(57)【要約】式１で示され、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｎが明細書中に記載される意味を有する化合物は新規の効果的なＰＤＥ３／４インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2005539055.tif 000022
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ4は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5は水素又はＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルを意味し、
アリールはフェニル又はＲ7及び／又はＲ8によって置換されたフェニルであり、
Ｒ7はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ8はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎは１又は２である］の化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩。
【請求項２】
式中の、
Ｒ1がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ4が水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はＲ7及び／又はＲ8により置換されたフェニルであり、
Ｒ7がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ8はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎが１又は２である、請求項１記載の式１の化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩。
【請求項３】
式中の、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3がＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はＲ7及び／又はＲ8により置換されたフェニルであり、
Ｒ7がニトロ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ8がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
ｎは１又は２である、請求項１記載の式１の化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩。
【請求項４】
式中の、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3がメトキシであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5がイソプロピルであり、かつ
Ｒ6が水素、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、３，４−ジメトキシフェニルカルボニル、３，５−ジメトキシフェニルカルボニル又はアセチルであり、かつ
ｎが１であるか、又は
Ｒ6がフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル又は３，４−ジメトキシベンジルカルボニルであり、かつ
ｎが２である、請求項１記載の式１の化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩。
【請求項５】
式中の、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3がメトキシであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5がイソプロピルであり、かつ
Ｒ6が水素、ベンジルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、３，４−ジメトキシフェニルカルボニル、３，５−ジメトキシフェニルカルボニル又はアセチルであり、かつ
ｎが１であるか、又は
Ｒ6がフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル又は３，４−ジメトキシベンジルカルボニルであり、かつ
ｎが２である、請求項１記載の式１の化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩。
【請求項６】
フェニル酢酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
３，４−ジメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
３，５−ジメトキシ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）フェニル］メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
酢酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
安息香酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル、
フェニル酢酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル、
（３，４−ジメトキシ−フェニル）酢酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル、
４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
４−ニトロ−安息香酸（Ｒ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド、
４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド
から選択される請求項１記載の式１の化合物並びにその塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩。
【請求項７】
式中、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある、請求項１記載の式１の化合物。
【請求項８】
キラル中心に関して、式（１＊）又は（１＊＊）
【化２】
2005539055.tif 000023
に示される立体配置を有する、請求項１記載の式１の化合物。
【請求項９】
疾患を治療するための、請求項１記載の式１の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬品組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患及び／又は皮膚病の治療用の医薬品組成物を製造するための、請求項１記載の式１の化合物の使用。
【請求項１２】
患者におけるＰＤＥ３／４インヒビターの投与により治療可能な病気の治療方法であって、その治療が必要な患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【請求項１３】
患者における気道疾患及び／又は皮膚病の治療方法であって、該患者に治療学的有効量の請求項１記載の式１の化合物を投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の適用分野
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の６−フェニルベンゾナフチリジンに関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際出願ＷＯ９８／２１２０８号（＝ＵＳＰ６，００８，２１５号）、ＷＯ９８／４０３８２号（＝ＵＳＰ６，１４３，７５９号）、ＷＯ９９／５７１１８号（＝ＵＳＰ６，３０６，８６９号）、ＷＯ００／１２５０１号及びＷＯ０２／０６６４７６号はＰＤＥ３／４インヒビターとしての６−フェニルベンゾナフチリジン及びそのＮ−オキシドを記載している。
【０００３】
発明の概要
ところで、以下により詳細に記載される、特に６−フェニル環での置換によって従来技術の化合物とは異なる式１の化合物は意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
従って本発明は式１
【０００５】
【化１】
2005539055.tif 000002
［式中、
Ｒ1はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3はヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシ又は、フッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであるか、又は
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＣ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ4は水素、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5は水素又はＣ１〜Ｃ８−アルキルであり、
Ｒ6は水素、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルを意味し、
アリールはフェニル又はＲ7及び／又はＲ8によって置換されたフェニルであり、
Ｒ7はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ8はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎは１又は２である］の化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩に関する。
【０００６】
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【０００７】
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【０００９】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１０】
フッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシとしては、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、特に２，２，２−トリフルオロエトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基を例として挙げることができる。本願明細書中の“大部分が”とは、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１１】
Ｃ１〜Ｃ２−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）基又はエチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）基を表す。
【００１２】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。
【００１３】
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、オクチル、ヘプチル、イソヘプチル（５−メチルヘキシル）、ヘキシル、イソヘキシル（４−メチルペンチル）、ネオヘキシル（３，３−ジメチルブチル）、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。
【００１４】
Ｃ１〜Ｃ８−アルキルカルボニルは、前記のＣ１〜Ｃ８−アルキル基の１つが結合されているカルボニル基である。例はアセチル基［ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−］である。
【００１５】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を表す。
【００１６】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つにより置換されているメチル基を表す。挙げられる例は、シクロアルキルメチル基、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル及びシクロペンチルメチルである。
【００１７】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキル基の１つが結合されているカルボニル基である。例はシクロペンチルカルボニル基である。
【００１８】
Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニルは、前記のＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチル基の１つが結合されているカルボニル基である。例はシクロプロピルメチルカルボニル基である。
【００１９】
“これらの化合物のＮ−オキシド”は、式１の化合物から出発して形成できる任意の単一又は多重のＮ−オキシドを意味する。
【００２０】
ベンゾナフチリジン環系の２位の窒素原子での単一のＮ−オキシドが有利である。
【００２１】
式１の化合物の置換基Ｒ4及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ6は、６−フェニル環がベンゾナフチリジン環系に結合されている結合位置に対してオルト位、メタ位又はパラ位で結合されている。Ｒ4が水素であり、かつ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ6がメタ位又はパラ位で、最も有利にはパラ位で結合されている式１の化合物が有利である。
【００２２】
式１の化合物の適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸と塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、２−ヒドロキシコハク酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２３】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム又はチタンの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００２４】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００２５】
本発明による化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。
【００２６】
従ってまた本発明は、式１の化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式１の化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００２７】
強調されるべき式１の化合物は、
Ｒ1がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3がＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルメトキシ、又はフッ素により完全に又は大部分が置換されているＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ4が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ5が水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルメチルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はＲ7及び／又はＲ8により置換されたフェニルであり、
Ｒ7がハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ8はハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
ｎが１又は２である化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩である。
【００２８】
特に強調されるべき式１の化合物は、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ3がＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ4が水素であり、Ｒ5がＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ6が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルキルカルボニルであり、
アリールがフェニル又はＲ7及び／又はＲ8により置換されたフェニルであり、
Ｒ7がニトロ、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル又はＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
Ｒ8がＣ１〜Ｃ２−アルコキシであり、
ｎは１又は２である化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩である。
【００２９】
式１の有利な化合物は、
Ｒ1がメチルであり、
Ｒ2がメトキシ又はエトキシであり、
Ｒ3がメトキシであり、
Ｒ4が水素であり、
Ｒ5がイソプロピルであり、かつ
Ｒ6が水素、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、３，４−ジメトキシフェニルカルボニル、３，５−ジメトキシフェニルカルボニル又はアセチルであり、かつ
ｎが１であるか、又は
Ｒ6がフェニルカルボニル、ベンジルカルボニル又は３，４−ジメトキシベンジルカルボニルであり、かつ
ｎが２である化合物、その塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びその塩である。
【００３０】
式１の特に有利な化合物は、
フェニル酢酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
３，４−ジメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
３，５−ジメトキシ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）フェニル］メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
酢酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
安息香酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル、
フェニル酢酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル、
（３，４−ジメトキシ−フェニル）酢酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル、
４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
４−ニトロ−安息香酸（Ｒ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル、
４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド、
４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド
並びにその塩、これらの化合物のＮ−オキシド及びそれらの塩である。
【００３１】
本発明の化合物の特定の一態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がエトキシであり、かつＲ3がメトキシである化合物である。
【００３２】
本発明の化合物の別の特定の態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がエトキシであり、Ｒ3がメトキシであり、かつＲ4が水素である化合物である。
【００３３】
本発明の化合物の更なる別の特定の態様は、例えば式１で示され、式中、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がエトキシであり、Ｒ3がメトキシであり、Ｒ4が水素であり、かつ基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ6が６−フェニル環にパラ位で結合されている化合物である。
【００３４】
式１の化合物は、４ａ位及び１０ｂ位に、並びに基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ6中にキラル中心を有するキラル化合物である。
【００３５】
【化２】
2005539055.tif 000003
【００３６】
従って本発明は、例えば全ての考えられる純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー及び任意の混合比でのその混合物、例えばラセミ体である。式１で示され、式中、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物が有利である。純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が特に有利である。
【００３７】
本願において最も有利な化合物は、式１で示され、式中、キラル中心に関して式（１＊）及び（１＊＊）
【００３８】
【化３】
2005539055.tif 000004
に示される立体配置を有する化合物である。
【００３９】
本発明による化合物は、例えば以下の反応式１に示されるように製造できる。
【００４０】
式１の化合物は、式４で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が前記の意味を有する化合物と、式２で示され、式中、Ｒ6及びｎが前記の意味を有する化合物とを反応させることによって製造できる。
【００４１】
同様に、前記の反応は当業者に公知の標準的なカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス−（テトラメチレン）−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェートを使用して実施される。
【００４２】
選択的に、式４で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が前記の意味を有する化合物を、第一段階で、例えば酸ハロゲン化物又は酸無水物（式３で示され、式中、Ｙが、例えばハロゲン、有利には塩素である化合物）の形成によって活性化させ、そして第二段階で、式２で示され、式中、Ｒ6及びｎが前記の意味を有する化合物と反応させて、式１の化合物を得ることができる。
【００４３】
式１で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が前記の意味を有し、かつＲ6が有利には水素（Ｈ）を意味する化合物は、式３又は４の化合物と、式２の化合物とを反応させることによって間接的に製造される。
【００４４】
これらの化合物は、式１で示され、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が前記の意味を有し、かつＲ6が水素以外の意味を有する化合物から出発して、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムにより水又は有機溶剤、例えばアルコール、エーテル、ＤＭＳＯ及びＤＭＦ中で処理することによって、又は穏やかな鹸化条件下に弱塩基により前記の溶剤中で処理することによって−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ6エステル基を鹸化させることによって製造できる。鹸化段階のための適当な反応条件は、例えば以下の実施例に記載されている。
【００４５】
式２の化合物は公知であるか、又は当業者に公知の方法により又は以下の実施例の記載と同様に製造できる。
【００４６】
式３及び４の化合物の製造は、例えば国際特許出願ＷＯ９８／２１２０８号（＝ＵＳＰ６，００８，２１５号）及びＷＯ０２／０６６４７６号に記載されている。
【００４７】
式（１＊）及び（１＊＊）の化合物は、式３又は４の（４ａＲ，１０ｂＳ）立体配置を有する化合物と式２のエナンチオマー的に純粋な化合物とを反応させることによって製造できる。
【００４８】
式３及び４の（４ａＲ，１０ｂＳ）立体配置を有する化合物の製造は、国際特許出願ＷＯ９８／２１２０８号（＝ＵＳＰ６，００８，２１５号）及びＷＯ０２／０６６４７６号に記載されている。
【００４９】
式２のエナンチオマー的に純粋な化合物の製造は当業者に公知であり、これらの化合物は、例えば２Ｒ−アミノプロパノール、２Ｓ−アミノプロパノール、３Ｒ−アミノブタノール又は３Ｓ−アミノブタノールから出発して製造できるか、又はTetrahedron、第４５巻、第１６号、第４９６９頁〜４９８８頁、１９８９年の記載と同様に製造できる。
【００５０】
反応式１：
【００５１】
【化４】
2005539055.tif 000005
【００５２】
前記の方法によって製造される式１の化合物は、所望であれば、それらの塩に変換できるか、又は得られた式１の化合物の塩は、所望であれば、遊離の化合物に変換できる。相応の方法は当業者に公知である。
【００５３】
更に式１の化合物は誘導体化によって式１の他の化合物に変換できる。
【００５４】
このように例えば、式１の化合物は、所望であればＮ−オキシドに変換できる。
【００５５】
Ｎ−オキシド化は、当業者に公知の方法で、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中で実施される。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化実施のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００５６】
また当業者には、複数の反応中心が出発材料又は中間物質に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多くの実績のある保護基をどのように使用するかは、例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に詳細に記載されている。
【００５７】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００５８】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００５９】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。製造方法が明記されていない式１の他の化合物は、同様に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【００６０】
この実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ＲＴは室温を表し、ｃａｌｃは計算値を表し、かつｆｎｄは実測値を表す。この実施例に挙げられる化合物及びそれらの塩は本発明の有利な対象である。
【００６１】
実施例
最終生成物
１．  フェニル酢酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
【００６２】
【化５】
2005539055.tif 000006
【００６３】
０．９ｍｌのジイソプロピルアミンを５０ｍｌのアセトニトリル中の１．０ｇの４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸の懸濁液に添加する。該反応混合物を室温で３０分間にわたり撹拌し、そして次いで１．０ｇのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）を添加して、澄明な淡褐色の溶液が得られる。この溶液を５０ｍｌのアセトニトリル及び０．５ｍｌのジイソプロピルアミンの混合物中の０．８１ｇのフェニル酢酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノプロピルエステル塩酸塩の溶液に添加する。該反応混合物を室温で約１５時間にわたり撹拌し、そして濾過する。濾液を減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。これにより、０．７３ｇの表題化合物が固体フォームとして得られる。
ＭＳ：計算値Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ５（６１１．７９）  測定値：［Ｍ＋１］６１２．２
実施例１と同様にして、フェニル酢酸（Ｓ）−イソプロピルアミノプロピルエステル塩酸塩の代わりにそれぞれ好適に置換されたエステルを反応相手として使用する場合に以下の表題化合物が得られる：
【００６４】
２．  安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
【００６５】
【化６】
2005539055.tif 000007
【００６６】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及び安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値：Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３Ｏ５（５９７．７５）  実測値：［Ｍ＋１］５９８．２
【００６７】
３．  ３，４−ジメトキシ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
【００６８】
【化７】
2005539055.tif 000008
【００６９】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及び３，４−ジメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値：Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ７（６５７．８１）  実測値：［Ｍ＋１］６５８．２
【００７０】
４．  ３，５−ジメトキシ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
【００７１】
【化８】
2005539055.tif 000009
【００７２】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及び３，５−ジメトキシ−安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値：Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ７（６５７．８１）  実測値：［Ｍ＋１］６５８．２
【００７３】
５．  酢酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル二塩酸塩
【００７４】
【化９】
2005539055.tif 000010
【００７５】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及び酢酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値：Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ５（５３５．６９）  実測値：［Ｍ＋１］５３６．３
【００７６】
６．  安息香酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル
【００７７】
【化１０】
2005539055.tif 000011
【００７８】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及びｒａｃ−安息香酸−３−イソプロピルアミノ−ブチルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ５（６１１．７９）  測定値：［Ｍ＋１］６１２．２
【００７９】
７．  フェニル酢酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル
【００８０】
【化１１】
2005539055.tif 000012
【００８１】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及びｒａｃ−フェニル酢酸３−イソプロピルアミノ−ブチルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値：Ｃ３８Ｈ４７Ｎ３Ｏ５（６２５．８２）  実測値：［Ｍ＋１］６２６．３
【００８２】
８．  （３，４−ジメトキシフェニル）酢酸３−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−ブチルエステル
【００８３】
【化１２】
2005539055.tif 000013
【００８４】
実施例１の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸及びｒａｃ−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸３−イソプロピルアミノ−ブチルエステルから製造する。
ＭＳ：計算値：Ｃ４０Ｈ５１Ｎ３Ｏ７（６８５．８７）  実測値：［Ｍ＋１］６８６．４
【００８５】
９．  ４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
【００８６】
【化１３】
2005539055.tif 000014
【００８７】
約５分間の期間にわたって、１０ｍｌのアセトニトリル中の０．４２ｇの４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）ベンゾイルクロリドの溶液を、氷水で冷却された、１０ｍｌのアセトニトリル中の０．３１ｇの４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル塩酸塩及び０．５ｇのトリエチルアミンの混合物に滴加する。該混合物を室温で約１５時間にわたり撹拌し、そして次いで減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。これにより、０．３４ｇの表題化合物が固体フォームとして得られる。
ＭＳ：計算値Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ７（６４２．７６）  測定値：［Ｍ＋１］６４３．３
【００８８】
１０．  ４−ニトロ安息香酸（Ｒ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステル
【００８９】
【化１４】
2005539055.tif 000015
【００９０】
実施例９の記載と同様にして、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）ベンジルクロリド及び４−ニトロ安息香酸（Ｒ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル塩酸塩から製造する。
ＭＳ：計算値Ｃ３６Ｈ４２Ｎ４Ｏ７（６４２．７６）  測定値：［Ｍ＋１］６４３．３
【００９１】
１１．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド
【００９２】
【化１５】
2005539055.tif 000016
【００９３】
２ｍｌのトリエチルアミンを、５ｍｌのメタノール中の０．６４ｇの４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステルの溶液に添加する。該反応混合物を室温で約１５時間にわたり撹拌し、そして次いで減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。これにより、０．２９ｇの表題化合物が固体フォームとして得られる。融点は１０４〜１１２℃（不鮮明）
旋光度：［α］２０Ｄ＝−６５．３゜（ｃ＝１００ｍｇ／ｍｌ、メタノール）
ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４（４９３．６５）  測定値：［Ｍ＋１］４９４．２  ＨＰＬＣ［分］９．７１
【００９４】
１２．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド
【００９５】
【化１６】
2005539055.tif 000017
【００９６】
実施例１１の記載と同様にして、４−ニトロ安息香酸（Ｒ）−２−（｛１−［４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−フェニル］−メタノイル｝−イソプロピル−アミノ）−プロピルエステルから出発して製造する。融点は９２．６〜９８℃（不鮮明、固体フォーム）
旋光度：［α］２０Ｄ＝−６７．９゜（ｃ＝１００ｍｇ／ｍｌ、メタノール）
ＭＳ：計算値Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３Ｏ４（４９３．６５）  測定値：［Ｍ＋１］４９４．２  ＨＰＬＣ［分］９．８２
【００９７】
１３．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド（Ｓ）−２−ヒドロキシコハク酸水素物
【００９８】
【化１７】
2005539055.tif 000018
【００９９】
メタノール中の１当量の化合物１１の溶液をメタノール中の１当量の（Ｓ）−２−コハク酸の溶液に添加し、該塩溶液を蒸発乾涸させ、そして得られた固体を真空中で乾燥させる。融点７５〜８０℃（不鮮明）
【０１００】
１４．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−イソプロピル−ベンザミド（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸水素物
【０１０１】
【化１８】
2005539055.tif 000019
【０１０２】
メタノール中の１当量の化合物１１の溶液をメタノール中の１当量の（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸の溶液に添加し、該塩溶液を蒸発乾涸させ、そして得られた固体を真空中で乾燥させる。融点１６０〜１６２℃
【０１０３】
ＨＰＬＣ値の測定：
Phenomenex社の５μｍの粒子で充填された１５０×２ｍｍのＬｕｃａＣ１８（２）カラムを使用した；クロマトグラフィーは室温で０．４ｍｌ／分の流速を使用して実施した。使用される溶剤系は、溶剤Ａ（５ｍＭの酢酸アンモニウム及び０．２％の濃ギ酸を含有する水）及び溶剤Ｂ（５ｍＭの酢酸アンモニウム及び０．２％の濃ギ酸を含有するアセトニトリル９０％及び水１０％）であり、その際、以下の勾配経路を使用する：
【０１０４】
【表１】
2005539055.tif 000020
【０１０５】
該ＨＰＬＣシステムは検出システムとしての質量分光計にオンラインで連結されている。検出は、ＥＳＩ−ＭＳ（エレクトロスプレー−質量分光測定）によって陽イオン化モードで実施した。
【０１０６】
これらのＨＰＬＣ条件下で実施例１１及び実施例１２をクロマトグラフィーにより、９．７１分と９．８２分の滞留時間で６０％谷で分離した。
【０１０７】
出発材料
Ａ．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸クロリド二塩酸塩＝４（（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸クロリド二塩酸塩
表題化合物は、４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸から、塩素化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン又は五塩化リンとの当業者に公知の反応によって得られる。得られる酸塩化物は更なる反応のために精製せずに直接使用される。
【０１０８】
Ｂ．  ４−（（４ａＲ，１０ｂＳ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸＝４（（−）−シス−９−エトキシ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）安息香酸
表題化合物はＷＯ９８／２１２０８号の記載と同様に製造される。
旋光度：［α］２０Ｄ＝−１０９．７゜（ｃ＝１、メタノール＋１．０当量の０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液）
【０１０９】
Ｃ．  フェニル酢酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル塩酸塩
３００ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇの（Ｓ）−２−イソプロピルアミノプロパン−１−オール塩酸塩の懸濁液に１０ｍｌのフェニル酢酸塩化物を添加する。該混合物を室温で約１５時間にわたり撹拌し、そして次いで減圧下に十分に濃縮させ、そして高粘性の残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分離させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮させる。樹脂状の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、そして生成物フラクションを分離し、そして濃縮させる。残留物を１５０ｍｌの２−プロパノール中に溶解し、そして水中の２５ｍｌの２ＮのＨＣｌを添加する。該混合物を約１５時間にわたり撹拌し、そして得られた結晶物を濾過分離する。これにより、１０．９ｇの表題化合物が得られる。融点は１１４〜１１８℃（不鮮明）
ＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２（２３５．３３）  実測値：［Ｍ＋１］２３６．２
出発材料Ｃと同様に、以下の表題化合物は、それぞれ好適に置換された酸塩化物及び好適に置換されたアミノアルコールを反応相手として使用する場合に得られる： 
【０１１０】
Ｄ．  安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２（２２１．３０）  実測値：［Ｍ＋１］２２１．９
Ｅ．  ３，４−ジメトキシ安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４（２８２．３５）  実測値：［Ｍ＋１］２８１．９
Ｆ．  ３，５−ジメトキシ安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４（２８２．３５）  実測値：［Ｍ＋１］２８２
Ｇ．  酢酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２（１５９．２３）  実測値：［Ｍ＋１］１５９．９
Ｈ．  ｒａｃ−安息香酸３−イソプロピルアミノ−ブチルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２（２３５．３３）  実測値：［Ｍ＋１］２３６．２
Ｊ．  ｒａｃ−フェニル酢酸３−イソプロピルアミノ−ブチルエステル
ＭＳ：計算値Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２（２４９．３６）  測定値：［Ｍ＋１］２５０
Ｋ．  ｒａｃ−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸３−イソプロピルアミノ−ブチルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ４（３０９．４１）  実測値：［Ｍ＋１］３１０．２
Ｌ．  ４−ニトロ安息香酸（Ｓ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（２６６．３０）  実測値：［Ｍ＋１］２６６．９
Ｍ．  ４−ニトロ安息香酸（Ｒ）−２−イソプロピルアミノ−プロピルエステル
ＭＳ：計算値：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（２６６．３０）  実測値：［Ｍ＋１］２６６．９
好適に置換されたアミノアルコールは、Tetrahedron、第４５巻、第１６号、第４９６９頁〜４９８８頁、１９８９年から公知であるか、又はそこに記載される方法と同様に製造できる。
【０１１１】
商業的利用
本発明による化合物は、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼの３型及び４型（ＰＤＥ３、ＰＤＥ４）の選択的インヒビターとしては、これらは一方で気管支療法剤（それらの拡張作用及び繊毛刺激作用のため、またそれらの呼吸速度及び呼吸応答の増大作用のために）として適当であるが、他方で、特に炎症性疾患、例えば気道の炎症性疾患（喘息予防）、皮膚の炎症性疾患、小腸の炎症性疾患、目の炎症性疾患及び関節の炎症性疾患の治療のためにも適当であり、これらの疾患はメディエーター、例えばインターフェロン、腫瘍壊死因子ファミリーの一員、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、成長因子、脂質メディエーター（例えばとりわけＰＡＦ、血小板活性化因子）、細菌性因子（例えばＬＰＳ）、免疫グロブリン、酸素フリーラジカル及び関連のフリーラジカル（例えば一酸化窒素ＮＯ）、生体アミン（例えばヒスタミン、セロトニン）、キニン（例えばブラジキニン）、神経原性メディエーター（例えばサブスタンスＰ、ニューロキニン）、タンパク質、例えば白血球の顆粒分（とりわけ好酸球のカチオン性タンパク質）及び接着タンパク質（例えばインテグリン）によって誘発される。本発明による化合物は、平滑筋弛緩作用、例えば気管支系領域、血液循環領域及び遠心性尿路領域での平滑筋弛緩作用を有する。更にこれらの化合物は、例えば気管支系における繊毛振動数増大作用を有する。
【０１１２】
本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好なヒト認容性、良好な腸内吸収及び高い生物学的利用能、優れた治療範囲、重篤な副作用の不在及び良好な水溶性によって特徴付けられる。
【０１１３】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（特に炎症性及びアレルゲン誘発性）の急性及び慢性の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）；繊毛機能障害又は繊毛浄化の必要性の増大に関連する疾患（気管支炎、膵線維症）、皮膚病（特に、増殖性、炎症性及びアレルギー性）、たとえば、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け及び肛門性器部位の掻痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性膿皮症及び広汎性膿皮症、内因性及び外因性にきび、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエンの過剰放出に基づく疾患、すなわち例えば、関節炎型の疾患（リュウマチ様関節炎、リュウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎の症状）、全身性エリトマトーデス、免疫系疾患（ＡＩＤＳ）、例えばＡＩＤＳ関連脳障害、自己免疫疾患、例えば糖尿病（Ｉ型、自己免疫糖尿病）、多発性動脈硬化症及びウイルス、細菌又は寄生虫により誘発される髄鞘脱落の型の疾患、大脳マラリア又はライム病、ショック症候［敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌敗血症、トキシンショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸疾患症候群）］、更には胃腸領域における汎発性炎症（クローン病及び潰瘍性大腸炎）；上部気道領域（咽頭、鼻）及び隣接領域（副鼻腔、眼）のアレルギー及び／又は慢性、免疫擬似反応に基づく疾患；例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎更には鼻ポリープ、更に中枢神経系の疾患、例えば、記憶障害及びアルツハイマー病、カンジダ症、リーシュマニア症及びらい病。
【０１１４】
それらの血管弛緩活性のため、本発明による化合物はまた種々の原因の高血圧疾患、例えば肺高血圧及びそれに関連する随伴症状の治療のため、勃起不全又は腎臓及び尿管の腎臓結石に関連する疼痛の治療のために使用できる。
【０１１５】
しかしながらそれらのｃＡＭＰ増大作用のため、これらの化合物は、ＰＤＥインヒビターによって治療できる心臓の疾患、例えば心不全のために、そしてまた抗血栓物質、血小板凝集阻害物質としても使用できる。
【０１１６】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。該方法は、本発明による化合物の１種以上の治療学的有効量及び薬理学的に認容性の量を病気の哺乳動物に投与することよりなる。
【０１１７】
更に本発明は疾患、特に前記の疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１１８】
また本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１９】
更に本発明は、前記の疾患の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１２０】
本発明の更なる対象は慣用の二次包装、医薬品組成物を含有する一次包装（例えば吸入器又はブリスタパック）及び、所望であれば添付文書、３型及び４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する拮抗作用を示し、かつ３型及び４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに結びつく病気の症候の緩和をもたらす医薬品組成物（３型及び４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに結びつく病気の予防又は治療のための医薬品組成物の適性はその市販製品の二次包装及び／又は添付文書に示されている）、並びに本発明による式１の１種以上の化合物を含有する医薬品組成物からなる市販製品である。二次包装、医薬品組成物を含有する一次包装及び添付文書は、その他の点では、この種の医薬品組成物に関して当業者に何が標準として見なされるかに従う。
【０１２１】
有利には本発明による物質は、またｃＡＭＰの刺激をもたらす他の物質、例えばプロスタグランジン（ＰＧＥ２、ＰＧＩ２及びプロスタサイクリン）及びそれらの誘導体、直接的なアデニル酸シクラーゼ刺激物質、例えばフォルスコリン及び関連物質、又は間接的にアデニル酸シクラーゼを刺激する物質、例えばカテコールアミン及びアドレナリン作動性レセプターアゴニスト、特にβ作動性物質との組み合わせのためにも適当である。組み合わせにおいて、それらのｃＡＭＰ分解阻害作用のため、これらの物質はこの場合に相乗、相加以上の活性を示す。例えばそれらをＰＧＥ２と組み合わせて肺高血圧の治療のために使用する際に関係することとなる。
【０１２２】
該医薬品組成物は、自体公知の方法及び当業者に公知の方法によって製造される。
【０１２３】
医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１２４】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤又は賦形剤に精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１２５】
本発明による医薬品組成物の投与は、この分野で利用できる一般に許容されたいずれの投与様式においても実施できる。
【０１２６】
適当な投与様式の概略的な例は、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経腸及び直腸内での送達である。経口送達が有利である。
【０１２７】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１２８】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１２９】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給エーロゾルの場合にFrigen）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１３０】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（Ｒ）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（Ｒ））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（puffer spray）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（Ｒ））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（Ｒ）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（Ｒ）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ｒ）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１３１】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬品組成物の形で適用する。該医薬品組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１３２】
本発明による医薬品組成物は自体公知の方法によって製造される。
【０１３３】
有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり１キログラムにつき０．０１〜１０ｍｇである。
【０１３４】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関して知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（H Tenor and C Schudt, in "Phosphodiestarase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000）。
【０１３５】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991）又は好酸性（A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子−αの合成として測定できる（Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, and Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999）。従って本発明による物質によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１３６】
炎症プロセスに関連する幾つかの細胞は、ＰＤＥ４の他にも、これらの細胞の全ｃＡＭＰに同様に寄与するＰＤＥ３イソ酵素を含有する。例は内皮細胞、マスト細胞、Ｔ細胞、マクロファージ及び樹状細胞である。これらの細胞型では、ＰＤＥ４インヒビターの阻害作用は付加的なＰＤＥ３阻害によって増強させることができる。平滑筋（呼吸器）の場合に、更にＰＤＥ３活性の阻害は気管支弛緩のために重要である（A Hatzelmann et al., in "Phosphodiesterase Inhibitor", 147-160, "The Handbook of ImmunoPharmacology", Academic Press, 1996）。
【０１３７】
Ａ．  方法論
１．  ＰＤＥイソ酵素の阻害
ＰＤＥ活性をＴｈｏｍｐｓｏｎ他（Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979）に記載のようにして幾つかの変更を加えて（Bauer and Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980）測定した。試験試料は、２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５μＭのｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ、［３Ｈ］ｃＡＭＰ又は［３Ｈ］ｃＧＭＰ（約３００００ｃｐｍ／試料）、以下により詳細に記載されるＰＤＥイソ酵素特異的添加剤、指示濃度のインヒビター及び酵素溶液のアリコートを全試料用量２００μｌで含有していた。本発明による化合物の希釈列をＤＭＳＯ中で作成し、そして更に試料中で希釈［１：１００（ｖ／ｖ）］して、所望の最終濃度のインヒビターを、その一部についてＰＤＥ活性にほんの僅かな作用を有するに過ぎないＤＭＳＯ濃度１％（ｖ／ｖ）で得た。
【０１３８】
３７℃で５分間のプレインキュベーションの後に、反応を基質（ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ）の添加によって開始した。該試料を３７℃で更に１５分間インキュベートした。反応を５０μｌの０．２ＮのＨＣｌの添加によって終了させた。氷上で１０分間冷却し、２５μｇの５′−ヌクレオチダーゼ（ガラガラヘビのヘビ毒）を添加した後に、該混合物を再び３７℃で１０分間インキュベートし、次いで該試料をＱＡＥセファデックス（Sephadex）Ａ２５カラム（試料容量１ｍｌ）に適用した。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させた。溶出物の放射活性を測定し、そして相応のブランク値（変性タンパク質の存在下に測定した）によって補正した；ブランク値は全放射活性の５％未満であった。加水分解されたヌクレオチドの割合はいずれの場合にも当初の基質濃度の３０％を超過しなかった。
【０１３９】
ＰＤＥ３（ｃＧＭＰで阻害される）をヒト血小板の均質物において（Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991:42,153-162）ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰを基質として使用して調査した。
【０１４０】
ＰＤＥ４（ｃＡＭＰ特異的）をヒト多形核白血球（ＰＭＮＬ）のサイトゾル［白血球濃縮物から単離された、Schudt et al., Arch Pharmacol 1991:344, 682-690］においてｃＡＭＰを基質として使用して調査した。ＰＤＥ３インヒビターであるモタピゾン（１μＭ）を使用して、汚染された白血球から発されるＰＤＥ３活性を抑制した。
【０１４１】
ＩＣ５０値を濃度−阻害曲線から非線形回帰によって規定した。
【０１４２】
Ｂ．  結果
以下の第１表において、項目Ａ１による阻害濃度［−ｌｏｇＩＣ５０（モル／ｌ）としての阻害濃度］をＰＤＥ４とＰＤＥ３のイソ酵素について多くの本発明による化合物に関して示している。化合物の番号は項目最終生成物における実施例の番号に相当する。
【０１４３】
第１表：
【０１４４】
【表２】
2005539055.tif 000021
【国際調査報告】
2005539055.tif 000024
2005539055.tif 000025
2005539055.tif 000026