(57)【要約】  本発明は、６，８−二置換オクタン酸、その塩又はエステルを、スルフィド、硫黄及びスルフィットと反応させることによる、純粋な、ラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸又はその混合物の製造法に関する。式（Ｉ）Ｘ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２Ｒ’：Ｒ’＝Ｃ１−４−アルキル、アリール；Ｒ＝Ｈ、Ｋ、Ｎａ、Ｃ１−４−アルキル；式（ＩＩ）Ｒ＝Ｃ１−４−アルキル；式（ＩＩＩ）Ｒ＝Ｈ；Ｍ２Ｓ；Ｍ２ＳＯ３；式（ＶＩ）Ｍ＝Ｋ、Ｎａ、ＮＨ４；式（ＶＩＩ）Ｍ’＝Ｋ、Ｎａ、ＮＨ４、Ｍｇ／２、Ｃａ／２、Ｂａ／２。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩＩのラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸又はその混合物の製造法において、一般式ＶＩのスルフィドの溶液を、懸濁した硫黄と、一般式Ｉ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ’は下記の意味を有する］のラセミ、（Ｒ）−又は（Ｓ）−６，８−二置換オクタン酸、相応するアルカリ塩、アルキルエステル、並びに混合物の溶液とから成る混合物に計量供給し、かつ引き続き、場合により、中間に形成されたエステルＩＩの加水分解の間又は後に、一般式ＶＩＩのスルフィットを作用させることを特徴とする、一般式ＩＩＩのラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸又はその混合物の製造法。
【化１】
2005515228.tif 000004
【請求項２】
モル比Ｉ：ＶＩ：硫黄：ＶＩＩが、この場合１：１：１：０．５〜１：１．５：２：３、有利に１：１．１：１．５：１〜１：１．１：１．５：２である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
一般式Ｉ（Ｒ＝Ｃ１−４−アルキル）のラセミ、（Ｒ）−又は（Ｓ）−６，８−二置換オクタン酸エステル又はその混合物を使用する際に、まず初めに形成される一般式ＩＩのラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸エステルを加水分解し、一般式ＩＩＩのラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸又はその混合物に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
一般式ＶＩのスルフィドを、水溶液又はアルコール水溶液の形で添加する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
一般式Ｉの化合物のための溶剤として、極性プロトン性溶剤、双極性非プロトン性溶剤、非極性溶剤、前記溶剤の混合物、並びに水との混合物を使用する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
一般式ＶＩＩのスルフィットを、固形塩として、又は水溶液の形で計量供給する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
一般式ＶＩのスルフィットの存在で、一般式ＩＩの粗製のラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸エステルを二相系で加水分解し、純粋なラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸又はその混合物に変換するための方法。
【請求項８】
場合により不活性溶剤の存在で、希釈アルカリ液中に溶解された粗生成物に一般式ＶＩのスルフィットを作用させることにより、ラセミ、Ｒ−又はＳ−チオクト酸又はその混合物を精製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラセミ体並びにＲ−及びＳ−エナンチオマー及びその混合物の形の一般式ＩＩＩのチオクト酸を高収率及び高純度で製造するための方法に関する。
【０００２】
以下でチオクト酸に関して記載する場合、常に、ラセミ混合物（Ｒ、Ｓ−チオクト酸）のみならず、エナンチオマー的に純粋な化合物（Ｒ−及びＳ−チオクト酸）、並びにエナンチオマーの任意の含分を有する混合物であると解釈すべきである。
【０００３】
チオクト酸は薬理作用を有し、かつ抗炎症作用及び抗侵害受容作用、並びに細胞保護作用を有する（ＥＰ０４２７２４７号）。
【０００４】
ラセミチオクト酸の重要な医学的適応の１つは、糖尿病の多発性神経障害の高投与量の長期治療である。
【０００５】
チオクト酸は、ＨＩＶ−１−及びＨＴＬＶ  ＩＩＩ  Ｂ−ウイルスにより条件付けられる疾患を克服する際にも意義を達成し得る(A. Baur et al., Klin. Wochenschr. 1991, 69, 722; J.P. Merin et al., FEBS Lett. 1996, 394, 9)。
【０００６】
チオクト酸のＲ−エナンチオマーは、実際に全ての動物細胞及び植物細胞中にわずかな濃度で存在する天然物質である。Ｒ−チオクト酸はα−ケトカルボン酸（例えばピルビン酸）の酸化的脱カルボキシル化の際の補酵素として本質的に重要である。
【０００７】
チオクト酸の純粋な光学異性体において、Ｒ−エナンチオマーは主に抗炎症作用を有し、Ｓ−エナンチオマーは主に抗侵害受容作用を有する（ＥＰ０４２７２４７号）。両エナンチオマーの種々の薬物動態学的特性が同様に確認されている（例えばR. Hermann et al., Eur. J. Pharmaceut. Sci. 1996, 4, 167）。従って、ラセミ体の合成のみならず、純粋なエナンチオマーの合成も非常に重要である。
【０００８】
一般式ＩＩＩのチオクト酸のための公知の製造原則は、一般式Ｉ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ及びＲ’は以下の意味を有し、かつＸ、Ｙは同じか又は異なっていてよい］の６，８−二置換オクタン酸ないしそのアルカリ塩及びエステルと、等モル量の硫化ナトリウムと硫黄とから製造された硫化試薬（該試薬はその化学量論的組成に基づき、しばしば二硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２）とも呼称される）との反応であるか、又は、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）と硫黄を一緒に一般式Ｉの化合物に作用させることである(D.S. Acker und W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483; A.V. Rama Rao et al., Synth. Commun. 1987, 17, 1339; M.H. Brookes et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I 1988, 9; P.C.B. Page et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1990, 1615; A.S. Gopalan et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I 1990, 1897; J.S. Yadav et al., J. Carbohydrate Chem., 1990, 9, 307; DE 19533881; G. Bringmann et al., Z. Naturforsch. 54b. 655 (1999))。
【０００９】
一般式Ｉの化合物は、この場合ラセミ体として使用することもできるし、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー又はその混合物の形で使用することもできる。
【００１０】
この場合、一般式Ｉの化合物を、溶剤、例えばエタノール又はＤＭＦ中の硫化試薬の溶液に添加する。一般式Ｉが酸（Ｒ＝Ｈ）の場合、硫化ナトリウムと硫黄を一緒に酸のアルカリ塩に添加する。
【００１１】
【化１】
2005515228.tif 000002
【００１２】
Ｒ＝Ｃ１−４−アルキルの場合にまず初めに得られるエステルＩＩを、引き続き、均一な媒体中のアルカリを添加することによって加水分解し、チオクト酸ＩＩＩに変換する。ＩＩへ硫黄を導入する場合のみならず、加水分解してＩＩＩへ変換する場合にも、長い反応時間が必要である（例えば、A.V. Rama Rao et al., Synth. Commun. 1987, 17, 1339：２４時間）。
【００１３】
しかしながら、下記の意味を有するチオクト酸ＩＩＩは、ラセミ体の形で、又はＲ−ないしＳ−エナンチオマーとして存在し得る化合物ＩＶ及びＶにより、数パーセントの範囲内で汚染されている。
【００１４】
【化２】
2005515228.tif 000003
【００１５】
化合物ＩＶ及びＶは、チオクト酸とは構造的に単に硫黄原子の数が異なるだけであるため、経済的な分離操作及び精製操作、例えば蒸留及び再結晶のために必要な物理化学的特性、例えば揮発性及び溶解度の差はわずかであるに過ぎない。反応の間に形成された副生成物ＩＶ及びＶを後で分離することは極めて費用がかかるため、経済的な方法では不可能である。検出は、特別な分析法、例えばＨＰＬＣによってのみ可能である。従来公知である方法の場合、化合物ＩＶ及びＶもが形成されたことは当然のことであり、それというのも、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ）と硫黄との反応の際、種々の鎖長Ｘのスルフィド（Ｎａ２Ｓｘ）の混合物が生じることが一般に公知であるからである。これにより、６，８−二置換オクタン酸及びそのアルカリ塩及びエステルと硫化ナトリウム／硫黄（モル比１：１）との反応の際、化学量論量に基づいてのみ期待されるチオクト酸が形成されるばかりでなく（ｘ＝２、Ｓ２−単位の合成）、”Ｓ１”（ｘ＝１の場合）の合成によって５−（２−チアシクロブチル）−バレリアン酸ＩＶが形成され、かつ、”Ｓ３”（ｘ＝３の場合）の合成によって５−（１，２，３）トリチアン−４−イル−ペンタン酸Ｖが、高級脂肪属及び環式ポリスルフィドに加えて形成される。
【００１６】
従って、一般式Ｉの６，８−二置換オクタン酸及びそのアルカリ塩及びエステルへの硫黄の一工程の直接の導入に関連した品質問題は、しばしば、粗チオクト酸をまずＮａＢＨ４により６，８−ジメルカプト−オクタン酸へと還元することにより回避されたが、この場合これをもう１つの工程でチオクト酸に酸化しなければならなかった（例えばＤＥ１９５３３８８１号）。
【００１７】
しかしながら、それにより、６，８−ジメルカプト−オクタン酸への還元により分解可能な化合物Ｖの濃度の低下のみが達成されるが、しかしながらＩＶの除去は達成されない。
【００１８】
６，８−二置換オクタン酸及びそのエステルとチオ尿素とから６，８−ビス（アミジニウムチオ）−オクタン酸の塩を得る反応、該化合物の６，８−ジメルカプト−オクタン酸への分解、及びチオクト酸への酸化を介した硫黄の導入には、更に費用がかかる（３−工程−法、例えばF. Balkenhohl und J. Paust, Z. Naturforsch. 54b, 649 (1999);DE 19601787）。
【００１９】
要約すると、上記の作業法は不十分であり、一般式ＩＩＩの純粋なチオクト酸の経済的な製造法は実現されないことを認めることができる。しかしながら、純粋なチオクト酸の準備は、上記の高投与量の長時間治療に基づき特に重要である。
【００２０】
従って本発明の課題は、高純度及び高収率での化合物ＩＩＩのための経済的な製造法を提供することである。
【００２１】
前記課題は、まず第一に、一般式ＶＩ
Ｍ２Ｓ
ＶＩ
［式中、Ｍはアルカリ−又はアンモニウムイオンを表す］
のスルフィドを、懸濁した硫黄と、一般式Ｉのラセミ、（Ｒ）−又は（Ｓ）−６，８−二置換オクタン酸、相応するアルカリ塩並びにアルキルエステルの溶液とから成る混合物に計量供給し、かつ引き続き、一般式ＶＩＩ
Ｍ’２ＳＯ３
ＶＩＩ
［式中、Ｍ’はアルカリ−又はアンモニウム又は半アルカリ土類金属イオンを表す］
のスルフィットを作用させることにより解決される。この場合、一般式Ｉの化合物の混合物を使用することも可能である。スルフィドＶＩはこの場合、固体の形か、又は水溶液又はアルコール水溶液で計量供給されてよい。アルコール水溶液は、水と、１〜３個のＣ−原子を有する低級アルコールとから成る混合物であってよい。スルフィットＶＩＩは、固形塩として、又は水溶液で添加されてよい。
【００２２】
この場合、一般式Ｉのエステル（Ｒ＝Ｃ１−４−アルキル）の場合、一般式ＶＩＩのスルフィットをＩＩからＩＩＩへのアルカリ性加水分解の初めか又は間に添加することも可能である。更に、一般式ＶＩＩのスルフィットを、その都度部分量で、一般式ＶＩのスルフィドの添加の後に、及びＩＩからＩＩＩへのアルカリ性加水分解の初め又は間に添加することもできる。
【００２３】
一般式Ｉの化合物のための、水と混合可能な不活性溶剤として、極性プロトン性溶剤、例えば１〜３個のＣ−原子を有する低級アルコールのみならず、双極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はアセトン、及び非極性溶剤、例えばトルエン又はｎ−ヘプタンが適当である。上記の溶剤は、混合物としても使用可能である。
【００２４】
水と純粋な溶剤との混合物のみならず、水と溶剤混合物との混合物を使用することも可能である。
【００２５】
モル比Ｉ：ＶＩ：硫黄：ＶＩＩは、この場合１：１：１：０．５〜１：１．５：２：３、有利に１：１．１：１．５：１〜１：１．１：１．５：２である。
【００２６】
硫黄の導入は、０〜１００℃の温度で、有利に５〜９０℃の範囲内で実施することができる。
【００２７】
特別な場合、例えば一般式Ｉ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｙ＝ＯＳＯ２Ｒ’）の（Ｓ）−及び（Ｒ）−８−クロロ−６−スルホニルオキシ−オクタン酸、相応するアルカリ塩及びアルキルエステルを使用する場合、ラセミ体化を回避するためには、スルフィド−添加を３０〜５０℃で、有利に３５〜４５℃で実施し、その後にようやく反応温度を高めることにより反応温度を段階的にすることが必要である。ＩＩからＩＩＩへのアルカリ性加水分解は、慎重に、シクロヘキサンもしくはメチル−ｔ−ブチルエーテル／希釈アルカリ液の二相系中で、３０〜９０℃の温度で、通常は５時間未満の反応時間で行う。
【００２８】
ＩＩへの硫黄導入の際の反応時間のみならず、ＩＩＩへの加水分解の際の反応時間も、公知技術水準に対して本質的に短縮されている。チオクト酸ＩＩＩは使用するオクタン酸誘導体Ｉに応じて、８０％を上回るまでの収率で、極めて純粋な形で、化合物ＩＶ及びＶを含むことなく得られる。
【００２９】
本発明の特別な実施態様において、その他の本発明のよる処理において、ＩからＩＩもしくはＩＩＩへの反応の間の一般式ＶＩＩのスルフィットの添加を行わず、殊に強度に化合物Ｖで汚染された粗生成物をまず単離することも可能である。一般式ＶＩＩのスルファイトを、場合により不活性溶剤、例えばシクロヘキサン又はメチルｔ−ブチルエーテルの存在で、希釈アルカリ液中に溶解された粗生成物に作用させることにより純粋な生成物を得ることができる。以下で、本発明を実施例をもとに詳説するが、しかしながらこれにより制限されるものではない。
【実施例】
【００３０】
実施例１
水１０ｍｌ中の水酸化ナトリウム４．０ｇ（０．１モル）の溶液をエタノール（９６％）１００ｍｌに添加し、順に、ラセミ６，８−ジクロロオクタン酸(D.S. Acker 及び W.J. Wayne, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79, 6483)２１．３ｇ（０．１モル）及び硫黄４．８ｇ（０．１５モル）を撹拌下に添加する。混合物を加熱し、適度に還流する（内部温度７８〜８０℃）。撹拌下に、約２時間に亘り、適度な還流において、水７０ｍｌとエタノール（９６％）４０ｍｌとの混合物中に溶解された硫化ナトリウム−水和物（含分：Ｎａ２Ｓ  ６２％）１３．８ｇ（０．１１モル）の溶液を滴加する。引き続き、水７５ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム１８．９ｇ（０．１５モル）の溶液を流入し、内部温度約８０℃で１時間、後撹拌する。約５０℃に冷却し、水６００ｍｌ、及び、シクロヘキサン／エチルアセテート４：１の混合物２５０ｍｌを添加する。３５〜４０℃で、撹拌下で、１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１）。相を分離し、３５〜４０℃でシクロヘキサン／エチルアセテート４：１各１００ｍｌで２回後抽出し、合液した有機相を真空中で慎重に濃縮する（浴温度約４０℃まで）。撹拌下に０〜５℃に冷却し（晶出の開始）、引き続き−５〜−１０℃で２〜３時間冷却する。冷たいシクロヘキサンで洗浄し、かつ乾燥（３０℃）させた後、純粋なＲ，Ｓ−チオクト酸１７．７〜１８．４ｇ（理論値の８６〜８９％）が得られる。
【００３１】
Ｆｐ  ６１℃（シクロヘキサン／エチルアセテート４：１から）
実施例２
撹拌下に、６，８−ジクロロオクタン酸エチルエステル２４．１ｇ（０．１モル）及び引き続き硫黄４．８ｇ（０．１５モル）を、エタノール５０ｍｌとｎ−プロパノール５０ｍｌとの混合物に添加する。内部温度８２〜８４℃（還流）に加熱した後、強力な撹拌下に、２〜２．５時間に亘り、水８０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ中の硫化ナトリウム−水和物（含分：Ｎａ２Ｓ  ６２％）１３．８ｇ（０．１１モル）の溶液を滴加する。その後、水７５ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム１８．９ｇ（０．１５モル）の溶液を迅速に添加し、適度な還流において更に１時間加熱する。約５０℃に冷却し、シクロヘキサン２００ｍｌ及び水３００ｍｌを添加し、内部温度３０〜３５℃で、撹拌下に、１０％塩酸を用いてｐＨ−値を約１にし、約１５分間後撹拌する。相を分離し、シクロヘキサン−相を水６００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８ｇ（０．２モル）の溶液に添加し、二相系を、内部温度約７０℃（適度な還流）で約４時間強力に撹拌する。約５０℃に冷却し、相を分離し、水相にシクロヘキサン／エチルアセテート（９５：５）５００ｍｌを添加し、内部温度３５〜４０℃で撹拌下に１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１〜２）。相分離後、更に２００ｍｌのシクロヘキサン／エチルアセテート（９５：５）で後抽出する。合液した有機相をDiacel 300 BL（濾過助剤）１ｇを用いて約３０℃で約１０分間撹拌し、濾過後、真空中で浴温度最高４０℃で約２００ｍｌに濃縮する。撹拌下に−５〜−１０℃で４〜６時間晶出させる。冷たいシクロヘキサンで洗浄し、かつ３０℃で乾燥させた後、純粋なＲ，Ｓ−チオクト酸１４．６〜１５．７ｇ（理論値の７１〜７６％）が得られる。
【００３２】
Ｆｐ  ６１℃（シクロヘキサン／エチルアセテートから）
実施例３
エタノール５０ｍｌとｎ−プロパノール５０ｍｌとの混合物中の（Ｓ）−６，８−ジクロロオクタン酸メチルエステル（ＤＥ１９５３３８８１号）２２．７ｇ（０．１モル）の溶液に、撹拌下に硫黄４．８ｇ（０．１５モル）を添加する。内部温度８２〜８４℃（還流）に加熱し、強力な撹拌下に約２時間に亘り、水８０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ中の硫化ナトリウム−水和物（含分：Ｎａ２Ｓ  ６２％）１３．８ｇ（０．１１モル）の溶液を滴加する。その後、水７５ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム１８．９ｇ（０．１５モル）の溶液を迅速に添加し、適度な還流において更に１時間後撹拌し、４０〜５０℃に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００ｍｌ及び水３００ｍｌを添加し、内部温度３０〜３５℃で１０％塩酸を用いて酸性化させ（ｐＨ１〜２）、１５分間後撹拌する。相を分離し、ＭＴＢＥ−相を水６００ｍｌ中の苛性ソーダ８ｇ（０．２モル）の溶液に添加し、二相系を、内部温度約５５℃（還流）で２〜３時間強力に撹拌する。４０〜５０℃に冷却し、相を分離し、水相にシクロヘキサン３００ｍｌを添加する。３５〜４０℃で撹拌下に１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１〜２）。相を分離し、３５〜４０℃でシクロヘキサン３００ｍｌで後抽出し、合液したシクロヘキサン−相をDiacel 300 BL（濾過助剤）１ｇを用いて３５〜４０℃で１０分間撹拌し、濾過し、最高３５℃で真空中で濃縮し、当初の体積の約３０％にする。６〜１０℃で２〜３時間撹拌し、結晶を冷たいシクロヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥させる。
【００３３】
収量：純粋なＲ−チオクト酸１５．２〜１６．３ｇ（理論値の７４〜７９％）
Ｆｐ  ４９〜５０℃（シクロヘキサンから）
実施例４
トルエン中の（Ｓ）−８−クロロ−６−メシルオキシ−オクタン酸メチルエステル（ＤＥ１９５３３８８１号）２８．７ｇ（０．１モル）の溶液（６６％溶液、４３．５ｇ）を、エタノール５０ｍｌ及びｎ−プロパノール５０ｍｌに添加し、撹拌下に硫黄４．８ｇ（０．１５モル）を添加し、内部温度４０〜４２℃に加熱し、強力な撹拌下に１時間に亘り、水８０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ中の硫化ナトリウム−水和物（含分：Ｎａ２Ｓ  ６２％）１３．８ｇ（０．１１モル）の溶液を滴加する。加熱して還流（８０〜８４℃）させ、１時間に亘り、水７５ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム１８．９ｇ（０．１５モル）の溶液を滴加し、還流下に１時間後撹拌する。引き続き、４０〜５０℃に冷却し、シクロヘキサン２００ｍｌ及び水３００ｍｌを添加し、内部温度３０〜３５℃で１０％塩酸を用いて酸性化させ（ｐＨ１〜２）、１５分間後撹拌する。相を分離し、シクロヘキサン−相を水６００ｍｌ中の苛性ソーダ８ｇ（０．２モル）の溶液に添加し、二相系を、内部温度約６０℃で２〜３時間強力に撹拌する。４０〜５０℃に冷却し、相を分離し、水相にシクロヘキサン３００ｍｌを添加する。３５〜４０℃で撹拌下に１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１〜２）。相を分離し、３５〜４０℃でシクロヘキサン３００ｍｌで後抽出し、合液したシクロヘキサン−相をDiacel 300 BL（濾過助剤）１ｇを用いて１０分間撹拌し、濾過し、浴温度４０℃までで真空中で濃縮し、当初の体積の約３０％にする。５〜１０℃で２〜３時間撹拌し、結晶を冷たいシクロヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥させる。
【００３４】
収量：純粋なＲ−チオクト酸１５．２〜１６．３ｇ（理論値の７４〜７９％）
Ｆｐ  ４９〜５０℃（シクロヘキサンから）
実施例５
エタノール５０ｍｌとｎ−プロパノール５０ｍｌとの混合物中の（Ｓ）−６，８−ジクロロオクタン酸メチルエステル（ＤＥ１９５３３８８１号）２２．７ｇ（０．１モル）の溶液に、撹拌下に硫黄４．８ｇ（０．１５モル）を添加する。内部温度８２〜８４℃（還流）に加熱し、強力な撹拌下に約２時間に亘り、水８０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ中の硫化ナトリウム−水和物（含分：Ｎａ２Ｓ  ６２％）１３．８ｇ（０．１１モル）の溶液を滴加する。その後、適度な還流において更に１時間後撹拌し、４０〜５０℃に冷却し、シクロヘキサン２００ｍｌ及び水３００ｍｌを添加し、内部温度３０〜３５℃で１０％塩酸を用いて酸性化させ（ｐＨ１〜２）、１５分間後撹拌する。相を分離し、シクロヘキサン−相を、水６００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８ｇ（０．２モル）及び亜硫酸ナトリウム１８．９ｇ（０．１５モル）の溶液に添加し、二相系を、内部温度約６０℃で２時間強力に撹拌する。４０〜５０℃に冷却し、相を分離し、水相にシクロヘキサン３００ｍｌを添加する。３５〜４０℃で撹拌下に１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１〜２）。相を分離し、３５〜４０℃でシクロヘキサン３００ｍｌで後抽出し、合液したシクロヘキサン−相をDiacel 300 BL（濾過助剤）１ｇを用いて３５〜４０℃で１０分間撹拌し、濾過し、浴温度最高４０℃で真空中で濃縮し、当初の体積の約３０％にする。５〜１０℃で２〜３時間撹拌し、結晶を冷たいシクロヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥させる。
【００３５】
収量：純粋なＲ−チオクト酸１４．４〜１５．２ｇ（理論値の７０〜７４％）
Ｆｐ  ４９〜５０℃（シクロヘキサンから）
実施例６
エタノール５０ｍｌとｎ−プロパノール５０ｍｌとの混合物中の（Ｓ）−６，８−ジクロロオクタン酸メチルエステル（ＤＥ１９５３３８８１号）２２．７ｇ（０．１モル）の溶液に、撹拌下に硫黄４．８ｇ（０．１５モル）を添加する。内部温度８２〜８４℃（還流）に加熱し、強力な撹拌下に約２時間に亘り、水８０ｍｌ及びエタノール４０ｍｌ中の硫化ナトリウム−水和物（含分：Ｎａ２Ｓ  ６２％）１３．８ｇ（０．１１モル）の溶液を滴加し、水４０ｍｌ中の亜硫酸ナトリウム９．５ｇ（０．０７５モル）の溶液を添加する。その後、適度な還流において更に１時間後撹拌し、４０〜５０℃に冷却し、シクロヘキサン２００ｍｌ及び水３００ｍｌを添加し、内部温度３０〜３５℃で１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１〜２）。相を分離し、シクロヘキサン−相を、水６００ｍｌ中の水酸化ナトリウム８ｇ（０．２モル）及び亜硫酸ナトリウム９．５ｇ（０．０７５）の溶液に添加し、二相系を、内部温度約６０℃で２時間強力に撹拌する。二相系を、内部温度６８〜７０℃（還流）で２時間強力に撹拌する。４０〜５０℃に冷却し、相を分離し、水相にシクロヘキサン３００ｍｌを添加する。３５〜４０℃で撹拌下に１０％塩酸を用いて酸性化させる（ｐＨ１〜２）。相を分離し、３５〜４０℃でシクロヘキサン３００ｍｌで後抽出し、合液したシクロヘキサン−相をDiacel 300 BL（濾過助剤）１ｇを用いて３５〜４０℃で１０分間撹拌し、濾過し、浴温度最高４０℃で真空中で濃縮し、当初の体積の約３０％にする。６〜１０℃で２〜３時間撹拌し、結晶を冷たいシクロヘキサン（２×５ｍｌ）で洗浄し、室温で乾燥させる。
【００３６】
収量：純粋なＲ−チオクト酸１５．０〜１６．１ｇ（理論値の７３〜７８％）
実施例７
粗チオクト酸の精製
粗Ｒ−チオクト酸（含量Ｖ：１４％）５．１ｇ及び亜硫酸ナトリウム４ｇを、希釈苛性ソーダ液（ＮａＯＨ１ｇを水１５０ｍｌ中に溶解したもの）に装入した。溶液を内部温度６０〜６２℃で３時間撹拌した。冷却後、シクロヘキサン７５ｍｌを添加し、３５〜４０℃で撹拌下に希釈塩酸を用いて酸性にした（ｐＨ１〜２）。相分離後、シクロヘキサン７５ｍｌを３５〜４０℃で後抽出した。合液した抽出物を最高浴温度４０℃で真空中で濃縮し、体積を約１／４にした。溶液を５〜１０℃で２〜３時間撹拌し、結晶を冷たいシクロヘキサンで洗浄し、室温で乾燥させる。
【００３７】
収量：純粋なＲ−チオクト酸４．１ｇ
Ｆｐ  ５０〜５１℃
【国際調査報告】
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