(57)【要約】電気泳動ベースのマイクロチップ及びマイクロアレイにおいて、蛍光標識された検体を検出するための小型化された光励起及び検出器システムを提供する。このシステムは、検出のために、微小な集積型構成要素、光収集、光学蛍光フィルタリング、並びに、アモルファスａ−Ｓｉ：Ｈ検出器を用いる。光の収集は近接収集及び／或はマイクロレンズ・システムによって達成される。光学フィルタリングは集積型光学フィルターによって達成される。検出はａ-Ｓｉ：Ｈ検出器を利用することで達成される。
2005535871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第２波長の励起光に応答する発蛍光性の原子団または官能基によって第１波長で放出される光を検出する検出システムであって、前記第２波長の光を拒絶し且つ前記第１波長で放出される光を光検出器へ通過させるように構成された集積型光検出器及び光学フィルタを備える検出器システム。
【請求項２】
前記光検出器がａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオードである、請求項１に記載の検出器システム。
【請求項３】
前記放出される光を平行にしてそれを前記光学フィルタへ導くレンズを含む、請求項１または２に記載の検出器システム。
【請求項４】
前記レンズが前記モノリシック集積された光検出器及びフィルタと集積化されている、請求項３に記載の検出器システム。
【請求項５】
前記レンズが、凸レンズ、非球面レンズ、半球レンズ、屈折率傾斜レンズ、或は、回折レンズから選択される、請求項４に記載の検出器システム。
【請求項６】
前記フィルタ及び光検出器が区分化されて、各区分化されたフィルタが他の区分化されたフィルタとは異なる波長の光を通過させ、それによってそれぞれ発蛍光性の原子団または官能基が放出する異なる波長の光を検出する、請求項１または２に記載の検出器システム。
【請求項７】
前記放出される光を前記区分化されたフィルタ及び光検出器へ導くレンズを含む、請求項６に記載の検出器システム。
【請求項８】
前記フィルタ及び光検出器がアパーチャーを含み、前記励起光が前記アパーチャーを通過するように導かれる、請求項１乃至４の内の何れか一項に記載の検出器システム。
【請求項９】
光を発生してそれを前記アパーチャーを通過させるようにした、前記光検出器と隣接したＶＣＳＥＬを含む、請求項８に記載の検出器システム。
【請求項１０】
蛍光を発して所定の波長の光を放出する原子団または官能基で標識された検体を検出する検出器システムであって、
前記所定の波長の光を前記光検出器へ導くように構成された集積型光検出器及び光学的フィルタと、
異なる波長の光ビームを前記標識された検体に導き、前記所定の波長の光を放出させるレーザと、
を備える検出器システム。
【請求項１１】
前記放出される光を前記集積化された光検出器及び光学的フィルタに平行化し、導くレンズを含む、請求項１０に記載の検出器システム。
【請求項１２】
前記光検出器が前記光ビームが通過するためのアパーチャーを含む、請求項１０または１１に記載の検出器システム。
【請求項１３】
前記レーザがＶＣＳＥＬを含む、請求項１２に記載の検出器システム。
【請求項１４】
前記ＶＣＳＥＬが前記集積化された光検出器及びフィルタに集積化される、請求項１２に記載の検出器システム。
【請求項１５】
前記光検出器がａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオードである、請求項１０乃至１３の内の何れか一項に記載の検出器システム。
【請求項１６】
前記光検出器がａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオードである、請求項１４に記載の検出器システム。
【請求項１７】
前記レンズが前記集積化された光検出器及び光学的フィルタに集積化される、請求項７に記載の検出器システム。
【請求項１８】
チャネルに沿って分離される検体を標識する励起された発蛍光性の原子団または官能基が放出する光を検出する検出器システムであって、前記放出される光を前記光検出器へ導くように構成された、前記チャネルに沿って離間された複数の光検出器及び光学フィルタを含む検出器システム。
【請求項１９】
前記検体が異なる波長の光を放出する発蛍光性の原子団および官能基で標識され、異なる検出器上のフィルタが異なる波長の放出光を導くように構成されている、請求項１８に記載の検出器システム。
【請求項２０】
各集積型光検出器及び光学フィルターの前記フィルタ及び光検出器が区分化され、区分化された各フィルタが他の区分化されたフィルタとは異なる波長の光を通過させ、それによって発蛍光性の原子団または官能基が放出する異なる波長の光を検出する、請求項１８に記載の検出器システム。
【請求項２１】
第２波長の励起光に応答して第１波長で放出される光を検出する検出器システムであって、モノリシック集積化された光検出器及びフィルタを含み、前記フィルタが前記第１波長で放出される光を光検出器へ通過させ、前記第２波長の光を拒絶するように構成されている検出器システム。
【請求項２２】
前記放出される光を前記フィルタ及び光検出器に導く役割を果たすモノリシック集積されたレンズを含む、請求項２１に記載の検出器システム。
【請求項２３】
複数の離間された箇所での発蛍光性の原子団または官能基が放出する光を検出する検出器システムであって、
各々が前記離間された箇所の内の対応する１つにおいて放出される光を検出するように配置されている複数の光検出器及び光学的フィルタを含む集積型システムを含む検出器システム。
【請求項２４】
前記光検出器及び光学フィルタの各々がアパーチャーを含み、レーザが前記アパーチャーを通過して対応する発蛍光性の原子団または官能基に光を投射し、光を放出させる請求項２３に記載の検出器システム。
【請求項２５】
前記光検出器及び光学フィルタの各々が区分化され、各区分が対応する箇所に配置された発蛍光性の原子団または官能基によって放出される光を受信する、請求項２４に記載の検出器システム。
【請求項２６】
前記フィルターが光検出器の各区分に対応し、異なる波長の光を通過させる、請求項２５に記載の検出器システム。
【請求項２７】
レンズが前記区分化された光検出器及びフィルタの各々と対応し、光を区分化されたフィルターに導く、請求項２６に記載の検出器システム。
【請求項２８】
前記複数の光検出器及びフィルタが１次元アレイで配列されている、請求項２３乃至２５の内の何れか一項に記載の検出器システム。
【請求項２９】
前記複数の光検出器及びフィルタが２次元アレイで配列されている、請求項２３乃至２５の内の何れか一項に記載の検出器システム。
【請求項３０】
隣接する電気泳動チャネルの特定箇所で第２波長の光による励起に応答して、発蛍光性の原子団または官能基が放出する第１波長の光を検出する検出器システムであって、
前記隣接するチャネルの特定箇所に配置され、前記第２波長の光を拒絶し且つ前記第１波長で放出される光を通過させるように構成された複数の集積化された光検出器及び光学フィルタを含む集積型システムを備える検出器システム。
【請求項３１】
前記チャネルの各々に沿った離間された特定箇所と、前記チャネルに沿った前記特定箇所における集積化された光検出器及び光学フィルタとを含む、請求項１に記載の検出器システム。
【請求項３２】
各特定箇所での発蛍光性の原子団または官能基が光を放出するように、前記特定箇所で励起光を適用する為の手段を含む、請求項３０または３１に記載の検出器システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府支援
この発明はエネルギー省による補助金番号FG03-91ER61125号のもと、政府支援により為された。政府はこの発明に一定の権利を有する。
【０００２】
関連出願
この出願は、２００２年６月３日出願の合衆国仮出願第６０／３８５，７７０号の優先権を主張する。
【０００３】
発明の簡単な説明
この発明は、概してマイクロチップ分析器及びマイクロアレイにおける蛍光標識された検体を検出するための固体検出器及び光学システムに関し、特にａ-Ｓｉ：Ｈ(水素化非晶質シリコン)光検出器、フィルタ、並びに、マイクロレンズを用いるシステムに関する。
【背景技術】
【０００４】
分析が必要な現場（point-of-careまたはpoint- of- analysis、,以下ＰＯＣと略す）で高いスループット、かつ、高性能のアッセイ（評価分析）が可能な小型のバイオ・化学分析装置には非常に大きな需要がある。最終的に、これらの装置は携帯可能で使い捨てできるべきである。この目的のため、キャピラリーアレイ電気泳動（μＣＡＥ＝microfabricated capillary array electronics）装置は有望な候補である。このμＣＡＥは、下記の非特許文献１に示されているように従来の方法に比べて大きく改善された効率で、アミノ酸分析、タンパク質及び小検体分析、ＤＮＡ断片分離、並びに、ＤＮＡ塩基配列決定等の広範な種類の分析を行なうために使用することが可能である。  キャピラリー電気泳動（ＣＥ）測定は多重化されて、９６から３８４レーンのμＣＡＥ装置上で大規模に並列化された高スループット遺伝子型判定を行うこともできる。
【非特許文献１】Micro Total Analysis Systems 2001 Ed. Ramsey & vanden Berg, Kluwer Academic Press Dordrecht, 2001
【０００５】
しかしながら殆どのμＣＡＥ装置は、依然として光電子増倍管、ＣＣＤ、光学フィルター、レンズ、レーザ等々を含む、通常のオフチップ（チップ上に集積化されてない）レーザ誘起蛍光検出システムを用いている。そうした嵩張った検出システムはμＣＡＥ装置で潜在的に可能であるPOC分析の数多くの有益性を妨げている。携帯可能な装置を実現する為に、小型の励起及び検出システムを開発する必要がある。これを達成する１つの手段は、Woolley等の下記の非特許文献２によって示されたような電気化学検出を用いることである。オンチップ（チップ上に集積化された）電気化学検出は、構造が単純であること、製造が容易であること等の魅力的な特徴を有するが、電気化学検出は蛍光検出の場合と比べると検出感度が良くない。更に、ＤＮＡ塩基配列決定或は一塩基多形（ＳＮＰ=single nucleotide polymorphism）検出の特定のプロトコル等の多重化されたアッセイを実行することは難しい。
【非特許文献２】Woolley et al.  Analytical Chemistry, 70, 684-698 (1998)
【０００６】
蛍光検出は、特にレーザ励起と組み合わせされた場合、非常に高感度である。多重検出も実現可能であり、現代のＤＮＡシーケンサーにごく普通に使用される。それ故に、バイオ分析チップのための蛍光検出を維持し、且つ、励起及び検出システムを小型化・集積化する方法を考案することは有益である。Mastrangeloとその共同研究者は、以下の非特許文献３及び４で示されているように、マイクロ流体システムを含むシリコンフォトダイオードをシリコン・ウェハー上に直接製作したシステムを報告している。このモノリシックな製作はＳｉ基板の導電性のために電気泳動を複雑化している。この場合、流体が流れるＣＥチャネルは、パリレン−Ｃ、ＳｉＮ、或は、ＳｉＯ２等の材料をそのチャネル上に堆積することによってシリコン基板から電気的に絶縁しなければならなかった。単結晶シリコンを用いたシステムを製作するコストは、単結晶Ｓｉウェハーのコストが高いことや多段階のプロセスが必要とされるために比較的高い。下記の非特許文献５で示されているように、Mariellaは、相同なＴＡＱ−ｍａｎアッセイを用いた蛍光検出に基づくリアルタイムＰＣＲ(polymerase-chain-reaction)アッセイを行なう携帯可能なＤＮＡ分析装置を報告しているが、彼のシステムはマイクロ流体チャネル用に設計されておらず、さらにμＬからｍＬの大容量のサンプルを用いている。
【非特許文献３】M.A. Burns et al, Science, 282, 484(1998)
【非特許文献４】J.R. Webster et al., Analytical Chemistry, 73, 1622(2001)
【非特許文献５】Mariella, Jr., JALA, 6, 54(2001)
【発明の開示】
【０００７】
本発明においては、水素化非晶質シリコン（ａ-Ｓｉ：Ｈ）フォトダイオードをμＣＡＥデバイス用の小型集積型蛍光検出システムに用いる。こうしたａ-Ｓｉ：Ｈフォトダイオードは、ＳｉＨ４ガス、あるいはＳｉＨ４とＨ２ガスの混合物のプラズマによる分解によって非常に低温（〜２００℃）で堆積することができる。一貫した低温プロセスは、ガラス或は下記の非特許文献６に示されているようにフレキシブルなプラスチック・フィルム等の安価な基板へのａ-Ｓｉ：Ｈフォトダイオードの直接製膜を可能にする。さらに、ａ-Ｓｉ：Ｈは、大量生産、パターンニング、並びに、低生産コストの点で数多くの長所を有し、アクティブ・マトリックス液晶ディスプレイ用の薄膜トランジスタ（ＴＦＴ）や下記の非特許文献７及び非特許文献８で示されているように、ａ−Ｓｉ：ＨフォトダイオードをＴＦＴ読み出しと組み合わせたイメージセンサ・アレイの具現化によって実証されている。
【非特許文献６】Ichikawa et al., J. Non-Cryst. Solids, 198-200, 1081(1996)
【非特許文献７】R.A. Street et al., MRS Symp. Proc: 192, 441(1990)
【非特許文献８】R.A. Street and L.E. Antonuk, IEEE Circuit and Devices, Vol. 9, No. 4, 38-42(July 1993)
【０００８】
本発明の目的は、マイクロチップ分析器における蛍光検出のための集積型検出器及び光学システムを提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、キャピラリー電気泳動デバイスにおける蛍光検出のためのａ−Ｓｉ：Ｈ光検出器、光学フィルタ、並びに、マイクロレンズを利用する集積型検出器システムを提供することである。
【００１０】
本発明の更なる目的は、マイクロチップ分析器における蛍光検出のための容易に製作できて安価な集積型検出器及び光学システムを提供することである。
【００１１】
本発明の前述および他の目的は、発蛍光性の原子団または官能基が放出する光を検出するための集積型ａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオード及び光学フィルタを利用する検出システムによって達成される。特に、本発明は、電気泳動チャネルにおいて分離される蛍光標識化合物の検出をするためにａ−Ｓｉ：Ｈ検出器、光学フィルタ、並びに、レンズの使用を集積化したシステムの使用に関する。
【００１２】
本発明の前述および他の目的および特徴は、添付図面と連携して以下の説明を参照して読むことでより明白に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
図１は、分離チャネル１２及び交差注入チャネル１３を有するキャピラリー電気泳動チップ１１を概略的に図示している。キャピラリー電気泳動の分離電圧は陰極１４及び陽極１６の間に印加される。検体又は試料は、井戸状の液溜であるウェル１７に導入され、ウェル１７，１８間に電圧が印加されると、注入チャネル上を移動する。周知の技術に従って、試料は適切な発蛍光性の原子団または官能基によって標識化されて、標識成分がある周波数の光で照射されると、異なる周波数の蛍光を放出する。試料は、分離チャンネル上を移動するとともに、電気泳動によって分離され、標識成分が、光照射されている検出領域に到達すると、蛍光を発する。放出された光は検出され、検出器への到達時間の関数として、標識成分を同定する。
【００１４】
図２は、集積型ａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオード検出器２１、光学干渉フィルタ２２、並びに、レンズ２３を含む光学システムを示す。ＳｉＨ４ガスまたはＳｉＨ４とＨ２ガスの混合物のプラズマ分解により、フォトダイオード検出器を低温で作製する。このプロセスは、ガラス或はプラスチック等の安価な基板２４上にａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオードを作製することを可能にする。フォトダイオードの作製は最初に、クロム或はアルミニウム等の金属層の蒸着或はスパッタリングによって金属電極２６を形成することで始められる。次いで、ｎ型ａ-Ｓｉ：Ｈ層２７、真性ａ-Ｓｉ：Ｈ層２８、ｐ型ａ-Ｓｉ：Ｈ層２９が連続的に堆積される。第２のコンタクトは、ＩＴＯ、ＳｎＯ２、Ａｌ若しくはＧａドープされたＺｎＯ等の透明導電酸化膜の堆積層３１を含む。上記のｐ型層及びｎ型層の順序は反転することも可能である。しかしながら、ｐ層側からの光注入は、電子と比べてホールの移動度が低いことにより高い光電流が得られる。光学干渉フィルタ２２は、石英或は他のガラス・プレート３３上に選択された厚みのＴｉＯ／ＳｉＯ２／ＳｉＮ等々の材料から成る層３２を堆積することによって形成される。干渉フィルタの作製は当該業界では周知であり、更なる説明はしない。収集効率を増大するためには反射防止コーティング３４を石英プレートの他面に施すことが好ましい。マイクロレンズ３６は検出と光学システムを完全なものにする。マイクロレンズ３６はマイクロレンズ３６を射出成形して、プレート３７に結合することにより作製可能である。この際プレート３７はμＣＡＥデバイスの一部の場合もあり得る。或は代替的には、レンズ３６及び支持体３７は射出成形によって一体物として作製することもできる。レンズ及び支持体は光検出器及びフィルタに取り付けることができ、集積化されたアセンブリを形成する。マイクロレンズ３６は、例えば、凸レンズ、非球面レンズ、半球レンズ、屈折率傾斜レンズ、或は、回折レンズであり得る。これらのレンズは矢印３８で示されるように、マイクロチャネル１２において発蛍光性の原子団または官能基が放出する蛍光を平行化する役割を果たす。これは、干渉フィルタの光学密度が光の入射角度に依存するために、所望の蛍光の収集およびレーザ励起光の減衰を高める。蛍光を収集するための立体角が大きい場合、マイクロプレートとレンズの間の境界での反射は屈折率マッチング液を用いることにより除去することができる。
【００１５】
本発明の好適実施例に従えば、フォトダイオード２１及び光学フィルタ２２はピンホール３９を有する。励起光ビーム４１は、ガラス基板２４，ピンホール３９、並びに、レンズ３６を通じてマイクロチャネル１２へ投射される。反射防止コーティング（図示されていない）はガラス基板に施すことができ、ガラス基板を通過する光ビームの透過効率を増大し、散乱光を低減する。光ビームは半導体レーザ（端面発光型または垂直共振型）、小さな従来形レーザ、或は、ＬＥＤによって生成することができる。金属コンタクト又は電極２６は充分な厚みを有しているので、透過ビームのサイズを規定するアパーチャーとして働く。垂直なレーザ励起のおかげでレーザ光が光学フィルタ及び検出器に直接入射するのを避けることができる。
【００１６】
ガラス基板２４及びガラス・プレート３７は、スペーサ（図示されていない）とフォトダイオード２１に取り付けられたフィルタ・アセンブリ３２，３３，３４によって一定の間隔を保って支持することができる。この組み合わせは検出器及び光学アセンブリを提供し、その上にμＣＡＥデバイス１１を共同関係となるようにその都度配置することによって該μＣＡＥデバイス１１を読み取るために使用することができる。光ビーム４１によって励起された発蛍の原子団または官能基が放出する蛍光はレンズによって平行化されて、蛍光波長の光を通過し且つ励起波長の光を吸収或は反射するフィルタ２２を透過してフォトダイオード２１に到達する。
【００１７】
図３は、破線４２によって示されるようなμＣＡＥデバイス上に直接、レンズを成形により製作したμＣＡＥデバイスを示す。他の参照番号は図３と同様のパーツを指している。
【００１８】
側面からの散乱光の導入の可能性を低減するためには、光学フィルタ及びａ-Ｓｉ：Ｈ検出器の間の距離を最小限にすることが重要である。このために、フィルタ層は石英又は透明なプレート３３の下側に向けられ、ａ-Ｓｉ：Ｈ検出器はガラス基板２４の上側に向けられる。レーザ散乱光の効果を最小限にするために、金属性光シールドをａ-Ｓｉ：Ｈ検出器のアパーチャー又はピンホール内部に形成することが可能である。図４を参照すると、フォトダイオード２１は小さなアパーチャー４３を有する下部電極２６上に形成される。ＳｉＮ或は酸化物等の絶縁層４４が光ダイオード２１の外周面およびピンホール３９に形成される。続いて、上部電極３１と接続するアルミニウム等の金属層４６が形成される。この金属電極は散乱光を遮断する役割も果たす。図５は上部電極及び下部部電極に対するコンタクト・パッド４７及び４８を示す。
【００１９】
レーザ・ビームの経路は反転することも可能である。上側からのＣＥチャネルの照射には有利な点もあるだろう。透過したビームは検出器のホールを通過する。しかしながらａ-Ｓｉ：Ｈ検出器を高強度のレーザ・ビームおよびそのビームからの散乱から保護することはより難しいであろう。さらに、強い前方散乱光は、特に光学系のアライメントの際フィルタに悪影響を与えるかもしれない。
【００２０】
図６には、図２から図５の装置構造に基づき光学フィルタ及びａ-Ｓｉ：Ｈ検出器をモノリシック集積した装置が示されている。なお、同様な参照番号が同様なパーツに付与されている。ａ-Ｓｉ：Ｈ検出器は、ＺｎＳ／ＹＦ３等の幾つかのタイプの光学フィルタのコーティング温度に対して耐久性がある。製作プロセスは以下の通りである。先ず、ａ-Ｓｉ：Ｈフォトダイオードがガラス基板上に堆積された後、酸化シリコン或は窒化シリコン等の拡散障壁層５１が堆積される。次に、光学干渉フィルタがその上にコーティングされる。フィルタのコーティング前に、拡散障壁層５１は化学機械的研磨（ＣＭＰ）によって平坦化されるが、これは光学干渉フィルタの品質にとって重要である。また、光検出器の金属性側壁保護は光学干渉フィルタの上部まで拡張することが可能であり、この結果、レーザ光散乱の更なる低減が実現されることにも留意すべきである。
【００２１】
検出器、フィルタ、並びに、レンズから成るアレイは離間した電気泳動チャネル１２からの蛍光を検出するために用いることができる。図７は、μＣＡＥチャネル１２と結合した、モノリシック集積化された光学フィルタ及び検出器から成るアレイを示す。垂直共振器面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）５２のアレイは検出器及びフィルタと結合されて、励起光を放出する。ＶＣＳＥＬアレイは、ウェハー５３上に作製することが可能であって、個々のレーザ・ダイオードをフォトリソグラフィによりパターニングすることができるので、本来的にスケーリング可能である。ａ-Ｓｉ：Ｈ検出器２１及びフィルタ２２はＶＣＳＥＬアレイとモノリシックに集積することも可能である。ａ-Ｓｉ：Ｈ検出器及び光学フィルタの堆積温度（＜２００℃）は非常に低いので、ａ-Ｓｉ：ＨとＶＣＳＥＬ（通常、ＧａＡｓ合金或はＧａＮ合金等の化合物半導体により作製される）間での元素の相互拡散が抑制されるので、このモノリシック集積はＶＣＳＥＬ及びａ-Ｓｉ：Ｈ検出器の性能に悪影響を与えない。この実施例において、レンズ３６は例えば成形等によってμＣＡＥ１１の一部して形成されているが、個別の構成体であってもよく、或は、検出器アレイと集積化してもよい。また、代替的には単一のレーザーであっても、放射状スキャナ、またはガルバノスキャナ、いくつかのビームスピリッター、あるいは光ファイバーアレイと組み合わせることにより、各サンプリングポイントへレーザー光を導くことができることに留意すべきである。アレイは２次元であるので多数のチャネルの各々に沿って蛍光を検知できるのは、明らかである。２次元的配置によって、通常のＤＮＡアレイ或はタンパク質アレイからの蛍光を検出できる。レンズ、フィルタ、検出器、並びに、光源は単一ユニットに集積することができる。このような集積型デバイスは、多数のマイクロチャネルを有するμＣＡＥ装置を連続的に受信して読み取るために用いられる。
【００２２】
図８及び図９は、μＣＡＥデバイス上における光学フィルタ及びａ-Ｓｉ：Ｈ検出器をモノリシック集積した２つの例を表している。両構造とも、ａ-Ｓｉ：Ｈ検出器をフィルタ上に作製しなければならないので、光学フィルタは〜２００℃のａ-Ｓｉ：Ｈ堆積温度に耐える必要がある。ＳｉＯ２／ＴｉＯ２のような金属酸化物多層の干渉フィルタは、堆積温度が２５０〜３００℃とより高いために、この条件を満たすことができる。したがって、光学フィルタが、μＣＡＥデバイス１１上に多層干渉フィルタ３２を堆積することによって作製された後、障壁層５１上へのフォトダイオード２１のａ-Ｓｉ：Ｈ層の堆積を行う。このような干渉フィルタが図８に示されるような平面構造に用いられるならば、レーザ散乱光のフィルタへの入射角分布が重要であろう。もし検出器が様々な角度からのレーザ光散乱を被るのであれば、エッジ吸収フィルタ、或は、エッジ吸収フィルタ及び干渉フィルタの組み合わせを使用することもできる。平面構造と良好な光の平行化を維持するために、平面状の屈折率傾斜レンズ（図示していない）を用い、その上に光学フィルタ及びａ-Ｓｉ：Ｈ検出器をモノリシックに集積することもできる。検出器をＣＥチャネルに充分密接させ、レンズ無しで光収集の効率を増大し且つダイオード検出器をより小さく保つことも重要である。
【００２３】
散乱光の広い角度分布を軽減する他の方法は、図９に示されるようにＣＥチャネルを中心点とした球面上にフィルタを製作することである。ＣＥチャネルからの光はフィルタ面に対して垂直に入射する。この湾曲した検出器は図９の破線で示されるように取り外し可能である。この場合、屈折率マッチング液はレンズ３６とμＣＡＥデバイス１１の間に用いられる。エッジ吸収フィルタ及び干渉フィルタの組み合わせは妥当な選択であろう。もし光学フィルタがａ-Ｓｉ：Ｈ検出にとって有害な元素を含有するのであれば、酸化シリコン或は窒化シリコン等の障壁層５１が検出器への有害元素の拡散を防止するために用いられるであろう。高い電界から検出器を絶縁するために、この拡散障壁層は、ＩＴＯ、ＳｎＯ２、Ａｌ若しくはＧａドープされたＺｎＯ等の接地された透明導電性酸化物（ＴＣＯ）で置き換えることもできる。
【００２４】
ａ-Ｓｉ：Ｈ ＰＩＮフォトダイオードは湾曲した面上でも非常に良好に動作すすることが示されており、膜のコンフォーマル特性も主にプラズマ化学気相成長法（ＣＶＤ）の堆積圧力が高いために良好である。同様に、ＣＶＤ及びスパッタリング等のより高い動作圧力プロセスを用いることによって湾曲面上に均一な膜厚の光学フィルタを作製できるだろう。湾曲面をフォトレジストで被覆するには、むしろ従来のスピン・コーティングよりもスプレイ・コーティングが使用されるであろう。コンタクト及び近接等の通常のウェハー露光はマスク・パターンをフォトレジストに転写する。上部湾曲した面上のピンホールは、パターン転写が可能となるようにマスクと充分に密接にできる。他方、検出器及び光学フィルタの外側縁部はマスクから距離があるため（数ミリメートル）、マスク・パターンの解像度は回折効果によって劣化する。しかしながらこの場合、デバイスの特性サイズが大きい（数ミリメートル）ために問題とはならない。
【００２５】
図１０及び図１１は、μＣＡＥデバイスのチャネルへレーザ光を導入する代替的な方法を示している。図１０においては、μＣＡＥの基板を直接に通過させるか，または、導波路５７を利用して、μＣＡＥデバイスの平面と平行にレーザ光５６を導入しチャネル１２を照射する。高い屈折率の薄膜材料が、ＣＥチャネル１２と交差する導波路として、ガラス基板上或はガラス基板内に堆積される。面内レーザ励起のおかげで、ピンホールを使用することなく、レーザ光がフィルタ３２及び検出器ユニット２１に直接入射するのを回避する。軸線からある角度でのレーザ励起、特にブルースター角での励起も、図１１に示されるように同様な効果をもたらす。ビーム・ブロック５８は、レーザ光がフィルタ３２及び検出器ユニット２１に入射するのを防止するために使用される。代替的にレーザ・ビーム５６は、チャネルに向かうようにミラー或はプリズムによって底部から導入することもできる。
【００２６】
もし検出器が、２つ或はそれ以上の扇形に分割され、光学フィルターも同様に区分化され、異なる波長に対応するのであれば、多色検出も可能となる。しかし、扇形区分された検出器あたりの光強度は低減する。ａ-Ｓｉ：Ｈ検出器は、結晶半導体、非晶質半導体にかかわらず、マイクロＰＭＴ、アバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）、或は、ＡＰＤアレイ等のより高感度な検出器に置き換え可能である。図１２及び図１３を参照すると、区分化されたフィルタ／検出器アセンブリが示されている。このフィルタ／検出器は３つのフィルタ／検出器６１，６２，６３を含む。これらフィルタ／検出器の各々は先に記載されたように製作され、同様な参照番号が同様なパーツに用いられている。
【００２７】
検出器は別の配置でも区分化され得る。図１４及び図１５を参照すると、検出器７１，７２，７３は、それぞれ、２つの区分７１ａ，７１ｂ、７２ａ，７２ｂ、７３ａ，７３ｂに分割されている。これら２つの区分は、（３つのみがここでは示されている）複数のチャネルを有するμＣＡＥデバイス１１内に形成されたキャピラリ−チャネル１２ａ，１２ｂ，１２ｃに沿って配置される。各検出器は光検出器及びフィルタを含み、フィルターは隣接する検出器とは異なる波長の放出光を透過する。検出器は先に記載されたように作製され、それ故に同様な参照番号が用いられている。レンズ３６は各対と対応している。励起光ビーム７６は線７７に沿って査走される。多数の集積型多色検出器の他の形態は本発明の教示の範囲内にあることは明白である。
【００２８】
本発明において、ａ−Ｓｉ：Ｈフォトダイオードの使用が集積型検出器に対して強調されている。しかしながらここで指摘すべきことは、水素化微晶質Ｓｉ（μｃ−Ｓｉ：Ｈ）或は低温成長ポリ−Ｓｉ等の他のガラス適合性半導体も集積型検出器に対する材料として適していることである。μｃ−Ｓｉ：Ｈはａ−Ｓｉ：Ｈと異なる条件下で同じ方法により形成される。ポリＳｉは、プラズマＣＶＤ、ＬＰＣＶＤ、あるいは大気圧ＣＶＤと、アモルファスシリコンのレーザー結晶化または金属誘起結晶化と組み合わされて作製される。このようなＳｉ材料は、ａ−Ｓｉ：Ｈと比べてずっと高い暗導電率を示すものの、赤或は赤外線領域でより高い感度を示し、赤色蛍光の検出にはより適している。赤色光領域でのａ−Ｓｉ：Ｈの感度はａ−Ｓｉ：ＨにＧｅを取り込み、ａ−ＳｉＧｅ：Ｈにすることによって向上させることができる。
【００２９】
ここに記載されたａ−Ｓｉ：Ｈ集積型センサ光学システムは、下記の非特許文献９で参照されるように、蛍光検出に基づく全てのタイプの微細加工技術により作製された電気泳動デバイスを用いたタンパク質アッセイおよびアレイを含むＤＮＡアッセイに有効である。そうした電気泳動デバイスは、キャピラリー電気泳動、自由ゾーン電気泳動、および等電点電気泳動を含む。可能な用途は、ＤＮＡ断片分離、ＤＮＡ塩基配列決定、ＤＮＡパイロシークエシング法、多形分析、タンパク質分析、アミノ酸分析、セル・ソーティング、病原菌及び伝染病検出、食物及び水純度テストを含む。特に、大規模に多重化されたアッセイを行う蛍光ベースのデバイスは、製造の容易さや生産コストの低減により、ＶＣＳＥＬ技術と結合された集積型ａ−Ｓｉ：Ｈセンサ・システムから利益を得るだろう。
【非特許文献９】M. Schena ed., "Microarray Biochip Technology,"Eaton Pub. Co., 1st Ed. (2000)
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、微細加工技術により作製されたキャピラリー電気泳動デバイスを概略的に示す。
【図２】図２は、電気泳動デバイスと結合した、本発明の一実施例に従った光検出器、フィルタ、並びに、レンズを示す。
【図３】図３は、光検出器、フィルタ、並びに、レンズを示し、該レンズが電気泳動デバイスの一部となっている。
【図４】図４は、本発明に使用される光検出器の詳細図である。
【図５】図５は、図４の光検出器の上部平面図である。
【図６】図６は、フィルタが光検出器に集積化されている検出システムを示す。
【図７】図７は、図６の集積化されたフィルタ及び光検出器から成るアレイと結合した面発光レーザー（ＶＣＳＥＬ）を含むシステムを示す。
【図８】図８は、電気泳動デバイスに集積化されたフィルタ及び光検出器を示す。
【図９】図９は、球面上の図８の集積型装置を示す。
【図１０】図１０は、励起光が電気泳動デバイスの平面に平行に照射されるシステムを示す。
【図１１】図１１は、励起光が電気泳動デバイスの平面に対してある角度で導入されているシステムを示す。
【図１２】図１２は、多重波長の光を検出すべく区分化されたフィルタ／検出器を示す。
【図１３】図１３は、図１２の線１３−１３に沿って切り取られた断面図である。
【図１４】図１４は、別の検出器アレイの概略図である。
【図１５】図１５は、図１４の線１５−１５に沿って切り取られた断面図である。
【その他】
【００３１】
原文の「fluorophore」は「発蛍光性の原子団または官能基」の意味を有する。
原文の「DNA sequence」は「ＤＮＡ塩基配列決定」の意味を有する。
原文の「well」は「井戸状の液溜であるウェル」の意味を有する。  
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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