(57)【要約】本発明は、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩を含む固形医薬剤配合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩を含む固形医薬剤配合物であって、さらに、ポリマーマトリックス、有機酸、滑剤及び１又は複数のアジュバントを含み、そして粉末混合物の粒子サイズが、0.1〜750μmの範囲で90％までであることを特徴とする配合物。
【請求項２】
前記ポリマーマトリックスが、セルロース誘導体、アクリル誘導体、ビニルポリマー、ポリアンヒドリド、ポリエステルポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリアセタール、ポリサッカリド、糖エステル、ジエチレングリコール−モノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコール−モノパルミトステアレート、グリセロールベヘネート及びグリセロールジベヘネート、グリセロールジステアレート及びグリセロールパルミトステアレート、グリセロール−モノオレエート40、グリセロール−モノステアレート40−55、マクロゴールグリセロール−ラウレート、マクロゴールグリセロール−ステアレート、プロピレングリコール−モノパルミトステアレート、キトサン、ガラクトマンナン、ペクチン、シェラック及びアルギネートから成る群から選択された請求項１記載の固形医薬剤配合物。
【請求項３】
前記ポリマーマトリックスが、水溶性ポリビニルピロリドン及び水不溶性ポリビニルアセテートの混合物から成る請求項１又は２記載の固形医薬剤配合物。
【請求項４】
前記ポリマーマトリックスが、次の組成、すなわちポリビニルアセテート80％、ポリビニルピロリド19％、ラウリル硫酸ナトリウム0.8％及び二酸化珪素0.2％を有する請求項１〜３のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項５】
前記有機酸が、フマル酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、酒石酸、アジピン酸、リン酸水素ナトリウム、琥珀酸、グルタル酸、グルタル酸無水物、ソルビン酸カリウム及びソルビン酸から成る群から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項６】
さらに、滑剤が添加される請求項１〜５のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項７】
前記アジュバントが、ラクトース、二リン酸カルシウム、マンニトール又は澱粉である請求項１〜６のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項８】
追加のアジュバントとして微晶性セルロースを含む請求項１〜７のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項９】
さらに、流れ−調節剤を含む請求項１〜８のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項１０】
前記粉末混合物の粒子サイズが、20〜400μmの範囲で90％までである請求項１〜９のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項１１】
(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が、前記マトリックスに均質に分散される請求項１〜10のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項１２】
(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が、前記マトリックスにより取り囲まれている請求項１〜11のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物。
【請求項１３】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物の生成方法であって、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が１又は複数のアジュバント、ポリマーマトリックス、有機酸及び滑剤と共に混合され、そして錠剤形入れられ、それにより、すべての物質は粉末形で存在し、そして混合の前に個々に、又は混合の後に一緒に分級される方法。
【請求項１４】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物の生成方法であって、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が１又は複数のアジュバント、ポリマーマトリックス及び有機酸と共に混合され、そして次に、粒質化され、次に滑剤が添加され、そして次に、それを錠剤形に入れられる方法。
【請求項１５】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形多粒質状医薬剤配合物の生成方法であって、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、押し出し及び続く球状化によりペレットに加工される方法。
【請求項１６】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形多粒質状医薬剤配合物の生成方法であって、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、混合され、そして結合剤溶液又は溶融された添加剤によりペレットに加工される方法。
【請求項１７】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形多粒質状医薬剤配合物の生成方法であって、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、噴霧乾燥又は噴霧凝固によりペレットに加工される方法。
【請求項１８】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形多粒質状医薬剤配合物の生成方法であって、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、回転造粒機によりペレットに加工される方法。
【請求項１９】
請求項１〜12のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物の生成方法であって、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩上への積層化適用によりペレットに加工される方法。
【請求項２０】
炎症性疾患を処理するための薬剤の生成のためへの請求項１〜12のいずれか１項記載の固形医薬剤配合物の使用。
【請求項２１】
前記炎症性疾患が多発性硬化症である請求項20記載の使用。
【請求項２２】
前記炎症性疾患がリウマチ様関節炎である請求項20記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患が乾癬である請求項20記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患がアトピー性皮膚炎である請求項20記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩を含む固形医薬剤配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO98/56771号は、ベンジルピペラジンウレア化合物及び特に、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩を記載する。それらの物質は、CCR−１受容体のアンタゴニストであり、そして炎症性疾患、例えば多発性硬化症及びリウマチ様関節炎の処理に使用される。さらに、それらは、乾癬及びアトピー性皮膚炎に使用される。それらは塩基性pH値でほとんど溶解しない。
【０００３】
pH＝１で、約5mg/mlが(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩から溶解され、そして6.35又は6.8のpHで、個々の場合、わずか約0.15mg/ml又は0.1mg/mlが溶解される。腸菅におけるこの非常に不良な溶解性のために、治療的に必要な均等血漿レベルに達することができず、そして従来の経口配合物の場合、有意な副作用を回避する。腸菅における溶解の上昇の他に、さらに、活性成分の放出は、延長された期間にわたって調節された態様で行われ、その結果、投薬間隔が有意に延長され得る。しかしながら、同時に、薬剤の産業規模の生成がまた可能であるべきである。
【０００４】
文献においては、溶解しにくい活性成分の吸収を高めるための種々の方法が記載されている（例えば、"Techniques of solubilization of drugs", S. H. Yalkowsky Ed. in Drugs and the Pharmaceutical Sciencesにおいて）。溶解剤、例えば非常に不溶性の物質のための界面活性剤の使用（WO01/05376号）が特に推薦される。しかしながら、この方法は、この問題を解決するためにはほとんど適切ではなかった。(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン水素スルフェートへの界面活性剤SDBの添加は、放出のわずかな上昇のみをもたらした（図２を参照のこと）。
【０００５】
他の出版物は、pH−非依存性放出の問題を扱う。Streubelなど. (2000, J. Controlled Release 67, 101-110)は、医薬物質での酸の添加を伴わないでさえ、非常に良く溶解される（100mg/ml以上）。Streubelなどの目的は、pH−誘発された変動を補足することであった。これは、酸の添加により達成される。本発明においては、問題は、pH−誘発された変動を補足するのみららず、また溶解性自体を高めることであった。Streubelにより記載される医薬物質の性質は、本発明の活性成分(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジンの性質とは有意に区別され得る。さらに、この配合物は、大規模生成のためでなく、錠剤の個々の生成のためにのみ使用される。従って、この方法が、本発明の基礎をなす問題のために使用され得るかどうかは不確かであった。
【０００６】
本発明は、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩を含む固形医薬剤配合物により、上昇した溶解性及びpH−非依存性放出、並びに同時産業的生産能力の問題を解決し、それにより、前記医薬剤配合物は、さらに、pH−非依存性医薬物質放出の指図された調節（放出変調）のために、及び貯蔵形の機械的強度に影響を及ぼすために、ポリマーマトリックス、有機酸及び１又は複数のアジュバントを含み、そして粉末混合物の粒子サイズは0.1〜750μmの範囲で90％までであろう。
【０００７】
(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジンは、下記でピペラジンウレアとして言及され、そして次の構造を有する：
【化１】
2005506365.tif 000002
【０００８】
(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩の生成は、例２において、WO98/56771号に記載される方法に従って行われる。
前記その塩とは、例えば塩酸塩、リン酸二水素塩、硫酸水素塩、硫酸塩、メシル酸塩、スルホン酸エチル塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩である。
【０００９】
本発明の固形薬剤配合物は、単一単位系、例えば錠剤、及び多粒状系である。多粒状系は、例えば粒状粒子、ペレット又は小錠剤であり得る。後者は、硬質又は軟質ゼラチンカプセルに充填され得、そして錠剤に圧縮され得る。ほとんどの場合、もとの形状体は胃において多くのサブユニットに溶解する。次に、小−貯蔵体は胃から腸中に連続的に流出する。この場合、小−貯蔵体は一般的に、括約筋が閉じられる場合、幽門中に通過することができる。
【００１０】
ポリマーマトリックスは、セルロース誘導体［例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースK4M、ヒドロキシプロピルメチルセルロースK15M）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウム−カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース（例えば、エチルセルロース100）、セルロースアセテート（例えば、セルロースアセテートCA−398−10NF）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート（例えば、セルロースアセテートブチレート171−15PG）、セルロースブチレート、セルロースニトレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート］：
【００１１】
アシル誘導体［例えば、ポリアクリレート、架橋されたポリアクリレート（例えば、ポリメタクリレート、ポリエチルアクリレート、ポリメチル酸エチルアクリレート、ポリメチル酸メチルメタクリレート、ポリメチルアクリレートトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド、ポリエチルアクリレートトリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド、ジメチルアミノエチルメタクリレートメタクリレートコポリマー、Carbopal（商標）971P,Carbopal（商標）974P, Carbopol（商標）71G）］、ビニルポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート）、ポリエチレングリコール、ポリアンヒドリド、ポリエステルポリオルトエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリアセタール、ポリサッカリド（例えば、キサンタン、キザンタンガム）、
【００１２】
糖エステル（例えばサッカロースステアレート、サッカロースパルミテート、サッカロースラウレート、サッカロースベヘネート、サッカロースオレエート、サッカロースエルケート、及び混合された脂肪酸とのサッカロースエステル）、ジエチレングリコール−エチルエステル（例えば、Transcutol（商標）P）、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート（例えば、Hydrine（商標））、エチレングリコールモノパルミトステアレート（例えば、Monthyle（商標））、グリセロールベヘネート及びグリセロールジベヘネート（例えば、Compritol（商標）888ATO, Compritol（商標）HD5ATO及びCompritol（商標）E）、グリセロールジステアレート、グリセロールジパルミトステアレート、及びグリセロールパルミトステアレート（例えば、Precirol（商標）ATO5及びPrecitol（商標）WL2155）、
【００１３】
グリセロール−モノオレエート40（例えば、Peceol（商標））、グリセロール−モノステアレート40−55（例えば、Geleol（商標））、マクロゴールグリセロール−ラウレート（例えば、Gelucire（商標）44/14及びLabrafil（商標）M2130CS）、マクロゴールグリセロール−ステアレート（例えば、Gelucire（商標）50/13）、プロピレングリコールモノパルミトステアレート（例えば、Monosteol（商標））、キトサン、ガラクトマンナン、ペクチン及びアルギネートから成る群から選択され得る。
【００１４】
水不溶性ポリビニルアセテート及び水溶性ポリビニルピロリドンから成る物理的混合物が、ポリマーマトリックスとして特に適切である。ラウリル硫酸ナトリウム及び二酸化珪素をさらに含むこの混合物は、商標名Kollidon SR（商標）(Kollidon SR, Technical Information, ME 397e, BASF, July 2000: ポリビニルアセテート80％、ポリビニルピロリドン19％、ラウリル硫酸ナトリウム0.8％及び二酸化珪素0.2％)として市販されている。
【００１５】
有機酸は、フマル酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、酒石酸、アジピン酸、リン酸水素ナトリウム、琥珀酸、グルタミン酸、無水グルタミン酸、ソルビン酸カリウム及びソルビン酸からなる群から選択され得る。フマル酸が好ましい。
【００１６】
pH−非依存性医薬物質放出の指図された調節（放出変調）、及び投与形の機械的強度への影響に関しては、水溶性又は水不溶性アジュバント、例えばラクトース、二リン酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、サッカロース、フルクトース、グルコース、澱粉又は澱粉誘導体が使用され得る。１又は複数のアジュバントから成る混合物もまた使用され得る。ラクトースが好ましい。粗粒ラクトースが特に好都合である。
pH−非依存性医薬物質放出の指図された調節（放出変調）、及び投与形の機械的強度への影響のための追加のアジュバントとして、セルロース又はセルロース誘導体が使用され得る。微晶性セルロースが特に好都合である。後者は水性環境下で膨潤し、そしてピペラジンウレア及びその塩の改良されたpH−非依存性放出をもたらす。
【００１７】
さらに、滑剤が、粒子間摩擦を低めるために、及び材料とマトリックス壁との間の滑り摩擦を低めるために、単一−単位用量形、例えば錠剤に添加され得る。滑剤として、それらの積層構造のために、お互いに対してわずかに移動され得る層を有する物質が使用される。医薬的に有用な有機物質は、例えば二価の金属石鹸、高脂肪アルコール、及び高分子を有するポリエチレングリコールである。高脂肪酸のマグネシウム及びカルシウム塩が、特に好都合である。
【００１８】
単一−単位用量形の場合、流れ−調節剤が、錠剤形中に入れられる材料の流れ性質を改良するために添加され得る。これは、錠剤形中に入れられる材料が十分な充填密度を伴って、機械マトリックスを均等に満たす結果を有する。流れ−調節剤の添加は、特に直接的な錠剤化の場合、必要である。純粋な流れ−調節作用を有する物質は主に、高く分散された珪酸、すなわち微小化されたシリカゲル及び熱分解的に生成された珪酸である。澱粉及びタルクは、流れ−調節剤、及び分解アジュバント又は滑剤として使用され得る物質である。
【００１９】
単一−単位用量形の場合、錠剤形中に入れられる材料が粒質物−様性質、例えば良好な流動性、高い嵩密度及び定義された粒度分布を有することは、産業規模の生成のために重要である。錠剤形に入れられる材料の粒度は、この場合、生成される錠剤のサイズに依存し、そして一般的に、0.1〜750μmである。錠剤形中に入れられる材料においては、できるだけ均等な粒度分布が、より高い変動が用量において生じ得るので、分離（例えば、錠剤機械の振動の間）、及び従って、上方部の材料における大きな粒子の蓄積を妨げるために重要である。定義された粒度及び粒度分布は、分級（例えば、湿潤又は乾燥篩分け）により、又は出発物質の粒質化により達成される。粒子サイズは、例５に記載される方法の助けにより測定され得る。粒子サイズは、0.1〜750μmの範囲で90％まであるべきである。20〜400μmの範囲が好ましい。
【００２０】
ピペラジンウレア又はその塩は、マトリックスに均等に分散されるか、又はマトリックスにより取り囲まれ得る。後者の場合、活性成分は、マトリックスシェルにより取り囲まれるコアーを形成する。
本発明の固形医薬剤配合物はまた、光学及び風味を考慮して、染色レーキにより被覆され得る。後者は一般的に、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、滑剤（例えば、タルク）及び顔料（例えば、酸化鉄顔料、二酸化チタン）から成る。
【００２１】
好ましい固形医薬剤配合物は、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ラクトース、Kollidon SR（商標）, 二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを含み、それにより粒子の90％が0.1〜750μmの範囲にある。塩としての硫酸水素の使用が特に好ましい。この配合物を有する錠剤は、６時間後、60％のピペラジンの放出を示す。
【００２２】
もう１つの好ましい固形医薬剤配合物は、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、微昌性セルロース、ラクトース、Kollidon SR（商標）, 二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを含み、それにより粒子の90％が0.1〜750μmの範囲にある。塩としての硫酸水素の使用が特に好ましい。この配合物を有する錠剤は、４時間後、80−90％のピペラジンの放出を示す。
【００２３】
もう１つの好ましい固形医薬剤配合物は、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ラクトース、Kollidon SR（商標）, 二酸化珪素及びステアリン酸マグネシウムを含み、それにより粒子の90％が0.1〜750μmの範囲にあり、そして次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、二酸化チタン及び酸化鉄顔料から成る染色レーキにより被覆される。この配合物を有する錠剤は、６時間後、60％のピペラジンの放出を示す。
【００２４】
本発明の医薬剤配合物は、ピペラジンウレア又はその塩の溶解性及び放出を相当に高める。(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ラクトース、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムから成る従来の配合物の場合、わずか約10％がpH6.8で8〜10時間後に放出されるが、本発明の配合物によっては、放出は、約60〜90％に高められる。本発明の医薬剤配合物の利点はまた、臨床学的研究においても示されている。従来の経口配合物に比較して、処理される個人における(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジンの血漿レベルは、本発明の配合物が長期間にわたって投与される場合、高められる（図11を参照のこと）。
【００２５】
本発明の配合物は、産業的規模の生成のために必要であるすべての性質、例えば良好な流れ性質、高い嵩密度、良好な用量正確度、高い塑性変形を有し、そして従ってわずかな圧縮性及び高い機械強度の錠剤が生成される。
【００２６】
本発明の目的はまた、本発明の固形医薬剤配合物の生成方法に関し、それによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が、ポリマーマトリックス、有機酸、滑剤及びアジュバントと共に混合され、そして錠剤形中に入れられる（直接的な錠剤化）。錠剤の直接的な生成は、この場合、基本的には、粉末成分の混合、錠剤機械の充填装置を通しての混合、及び粉末混合物の続く圧縮を通して行われる。直接的な錠剤化の場合、使用されるピペラジンウレア及びその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントの粒子サイズ及び粒子サイズ分布は、錠剤の産業的規模の生成に対して相当の影響を有する。従って、後者は、粉末成分の混合の前、個々に分級されるべきである（例えば、篩分けにより）。
【００２７】
他方では、全粉末混合物又は粉末混合物の個々の成分は一緒に分級され得る（例えば、篩分けされる）。粉末成分が、例において記載されるようにして計量され、そして重力ミキサー（例えば、タービュラミキサー、V−ミキサー）又は強化−循環ミキサー（例えば、スキ刃ミキサー、遊星形ミキサー−ニーダー）において、十分に長い期間にわたって混合される。特に、流れ−調節剤及び滑剤（両者は共に、FST複合体として言及される）が、錠剤化機械が充填される直前に添加される。この場合、FST複合体は、予備混合された錠剤化材料上に細かく篩分けされ、そして上記のようにして混合され、それにより、混合時間は、短過ぎも（不均質分布）、長過ぎも（材料過剰混合）、設定されるべきではない。
【００２８】
さらに、本発明の固形医薬剤配合物の生成方法に関し、それによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、混合及び錠剤化の前、粒質化として言及される操作にゆだねられる。粒質化及び滑剤の添加の後、それは、上記に記載のようにして錠剤形中に入れられる。粒質化は、この場合、所望する二次サイズまでの、粉末混合物の一次粒子の段階的拡張又は凝集（構築粒質化）により、又は所望する粒質サイズまでの、ペーストに製造される粉末材料の分割（分解粒質化）により行われ得る。
【００２９】
構築粒質化は、例えば循環性粒質化及び流動層粒質化を包含する。分解粒質化は、例えば出発材料を圧縮し、そして圧縮された材料を機械的に分解し、そして篩分けすることによって行われ得る。この場合、分解又は構築粒質化は、湿式（例えば、接着剤又はクラスト粒質物）又は乾式（例えば、ブリケット又は溶融−固化粒質物）で行われ得る。
【００３０】
本発明のもう１つの目的は、本発明の固形多粒質医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバント（好ましくは、セルロース、セルロース誘導体及びラクトース）が、押し出し及び続く球状化によりペレットに加工される。
【００３１】
本発明のもう１つの目的は、本発明の固形多粒質医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、有機酸及びアジュバント（好ましくは、セルロース、セルロース誘導体及びラクトース）が、押し出し及び続く球状化によりペレットに加工される。次に、活性成分を含むペレットが、ポリマーマトリックス（好ましくは、セルロース誘導体、アクリル誘導体、ビニルポリマー及びセラック）により被覆される。
【００３２】
一定の環境下で、活性成分−含有ペレットは、ポリマーマトリックスが適用される前、副皮膜（好ましくは、セルロース誘導体及びビニルポリマー）により被覆され得る。その副皮膜の機能は、ペレットの貯蔵の間、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩とポリマーマトリックスとの間の不適合性、及びポリマーマトリックスにおける(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩の早期拡散の阻害である。
【００３３】
本発明のもう１つの目的は、本発明の固形多粒質医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、及びアジュバント（好ましくは、セルロース、セルロース誘導体及びラクトース）が、押し出し及び続く球状化によりペレットに加工される。次に、活性成分を含むペレットが、有機酸及びポリマーマトリックス（好ましくは、セルロース誘導体、アクリル誘導体、ビニルポリマー及びセラック）により被覆される。一定の環境下で、活性成分−含有ペレットは、ポリマーマトリックスが適用される前、副皮膜（好ましくは、セルロース誘導体及びビニルポリマー）により被覆され得る。
【００３４】
本発明のもう１つの目的は、本発明の固形多粒質医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、直接的なペレット化によりペレットに加工される。この場合、出発物質が混合され、そして結合剤溶液（湿式粒質化）又は溶融された添加剤（例えば、脂肪）によりペレットに加工される。
【００３５】
本発明のもう１つの目的は、本発明の固形多粒質医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、噴霧−乾燥又は噴霧−凝固によりペレットに加工される。
本発明のもう１つの目的は、本発明の固形多粒質医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、回転粒質化によりペレットに加工される。
【００３６】
本発明はまた、本発明の固形医薬剤配合物の生成方法に関し、これにより、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩上への積層された適用（積層化）によりペレットに加工される。
【００３７】
本発明はまた、本発明の固形医薬剤配合物の生成方法に関し、これにより、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、活性成分を有さないコアーへの積層された適用（いわゆる、非−パレイル）によりペレットに加工される。この方法においては、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が一般的に最初に、活性成分を有さないコアー上に適用される（いわゆる、非−パレイル）。次に、有機酸が適用される。工程の最後で、ペレットが、ポリマーマトリックス（好ましくは、セルロース誘導体、アクリル誘導体、ビニルポリマー及びセラック）により被覆される。一定の環境下で、ペレットは、ポリマーマトリックスが適用される前、副被覆（好ましくは、セルロース誘導体及びビニルポリマー）により被覆され得る。
【００３８】
本発明はまた、医薬的に使用されるカプセル（好ましくは、ゼラチンカプセル、澱粉カプセル又はセルロース誘導体カプセル）に使用されるペレットを充填するための、又は生成されるペレットの錠剤への圧縮のための方法にも関する。カプセルにおけるペレットの充填又は錠剤へのペレットの加工は任意には、他のアジュバント（好ましくは、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース、滑剤及び流れ−調節剤）の添加により行われ得る。
【００３９】
本発明の目的はまた、本発明の固形医薬剤配合物の生成方法であり、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩が、ポリマーマトリックス、有機酸、滑剤及びアジュベントと共に混合され、そして次に、直接的な錠剤化により、小錠剤（直径１〜5mmの好ましい錠剤）に加工される。
【００４０】
さらに、本発明は、本発明の固形医薬剤配合物の生成方法に関し、これによれば、(2R)−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩、ポリマーマトリックス、有機酸及びアジュバントが、混合及び錠剤化の前、粒質化として言及される操作にゆだねられる。粒質化及び滑剤の添加の後、出発物質が小錠剤（直径１〜5mmの好ましい錠剤）に加工される。
【００４１】
本発明はまた、医薬目的のために使用されるカプセル（好ましくは、ゼラチンカプセル、澱粉カプセル又はセルロース誘導体カプセル）への生成される小錠剤の充填方法にも関する。カプセルへの小錠剤の充填は任意には、他のアジュバント（好ましくは、セルロース、セルロース誘導体、ラクトース）の添加により行われ得る。
本発明の目的はまた、炎症性疾患を処理するための薬剤の製造のためへの本発明の固形医薬剤配合物の使用でもある。炎症性疾患は、例えば多発生硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬又はアトピー性皮膚炎であり得る。炎症性疾患を有する患者の処理は好ましくは、その疾患の間、１つの錠剤の投与により行われる。
【実施例】
【００４２】
例１．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００４３】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラ（turbula）において10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００４４】
例２．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
39mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgのフマル酸
30mgの微晶性セルロース
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００４５】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素、Kollidon SR（商標）及び微晶性セルロースを個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００４６】
例３．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
104mgのラクトース
40mgのPrecirol（商標）ATO5
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００４７】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びPrecirol（商標）ATO5（グリセロールジパルミトステアレート） を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００４８】
例４．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
104mgのラクトース
40mgのCompritol（商標）888 ATO
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００４９】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びCompritol（商標）888 ATO（グリセロールジベヘネート） を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００５０】
例５．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのCarbopol（商標）71 G
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００５１】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びCarbopol（商標）71 G（架橋されたポリアクリレート） を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００５２】
例６．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのXantural（商標）75
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００５３】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びXantural（商標）75（キサンタンガム） を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００５４】
例７．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
84mgのラクトース
60mgのエチルセルロース100
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００５５】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びエチルセルロース100 を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００５６】
例８．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
10mgのラクトース
134mgのセルロースアセテートブチレート171−15PG
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００５７】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びセルロースアセテートブチレート171−15PGを個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００５８】
例９．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
94mgのラクトース
50mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースK15M
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００５９】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースK15M を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００６０】
例10．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgのグルタミン酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００６１】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたグルタミン酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００６２】
例11．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgの酒石酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００６３】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされた酒石酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００６４】
例12．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgのアジピン酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００６５】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたアジピン酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００６６】
例13．直接的な錠剤化によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
69mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgのアスコルビン酸
3mgの高分散二酸化珪素
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００６７】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたアスコルビン酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。
【００６８】
例14．直接的な錠剤化及び続く薄塗によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
82.5mgのラクトース
60mgのKollidon SR（商標）
50mgのフマル酸
3mgの高分散二酸化珪素
4.5mgのステアリン酸マグネシウム
7.6mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度５
1.5mgのタルク
5.9mgの二酸化チタン、E171
0.02mgの酸化鉄黄色顔料、E172（EOP黄色）。
【００６９】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う（錠剤コアー）。
【００７０】
タルク、酸化鉄黄色顔料及び二酸化チタンを、水において、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はフロイドミル）、懸濁する（顔料懸濁液）。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、水において、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はコロイドミル）、溶解する（結合剤溶液）。顔料懸濁液及び結合剤溶液を、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はコロイドミル）、組合した（薄塗）。生成される薄塗を、過熱しながら（それにより、使用される水が蒸発する）ドラムコーターにおいて錠剤コアー上に噴霧する。
【００７１】
例15．直接的な錠剤化及び続く薄塗によるマトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
300mgのピペラジンウレア−硫酸水素
247.5mgのラクトース
180mgのKollidon SR（商標）
150mgのフマル酸
9mgの高分散二酸化珪素
13.5mgのステアリン酸マグネシウム
10.1mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度５
2mgのタルク
7.8mgの二酸化チタン、E171
0.03mgの酸化鉄黄色顔料、E172（EOP黄色）。
【００７２】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う（錠剤コアー）。
【００７３】
タルク、酸化鉄黄色顔料及び二酸化チタンを、水において、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はフロイドミル）、懸濁する（顔料懸濁液）。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、水において、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はコロイドミル）、溶解する（結合剤溶液）。顔料懸濁液及び結合剤溶液を、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はコロイドミル）、組合した（薄塗）。生成される薄塗を、過熱しながら（それにより、使用される水が蒸発する）ドラムコーターにおいて錠剤コアー上に噴霧する。
【００７４】
例16．直接的な錠剤化による小錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
10mgのピペラジンウレア−硫酸水素
6.9mgのラクトース
7.5mgのKollidon SR（商標）
5mgのフマル酸
0.3mgの高分散二酸化珪素
0.3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００７５】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラ（turbula）において10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、小錠剤への粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う。製造される小錠剤を、硬質ゼラチンカプセル中に供給する。
【００７６】
例17．続く薄塗による小錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
10mgのピペラジンウレア−硫酸水素
8.25mgのラクトース
6mgのKollidon SR（商標）
5mgのフマル酸
0.3mgの高分散二酸化珪素
0.45mgのステアリン酸マグネシウム
0.76mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース、粘度５
0.15mgのタルク
0.59mgの二酸化チタン、E171
0.002mgの酸化鉄黄色顔料、E172（EOP黄色）。
【００７７】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素及びKollidon SR（商標）を個々に篩分けし、そしてタービュラにおいて10分間、上記順序で混合した。篩分けされたフマル酸を添加し、そしてすべての成分を、タービュラにおいて、さらに5分間、混合する。篩分けされた高分散二酸化珪素を添加し、そしてすべての成分をタービュラにおいてさらに5分間、混合する。篩分けされたステアリン酸マグネシウムを広げ、そしてすべての成分を、タービュラにおいてさらに30秒間、混合する。次に、小錠剤への粉末成形化合物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスによって行う（錠剤コアー）。
【００７８】
タルク、酸化鉄黄色顔料及び二酸化チタンを、水において、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はフロイドミル）、懸濁する（顔料懸濁液）。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、水において、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はコロイドミル）、溶解する（結合剤溶液）。顔料懸濁液及び結合剤溶液を、攪拌しながら（例えば、Ultra−Turraxミキサー又はコロイドミル）、組合した（薄塗）。生成される薄塗を、過熱しながら（それにより、使用される水が蒸発する）ドラムコーターにおいて錠剤コアー上に噴霧する。製造される小錠剤を、硬質ゼラチンカプセル中に供給する。
【００７９】
例18．粒質化の後、マトリックス錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
100mgのピペラジンウレア−硫酸水素
72mgのラクトース
75mgのKollidon SR（商標）
50mgのフマル酸
3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００８０】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素、Kollidon SR（商標）及びフマル酸を、流動層グラニュレーター中に導入し、そして水を噴霧しながら、粒質化する。ステアリン酸マグネシウムを、乾燥された粒質物上に広げ、そして30秒間、タービュラにおいて混合する。次に、粒質物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスにより行う。
【００８１】
例19．粒質化の後、小錠剤の製造：
基本単位当たりの組成：
10mgのピペラジンウレア−硫酸水素
7.2mgのラクトース
7.5mgのKollidon SR（商標）
5mgのフマル酸
0.3mgのステアリン酸マグネシウム。
【００８２】
ラクトース、ピペラジンウレア−硫酸水素、Kollidon SR（商標）及びフマル酸を、流動層グラニュレーター中に導入し、そして水を噴霧しながら、粒質化する。ステアリン酸マグネシウムを、乾燥された粒質物上に広げ、そして30秒間、タービュラにおいて混合する。次に、小錠剤への粒質物の錠剤化を、偏心錠剤プレス又は回転錠剤プレスにより行う。製造される小錠剤を、硬質ゼラチンカプセル中に供給する。
【００８３】
例20．押し出し及び球状化によるペレットの製造：
基本単位当たりの組成：
60mgのピペラジンウレア−硫酸水素
30mgの微晶性セルロース
10mgのフマル酸
25.5mgのEudragit（商標）NE30D
4.25mgのタルク
0.18mgの無水製高分散二酸化珪素。
【００８４】
ピペラジンウレア−硫酸水素、微晶性セルロース及びフマル酸を、Nica−ペレット化システムによりペレットに加工する。この工程においては、最初に、乾燥状態にある、ピペラジンウレア−硫酸水素、微晶性セルロース及びフマル酸を混合する。次に、その粉末混合物を、水の添加に伴って、押し出す。その押出物のペレットへの加工を、球状化機械（スフェロナイザー）の使用により行う。Eudragit（商標）NE30D及びタルクから成る水素懸濁液を、Wursterを用いて、流動層グラニュレーターにより供給される過熱を伴って、ペレットに噴霧する。硬質ゼラチンカプセルへの薄塗されたペレットの供給を、二酸化珪素の添加により行う。
【００８５】
例21．ピペラジンウレア−硫酸水素の放出の測定：
活性成分放出の測定を、U.S. Pharmacopeia USPXXIVに記載のようにして、１−区画方法（羽根−攪拌機装置）に従って行う。ピペラジンウレア−硫酸水素の放出を、pH１（0.1Nの塩酸）で及びリン酸緩衝溶液（pH4.5及び6.8）において試験した（組成については、USPXXIVを参照のこと）。ピペラジンウレア−硫酸水素の放出が主に配合物により調節されることを確保するシンク条件を調節するために、界面活性剤（SDS）又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、必要なら、放出媒体に添加する。
【００８６】
例22．粒子サイズの測定：
例１〜９に言及されるピペラジンウレア−硫酸水素、ラクトース、Kollidon SR（商標）, フマル酸、微晶性セルロース又は粉末混合物の粒子サイズを、レーザー回折計により決定した（Muller, R.H., Schuhmann, R., Particle Sic Measurement in Laboratory Practice, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1996）。測定パラメーターとして粒子サイズの体積分布を使用した。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、pHに基づいてのピペラジンウレア−硫酸水素の溶解性を記載する。
【図２】図２は、リン酸緩衝溶液（pH6.8）におけるピペラジンウレア−硫酸水素（錠剤の合計重量に対して、33％のピペラジンウレア−硫酸水素及び25％のKollidon SR（商標））の放出に対するSDS（ドデシル硫酸ナトリウム）の添加の効果を示す。
【図３】図３は、リン酸緩衝溶液（pH6.8）におけるピペラジンウレア−硫酸水素（錠剤の合計重量に対して、33％のピペラジンウレア−硫酸水素及び25％のKollidon SR（商標））の放出に対するフマル酸の効果を示す。
【図４】図４は、リン酸緩衝溶液（pH6.8）におけるピペラジンウレア−硫酸水素（錠剤の合計重量に対して、33％のピペラジンウレア−硫酸水素及び25％のKollidon SR（商標））の放出に対する異なった濃度のフマル酸の添加の効果を示す。
【図５】図５は、ピペラジンウレア−硫酸水素（錠剤の合計重量に対して、33％のピペラジンウレア−硫酸水素、25％のKollidon SR及び16％のフマル酸）の放出に対するpHの効果を示す。
【図６】図６は、ピペラジンウレア−硫酸水素（錠剤の合計重量に対して、33％のピペラジンウレア−硫酸水素、12.5％のKollidon SR及び16％のフマル酸）の放出に対するpHの効果を示す。
【図７】図７は、ピペラジンウレア−硫酸水素（錠剤の合計重量に対して、33％のピペラジンウレア−硫酸水素、25％のKollidon SR及び16％のフマル酸）の放出に対するpHの効果を示す。
【図８】図８は、直接的錠剤化のための典型的な粉末成形化合物の、レーザー回折計により決定される粒子サイズ分布を示す。
【図９】図９は、リン酸緩衝溶液（pH6.8）におけるピペラジンウレア−硫酸水素の放出に対する異なったポリマーマトリックス（例３−９）の添加の効果を示す。
【図１０】図10は、リン酸緩衝溶液（pH6.8）におけるピペラジンウレア−硫酸水素の放出に対する異なった有機酸（例10−13）の添加の効果を示す。
【図１１】図11は、100mgのピペラジンウレア−硫酸水素が従来の経口配合物の形で投与された後、及び例１（マトリックス錠剤C）及び２（マトリックス錠剤E）に言及される配合物が投与された後、ヒトにおけるインビボ血漿レベルに対する医薬物質配合物の効果を片対数可視化で示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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