(57)【要約】本発明は、癌を治療および予防するための化合物、類似体、プロドラッグおよびそれらの医薬適合性の塩、医薬組成物、使用および方法を包含する。
2005505535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒ１が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルである時、およびＸが、ＮＨである時、Ｒ２が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルでないことを条件とする、下記式Ｉ：
【化１】
2005505535.tif 000118
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨであり；
Ｒ１は、キノリル、イソキノリル、プリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾオキサゾリル、プテリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、キノリジニル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシノリニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１〜１０−アルキル、
Ｃ２〜１０−アルケニル、
Ｃ２〜１０−アルキニル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＣＯＯＲ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｃ３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、
Ｒ３から独自に選択された１個から５個の置換基で置換されていてもよいアリール、
Ｒ４、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜１０−シクロアルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜１０−アルケニル、
から選択され；
Ｒ３は、
Ｈ、
Ｃ１〜１０−アルキル、
Ｃ２〜１０−アルケニル、
Ｃ２〜１０−アルキニル、
Ｃ３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ４、
ハロ、
ＳＲ５、
ＯＲ５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＯＲ５、
ＮＯ２、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独自に選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ４、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル、
Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいアリール、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５から選択され；
Ｒ７は、独自に、ハロ、−ＣＦ３、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５であり；ならびに
ｎは、１または２である）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、
キノリル、イソキノリル、プリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、プテリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、キノリジニル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシノリニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ２〜６−アルケニル、
Ｃ２〜６−アルキニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
Ｃ４〜６−シクロアルケニル、
Ｒ４、
Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜６−アルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、
アリールおよびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜６−アルケニル
から選択され；
Ｒ３が、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ２〜６−アルケニル、
Ｃ２〜６−アルキニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
Ｃ４〜６−シクロアルケニル、
フェニル、
Ｒ４、
ハロ、
ＳＲ５、
ＯＲ５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＯＲ５、
ニトロ
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜６−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜６−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ４が、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子または二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、ハロ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独自に選択された１個から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５が、Ｈ、
Ｃ１〜６−アルキル、およびＲ３から独自に選択された１個から４の置換基で置換されていてもよいフェニル、
Ｒ６が、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５およびＳ（Ｏ）ｎＲ５から選択され；
Ｒ７が、独自に、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＯＲ５およびＣＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＮＨであり、
Ｒ１が、
キノリル、イソキノリル、プリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プテリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、インドリニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、キノリジニル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシノリニル、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ３が、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、フェニル、Ｒ４、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４−アルコキシ、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルから独自に選択され；
Ｒ４が、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜６員単環式または８〜１０員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独自に選択された１個から２個の置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
２−キノリル、３−イソキノリル、３−キノリル、６−イソキノリル、６−キノリル、７−イソキノリル、７−キノリル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシノリニルであり、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択され；
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、フェニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、−ＣＦ３、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびフリルメチルから独自に選択され；ならびに
Ｒ４が、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、ピリニルおよびナフチリジニルから独自に選択され、この場合、Ｒ４は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＦ３、オキソ、メトキシ、フェノキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニルおよびメチルアミノスルホニルから独自に選択された１個以上の置換基により置換されていてもよい、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、３−アミノスルホニルフェニルおよび４−アミノスルホニルフェニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、キノリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、イソキノリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、トリアジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ピリダジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フタラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ナフチリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、キノキサリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、キナゾリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、プリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、ベンズチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、ベンゾオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、プテリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、アクリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、カルバゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、インドリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、ベンゾフリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、ベンズチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、キノリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、テトラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、シノリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４−ジエトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４−ジエトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（４−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（４−エチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−シアノフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（６−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（６−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［４−（ナフタレン−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項１に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３０】
下記式ＩＩ：
【化２】
2005505535.tif 000119
（式中、
ＹおよびＺは、ＮまたはＣＨであるが、但し、ＹおよびＺのうちの一方がＮであり、他方がＣＨであることを条件とし；
Ｒ１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１１から選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；この場合、Ｒ１１は、二環式置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３１】
下記式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【化３】
2005505535.tif 000120
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１１から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択される）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３２】
Ｒ１が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルである時、およびＸが、ＮＨである時、Ｒ２が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルでないことを条件とし；さらに、Ｒ１が、１−メチル−５−ベンズイミダゾリルである時、およびＲ２が、３−アミノスルホニルフェニルである時、Ｒが、メチルでないことを条件とする、下記式Ｉ’：
【化４】
2005505535.tif 000121
（式中、
Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲから選択され；
Ｒは、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜３−アルキル−、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒａ、−Ｃ２〜４−アルケニル−Ｒａ、および−Ｃ２〜４−アルキニル−Ｒａから選択され；
Ｒａは、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル、−ＯＲｂおよび−ＮＲｂＲｂから独自に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択され；
Ｒ１は、キノリル、イソキノリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾオキサゾリル、プテリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾフリル、１，１−ジオキソ−ベンゾチエニル、ベンズチエニル、キノリジニル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ジベンゾフリル、フェナントロリニル、およびペルイミジニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
Ｒ３は、
Ｈ、
Ｃ１〜１０−アルキル、
Ｃ２〜１０−アルケニル、
Ｃ２〜１０−アルキニル、
Ｃ１〜１０−ハロアルキル、
Ｃ３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ４、
ハロ、
ＳＲ５、
ＯＲ５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＯＲ５、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
Ｒ４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、およびＲ３から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロアリールから独自に選択された置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ４、
Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいアリール、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルから独自に選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５から選択され；
Ｒ７は、独自に、ハロ、−ＣＦ３、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５であり；ならびに
ｎは、１または２である）
の化合物、およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３３】
Ｘが、Ｏ、ＮＨおよびＮＲから選択され；
Ｒが、メチル、置換されていてもよいフェニル、−（ＣＨ２）２〜３−Ｒａ、Ｃ２〜３−アルケニル−Ｒａ、および−Ｃ２〜３−アルキニル−Ｒａから選択され；
Ｒａが、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル、および−ＮＲｂＲｂから独自に選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択され；
Ｒ１が、キノリル、イソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリニル、ピリジルおよびキノキサリニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいアリールから選択され；
Ｒ３が、
Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−ハロアルコキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３−アルキル、およびＣ１〜３−ハロアルキルから独自に選択され；ならびに
Ｒ４が、独自に、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリジルから選択され、この場合、Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１〜３−アルキル、ジ−Ｃ１〜３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、ジ−Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル−Ｃ２〜３−アルケニル、ピロリジニルカルボニル−Ｃ１〜３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ２〜３−アルキニル、アセチル、Ｃ１〜３−アルキルカルボニル−Ｃ１〜３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜３−アルキル、（ピペリジニル）−Ｃ１〜３−アルコキシ、（ピペラジニル）−Ｃ１〜３−アルコキシ、２−モルホリニル−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−ハロアルキル、Ｃ１〜３−ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜３−アルキルアミノスルホニル、（チアゾリル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜３−アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ１〜３−アルキルスルホニル、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜３−アルキルピペルジニル、ピペラジニル、Ｃ１〜３−アルキル−ピペラジニル、およびオキサゾリルで置換されていてもよい、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｘが、ＮＨおよびＮＲから選択され；
Ｒが、メチル、−（ＣＨ２）２〜３−Ｒａ、−Ｃ２〜３−アルケニル−Ｒａ、および２，６−二置換フェニルから選択され；
Ｒａが、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリル、および−ＮＲｂＲｂから独自に選択され；
Ｒｂが、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択され；
Ｒ１が、３−キノリル、６−キノリル、３−イソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、５−ベンズイミダゾリル、５−ベンズチアゾリル、６−インドリニル、２−ピリジルおよび６−キノキサリニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２が、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドリル−６−イル、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、５−インドリル、４−インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル−５−イル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−ピリジル、３−キノリル、６−キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル−６−イル、ベンゾチアゾリル−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル−５−イル、６−ベンズイミダゾリル、５−ピリジルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２が、
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロポキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニル、メチルカルボニルアミノ、メチル、エチル、ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル、ピロリジン−１−イルカルボニルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、エチニル、アセチル、エトキシカルボニルブチル、カルボキシブチル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル、ヒドロキシプロピルアミノスルホニル、（２−チアゾリル）アミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、メチルカルボニルアミノスルホニル、メチルスルホニル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル、４−モルホリニル、４−メチルピペルジン−１−イル、４−ピペラジニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、およびオキサゾール−５−イルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよく；ならびに
Ｒ３が、Ｈ、ヒドロキシ、ヨード、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｘが、ＮＨである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが、ＮＲであり；Ｒが、メチル、２，６−ジメチルフェニル、および−Ｃ２−アルケニル−Ｒａから選択され；Ｒａが、Ｈ、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、３−キノリル、６−キノリル、および３−イソキノリルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（２−メチル−４，５−ビス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
２−（メトキシ）−４−（（４−（３−キノリニルアミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（メトキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（６−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（メトキシ）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−６−キノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパノン；
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項３２に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項３９】
下記式ＩＶ：
【化５】
2005505535.tif 000122
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１３から選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択された１個以上の置換基であり；
Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、
Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；この場合、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい）５〜６員ヘテロシクリル、および［Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニル、および５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい）５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい］５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されており；および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択され；ならびに、
Ｒ１３は、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、および
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチル
から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択される）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４０】
Ｒ１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニル、４−（４−ピペラジニル）フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３，４−ジメトキシ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−エトキシカルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、２−カルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエチル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、６−ベンズイミダゾリル、４−（メチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル）フェニル、３−ブチルアミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルフェニル、３−［（２−チアゾリル）アミノスルホニル］フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−キノリル、６−キノリル、６−ヒドロキシ−３−キノリル、インドール−４−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−メチルカルボニルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニル−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルフェニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−（４−モルホリニル）−５−ピリジル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、３−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、２−ナフチル、５−インドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、および２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル
から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシから選択された１個以上の置換基である、
請求項３９に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４１】
Ｒ１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニルから選択され；ならびにＲ１１が、Ｈ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、また、Ｒ１１が、キノリル置換基の６または７位に結合している、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
２−（メトキシ）−４−（（４−（３−キノリニルアミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（メトキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（メトキシ）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパノン；
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項３２に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４３】
Ｒ１１が、４−アミノ−２−メチル置換である時、Ｒ１０が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルでないことを条件とする、下記式Ｖ：
【化６】
2005505535.tif 000123
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１３から選択された１個から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択された１個以上の置換基であり；
Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、
Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；この場合、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい）５〜６員ヘテロシクリル、および［Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニル、および５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい）５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい］５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されている；および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、および
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチル
から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択される）
の化合物およびその医薬適合性の塩。
【請求項４４】
Ｒ１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニル、４−（４−ピペラジニル）フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３，４−ジメトキシ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−エトキシカルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、２−カルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエチル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、６−ベンズイミダゾリル、４−（メチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル）フェニル、３−ブチルアミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルフェニル、３−［（２−チアゾリル）アミノスルホニル］フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−キノリル、６−キノリル、６−ヒドロキシ−３−キノリル、インドール−４−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−メチルカルボニルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニル−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルフェニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−（４−モルホリニル）−５−ピリジル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、３−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、２−ナフチル、５−インドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、および２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル
から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
請求項４３に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４５】
Ｒ１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニルから選択され；ならびにＲ１１が、Ｈ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、また、Ｒ１１が、キノリル環の６または７位に結合している、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（６−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ４−（２−メチル−６−キノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
から選択される、請求項３２に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４７】
下記式ＶＩ：
【化７】
2005505535.tif 000124
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１３から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択された１個以上の置換基であり；
Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、
Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル；この場合、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい）５〜６員ヘテロシクリル、および［Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニル、および５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい）５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で置換されていてもよい］５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されている；および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択され；
Ｒ１３は、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、および
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチル
から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されていてもよいフェニル
から選択される）
の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４８】
Ｒ１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニル、４−（４−ピペラジニル）フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３，４−ジメトキシ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−エトキシカルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、２−カルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエチル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、６−ベンズイミダゾリル、４−（メチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル）フェニル、３−ブチルアミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルフェニル、３−［（２−チアゾリル）アミノスルホニル］フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−キノリル、６−キノリル、６−ヒドロキシ−３−キノリル、イソキノリル、インドール−４−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−メチルカルボニルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニル−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルフェニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−（４−モルホリニル）−５−ピリジル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、３−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、２−ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、５−インドリル、イソインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、プリニル、およびナフチリジニル
から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシから選択される、
請求項４７に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項４９】
Ｒ１０が、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニルから選択され；ならびにＲ１１が、Ｈ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、また、Ｒ１１が、キノリル置換基の６または７位に結合している、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（２−メチル−４，５−ビス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；および
Ｎ４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
から選択される、請求項４７に記載の化合物およびその医薬適合性の誘導体。
【請求項５１】
請求項１から５０のいずれかに記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
【請求項５２】
請求項１から５０のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、哺乳動物におけるキナーゼ活性の阻害法。
【請求項５３】
有効量の請求項１から５０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における癌を治療する方法。
【請求項５４】
人体または動物体のための治療的治療法において使用するための、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５５】
有効量の請求項１から５０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＩＧＦ−１Ｒ関連疾患の治療法。
【請求項５６】
請求項１から５０のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるキナーゼ媒介疾病または疾病徴候の治療法。
【請求項５７】
有効量の請求項１から５０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、被験者における腫瘍サイズを低下させる方法。
【請求項５８】
癌治療用の薬物を調製するための、請求項１から５０のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野に存するものであり、具体的には、癌および関連疾患を治療するための化合物、組成物、使用および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホリルトランスフェラーゼは、ある基質から別の基質にリン含有基を転移させる酵素の大きなファミリーである。キナーゼは、リン酸基転移の触媒作用に関する機能を果たす触媒の一つの種類である。プロテインキナーゼは、構造的に関連したホスホリルトランスフェラーゼの大きなサブファミリーを構成し、細胞内の多種多様なシグナル変換プロセスの制御に責任を負う。すべてのキナーゼのうち大部分は、類似した２５０〜３００のアミノ酸触媒ドメインを有する。プロテインキナーゼは、それらがリン酸化する基質により複数のファミリーに類別される（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／トレオニンなど）。各々のこれらキナーゼファミリーに一般に対応するプロテインキナーゼ配列モチーフは、同定されている。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、プロテインキナーゼとの構造的な類似性を有する、キナーゼの別の群を構成する。
【０００３】
「キナーゼドメイン」は、様々な機能を果たす多数のポリペプチドにおいて見かける。そうしたペプチドには、例えば、膜貫通型受容体、細胞内受容体関連ポリペプチド、細胞質に位置するポリペプチド、核に位置するポリペプチドおよび非細胞に位置するポリペプチドが挙げられる。プロテインキナーゼの活性は、様々なメカニズムによって調節されうる。しかし、個々のプロテインキナーゼが一つ以上のメカニズムによって調節されうることに、注意しなければならない。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、蛋白質−蛋白質相互作用、蛋白質−脂質相互作用、蛋白質−ポリヌクレオチド相互作用、リガンド結合、および後翻訳修飾が挙げられる。
【０００４】
プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼは、蛋白質または脂質などのターゲットにリン酸基を付加させることによって、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを含む（しかし、これらに限定されない）多くの異なる細胞プロセスを調節する。キナーゼにより触媒されるリン酸化事象は、ターゲット蛋白質の生物学的機能を修飾または調節することができる分子オン／オフスイッチとしての役割を果たす。ターゲット蛋白質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期事象、環境的または栄養性ストレスなどに反応して発生する。プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼが、シグナル伝達経路に関する機能を果たして、ターゲットの活性を（直接的または間接的に）活性化もしくは不活性化または修飾することができる。これらのターゲットには、例えば、代謝酵素、調節蛋白質、受容体、細胞骨格蛋白質、イオンチャンネルもしくはポンプ、または転写因子を挙げることができる。蛋白質リン酸化の制御不良に起因する非制御シグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾病および状態、心臓血管疾患、皮膚病および脈管形成を含む多数の疾病および疾病の状態に関係している。
【０００５】
薬理学的ターゲットとしてのプロテインキナーゼに関する初期の興味は、多数のウイルス性腫瘍遺伝子が、構成酵素活性を有する構造修飾細胞のプロテインキナーゼをコードしていることの発見により刺激された。これらの発見は、ヒト増殖性疾患への腫瘍遺伝子関連プロテインキナーゼの潜在的な介入を指し示した。その後、様々なさらに難解なメカニズムによって生じる無調節のプロテインキナーゼ活性が、例えば、癌、ＣＮＳの病気および免疫関連疾患を含む、人間の多数の重要な疾患の病態生理に関係づけられた。従って、プロテインキナーゼ活性異常により生じる疾病の病理および／または徴候を阻止することができる選択的プロテインキナーゼ阻害剤の開発が、多くの関心を呼んだ。
【０００６】
プロテインキナーゼは、細胞機能に対する制御を維持する多種多様な細胞プロセスの調節において中心的な役割を果たす蛋白質の大きなファミリーの代表である。こうしたキナーゼの部分的なリストには、ａｂｌ、ＡＫＴ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦｉｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｎ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、およびＺａｐ７０が含まれる。こうしたキナーゼの阻害は、重要な治療ターゲットになっている。
【０００７】
悪性細胞の主な特徴は、一つ以上の細胞周期要素に対する制御の喪失である。これらの要素は、細胞表面受容体から転写および修飾のレギュレータまであり、インスリン様成長因子、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−１）およびインスリン成長因子−２（ＩＧＦ−２）が挙げられる。［Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｓ，「インスリン様成長因子ネットワークおよび乳癌（Ｔｈｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）」，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  １９９９］。インスリン成長因子系は、リガンドのファミリー、インスリン成長因子結合蛋白質のファミリーおよび受容体のファミリーから成る。ＩＧＦ−１系の主な生理学的役割は、正常な成長および再生の促進であり、ＩＧＦ−１Ｒの過発現は、有糸分裂正起を開始させ、リガンド依存性腫瘍転換を促進する。さらに、ＩＧＦ−１Ｒは、悪性表現型の樹立および持続に重要な役割を果たす。
【０００８】
ＩＧＦ−１Ｒは、幾つかのジスルフィド架橋を有するヘテロダイマーとして存在する。チロシンキナーゼ触媒部位およびそのＡＴＰ架橋部位は、そのβサブユニットの細胞質部分に位置する。
【０００９】
表皮成長因子（ＥＧＦ）受容体とは異なり、ＩＧＦ−１Ｒの突然変異腫瘍原性形は確認されていない。しかし、幾つかの腫瘍遺伝子が、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−１Ｒの発現に影響を及ぼすことは、実証されている。
【００１０】
ＩＧＦ−１Ｒの発現の低下と耐形質転換性の間には、相関関係が見られる。ＩＧＦ−１Ｒ  ＲＮＡに対してアンチセンスのｍＲＮＡへの細胞の暴露は、幾つかのヒト腫瘍細胞系の軟寒天成長を妨げる。
【００１１】
アポトーシスは、多細胞生物において損傷細胞または望ましくない細胞を除去するために用いられる、至る所で見られる生理学的プロセスである。アポトーシスの非制御は、人間の多くの疾病の病因に関係すると考えられる。アポトーシス細胞死不全は、様々な癌ならびに自己免疫疾患に関係づけられている。逆に言えば、アポトーシスの増加は、神経変性疾患およびＡＩＤＳなどの細胞喪失を伴う様々な疾病に関連する。それ故、アポトーシスの調節が、重要な治療ターゲットになった。腫瘍生残の主な様式はアポトーシスの回避であることが、現在では確立されている。ＩＧＦ−１Ｒは、インビボおよびインビトロの両方で、アポトーシスへの進行を廃止する。野生型レベルより低いＩＧＦ−１Ｒのレベル増加が、インビボでの腫瘍細胞のアポトーシスをもたらすことも証明されている。ＩＧＦ−１Ｒ分解がアポトーシスをもたらす能力は、正常な非腫瘍形成性細胞では低下するようである。
【００１２】
２００１年１月４日発行の国際公開公報第０１／００２１３号は、ＳＲＣキナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。２００１年６月７日発行の国際公開公報第０１／４０２１８号は、抗テロメラーゼ薬として使用するためのアリールアミン誘導体を記載している。２０００年７月６日発行の国際公開公報第００／３９１０１号は、抗癌剤としての置換ピリミジンを記載している。２００１年４月２６日発行の国際公開公報第０１／２９００９号は、キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。２０００年１２月２８日発行の国際公開公報第００／７８７３１号は、キナーゼ阻害剤としてのシアノ置換ピリミジンを記載している。２０００年９月１４日発行の国際公開公報第００／５３５９５号は、キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。２０００年７月６日発行の国際公開公報第００／３９１０１号は、キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。２０００年１０月１２日発行の国際公開公報第００／５９８９２号は、キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９７年５月２９日発行の国際公開公報第９７／１９０６５号は、キナーゼ阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジンを記載している。１９９６年４月１０日発行の欧州特許第３７９８０６号は、神経障害の治療用の置換ピリミジンを記載している。２０００年１０月４日発行の欧州特許第１０４０８３１号は、ＣＲＦ拮抗薬としての置換ピリミジンを記載している。アミノ置換ピリミジンは、ケミカルアブストラクト１１２：１９１０８３に挙げられている。アミノ置換ピリミジンは、ケミカルアブストラクト７２：１１１４００９に挙げられている。１９９５年１２月１４日発行の国際公開公報第９５／３３７５０号は、ＣＲＦ拮抗薬としての置換ピリミジンを記載している。１９９４年１１月２４日発行の国際公開公報第９４／２６７３３号は、ドーパミン受容体のリガンドとしてのピリミジン誘導体を記載している。米国特許第５，９５８，９３５号は、キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジンを記載している。米国特許第４，９８３，６０８号は、鎮痛薬としてのピロリル−アミノ置換ピリミジンを記載している。米国特許第５，４０３，３１７号は、染料としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。米国特許第５，９３５，９６６号は、抗炎症薬としてのカルボキシレート置換ピリミジンを記載している。米国特許第６，０８０，８５８号は、置換ピリミジンの調製法を記載している。１９９９年１０月７日発行の国際公開公報第９９／５０２５０号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９９年９月２９日発行の欧州特許第９４５４４３号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９９年６月２４日発行の国際公開公報第９９／３１０７３号は、アミド置換ピリミジンを記載している。２０００年５月１８日発行の国際公開公報第００／２７８２５号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年４月５日発行の国際公開公報第０１／２２９３８号は、ＨＩＶ感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。１９９９年８月１９日発行の国際公開公報第９９／４１２５３号は、ウイルス感染症の治療用のアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年３月２２日発行の国際公開公報第０１／１９８２５号は、合成中間体としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年７月５日発行の国際公開公報第０１／４８９２１号は、キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。２００１年１０月４日発行の国際公開公報第０１／７２７４５号は、ＣＤＫの阻害剤としての４−ヘテロアリール−置換ピリミジンを記載している。２００１年１０月４日発行の国際公開公報第０１／７２７１７号は、ＣＤＫの阻害剤としての４−アミノ−５−シアノピリミジンを記載している。２００１年１１月１５日発行の国際公開公報第０１／８５７００号は、ＨＩＶ複製阻害剤としてのピリミジンを記載している。２００２年３月２１日発行の国際公開公報第０２／２２６０１号は、キナーゼ阻害剤としての４−（ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジンを記載している。国際公開公報第０２／４６１８４号は、キナーゼ阻害剤としての４−（ピラゾリル）−ピリミジンを記載している。２００２年６月１３日発行の国際公開公報第０２／４６１７０号は、ＪＮＫの阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジンを記載している。２００２年６月１３日発行の国際公開公報第０２／４６１７１号は、ＩＫＫの阻害剤としての２−アニリノ−ピリミジンを記載している。２００２年６月２０日発行の国際公開公報第０２／４７６９０号は、キナーゼ阻害剤としての４−アリールアミノ−ピリミジンを記載している。２００２年６月２０日発行の国際公開公報第０２／４８１４７号は、キナーゼ阻害剤としてのピリミジンを記載している。２００２年６月２０日発行の国際公開公報第０２／４８１４８号は、キナーゼ阻害剤としてのピリミジンを記載している。２００２年６月２７日発行の国際公開公報第０２／５００６５号は、キナーゼ阻害剤としての２−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。Ｇｈｏｎｅｉｍら，Ｅｇｙｐｔ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２８，１１７−２６（１９８７））は、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミンを記載している。Ｇｈｏｎｅｉｍら，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６３，９１４−１７（１９８６））は、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−６−メチル−２，４−ピリミジンジアミンを記載している。２００２年６月２７日発行の国際公開公報第０２／５００６５号は、キナーゼ阻害剤としての２−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。２００２年６月２７日発行の国際公開公報第０２／５００６６号は、キナーゼ阻害剤としての２−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。２００２年７月２５日発行の国際公開公報第０２／５７２５９号は、キナーゼ阻害剤としての４−（５−ピラゾリルアミノ）−ピリミジンを記載している。２００２年８月１日発行の国際公開公報第０２／５９１１０号は、ＶＥＧＦＲ２の阻害剤としてのアミノ置換ピリミジンを記載している。
【００１３】
しかし、本発明の化合物が、癌治療用の阻害剤として記載されたことはない。
【発明の開示】
【００１４】
癌の治療に有用であり、下記式Ｉにより定義される化合物類およびそれらの医薬適合性の塩：
【００１５】
【化１】
2005505535.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨ、
好ましくは、ＮＨであり；
Ｒ１は、キノリル、イソキノリル、プリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、プテリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、キノリジニル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシノリニルであり、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１〜１０−アルキル、
Ｃ２〜１０−アルケニル、
Ｃ２〜１０−アルキニル、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＣＯＯＲ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｃ３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、
Ｒ３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
Ｒ４、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜１０−シクロアルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜１０−アルケニル、
から選択され；
好ましくは、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ２〜６−アルケニル、
Ｃ２〜６−アルキニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
Ｃ４〜６−シクロアルケニル、
Ｒ４、
Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜６−アルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜６−シクロアルキル、ならびに
アリールおよびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜６−アルケニル
から選択され；
さらに好ましくは、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択され；
さらにいっそう好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、３−アミノスルホニルフェニルおよび４−アミノスルホニルフェニルから選択され；
Ｒ３は、
Ｈ、
Ｃ１〜１０−アルキル、
Ｃ２〜１０−アルケニル、
Ｃ２〜１０−アルキニル、
Ｃ３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ４、
ハロ、
ＳＲ５、
ＯＲ５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＯＲ５、
ＮＯ２、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
好ましくは、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ２〜６−アルケニル、
Ｃ２〜６−アルキニル、
Ｃ３〜６−シクロアルキル、
Ｃ４〜６−シクロアルケニル、
フェニル、
Ｒ４、
ハロ、
ＳＲ５、
ＯＲ５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＯＲ５、
ＮＯ２、
ＣＮ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５（ＣＯＯＲ５）、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜６−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜６−アルケニル
から選択され；
さらに好ましくは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、フェニル、Ｒ４、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ３、Ｃ１〜４−アルコキシ、フェノキシ、ヘテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルから選択され；ならびに
さらにいっそう好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、フェニル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジル、メトキシメチル、アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルおよびフリルメチルから選択され；
Ｒ４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独自に選択された１個から２個の置換基で置換されていてもよく；
好ましくは、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子または二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜７員単環式または８〜１１員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ２〜６−アルキニル、ハロ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独自に選択された１個から２個の置換基で置換されていてもよく；
さらに好ましくは、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子を含む、５〜６員単環式または８〜１０員二環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜４−アルキル、ハロ、Ｃ１〜６−ハロアルキル、オキソ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５およびＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５から独自に選択された１個または２個の置換基で置換されていてもよく；ならびに
さらにいっそう好ましくは、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、ピリニル、トリアゾリルおよびナフチリジニルであり、この場合、Ｒ４は、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、−ＣＦ３、オキソ、メトキシ、フェノキシ、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、エトキシカルボニル、ニトロ、シアノ、メチルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、メチルスルホニルおよびメチルアミノスルホニルから独自に選択された１個以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ４、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル、
Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
アリールＲ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニル
から独自に選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、および
Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
さらに好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５およびＳ（Ｏ）ｎＲ５から選択され；
Ｒ７は、独自に、ハロ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１１Ｒ１１、ＣＯＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯＯＲ１０）およびＳ（Ｏ）ｎＮＲ１０Ｒ１０であり；および
好ましくは、独自に、ハロ、ＯＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０およびＣＮであり；ならびに
ｎは、１または２である）。
【００１６】
本発明は、下記一般式ＩＩ：
【００１７】
【化２】
2005505535.tif 000004
（式中、
ＹおよびＺは、ＮまたはＣＨであるが、但し、ＹおよびＺのうちの一方がＮであり、他方がＣＨであることを条件とし；
Ｒ１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１１から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；この場合、Ｒ１１は、二環式置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、Ｒ４、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００１８】
本発明は、下記式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【００１９】
【化３】
2005505535.tif 000005
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１１から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；この場合、Ｒ１１は、二環式置換基のいずれの環に結合していてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２０】
本発明は、Ｒ１が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルである時、およびＸが、ＮＨである時、Ｒ２が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルでないことを条件とし；さらに、Ｒ１が、１−メチル−５−ベンズイミダゾリルである時、およびＲ２が、３−アミノスルホニルフェニルである時、Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−でないことを条件とする、下記式Ｉ’：
【００２１】
【化４】
2005505535.tif 000006
（式中、
Ｘは、Ｓ、ＯおよびＮＲ；
好ましくは、Ｏ、ＮＨおよびＮＲ；
さらに好ましくは、ＮＨおよびＮＲ
から選択され；
Ｒは、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜３−アルキル−、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒａ、−Ｃ２〜４−アルケニル−Ｒａ、および−Ｃ２〜４−アルキニル−Ｒａ；
好ましくは、Ｈ、メチル、場合によっては置換されているフェニル、−（ＣＨ２）２〜３−Ｒａ、−Ｃ２〜３−アルケニル−Ｒａ、および−Ｃ２〜３−アルキニル−Ｒａ；
さらに好ましくは、Ｈ、メチル、−（ＣＨ２）２〜３−Ｒａ、−Ｃ２〜３−アルケニル−Ｒａ、および２，６−二置換フェニル；
特に、Ｈ、メチル、２，６−ジメチルフェニル、および−Ｃ２−アルケニル−Ｒａ
から選択され；
Ｒａは、Ｈ、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリル、−ＯＲｂおよび−ＮＲｂＲｂ；
好ましくは、Ｈ、場合によっては置換されているフェニル、場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリル、および−ＮＲｂＲｂ；
さらに好ましくは、Ｈ、場合によっては置換されているフェニル、および場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリル
から独自に選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、場合によっては置換されているフェニル、および場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリル；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、場合によっては置換されているフェニル、および場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリル
から独自に選択され；
Ｒ１は、キノリル、イソキノリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリジニル、ベンゾオキサゾリル、プテリジニル、アクリジニル、カルバゾリル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾフリル、１，１−ジオキソ−ベンゾチエニル、ベンズチエニル、キノリジニル、ピリジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、テトラゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、ジベンゾフリル、フェナントロリニル、およびペルイミジニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、キノリル、イソキノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、インドリニル、ピリジルおよびキノキサリニルから選択され、この場合、Ｒ１は、Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、３−キノリル、６−キノリル、および３−イソキノリルから選択され、
Ｒ２は、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から５個の置換基で場合によっては置換されているアリールから選択され；
好ましくは、Ｒ４、およびＲ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリールから選択され；
さらに好ましくは、ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびフェニルから選択され、この場合、Ｒ２は、Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；
さらにいっそう好ましくは、２−ナフチル、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、５−インドリル、４−インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−ピリジル、３−キノリル、６−キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、６−ベンズイミダゾリル、５−ピリジル、およびフェニルから選択され、
この場合、Ｒ２は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、メトキシカルボニル、メチルカルボニル、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、メチルカルボニルアミノ、メチル、エチル、イソプロピル、ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル、ピロリジン−１−イルカルボニルエチル、ピロリジン−１−イルプロピル、エチニル、アセチル、エトキシカルボニルブチル、カルボキシブチル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ、２−ピペリジン−１−イル−エトキシ、２−モルホリン−４−イル−エトキシ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル、ヒドロキシプロピルアミノスルホニル、（２−チアゾリル）アミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、メチルカルボニルアミノスルホニル、メチルスルホニル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル、４−モルホリニル、４−メチルピペルジン−１−イル、４−ピペラジニル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、およびオキサゾール−５−イルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されており；ならびに
特に、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル
Ｒ３は、
Ｈ、
Ｃ１〜１０−アルキル、
Ｃ２〜１０−アルケニル、
Ｃ２〜１０−アルキニル、
Ｃ１〜１０−ハロアルキル、
Ｃ３〜１０−シクロアルキル、
Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、
アリール、
Ｒ４、
ハロ、
ＳＲ５、
ＯＲ５、
ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｒ６、
ＣＯＯＲ５、
ニトロ、
シアノ、
Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
ＮＲ５ＣＯＯＲ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、
ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、
ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜１０−アルキル；ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜１０−アルケニル
から独自に選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ２〜４−アルケニル、Ｃ２〜４−アルキニル、フェニル、Ｃ６〜１０−シクロアルキル、Ｒ４、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−ハロアルコキシ、フェノキシ、へテロシクリルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、フェニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノスルホニル、ベンジル、Ｃ１〜４−アルコキシアルキル、Ｃ１〜４−アミノアルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノアルキル、および５〜６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜４−アルキルから独自に選択され；
さらに好ましくは、、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ２〜３−アルケニル、Ｃ２〜３−アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−ハロアルコキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３−アルキル、およびＣ１〜３−ハロアルキルから独自に選択され；ならびに
好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、ヨード、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択され；
Ｒ４は、独自に、単環式の場合には１個から３個のへテロ原子、二環式の場合には１個から６個のへテロ原子または三環式の場合には１個から９個のへテロ原子を含む、５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式の飽和、部分飽和または不飽和環構造であって、前記へテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから独自に選択され、飽和されていてもよいし、不飽和であってもよく、また、各環の０、１、２または３個の原子は、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、スルホ、オキソ、ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ６Ｒ６、ＣＯＯＲ５、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、およびＲ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されている６員ヘテロアリール、から独自に選択された置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、独自に、２，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、インダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、１，２，３、−ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびピリジルであり、この場合、Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｃ１〜３−アルキル、ジ−Ｃ１〜３−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルキル、ジ−Ｃ１〜３−アルキルアミノ−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルキルカルボニル、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜３−アルキルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニル−Ｃ２〜３−アルケニル、ピロリジニルカルボニル−Ｃ１〜３−アルキル、ピロリジニル−Ｃ１〜３−アルキル、Ｃ２〜３−アルキニル、アセチル、Ｃ１〜３−アルキルカルボニル−Ｃ１〜３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜３−アルキル、（ピペリジニル）−Ｃ１〜３−アルコキシ、（ピペラジニル）−Ｃ１〜３−アルコキシ、２−モルホリニル−Ｃ１〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−ハロアルキル、Ｃ１〜３−ハロアルコキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜３−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜３−アルキルアミノスルホニル、（チアゾリル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノスルホニル、Ｃ１〜３−アルキルカルボニルアミノスルホニル、Ｃ１〜３−アルキルスルホニル、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル−ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜３−アルキルピペルジニル、ピペラジニル、Ｃ１〜３−アルキル−ピペラジニル、およびオキサゾリルで場合によっては置換されており；
さらに好ましくは、独自に、２，３−ジヒドロ−インドール−６−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、５−インドリル、４−インドリル、１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、３−ピリジル、３−キノリル、６−キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３、−ベンゾトリアゾール−５−イル、６−ベンズイミダゾリルおよび５−ピリジルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜１０−アルキル、Ｃ２〜１０−アルケニル、Ｃ２〜１０−アルキニル、Ｃ３〜１０−シクロアルキル、Ｃ４〜１０−シクロアルケニル、Ｒ４、
Ｒ３から独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているアリール、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ならびに
アリール、Ｒ７およびＲ４から独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ１０アルケニルから独自に選択され；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５から選択され；
Ｒ７は、独自に、ハロ、−ＣＦ３、−ＳＲ５、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ６、−ＣＯＯＲ５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）（ＣＯＯＲ５）および−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ５であり；ならびに
ｎは、１または２、好ましくは２である）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の誘導体にも関する。
【００２２】
本発明は、下記式ＩＶ：
【００２３】
【化５】
2005505535.tif 000007
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１３から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニル、４−（４−ピペラジニル）フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３，４−ジメトキシ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−エトキシカルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、２−カルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエチル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、６−ベンズイミダゾリル、４−（メチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル）フェニル、３−ブチルアミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルフェニル、３−［（２−チアゾリル）アミノスルホニル］フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−キノリル、６−キノリル、６−ヒドロキシ−３−キノリル、インドール−４−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−メチルカルボニルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニル−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルフェニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−（４−モルホリニル）−５−ピリジル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、３−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、２−ナフチル、５−インドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、および２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル；
さらに好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択された１個以上の置換基であり；
好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシ；
さらに好ましくは、Ｈ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシ；
Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；好ましくは、キノリル環の６または７位に結合しうり；
Ｒ１２は、
Ｈ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル｛この場合、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）５〜６員ヘテロシクリル、および［Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニル、および５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている］５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されている｝；および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、および
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２４】
本発明は、Ｒ１１が、４−アミノ−２−メチル置換である時、Ｒ１０が、４−アミノ−２−メチルキノール−６−イルでないことを条件とする、下記式Ｖ：
【００２５】
【化６】
2005505535.tif 000008
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１３から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニル、４−（４−ピペラジニル）フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３，４−ジメトキシ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−エトキシカルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、２−カルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエチル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、６−ベンズイミダゾリル、４−（メチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル）フェニル、３−ブチルアミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルフェニル、３−［（２−チアゾリル）アミノスルホニル］フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−キノリル、６−キノリル、６−ヒドロキシ−３−キノリル、インドール−４−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−メチルカルボニルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニル−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルフェニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−（４−モルホリニル）−５−ピリジル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、３−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、２−ナフチル、５−インドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、および２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル；
さらに好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択された１個以上の置換基であり；
好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシ；
さらに好ましくは、Ｈ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシ；
Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；好ましくは、キノリル環の６または７位に結合しうり；
Ｒ１２は、
Ｈ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル｛この場合、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）５〜６員ヘテロシクリル、および［Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニル、および５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている］５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されている｝；および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、および
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２６】
本発明は、下記式ＶＩ：
【００２７】
【化７】
2005505535.tif 000009
（式中、
Ｒ１０は、フェニル、ナフチル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、この場合、Ｒ１０は、Ｒ１３から選択された１個から４個の置換基で場合によっては置換されており；
好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−６−シアノフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、４−メトキシ−２−ニトロフェニル、２−メトキシ−４−ニトロフェニル、３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル、４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）フェニル、４−（４−ピペラジニル）フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３，４−ジメトキシ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−メトキシ−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、３−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニル、２−メチル−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル、４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル、３−フルオロ−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル、４−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−４−イル）−３−ジフルオロメトキシ−フェニル、２−エトキシカルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、２−カルボニルブチル−４，５−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル、３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエテニル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルエチル）フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル、６−ベンズイミダゾリル、４−（メチルカルボニルアミノスルホニル）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ’−ジ−プロピルアミノスルホニル）フェニル、３−ブチルアミノスルホニルフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノスルホニルフェニル、３−［（２−チアゾリル）アミノスルホニル］フェニル、３−アミノスルホニルフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−キノリル、６−キノリル、６−ヒドロキシ−３−キノリル、インドール−４−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル、４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（４−メチルピペルジン−１−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、３−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、３−（メチルカルボニルアミノ）フェニル、４−メチルカルボニルフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、４−アミノカルボニル−３−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルフェニル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−（４−モルホリニル）−５−ピリジル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−エチニルフェニル、３−シアノフェニル、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソ−イソインドール−５−イル、３−（オキサゾール−５−イル）フェニル、４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、２−ナフチル、５−インドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル、および２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−６−イル；
さらに好ましくは、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−（ジメチルアミノエチル）−４−メトキシフェニル、３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル、４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル、３−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルプロピル）フェニル、および３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ならびに
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択された１個以上の置換基であり；
好ましくは、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、アセチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニルおよびトリフルオロメトキシ；
さらに好ましくは、Ｈ、メトキシ、およびトリフルオロメトキシ；
Ｒ１１は、キノリル置換基のいずれの環に結合していてもよく；好ましくは、キノリル環の６または７位に結合しうり；
Ｒ１２は、
Ｈ、
Ｃ１〜６−アルキル、
Ｃ１〜６−ハロアルキル、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル｛この場合、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルは、Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）５〜６員ヘテロシクリル、および［Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、フェニル、（アルキル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アセチル、フェニル、および５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている）５〜６員ヘテロシクリルから選択された１個以上の置換基で場合によっては置換されている］５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されている｝；および
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、フェニル、５〜６員ヘテロシクリル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｒ１２Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、−ＮＲ１２ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１２、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、および
場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている５〜６員ヘテロシクリルから独自に選択された１個から３個の置換基で置換されているＣ２〜Ｃ３アルケニル
から選択され；ならびに
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、アミノ−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノ−Ｃ１〜６−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６−アルキル、ならびに
Ｃ１〜４−アルキル、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１〜４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜４−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルおよびアセチルから独自に選択された１個から３個の置換基で場合によっては置換されているフェニル
から選択される）
の化合物、およびそれらの医薬適合性の塩にも関する。
【００２８】
式Ｉの中で特に興味深い特定の化合物の１つのファミリーは、以下の化合物およびそれらの医薬適合性の塩から成る：
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（５−ベンズイミダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（５−ベンズイミダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（５−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（５−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（６−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（６−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（６−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（６−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
式Ｉ’のうち、特に興味深い特定の化合物のファミリーは、以下の化合物およびそれらの医薬適合性の塩から成る：
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（２−メチル−４，５−ビス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
２−（メトキシ）−４−（（４−（３−キノリニルアミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（メトキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（６−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３−（メトキシ）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２−メチル−６−キノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）ピリミジン−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン；
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパノン；
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン。
【００２９】
適応症
本発明の化合物は、癌および関連疾患の予防または治療（これらに限定されない）に有用である。本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害活性などのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、治療において抗新生物薬として有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、それらに限定されないが、以下に挙げる癌および転移を含む新生物の治療に有用である：膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）などの癌腫；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異型性症候群および前骨髄球性白血病を含む）；間葉由来の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、例えば、軟組織および骨の肉腫を含む）；中枢および抹消神経系の腫瘍（神経膠星状細胞腫、線維芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む）；ならびに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００３１】
本発明の化合物は、充実性腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫および骨肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、造血性悪性疾患（白血病およびリンパ腫を含む）、腫瘍誘発性胸水または心内膜液浸出、ならびに悪性腹水などの、癌関連適応症の治療においても有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、アポトーシスの促進にも有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、ＥｒｂＢ、ＫＤＲ、ＣＤＫ−２、ＬＣＫ、ＣＤＫ−５、ＩＫＫ、ＪＮＫ３、の阻害剤としての役割を果たすこともでき、故に、他のプロテインキナーゼに関連した疾病の治療に有効である。
【００３４】
人間の治療に有用であることに加えて、本化合物は、哺乳動物、齧歯動物およびこれらに類するものを含む、ペット、外来動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。さらに好ましい動物には、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、本発明の化合物は、それらの医薬適合性の誘導体を含む。
【００３６】
定義
用語「予防」は、個体における疾患の発症を全体的に予防すること、または個体における前臨床顕性段階の疾患の発症を遅延させることを含む。これは、例えば癌などの疾病を発現する危険性がある者の予防的治療を含む。「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）の別の言い方である。
【００３７】
「医薬適合性の誘導体」は、新生物を治療できることを特徴とする、本発明の化合物の一切の塩もしくはエステル、または患者に投与されると本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる他の一切の化合物、またはその代謝物もしくは残分を示す。
【００３８】
「治療に有効な」という文言は、別の治療法に典型的に随伴する有害な副作用を回避しながら、各薬剤それ自体での治療を上回る疾患の重症度および発生頻度の改善目標を達成する各薬剤の量を述べるためのものである。例えば、有効な新生物治療薬は、患者の生存を延ばすか、新生物に伴われる急速な増殖性細胞成長を抑制するか、または新生物を退縮させる。
【００３９】
用語「Ｈ」は、単一の水素原子を示す。このラジカルは、例えば、酸素原子に結合して、ヒドロキシルラジカルを形成することができる。
【００４０】
用語「アルキル」が、単独で、または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の中で用いられる場合、それは、炭素原子を１個から約１２個有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルラジカルは、炭素原子を１個から約６個有する「低級アルキル」である。そうしたラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルおよびこれらに類するものが挙げられる。炭素原子を１個または約２個有する低級アルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。用語「アルキレニル」は、メチレニルおよびエチレニルなどの架橋性二価アルキルラジカルを包含する。
【００４１】
用語「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を少なくとも一つ有する、炭素原子２個から約１２個の直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルケニルラジカルは、炭素原子を２個から約６個有する「低級アルケニル」ラジカルである。最も好ましい低級アルケニルラジカルは、炭素原子を２個から約４個有するラジカルである。アルケニルラジカルの例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを包含する。
【００４２】
用語「アルキニル」は、炭素原子を２個から約１２個有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。さらに好ましいアルキニルラジカルは、炭素原子を２個から約６個有する「低級アルキニル」ラジカルである。炭素原子を２個から約４個有する低級アルキニルラジカルが、最も好ましい。そうしたラジカルの例には、プロパルギル、ブチニルおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００４３】
用語「ハロ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００４４】
用語「環」および「環構造」は、原子の描写数を含む環を指し、前記原子は、炭素であるか、指示されている場合には、窒素、酸素またはは硫黄などのヘテロ原子である。環それ自体ならびにそこにある一切の置換基は、安定な化合物を生成することができるあらゆる原子で結合可能である。用語「非芳香族」環または環構造は、二環式または三環式環構造における環のうち、すべてである必要はないが、少なくとも一つの環が、非芳香族性であることを指す。
【００４５】
脱離基は、反応中に分子から離れることができる化学種であり、当技術分野では公知である。そうした基の例には、ハロゲン基（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート基（例えば、メシレート、トシレート）、スルフィド基（例えば、ＳＣＨ３）、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。求核試薬は、反応中に分子に結合することができる化学種であり、当技術分野では公知である。そうした基の例には、アミン、グリニャール試薬、アニオン性化学種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４６】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル炭素原子のいずれか一つ以上が、上で定義したようなハロで置換されているラジカルを包含する。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカルを包含する。一例として、ハロアルキルラジカルは、そのラジカル内にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子のいずれかを有することができる。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、二つ以上の同じハロ原子、または異なるハロラジカルの組合せを有することができる。「低級ハロアルキル」は、炭素原子を１個から約６個有するラジカルを包含する。炭素原子を１個から３個有する低級ハロラジカルは、さらにいっそう好ましい。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「過フルオロアルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキルラジカルを意味する。例には、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００４７】
用語「ヒドロキシアルキル」は、炭素原子を１個から約１０個有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルであって、前記炭素原子のうちのいずれか一つが、一つ以上のヒドロキシルラジカルで置換されていてもよいアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個とヒドロキシルラジカルを１個以上有する「低級ヒドロキシラジカル」ラジカルである。そうしたラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが挙げられる。炭素原子を１個から３個有する低級ヒドロキシアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、各々が炭素原子１個から約１０個のアルキル部分を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有ラジカルを包含する。さらに好ましいアルコキシラジカルは、炭素原子を１個から６個有するの「低級アルコキシ」ラジカルである。そうしたラジカルの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。炭素原子を１個から３個有する低級アルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。アルコキシラジカルは、フッ素、塩素または臭素などのハロ原子一つ以上でさらに置換されて、「ハロアルキル」ラジカルを生じることができる。炭素原子を１個から３個有する低級ハロアルコキシラジカルは、さらにいっそう好ましい。そうしたラジカルの例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。
【００４９】
単独または組合せで、用語「アリール」は、一つまたは二つの環（この場合、そうした環は、互いに融合式に結合していてもよい）を含む炭素環式芳香族構造を意味する。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香族ラジカルを包含する。さらに好ましいアリールは、フェニルである。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、低級アルコキシおよび低級アルキルアミノなどの置換基を１個から５個有することができる。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄および酸素から選択することができるへテロ原子を含有する飽和、部分飽和および不飽和の環状ラジカルを包含する。これには、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は、含まれない。前記「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノおよび低級アルキルアミノなどの置換基を１個から３個有することができる。
【００５１】
飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子を１個から４個含有する飽和３〜６員単環式複素環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；酸素原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する飽和３〜６員単環式複素環基［例えば、モルホリニル］；硫黄原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する飽和３〜６員単環式複素環基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」ラジカルとも呼ばれる不飽和複素環ラジカルの例には、窒素原子を１個から４個含有する不飽和５〜６員ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；酸素原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；硫黄原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和５〜６員単環式複素環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【００５３】
この用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：窒素原子を１個から５個含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；酸素原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；硫黄原子を１個から２個と窒素原子を１個から３個含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］、も包含する。好ましい複素環ラジカルには、５〜１０員融合または非融合ラジカルが挙げられる。ヘテロアリールラジカルのさらに好ましい例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリルおよびピラジニルが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールラジカルは、硫黄、窒素および酸素から選択されたヘテロ原子を１または２個含有する５または６員ヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択される。
【００５４】
用語「スルホニル」は、単独で用いられていようと、アルキルスルホニルなど、他の用語と結合していようと、それぞれ、二価のラジカル−ＳＯ２−を示す。
【００５５】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキルラジカルで置換されているスルホニルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルスルホニルラジカルは、炭素原子を１個から６個有する「低級アルキルスルホニル」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有する低級アルキルスルホニルは、さらにいっそう好ましい。そうした低級アルキルスルホニルラジカルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。
【００５６】
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホアミジル」は、アミンラジカルで置換されているスルホニルラジカル、（−ＳＯ２ＮＨ２）を示す。
【００５７】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で用いられていようと、「カルボキシアルキル」など、他の用語とともに用いられていようと、−ＣＯ２Ｈを示す。
【００５８】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを包含する。好ましいアラルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個有するアルキルラジカルに結合しているアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有するアルキル部部に結合している「フェニルアルキレニル」は、さらにいっそう好ましい。そうしたラジカルの例には、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキルにおけるアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
【００５９】
用語「ヘテロシクリルアルキレニル」は、ヘテロシクリル置換アルキルラジカルを包含する。好ましいヘテロシクリルアルケニルラジカルは、炭素原子を１個から６個有するアルキルラジカルに結合しているヘテロシクリルラジカルを有する「低級ヘテロシクリルアルキレニル」ラジカルである。モルホリニルメチル、メチルピペルジニルメチル、メチルピペラジニルメチルおよびこれらに類するものなどのヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ２−アルキレニルラジカルは、さらに好ましい。
【００６０】
用語「カルボニル」は、単独で用いられていようと、「アミノカルボニル」など、他の用語とともに用いられていようと、−（Ｃ＝Ｏ）−を示す。
【００６１】
用語「アルキルアミノ」は、アミノ基が、それぞれ、アルキルラジカル１個およびアルキルラジカル２個で置換されている、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。さらに好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合している、炭素原子１個から６個のアルキルラジカルを１または２個有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有する低級アルキルアミノラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、その他などのモノまたはジアルキルアミノでありうる。
【００６２】
用語「アミノアルキル」は、１個から約１０個の炭素原子（このうちのいずれか１個は、１個以上のアミノラジカルで置換されうる）を有する直鎖または分枝鎖アルキルラジカルである。さらに好ましいアミノアルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個とアミノラジカルを１個以上有する「低級アミノラジカル」である。そうしたラジカルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルが挙げられる。炭素原子１個から３個を有する低級アミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。
【００６３】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルで置換されているアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、炭素原子を１個から６個有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。炭素原子を１個から３個有する低級アルキルアミノアルキルラジカルは、さらにいっそう好ましい。適するアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルおよびこれらに類するものなどのモノまたはジアルキルでありうる。
【００６４】
用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環基を含む。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、シクロペンチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６５】
用語「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を一つ以上有する炭素環基を含む。「シクロアルケニル」化合物および「シクロアルキルジエニル」化合物が含まれる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３〜Ｃ６環が挙げられる。さらに好ましい化合物には、例えば、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられる。
【００６６】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような場合によっては置換されているアリールラジカルを包含する。そうしたラジカルの例には、フェノキシが挙げられる。
【００６７】
用語「アラルコキシ」は、酸素により他のラジカルに結合している酸素含有アラルキルラジカルを包含する。さらに好ましいアラルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているフェニルラジカルを有する「低級アラルコキシ」ラジカルである。そのアリール部分は、さらに置換されていてもよい。
【００６８】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合している、上で定義したような場合によっては置換されているヘテロアリールラジカルを包含する。
【００６９】
用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、酸素原子によって結合しているヘテロアリールアルキルラジカルを包含する。さらに好ましいヘテロアリールアルコキシラジカルは、上に記載したような低級アルコキシラジカルに結合している、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキルラジカルを有する「低級ヘテロアリールアルコキシ」ラジカルである。
【００７０】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を示す。
【００７１】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニルラジカルがアルコキシラジカルで置換されているエステル基を示す。カルボニルラジカルに結合している、上に記載したような低級アルコキシラジカルを有する「低級アルコキシカルボニル」は、さらに好ましい。
【００７２】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキルラジカルで置換されているカルボニル基を示す。メチルカルボニル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルなどのＣ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルは、さらに好ましい。
【００７３】
用語「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」は、それぞれ、１個または２個のアルキルラジカルで置換されているアミノカルボニルラジカルを示す。アミノカルボニルラジカルに結合している、上に記載したような低級アルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノカルボニル」は、さらに好ましい。
【００７４】
「医薬適合性のプロドラッグ」は、受容者に投与されると、本発明の化合物を（直接的または間接的に）生じることができる本発明の化合物のあらゆる医薬適合性の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好適な誘導体およびプロドラッグは、そうした化合物が、哺乳動物に投与された時、（例えば、経口投与された化合物を、より容易に血液に吸収させることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増大させるもの、またはその親化合物の生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への送達を、その親化学種と比較して、増進するものである。好ましいプロドラッグには、水溶性を向上させるか、消化管膜よる活性輸送を増進する基が、本明細書に記載の式の構造に付加している誘導体が挙げられる。
【００７５】
用語「含む」は、制限が無いこと、すなわち、指示された成分を包含するが、他の要素を除外しないことを意味する。
【００７６】
「式ＩからＩＶ」という文言は、Ｉ’などの副次的な式を含む。
【００７７】
本発明は、好ましくは、ＩＧＦ−１Ｒを選択的に阻害する化合物を含む。
【００７８】
本発明は、前に記載したものを含む、急性または慢性のアポトーシス媒介疾病状態の治療用薬物の製造における本発明の化合物またはその医薬適合性の誘導体の使用も含む。本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒの阻害により疾患を緩和または予防する薬物の製造においても有用である。
【００７９】
本発明は、治療有効量の式ＩからＩＶの化合物を少なくとも一つの医薬適合性の担体、アジュバントまたは希釈剤とともに含む医薬組成物を含む。
【００８０】
本発明は、被験者においてアポトーシス関連疾患を治療する方法も含み、この方法は、そうした疾患に罹患しやすい被験者を治療有効量の本発明の化合物で治療することを含む。
【００８１】
併用
本発明の化合物は、単独の活性医薬として投与することができるが、本発明の化合物一つ以上と他の薬剤を併用することもできる。併用薬として投与される時、そうした治療薬は、同時に投与されるか、異なる時に逐次的に投与される別個の組成物として調合することができ、またはそうした治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【００８２】
本発明の化合物および別の医薬の使用を定義する上で、「共同療法」（または「併用療法」）という文言は、有益な薬物併用効果を生じる治療方式で、逐次的に各薬剤を投与することを包含することとし、また、固定比率でこれらの活性薬剤を有する単一のカプセルで、または薬剤ごとに複数の別のカプセルでなど、実質的に同時にこれらの薬剤を共同投与すること包含することとする。
【００８３】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法または細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒薬などでの新生物の予防または治療に関する、当業者には公知のさらなる療法と併用することができる。
【００８４】
固定用量として調合される場合、そうした併用製品には、本発明の化合物が、許容される用量範囲内で利用される。式Ｉの化合物は、併用調合が不適切な時には、公知の抗癌剤または細胞毒薬ともに逐次的に投与することもできる。本発明は、投与の順序の制限を受けないので、式Ｉの化合物は、公知の抗癌剤または細胞毒剤の投与前または投与後、いずれにおいて投与してもよい。
【００８５】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科手術的切除、その後の放射線または静脈内投与型化学療法から成る。典型的な化学療法計画は、ＤＮＡアルキル化薬、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒のいずれかから成る。使用される化学療法用量は、最大耐量の直前であり、従って、用量を制限する毒性には、典型的に、悪心、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少およびこれらに類するものが挙げられる。
【００８６】
薬物併用化学療法により新形成を治療するために選択される、商業使用、臨床評価および前臨床開発に利用可能な抗新生物薬は多数ある。そうした抗新生物薬は、幾つかの主要なカテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化薬、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロンタイプの薬剤、およびその他の薬剤のカテゴリーに分類される。
【００８７】
本発明の化合物と併用することができる抗腫瘍薬の第一のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ／チミジル酸シンターゼ阻害剤抗新生物薬から成る。適する代謝拮抗物質抗新生物薬は、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンサス葉酸、アミノチアジアゾール、ブレキナーナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸シタラビン・ステアリン酸塩、シタラビン抱合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、吉冨ファインケミカル株式会社  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬株式会社  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、ピリカマイシン、旭化成株式会社  ＰＬ−ＡＣ、武田薬品工業株式会社  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬製薬株式会社  ＵＦＴおよびウリシチンから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明の化合物と併用することができる抗新生物薬の第二のファミリーは、アルキル化型抗新生物薬から成る。適するアルキル化タイプの抗腫瘍薬は、塩野義製薬株式会社  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永製薬株式会社  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、住友製薬株式会社  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム細胞増殖抑止剤、Ｅｒｂａ  ジスタマイシン誘導体、中外製薬株式会社  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル−ファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスタチン、マホスファミド、ミトラクトール、日本化薬株式会社  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、株式会社ヤクルト本社  ＳＮ−２２、スピロムス−チン、田辺製薬株式会社  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラオモールから成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００８９】
本発明の化合物と併用することができる抗新生物薬の第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物薬から成る。適する抗生物質タイプの抗新生物薬は、大鵬製薬株式会社  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素株式会社  ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素株式会社  ＡＮ−３、日本曹達株式会社アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノ−マイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬製薬株式会社  Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵株式会社  ＤＣ−１０２、協和発酵株式会社  ＤＣ−７９、協和発酵株式会社  ＤＣ−８８Ａ、協和発酵株式会社  ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵株式会社  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義製薬株式会社  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢薬品工業株式会社  ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ヘルビマイシン、イダルビシン、イルジンズ、カズサマイシン、ケサリロジンズ、協和発酵株式会社  ＫＭ−５５３９、麒麟麦酒株式会社  ＫＲＮ−８６０２、協和発酵株式会社  ＫＴ−５４３２、協和発酵株式会社  ＫＴ−５５９４、協和発酵株式会社  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓株式会社  ＭＥ２３０３、メノガリル、ミトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬株式会社  ＮＫ−３１３、日本化薬株式会社  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、プロトラマイシン、ピリンダニシンＡ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェノマイシン、住友製薬株式会社  ＳＭ−５８８７、雪印乳業株式会社  ＳＮ−７０６、雪印乳業株式会社  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬製薬株式会社  ４１８１−２、タリソマイシン、武田薬品工業株式会社  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、トラジン、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、協和発酵株式会社  ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢薬品工業株式会社  ＷＦ−３４０５、吉冨ファインケミカル株式会社  Ｙ−２５０２４およびゾルビシンか���成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の化合物と併用することができる抗新生物薬の第四のファミリーは、微小管相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびホルモン薬を含む抗新生物薬のその他のファミリーから成り、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林製薬株式会社  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アンサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン  Ａ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、Ａｖａｒｏｌ、バッカリン、バトラクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素株式会社  ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ  コンパウンド１２５９、ＩＣＮ  コンパウンド４７１１、Ｃｏｎｔｒａｃａｎ、株式会社ヤクルト本社  ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳ  マレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−３４１、東洋ファルマー株式会社  ＤＭ−７５、第一製薬株式会社  ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、株式会社ツムラ  ＥＰＭＴＣ、そのエポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢薬品工業株式会社  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外製薬株式会社  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホクロリン、株式会社ミドリ十字  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚製薬株式会社  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、大塚製薬株式会社  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学工業株式会社  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキ���ンモピダモール、モトレチニド、全薬工業株式会社  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉株式会社  Ｎ−０２１、Ｎアシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正製薬株式会社  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野薬品工業株式会社  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パシリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、Ｅｆａｍｏｌ  プロフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、Ｉｎｖｉｔｒｏｎ  プロテアーゼネキシンＩ、東菱薬品工業株式会社  ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビール株式会社  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友製薬株式会社  ＳＭ−１０８、株式会社クラレ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬株式会社  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ０２３７、サントリー株式会社  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山化学工業株式会社  Ｔ−５０６、富山化学工業株式会社  Ｔ−６８０、タキソール、帝人株式会社  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人株式会社  ＴＴ−８２、協和発酵株式会社  ＵＣＮ−０１、協和発酵株式会社  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウイザノリドおよび山之内製薬株式会社  ＹＭ−５３４から成る群より選択することができるが、これらに限定されない。
【００９１】
あるいは、本化合物は、共同療法において、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムズマブ、アリトレチノイン、アルテラミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリックス、クラドリビン、クロトリマゾール、八リン酸シタラビン、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキサラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフール併用、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモッド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（株式会社ヤクルト本社）、レフルノミド、レノグラスチン、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、ロイプロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミルイモスチム、ミスマッチド２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生産刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーセ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン多硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ��ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウム  Ｒｅ  １８６  エチドロネート、ＲＩＩ  レチンアミド、リタキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素  １３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチムラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジキオン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチム  ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー形成刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓｅ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌  ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イデオタイプの１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イデオタイプのＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素  １３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム  ９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ  ａｃｉｄ）、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＳＵ  ６６６８（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（田辺製薬株式会社）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイ���ス性黒色腫細胞溶解ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗新生物薬と併用することもできる。
【００９２】
本発明は、ホスホリル転移を触媒する、および／またはＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドに結合する酵素の阻害剤、そうした阻害剤を含む組成物、ならびにそうした阻害剤および阻害剤組成物の使用法に関する。前記阻害剤およびそれらを含む組成物は、キナーゼを含むホルホリルトランスフェラーゼが関与しうる疾病、そうした疾病の徴候、またはキナーゼを含むホルホリルトランスフェラーゼにより媒介される他の生理学的事象の作用の治療または調節に有用である。本発明は、前記阻害剤化合物の製造法、およびキナーゼを含む一つ以上のホスホリルトランスフェラーゼの活性が関与する疾病の治療法も提供する。
【００９３】
あるいは、本発明の化合物は、共同療法において、ｐ３８阻害剤およびＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、ＥＧＦＲ阻害剤（Ｉｒｅｓｓａなど）、ＫＤＲ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブを含む）、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ擬態またはαＶβ３阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤などの他の抗新生物薬とともに使用することもできる。
【００９４】
本発明は、式ＩからＩＶの化合物の調製法を含む。
【００９５】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、故に、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、光学活性酸または塩基での処理によりジアステレオ異性体塩を形成することによって、ラセミ混合物を分割することにより得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。次に、ジアステレオ異性体の混合物を結晶化により分離し、その後、これらの塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離するための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形の光学的に純粋な酸、または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離し、その後、加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物をもたらすことができる。本発明の光学活性化合物は、活性出発原料の使用によって得ることもできる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であることができる。
【００９６】
本発明の化合物は、一般に、互変異性形を有することができ、これらは、式ＩからＩＶの化合物のファミリーに含まれる。
【００９７】
式ＩからＩＶの化合物のファミリーには、それらの医薬適合性の塩も含まれる。用語「医薬適合性の塩」は、アルカリ金属塩を形成するために、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩を包含する。医薬適合性であるならば、塩の種類は、重要ではない。式ＩからＩＶの化合物の適切で医薬適合性の酸付加塩は、無機酸から調製することもできるし、または有機酸から調製することもできる。こうした無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族系の有機酸、脂環式の有機酸、芳香族系の有機酸、芳香脂肪族系の有機酸、複素環系の有機酸、カルボン酸および硫酸類の有機酸から選択することができ、これらの例は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アントラニル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプタン酸、グルタミン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パーム酸、ペクチン酸、ピバル酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピルビン酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、シクロペンタンプロピオン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸である。
【００９８】
式ＩからＩＶの化合物の適切で医薬適合性の塩基付加塩には、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛を含むアルカリ金属およびアルカリ土類金属から作られる塩などの金属塩、またはカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一、第二および第三アミン、置換アミン（環状アミンを含む）を含む有機塩基から作られた塩が挙げられる。これらの塩は、すべて、例えば、適切な酸または塩基を式ＩからＩＶの化合物と反応させることによって、本発明の対応する化合物から通常の手段により調製することができる。
【００９９】
また、塩基性窒素含有基は、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨー化メチル、ヨー化エチル、ヨー化プロピルおよびヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨー化デシル、ヨー化ラウリル、ヨー化ミリスチルおよびヨー化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェニエチルのようなアラルキルハロゲン化物；およびその他などの物質で四級化することができる。その結果、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１００】
こうした塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．／，６６，１（１９９７）において見出すことができる。
【０１０１】
本発明で考えられる置換基および可変項の組合せは、安定な化合物の生成をもたらすもののみである。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」は、調製を可能ならしめるに足る安定性を有する化合物を指す。
【０１０２】
本明細書中で用いられる場合、本明細書に記載の化合物を含む本発明の化合物は、その医薬適合性の誘導体またはプロドラッグを含むものと定義される。
【０１０３】
本発明の化合物の医薬適合性の塩には、医薬適合性の無機酸、有機酸、無機塩基および有機塩基から誘導されたものが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬適合性ではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬適合性の酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に利用することができる。本発明は、本明細書に開示されている化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も考えている。こうした四級化により、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物を得ることができる。
【０１０４】
本発明は、下記式：
【０１０５】
【化８】
2005505535.tif 000010
（これらの式中の基は、本明細書中で定義されているとおりである）
のうちの一つ以上のピリミジンを、一つまたは複数の適切な求核試薬と反応させることを含む、本明細書に記載のいずれかの式の化合物を製造するための方法に関する。
【０１０６】
本発明は、下記式：
【０１０７】
【化９】
2005505535.tif 000011
（これらの式中、Ｌは、脱離基と定義され、基は、本明細書中で定義されているとおりである）
のうちの一つ以上のピリミジンを、一つまたは複数の適切な求核試薬と反応させることを含む、本明細書に記載のいずれかの式の化合物を製造するための方法にも関する。
【０１０８】
一般合成手順
本発明の化合物は、以下の図式１から８の手順（図式中、置換基は、さらに特に言及した場合を除き、上記の式ＩからＩＶについて定義したとおりである）に従って合成することができる。
【０１０９】
【化１０】
2005505535.tif 000012
モノアミン置換ピリミジン２は、上記図式１に記載の方法に従って調製することができる。２，４−ジクロロピリミジン１を、ＮａＨなどの塩基、およびＤＭＦまたはＴＦＨなどの溶媒の存在下、約０℃からほぼ室温で、ヘテロアリールアミンとカップリングさせて、（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミン２を得る。
【０１１０】
あるいは、２，４−ジクロロピリミジン１を、ＮａＯｔ−Ｂｕの存在下、ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒中、ほぼ室温でアミンと反応させて、モノアミン置換ピリミジン２を生じる。
【０１１１】
【化１１】
2005505535.tif 000013
モノアミン置換ピリミジン２を、アセトンおよび水などの溶媒中、濃ＨＣｌなどの存在下で、Ｒ２ＮＨ２などの活性水素を有するアミンと反応させて、ジアミン置換ピリジン３を得る。
【０１１２】
あるいは、この反応は、ＩＰＡもしくはＤＭＳＯなどの溶媒中でＤＩＥＡを使用して、もしくは使用せずに行うことができ、またはＩＰＡもしくはＤＭＳＯなどの溶媒中でＥｔ３Ｎ・ＴＦＡを使用して、もしくは使用せずに行うことができ、またはＨＯＡｃなどの溶媒中で行うことができる。
【０１１３】
好ましくはこの反応は加熱され、さらに好ましくは約５０℃より高い温度で、さらにいっそう好ましくは約９０℃から１００℃の温度で加熱される。
【０１１４】
【化１２】
2005505535.tif 000014
ヘテロアリールオキシ置換ピリミジン２は、上記図式３に記載の方法に従って調製することができる。２，４−ジクロロピリミジン１を、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基およびＥｔＯＨなどの溶媒の存在下、約０℃からほぼ室温の温度で、ヘテロアリールアルコールとカップリングさせて、２−クロロピリミジン−４−イルエーテル４を得る。
【０１１５】
【化１３】
2005505535.tif 000015
エーテル置換ピリミジン４を、ＤＭＳＯなどの溶媒中で、Ｒ２ＮＨ２などの活性水素を有するアミンと反応させて、アミン／エーテル置換ピリミジン５を得る。
【０１１６】
好ましくはこの反応は加熱し、さらに好ましくは約５０℃より高い温度で、さらにいっそう好ましくは約９０℃から１００℃の温度で加熱する。
【０１１７】
【化１４】
2005505535.tif 000016
ヘテロアリールチオ置換ピリミジン６は、図式５に記載の方法に従って、調製することができる。２，４−ジクロロピリミジン１を、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基およびＥｔＯＨなどの溶媒の存在下、約０℃からほぼ室温の温度で、ヘテロアリールチオールとカップリングさせて、２−クロロ−ピリミジン−４−イルチオエーテル６を得る。
【０１１８】
【化１５】
2005505535.tif 000017
チオエーテル置換ピリミジン６を、ＤＭＳＯなどの溶媒中で、Ｒ２ＮＨ２などの活性水素を有するアミンと反応させて、アミン／チオエーテル置換ピリミジン７を得る。
【０１１９】
好ましくはこの反応は加熱し、さらに好ましくは約５０℃より高い温度で、さらにいっそう好ましくは約９０℃から１００℃の温度で加熱する。
【０１２０】
【化１６】
2005505535.tif 000018
第三アミン置換ピリミジン８は、ＮａＨなどの塩基およびＤＭＦなどの溶媒の存在下、約０からほぼ室温の温度で、ハロゲン化アルキルと反応させることにより調製して、（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）アミン８を得ることができる。
【０１２１】
【化１７】
2005505535.tif 000019
モノアミン置換ピリミジン８を、アセトンおよび水などの溶媒中、濃ＨＣｌなどの存在下で、Ｒ２ＮＨ２などの活性水素を有する複素環基と反応させて、ジアミン置換ピリジン９を得る。
【０１２２】
あるいは、この反応は、ＩＰＡもしくはＤＭＳＯなどの溶媒中でＤＩＥＡを使用して、もしくは使用せずに行うことができ、またはＩＰＡもしくはＤＭＳＯなどの溶媒中でＥｔ３Ｎ・ＴＦＡを使用して、もしくは使用せずに行うことができ、またはＨＯＡｃなどの溶媒中で行うことができる。
【０１２３】
好ましくはこの反応は加熱され、さらに好ましくは約５０℃より高い温度で、さらにいっそう好ましくは約９０℃から１００℃の温度で加熱される。
【０１２４】
式ＩからＶＩの化合物に一つ以上の他の官能基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトがあるか、または反応に加わるべきでないのでそれらを保護する必要がある場合、それらは、ペプチド化合物、ならびにまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖類の合成において通常使用されるような基である。
【０１２５】
保護基は、前駆体の中にすでに存在しうり、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解および類似の反応などの望ましくない副反応から関係する官能基を保護しなければならない。保護基の特徴は、それらが、典型的には加溶媒分解、還元、光分解によって、または例えば生理条件に類似した条件下で、酵素活性によっても、容易に、すなわち、望ましくない副反応を伴わずに、除去できること、およびそれらが、最終製品中に存在しないことである。専門家は、どの保護基が上述または後述の反応に適するかを知っており、または容易に確立することができる。
【０１２６】
そうした保護基によるそうした官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｗｉｌｅｙ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「ペプチド（Ｔｈｅ  Ｐｅｐｕｔｉｄｅｓ）」；第３巻（編者：Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ））」，Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，第４版，第１５／１巻，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「アミノ酸、ペプチド、蛋白質（Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ））」，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、およびＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「炭水化物の化学：単糖類および誘導体（Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｒｉｖａｔｅ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ））」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な参考書に記載されている。
【０１２７】
所望される場合に行われる追加の工程段階において、反応に加わるべきでない出発原料の官能基は、非保護形で存在してもよいし、例えば、「保護基」もとに上で言及した一つ以上の保護基により、保護されていてもよい。その後、保護基は、そこに記載されている方法のうちの一つに従って完全にまたは部分的に除去される。
【０１２８】
塩形成性基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体知られている手法で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適するアニオン交換試薬での処理により得ることができる。二つの酸分子を有する塩（例えば、式Ｉの化合物の二ハロゲン化物）は、一つの化合物につき一つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）に転化させることができる。これは、式Ｉの化合物１分子につき、放出された酸１分子を加熱して溶融体にすることにより、すなわち、例えば、式Ｉの化合物１分子につき、放出された酸１分子を、固体として、高真空下、高温（例えば、１３０℃から１７０℃）で加熱することにより、行うことができる。
【０１２９】
通常、塩は、例えば、適する塩基性物質、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離化合物に転化させることができる。
【０１３０】
本明細書に記載するすべての工程段階は、既知の反応条件下、好ましくは、具体的に挙げられている反応条件下で、好ましくは、使用される試薬に対して不活性であり、且つ、これらを溶解することができるような溶媒または希釈剤が不在または通常は存在する状態で、低温、常温または高温、例えば、約−１００℃から約１９０℃、好ましくは約−８０℃から約１５０℃の範囲、例えば、約−８０℃から約６０℃、室温、約−２０℃から約４０℃、または使用される溶媒の沸点での反応および／または反応体のタイプに依存して、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、イオン交換体、典型的には例えばＨ＋形態のカチオン交換体が不在または存在する状態で、大気圧下で、または加圧が適する場合には密閉容器内で、および／または不活性雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素下で、行うことができる。
【０１３１】
出発化合物および過渡体が塩形成性基を含有する場合、塩は、それらすべての中に存在しうる。塩は、そうした化合物の反応中にも存在しうるが、その反応がそれらにより妨げられないことを条件とする。
【０１３２】
一定の場合、典型的には水素化法では、立体選択的反応を達成することができ、それにより、例えば、個々の異性体をより容易に回収することができる。
【０１３３】
その方法の説明に特に別様に述べられていない限り、問題の反応に適する選択可能な溶媒には、例えば、水、エステル（典型的には、アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃ）、エーテル（典型的には、脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦ）、液体芳香族炭化水素（典型的には、ベンゼンまたはトルエン）、アルコール（典型的には、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたは１−プロパノール、ＩＰＡ）、ニトリル（典型的には、ＣＨ３ＣＮ）、ハロゲン化炭化水素（典型的には、ＣＨ２Ｃｌ２）、酸アミド（典型的には、ＤＭＦ）、塩基（典型的には、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン）、カルボン酸（典型的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨ）、カルボン酸無水物（典型的には、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸）、環状、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素（典型的には、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン）、またはこれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。
【０１３４】
本発明は、いずれかの段階で過渡体として得ることができる化合物から出発し、欠如している段階を行う形の方法、またはいずれかの段階で工程を打ち切る形の方法、またはその反応条件下で出発原料を生成する形の方法、または反応性誘導体もしくは塩の形態の前記出発原料を使用する形の方法、または本発明の方法により得ることができる化合物を生成し、前記化合物をインサイチュで加工する形の方法にも関する。好ましい実施形態では、好ましいと上に記載した化合物を導く出発原料から出発する。
【０１３５】
式ＩからＩＶの化合物（それらの塩を含む）は、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用される溶媒を含む（溶媒和化合物として存在する）ことができる。
【０１３６】
新規出発原料および／または中間体ならびにそれらの調製法も、本発明の主題である。好ましい実施形態では、そうした出発原料が使用され、また、好ましい化合物を得ることができるように選択された反応条件が使用される。
【０１３７】
本発明の出発原料は、既知であり、市販されているか、当技術分野において既知の方法と類似に、またはそれらに従って、合成することができる。
【０１３８】
出発原料の調製において、反応に加わらない既存の官能基は、必要な場合には保護すべきである。好ましい保護基、それらの導入およびそれらの除去は、上文または実施例に記載されている。
【０１３９】
残りの出発原料は、すべて、既知であり、既知の方法に従って調製することができるか、購入することができる。詳細には、それらは、実施例に記載されているような方法を用いて調製することができる。
【０１４０】
以下の実施例は、式ＩからＩＶの化合物の調製法の詳細な説明を含んでいる。これらの詳細な説明は、本範囲に入るものであり、また、本発明の一部を成す、その前に記載されている一般合成手順の例示に役立つものである。これらの詳細な説明は、説明のみを目的として提供するものであって、本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０１４１】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を有し、それ故、ラセミ体、ラセミ混合物、スケルマー（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として発生しうる。これらの化合物のすべてのそうした異性体形は、明白に本発明に包含される。本発明の化合物は、例えば、下に図示するように、複数の互変異性形で存在することもある：
【０１４２】
【化１８】
2005505535.tif 000020
【０１４３】
本発明は、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体形を明白に包含する。本化合物は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体形でも発生しうる。そうした化合物のすべてのそうした異性体形は、明白に本発明に包含される。本明細書に記載されている化合物のすべての結晶形は、本発明に明白に包含される。
【０１４４】
環部分の置換基（例えば、フェニル、チエニルなど）は、それらがその原子に固定されているとう意図で、特定の原子に結合させてもよいし、またはＨ（水素）以外の原子により既に置換されていないあらゆる利用可能な原子において結合するという意図で、特定の原子に結合していないように描いてもよい。
【０１４５】
本発明の化合物は、別の環構造に結合している複素環構造を含むことができる。そうした複素環構造は、環構造内の炭素原子またはヘテロ原子により結合することができる。
【０１４６】
あるいは、本明細書に詳述されているいずれかの式の化合物を、本明細書に詳述されているいずれかの方法に従って合成することができる。本明細書中で詳述されている方法における段階は、必要に応じて、別の順序で行ってもよいし、追加の保護／脱保護段階より前または後に行ってもよい。本方法は、不活性溶媒、塩基などの追加の試薬（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、およびこれらに類するもの）、触媒、および上記の塩形態を含む適切な反応条件の使用をさらに含む。中間体は、精製して、または精製せずに、インサイチュで単離してもよいし、持ち越してもよい。精製法は、当技術分野において公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体および気相）、抽出、蒸留、研和、逆相ＨＰＬＣおよびこれらに類するものが挙げられる。温度、保持時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当技術分野において公知であり、その反応に適するように調整することができる。
【０１４７】
当業者にはご理解いただけるように、上記合成図式は、本出願に記載され、特許請求されている化合物を合成することができるすべての手段の包括的リストを含むことを意図したものではない。さらなる方法は、通常の当業者には明らかである。加えて、上記の様々な合成段階を別の順番または順序で行って、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載の阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものが挙げられる。
【０１４８】
本発明の化合物は、適切な官能基を付けることによって変性して、選択的な生物学的特性を強化することができる。そうした変性は、当技術分野において公知であり、そうした変性には、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させるもの、経口アベイラビリティを増大させるもの、溶解度を増大させて注射による投与を可能ならしめるもの、代謝を変化させるもの、および排泄率を変化させるものが挙げられる。
【０１４９】
特に別様に述べられていない限り、すべての材料は、市場の供給源から入手し、さらに精製せずに使用した。別様に指示されていない限り、すべての部は、重量部であり、温度は、摂氏度である。すべての化合物は、それらの指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。
【０１５０】
本明細書に記載されている発明をさらに容易にご理解いただくために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とするものであり、如何様にも本発明を制限するものとは解釈されないことは、ご理解いただけよう。
【０１５１】
分析法：
別様に指示されていない限り、すべてのＨＰＬＣ分析は、ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を３０℃、流量１．００ｍＬ／分でランするＨＰ−１０００またはＨＰ−１０５０を用いて実施した。移動相は、１０％から９０％ＣＨ３ＣＮの２０分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用した。傾斜は、その後、１０％ＣＨ３ＣＮに２分間戻し、３分間フラッシュした。示されている時間でのＬＣプロフィールを用いて、対象となるピークを溶離した。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ法：
方法Ａ：
１．ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を３０℃、流量０．７５ｍＬ／分でランするＨＰ−１１００にサンプルを流した。
２．移動相は、１０％から９０％ＣＨ３ＣＮの１０分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＡｃＯＨ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）を使用した。傾斜は、その後、１０％ＣＨ３ＣＮに１分間戻し、２分間フラッシュした。
３．示されている時間でのＬＣプロフィールを用いて、対象となるピークを溶離した。
【０１５３】
方法Ｂ：
１．ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を３０℃、流量１．５ｍＬ／分でランするＨＰ−１１００にサンプルを流した。
２．移動相は、１０％から９０％ＣＨ３ＣＮの５分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＡｃＯＨ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＡｃＯＨ）を使用した。傾斜は、その後、１０％ＣＨ３ＣＮに０．５分間戻し、１．５分間フラッシュした。
【０１５４】
分取ＨＰＬＣ：示されている場合には、３０ｘ１００ｍｍカラムを具備するＧｉｌｓｏｎワークステーションを３０ｍＬ／分で使用する分取ＨＰＬＣにより、対象となる化合物を精製した。移動相は、５％から１００％ＣＨ３ＣＮの１５分の傾斜で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を使用した。傾斜は、その後、５％ＣＨ３ＣＮに２分間戻した。
【０１５５】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別様に指示されていない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎシリーズＭｅｒｃｕｒｙ  ３００または４００ＭＨｚ装置を用いて実施した。観察されるすべてのプロトンは、示されている適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部対照から下方領域の百万分率（ｐｐｍ）として報告される。
【０１５６】
以下の略語を使用している：
ＡｃＯＨ  −  酢酸
ＣＨ３ＣＮ  −  アセトニトリル
ＡＴＰ  −  アデノシン三リン酸
ＮＨ４Ｃｌ  −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  −  水酸化アンモニウム
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＨ３  −  ボラン
ＢＳＡ  −  ウシ血清アルブミン
ＤＤＱ  −  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＣＨ２Ｃｌ２  −  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチレンアミン
ＤＩＡＤ  −  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＥＤＣ  −  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  −  ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ  −  ジチオトレイトール
ＥｔＯＨ  −  エタノール
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  −  エチルエーテル
ＦｅＳＯ４  −  硫酸鉄
ｇ  −  グラム
ｈ  −  時間
ＨＢｒ  −  臭化水素酸
ＨＣｌ  −  塩酸
Ｈ２  −  水素
ＨＯＢｔ  −  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ  −  イソプロパノール
ＬＡＨ  −  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＯＨ  −  水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４  −  硫酸マグネシウム
ＭｎＣｌ２  −  塩化マンガン
ＭｅＯＨ  −  メタノール
ＭｅＩ  −  ヨウ化メチル
ｍｇ  −  ミリグラム
ｍＬ  −  ミリリットル
μｌ  −  マイクロリットル
ｍｉｎ  −  分
Ｎ２  −  窒素
Ｐｄ／Ｃ  −  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −  酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＯＣｌ３  −  塩化ホスホリル
ＰＣｌ５  −  五塩化リン
Ｐ２Ｏ５  −  五酸化リン
Ｐｔ／Ｃ  −  炭素担持白金
Ｋ２ＣＯ３  −  炭酸カリウム
ＫＯＨ  −  水酸化カリウム
ＫＯｔ−Ｂｕ  −  カリウムｔ−ブトキシド
ＲＴ  −  室温
ＮａＨＣＯ３  −  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  −  炭酸ナトリウム
ＮａＣｌ  −  塩化ナトリウム
ＮａＣＮ  −  シアン化ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３  −シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ  −  水素化ナトリウム
ＮａＯＨ  −  水酸化ナトリウム
ＮａＩ  −  ヨウ化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −  硫酸ナトリウム
ＮａＯｔ−Ｂｕ  −  ナトリウムｔ−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＨ  −  ｔ−ブチルアルコール
ｔ−ＢｕＯＭｅ、ＭＴＢＥ  −  ｔ−ブチルメチルエーテル
Ｂｏｃ  −  ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＰＰｈ３  −  トリフェニルホスフィン
Ｈ２Ｏ  −  水
調製Ａ  −  （２−クロロピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０１５７】
ＩＰＡ（８ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、３−アミノキノリン（１．１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、４８時間還流させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注入し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１００％ＥｔＯＡｃ、続いて５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて、１．０：１０：９０の濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーにより精製した。（２−クロロピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンを黄褐色の固体として得た。
【０１５８】
以下の化合物は、上について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した：
（２−クロロピリミジン−４−イル）−イソキノリン−３−イル−アミン；
（３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン；
（２−クロロピリミジン−４−イル）−キノリン−６−イル−アミン（Ｍ＋Ｈ  −  ２５７）；
１−［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン［Ｍ＋Ｈ  −  ３１７］；
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノキサリン−６−イル−アミン［Ｍ＋Ｈ  −  ２５８］；
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェニル−キノリン−３−イル）−アミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３３３］；
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メチル−キノリン−６−イル）−アミン［Ｍ＋Ｈ  −  ２７１］。
【０１５９】
調製Ｂ  −  ２−メトキシ−４−ニトロベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（２．７ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１時間かけてＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。その有機部分を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解した。その有機部分を減圧下で濃縮し、真空下に置いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その溶液を、約１０分間、アンモニアガスでバブリングした。その有機部分を減圧下で濃縮し、その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１６０】
調製Ｃ  −  ４−アミノ−２−メトキシベンズアミド
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ニトロベンズアミド（１．２５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物をＨ２バルーンのもとに置いた。その混合物を４８時間攪拌した。吸引濾過により触媒を除去し、有機部分を濃縮して、所望のアミンを、黄色を帯びた油として得た。
【０１６１】
調製Ｄ  −  ３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミン
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の５−ニトロベンズイミダゾール（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｍｇ）の混合物をＨ２バルーンのもとに置いた。その混合物を１８時間攪拌した。吸引濾過により触媒を除去し、有機部分を濃縮して、所望のアミンを、黄色を帯びた油として得た。
【０１６２】
調製Ｅ  −  １−（３−クロロプロピル）−ピペリジン
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（６５．６ｇ、０．４１７ｍｏｌ）とピペリジン（６２ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）の混合物を加熱して、２４時間還流させた。その混合物を室温に冷却し、濾過して、生成された固体を除去した。その有機部分を減圧下で濃縮した。残留物を２ＮのＨＣｌに吸収させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で二回洗浄した。水性層を、ｐＨ１４になるまで、ＥｔＯＡｃのもと、２ＮのＮａＯＨで塩基性化した。その化合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）に抽出し、併せた有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して、所望の化合物を、黄色を帯びた油として得た。
【０１６３】
調製Ｆ  −  １−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン
オーバーヘッド攪拌機を具備した三つ首フラスコ内で、無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１−（３−クロロプロピル）−ピペリジン（４９．８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（４２．８ｇ、０．３０８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１２ｇ、１．５３ｍｏｌ）の混合物を９４℃に加熱し、１８時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、その後、水２Ｌで希釈した。有機部分をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に吸収させ、２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、その後、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。併せた有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮して、１−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジンを、黄色を帯びた油として得た。
【０１６４】
調製Ｇ  −  ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミン
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−［３−（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル］−ピペリジン（１５．５ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．５ｇ）の混合物をＨ２バルーンのもとに置いた。その混合物を１８時間攪拌した。吸引濾過により触媒を除去し、有機部分を濃縮して、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミンを、黄色を帯びた油として得た。
【０１６５】
調製Ｈ  −  ３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミン
３−メトキシ−４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンは、米国特許第５，９３２，６００号に記載されているとおり調製した。
【０１６６】
調製Ｉ  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−アセトアミド
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（４２．５４ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を大気下、室温で、氷ＡｃＯＨ（１．３Ｌ）に溶解した。Ａｃ２Ｏを添加し、反応物を室温で一晩攪拌することにより、白色の沈殿を得た。その反応物を水（６Ｌ）で希釈した。生成された沈殿を真空濾過により回収して、水で洗浄し、その後、高真空下に置いて、乾燥させることにより、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。
【０１６７】
調製Ｊ  −  Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−アセトアミド
Ｎ２下、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（１４．１ｇ、３５２．５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散体）の懸濁液を−６５℃に冷却した。Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−アセトアミド（３０．４４ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、その後、そのＮａＨ懸濁液を９０分かけて注射器で少しずつ添加したところ、不透明な赤色になった。この混合物を４５分間攪拌し、その後、０℃に温めた。３−ブロモ−２−メチルプロペン（２３．７ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液として、３０分かけて等圧添加漏斗で添加したところ、その混合物が黒色に変わった。その混合物を、一晩攪拌し、徐々に室温に温めた。氷水（〜１Ｌ）に注入することにより、反応を停止させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。併せたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、その後、減圧下で濃縮することによって、黒色の油を得た。この油を、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％および３５％ＥｔＯＡｃ／へキサンの段階的な傾斜（各段階１Ｌ）で、３８ｘ７ｃｍのシリカゲルカラムにより溶離することによって、暗褐色のろう様固体を得た。
【０１６８】
調製Ｋ  −  １−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチル−アリル）−アセトアミド（１０．１ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（３．１８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８．０ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）および塩化テトラエチルアンモニウム水和物（６．７９ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を併せ、大気下、室温で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）で処理した。直ちに、その混合物を真空下で攪拌しながら２０分間脱気した。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をアルゴン下に置き、８０℃で一晩攪拌した。減圧下で混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で処理した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。そのＥｔＯＡｃ抽出物を水およびブラインで処理し、併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮することによって、所望の化合物を褐色の固体として得た。
【０１６９】
調製Ｌ  −  １−（６−アミノ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン
１−（３，３−ジメチル−６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−エタノン（７．６４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に溶解した。その溶液を真空下で攪拌しながら脱気した。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応容器をＨ２雰囲気で満たし（バルーン圧）、混合物を一晩、室温で、激しく攪拌した。ＭｅＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過することにより、反応を停止させた。減圧下で濾液を濃縮し、その後、高真空下で乾燥させて、所望の化合物を暗褐色の固体として得た。
【０１７０】
調製Ｍ  −  ６−ニトロキノキサリン
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（４．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）とグリオキサール（６ｍＬ、４０％の水溶液）の混合物を５０℃で１８時間攪拌した。その混合物を水２５０ｍＬで希釈し、有機部分をＥｔＯＡｃ  ２００Ｌで二回抽出した。併せた有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、有機部分を減圧下で濃縮した。その粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２、続いて２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を黄褐色の固体として得た。
【０１７１】
調製Ｎ  −  ６−アミノキノキサリン
水（５０ｍＬ）中の６−ニトロキノキサリン（１．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、金属鉄（２．８６ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、硫酸鉄・８水和物（４．０８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＣｅｌｉｔｅ（２ｇ）の混合物を加熱して、３．５時間還流させた。その混合物を２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。攪拌した後、混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。併せた有機部分を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、有機部分を減圧下で濃縮した。その材料は、さらにいかなる精製も行わずに使用した。
【０１７２】
調製Ｏ  −  ３−ニトロ−２−フェニル−キノリン
水（２５ｍＬ）中のベンジルニトロメタン（７００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および２−アミノベンズアルデヒド（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、１００℃に加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）に注入し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その有機部分を減圧下で濃縮した。所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０１７３】
調製Ｐ  −  ２−フェニル−キノリン−３−イルアミン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ニトロ−２−フェニル−キノリン（０．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物をＨ２バルーン雰囲気下に置き、１８時間攪拌した。吸引濾過によって触媒を除去し、有機部分を濃縮して、所望の化合物を、黄色を帯びた油として得た。
【０１７４】
調製Ｑ  −  ６−（２−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−キノリン
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシキノリン（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。吸引濾過によって固体を除去し、有機部分を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、０：１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から出発して１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で終わる直線傾斜を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の化合物を白色の固体として得た。
【０１７５】
調製Ｒ  −  （４−ジプロピルスルファモイル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
トルエン（１５ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のプロベネシド［４−［（ジプロピルアミノ）スルホニル］安息香酸］（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物を３時間、９０℃で加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注入し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、その有機部分を減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の材料を得た。
【０１７６】
調製Ｓ  −  ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の（４−ジプロピルスルファモイル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に添加した。その混合物を室温で４時間攪拌した。有機部分を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に吸収させて、その有機部分をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に抽出した。その有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、その有機部分を減圧下で濃縮して、所望の化合物を白色の固体として得た。
【０１７７】
調製Ｔ  −  １−メトキシ−イソキノリン−３−イルアミン
室温で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−ブロモ−イソキノリン−３−イルアミン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（２．５１ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の色が、黄色から赤色に変わった。それを室温で３日間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）を添加し、続いてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮した後、その粗製反応混合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な１−メトキシ−イソキノリン−３−イルアミンを生じた。
【０１７８】
調製Ｕ  −  （２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−アミン
ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−メトキシ−イソキノリン−３−イルアミン（０．６８２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（０．５８３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のスラリーにＤＩＥＡ（０．６８３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を封管内で、８時間、１１０℃で加熱し、その後、追加分のＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃でもう２４時間加熱すると、その間に針様結晶が溶液から沈殿した。その混合物を濾過し、ヘキサン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、純粋な（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−アミンを生じた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７９】
（実施例１）
【０１８０】
【化１９】
2005505535.tif 000021
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリメトキシアニリンの混合物を、濃ＨＣｌを２滴含むアセトン（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させた。その混合物を封管内で加熱して、一晩還流させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注入した。有機部分を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３についての計算値：４０３．１６。
【０１８１】
（実施例２から２０）
実施例２から２０は、上の実施例１について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した：
２．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（６−ベンズイミダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３５４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７についての計算値：３５３．３８８］；
３．  Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（６−ベンズイミダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３５４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７についての計算値：３５３．３８８］；
４．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（５−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３５４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７についての計算値：３５３．３８８］；
５．  Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（５−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３５４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７についての計算値：３５３．３８８］；
６．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（６−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３５４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７についての計算値：３５３．３８８］；
７．  Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（６−インダゾリル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３５４。Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７についての計算値：３５３．３８８］；
８．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３７４。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値：３７３．４１４］；
９．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３７４。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値：３７３．４１４］；
１０．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３６５。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６についての計算値：３６４．４１］；
１１．  Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３６５。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６についての計算値：３６４．４１］；
１２．  Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（６−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３６５。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６についての計算値：３６４．４１］；
１３．  Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（６−キノリニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３６５。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６についての計算値：３６４．４１］；
１４．  Ｎ４−キノリン−６−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ４０４。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３についての計算値：４０３．４４］；
１５．  Ｎ２−（３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３９３。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：３９２．４４１］；
１６．  Ｎ２−（３−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３９３。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：３９２．４４１］；
１７．  Ｎ２−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３９３。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：３９２．４４１］；
１８．  Ｎ２−（４−アミノスルホニルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３９３。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：３９２．４４１］；
１９．  Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−６−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３８８。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値：３８７．４４１］；および
２０．  Ｎ２−（３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン［Ｍ＋Ｈ  −  ３８８。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２についての計算値：３８７．４４１］。
【０１８２】
（実施例２１から６４）
実施例２１から６４は、上の実施例１について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。
【０１８３】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（０．５８ｍｍｏｌ）と１当量から２当量の適切なアミンを、ＩＰＡ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（１当量から２当量、ジオキサン中４Ｍ）の溶液の中で混合し、封管内で１５時間から４８時間、攪拌しながら１２０℃で加熱した。ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  Ｍｅｒｃｋ  Ｆ  ２５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９０／１０  容積／容積、またはＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９０／１０  容積／容積）によって反応をモニターした。その混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）を添加した。反応生成物の溶解度に依存して、処理手順ＡまたはＢを行った。
【０１８４】
処理手順Ａ：所望の生成物がＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃに可溶性であった場合、そのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を含有する混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）またはＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を蒸発させた。その粗製材料をシリカゲル（シリカゲル６０、Ｍｅｒｃｋ）クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＩＰＡ  ９０／１０  容積／容積）によって精製した。
【０１８５】
処理手順Ｂ：所望の生成物がＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃに不溶性であった場合、そのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を中程度の極性から非極性の溶媒（ＥｔＯＡｃまたはＥｔ２Ｏ、１０ｍＬ）で２回洗浄して、望ましくない可溶性副生成物を除去した。
【０１８６】
【表１】
2005505535.tif 000022
2005505535.tif 000023
2005505535.tif 000024
2005505535.tif 000025
2005505535.tif 000026
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2005505535.tif 000029
2005505535.tif 000030
2005505535.tif 000031
【０１８７】
（実施例６５）
【０１８８】
【化２０】
2005505535.tif 000032
Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（７０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシアニリン（４２ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、Ｅｔ３Ｎ−ＴＦＡ（５０ｍｇ）を含有するＤＭＳＯの溶液０．３ｍＬで懸濁させた。得られた混合物を３時間、１００℃で加熱し、室温に冷却して、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，５−ジメトキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３７４。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２についての計算値：３７３．４１４。
【０１８９】
（実施例６６〜８６）
実施例６６〜８６は、上の実施例６５について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。
【０１９０】
【表２】
2005505535.tif 000033
2005505535.tif 000034
2005505535.tif 000035
2005505535.tif 000036
2005505535.tif 000037
【０１９１】
（実施例８７）
【０１９２】
【化２１】
2005505535.tif 000038
Ｎ２−（３−エチニルフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（７０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）と３−エチニルアニリン（３３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）で懸濁させた。得られた混合物を２時間、１００℃で加熱し、室温に冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。吸引濾過により沈殿を回収し、その後、真空下で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３３８。Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５についての計算値：３３７．１３。
【０１９３】
（実施例８８から９０）
実施例８８から９０は、上の実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。
【０１９４】
【表３】
2005505535.tif 000039
2005505535.tif 000040
【０１９５】
（実施例９１）
【０１９６】
【化２２】
2005505535.tif 000041
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４０４；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３  −  ４０３。
【０１９７】
（実施例９２）
【０１９８】
【化２３】
2005505535.tif 000042
Ｎ４−（３−イソキノリニル）−Ｎ２−（２−メチル−４，５−ビス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、４：９６のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３８８；Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２  −  ３８７。
【０１９９】
（実施例９３）
【０２００】
【化２４】
2005505535.tif 000043
Ｎ２−（３−（メトキシ）−４−（ペンタフルオロエチル）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４６２；Ｃ２２Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ  −  ４６１．１３。
【０２０１】
（実施例９４）
【０２０２】
【化２５】
2005505535.tif 000044
２−（メトキシ）−４−（（４−（３−キノリニルアミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンズアミド
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、４：９６のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１．０：１０：９０のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３８７；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ２  −  ３８６。
【０２０３】
（実施例９５）
【０２０４】
【化２６】
2005505535.tif 000045
Ｎ４−（３−キノリニル）−Ｎ２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３９８；Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ  −  ３９７。
【０２０５】
（実施例９６）
【０２０６】
【化２７】
2005505535.tif 000046
Ｎ４−（３−キノリニル）−Ｎ２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３９８；Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ  −  ３９７。
【０２０７】
（実施例９７）
【０２０８】
【化２８】
2005505535.tif 000047
Ｎ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１．０：１０：９０の濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を黒色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３９３；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３  −  ３９２。
【０２０９】
（実施例９８）
【０２１０】
【化２９】
2005505535.tif 000048
Ｎ２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（９５８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）と４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニルアミン（８００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内で、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）で懸濁させた。得られた混合物を７２時間、９０℃で加熱し、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。吸引濾過によって沈殿を回収し、その後、真空下で乾燥させた。その粗製生成物を、５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１５：８５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４５５；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ  −  ４５４。
【０２１１】
（実施例９９）
【０２１２】
【化３０】
2005505535.tif 000049
Ｎ２−（４−（（２−（１−ピペリジニル）エチル）オキシ）フェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７および９８について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製生成物を、３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４４１；Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ  −  ４４０。
【０２１３】
（実施例１００）
【０２１４】
【化３１】
2005505535.tif 000050
Ｎ２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４−（メトキシフェニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ
２−ブロモメチル−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２５ｇ）を温ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、攪拌しならがら、７０℃のＮａＣＮの溶液（水１２ｍＬ中に６．０ｇ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、その反応物を７０℃で９０分間攪拌した。冷却したら分離した無機固体を回収し、ＣＨ３ＣＮでよく洗浄した。そのＣＨ３ＣＮ濾液を再び濾過することによって、さらなる無機固体を得、再びＣＨ３ＣＮで洗浄した。最終的なＣＨ３ＣＮ濾液を蒸発させて、赤褐色の固体を得た。この固体を、洗液が無色になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２と研和した。そのＣＨ２Ｃｌ２濾液を蒸発させて、（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−アセトニトリルを赤褐色の固体として得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２１５】
段階Ｂ
その粗製（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−アセトニトリル（段階Ａ）を攪拌し、３時間還流させながら１２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）と共に加熱し、その後、６０℃で一晩加熱した。冷却した後、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ４０ｍＬ）に抽出して、水で洗浄し、その後、３ＭのＮａＯＨに抽出した。その塩基性抽出物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、酸性化して（６ＭのＨＣｌ）、固体を回収し、水でよく洗浄して、空気乾燥させることによって、純粋な２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸を得た。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を蒸発させ、残留固体を６時間還流させながら１２ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）で再び処理し、その後、上記のとおり精製することによって、さらなる純粋な２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸を得た。
【０２１６】
段階Ｃ
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）酢酸（１７．１ｇ、１当量、段階Ｂ）、ＥＤＣ（１８．６ｇ、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（９．８ｇ、１３．６ｍＬ、１．２当量）および塩酸ジメチルアミン（７．９ｇ、１．２当量）を一緒に、一晩排気しながら攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物を１ＭのＨＣｌで２回、１ＭのＮａＯＨで２回、水そしてブラインで洗浄した。減圧下での溶媒の除去、その後のシリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）により、純粋な２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを白色の固体として生じた。
【０２１７】
段階Ｄ
２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１５．０ｇ、段階Ｃ）をＮ２下で１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ  １２６ｍＬ（２当量）に添加し、得られた混合物を還流させながら加熱した。２時間後、追加のＢＨ３−ＴＨＦを添加し（１２０ｍＬ）、続いて三フッ化ホウ素エーテラート０．２ｍＬを添加して、１３時間加熱し続けた。蒸発させ、残留物をＭｅＯＨと三回共沸させることにより、半固体の残留物を得、それをＭｅＯＨで洗浄し、濾過して、［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−エチル］−ジメチル−アミンのホウ酸塩を白色の固体として得た。
【０２１８】
段階Ｅ
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した［２−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−エチル］−ジメチル−アミン（１．０ｇ、段階Ｄ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応容器をゴム製セプタムでキャップし、バルーン／針によりＨ２ガスを導入した。その反応物を一晩、室温で激しく攪拌し、この時、それを砂／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。その粗製混合物を濃縮することによって、ベージュ色の油を生じ、それを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）によって精製して、純粋な３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メトキシ−フェニルアミンを白色の固体として生じた。
【０２１９】
段階Ｆ
実施例８７について記載したものに類似した手法で、段階Ｅで調製した対応するアミンから表題化合物を調製して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４１５；Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ  −  ４１４。
【０２２０】
（実施例１０１）
【０２２１】
【化３２】
2005505535.tif 000051
Ｎ４−（６−（メトキシ）−３−ピリジニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＩＰＡ（１．５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−メトキシピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を封管内で加熱して３時間還流させた。トリメトキシアニリン（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０．２ｍＬのＤＭＳＯと共に添加した。得られた混合物を９５℃で一晩加熱することによって、溶媒を蒸発させた。その粗製生成物をＤＭＳＯに吸収させ、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３８４；Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ４  −  ３８３。
【０２２２】
（実施例１０２）
【０２２３】
【化３３】
2005505535.tif 000052
Ｎ２−（２−ナフタレニル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、上の実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製生成物を、０：０：１００の濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から出発し、１．０：１０：９０の濃ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で終わる直線傾斜を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３６４。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５についての計算値：３６３。
【０２２４】
以下の化合物は、混合物の希釈にＩＰを使用し、実施例８７に記載したものに類似体方法で、対応するアミンから調製した。吸引濾過によって沈殿を回収し、その後、真空下で乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０２２５】
【表４】
2005505535.tif 000053
2005505535.tif 000054
2005505535.tif 000055
【０２２６】
（実施例１１２）
【０２２７】
【化３４】
2005505535.tif 000056
Ｎ２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン（実施例１１０、１７０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１０滴の濃ＨＣｌを添加した。その混合物を、７２時間、封管内で加熱して還流させた。その粗製混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注入した。その有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、０：１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から出発し、１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で終わる直線傾斜を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３８３；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６  −  ３８２。
【０２２８】
（実施例１１３）
【０２２９】
【化３５】
2005505535.tif 000057
Ｎ２−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（６−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ２−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ４−（６−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン（実施例１１１、１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１０滴の濃ＨＣｌを添加した。その混合物を、７２時間、封管内で加熱して還流させた。その粗製混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注入した。その有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、０：１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から出発し、１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で終わる直線傾斜を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ３８３；Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６  −  ３８２。
【０２３０】
（実施例１１４）
【０２３１】
【化３６】
2005505535.tif 000058
Ｎ４−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、上の実施例８７について記載したものに類似した手法で、１−［６−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンから調製した。その粗製混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。その有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を紫色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４６４；Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４  −  ４６３。
【０２３２】
（実施例１１５）
【０２３３】
【化３７】
2005505535.tif 000059
Ｎ４−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
Ｎ４−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（実施例１１４、１７０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１０滴の濃ＨＣｌを添加した。その混合物を、７２時間、封管内で加熱して還流させた。その粗製混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、０：１００のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から出発し、１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で終わる直線傾斜を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を紫色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４２２；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３  −  ４２１。
【０２３４】
（実施例１１６）
【０２３５】
【化３８】
2005505535.tif 000060
Ｎ４−（６−キノキサリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製生成物をＤＭＳＯに吸収させ、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を淡黄色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４０５；Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ３  −  ４０４。
【０２３６】
（実施例１１７）
【０２３７】
【化３９】
2005505535.tif 000061
Ｎ４−（２−フェニル−３−キノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、５０：５０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１００％ＥｔＯＡｃを溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４８０；Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ３  −  ４７９。
【０２３８】
（実施例１１８）
【０２３９】
【化４０】
2005505535.tif 000062
Ｎ４−（２−メチル−６−キノリニル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４１８；Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３  −  ４１７。
【０２４０】
（実施例１１９）
【０２４１】
【化４１】
2005505535.tif 000063
４−（６−キノリニルオキシ）−Ｎ−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４０５；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４  −  ４０４。
【０２４２】
（実施例１２０）
【０２４３】
【化４２】
2005505535.tif 000064
Ｎ，Ｎ−ジプロピル−４−（（４−（３−キノリニルアミノ）−２−ピリミジニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例８７について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した。その粗製混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注入した。有機部分を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗製生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２、続いて１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、続いて３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒系として使用する中圧液体クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ  −  ４７７。Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓ  −  ４７６。
【０２４４】
（実施例１２１）
【０２４５】
【化４３】
2005505535.tif 000065
Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物は、対応するニトロ誘導体の還元（Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ）により調製した適切なアニリン試薬を使用し、実施例８７に記載した方法によって調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．０。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ７についての計算値：３６７。
【０２４６】
（実施例１２２）
【０２４７】
【化４４】
2005505535.tif 000066
５−｛４，５−ジメトキシ−２−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ペンタン酸エチルエステル
段階Ａ：５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステルの調製
０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ホスホノクロトン酸トリエチル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その溶液を室温に温め、１時間攪拌した。ニトロベラトルアルデヒド（０．８４４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をその混合物に一度に添加し、その反応物をさらに３０分間、室温で攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３ｍＬ）をゆっくりと添加して、反応を停止させ、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。ＴＦＨ溶媒を減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去し、その混合物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。
【０２４８】
段階Ｂ：５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン酸エチルエステルの調製
室温でＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−ペンタ−２，４−ジエン酸エチルエステル（段階Ａ、０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を添加した。そのフラスコをゴム製セプタムでキャップし、バルーン／針によりＨ２圧をかけた。その反応物を室温で１２時間攪拌し、その時、その混合物を砂／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を生じた。
【０２４９】
段階Ｃ：５−｛４，５−ジメトキシ−２−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ペンタン酸エチルエステルの調製
上の段階Ｂからの５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン酸エチルエステルを使用し、実施例８７に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．３。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての計算値：５０１．５９。
【０２５０】
（実施例１２３）
【０２５１】
【化４５】
2005505535.tif 000067
Ｎ４−メチル−Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ：（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−キノリン−３−イル−アミンの調製
０℃でＤＭＦ（７ｍＬ）中の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（０．４００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（０．１３３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱物油中６０％の分散体、０．０７９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温に温めると、黄色くなり、固体が沈殿物した。室温で１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって、表題化合物を生じた。
【０２５２】
段階Ｂ：Ｎ４−メチル−Ｎ４−キノリン−３−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
適切なアニリン試薬を使用し、実施例８７に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．３。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４１７．４７。
【０２５３】
以下の化合物は、実施例１２３に記載したものに類似した方法により調製した。
【０２５４】
【表５】
2005505535.tif 000068
2005505535.tif 000069
【０２５５】
（実施例１３０）
【０２５６】
【化４６】
2005505535.tif 000070
Ｎ４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物は、適切なアニリン試薬を使用し、実施例８７に記載した方法により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４．２。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４３３．４７。
【０２５７】
（実施例１３１）
【０２５８】
【化４７】
2005505535.tif 000071
Ｎ２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−Ｎ４−（１−メトキシ−イソキノリン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物は、適切なアニリン試薬を使用し、実施例８７に記載した方法により調製し
た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．２。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４１７．４７。
【０２５９】
（実施例１３２）
【０２６０】
【化４８】
2005505535.tif 000072
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
５００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の１０ｇ（４８．３ｍｍｏｌ）の４−ニトログアヤコールの溶液に、１．６７ｇ（１２１ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。得られた混合物を２０℃で１０分間攪拌し、その後、４０．２ｍＬ（４８３ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−クロロエタンを添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。その反応物を濾過し、固体をＣＨ３ＣＮで洗浄して乾燥させることによって、１−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンを黄色の固体として得た。
【０２６１】
段階Ｂ
ＣＨ３ＣＮ中の１−（２−クロロエトキシ）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（段階Ａ、１当量）、Ｎ−メチルピペラジン（３当量）およびＫ２ＣＯ３（２．５当量）の混合物を攪拌し、反応が完了したことをＨＰＬＣが示すまで還流させながら加熱した。生じた固体を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２でよくすすぎ、濾液と洗液を併せ、濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−ピペラジンを得た。
【０２６２】
段階Ｃ
標準的な接触水素化により、１−［２−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−４−メチル−ピペラジン（段階Ｂ）を３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミンに転化させた。
【０２６３】
段階Ｄ
３−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（段階Ｃ）を使用し、実施例８７に記載した方法により、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６９３．０。Ｃ３９Ｈ３７Ｎ１１Ｏ２についての計算値：６９１．８０。
【０２６４】
（実施例１３３）
【０２６５】
【化４９】
2005505535.tif 000073
Ｎ４−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ：４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリンの調製
２０℃でトルエン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．５５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．２０２ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分かけてモルホリン（１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で３時間加熱した。この時、ＴＬＣは、残存する出発原料が無いことを示し、その時点で、その混合物、減圧下で蒸発させ、その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、その後、併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過して、濃縮することにより、橙色の油を生じた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、純粋な化合物を生じた。
【０２６６】
段階Ｂ：
３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンの調製
２０℃でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−モルホリン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。そのフラスコをゴム製セプタムでキャップし、バルーン／針によりＨ２圧を掛けた。その反応混合物を２０℃で１２時間攪拌し、砂／Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。その粗製混合物をクロマトグラフィー（９７：３のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製することによって、３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを紫色の固体として生じた。
【０２６７】
段階Ｃ：Ｎ２−（３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−Ｎ４−キノリン−３−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンの調製。
【０２６８】
３−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（段階Ｂ）を用い、実施例８７に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．３。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３についての計算値：４２８．５０。
【０２６９】
（実施例１３４）
【化５０】
2005505535.tif 000074
Ｎ４−（６−メトキシ−キノリン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ
ｐ−メトキシアニリン（３５ｇ、０．２８ｍｏｌ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（７４ｇ、０．３４ｍｏｌ）の混合物を、減圧下、１００℃で２時間攪拌した。その粗製６−メトキシ−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルキノリンをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０２７０】
段階Ｂ
乾燥トルエン（３００ｍＬ）中の粗製６−メトキシ−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ａ、７４ｇ、０．２５Ｍ）の攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（４６．６ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を添加し、続いてＰＣｌ５（２６ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を添加した。その混合物を、６時間、還流させながら加熱した。真空下でトルエンおよび過剰のＰＯＣｌ３を除去した。固体残留物を１ＮのＮａＯＨと氷の混合物に懸濁させた。得られた固体を濾過して除去して、水で数回洗浄し、その後、最小量のＭｅＯＨで洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、６−メトキシ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリンを白色の固体として得た。
【０２７１】
段階Ｃ
不活性雰囲気下に保持したＰａｒｒ水素化装置ビン内で、１／１のＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ（５６０ｍＬ）中の６−メトキシ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ｂ、２０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の懸濁液にＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を添加した。Ｐａｒｒ水素化装置を使用し、その混合物を室温で２時間、６０ｐｓｉの水素でで水素化した。得られた混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。固体を、１／１のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合物で数回洗浄し、真空下で溶媒を除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させて、２ＮのＮａＯＨを添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌した。有機層を回収し、２ＮのＮａＯＨで１回、水で２回洗浄して、６−メトキシ−３−エトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを得、それを次の段階で直接使用した。
【０２７２】
段階Ｄ
５℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（３３０ｍＬ）中の６−メトキシ−３−カルボキシエチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（段階Ｃ、１７．６ｇ、０．７４ｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＤＱ（４２．２ｇ、０．１８６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応物を室温で２時間攪拌し、その後、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で希釈して、１ＮのＮａＯＨで２回、水で２回洗浄した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって、６−メトキシ−３−エトキシカルボニルキノリンを生じた。
【０２７３】
段階Ｅ
ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中の６−メトキシ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ｄ、６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、ＮａＯＨの２Ｎ水溶液（２６ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で濃縮した後、その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過して除去し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、６−メトキシ−３−カルボキシキノリンを得た。
【０２７４】
段階Ｆ
トルエン（１０９ｍＬ）中の６−メトキシ−３−カルボキシアミノキノリン（段階Ｅ、４．８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＤＰＰＡ（５．８３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（３．６ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３０分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（８．２２ｍＬ、０．０８６ｍＬ）を添加し、その後、その混合物を８時間還流させながら加熱した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で２回、水で２回洗浄した。そのＥｔＯＡｃ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。その混合物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−メトキシ−３−アミノキノリンを得た。
【０２７５】
段階Ｇ
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−メトキシ−３−アミノキノリン（段階Ｆ、３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（８．４ｍＬ、０．１１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を室温に温め、８時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥに懸濁させた。黄色の固体を濾過して除去し、ＭＥＴＢで洗浄した。乾燥した黄色い固体を１ＮのＮａＯＨに懸濁させ、その懸濁液を１５分間攪拌した。得られたスラリーを濾過した。固体を水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、６−メトキシ−３−アミノキノリンを白色の固体として得た。
【０２７６】
段階Ｈ
手順Ａに記載した一般手順を用い、６−メトキシ−３−アミノキノリン（段階Ｇ）を２，４−ジクロロピリジンとカップリングさせて、２−クロロ−４−（６−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジンを、褐色を帯びた固体として生じた。
【０２７７】
段階Ｉ
２−クロロ−４−（６−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジンおよび３，４，５−トリメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４３４．２。分子量：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４について計算値：４３３．４７。
【０２７８】
（実施例１３５）
【０２７９】
【化５１】
2005505535.tif 000075
Ｎ４−（６−ヒドロキシ−キノリン−３−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ
ＨＢｒ（４８％、２．５ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−６−メトキシ−３−アミノキノリン（実施例１３４、段階Ｆ）（０．２７４ｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を４８時間還流させながら加熱した。その反応物を０℃に冷却し、黄色の結晶質固体を濾過して除去し、少量の氷冷水で洗浄し、続いてアセトンで洗浄した。その黄色の結晶質固体をＰ２Ｏ５で乾燥させて、二臭化水素酸６−ヒドロキシ−３−アミノキノリンを得た。
【０２８０】
段階Ｂ
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の二臭化水素酸６−ヒドロキシ−３−アミノキノリン（段階Ａ、０．０６４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。その反応物を室温に冷却し、黄色の固体を濾過して除去し、ＩＰＡで洗浄した。そのＩＰＡ溶液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。極性が小さい方の画分を併せ、真空下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯＨに懸濁させた。固体を濾過して除去し、ＭｅＯＨで洗浄して、２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジンを薄黄色の固体として得た。
【０２８１】
段階Ｃ
２−クロロ−４−（６−ヒドロキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（段階Ｃ）および３，４，５−トリメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４２０．１。分子量：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４について計算値：４１９．４４。
【０２８２】
（実施例１３６）
【０２８３】
【化５２】
2005505535.tif 000076
Ｎ２，Ｎ４−ビス（６−ヒドロキシ−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
ＩＰＡ（１ｍＬ）中の二臭化水素酸６−ヒドロキシ−３−アミノキノリン（０．０６４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロピリミジン（０．１４８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させながら加熱した。その反応物を室温に冷却し、黄色の固体を濾過して除去し、ＩＰＡで洗浄した。その固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／１）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物を含有している画分を併せ、真空下で溶媒を除去した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水／ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物のビス−トリフルオロ酢酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＭＨ＋）＝３９７．２；Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６Ｏ２について計算値  −  ３９６．４。
【０２８４】
（実施例１３７）
【０２８５】
【化５３】
2005505535.tif 000077
Ｎ４−（６−メトキシ−３−キノリニル）−Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（６−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１３４、段階Ｈ）および２−メチル−４，５−ジメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４１８．２；Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３について計算値  −  ４１７．４７。
【０２８６】
（実施例１３８）
【０２８７】
【化５４】
2005505535.tif 000078
Ｎ４−（６−メトキシ−３−キノリニル）−Ｎ２−［４−（３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（６−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１３４、段階Ｈ）および３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ）アニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８５．４；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２について計算値  −  ４８４．６１。
【０２８８】
（実施例１３９）
【０２８９】
【化５５】
2005505535.tif 000079
Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ
６−トリフルオロメトキシ−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルキノリン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を混合し、その混合物を６時間還流させながら加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去した。固体残留物を１Ｎの氷冷ＨａＯＨに懸濁させ、その混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過して除去して、水で数回洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、６−トリフルオロメトキシ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリンをオフホワイトの固体として得た。
【０２９０】
段階ＢからＦ
実施例１３４（段階ＣからＧ）に記載した一般手順に従って、６−トリフルオロメトキシ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ａ）から６−トリフルオロメトキシ−３−アミノキノリンを調製した。
【０２９１】
段階Ｇ
手順Ａに記載した一般手順を用い、６−トリフルオロメトキシ−３−アミノキノリン（段階Ｆ）を２，４−ジクロロピリジンとカップリングさせて、２−クロロ−４−（６−トリフルオロメトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジンをオフホワイトの固体として生じた。
【０２９２】
段階Ｈ
２−クロロ−４−（６−トリフルオロメトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（段階Ｇ）および３，４，５−トリメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４８８．１；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ４について計算値  −  ４８７．４４。
【０２９３】
（実施例１４０）
【０２９４】
【化５６】
2005505535.tif 000080
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（６−トリフルオロメトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１３９、段階Ｇ）および２−メチル−４，５−ジメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４７２．１。分子量：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３について計算値：４７１．４４。
【０２９５】
（実施例１４１）
【０２９６】
【化５７】
2005505535.tif 000081
Ｎ２−［４−（３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ）フェニル］−Ｎ４−（６−トリフルオロメトキシ−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（６−トリフルオロメトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１３９、段階Ｇ）および３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ）アニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５３９．３。分子量：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２について計算値：５３８．５８。
【０２９７】
（実施例１４２）
【０２９８】
【化５８】
2005505535.tif 000082
Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−Ｎ４−（７−トリフルオロメチル−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
実施例１３９（段階ＡからＦ）に記載した一般手順に従って、７−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルキノリンから７−トリフルオロメチル−３−アミノキノリンを調製した。
【０２９９】
段階Ｇ
手順Ａに記載した一般手順を使用して、７−トリフルオロメチル−３−アミノキノリンを２，４−ジクロロピリジンとカップリングさせて、２−クロロ−４−（７−トリフルオロメチル−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジンをオフホワイトの固体として生じた。
【０３００】
段階Ｈ
２−クロロ−４−（７−トリフルオロメチル−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（段階Ｇ）および３，４，５−トリメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４７２．１。分子量：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３について計算値：４７１．４４。
【０３０１】
（実施例１４３）
【０３０２】
【化５９】
2005505535.tif 000083
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（７−トリフルオロメチル−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（７−トリフルオロメチル−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１４２、段階Ｇ）および２−メチル−４，５−ジメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４５６．１。分子量：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２について計算値：４５５．４４。
【０３０３】
（実施例１４４）
【０３０４】
【化６０】
2005505535.tif 000084
Ｎ２−［４−（３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ）フェニル］−Ｎ４−（７−トリフルオロメチル−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（７−トリフルオロメチル−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１４２、段階Ｇ）および３−（ピペリジン−１−イル）−プロポキシ）アニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５２３．０。分子量：Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算値：５２２．５８。
【０３０５】
（実施例１４５）
【０３０６】
【化６１】
2005505535.tif 000085
Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−Ｎ４−（７−メトキシ−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ
ｍ−メトキシアニリン（３５ｇ、０．２８ｍｏｌ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（７４ｇ、０．３４ｍｏｌ）の混合物を、減圧下、１１０℃で２時間攪拌した。その混合物を減圧下、２４０℃でさらに２時間加熱した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、濾過して除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、７−メトキシ−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルキノリンを白色の固体として生じた。
【０３０７】
段階Ｂ
７−メトキシ−４−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ａ、２１ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）を混合し、その混合物を６時間還流させながら加熱した。真空下で過剰のＰＯＣｌ３を除去した。固体残留物を１Ｎの氷冷ＮａＯＨに懸濁させ、その混合物を１５分間攪拌した。固体を濾過して除去して、水で数回洗浄し、その後、最小量のＭｅＯＨで洗浄して、７−メトキシ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリンをオフホワイトの固体として得た。
【０３０８】
段階Ｃ
不活性雰囲気下、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の７−メトキシ−４−クロロ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ｂ、１．５３ｇ、５ｍｏｌ）の攪拌懸濁液にＰｄ／Ｃ  １０％（１５３ｍｇ）を添加した。その混合物を、Ｈ２（大気圧）下、室温で、２時間攪拌した。その混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去して、組成塩酸７−メトキシ−３−エトキシカルボニルキノリンを得た。
【０３０９】
段階Ｄ
ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中の塩酸７−メトキシ−３−エトキシカルボニルキノリン（段階Ｃ、１．４５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で、２ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩攪拌した。真空下で濃縮した後、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過して除去し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、７−メトキシ−３−カルボキシキノリンを得た。
【０３１０】
段階Ｅ、Ｆ
実施例１３４の合成について記載した一般手順（段階ＦおよびＧ）に従って、７−メトキシ−３−カルボキシキノリン（段階Ｄ）から７−メトキシ−３−アミノキノリンを調製した。
【０３１１】
段階Ｇ
手順Ａに記載した一般手順を用い、７−メトキシ−３−アミノキノリン（段階Ｆ）を２，４−ジクロロピリジンとカップリングさせて、２−クロロ−４−（７−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジンをオフホワイトの固体として生じた。
【０３１２】
段階Ｈ
２−クロロ−４−（７−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（段階Ｇ）および３，４，５−トリメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４３４．１。分子量：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４について計算値：４３３．４７。
【０３１３】
（実施例１４６）
【０３１４】
【化６２】
2005505535.tif 000086
Ｎ２−（２−メチル−４，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ４−（７−メトキシ−３−キノリニル）−２，４−ピリミジンジアミン
２−クロロ−４−（７−メトキシ−３−アミノキノリノ）−１，３−ピリミジン（実施例１４５、段階Ｇ）および２−メチル−４，５−ジメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝４１８．１。分子量：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３について計算値：４１７．４７。
【０３１５】
（実施例１４７）
【０３１６】
【化６３】
2005505535.tif 000087
Ｎ４−ピリジン−２−イル−Ｎ２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
Ｎ２パージした封管に、２，４−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）および２−アミノピリジン（０．５３ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れ、その後、７ｍＬの無水ＩＰＡを添加した。得られた懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応物を９０℃から１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。その粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から２０％のＥｔＯＡｃ）によりさらに精製することによって、純粋な（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル−アミンを生じた。
【０３１７】
段階Ｂ
ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（段階Ａ、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）とトリメトキシアニリン（５３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＦＡ／Ｅｔ３Ｎの１／１（容積／容積）混合物２０μＬを添加した。その反応物を２時間、９０℃に加熱した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた油を少量のＭｅＯＨに溶解し、水をゆっくりと添加した。得られた固体を濾過して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３について計算値：３５３．３８。
【０３１８】
（実施例１４８）
【０３１９】
【化６４】
2005505535.tif 000088
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン
段階Ａ
無水トルエン１００ｍＬ中の２−ヨード−５−ニトロアニソール（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−ピロリジン−１−イル−プロペノン（６．３ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、１０ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３０ｍｇ、０．７２ｍｏｌ、０．０２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。Ｎ２を使用してその混合物を脱気し（３回）、その後、１２０℃に加熱して、１６時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、濾過して、濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（４−ニトロ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロペノンを得た。
【０３２０】
段階Ｂ
３−（４−ニトロ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量、段階Ａ）を２０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させた。雰囲気をＮ２で置換し（３回）、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。Ｎ２をＨ２に置換し（３回）、反応物をバルーン圧で１６時間攪拌した。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し（懸濁液が溶液になる）、さらにＰｄ／Ｃを添加した。その混合物を室温、バルーン圧でさらに１６時間攪拌し、濾過して、濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロペノンを得た。
【０３２１】
段階Ｃ
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン（段階Ｂ、１６４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＦＡ／Ｅｔ３Ｎの１／１（容積／容積）混合物（１２３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。その反応物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。その混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２について計算値：４６６．５５。
【０３２２】
（実施例１４９）
【０３２３】
【化６５】
2005505535.tif 000089
３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパノン
段階Ａ
無水トルエン１００ｍＬ中の２−ヨード−５−ニトロアニソール（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）と１−ピロリジン−１−イル−プロペノン（６．３ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、１０ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３０ｍｇ、０．７２ｍｏｌ、０．０２当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。Ｎ２を使用してその混合物を脱気し（３回）た。その混合物を１２０℃に加熱して、１６時間攪拌し、室温に冷却して、濾過し、濃縮した。得られた粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（４−ニトロ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロペノンを得た。
【０３２４】
段階Ｂ
３−（４−ニトロ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロペノン（段階Ａ、３．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび４０ｍＬのＩＰＡに懸濁させた。雰囲気をＮ２で置換し（３回）、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。Ｎ２をＨ２に置換し（３回）、反応混合物を１６時間、６０ｐｓｉで攪拌した。濾過し、濃縮して、純粋な３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンを得た。
【０３２５】
段階Ｃ
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン（０．４７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．１当量、段階Ｂ）の溶液に、ＴＦＡ／Ｅｔ３Ｎの１／１（容積／容積）混合物（３３７μＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。その混合物を冷却して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を１％含有するＣＨ２Ｃｌ２中０％から５％のＭｅＯＨ）によって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２と研和して、表題化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ２について計算値：４６８．５６。
【０３２６】
（実施例１５０）
【０３２７】
【化６６】
2005505535.tif 000090
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−｛２−メトキシ−４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−１−ピロリジン−１−イル−プロパノン（実施例１４９）（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬＡＨ（２２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その反応物を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。その混合物を室温に冷却し、その後、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１２μＬ）、１０％ＮａＯＨ（水溶液、２１μＬ）、そしてＨ２Ｏ（３３μＬ）を添加し、１６時間攪拌した。Ｎａ２ＳＯ４（０．１ｇ）を添加して、３０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮した。その粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を１％含有するＣＨ２Ｃｌ２中０％から５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏについて計算値：４５４．５８。
【０３２８】
（実施例１５１）
【０３２９】
【化６７】
2005505535.tif 000091
Ｎ２−［３−メトキシ−４−（２−｛１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−４−イル｝−エトキシ）−フェニル］−Ｎ４−キノリン−３−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
ＮａＨ（７．０８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）（油中６０％）をヘキサンで洗浄し（Ｎ２下で３回）、２５０ｍＬのＴＨＦに懸濁させて、０℃に冷却した。この混合物に、２０ｍＬのＴＨＦ中の２０．１ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のホスホノ酢酸トリメチルを添加し、得られた混合物を２０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−メチルピペリド−４−オン（１０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌し続けた。水（５ｍＬ）を注意深く添加し、その混合物をブラインに注入して、８００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、蒸発させることによって、粗製（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−酢酸メチルエステルを異性体の１：１混合物として得た。
【０３３０】
段階Ｂ
（１−メチル−ピペリジン−４−イリデン）−酢酸メチルエステル（段階Ａ）をＨ２下（１０％Ｐｄ／Ｃ  １．１ｇおよびＥｔＯＨ  ２００ｍＬ）で一晩攪拌して、濾過し、蒸発させて、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステルを黄色の油／白色の固体として得た。
【０３３１】
段階Ｃ
ＬＡＨ（２．２５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦにゆっくりと添加した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（段階Ｂ）をそのＴＨＦ中のＬＡＨに一滴ずつ添加し、得られた混合物を４時間攪拌した。水（２．２６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（２．２６ｍＬ）、そして水（６．７８ｍＬ）を注意深く添加し、３０分間攪拌し続けた。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾過し、蒸発させることによって、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エタノールを黄色の油として得た。
【０３３２】
段階Ｄ
０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３．０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）の４−ニトログアヤコール、１．６９ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル  ４−ピペリジン−エタノール（段階Ｃ）および４．６４ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のＰｈ３Ｐの混合物に、３．４９ｍＬ（１７．７ｍｍｏｌ）のＤＩＡＤを添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。この時、黄色の沈殿が生成されていた。その混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに吸収させて、２ＭのＨＣｌに抽出した。その水性抽出物を５ＭのＮａＯＨで塩基性化して、ＥｔＯＡｃに抽出し、その後、乾燥させ、蒸発させて、粗製化合物を得、これをクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶離、その後、１％のＥｔ３Ｎを含有する９：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで溶離）により精製することによって、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミンを黄色の固体として得た。
【０３３３】
段階Ｅ
３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（段階Ｄ）の標準的な接触水素化によって、３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミンを赤色の固体として得た。
【０３３４】
段階Ｆ
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および３−メトキシ−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（段階Ｅ、１１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＴＦＡ／Ｅｔ３Ｎの１／１（容積／容積）混合物（７７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。その反応混合物を１００℃に加熱して、１６時間攪拌し、冷却して、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ（水溶液）を１％含有するＣＨ２Ｃｌ２中０％から５％のＭｅＯＨ）によって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２との研和によって、表題化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ４０Ｈ３８Ｎ１０Ｏ２について計算値：６９０．８１。
【０３３５】
（実施例１５２）
【０３３６】
【化６８】
2005505535.tif 000092
Ｎ２−ベンゾ［ｂ］ベンゾチアゾール−５−イル−Ｎ４−ベンゾチアゾール−５−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
磁気攪拌器を装備した丸底フラスコに、２，４−ジクロロピリミジン（０．５００ｇ、０．００３４ｍｏｌ）およびＩＰＡ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物に、５−アミノベンゾチアゾール（０．６５４ｇ、０．００４４ｍｏｌ）をＮａＨＣＯ３（０．８５７ｇ、０．０１０２ｍｏｌ）と一緒に添加した。その混合物を８時間、８０℃に加熱して、冷却し、真空下で溶媒を除去した。その混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗に移した。有機部分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。その残留物にＭｅＯＨを添加し、沈殿を濾過によって回収した。乾燥後、表題化合物を黄色の粉末として単離した。ＭＳ：３７７（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１２Ｎ６Ｓ２について計算値：３７６．５。
【０３３７】
（実施例１５３）
【０３３８】
【化６９】
2005505535.tif 000093
５−｛４，５−ジメトキシ−２−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ペンタン酸
段階Ａ：５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン酸の調製
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン酸エチルエステル（実施例１２２の段階Ｂ）（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、水溶液）（３ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１２時間、激しく攪拌した。その反応物を、ＨＣｌ（２Ｎ、水溶液）のゆっくりとした添加によって中和し、その後、減圧下でＴＨＦを除去した。その水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出して、有機層を併せ、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮することによって、表題化合物を褐色の固体として生じ、これを、精製せずに持ち越した。
【０３３９】
段階Ｂ：５−｛４，５−ジメトキシ−２−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−ペンタン酸の調製
上の段階Ａからの５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−ペンタン酸を使用し、実施例８７に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．２。Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての計算値：４７３．５４。
【０３４０】
（実施例１５４）
【０３４１】
【化７０】
2005505535.tif 000094
Ｎ４−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ２−（３，４，５−トリス（メトキシ）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン
段階Ａ．
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−ヨード−２−ヒドロキシカルボニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、室温で、ＤＰＰＡ（０．５６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液の添加により反応を停止させた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏで２回洗浄し、真空下で濃縮した。その粗製アシルアジ化物を、さらに精製せずに、次の段階で直接使用した。
【０３４２】
段階Ｂ：
粗製アシルアジ化物（段階Ａ）の溶液を、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中で４時間還流させながら加熱した。真空下でｔ−ＢｕＯＨを除去し、残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−ヨード−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。
【０３４３】
段階Ｃ：
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の６−ヨード−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（段階Ｂ、０．３２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＴＦＡ（０．７ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１８時間、室温で攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を２ＮのＮａＯＨに溶解し、その溶液を２時間、室温で攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出した。その粗製６−ヨード−２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを、さらに精製せずに、次の段階で使用した。
【０３４４】
段階Ｄ．
調製Ａに記載した一般手順を使用して、６−ヨード−２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（段階Ｃ）を２，４−ジクロロピリジンとカップリングさせて、２−クロロ−４−（６−ヨード−２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−１，３−ピリミジンを褐色の固体として生じた。
【０３４５】
段階Ｅ：
２−クロロ−４−（６−ヨード−２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル）−１，３−ピリミジン（段階Ｄ）および３，４，５−トリメトキシアニリンを使用し、実施例６５に記載した方法により表題化合物を調製した。ＭＳ（ＭＨ＋）＝５１９．０。分子量：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３について計算値：５２０．３３。
【０３４６】
（実施例１５５）
【０３４７】
【化７１】
2005505535.tif 000095
Ｎ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−｛３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
トリメトキシベンゼン（１００ｇ、０．５９４ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２２０ｍＬ）に溶解し、攪拌しながら７０％ＨＮＯ３（６９ｍＬ、１．０８８ｍｏｌ）を２０分かけて添加した。必要に応じて水浴で冷却することにより、温度を７０℃に保った。添加後、冷却浴を取り外し、その混合物を数分間６５℃にしておいた後、冷却した。氷／水を添加して、固体生成物を沈殿させ、それを水でよく洗った。１ＭのＮａＯＨ（５００ｍＬ）を添加し、その固体と共にを５分間攪拌した。固体を回収し、洗液が無色になるまで水で洗浄して、空気乾燥させることによって、３，４，５−トリメトキシニトロベンゼンを薄黄色の針状結晶として得た。
【０３４８】
段階Ｂ
３，４，５−トリメトキシニトロベンゼン（段階Ａ、１０．３５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１２．６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下で４８時間還流させながら加熱した。冷却した混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で洗浄し、次にＥｔＯＨ（３回）で洗浄した。紫−ピンク色の小葉のようなカリウム２，６−ジメトキシ−４−ニトロフェノキシドを空気乾燥した。
【０３４９】
段階Ｃ
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のカリウム２，６−ジメトキシ−４−ニトロフェノキシド（段階Ｂ、３．３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．２１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１１．６ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下で４０分間還流させながら加熱すると、色が薄褐色に変わってしまった。濾過し、固体をＣＨ３ＣＮでよく洗浄して、濾液を蒸発させることによって、３，５−ジメトキシ−４−（２−クロロエトキシ）ニトロベンゼンを薄褐色の固体として得た。
【０３５０】
段階Ｄ
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシ−４−（２−クロロエトキシ）−ニトロベンゼン（段階Ｃ、３．２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（４．１４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下で１８分間還流させながら加熱した。その混合物を濾過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２でよく洗浄した。濾液を蒸発させることにより、褐色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製することによって、橙−褐色のゴムを得、それが、ゆっくりと固体になった。
【０３５１】
段階Ｅ
ＥｔＯＨ中でＰｄ／Ｃ（５％）を用いて段階Ｄの生成物を水素化することにより、３，５−ジメトキシ−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−アニリンを得た。
【０３５２】
段階Ｆ
Ｎ２下で、三つ首丸底フラスコに、ＮａＨ（鉱物油中６０％の分散体、０．４１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を充填した。ｎ−ヘプタン（３ｘ１０ｍＬ）中で攪拌し、上清液をデカントすることにより、鉱物油を除去した。ＮａＨを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、その反応物を０℃で０．５時間攪拌した。無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を添加し、反応物をＮ２下、０℃で０．５時間攪拌し、その後、室温に温めて、１８時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。有機層を分離し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残留物をＩＰＡに吸収させ、Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１６ｍｍｏｌ）と研和した。生じた沈殿を濾過によって分離し、ｎ−ヘプタンおよびｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）ですすいで、ＨＣｌ塩としての位置異性体の混合物のオフホワイトの結晶を生じた。その塩を熱ＣＨ３ＣＮに懸濁させて、濾過した。その固体、位置異性体の混合物、をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で遊離塩基にした。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、白色の飛散性固体を生じた。その固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ；ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ；４：１）によって精製した。生成物の画分を併せ、真空下で溶媒を除去して、２−（Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを白色の固体として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１９Ｈ４０Ｎ８Ｏ３について計算値＝３４９。
【０３５３】
段階Ｇ
氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシフェニルアミン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を圧力管に充填した。その反応物、暗褐色の溶液、を１８時間、１００℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、その後、５ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を注意深く添加することによって塩基性化した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；８：２）によって精製して、表題化合物を薄紫色の固体として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４０Ｎ８Ｏ３について計算値＝６０８。
【０３５４】
（実施例１５６）
【０３５５】
【化７２】
2005505535.tif 000096
Ｎ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−｛３，４−ジメトキシ−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−Ｎ４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
２，３−ジメトキシフェノール（２５．０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）をアセトン１Ｌに溶解し、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（１６．４ｇ、０．１１９ｍｏｌ）を添加した。臭化ベンジル（３１．０ｍＬ，０．２６１ｍｏｌ）を添加し、続いてさらなる（２００ｍＬ）アセトンを添加した。その混合物を加熱し、４８時間、還流させながら攪拌した。濾過し、蒸発させることにより、赤色の油を得た。先ず８０：２０、次に５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、純粋な黄色の材料を得た。
【０３５６】
段階Ｂ
１−ベンジルオキシ−２，３−ジメトキシベンゼン（１０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）をＮ２下で攪拌し、５℃に冷却しながら、発煙ＨＮＯ３（３ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を１０分にわたって一滴ずつ添加した。温度が６０℃に上昇した。５℃で１時間攪拌し続けた。その混合物を氷／水に注入し、その油をＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍＬ）に抽出した。抽出物を２ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、次にブラインで洗浄して、乾燥させた。蒸発させることによって、暗赤色の油を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンでの処理、その後の０．１％ＴＥＡを含有する５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、黄色の油を得、それをさらにＥｔＯＡｃ／ヘキサンで処理することによって、黄色の飛散性固体を得た。
【０３５７】
段階Ｃ
１−ベンジルオキシ−２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンゼン（４．９６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で一晩、ＴＦＡ（１３．５ｍＬ）中で攪拌した。溶媒を蒸発させることにより暗色の固体を得、それをトルエンと研和させて、黄緑色の固体を得た。濾液を蒸発させ、トルエン／ヘキサンと研和することによって、さらなる材料を生じた。
【０３５８】
段階Ｄ
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェノール（１．０６９ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（４．４４ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下で４１時間還流させながら加熱すると、懸濁液がほぼ無色になった。濾過し、ＣＨ３ＣＮで固体を洗浄して、濾液を蒸発させ、黄色い固体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）に溶解することにより、抽出物を得、それをブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させることにより、黄色の固体を得た。
【０３５９】
段階Ｅ
１−（２−クロロエトキシ）−２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンゼン（１．３８２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．７６ｍＬ、１５．８５ｍｍｏｌ）の混合物を攪拌し、Ｎ２下、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中で、還流させながら一晩加熱した。翌日、０．８０ｇのＫ２ＣＯ３および０．６６ｍＬのピペラジンを添加し（１．１当量）、さらに３時間加熱すると、ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮでよく洗浄して、濾液を８０℃で蒸発させて、過剰のアミンを除去した。得られた赤色の油をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄した。その水性層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。併せた有機層を乾燥させ、蒸発させることによって、２，３−ジメトキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５−ニトロベンゼンを得た。
【０３６０】
段階Ｆ
段階Ｅの生成物をＥｔＯＨ中、Ｐｄ／Ｃ（５％）で水素化することにより、３，４−ジメトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミンを得た。
【０３６１】
段階Ｇ
氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１５５の段階Ｆからのもの）および３，４−ジメトキシ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（４２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力管に充填した。その反応物、暗褐色の溶液、を６０時間、９５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、５ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を注意深く添加することによって塩基性化した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９：１）によって精製して、淡褐色の固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３４Ｈ４０Ｎ８Ｏ３について計算値＝６０８。
【０３６２】
（実施例１５７）
【０３６３】
【化７３】
2005505535.tif 000097
Ｎ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−｛３−メトキシ−４−［１−メチルピペリジン−４−イル−メトキシ］−フェニル｝−Ｎ４−（２，６−ジメチルフェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
段階Ａ
４−ピペリジン−メタノールを０℃でギ酸メチルに溶解した。その混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、２０℃に温めて、９０分間攪拌した。固体ＮａＯＨ（０．８７ｇ、ペレット）を添加し、その混合物を１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加して、ＮａＯＨを除去し、その溶液をＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過することにより、黄橙色の油を生じた。
【０３６４】
段階Ｂ
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１−ホルミルピペリジン−４−イル）メタノール（１．１３ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、４−ニトログアヤコール（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびポリマー支持Ｐｈ３Ｐ（約３ｍｍｏｌ／ｇ、３．９４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２．３３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。その混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後、２０℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その後、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を蒸発させることにより、濃橙色の油を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、２ＭのＮａＯＨ、２ＭのＨＣｌ、そしてブラインで洗浄して、乾燥させ、蒸発させることにより、薄褐色の油を得た。これを５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに吸収させ、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに吸収させて、１ＭのＮａＯＨで洗浄した。その溶液を乾燥させ、蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、不純物を除去した。生成物を９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離して、黄色の油を得た。これは、放置すると結晶化した。
【０３６５】
段階Ｃ
Ｎ２下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（１−ホルミルピペリジン−４−イル）メトキシ−３−メトキシニトロベンゼン（１．２４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を攪拌しながら、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２時間、６０℃に加熱した。さらなるＢＨ３溶液（合計５当量まで）を２０ｍＬのＴＨＦと共に添加した。出発原料が消失するまで、その混合物を還流させながら加熱した。その反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を注意深く添加し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。その粗製反応混合物をブライン、２ＭのＮａＯＨ（４回）で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、数滴のＡｃＯＨを添加して、３日間還流させながら加熱した。蒸発させ、１％ＴＥＡを含有する９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでのクロマトグラフィーに付すことによって、褐色の固体を生じた。
【０３６６】
段階Ｄ
ＥｔＯＨ中でＰｄ／Ｃ（５％）を用いて段階Ｃの生成物を水素化することにより、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ−３−メトキシアニリンを得た。
【０３６７】
段階Ｅ
氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１５５の段階Ｆからのもの）および３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルエトキシ）−フェニルアミン（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力管に充填した。その反応物、暗褐色の溶液、を１８時間、８０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、その後、５ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を注意深く添加することによって塩基性化した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９：１、ＴＥＡ［１％］含有）によって精製して、褐色の固体を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９：１、ＴＥＡ［０．５％］含有）によってさらに精製して、淡褐色の固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３７Ｎ７Ｏ２について計算値＝５６３。
【０３６８】
（実施例１５８）
【０３６９】
【化７４】
2005505535.tif 000098
Ｎ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−Ｎ４−（２，６−ジメチル−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ−（２−クロロピリミド−４−イル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（実施例１５５の段階Ｆからのもの）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力管に充填した。その反応物、暗褐色の溶液、を１８時間、１００℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、その後、５ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を注意深く添加することによって塩基性化した。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ；９：１；ＴＥＡ（０．２％）含有）によって精製して、淡褐色の固体を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２Ｎ８について計算値＝５０４。
【０３７０】
実施例１５９から１９７は、上の実施例について記載したものに類似した手法で、対応するアミンから調製した：
【０３７１】
【表６】
2005505535.tif 000099
2005505535.tif 000100
2005505535.tif 000101
2005505535.tif 000102
2005505535.tif 000103
2005505535.tif 000104
2005505535.tif 000105
2005505535.tif 000106
【０３７２】
下の表１から４に記載する本発明の含まれる他の化合物は、上記の方法によって調製することができる。
【０３７３】
【表７】
2005505535.tif 000107
2005505535.tif 000108
【０３７４】
【表８】
2005505535.tif 000109
2005505535.tif 000110
2005505535.tif 000111
【０３７５】
【表９】
2005505535.tif 000112
2005505535.tif 000113
2005505535.tif 000114
【０３７６】
【表１０】
2005505535.tif 000115
2005505535.tif 000116
2005505535.tif 000117
【０３７７】
式ＩからＶＩの化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴い変化するが、一般に、式ＩからＶＩの化合物が保持する活性は、インビボで実証することができる。本発明の化合物の薬理学的特性は、多数のインビトロ薬理分析により確認することができる。以下の薬理学分析の例示は、本発明の化合物およびそれらの誘導体を用いて行ったものである。
【０３７８】
生物学的評価
キナーゼ阻害
本明細書に記載の化合物を以下の手法でスクリーニングする。本明細書に記載の化合物のキナーゼ活性を判定する以下のプロトコルでの使用に適するキナーゼには、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓｙｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｔｅｋ、ｃ−Ｍｅｔ、ＩｎｓＲ、およびＡＫＴが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３７９】
キナーゼは、大腸菌またはバキュロウイルス−Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ発現系のいずれかにおいて、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはポリヒスチジン標識融合蛋白質に融合させたキナーゼのドメインまたは完全長構成体のいずれかとして発現させる。それらを、本質的には以前に記載された（Ｌｅｈｒら、１９９６；Ｇｉｓｈら、１９９５）ような親和性クロマトグラフィーによってほぼ均質に精製する。場合によっては、活性を測定する前に、キナーゼを精製または軽度精製調節ポリペプチドと共同発現せるか、混合する。
【０３８０】
キナーゼの活性および阻害は、確立されたプロトコル（Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒら、１９９６）によって本質的には測定した。簡単に言うと、ＡＴＰから、マイクロタイタープレートの生物活性表面に付着させた合成基質、ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１またはポリ（Ａｒｇ、Ｓｅｒ）３：１への３３ＰＯ４の転移を、酵素活性評価の基準として役立てた。インキュベーション期間の後、まず前記プレートを０．５％リン酸で洗浄して、液状蛍光体を添加し、その後、液体シンチレーション検出器で計数することにより、転移したリン酸の量を測定する。ＩＣ５０は、前記プレートに結合している基質に取り込まれた３３Ｐの量を５０％低下させる化合物の濃度によって決定した。
【０３８１】
溶液または固定された（すなわち、固相）状態の、チロシン、セリン、トレオニンまたはヒスチジンを単独で、組合せて、または他のアミノ酸と組合せて含有するペプチドまたはポリペプチドにリン酸を転移させる他の類似の方法も有用である。例えば、ペプチドまたはポリペプチドへのリン酸の転移は、シンチレーション近接法（Ｗｕら、２０００）、ＥＬＩＳＡ（Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄら、１９９０）、蛍光偏光法（ＳｅｅｔｈａｌａおよびＭｅｎｚｅｌ、１９９８）、および均一時間分解蛍光法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＨＴＲＦ、Ｋｏｌｂら、１９９８）を用いて検出することもできる。あるいは、キナーゼ活性は、抗体またはポリペプチドを試薬として使用して、リン酸化したターゲットポリペプチドを検出する、抗体を利用した方法を用いて測定することができる。本発明の化合物は、５０μＭ未満の用量でＩＧＦ−１Ｒキナーゼの阻害を示した。
【０３８２】
実施例１から２、４、６、８から９、１３から２０、２８、３７、３９から４１、４８から４９、５９、６１から６２、６５から６６、６９、７１から７２、７５から７６、８４、９１から９２、９４、９８から１００、１０５、１０８から１１２、１１８、１２１、１３０から１３１、１３３から１３５、１３７から１４１、１４５および１４８から１５１の化合物は、５０ｎＭ未満のレベル（ＩＣ５０）でＩＧＦ−１Ｒキナーゼを阻害した。
【０３８３】
参照：
Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒら、（１９９６）、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｈｅｍ．２３４（１）：２３−２６。
Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄら、（１９９０）、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９０（２）：２４９−５３。
Ｇｉｓｈら、（１９９５）、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（６）：６０９−６１４。
Ｋｏｌｂら、（１９９８）、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ．３：３３３−３４２。
Ｌｅｈｒら、（１９９６）、Ｇｅｎｅ  １６９（２）：２７５２７−９。
Ｓｅｅｔｈａｌａら、（１９９８）、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５５（２）：２５７−６２。
Ｗｕら、（２０００）、Ｃｏｍｂ  Ｃｈｅｍ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎ．３（１）：２７−３６。
ＩＧＦ−１Ｒアッセイ要約プロトコル
ＩＧＦ−１誘導ＤＮＡ合成。
【０３８４】
ヒト腫瘍細胞系またはラット繊維芽細胞系を完全培地中のフラットウエルプレートにプレーティングし、一晩、付着させる。その後、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する培地中で、一晩、細胞を飢えさせ、化合物を希釈して、またはせずに、１時間、プレインキュベートし、その後、５０ｎｇ／ｍＬのインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）で一晩活性化する。増殖は、ＤＮＡへの３Ｈ−チミジン取り込みレベルによって判定する。ＩＣ５０は、対照と比較される、化合物の存在下で見出されるチミジン取り込みレベルの比較により決定する。
【０３８５】
実施例１、１４、２０、４８から４９、５９、８４、９１、９４、９８から１００、１０４から１０５、１０９から１１０、１１８、１３０、１３２から１３５、１３７、１３９から１４０、および１４８から１５１は、１５０ｎＭ未満のレベルで３Ｔ３増殖を抑制した。
【０３８６】
ＩＧＦ−１Ｒ自己リン酸化。
【０３８７】
ヒトＩＧＦ−１Ｒで安定的にトランスフェクトしたマウス繊維芽細胞を完全培地中のフラットウエルプレートにプレーティングし、一晩、付着させる。その後、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する培地中で細胞を飢えさせ、化合物を希釈して、またはせずにプレインキュベートし、その後、１００ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ−１で５分間活性化する。細胞を溶解し、蛋白質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離する。ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＩＧＦ−１Ｒ  β特異的抗体でのウエスタンブロット法により、ＩＧＦ−１Ｒ  β鎖上のホスホチロシンのレベルを決定する。ＩＣ５０は、対照と比較される、化合物の存在下で見出されるホスホチロシンのレベルの比較により決定する。
【０３８８】
以下のプロトコル例のもとで試験した代表化合物は、観察されたそれらの酵素阻害活性と一致する細胞活性を示す。
【０３８９】
調合
式Ｉの活性化合物と共に、一つ以上の非毒性で医薬適合性の担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では総称して「担体」材料と呼ぶ）、および所望される場合には他の有効成分を含む医薬組成物類も本発明に包含される。本発明の活性化合物は、あらゆる適切な経路により、好ましくは、そうした経路に適合する医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、粘膜投与、局所投与、直腸内適用、肺投与（吸入スプレーなどによる）、または非経口投与（血管内投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸骨内投与および注入法を含む）することができる。
【０３９０】
本発明の医薬活性化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬物を生成するための通常の調剤法で加工することができる。
【０３９１】
経口投与ための本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であることができる。本医薬組成物は、好ましくは、特定の量の有効成分を含有する投薬単位の形で製造される。そうした投薬単位の例は、錠剤またはカプセルであった。例えば、これらは、約１ｍｇから２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから５００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇから１５０ｍｇの量の有効成分を含有することができる。ヒトまたは他の哺乳動物に適する日用量は、その患者の状態および他の要因に依存して幅広く変化しうるが、もう一度言うが、常用法を用いて決定することができる。
【０３９２】
投与される化合物の量および疾病状態を本発明の化合物および／または組成物で治療するための薬剤投与計画は、被験者の年齢、性別および医学的状態、疾病のタイプ、その疾病の重症度、投与経路および頻度、ならびに使用される特定の化合物を含む様々な因子に依存する。それ故、薬剤投与形画は幅広く変化するのだが、標準的な方法を用いて常例的に決定することができる。体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇと約５０ｍｇの間、最も好ましくは、体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから２０ｍｇの日用量が、適切である。日用量は、１日に１回から４回で投与することができる。
【０３９３】
治療のために、本発明の活性化合物は、指示された投与形路に適する一つ以上のアジュバントと、通常、併用される。経口投与される場合、本化合物は、ラクトース、スクロース、粉末デンプン、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合し、その後、適便な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散体で提供されるようなカプセルまたは錠剤は、制御放出調合物を含有しうる。
【０３９４】
乾癬および他の皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を該当する領域に１日２回から４回塗布することが好ましい。
【０３９５】
局所投与に適する調合物には、皮膚を通した浸透に適する液体または半液体製剤（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および目、耳または鼻への投与に適する滴剤が挙げられる。本発明の化合物の有効成分の適する局所用量は、１日１回から４回、好ましくは１日１または２回の投与で０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与のための有効成分は、本調合物の０．００１重量％から１０重量％、例えば、１重量％から２重量％を構成しうるが、１０重量％ほどもを構成することができるとはいえ、好ましくは、本調合物の５重量％より多くを構成せず、さらに好ましくは、０．１％から１％を構成する。
【０３９６】
軟膏に調合される時、有効成分は、パラフィン系または水混和製軟膏基剤と共に用いられる。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤を用いてクリームに調合することができる。所望される場合には、このクリーム基剤の水性相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０重量％含むことができる。局所調合物は、皮膚または他の該当する領域を通した有効成分の吸収または浸透を増進する化合物を望ましくは含むことができる。そうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０３９７】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。好ましくは、経皮投与は、レザバーおよび多孔膜タイプのパッチか、様々な固体マトリックスのパッチを使用して、達成される。どちらの場合も活性薬剤は、レザバーまたはマイクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤透過性接着材に、継続的に送達される。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、活性薬剤の制御された所定の流れが、受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は、膜としても機能しうる。
【０３９８】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は、乳化剤しか含むことができないが、少なくとも一つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数を含む）は、安定剤（複数を含む）と一緒に、または安定剤（複数を含む）なしで、いわゆる乳化ろうを構成し、また、そのろうは、油および脂肪と一緒に、クリーム調合物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の調合物における使用に適する乳化剤および乳剤安定剤には、単独の、またはろうを伴う、または当技術分野においてよく知られている他の材料を伴う、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが挙げられる。
【０３９９】
本活性化合物は、医薬乳剤調合物に使用される可能性が高い大部分の油への溶解性が非常に低いので、本調合物に適する油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。それ故、好ましくは、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避するために適する粘稠度を有する、べとつかず、汚れがつかず、洗い流せる製品でなければならない。ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分枝鎖エステル類のブレンドなどの直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステルを用いることができる。これらは、求められる特性に依存して、単独で使用してもよいし、併用してもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０４００】
目への局所投与に適する調合物は、有効成分が適する担体、具体的にはその有効成分のための水性溶媒、に溶解または懸濁している点眼剤が挙げられる。それらの有効成分は、好ましくは、０．５重量％から２０重量％、有利には、０．５重量％から１０重量％、特に、約１．５重量％の濃度で、そうした調合物中に存在した。
【０４０１】
非経口投与のための調合物は、水性または非水系等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための調合物における使用について言及した担体または希釈剤を一つ以上使用して、または他の適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することにより、無菌粉末または顆粒から調製することができる。これらの化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および／または様々なバッファに溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方式は、当技術分野において、よく、また、広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロースもしくは水を含む適する担体を伴う、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、補助溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）を伴う組成物として、注射により投与することもできる。
【０４０２】
無菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で医薬適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることができる。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、リンガー溶液および等張食塩液がある。加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌固定油が、通常、利用される。このためには、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌固定油が利用可能である。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。
【０４０３】
肺投与のために、本医薬組成物は、エーロゾルの形態で、または乾燥粉末エーロゾルが入った吸入器を用いて投与することができる。
【０４０４】
本薬物を直腸内適用するための坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して本薬物を放出することとなるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と本薬物を混合することにより、調製することができる。
【０４０５】
本医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬操作に付すことができ、および／または保存薬、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファなどの通常のアジュバントを含有することができる。加えて、腸溶コーチングを備えた錠剤およびピルを調製することができる。そうした組成物は、湿潤剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０４０６】
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはその医薬適合性の塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質または抗血管増殖亢進化合物から選択された追加の薬剤；およびいずれかの医薬適合性の担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式の化合物またはその医薬適合性の塩；および医薬適合性の担体、アジュバントまたはビヒクルを含む。こうした組成物は、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗生物質または抗血管増殖亢進化合物を含む一つ以上の追加の治療薬を、場合によっては含むことができる。
【０４０７】
用語「医薬適合性の担体またはアジュバント」は、本発明の化合物と共に患者に投与することができ、且つ、治療量の本化合物を送達するために充分な用量で投与された時、本発明の化合物の薬理活性を損なわせず、また、非毒性でない担体またはアジュバントを指す。
【０４０８】
本発明の医薬組成物に使用することができる医薬適合性の担体、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、コハク酸ｄ−ａ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００などの自己乳化性薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の類似の高分子送達マトリックスなどの医薬剤形で使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清蛋白質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウムなど）、ポリビニルピロリドン、セルロース系の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学変性誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増進するために、都合よく使用することができる。
【０４０９】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散液および溶液を含む（しかし、これらに限定されない）経口投与に許容されうる剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合に一般に使用した担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加した。カプセル形での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液および／または乳剤を経口投与する時、有効成分は、油相に懸濁または溶解されていてもよく、それを乳化剤および／または懸濁化剤と併せる。所望される場合には、一定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を添加することができる。
【０４１０】
本発明の医薬組成物は、リポソームまたはマイクロカプセル化技術を利用する調合物を含むことができる。そうした技術は、当技術分野では公知であった。
【０４１１】
本発明の医薬組成物は、鼻用エーロゾルまたは経鼻吸入により投与することができる。そうした組成物は、医薬調合の分野においてよく知られている技術に従って調製した。また、そうした組成物は、ベンジルアルコールもしくは他の適する保存薬、バイオアベイラビリティを増進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当技術分野において公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０４１２】
上記は、本発明の単なる説明にすぎず、本発明を開示した化合物に限定するためのものではない。当業者に明らかである変型および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質の範囲内であると考える。
【０４１３】
本明細書および本特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」を用いる化学種のリスト（マーカッシュグループと呼ばれることもある）を含む。この言葉が本出願で使用されている時、別様に述べられていない限り、それは、そのグループを、全体として、またはそのあらゆる個々の構成員として、またはそのあらゆるサブグループとして含むことを意味する。この言葉の使用は、単に速記のためであり、必要に応じて個々の要素またはサブグループを排除することを制限するという意味は、いかなる点においても持たない。
【０４１４】
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に突き止めることができ、また、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を施して、様々な使用法および条件に適応させることができる。
【０４１５】
言及したすべての参照、特許、出願および出版物は、参照して、それら全文、本明細書に記載されているかのごとく、本明細書に組み込まれる。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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