(57)【要約】本発明は塩酸イリノテカンの新しい結晶多形に関する。この新規な結晶多形を調製する方法、それを活性成分として含有する薬剤組成物、およびその結晶多形およびその薬剤組成物の治療剤としての使用も本発明の範囲に含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約９．１５；約１０．００；約１１．８０；約１２．２０；約１３．００および約１３．４０の２θ角値を含む粉末Ｘ線回折パターンを与えることを特徴とする、次式の塩酸イリノテカンの結晶多形。
【化１】
2005525367.tif 000009
【請求項２】
１７５７、１７１２および１６６７ｃｍ−１に吸収極大を有する赤外線スペクトルを与える請求項１に記載の多形。
【請求項３】
実質的に図２に示すものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを与える請求項１に記載の多形。
【請求項４】
実質的に図２に示すものと一致する粉末Ｘ線回折パターンを与える請求項２に記載の多形。
【請求項５】
形態ｂあるいは無定形の塩酸イリノテカンの、アセトニトリルまたはアセトン中のスラリーを、約２〜４８時間の時間攪拌することを含む請求項１に記載の多形を調製する方法。
【請求項６】
活性成分としての治療有効量の請求項１に記載の多形と、製薬上許容される賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項７】
前記組成物が注射投与に適したものである請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が経口投与に適したものである請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が水溶液投与型である請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の多形を製薬上許容される賦形剤と混合することを含む、塩酸イリノテカンの薬剤組成物の調製方法。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１に記載の多形を投与することを含む癌患者の治療方法。
【請求項１２】
前記癌が胃腸癌である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記胃腸癌が結腸直腸癌である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の薬剤組成物を投与することを含む癌患者の治療方法。
【請求項１５】
前記癌が胃腸癌である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記胃腸癌が結腸直腸癌である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の多形を室温で水溶液に溶解することを含む塩酸イリノテカン水溶液の調製方法。
【請求項１８】
前記水溶液のｐＨ値が約３．０から３．８までの範囲である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
塩酸イリノテカンの最終濃度が約１０ｍｇ／ｍＬより大きい請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’、４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート（イリノテカン）塩酸塩の新規結晶多形に関する。この新規結晶多形を調製する方法、それを活性成分として含有する薬剤組成物、前記多形およびその薬剤組成物の治療剤としての使用もまた本発明の範囲に入る。
【背景技術】
【０００２】
塩酸イリノテカン、すなわち次式
【０００３】
【化２】
2005525367.tif 000002
で表される化合物（Ｓ）−４，１１−ジエチル３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボキシレート塩酸塩は、カンプトセシン類縁体であり、天然には中国の木であるカンレン木（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）中に存在する化合物に由来する、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。
【０００４】
アメリカ合衆国で１９９６年に認可されて以来、塩酸イリノテカン３水和物（ＣＰＴ−１１、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）注剤、ファルマシア社；ピーパック、ニュージャージー州）は広範な臨床評価を受けてきた。最近の５年間、開発の焦点は、難治性疾患の状況における単剤の活性評価から、最前線のイリノテカンをベースとする併用化学療法ならびに種々の併用療法へのイリノテカンの組込みへと発展してきた。結腸直腸および他の胃腸の癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌および他の種々の悪性腫瘍の治療におけるイリノテカンの役割を明らかにする重要な研究がなされてきた。
【０００５】
ＣＰＴ−１１は様々なタイプの腫瘍、特に難治性の結腸直腸腫瘍に対して活性を示し、様々な形態の癌に対する治療に使われている。その第１の用途は、結腸癌、特に進行した結腸癌の治療である。肺癌、胃癌、膵臓癌などその他の癌の治療にも重要である。
【０００６】
ＣＰＴ−１１は通常、２つの治療計画のどちらか一方で使用される。１つの治療計画においては、４週間にわたって毎週９０分間１２５ｍｇ／ｍ２のＣＰＴ−１１の静脈投与を行う。２週間の間隔を置いてこれを繰り返す。したがって、患者は６週間ごとに４週間ＣＰＴ−１１を投与される。もう１つの治療計画においては３週間ごとに９０分間３５０ｍｇ／ｍ２の静脈投与を行う。したがって、一方の治療計画では６週間サイクルで、もう一方の治療計画では３週間サイクルで行われることになる。
【０００７】
ＣＰＴ−１１は、結腸または直腸の転移癌を持つ患者の治療用として５−ＦＵ／ＬＶと組み合わせた最先端の治療法の成分として適用される。ＣＰＴ−１１はまた結腸または直腸の転移性の癌を持っていて、その病気が再発したり、初期の５−ＦＵをベースとした療法の後で進行した患者にも適応薬である。ＣＰＴ−１１は結腸直腸癌に対する活性の知られている最初のトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、ＦＤＡがここ４０年あまりで初めて完全な承認を与えた直腸結腸癌の治療薬である。
【０００８】
ＣＰＴ−１１の抗腫瘍活性は、活性な代謝物である７−エチル−１０−ヒドロキシ２０（Ｓ）カンプトセシン（ＳＮ−３８）に基づくものであり、この代謝物は肝臓、小腸および血漿中でカルボキシエステラーゼによる酵素分解で産生される。ＳＮ−３８はＣＰＴ−１１よりも１００倍も細胞毒性が強い。
【０００９】
ＣＰＴ−１１（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））は無菌の淡黄色、澄明な水溶液として供給される。２種類の１回投与サイズで入手できる。４０ｍｇの塩酸イリノテカンを含有する２ｍｌ入りの瓶と１００ｍｇの塩酸イリノテカンを含有する５ｍｌ入りの瓶である。溶液は１ミリリットルあたり２０ｍｇの塩酸イリノテカン（３水和物換算で）、４５ｍｇのソルビトール粉末および０．９ｍｇの乳酸を含有している。溶液のｐＨは水酸化ナトリウムまたは塩酸によって３．５（範囲は３．０から３．８まで）に調整される。ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）は静脈注射の前に５％のデキストローズ注射用水（Ｄ５Ｗ）あるいは０．９％食塩注射用水で希釈するようになっている。５％デキストローズ注射用水の方が好ましい希釈剤である。
【００１０】
ヤクルト社の米国特許第４，６０４，４６３号は、イリノテカン、その薬剤として許容される塩を含む広範なカンプトセシンの誘導体群およびその調製法を記載している。
【００１１】
ファルマシアアップジョン社の米国特許第６，１２１，４５１号は、塩酸イリノテカンなどのカンプトセシン誘導体を合成するための中間体および方法を開示している。
【００１２】
ファルマシアアップジョンＳ．ｐ．Ａ．社の国際特許ＷＯ０１／１０４４３号およびＷＯ０１／３０３５１号は、塩酸イリノテカンを含む経口製剤を記載している。
【００１３】
Ｓａｗａｄａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ．３９、Ｎｏ．６、１４４６−５４（１９９１）には天然のカンプトセシンから５つの化学的段階を経る、２０％の全体収率での合成が記載されている。Ｓａｗａｄａはさらに塩酸イリノテカン３水和物（ＣＰＴ−１１としても知られており、市販製品の調製に使用されている）の結晶構造を、水から結晶化することによって得た、わずかに淡黄色の針状あるいは粉状結晶として開示している。生成物は（真空で）乾燥し相対湿度７５％の部屋で７０時間調湿された。Ｓａｗａｄａらによって記載された塩酸イリノテカン３水和物の結晶形を以後便宜上「形態ｂ」と表すことにする。
【００１４】
形態ｂの物理的性質を以下にまとめる。
【００１５】
赤外線吸収
ＩＲ（ＫＢｒ）ν：１７４８ｃｍ−１（ラクトンのカルボニル）、１６８８ｃｍ−１（カルバメートのカルボニル）、１６６３ｃｍ−１（ピリドンのカルボニル）
水溶解度
形態ｂの水への溶解度は室温で約１０ｍｇ／ｍＬである。
【００１６】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
図１のスペクトルで示すように２θ角の値が約７．６０；８．３０；９．５５；１１．００；１２．４０である粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。
【００１７】
形態ｂの上述の特性反射ピークの２θ角の値における相対強度（％）を表Ｉに示す。
【００１８】
【表１】
2005525367.tif 000003
形態ｂは１１．０°（２θ）の主反射ピークで特徴づけられた。
【００１９】
多形とは、固体状態で２つ以上の結晶形をとるある種の分子の性質である。１つの分子でも、たとえば融点や示差走査熱量計（ＤＳＣ）のサーモグラフなどの熱的挙動、溶解速度、流動性、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトルおよびＮＭＲスペクトルのように研究室で測定できる物理的性質の異なる様々な固体を生じる可能性がある。多形の物理的性質の差は、バルク固体における隣接分子の配向と分子間相互作用とに由来している。したがって、多形は、同一の分子式を持つ異なる固体であり、多形ファミリー中のあるものが別のものに比べて異なる有利なかつ／あるいは不利な物理的性質を持つ可能性がある。多形によって変動しうる薬剤組成物の性質の１つに水溶媒への溶解速度がある。溶解速度は経口投与された薬物が患者の血流中に運搬される速度に影響を与え得るので、治療的に重要性を持つ可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、塩酸イリノテカンの新規な結晶多形、その多形の使用方法およびその多形の調製方法を提供することである。本発明のこれらの目的は、以下に記載するいくつかの実施形態によって実現される。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一実施形態では、次式で表される塩酸イリノテカンのある結晶多形を提供する。
【００２２】
【化３】
2005525367.tif 000004
この多形は、約９．１５；１０．００；１１．８０；１２．２０；１３．００および１３．４０の２θ角値を含む粉末Ｘ線回折パターンを与えることによって特徴づけられる。さらにこの多形は、１７５７、１７１２および１６６７ｃｍ−１に吸収極大を有する赤外線スペクトルを与えることによっても特徴づけられる。この多形は、実質的に図２と一致する粉末Ｘ線回折パターンを与えることができる。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、前記多形を調製する方法を提供する。この方法は、形態ｂまたは無定形の塩酸イリノテカンのアセトニトリルまたはアセトン中のスラリーを約２〜４８時間の範囲で攪拌することを含む。
【００２４】
さらなる本発明の別の実施形態では、活性成分としての治療有効量の前記多形と薬学上許容される賦形剤とを含む薬剤組成物を提供する。この薬剤組成物は、注射投与にも経口投与にも適するようにすることができ、水性投与形態で提供することもできる。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態では、塩酸イリノテカンの薬剤組成物を調製する方法を提供する。この方法は、活性成分としての治療有効量の本発明の多形を薬学上許容される賦形剤と混合することを含む。
【００２６】
本発明のさらに別の実施形態では、癌患者の治療法を提供する。この方法は、活性成分としての治療有効量の前記多形を投与することを含む。癌は、結腸直腸癌など胃腸の癌でもよい。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態では、塩酸イリノテカンの水溶液を調製する方法を提供する。この方法は、本発明の多形を室温で水溶液に溶かすことを含む。前記水溶液のｐＨは約３．０〜約３．８の範囲でよい。塩酸イリノテカンの最終濃度は約１０ｍｇ／ｍＬより高くすることができる。
【００２８】
本発明を下記の添付図面を参照して説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
今回、塩酸イリノテカンは別の結晶形でも存在しうることが見いだされた。この新しい結晶形はここに後述のように完全に特徴づけられる。便宜上これを「形態ｃ」と呼ぶことにする。
【００３０】
本発明による塩酸イリノテカンの新しい形態ｃは、その結晶の性質故に結晶形態ｂに比べて溶解性挙動の改善という点で驚くべき利点を有する。
【００３１】
溶解度の向上は、活性薬物の経口デリバリーという点ばかりでなく、非経口投薬形態の生産性の改善という点でも重要な利点である。
【００３２】
活性薬剤のより迅速な溶解速度挙動は、胃腸壁を通しての活性薬剤自体の吸収速度の改善と関係するので、溶解度が大きくまた溶解速度が大きい活性成分の結晶形態の方が経口投与にとって生物薬剤学的に有利である。
【００３３】
特に、形態ｃと形態ｂを比較する溶解性測定実験を強酸性のｐＨ１．２（このｐＨ値は、酸性成分の胃腸壁からの吸収プロセスの始まる場所である胃の環境ｐＨを代表するものである）で行ったところ、驚くべきことに塩酸イリノテカンの形態ｃは従来知られている形態ｂに比べて２桁も溶解性が大きいことが分かった（４２ｍｇ／ｍＬ対０．４５ｍｇ／ｍＬ）。
【００３４】
さらに、塩酸イリノテカンの非経口投与形態の調製に関して、この新たに見いだされた形態ｃは、従来の調製プロセスを単純化できるという利点もある。
【００３５】
上述のごとく、ＣＰＴ−１１（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））は、活性薬剤物質がｐＨ約３．５で溶液中に２０ｍｇ／ｍＬの濃厚溶液で供給される。室温でのこのｐＨでの形態ｂの平衡溶解度は２０ｍｇ／ｍＬより低い（実際の値は約１０ｍｇ／ｍＬ程度）ので、活性物質を必要とされる濃度で完全に溶解させるためには調製中加熱プロセスが必要である。そのような加熱プロセスによって溶液中で形態ｂの分子の安定な会合体が生成し（このことは知られており、科学文献、たとえばＡｉｙａｍａ  Ｒ．ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、４０（１０）２８１０−２８１３に記載されている）、これによって活性薬剤物質の室温での溶解度も増大し、物理的に安定なすぐに使用できる形態ｂの２０ｍｇ／ｍＬの溶液処方を作製することが可能となる。
【００３６】
今回、驚くべきことに、従来と同じ品質および長期的な物理的安定性を有する同じ処方が、新たに合成された形態ｃを用いれば、活性物質を選択した希釈剤に単に溶かすだけで、加熱工程を経ることなく調製できることが見いだされた。このことによって、最終的投与剤形の調製手順において調製時間の点でも調製プロセス時においても大幅な単純化が可能となった。処方を室温で調製できるのは、新形態ｃの分子がすでに室温でも溶液中で自己会合できることによると思われる。
【００３７】
したがって本発明のもう１つの目的は、形態ｃを塩酸イリノテカンの水溶液の調製のために用いることである。特に、形態ｃの使用は、ｐＨ約３．０〜３．８の範囲の塩酸イリノテカン水溶液を調製するのに適している。とりわけ形態ｃは約１０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度でｐＨ約３．０〜３．８の範囲の塩酸イリノテカンの水溶液を調製するのに適している。
【００３８】
別の態様においては、本発明は塩酸イリノテカンの水溶液の調製方法を提供する。それは室温で所望量の形態ｃをｐＨ約３．０〜３．８の範囲の水溶液に溶解する方法である。
【００３９】
ここに提供した形態ｃについて記載した先行技術は本発明者の知る限りで見あたらない。本発明者の知る限りでは、本発明の形態ｃはこれまで当業者によって知られておらず、また示唆されてもいない。
【００４０】
したがって本発明の目的は、新しい結晶形の塩酸イリノテカンを提供することであり、これを形態ｃと呼ぶことにする。
【００４１】
本発明の１つの実施形態では、次式
【００４２】
【化４】
2005525367.tif 000005
で表され、粉末Ｘ線回折パターンの２θ角が約９．１５；約１０．００；約１１．８０；約１２．２０；約１３．００および約１３．４０であることで特徴づけられる塩酸イリノテカンの結晶の形態ｃを提供する。形態ｃの２θ角における特性反射ピークの相対強度を表ＩＩにまとめて示す。
【００４３】
【表２】
2005525367.tif 000006
形態ｃは９．１５°（２θ）における主反射ピーク（相対強度１００％）で特徴づけられる。
【００４４】
特に、形態ｃの多形は粉末Ｘ線回折スペクトルが実質的に図２に示したものと一致することで特徴づけられる。
【００４５】
さらなる実施形態においては形態ｃは赤外線吸収スペクトルがＫＢｒ法でνが１７５７ｃｍ−１（ラクトンカルボニル）、１７１２ｃｍ−１（カルバメートカルボニル）および１６６７ｃｍ−１（ピリドンカルボニル）のピークを持つことで特徴づけられる。
【００４６】
塩酸イリノテカンの形態ｂと形態ｃの多形は、粉末Ｘ線回折および赤外線吸収スペクトルによって容易に区別することができる。
【００４７】
粉末Ｘ線回折のピークの相対強度は、サンプルの調製技術、サンプルの設置操作および使用する装置によって変動する可能性がある。さらに装置の変動や他の因子が２θ角に影響する可能性があるのでピーク位置は±０．２°で変動する可能性がある。
【００４８】
形態ｂと形態ｃの多形を区別するのにもっとも有用な回折図の範囲は、およそ７．００°から１４．００°の範囲であり、２つの形態の前述の特性ピークはこの範囲に含まれている。たとえば、形態ｃの多形は９．１５°に強いピークを示すが、形態ｂの多形はこの領域では実質的に平坦である。一方形態ｂの多形は１１．００°に強いピークを示すのに対して形態ｃの多形はこの領域では実質的に平坦である。
【００４９】
赤外線（ＩＲ）による分析もまた塩酸イリノテカンの結晶多形の同定に有用な手段であり、それによって２つの多形すなわち形態ｂと形態ｃの存在が次の表ＩＩＩに示すように３つの異なる赤外線吸収ピークの検出により確認できる。
【００５０】
【表３】
2005525367.tif 000007
形態ｃの水に対する溶解度は室温で約４０ｍｇ／ｍＬより大きい。
【００５１】
本発明では、前記の形態ｃを調製する方法をも提供する。この方法は、塩酸イリノテカン（形態ｂまたは無定形）のアセトニトリルまたはアセトン中のスラリーを数時間、特に２〜４８時間の間の時間、好ましくは１２〜２４時間攪拌することを含む。形態ｃを調製するための出発物質は、当業者に知られている通常の種々の方法で入手することができる。たとえば形態ｂまたは無定形の塩酸イリノテカンはＨｅｎｅｇａｒ  Ｋ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、６２、６５８８−６５９７によって教示される一般的手順で調製できる。
【００５２】
塩酸イリノテカンの形態ｃは、その結晶の性質故に従来知られている形態よりも大きな溶解性を持っている。その溶解性は注射用製剤に適しているばかりでなく、患者の血流中での最適な輸送速度を持った経口製剤にも適している。
【００５３】
実際、同一の実験条件（室温でｐＨを変化させて行った）における形態ｃの溶解度は形態ｂに比べて４倍（水中で４２ｍｇ／ｍＬ対１１ｍｇ／ｍＬ）ないし１００倍（ｐＨ１．２で４２．５ｍｇ／ｍＬ対０．４５ｍｇ／ｍＬ）である。特に形態ｃの溶解度は、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）ＩＮＪＥＣＴＩＯＮとして知られ、市販されている無菌注射用製剤の調製プロセスにおいて一般に行われている緩衝液系（乳酸緩衝液）において、室温で５倍大きい（５４．４ｍｇ／ｍＬ対１０ｍｇ／ｍＬ）。
【００５４】
したがって活性成分として治療有効量の形態ｃの塩酸イリノテカンの多形と薬学上許容される賦形剤とを含む薬剤組成物を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５５】
活性成分としての治療有効量の形態ｃを薬学上許容される賦形剤と混合することを含む塩酸イリノテカンの薬剤組成物の調製法を提供することが本発明のさらなる目的である。
【００５６】
本発明による薬剤組成物は、たとえば非経口的、経口的、経皮的、経鼻的あるいは肺投与の形態で調製される。
【００５７】
製薬上許容される賦形剤を含有する本発明の組成物は、賦形剤を薬あるいは治療剤と混合することを含むよく知られている調剤技術のいずれかによって調製することができる。
【００５８】
たとえば形態ｃは注射投与用の無菌水溶液として処方することができる。
【００５９】
本発明による薬剤組成物は、たとえば脳癌、骨癌や基底細胞癌腫、腺癌、食道癌、小腸癌および胃癌のような上皮細胞由来の新生物（上皮癌腫）、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、胸癌、皮膚癌などの癌、前立腺癌、腎臓癌腫および体中の上皮細胞に影響する他の知られている癌を含む良性あるいは悪性の腫瘍／新生物の防止、改善および／または治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると考えられる癌は胃腸癌、特に結腸直腸癌、肺癌、特に小細胞肺癌、子宮頚癌および膵臓癌である。
【００６０】
さらに癌、特に結腸直腸癌の患者を治療する方法が開示される。この方法は本発明による形態ｃを治療に有効な量で投与することを含む。
【００６１】
治療効果を得るために本発明による組成物を投与する個々の用量は、もちろん、たとえば年齢、体重、患者の状況、投与経路などを含めた個々の投与環境によって決まる。個々の投薬計画は、それぞれの個人的必要性及び前記組成物の投与を管理監督する人の専門的判断に基づいて特定の対象に適合させることができる。
【００６２】
採用する用量範囲は、投与経路、処置される患者の年齢、体重、状況に依存する。例を挙げると本発明の組成物の日投与量は一般に非経口投与たとえばボーラスまたは輸液による静脈投与の場合、１〜１０００ｍｇ／ｍ２体表面積、たとえば１０〜５００ｍｇ／ｍ２である。前記用量は一時に投与してもよいし、様々な時間間隔で数回に分割して少しずつ行ってもよい。形態ｃの非経口投与の適当なスケジュールのある特定の例を挙げると、第１週目から第４週目までの各週の初日に静脈輸液で９０分かけて１２５ｍｇ／ｍ２を投与する６週間の投与計画である。別の治療計画では３５０ｍｇ／ｍ２の形態ｃの投与が３週間ごとに９０分かけて静脈注射で行われる。
【００６３】
「治療する」という用語はここでは特に断らない限り、その用語を適用する対象の疾病または体調あるいはそのような疾病または体調の１つ以上の兆候を、逆転、軽減、改善、進行の阻止、または予防することを意味する。ここで用いる「治療」という用語は直前に定義した「治療する」行為を表す。
【００６４】
分析方法
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折のデータはＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５００の装置で粉末サンプルにＣｕＫαグラファイト−単色（４０ｋＶ４０ｍＡ）の線源を用いて２θ角５°〜３５°で室温で照射して得た。走査は０．０５°ステップで、ステップごとに７秒のカウント時間で行った。
【００６５】
赤外線吸収
Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ  ＰＡＲＡＧＯＮ  １０００スペクトロメータを用いて４．０ｃｍ−１の分解能で赤外線吸収スペクトルを得た。データは２ｃｍ−１間隔でデジタル化した。
【００６６】
以下の実施例は、本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではない。引用した参照文献はすべて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例１】
【００６７】
塩酸イリノテカン（形態ｃ）の調製
形態ｂのイリノテカンＨＣｌ３Ｈ２Ｏ１０．０ｇを室温で２００ｍｌのアセトン中に懸濁した。
【００６８】
前記混合物を室温で２４時間攪拌したのち、濾過した。生成物を真空下４５℃で１８時間乾燥し、ついで加湿した部屋の中に２４時間おいた。形態ｃが９．４ｇ得られた。
【実施例２】
【００６９】
塩酸イリノテカン（形態ｃ）の調製
形態ｂのイリノテカンＨＣｌ３Ｈ２Ｏ１０．０ｇを室温で１５０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した。
【００７０】
前記混合物を室温で４８時間攪拌したのち、濾過した。生成物を真空下４５℃で１８時間乾燥し、ついで加湿した部屋の中に４時間おいた。形態ｃが９．１ｇ得られた。
【実施例３】
【００７１】
塩酸イリノテカン（形態ｃ）の調製
非晶質のイリノテカンＨＣｌ１０．０ｇを室温で２００ｍｌのアセトン中に懸濁した。
【００７２】
前記混合物を室温で２４時間攪拌したのち、濾過した。生成物を真空下４５℃で１８時間乾燥し、ついで加湿した部屋の中に３時間おいた。形態ｃが１０．０ｇ得られた。
【実施例４】
【００７３】
塩酸イリノテカン（形態ｃ）の調製
非晶質のイリノテカンＨＣｌ１０．０ｇを室温で２５０ｍｌのアセトニトリル中に懸濁した。
【００７４】
前記混合物を室温で４８時間攪拌したのち、濾過した。生成物を真空下４５℃で２４時間乾燥し、ついで加湿した部屋の中に５時間おいた。形態ｃが８．８ｇ得られた。
【実施例５】
【００７５】
塩酸イリノテカン形態ｃの溶解度の形態ｂとの比較測定
塩酸イリノテカン形態ｃの以下に示す溶媒中での溶解度を形態ｂと比較して行った。ａ）脱イオン水；ｂ）ｐＨ１．２の緩衝液（２ｇＮａＣｌ＋７ｍＬＨＣｌ  ３７％ｗ／ｗを１Ｌにしたもの）；ｃ）乳酸緩衝液ｐＨ３．５（非経口投与形態を作るのに通常使われる処方；Ｄ−ソルビトール４５ｍｇ／ｍｌ、乳酸０．９ｍｇ／ｍｌのｐＨ３．５の水溶液。ｐＨは１Ｎ−ＮａＯＨで最終値にあわせる）しかるべき溶媒を入れたガラスフラスコに過剰量の固体を入れ、懸濁液を室温で２４時間振盪した。１５分、３０分、４５分、６０分および２４時間後にサンプルを抜き出し、濾過してＨＰＬＣで分析した。
【００７６】
結果を次の表ＩＶにまとめた。
【００７７】
【表４】
2005525367.tif 000008
上の表のデータは知られている形態ｂと比較すると形態ｃの溶解度が向上していることを示している。
【実施例６】
【００７８】
たとえば形態ｃの注射用溶液からなる形態ｃの注射液
１ｍｌの注射用溶液は
２０ｍｇの形態ｃ（塩換算）；
４５ｍｇのソルビトール粉末；および
０．９ｍｇの乳酸
を含有する。
【００７９】
溶液のｐＨは苛性ソーダあるいは塩酸で３．５（３．０から３．８までの範囲）に調製した。
【００８０】
注射用溶液はたとえば１回投与分の２ｍｌ容量または５ｍｌ容量の褐色ガラス瓶として入手できる。不注意に壊したり、漏洩したりするのを防ぐためバッキング付きプラスチックブリスターに包装されている。
【００８１】
形態ｃの注射用溶液は静脈輸液に先だって５％のデキストローズ注射用水または０．９％食塩注射用水で希釈するようになっている。好ましい希釈剤は５％デキストローズ注射用水である。調製操作はすべて室温で行った。
【００８２】
この開示は本発明の原理を例示したものであり、本発明をここに示した特定の実施形態に限定することを意図するものではない。当業者なら本特許に記載した特定の実施形態と同等な他の均等物にも気付くことがあろうが、それらも添付の特許の請求範囲内に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】塩酸イリノテカンの形態ｂの結晶多形の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】塩酸イリノテカンの形態ｃの結晶多形の粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
2005525367.tif 000010
【図２】
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【国際調査報告】
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