(57)【要約】  本発明は一般式（Ｉ）の置換されたインドール化合物およびその医薬上許容される形態の塩、ならびに該化合物を種々のホスホリパーゼ酵素、特にホスホリパーゼＡ２酵素の活性の阻害剤として使用する方法、および痛みおよび炎症を医学的に治療、予防および阻害する方法を提供する。【化１】2005515997.tif 000117
2005515997.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005515997.tif 000088
［式中：
Ｒは、式：−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ここでＡは次の式：
【化２】
2005515997.tif 000089
［式中：
ＤはＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり；
ＢおよびＣは、独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基から選択され、ここで各基は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から独立して選択される１ないし３個の、好ましくは１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環により置換されていてもよく］
で示される基から選択され；
ｎは０ないし３の整数であり；
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は０ないし４の整数であり；
ｎ３は０ないし３の整数であり；
ｎ４は０ないし２の整数であり；
Ｘ１は、化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−、
【化３】
2005515997.tif 000090
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、イミダゾリジン−２−チオン、７,７−ジメチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オン、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、ピペラジン−２−オンまたはピロリル基から選択され、その各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジン、２−メチル−チアゾール、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、−Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（さらにハロゲンで置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【化４】
2005515997.tif 000091
から選択され；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化５】
2005515997.tif 000092
から選択され；
Ｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基から選択される環部分であり、その環部分は式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈまたは医薬上許容される酸模倣体または類似体であり；Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個の付加的な置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択され、これらのＲ４基の各環は、各々、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２またはＯＣＦ３の群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態。
【請求項２】
Ｒが−（ＣＨ２）ｎ−Ａであるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０であるところの、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが式：
【化６】
2005515997.tif 000093
［式中：
ＢおよびＣは請求項１の記載と同意義である］
で示される基であるところの、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＢおよびＣが、各々独立して、置換されていないフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基であるとことの、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが式：
【化７】
2005515997.tif 000094
で示される基であるところの、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択されるところの、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択されるところの、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４がインドール環の５および６位に結合されているところの、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎ３が１であるところの、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２がＯ、−ＳＯ２−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−ところの、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が式：
【化８】
2005515997.tif 000095
［式中、ｎ４は０−２であり、Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択される］
で示される群より選択される基あるいは医薬上許容される酸模倣体または類似体であるところの、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎ４が０であるところの、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
医薬上許容される酸模倣体または類似体が、Ｒ２が式：
【化９】
2005515997.tif 000096
［式中、Ｒａは−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルから選択され、ここで当該フェニルまたはベンジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基で置換されていてもよく；Ｒｂは−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルまたはベンジルから選択され、ここで当該フェニルまたはベンジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよく；Ｒｃは−ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
で示される基からなる群より選択される模倣体または類似体であるところの、請求項１２記載の化合物。
【請求項１５】
−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈまたは医薬上許容される酸模倣体または類似体が４−位にあるところの、請求項１２ないし１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎ１が１または２であるところの、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎ２が０、１または２であるところの、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎ１およびｎ２が共に１であるところの、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１が化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択されるところの、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラゾールから選択され、その各々がＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（さらにハロゲンで置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよいところの、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が式：
【化１０】
2005515997.tif 000097
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択される］
で示される基であるところの、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化１１】
2005515997.tif 000098
［式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
ｎ３が１であるところの、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈで示される基により置換されたフェニルであり；Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から独立して選択される１または２個の付加的な置換基により置換されていてもよい、請求項２２または請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
式（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１２】
2005515997.tif 000099
［式中：
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は１ないし３の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｘ１は化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択され；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ２は式：
【化１３】
2005515997.tif 000100
［式中：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
ｎ４は０ないし２の整数である］
で示される基からなる群より選択される基であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；および
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化１４】
2005515997.tif 000101
［式中：
Ｘ１は化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択され；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択され；
ｎ１は１ないし２の整数であり；
ｎ２は１ないし２の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態であるところの、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
ｎ１が１であり、ｎ２が１であるところの、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１が化学結合手であるところの、請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ブチルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（１Ｒ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（メチルスルホニル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（２−（１−ナフチル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−ニトロベンジル｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−（｛［（３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝−アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−（｛［（４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝−アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
２−（２−｛［（２−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ナフチルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
３−（｛［（２−｛１−ベンズヒドリル−３−［２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝エチル）アミノ］スルホニル｝メチル）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（E）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝アミノ）エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（｛［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
２−｛［（２−｛１−ベンズヒドリル−３−［２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝エチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,３−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロ−２−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３’−イル）エトキシ］安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［４−（１−ピペリジニルスルホニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛２−［２−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝−安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
２−｛［（２−｛［（２−｛１−ベンズヒドリル−３−［２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝エチル）アミノ］スルホニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸；
４−｛２−［｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−（ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−（ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−（ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドリル−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−ニトロベンジル｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,５−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［２−（２−｛［（２−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−トリフルオロメトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（５,６−ジクロロ−２−［ピリジニル）メチル］スルホニルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（フェニルスルファニル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３,５−ジクロロ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−モルホリン−４−イルエタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピラゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−フェニルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１,３−チアゾリジン−３−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸；
４−［３−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸；
４−［３−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−テトラゾール−２−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２− テトラゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−［２−（３,４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−［２−（３,５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（１,３−ベンズオキサゾール−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（シアノメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−チエニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ｏ−トリルスルファニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニルメタン−スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,６−ジクロロ−フェニルスルファニルメタン−スルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,５−ジメトキシ−フェニルスルファニル−メタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸；
３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸；
３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸；
３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸；
４−（｛［（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸；
４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸；
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル） １Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸；および
４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］プロピル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸；
ならびにその医薬上許容される塩の形態からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の形態と、医薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳動物における炎症の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の形態を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
哺乳動物における痛みの治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の形態を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における喘息の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の形態を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
哺乳動物における関節炎および／またはリウマチ性障害の治療法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の形態を投与することを含む、方法。
【請求項３５】
障害が関節リウマチであるところの、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
障害が変形性関節症であるところの、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
障害が若年性関節炎であるところの、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
式（Ａ）：
【化１５】
2005515997.tif 000102
［式中、Ｘ２、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１ないし２１のいずれか１項の記載と同意義であり；Ｒ’は−ＯＨ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２または−ＮＨ２の保護された形態を意味する］
で示される化合物。
【請求項３９】
式（Ｂ）：
【化１６】
2005515997.tif 000103
［式中：
Ｒは−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａであり、
ここで、Ａは式：
【化１７】
2005515997.tif 000104
であり、
ＤはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＦ３または−Ｃ１−３アルキル−ＣＦ３であり、
ＢおよびＣは、各々独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニルまたはピロリル基からなる群より選択され、その各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２からなる群より独立して選択される１ないし３個の、好ましくは１ないし２個の置換基で、あるいはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環により置換されていてもよく；
Ｒ’は−ＯＨ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２または−ＮＨ２の保護された形態からなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２ＨのＣ１−Ｃ８アルキルエステルまたは医薬上許容される酸模倣体または類似体であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールから選択され、これらの基の各々の環は、各々、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２またはＯＣＦ３からなる群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
ｎは０ないし３の整数であり；
ｎ１は０ないし３の整数であり；
ｎ２は０ないし３の整数であり；
ｎ３は０ないし３の整数であり；
ｎ４は０ないし２の整数であり；
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−からなる群より選択される脱離基である］
で示される化合物である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
式（Ｃ）：
【化１８】
2005515997.tif 000105
［式中：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ７−９、Ｘ、ｎ１、ｎ２およびｎ４は請求項３８の記載と同意義であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２からなる群より選択されるか、またはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環である］
で示される化合物である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ’基、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロのハロゲン原子が臭素または塩素であるところの、請求項３８ないし４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
式（Ｄ）：
【化１９】
2005515997.tif 000106
［式中、Ｘ、ｎ４、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８−１５は請求項３８の記載と同意義である］
で示される化合物である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４３】
式（Ｅ）：
【化２０】
2005515997.tif 000107
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は請求項３８の記載と同意義であり、Ｒ１０−Ｒ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から選択されるか、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環から選択される］
で示される化合物である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１０−Ｒ１５が、各々、Ｈであるところの、請求項４０ないし４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
以下の：
４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンジヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタンスルホニル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンジヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛３−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンジヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル；
４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル；
４−（｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル
の１つである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４６】
以下の方法：
ａ）式（Ａ）：
【化２１】
2005515997.tif 000108
［式中、Ｘ２、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ’はＮＨ２である］
で示される化合物を、式：ｈａｌ−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ２Ｘ１Ｒ１
［式中、ｈａｌは適当なハロゲンであり、ｎ２、Ｘ１およびＲ１は請求項１の記載と同意義である］
で示されるハロゲン化スルホニルと反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；または
ｂ）Ｒ２がエステルである式（Ｉ）の化合物を加水分解して対応する酸を得るか；または
ｃ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換するか；または
ｄ）式（Ａ）：
【化２２】
2005515997.tif 000109
［式中、Ｘ２、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同意義であり、Ｒ’は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２である（ｎ２は請求項１の記載と同じである）］
で示される化合物を、式：
ＨＸ１Ｒ１
［式中、Ｘ１およびＲ１は請求項１の記載と同意義である］
で示される求核物質と反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または
ｅ）式：
【化２３】
2005515997.tif 000110
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびｎ２は請求項１の記載と同じ］
で示される化合物を、式：
【化２４】
2005515997.tif 000111
［式中、Ｒ２、Ｘ２およびｎ３は請求項１の記載と同じ］
で示されるアルデヒドまたはアセタールでアルキル化するか；または
ｆ）式：
【化２５】
2005515997.tif 000112
［式中、ＰＲＴは保護基であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびｎ２は請求項１の記載と同じである］
で示される３−ホルミルインドールを、式：
ＲｉｉｉＨＮ−ＣＨ２−Ｒ２
［式中、Ｒｉｉｉは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は請求項１の記載と同じである］
で示されるアミンと反応させて、Ｘ２が−ＲｉｉｉＮ−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物を得るか、または
ｇ）式：
【化２６】
2005515997.tif 000113
［式中、ｈａｌは適当なハロゲンであり、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は請求項１の記載と同じである］
で示されるアルキルアミンを、式：
【化２７】
2005515997.tif 000114
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は請求項１の記載と同じである］
で示されるアルキンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか、または
ｈ）式：
【化２８】
2005515997.tif 000115
［式中、ｈａｌは適当なハロゲンであり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、ｎ１およびｎ３は請求項１の記載と同じである］
で示されるハライドを、式：
【化２９】
2005515997.tif 000116
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびｎ２は請求項１の記載と同じである］
で示されるスルホンアミドと反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を得る
ことを含む、請求項１に記載の化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に細胞質内ホスホリパーゼＡ２酵素（ｃＰＬＡ２）、さらに詳しくは細胞質内ホスホリパーゼＡ２アルファ酵素（ｃＰＬＡ２α）を含む、種々のホスホリパーゼ酵素の活性の化学的阻害剤に、およびそのための新規なＮ−ベンズヒドリルインドール中間体に関する。本発明はまた、ヒトを含む、哺乳動物における喘息および喘息の徴候および／または関節炎およびリウマチ障害の徴候をこれらの化学的阻害剤を用いて治療または緩和する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは炎症の重要な媒介物質であり、その各々が異なる経路で炎症応答の発症に関係している。ロイコトリエンは炎症部位に好中球などの炎症細胞を補充し、これら細胞の浸出を促進し、組織に損傷を与えるスーパーオキシドおよびプロテアーゼの放出を刺激する。また、ロイコトリエンは、喘息に見られる過敏症において、病態生理学上の役割を果たしている［例えば、ビー・サミュエルソン（B. Samuelson）ら、サイエンス（Science）  ２３７：１１７１−７６（１９８７）を参照のこと］。プロスタグランジンは血流量を増加させ、それにより白血球の炎症部位への浸潤を増大させることにより、炎症を増進させる。また、プロスタグランジンは、刺激により誘発される痛みに対する応答を強化する。
【０００３】
プロスタグランジンおよびロイコトリエンは不安定であり、細胞内に貯蔵されないが、その代わり、刺激に応じてアラキドン酸から合成される［ダブリュー・エル・スミス（W.L. Smith）、バイオケミカル・ジャーナル（Biochem. J.）  ２５９：３１５−３２４（１９８９）］。プロスタグランジンは、ＣＯＸ-１およびＣＯＸ-２酵素の作用によりアラキドン酸から産生される。また、アラキドン酸はロイコトリエンの産生に至る明確な酵素経路の基質である。
【０００４】
これら２つの明確な炎症経路に供給されるアラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ２酵素（以下、ＰＬＡ２という）により膜リン脂質のｓｎ-２位から放出される。ＰＬＡ２により触媒される反応は脂質媒介性生合成の過程や、炎症性のプロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生における律速段階を表していると考えられる。ＰＬＡ２のリン脂質基質がｓｎ-１位にエーテル結合を有するホスホチジルコリン類に関するものである場合、産生されたリゾリン脂質は、別の有効な炎症媒介物質である、血小板活性化因子（以下、ＰＡＦという）の直接的な前駆物質である［エス・アイ・ヴァッセルマン（S.I. Wasserman）、ホスピタル・プラクティス（Hospital Practice）  １５：４９−５８（１９８８）］。
【０００５】
大抵の抗炎症治療は、これらの明確な経路からプロスタグランジンまたはロイコトリエンのいずれかが産生されることを防止することに焦点が当てられてきたが、それらのすべてに対してではない。例えば、イブプロフェン、アスピリンおよびインドメタシンは、いずれもＣＯＸ-１／ＣＯＸ-２によるプロスタグランジンの産生を阻害するＮＳＡＩＤであるが、他の経路におけるアラキドン酸からのロイコトリエンの炎症産生に対しては効果がない。逆に、ジロイトン（zileuton）は、プロスタグランジンの産生に影響を与えることなく、アラキドン酸のロイコトリエンへの変換経路だけを阻害する。これらの広範囲に用いられている抗炎症薬は、いずれもＰＡＦの産生に影響を与えない。
その結果、ＰＬＡ２の活性の直接的な阻害、すなわち、炎症応答を干渉することは、治療薬の有用な機構であると提案されている［例えば、ジェイ・チャン（J. Chang）ら、バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem. Pharmacol.）  ３６：２４２９−２４３６（１９８７）を参照のこと］。
【０００６】
配列決定された分泌シグナルの存在により特徴付けられ、最終的に細胞から分泌される一連のＰＬＡ２酵素は配列決定されており、構造的に明確になっている。これらの分泌されたＰＬＡ２は分子量が約１４ｋＤであり、活性に必要な７個のジスルフィド結合を有する。これらのＰＬＡ２は、哺乳動物の膵臓、ハチ毒および種々の蛇毒に大量に見出される。［例えば、チャン（Chang）ら、前掲の参考文献１３−１５；およびイー・エイ・デニス（E.A. Dennis）、ドラッグ・ディベロップメント・リサーチ（Drug Devel. Res.）  １０：２０５−２２０（１９８７）を参照のこと］。しかし、膵臓の酵素は消化機能に供するものと考えられ、それ自体は、産生が厳密に制御されなければならない炎症媒介物質の産生に重要であるはずがない。
【０００７】
最初のヒト非膵臓ＰＬＡ２の一次構造が決定されている。この非膵臓ＰＬＡ２は血小板、滑液および脾臓に見出され、分泌酵素でもある。この酵素は、上記した一連の酵素の一種である。［ジェイ・ジェイ・セイルハマー（J.J. Seilhamer）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）  ２６４：５３３５−５３３８（１９８９）；アール・エム・クレイマー（R.M. Kramer）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.）  ２６４：５７６８−５７７５（１９８９）；およびエイ・カンド（A. Kando）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem. Biophys. Res. Comm.）  １６３：４２−４８（１９８９）を参照のこと]。しかし、この酵素がプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成に重要であることは疑わしい。というのも、非膵臓ＰＬＡ２は制御するのが困難な細胞外蛋白であり、これら化合物の生合成経路における次の酵素は細胞内蛋白だからである。さらに、細胞内蛋白に作用しなければならない細胞質内蛋白である蛋白キナーゼＣおよびＧ蛋白によりＰＬＡ２が制御される証拠が存在する［アール・バーチ（R. Burch）およびジェイ・アクセルロッド（J. Axelrod）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）  ８４：６３７４−６３７８（１９８９）］。非膵臓ＰＬＡ２が細胞質ゾル内で機能することは不可能である。というのも、高い還元の可能性がジスルフィド結合を還元し、この酵素を不活化するからである。
【０００８】
ネズミＰＬＡ２が、ＲＡＷ ２６４.７と呼ばれるネズミのマクロファージ細胞系で同定されている。還元条件に抵抗する２モル／分／ｍｇの比活性が約６０ｋＤの分子に関連することが報告された。しかし、この蛋白は均質になるまで精製されなかった。［シー・シー・レズリー（C.C. Leslie）ら、バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Biochem. Biophys. Acta.）  ９６３：４７６−４９２（１９８８）を参照のこと]。上記の参考文献を、ホスホリパーゼ酵素、特に、ＰＬＡ２の機能に関する情報について、出典明示により明細書の一部をする。
細胞質内ホスホリパーゼＡ２アルファ（以下、「ｃＰＬＡ２α」という）もまた、同定され、クローン化されている。出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５３２２７７６号および第５３５４６７７号を参照のこと。これら特許の酵素は、炎症刺激に応じてアラキドン酸を産生するように細胞内で機能する細胞内ＰＬＡ２酵素であり、その天然源から精製されるか、さもなければ純粋な形で製造される。
【０００９】
この度、数種類のホスホリパーゼ酵素が同定され、特定のホスホリパーゼ酵素の作用に対する化学的阻害剤を同定することが望ましいであろう。かかる阻害剤は、特に、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの産生を阻害することがいずれも望ましい結果をもたらす場合に、炎症状態を治療するために用いることができる。当該分野では、依然として、かかる抗炎症薬を種々の疾患状態における治療用として、およびその製造における中間体として同定する必要性が存在する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005515997.tif 000003
【００１１】
［式中：
Ｒは、式：−（ＣＨ２）ｎ−Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ａから選択され、ここでＡは次の式：
【化２】
2005515997.tif 000004
［式中：
ＤはＣ１−Ｃ６低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６低級アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）１−３−ＣＦ３であり；
【００１２】
ＢおよびＣは、独立して、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニルまたはピロリル基から選択され、ここで各基は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２から独立して選択される１ないし３個の、好ましくは１ないし２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環により置換されていてもよく］
で示される基から選択され；
【００１３】
ｎは０ないし３の整数であり；
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は０ないし４の整数であり；
ｎ３は０ないし３の整数であり；
ｎ４は０ないし２の整数であり；
Ｘ１は、化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−、
【００１４】
【化３】
2005515997.tif 000005
から選択され；
【００１５】
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、イミダゾリジン−２−チオン、７,７−ジメチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オン、ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン、ピペラジン−２−オンまたはピロリル基から選択され、その各々は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジン、２−メチル−チアゾール、モルホリノ、１−クロロ−２−メチル−プロピル、−Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（さらにハロゲンで置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
【００１６】
【化４】
2005515997.tif 000006
から選択され；
【００１７】
Ｘ２は−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、
【化５】
2005515997.tif 000007
から選択され；
【００１８】
Ｒ２はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基から選択される環部分であり、その環部分は式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈまたは医薬上許容される酸模倣体または類似体であり；Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から独立して選択される１個または２個の付加的な置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
【００１９】
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジンフラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択され、これらのＲ４基の各環は、各々、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２またはＯＣＦ３の群より選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態を含む。
【００２０】
Ｒ１の定義におけるＣ１−Ｃ６フッ素化アルキル基は１ないし６個の炭素原子のアルキル基であって、限定されるものではないが、ＣＦ３、末端にトリフルオロメチル基を有する１ないし６個の炭素原子のアルキル鎖、−ＣＦ２ＣＦ３等を含む、多くのフッ素で置換された、ものをいうことが理解されよう。
本発明の化合物のエステル形態は、哺乳動物の体内で、遊離カルボン酸の形態などの遊離酸の形態に代謝されうる、エステル形態を含め、当該分野にて既知の医薬上許容されるエステル形態を含み、本発明によれば、例えば、対応するアルキルエステル、シクロアルキルエステル、アリールエステルおよびその複素環類似体を用いることができる。そのうち、アルキルエステル、シクロアルキルエステルおよびアリールエステルが好ましく、アルコール性残基はさらなる置換基を有することもできる。Ｃ１−Ｃ８アルキルエステル、好ましくはメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエステル、シクロプロピルエステル、シクロプロピルメチルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエステル、シクロヘキシルエステルなどのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、あるいはフェニルエステル、ベンジルエステルまたはトリルエステルなどのアリールエステルが特に好ましい。
【００２１】
Ｘ１の定義において、アルケニル架橋基Ｃ＝Ｃ−は、意図する化合物のシスまたはトランス配置のいずれかを示すことが理解される。
本発明の化合物において有用な医薬上許容される酸模倣体または類似体は、Ｒ２が：
【００２２】
【化６】
2005515997.tif 000008
【００２３】
ＲａはＣＦ３、ＣＨ３、フェニルまたはベンジルから選択さる、ただしそのフェニルまたはベンジル基は、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよく；ＲｂはＣＦ３、ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルまたはベンジルから選択される、ただしそのフェニルまたはベンジル基は、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基で置換されていてもよく；ＲｃはＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００２４】
本発明の下位群およびその中間体の化合物において、その可変基は、例えば、以下のとおりである：
【００２５】
Ｒの例は、例えば、ｎが０であり、および／またはＡが式：
【化７】
2005515997.tif 000009
［式中、ＢおよびＣが上記したとおりである］
で示される基である、−（ＣＨ２）ｎ−Ａである。
【００２６】
ＢおよびＣの例は、各々独立して、置換されていないフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基であり、その場合、Ａは、例えば：
【化８】
2005515997.tif 000010
である。
【００２７】
Ｒ３の例は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択される。
Ｒ４の例は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択される。
【００２８】
ある具体例においては、Ｒ３およびＲ４はインドール環の５および６位に結合されている。
ｎ３の一例が１である。
Ｘ２の一例がＯ、−ＳＯ２−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−である。
Ｒ２の一例が、以下：
【化９】
2005515997.tif 000011
［式中、ｎ４は０−２であり、Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択される］
から選択される基あるいは医薬上許容される酸模倣体または類似体である。
【００２９】
ｎ４の一例が０である。
ある具体例においては、（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈ基あるいはその医薬上許容される酸模倣体または類似体はフェニル環の４位にある。
ｎ１の一例が１または２の整数である。ｎ２の一例が０、１または２である；例えば、ｎ１およびｎ２は共に１である。
Ｘ１は、例えば、化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−またはＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択されてもよい。
【００３０】
Ｒ１として、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ナフチル、テトラゾールが挙げられ、その各々は、所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、フェニル（さらにハロゲンで置換されていてもよい）、ベンジルオキシ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
ある具体例においては、Ｒ１は式：
【化１０】
2005515997.tif 000012
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＮＯ２から選択される］
で示される。
【００３２】
第１の下位群の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、Ａが次の：
【化１１】
2005515997.tif 000013
であり、Ｂ、Ｃ，ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記したとおりである群の化合物を包含する。
【００３３】
第２の下位群の本発明の化合物は上記した第１の下位群のものを含み、ここでＢおよびＣは置換されていないフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニルまたはピロリル基であり、Ｒ、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じである。
第３の下位群の本発明の化合物または医薬上許容される塩の形態は上記した第２の下位群のものを含み、ここでＡは
【化１２】
2005515997.tif 000014
で示される基であり、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じである。
【００３４】
第４の下位群の本発明の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【化１３】
2005515997.tif 000015
または
【化１４】
2005515997.tif 000016
［式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３５】
第５の下位群の本発明の化合物は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、ｎ３＝１であり、ｎ１、ｎ２、ｎ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記したとおりである化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００３６】
第６の下位群の本発明の化合物は、上記した第５の下位群の化合物であって、Ｒ２が式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈで示される基により置換されており、所望によりＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯから独立して選択される１個または２個の付加的な置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここでｎ１、ｎ２、ｎ４、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じである化合物またはその医薬上許容される塩を包含する。
【００３７】
第７の下位群の本発明の化合物は、式（ＩＶ）または（Ｖ）
【化１５】
2005515997.tif 000017
または
【化１６】
2005515997.tif 000018
【００３８】
［式中：
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は１ないし３の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｘ１は化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択され；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−から選択され；
【００３９】
Ｒ２は、次の：
【化１７】
2005515997.tif 000019
からなる群より選択される部分であり；
【００４０】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
ｎ４は０ないし２の整数であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；および
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペラジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態を含む。
【００４１】
第８の下位群の本発明の化合物は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
【化１８】
2005515997.tif 000020
または
【化１９】
2005515997.tif 000021
【００４２】
［式中：
Ｘ１は化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−から選択され；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；および
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールから選択され；
【００４３】
ｎ１は１ないし２の整数であり；
ｎ２は１ないし２の整数であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態を包含する。
【００４４】
第９の下位群の本発明の化合物は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物であって、ｎ１が１であり；ｎ２が１であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８およびＲ９が第８の下位群の定義と同じである化合物またはその医薬上許容される塩の形態を包含する。
【００４５】
第１０の下位群の本発明の化合物は、上記した第９の下位群の化合物であって、Ｘ１が化学結合手であり、ｎ１、ｎ２、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ８およびＲ９が第９の下位群の定義と同じである化合物またはその医薬上許容される塩の形態を含む。
【００４６】
第１１の下位群の本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：
【化２０】
2005515997.tif 000022
または
【化２１】
2005515997.tif 000023
【００４７】
［式中：
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は０であり；
Ｘ１は化学結合手であり；
ｎ３、ｎ４、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４８】
第１２の下位群の本発明の化合物は、式（Ｘ）または（ＸＩ）：
【化２２】
2005515997.tif 000024
または
【化２３】
2005515997.tif 000025
【００４９】
［式中：
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は０であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｘ１は化学結合手であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２−から選択され；
【００５０】
Ｒ２は次の：
【化２４】
2005515997.tif 000026
からなる群より選択される部分であり；
【００５１】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
ｎ４は０ないし２の整数であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；および
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどのヘテロサイクルから選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態を含む。
【００５２】
第１３の下位群の本発明の化合物は、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）：
【化２５】
2005515997.tif 000027
または
【化２６】
2005515997.tif 000028
【００５３】
［式中：
Ｘ１は化学結合手であり；
Ｘ２は−Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＣＨ２から選択され；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；および
Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、モルホリノあるいはピロリジノ、ピペリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、テトラゾール、ピラジン、ピラゾロン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールなどの他のヘテロサイクルから選択され；
【００５４】
ｎ１は１ないし２の整数であり；
ｎ２は０であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の形態を包含する。
【００５５】
本発明は喘息および喘息性症状の治療、防止、軽減または緩和にて用いることができる。本発明の喘息および喘息性症状の治療、防止、軽減または緩和の方法は、外因性喘息（アレルギー性喘息またはアトピー性喘息としても知られている）、内因性喘息（非アレルギー性喘息または非アトピー性喘息としても知られている）あるいはそれらの組み合わせ（混合喘息とも言われる）についてのものを包含する。外因性またはアレルギー性喘息を経験する、あるいはそれらの喘息となる方法として、花粉、胞子、芝生または雑草、ペットのふけ、ほこり、ダニ等などの多くのアレルゲンにより惹起されるか、あるいはそれらのアレルゲンに関連する事象が挙げられる。アレルゲンおよび他の刺激物その物が一年を通していろんな時期に存在する場合、これらの型の事象も季節性喘息と称される。気管支喘息およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症も外因性喘息に含まれる。
【００５６】
本発明の方法により治療または緩和することのできる内因性喘息は、大人の風邪ウイルスおよびインフルエンザウイルス、子供に共通の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスなどの、感染性物質により惹起されるものを包含する。運動および／または冷風によって喘息患者にもたらされうる喘息症状も含まれる。当該方法は、塗装、プラスチック、ポリウレタン、ワニス等、木材、植物または他の有機埃等から由来の煙、オゾン、毒ガス、二酸化硫黄、一酸化窒素、煙霧（イソシアナートを含む）などの工業性および職業性被爆に伴う内因性喘息に有用である。当該方法はまた、食品添加物、保存剤または薬物に付随する喘息事象にも有用である。これらの型に共通する物質は、タルトラジンなどの食品着色剤、ビサルファイトおよびメタビサルファイトのような保存剤ならびにアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの薬物である。サイレント喘息（Ｓｉｌｅｎｔ  Ａｓｔｈｍａ）または咳変異性喘息（Ｃｏｕｇｈ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ａｓｔｈｍａ）と称される型の喘息を治療、防止または緩和する方法も含まれる。
【００５７】
本明細書に記載の方法は、気管支収縮を刺激しうる、胃食道逆流（ＧＥＲＤ）に付随する内因性喘息の治療および緩和に有用でもある。体内に分泌物を保持し続けること、咳を抑えること、寝室でアレルゲンおよび刺激物に暴露されることと相俟って、ＧＥＲＤは喘息性状態の一因となり得、それは包括的に夜間喘息または夜行喘息とも称される。ＧＥＲＤに付随する喘息の治療、防止または緩和において、本発明の化合物の医薬有効量を本明細書に記載されるようにＧＥＲＤの治療剤の医薬上有効量と組み合わせて用いることができる。これらの治療剤は、限定するものではないが、ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）品（遅延放出性パントプラゾールナトリウム錠）、ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）品（オメプラゾール遅延放出性カプセル）、ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）品（レベプラゾールナトリウム遅延放出性錠）またはＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）品（遅延放出性ランゾプラゾールカプセル）のようなプロトンポンプ阻害剤を包含する。これらの薬剤の医薬有効量は、２００１Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第５５版）、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  ９７６４５−１７４２、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ版に記載されるこれらの薬剤の医薬有効量および投与方法を含め、通常の医学文献に記載されているものを含むことが理解される。
【００５８】
本発明の化合物は哺乳動物における関節障害の緩和、防止、軽減および治療において有用である。本発明の方法は、限定するものではないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、感染性関節炎、変形性関節炎（糜爛性変形性関節炎を含み、骨関節炎または変性関節疾患あるいはＤＪＤとも称される）、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む、関節炎障害の哺乳動物における緩和、防止、軽減および治療を包含する。これらの方法は、各々、そのような作用を必要とする哺乳動物に、医薬有効量の本願明細書に記載の置換インドールまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルの形態を投与することを含む。
【００５９】
本発明の方法は、強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、慢性炎症性腸疾患に伴う関節炎およびＡＩＤＳ関連の血清反応陰性脊椎関節症を含む、脊椎炎に付随する関節炎の症状についての方法を包含する。
本発明はまた、リウマチ疾患および障害を治療、緩和または阻害する方法を提供する。これらの方法は全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、壊死性血管炎および他の血管疾患の形成、過敏性血管炎（ヘーノホ−シェンライン紫斑を含む）、ウェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、粘膜皮膚リンパ節症候群（川崎病）、ベーチェット症候群、クリオグロブリン血症、若年性皮膚筋炎、シェーグレン症候群、オーバーラップ症候群（混合結合組織病を含む）、リウマチ性多発性筋症、結節性紅斑、再発性多発性軟骨炎、腱炎（腱滑膜炎）、上腕二頭筋腱炎、滑液包炎、肘頭部滑液包炎、肩（凍結肩）人差し指の粘着性被膜炎およびホイップル病の治療に有用である。
【００６０】
本発明の化合物はまた、痛風、偽痛風、軟骨石灰化症、アミロイド症、壊血症、特定酵素欠乏症（ファブリー病、アルカプトン症、組織褐変症、レッシュ・ナイハン症候群およびゴーシェ病を含む）、高リポ蛋白血症（ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶ型）、エーラー・ダンロス症候群、マルファン症候群、弾性線維性仮性黄色腫、ウイルソン病を含む、リウマチ状態の代謝性疾患および内分泌疾患の治療、緩和または阻害において有用である。糖尿病、末端肥大症、副甲状腺機能亢進症、進行性骨化性筋炎、運動過剰症候群、先天性多発性関節拘縮症ならびに甲状腺炎、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症などの甲状腺病等の内分泌疾患に付随するリウマチ状態も本発明の方法を用いて治療可能である。これらの方法はまた、原発性腫瘍（滑膜腫）、転移性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫、色素性絨毛結節性骨膜炎、骨軟膏腫症等のような腫瘍に付随するリウマチ状態に用いることができる。シャルコー関節、手腕の振動症候群（白ろう病またはレイノー現象としても知られている）、反復性ストレス症候群、反射性交感神経性ジストロフィおよび圧迫性神経障害、例えば末梢性エントラップメント（手根管症候群、回内筋症候群、胸郭出口症候群および足根管症候群を含む）、神経根障害および脊髄の狭窄を含む、神経障害に付随するリウマチ状態からの軽減も本発明の方法の範囲内に含まれる。
【００６１】
本発明の化合物および方法は、これらの状態ならびにこれらの状態に付随する痛みおよび炎症を治療、緩和および阻害するのに有用である。哺乳動物のこれらの状態を治療、軽減、阻害または緩和する方法は、かかる活性を必要とする哺乳動物に医薬有効量の本発明の化合物を単独でまたはもうひとつ別の薬物、例えば抗リウマチ薬、抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与することを含む。
本発明の喘息を治療するさらなる方法は、かかる治療を必要とする哺乳動物に、医薬有効量の上記した本発明の化合物と、医薬有効量の１またはそれ以上の付加的な抗喘息薬とを投与することを含む。
【００６２】
このような組み合わせに有用な抗喘息薬として、制御持続性医薬、例えば、コルチコステロイド（グルココルチコイド）、クロモリンナトリウム（クロモグリク酸二ナトリウム−ＤＳＣＧ）、レドクロミル、メチルキサンチン（テオフィリンなど）およびロイコトリエン修飾剤が挙げられる。有用なロイコトリエン修飾剤はザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）（ＡＣＣＯＬＡＴＥ（登録商標））およびモネトルカスト（ｍｏｎｅｔｌｕｋａｓｔ）（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））などのロイコトリエン受容体アンタゴニストおよびジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）（ＺＹＦＬＯ（登録商標））などの５−リポオキシゲナーゼ阻害剤は包含する。有用なコルチコステロイドは、ベクトメタゾン二プロパン酸塩、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンおよびトリアンシノロンなどの吸入製品ならびにその医薬上許容される塩の形態を包含する。プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンなどの全身性コルチコステロイドも有用である。
【００６３】
長時間作用型のベータ２−アゴニスト、短時間作用型のベータ２−アゴニスト、抗コリン作用薬および全身性コルチコステロイドなどの即時放出性抗喘息薬も有用である。使用可能なβ−アドレナリン作用薬として、エピネフリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびペルブテロールが挙げられる。有用な抗コリン作用薬として、アスピリン（およびその誘導体、臭化イパトロピウム）およびグリコピロラートが挙げられる。本発明の化合物はまた、当該分野にて減感作療法とも称される、アレルギー免疫療法と一緒になって喘息を治療するのに用いることができる。これらの化合物は当該分野にて知られている用量および投与計画にて投与することができる。
【００６４】
本発明の組み合わせに用いることのできる付加的な抗喘息薬は、プランルカスト、アナキンラ、セラトロダスト、オロパタジン塩酸塩、クロモグリケートリセチル、ラマトロバン、インターロイキン−４受容体（Ｉｍｍｕｎｅｘ）、ウロジラチン、コルフォルシンダラペート、サルブタモール、ＬＣＢ−２１８３、アンドラスト、シクレソニド、ブデソニド、ホルモテロール、オマリズマブ、トラニラスト、サレヅタント、ＣＤＰ−８３５（抗−ＩＬ−５Ｍａｂ）、フェキソフェナジンＨＣｌ、Ｎ−（１−（クロロフェニル）−１−メチルエチル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミン二塩酸塩（ＢＴＳ−７１−３２１）、シロミラスト、ビモシアモーゼ、コルチコトロピン−放出因子、クレノリキシマブ、臭化チオトロピウム、２Ｈ−１,２−ベンゾセレナジン、３,４−ジヒドロ−４,４−ジメチル（ＢＸＴ−５１０７２）、アトレロイトン、（Ｒ）−サルブタモール、８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−（２,５−ジクロロピリジン−３−イル））カルボキシアミド（Ｄ−４４１８）、トリアンシノロンアセトニド、ＫＷ−４４９０（ＫＦ−１９５１４）、ＬＡＸ−３００（ＬＸ−１０９）、ＩＤＥＣ−１５２（ＳＴ−１５２；抗−ＣＤ２３抗体）、サイトカイントラップス、アナンドアミド、ＳＲＬ−１７２、サルメテロール＋フルチカゾン、ＫＣＡ−７５７、２−ピリジンカルボン酸、６−（２−（３,４−ジエトキシフェニル）−４−チアゾリル）−（ＯＰＣ−６５３５）、ＰＭ−５６Ｄ９、サルブタモール、ＣＴ−２８２０（ＰＤＥＩＶ阻害剤）、ベクロメタゾン、ネパダタント、ケトチフェンフタル酸塩、ＤＨＥＡＳ（ＰＢ−００５）、ファーマプロジェクトＮｏ．５１６３、Ｎｏ．５２７８およびＮｏ．５２９７、サルブタモール硫酸塩、ＥＰＩ−２０１０（ＥｐｉＧｅｎＲｘ）、メポリズマブ、ベンズアミド、Ｎ−（５−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）−２−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イルメトキシ）フェニル）−３−（（４−（１,１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル）メトキシ）−モノナトリウム塩（ＹＭ−１５８）、２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３,４−ジメトキシフェニル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピリダジン−３−オン・ファーマプロジェクト（Ｎお。５４５０）、Ｓｃｈ−２０５５２８、Ｌ−８２６１４１（ファーマプロジェクトＮｏ．５４７７）、ブデソニド、ヅラマシン、４,４−ビス（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩（ＶＭＬ−５３０）、ＩＬ−９阻害剤、ベクロメタゾン・二プロパン酸塩、ホルモテロール、シクロ（ＭｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ）（ＺＤ−７３４９）、サルブタモール、エタンアミニウム、２−（（（２−アセチル−４−（（１−オキソヘキサアデシル）アミノ）フェノキシ）ヒドロキシホスフィニル）オキシ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル・内部塩（ＣＰＲ−２０１５）、ＰＤ−１６８７８７（ＣＩ−１０１８）、カテプシンＳ阻害剤、ＳＢ−２４０６８３（抗−ＩＬ−４Ｍａｂ）、ＢＩＩＬ−２８４、ＡＰＣ−２０５９、ブデソニド＋ホルモテロール、Ｂａｙ−１６−９９９６（ＩＬ−４アンタゴニスト）、ベクロメタゾン���ＧＷ−３２８２６７、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、４−ヒドロキシ−１−メチル−３−オクチルオキシ−７−シナピノイルアミノ−２（１Ｈ）−キノリノン（ＴＡ−２７０）、ＣｐＧ−７９０９（Ｐｒｏｕｎｅ）、ＤＮＫ−３３３Ａ（ファーマプロジェクトＮｏ．６０７０）、ＡＷＤ−１２−２８１、ＬＭ−１５０７（ＬＭ−１４８４）、フォルモテロール、ＭＯＬ−６１３１、カテプシンＳ阻害剤、ＣＳ−６１５、イブジラスト、２−｛Ｎ−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ブチル）−Ｎ−｛３−（２−（４−シクロブチルチアゾール−２−イル）エチル）ベンジル｝スルファモイル｝安息香酸（Ｓ−３６５２７）および２−｛Ｎ−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ブチル）−Ｎ−｛３−（（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）メチルオキシ）ベンジル｝スルファモイル｝安息香酸（Ｓ−３６４９６）を包含する。
【００６５】
本発明はまた、医薬有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の形態と、一またはそれ以上の医薬上許容される担体または希釈体とを含む医薬組成物を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、医薬上許容される担体と組み合わせた医薬組成物に用いてもよい。かかる組成物は、(本発明の化合物または化合物群および担体に加えて)、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当該分野で公知の他の材料を含有していてもよい。「医薬上許容しうる」なる語は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性の物質を意味する。担体の特徴は、投与の経路に依存する。医薬組成物は、さらに他の抗炎症薬を含有していてもよい。かかる付加的な因子および／または薬剤は、本発明の化合物と相乗効果を示すか、あるいは本発明の化合物により引き起こされる副作用を最少限にするために、医薬組成物中に含有されていてもよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、他の医薬上許容される担体に加えて、水溶液中でミセル、不溶性単層、液晶またはラメラ層として凝集した形態で存在する脂質などの両親媒性の物質と組み合わせたリポソームの形態としてもよい。リポソーム処方に適した脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが挙げられるが、これらに限定されない。かかるリポソーム処方の調製は、例えば、米国特許第４２３５８７１号；米国特許第４５０１７２８号；米国特許第４８３７０２８号；および米国特許第４７３７３２３号（いずれも出典明示により明細書の一部とする）に開示されているように、当該分野の技術レベルの範囲内である。
【００６８】
ここで用いるように、「医薬有効量」または「治療有効量」またはなる語は、意義のある患者の利益、すなわち、炎症状態または痛みなどの生理学的応答または状態の治療、治癒、予防または改善、あるいはかかる状態の治療、治癒、予防または改善の割合の増加を示すのに十分な医薬組成物または方法における各有効成分の合計量を意味する。単独で投与される個々の有効成分に適用する場合、この語はその成分だけを意味する。組合せに適用する場合、この語は、組み合わせて投与しようと逐次または同時に投与しようと、治療効果をもたらす有効成分の合計量を意味する。
【００６９】
本発明の治療または使用の方法は、本明細書に記載されるように、医薬または治療有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩をかかる治療または使用の必要のある哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物は、本発明の方法に従って、単独でまたは他の治療薬、例えば、他の抗炎症薬、サイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子を用いた治療などの治療薬と組み合わせて投与してもよい。１種またはそれ以上の他の抗炎症薬、サイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子と同時投与する場合、本発明の化合物は、他の抗炎症薬、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解性または抗血栓性の因子と同時または逐次に投与してもよい。逐次に投与するなら、顧問医が本発明の化合物を他の抗炎症薬、サイトカイン、リンホカイン、他の造血因子、血栓溶解性または抗血栓性の因子と組み合わせて投与する適当な順序を決定するであろう。
【００７０】
医薬組成物に用いた本発明の化合物の投与、あるいは本発明の方法を実施するための本発明の化合物の投与は、経口摂取、吸入、または皮膚、皮下もしくは静脈注射などの種々の従来法で行うことができる。
本発明の化合物の治療有効量が経口投与される場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態である。錠剤の形態で投与する場合、本発明の医薬組成物は、さらにゼラチンなどの固形担体または補助剤を含有していてもよい。錠剤、カプセルおよび散剤は、本発明の化合物を約５〜９５％、好ましくは本発明の化合物を約２５〜９０％を含有する。液状形態で投与する場合、水、ワセリン、動物もしくは植物起源の油、例えば、落花生油、鉱油、リン脂質、ツィーン、トリグリセリド（中鎖トリグリセリドを含む）、大豆油またはゴマ油、あるいは合成油などの液状担体を加えてもよい。液状形態の医薬組成物は、さらに生理学的食塩水、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有していてもよい。液状形態で投与する場合、医薬組成物は、約０.５〜９０重量％の本発明の化合物、好ましくは約１〜５０重量％の本発明の化合物を含有する。
【００７１】
治療有効量の本発明の化合物を静脈、皮膚または皮下注射により投与する場合、本発明の化合物は発熱物質を含まない非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などについて十分に配慮したかかる非経口的に許容される蛋白溶液の調製は、当該分野の技術範囲内である。静脈、皮膚または皮下注射用の好ましい医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース・塩化ナトリウム注射液、乳酸化リンゲル液などの等張性賦形剤または当該分野で公知の他の賦形剤を含有すべきである。本発明の医薬組成物は、安定剤、保存剤、緩衝剤、酸化防止剤または当業者に公知の他の添加物を含有していてもよい。
【００７２】
本発明の医薬組成物中における本発明の化合物の量は、治療する状態の性質および重篤度、ならびに患者が受けている従前の治療の性質に依存する。結局、顧問医が個々の各患者を治療するための本発明の化合物の量を決定する。最初は、顧問医は、低用量の本発明の化合物を投与し、患者の応答を観察する。より高用量の本発明の化合物は、その患者について最適な治療効果が得られるまで投与すればよく、その時点で用量をさらに増大させないようにする。本発明の方法を実施するのに用いられる種々の医薬組成物は、体重１ｋｇあたり約０.１μｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約０.１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２ｍｇ）の本発明の化合物を含有すると考えられる。
【００７３】
本発明の医薬組成物を用いた静脈内治療の期間は、治療する疾患の重篤度ならびに個々の各患者の状態および潜在的な特有の応答に応じて変化するであろう。本発明の化合物の各適用の期間は、連続的な静脈内投与について、１２〜２４時間の範囲内であると考えられる。結局、顧問医が本発明の医薬組成物を用いて静脈内治療の適当な期間を決定する。
本発明の好ましい脂質基剤の経口処方は、５０％ホソール（登録商標）５３ＭＣＴ（アメリカン・レシチン・カンパニー）、５％ポリソルベート８０、１５％ラブラゾール（登録商標）カプリルオカプロイルマクロゴール−８グリセリド（ガッテフォース・コーポレーション）、１５％プロピレンカルボナートおよび本発明の１５％活性ｃＰＬＡ２阻害化合物をブレンドすることで調製した。各％は重量％として示すものである。
【００７４】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法であって、以下の：
ａ）式（Ａ）：
【化２７】
2005515997.tif 000029
［式中、Ｘ２、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書の記載と同意義であり、Ｒ’はＮＨ２である］
で示される化合物を、式：
ｈａｌ−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ２Ｘ１Ｒ１
［式中、ｈａｌは適当なハロゲンであり、ｎ２、Ｘ１およびＲ１は本明細書の記載と同意義である］
で示されるハロゲン化スルホニルと反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を得るか；または
【００７５】
ｂ）Ｒ２がエステルである式（Ｉ）の化合物を加水分解して対応する酸を得るか；または
ｃ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換するか；または
【００７６】
ｄ）式（Ａ）：
【化２８】
2005515997.tif 000030
［式中、Ｘ２、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書の記載と同意義であり、Ｒ’は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２である（ｎ２は本明細書の記載と同意義である）］
で示される化合物を、式：
ＨＸ１Ｒ１
［式中、Ｘ１およびＲ１は本明細書の記載と同意義である］
で示される求核物質と反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を得るか；または
【００７７】
ｅ）式：
【化２９】
2005515997.tif 000031
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびｎ２は本明細書の記載と同意義である］
で示される化合物を、式：
【化３０】
2005515997.tif 000032
［式中、Ｒ２、Ｘ２およびｎ３は本明細書の記載と同意義である］
で示されるアルデヒドまたはアセタールでアルキル化するか；または
【００７８】
ｆ）式：
【化３１】
2005515997.tif 000033
［式中、ＰＲＴは保護基であって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびｎ２は本明細書の記載と同意義である］
で示される３−ホルミルインドールを、式：
ＲｉｉｉＨＮ−ＣＨ２−Ｒ２
［式中、Ｒｉｉｉは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は本明細書の記載と同意義である］
で示されるアミンと反応させて、Ｘ２が−ＲｉｉｉＮ−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物を得るか、または
【００７９】
ｇ）式：
【化３２】
2005515997.tif 000034
［式中、ｈａｌは適当なハロゲンであり、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は本明細書の記載と同意義である］
で示されるアルキルアミンを、式：
【化３３】
2005515997.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は本明細書の記載と同意義である］
で示されるアルキンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得るか、または
【００８０】
ｈ）式：
【化３４】
2005515997.tif 000036
［式中、ｈａｌは適当なハロゲンであり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、ｎ１およびｎ３は本明細書の記載と同意義である］
で示されるハライドを、式：
【化３５】
2005515997.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびｎ２は本明細書の記載と同意義である］
で示されるスルホンアミドと反応させて式（Ｉ）の対応する化合物を得る
ことを含む、方法を提供する。
【００８１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体であって、
式（Ａ）：
【化３６】
2005515997.tif 000038
［式中、Ｘ２、ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記と同意義であり；Ｒ’は−ＯＨ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨ２または−ＮＨ２の保護された形態を意味する］
で示される化合物である中間体を提供する。
【００８２】
具体的な中間体は、式（Ｂ）：
【化３７】
2005515997.tif 000039
【００８３】
［式中：
ｎ、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、Ｒ’、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は上記と同じであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
Ｒ７は−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈのエステルの形態または医薬上許容される酸模倣体または類似体であり；および
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−からなる群より選択される脱離基である］
で示される化合物である。
【００８４】
本発明の中間体の好ましい具体例は、
式（Ｃ）：
【化３８】
2005515997.tif 000040
【００８５】
［式中：
Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７−９、Ｘ、ｎ１、ｎ２およびｎ４は上記と同意義であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２からなる群より選択されるか、またはＯ、ＮまたはＳより選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環である］
で示されるベンズヒドリルインドール化合物を含む。
【００８６】
本明細書にて使用されるハロゲンまたはハロなる語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩをいう。Ｒ’基、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロの好ましいハロゲン原子は臭素または塩素である。
Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈである、式（Ｃ）の化合物の好ましいエステルの形態はＣ１−Ｃ８アルキルエステルであり、それは直鎖、分枝鎖および環状アルキル基およびベンジルエステルを含む。
【００８７】
商業上入手可能であり、当該分野にて認識されているアミン保護基は、上記した−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＨ２基の保護された形態を形成するのに有用である。これらは以下の式で示されるものを包含し、鎖中の炭素原子の数は単に例示として示してあるにすぎず、本発明の対応する炭素鎖中の炭素原子の数を限定するものではない。
【化３９】
2005515997.tif 000041
【００８８】
本発明の化合物において有用な別のアミン保護基（限定されるものではない）は、以下の：
１）ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセチル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアミド型；
２）ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などの芳香族カルバメート型であり、ベンジルはアルキル、シアノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびメトキシで１回またはそれ以上の回数置換されており；ジフェニルメチル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエチル、９−フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、２−フェニルエチルおよびシンナミル基；
３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの脂肪族カルバメート型、エチル、ジイソプロピルメチル、アリル、ビニル、ｔ−アミル、ジイソプロピルメチルおよびイソブチル；
４）シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルおよびアダマンチルなどの環状アルキルカルバメート；
５）トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ）およびベンジルなどのアルキル型アミン保護基；
６）トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、トリ−ｔ−ブチルシラン、トリフェニルシラン、トリトリルシラン、トリメシチルシラン、メチルジフェニルシラン、ジナフチルメチルシラン、ビス（ジフェニル）メチルシラン等などのトリアルキルシラン基；および
７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシニル保護基などのチオール含有型保護基
からなるものを包含する。
【００８９】
本発明にて使用する他の好ましいアミン保護基はエトキシカルボニル基、４−クロロブチリルイソブチリル、ｏ−ニトロシンナモイル、ピコリノイル、アシルイソチオシアナート、アミノカプロイル、ベンゾイル等を含むアシル基、メトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリフルオロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１,１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル等を含む、アシルオキシ基である。
【００９０】
Ｒ７にあってもよい医薬上許容される酸模倣体または類似体は、式：
【化４０】
2005515997.tif 000042
【００９１】
［式中、Ｒａは−ＣＦ３、−ＣＨ３、フェニルまたはベンジルから選択される；ただし、フェニルまたはベンジル基は、所望により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよく；Ｒｂは−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＮＨ２、フェニルまたはベンジルから選択される；ただし、フェニルまたはベンジル基はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択される１ないし３個の基により置換されていてもよく；Ｒｃは−ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
で示される群より選択される模倣体または類似体を包含する。
【００９２】
本発明の化合物のもう一つ別の好ましい具体例は、式（Ｄ）：
【化４１】
2005515997.tif 000043
［式中、可変基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８ないしＲ１５、Ｘおよびｎ４は上記と同じである］
で示される。特に好ましい具体例は、Ｒ１０ないしＲ１５が、各々、水素である式（Ｄ）の化合物である。
【００９３】
本発明の中間体のもう一つ別の好ましい具体例は、式（Ｅ）：
【化４２】
2005515997.tif 000044
［式中、可変基Ｒ３ないしＲ１５およびＸは上記と同じである］
で示される中間体である。
【００９４】
本発明の特に好ましい具体例は、Ｒ１０ないしＲ１５が、各々、水素である、式（Ｅ）の化合物である。
そのうち、本発明の最も好ましい中間体は、中間体番号１、２および３で示される以下の化合物である。これら中間体を製造する代表的方法を示す。これらの特に好ましい化合物および方法の具体例は本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【００９５】
中間体の製造を以下に説明する：
中間体番号１
４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンジヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタンスルホニル｝−安息香酸メチルエステル
【化４３】
2005515997.tif 000045
【００９６】
工程１：２−ブロモ−４−クロロアニリン（１.０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０.２５Ｍ）に溶かし、ついでトリエチルアミンおよびトリフルオロアセチル無水物（各１.１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ついで、溶媒を反応混合物から除去し、残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、記載の生成物を收率９７％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３００.０。
【００９７】
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（工程１、１.０当量）を、密封容器の窒素下、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中、３−ブチン−１−オール（２.０当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２.５％当量）、トリエチルアミン（３.０当量）、ＣｕＩ（５％当量）と混合し、１２０℃で４時間加熱した。ついで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その上、溶媒を蒸発させ、残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、記載の２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノールを收率６７％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−１９４.０９。
【００９８】
工程３：２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール（１当量）をｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１.２当量）、イミダゾール（２.５当量）およびＤＭＦ（１.８Ｍ）を含有する溶液（窒素下）に添加した。反応物を一夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ混合物で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶出液としてヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）を用いるシリカゲルカラムで精製した。２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（黄色油）を收率９８％にて得た。
【００９９】
工程４：４−［（２−オキソエチル）スルファニル］安息香酸メチル（３.７当量）を、窒素下、０℃で２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（１当量）、ＴＦＡ（３当量）および１,２−ジクロロエタン（０.１Ｍ）を含有する溶液に添加した。ついで、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２当量）を加え、反応物を放置して室温に戻し、一夜攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いるシリカゲルカラムで精製した。４−（｛２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）安息香酸メチル（黄色油）を收率７９％にて得た。
【０１００】
工程５：４−（｛２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）安息香酸メチル（１当量）を、０℃、窒素下にて、ＮａＨ（１.１当量）のＤＭＦ（０.３７Ｍ）中懸濁液に添加した。３０分後、Ｐｈ２ＣＨＢｒ（１.８当量）を加え、反応物を室温に加温した。３時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ混合液で抽出し、水およびブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］安息香酸メチル（黄色ガム）を收率６５％にて得た。
【０１０１】
工程６：ＮＭＯ（４当量）を、窒素下、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）、ＡＣＮ（０.１Ｍ）およびモレキュラーシーブ（１ｇ／安息香酸１ミリモル）を含有する溶液／懸濁液に添加した。１０分後、ＴＰＡＰ（０.１２当量）を加え、混合物を４０℃に加熱した。１.５時間後、反応物を冷却し、濾過し、濾液を集めた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（白色固体）を收率７１％にて得た。
【０１０２】
工程７：フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.２当量）を、０℃にて、窒素中、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）およびＴＨＦ（０.１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を室温にまで加温し、１時間後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（白色固体）を收率８６％にて得た。
【０１０３】
工程８：ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２当量）およびＥｔ３Ｎ（２.５当量）を、０℃、窒素下にて、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（０.０２Ｍ）中溶液に添加した。１時間後、反応物を室温に加温した。さらに１時間後に水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）安息香酸メチル（明黄色固体）を收率９９％にて得た。
【０１０４】
工程９：３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）安息香酸メチル（１当量）、アジ化ナトリウム（５当量）およびＤＭＦ（０.０５Ｍ）をＮ２下で一緒にし、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合液で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（明黄色固体）を收率９９％にて得た。
【０１０５】
工程１０：３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）、ＰＰｈ３（２当量）およびＴＨＦ（０.１Ｍ）をＮ２下で一緒にし、一夜攪拌した。水（１ｍＬ／１ミリモルの安息香酸）を添加し、反応物を再び一夜攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）、つづいてＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを用いて精製した。３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（明黄色固体）を收率９９％にて得た。
【０１０６】
中間体番号１の合成はまた、後記する実施例１３５、工程１−８に記載されている。この中間体はまた、以下に示される方法Ｋまたは方法Ｍにより合成することができた。
【０１０７】
中間体番号２
４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンジヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
【化４４】
2005515997.tif 000046
【０１０８】
工程１：ＤＭＦ（０．８３Ｍ）中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１.０当量）に、Ｋ２ＣＯ３（２.０当量）を、つづいて２−ブロモ−１,１−ジエトキシ−エタンを加え、反応混合物を１１０℃で２日間攪拌した。ＴＬＣは新しいスポットを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して所望の生成物を收率８４％にて得た。この物質を次の工程に何ら精製することなく使用した。
【０１０９】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（０.１２Ｍ）中の上記の生成物（１.０当量）および５−クロロ−２−メチルインドール（１.０当量）に、トリエチルシラン（３.０ 当量）を、つづいてトリフルオロ酢酸（３.０当量）を添加した。室温で一夜攪拌した後、水およびトリフルオロ酢酸（１.０当量）をこの反応混合物に加え、室温で２日間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該物質をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンでトリチュレートし、Ｃ３アルキル化インドールを收率９２％にて得た。
【０１１０】
工程３：ＤＭＦ（０.３６Ｍ）中、２５℃での上記のインドール（１.０当量）に、ＮａＨ（１.２当量、油中６０％分散液）を添加し、その褐色溶液を０ないし−５℃にて１時間攪拌し、ついでブロモジフェニルメタン化合物（１.１当量）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーの精製に付し、所望の生成物を７２％で得た。
【０１１１】
工程４：ＣＣｌ４（０.２Ｍ）中の上記のＮ−アルキル化インドール（１.０当量）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.０当量）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。該溶液を３時間加熱還流し、２５℃に冷却し、濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を泡沫体にまで濃縮し、それを乾燥させた。泡沫体をアセトンに溶かし、Ａｇ２ＣＯ３（１.１当量）を加え、つづいて水を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。それを濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を残渣にまで濃縮し、それに水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで残渣をクロマトグラフィー精製に付し、所望の生成物を收率８５％にて得た。別法として、ＮＢＳとの反応のジブロミドをＤＭＳＯ中に注ぎ（重量で１０−２０％濃度）、室温で３０分間攪拌した。反応が完了したと考えられるならば、それを水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により単離し、ケーキを水で洗浄し、本質的に定量の收率を得た。
【０１１２】
工程５：ＣＨ３ＮＯ２（０.２Ｍ）中の上記のアルデヒド（１.０当量）に酢酸アンモニウム（４当量）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色結晶固体が沈殿するまで濃縮した。混合物を一夜冷蔵庫に入れ、濾過でニトロオレフィン（收率７６％）を集めた。溶液相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％トルエンから１％ＥｔＯＡｃ−トルエンへの勾配）に付して精製し、付加的な量のニトロオレフィン（收率２３％）を得た。
【０１１３】
工程６：亜鉛粉（２０当量）を５％水性ＨＣｌ溶液に懸濁させた（８Ｍ亜鉛／５％ＨＣｌ）。この混合物にＨｇＣｌ２（０.２８当量）を加えた。混合物を１０分間振盪し、水相をデカントし、新たな５％ＨＣｌと置き換え、混合物を再び５分間振盪し、水相を除去した。そうして得られた亜鉛−水銀のアマルガムをニトロオレフィン（１.０当量）および濃ＨＣｌ（８０当量）のＴＨＦ中混合物（０.０４Ｍニトロオレフィン／ＴＨＦ）に添加した。混合物を緩やかな還流温度で１時間維持した。生成物の形成をＴＬＣ分析で追跡した。混合物を室温に冷却し、固体をセライトを介する濾過により除去した。濃ＮＨ４ＯＨをその溶液相に加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および濃ＮＨ４ＯＨに溶かした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の生成物（收率６５％）を得た。
【０１１４】
中間体番号２の合成もまた実施例１、工程１−６に記載されている。この中間体はまた、後記する方法Ｋ、ＬまたはＭを用いて合成することができた。
【０１１５】
中間体番号３
４−｛３−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンジヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステル
【化４５】
2005515997.tif 000047
【０１１６】
工程１：４−ヨード安息香酸メチル（５.３ｇ、２０.２ミリモル）、アリルアルコール（１.７８ｇ、３０.３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（４.２４ｇ、５０.５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１４ｇ、０.６０ミリモル）、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ（６.５５ｇ、２０.２ミリモル）および４Ａのモレキュラーシーブ（４.１ｇ）の無水ＤＭＦ（６９ｍＬ）中混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して２.１１ｇ（回収された出発物質を基礎として８５％）の所望の４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステルを透明油として得た。
【０１１７】
工程２：５−クロロ−２−メチルインドール（０.８６ｇ、５.２ミリモル）および４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（１.０ｇ、５.２ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.７８ｇ、１５.６ミリモル）を、つづいてトリエチルシラン（１.８１ｇ、１５.６ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を收率９４％（１.６７ｇ）にて得た。
【０１１８】
工程３：工程２の生成物（１.６６ｇ、４.８６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、ＮａＨ（鉱油中６０％、０.２４ｇ、５.８３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、つづいてＤＭＦ（５ｍＬ）中の臭化ベンズヒドリル（１.８ｇ、７.２９ミリモル）を滴下した。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（５００ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で褐色シロップにまで濃縮し、それを溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として４を收率５９％（１.４７ｇ）にて単離した。
【０１１９】
工程４：上記した生成物（１.４６ｇ、２.８７ミリモル）をＣＣｌ４（１４.５ｍＬ）に溶かし、つづいてＮＢＳ（１.０２ｇ、５.７３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２ｍｇ）を添加した。反応混合物を１時間（すべての出発物質がなくなるまで）加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、その固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を褐色の残渣にまで蒸発させ、それをアセトン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、ついでこの溶液にＡｇ２ＣＯ３（１.７５ｇ、３.１６ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌した後、セライトを介して濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、水をその残渣に加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シロップにまで蒸発させ、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製し、２−ホルミルインドール（１.１３ｇ）を收率７５％にて単離した。別法として、ＮＢＳとの反応からのジブロミドをＤＭＳＯに注ぎ（重量で１０−２０％濃度）、室温で３０分間攪拌した。反応が完了したと考えられるならば、それを水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により単離し、ケーキを水で洗浄し、本質的に定量の收率を得た。
【０１２０】
工程５：上記からの２−ホルミルインドール（０.５２ｇ、１ミリモル）のＣＨ３ＮＯ２（６.２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡＣ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流し、ついでＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を添加し、還流温度での加熱を付加的に１時間続け、再びＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を加え、加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を放置して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、つづいて１００ｍＬの水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて黄色泡沫体を得、それを溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製に付し、黄色泡沫体として６を收率６８％（０.３８ｇ）にて得た。
【０１２１】
工程６：Ｚｎ（Ｈｇ）はＨｇＣｌ２（３.４ｇ、７.２ミリモル）を１００ｍＬのビーカーに入れたＺｎ粉（３４.６８ｇ、５３０.３５ミリモル）および５％ＨＣｌ（３８ｍＬ）の混合物に加えることで製造され、この混合物を激しく１０分間攪拌した。水相をデカントし、再び３８ｍＬの５％ＨＣｌを加え、混合物を１０分間攪拌した。水相をデカントした。この固体をＴＨＦ（６６０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６４．５ｍＬ）中のビニルニトロ化合物６（１５ｇ、２６.５７ミリモル）に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、ついで還流温度で１５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。水性ＮＨ４ＯＨ溶液（２００ｍＬ）を濾液に加え、１５分間攪拌し、減圧下でＴＨＦを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、褐色泡沫体にまで濃縮し、それを最初にＣＨＣｌ３でカラムを溶出して非極性の不純物を除去し、ついで２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出することでカラムクロマトグラフィーに付し、所望のアミンを收率４６％（６．１ｇ）にて単離した。
【０１２２】
中間体番号３の合成はまた以下の実施例４２、工程１−６に記載されている。この中間体はまた、後記する方法Ｊ、ＫまたはＭを用いて形成することができた。
【０１２３】
中間体番号４
４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
【化４６】
2005515997.tif 000048
【０１２４】
工程１：室温での４−クロロ−２−ヨードアニリン（１６.５ｇ、６５.１ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ブロモジフェニルメタン（２１.５ｇ、８４.６ミリモル）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２３ｍＬ、１３０ミリモル）を加え、反応混合物を４５℃で一夜加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの）に付して精製し、所望のベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（２６.１ｇ、收率９７％）を黄色がかった固体として得た。
【０１２５】
工程２：ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（２６.１ｇ、６２.２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１.９０ｇ、２.６７ミリモル）、ＣｕＩ（１.２ｇ、６.２ミリモル）、３−ブチン−１−オールおよびＥｔ３Ｎ（１２０ｍＬ）の混合物を４５℃で２０時間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イン−１−オール（２５.５ｇ）を次工程にさらに精製することなく直接使用した。
【０１２６】
工程３：粗４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イン−１−オール（２５.５ｇ）およびＣｕＩ（２.７ｇ、１４.１ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を１２５℃で２４時間加熱した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、所望の２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（１４.５ｇ、２工程に及んで７３％）を黄色固体として得た。
【０１２７】
工程４：２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（１５.３ｇ、４２.３ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３.７２ｇ、５５.０ミリモル）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１３.２ｍＬ、５０.８ミリモル）を添加した。その温度で１．５時間攪拌した後、反応混合物を冷水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗シリルエーテルを次工程に何ら精製することなく直接使用した。
【０１２８】
工程５：粗シリルエーテルの０℃でのＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（４.８４ｍＬ、５５.５ミリモル）を滴下した。反応混合物を放置して室温にまで加温し、攪拌を４時間続け、Ｅｔ３Ｎ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗ケトエステルを次工程に直接使用した。
【０１２９】
工程６：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のケトエステルに、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３６ｍＬ）を室温で滴下し、反応混合物を一夜還流した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（３０％、１５０ｍＬ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１５から２０％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を白色固体（１５.９ｇ、２４.７ミリモル、３工程に及んで５８％）を得た。
【０１３０】
工程７：塩化オキサリル（０.３７２ｍＬ、４.２７ミリモル）の−７８℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（０.６６１ｍＬ、９.３１ミリモル）を滴下した。反応混合物をその温度で５分間攪拌し、２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（２.５０ｇ、３.８８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液を導入した。付加的に４０分間攪拌した後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３.３８ｍＬ、１９.４ミリモル）を添加し、反応物を冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアルデヒドを次工程に直接使用した。
【０１３１】
工程８：粗アルデヒド（３.８８ミリモル）の０℃での１,２−ジクロロエタン（３９ｍＬ）中溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（６４５ｍｇ、４.２７ミリモル）、酢酸（１.３３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。反応混合物を放置して一夜室温にまで加温し、冷ＮａＨＣＯ３でクエンチした。抽出操作を行い、所望の４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステルを得、それを次工程にさらに精製することなく直接使用した。
【０１３２】
工程９：０℃でのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３.８８ミリモル）に、ＨＯＡｃ：１Ｍ ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中）（２.３ｍＬ：５.８ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。抽出操作を行い、つづいて５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、所望の４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステルをわずかな不純物と共に灰白色固体（３工程に及んで９２％）として得た。
【０１３３】
工程１０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（１.６４ｇ、３.０４ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.６３６ｍＬ、４.５６ミリモル）およびＭｓＣｌ（０.２８２ｍＬ、３.６４ミリモル）を加えた。その温度で３５分間攪拌した後、反応混合物を冷水でクエンチした。抽出操作に付し、粗メシラートを灰白色固体（１.７０ｇ、９０％）として得た。
【０１３４】
工程１１：粗メシラート（１.７０ｇ、２.７５ミリモル）およびＮａＮ３（８９ｍｇ、１３.８ミリモル）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性処理に付し、つづいてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して所望の ４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（８１３ｍｇ、收率５２％）を得た。
【０１３５】
工程１２：０℃でのＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、０.７０９ミリモル）に、Ｐｈ３Ｐ（２２３ｍｇ、０.８５１ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間、そして３５℃で４時間攪拌し、ついで水（５０μＬ）を加え、攪拌を一夜続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（１％Ｅｔ３Ｎを含みＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの勾配）、所望の４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（２０１ｍｇ、５３％）を固体として得た。
【０１３６】
中間体番号４はまた、実施例１４２、工程１−１２にも記載されている。
【０１３７】
中間体番号５
４−（｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル
【化４７】
2005515997.tif 000049
【０１３８】
工程１：中間体番号４の合成工程７からの粗｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアルデヒドを、中間体番号４の工程８に記載の操作に従って、４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルと反応させ、所望の４−［（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−メチル−アミノ］−安息香酸メチルエステルを收率７３％にて得た。
【０１３９】
工程２：標記化合物を中間体番号４の工程９に記載の操作に従って調製した。粗４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルを次工程にさらに精製することなく直接使用した。
【０１４０】
工程３−６：４−（｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルを中間体番号４の工程１０−１２に記載の操作に従って６１％（３工程）にて調製した。
【０１４１】
工程７：４−（｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（４１０ｍｇ、０.７０９ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５５ｍｇ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（＝７ｍＬ：１ｍＬ）中溶液を、Ｈ２雰囲気（１気圧）で２時間１５分、攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配）に付して所望の４−（｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルを收率７８％（３０５ｍｇ）にて得た。
【０１４２】
中間体番号５の合成はまた、後記する実施例１４６、工程１−７に記載されている。
【０１４３】
本発明の化合物は、式（ＩＡ）：
【化４８】
2005515997.tif 000050
【０１４４】
［式中：
Ｘは−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される連結基であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２あるいはＯ、ＮまたはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式環または複素芳香族環から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−ＮＯ２から選択され；
【０１４５】
Ｒ７は、式：−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈの基であるか、または上記したような医薬上許容される酸模倣体または類似体であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、上記したとおりであり；
ｎ１は１ないし３の整数であり；
ｎ２は０ないし４の整数であり；
Ｘ１は化学結合手、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｃ−、
【０１４６】
【化４９】
2005515997.tif 000051
から選択され；
【０１４７】
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フッ素化アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カンホリル、アダマンチル、ＣＮ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ナフチル、モルホリニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、テトラゾール、インドール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、イミダゾリジン−２−チオン、７,７−ジメチル−ビシクロ［２.２.１］ヘプタン−２−オンまたはピロリル基から選択される環部分であり、その各々は、所望により、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２−ＮＨ２、ピリジンまたは
【０１４８】
【化５０】
2005515997.tif 000052
から選択される１ないし３個、好ましくは１ないし２個の置換基により置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルの形態を含む、式（Ｉ）の医薬上有用な化合物の合成における中間体として用いることができる。
【０１４９】
そのうち、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯ２Ｈである、式（ＩＡ）の化合物のより好ましいエステル形態は、直鎖、分枝鎖または環状アルキル基を含む、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステル、またはベンジルエステルである。
本発明の化合物は本明細書に記載のいずれか一の方法により調製することができる。必要に応じて、反応性部分または部位は、反応の間、適当な保護基で保護することができ、ついで反応が終了した後、除去することができる。適当な試薬は当該分野にて周知である。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）の化合物（Ｒ’はＮＨ２である）を、式：ｈａｌ−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ２Ｘ１Ｒ１（式中、ｈａｌは適当なハロゲン、例えばＣｌであり、ｎ２、Ｘ１およびＲ１は上記と同じである）で示されるハロゲン化スルホニルと反応させることを含む方法により調製することができる。これは、適当には、二相条件下、例えば水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンを用いて、またはヒンダード有機アミン塩基を添加した有機溶媒中で行うことができる。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物（Ｒ２はエステルを含む）を加水分解し、対応する酸を得ることを含む方法により調製してもよい。これは、適当には、水およびメタノールおよびＴＨＦ中、室温または高温にて水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下で行うことができる。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（例えば、５０℃−１００℃）で、ナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断するのも適当である。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物はまた、反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換することを含む方法により調製してもよい。例えば、ハロを対応するアミンに変換してもよい。これは、適当には、塩基、アミン、ホスフィンリガンドおよびパラジウム試薬を用いて行うことができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ａ）の化合物（Ｒ’は−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−ハロまたは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ＝ＣＨ２であり、ｎ２は前記と同じである）を、式：ＨＸ１Ｒ１（式中、Ｘ１およびＲ１は前記と同じである）で示される求核物質と反応させることを含む方法により調製してもよい。これは、適当な有機塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基を用い、反応が終えるまで加熱することにより行うことが適当である。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物はまた、式：
【化５１】
2005515997.tif 000053
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびｎ２は本明細書の記載と同じである］
で示される化合物を、式：
【化５２】
2005515997.tif 000054
［式中、Ｒ２、Ｘ２およびｎ３は本明細書の記載と同じである］
で示されるアルデヒドまたはアセタールを用いてアルキル化することを含む方法により調製することができる。
これは、トリフルオロ酢酸などのブレンステッドまたはルイス酸およびトリエチルシランなどの還元剤の作用の下、行うことが適当である。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物（Ｘ２は−ＲｉｉｉＮ−ＣＨ２−である）は、式：
【化５３】
2005515997.tif 000055
［式中、ＰＲＴは保護基であり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびｎ２は本明細書の記載と同じ］
で示される３−ホルミルインドールを、式：ＲｉｉｉＨＮ−ＣＨ２−Ｒ２（式中、Ｒｉｉｉは水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は本明細書の記載と同じである）のアミンと反応させることを含む方法により調製することができる。
これは、適当には、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤および氷酢酸などの酸にて行ってもよい。適当な保護基は当該分野にて周知である。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物はまた、式：
【化５４】
2005515997.tif 000056
［式中、ｈａｌは適当なハロゲン、例えばＩまたはＢｒであり、Ｒ、Ｒ３およびＲ４は本明細書の記載と同じである］
で示されるアルキルアミンを、式：
【化５５】
2005515997.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は本明細書の記載と同じである］
で示されるアルキンと反応させることを含む方法により調製してもよい。
これは、適当には、塩素供給源、塩基の存在下、ホスフィンと共にまたはなしでパラジウム触媒の条件下で行ってもよい。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【化５６】
2005515997.tif 000058
［式中、Ｈａｌは適当なハロゲン、例えばＢｒであり、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２およびｎ３は本明細書の記載と同じである］
で示されるハロゲン化物を、式：
【化５７】
2005515997.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｘ１およびｎ２は本明細書の記載と同じである］
で示されるスルホンアミドと反応させることを含む方法により調製することができる。
これは、適当には、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉなどの強塩基を用いて行ってもよい。
【０１５７】
本発明は、本発明の化合物の製造を説明する、以下の限定するものではない具体的な実施例によりさらに理解することができる。
【化５８】
2005515997.tif 000060
【０１５８】
方法Ａ
方法Ａの最初のインドールは、そのＣ３位（インドール部分の３−位にある炭素原子）が三フッ化ホウ素エーテルまたはトリフルオロ酢酸などのルイスまたはブレンステッド酸の存在においてアルデヒドまたは対応するアセタールでアルキル化されてもよい。ついで、インドール窒素は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて適当なハロゲン化アルキルに曝すことによりアルキル化することができる。その得られた生成物を四塩化炭素中の四臭化炭素および触媒量の過酸化ベンゾイルで処理し、Ｃ２メチル基を二臭素化を行うことができる。ついで、その二臭素化物をアセトン、水中で炭酸銀と一緒に攪拌しても、またはＤＭＳＯに注ぎ、攪拌することのいずれであってもよい。これらの操作では共にアルデヒドが形成され、ついでそれを還流温度でニトロメタンおよび触媒量の酢酸アンモニウムを用いるニトロアルドール反応に付す。得られたビニルニトロ中間体は、ＴＨＦおよび濃ＨＣｌの混合物中、還流温度で亜鉛水銀アマルガムで処理してアミンに還元される。ついで、このアミンを二相条件、水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンの下、あるいはヒンダード有機アミン塩基を添加した有機溶媒中、必要不可欠な塩化スルホニルと反応させることができる。最終的な加水分解は、水、メタノールおよびＴＨＦ中、室温または高温で、水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下でなされた。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（５０℃−１００℃）でナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断されてもよい。この方法は実施例１−８８、１０８−１１２および１２６−１２８の合成において用いられた。
【０１５９】
方法Ｂ
【化５９】
2005515997.tif 000061
【０１６０】
方法Ｂ
方法Ｂの最初のハロゲン化物は、水性亜硫酸ナトリウムおよび、要すれば、アルコール、ジオキサンなどの適当な共同溶媒中で、必要な時間、還流され、所望のスルホン酸ナトリウムを形成する。この中間体を、少量のＤＭＦを含むジクロロメタン中、塩化チオニル、五塩化リンまたは塩化オキサリルで処理し、塩化スルホニルが形成されるまで室温で数時間攪拌した。こうして形成された塩化スルホニルを方法Ａにて精製しない状態で用いる。塩化スルホニルが商業上入手できない場合に、この方法を実施例１−８８、１０８−１１２および１２６−１２８の合成において用いた。
【０１６１】
実施例１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
この合成は方法Ａに記載されている。
【０１６２】
工程１：ＤＭＦ中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１.０当量）（０.８３Ｍ）に、Ｋ２ＣＯ３（２.０当量）を、つづいて２−ブロモ−１,１−ジエトキシ−エタンを加え、反応混合物を１１０℃で２日間攪拌した。ＴＬＣは新しいスポットを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去して所望の生成物を收率８４％にて得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６３】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２中の上記の生成物（１.０当量）および５−クロロ−２−メチルインドール（１.０当量）（０.１２Ｍ）に、トリエチルシラン（３.０当量）を、つづいてトリフルオロ酢酸（３.０当量）を添加した。室温で一夜攪拌した後、水およびトリフルオロ酢酸（１.０当量）を反応混合物に加え、室温で２日間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該物質をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンでトリチュレートし、Ｃ３アルキル化インドールを收率９２％にて得た。
【０１６４】
工程３：ＤＭＦ中の２５℃での上記からのインドール（１.０当量）（０.３６Ｍ）に、ＮａＨ（１.２当量、油中６０％分散液）を加え、その褐色溶液を０ないし−５℃で１時間攪拌し、ついでブロモジフェニルメタン化合物（１.１当量）を加え、ついで反応混合物を一夜攪拌した。ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、７２％の所望の生成物を得た。
【０１６５】
工程４：ＣＣｌ４中の上記したＮ−アルキル化インドール（１.０当量）（０.２Ｍ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２.０当量）および触媒量の過酸化ベンゾイルを添加した。その溶液を３時間加熱還流し、２５℃に冷却し、濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を泡沫体にまで濃縮し、それを乾燥させた。泡沫体をアセトンに溶かし、Ａｇ２ＣＯ３（１.１当量）を、つづけて水を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。それを濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を残渣にまで濃縮し、それに水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ついで残渣をクロマトグラフィー精製に付し、所望の生成物を收率８５％にて得た。別法として、ＮＢＳとの反応に由来のジブロミドをＤＭＳＯ（重量で１０−２０％濃度）中に注ぎ、室温で３０分間攪拌してもよい。反応が完了したと思われるならば、それを水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により単離し、ケーキを水で洗浄し、乾燥させて本質的に定量の收率を得た。
【０１６６】
工程５：ＣＨ３ＮＯ２中の上記したアルデヒド（１.０当量）（０.２Ｍ）に、酢酸アンモニウム（４当量）を添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色結晶固体が沈殿するまで濃縮した。混合物を一夜冷蔵庫に入れ、ニトロオレフィン（收率７６％）を濾過により集めた。溶液相を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：１００％トルエンから１％ＥｔＯＡｃ−トルエンへの勾配）により精製し、付加的な量のニトロオレフィン（收率２３％）を得た。
【０１６７】
工程６：亜鉛粉（２０当量）を５％水性ＨＣｌ溶液に懸濁させた（８Ｍ亜鉛／５％ＨＣｌ）。この混合物にＨｇＣｌ２（０.２８当量）を加えた。混合物を１０分間振盪し、水相をデカントし、新しい５％ＨＣｌと置き換え、その混合物を再び５分間振盪し、水相を除去した。こうして形成された亜鉛−水銀のアマルガムをニトロオレフィン（１.０当量）および濃ＨＣｌ（８０当量）のＴＨＦ中混合物（０.０４Ｍニトロオレフィン／ＴＨＦ）に加えた。混合物を緩やかな還流にて１時間維持した。生成物の形成をＴＬＣ分析により追跡した。混合物を室温に冷却し、固体をセライトを介して濾過した。濃ＮＨ４ＯＨを溶液相に加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および濃ＮＨ４ＯＨに溶かした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物（收率６５％）を得た。
【０１６８】
工程７：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（１.０当量）および飽和ＮａＨＣＯ３（０.１４Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０７Ｍ）に、塩化α−トルエンスルホニル（１.０当量）を加えた。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンへの勾配溶出）に付して８６％の所望の生成物を得た。
【０１６９】
工程８：得られたエステルを１Ｎ ＮａＯＨ（５当量）／ＴＨＦ（０.０７Ｍ）および透明溶液を得るのに十分なＭｅＯＨと一緒に攪拌することにより加水分解した。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質の喪失についてモニター観察した。混合物を６０℃の油浴中で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２−４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６７９.２０２８；測定値  ６７９.２０３１。
【０１７０】
実施例２：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（イソプロピルスルホニル）−アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化イソプロピルスルホニルから收率５５％にて調製された。
【０１７１】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を收率８１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６３１.２０２８；測定値  ６３１.２０２９。
【０１７２】
実施例３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ブチルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物は、、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化１−ブタンスルホニルから收率６１％にて調製された。
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６４５.２１８５；測定値  ６４５.２１８５。
【０１７３】
実施例４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）（１.０当量）およびＥｔ３Ｎ（３.０当量）またはピリジン（３.０当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０５Ｍ）に、塩化１−メチルイミダゾール−４−スルホニル（１.２当量）を加えた。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によってモニター観察し、必要ならば加熱した。３０分後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、９２％の所望の生成物を得た。
【０１７４】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を收率８９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６６９.１９３３；測定値  ６６９.１９３２。
【０１７５】
実施例５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（５−ブロモ−６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化３−ブロモ−２−クロロピリジン−５−スルホニルから収率７４％にて調製された。
【０１７６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３７Ｈ３０ＢｒＣｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７７８.０５３９； 測定値  ７７８.０５４４。
【０１７７】
実施例６：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（１Ｒ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸 
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化（１Ｒ）−（−）−１０−カンフルスルホニルから収率７７％にて調製された。
【０１７８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ４２Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７３９.２６０３；測定値  ７３９.２６。
【０１７９】
実施例７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（メチルスルホニル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物は、実施例４の工程１の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化（メタンスルホニル）メタンスルホニルから収率４３％にて調製した。
【０１８０】
工程２：エステル中間体を実施例１１７の工程２に従って加水分解し、標記酸を収率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３４Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２＋Ｈ］  ６８１.１４９１；測定値  ６８１.１４８９。
【０１８１】
実施例８：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１−ナフチル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−（１−ナフチル）エタンスルホニルから収率６０％にて調製した。
【０１８２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ４４Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４３.２３４１；測定値  ７４３.２３３８。
【０１８３】
実施例９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−ニトロベンジル｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−ニトロ−α−トルエンスルホニルから収率８２％にて調製された。
【０１８４】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率８５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］７２４.１８７９；測定値７２４.１８７７。
【０１８５】
実施例１０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化［（３,４−ジクロロフェニル）−メチル］スルホニルから収率８２％にて調製した。
【０１８６】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率８６％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４７.１２４９；測定値  ７４７.１２４９。
【０１８７】
実施例１１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化［（３,５−ジクロロフェニル）−メチル］スルホニルから収率１００％にて調製した。
【０１８８】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率９８％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７４７.１２４９；測定値７４７.１２４９。
【０１８９】
実施例１２：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−（｛［（３−（トリフルオロメチル）−ベンジル］スルホニル｝−アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化［［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］スルホニルから収率７４％にて調製した。
【０１９０】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率８６％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７４７.１９０２；測定値７４７.１９０４。
【０１９１】
実施例１３：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−（｛［（４−（トリフルオロメチル）−ベンジル］スルホニル｝−アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］スルホニルから収率７７％にて調製された。
【０１９２】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率８３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７４７.１９０２；測定値７４７.１９０１。
【０１９３】
実施例１４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−フルオロベンジル）−スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸 
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化［（４−フルオロフェニル）メチル］スルホニルから収率８６％にて調製した。
【０１９４】
工程２： エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率９４％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６９７.１９３４；測定値６９７.１９３８。
【０１９５】
実施例１５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化［（４−クロロフェニル）メチル］スルホニルから収率７３％にて調製した。
【０１９６】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率９９％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７１３.１６３８；測定値７１３.１６４３。
【０１９７】
実施例１６：２−（２−｛［（２−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−ニトロベンジル］ベンジル｝−スルホニル］アミノ｝エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸メチル、実施例９、工程１、（１.０当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０１４ Ｍ）に、濃ＨＣｌに溶かした塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３.０当量）の混合物を加えた。１６時間後、混合物を３Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンへの勾配溶出）に付して精製し、８３％の所望の生成物を得た。
【０１９８】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率８３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６９４.２１３７；測定値６９４.２１３６。
【０１９９】
実施例１７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１ この化合物は、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化ジメチルスルファモイルから収率４９％にて調製した。
【０２００】
工程２：エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率０９５％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３４Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６３２.１９８１；測定値６３２.１９８４。
【０２０１】
実施例１８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：臭化３,４−ジフルオロベンジル（１.０当量）／Ｈ２Ｏ（０.７４ Ｍ）に、亜硫酸ナトリウム（１.１当量）を添加した。混合物を１６時間加熱還流し、ついで室温に冷却した。白色沈殿物を濾過し、乾燥させて、９５％のスルホン酸ナトリウムの中間体を得た。
【０２０２】
工程２：３,４−ジフルオロベンジルスルホン酸ナトリウム（７.６当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.７６Ｍ）に、ＤＭＦ（５.６当量）およびＳＯＣｌ２（３０当量）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸混合させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０.３８Ｍ）に懸濁させ、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）（１.０当量）および飽和ＮａＨＣＯ３（０.７６Ｍ）を添加した。１時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンへの勾配溶出）により精製し、９４％のメチルエステルの中間体を得た。
【０２０３】
工程３：メチルエステルを実施例１、工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７１５.１８４；測定値７１５.１８４３。
【０２０４】
実施例１９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ナフチルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、２−（ブロモメチル）ナフタレンから収率３４％にて調製した。
【０２０５】
工程２：メチルエステルは、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から収率５８％にて調製された。
【０２０６】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率７４％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４３Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７２９.２１８５；測定値７２９.２１８９。
【０２０７】
実施例２０：３−（｛［（２−｛１−ベンズヒドリル−３−［２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝エチル）アミノ］スルホニル｝メチル）安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、３−（ブロモメチル）安息香酸メチルから調製した。
【０２０８】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から収率２３％にて調製した。
【０２０９】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記二酸を収率９３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ+Ｈ］ ７２３.１９２６；測定値７２３.１９３２。
【０２１０】
実施例２１：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］スルホニル｝アミノ）エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化トランス−α−スチレンスルホニルを加え、生成物を収率６６％にて生成した。
【０２１１】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９８％得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６９１.２０２８；測定値６９１.２０３４。
【０２１２】
実施例２２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化トリフルオロメチルスルホニルを加え、生成物を収率４９％にて得た。
【０２１３】
工程２−エステル中間体を実施例１、工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３３Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６５７.１４３２；測定値６５７.１４３５。
【０２１４】
実施例２３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化シクロプロパンスルホニルを加え、生成物を収率７５％にて得た。
【０２１５】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８４％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６２９.１８７２；測定値６２９.１８７４。
【０２１６】
実施例２４：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（｛［３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルスルホニルを加え、生成物を収率７９％にて得た。
【０２１７】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８１％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３３ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ８１５.１７７６；測定値８１５.１７７６。
【０２１８】
実施例２５：２−｛［（２−｛１−ベンズヒドリル−３−［２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝エチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、（２−クロロスルホニル）安息香酸メチルを加え、生成物を収率１００％にて得た。
【０２１９】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率６１％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］ ７０９.１７７；測定値７０９.１７７２。
【０２２０】
実施例２６：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化２−ナフタレンスルホニルを加え、生成物を収率５３％にて得た。
【０２２１】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４２Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７１５.２０２８；測定値７１５.２０３４。
【０２２２】
実施例２７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化３,５−ジクロロベンゼンスルホニルを加え、生成物を収率６０％にて得た。
【０２２３】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８８％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７３３.１０９２；測定値７３３.１０９６。
【０２２４】
実施例２８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化３,４−ジクロロベンゼンスルホニルを加え、生成物を収率６０％にて得た。
【０２２５】
工程２−エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８０％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７３３.１０９２；測定値７３３.１０９４。
【０２２６】
実施例２９ ４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,３−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈインドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（２,３−ジクロロフェニル）−メチル］スルホニルを加え、生成物を収率５０％にて得た。
【０２２７】
工程２−得られたエステルをＫＯＨ（６７ｍｇ、５当量）／ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）と一緒に攪拌して加水分解した。反応物をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質の消失についてモニター観察した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２−４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を収率９８％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７４７.１２４９；測定値７４７.１２５４。 
【０２２８】
実施例３０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（２,４−ジクロロフェニル）−メチル］スルホニルを加え、生成物を収率９８％にて得た。
【０２２９】
工程２：エステル中間体を実施例２９の工程２に従って加水分解し、標記酸を収率９０％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７４７.１２４９；測定値７４７.１２５５。
【０２３０】
実施例３１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈインドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（２−クロロフェニル）−メチル］スルホニルを加え、生成物を収率８６％にて得た。
【０２３１】
工程２：エステル中間体を実施例２９の工程２に従って加水分解し、標記酸を収率９０％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７１３.１６３８；測定値７１３.１６４４。
【０２３２】
実施例３２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロ−２−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化［（４−クロロ−２−ニトロ）−メチル］スルホニルを加え、生成物を収率７４％にて得た。
【０２３３】
工程２：エステル中間体を実施例２９の工程２に従って加水分解し、標記酸を収率９０％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］ ７５８.１４８９；測定値７５８.１４９４。
【０２３４】
【化６０】
2005515997.tif 000062
【０２３５】
方法Ａまたはその後のいずれかの方法から得られた酸は、塩基、アミン、ホスフィンリガンドおよびパラジウム試薬を用いるパラジウム触媒アミノ化反応の基質として用いられ得る。
【０２３６】
実施例３３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−'３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：フラスコにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０１当量）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０.０４当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２.４当量）および工程８からの酸（１.０当量）を充填した。１.５ｍｌのトルエン（１.０Ｍ）を該フラスコに加え、つづいてモルホリン（１.２当量）を添加した。反応物を５時間加熱還流した。反応混合物を５％塩酸とジエチルエーテルの間に分配した。有機層を蒸留水で、つづいてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。生成物を分取性ＬＣ−ＭＳで精製し、７.８％の所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４３Ｈ４３Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］ ７３０.２９４５；測定値７３０.２９４５。
【０２３７】
実施例３４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸 
工程１：塩化（２−シアノ−フェニル）−メタンスルホニルが実施例１８の工程１−２に従って調製された（粗収率１００％）。
【０２３８】
工程２：標記化合物が、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および塩化（２−シアノ−フェニル）−メタンスルホニルから白色固体として収率７２％にて調製された。
【０２３９】
工程３：エステル中間体を実施例の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率７４％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０２.０；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ+１）として：７０４.１９８０；測定値  ７０４.１９８４。元素分析：Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして：計算値：Ｃ，６８.２２；Ｈ，４.８７；Ｎ，５.９７：測定値：Ｃ，６７.９２；Ｈ，５.１１；Ｎ，５.５４。
【０２４０】
実施例３５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジフルオロベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３,５−ジフルオロベンジルから収率９５％にて調製した。
【０２４１】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から収率７８％にて調製した。
【０２４２】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記の二酸を収率８３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７１５.１８４；測定値７１５.１８４２。
【０２４３】
実施例３６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−シアノベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化（３−シアノ−フェニル）−メタンスルホニルを実施例１８の工程１−２に従って調製した（粗収率１００％）。
【０２４４】
工程２：標記化合物を、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および塩化（３−シアノ−フェニル）メタンスルホニルから調製した。
【０２４５】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８１％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０２.１； ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ−１）として  ７０２.１８３４；測定値  ７０２.１８３３。元素分析  計算値（％）  Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ０.８Ｈ２Ｏとして  Ｃ，６７.００；Ｈ，５.００；Ｎ，５.８６  測定値（％）  Ｃ，６７.２２；Ｈ，５.１９；Ｎ，５.４４。
【０２４６】
実施例３７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−シアノベンジル−）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化（４−シアノ−フェニル）−メタンスルホニルを実施例１８の工程１−２に従って調製した（粗収率１００％）。
【０２４７】
工程２：標記化合物を、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および塩化（４−シアノ−フェニル）メタンスルホニルより調製した。
【０２４８】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７７％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０２.１；ＨＲＭＳ  計算値：Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ+１）として  ７０４.１９８０；測定値：７０４.１９８１。元素分析  計算値（％）Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして  Ｃ，６８.２２；Ｈ，４.８７；Ｎ，５.９７.  測定値（％）Ｃ，６８.０９；Ｈ，４.９７；Ｎ，５.７３.
【０２４９】
実施例３８：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［４−（１ピペリジニル−スルホニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸 
工程１：塩化［４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−メタンスルホニルを実施例１８の工程１−２に従って調製した（粗収率１００％）。
【０２５０】
工程２：標記化合物を、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および４−（ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−メタンスルホニルから調製した。
【０２５１】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７３％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ８２４.２；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４４Ｈ４３ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２（Ｍ−１）として  ８２４.２２３６；測定値  ８２４.２２４６。元素分析  計算値（％）Ｃ４４Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２０.５Ｈ２Ｏとして  Ｃ，６３.２５；Ｈ，５.４３；Ｎ，５.０３；測定値  Ｃ，６２.８５；Ｈ，５.６４；Ｎ，４.６４。
【０２５２】
実施例３９：４−（２−｛２−［２−（｛［４−（アミノスルホニル）ベンジル］スルホニル｝−アミノ）エチル］−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：塩化（４−スルファモイル−フェニル）−メタンスルホニルを実施例１８の工程１−２に従って調製した（粗収率１００％）。
【０２５３】
工程２：標記化合物を、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および塩化（４−スルファモイルフェニル）−メタンスルホニルから調製した。
【０２５４】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率６９％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７５５.９； ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２（Ｍ−１）として７５６.１６１３；測定値  ７５６.１６１２。元素分析  計算値（％）Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２として  Ｃ，６１.７７；Ｈ，４.７９；Ｎ，５.５４；測定値（％）Ｃ，６１.９３；Ｈ，５.１２；Ｎ，５.１９。
【０２５５】
実施例４０：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（４−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸  
工程１：塩化（（４−Ｍエタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルを実施例１８の 工程１−２に従って調製した（粗収率１００％）。
【０２５６】
工程２：標記化合物を、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および塩化（（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタンスルホニルより調製した。
【０２５７】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７５％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７５５.０；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２（Ｍ+１）として  ７５７.１８０４；測定値  ７５７.１８０４。元素分析  計算値（％）Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２Ｈ２Ｏとして  Ｃ，６１.９６；Ｈ，５.０７；Ｎ，３.６１；測定値（％）Ｃ，６１.８２；Ｈ，５.１０；Ｎ，３.４８。
【０２５８】
実施例４１：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（４−ジエチルスルファモイル−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸 
工程１：塩化（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−メタンスルホニルを実施例１８の工程１−２に従って調製した（粗収率１００％）。
【０２５９】
工程２：標記化合物を、実施例１の工程７の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程６）および塩化（４−ジエチルスルファモイル−フェニル）−メタンスルホニルより調製した。
【０２６０】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率６６％にて得た。ＭＳ（ＥＳ） ｍ／ｚ（Ｍ−１） ８１２.１；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４３Ｈ４５ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２（Ｍ+１）として  ８１４.２３８２；測定値  ８１４.２３８５。元素分析  計算値（％）Ｃ４３Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ２０.３Ｈ２Ｏとして  Ｃ，６２.９９；Ｈ，５.４８；Ｎ，５.１４；測定値（％）Ｃ，６２.９１；Ｈ，５.６７；Ｎ，４.７９。
【０２６１】
実施例４２：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−フェニルメタン−スルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝−安息香酸
工程１：４−ヨード安息香酸メチル（５.３ｇ、２０.２ミリモル）、アリルアルコール（１.７８ｇ、３０.３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（４.２４ｇ、５０.５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１４ｇ、０.６０ミリモル）、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ（６.５５ｇ、２０.２ミリモル）および４−Ａ モレキュラーシーブ（４.１ｇ）の無水ＤＭＦ（６９ｍＬ）中混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して２.１１ｇ（回収した出発物質に基づいて８５％）の所望の４−（３−オキソ−プロピル）安息香酸メチルエステルを透明な油として得た。
【０２６２】
工程２：５−クロロ−２−メチルインドール（０.８６ｇ、５.２ミリモル）および４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（１.０ｇ、５.２ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.７８ｇ、１５.６ミリモル）を、つづいてトリエチルシラン（１.８１ｇ、１５.６ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を収率９４％（１.６７ｇ）にて得た。
【０２６３】
工程３：工程２からの生成物（１.６６ｇ、４.８６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０.２４ｇ、５.８３ミリモル）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、つづいて臭化ベンズヒドリル（１.８ｇ、７.２９ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（５００ｍＬ）を反応混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で褐色のシロップにまで濃縮し、それを溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、４を白色固体として収率５９％（１.４７ｇ）にて得た。
【０２６４】
工程４：上記の生成物（１.４６ｇ、２.８７ミリモル）をＣＣｌ４（１４.５ｍＬ）に溶かし、つづいてＮＢＳ（１.０２ｇ、５.７３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間（出発物質がすべて消失するまで）加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を褐色の残渣にまで蒸発させ、それをアセトン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、ついでＡｇ２ＣＯ３（１.７５ｇ、３.１６ミリモル）をこの溶液に加え、その後、室温で一夜攪拌し、それをセライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を該残渣に加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シロップにまで蒸発させ、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製し、２−ホルミルインドール（１.１３ｇ）を収率７５％にて単離した。別法として、ＮＢＳとの反応物からの二臭化物をＤＭＳＯに注ぐこともでき（重量で１０−２０％濃度）、室温で３０分間攪拌した。反応が完了したと思われるならば、それを水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により単離し、そのケーキを水で洗浄し、基本的に定量的な収量を得た。
【０２６５】
工程５：上記の２−ホルミルインドール（０.５２ｇ、１ミリモル）のＣＨ３ＮＯ２（６.２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱還流し、ついでＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を加え、還流温度での加熱をさらに１時間続け、再びＮＨ４ＯＡｃ （０.０７７ｇ、１ミリモル）を加え、加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を放置して室温にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、つづいて１００ｍＬの水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、黄色の泡沫体にまで蒸発させ、それを溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製に付し、６を黄色の泡沫体として収率６８％（０.３８ｇ）にて得た。
【０２６６】
工程６：Ｚｎ（Ｈｇ）はＨｇＣｌ２（ ３.４ｇ、７.２ミリモル）を１００ｍＬのビーカー中のＺｎ粉（３４.６８ｇ、５３０.３５ミリモル）および５％ＨＣｌ（３８ｍＬ）の混合物に添加することで製造され、この混合物を激しく１０分間攪拌した。水相をデカンとし、再び３８ｍＬの５％ＨＣｌを加え、その混合物を１０分間攪拌した。水相をデカントした。この固体をＴＨＦ（６６０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６４.５ｍＬ）中のビニルニトロ化合物６（１５ｇ、２６.５７ミリモル）に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、ついで還流温度で１５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。水性ＮＨ４ＯＨ溶液（２００ｍＬ）を該溶液に加え、１５分間攪拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、褐色の泡沫体にまで濃縮し、最初にカラムをＣＨＣｌ３で溶出し、非極性の不純物を除去し、ついで２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出し、所望のアミンを収率４６％（６．１ｇ）にて単離する、カラムクロマトグラフィーに付して精製した。
【０２６７】
工程７：アミン（１.０当量）および飽和 ＮａＨＣＯ３（０.１４ Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０７Ｍ）に、塩化α−トルエンスルホニル（１.０当量）を添加した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、８４％の所望の生成物を得た。
【０２６８】
工程８：得られたエステルを１Ｎ ＮａＯＨ（５当量）／ＴＨＦ（０.０７Ｍ）および十分な量のＭｅＯＨと一緒に攪拌することで加水分解し、透明な溶液を得た。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で出発物質の消失についてモニター観察した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２−４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ６７７.２２３５；測定値  ６７７.２２４。
【０２６９】
実施例４３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例４２の工程７の操作に従って、実施例４２の工程６の中間体および塩化（３,５−ジクロロフェニル）−メチル］スルホニルから調製し、９８％の所望の生成物を得た。
【０２７０】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ７４５.１４５６；測定値  ７４５.１４５８。
【０２７１】
実施例４４：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例４２の工程７の操作に従って、実施例４２の工程６の中間体および塩化（３,４−ジクロロフェニル）−メチル］スルホニルから調製し、９６％の所望の生成物を得た。
【０２７２】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９８％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ７４５.１４５６；測定値  ７４５.１４５８。
【０２７３】
実施例４５：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例４の工程１の操作に従って、塩化メタンスルホニルを添加し、生成物を収率９２％にて得た。
【０２７４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３３Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６０３.１７１５；測定値  ６０３.１７１７。
【０２７５】
実施例４６：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（フェニルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例４の工程１の操作に従って、塩化ベンゼンスルホニルを添加し、生成物を収率９０％にて得た。
【０２７６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９０％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ６６５.１８７２；測定値６６５.１８６９。
【０２７７】
実施例４７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、 塩化｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝スルホニルを加え、生成物を収率７４％にて得た。
【０２７８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８６％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］ ７４７.１９０２；測定値  ７４７.１９０４。
【０２７９】
実施例４８：２−｛［（２−｛［（２−｛１−ベンズヒドリル−３−［２−（４−カルボキシフェノキシ）エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝エチル）アミノ］スルホニル｝エチル）アミノ］カルボニル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化２−フタルイミドエタンスルホニルを加え、生成物を収率７８％にて得た。
【０２８０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９９％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４２Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ８Ｓ＋Ｈ］ ７８０.２１４１；測定値  ７８０.２１４８。
【０２８１】
実施例４９：４−｛２−［｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−（ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（３−ピリジルメチル）スルホニルを加え、生成物を収率５２％にて得た。
【０２８２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９４％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］ ６７８.１８３４９；測定値  ６７８.１８２７７。
【０２８３】
実施例５０：４−｛２−［｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−（ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（４−ピリジルメチル）スルホニルを加え、生成物を収率５７％にて得た。
【０２８４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］ ６７８.１８３４９；測定値  ６７８.１８２４９。
【０２８５】
実施例５１：４−｛２−［｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−（ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（２−ピリジルメチル）スルホニルを加え、生成物を収率４２％にて得た。
【０２８６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率５６％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］ ６７８.１８３４９；測定値  ６７８.１８３１２。
【０２８７】
実施例５２：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドリル−３−イル］プロピル｝安息香酸 
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、塩化２,６−ジメチルベンジルより収率１００％にて得た。
【０２８８】
工程２：メチルエステルを、実施例４２の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび実施例４２の工程６の中間体より収率３０％にて調製した。
【０２８９】
工程３：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］ ７０３.２４０２８；測定値  ７０３.２３９７３。
【０２９０】
実施例５３：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸 
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、（ブロモメチル）シクロヘキサンから収率１００％にて得た。
【０２９１】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から収率２０％にて調製した。
【０２９２】
工程３： エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］ ６８３.２３５１９；測定値  ６８３.２３４７４。
【０２９３】
実施例５４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化４−ニトロベンジルから収率９５％にて調製した。
【０２９４】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から収率８０％にて調製した。
【０２９５】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記化合物を収率９０％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］ ７２４.１８７９；測定値  ７２４.１８８４。
【０２９６】
実施例５５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３−ニトロベンジルから収率９５％にて調製した。
【０２９７】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から収率８５％にて調製した。
【０２９８】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記化合物を収率８５％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］ ７２４.１８７９；測定値  ７２４.１８８５。
【０２９９】
実施例５６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−ニトロベンジル｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化２−ニトロ−α−トルエンスルホニルを加え、生成物を収率６５％にて得た。
【０３００】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］ ７２２.２０８６；測定値  ７２２.２０８８。
【０３０１】
実施例５７：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（４−フルオロフェニル）メタンスルホニルを加え、生成物を収率７７％にて得た。
【０３０２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率６８％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ６９５.２１４１；測定値  ６９５.２１４５。
【０３０３】
実施例５８：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（４−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルを加え、生成物を収率５０％にて得た。
【０３０４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ７４５.２１０９；測定値  ７４５.２１１４。
【０３０５】
実施例５９：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（３−トリフルオロメチルフェニル）−メタンスルホニルを加え、生成物を収率５６％にて得た。
【０３０６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８２％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ７４５.２１０９；測定値  ７４５.２１１。
【０３０７】
実施例６０：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化（４−クロロフェニル）−メタンスルホニルを加え、生成物を収率７４％にて得た。
【０３０８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７９％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ７１１.１８４６；測定値  ７１１.１８４７。
【０３０９】
実施例６１：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例４の工程１の操作に従って、塩化ピリジン−２−イル−メタンスルホニルを加え、生成物を収率７５％にて得た。
【０３１０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９６％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］ ６７８.２１８８；測定値  ６７８.２１８７。
【０３１１】
実施例６２：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例４の工程１の操作に従って、塩化ピリジン−３−イル−メタンスルホニルを加え、生成物を収率７５％にて得た。
【０３１２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８８％にて得た。
【０３１３】
実施例６３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−ピリジニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例４の工程１の操作に従って、塩化ピリジン−４−イル−メタンスルホニルを加え、生成物を収率７５％にて得た。
【０３１４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７７％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−Ｈ］ ６７６.２０４２３；測定値  ６７６.２０４０５。
【０３１５】
実施例６４：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を実施例１８の工程１−２の操作に従って臭化３−クロロベンジルより調製した。
【０３１６】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）から収率１０％にて調製した。
【０３１７】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記化合物を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］ ７０９.１７０００；測定値  ７０９.１６９６１。
【０３１８】
実施例６５：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を実施例１８の工程１−２の操作に従って臭化３−ニトロベンジルより調製した。
【０３１９】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）より収率４３％にて調製した。
【０３２０】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記化合物を収率８８％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ−Ｈ］ ７２０.１９４０５；測定値  ７２０.１９３９８。
【０３２１】
実施例６６：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３−クロロベンジルより調製した。
【０３２２】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）から収率２７％にて調製した。
【０３２３】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記化合物を収率９３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］ ７０９.１７０００；測定値  ７０９.１６９６３。
【０３２４】
実施例６７：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,５−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２,５−ジクロロベンジルから調製した。
【０３２５】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）より收率５９％にて調製した。
【０３２６】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記化合物を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］ ７４３.１３１０３；測定値  ７４３.１３０７９。
【０３２７】
実施例６８：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３−メトキシベンジルより調製した。
【０３２８】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）から收率２０％にて調製した。
【０３２９】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記化合物を收率１００％にて調製した。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７０５.２１９５４；測定値  ７０５.２１９０９。
【０３３０】
実施例６９：４−｛３−［２−（２−｛［（２−アミノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例５６の工程１からの中間体を、実施例１６の工程１の操作に従って、ＳｎＣｌ２と反応させ、アミノエステルを收率９９％にて調製した。
【０３３１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ６９０.２１９８８；測定値  ６９０.２１９４１。
【０３３２】
実施例７０：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２−メチルベンジルより定量的な收率にて調製した。
【０３３３】
工程２：メチルエステルを、実施例４２の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび実施例４２の工程６の中間体から收率５０％にて調製した。
【０３３４】
工程２：エステル中間体を、実施例４２の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ６８９.２２４６３；測定値  ６８９.２２４２１。
【０３３５】
実施例７１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−トリフルオロメトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化４−トリフルオロメトキシベンジルから定量的な收率にて調製した。
【０３３６】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から收率４８％にて調製した。
【０３３７】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８５％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ−Ｈ］  ７６１.１７０５４；測定値  ７６１.１７０３１。
【０３３８】
実施例７２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２−フルオロ−６−ニトロベンジルより定量的な收率にて調製した。
【０３３９】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から收率９１％にて調製した。
【０３４０】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７４０.０５。
【０３４１】
実施例７３：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化物の中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３,５−ジクロロベンジルから定量的な收率にて調製した。
【０３４２】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から收率１００％にて調製した。
【０３４３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８１％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７４７.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７４５.１１０３０；測定値  ７４５.１０９５４。
【０３４４】
実施例７４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２,６−ジフルオロベンジルより收率９５％にて調製した。
【０３４５】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率８６％にて調製した。
【０３４６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率７１％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７１４。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７１３.１６９４０；測定値  ７１３.１６９０６。
【０３４７】
実施例７５：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：（６−クロロ−３−ピリジニル）−メタノール（１.０当量）をジクロロメタンに溶かし、四臭化炭素（１.５当量）および１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.７５当量）と一緒に一夜攪拌した。エーテルを該溶液に加え、濾過を行い、つづいて濾液を濃縮して（６−クロロ−３−ブロモメチル）ピリジンを收率６２％にて得た。
【０３４８】
工程２：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、工程１の生成物より調製した。
【０３４９】
工程３：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率７８％にて調製した。
【０３５０】
工程４：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８９％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７１２.１４４５２；測定値  ７１２.１４４２０。
【０３５１】
実施例７６：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［（５,６−ジクロロ−２−［ピリジニル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：５,６−ジクロロ−３−ピリジンメタノール（１.０当量）をジクロロメタンに溶かし、四臭化炭素（１.５当量）および１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０.７５当量）と一緒に一夜攪拌した。エーテルを該溶液に加え、濾過し、つづいて濾液を濃縮して５,６−ジクロロ−３−ブロモメチルピリジンを收率１３０％にて得た。
【０３５２】
工程２：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、工程１の生成物より收率８１％にて調製した。
【０３５３】
工程３：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率７９％にて調製した。
【０３５４】
工程４：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１０９％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７４６.１０５５４；測定値  ７４６.１０５４９。
【０３５５】
実施例７７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３−メトキシベンジルより收率６８％にて調製した。
【０３５６】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率６８％にて調製した。
【０３５７】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記の二酸を收率９３％にて得た。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｎａ］  ７３１.１９５３；測定値  ７３１.１９４７。
【０３５８】
実施例７８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,５−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化３,５−ジメチルベンジルから收率３８％にて調製した。
【０３５９】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率３８％にて調製した。
【０３６０】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記の二酸を收率８８％にて調製した。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７０５.０。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７０５.２１９５４；測定値  ７０５.２１９１６。
【０３６１】
実施例７９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２−メチルベンジルより收率３５％にて調製した。
【０３６２】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率３５％にて調製した。
【０３６３】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記の二酸を收率９０％にて調製した。ｍ／ｚ（Ｍ−１）６９１.０。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０１Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６９１.２０３８９；測定値  ６９１.２０３５０。
【０３６４】
実施例８０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニルの中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２,６−ジクロロベンジルより收率３％にて調製した。
【０３６５】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より收率３％にて調製した。
【０３６６】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記の二酸を收率９２％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７４５.０。
【０３６７】
【化６１】
2005515997.tif 000063
【０３６８】
方法Ａを用いて合成した中間体のアミンを、スコットおよびバウマン条件下、または有機塩基での無水条件下のいずれかで、塩化クロロメチルスルホニルと反応させてクロロメチルスルホンアミド中間体を得た。この中間体は、適当な有機塩基、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン等と一緒に、ＤＭＦ中の種々の求核物質と反応させ、反応が完結するまで加熱することができる。ついで、得られた中間体を加水分解して最終化合物を得た。
以下の実施例、実施例８１−８６および１１８−１２１を方法Ｃを用いて合成した。
【０３６９】
実施例８１：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−［２（｛［（フェニルスルファニル）−メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
標記化合物を方法Ｃに記載されるように合成した。
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７の操作に従って、塩化クロロメタンスルホニルを加え、生成物を收率９９％にて得た。
【０３７０】
工程２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（０.０８０Ｍ、１.０当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３.４当量）／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに、チオフェノール（２.１−２.５当量）を加え、混合物を１２０℃で３.５日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３７１】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９３％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０９.１１。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７０９.１６０３１；測定値  ７０９.１５９９９。
【０３７２】
実施例８２：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,６−ジメチル−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、２,６−ジメチルチオフェノールを加えた。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、收率３２％にて生成物を精製した。
【０３７３】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率８０％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７５１.０。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７３７.１９１６１；測定値  ７３７.１９１２８。
【０３７４】
実施例８３：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−メトキシ−フェニル−スルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、２−メトキシチオフェノールを添加した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して生成物を收率３６％にて精製した。
【０３７５】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９４％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７５３.３。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２−Ｈ］  ７３９.１７０８８；測定値  ７３９.１７０５２。
【０３７６】
実施例８４：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−６−メチル−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、２−クロロ−６−メチルチオフェノールを加えた。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して生成物を收率４６％にて精製した。
【０３７７】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７７１.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７５７.１３６９９；測定値  ７５７.１３７３０。
【０３７８】
実施例８５：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３,５−ジクロロ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−'１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、３,５−ジクロロチオフェノールを加えた。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して生成物を收率４０％にて精製した。
【０３７９】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９８％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７９３.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７７７.０８２３７；測定値  ７７７.０８１５９。
【０３８０】
実施例８６：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−'１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、３,４−ジメトキシチオフェノールを加えた。フラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して收率４０％にて生成物を精製した。
【０３８１】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７８３.３。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２−Ｈ］  ７６９.１８１４４；測定値  ７６９.１８１２０。
【０３８２】
【化６２】
2005515997.tif 000064
【０３８３】
方法Ａを用いて合成した中間体のアミンを、有機塩基での無水条件下、塩化クロロエタンスルホニルと反応させてビニルスルホンアミド中間体を得た。この中間体は、適当な有機塩基、ヒューニッヒ塩基、トリエチルアミン等と一緒に、ＤＭＦ中の種々の求核物質と反応させ、反応が完結するまで加熱することができる。ついで、得られた中間体を加水分解して最終化合物を得た。
以下の実施例、実施例８７−９９および１００−１０５、１１３−１１７、１２２−１２５および１３９を方法Ｄを用いて合成した。
【０３８４】
実施例８７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−モルホリン−４−イルエタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
標記化合物を方法Ｄの記載に従って合成した。
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（０.１６Ｍ、１.０当量）（実施例１、工程６）およびトリエチルアミン（２.３当量）／ＴＨＦに、塩化２−クロロエタンスルホニル（１.２当量）を滴下した。４時間後、混合物をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、７５％のビニルスルホンアミドを得た。
【０３８５】
工程２：工程１の生成物／１−プロパノールに、モルホリンを加えた。５時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、それをＥｔＯＡｃに溶かした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望のメチルエステルを收率８９％にて得た。
【０３８６】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０２.１７。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ−Ｈ］  ７００.２５３５；測定値  ７００.２２５００。
【０３８７】
実施例８８：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピラゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：該化合物を、８０℃で１８時間加熱することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および１Ｈ−ピラゾールから收率９０％にて調製した。
【０３８８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率６１％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６８１.２４。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８１.１９４３９；測定値  ６８１.１９４０７。
【０３８９】
実施例８９：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−フェニルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：該化合物を、８０℃で８日間加熱することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）およびアニリンから收率５０％にて調製した。
【０３９０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率９８％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０６.２６。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７０６.２１４７９；測定値  ７０６.２１４５２。
【０３９１】
実施例９０：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、一夜攪拌することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４.５］デカンから收率８２％にて調製した。
【０３９２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７５６.２. ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ−Ｈ］  ７５６.２５１５７；測定値  ７５６.２５１４２。
【０３９３】
実施例９１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：該化合物を、一夜攪拌することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および１−ピリジン−２−イル−ピペラジンから收率８６％にて調製した。
【０３９４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７７６.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４３Ｈ４４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７７６.２６７８９；測定値  ７７６.２６７５０。
【０３９５】
実施例９２：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、４日間還流することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および１Ｈ−［１,２,４］トリアゾールから收率６４％にて調製した。
【０３９６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６８２.１。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８２.１８９６４；測定値  ６８２.１８９６４。
【０３９７】
実施例９３：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、２４時間還流することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから收率９５％にて調製した。
【０３９８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率６２％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０９.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７０９.２２５６９；測定値  ７０９.２２５３２。
【０３９９】
実施例９４：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、一夜攪拌することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾールから收率８８％にて調製した。
【０４００】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除いて、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率８６％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６９５.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６９５.２１００４；測定値  ６９５.２０９５１。
【０４０１】
実施例９５：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、２日間還流することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾールから收率８１％にて調製した。
【０４０２】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９３％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６９５.２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６９５.２１００４；測定値  ６９５.２０９５４。
【０４０３】
実施例９６：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（２Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチル−１−ピペリジニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：該化合物を、７０℃で一夜加熱することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および２,６−ジメチル−ピペリジンから收率５４％にて調製した。
【０４０４】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率７９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７２６.３。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７２６.２７７３９；測定値  ７２６.２７７２０。
【０４０５】
実施例９７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、３日間還流することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）およびイミダゾリジン−２−チオンから收率１７％にて調製した。
【０４０６】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率８８％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７１５.３。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７１５.１８２１１；測定値  ７１５.１８１６１。
【０４０７】
実施例９８：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（１,３−チアゾリジン−３−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、一夜還流することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）およびチアゾリジンから收率３３％にて調製した。
【０４０８】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率９３％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０２.３。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７０２.１８６８６；測定値  ７０２.１８６５９。
【０４０９】
実施例９９：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−［１,２,３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、５日間還流することを除いて、実施例８７の工程２の操作に従って、中間体（実施例８７、工程１）および１Ｈ−［１,２,３］トリアゾールから收率２３％にて調製した。
【０４１０】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記酸を収率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６８２.０。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３６Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８２.１８９６４；測定値  ６８２.１８９３３。
【０４１１】
実施例１００：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］− １Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）（０.１６Ｍ、１.０当量）およびトリエチルアミン（２.３当量）／ＴＨＦに、塩化２−クロロエタンスルホニル（１.２当量）を滴下した。４時間後、混合物をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、ビニルスルホンアミドを得た。
【０４１２】
工程２：工程１の生成物／１−プロパノールにモルホリンを添加した。５時間後、反応混合物を蒸発乾固させてＥｔＯＡｃに溶かした。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望のメチルエステルを收率１００％にて得た。
【０４１３】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解して標記酸を収率８５％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６９８.１２。ＨＲＭＳ 計算値 ［Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６９８.２４６０９；測定値  ６９８.２４５８１。
【０４１４】
実施例１０１：４−［３−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２,６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸
工程１：該化合物を、８０℃で１日と１７時間加熱還流することを除き、実施例１００の工程２の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および２,６−ジメチルピペリジンから收率５９％にて調製した。
【０４１５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８６％にて調製した。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７２４.２０。ＨＲＭＳ  計算値 ［Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ７２４.２９８１３；測定値  ７２４.２９７７６。
【０４１６】
実施例１０２：４−［３−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸
工程１：該化合物を、８０℃で１日加熱還流することを除き、実施例１００の工程２の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから定量的な收率にて調製した。
【０４１７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７０７.１６。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ７０７.２４６４２；測定値  ７０７.２４５９７。
【０４１８】
実施例１０３および１０４：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−テトラゾール−２−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
および
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−テトラゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
【０４１９】
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−エテンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.２Ｍ、１.０当量）、１Ｈ−テトラゾール（４.０当量）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４.３当量）／１−プロパノールの混合物を一夜還流した。それを蒸発乾固させ、その後でＥｔＯＡｃに溶かした。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、２つの異性体を、各々、收率４１％および５２％にて得た。
【０４２０】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸である、４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−テトラゾール−２−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸を收率９２％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６８３.３；４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−テトラゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸の場合、收率８３％；ｍ／ｚ（Ｍ−１） ６８３.３；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８３.１８４８９；測定値  ６８３.１８４５８：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２− テトラゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸の場合、收率８３％；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８３.１８４８９；測定値  ６８３.１８４３５。
【０４２１】
【化６３】
2005515997.tif 000065
【０４２２】
置換されたニトロ芳香族化合物を、アルコール性溶媒中、カリウムまたはナトリウムの存在下でシュウ酸エチルと反応させた。得られたシュウ酸エステルを適当な還元剤、例えば、鉄分で処理し、得られたアミンを反応性条件下でインドールに環化させた。次に、カルボキシレートを種々のいずれかの還元剤、水素化アルミニウムリチウム、ＤＩＢＡＬ等を用いて還元し、得られたアルコールを二酸化マンガン、スウェーン条件  ＮＭＯ／ＴＰＡＰ等の試薬を用いて酸化した。次に、この２−ホルミルインドールをＮａ／ＫＨＭＤＳ、ＮａＨなどの強塩基で処理することでアルキル化し、ついで適当なハロゲン化物を用いてアルキル化した。次に、アルデヒドをニトロメタンおよび酢酸アンモニウムなどの塩基と反応させ、水素化アルミニウムリチウムまたはＺｎ（Ｈｇ）アマルガム／ＨＣｌなどの種々の試剤で還元することのできる、ビニルニトロ中間体を得た。得られたアミンを二相式スコットおよびバウマン条件または有機塩基を用いる無水条件のいずれかで塩化スルホニルを用いてスルホニル化した。この中間体は、トリフルオロ酢酸などのブレンステッドまたはルイス酸およびトリエチルシランなどの還元剤の作用の下、アルデヒドまたはアセタールを用いてＣ３を還元的にアルキル化することができる。得られた中間体を塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合液を用いて加水分解した。以下の実施例１０５−１０７を方法Ｅを用いて合成した。
【０４２３】
実施例１０５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸
工程１：室温でのカリウム（６.２４ｇ）／エーテルに、エタノール（４０ｍＬ、エーテル１００ｍＬ中）、シュウ酸ジエチル（２７.８５ｇ、エーテル６０ｍＬ中）および４−クロロ−２−ニトロトルエン（エーテル４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、つづいて７時間超音波処理に付し、冷却した１Ｎ ＨＣｌに注いだ。中和した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発させた後、粗３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０４２４】
工程２：室温での粗３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１５１ミリモル）／エタノール：氷ＨＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ、５６０ｍＬ）に、鉄粉（７４.４ｇ）を加え、反応混合物を還流温度で４時間攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させて残渣を得、それを再びジクロロメタン／１Ｎ ＨＣｌ中に分配させた。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発させ、つづいて結晶化（ＤＣＭ）させて、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを淡黄色固体（１６.８ｇ、２工程に及んで５０％）として得た。
【０４２５】
工程３：０℃での６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８.５７ｇ）／ＴＨＦに、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１Ｎ）を滴下し、反応混合物を３.５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ、１５％ＮａＯＨおよびＨ２Ｏでクエンチし、それを濾過し、ＴＨＦですすいだ。溶媒を蒸発させ、７.７７ｇの粗（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノールを得、それを次の工程に直接用いた。
【０４２６】
工程４：０℃での（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール（３７.７ミリモル）／ＴＨＦに、酸化マンガン（ＩＶ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をセライトを介して濾過し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃですすぎ、ほとんど蒸発乾固させた。その固体を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（６２％、２工程）を得た。
【０４２７】
工程５：０℃での６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１当量）／ＤＭＦに、ＮａＨ（１.２５当量）を少しずつ加え、つづいて臭化ベンズヒドリル（１.４６当量）およびＢｕ４ＮＩ（０.０５当量）を加えた。混合物を室温で４２時間攪拌し、０℃での冷０.４Ｎ ＨＣｌでクエンチした。中和後、水層をエーテルで抽出し、有機層を冷水で洗浄して乾燥させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを收率４０％にて得た。
【０４２８】
工程６：１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０.５Ｍ、１当量）およびＮＨ４ＯＡｃ（１当量）のニトロメタン中溶液を９５℃で７０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄して乾燥させた。揮発分を蒸発させ、つづいてエーテル／ヘキサンでトリチュレートして１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−（２−ニトロ−ビニル）−１Ｈ−インドールを收率４８％にて得た。
【０４２９】
工程７：０℃での水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４当量）／ＴＨＦに、１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−（２−ニトロ−ビニル）−１Ｈ−インドール（０.１Ｍ、１当量）を滴下し、反応混合物を２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ、１５％ＮａＯＨおよびＨ２Ｏでクエンチし、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルアミンを收率４０％にて得た。
【０４３０】
工程８：２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルアミンに、実施例１の工程７の操作に従って、塩化フェニルメタンスルホニルを加え、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミドを收率９０％にて得た。
【０４３１】
工程９：０℃でのＮ−［２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（０.０３３Ｍ、１当量）／ＤＣＭに、４−（２−オキソ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（３.３当量）、トリエチルシラン（６当量）およびＴＦＡ（５当量）を加えた。反応混合物を室温で２日と２０時間攪拌し、水性の後処理を行った。シリカゲルクロマトグラフィーに、つづいて逆相ＨＰＬＣに付して精製し、４−｛２−［１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを收率３５％にて得た。
【０４３２】
工程１０：工程９からのエステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６４％にて得た。
【０４３３】
実施例１０６：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−［２−（３,４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルアミン（実施例１０５の工程７）に、実施例１０５の工程７の操作に従って、塩化（３,４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホニルを加え、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３,４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを定量的な收率にて得た。
【０４３４】
工程２：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３,４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを、実施例１０５の工程９の記載に従って、還元的にアルキル化し、４−（２−｛１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−［２−（３,４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを收率３８％にて得た。
【０４３５】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７４７.２７。
【０４３６】
実施例１０７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−［２−（３,５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチルアミン（実施例１０５の工程７）に、実施例１０５の工程７の操作に従って、塩化（３,５−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホニルを加え、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３,５−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを定量的な收率にて得た。
【０４３７】
工程２：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−Ｃ−（３,４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホンアミドを、実施例１０５の工程９に記載されるように、還元的にアルキル化し、４−（２−｛１−ベンズヒドリル−６−クロロ−２−［２−（３,５−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを收率３１％にて得た。
【０４３８】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｎａ］  ７６９.１０６８；測定値  ７６９.１０７９。
【０４３９】
実施例１０８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、２−ブロモメチル−ベンゾニトリルより、收率１００％にて調製した。
【０４４０】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より調製した。
【０４４１】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を全收率７２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ+１）として  ７０４.１９８０；測定値  ７０４.１９８４。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ+１）  ７０４.１９８０；測定値  ７０４.１９８４。
【０４４２】
実施例１０９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピランより收率１００％にて調製した。
【０４４３】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より調製した。
【０４４４】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を全收率２０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３８ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ（Ｍ−１）として  ６８５.２１４５；測定値  ６８５.２１４３。
【０４４５】
実施例１１０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（１,３−ベンズオキサゾール−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、２−ブロモメチル−ベンゾオキサゾールより收率１００％にて調製した。
【０４４６】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より調製した。
【０４４７】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を全收率２６％にて調製した。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ（Ｍ+１）として  ７２０.１９３０；測定値  ７２０.１９２４。
【０４４８】
実施例１１１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（シアノメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、３−ブロモメチル−［１,２,４］オキサジアゾールより收率１００％にて調製した。
【０４４９】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）より調製した。
【０４５０】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を全收率５９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３４Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ+１）として６２８.１６６８；測定値  ６２８.１６６２。
【０４５１】
実施例１１２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−チエニルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸 
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、３−ブロモメチル３−ブロモメチル−チオフェンから收率１００％にて調製した。
【０４５２】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）から調製した。
【０４５３】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を全收率２５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３２Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２（Ｍ−１）として６８３.１４４７；測定値  ６８３.１４４５。
【０４５４】
実施例１１３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体および２−メチル−ピロリジンから收率９１％にて調製した。
【０４５５】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］として  ６９８.２４６０９；測定値  ６９８.２４５７２。
【０４５６】
実施例１１４：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体および２−メチル−ピペリジンから收率９１％にて調製した。
【０４５７】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７１２.２６１７４；測定値  ７１２.２６１１３。
【０４５８】
実施例１１５：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２,５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体および２,５−ジメチル−ピロリジンより收率８１％にて調製した。
【０４５９】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７１２.２６１７４；測定値  ７１２.２６１１４。
【０４６０】
実施例１１６：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−チオモルホリン−４−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体およびチオモルホリンより收率９３％にて調製した。
【０４６１】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて調製した。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７１６.２０２５１；測定値  ７１６.２０２１７。
【０４６２】
実施例１１７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピペリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体およびピペリジンより收率９９％にて調製した。
【０４６３】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて調製した。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６９８.２４６０９；測定値  ６９８.２４５７０。
【０４６４】
実施例１１８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ｏ−トリルスルファニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−'１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２および３に従って、ｏ−チオクレソールを添加した。その生成物を分取性ＨＰＬＣにより收率４５％にて精製した。
【０４６５】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９８％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７２３.０７；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７２３.１７５９６；測定値  ７２３.１７５９６。
【０４６６】
実施例１１９：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−'１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、２−クロロチオフェノールを添加した。その生成物を分取性ＨＰＬＣにより收率５３％にて精製した。
【０４６７】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７４３.０８；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７４３.１２１３４；測定値  ７４３.１２１１１。
【０４６８】
実施例１２０：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,６−ジクロロ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−'１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、２,６−ジクロロチオフェノールを加えた。その生成物を分取性ＨＰＬＣにより收率１５.７％にて精製し、加水分解された酸を３７％にて得た。
【０４６９】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９８％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１） ７７６.９３；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２−Ｈ］  ７７７.０８２３７；測定値  ７７７.０８２０５。
【０４７０】
実施例１２１：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,５−ジメトキシ−フェニルスルファニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（クロロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−'１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２の操作に従って、２,５−ジメトキシチオフェノールを添加した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で收率６５％にて精製した。
【０４７１】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９９.５％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７６９.１８；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２−Ｈ］  ７６９.１８１４４；測定値  ７６９.１８１２１。
【０４７２】
実施例１２２：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体および３−ピロリジノールより、カラム精製することなく、收率９０％にて調製した。
【０４７３】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することを除き、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８４％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）６９９.９９；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ−Ｈ］  ７００.２２５３５；測定値  ７００.２２４９０。
【０４７４】
実施例１２３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体および４−ヒドロキシピペリジンより、カラム精製することなく、收率９５％にて調製した。
【０４７５】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整することなく、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率４２％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７１４.０３；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ−Ｈ］  ７１４.２４１００；測定値  ７１４.２４０８５。
【０４７６】
実施例１２４：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：当該化合物を、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体およびＮ−（２−ピペリジルメチル）−ジメチルアミンより、カラム精製することなく、收率９０％にて調製した。
【０４７７】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整する以外は、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７１％にて調製した。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７５４.９４。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７５５.３０３９４；測定値  ７５５.３０３４４。
【０４７８】
実施例１２５：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：当該化合物を、１２０℃で４．５日間加熱する以外は、実施例８７の工程２の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体およびイミダゾールより收率８７％にて調製した。
【０４７９】
工程２：エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整する以外は、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６０％にて調製した。ｍ／ｚ（Ｍ−１）６８１.１７；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８１.１９４３９；測定値  ６８１.１９４０９。
【０４８０】
実施例１２６：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化スルホニル中間体を、実施例１８の工程１−２の操作に従って、臭化２,６−ジフルオロベンジルより定量的な收率にて調製した。
【０４８１】
工程２：メチルエステルを、実施例１の工程７の操作に従って、塩化スルホニルおよび４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）より收率５３％にて調製した。
【０４８２】
工程３：エステル中間体を、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて調製した。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７１１.２；ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ７１１.１９０１３；測定値  ７１１.１８９６５。
【０４８３】
実施例１２７：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：２−メチルインドールを実施例４２の工程１からの中間体と実施例４２の工程２の操作に従って処理し、所望の生成物を８８％にて得た。
【０４８４】
工程２：上記の生成物を、実施例４２の工程３の操作に従って、臭化ベンズヒドリルでアルキル化し、生成物を６５％にて得た。
【０４８５】
工程３：上記の生成物を実施例４２の工程４にて説明した条件を用いて酸化し、所望の２−ホルミルインドールを收率８５％にて得た。
【０４８６】
工程４：上記のインドールを実施例４２の工程６にて説明したニトロ−アルドール条件に付した。
【０４８７】
工程５：上記のビニルニトロ化合物を実施例４２の工程６にて説明した条件下で還元し、所望のアミノインドールを收率３９％にて得た。
【０４８８】
工程６：工程５のアミンを、実施例４３の工程７の操作に従って、塩化（３,４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニルと反応させ、所望の生成物を１００％の收率にて得た。
【０４８９】
工程７：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率２４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ７０９.１７００；測定値  ７０９.１６９５１。
【０４９０】
実施例１２８：４−［３−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例４３の工程７の操作に従って、実施例１２７の工程５の中間体、塩化α−トルエンスルホニルより調製し、８３％の所望の生成物を得た。
【０４９１】
工程２：エステル中間体を実施例４２の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３８Ｎ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ６４１.２４７９５；測定値  ６４１.２４７６１。
【０４９２】
【化６４】
2005515997.tif 000066
【０４９３】
適宜置換したハロアミンを無水トリフルオロ酢酸と反応させて中間体を得、それをトリエチルアミンおよびＣｕＩなどの塩基およびＰｄＩＩ触媒の存在下で加熱しながら適当なアルキンと反応させ、所望のインドール中間体を得た。第一アルコールを塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルなどの塩化シリルおよびイミダゾールなどの塩基を用いてシリルエーテルとして保護した。ついで、保護されたインドールを塩化オキサリルで、つづいてメタノールで処理し、所望のシュウ酸エステルを得、それは炭酸セシウム／還流アセトニトリルなどの適当な塩基およびハロゲン化物を用いてアルキル化した。ついで、そのシュウ酸エステルをボランなどの適当な還元剤の作用を介して還元した。得られた第一アルコールを、例えば、ＣＢｒ４およびホスフィンを用いてハロゲン化物に変換し、チオフェノールなどの求核物質とした。得られたチオエーテルを、オキソンおよびＴＰＡＰ／ＮＭＯを含む種々の酸化剤により酸化した。得られたスルホンはＴＢＡＦ、ＣｓＦまたはＨＦなどのフッ化源の作用を介して脱保護できる。得られたアルコールは、例えば、塩化メタンスルホニルおよび有機塩基を用いて、ハライドまたはメシラートに変換することができ、それをアジ化ナトリウム／ＤＭＦで置き換えた。得られたアルキルアジドをトリフェニルホスフィンおよび湿式ＴＨＦの作用の下で還元した。二相性スコットおよびバウマン条件、すなわち水性重炭酸塩およびジクロロメタン、あるいはジクロロメタンおよびヒューニッヒ塩基などの有機塩基からなる無水条件のいずれかで、塩化スルホニルの作用を介してアミンをスルホニル化した。塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物を用いて得られた中間体を加水分解した。以下の実施例１２９−１３２を方法Ｆを用いて合成した。
【０４９４】
実施例１２９：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロ−ベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸
工程１：２−ブロモ−４−クロロアニリン（１.０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０.２５Ｍ）に溶かし、ついでトリエチルアミンおよびトリフルオロアセチル無水物（各１.１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ついで溶媒を反応混合物より取り除き、残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、記載の生成物を收率９７％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ３００.０。
【０４９５】
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（工程１、１.０当量）を、密封容器中、窒素下での３−ブチン−１−オール（２.０当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２.５％当量）、トリエチルアミン（３.０当量）、ＣｕＩ（５％当量）／ＤＭＦ（０.２Ｍ）と混合し、１２０℃で４時間加熱した。ついで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その上、溶媒を蒸発させ、残渣を２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、記載の生成物（Ａ）を收率６７％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  １９４.０９。
【０４９６】
工程３：２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール（工程２、１.０当量）およびイミダゾール（２.０当量）を室温で攪拌しながらＤＭＦ（０.３Ｍ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１.２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一夜攪拌しつづけ、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムで精製し、褐色ガム状物として所望の生成物を收率９０％以上で得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ４３３.０。
【０４９７】
工程４：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（工程３、１.０当量）をエーテル（０.４Ｍ）に溶かし、その溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（１.２当量）を激しく攪拌しながら上記の冷却溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し続け、ＥｔＯＨを、つづいてＮＥｔ３を添加した。ついで、得られた混合物をさらにＥｔＯＨで希釈し、それを水中に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して黄色がかった固体として所望の生成物を收率７０％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ５３３.０。
【０４９８】
工程５：［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸エチル（工程４、１当量）、Ｐｈ２ＣＨＢｒ（１.５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１.５当量）を乾燥アセトニトリル（０.１Ｍ）中で混合した。その混合物を攪拌しながら２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラム処理に付し、所望の生成物を橙色ガム状物として收率４５％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ７０１.３。
【０４９９】
工程６：［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）酢酸エチル（工程５、１当量）をＴＨＦ（０.１Ｍ）に溶かし、そこにＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２当量）を添加した。得られた混合物をＮ２下で一夜攪拌しながら還流した。反応混合物を室温に冷却し、ついで１Ｎ ＮａＯＨでゆっくりとクエンチした。つづいてＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。溶媒を取り出して記載の生成物を收率６５％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ６４５.０。
【０５００】
工程７：２−［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノール（工程６、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）に溶かし、ついで１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン（ＤＰＰＰ、０.７５当量）を添加した。溶液をＮ２下で０℃に冷却し、ついでＣＢｒ４（１.２５当量）を攪拌しながら添加した。反応温度を放置して室温に戻しながら、攪拌を２時間続けた。溶媒を取り出し、残渣を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるショートカラムを通して精製し、所望の生成物を定量的な收率にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ７０８.０。
【０５０１】
工程８：１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモエチル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（工程７、１当量）を３−（４−メルカプトールフェニル）プロピオン酸メチル（１.５当量）およびＫ２ＣＯ３（１.５当量）／ＤＭＦ（０.１Ｍ）と混合した。得られた混合物をＮ２下、室温で２時間攪拌し、ついで水を加え、つづいて酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、カラム精製（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２）に付し、８０％の所望の生成物を褐色がかったガム状物として得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）８２３.０。
【０５０２】
工程９：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］プロパン酸メチル（工程８、１当量）をアセトニトリル（０.１Ｍ）に溶かし、ついでモレキュラーシーブ（粉末、４Ａ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（４当量）をＮ２下で添加した。５分後、ｎ−Ｐｒ４ＮＲｕＯ４（ＴＰＡＰ）（５％当量）をそこに添加した。得られた混合物を攪拌しながら４０℃に加熱し、１．５時間保持した。溶媒を除去し、残渣を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２、ついで１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２でカラム処理に付し、所望の生成物を白色泡沫体として收率４４％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ８５５.１。
【０５０３】
工程１０：３−（４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸メチル（工程９、１当量）をＴＨＦ（０.１Ｍ）に溶かし、０℃に冷却し、つづいてｎ−Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.２当量）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間攪拌し、ついで室温にまで加温し、３０分間攪拌した。溶媒を除去した。残渣を溶出液としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９ないし１：４）を用いるカラム処理に付し、記載の中間体を白色泡沫体として收率９０％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ６１６.２０。
【０５０４】
工程１１：３−［４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−スルホニル）フェニル］プロパン酸メチル（工程１０、１当量）／ジクロロメタン（０.０２Ｍ）を０℃でＭｅＳＯ２Ｃｌ（２.０当量）およびＥｔ３Ｎ（２.５当量）と反応させ、１時間攪拌した。氷浴を取り外し、反応混合物をさらに１時間室温で攪拌し、それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、記載の生成物を定量的な收率にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ６９５.０。
【０５０５】
工程１１：３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル（工程１１、１.０当量）をＤＭＦ（０.０３Ｍ）に溶かし、ＮａＮ３（３.０当量）で処理した。得られた混合物を６０℃に加熱し、２時間攪拌し、ついで水を添加し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、定量的に記載の生成物を得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ６４１.１。
【０５０６】
工程１２：３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸メチル（工程１２、１当量）をＴＨＦ（０.１Ｍ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１.１当量）で処理した。反応混合物を２日間攪拌しつづけ、水を添加し、ついで一夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を溶出液として４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラム処理に付し、記載の生成物を收率７１％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+Ｈ）+  ６１５.２。
【０５０７】
工程１３：３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸メチル（工程１２、１当量）および塩化（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル（１.１）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（０.１Ｍ）に溶かし、ついで水性Ｎａ２ＣＯ３溶液を攪拌しながら添加した。攪拌を２時間続けた。ついで、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２ないし２％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラム処理に付し、收率８５％の記載の生成物を白色固体として得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−  ８３４.９。
【０５０８】
工程１４：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸メチル（工程１３、１.０当量）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（０.１Ｍ）に溶かし、ついで１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を室温にて一夜攪拌を維持した。溶媒を除去し、残渣を水に溶かして塩基性溶液を形成させ、それを希ＨＣｌ溶液で中和して生成物を沈殿させた。固体を濾過により集め、水で洗浄し、ヘキサンですすぎ、ついで乾燥させて所望の生成物を收率８６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３７Ｃｌ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ８２３.１２３１４；測定値  ８２３.１２２９２。
【０５０９】
実施例１３０：３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸
工程１：実施例１２９の工程１２からの中間体を、実施例１２９の工程１３の操作に従って、塩化α−トルエンスルホニルと反応させ、所望の化合物を收率９４％にて得た。
【０５１０】
工程２：上記からの中間体を、実施例１２９の工程１４に記載の操作に従って、ＮａＯＨと反応させ、所望の酸を９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７５５.２０１０９；測定値  ７５５.２０２０１。
【０５１１】
実施例１３１：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸
工程１：実施例１２９の工程１２からの中間体を、実施例１２９の工程１３に記載の操作に従って、塩化（２,６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホニルと反応させ、所望の化合物を收率４２％にて得た。
【０５１２】
工程２：上記からの中間体を、実施例１２９の工程１４に記載の操作に従って、ＮａＯＨと反応させ、所望の酸を８３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７９１.１８２２４；測定値  ７９１.１８２５７。
【０５１３】
実施例１３２：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸
工程１：実施例１２９の工程１２からの中間体を、実施例１２９の工程１３に記載の操作に従って、塩化（２−フルオロ−フェニル）メタンスルホニルと反応させ、所望の化合物を收率４２％にて得た。
【０５１４】
工程２：上記からの中間体を、実施例１２９の工程１４に記載の操作に従って、ＮａＯＨと反応させ、所望の酸を收率８６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３８ＣｌＦＮ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７７３.１９１６６；測定値  ７７３.１９２１３。
【０５１５】
【化６５】
2005515997.tif 000067
【０５１６】
方法Ｆからの中間体は、ルイスまたはブレンステッド酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテルまたはトリフルオロ酢酸の存在下、アルデヒドまたは対応するアセタールを用いてそのＣ３位をアルキル化することができる。ついで、そのインドール窒素を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて適当なハロゲン化物に曝すことによりアルキル化することができる。得られたチオエーテルはオキソンおよびＴＰＡＰ／ＮＭＯを含む種々の酸化剤を用いて酸化することができる。得られたスルホンは、ＴＢＡＦ、ＣｓＦまたはＨＦなどのフッ素源の作用を介して脱保護することができる。得られたアルコールは、例えば、塩化メタンスルホニルおよび有機塩基を用いて、ハライドまたはメシラートに変換することができ、それをアジ化ナトリウム／ＤＭＦで置き換えた。得られたアルキルアジドをトリフェニルホスフィンおよび湿式ＴＨＦの作用の下で還元した。二相性スコットおよびバウマン条件、すなわち水性重炭酸塩およびジクロロメタン、あるいはジクロロメタンおよびヒューニッヒ塩基などの有機塩基からなる無水条件のいずれかで、塩化スルホニルの作用を介してアミンをスルホニル化した。塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物を用いて得られた中間体を加水分解した。以下の実施例１３３、１３５−１３８および１４０−１４１を方法Ｇを用いて合成した。
【０５１７】
実施例１３３：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸
工程１：４−［（２−オキソエチル）スルファニル］プロパン酸エチル（実施例１２９、工程３、４.２当量）を、０℃で、Ｎ２下、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（１当量）、ＴＦＡ（３当量）および１,２−ジクロロエタン（０.１Ｍ）を含有する溶液に加えた。ついで、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２当量）を加え、反応物を室温に戻し、一夜攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。４−（｛２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸エチル（黄色油）を收率７９％にて得た。
【０５１８】
工程２：４−（｛２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸エチル（１当量）を、０℃で、Ｎ２下、ＮａＨ（１.１当量）のＤＭＦ（０.３８Ｍ）中懸濁液に加えた。３０分後、Ｐｈ２ＣＨＢｒを加え、反応物を室温に加温した。２.５時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏｍｐ混合液で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：６）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］プロパン酸エチル（黄色ガム）を收率４２％にて得た。
【０５１９】
工程３：ＮＭＯ（４当量）を、Ｎ２下、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］プロパン酸エチル（１当量）、ＡＣＮ（０.１Ｍ）およびモレキュラーシーブ（１ｇ／１ミリモルのプロパン酸エステル）を含有する溶液／懸濁液に加えた。１０分後、ＴＰＡＰ（０.０５当量）を加え、混合物を４０℃に加熱した。２時間後、反応物を冷却し、濾過して濾液を集めた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（白色固体）を收率８６％にて得た。
【０５２０】
工程４：フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.２当量）を、０℃、Ｎ２下で、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（１当量）およびＴＨＦ（０.１Ｍ）の溶液に添加した。反応物を室温にまで加温し、３０分後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（白色固体）を收率８８％にて得た。
【０５２１】
工程５：ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２当量）およびＥｔ３Ｎ（２.５当量）を、０℃、Ｎ２下で、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（１当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０２Ｍ）溶液に加えた。１時間後、反応物を室温に加温した。さらに１時間経過後、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸エチル（白色固体）を收率９８％にて得た。
【０５２２】
工程６：３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸エチル（１当量）、アジ化ナトリウム（５当量）およびＤＭＦ（０.０５Ｍ）をＮ２下で一緒にし、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合液で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（明褐色固体）を收率９６％にて得た。
【０５２３】
工程７：３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（１当量）、ＰＰｈ３（ポリマー支持）（１.３当量）およびＴＨＦ（０.１Ｍ）をＮ２下で一緒にした。３日後、水（１ｍＬ／１ミリモルのプロパン酸）を加え、反応物を一夜攪拌した。濾過を行い、濾液を集めた。シリカゲルカラムおよび２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（明褐色固体）を收率６５％にて得た。
【０５２４】
工程８：塩化（２−クロロベンジル）スルホニル（２.２当量）を３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に加えた。２時間後、さらに塩化（２−クロロベンジル）スルホニル（１.１当量）を加えた。さらに１.５時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルのプレパラートプレートおよび２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（明黄色ガム）を收率７５％にて得た。
【０５２５】
工程９：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸エチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一緒に一夜攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過で集めた。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸（明褐色固体）を收率８３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７８９.１６２１１；測定値  ７８９.１６３１１。
【０５２６】
【化６６】
2005515997.tif 000068
【０５２７】
適宜置換されたインドール−２−カルボン酸エステルは水素化アルミニウムリチウム、ＤＩＢＡＬ等などの適当な還元剤を介して還元でき、ついでこの得られたアルコールをスウェーン酸化条件下にあるＭＮＯ２または他の酸化剤を用いて２−ホルミルインドールに酸化した。インドール窒素は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて適当なハロゲン化物に曝すことによりアルキル化することができる。次に、そのアルデヒドをニトロメタンおよび酢酸アンモニウムなどの塩基と反応させてビニルニトロ中間体を得、それは水素化アルミニウムリチウムまたはＺｎ（Ｈｇ）アマルガム／ＨＣｌなどの種々の試薬により還元することができる。得られたアミンを二相式スコットおよびバウマン条件または有機塩基を用いる無水条件のいずれかで塩化スルホニルを用いてスルホニル化した。得られたスルホンアミドを、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて塩化ｔ−ブチルジメチルシリルなどの塩化シリルに曝して保護されたスルホンアミドを得た。この物質はＰＯＣｌ３／ＤＭＦの標準的ビルスマイアー条件を用いてＣ３をホルミル化することができる。こうして形成された３−ホルミルインドールを、適当なアミン、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤および氷酢酸などの酸を用いて還元的にアミノ化した。得られた中間体を、塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物を用いて加水分解した。実施例１３４を方法Ｈを用いて合成した。
【０５２８】
実施例１３４：４−（｛［（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）安息香酸
工程１：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１当量）をＴＨＦ（０.４Ｍ）に溶かし、窒素雰囲気でフラッシュさせ、ついでその混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（３当量、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。反応物を室温までゆっくりと加温し、ＴＬＣ分析が完了を示すまで攪拌した。フラスコを０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（６０ｍｌ、３Ｎ溶液）をゆっくりと添加し、二層が得られるまで反応物を攪拌した。その層を分離し、水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮し、所望のアルコールを得、次の工程にその粗製物を用いた。
【０５２９】
工程２：上記からの生成物（１当量）をＴＨＦ（０.５Ｍ）に溶かし、二酸化マンガン（３当量）で処理し、ＴＬＣ分析が反応の終了を示すまで、１．５時間攪拌した。反応物をセライトを介して濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗アルデヒドを收率８２％にて得た。
【０５３０】
工程３：２５℃での上記のインドール（１.０当量）／ＤＭＦ（０.３６Ｍ）に、ＮａＨ（１.２当量、油中６０％分散液）を加え、褐色溶液を０℃ないし−５℃で１時間攪拌し、ついでブロモジフェニルメタン（１.１当量）を添加し、ついで反応混合物を一夜攪拌した。ついで、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、６０％の所望の生成物を得た。
【０５３１】
工程４：上記のアルデヒド（１.０当量）／ＣＨ３ＮＯ２（０.０７５ Ｍ）に、酢酸アンモニウム（９当量）を加え、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を少容量にまで濃縮し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して所望のニトロオレフィン（收率５１％）にまで精製した。
【０５３２】
工程５：亜鉛粉（２０当量）を５％水性ＨＣｌ溶液（８Ｍ Ｚｎ／５％ＨＣｌ）に懸濁させた。この混合物に、ＨｇＣｌ２（０.２８当量）を添加した。混合物を１０分間振盪し、水相をデカントし、新たな５％ＨＣｌと置き換え、再び混合物を５分間振盪し、水相を取り除いた。こうして得られた亜鉛−水銀のアマルガムをニトロオレフィン（１.０当量）および濃ＨＣｌ（８０当量）／ＴＨＦ（０.０４Ｍニトロオレフィン／ＴＨＦ）の混合液に添加した。混合物を緩やかな還流温度に１時間維持した。生成物の形成をＴＬＣ分析により追跡した。混合物を室温に冷却し、固体をセライトを介する濾過により除去した。濃ＮＨ４ＯＨをその溶液相に加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および濃ＮＨ４ＯＨに溶かした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗アミン（１００％）を得、それを精製することなく次の工程に用いた。
【０５３３】
工程７：上記のアミン（１.０当量）および飽和ＮａＨＣＯ３（０.１４Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０７Ｍ）に、塩化α−トルエンスルホニル（１.０当量）を添加した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンへの勾配溶出）に付して精製し、４０％の所望のスルホンアミドを得た。
【０５３４】
工程８：上記のスルホンアミドを、窒素雰囲気下、ＤＭＦ（０.５Ｍ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１.０５当量、油中６０％分散液）で処理し、１５分間攪拌してアニオンを形成させ、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１.２当量）で処理し、ついで０℃で２時間攪拌した。その時点でＴＬＣ分析は反応の終了を示した。反応物を５０％飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルの間に分配することにより後処理し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して所望の保護スルホンアミドを粗收率にて定量的に得た。
【０５３５】
工程９：ＤＭＦ（約１ｍｌ）にオキシ塩化リン（１.２当量）を添加し、これらの試薬を１０分間攪拌し、ついで上記のインドール（１当量）／ＤＭＦ（０.８Ｍ）溶液を加えた。得られた赤色反応混合物を４時間攪拌し、水で希釈し、ついでｐＨを８に調整し（水を総容量にて最初に添加したＤＭＦの約３／４の容量で添加した）、ついで反応物を２時間還流し、最後に冷却し、ジクロロメタンで抽出し、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して７５％の粗アルデヒドを得、それをさらに精製することなく用いた。
【０５３６】
工程１０：上記のアルデヒド（１当量）／ＴＨＦ（１.２Ｍ）に、４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（１.２当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１.５当量）および酢酸（氷酢酸、１.５当量）を添加した。反応物を一夜攪拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを添加して後処理し、層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮してクロマトグラフィーを介して精製し、３７％の所望の生成物を得た。
【０５３７】
工程１１：得られたエステルを１Ｎ ＮａＯＨ（５当量）／ＴＨＦ（０.０７Ｍ）および十分な量のＭｅＯＨと一緒に攪拌することで加水分解して透明な溶液を得た。反応物をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で出発物質の喪失についてモニター観察した。混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を收率８３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ６７６.２０４２３；測定値  ６７６.２０３９７。
【０５３８】
実施例１３５：４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝安息香酸
工程１：２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール（１当量）をｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１.２当量）、イミダゾール（２.５当量）およびＤＭＦ（１.８Ｍ）含有の溶液（Ｎ２下）に添加した。反応物を一夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの混合物で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）を溶出液として用いて精製した。２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（黄色油）を收率９８％にて得た。
【０５３９】
工程２：４−［（２−オキソエチル）スルファニル］安息香酸メチル（３.７当量）を、０℃にてＮ２下、２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（１当量）、ＴＦＡ（３当量）および１,２−ジクロロエタン（０.１Ｍ）含有の溶液に添加した。ついで、Ｅｔ３ＳｉＨ（１２当量）を加え、反応物を放置して室温に戻し、一夜攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。４−（｛２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）安息香酸メチル（黄色固体）を收率７９％にて得た。
【０５４０】
工程３：４−（｛２−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）安息香酸メチル（１当量）を、０℃にてＮ２下、ＮａＨ（１.１当量）／ＤＭＦ（０.３７Ｍ）懸濁液に添加した。３０分後、Ｐｈ２ＣＨＢｒ（１.８当量）を添加し、反応物を室温にまで加温した。３時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合液で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］安息香酸メチル（黄色ガム）を收率６５％にて得た。
【０５４１】
工程４：ＮＭＯ（４当量）を、Ｎ２下、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）、ＡＣＮ（０.１Ｍ）およびモレキュラーシーブ（１ｇ／１ミリモルの安息香酸）含有の溶液／懸濁液に添加した。１０分後、ＴＰＡＰ（０.１２当量）を添加し、混合物を４０℃に加熱した。１.５時間後、反応物を冷却し、濾過し、濾液を集めた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（白色固体）を收率７１％にて得た。
【０５４２】
工程５：フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（１.２当量）を、０℃およびＮ２下で、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）およびＴＨＦ（０.１Ｍ）の溶液に加えた。反応物を室温にまで加温し、１時間経過後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルカラムおよびＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（白色固体） を收率８６％にて得た。
【０５４３】
工程６：ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２当量）およびＥｔ３Ｎ（２.５当量）を、０℃およびＮ２下で、３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０２Ｍ）溶液に加えた。１時間後、反応物を室温に加温した。さらに１時間経過後、水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）安息香酸メチル（明黄色固体）を收率９９％にて得た。
【０５４４】
工程７：３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）安息香酸メチル（１当量）、アジ化ナトリウム（５当量）およびＤＭＦ（０.０５Ｍ）をＮ２下で一緒にし、６０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合液で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去して３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（明黄色固体）を收率９９％にて得た。
【０５４５】
工程８：３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）、ＰＰｈ３（２当量）およびＴＨＦ（０.１Ｍ）をＮ２下で一緒にし、一夜攪拌した。水（１ｍＬ／１ミリモルの安息香酸）を加え、反応物を再び一夜攪拌した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムと、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１）を、つづいて５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（明黄色固体）を收率９９％にて得た。
【０５４６】
工程９：塩化α−トルエンスルホニル（２当量）を３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に加えた。２時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルの分取用プレートおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝安息香酸メチル（灰白色固体）を收率９４％にて得た。
【０５４７】
工程１０：４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝安息香酸メチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一緒に一夜攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過により集めた。４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝安息香酸（灰白色固体）を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２−Ｈ］  ７２５.１５５２３；測定値  ７２５.１５４３７。
【０５４８】
実施例１３６：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸
工程１：塩化（２−クロロベンジル）スルホニル（３.４当量）を３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（実施例１３５、工程８、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に加えた。２時間後、さらなる塩化（２−クロロベンジル）スルホニル（３.４当量）を加えた。さらに１.５時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルの分取用プレートおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（橙色ガム）を収率４０％にて得た。
【０５４９】
工程２：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。該溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過により集めた。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸（赤橙色固体）を収率８０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７６１.１３０８１；測定値  ７６１.１３１４６。
【０５５０】
実施例１３７：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸
工程１：塩化（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル（３.４当量）を３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（実施例１３５、工程８、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に加えた。２時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルの分取用プレートおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（灰白色固体）を収率８７％にて得た。
【０５５１】
工程２：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過により集めた。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジフルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸（白黄色固体）を収率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２−Ｈ］  ７６１.１３６３８；測定値  ７６１.１３５６５。
【０５５２】
実施例１３８：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸
工程１：塩化（２−フルオロベンジル）スルホニル（３.４当量）を３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（実施例１３５、工程８、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に添加した。２時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルの分取用プレートおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製した。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（灰白色固体）を収率８２％にて得た。
【０５５３】
工程２：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣 を水に溶かした。この溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過により集めた。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸（灰白色固体）を収率９９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ６Ｓ２−Ｈ］  ７４３.１４５８；測定値  ７４３.１４５１１。
【０５５４】
実施例１３９：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：実施例８７の工程２に記載の操作に従って、実施例８７の工程１からの中間体およびピロリジンより、化合物を、カラム精製することなく、収率９２％にて調製した。
【０５５５】
工程２：そのエステル中間体を、ｐＨを４−５に調整する以外は、実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を収率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ６８４.２３０４４；測定値  ６８４.２３００９。
【０５５６】
実施例１４０：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸
工程１：塩化（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル（２.１当量）を３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（実施例１３５、工程８、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に加えた。１時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルの分取用プレートおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（白色固体）を収率８７％にて得た。
【０５５７】
工程２：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた 残渣を水に溶かした。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過により集めた。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸（白黄色固体）を収率９３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２−Ｈ］  ７９３.０７７２８；測定値  ７９３.０７６２９。
【０５５８】
実施例１４１：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸
工程１：塩化（２,６−メチルベンジル）スルホニル（３.０当量、実施例５２、工程１）を、３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］安息香酸メチル（実施例１３５、工程８、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（０.０８Ｍ）、水（１ｍＬ／１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）およびＮａ２ＣＯ３（２.５当量）の混合物に添加した。２時間後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルの分取用プレートおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製した。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（明褐色固体）を収率８１％にて得た。
【０５５９】
工程２：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸メチル（１当量）、ＴＨＦ（０.１Ｍ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬのＴＨＦ）およびＮａＯＨ（１Ｎ）（１１当量）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた 残渣を水に溶かした。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、得られた沈殿物を濾過により集めた。４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸（白色固体）を収率９９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７５３.１８６５３；測定値  ７５３.１８５９７。
【０５６０】
【化６７】
2005515997.tif 000069
【０５６１】
方法Ｊは本明細書に含まれる一群の化合物に至る別の反応経路を提供する。適宜置換されたアニリンをＩＣｌ、Ｉ２またはＢｒ２を用いてハロゲン化し、ついでそのアミンを、例えばトリエチルアミンおよびクロロギ酸エステルを用いてカルバマートとして保護する。このアリールハロゲン化物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、Ｐｄおよび銅触媒作用の反応の下で適当に官能基導入されたアルキンにカップリングさせる。得られた生成物を塩化アリルおよび置換されたオキシランの存在下でＰｄ触媒作用を用いて環化する。ついで、インドール窒素を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて適当なハロゲン化物に曝すことによりアルキル化することができる。ついで、アリルインドールを９−ＢＢＮと、ついでパラジウム触媒と、つづいてヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させてスズキカップリング反応を行った。得られた中間体をヒドラジンまたはアルキルアミンを用いて脱保護し、第一アミンを得ることができる。ついで、このアミンを、二相条件、水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンの下、あるいはヒンダード有機アミン塩基を含む有機溶媒中で必須の塩化スルホニルと反応させることができる。最終の加水分解は、室温または高温で、水およびメタノールおよびＴＨＦ中にて水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下で成し遂げられた。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（５０℃−１００℃）にてナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断することもできる。
【０５６２】
【化６８】
2005515997.tif 000070
【０５６３】
方法Ｋは本発明の化合物を調製する別の方法を提供する。適宜置換されたアニリンをＩＣｌ、Ｉ２またはＢｒ２を用いてハロゲン化し、ついで該アミンを、例えば、トリフルオロ酢酸無水物、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを用い、カルバマートまたはアミドとして保護する。ついで、この中間体を、塩基の存在下、パラジウムまたは銅触媒作用の下で適宜官能基導入したアルキンと反応させる。得られたアリールアルキンを、ピペリジンなどのアミンと一緒に加熱することでインドールに環化する。標準的なミツノブ条件、ホスフィン、アザジカルボン酸エステルおよびフタルアミドを用いて保護されたアミンを得た。そのインドールは、三フッ化ホウ素エーテルまたは取りフルオロ酢酸などのルイス酸またはブレンステッド酸の存在下、アルデヒドまたは対応するアセタールを用いてＣ３位（インドール３−位の炭素原子）をアルキル化することができる。ついで、インドール窒素を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて適当なハロゲン化物に曝すことによりアルキル化することができる。得られた中間体をヒドラジンまたはアルキルアミンを用いて脱保護し、第一アミンを得ることができる。ついで、このアミンを、二相条件、水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンの下、あるいはヒンダード有機アミン塩基を含む有機溶媒中で必須の塩化スルホニルと反応させることができる。最終の加水分解は、室温または高温で、水およびメタノールおよびＴＨＦ中にて水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下で成し遂げられた。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（５０℃−１００℃）にてナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断することもできる。
【０５６４】
【化６９】
2005515997.tif 000071
【０５６５】
方法Ｌは本発明の化合物を調製するもう一つ別の方法を提供する。適宜置換されたハロアニリン（方法ＪおよびＫを参照のこと）および対称アルキノールまたは一保護されたアルキノール、例えば、ＴＨＰ保護されたアルキノールを、塩基、銅およびパラジウム触媒の存在下で反応させ、つづいて酸性条件下で脱保護し、仮に一保護された基質が用いられるならば、対称なインドールジオールを生成する。該ジオールを適当な溶媒中でカルボニルジイミダゾールで処理することにより非対称とし、ついで第一アルコールを、標準的なミツノブ条件下、ホスフィン、アゾジカルボン酸エステルおよびアルコールを用いて置換し、所望のエーテルを生成した。アジ化ナトリウムと反応させることでカルバマートを開環することができ、アルキルアジドを得た。ついで、インドール窒素を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基と反応させ、つづいて適当なハロゲン化物に曝すことによりアルキル化することができる。湿ったＴＨＦ中でトリフェニルホスフィンで処理することで所望のアルキルアミンをデリバリーさせた。ついで、このアミンを、二相条件、水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンの下、あるいはヒンダード有機アミン塩基を含む有機溶媒中で必須の塩化スルホニルと反応させることができる。最終の加水分解は、室温または高温で、水およびメタノールおよびＴＨＦ中にて水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下で成し遂げられた。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（５０℃−１００℃）にてナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断することもできる。
【０５６６】
【化７０】
2005515997.tif 000072
【０５６７】
Ｚ＝ＮＨＳＯ２Ｘ１Ｒ１の時
【化７１】
2005515997.tif 000073
【０５６８】
Ｚ＝ＮＨ２の時
【化７２】
2005515997.tif 000074
【０５６９】
Ｚ＝ＯＨの時
【化７３】
2005515997.tif 000075
【０５７０】
方法Ｍは本発明の化合物を供給するさらなる方法を提供する。適宜置換されたアニリンをＩＣｌ、Ｉ２またはＢｒ２を用いてハロゲン化し、ついで該アミンは有機塩基およびハロゲン化物を用いてアルキル化することができる。ついで、こうして形成されたアルキルアミンを、塩素源、塩基の存在、ホスフィンと共にまたはなしで、必須のアルキンの存在下、パラジウム触媒条件の下で反応させ、インドールを得る。アルキンにおけるＺがＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｎ２Ｘ１Ｒ１である場合、水およびメタノールおよびＴＨＦ中、室温または高温で水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下で加水分解して合成を終える。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（５０℃−１００℃）にてナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断することもできる。
【０５７１】
ＺがＮＨ２である時
ついで、得られたインドールを、二相条件、水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンの下、あるいはヒンダード有機アミン塩基を含む有機溶媒中で必須の塩化スルホニルと反応させることができる。最終の加水分解は、室温または高温で、水およびメタノールおよびＴＨＦ中にて水酸化ナトリウムを用いる塩基性条件下で成し遂げられた。別法として、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、高温（５０℃−１００℃）にてナトリウムチオメトキシドで処理することにより切断することもできる。
【０５７２】
ＺがＯＨである時
得られたアルコールは、例えば、塩化メタンスルホニルおよび有機塩基を用いてハロゲン化物またはメシラートに変換され、ついでアジ化ナトリウム／ＤＭＦで置き換えた。得られたアルキルアジドは、トリフェニルホスフィンおよび湿ったＴＨＦの作用の下で還元された。アミンは、二相性スコットおよびバウマン条件、水性重炭酸塩およびジクロロメタン、あるいはジクロロメタンとヒューニッヒ塩基などの有機塩基とからなる無水条件のいずれかの下で塩化スルホニルの作用により、スルホニル化された。得られた中間体を塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物を用いて加水分解した。
【０５７３】
【化７４】
2005515997.tif 000076
【０５７４】
方法Ｎは本発明の一群の化合物を得るためのさらなる方法を提供する。Ｃ３に官能基を導入した２−ホルミルインドール（方法Ａを参照のこと）をウィッチヒまたは他の有機金属条件下で反応させてアルケン酸エステルを得た。このエステルをＰｄで処理することで酸に変換し、得られた不飽和酸を水素添加により還元した。このアルキル酸を塩化オキサリルの作用により酸塩化物に、あるいはフッ化シアンを介して酸フッ化物に変換することで活性化させ、ついで適当なホウ水素化還元剤で処理してアルコールを得た。このアルコールをトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いて臭化物に変換し、ついで第一スルホンアミドをＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ等の強塩基と反応させることで得られるスルホンアミドの作用により置き換え、所望の第二スルホンアミドを得た。その得られたエステル中間体を、塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物を用いて加水分解した。
【０５７５】
実施例１４２：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛３−［（ベンジルスルホニル）アミノ］プロピル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：５.０ｇの４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例１、工程４）（０.００９２Ｍ、１.０当量）および５.０ｇの（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸アリル（０.０１３９Ｍ、１.５当量）を、室温で２５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした。淡黄色溶液を１時間攪拌した。ＴＬＣはヘキサン／酢酸エチル（１：１）にて＋０．５のＲｆで新しい点を示し、出発物質のインドールの残存を示さなかった。反応物を５００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ、水（２ｘ１２５ｍＬ）およびブライン（２ｘ１２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を黄色油にまで蒸発させ、それを５０ｍｌのヘキサン／酢酸エチル（１：１）に溶かし、シリカゲルを介して濾過し、基線物質を除去した。この操作により５.２３ｇの４−｛２−［２−（２−アリルオキシカルボニル−ビニル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを黄色油（収率９１％）として得た。
【０５７６】
工程２：６.１２ｇの４−｛２−［２−（２−アリルオキシカルボニル−ビニル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.０９８Ｍ、１当量）および１.１２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.００１Ｍ、０.１当量）を７５ｍＬのＴＨＦに添加した。反応物に８.６０ｍｌのモルホリン（０.０９８Ｍ、１当量）を２０分間にわたって滴下した。添加終了後、反応物を室温で４時間攪拌した。反応物を２５０ｍＬの酢酸エチル中に注ぎ、その有機溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。水層を合し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、その酸性溶液を酢酸エチル（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し（１ｘ５０ｍＬ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−カルボオキシ−ビニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸 メチルエステルを黄色油（５.４０ｇ、收率９７％）として得た。
【０５７７】
工程３：４００ｍｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−カルボオキシ−ビニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.０００７Ｍ、１当量）を１５ｍＬのメタノールに溶かした。この溶液に、８０ｍｇの５％白金／活性炭をメタノール（５ｍＬ）中のスラリーとして添加した。黒色懸濁液をバルーンを介して水素雰囲気下に置き、室温で２４時間攪拌した。水素を脱気し、もう一つ別の５ｍＬのメタノール中の５％白金／活性炭（８０ｍｇ）を加え、反応物を再びバルーンを介して水素雰囲気下に置き、室温でさらに２４時間攪拌した。反応をＮＭＲを介してモニター観察し、この時点で完全な変換が観察された。反応物をセライトを介して濾過し、濾液を蒸発させて４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−カルボオキシ−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを黄緑色固体（３２０ｍｇ、收率７９％）として得た。
【０５７８】
工程４：１００ｍｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−カルボオキシ−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.０００２Ｍ、１当量）を１.０ｍｌの無水塩化メチレンに溶かした。該溶液に、３３.５ｍｇの塩化オキサリル（０.０００３Ｍ、１.５当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。ついで、反応物を蒸発乾固させ、残渣を１.０ｍＬの無水エチルエーテルに溶かし、それに０.０２７ｍＬのＴＭＥＤＡを加えた。この溶液に、文献（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．２２、４７２３頁、１９８１）記載の方法により調製した０.３５ｍＬのホウ水素化亜鉛／エーテル溶液を添加した。反応物を室温で１５分間攪拌し、１.０ｍＬの水でクエンチした。反応物を１０ｍＬのエチルエーテルで希釈し、水層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して透明な油にまで蒸発させた。その油を酢酸エチル／ヘキサン（１：９）のクロマトグラフィー操作に付すことで、４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを白色泡沫体（８１ｍｇ、收率８３％）として得た。
【０５７９】
工程５：１０４.０ｍｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.０００２Ｍ、１.０当量）を２.０ｍＬの無水塩化メチレンに溶かした。この溶液に、１１６.０ｍｇのトリフェニルホスフィン（１.６１ミリモル／ｇ、.０００２Ｍ、１.０当量）の結合したポリスチレンを、つづいて１２５.０ｍｇの四臭化炭素（０.０００４Ｍ、２当量）を添加した。該懸濁液を室温で２時間攪拌し、その時点で反応物を濾過し、濾液を橙色油にまで蒸発させた。その油を酢酸エチル／ヘキサン（２：９８）を用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、目的とする１００ｍｇ（８６％）の４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（３−ブロモ−プロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを黄色泡沫体として得た。
【０５８０】
工程６：３３.３ｍｇのα−トルエンスルホンアミド（０.０００２Ｍ、１.２当量）を０.５ｍＬのＤＭＦに溶かし、８.０ｍｇの０.５ｍＬのＤＭＦ中６０％水素化ナトリウム（０.０００２Ｍ、１.２当量）スラリーに添加した。反応物を３０分間攪拌し、その時点で１００ｍｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（３−ブロモ−プロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（０.０００２Ｍ、１.０当量）／０.５ｍＬのＤＭＦを添加し、該溶液をさらに１時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を水（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、黄色油にまで蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（５：９５））を介して精製し、２０ｍｇ（１７％）の４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（３−フェニルメタンスルホニルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを透明な油として得た。
【０５８１】
工程７：実施例６からの２０.０ｍｇのインドール（０.００００２Ｍ、１当量）を実施例１の工程８の記載に従って加水分解し、標記化合物（１３.０ｍｇ、收率８８％）を得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ６９１。
【０５８２】
【化７５】
2005515997.tif 000077
【０５８３】
適宜置換されたハロアミンを適当なハロゲン化物および第三アミンと反応させ、（Ｐｄｉｉおよび適当な塩基の存在下でのアルキノールとの）ショニギシル（Ｓｈｏｎｉｇｉｓｈｉｒｕ）カップリングのためのＮ−アルキル化基質を得る。このアリールアルキノールを、ハロゲン化銅の作用および加熱の下でインドールに環化する。イミダゾールなどの塩基の存在下で塩化シリルと反応させてその遊離アルコールをシリル保護基で保護した。次に、このインドールを適当な酸塩化物と反応させることでそのＣ３をアシル化し、得られた化合物を、好ましくはボランまたはボラン複合体であるが、何らかの還元剤を用いて還元した。ついで、第一アルコールを、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ（スウェーン条件）またはＴＰＡＰ／ＮＭＯを含む、多数の酸化剤でアルデヒドに酸化した。このアルデヒドを、ホウ水素化物還元剤、ある場合にはプロタイス酸（ｐｒｏｔｉｃｅ  ａｃｉｄ）および第一または第二アミンを含む、還元アミノ化条件に付した。ついで、このシリルエーテルをＣｓＦ、ＴＢＡＦ、ＨＦ等を含むフッ素源で脱保護した。この遊離アルコールをＣＢｒ４およびホスフィンで脱離基、ハライドに変えるか、または塩化メタンスルホニルおよび第三アミンでスルホン酸エステルに変換した。この活性化されたアルコールを、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのいずれかの中で、アジ化ナトリウムと反応させて所望のアジドを得、それを、順次、スタウジンガー条件、ホスフィンおよびＴＨＦ／Ｈ２Ｏの下で、あるいは水素および適当な触媒を用いる水素添加を介して還元した。該アミンを、二相式スコットおよびバウマン条件、水性重炭酸塩およびジクロロメタン、またはジクロロメタンとヒューニッヒ塩基などの有機塩基とからなる無水条件のいずれかの下で塩化スルホニルの作用によりスルホニル化した。得られた中間体を、塩基、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨおよびアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含む溶媒の混合液を用いて加水分解した。
次の実施例１４３−１５１を方法Ｎで合成した。
【０５８４】
実施例１４３：４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝安息香酸
工程１：室温での４−クロロ−２−ヨードアニリン（１６.５ｇ、６５.１ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ブロモジフェニルメタン（２１.５ｇ、８４.６ミリモル）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２３ｍＬ、１３０ミリモル）を加え、反応混合物を４５℃で一夜加熱した。揮発分を減圧下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。（ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの）ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに付して所望のベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（２６.１ｇ、收率９７％）を黄色がかった固体として得た。
【０５８５】
工程２：ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（２６.１ｇ、６２.２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１.９０ｇ、２.６７ミリモル）、ＣｕＩ（１.２ｇ、６.２ミリモル）、３−ブチン−１−オールおよびＥｔ３Ｎ（１２０ｍＬ）の混合物を４５℃で２０時間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、再びＥｔＯＡｃに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イン−１−オール（２５.５ｇ）を次の工程にさらに精製することなく直接使用した。
【０５８６】
工程３：粗４−［２−（ベンズヒドリル−アミノ）−５−クロロ−フェニル］−ブタ−３−イン−１−オール（２５.５ｇ）およびＣｕＩ（２.７ｇ、１４.１ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を１２５℃にて２４時間加熱した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、再びＥｔＯＡｃに溶かし、水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して所望の２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノールを黄色固体（１４.５ｇ、２工程にわたって７３％）として得た。
【０５８７】
工程４：０℃での２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（１５.３ｇ、４２.３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３.７２ｇ、５５.０ミリモル）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１３.２ｍＬ、５０.８ミリモル）を添加した。その同じ温度で１.５時間攪拌した後、反応混合物を冷水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗シリルエーテルを次の工程にさらに精製することなく直接使用した。
【０５８８】
工程５：０℃でのこの粗シリルエーテルのＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（４.８４ｍＬ、５５.５ミリモル）を滴下した。反応混合物を放置して室温にまで加温し、攪拌を４時間続け、Ｅｔ３Ｎ（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗ケトエステルを次の工程にて直接用いた。
【０５８９】
工程６：このケトエステル／ＴＨＦ（３００ｍＬ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、３６ｍＬ）を室温にて滴下し、反応混合物を一夜還流した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（３０％、１５０ｍＬ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。ＴＨＦを減圧下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１５から２０％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、所望の生成物を白色固体（１５.９ｇ、２４.７ミリモル、３工程に及び５８％）として得た。
【０５９０】
工程７：−７８℃での塩化オキサリル（０.３７２ｍＬ、４.２７ミリモル）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０.６６１ｍＬ、９.３１ミリモル）を滴下した。反応混合物をその同じ温度で５分間攪拌し、２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（２.５０ｇ、３.８８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中溶液を導入した。さらに４０分間攪拌した後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３.３８ｍＬ、１９.４ミリモル）を添加し、反応物を冷水（５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて蒸発させた。粗｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアルデヒドを次の工程にて直接用いた。
【０５９１】
工程８：０℃での当該粗アルデヒド（３.８８ミリモル）の１,２−ジクロロエタン（３９ｍＬ）中溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（６４５ｍｇ、４.２７ミリモル）、酢酸（１.３３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応混合物を放置して一夜室温にまで加温し、冷ＮａＨＣＯ３でクエンチした。抽出処理を行い、所望の４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステルを得、さらに精製することなく、次の工程に直接用いた。
【０５９２】
工程９：０℃での４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３.８８ミリモル）／ＴＨＦ（２５ｍＬ）に、ＨＯＡｃ：１Ｍ ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中）（２.３ｍＬ：５.８ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌させた。抽出処理を、つづいて５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレーションに付し、不純物をわずかに含む、所望の４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステルを灰白色固体（９２％、３工程に及ぶ）として得た。
【０５９３】
工程１０：０℃での４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（１.６４ｇ、３.０４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.６３６ｍＬ、４.５６ミリモル）およびＭｓＣｌ（０.２８２ｍＬ、３.６４ミリモル）を添加した。その同じ温度で３５分間攪拌した後、反応混合物を冷水でクエンチした。抽出処理により、粗メシラートが灰白色固体（１.７０ｇ、９０％）として示された。
【０５９４】
工程１１：粗メシラート（１.７０ｇ、２.７５ミリモル）およびＮａＮ３（８９ｍｇ、１３.８ミリモル）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液を８０℃で６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性処理に、つづいてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して所望の４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（８１３ｍｇ、收率５２％）を得た。
【０５９５】
工程１２：０℃での４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、０.７０９ミリモル）／ＴＨＦ（４ｍＬ）に、Ｐｈ３Ｐ（２２３ｍｇ、０.８５１ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１１時間、３５℃で４時間攪拌し、水（５０μＬ）を加え、攪拌を一夜続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、（ＥｔＯＡｃから１％Ｅｔ３Ｎを含む２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃへの）フラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、所望の４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（２０１ｍｇ、５３％）を固体として得た。
【０５９６】
工程１３：工程８からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化α−トルエンスルホニルと反応させて所望の生成物を收率７２％にて得た。
【０５９７】
工程１４：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ６７８.２１８７９；測定値  ６７８.２１７８。
【０５９８】
実施例１４４：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロ−６− メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）安息香酸
工程１：実施例１４２の工程１２からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルと反応させて所望の生成物を收率８５％にて得た。
【０５９９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ７１２.１７９８１；測定値  ７１２.１７８９５。
【０６００】
実施例１４５：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）安息香酸
工程１：実施例１４２の工程１２からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化２−メトキシ−ベンゼンスルホニルと反応させ、所望の生成物を收率８５％にて得た。
【０６０１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ+Ｈ］  ６９４.２１３７；測定値  ６９４.２１３１１。
【０６０２】
実施例１４６：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝アミノ）安息香酸
工程１：実施例１４２の工程１２からの中間体を実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化２−クロロ−ベンゼンスルホニルと反応させて所望の生成物を收率２１％にて得た。
【０６０３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ６９８.１６４１６；測定値  ６９８.１６３６５。
【０６０４】
実施例１４７：４−［［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］（メチル）アミノ］安息香酸
工程１：実施例１４２の工程７からの粗｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−アセトアルデヒドを、実施例１４２の工程８に記載の操作に従って、４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステルと反応させ、所望の４−［（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−メチル−アミノ］−安息香酸メチルエステルを收率７３％にて得た。
【０６０５】
工程２：標記化合物を実施例１４２の工程９に記載の操作に従って調製した。粗４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルを次の工程にてさらに精製することなく直接使用した。
【０６０６】
工程３−６：４−（｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルを、実施例１４２の工程１０−１２に記載の操作に従って６１％（３工程）にて調製した。
【０６０７】
工程７：４−（｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（４１０ｍｇ、０.７０９ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５５ｍｇ）のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ：１ｍＬ）中溶液をＨ２雰囲気下（１気圧）で２時間１５分攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で注いだ。残渣を（ＣＨ２Ｃｌ２から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への）フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、所望の４−（｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステルを收率７８％（３０５ｍｇ）にて得た。
【０６０８】
工程８：工程７からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化α−トルエンスルホニルと反応させ、所望の生成物を收率８３％にて調製した。
【０６０９】
工程９：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ６９２.２３４４４；測定値  ６９２.２３３７４。
【０６１０】
実施例１４８：４−［｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］安息香酸
工程１：実施例１４６の工程７からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化３,４−ジクロロフェニルメタンスルホニルと反応させて所望の生成物を收率８７％にて得た。
【０６１１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ７６０.１５６４９；測定値  ７６０.１５７３。
【０６１２】
実施例１４９：４−［｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロ−６−メチルフェニル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］安息香酸
工程１：実施例１４６の工程７からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルと反応させて所望の生成物を收率９６％にて得た。
【０６１３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ７２６.１９５４６；測定値  ７２６.１９４６１。
【０６１４】
実施例１５０：４−［｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］安息香酸
工程１：実施例１４６の工程７からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化２−クロロベンゼンスルホニルと反応させ、所望の生成物を收率９６％にて得た。
【０６１５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ+Ｈ］  ７１２.１７９８１；測定値  ７１２.１７９６６。
【０６１６】
実施例１５１：４−［｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メトキシフェニル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝（メチル）アミノ］安息香酸
工程１：実施例１４６の工程７からの中間体を、実施例８７の工程２に記載の操作に従って、塩化２−メトキシ−ベンゼンスルホニルと反応させて所望の生成物を收率９５％にて得た。
【０６１７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ+Ｈ］  ７０８.２２９３５；測定値  ７０８.２２８６。
【０６１８】
実施例１５２： ４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］−アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率９５％にて得た。
【０６１９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓとして、７３０.１２２７；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３１.１２９９。
【０６２０】
実施例１５３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,６−ジクロロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率９３％にて得た。
【０６２１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓとして、７３０.１２２７；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３１.１３００５。
【０６２２】
実施例１５４：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,４,６−トリクロロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７６％にて得た。
【０６２３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３２Ｃｌ４Ｎ２Ｏ４Ｓとして、７６４.０８３７；測定値（ＥＳＩ＋）  ７６５.０８９８１。
【０６２４】
実施例１５５：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−シアノベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率８７％にて得た。
【０６２５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、分取用ＨＰＬＣにより精製して標記の酸を收率８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓとして  ６８７.１９５９；測定値（ＥＳＩ＋）  ６８８.２０１９。
【０６２６】
実施例１５６：４−（３−｛２−［２−（｛［２−（アミノメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−ベンズヒドリル−５−クロロ− １Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１５４、工程１、０.４３ｇ、０.６１ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かした。塩化コバルト（ＩＩ）（０.１６ｇ、１.２ミリモル）およびＮａＢＨ４（０.２３ｇ、６.１ミリモル）を加えた。２時間後、混合物を濾過し、濃縮してシリカゲル（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）上のクロマトグラフィーに付し、アミノエステルを收率１３％にて得た。
【０６２７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率５９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして  ６９３.２０６４；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９４.２１２６１。
【０６２８】
実施例１５７：４−［３−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（１,１'−ビフェニル−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：２−ブロモビフェニル（０.５５ｍＬ、３.２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かし、ｎ−ＢｕＬｉ（１.３ｍＬ、ヘキサン中２.５Ｍ溶液、３.２ミリモル）を速やかに滴下しながら−７８℃で冷却した。４０分後、混合物をカニューレを介してＳＯ２（１０ｍＬ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に加えた。混合物を室温に一夜加温し、濃縮してＥｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた白色固体をヘキサン（４０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。塩化スルフリル（３.４ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ溶液、３.４ミリモル）を添加し、その混合物を室温で５時間攪拌した。ついで、その混合物を濃縮して塩化２−ビフェニルスルホニルを收率６７％にて得た。
【０６２９】
工程２：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−ビフェニルスルホニルを加え、生成物を收率８３％にて得た。
【０６３０】
工程３：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４５Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして  ７３８.２３１９；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３９.２３８２５。
【０６３１】
実施例１５８：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−ブロモベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７６％にて得た。
【０６３２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３４ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして  ７４０.１１１１；測定値（ＥＳＩ＋）  ７４１.１１６９６。
【０６３３】
実施例１５９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２,４−ジクロロベンゼンスルホニルより收率８３％にて調製した。
【０６３４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓとして  ７３２.１０１９；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３３.１０８２４。
【０６３５】
実施例１６０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２,６−ジクロロベンゼンスルホニルより收率７７％にて調製した。
【０６３６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓとして  ７３２.１０１９；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３３.１０８３６。
【０６３７】
実施例１６１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,４,６−トリクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２,４,６−トリクロロベンゼンスルホニルより收率９０％にて調製した。
【０６３８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３０Ｃｌ４Ｎ２Ｏ５Ｓとして  ７６６.０６３０；測定値（ＥＳＩ＋）  ７６７.０７０６３。
【０６３９】
実施例１６２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−シアノベンゼンスルホニルより收率８２％にて調製した。
【０６４０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、標記の酸を收率１７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして  ６８９.１７５１；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９０.１８０８２。
【０６４１】
実施例１６３：４−（２−｛２−［２−（｛［２−（アミノメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１６１、工程１、０.３１ｇ、０.４４ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かした。塩化コバルト（ＩＩ）（０.１１ｇ、０.８８ミリモル）およびＮａＢＨ４（０.１７ｇ、４.４ミリモル）を加えた。２時間後、混合物を濾過し、濃縮してシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、アミノエステルを收率１７％にて得た。
【０６４２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率３９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓとして  ６９３.２０６４；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９４.２１２６１。
【０６４３】
実施例１６４：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（１,１'−ビフェニル−２−イルスルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：スルホンアミドを、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−ビフェニルスルホニル（実施例１５６、工程１）より收率９３％にて調製した。
【０６４４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４４Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして  ７４０.２１１２；測定値（ＥＳＩ＋）  ７４１.２１７０９。
【０６４５】
実施例１６５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（２−ブロモフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−ブロモベンゼンスルホニルより收率９０％にて調製した。
【０６４６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３２ＢｒＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして  ７４２.０９０４；測定値（ＥＳＩ＋）  ７４３.０９６９７。
【０６４７】
実施例１６６：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（５−クロロ−２,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化５−クロロ−２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６８％にて調製した。
【０６４８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率４４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７３３.１５００７；測定値  ７３３.１４９７８。
【０６４９】
実施例１６７：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率８６％にて調製した。
【０６５０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率３９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７０７.２３４１；測定値  ７０７.２３４０７。
【０６５１】
実施例１６８：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７９％にて得た。
【０６５２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７３３.１５００７；測定値  ７３３.１４８８２。
【０６５３】
実施例１６９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（５−クロロ−２,４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化５−クロロ−２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルより收率３８％にて調製した。
【０６５４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率３１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３５.１２９３３；測定値  ７３５.１２８２４。
【０６５５】
実施例１７０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４−クロロ−２,５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゼンスルホニルより收率７９％にて調製した。
【０６５６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３５.１２９３３；測定値  ７３５.１２９１３。
【０６５７】
実施例１７１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１： この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−メトキシ−２−メチルベンゼンスルホニルより調製した。
【０６５８】
工程２：粗エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、４０７ｍｇの標記の酸を定量的な收率にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７０９.２１３３７；測定値  ７０９.２１１９４。
【０６５９】
実施例１７２：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（７−クロロ−２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−クロロ−７−クロロスルホニル−２,１,３−ベンズオキサジアゾールを加え、生成物を收率４３％にて得た。
【０６６０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、ＨＰＬＣ分離の後に標記の酸を收率２６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３９.１５４３３；測定値  ７３９.１５３７。
【０６６１】
実施例１７３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（７−メトキシ−２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−クロロ−７−クロロスルホニル−２,１,３−ベンズオキサジアゾールを加え、生成物を收率４３％にて得た。
【０６６２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、ＨＰＬＣ分離に付した後に標記の酸を收率３６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７３５.２０４６；測定値  ７３５.２０２９。
【０６６３】
実施例１７４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（７−クロロ−２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、メチル４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸（実施例１、工程６）および４−クロロ−７−クロロスルホニル−２,１,３−ベンズオキサジアゾールから收率５６％にて調製した。
【０６６４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、ＨＰＬＣ分離に付した後に標記の酸を收率３０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３６Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７４１.１３４３；測定値  ７４１.１３２８。
【０６６５】
実施例１７５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（７−メトキシ−２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および４−クロロ−７−クロロスルホニル−２,１,３−ベンズオキサジアゾールより收率５６％にて調製した。
【０６６６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、ＨＰＬＣ分離に付した後に標記の酸を收率３６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ.３３ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ＋Ｈ］  ７３７.１８３８；測定値  ７３７.１８１９。
【０６６７】
実施例１７６：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［５−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化５−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルを加え、生成物を收率９０％にて得た。
【０６６８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ３＋Ｈ］  ７６６.１６３６；測定値  ７６６.１６２９。
【０６６９】
実施例１７７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［５−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化５−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−スルホニルより收率１００％にて調製した。
【０６７０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ３−Ｈ］  ７６７.１２６９；測定値  ７６６.１２５９。
【０６７１】
実施例１７８：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化３−チオフェンスルホニルより收率９１％にて調製した。
【０６７２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３６Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２＋Ｈ］  ６７１.１４３５７；測定値  ６７１.１４２８。
【０６７３】
実施例１７９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化６−モルホリノ−３−ピリジンスルホニルより收率９１％にて調製した。
【０６７４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７５１.２３５１６；測定値  ７５１.２３４５。
【０６７５】
実施例１８０：４−［３−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（チエン−３−イルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３−チオフェンスルホニルを加え、生成物を收率８７％にて得た。
【０６７６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３７Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＋Ｈ］  ６６９.１６４３１；測定値  ６６９.１６２９。
【０６７７】
実施例１８１：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化６−モルホリノ−３−ピリジンスルホニルを加え、生成物を收率７９％にて得た。
【０６７８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４９.２５５９；測定値  ７４９.２５５。
【０６７９】
実施例１８２：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化ベンゾフラン−４−スルホニルより收率８８％にて調製した。
【０６８０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７０７.１７２５６；測定値  ７０７.１７１９。
【０６８１】
実施例１８３：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ベンゾ［１,２,５］オキサジアゾール−４−スルホニルアミノ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化ベンゾフラン−４−スルホニルを加え、生成物を收率６９％にて得た。
【０６８２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７０５.１９３３；測定値  ７０５.１９３１。
【０６８３】
実施例１８４：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルより收率８７％にて調製した。
【０６８４】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４５Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ−Ｈ］  ７６９.２１４４６；測定値  ７６９.２１２９。
【０６８５】
実施例１８５：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−イソプロポキシベンゼンスルホニルより收率８８％にて調製した。
【０６８６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、エチルエーテルでトリチュレートした後に標記の酸を收率７４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７２３.２２９０２；測定値  ７２３.２２８４。
【０６８７】
実施例１８６：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−イソプロポキシベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７１％にて得た。
【０６８８】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、ＨＰＬＣ精製の後に標記の酸を收率８２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７２１.２４９７５；測定値  ７２１.２４９０。
【０６８９】
実施例１８７：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率５７％にて得た。
【０６９０】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、ＨＰＬＣ精製の後に標記の酸を收率９７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７６９.２５０５；測定値  ７６９.２４９４。
【０６９１】
実施例１８８：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸
工程１：実施例１８６の工程１からベンジル基を水素化分解により除去した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラム上で精製して混合物を得、それをＨＰＬＣによりさらに精製し、４−（３−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸メチルエステル（７％）および４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸メチルエステル（１８％）を得た。
【０６９２】
工程２：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸メチルエステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６４５.２４１８；測定値  ６４５.２４２３。
【０６９３】
実施例１８９：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸
工程１：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）安息香酸メチルエステル中間体（実施例１８７、工程１）を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６７９.２０２８；測定値  ６７９.２０３８。
【０６９４】
実施例１９０：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−２−フルオロ−安息香酸
工程１：Ｐｈ３Ｐ（６９８ｍｇ、２.７ミリモル、２.０当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下、０℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０.５５ｍｌ、２.７ミリモル、２.０当量）をゆっくりと導入した。それを１５分間攪拌した。２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（８５９ｍｇ、１.３ミリモル、１.０当量、実施例１４２、工程６）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をミツノブ試薬に移し、つづいて２−フルオロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ、２.０ミリモル、１.５当量）に移した。得られた溶液を一夜攪拌した。ＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上で精製し、０.９５ｇ（９０％）の生成物を白色固体として得た。
【０６９５】
工程２：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、実施例１４２の工程９に記載の操作に従って脱保護し、４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを收率８９％にて得た。
【０６９６】
工程３：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを実施例１４２の工程１０に記載の操作に従ってメシラートに変換し、得られた生成物を粗生成物にて次の工程に使用した。
【０６９７】
工程４：上記のメシラートを実施例１４２の工程１１に記載の操作に従ってアジドと置き換え、４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを收率９７％（２工程）にて得た。
【０６９８】
工程５：４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、スタウジンガー条件下で還元し、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルを收率９３％にて得た。
【０６９９】
工程６：上記の４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルおよび塩化２−クロロ−ベンゼンスルホニルを実施例１の工程７に記載の操作に従って反応させて所望の生成物を收率７３％にて得た。
【０７００】
工程７：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３１Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７１７.１３８７６；測定値  ７１７.１３６５。
【０７０１】
実施例１９１：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−２−フルオロ−安息香酸
工程１： この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチル（実施例１８９、抗知恵５）および塩化２−クロロ−６−メチル−ベンゼンスルホニルより收率６６％にて調製した。
【０７０２】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３１.１５４４１；測定値  ７３１.１５３２。
【０７０３】
実施例１９２：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−３−｛２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３,４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
工程１：２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（実施例１４２、工程６）を、実施例１８９の工程１に記載の条件に従って、４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルとカップリングさせ、４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−ベンゾニトリルを收率８５％にて得た。
【０７０４】
工程２：上記のシリルエーテルを実施例１４２の工程９に従って脱保護し、４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリルを收率９３％にて得た。
【０７０５】
工程３：上記のアルコールを実施例１４２の工程１０に記載されるようにメシラートに変換して活性化し、その所望のメシラートを精製することなく、次の工程に用いた。
【０７０６】
工程４：上記のメシラートを実施例１４２の工程１１に記載の条件下で処理し、４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリルを收率９１％（２工程）にて得た。
【０７０７】
工程５：４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンゾニトリルを実施例１４２の工程１２にて詳しく説明したスタウジンガー条件下で還元し、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリルを收率９２％にて得た。
【０７０８】
工程６：上記の４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリルおよび塩化（３,４−ジクロロ−フェニル）−メタンスルホニルを実施例１の工程７に記載の操作に従って反応させ、所望の生成物を收率９２％にて得た。
【０７０９】
工程７：ニトリル（１.０当量）、アジドトリメチルシラン（２.０当量）、酸化ジブチルスズ（０.１当量）およびトルエン（３.３ｍｌ／ミリモル）の密封した試験管中の混合物を１２０℃で２０時間加熱した。それを１Ｎ ＨＣｌを用いて室温で酸性化し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。その粗製テトラゾールを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋０.５％酢酸を用いるクロマトグラフィに付し、標記生成物を收率５８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ］  ７７１.１４７３２；測定値  ７７１.１４７５。
【０７１０】
実施例１９３：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−３−｛２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−２−クロロベンゼンスルホンアミド
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリル（実施例１９１、工程５）および塩化２−クロロ−ベンゼンスルホニルを実施例１の工程７に記載の操作に従って反応させ、所望の生成物を收率７７％にて得た。
【０７１１】
工程２：上記のニトリルを実施例１９１の工程７に従ってテトラゾールに変換し、標記の生成物を收率４５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ］  ７２３.１７０６５；測定値  ７２３.１７１１。
【０７１２】
実施例１９４：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−３−｛２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］ブタン−１−スルホンアミド
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリル（実施例１９１、工程５）および塩化１−ブタンスルホニルを実施例１の工程７に記載の操作に従って反応させ、生成物を收率７９％にて得た。
【０７１３】
工程２：ニトリルを実施例１９１の工程７に従ってテトラゾールに変換し、標記の生成物を收率９１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ］  ６６９.２４０９２；測定値  ６６９.２４０９。
【０７１４】
実施例１９５：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−３−｛２−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−２,２,２−トリフルオロエタンスルホンアミド
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝ベンゾニトリル（工程５、実施例１９１）および塩化２,２,２−トリフルオロ−エタンスルホニルを実施例１の工程７に記載の操作に従って反応させ、所望の生成物を收率６４％にて得た。
【０７１５】
工程２：ニトリルを実施例１９１の工程７に従ってテトラゾールに変換し、標記の生成物を收率７７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３４Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓ＋Ｈ］  ６９５.１８１３５；測定値  ６９５.１８０７。
【０７１６】
実施例１９６：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,４,６−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２,４,６−トリフルオロベンゼンスルホニルより收率９２％にて調製した。
【０７１７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈ］  ７１９.１５８８９；測定値  ７１９.１５８４３。
【０７１８】
実施例１９７：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルより收率７４％にて調製した。
【０７１９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ８Ｓ＋Ｈ］  ７４０.１８２８；測定値  ７４０.１８３４。
【０７２０】
実施例１９８：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７２１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７７１.１５１４；測定値  ７７１.１５１２。
【０７２２】
実施例１９９：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,４,６−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,４,６−トリフルオロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６１％にて調製した。
【０７２３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７１７.１７９６２；測定値  ７１７.１７９１３。
【０７２４】
実施例２００：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率８１％にて得た。
【０７２５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ７Ｓ＋Ｈ］  ７３８.２０３５；測定値  ７３８.２０２８。
【０７２６】
実施例２０１：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率８３％にて得た。
【０７２７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４７.１９０１９；測定値  ７４７.１８９９６。
【０７２８】
実施例２０２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛４−メチルスルホニルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７２９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７４１.１８５４４；測定値  ７４１.１８４２１。
【０７３０】
実施例２０３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（４−メチルスルホニルベンゼン）アミノ］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７３１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ.３５ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２−Ｈ］  ７４１.１５０１４；測定値  ７４１.１４８４２。
【０７３２】
実施例２０４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−メチルスルホニルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−メチルスルホニルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７３３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ］  ７４１.１８５４４；測定値  ７４１.１８４２５。
【０７３４】
実施例２０５：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−メチルスルホニルベンゼン）−アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−メチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７３５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ.３５ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ２＋Ｈ］  ７４３.１６４７０；測定値  ７４３.１６４３１。
【０７３６】
実施例２０６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛３−フェニルスルホニルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３−フェニルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７３７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４５Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７３９.２３９１９；測定値  ７３９.２３８９６。
【０７３８】
実施例２０７：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（３−フェニルスルホニルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化３−フェニルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７３９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４４Ｈ.３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４１.２１８４５；測定値  ７４１.２１８７９。
【０７４０】
実施例２０８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−トリフルオロメチルスルホニルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７４１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３４Ｆ３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３１.１９５２７；測定値  ７３１.１９５９１。
【０７４２】
実施例２０９：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７４３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３４Ｆ３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＋Ｈ］  ７３３.１７４５４；測定値  ７３３.１７４３９。
【０７４４】
実施例２１０：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルを加え、生成物を收率９３％にて得た。
【０７４５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４３Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７４３.２４５３３；測定値  ７４３.２４５０６。
【０７４６】
実施例２１１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルを加え、生成物を收率８８％にて得た。
【０７４７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４５.２２４６；測定値  ７４５.２２３６２。
【０７４８】
実施例２１２：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルを加え、生成物を收率９２％にて得た。
【０７４９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ６９５.２４５３３；測定値  ６９５.２４４５３。
【０７５０】
実施例２１３：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、塩化１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルを加え、生成物を收率１００％にて得た。
【０７５１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７４％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６９７.２２４６；測定値  ６９７.２２４１。
【０７５２】
実施例２１４：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルを加え、生成物收率８５％にて得た。
【０７５３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ４Ｓ−Ｈ］  ７２９.１１５４；測定値  ７２９.１１３５。
【０７５４】
実施例２１５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,３−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７９％にて得た。
【０７５５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７３１.０９４７；測定値  ７３１.０９３０。
【０７５６】
実施例２１６：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化４'−フルオロフェニル−４−ベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７５７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４５Ｈ３８ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７５７.２２９７６；測定値  ７５７.２２８７４。
【０７５８】
実施例２１７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１： この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化４'−フルオロフェニル−４−ベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７５９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４４Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７５９.２０９０３；測定値  ７５９.２０７４５。
【０７６０】
実施例２１８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛３−トリフルオロメチルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７６１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７３１.１９５２７；測定値  ７３１.１９５８２。
【０７６２】
実施例２１９：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（３−トリフルオロメチルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７６３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３３.１７４５４；測定値  ７３３.１７４３１。
【０７６４】
実施例２２０：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（３,４−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−クロロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２に記載の操作に従って、３,４−ジクロロチオフェノールを加えた。粗生成物を分取用ＨＰＬＣによりエステルを收率２４％にて、酸を收率１４％にて精製した。
【０７６５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９７％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７７９.０１。
【０７６６】
実施例２２１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−クロロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２に記載の操作に従って、３−クロロ−４−フルオロチオフェノールを加えた。生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率７０％にて精製した。
【０７６７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７６０.９４。
【０７６８】
実施例２２２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−フルオロベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−フルオロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７６９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ６８１.１９８４６；測定値  ６８１.１９８５４。
【０７７０】
実施例２２３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−フルオロベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−フルオロベンゼンスルホニルより收率６１％にて得た。
【０７７１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３３ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６８３.１７７７３；測定値  ６８３.１７６９４。
【０７７２】
実施例２２４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２,６−ジフルオロベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,６−ジフルオロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７７３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ６９９.１８９０４；測定値  ６９９.１８８５０。
【０７７４】
実施例２２５：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２,６−ジフルオロベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２,６−ジフルオロベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７７５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３８Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７０１.１６８３１；測定値  ７０１.１６８４９。
【０７７６】
実施例２２６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−クロロ−６−メチルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７７７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７１１.１８４５６；測定値  ７１１.１８４０４。
【０７７８】
実施例２２７：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−クロロ−６−メチルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７７９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７１３.１６３８３；測定値  ７１３.１６２６９。
【０７８０】
実施例２２８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛４−トリフルオロメチルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７８１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７３１.１９５２７；測定値  ７３１.１９５８０。
【０７８２】
実施例２２９：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（４−トリフルオロメチルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７８３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７３３.１７４５４；測定値  ７３３.１７４３２。
【０７８４】
実施例２３０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−トリフルオロメトキシベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７８５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４７.１９０１９；測定値  ７４７.１８８４８。
【０７８６】
実施例２３１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−トリフルオロメトキシベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７８７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７４９.１６９４５；測定値  ７４９.１６８１３。
【０７８８】
実施例２３２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−メチルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−メチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０７８９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ６７７.２２３５４；測定値  ６７７.２２２４４。
【０７９０】
実施例２３３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−メチルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−メチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７９１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６７９.２０２８０；測定値  ６７９.２０１９７。
【０７９２】
実施例２３４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−メトキシベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−メトキシベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて調製した。
【０７９３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６９３.２１８５；測定値  ６９３.２１８５２。
【０７９４】
実施例２３５：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−メトキシベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−メトキシベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０７９５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ６９５.１９７２２；測定値  ６９５.１９７０１。
【０７９６】
実施例２３６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて調製した。
【０７９７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４３Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７１９.２７０４９；測定値  ７１９.２７０５７。
【０７９８】
実施例２３７：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて得た。
【０７９９】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７２１.２４９７５；測定値  ７２１.２４９０７。
【０８００】
実施例２３８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−メチルチオベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル） プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−メチルチオベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０８０１】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＋Ｈ］  ７０９.１９５６１；測定値  ７０９.１９５０４。
【０８０２】
実施例２３９：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−メチルチオベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−メチルチオベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０８０３】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ２＋Ｈ］  ７１１.１７４８７；測定値  ７１１.１７５１８。
【０８０４】
実施例２４０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛３−クロロ−２−メチルベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０８０５】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７１１.１８４５６；測定値  ７１１.１８４６５。
【０８０６】
実施例２４１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（３−クロロ−２−メチルベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化３−クロロ−２−メチルベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０８０７】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７１３.１６３８３；測定値  ７１３.１６２９６。
【０８０８】
実施例２４２：４−［２−（２−｛２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：該化合物を、６０℃で１９時間加熱する以外は実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および１−アセチルピペラジンより收率９１％にて調製した。
【０８０９】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７４１.２。
【０８１０】
実施例２４３：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：該化合物を、６０℃で１９時間加熱する以外は実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）およびシス−２,６−ジメチルピペラジンより收率９７％にて得た。
【０８１１】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率３９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７２７.２。
【０８１２】
実施例２４４：４−［２−（２−｛２−［２−（４−アセチル−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：０℃での４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル（上記の実施例、工程１）（３１ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（６０μＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。水性処理に、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（３.５％ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ）に付し、所望のエステル中間体（１７ｍｇ、收率５２％）を得た。
【０８１３】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７７１.２。
【０８１４】
実施例２４５：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および１−アセチルピペラジン−４−メチルピペリジンより調製した。生成物を５０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率８７％にて精製した。
【０８１５】
工程２：該エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９１％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７１２.３。
【０８１６】
実施例２４６：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および３−メチルピペリジンより調製した。生成物を５０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率９４％にて精製した。
【０８１７】
工程２：該エステル中間体を、ｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７１４.２７６３；測定値  ７１４.２７６５。
【０８１８】
実施例２４７：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［２−（２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）およびＬ−プロリンアミドより調製した。生成物をＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムにより收率８６％にて精製した。
【０８１９】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、分取用ＨＰＬＣ精製に付した後、標記の酸を收率４３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７２９.２５０８；測定値  ７２９.２５１。
【０８２０】
実施例２４８：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および（Ｓ）−（+）−２−（メトキシメチル）ピロリジンより調製した。生成物８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率８７％にて精製した。
【０８２１】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７３０.２７１２；測定値  ７３０.２７０９。
【０８２２】
実施例２４９：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（２−エチルピペリジン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および２−エチルピペリジンより調製した。生成物を５０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率７３％にて精製した。
【０８２３】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、分取用ＨＰＬＣ精製に付した後、標記の酸を收率３８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７２８.２９２；測定値  ７２８.２９２５。
【０８２４】
実施例２５０：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（３Ｒ,５Ｓ）−３,５−ジメチルモルホリン−４−イル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）およびシス−２,６−ジメチルモルホリンより調製した。生成物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率７９％にて精製した。
【０８２５】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９４％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７２９.４。
【０８２６】
実施例２５１：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２−アザ−５−オキサビシクロ−［２.２.１］−ヘプタン・塩酸塩より調製した。生成物を１−７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるコンビフラッシュ上で收率８５％にて精製した。
【０８２７】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７１４.２３９９；測定値  ７１４.２３９７。
【０８２８】
実施例２５２：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および２−（メチルエチル）−ピロリジン・塩酸塩より調製した。生成物を１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるコンビフラッシュ上で收率６１％にて精製した。
【０８２９】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７２８.２９２；測定値  ７２８.２９３。
【０８３０】
実施例２５３：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：該化合物を、実施例１００の工程２に記載の操作に従って、中間体（実施例１００、工程１）および３−メチル−２−ピペラジンから調製した。生成物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムにより收率８０％にて精製した。
【０８３１】
工程２：該エステル中間体をｐＨを４−５に調整する以外は実施例１の工程８に従って加水分解し、分取用ＨＰＬＣ精製に付した後、標記の酸を收率２９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７２９.２５０８；測定値  ７２９.２５０１。
【０８３２】
実施例２５４：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−クロロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９４（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，６Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.９４（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４、２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｍ，９Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝３.５４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８３３】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、フラッシュクロマトグラフィーに付した後、標記の酸を收率８４％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９６（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｍ，６Ｈ）、２.９８（ｍ，２Ｈ）、５.００（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.２８（ｍ，１０Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４ＳＮａとして  ７１９.１５１４；測定値（ＥＳＩ−）  ６９５.１５３６３。
【０８３４】
実施例２５５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルおよび塩化２−クロロベンゼンスルホニルより收率８６％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２.９３（ｍ，２Ｈ）、３.０２（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８４、２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.９５，２.４０Ｈｚ，４Ｈ）、７.３４（ｍ，５Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.８３，１.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、８.１１（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８３５】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、標記の酸を收率７４％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.８９（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、５.０９（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｍ，３Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｍ，７Ｈ）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓとして  ６９８.１４０９；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９９.１４７８６。元素分析  計算値（％）  Ｃ３８Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓとして  Ｃ：６５.２３；Ｈ：４.６１；Ｎ：４.００；測定値（％）  Ｃ：６５.０２；Ｈ：４.４４；Ｎ：３.９４。
【０８３６】
実施例２５６：４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタンスルホニル｝−安息香酸メチルエステルおよび塩化２−クロロスルホニルから收率４８％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.８８（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、３.４３（ｍ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、５.１８（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.６９，２.４０Ｈｚ，４Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｍ，７Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、８.２４（ｍ，２Ｈ）。
【０８３７】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９７％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.８８（ｑ，Ｊ＝６.９１Ｈｚ，２Ｈ）、３.０４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｍ，２Ｈ）、５.２５（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｍ，７Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝３.７９Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、８.１２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８３８】
実施例２５７：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化１,２−ジメチルイミダゾール−４−スルホニルを加え、生成物を收率８０％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.８６（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.９４（ｍ，４Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.８４、２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，４Ｈ）、７.３６（ｍ，８ Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８３９】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６１％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.８７（ｍ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，４Ｈ）、２.９５（ｍ，４Ｈ）、３.４９（ｓ，３Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｍ，５Ｈ）、７.３５（ｍ，８Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｔ，Ｊ＝４.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３７ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとして、６８０.２２２４；測定値（ＥＳＩ＋）  ６８１.２２８７９。
【０８４０】
実施例２５８：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１,２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルおよび塩化１,２−ジメチルイミダゾール−４−スルホニルより收率８４％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.２５（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，３Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、５.３０（ｍ，Ｊ＝２.７８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，５Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８４１】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率５５％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２.１７（ｓ，３Ｈ）、３.０２（ｍ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，４Ｈ）、３.１４（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７（ｍ，５Ｈ）、７.３６（ｍ，６Ｈ）、７.４９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓとして  ６８２.２０１７；測定値（ＥＳＩ＋）  ６８３.２０８１２。
【０８４２】
実施例２５９：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパン酸
工程１： この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、３−（４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタンスルホニル｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよび塩化２−クロロスルホニルより收率７８％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.２５（ｍ，３Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、２.８８（ｑ，Ｊ＝６.４８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０７（ｍ，６Ｈ）、３.３４（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｑ，Ｊ＝７.０７Ｈｚ，２Ｈ）、５.３１（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，７Ｈ）、７.４６（ｍ，４Ｈ）、７.９１（ｍ，３Ｈ）。
【０８４３】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、フラッシュクロマトグラフィーに付した後、標記の酸を收率４１％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.７４（ｓ，４Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｍ，２Ｈ）、３.０８（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、３.２９（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，２Ｈ）、７.００（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｍ，７Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ６Ｓ２（Ｍ−Ｈ）として  ７７３.１３１９；測定値  ７７３.１３１０７。
【０８４４】
実施例２６０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルおよび塩化３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルから收率１００％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.９２（ｑ，Ｊ＝６.９９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.４２（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｍ，２Ｈ）、６.８３（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｍ，２Ｈ）。
【０８４５】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、標記の酸を收率６９％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.３８（ｓ，３Ｈ）、２.９３（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝７.４５Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.５２（ｓ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｍ，３Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.２０（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.０８、１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓとして  ７１２.１５６５；測定値（ＥＳＩ＋）  ７１３.１６２６８。元素分析  計算値（％）  Ｃ３９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓとして  Ｃ：６５.６４；Ｈ：４.８０；Ｎ：３.９３；測定値（％）  Ｃ：６５.６２；Ｈ：４.５２；Ｎ：３.７３。
【０８４６】
実施例２６１：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロ−４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率９８％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９５（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝８.２５Ｈｚ，４Ｈ）、２.８２（ｑ，Ｊ＝６.７４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.９７、２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｍ，９Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８４７】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、フラッシュクロマトグラフィーに付した後、標記の酸を收率４０％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９６（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｍ，４Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，８Ｈ）、７.３９（ｍ，２Ｈ）,７.６６（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＭＲＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓとして  ７１０.１７７３；測定値（ＥＳＩ＋）  ７１１.１８４１１。元素分析  計算値（％）  Ｃ４０Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓとして  Ｃ：６７.５１；Ｈ：５.１０；Ｎ：３.９４；測定値（％）  Ｃ：６７.６７；Ｈ：５.２７；Ｎ：３.８１。
【０８４８】
実施例２６２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルおよび塩化３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルより收率１００％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.７１（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｍ，３Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，２Ｈ）。
【０８４９】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６９％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.７９（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｍ，３Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５Ｓとして  ７３０.１４７１；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３１.１５３２。
【０８５０】
実施例２６３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３−クロロ−５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７５％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９５（ｍ，２Ｈ）、２.２７（ｓ，３Ｈ）、２.７２（ｑ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，４Ｈ）、２.８９（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９７（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.５９（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.８２，２.５３Ｈｚ，４Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８５１】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９６（ｍ，２Ｈ）、２.２８（ｓ，３Ｈ）、２.７４（ｍ，４Ｈ）、２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、４.６５（ｑ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｍ，４Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｍ，８Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＭＲＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｓとして  ７２８.１６７９；測定値（ＥＳＩ＋）  ７２９.１７４４１。元素分析  計算値（％）  Ｃ４０Ｈ３５Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｓとして  Ｃ：６５.８４；Ｈ：４.８３；Ｎ：３.８４；測定値（％）  Ｃ：６５.４９；Ｈ：５.０２；Ｎ：３.７２。
【０８５２】
実施例２６４：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−ニトロベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７４％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９７（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｑ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，４Ｈ）、２.９１（ｍ，２Ｈ）、３.０４（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、５.３３（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.５７，２.５３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｔｄ，Ｊ＝７.７１，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔｄ，Ｊ＝７.７７，１.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.８３，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８５３】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９８（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.９２（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、５.３５（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝６.８２，２.５３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２９（ｍ，８Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝７.８３，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝７.９６，１.１４Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＭＲＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６Ｓとして  ７０７.１８５６８；測定値（ＥＳＩ＋）  ７０８.１９２９６。
【０８５４】
実施例２６５：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルおよび塩化２−ニトロスルホニルより收率６３％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１９（ｍ，４Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｍ，３Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，４Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.４９（ｔｄ，Ｊ＝７.７１，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｔｄ，Ｊ＝７.７１，１.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，２Ｈ）。
【０８５５】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｍ，４Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４０（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｍ，３Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｍ，Ｊ＝５.６８、３.６６Ｈｚ，４Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.６５（ｔｄ，Ｊ＝７.７７，１.３９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ７Ｓとして  ７０９.１６４９５；測定値（ＥＳＩ＋）  ７１０.１７０５９。
【０８５６】
実施例２６６：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メシチルスルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルおよび塩化２−メシチルスルホニルより收率８９％にて調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，６Ｈ）、２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、４.４８（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８５７】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率６８％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.２４（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，６Ｈ）、２.９０（ｑ，Ｊ＝６.９９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、３.１７（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５９（ｓ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｍ，６Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして  ７０６.２２６８２；測定値（ＥＳＩ＋）  ７０７.２３３７０。
【０８５８】
実施例２６７：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２,４,６−トリメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−メシチレンベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率８３％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９３（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，６Ｈ）、２.７０（ｍ，４Ｈ）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.３６（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，２Ｈ）、７.００（ｍ，４Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｍ，６Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８５９】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８４％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９４（ｍ，２Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，６Ｈ）、２.７１（ｍ，４Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｍ，２Ｈ）、４.４５（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，２Ｈ）、７.００（ｍ，４Ｈ）、７.２７（ｍ，８ Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＭＲＳ  計算値  Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして  ７０４.２４７５６；測定値（ＥＳＩ＋）  ７０５.２５４５２。
【０８６０】
実施例２６８：４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：２−ブロモ−１−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼン（１.０当量）をテトラヒドロフラン（０.５Ｍ）およびジエチルエーテル（０.５Ｍ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ、１.０当量）を滴下し、反応物を４０分間攪拌した。ＴＨＦの容量と同容量の二酸化硫黄を凝縮させ、２倍容量のエーテルで希釈した。ベンゼンのリチウム塩をその二酸化硫黄にカニューレで導入し、反応物を室温にまでゆっくりと加温した。溶媒を除去し、得られた塩をエーテルで洗浄し、ついでヘキサン（１.０Ｍ）に溶かし、氷浴中で冷却した。塩化スルフリル（１.０６当量）を加え、反応物を室温にまで加温し、５時間攪拌した。溶媒を除去して塩化２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを白色油状固体として收率６５％にて得た。生成物を粗生成物として用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７.４６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，２Ｈ）。
【０８６１】
工程２：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを添加し、生成物を收率６２％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９４（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｍ，４Ｈ）、２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.８７（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，２Ｈ）、７.０３（ｍ，４Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｍ，７Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８６２】
工程３：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率５６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９６（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｍ，４Ｈ）、２.９２（ｍ，２Ｈ）、３.００（ｍ，２Ｈ）、４.９３（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５１（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２（ｍ，２Ｈ）、７.０３（ｍ，４Ｈ）、７.２８（ｍ，８Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝１０.６１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７４９.１８５８５；測定値  ７４９.１８５７８。
【０８６３】
実施例２６９：４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−フルオロ−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率８９％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３.００（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.９９（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄｄ，Ｊ＝６.８２，２.５３Ｈｚ，４Ｈ）、７.２８（ｍ，６Ｈ）、７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８６４】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率３６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３.０１（ｍ，２Ｈ）、３.１３（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝６.４４Ｈｚ，２Ｈ）、５.０７（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｍ，３Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，４Ｈ）、７.２８（ｍ，６Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７５１.１６５１１；測定値  ７５１.１６４３１。
【０８６５】
実施例２７０：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：塩化２,６−ジメチルベンゼンスルホニルを、実施例１８の工程１−２に記載の操作に従って、２−ブロモ−１,３−ジメチルベンゼンから調製し、生成物を白色固体として收率８４％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２.５４（ｓ，６Ｈ）、６.９４（ｄ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｍ，１Ｈ）。
【０８６６】
工程２：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,６−ジメチルベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９３（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，６Ｈ）、２.７０（ｍ，４Ｈ）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.９３（ｍ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、４.４０（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｍ，４Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２７（ｍ，７Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８６７】
工程３：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.８１（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，６Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.８１（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，６Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.０８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ６９１.２３９１９；測定値  ６９１.２３８７２。
【０８６８】
実施例２７１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,６−ジメチルベンゼンスルホニル（実施例２６６、工程１）を添加し、生成物を收率８８％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.５１（ｓ，６Ｈ）、２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.０６（ｍ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.５０（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８３（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，６Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８６９】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７９％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ７）  δ  ｐｐｍ  ２.４８（ｓ，６Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｍ，２Ｈ）,３.０８（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１５（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，１.７７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｍ，４Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，６Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６９３.２１８４５；測定値  ６９３.２１７９１。
【０８７０】
実施例２７２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジエチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：塩化２,６−ジエチルベンゼンスルホニルを、実施例１８の工程１−２に記載の操作に従って、２−ブロモ−１,３−ジエチルベンゼンより調製した。その反応により、生成物を淡黄色油状固体として收率３６％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１３（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，６Ｈ）、３.０８（ｑ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，４Ｈ）、６.９６（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）。
【０８７１】
工程２：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,６−ジエチルベンゼンスルホニルを添加し、生成物を收率７２％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１０（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，６Ｈ）、２.９１（ｍ，６Ｈ）、２.９９（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝５.９４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８７２】
工程３：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８８％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１０（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，６Ｈ）、２.９１（ｍ，６Ｈ）、２.９８（ｄ，Ｊ＝７.８３Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１７（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、６.４９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，５Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｔ，Ｊ＝５.８１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７２１.２４９７５；測定値  ７２１.２４８７６。
【０８７３】
実施例２７３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジエチルフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２,６−ジエチルベンゼンスルホニル（実施例２６８、工程１）を添加し、生成物を收率７１％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１１（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，６Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.９０（ｍ，６Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，７Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝７.７１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０８７４】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８５％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １.１１（ｔ，Ｊ＝７.３３Ｈｚ，６Ｈ）、１.８１（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｍ，４Ｈ）、２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.９１（ｍ，６Ｈ）、６.４５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.８４、２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）,７.１９（ｄ，Ｊ＝７.５８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｍ，５Ｈ）、７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４３Ｈ４３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７１９.２７０４９；測定値  ７１９.２７０２８。
【０８７５】
実施例２７４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：１,３−ジメトキシベンゼン（１.０当量）をジエチルエーテル（０.２Ｍ）に溶かし、ｎ−ブチルリチウム（１.０当量）を滴下した。反応物を３時間加熱還流した。それを室温に冷却し、ついでドライアイス−アセトン浴に入れ、−５０℃に冷却した。臭素（０.９８当量）を添加し、反応物を放置して室温にまでゆっくりと加温した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、水層をエーテルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た。該固体をヘキサンから再結晶し、生成物を白色固体として收率２７％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３.８３（ｓ，６Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３０（ｔ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７６】
工程２：塩化２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルを、実施例１の工程１に記載の操作に従って、２−ブロモ−１、３−ジメトキシベンゼンより調製した。当該反応により塩化スルホニルと他の生成物の混合物を白色固体として得た。
【０８７７】
工程３：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２，６−ジメトキシベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率７２％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３.０８（ｍ，２Ｈ）、３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，６Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.１８（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、５.４１（ｔ，Ｊ＝５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｍ，６Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（Ｍ−）  ７３７。
【０８７８】
工程４：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３.０８（ｍ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、３.６４（ｓ，６Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、５.４４（ｍ，１Ｈ）、６.４２（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｍ，６Ｈ） ,７.３６（ｔ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ７Ｓ＋Ｈ］  ７２５.２０７２９；測定値  ７１９.２７０２８。
【０８７９】
実施例２７５：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメトキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２，６−ジメトキシベンゼンスルホニル（実施例２７０、工程１）を添加し、生成物を收率８０％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９４（ｍ，２Ｈ）、２.７２（ｍ，４Ｈ）、３.０１（ｍ，４Ｈ）、３.５９（ｓ，６Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、５.３７（ｍ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.９７，２.１５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.９８（ｍ，４Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）、７.２６（ｍ，６Ｈ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ｍ／ｚ（Ｍ+）  ７３７。
【０８８０】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９１％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.９５（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｍ，４Ｈ）、３.０２（ｍ，４Ｈ）、３.６０（ｓ，６Ｈ）、５.４１（ｓ，１Ｈ）、６.３７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，２Ｈ）、６.７６（ｄｄ，Ｊ＝８.８４，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｓ，１Ｈ）、６.９９（ｍ，４Ｈ）、７.２５（ｍ，８Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝８.４６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ＋Ｈ］  ７２３.２２９０２；測定値  ７２３.２２８９３。
【０８８１】
実施例２７６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−ニトロ−２−（３−フェニルメタンスルホニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸
工程１：４−ニトロアニリン（１.０当量）を水（０.８Ｍ）および濃ＨＣｌ（１０.８Ｍ）に溶かした。一塩化ヨウ素（１当量）を水および濃ＨＣｌ（１.３Ｍ）の溶液（４：１）に加え、０℃に冷却した。ＩＣｌ溶液をアニリン溶液に加え、反応物を室温で２０時間放置した。反応物を濾過してヨウ素化生成物を黄色固体として收率９７.３％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ６.７５（ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝９.０７，２.４７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.４７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ２６３（Ｍ−Ｈ）。
【０８８２】
工程２：２−ヨード−４−ニトロアニリン（１当量）および臭化ベンズヒドリル（１.３当量）をジクロロエタン（０.８Ｍ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（１.１当量）を加え、反応物を５０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、アルキル化生成物を收率８１％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ ５.５６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、５.６７（ｄ，Ｊ＝５.０５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３６（ｄ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.３８（ｍ，４Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝９.０９，２.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８３】
工程３：ベンズヒドリル−（４−ニトロ−２−ヨード−フェニル）−アミン（１当量）、４−（６−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イニルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１.５当量）、ＬｉＣｌ（１当量）、ＫＯＡｃ（５当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０.０４当量）を、アルゴンで脱気した、１０ｍＬのＤＭＦを含有する丸底フラスコに加えた。反応物を１００℃に７.５時間加熱した。その反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、２種の生成物、４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−ニトロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルおよび所望の４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−ニトロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを全收率７１％にて得た。フラッシュクロマトグラフィーでは該生成物を分離できず、その両方を次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １.６６（ｔ，Ｊ＝５.５６Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０（ｔ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）、３.１４（ｍ，４Ｈ）、３.３５（ｍ，４Ｈ）、３.８１（ｍ，２Ｈ）、３.８７（ｍ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，６Ｈ）、３.９７（ｑ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、４.３１（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，２Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝４.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｍ，９Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，１２Ｈ）、７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８４】
工程４：上記工程の位置異性体（１.０当量）をＴＨＦに溶かした。トリエチルアミン（１.２当量）および塩化メタンスルホニル（１.２当量）を加えた。ＴＬＣでモニター観察して出発物質が消費されるまで反応物を室温で攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。かかる反応により、收率１００％にて異性体の分離できない混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.８１（ｓ，３Ｈ）、２.９０（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｍ，８Ｈ）、３.８７（ｍ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，６Ｈ）、４.０７（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，２Ｈ）、４.３０（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝６.６９Ｈｚ，２Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６９（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝７.７１，４.６７Ｈｚ，８ Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，１２Ｈ）、７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄ，Ｊ＝２.０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８５】
工程５：上記の粗製メシラート（１当量）およびアジ化ナトリウム（２.２当量）の混合物をＤＭＳＯ（０.０５Ｍ）に溶かした。ＴＬＣでモニター観察して出発物質が消費されるまで反応物を室温で攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、所望のアジドを定量的な收率にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３.１２（ｍ，４Ｈ）、３.３３（ｍ，６Ｈ）、３.６４（ｔ，Ｊ＝６.８２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｍ，Ｊ＝１.５２Ｈｚ，６Ｈ）、４.０５（ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，２Ｈ）、６.６５（ｍ，４Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.１０（ｍ，８Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｍ，１２Ｈ）、７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、８.４９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８８６】
工程６：工程５の分離できないアジド（１.０当量）およびトリフェニルホスフィン（１.１当量）の混合物をＴＨＦに溶かし、出発物質が消費されるまで、室温で攪拌して、ＴＬＣが高いＲｆを示す生成物を得た。１ｍｌの水を該反応物に加え、ＴＬＣがその高いＲｆの中間体の消失を示すまで室温で攪拌し続けた。ＴＨＦを真空下で除去し、得られた固体を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、全收率４３％の還元生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（０.２５％メタノール／ジクロロメタンから１０％メタノール／ジクロロメタンへの勾配溶出）を用いて位置異性体を分離した。ＮＭＲにより位置異性体を同定し、所望の化合物、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３.３０（ｍ，６Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝６.５７Ｈｚ，２Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，２Ｈ）、７.１０（ｄｄ，Ｊ＝６.４４，２.６５Ｈｚ，４Ｈ）、７.３２（ｍ，７Ｈ）、７.７２（ｄｄ，Ｊ＝９.０９、２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５５０（Ｍ＋）。
【０８８７】
工程７：４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化α−トルエンスルホニルを加え、生成物を收率６１％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.８９（ｍ，２Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｍ，４Ｈ）,７.２０（ｍ，Ｊ＝８.０８，１.５２Ｈｚ，２Ｈ）,７.３２（ｍ，９Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝９.１０，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝９.１０Ｈｚ，２Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ７０３（Ｍ−Ｈ）。
【０８８８】
工程８：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率７５％にて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ２.９０（ｍ，２Ｈ）、３.１０（ｍ，２Ｈ）、３.２６（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｔ，Ｊ＝６.０６Ｈｚ，２Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝６.１９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝９.０９Ｈｚ，２Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｍ，４Ｈ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.３２（ｍ，９Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝９.１０，２.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝８.８４Ｈｚ，２Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝２.２７Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓとして  ６８９.２１９６；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９０.２２５８１。
【０８８９】
実施例２７７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛２−（２−クロロ−１−メチルエチル）ベンゼン｝−スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化２−（２−クロロ１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルを加え、生成物を收率６５％にて得た。
【０８９０】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ７３９.２１５８６；測定値  ７３９.２１６１１。
【０８９１】
実施例２７８：４−［２−（１−ベンズヒドリル−２−｛２−［（２−（２−クロロ−１−メチルエチル）ベンゼン）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２−（２−クロロ−１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルより收率６１％にて調製した。
【０８９２】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）＝７３９.３。
【０８９３】
実施例２７９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２,６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化２,６−ジメチルベンジルスルホニルより收率４５％にて調製した。
【０８９４】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８８％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）＝７３８.２。
【０８９５】
実施例２８０：４−［３−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化シクロプロパンスルホニルchlorideより收率８３％にて調製した。
【０８９６】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３６Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして  ６２６.２００６；測定値（ＥＳＩ＋）  ６２７.２０７３４。
【０８９７】
実施例２８１：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化α−フェニルエタンスルホニル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４、４９、５１２４−５１３１に記載の操作に従って調製）を加え、生成物を收率７７％にて得た。
【０８９８】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４１Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓとして  ６９０.２３１３；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９１.２３８３。
【０８９９】
実施例２８２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化α−フェニルエタンスルホニルより收率８１％にて調製した。
【０９００】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８５％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして  ６９２.２１１５；測定値（ＥＳＩ＋）  ６９３.２１８５。
【０９０１】
実施例２８３：２−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−フェニルメタンスルホニル−アミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸
工程１：粗製２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（実施例１４２、工程６）を、実施例１４２の工程８に記載の操作に従って、３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルと反応させて所望の３−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを收率８５％にて得た。
【０９０２】
工程２：脱保護された化合物を実施例１４２の工程９に記載の操作に従って調製した。粗３−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを次の工程にてさらに精製することなく直接使用した。
【０９０３】
工程３−５：３−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを、実施例１４６の工程３−７に記載の操作に従って、收率５７％（３工程）にて調製した。
【０９０４】
工程６：３−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化α−トルエンスルホニルを添加し、生成物を收率７３％にて得た。
【０９０５】
工程７：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８８％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６７９.２０２８；測定値  ６７９.２０２９。
【０９０６】
実施例２８４：２−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：３−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例２７９、工程５）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３,４−ジクロロフェニルメタンスルホニルを加え、生成物を收率８４％にて得た。
【０９０７】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９１％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４７.１２４８６；測定値  ７４７.１２４２３。
【０９０８】
実施例２８５：３−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−フェニルメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸
工程１：粗２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（実施例１４２、工程６）を、実施例１４２の工程８に記載の操作に従って、２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルと反応させ、所望の２−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを收率６０％にて得た。
【０９０９】
工程２：脱保護された化合物を実施例１４２の工程９に記載の操作に従って調製した。その粗２−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを次の工程にてさらに精製することなく直接使用した。
【０９１０】
工程３−５：２−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルを、実施例１４６の工程３−７に記載の操作に従って、收率６０％（３工程）にて調製した。
【０９１１】
工程６：２−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステルに、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化α−トルエンスルホニルを添加し、生成物を收率９０％にて得た。
【０９１２】
工程７：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ６７９.２０２８；測定値  ６７９.２０３５８。
【０９１３】
実施例２８６：３−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（３,４−ジクロロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸
工程１：２−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例２８１、工程５）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化３,４−ジクロロフェニルメタンスルホニルを加え、生成物を收率８４％にて得た。
【０９１４】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８９％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ］  ７４７.１２４８６；測定値  ７４７.１２４５７。
【０９１５】
実施例２８７：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（２,４−ジクロロフェニル）スルファニル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−クロロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２に記載の操作に従って、２,４−ジクロロチオフェノールを添加した。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより收率５０％にて精製した。
【０９１６】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７７６.９２。
【０９１７】
実施例２８８：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（２,４−ジフルオロフェニル）チオ］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−クロロメタンスルホニルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−安息香酸メチル（実施例８１、工程１）に、実施例８１の工程２に記載の操作に従って、２,４−ジフルオロチオフェノールを添加した。その粗生成物を分取用ＨＰＬＣにより收率２７％にて精製した。
【０９１８】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率１００％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７４４.９７。
【０９１９】
実施例２８９：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（３,４−ジクロロフェニル）スルフィニル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸
工程１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（｛［（３,４−ジクロロフェニル）チオ］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エトキシ］安息香酸メチル（実施例２１９、工程１）／ＴＨＦをｍＣＰＢＡ（１.１当量）で酸化した。その粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムにより收率４２％にて精製した。
【０９２０】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９３％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）７９５.１４。
【０９２１】
実施例２９０：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−ヒドロキシフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［２−（２−メチル−ペンタ−２,４−ジエニルオキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エトキシ］−安息香酸（０.５５ｇ、０.７０ミリモル）（実施例１８３、工程１）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を水素添加した。得られた混合物をセライトを介して濾過して濃縮した。残渣を３５−４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し、所望の生成物（０.５０ｇ、９５％）を得た。
【０９２２】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９０％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３８Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ６Ｓとして  ６８０.１７４８；測定値（ＥＳＩ＋）  ６８１.１８１１８。
【０９２３】
実施例２９１：Ｎ−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−３−（２−｛４−［（Ｚ）−（２,４−ジオキソ−１,３−チアゾリジン−５−イリデン）メチル］フェノキシ｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］エチル｝−１−（３,４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
工程１：２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（実施例１４２、工程６）を、実施例１８９の工程１に記載の条件に従って、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドとカップリングさせ、４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−ベンズアルデヒドを收率７０％にて得た。
【０９２４】
工程２：上記のシリルエーテルを実施例１４２の工程９の操作に従って脱保護し、４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒドを收率９０％にて得た。
【０９２５】
工程３：上記のアルコールを実施例１４２の工程１０に記載のようにメシラートに変換することで活性化させて所望のメシラートを得、それを精製することなく次の工程に使用した。
【０９２６】
工程４：上記のメシラートを実施例１４２の工程１１に記載の条件下で反応させて４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒドを收率９８％（２工程）にて得た。
【０９２７】
工程５：４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンズアルデヒド（１.２９ｇ、２.４１ミリモル、１.０当量）、２,４−チアゾリジンジオン（０.４１ｇ、３.１３ミリモル、１.３当量）およびピペリジン（０.１２ｍｌ、１.２１ミリモル、０.５当量）／ＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）の混合物を一夜還流した。真空下でＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ついでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮し、残渣を３０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付し、５−（４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−ベンジリデン）−チアゾリジン−２,４−ジオン（１.３３ｇ、８７％）を得た。
【０９２８】
工程６：上記の工程５の生成物のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液に、Ｐｈ３Ｐを少しずつ加えた。その混合物を１日攪拌した。３ｍｌの水を加え、さらに２日間攪拌した。生成された固体、すなわち、ＬＣ／ＭＳにより上記のアジドのトリフェニルホスフィンイミンと同定された固体（６０％）を濾過した。
【０９２９】
工程７：工程６からのイミン（２５０ｍｇ、０.２９ミリモル、１.０当量）および塩化（３,４−ジクロロフェニル）メチルスルホニル／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、一夜攪拌し、生成物を收率７％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ８３０.４５。
【０９３０】
実施例２９２：Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−３−｛２−［４−（２,４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−フェノキシ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−エチル］−２−メチル−ベンゼンスルホンアミド
工程１：トリフェニルホスフィンイミン（３００ｍｇ、０.３５ミリモル、１.０当量）（実施例２８７、工程６）および塩化２−メチル−ベンゼンスルホニル／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）の混合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、一夜攪拌し、生成物を收率３％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ４２Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−Ｈ］  ７６０.１７２３；測定値  ７６０.１７２８。
【０９３１】
実施例２９３：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例４２、工程６）に、実施例１の工程７に記載の操作に従って、塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニルを加え、生成物を收率７０％にて得た。
【０９３２】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率９２％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］  ６６７.２１４１；測定値  ６６７.２１３７。
【０９３３】
実施例２９４：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：この化合物を、実施例１の工程７に記載の操作に従って、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１、工程６）および塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホニルより收率７６％にて調製した。
【０９３４】
工程２：該エステル中間体を実施例１の工程８に従って加水分解し、標記の酸を收率８７％にて得た。ＨＲＭＳ  計算値  ［Ｃ３６Ｈ.３３ＣｌＮ４Ｏ５.Ｓ＋Ｈ］  ６６９.１９３３；測定値  ６６９.１９３３。
【０９３５】
実施例２９５：４−｛３−［１−ベンズヒドリル−２−（２−｛［（２−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：４−ヨード安息香酸メチル（５.３ｇ、２０.２ミリモル）、アリルアルコール（１.７８ｇ、３０.３ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（４.２４ｇ、５０.５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.１４ｇ、０.６０ミリモル）、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ（６.５５ｇ、２０.２ミリモル）および４Åモレキュラーシーブ（４.１ｇ）の無水ＤＭＦ（６９ｍＬ）中混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して２.１１ｇ（回収された出発物質を基礎として８５％）の所望の４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステルを透明な油として得た。
【０９３６】
工程２：２−メチル−１Ｈ−インドール（０.８６ｇ、５.２ミリモル）および４−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステル（１.０ｇ、５.２ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.７８ｇ、１５.６ミリモル）を、つづいてトリエチルシラン（１.８１ｇ、１５.６ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の４−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステルを收率８８％（１.６７ｇ）にて得た。
【０９３７】
工程３：Ｎ２雰囲気下、工程２の生成物（１.６６ｇ、４.８６ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０.２４ｇ、５.８３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、つづいて臭化ベンズヒドリル（１.８ｇ、７.２９ミリモル）／ＤＭＦ（５ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（５００ｍＬ）を反応混合物に添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で褐色シロップにまで濃縮し、それを溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−［３−（１−ベンズヒドリル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステルを白色固体として收率７６％（１.４７ｇ）を単離した。
【０９３８】
工程４：上記の生成物（１.４６ｇ、２.８７ミリモル）をＣＣｌ４（１４.５ｍＬ）に溶かし、つづいてＮＢＳ（１.０２ｇ、５.７３ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２ｍｇ）を添加した。反応混合物を１時間（出発物質がすべて消失するまで）加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を褐色の残渣にまで蒸発させ、それをアセトン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、ついでＡｇ２ＣＯ３（１.７５ｇ、３.１６ミリモル）をこの溶液に加え、室温で一夜攪拌した後、それをセライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を該残渣に加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シロップにまで蒸発させ、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して４−［３−（１−ベンズヒドリル−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（１.１３ｇ）を收率８５％にて単離した。別法として、ＮＢＳとの反応による二臭化物をＤＭＳＯ（１０−２０重量％濃度）に注ぎ、室温で三〇分間攪拌した。反応が終了したと思われるならば、それを水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により単離し、そのケーキを水で洗浄し、乾燥させて本質的に定量的な収量を得た。
【０９３９】
工程５：上記のインドール（０.５２ｇ、１ミリモル）のＣＨ３ＮＯ２（６.２ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を添加し、混合物を一時間加熱還流し、ついでＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を添加し、還流温度での加熱をさらに一時間続け、再びＮＨ４ＯＡｃ（０.０７７ｇ、１ミリモル）を添加し、加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を放置して室温にし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、つづいて１００ｍＬの水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、黄色泡沫体にまで蒸発させ、それを溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるクロマトグラフィー精製に付し、黄色泡沫体として４−｛３−［１−ベンズヒドリル−２−（２−ニトロ−ビニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステルを收率７５％（０.３８ｇ）にて得た。
【０９４０】
工程６：Ｚｎ（Ｈｇ）は、ＨｇＣｌ２（３.４ｇ、７.２ミリモル）を１００ｍＬ中のビーカー中のＺｎ粉（３４.６８ｇ、５３０.３５ミリモル）および５％ＨＣｌ（３８ｍＬ）の混合物に添加し、この混合物を１０分間激しく攪拌することで調製された。水相をデカントし、３８ｍＬの５％ＨＣｌを再び加え、その混合物を１０分間攪拌した。水相をデカントした。この固体をビニルニトロ化合物６（１５ｇ、２６.５７ミリモル）／ＴＨＦ（６６０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６４.５ｍＬ）に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、ついで還流温度で１５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を濾液に加え、１５分間攪拌し、減圧下でＴＨＦを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、褐色泡沫体にまで濃縮し、それを最初にＣＨＣｌ３でカラムを溶出して非極性不純物を除去し、ついで２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出して所望の４−｛３−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−１Ｈ−インドール−３−イル］−プロピル｝−安息香酸メチルエステルを単離する、カラムクロマトグラフィーに付して收率４０％（６.１ｇ）にて精製した。
【０９４１】
工程７：アミン（１.０当量）および飽和ＮａＨＣＯ３（０.１４Ｍ）／ＣＨ２Ｃｌ２（０.０７Ｍ）に、塩化２−クロロ−ベンゼンスルホニル（１.０当量）を添加した。１時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、９２％の所望の４−（３−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０９４２】
工程８：得られたエステルを１Ｎ ＮａＯＨ（５当量）／ＴＨＦ（０.０７Ｍ）および十分なＭｅＯＨと一緒に攪拌することにより加水分解し、透明な溶液を得た。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により出発物質の喪失についてモニター観察した。混合物を室温で一夜攪拌し、ついで濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを２−４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を收率５６％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ６６３.２。
【０９４３】
実施例２９６：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸
工程１：塩化［（３,４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル（０.０７ｇ、０.２４ミリモル）を、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチル（実施例１９０、工程６、０.１７ｇ、０.２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.０５５ｇ、０.４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水（０.７ｍＬ）中混合物に攪拌しながら添加した。室温で２時間経過した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、抽出液を０.５Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をシリカゲルを介して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をエーテルおよびヘキサンの混合液でトリチュレートし、０.１５ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ）−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸エチルを白色固体として得た；融点８３−８５℃；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４１Ｈ３６Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ５Ｓとして  ７９２.１３９５；測定値（ＥＳＩ＋）  ７９３.１４７２９。
【０９４４】
工程２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ）−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸エチル（０.１１ｇ、０.１４ミリモル）、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をエーテルおよびヘキサンの混合液でトリチュレートし、０.１０ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸を白色固体として得た；融点１１７−１１９℃；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３２Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ５Ｓとして  ７６４.１０８２；測定値（ＥＳＩ＋）  ７８７.０９７９４。
【０９４５】
実施例２９７：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸
工程１：塩化［（２−クロロフェニル）メチル］スルホニル（０.１４ｇ、０.６ミリモル）を４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチル（実施例１９０、工程６、０.１２ｇ、０.２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.１１ｇ、０.８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に攪拌しながら添加した。室温で２時間経過した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を０.５Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をシリカゲルを介して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をエーテルおよびヘキサンの混合液でトリチュレートし、０.０７ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸エチルを白色固体として得た。
【０９４６】
工程２：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸エチル（０.０６ｇ、０.１ミリモル）、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をエーテルおよびヘキサンの混合液でトリチュレートし、０.０６ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−フルオロ安息香酸を灰白色固体として得た；融点１３２−１３５℃；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ７２９.７４（（Ｍ−Ｈ）−）；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ３９Ｈ３３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ５Ｓとして  ７３０.１４７１；測定値（ＥＳＩ＋）  ７３１.１５５１４。
【０９４７】
実施例２９８：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］−２,２−ジメチルプロパン酸
工程１：塩化［（３,４−クロロフェニル）メチル］スルホニル（０.０６ｇ、０.２ミリモル）を３−（４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタンスルホニル｝−フェニル）−２,２−ジメチル−プロピオン酸エチル（０.０９ｇ、０.１４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０.０４ｇ、０.２８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）および水（０.７ｍＬ）中混合物に攪拌しながら添加した。室温で２時間経過した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出し、その抽出物を０.５Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をシリカゲルを介して濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をエーテルおよびヘキサンの混合液でトリチュレートし、０.０４ｇの３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］−２,２−ジメチルプロパン酸エチルを白色固体として得た。
【０９４８】
工程２：３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ）−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］−２,２−ジメチルプロパン酸エチル（０.０４ｇ、０.０５ミリモル）、ＴＨＦ（０.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍＬ）を一夜一緒に攪拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を水に溶かした。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をエーテルおよびヘキサンの混合液でトリチュレートし、０.０４ｇの３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）−スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］−２,２−ジメチルプロパン酸を白色固体として得た；融点２０７−２０８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ８４９.１（Ｍ−Ｈ）；ＨＲＭＳ  計算値  Ｃ４３Ｈ４１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２として  ８５０.１４７２；測定値（ＥＳＩ＋）  ８５１.１５４５。
【０９４９】
実施例２９９：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−メトキシ安息香酸
工程１：２,４−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１１.７６ｇ、７０ミリモル）をＥｔ２Ｏ（１７５ｍＬ）に溶かした。ついで、Ｅｔ３Ｎ（１０.７８ｍＬ、７７ミリモル）、Ａｃ２Ｏ（７.２８ｍＬ、７７ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムおよび溶出液としてジクロロメタンを用いて精製した。３.４４ｇの４−アセトキシ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを收率２３％にて得た。
【０９５０】
工程２：ＭｅＯＨ（０.３ｍＬ、７.４ミリモル）を工程１の生成物（０.９６２ｇ、４.６ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１.７９ｇ、６.８ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた。ついで、ＤＥＡＤ（１.３２ｍＬ、８.４ミリモル）を該反応物に加えた。その反応物を室温で４日間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３）を用いて精製した。１.１０ｇの４−アセトキシ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを定量的な收率にて得た。
【０９５１】
工程３：０.１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１ミリモル）を工程２の生成物（１.１０ｇ、４.９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で３日間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を水に溶かした。溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、沈殿物を形成させた。沈殿物を集め、水およびヘキサンで洗浄した。０.２９ｇの４−ヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを收率３３％にて得た。
【０９５２】
工程４：２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（実施例１４２、工程６、０.５０３ｇ、０.７８ミリモル）をヒドロキシ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０.２９ｇ、１.６ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（０.３１２ｇ、１.２ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。ついで、ＤＥＡＤ（０.２ｍＬ、１.３ミリモル）を該反応物に加えた。この反応物を室温で一夜攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液としてジクロロメタンを用いて精製した。０.２５ｇの４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを收率４０％にて得た。
【０９５３】
工程５：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.３７ｍＬ、０.３７ミリモル）を４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０.２５ｇ、０.３１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応溶液をロータリエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（１：９）を用いて精製した。０.１１ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（白色固体）を收率６２％にて得た。
【０９５４】
工程６：ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０.０３ｍＬ、０.３９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０７ｍＬ、０.４８ミリモル）を、０℃での工程５のアルコール（０.１１ｇ、０.１９ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ついで室温に加温し、さらに１時間攪拌した。反応溶液をロータリエバポレーターで濃縮した。０.１２３ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを定量的な收率にて得た。
【０９５５】
工程７：上記のメシラート（０.１２３ｇ、０.１９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＮ３（０.０６５ｇ、１.０ミリモル）を加え、混合物を６０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリエバポレーターで濃縮した。。さらに高真空下で乾燥させた。０.１１０ｇの４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを收率９７％にて得た。
【０９５６】
工程８：Ｐｈ３Ｐ（ポリマー支持体：３ミリモルＰｈ３Ｐ／グラム）（０.１１０ｇ、０.３３ミリモル）を工程７のアジド（０.１１０ｇ、０.１８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で２４時間攪拌した。ついで、水（０.５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液として２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて精製した。０.０１２ｇの４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステルを收率１２％にて得た。
【０９５７】
工程９：Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）を工程８のアミン（０.０１２ｇ、０.０２１ミリモル）および塩化［（３,４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル（０.０１０ｇ、０.０３９ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。ついで、反応溶液を分離させ、有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過を行い、有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液として２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて精製した。０.０１６ｇの所望のスルホンアミド（白色固体）を收率９６％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+１）  ７９３。
【０９５８】
工程１０：１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を工程９のエステル（０.０１６ｇ、０.０２０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で５日間攪拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除去した。ジクロロメタンで抽出し、分離させ、水層を集めた。水層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を集めた。０.０１３ｇの標記の酸（黄色固体）を收率８４％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ７７７。
【０９５９】
実施例３００：４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３,４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝−２−イソプロポキシ安息香酸
工程１：イソプロパノール（０.６３ｍＬ、８.２ミリモル）を４−アセトキシ−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例２９９、工程１、１.１８ｇ、５.６ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（１.８４ｇ、７.０ミリモル）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に加えた。ついで、ＤＥＡＤ（１.１２ｍＬ、７.１ミリモル）を該反応物に加えた。その反応物を室温で２日間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５）を用いて精製した。１.１１ｇの４−アセトキシ−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを收率７９％にて得た。
【０９６０】
工程２：０.１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１ミリモル）を４−アセトキシ−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（０.９１０ｇ、３.６ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で３日間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣を水に溶かした。その溶液を１Ｎ ＨＣｌで中和し、沈殿物を形成させた。沈殿物を集め、水およびヘキサンで洗浄した。０.８７０ｇの４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを定量的な收率にて得た。
【０９６１】
工程３：２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノール（実施例１４２、工程６、０.５００ｇ、０.７８ミリモル）を、４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（０.３２８ｇ、１.６ミリモル）、Ｐｈ３Ｐ（０.３１２ｇ、１.２ミリモル）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。ついで、ＤＥＡＤ（０.２ｍＬ、１.３ミリモル）を該反応物に加えた。その反応物を室温で一夜攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液としてジクロロメタンを用いて精製した。０.２０ｇの４−（２−｛１−ベンズヒドリル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを收率３１％にて得た。
【０９６２】
工程４：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.２９ｍＬ、０.２９ミリモル）を工程３のシリルエーテル（０.２０ｇ、０.２４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液としてＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン（１：９）を用いて精製した。０.１０ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステル（褐色固体）を收率７０％にて得た。
【０９６３】
工程５：塩化メタンスルホニル（０.０３ｍＬ、０.３９ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.０６ｍＬ、０.４３ミリモル）を、０℃での工程４のアルコール（０.１０ｇ、０.１７ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、ついで室温に加温し、さらに１時間攪拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。０.１１５ｇの４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを定量的な收率にて得た。
【０９６４】
工程６：工程５のメシラート（０.１１５ｇ、０.１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＮ３（０.０６５ｇ、１.０ミリモル）を加え、混合物を６０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。さらに高真空下で乾燥させた。０.１００ｇの４−｛２−［２−（２−アジド−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを收率９４％にて得た。
【０９６５】
工程７：Ｐｈ３Ｐ（ポリマー支持体：３ミリモルＰｈ３Ｐ／グラム）（０.１００ｇ、０.３０ミリモル）を工程６のアジド（０.１００ｇ、０.１６ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。ついで、水（０.５ｍＬ）を加え、反応物を室温で一夜攪拌した。反応溶液を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液として２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて精製した。０.０２０ｇの４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エトキシ｝−２−イソプロポキシ−安息香酸メチルエステルを收率２１％にて得た。
【０９６６】
工程８： Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（２ｍＬ）を工程７のアミン（０.０２０ｇ、０.０３４ミリモル）および塩化［（３,４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル（０.０１５ｇ、０.０５８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。ついで、反応溶液を分離させ、有機相を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取用プレートおよび溶出液として２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて精製した。０.０２２ｇの所望のスルホンアミド（白色固体）を收率７９％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ+１）  ８２１。
【０９６７】
工程９：１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を工程８のエステル（０.０２２ｇ、０.０２７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で５日間攪拌した。ＴＨＦおよびＭｅＯＨをロータリーエバポレーターで除去した。ジクロロメタンで抽出し、分離させ、水層を集めた。水層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、得られた沈殿物を集めた。０.０２１ｇの標記の酸（黄色固体）を收率９６％にて得た。ｍ／ｚ（Ｍ−１）  ８０５。
【０９６８】
活性アッセイ
クマリンアッセイ
以前に報告されたように（ホワン，ズィー（Ｈｕａｎｇ，Ｚ．）ら、１９９４、ナリティカル・バイオケミストリー（Ｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２２２、１１０−１１５），６−ヘプテン酸７−ヒドロキシクマリニルをｃＰＬＡ２の単量体基質として用いた。阻害剤を６０μＭの６−ヘプテン酸７−ヒドロキシクマリニルを含有するアッセイ緩衝液（８０ｍＭヘペス（ｐＨ７.５）、１ｍＭ ＥＤＴＡ）２００μＬと混合した。アッセイ緩衝液５０μＬ中におけるｃＰＬＡ２（４μｇ）を加えることにより反応を開始させた。３６０ｎｍで励起し、４６０ｎｍの発光をモニターすることにより、６−ヘプテン酸７−ヒドロキシクマリニルエステルの加水分解を蛍光計でモニターした。酵素活性は、１分間あたりの４６０ｎｍの発光の増加に比例する。ｃＰＬＡ２阻害剤の存在下では、増加率は小さい。
【０９６９】
【表１−１】
2005515997.tif 000078
【０９７０】
【表１−２】
2005515997.tif 000079
【０９７１】
【表１−３】
2005515997.tif 000080
【０９７２】
【表１−４】
2005515997.tif 000081
【０９７３】
【表１−５】
2005515997.tif 000082
【０９７４】
【表１−６】
2005515997.tif 000083
【０９７５】
【表１−７】
2005515997.tif 000084
【０９７６】
【表１−８】
2005515997.tif 000085
【０９７７】
【表１−９】
2005515997.tif 000086
【０９７８】
【表１−１０】
2005515997.tif 000087
【０９７９】
本発明の化合物は、順次、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生を始める、シクロオキシゲナーゼ−１または−２および５−リポオキシゲナーゼの各々にアラキドン酸基質を供給するのに必要とされる、ｃＰＬＡ２活性を阻害する。加えて、ｃＰＬＡ２活性はＰＡＦの前駆体であるリゾリン脂質を産生するのに不可欠である。かくして、これらの化合物は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦが関与する病態の処理および予防において有用である。さらには、これらの物質のうちの一つ以上が一の役割を果たす疾患において、ｃＰＬＡ２阻害剤はロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦ受容体アンタゴニストよりも効果的であると考えられ、またシクロオキシゲナーゼまたは５−リポオキシゲナーゼ阻害剤よりも効果的であると考えられる。
【０９８０】
従って、本発明の化合物、医薬粗製物および投与方法は、シクロオキシゲナーゼ−２、シクロオキシゲナーゼ−１および５−リポオキシゲナーゼ阻害剤により、またＰＡＦ、ロイコトリエンまたはプロスタグランジンの受容体のアンタゴニストにより、治療される障害の治療および予防にて有用である。本発明の化合物により治療可能な疾患は、限定されるものではないが、喘息、慢性気管支炎および関連性閉塞性気道疾患などの疾患；アレルギーおよびアレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等などのアレルギー性反応；関節炎または炎症性腸疾患などの炎症、乾癬、アトピー性湿疹、座瘡、ＵＶダメージ、日焼けおよび皮膚炎などの皮膚障害；アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等などの心血管障害；および免疫学的または化学的に誘発される腎不全を包含する。有害物質による胃腸粘膜へのダメージを防止する細胞保護薬であってもよい。該化合物はまた、成人呼吸窮迫症候群、内毒素性ショックおよび心筋または脳傷害を含む傷害による虚血の治療にも有用であろう。
【０９８１】
本発明の喘息の治療、防止、軽減または緩和の方法は、外因性喘息（アレルギー性喘息またはアトピー性喘息としても知られている）、内因性喘息（非アレルギー性喘息または非アトピー性喘息としても知られている）あるいはそれらの組み合わせ（混合喘息とも言われる）についてのものを包含する。外因性またはアレルギー性喘息を経験する、あるいはそれらの喘息となる方法として、花粉、胞子、芝生または雑草、ペットのふけ、ほこり、ダニ等などの多くのアレルゲンにより惹起されるか、あるいはそれらのアレルゲンに関連する事象が挙げられる。アレルゲンおよび他の刺激物その物が一年を通していろんな時期に存在する場合、これらの型の事象も季節性喘息と称される。気管支喘息およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症も外因性喘息に含まれる。
【０９８２】
本発明の方法により治療または緩和することのできる内因性喘息は、大人の風邪ウイルスおよびインフルエンザウイルス、子供に共通の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスなどの、感染性物質により惹起されるものを包含する。運動および／または冷風によって喘息患者にもたらされうる喘息症状も含まれる。当該方法は、塗装、プラスチック、ポリウレタン、ワニス等、木材、植物または他の有機埃等から由来の煙、オゾン、毒ガス、二酸化硫黄、一酸化窒素、煙霧（イソシアナートを含む）などの工業性および職業性被爆に伴う内因性喘息に有用である。当該方法はまた、食品添加物、保存剤または薬物に付随する喘息事象にも有用である。これらの型に共通する物質は、タルトラジンなどの食品着色剤、ビサルファイトおよびメタビサルファイトのような保存剤ならびにアスピリンおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの薬物である。サイレント喘息（Ｓｉｌｅｎｔ  Ａｓｔｈｍａ）または咳変異性喘息（Ｃｏｕｇｈ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ａｓｔｈｍａ）と称される型の喘息を治療、防止または緩和する方法も含まれる。
【０９８３】
本明細書に記載の方法は、気管支収縮を刺激しうる、胃食道逆流（ＧＥＲＤ）に付随する内因性喘息の治療および緩和に有用でもある。体内に分泌物を保持し続けること、咳を抑えること、寝室でアレルゲンおよび刺激物に暴露されることと相俟って、ＧＥＲＤは喘息性状態の一因となり得、それは包括的に夜間喘息または夜行喘息とも称される。ＧＥＲＤに付随する喘息の治療、防止または緩和において、本発明の化合物の医薬有効量を本明細書に記載されるようにＧＥＲＤの治療剤の医薬上有効量と組み合わせて用いることができる。これらの治療剤は、限定するものではないが、ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）品（遅延放出性パントプラゾールナトリウム錠）、ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）品（オメプラゾール遅延放出性カプセル）、ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）品（レベプラゾールナトリウム遅延放出性錠）またはＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）品（遅延放出性ランゾプラゾールカプセル）のようなプロトンポンプ阻害剤を包含する。
【０９８４】
これらの化合物は、限定するものではないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む、関節炎および／またはリウマチ障害の治療にて特に有用であろう。本発明の化合物は、白内障の手術または屈折矯正手術などの眼の手術の後の炎症を含む、術後炎症の治療にて有用であろう。
【０９８５】
本発明の化合物は解熱剤として用いることができる。本発明の化合物は、痛み、特に炎症に付随する痛みの治療法に用いることができる。特定の方法は、限定するものではないが、中枢介在性疼痛、末梢介在性疼痛、筋骨格系疼痛、腰仙痛、構造または軟組織傷害痛、腫瘍および変性障害などの進行性疾患関連の痛み、神経障害性の痛みを治療するための方法を包含し、急性損傷または外傷の痛み、術前および術後の痛み、偏頭痛の痛み、歯痛等などの急性の痛み、糖尿病性末梢神経障害の神経障害性の痛みの状態、疱疹後神経痛および繊維筋痛ならびに骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性状態、急性損傷または外傷の後遺症および癌関連の痛みなどの慢性の痛みの両方を包含しうる。
【０９８６】
本発明はさらに、哺乳動物における関節炎およびリウマチ障害の緩和、防止、軽減または治療方法であって、その処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量のホスホリパーゼ酵素、特にホスホリパーゼＡ２酵素の、本明細書の記載の化学的阻害剤、および医薬上有効量のリウマチ治療薬を投与することを含む方法を提供する。
【０９８７】
関節炎とリウマチ障害を治療するための組み合わせとして、限定するものではないが、Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｓから由来のＥＣ−ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）遅延放出錠、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）およびＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）ＤＳ錠およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）懸濁液の形態にて商業上入手可能な、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）ブランドのセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）錠、ＶＩＯＸＸ（登録商標）ブランドのロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）ブランドのベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ＣＵＰＲＡＭＩＮＥ（登録商標）ブランドのペニシルアミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）カプセル、ＤＥＰＥＮ（登録商標）ブランドの薬物ペニシルアミン錠、ＤＥＰＯＭＥＤＲＯＬブランドのメチルプレドニソロンアセタート（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）注射用懸濁液、ＡＲＡＶＡ（登録商標）レフロノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）錠、ＡＺＵＬＦＩＤＩＩＮＥ  ＥＮ錠（登録商標）ブランドのスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）遅延放出錠、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）ブランドのピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）カプセル，ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）のジクロフェナクカリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）錠、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）のジクロフェナクナトリウム遅延放出錠、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）−ＸＲのジクロフェナクナトリウムの持続放出錠、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）のエタンレセプト（ｅｔａｎｅｒｅｃｅｐｔ）製品、および他の商業上入手可能なリウマチ治療薬が挙げられる。
【０９８８】
ＧＥＮＧＲＡＦ（登録商標）ブランドのシクロスプリン（ｃｙｃｌｏｓｐｒｉｎｅ）カプセル、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）ブランドのシロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）製品、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）ブランドのシクロスプリンカプセルまたは経口用溶液、ＩＭＵＲＡＮ（登録商標）ブランドのアザチオプリン錠またはＩＶ注射液、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）ブランドのインドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）カプセル、経口用懸濁液および坐剤、ＰＥＤＩＡＰＥＤ（登録商標）のプレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）リン酸ナトリウム経口用溶液、ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標）のヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）サルフェート、ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）ブランドのプレドニソロンシロップ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）のインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）組換え体（ＩＶ注射用）およびＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）のメチルプレドニソロンナトリウムスクシナート（注射用）もまた有用である。
【０９８９】
関節炎およびリウマチ症状の治療に有用な金化合物および製品、例えば、オーラノフィン（ａｕｒａｎｏｆｉｎ）またはＭＹＯＣＨＲＩＳＹＩＮＥ（登録商標）の注射用金ナトリウムチオマレエートもまた、本発明の組み合わせにおいて有用である。
これらの製品は、各々、当該分野にて公知の医薬上有効な投与量および投与計画、例えば、ＮＪ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．により出版されている、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  第５５版  ２００１に挙げられる製品について記載されている投与量等に従って投与することができる。
【０９９０】
本発明の化合物はまた、鎮痛剤および抗炎症剤、例えば、ＮＳＡＩＤおよびアスピリンおよび他のサリチルラートと一緒に本発明の方法にて投与することができる。有用な薬剤として、例えば、イブプロフェン（ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＡＤＶＩＬ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））、ケトプロフェン（ＯＲＵＤＩＳ（登録商標））、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、メリコキサン（ＭＯＢＩＣＯＸ（登録商標））、バルデコキシブおよびエテロコキシブが挙げられる。アスピリンは、高用量で投与した場合、抗炎症剤であるが、そうでなければアセトアミノフェン（ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標））と同様に鎮痛剤である。
【０９９１】
本発明の方法に用いるのに適するシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤は、限定するものではないが、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジン、ＣＤＣ−５０１、セレコキシブ、ＣＯＸ−１８９、４−（２−オキソ−３−フェニル−２,３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ＣＳ−１７９、ＣＳ−５０２、Ｄ−１３６７、ダルブフェロン、ＤＦＰ、ＤＲＦ−４３６７、フロスリド、ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６８２７７、Ｌ−７７６９６７、Ｌ−７８３００３、Ｌ−７９１４５６、Ｌ−８０４６００、メロキシカム、ＭＫ６６３（エトリコキシブ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、１−メチルスルホニル−４−（１,１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２,４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１,５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４,３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４,４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼン スルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２,３−ジヒドロ−３,３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、ファーマプロジェクト番号６０８９（コトブク・ファーマシューティカル）、ＲＳ−１１３４７２、ＲＷＪ−６３５５６、Ｓ−２４７４、Ｓ−３３５１６、ＳＣ−２９９、ＳＣ−５７５５、バルデコキシブ、ＵＲ−８８７７、ＵＲ−８８１３、ＵＲ−８８８０を包含する。本発明の使用にさらに適するＣＯＸ−２阻害剤は、パレコキシブ、ＭＫ６６３、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）、ニメスリド、フロスリド、ＤＦＰおよび２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１,５−ｂ］ピリダジンおよびその生理学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物を包含する。
【０９９２】
適当な組成物は、生理痛、早期陣痛、腱炎、滑膜包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、ＨＩＶ誘発のアポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患の治療にも有用である。
【０９９３】
当該方法はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸症状の治療に有用であり、結腸直腸癌などの癌の予防または治療に有用である。本発明の化合物または組成物はまた、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌などの上皮細胞誘発の新生組織形成（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌を含む胃腸癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体全体を通して上皮細胞に作用を及ぼす他の既知の癌を含む、良性および悪性腫瘍／新生組織形成の予防または治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると考えられる新生組織形成は胃腸癌、バレット食道癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、および皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞および基底細胞癌である。本発明の化合物および方法はまた、放射線療法で生じる線維症の治療に用いることができる。かかる組成物を用いて、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）のある対象を含め、腺腫性ポリープを有する対象を治療することができる。加えて、かかる組成物を用いてＦＡＰの危険のある患者にてポリープの形成を妨げることができる。本発明の化合物は、その抗血管形成作用のため、癌の治療において有用である。
【０９９４】
さらなる用途は、血管疾患などの疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋肉接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む損傷後に生じる腫れ、心筋虚血等における炎症の治療を包含する。網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼光恐怖症などの眼の病気の治療、および眼組織への急性の損傷の治療も含まれる。本明細書においては、肺および上部気道炎症の治療、ウイルス性感染および嚢胞性線維症に付随する炎症の治療、および骨粗鬆症に付随するような骨吸収における治療も含まれる。これらの化合物および組成物は、アルツハイマー病、神経変性を含む皮質痴呆などのある特定の中枢神経系の障害、および発作、虚血および外傷から由来の中枢神経系損傷の治療において有用である。本発明の化合物はまた、パーキンソン病の治療においても有用である。
【０９９５】
痛みの治療方法は、そのような痛みの対象に、医薬上有効量の本発明の化合物を単独でまたは痛みまたは炎症あるいはその関連する基礎となる病状を治療するための１またはそれ以上の付加的な医薬上有効な薬剤と組み合わせて投与することを含む。本発明の化合物と組み合わせることのできる薬剤の一例が、鎮痛剤、抗血管形成剤、抗新生組織形成剤である。これらの化合物は、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）およびプレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）などの痛みを緩和する特性を有する抗てんかん剤と組み合わせてもよい。
【０９９６】
本発明の一のかかる組み合わせは、その必要とする哺乳動物に、医薬上有効な量の本発明の化合物および医薬上有効な量の非毒性のＮ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストおよび／またはＮＭＤＡ受容体を活性化する少なくとも１つの主要な細胞内の結果を遮断する薬剤を投与することを含む。これらの方法に有用なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの一例として、デキストロメトルファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、デキストロルファン（ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ）、アマンタジン（ａｍａｎｔａｄｉｎｅ）およびメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）またはその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０９９７】
本明細書において炎症および炎症性障害を治療するもう一つ別の方法は、それを必要とする哺乳動物に、一酸化窒素シンターゼ誘発の阻害剤を本発明の化合物と一緒に投与することを含む。この組み合わせの投与は、異常に低いレベルの一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）レベルを経験している、あるいはその傾向にある哺乳動物、特に高血圧の傾向にあるもの、または肺高血圧、虚血性発作、心筋梗塞、心不全、進行性腎疾患、血栓症、再灌流損傷、または神経系変性障害、例えばアルツハイマー病の危険性の高いもの、あるいは慢性的に低酸素状態に曝されるものにおける予防的または治療的投与に有用である。
【０９９８】
本発明の方法はまた、ヒトを含む、新生組織形成の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるその治療または予防方法を包含する。該方法は治療上有効量の本発明の化合物をＭＭＰ阻害剤と組み合わせて当該哺乳動物を治療することを含む。さらには、これらの２つの成分は、所望により、抗血管形成剤、抗新生組織形成剤、補助剤、免疫治療剤、鎮痛剤および／または放射線治療剤から選択される１またはそれ以上の薬剤と一緒にされてもよい。一のかかる多成分療法はそのような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび抗新生組織形成剤を投与することを含む。
【０９９９】
本発明の方法および組み合わせは、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、膵腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌腫、基底細胞癌腫、気管支腺癌腫、毛細血管癌腫、カルチノイド癌腫、癌肉腫、胆管癌、脈絡嚢乳頭腫、明細胞癌腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜様卵巣癌、上衣腫瘍、ユーイング肉腫、局限性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽腫、グルカゴン産生腫瘍、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝細胞癌腫、インスリノーマ、上皮内腫、上皮内扁平上皮細胞腫、侵襲性扁平上皮細胞癌腫、大細胞癌腫、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、転移性癌腫、粘膜上皮癌腫、神経芽細胞腫、神経上皮腺腫結節性黒色腫、燕麦細胞癌腫、希突起神経膠細胞、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞腫、下垂体腫瘍、形成細胞腫、疑肉腫、肺芽腫、腎細胞癌腫、網膜芽腫、筋肉種、肉腫、漿液性癌腫、小細胞癌腫、軟細胞癌腫、ソマトスタチン分泌性腫瘍、扁平上皮癌腫、扁平上皮細胞癌腫、中皮下細胞腫、表存拡大型黒色腫、未分化癌腫、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、分化癌腫およびウィルム腫瘍を含む、新生組織形成障害の治療または予防に用いることができる。
【１０００】
本明細書に記載の組み合わせ療法にて有用な抗新生組織形成剤は、アナストロゾール、炭酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、セル・パスウェイＣＰ−４６１、ドセタセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、フルオキシメストリン、ゲムシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコボリン、レバミゾール、メゲストロール、ミトキサントロン、パクリタセル、ラロキシフェン、レチノ酸、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、セレニウム（セレノメチオニン）、ウルソデオキシコール酸、スリンダクスルホン、エキセメスタンおよびエフロルニチン（ＤＦＭＯ）、
１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＴＳＥ−４２４としても知られている）および２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＥＲＡ−９２３としても知られている）を包含する。
【１００１】
本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患を予防または治療するために、本明細書に記載の化合物をＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）などの蛋白性インターロイキン−１阻害剤と組み合わせて用いる方法を含む。これらの方法にて目的とする急性および慢性のインターロイキン−１（ＩＬ−１）介在炎症性疾患は、限定するものではないが、急性膵炎；ＡＬＳ；アルツハイマー病；カヘキシー／拒食症；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群；発熱；糖尿病（例えば、インスリン糖尿病）；糸球体腎症；対宿主移植片反応；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；骨関節炎、乾癬性関節炎および関節リウマチを含む関節の炎症性症状；脳虚血（例えば、外傷、てんかん、出血または発作の結果として、その各々が神経変性に至る可能性がある脳損傷）を含む虚血性損傷；肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；多発性骨髄腫；多発性硬化症；骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬおよびＣＭＬ）および他の白血病；筋障害（例えば、特に敗血症における筋蛋白代謝作用）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早期陣痛；乾癬；再灌流損傷；敗血症性ショック；放射線療法に由来の副作用、側頭下顎関節疾患、腫瘍転移；または筋違い、ねんざ、軟骨損傷、外傷、整形外科手術、感染または他の疾患過程から由来の炎症性症状を包含する。
【１００２】
本発明はまた、陣痛の始まりまたは連続に伴う女性生殖器官における変化を実質的に防止または減少させるように、その必要とする女性に本発明の一またはそれ以上の化合物を投与する方法を提供する。妊娠の間に生じる、または月経過多に付随する子宮収縮を実質的に防止または減少させる方法も提供される。これらの方法は、所望により、本発明の化合物を、プロゲストゲン、プロゲスチンまたは黄体ホルモン薬と一緒に投与することを包含してもよい。
【１００３】
本発明の方法は、各々、その治療を必要とする哺乳動物に、医薬上または治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本明細書に記載の組み合わせ療法において、例えば、この投与がさらに医薬上または治療上有効量の問題の第二医薬を含むことが理解されよう。本明細書に記載の第二または付加的な医薬は当該分野にて知られている用量および方法にて投与することができる。
【１００４】
本発明の化合物はまた、獣医的な比較治療方法にて、特に炎症および疼痛を獣医的に治療、予防または軽減するために用いることができる。これらの方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオン動物に対して、およびウシ、ウマ、ラバ、ロバ、ヤギ、ブタ、ヒツジ等などの家畜動物に用いるのに特に利益のあることが理解されよう。これらの方法は、限定するものではないが、関節炎、関節欠陥、発展性関節異常、例えば、股関節異形成、腱炎、靱帯炎症、蹄葉炎、滑液包炎に付随する痛みおよび炎症、あるいは手術、事故、外傷または疾患、例えば、ライム病に付随する痛みまたは炎症を含む獣医学にて経験する炎症および痛みを治療するのに用いることができる。これらの化合物はまた、喘息、喉頭炎、気管炎、気管支炎、鼻炎および咽頭炎の症状におけるような、気道の炎症の治療において用いることもできる。
【１００５】
本発明の化合物はまた、獣医的な比較治療方法にて、特に喘息的症状に伴う炎症および疼痛を獣医的に治療、予防または軽減するために用いることができる。これらの方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオン動物に、特にネコの喘息に特に利益があることが理解されよう。これらの化合物はまた、喘息、喉頭炎、気管炎、気管支炎、鼻炎および咽頭炎の症状におけるような、気道の炎症の治療において用いることができる。
【１００６】
本発明の化合物は、喘息および喘息性症状の獣医的治療において、経口または注射可能なステロイド、シプロヘプタジン、シクロスポリンＡまたは抗ロイコトリエン−５抗体を含む、ネコ喘息などの喘息の他の治療剤と組み合わせて用いることができる。
【１００７】
これらの獣医的方法は、各々、その必要とする哺乳動物に、医薬上有効な量の本発明の化合物またはその医薬上許容される形態の塩を投与することを含む。本発明の化合物は、炎症または痛みの治療、阻害または緩和について当該分野にて公知の他の医薬または栄養補助成分と組み合わせてヒトまたは獣医的方法にて用いることができる。これらはアスピリン（緩衝アスピリン、マーロックスを含むアスピリンおよび腸溶性アスピリン）、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、非アセチル化カルボン酸、例えば、サリチル酸マグネシウム、サリチルアミドまたはサリチル酸ナトリウム、酢酸、例えば、ドクロフェナクまたはエトドラク、プロピオン酸、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）およびＥＱＵＩＰＲＯＸＥＮ（登録商標）ブランドにて入手可能）、ケトプロフェン、ＲＩＭＡＤＹＬ（登録商標）、フルニキシンメグルミン、フェナム酸、例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸（ＡＲＱＵＥＬ（登録商標））またはニフルム酸、エノール酸、例えば、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカムまたはジピロン、あるいはナブメトンのような非酸性化合物を包含しうる。また、獣医的使用にて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＳＯ）、オルゴテイン（例えば、オルゴテインのＰＡＬＯＳＥＩＮ（登録商標）ブランド）、ポリサルフェート化グリコサミノグリカンまたはＰＳ−ＧＡＧ（例えば、ポリサルフェート化グリコサミノグリカンのＡＤＥＱＵＡＮ（登録商標）ブランド）、ヒアルロン酸およびその天然および合成類似体、ケトロラクトリメタミン（例えば、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）ブランド）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）またはＭＥＴＡＣＡＭ（登録商標）（メロキシカム）を用いる。
【１００８】
ヒトまたは獣医的使用にて用いることのできる栄養補助成分は、グルコサミン、硫酸コンドロイチン、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）およびオメガ３脂肪酸および他の冷水魚油を包含する。本発明の化合物および方法は、ヒトまたは獣医的な理学療法、メッセージ、カイロプラクティックおよび鍼治療および方法と組み合わせて用いてもよい。これらの医薬および栄養補助成分は、各々、当該分野にて知られている方法および有効用量を用いて目的とする哺乳動物に投与してもよい。
【国際調査報告】
2005515997.tif 000118
2005515997.tif 000119
2005515997.tif 000120
2005515997.tif 000121