(57)【要約】本発明は、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法に関する。本発明はまた、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６塩およびＺＤ１８３９の使用、ならびにＺＤ６１２６塩およびＺＤ１８３９をそれぞれ含む医薬組成物およびキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物において血管破損効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物において血管破損効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項４】
ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、および有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法。
【請求項５】
ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物。
【請求項６】
ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含むキット。
【請求項７】
ヒトなどの温血動物において血管破損効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項８】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において血管破損効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１０】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１２】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出に用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、所望により電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において血管破損効果（vascular damaging effect）を創出するための方法、特に充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、ＺＤ６１２６をＺＤ１８３９と共に投与することを含む方法；ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９を含む医薬組成物；ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９を含む併用製剤；ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９を含むキット；ならびに所望により電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において血管破損効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９の使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管新生による新たな血管系の形成は、幾つかの疾患の病理学的特色の鍵となる（J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)）。たとえば充実性腫瘍が増殖するためには、酸素および栄養素の供給のために決定的に依存する独自の血液供給を発達させなければならない；この血液供給が機械的に遮断されると、その腫瘍は壊死する。新生血管形成は、乾癬における皮膚病変、慢性関節リウマチ患者の関節における浸潤性パンヌス、およびアテローム硬化斑の臨床特色でもある。網膜の新生血管形成は、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の病理状態である。
【０００３】
したがって、新たに形成された血管の内皮を破損することにより新生血管形成を退行させることは有益な療法効果をもつと期待される。国際特許出願公開WO 99/02166には、意外にもホスト種の正常な樹立した血管内皮と比較して新たに形成された血管系に対して選択的破損効果をもつ三環系化合物が記載されている。これは、血管新生に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、リンパ浮腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および黄斑変性症を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に有用な特性である。
【０００４】
新たに形成された血管系を破損する化合物は血管標的薬（vascular targeting agents、ＶＴＡ）であり、血管破損薬（vascular damaging agents、ＡＶＤＡ）としても知られている。
【０００５】
国際特許出願WO 99/02166に記載されているそのような化合物のひとつは、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート（リン酸二水素（５Ｓ）−５−（アセチルアミノ）−９，１０，１１−トリメトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルとしても知られる；WO 99/02166の例１）であり、これを本明細書においてＺＤ６１２６と呼ぶ：
【０００６】
【化１】
2005530735.tif 000002
【０００７】
ＺＤ６１２６は新たに形成された血管系、たとえば腫瘍の血管系を破損し、したがって血管新生のプロセスを効果的に退行させると考えられるが、これは本発明を限定するものではない。ＺＤ６１２６は腫瘍の血管系を選択的に撹乱し、血管を閉塞して広汎に腫瘍を壊死させると報告されている(Davis PD, Hill SA, Galbraith SM, et al. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000；41: 329)。
【０００８】
WO 99/02166には下記の記載がある：
”本発明化合物を唯一の療法として、または他の治療と組み合わせて投与できる。充実性腫瘍の治療のためには、本発明化合物を放射線療法と組み合わせて、または他の抗腫瘍性物質、たとえば有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン（vinblastine）、パクリタキセル（paclitaxel）およびドセタキセル（docetaxel）；アルキル化剤、たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）およびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素；挿入薬、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害薬、たとえばエトポシド（etoposide）、トポテカン（topotecan）およびイリノテカン（irinotecan）；チミジル酸シンターゼ阻害薬、たとえばラルチトレキセド（raltitrexed）；生物学的応答修飾薬、たとえばインターフェロン；抗体、たとえばエドレコロマブ（edrecolomab）；ならびに抗ホルモン薬、たとえばタモキシフェン（tamoxifen）から選択されるものと組み合わせて投与できる。そのような併用療法は、治療の各成分の同時投与または逐次投与を伴うことができる。”
WO 99/02166のどこにも、癌を含めた疾病状態の処置のためのＶＴＡと上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬の併用は示唆されていない。
【０００９】
WO 99/02166のどこにも、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９の特定の併用は示唆されていない。
WO 99/02166のどこにも、その発明のいずれかの化合物を他の処置と共に使用すると予想外に有益な効果が生じるとは述べられていない。
【００１０】
ＺＤ１８３９は、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミンである：
【００１１】
【化２】
2005530735.tif 000003
【００１２】
ＺＤ１８３９は、イレッサ（Iressa、商標）（AstraZeneca UK Limitedの商標）としても知られており、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）である。ＺＤ１８３９は国際特許出願公開WO 96/33980に記載されている。
【００１３】
近年、ある増殖因子受容体チロシンキナーゼ酵素は細胞複製を開始する生化学的信号の伝達に際して重要であることが見いだされた。それらは細胞膜を貫通する大型タンパク質であり、増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、たとえば上皮増殖因子（ＥＧＦ）を結合する上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、およびタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化するキナーゼとして機能するため細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分をもつ。
【００１４】
ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３およびｅｒｂＢ４を含むｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼのメンバーであり、これらの受容体チロシンキナーゼは腫瘍細胞の増殖推進および生存にしばしば関与することが知られている（Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159に概説）。これが行われる可能性のある機序のひとつは、一般に遺伝子増幅の結果としての、タンパク質レベルでの受容体の過剰発現によるものである。これは多くの一般のヒト癌において観察されている（Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25に概説）：たとえば乳癌（Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458；Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21；Slamon et al., Science, 1989, 244, 707；Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73；概説：Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183）、腺癌を含めた非−小細胞肺癌（NSCLC）（Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265；Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269；Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379；Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850）、ならびに他の肺癌（Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347；Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603）、膀胱癌（Neal et al., Lancet, 1985, 366；Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254）、食道癌（Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142）、消化器癌、たとえば結腸癌、直腸癌または胃癌（Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149；Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103；Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554）、前立腺癌（Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481；Kumar et al., 2000, 32, 73；Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866）、白血病（Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174）、卵巣癌（Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420）、頭頚部癌（Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599）および膵臓癌（Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188）。
【００１５】
これらの１以上の受容体の調節機能異常の結果、多くの腫瘍が臨床的にさらに攻撃性になり、これが患者の予後不良に関係すると広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850；Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。これらの臨床所見のほか多数の前臨床情報により、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼが細胞のトランスフォーメーションに関与することが示唆される。これには、多数の腫瘍細胞系が１種類以上のｅｒｂＢ受容体を過剰発現し、ＥＧＦＲまたはｅｒｂＢ２は非腫瘍細胞にトランスフェクションされると、これらの細胞をトランスフォームする能力をもつという所見が含まれる。このほか多数の前臨床研究で、１種類以上のｅｒｂＢ活性を低分子阻害薬、優性ネガティブ体または阻止抗体によりノックアウトすることによって抗増殖効果を誘発できることが証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550に概説）。したがって、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用なはずであると認識されている（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933；Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248；Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701；Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。この前臨床データのほか、ＥＧＦＲおよびｅｒｂＢ２に対する阻止抗体（それぞれｃ−２２５およびトラスツヅマブ（trastuzumab））は特定の充実性腫瘍の治療のための臨床に有益であることが証明された（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565に概説）。
【００１６】
ｅｒｂＢタイプの受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーは多数の非悪性増殖性障害に関連をもつ可能性があると考えられる。ｅｒｂＢ受容体チロシンキナーゼの増幅および／または活性が、下記において検出されたからである：乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933；Elder et al., Science, 1989, 243, 811）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32,73）、アテローム硬化症および再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）。したがって、ｅｒｂＢタイプ受容体チロシンキナーゼの阻害薬は、過剰の細胞増殖を伴うこれらおよび他の非悪性障害の処置に有用であると期待される。
【００１７】
国際特許出願公開WO 96/33980から、ＺＤ１８３９がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性をもち（(J R Woodburn et al. Proc. Amer. Assoc. Cancer Research, 1997, 38, 633、およびPharmacol. Ther., 1999, 82, 241-250；ならびにA.E. Wakeling et al. Cancer Research, 2002, 62, 5749-5754）、癌組織の増殖阻害薬であることが知られている。
【００１８】
WO 96/33980には、ＺＤ１８３９を含めたその発明の化合物を他の癌療法と併用できると述べられている。そこには、下記の記載がある：
”前記に定めた増殖抑制処置を唯一の療法として適用でき、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほか、１種類以上の他の抗腫瘍性物質、たとえば細胞傷害性または細胞増殖抑制性の抗腫瘍性物質、たとえば下記より選択されるものを伴ってもよい：有糸分裂阻害薬、たとえばビンブラスチン、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）；チューブリン脱集合（disassembly）阻害薬、たとえばタキソール（taxol）；アルキル化剤、たとえばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシル、テガフール（tegafur）、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、またはたとえば欧州特許出願No.239362に開示された好ましい代謝拮抗薬のひとつ、たとえばＮ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸；挿入型抗生物質、たとえばアドリアマイシン、マイトマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害薬、たとえばエトポシドおよびカンプトテシン（camptothecin）；生物学的応答修飾薬、たとえばインターフェロン；抗ホルモン薬、たとえば抗エストロゲン薬、たとえばタモキシフェン、たとえば抗アンドロゲン薬、たとえば４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、またはたとえばＬＨＲＨアンタゴニストもしくはＬＨＲＨアゴニスト、たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）またはブセレリン（buserelin）、ならびにホルモン合成阻害薬、たとえばアロマターゼ阻害薬、たとえば欧州特許出願No. 0296749に開示されたもの、たとえば２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ビス（２−メチルプロピオニトリル）、およびたとえば５α−レダクターゼ阻害薬、たとえば１７b−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５a−アンドロスト−１−エン−３−オン”。
【００１９】
WO 96/33980のどこにも、癌を含めたいずれかの疾病状態の処置のためのＶＴＡとＥＧＦＲ  ＴＫＩの併用は示唆されていない。血管破損効果および血管新生については、WO 96/33980中で考察されていない。
【００２０】
本発明者らは、予想外かつ意外に、特定の化合物ＺＤ６１２６をＺＤ１８３９と併用すると、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９それぞれを単独で用いるより有意に良好な抗腫瘍効果が生じることを今回見いだした。
【００２１】
本発明の処置方法の抗癌効果には、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行時間および生存率が含まれるが、これらに限定されない。本発明の処置方法の抗腫瘍効果には、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退行、腫瘍の収縮、処置を停止した際の腫瘍の再増殖までの時間の延長、疾患進行の遅延が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴う癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明の処置方法を適用すると、この処置方法は、たとえば抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行時間および生存率のうち１以上により判定して効果を生じると期待される。
【００２２】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００２５】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい方法が提供される。
【００２６】
本発明の他の態様によれば、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００２７】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含む併用製剤が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様によれば、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を含むキットが提供される。
本発明の他の態様によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩；
ｂ）第２単位剤形の、ＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩；および
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００２９】
本発明の他の態様によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）第１単位剤形の、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー；
ｂ）第２単位剤形の、ＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤー；ならびに
ｃ）第１および第２剤形を収容するための容器部材。
【００３０】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３１】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３２】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００３３】
本発明によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ同時、逐次または別個に、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与することを含む、併用療法処置が提供される。そのような療法処置には、血管破損効果、抗癌効果および抗腫瘍効果が含まれる。
【００３４】
本明細書に定める本発明の併用処置は、処置の各成分を同時、逐次または別個に投与することにより達成できる。本明細書に定める併用処置は、唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明の併用処置のほかに外科処置または放射線療法を伴ってもよい。
【００３５】
外科処置は、本明細書に記載するＺＤ６１２６を含む併用処置の適用の前、途中または後に、部分的または完全な腫瘍切除の工程を含むことができる。
本発明者らは、予想外かつ意外に、ＺＤ６１２６、ＺＤ１８３９および電離性放射線の３種類の組合わせの投与が、これら３種類のいずれかの療法を単独で用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６１２６とＺＤ１８３９の組合わせを用いて達成されるものより大きく、ＺＤ６１２６と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きく、かつＺＤ１８３９と電離性放射線の組合わせを用いて達成されるものより大きな、抗腫瘍効果を生じることを見いだした。
【００３６】
本発明によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００３７】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に、投与することを含む方法が提供される。
【００３８】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損効果を創出するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００３９】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置するための方法であって、該動物に有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の前、後、またはそれと同時に、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含み、その際ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９をそれぞれ所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与してもよい、前記方法が提供される。
【００４０】
本発明の他の態様によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において血管破損効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４１】
本発明の他の態様によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗癌効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４２】
本発明の他の態様によれば、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物において抗腫瘍効果の創出において用いるための医薬の製造における、ＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩およびＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【００４３】
本発明の他の態様によれば、その療法処置を必要とするヒトなどの温血動物に、有効量のＺＤ６１２６またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ同時、逐次または別個に、有効量のＺＤ１８３９またはその医薬的に許容できる塩を、所望により医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に投与し、かつ有効量の電離性放射線の前、後、またはそれと同時に投与することを含む、併用療法処置が提供される。
【００４４】
電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９を含む医薬または併用処置の適用の前、後、またはそれと同時に、電離性放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。たとえば、ヒトなどの温血動物に、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９を含む医薬または併用処置の適用の１週間前から１週間後までの期間内に、電離性放射線を投与できる。これは、ＺＤ６１２６、ＺＤ１８３９および電離性放射線を個別に、すなわち任意の順序で逐次投与してもよく、あるいは同時に投与してもよいことを意味する。温血動物は、ＺＤ６１２６、ＺＤ１８３９および放射線それぞれの作用を同時に受けることができる。
【００４５】
本発明の１態様によれば、電離性放射線をＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９のうち一方の前、またはＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９のうち一方の後に投与する。
本発明の他の態様によれば、電離性放射線をＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９の両方の前、またはＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９の両方の後に投与する。
【００４６】
本発明の他の態様によれば、ＺＤ１８３９は、毎日連続して、ＺＤ６１２６および電離性放射線をそれぞれ定期的に投与する時間より長い期間、すなわち数日間にわたって、たとえば１回に１〜５日間投与される。
【００４７】
本発明の他の態様によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９および電離性放射線を単独で用いる効果の相加と少なくとも同等であると予想される。
【００４８】
本発明の他の態様によれば、本発明の処置方法の効果は、処置の各成分を単独で用いる効果、すなわちＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９および電離性放射線を単独で用いる効果の相加より大きいと予想される。
【００４９】
本発明の他の態様によれば、本発明の処置方法の効果は相乗効果であると予想される。
本発明によれば、たとえば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間によって判定して、併用処置の各成分のいずれかの常用量投与によって達成されるものより療法効果が優れている場合、併用処置は相乗効果を与えると定義されることも理解すべきである。たとえば、ＺＤ６１２６またはＺＤ１８３９または電離性放射線を単独で用いて達成される効果より療法効果が優れている場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、単独のＺＤ６１２６またはＺＤ１８３９または電離性放射線に応答しない（または応答が低い）患者群において有益な効果が得られる場合、その併用処置の効果は相乗的である。さらに、成分の１つを常用量で投与し、他の成分（１以上）の量を減らして投与して、たとえば応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存期間により判定した療法効果が常用量の併用処置成分を投与した際に達成されるものと同等である場合、その併用処置は相乗効果を与えると定義される。特に、応答の程度、応答速度、疾患進行時間または生存データのいずれか１つに対する不利益なしに、特に応答期間に対する不利益なしに、しかも常用量の各成分を用いた場合に起きるものより有害な副作用が少なくおよび／または低い状態で、ＺＤ６１２６またはＺＤ１８３９または電離性放射線の常用量を減らすことができれば、相乗性があるとみなされる。
【００５０】
前記のように、本明細書中に定める本発明の併用処置はそれらの血管破損効果のため重要である。そのような本発明の併用処置は、不適切な血管新生が起きる広範な疾病状態の予防および治療に有用であると期待される。これには癌（白血病、多発骨髄腫およびリンパ腫を含む）、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患、たとえば加齢性黄斑変性症が含まれる。特に、そのような本発明の併用処置は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。
【００５１】
本明細書に記載する組成物は、経口投与に適した形状、たとえば錠剤またはカプセル剤、非経口注射（静脈、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適した形状、たとえば無菌の液剤、懸濁剤または乳剤、局所投与に適した形状、たとえば軟膏剤またはクリーム剤、直腸投与に適した形状、たとえば坐剤であってもよく、あるいは投与経路は腫瘍内への直接注射、または局所（ｒｅｇｉｏｎａｌ、ｌｏｃａｌ）送達によるものであってもよい。本発明の他の態様においては、併用処置のＺＤ６１２６を内視鏡下、気管内、病巣内、経皮、静脈内、皮下、腹腔内または腫瘍内送達できる。好ましくは、ＺＤ６１２６を静脈内投与する。一般に、本明細書に記載する組成物は、一般的な賦形剤を用いて常法により調製できる。本発明の組成物は、有利には単位剤形で提供される。
【００５２】
ＺＤ６１２６は、温血動物に普通は動物の体表面積ｍ２当たり１０〜５００ｍｇ、たとえばヒトにおいては約０．３〜１５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与される。たとえば０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｋｇの単位用量が考慮され、これが普通は療法有効量である。単位剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、通常はたとえば２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有する。好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの１日量を用いる。
【００５３】
国際特許出願公開WO 01/74369に、特定量のＺＤ６１２６を分割量で投与することによりその効果を高めることができると報告されている。分割量（ｄｉｖｉｄｅｄ  ｄｏｓｅ、ｓｐｌｉｔ  ｄｏｓｅ）とは、ヒトなどの温血動物に１日間（たとえば深夜から深夜までの２４時間）に投与すべき全量を全量の２以上の画分に分割し、これらの画分をそれぞれの画分間に約０時間より長く約１０時間までの期間、好ましくは約１〜約６時間、より好ましくは約２〜約４時間をおいて投与することを意味する。全量の画分はほぼ等量または異なる量であってよい。
【００５４】
たとえば全量をほぼ等量の２部分に分割し、投与間に２〜４時間の間隔をおくことができる。
ＺＤ６１２６は、ＺＤ１８３９と併用する際に分割量で投与できる。
ＺＤ１８３９については、ヒトに経口投与するために、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇの有効成分を含有する一般的な錠剤配合物を使用できる。ＺＤ１８３９の経口１日量は、たとえば２５〜７５０ｍｇ、好ましくは５０〜６００ｍｇ、より好ましくは１００〜４００ｍｇであることが好都合できる。
【００５５】
放射線療法は、臨床放射線療法において実施されている既知の方法に従って適用できる。電離性放射線の線量は、臨床放射線療法に使用するものとして既知の量である。用いる放射線療法には、たとえばγ線、Ｘ線の使用、および／または放射性同位体からの放射線の指向性送達が含まれる。他の形のＤＮＡ破損因子、たとえばマイクロ波および紫外線も本発明に含まれる。たとえばＸ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で週５日、５〜６週間投与できる。普通は、分割した線量全体が４５〜６０Ｇｙであろう。より大きな１回線量、たとえば５〜１０Ｇｙを、放射線療法のコースの一部として投与することができる。１回線量を外科処置中に投与してもよい。少量のＸ線をある期間にわたって規則的に、たとえば０．１Ｇｙ／時を数日間にわたって投与する、多分割放射線療法を採用できる。放射性同位体の線量範囲は広範に変更でき、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに細胞による取込みに依存する。
【００５６】
前記のように、個々の疾病状態の治療または予防処置に必要な各療法の用量は、処置されるホスト、投与経路、および処置すべき疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量は個々の患者を処置する専門家が決定するであろう。たとえば、毒性を減らすために、併用処置の成分の前記量を減らすことが必要または望ましい場合がある。
【００５７】
本発明は、ＺＤ１８３９またはその塩とＺＤ６１２６またはその塩の併用に関する。医薬組成物中に用いるためのＺＤ６１２６の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ６１２６およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用な可能性がある。そのような塩類は、医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。無機塩基または有機塩基とのそのような塩類には、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、またはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００５８】
医薬組成物中に用いるためのＺＤ１８３９の塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類もＺＤ１８３９およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際しては有用な可能性がある。そのような塩類には、たとえばＺＤ１８３９の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホンまたは４−トルエンスルホン酸とのモノ−またはジ−酸付加塩が含まれる。
【００５９】
ＺＤ６１２６は、下記の方法に従って製造できる。
Ｎ−アセチルコルヒノール(30.0g, 83.9mmol)を不活性雰囲気下でアセトニトリルに溶解し、１，２，３−トリアゾール(14.67g, 212.4mmol)をシリンジで添加する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホルアミダイト(37.7g, 151.4mmol)を添加し、反応混合物を約２０℃で撹拌して、中間体ホスファイトエステルの形成を完了させる。クメンヒドロペルオキシド(24.4g, 159.2mmol)を約１０℃で添加し、酸化が完了するまで反応混合物を撹拌する。酢酸ブチル(50ml)および水酸化ナトリウム溶液(1Mのもの250ml)を添加し、反応混合物を撹拌し、水相を廃棄する。有機溶液を水酸化ナトリウム溶液(1Mのもの250mlで２回)および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。トリフルオロ酢酸(95.3g, 836mmol)を約１５℃で添加する。反応混合物を大気圧で蒸留するとＺＤ６１２６が結晶化し、これを周囲温度で単離する。
【００６０】
ＺＤ１８３９は、ＺＤ１８３９を製造するための既知のいずれかの方法に従って合成できる。たとえばＺＤ１８３９は、WO 96/33980に記載の方法に従って製造できる(例1、10および24〜31参照)。
【００６１】
以下の試験法はＺＤ６１２６をＺＤ１８３９と組み合わせたものの活性を証明するために使用できる。
【００６２】
LoVo腫瘍モデル
無胸腺ヌードマウスに、1.5 x 10７個のヒトLoVo腫瘍細胞（European Collection of Cell Cultures, ECACC, CAMR, Salisbury, Wiltshire, SP4 0JG, UKから入手；Cat. no. CCL 229)を皮下移植し、腫瘍が約９ｍｍの直径になるまで増殖させた。次いで、腫瘍保有マウス８匹の群を下記に従って処理した；
対照マウスには、ＰＢＳＡ  0.1ml/10gを０日目に腹腔内(i.p.)に１回ボーラス投与し、次いで０日目の約２時間後に0.1%  Tween 80  0.1ml/10gを経口(p.o.)投与し、続いて１〜１３日目に0.1%  Tween 80  0.1ml/10gを１日１回、経口投与した；
ＺＤ６１２６  200 mg/kgを単独で０日目に腹腔内投与した；
ＺＤ１８３９  200 mg/kg/日を単独で０〜１３日目に１日１回、経口投与した；
（併用法において）ＺＤ６１２６  200 mg/kgを０日目に腹腔内投与し、次いで０日目の約２時間後にＺＤ１８３９  200 mg/kg/日を経口投与し、続いてＺＤ１８３９  200 mg/kg/日を単独で１〜１３日目に１日１回、経口投与した。
腫瘍の増殖を週２回、腫瘍直径のキャリパー測定により測定し、腫瘍サイズが２倍になるのに要した時間をマン−ホイットニー（Mann-Whitney）Ｕ統計法により比較した。
【００６３】
【表１】
2005530735.tif 000004
【００６４】
ＺＤ６１２６とＺＤ６１２６の併用により生じた腫瘍増殖遅延は、ＺＤ１８３９単独（P<0.01）またはＺＤ６１２６単独（P<0.05）より有意に大きかった（マン−ホイットニーＵ検定）。併用により生じた腫瘍増殖遅延は、個別の処置による増殖遅延の和より大きかった。
【００６５】
以下の試験法はＺＤ６１２６をＺＤ１８３９および所望により電離性放射線と組み合わせたものの活性を証明するために使用できる。
【００６６】
A549 NSCLC異種移植モデル
ヒト非−小細胞肺癌（NSCLC）異種移植モデルを用いた。無胸腺ヌードマウスに、A549ヒトNSCLC細胞を皮下（s.c.）注射した。７日後、腫瘍が樹立した時点で処理を開始した（腫瘍体積= 100〜300 mm３）。動物群（N = 5〜10／群）に単剤処置を施した：４Ｇｙの放射線療法（RT）各週連続２日で２週間（8、9、15、16日目）、またはＺＤ６１２６処置（150 mg/kg  腹腔内(i.p.)）各週１日で２週間（10、17日目）、またはＺＤ１８３９処置（2.5 mg/日  経口(p.o.)）７〜１１日目および１４〜１８日目。他の動物群にＲＴ、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９の２剤または３剤の組合わせを、単剤処置に用いたものと同一の用量および計画で投与した（N = 5〜10／群）。全群の動物を腫瘍細胞移植後４２日目に屠殺した。この時点で、対照腫瘍は約2.0 cm３に達していた。
【００６７】
結果
対照動物と比較して、ＲＴ、ＺＤ６１２６およびＺＤ１８３９は顕著な腫瘍増殖阻害を誘発した。ＺＤ６１２６／ＺＤ１８３９、またはＺＤ６１２６／ＲＴ、またはＺＤ１８３９／ＲＴの併用は、いずれの単剤のみより大きな阻害を生じた。ＺＤ６１２６、ＺＤ１８３９およびＲＴの３剤併用は、腫瘍増殖に対する最大効果を誘発した。
【００６８】
【表２】
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【００６９】
１  腫瘍移植後４２日目の測定値
これらの結果を図１にグラフで示す。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ＺＤ６１２６、ＺＤ１８３９および放射線がA549 NSCLC異種移植に及ぼす影響を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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