(57)【要約】  本発明は、吸入装置とその部品を冷プラズマ(パルス波もしくは連続波)によって、フッ素かされたアクリレートでコーティングすることに関する。該方法は、コートされた部分での薬物の堆積を減少させることによって、改善された製品パフォーマンスを有する吸入装置を与える。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入によって薬物を投与する装置であって、該装置またはその部品が、冷プラズマ・コーティング法によってコートされ、該コーティングがフッ素化されたアクリレート化合物またはその混合物であることを特徴とする装置。
【請求項２】
フッ素化されたアクリレート化合物が、１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシル アクリレート, １Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル アクリレート、または１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル メタクリレートである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
缶がコートされている、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
ステム(stem)がコートされている、請求項１から３の何れか１項に記載の装置。
【請求項５】
アクチュエーターがコートされている、請求項１から４の何れか１項に記載の装置。
【請求項６】
シールがコートされている、請求項１から５の何れか１項に記載の装置。
【請求項７】
薬物が、モメタゾン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウムとその塩、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、レプロテロール(reproterol)、クレンブテロール、ロフレポニド(rofleponide)とその塩、ネドクロミル(nedocromil)、クロモグリク酸ナトリウム、フルニソリド、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール二水和物、Symbicort(商標)(ブデソニドおよびフォルモテロール)、３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド、テルブタリン、硫酸テルブタリン、サルブタモール塩基と硫酸サルブタモール、フェノテロール、３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド塩酸塩である、請求項１から６の何れか１項に記載の装置。
【請求項８】
医薬装置の冷プラズマ・コーティングのための、フッ素化されたアクリレート化合物の使用。
【請求項９】
冷プラズマを用いて、装置をコーティングすることを含む、フッ素化されたアクリレートで医薬装置をコーティングする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜本発明の分野＞
本発明は、吸入装置のパフォーマンスを改善するために、冷プラズマコーティングがどのように用いられ得るかを記載している。特に、装置の部品への薬物の接着を減少させるための、フッ素化されたアクリレート分子の使用を記載する。表面上にグラフトされる方法と組み合わせた これらの化合物は、吸入装置の分野で新規である。本発明は、ある範囲の表面(金属、プラスチック)に適用し得、局所の状態(口、肺、鼻、のど、および肺の疾患)を処置するための薬物分子と共に用いられ得る。また、広範囲の病気(ailments)(肺癌、偏頭痛、糖尿病など)の全身性処置にも用いられ得る。
【背景技術】
【０００２】
＜本発明の背景＞
一連の医学的状態の吸入処置は、望ましい標的に薬物を送達するための高性能な装置に依存している。これらの装置は、それ自身で製品パフォーマンスの最適化に新しい変数項を導入し得る。これらは、主に、装置を構成する要素への 薬物の吸着による。例えば、装置は、呼吸器疾患の処置に用いられるｐＭＤＩであり得る。ｐＭＤＩは、キャニスター、アクチュエーター、複雑なバルブの集合体から構成される。このｐＭＤＩの部品全てが、薬物が接着し、制御されない投与をもたらす薬物の減少を起こす可能性がある部位である。薬物の接着を減少させることは、確かな製品の設計において第１に重要なことである。このことは、薬物製剤 または装置の部品の表面の性質を修飾することによって達成され得る。
【０００３】
問題は特にｐＭＤＩにおいて深刻である。喘息の処置のための、例えば Montreal プロトコルによって求められる、ＨＦＡ噴射剤の使用の要請は、新規の製品の開発において、一連の予期しないハードルをもたらした。これは、主に液体のＨＦＡの性質とそれらを伴って製造した薬物懸濁液の挙動による。ＨＦＡ噴射剤は、表面張力が非常に低く、著しく有効に固体表面を濡らす。このことは、キャピラリー力(capillary force)のために、噴射剤が缶壁に非常に容易に広がり、固まった粒子の薄膜を残すことを意味する。さらに、噴射剤の貧溶媒性のために、粒子がバルク中に存在するよりエネルギー的に望ましい接触を起こすように、薬物粒子は、噴射剤／装置界面を移動する。両方の現象が、装置とその部品を、適切な薬品でコーティングすることによって減少させ得る。コーティングの範囲は、成功の程度の変化を伴って、様々な様式に適用され得る。
【０００４】
コーティングの初期の形態の１つは、スプレー・コーティングである。それは、塗装と類似した方法であり、食物産業および塗装産業でうまく用いられている。例えば PCT/SE/01/01606 は、フッ素化したアルキルポリグリコシドのスプレー・コーティングを開示している。ほとんどのスプレー・コーティング法は、多重ステップ工程に頼っているという欠点がある。缶は、使用前にスプレーされ乾燥されなければならない。アルミニウム部分の陽極処理(anodizing)も、しばしば必要となる。このようなコーティングの均一性と完全性は、スプレー・ガンが幾つかの部品デザインの複雑な細部に近づくことができないために、問題となり得る。結果的に、このようにして堆積したコーティング層が、表面から剥がれ、医薬組成物中で溶解可能な望ましくない薬品となり得る。
【０００５】
シラン化(silanisation)は、表面の性質を修飾する別の方法である。例えば、PCT/SE/01/12749 は、該処理が、薬物の接着を減少させるために用いられ得ることを示している。この処理は、溶媒をベースとした方法であり、缶を処理後に洗浄し、医学的処置のために使用する前の綺麗さ(cleanliness)を試験する必要がある。
【０００６】
プラズマ・コーティングは、当業界で既知であり、例えば WO 99/64662 および WO 00/05000 が、例えば織物の表面のプラズマ・コーティングを開示している。GB 2,355,252 は、特定のシリコンをベースとしたポリマーでの医薬装置のプラズマ・コーティングを開示している。しかし、フッ素化されたアクリレートは、何れにも開示されておらず、また示唆されていない。
【０００７】
薬物粒子と固体表面の間の引力の減少は、粒子が表面に達しないために、粒子の接着の減少を引き起こす。
【発明の開示】
【０００８】
＜本発明の要約＞
吸入装置(鼻用、ネブライザー、ｐＭＤＩ、ＤＰＩなど)の、構成要素(すなわち缶、ステム(stem)、バルブ、シールなど)への薬物の接着は、これらの構成要素を、フッ素化されたアクリレートで、冷プラズマ法によってコーティングすることによって、劇的に減少させ得る。該方法は、パルス法または連続法の何れかであり得る。上記の構成部品の幾つかもしくは全てを、本発明の方法を用いてコーティングさせ得る。
【０００９】
第１の態様において、本発明は、薬物を吸入によって投与するための装置を提供する。ここで、装置またはその部品は、冷プラズマ・コーティング法によってコートされる。該方法は、コーティングがフッ素化されたアクリレート化合物またはその混合物であることを特徴とする。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、医薬装置の冷プラズマ・コーティング法のためのフッ素化されたアクリレート化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、医薬装置をフッ素化されたアクリレートでコーティングするための方法であって、装置を冷プラズマでコーティングすることを含む方法を提供する。
“冷プラズマ”という用語は、プラズマの本体(body)内の温度が環境温度であることを意味する。
【００１１】
本発明の利点は、コーティングにスプレー・ガンを使用しないことである。これより、スプレーの妨害といった慣用のコーティング法に伴う問題は避けられ得る。さらに、本発明は冷プラズマを用いるために、慣用のスプレー法では用い得なかったポリマー、例えば不安定なポリマーを用い得る。医薬装置は、バッチ法でコートされ得る。冷プラズマ法は、より均一なコートが得られ、かつコーティングが、標準的なスプレー・コーティングができなかった 装置デザインの複雑な部分にも行われ得る点で、標準のコーティング法よりも良い。結果として、化学結合が基板とコーティングの間になされ、より持続し、かつより効果的なコート層が提供される。
【００１２】
装置の部品をコートし得るコーティング化合物は、プラズマ・コーティングに適切なフッ素化されたアクリレートである。短鎖アクリレートが望ましい。分子は、直鎖または分枝鎖であり得る。最も好ましくは、１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシル アクリレート、１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル アクリレート、および１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル メタクリレートが用いられ得る。アクリレート・ファミリーの 別の何れの同族化合物も、用いられ得る。このリストは網羅的ではなく、全ての当業者は、本発明に含まれる同様の構造を有する別の化合物を認識し得る。これらは、同種の前記の分子(すなわち鎖の長さが変化したもの、または分枝の)、および別の直鎖のフッ素化されたアクリレートおよびメタクリレートを含む。２５未満の炭素原子長の鎖の長さが望ましく、最も好ましくは鎖が２０個未満の炭素原子を有し、最も好ましくは１６個以下の炭素原子を有する。
コートされた層の厚さは、１nmから５００μｍの範囲であり得る。好ましくは、５nmと１００μｍの間である。
【００１３】
本発明は、薬物接着が起こり得る 吸入装置の何れの部分にも、うまく適用され得る。ｐＭＤＩにあっては、アクチュエーター、ステム、バルブ部品、測定チャンバー、シール、およびキャニスターの全てが処理され得る。本発明は、吸入治療に関し、従って、ネブライザー、鼻用スプレー、および乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)をも含む。
本発明は、特に吸入経路に適切な薬物で成功する。
【００１４】
本発明に従って用いられ得る特定の薬物の例は、モメタゾン、臭化イプラトロピウム、チオトロピウムとその塩、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、レプロテロール(reproterol)、クレンブテロール、ロフレポニド(rofleponide)とその塩、ネドクロミル(nedocromil)、クロモグリク酸ナトリウム、フルニソリド、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール二水和物、Symbicort(商標)(ブデソニド および フォルモテロール)、３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ)エチル]プロパンスルホンアミド、テルブタリン、硫酸テルブタリン、サルブタモール塩基と硫酸サルブタモール、フェノテロール、３−[２−(４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)エチルアミノ]−Ｎ−[２−[２−(４−メチルフェニル)エトキシ]エチル]プロパンスルホンアミド塩酸塩を含む。上記の全ての化合物は、遊離塩基の形態で、または当業界で既知の薬学的に許容される塩として、存在し得る。
【００１５】
コーティング法は、WO 99/64662 および WO 00/05000 に記載された方法を用いて行われ得る。
本発明の完全な可能性は、１００nmから１０００μｍ、最も好ましくは５００nmから５００μｍ、よりいっそう好ましくは９００nmから１００μｍの間の、最も好ましくは９００nmから３０μｍの間のサイズ分布を有する粒子に対して発揮される。
【００１６】
本発明は、特に非水性加圧媒体 (例えば HFA 227 および HFA134a、またはその全ての混合物)中に粒子が分散されている場合に特によく機能する。本発明はまた、ＨＦＡ噴射剤 またはポリマーもしくは共溶媒を加えたＨＦＡ噴射剤混合物を有する製剤を含む装置によく適用され得る。
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【実施例】
【００１７】
吸入装置のためのコーティング技術の有用性を評価するために、一連の試験を行った。アルミニウム表面を、３つのタイプのポリマーで、２つのタイプの条件下でコートした。次に、薬物粒子と処理された表面の間の相互作用を、原子間力顕微鏡(ＡＦＭとしても知られる)によって測定した。これらの相互作用の強さと範囲を、コートされていない表面から得られるものと比較した。
【００１８】
本発明を例示するために用いられる物質は、１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシル アクリレート、１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル アクリレート、および１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル メタクリレートであった。
【００１９】
コーティング化合物を、アルミニウムのシート上に冷プラズマ・コートした。これらのアルミニウム表面は、最近、ｐＭＤＩキャニスターを製造するのに用いられているものである。３つの異なるコーティング化合物と、２つの製造方法で、総数６種類のコーティングを調べた。さらに、陽極処理したアルミニウム表面と、陽極処理していない表面を調べ、相互作用のための対照とした。
【００２０】
これらの試験で用いられた薬物は、フマル酸フォルモテロール二水和物(ＦＦＤと略す)であった。これらのサイズ分布は、約２μｍを中心としていた。
粒子と処理された表面の間の接着の程度は、フッ素化された溶媒、すなわち２Ｈ,３Ｈ−過フルオロペンタン(ＨＰＦＰと略す)中で試験した。この液体は、噴射剤 HFA227 および HFA134a の両方の非常に良い代替品である。それは、試験が、加圧された液体、例えばＡＦＭ中で、in situ で行うことができない場合に用いられる。
【００２１】
基板表面を、大気中、Digital Instruments Nanoscope III AFM で、TappingMode(商標) operation において、standard silicon TESP cantilevers (Nanoprobes, Digital Instruments, Santa Barbara)を用いて、画像化した。全ての画像での典型的なスキャン速度は、１〜１.５Hzで、解像度５１２×５１２ピクセルである。力−距離相互作用、および力容量データ(force volume data)を、in-situ 条件下で、密封した contact mode in-situ セル(Digital Instruments, Santa Barbara) を介して記録した。薬物粒子は、チップレス・カンチレバー(tipless cantilever)上に接着し、コロイド・プローブとして作用した。
【００２２】
接着力を、引っ込み力(retracting force)−距離曲線から計算した。接着エネルギーは、表面から離れるときにカンチレバーが引っ込む距離での最大引っ込み力の産物である(図１参照)。本試験で用いられたＡＦＭ法は、一定の表面上の一連の力−距離曲線を記録し、それぞれのポイントでの接着エネルギーを計算する。斥力を観測した場合は、計算を行えない。示されたエネルギー値は、表面の一定の要素(平均２０μｍ×２０μｍ)での平均値である。
【００２３】
対照サンプル：陽極処理されていないアルミニウム表面
陽極処理されていないアルミニウム表面を対照サンプルとして用いた。このサンプルにおける力−距離曲線を、図２に示す。
引力は、表面に近づく際に生じた。引力は、接触の際に〜８ｎＮの接着エネルギーをもたらした。測定された それぞれのポイントにおいて、接着エネルギーを引っ込み実験(すなわちカンチレバーが表面から離れる時)により計算した。接着エネルギーの広がりを、図３に示す。表面の粗さのために、接着エネルギーはエネルギー値の範囲を超えて広がる。２つの接着領域、すなわち、低接着領域が５.８ｎＪ付近を中心とし、高接着領域が３６.４ｎＪを中心として、見られる。エネルギーの広がりは、表面の粗さの変化による。
【００２４】
対照サンプル：陽極処理されたアルミニウム表面
２つ目の対照サンプルを検討した。これは、陽極処理したアルミニウム表面であった。陽極処理したアルミニウム・シートはまた、ｐＭＤＩキャニスターの製造工程で用いられる。
前述のサンプルのように、薬物粒子を表面に近づけた際に引力が生じた。この引力を、接触の際の接着力に変換し、これから接着エネルギーを計算し得る。接着力は、平均で〜５１.５ｎＮであり、５から１５００ｎＪの間の接着エネルギーを与えた(図４のエネルギーダイアグラム参照)。高接着エネルギーは、１０３８ｎＪを中心とする。
【００２５】
サンプル１：１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシル アクリレートで、連続波で冷プラズマ・コートされたアルミニウム表面
このサンプルにおける力−距離プロファイル(図５参照)から分かるように、コートされた表面へ粒子を近づけた際に、引力は検出されなかった。
【００２６】
しかし、引っ込みに際しては、弱く不規則な接着力が生じた。おそらくフッ素化された鎖の引っ張りによって生じるある種の引きによるものであろう。薬物と引っ込みの際のカンチレバーは、それらと共に鎖を引き、引力であるように見えるものを生じさせた。この力は、本来機械的なものであり、van der Waals タイプの力ではない。すなわち、その範囲は、分枝鎖が終わる所で終わり、それは接触力である。この系は、本質的に引力ではなく、かつ接着エネルギーは計算できなかった。
プラズマ・コーティングは、従って、粒子の接着を減少させる効果的な方法である。
【００２７】
サンプル２：１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシル アクリレートで、パルス波で冷プラズマ・コートされたアルミニウム表面
サンプル１と同様の観察をこのサンプルについても行った。引力は検出されず、不規則な接着が見られる。
【００２８】
従って、連続波またはパルス波の何れかとして適用された、１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシル アクリレート・コーティングは、フッ素化された環境中の表面への粒子の接着を効果的に阻害する。
【００２９】
サンプル３：１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル アクリレートで、連続波で冷プラズマ・コートされたアルミニウム表面
コートされた表面へ粒子を近づけた際に、引力は検出されなかった。引っ込みに際して、接着は観察されなかった。
このコーティングは、薬物の接着を妨げる非常に効果的な方法である。
【００３０】
サンプル４：１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル アクリレートで、パルス波で冷プラズマ・コートされたアルミニウム表面
コートされた表面へ粒子を近づけた際に、引力は検出されなかった。引っ込みに際して、接着は観察されなかった。
このコーティングは、薬物の接着を妨げる非常に有効な方法である。
【００３１】
サンプル５：１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル メタクリレートで、連続波で冷プラズマ・コートされたアルミニウム表面
コートされた表面へ粒子を近づけた際に、引力は検出されなかった。引っ込みに際して、接着は観察されなかった。
このコーティングは、薬物の接着を妨げる非常に有効な方法である。
【００３２】
サンプル６：１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−過フルオロオクチル メタクリレートで、パルス波で冷プラズマ・コートされたアルミニウム表面
コートされた表面へ粒子を近づけた際に、引力は検出されなかった。引っ込みに際して、接着は観察されなかった。
このコーティングは、薬物の接着を妨げる非常に効果的な方法である。
【００３３】
図６に、全てのサンプルの平均エネルギーを要約している。接着エネルギーは、コートされたサンプルの全てで計算できなかった。他方、コートされていないサンプルは、強い接着エネルギーと引力を示した。
【００３４】
図のリスト：
図１：ＡＦＭ測定からの接着エネルギーの計算
図２：ＨＰＦＰ中の陽極処理されていないアルミニウム表面に対するＦＦＤの力−距離曲線
図３：ＨＰＦＰ中のＦＦＤと陽極処理されていないアルミニウム表面の間の相互作用におけるエネルギーマップ
図４：ＨＰＦＰ中のＦＦＤと陽極処理したアルミニウム表面の間の相互作用におけるエネルギーマップ
図５：ＨＰＦＰ中のサンプル１の表面に対するＦＦＤの力−距離曲線
図６：コートされたサンプルとコートされていないサンプルの接着エネルギーの概略図
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ＡＦＭ測定からの接着エネルギーの計算
【図２】ＨＰＦＰ中の陽極処理されていないアルミニウム表面に対するＦＦＤの力−距離曲線
【図３】ＨＰＦＰ中のＦＦＤと陽極処理されていないアルミニウム表面の間の相互作用におけるエネルギーマップ
【図４】ＨＰＦＰ中のＦＦＤと陽極処理したアルミニウム表面の間の相互作用におけるエネルギーマップ
【図５】ＨＰＦＰ中のサンプル１の表面に対するＦＦＤの力−距離曲線
【図６】コートされたサンプルとコートされていないサンプルの接着エネルギーの概略図
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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