(57)【要約】減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含むレボキセチンを含む２級アミンの徐放性を提供するための経口送達賦形剤および組成物が提供される。ポリマーをギ酸よりも低いＰｋａを有する酸と接触させることを含んでなる、ポリマーからギ酸化合物の量を減少させる方法も開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２級アミンおよび減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを放出するために適合した放出制御剤形。
【請求項２】
剤形が２カ月後に０．７６％未満のｎ−ホルミル形成を表す、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
剤形が２カ月後に０．２０％未満のｎ−ホルミル形成を表す、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
剤形が１２カ月後に０．５１％未満のｎ−ホルミル形成を表す、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
２級アミンがレボキセチンである請求項１に記載の放出制御剤形。
【請求項６】
減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーと接触した関係にあるレボキセチンを含んでなる放出制御剤形。
【請求項７】
ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項６に記載の放出制御剤形。
【請求項８】
内側区分内に減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーと混合されたレボキセチン含有成分を含んでなる浸透剤形であって、内側区分が半透膜により境界を定められ、それを通るレボキセチンは、半透膜中に形成されるか、または形成可能な送達開口部を介して送達される、上記浸透剤形。
【請求項９】
内側区分内で接触する隣接層として配置されたレボキセチン含有成分および減少されたギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー成分を含んでなる浸透剤形であって、内側区分が半透膜により境界を定められ、それを通るレボキセチンは、レボキセチン含有成分に隣接した位置の半透膜中に形成されるか、または形成可能な送達開口部を介して送達される、上記浸透剤形。
【請求項１０】
剤形が２カ月後に０．７６％未満のｎ−ホルミル形成を表す、請求項８または９に記載の剤形。
【請求項１１】
剤形が２カ月後に０．２０％未満のｎ−ホルミル形成を表す、請求項８または９に記載の剤形。
【請求項１２】
剤形が１２カ月後に０．５１％未満のｎ−ホルミル形成を表す、請求項８または９に記載の剤形。
【請求項１３】
２級アミンおよび減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含んでなる治療用組成物。
【請求項１４】
２級アミンがレボキセチンである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーが減少したギ酸ポリエチレンオキシドである、請求項１３に記載の治療用組成物。
【請求項１６】
減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーと接触した関係にあるレボキセチンを含んでなる治療用組成物。  
【請求項１７】
２級アミンに反応性の患者における状態を処置する方法であって、治療に有効な量の２級アミンを放出することを特徴とする、２級アミンおよび減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含んでなる徐放性剤形を１日１回投与することを含んでなる上記方法。
【請求項１８】
２級アミンがレボキセチンである請求項１７に記載の２級アミンに反応性の患者における状態を処置する方法。
【請求項１９】
２級アミンに反応性の患者における状態を処置する方法であって、２級アミンの治療に有効な平均定常血漿濃度を提供することを特徴とする、２級アミンおよび減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含んでなる徐放性剤形を１日１回投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２０】
２級アミンがレボキセチンである請求項１９に記載の２級アミンに反応性の患者における状態を処置する方法。
【請求項２１】
レボキセチンの放出が、浸透法、拡散法、溶解法およびイオン交換法を含む方法の群に関連する１以上の方法を介して達成される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は２級アミン薬剤を包含する放出制御型の製薬学的剤形において、不純物の形成を減らすために、２級アミンを含む減少した量のギ酸化合物を有するポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの使用に関する。
発明の背景
製薬学的な薬剤送達賦形剤は通常、治療薬を送達する放出制御剤形（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）にポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを利用する。しかしレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）を含む２級アミンのような治療薬を包含する剤形は、高いギ酸塩含量が２級アミンと反応して不安定な剤形を形成するので、従来のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを包含することはできない。このようにレボキセチンのような２級アミンを送達する放出制御剤形は、安定な剤形およびより長い寿命を提供するために、以前は代わりに担体としてマルトデキストリンのような炭水化物を使用した。本明細書中で完全に再現するように、引用により全部、本明細書に包含するアルザ社（ＡＬＺＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）への特許文献１を参照にされたい。
【０００２】
特許文献１は、炭水化物が、比較的反応性の２級アミン部分を含み、そして賦形剤および不純物と反応して分解産物を形成し得るレボキセチン分子と最小の反応性を表すので、レボキセチンと組み合わせた炭水化物の使用を開示する。この組み合わせは剤形の薬剤組成物には十分であるが、従来技術は２級アミン薬剤と押出し層（ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）に必要なポリ（アルキレンオキシド）ポリマーとの間のいかなる接触も排除するために、薬剤層と膨張性の押出し層中の従来のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーとの間にバリア層の使用を教示する。
【０００３】
２級アミンのレボキセチンメタンスルホネートは薬剤の製薬学的に許容され得る塩の形態であり、これはファルマシア  アンド  アップジョン社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ）の即時放出経口剤形品で米国以外でこれまでに利用でき、そして現在、米国において市場調査中である。
【０００４】
特許文献２も、他の投与経路も挙げてはいるが主に鼻経路により薬剤を送達するために生物接着性澱粉および、とりわけレボキセチンを含む薬剤を含有する製薬学的組成物を記載する。澱粉の生物接着性は、非生物接着性組成物から放出される薬剤と比べて、吸着部位に残る薬剤の時間が増すと記載されている。特許文献３；４；および５は、それぞれ反抗挑戦性障害を処置するためにレボキセチンを使用する方法、注意欠陥障害を処置するためにレボキセチンを使用する方法、およびモキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）と組み合わせてレボキセチンを使用する製薬学的組成物および方法を記載する。
【０００５】
ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは、例えば約１００，０００ｇ／グラムモルから１０，０００，０００ｇ／グラムモルの分子量範囲の広い範囲で販売されている。特定の応用、例えば製薬学的応用には、低分子量範囲、例えば約１００，０００〜２，０００，０００ｇ／グラムモルのポリ（アルキレンオキシド）ポリマーが望ましいことが多い。ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの製造に関する工業的生産法は、約４，０００，０００ｇ／グラムモル以上の分子量を典型的に有する生成物を生産する。典型的にはこれらのより高分子量のポリ（アルキレンオキシド）ポリマー生成物は、例えば６０Ｃｏ源からのガンマ線またはヴァンドグラーフ起電圧機からの電子ビームのような適当な照射源を用いて酸素の存在下で照射される。そのような照射法の詳細は、当業者には知られている。照射の結果、例えばポリマー鎖（“Ｒ”）の末端に結合したヘミホルマル（ｈｅｍｉｆｏｒｍａｌ）基（ＲＯＣＨ２ＯＨ）およびホルメート基（ＲＯＣＨＯ）のような種々の酸化副産物、ならびに例えばホルムアルデヒド、二酸化炭素、一酸化炭素、エチレングリコール、グルコールアルデヒドおよびエチレングリコールのモノおよびジ−ホルメートのような種々の揮発性の酸化生成物が生成される。例えば非特許文献１を参照にされたい。
【０００６】
上記の観点から、当該技術分野において患者に効果的な定常血漿レボキセチン濃度を提供すると同時に、減少した不純物形成を提供するための方法および組成物を提供することは当該技術分野における進歩である。減少した不純物は組成物および剤形に、より長期の安定性を提供し、より長い寿命を表す剤形の調製を可能とし、放出制御剤形に経済的利点を加える。ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの使用は、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーとレボキセチンとの反応性が低ければ炭水化物に優る好適な組成物を提供する。さらにポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを使用した放出制御剤形を介して患者に効果的な定常血漿レボキセチン濃度を提供すると同時に、延長した寿命を提供するための方法および組成物を提供することは進歩である。さらに薬剤含有組成物とポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含有する押出し層との間にバリア層を使用せずに、２級アミン剤を送達するための剤形を提供することは、当該技術分野におけるさらなる進歩である。
【０００７】
本発明に従い、ギ酸化合物、例えばギ酸およびそのエステルおよび塩を含んでなる酸化副産物は、特に製薬学的応用には望ましくない特性をポリ（アルキレンオキシド）ポリマーに与え得るることが分かった。ポリマー、特にギ酸化合物の照射から生じる酸化副産物の量が減少したポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを提供することが望ましい。
【参考文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願第０９／６６１，９７６号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８０４，２０９号明細書
【特許文献３】米国特許第６，０２８，０７０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０４６，１９３号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０６６，６４３号明細書
【非特許文献１】Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ  Ｄｅｃｋｅｒ、固体ポリエチレンオキシドの照射が誘導する酸化（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｏｘｉｄｅ）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ジョン  ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９７，Ｖｏｌ．１５，７８１−７８９およびＶｏｌ．１５，７９９−８１３
【発明の開示】
【０００９】
本発明に従い、減少した量のギ酸化合物、例えばギ酸およびそのエステルおよび塩を有するポリ（アルキレンオキシド）ポリマーが提供される。大変驚くべきことには、本発明に従い遊離、すなわちポリ（アルキレンオキシド）鎖に化学的に結合していないギ酸化合物を除去することにより、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの特性を有意に改善できることが分かった。
【００１０】
本発明により、今、ギ酸化合物の量を減少させるために、照射に供したポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを処理することが可能である。本発明に従い、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーはギ酸化合物を処理酸に置き換えるためにギ酸よりも低いＰｋａを有する処理酸と接触させる。
【００１１】
別の観点では、本発明は２級アミンおよび減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含んでなる徐放性組成物を含んでなる。２級アミンはレボキセチンまたはその製薬学的に許容され得る塩でよい。
【００１２】
別の観点では、本発明は長期間にわたりレボキセチン、またはその製薬学的に許容され得る酸付加塩およびポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを放出するために適合した徐放性剤形を含んでなる。
【００１３】
別の観点では、本発明は浸透送達系の薬剤組成物層と膨張性の押出し層との間にバリア層の必要が無い２級アミン薬剤組成物およびポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含んでなる徐放性剤形を含んでなる。より詳細には、本発明は最少の分解でありながらコーティング、カプセル化または２成分の間に他のバリア層の必要が無い、２級アミン薬剤組成物およびポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを含んでなる組成物を記載する。
【００１４】
上記の特徴および利点ならびにその他は、以下の本発明の詳細な開示および添付する特許請求の範囲からさらに明白になるだろう。
発明の詳細な説明
本発明による使用に適するポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは、分子あたり１〜約４個の炭素原子を含むアルキレンオキシド、例えばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドのポリマー、ならびにそれらのコポリマーおよび誘導体を含んでなる。
【００１５】
好ましくは本発明のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは、エチレンオキシドポリマーである。エチレンオキシドポリマーには、例えばエチレンオキシドのホモポリマーおよびエチレンオキシドと１以上の重合可能なコモノマー、通常はオレフィンオキシドコモノマーとのコポリマーを含む。本発明に従い使用する時、特定のコモノマーが重要ではなく、そしてアルキル、シクロアルキル、芳香族、アルケンおよび分枝アルキル基のような炭化水素置換基を含むことができる。しかしコモノマー（例えば１，２−プロピレンオキシドのような）の量は、ポリ（エチレンオキシド）を水中で不溶性とするような量を越えてはならない。典型的なオレフィンオキシドコモノマーには、１，２−プロピレンオキシド、２，３−ブチレンオキシド、１，２−ブチレンオキシド、スチレンオキシド、２，３−エポキシヘキサン、１，２−エポキシオクタン、ブタジエンモノオキシド、シクロヘキセンモノオキシド、エピクロロヒドリン等を含む。
【００１６】
２級アミン薬、レボキセチンメタンスルホネートは、従来のポリエチレンオキシドの存在下で不安定になることが分かった。実質的レベルの種々の不純物が形成され、これは時間とともに濃度が増す。形成される主な不純物は、ｎ−ホルミルレボキセチンとして知られているレボキセチンメタンスルホネートのｎ−ホルミル種である。
【００１７】
さらに２級アミン薬、レボキセチンメタンスルホネートは、照射法または酸化に供された従来のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの存在下では実質的に安定性が低い。ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは長鎖のポリマーからなる。照射および酸化はこれらの鎖に開裂を引き起こし、鎖の末端に無機および有機ホルメートを残す。さらに開裂が起こると、より高レベルのホルメートが存在する。２級アミンのレボキセチンメタンスルホネートが従来のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーのギ酸化合物に近接して配置された時、分解は増加し、そしてｎ−ホルミルレボキセチンを含むすべての不純物のレベルが劇的に増加すると思われる。
【００１８】
本発明は減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを生成するために、強酸のような試薬を用いた処理により従来のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーからホルメートを除去する方法を介して生産された減少したギ酸ポリマーを利用する。ポリマーからギ酸化合物の量を減らす方法、およびギ酸ポリマーを減少させる方法は、ユニオン  カーバイド  ケミカルズ＆プラスティック  テクノロジー  コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）への国際公開第０２／０８８２１７Ａ１号明細書に記載されている。この取り組みは減少したギ酸ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの最終ｐＨも下げる。ホルメートの濃度およびポリ（アルキレンオキシド）ポリマーのｐＨレベルは、２級アミンと接触した時のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの反応性に関係する。驚くべきことに本発明はさらに、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーおよび２級アミンの安定な組成物を提供する。
【００１９】
ミシガン州ミッドランドのダウ  ケミカル社（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、本発明に包含される減少したギ酸ポリマーを製造する。ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー中のホルメート含量を減少する方法のさらなる観点は、実施例１〜８を含め本明細書で検討する。
【００２０】
試薬はホルメート、すなわち不純物の形成を減少することができる任意の強酸であることができる。そのような強酸の１つはリン酸である。別のそのような強酸、そして好適はメタンスルホネートである薬剤の性質に基づきメタンスルホン酸である。薬剤物質中に存在する同じ官能基を含む酸の使用は、リン酸を使用する時のホスフェート形成のような、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー洗浄技術に関する不純物形成の可能性をさらに下げると思われる。
【００２１】
ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを製造するための工業的方法は、典型的には重合化に消費する触媒または触媒の組み合わせを使用する。１つの触媒はカルシウムおよびアンモニアの反応生成物を含んでなる。この種の触媒は、Ｇｏｅｋｅ  ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第４，１９３，８９２号；および同第４，２６７，３０９号明細書、およびＲｅｉｃｈｌｅへ発効された米国特許第４，６６７，０１３号明細書にさらに記載されている。別の触媒は例えばジエチル亜鉛のような有機亜鉛化合物、例えばジエチル亜鉛および水またはアルコールを含んでなる。この種の触媒は、Ｍａｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第５，３２６，８５２号明細書、および日本国特許第４６００７７０９号、同第４５００７７５１号および同第５３０２７３１号明細書にさらに記載されている。さらに別の触媒は、ファンデンベルグ触媒として知られているアルミニウムに基づく触媒である。この種の触媒は、Ｅ．Ｊ．Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第３，１３５，７０５号、同第３，２１９，５９１号および同第３，４０３，１１４号明細書にさらに記載されている。適当な触媒に関するさらなる詳細は、当業者に知られている。
【００２２】
本発明のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの調製に関するさらなる詳細は当業者には知られており、そして技術文献に開示されている；例えばＨｅｌｍｕｔ，ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第２，９６９，４０３号明細書；Ｂａｉｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第３，０３７，９４３号明細書；Ｂａｉｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第３，１６７，５１９号明細書；Ｇｅｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第４，１９３，８９２号明細書；およびＧｅｏｋｅ  ｅｔ  ａｌ．へ発効された米国特許第４，２６７，３０９号明細書を参照にされたい。さらにポリマーは当業者に既知の通例の装置を使用して調製することができる。
【００２３】
典型的には分子量を減らすために照射されたポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは、グラムモルあたり約１００，０００〜２，０００，０００より大きい、より典型的には約１００，０００〜１，０００，０００、そしてしばしば約３００，０００〜１，０００，０００グラム（“グラム／グラムモル”）の重量平均分子量を有する。ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの重量平均分子量を決定する技法は当業者に知られている。そのような技法の１つは、ゲル浸透クロマトグラフィーである。上記のように、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの分子量を減らすために適する照射法は当業者には知られており、そしてそのような方法は本発明に重要ではない。
【００２４】
好ましくは本発明のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは水溶性である。本明細書で使用する用語「水溶性」は、少なくとも０．１グラム、そして好ましくは少なくとも１ググラムのポリ（アルキレンオキシド）ポリマーが、１気圧にて２５℃で１００グラムの蒸留水に可溶性であることを意味する。ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの水溶性を変動させる技法は当業者には既知である。
【００２５】
ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの特定の物理的形態は、本発明に重要ではない。典型的には錠剤、ペレット、粉末、粒子または押出し物から選択される形態を形成する。
【００２６】
粉末形態では、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの粒子サイズは、典型的には約４０〜２０００ミクロン未満、好ましくは粒子の約６５パーセント未満が約１５０ミクロンより大きい粒子サイズを有する。ポリマーの粒子サイズを測定する便利な方法は、標準メッシュサイズに対応するフルイを使用することである。ケミカル  エンジニア  ハンドフック（ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＳ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ）、Ｐｅｒｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｉｌｔｏｎ、第５版、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）出版社の表２１〜１２の米国標準フルイおよびタイラー均等物（Ｕ．Ｓ．Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｉｅｖｅ  ａｎｄ  Ｔｙｌｅｒ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）に対応するメッシュ値を有するフルイは、本発明の使用に適している。
【００２７】
粒子の状態、すなわち多数のより小さい粒子の複合物を含んでなる大きな粒子、錠剤またはペレットである時、粒子サイズは典型的には約０．１〜５ミリメートルである。押し出物の形態である時、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマー粒子は約２〜１０ミリメートルの平均直径を有する。粒子、錠剤、ペレットまたは押出し物の形態である時、粒子はポリ（アルキレンオキシド）ポリマーに加えて他のポリマーまたは材料を含んでなることができる。
【００２８】
本発明のポリ（アルキレンオキシド）ポリマー粒子、例えば粉末、ペレット、粒子、錠剤または押出し物の形態の製造に適する方法および装置に関するさらなる詳細は、当業者に知られている。  
【００２９】
本明細書で使用する用語「ギ酸化合物」とは、ギ酸基またはその塩もしくはエステルを有する化合物またはポリマー内の任意の化合物または基を意味する。典型的には本発明のポリ（アルキレンオキシド）出発材料中のギ酸化合物の量は、ポリマーの総重量に基づき約２００〜２，０００ｐｐｍｗ、より典型的には約３００〜１，５００ｐｐｍｗである。好ましくは本発明に従い処理されるギ酸化合物は遊離しており、すなわちポリ（アルキレンオキシド）鎖に化学的に結合していない。そのような遊離ギ酸化合物の例には、ギ酸、ギ酸カルシウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸メチル、ギ酸イソプロピルおよびギ酸エチレングリコールを含む。ミシガン州、ミッドランドのダウ  ケミカル社により生産されたＰＯＬＹＯＸ（商標）のような塩基性ｐＨで生成されたポリ（エチレンオキシド）ポリマーについて、遊離ギ酸化合物は本明細書では「無機ホルメート（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  ｆｏｒｍａｔｅ）」とも呼ぶ。
【００３０】
本発明に従い、ギ酸化合物を含んでなるポリ（アルキレンオキシド）ポリマー粒子は、特にポリマー粒子の表面上または近くのギ酸化合物の量を減らすために、粒子の表面を酸、すなわちギ酸のＰｋａ（すなわち３．７５）よりも低いＰｋａを有する処理酸を用いて接触させることにより処理することができる。このように処理酸はギ酸をポリマー粒子中のギ酸化合物から放出させることができる。Ｐｋａは不完全な化学反応の達成度（ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ）の尺度である。これは問題の反応に関する平衡定数（“Ｋ”）の負の対数（底１０に対して）として定められる。弱酸のＰｋａおよびその測定に関するさらなる詳細は、当業者に知られている。好適な処置酸は弗化水素酸（Ｐｋａ＝３．１４）、硫酸（Ｐｋａ＝０．４）、硝酸、チオ硫酸（Ｐｋａ＝２．００）、リン酸（Ｐｋａ＝２．１２）、シトラコン酸（Ｐｋａ＝２．４８）、クエン酸（Ｐｋａ＝３．０６）、ジクロロ酢酸（Ｐｋａ＝１．３０）、蓚酸（Ｐｋａ＝１．１９）、メタンスルホン酸（Ｐｋａ＜３．７５）、マロン酸（Ｐｋａ＝２．８５）およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３１】
ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーを処理酸で処理する特定の方法が、本発明に重要とはならない。
【００３２】
本発明の１つの観点では、方法は（ｉ）ポリマー粒子からギ酸化合物の抽出を促進するために効果的な条件下に、処理酸を含んでなる液体媒質状にポリマー粒子のスラリーを形成し；そして（ｉｉ）減少したギ酸化合物の量を有する処理したポリマー粒子を回収することを含んでなる。本発明のこの観点では、液体媒質は好ましくはポリ（アルキレンオキシド）ポリマーの非溶媒である。好適な非溶媒には、水と少なくとも部分的に混和性の不活性有機溶媒を含む。有用な有機溶媒の例には、アルコール、ケトン、グリコール、エーテル、ヒドロキシルエステル、アルキルピロリドン、トルエン、イソペンタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化溶媒およびエーテルを含む。好適な溶媒にはアセトン、メチルエチルケトンおよびイソプロピルアルコールを含む。ポリ（アルキレンオキシド）に対して使用される液体媒質の量は重要ではない。しかし１００グラムのポリ（アルキレンオキシド）あたり約１００〜約２０００ミリリットル（“ｍｌ”）の液体媒質、好ましくは１００グラムのポリ（アルキレンオキシド）あたり２００〜１０００ｍｌのポリマー対液体媒質比を使用することが便利である。
【００３３】
酸濃度は抽出工程の効率に直接的な効果を有する。通常、より高い酸濃度で抽出工程の効率は高くなる。本発明の目的に有用である好適な酸濃度は、１００グラムのポリ（アルキレンオキシド）あたり約１〜１０００ミリモル（“ｍＭ”）の酸、そしてより好ましくは約５０〜５００ｍＭ／１００グラムのポリ（アルキレンオキシド）の範囲である。またギ酸化合物を処理酸に置き換える効率を強化するために、ポリマーを膨潤または部分的に可溶化するために十分な量の水を含むことも好ましい。水の量は典型的には、量が抽出工程を強化するために十分多いが、ポリマー粒子の望ましくない凝集を引き起こすほどは多くないことを条件として、１００グラムのポリ（アルキレンオキシド）あたり約０．０１〜２５グラムの水で変動する。好適な水投入量は、１００グラムのポリ（アルキレンオキシド）あたり約０．１〜５グラムの範囲である。
【００３４】
抽出工程は典型的には周囲温度および圧力、例えば２５℃および１気圧で行う。しかし好適な温度はポリマーの融点未満となるように２０から５０℃の間である。反応がポリマーの融点付近またはそれより高い温度で行われると、ポリマー粒子の凝集が生じ得る。抽出時間は重要ではなく、そして典型的には１分から最高２４時間で変動し得る。好適な抽出時間は約３０分から約３時間である。抽出工程は好ましくはステンレス鋼製容器、ガラス内張鋼製容器、またはガラスもしくはセラミック容器のいずれかの中で行われる。
【００３５】
抽出工程後、ポリマーを濾過し、そして乾燥させる。抽出工程後、液体媒質からのポリマーの濾過は、当業者に知られている手段により、例えばフィルターまたは遠心のいずれかを使用することにより達成することができる。乾燥操作は例えば強制通風炉または真空炉のいずれかを使用して行うことができる。そのような炉の温度は、乾燥中にポリマーの凝集の危険性を最小とするためにポリマーの融点未満に慎重に制御しなければならない。好適な乾燥操作は、ポリマーの融点未満の約１５℃の温度で、窒素流下の真空下でポリマーを乾燥することである。乾燥したポリマーはその前駆物質（ｐｒｅｃｕｓｓｏｒ）のように自由に流動する粒子であるべきである。所望により、乾燥した生成物に酸化防止剤、顔料、色素、潤滑剤、フローエイド（ｆｌｏｗｉｎｇ  ａｉｄ）または充填剤のような特定の添加剤を加えてもよい。
【００３６】
洗浄、濾過、遠心、真空乾燥、乾燥および混合のための任意の適切な装置を、本発明の抽出工程を行う目的で使用することができるが、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルター（またはＺｗａｇフィルターまたはＲｏｓｅｎｍｕｎｄフィルターのようなその均等物）が特に有用である。Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを使用する時、抽出および濾過工程は同じ装置で行うことができる。結果として、材料を移動すること、および装置の清浄化の必要性が最小となる。さらに操作が単一装置中で行われるので、外来物質の混入も最少となる。
【００３７】
本発明の別の観点では、方法は（ｉ）表面上のギ酸の処理酸への置き換えを促進するために、十分な量の処理酸をポリマー粒子の表面に適用し；そして（ｉｉ）ギ酸化合物を粒子から除去することを含んでなる。
【００３８】
本発明のこの観点では、ギ酸から処理酸への交換を促進するために十分な量の処理酸が例えば噴霧によりポリマー粒子の表面に適用される。その後、ギ酸化合物は、例えばポリマーの融点から少なくとも約１５℃低い温度で、例えば上記の炉中で加熱することにより蒸発を介してポリマー粒子から除去される。
【００３９】
本発明の別の観点では、抽出は均一系で行うことができる。この観点では、ポリ（アルキレンオキシド）を水のような適当な溶媒に溶解し、そして処理酸と接触させる。ポリマーと処理酸との接触は、処理酸の水溶液を溶解したポリマーの溶液に加えることにより達成することができる。溶液は静置させておくか、または当業者により決定できる短期間、混合される。ポリマーはアセトンまたはイソプロピルアルコールのような非溶媒中で凝結により回収される。凝結したポリマーを好ましくはさらなる量の非溶媒ですすぎ、濾過により集め、そして乾燥させる。上記の均一法は、上記のスラリー法よりも低いレベルにギ酸化合物を減らすことが望ましい時に好適である。
【００４０】
本発明に従いギ酸化合物を除去した後、粒子中のギ酸化合物の平均濃度は、粒子の総重量に基づき典型的には約２００ｐｐｍｗ未満、好ましくは約１０〜１５０ｐｐｍｗ、より好ましくは１２０ｐｐｍｗ未満、そして最も好ましくは１００ｐｐｍｗ未満である。いったん処理されたポリマーは適当な酸化防止剤または酸化防止剤の混合物により安定化されることが好ましく、その詳細は当業者により知られている。そのような酸化防止剤の例にはブチル化ヒドロキシトルエンおよびビタミンＥを含む。
【００４１】
本発明の１つの観点では、生成された生成物は（ｉ）アルキレンオキシドモノマーから重合されたポリマー；および（ｉｉ）ギ酸化合物の粒子であり；該粒子は中心部分および外面を有し、そしてさらにギ酸化合物の濃度勾配を有し、ここで外面よりも高濃度のギ酸化合物が中心部分に存在する。濃度勾配は、粒子の中心から始まり、そしてその表面で終わる粒子の半径断面に沿って、粒子の最も外側１０％に存在する少なくとも約５重量％未満のギ酸化合物を有する。
【００４２】
本発明の酸処理法により生成される生成物は、酸洗浄工程後の生成物処理に依存して酸性、塩基姓または中性ｐＨのいずれかを有することができる。特定の製薬学的応用では、生成物に酸性のｐＨを与えるために生成物中に十分な量の酸を残すことが有利である。
【００４３】
本発明に従い生成されたポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは、様々な最終用途を有する。典型的な最終用途には、例えばラテックス塗料用の増粘剤、製薬学的応用における薬剤の制御放出におけるような薬剤送達用の賦形剤、製紙における充填剤の保留およびドレナージエイド（ｄｒａｉｎａｇｅ  ａｉｄ）、安全刃の潤滑剤、セラミックの結合剤、水溶性の種子テープ、コンクリートのポンプエイド（ｐｕｍｐｉｎｇ  ａｉｄ）および採鉱工業における凝集剤を含む。上に挙げた多くの用途で、ポリ（アルキレンオキシド）ポリマーは他のポリマーまたは物質と組み合わされる。例えば典型的なポリマーおよび物質は、例えばポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルイミダゾリンおよびポリヒドロキシエチルメチルアクリレートのような他の水溶性ポリマー；毛髪柔軟剤；シリコーン油および鉱物油のような油；皮膚の出血の治癒または止めることを強化する物質；メントール、オイゲノール、オイカリプトール、サフロールおよびサリチル酸メチルのような精油；リンスエイド（ｒｉｎｓｉｎｇ  ａｉｄ）；非揮発性着色剤；シクロデキストリンを用いた皮膚−鎮静剤の封入複合体；香料；ビタミンＥ（酢酸ビタミンＥのようなビタミンＥの通常形態を含む）；ビタミンＡおよびＢ−カロテン；パンテノールおよびアロエ；薬剤、治療薬；止痒／反射刺激物質；抗生物質／角質溶解性物質；抗炎症剤；ブチル化ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ラクトースのような糖；酸化チタンおよび澱粉のような充填剤、および収れん薬を含む。そのような他のポリマーおよび物質の量は、製造される特定の生成物に依存する。本発明のポリ（アルキレンオキシド）ポリマーに有用な他のポリマーおよび物質の選択および量に関するさらなる詳細は、当業者により決定され得る。
【００４４】
本発明をこれから実施例に関して記載するが、これらは添付する特許請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００４５】
７０ｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦ（コネチカット州、ダンバリーのユニオンカーバイドにより生産された３００，０００の分子量を有するポリ（アルキレンオキシド））、２０ｍｌの塩酸（３７％）および４８０ｍｌのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を含むスラリーを、室温で６０分間撹拌した。ポリマーは真空フィルターを使用して濾過により集めた。濾過ケークを１００ｍｌのイソプロピルアルコール（“ＩＰＡ”）で２回洗浄し、そして続いて最後に１００ｍｌのアセトンですすいだ。次いで洗浄したポリマーを回収し、そして３０℃で真空下にて乾燥した。最終的なポリマーは自由に流動する固体であった。ポリマー中の無機ホルメートをイオンクロマトグラフィー（“ＩＣ”）装置により分析し、そしてこの値は１５０ｐｐｍｗとなることが分かった。非洗浄ポリ（エチレンオキシド）は、５００ｐｐｍｗを越える無機ホルメートレベルを有した。
【実施例２】
【００４６】
塩酸を５ｇの硝酸（６９．７％）に代え、そして１５ｇの蒸留水を加えたことを除いて、実施例１を繰り返した。ＩＰＡのすすぎは３回行い、続いて最終的にアセトンですすいだ。真空乾燥は３０℃の代わりに４０℃で行った。最終的なポリマーは自由に流動する固体であった。ＩＣ分析では無機ホルメートレベルが５００ｐｐｍｗ強から１３０ｐｐｍｗへ減少したことが示された。
【実施例３】
【００４７】
硝酸を４ｇのリン酸（８５％）に代え、そして１６ｇの蒸留水を加えたことを除いて、実施例２を繰り返した。真空乾燥は３０℃で週末にわたり行った。最終的なポリマーは自由に流動する固体であった。ＩＣ分析では５００ｐｐｍｗ強から１７０ｐｐｍｗへの無機ホルメートの減少が示された。
【実施例４】
【００４８】
１００ｇの実施例１で使用したポリ（エチレンオキシド）、２１．７５ｇのメタンスルホン酸（９９．５％）および１９ｇの蒸留水を含むスラリーを、室温で２時間撹拌した。ポリマーは真空濾過により集め、７０ｍｌのＩＰＡで２回すすいだ。次いでポリマー４０℃で真空下にて週末にわたり乾燥させた。最終的なポリマーは自由に流動する固体であった。ＩＣ分析では４８ｐｐｍｗの無機ホルメートレベルが示された。非洗浄ポリ（エチレンオキシド）は、５００ｐｐｍｗを越える無機ホルメートレベルを有した。
【実施例５】
【００４９】
無水メタンスルホン酸を２０．６ｇの水性メタンスルホン酸（７０％）に、そして８．２ｇの蒸留水に代えることを除いて、実施例４を繰り返した。最終的なポリマーは自由に流動する固体であった。ＩＣ分析では４８ｐｐｍｗの無機ホルメート含量が示された。非洗浄ポリ（エチレンオキシド）は、５００ｐｐｍｗを越える無機ホルメートレベルを有した。
【実施例６】
【００５０】
蒸留水をスラリーに加えないことを除いて、実施例４を繰り返した。最終的なポリマーは９６ｐｐｍｗの無機ホルメートレベルを有した。非洗浄ポリ（エチレンオキシド）は、５００ｐｐｍｗを越える無機ホルメートレベルを有した。
【実施例７】
【００５１】
５２ｇのＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ（商標）Ｎ８０ＮＦ、２０ｍｌの弗化水素酸（４９％）および４８０ｍｌのＩＰＡを含むスラリーを、ポリプロピレンビーカー中で窒素下にて３０分間混合した。ポリマーは真空下で濾過により集め、そしてこの実施例で上に記載した組成と同じ組成を有する新しい溶液中でさらに３０分間、再度スラリーとした。ポリマーは真空下で濾過により集め、そして１００ｍｌのＩＰＡで２回洗浄し、そして続いてさらにアセトンですすいだ。次いでポリマーをＲＴで真空下にて一晩乾燥させた。乾燥したポリマーを１９ｍｇのＢＨＴとブレンドした。自由に流動するポリマーが得られた。
【実施例８】
【００５２】
一連の実験は、ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ（商標）Ｎ８０ＮＦおよびＩＰＡ中で異なる比率のメタンスルホン酸（ＭＳＡ）および蒸留水を含む酸性溶液を使用して、異なる洗浄時間で行った。ＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ（商標）Ｎ８０Ｎ出発材料中の無機ホルメートのレベルは４７１ｐｐｍｗであった。組成、洗浄条件および最終ポリマーに見いだされる無機ホルメートのレベルは、以下の表に従う：
【００５３】
【表１】
2005525406.tif 000002
【実施例９】
【００５４】
レボキセチンと未処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ−８０、未処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ−３０３および弗化水素酸処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ−８０との乾燥ブレンド
レボキセチンメタンスルホネートとＰＯＬＹＯＸ（商標）との乾燥ブレンド混合物は、異なるレベルの無機ホルメートを含むこのロットのポリマーの存在下で、薬剤の物理的および化学的安定性を試験するために調製した。ブレンドは２０ｍｇのレボキセチンメタンスルホネートを８０ｍｇのＰＯＬＹＯＸ（商標）とガラスシンチレーションバイアル中で混合することにより作成した。オープンバイアルを４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）の制御された条件下に保存した。薬剤混合物の安定性は、混合物に存在する主要な分解産物であることが知られているレボキセチンのＮ−ホルミル種のレベルを検出することにより決定した。以下の表は試験したロットのＰＯＬＹＯＸ（商標）を含むレボキセチンの安定性をまとめる。
【００５５】
【表２】
2005525406.tif 000003
【実施例１０】
【００５６】
３７ｐｐｍの無機ホルメートレベルを有するリン酸処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ−８０で作成した４ｍｇの５／１６”標準球系
ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦはリン酸で処理して３７ＰＰＭの無機ホルメートレベルに減少させた。この材料を以下のように製造する浸透レボキセチン送達系の薬剤層に使用した：
最初に結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定された３００ｇのポリ（ビニルピロリドン）を、２７００ｇの水に溶解した。次いで５０４．０ｇのレボキセチンメタンスルホネート、８３６８ｇのリン酸で処理したＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦおよび８００．６ｇの塩化ナトリウムを、Ｆｒｅｕｎｄの流動床造粒機のボウルに加えた。ボウルを造粒機に付け、そして造粒を行うために造粒工程を開始した。次いで乾燥粉末を空気懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液をノズルから粉末に噴霧した。造粒条件は工程中、以下のように監視した：１２０ｇ／分の全溶液噴霧速度および４０℃の内部温度。
【００５７】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバッグを各３０秒の噴霧サイクルの後に１０秒間振盪して、可能性がある粉末の沈着を離した。溶液噴霧の終わりに、３０００ｇのコートされた造粒化粒子を乾燥工程に続けた。機械を切り、そしてコートした顆粒を造粒機から取り出した。コートした顆粒は、Ｇｒａｎｕｍｉｌｌを使用して７メッシュスクリーンに通した。次いで乾燥し、そしてスクリーンを通した粒状物をＧｅｍｃｏブレンダーに移し、混合し、そして１．８７ｇのブチル化ヒドロキシトルエンで１０分間、潤滑化した。最後に４６．８ｇのステアリン酸マグネシウムを粒状物と１分間、混合した。
【００５８】
次いで押出し組成物は以下のように調製した：最初に結合剤溶液を調製した。１１，２０００の分子量を含んでなる３．９１３ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、４５．０ｋｇの水に溶解した。
【００５９】
次いで３６，０００ｇの塩化ナトリウムおよび６００ｇの酸化鉄は、２１−メッシュスクリーンを備えたＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用してサイズ分けした。次いでスクリーンを通したすべての材料、７７，０４０ｇの製薬学的に許容され得る７００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）、および１１，２００の分子量を含んでなる３，０００ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、Ｇｌａｔｔの流動床造粒機のボウルに加えた。ボウルを造粒機に付け、そして造粒を行うために造粒工程を開始した。次いで乾燥粉末を空気懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液を３つのノズルから粉末に噴霧した。造粒条件は工程中、以下のように監視した：７００ｇ／分の全溶液噴霧速度および４５℃の内部温度；および約３０００ｍ３／時間のプロセス風量。
【００６０】
結合剤溶液を噴霧しながら、フィルターバッグを１．５分毎に１５秒間振盪して、可能性がある粉末の沈着を離した。溶液噴霧の終わりに、３７，５００ｇのコートされた造粒化粒子を乾燥工程に続けた。機械を切り、そしてコートした顆粒を造粒機から取り出した。コートした顆粒は、Ｇｒａｎｕｍｉｌｌを使用して７メッシュスクリーンを用いてサイズに分けた。粒状物をＴｏｔｅ  タンブラーに移し、５９ｇのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、そして２４５ｇのステアリン酸マグネシウムで潤滑化した。
【００６１】
次いでレボキセチン薬剤組成物および押出し組成物を、Ｍａｎｅｓｔｙ  ＢＢ４打錠機で５／１６”（０．７９４ｃｍ）直径の標準凹形二層配置に圧縮した。最初に１０９ｍｇの薬剤組成物をダイキャビティに加え、そして７５ポンドの力を使用して前圧縮した。最後に９１ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約１０００ポンドの圧力ヘッド下でプレスした。
【００６２】
二層配置は半浸透壁でコートした。壁を形成する組成物は、３９．８％の酢酸含量を有する９９％の酢酸セルロースおよび３３５０の粘度−平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁を形成する組成物は、アセトン：水（９５：５  重量：重量）共溶媒に溶解して、５％固体溶液を作成した。壁を形成する組成物を２４”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒのサブコートした配置の上および回りに噴霧した。
【００６３】
次いで１つの２５ｍｉｌ（０．０６３５ｃｍ）の出口通路を、半浸透壁を通してドリルで開けて、薬剤層を投薬系の外部とつなげた。残存溶媒は４５℃および４５％湿度で９２時間乾燥することにより除去した。次いで浸透系を４５℃で４時間乾燥させて過剰な湿度を除去した。
【００６４】
この製造により製造された剤形は、４．８０％のレボキセチンメタンスルホネート、リン酸で処理した８３．６８％のＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦ、８．００％の塩化ナトリウム、４０，０００の分子量を有する３．０％のポリ（ビニルピロリドン）、０．５％ステアリン酸マグネシウムおよび０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエンの薬剤層組成を含む。
【００６５】
押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなる６４．２％のポリ（エチレンオキシド）、３０％塩化ナトリウム、１１，２００の平均分子量を有する５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．５％の酸化鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸を含んでなる。
【００６６】
半透壁は３９．８％の酢酸含量を含んでなる９９重量％の酢酸セルロースおよび３，３５０の粘度−平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。剤形は１つの通路、２５ｍｉｌｓ（０．０６３５ｃｍ）を含んでなり、そしてこれは０．３ｍｇ／時間のレボキセチン基準の平均放出速度を有する。
【００６７】
この剤形は１．５ｇのシリカゲル乾燥パックと一緒に各４５ｃｃのＨＤＰＥボトルに３０系を配置することにより包装した。ボトルは２つの条件下に維持した：２５℃で６０％ＲＨならびに４０℃で７５％ＲＨ。ボトルを取り出し、そして以下の表に示す時点でサンプルを試験した。
【００６８】
【表３】
2005525406.tif 000004
【実施例１１】
【００６９】
５５ｐｐｍの無機ホルメートレベルを有するメタンスルホン酸処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ−８０で作成した４ｍｇの５／１６”標準球系
リン酸処理したＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦをメタンスルホン酸で処理したＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦに代えることを除き、実施例１０を繰り返した。この材料の無機ホルメートレベルは５５ＰＰＭである。
【００７０】
【表４】
2005525406.tif 000005
【実施例１２】
【００７１】
５００ｐｐｍより高い無機ホルメートレベルを有する未処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ−８０で作成した４ｍｇの９／３２”標準球系
５００ＰＰＭより高い無機ホルメートレベルを有するＰＯＬＹＯＸ（商標）Ｎ８０ＮＦを、以下のように製造した浸透レボキセチン送達系の薬剤層に使用した：
最初に結合剤溶液を調製した。４０，０００の平均分子量を有するＫ２９−３２と同定された３５０ｇのポリ（ビニルピロリドン）を、３１５０ｇの水に溶解した。７０１．０ｇのレボキセチンメタンスルホネート、８１４７ｇの未処理ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦおよび７５０ｇの塩化ナトリウムを、Ｆｒｅｕｎｄの流動床造粒機のボウルに加えた。ボウルを造粒機に付け、そして造粒を行うために造粒工程を開始した。次いで乾燥粉末を空気懸濁し、そして混合した。次いで結合剤溶液をノズルから粉末に噴霧した。造粒条件は工程中、以下のように監視した：１２０ｇ／分の全溶液噴霧速度および４０℃の内部温度。
【００７２】
結合剤溶液を噴霧している間、フィルターバッグを各３０秒の噴霧サイクルの後に１０秒間振盪して、可能性がある粉末の沈着を離した。溶液噴霧の終わりに、３５００ｇのコートされた造粒化粒子を乾燥工程に続けた。機械を切り、そしてコートした顆粒を造粒機から取り出した。コートした顆粒は、Ｇｒａｎｕｍｉｌｌを使用して７メッシュスクリーンに通した。次いで乾燥し、そしてスクリーンを通した粒状物をＧｅｍｃｏブレンダーに移し、混合し、そして１．９ｇのブチル化ヒドロキシトルエンで１０分間、潤滑化した。最後に４８．５ｇのステアリン酸マグネシウムを粒状物と１分間、混合した。
【００７３】
押出し組成物は、７，０００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）を２，０００，０００の分子量を含んでなるポリ（エチレンオキシド）に代えることを除き、実施例Ｂのように製造した。
【００７４】
次いでレボキセチン薬剤組成物および押出し組成物を、Ｍａｎｅｓｔｙ  ＢＢ４打錠機で９／３２”（０．７１４ｃｍ）直径の標準凹形二層配置に圧縮した。最初に８２ｍｇの薬剤組成物をダイキャビティに加え、そして７５ポンドの力を使用して前圧縮した。最後に６８ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約１０００ポンドの圧力ヘッド下でプレスした。
【００７５】
二層配置は半浸透壁でコートした。壁を形成する組成物は、３９．８％の酢酸含量を有する９９％の酢酸セルロースおよび３３５０の粘度−平均分子量を含んでなる１％のポリエチレングリコールを含んでなる。壁を形成する組成物は、アセトン：水（９５：５  重量：重量）共溶媒に溶解して、５％固体溶液を作成した。壁を形成する組成物を２４”Ｖｅｃｔｏｒ  ＨｉＣｏａｔｅｒのサブコートした配置の上および回りに噴霧した。
【００７６】
次いで１つの３０ｍｉｌ（０．０７６２ｃｍ）の出口通路を、半浸透壁を通してドリルで開けて、薬剤層を投薬系の外部とつなげた。次いで残存溶媒を４５℃および４５％湿度で９２時間乾燥することにより除去した。次いで浸透系を４５℃で４時間乾燥させて過剰な湿度を除去した。この製造により製造された剤形は、７．０１％のレボキセチンメタンスルホネート、８１．４７％のＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦ、７．５０％の塩化ナトリウム、４０，０００の分子量を有する３．５％のポリ（ビニルピロリドン）、０．５％ステアリン酸マグネシウムおよび０．０２％ブチル化ヒドロキシトルエンの薬剤層組成を含む。押出し組成物は、２，０００，０００の分子量を含んでなる６３．７％のポリ（エチレンオキシド）、３０％塩化ナトリウム、１１，２００の平均分子量を有する５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．０％の酸化鉄、０．０５％のブチル化ヒドロキシトルエンおよび０．２５％のステアリン酸を含んでなる。半透壁は３９．８％の酢酸含量を含んでなる９９重量％の酢酸セルロースおよび３，３５０の粘度−平均分子量を含んでなる１％ポリエチレングリコールを含んでなる。剤形は１つの通路、３０ｍｉｌｓ（０．０７６２ｃｍ）を含んでなり、そしてこれは０．３ｍｇ／時間のレボキセチン基準の平均放出速度を有する。
【００７７】
【表５】
2005525406.tif 000006
【実施例１３】
【００７８】
８５ｐｐｍの無機ホルメートレベルを有するメタンスルホン酸処理ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ−８０で作成した４ｍｇの３／１６”ＬＣＴ系
リン酸処理したＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦを、８５ＰＰＭの無機ホルメートレベルを有するメタンスルホン酸で処理したＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ  Ｎ８０ＮＦに代えることを除き、実施例１０を繰り返した。二層錠剤は、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを使用して圧縮した。最初に１４５ｍｇのレボキセチン組成物をダイキャビティに加え、そして前圧縮し、そして次いで９７ｍｇの押出し組成物を加え、そして層を約１／２メートルトンの圧力ヘッド下で、３／１６”（０．４７６ｃｍ）直径の深い凹型縦長層の配置にプレスした。
【００７９】
【表６】
2005525406.tif 000007
【００８０】
当業者は、本明細書に具体的に記載した観点に加えて、本発明の他の観点が特許請求の範囲内に含まれることを認識するだろう。
【国際調査報告】
2005525406.tif 000008
2005525406.tif 000009
2005525406.tif 000010