(57)【要約】選択した新規置換インドリジン様化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患などの疾病、ならびに癌、疼痛および糖尿病などの他の疾患の治療に有効である。本発明は、前記疾病ならびに炎症、癌、疼痛、糖尿病およびこれらに類するものを含む他の疾患または状態の治療のための新規化合物、類似体、プロドラッグおよびそれらの医薬適合性の塩、医薬組成物ならびに方法を包含する。本発明は、そうした化合物の製造法ならびにそうした方法に有用な中間体にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2005518358.tif 000148
（式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ２またはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−Ｚ−Ｙまたは−Ｙであるが、但し、Ｒ１およびＲ２中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が０〜３であることを条件とし；
Ｕ、ＶおよびＷは、各々独立に、Ｃ−Ｒ６またはＮであるが、但し、ＵがＮである時には、Ｖは、Ｃ−Ｒ６であることを条件とし；
各Ｒ６は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり；
各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙは、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ハロもしくはニトロラジカル；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＣ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（４）−ＯＲ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０ラジカル；
（５）−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０もしくはＳ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（６）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル
であり；
各Ｒ５は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；または
（３）アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｎ−（アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１は、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
各Ｒ２２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびＲ１２は、「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、アリール、ヘテロアリールおよび「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；
（４）−ＯＲ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０；
（５）−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（６）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０もしくは−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２
のうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているが；但し、
Ｒ１１およびＲ１２の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、０〜１であることを条件とし；
各Ｒ３０は、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２９は、独立に、水素ラジカルまたはＲ３０であり；
各Ｒ３１は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり；
各Ｒ３２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり；ならびに
各Ｒ３３は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
である）
の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｃ−Ｒ２またはＮであり；
Ｒ１およびＲ２が、各々独立に、−Ｚ−Ｙまたは−Ｙであるが、但し、Ｒ１およびＲ２中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が０〜３であることを条件とし；
Ｕ、ＶおよびＷが、各々独立に、Ｃ−Ｒ６またはＮであるが、但し、ＵがＮである時には、Ｖは、Ｃ−Ｒ６であることを条件とし；
各Ｒ６が、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり；
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙが、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ハロもしくはニトロラジカル；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＣ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（４）−ＯＲ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０ラジカル；
（５）−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０もしくはＳ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（６）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル
であり；
各Ｒ５が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；または
（３）アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
各Ｒ２２が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
Ｒ１１が、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびＲ１２が、「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、アリール、ヘテロアリールおよび「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；
（４）−ＯＲ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０；
（５）−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（６）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０もしくは−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているが；但し、
Ｒ１１およびＲ１２の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、０〜１であることを条件とし；
各Ｒ３０が、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ４アルキニルラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２９が、独立に、水素ラジカルまたはＲ３０であり；
各Ｒ３１が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル
であり；
各Ｒ３２が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル
であり；および
各Ｒ３３が、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；ならびに
この場合、ヘテロシクリルが、環１個あたり５個から８個の環員（ここで、１個から３個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）を有する、場合によっては部分不飽和またはベンゾ縮合しており、オキソまたはチオキソラジカル１個から２個により場合によっては置換されている単環式または二環式飽和複素環構造のラジカルであり；アリールが、フェニルまたはナフチルラジカルであり；およびヘテロアリールが、環１個あたり５個から６個の環員（ここで、１個から３個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）を有する、場合によってはベンゾ縮合または飽和Ｃ３〜Ｃ４−炭素環縮合している単環式または二環式芳香族複素環構造のラジカルである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項３】
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙが、独立に、
（１）水素もしくはハロラジカル；
（２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＣ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（３）−ＯＲ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（４）−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（５）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０もしくは−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル
であり；
各Ｒ５が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（３）フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；
（２）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセトアミド、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
各Ｒ２２が、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）フェニルもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
Ｒ１１が、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびＲ１２が、「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、
アリール、ヘテロアリールおよび「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；
各Ｒ３０が、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２９が、独立に、水素ラジカルまたはＲ３０であり；
各Ｒ３１が、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ３２が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；および
各Ｒ３３が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルである、
請求項２に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、−Ｚ−Ｙまたは−Ｙであるが、但し、Ｒ１中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が０〜２であることを条件とし；
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカルであり；
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙが、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（３）−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（４）−ＮＲ５Ｒ２１もしくは−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１ラジカル
であり；
各Ｒ５が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（３）フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカル（この場合、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル；
（２）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
各Ｒ２２が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；
Ｒ１１が、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ４０；
（２）ハロもしくはシアノ；または
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ３９、−ＳＲ３９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；
各Ｒ４０が、独立に、
（１）フェニルまたはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；
（２）トリフルオロメチルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ３９が、独立に、水素ラジカルまたはＲ４０であり；
各Ｒ４１が、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）フェニルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ４２が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカル、またはアリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ３３が、独立に、水素またはメチルラジカルであり；ならびに
この場合、ヘテロシクリルが、５個から６個の環員（ここで、１個から３個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）を有する、場合によってはベンゾ縮合しており、オキソまたはチオキソラジカル１個から２個により場合によって置換されている単環式飽和複素環構造のラジカルであり；アリールが、フェニルまたはナフチルラジカルであり；およびヘテロアリールが、５個から６個の環員（ここで、１個から３個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）を有する、場合によってはベンゾ縮合または飽和Ｃ３〜Ｃ４−炭素環縮合している単環式芳香族複素環構造のラジカルである、
請求項３に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり；
各Ｒ６が、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはヒドロキシラジカルであり；
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、アセトアミド、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙが、独立に、水素、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−ＮＲ５Ｒ２１ラジカルであり；
各Ｒ５が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ハロラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（３）フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）（ａ）アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルラジカル；
（２）ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
Ｒ１１が、（１）Ｒ４０；（２）ハロもしくはシアノ；または（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ３９、−ＳＲ３９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３９のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ１２が、（１）Ｒ３０；（２）ハロもしくはシアノ；または（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ３９、−ＳＲ３９、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３９のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルであり；
各Ｒ４０が、独立に、
（１）フェニルまたはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）；
（２）トリフルオロメチルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ３９が、独立に、水素ラジカルまたはＲ４０であり；
各Ｒ４１が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；
各Ｒ４２が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；ならびに
この場合、ヘテロシクリルが、５個から６個の環員（ここで、１個から２個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）を有する、場合によってはベンゾ縮合しており、オキソまたはチオキソラジカル１個から２個により場合によっては置換されている単環式飽和複素環構造のラジカルであり；アリールが、フェニルまたはナフチルラジカルであり；およびヘテロアリールが、５個から６個の環員（ここで、１個から２個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）を有する、場合によってはベンゾ縮合している単環式芳香族複素環構造のラジカルである、
請求項４に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり；
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルチオのうちのラジカル１個から２個、および
（ｂ）ヘテロシクリルもしくはアリールラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル
（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙが、独立に、水素、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、もしくは−ＮＲ５Ｒ２１ラジカルであり；
各Ｒ５が、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）（ａ）アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルラジカル；
（２）ヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
Ｒ１１が、メチル、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルラジカルであり；
Ｒ１２が、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている４−ピリジル、４−ピリミジル、４−キノリニル、７−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、８−キナゾリニル、６−（１Ｈ）−プリニルまたは４−イミダゾリルラジカルである、
請求項５に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｒ２が、水素ラジカルであり；
Ｒ６が、独立に、水素、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはヒドロキシラジカルであり；
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシもしくはメトキシのうちのラジカル１個から２個、および
（ｂ）ヘテロシクリルもしくはフェニルラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）ヘテロシクリルラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはフェニルメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；ならびにフェニルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｒ５が、独立に、水素またはメチルラジカルであり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）（ａ）アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはヒドロキシのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているフェニルもしくはヘテロアリールラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルラジカル；
（２）ヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；および
Ｒ１２が、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている４−ピリジルまたは４−ピリミジルラジカルである、
請求項６に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
各Ｚが、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシのうちのラジカル１個から２個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙが、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（３）−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（４）−ＮＲ５Ｒ２１もしくは−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１ラジカル
であり；
各Ｒ５が、水素またはメチルラジカルであり；
各Ｒ２０が、独立に、
（１）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）トリフルオロメチルラジカル
であり；
各Ｒ２１が、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
Ｒ１２が、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルであり；
各Ｒ３０が、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシのうちのラジカル１個から２個；および
（ｂ）アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２９が、独立に、水素ラジカルまたはＲ３０であり；
各Ｒ３１が、独立に、水素またはメチルラジカルであり；
各Ｒ３２が、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；ならびに
各Ｒ３３が、独立に、水素またはメチルラジカルである、
請求項４に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項９】
Ｒ２が、水素、メチル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ１２が、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルラジカルである、
請求項８に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−メチルフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−ピペラジニル）−８−（３−メチルフェニル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（２−フェニルプロプ−２−イル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
１−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパン；
２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（シクロプロピル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピペリド−３−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−シクロペンチル−２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
イソプロピル−［１−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
Ｎ２−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
イソプロピル−［１−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
｛１−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−イソプロピル−アミン；
Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
Ｎ２−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；もしくは
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
請求項１から１０に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、炎症の治療法。
【請求項１３】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、炎症の治療法。
【請求項１４】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収障害、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞症、虚血性再潅流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類または帯状ヘルペス感染症に起因する筋肉痛の治療法。
【請求項１５】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物における慢性関節リウマチ、パジェット病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性もしくは慢性骨髄性白血病、膵臓β細胞破壊、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾癬、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰瘍性大腸炎、アナフィラキシー、接触皮膚炎、喘息、筋変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収障害、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、卒中、心筋梗塞症、虚血性再潅流障害、アテローム性動脈硬化症、脳外傷、多発性硬化症、大脳マラリア、敗血症、敗血症性ショック、トキシックショック症候群、発熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類または帯状ヘルペス感染症に起因する筋肉痛の治療法。
【請求項１６】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
【請求項１７】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、ＩＬ−６およびＩＬ−８のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、ＩＬ−６およびＩＬ−８のいずれかまたは両方の血漿中濃度を低下させる方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与して、グルカゴン拮抗物質作用を生じることを含む、哺乳動物における糖尿病の治療法。
【請求項２１】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与して、グルカゴン拮抗物質作用を生じることを含む、哺乳動物における糖尿病の治療法。
【請求項２２】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における疼痛疾患の治療法。
【請求項２３】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物における疼痛疾患の治療法。
【請求項２４】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるプロスタグランジン生産を低下させる方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるプロスタグランジン生産を低下させる方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法。
【請求項２７】
前記シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ−２である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
有効量の請求項１１に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させる方法。
【請求項２９】
前記シクロオキシゲナーゼ酵素がＣＯＸ−２である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
有効量の請求項１から１０に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物における癌の治療法。
【請求項３１】
前記癌が、ＲａｆおよびＲａｆ誘導性蛋白質によって媒介される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、膵臓癌、乳癌、脳癌、咽頭癌、肺癌、リンパ系癌、尿路癌または胃癌である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
有効量の請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、哺乳動物における癌の治療法。
【請求項３４】
前記癌が、ＲａｆおよびＲａｆ誘導性蛋白質によって媒介される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、膵臓癌、乳癌、脳癌、咽頭癌、肺癌、リンパ系癌、尿路癌または胃癌である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
下記式：
【化２】
2005518358.tif 000149
（式中、
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびＲ１２は、「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、アリール、ヘテロアリールおよび「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；
（４）−ＯＲ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０；
（５）−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（６）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０もしくは−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２
のうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているが；但し、
Ｒ１１およびＲ１２の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、０〜１であることを条件とし；
各Ｒ３０は、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
各Ｒ２９は、独立に、水素ラジカルまたはＲ３０であり；
各Ｒ３１は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり；
各Ｒ３２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり；ならびに
各Ｒ３３は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
である）
の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１１が、４−フルオロフェニルまたは２−ナフチルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１２が、４−ピリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１が、４−フルオロフェニルまたは２−ナフチルであり；および
Ｒ１２が、４−ピリジニルである、
請求項３６に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１１月１６日出願の米国特許仮出願番号６０／３３２，４４７の利益を請求するものであり、前記仮出願は、本出願に参照して組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患、ならびに疼痛、癌および糖尿病のような他の疾患などの疾病の治療に有用な新しい種類の置換インドリジン様化合物を含む。詳細には、本発明の化合物は、炎症を伴う疾病または状態の治療に有用である。本発明は、そうした化合物の調製に有用な中間体および方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多数の炎症性刺激（例えば、リポ多糖類−ＬＰＳ）または外的細胞ストレス（例えば、浸透圧ショックおよび過酸化物）に反応して単核細胞およびマクロファージを含む様々な細胞が分泌する前炎症性サイトカインである。
【０００４】
基底レベルより高レベルのＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１は、慢性関節リウマチ；パジェット病；骨粗しょう症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収障害；移植片対宿主反応；虚血性再潅流障害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；トキシックショック症候群；発熱、および感染症に起因する筋肉痛を含む多数の疾病状態の媒介または悪化に関係している。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）および帯状ヘルペスもＴＮＦ−αによって悪化する。
【０００５】
ＴＮＦ−αは、頭部外傷、卒中および虚血において一定の役割を果たすことが報告されている。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）では、挫傷した脳半球においてＴＮＦ−αレベルが上昇した（Ｓｈｏｈａｍｉら，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１４，６１５（１９９４））。中大脳動脈が閉塞された虚血のラットモデルでは、ＴＮＦ−αのうちのＴＮＦ−α  ｍＲＮＡのレベルが上昇した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１６４，１２５（１９９３））。そのラットの皮質へのＴＮＦ−αの投与は、結果として、毛細血管における有意な好中球の蓄積および小血管における付着を生じると報告されている。ＴＦＮ−αは、他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）およびケモカインの浸潤を促進し、これによって亀裂骨折領域への好中球が浸潤される（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓｔｒｏｋｅ  ２５，１４８１（１９９４））。ＴＮＦ−αは、ＩＩ型糖尿病において一定の役割を果たすことにも関係している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１３０，４３−５２，１９９４；およびＥｎｄｃｒｉｎｏｌ．１３６，１４７４−１４８１，１９９５）。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、一定のウイルスのライフサイクルの促進およびそれらに関連した疾病状態において一定の役割を果たすように見える。例えば、単核細胞によって分泌されたＴＮＦ−αは、長期感染Ｔ細胞クローンにおいて高レベルのＨＩＶ発現を誘導した（Ｃｌｏｕｓｅら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２，４３１（１９８９））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａら（Ａｍ，Ｊ．Ｍｅｄ．８５，２８９（１９９８））は、ＨＩＶに関連した状態の悪液質および筋変性におけるＴＮＦ−αの役割を考察した。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードにおける上流にある。結果として、高レベルのＴＮＦ−αは、高レベルの他の炎症性および前炎症性サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８など）を導く。
【０００８】
基底レベルより高レベルのＩＬ−１は、慢性関節リウマチ；骨粗鬆症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；筋変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収障害；血性再潅流障害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；敗血症；敗血症性ショック；およびトキシックショック症候群を含む多数の疾病状態の媒介または悪化に関係している。ＴＮＦ−αの阻害に感受性のウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３も、ＩＬ−１による影響を受ける。
【０００９】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１は、β細胞破壊および糖尿病において一定の役割を果たすように見える。膵臓β細胞は、血糖恒常性の媒介を助長するインシュリンを生産する。多くの場合、膵臓β細胞の変質がＩ型糖尿病に随伴する。膵臓β細胞の機能異常は、ＩＩ型糖尿病に罹患している患者に発生しうる。ＩＩ型糖尿病は、インシュリンに対する機能的耐性を特徴とする。さらに、ＩＩ型糖尿病は、多くの場合、高レベルの血漿中グルカゴンおよび高い肝臓グルコース生産率も随伴する。グルカゴンは、インシュリンによる肝臓糖新生の抑制を弱める調節ホルモンである。グルカゴン受容体は、肝臓、腎臓および脂肪組織において見出されている。それ故、グルカゴン拮抗物質は、血漿中グルコースレベルの低減に有用である（国際公開公報第９７／１６４４２号。その全文は本明細書に参照して組み込まれる）。グルカゴン受容体を拮抗することによって、肝臓におけるインシュリン反応が改善され、その結果、糖新生を減少させ、肝臓グルコース生産率を低下させると考えられる。
【００１０】
動物における慢性関節リウマチモデルにおいて、多重のＩＬ−１関節内注射は、急性で破壊的な型の関節炎を招いた（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．５５，３８２（１９９０））。培養リウマチ滑膜細胞を使用した研究では、ＩＬ−１は、ＴＨＦ−αより強いストロメリシンの誘導物質である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４０，１３０９（１９９２））。局所注射部位において、好中球、リンパ球および単球の遊出が観察された。この遊出は、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘発および接着分子のアップレギュレーションに起因する（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．５，５１７−５３１（１９９４））。
【００１１】
ＩＬ−１は、一定のウイルスのライフサイクルの促進においても一定の役割を果たすように見える。例えば、長期感染マクロファージ系統におけるＨＩＶ発現のサイトカイン誘導増加は、ＩＬ−１生産の共動的で選択的な増加を随伴した（Ｆｏｌｋｓら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６，４０（１９８６））。Ｂｅｕｔｌｅｒら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３５，３９６９（１９８５））は、悪液質におけるＩＬ−１の役割を考察した。Ｂａｒａｃｏｓら（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０８，５５３（１９８３））は、筋変性におけるＩＬ−１の役割を考察した。
【００１２】
慢性関節リウマチでは、ＩＬ−１とＴＮＦ−αの両方が、コラゲナーゼおよび中性プロテアーゼを生産するように滑膜細胞および軟骨細胞を刺激し、それによって、関節内の組織破壊が導かれる。関節炎のモデル（ラットおよびマウスにおけるコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ））では、ＣＩＡ誘発前または後のＩＮＦ−αの関節内投与が、関節炎の発現促進およびその疾病のより重篤な経過を招いた（Ｂｒａｈｎら，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．１１，２５３（１９９２）；およびＣｏｏｐｅｒ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８９８，２４４（１９９２））。
【００１３】
ＩＬ−８は、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、成人呼吸窮迫症候群、心臓および腎臓の再潅流障害、血栓症および腎炎を含む、炎症または外傷部位への大量好中球浸潤（例えば、虚血）がＩＬ−８の走化性により媒介される多数の疾病状態の悪化および／または原因に関係している。好中球に対する走化作用に加え、ＩＬ−８は、好中球を活性化する能力も有する。それ故、ＩＬ−８レベルの低下は、好中球浸潤減少を導く。
【００１４】
ＴＮＦ−αの作用を阻止するために、幾つかのアプローチが取られた。一つのアプローチは、ＴＮＦ−α（例えば、ＴＮＦＲ−５５またはＴＮＦＲ−７５）の可溶性受容体の使用を含み、これはＴＮＦ−α媒介疾病状態の動物モデルにおいて有効性が実証された。ＴＮＦ−αに対して特異的なモノクローナル抗体ｃＡ２を使用してＴＮＦ−αを中和する第二のアプローチでは、慢性関節リウマチのヒト第ＩＩ相試験において腫脹関節数の改善が実証された（Ｆｅｌｄｍａｎｎら，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｐｐ．１９５−２２３（１９９５））。これらのアプローチは、蛋白質捕捉または受容体拮抗作用のいずれかによりＴＮＦ−αおよびＩＬ−１の作用を阻止する。
【００１５】
英国特許第２，３０６，１０８号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）は、ＲａｆおよびＲａｆ被誘導性蛋白質により媒介される癌の治療に有用なＲａｆキナーゼ拮抗物質であるイミダゾール誘導体を記載している。Ｒａｆ蛋白質は、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、酸性ＦＧＦ、トロンビン、インシュリンまたはエンドセリンなどの細胞外細胞分裂誘起刺激に反応して、およびまたｖ−ｓｒｃ、ｖ−ｓｉｓおよびｖ−ｆｍｓなどの腫瘍性蛋白に反応して活性化されたキナーゼである。Ｒａｆは、細胞膜から細胞核へのシグナル変換においてｒａｓの下流で機能する。化合物は、そのＲａｆキナーゼの拮抗作用により腫瘍崩壊性でありうる。ｃ−Ｒａｆの細胞内レベルおよび従ってＲａｆ活性を低下させるアンチセンス構成体は、軟寒天中の齧歯動物線維芽細胞の増殖を抑制するが、全身性細胞毒性は殆ど乃至は全く示さないことが報告されている。軟寒天中でのこの増殖抑制は、全動物における腫瘍反応を大いに予言している。さらに、Ｒａｆアンチセンス構成体は、動物における腫瘍荷重の低減に有効性を示した。Ｒａｆキナーゼが過発現に関係している癌の例には、組織球性リンパ腫、肺腺癌および小細胞肺癌を含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌が挙げられる。他の例には、膵臓癌および乳癌を含む、Ｒａｆの上流活性化因子またはＲａｆ活性化腫瘍遺伝子の過発現を伴う癌が挙げられる。
【００１６】
米国特許第５，７１４，４９５号は、メラトニン受容体配位子として有用な、下記式：
【００１７】
【化１】
2005518358.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、その特許において定義されているとおりである）
の化合物を記載している。
【００１８】
米国特許第５，６２４，９３５号は、血糖降下活性および抗糖尿病活性を有する、下記式：
【００１９】
【化２】
2005518358.tif 000003
（式中、Ｘは、数ある中でも、場合によっては置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを表し、ならびにｍ、Ｒ、ＹおよびＺは、その特許において定義されているとおりである）
の化合物を記載している。
【００２０】
国際公開公報第０１／３４６０３号は、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合している、下記式：
【００２１】
【化３】
2005518358.tif 000004
（式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｘ１、ＹおよびＺは、その特許において定義されているとおりである）
の化合物を記載している。
【００２２】
国際公開公報第０１／３４６０５号は、炎症性サイトカイン、特に、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βの生産の阻害に有用な、ならびに炎症およびそれに類するものなどのｐ３８によって媒介される疾病の治療に有用な置換２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン化合物を記載している。
【００２３】
国際公開公報第００／３１６０５号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８などのサイトカインの生産の阻害に有用な置換複素環化合物を記載している。
【００２４】
国際公開公報第０１／００２０８号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８などのサイトカインの生産の阻害に有用な置換ピリドン化合物を記載している。
【００２５】
国際公開公報第０１／４２２４１号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８などのサイトカインの生産の阻害に有用な置換ピリダジン化合物を記載している。
【００２６】
米国特許第６，０９６，７５３号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患などの疾病、ならびに疼痛および糖尿病などの他の疾患の予防および治療に有用な置換ピリミジノンおよびピリドン化合物ならびに組成物、ならびにそうした化合物の製造法を記載している。
【発明の開示】
【００２７】
本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患などの疾病、ならびに疼痛、癌および糖尿病などの他の疾患の治療に有用な新しい種類の化合物を含む。詳細には、本発明の化合物は、炎症を伴う疾病または状態の治療に有用である。従って、本発明は、本化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を使用して、炎症、疼痛および糖尿病などのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾患を治療するための方法、ならびに本発明の化合物の調製に有用な中間体および方法も含む。
【００２８】
本発明の化合物は、下記一般構造：
【００２９】
【化４】
2005518358.tif 000005
（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１１およびＲ１２は、後で定義する）
またはその医薬適合性の塩によって表される。
【００３０】
上記は、本発明の一定の側面を単に要約したものであり、いかなる点においても本発明を制限するためのものではなく、制限とは解釈しないでいただきたい。本明細書において言及するすべての特許、特許出願および他の出版物は、それら全文は本明細書に参照して組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明に従って、下記式：
【００３２】
【化５】
2005518358.tif 000006
の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を提供する。この式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ２またはＮであり；
Ｕ、ＶおよびＷは、各々独立に、Ｃ−Ｒ６またはＮであるが、但し、ＵがＮである時には、Ｖは、Ｃ−Ｒ６であることを条件とし；
この場合、各Ｒ６は、独立に、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり；好ましくは、各Ｒ６は、独立に、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシまたはシアノラジカルであり；さらに好ましくは、各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはヒドロキシラジカルであり；最も好ましくは、Ｒ６は、独立に、水素、メチル、メトキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはヒドロキシラジカルであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−Ｚ−Ｙまたは−Ｙであるが、但し、Ｒ１およびＲ２中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が０〜３であることを条件とし；
好ましくは、Ｒ１は、−Ｚ−Ｙまたは−Ｙであるが、但し、Ｒ１中のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルラジカルの合計数が０〜２であることを条件とし；ならびに
好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカルであり；さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり；さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルであり；さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルであり；最も好ましくは、Ｒ２は、水素ラジカルであり；
各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル１個から２個
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、アセトアミド、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルキルチオのうちのラジカル１個から２個、および
（ｂ）ヘテロシクリルもしくはアリールラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル
（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシもしくはメトキシのうちのラジカル１個から２個、および
（ｂ）ヘテロシクリルもしくはフェニルラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）ヘテロシクリルラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはフェニルメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；ならびにフェニルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
であり；
あるいは、さらに好ましくは、各Ｚは、独立に、
（１）（ａ）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシのうちのラジカル１個から２個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールラジカル
（この場合、ヘテロシクリルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；ならびにアリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
各Ｙは、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ハロもしくはニトロラジカル；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＣ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（４）−ＯＲ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０ラジカル；
（５）−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０もしくはＳ（Ｏ）２−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（６）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−ＮＲ２２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル
であり；
好ましくは、各Ｙは、独立に、
（１）水素もしくはハロラジカル；
（２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１もしくはＣ（ＮＲ５）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（３）−ＯＲ２１、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１もしくは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（４）−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（５）−ＮＲ５Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１、−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２０もしくは−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｙは、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０もしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；
（３）−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５Ｒ２１ラジカル；または
（４）−ＮＲ５Ｒ２１もしくは−ＮＲ２２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２１ラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｙは、独立に、水素、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ２０もしくは−ＮＲ５Ｒ２１ラジカルであり；
最も好ましくは、各Ｙは、独立に、水素、−ＯＲ２１、−ＳＲ２１、もしくは−ＮＲ５Ｒ２１ラジカルであり；
各Ｒ５は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；または
（３）アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルまたはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
好ましくは、各Ｒ５は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；または
（３）アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ５は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；または
（３）フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ５は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（３）フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカル（この場合、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ５は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ハロラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（３）フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
最も好ましくは、各Ｒ５は、水素またはメチルラジカルであり；
各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アルコキシカルボニル）−Ｎ−（アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；
（２）アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アセトアミド、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル；
（２）ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルラジカル；
（２）ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、Ｎ−（（ｔ−ブトキシ）カルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ブトキシ、メトキシ、ブチルチオ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているＣ５〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリールのうちのラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルラジカル；
（２）ヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）（ａ）アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノもしくはヒドロキシのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているフェニルもしくはヘテロアリールラジカル
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルラジカル；
（２）ヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、ハロ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
最も好ましくは、各Ｒ２０は、独立に、
（１）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）トリフルオロメチルラジカル
であり；
各Ｒ２１は、独立に、水素ラジカルまたはＲ２０であり；
各Ｒ２２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
好ましくは、各Ｒ２２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ２２は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）フェニルもしくはヘテロアリールにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
最も好ましくは、各Ｒ２２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；
Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、およびＲ１２は、「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルあり、この場合、
アリール、ヘテロアリールおよび「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；
（４）−ＯＲ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０；
（５）−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０もしくは−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（６）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０もしくは−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２
のうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているが；但し、
Ｒ１１およびＲ１２の各々において置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの合計数が、０〜１であることを条件とし；
好ましくは、Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、この場合、
アリールおよびヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、Ｒ１１は、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、この場合、
アリールおよびヘテロアリールラジカルは、
（１）Ｒ４０；
（２）ハロもしくはシアノ；または
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ３９、−ＳＲ３９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、Ｒ１１は、（１）Ｒ４０；（２）ハロもしくはシアノ；または（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ３９、−ＳＲ３９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３９のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり；および
さらに好ましくは、Ｒ１１は、メチル、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ベンゾフリルまたはベンゾチエニルラジカルであり；
あるいは、好ましくは、Ｒ１１が、ヘテロアリールラジカルである時、前記ヘテロアリールラジカルは、「Ｎ」−ヘテロアリールラジカル以外であり；
好ましくは、Ｒ１２は、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロもしくはシアノ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくはＣ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルあり；
さらに好ましくは、Ｒ１２は、（１）Ｒ３０；（２）ハロもしくはシアノ；または（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４１Ｒ４２、−ＯＲ３９、−ＳＲ３９、−ＮＲ４１Ｒ４２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３９のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている「Ｎ」−ヘテロアリールラジカルであり；
さらに好ましくは、Ｒ１２は、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている４−ピリジル、４−ピリミジル、４−キノリニル、７−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、８−キナゾリニル、６−（１Ｈ）−プリニルまたは４−イミダゾリルラジカルであり；および
さらに好ましくは、Ｒ１２は、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、メトキシ、メチルまたはトリフルオロメチルのうちのラジカルにより場合によっては置換されている４−ピリジルまたは４−ピリミジルラジカルであり；
あるいは、さらに好ましくは、Ｒ１２は、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルであり；および
最も好ましくは、Ｒ１２は、
（１）Ｒ３０；
（２）ハロ；
（３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−Ｃ（ＮＲ３１）−ＮＲ３１Ｒ３２；または
（４）−ＯＲ２９、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２もしくは−ＮＲ３３−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９
のうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているピリジルまたはピリミジルラジカルであり；
各Ｒ３０は、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アラルコキシ、アリールアルキルチオ、アリールアルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているアルキル、アルケニルもしくはアルキニルラジカル；
（２）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
好ましくは、各Ｒ３０は、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ４アルキニルラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３０は、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはハロのうちのラジカル１個から３個、および
（ｂ）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ２〜Ｃ５アルケニルラジカル；
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているヘテロシクリルラジカル；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３０は、独立に、
（１）（ａ）−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ２アルコキシのうちのラジカル１個から２個；および
（ｂ）アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）
により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；または
（２）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３０は、独立に、Ｒ４０であり；
各Ｒ２９は、独立に、水素ラジカルまたはＲ３０であり；
各Ｒ３１は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり；
好ましくは、各Ｒ３１は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３１は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３１は、独立に、Ｒ４１であり；
最も好ましくは、各Ｒ３１は、独立に、水素またはメチルラジカルであり；
各Ｒ３２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはシクロアルキルラジカル
であり；
好ましくは、各Ｒ３２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）アリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から２個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３２は、独立に、Ｒ４２であり；
各Ｒ３３は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているアルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、アルキルもしくはハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
好ましくは、各Ｒ３３は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールのうちのラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
さらに好ましくは、各Ｒ３３は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；
最も好ましくは、各Ｒ３３は、独立に、水素またはメチルラジカルであり；
各Ｒ４０は、独立に、
（１）フェニルまたはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；
（２）トリフルオロメチルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；
好ましくは、各Ｒ４０は、独立に、
（１）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているフェニルラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル；
（２）トリフルオロメチルラジカル；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、ハロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールラジカル
であり；
各Ｒ３９は、独立に、水素ラジカルまたはＲ４０であり；
各Ｒ４１は、独立に、
（１）水素ラジカル；または
（２）フェニルもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルラジカル（この場合、フェニルおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）アミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルチオ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
であり；
好ましくは、各Ｒ４１は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルであり；
各Ｒ４２は、独立に、
（１）水素ラジカル；
（２）Ｃ１〜Ｃ４アルキルラジカル、またはアリールもしくはヘテロアリールラジカルにより場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルラジカル（この場合、アリールおよびヘテロアリールラジカルは、アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）；または
（３）アミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、ヒドロキシ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロメチルラジカルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているアリールもしくはヘテロアリールラジカル
であり；および
好ましくは、各Ｒ４２は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルである。
【００３３】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｗは、Ｎであり、Ｖは、Ｎであり、およびＵは、ＣＲ６である。
【００３４】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｗは、Ｎであり、Ｖは、ＣＲ６であり、およびＵは、ＣＲ６である。
【００３５】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｘは、Ｎである。
【００３６】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｚは、ヘテロシクリルである。
【００３７】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｙは、ＮＲ５Ｒ２１である。
【００３８】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｒ５は、水素である。
【００３９】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、Ｒ５は、
アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、−ＳＯ３Ｈもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカル；または
アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）
である。
【００４０】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、各Ｒ２０は、独立に、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルである。
【００４１】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、各Ｒ２０は、独立に、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカルであり、この場合、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている。
【００４２】
もう一つの実施形態において、上記および下記実施形態のうちのいずれか一つに関連して、各Ｒ２０は、独立に、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルもしくはハロのうちのラジカル１個から３個により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ８アルキニルラジカルであり；且つ、Ｒ２０は、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールラジカルのうちのラジカル（この場合、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルラジカルは、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ５アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはハロラジカル数１〜３のＣ１〜Ｃ４ハロアルキルのうちのラジカル１個から３個により場合によっては置換されている）によっても置換されている。
【００４３】
もう一つの実施形態において、本化合物は、以下のものから選択される：
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−メチルフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−ピペラジニル）−８−（３−メチルフェニル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（２−フェニルプロプ−２−イル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
１−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパン；
２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（シクロプロピル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピペリド−３−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
Ｎ１−シクロペンチル−２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
イソプロピル−［１−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
Ｎ２−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
イソプロピル−［１−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−ピロリジン−２−イルメチル］−アミン；
｛１−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−ピロリジン−２−イルメチル｝−イソプロピル−アミン；
Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ２−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジアミン；
［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−（８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−アミン；
Ｎ２−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ１−イソプロピル−２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピロリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−［１−（１−イソプロピル−ピペリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アミン；
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；および
［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−（１−イソプロピル−３−メチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；または
これらの医薬適合性の塩。
【００４４】
本発明の化合物は、一般に、幾つかの不斉中心を有することができ、典型的には、ラセミ混合物の形態で描写される。本発明は、ラセミ混合物、不完全ラセミ混合物および個別のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含するものと考える。
【００４５】
対象となる化合物には、以下のものが挙げられる：
【００４６】
【化６】
2005518358.tif 000007
上記式中のＲ１、Ｒ１１およびＲ１２は、下記の表に示す組み合わせのうちの一つである：
【００４７】
【表１】
2005518358.tif 000008
2005518358.tif 000009
2005518358.tif 000010
【００４８】
さらなる好ましい化合物が、下記実施例に含まれている。
【００４９】
本明細書中で用いられる場合、以下の用語は、以下の意味を有するものとする：
単独でまたは組み合わせでの「アルキル」は、好ましくは炭素原子１個から１５個（Ｃ１〜Ｃ１５）、さらに好ましくは炭素原子１個から８個（Ｃ１〜Ｃ８）、さらにいっそう好ましくは炭素原子１個から６個（Ｃ１〜Ｃ６）、なおいっそう好ましくは炭素原子１個から４個（Ｃ１〜Ｃ４）、なおさらに好ましくは炭素原子１個から３個（Ｃ１〜Ｃ３）、および最も好ましくは炭素原子１個から２個（Ｃ１〜Ｃ２）を含有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味する。そうしたラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５０】
単独でまたは組み合わせでの「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一つの水素ラジカルが、ヒドロキシラジカルで置換されている、好ましくは、水素ラジカル１個から３個が、ヒドロキシラジカルにより置換されている、さらに好ましくは、水素ラジカル１個から２個が、ヒドロキシラジカルにより置換されている、および最も好ましくは、水素ラジカル１個が、ヒドロキシラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。そうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、１−、２−ヒドロキシエチル、１−、２−、３−ヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシ−２−ヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５１】
単独でまたは組み合わせでの「アルケニル」は、二重結合一個以上、好ましくは二重結合１個から２個、およびさらに好ましくは二重結合１個を有し、且つ、好ましくは炭素原子２個から１５個（Ｃ２〜Ｃ１５）、さらに好ましくは炭素原子２個から８個（Ｃ２〜Ｃ８）、さらにいっそう好ましくは炭素原子２個から６個（Ｃ２〜Ｃ６）、なおいっそう好ましくは炭素原子２個から４個（Ｃ２〜Ｃ４）、およびなおさらに好ましくは炭素原子２個から３個（Ｃ２〜Ｃ３）を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。そうしたアルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５２】
単独でまたは組み合わせでの「アルコキシ」は、「Ｒ−Ｏ−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「Ｏ」は、酸素原子である。そうしたアルコキシラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５３】
単独でまたは組み合わせでの「アルコキシカルボニル」は、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ−Ｏ−」は、上で定義したようなアルコキシラジカルであり、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルラジカルである。
【００５４】
単独でまたは組み合わせでの「アルコキシカルボニルアミノ」は、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）」は、上で定義したようなアルコキシカルボニルラジカルであり、およびアミノラジカルは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類するものなどで場合によっては置換されていてもよい。
【００５５】
単独でまたは組み合わせでの「アルキルチオ」は、「Ｒ−Ｓ−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「Ｓ」は、硫黄原子である。そうしたアルキルチオラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５６】
単独でまたは組み合わせでの「アルキルスルフィニル」は、「Ｒ−Ｓ（Ｏ）−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「Ｓ（Ｏ）」は、一酸素化硫黄原子である。そうしたアルキルスルフィニルラジカルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５７】
単独でまたは組み合わせでの「アルキルスルホニル」は、「Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「Ｓ（Ｏ）２」は、二酸素化硫黄原子である。そうしたアルキルスルホニルラジカルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００５８】
単独でまたは組み合わせでの「アリール」は、場合によってはベンゾ縮合またはヘテロシクロ縮合しており、且つ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アジド、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アルカノイルアミノ、アミド、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−アルキルアミジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、オキソおよびこれらに類するものから選択された置換基１個以上で場合によっては置換されているフェニルまたはビフェニルラジカルを意味する。アリールラジカルの例は、フェニル、ｏ−トリル、４−メトキシフェニル、２−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−メチル−４−メトキシフェニル、２−ＣＦ３−フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３−アセトアミドフェニル、２−アミノ−３−（アミノメチル）フェニル、６−メチル−３−アセトアミドフェニル、６−メチル−２−アミノフェニル、６−メチル−２，３−ジアミノフェニル、２−アミノ−３−メチルフェニル、４，６−ジメチル−２−アミノフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、４−（２−メトキシフェニル）フェニル、２−アミノ−１−ナフチル、２−ナフチル、３−アミノ−２−ナフチル、１−メチル−３−アミノ−２−ナフチル、２，３−ジアミノ−１−ナフチル、４，８−ジメトキシ−２−ナフチルおよびこれらに類するものである。
【００５９】
単独でまたは組み合わせでの「アラルキル」および「アリールアルキル」は、ベンジル、１−、２−フェニルエチル、ジベンジルメチル、ヒドロキシフェニルメチル、メチルフェニルメチル、ジフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチルおよびこれらに類するものなどの、水素原子少なくとも１個、好ましくは１個から２個が上で定義したようなアリールラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。例えば、フェニルメチルは、フェニルラジカルで置換されているメチレンジラジカル、すなわちＰｈ−ＣＨ２−を意味し、これに対してメチルフェニルは、メチルラジカルで置換されているフェニレンジラジカル、すなわちＣＨ３−Ｐｈ−を意味する。
【００６０】
単独でまたは組み合わせでの「アラルコキシ」および「アリールアルコキシ」は、ベンジルオキシ、１−、２−フェニルエトキシ、ジベンジルメトキシ、ヒドロキシフェニルメトキシ、メチルフェニルメトキシ、ジクロロフェニルメトキシ、４−メトキシフェニルメトキシおよびこれらに類するものなどの、水素原子少なくとも１個、好ましくは１個から２個が上で定義したようなアリールラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルコキシラジカルを意味する。
【００６１】
単独でまたは組み合わせでの「アラルコキシカルボニル」および「アリールアルコキシカルボニル」は、「Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ−Ｏ−」は、上で定義したようなアラルコキシラジカルであり、「−Ｃ（Ｏ）−」は、カルボニルラジカルである。
【００６２】
単独でまたは組み合わせでの「アルカノイル」は、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ」は、上で定義したようなアルキルラジカルであり、「−Ｃ（Ｏ）−」は、カルボニルラジカルである。そうしたアルカノイルラジカルの例には、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００６３】
単独でまたは組み合わせでの「アルカノイルアミノ」は、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−」タイプのラジカルを意味し、この場合、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」は、上で定義したようなアルカノイルラジカルであり、アミノラジカルは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類するものなどで場合によっては置換されていてもよい。
【００６４】
単独でまたは組み合わせでの「アミノカルボニル」は、アミノ置換カルボニル（カルバモイル）ラジカルを意味し、この場合、アミノラジカルは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびこれらに類するものなどで場合によっては一または二置換されていてもよい。
【００６５】
単独でまたは組み合わせでの「アミノスルホニル」は、アミノ置換スルホニルラジカルを意味する。
【００６６】
単独でまたは組み合わせでの「ベンゾ」は、ベンゼン由来の二価ラジカルＣ６Ｈ４＝を意味する。「ベンゾ縮合」によって、ベンゼンおよびシクロアルキルまたはアリール基が炭素原子２個を共有している環構造、例えば、テトラヒドロナフチレンおよびこれに類するものが形成される。
【００６７】
本明細書中で用いられる場合、「二環式」および「三環式」は、ナフチルおよびβ−カルボリニルなどの縮合環構造とビフェニル、フェニルピリジルおよびジフェニルピペラジニルなどの置換環構造の両方を包含するものと考える。
【００６８】
単独でまたは組み合わせでの「シクロアルキル」は、場合によってはベンゾ縮合またはヘテロシクロ縮合しており、且つ、アリールの定義に関して本明細書中で定義されているとおり場合によっては置換されている、好ましくは炭素原子５個から１２個（Ｃ５〜Ｃ１２）、さらに好ましくは炭素原子５個から１０個（Ｃ５〜Ｃ１０）、さらにいっそう好ましくは炭素原子５個から７個（Ｃ５〜Ｃ７）を含有する飽和または部分不飽和、好ましくは二重結合一つの、単環式、二環式または三環式炭素環式アルキルラジカル、好ましくは単環式のものを意味する。そうしたシクロアルキルラジカルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、ジヒドロキシシクロヘキシル、エチレンジオキシシクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、オクタヒドロキノリニル、ジメトキシテトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００６９】
「ヘテロ原子」は、窒素、酸素および硫黄へテロ原子を意味する。
【００７０】
「ヘテロシクロ縮合」によって、環員数５〜６のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基とシクロアルキルまたはアリール基とが炭素原子２個を共有する環構造、例えば、インドール、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、メチレンジオキシベンゼンおよびこれらに類するものが形成される。
【００７１】
「ヘテロシクリル」は、環員窒素、酸素または硫黄原子を少なくとも１個、好ましくは１個から４個、さらに好ましくは１個から３個、さらにいっそう好ましくは１個から２個含有し、且つ、好ましくは各環の環員数が３〜８、さらに好ましくは各環の環員数が５〜８、およびさらにいっそう好ましくは各環の環員数が５〜６である、飽和または部分不飽和、好ましくは二重結合一つの、単環式または二環式、好ましくは単環式複素環ラジカルを意味する。「ヘテロシクリル」は、環員硫黄のスルホンおよびスルホキシド誘導体ならびに環員第三級窒素のＮ−オキシド、ならびに炭素環縮合環構造、好ましくは環炭素原子数３〜６およびさらに好ましくは環炭素原子数５〜６の炭素環縮合環構造、ならびにベンゾ縮合環構造を包含するものと考える。「ヘテロシクリル」ラジカルは、炭素原子少なくとも１個、好ましくは１個から４個、さらに好ましくは１個から３個、さらにいっそう好ましくは１個から２個が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミジノ、Ｎ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノおよびこれらに類するものにより場合によっては置換されていてもよく、ならびに／または第二級窒素原子が、ヒドロキシ、アルキル、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、ヘテロアラルキル、アリールもしくはアラルキルラジカルにより場合によっては置換されていてもよい。さらに好ましくは、単独でまたは組み合わせでの「ヘテロシクリル」は、環あたりの環員数が５〜８である（ここで、１個から３個の環員は、酸素、硫黄または窒素へテロ原子である）、場合によっては部分飽和またはベンゾ縮合しており、場合によってはオキソまたはチオキソラジカル１個から２個により置換されている単環式または二環式飽和複素環構造のラジカルである。そうしたヘテロシクリルラジカルの例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、４−ベンジル−ピペラジン−１−イル、ピリミジル、テトラヒドロフリル、ピラゾリドニル、ピラゾリニル、ピリダジノニル、ピロリドニル、テトラヒドロチエニルならびにそのスルホキシドおよびスルホン誘導体、２，３−ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾピラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００７２】
「ヘテロアリール」は、環員窒素、酸素または硫黄原子を少なくとも１個、好ましくは１個から４個、さらに好ましくは１個から３個、さらにいっそう好ましくは１個から２個含有し、且つ、好ましくは各環の環員数が５〜６である単環式または二環式、好ましくは単環式芳香族複素環ラジカルを意味し、これは、場合によっては炭素環縮合しており、好ましくは環員数５〜６の環を形成するために炭素原子数３〜４（Ｃ３〜Ｃ４）であり、ならびにアリールの定義に関して上で定義したとおり場合によっては置換されている。そうしたヘテロアリール基の例には、チエニル、フリルオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、３−（２−メチル）ピリジル、３−（４−トリフルオロメチル）ピリジル、ピリミジル、５−（４−トリフルオロメチル）ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００７３】
「「Ｎ」−ヘテロアリール」は、窒素原子少なくとも１個、好ましくは１個から３個、さらに好ましくは１個から２個、さらにいっそう好ましくは１個を含有し、残りの原子が炭素であり、且つ、好ましくは各環の環員数が５〜６である芳香族５〜１０員単環式または二環式、好ましくは単環式、芳香族複素環ラジカルを意味し、これは、場合によっては炭素環縮合しており、好ましくは環員数５〜６の環を形成するために炭素原子数３〜４（Ｃ３〜Ｃ４）であり、ならびにアリールの定義に関して上で定義したとおり場合によっては置換されている。そうした「Ｎ」−ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、４−（２−アミノ）ピリジル、３−（４−トリフルオロメチル）ピリジル、ピリミジル、５−（４−トリフルオロメチル）ピリミジル、ピラジニル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、イミダゾピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００７４】
当業者にはご理解いただけるように、そうした複素環部分は、幾つかの異性体形で存在し得、それらすべてが本発明に包含される。例えば、１，３，５−トリアジン部分は、１，２，４−トリアジン基の異性体である。そうした位置異性体は、本発明の範囲内と考えられる。同様に、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基が、本発明の化合物の他の部分に結合していることもある。これらの他の部分に対する結合点（複数を含む）は、本発明の範囲に基づき限定されるとは考えないでいただきたい。従って、例として、ピリジル部分は、そのピリジル基の２位によって他の基に結合していてもよいし、３位によって他の基に結合していてもよいし、または４位によって他の基に結合していてもよく、ピペリジニルは、そのピペリジニル基の窒素原子によって他の基に結合していてもよいし、または炭素原子によって他の基に結合していてもよい。そうしたすべての立体配置が、本発明の範囲内と考えられる。
【００７５】
本発明の範囲内に包含されるヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分の例には、以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【００７６】
【化７】
2005518358.tif 000011
【００７７】
単独でまたは組み合わせでの「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、３−フリルプロピル、２−ピロリルプロピル、クロロキノリニルメチル、２−チエニルエチル、ピリジルメチル、１−イミダゾリルエチルおよびこれらに類するものなどの、水素原子少なくとも１個、好ましくは１個から２個が上で定義したようなヘテロアリールラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキル基を意味する。
【００７８】
単独でまたは組み合わせでの「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素または沃素ラジカルを意味する。
【００７９】
単独でまたは組み合わせでの「ハロアルキル」は、水素原子少なくとも１個、好ましくは１個から３個がハロゲンラジカル、さらに好ましくはフッ素または塩素ラジカルにより置換されている、上で定義したようなアルキルラジカルを意味する。そうしたハロアルキルラジカルの例には、１，１，１−トリフルオロエチル、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ビス（トリフルオロメチル）メチルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００８０】
「薬理学的に許容される塩」は、通常の手段により調製された塩を意味し、当業者にはよく知られている。この「薬理学的に許容される塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸およびこれらに類するものを含む（しかし、それらに限定されない）無機および有機酸の塩基性塩を包含する。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む時には、そのカルボキシ基に適する医薬適合性のカチオン対が、当業者によく知られており、そうしたカチオン対には、アルカリカチオン、アルカリ土類カチオン、アンモニウムカチオン、第四アンモニウムカチオンおよびこれらに類するものが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、下記およびＢｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
【００８１】
「インドリジン様化合物」は、インドリジン化合物ならびにモノ−、ジ−およびトリ−アザインドリジン化合物を包含するものと考える。
【００８２】
「脱離基」（図式中では「Ｌ」と呼ぶ）は、求核分子アミン、チオールまたはアルコールなどの求核分子により容易に置換可能な基を一般に指す。そうした脱離基は、この技術分野においてよく知られている。そうした脱離基の例にはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書中、適切な箇所で示す。
【００８３】
「保護基」は、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトおよびこれらに類するものなどの選択された反応性の基を、求核反応、求電子反応、酸化、還元およびこれらに類するものなどの望ましくない反応から保護するために用いられる、この技術分野においてよく知られている基を指す。好ましい保護基は、本明細書中、適切な箇所で示す。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。アラルキルの例には、ベンジル、ｏ−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリルが挙げられ（しかし、これらに限定されない）、これらは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルおよびこれらに類するもので場合によっては置換されていてもよく、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩などの塩であってもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、ジュレニルおよびこれらに類するものが挙げられる。好ましくは炭素原子６個から１０個を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルケニルアルキルラジカルの例には、シクロヘキセニルメチルおよびこれに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。適するアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリ−フルオロアセチル、トリ−クロロアセチル、フタロイルおよびこれらに類するものが挙げられる。第一アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の両方により保護することができるなど、保護基の混合物を用いて、同じアミノ基を保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素とともに複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルおよびこれらに類するものを形成することもでき、この場合、これらの複素環基は、隣接アリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように、一、二または三置換されていてもよい。アミノ基は、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらに類するものなどの付加塩の形成により、酸化などの望ましくない反応から保護することもできる。アミノ保護基の多くが、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護にも適する。例えば、アラルキル基。ｔ−ブチルなどのアルキル基は、ヒドロキシおよびメルカプト基の保護に適する基でもある。
【００８４】
シリル保護基は、１個以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基により場合によっては置換されているケイ素原子である。適するシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリ−イソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化によって、モノ−またはジ−シリルアミノ基が生じる。アミノアルコール化合物のシリル化によって、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリ−シリル誘導体を導くことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別個の反応段階としての、またはアルコール基との反応中にインサイチュウでの、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理により、容易に達成される。適するシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらをイミダゾールもしくはＤＭＦと組み合わせた生成物である。アミンのシリル化法およびシリル保護基の除去法は、当業者によく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学技術分野の熟練者によく知られている。
【００８５】
保護基は、その分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、この技術分野においてよく知られており、加水分解、水素化分解およびこれらに類するものが挙げられる。好ましい方法には、アルコール、酢酸およびこれらに類するものまたはそれらの混合物などの適する溶媒系中で炭素担持パラジウムを用いる水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去が含まれる。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適する溶媒系中でＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸を用いて除去することができる。得られたアミノ塩は、容易に中和して、遊離アミンを生じることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルおよびこれらに類するものなどのカルボキシ保護基は、当業者によく知られている加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８６】
本明細書中で用いられる一定の記号は、以下の意味を有するものと考える：
【００８７】
【化８】
2005518358.tif 000012
【００８８】
さらに、ヒドロキシラジカル２個により置換されている炭素原子は、カルボニルラジカルを表す。例えば、−ＣＲ２Ｒ２−は、各Ｒ２がヒドロキシラジカルである時、カルボニルラジカルを表す。
【００８９】
本発明の化合物は、環状および非環状アミジンおよびグアニジン基、へテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）ならびにこれらに類するものなどの互変異性型で存在しうる基を含有できることにご留意いただきたく、そうした基は、以下の例：
【００９０】
【化９】
2005518358.tif 000013
で説明することができ、また、本願において一つの形が指名、記載、表示および／または請求されていたとしても、その互変異性型すべてが、そうした名前、記載、表示および／または請求に本質的に包含されると考える。
【００９１】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明は考慮している。プロドラッグは、そのプロドラッグを患者に投与した後、加水分解、代謝およびこれらに類するものなどのインビボでの生理作用により化学的に変性されて本発明の化合物になる、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適性および技術は、当業者によく知られている。エステルを含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼにより分解されて遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボで放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
【００９２】
本発明の化合物は、以下の方法のうちの一つ以上に従って合成することができる。それらの一般手順は、非特異的な立体化学を有する化合物の調製に関するものとして示されていることにご留意いただきたい。しかし、そうした手順は、特異的な立体化学の化合物、例えば、ある基についての立体化学が（Ｓ）または（Ｒ）である化合物、に一般に適用できる。加えて、よく知られている方法を使用し、例えば、転化により、一つの立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物を用いて、反対の立体化学を有するもの（すなわち、（Ｓ））を生成することが、多くの場合、できる。
【００９３】
本発明は、置換インドリジン様化合物に関する。本発明において実施される置換インドリジン様化合物は、以下の図式および合成例で説明するとおり調製することができる。
【００９４】
インドリジン様化合物：
本発明において実施される置換インドリジン様化合物（ＶおよびＷ＝Ｎ；ならびにＷ＝Ｎ）は、置換４（３Ｈ）−ピリミジノンＩＩまたは２（１Ｈ）−ピリドンＩＩＩから調製することができる（図式１）。ＩＩ／ＩＩＩカルボニルを、ＰＯＣｌ３またはその種の他のものおよび熱で、Ｌ＝Ｃｌなどの脱離基（Ｌ）に転化させて、ピリミジン／ピリジンＩＶを生成することができる。エタノールなどの適切な溶媒中でピリミジン／ピリジンＩＶとヒドラジンを反応させ、その後、オルトエステルＲ６−Ｏ（ＯＣＨ３）３などのＲ６−ＣＬ３で環化することによって、置換インドリジン様化合物Ｉ（Ｖ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）を生成することができる。あるいは、Ｋ２ＣＯ３またはその種の他のものなどの塩基の存在下でピリミジン／ピリジンＩＶと２−ヒドロキシエチルアミン（ＮＨ２ＣＨＲ６ＣＨＲ６ＯＨ）を反応させ、その後、ＰＯＣｌ３またはその種の他のもので、そのヒドロキシ基をＬ＝Ｃｌなどの脱離基（Ｌ）に転化させ、その後、環化して酸化させるか、またはそのヒドロキシ基をケトンに酸化させ、その後、環化させて、置換インドリジン様化合物Ｉ（Ｗ＝Ｎ）を生成する。
【００９５】
あるいは、Ｋ２ＣＯ３またはその種の他のものなどの塩基の存在下でピリミジン／ピリジンＩＶとアミノ酸（ＮＨ２ＣＨＲ６ＣＯ２ＯＨ）を反応させ、その後、環化させることによって、置換インドリジン様化合物Ｉ（Ｗ＝Ｎ）を生成することもでき、これは、３位での置換のための中間体としても役立ちうる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１：４５４−６１，１９９８；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：３０−６，１９８５；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２８：５０３−７，１９９１参照）。同様に、ＡｃＮＨＢｒおよびＫ２ＣＯ３（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１：１８４１−６，１９９１）、ＮＨ４ＯＨ（水溶液）およびＣｕＳＯ４（Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．１２７：６０１−５，１９９０）またはその種の他のものでピリミジン／ピリジンＩＶをアミノ−ピリミジン／ピリジンＶＩに転化させ、その後、Ｒ６−Ｃ（Ｏ）−ＣＲ６Ｌ（式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどの脱離基である）と反応させて環化することによって、置換インドリジン様化合物Ｉ（Ｗ＝Ｎ）を生成することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：８７７−８５，１９９２；Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．７３：８３−６，１９９５；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３１７−２０，１９９３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：１６８６−７００，１９８９参照）。
【００９６】
【化１０】
2005518358.tif 000014
【００９７】
【化１１】
2005518358.tif 000015
【００９８】
本発明において実施される置換インドリジン様化合物Ｉ（Ｖ＝Ｎ）は、置換４（３Ｈ）−ピリミジノンＶＩまたは２（１Ｈ）−ピリドンＶＩから調製することができる（図式２）。そのアミンＶＩをＲ６Ｃ（Ｏ）Ｌまたはその同等物と反応させることができ、また、得られたアミドＶＩＩをＰＯＣｌ３の存在下で環化させて、インドリジン様化合物Ｉを生成することができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２３：９８１−７，１９８６参照）。あるいは、そのアミンＶＩをホスゲンまたはその同等物と反応させて、３−ヒドロキシインドリジン様化合物Ｉを生成することができ、これは、３位での置換のための中間体としても役立ちうる。
【００９９】
アミンＶＩは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはその種の他のものなどの適切な溶媒中、シアン化ナトリウムまたはその種の他のものなどのシアン化物イオンとピリミジン／ピリジンＩＶを反応させ、その後、そのシアノ基をアミノメチル基に還元することによって調製することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ９６１−２，１９８９参照）。
【０１００】
４（３Ｈ）−ピリミジン：
４（３Ｈ）−ピリミジノンＩＩ（またはその互変異性体、４−ヒドロキシ−ピリミジン）の合成については、図式３に示すアプローチに従ってもよい（国際公開公報第９８／２４７８２号；同第９８／２４７８０号参照；および合成法の再考には、Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ｔｈｅ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ３，１９９４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ参照）。このアプローチは、アクリル酸エステルＸＩＩとアミジンＶの間の環化反応、およびＩＩを得るための得られたジヒドロピリミジノンＸＩＩＩのその後の酸化を含む。
【０１０１】
【化１２】
2005518358.tif 000016
【０１０２】
２−置換５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピリミジンＩＩの合成（図式４）のために、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドと４−フルオロフェニル酢酸を縮合させ、その後、エステル化することによって、二置換アクリル酸エステルＸＩＩを調製することができる（Ｒ＝メチル、エチル、ベンジルまたはその種の他のもの）。ＸＩＩは、高温で様々なアミジンＶと反応させることができる。ＸＩＩＩからＩＩへの転化のための脱水素剤としては、亜硝酸ナトリウム／酢酸が適する。
【０１０３】
【化１３】
2005518358.tif 000017
【０１０４】
従って、適切な出発原料を選択することにより、Ｒ１２がＲ１２の定義の範囲内の他のあらゆるヘテロアリール環である式ＩＩのさらなる化合物を得ることができる。そうした出発原料には、２−メチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド、２，６−ジメチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド（Ｍａｔｈｅｓ  ａｎｄ  Ｓａｕｅｒｍｉｌｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８８，１２７６−１２８３（１９９５））、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、ピリミジン−４−カルボキシアルデヒド、６−メチルピリミジン−４−カルボキシアルデヒド、２−メチルピリミジン−４−カルボキシアルデヒド、２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボキシアルデ−ヒド（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋら，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９７，３４０７−３４１７（１９６４））が挙げられるが、これらに限定されない。２−ニトロピリジン−４−カルボキシアルデヒドの使用は、Ｒ１２が２−ニトロ−４−ピリジル基によって表される式ＩＩの誘導体を導くこととなる。そのニトロのアミノ基への接触還元によって、ＩＩの２−アミノ−４−ピリジル誘導体が生じることとなる。図式２に示されているアプローチは、Ｒ１１として異なるアリールを有する式ＩＩの化合物を導く他のアリール酢酸の使用に適用することができる。
【０１０５】
ピリミジノンＩＩは、炭酸カリウムおよびこれらに類するものなどの適切な塩基の存在下、例えば、ヨウ化メチルまたは臭化エチルなどのアルキルハロゲン化物と反応させることにより、Ｎ−３位で置換することができる。
【０１０６】
【化１４】
2005518358.tif 000018
【０１０７】
５，６−二置換−４−ヒドロキシ−ピリミジンを導くもう一つのアプローチ（図式５）は、チオ尿素でβケトエステルＸＩＶを環化させて、チオウラシル誘導体ＸＶを得ることを含む。ＸＶをＳ−モノメチル化してＸＶＩにすることができる。ＸＶＩと第一および第二アミンとの反応は、２−アミノ置換４−ヒドロキシ−ピリミジンＩＩを導く。例えば、アルキルハロゲン化物でのＸＶのアルキル化により、Ｒ１＝ＳＲ２１であるＩＩのさらなる２−チオエーテル誘導体を得ることができる。ラネーニッケルおよびＨ２でＸＶまたはＸＶＩを処理することにより、Ｒ１がＨである構造ＩＩの化合物が生じる。
【０１０８】
【化１５】
2005518358.tif 000019
【０１０９】
図式５は、Ｒ１２が４−ピリジルである合成を説明しているが、このアプローチは、出発原料を適切に選択することにより、Ｒ１２の定義の範囲内の他のあらゆるヘテロアリール環に同様に適用することができる。そうした出発原料には、２−メチルイソニコチン酸エチル（ＥｆｉｍｏｖｓｋｙおよびＲｕｍｐｆ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．ＦＲ．６４８−６４９（１９５４））、ピリミジン−４−カルボン酸メチル、２−メチルピリジン−４−カルボン酸メチル、６−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルおよび２，６−ジメチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｓａｋａｓｉら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １３，２３５（１９７８））が挙げられるが、それらに限定されない。同様に、図式５と類似に、２−ニトロイソニコチン酸メチル（Ｓｔａｎｏｎｉｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２２，４７５（１９５７））をアリール酢酸エステルと反応させ、得られたβケトエステルを、その後、チオ尿素で環化させることができる。その後、そのニトロ基を接触還元してアミノ基にすることによって、Ｒ１２が２−アミノ−４−ピリジル基によって表されるピリミジノンＩＩが得られる（図式６）。その後、その２−アミノ基をＲ３１−ＬおよびＲ３２−Ｌと反応させて、Ｎ−置換ピリミジノンＩＩを生成することができる。
【０１１０】
さらに、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル基（Ｂｅｎｎｅｃｈｅら，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ，Ｂ  ４２  ３８４−４８９（１９９８））、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基またはその種の他のもの（Ｐ１）で、窒素基を適切に保護した後、２−アセトアミドイソニコチン酸メチルまたは２−（Ｒ３２ＨＮ−）イソニコチン酸メチル（図式７）を図式５と類似に反応させることができる。あるいは、２−（Ｒ３１Ｒ３２Ｎ−）イソニコチン酸メチル（この式中、Ｒ３１およびＲ３２は、各々、水素ラジカル以外である）を図式５と類似に反応させることもできる。
【０１１１】
【化１６】
2005518358.tif 000020
【０１１２】
得られたピリミジンＩＩの保護基Ｐ１を、その後、適する試薬（Ｐ１がｔ−ブチルジメチル−シリルオキシメチルである場合には、フッ化テトラブチルアンモニウム）で除去することによって、Ｒ１２が、２−アセトアミド−４−ピリジルまたは２−（Ｒ３２ＨＮ−）−４−ピリジル基によって表されるピリミジノンＩＩが導かれることとなる。言うまでもなく、ｐ−フルオロフェニル酢酸エチルを、図式５で説明した手順で、いずれかのアリール酢酸アルキルまたはヘテロアリール酢酸アルキルにより置換することができ、それにより、異なるＲ１１アリールおよびヘテロアリール置換基を有する式ＩＩの化合物を生じることができる。
【０１１３】
【化１７】
2005518358.tif 000021
【０１１４】
さらなる方法において、ピリミジノンＩＩは、ＸＶＩＩＩの適する誘導体（Ｌは、ハロゲンラジカルおよびこれに類するものなどの脱離基である）と適切なアリールまたはヘテロアリール同等物をカップリングさせることによって、調製することができる。そうしたアリール／ヘテロアリールカップリングは、当業者によく知られており、触媒の存在下で第二の化合物の反応性誘導体（例えば、ハロゲノ誘導体）と反応させるための有機金属成分を含む。Ｒ１１成分が反応性ハロゲン同等物を生じる場合、ピリミジノンによってそうした金属有機種が提供されることもあり、またはピリミジノンが、金属有機アリールもしくはヘテロアリール化合物との反応のために反応性５−ハロゲノ誘導体の形態であることもある。従って、ＸＶＩＩＩ（Ｌ＝Ｂｒ、Ｉ）の５−ブロモおよび５−ヨード誘導体を、二塩化ジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ヘテロアリールアルキル錫化合物、例えば、トリメチルスタンニルベンゼン、で処理することができる（Ｐｅｔｅｒｓら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２７，２１６５−２１７３，（１９９０））。あるいは、ＸＶＩＩＩのハロゲン誘導体は、例えば、塩化トリブチルスタンニルと反応させ、その後、ブチルリチウムでリチウム化することによってトリアルキル錫誘導体（Ｌ＝Ｂｕ３Ｓｎ）に転化させることができ、その後、触媒の存在下でアリールハロゲン化物またはヘテロアリールハロゲン化物と反応させることができる（ＳａｎｄｏｓｈａｍおよびＵｎｄｈｅｉｍ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４３，６８４−６８９（１９８９））。両方のアプローチにより、Ｒ１１がアリールおよびヘテロアリール基により表されるピリミジンＩＩが導かれる。
【０１１５】
【化１８】
2005518358.tif 000022
【０１１６】
文献（Ｋａｂｂｅ，Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７０４，１４４（１９６７）；ドイツ特許第１２７１１１６号（１９６８））に報告されているように、および図式８に示されているように、５−Ｒ１１−２，６−ジピリジル−４（３Ｈ）−ピリミジノンＩＩは、ナトリウムメトキシドの存在下でのシアノピリジンと、フェニル酢酸エチルなどのアリールアセチルエステルとの反応により一段合成で調製することができる。
【０１１７】
図式９において、式ＸＸＸの本発明の化合物は、メチルチオ中間体ＸＸＸＩとアミンＮＨＲ５Ｒ２１を、例えば、その混合物を、好ましくは１００℃より高い温度で、さらに好ましくは１５０℃から２１０℃で加熱することにより、反応させることによって、容易に調製することができる。あるいは、式ＸＸＸの化合物は、メチルスルホニル中間体ＸＸＸＩＩとアミンＮＨＲ５Ｒ２１を、例えば、その混合物を、好ましくは４０℃より高い温度で、さらに好ましくは５０℃から２１０℃で加熱することにより、反応させることによって、容易に調製することができる。
【０１１８】
【化１９】
2005518358.tif 000023
【０１１９】
式ＮＨＲ５Ｒ２１のアミンは、市販されており、または当業者が市販の出発原料から容易に調製できる。例えば、アミド、ニトロまたはシアノ基を、水素化アルミニウムリチウムおよびこれに類するものなどの還元試薬の存在下といった還元条件下で還元して、対応するアミンを生成することができる。アミノ基のアルキル化およびアシル化はこの技術分野においてよく知られている。キラルおよびアキラル置換アミンは、Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｐ．Ｈａｎｋｏｆｅｒ，Ｕ．Ｈｏｌｚｉｎｇｅｒ，Ｂ．ＴｒｅｉｔｔｉｎｇｅｒおよびＨ．Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，３５−４４，１９９０；Ｍ．ＦｒｅｉｂｅｒｇｅｒおよびＲ．Ｂ．Ｈａｓｂｒｏｕｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，６９６−６９８，１９６０；ＤｏｒｎｏｗおよびＦｕｓｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７，９８４，１９５４；Ｍ．ＫｏｊｉｍａおよびＪ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５５，１４５４−１４５９，１９８２；Ｗ．ＷｈｅｅｌｅｒおよびＤ．Ｏ’Ｂａｎｎｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＸＸＸＩ，３０６，１９９２；ならびにＳ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｎ．Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｏ．ＩｃｈｉｈａｒａおよびＩ．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１５３，１９９３などのこの技術分野においてよく知られている方法を使用して、キラルアミノ酸およびアミノ酸アミド（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類する置換グリシン、β−アラニンおよびこれらに類するもの）から調製することができる。
【０１２０】
【化２０】
2005518358.tif 000024
【０１２１】
アミノメチル−４（３Ｈ）−ピリミジンＶＩの合成については、図式１０に示したアプローチに従ってもよい。このアプローチは、アミノエステルＸＸＶ（この場合、−ＮＰ１Ｐ１は、適切に保護されたアミノ基を表す）とＲ１１置換酢酸エステルＸＸＶＩとをクライゼン縮合させて、ケトエステルＸＸＶＩＩを生成し、生成するやいなや加水分解および脱カルボキシル化によりアミノケトンＸＸＶＩＩＩを生成することを含む。アミノケトンＸＸＶＩＩＩとアルデヒドＲ１２−ＣＨＯのクライゼン−シュミット縮合によりビニルケトンＸＸＩＸが生成される。塩基の存在下でビニルケトンＸＸＩＸとアミジンＶとをミカエル反応させ、その後、ＰＯＣｌ３またはその種の他のものの存在下で環化させ、その後、そのアミンを酸化し（例えば、ＭｎＯ２またはその種の他のもの）、脱保護することにより、４（３Ｈ）−ピリミジンＶＩを生成することができる（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ７５６−７５８，１９９９参照）。あるいは、酢酸アンモニウムの存在下でビニルケトンＸＸＩＸとアルデヒドＲ１−ＣＨＯを縮合させて、環化させ、その後、酸化する（例えば、ＭｎＯ２またはその種の他のもの）ことによって、４（３Ｈ）−ピリミジンＶＩを生成することができる（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５３：８４３−８４７，１９９８；Ｐｈａｒａｍｚｉｅ  ５４：３５−４１，１９９９参照）。
【０１２２】
ピリジン：
図式１１に示すように、２（１Ｈ）−ピリドンＩＩＩへの適する経路は、塩基の存在下でのａ，ｂ−不飽和ケトンＸＸＩＩと充分に反応性の置換アセトアミドとの環化反応（Ｅｌ−ＲａｙｙｅｓおよびＡｌ−Ｈａｊｊａｒ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２１，１４７３（１９８４））およびその後の脱水素反応を含む。
【０１２３】
【化２１】
2005518358.tif 000025
【０１２４】
従って（図式１２）、ピリジン−４−カルボキシアルデヒド、またはピリミジン−４−カルボキシアルデヒドもしくはキノリン−４−カルボキシアルデヒドのような他のヘテロ芳香族カルボキシアルデヒドをピペリジン／酢酸の存在下、高温でＲ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１（ＢａｙｅｒおよびＨａｒｔｍａｎｎ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｈｅｉｍ）３２４，８１５（１９９１））、ならびに水酸化ナトリウムの存在下でピナコロン（ＣＨ３−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）と反応させて、不飽和ケトンＸＸＩＩを生じることができる。その後、ナトリウムエトキシドの存在下でＸＸＩＩとフェニルアセトアミドを反応させることにより、３，４−ジヒドロピリドン経由で、構造ＩＩＩの６−置換３−フェニル−４−（ヘテロアリール）−２（１Ｈ）−ピリドンを導くことができる。
【０１２５】
置換ハロピリジンは、オキシ塩化リンまたは五塩化リンを使用して、対応するピリドンから容易に調製することができる。
【０１２６】
【化２２】
2005518358.tif 000026
【０１２７】
図式１３において、６−クロロ−２（１Ｈ）−ピリドンＸＸＩＶ（６位でのさらなる変性に応用がきく中間体）を導く実行可能な経路を説明する。このアプローチ（Ｇ．Ｓｉｍｃｈｅｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３：３８９−３９７，１９７０）は、塩化水素の存在下での不飽和シアノカルボン酸塩化物ＸＸＩＩＩからＸＸＩＶへの転化に基づく。
【０１２８】
アンモニア（ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲａｃｈｗａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３２，１００７（１９９５））、第一および第二アミンとのＸＸＩＶの反応は、２−アミノ置換ピリドンＩＩＩを導く。さらに、パラジウムまたはニッケルを触媒にした交差カップリング反応で、ＸＸＩＶをアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールボロン酸またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリール亜鉛ハロゲン化物と反応させて、Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールであるピリドンＩＩＩを生じることができる。
【０１２９】
【化２３】
2005518358.tif 000027
【０１３０】
ピリドンＩＩＩは、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば、アルキルハロゲン化物と反応させることによって、Ｎ−１位で置換することができる。
【０１３１】
アミノメチル−ピリジンＶＩの合成については、図式１４に示すアプローチに従ってもよい。このアプローチは、アミノエステルＸＸＶ（この場合、−ＮＰ１Ｐ１は、適切に保護されたアミノ基を表す）とＲ１１置換酢酸エステルＸＸＶＩをクライゼン縮合させて、ケトエステルＸＸＶＩＩを生成することを含む。メトキシドまたはその種の他のものなどの塩基の存在下でのそのケトエステルＸＸＶＩＩとビニルケトンＲ１２ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１とのミカエル反応によって、ジケトエステルＸＸＸＩＩＩを生成することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，３１４１−３１５０，１９９７；Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７：８１５−１７，１９９０参照）。そのエステルの加水分解、その後の脱カルボキシル化によって、ジケトンＸＸＸＩＶを生成することができる。そのジケトンＸＸＸＩＶの酢酸アンモニウム環化反応、その後の酸化（例えば、Ｏ２、ＭｎＯ２またはその種の他のもの）によって、ピリジンＸＸＸＶを生成することができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：２８０４−１５，１９９１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ．（４），１８０−１８１，８７０−８７５，１９９８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：５０６３−６，１９９３；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２：３５１−７，１９９２参照）。あるいは、そのジケトエステルＸＸＸＩＩＩの酢酸アンモニウム環化反応、その後のエステル加水分解、脱カルボキシル化および酸化（例えば、ＭｎＯ２またはその種の他のもの）によって、ピリジンＸＸＶを生成することができる。その後、ピリジンＸＸＸＶのアミンの脱保護によって、アミノメチル−ピリジンＶＩが生成する。
【０１３２】
【化２４】
2005518358.tif 000028
【０１３３】
あるいは、塩基の存在下でケトエステルＸＸＶＩＩとＲ１２ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２）ＣＮをミカエル反応させ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４：４９９３−６，１９９３；Ｔｅｔｒａｈｄｒｏｎ  ５４：９０７９−９０８８，１９９８）、その後、ＰＯＣｌ３の存在下で、環化して（米国特許第５，２２９，５１９号；Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．５１４−１９，１９８９）、酸化する（例えば、Ｏ２、ＭｎＯ２またはその種の他のもの）ことによって、中間体ＸＸＸＶＩを生成することができ、これを、ＸＸＩＶについて上に記載したように反応させて、アミノメチル−ピリジンＶＩを生成することができる。
【０１３４】
インドリジン様化合物：
あるいは、本発明において実施される置換インドリジン様化合物Ｉは、図式１５および１６に示すとおり、調製することができる。
【０１３５】
【化２５】
2005518358.tif 000029
【０１３６】
ＸがＮである置換インドリジン様化合物Ｉの合成については、図式１５に示したアプローチに従ってもよい。このアプローチは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはその種の他のものなどの還元剤でケトンＸＬをヒドロキシ基に還元し、その後、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ５およびこれらに類するものでそのヒドロキシ基をブロモまたはその種の他のものなどのハロ基に転化させることによる、ケトＸＬのハロ化合物ＸＬＩ（クロロ、ブロモまたはヨード）への転化を含む。ハロ化合物ＸＬＩを、亜鉛、銅、マグネシウム、リチウムおよびこれらに類するものなどで、有機金属試薬アニオンＸＬＩＩに転化させ、これをＲ１２−ＣＯ２Ｒと反応させ、その後、その環窒素を脱保護して、ケトンＸＬＩＩＩを生成する。酢酸アンモニウムとの反応およびこれに類するものなどの当業者によく知られている標準的な方法を使用して、ケトンＸＬＩＩＩをエナミンＸＬＩＶに転化させる。あるいは、有機金属試薬アニオンＸＬＩＩをＲ１２−ＣＮと反応させて、直接エナミンＸＬＩＶを生成し、その後、その環窒素を脱保護することができる。エナミンＸＬＩＶと、Ｒ１Ｃ（ＯＥｔ）３およびこれに類するものなどのＲ１Ｃ（Ｌ）３との環化反応によって、置換インドリジン様化合物Ｉを生成することができる（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２９：２６１７−２６２４，１９９９；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２３：１８２９−３１，１９８６；Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．１２７：９５５−９６２，１９９６；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２６：６１３−１８，１９８９；Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｎ．Ｙ．），１９９７，３３：８５４−８５６，１９９８参照）。
【０１３７】
あるいは、エナミンＸＬＩＶをＣ（Ｓ）Ｌ２およびこれに類するものと反応させて、チオールＸＬＶを生成することができ、これを、上に記載した方法および試薬を使用して、置換インドリジン様化合物Ｉに転化させることができる。あるいは、エナミンＸＬＩＶをＣ（Ｏ）Ｌ２およびこれに類するものと反応させて、ＸＬＶ中のチオールの代わりにヒドロキシ基を生成することができ、これを、上に記載した方法および試薬を使用して置換インドリジン様化合物Ｉに転化させることができ、または最初にそのヒドロキシ基をクロロ、ブロモもしくはその種の他の基などの脱離基に転化さ、これを、上に記載した方法および試薬を使用して置換インドリジン様化合物Ｉに転化させることができる。あるいは、ケトンＸＬＩＩＩをＨＮ＝Ｃ＝Ｓと反応させて、チオールＸＬＶを生成することができ、またはＨＮ＝Ｃ＝Ｏと反応させて、対応するヒドロキシ化合物を生成することができる。
【０１３８】
ケトンＸＬは、５員環ヘテロアリール（保護基を伴うまたは伴わない）とＲ１１−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたはその種の他のものとのアシル化反応により、容易に調製することができる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２７：１８５５−６０，１９９８；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：７３２３−７３４４，２０００；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５：７３２３−７３４４，２０００；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １２９１−１２９４，２０００；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２６：１５６３−８，１９８９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３０：２４１１−１２，１９８９；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２７：６７３−８，１９９０；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０：３２１−３１，１９９０；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：１９３５−１９３８，２０００；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，（６），１１３９−４５，１９８９参照）。
【０１３９】
【化２６】
2005518358.tif 000030
【０１４０】
ＸがＣ−Ｒ２である置換インドリジン様化合物Ｉの合成については、図式１６に示したアプローチに従ってもよい。このアプローチは、上に記載したように有機金属試薬アニオンＸＬＩＩとＲ１２ＣＨ＝Ｃ（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１とをミカエル反応させて、ケトンＸＬＶＩを生成することを含む。その環窒素を脱保護し、その後、環化して酸化する（例えば、Ｏ２、ＭｎＯ２またはその種の他のもの）ことによって、置換インドリジン様化合物Ｉを生成することができる。
【０１４１】
式ＮＨＲ５Ｒ２１、ＮＨＲ３１Ｒ３２およびＮＨＲ４１Ｒ４２のアミンは市販されており、または当業者が市販の出発原料から容易に調製できる。例えば、水素化アルミニウムリチウムおよびこれに類するものなどの還元剤の存在下といった還元条件下で、アミド、ニトロまたはシアノ基を還元して、対応するアミンを生成することができる。アミノ基のアルキル化およびアシル化は、この技術分野においてよく知られている。キラルおよびアキラル置換アミンは、Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｐ．Ｈａｎｋｏｆｅｒ，Ｕ．Ｈｏｌｚｉｎｇｅｒ，Ｂ．ＴｒｅｉｔｔｉｎｇｅｒおよびＨ．Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，３５−４４，１９９０；Ｍ．ＦｒｅｉｂｅｒｇｅｒおよびＲ．Ｂ．Ｈａｓｂｒｏｕｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，６９６−６９８，１９６０；ＤｏｒｎｏｗおよびＦｕｓｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７，９８４，１９５４；Ｍ．ＫｏｊｉｍａおよびＪ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５５，１４５４−１４５９，１９８２；Ｗ．ＷｈｅｅｌｅｒおよびＤ．Ｏ’Ｂａｎｎｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＸＸＸＩ，３０６，１９９２；ならびにＳ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｎ．Ｇａｒｒｉｄｏ，Ｏ．ＩｃｈｉｈａｒａおよびＩ．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１５３，１９９３などのこの技術分野においてよく知られている方法を使用して、キラルアミノ酸およびアミノ酸アミド（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびこれらに類するもの）から調製することができる。
【０１４２】
アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、ヘテロシクリルスルホン酸、ヘテロアリールスルホン酸、アルキルメルカプタン、アリールメルカプタン、ヘテロシクリルメルカプタン、ヘテロアリールメルカプタン、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、ヘテロシクリルハロゲン化物、ヘテロアリールハロゲン化物、およびこれらに類するものは、市販されており、またはこの技術分野においてよく知られている標準的な方法を使用して市販の出発原料から容易に調製することができる。
【０１４３】
チオエーテル誘導体は、そのチオエーテル誘導体を適する溶媒中、適する酸化剤で酸化することにより、対応するスルホンまたはスルホキシドに転化させることができる。適する酸化剤には、例えば、過酸化水素、メタ過ホウ酸ナトリウム、オキソン（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、メタクロロペルオキシ安息香酸、過ヨウ素酸およびこれらに類するもの（それらの混合物を含む）が挙げられる。適する溶媒には、酢酸（メタ過ホウ酸ナトリウム用）、および他の過酸用に、ＴＨＦおよびジオキサンなどのエーテルならびにアセトニトリル、ＤＭＦ、ならびにこれらに類するもの（それらの混合物を含む）が挙げられる。
【０１４４】
上に記載した化学反応は、本発明の化合物の調製へのそれらの最も広い適用という観点で、一般には開示されている。時として、反応が、開示範囲に含まれている各化合物に、記載されているとおり当てはまらない場合もある。これが起こる化合物は、当業者には容易に見分けることができる。そうした場合すべてにおいて、当業者には既知の通常の変性により、例えば、干渉基の適切な保護、別の通常試薬に交換、反応条件の日常的な修正、およびこれらに類することにより、いずれの反応も首尾よく行うことができ、または本明細書に開示されているか、でなければ通常のものである他の反応が、対応する本発明の化合物の調製に適用される。すべての調製法において、すべての出発原料は、既知であり、既知出発原料から容易に調製することができる。
【０１４５】
さらに詳述せずとも、当業者は、前述の説明を用い、本発明を余すところなく利用することができることと思う。以下の好ましい具体的な実施形態は、従って、単なる実例とみなしていただきたく、たとえ如何なる点においても、以降の開示を制限するとはみなさないでいただきたい。以下の実施例は、単に説明を目的として提示されるものであって、如何様にも本発明を制限するためのものではなく、また、制限するものとはみなさないでいただきたい。本発明の精神または範囲を逸脱することなく、本明細書に開示されている化合物の変更および変形をなすことができることは、当業者にはご理解いただけよう。
【０１４６】
ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンである。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＢＩＮＡＰは、ｒｅｃ−２，２’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＣＯ−）であり、Ｍｅは、メチルであり、Ｅｔは、エチルであり、ｉＰｒは、イソプロピルである。本明細書中で用いられる場合、加熱は、４０から２５０℃のような高温を意味する。場合によっては、上記の変換のうちの一部を達成するために別の溶媒または試薬の使用が必要となることは、当業者にはご理解いただけよう。
【０１４７】
３−メチル−２−メチルスルファニル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの合成
【０１４８】
【化２７】
2005518358.tif 000031
【０１４９】
４−シアノピリジン（８３．９ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）を、攪拌棒を具備する５Ｌ丸底フラスコ内のＤＭＦ（８００ｍＬ）中のナフチル酢酸エチルエステル（１７２．６ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。添加漏斗を使用して、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（８０５．５ｍＬ）を一滴ずつ添加する。得られた赤／褐色溶液を室温で２時間攪拌する。ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のチオイソシアン酸メチル（５８．９ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）の溶液をその反応溶液に一滴ずつ添加する。その後、その反応溶液を４５℃で２時間加熱する。その後、氷浴でその容器を約０℃に冷却する。その温度に達したら、氷浴を取り外し、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のヨウ化メチル（１１４．３ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）の希薄溶液をその反応溶液に一滴ずつ添加する。それを１４時間、激しく攪拌させておく。仕上げ：その容積を水で３倍から４倍に増やし、固体が出現するまで２〜４時間、激しく攪拌する。その固体を目の粗いフリット漏斗に通して濾過し、大量の水で洗浄する。濾過した固体を回収して、酢酸エチル中で１時間攪拌し、中程度の粗さのフリット漏斗に通して濾過する。この時点で固体を酢酸エチルで洗浄し、回収する。ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）は、化合物３−メチル−２−メチルスルファニル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、一つだけを示した。
【０１５０】
４−クロロ−５−（ナフチル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）ピリミジンの合成
【０１５１】
【化２８】
2005518358.tif 000032
【０１５２】
オキシ塩化リン（１０７．７ｇ、６５．３ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のメチルチオピリミドン（２５．０１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１４時間激しく攪拌しながら１５０℃で加熱した。この時点で、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。その後、その混合物を室温に冷却し、真空下で過剰のＰＯＣｌ３を除去した。残留物を繰り返しトルエンに溶解しては濃縮して（４ｘ５０ｍＬのトルエン）、微量のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、シリカゲル３０ｇに吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させて、シリカのショートカラムに装入し、その後、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈した。最初に溶離された画分が、所望の生成物を含有していた（ＴＬＣ）。生成物を含有する画分を回収し、その後、濃縮して、４−クロロ−５−（ナフチル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）ピリミジンを黄／褐色の油として生じた。
【０１５３】
（２−メチルスルファニル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンの合成
【０１５４】
【化２９】
2005518358.tif 000033
【０１５５】
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）およびヒドラジン１水化物（５２．４ｇ、５４．１ｍＬ、１０４．６ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のクロロチオピリミジン（１８．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１４時間激しく攪拌しながら６０℃で加熱した。その反応中に黄色の沈殿が出現する。この時点で、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。真空下で過剰のＩＰＡを除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮して、（２−メチルスルファニル−５−ナフタレン−２−イル−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジンを得た。
【０１５６】
５−メチルスルファニル−８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの合成
【０１５７】
【化３０】
2005518358.tif 000034
【０１５８】
塩化メチレン（３００ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（１６．７ｇ、１６．２ｍＬ、１５６．９ｍｍｏｌ）を、攪拌棒付き１Ｌ丸底フラスコ内のヒドラジンチオピリミジン（１８．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、トリフルオロ酢酸（５．９６ｇ、４．０２ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）をその攪拌溶液に添加する。黄色の沈殿を一晩粉砕する。この時点で、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入して、ＴＦＡを失活させる。有機層を回収し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物を最小量の塩化メチレン（５０ｍＬから７５ｍＬ）に吸収させ、大量のエチルエーテル（５００ｍＬ）を、黄／橙色の固体がその溶液から沈降するまで、ゆっくりと添加する。そのスラリーを濾過し、固体を回収する。濾液を濃縮し、前の段階を繰り返して、５−メチルスルファニル−８−ナフタレン−２−イル−７−ピリジン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを得る。
【０１５９】
（実施例１）
以下のアミンを中間体として調製した。これらは、本発明の範囲内の特許請求する化合物を得るために使用することができる。
【０１６０】
（実施例１Ａ）
３−フェニルブチルアミンの調製手順
【０１６１】
【化３１】
2005518358.tif 000035
【０１６２】
メタノール（５０ｍＬ）中の３−フェニルブチルアルデヒド（３ｍＬ、２０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９００ｍｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。その反応混合物を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を添加して、水性層を固体水酸化カリウムの添加により塩基性（ｐＨ１２）にした。抽出（ジクロロメタン）および濃縮によって、表題化合物を油として得た。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．４０−７．１７（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、２．８１（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７６（ｄｑ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．２９（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１６３】
（実施例１Ｂ）
３−（２−メチルフェニル）プロピルアミンの調製手順
【０１６４】
【化３２】
2005518358.tif 000036
【０１６５】
シアノメチルホスホン酸ジエチル（５．０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液、１．２４ｇ、３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。３０分後、２−メチルベンズアルデヒド（３．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌を継続した。水の添加により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し、その後、その有機溶液を乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって、２−（２−メチルフェニル）アセトニトリルを油として生じた。メタノール（１２５ｍＬ）中のこの材料（３．８ｇ）、炭素担持１０％パラジウム（３．８ｇ）および１２Ｎの塩酸（１１．８ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を２日間、大気圧で、水素を用いて水素化した。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。得られた材料をジクロロメタンと水とで分配した。水性層を１０Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出し、その後、乾燥させて、蒸発させた。得られた材料をシリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝８５：１０：５）で精製して、表題化合物を油として生じた。
【０１６６】
（実施例１Ｃ）
２−メチル−３−フェニルプロピルアミンの調製手順
【０１６７】
【化３３】
2005518358.tif 000037
【０１６８】
テトラヒドロフラン（１８４ｍＬ）中の市販２−メチル−３−フェニルプロピルアミン（４．３２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。その反応混合物を硫酸ナトリウム飽和水溶液に注入し、その後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、アミンを油として生じた。別の調製法については、ＤｏｒｎｏｗおよびＦｕｓｔ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．８７，９８４（１９５４）参照。
【０１６９】
（実施例１Ｄ）
３−フルオロ−３−フェニルプロピルアミンの調製手順
【０１７０】
【化３４】
2005518358.tif 000038
【０１７１】
段階Ａ．３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル：水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３７．００ｍｍｏｌ）を、氷浴温度で、メタノール（２００ｍＬ）中のベンゾイルアセトニトリル（１０ｇ、６８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ添加した。３０分後、数滴の酢酸の添加により反応を停止させ、その後、蒸発させた。その混合物をジクロロメタンと水とで分配し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、段階Ａの化合物をシロップとして生じた（Ｆｌｏｒｉｎ，Ｃ．；Ｃｈａｎｔｅｇｒｅｌ，Ｊ．；Ｃｈａｒｌｏｎ，Ｃ．；Ｍａｒｓｕｒａ，Ａ．；Ｌｕｕ−Ｄｕｃ，Ｃ．Ｎｏｕｖｅｌｌｅ  ｖｏｉｅ  ｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｄｅｓ  ａ−ｆｌｕｏｒｏｆｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅｓ．Ａｎｎ．Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｔｉｑｕｅｓ  ｆｒ．１９８５，４３，５９５−５９９参照）。
【０１７２】
段階Ｂ．３−フルオロ−３−フェニルプロピロニトリル：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル（３．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。１．５時間後、その混合物を放置して、室温にした。水の添加により反応を停止させ、その後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させて、蒸発させた。シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）によって、３−フルオロ−３−フェニルプロピロニトリルを生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．５０−７．２９（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．７３（ｄｔ，１Ｈ，ＪＨ，Ｆ４６．２Ｈｚ，ＣＨＦ）、３．００および２．９６（ｄｄ，ｔ，各１Ｈ，ＣＨ２）。
【０１７３】
段階Ｃ．３−フルオロ−３−フェニルプロピルアミン：テトラヒドロフラン中の２Ｎボラン−硫化ジメチル複合体（８．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を、室温で、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の３−フルオロ−３−フェニルプロピロニトリル（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を５０℃に温め、硫化ジメチルを蒸発させて除去し、その後、その混合物を２．５時間還流させた。０℃に冷却した後、１Ｎの塩化水素メタノール溶液（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を濃縮した。得られた濃縮物にジクロロメタンおよび水を添加し、固体水酸化カリウムを添加して、約１２のｐＨにした。抽出（ジクロロメタン）および濃縮により、フェニルプロピルアミンと３−フルオロ−３−フェニルプロピルアミンの混合物として粗製生成物を得た。Ｉａｔｒｏｂｅａｄｓ（登録商標）のカラムでのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン＝９０：７：３）により、第一画分に表題化合物３−フルオロ−３−フェニルプロピルアミンを生じた。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、５．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，ＪＨ，Ｆ４８．２Ｈｚ，ＣＨＦ）、２．９１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）、２．１５および１．９６（２ｍ，各１Ｈ，ＣＨ２）。
【０１７４】
（実施例１Ｅ）
２−フルオロ−３−フェニルプロピルアミンの調製手順
【０１７５】
【化３５】
2005518358.tif 000039
【０１７６】
段階Ａ．１−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン：メタノール（１９０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）中の（２，３−エポキシプロピル）ベンゼン（９．６９ｇ、７２．２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１６．５ｇ、２５３．８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（６．３ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流させながら加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水とで分配した。その有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、段階Ａの化合物をＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．４３−７．１５（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．４１および３．３２（２ｄｄ，各１Ｈ，ＣＨ２）、２．８５および２．８３（２ｄ，各１Ｈ，ＣＨ２）、１．９８（ｂｓ，ＯＨ）として得た。
【０１７７】
段階Ｂ．１−アジド−２−フルオロ−３−フェニルプロパン：ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の１−アジド−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン（３．５ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ジクロロメタン（２３ｍＬ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．４ｍＬ、２５．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その混合物を２．５時間かけてゆっくりと室温に温めた。水の添加により反応を停止させて、ジクロロメタンで抽出した。濃縮して、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝８：１から６：１：１）により精製することによって、１−アジド−２−フルオロ−３−フェニルプロパンを油として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．４６−７．２０（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ，ＪＨ，Ｆ４８．２Ｈｚ、ＣＨＦ）、３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０１７８】
段階Ｃ．２−フルオロ−３−フェニルプロピルアミン：メタノール（４０ｍＬ）中の１−アジド−２−フルオロ−３−フェニルプロパン（９００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および炭素担持２０％パラジウム（湿潤、５０％、５００ｍｇ）を水素バルーンのもとで２時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をＩａｔｒｏｂｅａｄｓ（登録商標）のショートカラム（クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン＝９０：７：１）で精製して、表題化合物を油として生じた。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ  ７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ，ＪＨ，Ｆ４８．７Ｈｚ、ＣＨＦ）、３．１１−２．８３（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２）
（実施例１Ｆ）
２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プロピルアミンの調製手順
【０１７９】
【化３６】
2005518358.tif 000040
【０１８０】
段階Ａ．２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル：５ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の（Ｄ，Ｌ）−（２−フルオロ−フェニル）アラニンを５０ｍＬのＨＣｌメタノール溶液に懸濁させ、室温で３日間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の油を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ２Ｏ所要量１９７．２。
【０１８１】
段階Ｂ．２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミド：２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルを３０％水酸化アンモニウム５０ｍＬに懸濁させ、室温で１８時間攪拌した。その混合物を濾過し、冷水で洗浄して、２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミドを白色の固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ所要量１８２．２。
【０１８２】
段階Ｃ．２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プロピルアミン：２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピオンアミドを、アルゴン下、ＬＡＨ（１．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の冷却（５°）混合物に注意深く添加した。その後、その反応混合物を１０時間、還流させながら加熱した。反応混合物を５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで注意深く処理した。得られた混合物を１８時間攪拌し、その後、濾過して、固体を除去した。濾液を真空下で濃縮して、琥珀色の油を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９Ｈ１３ＦＮ２所要量１６８．１９。
【０１８３】
（実施例１Ｇ）
２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピルアミンの調製手順
【０１８４】
【化３７】
2005518358.tif 000041
【０１８５】
段階Ａ．Ｄ，Ｌ−α−メチルフェニルアラニンアミド：２８％水酸化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）中の市販Ｄ，Ｌ−α−メチルフェニルアラニンメチルエステル（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、３日間、室温で保持した。得られたＤ，Ｌ−α−メチルフェニルアラニンアミドの白色沈殿を濾過し、乾燥させた。
【０１８６】
段階Ｂ．２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピルアミン；  Ｄ，Ｌ−α−メチルフェニルアラニンアミド（２．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を、沸騰テトラヒドロフラン中、水酸化アルミニウムリチウム（１．３ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）で、２４時間還元した。氷浴温度で硫酸ナトリウム・１０水和物を添加することにより、反応を停止させた。その塩を濾過して除去し、その後、蒸発させて、表題化合物を油として残した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２所要量１６４．２。別の調製法が、Ｍ．ＦｒｅｉｂｅｒｇｅｒおよびＲ．Ｂ．Ｈａｓｂｒｏｕｃｋ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２，６９６−６９８（１９６０）によって報告されている。
【０１８７】
（実施例１Ｈ）
（Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミンの調製手順
【０１８８】
【化３８】
2005518358.tif 000042
【０１８９】
（Ｓ）−１，２−ベンジルエチレンジアミンは、文献（Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｐ．Ｈａｎｋｏｆｅｒ，Ｕ．Ｈｏｌｚｉｎｇｅｒ，Ｂ．ＴｒｅｉｔｔｉｎｇｅｒおよびＨ．Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，３５−４４，（１９９０））に従って、水素化アルミニウムリチウムでのＬ−フェニルアラニンアミドの還元により調製した。同じ方法で、（Ｒ）−エナンチオマーをＤ−フェニルアラニンアミドから調製した。
【０１９０】
（実施例１Ｉ）
（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミンの調製手順
【０１９１】
【化３９】
2005518358.tif 000043
【０１９２】
トリアセトキシ水素化ナトリウム（１３．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（７７ｍＬ）中のフェニルアラニンアミド（３．６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド溶液（４．４ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。２時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により反応を停止させた。その後、水酸化カリウムのペレットを添加し、続いてジクロロメタンで抽出し、その有機溶液を乾燥させて、蒸発させた。得られた（Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３−フェニルプロピルアミドを文献（Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｐ．Ｈａｎｋｏｆｅｒ，Ｕ．Ｈｏｌｚｉｎｇｅｒ，Ｂ．ＴｒｅｉｔｔｉｎｇｅｒおよびＨ．Ｓｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，３５−４４，（１９９０））に従って水素化アルミニウムリチウムで還元して、表題化合物を生じた。
【０１９３】
（実施例１Ｊ）
（Ｓ）−２−Ｎ−エチルアミノ−３−フェニルプロピルアミンの調製手順
【０１９４】
【化４０】
2005518358.tif 000044
【０１９５】
（Ｓ）−２−Ｎ−エチルアミノ−３−フェニルプロピルアミン：無水酢酸（１．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中のＬ−フェニルアラニンアミド（１．０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。室温で１．５時間後、それを蒸発させ、その後、オイルポンプ真空下で乾燥させた。得られたＬ−Ｎ−エチルフェニルアラニンアミド（６．１ｍｍｏｌ）を、５５℃で４時間、テトラヒドロフラン（６５ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（５７０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）で還元した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注入し、その後、ジクロロメタンで抽出して、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：７：３）によって、そのアミンを、黄色を帯びた油として生じた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２所要量１７８．３。
【０１９６】
（実施例１Ｋ）
（Ｓ）−２−ベンジルピペラジンの調製手順
【０１９７】
【化４１】
2005518358.tif 000045
【０１９８】
水素化アルミニウムリチウム（１．６ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ）を、０℃で、（Ｓ）−２−ベンジルピペラジン−３，６−ジオン（３．０ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の攪拌混合物に少しずつ添加した。氷浴温度で３０分後、その混合物を攪拌しながら４時間還流させた。水素の発生が治まるまで硫酸ナトリウム・１０水和物および多少のメタノールを添加することにより、反応を停止させた。それを濾過し、固体を数回ジクロロメタンで洗浄した。併せた濾液を蒸発させて、白色の固体を残した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２所要量１７６．３。
【０１９９】
（実施例１Ｌ）
（（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメチル）アミンの調製手順
【０２００】
【化４２】
2005518358.tif 000046
【０２０１】
表題化合物は、実施例１ｃに記載の手順に従って、（Ｓ）−デカヒドロキノリン−３−カルボキサミドを還元することにより得た。あるいは、表題化合物は、実施例１ｆに記載の手順を使用して（Ｓ）−デカヒドロキノリン−３−カルボン酸から調製することができる。
【０２０２】
（実施例１Ｍ）
１−フェニル−１，３−プロパンジアミンの調製手順
【０２０３】
【化４３】
2005518358.tif 000047
【０２０４】
３−フェニル−３−アミノプロピオン酸（Ｓ．Ｇ．ＣｏｈｅｎおよびＳ．Ｙ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６，７２５−７２８，１９６４）を、文献（Ｍ．ＫｏｊｉｍａおよびＪ．Ｆｕｊｉｔａ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．５５，１４５４−１４５９（１９８２））に報告されているように、１−フェニル−１，３−プロパンジアミンに転化させた。
【０２０５】
【化４４】
2005518358.tif 000048
【０２０６】
類似に、上記手順および適切に置換された３−フェニル−３−アミノプロピオン酸を使用して、１−（２−フルオロフェニル）−１，３−プロパンジアミン、１−（２−メチルフェニル）−１，３−プロパンジアミンおよび１−（２−クロロフェニル）−１，３−プロパンジアミンを調製した。
【０２０７】
（実施例１Ｎ）
（Ｓ）−１−フェニル−１，３−プロパンジアミンの調製手順
【０２０８】
【化４５】
2005518358.tif 000049
【０２０９】
Ｓ−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニトリルを、文献（Ｗ．Ｊ．ＷｈｅｅｌｅｒおよびＤ．Ｄ．Ｏ’Ｂａｎｎｏｎ，Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．ＸＸＸＩ（４），３０５−３１５，１９９２）に従って、Ｄ−（−）−α−フェニルグリシノールから調製した。還元（Ｄ．ＭｉｔｃｈｅｌｌおよびＴ．Ｍ．Ｋｏｅｎｉｇ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２５（８），１２３１−１２３８，１９９５）のために、ボラン−硫化メチル複合体（２Ｎ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のそのニトリル（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。蒸留して硫化メチルを除去し、得られた溶液を２．５時間還流させた。氷冷しながら、塩化水素メタノール溶液（１Ｎ、３ｍＬ）を添加し、その後、蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に吸収させ、４Ｎの塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、それを蒸発させ、得られた生成物の水溶液をジクロロメタンで洗浄した。その水溶液を、固体水酸化カリウムの添加により塩基性にし、その後、ジクロロメタンでの抽出を繰り返した。そのジクロロメタン溶液を乾燥させ、蒸発させて、粗製ジアミンを油として残した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９Ｈ１４Ｎ２所要量１５０．２。
【０２１０】
そのエナンチオマー、（Ｒ）−１−フェニル−１，３−プロパンジアミン、をＬ−（＋）−α−フェニルグリシノールから類似に調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ９Ｈ１４Ｎ２所要量１５０．２。
【０２１１】
（実施例１Ｏ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミンの調製手順
【０２１２】
【化４６】
2005518358.tif 000050
【０２１３】
段階Ａ：（２Ｓ，３Ｒ，αＳ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルを、２Ｒ，３Ｓ，αＲ−エナンチオマー（Ｓ）について報告されているようにして調製した。Ｇ．ＤａｖｉｅｓおよびＩ．Ａ．Ｓ．Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１１２９−１１３９（１９９４）。
【０２１４】
段階Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル：氷酢酸（２６０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，αＳ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（１３．０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（１３．０ｇ）の混合物を、水素バルーンのもとで２４時間、水素化した。濾過によって触媒を除去し、その後、蒸発させ、トルエンとともに蒸留して、表題化合物を白色の固体として生じた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２所要量１９３．３。
【０２１５】
段階Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオンアミド：２Ｎのアンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２８％から３０％、４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチル（６．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。４日後、濃縮し、その後、シリカゲルのショートカラムでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール−濃水酸化アンモニウム＝９３：７：０．７；９０：１０：０．８）に付すことにより、そのアミドを白色の固体として生じた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ所要量１７８．２。
【０２１６】
段階Ｄ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミン：水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ、６０．６０ｍｍｏｌ）を、氷浴温度でテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（２．６ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に少しずつ添加した。４５分後、その混合物を、１６時間、還流させながら加熱した。氷浴で冷却しながら、水素の発生が治まるまで硫酸ナトリウム・１０水和物および多少のメタノールを少しずつ添加することにより、反応を停止させた。固体を濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄した。併せた濾液を蒸発させて、表題化合物を生じた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２所要量１６４．３。
【０２１７】
（実施例１Ｐ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミンの調製手順
【０２１８】
【化４７】
2005518358.tif 000051
【０２１９】
表題化合物は、（２Ｒ，３Ｓ，αＲ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−α−メチルベンジルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロピオン酸メチルからの、そのエナンチオマー（１Ｒ，２Ｒ）−２−メチル−１−フェニル−１，３−プロパンジアミンの合成についての例（Ｄａｖｉｅｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１５３−１１５５，１９９３）に記載されているようにして調製した。表題化合物は、結晶化油として得られた、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２所要量１６４．３。
【０２２０】
（実施例１Ｑ）
３−フェニル−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの調製手順
【０２２１】
【化４８】
2005518358.tif 000052
【０２２２】
表題化合物は、Ｗ．Ｔｅｎ  ＨｏｅｖｅおよびＨ．Ｗｙｎｂｅｒｇ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２４（１５），２２１５−２２２１，１９９４に記載されている手順に従って調製した、ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２所要量１６８．１。
【０２２３】
（実施例１Ｒ）
３−フェニル−２，２−ジメチル−１−アミノプロパンの調製手順
【０２２４】
【化４９】
2005518358.tif 000053
【０２２５】
段階Ａ：２，２−ジメチル−３−フェニル−１−アジドプロパンの調製手順：アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−フェニル−１−プロパノール（８．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＺｎ（Ｎ３）２・２ピリジン（１１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に一滴ずつ添加した（参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１９９０）１３１頁）。２．５時間後、セライト（２５ｇ）を添加し、その混合物を濾過し、濃縮して油にした。精製（ＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、段階Ａ生成物を油として得た。
【０２２６】
段階Ｂ：２，２−ジメチル−３−フェニル−１−アミノプロパンの調製手順：２，２−ジメチル−３−フェニル−１−アジドプロパン（３ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ、メタノール（６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物を、水素１気圧のもと、室温で１８時間、攪拌した。その混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１７Ｎ所要量１６３．１。
【０２２７】
（実施例１Ｓ）
１−（アミノメチル）−２−ベンジルシクロペンタンの調製手順
【０２２８】
【化５０】
2005518358.tif 000054
【０２２９】
段階Ａ：１−ベンジル−１−シクロプロパンカルボニトリル：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシアン化シクロプロピル（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（４０ｍＬ）の調製したての攪拌混合物に一滴ずつ添加した。３０分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジル（７．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。得られた混合物を数時間かけてゆっくりと温め、室温で４８時間攪拌した。反応を停止させ（飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２５０ｍＬ）、エーテルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、併せた有機抽出物を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油を生じた。
【０２３０】
段階Ｂ：１−（アミノメチル）−２−ベンジルシクロペンタン：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６ｍＬ）中の１−ベンジル−１−シクロプロパンカルボニトリル（９．１６ｇ、５８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）の溶液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１５時間振盪した。その混合物を濃縮し、水（３００ｍＬ）を添加して、２ＮのＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０〜１１）にした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、併せた有機層を乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を生じた。
【０２３１】
（実施例２）
【０２３２】
【化５１】
2005518358.tif 000055
【０２３３】
８−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
段階Ａ：５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチル（２７３ｇ、１．５ｍｏｌ）および４−シアノピリジン（１５６．１ｇ、１．５ｍｏｌ）の混合物を、攪拌機、温度プローブおよび１Ｌの添加漏斗を装着した１２Ｌの三つ口丸底フラスコ内の１．５ＬのＤＭＦに溶解した。１．５Ｌの１．０Ｍ  ｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨ（１．５ｍｏｌ）を、室温で、１Ｌの添加漏斗によりその溶液にゆっくりと添加した。得られた褐色の溶液を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ  ７５０ｍＬ中の１０９．７ｇのＭｅＮＣＳ（１．５ｍｏｌ）の溶液を室温でその反応溶液にゆっくりと添加した。その溶液の温度を２６℃から３３℃に上昇させた。得られた褐色の溶液を１時間攪拌した。氷水浴を使用して、その反応溶液を約０℃に冷却し、１２５ｍＬの添加漏斗により、９３ｍＬのＭｅＩ（１．５ｍｏｌ）をその反応溶液に添加した。その反応溶液を室温で攪拌し、３０分後に沈殿が生成された。その懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過して除去し、水で洗浄して（２ｘ２００ｍＬ）、真空下、５０℃で一晩乾燥させた。５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンが得られた；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３２８；Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ３ＯＳ所要量３２７。
【０２３４】
段階Ｂ：４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）ピリミジン
攪拌棒を具備する１５ｍＬ丸底フラスコ内で、５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３２７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を１６時間、１２０℃で攪拌した。残ったＰＯＣＬ３を真空下で蒸発させた。暗褐色の残留物を氷水と混合した。得られた酸性暗褐色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。併せた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃでのフラッシュクロマトグラフィーによって、４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）ピリミジンを単離した；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２；Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｓ所要量３３１．８。
【０２３５】
段階Ｃ：８−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
攪拌棒を具備する５０ｍＬ丸底フラスコ内で、４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）ピリミジン  ０．２８ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を、７０℃で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと混合した。残留物を、トルエンでの水の除去により乾燥させ、真空下、５０℃で一晩、さらに乾燥させた。得られた淡黄色の固体を、攪拌棒を具備する１００ｍＬ丸底フラスコ内で、４０ｍＬのＤＣＭ、４ｍＬのＣＨ（ＯＣＨ３）３、および２ｍＬのＴＦＡと混合した。その反応溶液を室温で一晩攪拌した。その酸性反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に中和した。ＤＣＭ層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下でＤＣＭを除去した後、８−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを、黄色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３８．１；Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５Ｓ所要量３３７．３。
【０２３６】
（実施例３）
【０２３７】
【化５２】
2005518358.tif 000056
【０２３８】
１−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパンの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の８−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）および２（Ｓ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（５４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温（ＲＴ）で４８時間攪拌した。その反応溶液を水（２００ｍＬ）に注入し、生じた沈殿を濾過して、水で洗浄した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％から１５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３）によって精製して、１−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパンを白色の固体として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４０．１；Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ７所要量４３９．５。
【０２３９】
（実施例４）
【０２４０】
【化５３】
2005518358.tif 000057
【０２４１】
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−５−（３−メチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン、２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
段階Ａ：３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−６−（４−ピリジル）−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオンおよび２，６−ビス（２−クロロピリド−４−イル）−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
１０Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を、ジオキサン（６５ｍＬ）中の３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジンジオン（１６．１７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を８０℃、アルゴン下で１６時間加熱した。その混合物を放置して室温にし、１Ｎの塩酸でｐＨの値を９にした。沈殿を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ２所要量２９３．３。
【０２４２】
その濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その溶液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０％から３０％ＥｔＯＡｃ）に付すことによって、２，６−ビス（２−クロロピリド−４−イル）−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを生じた；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ所要量４２３．３。
【０２４３】
段階Ｂ：２−クロロ−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−６−（４−ピリジル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−６−（４−ピリジル）−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（１２．５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６５ｍＬ）の混合物を１６時間還流させた。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、その後、トルエンとともに蒸留した。残留物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液とで注意深く分配した。その有機溶液を水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を残した；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ所要量３１１．８。
【０２４４】
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンおよび２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを同じ手順に従って調製した。
【０２４５】
（実施例５）
【０２４６】
【化５４】
2005518358.tif 000058
【０２４７】
２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパンの調製
段階Ａ：５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−６−（４−ピリジル）−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン
２−クロロ−３−メチル−６−（４−ピリジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（５．４３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびクミルアミン（４．６５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を乾燥イソプロピルアルコール（約４０ｍＬ）と併せ、その混合物を、４８時間、還流させながら加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去して、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：ＣＨＣｌ３）によって精製して、その生成物を黄褐色の固体として生じた；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５；Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ所要量４１４．５。
【０２４８】
段階Ｂ：２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン
５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−６−（４−ピリジル）−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン（１．２４ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２０．４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｇ、１．６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（約２０ｍＬ）中で併せ、得られた溶液を１００℃で１６時間加熱した。その反応溶液を室温に冷却し、オキシ塩化リンを真空下で蒸発させて、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、その生成物を白色の固体として生じた；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１９；Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＦＮ４所要量４１８．８。
【０２４９】
段階Ｃ：２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−４−ヒドラジノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン
２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン（２１８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水化物（１３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（約１０ｍＬ）の溶液と併せた。その混合物を７０℃で４時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、真空下で溶媒を除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、その生成物をオフホワイトの固体として生じた；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１５；Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６所要量４１４．５。
【０２５０】
段階Ｄ：２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパン
２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−４−ヒドラジノ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジン（９５．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（約５ｍＬ）中のオルト蟻酸トリメチル（５８．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と併せた。トリフルオロ酢酸（６２．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１時間保持した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、その生成物をオフホワイトの固体として生じた；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４２５；Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ６所要量４２４．５。
【０２５１】
（実施例６）
【０２５２】
【化５５】
2005518358.tif 000059
【０２５３】
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
段階Ａ：６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−２−メチルチオ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン
６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−２−メチルチオ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オンは、５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−メチルチオ−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンと同じ方法で調製した。
【０２５４】
段階Ｂ：４−クロロ−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−メチルチオ−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピリミジン
攪拌棒を具備する５０ｍＬ丸底フラスコ内で、６−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−メチル−２−メチルチオ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−（３Ｈ）−ピリミジン−４−オン（２．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３．０５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１６時間、１２０℃で攪拌した。その反応混合物を室温に冷却して、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｇのＳｉＯ２ゲルをその冷却溶液に添加し、その後、真空下、４０℃で溶媒を蒸発させた。その褐色の固体をＳｉＯ２ゲル（〜２０ｇ）のケーク上に配置し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬによって洗浄した。その褐色の濾液を真空下で蒸発させて、油性生成物を得た；ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４１６．２。その粗製中間体を次の段階で直接使用した。
【０２５５】
段階Ｃ：５−メチルチオ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
攪拌棒を具備する１５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２−クロロ−４−ピリジル）−２−メチルチオ−５−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピリミジン（０．８７３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（１６．５ｍＬ）を７０℃で攪拌した。その反応混合物を室温に冷却した。真空下で溶媒を蒸発した。真空下でのトルエンの添加および除去により残留物を乾燥させ、真空下、５０℃で一晩さらに乾燥させた。得られた淡黄色の固体を、攪拌棒を具備する１５０ｍＬ丸底フラスコ内で、４０ｍＬのＤＣＭ、２０ｍＬのＣＨ（ＯＣＨ３）３および１０ｍＬのＴＦＡと混合した。その反応溶液を室温で一晩攪拌した。その酸性反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３によってｐＨ８に中和した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下でＤＣＭを除去した後、粗製生成物（ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋）を暗褐色の油として得、これを次の段階で直接使用した。
【０２５６】
段階Ｄ：５−ヒドロキシ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
攪拌棒を具備する１５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の粗製５−メチルチオ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（１ｇ）および２ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を、８０℃で攪拌した。その塩基性溶液を室温に冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ７．５に中和した。沈殿が形成され、それを濾過して除去し、水で洗浄した（２ｘ１０ｍＬ）。その固体を真空下、７０℃で一晩乾燥させて、固体生成物を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３９２．１。
【０２５７】
段階Ｅ：５−クロロ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
攪拌棒を具備する５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５−ヒドロキシ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（０．３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．４５９ｇ、３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．３８７ｇ、３ｍｍｏｌ）を、一晩、１２０℃で攪拌した。その反応溶液を室温に冷却し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５ｇのＳｉＯ２ゲルをその冷却溶液に添加した。真空下、４０℃で溶媒を除去した。得られた褐色の固体をＳｉＯ２ゲル（〜２０ｇ）のケーク上に配置し、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。その褐色の濾液を真空下で蒸発させて、５−クロロ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンを得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）＋  ４１０；Ｃ１７Ｈ８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５所要量４１０．２。
【０２５８】
（実施例７）
【０２５９】
【化５６】
2005518358.tif 000060
【０２６０】
５−｛７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（８２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（約１．０ｇ）および（−）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応溶液を水（５０ｍＬ）に注入し、沈殿を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）＋  ５７２．３；Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２所要量５７２。
【０２６１】
（実施例８）
【０２６２】
【化５７】
2005518358.tif 000061
【０２６３】
５−（ピペリジン−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
段階Ａ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミン（７．３ｍＬ、１．５Ｍ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却して、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピペリジン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間攪拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｎ−Ｃ６Ｈ５；３．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取外した。その後、その混合物を３時間攪拌した。この時点で、溶媒を蒸発させ、残留物をアルミナ中性カラム（ヘキサン中５％の酢酸エチル）で精製して、その生成物を生じた；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ３３２．２；Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓ所要量３３１．１。
【０２６４】
段階Ｂ：５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．６４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二錫（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）中で併せ、得られた溶液を９０℃で１８時間加熱した。その混合物をＫＦ水溶液に添加して、２時間攪拌し、その後、塩化メチレンで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）による精製によって、その生成物をシロップとして得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５５７．２；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３ＣｌＮ６Ｏ２所要量５５６．２。
【０２６５】
段階Ｃ：５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（０．９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびラセミＢＩＮＡＰ（０．１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で併せ、得られた溶液を窒素で脱気した。ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間、９０℃に加熱した。その混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製し、それによってその生成物をシロップとして得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４２．４；Ｃ３５Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ２所要量６４１．３。
【０２６６】
段階Ｄ：５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酸化白金（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中で併せ、水素雰囲気下、室温で、１８時間保持した。濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮してシロップにした。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、その生成物をシロップとして得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６４４．５；Ｃ３５Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ２所要量６４３．３。
【０２６７】
段階Ｅ：５−（ピペリジン−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中で併せ、室温で２４時間保持した。その溶液を濃縮し、残留物を塩化メチレンと１０％炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させて、その生成物をシロップとして得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ５４４．１；Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７所要量５４３．２。
【０２６８】
（実施例９）
【０２６９】
【化５８】
2005518358.tif 000062
【０２７０】
５−｛７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｒ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの調製
表題化合物は、５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンと同じ方法で合成した；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ６５７．４；Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ２所要量６５６．７。
【０２７１】
（実施例１０）
【０２７２】
【化５９】
2005518358.tif 000063
【０２７３】
５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
酢酸エチル（５ｍＬ）中の５−｛７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｒ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ＨＣｌ−エーテル溶液（１Ｍ、４ｍＬ）で処理した。その懸濁液を室温で５時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、その生成物を、淡黄色を帯びた固体として得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）＋  ５５７．３；Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ８所要量５５７．４。
【０２７４】
（実施例１１）
【０２７５】
【化６０】
2005518358.tif 000064
【０２７６】
５−（２−フェニルエチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
段階Ａ：３−メチル−４−オキソ−６−（４−ピリジル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−２−カルボニトリル
１−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）中のＮａＣＮ（５５ｍｇ）、水（０．１ｍＬ）の溶液に、室温で、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、１−メチル−２−ピロリジン（２ｍＬ）中の６−（４−ピリジル）−３−メチル−２−メチルチオ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（３６５ｍｇ）の溶液とを添加した。得られた混合物を室温で５分間攪拌した。その反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、その生成物を無色の油として得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ所要量３５６．３。
【０２７７】
段階Ｂ：３−メチル−２−（２−フェニルエチル）−６−（４−ピリジル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−メチル−４−オキソ−６−（４−ピリジル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−ピリミジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化フェニレンマグネシウム（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、１．２ｍＬ）を添加した。その後、その反応溶液を０℃で５分間攪拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルとで分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により精製して、その生成物をシロップとして得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ所要量４３５．４。
【０２７８】
段階Ｃ：４−クロロ−２−（２−フェニルエチル）−６−（４−ピリジル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン
表題化合物は、２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジンと同じ方法で合成した；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ）＋  ４４０；Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３所要量４３９．９。
【０２７９】
段階Ｄ：５−（２−フェニルエチル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
表題化合物は、２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパンと同じ方法で、４−クロロ−２−（２−フェニルエチル）−６−（４−ピリジル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジンから合成した；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４６；Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３Ｎ５所要量４４５．４。
【０２８０】
（実施例１２）
【０２８１】
【化６１】
2005518358.tif 000065
【０２８２】
８−（３−メトキシフェニル）−５，７−ビス（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
段階Ａ：２，６−ビス（２−クロロ（４−ピリジル）−４−クロロ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジン
表題化合物は、２−（（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ）−４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）ピリミジンと同じ方法で、２，６−ビス（２−クロロピリド−４−イル）−３−メチル−５−（３−メチルフェニル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンから合成した。
【０２８３】
段階Ｂ：８−（３−メトキシフェニル）−５，７−ビス（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン
表題化合物は、２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパンと同じ方法で、２，６−ビス（２−クロロ（４−ピリジル）−４−クロロ−５−（３−メチルフェニル）ピリミジンから合成した；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２２Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６所要量４３３．２９。
【０２８４】
（実施例１３）
【０２８５】
【化６２】
2005518358.tif 000066
【０２８６】
８−（２−ナフチル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
表題化合物は、８−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンと同じ方法で合成した；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｓ所要量３６９．４。
【０２８７】
（実施例１４）
【０２８８】
【化６３】
2005518358.tif 000067
【０２８９】
５−（２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
表題化合物は、５−｛７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル｝−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと同じ方法で合成した；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７５（Ｍ）＋；Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ所要量４７４．８７。
【０２９０】
（実施例１５）
【０２９１】
【化６４】
2005518358.tif 000068
【０２９２】
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
８−（２−ナフチル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）および（２Ｓ）−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（約５ｍＬ）中で併せ、その混合物を室温で４８時間攪拌した。その反応溶液に室温で水（約１０ｍＬ）を添加し、沈殿を生成した。その懸濁液を室温で１時間攪拌した。固体を濾過して除去し、水で洗浄して（３ｘ１０ｍＬ）、真空下、５０℃で一晩乾燥させた；ＭＳ（ｍ／ｚ）４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ２５Ｎ７所要量４７１．５６。
【０２９３】
（実施例１６）
【０２９４】
【化６５】
2005518358.tif 000069
【０２９５】
８−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
表題化合物は、８−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンと同じ方法で合成した；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．３（Ｍ）＋；Ｃ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５Ｓ所要量３８８．２７。
【０２９６】
（実施例１７）
【０２９７】
【化６６】
2005518358.tif 000070
【０２９８】
５−（３（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
８−（２−ナフチル）−５−メチルチオ−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ）および（Ｓ）−２−ベンジルピペラジン（１７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（約４ｍＬ）中で併せ、その混合物を１００℃で４８時間攪拌した。その反応溶液を室温に冷却し、水と酢酸エチルとで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％から８％ＭｅＯＨ／ＮＨ３：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、その生成物を黄褐色の固体として生じた；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ２７Ｎ７所要量４９７．５９。
【０２９９】
（実施例１８）
【０３００】
【化６７】
2005518358.tif 000071
【０３０１】
５−（２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンの調製
表題化合物は、５−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリド−４−イル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンと同じ方法で、５−（２（Ｒ）−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジンから合成した；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ所要量５５９．５９。
【０３０２】
（実施例１９）
上記一般説明および上記実施例の手順を使用して、表１の化合物を調製した。
【０３０３】
【表２】
2005518358.tif 000072
2005518358.tif 000073
2005518358.tif 000074
【０３０４】
（実施例２０）
【０３０５】
【化６８】
2005518358.tif 000075
【０３０６】
４−シアノピリジン（８３．９ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒を具備する５Ｌ丸底フラスコ内の、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のナフチル酢酸エチルエステル（１７２．６ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。カリウムｔ−ブトキシド（８０５．５ｍＬ、ｔ−ブタノール中１Ｍ溶液）を１時間かけて添加漏斗により一滴ずつ添加した。ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のチオイソシアン酸メチル（５８．９ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて一滴ずつ添加した。得られた赤褐色の混合物を室温で２時間攪拌した。その後、その混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のヨウ化メチル（１１４．３ｇ、８０５．５ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を室温で１４時間、激しく攪拌した。この時点で、混合物を水で希釈して、溶媒の量を４倍に増やした。その混合物を４時間にわたって、激しく攪拌し、懸濁液を生成した。濾過によって固体を回収し、大量の水で洗浄した。その後、その固体を酢酸エチル中の懸濁物として攪拌し、その後、濾過によって回収して、エチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、淡黄色の固体を生じた。生成物をＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（ＭＨ）＋。
【０３０７】
（実施例２１）
【０３０８】
【化６９】
2005518358.tif 000076
実施例２０の場合のように調製した。
【０３０９】
（実施例２２）
【０３１０】
【化７０】
2005518358.tif 000077
【０３１１】
オキシ塩化リン（１０７．７ｇ、６５．３ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のメチルチオピリミジノン（２５．０１ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１５０℃で加熱し、１４時間、激しく攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、ＰＯＣｌ３を真空により除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（４ｘ５０ｍＬのトルエン）、微量のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、その後、シリカゲル粉末（３０ｇ）に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのショートカラムに装入し、２．５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶離した。相対的に非極性の画分が、所望の生成物を含有している。これらの画分を濃縮して、黄／褐色の油を生じた。その生成物は、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により純粋であり、１Ｈ  ＮＭＲにより、＞９５％純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ）＋。
【０３１２】
（実施例２３）
【０３１３】
【化７１】
2005518358.tif 000078
実施例２２の場合のように調製した。
【０３１４】
（実施例２４）
【０３１５】
【化７２】
2005518358.tif 000079
【０３１６】
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）およびヒドラジン１水化物（５２．４ｇ、５４．１ｍＬ、１０４．６ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のクロロピリミジン（１８．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を、１４時間、激しく攪拌しながら６０℃で加熱した。この時点で、黄色の沈殿が生成されており、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。その混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、その生成物を、黄褐色の固体として、１Ｈ  ＮＭＲにより、純度＞９０％で生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（ＭＨ）＋。
【０３１７】
（実施例２５）
【０３１８】
【化７３】
2005518358.tif 000080
実施例２４の場合のように調製した。
【０３１９】
（実施例２６）
【０３２０】
【化７４】
2005518358.tif 000081
【０３２１】
オルト蟻酸トリメチル（１６．７ｇ、１６．２ｍＬ、１５６．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を、攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のヒドラジンピリミジン（１８．９ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸（５．９６ｇ、４．０２ｍＬ、１５６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。この時点で、黄色の沈殿が生成しており、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２（約６０ｍＬ）に溶解し、その後、黄／橙色の沈殿が生成するまでエチルエーテル（５００ｍＬ）を徐々に添加した。固体を回収して、濾液を濃縮し、第二の沈殿収穫物を前の段階の場合のように回収して、黄／橙色の固体を生じた。その生成物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、＞９５％純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ）＋。
【０３２２】
（実施例２７）
【０３２３】
【化７５】
2005518358.tif 000082
実施例２６の場合のように調製した。
【０３２４】
（実施例２８）
【０３２５】
【化７６】
2005518358.tif 000083
【０３２６】
メチル硫化トリアゾロメチルピリミジン（実施例２７から）（１０．３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に懸濁させ、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を７０℃で２時間攪拌し、この時点で、分析（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が完全に消費されていることを示した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってちょうど酸性にし、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和した。得られた混合物を激しく攪拌し、換気フード内で２時間、窒素ガスでパージして、有害なメチルメルカプタンガスを除去した。それを濃縮し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の半固体を生じ、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０（ＭＨ）＋。
【０３２７】
（実施例２９）
【０３２８】
【化７７】
2005518358.tif 000084
【０３２９】
メチル硫化トリアゾロメチルピリミジン（実施例２７から）（１１．６２ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に懸濁させ、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃で２時間攪拌し、この時点で、分析（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が完全に消費されていることを示した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってちょうど酸性にし、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和した。得られた混合物を激しく攪拌し、換気フード内で２時間、窒素ガスでパージして、有害なメチルメルカプタンガスを除去した。その後、その混合物を濃縮して水性懸濁液にした。固体を回収して、水ですすぎ、次にエーテルですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を生じ、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ）＋。
【０３３０】
（実施例３０）
【０３３１】
【化７８】
2005518358.tif 000085
【０３３２】
ヒドロキシトリアゾロピリミジン（９．０７ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）と併せ、得られた懸濁液を１１５℃で１６時間加熱した。得られた暗色溶液を濃縮し、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（３ｘ５０ｍＬのトルエン）、残留のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製し、相対的に非極性の生成物画分を濃縮して、赤褐色の油を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ）＋。
【０３３３】
（実施例３１）
【０３３４】
【化７９】
2005518358.tif 000086
【０３３５】
ヒドロキシトリアゾロピリミジン（実施例２９）（１０．４９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（約１２０ｍＬ）に懸濁させた。その懸濁液を１１５℃で１６時間加熱した。得られた暗色溶液を濃縮し、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（３ｘ５０ｍＬのトルエン）、残留のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製し、相対的に非極性の生成物画分を濃縮して、赤褐色の油を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（ＭＨ）＋。
【０３３６】
（実施例３２ａ）
【０３３７】
【化８０】
2005518358.tif 000087
【０３３８】
ジオキサン（１００Ｌ）および水（１００ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（１７．６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（３０ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ−ＯＮ（５４ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加し、室温に温めながら１６時間攪拌した。その混合物を濃縮し、１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％の２Ｍアンモニアメタノール）による精製によって、固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  １８９．２；Ｃ９Ｈ２０Ｎ２Ｏ所要量１８８．２。
【０３３９】
（実施例３２ｂ）
【０３４０】
【化８１】
2005518358.tif 000088
【０３４１】
クロロホルム（５ｍＬ）中のクロロトリアゾロピリミジン（実施例３０から）（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびジアミン（実施例３２ａから）（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）を、２時間、６０℃に加熱した。その混合物をジクロロメタンと１０％炭酸ナトリウムとで分配した。水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル、その後、５０％）による精製によって、シロップを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ５１０．４；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ２所要量５０９．３。
【０３４２】
（実施例３２ｃ）
【０３４３】
【化８２】
2005518358.tif 000089
【０３４４】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリアゾロピリミジン（実施例３２ｂ）（０．７２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で３時間攪拌した。その混合物を１０％炭酸ナトリウムとジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮して固体にした。その固体を熱酢酸エチルで洗浄し、濾過して、乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ４１０．３；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７所要量４０９．２。
【０３４５】
（実施例３２ｄ）
【０３４６】
【化８３】
2005518358.tif 000090
【０３４７】
クロロホルム（５ｍＬ）中のアミノトリアゾロピリミジン（実施例３２ｃから）（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびアセトン（０．０６ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）を３時間、室温で加熱した。その混合物をクロロホルムと１０％炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中２％の２Ｍアンモニアメタノール）による精製によって、０．１２ｇのシロップを得た。そのシロップを酢酸エチルに溶解し、エーテル中２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を濃縮して固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ４５２．３；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７所要量４５１．３。
【０３４８】
（実施例３２ｅ）
【０３４９】
【化８４】
2005518358.tif 000091
【０３５０】
クロロホルム（５ｍＬ）中のアミノトリアゾロピリミジン（実施例３２ｃから）（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．０８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）を３時間、室温で攪拌した。その混合物をクロロホルムと１０％炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、水性層をクロロホルムで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中２％の２Ｍアンモニアメタノール）による精製によって、０．１４ｇのシロップを得た。そのシロップを酢酸エチルに溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を濃縮して固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ４７８．２；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７所要量４７７．３。
【０３５１】
（実施例３３）
【０３５２】
【化８５】
2005518358.tif 000092
【０３５３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロピリミジン（実施例３０から）（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アミノピロリジン（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を３時間、室温で攪拌した。その溶液をジクロロメタンと１０％炭酸ナトリウムとで分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中２％の２Ｍアンモニアメタノール）による精製によって、０．１ｇのシロップを得た。そのシロップを酢酸エチルに溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。溶媒を濃縮して固体にした。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ４６４．３；Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７所要量４６３．３。
【０３５４】
（実施例３４）
【０３５５】
【化８６】
2005518358.tif 000093
【０３５６】
（実施例３５）
【０３５７】
【化８７】
2005518358.tif 000094
【０３５８】
塩化トリアゾロピリミジン（実施例３０から）（７．８４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＢｏｃ保護アミノピペリジン（１４．９ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）および最小量のＣＨＣｌ３（約４０ｍＬ）と併せ、得られた溶液を、ＣＨＣｌ３を蒸発させながら、１０５℃で加熱した。その油性残留物を１０５℃でさらに１５分間加熱した。残留物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液とＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、ＢＯＣ保護中間体を黄色の泡沫として生じた（４．６７ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６（ＭＨ）＋。この材料をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で徐々に希釈した。その水性混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その水性混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、その脱保護ピペリジンを黄色の泡沫として生じた。１ＨＮＭＲ  δ。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（ＭＨ）＋。
【０３５９】
（実施例３６ａ）
【０３６０】
【化８８】
2005518358.tif 000095
【０３６１】
酢酸エチル（１００ｍＬ）および１０％炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中のエチルニペコレート（１５．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、室温に温めながら４時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水性層を酢酸エチルで分配した。併せた層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）による精製によって、シロップを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２５８．１；Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４所要量２５７．２。
【０３６２】
（実施例３６ｂ）
【０３６３】
【化８９】
2005518358.tif 000096
【０３６４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例３６ａ（２１．２ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。リチウムビス−トリメチルシリルアミド（１００ｍＬ、エーテル中１Ｍ、０．１ｍｏｌ）を添加し、１５分攪拌した。ヨウ化メチル（１５．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、室温に温めながら１８時間攪拌した。その混合物を飽和塩化アンモニウム上に注ぎ、エーテルで２回抽出した。併せたエーテル層を飽和塩化ナトリウムで分配し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、溶媒を濃縮してシロップを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２７２．１；Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４所要量２７１．２。
【０３６５】
（実施例３６ｃ）
【０３６６】
【化９０】
2005518358.tif 000097
【０３６７】
実施例３６ｂ（１６．８ｇ、０．０６２ｍｏｌ）、１Ｎの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。その混合物を濃縮し、１Ｍのリン酸で酸性化して、ジクロロメタンで２回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して固体にした。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４４．４；Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ４所要量２４３．２。
【０３６８】
（実施例３６ｄ）
【０３６９】
【化９１】
2005518358.tif 000098
【０３７０】
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例３６ｃ（７．９ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１０．７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の溶液を１時間、１００℃に加熱した。その溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を濃縮してシロップにした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）による精製によって、シロップを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２４１．２；Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ３所要量２４０．２。
【０３７１】
（実施例３６ｅ）
【０３７２】
【化９２】
2005518358.tif 000099
【０３７３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例３６ｄ（４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびトリメチルシラノール酸カリウム（４．５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を濃縮してシロップにした。そのシロップを飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとで分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮してシロップにした（３．５ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）２１５．３；Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ２所要量２１４．２。
【０３７４】
（実施例３６ｆ）
【０３７５】
【化９３】
2005518358.tif 000100
【０３７６】
（実施例３７）
【０３７７】
【化９４】
2005518358.tif 000101
【０３７８】
（実施例３８）
【０３７９】
【化９５】
2005518358.tif 000102
【０３８０】
（実施例３９）
【０３８１】
【化９６】
2005518358.tif 000103
【０３８２】
（実施例４０）
【０３８３】
【化９７】
2005518358.tif 000104
【０３８４】
塩化トリアゾロピリミジン（実施例３１から）（３．２７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＢｏｃ保護アミノピペリジン（３．７３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および最小量のＣＨＣｌ３（約２０ｍＬ）と併せ、得られた溶液を、ＣＨＣｌ３を蒸発させながら１０５℃で加熱した。その油性残留物を１０５℃でさらに１５分間加熱した。残留物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液とＣＨＣｌ３とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を黄色の泡沫として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。この材料をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。その溶液を室温で２時間攪拌し、その後、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で徐々に希釈した。その水性混合物をＣＨＣｌ３で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、その脱保護ピペリジンを黄色の泡沫として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（ＭＨ）＋。
【０３８５】
（実施例４１）
【０３８６】
【化９８】
2005518358.tif 000105
【０３８７】
（実施例４２）
【０３８８】
【化９９】
2005518358.tif 000106
【０３８９】
ナフチルクロロピリミジン（実施例２２から）（８．９５ｇ、２４．６６ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ内のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（５．４４ｇ、５．６４ｍＬ、５１．７８ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を１４０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）およびＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏで反応を停止させて、ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、５％から９５％の傾斜のＥｔＯＡｃ／へキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その生成物画分を濃縮して、黄色を帯びた固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ，Ｍ＋１  ４３３．３、Ｍ−１  ４３１．３。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ所要量４３２．１６。
【０３９０】
（実施例４３）
【０３９１】
【化１００】
2005518358.tif 000107
【０３９２】
３，４−ジクロロ−クロロピリミジン（実施例２３から）（７．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ内のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４．０６ｇ、４．２ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を１４０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）およびＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、Ｈ２Ｏで反応を停止させて、ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、５％から６０％の傾斜のＥｔＯＡｃ／へキサンでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、その生成物画分を濃縮して、黄色を帯びた固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ，Ｍ＋１  ４５１．１、Ｍ−１  ４４９．１、Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ所要量４５０．０７。
【０３９３】
（実施例４４）
【０３９４】
【化１０１】
2005518358.tif 000108
【０３９５】
ナフチルジメチルアセタールピリミジン（実施例４２から）（３．１６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた１５０ｍＬ丸底フラスコ内の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１３０℃に加熱し、２時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、そのＨＣｌ溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬが入った１Ｌエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと注入して、その溶液のｐＨが〜８であることを確認し、その後、ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（３ｘ３０ｍＬのトルエン）、微量のＨ２Ｏの共沸除去を行い、オーブン内で一晩、６０℃で乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｚ，Ｍ＋１  ３５７．２、Ｍ−１  ３５５．２。Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ所要量３５６．１３。
【０３９６】
（実施例４５）
【０３９７】
【化１０２】
2005518358.tif 000109
【０３９８】
３，４−ジクロロジメチルアセタールピリミジン（実施例４３から）（５．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコ内の２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を１３０℃に加熱し、２時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、そのＨＣｌ溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液６００ｍＬが入った２Ｌエルレンマイヤーフラスコにゆっくりと注入して、その溶液のｐＨが〜８であることを確認し、その後、ＣＨＣｌ３で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（３ｘ５０ｍＬのトルエン）、微量のＨ２Ｏの共沸除去を行い、オーブン内で一晩、６０℃で乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｚ，Ｍ＋１  ３７５．４、Ｍ−１  ３７３．２。Ｃ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ所要量３７４．０２。
【０３９９】
（実施例４６）
【０４００】
【化１０３】
2005518358.tif 000110
【０４０１】
オキシ塩化リン（２３．３ｇ、１５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた１００ｍＬ丸底フラスコ内のナフチルアルコールピリミジン（実施例４４から）（２．１７ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１５０℃に加熱し、１８時間、激しく攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、真空下でＰＯＣｌ３を除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（４ｘ５０ｍＬ）、微量のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物を１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３に吸収させ、その後、シリカゲル粉末（４０ｍｇ）に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのカラムに装入して、５％から１０％の傾斜のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶離した。その生成物画分を濃縮して褐色を帯びた固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１  ３５７、Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＮ４所要量３５６．０８。
【０４０２】
（実施例４７）
【０４０３】
【化１０４】
2005518358.tif 000111
【０４０４】
オキシ塩化リン（７６６．６５ｍｇ、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた２５ｍＬ丸底フラスコ内の３，４−ジクロロアルコールピリミジン（実施例４５から）（７５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１５０℃に加熱し、１８時間、激しく攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、真空状態によりＰＯＣｌ３を除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せて濃縮して（４ｘ１０ｍＬ）、微量のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物を１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３に吸収させ、その後、シリカゲル粉末（１０ｍｇ）に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのカラムに装入して、５％から１０％の傾斜のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶離した。その生成物画分を濃縮して褐色を帯びた固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１  ３７５．１、Ｃ１７Ｈ９Ｃｌ３Ｎ４所要量３７３．９９。
【０４０５】
（実施例４８）
【０４０６】
【化１０５】
2005518358.tif 000112
【０４０７】
ナフチル二環式イミゾロクロライドピリミジン（実施例４６から）（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｒ−Ｎ−（２−ピロリニルメチル）−イソプロピルアミン（５０２．６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた溶液を１時間、室温で攪拌した。この後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）およびＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＣＨＣｌ３で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、３〜１０％の傾斜のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その生成物画分を濃縮して黄色を帯びた固体を生じた（２６０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ、ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１  ４６３．４、Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６所要量４６２．２５。
【０４０８】
（実施例４９）
【０４０９】
【化１０６】
2005518358.tif 000113
【０４１０】
３，４−ジクロロ二環式アミゾールクロライドピリミジン（実施例４７から）（１．１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｒ−Ｎ−（２−ピロリニルメチル）イソプロピルアミン（８００ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒を取り付けた５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。得られた溶液を１時間、室温で攪拌した。この後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）およびＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、７０〜１００％の傾斜のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その生成物画分を濃縮して黄色を帯びた固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１  ４８１．２、Ｍ−１  ４７９，２、Ｃ２５Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６所要量４８０．１６。
【０４１１】
（実施例５０）
【０４１２】
【化１０７】
2005518358.tif 000114
【０４１３】
（実施例５１）
【０４１４】
【化１０８】
2005518358.tif 000115
【０４１５】
（実施例５２）
【０４１６】
【化１０９】
2005518358.tif 000116
【０４１７】
（実施例５３）
【０４１８】
【化１１０】
2005518358.tif 000117
【０４１９】
（実施例５４）
【０４２０】
【化１１１】
2005518358.tif 000118
【０４２１】
（実施例５５）
【０４２２】
【化１１２】
2005518358.tif 000119
【０４２３】
（実施例５６）
【０４２４】
【化１１３】
2005518358.tif 000120
【０４２５】
（実施例５７）
【０４２６】
【化１１４】
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【０４２７】
（実施例５８）
【０４２８】
【化１１５】
2005518358.tif 000122
【０４２９】
（実施例５９）
【０４３０】
【化１１６】
2005518358.tif 000123
【０４３１】
（実施例６０）
【０４３２】
【化１１７】
2005518358.tif 000124
【０４３３】
塩化ナフチルトリアゾールピリミジン（６１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）（実施例３０から）を、磁気攪拌棒を具備するμＷ封管内の（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（５００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を１２０℃に加熱し、マイクロ波条件下で５分間攪拌した。この後、ＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物の反応をＨ２Ｏで停止させ、得られる生成物は、沈殿することとなり、それをフリット漏斗に通して回収し、６０℃のオーブンに入れて、乾燥させた。黄色を帯びた固体生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１９、Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ、Ｍ＋１  ４２３．３、Ｍ−１  ４２１．２。
【０４３４】
（実施例６０ａ）
【０４３５】
【化１１８】
2005518358.tif 000125
【０４３６】
アルコール（２９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（実施例６０から）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（７７．９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メタンスルホニル（８８．２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を４時間攪拌した。この時点で、イソプロピルアミン（２０７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、１６時間、還流させながら加熱した。この時点で、その混合物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、生成物を黄色の泡沫として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（ＭＨ）＋。
【０４３７】
（実施例６０ｂ）
【０４３８】
【化１１９】
2005518358.tif 000126
【０４３９】
塩化３，４−ジクロロトリアゾールピリミジン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）（実施例３１から）を、磁気攪拌棒を具備するμＷ封管内の（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（３９１ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた溶液を１２０℃に加熱し、マイクロ波条件下で５分間攪拌した。この後、ＭＳは、出発原料が消費されたことを示した。その混合物の反応をＨ２Ｏで停止させ、得られる生成物は、沈殿することとなり、それをフリット漏斗に通して回収し、６０℃のオーブンに入れて、乾燥させた。黄色を帯びた固体生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．０９、Ｃ２１Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ、Ｍ＋１  ４４１．２、Ｍ−１  ４３９．０。
【０４４０】
（実施例６０ｃ）
【０４４１】
【化１２０】
2005518358.tif 000127
【０４４２】
アルコール（３２２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（実施例６０ｂから）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（８０．９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メタンスルホニル（９１．６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を４時間攪拌した。この後、イソプロピルアミン（２０７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、１６時間、還流させながら加熱した。この時点で、その混合物を塩化メチレンと炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）によって精製して、生成物を黄色の泡沫として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（ＭＨ）＋。
【０４４３】
（実施例６１）
【０４４４】
【化１２１】
2005518358.tif 000128
【０４４５】
４−シアノピリジン（３８．０８ｇ、３６６．０ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌棒を取り付けた５Ｌ丸底フラスコ内のＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸エチルエステル（８５．２６ｇ、３６６．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。カリウムｔ−ブトキシドの溶液（３６６．０ｍＬ、ｔ−ブタノール中の１Ｍ溶液）を１時間かけて添加漏斗により一滴ずつ添加した。ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中のチオイソシアン酸メチル（２６．７７ｇ、３６６．０ｍｍｏｌ）の溶液をその反応混合物に３０分かけて一滴ずつ添加した。得られた赤褐色の混合物を室温で２時間攪拌した。その後、その混合物を０℃に冷却し、その後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のヨウ化メチル（２２．７ｇ、３６６．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて一滴ずつ添加した。その混合物を室温で１４時間、激しく攪拌した。この時点で、その混合物を水で希釈して、溶媒の量を４倍に増やした。その混合物を４時間にわたって激しく攪拌し、懸濁液を生成した。濾過によって固体を回収し、大量の水で洗浄した。その後、固体を酢酸エチル中の懸濁物として攪拌し、その後、濾過によって、回収して、エチルエーテルで洗浄し、その後、乾燥させて、オフホワイトの固体を生じた。その生成物は、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．３（ＭＨ）＋。
【０４４６】
（実施例６２）
【０４４７】
【化１２２】
2005518358.tif 000129
【０４４８】
オキシ塩化リン（１０７．７ｇ、６５．３ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のメチルチオピリミジノン（２６．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を１５０℃で加熱し、１４時間、激しく攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が消費されたことを示した。その混合物を放置して室温に冷却し、その後、真空状態によりＰＯＣｌ３を除去した。その後、残留物を繰り返しトルエンと併せては濃縮して（４ｘ５０ｍＬのトルエン）、微量のＰＯＣｌ３の共沸除去を行った。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、その後、シリカゲル粉末（３０ｇ）に吸着させた。得られたスラリーを真空下で乾燥させ、その後、シリカのショートカラムに装入して、２．５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で溶離した。相対的に非極性の画分が所望の生成物を含有している。これらの画分を濃縮して、黄／褐色の油を生じた。その生成物は、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）により純粋であり、１Ｈ  ＮＭＲにより、＞９５％純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．７（ＭＨ）＋。
【０４４９】
（実施例６３）
【０４５０】
【化１２３】
2005518358.tif 000130
【０４５１】
イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）およびヒドラジン１水化物（５２．４ｇ、５４．１ｍＬ、１０４．６ｍｍｏｌ）を、還流冷却器および磁気攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のクロロピリミジン（２０．１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を、１４時間、激しく攪拌しながら６０℃で加熱した。この時点で、黄色の沈殿が生成されており、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。その混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＣＨ２Ｃｌ２とで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、その生成物を黄褐色の固体として、１Ｈ  ＮＭＲにより純度＞９０％で生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．３（ＭＨ）＋。
【０４５２】
（実施例６４）
【０４５３】
【化１２４】
2005518358.tif 000131
【０４５４】
オルト蟻酸トリメチル（１６．７ｇ、１６．２ｍＬ、１５６．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を、攪拌棒を取り付けた１Ｌ丸底フラスコ内のヒドラジノピリミジン（１９．８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合物を１時間、室温で攪拌し、その後、トリフルオロ酢酸（５．９６ｇ、４．０２ｍＬ、１５６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。この時点で、黄色の沈殿が生成されており、ＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料の完全消費を示した。その反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。その残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２（約６０ｍＬ）に溶解し、その後、エチルエーテル（５００ｍＬ）を、黄／橙色の沈殿が精製されるまで、徐々に添加した。固体を回収して、濾液を濃縮し、第二の沈殿収穫物を前の段階の場合のように回収して、黄／白色の固体を生じた。その生成物は、１Ｈ  ＮＭＲにより、＞９５％純粋であった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（ＭＨ）＋。
【０４５５】
（実施例６５）
【０４５６】
【化１２５】
2005518358.tif 000132
【０４５７】
メチル硫化トリアゾロメチルピリミジン（実施例６４から）（１１．６２ｇ、２９．９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に懸濁させ、２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。その混合物を６０℃で２時間攪拌し、この時点で、分析（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）は、出発原料が完全に消費されていることを示した。その反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液の添加によってちょうど酸性にし、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和した。得られた混合物を激しく攪拌し、換気フード内で２時間、窒素ガスでパージして、有害なメチルメルカプタンガスを除去した。その後、その混合物を濃縮して水性懸濁液にした。固体を回収し、水ですすぎ、次にエーテルですすぎ、その後、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を生じ、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ）＋。
【０４５８】
（実施例ｘｘ）
上記一般説明および上記実施例の手順を使用して、表２〜６の化合物を調製することができる。
【０４５９】
【表３】
2005518358.tif 000133
2005518358.tif 000134
2005518358.tif 000135
【０４６０】
【表４】
2005518358.tif 000136
2005518358.tif 000137
2005518358.tif 000138
【０４６１】
【表５】
2005518358.tif 000139
2005518358.tif 000140
2005518358.tif 000141
【０４６２】
【表６】
2005518358.tif 000142
2005518358.tif 000143
【０４６３】
【表７】
2005518358.tif 000144
2005518358.tif 000145
2005518358.tif 000146
【０４６４】
バイオアッセイ
下記のアッセイを使用して、本発明の化合物がＴＮＦ−αおよびＩＬ−１−βの生産を阻害する能力の特性付けを行った。第二のアッセイを使用して、試験化合物の経口投与後のマウスにおけるＴＮＦ−αおよび／またはＩＬ−１−βの阻害を測定することができる。第三のアッセイ、グルカゴン結合阻害インビトロアッセイ、を使用して、本発明の化合物がグルカゴン結合を阻害する能力の特性付けを行うことができる。第四のアッセイ、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＳ−２）阻害活性インビトロアッセイ、を使用して、本発明の化合物がＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害する能力の特性付けを行うことができる。第五のアッセイ、Ｒａｆ−キナーゼ阻害アッセイ、を使用して、活性化したＲａｆ−キナーゼによるＭＥＫのリン酸化を阻害する本発明の化合物の特性付けを行うことができる。
【０４６５】
リポ多糖類活性化単核細胞ＴＮＦ生産アッセイ
単核細胞の単離
試験化合物を、インビトロで、細菌リポ多糖類（ＬＰＳ）で活性化された単核細胞によるＴＮＦの生産を阻害する能力について評価した。新鮮な残余源白血球（血小板フェレーシスの副産物）を地元の血液銀行から入手し、抹消血液単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）での密度勾配遠心分離法によって単離した。２％ＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬ  グルタミン酸塩、１００Ｕ／ｍＬ  ペニシリンＧおよび１００ｍｇ／ｍＬ  硫酸ストレプトマイシンを含有するように補足されたＤＭＥＭ（完全培地）に、ＰＢＭＣを２ｘ１０６／ｍＬで浮遊させた。細胞をファルコン平底９６ウエル培養プレートにプレーティングし（２００μＬ／ウエル）、３７℃、６％ＣＯ２で一晩培養した。２００μＬ／ウエルの新鮮な培地で洗浄することにより、非付着細胞を除去した。付着細胞を収容しているウエル（〜７０％単核細胞）に１００μＬの新鮮を培地で補充した。
【０４６６】
試験化合物保存溶液の調製
試験化合物をＤＭＺに溶解した。化合物保存溶液は、初期濃度１０μＭから５０μＭに調製した。保存溶液は、最初、完全培地中２０μＭから２００μＭになるように希釈した。その後、完全培地中で各化合物の２倍段階希釈溶液９つを調製した。
【０４６７】
試験化合物での細胞の処理およびリポ多糖類でのＴＮＦ生産の活性化
１００マイクロリットルの各試験化合物の希釈溶液を、付着単核細胞および１００μＬの完全培地を収容したマイクロタイターウエルに添加した。単核細胞を試験化合物と共に６０分間培養し、この時、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｋ５３２からのリポ多糖類３０ｎｇ／ｍＬを含有する完全培地２５μＬを各ウエルに添加した。細胞をさらに４時間培養した。その後、培養上清を取り出し、ＥＬＩＳＡを用いて上清中のＴＮＦの存在を定量した。
【０４６８】
ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ
平底９６ウエルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ＥＬＩＳＡプレートを、３μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＴＮＦ−α  ＭＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ２１０）１５０μＬ／ウエルで一晩（４℃）コーチングした。その後、ウエルを、２０ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有するように補足されたＣａＣｌ２非含有ＥＬＩＳＡバッファ（標準ＥＬＩＳＡバッファ：２０ｍＭ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭ  チメロサール、ｐＨ７．４）２００μＬ／ウエルで、１時間、室温でブロックした。プレートを洗浄し、１００μＬの試験上清（１：３希釈）または標準物質を補充した。標準物質は、組換えヒトＴＮＦ  １ｎｇ／ｍＬの保存溶液（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）からの１．５倍段階希釈溶液１１個から成るものだった。プレートを室温で１時間、オービタルシェーカー（３００ｒｐｍ）でインキュベートし、洗浄して、比率４：１でビオチニル化した０．５μｇ／ｍＬのヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＢ−２１０−ＮＡ）１００μＬ／ウエルを補充した。プレートを４０分間インキュベートし、洗浄して、０．０２μｇ／ｍＬのアルカリホスファターゼ結合型ストレプトマイシン（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＃０１６−０５０−０８４）１００μＬ／ウエルを補充した。プレートを３０分インキュベートし、洗浄して、１ｍｇ／ｍＬのリン酸ｐ−ニトロフェニル  ２００μＬ／ウエルを補充した。３０分後、Ｖｍａｘプレートリーダーを用い、４０５ｎｍでプレートを読みとった。
【０４６９】
データ分析
標準曲線を二次多項式に当てはめ、この方程式を濃度について解くことによって、それらのＯＤから未知のＴＮＦ−α濃度を決定した。次に、二次多項式を用いて、ＴＮＦの濃度を試験化合物濃度に対してプロットした。その後、この方程式を用いて、ＴＮＦ生産を５０％低下させる試験化合物の濃度を計算した。
【０４７０】
当業者によく知られている方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を測定することにより、本発明の化合物が、単核細胞からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘導放出を抑制することを示すこともできる。単核細胞からのＴＦＮ−αのＬＰＳ誘導放出を含む上記アッセイに類似の方法で、当業者によく知られている方法によってＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８の濃度を測定することにより、本発明の化合物が、単核細胞からのＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８のＬＰＳ誘導放出を抑制することを示すこともできる。このように、本発明の化合物は、高レベルのＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８レベルを低下させることができる。これら炎症性サイトカインの高いレベルを基底レベル以下に低下させることは、多くの疾病状態の制御、進行の遅速、および緩和に好適である。本明細書に記載されているＴＮＦ−α媒介疾患の定義の全範囲内で、本化合物のすべてが、ＲＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８が一定の役割を果たす疾病状態の治療法に有用である。
【０４７１】
リポ多糖類活性化ＴＨＰ１細胞ＴＮＦ生産アッセイ
ＴＨＰ１細胞を、１Ｅ６／ｍＬの濃度で、新鮮なＴＨＰ１倍地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１ＸＰＧＳ、１ＸＮＥＡＡ、加えて、３０μＭのβＭＥ）に浮遊させる。１ウエルあたり１００マイクロリットルの細胞をポリスチレン９６ウエル組織培養プレートにプレーティングする。ｍＬあたり１マイクログラムの細菌ＬＰＳをＴＨＰ１培地中で調製し、前記ウエルに移す。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ポリプロピレン９６ウエルマイクロタイタープレート（薬物プレート）内で段階的に３倍希釈した。ＨＩ対照およびＬＯ対照ウエルは、ＤＭＳＯのみを収容している。１マイクロリットルの試験化合物をその薬物プレートから前記細胞プレートに移し、その後、１０μＬのＬＰＳを移す。ＴＮＦ−αを合成し、分泌するように、３時間、３７℃で処理細胞を誘導する。４０マイクロリットルの条件付培地を、０．４４ｎＭ  ＭＡＢ６１０モノクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、０．３４ｎＭ  ルテニル化ＡＦ２１０ＮＡポリクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）および４４μｇ／ｍＬ  ヒツジ抗マウスＭ２８０Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）を補足したＥＣＬバッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．０５％ＮａＮ３および１％のＦＢＳ）１１０μＬを収容した９６ウエルポリプロピレンプレートに移す。振盪しながら室温で２時間インキュベートした後、その反応をＥＣＬ  Ｍ８装置（ＩＧＥＮ  Ｉｎｃ．）で読みとる。そのルテニル化ＴＮＦ−α免疫複合体に低い電圧を掛ける。その結果、ＴＰＡ（Ｏｒｉｇｌｏの有効成分）の存在下、周期的なレドックス反応が生じ、それによって６２０ｎＭで光が発生する。式：％対照（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）＊１００を使用して、ＤＭＳＯビヒクルのみの存在下（ＨＩ対照）でのものと比較した、化合物の存在下で分泌されたＴＮＦ−αの量を計算する。Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴリズムを使用して、データ（ＰＯＣおよび阻害剤濃度（単位：μＭ）から成る）を、４元方程式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））、式中、Ａは、最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは、最大ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｃは、感染した時点でのｘ（ｃｐｄ濃度）であり、およびＤは、傾き因子である）に当てはめる。
【０４７２】
以下の化合物は、ＴＨＰ１細胞アッセイ（ＬＰＳ誘導ＴＨＦ放出）において、２０μＭ以下のＩＣ５０値で、活性を示す：
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−メチルフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−ピペラジニル）−８−（３−メチルフェニル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（２−フェニルプロプ−２−イル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
１−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパン；
２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（シクロプロピル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピペリド−３−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン。
【０４７３】
以下の化合物は、ＴＨＰ１細胞アッセイ（ＬＰＳ誘導ＴＨＦ放出）において、５μＭ以下のＩＣ５０値で、活性を示す：
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−メチルフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−ピペラジニル）−８−（３−メチルフェニル）−７−（２−クロロ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（２−フェニルプロプ−２−イル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
１−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパン；
２−（８−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−５−イル）アミノ−２−フェニルプロパン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（１（Ｓ）−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（３（Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−アミノ−３−フェニルプロプ−１−イル）アミノ−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（２（Ｓ）−ピロリジニルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（ピペラジン−１−イル）−８−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（２−（シクロプロピル）アミノ−４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピペリド−３−イル）アミノ−８−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン；
５−（１−（２−プロピル）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）アミノ−８−（２−ナフチル）−７−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン。
【０４７４】
マウスにおけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α生産の阻害
雄ＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスに、リポ多糖類（２ｍｇ／ｋｇ、静脈内）注射をする３０分前に、ビヒクルまたはビヒクル中の試験化合物（前記ビヒクルは、０．０３ＮのＨＣｌ中の０．０５％のトラガカントから成る）を投薬する。ＬＰＳ注射の９０分後、血液を採取し、その血清をＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αレベルについて分析する。
【０４７５】
本発明の化合物が、カラゲナン脚浮腫モデル（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒら  Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．（１９６２）１１１巻、５４４頁；Ｒ．Ａ．ＳｃｈｅｒｒｅｒおよびＭ．Ｗ．Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ編、Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１３−ＩＩ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７４、３３頁におけるＫ．Ｆ．Ｓｗｉｎｇｌｅ）およびコラーゲン誘発関節炎（Ｄ．Ｅ．Ｔｒｅｎｔｈａｍら  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９７）１４６巻、８５７頁；Ｊ．Ｓ．Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ，Ｎａｔｕｒｅ（Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．）（１９８０）２８３巻、６６６頁）などの、カラゲナン足浮腫、コラーゲン誘発関節炎およびアジュバント関節炎を含む炎症の動物モデルにおいて、抗炎症特性を有することを示すことができる。
【０４７６】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞での１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーン
このアッセイは、国際公開公報第９７／１６４２２号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）に記載されている。
【０４７７】
試薬
試薬は、次のようにして調製することができる：（ａ）新鮮な１Ｍのｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（エタノール１ｍＬあたり１９８．２ｍｇ）を用意する；（ｂ）新鮮な０．５ＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を用意する；（ｃ）プロテアーゼ阻害剤ミックス（１０００Ｘ）：ＤＭＳＯ１ｍＬあたりロイペプチン５ｍｇ、ベンズアミジン１０ｍｇ、バシトラシン４０および大豆トリプシン阻害剤５ｍｇを調製し、アリコートを−２０℃で保管する；（ｄ）２５０μＭのヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）：０．５ｍｇバイアルを０．１Ｎの酢酸５７５μＬ（１μＬにより、非特異的結合についてのアッセイにおいて１μＭの最終濃度が生じる）に溶解し、アリコートを−２０℃で保管する；（ｅ）アッセイバッファ：２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．８）、１ｍＭのＤＴＴおよび３ｍＭのｏ−フェナントロリン；（ｆ）０．１％ＢＳＡを含有するアッセイバッファ（標識の希釈用のみ；アッセイにおいて最終０．０１％）：１０％ＢＳＡ（熱不活性化したもの）１０μＬおよびアッセイバッファ９９０μＬ；（ｇ）１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ、受容体グレード、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：ＢＳＡを含有するアッセイバッファ中、５０，０００ｃｐｍ／１５μＬに希釈（アッセイにおける最終濃度５０ｐＭ）。
【０４７８】
アッセイ用ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の回収
１．集密フラスコから培地を除去し、その後、ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）および酵素非含有解離液（Ｅｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｌｕｉｄ（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．））で各々１回すすぐ。
【０４７９】
２．１０ｍＬの酵素非含有解離液を添加し、約４分間、３７℃で保持する。
【０４８０】
３．穏やかに叩いて細胞を遊離させ、研和して、カウント用のアリコートを取り、残りを４分間、１０００ｒｐｍで遠心分離する。
【０４８１】
４．ペレットをアッセイバッファに１００μＬあたり細胞７５０００で再浮遊させる。
【０４８２】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜調製物を、同じアッセイ量で、すべての細胞の代わりに使用することができる。膜調製物の最終蛋白質濃度は、バッチあたりを基準にして決定する。
【０４８３】
アッセイ
グルカゴン結合の阻害の判定は、式Ｉの化合物の存在下で１２５Ｉ−グルカゴン結合の削減量を測定することにより行うことができる。次のとおり、試薬を併せる：
【０４８４】
【表８】
2005518358.tif 000147
【０４８５】
２７５ｒｐｍでシェーカーを用いて、６０分間、２２℃で上記混合物をインキュベートする。２０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓバッファ（ｐＨ７．８）で４回洗浄したＩｎｎｏｔｅｃｈ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒまたはＴｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して、事前に浸漬した（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィラメントでその混合物を濾過する。そのフィルタの放射活性をガンマ線シンチレーションカウンタにより判定する。
【０４８６】
このように、本発明の化合物が、グルカゴン受容体に対するグルカゴンの結合を阻害することを示すこともできる。
【０４８７】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルに暴露することにより分化させたヒト単球性白血病細胞株、ＴＨＰ−１、は、ＣＯＸ−１のみを発現し；ヒト骨肉腫細胞株１４３Ｂは、主としてＣＯＳ−２を発現する。ＴＨＰ−１細胞は、１０％ＦＢＳを補足したＲＰＭＩ完全培地中で通常どおり培養し、ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）は、１０％ウシ胎仔血清を補足した最小必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）中で培養する。細胞インキュベーションは、すべて、５％ＣＯ２を含有する加湿環境下、３７℃である。
【０４８８】
ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイのための準備として、ＴＨＰ−１細胞を増殖させて集密にし、２％ＦＢＳおよび１０ｍＭのホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＴＰＡ）を含有するＲＰＭＩに１：３分割し、シェーカーで４８時間インキュベートして、付着を防止する。細胞をペレット化し、細胞２．５ｘ１０６／ｍＬの濃度でハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳ）に再浮遊させ、９６ウエルの培養プレートに細胞５ｘ１０６／ｍＬの密度でプレーティングする。試験化合物をＨＢＳで希釈し、添加して所望の濃度にして、細胞をさらに４時間インキュベートする。アラキドン酸を添加して、最終濃度３０ｍＭにし、それらの細胞を２０分間、３７℃でインキュベートして、下記のようにして酵素活性を判定する。
【０４８９】
ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＳ−２アッセイについては、やや集密なＨＯＳＣをトリプシンで処理し、１ｎｇのヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬを含有するＭＥＭ−ＦＢＳに細胞３ｘ１０６／ｍＬで再浮遊させ、９６ウエルの組織培養プレートに１ウエルあたり細胞３ｘ１０４の密度でプレーティングして、シェーカーで１時間インキュベートして細胞を均等に分散させ、その後、さらに２時間静止インキュベートを行って付着させる。その後、その培地を、２％ＦＢＳを含有するＭＥＭ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）および１ｎｇのヒトＩＬ−１ｂ／ｍＬで置換し、細胞を１８時間から２２時間インキュベートする。１９０ｍＬのＭＥＭで培地を置換した後、ＨＢＳで希釈した試験化合物１０ｍＬを添加して、所望の濃度にし、細胞を４時間インキュベートする。上清を除去し、３０ｍＭのアラキドン酸を含有するＭＥＭで置換して、細胞を２０分間、３７℃でインキュベートし、下記のようにして酵素活性を判定する。
【０４９０】
判定したＣＯＸ活性
アラキドン酸とともにインキュベートした後、１ＮのＨＣｌの添加により反応を停止させ、その後、１ＮのＮａＯＨで中和し、遠心分離して、細胞破壊片をペレット化する。市販のＥＬＩＳＡ（Ｎｅｏｇｅｎ  ＃４０４１１０）を使用してＰＧＥ２の濃度を測定することにより、ＨＯＳＣとＴＨＰ−１細胞、両方の上清のシクロオキシゲナーゼ酵素活性を判定する。ＰＧＥ２の標準曲線を較正に使用し、市販のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害剤を標準対照として含める。
【０４９１】
Ｒａｆキナーゼアッセイ
英国特許第１，２３８，９５９号（その全文は本明細書に参照して組み込まれる）に記載されているように、活性化したＲａｆキナーゼによる基質ＭＥＫのリン酸化の程度（Ｍａｐキナーゼ／ＥＲＫキナーゼ）により、インビトロＲａｆキナーゼ活性を測る。リン酸化ＭＥＫをフィルターで捕捉し、放射性標識リン酸塩の取り込みをシンチレーションカウンティングにより定量する。
【０４９２】
材料：
活性化Ｒａｆは、「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ標識Ｒａｆ、ｖａｌ１２−Ｈ−Ｒａｓ、およびＬｃｋを発現しているバキュロウイルスでのＳｆ９細胞の三重トランスフェクションによって、生産する。その「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」−エピトープ、Ｇｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、を、完全長ｃ−Ｒａｆのカルボキシ末端に融合させた。
【０４９３】
触媒として不活性なＭＥＫ（Ｋ９７Ａ突然変異体）は、ｃ−末端「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」エピトープ標識Ｋ９７Ａ  ＭＥＫ１を発現しているバキュロウイスルでトランスフェクトしたＳｆ９細胞において生産される。
【０４９４】
抗「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体は、Ｇｒｕｓｓｅｎｍｅｙｅｒら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ７９５２−７９５４，１９８５に記載されているように増殖させた細胞から精製した。
【０４９５】
カラムバッファ：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ＝８、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．４ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、０．１％  ｎ−オクチルグルコピラノシド、１ｎＭ  オカディック酸（ｏｋａｄｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ならびにベンズアミジン、ロイペプチン、ペプスタチンおよびアプロチニン各々１０μｇ／ｍＬ。
【０４９６】
５ｘ反応バッファ：１２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝８、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
【０４９７】
酵素希釈バッファ：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝８、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、４００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ。
【０４９８】
停止溶液：１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、８０ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム。
【０４９９】
フィルタプレート：Ｍｉｌｉｐｏｒｅマルチスクリーン＃ＳＥ３ＭＯ７８Ｅ３、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｏｎ−Ｐ（ＰＶＤＦ）。
【０５００】
方法：
蛋白質精製：Ｓｆ９細胞をバキュロウイスルに感染させ、Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐｐ２９２２−２９２６，１９９２に記載されているように増殖させた。後続のすべての段階は、氷上または４℃で行った。細胞をペレット化し、超音波処理によりカラムバッファに溶解した。溶解産物を１７，０００ｘｇで２０分間回転させ、その後、０．２２μｍ濾過した。「Ｇｌｕ−Ｇｌｕ」抗体が結合されるＧａｍｍａＢｉｎｄ  Ｐｌｕｓアフィニティカラムでのクロマトグラフィーにより、エピトープ標識蛋白質を精製した。蛋白質をそのカラムに装入し、その後、２カラム量のカラムバッファで逐次洗浄し、カラムバッファ中、５０μｇ／ｍＬのＧｌｕ−Ｔｒｙ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕで溶離した。
【０５０１】
Ｒａｆキナーゼアッセイ：１０μＭから１００μＭで出発する３倍段階希釈溶液１０個を使用して、試験化合物を評価した。１０％ＤＭＳＯに溶解した１０μＬの試験阻害剤または対照をアッセイプレートに添加し、その後、５ｘ反応バッファ１０μＬ、１ｍＭ  ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（２０μＣｉ／ｍＬ）、ＭＥＫ  ０．５μＬ（２．５ｍｇ／ｍＬ）、５０ｍＭ  β−メルカプトエタノール１μＬを含有する混合物３０μＬを添加した。１ｍＭ  ＤＴＴを含有する酵素希釈バッファ１０μＬ、および反応時間経過にわたって線形の反応速度を生じる量の活性化Ｒａｆを添加することによって、反応を開始させた。反応物を混合し、９０分間、室温でインキュベートし、停止溶液５０μＬの添加により反応を停止させた。この停止した溶液の９０μＬ分をＧＦＰ−３０セルロースマイクロタイタフィルタプレート（Ｐｏｌｙｆｉｌｔｒｏｎｉｃｓ）に移して、そのフィルタプレートを充分な量の５％リン酸で４回洗浄し、放置して乾燥させ、その後、シンチレーションカクテル２５μＬを補充した。ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを使用して、それらのプレートの３３Ｐガンマ線放射をカウントした。
【０５０２】
結果的に、本発明の化合物またはそれらの医薬組成物は、慢性関節リウマチ；パージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；骨吸収障害；移植片対宿主反応；虚血性再潅流障害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞症；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；トキシックショック症候群；発熱、および感染症に起因する筋肉痛の治療に有用である。ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）および帯状ヘルペスは、すべて、ＴＮＦ−αおよび／もしくはＩＬ−１阻害またはグルカゴン拮抗に対して感受性であり、これらも、本発明の化合物および方法により明確に影響を受ける。
【０５０３】
本発明の化合物は、腫瘍崩壊特性も有しうり、癌の治療に有用でありうる。本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害によって、細胞外細胞分裂誘起刺激および腫瘍性蛋白によるシグナル変換を阻止することもできる。従って、本発明の化合物、それらの製薬塩、またはいずれかの医薬組成物は、Ｒａｆキナーゼが過発現に関係する癌およびＲａｆの上流活性化因子またはＲａｆ活性化腫瘍遺伝子の過発現を伴う癌などの、ＲａｆおよびＲａｆ誘導性蛋白質によって媒介される癌の治療にも有用でありうる。Ｒａｆキナーゼが過発現に関係している癌の例には、子宮細胞リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌およびこれらに類するものを含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌が挙げられる。Ｒａｆの上流活性化因子またはＲａｆ活性化腫瘍遺伝子の過発現を伴う癌には、膵臓癌、乳癌およびこれらに類するものが挙げられる。
【０５０４】
本発明の化合物は、鎮痛特性も有し得、ＩＬ−１過多による痛覚過敏症などの疼痛疾患の治療に有用でありうる。本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼを含むヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素の阻害により、プロスタグランジンの生産を防止することもできる（国際公開公報第９６／０３３８７号。その全文は本明細書に参照して組み込まれる）。
【０５０５】
ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１濃度を低下させる能力またはグルカゴンのその受容体への結合を阻害する能力のため、本発明の化合物は、これらの作用の阻止に関連した生理学の研究のための有用な研究ツールでもある。
【０５０６】
本発明の方法は、有用な用量の本発明の化合物、その製薬塩、またはいずれかの医薬組成物を、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／もしくはＩＬ−８レベルのレベル低下ならびに／または血漿中グルコースレベルの低下が必要な被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）、ならびに／または慢性関節リウマチ；パージェット病；骨粗鬆症；多発性骨髄腫；ブドウ膜炎；急性および慢性骨髄性白血病；膵臓β細胞破壊；変形性関節症；リウマチ様脊椎炎；痛風性関節炎；炎症性腸疾患；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；乾癬；クローン病；アレルギー性鼻炎；潰瘍性大腸炎；アナフィラキシー；接触皮膚炎；喘息；筋変性；悪液質；ライター症候群；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；癌；骨吸収障害；移植片対宿主反応；アルツハイマー病；卒中；心筋梗塞症；虚血性再潅流障害；アテローム性動脈硬化症；脳外傷；多発性硬化症；大脳マラリア；敗血症；敗血症性ショック；トキシックショック症候群；発熱、および感染症に起因する筋肉痛に罹患している可能性がある被験者、またはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス類（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含む）もしくは帯状ヘルペスに感染している被験者に投与することを含む。
【０５０７】
もう一つの側面において、本発明は、前に記載したものを含むＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８媒介疾病状態の急性または慢性治療用薬物の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の塩の使用を含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造においても有用である。本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害によって細胞外細胞分裂誘起刺激および腫瘍遺伝子によるシグナル変換を減弱する、または防止する薬物の製造においても有用である。また、本発明の化合物は、鎮痛薬および痛覚過敏症などの疼痛疾患の治療用薬物の製造においても有用である。本発明の化合物は、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路における酵素の阻害によりプロスタグランジンの生産を防止する薬物の製造においても有用である。
【０５０８】
本発明のさらなる方法は、有効な用量の本発明の化合物、それらの製薬塩、またはいずれかの医薬組成物を、Ｒａｆ、Ｒａｆ誘導性蛋白質および／またはＲａｆの活性化因子もしくはＲａｆ活性化腫瘍遺伝子によって媒介される癌（複数を含む）の治療が必要な被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）、ならびに／または子宮細胞リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌およびこれらに類するものを含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌に罹患している可能性がある被験者に投与することを含む。さらに、本発明の化合物は、子宮細胞リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌およびこれらに類するものを含む脳、咽頭、肺、リンパ系、尿路および胃の癌などの癌の治療用の薬物の製造において有用でありうる。
【０５０９】
さらにもう一つの側面において、本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／もしくはＩＬ−８の低下に有効な量ならびに／または血漿中グルコースレベルの低下に有効な量ならびに／または腫瘍の抑制に有効な量の本発明の化合物、および医薬適合性の担体または希釈剤、および所望される場合には他の有効成分を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、あらゆる適する経路により、好ましくはそうした経路に合う形態の医薬組成物で、且つ、所定の治療に有効な用量で投与される。進行を阻止する、またはその疾病に随伴する組織損傷を防止するために必要な本発明の化合物の治療有効用量は、通常の当業者が標準的な方法を用いて容易に突き止められる。
【０５１０】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８媒介疾患、癌および／または高血糖症の治療のために、本発明の化合物は、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、直腸内に、または局所的に投与することができる。本明細書中で用いられる場合、用語「非経口的」は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入法または腹膜内的に、を包含する。
【０５１１】
本明細書における疾病および疾患の治療は、例えば、疼痛、炎症およびこれらに類するものなどの予防的な治療が必要と考えられる被験者（すなわち、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物、その製薬塩、またはいずれかの医薬組成物の予防的投与も包含するものと考える。
【０５１２】
本発明の化合物および／または本発明の組成物でＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８媒介疾患、癌および／または高血糖症を治療するための薬剤投与計画は、疾病のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医療状態、その状態の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む様々な因子に基づく。従って、薬剤投与計画は、広範に変化しうるが、標準的な方法を用いて慣例的に決定することができる。１日につき体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇから３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇ程度の投薬レベルが、本明細書に開示されているすべての使用法について有用である。
【０５１３】
本発明の医薬活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための医薬剤を製造するために、通常の調剤法に従って加工することができる。
【０５１４】
経口投与のために、本医薬組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液または液剤の形態であることができる。好ましくは、この医薬組成物は、所定量の有効成分を含有する投薬単位の形で製造される。例えば、これらは、約１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇから１５０ｍｇの量の有効成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、その患者の状態および他の因子に依存して広範に変化しうるが、もう一度言うが、慣例的な方法を用いて決定することができる。
【０５１５】
有効成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む適する担体を伴う組成物として、注射により投与してもよい。１日あたりの非経口的薬剤投与計画は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／（全体重の）ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに好ましくは約０．２５ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０５１６】
既知のものに従って調合することができる無菌注射用水性または油性懸濁液などの注射用製剤は、適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用している。無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張食塩液などである。加えて、無菌固定油が、溶媒または懸濁化媒体として通常利用される。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用物質の調製に使用することができる。
【０５１７】
本薬物の直腸内投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故、直腸内で溶融して本薬物を放出することとなるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する無刺激性賦形剤と本薬物を混合することにより、調製することができる。
【０５１８】
本発明の化合物の有効成分の適する局所用量は、０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、これが１日に１回から４回、好ましくは１回または２回投与される。局所投与については、有効成分は、その調合物の０．００１％から１０％  ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％を構成することができ、調合物の１０％  ｗ／ｗほども多くを構成することができるとはいえ、好ましくは５％  ｗ／ｗ以下であり、さらに好ましくは０．１％から１％である。
【０５１９】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。
【０５２０】
投与のために、本発明の化合物は、指示された投与経路に適する一つ以上のアジュバントと通常併用される。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン散剤、アルカノール酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合することができ、ならびに通常の投与のために錠剤またはカプセルにすることができる。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、胡麻油、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与法は、製薬技術分野においてよく知られている。担体または希釈剤は、単独の、もしくは蝋を伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、またはこの技術分野においてよく知られている他の材料などの時間遅延材料を含むことができる。
【０５２１】
本医薬組成物は、固体形（顆粒、粉末または坐薬を含む）または液体形（例えば、溶液、懸濁液またはエマルジョン）にすることができる。本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。
【０５２２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。そうした固体剤形では、本活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの不活性希釈剤少なくとも一つと混合することができる。そうした剤形は、通常の実施として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル、錠剤およびピルの場合、これらの剤形は、緩衝剤も含むことができる。さらに、腸溶コーチングを有する錠剤およびピルを、調製することができる。
【０５２３】
経口投与用の液体剤形には、水などのこの技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤を含有する医薬適合性のエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
【０５２４】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素を有することができ、従って、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、通常の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体塩の生成によって、光学活性酸または塩基での処理によって、ラセミ混合物を分割することにより、得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸および樟脳スルホン酸であり、そして結晶化、その後のこれらの塩からの光学活性塩基の遊離により、ジアステレオ異性体の混合物を分離する。光学異性体の別の分離法には、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーの使用が含まれる。さらにもう一つの利用可能な方法には、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合ジアステレオ異性体分子の合成が含まれる。合成されたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段により分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を供給することができる。本発明の光学活性化合物は、活性出発原料を使用することによっても得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
【０５２５】
また、本発明の化合物は、異性体、すなわち、同じ分子式だが、互いに相対的な原子が異なって配列されている化合物として存在することができる。詳細には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、左から右に読むことができるこれらの基各々についての定義に示されているとおり正常に、且つ、好ましく配列され、分子に挿入される。しかし、場合によっては、これらの置換基の配向が分子内の他の原子に対して逆である本発明の化合物を調製することが可能なことは、当業者にはご理解いただけよう。すなわち、挿入される置換基は、逆配向で分子に挿入されることを除き、上で述べたものと同じでありうる。本発明の化合物のこれらの異性体形が本発明の範囲に包含されるとみなされることは、当業者にはご理解いただけよう。
【０５２６】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。それらの塩には、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩およびウンデカン酸。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化物、ならびにその他などの試薬で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは水分散性または油溶性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０５２７】
医薬適合性の酸付加塩を生成するために利用することができる酸の例には、塩酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
【０５２８】
本発明の化合物の代謝不安定エステルまたはプロドラッグ形を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬適合性のエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝不安定性エステルは、例えば、対応する非エステル形の化合物の血液中レベルの上昇および効能の持続を生じさせることができるものである。プロドラッグ形は、投与の際には活性形の分子ではないが、代謝などのなんらかのインビボ活動または生体内変換、例えば、酵素的または加水分解的な分解の後、治療上有効になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）ならびにＢｕｎｄｇａａｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、インビボでエステラーゼにより分解されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールおよびこれらに類するものなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルには、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシ含有部分の間で形成された他の適するエステルが挙げられる。代謝不安定性のエステルには、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシエチルなどの基；例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチルなど；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを挙げることができる。
【０５２９】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水またはその種の他のものなどの一般的な溶媒から結晶させることができる結晶質固体として存在することができる。従って、結晶形の本発明の化合物は、本発明の化合物またはそれらの医薬適合性の塩の溶媒和物および／または水和物として存在しうる。そうした形態もすべて、本発明の範囲に入ると見なすことができる。
【０５３０】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の一つ以上の化合物と他の薬剤とを併用することもできる。併用薬として投与される時、そうした治療薬は、同時にまたは異なる時に投与される別個の組成物として調合することができ、または単一の組成物として与えることができる。
【０５３１】
上記は、本発明の単なる説明であり、開示されている化合物に本発明を限定するためのものではない。当業者には明らかである変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質の範囲内であると考える。
【０５３２】
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に把握することができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な使用法および条件に適合させるように、本発明の様々な変更および修正をなすことができる。
【国際調査報告】
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