(57)【要約】  安定化酵素、少なくとも３０％の水、５％未満のアルカリ土類金属塩、及び阻害定数（Ｋｉ）が１０ナノモル（ｎＭ）〜２５，０００ｎＭである酵素阻害物質を含むリーブオン型パーソナルケア用組成物。また、肌触り及び／又は肌の外観、好ましくは、肌の保湿、肌の柔らかさ、及び／又は肌の滑らかさといったスキンケア効果を提供する方法であって、本明細書に記載の組成物を安全かつ効果的な量で、前記スキンケア効果を必要とする皮膚の局所に適用することを含む方法。更に、リーブオン型酵素含有パーソナルケア製品を消費者に提供する方法であって、前記酵素が、保管中は抑制された不活性な状態にあるが、皮膚上では、再活性化させるための別の工程を必要とすることなく活性化されるものであり、好ましくは、前記リーブオン型酵素含有パーソナルケア製品に、本明細書に記載の発明組成物の１つが含まれている方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーソナルケアで局所に適用されるリーブオン型組成物であって、（ａ）安定化酵素、（ｂ）組成物の少なくとも３０重量％の水を含み、（ｃ）組成物の５重量％未満のアルカリ土類金属塩、及び（ｄ）阻害定数（Ｋｉ）が１０ｎＭ〜２５，０００ｎＭを有する酵素阻害物質を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
（ａ）前記酵素が、組成物の０．０００１重量％〜１重量％、好ましくは０．０００５重量％〜０．５重量％、より好ましくは０．００１重量％〜０．１重量％；
（ｂ）水が、組成物の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％；
（ｃ）前記アルカリ土類金属塩が、組成物の０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満、より好ましくは０．０２重量％未満、より好ましくは０．０１５重量％未満；及び
（ｄ）前記阻害物質が、組成物の０．００００５重量％〜５重量％、好ましくは０．００５重量％〜２重量％、より好ましくは０．０２５重量％〜１重量％含まれる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
酵素と阻害物質のモル比が２：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：１５である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記酵素がプロテアーゼであり、好ましくは、サブチリシン、サブチリシンに対するアミノ酸配列相同性が少なくとも７０％である酵素、及びこれら２つの変異体から成る群から選択され；より好ましくは、前記酵素が、サブチリシンＢＰＮ’、サブチリシンカールスバーグ、サブチリシンＤＹ、サブチリシン１４７、サブチリシン１６８、サブチリシン３０９、及びサブチリシンアミロサッカリタス（amylosaccaritus）から成る群から選択されるサブチリシン又はその変異体であり；より好ましくは、前記酵素が、サブチリシンＢＰＮ’及びその変異体である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記酵素が、９、３１、７６、７７、７９、１２２、１５６、１６９、１８８、２０６、２１２、２１７、２１８、２２２、２５４、及び２７１番目の中の１つ以上の位置にアミノ酸置換を有する変異体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記酵素が、Ｓ９Ａ、Ｉ３１Ｌ、Ｎ７６Ｄ、Ｎ７７Ｄ、Ｉ７９Ａ、Ｉ７９Ｅ、Ｉ１２２Ａ、Ｅ１５６Ｓ、Ｇ１６９Ａ、Ｓ１８８Ｐ、Ｑ２０６Ｄ、Ｑ２０６Ｌ、Ｑ２０６Ｖ、Ｑ２０６Ｃ、Ｎ２１２Ｇ、Ｙ２１７Ｋ、Ｙ２１７Ｌ、Ｎ２１８Ｓ、Ｍ２２２Ａ、Ｍ２２２Ｑ、Ｔ２５４Ａ、Ｙ２７１Ｋの中の１つ以上のアミノ酸置換を有する；好ましくは置換の組み合わせを有するサブチリシン変異体である、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
（原文に記載ないため空欄とします。）
【請求項８】
前記プロテアーゼが、９、３１、７６、７７、７９、１２２、１５６、１６９、１８８、２０６、２１２、２１７、２１８、２２２、２５４、及び２７１番目の中の１つ以上の位置にアミノ酸置換を有する変異体である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記変異体が、Ｓ９Ａ、Ｉ３１Ｌ、Ｎ７６Ｄ、Ｎ７７Ｄ、Ｉ７９Ａ、Ｉ７９Ｅ、Ｉ１２２Ａ、Ｅ１５６Ｓ、Ｇ１６９Ａ、Ｓ１８８Ｐ、Ｑ２０６Ｄ、Ｑ２０６Ｌ、Ｑ２０６Ｖ、Ｑ２０６Ｃ、Ｎ２１２Ｇ、Ｙ２１７Ｋ、及びＹ２１７Ｌ、Ｎ２１８Ｓ、Ｍ２２２Ａ、Ｍ２２２Ｑ、Ｔ２５４Ａ、Ｙ２７１Ｋの中の１つ以上のアミノ酸置換を有するサブチリシン変異体である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記サブチリシン変異体に、（ａ）Ｎ７６Ｄ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌ、（ｂ）１７９Ａ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌ、（ｃ）Ｎ７６Ｄ−Ｉ７９Ａ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌから成る群から選択されるサブチリシンの混合物を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記サブチリシン変異体が、アミノ酸置換Ｎ７６Ｄ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌの組み合わせを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記阻害物質が、約５０ｎＭ〜約５，０００ｎＭの範囲のＫｉを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記阻害物質が、約１００ｎＭ〜約１，０００ｎＭの範囲のＫｉを有する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記阻害物質が：
【化１】
2005515180.tif 000029
【化２】
2005515180.tif 000030
【化３】
2005515180.tif 000031
から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記阻害物質が、以下の式を有する酵素阻害物質結合物であって、
【化４】
2005515180.tif 000032
式中、Ｒ4及びＲ5がそれぞれ、置換又は非置換のフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ7アルキル基、及びこれらの混合物から成る群から別々に選択され、ｎが３〜２００である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記酵素阻害物質結合物が以下の構造を有する、請求項１５に記載の組成物。
【化５】
2005515180.tif 000033
【請求項１７】
前記阻害物質が、放線菌サブチリシン阻害物質、ＳＳＩに対するアミノ酸配列相同性を少なくとも約７０％有する阻害物質、及びこれら２つの変異体から成る群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記阻害物質が、放線菌サブチリシン阻害物質の変異体、ＳＳＩに対するアミノ酸配列相同性が少なくとも約７０％を有する阻害物質から成る群から選択され、前記変異体が、Ａ６２Ｋ、Ｌ６３Ｉ、Ｍ７３Ｐ、Ｄ８３Ｃ、Ｓ９８Ｄ、Ｓ９８Ｅの置換の１つ又は複数を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
多価アルコールを組成物の約０．１重量％〜約５０重量％含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記多価アルコールを約１％〜約１５％含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記多価アルコールが、グリセリン、ポリエチレングリコール、ヘキサントリオール、ブタン−１，４−ジオール、ブトキシトリオール、エリスリトール、キシリトール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記多価アルコールが、キシリトール、グリセリン、及び平均分子量が約２００〜約４００であるポリエチレングリコールから成る群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２３】
グリセリンを組成物の約２重量％〜２０重量％含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
多価アルコールと水の比率が約１：３〜約１：５０である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
多価アルコールと水の比率が約１：５〜約１：２５である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記多価アルコールの数平均分子量が約３５，０００未満である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記多価アルコールの数平均分子量が約２，０００未満である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
（ｉ）式（Ｉ）に従う浸透圧保護剤であって：
【化６】
2005515180.tif 000034
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、及び［−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4、式中、Ｒ4は−Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルカンから選択される］から別々に選択され；ｎが１〜３の整数である浸透圧保護剤；
（ｉｉ）式（Ｉ）に従う浸透圧保護剤であって、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のいずれか２つが、−Ｈ、及び−ＣＨ3から別々に選択され、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の中で第３の部分が−Ｈ及び−（ＣＨ2）ｍＣＨ3から選択され、式中、ｍが４又は５であり；ｎが１〜３の整数である浸透圧保護剤；
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）に従う浸透圧保護剤であって：
【化７】
2005515180.tif 000035
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｎが上述の（ｉ）と同様で；Ｒ5がＰＯ3及びＳＯ3から選択される浸透圧保護剤；
（ｉｖ）アラニン、グリセリン、セリン、プロリン、カルニチン、タウリン、トリメチルアミンオキシド、エクトイン、及びヒドロキシエクトインから成る群から選択される浸透圧保護剤；
（ｖ）トリシン、ジメチルプロリン、γ−ブチロベタイン、β−アラニンベタイン、バリンベタイン、リジンベタイン、オルニチンベタイン、アラニンベタイン、グルタミン酸ベタイン、及びフェニルアラニンベタインから成る群より選択される浸透圧保護剤；及び、
（ｖｉ）これらの混合物
から成る群から選択される浸透圧保護剤を組成物の約１重量％〜５０重量％更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、
（ｉ）（ｉ）の浸透圧保護剤が、式（Ｉ）に従う浸透圧保護剤であって、式中（Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が全て−ＣＨ3であり、ｎが１）、式中（Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が全て−ＣＨ3であり、ｎが３）、式中（Ｒ1及びＲ2が−ＣＨ3であり、Ｒ3が−Ｈであり、ｎが１）、式中（Ｒ1が−ＣＨ3であり、Ｒ2及びＲ3が−Ｈであり、ｎが１）、又は式中（Ｒ1及びＲ2が−ＣＨ2（ＯＨ）Ｒ4、Ｒ4は−Ｈであり、Ｒ3が−Ｈであり、ｎが１）であるものから選択され；
（ｉｉ）（ｉｉ）の浸透圧保護剤が、式（Ｉ）に従うものであり、式中（Ｒ1及びＲ2が−ＣＨ3で、Ｒ3が−（ＣＨ2）ｍＣＨ3、ｍが５であり、ｎが１）であるものから選択され；
（ｉｉｉ）（ｉｉｉ）の浸透圧保護剤が、式（ＩＩ）に従うものであり、式中（Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3が−ＣＨ3であり；ｎが１であり；Ｒ5がＰＯ3）であるものから選択され；
（ｉｖ）（ｉｖ）の浸透圧保護剤が、セリン、プロリン、カルニチンから成る群から選択され；及び、
（ｖ）（ｖ）の浸透圧保護剤が、トリシン及びγ−ブチロベタインから成る群から選択される組成物。
【請求項３０】
離液型安定剤を組成物の約０．１重量％〜約５重量％更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記離液型安定剤が、ギ酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、マロン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記塩を含む陽イオンが、アルカリ金属、アンモニウム、トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン、アセトアミドモノエタノールアミン、及びトリエタノールアミンから成る群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記塩を含む陽イオンが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アセトアミドモノエタノールアミンから成る群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
以下の構造によるアリールボロン酸誘導体から成る群から選択される追加の酵素阻害物質を含む、請求項１に記載の組成物。
【化８】
2005515180.tif 000036
【化９】
2005515180.tif 000037
【化１０】
2005515180.tif 000038
【請求項３５】
ホウ酸、ブチルボロン酸、フェニルボロン酸、ロイペプチド、及びこれらの混合物から成る群から選択される追加の酵素阻害物質を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
アクリル酸とアクリルアミドの比率が４：１〜１０００：１であるアンモニウムアクリレート／アクリルアミドクロスポリマー、ポリアクリルアミド／ＡＭＰＳコポリマー、キサンタンガムから成る群から選択される増粘剤成分を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
界面活性剤を組成物の約３重量％〜約２５重量％更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記界面活性剤が、アルキルポリグルコース、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルフェート、石鹸、モノアルキルホスフェート、アシルサルコシネート、アシル両性アセテート、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルベタイン、α−オレフィン−スルホネート、アルキルエトキシレート、アルキルポリグリシネート、アルキルグリセロールスルホネート、アルキルモノエタノールアミド、アルキルエーテルカルボキシレート、アシルイセチオネート、アルキル−修飾ジメチコーンコポリオール、アシルグルタメート、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドのコポリマー、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記界面活性剤が、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、ラウリルリン酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム酸塩、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウリル両性酢酸ナトリウム、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
デシルグルコシドを約０．０１％〜約２％含む、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
ナイアシンアミド、パンテノール、ファルネソール、グルコサミン、レチニルプロピオネート、ビタミンＥ、トコフェロールアセテート、ニコチン酸トコフェロール、レチノール、レチニルパルミテート、レチノイン酸、ビタミンＣ、ビタミンＤ、カフェイン、テオブロミン、アラントイン、α−ビサボロール、フィタントリオール、マグネシウムアスコルビルホスフェート、アスコルビルグルコシド、ピリドキシン、パルミチルペンタペプチド−３、ピテラ、メバスタチン、ロバスタチン、及びこれらの混合物から成る群から選択される皮膚活性剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４２】
前記皮膚活性剤が、ナイアシンアミド、パンテノール、ファルネソール、レチニルプロピオネート、ビタミンＥ、トコフェロールアセテート、ニコチン酸トコフェロール、レチノール、レチニルパルミテート、レチノイン酸、カフェイン、テオブロミン、アラントイン、α−ビサボロール、ピリドキシン、パルミチルペンタペプチド−３、ピテラ、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記皮膚活性剤が、ナイアシンアミド、パンテノール、及びトコフェロールアセテート化合物を含む錯体として生成される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、約０．６５を超える水分活性を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物が、約０．８５を超える水分活性を有する、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
浸透圧が１０気圧未満である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４７】
パーソナルケアで局所に適用されるリーブオン組成物であって、（ａ）サブチリシンプロテアーゼ変異体を組成物の約０．００１重量％〜約０．１重量％、（ｂ）水を組成物の３０重量％以上、（ｃ）アルカリ土類金属塩を重量比で組成物の約０．０５重量％未満、及び（ｄ）酵素阻害物質を組成物の約０．００５重量％〜約２重量％含み、前記酵素阻害物質が、（ｉ）以下の構造を有する酵素阻害物質結合物
：
【化１１】
2005515180.tif 000039
（ｉｉ）ＳＳＩに対するアミノ酸配列相同性を少なくとも約７０％有するＳＳＩ
及びＳＳＩと類似の阻害物質の変異体であって、Ａ６２Ｋ、Ｌ６３Ｉ、Ｍ７３Ｐ、Ｄ８３Ｃ、Ｓ９８Ｄ、Ｓ９８Ｅの置換の１つ又は複数を含む変異体、及び（ｉｉｉ
）アミノ酸配列相同性を少なくとも約７０％有するＳＳＩ及びＳＳＩと類似の阻害物質をポリエチレングリコール修飾した物質から成る群から選択される組成物。
【請求項４８】
該組成物が、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ゲル貼付剤、ヒドロゲル貼付剤、フェイスマスク、ローション、リーブオン型リンス、トニック、スプレー、軟膏、湿布、フォーム、ムース、ポマード、又はペーストとして配合される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
（ａ）請求項４８に記載の組成物と、（ｂ）前記組成物を洗い流さずに一定の時間を置いてから拭き取ることをユーザーに説明するための取扱説明書一式とを含むキット。
【請求項５０】
肌の保湿、肌の柔らかさ、肌の滑らかさ、及びこれらの組み合わせから成る群から選択されるスキンケア効果を提供する方法であって、請求項１に記載の組成物を安全かつ効果的な量で、前記スキンケア効果を必要とする皮膚の局所に適用することを含む方法。
【請求項５１】
リーブオン酵素含有パーソナルケア製品を消費者に提供する方法であって、前記酵素が、保管中には抑制され不活性であるが、再活性化させるための別の工程を必要とすることなく皮膚上で活性化され、前記リーブオン酵素含有パーソナルケア製品が請求項１に記載の組成物を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、安定化酵素、及び本明細書に記載の範囲内の阻害定数（Ｋi）を有する酵素阻害物質を含むリーブオン型パーソナルケア製品用組成物に関するものであり、本発明は、肌触りや外観を改善させるために、特に肌の保湿、肌の柔らかさ、肌の滑らかさを実現させるために、前記組成物をパーソナルケア用に使用することに関するものである。ほ乳類（好ましくは人間であるが、馬、犬、猫、及び他の下等動物は含まない）の皮膚では、細胞が複数の層を成しており、皮膚の骨格構造を形成するケラチン及びコラーゲン繊維タンパク質が、この細胞によって被覆及び保護されており、これらの層のうち、最も外側にある層は、通常は角質層と呼ばれている。通常は、この層内にある死細胞は剥離するが、この剥離過程は、多くの環境要因及び洗浄剤によって妨害されるため、死細胞が集積され、結果として乾燥肌になる。例えば、陰イオン性界面活性剤及び有機溶媒は、典型的には角質層に浸透し、脱脂（即ち、角質層から脂質が除去されること）によって、角質層の状態が崩れる。このように、皮膚表面の微細構造が破壊されることによって、ざらざらした感触が生まれ、最終的には、界面活性剤、溶媒、又はこれらによって媒介される薬品がケラチンと相互に作用して、炎症を起こす可能性もある。角質層全体に水分勾配が適切に維持されないために、肌が乾燥したり、痒みが生じたり、肌が薄く剥がれたりすることもある。この水分勾配を維持するために必要な水分のほとんどは、体内からのものである。寒冷及び／又は乾燥気候のような、湿度が非常に低い場合には、角質層の外層において、組織を適度に柔軟にするための水分が足りなくなり、皮膚が乾燥し、薄片となって剥げ落ち始め、痒みが生じる。
【０００２】
スキンケア効果そのもののために、パーソナルケア組成物において酵素を使用することは既知である。酵素、特にプロテアーゼは、適用される組成物のようなものの上に皮膚に落屑作用を提供すると考えられている。酵素は、皮膚表面上の傷んだ皮膚細胞（例えば乾燥した又は薄片状の皮膚細胞）を除去することで、皮膚損傷によるざらつきを減少させ、より多くの生きた皮膚細胞にスキンケア活性剤が行き渡るようにし、これにより、スキンケア活性剤の働きが向上すると考えられている。酵素は、皮膚の大きな損傷につながる現象を低減し、皮膚の外観と感触をより新鮮かつ若々しい状態にする。このように、酵素、特にプロテアーゼを、（消費者にとって）安全で（保管中にも）安定した状態である、任意に他の皮膚活性剤と共に局所に適用することによって、皮膚の状態を改善させることが好ましい。また、酵素、好ましくはプロテアーゼと組み合わせることによって、皮膚活性剤の性能を向上させることも好ましい。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、パーソナルケア組成物の中に酵素を含めるには、いくつかの問題点がある。酵素の総合的な安定性は、温度安定性、ｐＨ安定性、酸化安定性、及び構造安定性から成り立っている。製品の中に酵素の安定化に伴う問題点は、酵素、特にプロテアーゼが、水の中で不安定であり、迅速に自己分解が進行することである。この問題に対するいくつかの解決法が提案されてきた。
【０００４】
１つの方法は、酵素阻害剤（酵素の活性部位を妨げる直接阻害剤、又は自己分解反応の全体的均衡を左側に（自己分解から離れる方向に）退ける反応産物を生成する間接阻害剤）を加えることによって、製品中の酵素の活性を阻害し、自己分解反応が起こる速度を減少させることであろう。典型的には、速度が減少すれば酵素の保存安定性はより長くなる。しかし、パーソナルケア製品用に、商業的に可能な品質保持期限を実現させるためには、速度をほとんど停止状態にまで減少させ、酵素を不活性にしなけらばならない。他の方法は、酵素をパーソナルケア製品に包含させる前にカプセル化する方法（英国特許第１，２５５，２８４号及び日本国特許第１０−２５１，１２２号参照）；又は使用時まで不活性状態が続くように組成物を緩衝する方法（国際公開第９７／４７，２３８号参照）；又は無水組成物を配合する方法；又は高濃度の多価アルコールを添加することで組成物中の水分活性を大幅に減少させる方法（日本国特許第１，２８３，２１３号、日本国特許第３，２９４，２１１号、欧州特許第７５５，６７３号及び欧州特許第７５９，２９３号参照）；又は様々なエマルションを配合する方法（欧州特許第７７９，０７１号）；又は安定化酵素を含む第１の区画と活性化剤を含む第２の区画を別々に包装し、使用時に混合する方法（国際公開第９７／２７，８４１号参照）であろう。しかし、これらの解決法を複雑にしているのは、酵素は、消費者の皮膚に適用された後、スキンケア効果を発揮するために完全に活性化しなくてはならないということである。これには、分離した再活性化の工程、即ち、保存中は酵素が阻害剤によって非活性化されている酵素含有製品を水を用いて希釈して皮膚上で再活性化したり、又はエマルションもしくはカプセル封入を破裂させたり、又は２つの前駆体製品を皮膚上で１つに混ぜたりする工程が必要である。また、エクトイン又はその誘導体を使用し、酵素活性を阻害する方法（独国特許第１９８，３４，８１６号及び国際公開第０１／５４，４４６号参照）も提案されているが、そのような浸透圧保護剤では、パーソナルケア製品において望ましい改善された安定性及び活性の効果を十分に提供しない可能性がある。更に、酵素含有製品を安定化させるための阻害物質を使用すると、酵素を再活性化させるために後から希釈する工程が必要になるため、リンスオフ型製品として今までは限定されていた。
【０００５】
製品内の酵素を不活性化するためのいくつかの阻害物質を使用する方法が知られているが、これまでは、水性のリーブオン型パーソナルケア製品内の酵素を安定化させるための特定の結合特性を有する阻害物質は知られていなかった。本発明では、驚くべきことに、一定の範囲内の阻害定数（Ｋi）を有する阻害物質によって、保管中に酵素が安定した（不活性）状態にあるが、皮膚上では、再活性化させるための別の工程を必要とすることなく酵素が活性化されるリーブオン型酵素含有組成物を実現できることが明らかになった。理論により制限されないが、一定の範囲内のＫiを有する阻害物質は、保管中に酵素を安定化させるのに十分な程度の密接さで酵素と結合可能であるが、リーブオン型組成物を皮膚に適用する際に再活性化させるための別の工程が必要になるほど密接に結合しないと考えられている。製品の使用に際し、十分な量の阻害物質が「隔離」して、酵素の活性化が可能になる。リーブオン型製品は肌の層として適用されるため、阻害物質の濃度が、有効基質（肌のたんぱく質など）を大きく下回り、酵素阻害物質錯体が形成される確率が大きく減少する。本発明の組成物は、更なる再活性化のための段階を必要とせず、商業的に実施可能な期間、保存されてよい。この組成物は、その効力を維持したままで酵素の安定性において著しく向上させる可能性がある。更に、このような組成物は、肌の状態を改善し、皮膚活性剤の性能を向上させるのに有用である可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（ａ）安定化酵素、（ｂ）少なくとも３０％の水、（ｃ）５％未満のアルカリ土類金属塩、及び（ｄ）阻害定数（Ｋi）が１０ナノモル（ｎＭ）〜２５，０００ｎＭである酵素阻害物質を含むリーブオン型パーソナルケア製品用組成物に関するものである。本発明はまた、肌触り及び／又は肌の外観、好ましくは肌の保湿、肌の柔らかさ、及び／又は肌の滑らかさなどのスキンケア効果を提供する方法に関し、本明細書に記載の本発明の組成物を安全かつ効果的な量で、スキンケア効果を必要とする肌の局所に適用すること含む方法に関するものである。本発明は、リーブオン型酵素含有パーソナルケア製品を消費者に提供する方法に更に関するものであり、この場合の酵素は、保管中に抑制された不活性な状態にあるが、皮膚上では、再活性化させるための別の工程を必要とすることなく活性化されるものであり、好ましくは前記リーブオン型酵素含有パーソナルケア製品には、本明細書に記載の発明組成物の１つを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ほ乳類の皮膚の局所に適用した場合、本発明の組成物は、改善された肌触り及び肌の外観、特に肌の保湿、肌の柔らかさ及び肌の滑らかさを実現させる。本発明の組成物は、本明細書に記載されている本発明に必須の成分及び制限、並びに、本明細書に記載されているいずれかの追加又は任意の成分、構成成分、もしくは制限を含み、又は実質的にそれらから構成されることができる。本発明の組成物の構成成分（任意に添加可能な成分を含む）、並びにその調製方法、及び使用方法、及びいくつかの代表的な実施例について以下に詳述する。特に記載のない限り、量は成分の実量に対するおおよその重量％で示し、その中には、商業的に入手可能な製品において成分と組み合わせられる溶媒、充填剤、又は他の物質は含まれず、用途にあわせた形態の組成物が含まれる。
【０００８】
特に記載のない限り、部分、パーセンテージ、及び割合を含むすべての量は、「約」という用語で修飾されており、量によって、有効数字を表すことは意図されていない。特に記載のない限り、冠詞「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、「１つ以上」を意図する。本明細書において引用される全ての文献は、その全体を参照として本明細書に組み入れる。
【０００９】
本明細書で使用するとき、「安全かつ効果的な量」という用語は、活性成分が、処置される（肌の）状態を整え又は望ましいスキンケア効果をもたらすために十分に高い量であるが、安全な医薬的判断の範囲内の危険率に対しては適切な効果で、重大な副作用を回避するのに十分に少ない量であることを意味する。活性成分の安全かつ効果的な量は、活性成分の種類、活性成分の皮膚又は毛髪に対する浸透力、使用者の年齢、健康状態、皮膚又は毛髪の状態、及びその他のこれに類する要因によって変化する。
【００１０】
本明細書において使用するとき、「製薬上許容できる」という用語は、過度の毒性、不適応性、不安定性、刺激性、アレルギー反応などがなく、人間及び下等動物に用いるのに好適である、薬剤、薬物、又は不活性成分を意味する。本明細書において使用するとき、「化粧品として許容できる」という用語は、過度の毒性、不適応性、不安定性、刺激性、アレルギー反応などがなく、人間及び下等動物の皮膚又は毛髪に接触させて使用するのに好適である、成分を意味する。
【００１１】
本明細書で使用するとき、「酵素」という用語は、野生型もしくは変異型の本質的にどちらかの酵素、又はポリマー部分の結合によって化学修飾した酵素を意味する。本明細書で使用するとき、「プロテアーゼ酵素」という用語は、その基質が蛋白質である酵素を指す。本明細書で使用するとき、「野生型」という用語は、突然変異を起こしていない宿主によって生成される酵素を指す。本明細書で使用するとき、「変異型」という用語は、酵素を生成する宿主の遺伝的突然変異のために、野生型酵素のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する酵素を意味する。
【００１２】
本明細書で使用するとき、「リーブオン」という用語は、リーブオン型とされている組成物が、直ちに洗い流す工程なしの使用のためのものであること、つまり、組成物を皮膚の局所に適用した後に、該組成物が皮膚に少なくとも２分、好ましくは１５分、より好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは数時間、できれば一晩残留させることを意味する。
【００１３】
以下の表に、本明細書で用いるアミノ酸の略語の一覧を示す。アミノ酸の置換は、元のアミノ酸、それに続いてアミノ酸の位置、更に続いて置換されたアミノ酸によって示され、例えば、「Ｎ７６Ｄ」は７６番目のアスパラギンがアスパラギン酸によって置換されたことを示す。置換の組み合わせはダッシュ「−」によって示され、例えば、「Ｎ７６Ｄ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌ」は、置換が７６、１２２、及び２１７番目で起こったことを示す。
【００１４】
【表１】
2005515180.tif 000002
【００１５】
Ｉ．（構成成分）
本発明の組成物には、酵素、水、本発明に記載された範囲のＫiを有する特定の阻害物質が含まれ、必要最小量でアルカリ土類金属塩が含まれる場合もある。本明細書に記載の組成物を含む成分、並びに他の任意成分について、以下に詳細に記述する。当該技術分野において既知であるように、多くの化粧用成分は、調合において複数の機能を有するため、複数の機能分類の中に含まれてもよい。従って、本明細書での有用な活性成分は、その治療効果又は仮定作用形態によって分類されるが、場合によっては、これらのいくつかの成分は、１つを超える美容的及び／もしくは治療効果を発揮したり、又は１つを超える作用形態を介して機能したりするものと考えられる。それゆえ、本明細書での分類は便宜上のために、特定の用途又は列挙した用途に活性成分を限定しようとするものではない。また、他に記載のない限り、これらの活性成分における美容上及び製薬上許容できる塩は、本明細書において有用である。
【００１６】
Ａ．（酵素）
本発明の組成物は、必須成分として、表皮を剥離するのに十分に有効な量、即ち、乾燥した皮膚の薄片を円滑に除去する量、及び／又は皮膚活性剤の活性を向上させる量の酵素を含む。典型的には、安全かつ有効な量は、０．０００１％〜１％、好ましくは０．０００５％〜０．５％、より好ましくは０．００１％〜０．１％である。本明細書に用いるのに好適な酵素にはプロテアーゼ及びリパーゼ（米国特許第６，２８４，２４６  Ｂ１号（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）に記載のリパーゼなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００１７】
プロテアーゼは、国際生化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）の勧告（１９９２年）により、酵素分類番号（Enzyme Classification number）Ｅ．Ｃ．３．４（カルボン酸エステル加水分解酵素）に分類されている。本明細書に用いるのに好適なプロテアーゼは、国際公開第９５／３００１０号、国際公開第９５／３００１１号、及び国際公開第９５／２９９７９号（これら３つは全て１９９５年１１月９日発行（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ））、並びに前期文書で特にプロテアーゼ「Ａ」〜「Ｆ」と呼ばれるものについては、米国特許第６，２８４，２４６Ｂ１号（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）にも記載されている。本明細書に用いるのに好ましいプロテアーゼとしては、サブチリシン、キモトリプシン、及びエラスターゼプロテアーゼ酵素、並びにこれらの変異体、より好ましくはサブチリシン、サブチリシンに対して相同性（「サブチリシンのような」）を有するプロテアーゼ、及びいずれかの変異体が挙げられるが、これらに限定されない。サブチリシン酵素は、バチルス・アルカロフィリウス、バチルス・アミロリケファシエンス、バチルス・アミロサッカリクス、バチルス・リケニフォルミス、バチルス・レンタス、及びバチルス・サブチルスという微生物によって、自然に生成される。サブチリシンのアミノ酸配列はいくつか知られており、例えば、１９８９年７月１３日に発行された国際公開第８９／０６２７９号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）に記載されている。本明細書に用いるのに好適なサブチリシン類としては、サブチリシンＢＰＮ’、サブチリシンカールスバーグ、サブチリシンＤＹ、サブチリシン１４７、サブチリシン１６８、サブチリシン３０９、及びサブチリシンアミロサッカリタス（amylosaccaritus）、好ましくはサブチリシンＢＰＮ’が挙げられるが、これらに限定されない。また、パパイン、ブロメライン、テルミターゼ、及びアクアライシンも好適である。
【００１８】
本明細書に用いるのに好適なプロテアーゼとしては、変異体、好ましくはサブチリシン変異体及びそれらのホモログであって、５、１９、２２、３２、３３、３６、４１、５０、６４、６８、７１、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８７、８９、１０４、１０９、１１５、１１６、１１７、１１９、１２０、１２２、１３１、１３６、１５１、１５３、１５５、１５６、１６６、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７６、１８１、１８９、１９３、１９５、１９６、２０６、２０８、２０９、２１１、２１４、２１７、２１８、２１９、２２２、２３５、２５１、及び２７１番目の中の１つ以上の位置で、付加、置換、又は欠失することによって修飾されたアミノ酸配列を含むものが挙げられる。
【００１９】
好ましい置換には、Ｐ５Ｓ、Ｒ１９Ｇ、Ｑ１９Ｇ、Ｔ２２Ｃ、Ｍ５０Ｆ、Ｖ６８Ｍ、Ｖ６８Ｃ、Ｔ７１Ｅ、Ｔ７１Ｄ、Ｎ７６Ｄ、Ｎ７７Ｄ、Ｓ７８Ｄ、Ｉ７９Ａ、Ｉ７９Ｅ、Ｓ８７Ｃ、Ｅ８９Ｓ、Ｎ１０９Ａ、Ｎ１０９Ｓ、Ｉ１１５Ａ、Ａ１１６Ｖ、Ｎ１１７Ａ、Ｍ１１９Ａ、Ｈ１２０Ｄ、Ｉ１２２Ａ、Ｇ１３１Ｄ、Ｓ１５３Ａ、Ｇ１６９Ａ、Ｋ１７０Ｄ、Ｒ１７０Ｙ、Ｙ１７１Ｑ、Ｐ１７２Ｄ、Ｐ１７２Ｅ、Ｓ１７３Ｄ、Ｎ１８１Ｄ、Ｖ１９３Ｍ、Ｇ１９５Ｑ、Ｇ１９５Ｄ、Ｑ２０６Ｄ、Ｑ２０６Ｖ、Ｑ２０６Ｃ、Ｙ２０９Ｌ、Ｌ２１１Ｄ、Ｙ２１７Ｋ、Ｙ２１７Ｌ、Ｎ２１８Ｄ、Ｎ２１８Ｓ、Ｇ２１９Ｃ、Ｍ２２２Ｃ、Ｍ２２２Ａ、Ｋ２３５Ｌ、Ｋ２５１Ｅ、及びＱ２７１Ｅが含まれるが、これらに限定されない。好ましい置換の組み合わせには（ａ）Ｎ７６Ｄ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌ、（ｂ）Ｉ７９Ａ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌ、（ｃ）Ｎ７６Ｄ−Ｉ７９Ａ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌ、及び（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の任意の組み合わせに、更にＰ４０Ｑ、Ｄ４１Ａ、Ｑ２０６Ｌ、Ｎ２１８Ｓ、及びＨ２３８Ｙから選択される１つ以上の置換を組み合わせたものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
好ましい欠失には、７５〜８３番目のアミノ酸の脱離が含まれるが、これらに限定されない。この欠失に更に組み合わせるのに好ましい置換には、９、３１、１２６、１５６、１６６、１６９、１８８、２１２、２１７、２２２、及び２５４番目、より好ましくは、Ｓ９Ａ、Ｉ３１Ｌ、Ｅ１５６Ｓ、Ｇ１６６Ｓ、Ｇ１６９Ａ、Ｓ１８８Ｐ、Ｎ２１２Ｇ、Ｋ２１７Ｌ、Ｌ１２６Ｉ、Ｍ２２２Ｑ、及びＴ２５４Ａの中の１つ以上の位置における置換が含まれる。別の好ましい欠失には、７５〜８３番目のアミノ酸の脱離及び、１〜２２番目のアミノ酸が１つ以上、好ましくは１〜１７番目全てのアミノ酸の欠失が含まれる。これらの欠失に組み合わせるのに好ましい置換には、２、３、５、９、３１、４３、５０、７３、１２６、１５６、１６６、１６９、１８８、２０６、２１２、２１７、２１８、２２１、２２２、２５４、及び２７１番目、より好ましくは、Ｑ２Ｋ、Ｓ３Ｃ、Ｐ５Ａ、Ｓ９Ａ、Ｉ３１Ｌ、Ｋ４３Ｎ、Ｍ５０Ｆ、Ａ７３Ｌ、Ｌ１２６Ｉ、Ｅ１５６Ｓ、Ｇ１６６Ｓ、Ｇ１６９Ａ、Ｓ１８８Ｐ、Ｑ２０６Ｃ、Ｎ２１２Ｇ、Ｋ２１７Ｌ、Ｎ２１８Ｓ、Ｓ２２１Ｃ、Ｍ２２２Ｑ、Ｔ２５４Ａ、及びＹ２７１Ｋの中の１つ以上の位置における置換が含まれる。
【００２１】
好適なリパーゼの具体的な非限定例は、ＬＩＰＯＬＡＳＥ（登録商標）、ＬＩＰＯＬＡＳＥ  ＵＬＴＲＡ（登録商標）、ＬＩＰＯＺＹＭＥ（登録商標）、ＰＡＬＡＴＡＳＥ（登録商標）、ＮＯＶＯＺＹＭ  ４３５（登録商標）、ＬＥＣＩＴＡＳＥ（登録商標）（これらは全てＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（デンマーク）より入手可能）、及びＬＵＭＡＦＡＳＴ（登録商標）、ＬＩＰＯＭＡＸ（登録商標）（これら２つはＧｅｎｅｎｃｏｒ（サンフランシスコ）より入手可能）である。好適なプロテアーゼの具体的な非限定例は、ＡＬＣＡＬＡＳＥ（登録商標）、ＥＳＰＥＲＡＳＥ（登録商標）、ＳＡＶＩＮＡＳＥ（登録商標）（これらは全てＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ（デンマーク）より入手可能）、及びＭＡＸＡＴＡＳＥ（登録商標）、ＭＡＸＡＣＡＬ（登録商標）、ＭＡＸＡＰＥＭ  １５（登録商標）（これらは全てＧｉｓｔ−Ｂｒｏｃａｄｅｓ（オランダ）より入手可能）、及びサブチリシンＢＰＮ’（市販品として入手可能）である。
【００２２】
Ｂ．（水）
本発明の組成物は、必須成分として、酵素の活性を増強し、本発明の組成物の他の必須成分を可溶化するのに十分に有効な量の水を含む。典型的には、安全かつ有効な量は、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％である。
【００２３】
水含有媒質の「水分活性ａw」とは、同じ温度における、「ＰH2O製品」の水蒸気圧に対する「ＰH2O純水」の蒸気圧の比率である。それはまた、水「ＮH2O」の分子数の「ＮH2O＋Ｎ溶質」の総分子数に対する比率としても表すことができ、これは「Ｎ溶質」の分子数を考慮したものである。それは、次式によって表される：
【００２４】
【数１】
2005515180.tif 000003
水分活性の測定には、様々な方法を用いることができる。最も一般的なのは、蒸気圧を直接測定するマノメトリー法である。典型的には、本発明の組成物は、０．６５を超える、好ましくは０．７５を超える、より好ましくは０．８５を超える水分活性を有する。典型的には、本発明の組成物の浸透圧は低い（例えば１０気圧未満）。
【００２５】
Ｃ．（アルカリ土類金属塩）
本発明の組成物は、場合によっては、酵素の安定性を増強するのに十分に有効な量のアルカリ土類金属塩を最少量含む。典型的には、安全かつ有効な量は、５％未満、好ましくは０．１％未満、より好ましくは０．０５％未満、更に好ましくは０．０２％未満、更により好ましくは０．０１５％未満である。理論により制限されないが、アルカリ土類金属塩は、酵素のカルシウム結合部位に挿入すると、酵素を構造的に安定化させるが、５％を超えると、浸透性の効果によって酵素の自己分解を増加させ、酵素を不安定化させる可能性があると考えられている。このようなアルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム、及びストロンチウムが挙げられる。
【００２６】
Ｄ．（酵素阻害剤）
本発明の組成物は、必須成分として、酵素の自己分解を減少させることによって、酵素の安定性を向上させるのに十分に有効な量の酵素阻害物質安定剤を含む。典型的には、安全かつ有効な量は、０．００００５％〜５％、好ましくは０．００５％〜２％、より好ましくは０．０２５％〜１％である。本明細書で報告されているＫi値は、おおよその数値であり、例えば、『Ｋｉｎｅｔｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ  ａｎｄ  Ｔｈｉｏｌｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ』（Ｐｈｉｌｉｐｐ，  Ｍ．及びＢｅｎｄｅｒ，Ｍ．Ｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３年）第５１巻、５〜３２ページに記載の方法によって、測定することができる。別の好適な方法は、『Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓａｌｔｓ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｉｃｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ』（Ｃｒｏｓｓｉｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｃ．、Ｊ．Ａ．Ｏ．Ｃ．Ｓ．、１９８９年７月）第６６巻、第７号、１，０１０〜１，０１４ページに記載されている。本発明に用いるのに好適な阻害物質は、製品内の酵素と結合することができるのと同時に、皮膚に適用した場合に、再活性化させるための別の工程を必要とすることなく皮膚上で酵素を活性化させるのに十分な「隔離率」を示す程度の阻害定数を有する。阻害物質のＫiが過度に低いと、酵素と密接に結合しすぎるため、皮膚上で酵素が活性化できなくなり、阻害物質のＫiが過度に高いと、保存中に酵素を安定化させるのに十分密接に結合しなくなる傾向がある。本明細書で使用するとき、「隔離率」とは、酵素阻害物質錯体が分解して酵素を無抑制の状態にする速度を意味する。阻害定数（Ｋi）とは、酵素活性を５０％抑制するために必要な阻害物質の濃度を指し、Ｋi＝［Ｅ］×［Ｉ］／［ＥＩ］と表すことができ、式中、Ｅは酵素、Ｉは阻害物質、ＥＩは酵素と阻害物質の錯体である。本発明に用いるのに好適な阻害物質は、典型的には１０ｎＭ〜２５，０００ｎＭ、好ましくは５０ｎＭ〜５，０００ｎＭ、より好ましくは１００ｎＭ〜１，０００ｎＭのＫiを有する。好ましくは、酵素と阻害剤とのモル比は、２：１〜１：２０、より好ましくは１：１〜１：１５である。
【００２７】
好適な阻害物質としては、次式によるアリールボロン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない：
【００２８】
【化１】
2005515180.tif 000004
【００２９】
【化２】
2005515180.tif 000005
【００３０】
【化３】
2005515180.tif 000006
本明細書に用いるのに好適な阻害剤には、次式を有する酵素阻害剤結合物も含む：
【００３１】
【化４】
2005515180.tif 000007
式中、［Ｐｏｌｙ］は水溶性の非ペプチド性ポリマー構成要素であり、Ｌは任意に存在する連結基であり、ｙは少なくとも１の値を有し；ｚは０又は１の値を有し、−ＲＨＯは次式を有する基質（可逆的に酵素を阻害するために１つ以上の酵素と相互作用できる）である：
【００３２】
【化５】
2005515180.tif 000008
式中、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ、置換又は非置換のフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ7アルキル基、及びこれらの混合物から成る群から選択され；Ｗ単位はＲ4、Ｒ5及び−ＣＨＯ単位の距離を調節するスペーサー単位である。好ましくは、−ＲＣＨＯは次式を有する：
【００３３】
【化６】
2005515180.tif 000009
式中、Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ベンジル、４−ヒドロキシフェニル、２−ピロリジニル、チオメチル、（メチルチオ）メチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、３−インドリルメチル、４−アミノブチル、３−グアニジノプロピル、１Ｈ−３−イミダゾリル、及びこれらの混合物から成る群から別々に選択される。
【００３４】
好ましい酵素阻害物質結合物は、次式を有する：
【００３５】
【化７】
2005515180.tif 000010
式中、Ｒ4及びＲ5は、置換又は非置換のフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、直鎖又は分枝鎖のＣ1〜Ｃ7アルキル基、及びこれらの混合物から成る群からそれぞれ別々に選択され、ｎは３〜２００である。
【００３６】
好ましい酵素阻害物質結合物は、以下の構造を有する：
【００３７】
【化８】
2005515180.tif 000011
本明細書に用いるのに好適な阻害物質には、ストレプトミセス菌・サブチリシン阻害物質（ＳＳＩ）の変異体、及びＳＳＩに対するアミノ酸配列相同性を少なくとも７０％有するそれらの阻害物（「ＳＳＩ」様阻害剤）も含まれ、これらの変異体は、Ａ６２Ｋ、Ｌ６３Ｉ、Ｍ７３Ｐ、Ｄ８３Ｃ、Ｓ９８Ｄ、Ｓ９８Ｅの中の１つ以上の置換を含む。また、ＳＳＩ及びＳＳＩ様阻害剤、並びにその変異体のポリエチレングリコール−修飾形態も好適である。
【００３８】
その結合特性のために本発明で用いるには不適切な阻害物質としては、放線菌サブチリシン阻害物質（ＳＳＩ）（Ｋiが１ｎＭ未満）及びＳＳＩに対するアミノ酸配列相同性が少なくとも７０％である阻害物質（「ＳＳＩと類似の」阻害物質）のうち、上記の置換を持たないものや、以下の構造に従う阻害物質が挙げられるが、これらに限定されない：
【００３９】
【化９】
2005515180.tif 000012
【００４０】
【化１０】
2005515180.tif 000013
【００４１】
【化１１】
2005515180.tif 000014
【００４２】
ＩＩ．（任意の構成成分）
いくつかの実施例において、本発明の組成物は、局所に適用するパーソナルケア製品で使用される、既知又は有効な追加任意成分を更に含んでもよく、その例を下記に示す。任意成分はいずれも、組成物の必須成分と物理的及び化学的に適合すべきであり、また、製品の安定性、審美性、又は性能を過度に損なうようなものであってはならない。
【００４３】
Ａ．（多価アルコール）
本発明の組成物には、酵素の安定性を向上させ、及び／又は単独で皮膚を潤すのに十分に有効な量の多価アルコールを更に含んでもよい。典型的には、安全かつ有効な量は、０．５％〜４０％、より好ましくは１％〜３０％、より好ましくは２％〜２０％、より好ましくは１％〜１５％である。多価アルコールと水との比率（重量／重量％）が、典型的には１：２〜１：１００、好ましくは１：３〜１：５０、より好ましくは１：５〜１：２５、更により好ましくは１：６〜１：１０の範囲になるように、多価アルコールと水の量を選定することができる。これにより、皮膚上で酵素活性を最大化させることができる。本明細書に用いるとき、「多価アルコール」とは、２つ以上のアルコール基、又はそのアルコキシル化誘導体を含む有機化合物を意味する。典型的には、本発明に用いるのに好適な多価アルコールは、５０，０００未満、好ましくは３５，０００未満、より好ましくは２，０００未満の数平均分子量を有する。本発明の組成物を水中油型エマルションとして配合する場合は、多価アルコールは連続相として存在するのが好ましい。
【００４４】
本明細書に用いるのに好適な多価アルコールには、ポリビニルアルコール（例えばＭＯＷＩＯＬ  ４−８８（登録商標）Ｃｌａｒｉａｎｔ（ドイツ）より入手可能）、ポリアルキレングリコール、好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、エリスリトール、トレイトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、グルシトール、マンニトール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール（例えば、１，２−ブチレングリコール及び１，３−ブチレングリコール）、ヘキサントリオール（例えば、１，２，６−ヘキサントリオール）、２，４，４−トリメチル−ペンタンジオール、ネオペンチルグリコール、グリセリン、エトキシ化グリセリン、プロパン−１，３−ジオール、プロポキシル化グリセリン、イノシトール、パラチニット（イソマルト）、ブタン−１，４−ジオール、ブトキシトリオール、及びこれらの混合物を含むアルキレン多価アルコール及びれそらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。前述の多価アルコールのアルコキシル化誘導体も、本発明に用いるのに好適である。本発明の好ましい多価アルコールは、グリセリン、ポリエチレングリコール（より好ましくは２００〜４００の平均分子量を有するもの）、ヘキサントリオール、ブタン−１，４−ジオール、ブトキシトリオール、エリスリトール、キシリトール、及びこれらの混合物、より好ましくは、グリセリン、ポリエチレングリコール（より好ましくは２００〜４００の平均分子量を有するもの）、及びこれらの混合物である。
【００４５】
また、（ａ）単糖類（例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、キシルロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、及びこれらの混合物）；（ｂ）二糖類（例えば、ラクトース、マルトース、イソマルトース、セロース、トレハロース、スクロース、及びこれらの混合物）；（ｃ）オリゴ糖類（例えば、マルトオリゴ糖、セロオリゴ糖、及びこれらの混合物）；並びに（ｄ）これらの組み合わせも好適である。
【００４６】
Ｂ．（浸透圧保護剤）
本発明の組成物は、酵素を安定化させるのに十分に有効な量の浸透圧保護剤が更に含まれていてもよく、浸透圧保護剤を組み込むことによって、阻害物質の量を減少させることができる。典型的には、安全かつ有効な量は、組成物の１重量％〜５０重量％、好ましくは３重量％〜２５重量％、より好ましくは５重量％〜１５重量％、更に好ましくは７重量％〜１２重量％、更により好ましくは７重量％〜１０重量％である。本明細書に記載の浸透圧保護剤の、プロトン化したものも、及び脱プロトン化したもの両方とも、本発明の組成物に用いるのに好適であるが、プロトン化した形態が好ましい。典型的には、成分の溶解性と疎水性は反比例の関係にある。本発明に用いるのに好適な浸透圧保護剤は、ＰＨ７において、２５℃の水に対して１％を超える溶解度を典型的には有する。また、エクトイン及びヒドロキシエクトインの浸透圧保護剤も、本発明の組成物に用いるのに好適である。
【００４７】
本明細書に用いるのに好適な浸透圧保護剤としては、
（ｉ）式（Ｉ）に従う浸透圧保護剤であって、
【００４８】
【化１２】
2005515180.tif 000015
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、［−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）Ｒ4、式中、Ｒ4は−Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルカンから選択される］から別々に選択され；ｎは１〜３の整数、好ましくは１である浸透圧保護剤；
好ましくは、（Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は全て−ＣＨ3であり、ｎは１）、又は（Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は全てＣＨ3−であり、ｎは３）、又は（Ｒ1及びＲ2は−ＣＨ3、Ｒ3は−Ｈであり、ｎは１）、又は（Ｒ1は−ＣＨ3、Ｒ2及びＲ3は−Ｈであり、ｎは１）；又は（Ｒ1及びＲ2は−ＣＨ2（ＯＨ）Ｒ4（この場合のＲ4は−Ｈ）であり、Ｒ3は−Ｈ、ｎは１）；
（ｉｉ）式（Ｉ）に従う浸透圧保護剤であって、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれか２つはそれぞれ−Ｈ及び−ＣＨ3から選択され、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のうち第３の部分は−Ｈ及び−（ＣＨ2）ｍＣＨ3（ｍは４又は５）から選択され；ｎは１〜３の整数、好ましくは１であり、好ましくは、式中、（Ｒ1及びＲ2は−ＣＨ3、Ｒ3は−（ＣＨ2）ｍＣＨ3（ｍは５）であり、ｎは１）；
（ｉｉｉ）式（ＩＩ）に従う浸透圧保護剤であって、
【００４９】
【化１３】
2005515180.tif 000016
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びｎは上述の（ｉ）により規定され；Ｒ5はＰＯ3及びＳＯ3から選択され；
好ましくは、式中、（Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は−ＣＨ3であり；ｎは１；Ｒ5はＰＯ3）；
（ｉｖ）アラニン、グリシン、セリン、プロリン、カルニチン、タウリン、トリメチルアミンオキシド、エクトイン、及びヒドロキシエクトインから成る群から選択される浸透圧保護剤；
好ましくは、セリン、プロリン、カルニチンから成る群から選択される浸透圧保護剤；
（ｖ）トリシン、ジメチルプロリン、γ−ブチロベタイン、β−アラニンベタイン、バリンベタイン、リシンベタイン、オルニチンベタイン、アラニンベタイン、グルタミン酸ベタイン、及びフェニルアラニンベタインから成る群から選択される浸透圧保護剤；
好ましくは、トリシン及びγ−ブチロベタインから成る群から選択される浸透圧保護剤；並びに
（ｖｉ）これらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書に用いるのに好適な浸透圧保護剤の非限定例は、上記の通りである。好適な浸透圧保護剤の具体例には、ＴＥＧＯＣＡＲＥ  ＡＰ（登録商標）としてＴ．Ｈ．Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ（ドイツ）から入手可能なトリメチルグリシン水和物、プロリンとしてＨｕｌｓ−Ｄｅｇａｕｓｓａ（ドイツ）から入手可能なプロリン、及びビシンとしてＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＵＳＡ）から入手可能なビシンが含まれる。
【００５１】
Ｃ．（離液型安定剤）
本発明の組成物は、酵素の安定性を向上させるのに十分に有効な量の離液型安定剤を更に含んでもよい。典型的には、安全かつ有効な量は、０．１％〜５％、好ましくは０．５％〜３％、より好ましくは０．２％〜２％である。本明細書に用いるのに好適な離液型安定剤は、典型的には塩の形態で混合し、陽イオンは任意の一価イオンであり、好ましくはアルカリ金属、アンモニウム、トリ［ヒドロキシメチル］アミノメタン（ＴＲＩＳ）、アセトアミドモノエタノールアミン（ＡＭＥＡ）、及びトリエタノールアミン（ＴＥＡ）から成る群から選択されるものであり、より好ましくは、ナトリウム、カリウム、リチウム、及びアセトアミドモノエタノールアミン（ＡＭＥＡ）から選択される。
【００５２】
本明細書に用いるのに好適な離液型安定剤には、ギ酸塩、アセテート、プロピオネート、グリコール酸塩、グリセリン酸塩、マロン酸、コハク酸塩、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、スルホサクシネート、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、イセチオネート、グリセロールリン酸、ベンゾエート、グルタル酸塩、ピメレート、スベレート、フィチン酸塩、及びこれらの混合物；好ましくは、ギ酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、マロン酸、硫酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
また、（ａ）酸化単糖類（例えば、リボン酸、リブロン酸、アラビノン酸、キシロン酸、キシルロン酸、リキソン酸、アロン酸、アルトロン酸、グルコン酸、マンノン酸、グロン酸、イドン酸、ガラクトン酸、タロン酸、グルコヘプトン酸、プシコン酸、フルクトン酸、ソルビン酸、タガトン酸、グルクロン酸、及びこれらの混合物）；（ｂ）酸化二糖類、（例えば、ラクトビオン酸、マルトビオン酸、イソマルトビオン酸、セロビオン酸、及びこれらの混合物）；（ｃ）酸化オリゴ糖類（例えば、酸化マルトオリゴ糖、酸化セロオリゴ糖、及びこれらの混合物）；（ｄ）酸化多糖類（例えば、酸化セルロース；キチン；アラビアゴム；カラヤガム；キサンタンガム；酸化グアーガム；酸化イナゴマメゴム；酸化寒天；酸化アルギン；酸化ジェランガム；及びこれらの混合物）；並びに（ｅ）これらの混合物も好適である。
【００５４】
Ｄ．（追加の酵素阻害物質）
本発明の組成物は、本発明の必須成分である上述の酵素阻害物質とは別に、酵素の自己分解を減少させることによって酵素の安定性を向上させるのに十分に有効な量の酵素阻害物質を更に含んでもよい。典型的には、安全かつ有効な量は、０．０１％〜５％、好ましくは０．１％〜２％、より好ましくは０．５％〜１．５％である。
【００５５】
追加の好適な阻害物質としては、Ｋiが１，０００，０００ｎＭ未満のホウ酸、Ｋiが７，２００，０００ｎＭのブチルボロン酸、Ｋiが１６０，０００ｎＭのフェニルボロン酸、次式に従うアリールボロン酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない：
【００５６】
【化１４】
2005515180.tif 000017
【００５７】
【化１５】
2005515180.tif 000018
【００５８】
【化１６】
2005515180.tif 000019
本明細書に用いる追加の好適な阻害物質としては、次式に従う阻害物質も挙げられる：
【００５９】
【化１７】
2005515180.tif 000020
また、その他天然由来の阻害物質（Ｋiが２３０，０００ｎＭのロイペプチドなど）も、本発明の組成物に用いるのに好適である。
【００６０】
Ｅ．（ｐＨ変性剤及び緩衝剤）
本発明の組成物は、組成物のｐＨを５．５〜９、好ましくは６〜８．５、より好ましくは６．５〜８の範囲内にするために十分に有効な量のｐＨ変性剤を更に含んでもよい。当業者であれば、加えらるべきｐＨ変性剤の量は、本明細書に記載の組成物を生成するために選択される他の成分の量及び型によって変わることを理解するであろう。
【００６１】
本明細書に用いるのに好適なｐＨ変性剤には、水酸化物、好ましくはそれらのナトリウム塩が含まれる。加えて、本発明の組成物は、ｐＨ変動を最小化するために十分に有効な量の緩衝剤を更に含んでもよい。本発明に用いるのに好適な緩衝剤には、ヒスチジン、１，４−ピペリジンジエタンスルホン酸（PIPES）、トリ［ヒドロキシメチル］アミノメタン（TRIS）、［ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ］−トリ−［（ヒドロキシメチル）メタン］（BIS-TRIS）、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］エタン−２−スルホン酸（HEPES）、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノニ酢酸（ADA）、２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸（ACES）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−タウリン（BES）、モルフォリノプロパンスルホン酸（MOPS）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロメチル）エチル］−タウリン（TES）、３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（DIPSO）、及び（リン酸塩、ピロリン酸塩、クエン酸塩、及びメリト酸塩）、並びにこれらの混合物、好ましくはリン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
Ｆ．（高分子増粘剤）
本発明の組成物は、使用する際に快適な使用感を消費者に与えるのに十分に有効な量の高分子増粘剤を更に含んでもよい。典型的には、安全かつ有効な量は、０．１％〜１０％、好ましくは０．５％〜８％、より好ましくは１％〜５％である。本明細書に用いるのに好ましい増粘剤は、粘度低下が最小である電解質を含有する組成物を提供するのに十分なだけ増量した電解質を有する。典型的には、本明細書に記載の組成物は、４，０００ｍＰａ．ｓ超の粘度を有する（例えば、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＤＶＩＩ＋  Ｓｐｉｎｄｌｅ  Ｃ  ｈｅｌｉｏｐａｔｈによって、５ｒｐｍ、２５℃で測定される）。本明細書に用いるのに好適な高分子増粘剤は、５０，０００を超える、好ましくは１００，０００を超える数平均分子量を有する。
【００６３】
本明細書に用いるのに好ましい高分子増粘剤は、非イオン性増粘剤成分及び陰イオン性増粘剤成分、並びにこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好適な非イオン性増粘剤成分は、ポリアクリルアミドポリマー、架橋ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、多糖類、天然又は合成のゴム、ポリビニルピロリドン、及びポリビニルアルコール（例えば、Clariant（ドイツ）より入手可能なMOWIOL ４０−８８（登録商標））を含む。好適な陰イオン性増粘剤成分としては、アクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、カルボキシビニルポリマー、並びにアルキルビニルエーテル及び無水マレイン酸の架橋コポリマーが挙げられる。本明細書に用いるのに好ましい増粘剤成分は、ポリアクリルアミドのようなポリアクリルアミド/ＡＭＰＳポリマー、及びイソパラフィン及びラウレス−７（ＳＥＰＩＧＥＬ  ３０５  （登録商標）としてＳｅｐｐｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより入手可能）、及びアクリル酸／エチルアクリレートコポリマー及び疎水性修飾したものを含むカルボキシビニルポリマー（カーボポール（登録商標）樹脂として、Ｎｏｖｅｏｎ（オハイオ州、クリーブランド）より入手可能）である。更に他の好適な樹脂は、国際公開第９８／２２０８５号に記載されている。また、好ましいのはアクリル酸／アクリルアミドポリマーであり、好ましくはアクリル酸とアクリルアミドとの比率が４：１〜１０００：１であり、アンモニウムアクリレート／アクリルアミドクロスポリマー（Ｎｏｖｅｏｎ（オハイオ州、クリーブランド）から入手可能なＥＸ−６１７（登録商標））、及びヒドロキシエチルアクリレート／ＡＭＰＳポリマー（Ｓｅｐｐｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＳＥＰＩＧＥＬ  ＮＳ（登録商標））であるポリマーのようなエマルション重合プロセスによって製造される。また、本明細書に用いるのに好ましいものは、例えば、キサンタンガム、カラヤガム、ゲランガム、ウェランガム、アラビアガム、カラギナンガム、バイオサッカリドガム−１（例えば、Ｓｏｌａｂｉａ（フランス）より入手可能なＦＵＣＯＧＥＬ  １０００（登録商標））、及びローカストビーンなどのガム類である。また、アルギン酸塩及びアガロースも好適である。
【００６４】
Ｇ．（皮膚活性剤）
本発明の組成物は、安全かつ有効な量の皮膚活性剤を含んでもよい。皮膚活性剤が存在する場合、その薬剤は、典型的には０．１％〜２０％、好ましくは１％〜１０％、より好ましくは２％〜８％の量で含まれる。
【００６５】
本明細書に用いるのに好ましいいくつかの皮膚活性剤は、ナノカプセル内に封入される際に記載される任意のものを含み、ビタミンＢ３化合物、パンテノール、ビタミンＥ、トコフェロールアセテート、レチノール、レチニルプロピオネート、レチニルパルミテート、レチノイン酸、ビタミンＣ、ビタミンＤ、カフェイン、テオブロミン、アラントイン、α−ヒドロキシカルボン酸（例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシオクタン酸）、β−ヒドロキシカルボン酸（例えば、サリチル酸）、（グリチル酸塩、αビサボロール塩、及びトリクロサン塩と組み合わせた、α−及びβ−ヒドロキシカルボン酸）、ファルネソール、フィタントリオール、グルコサミン、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、ピリドキシン、パルミチルペンタペプチド−３（Ｓｅｄｅｒｍａ  Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能なマトリキシル（登録商標））、ピテラ（酵母抽出物）、フィトステロール（例えば、スチグマステロール、シトステロール、ブラジカステロール、カンペステロール）、フラボノイド（flavanoids）（例えば、カルコン、クロモン、フラボン、イソフラボン）、ＨＭＧ−ｃｏＡ−還元酵素の阻害剤（例えば，メバスタチン、ロバスタチン）、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。皮膚活性剤の好ましい組み合わせは、ニコチン酸アミド、パンテノール、及びレチノール化合物を含む複合体である。他の好適な皮膚活性剤は、本明細書に記載されている。
【００６６】
本発明の組成物は、安全かつ有効な量のビタミンＢ３化合物を含んでもよい。１９９７年１０月３０日発行の国際公開第９７／３９７３３Ａ１号に記載されているように、ビタミンＢ3化合物は、皮膚を調湿するのに特に有用である。本発明の組成物中にビタミンＢ3化合物が添加される場合、その典型的な量は、０．１％〜１０％、より好ましくは０．５％〜８％、より好ましくは１％〜５％、より好ましくは２％〜５％である。本発明の組成物に用いるのに好適なビタミンＢ3化合物としては次の化学式を有するものが挙げられるが、これに限定されない：
【００６７】
【化１８】
2005515180.tif 000021
式中、Ｒは、−ＣＯＮＨ2（即ち、ニコチン酸アミド）、−ＣＯＯＨ（即ち、ニコチン酸）、又は−ＣＨ2ＯＨ（即ち、ニコチニルアルコール）；これらの誘導体；及び前記のいずれかの塩である。上述のビタミンＢ３化合物の代表的な非限定の誘導体には、非血管拡張性のニコチン酸のエステル（例えば、トコフェリルニコチネート）、ニコチニルアミノ酸、カルボン酸のニコチニルアルコールエステル、ニコチン酸−Ｎ−オキシド、及びナイアシンアミド−Ｎ−オキシドを含むニコチン酸エステルが挙げられる。
【００６８】
本発明の組成物は、レチノイドを含んでもよい。本発明で使用するとき、「レチノイド」は、皮膚内でビタミンＡの生物学的活性を有するビタミンＡ又はレチノール様化合物のすべての天然及び／又は合成類縁体、並びにこれらの化合物の幾何異性体及び立体異性体を含む。レチノイドは、好ましくはレチノール、レチノールエステル（例えば、パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル等のレチノールを含むＣ2〜Ｃ22アルキルエーテル）、レチナール、及び／又はレチノイン酸（全トランスレチノイン酸及び／又は１３−シス−レチノイン酸を含む）、更に好ましくはレチノイン酸以外のレチノイドである。これらの化合物は既知であり、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ミズーリ州、セントルイス）、及びＢｏｅｒｈｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（インディアナ州、インディアナポリス）から市販されている。本明細書に有用なその他のレチノイドは、米国特許第４，６７７，１２０号（Ｐａｒｉｓｈら、１９８７年年７月３０日発行）、米国特許第４，８８５，３１１号（Ｐａｒｉｓｈら、１９８９年年１２月５日発行）、米国特許第５，０４９，５８４号（Ｐａｒｉｓｈら、１９９１年９月１７日発行）、米国特許第５，１２４，３５６号（Ｐａｒｉｓｈら、１９９２年年１月２３日発行）、及び米国再発行特許３４，０７５号（Ｐａｒｉｓｈら、１９９２年９月２２日発行）に記載されている。その他の適したレチノイドには、トコフェリルレチノエート［レチノイン酸（トランス−又はシス−）のトコフェロールエステル］、アダパレン｛６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフト工酸｝、及びタザロテン（エチル−６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］ニコチネート）である。好ましいレチノイドは、レチノール、パルミチン酸レチニル、レチニルアセテート、プロピオン酸レチニル、レチナール及びそれらの組み合わせである。レチノイドが存在する場合、典型的には０．００５％〜２％、好ましくは０．０１％〜２％の量で存在する。レチノールは好ましくは０．０１％〜０．１５％の量で用いられ；レチノールエステルは好ましくは０．０１％〜２％の量で用いられ；レチノイン酸は好ましくは０．０１％〜０．２５％の量で用いられ；トコフェリル−レチノエート、アダパレン、及びタザロテンは好ましくは０．０１％〜２％の量で用いられる。
【００６９】
Ｈ．（油相）
本発明の組成物は、１つ以上の水相に１つ以上の油相を含み、各油相が単一の油性成分、又は混和もしくは均一な形態における混合油成分を含むエマルションとして配合されてもよい。油相成分の総濃度は、典型的には０．１％〜６０％、好ましくは１％〜３０％、より好ましくは１％〜１０％、更により好ましくは２％〜１０％である。油相は、存在する場合、好ましくは皮膚軟化剤、シリコーンオイル、又はこれらの組み合わせを含み；それらは、鉱物油、植物油、動物性油脂（例えばラノリン）、脂肪及びワックス、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、脂肪酸及びそれらの混合物から選択される、天然又は合成油脂などの追加の油性成分を含む。本明細書に用いるのに好ましいのは、例えば、ベヘニルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールのような飽和及び不飽和の脂肪族アルコール、及び鉱油又はワセリンのような炭化水素である。本発明に用いるのに好適な更なる実施例は、国際公開第９８／２２０８５号に開示されている。好ましい実施例は、国際公開第９８／２２０８５号に記載されているような０．１％〜５％の不飽和脂肪酸又はエステルを含む。
【００７０】
Ｉ．（皮膚軟化剤）
本発明の組成物は皮膚軟化剤を含んでもよく、それが存在する場合は、典型的には０．１％〜１０％、好ましくは０．１％〜８％、より好ましくは０．５％〜５％の範囲の量である。
【００７１】
好適な皮膚軟化剤物質は、重量平均分子量が約１００〜約１５，０００、好ましくは約１００〜１０００の分枝鎖炭化水素を含み；次式に従う化合物である：
【００７２】
【化１９】
2005515180.tif 000022
式中、Ｒ1は−Ｈ又は−ＣＨ3から選択され、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はそれぞれＣ１〜Ｃ２０直鎖又は分枝鎖アルキルから独立して選択され、ｘは１〜２０の整数である。上記の式の好適なエステル皮膚軟化剤物質には、イソステアリン酸メチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリルネオペンタノエート、イソノニルイソノナノエート、イソデシルオクタノエート、イソデシルイソノナノエート、トリデシルイソノナノエート、ミリスチルオクタノエート、オクチルペラルゴネート、オクチルイソノナノエート、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチルネオペンタノエート、ミリスチルオクタノエート、プロピオン酸ミリスチル、ミリスチン酸イソプロピル及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書に用いるのに適した皮膚軟化剤には、次式に従う化合物も含まれる：
【００７４】
【化２０】
2005515180.tif 000023
式中、Ｒ5は任意にヒドロキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキル置換ベンジル基から選択され、Ｒ6はＣ１〜Ｃ２０の分枝鎖又は直鎖アルキル；及びこれらの混合物から選択される。上記の式の好適なエステル皮膚軟化剤物質には、Ｃ１２〜１５のアルキルベンゾエートが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書に用いるのに好適な皮膚軟化剤には、植物油及び硬化植物油、例えば、ベニバナ油、ココヤシ油、綿実油、メンハーデン油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、大豆油、菜種油、亜麻仁油、米糠油、松根油、ゴマ油、ヒマワリ種子油、メドウフォーム種子油、シアバター、上述の原料の部分的又は完全な硬化油、及びこれらの混合物も含まれる。
【００７６】
本明細書に用いるのに好適な分枝鎖炭化水素皮膚軟化剤には、イソドデカン、イソヘキサデカン、イソエイコサン、イソオクタヘキサコンタン、イソヘキサペンタコンタヘクタン、イソペンタコンタオクタクタン、及びこれらの混合物、例えば、ＰＥＲＭＥＴＨＹＬ（登録商標）の商品名でＰｒｅｓｐｅｒｓｅ（ニュージャージー州）より入手可能な分枝鎖脂肪族炭化水素が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書に用いるのに好適な他の皮膚軟化剤は、ペルヒドロキシスクアレン、ペルフルオロポリエーテル、メチルグルコースセスキステアレート、トルブチルシトレート、グリセロールステアリルシトレート、ブチレングリコールジカプリレートジカプレート、カプリン酸カプリル酸トリグリセリド、及びこれらの混合物である。
本明細書に用いるのに好適な皮膚軟化剤は、イソヘキサデカン、イソオクタコンタン、イソノニルイソノナノエート、イソデシルオクタノエート、イソデシルイソノナノエート、トリデシルイソノナノエート、ミリスチルオクタノエート、オクチルイソノナノエート、ミリスチルミリステート、メチルイソステアレート、イソプロピルイソステアレート、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾエート及びこれらの混合物、より好ましくは、イソヘキサデカン、イソノニルイソノナノエート、メチルイソステアレート、イソプロピルイソステアレート、及びこれらの混合物である。
【００７８】
本発明の組成物は、追加の皮膚軟化剤として、ポリオールカルボン酸エステルを、典型的には０．０１％〜２０％、好ましくは０．１％〜１５％、より好ましくは０．１％〜１０％更に含む。ポリオールエステルの濃度は、組成物中の油の１重量％〜３０重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％である。カルボン酸ポリオールエステルと前述の皮膚軟化剤素材との重量比は、典型的には５：１〜１：５、好ましくは２：１〜１：２である。本明細書に用いるのに好適なポリオールポリエステルは、糖質及び関連物質のＣ１〜Ｃ３０モノ−及びポリ−エステル、例えば、綿実油又は大豆油脂肪酸のスクロースエステル、及び国際公開第９６／１６６３６号に記載の物質であり；より好ましくはＩＮＣＩの名称でポリ綿実脂肪酸スクロースとして知られる物質である。
【００７９】
Ｊ．（シリコーンオイル）
本発明の組成物は少なくとも１つの油相を有し、典型的には、前記油相は、０．１％〜２０％、好ましくは０．５％〜１０％、より好ましくは０．５％〜５％を占める場合がある。シリコーン成分は、直鎖、分枝鎖及び環状シリコーンを含む流体であってよい。本発明に有用な好適なシリコーン液としては、ポリアルキルシロキサン液、ポリアリールシロキサン液、環状及び線状ポリアルキルシロキサンを含むリコーン、ポリアルコキシル化シリコーン、アミノ及び第四級アンモニウム修飾シリコーン、ポリアルキルアリールシロキサン又はポリエーテルシロキサンコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられる。シリコーン液は、揮発性又は不揮発性であってよい。シリコーン液の重量平均分子量は、一般に２００，０００未満である。好適なシリコーン液の分子量は、１００，０００以下、好ましくは５０，０００以下、より好ましくは１０，０００以下である。シリコーン液は、重量平均分子量が１００〜５０，０００、好ましくは２００〜４０，０００の範囲のシリコーン液から選択されることが好ましい。
【００８０】
通常は、シリコーン液の粘度は、２５℃で、約０．６５〜約６００，０００ｍｍ2．ｓ-1、好ましくは約０．６５〜約１０，０００ｍｍ2．ｓ-1である。粘度は、『Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ＣＴＭ０００４』（１９７０年７月２９日）に記載のガラスキャピラリー粘度計によって測定することができる。本発明に用いることができる好適なポリジメチルシロキサンとしては、例えば、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ＣｏｍｐａｎｙからＳＦ及びＶｉｓｃａｓｉｌ（登録商標）シリーズとして、Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇからＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ２００（登録商標）シリーズとして入手可能なものが挙げられる。また、本質的に不揮発性ポリアルキルアリールシロキサン、例えば、粘度が２５℃で約０．６５〜３０、０００ｍｍ2．ｓ-1であるポリメチルフェニルシロキサンも有用である。これらのシロキサンは、例えば、ＳＦ１０７５（登録商標）メチルフェニル液としてＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃより、又は５５６  ＣＯＳＭＥＴＩＣ  ＧＲＡＤＥ  ＦＬＵＩＤ（登録商標）としてＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇより入手可能である。本発明に用いるのに好適な環状ポリジメチルシロキサンは、約３〜約７個の（ＣＨ3）2ＳｉＯ部分を組み込んだ環状構造を有するものである。好ましくは、シリコーン液は、ジメチコーン、デカメチルシクロペンタシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、フェニルメチコーン、及びこれらの混合物から選択される。
【００８１】
シリコーンガムも本明細書に用いることができる。本明細書では、「シリコーンガム」という用語は、重量平均分子量が２００，０００を超える、好ましくは２００，０００〜４，０００，０００の高分子量シリコーンを意味する。非揮発性ポリアルキル及びポリアリールシロキサンガムが含まれる。好ましい実施形態では、シリコーン油相は、シリコーンガム、又はシリコーンガムを含むシリコーンの混合物を含む。通常は、シリコーンガムは、２５℃において１，０００，０００ｍｍ2ｓ-1を超える粘度を有する。シリコーンガムには、『Ｎｏｌｌ，Ｗａｌｔｅｒ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ』（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９６８年刊）に記載されているジメチコーンが含まれる。『Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄａｔａ  Ｓｈｅｅｔｓ』のＳＥ３０、ＳＥ３３、ＳＥ５４、ＳＥ７６にもシリコーンガムついて記載されている。シリコーンガムの具体例としては、ポリジメチルシロキサン、（ポリジメチルシロキサン）（メチルビニルシロキサン）コポリマー、ポリ（ジメチルシロキサン）（ジフェニル）（メチルビニルシロキサン）コポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。本明細書に用いるのに好ましいシリコーンガムは、ジメチコノール、ジメチコーン、及びこれらの混合物から選択される、分子量が２００，０００〜４，０００，０００のシリコーンガムである。
【００８２】
本明細書のシリコーン相は、好ましくはシリコーンガム液ブレンドの一部として組成物に組み込まれるシリコーンガムを含む。シリコーンガム液ブレンドの一部としてシリコーンガムを組み込む際には、シリコーンガムは、典型的にはシリコーンガム液ブレンドの５重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜２０重量％を構成する。本明細書に好適なシリコーンガム液ブレンドは、
（ｉ）ジメチコノール、フルオロシリコーン、ジメチコーン、及びこれらの混合物から選択される、分子量が２００，０００〜４，０００，０００のシリコーンと；
（ｉｉ）粘度が０．６５ｍｍ2．ｓ-1〜１００ｍｍ2．ｓ-1のシリコーン液であるキャリアを含む混合物であり、
式中、ｉ）とｉｉ）との比率は１０：９０〜２０：８０であり、前記シリコーンガムベースの構成成分の最終的な粘度は、１００ｍｍ2．ｓ-1〜１００，０００ｍｍ2．ｓ-1、好ましくは５００ｍｍ2．ｓ-1〜１０，０００ｍｍ2．ｓ-1である。
【００８３】
本明細書の組成物中に用いるのに好ましいシリコーンガム液ブレンドベースの構成成分は、分子量が２００，０００〜４，０００，０００であるジメチコノールガム、並びに粘度が約０．６５〜１００ｍｍ2．ｓ-1のシリコーン液キャリアである。これらのシリコーン成分の例は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇより入手可能な、Ｄｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇＱ２−１４０３（登録商標）（８５％５ｍｍ2．ｓ-1ジメチコーン液／１５％ジメチコノール）及びＤｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇＱ２−１４０２（登録商標）である。
【００８４】
本明細書のシリコーン油相に用いるのに好適なその他のシリコーン構成成分は、任意に流体キャリア中に分散させた架橋ポリオルガノシロキサンポリマーである。一般に、架橋ポリオルガノシロキサンポリマーが存在する場合には、架橋ポリオルガノシロキサンポリマーは、そのキャリア（存在する場合）とともに、０．１％〜２０％、好ましくは０．５％〜１０％、より好ましくは０．５％〜５％含まれる。このようなポリマーは、架橋剤によって架橋されたポリオルガノシロキサンポリマーを含む。好適な架橋剤については、国際公開第９８／２２０８５号に開示されている。本明細書に用いるのに好適なポリオルガノシロキサンポリマーの例としては、メチルビニルジメチコーン、メチルビニルジフェニルジメチコーン、及びメチルビニルフェニルメチルジフェニルジメチコーンが挙げられる。
【００８５】
本明細書に用いるのに市販されている具体的な架橋されたポリオルガノシロキサンポリマーは、信越化学株式会社製の商品名ＫＳＧ（登録商標）として入手可能なシリコーンビニルクロスポリマー混合物、例えばＫＳＧ−１５、ＫＳＧ−１６、ＫＳＧ−１７、ＫＳＧ−１８、及びＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇより入手可能なＤＣ９０４０（登録商標）である。これらの物質は、架橋ポリオルガノシロキサンポリマー及びシリコーン液の化合物を含有する。有機両親媒性乳化剤物質と組み合わせて本明細書に用いるのに好ましいのは、ＫＳＧ−１８（登録商標）である。ＫＳＧ−１５、ＫＳＧ−１６、ＫＳＧ−１７及びＫＳＧ−１８に割り当てられたＩＮＣＩ名は、それぞれ、シクロメチコンジメチコーン／ビニルジメチコーンクロスポリマー、ジメチコーンジメチコーン／ビニルジメチコーンクロスポリマー、シクロメチコンジメチコーン／ビニルジメチコーンクロスポリマー及びフェニルトリメチコーンジメチコーン／フェニルビニルジメチコーンクロスポリマーである。
【００８６】
本明細書のシリコーン油相中に用いるのに好適な別の分類のシリコーン構成成分としては、少なくとも１つのポリジオルガノシロキサンセグメントと少なくとも１つのポリオキシアルキレンセグメントとを含有するポリジオルガノシロキサン−ポリオキシアルキレンコポリマーが挙げられる。好適なポリジオルガノシロキサンセグメント及びそのコポリマーは、国際公開第９８／２２０８５号に開示されている。好適なポリジオルガノシロキサン−ポリアルキレン共重合体はＢＥＬＳＩＬ（登録商標）の商品名でＷａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ（ドイツ）より、ＡＢＩＬ（登録商標）の商品名でＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ（イングランド）より市販品として入手可能であり、例えば、ＢＥＬＳＩＬ６０３１（登録商標）及びＡＢＩＬＢ８８１８３（登録商標）がある。本明細書に用いるのに好ましいコポリマー液混合物には、ＣＴＦＡ呼称のジメチコーン／ジメチコーンコポリオールを有するＤｏｗ  ＣｏｒｎｉｎｇのＤＣ５２２５Ｃ（登録商標）が含まれる。ＳＦ１６３２（登録商標）としてＧｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙ（米国）より入手可能なデシルメチコーン、オクチルメチコーン、Ｃ１６〜Ｃ１８メチコーンも有用である。
【００８７】
Ｋ．（乳化剤／界面活性剤）
本発明の組成物は、（エマルジョンとして生成する場合、）連続水相内に分散相を分散及び懸濁させるのを通常は補助するために、乳化剤及び／又は界面活性剤を更に含んでもよい。本明細書に用いる場合、乳化剤は集合的に界面活性剤と考える。
【００８８】
本明細書に用いるのに好適な多くの界面活性剤は、国際公開第００／２４３７２号に記載されている。この種類の好適な界面活性剤は、デシルグルコシド（デシルアルコールとグルコースポリマーの縮合によって得られる生成物）である。デシルグルコシドは、本明細書に記載の本発明の組成物に任意に組み込んでもよい。理論により制限されないが、デシルグルコシドは、より効率的に肌を潤すことによって、酵素と基質（皮膚）の接触を向上させることができるものと考えられている。リーブオン配合においては、他の界面活性剤、典型的にはアニオン性のものは、皮膚には受容できない刺激を引き起こす可能性があるのに対し、デシルグルコシドは、リーブオン配合に利用するのに有用である。デシルグルコシドは、リーブオン配合で使用した際に、皮膚の刺激を増加させないことが分かっている。
【００８９】
好適な非イオン性界面活性剤には、（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド）コポリマー、及び（ポリエチレンオキシド／ポリブチレンオキシド）コポリマーが含まれ、これらは、ＢＡＳＦ（ドイツ）よりＰＬＵＲＯＮＩＣ、特にＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｌ９２の商品名で入手可能である。
【００９０】
好適な界面活性剤は、非イオン系界面活性剤であり、例えば、Ｃ8〜30アルコールのような長鎖アルコールと糖又はデンプンポリマーの縮合生成物であるアルキルグリコシドである。その他の有用な非イオン性界面活性剤としては、アルキレンオキシド類と脂肪酸の縮合生成物（脂肪酸のアルキレンオキシドエステル類）が挙げられる。これらの物質は一般式ＲＣＯ（Ｘ）nＯＨを有し、式中、ＲはＣ10〜30のアルキル基、Ｘは−ＯＣＨ2ＣＨ2（即ち、エチレングリコールもしくはオキシドに由来する）又は−ＯＣＨ2ＣＨＣＨ3（即ち、プロピレングリコールもしくはオキシドに由来する）であり、ｎは６〜２００の整数である。その他の非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド類と２モルの脂肪酸との縮合生成物（即ち脂肪酸類のアルキレンオキシドジエステル類）である。これらの物質は一般式ＲＣＯ（Ｘ）nＣＯＯＲを有し、式中、ＲはＣ10〜30のアルキル基、Ｘは−ＯＣＨ2ＣＨ2（即ちエチレングリコールもしくはオキシドに由来する）又は−ＯＣＨ2ＣＨＣＨ3（即ちプロピレングリコールもしくはオキシドに由来する）であり、ｎは６〜１００の整数である。本発明に用いるのに好ましい乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル及びスクロース脂肪酸エステルの混合物ベースの脂肪酸エステルブレンド、例えばソルビタンステアレートとスクロースココエートのブレンドである。これは、ＩＣＩからＡｒｌａｔｏｎｅ  ２１２１（登録商標）として入手可能である。更に好適な例としては、セテアリルアルコール、セテアリルグルコシドの混合物が挙げられ、これらは、ＳｅｐｐｉｃからＭＯＮＴＡＮＯＶ  ６８（登録商標）として、ＨｅｎｋｅｌからＥＭＵＬＧＡＤＥ  ＰＬ６８／５０（登録商標）として入手可能である。
【００９１】
本明細書に有用な親水性の界面活性剤には、上記のものの代わりに、又は上記のものに加えて、当該技術分野において既知の様々な陽イオン性、陰イオン性、双性イオン性、及び両性イオン系の界面活性剤（ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ著、「Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ」北米版（１９８６年刊）Ａｌｌｕｒｅｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎを発行）が含まれる。本明細書に有用なものは、アルコイルイセチオン酸塩（例えば、Ｃ12〜Ｃ30）、アルキル及びアルキルエーテルサルフェート類及びそれらの塩、アルキル及びアルキルエーテルホスフェート類及びそれらの塩、アルキルメチルタウレート（例えば、Ｃ12〜Ｃ30）、及び脂肪酸、糖及びアミノ糖（例えばＮ−ブタノイル−Ｄ−グルコサミン及び６−Ｏ−オクタノイル−Ｄ−マルトース）の石鹸（例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩）が挙げられる。
【００９２】
エマルションとして配合する場合、本発明の組成物は界面活性剤を含有するシリコーン（例えば、シリコーン界面活性剤としても知られる、有機的に修飾されたオルガノポリシロキサン）を含んでよい。有用なシリコーン乳化剤には、ジメチコーンコポリオール類が含まれる。これらの物質は、ポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖、これらの鎖の混合物などのポリエーテル側鎖、並びにエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの両方に由来する部分を含有する、ポリエーテル鎖を含むように修飾されたポリジメチルシロキサン類である。その他の例には、アルキル変性ジメチコーンコポリオール（例えば、Ｃ２〜Ｃ３０ペンダント側鎖を含有する化合物）が含まれる。更に他の有用なジメチコーンコポリオール類としては、様々な陽イオン性、陰イオン性、両性、及び双性イオン性のペンダント部分を有する物質が挙げられる。
【００９３】
Ｌ．（懸濁剤）
本明細書における組成物は、好ましくは１種以上の懸濁剤も含む。本明細書に用いるのに好適な懸濁剤としては、種々の長鎖アシル誘導体物質、又は長鎖アシル誘導体物の混合物が挙げられる。これには、１６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸のエチレングリコールエステルが含まれる。好ましいのはエチレングリコールステアレート類で、モノ及びジステアレートであるが、特にモノステアレートを約７％未満含有するジステアレートである。有用であることが明らかになったその他の懸濁化剤は、炭素原子を１６〜２２個、好ましくは１６〜１８個有する脂肪酸のアルカノールアミドである。好ましいアルカノールアミドは、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリンモノイソプロパノールアミド及びステアリン酸モノエタノールアミドステアレートである。
【００９４】
懸濁剤は、好ましくは０．１％〜５％、好ましくは０．１％〜３％の濃度で存在する。懸濁剤は、非水溶性の油脂を懸濁するのを補助するのに役立ち、製品に光沢を与えることができる。懸濁化剤の混合物も、本明細書に用いるのに好適である。
【００９５】
Ｍ．（抗菌及び抗カビ活性剤）
本明細書に用いるのに好適な、任意の抗菌剤及び抗カビ剤としては、β−ラクタム剤、キノロン剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタミシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、亜鉛エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタミシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、ヒプル酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルミシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテート、クロトリマゾール、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ピロクトンオラミン、硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカーボン、トリクロサン、トリクロカーバン（トリクロロカーバニリドとしても知られる）、ヘキサクロロフェン、（３，４，５−トリブロモサリチルアニリド）、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アシアチン酸、ヒノキチオール、ミピロチン及びＥＰ６８０，７４５に記載のもの、塩酸クリナシチン、ベンゾイルペルオキシド、ベンジルペルオキシド、ミノサイクリン、フェノキシイソプロパノール、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
Ｎ．（日焼け止め剤）
本発明の組成物は、ＵＶＡ吸収特性、ＵＶＢ吸収特性又はこれらの組み合わせを有する有機日焼け止め剤を含んでもよい。好適な日焼け止め剤には、ジベンゾイルメタン及びその誘導体、例えば ４−（１，１−ジメチルエチル）−４’−メトキシジベンゾイルメタン；４−イソプロプリジベンゾイルメタン；ｐ−アミノ安息香酸、オキシベンゾン、ホモメンチルサリチラート、オクチルサリチラート、ケイ皮酸塩及びその誘導体、例えば２−エチルヘキシル−ｐ−メトキシケイ皮酸塩及びオクチル−ｐ−メトキシケイ皮酸塩、ＴＥＡサリチラート、オクチルジメチルＰＡＢＡ、カンファー誘導体及びその誘導体、並びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。有機日焼け止め剤に加えて、本発明の組成物は無機の物理的日焼け防止剤、好ましくは酸化亜鉛及び二酸化チタン及びこれらの混合物を含み、それらは、様々な素材でコーティング又は非コーティングされるが、その素材としては、アミノ酸、アルミナ、アルミニウムステアレート及びアルミニウムラウレートのようなアルミニウム化合物、カルボン酸及びその塩、例えば、ステアリン酸；レシチンのようなリン脂質；有機シリコーン化合物；シリカ及びケイ酸塩のような無機シリコーン化合物；及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい二酸化チタンは、テイカ（日本）から入手可能であり、Ｔｒｉ−Ｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ニュージャージー州）からＭＴマイクロイオンシリーズ（ＭＴ  １００ＳＡＳ（登録商標）など）として市販されている。
【００９７】
Ｏ．（粒子状物質）
本発明の組成物は顔料を含んでもよく、その顔料が水不溶性の場合、油相成分の濃度全体に含まれている。本明細書に用いるのに好適な顔料は、有機及び／又は無機である。顔料という用語には、艶消し仕上げ剤などの色や光沢を低く抑える物質、及び光散乱剤も含まれる。好ましくは、本発明の組成物は、１．３〜１．７の屈折率を有する粒子状物質を含み、この粒子状物質は組成物に分散されており、２ミクロン〜３０ミクロンのメジアン粒径を有する。好ましくは、本明細書に有用な粒子は相対的に狭い分布を有し、これは粒子の５０％より多くがそれぞれのメジアン値の両側３ミクロン以内に入るということを意味している。また、粒子の５０％より多く、好ましくは６０％より多く、より好ましくは７０％より多くが、それぞれのメジアン値に関して規定されたサイズ範囲内に入ることが好ましい。好適な微粒子物質は、有機又はオルガノシリコーンであり、好ましくはオルガノシリコーンポリマーである。
【００９８】
好ましい粒子は、自由流動性の中実体である。「中実」とは、粒子が中空ではないことを意味する。中空粒子の中央の空隙は、屈折率に有害反応を引き起こす可能性があり、その結果、皮膚又は組成物に粒子の視覚的効果にも有害反応を引き起こす可能性がある。好適な有機微粒子材料としては、ポリメチルシルセスキオキサン、ポリアミド、ポリテン、ポリアクリロニトリル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、及びナイロン１２（Ｅｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ製のＯＲＧＡＳＯＬ  ２００２  ＮＡＴ  ＣＯＳ  Ｄ（登録商標）、Ｏｐｔｉｍａ（イングランド）製のＮＹＬＯＮ  ＰＯＬＹＷＬ  １０、及びポリ（塩化ビニリデン）など）から製造されるものが挙げられる。前述の物質のモノマー由来のコポリマーも、用いることができる。無機物質としては、シリカ及び窒化ホウ素が挙げられる。本発明に有用な微粒子物質の代表的な市販品の例は、メジアン粒径が４．５ミクロンのＧＥ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ（ニューヨーク）から入手可能なＴＯＳＰＥＲＬ  １４５及びＴＯＳＰＥＲＬ  ２０００（登録商標）、及びメジアン粒径が１０ミクロンのエチレン／アクリル酸コポリマーであるＫｏｂｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国）から入手可能なＥＡ−２０９（登録商標）である。好適な顔料の更なる例は、二酸化チタン、予め分散した二酸化チタン（例えば、Ｋｏｂｏ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（米国）より入手可能なＧＷＬ７５ＣＡＰ（登録商標））、酸化鉄、アシルグルタミン酸化鉄、ウルトラマリンブルー、医薬品及び化粧品用染料、カルミン、及びこれらの混合物、及びアルミニウムスターチオクテニルサクシネート（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ＆  Ｃｈｅｍｉｃｌ  Ｌｔｄより入手可能なＤＲＹ  ＦＬＯ（登録商標））である。顔料は、アミノ酸、シリコーン、レシチン、及びエステル油などの化合物によって処理することもできる。
【００９９】
Ｐ．（その他の任意成分）
その他の好適な任意成分としては、静電気防止剤；起泡増進剤（例えば、脂肪酸エステル（Ｃ8〜Ｃ22など）モノ−及びジ（Ｃ1〜Ｃ5、特にＣ1〜Ｃ3）アルカノールアミド、好ましくは、ココナッツモノエタノールアミド、ココナッツジエタノールアミド、及びこれらの混合物）、粘度変性剤及び増粘剤（例えば、塩化ナトリウム、硫化ナトリウム、硫酸マグネシウム）；真珠光沢補助剤； 香料；防腐剤（例えば、ＤＭＤＭヒダントイン、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びベンジルアルコール）；ふけ止め剤（例えば、ピリジンチオン塩、硫化セレン、粒子状イオウ、及びこれらの混合物）；生物学的添加物、充填剤、キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及びフリルジオキシム）；懸濁化剤（例えば、ステアリルジメチルアミノオキシド、及びＴＨＩＸＩＮ（登録商標）としてＲｈｅｏｘ（米国）から入手可能なトリヒドロキシステアリンのようなアルキル（Ｃ16〜Ｃ22）ジメチルアミンオキシド）；その他の添加物、着色剤、化粧用収れん剤、化粧用殺生剤、変性剤、薬用収れん剤、美白剤、外用鎮痛剤、皮膜形成剤、乳白剤、還元剤、皮膚漂白剤、抗炎症剤；酸化防止剤／遊離基捕獲剤；並びに『ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ』（Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ及びＭｃＥｗｅｎ編、Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，  Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．、ワシントンＤＣ、１９９９年刊）第８版、第２巻に記載されている物質のように、パーソナルケア組成物に用いられることで知られているその他の成分が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
（製造方法）
本発明の組成物は、あらゆる従来の方法を用いて合成することができる。一般に、水相、及び油相（存在する場合）は、分割された同様の相の材料を任意の順序で添加して別個に調製する。最終製品がエマルションの場合には、２つの相を激しく攪拌して混合する。高い揮発性を有する形状の成分、又は高温で加水分解しやすい成分は、いずれも該当する場合に、乳化後に、プロセスの終わりに近づくにつれて穏やかに攪拌させながら、添加することができる。本発明に用いるのに適した典型的な方法は、国際公開第００／７１０９３号及び国際公開第００／４８５６９号（特にボディーローションとしての製剤に関する先行特許）、国際公開第０１／０２４７７号（ゲル貼付剤としての製剤に関する特許）（全てＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）に記載されている。
【０１０１】
このような組成物は、安全かつ有効な量の酵素及び／又は他の皮膚活性剤を提供するいかなる形状である可能性があり；好適なものとしては、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ゲル又はヒドロゲル貼付剤、マスク（フェイスマスクを含む）、ローション、リーブオン型リンス、トニック、スプレー、軟膏、湿布、フォーム、ムース、ポマード、及びペーストなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に、その形状は「リーブオン」型製品として配合されるべきであるが、適用してから数分以上経ってから洗い流すタイプの「リンスオフ」型製品も好適である。本発明の組成物はまた、例えば、アプリケーターブラシ、パッド、ワイプ、布、ペーパーナプキン、スポンジ、パフ、スクラバーなどような、基材と共に又は基材を介して、放出及び／又は包装してもよい。
【０１０２】
本明細書に記載の組成物は、典型的ではあるが更に好ましくは、単一の容器に封入されるが、その代わりにキット製品として包装してもよく、例えば、キット製品には、使用時又は使用直前に別々の容器を使用するように複数の容器か、又はそれぞれの成分を同時に放出するように別々の区画が一体化した容器（二層式容器など）が含まれているものがある。例えば、１つの区画に、酵素、水、一定のＫiを有する阻害物質を封入し、もう１つの区画に、例えば安定性又はｐＨの理由から１つ目の容器の内容物と相溶性のない特定の皮膚活性剤を封入してもよい。もう１つの例には、酵素、水、一定のＫiを有する阻害物質を含むキット中の１つの物品と、その他のパーソナルケア組成物（例えば、日焼け止め剤、又は追加の保湿剤、メーク落としなど）の入った１つ以上の個別に包装された構成要素とが含まれており、最初に述べた容器を伴う方式の前処理又は後処理工程の際に役立つものであり、この適用工程は、消費者の特定の要求に対応するために有益なものである。
【０１０３】
（使用方法）
本発明の方法は、肌触り及び肌の外観を改善するために、本明細書に記載の組成物を投与する方法を含む。本発明の組成物は、例えば、頭皮の毛髪の生え際に届くように、皮膚及び／又は毛髪の局所に投与する。組成物の量及び皮膚への投与頻度は、所望の効果及び／又は個々の要求によって変化する可能性がある。肌触り及び肌の外観を更に高めるために行われる追加のスキンケア方法に、前処理又は後処理工程で本発明の組成物を使用する。本発明の組成物を局所適用して、適当な長さの時間が経過した後、洗浄したり、水で洗い流したりする代わりに、本発明の組成物を「拭き取る」ように、消費者に指示してもよい。
【実施例】
【０１０４】
次に挙げるのは、本発明の非制限的な実施形態例である。これらの実施例は単に説明のために示すものであり、本発明を限定するものではなく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、明白及び／又は同等な種々の改変が可能であり、当該分野における一般的な知識を有する者であれば、これらのことは理解できよう。実施例において、特に指定のない限り、すべての濃度は、質量パーセントで示す。当該分野における一般的な知識を有する者であれば理解できるであろうが、本明細書に記載された本発明の組成物を作成するために選択される特定成分の物理的及び化学的特性によって、成分の選択は変化することになる。実施例の組成物は、上述の通り従来の方法によって生成することができる。
【０１０５】
全ての実施例において、プロテアーゼ１は、Ｎ７６Ｄ−Ｉ１２２Ａ−Ｙ２１７Ｌにおいてアミノ酸置換の組み合わせを有するサブチリシンＢＰＮ’変異体であり、プロテアーゼ２はサブチリシンＢＰＮ’であり、プロテアーゼ３はサブチリシンＣａｒｌｓｂｅｒｇである。阻害物質１は、以下の構造を有する酵素阻害物質結合物である：
【０１０６】
【化２１】
2005515180.tif 000024
阻害物質２は、Ａ６２Ｋ−Ｌ６３Ｉ−Ｍ７３Ｐ−Ｄ８３Ｃ−Ｓ９８Ｅのアミノ酸置換を含むＳＳＩの変異体である。阻害物質３は、以下の構造を有するボロン酸誘導体である：
【０１０７】
【化２２】
2005515180.tif 000025
実施例Ｉ〜ＸＩは、ボディーローション、又はフェイス／ボディ／フット保湿クリームとして配合することができる。
【０１０８】
【表２】
2005515180.tif 000026
実施例ＸＩＩ〜ＸＶは、ゲル／ヒドロゲル貼付剤及び／又はフェイスマスクとして配合することができる：
【０１０９】
【表３】
2005515180.tif 000027
実施例ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶＩは、油中水型マルションとして配合することができる：
【０１１０】
【表４】
2005515180.tif 000028
【国際調査報告】
2005515180.tif 000040
2005515180.tif 000041
2005515180.tif 000042
2005515180.tif 000043
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2005515180.tif 000045