(57)【要約】複数の有益薬剤を送達するためのインターベンション要素を具備する医療器具であり、水和抑制剤が、その器具からの少なくとも一つの有益薬剤の放出を制御する。水和抑制剤は、有益薬剤より比較的親水性が低く、好ましくは薬物である。適する有益薬剤には、（Ｉ）デキサメタゾン、エスタラジオール、増殖抑制剤、抗血小板薬、抗炎症薬、抗血栓薬、細胞毒剤、サイトカインまたはケモカインの結合を阻害する薬剤、細胞脱分化阻害剤、抗脂血症薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、細胞増殖抑制薬、またはこれらの薬物の組合せ、放射線不透過性マーカー、ベータカロチン、トコフェロール、トコトリエノールおよび酸化防止剤が挙げられる。    【化１３】2005537854.tif 000026
2005537854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者体内に留置されるインターベンション要素；
前記インターベンション要素から送達される有益薬剤（この場合、前記有益薬剤は、前記インターベンション要素の少なくとも一部の上に負荷され、および第一ＬｏｇＰ値を有する）；および
前記有益薬剤に同伴して、前記インターベンション要素からの前記有益薬剤の送達を制御する有効量の水和抑制剤（この場合、前記水和抑制剤は、第二ＬｏｇＰ値を有し、その第二ＬｏｇＰ値は、前記第一ＬｏｇＰ値より大きい）
を具備する医療器具。
【請求項２】
前記有益薬剤が、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質、それらのプロドラッグおよび組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
前記有益薬剤が、インドメタシン、サリチル酸フェニル、Ｂ−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジロール、ビンデシン、ジプリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン様作用薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザマイド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロマイド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロランおよびそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される、請求項２に記載の器具。
【請求項４】
前記有益薬剤が、患者の細胞内の関心のある遺伝子を制御するために用いられる製剤学的に有用なペプチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドをコードしている核酸である、請求項２に記載の器具。
【請求項５】
前記水和抑制剤が、有益薬剤、ポリマー材料、マーカー、添加剤およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１に記載の器具。
【請求項６】
前記水和抑制剤が、第二有益薬剤である、請求項１に記載の器具。
【請求項７】
前記第二有益薬剤が、酸化防止剤、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質、放射線不透過性物質、マーカーおよびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項６に記載の器具。
【請求項８】
前記第二有益薬剤が、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブレート、カルベジロール、タキソテレス、タクロリムス、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ＡＢＴ−５７８、ＡＢＴ−６２７およびそれらの類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される、請求項７に記載の器具。
【請求項９】
前記水和抑制剤が、前記第一有益薬剤を少なくとも部分的に覆う第二有益薬剤の層として第一有益薬剤に同伴する、請求項６に記載の器具。
【請求項１０】
第三ＬｏｇＰ値を有する第三有益薬剤の外層をさらに含む、請求項９に記載の器具。
【請求項１１】
前記第三ＬｏｇＰ値が、第二ＬｏｇＰ値より小さい、請求項１０に記載の器具。
【請求項１２】
前記第三有益薬剤が、第一有益薬剤と同じである、請求項１０に記載の器具。
【請求項１３】
前記水和抑制剤が、第二有益薬剤と第一有益薬剤との混合物として第一有益薬剤に同伴する、請求項６に記載の器具。
【請求項１４】
前記水和抑制剤が、水和抑制剤と有益薬剤の混合物として有益薬剤に同伴する、請求項１に記載の器具。
【請求項１５】
前記水和抑制剤が、添加剤である、請求項１４に記載の器具。
【請求項１６】
前記添加剤が、ニトロフェニルオクチルエーテル、セバシン酸ビスエチルヘキシル、フタル酸ジイソドデシル、Ｎ−メチルピロリドン、リノレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、オレイン酸およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項１５に記載の器具。
【請求項１７】
前記水和抑制剤が、ポリマー材料である、請求項１４に記載の器具。
【請求項１８】
前記ポリマー材料が、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、商標Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）のポリキシリレン、商標ＰａｒｙｌＡＳＴ（登録商標）の生体適合性誘電ポリマー、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生体安定性プラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシ樹脂およびそれらの誘導体または組合せから成る群より選択される、請求項１７に記載の器具。
【請求項１９】
前記ポリマー材料が、両性イオン性ペンダント基を有する、請求項１４に記載の器具。
【請求項２０】
前記インターベンション要素の表面の少なくとも一部の上にポリマー材料の層をさらに具備し、このポリマー材料の層に前記有益薬剤が少なくとも部分的に負荷されている、請求項１に記載の器具。
【請求項２１】
前記ポリマー材料の層が、両性イオン性ペンダント基を有する、請求項２０に記載の器具。
【請求項２２】
前記ポリマー材料の層が、ホスホリルコリンペンダント基を有する、請求項２１に記載の器具。
【請求項２３】
前記水和抑制剤が、前記ポリマー材料の層からの有益薬剤の送達を制御する、請求項２０に記載の器具。
【請求項２４】
前記インターベンション要素が、ステント、移植片、ステント移植片、バルブ、フィルタ、コイル、ステープル、縫合材、ガイドワイヤ、カテーテルおよびカテーテルバルーンから成る群より選択される、請求項１に記載の器具。
【請求項２５】
前記第一ＬｏｇＰ値が、前記第二ＬｏｇＰ値より少なくとも約０．５単位小さい、請求項１に記載の器具。
【請求項２６】
患者体内に留置されるインターベンション要素を提供する段階；
前記インターベンション要素の上にそこから送達するための有益薬剤を負荷する段階（この場合、前記有益薬剤は、第一ＬｏｇＰ値を有する）；および
前記インターベンション要素からの前記有益薬剤の送達を制御するために、有効量の水和抑制剤を前記有益薬剤に同伴させる段階（この場合、前記水和抑制剤は、第二ＬｏｇＰ値を有し、その第二ＬｏｇＰ値は、前記第一ＬｏｇＰ値より大きい）
を含む、医療器具の製造方法。
【請求項２７】
前記負荷段階により負荷される有益薬剤が、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質およびそれらの混合物から成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記負荷段階により負荷される有益薬剤が、患者の細胞内の関心のある遺伝子を制御するために用いられる、製剤学的に有用なペプチドをコードしている核酸またはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記負荷段階により負荷される有益薬剤が、インドメタシン、サリチル酸フェニル、Ｂ−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジロール、ビンデシン、ジプリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン様作用薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザマイド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロマイド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロランおよびそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記同伴段階により同伴させる水和抑制剤が、有益薬剤、ポリマー材料、マーカー、添加剤およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記同伴段階により同伴させる水和抑制剤が、第二有益薬剤である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記第二有益薬剤が、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二有益薬剤が、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブレート、カルベジロール、タキソテレス、タクロリムス、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ＡＢＴ−５７８、ＡＢＴ−６２７およびそれらの類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記同伴段階が、前記第一有益薬剤を少なくとも部分的に覆う層として第二有益薬剤を塗布する段階を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
第三のＬｏｇＰ値を有する第三の有益薬剤の第三の層を前記インターベンション要素の少なくとも一部の上に塗布する段階をさらに含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第三ＬｏｇＰ値が、前記第二ＬｏｇＰ値より大きい、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記第三ＬｏｇＰ値が、前記第一ＬｏｇＰ値と同じである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記同伴段階が、前記第二有益薬剤と第一有益薬剤の混合物を形成する段階を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記同伴段階が、前記水和抑制剤と有益薬剤の混合物を形成する段階を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４０】
前記同伴段階により同伴させる水和抑制剤が、添加剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記添加剤が、ニトロフェニルオクチルエーテル、セバシン酸ビスエチルヘキシル、フタル酸ジイソドデシル、Ｎ−メチルピロリドン、リノレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、オレイン酸およびそれらの組合せから成る群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記同伴段階により同伴させる水和抑制剤が、ポリマー材料である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記ポリマー材料が、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、Ｐａｒｙｌａｓｔ（登録商標）、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生体安定性プラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシ樹脂およびそれらの誘導体または組合せから成る群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ポリマー材料が、両性イオン性ペンダント基を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記インターベンション要素の表面の少なくとも一部の上にポリマー材料の層を塗布する段階をさらに含み、さらに、前記負荷段階が、そのポリマー材料の層に有益薬剤を少なくとも部分的に負荷する段階を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項４６】
前記塗布段階によって塗布されるポリマー材料の層が、両性イオン性ペンダント基を有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記塗布段階によって塗布されるポリマー材料の層が、ホスホリルコリンペンダント基を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記同伴段階によって同伴させる水和抑制剤が、前記ポリマー材料層からの有益薬剤の送達を制御する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記インターベンション要素が、ステント、移植片、ステント移植片、バルブ、フィルタ、コイル、ステープル、縫合材、ガイドワイヤおよびカテーテルから成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項５０】
前記負荷段階により負荷される有益薬剤の第一ＬｏｇＰ値が、前記同伴段階によって同伴させる水和抑制剤の第二ＬｏｇＰ値より少なくとも０．５単位小さい、請求項２６に記載の方法。
【請求項５１】
前記水和抑制剤の有効量が、前記水和抑制剤を同伴する有益薬剤の液−固接触角を少なくとも５０°にシフトさせるために充分な量である、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】
水和抑制剤を同伴する有益薬剤の液−固接触角が、少なくとも約７０°である、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の記載）
本出願は、本明細書に参照して組み込まれる、１９８８年９月２４日出願の米国特許出願番号０９／１５９，９４５（現米国特許第６，０１５，８１５号）の分割出願である、１９９９年１１月２日出願の米国特許出願番号０９／４３３，００１（現米国特許第６，３２９，３８６号）の一部継続出願である、２００１年９月１０日出願の米国特許出願番号０９／９５０，３０７の一部継続出願である、２００２年９月１０日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／２８７７６の一部継続出願である。
【０００２】
本発明は、有益薬剤を送達するための新規医療器具に関するものである。この器具では、水和抑制剤が、この器具からの有益薬剤の放出を制御する。前記水和抑制剤は、有益薬剤より比較的親水性が低い。さらに詳細には、本発明は、複数の有益薬剤、例えば、薬物（これらのうちの一つは、残りの有益薬剤の水和抑制剤としての機能を果たす）を送達するための医療器具に関する。本発明は、有益薬剤より比較的親水性の低い水和抑制剤により制御される方式で有益薬剤の制御放出をもたらすインターベンション器具を使用する治療方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、それが臓器移植および免疫修飾の分野に導入されて以来、広範に使用されており、移植手順の成功率を有意に上昇させた。最近、効力ある免疫修飾活性を有する幾つかの種類の大環状化合物が発見された。１９８６年６月１１日公開の欧州特許出願番号１８４，１６２においてＯｋｕｈａｒａらは、Ｓ．ツクバエンシス（Ｓ．ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）の菌株から単離された２３員大環状ラクトンである免疫抑制薬ＦＫ−５０６を含む、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から単離された多数の大環状化合物を開示している。
【０００４】
Ｃ−２１のアルキル置換基がＦＫ−５０６とは異なる、ＦＲ−９００５２０およびＦＲ−９００５２３などの他の関連天然産物が、Ｓ．ハイグロスコピカス・ヤクシムナエンシス（Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  ｙａｋｕｓｈｉｍｎａｅｎｓｉｓ）から単離された。Ｓ．ツクバエンシス（Ｓ．ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）により生産されるもう一つの類似体ＦＲ−９００５２５は、プロリン基でのピペコリン酸部分の置換がＦＫ−５０６と異なる。腎毒性などのシクロスポリンおよびＦＫ−５０６に随伴する意に沿わない副作用が、全身には有効でないが、局所には有効である免疫抑制薬（米国特許第５，４５７，１１１号）を含む効能および安全性が改善された免疫抑制化合物の不断の研究を導いた。
【０００５】
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）により生産される大環状トリエン抗生物質であり、インビトロおよびインビボ両方で、（特に、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する）抗真菌活性を有することが判明した（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７５，２８，７２１；Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｊ．Ａｎｉｂｉｏｔ．１９７５，２８，７２７；Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒら，Ｊ．Ａｎｉｂｉｏｔ．１９７８，３１，５３９；米国特許第３，９２９，９９２号；および米国特許第３，９９３，７４９号）。
【０００６】
【化１】
2005537854.tif 000003
単独のラパマイシン（米国特許第４，８８５，１７１号）またはピシバーニルと併用でのラパマイシン（米国特許第４，４０１，６５３号）が抗腫瘍活性を有することが、証明されている。１９７７年、ラパマイシンは、多発性硬化症のモデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎のモデルであるアジュバント関節炎モデルにおいて免疫抑制薬として有効であることも証明され、ならびにＩｇＥ様抗体の生成を有効に阻害することが証明された（Ｒ．Ｍａｒｔｅｌら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７７，５５，４８）。
【０００７】
ラパマイシンの免疫抑制作用は、組織不適合齧歯動物において臓器移植片の生存期間を延期する能力を有するとして、ＦＡＳＥＢ，１９８９，３，３４１１にも開示されている（Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ，Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９８９，１７，８７７）。Ｔ細胞の活性化を抑制するラパマイシンの能力は、Ｍ．Ｓｔｒａｕｃｈ（ＦＡＳＥＢ．１９８９，３，３４１１）により開示された。ラパマイシンのこれらおよび他の生物学的作用は、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，６，３９−８７に総説されている。
【０００８】
ラパマイシンが、動物モデルにおいて新生内膜増殖を減少させることおよびヒトにおいて最狭窄率を低下させることが、証明されている。ラパマイシンが抗炎症作用も示すこと、リウマチ様関節炎の治療薬としてのその選択を裏付ける特徴、を証明する証拠が発表された。細胞増殖と炎症の両方がバルーン式血管形成術およびステント留置後の再狭窄性病変形成の原因因子であると考えられるため、ラパマイシンおよびその類似体は、再狭窄の予防に推奨されている。
【０００９】
ラパマイシンのモノエステルおよびジエステル誘導体（３１および４２位でエステル化したもの）が、抗真菌剤として有用であること（米国特許第４，３１６，８８５号）およびラパマイシンの水溶性プロドラッグとして有用であること（米国特許第４，６５０、８０３号）は、証明されている。
【００１０】
ラパマイシンおよび３０−デメトキシラパマイシンの発酵および精製は、文献に記載されている（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ），１９７５，２８（１０），７２１；Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ），１９７５，２８（１０），７２７；１９８３，３６（４），３５１；Ｎ．Ｌ．Ｐａｖｉａら，Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９１，５４（１），１６７−１７７）。
【００１１】
ラパマイシンに対する非常に多数の化学修飾が試みられている。これらには、ラパマイシンのモノおよびジエステル誘導体の調製（国際公開公報第９２／０５１７９号）、ラパマイシンの２７−オキシム（欧州特許第０  ４６７６０６号）、ラパマイシンの４２−オキソ類似体（米国特許第５，０２３，２６２号）、二環式ラパマイシン（米国特許第５，１２０，７２５号）、ラパマイシンダイマー（米国特許第５，１２０，７２７号）、ラパマイシンのシリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号）、およびアリールスルホン酸塩およびスルファミン酸塩（米国特許第５，１７７，２０３号）の調製が挙げられる。ラパマイシンは、最近、天然エナンチオマー形で合成された（Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４４１９−４４２０；Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，７９０６−７９０７；Ｓ．Ｊ．Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，９３４５−９３４６）。
【００１２】
ＦＫ−５０６のようなラマパマイシンが、ＦＫＢＰ−１２に結合することは知られている（Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．；Ｈｕｎｇ．Ｓ．Ｈ．Ｙ．；Ｐｏｅ，Ｍ．；Ｌｉｎ，Ｃ．Ｓ．；Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３４１，７５５−７５７；Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｍ．Ｗ．；Ｇａｌａｔ，Ａ．；Ｕｅｈｌｉｎｇ，Ｄ．Ｅ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４１，７５８−７６０；Ｄｕｍｏｎｔ，Ｆ．Ｊ．；Ｍｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｒ．；Ｓｔａｒｕｃｈ，Ｍ．Ｊ．；Ｋｏｐｒａｋ，Ｓ．Ｌ．；Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．；Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，１４４，１４１８−１４２４；Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ．Ｓ．Ｌ．；Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，２１，４３９−４４５；Ｆｒｅｔｚ，Ｈ．；Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．；Ｇａｌａｔ，Ａ．；Ｓｔａｎｄａｅｒｔ，Ｒ．Ｆ．；Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．；Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．；Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，１４０９−１４１１）。最近、カルシニューリンとは異なるものであり、ＦＫ−５０６／ＦＫＢＰ−１２複合体により阻害されるさらに別の蛋白質にラパマイシン／ＦＫＢＰ−１２複合体が結合することが発見された（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｊ；Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．；Ｓｈｉｎ，Ｔ．Ｂ．；Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．；Ｋｅｉｔｈ，Ｃ．Ｔ．；Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３６９，７５６−７５８；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．；Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，Ｈ．；Ｌｕｉ，Ｍ．；Ｔｍｐｅｓｔ，Ｐ．；Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，３５−４３）。
【００１３】
１９７０年代にＡｎｄｒｅａｓ  Ｇｒｕｎｔｚｉｇにより、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が開発された。最初のイヌの冠動脈拡張が、１９７５年９月２４日に行われ、ＰＴＣＡの使用を証明する研究が、翌年の米国心臓学会の年次総会（ｔｈｅ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉｔａｉｏｎ）で提示された。そのすぐ後、最初の人間の患者が、スイスのチューリッヒにおいて研究され、続いてサンフランシスコおよびニューヨークにおいて最初の米国人患者が研究された。この手順は、閉塞性冠動脈疾患に罹患している患者の治療についての介入心臓学の慣例を変えたが、長期的解決を提供するには至らなかった。患者は、血管閉塞に随伴する胸痛の一時的な軽減しか受けられず、多くの場合、手順を反復する必要があった。再狭窄性病変の存在が、この新規手順の有用性を猛烈に制限することが確定した。１９８０年代後期、血管形成術後に血管疎通性を維持するためにステントが導入された。ステント留置は、今日行われている血管形成術の９０％に関与している。ステント導入前、バルーン式血管形成術での治療を受けた患者の再狭窄率は、３０％から５０％にわたっていた。ステント内再狭窄拡張術後の再発率は、選択患者集団において７０％ほどの高さになることもあるが、新規ステント留置での血管造影再狭窄率は、約２０％である。ステントの留置は、再狭窄率を１５％から２０％に低下させた。このパーセンテージは、おそらく、機械的なステントの留置だけで達成することができる最高の結果を表している。再狭窄性病変は、新生内膜過形成により主として生じ、これは、経時的様相および組織病理学的様相の両方においてアテローム硬化性疾患とは明確に異なる。再狭窄は、損傷した冠動脈壁の一つの修復プロセスであるが、新生内膜組織が、血管管腔を有意に侵害する。血管近接照射療法は、ステント内再狭窄性病変に対して効能があるように見える。しかし、照射は、実用性および費用の制限があり、安全性および耐久性についての問題がなかなか消えない。
【００１４】
それ故に、再狭窄率をその現レベルの少なくとも５０％まで低下させることが望ましい。こうした理由で、薬物溶離ステントを作り、評価する多大なる努力がインターベンション器具業界によって続けられている。主として、そうしたシステムは、周囲処置技術および長期経口薬物療法、いずれの形の補助療法も必要としないであろうということから、そうした器具は、もしうまくいけば、多くの利点を有することができる。
【００１５】
親水性（または疎油性）薬物を含有する薬物負荷被覆からの薬物溶出速度は、被覆された器具が体液または血液と接触している時、通常、最初は非常に早い。従って、薬物送達ステントに関する現行の課題は、最小の損失および全身性副作用で、体内の標的部位での治療薬濃度を達成することである。いわゆる破裂作用を減少させるための一つの技法は、例えば、米国特許第５，６０５，６９６号および同第５，４４７，７２４号に記載されているような、生物活性材料を含有する被覆層の上へのポロシゲンを含有する膜の追加である。例えば、米国特許第６，４１９，６９２号において教示されているように、ポリマーも薬物放出被覆としてステント上で用いられる。米国特許第６，２８４，３０５号は、ステントに塗布された下塗り層からの生物活性薬剤の放出をエラストマー上塗り層が制御する、エラストマー被覆移植片を記載している。米国特許第５，６２４，４１１号は、薬物の投与を制御するためのステント上の多孔質ポリマーを開示している。国際公開公報第０１８７３７２号は、ラパマイシンとデキサメタゾンなどの薬物の組合せが負荷されたポリマーで被覆したステントを開示している。これらの被覆中のポリマー量は比較的高く、例えば、その薬物負荷被覆の約７０％である。
【００１６】
Ｐｉｃｈｕｋは、米国特許第５，０９２，８７７号において、薬物の送達に関連した被覆に利用することができるポリマー材料のステントを開示している。生体分解性または生体吸収性ポリマーを利用する種類の器具に関する他の特許には、Ｔａｎｇらの米国特許第４，９１６，１９３号およびＭａｃＧｒｅｇｏｒの米国特許第４，９９４，０７１号が挙げられる。Ｓａｈａｔｊｉａｎは、米国特許第５，３０４，１２１号において、ヒドロゲルポリマーおよび前もって選択された薬物から成るステントに塗布される被覆を開示しており、可能な薬物には、細胞増殖阻害剤およびヘパリンが挙げられる。
【００１７】
ポリマー被覆を溶媒に溶解し、治療用材料をその溶媒に分散させ、その後、溶媒を蒸発させる、治療用材料を備えた被覆血管内ステントを製造するさらなる方法が、Ｂｅｒｇらの米国特許第５，４６４，６５０号に開示されている。
【００１８】
「医療器具設計−−システムアプローチ：中心静脈カテーテル（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  −−  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ）」（第２２回国際材料・工程技術向上協会技術会議（１９９０）（２２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９９０））と題するＭｉｃｈａｅｌ  Ｎ．Ｈｅｌｍｕｓによる論文は、ヘパリンを放出するためのポリマー／薬物／膜系に関する。それらのポリマー／薬物／膜系は、機能するために二つの異なる層を必要とする。Ｄｉｎｇらの米国特許第６，３５８，５５６号は、生物活性種が硬化被覆内に組み込まれている生体安定性疎水性エラストマーを使用するステントプロステーシスの被覆方法を記載している。これらの被覆中のポリマーの量は比較的高く、例えば、その薬物負荷被覆の約７０％である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、破裂作用を低下させ、幾つかの疎水性被覆に関連した副作用を伴わずに有益薬剤の持続的送達を可能ならしめる医療器具からの、親水性有益薬剤の改善された制御送達が未だ必要とされている。また、二つ以上の有益薬剤の全身放出の制御が計画的に改善された医療器具が必要とされている。さらに、送達直後またはすぐ後に有益薬剤を放出し、続いて同じまたは他の有益薬剤を制御送達することができる医療器具が必要とされている。本発明の利点は、上述の必要性を満たすものである。本発明の他の利点は、本明細書および添付の特許請求の範囲を習熟することにより当業者に明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要約）
一つの側面において、本発明は、プロステーシスから送達される有益薬剤の送達が、有益薬剤に同伴する有効量の水和抑制剤によって制御される、インターベンション器具に関する。水和抑制剤は、有益薬剤より比較的親水性が低い。本発明は、薬物併用（すなわち、少なくとも一つの第一および第二有益薬剤）送達にも関する。一方の有益薬剤が、インターベンション器具上で、もう一方の有益薬剤の水和抑制剤としての機能を果たすことができる。
【００２１】
一つの実施態様において、本発明は、患者体内に留置されるインターベンション要素；前記インターベンション要素から送達される有益薬剤（この場合、前記有益薬剤は、前記インターベンション要素の少なくとも一部の上に負荷され、および第一ＬｏｇＰ値を有する）；ならびに前記有益薬剤に同伴して、前記インターベンション要素からの前記有益薬剤の送達を制御する有効量の水和抑制剤（この場合、前記水和抑制剤は、第二ＬｏｇＰ値を有し、その第二ＬｏｇＰ値は、前記第一ＬｏｇＰ値より大きい）を具備する医療器具に関する。
【００２２】
ある実施態様によると、前記有益薬剤は、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質、それらのプロドラッグおよび組合せから成る群より選択される。
【００２３】
他の実施態様において、前記有益薬剤は、インドメタシン、サリチル酸フェニル、Ｂ−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジロール、ビンデシン、ジプリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン様作用薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザマイド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロマイド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロランおよびそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される。
【００２４】
好ましい実施態様において、前記水和抑制剤は、第二有益薬剤である。
【００２５】
ある実施態様によると、前記第二有益薬剤は、酸化防止剤、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質、放射線不透過性物質、マーカーおよびそれらの組合せから成る群より選択される。
【００２６】
ある実施態様において、前記第二有益薬剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブレート、カルベジロール、タキソテレス、タクロリムス、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ＡＢＴ−５７８、ＡＢＴ−６２７およびそれらの類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される。
【００２７】
他の実施態様において、前記水和抑制剤は、添加剤である。これらの実施態様によると、前記添加剤は、ニトロフェニルオクチルエーテル、セバシン酸ビスエチルヘキシル、フタル酸ジイソドデシル、Ｎ−メチルピロリドン、リノレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびそれらの組合せから成る群より選択される。
【００２８】
本発明において、水和抑制剤は、水和抑制剤と有益薬剤の混合物として、有益薬剤に同伴させる。
【００２９】
本発明は、インターベンション要素上に、そこから送達するための有益薬剤（第一ＬｏｇＰ値を有する）を負荷し、および前記インターベンション要素からの前記有益薬剤の送達を制御するための有効量の水和抑制剤（第二ＬｏｇＰ値を有する。この場合、前記第二ＬｏｇＰ値は、前記第一ＬｏｇＰ値より大きい）を、前記有益薬剤に同伴させる、医療器具の製造方法も提供する。
【００３０】
ここにおける本発明の方法によると、前記有益薬剤は、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質、それらのプロドラッグおよび組合せから成る群より選択される。
【００３１】
他の実施態様によると、負荷段階によって負荷される有益薬剤は、患者の細胞内の関心のある遺伝子を制御するために用いられる製剤学的に有用なペプチドをコードしている核酸またはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
【００３２】
本発明のさらにもう一つの実施態様において、前記有益薬剤は、インドメタシン、サリチル酸フェニル、Ｂ−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジロール、ビンデシン、ジプリダモール、メトトレキセート、葉酸、トロンボスポンジン様作用薬、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザマイド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロマイド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロランおよびそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される。
【００３３】
さらなる実施態様において、前記第二有益薬剤は、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブレート、カルベジロール、タキソテレス、タクロリムス、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ＡＢＴ−５７８、ＡＢＴ−６２７およびそれらの類似体、誘導体または組合せから成る群より選択される。
【００３４】
本発明の一つの側面において、下記構造式：
【００３５】
【化２】
2005537854.tif 000004
によって表される化合物またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグを開示する。
【００３６】
本発明のもう一つの目的は、発酵によって得られる出発原料からそうした化合物を調製するための合成方法ならびにそうした合成方法に有用な化学的中間体を提供することである。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、上記化合物のうちの少なくとも一つを活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【００３８】
本発明のさらにもう一つの目的は、再狭窄、移植後組織拒絶反応、免疫および自己免疫機能不全、真菌増殖ならびに癌を含む様々な疾病状態の治療方法を提供することである。
【００３９】
もう一つの側面において、本発明は、例えば薬物などの治療用物質を含有する被覆をその表面に備える支持構造を具備する医療器具を提供する。本発明での使用に適する医療器具のための支持構造には、環状血管用ステント、抹消血管用ステント、カテーテル、動静脈移植片、バイパス移植片、および脈管系において用いられる薬物送達バルーンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明において使用に適する薬物は、これらに限定されないが、
下記：
【００４１】
【化３】
2005537854.tif 000005
またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ、これは
下記：
【００４２】
【化４】
2005537854.tif 000006
またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ（以後、代わりに、Ａ−１７９５７８またはＡＢＴ−５７８と称す）を含み、および
下記：
【００４３】
【化５】
2005537854.tif 000007
またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ、
下記：
【００４４】
【化６】
2005537854.tif 000008
またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ（以後、代わりに、ＳＤＺ ＲＡＤまたは４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンと称す）、
下記：
【００４５】
【化７】
2005537854.tif 000009
またはその医薬適合性の塩もしくはプロドラッグ（以後、代わりに、Ａ−９４５０７と称す）
を含む。
【００４６】
本発明での使用に適する被覆には、治療薬、すなわち薬物が、実質的に溶解できるあらゆるポリマー材料を含むことができるポリマー被覆が挙げられるが、これらに限定されない。本被覆は、親水性、疎水性、生体分解性または非生体分解性であることができる。本医療器具は、脈管系における再狭窄を減少させる。Ａ−１７９５７８などの薬物の直接的な冠動脈への送達により、約０％から２５％のレベルへの再狭窄率の低下が期待される。
【００４７】
（発明の詳細な説明）
用語の定義
本明細書で用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで迅速に上記式の親化合物に変換される化合物を指す。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「新規送達系としてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ）」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，により、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，「創薬における生体可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に詳細な考察が提供されている。これらの文献は、両方とも、本明細書に参照して組み込まれる。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、用語「医薬適合性のプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し（過度の毒性、刺激およびアレルギー反応を伴わない）、妥当な損益比に見合っており、およびそれらの所期の使用に有効であり、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形になる、本発明の化合物のプロドラッグを指す。本発明の特に好ましい医薬適合性のプロドラッグは、本発明の化合物のＣ−３１ヒドロキシル基のプロドラッグエステルである。
【００４９】
本明細書で用いられる場合、用語「プロドラッグエステル」は、生理条件下で加水分解される幾つかのエステル形成性基のうちのいずれかを指す。プロドラッグエステル基の例には、アセチル、エタノイル、ピバロイル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、メトキシメチル、インダニルおよびこれらに類するもの、ならびに天然または非天然アミノ酸を本発明の化合物のＣ−３１ヒドロキシル基に結合させることによって誘導されるエステル基が挙げられる。
【００５０】
用語「支持構造」は、医薬適合性の担体または賦形剤を含有または支持することができる枠組みを意味し、この担体または賦形剤が、一つ以上の治療薬または治療物質、例えば、一つ以上の薬物および／または他の化合物を含有していてもよい。この支持構造は、典型的には金属またはポリマー材料から成る。治療薬または治療物質を含有することができる、生体分解性ポリマーを含むポリマー材料から成る適する支持構造には、米国特許第６，４１３，２７２号および同第５，５２７，３３７号（これらの特許は、本明細書に参照して組み込まれる）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、本発明において有用な支持構造は、移植片およびプロテアーゼを含む医療器具の一部である。
【００５１】
（実施態様）
本発明の一つの実施態様には、下記式：
【００５２】
【化８】
2005537854.tif 000010
の化合物がある。
【００５３】
本発明のもう一つの実施態様には、下記式：
【００５４】
【化９】
2005537854.tif 000011
の化合物がある。
【００５５】
（本発明の化合物の調製）
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を説明する以下の合成図式との関連で、よりよく理解できよう。
【００５６】
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。代表的な手順を図式１に示す。
【００５７】
【化１０】
2005537854.tif 000012
図式１に示されているように、ラパマイシンのＣ−４２ヒドロキシルをトリフルオロメタンスルホネートまたはフルオロスルホネート脱離基に転化させることによってＡが生じた。２，６−ルチジンまたは好ましくはジイソプロピルエチルアミンなどの立体的に束縛された非求核性塩基の存在下、前記脱離基をテトラゾールで置換することによってエピマーＢおよびＣが生じ、それらをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離および精製した。
【００５８】
合成方法
上の記載は、本発明の化合物を調製することができる方法を説明する以下の実施例を参照することにより、よりよく理解することができる。それらの実施例は、添付の特許請求の範囲において定義されているとおりの本発明の範囲を制限するためのものではない。
【実施例１】
【００５９】
４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性が小さいほうの異性体）
（実施例１Ａ）
窒素雰囲気下、−７８℃でジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のラパマイシン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、２，６−ルチジン（５３ｕＬ、０．４６ｍｍｏｌ、４．３当量）およびトリフルロメタンスルホン酸無水物（３７ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後、１５分間攪拌して、室温に温め、ジエチルエーテルを用いてシリカゲルのパッドに通して溶離した（６ｍＬ）。トリフレートを含有する画分をプールし、濃縮して、指定の化合物を琥珀色の泡沫として生じた。
【００６０】
（実施例１Ｂ）
４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性が小さいほうの異性体）
酢酸イソプロピル中の実施例１Ａの溶液（０．３ｍＬ）をジイソプロピルエチルアミン（８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後、１８時間攪拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）とで分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機相を濃縮することによって、黄色の粘着性固体を生じ、それを、ヘキサン（１０ｍＬ）、ヘキサン：エーテル（４：１（１０ｍＬ）、３：１（１０ｍＬ）、２：１（１０ｍＬ）、１：１（１０ｍＬ））エーテル（３０ｍＬ）、ヘキサン：アセトン（１：１（３０ｍＬ））で溶離するシリカゲル（３．５ｇ、７０〜２３０メッシュ）でのクロマトグラフィーによって精製した。一方の異性体をエーテル画分の中から回収した。
【００６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ）−。
【実施例２】
【００６２】
４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性が大きいほうの異性体）
（実施例２Ａ）
４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性が大きいほうの異性体）
実施例１Ｂにおいて、ヘキサン：アセトン（１：１）の移動相を用いてクロマトグラフィーカラムから移動が遅いほうのバンドを回収することによって、指定の化合物が生じた。
【００６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ）−。
【００６４】
生物活性のインビトロアッセイ
本発明の化合物の免疫抑制活性をラパマイシンおよび二つのラパマイシン類似体：４０−エピ−Ｎ−［２’−ピリドン］−ラパマイシンおよび４０−エピ−Ｎ−［４’−ピリドン］−ラパマイシン（両方とも、米国特許第５，５２７，９０７号に開示されている）と比較した。Ｋｉｎｏ，Ｔ．らがＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ＸＩＸ（５）：３６−３９，Ｓｕｐｐｌ．６（１９８７）に記載されたヒト混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを用いて、活性を判定した。表１に示されているとおり、そのアッセイの結果は、本発明の化合物がナノモル濃度で有効な免疫モジュレータであることを証明している。
【００６５】
【表１】
2005537854.tif 000013
【００６６】
カニクイザル（１グループあたりｎ＝３）において１回の静脈内投薬２．５ｍｇ／ｋｇ後、実施例１および実施例２の薬物動態挙動を特性付けした。各化合物は、水ビヒクル中５％の２０％エタノール：３０％プロピレングリコール：２％クレモホールＥＬ：４８％デキストロース中の溶液１ｍＬあたり２．５ｍｇとして調製した。静脈内投薬量１ｍＬ／ｋｇを前記サルの伏在静脈に低速ボーラス（〜１から２分）として投与した。投薬前および投薬の０．１（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、９、１２、２４および３０時間後に、各動物の大腿動脈または静脈から血液サンプルを採血した。その後の分析のためにＥＤＴＡ保存サンプルを入念に混合し、抽出した。
【００６７】
一定量の血液（１．０ｍＬ）を、内標準物質を含有する水中２０％のメタノール（０．５ｍＬ）で溶血した。それらの溶血サンプルを酢酸エチルとヘキサンの混合物（１：１（ｖ／ｖ）、６．０ｍＬ）で抽出した。室温で窒素流を用いて有機層を蒸発乾固させた。それらのサンプルをメタノール：水（１：１、１５０μＬ）中で再構成した。表題化合物（５０μＬ注入）を、逆相ＨＰＬＣとＵＶ検出を用いて、不純物と分離した。そのランの間、サンプルを低温（４℃）に保った。各研究からのサンプルすべてを一つのバッチとしてＨＰＬＣで分析した。
【００６８】
実施例１、実施例２および内標準物質の曲線下面積（ＡＵＣ）測定値を、Ｓｃｉｅｘ  ＭａｃＱｕａｎ（商標）ソフトウエアを用いて決定した。較正曲線は、理論濃度に対する比率の最小二乗線形回帰を用いて、血液標準スパイクのピーク面積比（親薬物／内標準物質）から導出した。これらの方法は、推定定量限界０．１ｎｇ／ｍＬで標準曲線の範囲にわたって両化合物とも線形であった（相関＞０．９９）。最大血中濃度（ＣＭＡＸ）および最大血中濃度（ＣＭＡＸ）に到るまでの時間は、血中濃度−時間の実測データから直接読み取った。ＣＳＴＲＩＰを用いて血中濃度データを多指数曲線当てはめに付して、薬物動態パラメータの推定値を得た。それらの推定パラメータを、ＮＯＮＬＩＮ８４を用いてさらに定義付けした。血液−時間プロフィールのために、線形菱形の法則を用いて投薬の０からｔ時間（血中濃度測定可能最終時点）後の血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を計算した。最終消失速度定数（β）で割った最終測定血中濃度（Ｃｔ）として決定される、無限大に外挿した残余面積をＡＵＣ０−ｔに加えて、全曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）が生じた。
【００６９】
図１および表２に示されているように、驚くべきことに、実施例１と実施例２の両方が、ラパマイシンと比較した時、実質的に短い最終消失半減期（ｔ１／２）を有した。従って、本発明の化合物のみが、充分な効能（表１）とより短い最終半減期（表２）の両方を提供する。
【００７０】
【表２】
2005537854.tif 000014
【００７１】
治療方法
実施例に明記されているものを含む（しかし、これらに限定されない）本発明の化合物は、哺乳動物（とりわけ、ヒト）において免疫修飾活性を有する。免疫抑制剤として、本発明の化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸（ｉｎｔｅｓｔｉｎｕｍ  ｔｅｎｕｅ）、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸（ｓｍａｌｌ−ｂｏｗｅｌ）、ランゲルハンス島細胞およびこれらに類するものなどの臓器または組織の移植による抵抗；骨髄移植により生じる移植片対宿主疾患；リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、腎炎およびこれらに類するものなどの自己免疫疾患の治療および予防に有用である。さらなる用途には、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその後の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、アクネおよび円形脱毛症などの炎症性および高増殖性皮膚疾患ならびに免疫媒介疾患の皮膚発現；角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に随伴するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑および眼天疱瘡などの様々な眼病（自己免疫性のものおよびそうでないもの）の治療および予防が挙げられる。加えて、喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息およびほこり喘息）、特に、慢性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息および気道応答過多）、気管支炎、アレルギー性鼻炎およびこれらに類するものなどの状態を含む可逆性閉塞性気道疾患は、本発明の化合物のターゲットである。胃潰瘍、ならびに虚血性疾患および血栓症によって生じる血管損傷などの、粘膜および血管の炎症。さらに、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞（特に、生物または機械媒介血管損傷後のもの）などの高増殖性血管疾患は、本発明の化合物によって治療または予防することができる。
【００７２】
本明細書に記載されている化合物または薬物は、高分子化合物で被覆されているステントに適用することができる。ステントのポリマー被覆へのそれらの化合物または薬物の組み込みは、ポリマー被覆ステントを充分な期間（例えば５分など）、その化合物または薬物を含有する溶液に浸漬し、その後、その被覆ステントを乾燥させる、好ましくは、充分な期間（例えば３０分など）空気乾燥させることにより行うことができる。その化合物または薬物を含有するポリマー被覆ステントは、その後、バルーンカテーテルから配置することにより冠状血管に送達することができる。ステントに加えて、本発明の薬物を脈管系に導入するために用いることができる他の器具には、移植片、カテーテルおよびバルーンが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の薬物の代わりに用いることができる他の化合物または薬物には、Ａ−９４５０７およびＳＤＺ  ＲＡＤ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
ポリマー被覆ステントに用いるための、本明細書に記載されている化合物は、他の薬物と併用することができる。本発明の化合物と併用で、再狭窄の予防に最も有効であろう薬剤は、増殖抑制薬、抗血小板薬、抗炎症薬、抗血栓薬および血栓溶解薬のカテゴリーに分類することができる。これらの分類は、さらに細分することができる。例えば、増殖抑制薬は、抗有糸分裂薬であり得る。抗有糸分裂薬は、細胞分裂に正常に関与するプロセスが発生しないことにより、細胞分裂を抑制するか、細胞分裂に作用する。抗有糸分裂薬の一つの亜類には、ビンカアルカロイドが挙げられる。ビンカアルカロイドの代表例には、ビンクリスチン、パクリタキセル、エトポシド、ノコダゾール、インジルビン、およびアントラサイクリン誘導体（例えば、ダウノルビシン、ダウノマイシンおよびプリカマイシンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。抗有糸分裂薬の他の亜類には、抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、タウロムスチン、ボフムスチンおよびホテムスチンなど）ならびに抗有糸分裂性代謝物質（例えば、メタトレキセート、フルオロウラシル、５−ブロモデオキシウリジン、６−アザシチジンおよびシタラビンなど）が挙げられる。抗有糸分裂性アルキル化剤は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは蛋白質を共有結合修飾し、その結果、ＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、ＲＮＡ翻訳、蛋白質合成または前記の組合せを抑制することにより、細胞分裂に作用する。
【００７４】
抗血小板薬は、（１）表面、典型的にはトロンボゲン形成表面への血小板の付着の阻害、（２）血小板凝集の阻害、（３）血小板活性化の阻害、または（４）前記の組合せにより作用する治療単位である。血小板の活性化は、血小板が、静止、休止状態から、血小板がトロンボゲン形成表面との接触により誘発される多数の形態学的変化を受ける状態に変換されるプロセスである。これらの変化には、膜受容体に結合する偽足の形成を伴う血小板の形の変化ならびに例えばＡＤＰおよび血小板因子４などの小分子および蛋白質の分泌の変化が挙げられる。血小板付着の阻害剤として作用する抗血小板薬には、エピチフィバチド；チロフィバン；ｇｐＩＩｂＩＩａまたはαｖβ３への結合を阻害するＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）ベースのペプチド；ｇｐＩＩｂＩＩＩａまたはαｖβ３への結合を阻止する抗体；抗Ｐセレクチン抗体；抗Ｅセレクチン抗体；ＰセレクチンまたはＥセレクチンのそれらのそれぞれの配位子への結合を阻止するペプチド；サラチン；および抗フォン・ビルブラント因子抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＤＰ媒介血小板凝集を阻害する薬剤には、ジスアグレギンおよびシロスタゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
抗炎症薬を用いることもできる。これらの例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、エストラジオール、および非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびスリンダクなど）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤の他の例には、サイトカインまたはケモカインの同源受容体への結合を阻害して、そのサイトカインまたはケモカインにより変換される前炎症性シグナルを阻害するものが挙げられる。これらの薬剤の代表的な例には、抗ＩＬ１、抗ＩＬ２、抗ＩＬ３、抗ＩＬ４、抗ＩＬ８、抗ＩＬ１５、抗ＧＭ−ＣＳＦ、および抗ＴＮＦ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
抗血栓薬には、凝固経路のあらゆる時期に干渉することができる化学的または生物学的単位が挙げられる。特定の単位の例には、第Ｘａ因子の活性を阻害する小分子が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、例えば、ヘパリン、硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリン（例えば、商標Ｃｌｉｖａｒｉｎ（登録商標）の化合物など）、および合成オリゴ糖（例えば、商標Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標）の化合物など）などの、直接または間接的にＦＸａおよびトロンビンを阻害することができるヘパリノイド型薬剤。例えば、メラガトラン、キメラガトラン、アルガトロバン、イノガトラン、およびトロンビンのＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇフィブリノーゲン基質の結合部位のペプチド様作用物質などのトロンビン直接阻害剤も挙げられる。送達することができるもう一つの類の抗血栓薬は、例えば、抗第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子抗体、ｒＮＡＰｃ２および組織因子経路阻害体（ＴＦＰＩ）などの第ＶＩＩ／ＶＩＩａ因子阻害剤である。
【００７７】
血栓（クロット）を分解するために役立つ薬剤として定義することができる血栓溶解薬は、そのクロット溶解作用が、血栓のフィブリンマトリックス内に捕捉された血小板の分散を助けるため、補助薬として用いることもできる。血栓溶解薬の代表的な例には、ウロキナーゼまたは組換えウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたは組換えプロウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータまたはその組換え形、およびストレプトキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の化合物と併用することができる他の薬物は、例えば、アポトーシス誘発剤（ＴＧＦなど）およびトポイソメラーゼ阻害剤（１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンおよびドキソルビシンなど）などの細胞毒剤である。本発明の化合物と併用することができる他の類の薬物は、細胞脱分化阻害薬および細胞増殖抑制薬である。
【００７９】
本発明の化合物と併用することができる他の薬剤には、例えばフェノフィブレートなどの抗脂肪浮腫薬、例えばバチミスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばダルセンタンなどのエンドセリンＡ受容体拮抗薬、およびαｖβ３インテグリン受容体の拮抗薬が挙げられる。
【００８０】
本発明において用いられる時、被覆は、治療薬、すなわち、薬物が実質的に溶解できるあらゆるポリマー材料を含むことができる。この被覆の目的は、治療薬のための制御放出ビヒクルとしての、または送達される治療薬の病変部位における貯蔵所としての機能を果たすことである。この被覆は、ポリマーであり得、さらに、親水性、疎水性、生体分解性または非生体分解性であり得る。このポリマー被覆のための材料は、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ピリビニルピロリドン、マレイン酸無水物ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテルならびに前記の混合物およびコポリマーから成る群より選択することができる。ポリウレタン分散液（ＢＡＹＨＹＤＲＯＬなど）およびアクリル酸ラテックス分散液などのポリマー分散液から調製される被覆も、本発明の治療薬とともに用いることができる。
【００８１】
本発明で用いることができる生体分解性ポリマーには、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリグリコリド、ポリ（ジアキサノン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリオルトエステルなどのポリマー；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシ（ブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリグリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネートなどのコポリマー；ポリ酸無水物；ポリリン酸エステル；ポリリン酸エステル−ウレタン；ポリアミノ酸；ポリシアノアクリレート；フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸などの生体分子；ならびに前記の混合物が挙げられる。本発明での使用に適する生体安定性材料には、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカプロラクタム、ポリイミド、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、ビニルモノマーとオレフィンのコポリマー（スチレン・アクリロニトリルコポリマー、エチレン・メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン・酢酸ビニルなど）、ポリエーテル、レーヨン、セルロース樹脂（酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロースなど）、パリレンおよびそれらの誘導体などのポリマー；ならびに前記の混合物およびコポリマーが挙げられる。
【００８２】
本発明で用いることができるもう一つのポリマーは、ポリ（ＭＰＣｗ：ＬＡＭｘ：ＨＰＭＡｙ：ＴＳＭＡｚ）（式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、そのポリマーを調製するための供給原料に使用されているモノマーのモル比を表し、ＭＰＣは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単位を表し、ＬＭＡは、ラウリルメタクリレート単位を表し、ＨＰＭＡは、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート単位を表し、ＴＳＭＡは、３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレート単位を表す）である。その薬物含浸ステントを用いて、血栓および／またはアテローム斑によって以前に閉塞された冠動脈の開通性を維持することができる。増殖抑制薬の送達は、ステント内再狭窄率を低下させる。
【００８３】
他の治療可能な状態には、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、腸管の炎症／アレルギー（小児脂肪便症、直腸炎、エオジン嗜好性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎など）；多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ、ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎および神経根障害などの神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドー病などの内分泌性疾患；赤芽球ろう、無形成貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全などの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発性間質性肺炎などの呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋症などの循環器疾患；強皮症、ヴェグナー肉芽腫およびシェーグレン症候群などの膠原病；肥満症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨および歯のセメント質の病変などの歯周病；腎炎などのネフローゼ症候群；脱毛予防または発毛生成ならびに／または発毛および育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症およびセザール症候群；アジソン病；例えば、保存、移植または虚血性疾患（例えば、血栓症および心筋梗塞症）時に発生する（心臓、肝臓、腎臓および消化管などの）臓器の虚血−再潅流障害などの臓器損傷のような活性酸素媒介疾患；エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎および薬物または放射線に起因する大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎不全および慢性腎不全などの腎臓病；肺−酸素または薬物（例えば、パラコルトおよびブレノマイシン）に起因する中毒、肺癌および肺気腫などのなどの肺疾患；白内障、シデローシス、網膜炎、色素変性症、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕化および角膜アルカリ火傷などの眼病；多形性紅斑、線状ＩｇＡ水疱皮膚炎およびセメント皮膚炎などの皮膚炎；ならびに歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染（例えば、大気汚染）、加齢、発癌、癌腫の転移および高山病に起因する疾病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ４放出に起因する疾病、腸−、血管−または神経ベーチェット病、およびまた、口腔、皮膚、目、外陰部、関節、精巣上体、肺、腎臓に作用するベーチェット病などのような他のものが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、免疫原性疾患（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎などの慢性自己免疫性肝疾患）、肝臓の部分切除、急性肝臓壊死（例えば、毒、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素に起因する壊死）、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変（アルコール性肝硬変など）、ならびに劇症肝機能不全、遅発型肝機能不全および「慢性時急性」肝機能不全（慢性肝臓病時の急性肝機能不全）などの肝機能不全などの肝臓病の治療または予防に有用であり、およびさらに、化学療法効果の増強、抗炎症活性などのそれらの有用な活性のため、様々な疾病、サイトメガロウイルス感染、特にＨＣＭＶ感染、ネフローゼ、強皮症、���線維症、動脈硬化、うっ血性心不全、心室肥大、術後癒着および瘢痕化などの硬化性および線維性疾患、卒中、心筋梗塞、ならびに虚血および再潅流を随伴する損傷、ならびにこれらに類するものに有用である。
【００８４】
加えて、本発明の化合物は、ＦＫ−５０６拮抗特性を有する。従って、本発明の化合物は、免疫抑制、または免疫抑制を伴う疾患の治療に用いることができる。免疫抑制を伴う疾患の例には、ＡＩＤＳ、癌、真菌感染、老人性痴呆、外傷（創傷治癒、手術およびショックを含む）、慢性細菌感染、および一定の中枢神経系の疾患が挙げられる。治療される免疫抑制は、免疫抑制性大環状化合物、例えば、ＦＫ−５０６またはラパマイシンなどの、１２−（２−シクロヘキシル−１−メチルビニル）−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エンの誘導体の過剰投薬によって生じ得る。患者によるそうした薬物の過剰服用は、彼らが指示された時間にそれらの薬物を取るのを忘れたことに気付いた時にかなりよくあることであり、深刻な副作用を導き得る。
【００８５】
増殖性疾患を治療する本発明の化合物の能力は、Ｂｕｎｃｈｍａｎ  ＥＴ  ａｎｄ  ＣＡ  Ｂｒｏｏｋｓｈｉｒｅ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄ．２３  ９６７−９６８（１９９１）；Ｙａｍａｇｉｓｈｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９１  ８４０−８４６（１９９３）；およびＳｈｉｃｈｉｒｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７  １８６７−１８７１（１９９１）に記載されている方法に従って証明することができる。増殖性疾患には、平滑筋増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、エリテマトーデス、糖尿病性網膜症または他の網膜症、乾癬、強皮症、前立腺肥大症、心肥大症、動脈損傷後の再狭窄または血管の他の病的狭窄が挙げられる。加えて、これらの化合物は、幾つかの成長因子に対する細胞応答に拮抗し、従って、抗脈管形成特性を有する。それが、これらの化合物を一定の腫瘍の成長ならびに肺、肝臓および腎臓の線維性疾患を制御または逆行させるために有用な薬剤にしている。
【００８６】
本発明の水性液体組成物は、自己免疫疾患（例えば、円錐角膜、角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、白斑、モーレン潰瘍、強膜炎およびグレーブス眼障害）ならびに角膜移植の拒絶反応などの様々な眼病の治療および予防に特に有用である。
【００８７】
上記または他の治療において用いられる時、本発明の化合物のうちの一つの治療有効量を純粋な形態で用いてもよいし、またはそうした形態が存在する場合には、医薬適合性の塩、エステルもしくはプロドラッグの形態で用いてもよい。あるいは、本化合物は、関心のある化合物を一つ以上の医薬適合性の賦形剤と併せて含有する医薬組成物として投与してもよい。本発明の化合物の「治療有効量」という言い回しは、あらゆる内科的治療に適用可能な妥当な損益比で、疾患を治療するために充分な化合物の量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日あたりの全使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることは、理解できる。あらゆる個々の患者についての特定の治療有効量レベルは、治療される疾患およびその疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物、その患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与回数、投与形路および排泄率；治療期間；用いられる特定の化合物と併用される、または同時に用いられる薬物；ならびに医療技術分野でよく知られているような因子を含む様々な因子に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルより低いレベルで化合物の投薬を開始して、所望の効果が達成されるまで徐々に投薬量を増やしていることは、充分、当業者の範囲内である。
【００８８】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の全日用量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与のために、さらに好ましい用量は、約０．００１から約３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり得る。ステントからの局所送達のために、患者が受ける日用量は、そのステントの長さに依存する。例えば、１５ｍｍの冠動脈ステントは、約１から約１２０マイクログラムの範囲の量の薬物を含有することができ、数時間から数週間の範囲の期間にわたってその薬物を送達することができる。所望される場合には、有効な日用量を投与のために複数の用量に分割することができ、その結果として、一回量組成物は、そうした量を含有してもよいし、日用量を構成するようにその約数を含有していてもよい。局所投与は、適用部位に依存して、０．００１から３％ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量を必要とし得る。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬適合性の担体または賦形剤を含み、経口投与、直腸内投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、（粉末、軟膏、滴剤または経皮パッチによるように）局所投与、経口または径鼻スプレーのように口腔内投与、または脈管系の内部に留置されるステントの場合のように局所投与することができる。「医薬適合性の担体」という言い回しは、非毒性で固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル形成材料またはあらゆるタイプの調合助剤を意味する。本明細書で用いられる場合、用語「非経口」は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下および関節内注射、注入、および例えば、脈管系などの中への留置を含む投与方式を指す。
【００８９】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬適合性無菌水性もしくは非水系溶液、分散液、懸濁液または乳剤、ならびに使用直前に無菌注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含む。適する水性および非水系担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびこれらに類するものなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適する混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆材料の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【００９０】
これらの組成物は、保存薬、浸潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の活動の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸およびこれらに類するものを含めることにより、確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムおよびこれらに類するものなどの等張剤を含めることが望ましいこともある。注射用剤形の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによって達成することができる。
【００９１】
場合によっては、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶質または非晶質材料の懸濁液を使用することにより達成することができる。その時、その薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そしてまたその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形の遅延吸収は、油性ビヒクルにその薬物を溶解または懸濁させることにより達成される。
【００９２】
注射用デポー形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中のその薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する薬物の比率および用いられる個々のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポー注射用調合物は、体組織に適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【００９３】
注射用調合物は、細菌保留フィルタによる濾過により、または使用直前に滅菌水または他の無菌注射用媒体に溶解または分散させることができる形態の無菌固体組成物に滅菌剤を配合することにより、滅菌することができる。
【００９４】
経口投与様の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そうした固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの不活性で医薬適合性の賦形剤または担体少なくとも一つ、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解抑制剤、ｆ）第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの浸潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸着剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合の剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【００９５】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびこれらに類するもののような賦形剤を用いる、軟質、半固体および硬質充填ゼラチンカプセルまたは液体充填カプセルの充填剤として利用することもできる。
【００９６】
錠剤、糖衣丸、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、腸溶被覆および調剤技術分野においてよく知られている他の被覆などの被覆および外皮を伴って調製することができる。それらは、場合によっては乳白剤を含有してもよく、およびまた、腸管の一定部分で、場合によっては遅効性方式で、活性薬剤（複数を含む）のみを、または活性薬剤（複数を含む）を優先的に放出する組成物のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例には、高分子物質および蝋が挙げられる。薬物を含有するこれらの包埋組成物を、ステント、移植片、カテーテルおよびバルーンなどの医療器具上に配置することができる。
【００９７】
活性化合物は、適切な場合には、一つ以上の上述の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形であることもできる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形には、医薬適合性の乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、それらの液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有することができる。
【００９９】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、浸潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および香料などのアジュバントも含むことができる。
【０１００】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカントゴム、ならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含有してもよい。
【０１０１】
局所投与は、皮膚、または肺および目の表面を含む粘膜への投与を含む。吸入用のものを含む局所投与用組成物は、加圧されていてもよいし、加圧されていなくてもよい乾燥粉末として調製することができる。非加圧粉末組成物における微粉形の活性成分は、サイズが例えば直径１００マイクロメートルまでの粒子を含むより大きいサイズの医薬適合性不活性担体との混合物で用いることができる。適する不活性担体には、ラクトースなどの糖が挙げられる。望ましくは、活性生物の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１から１００マイクロメートルの範囲の有効粒径を有する。皮膚での局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、ローションおよびゲルも挙げられる。
【０１０２】
あるいは、この組成物は、加圧されてもよいし、窒素または液化ガス推進薬などの圧縮ガスを含有してもよい。液化推進薬媒体および実際にはその全組成物は、好ましくは、活性成分が、実質的にまったくそれに溶解しないようなものである。加圧組成物は、界面活性剤を含有してもよい。その界面活性剤は、液体または固体非イオン性界面活性剤であってもよいし、または固体アニオン性界面活性剤であってもよい。ナトリウム塩の形の固体アニオン性界面活性剤の使用が好ましい。
【０１０３】
局所投与のさらなる形態は、自己免疫疾患、アレルギー性または炎症性状態、および角膜移植などの目の免疫媒介状態の治療のためのような、目へのものである。本発明の化合物は、例えば、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜のような角膜および目の内部領域に本化合物を浸透させるために充分な時間、目の表面との接触を維持するように、医薬適合性の眼科用ビヒクル中のものとして送達される。その医薬適合性の眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油またはカプセル形成材料であり得る。
【０１０４】
直腸内または膣内投与用組成物は、好ましくは、坐剤または停留浣腸であり、それらは、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適する非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、リポソームの形で投与することもできる。当該技術分野では公知であるように、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散されている単層または多層水和液晶により形成される。リポソームを形成することができるあらゆる非毒性で生理学的に許容される代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形での本組成物は、本発明の化合物に加え、安定剤、保存薬、賦形剤およびこれらに類するものを含有することができる。好ましい脂質は、天然と合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当該技術分野では公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編集，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以下参照。
【０１０６】
本発明の化合物は、一つ以上の免疫抑制薬と共同投与してもよい。本発明の範囲内の免疫抑制薬には、ＩＭＵＲＡＮ（登録商標）アザチオプリンナトリウム、ブレキナーナトリウム、ＳＰＡＮＩＤＩＮ（登録商標）三塩酸グスペリムス（デオキシスペルグアリンとしても知られている）、ミゾリビン（ブレジニンとしても知られている）、ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標）ミコフェノレート・モフェチル、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）Ｃｙｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標）という商標で、別処方のＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａとしても市販されている）、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標）タクロリムス（ＦＫ−５０６としても知られている）、シロリムスおよびＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、レフルノミド（ＨＷＡ−４８６としても知られている）、プレドニゾロンおよびその誘導体などのグルココルチコイド、オルトクローン（ＯＫＴ３）およびＺｅｎａｐａｘ（登録商標）などの抗体治療薬、ならびにチモグロブリンなどの抗胸腺細胞グロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例３】
【０１０７】
この実施例の目的は、ステントが入っているブタ冠動脈における新生内膜形成に対するラパマイシン類似体の効果を判定することであった。この実施例は、ラパマイシン類似体Ａ−１７９５７８が、配合され、Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  ＢｉｏｄｉｖｉＹｓｉｏ  ＰＣ  Ｃｏｒｏｎａｒｙステントから送達される時、ブタ冠動脈の新生内膜過形成および管腔サイズに有利に作用することを説明するものである。この発見は、そうした組合せが、新生内膜過形成を制限することによりヒトに適切に適用された場合、実質的な臨床上の利点となり得ることを示唆している。
【０１０８】
薬剤Ａ−１７９５７８は、ラパマイシン類似体である。この実施例に記載する研究は、ブタ冠動脈ステントモデルにおいて新生内膜過形成を低下させるラパマイシン類似体Ａ−１７９５７８の能力を評価するように設計した。このモデルにおけるＡ−１７９５７８の効力は、経皮的血管再生後のステント内冠動脈再狭窄の制限および治療についての臨床的可能性を示差するものとなる。家畜ブタは、このモデルが、ヒトの被験者における新生内膜過形成の制限を探求する他の調査と比較できる結果を生じるようなので用いた。
【０１０９】
この実施例では、若年の農場ブタに留置した冠動脈ステントから溶出されるＡ−１７９５７８を試験し、対照ステントとこれらの結果を比較した。対照ステントは、そのストラットをポリマーだけで被覆したものであった。これは、そのポリマー自体が、実質的なほどに新生内膜過形成を刺激してはならないため、重要である。溶出される薬物が消失した場合、考えられるところでは、そのポリマーに対する炎症反応の結果、再狭窄プロセスを停止させるのではなく、その代わり遅速させる遠隔期「追いつき現象（ｃａｔｃｈ−ｕｐ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）」が生じ得る。この現象により、ヒト被験者において、後日、再狭窄が生じることとなる。
【０１１０】
各ブタの二本の血管にステントを移植した。このモデルで用いたブタは、一般に、月齢２から４ヶ月、体重３０から４０ｋｇであった。Ａｎｅｒｍａｌ＠ステント：動脈比１．１〜１．２を視覚的に評価することにより、各ブタに二本の冠動脈ステントを移植した。
【０１１１】
その手順当日に開始して、ブタに経口アスピリン（毎日３２５ｍｇ）を与え、それらのコースの残りの間、継続した。筋肉内注射、その後の静脈内ケラミン（３０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（３ｍｇ／ｋｇ）により、全身麻酔を達成した。導入時の追加の投薬には、筋肉内投与でのアトロピン（１ｍｇ）およびフロシリン（１ｇ）が含まれた。そのステント留置手順の間、ヘパリン１０，０００単位の動脈内ボーラスを投与した。
【０１１２】
右外頚動脈の切開および８Ｆシースの留置により、動脈アクセスを達成した。その手順後、コレステロールまたは他の特別な補足をしていない正常な食餌で動物を維持した。
【０１１３】
名目血管目標サイズ３．０ｍｍのＢｉｏｄｉｖ  Ｙｓｉｏステントを用いた。図２参照。ブタ１匹あたり２本の冠動脈を無作為にステントの留置に割り当てた。ステントは、薬物溶出ステント（ポリマー＋薬物のステント）またはポリマーのみで被覆されたステント（ポリマーのみのステント）のいずれかであった。ステントは、標準誘導カテーテルおよびワイヤによって送達した。３０秒未満の間にステントバルーンを適切なサイズに膨らませた。
【０１１４】
各ブタは、別の冠動脈に留置されたポリマーのみのステント１本とポリマー＋薬物のステント１本を有していた。そのため、各ブタは、薬物用ステント１本と対照用ステント１本を有することなる。
【０１１５】
同じサイズの合計２０匹のブタを選択して、パワー０．９５およびベータ０．０２で、標準偏差０．１５ｍｍを伴う新生内膜厚０．２ｍｍで投影差を検出した。
【０１１６】
動物は、２８日目に、病理組織学的試験および定量のために安楽死させた。潅流ポンプシステムから心臓を除去した後、隣接冠動脈にアクセスするために左心耳を除去した。損傷した冠動脈セグメントを解剖して、心外膜を除去した。病変を含むセグメントを単離し、それにより、充分な組織が、どちらの末端でも非関連の血管を含有するようにした。各々長さがおよそ２．５ｃｍの前記セグメントを標準的なプラスチック包埋法によって包埋し、処理した。その後、組織をヘマトキシン−エオシンおよびヴァン・ギーソン法で処理し、染色した。
【０１１７】
低および高圧光学顕微鏡を用いて、較正鏡内目盛りおよびコンピュータ利用較正解析ソフトウエアに連結されたデジタル顕微鏡検査システムにより、その顕微鏡像面で長さの測定を行った。
【０１１８】
血管損傷の重症度および新生内膜応答を較正デジタル顕微鏡検査法により測定した。内弾性膜の完全性の重要性は、当業者によく知られている。ステントを留置した血管内の組織病理学的損傷スコアは、新生内膜厚に密接に関連していると確認されている。このスコアは、損傷の深さに関連し、次のとおりである：
スコア                損傷の記載
０          内弾性膜は無傷；内皮は典型的には剥ぎ取られ、中膜は圧縮されているが、裂傷はしていない。
【０１１９】
１          内弾性膜は裂傷；中膜は典型的には圧縮されているが、裂傷はしていない。
【０１２０】
２          内弾性膜は裂傷；中膜は明らかに裂傷；外弾性膜は無傷だが、圧縮されている。
【０１２１】
３          外弾性膜は裂傷；典型的には、外弾性膜を通して広がる中膜の大きな裂傷；時として、コイルワイヤが、外膜に残存。
【０１２２】
損傷のこの定量測定を、各ステント断面のすべてのステントワイヤについて評価した。較正デジタル画像を用いて、各ステントワイヤ部位で新生内膜厚も測定した。管腔領域、内弾性膜とともに含まれる領域、および外弾性膜内の領域も測定した。
【０１２３】
所定の断面についての各ステントワイヤ部位での新生内膜厚を平均して、各断面についての平均損傷スコアを得た。新生内膜厚の測定は、ステントワイヤの管腔外側まで行った。すべての場合、その新生内膜厚にこの厚さが含まれるからである。
【０１２４】
ステント中央セグメントを測定、分析および比較に用いた。近位および遠位セグメントについてのデータも記録した（そして、この報告のデータ部分に含めた）。
【０１２５】
この研究のデータ分析法では、軽度から中等度の損傷は、治療の違いを検出するために充分感受性であるので、治療／対照グループ全体にわたって可変的な動脈損傷を考慮に入れる必要はなかった。対のｔ検定を行って、ポリマーのみのステント（対照グループ）およびポリマー＋薬物のステント（治療グループ）全体にわたって変数を比較した。この研究では、計画された時点の前に死亡した動物はいなかった。
【０１２６】
表３は、用いたブタおよび動脈を示している。表３中、ＬＣＸは、左冠動脈回旋枝を意味し、ＬＡＤは、左冠動脈前下行枝を意味し、ＲＣＡは、右冠動脈を意味する。
【０１２７】
【表３】
2005537854.tif 000015
【０１２８】
表４は、近位、中央および遠位セグメントを含む各ステントに関する平均損傷および新生内膜厚についてのすべてのデータの要約結果を示している。表４は、内弾性膜（ＩＥＬ）および外弾性膜（ＥＥＬ）によって測定した場合の管腔サイズ、狭窄率および動脈サイズも示している。
【０１２９】
【表４】
2005537854.tif 000016
【０１３０】
試験グループ（ポリマー＋薬物のステント）または対照グループ（ポリマーのみのステント）の中で、近位、中央または遠位セグメント全体にわたって新生内膜領域または厚さに統計学的に有意な差はなかった。この観察は、以前の研究と全く矛盾せず、従って、中央セグメントのみを使用して、試験器具（ポリマー＋薬物のステント）対対照器具（ポリマーのみのステント）の統計学的比較が可能である。
【０１３１】
表５は、試験グループおよび対照グループ全体を通しての統計学的ｔ検定の比較を示している。新生内膜厚、新生内膜領域、管腔サイズおよび管腔狭窄率に、統計学的に有意な差はなく、薬物溶出ステントは、明らかに好適であった。逆に言えば、平均損傷スコア、外弾性膜または内弾性膜領域について、試験グループ（ポリマー＋薬物のステント）と対照ステント（ポリマーのみのステント）の間に統計学的に有意な差はなかった。
【０１３２】
【表５】
2005537854.tif 000017
【０１３３】
ステントを留置したセグメントに対して近位および遠位の参照動脈を観察し、定量した。これらの血管は、すべての場合において正常に見え、対照グループ（ポリマーのみのステント）も試験グループ（ポリマー＋薬物のステント）も非損傷に見えた。図３Ａおよび３Ｂ参照。下のデータは、対照グループのステントと試験グループのステントの間に統計学的に有意なサイズ差がなかったことを示している。
【０１３４】
【表６】
2005537854.tif 000018
【０１３５】
データは、統計学的に有意な差が存在すること、およびこれらの差は、Ａ−１７９５７８を溶出するステントに有利であることを示唆している。本発明のステントは、結果として、より小さな新生内膜領域、より薄い新生内膜厚、およびより大きな管腔領域を生じる。新生内膜パラメータについても、損傷パラメータについても、試験グループ（ポリマー＋薬物のステント）と対照グループ（ポリマーのみのステント）の中で有意な差はなかった。試験グループと比較して、対照グループの動脈サイズ（ステントを含む）に有意な差はなかった。これらの後者の発見は、薬物を含有するポリマー被覆の動脈リモデリング特性に有意な差がないことを示唆している。
【０１３６】
せいぜい軽度炎症が、ポリマー＋薬物のステントとポリマーのみのステントの両方で見出された。この発見は、ポリマーが、たとえ薬物が負荷されていなくとも、申し分のない生体適合性を示すことを示唆している。他の研究は、薬物がポリマーから完全に消失してしまった時、ポリマー自体が、新生内膜を生じるに足る炎症を生じることを示している。この現象は、臨床後期再狭窄の遅発性Ａｃａｔｃｈ−ｕｐ＠現象の原因であり得る。この実施例ではポリマーが冠動脈で炎症を引き起こさなかったため、薬物が使い尽くされた後、ポリマーに関連した後発的問題はありそうにない。
【０１３７】
最後に、ポリマーとともに化合物Ａ−１７９５７８を含むステントは、冠動脈に留置した時、ブタモデルにおいて新生内膜過形成の減少を示した。
【実施例４】
【０１３８】
この実施例の目的は、ホスホリルコリン側基を含有する生体適合性ポリマーで被覆された３１６Ｌ電解研摩ステンレス鋼クーポン（３１６Ｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｌｉｓｈｅｄ  Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏｕｐｏｎｓ）からの薬物Ａ−１７９５７８の放出速度を決定することである。
【０１３９】
ＨＰＬＣバイアルの蓋のゴム中隔をそれらのバイアルから除去し、「テフロン」側の面が上になるようにガラスバイアルに配置した。これらの中隔は、試験サンプルの支持体としての役割を果たした。試験サンプルは、ホスホリルコリン側基を有する生体適合性ポリマー（ＰＣポリマー）で予め被覆された３１６Ｌステンレス鋼クーポンであった。冠動脈ステントは、一般に、３１６Ｌステンレス鋼製であり、また、ＰＣポリマーで被覆して、薬物を負荷するための貯蔵部位を設けることができる。ステントをシミュレーションするために役立つ被覆クーポンを、中隔に配置した。ガラス製ハミルトン注射器を用いて、各クーポンの表面にＡ−１７９５７８とエタノールの溶液（１０μＬ）を塗布した。その溶液は、１００％エタノール（３．０ｍＬ）に溶解したＡ−１７９５７８（３０．６ｍｇ）を含有していた。注射器は、各塗布と塗布の間にエタノールで清浄した。ガラスバイアルへのキャップは、そのバイアルの上にゆるく置き、それによって適切な通気を確保した。クーポンを放置して、最低１．５時間乾燥させた。十二（１２）個のクーポンにこの方法で負荷した  −  六個は、器具に負荷された薬物の平均量を判定するために用い、六個は、その器具からの薬物放出に必要な時間を測定するために用いた。
【０１４０】
クーポンに負荷されたＡ−１７９５７８の全量を判定するために、クーポンをバイアルから取り出し、５０／５０のアセトニトリル／０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、５．０ｍＬ）に入れた。そのクーポンを一時間、５２１０  Ｂｒａｎｓｏｎ超音波処理器にかけた。その後、クーポンを溶液から取り出し、その溶液をＨＰＬＣにより分析した。
【０１４１】
個々のクーポンを浸漬し、追従時間間隔  −  ５、１５、３０および６０分の各々で、ｐＨ６．０の０．０１Ｍリン酸緩衝液の新鮮なアリコート（１０．０ｍＬ）から取り出すことにより、時間放出試験を行った。１２０、１８０、２４０、３００、３６０分の残りの時点については、５．０ｍＬ量の緩衝液を用いた。薬物放出期の間、混合を促進するために、低速に設定したＥｂｅｒｂａｃｈシェーカーにサンプルをかけた。最後のサンプルの試験が完了した後、すべての溶液アリコートをＨＰＬＣにより検定した。
【０１４２】
ＨＰＬＣ分析は、以下の設定の装置Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズで行った：
注入量  ＝  １００μＬ
収集時間  ＝  ４０分
流量  ＝    １．０ｍＬ／分
カラム温度  ＝  ４０℃
波長  ＝  ２７８ｎｍ
移動相  ＝  ６５％アセトニトリル／３５％Ｈ２Ｏ
カラム  ＝  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ５μｍ、４．６ｘ２５０ｍｍ  部品番号Ａ１２０５２５４６ＷＴ
上の実験の結果は、下の放出データを示した：
【０１４３】
【表７】
2005537854.tif 000019
【実施例５】
【０１４４】
この実施例の目的は、Ａ−１７９５７８の負荷および１５ｍｍ  Ｂｉｏｄｉｖ  Ｙｓｉｏ薬物送達ステントからのＡ−１７９５７８の放出を判定することであった。
【０１４５】
薬物をステントに負荷するために、５０ｍｇ／ｍＬの濃度のエタノール中のＡ−１７９５７８の溶液を調製し、１２個のバイアルに分配した。ステントが垂直姿勢で保持されるように設計された固定具に個々のポリマー被覆ステント１２本を配置し、それらのステントを５分間、薬物溶液に垂直に浸漬した。ステントおよび固定具をバイアルから取り出し、吸収材料をステントに接触させることにより、過剰の薬物溶液を吸い取った。その後、ステントを転倒垂直姿勢で３０分間放置して空気乾燥させた。
【０１４６】
ステントを固定具から取り外し、各ステントを５０／５０のアセトニトリル／リン酸緩衝液（ｐＨ５．１、２．０ｍＬ）に入れ、一時間、超音波処理した。ステントをその溶液から取り出し、溶液を薬物濃度について検定し、それによって、元々ステント上にあった薬物の量を計算することができた。この方法によって、そのステントの被覆からの少なくとも９５％の薬物が除去されたことが、独立に証明された。平均で、ステントは、６０マクログラムの薬物±２０マイクログラムを含有した。
【０１４７】
薬物負荷ステントを固定具に配置し、個々のバイアル中の０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．０、１．９ｍＬ）に入れた。これらのサンプルを、前後運動の攪拌を生じるように低速設定したＥｂｅｒｂａｃｈシェーカーにかけた。薬物が緩衝液中で飽和に近づくのを回避するために、ステントを新しい緩衝液のバイアルに次の時点で定期的に移した：１５、３０、４５、６０、１２０、１３５、１５０、１６５、１８０、２４０、３９０分。溶解緩衝液バイアルは、研究した薬物放出期間終了時に薬物濃度についてＨＰＬＣで検定した。時間の関数としての薬物の累積放出％として表したデータを下に表の形で示す：
【０１４８】
【表８】
2005537854.tif 000020
【実施例６】
【０１４９】
この実施例の目的は、新生内膜形成に対する異なる投薬量の安全性および効能を評価することである。Ａ−１７９５７８で被覆したＢｉｏｄｉｖ  Ｙｓｉｏ  ＯＣステント（１５ｍｍ）から薬物を送達した。成体ミニブタの冠動脈においてステント内新生内膜形成を四つの時間間隔  −  ３日、１ヶ月および３ヶ月で測定した。四十（４０）匹の動物を各時間間隔で研究した（用量ごとに動物１０匹）。各動物は、薬物被覆ステント１本と対照ステント１本を受けた。対照ステントは、薬物を含んでいなかった。表８は、ブタ効能研究についての投薬計画を示している。
【０１５０】
【表９】
2005537854.tif 000021
【０１５１】
ステント留置領域、隣接冠動脈セグメント、血管周囲組織および貢献心筋の病理組織学的変化を検査することにより、すべての時間間隔で潜在的局所組織毒性を評価した。死亡率、血管造影インプラントおよび再調査データ、組織形態測定データならびにステント部位の組織変化を研究した。
【０１５２】
三日グループ
走査型電子顕微鏡検査と併用での組織検査により、移植したステントに対する短期応答に関する情報を生じた。応答は、対照グループと全用量グループで類似しており、応答には、目立った壊死を伴わない中膜の圧縮、大部分がステントストラットに局在する血栓および炎症細胞の蓄積、ならびに早期の内皮回復の形跡および薄壁性血栓の平滑筋細胞浸潤が含まれた。大規模な血栓または目立った壁内出血はなかった。幾つかのサンプルでは、外膜が、限局性または散在性炎症性浸潤を示し、時折、脈管の脈管の填塞またはうっ血があった。どのサンプルにも、中膜壊死の形跡はなかった。
【０１５３】
走査型電子顕微鏡検査は、すべての用量グループで、冠動脈ステントの移植の三日後、類似の管腔表面外観を示した。ステントの形は、組織の薄層中に明らかに包埋されていた。内皮は、ストラットとストラットの間およびストラットの上でさえ無傷であり、集密またはほぼ集密な内皮様細胞層が管腔表面を覆っていた。ステント上、およびストラット内空間内の無傷残遺内皮上には、散在した付着血小板、血小板微小血栓および白血球があった。より重症のステント誘発性血管損傷を有する動脈では、実質的な壁性血栓がより多かったが、ステントストラット上の内皮回復の程度は、Ａ−１７９５７８の用量に関係なく、遅延したようには見えなかった。
【０１５４】
一ヶ月グループ
一ケ月系列についての組織形態測定データは、ステントを留置したブタの冠動脈において、新生内膜形成に対する局所溶出Ａ−１７９５７８の有意な抑制効果を示した。対照と比較すると、用量グループ３および４（１０および２７μｇ／ｍｍ）については、損傷スコアに正規化した血管内膜領域が有意に減少された。対照グループと比較すると、用量グループ３および４の両方について、絶対血管内膜領域および血管内膜厚にも減少の傾向があり、対照グループと比較すると、用量グループ３については、組織学的狭窄％低下の傾向があった。
【０１５５】
対照ステントは、ユカタンミニブタの冠動脈において、一ヶ月で、移植されたステントに典型的な動態を示した。中膜は、圧縮されるか、薄くなったが、ステントストラットの断面の下の壊死はなかった。偶発的な炎症性浸潤のみがあり、新生内膜は、比較的薄い〜中等度に薄いサイズ範囲であり、豊富な細胞外基質中の紡錘形および星状細胞から成り、ステントストラットの断面の周りにはフィブリノイド物質のまばらで小さな細胞増殖巣しかなかった。薬物被覆ステントは、同様の中膜圧縮を示し、どの用量でも一切、実質的な壊死がなかった。対照器具と同様に、炎症の存在は殆どなかった。新生内膜は、用量グループ３および４において著しく薄く、場合によっては、ほんの二、三の細胞層から成るものであった。すべての用量グループにおいて、中等度のサイズのフィブリノイド沈着および濃縮化血栓が新生内膜深部で観察されたサンプルが、実質数あった。これらは、通常、ステントストラットに付随していたが、時として、ストラット断面間に拡大していた。しかし、沈着物は、線維細胞組織内に内包され、管腔周囲内皮様細胞の扁平層で覆われているので、管腔表面の血栓が露出したケースはなかった。
【０１５６】
走査型電子顕微鏡検査によって、集密な内皮または内皮様細胞層が、ステントを留置した表面全体を覆っていること、および血液成分の付着の点で、薬物被覆ステントと対照ステントの間に差がないこと、すべてのグループにおいて白血球がほぼ同数存在することを確認した。これらの調査結果は、Ａ−１７９５７８が、新生内膜生成低下および遺残壁性血栓に関連していた一方で、ステント損傷に応じた充分な血管壁の治癒が、ステントが移植された後、一ヶ月以内に発生したことを実証している。この血管壁の治癒により、管腔表面が血小板付着および血栓形成に対して反応しなくなり、白血球付着に対して最小限しか反応性しなくなった。加えて、中膜壊死もステント付着不良もなかったので、最高用量（２７μｇ／ｍｍ）でさえ血管壁毒性の形跡はなかった。
【０１５７】
三ヶ月グループ
三ヶ月間の研究において、ステントを留置した冠動脈の寸法のあらゆる組織形態測定パラメータについて、用量グループ間に有意な差はなかった。しかし、新生内膜形成を説明する二つの主要変数  −  管腔の断面積および狭窄面積％  −  にやや低下傾向があった。
【０１５８】
移植後三ヶ月のブタ冠動脈サンプルにおける対照ステントの組織病理学的様相は、一ヶ月グループの対照のものと類似しているように見え、また、三ヶ月間のすべてのグループのものと類似しているように見えた。すべてのサンプルは、新生内膜および集密扁平管腔周囲細胞層において、大部分が紡錘形の平滑筋様細胞での線維細胞性新生内膜形成を示した。その新生内膜に壁内出血または遺残フィブリノイド沈着はなかったが、幾つかのサンプル、特に、新生内膜が、より厚いものは、事前の血栓蓄積および後の新生内膜の新生血管形成の形態での構成の形跡を示した。時として、サンプルは、中膜構築の破壊に関連した、ステントストラットに局在する中等度から重度の炎症反応の形跡を示した。これらは、最も多くの場合、より厚い新生内膜にも関連していた。しかし、これらは、数が少なく、対照グループおいても、薬物被覆ステントグループにおいても見出された。これらは、動物特異的に発生する移植ステントに対する反応、そのステントの汚染の証拠、またはこれら二つの要因のなんらかの組合せを表していたと推定され、ブタ冠動脈におけるステント移植の研究では約１０から１５％の発生率で一般に見られる。中膜の壊死およびステントと中膜の分離の形跡は、どのサンプルにもなかった。大部分の三ヶ月移植の外膜は、一ヶ月移植より幾分大きな新生血管形成を有するようにであったが、これは、対照ステントグループか試験ステントグループかに関係するようには見えなかった。走査型顕微鏡検査は、対照グループおよびすべての用量グループにおいて、付着血液細胞がめったにない集密な内皮を実証した。
【０１５９】
結論
Ａ−１７９５７８被覆ステントは、ブタ冠動脈におけるステント内新生内膜形成を減少させ、一ヶ月で生物学的薬物効果（非溶解血栓／新生内膜の線維素沈着）の明確な証拠を提供した。Ａ−１７９５７８被覆ステントには、より長期の三ヶ月という時間間隔で遺残抑制効果を示す傾向がややあった。試験したあらゆる時間間隔で、ステント長ｍｍあたり最高用量約２７μｇのものを含むあらゆる用量グループに関連した中膜壊死またはステント並置不良の形での局所冠動脈壁毒性はなかった。すべてのステントは、組織に良好に組み込まれ、一ヶ月間隔および三ヶ月間隔で、線維細胞性新生内膜の組み込みおよび内皮被覆の形での安定な治癒応答の形跡があった。ステントをこの動物に移植した後三ヶ月での持続抑制効果の傾向は、驚くべきものであり、移植されたステントによって生じる臨床的再狭窄の予防における潜在的持続効果の証拠となる。
【０１６０】
本発明のもう一つの実施態様は、薬物などの有益薬剤少なくとも一つおよびその有益薬剤の送達速度を低下させる水和抑制剤を含有する被覆を具備する医療器具に関する。この被覆は、他の有益薬剤（例えば、他の薬物）、薬物の負荷または他の目的を促進するために添加されるポリマーまたは他の物質（例えば、非生物活性物質）も含有し得る。
【０１６１】
好ましい実施態様において、前記医療器具は、比較的親水性の低い薬物が、比較的親水性の高い薬物の放出を変化させるか制御する、薬物の組合せ（すなわち、一つ以上の有益薬剤）を具備する薬物溶出ステントである。この実施態様では、その比較的浸水性の低い薬物が、水和抑制剤として作用する。その比較的水和性の低い薬物は、例えば、被包により、水和を減少させることにより、または拡散、溶解、浸透もしくは他の輸送メカニズムに別様に干渉することにより、その比較的水和製の高い薬剤の送達または溶出速度を低下させる。
【０１６２】
本明細書で用いられる場合、「比較的親水性の低い」および「比較的親水性の高い」という言い回しは、別の物質への分配と比較した水への分配に関する。ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  （３ｒｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）２０００に記載されているように、オクタノール−水分配係数Ｐは、有機物質の生物学的作用を相関させるために広く使用されているパラメータである。それは、水および１−オクタノールが、固定温度で平衡状態にあり、水が多い相とオクタノールが多い相の間で物質が分配される二相系の特性である。Ｐは、限界濃度ゼロでの、オクタノールが多い相中の物質の平衡濃度の、水が多い相中の物質の平衡濃度に対する比率と定義される。一般に、Ｐは、広がった非極性の構造を有する化合物（長鎖または多重環炭化水素など）では大きく、高極性基を有する化合物では小さい傾向がある。従って、Ｐ（または、そのより一般的な表現形、ｌｏｇＰ）は、化合物の親油性対親水性の尺度となり、これは、潜在毒性を評価する際の重要な検討事項である。ｌｏｇＰについての測定方法および精度の検討の考察は、Ｓａｎｇｓｔｅｒ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ，１８，１１１１，１９８９において見つけられる。この文献は、本明細書に参照して組み込まれる。ＬｏｇＰ値は、Ｈａｎｓｃｈ  Ｃ．ａｎｄ  Ｌｅｏ  Ａ．「化学および生物における相関分析のための置換基定数（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）」，Ｗｉｌｅｙ，  Ｎ．Ｙ．，１９７９に記載されている方法によって計算することもできる。ＬｏｇＰについての他の考察は、次の文献において見つけることができる：Ｍａｃｋａｙ，Ｄ．，Ｓｈｉｕ，Ｗ．Ｙ．，ａｎｄ  Ｍａ，Ｋ．Ｃ．，Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｆａｔｅ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｌｅｗｉｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ／ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９９２；Ｓｈｉｕ，Ｗ．Ｙ．，ａｎｄ  Ｍａｃｋａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ，１５，９１１，１９８６；Ｐｉｎｓｕｗａｎ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ，Ｓ．Ｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ，４０，６２３，１９９５；Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２０，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８５；Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８５；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．，Ｇｈｏｄｂａｎｅ，Ｓ．，Ｗａｓｉｋ，Ｓ．Ｐ．，Ｔｅｗａｒｉ，Ｙ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｒｅ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ，２９，１８４，１９８４。これらの���献は、本明細書に参照して組み込まれる。
【０１６３】
有益薬剤のＬｏｇＰ値は、下で説明するように、水和抑制剤のＬｏｇＰ値より小さくなければならない。好ましくは、有益薬剤のＬｏｇＰ値は、４．５単位未満、さらに好ましくは３．０単位未満である。しかし、本発明によると、ある化合物は、そのＬｏｇＰ値が所定の化合物のものより少なくとも０．５単位小さい時、その所定の化合物の溶出の水和抑制剤として機能することができる。
【０１６４】
当業者は、ＬｏｇＰ値およびそのよく知られた計算方法を熟知しているが、表９に幾つかの薬物のＬｏｇＰ値を提供する。
【０１６５】
【表１０】
2005537854.tif 000022
【０１６６】
当業者は、当該技術分野においてよく知られている技法を用いて他の化合物についてのＬｏｇＰ値を計算することができる。
【０１６７】
本発明での使用に適する医療器具には、冠動脈ステント、抹消血管ステント、カテーテル、動静脈ステント、バイパス移植片、脈管系で使用される薬物送達バルーン、フィルタ、コイル、ステープル、縫合材、ガイドワイヤ、カテーテルおよびカテーテルバルーンなどのインターベンション要素が挙げられるが、これらに限定されない。本器具は、他の材料を用いてもよいが、適切には金属またはポリマー材料から成る。「インターベンション要素」という言い回しは、本明細書では用語「プロステーシス」と交換可能に用いられる。
【０１６８】
本発明に従って被覆を塗布する医療器具は、被覆を塗布するための表面を用意するために前処理を施すことができる。例えば、ステンレス鋼ステントは、被覆（例えば、アンダーコート）塗布前に電解研摩してもよい。有用な医療装置は、ＮＩＴＩＮＯＬ合金、ＴＲＩＰＬＥＸ（ステンレス鋼／タンタル／ステンレス鋼層）またはコバルトクロム合金から作ることができる。
【０１６９】
インターベンション要素は、本発明に従って化合物を保持および供給するための貯蔵所または空洞を少なくとも一つ、そこに具備することができる。本発明のもう一つの側面によると、一つ以上の貯蔵所または空洞に、より親水性の高い第一有益薬剤を負荷し、その後、上に記載したような方式で、その空洞または貯蔵所内の第一有益薬剤に、より疎水性の高い第二有益薬剤を負荷することができる。
【０１７０】
本明細書で用いられる場合、「有益薬剤」は、有益なまたは有用な結果を生じる、あらゆる化合物、化合物の混合物、または化合物から成る物質の組成物を指す。有益薬剤は、放射線不透過性染料もしくは粒子などのマーカーであってもよいし、あるいは医薬適合性治療薬を含む薬物または無機もしくは有機薬物を制限なく含む薬剤であってもよい。その薬剤または薬物は、非荷電分子、分子複合体の成分、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩などの薬理学的に許容される塩のような様々な形であり得る。
【０１７１】
本発明の有益薬剤には、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、抗脂質薬、血栓溶解薬、トロンボスポンジン様作用薬、増殖抑制薬、抗炎症薬、過形成抑制薬、平滑筋細胞阻害薬、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着抑制薬、細胞接着促進薬、抗有糸分裂薬、抗線維素薬、酸化防止剤、抗腫瘍薬、内皮細胞回復促進薬、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進物質、組織透過促進物質、およびそれらのプロドラッグ、ならびにメトリザマイド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロマイド、イオビトリオール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソル、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロランおよびそれらの類似体、誘導体または組合せを含む親水性放射性マーカーも挙げられる。
【０１７２】
そうした抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬の例には、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、へパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バプリプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロビン）、ジピリダモール、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板膜受容体拮抗薬抗体）、組換えヒルジン、およびＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭａｓｓからのＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）などのトロンビン抑制物質；血栓溶解薬、例えば、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬからのウロキナーゼＡｂｂｏｋｉｎａｓｅ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．からの組換えウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡからの組織プラスミノゲンアクチベータ（Ａｌｔｅｐｌａｓｅ（商標））およびテネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ（ＴＮＫ−ｔＰＡ））が挙げられる。
【０１７３】
そうした細胞増殖抑制剤または増殖抑制剤の例には、ラパマイシンおよびその類似体（エベロリムス、ＡＢＴ−５７８  −−  ３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル］シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン、タクロリムスおよびピメクロリムスなど）アンギオペプチン、アンギオテンシン転換酵素阻害薬（カプトプリル、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）、シラザプリルまたはリシノプリル、例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）など）；ニフェジピン、アモロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼムおよびベラミルなどのカルシウムチャネル遮断薬；線維芽細胞成長因子拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪからのＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）が挙げられる。加えて、エトポシドおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ならびにタモキシフェンなどの抗エストロゲン薬は、インクジェッティングによる送達に用いることができる。
【０１７４】
そうした抗炎症薬の例には、コルヒチンおよび糖質コルチコイド（ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、プレドニソロン、メチルプレドニソロンおよびヒドロコルチゾンなど）が挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬には、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラック、ジクロフェナク、ケトロラック、メクロフェナム酸、ピロキシカムおよびフェニルブタゾンが挙げられる。
【０１７５】
そうした抗腫瘍薬の例には、アルトレタミン、ベンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ホテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチンおよびトレオスルフィンなどのアルキル化剤；ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．によるＴＡＸＯＬ（登録商標）、ドセタキセル、例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．，Ｆｒａｎｋｆｏｒｔ，ＧｅｒｍａｎｙからのＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）などの抗有糸分裂薬；メタトレキセート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキセート、ゲムシタビン、アザチオプリンおよびフルオロウラシルなどの代謝拮抗物質；ならびに塩酸ドキソルビシン、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪからのＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびミトマイシン、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣｏｎｎからのＭｕｔａｍｙｃｉｎｅ（登録商標）などの抗生物質；エストラジオールなどの内皮細胞回復を促進する薬剤が挙げられる。
【０１７６】
本出願において利用することができる追加の薬物には、ＲＰＲ−１０１５１１Ａなどのチロシンキナーゼ阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬからのＴｒｉｃｏｒ（商標）（フェノフィブレート）などのＰＰＡＲ−アルファ作動薬、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬからのＡＢＴ−６２７などのエンドセリン受容体拮抗薬、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬからのＡＢＴ−５１８などのマトリックスメタロプロテアーゼ、ペルミロラストニトロプルシドカリウムなどの抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジンおよび酸化窒素が挙げられる。
【０１７７】
前述の有益薬剤は、それらの予防および治療特性についてよく知られているが、それらの物質または薬剤は、例として提供するものであり、限定する意味はない。さらに、現在利用できる、または開発され得る他の有益薬剤も同様に本発明での使用に適用することができる。
【０１７８】
所望のまたは必要な場合には、有益薬剤は、適するポリマーまたは類似の担体など（しかしこれらに限定されない）の、薬物の負荷を保持するための、または薬物の持続放出を可能ならしめるための結合剤を含むことができる。用語「ポリマー」は、ランダム、交互、ブロック、グラフト、分枝鎖、架橋、混合、混合の組成物およびそれらの変形を含む、天然であろうと、合成であろうと、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含めて、重合反応生成物を包含するものと解釈される。ポリマーは、実際には、有益薬剤中で飽和している、または有益薬剤に粒子として懸濁している、または有益薬剤中で過飽和している溶液であり得る。ポリマーは、生体適合性であることもあり、または生体分解性であることもある。使用する場合、（疎水性）ポリマーの量は、本発明の有益薬剤の量に比べて比較的少ないほうが好ましい。
【０１７９】
本発明のインターベンション要素から送達される有益薬剤は、水和抑制剤より比較的親水性が高い。これらの有益薬剤には、デキサメタゾン、ＡＢＴ−６２７（アトラセンタンとしても知られており、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＩ．から入手でき、ＵＳ−２００２−００５５４５７  Ａ１に開示されており（その開示は、参照して組み込まれる）、および下記構造：
【０１８０】
【化１１】
2005537854.tif 000023
を有する）、ジピリダモールおよびエスタラジオールが挙げられる。好ましい有益薬剤には、ジピリダモール、葉酸、エストラジオール、デキサメタゾンおよびそれらのプロドラッグ、類似体、誘導体または組合せが挙げられる。
【０１８１】
本発明の幾つかの側面に従って、一方の有益薬剤が他方より疎水性が高い第一および第二有益薬剤をインターベンション要素に負荷することができる。このように、疎水性が高いほうの有益薬剤は、疎水性が低いほうの有益薬剤の防水層として作用し、その結果、疎水性が低いほうの有益薬剤の放出速度を低下させる。限定ではなく、例として、疎水性が低いほうの有益薬剤は、ＡＢＴ  ６２０｛１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド｝、ＡＢＴ  ６２７、ＡＢＴ  ５１８｛［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）−２−［［４−［４−（トリフルオ−メトキシ）−フェノキシ］フェニル］スルホニル］エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド｝、デキサメタゾンおよびこれらに類するものであり得、疎水性が高いほうの有益薬剤は、フェノフィブレート、Ｔｒｉｃｏｒ（商標）または３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンであり得る。
【０１８２】
本発明の器具は、一つ以上の有益薬剤を具備することができる。これらの実施態様において、有益薬剤および水和抑制剤は、治療すべき医療状態に依存して有益薬剤が実質的に同時にまたは好ましい順番で送達されるように選択することができる。例えば、第一有益薬剤の送達は、第二有益薬剤の送達と交互であってもよい。または、一つの有益薬剤は、実質的に一定の送達速度を有することができる一方で、第二有益薬剤の送達を遅らせる。この段階的送達は、第二薬剤が、比較的親水性であり、体内への移植および／または留置中に即座に水和される時に一般に観察される破裂作用を制御する本発明の一つの手段である。第二有益薬剤が送達される前の期間に、第一治療薬を送達することもできる。下に例示するように、これらの概念を三つ以上の有益薬剤に拡大することができることは、当業者にはご理解いただける。
【０１８３】
本発明の水和抑制剤の有効量は、有益薬剤と水和抑制剤の混合物の接触角を少なくとも５０度、さらに好ましくは７０度にシフトさせる量である。接触角およびその計算方法は、よく知られており、例えば、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第二版  １９９３，５３８頁，編集長Ｓｙｂｉｌ  Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ（本明細書に参照して組み込まれる）においてより詳細に考察されている。
【０１８４】
適する水和抑制剤は、ポリマー材料、マーカーまたは他の添加剤も含むことができる。例えば、水和抑制剤は、比較的疎水性の非生物活性物質であり得る。これらの物質には、ニトロフェニルオクチルエーテル、セバシン酸ビスエチルヘキシルおよびフタル酸ジイソドデシル、ならびに米国特許第４，４７６，００７号（本明細書に参照して組み込まれる）に引用されている他の疎水性化合物、長鎖アルカン、例えば、ドデカン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、または他の酸化防止剤、ダイアトリゾエート、イオタラメート、メトリゾエート（アミドトリゾ酸、イオタラミック酸を含む）、アヂピオドン、イオキサグリン酸、エチオダイド油（ｅｔｈｉｏｄｉｚｅ  ｏｉｌ）が挙げられる。
【０１８５】
好ましい実施態様において、水和抑制剤は、薬物である。従って、本発明の医療器具は、複数の有益薬剤を送達することができる。水和抑制剤としての本発明での使用に適する薬物には、ＡＢＴ−５７８：
【０１８６】
【化１２】
2005537854.tif 000024
を有するラパマイシンのテトラゾール誘導体で、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの特許化合物（米国特許第６，０１５，８１５号および同第６，３２９，３８６号（本明細書に参照して組み込まれる））、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類似体および誘導体（ピメクロリムスおよびエベロリムスを含む）、フェノフィブレート、カルベジロール、タキソテレス、ベータカロチン、トコフェロール、トコトリエノールならびにタクロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。上に示したように、本発明において水和抑制剤であることができる、適する薬物の選択は、送達される水和抑制剤と有益薬剤の相対的なＬｏｇＰ値に基づく。
【０１８７】
被覆は、ポリマー材料、例えば、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−酪酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリリン酸エステル、ポリリン酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、および脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、商標Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）のポリ−ｐ−キシリレン（ＳＣＳＣｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａから入手できる）、商標Ｐａｒｙｌ  ＡＳＴ（商標）の生体適合性誘電ポリマー（米国特許第５，３５５，８３２号および同第５，４４７，７９９号、ＡＳＴ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡから購入できる）、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ（すなわち、ポリカプロラクトン−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ（すなわち、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生体安定性プラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシドおよびそれらの誘導体または混合（例えば、ＰＬＬＡ−ホスホリルコリン）を場合によっては含む。
【０１８８】
本明細書に開示されている実施態様のいずれにおいても、所望の場合には、放出を持続させるために、有益薬剤の上に生体適合性材料製の多孔質または生体分解性膜または層を被覆することができる。あるいは、その中に有益薬剤を保持することができる適する基礎被覆をプロステーシス表面に均一に塗布することができ、その後、その基礎被覆の選択部分に本発明に従って有益薬剤を負荷することができる。より大きな局部密度を有するように、より多くの量の有益薬剤を単位面積に対して負荷することができ、また、より小さな局部密度を有するように、より少ない量の有益薬剤を単位面積に対して負荷することができる。
【０１８９】
本発明のさらにもう一つの実施態様では、有益薬剤は、プロステーシスの表面に直接塗布してもよい。一般に、結合剤または同様の成分を用いて、表面の接着性を確保することができる。例えば、この被覆法は、有益薬剤と適する結合剤またはポリマーを混合して、被覆混合物を生成し、それをその後、プロステーシスの表面に被覆する段階を含んでもよい。この被覆混合物は、所望の場合、より高濃度または低濃度の有益薬剤中で調製し、その後、プロステーシスの選択部位に適切に塗布することとなる。
【０１９０】
上述のように、有益薬剤は、薬物／ポリマー混合物などのポリマー中の有益薬剤をインターベンション要素に塗布してもよい。好ましくは、その混合物中のポリマーの量は、薬物の量と比較して少ない。例えば、ポリマーは、薬物の量の約１０％であり得る。これらの実施態様において、ポリマーは、そのインターベンション器具上での薬物の処理またはそのインターベンション器具に対する薬物の負荷を促進するか、そのインターベンション器具上での薬物の保持を増進するが、薬物の水和の実質的な抑制には有効でない量である。上に記載したような適するＬｏｇＰの水和抑制剤の存在は、この状況での薬物の送達に対してより大きな影響力を有する。
【０１９１】
本発明の幾つかの実施態様によると、第一および第二有益薬剤は、各有益薬剤中の特定の薬物について異なる放出速度をもたらすようにポリマー濃度が異なる薬物−ポリマー混合物に対応し得る。例えば、高いポリマー濃度を有する薬物−ポリマー混合物ほど、管腔内での薬物の放出は遅い。対照的に、低いポリマー濃度を有する薬物−ポリマー混合物ほど、急速な薬物放出を生じる。あるいは、ポリマー濃度が異なる薬物−ポリマー混合物を提供して異なる放出速度を生じる代わりに、異なるポリマーまたは他の結合剤の中に有益薬剤を分配することもでき、この場合、その特定のポリマーまたは結合剤は、異なる速度での有益薬剤の送達を保証するような異なる拡散率または親和性を有する。故に、本発明によると、複数の有益薬剤をそれらの活性に適する速度で放出させることができ、また、本発明のプロステーシスは、所望の速度でプロステーシスから溶出する複数の有益薬剤を具備する。
【０１９２】
例えば、アニオン性治療薬により高い親和性を有するカチオン性ホスホリルコリンを第一有益薬剤として混合し、分散させることができ、また、親油性ホスホリルコリンを第二有益薬剤としての親油性薬物と混合して、それぞれに異なる放出速度をもたらすことができる。
【０１９３】
下でより詳細に論じるように、一つ以上の被覆層で有益薬剤（複数を含む）および水和抑制剤を医療器具に塗布することができる。例えば、交互層を用いて、複数の有益薬剤の送達を制御してもよい。有益薬剤は、単独でまたは適する水和抑制剤と併用で医療器具に塗布することができる。本発明での使用に適する被覆には、適する機械的性質を有し、有益薬剤（複数を含む）が実質的に溶解できるあらゆる生体適合性ポリマー材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
噴霧、浸漬またはスパッタリングなどの通常の被覆法を用いてプロステーシスの表面に有益薬剤を被覆することもでき、適切に行われると、望ましい効果をさらに生じることができる。そうした技法と共に、公知のマスキング法または抽出法を用いて有益薬剤を負荷する位置および量を制御することが望ましい、または必要なこともある。
【０１９５】
本発明の幾つかの実施態様によると、有益薬剤は、（例えば、ピペッティングにより）要素に直接負荷してもよいし、あるいは要素の表面に塗布する基礎材料層上に有益薬剤を負荷する（例えば、浸漬負荷）。限定ではなく例として、結合剤または適するポリマーなどの基礎被覆をインターベンション要素の選択表面に塗布する。所望の場合には、要素表面に模様を作ってもよい。その後、有益薬剤をその基礎材料の模様に直接塗布する。
【０１９６】
図４から７は、これらの様々な実施態様を例示するものである。
【０１９７】
図４は、混合物での有益薬剤１１と水和抑制剤１２の層を具備するステントストラット１０の断面図を示している。その混合物は、ステント表面に直接塗布することができる。水和抑制剤は、ステントからの有益薬剤の送達を制御するために有効な量で存在する。
【０１９８】
図５は、有益薬剤の第一層１１および水和抑制剤として作用する第二有益薬剤の第二層２２を具備するステントストラット１０の断面図を示している。この実施態様によると、第一有益薬剤の送達は、特に、第二有益層が、実質的にポリマーでない、すなわち、ポリマーの量が、第一有益薬剤に比べて比較的少ない場合、第二有益薬剤により制御される。
【０１９９】
図６は、有益薬剤３２と水和抑制剤１２の混合物を負荷したポリマー材料の基層３１を具備するステントストラット１０の断面図である。有益薬剤および水和抑制剤は、生成された混合物として互いに同伴させ、その後、ポリマーに負荷する。有益薬剤薬剤の放出は、水和抑制剤の存在により制御される。
【０２００】
図７は、第一有益薬剤３２を負荷したポリマー材料の基層３１および水和抑制剤として作用する第二有益薬剤の層２２を具備するステントストラット１０の断面図である。ポリマー中の第一有益薬剤の放出は、上に載っている第二有益薬剤層により制御される。
【０２０１】
図８は、第二有益薬剤／水和抑制剤の層１２Ａおよび１２Ｂと交互に第一有益薬剤の層１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃを具備するステントストラット１０の断面図である。この実施態様によると、層１１から第一有益薬剤、例えばエストラジオールが、イニシアルバーストで溶出する。層１２Ｂ中の第二有益薬剤／水和抑制剤、例えばＡＢＴ−５７８が、層１１Ｂからの第一有益薬剤の溶出を制御する。従って、第二有益薬剤／水和抑制剤のＬｏｇＰは、本発明の原理に従って、第一有益薬剤のＬｏｇＰより大きい。同様に、層１２Ａ中の第二有益薬剤／水和抑制剤が、層１１Ａ中の第一有益薬剤の溶出を制御する。層１２Ａおよび１２Ｂにより、第二有益薬剤／水和抑制剤とともに第一有益薬剤の中期および後期送達が可能となる。選択される有益薬剤に依存して、層１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１２Ａおよび１２Ｂは、ポリマー担体もしくは結合剤、またはインターベンション器具上での有益薬剤の処理または保持を促進するための他の添加剤を場合によっては含有してもよい。
【０２０２】
当業者に理解できるように、治療される医療状態（複数を含む）、選択される有益薬剤の数および性質、望まれる送達順序および他の因子に依存して、この実施態様の多数の変形が可能である。例えば、層１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃが、同じ有益薬剤を含有する必要はない。各々が、異なる有益薬剤を含有することができ、または二つが、同じ有益薬剤を含有し、三つ目が、別の有益薬剤を含有することができる。同様に、層１２Ａと１２Ｂが、同じ有益薬剤を含有する必要なない。たとえ本明細書に示されていなくとも、当業者は、本明細書に開示されている原理を用いて、より複雑な変形でさえ達成することができる。例えば、表面の単球およびマクロファージ処置するために比較的早くにエストラジオールの送達を達成し、組織の単球およびマクロファージを処置するためにデキサメタゾンの遅延送達を達成することが望ましいこともある。
【０２０３】
次の実施例は、本発明の医療器具の製造技術を示すものである。当業者には、本発明の医療器具の製造に他の技法が利用できることは、理解できる。幾つかの実施例は、ポリマーを含む被覆層を具備する医療器具を示しているが、これらのポリマーは、任意である。ポリマーを用いて有益薬剤を塗布しない医療器具は、なお、本発明の範囲内である。
【実施例７】
【０２０４】
Ｉ．ＰＣ１０３６でのクーポンの被覆
あらゆる実験の前に、被覆したステンレス鋼クーポンを用意した。これらのクーポンは、３１６Ｌ電解研摩ステンレス鋼ディスク（直径１０ｍｍ）であった。そのクーポンの片側の表面積が１５ｍｍ連続気泡型Ｂｉｏｄｉｖ  Ｙｓｉｏステントの表面積に似ているため、このサイズを選択した。クーポンの被覆されない側面を示すマークをそのクーポンの片側にマークを走り書きすることにより、クーポンの準備をし、その後、清浄した。清浄は、そのクーポンをジクロロメチレン中で３分間およびエタノール中で３分間超音波処理する二段法であった。それらのクーポンを室温で放置して乾燥させた。エタノール中のホスホリルコリンポリマーＰＣ１０３６（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫの製品）の濾過溶液２０ｍｇ／ｍＬを用いてクーポンの片側を被覆した。全表面を被覆するが、クーポンの側面からあふれ出ないことを保証しつつ、ガラス製気密注射器を用いてクーポン上に２０μＬのＰＣ溶液を配置した。それらのクーポンを始めに空気乾燥させ、その後、７０℃で１６時間硬化させた。その後、それらを２５ＫＧｙ未満でのガンマ線照射に付した。生じたＰＣ被覆（２０）の厚さは、クーポン（１０）の厚さに近く、また、ＰＣ被覆クーポン（３０）の（平面図および側面図をそれぞれ示している図９Ａおよび９Ｂに図で表されているような）望ましい負荷薬物用量を蓄積するために充分な厚さであった。
【０２０５】
ＩＩ．関心のある薬物のクーポンへの負荷
これらの実験において、有益薬剤をクーポンに負荷し、溶出プロフィールを検査した。一般に、手順は、次のとおりである。ＰＣ被覆クーポン１２個に各薬物を負荷した。薬物の溶液は、通常、１００％エタノール中５．０ｍｇ／ｍＬであり、使用前に０．４５μｍのフィルタで濾過した。
【０２０６】
その薬物溶液を負荷する前に、クーポンを計量した。１００μｇの薬物を負荷するために、２０μＬの溶液をそのクーポンのＰＣ被覆側の中心に置いた（例えば、ピペッティングした）。３０分間、そのクーポンをバイアルの中に入れて蓋を閉め、薬物を被覆に浸透させた。蓋を外し、クーポンをさらに９０分間放置して乾燥させた。クーポンが完全に乾燥したことを確認するために、クーポンを計量し、１５分後、クーポンを三回計量した。クーポンの二回の計量が同じであった時、クーポンは、乾燥していると考えた。負荷された乾燥クーポンを光から保護するために冷蔵庫で保管した。
【０２０７】
ＩＩＩ．クーポンからの薬物の溶出
各薬物につき６個のクーポンを用いて、上記手順により負荷した薬物の合計量を評価した。クーポンを、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸漬し、１時間、超音波処理した。抽出溶液中の薬物の濃度をＨＰＬＣにより分析した。
【０２０８】
下で論じる溶出実験終了時に、クーポンを溶出媒体から取り出し、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸漬し、１時間、超音波処理した。これらのバイアル中の薬物の濃度は、その溶出実験終了時にそれらのクーポンに残存している薬物の量を示していた。
【０２０９】
ＩＶ．溶出法
各薬物につき６個の被覆クーポンをこの溶出実験に用いた。クーポンは、クーポンを支えるために、および各時点で新しいバイアルに移すことができるように、小さな金属カップの中に被覆側を上にして個別に入れた。クーポンは、通常、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水１０ｍＬが入ったバイアルに入れた。それらのバイアルは、クーポンを挿入して所望の温度でその溶液を平衡させる前に、少なくとも３０分間、３７℃で、１００ｒｐｍの水平振盪のオービタルシェーカーの中で保管した。少なくとも９つの異なる時点で、表１０に示すとおり観察した。望ましい時間が経過した後、クーポンホルダーを持ち上げ、排水させた。その後、それを次の時点に対応する予熱したバイアルに入れた。この手順を、所定の時間が経過するまで継続した。その時点で、クーポンを、前に略述したような薬物抽出段階に通した。溶出サンプル中の薬物の量をＨＰＬＣにより判定した。
【０２１０】
【表１１】
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【０２１１】
比較的親水性の高い有益薬剤に対する比較的親水性の低い有益薬剤／水和抑制剤の効果（すなわち、併用薬物）を説明するために、幾つかの異なる負荷手順を調査した。特に、ＡＢＴ−５７８とデキサメタゾンの併用について、次のことを調査した。
【０２１２】
比較データ：  溶出プロフィール
図１０、１１、１２、１３および１４は、比較的親水性の高い有益薬剤の溶出に対する本発明の水和抑制剤の効果を説明するものである。図１０から１３では、薬物はクーポンに塗布し、図１４ではステントを被覆した。
【０２１３】
図１０に示されている６時間溶出プロフィールは、有益薬剤が、フェノフィブレートであり、水和抑制剤が、ＡＢＴ−５７８である場合のものである。溶出は、上に記載したとおり行った。曲線Ａは、ＡＢＴ−５７８単独の溶出プロフィールである。曲線ＢおよびＣは、それぞれ、ＡＢＴ−５７８と併用および単独でのフェノフィブレートについてのプロフィールである。曲線Ｂは、６時間後にフェノフィブレートの約７％しかクーポンから放出されなかったことを示している。曲線ＢとＣを比較することによってわかるように、フェノフィブレートの放出は、ＡＢＴ−５７８の存在により有意に減少した。
【０２１４】
図１１は、水和抑制剤ＡＢＴ−５７８の存在下での有益薬剤ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の６時間溶出プロフィールを図示するものである。曲線ＡおよびＣは、それぞれ、ＡＢＴ−５７８の存在下および単独でのＡＢＴ−６２７の溶出プロフィールである。曲線Ｂは、同条件下でのＡＢＴ−５７８の溶出を示している。曲線ＡとＣを比較すると、比較的親水性の高いＡＢＴ−６２７の溶出率は、比較的親水性の低いＡＢＴ−５７８の存在下で低下することがわかる。６時間後、ＡＢＴ−５７８不在の状態での５０％（曲線Ａ）と比較すると、ＡＢＴ−５７８の存在下では１０％よりずっと低いＡＢＴ−６２７が放出された（曲線Ｃ）。
【０２１５】
図１２は、水和抑制剤ＡＢＴ−５７８の存在下での有益薬剤ジピリダモールの６時間溶出プロフィールを図示すものである。曲線ＡおよびＢは、それぞれ、ＡＢＴ−５７８の存在下および単独でのジピリダモールの溶出プロフィールである。曲線Ｃは、同条件下でのＡＢＴ５７８の溶出プロフィールを示している。曲線ＡとＢを比較することによってわかるように、ＡＢＴ−５７８およびジピリダモールを被覆したクーポンから放出されたジピリダモールの量は、６時間後、ＡＢＴ−５７８が不在の状態でのほぼ９０％と比較すると、たった約５２％である。
【０２１６】
図１３は、水和剤ＡＢＴ−５７８の存在下での有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロフィールを図示するものである。曲線ＡおよびＢは、それぞれ、単独およびＡＢＴ−５７８の存在下でのデキサメタゾンについての溶出プロフィールである。曲線ＣおよびＤ（重なり合っている）は、同条件下での、それぞれ単独およびデキサメタゾンの存在下でのＡＢＴ−５７８の溶出プロフィールである。曲線ＡとＢを比較することによってわかるように、デキサメタゾンおよびＡＢＴ−５７８を含有するクーポン上に残存するデキサメタゾンの量は、ＡＢＴ−５７８が存在しないクーポン上のたった２５％に比べて、ほぼ７０％であった。
【０２１７】
図１４は、ＰＣ被覆ステント上に水和抑制剤ＡＢＴ−５７８が存在する状態での有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロフィールを図示するものである。負荷は、浸漬負荷（すなわち、一方または両方の薬物を含有する溶液にステントを浸漬し、その後、乾燥させる）により行った。曲線ＡおよびＢは、それぞれ、ＡＢＴ−５７８の存在下および単独でのデキサメタゾンについての溶出プロフィールである。曲線ＣおよびＤは、それぞれ、デキサメタゾンの存在下および単独でのＡＢＴ−５７８についての溶出プロフィールである。曲線ＡとＢを比較することによってわかるように、２４時間後、ＡＢＴ−５７８およびデキサメタゾンを含有するステントからは殆どデキサメタゾンが放出されなかったが、被覆中にＡＢＴ−５７８が存在しないステントからは、約４０％のデキサメタゾンが放出された。
【０２１８】
上の詳細な説明および付随する実施例は、単に実例となるものであり、添付の特許請求の範囲およびそれらと同等のものによってのみ定義される本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでないことは、理解される。開示されている実施態様に対する様々な変更および変形は、当業者には明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、調合および／または使用方法を含む（しかしこれらに限定されない）そうした変更および変形は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０２１９】
【図１】サルにおける投薬されたテトラゾール含有ラパマイシン類似体の血中濃度±ＳＥＭ（ｎ＝３）を示す図である。
【図２】本発明での使用に適するステントを示す立面側面図である。
【図３Ａ】ポリマーのみで被覆されたステントを留置した血管セグメントの断面図である。
【図３Ｂ】ポリマー＋薬剤で被覆されたステントを留置した血管セグメントの断面図である。
【図４】混合物での有益薬剤と水和抑制剤の層を具備するステントストラットの断面図である。
【図５】有益薬剤の第一層および水和抑制剤としての機能を果たす第二有益薬剤の第二層を具備するステントストラットの断面図である。
【図６】有益薬剤と水和抑制剤の混合物が負荷されたポリマー材料の基層を具備するスタントストラットの断面図である。
【図７】有益薬剤が負荷されたポリマー材料の基層および水和抑制剤としての機能を果たす第二有益薬剤の第二層を具備するステントストラットの断面図である。
【図８】第二有益薬剤／水和抑制剤の層と交互に第一有益薬剤の層を具備するステントストラットの断面図である。
【図９Ａ】本発明の薬剤負荷クーポンの平面図および側面図を図示している。
【図９Ｂ】本発明の薬剤負荷クーポンの平面図および側面図を図示している。
【図１０】比較的親水性の高い有益薬剤の溶出に対する本発明の水和抑制剤の効果を図示している。
【図１１】比較的親水性の高い有益薬剤の溶出に対する本発明の水和抑制剤の効果を図示している。
【図１２】比較的親水性の高い有益薬剤の溶出に対する本発明の水和抑制剤の効果を図示している。
【図１３】比較的親水性の高い有益薬剤の溶出に対する本発明の水和抑制剤の効果を図示している。
【図１４】比較的親水性の高い有益薬剤の溶出に対する本発明の水和抑制剤の効果を図示している。
【図１】
2005537854.tif 000027
【図２】
2005537854.tif 000028
【図３Ａ】
2005537854.tif 000029
【図３Ｂ】
2005537854.tif 000030
【図４】
2005537854.tif 000031
【図５】
2005537854.tif 000032
【図６】
2005537854.tif 000033
【図７】
2005537854.tif 000034
【図８】
2005537854.tif 000035
【図９Ａ】
2005537854.tif 000036
【図９Ｂ】
2005537854.tif 000037
【図１０】
2005537854.tif 000038
【図１１】
2005537854.tif 000039
【図１２】
2005537854.tif 000040
【図１３】
2005537854.tif 000041
【図１４】
2005537854.tif 000042
【国際調査報告】
2005537854.tif 000043
2005537854.tif 000044
2005537854.tif 000045