(57)【要約】  本発明は、物質の結晶粒子の製造方法であって、前記物質の液体溶媒溶液と前記液体溶媒と混和性である前記物質の液体逆溶媒とを混合する段階を含む新規な方法において、結果的に生成した結晶粒子を、（ｉ）得られた結晶物質の溶媒／逆溶媒混合物中の懸濁液から形成された第１の液体相を、前記溶媒／逆溶媒混合物もしくはそれの１成分と非混和性であるために第２の液体相を形成する、前記物質に対して非溶媒であるために前記物質が前記第２の液体相中に隔離される第３の液体と混合する段階；（ii）前記２つの相を分離する段階；ならびに（iii）前記物質の結晶粒子を前記第２の液体相から分離する段階を含む方法によって回収することを特徴とする方法に関する。
2005512763.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の結晶粒子の製造方法であって、前記物質の液体溶媒溶液と前記液体溶媒と混和性である前記物質の液体逆溶媒とを混合する段階を含む方法において、結果的に生成した結晶粒子を、
（ｉ）得られた結晶物質の溶媒／逆溶媒混合物中の懸濁液から形成された第１の液体相を、前記溶媒／逆溶媒混合物もしくはそれの１成分と非混和性であるために第２の液体相を形成する、前記物質に対して非溶媒であるために前記物質が前記第２の液体相中に隔離される第３の液体と混合する段階；
（ii）前記２つの相を分離する段階；ならびに
（iii）前記物質の結晶粒子を前記第２の液体相から分離する段階
を含む方法によって回収することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記物質の液体溶媒溶液と前記物質に対する液体逆溶媒との混合を、超音波照射下で連続フローセルで行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第３の液体が、前記溶媒／逆溶媒混合物のうちの少なくとも前記逆溶媒成分と非混和性である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒／逆溶媒混合物に加える前記第３の液体の容量が総容量の25％未満である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記第３の液体が常温・常圧で液体である低級アルカンである請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記低級アルカンがｎ−ヘキサンである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
段階（ii）において、相対的に密度が低い相を相対的に密度が高い相から傾斜法によって取ることにより２つの液体相を分離する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
段階（iii）において、前記物質の結晶粒子を、留去によって第２の液体相から分離する請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
段階（iii）において、前記物質の結晶粒子を、超臨界流体中に抽出することによって前記第２の液体相から分離する請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記物質が吸入療法に好適な医薬品である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記物質がフルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記物質がプロピオン酸フルチカゾンである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記物質がキシナホ酸サルメテロールである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記物質が混合物である請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記物質が、プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロールの混合物である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒がアセトンであり、前記逆溶媒が水である請求項１２または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒がメタノールであり、前記逆溶媒が水である請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の方法によって得ることができる粒子群。
【請求項１９】
請求項１８に記載の粒子群を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物質の結晶粒子を単離する新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
物質の結晶化は、対象物質を液体溶媒に溶かし、次にその物質について前記溶媒と混和性の液体逆溶媒と混合することを含む方法により行うことができる。
【０００３】
米国特許第5314506号（Merck）には、物質／溶媒および逆溶媒を衝突流によって混和する方法が記載されている。
【０００４】
WO  00／38811（Glaxo Group Limited）には、結晶粒子の製造方法であって、超音波照射下に溶媒流と逆溶媒流を混合する段階を含む方法が記載されている。
【０００５】
WO  01／32125（Glaxo Group Limited）には、結晶粒子の製造方法であって、円筒形混合チャンバにおいて物質／溶媒流を逆溶媒流に対して接線方向で導入する段階を含む方法が記載されている。
【０００６】
上記の溶媒／逆溶媒結晶化手法において必要な条件は、得られる結晶粒子を、それが形成される懸濁液から単離または「回収」しなければならないという点である。その物質がそれが懸濁している上清液体（すなわち、溶媒／逆溶媒混合物）においてかなりの溶解度を有する場合には、単離が遅れると粒径成長が生じることから、粒子単離は重要な段階である。そのような粒子成長は工程の制御に影響を与え、吸入療法に好適な粒子などの小（例：ミクロンレベルの粒径）粒子には特に望ましくない。
【０００７】
懸濁している液体からの結晶粒子の基本的な回収方法は、例えば減圧下または過圧下での濾過によるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら多くの物質が、容易に分散しない粒子塊から形成される硬いフィルターケーキを形成する傾向を有する。それが生じると、粒径が制御された粒子（特には、ミクロンレベルの粒径の粒子）を製造するという目的は達成されない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の欠点を克服または大幅に軽減する新たな回収方法を発明した。
【００１０】
驚くべきことに本発明者らは、結晶粒子がその中に形成された液体溶媒／逆溶媒混合物中の前記結晶粒子の懸濁液を、前記溶媒／逆溶媒混合物もしくはそれの１成分と非混和性であるために第２の液体相を形成する、前記物質に対して非溶媒であって前記溶媒／逆溶媒混合物より優先的に薬剤を濡らす第３の液体と混合することにより、前記物質を前記第２の液体相中に隔離させることができることを見出した。次に、前記溶媒／逆溶媒混合物を、前記物質が懸濁されている前記第２の液体相から分離することができ、その物質を例えば濾過によって前記第２の液体相から分離することができる。本発明者らはその条件下で、粒子が凝集しておらず、粒子がその後の液体中に容易に分散可能である非常に軽量のフィルターケーキが形成されることを見出した。
【００１１】
そこで本発明の第１の態様によれば、物質の結晶粒子の製造方法であって、前記物質の液体溶媒溶液と前記液体溶媒と混和性である前記物質の液体逆溶媒とを混合する段階を含む方法において、結果的に生成した結晶粒子を、（ｉ）得られた結晶物質の溶媒／逆溶媒混合物中の懸濁液から形成された第１の液体相を、前記溶媒／逆溶媒混合物もしくはそれの１成分と非混和性であるために第２の液体相を形成する、前記物質に対して非溶媒であるために前記物質が前記第２の液体相中に隔離される第３の液体と混合する段階；（ii）前記２つの相を分離する段階；ならびに（iii）前記物質の結晶粒子を前記第２の液体相から分離する段階を含む方法によって回収することを特徴とする方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
前記第３の液体は好ましくは、前記溶媒／逆溶媒混合物のうちの少なくとも前記逆溶媒成分と非混和性でなければならない。
【００１３】
前記第３の液体が前記溶媒／逆溶媒混合物の溶媒成分と混和性である場合、その溶媒は平衡に達するまで２つの液体相間に分配される。それによって、第２の液体相中での前記物質の溶解度が制限され、しかも２つの相間での密度差が小さくなることから、分離効率が低下する可能性がある。しかしながら、逆溶媒をさらに加えると、第２の液体相中での望ましくない溶媒成分の濃度が効果的に低下して、前記物質の溶解度が小さくなり、２つの液体層間の密度差が大きくなる。そこで段階（ｉ）には場合により、前記液体に追加の逆溶媒を加え、混合する段階が含まれていても良い。
【００１４】
２つの液体相が非混和性であることから、段階（ｉ）における混合は好ましくは、前記物質が前記第３の液体により完全に濡れるために十分に強いものである。その目的のためには、回転撹拌機または磁気攪拌機を用いることが好適な場合がある。
【００１５】
溶媒／逆溶媒混合物に加える第３の液体の容量は、溶媒／逆溶媒混合物の容量よりかなり小さい（例えば、後者の容量の25％未満）ものであることが好ましい。その場合、第２の液体相中の物質の懸濁液は、第１の液体相中における元の濃度よりも高濃度となる。この濃縮効果は処理において有利となる。
【００１６】
第３の液体は、第２の液体相での物質の知覚できるほどの溶解が起こらない程度に、物質に対して十分に弱い溶媒であるべきである。その結果、結晶化により生成した粒子が径の安定したものとなり、知覚できるほどの速度で成長しないものとなる。特にそれは、乾燥前に形成される湿ったフィルターケーキ中で粒子間での架橋がほとんど起こらない程度に、物質に対して十分に弱い溶媒であるべきである。
【００１７】
好ましくは、第２の液体相中に分配されている溶媒とともに第３の液体は、溶媒／逆溶媒混合物より前記物質に対して弱い溶媒である。それにより、乾燥時に粒子が架橋する可能性が低くなる。
【００１８】
前記物質が完全に濡れると、静置していると前記液体相は分離し、前記物質は優先的に第２の液体相中に隔離される。前記物質を第３の液体と会合させる力は、非常に強い場合があり、前記物質がいずれの液体相より密度が高い場合であっても重力を超えることができる場合がある。
【００１９】
段階（ii）において前記液体相は、相対的に高密度の相から相対的に密度が低い相を傾斜法で除去することにより分離することができる。別法として、相対的に密度が高い相を、相対的に密度が低い相から漏斗または重力を用いた方法によって分離することができる。
【００２０】
段階（iii）において、例えば濾過または遠心によって、第２の液体相を物質の第２の液体相懸濁液から除去して、粒子状物質を得ることができる。前述のように、そのようなフィルターケーキは軽量であって、その後の液体に容易に再分散可能である傾向がある。別形態として、好ましい操作方法では、第２の液体相を留去によって除去することができる。しかしながらその方法は、第３の液体に溶解した溶媒の濃度が高く、その溶媒が第３の液体より揮発性が低い場合にはあまり好適ではない。留去では、第３の液体または第２の液体相の蒸気圧に応じて加熱が必要な場合がある。
【００２１】
別の形態として、第２の液体相を気相流中に抽出してもよい。前記物質が気相に可溶でない場合には、加圧条件下の超臨界二酸化炭素などに抽出することができる。その条件下では、装置の圧抜き後に、乾燥粒子を得ることができる。
【００２２】
さらに別の実施形態では、第３の液体は室温・常圧で気体であり、加圧下での工程では液体として使用される。段階（iii）では、圧抜きを行って第２の液体相の蒸発を可能とすることで、分離を行うことができる。
【００２３】
好ましくは第３の液体は、前記物質からのその液体の分離が、大気圧もしくは中等度の減圧および室温もしくは中等度の高温（例：40℃以下）への曝露によって達成できる程度の低い沸点を有する。
【００２４】
好ましくは結晶粒子は、前記物質の液体溶媒溶液を前記物質に対する液体逆溶媒と混合して結晶粒子を生じさせる段階を含む連続的方法によって製造される。
【００２５】
例えば、物質の結晶粒子の製造方法は、超音波照射存在下に連続フローセル中で、前記物質の液体溶媒溶液の流れを、前記液体溶媒と混和性である前記物質に対する逆溶媒の流れと混合する段階、ならびに生じた結晶粒子を回収する段階を含む。
【００２６】
その方法は、析出する物質が更なる溶液の流入によって入れ替えられることから、定常状態において、フローセルの混合チャンバでの溶解した物質の濃度はほぼ一定であるという特徴を有する。それにより、前記方法を連続的かつ再現性良く行うことができる。
【００２７】
このようにして物質の結晶粒子を製造するための装置は、
（ｉ）液体溶媒に溶解された前記物質の第１の貯留部；
（ii）前記物質に対する液体逆溶媒の第２の貯留部；
（iii）第１および第２の注入口ならびに排出口を有する混合チャンバ；
（iv）前記第１および第２の貯留部の内容物を、独立の制御された流量でそれぞれ前記第１および第２の注入口から前記混合チャンバに送り込む手段；
（ｖ）前記第１の注入口に近接配置された超音波照射源；ならびに
（vi）前記排出口で前記混合チャンバから排出された前記液体中に懸濁された結晶粒子を回収する手段
を備える。
【００２８】
別の形態として、物質の結晶粒子の製造方法は、（ｉ）前記物質の液体溶媒溶液の流れおよび前記液体溶媒と混和性である前記物質に対する液体逆溶媒の流れを、軸方向の排出口を有する円筒形混合チャンバに接線方向で入れることで、前記流れが渦流形成によって混合され、それによって前記物質の結晶粒子の隔離が引き起こされる段階；ならびに（ii）前記混合チャンバの排出口から排出される液体流に懸濁されている形成された結晶粒子を回収する段階を含む。
【００２９】
結晶粒子はまた、バッチ法によって製造することもできる。代表的には溶媒および物質を容器中で混合し、加熱して物質の可溶化を促進し、次に逆溶媒を加えて結晶化を誘発する。
【００３０】
本発明の方法は、吸入療法に好適な医薬物質または担体物質の粒子を製造する上で特に好適である。
【００３１】
吸入療法に好適な物質には、肺および鼻に局所投与される物質などがある。
【００３２】
吸入療法に好適な医薬物質の例には、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネなどの鎮痛薬；ジルチアゼムなどの狭心症薬；クロモグリク酸化合物（例：ナトリウム塩として）、ケトチフェンまたはネドクロミル（例：ナトリウム塩として）などの抗アレルギー薬；セファロスポリン類、ペニシリン類、ストレプトマイシン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類およびペンタミジンなどの抗感染薬；メタピリレンなどの抗ヒスタミン薬；ベクロメタゾン（例：ジプロピオン酸エステルとして）、フルチカゾン（例：プロピオン酸エステルとして）、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド（rofleponide）、モメタゾン（mometasone）（例：フロン酸エステルとして）、シクレソニド（ciclesonide）またはトリアムシノロン（例：アセトニドとして）などの抗炎症剤；ノスカピンなどの鎮咳薬；アルブテロール（例：遊離塩基または硫酸塩として）、サルメテロール（例：キシナホ酸塩として）、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール（例：臭化水素酸塩として）、ホルモテロール（例：フマル酸塩として）、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール（例：酢酸塩として）、レプロテロール（例：塩酸塩として）、リミテロール、テルブタリン（例：硫酸塩として）、イソエタリン、ツロブテロールまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］メチル］ベンゼンメタノールなどの気管支拡張薬；シロミラスト（cilomilast）またはロフルミラスト（roflumilast）などのPDE4阻害薬；モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）およびザフィルルカスト（zafirlukast）などのロイコトリエン拮抗薬；アミロリドなどの利尿薬；イプラトロピウム（例：臭化物として）、チオトロピウム（tiotropium）、アトロピンまたはオキシトロピウム（oxitropium）などの抗コリン作働薬；コルチゾン、ハイドロコルチゾンまたはプレドニゾロンなどのホルモン類；アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリンなどのキサンチン類；インシュリンまたはグルカゴンなどの治療タンパク質およびペプチド；ならびに上記のものの塩、エステルおよび溶媒和物などがある。他の例には、４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］アミノ］エチル−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンまたはブチキシコルト（butixicort）ならびにそれらの塩および溶媒和物などがある。
【００３３】
特に興味深い吸入療法に好適な医薬物質の他の例には、
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［６−アミノ−２−（１Ｓ−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ）−プリン−９−イル］−５−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールまたはそれの塩（例：マレイン酸塩）；
（２Ｓ）−３−［４−（｛［４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］カルボニル｝オキシ）フェニル］−２−［（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［２−（２−メチルフェノキシ）アセチル］アミノ｝ペンタノイル）アミノ］プロパン酸またはそれの塩（例：遊離酸またはカリウム塩として）；ならびに
６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル
がある。
【００３４】
本発明による方法が有用である他の医薬物質の例には、２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンおよびナラトリプタン（例：塩酸塩として）などの経口投与される化合物などがある。興味深い別の化合物は、（Ｓ）−［２−（１−イミノエチルアミノ）エチル］−Ｌ−ホモシステインまたはそれの塩もしくはラセミ体（例：好ましくは２−異性体）である。
【００３５】
上記の医薬物質には、光学異性体の混合物（例：ラセミ体として）または純粋な単一のエナンチオマーとして存在することができる不斉分子が含まれる。
【００３６】
特に興味深い医薬物質には、フルチカゾン、ベクロメタゾン、サルメテロール、サルブタモールまたはそれらのエステル、塩もしくは溶媒和物などがある。最も興味深い物質は、キシナホ酸サルメテロール（ラセミ体あるいは純粋なｒ−またはｓ−エナンチオマーなど）である。プロピオン酸フルチカゾンも特に興味深い。
【００３７】
担体物質の例には乳糖などがある。
【００３８】
溶媒および逆溶媒液体は、前記物質に適するように選択する。それらは、使用される割合で容易に混和可能であるべきである。溶媒／逆溶媒の好適な組み合わせには、アセトン／水、エタノール／IPA、メタノール／IPA、メタノール／水および逆のペアなどがある。メタノール／IPEも好適な組み合わせである。前述のように、第３の液体は、溶媒／逆溶媒混合物またはそれの構成成分と非混和性となり、前記物質に対して非溶媒となるように選択される。
【００３９】
溶媒および逆溶媒はそれぞれ、所望または必要に応じて液体の混合物であることができる。
【００４０】
本発明による方法による小粒子形成においては、溶媒と逆溶媒の溶解特性の差が可能な限り大きいことが好ましい。工業的効率の理由から（特に、液体のスループット容積を減らすため）、物質の溶媒中での濃度をできるだけ高くすることが好ましい。そうではあっても溶液は安定であるべきであり、連続フローセル中への排出前に結晶化する傾向があってはならない。この点を考慮すると、高温で物質の溶媒溶液を用いることが好ましい場合がある。逆溶媒を冷却することも好ましい場合がある。
【００４１】
ライン中での溶解物質の早期沈殿を防止するため、最初に装置に溶媒をポンプ送りしてその装置のプライミングを行うことが望ましい。特に、溶解物質がそれの溶解度限度に近い場合に、加熱溶媒を装置にポンプ送りすることで、その装置のプライミングを行うことが好ましい場合がある。
【００４２】
前記物質がプロピオン酸フルチカゾンである場合、溶媒はアセトンであり、逆溶媒は水であることが好ましい。好ましくは第３の液体は、常温・常圧で液体である低級アルカンであり、例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタンまたはイソオクタンなどがあり、特にはｎ−ヘキサンである。ブタンのように加圧下で液化する低級アルカンも使用可能である。エーテル類も好適である場合がある。
【００４３】
前記物質がキシナホ酸サルメテロールである場合、溶媒はメタノールまたはアセトンであり（より好ましくはメタノール）、逆溶媒は水であることが好ましい。好ましくは第３の液体は、常温・常圧で液体である低級アルカンであり、例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタンまたはイソオクタンなどがあり、特にはｎ−ヘキサンである。ブタンのように加圧下で液化する低級アルカンも使用可能である。
【００４４】
前記物質が硫酸サルブタモールである場合、溶媒が水であり、逆溶媒がIMSであることが好ましい。
【００４５】
前記物質が二プロピオン酸ベクロメタゾンである場合、溶媒がIMSであり、逆溶媒が水であることが好ましい。
【００４６】
前記物質が乳糖である場合、溶媒が水であり、逆溶媒がエタノールであることが好ましい。
【００４７】
前記物質がブデソニドである場合、溶媒がメタノールであり、逆溶媒が水であることが好ましい。
【００４８】
前記物質がフマル酸ホルモテロールまたは硫酸テルブタリンである場合、溶媒がメタノールもしくはアセトンであり、逆溶媒が水であることが好ましい。
【００４９】
前記物質が２，６−ジアミノ−３−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピラジンである場合、溶媒がメタノールであり、逆溶媒が水であることが好ましい。
【００５０】
前記物質が２（Ｓ）−（２−ベンゾイル−フェニルアミノ）−３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸である場合、溶媒がアセトンであり、逆溶媒が水であることが好ましい。
【００５１】
前記物質が塩酸ナラトリプタンである場合、溶媒がメタノールであり、逆溶媒がIPEであることが好ましい。
【００５２】
前記物質が６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）エステルである場合、溶媒がアセトンであり、逆溶媒が水であることが好ましい。
【００５３】
好ましい第３の液体は、常温・常圧で液体である低級アルカンであり、例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタンまたはイソオクタンであり、特にはｎ−ヘキサンである。好ましい逆溶媒はそのような液体と非混和性であり、それに従って選択される好ましい溶媒は好ましくは、そのような第３の液体と非混和性である。
【００５４】
本発明者らは、本発明者らによる方法が、前記物質が物質の混合物である場合に、混合物群を製造する上で好適であることを見出した。前記物質が混合物である場合、本方法では混合段階を行う必要なく、均一性が非常に高い結晶粒子の混合物を製造できることから、特に有利である。前記物質が混合物である場合、溶媒および逆溶媒は、その混合物の全成分に適したものでなければならない。再結晶混合物における溶解度差によって、得られる混合物の出力比率が、溶媒溶液中での当初の比率とは異なる傾向があることから、入力比率を適切に調節して所望の出力比率を得ることが必要な場合がある。
【００５５】
本発明による方法は、サルメテロールおよびフルチカゾンまたはそれらの塩およびエステル、例えばキシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンの結晶粒子の混合物を製造する上で特に好適である。好ましい溶媒はアセトンである。好ましい逆溶媒は水である。好ましい第３の液体は、常温・常圧で液体である低級アルカンであり、例えばヘキサン、ペンタン、ヘプタンまたはイソオクタンなどがあり、特にはｎ−ヘキサンである。逆溶媒として水を用いるアセトンからの再結晶化は、アセトン中で溶解状態での比率と比較してキシナホ酸サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾンの比を上昇させる傾向がある。この方法はまた、ホルモテロールおよびブデゾニドまたはそれらの塩およびエステル（例えば、フマル酸ホルモテロールおよびブデゾニド）の結晶粒子の混合物を製造する上で好適であることが期待される。
【００５６】
本発明のさらに別の態様として、本発明による方法によって得られる粒子群が提供される。
【００５７】
乾燥粉末組成物（純粋な薬剤を含むか、乳糖などの担体と混合された薬剤を含むかを問わず）あるいは加圧液体製剤（例：HFA134aまたはHFA227あるいはそれらの混合物などのヒドロフルオロアルカン（HFA）推進剤を含む製剤）など、吸入療法用の医薬組成物で使用する上で好適な医薬物質または担体物質の粒子を得ることができる。
【００５８】
定量吸入器に好適な加圧液体製剤は、缶、代表的には適切な計量容量の計量バルブを取り付けたアルミニウム缶（プラスチックで裏張りしたものであっても良い）に入っている。
【００５９】
吸入療法に言及した場合、それは経鼻経路による医薬組成物の投与にも拡大されることは明らかであろう。経鼻投与に好適な製剤には、鼻への投与用に作られた投与装置によって計量することができる加圧（例：HFA含有）製剤および非加圧（例：水系）製剤などがある。
【００６０】
さらに、本発明に従って製造される粒子群を含む医薬組成物も提供される。
【００６１】
本発明での使用に好適な装置を図１に示してある。図中において、混合チャンバ１には、溶媒に溶かした物質を含む第１の貯留部３に連結された第１の注入口２および逆溶媒が入った第２の貯留部５に連結された第２の注入口４が設けられている。ポンプ６および７が、制御された速度で貯留部３および５から混合チャンバ１に液体を送る。超音波プローブ８が、注入口２に近接してその真上に配置されている。ポンプ６および７が動作すると、貯留部３および５からの液体が混合チャンバ１に送られ、磁気攪拌子９の助けを受けて混和される。そうして得られた物質の粒子を含む液体は、出口10から混合チャンバを流れ出る。詳細は図示していないが、その懸濁液を第３の液体と混和し、高撹拌混合し、第３の液体および物質を含む第２の相を傾斜法または漏斗によって取る。前記物質は、濾過とそれに続く乾燥によって液体相から回収することができる。
【００６２】
下記の実施例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【００６３】
プロピオン酸フルチカゾンの単離
プロピオン酸フルチカゾンは、水によって濡れることもなく、水に可溶でもない（すなわちそれは、疎水性である）。しかしながらプロピオン酸フルチカゾンは、アセトンには容易に溶ける。従って、プロピオン酸フルチカゾンをWO  00／38811に記載の方法に従って結晶化させ、１：４重量比の溶媒：逆溶媒（アセトン：水）からプロピオン酸フルチカゾン30ｇを得た。得られた液体組成物は、＞60重量％の水を含んでおり、結果的にプロピオン酸フルチカゾンは得られた組成物には不溶であった。得られた液体組成物を、第３の液体としてのヘキサン50〜150ｍＬおよび蒸留水２リットル（分配および液体層間の密度差上昇によってアルカン層でのアセトン濃度を低下させるために加えたもので、分離効率が高くなった）が入った５リットルのデュラン（duran）フラスコに加えた。スラリーを加えると直ちに、２つの液体層が生成し、最上層はヘキサン／アセトンであり、下層は水／アセトンである。
【００６４】
次に、デュランフラスコを高振盪して層間の界面を破壊することで、プロピオン酸フルチカゾンをアルカンで十分に濡らした。次に、デュランフラスコを静置し、５分後にほとんどのプロピオン酸フルチカゾンがアルカン層中に分離されることが認められた。12分以内に分離が完了し、物質を含む上層を傾斜法によって取った。終夜での減圧濾過によって、その物質を液体相から分離し、乾燥させた。得られた粒子は、軽量、低密度で、容易に分散可能であった。
【実施例２】
【００６５】
キシナホ酸サルメテロールの単離
40mg／mLのキシナホ酸サルメテロールのメタノール溶液20mLを、注射器を用いて室温で脱塩水180mLを加えることで析出させた。キシナホ酸サルメテロールが直ちに析出して、乳白状の不透明なキシナホ酸サルメテロールの水−メタノール懸濁液が生じた。その懸濁液は沈降する傾向をほとんど示さず、比較的微細な粒子であることを示していた。次に、ヘキサン20mLを懸濁液に加えてから、高振盪した。静置したところ、キシナホ酸サルメテロールが凝集し、ヘキサン層中にかなり分配された。さらに高振盪してから静置することで、ほとんど全てのキシナホ酸サルメテロールがヘキサン層中に分配された。ヘキサン層をメタノール−水層から傾斜法によって取り、乾燥するまで真空濾過した。
【００６６】
本明細書で引用した特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【００６７】
以上の説明および特許請求の範囲が一部を構成する本願は、今後の特許出願に関しての優先権の基礎として用いることができる。そのような今後の特許出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関するものであることができる。その特許請求の範囲は、製造物、組成物、方法または用途の請求項の形態を取ることができるか、あるいは本発明を限定するものではないが例を挙げると、添付の特許請求の範囲を含むことができる。
【００６８】
本願および添付の特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の解釈が必要な場合を除き、「含む」という用語ならびに「含有する」および「含有」などの派生表現は、言及されている整数もしくは段階あるいは整数群を包含することを示唆するが、他の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を排除するものではないと理解される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明による使用に好適な装置例を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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