(57)【要約】本発明は、炎症性疾患および／または炎症による疾患を治療すると同時に、ＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸への副作用、例えば胃糜爛および胃潰瘍を最小化するために、ＰＤＥ４インヒビターとＮＳＡＩＤとを併用して投与することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合物中に、以下から選択されるＰＤＥ４インヒビターである第１活性成分：
ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体
および以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分：
グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］−エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（Ｉ��Ｎ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−ク���ロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイル−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
を含むことを特徴とする、製薬学的組成物。
【請求項２】
第１活性成分および／または第２活性成分が、製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシドであるかまたは塩、エステルまたはＮ−オキシドの溶媒和物の形をしていることを特徴とする、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
固定の経口併用剤であることを特徴とする、請求項１または２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
第１活性成分が、シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）および３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）から選択されるＰＤＥ４インヒビターであり、第２活性成分が、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）および４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）から選択される一般的なＮＳＡＩＤであることを特徴とする、請求項１、２または３に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
第１活性成分が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）または製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドであるかまたは、塩またはＮ−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項４に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
第２活性成分が、２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）または製薬学的に使用可能な塩、エステル、溶媒和物であるかまたは、塩またはエステルの溶媒和物であることを特徴とする、請求項４に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
炎症性疾患および／または炎症による障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項１に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項８】
第１活性成分と第２活性成分とを混合することを含む、請求項１に記載の製薬学的組成物の製法。
【請求項９】
治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるＰＤＥ４インヒビターである第１活性成分の薬剤：
ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
および以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分の薬剤：
グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］−エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（Ｉ��Ｎ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−ク���ロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイル−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
を含むことを特徴とする、製剤。
【請求項１０】
第１活性成分および／または第２活性成分が、製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシドであるかまたは塩、エステルまたはＮ−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
第１活性成分が、シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）および３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）から選択されるＰＤＥ４インヒビターであり、第２活性成分が、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）および４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）から選択される一般的なＮＳＡＩＤであることを特徴とする、請求項９または１０に記載の製剤。
【請求項１２】
第１活性成分が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）または製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドであるかまたは、塩またはＮ−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
第２活性成分が、２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）または製薬学的に使用可能な塩、エステル、溶媒和物であるかまたは、塩またはエステルの溶媒和物であることを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１４】
炎症性疾患および／または炎症による障害の治療用の医薬品を製造するための、請求項９に記載の製剤の使用。
【請求項１５】
以下から選択されるＰＤＥ４インヒビターである第１活性成分の薬剤：
ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
および以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分の薬剤：
グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］−エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（Ｉ��Ｎ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−ク���ロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイル−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、
を含むキットおよびそれを要する患者へ同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書。
【請求項１６】
第１活性成分および／または第２活性成分が、製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、エステル、Ｎ−オキシドであるかまたは塩、エステルまたはＮ−オキシドの溶媒和物の形であることを特徴とする、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
第１活性成分が、シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）および３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）から選択されるＰＤＥ４インヒビターであり、第２活性成分が、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）および４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）から選択される一般的なＮＳＡＩＤであることを特徴とする、請求項１５または１６に記載のキット。
【請求項１８】
第１活性成分が、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）または製薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドであるかまたは、塩またはＮ−オキシドの溶媒和物であることを特徴とする、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
第２活性成分が、２−［（２，６−ジクロロフェニル）−アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）または製薬学的に使用可能な塩、エステル、溶媒和物であるかまたは、塩またはエステルの溶媒和物であることを特徴とする、請求項１７に記載のキット。
【請求項２０】
胃腸への副作用を最小化すると共に、一般的なＮＳＡＩＤで治療できる炎症性疾患および／または炎症による障害を効果的に治療する方法であって、ｉ）最初に一般的なＮＳＡＩＤまたは製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で；ｉｉ）２番目にＰＤＥ４インヒビターまたはその製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で、同時に、連続的にまたは個別に投与することを含み、この際、最初と２番目の投与量の合計が、それらの薬剤を要する患者にとって治療上の有効量であることを特徴とする、炎症性疾患および／または炎症による障害を効果的に治療する方法。
【請求項２１】
炎症性疾患が、炎症性の腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
一般的なＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸の副作用を最小化する方法であって、ｉ）最初に一般的なＮＳＡＩＤまたは製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で；ｉｉ）２番目にＰＤＥ４インヒビターまたはその製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で、同時に、連続的にまたは個別に投与することを含み、この際、最初と２番目の投与量の合計が、それらの薬剤を要する患者にとって治療上の有効量であることを特徴とする、一般的なＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸の副作用を最小化する方法。
【請求項２３】
（ａ）炎症性疾患および／または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または（ｂ）一般的なＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、一般的ＮＳＡＩＤを含む製剤またはキットならびに前記の一般的なＮＳＡＩＤがＰＤＥ４インヒビターと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括することを特徴とする、請求項２０または２２に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）炎症性疾患および／または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または（ｂ）一般的なＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、ＰＤＥ４インヒビターを含む製剤またはキットならびに前記ＰＤＥ４インヒビターが一般的ＮＳＡＩＤと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括することを特徴とする、請求項２０または２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の属する分野
本発明は、治療を目的とする特定且つ公知の化合物の併用に関する。
【０００２】
本発明で併用される物質は、ＰＤＥ−４インヒビターのクラスに属する公知活性化合物と非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属する活性化合物である。
【０００３】
これまでの技術的背景
国際特許明細書ＷＯ０１／５８４４１には、ホスホジエステラーゼ４インヒビターをプロスタグランジン合成のインヒビター（典型例はＮＳＡＩＤ）と併用して投与することによる、炎症性疾患の治療について記載されている。
【０００４】
本発明の詳細な説明
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を使用すると、胃腸（ＧＩ）への副作用、例えば胃糜爛および胃潰瘍が発生することが多いので、広範囲の臨床的使用は制限される。
【０００５】
ホスホジエステラーゼ４および５をｉｎ  ｖｉｔｒｏで阻害する際に数種のＳＮＡＩＤが果たす役割を調査することにより、部分精製のまたは組換えのＰＤＥ４およびＰＤＥ５に対して、優先的にＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ（例えば、ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ（ＩＮＮ）、ＣＧＰ２８２３８（リサーチコード）、Ｌ−７４５３３７（リサーチコード）、および高選択性薬剤であるｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（ＩＮＮ））はμＭの範囲でＰＤＥ４およびＰＤＥ５活性を有するが、一般的なＮＳＡＩＤ（例えば、アセチルサリチル酸、ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（ＩＮＮ）またはｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ（ＩＮＮ））ではほとんど効果がないことが判明した。
【０００６】
単離されたモルモットのランゲンドルフ心臓では、そのＰＤＥ４および５への阻害力に応じた用量で、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）が選択的に冠状動脈血流（coronarry heart flow）を増加させたが、左心室内圧および心拍数には効果がなく、これによりＰＤＥ３の阻害は除かれる。
【０００７】
マウスでは、糞便ヘモグロビンの分光光度分析で評価した結果、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、３〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）が胃腸出血を誘起した（ＥＤ５０＝５６ｍｇ／ｋｇ）。選択的ＰＤＥ５インヒビターであるシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、３〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ｔ＝−４８ｈ〜＋７ｈ）の存在下でのジクロフェナク（１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ｔ＝０ｈ）を用いた治療では、ＮＳＡＩＤが誘起する失血から保護することはできないことが実証されたが、これに対し、数種の選択的ＰＤＥ４インヒビターの存在下での治療では検出可能なヘモグロビンの量が著しく減少した。
【０００８】
すなわち、優先的にＣＯＸ−２選択性を示すＮＳＡＩＤは、単離された酵素に対してＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害力を有し、この効果は冠状動脈血流の増加によりランゲンドルフ心臓で確認された。優先的にＣＯＸ−２選択性を示すＮＳＡＩＤの固有ＰＤＥ４阻害成分（固有ＰＤＥ５ではなく）が、これらの薬剤の胃腸に対する安全性に最も強く寄与しているであろうと考えられている。さらに、このクラスの化合物を選択的ＰＤＥ４インヒビターのクラスに属する化合物と併用すると、一般的なＮＳＡＩＤの胃腸への副作用が減弱または回避される。
【０００９】
従って本発明は、炎症性疾患および／または炎症による障害を治療し、同時に、一般的なＮＳＡＩＤを使用する際に頻発する胃糜爛および胃潰瘍等の胃腸への副作用を最小化するために、ＰＤＥ４インヒビターと一般的なＮＳＡＩＤとを併用することに関する。
【００１０】
本発明において“併用”とは、一方で一般的なＮＳＡＩＤを、他方でＰＤＥ４インヒビターを、同時に、連続的にまたは個別に投与することを意味する。
【００１１】
同時投与には−１つの剤形をした一般的なＮＳＡＩＤと別の剤形をしたＰＤＥインヒビターとから成る２つの個別の剤形の同時摂取の他に−単一の剤形中に両方の活性成分を含有する製薬組成物（固定単位量形、fixed unit dose form）が含まれる。
【００１２】
同時投与にはまた、一般的なＮＳＡＩＤの静脈内投与（例えば輸液）時の、あるいは一般的なＮＳＡＩＤの筋肉内注射または静脈内注射直後の、ＰＤＥ４インヒビターの経口投与が含まれる。
【００１３】
本明細書において連続投与とは、１２時間以内、より有利には１時間以内、最も有利には５分以内に、一方で一般的なＮＳＡＩＤを、他方でＰＤＥ４インヒビターを、別個の剤形で投与することを意味し、ＰＤＥ４インヒビターを最初に投与する治療法も含まれる。
【００１４】
本発明において個別投与とは、１２時間以内に、一方で一般的なＮＳＡＩＤを、他方でＰＤＥ４インヒビターを、別個の剤形で投与することを意味し、ＰＤＥ４インヒビターを最初に投与する投与法および例えばＮＳＡＩＤを１日に２回ないし３回投与し、ＰＤＥ４インヒビターを１日に１回ないし２回投与する方法を含む。
【００１５】
連続投与および個別投与にはまた、ＰＤＥ４インヒビターの経口投与と一般的なＮＳＡＩＤの静脈内投与（例えば輸液）または筋肉内注射または静脈内注射が含まれる。
【００１６】
また、本発明において“併用”とは、独立した別個の剤形で一般的なＮＳＡＩＤとＰＤＥ４インヒビターとの両者を別の容器中に含む製剤、または両薬剤を別々の固体用量単位で例えばブリスター中に含む製剤、一緒に摂取しなければならないまたは１日の間に摂取しなければならない複数の剤形を患者の都合に合わせて収集した形で含む製剤を意味する。
【００１７】
“ＰＤＥ４インヒビター”という表現は、他のホスホジエステラーゼ、例えばタイプ１、２、３、５等と比べて、タイプ４のホスホジエステラーゼを選択的に阻害するホスホジエステラーゼインヒビターを意味し、この際、化合物は、タイプ４のホスホジエステラーゼに対して低いＩＣ５０（効力が強い）を有し、ＰＤＥ４の阻害を示すＩＣ５０は、他の公知のホスホジエステラーゼ、例えばタイプ１、２、３、５等の阻害を示すＩＣ５０と比較して、約１００ファクターほど低い。
【００１８】
“一般的なＮＳＡＩＤ”とは、構成形（ＣＯＸ−１）および誘導形（ＣＯＸ−２）のシクロオキシゲナーゼの両方を阻害するシクロオキシゲナーゼインヒビターであり、以下のいずれの残基も有しない：−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、―Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３。
【００１９】
本発明におけるＰＤＥ４インヒビターは、以下の特許明細書および特許文で実施例または記載文として明確に述べられ且つ／または一般的に請求されているものであり：ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０７３１０９９、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１３３８、ＷＯ９６１１６９０、ＷＯ９６０３３９９、ＷＯ９６３６６２５、ＷＯ９６３６６２８、ＷＯ９７２３４５７、ＷＯ９７２８１３１、ＷＯ９７３５８５４、ＷＯ９７４３２８８、ＷＯ９８０７７１５、ＷＯ９８０８８４１、ＷＯ９８０９９４６、ＷＯ９８２１２０７、ＷＯ９８２１２０９、ＷＯ９８２２４５３、ＷＯ９８３１６７４、ＷＯ９９０５１１１、ＷＯ９９０５１１２、ＷＯ９９０５１１３、ＷＯ９９３１０９０、ＷＯ９９５７１１５、ＷＯ９９６４４１４、ＷＯ０００１６９５、ＷＯ００２６２０８、ＷＯ００４２０１７、ＷＯ００４２０１８、ＷＯ００４２０１９、ＷＯ００４２０２０、ＷＯ００４２０３４、ＷＯ０１３０７６６、ＷＯ０１３０７７７、ＷＯ０１５１４７０、ＷＯ０２０６２３９、ＷＯ０２０６２７０、ＷＯ０２０５６１６およびＷＯ０２０６２３８、さらに以下のリサーチコードで識別される化合物である：ＣＤＣ−９９８、Ｄ０４３９５、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８およびＫＷ−４４９０。ここでは、経口で良好なアベイラビリティーを示す物質が好ましい。
【００２０】
先に定義したＰＤＥ４インヒビターから選択される有利なＰＤＥ４インヒビターは、リサーチコードがＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８の化合物および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリニ−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］−２−（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニルカルボニル）−３−ウレイドベンゾ−フラニ−６−イル］エステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）および３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）である。
【００２１】
特に好ましいＰＤＥ４インヒビターは、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）および３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）である。
【００２２】
本発明の一般的ＮＳＡＩＤとは、グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）；１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）；２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−シクロフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ；ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミドアセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ、アルファ、アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジ−フェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ、アルファ、アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５��ベンゾフラン酢酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ）［４，５−シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン］−酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イル−メチル）フェニル］−プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）−酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−（３−（トリフルオロメチル）アニリノ）ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ］［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチル−エチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮ���ＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイル−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮ  ＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセテート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−（３−ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）および２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）である。
【００２３】
前記した一般的なＮＳＡＩＤ群から選択される好ましい一般的なＮＳＡＩＤは、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）および４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）である。
【００２４】
特に好ましい一般的なＮＳＡＩＤは、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）である。
【００２５】
本発明において、特に言及しない限り、活性成分の製薬学的に使用可能な誘導体とは、製薬学的に使用可能な塩または溶媒和物（水和物）、そのような塩の製薬学的に使用可能な溶媒和物、製薬学的に使用可能なＮ−オキシドまたはその製薬学的に使用可能な塩または溶媒和物を意味する。
【００２６】
ここで、好ましい製薬学的に認容性の塩とは、特に例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸等の酸を有する水溶性および水不溶性の酸付加塩であり、酸が１塩基酸であるかまたは多塩基酸であるか、そして、どのような塩が所望されているかに応じて、塩の製造時に、酸を等モル定量比またはそれ以外の比で使用する。さらに、前記の活性化合物はまた、純粋なエナンチオマーとして存在してもよいし、任意の混合比のエナンチオマー混合物として存在してもよい。
【００２７】
他方で、塩基を有する塩も好ましい。言及すべき塩基を有する塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミンまたはグアニジニウム塩であり、ここでもまた、塩の製造時に、塩基は、等モル定量比またはそれ以外の比で使用される。
【００２８】
本発明で使用される特定の活性成分は、立体異性体の形で存在してもよい。本発明は、活性成分の全ての立体異性体およびラセミ化合物を含むその混合物を包括する。活性成分の互変異性体およびその混合物も本発明の範疇である。
【００２９】
本発明では、第１の態様として、混合物中に、以下から選択されるＰＤＥ４−インヒビターである第１活性成分を含有し、さらに以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分を含有する、製薬学的な組成物を提供する：（以下はＰＤＥ４−インヒビター）ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、（以下は一般的なＮＳＡＩＤ）グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸（ＩＮＮ��ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］−エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサ���酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオ��酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル���ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイ��−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【００３０】
第１の態様の具体例である第２の態様では、混合物中に、以下から選択されるＰＤＥ４−インヒビターである第１活性成分と以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分とを含む製薬学的組成物が提供される：（以下はＰＤＥ４−インヒビター）シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、（以下は一般的なＮＳＡＩＤ）２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【００３１】
第１の態様の別の具体例である第３の態様では、混合物中に、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第１活性成分と、２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第２活性成分とを含有する製薬学的組成物が提供される。
【００３２】
第４の態様で本発明は、治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるＰＤＥ４−インヒビターである第１活性成分の薬剤と以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分の薬剤とを含む製剤を提供する：（以下はＰＤＥ４−インヒビター）ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、（以下は一般的なＮＳＡＩＤ）グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−クロロ��ェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インド���ルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブ��ルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリ���ル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アル��ァ−（５−ベンゾイル−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【００３３】
第４の態様の具体例である第５の態様において、本発明は、治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、以下から選択されるＰＤＥ４インヒビターである第１活性成分の薬剤と以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分の薬剤とを含む製剤を提供する：（以下はＰＤＥ４インヒビター）シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、（以下は一般的なＮＳＡＩＤ）２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【００３４】
第５の態様の別の具体例である第６の態様で本発明は、治療時に同時に、連続的にまたは個別に使用され、併用に関して、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第１活性成分の薬剤と、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第２成分の薬剤とを含む製剤を提供する。
【００３５】
第７の態様で本発明は、以下から選択されるＰＤＥ４−インヒビターである第１活性成分の薬剤と以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分の薬剤とを含むキットおよびキットを要する患者へ薬剤を同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書を提供する：（以下はＰＤＥ４−インヒビター）ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、（以下は一般的なＮＳＡＩＤ）グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−ア��ルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥＮＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］−エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ���２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：ＤＥＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ��、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニ���）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭＥＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：Ｔ��ＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイル−２−チエニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【００３６】
第７の態様の具体例である第８の態様において、本発明は、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択されるＰＤＥ４インヒビターである第１活性成分の薬剤と、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分の薬剤とを含むキットおよびキットを要する患者へ薬剤のを同時に、連続的にまたは個別に投与するための説明書を提供する。
【００３７】
第７の態様の別の具体例である第９の態様で本発明は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第１活性成分の薬剤と、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第２活性成分の薬剤とを含むキットおよびキットを要する患者へ薬剤の同時に、連続的にまたは個別に投与のための説明書を提供する。
【００３８】
有意な抗炎症作用をもたらすと同時に、一般的なＮＳＡＩＤの使用で不可避とされる胃腸への副作用が最小化されることから、本発明の活性成分の選択が有利であることが分かった。
【００３９】
本発明の製薬学的組成物は、第１活性成分と第２活性成分とを混合することにより製造できる。
【００４０】
前記混合法において、第１活性成分と第２活性成分とは、
ａ）第１段階でそれ自体を混合し、その後、製薬学的に使用可能な助剤および／または添加剤で処理し、最後に錠剤またはカプセルへ圧縮するか、または
ｂ）第１段階で、別々に、製薬学的に使用可能な助剤および／または添加剤で処理して、２種類の活性成分のうちの片方のみをそれぞれ含有する顆粒またはペレットを製造し；各々のペレットまたは顆粒を適当な比で混合し−任意にさらに製薬学的に使用可能な助剤および／または添加剤で処理して−例えば、錠剤またはカプセルへ圧縮してもよく、またはカプセル中に多少ゆとりを持たせて充填してもよい。
【００４１】
従って本発明の第１０の態様では、以下から選択されるＰＤＥ４−インヒビターである第１活性成分と以下から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分との混合を含む、製薬学的組成物の製法を提供する：（以下はＰＤＥ４−インヒビター）ＣＤＣ−９９８、ＳＨ−６３６、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５、ＣＣ−１０８８および３，５−ジクロロ−４−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）キノリン−５−イルカルボキサミド］ピリジン−１−オキシド（リサーチコード：ＳＣＨ３５１５９１）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（リサーチコード：Ｖ−１１２９４Ａ）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピローロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピニ−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド（リサーチコード：ＣＩ−１０１８）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−２８１）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジニ−４−イル）−２−［５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドリ−３−イル］−２−オキソアセタミド（リサーチコード：ＡＷＤ−１２−３４３）、８−アミノ−１，３−ビス（シクロプロピルメチル）キサンチン（ＩＮＮ：ＣＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ）、テトラヒドロ−５−［４−メトキシ−３−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ノルボルニルオキシ］フェニル］−２（１Ｈ）−ピリミドン（ＩＮＮ：ＡＴＩＺＯＲＡＭ）、β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（リサーチコード：ＣＤＣ−８０１）、メタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロフェニル−カルボニル）−３−ウレイドベンゾフラニ−６−イルエステル（ＩＮＮ：ＬＩＲＩＭＩＬＡＳＴ）、Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド（ＩＮＮ：ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ）、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）−ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体、（以下は一般的なＮＳＡＩＤ）グリコール酸［ｏ−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル］アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＡＣＥＣＬＯＦＥＮＡＣ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（ＩＮＮ：ＡＣＥＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−メトキシフェニル−アルファ−メチル−４−（イソブチル）フェニルアセテート（リサーチコード：ＡＦ−２２５９）、（４−アリルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＡＬＣＬＯＦＥ��ＡＣ）、ｐ−［（２−メチルアリル）アミノ］ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＡＬＭＩＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２−アミノ−３−ベンゾイルフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＡＭＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−４−（１−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドエチルカルボネート（エステル）、１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＡＭＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、２−メトキシフェニル−１−メチル−５−（ｐ−メチルベンゾイル）ピロール−２−アセタミド−アセテート（ＩＮＮ：ＡＭＴＯＬＭＥＴＩＮＧＵＡＣＩＬ）、（プラス／マイナス）−２，３−ジヒドロ−５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＡＮＩＲＯＬＡＣ）、２−［４−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］−エチル−Ｎ−（７−トリフルオロメチル−４−キノリル）アントラニレート（ＩＮＮ：ＡＮＴＲＡＦＥＮＩＮＥ）、５−（ジメチルアミノ）−９−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］［１，２，４］ベンゾ−トリアジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＩＮＮ：ＡＺＡＰＲＯＰＡＺＯＮＥ）、４−アセタミドフェニルサリシレートアセテート（ＩＮＮ：ＢＥＮＯＲＩＬＡＴＥ）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピニ−２−イル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＥＲＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾリ−３−イル）メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＩＮＤＡＲＩＴ）、［２−アミノ−３−（ｐ−ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＢＲＯＭＦＥＮＡＣ）、３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＬＯＸＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−ブチル−１−シクロヘキシルバルビツール酸（ＩＮＮ：ＢＵＣＯＬＯＭ）、４−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンアセタミド（ＩＮＮ：ＢＵＦＥＸＡＭＡＣ）、ブチルマロン酸モノ（１，２−ジフェニルヒドラジン）（ＩＮＮ：ＢＵＭＡＤＩＺＯＮＥ）、アルファ−エチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＢＵＦＥＮ）、２−（４−ビフェニリル）酪酸、トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン塩（１：１）（ＩＮＮ：ＢＵＴＩＸＩＲＡＴＥ）、２−（アセチルオキシ）−安息香酸、カルシウム塩、尿素との化合物（１：１）（ＩＮＮ：ＣＡＲＢＡＳＡＬＡＴＥ  ＣＡＬＣＩＵＭ）、（プラス／マイナス）−６−クロロ−アルファ−メチルカルバゾール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＣＡＲＰＲＯＦＥＮ）、１−シンナモイル−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＣＩＮＭＥＴＡＣＩＮ）、Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−シンナモイルオキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＣＩＮＮＯＸＩＣＡＭ）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−１−インダンカルボン酸（ＩＮＮ：ＣＬＩＤＡＮＡＣ）、２−［４−（ｐ−クロロフェニル）ベンジルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＣＬＯＢＵＺＡＲＩＴ）、５−メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトヒドロキサム酸（ＩＮＮ：Ｄ���ＢＯＸＡＭＥＴ）、（Ｓ）−（＋）−ｐ−イソブチルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、（＋）−（Ｓ）−ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＤＥＸＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、２'，４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビフェニルカルボン酸（ＩＮＮ：ＤＩＦＬＵＮＩＳＡＬ）、４−（２，６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸（ＩＮＮ：ＥＬＴＥＮＡＣ）、Ｎ−ベータ−フェネチル−アントラニル酸（ＩＮＮ：ＥＮＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）サリチル酸アセテート、ベータ−ヒドロキシｐ−アセトフェネチジドとのエステル（ＩＮＮ：ＥＴＥＲＳＡＬＡＴＥ）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（ＩＮＮ：ＥＴＯＤＯＬＡＣ）、２−［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］安息香酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチルエステル（ＩＮＮ：ＥＴＯＦＥＮＡＭＡＴＥ）、ｐ−クロロ安息香酸、４−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジフェニル−３，５−ピラゾリジンジオンとのエステル（ＩＮＮ：ＦＥＣＬＯＢＵＺＯＮＥ）、４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＬＢＩＮＡＣ）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＢＵＦＥＮ）、［ｏ−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＣＬＯＦＥＮＡＣ）、（プラス／マイナス）−ｍ−フェノキシヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＯＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＥＮＴＩＡＺＡＣ）、（プラス／マイナス）−アルファ−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンジルアルコール（ＩＮＮ：ＦＥＰＲＡＤＩＮＯＬ）、４−（２'，４'−ジフルオロビフェニリル）−４−オキソ−２−メチル酪酸（ＩＮＮ：ＦＬＯＢＵＦＥＮ）、Ｎ−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、（プラス）−２−（ｐ−フルオロフェニル）−アルファ−メチル−５−ベンゾキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＮＯＸＡＰＲＯＦＥＮ）、２−フルオロ−アルファ−メチル−４−ビフェニル酢酸（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ）、（プラス／マイナス）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸１（アセトキシ）エチルエステル（ＩＮＮ：ＦＬＵＲＢＩＰＲＯＦＥＮ  ＡＸＥＴＩＬ）、２−エチル−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラン酢酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＯＦＥＮＡＣ）、２−［４−（２'−フロイル）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＦＵＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドリ−３−イル］アセタミド］−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＩＮＮ：ＧＬＵＣＡＭＥＴＡＣＩＮ）、２−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）プロピオン酸４−ニトロオキシブチルエステル（リサーチコード：ＨＣＴ−１０２６）、（ｐ−イソブチルフェニル）酢酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：Ｉ��ＵＰＲＯＦＥＮ）、メチル４−（３−チエニル）フェニル−アルファ−メチルアセテート（リサーチコード：ＩＤＰＨ−８２６１）、（プラス／マイナス）−２−［ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］酪酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＢＵＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエニルエステル（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ  ＦＡＲＮＥＳＩＬ）、ｐ−（１−オキソ−２−イソインドリニル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェニ−４−イリデン）酢酸（リサーチコード：ＩＸ−２０７−８８７）、ｍ−ベンゾイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＰＲＯＦＥＮ）、（ＤＬ）−５−ベンゾイル−３Ｈ−１，２−ジヒドロピローロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＫＥＴＯＲＯＬＡＣ）、２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−［２−（ヒドロキシメチル）シンナミル］ベンゾフラン（リサーチコード：Ｌ−６５１８９６）、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−クロロアントラニル酸（ＩＮＮ：ＬＯＢＥＮＺＡＲＩＴ）、３−（ｐ−クロロフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−酢酸（ＩＮＮ：ＬＯＮＡＺＯＬＡＣ）、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＬＯＲＮＯＸＩＣＡＭ）、２−［４−（２−オキソシクロペンタニ−１−イルメチル）フェニル］プロピオネート（ＩＮＮ：ＬＯＸＯＰＲＯＦＥＮ）、２（Ｒ）−［４−（３−メチル−２−チエニル）フェニル］プロピオン酸（リサーチコード：Ｍ−５０１０）、Ｎ−（２，３−キシリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＭＥＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＭＥＬＯＸＩＣＡＭ）、５−アミノサリチル酸（ＩＮＮ：ＭＥＳＡＬＡＺＩＮＥ）、（２，２−ジメチル−６−（４−クロロフェニル）−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジニ−５−イル）酢酸（リサーチコード：ＭＬ−３０００）、３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−５−イソキサゾール酢酸（ＩＮＮ：ＭＯＦＥＺＯＬＡＣ）、４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−ブタノン（ＩＮＮ：ＮＡＢＵＭＥＴＯＮＥ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］ニコチン酸（ＩＮＮ：ＮＩＦＬＵＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、５、５'−アゾジサリチル酸（ＩＮＮ：ＯＬＳＡＬＡＺＩＮＥ）、アルファ−メチル−４−［（２−オキソシクロヘキシリデン）メチル］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＰＥＬＵＢＩＰＲＯＦＥＮ）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸２−ピリジル−メチルエステル（ＩＮＮ：ＰＩＭ���ＰＲＯＦＥＮ）、４−（ｐ−クロロフェニル）−１−（ｐ−フルオロフェニル）ピラゾール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＡＺＯＬＡＣ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）、３−クロロ−４−（３−ピロリニ−１−イル）ヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＰＩＲＰＲＯＦＥＮ）、２−［５Ｈ−（１）ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＰＲＡＮＯＰＲＯＦＥＮ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２'−テノイル）フェノール（ＩＮＮ：ＰＲＩＦＥＬＯＮＥ）、アルファ−シアノ−１−メチル−ベータ−オキソピロール−２−プロピオンアニリド（ＩＮＮ：ＰＲＩＮＯＭＩＤＥ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−プロピル−Ｄ，Ｌ−４−ベンズアミド−Ｎ，Ｎ−ジプロピルグルタラマート１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＰＲＯＧＬＵＭＥＴＡＣＩＮ）、７−メチル−１−（１−メチルエチル）−４−フェニル−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＩＮＮ：ＰＲＯＱＵＡＺＯＮＥ）、７−メトキシ−アルファ、１０−ジメチルフェノチアジン−２−酢酸（ＩＮＮ：ＰＲＯＴＩＺＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［［２−（ｐ−クロロフェニル）−４−メチル−５−オキサゾリル］メトキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＲＯＭＡＺＡＲＩＴ）、ｏ−ヒドロキシベンズアミド（ＳＡＬＩＣＹＬＡＭＩＤＥ）、２−ヒドロキシ安息香酸（ＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）、アセテート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＭＩＳＴＥＩＮＥ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインサリシレート（エステル）（ＩＮＮ：ＳＡＬＮＡＣＥＤＩＮ）、２−ヒドロキシ安息香酸２−カルボキシフェニルエステル（ＩＮＮ：ＳＡＬＳＡＬＡＴＥ）、４−［１−（２−フルオロビフェニリ−４−イル）エチル］−Ｎ−メチルチアゾール−２−アミン（リサーチコード：ＳＭ−８８４９）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジリデン］インデン−３−酢酸（ＩＮＮ：ＳＵＬＩＮＤＡＣ）、ｐ−２−テノイルヒドロアトロパ酸（ＩＮＮ：ＳＵＰＲＯＦＥＮ）、２−（４−（３−メチル−２−ブテニル）フェニル）プロピオン酸（リサーチコード：ＴＡ−６０）、フタリジル２−（アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｍ−トルイジノ）ニコチネート（ＩＮＮ：ＴＡＬＮＩＦＬＵＭＡＴＥ）、（Ｚ）−５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オキソインドール−１−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＩＤＡＰ）、２−チオフェンカルボン酸、サリチル酸とのエステル（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＳＡＬ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド（ＩＮＮ：ＴＥＮＯＸＩＣＡＭ）、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−プロピオンアミド（ＩＮＮ：ＴＥＰＯＸＡＬＩＮ）、アルファ−（５−ベンゾイル−２−チエニル��プロピオン酸（ＩＮＮ：ＴＩＡＰＲＯＦＥＮＩＣ  ＡＣＩＤ）、５−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−２−ベンゾチアゾリノン（ＩＮＮ：ＴＩＡＲＡＭＩＤＥ）、２−（２−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジニ−７−イル）−プロピオン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルエステル（ＩＮＮ：ＴＩＬＮＯＰＲＯＦＥＮＡＲＢＡＭＥＬ）、１−シクロヘキシル−２−（２−メチル−４−キノリル）−３−（２−チアゾリル）グアニジン（ＩＮＮ：ＴＩＭＥＧＡＤＩＮＥ）、２−アミノ−６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＮＮ：ＴＩＮＯＲＩＤＩＮＥ）、Ｎ−（３−クロロ−ｏ−トリル）アントラニル酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＦＥＮＡＭＩＣ  ＡＣＩＤ）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ＩＮＮ：ＴＯＬＭＥＴＩＮ）、ヒドロキシビス［アルファ−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセタート−Ｏ］アルミニウム（リサーチコード：Ｕ−１８５７３−Ｇ）、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−アントラニル酸ｎ−ブチルエステル（ＩＮＮ：ＵＦＥＮＡＭＡＴＥ）、２−［４−［３−（ヒドロキシイミノ）シクロヘキシル］フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＸＩＭＯＰＲＯＦＥＮ）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンズ［ｂ，ｆ］チエピニ−２−イル−プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＡＬＴＯＰＲＯＦＥＮ）、２−［４−（２−チアゾリルオキシ）フェニル］プロピオン酸（ＩＮＮ：ＺＯＬＩＰＲＯＦＥＮ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体。
【００４２】
第１０の態様の具体例である第１１の態様において、本発明は、シス−［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＩＮＮ：ＣＩＬＯＭＩＬＡＳＴ）、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択されるＰＤＥ４インヒビターである第１活性成分と、２−（アセチルオキシ）安息香酸（ＡＣＥＴＹＬＳＡＬＩＣＹＬＩＣ  ＡＣＩＤ）、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）、アルファ−ｐ−イソブチルフェニルプロピオン酸（ＩＮＮ：ＩＢＵＰＲＯＦＥＮ）、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸（ＩＮＮ：ＩＮＤＯＭＥＴＡＣＩＮ）、（プラス）−６−メトキシ−アルファ−メチル−２−ナフタリン酢酸（ＩＮＮ：ＮＡＰＲＯＸＥＮ）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ＩＮＮ：ＰＩＲＯＸＩＣＡＭ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される一般的なＮＳＡＩＤである第２活性成分とを混合することを含む、製薬学的組成物の製法を提供する。
【００４３】
第１０の態様の別の具体例である第１２の態様で本発明は、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジ−４−イル）ベンズアミド（ＩＮＮ：ＲＯＦＬＵＭＩＬＡＳＴ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第１活性成分と、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ＩＮＮ：ＤＩＣＬＯＦＥＮＡＣ）およびその製薬学的に使用可能な誘導体から選択される第２成分の薬剤との混合を含む、製薬学的組成物の製法を提供する。
【００４４】
本発明はさらに、炎症性疾患および／または炎症による障害を治療するための医薬品を製造する際に、本発明の製薬学的組成物または製剤を使用することに関する。
【００４５】
本発明の更なる態様は、胃腸への副作用を最小化すると共に、一般的なＮＳＡＩＤで治療できる炎症性疾患および／または炎症による障害の、効果的な治療法を提供し、該方法は、ｉ）最初に一般的なＮＳＡＩＤまたは製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で；ｉｉ）２番目にＰＤＥ４インヒビターまたはその製薬学的に使用可能な誘導体を投与量で、同時に、連続的にまたは個別に投与することを含み、この際、最初と２番目の投与量の合計は、それらの薬剤を要する患者にとって治療上の有効量である。
【００４６】
該方法はまた、（ａ）炎症性疾患および／または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または（ｂ）一般的なＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、一般的なＮＳＡＩＤを含む製剤またはキットならびに前記の一般的なＮＳＡＩＤがＰＤＥ４インヒビターと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括する。同様に、前記方法はまた、（ａ）炎症性疾患および／または炎症による障害を治療すると同時に胃腸への副作用を最小化するため、または（ｂ）一般的なＮＳＡＩＤを使用することにより頻発する胃腸への副作用を軽減するための、ＰＤＥ４インヒビターを含む製剤またはキットならびに前記ＰＤＥ４インヒビターが一般的なＮＳＡＩＤと一緒に投与できることを開示した前記記載事項を包括する。
【００４７】
特に言及すべき“炎症性疾患”は、関節炎（リウマチ性関節炎を含むがこれに限定しない）、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎；胃腸の状態、例えば炎症性の腸疾患、クローン病、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎；喘息、気管支炎および皮膚に関する疾患、例えば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎である。
【００４８】
言及すべき“炎症による障害”は、例えば、疼痛、偏頭痛、発熱および頭痛である。
【００４９】
製薬学的組成物、製剤または薬剤の一部を占める活性成分は、１種以上の製薬学的に使用可能な助剤および／または添加剤と混合して使用してよく、実際に使用されるものと考えられる。
【００５０】
当業者は、彼等の専門知識から、どのような添加剤または助剤が所望の製薬学的組成物、製剤または薬剤に好適であるかを認識している。溶剤、ゲル形成剤、錠剤助剤および他の活性化合物キャリアーの他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、芳香矯臭剤、保存剤、可溶化剤、着色剤または浸透促進剤および錯化剤（例えばシクロデキストリン）を使用することもできる。
【００５１】
本発明において、“併用”とは、両活性成分の経口投与を意味するものと理解されるのが有利である。さらに、言及すべき投与法は、活性成分の非経口投与（例えば、静脈内輸液または注射あるいは筋肉内注射または関節内注射）および局所投与である。
【００５２】
経口投与に関して、本発明の製薬学的組成物または製剤は、錠剤、被覆錠剤、咀嚼錠、リモナーデ錠、糖衣錠、カプセル、カプレット、座剤、乳化剤、（滅菌非経口用）懸濁剤または溶剤の形であるのが好ましく、活性成分の含量は有利に０.１〜９５％であり、助剤および添加剤を適切に選択することにより、活性成分および／または所望の作用開始に適切に合致した製薬学的投与形態が得られる（例えば徐放性製剤または腸溶性製剤）。
【００５３】
本発明の化合物は、関節炎または皮膚の障害に関する疾患を治療するために、局所使用に適した製薬学的組成物または製剤の形でも使用できる。これらの製薬学的組成物または製剤を製造するために、本発明の化合物（＝活性成分）を好適な製薬学的助剤と混合し、さらに処理して好ましい剤形へ加工するのが有利である。これに関して言及し得る好適な剤形は、例えば、軟膏、脂肪性軟膏、クリーム、ペーストまたはジェルである。局所使用のための製薬学的組成物または製剤はパッチ剤の形でもよい（例えばＴＴＳ）。
【００５４】
前記治療に使用する際、投与される用量は当然のことながら、使用する第１活性成分と第２活性成分の種類、投与形態、所望の治療法および認められる障害の内容によって変化する。
【００５５】
しかし、一般的に、満足の得られる結果は、第１活性成分であるＰＤＥ４インヒビターの総日用量として、体重１ｋｇあたり１〜２０００μｇの範囲で経口摂取した場合に達成される。特に有利なＰＤＥ４インヒビターであるロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）であれば、日用量は体重１ｋｇあたり２〜２０μｇの範囲である。
【００５６】
第２活性成分である一般的なＮＳＡＩＤの総日用量は、広く変化し得る。特に有利なＮＳＡＩＤであるジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）であれば、日用量は１００〜２０００μｇ／ｋｇである。
【００５７】
薬理学
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでホスホジエステラーゼ４および５を阻害する際の数種のＮＳＡＩＤの役割を調査することにより、部分的に精製されたまたは組換えのＰＤＥ４およびＰＤＥ５において、優先的にＣＯＸ−２選択性を有するＮＳＡＩＤ（例えばｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ（ＩＮＮ）、ＣＧＰ２８２３８（リサーチコード）、Ｌ−７４５３３７（リサーチコード）および高選択性を示すｃｅｌｅｃｏｘｉｂ（ＩＮＮ））がμＭ範囲でＰＤＥ４およびＰＤＥ５活性を有する反面、一般的なＮＳＡＩＤ(例えばアセチルサリチル酸、ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（ＩＮＮ）またはｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ（ＩＮＮ）はほんの僅かな効果しか示さないことが分かった。
表１（ＩＣ５０、μＭ）
【００５８】
【表１】
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【００５９】
ＡＳＳ、アセチルサリチル酸；ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸；ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸；ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ、４'−ニトロ−２'−フェノキシメタンスルホンアミド；ＣＧＰ２８２３８、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルスルホニルアミノ−１−インダノン；Ｌ−７４５３３７；５−メタンスルホンアミド−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１−インダノン）；ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ、（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリ−１−イル］ベンゼンスルホンアミド。
【００６０】
単離したモルモットのランゲンドルフ心臓では、ｃｅｌｅｃｏｘｉｂが、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５への阻害力に相応する用量で、冠状動脈血流（coronary heart flow）を選択的に増加させるが、左心室圧および心拍数への効果は認められず、これにより、ＰＤＥ３に対する阻害は除かれる。
【００６１】
マウスでは、糞便ヘモグロビンの分光光度分析から推定して、ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（３〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与）が胃腸出血を誘導した（ＥＤ５０＝５６ｍｇ／ｋｇ）。選択的ＰＤＥ５インヒビターであるｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（３〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ｔ＝−４８ｈ〜＋７ｈ）の存在下にｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、経口投与、ｔ＝０ｈ）を用いた治療では、ＮＳＡＩＤの誘発する失血から保護できず、数種の選択的ＰＤＥ４インヒビターの存在下での治療では、検出可能なヘモグロビンの量が著しく低下することが実証された。
【００６２】
マウスにおけるｄｉｃｌｏｆｅｎａｃの誘発する失血に対するＰＤＥ４インヒビターの影響
方法
ｉｎ  ｖｉｖｏ実験
体重が２３〜２５ｇである雄のＮＭＲＩマウス（Charles River Laboratories, Suizfeld, Germany）を、２２℃＋／−２℃の温度で１２ｈの明暗周期という標準条件下に、５つのグループに収容した。特に言及しない限り、動物は水道水や標準的な食料ペレットを自由に摂取した。ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃを１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した：ｒｏｌｉｐｒａｍ、ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔおよびＲＰ７３４０１を１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。予防的治療：ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃを０ｈの時点で投与した。−２４、−１６、０ｈ、＋７ｈの時点で、選択的ＰＤＥ４インヒビターの１種を投与した。治療的処理：ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃを０ｈの時点で投与した。＋１ｈおよび＋７ｈの時点で、ＰＤＥ４インヒビターの１種を投与した。使用する薬剤を４％の水性メチルセルロースに溶解させた。ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ投与の２４ｈ前に動物を減食させた。各実験で、１つの実験ポイント毎に５ひきの動物を使用した。薬剤投与から２４ｈ、動物は測量され、糞を定量的に回収して以下のようにホモジナイズした：
糞便中のヘモグロビンの検出
Ｗｅｌｃｈの変法（Clin. Chem. 29/12, 2022〜2025, 1983）を用いた。ヘモグロビンの量を、過酸化水素の存在下にｔｏｌｉｄｉｎｅで触媒酸化されたヘムにより検出した。Ｈ２Ｏ６.６ｍｌ中に糞便１ｇを含む濃度で、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ（IKA-Werke, Germany）を用い、蒸留水中で糞便をホモジナイズした。糞便中の血液が不均質に分布しているために起こるエラーを最小化するために、糞便を２つの異なる場所から５００μｌのアリコットで回収し、９５℃で１０ｍｉｎ加熱してペルオキシダーゼを不活性化し、酢酸／Ｈ２０（３０／７０ｖｏｌ／ｖｏｌ）５００μｌで希釈した。酢酸エチル４.５ｍｌを添加することにより、ヘモグロビンを酢酸／Ｈ２０（３０／７０ｖｏｌ／ｖｏｌ）２.５ｍｌ中に抽出した。サンプルを激しく振とうし、上清を次の遠心分離工程で使用してヘモグロビンの光学的検出を行う。等量の貯蔵溶液、Ｈ２０および酢酸を混合し、室温で平衡化することにより、ｔｏｌｉｄｉｎｅを貯蔵溶液（エタノール１０ｍｌ中のｔｏｌｉｄｉｎｅ０.４ｇ）から新たに調製した。抽出した上清２０μｌを９６穴のクリスタルプレート中の酢酸エチル１００μｌへ希釈し、処理溶液５０μｌとインキュベートした。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  ｓｐｅｃｔｒｏ−ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（Turku, Finnland）中で、過酸化水素（６％）を注入することにより反応を開始した。ＯＤ６９０の増加を動態解析により監視し、ΔＯＤ６９０／ｍｉｎとして記載した。
【００６３】
結果
表２は、ＰＤＥ４インヒビターを投与しない場合に得られるΔＯＤ６９０／ｍｉｎと比較した、ＰＤＥ４インヒビターを投与した際のΔＯＤ６９０／ｍｉｎの減少を％で示すものである。
【００６４】
表２：（％Δ６９０／ｍｉｎの減少）
【００６５】
【表２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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