(57)【要約】【化１】2005525364.tif 000089  式（１）の複素環式アミドまたはその医薬的に許容できる塩もしくはプロドラッグ［式中：  【式１】2005525364.tif 000090は単結合または二重結合であり；Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１または２であり；Ｒ１は、たとえばハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシから選択され；Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；Ｒ３は、たとえば水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロサイクリルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ４は、独立してたとえば水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキルおよびC1-4アルカノイルから選択され；Ｒ８は、たとえばヒドロキシ、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、(R9)(R10)N-および-COOR9から選択され；Ｒ９およびＲ１０は、たとえば水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）から選択され；Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される］は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもち、したがってグリコーゲンホスホリラーゼ活性亢進に関連する疾病状態の処置に有用である。これらの複素環式アミド誘導体の製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物を記載する。
2005525364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物：
【化１】
2005525364.tif 000083
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
［式中：
［式１］
2005525364.tif 000084
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、-S(O)bC1-4アルキル（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
あるいは、ｎが２である場合、２個のＲ１基はそれらが結合しているＡの炭素原子と一緒に４〜７員環を形成していてもよく、この環は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよく、１または２個のメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルカノイルから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；
Ｒ３は、下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、C1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）、ならびに式ＢおよびＢ’の基：
【化２】
2005525364.tif 000085
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、５および６員環状アセタールならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4アルキル)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、この環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、C1-4アルコキシおよびヘテロサイクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、独立して水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される］。
【請求項２】
請求項１に記載の、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ３は、下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、およびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）；
Ｒ９およびＲ１０は、水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３基で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロC1-4アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、これらの環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、５および６員環状アセタールならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4アルキル)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびC1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される。
【請求項３】
請求項１または２に記載の、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｒ１３で置換されていてもよいC1-4アルキル（Ｒ１３はC1-4アルコキシまたはヒドロキシである）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、これらの環は炭素において１または２個のヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されていてもよく、あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよい。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立してヒドロキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｒ１３で置換されていてもよいC1-4アルキル（Ｒ１３はC1-4アルコキシまたはヒドロキシである）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒にピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、および３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールから選択される４〜６員環を形成している。
【請求項５】
ｍが１であり、Ｒ４が塩素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】
Ａがフェニレンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ａがヘテロアリーレンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項８】
［式２］
2005525364.tif 000086
が単結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項９】
請求項１に記載の、下記の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
5-クロロ-N-[1-(メトキシカルボニルメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[1-(カルボキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルチオ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-クロロピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(ピラジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(2H-テトラゾール-5-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(1-{2-[(6-ブロモピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[(2Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-[6-(メチルオキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物を療法により処置する方法に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する際の医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病の処置に使用する医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（１）の化合物を製造する方法であって、式（２）の酸：
【化３】
2005525364.tif 000087
またはその活性誘導体と、式（３）のアミン：
【化４】
2005525364.tif 000088
を反応させ、次いで必要ならば
ｉ）式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、複素環式アミド誘導体、その医薬的に許容できる塩類およびインビボ加水分解性エステルに関する。これらの複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもち、したがってグリコーゲンホスホリラーゼ活性亢進に関連する疾病状態の処置に有用であり、よってヒトなどの温血動物の処置方法に有用となりうる。本発明はまた、それらの複素環式アミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ活性を阻害するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
肝臓は吸収後状態の血糖を調節する主要臓器である。さらに、食後血糖値への関与において果たす役割は小さいが、外因性血漿グルコース源に対する肝臓の応答は正常血糖維持能にとって重要である。肝グルコース排出量（ＨＧＯ）の増加は、ＩＩ型糖尿病患者、特にＦＰＧ＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）の患者にみられる高い空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）濃度の維持に重要な役割をもつと考えられる（Weyer et al, (1999), J Clin Invest 104: 787-794；Clore & Blackgard (1994), Diabetes 43: 256-262；De Fronzo, R. A., et al, (1992) Diabetes Care 15; 318 - 355；Reaven, G.M. (1995) Diabetologia 38; 3-13）。
【０００３】
現在の経口抗糖尿病療法はＦＰＧ濃度を正常な非糖尿病範囲内にすることができず、高いＦＰＧ（およびglycHbA1c）濃度は大血管疾患（Charles, M.A. et al (1996) Lancet 348, 1657-1658；Coutinho, M. et al (1999) Diabetes Care 22; 233-240；Shaw, J.E. et al (2000) Diabetes Care 23, 34-39）および小血管疾患（DCCT Research Group (1993) New. Eng. J. Med. 329; 977-986）の両方にとってリスク因子であるので、高いＦＰＧ濃度の低下および正常化は依然としてＩＩ型真性糖尿病における処置目標である。
【０００４】
一夜絶食した後のＨＧＯの７４％がグリコーゲン分解に由来し、残りは糖新生前駆体に由来すると推定されている（Hellerstein et al (1997) Am J Physiol, 272: E163）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲン分解によるグルコース−１−リン酸の生成に重要な酵素であり、それ故、肝臓および他の組織、たとえば筋肉および神経組織におけるグルコースにも重要な酵素である。
【０００５】
肝グリコーゲンホスホリラーゼａ活性は、ｄｂ／ｄｂマウスおよびｆａ／ｆａラットを含めた糖尿病動物モデルにおいて上昇する（Aiston S et al (2000). Diabetalogia 43, 589-597）。
【０００６】
肝グリコーゲンホスホリラーゼをクロロインドール系阻害薬（CP91149およびCP320626）で阻害すると、肝細胞におけるグルカゴン刺激によるグリコーゲン分解とグルコース排出の両方とも低下することが示された（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8；Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）。さらに、ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおいてこれらの化合物で処理した後に血漿グルコース濃度が用量依存性で低下する。
【０００７】
意識のある状態のイヌにおける他のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬Bay K 3401の存在下および不存在下でのグルカゴン攻撃試験も、Ｉ型およびＩＩ型両方の糖尿病の場合のように循環グルカゴン濃度が上昇している場合はそれらの薬剤の潜在有用性を示す。Bay R 3401の存在下では、グルカゴン攻撃後に肝グルコース排出量および動脈血漿グルコースが有意に低下した（Shiota et al, (1997), Am J Physiol, 273: E868）。
【０００８】
本発明の複素環式アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもち、したがってＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血および肥満症、特にＩＩ型糖尿病の処置に有用であると期待される。
【０００９】
本発明の１態様によれば、式（１）の化合物：
【００１０】
【化１】
2005525364.tif 000003
【００１１】
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
式中：
【式１】
【００１２】
2005525364.tif 000004
【００１３】
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、-S(O)bC1-4アルキル（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され；
あるいは、ｎが２である場合、２個のＲ１基はそれらが結合しているＡの炭素原子と一緒に４〜７員環を形成していてもよく、これらの環は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよく、１または２個のメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルカノイルから選択され；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；
Ｒ３は、下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、アリール、ヘテロサイクリル、C1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）、ならびに式ＢおよびＢ’の基：
【００１４】
【化２】
2005525364.tif 000005
【００１５】
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、５および６員環状アセタールならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4アルキル)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロ(C1-4)アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、これらの環は炭素において独立してオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニル、C1-4アルコキシおよびヘテロサイクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリハロメチルおよびC1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、独立して水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される。
【００１６】
本発明の他の態様においては、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される：
【式２】
【００１７】
2005525364.tif 000006
【００１８】
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、フェニレンまたはヘテロアリーレンであり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１は、式Ａ’またはＡ”の基：
【００１９】
【化３】
2005525364.tif 000007
【００２０】
（ｘは０または１であり、ｒは０、１、２または３であり、ｓは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）であり；
Ｒ４は、独立して下記のものから選択され：水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、N-C1-4アルキルカルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N-C1-4アルキルスルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、スルフィノ、スルホ、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、ヒドロキシC1-4アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシ；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシまたはカルボキシであり；
Ｒ３は、下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）、シアノ(C1-4)アルキル、４−ブタノリジル、５−ペンタノリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、C1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい（ただし、２個のＲ８基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）］、ならびに式ＢおよびＢ’の基：
【００２１】
【化４】
2005525364.tif 000008
【００２２】
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）；
｛Ｒ８は、独立して下記のものから選択される：ヒドロキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカンスルフィニル、C1-4アルカンスルホニル、-N(OH)CHO、-COCOOR9、(R9)(R10)NCO-、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9；
［Ｒ９およびＲ１０は、独立して下記のものから選択される：水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）、C5-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）、シアノ(C1-4)アルキル、４−ブタノリジル、５−ペンタノリジル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、およびＲ１３で置換されたC1-4アルキル；
（Ｒ１３は、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカンスルフィニル、C1-4アルカンスルホニル、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、(R11)(R12)N-から選択される；
｛Ｒ１１およびＲ１２は、独立して水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）から選択される｝）；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、これらの環は炭素においてオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、N-C1-4アルキルアミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、カルボニル、スルホ、C1-4アルコキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルカンスルフィニル、C1-4アルカンスルホニル、-N(OH)CHO、(R11)(R12)NCO-、(R11)(R12)NSO2-、-COCH2OR11、(R11)(R12)N-から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は、前記に定めたものである］｝；
ただし、Ｒ１が式Ａ’またはＡ”の基である場合、Ｒ３は式ＢまたはＢ’の基を含まず、Ｒ３が式ＢまたはＢ’の基である場合、Ｒ１は式Ａ’またはＡ”の基を含まない。
【００２３】
Ａがヘテロアリーレンである場合、環Ａをピペリジノン環に結合させている橋頭原子は異種原子であってもよいことを理解すべきである。したがって、例えば、
【００２４】
【化５】
2005525364.tif 000009
【００２５】
の定義には、Ａがヘテロアリーレンである場合、下記の構造式が含まれる：
【００２６】
【化６】
2005525364.tif 000010
【００２７】
Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０（前記および後記に定める）においてアルキル基またはシクロアルキル基上の任意置換基がアルキル基またはシクロアルキル基上に２個のヒドロキシ置換基をもつ場合、あるいは１個のヒドロキシ置換基および異種原子により連結された第２置換基（たとえばアルコキシ）をもつ場合、これら２置換基はアルキル基またはシクロアルキル基の同一炭素原子上における置換基ではないことを理解すべきである。
【００２８】
他の態様において、本発明は前記に定めた式（１）の化合物または医薬的に許容できる塩に関する。
他の態様において、本発明は前記に定めた式（１）の化合物またはそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物の適切なプロドラッグの例は、式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルである。したがって他の態様において、本発明は前記に定めた式（１）の化合物またはそのインビボ加水分解性エステルに関する。
【００２９】
前記に定めたある式（１）の化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する可能性がある場合、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつそのような光学活性形またはラセミ形をその定義に含むことを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割により実施できる。前記活性も、後記に述べる実験室標準法により評価できる。
【００３０】
本発明の範囲において式（１）の化合物またはその塩が互変異性現象を示す可能性があり、本明細書に記載した式は可能性のある互変異性形の１つを表わすにすぎないことを理解すべきである。本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつ互変異性形をいずれも含み、記載した式に用いたいずれか１つの互変異性形のみに限定すべきではないことを理解すべきである。本明細書に記載した式は可能性のある互変異性形の１つを表わすことができるにすぎず、本明細書に示すことができた式だけでなく、記載した化合物の可能性のあるすべての互変異性形が本明細書に含まれると理解すべきである。
【００３１】
式（１）のある化合物およびその塩が溶媒和された形および溶媒和されない形、たとえば水和された形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつそのようなすべての溶媒和形を含むと理解すべきである。
式（１）の化合物が多形性を示す可能性があり、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつそのようなすべての形態を含むことも理解すべきである。
【００３２】
本発明は、前記に定めた式（１）の化合物およびその塩に関する。医薬組成物中に用いる塩類は医薬的に許容できる塩類であるが、他の塩類は式（１）の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩類の製造に有用となりうる。本発明の医薬的に許容できる塩類には、たとえば前記に定めたそのような塩類を形成するのに十分なほど塩基性である式（１）の化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、たとえば医薬的に許容できるアニオンを与える無機酸または有機酸との塩類、たとえばハロゲン化水素（特に塩酸または臭化水素酸、それらのうち塩酸が特に好ましい）との塩、または硫酸もしくはリン酸との塩、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との塩が含まれる。適切な塩類には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩が含まれる。さらに式（１）の化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容できる塩類は医薬的に許容できるカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。そのような無機塩基または有機塩基との塩類には、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、またはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。
【００３３】
本発明化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明化合物を与えるプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、本発明化合物の物理的プロフィールおよび／または薬物動態プロフィールを変更または改善するために使用でき、誘導体化してプロドラッグを形成できる適切な基または置換基を親化合物が含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
【００３４】
多様な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。たとえば下記を参照：
a)  Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al. 編(Academic Press, 1985);
b)  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); ならびに
e)  N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
【００３５】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で開裂して親酸または親アルコールを生成する医薬的に許容できるエステルである。
【００３６】
カルボキシに適した医薬的に許容できるエステルには、C1-6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明化合物のいずれのカルボキシ基においても形成できる。
【００３７】
ヒドロキシに適した医薬的に許容できるエステルには、インビボ加水分解によるエステル分解の結果として親ヒドロキシ基を与える無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホロアミダイト系環状エステルを含む）およびα−アシルオキシアルキルエーテル、ならびに関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシに特に適したインビボ加水分解性エステル形成基には、C1−10アルカノイル、たとえばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよび置換フェニルアセチル；C1−10アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、たとえばエトキシカルボニル；ジ-(C1−4)アルキルカルバモイルおよびN-(ジ-(C1−4)アルキルアミノエチル)-N-(C1−4)アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）；ジ-(C1−4)アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、(C1-4)アルキルアミノメチルおよびジ-((C1-4)アルキル)アミノメチル、ならびに環窒素原子から連結基メチレンを介してベンゾイル環の３または４位に結合したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。他の重要なインビボ加水分解性エステルには、たとえばRAC(O)O(C1-6)アルキル-CO-が含まれ、ここでRAはたとえばベンジルオキシ-(C1−4)アルキルまたはフェニルである。そのようなエステル中のフェニル基上の適切な置換基には、たとえば4-(C1−4)ピペラジノ-(C1−4)アルキル、ピペラジノ-(C1−4)アルキルおよびモルホリノ-(C1-C4)アルキルが含まれる。
【００３８】
本明細書において総称”アルキル”には、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”という表現は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえばｔ−ブチルという表現は分枝鎖形のみに特定される。たとえば”C1-4アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。同様な取決めが他の総称にも適用され、たとえば”C2-4アルケニル”にはビニル、アリルおよび1-プロペニルが含まれ、”C2-4アルキニル”にはエチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニルが含まれる。
【００３９】
用語”ヒドロキシC1-4アルキル”には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。用語”ヒドロキシエチル”には、1-ヒドロキシエチルおよび2-ヒドロキシエチルが含まれる。用語”ヒドロキシプロピル”には、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピルおよび3-ヒドロキシプロピルが含まれ、同様な取決めがヒドロキシブチルなどの用語にも適用される。用語”ジヒドロキシC1-4アルキル”には、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルが含まれる。用語”ジヒドロキシプロピル”には、1,2-ジヒドロキシプロピルおよび1,3-ジヒドロキシプロピルが含まれる。同様な取決めがジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルなどの用語にも適用される。
【００４０】
用語”ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。用語”ジハロC1-4アルキル”には、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルが含まれる。用語”トリハロC1-4アルキル”には、トリフルオロメチルが含まれる。
【００４１】
”５および６員環状アセタール、ならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体”の例は、1,3-ジオキソラン-4-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル、1,3-ジオキサン-2-イルである。
【００４２】
”C1-4アルコキシ”の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。”C1-6アルコキシ”の例には、”C1-4アルコキシ”の例、ならびにさらにブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシおよび1,2-(メチル)2プロポキシが含まれる。”C1-4アルカノイル”の例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。”C1-6アルカノイル”の例には、”C1-4アルカノイル”の例、ならびにさらにブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよび1,2-(メチル)2プロピオニルが含まれる。”C1-4アルカノイルオキシ”の例は、ホルミルオキシ、アセトキシおよびプロピオノキシである。”C1-6アルカノイルオキシ”の例には、”C1-4アルカノイルオキシ”の例、ならびにさらにブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシおよび1,2-(メチル)2プロピオニルオキシが含まれる。”N-(C1-4アルキル)アミノ”の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。”N,N-(C1-4アルキル)2アミノ”の例には、N-N-(メチル)2アミノ、N-N-(エチル)2アミノおよびN-エチル-N-メチルアミノが含まれる。”N-(C1-4アルキル)カルバモイル”の例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。”N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル”の例は、N,N-(メチル)2カルバモイル、N,N-(エチル)2カルバモイルおよびN-メチル-N-エチルカルバモイルである。”N-(C1-4アルキル)スルファモイル”の例は、N-(メチル)スルファモイルおよびN-(エチル)スルファモイルである。”N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル”の例は、N-N-(メチル)2スルファモイル、N-N-(エチル)2スルファモイルおよびN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルである。
【００４３】
”C1-4アルコキシC1-4アルコキシ”の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシおよびメトキシエトキシである。”ヒドロキシC1-4アルコキシ”の例は、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシである。”ヒドロキシプロポキシ”の例は、1-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシプロポキシおよび3-ヒドロキシプロポキシである。
【００４４】
”シアノ(C1-4)アルキル”の例は、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルである。”C5-7シクロアルキル”の例は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。”C3-8シクロアルキル”および”C3-7シクロアルキル”の例には、”C5-7シクロアルキル”、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロオクチルが含まれる。”C3-6シクロアルキル”の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４５】
用語”アミノC1-4アルキル”には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルおよびアミノブチルが含まれる。用語”アミノエチル”には、1-アミノエチルおよび2-アミノエチルが含まれる。用語”アミノプロピル”には、1-アミノプロピル、2-アミノプロピルおよび3-アミノプロピルが含まれ、同様な取決めがアミノエチルおよびアミノブチルなどの用語にも適用される。
【００４６】
用語”スルホ”は、HOSO2-を意味する。用語”スルフィノ”は、HO2S-を意味する。
”C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルが含まれる。
【００４７】
”C3-6シクロアルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、シクロプロピルチオ、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルチオ、シクロブチルスルフィニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルチオ、シクロペンチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルホニルが含まれる。
【００４８】
”アリールS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、フェニルチオ、フェニルスルフィニルおよびフェニルスルホニルが含まれる。”ベンジルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、ベンジルチオ、ベンジルスルフィニルおよびベンジルスルホニルが含まれる。”ヘテロサイクリルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）”の例には、ピリジルチオ、ピリジルスルフィニル、ピリジルスルホニル、イミダゾリルチオ、イミダゾリルスルフィニル、イミダゾリルスルホニル、ピリミジニルチオ、ピリミジニルスルフィニル、ピリミジニルスルホニル、ピペリジルチオ、ピペリジルスルフィニルおよびピペリジルスルホニルが含まれる。
【００４９】
任意置換基が”０、１、２または３”個の基から選択される場合、この定義には、すべての置換基が特定した基のうち１つから選択されるか、または置換基が特定した基のうち２以上から選択されることを含むと理解すべきである。同様な取決めが”０、１または２”個の基及び”１または２”個の基から選択される置換基にも適用される。
【００５０】
”ヘテロサイクリル”は、５〜７個の原子を含み、そのうち１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、飽和、部分飽和または不飽和の、置換されていてもよい単環式環であり、これらは別途特定しない限り、炭素結合または窒素結合し、−ＣＨ２−基は−Ｃ（Ｏ）−で交換されていてもよく、環硫黄原子は酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。用語”ヘテロサイクリル”の適切な基の例は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、2-オキサゾリジノニル、5-イソオキサゾロニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、3-オキソピラゾリン-5-イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソテトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリルおよびオキサジアゾリルである。
【００５１】
適切な”ヘテロサイクリル”は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、3,5-ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、4-オキソピリジル、2-オキソピロリジル、4-オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルおよび1,2,4-オキサジアゾリルである。
【００５２】
好都合には、”ヘテロサイクリル”はオキサゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニルおよびピペラジニルである。
【００５３】
飽和または部分飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した任意置換基は、独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基である。飽和または部分飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００５４】
不飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した任意置換基は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択される１、２または３個の置換基である。不飽和環としての”ヘテロサイクリル”に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００５５】
”（ヘテロサイクリル）C1-4アルキル”の例は、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチルである。
【００５６】
”アリール”の例は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルである。
”アリール（C1-4）アルキル”の例は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルである。
”アリール”基に適した任意置換基は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択される１、２または３個の置換基である。”アリール”基に適した他の任意置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００５７】
”ヘテロアリーレン”は、ヘテロアリール基のジラジカルである。ヘテロアリール基は、５〜７個の原子を含み、そのうち１、２、３または４個の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、アリール単環式環である。ヘテロアリーレンの例は、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、ピロリレン、チエニレンおよびフリレンである。
【００５８】
ヘテロアリール基に適した任意置換基は、別途定義しない限り、独立してハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)ｂ（ｂは０、１または２である）、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択される１、２または３個の置換基である。”ヘテロアリール”基に適した他の置換基は、独立してフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
【００５９】
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎの好ましい意味は下記のものである。そのような意味を前記および後記に定める定義、特許請求の範囲、態様または具体例のいずれについても適宜使用できる。
【００６０】
本発明の１態様においては式（１）の化合物が提供され、他の態様においては式（１）の化合物の医薬的に許容できる塩類が提供され、他の態様においては式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルが提供され、他の態様においては式（１）の化合物のインビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類が提供される。
【００６１】
本発明の１態様において、ｍは１または２である。
本発明の他の態様において、ｍは１である。
本発明の１態様において、Ｒ４は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
本発明の他の態様において、Ｒ４は水素またはハロである。
好ましくは、Ｒ４は水素、クロロまたはブロモから選択される。
より好ましくは、Ｒ４はクロロである。
【００６２】
本発明の１態様において、Ａはフェニレンである。
本発明の他の態様において、Ａはヘテロアリーレンである。
好ましくは、Ａはフェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレンおよびフリレンから選択される。
【００６３】
本発明の１態様において、ｎは０または１である。
１態様において、好ましくはｎは１である。
他の態様において、好ましくはｎは０である。
ｎが２である場合、２個のＲ１基はそれらが結合しているＡの炭素原子と一緒に４〜７員環を形成しており、これらの環は独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個の異種原子を含んでいてもよく、好都合にはこれらの環は２個のＯ原子を含む５または６員環（すなわち環状アセタール）である。２個のＲ１基がそのような環状アセタールを形成している場合、好ましくはそれは置換されていない。最も好ましくは、２個のＲ１基は一緒に基-O-CH2-O-である。
【００６４】
本発明の他の態様において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびC1-4アルコキシから選択される。
他の態様において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-S(O)bC1-4アルキル（ｂは０、１または２である）、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択される。
他の態様において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-S(O)bC1-4Me（ｂは０、１または２である）、メチルおよびメトキシから選択される。
他の態様において、Ｒ１はC1-4アルキルである。
好ましくは、Ｒ１はハロおよびC1-4アルコキシから選択される。
他の態様において、好ましくはＲ１はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび-O-CH2-O-から選択される。
【００６５】
本発明の１態様において、
【式３】
【００６６】
2005525364.tif 000011
【００６７】
は単結合である。
本発明の他の態様において、
【式４】
【００６８】
2005525364.tif 000012
【００６９】
は二重結合である。
本発明の１態様において、Ｒ２は水素である。
本発明の他の態様において、Ｒ２はカルボキシである。
本発明の他の態様において、Ｒ２はヒドロキシである。
好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００７０】
ヘテロサイクリルとしてのＲ３の適切な基は、下記のものである：モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル。
【００７１】
ヘテロサイクリルとしてのＲ３のより適切な基は、ピリジル、ピリミジニルおよびイミダゾリルである。
ヘテロサイクリルとしてのＲ３のさらに適切な基は、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルである。
【００７２】
本発明の１態様において、Ｒ３は下記のものから選択され：水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、カルバモイル、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、フェニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソオキサゾリル、４−オキソピリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルおよび１，２，４−オキサジアゾリル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、およびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のＲ１３基で置換されていてもよい）、C3-7シクロアルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シアノ(C1-4)アルキル、トリハロC1-4アルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、これらの環は炭素においてオキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルおよびC1-4アルコキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C1-4アルコキシC1-4アルコキシ、ヒドロキシC1-4アルコキシ、５および６員環状アセタールならびにそのモノ−およびジ−メチル誘導体、アリール、ヘテロサイクリル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ベンジルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-N(OH)CHO、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-COCOOR9、-C(O)N(R9)(R10)、-NHC(O)R9、-C(O)NHSO2(C1-4アルキル)、-NHSO2R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-および-COOR9；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびC1-4アルコキシから選択され；
Ｒ１１は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される。
【００７３】
本発明の他の態様において、Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｒ１３基で置換されていてもよいC1-4アルキル（Ｒ１３はC1-4アルコキシまたはヒドロキシである）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成しており、これらの環は炭素において１または２個のヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてもよく、あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよい。
【００７４】
本発明の他の態様において、Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立してヒドロキシ、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NH2から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｒ１３基で置換されていてもよいC1-4アルキル（Ｒ１３はC1-4アルコキシまたはヒドロキシである）から選択され；あるいは
Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒にピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、および３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールから選択される４〜６員環を形成している。
【００７５】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ３は下記のものから選択される：ヒドロキシプロピル、2-ブタノール、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)メチル、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル、(2-オキソ-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル、シアノメチル、ブタノイル、メトキシエチル、(3-ヒドロキシピペリジノ)カルボニルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、(5-オキソ)-1,2,4-オキサジアゾリルメチル、(5-メチル)-1,2,4-オキサジアゾリルメチル、(2-アミノ)-1,3,4-オキサジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、(3,4-ジヒドロキシピロリジニル)カルボニルメチル、[(3,4-ジヒドロキシピロリジニル)カルボニルメチル]ジメチルアセタール、メチルチオエチル、メタンスルフィニルエチル、メタンスルホニルエチル、N-メタンスルホンアミドカルボニルメチル、N-メタンスルホンアミドカルボニルエチル、N-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル)カルバモイルメチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-ヒドロキシ-3-(ジメチルアミノ)プロピル、アミノ(N-ヒドロキシ)イミノメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、カルボキシメチル、カルバモイルメチル、(ジメチルカルバモイル)メチル、(メチルカルバモイル)メチル、(メチルカルバモイル)エチル、(ヒドロキシカルバモイル)メチル、(ヒドロキシエチルカルバモイル)メチルおよび(メトキシエチルカルバモイル)メチル、アセチルアミノエチル、トリフルオロアセチルアミノエチル、N-(ピリド-4-イル)カルバモイルメチル、N-(ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(3-メチル-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-メチル-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(3-ヒドロキシ-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-フルオロ-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-ブロモ-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-フルオロ-ピリド-3-イル)カルバモイルメチル、N-(6-クロロ-ピリド-3-イル)カルバモイルメチル、N-(N-メチル-イミダゾール-3-イル)カルバモイルメチル、N-(イミダゾール-2-イルメチル)カルバモイルメチル、N-(テトラゾール-5-イルメチル)カルバモイルメチル、N-(4-メチル-チアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(4-シアノ-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(2,4-ジメチル-2H-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(2-エチル-2H-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(ピラジン-2-イルメチル)カルバモイルメチル、N-(ピリミジン-4-イル)カルバモイルメチル、N-(2-ヒドロキシ-ピリミジン-4-イル)カルバモイルメチル、N-(4-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)カルバモイルメチル、N-(N-メチルピラゾール-3-イル)カルバモイルメチル、N-(5-エチルピラゾール-3-イル)カルバモイルメチルおよびN-(5-オキソ-2H-ピラゾール-3-イル)カルバモイルメチル。
【００７６】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ３は下記のものから選択される：水素、ヒドロキシエチル、1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イルメチル、メチルチオエチル、メタンスルフィニルエチル、メタンスルホニルエチル、N-メタンスルホンアミドカルボニルメチル、アミノ(N-ヒドロキシ)イミノメチル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、アセチルアミノエチル、トリフルオロアセチルアミノエチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、N-(ピリド-4-イル)カルバモイルメチル、N-(ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(3-メチル-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-メチル-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(3-ヒドロキシ-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-フルオロ-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-ブロモ-ピリド-2-イル)カルバモイルメチル、N-(6-フルオロ-ピリド-3-イル)カルバモイルメチル、N-(6-クロロ-ピリド-3-イル)カルバモイルメチル、N-(N-メチル-イミダゾール-3-イル)カルバモイルメチル、N-(イミダゾール-2-イルメチル)カルバモイルメチル、N-(テトラゾール-5-イルメチル)カルバモイルメチル、N-(4-メチル-チアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)カルバモイルメチル、N-(4-シアノ-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(2,4-ジメチル-2H-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(2-エチル-2H-ピリダジン-3-イル)カルバモイルメチル、N-(ピラジン-2-イルメチル)カルバモイルメチル、N-(ピリミジン-4-イル)カルバモイルメチル、N-(2-ヒドロキシ-ピリミジン-4-イル)カルバモイルメチル、N-(4-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)カルバモイルメチル、N-(N-メチルピラゾール-3-イル)カルバモイルメチル、N-(5-エチルピラゾール-3-イル)カルバモイルメチルおよびN-(5-オキソ-2H-ピラゾール-3-イル)カルバモイルメチル。
【００７７】
本発明のさらに他の態様において、Ｒ３は下記のものから選択される：水素、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、2-ブタノール、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、カルバモイルメチル、(ジメチルカルバモイル)メチル、(メチルカルバモイル)メチル、(メチルカルバモイル)エチル、(ヒドロキシカルバモイル)メチル、(ヒドロキシエチルカルバモイル)メチル、(メトキシエチルカルバモイル)メチル、アミノ(N-ヒドロキシ)イミノメチル、メタンスルフィニルエチルおよびメタンスルホニルエチル。
【００７８】
１態様において、Ｒ９およびＲ１０のうち一方は水素であり、他方はヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択される。好都合には、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)としてのＲ９およびＲ１０は、下記のものから選択され：オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、1,3,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルメチル、1,2,4-オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチルおよびピペラジニルエチル；
これらの複素環式環は可能な原子において、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびC1-4アルキルS(O)b（ｂは０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、さらに複素環式環がヘテロアリール環である場合、他の適切な任意置換基はニトロ、アミノ、N-(C1-4アルキル)アミノおよびN,N-(C1-4アルキル)2アミノから選択され、ならびに／あるいは複素環式環が酸化されて−ＣＨ２−基が−Ｃ（Ｏ）−で交換され、および／または環硫黄原子が酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。
【００７９】
好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式５】
【００８０】
2005525364.tif 000013
【００８１】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-C(=N-OH)NHC3-6シクロアルキル、-C(=N-OH)N(C3-6シクロアルキル)2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、-NHC(O)R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、およびC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成していてもよく、これらの環は炭素においてヒドロキシまたはカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【００８２】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式６】
【００８３】
2005525364.tif 000014
【００８４】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、C1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、およびC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され；あるいはＲ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に、ピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、ピロリジン、３，４−ジヒドロキシピロリジン、および３，４−ジヒドロキシピロリジンのジメチルアセタールから選択される４〜６員環を形成しており；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【００８５】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式７】
【００８６】
2005525364.tif 000015
【００８７】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、C1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立してヒドロキシ、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-NHC(O)R9および-C(O)N(R9)(R10)から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、C1-4アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、ハロである。
【００８８】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式８】
【００８９】
2005525364.tif 000016
【００９０】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、ハロである。
【００９１】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式９】
【００９２】
2005525364.tif 000017
【００９３】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、式ＢおよびＢ’の基：
【００９４】
【化７】
2005525364.tif 000018
【００９５】
（ｙは０または１であり、ｔは０、１、２または３であり、ｕは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【００９６】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１０】
【００９７】
2005525364.tif 000019
【００９８】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシブチルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【００９９】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１１】
【０１００】
2005525364.tif 000020
【０１０１】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシブチルであり；
ｍは、１であり；
Ｒ４は、クロロである。
【０１０２】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１２】
【０１０３】
2005525364.tif 000021
【０１０４】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、ヘテロサイクリルカルバモイルメチルであり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【０１０５】
他のクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１３】
【０１０６】
2005525364.tif 000022
【０１０７】
は、二重結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、カルボキシであり；
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、-NHC(O)R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、およびC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成していてもよく、これらの環は炭素においてヒドロキシまたはカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【０１０８】
他のクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１４】
【０１０９】
2005525364.tif 000023
【０１１０】
は、単結合であり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、C3-7シクロアルキル、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2、-N(OH)CHO、-COCOOR9、-NHC(O)R9、(R9)(R10)NSO2-、-COCH2OR11および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、およびC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成していてもよく、これらの環は炭素においてヒドロキシまたはカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、C1-4アルキルおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【０１１１】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１５】
【０１１２】
2005525364.tif 000024
【０１１３】
は、単結合であり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、-SMe、-SOMe、-SO2Me、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ８は、独立して下記のものから選択され：ヒドロキシ、フェニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル；２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、C3-6シクロアルキルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、アリールS(O)b-（ｂは０、１または２である）、ヘテロサイクリルS(O)b-（ｂは０、１または２である）、-C(O)N(R9)(R10)、-COOR9、-C(O)NHSO2Me、-C(=N-OH)NH2、-C(=N-OH)NHC1-4アルキル、-C(=N-OH)N(C1-4アルキル)2および-NHSO2R9；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、フェニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル(C1-4アルキル)、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）、およびC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成していてもよく、これらの環は炭素においてヒドロキシまたはカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはこれらの環は２個の隣接炭素において-O-CH2-O-で置換されて環状アセタールを形成していてもよく、-O-CH2-O-基の一方または両方の水素がメチルで交換されていてもよく；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【０１１４】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１６】
【０１１５】
2005525364.tif 000025
【０１１６】
は、単結合であり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、シアノC1-4アルキルおよびC1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい］から選択され；
Ｒ８は、独立して-C(O)N(R9)(R10)および-COOR9から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、C1-4アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル(C1-4アルキル)から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、ハロである。
【０１１７】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
【式１７】
【０１１８】
2005525364.tif 000026
【０１１９】
は、単結合であり；
Ａは、ヘテロアリーレンであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、独立してハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、および（ｎが２である場合）メチレンジオキシから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい）から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、ハロである。
【０１２０】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物である：
【式１８】
【０１２１】
2005525364.tif 000027
【０１２２】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ１は、式Ａ’またはＡ”の基：
【０１２３】
【化８】
2005525364.tif 000028
【０１２４】
（ｘは０または１であり、ｒは０、１、２または３であり、ｓは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）、シアノC1-4アルキル、およびC1-4アルキル［１または２個のＲ８基で置換されていてもよい（ただし、２個のＲ８基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）］から選択され；
｛Ｒ８は、独立してヒドロキシ、ヘテロサイクリル、C1-4アルカノイル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカンスルフィニル、C1-4アルカンスルホニル、-COCOOR9、(R9)(R10)NCO-、-COCH2OR11、(R9)(R10)N-、-COOR9および２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルから選択される；
［Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）、およびC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択され；Ｒ９とＲ１０はそれらが結合している窒素と一緒に４〜６員環を形成していてもよく、これらの環は炭素においてヒドロキシまたはカルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシおよびヒドロキシC1-4アルキルから選択される］｝；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【０１２５】
他の好ましいクラスの化合物は、下記の式（１）の化合物である：
【式１９】
【０１２６】
2005525364.tif 000029
【０１２７】
は、単結合であり；
Ａは、フェニレンであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ１は、独立して水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、C1-4アルキルから選択され；
Ｒ１は、式Ａ’またはＡ”の基：
【０１２８】
【化９】
2005525364.tif 000030
【０１２９】
（ｘは０または１であり、ｒは０、１、２または３であり、ｓは１または２であり；ただしヒドロキシ基は環酸素に隣接する環炭素上の置換基ではない）であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、C1-4アルキル（１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよい；ただし、２個のヒドロキシ基がある場合、それらは同一炭素上の置換基ではない）から選択され；
ｍは、１または２であり；
Ｒ４は、水素またはハロである。
【０１３０】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は下記のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
5-クロロ-N-[1-(メトキシカルボニルメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-[1-(カルボキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルチオ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-クロロピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
【０１３１】
5-クロロ-N-(1-{2-[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(ピラジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
【０１３２】
5-クロロ-N-(1-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(2H-テトラゾール-5-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-(1-{2-[(6-ブロモピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
N-{1-[(2Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-(6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-[6-(メチルオキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【０１３３】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は下記のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
5-クロロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-{1-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド；
5-クロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-{1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【０１３４】
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は下記のいずれか、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである：
5-クロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド；および
5-クロロ-N-{1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド。
【０１３５】
本発明の他の態様は、式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造する方法を提供する；本方法（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよび-‐-は、別途明記しない限り式（１）において定めたものである）は、下記を含む：
ａ）式（２）の酸：
【０１３６】
【化１０】
2005525364.tif 000031
【０１３７】
またはその活性誘導体と、式（３）のアミン：
【０１３８】
【化１１】
2005525364.tif 000032
【０１３９】
を反応させ、次いで必要ならば
ｉ）式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【０１４０】
前記反応の具体的反応条件は下記のとおりである：
方法ａ）式（２）の酸と式（３）のアミンを、適切な結合試薬の存在下で互いに結合させることができる。適切な結合試薬としては、当技術分野で既知の標準的なペプチド結合試薬、たとえばカルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）を、所望により触媒、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で、所望により塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン、たとえば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンの存在下に使用できる。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。この結合反応は、−４０〜４０℃の温度で実施するのが好都合である。
【０１４１】
適切な活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物、および活性エステル、たとえばペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらのタイプの化合物とアミンの反応は当技術分野で周知であり、たとえばそれらを前記の塩基の存在下に、前記の適切な溶媒中で反応させることができる。この反応は、−４０〜４０℃の温度で実施するのが好都合である。
【０１４２】
式（１）のＲ３がエステル基を含む場合、式（１）の化合物から他の式（１）の化合物への変換は、エステル基の加水分解、たとえば酸または塩基加水分解（たとえば水酸化リチウムを使用）を伴うものであってもよい。このタイプの反応は当技術分野で周知である。
【０１４３】
式（１）のＲ３が−ＣＯＯＨ基を含む場合、式（１）の化合物から他の式（１）の化合物への変換は、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によるこの基の還元を伴うものであってもよい。この変換は、この−ＣＯＯＨ基とアンモニアまたは置換アミンを、塩基、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキル−ピリジン、たとえば２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンの存在下で結合させることを伴うものであってもよい。適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。
【０１４４】
Ｒ３がCH2C(O)N(R9)(R10)である置換アミドは、対応する酸から適宜なアミンを用いて、結合試薬、たとえばＥＤＣＩの存在下での結合反応により製造できる。あるいは、この酸をたとえばクロロギ酸エチルとの反応によりまず混合酸無水物に変換し、これを適宜なアミンと反応させて、置換アミドを製造することができる。Ｒ３がCH2C(O)NHSO2R9である置換スルホンアミドは、同様にたとえばＲ３がCH2CO2Hである化合物と適宜な置換スルホンアミドを、結合試薬、たとえばＥＤＣＩの存在下で結合させることにより製造できる。
【０１４５】
Ｒ３が２−ヒドロキシメチルである式（１）の化合物は、前記の混合酸無水物をたとえば水素化ホウ素リチウムで還元することにより製造できる。Ｒ３がオキサジアゾール−５−イルメチル基である式（１）の化合物は、前記の混合酸無水物と適宜置換されたヒドロキシアミジン、たとえばＮ’−ヒドロキシエタンイミダミドを、塩基、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で反応させることにより製造できる。
【０１４６】
Ｒ３がテトラゾール−５−イルメチル基である式（１）の化合物は、Ｒ３がシアノメチル基である対応する化合物と、アジド、たとえばナトリウムアジドを、アミン塩、たとえば塩酸トリエチルアミンの存在下で反応させることにより製造できる。Ｒ３が２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチルである式（１）の化合物は、Ｒ３がシアノメチル基である化合物と塩酸ヒドロキシルアミンを、塩基、たとえばナトリウムメトキシドの存在下で反応させることにより製造できる。
【０１４７】
Ｒ３が２−（メチルスルホニル）エチルまたは２−（メチルスルフィニル）エチル基である式（１）の化合物は、Ｒ３が２−メチルチオエチルである対応する化合物と、酸化剤、たとえばオキソンを反応させることにより製造できる。
【０１４８】
Ｒ３がジヒドロキシアルキル基、たとえば２，３−ジヒドロキシプロピルまたは２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルである式（１）の化合物は、Ｒ３が保護されたジヒドロキシアルキル基、たとえば（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルまたは（２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルである対応する化合物の酸加水分解により製造できる。
【０１４９】
式（２）の酸は市販されており、または既知化合物であり、または当技術分野で既知の方法により製造される。
式（３）の化合物は、式（４）のアミン：
【０１５０】
【化１２】
2005525364.tif 000033
【０１５１】
とＲ３−Ｌ（Ｌは適切な脱離基（たとえばクロロ、ブロモまたはヨード）である）を、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に、適切な溶媒中で反応させることにより製造できる。
【０１５２】
Ａがフェニレンであり、
【式２０】
【０１５３】
2005525364.tif 000034
【０１５４】
が単結合である式（４）の化合物は、３−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン塩酸塩から製造できる（J.Med.Chem., 28, 1985, 1511-16）。Ａがフェニレンであり、
【式２１】
【０１５５】
2005525364.tif 000035
【０１５６】
が二重結合である式（４）の化合物は、式（５）の化合物をたとえば塩化スズ（ＩＩ）により塩酸中で還元環化し、次いでＢｏｃ保護基をたとえばトリフルオロ酢酸で除去することにより製造できる。式（５）の化合物は、式（６）の化合物と式（７）の化合物を、塩基、たとえばテトラメチルグアニジンの存在下で反応させることにより製造できる。式（６）の化合物は市販されており、または文献に記載されている。
【０１５７】
【化１３】
2005525364.tif 000036
【０１５８】
Ａがヘテロサイクレンである式（４）の化合物は、適切に官能化された複素環式化合物の環化により製造できる。たとえばＡがピリジンである場合、式（４ａ）および（４ｂ）の化合物：
【０１５９】
【化１４】
2005525364.tif 000037
【０１６０】
は、適宜置換されたニトロメチルピリジンまたはアミノ−ピリジンから、反応経路２および３に従って製造できる。
【０１６１】
【化１５】
2005525364.tif 000038
【０１６２】
工程１および２は、Tetrahedron 1998, 54(23), 6311-6318に記載の方法により実施できる；
工程３は、Synthesis 1992 (5) ,487に記載の方法により実施できる；
工程４に示すオレフィンの不斉水素化反応は周知であり（たとえばJACS 1993, 115, 10125-10138参照）、ホモキラル最終生成物が得られる；
工程５は、別法により、エステルを加水分解し、得られた酸をカルボジイミド、たとえばＥＤＣＩまたはＤＣＣＩで活性化することによって、あるいは酸塩化物または活性エステル、たとえばＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを製造することによっても実施できる。適宜な塩基は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である；
工程６において、Ｘは脱離基、たとえばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏメシルである。工程７において、別の溶媒、たとえばジクロロメタン、または他の酸、たとえばトリフルオロ酢酸を使用できる。
【０１６３】
【化１６】
2005525364.tif 000039
【０１６４】
工程１、２、３および４は、JOC 1983, 48, 3401-3408に記載されている。
前記方法ならびに反応経路２および３に示す方法は、他の異性体ピリジン類、または１個より多い窒素を含む６員複素環式化合物にも適用できる。
【０１６５】
式（４）においてＡがヘテロサイクレンであり、橋頭窒素がある化合物、たとえば式（４ｃ）の化合物：
【０１６６】
【化１７】
2005525364.tif 000040
【０１６７】
は、式（８）の化合物：
【０１６８】
【化１８】
2005525364.tif 000041
【０１６９】
（Ｐはアミノ保護基、たとえばトリフェニルメチルである）の環化により製造できる。この変換は、式（８）の化合物を、溶媒、たとえばエタノール中で加熱還流することにより誘導される。
【０１７０】
式（８）の化合物は、式（９）の化合物から、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を用いて周囲温度で水素化することにより製造できる。
【０１７１】
【化１９】
2005525364.tif 000042
【０１７２】
式（９）の化合物は、式（１０）および（１１）の化合物：
【０１７３】
【化２０】
2005525364.tif 000043
【０１７４】
から、ミツノブ反応について既知の条件を用いて製造できる（Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380）。式（１０）および（１１）の化合物は市販されている。
式（４）においてＡがヘテロアリーレンであり、橋頭異種原子がある化合物、たとえば式（４ｄ）の化合物は、式（４ｃ）の化合物の製造について示したものと同様な化学反応により製造できる。
【０１７５】
【化２１】
2005525364.tif 000044
【０１７６】
本発明化合物における各種の環置換基のうちあるもの、たとえばＲ１およびＲ４を、前記プロセスの前または直後に、標準的な芳香族置換反応により導入し、あるいは一般的な官能基修飾により生成することができ、したがってこれらが本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応により、式（１）のある化合物を他の式（１）の化合物に変換できる。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法の試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアシル基導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）をフリーデル−クラフツ条件下で用いるアルキル基導入；およびハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下で鉄と共に加熱処理することによるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルカンスルフィニルまたはアルカンスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１７７】
本明細書に述べた反応のうちあるものにおいては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいことも自明であろう。保護が必要または望ましい例、および保護に適した方法は当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明については、たとえばT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に述べた反応のうちあるものにおいてはその基を保護することが望ましいであろう。
【０１７８】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえば下記のアシル基である：アルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイル。前記保護基の脱保護条件は選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸による処理により除去でき、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、カーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンによる処理、またはヒドラジンによる処理により除去できる。
【０１７９】
ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえば下記のアシル基である：アルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジル。前記保護基の脱保護条件は選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムによる加水分解により除去できる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、カーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。
【０１８０】
カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これらはたとえば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえばトリフルオロ酢酸などの有機酸による酸処理により除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。
【０１８１】
保護基は合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の常法により除去できる。
式（１）の化合物の製造における特定の中間体は新規であり、本発明の他の態様をなす。
【０１８２】
前記のように、本発明において定めた化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性をもつ。この特性は、たとえば下記の方法で評価できる。
【０１８３】
アッセイ法
本発明化合物の活性は、グリコーゲン合成の指令、すなわちグルコース−１−リン酸から無機リン酸の放出を伴うグリコーゲンへの変換における、化合物の阻害作用を測定することにより判定される；ＥＰ  ０  ８４６  ４６４  Ａ２に記載。これらの反応は９６ウェル−マイクロプレート方式で１００μｌの体積において行われた。無機リン酸形成による光学濃度の変化を、620nMにおいてLabsystems iEMS Reader MFで一般法により測定した（Nordlie R.C and Arion W.J, Methods of Enzymology, 1966, 619-625）。この反応は、50mM HEPES (N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)；4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸)、2.5mM MgCl2、2.25mMエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸、100mM KCl、2mM D-(+)-グルコース、pH7.2、0.5mMジチオトレイトール含有：アッセイ緩衝液中で、0.1mg のIII型グリコーゲン、0.15ugのウサギ筋肉由来グリコーゲンホスホリラーゼａ(GPa)および0.5mMのグルコース−１−リン酸を用いて行われる。GPaを2.5 mg ml-1のIII型グリコーゲンと共にアッセイ緩衝液中で３０分間プレインキュベートする。40mlの酵素溶液を25mlのアッセイ緩衝液に添加し、25mlの2mMグルコース−１−リン酸を添加して反応開始する。被験化合物を10mlの10% DMSO（アッセイ緩衝液中）中に調製し、アッセイにおける最終濃度を1% DMSOとする。10mlの10% DMSO（アッセイ緩衝液中）の存在下でGPaの非阻害活性を測定し、30mMのCP320626の存在下で最大阻害を測定する（Hoover et al (1998) J Med Chem 41, 2934-8；Martin et al (1998) PNAS 95, 1776-81）。３０分後、下記の溶液50mlの添加により反応を停止する：12ug ml-1の酸性モリブデン酸アンモニウム（3.48% H2SO4中、1%のラウリル硫酸ナトリウムを含有）および10ug ml-1のアスコルビン酸。室温で３０分後、620nmで吸光度を測定する。
【０１８４】
阻害薬の被験濃度10mMまたは100mMでアッセイを行う。これらの一方または両方の濃度で有意の阻害を示す化合物は、阻害薬の試験濃度範囲を広げてＩＣ５０、すなわち酵素反応を５０％阻害すると推定される濃度をさらに評価することができる。
【０１８５】
活性を下記により計算する：
阻害% = (1−(化合物OD620−完全阻害OD620)/(非阻害OD620−完全阻害OD620))×100
OD620 = 620nMにおける光学濃度
前記アッセイ法で試験した場合の本発明化合物の一般的なＩＣ５０値は、100mM〜1nMである。
【０１８６】
あるいは本発明化合物の活性は、化合物がグリコーゲン分解に与える阻害作用を測定することにより判定され、グリコーゲンからのグルコース−１−リン酸の生成を多酵素共役アッセイ法によりモニターする：ＥＰ  ０  ８４６  ４６４  Ａ２に記載、Pesceらの一般法（Pesce, M A, Bodourian, S H, Harris, R C, and Nicholson, J F (1977) Clinical Chemistry 23, 1171 - 1717）。これらの反応は３８４ウェル−マイクロプレート方式で５０μｌの体積において行われた。補因子ＮＡＤからＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を励起340nM、発光465nmで、Tecan Ultra Multifunctional Microplate Readerにより測定する。この反応は、50mM HEPES、3.5mM KH2PO4、2.5mM MgCl2、2.5mMエチレングリコール-ビス(b-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸、100mM KCl、8mM D-(+)-グルコース、pH7.2、0.5mMジチオトレイトール含有；アッセイ緩衝液中で行われる。ヒト組換え肝グリコーゲンホスホリラーゼa (hrl GPa) 20nMを、アッセイ緩衝液中で6.25mMのNAD、1.25mgのIII型グリコーゲン（試薬緩衝液中1.25 mg ml-1）と共に３０分間プレインキュベートする。共役酵素であるホスホグルコムターゼおよびグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Sigma）を試薬緩衝液中にウェル当たり0.25単位の最終濃度で調製する。20mlのhrl GPa溶液を10mlの化合物溶液に添加し、20ulの共役酵素溶液の添加により反応開始する。被験化合物を10ml の5% DMSO（アッセイ緩衝液中）中に調製し、アッセイにおける最終濃度を1% DMSOとする。GPaの非阻害活性を10mlの5% DMSO（アッセイ緩衝液中）の存在下で測定し、5mg ml-1のN-エチルマレイミドの存在下で最大阻害を測定する。３０℃で６時間後、励起340nM、発光465nmで相対蛍光単位(RFU)を測定する。
【０１８７】
阻害薬の被験濃度10mMまたは100mMでアッセイを行う。これらの一方または両方の濃度で有意の阻害を示す化合物は、ある阻害薬の試験濃度範囲を広げてＩＣ５０、すなわち酵素反応を５０％阻害すると推定される濃度をさらに評価することができる。
【０１８８】
活性を下記により計算する：
阻害% = (1−(化合物RFU−完全阻害RFU)/(非阻害RFU−完全阻害RFU))×100
前記アッセイ法で試験した場合の本発明化合物の一般的なＩＣ５０値は、100mM〜1nMである。たとえば実施例１４は4.6mmのＩＣ５０をもつことが認められた。
【０１８９】
ラット肝細胞をコラゲナーゼ潅流法により単離した：Seglenの一般法（P.O. Seglen, Methods Cell Biology (1976) 13 29-83）。Nunclon ６ウェル培養プレート上、DMEM（ダルベッコの改変イーグル培地）中で、10%のウシ胎仔血清、NEAA（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（(100単位/100ug)/ml）を含有する高濃度グルコースと共に４〜６時間、細胞を培養した。次いで、ウシ胎仔血清を含有しないDMEM溶液中で、10nMのインスリンおよび10nMのデキサメタゾンと共に、肝細胞を培養した。１８〜２０時間の培養後、細胞を洗浄し、2.5mMのCaCl2および1%のゼラチンを含有するクレブス・ヘンゼライト炭酸水素塩緩衝液を添加することにより、実験を開始した。被験化合物を添加し、５分後、細胞を25nMグルカゴンで攻撃した。３７℃、95%O2/5%CO2で６０分間のインキュベーション後、クレブス・ヘンゼライト溶液を分離し、クレブス・ヘンゼライト溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１９０】
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式（１）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１９１】
本発明の組成物は経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬または軟カプセル剤、水性または油性懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤）、吸入投与用（たとえば微細に分割した散剤または液体エアゾル剤として）、吹入投与用（たとえば微細に分割した散剤として）、または非経口投与用（たとえば静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌の水性もしくは油性の液剤として、または直腸投与用坐剤として）に適した剤形であってよい。
【０１９２】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の通常の医薬賦形剤を用いて常法により得ることができる。たとえば経口用組成物は、１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０１９３】
錠剤配合物に適した医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル、および酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物は、消化管内での崩壊とそれに続く有効成分の吸収を改変するために、あるいは安定性および／または外観を改良するために、コーティングされていなくてもされてもよい。いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を使用する。
【０１９４】
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
【０１９５】
水性懸濁剤は一般に、微細な粉末状の有効成分を、たとえば下記のもの１種類以上と共に含有する：沈殿防止剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。
【０１９６】
油性懸濁剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより調製できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。風味のよい経口製剤を得るために、前記のような甘味剤、および着香剤を添加できる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
【０１９７】
水を添加して水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は既に前記に例示されている。追加賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、あるいはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。乳剤は甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１９９】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合してもよく、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０２００】
医薬組成物は無菌注射用水性または油性懸濁剤の剤形であってもよく、これらは前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて既知の方法で調製できる。無菌注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。
【０２０１】
吸入による投与のための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエアゾル剤として有効成分を分配するように調整した一般的な加圧エアゾル剤の形であってよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾル器具は計量された量の有効成分を分配するように調整するのが好都合である。
【０２０２】
配合物に関する詳細な情報については、Chapter 25.2，Volume 5，Comprehensive Medicinal Chemistry (編集長Corwin Hansch), Pergamon Press 1990を参照されたい。
１種類以上の賦形剤と混和して単一剤形を製造する有効成分の量は、処置される受容者および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば全組成物の約５〜約９８重量％の好都合な適量の賦形剤と配合した０．５ｍｇ〜２ｇの有効化合物を含有するであろう。単位剤形は一般に１〜５００ｍｇの有効薬剤を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報については、Chapter 25.3，Volume 5，Comprehensive Medicinal Chemistry (編集長Corwin Hansch), Pergamon Press 1990を参照されたい。
【０２０３】
式（１）の化合物は、普通は温血動物に５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体表面積）、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与され、これが普通は療法有効量となるであろう。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常はたとえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日量を使用する。しかし１日量は、処置される受容者、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量はその患者を処置する担当者が決定できる。
【０２０４】
本明細書に記載するグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明対象のほか、１以上の他の物質および／または処置を伴ってもよい。そのような併用療法は、処置の各成分の同時、逐次または個別の投与により達成できる。同時処置は単一錠剤または別個の錠剤において行うことができる。たとえば真性糖尿病の化学療法には、下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
１）インスリンおよびインスリン類似体；
２）インスリン分泌促進薬：スルホニル尿素（たとえばグリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide））および食物グルコース調節薬（たとえばレパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含む；
３）インスリン増感薬：PPARgアゴニスト（たとえばピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含む；
４）肝グルコース排出を抑制する薬剤（たとえばメトホルミン（metformin））；
５）腸からのグルコース吸収を低下させるように設計した薬剤（たとえばアカルボース（acarbose））；
６）持続性高血糖症の合併症を処置するために設計された薬剤；
７）抗肥満症薬（たとえばシブトラミン（sibutramine）およびオルリスタット（orlistat））；
８）抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（スタチン類、たとえばプラバスタチン（pravastatin）；PPARaアゴニスト（フィブラート類、たとえばゲムフィブロジル（gemfibrozil）；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン（cholestyramine）；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬（IBATi）ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性配合物）；
９）抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえばアテノロール（atenolol）、インデラール（inderal））；ACE阻害薬（たとえばリシノプリル（lisinopril））；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン（nifedipine））；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン（candesartan））、αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド（furosemide）、ベンズチアジド（benzthiazide））；
１０）止血調節薬、たとえば抗血栓薬、線維素溶解活性化薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害薬；VIIa因子阻害薬；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル（clopidogrel）；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリン；ならびに
１１）抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）ならびにステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン）。
【０２０５】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０２０６】
本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する際の医薬として使用するための、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルが提供される。
【０２０７】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０２０８】
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病を処置する際に使用する医薬の製造における、前記に定めた式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用が提供される。
【０２０９】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を生じる方法であって、動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２１０】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、Ｘ症候群、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満症を処置する方法であって、動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２１１】
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物においてＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、動物に有効量の式（１）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０２１２】
前記のように、特定の細胞増殖性疾患を治療または予防処置するために必要な投与量は、処置される受容者、個々の投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量が想定される。
【０２１３】
式（１）の化合物またはその医薬的に許容できる塩は、療法薬としての用途のほか、新規療法薬の探索の一部としてネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物について細胞周期活性阻害薬の効果を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発および標準化する際の薬理学的道具としても有用である。
【０２１４】
他の前記医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬製造の態様において、本明細書に記載する本発明化合物の別態様および好ましい態様も適用される。
【０２１５】
実施例
本発明を限定ではない以下の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)温度を摂氏（℃）で示す；操作は室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の温度、および不活性ガス、たとえばアルゴン下で実施された；
(ii)有機溶液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を用いて減圧下に（(600-4000パスカル；4.5-30 mmHg）、最高６０℃の浴温で実施された；
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施された；Bond Elutカラムと述べた場合、これは粒度４０ミクロンのシリカ１０ｇ、２０ｇまたは５０ｇを収容したカラムを意味し、シリカは６０ｍｌの使い捨て注射器に収容され、バリアン（米国カリフォルニア州ハーバー・シティー）から”Mega Bond Elut SI”の名称で入手される多孔質ディスクにより支持される；”Mega Bond Elut”は商標である；Biotageカートリッジと述べた場合、これはKP-SIL（商標）シリカ、60m、粒度32〜63mMを収容したカートリッジ意味する：提供：Biotage、Dyax Corp.の１部門、1500 Avon Street Extended, Charlottesville, VA 22902, USA；
(iv)一般に反応経過をＴＬＣにより追跡し、反応時間は説明のためのものにすぎない；
(v)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の材料が必要な場合は製造を繰り返した；
(vi)ＮＭＲデータを示した場合、それは別途指示しない限り過重水素化(perdeuterio)ジメチルスルホキシド（DMSO-δ6）を溶剤として用いて300 MHzで測定し、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示した主判定プロトンにについてのデルタ値の形である；他の溶剤（文中に指示する）には重水素化クロロホルムCDCl3が含まれる；
(vii)化学記号はそれらの通常の意味をもつ；ＳＩ単位および記号を用いる；
(viii)減圧を絶対圧としてパスカル（Pa）で示す；加圧をゲージ圧としてバールで示す；
(ix)溶媒比を容量／容量（v/v）で示す；
(x)下記の略号を用いる：
SM    出発物質；
EtOAc    酢酸エチル；
MeOH    メタノール；
EtOH    エタノール；
DCM    ジクロロメタン；
HOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
DIPEA    ジ-イソプロピルエチルアミン；
EDCI    1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩；
Et2O    ジエチルエーテル；
THF    テトラヒドロフラン；
DMF    N,N-ジメチルホルムアミド；
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン；
TBAF    フッ化テトラブチルアンモニウム；
TFA    トリフルオロ酢酸。
【０２１６】
以下に記載する本発明の範囲に含まれる特定の中間体も有用な活性をもち、本発明の他の態様として提供される。
【０２１７】
実施例１：5-クロロ-N-[1-(メトキシカルボニルメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２１８】
【化２２】
2005525364.tif 000045
【０２１９】
5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(493 mg, 2.52 mmol)、HOBT (340 mg, 2.52 mmol)、DCM (100 mL)、最後にEDCI (483 mg, 2.52 mmol)を、2-(3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)酢酸メチル(方法 1; 590 mg, 2.52 mmol)に添加し、反応物を１８時間撹拌した。次いで反応物を水(50 mL)で希釈し、３０分間激しく撹拌した。生じた沈殿を濾過し、Et2O (2 x 20 mL)で洗浄した。濾過後、得られた固体を次いで還流Et2O (25 mL)で摩砕処理し、冷後、再び濾過することにより表題化合物(608 mg, 59%)を白色固体として採集した；
1H NMR 3.11 (dd, 1H), 3.25 (app. t, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.67 (d, 1H), 4.83 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z MNa+ 434, 436。
【０２２０】
実施例２：N-[1-(カルボキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド
【０２２１】
【化２３】
2005525364.tif 000046
【０２２２】
水(2 mL)中のLiOH (91.5 g, 2.18 mmol)を、5-クロロ-N-[1-(メトキシカルボニルメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例 1; 557 mg, 1.09 mmol)の、THF (11 mL)中における撹拌溶液に添加し、反応物を３時間撹拌した。1M  HCl水溶液(40 mL)およびEtOAc (60 mL)の添加により反応を停止し、有機層を乾燥(MgSO4-)、濾過および蒸発させた。得られた白色泡状物を熱Et2O (20 mL)で摩砕処理し、冷却、濾過、乾燥させ、濾過により採集して、表題化合物(500 mg, 92%)を白色固体として得た；
1H NMR 3.08 (dd, 1H), 3.25 (app. t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.77 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z MH+ 398, 400。
【０２２３】
実施例３：5-クロロ-N-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２２４】
【化２４】
2005525364.tif 000047
【０２２５】
5-クロロインドール-2-カルボン酸(196mg, 1mmol)を、3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(J. Med. Chem. 28, 1985, 1511-16; 162mg, 1mmol)、EDCI (192 mg, 1 mmol)およびHOBT (135 mg, 1 mmol)を含有するDMF (5 mL)に溶解した。混合物を周囲温度で約１８時間撹拌した後、水とEtOAcの間で分配した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させて、表題化合物(212 mg, 66%)を非晶質の白色固体として得た；
1H NMR 3.13 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.84 (s, 1H); MS m/z MH+ 340, 342。
【０２２６】
実施例４：5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２２７】
【化２５】
2005525364.tif 000048
【０２２８】
N-(1-{2-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 2; 188 mg, 0.38 mmol)および2-アミノピリジン(108 mg, 1.14 mmol)を1-メチル-2-ピロリジノン(0.4 mL)に溶解し、１５０℃に３時間加熱した。冷却した時点で混合物をH2O (10 mL)に注入し、生じた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM：THF (4：1)まで)により精製すると、黄色固体が得られた。この固体を還流Et2O (25 mL)で摩砕処理し、濾過し、Et2O (25 mL)、次いでヘキサン(25 mL)で洗浄して、表題化合物を灰白色固体として得た；
1H NMR 3.11 (dd, 1H), 3.28 (app. t, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.27 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 10.81 (br. s, 1H), 11.85 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 472, 474。
【０２２９】
実施例５：5-クロロ-N-{1-[2-(メチルチオ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２３０】
【化２６】
2005525364.tif 000049
【０２３１】
ナトリウムチオメトキシド(280 mg, 4.00 mmol)およびKI (10 mg, 0.06 mmol)を、5-クロロ-N-[1-(2-クロロエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 3; 1.07 g, 2.67 mmol)の、DMF (10 mL)中における溶液に、不活性雰囲気下で添加し、８０℃に２時間加熱した。冷却した時点で混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、水(20 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM：THF (2：23)まで)により精製すると、白色固体が得られた。この固体を還流Et2O (20 mL)で摩砕処理し、固体を濾過し、Et2O (10 mL)、次いでヘキサン(10 mL)で洗浄して、表題化合物(410 mg, 37%)を灰白色固体として得た；
1H NMR 2.13 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.06 (dd, 1H), 3.18 (app. t,1H), 4.15 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H), 11.88 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 412, 414。
【０２３２】
実施例６：5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミドおよび
実施例７：5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２３３】
【化２７】
2005525364.tif 000050
【０２３４】
H2O (12 mL)中のオキソン(701 mg, 1.14 mmol)を、MeOH (12 mL)中の5-クロロ-N-{1-[2-(メチルチオ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例 5; 355 mg, 0.86 mmol)に添加し、１８時間撹拌した。混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(20 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)、濾過および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM：THF (3：2)、次いでDCM：MeOH (4：1)まで)により精製すると、２種類の黄色固体が得られた。各固体を還流Et2O (25 mL)で摩砕処理し、固体を濾過し、Et2O (25 mL)、次いでヘキサン(25 mL)で洗浄して、5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(125 mg, 34%)および5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(95 mg, 25%)を白色固体として得た；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド：
1H NMR 2.63 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 4.32 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.28 (m, 5H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.85 (br. s, 1H); MS m/z (M-H)- 428, 430；
5-クロロ-N-{1-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド：
1H NMR 3.08 (m, 5H), 3.47 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.77 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 11.85 (br. s, 1H); MS m/z (M+Na)+ 468, 470。
【０２３５】
実施例８：5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２３６】
【化２８】
2005525364.tif 000051
【０２３７】
N-[1-(カルボキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド(実施例 2; 250 mg, 0.629 mmol)、HOBT (85 mg, 0.629 mmol)およびアミン(1.89 mmol)を混和し、DMF ( 3 mL)に溶解した。EDCI (363 mg, 1.89 mmol)を一度に添加し、試験管の側面をDMF (2 mL)ですすぎ落とした。室温で一夜撹拌した後、反応物を水(25 mL)に注入して、表題化合物を固体として濾別した。下記の条件を用いるｌｃｍｓにより分析を行った：
Phenomenex Synergi カラム  50x 2.0 mm 4u；
アセトニトリル(B)／水(A)溶離剤；
流速  1.2 ml／分；
勾配：1.0% Bから95% Bまで、4.5分間；
波長  254 nm。
【０２３８】
【表１】
2005525364.tif 000052
【０２３９】
実施例９〜２２
下記の例を実施例８と同様な方法により合成した：
実施例９：5-クロロ-N-(1-{2-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１０：5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１１：5-クロロ-N-(1-{2-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１２：5-クロロ-N-(1-{2-[(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１３：5-クロロ-N-(1-{2-[(4-シアノ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１４：5-クロロ-N-(1-{2-[(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１５：5-クロロ-N-(1-{2-[(6-クロロピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１６：5-クロロ-N-(1-{2-[(3-ヒドロキシピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１７：5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１８：5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例１９：5-クロロ-N-(1-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２０：5-クロロ-N-(1-{2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２１：5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(ピラジン-2-イルメチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２２：5-クロロ-N-(1-{2-[(6-フルオロピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２４０】
【表２】
2005525364.tif 000053
【０２４１】
【表３】
2005525364.tif 000054
【０２４２】
実施例２３〜３５
下記の例を実施例８と同様な方法により合成し、さらに逆相調製用ＨＰＬＣにより下記の条件で精製した：
カラム＝Phenomenex Luna 10u C18；
流速＝25mL／分；
実施時間＝9 分間；
溶離剤  H2O (0.1% ギ酸)： CH3CN (0.1% ギ酸) (勾配(95：5)から(0：100)まで)。
【０２４３】
実施例２３：5-クロロ-N-(1-{2-[(2-ヒドロキシピリミジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２４：5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(ピリミジン-4-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２５：5-クロロ-N-(1-{2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２６：5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-オキソ-2-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２７：5-クロロ-N-(1-{2-[(4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２８：5-クロロ-N-(1-{2-[(3-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例２９：5-クロロ-N-(1-{2-[(6-クロロピリダジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例３０：5-クロロ-N-(1-{2-[(1H-イミダゾール-2-イルメチル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例３１：5-クロロ-N-(1-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例３２：5-クロロ-N-{2-オキソ-1-[2-オキソ-2-(2H-テトラゾール-5-イルアミノ)エチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例３３：5-クロロ-N-(1-{2-[(3-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例３４：5-クロロ-N-(1-{2-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
実施例３５：N-(1-{2-[(6-ブロモピリジン-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２４４】
【表４】
2005525364.tif 000055
【０２４５】
実施例３６：5-クロロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２４６】
【化２９】
2005525364.tif 000056
【０２４７】
トリエチルアミン(0.168 mL, 1.21 mmol)、次いでクロロギ酸エチル(0.115 mL, 1.21 mmol)を、無水THF (10 mL)中のN-[1-(カルボキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド(実施例 2, 437 mg, 1.10 mmol) に０℃で添加し、続いて１時間撹拌した。LiBH4 (THF中2.0 M , 0.69 mL, 1.37 mmol)を徐々に添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。1M  HCl (50 mL)およびEtOAc (100 mL)で慎重に反応を停止し、有機層をさらに飽和NaHCO3水溶液(30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させた。残留物を還流Et2O (10 mL)で摩砕処理し、冷後、固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物(325 mg, 77%)を白色固体として得た；
1H NMR 3.05 (dd, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.86 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 11.85 (s, 1H); MS m/z 384, 386。
【０２４８】
実施例３７：5-クロロ-N-{1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２４９】
【化３０】
2005525364.tif 000057
【０２５０】
実施例１と同様な標準アミド結合法に従い、アミンとして3-アミノ-1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(方法 4)、酸として5-クロロインドール-2-カルボン酸を用いて、表題化合物(85%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.34 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 4.20 (dd, 1H), 4.75 (quin, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z 468, 470。
【０２５１】
実施例３８：5-クロロ-N-{1-[3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２５２】
【化３１】
2005525364.tif 000058
【０２５３】
6M  HCl水溶液(2.34 mL)を、THF (19 mL)中の5-クロロ-N-{1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例 37; 540 mg, 1.16 mmol)に添加し、反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン(1.5 mL)の添加により反応を停止し、反応物を水(20 mL)およびEtOAc (40 mL)で希釈した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させた。残留物を熱Et2O (15 mL)で摩砕処理し、冷後、濾過し、乾燥させて、表題化合物(421 mg, 85%)を白色固体として得た；
1H NMR 1.90 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.73 (quin, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 11.82 (s, 1H); MS m/z 428, 430。
【０２５４】
実施例３９：5-クロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２５５】
【化３２】
2005525364.tif 000059
【０２５６】
実施例３７の方法に従い、アミンとして3-アミノ-1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(方法 5)、酸成分として5-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。これを精製せずに用い、実施例３８に用いた方法に従って酸触媒加水分解し、表題化合物(90%)を白色固体として得た；
1H NMR 3.10 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 4.71 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 7.23 (m, 5H), 7.46 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.81 (t, 1H), 11.83 (s, 1H); MS m/z 414。
【０２５７】
実施例４０：5-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシ-2-オキソプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２５８】
【化３３】
2005525364.tif 000060
【０２５９】
Dess-Martin Periodinane (120 mg, 0.28 mmol)を、N-[1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 6, 74 mg, 0.14 mmol)の、DCM中における撹拌溶液に添加し、反応物を２時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(20 mL)およびEtOAc (40 mL)の添加により反応を停止し、有機層を分離し、さらに酸性化(pH 0)メタ重亜硫酸水素ナトリウム(10 mL)で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(1：19  MeOH：DCM)により精製して、表題化合物(18 mg, 31%)を白色固体として得た；
1H NMR 3.10 (dd, 1H), 3.27 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.83 (m, 2H), 5.09 (d, 1H), 5.41 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.47 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 11.85 (s, 1H); MS m/z 412, 414。
【０２６０】
実施例４１：5-クロロ-N-{1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２６１】
【化３４】
2005525364.tif 000061
【０２６２】
6N  HClを、5-クロロ-N-(1-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 7, 500 mg, 1.1 mmol)の溶液に滴加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物がｐＨ８になるまで飽和NaHCO3溶液を慎重に添加し、混合物をEtOAc (2 x 20 mL)で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下で除去して、表題化合物(450 mg, 99%)を黄色固体として得た；
1H NMR 3.10 (m, 1H), 3.25 (app. t, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.95 (dd, 1H), 7.43 (m, 8H), 8.92 (dd, 1H), 11.92 (s, 1H); MS m/z (M+Na) 436, 438。
【０２６３】
実施例４２：5-クロロ-N-(1-{2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２６４】
【化３５】
2005525364.tif 000062
【０２６５】
トリエチルアミン(80μL, 0.6 mmol)を、N-[1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド・トリフルオロアセテート(方法 9, 150 mg, 0.3 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(25μL, 0.33 mmol)の、無水DCM (5 mL)中における撹拌懸濁液に、０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に高めて３０分間撹拌した。反応物を水(10 mL)に注入し、層を分離した。有機相を1 N  HCl (10 mL)、ブライン(15 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下での蒸発により除去すると淡黄色固体(100 mg)が得られた。カラムクロマトグラフィー(7：3  EtOAc：イソヘキサン、次いでEtOAc)により精製して、表題化合物(34 mg, 22%)を無色固体として得た；
1H NMR 2.93 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.28 (m, 8H), 7.75 (s, 1H), 8.83 (d, 1H); MS m/z (M+Na) 483, 485。
【０２６６】
実施例４３：N-{1-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２６７】
【化３６】
2005525364.tif 000063
【０２６８】
HOBT (27 mg, 0.2 mmol)、酢酸(12.5μL, 0.22 mmol)、DIPEA (35μl, 0.2 mmol)、次いでEDCI (48 mg, 0.25 mmol) を、N-[1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド・トリフルオロアセテート(方法 9, 100 mg, 0.2 mmol)の、DCM (2 mL)およびTHF (0.5 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で９０分間撹拌し、EtOAc (5 mL)で希釈し、1 N  NaOH (3 mL)、1 N  HCl (3 mL)、飽和NaHCO3水溶液(5 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。カラムクロマトグラフィー(7：3から8：2までのEtOAc：イソヘキサン)により表題化合物(40 mg, 47%)を黄褐色固体として得た；
1H NMR 1.23 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.33 (m, 8H); MS m/z (M+Na) 447, 448。
【０２６９】
実施例４４：5-クロロ-N-(2-オキソ-1-{2-[(トリフルオロアセチル)アミノ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２７０】
【化３７】
2005525364.tif 000064
【０２７１】
水素化ホウ素ナトリウム(98 mg, 2.6 mmol)を、塩化コバルト・６水和物(124 mg, 0.52 mmol)、無水トリフルオロ酢酸(70μL, 0.52 mmol)および5-クロロ-N-[1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 11, 100 mg, 0.26 mmol)の、MeOH (4 mL)およびTHF (2 mL)中における撹拌懸濁液に、０℃で慎重に添加した。反応物を周囲温度に高め、５日間撹拌し、次いでセライト（Celite）のパッドで濾過し、9：1  MeOH：水(2 x 10 mL)で十分に洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc (20 mL)に装入し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL)、1 N  HCl (10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(1：1  EtOAc：イソヘキサン)により表題化合物(27 mg, 22%)を淡黄色固体として得た；
1H NMR 3.13 (m, 2H), 3.45 (br. m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.38 (m, 8H), 8.80 (d, 1H), 9.30 (s, 1H); MS m/z (M+Na) 501, 503。
【０２７２】
実施例４５：5-クロロ-N-[1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２７３】
【化３８】
2005525364.tif 000065
【０２７４】
THF 中の1 M  TBAF溶液(1 mL)を、N-[1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 13, 400 mg, 0.78 mmol)の、THF (5 mL)中における溶液に滴加した。反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、EtOAc (25 mL)と飽和NH4Cl水溶液(20 mL)の間で分配し、層を分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。揮発性成分を減圧下で除去すると灰白色固体が得られた。これを水、イソヘキサン、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(234 mg, 75%)を灰白色固体として得た；
1H NMR 1.80 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.30 (m, 7H), 7.79 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 11.90 (s, 1H); MS m/z (M+Na) 420, 422。
【０２７５】
実施例４６：N-{1-[(2Z)-2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル}-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２７６】
【化３９】
2005525364.tif 000066
【０２７７】
ヒドロキシルアミン塩酸塩(147 mg, 2.11 mmol)の、MeOH (4 mL)中における溶液を、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(0.5 M, 4.2 mL, 2.1 mmol)に添加し、さらにメタノール(4 mL)で希釈した。１０分間撹拌した後、THF (4 mL)を添加し、続いて5-クロロ-N-[1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 11, 400 mg, 1.06 mmol)を少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、EtOAc (80 mL)と希ブライン(80 mL)の間で分配し、濾過し、濾液の層を分離した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、揮発性成分を減圧下で除去して、表題物質(191 mg, 44%)を黄色固体として得た；
1H NMR 3.20 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.43 (br. s, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.80 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.20 (s, 1H), 11.93 (s, 1H); MS m/z (M+Na) 434, 436。
【０２７８】
実施例４７：5-クロロ-N-(6-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２７９】
【化４０】
2005525364.tif 000067
【０２８０】
トリエチルアミン(184 mL, 1.32 mmol)、HOBt (89 mg, 0.66 mmol)、3-アミノ-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン・一塩酸塩(CAS登録番号82420-54-0) (143 mg, 0.66 mmol)およびEDAC (127 mg, 0.66 mmol)を、5-クロロインドール-2-カルボン酸(129 mg, 0.66 mmol)の、無水DMF (3.5 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で約１６時間撹拌し、次いで水(50 mL)に注入した。これを約１０分間激しく撹拌し、濾過した。採集した沈殿を水で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、表題化合物(200 mg, 85%)を非晶質固体として得た；
1H NMR 3.15 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z 358, 360。
【０２８１】
以下の例は実施例４７の方法により、3-アミノ-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-2(1H)-キノリノン・一塩酸塩(CAS登録番号35287-38-8)または3-アミノ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン(CAS登録番号40615-17-6)および5-クロロインドール-2-カルボン酸を適宜用いて製造された。
【０２８２】
実施例４８：5-クロロ-N-[6-(メチルオキシ)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２８３】
【化４１】
2005525364.tif 000068
【０２８４】
1H NMR 3.06 (dd, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.83 (s,1H), 4.87 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.84 (s, 1H); MS m/z 370, 372。
【０２８５】
方法１
2-[3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]酢酸メチル
【０２８６】
【化４２】
2005525364.tif 000069
【０２８７】
水素化ナトリウム(油中60%, 2.52 g, 63.0 mmol)を、無水DMF (100 mL)中の3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(J. Med. Chem. 28, 1985, 1511-16; 5.0 g, 25.2 mmol)に、０℃で５分間かけて、内部温度を＜１０℃に維持しながら添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル(2.85 mL, 30.2 mmol)を添加し、次いでさらに６０分間撹拌した。1M  HCl水溶液(5 mL)の添加により反応を停止し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をDCM (250 mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて、表題化合物(5.89 g, 100%)を黄色ペーストとして得た。これをさらに精製せずに次の反応に用いた；
1H NMR 2.21 (br. s, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.55 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.23 (m, 2H); MS m/z MH+ 235。
【０２８８】
方法２
N-(1-{2-[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]-2-オキソエチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-5-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２８９】
【化４３】
2005525364.tif 000070
【０２９０】
N-ヒドロキシスクシンイミド(496 mg, 4.31 mmol)およびEDCI (1.04g, 5.38 mmol)を、N-[1-(カルボキシメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロインドール-2-カルボキサミド(実施例 2, 1.71 g, 4.31 mmol)の、DCM (50 mL)中における懸濁液に添加し、１８時間撹拌した。この懸濁液を蒸発させ、残留物をEtOAc：THF (4：1)(200 mL)とH2Oの間で分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)、濾過および蒸発させた。固体を還流Et2O (25 mL)で摩砕処理し、濾過し、Et2O (25 mL)、次いでヘキサン(25 mL)で洗浄して、表題化合物(2.08g, 98%)を淡褐色粉末として得た；
1H NMR 2.83 (s, 4H), 3.12 (dd, 1H), 3.27 (app. t, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z (M-H)-493, 495。
【０２９１】
方法３
5-クロロ-N-[1-(2-クロロエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０２９２】
【化４４】
2005525364.tif 000071
【０２９３】
p-トルエンスルホニルクロリド(285 mg, 1.49 mmol)を、5-クロロ-N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例 36; 286 mg, 0.75 mmol)の、ピリジン(2 mL)中における溶液に、不活性雰囲気下で添加し、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をTHF (10 mL)およびEtOAc (50 mL) で希釈し、1M  HCl水溶液(20 mL)、水(20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM：THF (9：1)まで)により精製して、表題化合物(144 mg, 40%)を黄色固体として得た；
1H NMR 3.11 (dd, 1H), 3.24 (app. t, 1H), 3.86 (t, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 11.90 (br. s, 1H); MS m/z 402, 404。
【０２９４】
方法４
3-アミノ-1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
【０２９５】
【化４５】
2005525364.tif 000072
【０２９６】
水素化ナトリウム(油中60%, 1.60 g, 39.80 mmol)を、無水DMF (50 mL)中の3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(3.59 g, 18.09 mmol),に、０℃で１０分間かけて添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した後、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)メチル・メタンスルホナート[CAS登録番号131372-64-0] (4.05 g, 18.09 mmol)を添加し、次いで反応物を６０℃に１６時間加熱した。次いで反応物を冷却し、蒸発させた後、飽和NaHCO3水溶液(200 mL)およびEtOAc (500 mL)を添加した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(MeOH：DCM, 3：37)により精製して、表題化合物(3.00 g, 57%)を無色の油として得た；
1H NMR 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H); MS m/z 291。
【０２９７】
方法５
3-アミノ-1-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
【０２９８】
【化４６】
2005525364.tif 000073
【０２９９】
水素化ナトリウム(油中60%, 191 mg, 4.70 mmol)を、無水DMF (6 mL)中の3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16, 450 mg, 2.27 mmol)に、０℃で５分間かけて、内部温度を＜１０℃に維持しながら添加した。反応物をさらに３０分間撹拌した後、[2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル・メタンスルホナート(J. Med. Chem. 35, 1992, 1650-62; 528 mg, 2.50 mmol)を添加し、次いで反応物を８０℃に５時間加熱した。次いで反応物を冷却し、蒸発させた後、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)およびEtOAc (50 mL)を添加した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(MeOH：DCM  1：19)により精製して、表題化合物(330 mg, 53%)を無色の油として得た；
1H NMR 1.33 (s, 3H), 1.40 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 1.96 (br. s, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.82 (m 1.5H), 4.08 (m, 1.5H), 4.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (m, 3H); MS m/z 277。
【０３００】
方法６
N-[1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３０１】
【化４７】
2005525364.tif 000074
【０３０２】
t-ブチルシリルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホナート(0.12 mL, 0.53 mmol)を、5-クロロ-N-[1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(実施例39, 200 mg, 0.48 mmol)の、DCM (5 mL)中における撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(20 mL)およびDCM (40 mL)の添加により反応を停止した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(84 mg, 33%)を無色の油として得た；
1H NMR 0.00 (m, 6H), 0.83 (2x s, 9H), 3.06 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 4.73 (m, 1.5H), 4.94 (d, 0.5H), 7.00 (t, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.75 (d, 0.5H), 8.78 (d, 0.5H), 11.80 (s, 1H); MS m/z 528。
【０３０３】
方法７
5-クロロ-N-(1-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３０４】
【化４８】
2005525364.tif 000075
【０３０５】
HOBT (209 mg, 1.55 mmol)、5-クロロインドール-2-カルボン酸(303 mg, 1.55 mmol)、DIPEA (0.27 mL, 1.55 mmol)、次いでEDCI (370 mg, 1.94 mmol)を、3-アミノ-1-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(方法 8, 428 mg, 1.55 mmol)の、DCM (10 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、EtOAc (20 mL)で希釈し、1 N  NaOH (15 mL)、0.1 N  HCl (15 mL)、飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発性成分を減圧下で除去して、表題化合物(684 mg, 97%)を淡黄色固体として得た；
1H NMR 1.27 (m, 6H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (app. t, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.17 (m, 4H), 4.73 (m, 1H), 7.38 (m, 8H), 8.80 (d, 1H), 11.82 (s, 1H); MS m/z 476/478 (M+Na)。
【０３０６】
方法８
3-アミノ-1-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
【０３０７】
【化４９】
2005525364.tif 000076
【０３０８】
方法５に従い、[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]メチル・メタンスルホナート(J. Org. Chem, 64, 1999 6782-6790)を用いて表題化合物を製造し、淡黄色の油として得た；
1H NMR (CDCl3) 1.42 (m, 6H), 2.99 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.83 (m, 1.5H), 4.11 (m, 1.5H), 4.38 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.26 (d, 3H)。
【０３０９】
方法９
N-[1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド・トリフルオロアセテート
【０３１０】
【化５０】
2005525364.tif 000077
【０３１１】
TFA：水(9：1, 4 mL)の溶液を、{2-[3-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸t-ブチル(方法 10, 1 g, 2.1 mmol)に添加し、この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物をトルエン(3 x 10 mL)と共沸させて、表題化合物(0.957 g, 93%)を黄褐色固体として得た；
1H NMR 3.05 (m, 4H), 3.91 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.83 (br. s, 3H), 8.78 (d, 1H), 11.80 (s, 1H); MS m/z (M+Na) 405, 407。
【０３１２】
方法１０
{2-[3-{[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}カルバミン酸t-ブチル
【０３１３】
【化５１】
2005525364.tif 000078
【０３１４】
実施例４４と同じ方法で、水素化ホウ素ナトリウム(1298 mg, 34.3 mmol)、塩化コバルト・６水和物(1632 mg, 6.86 mmol)、ジ炭酸t-ブチル(1497 mg, 6.86 mmol)および5-クロロ-N-[1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド(方法 11, 1299 mg, 3.43 mmol)をMeOH (15 mL)およびTHF (10 mL)中で用いて製造した。反応物を周囲温度で１．５時間撹拌して、表題化合物(1560 mg, 94%)を淡黄褐色固体として得た；
1H NMR 1.47 (s, 6H), 3.13 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 7.25 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 11.87 (s, 1H); MS m/z (M+Na) 505, 507。
【０３１５】
方法１１
5-クロロ-N-[1-(シアノメチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３１６】
【化５２】
2005525364.tif 000079
【０３１７】
HOBT (168 mg, 1.24 mmol)、5-クロロインドール-2-カルボン酸 (243 mg, 1.24 mmol)、DIPEA (0.22 mL, 1.24 mmol)、次いでEDCI (296 mg, 1.55 mmol)を、(3-アミノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトニトリル(方法 12, 250 mg, 1.24 mmol)の、DCM (10 mL)中における溶液に添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、EtOAc (15 mL)で希釈し、1 N  NaOH (15 mL)、1 N  HCl (15 mL)、飽和NaHCO3水溶液(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を減圧下で除去して、表題化合物(366 mg, 78%)を黄褐色固体として得た；
1H NMR 3.20 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.74 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 11.84 (s, 1H); MS m/z 377/379 (M-H)。
【０３１８】
方法１２
3-アミノ-1-(2-シアノメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
【０３１９】
【化５３】
2005525364.tif 000080
【０３２０】
水素化ナトリウム(油中60% , 2.74g, 68.5 mmol)を、無水DMF (70 mL)中の3-アミノ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン塩酸塩(J. Med. Chem., 28, 1985; 1511-16, 6.47g, 32.6 mmol)に、０℃で５分間かけて添加した。１時間後、混合物を周囲温度に高め、２時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した後、ブロモアセトニトリル(2.28 mL, 32.68 mmol)を添加した。混合物を再び周囲温度に高め、１８時間撹拌した。反応物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和K2CO3水溶液(20 mL)で洗浄した。水層をDCM：MeOH (19：1) (3 x 50 mL)で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Na2SO4)、濾過および蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM：MeOH (9：1)まで)により精製して、表題化合物(5.28g, 81%)を褐色の油として得た；
1H NMR (CDCl3) 1.79 (br. s, 2H), 2.90 (app. t, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 4.68 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (t, 1H); MS m/z 202。
【０３２１】
方法１３
N-[1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル]-5-クロロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
【０３２２】
【化５４】
2005525364.tif 000081
【０３２３】
方法７に従って、HOBT (174 mg, 1.3 mmol)、5-クロロインドール-2-カルボン酸(252 mg, 1.3 mmol)、DIPEA (0.22 mL, 1.3 mmol)、EDCI (308 mg, 1.6 mmol)および3-アミノ-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(方法 14, 432 mg, 1.3 mmol)をDCM (10 mL)中で用いて製造した。これにより表題化合物(548 mg, 82%)を淡黄色固体として得た；
1H NMR 0.00 (2 x s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.73 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 4.70 (m, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.40 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 11.80 (s, 1H); MS m/z 534/536 (M+Na)。
【０３２４】
方法１４
3-アミノ-1-(3-{[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
【０３２５】
【化５５】
2005525364.tif 000082
【０３２６】
方法１と同様な方法で、(3-ブロモプロポキシ)(t-ブチル)ジメチルシランを求電子化合物として用いて表題化合物を製造した；
1H NMR 0.00 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.75 (s, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 7.16 (m, 3H); MS m/z 335。
【国際調査報告】
2005525364.tif 000091
2005525364.tif 000092
2005525364.tif 000093