(57)【要約】抗生物質薬剤クリンダマイシンが結晶性遊離塩基として提供される。結晶性クリンダマイシン遊離塩基の３種の多形型／仮像型が開示される。また、結晶性クリンダマイシン遊離塩基からなる医薬組成物が提供される。結晶性クリンダマイシン遊離塩基およびその組成物の製造方法も、医薬組成物による医学的状態の処置方法とともに提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項２】
偏光顕微鏡検査を用いる明るい複屈折、または粉末Ｘ−線回折を用いる鋭いピークを特徴とする請求項１記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項３】
実質的にすべてがＩ型である請求項１記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項４】
実質的に図１に示すＸ−線粉末回折パターンを特徴とする請求項３記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項５】
外挿された開始時温度は約67℃、ピーク温度約69℃および関連熱量約51 J／gを有する吸熱を示す示差走査熱量測定法を特徴とする請求項３記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項６】
実質的にすべてがII型である請求項１記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項７】
実質的に図５に示すＸ−線粉末回折パターンを特徴とする請求項６記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項８】
外挿された開始時温度は約62.7℃、ピーク温度約75.1℃および関連熱量約65.0 J／gを有する吸熱を示す示差走査熱量測定法を特徴とする請求項６記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項９】
実質的にすべてがIII型である請求項１記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項１０】
実質的に図９に示すＸ−線粉末回折パターンを特徴とする請求項９記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項１１】
外挿された開始時温度は約64.4℃、ピーク温度約69.4℃および関連熱量約69.4 J／gを有する吸熱を示す示差走査熱量測定法を特徴とする請求項９記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の、実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基約10％（w／w）〜約100％（w／w）を含有するクリンダマイシン遊離塩基薬剤物質。
【請求項１３】
実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基約60％（w／w）〜約100％（w／w）を含有する請求項１２記載の薬剤物質。
【請求項１４】
医薬的に許容される処方において、請求項１〜１１のいずれかに記載の実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基、少なくとも約１％（w／w）を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
徐放性剤形における請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象に治療有効量の医薬組成物を投与することからなる、対象における細菌感染を処置するための請求項１４記載の医薬組成物の使用方法。
【請求項１７】
（ａ）クリンダマイシン塩を含有する水溶液を提供し、（ｂ）その溶液にアルカリを加えて無定形の遊離塩基を含有する沈殿を形成させ、ついで（ｃ）その沈殿から結晶性クリンダマイシン遊離塩基を結晶化させる工程からなる結晶性クリンダマイシン遊離塩基の製造方法。
【請求項１８】
工程（ａ）で提供されるクリンダマイシン塩はクリンダマイシン塩酸塩である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）で添加されるアルカリはNaOHおよびNaHCO3からなる群より選択される請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
溶液中の沈殿を攪拌、超音波処理または攪拌および超音波処理の両者によって工程（ｃ）における沈殿からクリンダマイシン遊離塩基を結晶化させる請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
実質的にすべての結晶性クリンダマイシン遊離塩基はＩ型である請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
実質的にすべての結晶性クリンダマイシン遊離塩基はII型である請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基の少なくとも約10％（w／w）はIII型である請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）水溶性の有機物質およびアルカリを含有する水性アルカリ溶液を提供し、（ｂ）水性アルカリ溶液にクリンダマイシン塩の水溶液を添加して、（ｃ）結晶性クリンダマイシン遊離塩基の結晶の溶液中における形成を可能にすることからなる結晶性クリンダマイシン遊離塩基の製造方法。
【請求項２５】
水溶性の有機物質はアルコールからなる請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
アルコールはメタノールまたはエタノールである請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｂ）において添加されるクリンダマイシン塩はクリンダマイシン塩酸塩である請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
水性アルカリ溶液はNaOHまたはNaHCO3を含有する請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
さらに結晶性遊離塩基を単離する工程を含む請求項２４記載の方法。
【請求項３０】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基の少なくとも実質的にすべてはＩ型である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、実質的に図１に示すようなＸ−線粉末回折パターンを特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、外挿された開始時温度約66.9℃、ピーク温度約69.1℃および関連熱量約50.7 J／gを有する吸熱を示す示差走査熱量測定法を特徴とする請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基の実質的にすべてはII型である請求項２９記載の方法。
【請求項３４】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、実質的に図５に示すようなＸ−線粉末回折パターンを特徴とする請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、外挿された開始時温度約62.7℃、ピーク温度約75.1℃および関連熱量約65.0 J／gを有する吸熱を示す示差走査熱量測定法を特徴とする請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基の少なくとも約10％（w／w）は、III型である請求項２９記載の方法。
【請求項３７】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、実質的に図９に示すようなＸ−線粉末回折パターンを特徴とする請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
単離された結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、外挿された開始時温度約64.4℃、ピーク温度約69.4℃および関連熱量約69.4 J／gを有する吸熱を示す示差走査熱量測定法を特徴とする請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2001年８月28日の出願に係る米国特許仮出願一連番号60／315,375および2002年５月１日の出願に係る米国特許仮出願一連番号60／377,892の利益を享受するものである。
【０００２】
本発明は、抗生物質薬剤クリンダマイシンの遊離塩基に関し、さらに特定すれば結晶性クリンダマイシン遊離塩基およびその異なる結晶型に関する。本発明はまた、このような物質の製造方法およびこのような物質の細菌感染における処置および予防のための医薬組成物における使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
クリンダマイシンは、広範囲の様々な細菌感染の処置に使用されている抗生物質である。この化合物はまた、7(S)-クロロ-7-デオキシリンコマイシン、メチル7-クロロ-6,7,8-トリデオキシ-6-(1-メチル-トランス-4-プロピル-L-2-ピロリジンカルボキシアミド)-1-チオ-L-スレオ-α-D-ガラクト-オクト-ピラノシドまたはメチル7-クロロ-6,7,8-トリデオキシ-6-[[(1-メチル-4-プロピル-2-ピロリジニル)カルボニル]アミノ]-1-チオ-L-スレオ-α-D-ガラクト-オクト-ピラノシドとしても知られている。
【０００４】
クリンダマイシンの構造は以下のように示される。
【化１】
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【０００５】
クリンダマイシンの合成についての様々な方法、性質および使用は、Stoughtonに1976年に発行されたUS特許3,969,516; Bierkenmeyerに1969年に発行されたUS 3,475,407; KaganおよびMagerlineに1970年に発行されたUS 3,509,127および3,544,551; Bierkenmeyerらに1970年に発行されたUS 3,513,155; MorozowichおよびSinkulaに1971年に発行されたUS 3,508,904および1972年に発行された3,655,885; 1973年に発行されたUS 3,714,141; 1986年に本発明者に発行されたUS 4,568,741; 1984年に本発明者に発行されたUS4,710,565、ならびに2001年に公開されたWO 01／10407に記載されている。
【０００６】
クリンダマイシンは現在クリンダマイシン塩酸塩のような塩、またはエステル、クリンダマイシンリン酸塩として使用されている。クリンダマイシンの塩およびエステルは結晶型で単離することが可能であり、これらは多くの適用に有用である。クリンダマイシン塩酸塩は水にきわめて可溶性であり、経口投与後の吸収は急速で、ほぼ完全である。急速でほぼ完全な吸収は約2.4時間の半減期を有し、したがって、この薬剤は至適には、６〜８時間間隔で投与される。これは細菌感染の急速かつ有効な処置を提供するが、場合により様々なファーマコキネティックなプロフィルを提供する処方たとえばより長い投与間隔での投与が望ましい処方としても提供される。
【０００７】
無定形のクリンダマイシン遊離塩基も最終製品としてまたはクリンダマイシン塩酸塩の合成における中間産物として製造されている。たとえば一部の文献にはリンコマイシンからクリンダマイシン遊離塩基の合成、ついでクリンダマイシン遊離塩基のその塩酸塩およびクリンダマイシンの塩への変換が開示されている（たとえばUS 3,475,407; US 3,469,163参照）。これらの過程において形成される遊離塩基は無定形の遊離塩基であって、黄色の無定形固体（US 3,496,163の実施例１参照）または澄明な無色のガラス状物質（US 3,475,407の実施例１参照）の特徴を示す。これらの特許に使用された操作では、遊離塩基および塩酸塩は、たとえば溶媒抽出および洗浄、クロマトグラフィー、ならびに塩と遊離塩基間の相互変換のような精製操作に付すことが可能である旨指示され、遊離塩基のこのような操作とは無関係に、遊離塩基物質は常に無定形の固体であることが記載されている。これらの特許には結晶性遊離塩基の記載はない。
【０００８】
無定形のクリンダマイシン遊離塩基は、クリンダマイシン塩酸塩に比較して、水に比較的不溶性である。クリンダマイシンの無定形の遊離塩基はクリンダマイシンの塩酸塩と同じ範囲および同程度の大きさの抗菌スペクトルを有する（たとえばUS 3,496,163、実施例２参照）が、クリンダマイシン遊離塩基の医薬製剤がこれまでに患者の処置に使用されたとの報告は、文献には見当たらない。無定形クリンダマイシンの遊離塩基の製剤および医薬組成物の使用についてこれまでに記載がないのは、少なくともその一部は、無定形物質が一般に医薬の開発に幾つかの欠点を有することが知られているという事実によるものと考えられる。無定形の固体は、統合された格子様の構造を欠くためエネルギー的に安定性が低い。薬剤分子が結晶から逃れるために要求されるエネルギーは、たとえば、同じ薬剤分子が非結晶性の無定形化合物から逃れるために要求されるエネルギーよりも大きい。この事実により通常、無定形の固体は、同じ化合物の結晶性物質よりも、溶出速度が速く、高い見かけ上の溶解度、ならびに低い化学的および物理学的な安定性を有する。無定形の固体に共通な他の欠点は、著しく吸湿性なことである。無定形の固体のさらに他の欠点は、それらが多くの場合相当する結晶性粒子から構成される粉末に比較して、乾燥粉末としての処理が困難であり、凝集しやすく、容易に流動しないことである。
【０００９】
Bierkenmeyerら（J Med Chem 13: 616-619, 1970）はクリンダマイシン遊離塩基の結晶化について簡単に述べているが、このような結晶化の実施を可能にするような詳細については触れていない。この引用文献には、クリンダマイシンの合成に使用できる３つの操作が記載されているが、これらは、すべて遊離塩基を生成し、ついで塩酸塩に変換することができる。このように形成された遊離塩基は「無定形の固体」として特徴づけられた。この引用文献には、さらに無定形の固体の一部をエタノール−水から「結晶化」してクリンダマイシン遊離塩基を得、ついでこれを光学旋光度および分析的組成について特徴を明らかにした旨の記載がある。しかしながらそこには試験結果は報告されておらず、結晶化された無定形固体があったとしても、どの部分が結晶性遊離塩基なのかは指示されていない。さらにそれを反復するのに十分詳細な結晶化操作に用いられた方法も、また最終産物の解析方法も記載されていない。
【００１０】
したがって、遊離塩基クリンダマイシンは、クリンダマイシン塩酸塩の水溶性に反して水に不溶性である結果として、新しい処方のベースを形成する可能性があったとしても、遊離塩基で処方されたクリンダマイシンの医薬組成物は作成されたことがなかった。これは、本発明者らが好ましい医薬形態であると確信する結晶性クリンダマイシンの遊離塩基は、これまで利用されたことはなかったからである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、本発明者らは、その性質が実質的に結晶性であるクリンダマイシンの遊離塩基の製造に成功した。本発明の結晶性クリンダマイシンは、遊離塩基型クリンダマイシンの水不溶性の利点を活用できる医薬処方における薬剤物質として使用することができる。クリンダマイシンの遊離塩基には、様々な結晶多形型および仮像型が存在し、ここではその３つの型、Ｉ、IIおよびIII型が同定される。結晶性クリンダマイシン遊離塩基I型は実質的に図１に示すようにＸ線粉末回折パターン、および示差走査熱量測定法によって特性づけられ、外挿された初期温度約67℃、ピーク温度約69℃、関連熱量約51 J／gの吸熱が示された。II型は、実質的に図５に示すように、Ｘ線粉末回折パターンおよび示差走査熱量測定法によって特性づけられ、外挿された初期温度約63℃、ピーク温度約75℃、関連熱量約65 J／gの吸熱が示された。III型は実質的に図９に示すようにＸ線粉末回折パターン、および示差走査熱量測定法によって特性づけられ、外挿された初期温度約64℃、ピーク温度約69℃、関連熱量約69 J／gの吸熱が示された。
【００１２】
すなわち、本発明はその一実施態様においては実質的に結晶性のクリンダマイシン遊離塩基が意図される。この場合および他の実施態様における結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、ここでは、好ましくはＩ型、II型またはIII型である。好ましくは、結晶性物質はＩ型、II型またはIII型のような多形型または仮像型であるが、任意の２種またはそれ以上の組み合わせも本発明の範囲に包含される。クリンダマイシンが存在する組成物は、１または２以上の多形型または仮像型の結晶性遊離塩基と無定形物質の組み合わせでもよいが、その好ましさは劣る。
【００１３】
他の態様においては、本発明は、好ましくは少なくとも約10％（w／w）のクリンダマイシン遊離塩基、さらに好ましくは少なくとも約50％（w／w）のクリンダマイシン遊離塩基であり、とくに好ましくは実質的にすべてのクリンダマイシン遊離塩基からなるクリンダマイシン遊離塩基薬剤物質を意図するものである。
【００１４】
他の実施態様においては、本発明は医薬的に許容される処方中、結晶性クリンダマイシン遊離塩基からなる医薬組成物を意図するものである。結晶性クリンダマイシン遊離塩基は組成物中に、好ましくは少なくとも約１％（w／w）、さらに好ましくは少なくとも約10％、さらに好ましくは少なくとも約50％（w／w）、最も好ましくは、少なくとも約80％（w／w）またはそれ以上のクリンダマイシン遊離塩基濃度で存在する。
【００１５】
本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基は実質的に水に不溶性であり、この理由により、その物質は長期または持続放出特性を示す処方中に導入することができる。したがって他の実施態様においては、本発明は医薬的に許容される処方中、結晶性クリンダマイシン遊離塩基からなる長期放出性処方を意図するものである。長期放出性処方は、患者に１日２回以下の頻度で、さらに好ましくは１日１回以下の頻度で投与するのに適している。１日２回および１日１回投与される長期放出性処方は、それぞれ少なくとも12時間および少なくとも24時間、クリンダマイシンの有効な血中レベルを提供する。クリンダマイシンの長期放出処方は好ましくは少なくとも約１％（w／w）、少なくとも約10％（w／w）、少なくとも約50％（w／w）、少なくとも約80％（w／w）またはそれ以上の結晶性クリンダマイシン遊離塩基からなる。
【００１６】
他の実施態様においては、本発明は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の製造方法を意図するものである。その方法はクリンダマイシンの塩を含有する水溶液を提供し、その溶液にアルカリを加えて沈殿を形成させ、その沈殿からクリンダマイシン遊離塩基を結晶化させることからなる。好ましくは、クリンダマイシンの塩はクリンダマイシン塩酸塩であり、アルカリは水酸化ナトリウムである。
【００１７】
本発明は他の実施態様においては結晶性クリンダマイシン遊離塩基の他の製造方法を意図するものである。その方法は水溶性の有機液体およびアルカリを含有する水溶液を提供し、水溶性有機液体を含有する水溶液にクリンダマイシン塩の水溶液を添加し、そこに形成される結晶化クリンダマイシン遊離塩基を単離することからなる。クリンダマイシンの塩は、好ましくはクリンダマイシン塩酸塩である。有機液体は好ましくはアルコールで、たとえばメタノールまたはエタノールである。アルカリは最も好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００１８】
本発明の他の実施態様には、持続放出性クリンダマイシン組成物の製造方法が包含される。その方法はクリンダマイシンの塩を含有する水溶液を提供し、この溶液にアルカリを添加してクリンダマイシン遊離塩基を結晶化させ、結晶化したクリンダマイシン遊離塩基を医薬的に許容される持続放出性処方に導入することからなる。好ましくは少なくとも約10％（w／w）、少なくとも約50％（w／w）もしくは少なくとも約80％（w／w）またはそれ以上の結晶性クリンダマイシン遊離塩基が処方中に導入される。
【００１９】
本発明はまた、それを必要とする患者の医学的状態をクリンダマイシンで処置する方法を意図するものである。その方法は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の持続放出性処方を含有する組成物を提供し、その組成物を患者に投与することからなる。持続放出性処方は、医薬的に許容される処方中に少なくとも約10％（w／w）、少なくとも約50％（w／w）、少なくとも約80％（w／w）またはそれ以上の結晶性クリンダマイシン遊離塩基からなる。
【００２０】
したがって、本発明によって達成される幾つかの利点中、とくに、その性質が結晶性である新規形態のクリンダマイシン遊離塩基の提供、新規な多形型または仮像型の結晶性クリンダマイシン遊離塩基の提供、結晶性クリンダマイシン遊離塩基の新規な製造方法の提供、医薬組成物中に有利に使用できる新規な結晶性クリンダマイシンの提供、クリンダマイシンの水溶性の塩とは異なる性質を有するクリンダマイシン遊離塩基の水不溶性に基づき新規な医薬処方に導入することができる形態のクリンダマイシン遊離塩基の提供ならびに遊離塩基の水不溶性に基づき１日２回または１日１回の投与に適当な新規な長期放出性処方の提供であることに注目すべきである。
【００２１】
発明の詳述
本発明はその性質が実質的に結晶性である新規なクリンダマイシン遊離塩基を提供する。実質的に結晶性であるの語は総重量ベースに対する重量（w／w）で少なくとも約80％、さらに好ましくは少なくとも約90％、さらに好ましくは少なくとも約95％、さらに好ましくは約99％〜100％の物質が結晶性であることを意味する。クリンダマイシン化合物たとえばクリンダマイシン遊離塩基もしくは結晶性クリンダマイシン遊離塩基またはその様々な結晶型を含有する組成物に関しては実質的にすべてが、好ましくは少なくとも95％（w／w）、さらに好ましくは少なくとも98％、最も好ましくは少なくとも99％〜100％の組成物がクリンダマイシン化合物であることが意図される。引用された値に関して「約」の語は、引用された値の１％下から１％上までの範囲の値を包含する意図である。たとえば、「約」1.0は0.99から1.01までの範囲の値を包含する意図である。
【００２２】
結晶化度とは固体内における分子が整然とアレンジされていることを意味する。結晶内の分子は固定された幾何学的パターンまたは格子状にアレンジされている。これに反して、無定形の状態の固体では、分子は方向性のない、短いレンジでの秩序でアレンジされている。クリンダマイシン遊離塩基の結晶化度の百分率は、組成物中に存在する結晶性および無定形遊離塩基の総量に対する結晶性物質の量を表す意図である。結晶度の評価および結晶化度百分率の決定は、本技術分野で既知の多くの任意の方法で実施することができる。このような方法にはＸ−線回折たとえば結晶化度の鋭いピーク特性を探すために粉末Ｘ線回折を使用する方法、偏光顕微鏡を用いて明るい複屈折の検査および示差走査熱量測定のような熱解析がある。
【００２３】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基は様々な結晶型、すなわち、多形型および／または仮像型、または水和型をとることができる。結晶性クリンダマイシン遊離塩基の異なる型は本技術分野で既知の方法、たとえばＸ−線回折パターンにおける差および融点の差により識別できる。Ｘ−線粉末回折解析は本技術分野において既知の方法により行うことができる（たとえば、Bucktonら, Int J Pharm 179: 141-58; Giacovazzo Cら, in Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; 1996; Jenkinsら, in Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York, 1996参照）。結晶性クリンダマイシン遊離塩基はＸ−線回折パターンにおけるピークの存在により無定形物質と識別され、様々な多形型または仮像型はそれらを特性づけ、オングストロームでのｄ−間隔およびＸ−線回折パターンにおけるピークの強度によって識別することができる。実質的にすべてが結晶である物質は典型的には、鋭く、装置の解像力により制限される幅の狭い高波長のピークを生じる。結晶化度の低い材料では、広く、拡散した回折のピークを与える。無定形の物質では、広く、ときに倍音を伴う、きわめて低波長のハロを与える。
【００２４】
示差走査熱量測定（DSC）も結晶性物質を特徴づけることができる（Hohneら, Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin, 1996参照）。DSCは外挿された初期温度、ピーク温度、および特定の多形型または仮像型の融点遷移を表すジュール／グラム（J／g）での関連熱量により吸熱を同定することができる。
【００２５】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基は多数の多形型／仮像型を有するものと考えられ、ここではその３つが同定された。本明細書では、Ｉ、IIおよびIII型と呼ぶ３つの多形型／仮像型が鋭く狭いＸ−線回折ピークおよびDSC吸熱を与える。特徴的なＸ−線回折パターンを図１、５および９に示す。DSC吸熱はＩ型については約66.9℃の外挿初期温度、約69.1℃のピーク温度および約50.7 J／gの関連熱量を示す。II型のDSC吸熱は、約62.7℃の外挿初期温度、約75.1℃のピーク温度および約65.0 J／gの関連熱量を有する。III型のDSC吸熱は、約64.4℃の外挿初期温度、約69.4℃のピーク温度および約69.4 J／gの関連熱量を有する。
【００２６】
本発明のクリンダマイシン薬剤物質
本発明のクリンダマイシン遊離塩基は、結晶、微結晶またはナノ結晶のクリンダマイシン遊離塩基で形成されたクリンダマイシン薬剤物質からなる。本明細書で用いられる「薬剤物質」の語は、疾患の診断、治癒、緩和、処置または予防に使用できる物質を意味する意図である。本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基薬剤物質の性質は、好ましくは実質的にそのすべてが結晶性である。一般的に結晶性薬剤物質の結晶化度および多形型は薬剤の溶出、化学的安定性および薬剤の生物学的利用性に影響する大きな役割を果たすことが知られている。したがって、結晶性物質は実質的に１種の結晶型たとえばＩ型、II型またはIII型であることが好ましいが、このような型の任意の２種またはそれ以上の組み合わせも本発明の範囲に包含される。クリンダマイシンが結晶性遊離塩基と無定形遊離塩基の組み合わせとして存在する本発明の結晶性クリンダマイシン薬剤物質は、その好ましさは劣るものの、なお本発明の範囲内に包含される。すなわち、本発明のクリンダマイシン薬剤物質中の、クリンダマイシンの好ましくは約１％（w／w）〜約100％（w／w）、さらに好ましくは約10％（w／w）〜約100％（w／w）、さらに好ましくは約25％（w／w）〜約100％（w／w）、さらに好ましくは約60％（w／w）〜約100％（w／w）、さらに好ましくは約80％（w／w）〜約100％（w／w）、さらに好ましくは約90％（w／w）〜約100％（w／w）、さらに好ましくは約95％（w／w）〜約100％（w／w）は結晶性遊離塩基である。結晶性クリンダマイシン遊離塩基薬剤物質中の結晶性遊離塩基は、好ましくは少なくとも80％（w／w）、さらに好ましくは少なくとも90％（w／w）、なおさらに好ましく少なくとも95％（w／w）はたとえばＩ型、II型またはIII型の１種の結晶型からなる。特定の実施態様においては、実質的にすべてのクリンダマイシンは結晶性遊離塩基であり、すなわちクリンダマイシン薬剤物質は実質的に相純粋である。好ましくは、実質的にすべてのクリンダマイシンはＩ型、II型またはIII型のような１種の結晶である。
【００２７】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基薬剤物質およびその組成物は無定形のクリンダマイシン遊離塩基物質およびその組成物よりも大きな安定性を示すと考えられている。本明細書で用いられる「安定性」の語は、化学的および物理学的安定性を包含する意図である。化学的安定性とは、所定の保存条件下において実質的に化学的減成または分解を生じないことを意味する。物理学的安定性とは、所定の保存条件下において実質的な程度の固体状態の遷移、たとえば結晶化、結晶型の変化、無定形物質への変換、水和、脱水、凝集、溶媒和等を生じないことを意味する。
【００２８】
本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基または結晶性クリンダマイシン薬剤物質は、本明細書に記載される方法に限定されることなく、任意の適当な方法により調製することができる。
【００２９】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基の調製方法の例示的一例には、水性メジウム中において沈殿として無定形遊離塩基を形成させ、ついで激しく攪拌しながら、沈殿から遊離塩基を結晶化させる方法が包含される。その方法の例にはたとえば最初にクリンダマイシンの塩たとえばクリンダマイシン塩酸塩を溶媒好ましくは極性溶媒たとえば水に溶解する。ついで、水性ビヒクル中アルカリ性物質すなわち塩基の溶液たとえばNaOH溶液、たとえば好ましくは約0.01〜約10Ｎ NaOH溶液、さらに好ましくは約0.1〜約１Ｎ NaOH、さらに好ましくは約0.5Ｎ NaOHを加える。これにより無定形遊離塩基の沈殿が形成される。ついで、無定形遊離塩基を激しく攪拌することにより、水性メジウムに懸濁した沈殿をたとえば超音波処理もしくは手動振盪によりまたは超音波処理および手動振盪の両者によって結晶化させる。ついで結晶化した遊離塩基を、好ましくは遠心分離、続いて液体部分の除去により収穫する。結晶化した遊離塩基を好ましくは、洗浄溶液の添加、超音波処理、振盪、遠心分離および結晶物質からの洗浄溶液の除去を含む少なくとも１回の洗浄工程により洗浄する。洗浄溶液は好ましくは水性溶液、さらに好ましくは水である。
【００３０】
別法においては、結晶性クリンダマイシン遊離塩基は、クリンダマイシンの塩たとえばクリンダマイシン塩酸塩を極性溶媒たとえば水に溶解し、これに水溶性有機物質、好ましくはアルコール共溶媒を含有する水性アルカリ溶液を徐々に加えることによって調製することができる。アルカリをアルコール共溶媒とともに含有する水性溶液は、水性ビヒクル中、アルカリすなわち塩基、たとえばNaOH溶液を添加することにより調製できる。NaOH溶液は、たとえば好ましくは約0.01〜約10Ｎ NaOH溶液、さらに好ましくは約0.1〜約１Ｎ NaOH、さらに好ましくは約0.5Ｎ NaOHとすることができる。アルコール共溶媒は、好ましくは約２％〜約20％、さらに好ましくは約５％〜約10％の量を存在させる。水と容易に混和する多くの任意のアルコールを使用することが可能で、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｔ−ブタノール等が用いられる。通常、高分子量のアルコールほど水への溶解度が低く、好ましさも劣る。ジオールたとえば1,2−エタンジオール（エチレングリコール）、1,2−プロパンジオール（プロピレングリコール）および1,2−ブタンジオールならびにトリオールたとえば1,2,3−プロパントリオール（グリセロール）等も共溶媒として使用することができる。水溶性の有機物質たとえば酢酸ナトリウムの水性溶液も使用することができる。
【００３１】
クリンダマイシン塩たとえばクリンダマイシン塩酸塩の水性溶液を調製し、これをアルコール共溶媒とともにアルカリ溶液に徐々に、好ましくは約15分〜約４時間、さらに好ましくは約30分〜約２時間、最も好ましくは約45分〜約75分を要して添加する。結晶化は１〜24時間進行させ、ついで結晶性遊離塩基物質をろ過、遠心分離および傾瀉等により単離する。この方法の好ましい変法においてはクリンダマイシン塩酸塩溶液を多相浸出スケジュールたとえば第一の相は約１時間にわたる緩徐な浸出ついで約30分の速やかな浸出、最後に約１時間の緩徐な浸出スケジュールにより添加する。
【００３２】
上述のいずれかの方法で得られた物質を、たとえば加湿窒素流下に単離、乾燥する。乾燥した物質はさらに粉砕過程で処理して乾燥粉末を調製する。好ましくは、実質的に純粋なクリンダマイシンの塩は95％（w／w）以上、たとえば99％（w／w）またはそれ以上の純度を有する。
【００３３】
上述の方法または他の任意の方法で調製されたクリンダマイシン薬剤物質または薬剤粉末は、経口的に、経直腸的にもしくは非経口的にまたは水もしくは他の医薬的に許容される液体に単に懸濁して投与することができる。別法としてクリンダマイシン薬剤物質または薬剤粉末はそのまま経口投与用カプセルに充填することもできる。しかしながら好ましくは、クリンダマイシン薬剤物質または薬剤粉末はさらに処理に付して、通常は１種または２種以上の賦形剤とともに、たとえば以下に記載するような経口投与用の修飾された放出剤形、または口内を経て相互作用する剤形の医薬組成物に調製される。
【００３４】
医薬組成物
ここに提供された結晶性クリンダマイシン遊離塩基または結晶性クリンダマイシン薬剤物質は、１または２種以上の医薬的に許容される賦形剤とともにさらに処方されて医薬組成物を調製することができる。ここで「賦形剤」の語は、それ自体は治療剤ではないが医薬組成物の操作性、薬剤放出性もしくは保存性を改良するため、または組成物の個別単位用量剤形たとえば経口投与に適当なカプセルまたは錠剤の形成を容易にするため、治療剤の送達用担体もしくはビヒクルとしての使用に付され、または医薬組成物に添加される任意の物質を意味する。賦形剤には、それらに限定されるものではないが、たとえば希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、滑沢剤、グライダント、結晶化防阻止剤、放出性修飾剤、可塑剤、表面修飾剤、不快な味覚または臭気を遮蔽または抑制するために添加される物質、フレーバー、着色剤、フラグランスならびに組成物の外観を改良するために添加される物質が包含される。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、対象における感染の抗生物質処置のために、好ましくは抗菌有効量の結晶性クリンダマイシン遊離塩基を含有する。与えられた患者に適当な結晶性クリンダマイシン遊離塩基の量は対象の種、対象の体重および対象に投与される特定のリンコサミドの投与量当量に依存する。対象がヒト成人である場合には、医薬組成物は、好ましくは約10mg〜約800mg、さらに好ましくは約25mg〜約300mg、さらに好ましくは約50mg〜約200mg、最も好ましくは約50mg〜約150mgの結晶性クリンダマイシン遊離塩基を含有する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は好ましくは少なくとも約１％（w／w）、さらに好ましくは少なくとも約10％（w／w）、さらに好ましくは、少なくとも約50％（w／w）、なおさらに好ましくは少なくとも約80％（w／w）の結晶性クリンダマイシン遊離塩基からなる。
【００３７】
本発明の組成物に使用される賦形剤は固体、半固体、液体またはそれらの組み合わせでもよい。賦形剤を含む本発明の組成物は、薬剤または治療剤と賦形剤を混合することからなる任意の既知の方法により調製することができる。本発明の組成物は経口投与を意図する場合には、単位用量あたり所望量のクリンダマイシンを含有し、たとえば錠剤、カプセル剤、丸剤、硬質もしくは軟質カプセル、ロゼンジ、カシュー、配剤が可能な粉末、顆粒、ビーズ、懸濁剤、エリキシール、液体、またはこのような投与に合理的に適合する任意の他の形態とすることができる。非経口投与を意図する場合には、それはたとえば懸濁液の形態とすることができる。経直腸投与を意図する場合は、それは坐剤の形態とすることができる。それぞれ予め定められた量の薬剤を含有する個々の用量単位である現時点で好ましい経口投与形態は錠剤またはカプセル剤である。それらに限定されるものではないが、経口投与用の修飾された放出剤形としてはコート錠、マトリックス錠、コートされたビーズ、マトリックスビーズおよびカプセル処方が、現時点ではさらに好ましい。
【００３８】
本発明の医薬組成物の調製に使用できる賦形剤の非限定的な例は、以下の通りである。
【００３９】
本発明の組成物は賦形剤として任意に１または２種以上の医薬的に許容される希釈剤からなる。適当な希釈剤の例には、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接加圧可能なデンプンおよび加水分解デンプン（たとえばCelutab−登録商標およびEmdex−登録商標）を含むデンプン；マニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（たとえばCerelose−登録商標2000）およびデキストロース一水和物；二塩基性リン酸カルシウム二水和物；スクロースベースの希釈剤；菓子用の砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；顆粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解された穀類固体；アミロース；微結晶セルロース、α−および無定形セルロースの食品用原料（たとえばRexcel−登録商標）および粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドン等のそれぞれまたはそれらの組み合わせが包含される。このような希釈剤が存在する場合は、組成物の総重量の約５％〜約99％、好ましくは約10％〜約85％、さらに好ましくは約20％〜約80％からなる。選択される希釈剤（単数または複数）は、好ましくは適当な流動性、および錠剤が所望の場合は適当な圧縮性を有する。
【００４０】
本発明の組成物はとくに錠剤処方のための賦形剤として任意に、１または２種以上の医薬的に許容される崩壊剤からなる。適当な崩壊剤には、グリコール酸ナトリウムデンプン（たとえばPen WestのExplotab−登録商標）および予めゼラチン化されたコーンスターチ（たとえばNational−登録商標1551, National−登録商標1550およびColorcon−登録商標1550）、クレー（たとえばVeegum−登録商標HV）、セルロースたとえば精製セルロース、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（たとえばAc-Di-Sol−登録商標, FMC）、アルギネート、クロスポビドンおよびガム類たとえばアガール、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガムのそれぞれまたは組み合わせが包含される。
【００４１】
崩壊剤が所望の場合は、組成物の製造時における任意の適当な工程で、とくに顆粒化の前または圧縮の前の滑沢工程で添加される。このような崩壊剤が存在する場合は、組成物の総重量の約0.2％〜約30％、好ましくは約0.2％〜約10％、さらに好ましくは約0.2％〜約５％から構成される。
【００４２】
本発明の組成物は、とくに錠剤処方の場合、賦形剤として任意に１または２種以上の医薬的に許容される結合剤または接着剤からなる。このような結合剤および接着剤は、錠剤化される粉末の正常なプロセッシング操作たとえばサイジング、滑沢、圧縮およびパッキングを可能にする十分な結合性を付与するが、なお錠剤が崩壊し、組成物が摂取時に吸収されることが好ましい。適当な結合剤および接着剤の例にはアラビヤガム；トラガントガム；スクロース；ゼラチン；グルコース；デンプン、たとえばそれらに限定されるものではないが、予めゼラチン化したデンプン（たとえばNational−登録商標1151および National−登録商標1500）；セルロース、たとえばそれらに限定されないが、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム（たとえばTylose−登録商標）；アルギン酸およびアルギン酸の塩；マグネシウムアルミニウムシリケート；PEG；グアールガム；ポリサッカライド酸；ベントナイト；プロビドンたとえばプロビドンK-15、K-30およびK-29／32；ポリメタクリレート；HPMC；ヒドロキシプロピルセルロース（たとえばKlucel−登録商標）；ならびにエチルセルロース（たとえばEthocel−登録商標）のそれぞれまたは組み合わせが包含される。このような結合剤および／または接着剤が存在する場合、それは組成物の総重量の約0.5％〜約25％、好ましくは約0.75％〜約15％、さらに好ましくは約１％〜約10％からなる。
【００４３】
本発明の組成物は賦形剤として任意に１または２種以上の医薬的に許容される湿潤剤からなる。このような湿潤剤は、好ましくはクリンダマイシンを水と密接な会合状態に維持するように選択される。この状態は組成物の生物学的利用性を改善するものと考えられている。
【００４４】
本発明の組成物に湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例には、四級アンモニウム化合物たとえば、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリドおよびセチルピリジニウムクロリド、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテルたとえばノンオキシノール9、ノンオキシノール10およびオクトキシノール9、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油脂、たとえばポリオキシエチレン（8）カプリル／カプリンモノ−およびジグルセリド（たとえばGattefosseのLabrasol−登録商標）、ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油およびポリオキシエチレン（40）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばポリオキシエチレン（20）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルたとえばポリオキシエチレン（40）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、たとえばポリソルベート20およびポリソルベート80（たとえば、ICIのTween−登録商標80）、プロピレングリコール脂肪酸エステルたとえばプロピレングルコールラウレート（たとえばGattefosseのLauroglycol−登録商標）、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびそれらの塩たとえばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびトリエタノールアミンオレエート、グリセリル脂肪酸エステルたとえばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステルたとえばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート、トリオキサポールならびにそれらの混合物が包含される。このような湿潤剤を添加する場合、それは組成物の総重量の約0.25％〜約15％、好ましくは約0.4％〜約10％、さらに好ましくは約0.5％〜約５％からなる。
【００４５】
この場合、本発明の組成物は修飾放出性処方から構成することができる。修飾放出性処方または修飾放出性剤形とは、同じ経路により投与された慣用の剤形の場合と活性薬剤物質の放出速度および／または位置で異なる製剤を意味する（総説については、Shargel & Yu in Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics, Fourth Edition, Mehalik, Ed. Appleton & Lange, Stamford, CT, 1999, pp. 169-203参照）。修飾放出性剤形には徐放性剤形、遅延放出性剤形および標的放出性剤形が包含される。徐放性剤形には、長期放出速度剤形、持続放出性剤形、持続作用剤形、長期作用剤形、長時間作用剤形または遅延放出剤形が包含される。このような徐放性剤形は同じ薬剤の即時放出性慣用剤形に比較して投与頻度の低下を可能にする。たとえば、徐放性剤形は、１日に４回すなわち６時間毎にまたは１日３回すなわち８時間毎に投与される慣用の剤形に比較して、1日２回すなわち12時間毎に投与される薬剤の処方を可能にするような徐放性剤形から構成される。遅延放出性剤形では、薬剤の少なくともある部分は、投与後即時ではない他の時点または時間帯に放出されるが、他の部分は投与後即時に放出される。腸溶性コーティング錠は一般的に知られた遅延放出性製品である。標的化放出剤形は薬剤が意図された生理的作用部位またはその付近で放出される。
【００４６】
長時間作用する薬剤を得るためのアプローチの一つは、薬剤の溶出が数時間にわたって徐々に起こるような低い溶解度を有する薬剤形態を選択することである。すなわち、水に対する溶解度の低いクリンダマイシンの遊離塩基は、水溶性クリンダマイシン塩酸塩に比べて溶出の遅い、長時間にわたる薬剤作用を示すことが期待されるクリンダマイシンの形態を提供する。さらに、クリンダマイシン遊離塩基の処方は徐放性製剤の調製に使用できる。このような徐放性製剤には、それらに限定されるものではないが、予め形成されたコアが薬剤で被覆され、さらに保護コーティングで覆って薬剤の遅延持続放出もしくは長期放出を可能にしたペレット型持続放出製剤；遅延溶出処方の薬剤を錠剤中に導入した長期作用錠；薬剤とイオン交換樹脂で非吸収性複合体を形成し、胃腸管内においてイオンとの交換により薬剤が放出されるイオン交換製剤；錠剤のコアが薬剤徐放性成分であり、錠剤の外側の部分は、薬剤迅速放出性処方であるコア錠製剤；錠剤中の賦形剤が水の存在下に膨潤し、薬剤を徐々に溶出させるマトリックスを産生するガム形態のマトリックス錠；薬剤粒子が錠剤からの薬剤の放出を徐放化する材料によってコーティングされているマイクロカプセル封入処方；ポリマーマトリックスが徐放性の一定した薬剤放出を提供するポリマーマトリックス錠；ならびに薬物送達が浸透圧によって駆動される薬剤放出により制御される浸透圧制御放出製剤が包含される（総説については、Shargel & Yu, 1999, 前出参照）。
【００４７】
ある種の実施態様において、本発明の医薬組成物には、結晶性クリンダマイシン遊離塩基薬剤物質のマトリックスとして働き、徐放性の連続的薬剤放出を産生することが可能な、医薬的に許容される１または２種以上の放出修飾剤を包含される。このような放出修飾剤にはガム形態の材料、たとえばメチルセルロース、トラガカントガム、Veegumおよびアルギン酸が包含される。他の放出修飾剤には、合成、半合成または天然ポリマーを含むマトリックスを形成可能なポリマー物質、それらに限定されるものではないがエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリビニルアルコール、セルロースアセテートフタレート、アンモニウムメタクリレートコポリマーおよびメタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ポリメタクリレートまたはそれらの混合物が包含される。その他の放出修飾剤には、リピドたとえばアルカン、脂肪酸のモノ−  ジ−またはトリ−グリセリド、遊離脂肪酸、脂肪アルコール、固定油、油脂およびワックスたとえばカルナバ蝋および蜜蝋が包含される。
【００４８】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基は長期作用型処方の製造のベースを提供する可能性が高いが、長期間の薬剤作用を達成するためには、遊離塩基の即時放出性処方の存在は好ましくない。これは、クリンダマイシン遊離塩基の即時放出性処方は胃内にかなりの部分の薬剤を放出させると考えられるからである。胃におけるHClの分泌は、食物の存在下にはpHを約１〜２に低下させ、空腹時にはpHを約３〜５に低下させる。低pH条件では存在するクロリドのカウンターイオンが即時放出性クリンダマイシン遊離塩基を水可溶性の塩酸塩に変換することが期待される。これは、しかしながら、溶出速度の実質的な上昇を生じて塩酸塩の場合に近づき、塩酸塩から調製された同じクリンダマイシン処方と比べて薬剤の長期作用はほとんどまたは全く期待されないことになる。この理由から、遊離塩基の遅延型放出性処方の提供を所望の場合には、一部の実施態様では、製剤の腸溶性コーティングまたは組成物への緩衝物質の導入が行われる。
【００４９】
本発明で使用できる腸溶性コーティングポリマーには、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート琥珀酸塩、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合させたメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルが包含される（腸溶性コーティングおよびこのようなコーティングの適用方法の記載についてはUS6224911および4,857,337参照）。
【００５０】
処方への緩衝物質の導入も長期の薬剤作用が所望の実施態様において、クリンダマイシン遊離塩基の塩酸塩への変換を低下させることができる。緩衝物質としては、それらに限定されないが、炭酸または炭酸水素ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム；水酸化カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム；酸化マグネシウム；クエン酸、フマール酸、アジピン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩等を含む任意の広範囲の、様々な物質が包含される。
【００５１】
本発明の組成物は任意に１または２種以上の医薬的に許容される可塑剤からなる。適当な可塑剤には、ジブチルセバチン酸エステル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチルトリエチルクエン酸、アセチルブチルクエン酸、ジエチルフタル酸、ジブチルフタル酸、トリアセチン、分溜ココナツ油（中鎖トリグリセリド）のそれぞれまたは組み合わせが包含される。
【００５２】
本発明の組成物は賦形剤として任意に１または２種以上の医薬的に許容される滑沢剤（抗接着剤および／またはグライダントを含む）からなる。適当な滑沢剤には、グリセリルベハペート（たとえば、Compritol−登録商標888）；ステアリン酸ならびにステアリン酸マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム塩を含むその塩；水素化植物油（たとえば、Sterotex−登録商標）、；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマール酸ナトリウム；塩化ナトリウム；DL−ロイシン；PEG（たとえばCarbowax−登録商標4000およびCarbowax−登録商標6000）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ならびにラウリル硫酸マグネシウムのそれぞれまたは組み合わせである。このような滑沢剤が存在する場合には、それは組成物の総重量の約0.1％〜約10％、好ましくは約0.2％〜約８％、さらに好ましくは約0.25％〜約５％からなる。
【００５３】
ステアリン酸マグネシウムは好ましい滑沢剤であり、錠剤処方の圧縮時に装置と顆粒化混合物の間の摩擦を低下させるために用いられる。
【００５４】
適当な抗接着剤には、タルク、コーンスターチ、DL−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウムおよび金属ステアレートが包含される。たとえば処方の装置表面への粘着を減少させ、またブレンド中の静電気を低下させるために使用される好ましい抗接着剤またはグライダントはタルクである。タルクが存在する場合、それは組成物の総重量の約0.1％〜約10％、好ましくは約0.25％〜約５％、さらに好ましくは約0.5％〜約２％からなる。
【００５５】
グライダントは、固体処方における粉末の流動を促進するために使用できる。適当なグライダントにはコロイド状二酸化ケイ素、デンプン、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロースおよび三ケイ酸マグネシウムが包含される。とくにコロイド状二酸化ケイ素が好ましい。
【００５６】
他の賦形剤たとえば着色剤、フレーバーおよび甘味剤が製薬技術において既知であり、本発明の組成物中に使用することができる。錠剤は腸溶性コーティングで被覆しても、または被覆しないでもよい。本発明の組成物はさらに、緩衝物質から構成することもできる。
【００５７】
本発明の固体剤形は、任意の適当な方法で調製することが可能であり、それはここに記載する方法に限定されない。
【００５８】
例示的な一方法によれば、（ａ）本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基または結晶性クリンダマイシン薬剤物質を１または２種以上の賦形剤と配合してブレンドを形成させる工程および（ｂ）ブレンドを打錠またはカプセルに封入して、それぞれ錠剤またはカプセル剤を形成させる工程からなる。
【００５９】
例示的な他の方法によれば、（ａ）本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基または結晶性クリンダマイシン薬剤物質を１または２種以上の放出修飾物質および１または２種以上の他の賦形剤と配合してブレンドを形成させる工程および（ｂ）上記ブレンドを顆粒化する任意工程、（ｃ）乾燥する任意工程、（ｄ）１または２種以上の賦形剤と配合する工程、および（ｅ）ブレンドを打錠して錠剤を形成させる工程からなる修飾された放出剤形の製造から構成される。
【００６０】
例示的な他の方法によれば、（ａ）本発明の結晶性クリンダマイシン遊離塩基または結晶性クリンダマイシン薬剤物質を１または２種以上の他の賦形剤と配合して小さな球体を形成させる工程、（ｂ）上記球体を放出修飾物質からなる１または２層以上でコーティンする工程、（ｄ）コーティングされた球体を打錠またはカプセルに封入してそれぞれ錠剤またはカプセルを形成させる任意工程からなる修飾された放出剤形の製造から構成される。
【００６１】
例示的な他の方法によれば、（ａ）結晶性クリンダマイシン遊離塩基または結晶性クリンダマイシン薬剤物質の粒子を１または２種以上の賦形剤によりコーティングして本技術分野の熟練者には既知のように味覚を遮蔽する任意工程および（ｂ）上記粒子を適当な賦形剤たとえばフレーバーおよび甘味剤と配合する工程からなる経口的に相互作用する剤形の製造から構成される。
【００６２】
クリンダマイシンの投与量
本発明のクリンダマイシン剤形は、好ましくは、約10mg〜約３ｇ、より好ましくは約20mg〜約２ｇ、最も好ましくは約500mg〜約1.8ｇのクリンダマイシン１日投与量から形成される。
【００６３】
本発明の組成物は１または２種以上の経口的に送達可能な用量単位からなる。各用量単位は治療有効量のクリンダマイシン、好ましくは約５mg〜約1000mg、たとえば約20mg〜約600mgのクリンダマイシンからなる。ここで「用量単位」の語は、１回の経口投与により治療効果を提供するのに適当な治療的または予防的薬剤量であり、この場合はクリンダマイシンを含有する医薬組成物の部分を意味する。通常、１用量単位または少ない複数個（約４個まで）の用量単位の１回投与で、所望の効果を生じるのに十分な薬剤量からなる用量が提供される。このような用量の投与が、必要に応じて、通常１日４回までの投与頻度で反復される。長期放出型処方は、１日２回までまたは１日１回の投与頻度で投与される。
【００６４】
対象に対するクリンダマイシンの治療的有効量はとくに対象の体重に依存することを理解すべきである。治療剤またはその組成物を投与できる「対象」はここでは、両性および任意の年齢のヒト患者を包含し、また任意の非ヒト動物とくに温血動物さらに特定すれば家畜および愛玩動物、たとえばネコ、イヌまたはウマが包含される。対象が小児または小動物（たとえばイヌ）である場合には、たとえばクリンダマイシンの比較的低用量範囲が好ましく、約10mg〜約1000mgで治療に有効な一定の血中濃度を提供するようである。対象が成人ヒトまたは大動物（たとえばウマ）の場合にはクリンダマイシンのこのような血清濃度を達成するには、比較的大量のクリンダマイシンを含有する用量単位が要求されるようである。
【００６５】
本発明の組成物中における典型的な用量単位は、約10、約20、約25、約37.5、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約250、約300、約350、約400、約500、約600、約700、約800、約900および約1000mgのクリンダマイシンを含有する。成人ヒトについては、本発明の組成物における単位用量あたりのクリンダマイシンの治療有効量は通常、約100mg〜約1000mgである。成人についての好ましい用量は、好ましくは200〜700mg、さらに好ましくは約300mgまたは約600mgである。特定量のクリンダマイシンを含有する用量単位は、所望の１日投与量を達成するために使用される任意所望の投与頻度に調節されるように選択される。１日投与量および投与頻度、したがって、適当な用量単位の選択は対象の年齢、体重、性別および医学的状態ならびに状態または障害の性質と重症度に依存し、すなわち広範囲に変動する。
【００６６】
「経口投与」の語はここでは、治療剤またはその組成物を対象に送達させる任意の形態であり、薬剤または組成物は直ちに嚥下されるか否かには無関係に対象の口内に置かれる。すなわち「経口投与」には、バッカルおよび舌下錠ならびに食道内投与が包含される。薬剤の吸収は胃腸管内の任意の部分（単数または複数）たとえば口、食道、胃、十二指腸、回腸および結腸で起こる。「経口的に送達可能」の語はここでは経口投与に適するの意味である。
【００６７】
処置方法
本発明はさらに、クリンダマイシンによる処置が適応される細菌感染症の治療的処置方法を意図するものである。この方法は本発明の組成物を、それを必要とする対象に経口投与することからなる。感染を阻止または治癒するための投与基準は好ましくは、成人の場合、6時間毎に150〜450mgを、長時間放出処方では12時間毎に300〜900mgまたは24時間毎に600〜1800mgに相当する。小児科患者では通常、８〜20mg／kg／日を３または４回の等用量に分割して与えられる。投与基準は様々な因子に応じて修飾することができる。これらには、形態、対象の年齢、体重、性別、食餌および医学的状態、ならびに障害の性質および重症度が包含される。すなわち、実際に採用される投与基準は広範囲に変動し、したがって、上に掲げた好ましい投与基準から偏することがある。
【００６８】
クリンダマイシンと組み合わせて投与する化合物はクリンダマイシンとは別個に処方してもまたは本発明の組成物中にクリンダマイシンと共処方してもよい。
【００６９】
本発明の工業的適合性
本発明の組成物は広範囲の細菌感染の処置および予防に有用である。このような組成物は、感受性の嫌気性細菌、連鎖球菌、肺炎球菌およびブドウ球菌により引き起こされる重篤な感染たとえば、重篤な呼吸管感染たとえば蓄膿症、嫌気性肺炎および肺膿瘍；重篤な皮膚および軟組織の感染；敗血症；腹部の感染たとえば腹膜炎および腹部膿瘍（通常、正常な胃腸管内に生息する嫌気性生物によって生じる）；女性胎盤および生殖管の感染たとえば子宮内膜炎、非淋菌性の卵巣卵管膿瘍、骨盤蜂巣炎および術後膣カフ感染の処置に使用することができる。
【００７０】
ヒトにおける処置に加えて、本発明の組成物は愛玩動物、外来動物、農耕動物等、とくに哺乳動物の獣医学的処置にも有用である。
【００７１】
〔実施例〕
以下の実施例は、例示的な目的のみで提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。実施例は本発明のよりよい理解とその利益のよりよい享受を可能にするものである。
【実施例１】
【００７２】
この実施例は、クリンダマイシン塩酸塩溶液にNaOHを加えて結晶性クリンダマイシン遊離塩基、Ｉ型の製造方法を例示する。
【００７３】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型は、実験室規模（45ｇ規模）においては次のようにして発生させた。
【００７４】
500mLのビーカー中、57.12ｇのクリンダマイシン塩酸塩を175mLの脱イオン水に溶解させてクリンダマイシン塩酸塩の溶液を調製した。この溶液に約130mLの0.1Ｎ NaOHを徐々に加えた。溶液は白濁し、ビーカーの底に大きな白い粘着性のボール様の塊が形成した。ビーカー中の前工程からの溶液混合物を振盪し、超音波処理し、ボール様の塊を手で崩した。
【００７５】
崩壊させると、ボール様の塊は細かい白色固体種となり、溶液中に沈殿した。ついで混合物を10分間振盪し、約30分間超音波処理した。次に、溶液混合物を電磁攪拌プレート上、中程度の速度で一夜攪拌した。
【００７６】
一夜攪拌したのち、混合物中の白色に沈殿した固体は均一な小さい立方体様になった。偏光顕微鏡下に固体の結晶性を測定した。
【００７７】
混合物を3000RPMで10分間遠心分離して液体部分を除去した。
【００７８】
ビーカー内に残った固体に脱イオン水50mLおよび0.5Ｎ NaOH 10mLを加えて洗浄し、振盪および超音波処理後に混合物を3000RPMで10分間遠心分離した。
【００７９】
液体部分を除去し、ビーカーに50mLの脱イオン水を加えた。ついで混合物を振盪し、超音波処理し、遠心分離した。遠心分離した物質を真空ろ過装置でろ過し、遠心分離混合物の固体部分をフィルター上に残し、液体部分は廃棄した。
【００８０】
フィルター上の白色固体を、各回50mLの脱イオン水で５回洗浄した。各洗浄工程は振盪およびガラス棒による激しい攪拌を包含する。
【００８１】
すべての液体を廃棄したのち、白色の固体をフィルターから取り出した。得られた白色の結晶性物質を穏やかな窒素気流下に乾燥した。
【００８２】
乾燥後の生成物は44.08ｇの結晶性クリンダマイシン遊離塩基であり、これは以下に記載するようにＩ型として分類された。
【００８３】
その結晶度は粉末Ｘ−線回折によって確証された。
【実施例２】
【００８４】
この実施例は結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の粉末Ｘ−線回折による解析を例示する。
【００８５】
実施例１で調製されたクリンダマイシンの相対結晶度を測定するために、たとえば以下に示すように粉末Ｘ−線回折（PXRD）解析を用いた。PXRDデータを、Scintag's DMS／NTソフトウエアで操作したScintag Advanced Diffractionシステムを用いて収集した。このシステムは、ペルチエ冷却固体状態検出装置を使用し、銅Ｘ−線源を45kVおよび40mAに維持し、1.5406ÅにおけるCuKα1の発光を提供する。ビームの口径はそれぞれ２mmおよび４mmの発散チューブおよび抗散乱スリットを用いて制御し、一方、抗散乱検出器および受容スリットはそれぞれ0.5および0.3mmにセットした。データは、走査ステップ0.03°／ポイントおよび１秒／ポイントの積分時間を用い２°から40°まで２シータ（２θ）角を集めた。サンプルは丸い頂部にステンレス鋼サンプルキャップを負荷したScintagを用いて調製し、小容量のサンプルを収容する直径12mmのアルミニウム挿入体をフィットさせた。
【００８６】
結晶性有機化合物は通常、三次元空間に周期的アレイでアレンジされる多数の原子から構成される。粉末Ｘ−線回折（XPRD）は、固体物質の結晶性を測定するための最も高感度の方法の一つと考えられる。Ｘ−線照射によって励起した場合、特定の回折角で結晶体の明確さは最大となり、Braggの法則によって予測されるように結晶格子の分子間間隔を反映する。したがって、結晶性物質のPXRDプロフィルは、特徴的な鋭い明瞭なピークを示す。これに反して、無定形もしくは非結晶性固体は、結晶格子の反復する長いレンジオーダーを欠くので典型的には、広い、拡散した暈を有する特徴のないPXRDプロフィルを生じる。
【００８７】
比較の目的で、無定形物質はＩ型結晶性クリンダマイシン遊離塩基をメタノールに溶解し、蒸発乾固してガラス状無定形物質を生成させることにより調製した。
【００８８】
無定形および結晶性クリンダマイシン遊離塩基の間における結晶度の差は、図１〜２に示すようにPXRD解析によって明瞭に例示される。図２における特徴的なピークのない、広い拡散した暈は、無定形クリンダマイシン遊離塩基について、それが無定形物質であることを示している。このサンプル中のクリンダマイシンは実質的に相純粋な無定形クリンダマイシンであった。
【００８９】
図１では、多重の強い鋭い回折ピークの外観が、結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型として同定される結晶性クリンダマイシン遊離塩基の優れた結晶度を示す。結晶性サンプル中に無定形物質が存在したという証拠はなく、もし存在したとしても微量成分以上のものではない。
【実施例３】
【００９０】
この実施例は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基、Ｉ型の水分吸着重量の分析（DMSG）を例示する。
【００９１】
本発明者らは水分吸着およびクリンダマイシン遊離塩基の脱着を試験するためにDMSGを使用した。水分の吸着は、薬剤分子が異なる固体相では異なる水分吸着プロフィルを有することから、固体物質の重要な特性である。したがって、本発明者らは、この研究において、粉末PXRD解析にDMSG測定を補充した。
【００９２】
クリンダマイシン遊離塩基の水分の取り込みおよび様々な湿度におけるその安定性を理解するため、等温に制御した大気中微量天秤（CAM）を用いて試験した。その天秤中で約10mgのサンプルを使用し、サンプルを受け入れに応じて入れた。湿度は解析の開始日に常態における条件にセットした。他にとくに指定のない限り、正常のDMSG解析は３回の走査から構成した。すなわち、常態〜90％RH、90％RH〜０％RHおよび０％RH〜90％RHとした。走査速度は３％RH／ステップとした。質量は２分間隔で測定し、平衡窓は0.001mg以内５ポイントとした。サンプルの質量が0.001mg以内で安定したとき、RHは次の値（±３％RH）に変化させた。データの収集を制御するためには、視覚ベーシックプログラムdmsgscn2.exeを使用し、情報はExcelスプレッドシートに送った。
【００９３】
図３は結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型物質の等温（25℃）DMSG試験のDMSGの結果である。試行の開始時には、Ｉ型物質は約４％の水から構成され、これは一水和物の構造と一致する。最初の走査では、その水分含量は常態から70％RHまでに維持され、70％RH〜90％RHにおいては約２％の水分が吸着された。湿った物質のPXRDでは開始時のＩ型物質と同じパターンを生じることから、吸着された水分は表面上においてであり、結晶格子の水分は関与していないように思われる。第二の走査では、その物質からの水分の緩徐な放出は、試験された乾燥条件下に湿度90％から６％に低下した（25℃において90→６％RH）。６％RH以下では、その物質は水和物の水を失い、無定形物質となることがPXRDで確認された。第三の走査は、無定形のクリンダマイシン遊離塩基が０％RH〜80％RHで、その非結晶性の性質のままであることを示している。80％RH以上では物質は結晶性クリンダマイシン遊離塩基になる。
【００９４】
３回の走査によるDMSGの結果から、結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型は中等度の湿度条件（10〜90％RH）において安定であることが明らかであるが、著しく低い相対湿度範囲（６％RH未満）では水和物の水を失い、無定形または非結晶性CFBに変換されることがある。
【実施例４】
【００９５】
この実施例は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の熱挙動の特性を、示差走査熱量測定法（DSC）を用いて例示する。
【００９６】
DSC試験は、TA Instrumentsモデル2920モジュールとThermal Analyst 5000コントローラーを用いて実施した（TA Instruments, Wilmington DE）。データは、NTについてはTA Instruments Thermal SolutionsおよびNTソフトウエアについてはUniversal Analysisを用いて収集と解析をした。
【００９７】
約１-mgのサンプルをアルミニウムパン中、蓋と一緒に正確に秤量し、良好な熱接触を保証するためにクリンプした。とくに指定のない限りサンプルは10℃／分の線状傾斜率を用い、常温から約300℃まで加熱した。DSCセルは50±５cc／分の乾燥窒素でパージした（AGAモデルFM 1050ボールフロートメーター／コントローラー）。DSCセル定数は純粋なインジウムの融合におけるエンタルピーから測定し、温度の検定はインジウムの融点に基づく単一ポイント補正とした。図４は結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型物質についてのサーマルグラムであり、69.1℃に強い融解吸熱（ピーク温度）と50.7 J／gの融解熱を示している。他の転移は明らかではなかった。開始温度66.9℃と吸熱のピーク温度69.1℃の間の接近は、この物質が大部分、結晶性であることを示唆している。この技術では、サンプル中に無定形クリンダマイシンは検出されなかった。
【実施例５】
【００９８】
この実施例では、クリンダマイシン塩酸塩溶液をNaOH水溶液およびエタノールに添加する結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の調製方法を例示する。
【００９９】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型は、パイロットプラント試行により次のようにして発生させた（10kg規模）。
【０１００】
クリンダマイシン塩酸塩溶液は、10kgのクリンダマイシンHClを30kgの水（３：１の比）に溶解して調製した。これは受容器中に調製され、基質溶液として働いた。
【０１０１】
クリスタライザー中で36.8kgの水、1.83kgの50％水酸化ナトリウム水溶液（10％過剰）および６kgの無水エチルアルコール（最終のスラリー容量の10％）を混合した。
【０１０２】
Masterflexポンプヘッドおよびチューブを使用して、クリンダマイシンHCl基質溶液を受容器からクリスタライザーの溶液中に送達させ、この間、クリスタライザーポットの温度は20〜24℃に維持して、大きな塊の凝集の防止を補助するためきわめて高速に攪拌した。
【０１０３】
基質送達スケジュールは以下のスケジュールに従い、適当なポンプセッティングによって得られた。すなわち（ａ）最初の１時間に約750ｇ（２％）を加えて種結晶を形成させ、（ｂ）次の１時間に約3.8kg（10％）を加えて大量の種ベースを形成させ、（ｃ）最後の１時間に残りの基質（約30.4kg（88％））を加えた。
【０１０４】
得られたスラリーを１時間20〜24℃で攪拌し、ろ過した。ケーキを同じ温度範囲で、50〜100kgの水により、ろ液のpHが９未満になるまで洗浄した。ついで、遊離の液体を５分間吹き飛ばし、ケーキを封入液体としての水で真空を用いる加湿乾燥により乾燥した。
【０１０５】
40℃の窒素および20℃のコンデンサーセットポイントを用いることによって、水分を維持した。物質を重量が一定になるまで乾燥した。これらの条件下において、最終のL.O.D.は約4.5％であり、これは一水和物質に期待される値であった。乾燥後、物質をコミールで処理し、パッケージした。
【０１０６】
結晶度および結晶型は粉末Ｘ−線回折によって確証した。
【実施例６】
【０１０７】
この実施例は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の粉末Ｘ−線回折解析を例示する。
【０１０８】
図５は、実施例５で調製した結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型のＸ−線回折パターンを示す。結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型は強力な結晶回折シグナルを産生した。図５の、多重な強く、鋭い回折ピークの外観はII型物質の良好な結晶性を示すものである。
【０１０９】
サンプル中に無定形物質が存在するという証拠はなく、もし存在したとしても微量成分以上のものではない。
【実施例７】
【０１１０】
この実施例は結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の水分吸収重量の分析（DMSG）を例示する。
【０１１１】
クリンダマイシン遊離塩基II型のDMSG解析は結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の水分取り込みおよび様々な湿度におけるその安定性を検討するため、等温に制御された大気中微量天秤を用いて実施した。約10mgのサンプルを微量天秤に取り、秤量されたサンプルで試行した。湿度は解析の開始日に常態における条件にセットした。結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型のDMSG解析は４回の走査から構成した。すなわち、常態〜０％RH、０％RH〜90％RH、90％RH〜０％RH、０％RH〜90％RHとした。DMSG解析のための走査速度は３％RH／ステップとした。質量は２分間隔で測定し、平衡窓は0.001mg以内５ポイントとした。サンプルの質量が0.001mg以内で安定したとき、RHは次の値（±３％RH）に変化させた。
【０１１２】
図６は結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型物質のDMSG試験結果である。試行の開始時には、II型物質は約２％の水から構成され、これは半水和物の構造と一致する。最初の走査では、湿度が常態から10％RHに低下するまでは水分含量が維持され、10％RH以下ではそれは急速にすべての水分含量を失い、無定形となる。第二の走査では、無定形クリンダマイシン遊離塩基は、０％RHから80％RHまではその無定形の性質が維持され、80％RHでは物質は約２％の水分を吸着し、それが90％RHに達すると徐々に結晶性クリンダマイシン遊離塩基となることが示される。吸収含量は、結晶格子が半水和物の構造空間の約２％のみを満たすことが可能なことを示唆している。第三の走査は、湿度が90％RHから10％RHに低下しても物質の水分含量は維持され、RHが６％以下に低下すると、すべての水分含量は失われ、物質は再び無定形になることが示唆される。第四の走査は０％から60％RHまで第二の走査と類似の吸着プロフィルが再生され、これは無定形クリンダマイシン遊離塩基が０％RH〜60％RHまで、その非結晶性性質が維持されることを示している。
【０１１３】
４回の走査によるDMSG−F2の結果から、結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型は中等度の湿度条件（10〜80％RH）において約２％の水分含量を維持することが明らかである、著しく低い相対湿度範囲（６％RH未満）では水和物の水が失われ、無定形または非結晶性CFBに変換されることがある。
【実施例８】
【０１１４】
この実施例は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の熱挙動の特性を、示差走査熱量測定法（DSC）を用いて例示する。
【０１１５】
示差走査熱量測定は実施例４に示したようにして実施した。図7は結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型物質の代表的なサーモグラムを示す。プロットすると、62.7℃の外挿した開始時に強く、広い融解吸熱、ピーク温度75.1℃、および65.0 J／gの融解熱を示している。他の転移は明らかではなかった。
【０１１６】
開始温度（62.7℃）と広い吸熱温度ピーク（75.1℃）の間の異常に大きい分離が、温度が完全融点温度に接近するにつれて起こる。II型物質を、共溶媒として、また残留溶媒アッセイのために10％エタノールで処理したところ、典型的なII型サンプルはエタノール1.03％を生じることがアッセイにより記録された。したがって、広い吸熱は物質からの水およびエタノール両者の放出によるものであり、完全熔融温度が接近する。
【０１１７】
この物質中に無定形クリンダマイシンが存在するか否かは、この技術によっては検出できなかった。
【実施例９】
【０１１８】
ＩおよびII型についての粉末Ｘ−線回折パターンは図８に例示するように、ある程度類似することが見出された。しかしながら注意深く検査すると、２つの型は図に示すように、とくにスペクトル範囲18〜24の２θ角で２つの型は異なることが明らかである。Ｉ型のスペクトルのピーク19.47、20.12および22.85はII型スペクトルには存在しないか、強度がきわめて低いことに留意すべきである。
【０１１９】
DSC試験では、Ｉ型およびII型はそれらの明瞭なピーク温度差において異なることを示し、Ｉ型は69℃であるのに対し、II型では75℃であった。
【０１２０】
DMSG試験においては、水分吸収および残留溶媒テストにより、Ｉ型は約４％の水分を含有し、これはその物質が一水和物であることに一致するのに対し、II型の水分含量は少ないが、少量のエタノールを含有する（1.0〜1.4％）。結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型とII型の間のわずかな差は、II型格子における少量のエタノール含量により、その粉末PXRDの特徴にわずかな構造的な変化が生じたものとして理由づけることができる。更なる試験によりII型は水性メジウム中での磨砕時またはストレスになる湿度条件によりＩ型に変換されることが示された。
【０１２１】
これらのデータを考え合わせると、Ｉ型およびII型は同じ多形型であるが、II型物質においては少量のエタノールの存在により異なることが示される。II型物質はしたがって、溶媒和型または仮像型と考えられる。
【実施例１０】
【０１２２】
この実施例では、クリンダマイシン塩酸塩溶液をNaOH水溶液およびエタノールに添加する結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の調製方法を例示する。
【０１２３】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型サンプルは、以下のように実験室的試行（40ｇ規模）により発生させた。
【０１２４】
クリンダマイシン塩酸塩溶液は、40ｇのクリンダマイシンHClを120mLの水（３：１）に溶解して調製した。
【０１２５】
クリスタライザー中で34.8mLの10％水酸化ナトリウム水溶液（10％過剰）、144mLの水（共溶媒は使用しない）および上記実施例５に記載のようにして製造した1.99ｇの種結晶（５％接種）を混合した。
【０１２６】
クリンダマイシンHCl基質溶液を、以下の供給スケジュールにより、シリンジポンプおよびチューブを介してクリスタライザーに送達させた。すなわち（ａ）最初に30mL（20％）までは１時間あたり4.4mLを送達し、ついで（ｂ）１時間あたり8.8mLを送達した。両供給ステージの供給時間は合わせて計約20時間であった。
【０１２７】
ポットの温度は全期間、室温（21〜23.5℃）に維持した。
【０１２８】
500mLの３NRBフラスコ中、300rpmの中等度の速さで攪拌を行った。
【０１２９】
クリスタライザーへの添加完了後、混合物を１時間45分、室温で攪拌し、ろ過した。
【０１３０】
ついで、ろ過した物質を、そのケーキを通して完全な実験室用真空により、ろ過された周囲空気を吸引して一夜乾燥させると、湿気はほぼ乾燥された。
【０１３１】
得られたクリンダマイシン遊離塩基のIII型サンプルの結晶度は粉末Ｘ−線回折によって確証した。
【実施例１１】
【０１３２】
この実施例は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の粉末Ｘ−線回折解析を例示する。
【０１３３】
図９は、実施例９に記載されたように調製された結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の粉末Ｘ−線回折による解析を示す。図から明らかなように、III型は強力な結晶性回折シグナルを産生した。図９の、多重な強く、鋭い回折ピークの外観はIII型クリンダマイシン遊離塩基の良好な結晶性を示すものである。
【０１３４】
サンプル中に無定形物質が存在するという証拠はなく、もし存在したとしても微量成分以上のものではない。
【０１３５】
そのユニークな粉末Ｘ−線回折パターンによりIII型物質は、他の結晶性クリンダマイシン遊離塩基の固体型、Ｉ型またはII型から容易に識別することができる。
【実施例１２】
【０１３６】
この実施例は結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の水分吸着重量の分析（DMSG）を例示する。
【０１３７】
結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型のDMSG解析は結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の水分の取り込みおよび様々な湿度におけるその安定性を検討するため、等温に制御された大気中微量天秤を用いて実施した。約10mgのサンプルの秤量には微量天秤を使用した。湿度は解析の開始日に常態における条件にセットした。結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型のDMSG解析は４回の走査から構成した。すなわち、常態〜０％RH、０％RH〜90％RH、90％RH〜０％RH、０％RH〜90％RHとした。DMSG解析のための走査速度は３％RH／ステップとした。質量は２分間隔で測定し、平衡窓は0.001mg以内５ポイントとした。サンプルの質量が0.001mg以内で安定したとき、RHは次の値（±３％RH）に変化させた。
【０１３８】
図１０は結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型物質のDMSG試験結果である。試行の開始時には、III型物質は約4.5％の水から構成され、これは一水和物の構造と一致する。最初の走査では、湿度が常態から約６％RHに低下するまでは約1.5％の水分含量が徐々に失われ、６％RHから０％RHではそれは急速にすべての水分含量を失い、無定形となる。第二の走査では、無定形クリンダマイシン遊離塩基は、０％RHから80％RHまではその無定形の性質が維持され、80％RHでは物質は約６％の水分を吸収し、徐々に結晶性クリンダマイシン遊離塩基となる。吸収含量は、結晶が90％RHにおいて約６％の水分が吸収されることを示唆している。第三の走査は、湿度が90％RHから６％RHに低下しても物質の水分含量は維持され、RHが６％以下に低下すると、すべての水分含量は失われ、物質は再び無定形になることが例示される。第四の走査は０％から90％RHまでは第二の走査と類似の吸収プロフィルが再生され、これは無定形クリンダマイシン遊離塩基が０％RH〜80％RHまでその非結晶性性質を維持すること、ついで湿度が90％RHに接近すると、徐々に結晶性クリンダマイシン遊離塩基になることを示している。
【０１３９】
４回の走査によるDMSG−F3の結果から、結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型は中等度の湿度条件（10〜80％RH）において約4.5％の水分含量（±１％）を維持することが明らかである。著しく低い相対湿度範囲（６％RH未満）では結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型物質はすべてのその水分含量を失い、無定形または非結晶性クリンダマイシン遊離塩基となる。
【実施例１３】
【０１４０】
この実施例は、結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の熱挙動の特性を示差走査熱量測定法（DSC）を用いて例示する。
【０１４１】
示差走査熱量測定は実施例４に示したようにして実施した。図１１は結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型物質の代表的なサーモグラムを示す。プロットすると、64.4℃の外挿された開始時に強い融解吸熱、ピーク温度69.4℃、および67.1 J／gの融解熱が明らかにされる。他の転移は明瞭ではなかった。吸熱の開始温度（64.4℃）とピーク温度（69.4℃）の間の中等度の分離は、この物質が完全融解の前にＩ型物質よりもゆっくりと水を放出することを示唆する。
【０１４２】
この物質中に無定形クリンダマイシンが存在するか否かは、この技術によっては検出できなかった。
【実施例１４】
【０１４３】
ＩおよびIII型についてのＸ−線回折パターンの比較は図１２に示すように、スペクトルが実質的に異なることが明らかである。たとえば、Ｉ型の結晶性物質は、約9.3、11.7、14.1、19.0、20.4、21.0、22.3、24.4、25.8および27.1の２θ角にピークを示すのに対し、III型のスペクトルにはこれらのピークは存在しないか、または強度が低く、一方、III型結晶性物質では約14.4、17.4、19.4、20.0および23.4の２θ角にピークを示し、これらのピークはＩ型のスペクトルには存在しないか、強度がきわめて低い。したがって、Ｉ型とIII型は結晶性クリンダマイシン遊離塩基の異なる多形型であると結論される。
【実施例１５】
【０１４４】
この実施例は、無定形物質、結晶性I型物質ならびに無定形および結晶性Ｉ型の50％混合物としてのクリンダマイシン遊離塩基の粉末Ｘ−線回折パターンにおける差を例示する。
【０１４５】
無定形およびＩ型結晶性クリンダマイシン遊離塩基は実施例１に記載したようにして得られた。これらの物質は純粋相、すなわち、ほぼ100％の無定形物質、または、ほぼ100％の結晶性物質と考えられた。２種の物質の等量部を混合することにより、50％の結晶性物質を含有する物質を形成させた。それぞれ100％の無定形、100％Ｉ型結晶および50％混合物サンプルについて、ついで、粉末Ｘ−線回折パターンを得た。３種のスペクトルを同じ強度スケール上にプロットして図１３に示す。図に示すように、50％混合物はＩ型から観察されたピークと同じピークを与えたが、強度は弱かった。
【実施例１６】
【０１４６】
この実施例では、クリンダマイシン遊離塩基の結晶化におけるメタノール共溶媒の使用を例示する。
【０１４７】
このアプローチでは、クリンダマイシン遊離塩基は、クリンダマイシン塩酸塩溶液を、NaOHおよび共溶媒としてのメタノールを含有するアルカリ／共溶媒溶液に徐々に注入することにより結晶化させる。
【０１４８】
共溶媒を20％メタノールとした水性アルカリ／共溶媒溶液は、250mLの容器中で8.7mLの10％NaOH水溶液、15mLのメタノールおよび21mLの水を混合し、21〜23℃に維持しながら400rpmで攪拌して調製した。クリンダマイシン塩酸塩の溶液は30mLの水中に10.04ｇを溶解して調製した。クリンダマイシン塩酸塩溶液をついでシリンジポンプ中に負荷し、NaOH／メタノール溶液中に91分を要して注入した。約30分で白濁した液体相の形成と同時に、少量の油状物が形成し、直ちに合体して沈殿した。33分で油状物はわずかな吸熱を伴い突然結晶化した。混合物は白色粒子と小さな塊の懸濁液となった。
【０１４９】
注入終了後、混合物をさらに82分間攪拌し、ついでブフナー漏斗中で減圧下にろ過し、50mLの水で洗浄した。湿重量は9.832ｇ、ケーキの深さは約12mm、容量は約17mLであった。ついでこの物質を40℃のオーブン中で約60時間乾燥した。収量は8.13ｇまたは理論量の91.6％であった。
【実施例１７】
【０１５０】
この例は、クリンダマイシン遊離塩基の結晶化におけるアルコール共溶媒の代わりにNaOAc・3H2Oの使用を例示する。
【０１５１】
10％NaOHの水溶液34.8mL、NaOAc・3H2O 7.07ｇおよび水144mLを混合して溶液を調製した。この溶液を22±２℃に維持しながら400rpmで攪拌した。クリンダマイシン塩酸塩の溶液は、40ｇを水120 mLに溶解して調製した。クリンダマイシン塩酸塩溶液を、3.3mL／時で３時間、11.2mL／時で1.15時間および0.68mL／分で0.25時間の注入スケジュールにより、水性アルカリ溶液に加えた。
【０１５２】
沈殿を減圧下にブフナー漏斗にろ過し、50mLの水で４回洗浄し、常温の空気中で乾燥させた。収量は30.98ｇであった。
【実施例１８】
【０１５３】
この実施例ではクリンダマイシン塩酸塩からのその遊離塩基の結晶化におけるNaOHの代わりに炭酸水素ナトリウムの使用を例示する。
【０１５４】
水性アルカリ／共溶媒溶液は、1.93ｇのNaHCO3を無水エタノール 7.5mLおよび水37.2mLと混合して調製した。この溶液を22±２℃に維持しながら400rpmで攪拌した。クリンダマイシン塩酸塩の溶液は、10.04ｇを水30mLに溶解して調製し、0.71mL／時で65時間、3.5mL／時で約35分および0.48mL／時で約40分間の注入スケジュールにより、エタノール／NaHCO3溶液に加え、この時点ですべての溶液の注入を終了した。１時間後に微細な固体の出現が始まり、１時間30分で微細な固体の薄いスラリーが形成された。沈殿を減圧下にブフナー漏斗にろ過し、50mLの水で洗浄した。減圧をさらに６分間維持した。沈殿を真空オーブン中40℃で乾燥した。収量は7.017ｇ、または収率は理論量の79.16であった。
【０１５５】
第二の結晶は、イオン性NaHCO3 1.58ｇを加え、真空下に攪拌して得られた。沈殿をろ過し、洗浄し、真空オーブン中で乾燥させると、さらに1.2127ｇの収率が得られ、これは理論量の13.86％であった。8.7mLの10％ NaOHを加えると第三の結晶0.1177ｇまたは理論量の1.33％が得られた。
【０１５６】
本明細書に引用された引用文献はすべて、引用により本明細書に導入される。本明細書における引用文献に関する考察は、単にそれらの著者らによる主張を要約する意図であり、いずれもの文献が特許性に関連する先行技術を構成すると認められるわけではない。出願人は引用された文献の正確さおよび適切性に異議を唱える権利を留保する。
【実施例１９】
【０１５７】
この実施例は、クリンダマイシン塩酸塩溶液をNaOHおよびエタノールの水溶液に添加した場合の結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の調製方法を例示する。
【０１５８】
この実施例では、クリンダマイシン遊離塩基II型をパイロットプラント試行により次のようにして発生させた（10kg規模）。
【０１５９】
クリンダマイシン塩酸塩溶液は、10kgのクリンダマイシンHClを30kgの水（３：１の比）に溶解して調製した。これは受容器中に調製され、基質溶液として働いた。
【０１６０】
クリスタライザー中で36.8kgの水、1.83kgの50％水酸化ナトリウム水溶液（10％過剰）および６kgの無水エチルアルコール（最終のスラリー容量の10％）を混合した。
【０１６１】
Masterflexポンプヘッドおよびチューブを用いて、クリンダマイシンHCl基質溶液を受容器からクリスタライザーの溶液中に送達させ、この間、クリスタライザーポットの温度は20〜24℃に維持し、大きな塊の凝集の防止を補助するためきわめて高速に攪拌した。
【０１６２】
基質送達スケジュールは、以下のスケジュールに従い、適当なポンプセッティングによって得られた。すなわち（ａ）最初の１時間に約750ｇ（２％）を加えて種結晶を形成させ、（ｂ）次の２時間に約3.8kg（10％）を加え大量の種ベースを形成させ、（ｃ）最後の1.5時間に残りの基質（約30.4kgまたは88％）を加えた。
【０１６３】
得られたスラリーを１時間20〜24℃で攪拌し、ついでろ過した。ケーキを同じ温度範囲の水50〜100kgにより、ろ液のpHが９未満になるまで洗浄した。ケーキはついで、５回連続して15kg部の水と、各回最低４時間接触させた。ついで遊離の水を５分間吹き飛ばし、ケーキを、シール液体として水を用い、真空下に加湿乾燥した。
【０１６４】
40℃の窒素および20℃のコンデンサーセットポイントを用いることによって、湿度を維持した。この物質を重量が一定になるまで乾燥した。これらの条件下において、最終のL.O.D.は約4.5％であり、これは一水和物質に期待される値であった。乾燥後、物質をコミールで処理し、パッケージした。
【０１６５】
結晶度および結晶型は粉末Ｘ−線回折によって確証した。
【図面の簡単な説明】
【０１６６】
【図１】結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の粉末Ｘ−線回折プロフィルを示す。
【図２】無定形クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の粉末Ｘ−線回折プロフィルそ示す。
【図３】結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の水分吸着プロフィルを示す。
【図４】結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型の示差走査熱測定法によるサーモグラムを示す。
【図５】結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の粉末Ｘ−線回折プロフィルを示す。
【図６】結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の水分吸着プロフィルを示す。
【図７】結晶性クリンダマイシン遊離塩基II型の示差走査熱測定法によるサーモグラムを示す。
【図８】結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型（上）およびII型（下）の粉末Ｘ−線回折スペクトルの比較である。
【図９】結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の粉末Ｘ−線回折プロフィルを示す。
【図１０】結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の水分吸着プロフィルを示す。
【図１１】結晶性クリンダマイシン遊離塩基III型の示差走査熱測定法によるサーモグラムを示す。
【図１２】結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型（上）およびIII型（下）の粉末Ｘ−線回折スペクトルの比較である。
【図１３】相純粋な結晶性クリンダマイシン遊離塩基Ｉ型（上）、結晶性クリンダマイシンＩ型および無定形クリンダマイシンの50％混合物（中）および相純粋な無定形クリンダマイシン遊離塩基（下）の粉末Ｘ−線回折スペクトルの比較である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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