(57)【要約】本発明は、所定範囲内の平均粒度と所定最大値を超えない最大粒度とを有する医薬活性成分由来の結晶を製造する方法に関する。結晶化の際に、ステロイドの過飽和溶液を湿式粉砕機による湿式粉砕にかけ、これにより一次粒子懸濁液を得る。さらに本発明は、本方法により得られた結晶およびこの結晶を含有する医薬配合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定粒度範囲内の平均粒度と所定値を超えない最大粒度とを有する医学的に有効な成分の結晶の製造法であって、一次粒子懸濁液を得るために、前記の医学的に有効な成分を含有する過飽和溶液を結晶化しながら湿式粉砕機を用いた湿式粉砕にかけるステップを含んでなる方法。
【請求項２】
前記平均粒度が１〜２５μｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記最大粒度が１００μｍを超えない、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
前記過飽和溶液が、溶媒中に、前記過飽和溶液に対して１〜６０重量％の前記医学的に有効な成分を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記過飽和溶液は、前記医学的に有効な成分を溶媒に前記溶媒の沸点より低い温度で溶解した後、前記過飽和溶液の凝固点より高い温度に冷却して調製される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記結晶化ステップが攪拌装置を備えた容器中で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記湿式粉砕機が、ローター・ステーター機、攪拌ミル、ローラーミルまたはコロイドミルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記一次粒子懸濁液を前記懸濁液の一次粒子の溶解限度より低い温度Ｔｍａｘに加熱した後、前記懸濁液の凝固点より高い温度Ｔｍｉｎに冷却するステップをさらに含んでなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｔｍａｘは、１０〜９５重量％の前記一次粒子が前記溶媒に溶解するように選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｔｍｉｎは、溶解した一次粒子が実質的に再結晶されるように選択される、請求項８または９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＴｍａｘからＴｍｉｎへの冷却が１分〜１０時間の時間内に実施される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｔｍａｘへの加熱と前記Ｔｍｉｎへの冷却が１〜２０回実施される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって得られた医学的に有効な成分の結晶。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法によって得られた医学的に有効な成分を含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、平均粒度が所定範囲内であり、かつ最大粒度が所定値を超えない、医学的に有効な成分の結晶の製造法、この方法によって得られた結晶、ならびに得られた結晶の医薬製剤における使用、特に低用量製剤における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医学的に有効な成分のほとんどは適当な溶媒から結晶化される。慣用の冷却または置換結晶化では一般に粒子の分布の広い結晶化物が生成する。特定の医薬製剤および剤形に適した最終的な粒度分布は、このようなタイプの結晶化物を単離・乾燥させた後に生産される。
【０００３】
結晶化物は、例えば低用量製剤に要求される有効成分分布の均一性（ＣＵＴ）および溶解速度を得るために、慣用技術に従ってジェットミルで微粉砕される。１．５〜５μｍの平均粒度が得られる。部分的な非晶質化および／または格子構造の大きな摂動により表面積の膨大化および表面の熱力学的活性化が生じる。この方法は、文献（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）に記載されている一連の不利点を有する。有効成分は部分的な非晶質化により著しく不安定化される。医薬組成物中のアジュバント物質との相互作用の際に化学分解が増大する。非晶質成分の再結晶により不安定な物理構造が生じる。このために、有効成分の貯蔵中、さらに最終的な医薬製剤中で、溶解特性が悪化したり、粒度が変化したりする。微粉砕中に凝集や堆積が生じ、それが微粉砕物の望ましくない広い粒度分布の原因となる。粒度は微粉砕により極くわずかしか影響を受けないことがある。粉砕圧力を低下させると、当然、平均粒度がわずかに増大するが、同時に望ましくない粒度の広がりの増大も生じる。しかし、ミルの操作にはある程度の最低圧力が絶対に必要である。
【０００４】
製法としての微粉砕は、粒度が特定の投与形態に適合するように調整された物理・化学的に安定なステロイド有効成分の選択的な製造には、限られた範囲でのみ適している。これは、別の方法、例えば、超臨界ガスからの極微小有効成分の製造（非特許文献３）の場合にも当てはまる。これらの方法は、高圧のせいで技術的に極めて難しく、かつ莫大な費用がかかる。極微粒子の製造には噴霧乾燥（非特許文献４）も適しているが、不安定な非晶質または部分的に結晶質の構造が生成する恐れがある。
【０００５】
高過飽和溶液から沈殿させるか、または攪拌速度を高くすることにより粒度の細かい結晶を生成し得ることは文献から公知である。（非特許文献５、６、７参照）。
急速冷却および激しい攪拌によって微結晶を生成するために好適な方法が特許文献１に記載されている。しかし、これらの結晶化物は、大きなばらつきを有し、かつ粒度の大きい凝集体を含むことが多い。また、過飽和、一次および二次核生成、ならびに結晶成長および／または凝集体生成が複雑に相互作用するため、要求される特定の粒度分布を得るには必ず困難を伴う。
【０００６】
極微小ステロイド結晶（医薬有効成分）の厳密な粒径スペクトルを生成するための、機械的手順に依存しないさらなる実行可能な手順が特許文献２に記載されている。この手順では、結晶化物は、親水性および親油性溶媒と界面活性剤とを含む三元混合物から冷却により生成される。結晶化物は確かに出発物質より細かいが、低用量製剤のための多くの要件にはまだ粗すぎるし、高過飽和溶液から作製した結晶化物に付随する上記の不利点が存在する。界面活性剤による有効成分の汚染も生じる。
【０００７】
例えば特許文献３には、結晶化プロセスにフィードバックされる部分流をさらに厳密に冷却および加熱して結晶成長用の種結晶を得る、結晶化技術分野の情勢の一部である実行可能な手順が記載されている。この手順を用いると、濾過および洗浄プロセスを改良して高い純度を得る目的で、第一に１００μｍをはるかに超える粒度にまで粒度が増大される。
【０００８】
固形薬剤中の球状粒子のＣＵＴ値に及ぼす粒度および粒子形態の影響について非特許文献８に記載されており、また非特許文献９では他の形態が検討されている。各投与量に関する最大粒子寸法は上記文献に記載されている関係式から計算し得る。
【０００９】
溶解速度は、微結晶を評価するための別の重要なパラメータである。
医薬製剤の適性は適当な標準試験により継続的に試験されなければならない。薬物としての微結晶および医薬製剤中の微結晶の安定性に関しても同じことが言える。
【００１０】
低用量製剤用に懸濁液中で微結晶を生成するための記載のすべての方法における分離・乾燥手順には問題点がある。粒子の細かい湿った結晶化物を、粒度分布を損なわずに乾燥させることは極めて難しい。
【特許文献１】米国特許第３，２２６，３８９号明細書
【特許文献２】国際公開第９２／０８７３０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第０  ５２２  ７００号明細書
【非特許文献１】ティベール（Thibert ）およびタワシ（Tawashhi）：「固形医薬の微粉砕（Micronization of Pharmaceutical Solids）」、ＭＭＬシリーズ，第１巻，第１１章，ｐ．３２８‐３４７。
【非特許文献２】オオツカ（Otsuka）ら、「固体状態のセファロチンナトリウムにおける結晶化度と化学的安定性に及ぼす粉砕の効果（Effect of grinding on the crystallinity and chemical stability in the solid state of cephalothin sodium ）」、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマスーティカルズ（Int. J. of Pharmaceutics）、第６２巻、１９９０年、ｐ．６５‐７３．
【非特許文献３】ステッケル（Steckel ）ら、「超臨界二酸化炭素による肺送達用ステロイドの微粉砕（Micronizing of Steroids for Pulmonary Delivery by Supercritical Carbon Dioxide）」、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマスーティカルズ（Int. Journal of Pharmaceutics ）、１９９７年，第１５２巻，ｐ．９９−１１０。
【非特許文献４】ウェンデル（Wendel）ら，「噴霧乾燥概論（An Overview of Spray-Drying Applications）」、ファーマスーティカル・テクノロジー（Pharmaceutical Technology ）、１９９７年１０月、ｐ．１２４−１５６。
【非特許文献５】ビー  ユー  シェクノフ（B.Yu.Shekunov ）ら，「製薬技術および薬剤送達設計における結晶化法（Crystallization Process in Pharmaceutical Technlogy and Drug Delivery Design）」、ジャーナル・オブ・クリスタル・グロース（Journal of Crystal Growth ）、２０００年、第２１１巻、ｐ．１２２−１３６。
【非特許文献６】ハラツ‐ペテルフィ（Halasz-Peterfi）ら、「均質な核生成による医薬微粒子の形成（Formation of Microparticles of Pharmaceuticals by Homogeneous Nucleation）」、，インダストリアル・クリスタライザーション（Industrial Crystallization）、１９９９年、ｐ．１−１１。
【非特許文献７】アフォンソ（Affonso ）ら、「アスピリンの微結晶化法（Microcrystallization Methods for Aspirin  ）」、ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンシズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）、１９７１年１０月、ｐ．１５７２−１５７４。
【非特許文献８】エム  シー  アール  ジョンソン（M.C.R.Jhonson ）、「低用量の固形投与形態のための活性成分の粒度分布（Particle Size Distribution of Active Ingredient for Solid Dosage Forms of Low Dosage）」、ファーマスーティカ・アクタ・ヘルヴェティア（Pharmaceutica Acta Helvetiae）、１９７２年、第４７巻、ｐ．５４６−５５９。
【非特許文献９】ピー  ギタード（P. Guitard  ）ら、「低用量固形薬剤のための有効成分の最大粒度分布（Maximale zulaessige Partikelgroessenverteilung von Wirkstoffen fuer feste Arzneiformen in niedriger Dosierung ）、ディー・ファルマツォイティッシェ・インドゥストリー（Pharm. Ind. ）、１９７４年、第３６巻、第４号。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、公知従来技術の方法のような不利点がなく、低用量製剤の要件を満たす結晶が得られる、医学的に有効な成分の結晶の製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、この目的は、平均粒度が所定範囲内であり、かつ最大粒度が所定値を超えないことを特徴とする医学的に有効な成分の結晶を製造する方法によって達成される。この方法は、一次粒子懸濁液を得るために、医学的に有効な成分を含有する過飽和溶液を結晶化しながら湿式粉砕機を用いた湿式粉砕にかけるステップを含む。
【００１３】
用語「医学的に有効な成分」とは、医薬製剤中の有効成分である任意のタイプの物質または物質の混合物を意味する。このような活性成分または有効成分は、生体における病気、疾患、負傷または疾病を治療、軽減、予防または検出する。そのような有効成分には、例えば、１１β‐｛４‐［（エチルアミノカルボニル）オキシミノメチル］フェニル｝‐１７β‐メトキシ‐１７α‐メトキシメチル‐エストラ‐４，９‐ジエン‐３‐オン（以後、Ｊ９５６と称する）のようなステロイドなどの、化学成分または化学的化合物が含まれる。
【００１４】
驚くべきことには、本発明の方法により、十分に安定であり、かつ粒度パラメータに関して調整され、したがって、低用量製剤の有効成分分布の均一性（ＣＵＴ）および溶解速度に対する医薬製剤要件に合致する結晶が得られる。さらに、特定の投与量に合った粒度分布を高精度かつ再現可能に生成し得る。さらに、本発明の方法は、簡単、迅速、かつ費用効果的に実施し得る。好ましいことには、この結晶は、粒度分布を損なうことなく懸濁液から分離し、乾燥することが可能である。
【００１５】
以下に添付図面を参照しながら本発明をより詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
平均粒度は、１〜２５μｍ、特に７〜１５μｍであるのが好ましい。最大粒度は１００μｍ以下が好ましく、８０μｍ以下であればなお好ましい。「最大粒度」とは、どの粒子も上記値を超える大きさではないことを意味する。平均粒度および最大粒度に関する上記限度内において、粒度分布は、ＣＵＴおよび溶解速度に関する医薬としての要件を満たすのに有利なように選択される。
【００１７】
本発明の方法においては、医学的に有効な成分の過飽和溶液が用いられる。この溶液は溶質として医学的に有効な成分を含有し、溶質は溶液をつくるために溶媒に溶解される。用語「溶媒」とは、種々の溶媒の混合物を包含するものと解釈される。本発明の方法に用いられる過飽和溶液および例えば冷却により調製される過飽和溶液は、同溶液が熱力学的平衡状態にあるときより溶質の含有量が多い。本発明の方法には、結晶核が自然に生成する過飽和溶液を用い得る。
【００１８】
本発明の方法の好ましい実施形態において、過飽和溶液は、該過飽和溶液に関して１〜５０重量％、好ましくは約５〜３５重量％の医学的に有効な成分を含有する。本発明の方法の上述の利点は、これらの過飽和溶液を用いると特に有利に達成することができる。
【００１９】
過飽和溶液は常法で調製し得る。過飽和溶液は、沸点より低い温度で溶媒に医学的に有効な成分を溶解し、次いで、溶液の凝固点より高い温度に冷却して調製するのが好ましい。本発明の方法における過飽和溶液用に、溶媒として酢酸エチルを使用しつつＪ９５６を用いる場合、加熱は、例えば約７０℃で、Ｊ９５６が酢酸エチルに溶けきって得られた溶液が透明に見えるまで行ってよい。冷却は、１０分〜１時間、好ましくは１５〜３０分間、約３５℃で実施し得る。当業者であれば、酢酸エチル以外の別の溶媒およびＪ９５６以外の別のステロイドを用いた過飽和溶液の調製に適したパラメータを簡単な試験により容易に確定し得る。
【００２０】
結晶化は、攪拌機を備えた槽の中で実施するのが有利である。その例には、本来その技術的用途で知られている結晶化槽が含まれる。
本発明の方法において、湿式粉砕は、湿式粉砕機により結晶化中に実施される。結晶化は、湿式粉砕開始後に、過飽和溶液から進行し得る。適当な湿式粉砕ステップ用の機器は、分散機およびホモジナイザー、例えば、ローター・ステーター機、攪拌ミル、ローラーミルおよびコロイドミルである。
【００２１】
本発明の結晶を、上述のように、溶媒または溶媒混合物から、例えば、冷却して得た過飽和酢酸エチル溶液から結晶化することにより製造する。結晶化中、湿式粉砕機、特に、ローター・ステーター機またはコロイドミルを用いて、湿式粉砕を実施する。湿式粉砕は、結晶化開始後すぐ、または結晶化開始前に実施する。湿式粉砕機は、結晶化槽内、または結晶化槽を迂回するバイパスループ中で追加の攪拌装置として直接的に使用し得る。分散装置（ローター・ステーター機）のローターは同時に供給ユニットの役割も果たす。ローター・ステーター機を用いる場合、その回転周速は、１０〜５０ｍ／秒、好ましくは２０〜４０ｍ／秒である。湿式粉砕、特にローター・ステーター機により生起される追加エネルギーの投入によって極めて高い二次核生成速度が生じ、このため個々の結晶の成長は著しく低下する。また、生成した凝集体はすべて細いギャップ中で粉砕される。このようにして一次微粒子が得られ、その平均粒度は３〜２５μｍの範囲であり、かつ最大粒度は２５〜８０μｍを超えないが、過飽和の条件、使用する装置およびローターの回転周速によって変化する。これらの粒子パラメータはすでに低用量製剤に十分であり得る。
【００２２】
粉砕により得られる高度に微細な粒子画分は一般に結晶化プロセスと併行することにより減少するので、装置及び処理条件を適切に選択することにより２つのプロセスをこのように組み合わせて、本発明により非常に微細かつ狭い粒度分布範囲を得ることができる。凝集体の形成が大幅に回避されるので、最大粒度は非常に小さく維持されうる。
【００２３】
より大きな粒度の場合にも、医薬品要件を満たし、適当な正確性および良好な再現性をもって一定の粒度分布を有する結晶を製造可能にするために、一次懸濁液に振動性の温度プロファイルを課するのが好ましい。そのために、生成した一次微粒子懸濁液を該懸濁液中の一次粒子の溶解限度より低い温度Ｔｍａｘに加熱し、次いで、該懸濁液の凝固点より高い温度Ｔｍｉｎにゆっくり冷却する。加熱すると、一次粒子懸濁液の微粒子画分が溶解し、冷却プロセスの際に存在する粒度画分上に沈殿する。その結果、粒度分布がより大きい範囲に明確にシフトする。Ｔｍａｘは、一次粒子の１０〜９５重量％、好ましくは２０〜５０重量％、より好ましくは約３０重量％が加熱の際に溶媒に溶けるように選択するのが好ましい。一次粒子の溶解画分は所定粒度に応じて選択され、所定粒度は低用量製剤の種類によって決まる。溶解する一次粒子の割合が高くなれば、より大きい粒子が生成する。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態において、Ｔｍｉｎは、溶解した一次粒子が実質的に再び再結晶するように選択される。有効成分の損失を減少させることが特に望ましい場合、溶解した一次粒子のほぼすべてをまだ残留している一次粒子上に再結晶させる必要がある。
【００２５】
１分〜１０時間、特に０．５〜２時間の間にＴｍａｘからＴｍｉｎへ冷却するのが特に好ましい。
温度プロファイルの冷却側は、新たな核生成が出来るだけ少なく保たれるように制御する必要がある。この結晶粒粗大化の規模は加熱サイクル中に溶解した結晶化物の量に依存し、その量は、溶解限度および懸濁液の固体濃度に関する温度ＴｍａｘとＴｍｉｎの位置によって決まる。この加熱／冷却サイクルは、所望の粒度分布が得られるまで何回も、好ましくは１〜２０回繰り返し得る。したがって、制御パラメータはＴｍａｘ、Ｔｍｉｎおよびサイクル数である。所望の結晶粒粗大化度が小さければ小さいほど、Ｔｍａｘも低くなければならない。そのようにして、少ないステップで所望の最終粒度に近づけることができる。したがって、加熱時間中の結晶化物の溶解部分の規模は、最大粒径はまだ極く少ししか増大せず、結晶粒粗大化が微粒子領域で生じるように設定される。したがって、例えば、Ｊ９５６の２０重量％の酢酸エチル溶液から沈殿したＪ９５６の４０％を溶解および再結晶させる際、平均粒度（×５０）は４．９μｍから７．８μｍに増大するが、最大粒度（×１００）の増大はほとんど計測不能である。これは、粒度の平均値（×５０）が増大する間に粒度分布はかなり狭められていることを意味している。この効果は、医薬としての用途にとって、特に適正なＣＵＴ値および溶解特性を得るために特に有利である。
【００２６】
振動性の温度プロファイルを経た後、得られた結晶懸濁液を濾過し、有効成分が少ししか、例えば、１重量％未満しか溶けない溶媒で洗浄し得る。例えば、これらの溶媒は、メチル‐ｔ‐ブチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、水、またはこれらの溶媒のうちの２種以上の混合物である。従って、好ましくは乾燥ガスによるかまたは濾過ユニット中で直接真空下に行われるその後の乾燥プロセスにおいて、粒子のブリッジ形成および凝集が回避される。
【００２７】
乾燥は、攪拌床または移動床中での対流または真空乾燥により実施し得る。
従来型の濾過および乾燥が難しく、かつそれによって結晶化の際に決まる粒度分布が損なわれる場合、例えば、極めて微細な粒度の場合には、代替法として、濾過・洗浄した濾過ケーキを懸濁用の液体に懸濁させる。懸濁用の液体は、ステロイドが極くわずか、例えば、１重量％未満しか溶けない液体、好ましくは水でなければならない。得られた懸濁液を、噴霧乾燥によりステロイドの乾燥固形形態に加工可能である。
【００２８】
本発明の主題には、本発明の方法により得られた医学的に有効な成分の結晶も含まれる。該方法を上記のやり方で実施するためには、同方法についての本明細書の詳細な説明を参照されたい。
【００２９】
本発明はさらに、本発明の方法によって得られた医学的に有効な成分の結晶を含有する医薬配合物に関する。医薬として有効で医学的に有効な成分として、例えば、硬ゼラチンカプセルまたはコーティング錠剤もしくは非コーティング錠剤が、経口投与用に用いられる。この医学的に有効な成分を用いて作られた薬剤は、微結晶の化学的性質および結晶構造安定性を損なわないはずである。これは、
−  医学的に有効な成分とともに光に対する保護手段を含める、例えば、カラーカプセルジャケットまたはカラーコーティングを施すこと；
−  表面を増大させるアジュバント、例えば、分散性の高い二酸化ケイ素を含めないこと；
−  溶媒もしくは助剤として水を使わないか、水だけを使うこと；および
−  十分に乾燥することによって医学的に有効な成分の含水量を低く保つこと
のうち少なくともいずれかによって達成することができる。
【００３０】
適当なカプセルの配合表または処方の例を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2005535577.tif 000002
表２には、適当な錠剤配合表の例を示す。
【００３２】
【表２】
2005535577.tif 000003
本発明の最も重要な成果は、第１に比表面積が小さく、第２に摂動を受けず高結晶質の結晶表面を有するので、現在知られている微粉砕物よりも化学的にかなり安定な、医学的に有効な成分の微結晶が得られることである。
【００３３】
もう１つの成果は、本発明の方法によって得られた微結晶が、粒度分布および溶解度の特性の点から見て、ＣＵＴおよび溶解に関して薬剤の医薬としての要件に合致していることである。
【００３４】
１ｍｇカプセルおよび１ｍｇ錠剤（上記参照）の例に関して、例示の化合物Ｊ９５６に
ついて得られた値は、比較用の微粉砕した固体を用いた場合の値に劣っていない（表３および表４）ことが示された。
【００３５】
【表３】
2005535577.tif 000004
【００３６】
【表４】
2005535577.tif 000005
【００３７】
【表５】
2005535577.tif 000006
【００３８】
【表６】
2005535577.tif 000007
さらに重要な成果は、本発明の方法により、医学的に有効な成分について医薬として要求される粒度分布を一層再現性よく正確に実現し得ることである。図１および図２に、本発明の結晶化法における粒子の大きさまたは粒度の成長が示されている。有利な点としては、粒度分布のばらつきは明らかに減少し、平均粒度が倍増しているにもかかわらず最大粒度は極くわずかしか増大していないことが明らかである。これは、低用量配合物に関しても良好なＣＵＴ値を達成する助けとなる。
【００３９】
さらに、懸濁液中で生じた粒度分布は乾燥固体中でも維持される。
【００４０】
【表７】
2005535577.tif 000008
実験データを得るために以下の測定手順を用いた。
粒度分布：
シンパテック（Ｓｙｍｐａｔｅｃ）社のＨＥＬＯＳ（Ｈ０４４５）、乾式分散システム（ＲＯＤＯＳ）、圧力２バール。
【００４１】
含量均一性試験
米国薬局方（ＵＳＰ）／ヨーロッパ共同体薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に準じ、外部較正ＨＰＬＣを用いて溶離後の個別カプセルについて含量を測定
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）５μ  ＲＰ‐１８（キャップ付）、１５０×３ｍｍ
溶離剤：アセトニトリル／水＝４５／５５
流速：１ｍｌ／分
検出ＵＶ（２７２ｎｍ）。
【００４２】
有効成分の放出：
０．３％のドデシル硫酸ナトリウムを含む１０００ｍｌの水中、１００ｒｐｍでの有効成分の放出を測定
外部較正ＨＰＬＣによる含量測定
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ（登録商標）５μ  ＲＰ‐１８（キャップ付）、１５０×３ｍｍ
溶離剤：アセトニトリル／水＝４５／５５
流速：１ｍｌ／分
検出ＵＶ（２７２ｎｍ）。
【００４３】
以下の実施例は本発明の例示に役立つものであるが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【００４４】
ブレードミキサーと加熱／冷却槽とを備えたスルホン化フラスコ中で、５０ｇのＪ９５６を２００ｇの酢酸エチルに７０℃で溶解させる。この溶液を１５分間３５℃に冷却する。ローター・ステーター分散機（Ｓ２５Ｎ‐２５Ｆを備えたＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）、Ｔ２５ベーシック）を１２０００〜１８０００ｒｐｍの回転速度で作動させて溶液を調製する。２分後、結晶化が始まる。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘをさらに１０分間作動させた後、停止させる。
【００４５】
得られた出発懸濁液を５０℃で加熱した後、１時間内に２０℃に冷却する。この手順をさらに２回繰り返す。
その後、フリットを用いて懸濁液を濾過し、１００ｍｌのＭｔＢＥで洗浄する。濾過ケーキを１０００ｍｌの水で徹底洗浄した後、３００ｇの水に懸濁させる。この懸濁液を、以下の条件下に、２つのノズル（２ｍｍ）を有する実験室用噴霧乾燥機（ＱＶＦ／ヤマト社（Ｙａｍａｔｏ））で噴霧乾燥する：
乾燥ガス流入温度：            １７０℃
乾燥ガス流出温度：            ６０℃
乾燥ガス押出量：              ０．２３ｍ３／分
噴霧ノズル（ｄ＝２ｍｍ）：    ２．５バール
送り速度：                    ８〜１０ｍｌ／分。
【００４６】
噴霧乾燥機の分離フィルターで以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００４７】
【表８】
2005535577.tif 000009
【実施例２】
【００４８】
アンカー型攪拌機と二重壁加熱／冷却ジャケットを備えたガラス反応器中で、２７０ｇのＪ９５６を１２００ｍｌの酢酸エチルに７５℃で溶解する。この溶液を３０分以内に３８℃に冷却する。この溶液を結晶化槽の底出口から循環させ、次いで、外部ローター・ステーター分散機（ＤＲモジュール付のＩＫＡ（登録商標）‐Ｌａｂｏｒ‐Ｐｉｌｏｔ（登
録商標）２０００／４）を用いて結晶化槽にフィードバックする。分散機を９０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。２〜５分後、結晶化が始まる。分散機をさらに１０分間作動させた後、停止させる。
【００４９】
得られた一次粒子懸濁液を５０℃で２回加熱し、次いで、１時間２０分以内に２０℃に冷却する。この手順をさらに２回繰り返す。その後、濾過ケーキをフリットで濾過し、５００ｍｌの冷ＭＴＢＥで洗浄する。濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
【００５０】
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００５１】
【表９】
2005535577.tif 000010
【実施例３】
【００５２】
アンカー型攪拌機と二重壁加熱／冷却ジャケットを備えたガラス反応器中で、２７０ｇのＪ９５６を１２００ｍｌの酢酸エチルに７５℃で溶かす。この透明な溶液を３０分間２６℃で冷却する。この溶液を結晶化槽の底出口から循環させ、次いで、外部の冷却したコロイドミル（コロイドミルモジュール付のＩＫＡ（登録商標）‐Ｌａｂｏｒ‐Ｐｉｌｏｔ（登録商標）２０００／４）を介して結晶化槽にフィードバックする。分散機を８９００ｒｐｍの回転速度で作動させる。３６℃で３０秒後に結晶化が始まる。コロイドミルをさらに１０分間作動させ、懸濁液からサンプルを取り出して、分散機を停止させる。
【００５３】
得られた一次粒子懸濁液を５５℃で加熱した後、２時間以内に２０℃に冷却する。
その後、濾過ケーキをフリットで濾過し、５００ｍｌの冷ＭＴＢＥで洗浄する。濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
【００５４】
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００５５】
【表１０】
2005535577.tif 000011
【実施例４】
【００５６】
ガラス容器中で、６３ｇのウンデカン酸テストステロンを１３０ｍｌのアセトンに溶解し、１８℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機（Ｓ２５Ｎ‐２５Ｆを備えたＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）、Ｔ２５ベーシック）を用いる。同分散機を１２０００〜１６０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。１分後に結晶化が始まる。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）をさらに１０分間作動させた後に停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を２１℃で加熱した後、３０分以内に５℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
【００５７】
濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００５８】
【表１１】
2005535577.tif 000012
【実施例５】
【００５９】
ガラス容器中で、１３ｇのゲストデンを１３０ｍｌの酢酸エチル／エタノール（２．３％容量）混合物に溶かし、３５℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機（Ｓ２５Ｎ‐２５Ｆを備えたＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）、Ｔ２５ベーシック）を用いる。同分散機を２２０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。１分後に結晶化が始まる。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘをさらに１０分間作動させた後、停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を４５℃で加熱した後、３０分以内に１５℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
【００６０】
濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００６１】
【表１２】
2005535577.tif 000013
【実施例６】
【００６２】
ガラス容器中で、２８ｇの酢酸ノルエチステロンを１４０ｍｌのメタノールに溶解し、２９℃に冷却する。この溶液の調製には、ローター・ステーター分散機（Ｓ２５Ｎ‐２５
Ｆを備えたＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）、Ｔ２５ベーシック）を用いる。同分散機を２２０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。１分後に結晶化が始まる。Ｕｌｔｒａ
Ｔｕｒｒａｘをさらに１０分間作動させ、懸濁液からサンプルを取り出した後に停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を３４℃で加熱した後、１時間１５分以内に５℃に冷却する。懸濁液を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
【００６３】
濾過ケーキを空気吸引により乾燥する。
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００６４】
【表１３】
2005535577.tif 000014
【実施例７】
【００６５】
ガラス容器中で、５０ｇのメチルノルテストステロンを２５０ｇのエタノールに溶解し、２０℃に冷却する。この溶液の調製にはローター・ステーター分散機（Ｓ２５Ｎ‐２５Ｆを備えたＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）、Ｔ２５ベーシック）を用いる。同分散機を２２０００ｒｐｍの回転速度で作動させる。同時に、３７５ｍｌの水を加える。すぐ結晶化が始まる。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘをさらに１０分間作動させてから停止させる。次いで、得られた一次粒子懸濁液を２１℃で冷却する。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、水中に懸濁させて１０％懸濁液を生成し、噴霧乾燥する。
【００６６】
以下の粒度分布を有する微結晶を得る：
【００６７】
【表１４】
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【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明の結晶化プロセスにおける粒度の挙動を示す図。
【図２】本発明の結晶化プロセスにおける粒度の挙動を示す図。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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