する必要がある。また、医者は一定のアトピー性の素因に対する全ての後発性の皮膚異常を原因としないように注意する必要がある。
【０４１０】
５．治療
急進性の薬剤および複合的な局所的薬物は可能であれば避ける必要がある。１日に３回で供給されるコルチコステロイドのクリームまたは軟膏が最も有効である。局所的なコルチコステロイドは高価であるので、ホワイト・ペトロラタム、水素添加植物油（料理用等）、または親水性ペトロラタム（患者がラノリンに対してアレルギーでない場合）を勧めることができる。これらの軟化薬は、コルチコステロイドの供給の合間に供給される場合に、皮膚を水和することに役立ち、これも重要である。高い効力のコルチコステロイドのクリームまたは軟膏の長期間の広範囲な使用は副腎の抑制が結果として生じる可能性があるので幼児においては避ける必要がある。
【０４１１】
比較的に年齢の高い成人は紫外線Ｂ、ソラレン＋高強度紫外光Ａ（ＰＵＶＡ、第１１７章における乾癬（Psoriasis）以下を参照されたい）、またはソラレンを伴わない狭い帯域の紫外光Ａによる恩恵を受ける可能性がある。しかしながら、可能な長期間の副作用により、ＰＵＶＡは子供または若い成人において適用されることが稀である。
【０４１２】
入浴は症状を悪化させる場合に最少にする必要があり、石鹸は乾燥性および刺激性になる可能性があるので皮膚炎の領域において使用しないことが必要である。種々のオイルが皮膚を潤滑にするために役立ち、コルチコステロイドまたは軟化性の軟膏は、その効果を高めるために、入浴後の３分以内で、乾燥しない前に供給する必要がある。
【０４１３】
抗ヒスタミン薬は一部の軽減を生じるが、多くの場合に鎮静性および抗コリン作用がある。ドキセピンと言う一定のジベンゾキセピンの三環型化合物は極めて活性な抗ヒスタミン薬であり、これもまたそう痒性の患者において有用な心理的医療性を有している。開始投与量は就寝時における２５乃至５０ｍｇ（ｐｏ）である。また、５％ドキセピン・クリームが１日に４回（qid）で供給可能であるが、経皮的吸収は全身系的な種々の症状を引き起こす可能性がある。１日に３回（tid）または４回の２５ｍｇの塩酸ヒドロキシジン（子供の場合に、６時間ごとに分割した投与量において２ｍｇ／ｋｇ／日）もまた有用であると考えられる。また、２５乃至５０ｍｇのジフェンヒドラミンも、痒みが通常的に最悪である場合に、就寝時に供給できる。
【０４１４】
指爪はすり傷および二次的な感染を最少にするために短く保つことが必要である。二次的な感染の場合に、１日に４回の経口によるペニシリナーゼ耐性ペニシリンまたはセファロスポリンが勧められる。
【０４１５】
経口によるコルチコステロイドは最後に頼る手段であると考えるべきであるが、投与する場合には、１週間乃至２週間の過程において使用することが最良である。妨げられている成長、骨粗しょう症、およびその他の副作用が全身系的なコルチコステロイドの長期の使用により生じて、その療法の停止における反動的な悪化が頻繁に起こる。コルチコステロイドの１日おきの使用（例えば、成人における、１日おきの朝における２０乃至４０ｍｇのプレドニソン）は副作用を減少することに役立つと考えられる。この初期の投与量は数週間にわたり継続した後に、患者が局所的な種々の薬物を使用している状態において徐々に減少する必要がある。
【０４１６】
通常的に広範囲な不応性または無能化性の場合に、成人における１日に２回（bid）の１．５乃至２．５ｍｇ／ｋｇの経口による乳化したシクロスポリン等のような実験的な治療手段が有用であることが立証されている。タクロリマスは全身系性の作用を伴わない一定の局所的な免疫抑制性の軟膏である。この薬物は深刻なアトピー性皮膚炎を伴う子供および成人において有用になる可能性がある。また、新たに開発されたホスホジエステラーゼ−４抑制因子が重要な治療薬になる可能性がある。
【０４１７】
アトピー性皮膚炎が家庭における治療で治らない場合に、さらに密接な心理学的および皮膚科学的な注意および環境における一定の変化を提供する病院が多くの場合に改善を加速する。
【０４１８】
Ｂ．外因性気管支ぜん息
気管支ぜん息は（１）気管支の収縮による呼気および吸気における困難な呼吸およびゼイゼイ言う音の再発性の発現、（２）粘液状の分泌物による気道の炎症、および（３）咳により特徴付けられる一定の肺の疾患である。この気管支ぜん息はアレルギー性または外因性のぜん息（イムノグロブリンＥ媒介型）、および感染、化学的な刺激物、感情的なストレス、および激しい運動により生じる非アレルギー性または内因性のぜん息に分けられる。ぜん息患者はこれらの２種類の一定の組み合わせの状態に罹っている可能性がある。さらに、ぜん息における気道の閉塞は以下の要因、すなわち、（１）増加した粘液の分泌、（２）気道の平滑筋の痙攣、（３）気道壁部における細胞の、特に好酸球の浸潤、（４）気道粘膜における水腫、（５）気道表皮における傷害および剥離による。
【０４１９】
外因性のぜん息は一定のアレルギー性の状況であり、体内の血清ＩｇＥ（一定のアレルギー抗体）における一定の増加により検出できる。この種のぜん息は一般に呼吸による感染（咳、かぜ、気管支炎等）、運動（例えば、冷風中）、タバコまたはその他の汚染物質、または特定の食物または薬物に対する一定のアレルギーにより始まる。
【０４２０】
１．症状
ぜん息の症状は頻繁に且つ深刻に極めて強く攻撃する。一部は症状が無く、周期的な軽度の短い発現を伴う。別のぜん息は継続的な軽度の咳、および食物、カビ、花粉、草、動物のふけ、または種々の薬品およびその他の汚染物質等のようような既知のアレルゲンに対する曝露に続く症状の深刻な再発により中断されるゼイゼイ言う音を含む。急性の攻撃作用は通常的にゼイゼイ言う音、咳、および呼吸の短小化の激しい発生を伴って急に始まる。典型的な症状は急な困難な呼吸（呼吸困難）、ゼイゼイ言う音、速く浅い呼吸（頻呼吸）、および窒息の感覚、咳、胸部における圧力および無痛の引き締まりを含み、濃い透明な粘液の大量の生成を含むこともあり、含まないこともある。さらに深刻な症状は息切れを伴わずに離すことができないこと、深刻に収縮した首部の筋肉、早い脈拍、深刻な不安、大量の発汗、青味がかった唇、精神的な困惑、極度の疲労を含む。
【０４２１】
Ｃ．じんま疹
じんま疹は紅斑状、痒みを伴う水腫状、および膨疹性の皮膚または粘膜の病巣により特徴付けられる一定の炎症性の疾患である。個々の膨疹は直径が１乃至２ｍｍ程度に小さいこともあるが、これらは数センチメートルになることもある。急性じんま疹は１２週間よりも短く特に６乃至１２週間にわたり続く発現として定められており、慢性じんま疹は１２週間を超えて続く発現として定められている。
【０４２２】
異なる種類のじんま疹が急性で突発性の、慢性で突発性の、ＩｇＥ媒介型の、偽アレルギー性の、血清病性の、接触性の、遺伝性血管浮腫性の、後天性ＣＩ抑制因子欠損性の、および身体的でじんま疹性の脈肝炎を含むがこれらに限定されない状況に対して説明されている。
【０４２３】
じんま疹の攻撃作用の開始はじんま疹を既に経験している一定の患者におけるじんま疹の新たな再発として定めることができる。この発疹または再発は一定のじんま疹が既に存在していることを意味する。また、一次的なじんま疹の開始は一定の患者の生活における最初のじんま疹の攻撃作用またはじんま疹の何らかの存在を示さなかった患者の一定の時における一定の攻撃作用として定めることができ、この後者の場合には、じんま疹の病巣はその開始時において全く存在していない。
【０４２４】
Ｄ．アレルギー性鼻炎
季節的なまたは１年を通してのくしゃみ、鼻漏、鼻の充血、かゆみ、および、多くの場合における、結膜炎および咽頭炎により特徴付けられるＩｇＥ媒介型の鼻炎。
【０４２５】
１．枯草熱（花粉症）
アレルギー鼻炎の急性の季節的な形態。枯草熱は一般に風で運ばれる花粉により誘発される。春型は木の花粉（例えば、オーク、ニレ、カエデ、ハンノキ、シラカンバ、ビャクシン、オリーブ）により、夏型は草の花粉（例えば、タマネギ、オオアワガエリ、ハルガヤ、カモガヤ、ヒメモロコシ）および雑草の花粉（例えば、ロシア・アザミ、ヘラオオバコ）により、秋型は雑草の花粉（例えば、ブタクサ）による。場合により、枯草熱は主に風で運ばれる真菌類の胞子により生じる。重要な地理的および地域的な差異が生じる。
【０４２６】
ａ．症状および徴候
鼻、口蓋、咽頭、および目は花粉の季節が始まると徐々にまたは急に痒み始める。さらに、流類、くしゃみ、および透明な水分の多い花の排出物がこの痒みに伴うか直後に続く。前頭部の頭痛および刺激反応が生じる可能性がある。さらに稀に、食欲不振、うつ病、および不眠症が生じる可能性がある。結膜が充血し、鼻の粘膜が膨潤して青味がかった赤色になる。咳およびぜん息性ゼイゼイ言う音が季節の進行に伴って発生する。
【０４２７】
ｂ．診断
経験によりそのアレルギーの過程の性質が示され、多くの場合に応答性の花粉が示される。診断は身体的な所見および鼻の分泌物中における好酸球により支持される。種々の皮膚の試験が応答性の花粉を確認および認識するために有用である。
【０４２８】
ｃ．治療
症状はそのアレルゲンを回避することにより減少できる（上記を参照されたい）。経口による抗ヒスタミン薬は軽減を生じる場合が多く、通常的な使用が過度に鎮静性である場合に、一定の非鎮静性の使用法を用いることができる（上記の抗ヒスタミン薬を参照されたい）。また、局所的な治療法が使用可能である（以下を参照されたい）。交感神経作用が多くの場合に種々の抗ヒスタミン薬により生じる。フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、またはプソイドエフェドリンが多くの抗ヒスタミン−うっ血除去性の製剤において利用可能である。しかしながら、経口による交感神経作用薬はＢＰを高める可能性があるので、高血圧の傾向を伴う患者は周期的なモニターを伴わずにこれらを使用してはならない。
【０４２９】
経口による抗ヒスタミン薬が不十分である場合に、４％のクロモリンが鼻腔スプレー（一定の指作動型ポンプにより配給される）により投与できる。通常の投与量は１日に３回または４回の１回の吹付け（５．２ｍｇ）である。急性の症状を軽減するのではなく予防することがさらに効果的であると言える。クロモリンは値段が比較的に高く鼻の症状を軽減するだけであるので、別の薬物が通常において最初に用いられる。アゼラスチンは一定の抗ヒスタミンの鼻スプレー薬であるが、有効であり、経口による抗ヒスタミン薬よりも副作用が少ない。
【０４３０】
鼻の症状が抗ヒスタミン薬により軽減されない場合には、鼻腔内グルココルチコイド・スプレーが通常的に有効である。１日に２回乃至４回の２回の吹付け処理が初期的に用いられる（表１４８乃至２を参照されたい）。その後、症状が軽減された後に、投薬量は耐えられる程度に減少される。指示に従って適用される場合に、上記の薬物はわずかな副作用を示す。深刻で難治性の症状は一定の短期間の経過の全身系性のコルチコステロイド（１日おきのゼロから１０ｍｇに到る１週間にわたる投与量における漸減的な変化を伴う３０ｍｇ／日（ｐｏ）のプレドニソン）を必要とする可能性がある。
【０４３１】
アレルゲンが避けられず、薬物による治療が耐性が低く、あるいはグルココルチコイドがその季節において必要とされる場合には、アレルゲン免疫療法（脱感作）の治療法（上記を参照されたい）が勧められる。また、患者が花粉に対してアレルギー性である場合には、その治療法は次の季節に備えるためにその花粉の季節の直後に始める必要がある。
【０４３２】
２．通年性鼻炎
非季節性または通年性の鼻炎は、アレルギー性であるかアレルギー性でない場合もあり、一部の場合において静脈洞炎、鼻ポリープ、またはアスピリンおよびその他の種々のＮＳＡＩＤに対する感応性により複雑化されていることもある。
【０４３３】
ａ．症状、徴候、および診断
枯草熱とは対照的に、通年性鼻炎は１年を通してその深刻さにおいて変化する（多くの場合に予報不可能である）。鼻外部の症状（例えば、結膜炎）は一般的ではないが、慢性の鼻腔閉塞は顕著な場合が多く、エウスターキオ管に進展する可能性がある。また、この結果としての難聴が子供において特に一般的である。この診断はアトピー症の一定の陽性の経験、特徴的な青味がかった赤色の粘液、鼻の分泌物内における多数の好酸球、および陽性の皮膚試験結果（特に、ハウス・ダスト・ダニ、ゴキブリ、動物のふけ、または真菌類に対する試験）により支持される。また、一部の患者は複雑化した種々の同感染症および鼻ポリープを有している。
【０４３４】
ｂ．鑑別診断
陰性の皮膚試験結果および鼻の分泌物において多数の好酸球を伴う一部の患者は慢性鼻炎、静脈洞炎、およびポリープに罹っており、好酸球非アレルギー性鼻炎または好酸球を伴う非アレルギー性鼻炎と呼ばれている。これらの患者はアトピー性ではないが、多くの場合にアスピリンおよびその他の種々のＮＳＡＩＤに対する感応性を有しており、一部の患者は慢性鼻炎のみに罹っている。
【０４３５】
また、一部の患者は血管運動神経性鼻炎に罹っており、この疾患は軽度であるがしつこい慢性の継続的な鼻の閉塞または鼻漏および無顕示性のアレルギー、ポリープ、感染症、好酸球、または薬物の感度（第８６章を参照されたい）により特徴付けられる。さらに別の群の患者は局所的な（α−アドレナリン作用性の）うっ血除去薬の過剰使用による鼻炎（薬物性鼻炎）に罹っている。
【０４３６】
ｃ．治療
治療は全身系性のグルココルチコイドが、有効であっても、長期の使用における必要性により避けるべきであることを除いて、特定のアレルゲンが確認される場合に、枯草熱における治療に類似している。手術（洞における洞切開術および灌流、ポリープ切除術、粘膜下切除術）または寒冷療法は一部の場合においてアレルギーが調整されて除外された後に試行される。本質的に通年性の鼻炎に対して有効であることを立証するための良好なデータは全く存在しない。好酸球非アレルギー性鼻炎を伴う患者は通常的に一定の局所的なグルココルチコイドに対して最も良好に応答する。また、血管運動神経性鼻炎を伴う患者の場合は、唯一の治療は元気付け、抗ヒスタミン薬および経口による血管収縮薬、および局所的うっ血除去薬の回避の勧めであるが、これらはうっ血の後に、１週間またはそれ以上にわたり継続的に使用する場合に、慢性鼻炎（薬物性鼻炎）を悪化させるか永続化させる可能性がある。一部の患者は塩水灌流、局所的臭化イプラトロピウム、または鼻腔スプレーの頻繁な使用により恩典を受ける可能性がある。
【０４３７】
３．アレルギー性結膜炎
結膜のアレルギー性炎症。急性または慢性のカタル性の形態のアレルギー性結膜炎は通常的に一定の大形のアレルギー性症候群（例えば、枯草熱）の一部であるが、風により運ばれる物質（例えば、花粉症、真菌類の胞子、粉塵、動物のふけ）との直接的な接触により単独で生じる可能性がある。（第９５章の春季カタルも参照されたい。）
【０４３８】
ａ．症状、徴候、および診断
過剰な流涙による顕著な痒みを伴う可能性がある。結膜は水腫状および充血性である。原因は多くの場合に患者の経験により示唆され、皮膚の試験により確認できる。
【０４３９】
ｂ．治療
確認されるか推測された原因となるアレルゲンを回避する必要がある。一定の刺激性の低い目薬（例えば、緩衝液化した０．６５％の塩水）の頻繁な使用により刺激が減少できる。コンタクト・レンズは装着しない方が良い。また、経口による抗ヒスタミン薬が通常的に有用である。さらに、局所的な抗ヒスタミン薬（０．５％のアンタゾリンまたは０．３％のフェニラミン）が利用可能であるが、眼用溶液として０．０２５％乃至０．０５％の血管収縮剤のナファゾリンまたは０．１２５％のフェニレフリンとしか混合できない。血管収縮剤の長期の使用は鼻の中において生じる場合と同様の目の中における反発性の現象を生じる可能性がある。製剤中における局所的な抗ヒスタミン薬または防腐剤を感作性にすることができ、大抵の患者は局所的な組み合わせ物よりも一定の経口による抗ヒスタミン薬および一定の局所的な血管収縮薬の単独に対して同等に十分にまたはさらに良好に応答する（第９５章の季節アレルギー性結膜炎も参照されたい）。また、クロモリン（４％の眼用溶液）も、特に、アレルゲンの曝露が予想される場合に症状の発生を予防するために有用になる可能性がある（上記のアレルギー性鼻炎を参照されたい）。一定のコルチコステロイド眼用懸濁液（例えば、１日に４回で供給される１％のメドリゾンまたは０．１％のフルオロメトロン）が最後の手段としてまた一定の眼科医との診察において深刻な場合に使用可能である。また、眼内圧力を上記の治療の前およびその最中に規則的に調べる必要があり、この処理は可能な限り早く終了する必要がある。
【０４４０】
さらに詳細な説明を伴わずに、当該技術分野における熟練者であれば、上記の説明を用いて、本発明をその最大の程度に利用できる。本発明の説明されているそれぞれの方法の種々の変更および変形は本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく当該技術分野における熟練者において明らかになる。本発明は特定の好ましい実施形態に基づいて説明されているが、特許請求の範囲において記載されている本発明がこれらの特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際に、当該技術分野における熟練者において明らかである本発明を実施するために記載されているそれぞれの態様の種々の変更例は以下の特許請求の範囲の中に当然に含まれると考えられている。また、種々の参考文献は完全に且つ特定的に本明細書に参考文献として含まれる。
【０４４１】
ＶＩ．一定の被験体が一定の病気に罹りやすいか否かを決定するための方法
病気の罹りやすさは一定の遺伝子における一定の変異体の存在を含むがこれに限定されない多数の観察に基づくことができ、この変異は特定の病気の発生に基づいている。特定のタンパク質、抗体等のような特定の病気の標識の存在もまた一定の被験体が特定の病気に罹りやすいことを認識および／または確認するために使用できる。また、一定の被験体は、例えば、特定の病気の一定の系統的な経験、性別、体重、年齢、食事療法、およびその他の環境的な要因に基づいて特定の病気に対して罹りやすいことが決定できる。また、一定の被験体は、例えば、単に特定の病気の発生の危険性に曝されていると決定されていること、そのような病気の発生の一定の増加している傾向を有していること、そのような病気の発生が推測されること、または一定の「野生型の（wildtype）」または「正常な（normal）」被験体またはそれ以外の一定の病気に罹りやすくない被験体に比べた場合に一定の病気を発生しない状態よりも可能性の高い状態のために特定の病気に対して罹りやすいと考えられる。
【０４４２】
遺伝的診断は異なる病気に対する各個人の罹りやすさを決定するために使用できる。この診断は病気の発生後にその病気を治療するのではなく、一定の病気の開始を予防し、一定の病気の開始を遅らせて、一定の病気の潜在的な深刻さを減少することのできるＥＣＰまたはアポプトーシス細胞を使用する前処理を医者が処方すること可能にできる。さらに、試験は特定の病気に罹りやすいそれぞれの個人において病気が発生することを知るために有用である。第１に、それぞれの個人は病気が発生する危険性を減少するためにそれぞれの生活様式を変えることができる。環境の種々の要因は多くの病気の発生のおいて一定の重要な役割を果たすことが医療において十分に認識されている。第２に、一定の病気に罹りやすい状態であるという知識はそれぞれの個人にさらに頻繁に診断試験を受けるための動機を与えると考えられ、それゆえ、その病気は、発生する場合に、比較的に早期に検出することができ、比較的に効果的に治療できる。
【０４４３】
一定の病気、特に自己免疫性およびアトピー性の病気に対する一定の被験体の罹りやすさは、例えば、遺伝的な標識、血清学的な標識、免疫学的な標識、または、例えば、単一ヌクレオチド多型性（「ＳＮＰｓ」）を含む多型性に対応するスクリーニングにより決定できる。例えば、開示の内容全体が本明細書に参考文献として含まれる、米国特許出願第６０／３６６，５７４号を参照されたく、この発明はＳＮＰデータベースにおける一定のブラスト（ＢＬＡＳＴ）サーチ等のような適当なシーケンス比較用のソフトウェアまたはアルゴリズムに基いて種々の候補遺伝子に対してＳＮＰを注釈するための種々の方法を提供している。さらに、上記のような多型性を確認するための別の多型性および方法が当該技術分野における通常の熟練者において知られている。加えて、一定の被験者の特定の病気に対する罹りやすさは種々の遺伝子発現プロファイルおよび／またはタンパク質発現プロファイルを分析することにより決定できる。例えば、開示の内容全体が本明細書に参考文献として含まれる、米国特許出願第１０／１０１，５０１号を参照されたく、この発明は種々の発現プロファイル、種々の発現プロファイルを発生するためのアルゴリズム、種々の発現プロファイルを示す核酸シーケンス含むマイクロアレイ、およびこれらの発現プロファイルおよびマイクロアレイを使用する方法に関連している。特定の病気に対する一定の被験者の罹りやすさを決定するために有用な方法および病気または疾患の標識は当該技術分野における通常の熟練者において知られている。本明細書における議論は例示を目的として提供されており、何事も何ら限定することを目的としていない。
【０４４４】
Ａ．疾患標識
表１は特定の自己免疫性およびアトピー性の病気または疾患に付随する種々の遺伝的標識、血清学的標識等を含む疾患標識のリストを提供している。
【表１−１】
2005517637.tif 000002
【表１−２】
2005517637.tif 000003
【表１−３】
2005517637.tif 000004
【表１−４】
2005517637.tif 000005
【表１−５】
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【表１−６】
2005517637.tif 000007
【０４４５】
Ｂ．タンパク質発現プロファイル
タンパク質学はタンパク質の発現、機能および相互作用の広範囲な研究である。この分野における最近の進歩はマイクロリットルよりも少ない量の種々の生物学的な流体を用いた数千の異なる抗原の平行した検出が可能な最小化した種々のタンパク質学的な技法を引き起こしている。特に、種々の自己抗体の応答の特徴付けを可能にするタンパク質学的な技法が存在している。
【０４４６】
自己抗体は幾つかの自己免疫性の疾患に対応する診断の有用性を有している。これらの疾患は重症筋無力症（抗アセチルコリン・レセプタ抗体）、グレーヴズ病（抗甲状腺ホルモン・レセプタ抗体）、およびＳＬＥ（抗核性抗体および抗ＤＮＡ性または抗Ｓｍ性の抗体）を含む。さらに、Ｔ細胞媒介型ＩＤＤＭにおいて、インスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼ、およびＩＡ−２を含む少なくとも２種類の膵島抗原に対する種々の自己抗体の組み合わせの存在はＩＤＤＭの今後の進展における診断または予報に役立つ。ピエトロパオロ（Pietropaolo）他，４巻，カレント・ＤＩＲ・オートイムノロジー（CURR. DIR. AUTOIMMUN），ｐ．２５２−２８２，（２００１年）。単一の膵島抗原に対する種々の自己抗体の存在は最小限の臨床的価値を有している。ＩＤＤＭにおける種々の自己抗体の臨床的有用性はこの自己抗体の種々のプロファイルがＲＡおよび多発性硬化症等のような他のＴ細胞媒介型の疾患に対する診断の有用性を有する可能性があることを示唆している。
【０４４７】
自己反応性のＢ細胞応答の分子内および分子間の発現の広がりは人間およびネズミのＳＬＥおよびＩＤＤＭにおける明らかな臨床的疾患に対する進歩に付随している。クラフト（Craft）他，４０巻，アースリテイス・リウマトロジー（ARTHRITIS RHEUM.），ｐ．１３７４−１３８２，（１９９７年）、ジェームズ（James）他，１６４巻，イムノロジカル・レビュー（IMMUNOL. REV.），ｐ．１８５−２００，（１９９８年）、ピエトロパオロ（Pietropaolo）他，４巻，カレント・ＤＩＲ・オートイムノロジー（CURR. DIR. AUTOIMMUN），ｐ．２５２−２８２，（２００１年）。タンパク的学的技法は発現の広がりをモニターすることに適合していることが理想的である。自己抗体の応答の発現の広がりは比較的に深刻で進行性の自己免疫性の一定の共通の前兆を示すことができ、臨床医に非特異的な疾患調節性の療法の使用を案内するための価値ある予後情報を提供する。
【０４４８】
自己抗体のプロファイリングのために有用な最小化したタンパク質学的技法の例は、例えば、アドレス可能なビーズのアレイ（ルミネクス社（Luminex, Inc.）（オースチン，テキサス州）のラブマップ（LabMAP）（商標）システム）、アドレス可能なタグのアレイ（アクララ社（Aclara, Inc.）（マウンテン・ビュー、カリホルニア州）のｅ−タグ（ｅＴＡＧ）（商標）アレイ）、アドレス可能なナノ粒子のアレイ（スロメド社（SurroMed, Inc.）（マウンテン・ビュー、カリホルニア州））（ナイスウォーマー−ペナ（Nicewarmer-Pena）他，２９４巻，サイエンス（SCIENCE），ｐ．１３７−１４１，（２００１年））、生活細胞のアレイ（ジアウジン（Ziauddin）他，４１１巻，ネーチャー（NATURE），ｐ．１０７−１１０，（２００１年）、ウエツ（Uetz）他，４０３巻，ネーチャー（NATURE），ｐ．６２３−６２７，（２０００年））、種々の平面の表面におけるアレイ（ゲ（Ge）他，２８巻，ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（NUCLEIC ACIDS RES.），ｅ３ｉｉ−ｖｉｉ，（２０００年）、メヘウス（Meheus）他，１７巻，クリニカル・エクスペリメンタル・リウマトロジー（CLIN. EXP. RHEUMATOL.），ｐ．２０５−２１４，（１９９９年）、ブッソウ（Bussow）他，２６巻，ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（NUCLEIC ACIDS RES.），ｐ．５００７−５００８，（１９９８年）、ロイキング（Lueking）他，２７０巻，アナリティカル・バイオケミストリー（ANAL. BIOCHEM.），ｐ．１０３−１１１，（１９９９年）、ウォルター（Walter）他，３巻，カレント・ＯＰＩＮ・マイクロバイオロジー（CURR. OPIN. MICROBIOL.），ｐ．２９８−３０２，（２０００年）、ジュース（Joos）他，２１巻，エレクトロフォレーシス（ELECTROPHOLESIS），ｐ．２６４１−２６５０，（２０００年）、ロビンソン（Robinson）他，８巻，ナチュラル・メデイシン（NAT MED），ｐ．２９５−３０１，（２００２年）、エメスト・オルランド・ローレンス・バークリー・ナショナル・ラボラトリー（Emest Orland Lawrence Berkely National Laboratory）＜http://rana.lbl.gov＞、スタンフォード・ユニバーシテイ・スクール・オブ・メデイシン（Stanford University School of Medicine）＜http://www.Stanford.edu/group/antigenarrays＞、スタンフォード・ユニバーシテイ・スクール・オブ・メデイシン（Stanford University School of Medicine）＜http://cmgm.Stanford.edu/pbrown＞、ハーブ（Haab）他，２巻，ゲノム・バイオロジー（GENOME BIOL.），リサーチ０００４，（２０００年））を含む。
【０４４９】
加えて、研究者の一グループは種々の自己抗体の応答の分析に特定的に対応するスポット状の抗原アレイを開発している。ロビンソン（Robinson）他，８巻，ナチュラル・メデイシン（NAT. MED.），ｐ．２９５−３０１，（２００２年）。特に、このグループは全身系狼瘡性紅斑症（ＳＬＥ）、強皮症、および混合結合組織病を含む種々の自己免疫性疾患を伴う患者における自己反応性のＢ細胞応答を分析している。特定的な自己免疫性疾患に対応する一定の特殊化したプロテオメ・アレイ（proteome array）の一例は上記の結合組織病のアレイである。このアレイはＳＬＥ、多発性筋炎、限定型および拡散性の強皮症、一次性胆管硬化症、およびシェーグレン病を含む自己免疫性疾患の一定の宿主において標的にされる２００種類の異なるタンパク質、ペプチド、核酸、およびタンパク質複合体を含む。ロビンソン（Robinson）他，８巻，ナチュラル・メデイシン（NAT. MED.），ｐ．２９５−３０１，（２００２年）。特異的な抗原はＲｏ、Ｌａ、ヒストン・タンパク質、Ｊｏ−１、ヘテロ核リボ核タンパク質（ｈｎＲＮＰｓ）、核内低分子リボ核タンパク質、スミス・リボ核タンパク質（Ｓｍ／ＲＮＰ）、トポイソメラーゼＩ、動原体タンパク質Ｂ、サイログロブリン、ＲＮＡポリメラーゼ、カルジオリピン、ピルベート・デヒドロゲナーゼ、セリン−アルギニン・スプライシング因子、およびＤＮＡを含む。
【０４５０】
滑膜のプロテオメ・アレイはリウマチ様関節炎（ＲＡ）およびその種々の動物体モデルを含む滑膜関節を含む自己免疫性関節炎を調査するために使用できる。この滑膜のプロテオメ・アレイは脱アミノ化フィブリン、シトルリン変性型フィラグリンおよびフィブリノゲン・ペプチド、内質シャペロンＢｉＰであるビメンチン、グルコース−６−ホスフェート・イソメラーゼ、ｈｎＲＮＰ・Ａ２／Ｂ１、コラーゲンおよび上記のタンパク質の幾つかから誘導したオーバーラップ性ペプチドを含む６５０種類の候補のＲＡ自己抗原を含む。
【０４５１】
ミエリンのプロテオメ・アレイは多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）における自己免疫応答の標的であるミエリン鞘から誘導される５００種類のタンパク質およびペプチドを含む。これらのミエリン抗原はミエリン塩基性タンパク質、プロテオリピド・タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリン稀突起謬細胞糖タンパク質、ゴリ−ミエリン塩基性タンパク質、稀突起謬細胞特異性タンパク質、環状ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼおよびこれらのタンパク質から誘導したオーバーラップ性ペプチドを含む。このミエリン・プロテオメ・アレイはＥＡＥの血清、多発性硬化症患者の血清および大脳脊髄液における自己抗体応答を特徴付けること、およびＥＡＥの再発における種々の抗原特異性の療法の選択を案内することのために使用できる。ロビンソン（Robinson）他，クリニカル・イムノロジー（CLIN. IMMUNOL.），（２００２年）印刷中。
【０４５２】
膵島細胞のプロテオメ・アレイはグルタミン酸デカルボキシラーゼ、ＩＡ−２、インスリンおよびインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）における付加的で候補的な種々の自己抗原を含む。
【０４５３】
Ｃ．単一ヌクレオチドの多型性
特定の遺伝子またはタンパク質、あるいは、単一ヌクレオチドの多型性（ＳＮＰ）の確認および分析は一般にこのような遺伝子またはタンパク質またはＳＮＰを特定的に目的としている種々の実験により達成されている。しかしながら、最近の進歩と共に、ヒト・ゲノムのシーケンス化において、この試みは１回に１個の遺伝子またはタンパク質またはＳＮＰを分析することにより現実には達成不可能である種々の遺伝子内ＳＮＰを含む可能性のある数千の遺伝子の発現、機能および調節を解読することである。このような状況に対処するために、本発明のデータを引き出す方法が開発されて一定の価値ある手段であるとして立証されている。
【０４５４】
種々のヒト・ゲノムの中における正常な変化に関する情報が蓄積されつつある。進化の過程において、種々の生物のゲノムにおいて自然な変異が生じている。このようなゲノムＤＮＡシーケンスにおける変化は１個の個体当たりにおける約１００個の新しい単一塩基の変化の一定の速度で継続的に形成されているものとして推定されている。コンドラショウ（Kondrashow），１７５巻，セオリティカル・バイオロジー（Theor. BIOl.），ｐ．５８３−９４，（１９９５年）、クロウ（Crow），１２巻，エクスペリメンタル・クリニカル・イムノゲネティクス（EXP. CLIN. IMMUNOGANAT.），ｐ．１２１−２８，（１９９５年）。上記のような先祖ヌクレオチド・シーケンスにおける変化は変異の頻度を高める可能性があるという一定の進化における利点、変異の頻度を低める可能性があるか、その変異が自然になるという進化における不都合を与えることができる。多くの場合において、先祖ととの変異体のそれぞれのシーケンスの間に平衡状態が確立されて、これらの両方がその母集団の中に存在するようになる。さらに、これらのシーケンスの両方の形態の存在が遺伝的な変化または多型性を生じる。時間の経過と共に、一定の相当な数の変異が一定の母集団の中において蓄積して、相当な多型性がその母集団の中におけるそれぞれの個体の間に存在可能になる。
【０４５５】
多数の種類の多型性が存在していることが知られている。種々のＤＮＡシーケンスが、例えば、ウイルス性の挿入により、そのゲノムに対して挿入または削除される場合等のような、シーケンスの変化の幾つかの発生源が存在する。ゲノムにおける反復状態のシーケンスの存在もまたシーケンスの変化を生じる可能性があり、短鎖縦型反復部分（ＳＴＲｓ）、可変数縦型反復部分（ＶＮＴＲｓ）、短シーケンス反復部分（ＳＳＲｓ）またはミクロサテライト等の多様に呼ばれている。これらの反復部分はジヌクレオチド、トリヌクレオチド、テトラヌクレオチド、またはペンタヌクレオチドが可能である。多型性は特定の位置において見られる反復状態のシーケンスの数の変化により生じる。
【０４５６】
最も一般的に、それぞれの個体の間のシーケンスの差異は単一のヌクレオチドの各位置における差異に関連している。種々のＳＮＰはヒトＤＮＡの多型性の約９０％を占めている。コリンズ（Collins）他，８巻，ゲノム・リサーチ（GENOME RES.），ｐ．１２２９−３１，（１９９８年）。それぞれのＳＮＰは異なるシーケンスの代替物（対立遺伝子）が一定の母集団において存在しているゲノムＤＮＡにおける単一の塩基対の位置を含む。加えて、最も頻度の低い対立遺伝子でも一般に１％またはそれ以上の一定の頻度で生じる必要がある。一定の適度に高い母集団の頻度を伴うＤＮＡシーケンスの変異体はそのゲノムを横切る約１０００個のヌクレオチドごとに観察され、３５０個の塩基対あたりに１個のＳＮＰの程度の高さの推定値を伴う。ワング（Wang）他，２８０巻，サイエンス，ｐ．１０７７−８２，（１９９８年）、ハーディング（Harding）他，６０巻，アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒューマン・ジェネティクス（AM. J. HUMAN GENET.）ｐ．７７２−８９，（１９９７年）、タイロン−ミラー（Taillon-Miller）他，８巻，ゲノム・リサーチ（GENOME RES.），ｐ．７４８−５４，（１９９８年）、カルギル他，２２巻，ナチュラル・ジェネティクス（NAT. GENET.），ｐ．２３１−３８，（１９９９年）、およびセンプル（Semple）他，１６巻，バイオインフォメーション・ディスク・ノート（BIOINFOM. DISC. NOTE），ｐ．７３５−３８，（２０００年）。
【０４５７】
上記ＳＮＰの頻度はその種類および変化の位置により異なる。基本的な置換において、それぞれの置換の２／３がＣ−ＴおよびＧ−Ａの型を含む。この頻度における変化は特にＣｐＧジヌクレオチドにおいて頻繁に生じる５−メチルシトシン脱アミノ化反応に関連していると言える。位置に関して、各ＳＮＰはコード化領域におけるよりも非コード化領域においてはるかに高い頻度で生じる。１００万個を超える可変のシーケンスに関する情報が既にインターネットを介して公に利用可能であり、さらに多くのこのような標識が遺伝的情報の商業的提供者から入手可能である。クウオーク（Kwok）およびグー（Gu），メデイシン・オブ・トゥデイ（MED. TODAY），ｐ．５３８−５３，（１９９９年）。
【０４５８】
ＳＮＰの幾つかの定義が存在している。例えば、ブルックス（Brooks），２３５巻，ジーン（GENE），ｐ．１７７−８６，（１９９９年）を参照されたい。本明細書において、用語の「単一ヌクレオチドの多型性（single nucleotide polymorphism）」または「ＳＮＰ」は全ての単一塩基の変異体を含むので、単一ヌクレオチドの各置換体に加えて種々のヌクレオチドの挿入体および削除体を含む。２種類のヌクレオチドの置換体が存在する。一定の遷移は１個のプリンの別のプリンによる置換または１個のピリミジンの別のピリミジンによる置換である。また、一定のトランスバージョン（変異）は一定のプリンの一定のピリミジンに対する置換、またはその逆である。
【０４５９】
大抵の一般的な病気の遺伝形質パタンは複雑であり、これらの病気がおそらくは１個以上の遺伝子における変異および／または種々の遺伝子と環境との間の相互作用により生じることを示している。多くの既知のヒトＤＮＡシーケンスの変異体が特定の種々の病気に関連すること、または特定の薬物に対する一定の個人の応答に影響することが知られている。例えば、ドライスデール（Drysdale）他，１２巻，プロシーデイング・ナチュラル・アカデミック・ソサイエテイ（PROC. NAT. ACAD. SCI.），ｐ．１０４８３−８４，（２０００年）を参照されたい。ゲノム内における各ＳＮＰの高い頻度により、一定のＳＮＰが別の種類の遺伝的な標識よりも関連の一定の遺伝的な位置に対して関係するという大きな可能性が存在する。
【０４６０】
一定のヌクレオチド・シーケンスの中における種々のＳＮＰを検出するための多数の方法が存在する。これらの方法の多くについての一定の論評がランデグレン（Landegren）他，８巻，ゲノム・リサーチ（GENOME RES），ｐ．７６９−７６，（１９９８年）において見ることができる。例えば、一定のゲノム・サンプル中の一定のＳＮＰがそのゲノム・サンプルから一定の減少複雑性ゲノム（ＲＣＧ）を調製した後に、一定のＳＮＰの有無についてそのＲＣＧを分析することにより検出できる。例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／１８９６０号を参照されたい。さらに、種々の標的のポリヌクレオチドにおける多数のＳＮＰが平行して、例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／５０８６９号の方法を用いて検出できる。また、別のＳＮＰの検出方法は米国特許第６，２９７，０１８号および６，３２２，９８０号の各方法を含む。さらに、種々のＳＮＰは制限フラグメント長多型性（ＲＦＬＰ）分析により検出できる。例えば、米国特許第５，３２４，６３１号、５，６４５，９９５号を参照されたい。しかしながら、このようなＳＮＰのＲＦＬＰ分析はＳＮＰが一定の制限酵素開裂部位を形成するか破壊している場合に限られている。ＳＮＰはまた関連のヌクレオチド・シーケンスの直接的なシーケンス化により検出することも可能である。加えて、ハイブリッド形成に基く多数のアッセイも種々のＳＮＰおよび種々のポリメラーゼおよびリガーゼによる不適当な組み合わせの差異を検出するために開発されている。
【０４６１】
ＳＮＰは遺伝的な構成が特定の病気に対する影響の受けやすさおよび／または罹りやすさを変えているそれぞれの個人を検出するための一定の強力な手段になり得る。それゆえ、このような標識の遺伝子型別は種々の患者の母集団を特徴付けるために価値があると言える。さらに、既知の機能的な種々の結果を全く伴わないＤＮＡシーケンスの種々の変異体もまたそれぞれの分析物の関連および関係において有用である。例えば、種々のＳＮＰの存在に基く病理学的な種々の状況に対して危険に曝されているそれぞれの個人を検出するために後で使用できる情報を明らかにできる。
【０４６２】
種々のＳＮＰは種々の人間または動物の病状に直接的または間接的に関連していると言える。一定の直接的な関連において、ＳＮＰにより生じた遺伝コードにおける変化は病状において直接的に生じる。鎌状赤血球貧血および嚢胞性線維症は一定の病気に対する直接的なＳＮＰの関連の例である。また、一定の間接的な関連において、ＳＮＰは病気を直接的に生じないが、生理学的な環境を変化することができ、これにより、ＳＮＰを伴わない一定の個人に比較した場合にその被験体が病気を発生しやすくなる一定の高められた可能性が存在するようになる。加えて、ＳＮＰはまた病気に対する一定の直接的または間接的な関連を伴わずに種々の病状に対して関連できる。この場合に、ＳＮＰは通常的に５センチモルガン以内で、欠陥を有する遺伝子のすぐ近くに存在することができ、このＳＮＰの存在とその病気の状態との間に一定の強い関連が存在する。
【０４６３】
病気に関連したＳＮＰはゲノムにおけるコード化用および非コード化用の各領域において生じることができる。一定のコード化用の領域に存在する場合に、一定のＳＮＰは非機能的なまたは低下した機能性を有する一定のタンパク質の生成を生じることができる。さらに多くの場合に、種々のＳＮＰが非コード化用の領域において生じることができる。また、一定のＳＮＰが一定の調節領域において生じる場合に、このＳＮＰはタンパク質の発現に影響を及ぼす可能性がある。例えば、一定のプロモータ領域内におけるＳＮＰの存在は一定のタンパク質の発現を変化する可能性がある。このタンパク質が一定の病理学的な状況の発生に対して身体を保護することに関連している場合に、上記のように減少された発現はその個人をその状況に対してさらに影響を受けやすくすると考えられる。
【０４６４】
種々の関連の研究において、個々の遺伝的標識の変異の頻度が健康な人々と被験体の母集団との間において比較されて、一定の観察される頻度における差がそのシーケンスの差異の直接的な作用である可能性があると予想される。また、近くの未知の遺伝的な変異体に対する共通の遺伝形質は上記のような作用を有する可能性がある。病気に対して直接的な作用を伴わない関連の標識はその病気に関連する種々の変化に対して不平衡に関連した状態として言われる。チャプマン（Chapman）およびトンプソン（Thompson），４２巻，アドバンスメント・オブ・ジェネテイクス（ADV. GENET），ｐ．４１３−３７，（２００１年）。それゆえ、これらの変異体は一定の病気に直接的に関連している遺伝子に対して一定の案内を提供する。ＤＮＡシーケンスが特定の病気が分離することを知られている種々の系統群の中における一定の個人から由来している場合に、その染色体の中における病気に関連した遺伝的な変化の位置を同一種の遺伝的な標識を用いた遺伝的な連鎖分析により正確に示すことができる。このような方法は単一のまたは一定の限定数の遺伝子により一次的に影響を受ける種々の状況の性質を定めるために有用であることが立証されている。例えば、アリザデーフ（Alizadeh）他，４０３巻，ネーチャー（NATURE），ｐ．５０３−１１，（２０００年）を参照されたい。
【０４６５】
種々のＳＮＰが幾つかの理由により一定の個人に一定の病状を発生しやすくする種々の遺伝子型を確認するために十分に適合している。第１に、ＳＮＰはゲノムにおいて存在している最も典型的な多型性を有しており、多くの場合に関連のあらゆる場所にまたはその近くに存在している。種々の遺伝子の中に存在しているＳＮＰがタンパク質の構造または発現量に直接的に影響することが予想できるので、これらは標識として作用するだけでなく、一定の病気を治療または予防するための遺伝子療法の種々の処置における候補的な手段でもある。ＳＮＰはまた反復型の種々のシーケンスよりもはるかに高い遺伝的な安定性を示し、それゆえ、診断を複雑にしていると考えられる種々の変化を生じる可能性が少ない。
【０４６６】
特定の病気において、種々の変異により典型的に変化する単一のまたは小群の遺伝子が確認されている。このような病気関連遺伝子およびこれらの関連するＳＮＰの確認は一般的な種々の病気の原因に対する洞察手段を提供して、高度に特異的な診断用および治療用の製品の開発を助長する。候補の種々の遺伝子およびＳＮＰを確認することおよび特徴付けることは種々の病気の経路、病気の段階、薬物作用の経路、および薬物代謝の経路を定めるために重要である。薬物応答に関連する等のようなシーケンスの変化はそれぞれの薬物の安全性、毒性、および／または効力を予報することを補助できる。これらの線に沿って、種々のＳＮＰを種々の薬物、療法、および臨床的な結果に関連付けることにより、その生産性を有意義に改善することができ、種々の薬物の開発または改善の効率を高めることができる。さらに、このような薬物の開発の進歩に加えて、ＳＮＰは種々の遺伝子療法およびアンチセンス療法、種々の薬物応答を予報するための分子的診断、および遺伝子型に基づく種々の薬物投与プログラムを選択するための分子的診断等のような、種々の方法および製品の開発および改善を容易にすることができる。
【０４６７】
実施例
以下の実施例は心臓移植および骨髄移植の前に種々の患者を前処理するためにＥＣＰを用いる効力を調べる種々の臨床試験を説明している。しかしながら、これらの実施例は本発明の種々の方法を限定していない。むしろ、当該技術分野における熟練者は別の種類の移植に対して、または病気に罹りやすい種々の個人を前処理するために、以下において記載されている種々の方法を適用できる。
【０４６８】
実施例１．医療機関の標準的な調整用のプログラム単独に対する医療機関の標準的な調整用のプログラムを用いたＵＶＡＤＥＸ（登録商標）を伴う体外フォトフォレーシスの評価
無作為化した、二重盲検式の調整された調査が一定の同種異系の骨髄または末梢系の血液幹細胞の移植を受けようとしている種々の患者におけるＧＶＨＤを比較的に良好に予防するために一定の医療機関の標準的な調整用プログラム単独に対して当該医療機関の標準的な調整用プログラムを用いたＵＶＡＤＥＸ（登録商標）を伴うＥＣＰを比較するために８乃至１２箇所の医療機関において行なわれている。この調査は現在において臨床段階ＩＩにおける調査である。
【０４６９】
現行の調査はさらにＧＶＨＤにおける移植前のフォトフォレーシスの予防効果を評価している。特に、この調査は種々の血液学的な悪性疾患の治療のために異種同系の同胞または血縁の無い移植片を受けようとしている種々の患者における急性および慢性のＧＶＨＤの発生率に関して、一定の医療機関の標準的な調整用のプログラム単独に対して比較した場合の当該医療機関の標準的な調整用プログラムを用いたＵＶＡＤＥＸ（登録商標）を伴うＥＣＰの影響を評価することを目的としている。
【０４７０】
Ａ．調査の設計およびサンプルの規模
この試行は同種異系の骨髄移植を受けようとしている２種類のグループの患者における急性のＧＶＨＤの発生率を決定するための、一定の無作為化した、多数の医療機関の、平行化したグループによる、調整された調査であり、上記の患者の内の一つのグループは移植の直前にフォトフォレーシスを受けるために無作為化されている。フォトフォレーシスを伴う一定のペントスタチンに基づくプログラムによる先行調査に基づいて、フォトフォレーシス部門における急性ＧＶＨＤの予想された発生率は１０％であり、対照部門における予想された発生率は４０％である。患者をドナーの一致に基づいて二つのグループに分けて、一方は完全に一致しており（６／６の血縁状態のドナー）であり、他方は一致している無血縁状態のドナー乃至５／６の血縁状態のドナーである。患者の内の４０％が一致したドナーのグループに該当することが予想されるが、可変的な部分を必ずしもその割合で記録しないことも有り得る。急性のＧＶＨＤの発生率は上記２種類のグループの間で異なる可能性があるが、その差は未知であり、この場合におけるサンプルの規模の計算値はこれらを同一であると仮定している。また、１５％の移植近くにおける死亡率も仮定しており、１グループ当たりに８３人の患者（７２人の評価可能な患者）のサンプルの規模が必要になる。このことは見込み率のコクラン−マンテル−ヘンスゼル（ＣＭＨ）検査を用いた両側検定における一定のアルファ＝０．０５および８０％の一定の倍率（power）に基づいている。なお、処理した割合および未処理の真の割合がそれぞれ１０％および３５％である場合には、上記ＣＭＨ検査は９０％（９０％の倍率は１個の処理グループ当たりに６５人だけ評価可能な患者を必要とする）を超える倍率を有することになることに注目する必要がある。しかしながら、急性ＧＶＨＤの真の割合がそれぞれ１５％および３０％である場合には、８０％の倍率を達成するために１個のグループ当たりに１３４人の評価可能な患者が必要になる（１個の処理グループ当たりに７２人の評価可能な患者はこの場合において４９％のみを達成する）。それゆえ、この調査における患者の数は１６６人、または１個のグループ当たりに８３人になる。
【０４７１】
Ｂ．患者の選択
患者は彼らが一定の治療の選択肢が同種異系の６／６または５／６の一致性の同胞または一致している血縁の無いドナーになる場合の血液学的な悪性疾患の診断を有する場合に適格であると見なされている。また、これらの患者は一定の標準的な同種異系の骨髄または末梢血液幹細胞の移植における候補者になることができる。さらに、これらの患者は一定の適当なＨＬＡの一致している同胞の血縁を有する骨髄ドナーか一定の適合可能な一致している血縁の無い骨髄ドナーを有している必要がある。加えて、これらの患者は物理的におよび心理学的に骨髄移植および厳密な隔離の参加期間を受けることが可能である必要がある。また、これらの患者はＨＩＶに対する種々の抗体に対する試験において陰性である必要があり、あらゆる活性な進行中の感染の証拠を全く示さないことが必要である。また、これらの患者またはかれらの保護者は通知された承諾書の一定の陳述に署名しなければならない。また、これらの患者はソラレン（メトキシソラレン）に対して、あるいは、ヘパリンおよびクエン酸塩の種々の生成物の両方に対する何らかの過敏症またはアレルギーを示す場合に除外されなければならない。さらに、これらの患者はそれぞれの治療が１００日目までにドナーリンパ球の注入を必要とする場合においても除外する必要がある。
【０４７２】
Ｃ．調査の処理
調査の処理は一定の２０ｍｃｇ／ｍＬのＵＶＡＤＥＸ（登録商標）の処理を伴うＥＣＰを含む。また、この処理は移植の直前における２種類のＥＣＰ処理を含む。上記の細胞を処理するために用いるＵＶＡＤＥＸ（登録商標）の用量は以下の式を用いて血漿／バフィ・コートの収集処理中に集めた処理液の容量に基づいて計算する。ｍＬ単位の処理液の容量（ＵＶＡＲ（登録商標）ＸＴＳスクリーンに表示される値等）×０．０１７＝再循環用のバッグの中に投与するために必要とされるＵＶＡＤＥＸ（登録商標）（ｍＬ単位）の量。
【０４７３】
細胞をＵＶＡＤＥＸ（登録商標）により処理した後に、バフィ・コート／血漿の懸濁液を紫外Ａ光により照射してから患者の体内に再注入した。これらの患者は骨髄移植の前のＸ日および３６５日にわたり参加する。すなわち、調査の全体の継続期間は１８ヶ月である。この調査におけるフォトフォレーシスのグループに無作為化された患者は移植の前に２日の連続した日において２種類のフォトフォレーシスの処理を受ける。この処理は一定の外来患者の様式に基いて行なうことができる。また、この調査におけるフォトフォレーシス無しのグループに無作為化された患者は移植の前に２日の連続した日において２種類の擬似的な処理を受ける。この処理もまた一定の外来患者の様式に基いて行なうことができる。
【０４７４】
Ｄ．データの終了点
求められる主要な終了点のデータは移植後の最初の１００日間における急性ＧＶＨＤの発生率である。得られる別の二次的なデータの終了点は以下の時点を含む。移植後の３６５日間における慢性ＧＶＨＤの発生率、移植の時、一次性の病気の再発、フォトフォレーシスの安全性および耐性、移植後の３６５日目までの生存率。
【０４７５】
Ｅ．データおよび結果の分析
急性ＧＶＨＤの発生率をＣＭＨ統計値を用いて上記の２種類のグループの間において分析し、これら２種類のグループ（完全な一致対一致している無血縁者および５／６の血縁者）にわたる見込み率の同次性のためのブレスロウ−デイ（Breslow-Day）試験を伴って、全体の見込み率における一定の９５％の両側検定の信頼区間を形成した。さらに、これら２種類のグループおよび階層における各医療機関において生じた急性ＧＶＨＤの発生率が表示される。その後、主要な終了点に対して二次的な終了点として同様の様式で慢性ＧＶＨＤの発生率が分析される。また、一定のカプラン−メイアー（Kaplan-Meier）の手法により移植の時間が分析される。さらに、病気の再発（ならびに他の悪性の現象）を伴う患者の数および割合（％）がまとめられて表示される。上記の主要の終了点の分析結果は０．０５の高さまでに維持されたアルファ値を有する。また、公称の種々のｐ値が多数の比較のための調整を伴わずに二次的な分析結果に対して用いられる。
【０４７６】
無処理の各被験体におけるＧＶＨＤの既知の発生率に優るＧＶＨＤの発生率における有意義な減少が調査の完了時における処理された各被験体において見られることが好ましい。さらに、ＥＣＰおよび標準的な調整用プログラムにより処理された各被験体におけるＧＶＨＤの発生率が標準的な調整用プログラム単独により処理された各被験体と統計的に同等であるかかれらよりも低いことが観察されることが好ましい。上記の調査はまた器官の拒絶反応の進行、または器官の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少も観察できる。これらの処理された被験体と対照者の間における拒絶反応の発生率または拒絶反応の進行、または器官または組織の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少における差は統計的に有意差があり、さらに／または、臨床的なまたはその他の試験または評価により観察可能であることが好ましい。それゆえ、この調査は器官移植の前における一定の被験体のＥＣＰによる処理が、例えば、器官の拒絶反応を予防すること、その深刻さを減少すること、またはその開始を遅らせるか予防すること等のような、予防において有効であることを確認している。
【０４７７】
実施例２：心臓移植を受けようとしている各被験体における器官の移植片拒絶反応を予防または減少するためのＥＣＰの能力を調べる一定の臨床的な試行
一定の無作為化した、二重盲検式の、調整された調査が移植片の拒絶反応における移植前のフォトフォレーシスの効果を評価するために１２個の臨床的な部位において行なわれている。特に、この調査は同種異系の同胞または血縁の無いドナーからの心臓移植を受けようとしている患者における拒絶反応の発生率に関して、一定の医療機関の標準的な調整用プログラムを用いたＵＶＡＤＥＸ（登録商標）を伴うＥＣＰおよび一定の医療機関の標準的な調整用プログラムの単独に比べた場合の、ＵＶＡＤＥＸ（登録商標）を伴うＥＣＰの影響を評価することを目的としている。
【０４７８】
Ａ．患者
合計で６０人の１２個の臨床的な部位における一次性の心臓移植片の適格を有する成人の受容体がＥＣＰの単独による処理（１７人の患者）、標準的な３種類の薬物による免疫抑制療法（シクロスポリン、アザチオプリン、およびプレドニソン、２３人の患者）＋ＥＣＰまたは標準的な３種類の薬物による療法（２０人の患者）を受けるために無作為に割当てられている。これらの患者は階層に分けられ、各グループは年齢および性別に従って平均化されている。適格であるために、それぞれの患者は移植の医療機関から一定の妥当な通院距離の範囲内において生活していること、および適当な周囲の静脈への接近状態を有していることを必要とされている。さらに、この調査の設計は全ての関連の施設調査部により認可されている。
【０４７９】
Ｂ．調査の設計およびサンプルの規模
ＥＣＰおよびＥＣＰ＋標準的な３種類の薬物による療法を受けるために無作為に割当てられた患者は移植の１週間前に２日の連続した日においてＥＣＰにより処理されている。これらの患者はＵＶＡＲ（登録商標）ＸＴＳ・フォトフォレーシス・システム（テラコス社（Therakos, Inc.）、エクストン、ペンシルバニア州）による処理を受けている。要するに、血液が一定の１６ゲージ型の肘前血管カテーテル（または、一定の周囲静脈に対する接近が得られない場合における一定の８フレンチ型の頸静脈内連結型生検鉗子シース）により患者から取り出されて、上記装置の遠心機の中に送られる。不連続的な白血球搬出処理の間に、合計で約２４０ｍｌのバフィ・コートおよび３００ｍｌの血漿が集められて混合される。最終的なバフィ・コートの調製物は約５％の一定のヘマトクリット値を伴う患者の全体の末梢血液単核細胞の区画部分の約２５乃至５０％を含有している。このバフィ・コートの袋の中に２００マイクログラムの液体のメトキサレン（ＵＶＡＤＥＸ（登録商標））が注入される。その後、このバフィ・コートが一定の１ｍｍの厚さの膜として一定のカセットの中を通過し、この場合に、この膜が紫外Ａ光に対して１８０分間の露光を受けて、１平方センチメートルの白血球の表面積当たりに１乃至２の一定の平均露光量が生じる。この紫外光に対する細胞の露光の後に、上記バフィ・コートが患者に再注入される。それぞれの完全な処置は約４時間にわたり続く。
【０４８０】
移植後に、上記３種類のグループにおける全ての患者に対して移植後の６ヶ月の期間にわたりモニター処理が標準化される。すなわち、一定の標準化された予定に従って日常的な実験室または試験室における血液中のシクロスポリンの量の調査および測定が行なわれる。さらに、以下の予定に従って、すなわち、最初の術後の月の間において１週間ごとに、２ヶ月目および３ヶ月目の間において２週間ごとに、さらに４乃至６ヶ月目の間において４週間ごとに、合計で１１種類の生検について、心内膜心筋の生検を得る。
【０４８１】
この調査の主要な終了点は中央の病理学実験室において一定の盲検式の様式で組織学的に定められているような急性の拒絶反応の発現の数および頻度である。さらに、二次的な終了点は臨床的に処理された状態における感染症の発生率、患者の処理の割当てを知らない一定の中央の基準実験室における調査員により行なわれたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による血漿のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＤＮＡの検出、および一定の二次的な移植の必要性を伴わない生存率を含む。このような調査の終了点がモニターされて、それぞれの患者は移植後６ヶ月にわたりこれに従い、安全性および生存率についての追跡調査がさらに別の６ヶ月にわたり続けられ、この期間に、それぞれの医療機関における管理が標準化されていない施設の各プロトコルに復帰する。
【０４８２】
上記グループの内の２個は３種類の薬物による免疫抑制療法（シクロスポリン、アザチオプリン、およびプレドニソン）を受けている。モノクローナルまたはポリクローナルの抗体の予防的使用は禁じられている。また、全ての施設は蛍光偏光免疫アッセイにより１ミリリットル当たりに２５０乃至３５０ｎｇの等量を達成するように全血におけるシクロスポリンのおおよその量を目標にしている（ＴＤＸ、アボット（Abbott）、アボット・パーク（Abbott Park）、ＩＩＩ）。また、アザチオプリンの処理は４ｍｇ／ｋｇの体重の１回の手術前の投与量で始まり、その後に、１日当たりに０乃至５ｍｇ／ｋｇの術後の投与量が続き、１立方センチメートル当たりに４０００乃至８０００個の白血球の計数値を達成するように調節される。さらに、コルチコステロイドは手術前または手術中において一定の５００乃至１０００ｍｇの投与量の静脈内におけるメチルプレドニソンにより開始されて投与される。その後、プレドニソンの漸減的な投与が始まり、１日当たりに１ｍｇ／ｋｇで始まり、移植後の５ヶ月までに１日あたりに０．１ｍｇ／ｋｇの一定の投与量に到達することが目的とされる。
【０４８３】
全ての患者は感染に対する標準的な予防を受ける。さらに、カンジダ属の感染症に対する予防のために、患者は移植後の最初の３ヶ月間にわたり経口によるマイコスタチンを受容する。また、ニューモシステイスカリニ肺炎の予防のために、患者は１週間当たりに３回の８００ｍｇのスルファメトキサゾールとの組み合わせにおける１６０ｍｇのトリメトプリムを受容し、この受容は手術後の第２週から始まり、上記の調査期間の全体にわたり継続する。また、ＣＭＶ感染に対する予防のために、ＣＭＶ陽性の種々の器官を伴う全ての受容体は、その受容体がＣＭＶ陽性であるかＣＭＶ陰性であるかによらず、移植後の最初の１０乃至１４日間にわたり１日あたりに１０ｍｇ／ｋｇの静脈内によるガンシクロビルを受容する。
【０４８４】
Ｃ．拒絶反応の検出および処理
６ヶ月の期間にわたり、１１回の経静脈的な心内膜心筋の生検が上記において概説されているような一定の標準化された予定に従って行なわれている。全ての生検試料はインターナショナル・ソサイエテイ・フォー・ハート・アンド・ラング・トランスプランテーション（International Society for Heart and Lung Transplantation）により発行されている種々の基準に従って中央の病理学実験室において一定の盲検型の様式で単一の病理学者により評価されている。また、拒絶反応の深刻さ（一定の病理学者によりその場所の施設において２４時間以内に一定の盲検型の様式で評価されている）に基く特定の標準化した処理プログラムが用いられている。この場合に、３Ａ、３Ｂまたは４の等級の生検試料を伴う全ての患者が処理されている。また、１ヶ月目において等級２の生検試料か２乃至６ヶ月目において２回連続して等級２の試料を伴う患者も処理されている。さらに、３回連続して等級１Ｂの試料を伴う患者も処理されている。また、生検の等級が０または１Ａよりも高く維持されている場合に、一定の延長されている拒絶反応の発現（２個以上の連続的な異常な試料により確認される場合等）は１回の拒絶反応の発現として数えられている。
【０４８５】
Ｄ．ＣＭＶのＤＮＡにおけるＰＣＲアッセイ
全ての患者において、連続的な血液サンプルが（２乃至１２週目において２週間ごとに、さらに、４乃至６ヶ月目において１ヵ月ごとに集められた、合計で９種類のサンプルについて）血漿ＣＭＶのＤＮＡのＰＣＲ増殖により分析されている。この使用した定性的なＰＣＲの方法はウォルフ（Wolf）およびスペクター（Spector）により記載されている。それぞれの血漿サンプルは中央実験室において一定の盲検型の様式で処理されるまで−２０℃で維持されている。その後、１：１０に希釈した１０マイクロリットルの血漿が３回の凍結−解凍工程に通されて、ＰＣＲ緩衝液中に溶かされ、１時間にわたり６０℃においてプロテイナーゼＫを伴って培養されている。その後、これらのサンプルは１０分間にわたり９５℃において加熱されて、５分間にわたり１２０００×ｇにおいて遠心分離処理され、ＰＣＲにより直接的に増殖されている。増殖の場合に、二組のプライマー対がヒトＣＭＶ株ＡＤ１６９のＥｃｏＲＩフラグメントＤ領域に対応してそれぞれ構成されている。さらに、テンプレートが、１００マイクロリットルのＰＣＲ緩衝液の全体の容量において、適当なプライマー対（それぞれ５０ピコモル）、デオキシリボヌクレオシド・トリホスフェート（それぞれ２００マイクロモル、ファーマシア・ＳＫＢ社（Pharmacia SKB）、ピスカタウエイ、ニュージャージー州）、およびＴａｑポリメラーゼ（２．５Ｕ、パーキン−エルマー・セタス・インストルメンツ社（Perkin-Elmer Cetus Instruments）、ノーウォーク、コネチカット州）とともに組み合わされた後に、３５工程の変性、プライマー・アニーリング、および鎖延長により増殖されている。この増殖の後に、１０マイクロリットルの生成物が９４℃において変性されて、すぐに一定のＰ３２末端標識化したプローブと共に５５℃においてハイブリッド形成されている。その後、この混成状態のヘテロ二本鎖は６％ポリアクリルアミド・ゲル上において電気泳動により分離されて、それぞれのオートラジオグラフが得られている。
【０４８６】
この処置の感度は上記ウイルスのＤＮＡの６０００回の反復コピーであると考えられる。全ての試料は別々のＰＣＲ法において少なくとも２回試験されており、緩衝液の対照物および対照サンプルはそれぞれの反応と共に実験されている。全ての陽性および陰性の対照物は分析において何らかの結果が考察される前に適当な信号を示すことが必要とされている。
【０４８７】
Ｅ．統計的な分析および結果
各処理グループの間の人口統計学的な種々の要因および無作為化の階層（性別および年齢）がフィッシャーの正確検定を用いて比較されている。上記３種類の処理グループのそれぞれにおける拒絶反応の発現の頻度は１度の自由度を伴う一定の傾向に対するカイ二乗分布検定により分析されている。この解析における隠された説明は、フィッシャー正確検定を用いて、１回の拒絶反応の発現を伴う患者または２回以上の数を伴う患者以外の数およびその他の二分法による変数を比較している。幾つかの関数の形態における生存率の推定値がカプラン−メイアー・プロダクト・リミット法により得られている。さらに、それぞれの患者の生存率が生存率曲線の比較のためのログ−ランク・テスト（log-rank test）により分析されている。また、上記３種類のグループにおける感染率の比較が一定のフィッシャー正確検定または１度の自由度を伴う一定の傾向に対するカイ二乗分布検定のいずれかにより行なわれている。また、ＰＣＲによるＣＭＶのＤＮＡの検出において、一定の患者が一定の陽性の試験結果を有する時間の割合が計算されている。さらに、一定のウイルコクソン・ランク−サム・テスト（Wilcoxon rank-sum test）が各処理グループを比較するために用いられている。なお、全てのＰ値は両側検定による値である。
【０４８８】
移植片の拒絶反応の発生率における統計的に有意差のある減少は処理されていない被験体における拒絶反応の既知の発生率よりも良好に調査の完了時における処理された被験体において観察されることが好ましい。さらに、ＥＣＰにより処理された被験体における拒絶反応の発生率はＥＣＰおよび医療機関の標準的な調整プログラムにより処理された被験体に対して統計的に等しいか低いことが観察されることが好ましい。さらに、ＥＣＰおよび標準的な調整プログラムにより処理された被験体における拒絶反応の発生率は標準的な調整プログラムのみにより処理された被験体に対して統計的に等しいか低いことが観察されることが好ましい。この調査はまた器官の拒絶反応の進行、器官の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少も観察できる。すなわち、処理された被験体と対照体との間における拒絶反応の発生率または拒絶反応の進行、または器官または組織の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少の差が統計的に有意差があること、および／または臨床的なまたはその他の種々の試験または評価により観察可能であることが好ましい。それゆえ、この調査は器官移植の前における一定の被験体のＥＣＰによる処理が、例えば、器官の拒絶反応を予防すること、その深刻さを減少すること、またはその開始を遅延または予防すること等のような、予防に有効であることを確認している。
【０４８９】
実施例３：リウマチ様関節炎に罹りやすい被験体に対するＥＣＰの処理
Ａ．患者
６０人の患者が一定の無作為化した、二重盲検式の、調整された調査に参加するために選択されている。患者は階層に分けられて、それぞれのグループが年齢および性別に対して平均化されている。適格であるために、患者は本明細書において記載されている種々の方法およびその他の当該技術分野における通常の熟練者により知られている方法によりリウマチ様関節炎に罹りやすいことが決定されている。加えて、患者はその処理の医療機関から一定の妥当な通院距離の範囲内に生活していること、および適当な周囲の静脈に対する接近状態を有することが必要とされる。また、全ての関連の施設調査部がこの調査の設計を認可している。
【０４９０】
Ｂ．調査の設計およびサンプルの規模
血液サンプルが、例えば、６ヶ月間にわたり１ヶ月に１回の割合で処理の前に６０人の患者から採取されて、標準的な種々の試験法を用いて、白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質を含む幾つかの要因について分析されている。これらの内の赤血球沈降速度およびＣ反応性タンパク質はリウマチ様関節炎を含む大抵の炎症性の状況において増加し、リウマチ様因子はリウマチ様関節炎の大抵の場合ならびに特定の別の自己免疫性の疾患の一部の場合において増加する。
【０４９１】
Ｃ．ＥＣＰの処理
ＥＣＰの患者はＵＶＡＲ（登録商標）ＸＴＳ・フォトフォレーシス・システム（（テラコス社（Therakos, Inc.）、エクストン、ペンシルバニア州）による処理を受けている。要するに、血液が一定の１６ゲージ型の肘前血管カテーテル（または、一定の周囲静脈に対する接近が得られない場合における一定の８フレンチ型の頸静脈内連結型生検鉗子シース）により患者から取り出されて、上記装置の遠心機の中に送られる。不連続的な白血球搬出処理の間に、合計で約２４０ｍｌのバフィ・コートおよび３００ｍｌの血漿が集められて混合される。最終的なバフィ・コートの調製物は約５％の一定のヘマトクリット値を伴う患者の全体の末梢血液単核細胞の区画部分の約２５乃至５０％を含有している。このバフィ・コートの袋の中に２００マイクログラムの液体のメトキサレン（ＵＶＡＤＥＸ（登録商標））が注入される。その後、このバフィ・コートが一定の１ｍｍの厚さの膜として一定のカセットの中を通過し、この場合に、この膜が紫外Ａ光に対して１８０分間の露光を受けて、１平方センチメートルの白血球の表面積当たりに１乃至２の一定の平均露光量が生じる。この紫外光に対する細胞の露光の後に、上記バフィ・コートが患者に再注入される。それぞれの完全な処置は約４時間にわたり続く。
【０４９２】
ＥＣＰの処理を受ける患者は本明細書において記載されていて上記試行の調査員により認められている一定の予定に従って処理される。例えば、ＥＣＰの患者は６ヶ月間にわたり１ヶ月に２回の処理を受けることが可能である。また、処理後の測定はそれぞれの患者の最終的な処理の後に６ヶ月間にわたり１ヶ月に１回の割合で行なわれる。血液サンプルが採取されて、標準的な種々の試験方法により、白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質について分析される。
【０４９３】
Ｄ．統計的な分析および結果
各処理グループの間の人口統計学的な種々の要因および無作為化の階層（性別および年齢）が、例えば、フィッシャーの正確検定を用いて比較されている。上記の処理グループのそれぞれにおける減少した白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質の頻度は１度の自由度を伴う傾向に対する一定のカイ二乗分布検定により分析されている。これらの白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質における一定の統計的に有意差の有る減少は処理されていない被験体よりも上記の調査の完了時にアポプトーシス細胞により処理されている被験体において観察されることが好ましい。
【０４９４】
実施例４：一定の心臓移植を受けようとしている被験体に対する一定の有効量のアポプトーシス細胞の移植前の処理
一定の無作為化した、二重盲検式の、調整された調査が移植片の拒絶反応におけるアポプトーシス細胞による移植前の処理の効果を評価するために１２個の臨床的な部位において行なわれている。特に、この調査は心臓移植を受けようとしている患者における拒絶反応の発生率に関して、一定の医療機関の標準的な調整用プログラムの単独に対して比べた場合の、当該一定の医療機関の標準的な調整用プログラムを伴うアポプトーシス細胞による処理の影響を評価することを目的としている。
【０４９５】
Ａ．患者
合計で６０人の１２個の臨床的な部位における一次性の心臓移植片の適格を有する成人の受容体がアポプトーシス細胞の単独による処理（１７人の患者）、標準的な３種類の薬物による免疫抑制療法（シクロスポリン、アザチオプリン、およびプレドニソン、２３人の患者）＋アポプトーシス細胞または標準的な３種類の薬物による療法（２０人の患者）を受けるために無作為に割当てられている。これらの患者は階層に分けられ、各グループは年齢および性別に従って平均化されている。適格であるために、それぞれの患者は移植の医療機関から一定の妥当な通院距離の範囲内において生活していること、および適当な周囲の静脈への接近状態を有していることを必要とされている。さらに、この調査の設計は全ての関連の施設調査部により認可されている。
【０４９６】
Ｂ．調査の設計およびサンプルの規模
アポプトーシス細胞は、例えば、ジュルカット細胞（Jurkat cells）（ＡＴＣＣ番号：ＴＩＢ−１５２）等の一定の適当な哺乳類動物の細胞系から調製されている。これらの細胞は１日にわたり合流状態でＲＰＭＩ培地の中において５０ｍＭの酪酸ナトリウムにより処理された後に、この酪酸ナトリウム培地が変えられる。アポプトーシス性の細胞および物質の数を増加するために、上記の細胞をさらにＵＶ光（例えば、７５ｍＪ）により照射することができる。次に、この照射の２４時間後に移動性の細胞を含む上澄み液が除去される。これにより、アポプトーシス性の物質がその上澄み液を遠心分離処理（１２００ｒｐｍ、５分）して、この上澄みを吸引し、結果として得られた細胞ペレットをＰＢＣにより洗浄して、再び上述したように遠心分離処理することにより定量される。さらに、上記のアポプトーシス細胞を含むペレットがＰＢＳ中において再懸濁される。次に、定量のために染色された細胞が１×１０6 個の細胞／ｍｌの一定の濃度に１倍の結合性緩衝液中において再懸濁される。その後、約１００ｍｌの細胞が一定の５ｍｌの試験管に移されて、１０ｍｌのフルオレセイン共役型アネキシンＶおよび１０ｍｌのヨウ化プロピジウムが加えられる。次に、これらの細胞は穏やかに渦状に混ぜられて、細胞の混合物が暗所において２５℃で１５分間にわたり培養される。この培養に続いて、４００ｍｌの１倍の結合性緩衝液が各試験管に加えられる。その後、このサンプルは１時間にわたり一定の流動細胞光度測定器において分析される。
【０４９７】
アポプトーシス細胞による処理、およびアポプトーシス細胞による処理＋標準的な３種類の薬物による治療を受けるために無作為に割当てられている患者が移植の前の１週間における２日の連続した日においてアポプトーシス細胞により処理されている。これらの患者は本発明において好ましいと考えられる手段による処理を受けており、この場合に、それぞれの処理の単位投与量の組成は、例えば、患者の体重の１キログラム当たりに約１０，０００個乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む細胞物質の一定の液体の懸濁液を含む。
【０４９８】
移植後に、上記３種類のグループにおける全ての患者に対する移植の後の６ヶ月間においてモニターが標準化されている。すなわち、血液中のシクロスポリンの量の日常的な実験室の調査および測定が一定の標準化した予定に従って行なわれている。また、心内膜心筋の生検が以下の予定に従って、すなわち、最初の術後の月、２ヶ月目および３ヶ月目において２週間ごと、および４乃至６ヶ月目において４週間ごとに合計で１１種類の生検について採取されている。
【０４９９】
この調査の主要な終了点は中央の病理学実験室において一定の盲検式の様式で組織学的に定められているような急性の拒絶反応の発現の数および頻度である。さらに、二次的な終了点は臨床的に処理された状態における感染症の発生率、患者の処理の割当てを知らない一定の中央の基準実験室における調査員により行なわれたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による血漿のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＤＮＡの検出、および一定の二次的な移植の必要性を伴わない生存率を含む。このような調査の終了点がモニターされて、それぞれの患者は移植後６ヶ月にわたりこれに従い、安全性および生存率についての追跡調査がさらに別の６ヶ月にわたり続けられ、この期間に、それぞれの医療機関における管理が標準化されていない施設の各プロトコルに復帰する。
【０５００】
上記グループの内の２個は３種類の薬物による免疫抑制療法（シクロスポリン、アザチオプリン、およびプレドニソン）を受けている。モノクローナルまたはポリクローナルの抗体の予防的使用は禁じられている。また、全ての施設は蛍光偏光免疫アッセイにより１ミリリットル当たりに２５０乃至３５０ｎｇの等量を達成するように全血におけるシクロスポリンのおおよその量を目標にしている（ＴＤＸ、アボット（Abbott）、アボット・パーク（Abbott Park）、ＩＩＩ）。また、アザチオプリンの処理は４ｍｇ／ｋｇの体重の１回の手術前の投与量で始まり、その後に、１日当たりに０乃至５ｍｇ／ｋｇの術後の投与量が続き、１立方センチメートル当たりに４０００乃至８０００個の白血球の計数値を達成するように調節される。さらに、コルチコステロイドは手術前または手術中において一定の５００乃至１０００ｍｇの投与量の静脈内におけるメチルプレドニソンにより開始されて投与される。その後、プレドニソンの漸減的な投与が始まり、１日当たりに１ｍｇ／ｋｇで始まり、移植後の５ヶ月までに１日あたりに０．１ｍｇ／ｋｇの一定の投与量に到達することが目的とされる。
【０５０１】
全ての患者は感染に対する標準的な予防を受ける。さらに、カンジダ属の感染症に対する予防のために、患者は移植後の最初の３ヶ月間にわたり経口によるマイコスタチンを受容する。また、ニューモシステイスカリニ肺炎の予防のために、患者は１週間当たりに３回の８００ｍｇのスルファメトキサゾールとの組み合わせにおける１６０ｍｇのトリメトプリムを受容し、この受容は手術後の第２週から始まり、上記の調査期間の全体にわたり継続する。また、ＣＭＶ感染に対する予防のために、ＣＭＶ陽性の種々の器官を伴う全ての受容体は、その受容体がＣＭＶ陽性であるかＣＭＶ陰性であるかによらず、移植後の最初の１０乃至１４日間にわたり１日あたりに１０ｍｇ／ｋｇの静脈内によるガンシクロビルを受容する。
【０５０２】
Ｃ．拒絶反応の検出および処理
６ヶ月の期間にわたり、１１回の経静脈的な心内膜心筋の生検が上記において概説されているような一定の標準化された予定に従って行なわれている。全ての生検試料はインターナショナル・ソサイエテイ・フォー・ハート・アンド・ラング・トランスプランテーション（International Society for Heart and Lung Transplantation）により発行されている種々の基準に従って中央の病理学実験室において一定の盲検型の様式で単一の病理学者により評価されている。また、拒絶反応の深刻さ（一定の病理学者によりその場所の施設において２４時間以内に一定の盲検型の様式で評価されている）に基く特定の標準化した処理プログラムが用いられている。この場合に、３Ａ、３Ｂまたは４の等級の生検試料を伴う全ての患者が処理されている。また、１ヶ月目において等級２の生検試料か２乃至６ヶ月目において２回連続して等級２の試料を伴う患者も処理されている。さらに、３回連続して等級１Ｂの試料を伴う患者も処理されている。また、生検の等級が０または１Ａよりも高く維持されている場合に、一定の延長されている拒絶反応の発現（２個以上の連続的な異常な試料により確認される場合等）は１回の拒絶反応の発現として数えられている。
【０５０３】
Ｄ．ＣＭＶのＤＮＡにおけるＰＣＲアッセイ
全ての患者において、連続的な血液サンプルが（２乃至１２週目において２週間ごとに、さらに、４乃至６ヶ月目において１ヵ月ごとに集められた、合計で９種類のサンプルについて）血漿ＣＭＶのＤＮＡのＰＣＲ増殖により分析されている。この使用した定性的なＰＣＲの方法はウォルフ（Wolf）およびスペクター（Spector）により記載されている。それぞれの血漿サンプルは中央実験室において一定の盲検型の様式で処理されるまで−２０℃で維持されている。その後、１：１０に希釈した１０マイクロリットルの血漿が３回の凍結−解凍工程に通されて、ＰＣＲ緩衝液中に溶かされ、１時間にわたり６０℃においてプロテイナーゼＫを伴って培養されている。その後、これらのサンプルは１０分間にわたり９５℃において加熱されて、５分間にわたり１２０００×ｇにおいて遠心分離処理され、ＰＣＲにより直接的に増殖されている。増殖の場合に、二組のプライマー対がヒトＣＭＶ株ＡＤ１６９のＥｃｏＲＩフラグメントＤ領域に対応してそれぞれ構成されている。さらに、テンプレートが、１００マイクロリットルのＰＣＲ緩衝液の全体の容量において、適当なプライマー対（それぞれ５０ピコモル）、デオキシリボヌクレオシド・トリホスフェート（それぞれ２００マイクロモル、ファーマシア・ＳＫＢ社（Pharmacia SKB）、ピスカタウエイ、ニュージャージー州）、およびＴａｑポリメラーゼ（２．５Ｕ、パーキン−エルマー・セタス・インストルメンツ社（Perkin-Elmer Cetus Instruments）、ノーウォーク、コネチカット州）とともに組み合わされた後に、３５工程の変性、プライマー・アニーリング、および鎖延長により増殖されている。この増殖の後に、１０マイクロリットルの生成物が９４℃において変性されて、すぐに一定のＰ３２末端標識化したプローブと共に５５℃においてハイブリッド形成されている。その後、この混成状態のヘテロ二本鎖は６％ポリアクリルアミド・ゲル上において電気泳動により分離されて、それぞれのオートラジオグラフが得られている。
【０５０４】
この処置の感度は上記ウイルスのＤＮＡの６０００回の反復コピーであると考えられる。全ての試料は別々のＰＣＲ法において少なくとも２回試験されており、緩衝液の対照物および対照サンプルはそれぞれの反応と共に実験されている。全ての陽性および陰性の対照物は分析において何らかの結果が考察される前に適当な信号を示すことが必要とされている。
【０５０５】
Ｅ．統計的な分析および結果
各処理グループの間の人口統計学的な種々の要因および無作為化の階層（性別および年齢）がフィッシャーの正確検定を用いて比較されている。上記３種類の処理グループのそれぞれにおける拒絶反応の発現の頻度は１度の自由度を伴う一定の傾向に対するカイ二乗分布検定により分析されている。この解析における隠された説明は、フィッシャー正確検定を用いて、１回の拒絶反応の発現を伴う患者または２回以上の数を伴う患者以外の数およびその他の二分法による変数を比較している。幾つかの関数の形態における生存率の推定値がカプラン−メイアー・プロダクト・リミット法により得られている。さらに、それぞれの患者の生存率が生存率曲線の比較のためのログ−ランク・テスト（log-rank test）により分析されている。また、上記３種類のグループにおける感染率の比較が一定のフィッシャー正確検定または１度の自由度を伴う一定の傾向に対するカイ二乗分布検定のいずれかにより行なわれている。また、ＰＣＲによるＣＭＶのＤＮＡの検出において、一定の患者が一定の陽性の試験結果を有する時間の割合が計算されている。さらに、一定のウイルコクソン・ランク−サム・テスト（Wilcoxon rank-sum test）が各処理グループを比較するために用いられている。なお、全てのＰ値は両側検定による値である。
【０５０６】
移植片の拒絶反応の発生率における統計的に有意差のある減少は処理されていない被験体における拒絶反応の既知の発生率よりも良好に調査の完了時における処理された被験体において観察されることが好ましい。さらに、アポプトーシス細胞により処理された被験体における拒絶反応の発生率はアポプトーシス細胞および医療機関の標準的な調整プログラムにより処理された被験体に対して統計的に等しいか低いことが観察されることが好ましい。さらに、アポプトーシス細胞および標準的な調整プログラムにより処理された被験体における拒絶反応の発生率は標準的な調整プログラムのみにより処理された被験体に対して統計的に等しいか低いことが観察されることが好ましい。この調査はまた器官の拒絶反応の進行、器官の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少も観察できる。すなわち、処理された被験体と対照体との間における拒絶反応の発生率または拒絶反応の進行、または器官または組織の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少の差が統計的に有意差があること、および／または臨床的なまたはその他の種々の試験または評価により観察可能であることが好ましい。それゆえ、この調査は器官移植の前における一定の被験体のアポプトーシス細胞による処理が、例えば、器官の拒絶反応を予防すること、その深刻さを減少すること、またはその開始を遅延または予防すること等のような、予防に有効であることを確認している。
【０５０７】
実施例５：リウマチ様関節炎に罹りやすい被験体に対する一定の有効量のアポプトーシス細胞の処理
Ａ．患者
６０人の患者が一定の無作為化した、二重盲検式の、調整された調査に参加するために選択されている。患者は階層に分けられて、それぞれのグループが年齢および性別に対して平均化されている。適格であるために、患者は本明細書において記載されている種々の方法およびその他の当該技術分野における通常の熟練者により知られている方法によりリウマチ様関節炎に罹りやすいことが決定されている。加えて、患者はその処理の医療機関から一定の妥当な通院距離の範囲内に生活していることが必要とされる。また、全ての関連の施設調査部がこの調査の設計を認可している。
【０５０８】
Ｂ．調査の設計およびサンプルの規模
血液サンプルが、例えば、６ヶ月間にわたり１ヶ月に１回の割合で処理の前に６０人の患者から採取されて、標準的な種々の試験法を用いて、白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質を含む幾つかの要因について分析されている。これらの内の赤血球沈降速度およびＣ反応性タンパク質はリウマチ様関節炎を含む大抵の炎症性の状況において増加し、リウマチ様因子はリウマチ様関節炎の大抵の場合ならびに特定の別の自己免疫性の疾患の一部の場合において増加する。
【０５０９】
Ｃ．検出および処理
アポプトーシス細胞は、例えば、ジュルカット細胞（Jurkat cells）（ＡＴＣＣ番号：ＴＩＢ−１５２）等の一定の適当な哺乳類動物の細胞系から調製されている。これらの細胞は１日にわたり合流状態でＲＰＭＩ培地の中において５０ｍＭの酪酸ナトリウムにより処理された後に、この酪酸ナトリウム培地が変えられる。アポプトーシス性の細胞および物質の数を増加するために、上記の細胞をさらにＵＶ光（例えば、７５ｍＪ）により照射することができる。次に、この照射の２４時間後に移動性の細胞を含む上澄み液が除去される。
【０５１０】
アポプトーシス性の物質は上記の上澄み液を遠心分離処理（１２００ｒｐｍ、５分）して、この上澄みを吸引し、結果として得られた細胞ペレットをＰＢＣにより洗浄して、再び上述したように遠心分離処理することにより定量される。さらに、上記のアポプトーシス細胞を含むペレットがＰＢＳ中において再懸濁される。次に、定量のために染色された細胞が１×１０6 個の細胞／ｍｌの一定の濃度に１倍の結合性緩衝液中において再懸濁される。その後、約１００ｍｌの細胞が一定の５ｍｌの試験管に移されて、１０ｍｌのフルオレセイン共役型アネキシンＶおよび１０ｍｌのヨウ化プロピジウムが加えられる。次に、これらの細胞は穏やかに渦状に混ぜられて、細胞の混合物が暗所において２５℃で１５分間にわたり培養される。この培養に続いて、４００ｍｌの１倍の結合性緩衝液が各試験管に加えられる。その後、このサンプルは１時間にわたり一定の流動細胞光度測定器において分析される。
【０５１１】
種々の患者が本発明に従って好ましいと考えられる上述したように調製されている懸濁状のアポプトーシス細胞の一定の注入により処理されている。それぞれの患者は、例えば、１６週間の一定期間にわたり４回の個別の処理を受けており、この場合に、各処理の単位投与量の組成は、例えば、患者の体重の１キログラム当たりに約１０，０００個乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む細胞物質の一定の液体の懸濁液を含む。
【０５１２】
処理後の測定が各患者の最終的な処理の後に６ヶ月間にわたり１ヶ月に１回の割合で行なわれる。例えば、血液サンプルが採取されて、標準的な種々の試験法を用いて、白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質ついて分析される。
【０５１３】
Ｄ．統計的な分析および結果
各処理グループの間の人口統計学的な種々の要因および無作為化の階層（性別および年齢）が、例えば、フィッシャーの正確検定を用いて比較されている。上記の処理グループのそれぞれにおける減少した白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質の頻度は１度の自由度を伴う傾向に対する一定のカイ二乗分布検定により分析されている。これらの白血球の計数値、赤血球の沈降速度、リウマチ様因子およびＣ反応性タンパク質における一定の統計的に有意差の有る減少は処理されていない被験体よりも上記の調査の完了時にアポプトーシス細胞により処理されている被験体において観察されることが好ましい。
【０５１４】
実施例６：全身系狼瘡性紅斑症についての一定のネズミ・モデルにおけるアポプトーシス細胞の処理の効力
ＳＬＥを予防するためにアポプトーシス細胞を使用する効力を評価するためにＳＬＥ様疾患についての一般的なモデルであるＭＲＬ／ＭＰＪ−ＦａｓIpr が用いられている。上記のネズミは、免疫系におけるアポプトーシスおよび誘発型の細胞死の活性化を媒介する一定のレセプタであるＦａｓにおける突然変異によりＳＬＥ様の疾患を発生する。ＳＬＥ患者ならびにＭＲＬ／ＭｐＪ−Ｆａｓ’ｐｒのネズミにおいては、種々の自己抗体および腎臓疾患の発生は最も特異的な病態生理学的パラメータであるので、これらのパラメータがアポプトーシス細胞の処理後のＭＲＬ／ＭＰＪ−ＦａｓIpr において評価されている。
【０５１５】
Ａ．アポプトーシスのプロトコル
ＭＲＬ／ＭｐＪ−ＦａｓＩｐｒおよびＣ３Ｈ−ＳｎＪのネズミ（正常）が、例えば、ジャクソン・ラボラトリーズ社（Jackson Laboratories, Inc.）（バー・ハーバー、メイン州）から入手されている。胸腺細胞、および脾臓細胞が当該技術分野における通常の熟練者において知られている種々の方法を用いて生後４乃至８週間のネズミから調製されている。これらの胸腺細胞および脾臓細胞のアポプトーシスを１μＭのデキサメタゾン、またはガンマ線照射（６６ラド）のいずれかによる血清のデプリベーション（剥脱または奪取）により誘発する。その後、これらの細胞はアポプトーシスの変化を生じるために１乃至３時間にわたり５％ＣＯ2 において３７℃で培養される。このアポプトーシスは流動細胞光度測定器によるアネキシン−ＦＩＴＣ染色、ＤＮＡフラグメント化およびフラグメント化したＤＮＡのヨウ化プロピジウム染色により確認される。
【０５１６】
Ｂ．アポプトーシス細胞の処理
培養後に、上記のアポプトーシス細胞をそれぞれのネズミの受容体に注入する。この性別および年齢の一致している同系のアポプトーシス細胞を含む組成物は１体のネズミ当たりに５×１０6 個の細胞で注入されて、そのビヒクル（塩水）を注入されている同系の性別および年齢の一致しているネズミに対して比較されている。この投与の経路は、尾の静脈を介する、他の操作を伴ない、静脈内である。これらの注入は合計で４回乃至６回の注入にわたり１週間ごとに行なわれる。
【０５１７】
血清サンプルが免疫処置の直前および免疫処置後の２週間の間隔で採取されている。この免疫応答は当業界において知られているようなＥＬＩＳＡによる血清の抗ｓｓＤＮＡおよび抗ｄｓＤＮＡを定量することにより評価される。それぞれの血清は自己抗体スクリーンに対応するために１：１００に希釈されている。
【０５１８】
それぞれのネズミは病気の徴候について１日ごとに、さらに血尿または尿タンパクについて１ヶ月に１回の割合で検査されている。さらに、４ヶ月後にこれらのネズミは殺されて、それぞれの腎臓が組織学的に蛍光免疫染色処理を用いて調べられている。
【０５１９】
Ｃ．統計学的な分析および結果
２種類のグループの年齢および性別の一致しているＭＲＬ／ＩＶＩｐＪ−ＦａｓIpr のネズミが比較されている。グループ１において、同系のアポプトーシス細胞を含む２００μｌの塩水が５回にわたり１週間の間隔で５体のネズミのそれぞれ１体に静脈を介して注入されている。グループ２においては、２００μｌの塩水（第１グループにおけるビヒクル）が同じ時に同数のネズミに注入されている。ＩｇＧ抗−ＳＳＤＮＡのＯ．Ｄ．（光学密度）の各値が２週間の間隔で連続的に測定されて、好ましくは免疫処置前の値に匹敵している。
【０５２０】
免疫処置の開始から１０週間において比較した場合に、ビヒクル単独により免疫処置したネズミは好ましくは、狼瘡様の疾患が発生したネズミから予想されるように、比較的に高いＩｇＧ抗ｓｓＤＮＡのＯ．Ｄ．の値を有している。しかしながら、同系のアポプトーシス細胞を注入したネズミは好ましくは統計学的に有意差のある自己抗体の減少した量を有している。
【０５２１】
抗ｓｓＤＮＡにおける増加を評価するために、連続した隔月の血清サンプルが塩水により免疫処置されているネズミおよびアポプトーシス細胞により免疫処置されているネズミにおけるそれぞれのＩｇＭについて同時に評価されている。このＯ．Ｄ．の統計学的な評価は好ましくは塩水により処理したネズミよりもアポプトーシス細胞により処理したネズミにおいて一定の統計学的に有意差のある差を示している。また、ＩｇＧ抗ｓｓＤＮＡの値は好ましくは同系のアポプトーシスの胸腺細胞により免疫処置したネズミおよび塩水により免疫処置したネズミの場合に同系のアポプトーシス細胞による免疫処置に続いて統計学的に有意差をもって減少している。
【０５２２】
ＳＬＥに対して比較的に特異性の高い自己抗体が減少するか否かを調べるために、抗ｄｓＤＮＡを免疫処置の開始前に生後６週間であって犠牲時に生後１６乃至１８週間になる全てのネズミにおいて、それぞれ測定した。この抗ｄｓＤＮＡは好ましくは塩水を注入したネズミよりも同系のアポプトーシス細胞により免疫処置したネズミにおいて有意差をもって減少する。
【０５２３】
さらに、臨床的な応答が血清学的な応答の後に続くか否かを比較するために、上記２種類のグループにおいて腎臓疾患が比較されている。免疫処置前の生後６週間おいて尿スティックにより測定した場合には、尿タンパクまたは血尿の何らかの証拠を有するネズミは全くいなかった。一方、１６週間目においては、塩水により免疫処置されたネズミは好ましくはアポプトーシス細胞を注入したネズミによりも尿タンパクおよび血尿において有意義な増加を有する。
【０５２４】
また、１６週間目において、塩水のみを注入した全てのネズミは尿タンパクおよび血尿により発現した糸球体疾患を示している。しかしながら、同系のアポプトーシス細胞を注入したネズミは好ましくは顕著な改善を示し、さらに好ましくはわずかな悪化しか示さず、最も好ましくは悪化を全く示さず、血清学的な応答に一致している。
【０５２５】
上記の臨床的な応答を確認するために、それぞれの腎臓における病気の進行の程度がパラフィン埋め込み型の免疫蛍光式の組織学的調査により評価されている。これらのデータは好ましくは同系のアポプトーシス細胞を注入したネズミが種々の糸球体、脈管、および細管の中において減少した病気の状況を示すことを示している。
【０５２６】
本発明の好ましい実施形態であると現在において考えられる内容をこれまでに説明してきたが、さらに別のおよび他の変更例および変形例が本発明の趣旨から逸脱することなく行なうことが可能である。これらの他のおよび別の変更例および変形例は特許請求の範囲において記載されている本発明の範囲内に該当する種々の態様に含まれる。また、上記において引用されている全ての刊行物または公開物の開示はそれぞれが個別に本明細書に参考文献として含まれている程度と同一の程度でそれぞれの内容の全体において本明細書に参考文献として含まれている。
【０５２７】
実施例７：一定の心臓移植を受けようとしている被験体に対する一定の有効量のアポプトーシス細胞の移植前の処理
一定の無作為化した、二重盲検式の、調整された調査が移植片の拒絶反応におけるアポプトーシス細胞による移植前の処理の効果を評価するために１２個の臨床的な部位において行なわれている。特に、この調査は心臓移植を受けようとしている患者における拒絶反応の発生率に関して、一定の医療機関の標準的な調整用プログラムの単独に対して比べた場合の、当該一定の医療機関の標準的な調整用プログラムを伴うアポプトーシス細胞による処理の影響を評価することを目的としている。
【０５２８】
Ａ．患者
合計で６０人の１２個の臨床的な部位における一次性の心臓移植片の適格を有する成人の受容体がアポプトーシス細胞の単独による処理（１７人の患者）、標準的な３種類の薬物による免疫抑制療法（シクロスポリン、アザチオプリン、およびプレドニソン、２３人の患者）＋アポプトーシス細胞または標準的な３種類の薬物による療法（２０人の患者）を受けるために無作為に割当てられている。これらの患者は階層に分けられ、各グループは年齢および性別に従って平均化されている。適格であるために、それぞれの患者は移植の医療機関から一定の妥当な通院距離の範囲内において生活していること、および適当な周囲の静脈への接近状態を有していることを必要とされている。さらに、この調査の設計は全ての関連の施設調査部により認可されている。
【０５２９】
Ｂ．調査の設計およびサンプルの規模
アポプトーシス細胞は、例えば、ジュルカット細胞（Jurkat cells）（ＡＴＣＣ番号：ＴＩＢ−１５２）等の一定の適当な哺乳類動物の細胞系から調製されている。これらの細胞は１日にわたり合流状態でＲＰＭＩ培地の中において５０ｍＭの酪酸ナトリウムにより処理された後に、この酪酸ナトリウム培地が変えられる。アポプトーシス性の細胞および物質の数を増加するために、上記の細胞をさらにＵＶ光（例えば、７５ｍＪ）により照射することができる。次に、この照射の２４時間後に移動性の細胞を含む上澄み液が除去される。これにより、アポプトーシス性の物質がその上澄み液を遠心分離処理（１２００ｒｐｍ、５分）して、この上澄みを吸引し、結果として得られた細胞ペレットをＰＢＣにより洗浄して、再び上述したように遠心分離処理することにより定量される。さらに、上記のアポプトーシス細胞を含むペレットがＰＢＳ中において再懸濁される。次に、定量のために染色された細胞が１×１０6 個の細胞／ｍｌの一定の濃度に１倍の結合性緩衝液中において再懸濁される。その後、約１００ｍｌの細胞が一定の５ｍｌの試験管に移されて、１０ｍｌのフルオレセイン共役型アネキシンＶおよび１０ｍｌのヨウ化プロピジウムが加えられる。次に、これらの細胞は穏やかに渦状に混ぜられて、細胞の混合物が暗所において２５℃で１５分間にわたり培養される。この培養に続いて、４００ｍｌの１倍の結合性緩衝液が各試験管に加えられる。その後、このサンプルは１時間にわたり一定の流動細胞光度測定器において分析される。
【０５３０】
アポプトーシス細胞による処理、およびアポプトーシス細胞による処理＋標準的な３種類の薬物による治療を受けるために無作為に割当てられている患者が移植の前の１週間における２日の連続した日においてアポプトーシス細胞により処理されている。これらの患者は本発明において好ましいと考えられる手段による処理を受けており、この場合に、それぞれの処理の単位投与量の組成は、例えば、患者の体重の１キログラム当たりに約１０，０００個乃至約１０，０００，０００個のアポプトーシス細胞を含む細胞物質の一定の液体の懸濁液を含む。
【０５３１】
移植後に、上記３種類のグループにおける全ての患者に対する移植の後の６ヶ月間においてモニターが標準化されている。すなわち、血液中のシクロスポリンの量の日常的な実験室の調査および測定が一定の標準化した予定に従って行なわれている。また、心内膜心筋の生検が以下の予定に従って、すなわち、最初の術後の月、２ヶ月目および３ヶ月目において２週間ごと、および４乃至６ヶ月目において４週間ごとに合計で１１種類の生検について採取されている。
【０５３２】
この調査の主要な終了点は中央の病理学実験室において一定の盲検式の様式で組織学的に定められているような急性の拒絶反応の発現の数および頻度である。さらに、二次的な終了点は臨床的に処理された状態における感染症の発生率、患者の処理の割当てを知らない一定の中央の基準実験室における調査員により行なわれたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による血漿のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ＤＮＡの検出、および一定の二次的な移植の必要性を伴わない生存率を含む。このような調査の終了点がモニターされて、それぞれの患者は移植後６ヶ月にわたりこれに従い、安全性および生存率についての追跡調査がさらに別の６ヶ月にわたり続けられ、この期間に、それぞれの医療機関における管理が標準化されていない施設の各プロトコルに復帰する。
【０５３３】
上記グループの内の２個は３種類の薬物による免疫抑制療法（シクロスポリン、アザチオプリン、およびプレドニソン）を受けている。モノクローナルまたはポリクローナルの抗体の予防的使用は禁じられている。また、全ての施設は蛍光偏光免疫アッセイにより１ミリリットル当たりに２５０乃至３５０ｎｇの等量を達成するように全血におけるシクロスポリンのおおよその量を目標にしている（ＴＤＸ、アボット（Abbott）、アボット・パーク（Abbott Park）、ＩＩＩ）。また、アザチオプリンの処理は４ｍｇ／ｋｇの体重の１回の手術前の投与量で始まり、その後に、１日当たりに０乃至５ｍｇ／ｋｇの術後の投与量が続き、１立方センチメートル当たりに４０００乃至８０００個の白血球の計数値を達成するように調節される。さらに、コルチコステロイドは手術前または手術中において一定の５００乃至１０００ｍｇの投与量の静脈内におけるメチルプレドニソンにより開始されて投与される。その後、プレドニソンの漸減的な投与が始まり、１日当たりに１ｍｇ／ｋｇで始まり、移植後の５ヶ月までに１日あたりに０．１ｍｇ／ｋｇの一定の投与量に到達することが目的とされる。
【０５３４】
全ての患者は感染に対する標準的な予防を受ける。さらに、カンジダ属の感染症に対する予防のために、患者は移植後の最初の３ヶ月間にわたり経口によるマイコスタチンを受容する。また、ニューモシステイスカリニ肺炎の予防のために、患者は１週間当たりに３回の８００ｍｇのスルファメトキサゾールとの組み合わせにおける１６０ｍｇのトリメトプリムを受容し、この受容は手術後の第２週から始まり、上記の調査期間の全体にわたり継続する。また、ＣＭＶ感染に対する予防のために、ＣＭＶ陽性の種々の器官を伴う全ての受容体は、その受容体がＣＭＶ陽性であるかＣＭＶ陰性であるかによらず、移植後の最初の１０乃至１４日間にわたり１日あたりに１０ｍｇ／ｋｇの静脈内によるガンシクロビルを受容する。
【０５３５】
Ｃ．拒絶反応の検出および処理
６ヶ月の期間にわたり、１１回の経静脈的な心内膜心筋の生検が上記において概説されているような一定の標準化された予定に従って行なわれている。全ての生検試料はインターナショナル・ソサイエテイ・フォー・ハート・アンド・ラング・トランスプランテーション（International Society for Heart and Lung Transplantation）により発行されている種々の基準に従って中央の病理学実験室において一定の盲検型の様式で単一の病理学者により評価されている。また、拒絶反応の深刻さ（一定の病理学者によりその場所の施設において２４時間以内に一定の盲検型の様式で評価されている）に基く特定の標準化した処理プログラムが用いられている。この場合に、３Ａ、３Ｂまたは４の等級の生検試料を伴う全ての患者が処理されている。また、１ヶ月目において等級２の生検試料か２乃至６ヶ月目において２回連続して等級２の試料を伴う患者も処理されている。さらに、３回連続して等級１Ｂの試料を伴う患者も処理されている。また、生検の等級が０または１Ａよりも高く維持されている場合に、一定の延長されている拒絶反応の発現（２個以上の連続的な異常な試料により確認される場合等）は１回の拒絶反応の発現として数えられている。
【０５３６】
Ｄ．ＣＭＶのＤＮＡにおけるＰＣＲアッセイ
全ての患者において、連続的な血液サンプルが（２乃至１２週目において２週間ごとに、さらに、４乃至６ヶ月目において１ヵ月ごとに集められた、合計で９種類のサンプルについて）血漿ＣＭＶのＤＮＡのＰＣＲ増殖により分析されている。この使用した定性的なＰＣＲの方法はウォルフ（Wolf）およびスペクター（Spector）により記載されている。それぞれの血漿サンプルは中央実験室において一定の盲検型の様式で処理されるまで−２０℃で維持されている。その後、１：１０に希釈した１０マイクロリットルの血漿が３回の凍結−解凍工程に通されて、ＰＣＲ緩衝液中に溶かされ、１時間にわたり６０℃においてプロテイナーゼＫを伴って培養されている。その後、これらのサンプルは１０分間にわたり９５℃において加熱されて、５分間にわたり１２０００×ｇにおいて遠心分離処理され、ＰＣＲにより直接的に増殖されている。増殖の場合に、二組のプライマー対がヒトＣＭＶ株ＡＤ１６９のＥｃｏＲＩフラグメントＤ領域に対応してそれぞれ構成されている。さらに、テンプレートが、１００マイクロリットルのＰＣＲ緩衝液の全体の容量において、適当なプライマー対（それぞれ５０ピコモル）、デオキシリボヌクレオシド・トリホスフェート（それぞれ２００マイクロモル、ファーマシア・ＳＫＢ社（Pharmacia SKB）、ピスカタウエイ、ニュージャージー州）、およびＴａｑポリメラーゼ（２．５Ｕ、パーキン−エルマー・セタス・インストルメンツ社（Perkin-Elmer Cetus Instruments）、ノーウォーク、コネチカット州）とともに組み合わされた後に、３５工程の変性、プライマー・アニーリング、および鎖延長により増殖されている。この増殖の後に、１０マイクロリットルの生成物が９４℃において変性されて、すぐに一定のＰ３２末端標識化したプローブと共に５５℃においてハイブリッド形成されている。その後、この混成状態のヘテロ二本鎖は６％ポリアクリルアミド・ゲル上において電気泳動により分離されて、それぞれのオートラジオグラフが得られている。
【０５３７】
この処置の感度は上記ウイルスのＤＮＡの６０００回の反復コピーであると考えられる。全ての試料は別々のＰＣＲ法において少なくとも２回試験されており、緩衝液の対照物および対照サンプルはそれぞれの反応と共に実験されている。全ての陽性および陰性の対照物は分析において何らかの結果が考察される前に適当な信号を示すことが必要とされている。
【０５３８】
Ｅ．統計的な分析および結果
各処理グループの間の人口統計学的な種々の要因および無作為化の階層（性別および年齢）がフィッシャーの正確検定を用いて比較されている。上記３種類の処理グループのそれぞれにおける拒絶反応の発現の頻度は１度の自由度を伴う一定の傾向に対するカイ二乗分布検定により分析されている。この解析における隠された説明は、フィッシャー正確検定を用いて、１回の拒絶反応の発現を伴う患者または２回以上の数を伴う患者以外の数およびその他の二分法による変数を比較している。幾つかの関数の形態における生存率の推定値がカプラン−メイアー・プロダクト・リミット法により得られている。さらに、それぞれの患者の生存率が生存率曲線の比較のためのログ−ランク・テスト（log-rank test）により分析されている。また、上記３種類のグループにおける感染率の比較が一定のフィッシャー正確検定または１度の自由度を伴う一定の傾向に対するカイ二乗分布検定のいずれかにより行なわれている。また、ＰＣＲによるＣＭＶのＤＮＡの検出において、一定の患者が一定の陽性の試験結果を有する時間の割合が計算されている。さらに、一定のウイルコクソン・ランク−サム・テスト（Wilcoxon rank-sum test）が各処理グループを比較するために用いられている。なお、全てのＰ値は両側検定による値である。
【０５３９】
移植片の拒絶反応の発生率における統計的に有意差のある減少は処理されていない被験体における拒絶反応の既知の発生率よりも良好に調査の完了時における処理された被験体において観察されることが好ましい。さらに、アポプトーシス細胞により処理された被験体における拒絶反応の発生率はアポプトーシス細胞および医療機関の標準的な調整プログラムにより処理された被験体に対して統計的に等しいか低いことが観察されることが好ましい。さらに、アポプトーシス細胞および標準的な調整プログラムにより処理された被験体における拒絶反応の発生率は標準的な調整プログラムのみにより処理された被験体に対して統計的に等しいか低いことが観察されることが好ましい。この調査はまた器官の拒絶反応の進行、器官の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少も観察できる。すなわち、処理された被験体と対照体との間における拒絶反応の発生率または拒絶反応の進行、または器官または組織の拒絶反応の予防または遅延、または拒絶反応の深刻さの減少の差が統計的に有意差があること、および／または臨床的なまたはその他の種々の試験または評価により観察可能であることが好ましい。それゆえ、この調査は器官移植の前における一定の被験体のアポプトーシス細胞による処理が、例えば、器官の拒絶反応を予防すること、その深刻さを減少すること、またはその開始を遅延または予防すること等のような、予防に有効であることを確認している。
【国際調査報告】
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