(57)【要約】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルであるか、２個のＲ1がいっしょになって直鎖状又は環式のＣ2〜Ｃ10アルキレン基又はオルト二置換されたアリーレンを形成し、Ｒ2は、水素、生理的系とで相互作用することができる適切な分子との共役化を可能にする官能基によって場合によっては置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルである）の化合物ならびに原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９及び５７〜８３の金属元素の二ないし三価のイオン及び203Ｐｂ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、111Ｉｎ、113Ｉｎ、90Ｙ、97Ｒｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、52Ｆｅ、52mＭｎ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉ、47Ｓｃ、149Ｐｍ、67Ｃｕ、111Ａｇ、199Ａｕ、161Ｔｂ及び51Ｃｒの中から選択される放射性同位元素とのそのキレート化合物ならびに生理的に適合性の塩基又は酸とのその塩。
2005504027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005504027.tif 000027
（式中、
Ｒ1は、水素、場合によって１個以上のカルボキシ基によって置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルであるか、２個のＲ1基がいっしょになって直鎖状又は環式のＣ2〜Ｃ10アルキレン基又はオルト二置換されたアリーレンを形成し、
Ｒ2は、水素、生理的系とで相互作用することができる適切な分子との共役化を可能にする官能基で場合によっては置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同じであっても異なってもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
ＦＧは、同じであっても異なってもよく、カルボキシ、−ＰＯ3Ｈ2又は−ＲＰ（Ｏ）ＯＨ基であり、式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルである）
の化合物ならびに原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９及び５７〜８３の金属元素の二ないし三価のイオン及び203Ｐｂ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、111Ｉｎ、113Ｉｎ、90Ｙ、97Ｒｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、52Ｆｅ、52mＭｎ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉ、47Ｓｃ、149Ｐｍ、67Ｃｕ、111Ａｇ、199Ａｕ、161Ｔｂ及び51Ｃｒの中から選択される放射性同位元素とのそのキレート化合物ならびに生理的に適合性の塩基又は酸とのその塩。
【請求項２】
ＦＧがカルボキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がメチル、請求項１で定義したとおりのアルキル又はアリールであり、場合によってはこれらの両方が、場合によっては保護されているカルボキシ又はアミノ基によって置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素又はメチルであり、Ｒ5が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
２個のＲ1基がいっしょになってアルキレンを形成する、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
２個のＲ1基がエチレン基を形成する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＭＲＩ造影剤としての、請求項１〜６の化合物のキレート化合物。
【請求項８】
Ｇｄ（3+）、Ｅｕ（3+）、Ｄｙ（3+）、Ｌａ（3+）、Ｙｂ（3+）又はＭｎ（2+）との、請求項７記載のキレート化合物。
【請求項９】
請求項８記載のガドリニウムキレート化合物。
【請求項１０】
放射線治療剤又は放射線診断剤としての放射性同位元素との、請求項１〜６の化合物のキレート化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の化合物のキレート化合物を適切な担体と混合した状態で含有する医薬又は診断組成物。
【請求項１２】
式（IX）
【化２】
2005504027.tif 000028
（式中、２個のＲ1基は、直鎖状又は環式のＣ2〜Ｃ10アルキレン基又はオルト二置換アリーレンを形成する）
の化合物。
【請求項１３】
２個のＲ1基がエチレン又はプロピレンである、請求項１２記載の式（IX）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属イオン、特に常磁性イオンを錯化することができる新規なアザ配位子及び磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）のための造影剤としての対応する錯体の使用に関する。
【０００２】
常磁性金属イオンと環式及び非環式アザ配位子との多数の錯体がＭＲＩ診断技術における造影剤として公知である（たとえば、The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. and Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001、Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352及びＵＳ４，８８５，３６３、ＵＳ４，９１６，２４６、ＵＳ５，１３２，４０９、ＵＳ６，１４９，８９０を参照）。近年、これらの錯体のいくつか（Ｇｄ−ＤＴＰＡ、Ｇｄ−ＤＯＴＡ、Ｇｄ−ＨＰＤＯ３Ａなど）は市販されている。
【０００３】
ＭＲＩ診断でもっとも広く使用されている常磁性金属イオンは、遷移金属及びランタノイド系にある。ランタノイドが関する限り、Ｇｄ（III）イオンが、その高い常磁性体（７個の不対電子）及び電子緩和に関するその好ましい性質の両方に関して本質的に注目されている。この金属は、哺乳動物において生理的機能を有さず、遊離イオンとしてのその投与は、低い服用量（１０〜２０マイクロモル／Kg）でさえ毒性が強い。この理由のため、高い熱力学的及び動力学的安定性を有するランタノイドイオンとでキレート化合物を形成する配位子を使用することが必要である。これは、キレート化配位子が、生理的イオンではなく、関連する常磁性イオンに関して高レベルの親和力及び選択性を示すべきであることを意味する。そのうえ、配位子は、適切な薬物動力学的性質（排泄、血漿タンパク質への結合、代謝慣性など）及び最適な緩和性を示すべきである。すなわち、このパラメータの値が、周囲環境、特に生理的アニオン及びｐＨ変化の存在から独立して高く、高いままとどまるべきである。
【０００４】
今、とりわけ安定性及び緩和度の点で特に好ましい特性を有する錯体を形成する新規な分類の配位子が見いだされた。
【０００５】
緩和度（ｒlp）とは、ビシナルプロトンの核磁気緩和速度を高める常磁性錯体の能力を特徴づける固有の性質である。高い緩和速度は、画像におけるコントラストの増強を保証し、それが、画質及び経済的コストの両方の点における明白な利点とともに、生理的情報を短時間で得ることを可能にする。
【０００６】
Ｇｄ（III）錯体の緩和度は、金属イオンの内部配位圏の水分子の数（ｑ）に正比例する性質である。先に述べたように、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）のための造影剤はたいてい、高い熱力学的安定性を保証するために、大部分が八座配位子に基づくＧｄ（III）イオンの安定な錯体によって代表される。しかし、この選択は、１個の水分子しか、配位数９を有するＧｄ（III）イオンの内部配位圏に入ることができないことを暗示するものであった（The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, Merbach A. E. and Toth E. Eds., John Wiley and sons, Chichester, 2001）。
【０００７】
（常磁性錯体を含有する水溶液中の水プロトンの）観察される緩和速度に対するさらなる貢献は、配位された水と残りの溶剤の分子との間の交換から派生する。特に、観察される緩和速度の増大は、内部配位圏の常磁性中心に配位されている水分子のプロトンの滞留時間（τM）に反比例する。速い交換条件でより高い緩和度が得られる。
【０００８】
本発明の配位子は、高い出発緩和度が内部配位圏の２個の水分子と同時に好ましいτM値とも一致する錯体を形成する。
【０００９】
本発明の配位子は、以下の一般式（Ｉ）
【００１０】
【化３】
2005504027.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ1は、水素、場合によっては１個以上のカルボキシ基によって置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルであるか、２個のＲ1基がいっしょになって直鎖状又は環式のＣ2〜Ｃ10アルキレン基又はオルト二置換されたアリーレンを形成し、
Ｒ2は、水素、生理的系とで相互作用することができる適切な分子との共役化を可能にする官能基によって場合によっては置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同じであっても異なってもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルであり、
ＦＧは、同じであっても異なってもよく、カルボキシ、−ＰＯ3Ｈ2又は−ＲＰ（Ｏ）ＯＨ基であり、式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルである）
を有する。
【００１２】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と、常磁性又は放射性の金属イオン、特に原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９及び５７〜８３の金属元素の二ないし三価のイオンとのキレート化合物ならびに生理的に適合性の塩基又は酸とのその塩に関する。
【００１３】
ＭＲＩ造影剤としての診断的使用に特に好ましいものは、常磁性イオン、たとえばＦｅ（2+）、Ｆｅ（3+）、Ｃｕ（2+）、Ｃｒ（3+）、Ｇｄ（3+）、Ｅｕ（3+）、Ｄｙ（3+）、Ｌａ（3+）、Ｙｂ（3+）又はＭｎ（2+）との錯体、特にガドリニウム錯体である。
【００１４】
他方、放射線治療又は放射線診断における使用に好ましい錯体は、203Ｐｂ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、111Ｉｎ、113Ｉｎ、90Ｙ、97Ｒｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、52Ｆｅ、52mＭｎ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉ、47Ｓｃ、149Ｐｍ、67Ｃｕ、111Ａｇ、199Ａｕ、161Ｔｂ及び51Ｃｒとの錯体である。
【００１５】
本発明のキレート化合物はまた、配位子が塩化可能な官能基を有する場合、塩の形態にあることもできる。
【００１６】
本発明の錯体を塩化するために好適に使用することができる無機塩基の好ましいカチオンは、アルカリ又はアルカリ土類金属、たとえばカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムのイオンを含む。
【００１７】
有機塩基の好ましいカチオンは、とりわけ、第一級、第二級及び第三級アミン、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンのカチオンを含む。
【００１８】
本発明の錯体を塩化するために好適に使用することができる無機酸の好ましいアニオンは、ハロ酸、たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物のイオン又は他のイオン、たとえば硫酸イオンを含む。
【００１９】
有機酸の好ましいアニオンは、塩基性物質の塩化のために製薬技術で通例に使用されている酸のアニオン、たとえば酢酸イオン、コハク酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、マレイン酸イオン、シュウ酸イオンを含む。
【００２０】
アミノ酸の好ましいカチオン及びアニオンは、たとえば、タウリン、グリシン、リシン、アルギニンもしくはオルニチン又はアスパラギン酸及びグルタミン酸のカチオン及びアニオンを含む。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃ20アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状の基であり、好ましくはＣ1〜Ｃ6の基、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
【００２２】
Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基は、好ましくは、場合によっては環の位置の一つが上記で定義したアルキル基によって逆に置換されているシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００２３】
Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルである。
【００２４】
アリールは、好ましくはフェニル又はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル−もしくはジアルキルアミノ又は１〜３個の置換基によって多様に置換されているアルキル基から選択される、同じであっても異なってもよい１〜５個の置換基、たとえばヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、カルボキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ2アルキル−もしくはジアルキルアミノによって置換されているフェニルである。
【００２５】
オルト二置換アリーレンは、好ましくは、上記のように、場合によっては置換されている１，２−フェニレンである。
【００２６】
カルボキシ基によって置換されているＣ1〜Ｃ20アルキルは、好ましくはカルボキシメチルである。
【００２７】
ＦＧは、好ましくはカルボキシ基である。
【００２８】
Ｒ2は、好ましくはメチル、分子の構造保全性に干渉することなく他の化合物との共役部位として使用することができる官能基、たとえば場合によっては保護されているカルボキシ、アミノ、ホルミル、ヒドロキシ又はメルカプトによっていずれも場合によっては置換されている、上記で定義したアルキル又はアリールである。
【００２９】
Ｒ3は、好ましくは水素である。
【００３０】
Ｒ4は、好ましくは水素又はメチルである。
【００３１】
Ｒ5は、好ましくは水素である。
【００３２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、２個のＲ1基がいっしょになってアルキレン、特にエチレン又はプロピレン、好ましくはエチレンを形成し、他の基が、一般式（Ｉ）に関して定義したとおりであるか、上述した好ましい意味を有する化合物である。
【００３３】
Ｒ1が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアリールである化合物（Ｉ）は、
ａ）化合物（II）
【００３４】
【化４】
2005504027.tif 000004
【００３５】
（式中、Ｒ2は、上記で定義したとおりである）
をホルムアルデヒド及びアミン（III）
【００３６】
【化５】
2005504027.tif 000005
【００３７】
（式中、Ｒ1は、上記で定義したとおりである）
と反応させて式（IV）
【００３８】
【化６】
2005504027.tif 000006
【００３９】
の化合物を得、
ｂ）化合物（IV）のニトロ基をアミノ基に還元して式（Ｖ）
【００４０】
【化７】
2005504027.tif 000007
【００４１】
の化合物を得、
式（Ｖ）の化合物をハロ酢酸エステルと反応させて化合物（VI）
【００４２】
【化８】
2005504027.tif 000008
【００４３】
（式中、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）
を得たのち、加水分解して化合物（Ｉ）を得る、又は
化合物（Ｖ）をホルムアルデヒド及び亜リン酸又は式ＲＰ（ＯＨ）2（式中、Ｒは、上記で定義したとおりである）の化合物と反応させて、ＦＧが−ＰＯ3Ｈ2又はＲＰ（Ｏ）ＯＨである対応する化合物（Ｉ）を得ることを含む方法によって調製することができる。
【００４４】
２個のＲ1基がいっしょになってアルキレン基を形成する式（Ｉ）の化合物は、
ａ）化合物（II）をホルムアルデヒド及び式（VII）
【００４５】
【化９】
2005504027.tif 000009
【００４６】
（式中、Ｒ1は、上記で定義したとおりであり、Ｂｚは、ベンジル又はアミノ保護基である）
のジアミンと反応させて式（VIII）
【００４７】
【化１０】
2005504027.tif 000010
【００４８】
の化合物を得、
ｂ）ニトロ基を還元し、ベンジル基をたとえば接触水素化によって化合物（VIII）から脱離させて式（IX）
【００４９】
【化１１】
2005504027.tif 000011
【００５０】
の化合物を得、
ｃ）（IX）を、ハロ酢酸エステルと反応させて化合物（Ｘ）
【００５１】
【化１２】
2005504027.tif 000012
【００５２】
（式中、Ｒ6は、上記で定義したとおりである）
を得る、又はホルムアルデヒド及び亜リン酸又は式ＲＰ（ＯＨ）2（式中、Ｒは、上記で定義したとおりである）の化合物と反応させて、ＦＧが−ＰＯ3Ｈ2又はＲＰ（Ｏ）ＯＨである対応する式（Ｉ）の化合物を得、
ｄ）カルボキシエステル基を加水分解して、Ｒ1基がいっしょになってアルキレンを形成する化合物（Ｉ）を得ることを含む方法によって得られる。
【００５３】
カルボキシル基及びホスホン基の両方が存在する式（Ｉ）の化合物は、上記の反応の順序を適宜に変更し、カルボキシメチル基又はホスホノメチル基を事前に脱保護しておいた式（VIII）の化合物に導入することによって、たとえば、上記のように、まずハロ酢酸エステルと反応させ、次にニトロ基を還元し、さらにホルムアルデヒド及びＨ3ＰＯ3又はＲＰ（ＯＨ）2と反応させる、又は逆の順序で反応させることによって得ることができる。また、この手順にしたがって、環の窒素原子上のＦＧ基がエキソ環式アミノ基上に存在するＦＧ基とは異なる式（Ｉ）の化合物を調製することもできる。
【００５４】
式（IX）のアミンは、保護された形態及び非保護形態の両方で新規であり、中間体として本発明のさらなる目的である。
【００５５】
本発明の化合物はさらに、生理的系とで相互作用することができる適切な分子とで共役化していることができる。その有用な例は、胆汁酸、ペプチド、タンパク質、ホルモン、オリゴヌクレオチドなどである。
【００５６】
化合物（Ｉ）の錯体は、ＭＲＩ造影剤として、好ましくはｐＨがたとえば６．０〜８．５の範囲であることができる無菌水溶液又は懸濁液として調合された状態で非経口的に投与することができる。
【００５７】
前記水溶液又は懸濁液は、０．００２〜１．０モルの範囲の濃度で投与することができる。
【００５８】
前記調合物は、凍結乾燥させ、そのような状態で供給して、使用前に再構成することができる。経胃腸的使用の場合又は体腔への注入の場合、これらの薬剤は、たとえば粘度を制御するため、適切な添加物を含有する溶液又は懸濁液として調合することができる。
【００５９】
経口投与の場合、製薬技術で通例に使用される調製方法にしたがって、場合によっては胃の酸性ｐＨに対するさらなる保護を得るためにコーティングされた調合物として調合すると、通常は胃酸に典型的なｐＨ値で起こるキレート化金属イオンの放出を抑制することができる。
【００６０】
また、医薬品調合の公知の技術にしたがって他の添加物、たとえば甘味料及び／又は香料を加えることができる。
【００６１】
式（Ｉ）の配位子との常磁性Ｇｄ（III）錯体は、前記錯体の内部配位圏内の２個の水分子の存在と同時に配位された水分子の好ましい高速交換速度とによって説明することができる特に良好な出発緩和度を有している。
【００６２】
ｑ＝２である一部のＧｄ（III）錯体（すなわちＧｄ−ＤＯ３Ａ様の系）の場合、溶液ｐＨの上昇によって緩和度の低下が観察された。この低下は、おそらくは、溶液中に存在する一部のアニオン、たとえば炭酸及びヒドロキシルイオンがＧｄ（III）上の配位部位を求めて水分子と競合し、金属キレート化合物との三元錯体の形成を通じて、その緩和度を顕著に減らすという事実による（S. Aime et al, J. Biol. Inorg. Chem., 5, 488-497, (2000)）。二座配位子が溶液中に存在するときにも緩和度の低下が観察される。このような挙動を示す系は普通、タンパク質、たとえばＨＳＡに結合したとき、小さな緩和増強を特徴とする。これは、タンパク質上の供与体原子による水分子の置換による。
【００６３】
逆に、本発明の例１のＧｄ（III）錯体を使用して実施した試験は、非常に興味深いことに、本発明の配位子が、溶液中に存在するアニオン及びアニオン性代謝産物に対して非常に低い親和力を示すということを指摘した。
【００６４】
この結果は、本発明の錯化合物の緩和度が高濃度の二座アニオンの存在でさえ低下しないということを強く示す。
【００６５】
さらに、本発明の配位子を好都合に使用して、前記高分子上の供与体原子が（たとえばアスパルテート又はグルタメートから）Ｇｄ（III）の配位部位とで相互作用し、達成しうる緩和度の低下を誘発することなしに、ヒト血清アルブミン又は他の適切な高分子とで共役化又は非共有結合的に相互作用することができるｑ＝２の常磁性錯化合物を調製することが可能であることを示す。
【００６６】
おそらくは、（ＤＯ３Ａ）及び対応するＤＯ３Ａトリメチル誘導体の構造と比較した場合の配位子構造における実質的な変化が、二座アニオンに対する錯体の全く異なる挙動の原因である。
【００６７】
以下の例が本発明をさらに詳細に説明する。
例１
１，４−ビス（カルボキシメチル）−６−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−６−メチル−ペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
【００６８】
【化１３】
2005504027.tif 000013
【００６９】
ａ）１，４−ジベンジル−６−メチル−６−ニトロペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
２５０mlの丸底フラスコ中、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート（１８．４g、５１．０mmol）及びニトロエタン（３．６６ml、５０．９mmol）をエタノール（８０ml）に溶解した。パラホルムアルデヒド（５．００g、１６６．５mmol）を何回かに分けてこの溶液に加え、得られた懸濁液を環流させた。約６０℃で混合物は均質になり（パラホルムアルデヒドが溶解）、わずかに発熱性の反応が起こった。環流状態で３時間後、混合物を蒸発させ、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液と合わせ、有機生成物を塩化メチレンで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。塩化メチレンをろ過し、蒸発させたのち、ロウ状の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【００７０】
塩化メチレンで溶離させると、高純度の表記化合物が得られた（１５．６５g、９０．６％）。溶離剤（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）の極性を高めると、非環式誘導体Ｎ，Ｎ′−ジベンジル−Ｎ−（２−ニトロプロピル）エタンジアミンが得られた（０．３５０g、２．１％）。ロウ状の白色固体、融点４９．５〜５０℃（ｎ−ヘキサン）
【００７１】
【表１】
2005504027.tif 000014
【００７２】
ｂ）６−アミノ−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
エタノール（４５ml）及び水（５ml）の混合物中、ａ）で得た化合物（６．００g、１７．７mmol）の溶液に１０％パラジウム担持木炭（１．０g）からなる触媒を加えた。この混合物をParr装置に導入し、２８気圧（２．８４MPa）及び室温で水素化した。２時間後、水素はもはや吸収されなくなった。反応混合物をCelite（登録商標）に通してろ過した。ろ液を蒸発させると、次の工程に十分な純度の表記化合物が無色の油状物の形態で得られた（２．２５g、９８．３％）。
【００７３】
【表２】
2005504027.tif 000015
【００７４】
ｃ）１，４−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）アミノ］−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
乾燥アセトニトリル（２５ml）中、ｂ）で得た化合物（０．９０９g、７．０４mmol）の溶液に粉末炭酸カリウム（６．５３g、４７．２４mmol）及び硫酸ナトリウム（約３g）を加えた。０〜５℃に冷却（氷槽）したのち、ｔ−ブチルブロモアセテート（４．５０ml、３０．４５mmol）を１０分かけて加え、この混合物をこの温度で１５分間放置した。続いて、反応混合物を４時間環流させたのち、室温まで冷まし、無機塩をろ別し、ろ液を真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８：２で溶離させると、高純度の表記化合物が無色の油状物として得られた（３．１５g、７６．４％）。
【００７５】
【表３】
2005504027.tif 000016
【００７６】
ｄ）１，４−ビス（カルボキシメチル）−６−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン
５０mlの丸底フラスコで、ｃ）で得たエステル（３．０３g、５．１７mmol）をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解した。得られた溶液を室温で一夜放置したのち、真空下で蒸発させ、濃ＨＣｌを加え、蒸発乾固させた。固形残渣をAmberlite（登録商標）XAD1600樹脂カラム（内径３cm×３０cm）に装填した。水／アセトン（１００／０→７０／３０）で溶離させると、高純度の表記化合物が白色結晶として得られた（１．３３g、７１．１％）。融点１７８〜１８１℃（分解）（Ｈ2Ｏ）
【００７７】
【表４】
2005504027.tif 000017
【００７８】
上記の手法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
【００７９】
【化１４】
2005504027.tif 000018
【００８０】
特に、以下の配位子を調製した。
【００８１】
【化１５】
2005504027.tif 000019
【００８２】
ｅ）１，４−ビス（カルボキシメチルメチル）−６−［ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）アミノ］−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピンのＧｄ（III）錯体
１００mlの丸底フラスコ中、ｄ）からの配位子（３．６１g、１０mmol）をＨ2Ｏ  ３０mlに懸濁させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ml）を加えて明澄な溶液を得て、それにＧｄ2Ｏ3（１．８１g、５mmol）を加え、５０℃で１５時間加熱した。室温で冷ましたのち、溶液をろ過し、蒸発乾固させると、白色固体が得られた。
【００８３】
【表５】
2005504027.tif 000020
【００８４】
例２
Ｎ，Ｎ″−ジイソプロピル−２−メチル−１，２，３−プロパントリアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″−四酢酸
【００８５】
【化１６】
2005504027.tif 000021
【００８６】
ａ）Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−２−メチル−２−ニトロ−１，３−プロパンジアミン
イソプロピルアミン（２０．６g、３４９mmol）を含む２５０mlの丸底フラスコを氷槽で３〜５℃に冷却し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２６．３ml、３５０mmol）を、反応温度が１０℃を超えないよう約３０分かけて加えた。添加が完了したのち、混合物を１５分間攪拌し、次いでニトロエタン（１３．１g、１７４．５mmol）を一回で加えた。混合物を放置して室温まで温まらせたのち、Ｎａ2ＳＯ4（２０ｇ）を、完全に溶解させるために攪拌しながら加えた。形成した二相を分離させ、低い方の水層を捨てた。さらにＮａ2ＳＯ4（２０g）を有機相に加え、６０時間放置した。混合物をろ過し、固体をジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。ろ液と洗液とを合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を真空下で蒸留し、８８〜９０℃及び３mmHgで留去する、表記生成物に相当する留分を無色の油状物として収集した（２５．９g、６８．２％）。沸点８８〜９０℃（３mmHg）
【００８７】
【表６】
2005504027.tif 000022
【００８８】
ｂ）Ｎ，Ｎ″−ジイソプロピル−２−メチル−１，２，３−プロパントリアミン
ＣＨ3ＯＨ（１００ml）中、ａ）で得た化合物（１８．５０g、８５．１mmol）の溶液にＨ2Ｏ（３．５g）中５０％のラネーニッケルを加えた。この混合物をParr装置に入れ、６０気圧及び室温で水素化した。約３時間後、水素吸収はもはや見られなくなった。混合物をCelite（登録商標）に通してろ過し、残渣をＣＨ3ＯＨで洗浄した（２×１５ml）。ろ液と洗液とを合わせ、蒸発させた。残渣を真空下で蒸留し、９８〜１００℃及び３mmHgで留去して、表記生成物に相当する淡黄色の明澄な油状物である留分を収集した（１５．１５g、９５．０％）。沸点８８〜９０℃（３mmHg）
【００８９】
【表７】
2005504027.tif 000023
【００９０】
ｃ）Ｎ，Ｎ″−ジイソプロピル−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″−テトラキス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２−メチル−１，２，３−プロパントリアミン
アセトニトリル（１０ml）中、ｂ）で得たトリアミン（１．２５g、６．６７mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６ml、６６．６mmol）を加えた。ｔ−ブチルブロモアセテート（５．９０ml、３６．５mmol）を、攪拌し、氷槽で冷却しながら３０分かけて滴下した。添加が完了したのち、氷槽を取り除き、混合物を室温でさらに３０分間放置し、次いで１５時間環流させた。その後、混合物を冷まし、真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＮａ2ＣＯ3の１０％水溶液とに分割し、水相をＣＨ2Ｃｌ2でさらに抽出した（２×２０ml）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ勾配１００／０→５０／５０、３０ml画分）によって精製すると、高純度の表記テトラエステルがわずかに黄色の明澄な油状物として得られた（３．５７g、８３．０％）。
【００９１】
【表８】
2005504027.tif 000024
【００９２】
ｄ）Ｎ，Ｎ″−ジイソプロピル−２−メチル−１，２，３−プロパントリアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″−四酢酸
ｃ）からのエステル（５．９６g、９．１０mmol）を１００mlの丸底フラスコに入れ、濃塩酸（２０ml）を加えた。この混合物を７時間環流させたのち冷まし、Ｈ2Ｏ（２０ml）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３×１５ml）。水相を蒸発乾固させた。残渣を濃ＨＣｌ／エタノールから再結晶させると、表記配位子が二塩酸塩として得られた（４．０８g、９１．０％）。
【００９３】
【表９】
2005504027.tif 000025
【００９４】
例３
例１のＧｄ（III）錯体の安定性
１．５電位差計測
すべてのｐＨ計測（ｐＨ＝−log［Ｈ+］）は、ガス抜きした０．１mol  dm-3ＮＭｅ4ＮＯ3溶液中２９８．１Ｋで、Metrohm  6.0203.100一体型ｐＨ電極を備えたMetrohm  670滴定プロセッサを使用することによって実施した。各電位差滴定の前に、既知の量のＨＣｌをＣＯ2を含まないＮＭｅ4ＯＨ溶液で滴定し、標準電位Ｅ0及び水のイオン積を決定することを可能にするグラン法によって当量点を決定することにより、一体型Metrohm電極を水素濃度プローブとして較正した。この錯化実験では、金属イオン濃度は配位子濃度の約８０％であった。システムごとに少なくとも３回の計測（１回ごとに約１００個のデータ点）をｐＨ範囲２．５〜１０．５で実施し、プロトン化定数及び錯化定数を供給するコンピュータプログラムSUPERQUAD及びHYPERQUADによって関連の起電力データを処理した。
【００９５】
【表１０】
2005504027.tif 000026
【００９６】
例１のＧｄ（III）錯体の緩和計測性
当該錯体に関して２５℃、ｐＨ７及び２０MHzで測定した緩和度は７．１mM-1s-1であった。
【００９７】
例１のＧｄ（III）錯体の交換時間（τM）値は、上記で引用した文献中でAimeらによって記載されている手法にしたがって、水17Ｏ  ＮＭＲ横緩和時間を可変温度で計測することによって評価した。結果を図１に含める。得られた値は、２９８Ｋで９０nsであることがわかった。最適な値（約３０ns）が達成されなかったものの、この交換速度は、特に、内部配位圏内に２個の水分子を有する基準の（Ｇｄ−ＤＯ３Ａ）、Ｇｄ（III）錯体の交換速度（τM値は１６０ns）と比較した場合、非常に速いと見なすことができる。
【００９８】
図２は、例１のＧｄ（III）錯体のＮＭＲＤプロフィールを示す。このプロフィールのあてはめから、他の小さなＧｄ（III）錯体に類似した８０psのτR（分子再配向時間）値及び電子緩和時間値を計算した（上記Merbac A. E.を参照）。
【００９９】
この錯体の緩和度をｐＨの関数としてさらに試験した。図３が得られた結果を示す。
【０１００】
驚くことに、試験した錯化合物の緩和速度は、試験した全ｐＨ範囲にわたって実質的に一定であることがわかった。この結果は、本発明の配位子とのＧｄ錯体が、塩基性ｐＨの溶液中に存在するヒドロキシルアニオン及びカルバメートアニオンに対して低い親和力を示すということを明白に示す。反対に、これらは、計測される緩和度を顕著に低下させたであろう。
【０１０１】
三元錯体の形成の欠如をさらに評価するための試験を実施した。非限定的な例として、乳酸イオン及びリン酸イオンに対する例１の化合物の親和力を計測した。測定は、Ｇｄ（III）錯体の１mM溶液に各アニオンを増量させながら加えることによって直接実施した。図４に示す得られた結果は、高濃度の内因性二座アニオンが存在しても、相互作用が完全にないことを示す。
【０１０２】
逆に、乳酸イオンとのＧｄ−ＤＯ３Ａ及びＧｄ−ＤＯ３ＭＡ（いずれもｑ＝２）の同様な滴定は、それぞれ１５０Ｍ-1及び１１０Ｍ-1のＫA値を出した。
【０１０３】
計測可能な会合定数を示さない配位子１のＧｄ錯体は、明らかに、このアニオンに対してより低い親和力を有する錯体である。
【０１０４】
この結果は、本発明の配位子とのＧｄ錯体の緩和度は、高濃度の内因性二座アニオンが存在しても低下するということを示す。
【０１０５】
さらには、たとえば高分子との結合によってこのタイプの常磁性錯体の分子運動が減速したならば、配位した水の高い交換速度が、このタイプの常磁性錯体を、高い緩和度（ｒ１及び／又はｒ２）を得るために特に興味深いものにする。当業者には公知であるように、配位子及び／又はその金属錯体と関連の分子との結合（共有的及び非共有的）を実施するために多数の手法が利用可能である。
【国際公開パンフレット】
2005504027.tif 000029
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2005504027.tif 000051
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【手続補正書】
【提出日】平成15年7月16日(2003.7.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005504027.tif 000053
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルであるか、２個のＲ1基がいっしょになって直鎖状又は環式のＣ2〜Ｃ10アルキレン基又はオルト二置換されたアリーレンを形成し、
Ｒ2は、水素、生理的系とで相互作用することができる適切な分子との共役化を可能にする官能基で場合によっては置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、同じであっても異なってもよく、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、
ＦＧは、同じであっても異なってもよく、カルボキシ、−ＰＯ3Ｈ2又は−ＲＰ（Ｏ）ＯＨ基であり、式中、Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルである）
の化合物ならびに原子番号２０〜３１、３９、４２、４３、４４、４９及び５７〜８３の金属元素の二ないし三価のイオン及び203Ｐｂ、67Ｇａ、68Ｇａ、72Ａｓ、111Ｉｎ、113Ｉｎ、90Ｙ、97Ｒｕ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、52Ｆｅ、52mＭｎ、140Ｌａ、175Ｙｂ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、149Ｐｍ、177Ｌｕ、142Ｐｒ、159Ｇｄ、212Ｂｉ、47Ｓｃ、149Ｐｍ、67Ｃｕ、111Ａｇ、199Ａｕ、161Ｔｂ及び51Ｃｒの中から選択される放射性同位元素とのそのキレート化合物ならびに生理的に適合性の塩基又は酸とのその塩。
【請求項２】
ＦＧがカルボキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がメチル、請求項１で定義したとおりのアルキル又はアリールであり、場合によってはこれらの両方が、場合によっては保護されているカルボキシ又はアミノ基によって置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素であり、Ｒ4が水素又はメチルであり、Ｒ5が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
２個のＲ1基がいっしょになってアルキレンを形成する、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
２個のＲ1基がエチレン基を形成する、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＭＲＩ造影剤としての、請求項１〜６の化合物のキレート化合物。
【請求項８】
Ｇｄ（3+）、Ｅｕ（3+）、Ｄｙ（3+）、Ｌａ（3+）、Ｙｂ（3+）又はＭｎ（2+）との、請求項７記載のキレート化合物。
【請求項９】
請求項８記載のガドリニウムキレート化合物。
【請求項１０】
放射線治療剤又は放射線診断剤としての放射性同位元素との、請求項１〜６の化合物のキレート化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０の化合物のキレート化合物を適切な担体と混合した状態で含有する医薬又は診断組成物。
【請求項１２】
式（IX）
【化２】
2005504027.tif 000054
（式中、２個のＲ1基は、直鎖状又は環式のＣ2〜Ｃ10アルキレン基又はオルト二置換アリーレンを形成し、Ｒ2は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物。
【請求項１３】
２個のＲ1基がエチレン又はプロピレンである、請求項１２記載の式（IX）の化合物。
【国際調査報告】
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2005504027.tif 000056
2005504027.tif 000057