(57)【要約】従来の方法に伴う薬物ダンピングを減じるグリピジドの持続性放出のための組成物および使用法を開示する。該組成物は、グリピジドおよび、フィルムコートで十分に被覆されるコアを形成するために混合されるカーボマーを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリピジドおよび、フィルムコートポリマーを含有するフィルムコートで十分に被覆されるコアを形成するべく混合されるカーボマーを含む、グリピジドの持続性放出のための組成物。
【請求項２】
コア重量当たり約0.1％〜約15%のグリピジドおよびコア重量当たり約2%〜約30%のカーボマーを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
コア重量当たり約2.5%のグリピジドおよびコア重量当たり約6%のカーボマーを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
コアが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される少なくとも１つのコアポリマーをさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
コア重量当たり約5%〜約50%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
コア重量当たり約31%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４記載の組成物。
【請求項７】
コア重量当たり約14%〜約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項４記載の組成物。
【請求項８】
コア重量当たり約10%〜約30%のポリエチレンオキシドを含む、請求項５記載の組成物。
【請求項９】
コア重量当たり約15%のポリエチレンオキシドを含む、請求項５記載の組成物。
【請求項１０】
コア重量当たり約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコア重量当たり約15%のポリエチレンオキシドを含む、請求項２記載の組成物。
【請求項１１】
フィルムコートポリマーが少なくとも１つのpH-依存性またはpH非依存性ポリマーを含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
pH依存性ポリマーが、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸/メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマータイプC、メタクリル酸コポリマータイプA、ポリアクリレートディスパーションおよびシェラックから選択される、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
pH非依存性ポリマーが、エチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマー、およびアンモニオメタクリレートコポリマーから成る群から選択される、請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
コア重量当たり約1%〜約20%のコートポリマーを含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１５】
コア重量当たり約3%〜約5%のコートポリマーを含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１６】
コア重量当たりトータル約3%の、メタクリル酸コポリマータイプA、メタクリル酸コポリマータイプC、エチルセルロースおよびポリアクリレートディスパーションから成る群から選択される１つまたはそれ以上のフィルムコートポリマーを含む、請求項１１記載の組成物。
【請求項１７】
組成物重量当たり約94%のコアおよび約6%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約15%のポリエチレンオキシドおよび約31%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コートポリマーが、組成物重量当たりトータル約4%のメタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマーおよびメタクリル酸エステルコポリマーを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物。
【請求項１８】
組成物重量当たり約94%のコアおよび約6.0%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のカーボマーを含み、コートポリマーが組成物重量当たり約4%のメタクリル酸コポリマーを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物。
【請求項１９】
組成物重量当たり約95.7%のコアおよび約4.3%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約6%のカーボマーを含み、コートポリマーが組成物重量当たり約3%のメタクリル酸コポリマーを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物。
【請求項２０】
組成物重量当たり約96.3%のコアおよび約3.7%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジドおよび約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、フィルムコートが組成物重量当たり約3%のエチルセルロースを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物。
【請求項２１】
組成物重量当たり約92.1%のコアおよび約7.9%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約6%のカーボマーを含み、フィルムコートが組成物重量当たり約5%のメタクリル酸コポリマーを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2002年1月4日に出願された米国特許出願第60/345,267号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、製剤、特に製剤中のグリピジドなどの活性成分の持続性の送達を可能とする製剤に関する。
【０００３】
関連分野の概要
従来の即時放出製剤と比較して、持続性薬物送達システムは、薬物の血液レベルにおける変動を減らし、ならびに投与頻度を減らして、結果的に患者の都合、コンプライアンスを高め、そして総じてヘルスケアコストを下げるという利点を有する。
【０００４】
米国特許第5,945,125号は、膨張/浸食に基づく薬物放出システムを開示するが、ここでは、単一の均一混合物からの活性物質の放出が数学的に規定された速度で起こるものである。該薬物放出システムは、水で膨張し得る、速度制御ポリマー（ポリエチレンオキシド）および潤滑剤を含有する非被覆錠剤であり、その膨張速度がその溶解速度と等しくなるような膨張可能ポリマーを選択するものである。これはおそらく、薬物送達を通じてその初期のサイズを保持する錠剤を作製するものであって、該錠剤は、薬物の最後のものが放出された時点で完全に溶解するものである。該特許は、ｐＨ依存性および/またはｐＨ非依存性コートポリマーの使用を教示していない。さらに、この引用文献は、カーボマー（ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテルと架橋結合したアクリル酸のホモポリマー）の、錠剤のコアのための速度制御ポリマーとしての使用を開示していない。
【０００５】
いくつかの持続性薬物送達システムには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)およびポリエチレンオキシドなどの医薬上許容されるポリマーが含まれる（例えば、ファーム アンド リー、ファーマシューティカル リサーチ 11: 1379-1384, 1994; アピセラ  エトール、バイオマテリアルズ 24: 83-90, 1993; コロンボ エトール、ジェイ．ファーム サイ．  84: 991-997, 1995; ガオ エトール、ファーマセウティカル リサーチ12: 965-971, 1995）。
【０００６】
米国特許第6,048,547号は、少なくとも22%の活性成分およびポリエチレンオキシドを含む遅延放出医薬組成物を開示する。しかし、この引用文献は、医薬の放出をさらにコントロールするための手段としてのカーボマーまたはｐＨ依存性またはｐＨ非依存性コートポリマーの使用を教示していない。
前記システムの１つの欠点は、活性成分のかなりの部分が一度に放出されるバースト効果を生じることが多いことである。米国特許第5,885,616号に記載されているようないくつかのシステムは、活性成分のかなりの部分の即時放出に続いて、活性成分の残る部分の持続性能出が起こるように設計されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
つまり、グリピジドなどの活性成分の持続性の放出を可能としつつ、活性成分のバースト効果を最少に抑えもする医薬組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明により、活性成分、特にグリピジドの持続性放出のための製剤が提供される。本発明による活性成分の放出の実質上の均一性のために、先行技術において認められる活性成分の初期の溶解期のバースト効果が最小に抑えられる。
【０００９】
本発明により、グリピジドおよび、フィルムコートポリマー含有フィルムコートで十分に被覆されるコアを形成するべく混合されるカーボマーを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物およびその使用法が提供される。
本発明の具体例において、該組成物は、少なくとも１つのコアポリマーをさらに含む。本発明において意図されるコアポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドが含まれる。
【００１０】
本発明はさらに、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性ポリマーまたはその組み合わせである少なくとも１つのフィルムコートポリマー含有フィルムコートを含む。意図されるｐＨ依存性ポリマーには、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸/エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸/メチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロールアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマータイプＣ、メタクリル酸コポリマータイプＡ、ポリアクリレートディスパーションおよびシェラックである。意図されるｐＨ非依存性ポリマーには、エチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマーおよびアンモニオメタクリレートコポリマーが含まれる。
【００１１】
本発明の具体例には、組成物重量当たり約94%のコアおよび約6%のフィルムコートポリマーが含まれ、コアはコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約15%のポリエチレンオキシドおよび約31%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コートポリマーは、組成物重量当たり約4%のメタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマーおよびメタクリル酸エステルコポリマーを含む。本組成物はさらに、組成物重量当たり約0.8%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートを含む。
【００１２】
他の具体例は、組成物重量当たり約94%のコアおよび約6.0%のフィルムコートを含み、コアはコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のカーボマーを含み、フィルムコートポリマーは、組成物重量当たり約4%のメタクリル酸コポリマーを含む。この組成物はさらに、組成物重量当たり約0.8%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含んでよい。
【００１３】
さらに他の具体例において、本発明の組成物は、組成物重量当たり約95.7%のコアおよび約4.3%のフィルムコートを含み、コアはコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約6%のカーボマーを含み、コートポリマーは、組成物重量当たり約3%のメタクリル酸コポリマーを含む。この組成物はさらに、組成物重量当たり約0.6%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートを含む。
【００１４】
他の具体例は、組成物重量当たり約96.3%のコアおよび約3.7%のフィルムコートを含み、コアはコア重量当たり約2.5%のグリピジドおよび約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、フィルムコートは組成物重量当たり約3%のエチルセルロースを含む。組成物は、組成物重量当たり約0.7%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含んでよい。
【００１５】
他の具体例は、組成物重量当たり約92.1%のコアおよび約7.9%のフィルムコートを含み、コアはコア重量当たり約2.5%のグリピジドおよび約14%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約6%のカーボマーを含み、フィルムコートポリマーは組成物重量当たり約5%のメタクリル酸コポリマーを含む。この組成物は、組成物重量当たり約0.6%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含んでよい。
【００１６】
本発明の１態様は、グリピジド反応性疾患の治療に用いるためのグリピジドの持続性送達のための医薬組成物およびその使用法を開示する。この態様において、該組成物はカーボマーおよび/またはコアを形成するためのコアポリマーと混合された治療有効量のグリピジドを含む。提供されるコアは、少なくとも１つのフィルムコートポリマーを含む速度制御フィルムコートで十分にコートされている。さらなる医薬上許容される成分が、コアおよび/またはフィルムコートに組み込まれてもよい。
【００１７】
図面の簡単な記載
本発明、その種々の態様ならびに本発明自体の前記および他の対象は、以下の記載を添付図と共に解読して、より完全に理解し得る。
図１は、本発明の非限定的典型的製剤である製剤A（非被覆性（菱形）または被覆性（正方形））からの、pH 7.5のバッファー中でのグリピジドのインビボでの溶解を示す線図である。
図２は、本発明の非限定的典型的製剤である製剤B（非被覆性（菱形）または被覆性（正方形））からの、pH 7.5のバッファー中でのグリピジドのインビトロでの溶解を示す線図である。
【００１８】
図３は、log t対log(Mt/MT)としてプロットした、製剤Bの錠剤コアおよび被覆性錠剤からの溶解速度を示す線図であり、tは時間であり、Mt/MTは、時間ｔにて錠剤から放出された医薬のフラクションである。
図４は、11人の断食させた健康なボランティアのクロスオーバー試験における製剤Ａ(菱形)または製剤B（正方形）に関する、被覆性グリピジド被覆性放出錠剤由来のグリピジドの血漿濃度を示す線図である。
【００１９】
詳細な説明
本明細書中に引用する公開特許および科学文献は、当該分野の専門家にとって利用可能な知識を示すものである。発行された米国特許、許可された出願、公開された外国特許出願および本明細書において引用する文献は、あたかもそれぞれが特別かつ個別に出典明示により組み込まれていると示されているかのごとく、ここに組み込む。これらの公開文献と本開示の間の矛盾は、本開示を優先するものとする。
【００２０】
本明細書中に用いる、単数形態「a」、「an」および「the」は、その内容が完全に他を規定するものでない場合、それが意味する文言の複数形態をも包含する。例えば、「活性薬（単数）」関しては、活性薬(複数)の混合物を含む。
【００２１】
本明細書中に用いる場合、明細書中の途中の句におけるものであろうと、請求項の主要部におけるものであろうと、「含む」および「含んでいる」なる文言は、非限定的意味を有するとして解釈されるべきである。即ち、該文言は、「少なくとも有する」または「少なくとも含んでいる」なる句と同意義に解釈されるべきである。方法に関する内容中に用いる場合、「含んでいる」なる用語は、方法が、少なくとも記載された工程を含むがさらなる工程を含んでよいことを意味する。化合物または組成物の内容において用いる場合、「含んでいる」なる用語は、化合物または組成物が少なくとも記載した特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分を含んでもよいことを意味する。
【００２２】
本明細書中に用いる「約」なる文言は、およそ、ほぼ、だいたいまたはあたりを意味する。「約」なる文言を数値範囲と一緒に用いる場合は、記載された数値範囲を上回って、および下回って境界を拡張することにより、その範囲を加減する。概して、「約」なる文言は、記載された値を２０％の分散まで上回って、および下回って数値範囲を加減する。 本明細書中に用いる場合、特に他を示さない限りは、「または」なる文言は、「および/または」の「包含的」意味にて用いられ、「いずれか/または」の「除外的」意味に用いるものではない。
【００２３】
本明細書中に用いる場合、変数に関する数値範囲の記載は、本発明がその範囲内の値のいずれかと等しい変数を用いて実施されてよいことを意味するものとする。つまり、本来的に不連続の変数に関しては、該変数は、当該範囲の最後の値を含む、当該数値範囲のいずれかの整数値に等しいものであり得る。同様に、本来的に連続である値に関しては、該変数は、当該範囲の最後の値を含む、当該数値範囲のいずれかの実数に等しいものであり得る。例として、０および２の間の値を有するとして記載される変数は、本来不連続である変数としては０、１または２であり得、本来連続である変数としては、０．０、０．１、０．０１、０．００１またはあらゆる他の実数であり得る。
【００２４】
本明細書中に用いる技術および科学用語は、他を定義しない限り、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解される意味を有する。本明細書中、当該分野の専門家に公知の種々の方法および材料について引用をなす。製薬に関する一般的原則を記載している標準的な研究文献には、グッドマン アンド ギルマンの、治療の薬理学的基礎、第１０版、マックグローヒル カンパニー インコーポレイティド、ニューヨーク(2001)が含まれる。医薬製剤に関する一般的原則を記載している標準的な研究文献には、レミントンの医薬科学、第１８版、ゲナロ、マック パブリッシング コーポレーション、イーストン、PA(1990)およびレミントン：製薬の科学および実際、リッピンコット、ウイリアムズ アンド ウィルキンス(1995)が含まれる。
【００２５】
本発明は、グリピジドなどの活性薬物質の持続性、均一性の放出を可能とする新規製剤の開発から生じたものである。本発明の製剤は、活性薬物質が長期間に渡って放出されるのを可能とする高分子量ポリマーから成るマトリックスシステムに基づく。
【００２６】
本明細書中に用いる場合の「持続性放出」または「持続性送達」は、治療上有効量の医薬が制御された速度で製剤から放出され、活性成分の治療上有効な血液レベル（であるが、毒性レベル未満の）が長期間にわたって維持される、例えば24時間投与製剤を提供する、薬物動態特性を示す。利点としては、医薬の投与頻度が少ないこと、および結果として得られる患者のコンプライアンス、より長期にわたり持続する薬物血液レベルの反応、薬物の消化が少なく、副作用の少ない治療活性が含まれる。長期にわたる医薬の徐々のかつ安定した放出を提供することにより、より穏やかかつより持続性の血液レベル反応をもたらすことにより、吸収される濃度のスパイクが緩和され、または排除すらされる。
【００２７】
本発明に従い、「活性薬」物質に含まれるのは、限定するものではなく、グリピジド、カルバマゼピン、シンバスタチン、ニフェジピン、オメプラゾール、ベンラファキシン、ヒドロクロライド、ラベプラゾールナトリウム、パロキセチンヒドロクロライドおよびアムロジピンベシレートが含まれる。本発明の例となる活性薬物質は、グリピジドである。
【００２８】
公知のマトリックスシステムの１つの欠点は、溶解の開始時における初期のバースト効果であり、活性薬物質の大量の初期投与量がシステムから放出または「ダンプ」されることである。本発明の最適化されたシステムでは、インビボ臨床試験においても、薬物のダンピングは認められなかった。本発明によると、持続性放出組成物は、ポリマー性材料、活性薬物質および医薬上許容される不活性または活性成分から成る錠剤コアを含み、活性薬物質はコア中に均一に分散されている。本発明のシステムは、単一マトリックスシステムと同種であり、材料からの活性薬物質放出の溶解特性は、ゼロ-オーダー（またはゼロ-オーダーに近似する）溶解に近似する。コアは、例えば医薬上許容されるコーティング材料で被覆されている。
【００２９】
本発明のシステムは、単一システムおよび蓄積システムの組み合わせたる特徴を有する。つまり、本発明のシステムは、活性薬物質の持続性放出のみならず、薬物のダンピング効果の低下をも伴う活性物質の単一放出を提供する。
本発明は、グリピジドおよび、フィルムコートポリマー含有フィルムコートで十分に被覆されるコアを形成するべく混合されるカーボマーを含む、グリピジドの持続性送達のための組成物を提供する。
【００３０】
本明細書中に用いる「カーボマー」は、ペンタエリトリトールのアリルエーテル、スクロースのアリルエーテルまたはプロピレンのアリルエーテル（例えば、ビー．エフ．グッドリッヒ、クリーブランド、OH、USAより入手可能）のいずれかと架橋結合したアクリル酸のホモポリマーを意味する。
【００３１】
提供される組成物には、コア重量当たり約0.1%〜約15%のグリピジドが含まれる。いくつかの他の組成物には、コア重量当たり約1%〜約5%のグリピジドが含まれ、一方でさらに他の組成物には、コア重量当たり約2.5%のグリピジドが含まれる。
本発明の組成物は、コア重量当たり約2%〜約30%のカーボマーが含まれる。本発明のいくつかの組成物は、コア重量当たり約6.0%のカーボマーが含まれる。
１の具体例において、組成物は、コア重量当たり約0.1%〜約15%のグリピジドおよびコア重量当たり約2%〜約30%のカーボマーが含まれる。
【００３２】
本明細書中に用いる場合の「コアポリマー」は、組成物のコアに組み込まれる場合、コアの溶解を遅延させるポリマーを意味する。コアポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC（例えば、ドウ ケミカル コー、ミドランド、MI、USAより入手可能な100cps〜100,000cpsの粘度を有する）、ポリエチレンオキシド（例えば、ユニオン カーバイド コープ、ニトロ、W.V.、USAから入手可能な100,000〜7,000,000の分子量を有する）、カーボマー、アルギネート（インターナショナル スペシャリー プロダクツ、サン ディエゴ、CA、USA）およびキトサンが含まれるが、これに限定されない。
【００３３】
本発明のさらに他の具体例において、組成物は、コア重量当たり約2.5%のグリピジドおよびコア重量当たり約6%のカーボマーを含む。
組成物はそれゆえさらに、少なくとも１つのさらなるコアポリマーを、コア重量当たり約5%〜約50%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはコア重量当たり約10%〜約30%の範囲のヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいてさらに含んでよい。いくつかの組成物は、コア重量当たり約14%〜約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。さらに他の組成物は、コア重量当たり約31重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３４】
発明の他の他の具体例において、組成物はコア重量当たり約10%〜約30%のポリエチレンオキシドを含む。他の具体例において、組成物はコア重量当たり約15%のポリエチレンオキシドを含む。
本発明の１つの具体例は、コア重量当たり約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコア重量当たり約15%のポリエチレンオキシドから成る組成物を含む。
【００３５】
本明細書中に用いる場合の「コートポリマー」は、組成物のコアを包囲しているフィルムコートに組み込まれる場合に、コアの溶解を遅延させるのに役立つポリマーを意味する。コートポリマーの例には、例えば、ｐＨ依存性ポリマーまたはｐＨ非依存性ポリマーが含まれる。
【００３６】
意図されるｐＨ依存性ポリマーは、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー（例えば、ロームGmbHファーマ ポリマー、ダルムスタド、DEより入手可能なEUDRAGITL100、EUDRAGITS100を参照されたい）、メタクリル酸/エチルアクリレートコポリマー(例えば、ロームGmbHファーマ ポリマー、ダルムスタド、DEより入手可能なEUDRAGITL30D-55を参照されたい、)、メタクリル酸／メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー(例えば、ロームGmbHファーマ ポリマー、ダルムスタド、DEより入手可能なEUDRAGIT FS 30D)、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマータイプC、メタクリル酸コポリマータイプA、ポリアクリレートディスパーションおよびシャラックである。意図されるｐＨ非依存性ポリマーは、エチルセルロース（FMCコープ、フィラデルフィア、PA、USAより入手可能）、メタクリル酸エステルコポリマー（例えば、ロームGmbHファーマ ポリマー、ダルムスタド、DEより入手可能なEUDRAGIT NE30D)、およびアンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、ロームGmbHファーマ ポリマー、ダルムスタド、DEより入手可能なEUDRAGIT RS30D)である。
【００３７】
組成物は、コア重量当たり約1%〜約20%のフィルムコートポリマーをさらに含んでよい。他の具体例は、コア重量当たり約2%〜約10%または約3%〜約5%のフィルムコートポリマーを含んでよい。本発明のさらに他の具体例では、組成物は、コア重量当たりトータル約3%の１つまたはそれ以上のフィルムコートポリマー、例えばメタクリル酸コポリマータイプA、メタクリル酸コポリマータイプC、エチルセルロースおよびポリアクリレートディスパーションを含む。
【００３８】
本発明の具体例は、組成物重量当たり約94%のコアおよび約6%のフィルムコートポリマーを含むが、コアは、コア重量当たり約2.5%のグリピジド、約15%のポリエチレンオキシドおよび約31%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、コートポリマーは、組成物重量当たり約4%のメタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマーおよびメタクリル酸エステルコポリマーを含む。本組成物はさらに、組成物重量当たり約0.8%のトリエチルシトレート（例えば、モルフレックス、インク.、グリーンスボロ、NC、USA）を含んでいるフィルムコートを含む。
【００３９】
他の具体例には、組成物重量当たり約94%のコアおよび約6.0%のフィルムコートが含まれ、コアは、コア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のカーボマーを含み、フィルムコートポリマーは、組成物重量当たり約4%のメタクリル酸コポリマー（例えば、EUDRAGIT NE30DおよびEUDRAGIT L30D-55）を含む。この組成物は組成物重量当たり約0.8%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含んでよい。
【００４０】
さらに他の具体例において、グリピジドの持続性送達のための組成物には、組成物重量当たり約95.7%のコアおよび約4.3%のフィルムコートが含まれ、コアはコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約6%のカーボマーを含み、コートポリマーは、組成物重量当たり約3%のメタクリル酸コポリマー(例えば、EUDRAGIT L100)を含む。この組成物は、組成物重量当たり約0.6%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含んでよい。
【００４１】
他の意図される具体例は、組成物重量当たり約96.3%のコアおよび約3.7%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジドおよび約15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、フィルムコートが組成物重量当たり約3%のエチルセルロースを含む組成物を開示する。組成物は、組成物重量当たり約0.7%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含む。
【００４２】
さらに把握される具体例は、組成物重量当たり約92.1%のコアおよび約7.9%のフィルムコートを含み、コアがコア重量当たり約2.5%のグリピジド、約14%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約6%のカーボマーを含み、およびフィルムコートポリマーが組成物重量当たり約5%のメタクリル酸コポリマー(例えば、EUDRAGIT L 30D-55)を含む組成物を開示する。本組成物は、組成物重量当たり約0.6%のトリエチルシトレートを含むフィルムコートをさらに含んでよい。
【００４３】
本発明による組成物は錠剤であってよい。本発明に従い用いられる場合、「錠剤」は、必要に応じて少なくとも１つの医薬上許容される不活性成分を含む、少なくとも１つの活性薬物を含む、材料が圧縮またはかたどられた小さな塊を意味する。本発明を錠剤として記載するが、当該分野の専門家は過剰の実験を行わずとも、本明細書に記載する同じ結果を生むことができる公知の他の形状を認識するであろう。つまり、本発明の組成物は、カプレット、カプセル、ペレット、顆粒およびビーズを含む種々の形態をとるべく処方されてよい。つまり、いくつかの具体例において、本発明による組成物は、活性成分の治療有効量を含む単一錠剤として調製され、他の具体例において、組成物は、単一の単位投与製剤の部分として投与されるべき複数のより小さなユニット（例えばペレット）として調製される。
【００４４】
錠剤を作製するための標準的な方法（例えば、直接圧縮または顆粒化）が当該分野の専門家に公知である。例えば、発明の製剤の錠剤コアの成分は、ミキサーまたはブレンダーにて共に混ぜ合わせることができる。この混合物を製粉機に通過させ、次いで標準的な錠剤プレスを用いて錠剤へと圧縮してよい。錠剤は次いで、例えば、流動床コーティングユニットまたはアセラ-コータ(Accela-Cota)またはコンプ-ラブ(Compu-Lab)コーティングパンを含む常套法に従いフィルムコートでコートする。さらに、例えば、フィルム-コーティングポリマー（既出の製剤を参照されたい）を予め決定された量で錠剤コアに噴霧し、錠剤コアを十分に被覆することができる。
【００４５】
前記のごとく、さらなる常套の医薬上許容される成分を本発明の組成物に含めてもよい。本発明に従い、「医薬上許容される」または「医薬上許容される成分」なる用語は、あらゆる材料、溶媒、ディスパーション媒質、コーティング、キャリア、希釈剤、賦形剤、滑剤（二酸化シリコン、例えば、W.R.グラック コー.、バルチモア、MD、USAから入手可能なSYLOID）、界面活性剤（例えば、シグマ-アルドリッヒ コープ.セントルイス、MO、USAから入手可能なトゥイーン80)、充填剤（TIC ガム、ベルカンプ、MD、USAから市場入手可能なアカシアまたはラクトースなど）、潤滑剤（例えば、シグマ-アルドリッヒ コープ. セント ルイス、MO、USAから入手可能なステアリン酸マグネシウム）、抗泡剤、着色剤(例えば、シグマ-アルドリッヒ コープ．セントルイス、MO、USAから入手可能なOPADRY II ホワイト）、風味剤または医薬上許容される成分を投与する動物（例えば、ヒト）にとって無毒のあらゆる他の医薬賦形剤を意味する。好ましくは、本発明の医薬上許容される成分は、共に用いられる活性薬物質の治療活性を低下しない。いずれかの常套の成分が活性薬物質と適合し得ない場合を除いて、本発明の錠剤における医薬上許容される成分としてのその使用が意図される。
【００４６】
本発明は従って、本発明の第一の態様に関して前に記載したような、前記の活性成分の持続性の送達のための医薬組成物およびその使用法を開示する。グリピジド反応性疾患の治療における使用のためのグリピジドの持続性放出が、特に意図される。従って、医薬組成物は、コアを形成するためのカーボマーおよび/またはコアポリマーと混合される治療有効量のグリピジドを含む。提供されるコアは、少なくとも１つのフィルムコートポリマーを含む速度制御フィルムコートで十分に被覆される。さらに医薬上許容される成分を、例えばコアおよび/またはフィルムコートに組み込んでもよい。
【００４７】
「治療上有効量」なる用語は、当該分野で周知の治療結果を達成するのに有効な投与量での治療を意味する(例えば、グッドマン アンド ギルマンの治療の薬理学的基礎、第１０版、マックグロー ヒル カンパニー、インク.、ニューヨーク、頁1701〜1704(2001))。さらに、当業者は、本発明の組成物を用いて投与される活性成分の治療有効量は、きめ細かな調整により、および/または本発明の組成物を他の活性成分と共に投与することにより、低下または増加してよい。
【００４８】
本発明は、治療有効量の本発明による組成物の投与により哺乳動物を治療する方法をさらに提供する。本発明の方法は、本発明の方法の利益を得る可能性のあるあらゆる哺乳動物を用いる使用のためのものである。そのような哺乳動物中の第一のものはヒトであるが、本発明はそのように限定されるものではなく、獣医学的使用にも適用できる。つまり、本発明に従い、「哺乳動物」または「必要としている哺乳動物」には、ヒトならびにヒト以外の哺乳動物、特に限定するものでなくネコ、イヌおよびウマを含む家庭動物が含まれる。
本発明の非限定的例において、錠剤コアおよびフィルムコートは、表Iに列挙した以下の成分を記載の重量％にて含む。
【００４９】
【表１】
2005525311.tif 000002
【００５０】
本発明の他の非限定的例において、錠剤コアおよびフィルムコートは、表IIに列挙した以下の成分を記載の重量％にて含む。
【００５１】
【表２】
2005525311.tif 000003
【００５２】
【表３】
2005525311.tif 000004
【００５３】
本発明の所定の具体例において、コアはコア重量当たり、約6%〜約31%の１つまたはそれ以上のコアポリマーを含み、コアポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドのいずれかである。いくつかの具体例において、錠剤のコアはコア重量当たり約31%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約15%のポリエチレンオキシドを含む。
つまり、本発明の非限定的例において、錠剤コアおよびフィルムコートは、表IIIに列挙する以下の成分を記載の重量％にて含む。
【００５４】
【表４】
2005525311.tif 000005
【００５５】
【表５】
2005525311.tif 000006
【００５６】
本発明はさらに、例えば、臨床上望ましい薬物放出動態特性を有するグリピジドの新規持続性送達製剤を開発するための方法を提供する。例として、グリピジドおよびコアポリマーを含む製剤に関する薬物放出動態パラメータを評価してよく、ここで、グリピジドはMt/MT=ktnとして表現される速度（tは時間、Mt/MTは、時間tにて放出された医薬剤、ここではグリピジドのフラクションであり、kは定数であり、およびnは放出動態べき指数である）で錠剤から放出される。
【００５７】
本発明の製剤の「n」値を算定するために、前記等式の対数形式をまず決定した。つまり、Log(Mt/MT)=Log k＋n・Logt。
この等式を用いて、本発明の製剤からの溶解データをLog t対log Mt/MT値としてプロットしてよい。線の傾きが、「n」値である。log t対logMt/MTのプロットはlogt値の増加とともに最終的には曲がる直線を生じ得るが、「n」は、典型的には溶解データ(＞70%)を用いて直線から決定されることに気をつけるべきである。
【００５８】
以下の実施例は、本発明の所定の好ましい具体例をさらに説明するためのものであるが、本質的に限定するものではない。当業者は、さらに常套の実験用いるのみで、本明細書中に記載する特定の物質および方法に対する多くの均等物を認識し、または確認することができよう。そのような均等物は、本発明の範囲内にあり、添付の請求項により包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
実施例
実施例I：製剤A
本発明の非限定的処方、製剤Ａにおいて、表IIIに記載する以下の成分を、錠剤コアにおいて、およびフィルムコートのために用いた。
【００６０】
製剤Aの錠剤コアを調製するために、表IIIに記載する（ステアリン酸マグネシウムを除く）全成分をPKブレンダーにて、混合した。50%のステアリン酸マグネシウム（例えば、マリンクドット、セント ルイス、MO、USA）を次いで混合物に添加し、その後再び混合した。第２の混合の後、混合した混合物をスラッグへと圧縮し、これを次いで製粉機に通した。残るステアリン酸マグネシウムを粉砕した顆粒に添加し、再び混合して、最終のコア混合物を作製した。粉砕した最終コア混合物を次いで錠剤へと圧縮した。
【００６１】
当業者は、錠剤コアを組み立てるための別法が当該分野で周知であること、および本発明またはその有効性を変化させることなくそれらを上記の工程の代わりに用いることができることを認識するであろう。
【００６２】
錠剤コアは次いで作製後、表IIIに記載する処方を有するフィルムコートで被覆した。錠剤コアを指定量のフィルムコートで被覆するために、EUDRAGIT NE 30DディスパーションをEUDRAGIT L 30D 55ディスパーションに添加し、EUDRAGITディスパーションを作製する。別に、グリセリルモノステアレート（GMS)ディスパーションを65〜70℃にてグリセリルモノステアレート、トリエチルシトレート、トウィーン80およびシメチコンを蒸留水中でホモジェナイズすることにより調製する。GMSディスパーションを次いで、EUDRAGITディスパーションの添加の前に室温へと冷却し、最終ポリマーディスパーションを作製する。別に、着色剤(例えば、ORADRY II(白色);カラーコン、ウェストポイント、PA、USA)を蒸留水中に混合し、カラーディスパーションを作製する。
【００６３】
被覆される錠剤コアをまず、孔の開いたコーティングパン(例えば、Compu LabまたはAccela-Cota)に入れ、次いで、全ての最終ポリマーディスパーション混合物が消費されるまで、最終ポリマーディスパーション混合物で十分に被覆した。被覆された錠剤を次いでカラーディスパーション混合物で被覆し、フィルムコート錠剤を次いでオーブン中で40℃にて24時間保存した。
【００６４】
実施例II：製剤B
本発明の非限定的処方、製剤Ｂにおいて、以下の成分(表IV)を錠剤コアおよびフィルムコートに用いた。
【００６５】
【表６】
2005525311.tif 000007
【００６６】
【表７】
2005525311.tif 000008
【００６７】
製剤Bの錠剤コアを調製するために、表IVに列挙した（ステアリン酸マグネシウムを除く）成分の全てをＰＫブレンダーにて混合した。50%のステアリン酸マグネシウムを混合物に添加し、これを次いで再び混合した。第２の混合後、混合した混合物をスラッグへと圧縮し、これを次いで製粉機に通した。残るステアリン酸マグネシウムを粉砕顆粒へと添加し、次いで再び混合して、最終コア混合物を作製した。粉砕した最終コア混合物を次いで錠剤へと圧縮した。
【００６８】
作製後、錠剤コアを表IVに記載の処方を有するフィルムコートで次いで被覆した。錠剤コアを指定量のフィルムコートでコートするために、EUDRAGIT NE 30DディスパーションをEUDRAGIT L 30D55ディスパーションへと添加し、EUDRAGITディスパーションを作製した。別に、GMSディスパーションを65〜70℃にて、グリセリルモノステアレート、トリエチルシトレート、トウィーン80およびシメチコンを蒸留水中でホモジェナイズすることにより調製する。GMSディスパーションを次いでEUDRAGITディスパーションの添加前に室温へと冷却し、最終ポリマーディスパーションを作製する。別に、着色剤を蒸留水中にて混合し、カラーディスパーションを作製する。
【００６９】
被覆すべき錠剤コアをまず、孔の開いたコーティングパン（例えば、Compu-LabまたはAccelra-Cota)に入れ、次いで全部の最終ポリマーディスパーション混合物が消費されるまで、最終ポリマーディスパーション混合物で十分に被覆した。被覆錠剤を次いでカラーディスパーション混合物にて被覆し、フィルムコート錠剤を次いで40℃にて24時間オーブン中で保存した。
【００７０】
実施例III：製剤C
本発明の非限定的処方、製剤Cにおいて、以下の成分を錠剤コアおよびフィルムコートに用いた（表II、上記）。
【００７１】
製剤Ｃの錠剤コアを調製するために、表IIに列挙した（ステアリン酸マグネシウムを除く）全成分をPKブレンダー中で混合した。50%のステアリン酸マグネシウムを次いで混合物に添加し、これを次いで再び混合した。第２の混合後、混合した混合物をスラッグへと圧縮し、これを次いで製粉機に通した。残るステアリン酸マグネシウムを粉砕した顆粒に添加し、混合して、最終のコア混合物を作製した。粉砕した最終コア混合物を次いで錠剤へと圧縮した。当業者には、錠剤コアを組み立てるための別法が当該分野で周知であり、本発明またはその有効性を変化させることなく前記の工程の代わりにそれらを用いることができることが分かるであろう。
【００７２】
作製後、錠剤コアを表IIに記載の処方を有するフィルムコートで次いで被覆した。
錠剤コアを指定量のフィルムコートでコートするために、EUDRAGIT L100ディスパーションをイソプロピルアルコール(少量の蒸留水を含んでよい)中にEUDRAGIT L 100を溶解することにより作製する。トリエチルシトレートを次いでEUDRAGITL100ディスパーションに添加する。タルクを別にイソプロピルアルコールに分散させ、これを次いでEUDRAGIT L 100ディスパーションに添加して、最終ポリマーディスパーションを作製した。
【００７３】
被覆すべき錠剤コアをまず、孔の開いたコーティングパン（例えば、Compu-LabまたはAccelra-Cota)に入れ、次いで全部の最終ポリマーディスパーション混合物が消費されるまで、最終ポリマーディスパーション混合物で十分に被覆した。フィルムコート錠剤を次いで、50℃にて24時間オーブン中で保存した。
【００７４】
実施例IV：製剤D
本発明の非限定的処方、製剤Dにおいて、成分（表I）を錠剤コアおよびフィルムコート中に用いた。製剤Dの錠剤コアを調製するために、表Iに記載する全成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）をＰＫブレンダーにて混合した。50%のステアリン酸マグネシウムを次いで混合物に添加し、これを次いで再び混合した。第２の混合後、混合した混合物をスラッグへと圧縮し、これを製粉機に通した。残るステアリン酸マグネシウムを粉砕顆粒へと添加し、再び混合して、最終コア混合物を作製した。粉砕した最終混合物を次いで錠剤へと圧縮した。作製後、錠剤コアを次いで表Iに記載の処方を有するフィルムコートで被覆した。
【００７５】
錠剤コアを指定量のフィルムコートで被覆するために、エチルセルロースおよびトリエチルシトレートの水性ディスパーションを、これらの成分（エチルセルロース、AQUACOATECD）およびトリエチルシトレート）を水と共に攪拌することにより調製し、最終ポリマーディスパーションを作製した。被覆されるべき錠剤コアをまず、孔の開いたコーティングパン（例えば、Compu-LabまたはAccela-Cota）に入れ、次いで、最終ポリマーディスパーションが消費されるまで、最終ポリマーディスパーション混合物で十分に被覆した。フィルムコート錠剤を次いで、40℃にて24時間オーブン中で保存した。
【００７６】
実施例V：製剤Ｅ
本発明の非限定的処方、製剤Eにおいて、以下の成分を錠剤コア(製剤Ｃ)およびフィルムコート（表V、下）に用いた。
【００７７】
【表８】
2005525311.tif 000009
【００７８】
【表９】
2005525311.tif 000010
【００７９】
前記実施例IIIにおけるごとく錠剤コアを作製後、錠剤を上記表Vに記載する処方を有するフィルムコートで次いで被覆した。タルクおよびトリエチルシトレートを少量の蒸留水に分散させ、これを次いでEUDRAGIT L30D-55ディスパーションに添加し、最終ポリマーディスパーションを作製した。
【００８０】
被覆されるべき錠剤コアを、孔の開いたコーティングパン（例えば、Compu LabまたはAccela-Cota)に入れ、次いで最終ポリマーディスパーション混合物が消費されるまで最終ポリマーディスパーション混合物で十分に被覆した。フィルムコート錠剤を次いでオーブン中で40℃にて24時間保存した。
【００８１】
実施例VI：製剤Aからのグリピジドの放出
製剤Ａ錠剤コアおよび被覆錠剤（上記実施例Iに記載）を7.5のpHを有するリン酸緩衝溶解媒質に入れた。錠剤コアまたは被覆錠剤からのグリピジドの放出を、標準的なUSP溶解装置2および調整HPLC法を用いて、錠剤コアまたは被覆錠剤を溶解媒質に入れた後1、2、4、6、10、12、14および16時間にて測定した。グリピジド放出の結果を図１に図示する。図１が示すように、製剤A錠剤コアは、グリピジドの持続性放出を生じる。製剤Ａ錠剤コアが被覆されている場合（図１における正方形）、錠剤のpH7.5の溶解媒質へ添加後、グリピジドの放出が薬物ダンピング効果を全く伴うことなく起こる。
【００８２】
製剤Ａ錠剤コアまたは被覆錠剤からのグリピジドの放出態様を、リトジャーおよびペッパス(Ritger and Peppas)(ジェイ.コントロール放出5: 37-42, 1987)により導入された指数モデルに対して適合させた。このモデルは、ポリマー膨張システムに適する。このモデルは、等式：Mｔ/MT-ktnに基づくが、ここでtは時間を示し、Mｔ/MTは時間tにおける薬物放出のフラクションであり、ｋは速度定数であり、およびｎは放出のメカニズムを示す放出指数である。
【００８３】
製剤A錠剤コアおよび被覆錠剤に関する「n」値を決定するために、前記等式の対数式、Log(Mｔ/MT)-Logk+n・Log tを用いる（データは示していない）。
【００８４】
実施例VII：製剤Ｂからのグリピジドの放出
（上記実施例IIに記載する）製剤B錠剤コアおよび被覆錠剤を、7.5のpHを有するリン酸緩衝溶解媒質中に入れた。錠剤コアまたは被覆錠剤からのグリピジドの放出を、標準的なUSP溶解装置2および調整HPLC法を用いて、錠剤コアおよび被覆錠剤を溶解媒質に入れた後1、2、4、6、10、12、14および16時間にて測定した。グリピジドの放出に関する結果を図２に図示する。図２により、製剤Ｂ錠剤コアが薬物ダンピングを伴わずにグリピジドの持続性放出を生じることが立証される。
【００８５】
溶解に関するデータ(＞70%)を放出等式Mt/MT-ktn(ここで、tは時間を示し、Mt/MTは時間tにおける薬物放出のフラクションであり、ｋは速度定数であり、およびｎは放出指数である)に当てはめた。製剤BのLog tおよびLof(Mｔ/MT)値を算定し、値を図３にプロットした。製剤B錠剤コアおよび被覆錠剤に関する速度定数ｋおよび指数ｎ値を上記表VIに示す。表VIにより立証されるように、nの値は錠剤コアに関して約1.71であり、被覆錠剤に関して約2.04である。これらの結果により、さらに、製剤Bグリピジド錠剤からの薬物放出のモデルが非-FickianスーパーケースIIタイプであり、薬物が、数時間のずれを伴ってマトリックスからほぼゼロオーダーの速度にて放出され得ることも示される。
【００８６】
実施例VIII：インビボでのグリピジドの放出
単一投与量のクロスオーバー臨床試験を、11人の健康なボランティアにおいて行った。単一の10mgのグリピジド錠剤を、断食条件下で消化させた。血液サンプルを次いで予め決定した時間間隔にて採取し、薬物の血漿レベルを特定の認可されたHPLC LC/MS法により測定した。グリピジドの血液血漿レベルを図４に図示するが、活性薬物質が24時間に渡り、徐々に放出された。
【００８７】
実施例IX：製剤F
発明の非限定的例、製剤Ｆにおいては、以下の成分を錠剤コアおよびフィルムコートに用いる（以下の表VI）。
【００８８】
【表１０】
2005525311.tif 000011
【００８９】
【表１１】
2005525311.tif 000012
【００９０】
前記実施例Iにおけるごとく、錠剤コアの作製後、錠剤を前記表VIに記載する処方を有するフィルムコートで次いで被覆する。タルクおよびトリエチルシトレートを少量の蒸留水に分散させ、これを次いでEUDRAGITL 30D-55ディスパーションに添加し、最終ポリマーディスパーションを作製する。
【００９１】
被覆されるべき錠剤コアをまず、孔のあいたコーティングパン(例えば、Compu-LabまたはAccela-Cota)に入れ、次いで最終のポリマーディスパーション混合物が消費されるまで、最終ポリマーディスパーション混合物で十分に被覆する。フィルムコート錠剤をオーブン中で40℃にて24時間保存する。
【００９２】
均等物
権利請求する本発明を、詳細に、かつ特定のその具体例を引用して記載したが、当業者には、種々の変更および修正を、権利請求する発明の精神および範囲を離れることなく、権利請求する発明に対してなすことができることが明らかであろう。つまり、例えば、当業者は、常套の実験のみを用いて、本明細書中に記載する特定の物質および方法に対する多くの均等物を認識または確認することができよう。そのような均等物は、本発明の範囲内にあり、添付の請求項に包含されると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は、本発明の非限定的典型的製剤である製剤A（非被覆性（菱形）または被覆性（正方形））からの、pH 7.5のバッファー中でのグリピジドのインビボでの溶解を示す線図である。
【図２】図２は、本発明の非限定的典型的製剤である製剤B（非被覆性（菱形）または被覆性（正方形））からの、pH 7.5のバッファー中でのグリピジドのインビトロでの溶解を示す線図である。
【図３】図３は、log t対log(Mt/MT)としてプロットした、製剤Bの錠剤コアおよび被覆性錠剤からの溶解速度を示す線図であり、tは時間であり、Mt/MTは、時間ｔにて錠剤から放出された医薬のフラクションである。
【図４】図４は、11人の断食させた健康なボランティアのクロスオーバー試験における製剤Ａ(菱形)または製剤B（正方形）に関する、被覆性グリピジド被覆性放出錠剤由来のグリピジドの血漿濃度を示す線図である。
【図１】
2005525311.tif 000013
【図２】
2005525311.tif 000014
【図３】
2005525311.tif 000015
【図４】
2005525311.tif 000016