(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ１はＯ、Ｓ；Ｒ２は任意に置換された窒素含有へテロ環であり、その際、窒素原子は（チオ）尿素結合に関して２位に位置する；Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル；Ｒ４〜Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ハロＣ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ケトなどから選ばれる；Ｘは−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨであるか、またはＲ８およびＲ９は一緒になって＝Ｏ、ｎは１、２または３）］で示される化合物、そのプロドラッグおよび薬理学的に許容しうるその塩は、ＨＩＶ−１逆転写酵素、とりわけ薬剤回避変異体のインヒビターとしての有用性を有する。
2005505553.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005505553.tif 000100
［式中、Ｒ1はＯ、Ｓ；
Ｒ2は任意に置換された窒素含有へテロ環であり、その際、窒素原子は（チオ）尿素結合に関して２位に位置する；
Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル；
Ｒ4〜Ｒ7は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ケトなどから選ばれる；
Ｘは−（ＣＲ8Ｒ9）n−
（式中、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＨであるか、またはＲ8およびＲ9は一緒になって＝Ｏ、ｎは１、２または３）］
で示される化合物、およびそのプロドラッグおよび薬理学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ1がＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が任意に置換されたピリジルまたはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が５−置換ピリド−２−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
５−置換基がハロ、シアノ、フェノキシまたはエチニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
５−置換基がブロモまたはクロロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
シクロプロピル残基が、部分式：
【化２】
2005505553.tif 000101
（式中、Ｘは前記と同じ、Ｙは式Ｉに示した（置換）フェニル環への架橋、Ｚは式Ｉに示した（チオ尿素）−Ｒ2への結合）で示されるコンホメーションのエナンシオマー的過剰である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、負の光学活性を示す異性体のエナンシオマー的過剰である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が水素、ハロまたはヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がフルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が水素、ハロ、Ｃ1-3アルキルカルボニルまたはＣ1-3アルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が水素またはフルオロである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ6が水素、ハロ、Ｃ1-3アルキルオキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、シアノまたはエチニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ6が水素、メトキシまたはフルオロである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7が水素、ハロ、Ｃ1-3アルキルオキシ、またはＣ1-3アルキルカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がフルオロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5およびＲ6がＨであり、Ｒ4およびＲ7がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4およびＲ7がフルオロである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1がＯであり、ｎが１であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ2が置換ピリド−２−イルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1がＳであり、ｎが１であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ2が置換ピリド−２−イルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1がＯであり、ｎが２であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ2が５−置換ピリド−２−イルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1がＳであり、ｎが１であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ2が５−置換ピリド−２−イルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１ないし２５のいずれかに記載の化合物および薬理学的に許容しうるその担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療に使用するための請求項１ないし２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＩＶ−１に感染したまたは暴露された患者の治療のための医薬の製造における請求項１ないし２５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＨＩＶ−１が薬剤回避変異体である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
薬剤回避変異体がＫ１０３Ｎ変異を含む、請求項２９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ−１に対して活性であり耐性プロフィルの向上した非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターに関する。本発明はさらに、そのような化合物の合成および抗ウイルス法および組成物におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）は逆転写酵素上のアロステリック部位に結合し、ＨＩＶ、とりわけＨＩＶ−１に対する医薬の蓄積において重要な発展を代表している。国際特許出願ＷＯ９３／０３０２２は、後にJ. Med. Chem. 39 6 1329-1335 (1995)およびJ. Med. Chem. 39 21 4261-4274 (1996)において「ＰＥＴＴ」（フェニルエチルチアゾリルチオ尿素）と称されるチオ尿素ＮＮＲＴＩを開示している。国際特許出願ＷＯ９９／４７５０１、ＷＯ／００３９０９５、ＷＯ／００５６７３６、ＷＯ００／７８３１５およびＷＯ００／７８７２１は、記載によれば複合（composite）ＲＴ結合ポケットに対して最適化されたチオ尿素ＰＥＴＴ誘導体を記載している。
【０００３】
国際特許出願ＷＯ９５／０６０３４およびJ. Med. Chem. 42 4150-4160 (1999)は、ＰＥＴＴ ＮＮＲＴＩの尿素等配電子体を開示している。国際特許出願ＷＯ９９／３６４０６は、独立した（freestanding）シクロプロピル架橋を有し、フェニルの右側に必須の６−ヒドロキシ官能基を有する尿素ＮＮＲＴＩ化合物を開示しており、国際特許出願ＷＯ００／４７５６１はそのような化合物のプロドラッグを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記文献に開示された尿素およびチオ尿素ＮＮＲＴＩは逆転写酵素、とりわけＨＩＶ−１の逆転写酵素に対して極めて活性ではあるが、ＨＩＶ−１が複製の忠実度に極度に欠け、その結果、耐性を速やかに生じる傾向があるという性質を有するため、特にＲＴ１００、１０３および／または１８１位における薬剤回避変異体の問題に対して抗ウイルス性能の向上したさらなる抗レトロウイルス剤の必要性が急がれる。
【０００５】
さらに、ＨＡＡＲＴ（Highly Active Anti Retroviral Therapy）と称する現代のＨＩＶ療法戦略では、抗ウイルス剤が種々のクラスの３またはそれ以上の抗ウイルス剤の組み合わせとして投与され、この抗ウイルス剤の組み合わせは一生涯ではなくとも長期にわたって投与される。ＨＡＡＲＴは、患者が複雑な投与スケジュールに従う必要があり、しばしば何十もの錠剤を一日の種々の時間に、ある場合は食事の前に、他の場合は食事の後に摂取する必要がある。それゆえ、患者のコンプライアンスを容易にするため、投与において一層の柔軟性を可能にする抗ウイルス製剤に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第一の側面によれば、式Ｉ：
【化１】
2005505553.tif 000003
［式中、Ｒ1はＯ、Ｓ；
Ｒ2は任意に置換された窒素含有へテロ環であり、その際、窒素原子は（チオ）尿素結合に関して２位に位置する；
Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル；
Ｒ4〜Ｒ7は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロＣ1〜Ｃ6アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキルオキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ケトなどから選ばれる；
Ｘは−（ＣＲ8Ｒ9）n−
（式中、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ＯＨであるか、またはＲ8およびＲ9は一緒になって＝Ｏ、ｎは１、２または３）］
で示される化合物、および薬理学的に許容しうるその塩、およびそのプロドラッグが提供される。
【０００７】
Ｒ1の基で現在好ましいのはＯ（すなわち、尿素誘導体）であるが、Ｒ1がＳである場合（すなわち、チオ尿素誘導体）もまた極めて強力である。
【０００８】
Ｒ2の代表的な基としては、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、および縮合環、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾジアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、プリニルなどが挙げられ、これらのいずれも任意に置換されていてよい。
【０００９】
好ましいＲ2基としては、ピリド−２−イルおよびチアゾール−２−イルが挙げられる。
【００１０】
Ｒ2の任意の置換基としては、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ2〜Ｃ8アルケノキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミノ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル置換アミノを含む）、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノメチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、ニトロ、アリール（たとえば、フェニル、ピロール−１−イル、テトラゾール−５−イル、トリアゾール−４−イル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジル、ピペラジニル）、置換（本明細書の定義による）アリール、または−ＳＯ2Ｑまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｑ［式中、ＱはＣ1〜Ｃ6アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アリール（本明細書の定義による）、置換（本明細書の定義による）アリールまたはアミノ］などの３つまでの置換基が挙げられる。Ｒ2中のへテロ原子は、たとえば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、オキソなどで誘導体化されていてよい。任意のＲ2置換基は（チオ）尿素官能基への結合に対してオルトまたはメタであってよいが、好ましくはパラ、たとえばピリド−２−イルの５位である。
【００１１】
Ｒ2への好ましい任意の置換基としては、シアノ、ハロ、（とりわけ、フルオロ、ヨード、特にクロロおよびブロモ）、フェノキシ、ピリド−１−イルおよびジメチルアミノが挙げられる。
【００１２】
Ｒ3の現在好ましい基はＨである。
【００１３】
好ましくはＲ4は、水素原子、ハロまたはヒドロキシ、とりわけフルオロである。
【００１４】
好ましくはＲ5は、ハロ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルオキシまたはＨ、とりわけフルオロ、最も好ましくはＨである。
【００１５】
好ましくはＲ6は、水素原子、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、Ｃ1-3アルキルカルボニル、シアノまたはエチニル、とりわけメトキシまたはフルオロ、最も好ましくはＨである。
【００１６】
好ましくはＲ7は、水素原子、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、またはＣ1-3アルキルカルボニル、最も好ましくはフルオロである。
【００１７】
好ましくはＲ5およびＲ6はＨであり、Ｒ4およびＲ7はハロ、最も好ましくはともにフルオロである。
【００１８】
式Ｉの化合物はラセミ混合物として投与することもできるが、シクロプロピル残基中間体、（チオ）尿素官能基、Ｘおよびフェニル環（下記Ｙで示される）は、下記コンホメーション：
【化２】
2005505553.tif 000004
に関して、少なくとも７５％、たとえば約９０％、エナンシオマーとして純粋であるのが好ましい。
【００１９】
これに限定されることを意図するものではないが、構造的に類似の化合物について前もって行ったＸ線結晶解析に基づき、現在のところ好ましい絶対立体配置は下記のものである：
【化３】
2005505553.tif 000005
【００２０】
現在のところ好ましいｎの数値は１（すなわち、インダン誘導体）または２（すなわち、テトラリン誘導体）である。各Ｒ8およびＲ9はＨであるのが都合がよい。さらなる好ましい別の態様は、一対のＲ8およびＲ9が一緒になって＝Ｏを生成し、他のＲ8およびＲ9基がＨである場合である。
【００２１】
Ｃ1〜Ｃnアルキル（ｎは３、６、７など）または低級アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチルなどの基が挙げられる。ハロの語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。Ｃ1〜Ｃnアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシなどの基をいう。Ｃ2〜Ｃnアルケニルは、ビニル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−ブテン−１−イルなどをいう。Ｃ1〜Ｃnアルキルチオとしては、メチルチオ、エチルチオ、ｔ−ブチルチオなどが挙げられる。Ｃ1〜Ｃnアルカノイルオキシとしては、アセトキシ、プロピオンオキシ、ホルミルオキシ、ブチリルオキシなどが挙げられる。Ｃ1〜Ｃnアルケノキシとしては、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソ−ブトキシエテニルなどが挙げられる。ハロＣ1〜Ｃnアルキルとしては、１〜３のハロゲンで置換された上記アルキルが挙げられ、トリフルオロメチル、２−ジクロロエチル、３,３−ジフルオロプロピルなどを含む。アミンの語は、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）2などの基を含み、これらは任意にハロゲンＣ1〜Ｃ7アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃnアルキル、Ｃ1〜Ｃnアルコキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノなどで置換されていてよい。カルボキシ、カルボキシメチルおよびカルバモイルは、対応する薬理学的に許容しうるＣ1〜Ｃnアルキルおよびアリールエステルを含む。
【００２２】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、患者に投与後に式Ｉの化合物をインビボで放出する化合物である。典型的なプロドラッグは、Ｒ4〜Ｒ7のいずれかまたはＲ2の任意の置換基がヒドロキシ官能基である場合は薬理学的に許容しうるエーテルおよび特にエステル（リン酸エステルを含む）であり、Ｒ2置換基またはＲ4〜Ｒ7がアミン官能基である場合は薬理学的に許容しうるアミドまたはカルバメートであり、またはＲ2置換基またはＲ4〜Ｒ7がカルボキシ官能基である場合は薬理学的に許容しうるエステルである。
【００２３】
本発明で使用するヒドロキシ保護基とは、Greeneの「Protective Groups in Organic Synthesis」（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８１）で開示されているＯ−保護基などのような合成手順の際に所望でない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基をいう。ヒドロキシ保護基としては、置換メチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ｔ−ブチル、および他の低級アルキルエステル、たとえばイソプロピル、エチルおよびとりわけメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば２,２,２−トリクロロエチル；シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；およびヒドロキシル基とカルボン酸とを反応させて調製されるエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどが挙げられる。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬理学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらなる側面は、ＨＩＶに罹患した個体に式Ｉの化合物を投与することを含むＨＩＶの抑制方法を提供する。本発明はまた、治療における、たとえばＨＩＶ感染の治療用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用をも包含する。
【００２５】
ＨＩＶにより引き起こされる状態の治療において、式Ｉの化合物は、好ましくは約１０〜１０００ｎＭ、より好ましくは１００〜５００ｎＭの血漿レベルを達成する量で投与する。これは、調合物のバイオアベイラビリティーに依存して、０.０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.１〜２ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの投与割合に対応する。健常な成人の典型的な投与割合は、１日当たり１〜４の投与量単位として、約０.０５〜５ｇ／日、好ましくは０.１〜２ｇ、たとえば５００〜７５０ｍｇであろう。
【００２６】
ＨＩＶインヒビターの通常のプラクティスに従って、他の１〜３の抗ウイルス剤とともに投与して相乗的な応答を提供し、相補的な耐性パターンを確実にするのが有利である。そのような他の抗ウイルス剤としては、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、Ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アバカビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）、アデフォビールディピボキシル（adefovir dipivoxil）、ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ、フォスカーネット（foscarnet）、ＧＷ４２０ ８７６Ｘ、ヒドロキシ尿素、ヘキスト−バイエルＨＢＹ０９７、エファビレンツ（efavirenz）、トロビルジン（trovirdine）、カプラビリン（capravirine）、ネビラピン（nevirapine）、デラビリジン（delavirdine）、ティプラノビル（tipranovir）、エムトリシタビン（emtricitabine）、ＰＦＡ、Ｈ２Ｇ（オマシクロビル（omaciclovir））、ＭＩＶ−６０６（バロマシクロビルステアリン酸（valomaciclovir stearate））、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１２５、ＴＭＣ−１２０、ＤＭＰ−４５０、ロビリド（loviride）、リトナビル（ritonavir）（カレトラ（kaletra）を含む）、ロピナビル（lopinavir）、サキナビル（saquinavir）、インジナビル（indinavir）、ラシナビル（lasinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、アンプレナビルリン酸、ネルフィナビル（nelfinavir）などが挙げられ、典型的にその活性およびバイオアベイラビリティーを反映するモル比で使用する。一般に、そのようなモル比は、式Ｉの化合物に対して２５：１から１：２５のオーダーであろう。
【００２７】
本発明の化合物は典型的に下記のようにして調製する：
スキーム１
【化４】
2005505553.tif 000006
（ａ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ3Ｎ、トルエン；（ｂ）置換２−アミノピリジン；（ｃ）ＨＣｌ水溶液、ジオキサン；（ｄ）置換２−ピリジルイソチオシアネート
【００２８】
一般式（Ｉ）においてＲ1がＯ（尿素）またはＳ（チオ尿素）、Ｒ2がたとえば５−置換ピリド−２−イル、Ｒ3がＨである化合物はスキーム１に示す方法により調製する。シクロプロパンカルボン酸１−スキーム１をアシルアジドに変換し、１２０℃に加熱してクルチウス転位を誘発させ、イソシアネート２−スキーム１を得る。該イソシアネートを関連して置換した２−アミノピリジンとカップリングすることにより尿素３−スキーム１を得る。工程（ｃ）で該イソシアネートを加水分解するとシクロプロピルアミン４−スキーム１という結果となり、ついで２−ピリジルイソチオシアネートと反応させるとチオ尿素５−スキーム１が得られる。このイソチオシアネートは置換した２−アミノピリジン（または他の適当なＲ2アミン）から公知の方法により、たとえばチオホスゲンまたはチオカルボニルジイミダゾールで処理することにより調製できる。特別に合成した２−アミノピリジン（他の場合は市販されているかまたはその調製が文献に記載されている）をスキーム２に示す。別法として、Ｒ1＝Ｓの化合物は、化合物２−スキーム２に対応するイソチオシアネートから、またはＲＣ（＝Ｓ）Ｒ’とともにアミン３−スキーム２およびアミノ−Ｒ2から調製できる（ともにＷＯ９３０３０２２に記載）。スキーム１は置換ピリジルの場合について説明したが、他のＲ2変化物、たとえば任意に置換されたチアゾリル、ピラジニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニルなどについて対応するカップリング剤を使用できることは明らかである。
【００２９】
スキーム２
【化５】
2005505553.tif 000007
（ａ）フェノール、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、１気圧、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、トリメチルシリルアセチレン、Ｃｕｌ、ジイソプロピルアミン；（ｄ）tert−ブチルアンモニウムフルオライド
【００３０】
５−ブロモ−２−ニトロピリジンをフェノキシ基で置換し、ついでニトロ基を還元すると２−アミノ−５−フェノキシピリジンが得られる。工程（ｃ）において触媒量のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドおよびヨウ化第一銅の存在下、２−アミノ−５−ヨードピリジンを末端アルキンＳｉＭｅ3Ｃ≡ＣＨとソノガシラ（Sonogashira）カップリングを行うと２−アミノ−５−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジンが得られる。シリル基をＴＢＡＦにより除去すると２−アミノ−５−エチニルピリジンが得られ、これをスキーム１の記載と同様にしてイソシアネートにカップリングすることができる。別法として、ＴＢＡＦによる処理は、Ｒ10が−Ｃ≡ＣＳｉＭｅ3である尿素３−スキーム１またはチオ尿素５−スキーム１に行ってＲ10を−Ｃ≡ＣＨに変換することができる。
【００３１】
スキーム３
【化６】
2005505553.tif 000008
（ａ）エチルジアゾアセテート、触媒、ＣＨ2Ｃｌ2；（ｂ）クロマトグラフィーついでＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨで還流；（ｃ）ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨで還流、ついでクロマトグラフィー；（ｄ）室温、ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、ついでＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨで還流
【００３２】
一般式（Ｉ）においてＲ1がＯ（尿素）またはＳ（チオ尿素）、Ｒ2がたとえば５−置換ピリド−２−イル、Ｒ3がＨ、Ｘが任意に置換されたメチレン、エチレンまたはプロピレンであり、シクロプロピル残基が相対立体配置：
【化７】
2005505553.tif 000009
を有する化合物は、スキーム３に示す方法により調製する。テトラリン３（または５／７環化ホモログ）における二重結合のエチルジアゾアセテートによるシクロプロパン化は、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、またはクロロホルムなどの溶媒中、ＣｕＩ、（ＣｕＯＴｆ）2−ベンゼンおよびＲｈ2（ＯＡｃ）4などの第一銅塩やロジウム（ＩＩ）塩により触媒する。この反応により、すべてシスの相対立体配置であるシクロプロパンカルボン酸エチルエステル２−スキーム３とそのトランス異性体である３−スキーム３とのジアステレオマー混合物が得られる。シスおよびトランスのジアステレオマーのカラムクロマトグラフィーによる分離をこの段階で行い、ついでたとえばＬｉＯＨのメタノール水溶液中での還流などにより単離化合物２−スキーム３を加水分解してすべてシスのシクロプロパンカルボン酸４−スキーム３のラセミ体混合物を得る（工程（ｂ）に記載）。別法として、工程（ｃ）に記載のように、エチルエステルのジアステレオマー混合物を加水分解に供し、シクロプロパンカルボン酸の混合物に対して分離を行って単離したすべてシスの異性体を得る。工程（ｄ）は、シスのエチルエステル２−スキーム３の単離を含み、この単離はまた低温でのトランス化合物３−スキーム３の選択的加水分解、たとえば周囲温度にてＮａＯＨのメタノール水溶液で処理することにより行ってよい。ついで、単離したシスのエチルエステルを常法により加水分解してシクロプロパンカルボン酸４−スキーム３とする。このシクロプロパンカルボン酸をスキーム１に示した方法に供して尿素またはチオ尿素５−スキーム３を得る。テトラリン／ホモログ１−スキーム３はスキーム４に示す方法により調製する。
【００３３】
スキーム４
【化８】
2005505553.tif 000010
（ａ）ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ；（ｂ）ｐ−トルエンスルホン酸、トルエン、還流
【００３４】
スキーム４は、スキーム３で出発物質として用いるテトラリン、インダンおよびホモログを公知のモノ置換テトラロンなど（Ｒ4〜Ｒ7の位置の一つのみがハロまたはＣ1-3アルコキシで置換されている）から調製する方法を記載する。１−テトラロン１ｂ−スキーム４中のカルボニル基を適当な還元剤、たとえばエタノール中のホウ水素化ナトリウムにより対応のアルコールに変換して化合物２−スキーム４を得る。このアルコールを少量の酸、たとえばトルエン中のｐ−ＴｓＯＨで還流して化合物２−スキーム４の脱水を引き起こして所望のテトラリン１−スキーム３を得る。対応する反応はｎ＝１または３にも適用できる。
【００３５】
本発明の化合物は塩を形成することができ、これも本発明のさらなる側面を構成する。式（Ｉ）の化合物の適当な薬理学的に許容しうる塩としては、有機酸の塩、とりわけカルボン酸の塩が挙げられ、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パントテン酸、イセチオン酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、酪酸、ジグルコン酸、シクロペンタン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、シュウ酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、フマール酸、ニコチン酸、パルミチン酸（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、酒石酸、ラクトビオン酸、ピボル酸（pivolate）、ショウノウ酸、ウンデカン酸およびコハク酸の塩を含むがこれらに限られるものではない、有機スルホン酸の塩、たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩；および無機酸の塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、ヘミ硫酸（hemisulfate）、チオシアン酸、過硫酸、リン酸およびスルホン酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、ある場合には水和物として単離できる。
【００３６】
活性成分を単独で投与することが可能である場合には、医薬調合物の一部として用いるのが好ましい。そのような調合物は、１またはそれ以上の許容しうる担体／賦形剤および任意に他の治療成分とともに上記活性成分を含むであろう。担体は、該調合物の他の成分と両立することができ、受容者に有害でないという意味で許容しうるものでなければならない。
【００３７】
該調合物には、直腸経由、鼻経由、局所的（口内および舌下を含む）、膣経由または非経口的（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与のものが含まれるが、好ましくは該調合物は経口で投与する調合物である。該調合物は、単位投与剤型、たとえば、錠剤や徐放カプセル剤にて都合よく提供でき、調剤の技術分野でよく知られた方法により調製できる。
【００３８】
そのような方法には、上記活性成分を担体と混合する工程が含まれる。一般に、調合物は、活性成分を液体担体または微細に破砕した固体担体または両担体と均一かつ充分に混合し、ついで必要なら製品に成型することにより調製する。本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容しうるその塩を薬理学的に許容しうる担体またはビヒクルと混合することを含む、医薬組成物の製造方法をも包含する。医薬調合物の調製が医薬賦形剤と塩の形態の活性成分との充分な混合を含むなら、非塩基性、すなわち酸性かまたは中性の賦形剤を用いるのがしばしば好ましい。本発明における経口投与のための調合物は、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位（discrete units）として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体中の活性成分の液剤または懸濁剤として；または水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして、およびボーラスなどとして提供できる。
【００３９】
経口投与のための組成物（たとえば、錠剤やカプセル剤）に関しては、適当な担体なる語は、通常の賦形剤、たとえば結合剤（たとえばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖およびデンプン）；充填剤および担体（たとえば、コーンスターチ、ゼラチン、乳糖、ショ糖、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウムおよびアルギン酸）；および滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウムおよび他の金属性ステアリン酸塩、ステアリン酸グリセリンエステル、ステアリン酸、シリコーン液、タルクワックス、オイルおよびコロイド状シリカ）などのビヒクルを含有する。ペパーミント、冬緑油、チェリー香料などの香料剤も用いることができる。投与剤型を容易に識別できるように着色剤を添加するのが望ましい。錠剤はまた、当該技術分野でよく知られた方法によりコーティングすることもできる。錠剤は、任意に１またはそれ以上の補助成分とともに圧縮または成型により製造できる。圧縮錠剤は、適当な機械で粉末や顆粒などの自由流動形態の活性成分を任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して圧縮することにより調製できる。成型錠剤は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することにより調製できる。錠剤は、任意にコーティングしまたは刻み目を入れることができ、活性成分の緩やかなまたは制御された放出を可能とすべく調合することができる。
【００４０】
経口投与に適した他の調合物としては、着香基剤、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ；ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、またはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含むパステル剤；および適当な液体担体中に活性成分を含む口内洗剤が挙げられる。
【００４１】
詳細な説明
つぎに本発明の様々な側面を下記の制限されない実施例を参照して例示により説明する。
実施例１
【化９】
2005505553.tif 000011
（ａ）１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル
インデンを１００ｍｌのジクロロエタン中に希釈する。約１０ｍｇのＣｕＩおよび約１０ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2を加える。得られた混合物２５ｍｌを２５ｍｌのエチルジアゾアセテートに滴下して加え、３０分間還流する。溶液をＡｌ2Ｏ3で濾過し、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する。溶出液を１００℃、２ｍｍＨｇで激しく蒸発させて標記化合物（３６ｇ）を得る。
【００４２】
（ｂ）１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−アミン
工程（ａ）の生成物を２００ｍｌの１０：１ ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ中の約５０ｇのＮａＯＨとともに２時間沸騰させる。混合物を水で希釈し、ジクロロエタンで洗浄し、ＨＯＡｃで蒸発させ、ジクロロエタンで抽出し、水で洗浄し、硫酸で乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させて２５ｇの酸を９５％の純度で得る。ＤＰＰＡ ２７５.２δ＝１.１２８ １０ｍｌ、４６.５ミリモルＴＥＡ ７.１ｍｌ １.１ｅｅおよび７.３ｇの酸（質量１７４.１２、０.９ｅｅ）を２００ｍｌのトルエン中で混合し、約２時間還流する。生成物を蒸発させ、ジオキサン２００ｍｌ中に溶解する。２５ｍｌのＨＣｌ（水溶液）および２５ｍｌの水を加え、混合物を室温で６０分間攪拌する。溶液を水／ジクロロエタン中で酸／塩基分配する。有機相を乾燥させ、濾過し、ついで蒸発させる。生成物をシリカ６０カラムでクロマトグラフィーにかけて６６０ｍｇの純度８５％のシスアミン（分子量１４５.１１）を得る。
【００４３】
（ｃ）イミダゾール−１−カルボチオール酸（５−クロロ−ピリジン−２−イル）アミド
６０ｇのＮ,Ｎ−チオカルボジイダゾールを５００ｍｌのアセトニトリル中に４０℃で溶解する。４３ｇの２−アミノ−５−クロロピリジンを加え、混合物を室温にて一夜攪拌し、濾過し、乾燥させる。
【００４４】
（ｄ）工程（ｃ）の活性化生成物（６００ｍｇ、２ミリモル）および工程（ｂ）の生成物（３００ｍｇ、２.１ミリモル）をＥＰ５４０１４３の記載と同様にしてカップリングして０.５５ｇの標記化合物を得る。
【００４５】
実施例２
±シス−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
（ａ）±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１０】
2005505553.tif 000012
【００４６】
１,２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中のインデン（１１.６ｇ、１００ミリモル）およびＣｕ2Ｂｒ2（０.１０ｇ、０.３５ミリモル）の混合物に、８０℃にて１,２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）中のエチルジアゾアセテート（１７.１ｇ、１５０ミリモル）の溶液を滴下して加えた（３時間）。８０℃にて１５分後、反応混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。Ｈ2Ｏ相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で洗浄し、コンバインした有機相の溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）にかけて３.６３ｇ（１８％）の±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステルおよび副生成物として６.６８ｇ（３３％）の±トランス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
【００４７】
【数１】
2005505553.tif 000013
【００４８】
（ｂ）±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸
【化１１】
2005505553.tif 000014
±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸を±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルエステル（３.５３ｇ、１５.５ミリモル）、ＬｉＯＨ（５３９ｍｇ、２２.５ミリモル）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）から合成した。これらを２時間還流し、濃縮し、酸性にして１.６２ｇ（６２％）の±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸を白色固体として得た。生成物は結晶化しなかった。
【００４９】
【数２】
2005505553.tif 000015
【００５０】
（ｃ）±シス−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化１２】
2005505553.tif 000016
【００５１】
±シス−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素を２０℃のトルエン（１.５ｍＬ）中の±シス−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（２６１ｍｇ、１.５ミリモル）およびトリエチルアミン（２０９μＬ、１.５ミリモル）から合成した。これらにジフェニルホスホリルアジド（４１３ｍｇ、１.５ミリモル）を加えた。２０℃で３０分後、反応混合物を１２０℃に１５分間加熱し、その後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−５−シアノ−ピリジン（１９７ｍｇ、１.６５ミリモル）の溶液を加えた。１２０℃で３時間後、反応混合物を静置して室温に戻した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼン（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相の溶媒を減圧下で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中）にかけて２５ｍｇ（５％）の±シス−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素を得た。
【数３】
2005505553.tif 000017
【００５２】
実施例３
±シス−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素
（ａ）１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2005505553.tif 000018
【００５３】
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステルを１,２−ジヒドロナフタレン（３.９１ｇ、３０ミリモル）から実施例２と同様にして合成して６８８ｍｇ（１１％）の１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（シス異性体およびトランス異性体の５６／３９混合物）を得た。
【数４】
2005505553.tif 000019
【００５４】
（ｂ）１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化１４】
2005505553.tif 000020
【００５５】
１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸を１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルエステル（６８８ｍｇ、３.１８ミリモル，シス異性体およびトランス異性体の５６／３９混合物）から実施例２ｂと同様にして合成して５４０ｍｇ（９０％）の１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（シス異性体およびトランス異性体の５６／３９混合物）を得た。この生成物は結晶化しなかった。
【数５】
2005505553.tif 000021
【００５６】
（ｃ）±シス−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素
【化１５】
2005505553.tif 000022
【００５７】
±シス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素を±シス−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（４７１ｍｇ、２.５ミリモル、シス異性体およびトランス異性体の５６／３９混合物）から実施例２ｃと同様にして合成した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中）にかけて８０ｍｇ（１１％）の±シス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素および副生成物として３２ｍｇ（４.２％）の±トランス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素を得た。
【００５８】
【数６】
2005505553.tif 000023
【００５９】
実施例４
±シス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−イル）尿素
（ａ）１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１６】
2005505553.tif 000024
【００６０】
１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステルを６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン（４.４０ｇ、３０.５ミリモル）から実施例２ａと同様にして合成して３.４３ｇ（４９％）の１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル（シス異性体およびトランス異性体の１／１０混合物）を得た。
【数７】
2005505553.tif 000025
【００６１】
（ｂ）１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸
【化１７】
2005505553.tif 000026
【００６２】
１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸を１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸エチルエステル（３.４３ｇ、１４.９ミリモル、シス異性体およびトランス異性体の１／１０混合物）から実施例２と同様にして合成して２.８１ｇ（９３％）の１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸（シス異性体およびトランス異性体の１／１０混合物）を得た。この生成物は結晶化しなかった。
【数８】
2005505553.tif 000027
【００６３】
（ｃ）±シス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−イル）尿素
【化１８】
2005505553.tif 000028
【００６４】
±シス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−イル）尿素を１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−カルボン酸（８０９ｍｇ、４ミリモル、シス異性体およびトランス異性体の１／１０混合物）から実施例２と同様にして合成した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中）にかけて３０ｍｇ（２.４％）の±シス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−イル）尿素および副生成物として１７０ｍｇ（１３％）の±トランス−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−３−（１,１ａ,２,３,４,８ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ａ］シクロプロパ［ｃ］シクロヘプテン−１−イル）尿素を得た。
【００６５】
【数９】
2005505553.tif 000029
【００６６】
実施例５
±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素
（ａ）６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール
【化１９】
2005505553.tif 000030
【００６７】
６−メトキシテトラロン（１０ｇ、０.０５７モル）を１５０ｍｌの乾燥エタノールと混合し、この攪拌混合物にホウ水素化ナトリウム（１.２当量）を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。ついで、反応混合物を回転蒸発により濃縮し、１００ｍｌの水と混合し、４５℃で１時間加熱した。得られた混合物をジエチルエーテル（３×８０ｍｌ）中に抽出した。コンバインした有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して１０.３９ｇの黄色の油状物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００６８】
（ｂ）７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化２０】
2005505553.tif 000031
【００６９】
粗製の６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１０.３ｇ、０.０５８モル）を１００ｍｌのトルエンに溶解し、油浴（１１５℃）で加熱した。反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ）を加え、これを約１時間還流した。反応をＧＣによりモニターした。ついで、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および食塩水で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮して８.８７ｇの明るい褐色の油状物を得た。収率９６％。
【００７０】
（ｃ）５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化２１】
2005505553.tif 000032
【００７１】
７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（８.８ｇ、０.０５５モル）を１０ｍｌの脱気無水塩化メチレンおよび２０ｍｇの酢酸ロジウム（約０.１モル％）と混合した。反応混合物に窒素ガスを泡立たせ、この攪拌溶液に周囲温度にてエチルジアゾアセテート（２当量、脱気無水塩化メチレン中の５０％溶液）をスポイトでゆっくりと（流速は約１ｍｌ／時）加えた。添加と同時にガスが発生し始めた。反応をＧＣによりモニターした。反応中にさらなる量（約２０ｍｇ）の触媒を加えた。シス／トランス異性体のＧＣ比は２１：４８であった。
【００７２】
ＧＣデータにより反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液および食塩水で洗浄した。塩化メチレン溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮すると１３ｇの粗製の生成物が黄色の油状物として得られた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：２０）により精製した。トランス異性体のみが純粋な形態で得られた。必要とされたシス形は使用した方法では精製することができなかった。必要な生成物に関してさらに富ませたフラクションをコンバインし（２００ｍｇ、ＧＣによるとシス／トランス比７０：３０）、さらなる変換に用いた。
【００７３】
（ｄ）５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化２２】
2005505553.tif 000033
【００７４】
５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.２ｇ、０.８ミリモル）を２ｍｌのメタノールに溶解し、反応混合物に２ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（０.２ｇ、５０ミリモル）の溶液を加え、周囲温度で一夜攪拌した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出は、出発物質が存在しないことを示していた。反応混合物を過剰の３Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）中に抽出した。コンバインした抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して０.１５ｇのシス／トランス酸の混合物を白色固体として得た。
【００７５】
（ｅ）±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素
【化２３】
2005505553.tif 000034
【００７６】
５−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、０.６９ミリモル、シス／トランス混合物 約７０：３０）をトルエン（７ｍｌ）、トリエチルアミン（１.１当量）、５−シアノ−２−アミノピリジン（１.１当量）、ＤＰＰＡ（１.１当量）と混合し、アルゴンガスで約５分間泡立たせた。ついで、反応混合物を１１５℃、アルゴン下で３時間、攪拌しながら加熱した。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：２０）により精製した。所望の生成物（±シス異性体）をベージュ−白色の粉末（８０ｍｇ、収率３５％）として得た。
【００７７】
【数１０】
2005505553.tif 000035
【００７８】
実施例６
±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素
（ａ）７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化２４】
2005505553.tif 000036
【００７９】
７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノールを７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノン（５ｇ、２８ミリモル）から実施例５ａと同様にして合成して約５ｇの粗製の生成物（定量的収量）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００８０】
（ｂ）６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化２５】
2005505553.tif 000037
【００８１】
６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレンを７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールから実施例５ｂと同様にして合成して４.４ｇの生成物を褐色−黄色の油状物（７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノンから９６％の収率）として得た。
【００８２】
（ｃ）６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化２６】
2005505553.tif 000038
【００８３】
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルを６−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（４.４ｇ、２８ミリモル）から実施例３と同様にして０.７ｍｌ／時の添加速度にて合成して９.６８ｇの粗製の生成物をオレンジ−褐色の油状物として得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：１０）により精製した。３つのフラクションを回収した：シス異性体に富む（ＧＣにより７５％）フラクション０.１６ｇ、混合フラクション１.７６ｇ、および純粋なトランス異性体を含むフラクション１ｇ。全収率４５％。
【００８４】
（ｄ）６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化２７】
2005505553.tif 000039
【００８５】
６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸を６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.１６ｇ、０.６５ミリモル）から実施例５ｄと同様にして合成して０.１ｇの生成物を白色結晶として得た。収率７１％。
【００８６】
（ｅ）±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素
【化２８】
2005505553.tif 000040
【００８７】
±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）尿素を６−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（０.１ｇ、０.４６ミリモル）から実施例５ｅと同様にして合成して０.０６ｇの生成物を白色結晶として得た。収率３９％。
【００８８】
【数１１】
2005505553.tif 000041
【００８９】
実施例７
±シス−Ｎ−（５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピリジニル）尿素
（ａ）７,８−ジヒドロ−２−ナフタレノール
【化２９】
2005505553.tif 000042
【００９０】
７−メトキシ−１,２−ジヒドロナフタレン（６.４ｇ、４０ミリモル）を無水ＤＭＦに溶解し、アルゴンガスで泡立たせ、エチルチオール酸ナトリウム（２.５当量）を加え、反応混合物を１６０℃で約４時間、加熱攪拌した。反応をＧＣによりモニターした。反応混合物を水で希釈し、３Ｍ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して所望のフェノール５.３６ｇを得た。収率９２％。
【００９１】
（ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸７,８−ジヒドロ−２−ナフタレニル
【化３０】
2005505553.tif 000043
【００９２】
７,８−ジヒドロ−２−ナフタレノール（５.３ｇ、３７ミリモル）を無水塩化メチレン中のトリエチルアミン（６.２ｍｌ、４４ミリモル）と混合し、氷／食塩水浴中、窒素下で冷却した。この攪拌溶液にスポイトで１０分間かけて無水トリフルオロメタンスルホン酸（７.４ｍｌ、４４ミリモル）を加えた。温度をゆっくりと室温に上げた。ついで、反応混合物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。粗製の生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。９ｇの褐色の液体が得られた。収率８８％。
【００９３】
（ｃ）５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化３１】
2005505553.tif 000044
【００９４】
５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルをトリフルオロメタンスルホン酸７,８−ジヒドロ−２−ナフタレニル（９ｇ、３２ミリモル）から実施例５ｃと同様にして１ｍｌ／時の添加速度にて合成して１３ｇの粗製の生成物をオレンジ−褐色の油状物として得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：１５）により精製した。シス異性体に富む（ＧＣにより８０％）フラクション（０.６４ｇ）を回収し、さらなる変換に用いた。
【００９５】
（ｄ）５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化３２】
2005505553.tif 000045
【００９６】
５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.２ｇ、０.５ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）中のＺｎ（ＣＮ）2（０.８２ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（５６ｍｇ、１０モル％）と混合し、アルゴンガスで５分間泡立たせ、密封バイアル中、１００℃で１４時間、加熱攪拌した。反応をＧＣによりモニターした。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、飽和ＮＨ4Ｃｌと混合し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮して０.１２ｇの生成物を油状物（収率９０％）として得た。
【００９７】
（ｄ）５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化３３】
2005505553.tif 000046
【００９８】
５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸を５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.１２ｇ、０.５ミリモル）から実施例５ｄと同様にして合成して０.１ｇの生成物を白色結晶として得た。収率９４％。
【００９９】
（ｅ）±シス−Ｎ−（５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピリジニル）尿素
【化３４】
2005505553.tif 000047
【０１００】
±シス−Ｎ−（５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（５−シアノ−２−ピリジニル）尿素を５−シアノ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（０.１ｇ、０.４６ミリモル）から実施例５ｅと同様にして合成して４５ｍｇの生成物（反応混合物から沈殿し、少量のエタノールで洗浄した）を灰色の粉末として得た。収率２９％。
【０１０１】
【数１２】
2005505553.tif 000048
【０１０２】
実施例８
±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
（ａ）５−［（トリメチルシリル）エチニル］−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化３５】
2005505553.tif 000049
【０１０３】
５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.２ｇ、０.５ミリモル）をＥｔ3Ｎ（２.５ｍｌ）中のトリメチルシリルアセチレン（０.２ｍｌ、１.３７ミリモル）、ＤＰＰ（３５ｍｇ、１０モル％）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３０ｍｇ、１０モル％）およびＣｕＩ（３ｍｇ）と混合し、アルゴンガスで５分間泡立たせ、密封バイアル中、９５℃で１４時間、加熱攪拌した。反応をＧＣによりモニターした。反応混合物を回転蒸発により濃縮し、飽和ＮＨ4Ｃｌと混合し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）中に抽出した。有機抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濃縮して０.１５ｇの生成物を油状物（収率８７％）として得た。
【０１０４】
（ｂ）５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化３６】
2005505553.tif 000050
【０１０５】
５−［（トリメチルシリル）エチニル］−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.２ｇ、０.６４ミリモル）を４ｍｌのメタノールに溶解し、この反応混合物に２ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（０.０５ｇ、１.２ミリモル）の溶液を加え、６５℃で６時間、加熱攪拌した。塩基性反応混合物のヘキサン中への抽出は、出発物質が存在しないことを示していた。反応混合物を過剰の３Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）中に抽出した。コンバインした抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して０.１２ｇのシス／トランス酸の混合物（８５：１５）を白色固体として得た。収率８８％。
【０１０６】
【化３７】
2005505553.tif 000051
±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素を５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０.２９ミリモル）から実施例５ｅと同様にして合成して１５ｍｇの生成物（反応混合物から沈殿し、少量のエタノールで洗浄した）を灰色の粉末として得た。収率１６％。
【０１０７】
【数１３】
2005505553.tif 000052
【０１０８】
実施例９
±シス−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
【化３８】
2005505553.tif 000053
【０１０９】
±シス−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素を５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０.１９ミリモル）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（１.１当量）から実施例５ｅと同様にして合成して１０ｍｇの生成物（反応混合物から沈殿し、少量のエタノールで洗浄した）を褐色がかった粉末として得た。収率１４％。
【０１１０】
【数１４】
2005505553.tif 000054
【０１１１】
実施例１０
±シス−Ｎ−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（５−フェノキシ−２−ピリジニル）尿素
【化３９】
2005505553.tif 000055
【０１１２】
±シス−Ｎ−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−Ｎ’−（５−フェノキシ−２−ピリジニル）尿素を５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０.１９ミリモル）および２−アミノ−５−フェノキシピリジン（１.１当量）から実施例５ｅと同様にして合成して１３ｍｇの生成物（クロマトグラフィーにより分離した）をわずかに褐色がかった粉末として得た。収率１７％。
【０１１３】
【数１５】
2005505553.tif 000056
【０１１４】
実施例１１
±シス−Ｎ−［５−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
【化４０】
2005505553.tif 000057
【０１１５】
±シス−Ｎ−［５−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル）−Ｎ’−（５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素を５−エチニル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（４０ｍｇ、０.１９ミリモル）および２−アミノ−５−ジエチルアミノピリジン（１.１当量）から実施例５ｅと同様にして合成して４ｍｇの生成物（クロマトグラフィーにより分離した）をわずかに褐色がかった粉末として得た。収率６％。
【０１１６】
【数１６】
2005505553.tif 000058
【０１１７】
実施例１２
アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
（ａ）５,８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
【化４１】
2005505553.tif 000059
【０１１８】
１,４−ジフルオロベンゼン（２２ｍｌ、２１０ミリモル）を−バレロラクトン（４ｍｌ、４２ミリモル）と混合し、この攪拌混合物にＡｌＣｌ3（２８ｇ、２１０ミリモル）を少しずつ加えた。ついで、反応混合物を攪拌しながら１６時間還流した（油浴１１０℃）。反応混合物を冷却し（氷／食塩水浴）、氷／濃ＨＣｌを加え、均質な混合物が得られるまで攪拌した。ついで、反応混合物を塩化メチレン中に抽出し、水（４×１０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。回転蒸発により濃縮して６.７ｇの生成物を黄色の粉末として得た。収率８１％。
【０１１９】
（ｂ）５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化４２】
2005505553.tif 000060
【０１２０】
５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを５,８−ジフルオロ−４−メチル−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンから実施例５ａと同様にして合成して１.８ｇの粗製の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２１】
（ｃ）５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレン
【化４３】
2005505553.tif 000061
【０１２２】
５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレンを５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール（１.８ｇ、９.１ミリモル）から実施例５ｂと同様にして合成して１.５ｇの生成物を褐色−黄色の油状物（５,８−ジフルオロ−４−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノンから９０％の収率）として得た。
【０１２３】
（ｄ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化４４】
2005505553.tif 000062
【０１２４】
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルを５,８−ジフルオロ−１−メチル−１,２−ジヒドロナフタレン（３.５ｇ、１９ミリモル）から実施例５ｃと同様にして０.５ｍｌ／時の添加速度にて合成して粗製の生成物を黄色−褐色の油状物として得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：１５）により精製してＥＤＡの二量体とともにジアステレオマーエステルの混合物５.２ｇを無色油状物（ＧＣ比：アンチ４５％；４０％／トランス：シス／シン１１％；２.３％／トランス：シス）として得た。
【０１２５】
（ｅ）±アンチ−シス−４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化４５】
2005505553.tif 000063
【０１２６】
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（５.２５ｇ、２０ミリモル、シス／トランス異性体の〜５０：５０混合物）を２.５ｍｌのメタノールに溶解し、この反応混合物に２.５ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（０.４ｇ、１０ミリモル）の溶液を加え、周囲温度で一夜攪拌した。反応混合物をヘキサン（３×３０ｍｌ）中に抽出した。コンバインした抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して１.１２ｇのシス異性体を無色油状物（エチルエステルおよびメチルエステルの混合物、ＧＣにより９４％）として得た。得られた混合物を１.５ｍｌのメタノールに溶解し、反応混合物に１.５ｍｌの水中の水酸化ナトリウム（０.２ｇ、５ミリモル）の溶液を加え、９５℃で４０分間攪拌した。反応混合物を過剰の３Ｍ ＨＣｌ溶液で酸性にし（ｐＨ＝１）、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）中に抽出した。コンバインした抽出物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して０.９３ｇのアンチ−±シス酸をわずかにオレンジ色がかった結晶として得た。収率２０％（出発物質のシス異性体から計算するとほぼ定量的）。
【０１２７】
（ｆ）アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
【化４６】
2005505553.tif 000064
【０１２８】
アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素を±アンチ−シス−４,７−ジフルオロ−３−メチル−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、０.８ミリモル）から実施例５ｅと同様にして合成して９０ｍｇの生成物（反応混合物から沈殿し、少量のエタノールで洗浄した）を白色粉末として得た。収率３０％。シクロヘキシル環中の外部３−メチル基のアンチプラナーな（antiplanar）方向性が２Ｄ ＮＭＲ実験により確認された。
【０１２９】
【数１７】
2005505553.tif 000065
【０１３０】
実施例１３
アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
（ａ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノン
【化４７】
2005505553.tif 000066
【０１３１】
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンを  −ブチロラクトン（４ｍｌ、５２ミリモル）から実施例１２ａと同様にして合成して７.１９ｇの黄色の粉末（ＧＣにより対応のインダノンおよびテトラロンの８５：１５混合物）を得た。生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３.７ｇ（４０％収率）の純粋な生成物を混合フラクションおよび純粋なテトラロンを含むフラクションとともに得た。
（ｂ）４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノール
【化４８】
2005505553.tif 000067
【０１３２】
４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノールを４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノン（３.７ｇ、２０ミリモル）から実施例５と同様にして合成して約３.７５ｇの粗製の生成物（定量的収率）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１３３】
（ｃ）４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン
【化４９】
2005505553.tif 000068
【０１３４】
４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデンを４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノール（３.７５ｇ、９.１ミリモル）から実施例２と同様にして合成して２.３６ｇの生成物をベージュ色の液体として得た（７０％収率）。
【０１３５】
（ｄ）２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチル
【化５０】
2005505553.tif 000069
【０１３６】
２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルを４,７−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インデン（１.３２ｇ、７.９ミリモル）から実施例５ｃと同様にして０.４ｍｌ／時の添加速度にて合成して粗製の生成物を黄色−褐色の油状物として得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：１５）により精製して０.６１ｇのジアステレオマーエステルのシスエステルとトランスエステルとの混合物（ＮＭＲによりシス／トランス比８４：１６）を無色油状物として得た。収率３０％。
【０１３７】
（ｅ）アンチ−±シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸
【化５１】
2005505553.tif 000070
【０１３８】
アンチ−±シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸を２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチル（０.６１ｇ、２.４ミリモル）から実施例３４と同様にして、まず２０モル％のＮａＯＨで、ついで過剰のＮａＯＨで加熱しながら段階的に加水分解することにより合成して、３８０ｍｇの生成物を白色結晶として得た。収率７０％（出発物質のシス異性体から計算するとほぼ定量的）。
【０１３９】
（ｆ）３８．アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化５２】
2005505553.tif 000071
【０１４０】
アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素をアンチ−±シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（１００ｍｇ、０.４４ミリモル）から実施例５と同様にして合成して３０ｍｇの生成物（反応混合物から沈殿し、少量のエタノールで洗浄した）を白色粉末として得た。収率２０％。
【０１４１】
【数１８】
2005505553.tif 000072
【０１４２】
実施例１４
アンチ−±シス−Ｎ−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）−Ｎ’−（５−フェノキシ−２−ピリジニル）尿素
【化５３】
2005505553.tif 000073
【０１４３】
アンチ−±シス−Ｎ−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）−Ｎ’−（５−フェノキシ−２−ピリジニル）尿素をアンチ−±シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０.２２ミリモル）から実施例５ｅと同様にして合成して３３ｍｇの生成物を白色粉末（前もってパッケージングしたBiotage／シリカ／カラム上のカラムクロマトグラフィー、酢酸エチル／ヘキサン１：１により精製）として得た。収率３６％。
【０１４４】
【数１９】
2005505553.tif 000074
【０１４５】
実施例１５
アンチ−±シス−Ｎ−［５−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ’−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化５４】
2005505553.tif 000075
【０１４６】
アンチ−±シス−Ｎ−［５−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル］−Ｎ’−（２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素をアンチ−±シス−２,５−ジフルオロ−６−メチル−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（５０ｍｇ、０.２２ミリモル）から実施例５と同様にして合成して２５ｍｇの生成物をベージュ色の粉末（前もってパッケージングしたBiotage／シリカ／カラム上のカラムクロマトグラフィー、酢酸エチル／ヘキサン１：１により精製）として得た。収率２９％。
【０１４７】
【数２０】
2005505553.tif 000076
【０１４８】
実施例１６
アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
（ａ）５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
【化５５】
2005505553.tif 000077
【０１４９】
５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンとともに実施例１３ａに記載した手順に従って合成した。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより分離した。０.７７ｇの純粋な生成物を８％の収率で得た。
【０１５０】
（ｂ）５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノール
【化５６】
2005505553.tif 000078
【０１５１】
５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールを５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（０.７７ｇ、４.２ミリモル）から実施例５ａと同様にして合成して粗製の生成物（定量的な収率）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１５２】
（ｃ）５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン
【化５７】
2005505553.tif 000079
【０１５３】
５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレンを５,８−ジフルオロ−１,２,３,４−テトラヒドロ−１−ナフタレノールから実施例５ｂと同様にして合成して０.６７ｇの粗製の生成物を褐色がかった液体（５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンから９０％の収率）として得た。
【０１５４】
５,８−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンおよび４,７−ジフルオロ−３−メチル−１−インダノンの混合物からも還元、ついで脱水により、さらなる量の生成物が得られた。対応のインデンおよびナフタレンはシリカ上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２０）により容易に分離できる。
【０１５５】
（ｄ）４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル
【化５８】
2005505553.tif 000080
【０１５６】
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチルを５,８−ジフルオロ−１,２−ジヒドロナフタレン（０.７ｇ、４.２ミリモル）から実施例５ｃと同様にして０.４ｍｌ／時の添加速度にて合成して粗製の生成物を黄色−褐色の油状物として得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル／ヘキサン１：１５）により精製して０.４５ｇのシスエステルとトランスエステルとの混合物（ＧＣによりシス／トランス比３３：６７）を無色油状物として得た。４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸。
【０１５７】
（ｅ）４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸
【化５９】
2005505553.tif 000081
【０１５８】
４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸を４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸エチル（０.４５ｇ、１.８ミリモル）から実施例１２ｅと同様にして、まず過剰のＮａＯＨで室温にて、ついで過剰のＮａＯＨで加熱しながら（６０℃、１.５時間）段階的に加水分解することにより、８０ｍｇの生成物を白色結晶として得た（ＨＰＬＣによりシス／トランス比７８：２２）。
【０１５９】
（ｆ）アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素
【化６０】
2005505553.tif 000082
【０１６０】
アンチ−±シス−Ｎ−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ’−（４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−イル）−尿素を４,７−ジフルオロ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−１−カルボン酸（８０ｍｇ、０.３６ミリモル）から実施例５と同様にして合成して３３ｍｇの生成物（反応混合物から沈殿し、少量のエタノールで洗浄した）を白色粉末として得た。収率２７％。
【０１６１】
【数２１】
2005505553.tif 000083
【０１６２】
実施例１７
（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
（ａ）６−ブロモインデン
【化６１】
2005505553.tif 000084
【０１６３】
この化合物は、５−ブロモ−１−インダノン（４.０ｇ、１８.８ミリモル）から実施例５ａおよび５ｂと同様にして調製して２.４ｇ（６５％）の６−ブロモインデンを得た。
【０１６４】
（ｂ）（±）−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチル
【化６２】
2005505553.tif 000085
【０１６５】
この化合物は、６−ブロモインデン（１.９５ｇ、１０ミリモル）から実施例５ｃと同様にして調製した。ヘキサンから開始し、ついで２％ジエチルエーテルとヘキサン、最後に５％ジエチルエーテルとヘキサンを用いたシリカゲル上での精製により６７０ｍｇ（２４％）のシス−エステルを得た。
【０１６６】
（ｃ）（±）−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸
【化６３】
2005505553.tif 000086
【０１６７】
この酸は、実施例１７ｂからの化合物（３３０ｍｇ、１.７７ミリモル）を出発物質として実施例５ｄと同様にして合成して２３２ｍｇ（７９％）の（±）−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸を得た。
【０１６８】
（ｄ）（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化６４】
2005505553.tif 000087
【０１６９】
標記化合物を（±）−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（７９ｍｇ、０.３１ミリモル）から実施例５ｅと同様にして調製して２６ｍｇ（２３％）の（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素を得た。この化合物は、５５％アセトニトリルおよび４５％水で溶出するＣ−１８カラムを用いたＨＰＬＣで純粋であり、ＬＣ／ＭＳでｍ／ｚ３６８.９および３７０.９に対応する２つの最も富んだピークを与え、これはブロモ含有Ｍ＋１に対応していた。
【０１７０】
実施例１８
（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
（ａ）（±）−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチル
【化６５】
2005505553.tif 000088
【０１７１】
この化合物は、（±）−シス−４−ブロモ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０.７ミリモル）から実施例７ｄと同様にして調製して、１０％酢酸エチルとヘキサンを溶出液として用いたシリカゲル上で精製後、７３ｍｇ（４６％）の（±）−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチルを得た。
【０１７２】
（ｂ）（±）−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸
【化６６】
2005505553.tif 000089
【０１７３】
この酸は、実施例１８ａからの化合物（７３ｍｇ、０.３２ミリモル）を出発物質として実施例５ｄと同様にして合成して５９ｍｇ（９５％）の（±）−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸を得た。
【０１７４】
（ｃ）（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化６７】
2005505553.tif 000090
【０１７５】
標記生成物を（±）−シス−４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（６８ｍｇ、０.３０ミリモル）から実施例５ｅと同様にして調製して１５ｍｇ（１６％）の（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（４−シアノ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素を得た。この化合物は、５５％アセトニトリルおよび４５％水で溶出するＣ−１８カラムを用いたＨＰＬＣで純粋であり、ＬＣ／ＭＳでｍ／ｚ３１６.０に正確なＭ＋１ピークを与えた。
【０１７６】
実施例１９
（±）−シス−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
（ａ）４,７−ジフルオロ−１−インダノン
【化６８】
2005505553.tif 000091
【０１７７】
２,５−ジフルオロ桂皮酸（５.０ｇ、２７.２ミリモル）を２５ｍｌのエタノールに溶解し、触媒量の１０％Ｐｄ／炭素を加えた。反応混合物を常圧で３時間、水素化した。セライト濾過し、溶媒を蒸発させると粗製の３−（２,５−ジフルオロフェニル）−プロピオン酸が得られた。この酸を７５ｍｌのトルエンに溶解し、５ｍｌの塩化チオニルを加えた。反応混合物を＋１１０℃に２時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗製の３−（２,５−ジフルオロフェニル）プロピニオルクロライドを得、これを２５ｍｌの二硫化炭素に溶解し、１００ｍｌの二硫化炭素中の４ｇの塩化アルミニウムの懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を２時間還流し、処理およびエタノールからの再結晶後に９７５ｍｇ（２２％）の４,７−ジフルオロ−１−インダノンを得た。
【０１７８】
（ｂ）４,７−ジフルオロインデン
【化６９】
2005505553.tif 000092
【０１７９】
この化合物は、４,７−ジフルオロ−１−インダノン（９７５ｍｇ、５.８ミリモル）から実施例５ａおよび５ｂと同様にして調製して４７５ｍｇ（５４％）の４,７−ジフルオロインデンを得た。
【０１８０】
（ｃ）（±）−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸エチル
【化７０】
2005505553.tif 000093
【０１８１】
この化合物は、４,７−ジフルオロインデン（４７５ｍｇ、３.１３ミリモル）から実施例５ｃと同様にして調製した。ヘキサンから開始し、ついで２％ジエチルエーテルとヘキサン、最後に５％ジエチルエーテルとヘキサンを用いたシリカゲル上での精製により２０５ｍｇのシス−エステルを２２％のトランス−エステルの混入とともに得た。
【０１８２】
（ｄ）（±）−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸
【化７１】
2005505553.tif 000094
【０１８３】
この酸は、実施例１９ｃからのシス−エステル（２０５ｍｇ）を出発物質として実施例５ｄと同様にして調製して１２０ｍｇの（±）−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（対応のトランス−酸の少量のフラクションを含む）を得た。
【０１８４】
（ｅ）（±）−シス−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化７２】
2005505553.tif 000095
【０１８５】
この最終化合物は、（±）−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０.２８ミリモル）および２−アミノ−５−クロロピリジン（６５ｍｇ、０.５ミリモル）から実施例５ｅと同様にして調製して、シリカゲル上で精製後（酢酸エチルおよびヘキサン２：１）、２７ｍｇ（２９％）の標記化合物を得た。
【０１８６】
【数２２】
2005505553.tif 000096
【０１８７】
実施例２０
（±）−シス−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−３−（２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−イル）尿素
【化７３】
2005505553.tif 000097
【０１８８】
この化合物は、（±）−シス−２,５−ジフルオロ−１,１ａ,６,６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ａ］インデン−１−カルボン酸（６０ｍｇ、０.２８ミリモル）および２−アミノ−５−シアノピリジン（６２ｍｇ、０.５ミリモル）から実施例５ｅと同様にして調製して、シリカゲル上で精製後（酢酸エチルおよびヘキサン２：１）、２２ｍｇ（２９％）の標記化合物を得た。
【０１８９】
【数２３】
2005505553.tif 000098
【０１９０】
生物学的結果
酵素レベルでのおよび細胞培養での被験化合物のアッセイに関する詳細な手引き（変異ＨＩＶ株および変異ＲＴの単離および／または選択を含む）が、ＮＩＡＩＤ ＵＳＡ １９９７のＡＩＤＳ部門に従ったDAIDS Virology Manual for HIV Laboratoriesに見出される。種々の薬剤回避変異体の理論的解釈を含む耐性の研究は、HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies（１９９９年８月３１日改訂）に記載されている。
【０１９１】
本発明の化合物を、たとえばＭＴ−４細胞でのＸＴＴによる複合決定（multiple determinations）（Weislowら、J. Nat. Cancer Inst. 1989, vol. 81, no. 8, 577以下）（好ましくは４０〜５０％ヒト血清の存在下で決定してタンパク質結合の寄与を示すことを含む）を用いてＨＩＶ活性についてアッセイする。簡単に説明すると、ＸＴＴアッセイは、ウエル当たり１０〜２０ＴＣＩＤ50のＨＩＶ−１IIIB（野生型）または変異ウイルス（たとえばＲＴ Ｉｌｅ１００、Ｃｙｓ１８１またはＡｓｎ１０３変異を有するウイルス）を感染させ、９６ウエルマイクロプレートに接種し（２・１０4細胞／ウエル）、１０％ウシ胎仔血清（または４０〜５０％ヒト血清）、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で増殖させたヒトＴ細胞株ＭＴ４細胞を用いる。系列希釈した被験化合物を各ウエルに加え、培養液をＣＯ2に富む雰囲気で３７℃にてインキュベートし、細胞の生存を第５日目または第６日目にＸＴＴ生存染料で決定する。典型的結果をＥＤ50μＭとして示す。
【０１９２】
本発明の化合物を表１に示すように野生型ＨＩＶ−１IIIBを用いて上記ＸＴＴアッセイでアッセイした。
2005505553.tif 000099
【０１９３】
化合物は好ましくは、野生型ウイルスおよび変異体ＨＩＶウイルス、とりわけ薬剤回避変異を含むウイルスに対して効力を有する。薬剤回避変異は、従来の抗ウイルス剤の選択圧により患者に生じ、該抗ウイルス剤に対する耐性の高められたものである。上記で引用したData Analysis Planは、現在市場に出回っている抗ウイルス剤クラスの各々について関連する薬剤回避変異の概要を示している。薬剤回避クローンは、特定の抗ウイルス剤療法が失敗に終わったＨＩＶ患者から容易に単離できる。あるいは、公知の遺伝子背景に基づくＲＴ変異の調製が、ＷＯ９７／２７３１９、ＷＯ９９／６１６５８およびＷＯ００／７３５１１に示されている（これら文献はまた感度プロファイリングにおけるそのような変異の使用を示す）。
【国際公開パンフレット】
2005505553.tif 000102
2005505553.tif 000103
2005505553.tif 000104
2005505553.tif 000105
2005505553.tif 000106
2005505553.tif 000107
2005505553.tif 000108
2005505553.tif 000109
2005505553.tif 000110
2005505553.tif 000111
2005505553.tif 000112
2005505553.tif 000113
2005505553.tif 000114
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【国際調査報告】
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