(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の２，６−キノリニル及び２，６−ナフチル誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する薬剤組成物、並びに、ＶＬＡ−４依存性の炎症性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、乾癬、蕁麻疹、痒み、湿疹、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、及びアテローム性動脈硬化症などの治療のための薬剤としてのそれらの使用に関する。式（Ｉ）：式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨである。
2005535583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005535583.tif 000084
を有する化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、
上式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又はオキシ誘導体、又は式：
【化２】
2005535583.tif 000085
の基であり；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、テトラゾール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｇ１−Ｒ８、又は式：
【化３】
2005535583.tif 000086
の基であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルであるか；又は−ＮＲ４Ｒ５は、複素環、又は−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０を表し；
Ｒ６は、アリール、複素環、シクロアルキル、又はアラルキルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、オキシ誘導体、又はアミノ誘導体であり；
Ｇ１は、ＣＯ、ＣＨ２、ＳＯ２であり；
Ｒ８は、アリール、複素環、シクロアルキル、アラルキル、又は−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ９は、アリールであり；
Ｒ１０は、エーテルであり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化４】
2005535583.tif 000087
の基であり；
ＸがＣＨであり、Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ７であり、Ｒ４がＨ又は−Ｇ１−Ｒ８であり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルであり、Ｇ１が、ＣＯ、ＣＨ２、ＳＯ２であり、Ｒ８が置換されていてもよいフェニル、シクロアルキル、又は−ＮＨ−フェニル（置換されていてもよいもの）であるときに、Ｒ７は、式−Ｏ−ＣＨＲｂＲｃ（Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、Ｒｃは、置換されていてもよいフェニルである）のオキシ誘導体、又は式−ＮＲｄ−ＣＨＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、上記と同じ定義を有しており、Ｒｄは、Ｈ又はＣ１〜６−アルキルである）のいずれでもない化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、又はアラルキルであり；
Ｒ２が、−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ４がＨ、又は−Ｇ１−Ｒ８であり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルであり；
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、又はオキシ誘導体であり；
Ｇ１が、ＣＯであり；
Ｒ８が、アリール、複素環、シクロアルキル、又は−ＮＨ−アリールである
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ブロモフェニル、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル、２−メトキシフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−ニトロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メシチルであり；
Ｒ２が、−ＮＨＲ４（Ｒ４は、−Ｇ１−Ｒ８である）であり；
Ｒ７が、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１〜４−アルキルオキシであり；
Ｇ１が、ＣＯであり；
Ｒ８が、２，６−ジクロロフェニル、１−カルボキシ−１，２，２−トリメチル−３−シクロペンチル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル、２，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、１−（メチルスルホニル）−２−ピペリジニル、２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル、１−アセチル−２−ピロリジニル、１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル、１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジニル、３−アセチル−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル、又は１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチルである
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、又は２−クロロ−６−ニトロフェニルであり；
Ｒ２が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８であり；
Ｒ７が、ヒドロキシ、又はＣ１〜４−アルキルオキシであり；
Ｒ８が、２，６−ジクロロフェニル、１−カルボキシ−１，２，２−トリメチル−３−シクロペンチル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−ピペリジニル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル、又は１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジニルである
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子が、非対称であるとき、それが「Ｓ」配置である請求項１から４までのいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（４ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛１−カルボキシ−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ）−３−｛２−［２−ニトロフェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２，６−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロベンズアミド；メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；（｛２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノイル｝オキシ）メチルピバラート；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２−クロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２−ブロモフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２−ブロモフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２−ブロモフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（２−シクロヘキシル−６−キノリニル）プロパン酸；３−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル］−６−キノリニル｝−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−｛２−［２−（１，３ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル］−６−キノリニル｝−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル）アミノ）−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ）−３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（２−メシチル−６−キノリニル）プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（２−メシチル−６−キノリニル）プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ）−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［（１−アセチル−２ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；（−）−メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート；（−）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；（＋）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−｛２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル｝−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパン酸及び３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸、及び（−）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
活性成分として治療に有効な量の請求項１から７までのいずれかに記載の化合物、及び薬剤として許容される補助剤、希釈剤、又は担体を含む薬剤組成物。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１から７までのいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
薬剤の製造における請求項１から７までのいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から７までのいずれかに記載の化合物の使用であって、ＶＬＡ−４依存性の炎症性疾患の治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項１２】
喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症の治療用の薬剤を製造するための請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
式ＩＩ
【化５】
2005535583.tif 000088
の合成中間体であって、
上式中、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化６】
2005535583.tif 000089
の基であり；
Ｒ４ａは、Ｒ４又はＰであり；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｇ１−Ｒ８、又は式：
【化７】
2005535583.tif 000090
の基であり；
Ｒ７は、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｇ１は、ＣＯ、ＣＨ２、ＳＯ２であり；
Ｒ８は、アリール、複素環、シクロアルキル、アラルキル、又は−ＮＨ−アリールであり；
Ｐは、アミン保護基である合成中間体。
【請求項１４】
式ＩＩＩ
【化８】
2005535583.tif 000091
の合成中間体であって、
上式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又はオキシ誘導体、又は式：
【化９】
2005535583.tif 000092
の基であり；
Ｒ７は、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化１０】
2005535583.tif 000093
の基である合成中間体。
【請求項１５】
式ＩＶ
【化１１】
2005535583.tif 000094
の合成中間体であって、
上式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又はオキシ誘導体、又は式：
【化１２】
2005535583.tif 000095
の基であり；
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ７は、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｐは、アミン保護基であり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化１３】
2005535583.tif 000096
の基である合成中間体。
【請求項１６】
式ＶＩ
【化１４】
2005535583.tif 000097
の合成中間体であって、
上式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又はオキシ誘導体、又は式：
【化１５】
2005535583.tif 000098
の基であり；
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ７は、ヒドロキシ又はオキシ誘導体であり；
Ｐは、アミン保護基であり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化１６】
2005535583.tif 000099
の基である合成中間体。
【請求項１７】
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−フェニル−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（フェニルスルファニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（フェニルスルファニル）−２−（４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−ヒドロキシ−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェニル−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−メトキシ−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート；エチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−メトキシ−６−キノリニル）−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル（２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート；メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパノアート；メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］プロパノアート；６−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−フェノキシキノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェノキシ）キノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−メトキシキノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）キノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）キノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）キノリン；２−フェノキシ−６−キノリノール；２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリノール；２−メトキシ−６−キノリノール；２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリノール；２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリノール；２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリノール；２−フェノキシ−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−メトキシ−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン；２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリノール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（ベンジルオキシ）−６−（２，６−ジメトキシフェニル）ナフタレン；６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフトール及び６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，６−キノリニル及び２，６−ナフチル誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する薬剤組成物、並びに薬剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症が進行する間に白血球は、血管外の組織に浸潤する。
【０００３】
炎症領域へのこの集積は、白血球の内皮細胞への結合を伴い、その後それらの細胞組織への移動が続く。この過程の各段階は、白血球の細胞表面に存在する接着分子と、血管内皮、上皮組織、及びマトリクスタンパク質上に発現するそれらの対応するリガンドとの間の特定の相互作用を介して進行する｛Ｂ．Ｓ．Ｂｏｃｈｎｅｒ：「アレルギー原理と実際（Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）」、Ｅ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ等編、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ、１９９８年、９４〜１０７）。
【０００４】
白血球に発現する接着分子は、それらの構造によって、異なったグループに細分することができる。２つの主要なグループは、セレクチン（ｓｅｌｅｃｔｉｎ）ファミリー又はそれらのリガンド、及びインテグリンファミリーである。これら分子の異なる白血球サブセット上への発現の異なるパターン及びレベルにより、炎症性組織における白血球集積の異なるパターンをある程度説明することができる［Ｂ．Ｓ．Ｂｏｃｈｎｅｒ等、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００１）、１７９、５〜１５］。
【０００５】
血液からの遊走の初期段階の間に、白血球は、主に、セレクチンとそれらの糖化した対応するリガンドとの相互作用を介して、テザーリング（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ）及びローリング（ｒｏｌｌｉｎｇ）を受ける。白血球のうち、特に好酸球は、α４β１インテグリンとその内皮リガンドとの相互作用がローリングを安定化させ、細胞の阻害を高めることが報告されている［Ｊ．Ｋｉｔａｙａｍａ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）、１５９、３９２９〜３９３９］。
【０００６】
続く内皮細胞への強固な接着及び細胞伸展は、白血球インテグリンの、活性化した内皮細胞に発現する免疫グロブリンスーパーファミリー分子との相互作用を介して起こる。この段階は、内皮に近接して生ずる化学誘引物質又はその他の因子によるか、又はそれとの直接的な相互作用による白血球の活性化を必要とする。そのような活性化は、インテグリンの親和性及び／又は発現を導き、内皮の当該リガンドへの結合の強化をもたらす。これら分子の急速且つ可逆性のアップレギュレーションにより、細胞は、接着、分化、及び遊走することが可能となる。
【０００７】
白血球は、その後、組織に乗り移るが、その進行もまたインテグリンとそれらの内皮リガンドとの相互作用によって影響される。
【０００８】
インテグリンのマトリックスタンパク質との相互作用が継続する過程で、細胞は、一旦血管外の区画に組織を留めることがあり得る。細胞は、また、アポトーシス、即ち、インテグリン／マトリックスタンパク質の相互作用により阻害される過程も受けることがあり得る［Ａ．Ｒ．Ｅ．Ａｎｗａｒ等、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９３）、１７７、８３９〜８４３］。
【０００９】
インテグリンは、リガンドの選択性を決定する組合せで、非共有結合により会合したα及びβサブユニットからなるヘテロ二量体膜組織の糖タンパクである。これまでに、１５個のα鎖と８個のβ鎖が単離されており、１３の異なるインテグリンが白血球上に発現する。サブファミリーのβ１、β２、及びβ７が、内皮への細胞接着で必要となる。
【００１０】
α４β１インテグリン（また、ＶＬＡ−４又はＶｅｒｙ  Ｌａｔｅ  Ａｎｔｉｇｅｎ−４とも呼ばれ、ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９で示される）は、主に、好酸球、リンパ球、単球、及び好塩基球上に発現する。それは、主として、炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、並びに、選択的にＩＬ−４及びＩＬ−１３）及び細胞外マトリックスタンパクのフィブロネクチンに対応して内皮上に発現する血管細胞表面接着分子ＶＣＡＭ−１と結合する。
【００１１】
ＶＬＡ−４は、感染症に対する最初の防御物である循環している好中球上には発現しないので、炎症性疾患の薬理的制御にとってそれは魅力的な対象である。
【００１２】
ＶＬＡ−４が喘息等のアレルギー性疾患関係しており、その機能を阻害することが有益であることがいくつかの研究で示されている。
【００１３】
喘息は、気管支組織中に好酸球及びリンパ球が蓄積することを特徴とする。喘息患者から得た気管支粘膜下組織の免疫組織学的分析により、ＶＬＡ−４は、浸潤した好酸球及びＴリンパ球に強く発現することが明らかとなった［Ｖ．Ｂｏｃｃｈｉｎｏ等、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）、１０５、６５〜７０；Ｋ．Ｔｏｍｉｔａ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ（１９９７）、２７、６６４〜６７１；Ｙ．Ｏｋｈａｗａｒａ、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９５）、１２、４〜１２］。ＶＣＡＭ−１の過剰な発現が、健常者と比較したアレルギー性喘息患者からの気管支の生検で報告された［Ｐ．Ｇｏｓｓｅｔ等、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９５）、１０６、６９〜７７］。アレルゲン攻撃実験は、ＶＣＡＭ−１を含むいくつかの接着分子が汚染に続いて増殖し、この増加した発現が、組織空間中への好酸球の浸潤と相互に関連することを示した［Ｊ．Ｚａｎｇｒｉｌｌｉ等、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９５）、１５１、１３４６〜１３５３；Ｔ．Ｆｕｋｕｄａ、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９６）、１４、８４〜９４］。
【００１４】
アレルギー性喘息のいくつかの動物モデルにおいて、モノクロナール抗体によるＶＬＡ−４の阻害が、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中の好酸球及びリンパ球の数を減少させることを示した。いくつかの実験は、モルモットとネズミにおいて、ＶＬＡ−４モノクロナール抗体による治療が、これらのモデルに見られる晩期反応又は気道反応性亢進のいずれかを、気管支組織中の好酸球の蓄積の減少を伴って阻害することを示した［Ｍ．Ｐｒｏｔｅｌａｎｉ、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（１９９４）、１８０、７９５〜８０５；Ｈ．Ａ．Ｒａｂｂ等、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（１９９４）、１４９、１１８６〜１１９１；Ｈ．Ｓａｇａｒａ、Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９７）、１１２、２８７〜２９４］。ヒツジのモデルにおいて、ＶＬＡ−４モノクロナール抗体は、ＢＡＬ好酸球の数の緩やかな減少を伴って晩期反応を阻害した［Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９４）、９３、７７６〜７８７］。アレルギー性喘息のマウスのモデルで、ＶＬＡ−４の肺内阻害が、過敏症及びＴｈ２サイトカインの放出を減少させる一方で、循環している白血球上のＶＬＡ−４の阻害は、ＢＡＬ液中の好酸球の数を減少させた［Ｗ．Ｒ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９７）、１００、３０８３〜３０９２］。
【００１５】
これらの所見と相応して、ＶＣＡＭの不足したマウスは、オボアルブミン攻撃の後、肺の好酸球増加を発現しなかった［Ｊ．−Ａ．Ｇｏｎｚａｌｏ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９６）、１０、２３３２〜２３４５］。
【００１６】
いくつかのインビトロ及びインビボでの研究により、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リュウマチ（ＲＡ）、アテローム性動脈硬化症、又は炎症性大腸炎を含む他の細胞接着を介する炎症性病変におけるＶＬＡ−４の重要な役割が示された。
【００１７】
モノクローナル抗体を用いたＶＬＡ−４機能の阻害は、様々な炎症の動物モデルにおいて有益であることが証明された［Ｒ．Ｒ．Ｌｏｂｂ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９４）、９４、１７２２〜１７２８］。
【００１８】
Ｔリンパ球の中枢神経系への遊走は、多発性硬化症の病因における重要な事象である。ＶＣＡＭ−１／ＶＬＡ−４接着経路が、重要な鍵となるようである［Ｂ．Ｃａｎｎｅｌｌａ等、Ａｎｎ−Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９５）、３７、４２４〜４３５；Ｉ．Ｅｌｏｖａａｒａ等、Ａｒｃｈ−Ｎｅｕｒｏｌ．（２０００）、５７、５４６〜５５１；Ｓ．Ｌｕｊａｎ等、Ｍｕｌｔ−Ｓｃｌｅｒ．（１９９８）、４、２３９〜２４２］。ＭＳを模倣する試験的なアレルギー性脳脊髄炎のモデルにおいて、ＶＬＡ−４に対するモノクローナル抗体による治療は、臨床的及び組織病理学的パラメーターの両方を減少させた［Ｅ．Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ等、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９６）、４７、１０５３〜１０５９］。
【００１９】
関節リュウマチは、単核球が滑液組織中に浸潤することを特徴とする。ＶＬＡ−４のＶＣＡＭ−１との相互作用及び交互につなぎ合わせたＣＳ１部位を含有するフィブロネクチンとの相互作用が、炎症を起こした関節内のＶＬＡ−４を有する細胞の集積、鬱滞、及び活性化の媒介となるものと思われる（Ｐ．Ｐ．Ｓｆｉｋａｋｉｓ、Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（１９９９）、１８、３１７〜３２７）。ＶＬＡ−４に対するモノクローナル抗体による治療は、多発性関節炎の動物モデルにおける水腫の形成を著しく低減し｛そのことは機能をＲＡと共有する［Ａ．Ｉｎａｒｏ、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０００）、８０、７３〜８０］｝、そして、炎症を起こしたネズミのひざの関節包内の炎症細胞組織の浸潤を著しく低減する［Ｖ．Ｆｉｎｋｅｎａｕｅｒ、Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９９９）、６，１４１〜１５２］。
【００２０】
ａｎｔｉ−α４モノクローナル抗体による治療は、ワタボウシタマリンの大腸炎のモデルで薬効を有する［Ｄ．Ｋ．Ｐｏｄｏｌｓｋｙ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９３）、９２、３７２〜３８０］。
【００２１】
ＶＬＡ−４とそのリガンドＶＣＡＭ−１又はフィブロネクチンとの相互作用の特定の阻害剤は、喘息及びその他の炎症性疾患の治療に有効であり得る。
【００２２】
国際特許出願ＷＯ００１５６１２−Ａ１は、一般式
【化１】
2005535583.tif 000003
（式中、Ｒは、水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル等の何らかの置換基を表す）を有する化合物を教示している。これらの化合物は、薬剤化合物の調製における中間化合物として使用することができるが、それらに対する薬剤としての有用性は、なんら追求されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
今や意外にもこれらの化合物のいくつかの類似物が、治療特性をはっきりと示すことがわかった。
【００２４】
１つの態様において、本発明は、したがって、式Ｉ
【化２】
2005535583.tif 000004
を有する化合物又は薬剤として許容されるその塩であって、
上式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又はオキシ誘導体、又は式：
【化３】
2005535583.tif 000005
の基であり；
Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、テトラゾール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、−Ｇ１−Ｒ８、又は式：
【化４】
2005535583.tif 000006
の基であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルであるか；又は−ＮＲ４Ｒ５は、複素環、又は−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０を表し；
Ｒ６は、アリール、複素環、シクロアルキル、又はアラルキルであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、オキシ誘導体、又はアミノ誘導体であり；
Ｇ１は、ＣＯ、ＣＨ２、ＳＯ２であり；
Ｒ８は、アリール、複素環、シクロアルキル、アラルキル、又は−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ９は、アリールであり、そして
Ｒ１０は、エーテルであり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化５】
2005535583.tif 000007
の基であり；
ＸがＣＨであり、Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｒ２が−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ７であり、Ｒ４がＨ、又は−Ｇ１−Ｒ８であり、Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルであり、Ｇ１が、ＣＯ、ＣＨ２、ＳＯ２であり、Ｒ８が置換されていてもよいフェニル、シクロアルキル、又は−ＮＨ−フェニル（置換されていてもよいもの）であるときに、Ｒ７は、式−Ｏ−ＣＨＲｂＲｃ（Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル、又は置換されていてもよいフェニルであり、Ｒｃは、置換されていてもよいフェニルである）のオキシ誘導体、又は式−ＮＲｄ−ＣＨＲｂＲｃ（Ｒｂ及びＲｃは、上記と同じ定義を有しており、Ｒｄは、Ｈ又はＣ１〜６−アルキルである）のいずれでもない化合物又は薬剤として許容されるその塩を提供する。
【００２５】
以下で説明する定義において、特に明記しない限り、本明細書で使用する「アルキル」の用語は、直鎖の、又は枝分かれした、又は環式の部分或いはそれらの組合せを有しており、１〜２０の炭素原子、好ましくは、非環式アルキルに対しては１〜６の炭素原子、そしてシクロアルキルに対しては３〜８の炭素原子を含有する（これら２つは、好ましい場合において、特別の定めのない限り「低級アルキル」）飽和一価炭化水素基を含むものとして定義され、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル誘導体、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、エステルオキシ、アミドオキシ、複素環、ビニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ６〜１０アリールオキシ、及びＣ６〜１０アリールからなる群から独立して選択された１から５までの置換基によって置換されたアルキル部分を含む。
【００２６】
好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−又はｔ−ブチル、及び２，２−ジメチルプロピルであって、場合によっては、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、及びシアノからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換されていてもよく、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなどである。
【００２７】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、アダマンチルのような飽和環式又は多環式炭化水素から誘導された炭素が３から１８までの一価の基を指し、それは、場合によっては低級アルキル基又はアルキル基に対して上で記したその他の基から選択されるものを含むがこれには限定されない１つ又は複数の部分を任意の適当な基で置換されていてもよい。非限定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、アダマンチルなどである。
【００２８】
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、枝分かれした、枝分かれしていない、及び環式の少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素基、例えば、エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニルなど、及びハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、及び複素環からなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって場合によっては置換されている、例えばハロがフルオロ、クロロ、又はブロモであるモノ−及びジ−ハロビニルなどを含むものとして定義される。
【００２９】
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する一価の枝分かれした、枝分かれしていない、及び環式の炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピニル（＝プロパギル）など、及びハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、及び複素環からなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって場合によっては置換されている、例えばハロエチニルなどを含むものとして定義される。
【００３０】
架橋原子団として存在する場合、アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、直鎖又は分鎖の、Ｃ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン、又はＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン若しくはアルキニレン部分をそれぞれ示す。
【００３１】
枝分かれした誘導体が「ｎ」、「ｓｅｃ」、及び「イソ」などの接頭辞により通常通り（例えば、「ｎ−プロピル、「ｓｅｃ−ブチル」）限定されている基は、特に明記しない限り、ｎ−の形態である。
【００３２】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、１〜３個の環からなり、１つの水素の除去によって６〜３０個の炭素原子を含有する例えば場合によっては、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル誘導体、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、エステルオキシ、アミドオキシ、複素環、ビニル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、又はＣ６〜１０−アリールからなる群から独立して選択された１から５までの置換基によって置換され、その２つ以上の置換基がアリール部分に結合した環を形成してもよい芳香族炭化水素から誘導された有機基を含むものとして定義される。
【００３３】
本明細書で使用する「アラルキル」という用語は、式−Ｒ１３−アリールの基を示し、式中、Ｒ１３は、Ｃ１〜１２−の直鎖、分鎖、又は環状アルキレン、或いはＣ２〜１２−の直鎖若しくは分鎖アルケニレン、又はアルキニレン基である。非限定の例としては、ベンジル、ハロベンジル、シアノベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、アントラセニルメチルがある。
【００３４】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＩ原子を含む。
【００３５】
本明細書で使用する「ヒドロキシ」という用語は、式−ＯＨの基を示す。
【００３６】
本明細書で使用する「チオール」という用語は、式−ＳＨの基を示す。
【００３７】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は、式−ＣＮの基を示す。
【００３８】
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ２の基を示す。
【００３９】
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を示す。
【００４０】
本明細書で使用する「ヒドロキシアミノ」という用語は、式−ＮＨＯＨの基を示す。
【００４１】
本明細書で使用する「アジド」という用語は、式−Ｎ３の基を示す。
【００４２】
本明細書で使用する「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を示す。
【００４３】
本明細書で使用する「スルホン酸」という用語は、式−ＳＯ３Ｈの基を示す。
【００４４】
本明細書で使用する「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を示す。
【００４５】
以下で説明する定義において、特に明記しない限り、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、それぞれ独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、複素環−アルキル、又はオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、又はスルフィニル誘導体であって、それぞれが場合によっては、低級アルキル又はアルキルの置換基として上で記したその他の基から選択された１つ又は複数の部分を含むがそれに限定されないいずれかの適当な基で置換されている。
【００４６】
本明細書で使用する「エステル」という用語は、Ｒ１１ａが、Ｒ１１に対して上で定義したものから、「オキシ誘導体」、「チオ誘導体」、又は「アミノ誘導体」を除いたものである、式−ＣＯＯＲ１１ａの基を含むものとして定義される。
【００４７】
「エーテル」という用語は、１つ又は複数の酸素原子が中に入る、Ｃ１〜５０−直鎖若しくは分鎖アルキル、又はＣ２〜５０−直鎖若しくは分鎖アルケニル若しくはアルキニル基又はそれの組合せから選択される基を含むものとして定義される。
【００４８】
「アミド」という用語は、式−ＣＯＮＨ２、又は−ＣＯＮＨＲ１１ｂ、又は−ＣＯＮＲ１１ｂＲ１２ａの基を有しており、式中Ｒ１１ｂ及びＲ１２ａが、Ｒ１１及びＲ１２に対して上で定義したものとして定義される。
【００４９】
本明細書で用いる「オキシ誘導体」という用語は、−Ｏ−Ｒ１１ｃであって、Ｒ１１ｃが、Ｒ１１に対して上で定義したものから、「オキシ誘導体」、「チオ誘導体」、及び「アミノ誘導体」を除いたものである基を含むものとして定義される。非限定の例としては、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、エステルオキシ、アミドオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、又は複素環オキシ、例えば、ペンチルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボナートなどがある。
【００５０】
本明細書で使用する「チオ誘導体」という用語は、−Ｓ−Ｒ１１ｄであって、Ｒ１１ｄが、Ｒ１１に対して上で定義したものから、「チオ誘導体」、「オキシ誘導体」、及び「アミノ誘導体」を除いたものである基を含むものとして定義される。非限定の例としては、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、及びアリールチオがある。
【００５１】
本明細書で使用する「アシル誘導体」という用語は、カルボン酸から誘導され、したがって、式Ｒ１１ｅ−ＣＯ−の基（ただし、Ｒ１１ｅは、Ｒ１１に対して上で定義した通り及び水素でもあり得る）を含むものとして定義される。非限定の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルがある。
【００５２】
本明細書で使用する「アミノ誘導体」という用語は、−ＮＨＲ１１ｆ又は−ＮＲ１１ｆＲ１２ｂであって、Ｒ１１ｆ及びＲ１２ｂが、Ｒ１１及びＲ１２に対して上で定義した通りである基を含むものとして定義される。非限定の例としては、モノ−又はジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、及びアリールアミノ或いは混合アミノがある。
【００５３】
本明細書で用いる「スルホニル誘導体」という用語は、式−ＳＯ２−Ｒ１１ｇであって、Ｒ１１ｇが、Ｒ１１に対して上で定義したものから、「スルホニル誘導体」を除いたものである基を含むものとして定義される。非限定の例としては、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、及びアリールスルホニルがある。
【００５４】
本明細書で用いる「スルフィニル誘導体」という用語は、式−ＳＯ−Ｒ１１ｈであって、Ｒ１１ｈが、Ｒ１１に対して上で定義したものから、「スルフィニル誘導体」を除いたものである基を含むものとして定義される。非限定の例としては、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、及びアリールスルフィニルがある。
【００５５】
本明細書で用いる「複素環」という用語は、上で定義した芳香族又は非芳香族環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル部分であり、炭素環構造を中断する少なくとも１つのＯ、Ｓ、及び／又はＮ原子を有しており、場合によって、炭素環構造の炭素の１つがカルボニルによって置換されていてもよいものを含むものとして定義される。Ｓ原子を含む複素環においては、Ｓ原子は、スルホキシド又はスルホンに置き換えることができる。芳香族複素環の非限定の例としては、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンズオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアンスレニル、ベンゾチアゾリル、又はベンツオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルがあり、それらは場合によっては、アルキルによるか、又はアルキル基について上で説明したように置換されていてもよい。非芳香族複素環の非限定の例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４，５）デク−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル、糖成分（即ち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであって置換されていてもよい）、又は、場合によっては低級アルキル若しくはアルキル基について上で説明したその他の基から選択された１つ又は複数の成分を含むがそれには限定されない何らかの適当な基によって置換されていてもよい同一物がある。「複素環」という用語は、また、二環式、三環式、及び四環式のスピロ基を含み、その中で、上の複素環のどれかが、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、又は別の単環式複素環から独立して選択された１つ又は２つの環に縮合されているか、又はそこでは単環式複素環基が、キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２，２，１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３，２，１）オクタニル等のアルキレン基によって橋かけされている。
【００５６】
本明細書で用いる「複素環アルキル」という用語は、式Ｒ１４−複素環であってＲ１４が、Ｃ１〜１２−直鎖、枝分かれ、又は環式のアルキレン、或いはＣ２〜１２−直鎖又は枝分かれのアルケニレン若しくはアルキニレン基である基を示す。非限定の例としては、チオフェンメチル、チオフェンエチル、ピリジルメチル，及びピリジルエチルがある。
【００５７】
アスタリスク（＊）は、置換基の結合点を示す。
【００５８】
通常、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又はオキシ誘導体、又は式：
【化６】
2005535583.tif 000008
の基である。
【００５９】
通常、Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５、−ＯＲ４、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ４は、Ｈ、−Ｇ１−Ｒ８、又は式：
【化７】
2005535583.tif 000009
の基である。
【００６０】
Ｒ８は、アリール、複素環、シクロアルキル、アラルキル、又は−ＮＨ−アリールであり；、Ｇ１は、ＣＯ、ＣＨ２、ＳＯ２であり；Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜４−アルキルであるか；又は−ＮＲ４Ｒ５が、複素環、又は−Ｎ＝ＣＲ９Ｒ１０を表し；
Ｒ９は、アリールであり、そしてＲ１０は、エーテルであり；Ｒ６は、アリール、複素環、シクロアルキル、又はアラルキルである。
【００６１】
通常、Ｒ３は、テトラゾール、−ＣＮ、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＯ−Ｒ７であり；、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミン、オキシ誘導体、又はアミノ誘導体である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、芳香族複素環、又はアラルキルである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４及びＲ５は、上で定義した通りである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７であり、式中、Ｒ７は、上で定義した通りである。
【００６５】
好ましくは、Ｒ４は、−Ｇ１−Ｒ８であり、式中、Ｇ１及びＲ８は、上で定義した通りである。
【００６６】
好ましくは、Ｒ７は、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、又はオキシ誘導体である。
【００６７】
好ましくは、Ｇ１は、ＣＯである。
【００６８】
好ましくは、Ｒ８は、アリール、複素環、シクロアルキル、又は−ＮＨ−アリールである。
【００６９】
特に好ましいＲ１は、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−ブロモフェニル、２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル、２−メトキシフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−ニトロフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−メシチルである。
【００７０】
特に好ましいＲ２は、−ＮＨＲ４であり、式中Ｒ４は、上で定義した通りである。
【００７１】
特に好ましいＲ４は、−Ｇ１−Ｒ８であり、式中、Ｇ１及びＲ８は、上で定義した通りである。
【００７２】
特に好ましいＲ７は、ヒドロキシ、アミノ、又はＣ１〜４−アルキルオキシである。
【００７３】
特に好ましいＲ８は、２，６−ジクロロフェニル、１−カルボキシ−１，２，２−トリメチル−３−シクロペンチル、１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２−ピペリジニル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル、２，６−ジメトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、１−（メチルスルホニル）−２−ピペリジニル、２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル、１−アセチル−２−ピロリジニル、１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル、１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジニル、３−アセチル−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル、１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチルである。
【００７４】
最良のＲ１は、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−ピリジニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−メトキシ−１−ナフチル、２−クロロ−６−ニトロフェニルである。
【００７５】
最良のＲ２は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８であり、式中、Ｒ８は上で定義した通りである。
【００７６】
最良のＲ７は、ヒドロキシ、又はＣ１〜４−アルキルオキシである。
【００７７】
最良のＲ８は、２，６−ジクロロフェニル、１−カルボキシ−１，２，２−トリメチル−３−シクロペンチル、１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２−ピペリジニル、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）フェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル、２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル、１−ベンジル−５−オキソ−２−ピロリジニルである。
【００７８】
これらの好ましい化合物の基の１つ又は複数の組合せが、特に好ましい。
【００７９】
より好ましい化合物は、メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパノアート；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛１−カルボニル−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−ニトロフェニルｌ−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２，６−ジクロロ−Ｎ−［１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］ベンズアミド；Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロベンズアミド；メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；（｛２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノイル｝オキシ）メチルピバラート；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２−クロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２ブロモフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２ブロモフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２−ブロモフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；３−｛２−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝−２−［（｛（２Ｓ）１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−｛２−［２−クロロ−５（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（２−シクロヘキシル−６−キノリニル）プロパン酸；３−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル］−６−キノリニル｝−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル］−６−キノリニル］−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［４（メチルスルホニル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−（２−メシチル−６−キノリニル）プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，
４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（２−メシチル−６−キノリニル）プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［（１−アセチル−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；（−）−メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート；（−）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；（＋）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−メトキシ−２オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−カルボニル−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸及び３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸、及び薬剤として許容されるそれらの塩である。
【００８０】
最も好ましい化合物は、メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛１−カルボキシ２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−ニトロフェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロベンズアミド；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２−ブロモフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチルエチル］−６−キノリニル｝−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−キノリニル｝プロパン酸；２−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ）−３−（２−メシチル−６−キノリニル）プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−（２−メシチル−６−キノリニル）プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−｛［（１−アセチル−２−ピロリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−｛２−［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−キノリニル｝プロパン酸；２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；（−）−メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート；（−）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−カルボニル−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（４Ｒ）−３−アセチル−１，１−ジオキシド−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−ベンジル−５オキソピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸及び３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸、及び薬剤として許容されるそれらの塩である。
【００８１】
最良の化合物は、メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル）ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛１−カルボニル−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２ニトロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−｛２−［２ニトロフェニル］−６−キノリニル｝プロパン酸；（２Ｓ）−３−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸；（２Ｓ）−２−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−６−キノリニル］プロパン酸；２−［（｛（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；３−［２−（２−クロロ−６ニトロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸；２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；（−）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸；３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸；メチル（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（｛（１Ｓ）−１−カルボニル−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルボン酸；（２Ｓ）−２−｛［（２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸及び３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸及び薬剤として許容されるそれらの塩である。
【００８２】
次の化合物：（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸；（２Ｓ）−２−（｛［（２Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸、及び（−）−２−［２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸により最良の結果が得られた。
【００８３】
式Ｉの化合物の多くとそれらの中間体のいくつかは、少なくとも１つの立体中心をそれらの構造内に有している。この立体中心は、Ｒ配置又はＳ配置内に存在し、前記Ｒ及びＳの標記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、４５、１１〜３０に記されている規則に従って用いている。
【００８４】
上で述べた範囲の全体において、Ｒ２及びＲ３が結合している炭素原子が非対称のとき、それは好ましくは「Ｓ」配置である。
【００８５】
本発明による「薬剤として容認できる塩」としては、式Ｉの化合物が形成することが可能な、治療的に活性で無毒の塩基及び酸の塩の形を含む。
【００８６】
塩基としてその遊離の形で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩の形は、その遊離の塩基を適当な酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸等と共に処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｉｉｒｉｃｈ、２００２、３２９〜３４５）。
【００８７】
酸性プロトンを含有する式Ｉの化合物は、適当な有機及び無機塩基との処理によって治療的に活性で無毒のそれらの塩基付加塩の形、例えば金属塩又はアミン塩に転化することができる。適当な塩基塩の形としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、及び例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる（Ｈａｎｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ、２００２、３２９〜３４５）。
【００８８】
反対に、前記塩の形は、適当な塩基又は酸で処理することによって遊離の形に転化することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物及びその塩は、溶媒和物の形であることができ、それは本発明の範囲に含まれる。上記の溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラートなどが挙げられる。
【００９０】
本発明は、また、式Ｉの化合物の鏡像体及びジアステレオ異性体の形等のすべての立体異性体又はそれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）に関する。
【００９１】
さらに、アルケニル基を含有する式Ｉのある一定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体又はＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在することができる。どちらの場合も、本発明は、混合物及び分離した個々の異性体の両方を含む。
【００９２】
式Ｉの化合物のいくつかは、また、互変異性の形で存在し得る。そのような形は、上式中にはっきりと示されていないが、本発明の範囲に含まれる対象である。
【００９３】
本発明に関して、１つ又は複数の化合物について言及することは、特定の異性体の形を特に言及しない限り、それの可能な異性体の形の各々の化合物を包含することを意味している。
【００９４】
本発明による化合物は、別々の多形相で存在し得る。上式中にははっきりと示されていないが、そのような形は、本発明の範囲に含まれる対象である。
【００９５】
本発明は、また、その範囲の中に、式Ｉの化合物のプロドラッグの形、及びその様々なサブ範囲及びサブグループをも含む。
【００９６】
本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解により本発明による親化合物にインビボで急速に転換する化合物の形を含む。プロドラッグはそれらの薬理作用を示す前に生体内変化によって除去される基を有する化合物である。そのような基は、それを有する化合物からインビボで容易に開裂する部分を含み、その化合物が、開裂後、薬理学的に活性のまま留まる、即ち、薬理学的に活性になる。代謝的に開裂が可能な基は、当分野の熟練者にはよく知られている基の種類を形成している。それらは、アルカノイル（即ち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換の及び置換された炭素環式アロイル（ベンゾイル、置換ベンゾイル、並びに１−及び２−ナフトイル等）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニル等）、トリアルキルシリル（トリメチルシリル及びトリエチルシリル等）、ジカルボン酸により形成されるモノエステル（スクシニル等）、ホスファート、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルフィニル及びその類似物等の基を含むがこれらには限定されない。代謝的開裂が可能な基をもつ化合物は、それらが、代謝的開裂が可能な基の存在のお陰で親化合物に与えられる高められた溶解性及び／又は吸収速度の結果として改良された生体利用効率を示すことができるという利点を有する｛Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規運搬システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの第１４巻、「ドラッグデザインにおけるバイオリバーシブルキャリアー（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）」、編者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７｝。
【００９７】
保護基Ｐは、例えば、エステル、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、アルキル、及びアリール等のどれか適当なアミン保護基であり得る。非限定の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメトキシカルボニル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−フェニルエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゼンスルフェニル、２−ニトロベンゼンスルフェニル、トシル、ベンゼンスルホニル、メチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、ビス（４−メトキシフェニル）メチル、２，４−ジニトロフェニル等がある。脱保護法に関するより詳細は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２章、Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｏｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７３、及び「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第７章、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９を参照されたい。
【００９８】
本発明は、また、式Ｉの化合物を調製する方法にも関する。
【００９９】
当人等の発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の技術分野に精通している者には理解されている通常の方法と同じようにして調製することができる。
【０１００】
以下のプロセス記述は、ある一定の合成経路を説明するのに役立つように示している。その他の別の及び／又は類似の方法も、この技術分野の熟練者には簡単に明らかとなろう。置換基の意味に関連して本明細書で使用する場合、「＝」は、「である」を意味し、「≠」は、「以外である」を意味する。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、以下の手順の１つによって調製することができる。
【０１０２】
Ｘ＝Ｎ、Ｒ１≠オキシ誘導体、Ｒ２＝−ＮＨＲ４（ただし、Ｒ４は、一般式Ｉの化合物に対して上で記載したものと同じ定義を有する）、そして、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７＝ＯＨ又はオキシ誘導体）である式Ｉの化合物は、方程式：
【化８】
2005535583.tif 000010
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、上記と同じ定義を有しており、Ｐｈは、フェニル基を表す）による式ＩＩの誘導体の酸化及び芳香族化により調製することができる。
【０１０３】
酸化は、ジオキサン／Ｈ２Ｏ若しくはアルコール／Ｈ２Ｏの混合物中でＮａＩＯ４によるか、メタノール中でＨ２Ｏ２によるか、トルエン若しくはアルコール中でｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）によるか、又はジクロロメタン等の不活性溶媒中でメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）により実施することができる。続く脱離は、混合物のジオキサン／Ｈ２Ｏ中で、４０と８０℃の間の温度で実施する。
【０１０４】
Ｘ＝Ｎ、Ｒ１≠オキシ誘導体、Ｒ２＝−ＮＨＲ４（ただし、Ｒ４は、Ｐで、Ｐは、保護基であり）、そして、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７＝ＯＨ又はオキシ誘導体）である式Ｉの化合物は、同一手順：
【化９】
2005535583.tif 000011
により調製することができる。
【０１０５】
Ｒ２＝ＯＨ、そして、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７＝ＯＨ又はオキシ誘導体）である式Ｉの化合物は、方程式：
【化１０】
2005535583.tif 000012
による式ＩＩＩの化合物の還元により調製することができる。
【０１０６】
この反応は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１０７】
Ｒ２＝−ＮＨ２、そして、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７は、ヒドロキシ又はオキシ誘導体である）である式Ｉの化合物は、方程式：
【化１１】
2005535583.tif 000013
による式ＩＶ（ただし、Ｒ２＝ＮＨＰで、Ｐは保護基である）の化合物の脱保護により得ることができる。
【０１０８】
この変換は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１０９】
Ｒ３＝−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物は、対応するＲ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７は、アミノ、オキシ誘導体、又はアミノ誘導体である）である式Ｉの化合物の加水分解により調製することができる。
【０１１０】
この変換は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１１１】
Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７＝アミノ誘導体）である式Ｉの化合物は、対応するＲ３＝−ＣＯＯＨである式Ｉの化合物のアミンとの反応により調製することができる。
【０１１２】
この変換は、当業者に知られている任意の手順によるか、又はＳ．Ｃｏｎｔｉにより、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４）、５０（４７）、１３４９３〜１３５００に記載されている手順によって行うことができる。
【０１１３】
Ｒ３＝−ＣＮである式Ｉの化合物は、対応するＲ３＝−ＣＯＮＨ２である化合物から調製することができる。
【０１１４】
この反応は、Ｓ．Ｃｏｎｔｉにより、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９４）、５０（４７）、１３４９３〜１３５００に記載されている手順によって行うことができる。
【０１１５】
Ｒ３＝テトラゾールである式Ｉの化合物は、Ｒ３＝シアノである対応する式Ｉの化合物から、方程式：
【化１２】
2005535583.tif 000014
に従って調製することができる。
【０１１６】
この反応は、Ｊ．Ｇ．Ｂｕｃｈａｎａｎにより、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９９２）、２０、２５９３〜２６０１に記載されている手順によって行うことができる。
【０１１７】
Ｒ３＝−ＣＨ２ＯＨである式Ｉの化合物は、Ｒ３＝−ＣＯＲ７で、Ｒ７がオキシ誘導体である対応する式Ｉの化合物から調製することができる。この変換は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１１８】
Ｒ２＝−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ５は、Ｃ１〜４−アルキルである）であり、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（Ｒ７は、オキシ誘導体である）である式Ｉの化合物は、Ｒ５＝Ｈである対応する式Ｉの化合物のアルキル化によって調製することができる。この変換は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１１９】
Ｒ２＝−ＮＨＲ４、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（Ｒ７は、オキシ誘導体）である式Ｉの化合物は、Ｒ２＝ＮＨ２である対応する式Ｉの化合物のアシル化、スルホニル化、又はアルキル化により調製することができる。この変換は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１２０】
Ｒ２＝−ＯＲ４、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（Ｒ７は、オキシ誘導体）である式Ｉの化合物は、Ｒ２＝ＯＨである対応する式Ｉの化合物のアルキル化、又はアシル化により調製することができる。この変換は、当業者に知られている任意の手順に従って行うことができる。
【０１２１】
式ＩＩの化合物は、方程式：
【化１３】
2005535583.tif 000015
に従い、式Ｖの化合物の、アルデヒド、フェニルビニルスルフィド、及びイッテルビウムトリフラート誘導体との反応により調製することができる。
【０１２２】
この反応は、Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ等により、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）、１１９５〜１２０２に記載されている手順により行うことができる。
【０１２３】
式ＩＩＩの化合物は、方程式：
【化１４】
2005535583.tif 000016
に従い、式ＶＩの化合物の脱保護及び加水分解によって調製することができる。
【０１２４】
結果として生じたエナミンの加水分解が後に続くこの脱保護は、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「有機合成における保護基」第４章、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されている手順により実施することができる。
【０１２５】
式ＩＶの化合物は、方程式：
【化１５】
2005535583.tif 000017
による式ＶＩの化合物の水素化によって調製することができる。
【０１２６】
この反応は、Ｍ．Ａ．Ｖｅｌａ等により、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９０）、５５、２９１３〜２９１８に記載されている手順によって実施することができる。
【０１２７】
式ＶＩの化合物は、方程式：
【化１６】
2005535583.tif 000018
により、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの誘導体と反応させることによって調製することができる。
【０１２８】
この反応は、Ａ．Ａｒｃａｄｉ等により、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）、４６（２０）、７１５１〜７１６４に記載されている手順によって実施することができる。
【０１２９】
式ＶＩＩＩの化合物は、市販品があり、又はＲ３＝−ＣＯＲ７のときは、例えば、Ｋ．Ｇｏｏｄａｌｌ等により、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｓｙｎｏｐ．（２０００）、２、５４〜５５に記載されている手順によって、２−アミノ保護３−ヒドロキシプロパノアートエステル誘導体の脱水により調製することができる。
【０１３０】
式ＶＩＩの化合物は、方程式：
【化１７】
2005535583.tif 000019
による式ＩＸの化合物の修飾により調製することができる。
【０１３１】
この反応は、例えば、Ｈ．Ｋｏｓｕｋｉ等による、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９０）、１２、１１４５〜１１４７；Ｋ．Ｋｏｃｈによる、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９、１２１６〜１２１８、又はＶ．Ｄｒａｃｈｓｌｅｒ等による、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９８）、１１、１２０７〜１２０８に記載されている手順により実施することができる。
【０１３２】
式ＩＸの誘導体の合成のためには、方程式：
【化１８】
2005535583.tif 000020
により、式Ｘの誘導体を、接触水素化によるか（Ｒ１＝オキシ誘導体のとき）、又はＢＢｒ３で処理するか（Ｒ１≠オキシ誘導体のとき）のいずれかにより脱保護すればよい。
【０１３３】
この反応は、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されている手順により実施することができる。
【０１３４】
式Ｘの誘導体の合成のためには、方程式：
【化１９】
2005535583.tif 000021
により、式ＸＩの誘導体（ただし、Ｈａｌ＝Ｃｌ又はＢｒ）を、ボロン酸誘導体によるか（Ｒ１≠オキシ誘導体のとき）、又はアルコールとの反応によるか（Ｒ１＝オキシ誘導体のとき）のいずれかにより修飾する。
【０１３５】
この反応は、Ｎ．Ｍ．Ａｌｉ等により、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９２）、４８、８１１７〜８１２６に記載されている手順により実施することができる。
【０１３６】
式ＸＩの誘導体の合成のためには、方程式：
【化２０】
2005535583.tif 000022
により、式ＸＩＩの誘導体のヒドロキシ基を保護する。
【０１３７】
この反応は、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２章、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されている手順により実施することができる。
【０１３８】
式ＸＩＩ（ただし、Ｘ＝Ｎ）の誘導体の合成のためには、方程式：
【化２１】
2005535583.tif 000023
により、式ＸＩＩＩの誘導体を、ＰＯ（ハロ）３、例えば、ＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３と反応させる。
【０１３９】
この反応は、Ｙ．Ｔａｇａｗａ等による、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９８）、４８、２３７９〜２３８７、又は、Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ等による、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９４）、３８、２６１５〜２６２０に記載されている手順により実施することができる。
【０１４０】
Ｘ＝ＣＨである式ＸＩＩの誘導体の合成のためには、方程式：
【化２２】
2005535583.tif 000024
により、式ＸＩＩＩａの誘導体を、例えばＢＢｒ３で処理することにより脱保護することができる。
【０１４１】
この反応は、Ｔｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２章、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９に記載されている手順により実施することができる。
【０１４２】
式Ｖの化合物は、方程式：
【化２３】
2005535583.tif 000025
により、式ＸＩＶの化合物を、接触水素化（Ｒ７≠Ｏ−Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎ）又はＳｎＣｌ２を用いた処理（Ｒ７＝Ｏ−Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎ）のいずれかによって還元することによって調製することができる。
【０１４３】
この反応は、当業者に知られている任意の手順、又は、Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎに結合している化合物を対象とするＰＣＴ特許出願ＷＯ９８３４１１５−Ａ１に記載されている手順により実施することができる。
【０１４４】
式ＸＩＶの化合物は、以下の手順の１つにより調製することができる。
【０１４５】
式ＸＩＶにおいて、Ｒ７＝オキシ誘導体であるとき、対応するＲ４＝Ｈである式ＸＩＶの化合物を、方程式：
【化２４】
2005535583.tif 000026
により、アルキル化、アシル化、又はスルホニル化する。
【０１４６】
この変換は、当業者に知られている任意の方法により実施することができる。
【０１４７】
式ＸＩＶにおいて、Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７＝オキシ誘導体）であるとき、対応するＲ７＝ヒドロキシである式ＸＩＶの化合物が確立される。この変換は、当業者に知られている任意の方法により実施することができる。
【０１４８】
Ｒ２＝ＮＨ２、Ｒ３＝−ＣＯＲ７（ただし、Ｒ７＝Ｏ−Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎ）である式ＸＩＶの化合物は、対応するＲ２＝ＮＨＰ（Ｐは、保護基である）、及びＲ７＝Ｏ−Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎである式ＸＩＶの化合物の脱保護によって得ることができる。この変換は、当業者に知られている任意の方法により実施することができる。
【０１４９】
式Ｉの化合物が、１つ又は数個のステレオ中心を与え、非立体選択的合成法を使用する場合、立体異性体混合物の分割は、一般にジアステレオマー混合物を、逆方式又は好ましくは直接方式のアキラル相又はキラル相についてのクロマトグラフィー分離を好ましくは使用し、最も好ましくは逆方式又は好ましくは直接方式のキラル相についてのクロマトグラフィー分離を使用する各ラセミ化合物のその鏡像異性体への分割の少なくとも１つの最終ステップが続くそれらを構成しているラセミ化合物への逐次的分離を含む１つ又は数個のステップにより最良の結果を達成することができる。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明は、また、式ＩＩ：
【化２５】
2005535583.tif 000027
（上式中、
Ｒ４ａは、Ｒ４又はＰであって、Ｒ４は式Ｉの化合物に対して上で定義したものであり、
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環−アルキル、又は式：
【化２６】
2005535583.tif 000028
の基であり、
Ｒ７は，ヒドロキシ、又はオキシ誘導体であり、
そしてＰは、アミノ保護基である）の合成中間体にも関する。
【０１５１】
好ましくは、式ＩＩの合成中間体は、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−フェニル−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（フェニルスルファニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ）−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（フェニルスルファニル）−２−（４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート及びメチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアートからなる基から選択する。
【０１５２】
他の実施形態において、本発明は、また、式ＩＩＩ
【化２７】
2005535583.tif 000029
［上式中、Ｘ及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して上で定義しとものであり、Ｒ７は、ヒドロキシ、又はオキシ誘導体（ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化２８】
2005535583.tif 000030
の基である）である］の合成中間体にも関する。
【０１５３】
好ましくは、式ＩＩＩの合成中間体は、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−ヒドロキシ−２−プロパノアートである。
【０１５４】
他の実施形態において、本発明は、また、式ＩＶ
【化２９】
2005535583.tif 000031
（上式中、Ｘ及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して上で定義した通りであり、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、又はオキシ誘導体であり、
そして、Ｐは、アミン保護基であり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化３０】
2005535583.tif 000032
の基である）の合成中間体にも関する。
【０１５５】
好ましくは、式ＩＶの合成中間体は、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェニル−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−メトキシ−６−キノリニル）プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメチルフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］プロパノアート；メチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート及びエチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］プロパノアートからなる群から選択する。
【０１５６】
他の実施形態において、本発明は、また、式ＶＩ
【化３１】
2005535583.tif 000033
（上式中、Ｘ及びＲ１は、式Ｉの化合物に対して上で定義しとものであり、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７であり、
Ｒ７は、ヒドロキシ、又はオキシ誘導体であり、
そして、Ｐは、アミン保護基であり、
ただし、ＸがＣＨであるときに、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、複素環、アラルキル、複素環アルキル、又は式：
【化３２】
2005535583.tif 000034
の基である）の合成中間体にも関する。
【０１５７】
好ましくは、式ＶＩの合成中間体は、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−メトキシ−６−キノリニル）−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート；メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−プロぺノアート及びメチル（２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−プロぺノアートからなる基から選択する。
【０１５８】
他の実施形態において、本発明は、また、メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート；メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート；メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパノアート；メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］プロパノアート；６−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−フェノキシキノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（４−クロロフェノキシ）キノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−メトキシキノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシフェノキシ）キノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）キノリン；６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）キノリン；２−フェノキシ−６−キノリノール；２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリノール；２−メトキシ−６−キノリノール；２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリノール；２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリノール；２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリノール；２−フェノキシ−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（４−クロロフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−メトキシ−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（２−メトキシフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（２，６−ジメトキシフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン；２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリノール；２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホネート；２−（ベンジルオキシ）−６−（２，６−ジメトキシフェニル）ナフタレン；６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフトール及び６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される合成中間体にも関する。
【０１５９】
式Ｉの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩は、様々な薬剤での適応に有用であることが今回、分かった。
【０１６０】
例えば、本発明による化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症の治療のために有用である。
【０１６１】
したがって、本発明は、さらなる態様において、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の、上で述べたような疾患の治療のための薬剤を製造するための使用に関する。
【０１６２】
特に本発明は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の、ＶＬＡ−４依存性の炎症性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症などを治療するための薬剤を製造するための使用に関する。
【０１６３】
本発明の化合物は、組織内に白血球の流入がある状態の治療に有用である。これらの状態としては、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症などが挙げられる。当該化合物は、ＶＣＡＭ／ＶＬＡ−４相互作用を阻害することによりこの生物活性を発揮する。
【０１６４】
ＶＬＡ−４依存性の炎症性状態、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者は、薬剤として許容される酸素ラジカルの形成を弱める担体又は希釈剤中の上で明らかにした化合物又は薬剤として許容されるそれらの誘導体若しくは塩の１つ又は複数の有効量を患者に投与することによって治療することができる。その活性材料は、任意の適切な経路、例えば、経口で、非経口で、経静脈的に、皮内に、皮下に、筋肉注射で、又は局所に、液体、クリーム、ゲル、又は固体の形で、口腔又は鼻腔用スプレー、又はエアゾールにより投与することができる。
【０１６５】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の治療への応用のための薬剤を製造するための使用に関する。特に、本発明は、ＶＬＡ−４依存性の炎症性成分であるものが存在すると思われる状態の治療に有用な薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症の治療に有用な薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１６６】
本発明は、さらに、薬剤用としての式Ｉの化合物に関する。本発明は、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症の治療のための薬剤用としての式Ｉの化合物に関する。
【０１６７】
活性化合物の活性度及び特性値、経口の有効性、及びインビトロ又はインビボにおける安定性は、開示した化合物の光学異性体の間で著しく変化し得る。
【０１６８】
好ましい実施形態においては、活性化合物は、鏡像異性的に豊富な形、即ち、実質的に１つの異性体の形で投与する。
【０１６９】
本発明は、また、ＶＬＡ−４依存性の炎症性状態（好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、食物アレルギー、皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、痒み及び湿疹、関節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びその他の自己免疫疾患、並びにアテローム性動脈硬化症）の治療を必要としている哺乳動物の少なくとも１つの式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩の薬用量を患者に投与することを含む上記治療のための方法にも関する。
【０１７０】
本発明のその方法は、上述の状態若しくは疾患に罹っている哺乳動物（好ましくはヒト）に、その疾患又は状態を軽減又は防ぐために十分な量の本発明による化合物を投与することを含む。
【０１７１】
該化合物は、単位投薬形態当り０．０１から１０００ｍｇ、好ましくは０．０５から５００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態を含むがこれに限定されるものではない任意の適当な一形態で投与するのが便利である。
【０１７２】
本明細書で使用する「治療」という用語は、治癒的治療及び予防的治療を含む。
【０１７３】
「治癒的」とは、疾患又は状態の現在の徴候的な症状の発現を治療する有効性を意味する。
【０１７４】
「予防的」とは、疾患又は状態の発生又は再発を防ぐことを意味する。
【０１７５】
ＶＬＡ−４アンタゴニストとしての式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩の活性は、細胞接着アッセイで測定することができる。このテストの目的は、化合物の抗ＶＬＡ−４の潜在能力を、ＶＬＡ−４を発現している細胞系のヒト組換えＶＣＡＭへの接着に対するそれの阻害効果を測定することにより評価することである（Ａ．Ｌ．Ａｋｅｓｏｎ等、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９３）、１６３、１８１〜１８５から脚色）。
【０１７６】
式Ｉの化合物により得られた結果は、強い薬理効果を示す。
【０１７７】
疾病の治療のために、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩は、１日の有効服用量で使用し、また薬剤組成物の形で投与することができる。
【０１７８】
したがって、本発明の、他の実施形態は、薬剤として許容される希釈剤又は担体と組み合わせた有効量の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩を含む薬剤組成物に関する。
【０１７９】
本発明による薬剤組成物を調製するためには、１つ又は複数の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるそれらの塩を、熟練者には知られている通常の薬剤配合技術による薬剤希釈剤又は担体と完全に混合する。
【０１８０】
適切な希釈剤及び担体は、望ましい投与法、例えば、経口、直腸、又は非経口により広範な形態をとり得る。
【０１８１】
本発明による化合物を含む薬剤組成物は、例えば、経口で、又は非経口で、即ち、経静脈的に、筋肉注射で、皮下に、又はくも膜下に投与することができる。
【０１８２】
経口投与に適する薬剤組成物は、固体又は液体であることができ、例えば、錠剤、ピル、糖衣錠、ゼラチン、カプセル剤、液剤、シロップ剤などの形であり得る。
【０１８３】
このために、活性成分は、不活性希釈剤又は無毒の薬剤として許容されるデンプン又は乳糖等の担体と混合してもよい。場合によっては、これらの薬剤組成物は、また、微結晶性セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン等のバインダー、アルギン酸等の錠剤分解物質、ステアリン酸マグネシウム等の滑剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、蔗糖若しくはサッカリン等の甘味料、又は着色剤、或いはペパーミント若しくはサリチル酸メチル等の香味料添加剤を含有することもできる。
【０１８４】
本発明は、また、制御されたやり方で活性物質を放出することができる組成物も意図している。非経口的投与用として使用することができる薬剤組成物は、一般に、アンプル、使い捨て注射器、ガラス若しくはプラスチックの薬瓶若しくは注入容器に入った水性又は油性溶液又は懸濁液等の通常の形態をしている。
【０１８５】
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、場合によっては、また、注射用蒸留水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒等無菌の希釈剤、ベンジルアルコール等の抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤、エチレンジアミンテトラ酢酸等のキレート剤、アセタート、シトラート、又はホスファート等の緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の浸透圧を調節する物質を含有することができる。
【０１８６】
これらの薬剤の形態は、薬局によってごく普通に使用されている方法を使用して準備することができる。
【０１８７】
薬剤組成物中の活性成分の量は、広い濃度範囲に収まることができ、患者の性別、年齢、体重、及び病状、並びに投与方法等様々な要因に依存する。例えば、経口投与用の組成物中の式Ｉの化合物の量は、組成物の全体重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最高８０重量％までであり得る。
【０１８８】
好ましい経口用組成物の１日の服用量は、式Ｉの化合物の０．０１から１０００ミリグラム（ｍｇ）の範囲である。
【０１８９】
非経口的投与の組成物においては、存在する式Ｉの化合物の量は、組成物の全体重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最高３３重量％までであり得る。好ましい非経口用組成物に対して、投薬量単位は、式Ｉの化合物の０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲である。
【０１９０】
日用量は、式Ｉの化合物の広範な投薬量単位に収まることができ、一般に、０．０１から１０００ｍｇの範囲である。しかしながら、医師の判断により、個々の必要性に応じて特殊な例では特別の投薬量が適用されることがあり得ることを理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９１】
以下の実施例は、説明することのみを目的として提供するのであって、本発明を如何様にも限定することを意図していないし、それらをそのように解釈すべきでもない。当業者であれば、本発明の精神又は範囲を超えることなく、以下の実施例のごく普通の変更及び修正を行うことができることを十分に理解するであろう。
【０１９２】
実施例中で他に特定しない限り、化合物のキャラクタリゼーションは、以下の方法により実施する：
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ  ３０００コンピュータ及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃジュアルプローブヘッドを取り付けたＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ  ２５０フーリエ変換ＮＭＲスペクトロメーター、又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍ逆幾何１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎトリプルプローブヘッドを取り付けたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ  ４００  ＦＴ  ＮＭＲに記録する。化合物は、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中、３１３Ｋ又は３００Ｋの温度及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度で調査する。装置は、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水素の信号を連続追跡する。化学シフトは、内部標準として採用するＴＭＳからのダウンフィールドｐｐｍで示す。
【０１９３】
ＨＰＬＣ分析は、以下のシステムの１つを用いて実施する：
−  ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ−３  Ｃ  １８、ＤＰ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを搭載したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステム。１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））に、１００％Ｂで４分の保持があって、６分間で流れる勾配。流速は、２．５ｍｌ／分にセットする。クロマトグラフィーは３５℃で行う。
−  ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを搭載したＨＰ  １０９０シリーズＨＰＬＣシステム。１００％溶媒Ａ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から１００％溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））に、１００％Ｂで１０分の保持があって、１０分間で流れる勾配。流速は、１ｍｌ／分にセットする。クロマトグラフィーは４０℃で行う。
【０１９４】
ＬＣ／ＭＳモードのマススペクトル測定は、次のように実施する：
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ−３、ＤＰ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを搭載した、ＷＡＴＥＲＳ社のアライアンスＨＰＬＣシステムを用いて実施する。
【０１９５】
１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））に、１００％Ｂで４分の保持があって、７分間で流れる勾配。流速は、２．５ｍｌ／分にセットし、ＡＰＩソースの直前に１／２５のスプリットを用いる。
【０１９６】
ＭＳ条件
試料を、アセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに約２５０μｇｒ／ｍｌの濃度で溶解する。ＡＰＩスペクトル分析（＋又は−）を、ＦＩＮＮＩＧＡＮ社（米国カリフォルニア州、サンノゼ）のＬＣＱイオントラップマススペクトロメーターを用いて実施する。ＡＰＣＩソースは、４５０℃で、キャピラリーヒーターは、１６０℃で運転。ＥＳＩ源は、３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは、２１０℃で運転。
【０１９７】
ＤＩＰ／ＥＩモードのマススペクトル測定は、以下のように実施する：
試料を、プローブを５０℃から２５０℃まで５分間で加熱して蒸発させる。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを、ＦＩＮＮＩＧＡＮ社（米国カリフォルニア州、サンノゼ）のＴＳＱ７００四重極型マススペクトロメーターを用いて記録する。その起点温度を１５０℃にセットする。
【０１９８】
比旋光度を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計に記録する。旋光の角度は、２５℃のＭｅＯＨ中１％の溶液について記録する。分子によっては、溶解性の問題により、溶剤を、ＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯにする。
【０１９９】
分取クロマトグラフィー分離を、メルク社製シリカゲル６０、粒径１５〜４０μｍ、リファレンス番号１．１５１１１．９０２５により、Ｎｏｖａｓｅｐ社製の軸圧縮カラム（８０ｍｍ  ｉ．ｄ．）を用いて、７０と１５０ｍｌ／分の流速で実施する。シリカゲル及び溶媒混合物の量は、個々の手順に記載されている通りである。
【０２００】
分取キラルクロマトグラム分離を、ダイセル社製キラルパックＡＤ２０μｍ、１００×５００ｍｍカラムにより、自家製装置を用いて、低級アルコール及びＣ５からＣ８の直線状、分枝状、又は環状アルカンの様々な混合物により、±３５０ｍｌ／分で実施する。溶剤混合物は、個々の手順に記載されている通りである。
【０２０１】
実施例では、次の略語を使用する：
ａａ                                アミノ酸
Ａｃ                                −Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３
ＡｃＯＥｔ                          酢酸エチル
ＡｃＯＨ                            酢酸
Ｂｏｃ                              ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＨ３ＣＮ                          アセトニトリル
ＣｌＣＯＯＥｔ又はＣｌＣＯ２Ｅｔ    エチルクロロホルマート
ＤＩＰＥＡ                          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｑｕ．                            当量
Ｅｔ３Ｎ                            トリエチルアミン
ＨＡＴＵ                            Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ                            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍＣＰＢＡ                          ｍ−クロロ過安息香酸
ＰｒｅｐＬＣ                        分取液体クロマトグラフィー
ＲＴ                                室温
ＴＢＴＵ                            Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
Ｔｆ−                              トリフルオロメチルスルホニル基
Ｔｆ２Ｏ                            トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ                              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                              テトラヒドロフラン
【実施例１】
【０２０２】
キノリニル誘導体：ラセミ化合物の合成
１．１  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３８の合成
（スキーム１）
【化３３】
2005535583.tif 000035
【０２０３】
１．１．１  メチル２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート２の合成
メタノール（１０ｍｌ／ｇ）中の４−ニトロフェニルアラニン１（２５ｇ）の０℃の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（２ｅｑｕ．）を加える。３０分後、反応系を室温で一夜攪拌する。次いで揮発分を蒸発させ、残留物を水に希釈する。その溶液を２ＮのＮａＯＨでアルカリ性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。それ以上の精製は必要としない。
収率：７９％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２２５
【０２０４】
１．１．２  メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート３の合成
メチル２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート２（２１ｇ）及び粉砕したＮａＯＨ（１．２ｅｑｕ．）を、ＴＨＦ（５ｍｌ／ｇ）中に懸濁させる。ＴＨＦ（２ｍｌ／ｇ）に溶解したＢｏｃ２Ｏ（１．２ｅｑｕ．）をその溶液にゆっくり加える。その混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ、次いでＡｃＯＥｔ（２×９００ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて乾燥する。それ以上の精製は必要としない。
収率：１００％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３２５
【０２０５】
１．１．３  メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート４の合成
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート３（６９．４ｇ）及びＮＨ４ＨＣＯ２（６．５ｅｑｕ．）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ／ｇ）中の溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（１５重量％、１０ｇ）を加える。温度が４０℃まで上がり、続いて下がる。室温で２時間攪拌した後その溶液をセライトにより濾過し、溶媒を蒸発させる。残留物をＡｃＯＥｔ中に希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて乾燥する。それ以上の精製は必要としない。
収率：１００％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２８５
【０２０６】
１．１．４  メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート５の合成
ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２の５０／５０の混合物に溶解したメチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノアート４（３８．２ｇ）を、室温で、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０、４００ｍｌ）中のＹｂ（ＯＴｆ）３（０．０５ｅｑｕ．）及びＭｇＳＯ４（３ｅｑｕ．）の混合物に加える。固体の２，６−ジクロロベンズアルデヒド（１．１ｅｑｕ．）を次に加え、２時間後、フェニルビニルスルフィド（１．２ｅｑｕ．）を滴下しながら加える。一夜後、不溶物を濾過して、溶媒を蒸発させる。残留物を、溶離液としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ８０／２０混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート５を生じさせる。
収率：８１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５８７／５８９／５９１
【０２０７】
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−フェニル−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート５ａ、及びメチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート５ｂ（ＭＳ（ＭＨ＋）：５７９）は、同様の方法により合成することができる。
【０２０８】
１．１．５  メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート６の合成
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート５（３２ｇ）を、ジオキサン（５のｇ当り１０ｍｌ）に溶解する。水（５のｇ当り０．５ｍｌ）及び固体のＮａＩＯ４（１．１ｅｑｕ．）を加え、その混合物を８０℃で４０時間攪拌する。溶媒を蒸発させて得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。不溶部分を濾過して蒸発させた後、残留物を、溶離液としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ７５／２５混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：８８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４７５／４７７／４７９
【０２０９】
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−フェニル−６−キノリニル］プロパノアート６ａ、及びメチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート６ｂ（ＭＳ（ＭＨ＋）：４６７）は、同様の方法により合成することができる。
【０２１０】
１．１．６  メチル２−アミノ−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３３の合成
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート６の９．１５ｇを、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解する。ＴＦＡ（５０ｍｌ）を０℃で加え、その混合物をＲＴで６時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、５℃で冷却する。濾過して固体生成物３３を得る。
収率：８９％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３７５／３７７／３７９
【０２１１】
１．１．７  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３５の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３３（．２ＴＦＡ塩）の２３．３８ｇに、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に溶解したトリエチルアミン（２２ｍｌ）と２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（６．２２ｍｌ）を０℃で加える。ＲＴで２時間攪拌して反応させる。有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン９５／５を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：９６％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５４７／５４９／５５１
【０２１２】
１．１．８  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３８の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３５（０．２ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１ＮのＮａＯＨ（４ｍｌ／０．２２ｍｌ／３．６５ｍｌ）に溶解する。室温で一夜置いた後、１０％ＫＨＳＯ４（９ｍｌ）を加え、ＣＨ３ＣＮを蒸発させる。得られた水相をＡｃＯＥｔ（２×１２ｍｌ）で２回抽出する。有機相をブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０／１０／１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：７７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３３／５３５／５３７
【０２１３】
１．２  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３５及びメチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート４１の合成
（スキーム２）
【化３４】
2005535583.tif 000036
【０２１４】
１．２．１  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート７の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート２（９．５ｇ）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（７．７１ｇ）を、０℃で加える。次いで反応系をＲＴに昇温し、ＤＩＰＥＡを添加してｐＨを７〜８にする。その混合物を２時間攪拌し、次いで蒸発させて残留物をＡｃＯＥｔ（１７５ｍｌ）中に入れる。その有機相を、５％ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で１回、水で１回、１０％ＫＨＳＯ４（１５０ｍｌ）で１回、そしてブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。さらなる精製は不要である。
収率：９６％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３９７／３９９／４０１
【０２１５】
１．２．２  メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート７ａの合成
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート２（６ｇ）に、粉砕したＫ２ＣＯ３（１１．０９５ｇ）、２，６−ジクロロ臭化ベンジル（６．４２ｇ）を加える。その混合物をＲＴで６時間攪拌し、次いでデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、蒸発させる。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に入れ、水（１００ｍｌ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン１０／９０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：７４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３８３／３８５／３８７
【０２１６】
１．２．３  メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパノアート８の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート７（７ｇ）を、Ｐｔ（Ｓ）／Ｃ（重量で５％）が存在するＣＨ３ＯＨ中に溶解する。次いでＲＴで２時間Ｈ２圧をかける。触媒をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて、メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパノアート８を生じさせる。
収率：１００％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３６７／３６９／３７１
【０２１７】
１．２．４  メチル３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］プロパノアート８ａの合成
超音波槽中でＣＨ３ＣＯＯＨ中に溶解したメチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアート７ａ（８．２ｇ）に、ＰｔＯ２水和物（標準的なＰｔ含量７９〜８４％）（０．０２ｇ）を加える。１５ｐｓｉのＨ２圧をＲＴでかけ、５分後に消費する。残りの１０ｐｓｉのＨ２圧をＲＴでかけ、５〜１０分後に消費する。１０ｐｓｉのＨ２圧をＲＴで再びかけると、５分後に安定化が観察される。触媒を、窒素下でセライトにより濾過し、ＣＨ３ＣＯＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させる。ＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）をその残留物に加え、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し蒸発させる。その残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨｃｃ（９９．７５／０．２５／０．０２５）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：６２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３５３／３５５／３５７
【０２１８】
１．２．５  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９を、スキーム１における化合物５に対して記載した方法に従い調製する。
収率：８１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：６５９／６６１
【０２１９】
メチル２−（ベンゾイルアミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９ａ、メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９ｂ（ＭＳ（ＭＨ＋）：６４５／６４７／６４９）、メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９ｃ（ＭＳ（ＭＨ＋）：６５１／６５３／６５５）、メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（フェニルスルファニル）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９ｄ（ＭＳ（ＭＨ＋）：５９６／５９８／６００）、メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９ｅ（ＭＳ（ＭＨ＋）：６５８／６６０／６６２）、及びメチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（フェニルスルファニル）−２−（４−ピリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート９ｆ（ＭＳ（ＭＨ＋）：５９０／５９２／５９４）は、同様の方法により合成することができる。
【０２２０】
１．２．６  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３５の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３５を、スキーム１における化合物６に対して記載した方法に従い調製する。
ＭＳ（ＭＨ＋）：５４７／５４９／５５１
【０２２１】
メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート４１は、同様の方法により合成することができる。
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３３／５３５／５３７
【０２２２】
１．３  ３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸９０の合成
【０２２３】
１．３．１  メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［（２Ｓ）−ピペリジニルカルボニル］アミノ｝プロパノアート４５の合成
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート４２をＴＦＡで脱保護して（１．１．６参照）、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［（２Ｓ）−ピペリジニルカルボニル］アミノ｝プロパノアート４５を生じさせる。
ＭＳ（ＭＨ＋）：４８６／４８８／４９０
【０２２４】
１．３．２  メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパノアート４６の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のメチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［（２Ｓ）−ピペリジニルカルボニル］アミノ｝プロパノアート４５（．２ＴＦＡ塩）に、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２に溶解したｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２８２ｇ）を０℃で加える。その反応系をＲＴで一夜攪拌し、次いでその混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。その有機相をブライン溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９９．５／０．５）を用いるシリカゲル上で精製し、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパノアート４６を生じさせる。
収率：７２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：６４０／６４２／６４４
【０２２５】
１．３．３  ３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸９０の合成
ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）中のメチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパノアート４６の４５５ｍｇに、１ＮのＮａＯＨの０．８ｍｌ及び水１ｍｌを加える。その溶液をＲＴで一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌ（０．８ｍｌ）を加えて弱酸性のｐＨを得る。メタノールを次に蒸発させ、得られた固体を濾過し、水で洗浄して乾燥し、３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛（２Ｓ）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸９０を生じさせる。
収率：８２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：６２６／６２８／６３０
【０２２６】
１．４  ２−｛［（２，６−ジクロロフェニル）（エトキシ）メチレン］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸６４の合成
化合物６４は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）、３２、（１１）、４４６６〜４４７７により化合物３５から出発し、その後、化合物４６の化合物９０への変換で記したと同様の塩基性加水分解を行うことにより合成する。
ＭＳ（ＭＨ＋）：５６１／５６３
【０２２７】
１．５  ２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸６６の合成
（スキーム３）
【化３５】
2005535583.tif 000037
【０２２８】
１．５．１  メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート５１の合成
ＣＨ３ＯＨ（２．３ｍｌ）中の（メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート）４１の１００ｍｇに、ＮａＨＣＯ３（１ｅｑｕ．）及びＣＨ３Ｉ（１ｅｑｕ．）を０℃で加える。その反応系を０℃で１時間、続いて室温で２日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）をその残留物に加える。その溶液を水、ブライン、再び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して蒸発させる。不完全な反応のために、１０倍過剰のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３及びＣＨ３Ｉを用いてその手順を繰り返す。類似の操作の後、残留物を溶離液としてヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０／１０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート５１を生じさせる。
収率：４３％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５４７／５４９／５５１
【０２２９】
１．５．２  ２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸６６の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート５１の加水分解を、１．３．３に記載したようにして実施し、２−［（２，６−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸６６を生じさせる。
収率：６５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３３／５３５／５３７
【０２３０】
１．６  ３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸７１の合成
メチル２−｛［２−（アセチルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート７０を、１．３．３で記したようにして加水分解することにより、３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロパン酸７１を生じさせる。
収率：６７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４８１／４８３／４８５
【０２３１】
１．７  ２−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパン酸８７の合成
【０２３２】
１．７．１  メチル２−｛［（２，６−ジクロロアニリノ）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパノアート５２の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３３の０．６２ｇに、２，６−ジクロロフェニルイソシアナートの０．３４３ｇを加える。その溶液をＲＴで攪拌し、蒸発させて半分まで減らす。固体の残留物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２とヘキサンで洗浄し、白色粉末を生じさせ、それを高温のＣＨ３ＣＮ中で再結晶させる。その化合物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９９．５／０．５を用いるシリカゲル上で精製する。得られた白色粉末を再度ＣＨ３ＣＮで洗浄し、メチル２−｛［（２，６−ジクロロアニリノ）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパノアート５２を生じさせる。
収率：３６％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５６２／５６４／５６６
【０２３３】
１．７．２  ２−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパン酸８７の合成
メチル２−｛［（２，６−ジクロロアニリノ）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパノアート５２を、１．３．３に記載したように加水分解することによって、２−（｛［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）プロパン酸８７を生じさせる。
収率：５８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５４８／５５０／５５２
【０２３４】
１．８  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−フェニルオキシ−６−キノリニル）プロパン酸８１の合成
（スキーム４）
【化３６】
2005535583.tif 000038
【０２３５】
１．８．１  ２−クロロ−６−キノリノール１１の合成
２，６−キノリンジオール１０（５ｇ）のＰＯＣｌ３（２１ｍｌ）及びＤＭＦ（３．４ｍｌ）中の溶液を室温で１２時間攪拌し、次いで１１５℃で１時間加熱する。その反応系を０℃の水（１００ｍｌ）中に注ぎ、３２％ＮＨ３水溶液で中和する。得られた固体を濾過し、アセトンで洗浄し、得られた有機相を蒸発させて、固体の２−クロロ−６−キノリノール１１を生じさせる。さらなる精製は必要ない。
収率：９８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：１８０
【０２３６】
１．８．２  ６−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン１２の合成
２−クロロ−６−キノリノール１１（５．４５ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１１．９ｇ）を０℃で加える。０℃で１５分後、臭化ベンジル（４ｍｌ）を加え、その反応系を室温で１２時間攪拌する。水（１００ｍｌ）を次に加え、得られた固体を濾過し、ペンタンで洗浄する。さらなる精製は必要としない。６−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン１２は、粉体として得られる。
収率：９４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：１７０
【０２３７】
１．８．３  ６−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン１３の合成
５０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ溶液（１０．２ｍｌ）に、フェノール（０．６９７ｇ）を加える。室温で５０分後、トルエン（１０．２１ｍｌ）と、６−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン１２（２ｇ）及びテトラブチルアンモニウム（２．０６２ｇ）を加える。その溶液をアルゴン下で還流させて２４時間攪拌する。水（５ｍｌ）を加え、その溶液をトルエン（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。その残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン２０／８０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。得られた固体を、ＡｃＯＥｔに溶解し、ペンタンを加える。６−（ベンジルオキシ）−２−フェニルキノリン１３が、白色粉末として沈殿する。
収率：７０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３２８
【０２３８】
表１に記載した化合物は、同様の方法によって合成することができる。
【０２３９】
【表１】
2005535583.tif 000039
【０２４０】
１．８．４  ２−フェノキシ−６−キノリノール１４の合成
６−（ベンジルオキシ）−２−フェノキシキノリン１３（０．８６２ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）の溶液に、Ｃ上の１０％パラジウム（１０％）を加える。その反応系をＨ２下、室温で一夜攪拌する。セライトにより濾過し、濃縮した後、残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル１０／９０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２−フェノキシ−６−キノリノール１４を生じさせる。
収率：６１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８
【０２４１】
表２に記載した化合物は、同様の方法によって合成することができる。
【０２４２】
【表２】
2005535583.tif 000040
【０２４３】
１．８．５  ２−フェノキシ−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホナート１５の合成
２−フェノキシ−６−キノリノール１４（０．５６２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の溶液に、アルゴン下でピリジン（０．６ｍｌ）を加える。０℃で１５分後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６４ｍｌ）を加える。反応温度をゆっくり室温に近づける。反応系を５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄する。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル１０／９０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：８７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０
【０２４４】
表３に記載した化合物は、同様の方法によって合成することができる。
【０２４５】
【表３】
2005535583.tif 000041
【０２４６】
１．８．６  メチル−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アクリラート１６の合成
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノアート（７．１９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の溶液に、塩化メシル３．０４ｍｌを加える。ＮＥｔ３（１３．６４ｍｌ）を次にアルゴン下、−５０℃で加える。−５０℃で４５分後、反応系を室温まで温め、４時間攪拌する。その溶液を氷に注ぎ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて乾燥させる。残留物を溶離液としてＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン２０／８０を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状の１６を生じさせる。
収率：９３％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２０２
【０２４７】
１．８．７  メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）−２−プロパノアート１７の合成
２−フェノキシ−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホナート１５（０．７８２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、酢酸パラジウム（０．０２８５ｇ）を加える。その溶液をアルゴンで３０分間脱気する。メチル−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アクリラート１６（１．０６５ｇ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．７０６ｇ）、及びＮＥｔ３（０．３４２ｍｌ）を次に加える。その溶液を９０℃で２時間加熱し、続いて氷に注ぐ。水相をＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて乾燥させる。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル１０／９０次いで４０／６０を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：９１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４２１
【０２４８】
表４に記載の化合物は、同様の方法により合成することができる。
【０２４９】
【表４】
2005535583.tif 000042
【０２５０】
１．８．８  メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート１８の合成
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）−２−プロパノアート１７（１．０５３ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、Ｃ上の１０％のＰｄ（１０％）を加える。その反応系を、Ｈ２雰囲気のもとで一晩室温で攪拌する。セライトにより濾過し、濃縮した後、残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル４０／６０を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物としてのメチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート１８を生じさせる。
収率：８２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４２３
【０２５１】
表５に記載の化合物は、同様の方法により合成することができる。
【０２５２】
【表５】
2005535583.tif 000043
【０２５３】
１．８．９  メチル２−アミノ−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート５３の合成
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート１８の０．７３７ｇ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２中の少量のアニソール（６ｍｌ）の溶液を、アルゴン下、０℃で攪拌する。反応温度をゆっくりと室温に到達させ、その溶液をこの温度で２時間攪拌する。濃縮後、残留物をＡｃＯＥｔ（６ｍｌ）中に希釈し、その混合物をＮａＨＣＯ３（５％）で中和する。その水相をＡｃＯＥｔ（４×５ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残留物を、溶離液として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９０／１０＋５％ＮＥｔ３）を使用して、シリカゲルにより精製し、油状物としてのメチル２−アミノ−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート５３を生じさせる。
収率：８５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３２２
【０２５４】
１．８．１０  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート５４の合成
アルゴン下のメチル２−アミノ−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート５３（０．３６３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．９３７ｍｌ）を加える。１５分後、２，６−ジクロロフェニルカルボニルクロリド（０．２４１ｍｌ）を加える。その溶液を室温で６時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）を加えた後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮する。得られた残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル１０／９０次いで６０／４０を使用するシリカゲルにより精製し、メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート５４を生じさせる。
収率：９１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４９５
【０２５５】
１．８．１１  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパン酸８１の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパノアート５４を、ＣＨ３ＣＮ（１０．９９ｍｌ）、１ＮのＮａＯＨ（０．９１４ｍｌ）、及び水（０．５４５ｍｌ）の混合物に加える。その反応系を室温で３時間攪拌する。ＫＨＳＯ４（１０％、２２．４ｍｌ）を加えた後、ＣＨ３ＣＮを真空下で蒸発させる。水相を、ＡｃＯＥｔ（２×５ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。得られた残留物を５ｍｌのペンタンで洗浄し、白色粉末としての２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−フェノキシ−６−キノリニル）プロパン酸８１を生じさせる。
収率：８２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４８１／４８３／４８５
【０２５６】
１．９  ２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸９１及び２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸９３の合成
（スキーム５）
【化３７】
2005535583.tif 000044
【０２５７】
１．９．１  ６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン１９の合成
３ｇの６−（ベンジルオキシ）−２−クロロキノリン１２のトルエン（２９４ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｇ）を加える。３０分後、２，６−ジクロロフェニルホウ酸（４．２２ｇ）のメタノール（１８６ｍｌ）溶液及び１２０ｍｌのＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加える。反応系を還流下で４時間加熱する。蒸発後、水相をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて乾燥する。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル５／９５次いで１０／９０を使用するシリカゲルにより精製し、油状物としての６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン１９を生じさせる。
収率：６２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３８０
【０２５８】
１．９．２  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリノール２０の合成
６−（ベンジルオキシ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）キノリン１９（２．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の溶液に、２０ｍｌのＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を０℃で加える。その溶液を室温で１時間攪拌する。水（２０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１ＮのＮａＯＨでアルカリ性にする。水相をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリノール２０が黄色の固体として得られ、さらなる精製なしで次のステップで使用する。
収率：１００％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２９０
【０２５９】
１．９．３  ２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホナート２１の合成
２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリノール２０（１．９ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（１．６ｍｌ）を室温で加える。５分後、トリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を０℃で加える。その溶液を０℃で２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍｌ）を加える。その水相をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて乾燥する。得られた固体２１は、さらなる精製はしないで次のステップで使用する。
収率：１００％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４２２
【０２６０】
１．９．４  メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−プロパノアート２２の合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニルトリフルオロメタンスルホナート２１（０．６７ｇ）に、０．８ｇの新たに調製したメチル−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アクリラート１６、テトラブチルアンモニウム（０．５７ｇ）、及びＮＥｔ３（０．３ｍｌ）を加える。その溶液を２０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、１０％モル）を加える。その溶液を９０℃で３時間加熱し、次いで水（１０ｍｌ）を加える。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（２×１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。真空で蒸発させた後、残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル２０／８０を使用するシリカゲルにより精製する。
収率：７７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４７３
【０２６１】
１．９．５  メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシ−２−プロパノアート２３の合成
メチル２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−プロパノアート２２（０．４８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の溶液に、２滴のアニソール及び１．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃で加える。その溶液を２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えて塩基性ｐＨとする。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残留物をメタノールで洗浄し、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシ−２−プロパノアート２３を生じさせる。
収率：５３％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３７４
【０２６２】
１．９．６  メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシプロパノアート５５の合成
メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシ−２−プロパノアート２３（０．３８ｇ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ）を０℃で加える。その溶液を５時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、及び続いて１ＮのＮａＯＨをｐＨ＝１１まで加える。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル３０／７０次いで３５／６５を使用してシリカゲルにより精製し、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシプロパノアート５５を生じさせる。
収率：６５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３７７
【０２６３】
１．９．７  メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート５６の合成
メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシプロパノアート５５（０．１５９ｇ）及びα−ブロモ−２，６−ジクロロトルエン（１．０５ｇ）のＤＭＦ（３．５ｍｌ）中の溶液に、１７ｍｇのＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物）及びＡｇ２Ｏ（０．１０２ｇ）を加える。その溶液を一夜室温で攪拌する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加える。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を、水（２×１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。濃縮後、残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル１０／９０次いで１５／８５を使用してシリカゲルにより２回精製し、メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート５６を生じさせる。
収率：７０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３４
【０２６４】
１．９．８  ２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸９１の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート５６（０．１２３ｇ）及び１ＮのＮａＯＨ（０．２３６ｍｌ）のアセトニトリル／水（３ｍｌ／０．１４ｍｌ）の混合物中の溶液を、室温で３時間攪拌する。１０％ＫＨＳＯ４溶液（３ｍｌ）を加えた後、その混合物を濃縮する。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、白色粉末としての２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸９１を得る。
収率：６９％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５２１
【０２６５】
１．９．９  １−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル２，６−ジクロロベンゾアート５７の合成
メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）−２−ヒドロキシプロパノアート５５（０．１０４ｇ）のピリジン（１ｍｌ）中の溶液に、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．２ｍｌ）を加える。その溶液を室温で６時間攪拌する。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍｌ）を加える。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／石油エーテル（１０／９０から２０／８０）を使用してシリカゲルにより２回精製する。
収率：８８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５５０
【０２６６】
１．９．１０  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸９３の合成
１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル２，６−ジクロロベンゾアート５７（０．１１３ｇ）のＴＨＦ１０ｍｌ中の溶液に、１ｍｌのＬｉＯＨ（１Ｍ）及び０．５ｍｌのＨ２Ｏ２（３０％）を０℃で加える。その溶液を次に室温で１８時間攪拌する。１０ｍｌのＫＨＳＯ４（１０％）を加えた後、ＴＨＦを蒸発させる。水相をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出する。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を、ペンタン中ですりつぶし、白色粉末としての２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）オキシ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸９３を生じさせる。
収率：９３％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３４
【０２６７】
２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド１２６の合成
（スキーム６）
【化３８】
2005535583.tif 000045
【０２６８】
１．１０．１  Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロベンズアミド１２２の合成
乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３８（２．１２ｇ）を、−２０℃に冷却する。ＮＥｔ３（０．５４ｍｌ）及びエチルクロロホルミアート（ｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍｉａｔｅ）（０．３７ｍｌ）を加える。その溶液をこの温度で２０分間攪拌する。得られた溶液を、−３０℃で気体ＮＨ３を飽和させる。その混合物を室温になるまで放置する。一夜後、残留物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、次いで６０℃の真空下で乾燥し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）を使用してシリカゲルにより精製し、Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロベンズアミド１２２を生じさせる。
収率：５５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３２／５３４／５３６
【０２６９】
１．１０．２  ２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−シアノ−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル｝ベンズアミド５８の合成
Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−オキソエチル）−２，６−ジクロロベンズアミド１２２（１．０９ｇ）のピリジン（９ｍｌ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５８３ｍｇ）を、ＲＴで加える。その溶液を８０℃で攪拌する。一夜後、１２０ｍｇのｐ−トルエンスルホニルクロリドをその混合物にＲＴで再び加え、反応を完結に導く。その溶液を８０℃でさらに１日加熱する。有機相を蒸発させ、ＡｃＯＥｔ及び少量のＣＨ２Ｃｌ２を加える。有機相を、水で３回と、ＮａＨＣＯ３の溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて乾燥する。そうして得られた残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９９．２５／０．７５）を使用してシリカゲルにより精製し、２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−シアノ−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル｝ベンズアミド５８を生じさせた。
収率：６５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５１４／５１６／５１８
【０２７０】
１．１０．３  ２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド１２６の合成
トルエン（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−｛１−シアノ−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル｝ベンズアミド５８（０．３５８ｇ）に、トリメチルシリルアジド（１８４μｌ）及びジブチルスズオキシド（１７ｍｇ）を加える。その溶液を一晩加熱還流させ、次いで真空下で蒸発させる。得られた残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ８５／１５の１回目と、ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ−１０％ＮＨ４ＯＨ）８５／１５の２回目を使用してシリカゲルにより２回精製し、２，６−ジクロロ−Ｎ−［２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（１Ｈ−テトラアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド１２６を生じさせる。
収率：３６％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５５７／５５９／５６１
【０２７１】
１．１１  ３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［３，４−ジオキソ−２−（プロピルアミノ）−１−シクロブテン−１−イル］アミノ｝プロパン酸１９８の合成
（スキーム７）
【化３９】
2005535583.tif 000046
【０２７２】
１．１１．１  メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロパノアート１１６の合成
氷浴で冷却したメチル２−アミノ−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３３（２ＴＦＡ塩、１．５１ｇ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液に、０．９６ｍｌのＤＩＰＥＡと４９５．６ｍｇの３，４−ジイソプロポキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンを加える。その溶液をＲＴで一晩攪拌する。その溶液を蒸発させ、得られた残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９９．２／０．８）を使用してシリカゲルにより精製し、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロパノアート１１６を生じさせる。
収率：５７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５１３／５１５／５１７
【０２７３】
１．１１．２  メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［３，４−ジオキソ−２−（プロピルアミノ）−１−シクロブテン−１−イル）アミノ｝プロパノアート１２３の合成
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）中のメチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（２−イソプロポキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］プロパノアート１１６（６９０ｍｇ）に、１３２μｌのｎ−プロピルアミンを加える。ＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた後、その溶液をＲＴで一晩攪拌する。ＣＨ３ＯＨの蒸発によりＤＭＦ残留物が生じるので、それを水（２００ｍｌ）に希釈し、一晩攪拌する。固体を濾過し、水、次いでＭｅＯＨで洗浄し、ｎ−プロピルアミン（１５０ｍｌ）を加えて反応を完結に導く。その溶液をＲＴで４８時間攪拌し、次いで水中に注ぐ。ＤＭＦを蒸発させ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し乾燥する。その生成物をＨＰＬＣ／ＭＳ（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／水／ＴＦＡ、それぞれ５／９５／０．１から９５／５／０．１までの８分勾配）により精製する。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、その残留物に水を加える。得られた固体を濾過し、乾燥させて、メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［３，４−ジオキソ−２−（プロピルアミノ）−１−シクロブテン−１−イル）アミノ｝プロパノアート１２３を生じさせる。
収率：１０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５１３／５１５／５１７
【０２７４】
１．１１．３  ３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［３，４−ジオキソ−２−（プロピルアミノ）−１−シクロブテン−１−イル）アミノ｝プロパン酸１９８の合成
メチル３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［３，４−ジオキソ−２−（プロピルアミノ）−１−シクロブテン−１−イル）アミノ｝プロパノアート１２３の３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［３，４−ジオキソ−２−（プロピルアミノ）−１−シクロブテン−１−イル）アミノ｝プロパン酸１９８への塩基性加水分解を、１．３．３に記載の手順に従って行う。
収率：８０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４９８／５００／５０２
【０２７５】
１．１２  ２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド１１７の合成
（スキーム８）
【化４０】
2005535583.tif 000047
【０２７６】
２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３８の２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンズアミド１１７への変換は、化合物３３の化合物３５への変換（スキーム１）と同様の条件に従う。
収率：４８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：６４５／６４７／６４９
【０２７７】
１．１３  （｛２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノイル｝オキシ）メチルピバラート１２９の合成
（スキーム９）
【化４１】
2005535583.tif 000048
【０２７８】
２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３８（５３４ｍｇ）に、１９５μｌのトリエチルアミンと、１５分後、２９０μｌのクロロメチルピバラートを加える。その溶液をＲＴで一晩攪拌し、次いでＡｃＯＥｔ中に注ぐ。有機相を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。得られる残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／Ｃ２Ｈ５ＯＨ９９／１を使用してシリカゲルにより精製し、（｛２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノイル｝オキシ）メチルピバラート１２９を生じさせる。
収率：８５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：６４７／６４９／６５１
【０２７９】
１．１４  ２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸２６０の合成
（スキーム１０）
【化４２】
2005535583.tif 000049
【０２８０】
１．１４．１  メチル２−［（｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２５８の合成
メチル２−［（｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２５８の化合物３３からの合成は、実施例１．１に記載の化合物３３の化合物３５への変換に従う。
収率：７９％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５８６／５８８／５９０
【０２８１】
１．１４．２  メチル２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２５９の合成
メチル２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２５９の化合物２５８からの合成は、実施例１．１に記載の化合物６の３３への変換に従う。
収率：８０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４８６／４８８／４９０
【０２８２】
１．１４．３  ２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸２６０の合成
２−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸２６０の化合物２５９からの合成は、実施例１．１に記載の化合物３５の３８への変換に従う。
収率：６８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４７２／４７４／４７６
【０２８３】
１．１５  ｔ−ブチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２６４の合成
化合物２６４は、化合物３８から、Ｔａｋｅｄａ  Ｋ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）、１０６３に記載されている方法によって合成する。
収率：１６％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５８９／５９１／５９３／５９５／５９７
【実施例２】
【０２８４】
キノリニル誘導体：立体特異性合成
２．１  （２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸１２５の合成
（スキーム１１）
【化４３】
2005535583.tif 000050
【０２８５】
２．１．１  ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート４３の合成
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート４３の化合物３４からの合成は、スキーム１に記載の化合物３３の化合物３５への変換に従う。
収率：７１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５８６／５８８／５９０
【０２８６】
２．１．２  メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［（２Ｓ）−ピペリジニルカルボニル］アミノ｝プロパノアート４４の合成
ｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル）メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝−１−ピペリジンカルボキシラート４３の脱保護を、１．１．６に記載の手順に従って実施し、メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［（２Ｓ）−ピペリジニルカルボニル］アミノ｝プロパノアート４４を生じさせる。
収率：１００％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４８６／４８８／４９０
【０２８７】
２．１．３  メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート１２４の合成
メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［（２Ｓ）−ピペリジニルカルボニル］アミノ｝プロパノアート４４のメシル化を、１．３．２に記載の手順に従い、ｐ−トルエンスルホニルクロリドの代わりにメシルクロシドを使用して実施し、メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート１２４を生じさせる。
収率：４５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５６４／５６６／５６８
【０２８８】
２．１．４  （２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸１２５の合成
メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート１２４の塩基性加水分解を、１．３．３に記載の手順に従って実施する。
収率：７８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５５０／５５２／５５４
【０２８９】
２．２  （２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸４０及び（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９の合成
（スキーム１２）
【化４４】
2005535583.tif 000051
【０２９０】
２．２．１  メチル（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３６及びメチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３７の合成
化合物３６及び３７を、ラセミ化合物３５のキラルクロマトグラフィーにより得る（キラルパックＡＤ１００×５００ｎｍ、フロー：３００ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ、ヘキサン／エタノール５０／５０混合物の溶離液）。
化合物３６：２番目の溶離
化合物３７：最初の溶離
【０２９１】
２．２．２  （２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸４０及び（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９の合成
メチル（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３６及びメチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３７のＲＴにおける加水分解により（化合物３８の合成に対して実施例１．１に記載したように）、それぞれ、（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸４０、及び（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９を生じさせる。
【０２９２】
２．３  スキーム１３による（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９の合成
（スキーム１３）
【化４５】
2005535583.tif 000052
【０２９３】
（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９は、また、スキーム２に記載の合成により、（Ｌ）−ｐ−ニトロ−フェニル−ＯＭｅから出発して、中間体として、メチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート２４（ＭＳ（ＭＨ＋）：６５９／６６１）を伴い合成することもできる。
【０２９４】
（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸４０は、同様の手順により合成することができるが、（Ｄ）−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−ＯＭｅから出発して、中間体として、メチル（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート２４ａ（ＭＳ（ＭＨ＋）：６５９／６６１）を伴い合成することができる。
【０２９５】
２．４  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９のスキーム１４による合成。
（スキーム１４）
【化４６】
2005535583.tif 000053
【０２９６】
（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸３９は、また、スキーム１に記載の合成により、（Ｌ）−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−ＯＭｅから出発して、中間体として、メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート２５（ＭＳ（ＭＨ＋）：５８７／５８９／５９１）、メチル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２６（ＭＳ（ＭＨ＋）：４７５／４７７／４７９、及びメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３４（ＭＳ（ＭＨ＋）：３７５／３７７／３７９を伴い合成することもできる。
【０２９７】
表６に記載の化合物は、化合物２５について記載したように合成することができる。
【０２９８】
【表６】
2005535583.tif 000054
【０２９９】
表７に記載の化合物は、化合物２６について記載したように合成することができる。
【０３００】
【表７】
2005535583.tif 000055
【０３０１】
（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパン酸４０は、同様の手順により合成することができるが、（Ｄ）−ｐ−ニトロ−Ｐｈｅ−ＯＭｅから出発して、中間体として、メチル（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル］プロパノアート２５ａ、メチル（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート２６ａ、及びメチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３４ａ、（ＭＳ（ＭＨ＋）：３７５／３７７／３７９）を伴い合成することができる。
【０３０２】
２．５  （２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸２７２の２．４（スキーム１４）において記載したと同様の方法による合成
（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−［（｛１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンチル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸２７２の合成に使用する１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンタンカルボン酸２８１は、スキーム１５に従い合成する。
（スキーム１５）
【化４７】
2005535583.tif 000056
【０３０３】
２．５．１  メチル１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンタンカルボキシラート２８０の合成
−６１℃のＴＨＦ（８ｍｌ）中のメチルシクロペンタンカルボキシラート（１ｇ）に、２ＭのＬＤＡの溶液（９．８ｍｌ）を加える。その混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミンヒドロブロミド（２．０４ｇ）を−６１℃で加える。その混合物をこの温度で５分間、次いで室温で攪拌する。その溶液は黄色になり、水（３０ｍｌ）で希釈した。有機相をブライン溶液（３０ｍｌ）で２回抽出する。６ＮのＨＣｌで有機相のｐＨを４に調整する。デカンテーションの後、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出し、水相のｐＨを、６ＮのＮａＯＨにより１２に合わせる。デカンテーションの後、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で処理し、白色固体を濾過する。メチル１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンタンカルボキシラート２８０は、エーテル溶液の濃縮後、黄色の液体として得られる。
収率：７９％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２２８
【０３０４】
２．５．２  １−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンタンカルボン酸２８１の合成
２８１からの１−［２−（ジエチルアミノ）エチル］シクロペンタンカルボン酸２８０の合成は、実施例１．１に記載の化合物３５の３８への変換に従う。
収率：９４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２１４
【０３０５】
２．６  ２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド６０、及び２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド５９の合成
（スキーム１６）
【化４８】
2005535583.tif 000057
【０３０６】
２．６．１  ２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド６０の合成
ＴＨＦ（１ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３６（０．２２２ｇ）に、ＬｉＡｌＨ４（１．５ｅｑｕ．）を０℃で加える。その溶液を０℃で１時間攪拌する。反応系を−２５℃に急冷し、連続して水（２５μｌ）、１５％ＮａＯＨ（２５μｌ）、及び水（７５μｌ）を加える。真空下でＴＨＦを蒸発させた後、ＡｃＯＥｔを加える。有機相を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。得られた残留物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９９／１／０．１）を使用してシリカゲルにより精製し、２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド６０を生じさせる。
収率：６２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５１９／５２１／５２３
【０３０７】
２．６．２  ２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド５９の合成
２，６−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ベンズアミド５９の合成は、出発材料としてメチル（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］プロパノアート３７を使用し、化合物６０に対して記載した手順に従う。
収率：４８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５１９／５２１／５２３
【０３０８】
２．７  （２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［４−（４−ピペリジニルメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸２６３の合成
（スキーム１７）
【化４９】
2005535583.tif 000058
【０３０９】
２．７．１  ｔ−ブチル４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ピペリジンカルボキシラート２６１の合成
ｔ−ブチル４−（４−｛［（（１Ｓ）−１−｛［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］メチル｝−２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ピペリジンカルボキシラート２６１の合成は、実施例１．１４に記載の化合物３３の化合物２５８への変換に従う。
収率：８６％
ＭＳ（ＭＨ＋）：６７６／６７８／６８０
【０３１０】
２．７．２  メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［４−（４−ピペリジニルメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノアート２６２の合成
メチル（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［４−（４−ピペリジニルメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパノアート２６２の合成は、実施例１．１４に記載の化合物２５８の化合物２５９への変換に従う。
収率：８７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５７６／５７８／５８０
【０３１１】
２．７．３  （２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［４−（４−ピペリジニルメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸２６３の合成
（２Ｓ）−３−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−６−キノリニル］−２−｛［４−（４−ピペリジニルメチル）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸２６３の合成は、実施例１．１４に記載の化合物２５９の化合物２６０への変換に従う。
収率：６５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５６２／５６４／５６６
【実施例３】
【０３１２】
キノリニル誘導体：コンビナトリアルケミストリー
（スキーム１８）
【化５０】
2005535583.tif 000059
【０３１３】
３．１  化合物２８の合成
樹脂（Ｆｍｏｃ（Ｌ）−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−Ｗａｎｇ  Ｒｅｓｉｎ  ２００〜４００メッシュ（充填０．７５ｍｍｏｌ／ｇ））を、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びＤＭＦ（各３回、容量：１０ｍｌ）で洗浄する。ＤＭＦ中のピペラジンの２０％溶液（１０ｍｌ／ｇ）を再び加え、２５分間攪拌を継続する。その樹脂を次に濾過し、ＤＭＦで６回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄する。
【０３１４】
３．２  化合物２９の合成
３．２．１  Ｒ８−ＣＯＣｌを使用
樹脂（化合物２８）を、ＣＨ２Ｃｌ２（容量：１０ｍｌ／ｇ）で３回洗浄する。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／ｇ）中の１０当量のＲ８−ＣＯＣｌを次に加え、続いて１０当量のＤＩＰＥＡを加える。攪拌を２時間継続する。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、及びＭｅＯＨ（各３回、容量：１０ｍｌ）で洗浄する。少量の樹脂サンプルについてクロルアニル試験を用いて反応の完了をチェックする。
【０３１５】
３．２．２  Ｒ８−ＣＯＯＨを使用
樹脂（化合物２８）を、ＣＨ２Ｃｌ２で、続いてＤＭＦで洗浄する（各３回、容量：１０ｍｌ／ｇ）。１０当量のＴＢＴＵ及び１０当量のＨＯＢＴ（両方共固体）を次にその樹脂に加え、続いてＤＭＦ中のＲ８−ＣＯＯＨ（１０ｍｌ／ｇ）を加える。３０当量のＤＩＰＥＡを次に滴下しながら加える。攪拌を２時間継続し、樹脂を濾過して、ＤＭＦで３回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、ＤＭＦで３回、及びＭｅＯＨで３回（容量：１０ｍｌ／ｇ）洗浄する。少量の樹脂サンプルについてクロルアニル試験を用いて反応の完了をチェックする。反応が完了していない場合は、同じ手順を再び始めるが、反応は一晩継続する。
【０３１６】
３．３  化合物３０の合成
樹脂（化合物２９）を、ＣＨ２Ｃｌ２で、続いてＤＭＦで洗浄する（各３回、容量：１０ｍｌ／ｇ）。ＳｎＣｌ２・２Ｈ２ＯのＤＭＦ中の２Ｍの溶液を次に加える（容量：１０ｍｌ／ｇ）。攪拌を１６時間継続する。樹脂を次に濾過して、ＤＭＦで６回、ＣＨ２Ｃｌ２で３回、ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％ＴＥＡで３回、ＣＨ２Ｃｌ２で６回、及びＭｅＯＨで３回（容量：１０ｍｌ／ｇ）洗浄する。
【０３１７】
３．４  化合物３１の合成
樹脂（化合物３０）を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄する（容量：１０ｍｌ／ｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ／ｇ）中の１０当量のアルデヒドＲ１ＣＨＯをその樹脂に加え、そのスラリーを１０分間攪拌する。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ／ｇ）中のＹｂ（ＯＴｆ）３（０．０５当量、５％モル）、次いで１０当量のフェニルビニルスルフィドを加え、攪拌を２０時間継続する。その樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びＭｅＯＨ（各３回、容量：１０ｍｌ／ｇ）で洗浄する。
【０３１８】
３．５  化合物３２の合成
樹脂（化合物３１）を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄する（１０ｍｌ／ｇ）。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ／ｇ）中の１．３当量のｍＣＰＢＡをその後加える。１時間の攪拌後、その樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びＭｅＯＨ（各３回、１０ｍｌ／ｇ）で洗浄する。ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｇ）中の樹脂を次に８０℃で１６時間加熱する。その樹脂を次に、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びＭｅＯＨ（各３回、１０ｍｌ／ｇ）で洗浄する。
【０３１９】
３．６  式Ｉの化合物の合成
樹脂（化合物３２、５００ｍｇ／ウェル）を真空下で乾燥し、１５分の間にその樹脂を、５ｍｌのＴＦＡ／水９５／５の溶液で３回処理して、式Ｉの化合物をそこから開裂させる。濾過後その樹脂を同じ溶媒で洗浄する。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ装置を用いて真空下、ＲＴで除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）により精製する。
平均全収率：＋／−３０％
【実施例４】
【０３２０】
ナフチル誘導体：ラセミ化合物の合成
４．１  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸２１０の合成
（スキーム１９）
【化５１】
2005535583.tif 000060
【０３２１】
４．１．１  ６−ブロモ−２−ナフトール２０１の合成
２−ブロモ−６−メトキシナフタレン２００を、１．９．２で記載したように脱保護することにより、６−ブロモ−２−ナフトール２０１を生じさせる。
収率：９４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２２７
【０３２２】
４．１．２  ２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン２０２の合成
６−ブロモ−２−ナフトール２０１を、１．８．２で記載したように保護することにより、２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン２０２を生じさせる。
収率：９８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３１３
【０３２３】
４．１．３  ２−（ベンジルオキシ）−６−（２，６−ジメトキシフェニル）ナフタレン２０３の合成
２−（ベンジルオキシ）−６−ブロモナフタレン２０２の、１．９．１に記載した２，６−ジメトキシボロン酸との反応により、２−（ベンジルオキシ）−６−（２，６−ジメトキシフェニル）ナフタレン２０３を生じさせる。
収率：９５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０
【０３２４】
４．１．４  ６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフトール２０４の合成
２−（ベンジルオキシ）−６−（２，６−ジメトキシフェニル）ナフタレン２０３の１．８．４に記載した脱保護により、６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフトール２０４を生じさせる。
収率：９２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２８１
【０３２５】
４．１．５  ６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート２０５の合成
６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフトール２０４の、１．８．５に記載したトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート２０５を生じさせる。
収率：８０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４１３
【０３２６】
４．１．６  メチル（２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−プロパノアート２０６の合成
６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート２０５の、１．８．７に記載した、メチル−２−Ｎ−アセチル−アクリラートとの反応により、メチル（２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−プロパノアート２０６を生じさせる。
収率：８８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４０６
【０３２７】
４．１．７  メチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２０７の合成
メチル（２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−プロパノアート２０６を、１．８．８に記載したように脱保護することによって、メチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２０７を生じさせる。
収率：９９％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４０８
【０３２８】
４．１．８  ２−アミノ−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸ヒドロクロリド２０８の合成
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に、連続して６ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）とメチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２０７（０．１３５ｇ）を加えて溶液にする。その溶液を還流温度で４時間加熱攪拌し、次いで冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加える。水相をジエチルエーテル（３５ｍｌ）で抽出する。その有機相を真空下で濃縮する。得られた残留物を、ハイトプレッション（ｈｉｇｈｔ  ｐｒｅｓｓｉｏｎ）をかけて、一晩乾燥し、２−アミノ−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸ヒドロクロリド２０８を生じさせる。
収率：８１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３５２
【０３２９】
４．１．９  メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２０９の合成
２−アミノ−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸ヒドロクロリド２０８を、１．１．１に記載したようにエステル化し、続いて１．８．１０に記載したようにアシル化することにより、２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２０９を生じさせる。
収率：７２％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３８／５４０／５４２
【０３３０】
４．１．１０  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸２１０の合成
メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２０９を、１．８．１１に記載したように加水分解することにより、２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸２１０を生じさせる。
収率：６４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５２４／５２６／５２８
【０３３１】
４．２  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸２１４の合成
（スキーム２０）
【化５２】
2005535583.tif 000061
【０３３２】
４．２．１  メチル６−ヒドロキシ−２−ナフトアート２８４の合成
６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸２８３を、１．１．１に記載したようにＳＯＣｌ２と反応させて、メチル６−ヒドロキシ−２−ナフトアート２８４を生じさせる。
収率：９７％
ＭＳ（ＭＨ＋）：２０２
【０３３３】
４．２．２  メチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトアート２８５の合成
メチル６−ヒドロキシ−２−ナフトアート２８４を、４．１．５に記載したようにトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、メチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトアート２８５を生じさせる。
収率：９０％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３３４
【０３３４】
メチル６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフトアート２８６の合成
メチル６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ナフトアート２８５を、実施例４．１．３に記載したように反応させて、メチル６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフトアート２８６を生じさせる。
収率：９３％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３３１
【０３３５】
［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］メタノール２８７の合成
メチル６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフトアート２８６を、２．５．１に記載したように反応させて、［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］メタノール２８７を生じさせる。
収率：９８％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３０３
【０３３６】
４．２．５  ２−（ブロモメチル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ナフタレン２８８の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＰＰｈ３（０．２５１ｇ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中の臭素（０．０４９ｍｌ）の溶液を０℃で１滴ずつ加える。３０分後、［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］メタノール２８７（０．２４２ｇ）を加える。その混合物を、アルゴン下、ＲＴで６時間攪拌する。水（２ｍｌ）を加える。その水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍｌ）で抽出する。その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン４０／６０を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：９５％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３６６
【０３３７】
４．２．６  エチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル）プロパノアート２８９の合成
Ｎａ（０．０９２ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液に、ジエチル２−（アセチルアミノ）マロナート（０．８７０ｇ）を加える。その混合物を１時間攪拌する。２−（ブロモメチル）−６−（２，６−ジクロロフェニル）ナフタレン２８８（０．９７８ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中の溶液を、アルゴン下で加える。その混合物を、還流させながら５時間攪拌する。水（５ｍｌ）を加えた後、その溶液を真空下で濃縮し、次いでＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）で希釈する。その水相を、ＡｃＯＥｔ（３×１５ｍｌ）で抽出する。その有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離液としてＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン２０／８０、次いで４０／６０を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
収率：５４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：４３０
【０３３８】
４．２．７  ２−アミノ−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸ヒドロクロリド２１１の合成
エチル２−（アセチルアミノ）−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル）プロパノアート２８９の４．１．８に記載したと同様のＨＣｌとの反応により、２−アミノ−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸ヒドロクロリド２１１を生じさせる。
収率：９１％
ＭＳ（ＭＨ＋）：３９６
【０３３９】
４．２．８  ２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル）プロパン酸２１４の合成
２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル）プロパン酸２１４は、２−アミノ−３−［６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸ヒドロクロリド２１１から出発して、スキーム１９に記載の合成により合成することができる。
【実施例５】
【０３４０】
ナフチル誘導体：立体特異性合成
（−）−及び（＋）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル）プロパン酸２１７及び２１８の合成
（スキーム２１）
【化５３】
2005535583.tif 000062
【０３４１】
５．１  （−）及び（＋）メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル）プロパノアート２１５及び２１６の合成
（−）及び（＋）メチル２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパノアート２１５及び２１６の合成は、実施例２．２に記載した化合物３５の３６及び３７への変換に従う。
ＭＳ（ＭＨ＋）：５３８／５４０／５４２
【０３４２】
５．２  （−）及び（＋）２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−ナフチル］プロパン酸２１７及び２１８の合成
実施例２．２に記載の化合物３６及び３７の４０及び３９への変換に従う。
収率：それぞれ８３％及び８４％
ＭＳ（ＭＨ＋）：５２４／５２６／２２８
【０３４３】
表８に記載の化合物は、これらの方法の１つによって合成することができる。
【０３４４】
表中、立体化学のデータは、２つの縦列の見出し「コンフィギュレーションデータ（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ  ｄａｔａ）」の中に入れられている。２番目の列は、化合物が、純粋の立体配置異性体若しくは鏡像異性体（Ｐｕｒｅ）、ラセミ化合物（Ｒａｃ）、又は、２つ以上の立体異性体の異なり得る割合の混合物（Ｍｉｘｔ）であるかどうかを示す。最初の列には、前の列で使用したＩＵＰＡＣによる番号付けの後に、認知された各中心の立体化学割当てを入れている。数字だけのものは、その中心に両方の立体配置が存在することを示す。「Ｒ」又は「Ｓ」が後に続く数字は、その中心の既知の絶対配置を示す。「§」が後に続く数字は、その中心に１つだけの未知の絶対配置が存在することを示す。前の文字（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）は、同じ構造の、様々な立体配置異性体、鏡像異性体、又はラセミ化合物を区別する方法としてのものである。
【０３４５】
【表８−１】
2005535583.tif 000063
【表８−２】
2005535583.tif 000064
【表８−３】
2005535583.tif 000065
【表８−４】
2005535583.tif 000066
【表８−５】
2005535583.tif 000067
【表８−６】
2005535583.tif 000068
【表８−７】
2005535583.tif 000069
【表８−８】
2005535583.tif 000070
【表８−９】
2005535583.tif 000071
【表８−１０】
2005535583.tif 000072
【表８−１１】
2005535583.tif 000073
【表８−１２】
2005535583.tif 000074
【表８−１３】
2005535583.tif 000075
【表８−１４】
2005535583.tif 000076
【表８−１５】
2005535583.tif 000077
【表８−１６】
2005535583.tif 000078
【表８−１７】
2005535583.tif 000079
【表８−１８】
2005535583.tif 000080
【表８−１９】
2005535583.tif 000081
【表８−２０】
2005535583.tif 000082
【表８−２１】
2005535583.tif 000083
【実施例６】
【０３４６】
インビトロの生物学的アッセイ  Ｕ９３７／ＶＣＡＭ−１接着能アッセイ
本発明の化合物を、ＶＬＡ−４依存性の接着能試験で試験する。
【０３４７】
ＶＬＡ−４発現細胞系Ｕ９３７（ＡＴＣＣ  ｎ°：ＣＲＬ１５９３）を、ウシの胎児の血清１０％を補ったＲＰＭＩ１６４０媒体中で培養する。アッセイに先立って、細胞は、洗浄し、ＨＢＳＳ  ＢＳＡ０．１％中に、５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させ、蛍光色素Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭを、１０μｍｏｌ／ｌの終末濃度で、３７℃で１５分間充填する。洗浄後、細胞をＲＰＭＩ中に２×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させる。
【０３４８】
９６ウェルマイクロタイタープレートに、可溶性ヒト組換え体ＶＣＡＭ−１（ＤＰＢＳ中２．５μｇ／ｍｌ）の５０μｌのアリコートを４℃で一晩コートする。いくつかのウェルには、非特異性の接着能測定のためにＤＰＢＳだけを加える。結合していないタンパク質を除去するためにウェルを洗浄し、接着のノイズを減らすために、１％ＢＳＡによる３７℃で１時間の培養によりブロックする。
【０３４９】
ＤＭＳＯに溶解した化合物を、ＲＰＭＩ  ＨＥＰＥＳ（２５ｍｍｏｌ／ｌ）中に希釈し、５０μｌ容量のウェルに加える。ＤＭＳＯの終末濃度は、１％である。対照ウェルにはビヒクルだけを加える。Ｃａｌｃｅｉｎを充填した細胞は、次に５０μｌ容量のプレートとし、そのプレートを室温で４５分間培養する。
【０３５０】
蛍光発光を、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒプレートリーダーを用いて（励振：４８５ｎｍ、放出：５３０ｎｍ）測定する。
【０３５１】
プレートを４回洗浄して非接着性細胞を除去し、蛍光発光を再度読み取った。
【０３５２】
細胞接着能の百分率を、接着細胞の蛍光発光／細胞全体の蛍光発光×１００（Ｆｘ％）のように計算する。非特異性の接着能は、ＤＰＢＳウェル（Ｆｎｓ％）から計算する。特異接着能は、Ｆｘ％−Ｆｎｓ％である。
【０３５３】
接着阻害は、対照細胞の接着能と比較した処理した細胞の接着能の減少として計算し、１００−［（Ｆｘ％−Ｆｎｓ％）／（Ｆｃ％−Ｆｎｓ％）×１００］のように百分率で表す。
【０３５４】
次の方程式を用いて、用量反応曲線からＩＣ５０の値を求める：
Ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／Ｘ）∧Ｄ）））
ただし、Ａ＝最小阻害、Ｂ＝最大阻害、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝丘の傾斜
【０３５５】
本発明の好ましい化合物は、Ｕ９３７のＶＣＡＭに対する接着能を１μｍｏｌ／ｌより下のＣ＝ＩＣ５０値で阻害する。
【国際調査報告】
2005535583.tif 000100
2005535583.tif 000101
2005535583.tif 000102