(57)【要約】本発明は、式（３００）で示した構造を有する特定の二環式複素環に関し、これは、脂質代謝および糖質代謝に関連した疾患（例えば、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症）を治療する際に有用である。本発明はまた、脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させることにより、２型糖尿病および関連した疾患を治療する方法に関する。これらの方法は、このような処置または変調が必要と診断された哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を包含する。
2005525371.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005525371.tif 000148
ここで：
ａ）ｐは、０、１または２である；
ｂ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−ラジカルから選択されるが、但し、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の１個または２個は、不在であり得る；
ｃ）Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
ｄ）Ａｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルであり、該ラジカルは、２個〜１８個の炭素原子を含有する；
ｅ）以下のラジカル：
【化２】
2005525371.tif 000149
該ラジカルは、６個〜２０個の炭素原子を含有する；
ｆ）Ｒ２１１は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１０個の炭素原子を含有する；
ｇ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｈ）ＨＡｒは、以下の構造を有する：
【化３】
2005525371.tif 000150
【請求項２】
ｐが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ラジカル
【化４】
2005525371.tif 000151
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2005525371.tif 000152
【請求項４】
前記ラジカル
【化６】
2005525371.tif 000153
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化７】
2005525371.tif 000154
ここで、Ｒ２００は、１個〜８個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素またはハロゲンから選択される；そして
Ｒ２０３、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項５】
前記ラジカル
【化８】
2005525371.tif 000155
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化９】
2005525371.tif 000156
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される、
化合物。
【請求項６】
前記ラジカル
【化１０】
2005525371.tif 000157
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１１】
2005525371.tif 000158
ここで、Ｒ２００は、１個〜４個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；そして
Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜１０個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項７】
前記Ｒ２０７およびＲ２０８残基が、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、該環外置換基残基が、３個〜６個の環炭素原子および１個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
前記ラジカル
【化１２】
2005525371.tif 000159
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１３】
2005525371.tif 000160
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；そして
Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素またはハロゲンから選択される；そして
Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項９】
前記ラジカル
【化１４】
2005525371.tif 000161
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１５】
2005525371.tif 000162
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル
、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；そして
Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項１０】
前記ラジカル
【化１６】
2005525371.tif 000163
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１７】
2005525371.tif 000164
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；そして
Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項１１】
前記ラジカル
【化１８】
2005525371.tif 000165
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化１９】
2005525371.tif 000166
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；そして
Ｒ２０５およびＲ２０６は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項１２】
ｐが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ラジカル
【化２０】
2005525371.tif 000167
が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化２１】
2005525371.tif 000168
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル
、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；そして
Ｒ２０１は、水素またはハロゲン化物である；そして
Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項１４】
Ｒ２００が、１個〜８個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２００が、以下の構造を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物であって：
【化２２】
2005525371.tif 000169
ここで、Ｒ２２２、Ｒ２２３およびＲ２２３は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドから選択される；そしてｒは、１、２または３である、
化合物。
【請求項１６】
Ｒ２００が、以下の構造を有するヘテロアリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物であって：
【化２３】
2005525371.tif 000170
【化２４】
2005525371.tif 000171
ここで、Ｒ２２２、Ｒ２２３およびＲ２２４は、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドから選択される、
化合物。
【請求項１７】
Ｒ２００が、以下の構造を有するヘテロアリールまたは置換アリールである、請求項１に記載の化合物であって：
【化２５】
2005525371.tif 000172
ここで、Ｒ２２２、Ｒ２２３およびＲ２２４は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する、
化合物。
【請求項１８】
Ｒ２００が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２６】
2005525371.tif 000173
【請求項１９】
Ａｒ１０が、３個〜６個の環炭素原子、および必要に応じて、１個〜３個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ１０が、ベンゼン環またはピリジン環を含有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ１０が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化２７】
2005525371.tif 000174
ここで、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される、
化合物。
【請求項２２】
Ｒ２３０が、水素ではない、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ１０が、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
【化２８】
2005525371.tif 000175
ここで、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素またはハロゲンから選択される、
化合物。
【請求項２４】
Ｒ２１１が、水素またはアルキルであり、該アルキルが、１個〜４個の炭素原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２１１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
−−−−−が、存在している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２９】
2005525371.tif 000176
【請求項２８】
−−−−−が、存在している、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
−−−−−が、存在していない、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３０】
2005525371.tif 000177
【請求項３１】
ＨＡｒが、以下の構造を有する、請求項４に記載の化合物：
【化３１】
2005525371.tif 000178
【請求項３２】
Ａｒ１０が、以下の構造を有する、請求項３１に記載の化合物であて：
【化３２】
2005525371.tif 000179
ここで、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、または１個〜４個の炭素原子を有するラジカルから選択され、該ラジカルは、アルキル、ハロアルキル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される；但し、Ｒ２３０は、水素ではない、
化合物。
【請求項３３】
Ｒ２１１が水素であって、−−−−−が存在している、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
約１×１０−６Ｍの濃度で約７日間にわたって適用したとき、約１×１０−７Ｍの濃度でマウスの前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の対照培養物に適用したときに５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンにより誘発される脂肪蓄積の少なくとも約２０％だけ培養物の脂肪含量を高めるように、マウスの前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１の十分な分化を誘発するのに有効である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
約１５ｍｇ／ｋｇの濃度で約７日間にわたってＫＫＡｙマウスに経口投与したときに、少なくとも約１０％だけ該ＫＫＡｙマウスの血清グルコースレベルを低下させるのに有効である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
約１５ｍｇ／ｋｇの濃度で約７日間にわたってＫＫＡｙマウスに経口投与したときに、少なくとも約１０％だけ該ＫＫＡｙマウスの血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
哺乳動物において、糖尿病または肥満を治療する量、または脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝を変調させる量で、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と１種またはそれ以上の請求項１に記載の化合物とを含有する、医薬組成物。
【請求項３８】
脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させる方法であって、このような変調が必要と診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
高コレステロール血症を治療する方法であって、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該高コレステロール血症を治療するのに有効な量で、１種またはそれ以上の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記１種またはそれ以上の化合物が、血清コレステロールレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
異脂肪血症を治療する方法であって、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、１種または
それ以上の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記１種またはそれ以上の化合物が、血清トリグリセリドレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
２型糖尿病を治療する方法であって、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該２型糖尿病を治療するのに有効な量で、１種またはそれ以上の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
前記化合物が、前記哺乳動物における血清グルコースレベルを少なくとも約５％低下させるのに有効な量で、適用される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与がまた、前記哺乳動物の血清トリグリセリドレベルを少なくとも約５％だけ低下させるのに有効である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）ｉ）以下の構造を有する二環式複素環前駆体を、
【化３３】
2005525371.tif 000180
ｉｉ）以下の構造を有するＡｒ１０前駆体化合物とカップリングして、
【化３４】
2005525371.tif 000181
ｉｉｉ）次式を有するカルボニル含有前駆体化合物を形成する工程：
【化３５】
2005525371.tif 000182
ｂ）さらに、該カルボニル含有前駆体のカルボニルをＨＡｒ複素環と連結するように、該カルボニル含有前駆体化合物を反応させる工程。
【請求項４８】
前記さらに反応させる工程が、前記カルボニル含有前駆体化合物を、次式を有する化合物で縮合する工程を包含する、請求項４７に記載の方法：
【化３６】
2005525371.tif 000183
【請求項４９】
以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化３７】
2005525371.tif 000184
ここで：
ａ）該二環式ラジカル
【化３８】
2005525371.tif 000185
は、以下の構造を有する：
【化３９】
2005525371.tif 000186
ここで、Ｒ２００は、１個〜８個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素またはハロゲンから選択される；
Ｒ２０３、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の構造を有する複素環を形成する：
【化４０】
2005525371.tif 000187
ｃ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｄ）Ａｒ１０は、以下の構造を有する：
【化４１】
2005525371.tif 000188
ここで、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される；但し、Ｒ２３０は、水素ではない；そして
ｅ）Ｒ２１１は、水素またはアルキルであり、該アルキルが、１個〜４個の炭素原子を有する、
化合物。
【請求項５０】
以下の構造を有する化合物であって：
【化４２】
2005525371.tif 000189
ここで：
ａ）Ｒ２００は、１個〜４個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；
ｂ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の構造を有する複素環を形成する：
【化４３】
2005525371.tif 000190
ｃ）Ａｒ１０は、以下の構造を有する：
【化４４】
2005525371.tif 000191
ここで、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素またはハロゲンから選択される、
化合物。
【請求項５１】
式（３００）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化４５】
2005525371.tif 000192
ここで：
ａ）Ｒ２００、Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ｎｐは、ヘテロアリール環の窒素原子数であり、該数は、０個、１個または２個から選択される；
ｃ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−残基から選択され、また、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の０個〜２個は、不在であり得る；
ここで、
ｉ）Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する；または該Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０残基の２個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、該環外置換基残基は、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；そして
ｉｉ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、アミド残基を形成しない；
ｄ）Ａｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、該残基は、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
ｅ）Ｒ２１１は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１０
個の炭素原子を含有する；
ｆ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｇ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、または一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基を形成する；
【化４６】
2005525371.tif 000193
【請求項５２】
次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
５−［３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
５−［２，５−ジフルオロ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン；または
５−［３−（５−フラン−３−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【請求項５３】
次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
５−［３−（５−イソブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミド、
７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド、
５−［３−（３，３−ジメチル−５−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［４−ジメチルアミノ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［３，３−ジメチル−７−（２−トリフルオロメトキシ−５−ビニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメトキシ］−エタノール、
５−［３−（５−メトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸、
５−［３−（５−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミド、
５−［３−（５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［３−（５−イソキサゾール−５−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−［３−（６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンまたは
５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキサゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２００２年３月８日に出願された米国仮特許出願第６０／３６２，７３２号から優先権を主張しており、その開示内容は、全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の背景）
２型糖尿病はまた、インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれているが、先進国では、全糖尿病患者の８０〜９０％が罹患している。米国だけでも、約千５百万人、全世界では、１億人を超える人が、罹患している。この疾患は、遅発性疾患であり、しばしば、太り過ぎの人に起こるので、この疾患に罹っている患者の数がさらに増えると予想できる。２型糖尿病に罹った患者は、通常、依然としてインシュリンを産生するが、自身のインシュリンおよびインシュリン療法に対する耐性が増す。最近では、有望な新しい種類の薬剤が導入されており、これらは、自身のインシュリンに対して患者を再感作し（インシュリン感作物質）、それにより、外来インシュリンの要求を少なくしている。トログリタゾン（Ｒｅｓｕｌｉｎ（登録商標））およびロジグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））は、米国および他の数カ国で２型糖尿病の治療に認可された種類の薬剤のうちで第一の代表例に入る。しかしながら、これらの薬剤は、稀ではあるが重症の肝毒性（すなわち、トログリタゾン）を含めた副作用があり、それらは、ヒトの体重を増加し得る。このような副作用は、１０年またはそれ以上にわたって糖尿病を治療する必要がある患者にとっては、大きな懸念である。従って、２型糖尿病および関連した障害を治療する新しい良好な薬剤が必要とされている。
【０００３】
本発明の化合物の１つの性質には、多くの場合、前脂肪細胞を脂肪細胞に変換できる、すなわち、脂肪細胞の分化を誘発できることにある。分子が特定の細胞または細胞型の分化を誘発する能力はまた、しばしば、抗癌活性と相関していることが知られている。
【０００４】
糖尿病および／または糖質代謝障害を治療するのに有効であり得る低分子は、２００３年２月４日に発行された米国特許第６，５１５，００３号で開示され、この特許は、２０００年８月３１日に出願された米国特許出願第０９／６５２，８１０号に基づいており、これは、１９９９年８月３１日に出願された米国仮特許出願第６０／１５１，６７０号から優先権を主張している。ある種の癌を治療する際に有用であり得る関連した低分子は、２００１年３月８日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／１６１２２で開示されており、これは、上で引用した同じ米国仮特許出願第６０／１５１，６７０号から優先権を主張している。上記特許文献の全ての開示内容は、これらの化合物の化学構造の開示、生体活性の教示、および医薬組成物としての使用方法について、本明細書中で参考として援用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、２型糖尿病および関連した糖質および／または脂質代謝の障害（高脂血症および高コレステロール血症を含めて）を治療する新しい薬剤が引き続いて必要とされている。特に、糖尿病の血糖値を抑制でき、また、アテローム性動脈硬化症を予防または軽減するために、高脂血症および／または高コレステロール血症を同時に抑制できる新しい薬剤は、糖尿病の治療に大きな価値があるものとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、２型糖尿病および糖質代謝に関連した疾患を治療するのに有用な置換複素環に関する。予想外なことに、これらの薬剤は、同時に、脂質代謝に関連した疾患（例えば、高脂血症および／または高コレステロール血症−これらは、アテローム性動脈硬化症と関連し得る）を治療できることが発見された。
【０００７】
本発明の化合物はまた、制御できない増殖疾患（例えば、癌）を治療するのに有用であ
り得る。
【０００８】
本発明の一部の実施形態は、式（３００）の第一属の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【０００９】
【化４７】
2005525371.tif 000003
【００１０】
ここで：
ａ）Ｒ２００、Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ｎｐは、ヘテロアリール環の窒素原子数であり、該数は、０個、１個または２個から選択される；
ｃ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−残基から選択され、また、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の０個〜２個は、不在であり得る；
ここで、
ｉ）Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する；または該Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０残基の２個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し得、該環外置換基残基は、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；そして
ｉｉ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、アミド残基を形成しない；
ｄ）Ａｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、該残基は、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
ｅ）Ｒ２１１は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１０個の炭素原子を含有する；
ｆ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｇ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、または一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基を形成する。
【００１１】
関連した実施形態では、本発明は、以下の構造を有する第二属の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００１２】
【化４８】
2005525371.tif 000004
【００１３】
ここで：
ａ）ｐは、０、１または２である；
ｂ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−残基から選択されるが、但し、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴラジカルの１個または２個は、不在であり得る；
ｃ）Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択される；
ｄ）Ａｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルである；
ｅ）以下の二環式ラジカル：
【００１４】
【化４９】
2005525371.tif 000005
【００１５】
該ラジカルは、６個〜２０個の炭素原子を含有する；
ｆ）Ｒ２１１は、水素、ヒドロキシまたは有機残基である；
ｇ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｈ）ＨＡｒは、以下の構造を有する：
【００１６】
【化４９Ａ】
2005525371.tif 000006
【００１７】
他の局面では、本発明は、上で開示された本発明の化合物を、脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させるのに使用することに関する。これらの化合物はまた、制御できない細胞増殖疾患（例えば、癌）を治療し、また、炎症疾患を治療するのに有用である。
【００１８】
本発明はまた、脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させることにより、２型糖尿病および関連した疾患を治療する方法に関する。これらの方法は、このような処置または変調が必要と診断された哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、１種またはそれ以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を包含する。本発明はまた、制御されない細胞増殖疾患を治療する方法（該方法は、制御されない細胞増殖疾患に罹っていると診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の本発明の化合物を投与する工程を包含する）および炎症疾患を治療する方法（該方法は、炎症疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症）に罹っていると診断された哺乳動物に、１種またはそれ以上の本発明の化合物を投与する工程を包含する）を提供する。
【００１９】
他の局面では、本発明は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して本明細書中で開示された１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
（詳細な説明）
本発明は、本発明の種々の実施形態の以下の詳細な説明およびそこに含まれる実施例および図面および先の記述および以下の記述を参照することにより、さらに容易に理解できる。本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し記述する前に、本発明は、特定の合成方法、特定の医薬担体または処方、または本発明の化合物を投与する特定の様式には限定されず、それ自体、もちろん、変えることができることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためのみであり、限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
【００２１】
（定義）
本明細書およびここに記載された式では、以下の用語は、以下のように定義される。
【００２２】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記述された事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、およびこの記述が、該事象が起こる場合および該事象が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換した低級アルキル」との語句は、その低級アルキル基が置換され得るか置換され得ないこと、およびその記述は、非置換低級アルキルおよび置換が存在する低級アルキルの両方を含むことを意味する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
【００２３】
しばしば、範囲は、本明細書中にて、「約」ある特定の値および／または「約」他の特定の値として表わされる。このような範囲が表わされるとき、他の実施形態は、ある特定の値からおよび／または他の特定の値までを包含する。同様に、値が、先行詞である「約」を使用することにより、概算値として表わされるとき、その特定の値は、他の実施形態をなすことが分かる。さらに、これらの範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、また、他の終点とは無関係に、重要であることが分かる。
【００２４】
「薬学的に受容可能な」とは、生物学的またはそれ以外で所望ではない物質、すなわち、臨床的に許容できない生体効果を生じたりせず、また、それが含有される医薬組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、関連した活性化合物と共に個体に投与できる物質を意味する。
【００２５】
本明細書中で提供した化合物の「有効量」との用語は、その化合物が所望の機能の所望
の調節（例えば、遺伝子発現、タンパク質機能または疾患の状態）を生じるのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、治療する疾患の重症度、使用する特定の化合物、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは、可能ではない。しかしながら、適当な有効量は、日常的な実験だけを使用して、当業者により決定され得る。
【００２６】
「アルキル」との用語は、炭化水素基または残基であって、非環式アルカンからの１つの水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した非環式アルカン化合物と構造的に類似しているものを意味する。アルキルは、非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含し、これは、１個〜１２個の炭素、１個〜８個の炭素または１個〜６個の炭素を有する。このようなアルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンチルなどのラジカルが挙げられる。低級アルキルは、１個〜４個の炭素原子を有する非環式で飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素残基を包含する。
【００２７】
「置換アルキル」との用語は、上記定義と類似のアルキルラジカルであって、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機置換基で置換したものを意味する。適当な置換基には、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールが挙げられるが、これらに限定されない。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。「置換アルキル」との用語は、上記定義の１個〜１２個の炭素を含有するラジカルであって、１個またはそれ以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００２８】
「ヒドロキシアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のヒドロキシラジカルで置換されたアルキルラジカルを意味する。低級ヒドロキシアルキルラジカルは、１個〜４個の炭素原子を含有する。ヒドロキシアルキル基の例には、ヒドロキシメチルラジカル（−ＣＨ２ＯＨ）、１−ヒドロキシエチル（−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）、２−ヒドロキシエチルラジカル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、およびそれより高級な同族体が挙げられる。
【００２９】
「アルコキシアルキル」との用語は、アルコキシまたはヒドロキシアルキルラジカルで置換されたアルキルラジカルを意味する。低級アルコキシアルキル基は、１個〜６個の炭素原子を含有する。アルコキシアルキル基の例には、アルコキシメチルラジカル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｒであって、ここで、Ｒは、アルキルラジカルである）、アルコキシ−エチルラジカル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｒであって、ここで、Ｒは、アルキルラジカルである）が挙げられる。
【００３０】
「アルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する上で定義したアルキル残基を意味する。例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、５−へプテニル、６−へプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」との用語は、直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエンを含む。
【００３１】
「置換アルケニル」との用語は、上記定義のアルケニル残基であって、１個またはそれ
以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３２】
「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する上で定義した残基を意味する。例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」との用語は、ジ−およびトリ−インを含む。
【００３３】
「置換アルキニル」との用語は、上記定義のアルキニル残基であって、１個またはそれ以上であるが、好ましくは、１個、２個または３個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。１個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３４】
「シクロアルキル」との用語は、炭化水素基または残基であって、環式アルカンからの１つの水素原子の除去（従って、非水素基または残基の置換）により変性した環式アルカン化合物と構造的に類似している。シクロアルキル基または残基ラジカルは、３個〜１８個の炭素、好ましくは、４個〜１２個の炭素、または５個〜８個の炭素を有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル、アダマンチルなどの残基が挙げられる。「シクロアルキル」との用語は、３個〜８個の炭素を含有するラジカル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）を意味する。「置換シクロアルキル」との用語は、上で定義したシクロアルキルであって、１個またはそれ以上の基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。
【００３５】
「置換シクロアルキル」との用語は、上で定義したシクロアルキル残基であって、１個、２個またはそれ以上の追加の有機または無機基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、置換アルキルヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノを挙げることができるが、これらに限定されない。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の置換基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３６】
「シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する上
で定義したシクロアルキルラジカルを意味する。例には、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換シクロアルケニル」との用語は、上で定義したシクロアルケニルであって、１個またはそれ以上の基でさらに置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される。このシクロアルキルが１個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３７】
本明細書中で使用する「アルコキシ」との用語は、上で定義したアルキル残基であって、酸素に直接結合してエーテル残基を形成するものを意味する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３８】
「置換アルコキシ」との用語は、１個またはそれ以上の置換基（好ましくは、１個または２個の基）で置換した上記定義のアルコキシ残基を意味し、これには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。１個またはそれ以上の基が存在するとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００３９】
「一置換アミノ」との用語は、１個の有機置換基で置換されたアミノ基を意味し、この置換基には、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、この上で見られる定義と同じ定義を有する）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「二置換アミノ」との用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中で開示した定義と同じ定義を有する）から選択される同一または異なり得る２個のラジカルで置換されたアミノ残基を意味する。一部の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００４１】
「ハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されたアルキル残基（これは、上で定義した）（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチルなど）を意味する。
【００４２】
「ハロアルコキシ」との用語は、酸素に直接結合してトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成するハロアルキル残基（これは、上で定義した）を意味する。
【００４３】
「アシル」との用語は、１個〜８個の炭素を含有するＲ−Ｃ（Ｏ）−残基を意味する。例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「アシルオキシ」との用語は、酸素と直接結合してＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−残基を形成するアシルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。例には、アシルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
「アリール」との用語は、６個〜１８個の炭素、好ましくは、６個〜１２個の炭素を含有する環ラジカルであって、その中に、少なくとも１個の６員芳香族「ベンゼン」残基を有するものを意味する。このようなアリール残基の例には、フェニルおよびナフチルが挙
げられる。「置換アリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、１個またはそれ以上、または好ましくは、１個、２個または３個の有機または無機置換基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義されている）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００４６】
「ヘテロアリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、そのアリール芳香環の炭素原子の少なくとも１個、好ましくは、１個、２個または３個をヘテロ原子で置換したものを意味し、このヘテロ原子には、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール残基の例には、ピリジル、ビピリジル、フラニルおよびチオフラニル残基が挙げられる。置換「ヘテロアリール」残基は、１個またはそれ以上の有機または無機置換基、または好ましくは、１個、２個または３個のこのような基を有し得、これらは、アリール基について上で言及したように、そのヘテロ芳香環の炭素原子に結合されている。これらの有機置換基は、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
【００４８】
「チオアルキル」との用語は、１個〜８個の炭素を含むスルフィドラジカル（直鎖または分枝）を意味する。例には、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィドなどが挙げられる。
【００４９】
「チオハロアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換したチオアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「カルボアルコキシ」との用語は、カルボン酸のアルキルエステルを意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００５１】
「アルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した単一アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。例には、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられる。「置換アルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した単一「置換アルキル」基（これは、上で定義した）を意味する。
【００５２】
「ジアルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した２個のアルキルまたはアリールアルキル基（これには、同一または異なる）を意味し、ここで、アルキルは、上で見られる定義と同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。「置換ジアルキルカルボキサミド」との用語は、アミドのアミンに結合した２個のアルキル基を意味し、ここで、一方または両方の基は、上で定義した「置換アルキル」である。これらの基は、同一または異なる得ることが分かる。例には、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００５３】
「アリールアルキル」との用語は、アリール基（これは、上で定義したように、置換または非置換であり得る）で置換されたアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）を定義する。「アリールアルキル」の例には、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【００５４】
「有機残基」との用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含有する残基を定義し、これには、炭素を含有する基、残基またはラジカル（これらは、上で
定義した）が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有できるか、またはヘテロ原子（酸素、窒素、イオウ、リンなどを含めて）を介して、他の分子に結合できる。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１個〜１８個の炭素原子、１個〜１５個の炭素原子、１個〜１２個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有できる。
【００５５】
ここで定義し本明細書中で使用する「アミド」との用語は、窒素原子に結合したカルボニル（ＣＯ）基を含有する官能基または残基（すなわち、次式を有する残基）を意味する：
【００５６】
【化５０】
2005525371.tif 000007
【００５７】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する化学種のラジカルは、その構造断片または部分が実際に化学種から得られるかどうかに関係なく、特定の化学図式および引き続いた処方または化学生成物で生じる化学種の生成物である部分を意味する。それゆえ、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがそのポリエステルを調製するのに使用されるかどうかに関係なく、そのポリエステル中の１個またはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰り返し単位を意味する。同様に、化学化合物中の２，４−チアゾリジンジオン残基は、その残基が２，４−チアゾリジンジオンと反応されてその化合物を得ることにより得られたかどうかに関係なく、その化合物の１個またはそれ以上の２，４−チアゾリジンジオン部分を意味する。
【００５８】
「残基」との用語に非常に近い類義語には、「ラジカル」との用語があり、これは、本明細書および添付の請求の範囲にて、本明細書中で記述した分子がいかにして調製されるかに関係なく、その分子の断片、基または下部構造を意味する。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、その化合物を調製するのにチアゾリジンジオンが使用されるかどうかに関係なく、以下の構造を有する：
【００５９】
【化５１】
2005525371.tif 000008
【００６０】
ある実施形態では、このラジカル（例えば、アルキル）は、そこに１個またはそれ以上の「置換基ラジカル」を結合することにより、さらに修飾できる（すなわち、置換アルキル）。所定ラジカル中の原子数は、特に明記しない限り、本発明には重要ではない。
【００６１】
本明細書中で定義し使用する「無機ラジカル」は、炭素原子を含有せず、従って、炭素以外の原子だけを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、イオウ、セレンおよびハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）から選択される原子を結合した組合せを含み、これらは、個々に存在できるか、化学的に安定な組み合わせで、共に結合できる。無機ラジカルは、１０個またはそれより少ない無機原子（これらは、上で列挙した）、または好ましくは、１個〜６個または１個〜４個の無機原子を共に結合して有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および類似の通例公知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、周期表の金属性元素（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属）と結合していないが、このような金属イオンは、時には、アニオン性無機ラジカル（例えば、硫酸塩、リン酸塩などのアニオン性無機ラジカル）の薬学的に受容可能なカチオンとして働く。無機ラジカルは、特に明記しない限り、メタロイド元素（例えば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズまたはテルル、または希ガス元素）を含有しない。
【００６２】
本明細書中で定義し使用する「有機ラジカル」は、１個またはそれ以上の炭素原子を含有する。例えば、有機ラジカルは、１個〜２６個の炭素原子、１個〜１８個の炭素原子、１個〜１２個の炭素原子、１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、しばしば、その有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に結合した水素を有する。無機原子を含有しない有機ラジカルの一例には、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルがある。ある実施形態では、有機ラジカルは、そこに結合した１個〜１０個の無機ヘテロ原子を含有でき、これらには、ハロゲン、酸素、イオウ
、窒素、リンなどが挙げられる。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含有する有機ラジカルの少数の非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書および添付の請求の範囲で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がなければ、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
【００６４】
（本発明の化合物）
本発明の一部の実施形態は、式（３００）の第一属の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００６５】
【化５２】
2005525371.tif 000009
【００６６】
ここで：
ａ）Ｒ２００、Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ｎｐは、ヘテロアリール環の窒素原子数であり、該数は、０個、１個または２個から選択される；
ｃ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−残基から選択され、また、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の０個〜２個は、不在であり得る；
ここで、
ｉ）Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１２個の炭素原子を含有する；または該Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０残基の２個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、該環外置換基残基は、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；そして
ｉｉ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、アミド残基を形成しない；
ｄ）Ａｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、該残基は、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される；
ｅ）Ｒ２１１は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、１個〜１０個の炭素原子を含有する；
ｆ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；
ｇ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、または一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であるか、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基を形成する；
【００６７】
【化５３】
2005525371.tif 000010
【００６８】
上記化合物の属は、本明細書中では、「第一」属の二環式化合物と呼ぶ。
【００６９】
関連した代替実施形態では、本発明は、以下の構造を有する他の「第二」属の二環式化
合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００７０】
【化５４】
2005525371.tif 000011
【００７１】
ここで：
ａ）ｐは、０、１または２である；
ｂ）Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴ残基は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−ラジカルから選択されるが、但し、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の１個または２個は、不在であり得る；
ｃ）Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、１個〜１２個の炭素原子を含有する；
ｄ）Ａｒ１０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルであり、該ラジカルは、２個〜１８個の炭素原子を含有する；
ｅ）以下のラジカル：
【００７２】
【化５５】
2005525371.tif 000012
【００７３】
該ラジカルは、６個〜２０個の炭素原子を含有する；
ｆ）Ｒ２１１は、水素、ヒドロキシまたは有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、１個〜１０個の炭素原子を含有する；
ｇ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｈ）ＨＡｒは、以下の構造を有する：
【００７４】
【化５６】
2005525371.tif 000013
【００７５】
すぐ上で開示した２つの属の化合物は、多数の一般的な特徴を共有しているが、いくつかの側面で異なる。以下のさらに詳細な実施形態の記述は、可能かつ合理化的な範囲まで、上記の「第一」属および「第二」属の両方の化合物に適用できると解釈される。第一属と第二属とのいくつかの相違点を述べる。
【００７６】
第一属の化合物に関連した実施形態では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺラジカルは、炭素原子と共に、１個〜４個の別個の５員複素環の１つを形成し、これらは、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基またはラジカルから選択され、それらの構造は、以下の図で示す：
【００７７】
【化５７】
2005525371.tif 000014
【００７８】
【化５８】
2005525371.tif 000015
【００７９】
参照し易くし簡潔にするために、この２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基は、総称的に、「ＨＡｒ」複素環残基またはラジカルと呼ぶことができる。上記第二属の化合物は、「ＨＡｒ」との術語を使用するが、４種の複素環残基の同じセット、すなわち、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基またはラジカルを意図している。
【００８０】
本発明の化合物は、第一属および第二属の両方を含めて、次式の少なくとも１個の「二環式」残基またはラジカルを含有する：
【００８１】
【化５９】
2005525371.tif 000016
【００８２】
第一属の化合物では、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴラジカルまたは残基は、別個に、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−残基から選択されるが、但し、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴは、アミド残基を形成しない。第二属の化合物では、該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴラジカルまたは残基は、別個に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ２０３）−、−
Ｎ（Ｒ２０４）−、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−または−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−ラジカルから選択される。該Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴラジカルまたは残基を含有する環は、芳香環ではないことに注目すべきである。
【００８３】
上記記述、式および図に関して、「ＬＭＮＱＴ」環の「Ｎ」は、窒素原子、または列挙した２個の−Ｎ（Ｒ２０３）−または−Ｎ（Ｒ２０４）−ラジカルのうちの１個を表わし得るが、そのＮはまた、列挙した残基のいずれかを表わし得ることが理解できるはずである。
【００８４】
両方の属の化合物では、Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０残基またはラジカルは、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基を含み得る（これらに限定さりない）残基またはラジカルから選択できる。適当な有機残基またはラジカルには、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミド残基が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、この有機残基またはラジカルは、１個〜１２個の炭素原子、または１個〜８個の炭素原子、または１個〜６個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子を含有する。
【００８５】
このＬ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ残基の１個または２個は、不在であり得ることが理解できるはずである。例えば、これらの二環式残基は、その非芳香環に５個〜７個の原子を有する「ＬＭＮＱＴ」環を含有できる。このような二環式残基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００８６】
【化６０】
2005525371.tif 000017
【００８７】
理論で束縛するつもりはないものの、本発明の化合物は、この二環式ラジカルおよびその種々の置換基を含めて、本発明の化合物が標的生体分子の結合領域と相互作用してそれを実質的に満たしその中に嵌めるのに適当な外形、大きさおよび極性を有するように、また、これらの化合物が生体標的分子内の結合部位へと有効に結合するのに寄与するように、選択される。従って、一部の実施形態では、この二環式ラジカルまたは残基は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴおよび全ての関連したＲ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０置換基ラジカルと一緒になって、６個〜２０個の炭素原子、または７個〜１８個の炭素原子、または８個〜１６個の炭素原子、または９個〜１４個の炭素原子を含有する。
【００８８】
ある実施形態では、これらの二環式残基は、少なくとも１個の環ヘテロ原子またはヘテロ芳香族基を含有し、これらは、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱまたはＴ位置のいずれか１箇所で存在し得る。例えば、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、置換または非置換アリールと一緒になって、式（３０５ａ〜ｆ）を有する１個のヘテロ原子またはヘテロ芳香族基を備えた二環式残基またはラジカルを形成できる：
【００８９】
【化６１】
2005525371.tif 000018
【００９０】
他の実施形態では、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、置換または非置換アリールと一緒になって、式（３０５ｇ〜ｋ）を有するラジカルで例示されるように、２個のヘテロ原子またはヘテロ芳香族基を備えた二環式残基またはラジカルを形成できる：
【００９１】
【化６２】
2005525371.tif 000019
【００９２】
これらの二環式残基またはラジカルの一部の実施形態では、この二環式残基のアリール環にて、窒素が存在しており、すなわち、ｐ＝１であり、その結果、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴは、置換または非置換ヘテロアリールと一緒になって、二環式ピリジン残基またはラ
ジカルを形成する。このような二環式ピリジンラジカルの例には、式（３０５ｌ〜ｍ）が挙げられるが、これらに限定されない：
【００９３】
【化６３】
2005525371.tif 000020
【００９４】
あるいは、このヘテロアリール環は、２個の窒素原子を有するヘテロ芳香族残基を含有でき、すなわち、ｐ＝２である。このような二環式「ピリミデン」残基の一例は、以下で示す。
【００９５】
【化６４】
2005525371.tif 000021
【００９６】
本発明の二環式残基またはラジカルのＲ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０置換基は、別個に、無機または有機残基またはラジカルから選択できる。適当な置換基には、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の一部の実施形態は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴが一緒になって式（３０６）の部分還元ベンゾピラン環を形成する化合物に関する：
【００９８】
【化６５】
2005525371.tif 000022
【００９９】
ここで：
Ｒ２００は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素またはハロゲンである；そして
Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、または一緒になって、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１００】
本発明の一部の実施形態は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴが一緒になって式（３０７）の部分還元ベンゾチオフラン環を形成する化合物に関する：
【０１０１】
【化６６】
2005525371.tif 000023
【０１０２】
ここで：
Ｒ２００は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコ
キシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素またはハロゲンである；そして
Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、または一緒になって、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１０３】
本発明の一部の実施形態は、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴが一緒になって式（３０８）の部分還元ベンゾピロール環を形成する化合物に関する：
【０１０４】
【化６７】
2005525371.tif 000024
【０１０５】
ここで：
Ｒ２００は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、水素またはハロゲンである；そして
Ｒ２０３、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、または一緒になって、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１０６】
本発明の化合物の多くの実施形態では、Ｒ２００は、水素ではない。一部の実施形態では、Ｒ２００は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドから選択される。
【０１０７】
一部の実施形態では、このＲ２００残基またはラジカルは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択され、これらは、１個〜１０個の炭素原子、または２個〜８個の炭素原子、または３個〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルは、時には、好ましい置換アルキルである。
【０１０８】
一部の実施形態では、Ｒ２００は、アルキルである。Ｒ２００の一部の例は、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝アルキルである。他の例では、Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝アルキルである。さらに他の例では、Ｒ２００は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖または分枝アルキル（例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル）である。
【０１０９】
一部の実施形態では、Ｒ２００は、分枝であるＣ１〜Ｃ４のアルキルである。一部の実施形態では、イソブチル基が好ましいＲ２００基である。
【０１１０】
一部の実施形態では、Ｒ２００は、直鎖または分枝のいずれかであるＣ１〜Ｃ８のアル
コキシである。他の例では、Ｒ２００は、直鎖または分枝のいずれかであるＣ１〜Ｃ６のアルコキシである。さらに他の例では、Ｒ２００は、直鎖または分枝のいずれかであるＣ１〜Ｃ４のアルコキシである。
【０１１１】
一部の実施形態では、Ｒ２００は、アリールまたは置換アリールである。他の実施形態では、Ｒ２００は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。置換アリールおよび置換ヘテロアリールの一部の代表的な例は、式（３１０ａおよび３１０ｂ）で示す：
【０１１２】
【化６８】
2005525371.tif 000025
【０１１３】
ここで、Ｒ２２２、Ｒ２２３およびＲ２２４は、有機または無機ラジカルである。適当なラジカルには、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない；そしてＮｒは、その環内の窒素数を表わし、ここで、「ｒ」は、１、２または３であり、それゆえ、それぞれ、置換または非置換ピリジル、ピリミジニルまたはトリアジニルを形成する。Ｒ２００がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである一部の他の実施形態には、５員環が挙げられる。一部の興味深いヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール残基には、５員環があり、ここで、一部の代表例は、式（３１２ａ〜ｘ）である：
【０１１４】
【化６９−１】
2005525371.tif 000026
【０１１５】
【化６９−２】
2005525371.tif 000027
【０１１６】
ここで、Ｒ２２２、Ｒ２２３およびＲ２２４は、別個に、または一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである。一部の実施形態では、Ｒ２２２、Ｒ２２３およびＲ２２４は、水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１１７】
ヘテロアリール残基（ここで、Ｎ−Ｒ２２２は、水素である）を有する式（３１２ａ〜ｘ）の化合物では、互変異性体が可能であり、これらは、本発明の範囲内であることが理解できるはずである。例えば、トリアゾール（３１２ｅ）は、Ｒ２２２が水素であるとき、数種の互変異性体で存在できる。これらの形状は、以下のようにして表わすことができる：
【０１１８】
【化７０】
2005525371.tif 000028
【０１１９】
種々の互変異性体形状として存在できる他の代表的な構造には、例えば、（３１２ｉ）、（３１２ｍ）、（３１２ｔ）および（３１２ｕ）が挙げられる。
【０１２０】
本発明の一部の実施形態は、−Ｃ（Ｒ２０５）（Ｒ２０６）−、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−および−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−が、別個に、シクロアルキル（これは、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮ−アルキルで置換されている）である第一属または第二
属の化合物に関する。例えば、二環式残基（３０５ａ〜ｎ）および（３０６）〜（３０８）の実施形態では、それらのＲ２０７およびＲ２０８ラジカルは、必要に応じて、一緒に結合して、追加環外ラジカルを形成でき、これらは、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ（アルキル）−から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有できる。任意のヘテロ原子を有するこのような環外シクロアルキルの代表的な例には、環外シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよび類似のラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式（３０５ａ）の残基については、−Ｃ（Ｒ２０７）（Ｒ２０８）−ラジカルの（Ｒ２０７）および（Ｒ２０８）置換基は、一緒に結合して、式（３０９ａ〜ｃ）を有するシクロアルキルを形成できる。
【０１２１】
【化７１】
2005525371.tif 000029
【０１２２】
本発明の一部の実施形態は、−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−が、別個に、シクロアルキル（これは、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ−（アルキル）−で置換されている）である本発明の化合物に関する。式（３０５ｄ）の二環式残基（ここで、−Ｃ（Ｒ２０９）（Ｒ２１０）−は、一緒になって、シクロアルキルを形成する）の代表例は、式（３０９ｄ〜ｆ）である。
【０１２３】
【化７２】
2005525371.tif 000030
【０１２４】
これらのＲ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９およびＲ２１０残基の任意の２個は、一緒に結合して、環外置換基を形成でき、これは、１個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意の環ヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される）を含有する。
【０１２５】
このＡｒ１０残基は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基である。理論で束縛するつもりはないものの、本発明の化合物は、このＡｒ１０ラジカルおよび／またはその種々の置換基を含めて、本発明の化合物が標的生体分子の結合領域と相互作用してそれを実質的に満たしその中に嵌めるのに適当な外形、大きさおよび極性を有するように、また、これらの化合物が生体標的分子内の結合部位へと有効に結合するのに寄与するように、選択される。従って、一部の実施形態では、このＡｒ１０ラジカルまたは残基は、全ての関連した置換基ラジカルと一緒になって、２個〜１８個の炭素原子、または３個〜１６個の炭素原子、または４個〜１２個の炭素原子、または５個〜１０個の炭素原子を含有する。
【０１２６】
多くの実施形態では、Ａｒ１０は、３個〜６個の環炭素原子および０個〜３個の任意のヘテロ原子（これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される）を含有する。これらのアリールおよびヘテロアリール環（置換されていようと非置換であろうと）には、ベンゼン、ピリジン、ピリミデンおよびピラジン環が挙げられる。このＡｒ１０残基は、この二環式残基と、この複素環（これは、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを含有する）に連結する炭素原子との両方に結合されているという意味で、少なくとも二置換されている。このＡｒ１０残基は、任意の環置換相対位置を有し得る（すなわち、この二環式残基および炭素原子置換基は、互いに介して、オルト、メタおよびパラのいずれかであり得る）。
【０１２７】
それにもかかわらず、ある実施形態（特に、糖尿病、脂質代謝または糖質代謝、または脂肪細胞分化の治療用の薬剤としてこれらの化合物を使用することに関する実施形態）では、「メタ」環相対位置を備えたＡｒ１０残基を有する化合物は、予想外に有利であることが発見された。このようなメタ置換Ａｒ１０残基の例には、式（３１５ａ）、（３１５ｂ）、（３１５ｃ）または（３１５ｄ）の化合物が挙げられる：
【０１２８】
【化７３】
2005525371.tif 000031
【０１２９】
Ａｒ１０に対するＲ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバ
ミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドから選択される。多くの実施形態では、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３置換基の各々は、もし、それらが有機残基またはラジカルであるなら、１個〜８個の間の炭素、または１個〜６個の間の炭素、または１個〜４個の間の炭素を含有する。
【０１３０】
ある実施形態では、Ｒ２３０は、水素ではない。理論で束縛するつもりはないものの、このような置換基は、脂質および糖質代謝、脂肪細胞分化を変調させる薬剤、および／または抗糖尿病活性および／または抗コレステロール血活性を生じる薬剤としてのこれらの化合物の活性を予想外に向上できると考えられている。一部の実施形態では、好ましいＲ１２５残基は、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノ、特に、１個〜６個の炭素または１個〜４個の炭素を含有するものである。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ａｒ１０は、式（３１７ａ）、（３１７ｂ）、（３１７ｃ）または（３１７ｄ）である：
【０１３２】
【化７４】
2005525371.tif 000032
【０１３３】
ここで、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、または一緒になって、水素またはハロゲンである。
【０１３４】
一部の実施形態では、−−−−は、結合が存在していることを表わし、従って、Ｒ２１１置換基に結合した炭素と、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺラジカルを含む複素環との間では、炭素−炭素二重結合が存在しており、この化合物は、式（３２０）を有する「ベンジリデン」化合物である：
【０１３５】
【化７５】
2005525371.tif 000033
【０１３６】
一部の実施形態では、−−−−は、結合が存在していないことを表わし、従って、Ｒ２１１置換基に結合した炭素と、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺラジカルを含む複素環との間では、炭素−炭素単結合が存在しており、この化合物は、式（３２２）を有する「ベンジル」化合物である：
【０１３７】
【化７６】
2005525371.tif 000034
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｒ２１１は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロアルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ２１１は、水素またはアルキルである。多くの実施形態では、Ｒ２１１は、水素である。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、第一属および第二属の上記実施形態よりもさらに狭く記述できる。このような狭い記述の２つの例は、以下で示すが、種々の関連した用語および記号の意味は、上で示したさらに詳細な説明で記述した同じ用語および記号と同じであると解釈される。
【０１４０】
本発明のさらに狭い記述では、本発明は、以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【０１４１】
【化７７】
2005525371.tif 000035
【０１４２】
ここで：
ａ）該二環式ラジカル
【０１４３】
【化７８】
2005525371.tif 000036
【０１４４】
は、以下の構造を有する：
【０１４５】
【化７９】
2005525371.tif 000037
【０１４６】
ここで、Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チ
オアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；
Ｒ２０１およびＲ２０２は、別個に、水素またはハロゲンから選択される；そして
Ｒ２０３、Ｒ２０７およびＲ２０８は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、１個〜４個の炭素原子を含有する；
ｂ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の構造を有する複素環を形成する：
【０１４７】
【化８０】
2005525371.tif 000038
【０１４８】
ｃ）−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである；そして
ｄ）Ａｒ１０は、以下の構造を有する：
【０１４９】
【化８１】
2005525371.tif 000039
【０１５０】
ここで、Ｒ２３０、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシルオキシ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される；但し、Ｒ２３０は、水素ではない；そして
ｅ）Ｒ２１１は、水素またはアルキルであり、該アルキルが、１個〜４個の炭素原子を有する。
【０１５１】
さらに他の実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化合物に関する：
【０１５２】
【化８２】
2005525371.tif 000040
【０１５３】
ここで：
ａ）Ｒ２００は、１個〜１０個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される；
ｂ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の構造を有する複素環を形成する：
【０１５４】
【化８３】
2005525371.tif 000041
【０１５５】
ｃ）Ａｒ１０は、以下の構造を有する：
【０１５６】
【化８４】
2005525371.tif 000042
【０１５７】
ここで、Ｒ２３１、Ｒ２３２およびＲ２３３は、別個に、水素またはハロゲンから選択される。
【０１５８】
本明細書中で開示した化合物は、種々の互変異性形状で存在できる。例えば、本明細書中で開示した２，４−チアゾリジンジオン含有化合物は、互変異性体（３２４ａ）、（３２４ｂ）および（３２４ｃ）の形状で、存在できる。
【０１５９】
【化８５】
2005525371.tif 000043
【０１６０】
互変異性体がまた、複素環２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンを含有する本発明の化合物と共に存在できることは、当業者に理解できる。便宜上、これらの互変異性体の全ては、本明細書中では、単一の式で提示できるが、全ての互変異性体は、本発明の範囲内であることが分かる。
【０１６１】
−−−−−が存在しているとき、Ｅ立体配置およびＺ立体配置の両方は、本発明の範囲内である。例えば、本発明の２，４−チアゾリジンジオン化合物および２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン化合物は、それぞれ、以下の構造を有し得る：
【０１６２】
【化８６】
2005525371.tif 000044
【０１６３】
これらの２種の異性体のうちの１種だけが本明細書または添付の特許請求の範囲で示されているとき、両方の異性体およびそれらの混合物は、文脈から明白でなければ、単一の
異性体のみを意図していると解釈されることが仮定できるはずである。
【０１６４】
本明細書中で開示した化合物には、また、これらの化合物の塩（例えば、カチオンを備えた塩）が挙げられる。本発明の化合物が薬学的に受容可能な塩を形成できるカチオンには、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）；および三価金属（例えば、アルミニウム）が挙げられる。このカチオンの選択に関する唯一の制約は、許容できない程に毒性を高めるべきではないことである。
【０１６５】
既に上で述べたように、４種の複素環のうちの１種（これらは、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン残基から選択される）に由来のＷ、Ｘ、ＹおよびＺ基を含む５員複素環残基は、総称して、「ＨＡｒ」複素環と呼ぶことができる。４種の可能なＨＡｒ複素環残基は、以下の図で示す：
【０１６６】
【化８７】
2005525371.tif 000045
【０１６７】
上で示したＨＡｒ複素環の４種全ては、水素原子に結合した少なくとも１個の環窒素原子を含有する。これらのＨＡｒ複素環の４種全ての窒素結合水素原子は、通例の実験室塩基（例えば、有機アミン化合物、水酸化物塩など）と反応するのに十分に酸性である。
【０１６８】
これらの４種のＨＡｒ複素環の酸性は、本発明の化合物に由来のアニオンおよび使用した塩基から誘導したカチオンを生成するために適当な塩基と反応させることにより、本発明の化合物の塩を調製する即座の方法を提供する。このような反応により形成される塩は、以下の構造を有する：
【０１６９】
【化８８】
2005525371.tif 000046
【０１７０】
このような塩を生成するために、多種多様な塩基が使用でき、これらには、一価アルカリ金属水酸化物、二価アルカリ土類金属水酸化物、または三価金属塩（例えば、アルミニウム）を含む塩基が挙げられる。あるいは、有機塩基（例えば、第一級、第二級または第三級アミン）は、本発明の化合物の酸性水素と反応して、アンモニウム塩を形成できる。この塩基および／またはその会合したカチオンは、所望の塩を形成した後、その塩で、望ましい溶解性、毒性および／またはバイオアベイラビリティー特性を与えるように、選択できる。この塩基および／または得られるカチオンの素性は、もちろん、本発明の化合物の素性、使用する医薬組成物の特性およびその固体または液体としての物理的形状、および使用する任意の溶媒および／または担体の性質と共に、ある程度変わる。
【０１７１】
米国食品医薬品局は、薬学的に受容可能な塩用の薬学的に受容可能なカチオンのリストを公開したが、これにはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛カチオン、酸性化合物とベンザチンとの反応により形成されたアンモニウムカチオン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ｔ−ブチルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トリス」）が挙げられる。米国食品医薬品局規制精査が低下した可能性のために、本発明の化合物の１種の特に有用な「トリス」アンモニウム塩の合成例を提供する、実施例２５のような「薬学的に受容可能な」塩はしばしば、本発明で使用され、および／または本発明での使用が調べられる。
【０１７２】
また、本明細書中で開示した１種またはそれ以上の化合物は、その化合物（例えば、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジルおよび類似の残基）の内部に含まれた窒素とＨＡｒ基の酸性水素との反応によって形成された双性イオン塩を含有できる。あるいは、この化合物の内部に含有された塩基性窒素は、外部の酸（例えば、ＨＣｌ、硫酸、カルボン酸など）と反応できる。
【０１７３】
本発明は、実施例で示した特定の化合物を提供するが、これらに限定されない。
【０１７４】
（本発明の化合物の製造）
本明細書中で開示した化合物を製造する際には、種々の合成方法が使用できる。代表的な合成経路のセットは、Ａｒ１０とのカップリングに続いて式（３００）の化合物へのカップリングで使用できるアリール基の製造について、図４〜７で示されており、この１つの方法としては、例えば図４に示されるような、アニソール（３３１）を得るために、例えば３−クロロ−２−メチル−プロペンで、アルキル化できるアニソール（３３０）の使
用が挙げられる。所望のクロロ−プロペンを選択することにより、本発明の化合物には、Ｒ２０７Ｒ２０８基が導入できる。アニソール（３３１）は、引き続いて、ピリジン塩酸塩およびキノリンの存在下にて、加熱して環化され、ジヒドロ−ベンゾフラン（３３２）が得られる。このジヒドロ−ベンゾフラン（３３２）は、化合物（３３３）にヨウ素化でき、引き続いて、本明細書中で以下で記述した方法を使用してカップリングでき、ビアリール（３３４）が得られる。この合成のこの段階では、異なる基が導入できる。例えば、ビアリール（３３４）は、他のカップリング反応（例えば、スズキカップリング反応）および本明細書中で以下で記述した他の方法を受けることができ、ビアリール（３３５）が得られ、ここで、異なるヘテロアリール基またはアリール基は、図４で示したようにして、導入できる。
【０１７５】
例えば、図５で示した他の方法は、エステル（３３７）を得るためにα−ハロアセテートでアルキル化できるアリールチオール（３３６）の使用を包含する。このエステルは、当該技術分野で公知の方法（例えば、グリニャール試薬）により、第三級アルコール（３３８）に変換できる。これらのＲ２０７Ｒ２０８基は、適当なグリニャール試薬を選択することにより、本発明の化合物に導入できる。アルコール（３３８）は、例えば、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）を使用して環化され、ジヒドロ−ベンゾチオフェン（３３９）が得られる。本明細書中で上で記述した様式と類似の様式で、ジヒドロベンゾチオフェン（３３９）は、化合物（３４０）にヨウ素化できる。化合物（３４０）は、ビアリール（３４１）に変換でき、引き続いて、ビアリール（３４２）に変性できる。その分子内にイオウが存在しているビアリールへのカップリング反応は、特定の触媒作用では、困難であり得る。しかし、当該技術分野では、イオウ原子の存在下でこのようなカップリングが可能な種々の手順が存在する。例えば、Ｃｒａｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：４６２２−４６３４（１９９０）およびＳａｖａｒｉｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３：２１４９−２１５２（２００１）。
【０１７６】
例えば、図６で示した他の方法は、Ｋｒａｕｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０：２０３９−２０４０（１９９９）で記述された様式と類似の様式で環化してジヒドロ−インドール（３４４）が得られるアニリン（３４３）の使用を包含する。この段階では、Ｒ２０３は、Ｒ２０３−ＬＧをジヒドロ−インドール（３４４）の窒素アニオンと反応させてジヒドロ−インドール（３４５）を得ることにより導入でき、ここで、ＬＧは、脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆなど）である。ジヒドロ−インドール（３４５）は、ヨウ素化でき、ジヒドロ−インドール（３４６）が得られ、本明細書中で上で記述した方法を使用して、ジヒドロ−インドール（３４６）は、ビアリール（３４７）に変換され、引き続いて、アリールまたはヘテロアリール変性ビアリール（３４８）に変換される。ビアリール（３３４）、（３４１）および（３４７）は、ホウ素誘導体（例えば、ホウ素エステルまたはボロン酸）に変換でき、引き続いて、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとカップリングでき、それぞれ、対応するカップリングしたビアリール（３３５）、（３４２）および（３４８）が得られることが分かる。
【０１７７】
例えば、図７で示した他の方法は、臭化アリール（３４９）を使用して種々のＲ２００基を調製する。例えば、臭化アリール（３４９）は、アリールリチウム中間体およびＤＭＦまたはそれらの等価物により、アルデヒド（３５０）に変換できる。アルデヒド（３５０）は、当該技術分野の方法（例えば、ＫＭｎＯ４または類似の酸化剤）を使用して酸化でき、カルボン酸（３５１）が得られる。カルボン酸（３５１）は、種々のアミン（例えば、ジメチルアミン）とカップリングでき、アミド（３５２）が得られるか、またはクルチウス転位を受けてアニリン（３５６）が得られるか、いずれかである。このような転位は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを使用して、達成できる。アニリン（３５６）は、種々の求電子試薬（例えば、塩化アセチル）と反応でき、アミド（３５７）が得られる。アルデヒド（３５０）はまた、還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウム）の存在下にて、アミンとの還元アミノ化にかけられ、アミン（３５９）が得られる。アルデヒド（３５０）はまた、還元でき、ベンジルアルコール（３６０）が得られ、引き続いて、塩基およびアルキル−ＬＧを使用してエーテル（３６１）に変換でき、ここで、ＬＧは、
脱離基（例えば、本明細書中で上で記述したもの）である。臭化アリール（３４９）はまた、上記様式で、アリールリチウム中間体に変換され、そしてアルデヒドまたはケトン（例えば、イソブチルアルデヒド）と反応でき、アルコール（３５３）が得られる。アルコール（３５３）は、ケトン（３５４）に酸化できるか、または例えば、ＴＦＡ中のトリエチルシランを使用して脱酸素できアリールアルキル（３５５）が得られるか、いずれかであり得る。臭化アリール（３４９）はまた、当該技術分野で公知の方法（例えば、加熱しつつ、キノリン中のＣｕＣＮ）を使用して、ベンゾニトリル（３５８）に変換できる。ベンゾニトリルは、当該技術分野で公知の方法を使用して、種々の複素環に変換できる。
【０１７８】
アリールまたはヘテロアリールを共に式（３００）のＡｒ１０とカップリングする際には、種々の合成方法が使用できる。代表的な合成経路のセットは、図８で示す。例えば、１つの方法は、式（３６２）のボロン酸（ここで、Ｒ２４０＝Ｈである）を式（３６４）の適当なカルボニル含有アリール（例えば、Ｒ２５０＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなど）とカップリングしてビアリール（３６６）（これは、カルボニル基（例えば、ホルミル基（すなわち、Ｒ２１１＝Ｈ））で置換されている）を得ることを包含する。あるいは、ボロン酸（３６２）は、例えば、Ｒ２５０＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなどのとき、アリール（３６８）とカップリングでき、ビアリール（３７０）が得られ、これは、引き続いて、当該技術分野で公知の技術（例えば、ＶｉｌｓｍｅｉｅｒまたはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応、Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応、Ｄｕｆｆ反応、Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応または類似の反応）を使用して処方される。ビアリール（３６６）および（３７０）の形成について記述したもののようなカップリング反応はまた、ボロン酸エステルを使用して行うことができ、例えば、ここで、Ｒ２４０は、そのホウ素と一緒になって、ピナコールホウ酸エステルを形成する（ピナコールエステルの形成：Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８，３４４７−３４５０；ピナコールエステルのカップリング：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９９，４０，２１３−２１６，Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，４４２−４４６；４つの全ての引用例の内容は、本明細書中で参考として援用されている）。Ｒ２５０がトリフレートであるときのアリール（３６８）の例では、それは、対応するフェノールから、公知方法により、容易に得ることができる。
【０１７９】
ビアリール（３７０）はまた、例えば、フリーデル・クラフツアシル化反応（酸塩化物を使用する）などにより、アシル化でき、ビアリール（３６６）が得られ、ここで、Ｒ２１１は、水素ではない。あるいは、２段階様式では、ビアリール（３７０）は、まず、ハロゲン化工程（例えば、臭素化）を実行してビアリール（３７２）を得ることにより、続いて、Ｉｉｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，４２，４８４１−４８４４で記述されているようにして、アルキルリチウムまたはリチウムトリブチルマグネセートを使用するハロゲン−金属交換反応にかけ、そしてＤＭＦまたは当該技術分野で公知の等価物と反応させて、ビアリール（３６６）（ここで、Ｒ２１１は、Ｈである）が得られる。
【０１８０】
代替様式では、このカップリングは、アリール（３８２）（例えば、ここで、Ｒ２５０＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トリフレートなどである）とボロン酸（３８４、Ｒ２４０＝Ｈまたはアルキル）との間で行うことができ、上記ビアリール（３６６）が得られる。また、アリール（３８２）は、ボロン酸（３８６）とカップリングでき、ビアリール（３７０）が得られる。上記と同じ戦略を使用して、ビアリール（３７０）は、ビアリール（３６６）に変換できる。
【０１８１】
２個のアリール環のカップリングは、それぞれ、以下の文献で記述されているようにして、ハロゲン化アリール（例えば、ヨード、ブロモもしくはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートと共に、アリールボロン酸またはエステルを使用して、行うことができる：Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．，６６：２１３−  ２２２（１９９４），Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５），Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍｉｙａｕｒａ  ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７−２１０（１９９２），Ｌｉｔｔｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３３８７−３３８８（１９９８），Ｉｎｄｏｌｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３−３５１６（１９９７），Ｆｉｒｏｏｚｎｉａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４０：２１３−２１６（１９９９）、およびＤａｒｓｅｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５−１１０２（１９９６）；これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。このカップリング反応によれば、前駆体（例えば、（３６２）および（３６４））が使用できる：
【０１８２】
【化８９】
2005525371.tif 000047
【０１８３】
ここで、Ｒ２４０は、アルキル、シクロアルキル（すなわち、ピナコール）または水素であり、そしてＲ２５０は、ハロゲン化物（例えば、ヨード、ブロモもしくはクロロ）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートである。あるいは、これらのカップリング基は、同じカップリング生成物を得るために、逆にできる（例えば、（３８２）および（３８４）の使用）ことが分かる。
【０１８４】
【化９０】
2005525371.tif 000048
【０１８５】
ここで、Ｒ２４０およびＲ２５０は、上記と同じ意味を有する。上記前駆体の調製は、当業者に容易に利用できる方法により、調製できる。例えば、このボロン酸エステルは、そのハロゲン化物を対応するアリールリチウムに変換することにより、続いて、ホウ酸トリアルキルで処理することにより、アリール（３８２、ここで、Ｒ２５０＝ハロゲン化物（例えば、ブロモ）である）から調製できる。トリフレート（例えば、アリール（３８２、ここで、Ｒ２５０＝トリフレート））からピナコールボロン酸エステルを調製する方法は、当該技術分野で公知である。このカップリング反応はまた、ハロゲン化アリール亜鉛とハロゲン化アリールまたはトリフレートとの間で、行うことができる。あるいは、このカップリング反応はまた、アリールトリアルキルスズ誘導体およびハロゲン化アリールまたはトリフレートを使用して、実行できる。これらのカップリング方法は、Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５４：２６３−３０３（１９９８）により概説されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。一般に、特定のカップリング手順の利用は、利用可能な前駆体、化学選択性、位置選択性および立体構造の要件に関して、選択される。
【０１８６】
このビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図８、化合物（３６６））と適当な活性メチレン化合物（例えば、２，４−チアゾリジンジオン）との縮合は、当該技術分野で公知の方法を使用することにより、達成できる。例えば、このカップリング反応の由来のビアリールカルボニル生成物は、Ｔｉｅｔｚｅ  ａｎｄ  Ｂｅｉｆｕｓｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ），２：３４１−３９４，（１９９１）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述されているように、活性メチレン化合物で縮合でき、式（３００）（すなわち、−−−−−は、結合である）のベンジリデン化合物が得られる。そこに結合した水酸基を有する中間体は、以下で示すように、ビアリールカルボニル含有誘導体および活性メチレン化合物の縮合中にて形成できることは、当業者に理解できる。
【０１８７】
【化９１】
2005525371.tif 000049
【０１８８】
ベンジル中間体（例えば、（３６７））の水酸基は、しばしば、この縮合反応中にて、（水として）脱離され、所望のベンジリデン化合物を形成する。それにもかかわらず、この反応の条件は、ヒドロキシル含有中間体の単離またはそれ以上の使用について変えることができ、このような実施形態は、本発明の範囲内である。この縮合に有効な触媒は、その遊離塩基として、または有機酸（例えば、酢酸）とのアミン塩としてのいずれかで、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミンから選択できる。触媒の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびそれらの酢酸塩が挙げられる。この縮合には、無機触媒もまた、使用できる。無機触媒には、四塩化チタンおよび第三級塩基（例えば、ピリジン）；および酸化マグネシウムまたは酸化亜鉛（不活性溶媒系）が挙げら
れるが、これらに限定されない。この種の縮合は、非常に溶媒依存性であり得、特定の触媒に適当な溶媒を発見するために通常の実験が必要であり得ることが分かり、好ましい溶媒には、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン；またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１８９】
還元ベンジル複素環（例えば、化合物（３８０））を調製するために、ビアリール（３６６）のカルボニル基は、ホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどで還元でき、ベンジルアルコール（３７６、Ｒ２６０＝ＯＨ）が得られ、そしてＨＢｒまたは当該技術分野で公知の他の方法（例えば、ＰＰｈ３／ＣＢｒ４）で臭化ベンジル（３７８、Ｒ２６０＝Ｂｒ）に変換できるか、または他の脱離基（例えば、メシレートまたはヨウ化物）に変換できる。臭化ベンジル（３７８、Ｒ２６０＝Ｂｒ）または類似の化合物は、ＨＡｒ（１）、ＨＡｒ（２）、ＨＡｒ（３）またはＨＡｒ（４）の前駆体のアニオン（例えば、２，４−チアゾリジンジオンの脱プロトン化アニオン）と反応でき、複素環ビアリール（３８０）が得られる。
【０１９０】
あるいは、式（３８０）の還元ベンジルビアリールは、Ｐｄ／Ｃ、Ｍｇ／ＭｅＯＨ、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ／ピリジン中）などの存在下にて、当該技術分野で公知の方法（例えば、水素化）を使用して、このベンジリデン化合物（３７４）の還元により、調製できる。ベンジリデン化合物をベンジル化合物に還元するのに適当な多数の方法（水素化、水素化金属試薬との反応、または溶解金属還元を含めて）は、当業者に公知であり、これらの方法は、本発明の方法で適用できる。
【０１９１】
本発明の化合物の一部は、以下の式の「二環式」残基またはラジカルを含有する：
【０１９２】
【化９２】
2005525371.tif 000050
【０１９３】
ここで、これらのＬ、Ｍ、Ｎ、ＱおよびＴラジカルまたは残基は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択できる。式（３０５ｂ）または（３０５ｅ）の化合物は、−Ｓ−基を含有するような化合物の例である。このようなチオエーテル化合物は、当業者に明らかなように、ベンゼンチオール前駆体から調製できる。対応するスルホキシドおよびスルホンは、これらのチオエーテル化合物の選択的な酸化により、容易に調製できる。例えば、適当なチオエーテル合成前駆体は、選択的な様式で、ｍ−クロロ過安息香酸で酸化でき、このスルホキシド化合物が得られる。このスルホキシドは、Ｚａｓｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１４１８−１４２３（１９９０）で記述されているように、追加ｍ−クロロ過安息香酸、または酢酸中の過酸化水素でさらに酸化でき、以下で示唆するように、これらのスルホン化合物が得られる。
【０１９４】
【化９３】
2005525371.tif 000051
【０１９５】
上記教示および開示に照らして、一部の局面では、本発明は、本発明の化合物を調製する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）ｉ）以下の構造を有する二環式複素環前駆体化合物を、
【０１９６】
【化９４】
2005525371.tif 000052
【０１９７】
ｉｉ）以下の構造を有するＡｒ１０前駆体化合物とカップリングして、
【０１９８】
【化９５】
2005525371.tif 000053
【０１９９】
ｉｉｉ）次式を有するカルボニル含有前駆体化合物を形成する工程：
【０２００】
【化９６】
2005525371.tif 000054
【０２０１】
ｂ）さらに、該カルボニル含有前駆体のカルボニルを該ＨＡｒ複素環と連結するように、該カルボニル含有前駆体化合物を反応させる工程。
【０２０２】
本発明の化合物を製造する方法はまた、１つまたはそれ以上の追加工程を包含でき、これには、前記さらに反応させる工程が、前記カルボニル含有前駆体化合物を次式の化合物で縮合する工程を包含する工程が挙げられる：
【０２０３】
【化９７】
2005525371.tif 000055
【０２０４】
本発明の化合物を調製した後、これらの化合物の多くの適用のために、薬学的に受容可能な塩を調製することが望ましい。薬学的に受容可能な塩を調製する多くの方法は、当業者に周知である。このような塩を調製するのに容易に使用できる１つの方法は、以下の構造を有する塩を調製するために、そのＨＡｒ基の酸性水素原子を除去するために、本発明
の化合物を塩基性化合物（例えば、一価、二価または三価金属カチオンの塩基性塩、または有機アミン）と反応させることである：
【０２０５】
【化９８】
2005525371.tif 000056
【０２０６】
このような酸／塩基反応により得られるカチオンは、もちろん、この薬学的に受容可能な塩を調製するのに使用される塩基の性質に依存している。適当なカチオンおよび／または塩基は、既に、これらの活性化合物それ自体の種々の実施形態に関連した開示で、上で開示されている。
【０２０７】
この上で記述した種々の合成戦略および／または有機基の変換は、当業者が理解するように、上記のもの以外の多数の改良した戦略および／または手順により、実行できる。これらの合成工程に利用できる他の合成手順を開示している参考文献は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４版、Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）で見られ得、両方の内容は、その全体において本明細書中で参考として援用されている。
【０２０８】
（医薬組成物）
本明細書中で開示された化合物は、純粋な化学物質として投与できるものの、その活性成分は、医薬組成物として存在しているのがしばしば好ましい。それゆえ、本発明の追加実施形態は、その１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、および必要に応じて、他の治療成分および／または予防成分と共に、１種またはそれ以上の化合物および／または１種またはそれ以上のそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の使用に関する。これらの担体は、その組成物の他の成分と相溶性であり、それを受ける人に過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０２０９】
これらの医薬組成物には、経口、腸内、非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含めて）、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入投与に適当なものが挙げられる。これらの組成物は、適当な場合、都合良く、個別の単位投薬形態で提示でき、薬学分野で周知の方法のいずれかにより、調製できる。このような方法は、その活性化合物を、液状担体、固形マトリックス、半固形担体、細かく分割した固形担体またはそれらの組合せと会合させる工程、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の送達系に成形する工程を包含する。
【０２１０】
経口投与に適当な医薬組成物は、個別の単位投薬形態（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、カシュ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含有する））として；粉末または顆粒として；溶液、懸濁液または乳濁液として、提示できる。この活性成分はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、提示できる。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤または湿潤剤）を含有できる。これらの錠剤は、当該技術分野で周知の方法に従って（例えば、腸溶性被覆で）被覆できる。
【０２１１】
経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤の形状であり得るか、使用前に水または他の適当なビヒクルと構成する乾燥製品として、提示できる。このような液状製剤は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは、食用油を含有できる）、または１種またはそれ以上の防腐剤）を含有できる。
【０２１２】
これらの化合物はまた、非経口投与（例えば、注入、例えば、巨丸剤の注入または連続注入）用に処方でき、アンプル、予め満たした注射器、小さい巨丸剤注入容器、または防腐剤を加えた複数用量容器にて、単位用量形態で、提示できる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中にて、懸濁液、溶液または乳濁液の形態をとり得、処方剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有できる。あるいは、この活性成分は、粉末形状であり得、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）と構成するために、滅菌固形物の無菌単離または溶液からの凍結乾燥により、得ることができる。
【０２１３】
表皮に局所投与するためには、これらの化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチの活性成分として、処方できる。適当な経皮送達系は、例えばＦｉｓｈｅｒら、（米国特許第４，７８８，０６３号；その内容は、本明細書中で参考として援用されている）またはＢａｗａｓら、（米国特許第４，９３１，２７９号、同第４，６６８，５０４号および第４，７１３，２２４号；全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性の塩基で処方できる。ローションは、水性または油性の塩基で処方でき、一般に、また、１種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含有する。この活性成分はまた、米国特許第４，１４０，１２２号、同第４３８３，５２９号または同第４，０５１，８４２号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているように、イオン泳動によって、送達できる。
【０２１４】
口での局所投与に適当な組成物は、単位投薬形態、例えば、薬用ドロップ（これは、風味を付けた基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム）内に活性成分を含む）；香錠（これは、不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム）内に活性成分を含む）；粘膜付着ゲル、およびうがい薬（これは、適当な液状担体内に、活性成分を含む）を含有する。
【０２１５】
望ましいとき、上記組成物は、例えば、それを特定の親水性重合体マトリックス（これは、例えば、天然ゲル、合成重合体ゲルまたはそれらの混合物を含む）と混ぜ合わせることにより、使用する活性成分の持続的な放出を与えるように適合できる。
【０２１６】
本発明による医薬組成物はまた、他の補助剤（例えば、香料、着色剤、抗菌剤または防腐剤）を含有できる。
【０２１７】
（化合物の生体活性）
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒトの疾患に相関しているかそれを代表する多数の生物学的アッセイで活性であることが発見された。
【０２１８】
（脂肪細胞分化のインビトロスクリーニング）
本発明の化合物は、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発できる。一旦、前脂肪細胞が分化すると、それらは、脂質を蓄積する傾向にあり、分化した細胞の増加した脂質含量は、容易に検出できる。この活性（Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｋｌｅｔｚｉｅｎ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：４３９−４４５（１９９４）；Ｗｉｌｌｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：６６５−６６８（１９９６））は、ヒトにおいて抗糖尿病活性を有する特定の化合物について観察されており（Ｔｅｂｏｕｌら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２８１８３−２８１８７（１９９５））、脂肪細胞の分化活性のアッセイは、抗糖尿病活性について新規化合物をスクリーニングするために、当業者に使用されている。
【０２１９】
実施例２１および図１で説明するように、その合成が実施例１〜１９で詳述された多数の化合物は、１×１０−６モル以下の濃度で適用するとき、インビトロ試験において、３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の分化を誘発することが発見された。比較する目的のみのために、図１は、化合物２０（５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、米国特許第６，５１５，００３号において、脂肪細胞の分化および糖尿病の治療の両方に活性であると開示された））の比較脂肪細胞分化活性を示す。図１で分かるように、本発明の多数の二環式化合物は、少なくとも、比較化合物２０の活性に匹敵する脂肪細胞分化活性を有する。
【０２２０】
従って、本発明の化合物の生体活性をアッセイする１つの方法は、実施例２１で記述したようにしてアッセイを行うことであり、約１×１０−６Ｍに等しいかそれ未満の濃度で脂肪細胞分化を誘発する任意の化合物は、糖尿病および／または関連した糖質代謝障害および／または脂質代謝障害の可能性のある治療に関連した生体活性を有すると見なすことができる。脂肪細胞分化に関する有効性および／または活性について本発明の種々の化合物の活性を立証するために、この化合物は、約７日間にわたって、約１×１０−６Ｍの濃
度で、マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞に適用して、その細胞の脂肪含量の増加を測定できる。これらの化合物は、もし、約１×１０−７Ｍの濃度でマウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞の対照培養物に適用したとき、誘発された脂質蓄積が５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンで誘発された脂肪蓄積の少なくとも約２０％、または少なくとも約４０％であるなら、脂肪細胞分化に活性であると見なすことができる。
【０２２１】
（ヒト疾患のマウスモデルを使用する生体活性のインビボスクリーニング）
これらの化合物が抗糖尿病分子としておよび／または糖質代謝および／または脂質代謝の変調剤として機能する性能は、動物モデルで立証できる。これらのモデルには、特に、ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウス、およびＫＫＡｙマウスが挙げられる。従って、本発明の化合物の生体活性は、ＫＫＡｙマウスを使用する実験で、立証された。このような実験の手順は、Ｉｗａｔｓｕｋａら、１９７０  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＫＫ  Ｍｉｃｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊａｐｏｎ．１７：２３−３５で詳細に記述され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の化合物の試験は、実施例２２で記述したようにして、行った。これらの動物を、ゴマ油に懸濁した試験化合物１５ｍｇ／ｋｇ（３−５ｍｌ／ｋｇの投薬容量）で、毎日１回の経口用量で処理した。１週間および２週間の治療が終了すると、これらの動物を尾静脈から採血し、それらの血清グルコースおよびトリグリセリドおよび／またはコレステロールを２連で測定した。
【０２２２】
本発明の化合物１、６および９の試験結果は、図２および３で示す。図２で分かるように、３種の全ての化合物は、対照と比較して、処理したラットの血清グルコースレベルを著しく低下させた。予想外なことに、図３で分かるように、３種の全ての化合物は、対照と比較して、処理した動物の血清トリグリセリドレベルを同時に低下させた。これらの動物における血清グルコースおよび血清トリグリセリドの両方の同時低下は、糖尿病の治療に既に認可された特定の薬剤が脂質代謝の問題を悪化させるという公知の傾向を考慮すると、特に予想外かつ驚くべきことであった。
【０２２３】
このＫＫＡｙマウスにおける実験に照らして、本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティーを示した。経口バイオアベイラビリティーがあるために、自分で投与できて他の投与手段よりも安価に、慢性病（例えば、糖尿病）で使用するために経口投薬できるようになる。
【０２２４】
血清トリグリセリドを高めずに血清グルコースを低くする効能を示す化合物、または好ましくは、このＫＫＡｙマウスモデルにおいて、グルコースレベルおよびトリグリセリドレベルを同時に低くする化合物は、当該技術分野で公知の追加インビボモデル動物（例えば、ｄｂ／ｄｂ、ｏｂ／ｏｂおよびＳＤラットが関与したもの）で、さらに試験できる。化合物が特定の脂質（例えば、コレステロール）を低下させるか善玉コレステロールと悪玉コレステロールとの比（すなわち、ＨＤＬ対ＬＤＬ）を変える性能は、動物モデルにおいて測定できる。通例使用される１つのモデルは、食餌誘発性の高コレステロール血症ＳＤラットである。
【０２２５】
（疾患を治療する方法）
本明細書中で記述した化合物は、哺乳動物（ヒトを含めて）における２型糖尿病および／または関連した疾患状態を予防、緩和または他に治療するのに有効に使用できる。周知なように、２型糖尿病は、糖質代謝の欠乏に関連している。２型糖尿病に罹った患者は、通常、インシュリン（これは、糖質代謝に直接関与している）をなお産生するが、患者自身のインシュリンおよびインシュリン療法にますます耐性となる。糖質代謝の欠乏は、血清グルコース濃度の有害な増加を引き起こし、潜在的に致命的となる副作用を引き起こすか、および／または一般代謝および／または生命の維持に重要な器官を損傷する。
【０２２６】
本発明の化合物を動物（例えば、糖尿病患者）に投与する工程を包含する治療方法は、有益なことに、糖質代謝を変調させる。糖質代謝は、動物におけるまたは対照動物と比較した糖質代謝のレベルを近づけるか、または動物におけるまたは対照動物と比較した糖質
代謝のレベルから逸脱させるか、いずれかのために、上方制御または下方制御できる。
【０２２７】
従って、一部の実施形態では、本発明は、２型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された動物、哺乳動物またはヒトに、該動物、哺乳動物またはヒトの血清グルコースレベルを低下させるのに有効な量で、本発明の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。該方法の一部の実施形態では、該化合物は、該動物、哺乳動物またはヒトにおいて、該血清グルコースレベルを少なくとも約５％または約１０％だけ低下させるのに有効な量で、適用される。
【０２２８】
糖質代謝の変化はまた、直接的または間接的に、脂質代謝の変化を生じ得、同様に、脂質代謝の変化は、糖質代謝の変化を引き起こし得る。例えば、２型糖尿病では、患者における遊離脂肪酸の増加は、グルコースの細胞摂取および代謝の減少を引き起こす。
【０２２９】
従って、本発明はまた、細胞内または細胞外の脂質含量の増加を誘発するために、動物、哺乳動物またはヒトに本発明の化合物を投与することに関する脂質代謝を変調させる方法に関する。例えば、本発明の化合物は、マクロファージを誘発して細胞外培地へのコレステロールの分泌を増加できる。コレステロール装填マクロファージ泡沫細胞は、アテローム硬化型外傷の特徴である［Ｇｏｗｎら、（１９８６）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｔｈｏｌ．１２５，１９１−２０７］。進行したヒトアテローム硬化型外傷は、他の細胞型を含むものの、この外傷の富脂質部分は、非常に破裂し易く、心筋梗塞を引き起こし易いことが示唆されている（Ｒｏｓｓ，１９９９）。マクロファージを含む末梢細胞からコレステロールを除去することは、全身のコレステロール恒常性の維持およびアテローム性動脈硬化症の予防における重要なプロセスである［Ｏｒａｍ，Ｊ．Ｆ．（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．８，１６８−１７３］。このプロセスには、末梢細胞から新生の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）へのコレステロールの流出に続いて、肝臓への過剰のコレステロールの輸送に続いて、コレステロールまたは胆汁酸塩の形状での肝臓摂取および分泌、最終的に、糞便への排出が関与している。従って、アテローム硬化型外傷においてマクロファージからのコレステロール流出を高める新規治療薬は、冠動脈疾患（これは、しばしば、糖尿病に関連した疾患である）に罹った患者を治療するのに使用できる。
【０２３０】
本発明の化合物による脂質代謝の変調はまた、細胞内または細胞外の脂質含量の減少を誘発できる。代謝の変調は、例えば、本発明の化合物とその同族レセプタとの結合により、直接的に起こり得、これは、脂質代謝に関与している遺伝子を上方制御または下方制御することにより、血清脂質含量の増加または減少に直接的に影響を与える。代謝の変調はまた、例えば、本発明の化合物とその同族レセプタとの結合により、間接的に起こり得、これは、脂質を産生する細胞の細胞分化または成長を上方制御または下方制御し、それにより、脂質代謝を間接的に変調させる。変調はまた、例えば、脂質代謝の増加を含み、その結果、この脂質代謝は、対照のものに近づく。同様に、脂質代謝の変調は、脂質代謝速度の低下であり得、脂質代謝速度は、対照未満または対照に向かって減少する。
【０２３１】
また、種々の脂質分子が変調できることは、理解できるはずである。本明細書中で開示した化合物は、単一種の脂質分子（例えば、トリグリセリド）を変調できる。従って、一部の実施形態では、本発明は、異脂肪血症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された動物、哺乳動物またはヒトに、対照動物、哺乳動物またはヒトにおける血清トリグリセリドレベルと比較して、あるいは該動物、哺乳動物またはヒトにおける血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、本発明の１種またはそれ以上の化合物を投与する工程を包含する。一部の実施形態では、本発明の化合物は、血清トリグリセリドレベルを少なくとも約５％または少なくとも約１０％だけ低下させるのに有効な量で、投与される。
【０２３２】
本発明で開示した化合物はまた、複数種の脂質分子（コレステロールを含めて）を変調できる。従って、一部の実施形態では、本発明は、高コレステロール血症を治療する方法に関し、該方法は、このような治療が必要と診断された動物、哺乳動物またヒトに、該高コレステロール血症を治療するのに有効な量で、１種またはそれ以上の本発明の化合物を投与する工程を包含する。一部の実施形態では、前記１種またはそれ以上の化合物は、対照動物、哺乳動物またはヒトと比較して、前記動物、哺乳動物またはヒトの血清コレステ
ロールレベルを少なくとも約５％または少なくとも約１０％だけ低下させるのに有効な量で、適用される。
【０２３３】
驚くべきことに、また、全く予想外なことに、糖尿病の治療に本発明の化合物を使用する治療方法は、糖尿病の動物モデルにおける血清グルコースレベルおよび血清トリグリセリドレベルの両方を同時に低下させることが明らかになった。
【０２３４】
本明細書中で開示した化合物は、哺乳動物の疾患（特に、ヒトに関連した疾患）を治療するために、単数または複数のいずれかで、また、およびそれらの医薬組成物で、使用できる。本発明で開示した化合物およびそれらの組成物は、脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝に関連した疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群、２型糖尿病（２型糖尿病に関連した疾患（例えば、糖尿病性網膜症、神経障害、マクロ血管病または脂肪細胞分化）を含めて））を治療するために、種々の方法（例えば、経口、経腸、非経口、局所、鼻内、膣内、眼内、舌下または吸入を含めて）により、投与できる。当該技術分野で公知の投与経路および投薬量は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｈａｎｓｃｈ，Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０で見られる；その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２３５】
これらの組成物はまた、制御できない増殖疾患の調節剤として、使用できる。この組成物は、腎多嚢胞病および癌（例えば、癌腫、リンパ腫、白血病および肉腫）の治療に有用であり得る。癌の代表的ではあるが非限定的なリストには、リンパ腫、ホジキン病、ミエロイド白血病、多発性嚢胞腎、膀胱癌、脳腫瘍、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、大腸癌、子宮癌、乳癌および上皮癌がある。本明細書中で開示した化合物は、炎症疾患（例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン病、肺線維症および炎症性腸疾患）の治療に使用できる。
【０２３６】
さらに、治療で使用するのに必要な化合物またはその活性塩または誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、その投与経路、治療する疾患の性質および患者の年齢および健康状態と共に変わり、最終的には、担当医または臨床医が決定することが理解できる。
【０２３７】
一般に、当業者は、モデルとなる生物体（例えば、ＫＫＡｙマウス、ｏｂ／ｏｂまたはｄｂ／ｄｂマウス）で得られたインビボデータを他の哺乳動物（例えば、ヒト）にいかにして外挿するかを理解している。これらの外挿は、単に、２種の生物体の重量に基づいているのではなく、代謝の差、薬理学的送達の差、および投与経路を組み込む。これらの種類の要件に基づいて、適当な用量は、代替実施形態では、典型的には、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜約７５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、または約３〜約５０ｍｇ／レシピエントの体重１ｋｇ／日の範囲である。
【０２３８】
この化合物は、好都合には、単位剤形で投与される；例えば、代替実施形態では、これは、単位剤形あたり、０．５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、最も好都合には、１０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０２３９】
当業者は、これらの典型的な範囲の外側の投薬量および剤形が試験でき、適当な場合、本発明の方法で使用できることを認識する。
【０２４０】
別の実施形態では、この活性成分は、約０．５〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために、投与できる。これは、例えば、必要に応じて、生理食塩水中での活性成分の０．０５〜５％溶液を静脈内注入することにより達成できるか、または約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含有する巨丸剤として、経口投与できる。望ましい血液レベルは、連続注入で約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を得ることにより、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する断続的注入により、維持できる。
【０２４１】
所望の用量は、好都合には、単一用量または分割用量（これらは、適当な間隔で、例えば、１日あたり、２回、３回、４回またはそれ以上の副用量として、投与される）で、提示できる。この副用量それ自体は、さらに、例えば、多数の個別の大まかに間隔を空けた投与（例えば、吸入器からの複数回の吸入または目への複数滴の適用）に分割できる。
【０２４２】
本発明は、その特定の実施形態に関連して記述されているものの、それは、さらに改良
でき、本願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変更、使用または適合を含むと解釈され、これらには、本発明が属する技術分野の範囲内の公知または通例の実施に入るような本開示からの逸脱および先に述べた必須の特徴に適用できるような本開示からの逸脱、および添付の請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含むことが理解される。
【０２４３】
以下の実施例は、本発明の例示するために示されており、いずれの様式でも、包括的であるとは解釈されない。
【実施例】
【０２４４】
実施例１：５−［３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１」と呼ぶことができる）。
【０２４５】
【化９９】
2005525371.tif 000057
【０２４６】
トルエン（３５ｍＬ）、ピペリジン（１４５μＬ）、酢酸（１４５μＬ）、３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５．７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（１．７ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で、２０時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）にかけ、さらに、エタノール／水から再結晶して、５．１５ｇ（７２％）の５−［３−（５−イソブチル−３、３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。融点１４２〜１４６℃。
【０２４７】
【化１００】
2005525371.tif 000058
【０２４８】
その中間体である３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０２４９】
トルエン（３９ｍＬ）、エタノール（７．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例１ｈ）（４．２４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）、５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸（４．３ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。
【０２５０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２０時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜５％酢酸エチル）で精製して、５．７６ｇの３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（９３％）を得た。
【０２５１】
【化１０１】
2005525371.tif 000059
【０２５２】
ｂ．５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸。
【０２５３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（９．９ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２５．１７ｍＬ、２．５Ｍ、６２．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を５分間攪拌し、そしてホウ酸トリイソプロピル（２４．２ｍＬ、１０４．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に１．０Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくりと加えた。１時間後、この混合物を酢酸
エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）にかけて、４．３ｇの５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸（４６％）を得た。
【０２５４】
【化１０２】
2005525371.tif 000060
【０２５５】
ｃ．７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン。
【０２５６】
５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１．５９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、三臭化ピリジニウム（２．４９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜２％酢酸エチル）で精製して、１．５１ｇの７−ブロモ−５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（６８％）を得た。
【０２５７】
【化１０３】
2005525371.tif 000061
【０２５８】
ｄ．５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン。
【０２５９】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１．９７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、トリエチルシラン（２．８５ｍＬ、１７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、トリフルオロ酢酸を加え、その反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物に水を注ぎ、そして層分離した。その有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜５％酢酸エチル）で精製して、１．６ｇの５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（８７％）を得た。
【０２６０】
【化１０４】
2005525371.tif 000062
【０２６１】
ｅ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール。
【０２６２】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．０３ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ）を加えた。その混合物を５分間攪拌し、次いで、イソブチルアルデヒド（１．２２ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０％〜２０％酢酸エチル）で精製して、１．９７ｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（１００％）を得た。
【０２６３】
【化１０５】
2005525371.tif 000063
【０２６４】
ｆ．５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン。
【０２６５】
４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼン（６５ｇ、０．２３４ｍｏｌ）、ピリジン塩酸塩（１２１．８ｇ、１．０５４ｍｏｌ）およびキノリン（１１０．６７ｍＬ、０．９３６ｍｏｌ）の混合物を、１６４〜１６７℃で、アルゴン下にて、５時間還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物を氷冷６Ｎ
ＨＣｌで処理し、そしてエーテルで２回抽出した。それらの有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、５２ｇの５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｓ、６Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
ｇ．４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベ
ンゼン。
【０２６７】
アルゴン下にて、４−ブロモアニソール（１４．６ｍＬ、０．１１７ｍｏｌ）に、硫酸（２ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を滴下した。その混合物を４０〜４３℃（温水浴）まで温め、そして４つの均等部分で、２時間にわたって、３−クロロ−２−メチルプロペンを滴下した。４０〜４３℃で２時間後、この溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで連続的に洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をヘキサンから結晶化して、１４．１ｇの４−ブロモ−２−（２−クロロ−１，１−ジメチル−エチル）−１−メトキシ−ベンゼンを得た。その母液をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）でさらに精製して、さらに４．８ｇの生成物を得た。収率５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（ｓ、６Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚおよび７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６８】
ｈ．３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド。
【０２６９】
ＴＦＡ（４００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（８０ｍＬ）の混合物中の４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１５０ｇ、０．７９ｍｏｌ）の溶液に、４０〜４５℃で、等部分で、２時間にわたって、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８１ｇ、１．５７９ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４０〜４５℃で、一晩攪拌し、氷水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を水で洗浄し、次いで、３０分間にわたって、飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍＬ）で処理した。層分離し、その有機層を、水およびブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をヘキサンで粉砕し、そして濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を蒸留して、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１５０．２ｇ、６０℃、０．３ｍｍ／Ｈｇ、７０％）を得た。
【０２７０】
【化１０６】
2005525371.tif 000064
【０２７１】
実施例２：５−［３−（５−イソブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２」と呼ぶことができる）。
【０２７２】
【化１０６Ａ】
2005525371.tif 000065
【０２７３】
３−（５−イソブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。エタノールから結晶化した後の収率５５％。融点９２〜９６℃。
【０２７４】
【化１０７】
2005525371.tif 000066
【０２７５】
その中間体である３−（５−イソブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（５−イソブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０２７６】
トルエン（１５ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中の３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（１．２７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（１．３５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、１６時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、４０５ｍｇの３−（５−イソブチリル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（２２％）を得た。
【０２７７】
【化１０８】
2005525371.tif 000067
【０２７８】
ｂ．３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸。
【０２７９】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）（これは、アルゴン雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した）中の２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（７．２０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍＬ、２．５Ｍ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を５分間攪拌し、そして注射器を経由して、ホウ酸トリイソプロピル（１５．９ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物に１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。３時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離し、その水層を酢酸エチルで１回抽出し、２つの有機層を合わせた。得られた有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この混合物を濾過し、そして蒸発させ、その残留物をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、その白色固形物を高真空下にて乾燥して、３．００ｇの３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（５６％）を得た。
【０２８０】
【化１０８Ａ】
2005525371.tif 000068
【０２８１】
ｃ．２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン。
【０２８２】
３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（８２．６ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．８４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、この水を、ディーン−スターク装置を使用して、除去した。この溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液（１０％）に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１５．４ｇの２−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−１−フェニル）−１，３−ジオキソラン（６６％）を得た。
【０２８３】
【化１０９】
2005525371.tif 000069
【０２８４】
ｄ．１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン．
ＡｌＣｌ３（１．５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（９８９ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を滴下したのに続いて、臭素（０．２８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を６時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｋ２ＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１．４４ｇの１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（９１％）を得た。
【０２８５】
【化１０９Ａ】
2005525371.tif 000070
【０２８６】
ｅ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン。
【０２８７】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（実施例１ｅ）（１．１３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、室温で、クロロクロム酸ピリジニウム（１．３３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。水を加えて、層分離した。その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）にかけて、５３０ｍｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（４７％）を得た。
【０２８８】
【化１１０】
2005525371.tif 000071
【０２８９】
実施例３：７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミド（これは、「化合物３」と呼ぶことができる）。
【０２９０】
【化１１１】
2005525371.tif 000072
【０２９１】
７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率４５％。融点２２７〜２２９℃。
【０２９２】
【化１１２】
2005525371.tif 000073
【０２９３】
その中間体である７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミドは、７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミドおよび３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例２ｂ）を使用して、実施例２ａと類似の様式で調製した。
【０２９４】
【化１１３】
2005525371.tif 000074
【０２９５】
ａ．７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミド。
【０２９６】
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（４．９９ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化チオニル（２ｍＬ、２７．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、次いで、メチルアミン塩酸塩（２．４８ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピリジン（４．５ｍＬ、５５．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を一晩攪拌し、次いで、水および酢酸エチルを加えた。層分離した。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％〜１００％酢酸エチルに次いで、酢酸エチル中の４０％ＭｅＯＨ）にかけて、１．１７ｇの７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルアミド（２２％）を得た。
【０２９７】
【化１１３Ａ】
2005525371.tif 000075
【０２９８】
ｂ．７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸。
【０２９９】
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（１４．６１ｇ、５７．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）溶液を、室温で、ＫＭｎＯ４（９．０５ｇ、５７．２９ｍｍｏｌ）（これは、水（２００ｍＬ）に溶解した）に加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、セライトで濾過し、次いで、水中のＨ２ＳＯ４を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水およびブラインでさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、９．９ｇの７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（６４％）を得た。
【０３００】
【化１１３Ｂ】
2005525371.tif 000076
【０３０１】
ｃ．７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド。
【０３０２】
ＡｌＣｌ３（１．２２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、室温で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（６４７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下したのに続いて、臭素（０．２３ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を３時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の２０％酢酸エチル）にかけて、８５６ｍｇの７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（９１％）を得た。
【０３０３】
【化１１３Ｃ】
2005525371.tif 000077
【０３０４】
ｄ．３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド。
【０３０５】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（実施例１ｆ）（１５．９０ｇ、７０．０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、１０５ｍｍｏｌ、４２ｍＬ）を滴下した。その混合物を５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１６．３ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−５０℃まで急速に温め、次いで、０℃で、３時間温めた。水をゆっくりと加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、１３．１５ｇの３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒドを得、これを、次の工程でそのまま使用した。
【０３０６】
【化１１３Ｄ】
2005525371.tif 000078
【０３０７】
実施例４：７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド（これは、「化合物４」と呼ぶことができる）。
【０３０８】
【化１１４】
2005525371.tif 000079
【０３０９】
７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率２５％。融点２６８〜２７２℃。
【０３１０】
【化１１５】
2005525371.tif 000080
【０３１１】
その中間体である７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドは、以下のようにして調製した：
ａ．７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド。
【０３１２】
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド（４３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（０．６４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、８０℃で、アルゴン下にて、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（０．５ｍＬ）を滴下し、次いで、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．３８ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、続いて、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例１ｈ）（４７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）（これは、ジオキサン（１．２ｍＬ）に溶解した）を滴下した。その混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。この溶液を水およびブラインでさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、２６４ｍｇの７−［５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド（これは、１Ｈ  ＮＭＲで決定したように、５０％の３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミドを含有する）を得、これを、次の工程で、そのまま使用した。
【０３１３】
ｂ．７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸ジメチルアミド。
【０３１４】
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（実施例３ｂ）およびジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例３ａと類似の様式で、調製した。収率４５％。
【０３１５】
【化１１５Ａ】
2005525371.tif 000081
【０３１６】
実施例５：５−［３−（３，３−ジメチル−５−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物５」と呼ぶことができる）。
【０３１７】
【化１１６】
2005525371.tif 000082
【０３１８】
３−（３，３−ジメチル−５−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。収率７４％、融点１０５〜１０８℃。
【０３１９】
【化１１７】
2005525371.tif 000083
【０３２０】
その中間体である３−（３，３−ジメチル−５−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（３，３−ジメチル−５−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３２１】
トルエン（１２ｍＬ）、エタノール（２．４ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の１−［３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−プロパン−１−オン（１．３３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例１ｈ）（１．０９ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、１９時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１．１７ｇの３−（３，３−ジメチル−５−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５０％）を得た。
【０３２２】
【化１１８】
2005525371.tif 000084
【０３２３】
ｂ．１−［３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−プロパン−１−オン。
【０３２４】
１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オン（１．６９ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン（３．３４ｍＬ、２３．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（２．６１ｍＬ、１７．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、８５℃で、アルゴン下にて、１．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水（０．５ｍＬ）を滴下し、続いて、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を滴下した。その溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル）で精製して、１．３４ｇの１−［３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−プロパン−１−オンを得た。
【０３２５】
ｃ．１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オン．
ＡｌＣｌ３（２．４２ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オン（１．４８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を滴下したのに続いて、臭素（０．４５ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、室温で、１２時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加え、そして層分離した。
その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、１．７ｇの１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−１−プロパン−１−オン（８３％）を得た。
【０３２６】
【化１１９】
2005525371.tif 000085
【０３２７】
ｄ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オン。
【０３２８】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オール（２．６ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、室温で、クロロクロム酸ピリジニウム（３ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。水を加えて、層分離した。その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）にかけて、５３０ｍｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オン（５８％）を得た。
【０３２９】
【化１２０】
2005525371.tif 000086
【０３３０】
ｅ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−プロパン−１−オール。
【０３３１】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（実施例１ｆ）およびプロピオンアルデヒド（９２％）を使用して、実施例１ｅと類似の様式で、調製した（９２％）。
【０３３２】
【化１２１】
2005525371.tif 000087
【０３３３】
実施例６：５−［２，５−ジフルオロ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−メトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物６」と呼ぶことができる）。
【０３３４】
【化１２２】
2005525371.tif 000088
【０３３５】
２，５−ジフルオロ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で調製した。融点１６５〜１６８℃。
【０３３６】
【化１２３】
2005525371.tif 000089
【０３３７】
その中間体である２，５−ジフルオロ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒドは、５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−ボロン酸（実施例ｌｂ）および２，５−ジフルオロ−３−ヨード−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１ａと類似の様式で、調製した。
【０３３８】
実施例７：５−［４−ジメチルアミノ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物７」と呼ぶことができる）。
【０３３９】
【化１２４】
2005525371.tif 000090
【０３４０】
４−ジメチルアミノ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。融点２０５〜２０７℃。
【０３４１】
【化１２５】
2005525371.tif 000091
【０３４２】
その中間体である４−ジメチルアミノ−３−（５−イソブチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ベンズアルデヒドは、１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（実施例２ｄ）および２−ジメチルアミノ−５−ホルミル−１−フェニルボロン酸を使用して、実施例２ａと類似の様式で、調製した。
【０３４３】
実施例８：７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２
−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（これは、「化合物８」と呼ぶことができる）。
【０３４４】
【化１２６】
2005525371.tif 000092
【０３４５】
７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。融点３０７〜３１０℃。
【０３４６】
【化１２７】
2005525371.tif 000093
【０３４７】
その中間体である７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルは、７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステルおよび３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例２ｂ）を使用して、実施例２ａと類似の様式で、調製した。収率７２％。
【０３４８】
【化１２７Ａ】
2005525371.tif 000094
【０３４９】
実施例９：５−［３−（５−フラン−３−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物９」と呼ぶことができる）。
【０３５０】
【化１２８】
2005525371.tif 000095
【０３５１】
３−（５−フラン−３−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率６８％。
【０３５２】
【化１２９】
2005525371.tif 000096
【０３５３】
その中間体である３−（５−フラン−３−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（５−フラン−３−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３５４】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（５８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、３−フランボロン酸（３１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下にて、１５分間脱気した。
【０３５５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２０時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、１４８ｍｇの３−（５−フラン−３−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（２６％）を得た。
【０３５６】
【化１３０】
2005525371.tif 000097
【０３５７】
ｂ．３−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３５８】
トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．８５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（１．７２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで、２０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、２１時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、５８５ｍｇ
の３−（５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１９％）を得た。
【０３５９】
【化１３１】
2005525371.tif 000098
【０３６０】
ｃ．５−ブロモ−７−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン。
【０３６１】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（実施例１ｆ）（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、一塩化ヨウ素（１０．８６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、還流状態で、７２時間加熱し、次いで、０℃まで冷却し、ｐＨ＝８になるまで、１Ｎ  ＮａＯＨをゆっくりと加え、続いて、その溶液が無色になるまで、Ｎａ２ＣＯ３を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機層を水およびブラインでさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）で精製して、８．７ｇの５−ブロモ−７−ヨード−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（５６％）を得た。
【０３６２】
【化１３１Ａ】
2005525371.tif 000099
【０３６３】
実施例１０：２−［３，３−ジメチル−７−（２−トリフルオロメトキシ−５−ビニル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメトキシ］−エタノール；チアゾリジン−２，４−ジオンを有する化合物（これは、「化合物１０」と呼ぶことができる）。
【０３６４】
【化１３２】
2005525371.tif 000100
【０３６５】
３−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率７５％、融点１６６〜１６９℃。
【０３６６】
【化１３３】
2005525371.tif 000101
【０３６７】
その中間体である３−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシメチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−［７−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメトキシ］−エタノール（３９３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ）の混合物を、室温で、１時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を、次の工程で、そのまま使用した。
【０３６８】
【化１３４】
2005525371.tif 000102
【０３６９】
ｂ．２−［７−（５−［１，３］−ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメトキシ］−エタノール。
【０３７０】
トルエン（４５ｍＬ）中の３−（５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１．７６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）の混合物を、還流状態で、１時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして層分離した。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物である（３−［５−クロロメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド）（これは、トルエン（２０ｍＬ）で希釈した）に、エチレングリコール（２．５ｍＬ、４４．３４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４４ｍｍｏｌ、８４ｍｇ）を加えた。その混合物を、ディーン−スターク装置を使
用して、還流状態で、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）にかけて、８３０ｍｇの２−［７−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメトキシ］−エタノールを得た。収率３８％。
【０３７１】
【化１３５】
2005525371.tif 000103
【０３７２】
ｃ．３−（５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３７３】
その中間体である３−（５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、［３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−メタノールおよび３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを使用して、実施例１ａと類似の様式で、調製した。収率５９％。
【０３７４】
【化１３６】
2005525371.tif 000104
【０３７５】
ｄ．［３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−メタノール．
その中間体である［３，３−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−メタノールは、７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（実施例３ｃ）を使用して、実施例５ｂと類似の様式で、調製した。収率５５％。
【０３７６】
【化１３７】
2005525371.tif 000105
【０３７７】
ｅ．３−［５−クロロメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３７８】
【化１３８】
2005525371.tif 000106
【０３７９】
実施例１１：５−［３−（５−メトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１１」と呼ぶことができる）。
【０３８０】
【化１３９】
2005525371.tif 000107
【０３８１】
３−（５−メトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率７８％、融点１４８〜１５１℃。
【０３８２】
【化１４０】
2005525371.tif 000108
【０３８３】
その中間体である３−（５−メトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（５−メトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３８４】
水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン（４ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下にて、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の３−（５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１０ｃ）（２４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、アルゴン流を停止し、そしてヨウ化メチルを加えた。室温で３時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈した。水をゆっくりと加え、そして層分離した。その有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢
酸エチル）にかけて、９９ｍｇの３−（５−メトキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。収率３９％。
【０３８５】
【化１４１】
2005525371.tif 000109
【０３８６】
実施例１２：７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（これは、「化合物１２」と呼ぶことができる）。
【０３８７】
【化１４２】
2005525371.tif 000110
【０３８８】
７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸を使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率３５％、融点２２３〜２２６℃。
【０３８９】
【化１４３】
2005525371.tif 000111
【０３９０】
その中間体である７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸は、以下のようにして調製した：
ａ．７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸。
【０３９１】
メタノール（２０ｍＬ）中の７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（１．７６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）（実施例８）および５Ｎ水酸化カリウム（２ｍＬ）の混合物を、還流状態で、１時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させた。この混合物を水で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回洗浄した。それらの水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）にかけて、１１２ｍｇの７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸を得た。収率１０％。
【０３９２】
【化１４３Ａ】
2005525371.tif 000112
【０３９３】
実施例１３：５−［３−（５−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１３」と呼ぶことができる）。
【０３９４】
【化１４４】
2005525371.tif 000113
【０３９５】
３−（５−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率６５％、融点２３３〜２３５℃。
【０３９６】
【化１４５】
2005525371.tif 000114
【０３９７】
その中間体である３−（５−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして調製した：
ａ．３−（５−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０３９８】
トルエン（３５ｍＬ）中の３−（５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１．２５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）（実施例１０ｃ）および１２Ｎ  ＨＣｌ（８．５ｍＬ）の混合物を、還流状態で、１時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして層分離した。その水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物（３−［５−クロロメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド）（実施例１０ｅ）（これは、ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）で希釈した）に、炭酸カリウム（３．４９ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）を
加え、次いで、ジメチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間攪拌した。水を加え、そして層分離した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）にかけて、７４２ｍｇの３−（５−ジメチルアミノメチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。収率５６％。
【０３９９】
【化１４６】
2005525371.tif 000115
【０４００】
実施例１４：７−［５−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミド（これは、「化合物１４」と呼ぶことができる）。
【０４０１】
【化１４７】
2005525371.tif 000116
【０４０２】
７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率４５％。
【０４０３】
【化１４８】
2005525371.tif 000117
【０４０４】
その中間体である７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミドは、７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミドおよび３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例２ｂ）を使用して、実施例２ａと類似の様式で、調製した。収率９０％。
【０４０５】
【化１４９】
2005525371.tif 000118
【０４０６】
ａ．７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミド。
【０４０７】
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミド（２１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）および硫酸（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、氷水の溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンでリンスした。層分離した。その水層をジクロロメタンで２回抽出し、そして合わせた有機抽出物を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）にかけて、９１ｍｇの７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミドを得た。収率３２％。
【０４０８】
【化１４９Ａ】
2005525371.tif 000119
【０４０９】
ｂ．３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メチルアミド。
【０４１０】
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、−１０℃で、クロロスルホン酸（７２μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−１０℃で、１５分間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させて、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸を得た。
【０４１１】
【化１４９Ｂ】
2005525371.tif 000120
【０４１２】
その残留物を塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）で希釈し、そしてジメチルホルムアミド１滴を加えた。溶媒を４５分間還流し蒸発させた後、その固形化合物をジクロロメタン／ヘキサン混合物中で洗浄して、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホニルクロライドを得た。
【０４１３】
【化１４９Ｃ】
2005525371.tif 000121
【０４１４】
次いで、メチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン（０．８１ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと加え、その混合物を、室温で、１５分間攪拌した。溶媒を蒸発させて、２１５ｍｇの３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−スルホン酸メ
チルアミドを得た。収率８３％。
【０４１５】
【化１５０】
2005525371.tif 000122
【０４１６】
ｃ．３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン。
【０４１７】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（実施例１ｆ）（３．３ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下にて、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（８．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃で、５分間攪拌し、次いで、水を加え、この混合物を室温まで温め、そして３０分間攪拌した。層分離した。その水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、２．１３ｇの３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た。収率９９％。
【０４１８】
【化１５０Ａ】
2005525371.tif 000123
【０４１９】
実施例１５：５−［３−（５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１５」と呼ぶことができる）。
【０４２０】
【化１５１】
2005525371.tif 000124
【０４２１】
３−（５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。収率２２％、融点２１５〜２２７℃。
【０４２２】
【化１５１Ａ】
2005525371.tif 000125
【０４２３】
その中間体である３−（５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、７−ブロモ−５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランおよび３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例２ｂ）を使用して、実施例２ａと類似の様式で調製した。収率３０％。
【０４２４】
【化１５２】
2005525371.tif 000126
【０４２５】
その中間体である７−ブロモ−５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランは、５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを使用して、実施例１４ａと類似の様式で、調製した。収率２７％。
【０４２６】
【化１５２Ａ】
2005525371.tif 000127
【０４２７】
ａ．５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン。
【０４２８】
３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（実施例１４ｃ）（８７０ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（２．０４ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃まで加熱した。この温度に達した後、ヒーターを取り除き、その混合物を室温まで冷却した。この混合物を氷水の溶液に注いだ。その水層を酢酸エチルで２回抽出し、そして合わせた有機抽出物を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％〜５０％酢酸エチル）にかけて、３１７ｍｇの５−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフランを得た。収率２４％。
【０４２９】
【化１５２Ｂ】
2005525371.tif 000128
【０４３０】
実施例１６：５−［３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１６」と呼ぶことができる）。
【０４３１】
【化１５３】
2005525371.tif 000129
【０４３２】
３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。（収率：６６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−６）：
【０４３３】
【化１５３Ａ】
2005525371.tif 000130
【０４３４】
その中間体である３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
フラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０４３５】
１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（９２５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および３−ホルミル−６−トリフルオロメトキシ−１−フェニルボロン酸（実施例２ｂ）（１２０７ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）と混合した。その混合物に、２０分間にわたって、アルゴンを泡立たせた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９５１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、１５時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水（２０ｍｌ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／６：１）で精製して、１．０８ｇの３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（８３％）を得た。
【０４３６】
【化１５４】
2005525371.tif 000131
【０４３７】
ｂ．１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン。
【０４３８】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（１．６９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（２．９６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液をゆっくりと加えた。臭素（１．６１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、室温で、６時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１〜２：１）で精製して、１．９４ｇの１−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（８１％）を得た。
【０４３９】
【化１５４Ａ】
2005525371.tif 000132
【０４４０】
ｃ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン。
【０４４１】
１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノール（３．３９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、クロロクロム酸ピリジニウム（４．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４時間攪拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／５：１〜３：１）で精製して、１．６９ｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン（５８％）を得た。
【０４４２】
【化１５４Ｂ】
2005525371.tif 000133
【０４４３】
ｄ．１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エタノール。
【０４４４】
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（実施例１ｆ）（３．５０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ、２３．１ｍｍｏｌ、１４．４ｍＬ）を加えた、その混合物を２時間攪拌し、次いで、アセトアルデヒド（０．９５ｍＬ）を加え、この混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、３．３ｇの１−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−
５−イル）−エタノールを得た。
【０４４５】
【化１５４Ｃ】
2005525371.tif 000134
【０４４６】
実施例１７：５−［３−（５−イソキサゾール−５−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１７」と呼ぶことができる）。
【０４４７】
【化１５５】
2005525371.tif 000135
【０４４８】
３−（５−イソキサゾール−５−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。（収率：５１％）。
【０４４９】
【化１５５Ａ】
2005525371.tif 000136
【０４５０】
その中間体である３−（５−イソキサゾール−５−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（５−イソキサゾール−５−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０４５１】
３−（５−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（実施例１６ａ）（７８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．５６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、フラスコ（これは、ディーン−スタークトラップを備え付けた）にて、トルエン（１０ｍＬ）と混合した。その混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして水を加えた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させて、８５０ｍｇの１−［７−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−エタノンを得、これを、次の工程で、そのまま使用した。
【０４５２】
１−［７−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−エタノン（８５０ｍｇ）を、乾燥フラスコ中で、アルゴン下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５ｍＬ）と混合し、そして２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて、過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを除去して、褐色オイル（１．１ｇ）として、３−ジメチルアミノ−１−［７−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−プロペノンを得、これを、次の工程で、そのまま使用した。
【０４５３】
３−ジメチルアミノ−１−［７−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル］−プロペノン（１．１ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１４７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１４時間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして減圧下にて、溶媒を除去した。１５ｍＬのＴＨＦおよび１５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、その溶液を、４時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１〜５：１）で精製して、２２０ｍｇの３−（５−イソキサゾール−５−イル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（３段階で２７％）を得た。
【０４５４】
【化１５６】
2005525371.tif 000137
【０４５５】
実施例１８：５−［３−（６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これ
は、「化合物１８」と呼ぶことができる）。
【０４５６】
【化１５７】
2005525371.tif 000138
【０４５７】
３−（６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。
【０４５８】
【化１５８】
2005525371.tif 000139
【０４５９】
その中間体としての３−（６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０４６０】
トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（０．４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−ボロン酸（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（実施例１ｈ）（１３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１５分間にわたって、アルゴンで脱気した。
【０４６１】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、１８時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製して、６９ｍｇの３−（６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【０４６２】
【化１５９】
2005525371.tif 000140
【０４６３】
ｂ．６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−ボロン酸。
【０４６４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（２３２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物（これは、アルゴン下にて、−７８℃まで冷却した）に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７２ｍＬ、２．５Ｍ、１．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を５分間攪拌し、そしてホウ酸トリイソプロピル（０．６２ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、−５０℃で、２時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、攪拌した。その反応混合物に、２．０Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと加えた。３０分後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）にかけて、１１０ｍｇの６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−ボロン酸（５５％）を得た。
【０４６５】
ｃ．４−ブロモ−６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール。
【０４６６】
７−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド（４３７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（６ｍＬ）溶液に、アルゴン下にて、−３０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム（１．１５ｍＬ、エーテル中で２．０Ｍ、２．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この溶液を３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、そして層分離した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その有機物を合わせ、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、５０３ｍｇの１−（７−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た。
【０４６７】
１−（７−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（４９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、トリエチルシラン（０．６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、トリフルオロ酢酸を加え、その反応混合物を、０℃で、４５分間攪拌した。この反応混合物に水を注ぎ、そして層分離した。その有機層を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインでさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製して、２４２ｍｇの４−ブロモ−６−イソブチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（５２％）を得た。
【０４６８】
【化１５９Ａ】
2005525371.tif 000141
【０４６９】
ｄ．７−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒド。
【０４７０】
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（５．９８ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、アルゴン下にて、三臭化ホウ素（４．９ｍＬ、５１．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、２時間にわたって、室温までゆっくりと温め、次いで、氷水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、さらに、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化すると、４．４ｇの３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７８％）が得られた。
【０４７１】
３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．５２ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＦ（４．０７７ｇ、７０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジブロモメタン（１ｍＬ、１４．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１４０℃で、４時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、水を加え、この混合物をエーテルで抽出した。その有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でさらに洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、９７３ｍｇの７−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボアルデヒドを得た。
【０４７２】
【化１５９Ｂ】
2005525371.tif 000142
【０４７３】
実施例１９：５−［３−（３，３−ジメチル−５−オキサゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物１９」と呼ぶことができる）。
【０４７４】
【化１６０】
2005525371.tif 000143
【０４７５】
３−（３，３−ジメチル−５−オキサゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例１と類似の様式で、調製した。
【０４７６】
【化１６１】
2005525371.tif 000144
【０４７７】
その中間体としての３−（３，３−ジメチル−５−オキサゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した：
ａ．３−（３，３−ジメチル−５−オキサゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
【０４７８】
２−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−オキサゾール（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）（これは、アルゴンでフラッシュした）溶液に、トリエチルアミン（７５４ｍｇ、１．９４ｍＬ、７．４８ｍｍｏｌ）、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７１８ｍｇ、０．８２ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、２時間にわたって、８０℃まで加熱し、そして室温まで冷却した。水（１ｍＬ）を加え、続いて、Ｂａ（ＯＨ）２・８Ｈ２Ｏ（１．７７ｇ、５．０５ｍｍｏＬ）、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６５ｍｇ、０．１８ｍｒｎｏｌ）を加えた。この混合物を、１２時間にわたって、還流状態まで加熱し、そして室温まで冷却した。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／１０：１〜５：１）で精製して、３４０ｍｇの３−（３，３−ジメチル−５−オキサゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（４５％）を得た。
【０４７９】
【化１６２】
2005525371.tif 000145
【０４８０】
ｂ．２−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イ
ル）−オキサゾール。
【０４８１】
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸（実施例３ｂ）（１．８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、数滴のＤＭＦを加え、続いて、０℃で、アルゴン下にて、塩化チオニルのジクロロメタン（２．０Ｍ、６．６４ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。この添加後、その混合物を、室温で、５時間攪拌した。減圧下にて、溶媒および過剰の塩化チオニルを除去した。その残留物をテトラメチレンスルホン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン下にて、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５０４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１６時間にわたって、１４０℃まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／５：１）で精製して、９００ｍｇの２−（７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−オキサゾール（４６％）を得た。
【０４８２】
【化１６２−Ａ】
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【０４８３】
実施例２０：５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフロオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、「化合物２０」と呼ぶことができる）。
【０４８４】
【化１６３】
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【０４８５】
化合物２０は、２００３年２月４日に登録された米国特許第６，５１５，００３号で開示され、化合物２０の合成および生体活性の開示内容は、本明細書中でその全体が参考として援用されており、この化合物は、比較の目的のためにのみ、本明細書中で使用する。
【０４８６】
実施例２１：インビトロアッセイにおける３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の分化。
【０４８７】
マウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞（これは、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＭＤ）から得た）を、まず、ＤＭＥダルベッコ変性イーグル培地（これは、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％仔ウシ血清（ＣＳ）を含有する）にて、３７℃および１０％ＣＯ２で成長させた。細胞を、約３，０００個の細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートにて、プレートし、そして同じ培地にて、コンフルーエンスするまで（細胞がウェル中の利用可能な空間の１００％を使用するとき）成長させた。分化実験を、分化培地（ＤＭ）（これは、ＤＭＥダルベッコ変性イーグル培地（これは、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％仔ウシ血清（ＦＣＳ）および１μｇ／ｍＬのインシュリンを含有する）からなる）にて、コンフルーエンスの２日後、行った。次いで、細胞を、１０−１０〜１０−６Ｍの濃度の試験化合物、または完全に分化した前脂肪細胞（例えば、デキサメサゾン／インシュリン（それぞれ、２．５μＭ；１０μｇ／ｍｌ））用の対照で処理した。これらの化合物を含有する分化培地を、インシュリンをさらに加えることなく、全体で７日間にわたって、２〜３日ごとに交換した。分化活性の標準として化合物２４を使用し、それが０．１μＭで３Ｔ３−Ｌ１細胞を分化する能力を、１００％分化の参照として、調べた。これらの実験の終了時に、処理した細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓａｌｉｎｅ，Ｉｒｖｉｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）で１回洗浄し、インサイチュで、５０μＬの１０％Ｈｅｃａｍｅｇ（Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ，Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）で溶解した。これらの細胞溶解物を、Ｓｉｇｍａ製のＴｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ−ＧＰＯ  Ｔｒｉｎｄｅｒ試薬を使用して、それらの脂質含量について分析した。これらの化合物を、５−［３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（これは、本明細書中にて、化合物２０と呼ぶ）として知られている内部標準と比較する。図１で示すように、本発明の化合物は、３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化を誘発する。
【０４８８】
実施例２２：ＫＫＡｙマウスの２型糖尿病の治療における本発明の化合物の経口投与。
【０４８９】
実験手順：６〜８週齡のオスＫＫＡｙマウス（これは、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ  ｏｆ  Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｕｒ，Ｍａｉｎｅから入手できる）を一定の１２〜１２時間人工光−暗黒サイクルに収容し、そして標準的な齧歯類の食餌を適宜与えて維持した。この研究を開始する前に、動物を、２日間、この実験環境に慣らした。治療を開始する前、これらの動物を尾静脈から採血し（１００〜２００μＬの全血）、そしてグルコースおよびトリグリセリドの血清レベルを２回測定した（Ｔｒｉｎｄｅｒ  ｋｉｔｓ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清トリグリセリドレベルの群に分類した。一旦、分類すると、これらの動物を１ケージあたり１匹収容し、そして齧歯類の食餌を適宜与えた。
【０４９０】
治療群Ａ（ｎ＝６匹／群）：
１）ＫＫＡｙ対照（ゴマ油）
２）化合物１（１５ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｂ（ｎ＝６匹／群）：
１）ＫＫＡｙ対照（ゴマ油）
２）化合物６（１５ｍｇ／ｋｇ）
治療群Ｃ（ｎ＝６匹／群）：
１）ＫＫＡｙ対照（ゴマ油）
２）化合物９（１５ｍｇ／ｋｇ）
全ての化合物をゴマ油に懸濁し、そして３ｍｌ／ｋｇ／用量の容量で、動物に投与した。全ての治療は、毎日１回、経口胃管栄養法（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）で投与した。
【０４９１】
試験した化合物の効果をモニターするために、動物を、この治療期間の７日目および／または１４日目の暗黒サイクルの最後に採血した。血清グルコースおよびトリグリセリドレベルを２回測定した。この血液を、室温で保持して、凝固させ、その後、その血清を分離し、そしてグルコースおよびトリグリセリドレベルをアッセイした。図２および３で示すように、化合物１、６および９は、１日１回投与したとき、血清グルコースおよびトリグリセリドレベルの両方の低下を示した。
【０４９２】
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明において、種々の改良および変更を行うことができることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書中で開示された発明の実施の要件から、当業者に明らかとなる。本明細書および実施例は、代表的なものと見なされるにすぎず、本発明の真の範囲および精神は、添付の請求の範囲で示されると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【０４９３】
【図１】図１は、本発明の化合物が３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘発する活性を示す。
【図２】図２は、ＫＫＡｙマウスモデルでの本発明の化合物の血清グルコース低下活性を示す。
【図３】図３は、ＫＫＡｙマウスモデルでの本発明の化合物の血清トリグリセリド低下活性を示す。
【図４】図４は、本明細書中で開示したジヒドロベンゾフラン化合物の特定の合成前駆体を合成する方法の例を示す。
【図５】図５は、本明細書中で開示したジヒドロベンゾチオフラン化合物の特定の合成前駆体を合成する方法の例を示す。
【図６】図６は、本明細書中で開示したジヒドロベンゾピロール化合物の特定の合成前駆体を合成する方法の例を示す。
【図７】図７は、本明細書中で開示した化合物を合成するのに使用される合成前駆体に種々のＲ２００置換基を導入する方法の例を示す。
【図８】図８は、本明細書中で開示した最終生成物複素環を合成するために種々の合成前駆体をカップリングする方法の例を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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