(57)【要約】本発明は、４−置換−フェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の酸素化エステル、医薬組成物、及びその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005515253.tif 000113
の化合物であって、式中、
Ｗは、
【化２】
2005515253.tif 000114
であり；
Ｒ2は、水素、メチル、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素又はフッ素であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル)、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ2)nＮＨ2、−Ｃ＝Ｃ(ＣＨ2)nＯＨ、−Ｃ＝Ｃ−(ＣＨ2)nＮＨ2、−(ＣＨ2)mＮＨ2、−(ＣＨ2)mＮＨＣＨ3、−(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)mＯＲ8、−(ＣＨ2)qＣＦ3、−Ｃ≡ＣＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣＦ2、又は−ＣＨ＝ＣＦ2であり；
この際、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルは、ヒドロキシ及びアルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてもよく；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、１〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
Ｒ5は、水素又は塩素であり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素、メチル、又はエチルであり；
Ｒ8は、各々独立に、メチル又はエチルである
化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、Ｗが
【化３】
2005515253.tif 000115
である化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、Ｒ2が水素又はフッ素である化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、Ｒ4が、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ3アルキニル、−(ＣＨ2)mＯＲ6、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル)、又は−ＳＯ2ＣＨ3である化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、Ｒ4がエチルである化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物であって、Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルケニル又はＣ2〜Ｃ3アルキニルである化合物。
【請求項８】
請求項１の化合物であって、Ｒ4が−(ＣＨ2)mＯＲ6である化合物。
【請求項９】
請求項１の化合物であって、Ｒ5が水素である化合物。
【請求項１０】
請求項１の化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患の治療を必要とする患者における増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
癌の治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
再狭窄、乾癬、粥状動脈硬化症、リウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、神経疾患性痛、及び骨関節炎の治療を必要とする患者におけるそれらを治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
癌の治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を放射線療法又は少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
下記化合物からなる群から選択される化合物：
２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−エチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ−）２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（３−アミノ−１−プロピニル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロアニリノ｝−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシブチル）アニリノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−プロピルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；及び
２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、４−置換−フェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導体の酸素化エステル、医薬組成物、及びその使用方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）酵素は、例えば、イムノモジュレーション、炎症、及び癌や再狭窄のような増殖性疾患に関与する二元特異性キナーゼである。
増殖性疾患は、細胞内のシグナル発信システム又は一定のタンパク質のシグナル変換メカニズムにおける欠陥によって引き起こされる。欠陥には、シグナル発信カスケードにおける１又はそれを越えるシグナル発信性タンパク質の固有活性の変化又は細胞濃度の変化が含まれる。細胞は、そのレセプターと結合する増殖因子を生産して、継続的に増殖を刺激するオートクリンループを生じ得る。細胞内のシグナル発信性タンパク質の突然変異又は過剰発現は、その細胞内で偽有糸分裂促進シグナルをもたらし得る。最もよくある突然変異の幾つかは、Ｒａｓとして知られるタンパク質、即ち、ＧＴＰと結合したときに活性化され、ＧＤＰと結合したときに不活性化されるところのＧ−タンパク質、をコードする遺伝子内で起こる。上記の増殖因子レセプター、及び多くの他の有糸分裂促進レセプターが活性化されると、Ｒａｓは、ＧＤＰ−結合状態からＧＴＰ−結合状態に変換される。このシグナルは、殆どの細胞タイプの増殖にとって絶対的前提要件である。このシグナル発信システムの欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の脱活性化の欠陥は、癌によくあり、シグナル発信カスケードをＲａｓが慢性的に活性化されるより劣ったものにする。
【０００３】
活性化されたＲａｓは、順繰りに、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。それ自体の活性化のために活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要とすることで知られるキナーゼのグループの１つは、Ｒａｆファミリーである。これらは、順繰りに、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ1及びＭＥＫ2）を活性化させ、次いで、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ（ＥＲＫ1及びＥＲＫ2）を活性化させる。有糸分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖にとって必須であると考えられる。このキナーゼの構成的活性化は、細胞形質転換を誘発するのに十分である。例えば、優性ネガティブＲａｆ−1タンパク質の使用による下流のＲａｓシグナル発信の遮断は、有糸分裂促進が細胞表面レセプターから誘発されたか発癌性Ｒａｓ突然変異体から誘発されたかに関係なく、その有糸分裂促進を完全に阻害することができる。Ｒａｓ自体はタンパク質キナーゼではないが、Ｒａｆ及び他のキナーゼの活性化に、殆ど間違いなくリン酸化メカニズムを介して関与する。活性化されると、Ｒａｆ及び他のキナーゼは、ＭＥＫを２つの近接したセリン残基上でリン酸化し、ＭＥＫ−１の場合はＳ218及びＳ222上でリン酸化する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化にとって前提要件である。ＭＥＫは、順繰りに、ＭＡＰキナーゼを、1つのアミノ酸で隔てられたチロシン残基、つまりＹ185、とスレオニン残基、つまりＴ183との両方をリン酸化する。この二重のリン酸化がＭＡＰキナーゼを少なくとも１００倍活性化させる。次いで、活性化されたＭＡＰキナーゼは、幾つかの転写因子及び他のキナーゼを包含する多くのタンパク質のリン酸化を触媒することができる。これらＭＡＰキナーゼリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子、又は他の細胞タンパク質のような標的タンパク質に有糸分裂を促進させるように活性化する。Ｒａｆ−1及びＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼもＭＥＫを活性化するので、ＭＥＫ自体はシグナル積分キナーゼであると考えられる。ＭＥＫはＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的であるというのが現在の理解である。事実、これまで、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫより他のＭＥＫについての基質は証明されておらず、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリン酸化配列に基づくペプチドも変性されたＭＡＰキナーゼでさえもリン酸化しない。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にそれに強く結合すると考えられる。このことは、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化が、これら２つのタンパク質間の先行する強い相互作用を必要とすることを示唆する。この必要性及びＭＥＫの並外れた特異性の両方は、ＭＥＫの選択的阻害剤である他のタンパク質キナーゼへの作用のそのメカニズムにおいて十分な相違を有することを示唆している。おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断ではなくてアロステリックメカニズムを介する動きが見出されるであろう。
【０００４】
本発明の化合物がＭＥＫの阻害剤であり、そして、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態のような種々の増殖性疾患状態、並びにＭＥＫカスケードによりモジュレートされる疾患の治療に有用であることが分かった。
【発明の要旨】
【０００５】
式Ｉの化合物は、ＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ９９／３０４９１であるＷＯ００／４１５０５に開示された属の下位の属である。驚いたことに、本発明の化合物は、ＭＥＫ阻害剤としての意外なほど優れた特性を有する。
【０００６】
本発明は、式：
【０００７】
【化１】
2005515253.tif 000002
【０００８】
の化合物であって、式中、
Ｗは、
【０００９】
【化２】
2005515253.tif 000003
【００１０】
であり；
Ｒ2は、水素、メチル、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素又はフッ素であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、−(ＣＨ2)−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ−(Ｃ1-4アルキル)、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル)、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ2)nＮＨ2、−Ｃ＝Ｃ(ＣＨ2)nＯＨ、−Ｃ＝Ｃ−(ＣＨ2)nＮＨ2、−(ＣＨ2)mＮＨ2、−(ＣＨ2)mＮＨＣＨ3、−(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)2、−(ＣＨ2)mＯＲ8、−(ＣＨ2)qＣＦ3、−Ｃ≡ＣＣＦ3、−ＣＨ＝ＣＨＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣＦ2、又は−ＣＨ＝ＣＦ2であり；この際、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルは、ヒドロキシ及びアルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてもよく；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、１〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
Ｒ5は、水素又は塩素であり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素、メチル、又はエチルである
化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩、それらの（Ｃ1〜Ｃ6）アミド及び（Ｃ1〜Ｃ6）エステルを提供する。
【００１１】
本発明により、式Ｉの化合物であって、Ｗが
【００１２】
【化３】
2005515253.tif 000004
【００１３】
である化合物も提供される。
本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ2が水素、フッ素又は塩素である化合物も提供する。
【００１４】
更に、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ3アルキニル、−(ＣＨ2)mＯＲ6、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル）又は−ＳＯ2ＣＨ3である化合物；Ｒ4がＣ1〜Ｃ6アルキルである化合物；Ｒ4がエチルである化合物；Ｒ4がＣ2〜Ｃ4アルケニル又はＣ2〜Ｃ3アルキニルである化合物；Ｒ4がビニルである化合物；Ｒ4が−(ＣＨ2)mＯＲ6である化合物；又は、Ｒ4が−(ＣＨ2)qＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣＦ2又は−ＣＨ＝ＣＦ2である化合物を提供する。
【００１５】
本発明により、式Ｉの化合物であって、Ｒ5が水素である化合物も提供される。
本発明は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物も提供する。
【００１６】
更に、本発明は、増殖性疾患の治療を必要とする患者における増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１７】
更には、本発明は、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、及び神経疾患性痛の治療を必要とする患者におけるそれらを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１８】
本発明は、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、及び神経疾患性痛の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００１９】
加えて、本発明は、癌の治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を放射線療法又は少なくとも１種の化学療法剤と組み合わせて投与することを含んでなる方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
一定の用語が以下に定義され、それらがこの開示全体を通して使用される。
本発明における用語“ハロゲン”又は“ハロ”は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素原子又はフルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードのことを言う。例えば、フッ素とフルオロという用語は、本明細書において同等であると理解される。
【００２１】
“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”のようなアルキル基には、遊離価を有する脂肪族の鎖（即ち、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビル又は炭化水素基構造）が含まれる。アルキル基は、直鎖状及び分枝状構造を包含すると理解される。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）−２−メチルブチル、（Ｓ）−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，３−ジメチルプロピル、ヘキシル等が含まれる。“Ｃ1〜Ｃ6アルキル”という用語には、“Ｃ1〜Ｃ4アルキル”及び“Ｃ1〜Ｃ2アルキル”が含まれる。
【００２２】
アルケニル基は、アルキル基に類似するが、少なくとも１つの二重結合を有する（２つの隣接するｓｐ2炭素原子）。二重結合と置換基の位置に依存して、その二重結合の配置が entgegen（Ｅ）、又は zusammen（Ｚ）、cis 又は trans になり得る。同じように、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を有する（２つの隣接するｓｐ炭素原子）。不飽和のアルケニル又はアルキニル基は、それぞれ、１又はそれを越える二重結合又は三重結合、又はそれらの組合せを有することができる。アルキル基のように、不飽和基は、直鎖状又は分枝状であることができる。アルケニル及びアルキニル基の例には、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、cis−２−ブテニル、trans−２−ブテニル、及びアセチルが含まれる。
【００２３】
Ｃ3-6シクロアルキルのようなシクロアルキル基は、３〜６原子を含有する飽和炭化水素環状構造のことを言う。典型的なＣ3-6シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００２４】
本発明は、式Ｉにより規定される化合物の水和物、薬学的に許容できるそれらの塩及び溶媒和物を包含する。この発明の化合物は、十分に塩基性の官能基を有するので、多くの無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【００２５】
本明細書で使用される“薬学的に許容できる塩”という用語は、生きている生物に実質的に無毒である式Ｉの化合物の塩のことを言う。典型的な薬学的に許容できる塩には、本発明の化合物の薬学的に許容できる無機又は有機酸との反応により調製される塩が含まれる。そのような塩は、酸付加塩としても知られている。そのような塩には、当業者に知られている、Joumal of Pharmaceutical Science, 1977;66:2-19 に掲載されている薬学的に許容できる塩が含まれる。
【００２６】
酸付加塩を形成するために広く用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、スクシン酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。そのような薬学的に許容できる塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、りんご酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、馬尿酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ブチン−１,４−ジ酸塩、ブチン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１,６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、フタル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、１,５−ナフタレンジスルホン酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩等である。好ましい薬学的に許容できる塩は、塩酸塩である。
【００２７】
この発明の塩の一部を形成する特定の対イオンは、通常、その塩が全体として薬学的に許容できる限り、及びその対イオンがその塩に全体として望ましくない品質を与えない限り、臨界的な性質のものではない。そのような塩が水和物として存在できることも更に理解される。
【００２８】
本明細書で使用される“立体異性体”という用語は、同じ結合によって結合した同じ原子からできているが、相互変換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物のことを言う。三次元構造は配座と言われる。本明細書で使用される“エナンチオマー”という用語は、２つの立体異性体の分子が相互に重ね合わされることができない鏡像であるそれら立体異性体の各々のことを言う。“キラル中心”という用語は、４つの異なる基が結合した炭素原子のことを言う。本明細書で使用される“ジアステレオマー”という用語は、エナンチオマーではない立体異性体のことを言う。“ラセミ体”又は“ラセミ混合物”という用語は、エナンチオマーの混合物のことを言う。
【００２９】
本発明の化合物のエナンチオマーは、J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc 1981 により記載されたような当該技術分野で周知の標準的技術を用いて当業者によって分割されることができる。分割の例には、再結晶技術又はキラルクロマトグラフィーが含まれる。
【００３０】
本発明の化合物の幾つかは１又はそれを越えるキラル中心を有するので、種々の立体異性配座で存在することができる。これらキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、つまりエナンチオマーの混合物として、及び個別のエナンチオマーとして、並びにジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物として存在する。そのようなラセミ体、エナンチオマー、及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内である。
【００３１】
式Ｉの化合物は、当業者にとって容易に利用できる技術及び操作により、例えば、以下のスキームに記載した以下の操作又はそれらに類似する操作により、調製されることができる。これら合成戦略は、更に以下の実施例で例示される。これらスキームは、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】
本明細書で使用される以下の用語は、以下に示した意味を有する：“ＢＯＣ”はtert−ブトキシカルボニル；セライト（登録商標）は酸洗された約９５％ＳｉＯ2の濾過剤；“ＤＭＡ”はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；“ＤＭＴ−ＭＭ”は４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチル；“Ｅｔ2Ｏ”はジエチルエーテル；“ＥｔＯＨ”はエタノール；“ｈ”は時間；“ＬｉＨＭＤＳ”はリチウム・１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン又はリチウム・ビス（トリメチルシリルアミド）；“Lindlar 触媒”はＰｂ(ＯＡｃ)2で洗浄されたＰｄ／ＣａＣＯ3触媒；“Ｍｅ”はメチル；“ＭｅＯＨ”はメタノール；“ＭｓＣｌ”は塩化メタンスルホニル；“Ｐｄ／Ｃ”はパラジウム担持炭素；“ＰＥ”は“ヘキサン”で置換されてもよい石油エーテル；“（Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2”はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）；“（Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ”はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；“ＰｙＢｏｐ”はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート；“ＲＴ”は室温；“ＴＥＡ”はトリエチルアミン；“ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフラン；“ＴＬＣ”は薄層クロマトグラフィー；そして、“ＴＭＳ”はトリメチルシリルのことを言う。他に断りがなければ、全ての他の用語及び置換基は、これまでに定義した通りである。試薬及び出発原料は、当業者にとって容易に入手できる。スキーム１及び２は、式Ｉの化合物の合成法を提供する。
【００３３】
【化４】
2005515253.tif 000005
【００３４】
スキーム１の工程Ａでは、２−（アリールアミノ）安息香酸又はジフェニルアミン（３）が、強塩基、例えば、リチウム・１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）又はリチウム・ジイソプロピルアミドの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中での適する安息香酸（１）と適するアニリン（２）のカップリングから調製される。例えば、アニリン（２）及び安息香酸（１）が適する有機溶媒中に溶解されて、窒素雰囲気下で約−７８℃に冷却される。その懸濁液は、ＬｉＨＭＤＳのような過剰の適する塩基で処理され、そして室温まで温められる。反応は、典型的には、約２時間〜約５日間以内に完結する。得られる安息香酸（３）は、例えば、減圧下での留去により溶媒を除去することによるか又は析出した固体の セライト（登録商標）での濾過と適する溶媒での洗浄によって単離される。安息香酸（３）は、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製されてもよい。
【００３５】
スキーム１の工程Ｂでは、式Ｉの化合物が、概して、必要なら塩基の存在下でのペプチドカップリング剤の作用による２−（アリールアミノ）安息香酸（３）のアルコキシアミン（４）との結合によって得られる。アルコキシアミン（４）は適するように保護されてもよいと理解される。そのような場合には、スキーム１は、当該技術分野で知られた操作による保護基の除去を含めるように変更されてもよい。好ましいカップリング剤には、１,１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、リチウム・ビス（トリメチルシリルアミド）（ＬｉＨＭＤＳ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド（ＤＰＰ−Ｃｌ）、ベンゾトリアゾール−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ,Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）が含まれる。好ましい塩基には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、又はピリジン又は置換ピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジン若しくは２,６−ジメチルピリジンが含まれる。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。反応は、一般に、約−７８〜約２５℃で行われ、通常は、約１時間〜約５日間以内に完結する。生成アミドは、溶媒の除去により、例えば、減圧下での留去により単離されることができ、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製されてもよい。
【００３６】
ジフェニルアミン（３）のＲ4における置換基は、カップリング反応の前に還元されてもよいことが当業者により理解されるであろう。その還元は、水素化、例えば、水素雰囲気下でのＰｄ／Ｃでの水素化によるなどの当該技術分野で知られた条件下で、アルケン又はアルキンに行われる。
【００３７】
また、式Ｉの化合物は、スキーム１の工程Ｃ及びＤに示される通りに、一般に、アルコキシアミン（４）の“活性化された”安息香酸誘導体（３ａ）との接触によって調製され、その活性基“Ｘ”は、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、又は、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロフェニルエステル又はチオエステルのような活性化エステルを形成するものである。好ましい塩基には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、イミダゾール、ピリジン又は置換ピリジン、例えば、４−ジメチルアミノピリジン若しくは２,６−ジメチルピリジンが含まれる。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。
【００３８】
【化５】
2005515253.tif 000006
【００３９】
スキーム２の工程Ａでは、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸（３’）が、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中での、強塩基、例えば、リチウム・ビス（トリメチルシリルアミド）又はリチウム・ジイソプロピルアミドの存在下での、適する安息香酸（１）と適する４−ヨードアニリン（２’）との結合から調製される。例えば、リチウム・ビス（トリメチルシリルアミド）が、テトラヒドロフラン中の安息香酸（１）の溶液中に加えられ、そして４−ヨードアニリン（２’）の別の溶液に加えられる。各々の反応は、窒素気流下で約−７８℃で行われる。安息香酸（１）溶液は、窒素の陽圧を使用して４−ヨードアニリン（２’）溶液に移され、周囲温度で６〜１２時間攪拌される。得られる４−ヨードフェニルアミノ安息香酸（３’）は、溶媒を除去することによって、例えば、析出した固体を セライト（登録商標）で濾過して適する溶媒で洗浄することによって単離され、そして、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化又は蒸留のような標準的方法によって更に精製される。
【００４０】
スキーム２の工程Ｂでは、この４−ヨードフェニルアミノ安息香酸（３’）は、ＴＭＳ−ジアゾメタンのような適する試薬を使用して、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸メチル（５）として保護される。例えば、ＴＭＳ−ジアゾメタンのような適する試薬が、ジエチルエーテル及びメタノールの混合液のような適する溶媒中の安息香酸（３’）の溶液に滴下される。この混合液は、約６時間〜２日間室温で攪拌された後、酢酸のような適する弱酸で過剰の試薬が潰されて、メチルエステル（５）が与えられる。
【００４１】
スキーム２の工程Ｃでは、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸（３’）が、スキーム１の工程Ｂ又はスキーム１の工程Ｃ及びＤの一般的操作に従ってアルコキシアミン（４）とカップリングされて、４−ヨードフェニルアミノベンズアミド（６）を与える。
【００４２】
スキーム２の工程Ｄでは、４−置換−フェニルアミノ安息香酸メチル（５ａ）が、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適する溶媒中での試薬Ｍ−Ｒ4（７）での遷移金属促進カップリングによって、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸メチル（５）から調製される。混合液全部が室温で約２〜２４時間攪拌される。この遷移金属促進カップリングは、（Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ又は（Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2のようなパラジウム（０）又はパラジウム（II）カップリング剤で行われることができる。Ｍは、遷移金属促進カップリング過程において炭素ラジカルフラグメントを移動させることで知られる官能基として定義される。適するＭ基の例には、トリアルキルスタニル、トリアルキルシリル、トリメチルシリル、亜鉛、銅、ホウ素、マグネシウム及びリチウムが含まれる。置換基Ｒ4は、酸化、還元、脱保護、又は水素化などによって更に変換され得ることが当業者により理解されるであろう。置換基Ｒ4は、当業者に知られた標準的合成操作を介して異なるＲ4に変換されることもできる。得られる式Ｉの化合物、並びに保護された式Ｉの化合物は、溶媒の除去によって、例えば、減圧下での留去によって単離されることができ、そして、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製されてもよい。
【００４３】
スキーム２の工程Ｅでは、式Ｉの化合物は、スキーム２の工程Ｄの一般的操作に従う４−ヨードフェニルアミノベンズアミド（６）からの試薬Ｍ−Ｒ4（７）での遷移金属促進カップリングによって調製される。
【００４４】
スキーム２の工程Ｆでは、４−置換−フェニルアミノ安息香酸メチル（５ａ）が、当業者に知られたやり方で、例えばＥｔＯＨ中で水性ＮａＯＨで脱保護されてから、スキーム１の工程Ｂの一般的操作に従ってアルコキシアミン（４）でカップリングされる。
【００４５】
スキーム２の工程Ｇでは、Ｒ4が飽和なら、水素化、例えば、水素雰囲気下でのＰｄ／Ｃでの水素化を介して完全に飽和の置換基に転化されることができる。
【００４６】
【化６】
2005515253.tif 000007
【００４７】
スキーム３の工程Ａでは、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸メチル（５）が、スキーム２の工程Ｂの操作に従って調製される。
スキーム３の工程Ｂでは、４−アルケン置換安息香酸メチル（５ｂ）が、スキーム２の工程Ｄ及びＥの操作に従って調製される。そこでは、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸メチル（５）の遷移金属促進カップリングは、アリルトリブチル錫又はテトラビニル錫のような適する試薬を使用して行われる。
【００４８】
スキーム３の工程Ｃでは、４−アルケン置換安息香酸メチル（５ｂ）が、スキーム２の工程Ｆの操作に従って脱保護されてから、スキーム１の工程Ｂの一般的操作に従ってアルコキシアミン（４）とカップリングされて、Ｒ4がＣ2-3アルケンである式Ｉの化合物（式Ｉａ）を与える。
【００４９】
スキーム３の工程Ｄでは、式（５ｃ）の化合物は、４−アルケン置換安息香酸メチル（５ｂ）から、そのフェニルアミンの４’位における二重結合のオゾンとＮａＢＯ4との反応によって調製されて、アルコール（５ｃ）を与える。
【００５０】
スキーム３の工程Ｅでは、式Ｉａのフェニルアミンの４’位における二重結合が、Ｒ4が２つのヒドロキシ置換基で置換されたアルキルである式Ｉの化合物（式Ｉｂ）である対応するジオールを与えるために、例えば、ＯｓＯ4で処理されてもよい。
【００５１】
スキーム３の工程Ｆでは、アルコール化合物（５Ｃ）のメチルエステル基が、スキーム２の工程Ｆの操作に従って脱保護されてから、スキーム１の工程Ｂの一般的操作に従ってアルコキシアミン（４）でカップリングされて、Ｒ4がヒドロキシ置換基で置換されたアルキルである式Ｉの化合物（式Ｉｃ）を与える。
【００５２】
【化７】
2005515253.tif 000008
【００５３】
スキーム４の工程Ａでは、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸メチル（５）が、スキーム２の工程Ｂの一般的操作に従って、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸（３’）から調製される。
【００５４】
スキーム４の工程Ｂでは、化合物（５ｄ）が、スキーム２の工程Ｄ及びＥの操作に従って調製され、そこでは、４−ヨードフェニルアミノ安息香酸メチル（５）の遷移金属促進カップリングが、プロパルギルアルコールのような適する試薬を使用して行われる。
【００５５】
スキーム４の工程Ｃでは、化合物（５ｄ）が、水素化、例えば、水素雰囲気下でのＰｄ／Ｃでの水素化を介して完全に飽和のカルボン酸に転化される。次いで、化合物（５ｄ）のメチルエステルが、スキーム２の工程Ｆの操作に従って脱保護される。
【００５６】
スキーム４の工程Ｄでは、アルコール（５ｅ）が、スキーム１の工程Ｂの一般的操作に従って、アルコキシアミン（４）とカップリングされる。
スキーム４の工程Ｅでは、化合物（５ｆ）が、テトラヒドロフランのような適する溶媒中に溶解され、そして塩化メタンスルホニルと反応させられて中間体メシレートを与え、次いで、ＥｔＯＡｃ中のＮａＩと反応させられてヨウ化物（５ｇ）を与える。
【００５７】
スキーム４の工程Ｆ及びＧでは、ヨウ化物（５ｇ）がメチルアミン及びジメチルアミンとそれぞれ反応させられて、ｍが３でありそしてＲ4が−(ＣＨ2)mＮＨＣＨ3（式Ｉｄ）及び−(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)2（式Ｉｅ）である式Ｉの化合物を与える。
【００５８】
【化８】
2005515253.tif 000009
【００５９】
スキーム４Ａの工程Ａでは、ヨウ化物が適するアミンと反応させられて、アミド置換メチルエステル化合物を与える。
スキーム４Ａの工程Ｂでは、そのメチルエステル化合物が、スキーム４の工程Ｃの一般的操作に従って脱保護される。
【００６０】
スキーム４Ａの工程Ｃでは、アルコール（５ｅ）が、スキーム１の工程Ｂの一般的操作に従ってアルコキシアミン（４）とカップリングされて、Ｒ4が−(ＣＨ2)ＮＲ6Ｒ7である式Ｉの化合物を与える。
【００６１】
【化９】
2005515253.tif 000010
【００６２】
スキーム５の工程Ａでは、アルコール化合物（５ｃ）が、スキーム４の工程Ｅの一般的操作に従って塩化メタンスルホニルと反応させられて、メシレート（５ｈ）を与える。
スキーム５の工程Ｂでは、メシレート（５ｄ）が酢酸エチル中でＮａＩと反応させられて、ヨウ化物（５ｉ）を与える。
【００６３】
スキーム５の工程Ｃでは、ヨウ化物（５ｉ）が、適するアルコキシドと反応させられて、化合物（５ｊ）を与える。
スキーム５の工程Ｄでは、化合物（５ｊ）のメチルエステルが、スキーム２の工程Ｆの操作に従って脱保護されて、カルボン酸（５ｋ）を与える。
【００６４】
スキーム５の工程Ｅでは、カルボン酸（５ｋ）が、スキーム１の工程Ｂの一般的操作に従ってアルコキシアミン（４）とカップリングされて、Ｒ4が−(ＣＨ2)mＯＲ6である式Ｉの化合物（式Ｉｆ）を与える。
【００６５】
【化１０】
2005515253.tif 000011
【００６６】
スキーム６の工程Ａでは、安息香酸（５ｋ）が、スキーム１の工程Ｃの一般的操作に従って活性化されて、ペンタフルオロフェニル化合物（５ｌ）を与える。
スキーム６の工程Ｂでは、水素化ホウ素ナトリウムが、テトラヒドロフランのような適する溶媒中のペンタフルオロフェニル化合物（５ｌ）の溶液に加えられて、Ｒ4がヒドロキシで置換されたメチルである式Ｉの化合物（式Ｉｇ）を与える。
【００６７】
アニリン（２）は、当業者にとって容易に利用できる技術と操作及び次の諸スキームに記載された操作により、又はそれらの類似物により、調製されることができる。これらスキームは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００６８】
【化１１】
2005515253.tif 000012
【００６９】
スキーム７の工程Ａでは、アルキニルアニリン（２ａ）が、適する４−ヨードアニリン（５）との Sonogashira カップリングを介して調製される。例えば、２−フルオロ−４−ヨードアニリンのような４−ヨードアニリン（５）が、窒素気流下でＣｕＩ及び（Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2と混合される。適するアセチレン誘導体（８）が、ＴＥＡのような適する溶媒に加えられ、そして混合液全体が約２〜２４時間室温で攪拌される。得られるアルキニルアニリン（２ａ）は、溶媒の除去により、例えば、減圧下での留去により単離されることができ、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製されてもよい。アルキニルアニリン（２ａ）は、適宜保護されてもよいことが理解されるであろう。そのような場合には、スキーム７は、当該技術分野で知られた操作による保護基の除去が含まれるように手を加えられてもよい。
【００７０】
スキーム７の工程Ｂでは、アルキニルアニリン（２ａ）は、水素化により還元されてアニリン（２ｂ）を与える。アルキニルアニリン（２ａ）が、絶対エタノールのような適する溶媒にパラジウム担持炭素のような金属触媒の存在下で溶解される。この混合液は、水素雰囲気下で約１〜２４時間室温で攪拌される。得られるアニリン（２ｂ）は、溶媒の除去により、例えば、減圧下での留去により単離されることができ、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製されてもよい。
【００７１】
スキーム７の工程Ｃでは、アルキニルアニリン（２ａ）が、水素化により部分的に還元されて、アルケニルアニリン（２ｃ）を与える。例えば、アルキニルアニリン（２ａ）は、Lindlar 触媒又はパラジウム担持炭素のような触媒の存在下で、そして、望ましければ、触媒の活性を弱めるキノリン又はピリジンのような適する化合物の存在下で、テトラヒドロフランのような適する溶媒中に溶解される。この混合液は、水素雰囲気下で約１〜２４時間室温で攪拌される。得られるアルケニルアニリン（２ｃ）は、溶媒の除去により、例えば、減圧下での留去により単離されることができ、望ましければ、クロマトグラフィー、結晶化、又は蒸留のような標準的方法により更に精製されてもよい。
【００７２】
【化１２】
2005515253.tif 000013
【００７３】
スキーム８では、適宜に置換されたｐ−ニトロスチレンが、ジメチルオキソスルホニウム・メチリドと反応させられて、置換ｐ−ニトロシクロプロピルベンゼンを与える。弱酸の存在下での鉄粉でのｐ−ニトロシクロプロピルベンゼンの還元が目的のアニリンを与える。
【００７４】
【化１３】
2005515253.tif 000014
【００７５】
スキーム９では、適するｏ−置換アセトアミドが、当業者に知られた典型的な Friedel-Craft 条件下で、ブロモシクロブタン、プロモシクロプロパン、又はブロモシクロヘキサンと反応させられて、目的のｐ−シクロアルキルアニリンを与える。
【００７６】
【化１４】
2005515253.tif 000015
【００７７】
スキーム１０では、適するｏ−置換アセトアミドが、当業者に知られた典型的な Friedel-Craft 条件下で、適するブロモメチルシクロアルカンと反応させられて、ｐ−シクロアルキルメチルアセトアミドを与える。このアセトアミドは、当業者に知られた条件下で脱保護されて、目的のｐ−シクロアルキルメチルアニリンを与える。
【００７８】
【化１５】
2005515253.tif 000016
【００７９】
スキーム１１の工程Ａでは、アルコキシド（１０）が、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロベンジルブロミドのような４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−置換−ベンジルブロミド（９）と反応させられる（J. Med. Chem., 2000;43:5017）。工程Ｂでは、構造（１１）の化合物のＢＯＣ保護基が、例えばＴＦＡで加水分解されて、目的のアニリン（２ｄ）を与える。
【００８０】
【化１６】
2005515253.tif 000017
【００８１】
スキーム１１Ａの工程Ａでは、３−フルオロ−４−ニトロフェノールのような適する３−置換−４−ニトロフェノール（１２）が、適する塩基の存在下で構造（１３）の化合物でアルキル化されて、構造（１４）の化合物を与える。工程Ｂでは、化合物（１４）が、パラジウム担持炭素のような金属触媒の存在下での水素雰囲気下の水素化を介して還元されて、目的のアニリン（２ｅ）を与える。
【００８２】
【化１７】
2005515253.tif 000018
【００８３】
スキーム１２では、適する４−（アミノフェニル）チオシアネート（１５）が、適する親核性塩基の存在下で、構造（１３’）の化合物でアルキル化されて、構造（２ｆ）のアルキルチオ化合物を与える。Ｒ4が−Ｓ−(アルキル)であるジフェニルアミン（３）を形成するための、上のスキーム１におけるような標準的条件下での反応の後、この化合物は、Ｒ4が−ＳＯ2−(アルキル）である対応するスルホニル化合物であって、一般的には、ジフェニルアミン（３）とされる化合物に酸化される。
【００８４】
【化１８】
2005515253.tif 000019
【００８５】
スキーム１２Ａでは、適切なｏ−置換又は未置換アニリン（５’）が、トリフルオロメタンスルホン酸インジウム塩の存在下、無水酢酸でアセチル化されて、保護されたアニリン（１６）を与える。当該技術分野で知られた典型的なやり方でクロロスルホニル化すると塩化スルホニル誘導体（１７）が与えられ、これは、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中で過剰の適するアミン（１８）と反応させられて、保護されたｐ−アミノベンゼンスルホンアミドを与える（１９）。適切な溶媒中での酸媒介脱保護で、目的のアニリン（２ｇ）が与えられる。
【００８６】
また、Ｒ2がメチル、フッ素又は塩素である目的のアニリン（２ｇ）が、化合物（１７）を出発原料として使用して調製されることができる。Ｒ2がフッ素である場合、塩化スルホニル誘導体（１７）は、文献（ドイツ特許ＤＥ２６３００６０,１９７８）で知られた化合物である。同じく、Ｒ2がメチルである場合、その塩化スルホニル誘導体（１７）も、文献（ドイツ特許ＤＥ２７５０１７０，１９７８）で知られた化合物である。最後に、Ｒ2が塩素である塩化スルホニル誘導体（２０）は、商業的に入手可能である。
【００８７】
スキーム１２Ａに記載された操作に加えて、当業者は、アニリンをアセチル化する多数の方法があることを理解するであろう。例えば、アニリンと無水酢酸を酢酸のような適する溶媒中で一緒に加熱すると同じ結果が達成されるであろう。
【００８８】
【化１９】
2005515253.tif 000020
【００８９】
上のスキーム７の工程Ａにおけるように、Ｒ4が−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ2)nＯＨである式Ｉの化合物が、上のスキーム１３に示される通りに、２−フルオロ−４−ヨードアニリンのような適する４−ヨードアニリンと適切な置換アセチレンとの Sonogashira カップリングを介して調製される。上のスキーム１におけるような標準的条件下でアニリン（２ｈ）を反応させてジフェニルアミンを形成させた後、当該技術分野で知られた条件下でのテトラヒドロピラニル保護基の加水分解で、目的の化合物が与えられる。
【００９０】
上のスキーム７の工程Ａにおけるように、Ｒ4が−(ＣＨ2)mＯＲ6、Ｒ6＝Ｈ又は−Ｃ＝Ｃ(ＣＨ2)nＯＨである式Ｉの化合物が、上のスキーム１３に示される通りに、２−フルオロ−４−ヨードアニリンのような適する４−ヨードアニリンと適切な置換アセチレンとの Sonogashira カップリングを介して調製される。上のスキーム１におけるような標準的条件下でアニリン（２ｈ）を反応させてジフェニルアミンを形成させ、そして当該技術分野で知られた条件下でテトラヒドロピラニル保護基を加水分解して、上のスキーム７の工程Ｂ及びＣにおけるような条件下での水素化を介する還元を行うと、目的の化合物が与えられる。
【００９１】
【化２０】
2005515253.tif 000021
【００９２】
スキーム１４の工程Ａでは、適するフェネチルアルコール（２４）が、ハイドロボレーション及び酸化により、２−フルオロ−４−ビニルアニリンのような適する２−置換−４−ビニルアニリン（２３）（Tetrahedron Letters, 1997;38:7433）から調製される。このアルコール（２４）は、工程Ｂでフタルイミド（２５）として保護された後、工程ＣにおいてＮ−ＢＯＣ−２−ニトロベンゼンスルホンアミドである構造（２６）の化合物と Mitsunobu 反応に付される（Synlett, 1999:1301）。アニリン（２ｉ）及び（２ｊ）が、工程Ｄに示される通りにフタルイミドの脱保護によって与えられるか、又は、工程Ｅ及びＦに示される通りにアルキル化（Tetrahedron Letters, 1997;38:5831）された後の工程Ｇに示される通りのそのフタルイミドの脱保護によって与えられる。
【００９３】
スキーム１４のアニリン（２ｉ）及び（２ｊ）を上のスキーム１に一般的に記載された条件下で反応させた後、最後に脱保護（Synlett, 1999:1301）すると、Ｒ4が−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2又は−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3である式Ｉの化合物が与えられる。
【００９４】
【化２１】
2005515253.tif 000022
【００９５】
スキーム１５の工程Ａでは、適するアミンが（２８）が、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロベンジルブロミドのような４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−置換−ベンジルブロミド（２７）と反応させられた後（J. Med. Chem., 2000;43:5017）、工程Ｂにおいて、構造（２９）の化合物のＢＯＣ保護基の、例えば、ＴＦＡでの加水分解により、構造（２ｋ）の化合物が与えられる。
【００９６】
Ｒ4が−(ＣＨ2)qＣＦ3であってｑが０である式Ｉの化合物が、適するアニリン（２）を適切な４−トリフルオロメチルアニリン（例えば、２−フルオロ；J. Org. Chem., 1985;50:457）としたスキーム１の一般的操作に従って調製される。
【００９７】
【化２２】
2005515253.tif 000023
【００９８】
スキーム１６の工程Ａでは、構造（３２）の化合物が、２−フルオロ−４−ヨードアニリンのような適する４−ヨードアニリンのヨウ化ペルフルオロアルキル（３１）との Ullmann 縮合によって調製される（例えば、N. Yoshino et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn,1992;65:2141）。
【００９９】
スキーム１６の工程Ｂでは、目的のアニリン（２ｌ）が、化合物（３２）からのＬｉＡｌＨ4のような適する還元剤でのベンジルフッ素原子の還元的除去により調製される（Tetrahedron Letters, 1996;37:4655）。
【０１００】
【化２３】
2005515253.tif 000024
【０１０１】
スキーム１７では、Ｒ4が−Ｃ≡ＣＣＦ3である式Ｉの化合物が、３,３,３−トリフルオロプロピニル塩化亜鉛との Negishi カップリングにより調製される（例えば、J. Fluorine Chem., 1987;36:313 及び 1992;56:175）。
【０１０２】
スキーム１７では、Ｒ4が−(ＣＨ2)qＣＦ3又は−ＣＨ＝ＣＨＣＦ3であってｑが２である式Ｉの化合物が、類似のアルキン（３３）の還元により調製される。スキーム７の工程Ｃの一般的操作に従ってアルキン（３３）を選択的に還元すると類似のアルケンが与えられる。
【０１０３】
【化２４】
2005515253.tif 000025
【０１０４】
スキーム１８では、Ｒ4が−ＣＨ2ＣＨＣＦ2又は−ＣＨ＝ＣＦ2である式Ｉの化合物が、J. Org. Chem, 1997;62:7758 の操作に基づく合成ルートによって与えられる。かくして、２−フルオロ−４−ヨードアニリンのような適するアニリン（３４）の２,２−ジフルオロヨードエチレンのような適するエチレン（３５）及び亜鉛との反応で、４−（２,２−ジフルオロビニル）−２−置換−アニリン（２ｍ）が与えられ、これは、水素雰囲気下でのパラジウム担持炭素のような金属触媒の存在下での水素化により還元されて、４−（２,２−ジフルオロエチル）−２−置換−アニリン（２ｎ）を与える。
【０１０５】
【化２５】
2005515253.tif 000026
【０１０６】
スキーム１９の工程Ａでは、商業的に入手可能なフェニル酢酸、３−フルオロフェニル酢酸、３−クロロフェニル酢酸、及び３−メチルフェニル酢酸のような適する酢酸（３５）が、ボラン−テトラヒドロフラン錯体でそれぞれのアルコール（３６）に還元される。工程Ｂにおける第一アルコールの適するヨウ化アルキル（３７）でのアルキル化で、エーテル（３８）が形成された後、ニトロ化及びそのニトロ基の温和な鉄粉還元を行うことで、目的のアニリン（２ｏ）が与えられる。
【０１０７】
【化２６】
2005515253.tif 000027
【０１０８】
スキーム２０では、適するフェニルプロピオン酸又はフェニル酪酸（３９）が、工程Ａにおいて、ボラン−テトラヒドロフランで還元されて、対応するアルコール（４０）を与える。工程Ｂにおける芳香族ニトロ化後の工程Ｃにおけるその第一アルコールのトシル化、工程ＤにおけるＢＯＣ保護モノメチルアミンでの追い出し、及び工程Ｅにおける温和な酸性条件下での鉄粉でのニトロ基の還元が、目的のアニリンを与える。ＢＯＣ保護基は、目的のＢＯＣ保護ジフェニルアミン生成物の形成後に除去される。
【０１０９】
【化２７】
2005515253.tif 000028
【０１１０】
スキーム２１の工程Ａでは、適切な酸出発原料（４１）が、ボラン−テトラヒドロフランで第一アルコール（４２）に還元される。工程Ｂにおける芳香族ニトロ化後の工程Ｃにおけるそのアルコールのトシル化、工程Ｄにおけるジメチルアミンでのトシルの追い出し、及び工程Ｅにおけるニトロ基の鉄粉還元が、目的のアニリン（２ｐ）を与える。
【０１１１】
【化２８】
2005515253.tif 000029
【０１１２】
スキーム２２は、当業者に知られた Negishi カップリング操作を示すたものである。
本発明は、Ｒ2が水素、フッ素、若しくは塩素であるか；Ｒ2がフッ素若しくは塩素であるか；又はＲ2がフッ素であり；
Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-3アルキニル、−(ＣＨ2)mＯＲ6、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル）若しくは−ＳＯ2ＣＨ3であるか；又はＲ4がＣ1-3アルキルであるか；又はＲ4がエチルであるか；又はＲ4がＣ2-4アルケニル若しくはＣ2-3アルキニルであるか；又はＲ4がビニルであるか；又はＲ4が−(ＣＨ2)mＯＲ6であるか；又はＲ4が−(ＣＨ2)qＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣＦ2、若しくは−ＣＨ＝ＣＦ2であり；又は
Ｒ5が水素である
式Ｉの化合物も提供する。
【０１１３】
本発明によって、式：
【０１１４】
【化２９】
2005515253.tif 000030
【０１１５】
の化合物であって、式中、
Ｗは、
【０１１６】
【化３０】
2005515253.tif 000031
【０１１７】
であり；
Ｒ2は、水素、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素又はフッ素であり；
Ｒ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル)、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ2)nＮＨ2、−(ＣＨ2)mＮＨ2、−(ＣＨ2)mＮＨＣＨ3、−(ＣＨ2)mＮ(ＣＨ3)2、又は−(ＣＨ2)mＯＲ8であり、この際、Ｃ1〜Ｃ6アルキル及びＣ2〜Ｃ6アルキニルは、ヒドロキシ及びアルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてもよく；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、１〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
Ｒ5は、水素又は塩素であり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素、メチル、又はエチルであり；
Ｒ8は、各々独立に、メチル又はエチルである
化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩も提供される。
【０１１８】
本発明によって更に提供されるのは、式：
【０１１９】
【化３１】
2005515253.tif 000032
【０１２０】
の化合物であって、式中、
Ｗは、
【０１２１】
【化３２】
2005515253.tif 000033
【０１２２】
であり；
Ｒ2は、フッ素又は塩素であり；
Ｒ3は、水素又はフッ素であり；
Ｒ4は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-3アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、−Ｓ−(Ｃ1-2アルキル)、−ＳＯ2ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ2)nＮＨ2、又は−(ＣＨ2)mＯＲ8であり、この際、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びＣ2〜Ｃ4アルキニルは、ヒドロキシ及びアルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてもよく；
ｍは、１〜４であり；
ｎは、１〜２であり；
ｑは、０〜２であり；
Ｒ5は、水素又は塩素であり；
Ｒ6及びＲ7は、各々独立に、水素、メチル、又はエチルであり；
Ｒ8は、各々独立に、メチル又はエチルである
化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩である。
【０１２３】
本発明の化合物には、次の化合物が含まれるがこれらに限定されない：
２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−エチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（Ｒ−）２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（３−アミノ−１−プロピニル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロアニリノ｝−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシブチル）アニリノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−プロピルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；及び
２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド。
【０１２４】
本発明によって提供される化合物には、次の化合物も含まれるが、これらに限定されるものではない：
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エチル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−エチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−エチル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−クロロ−２−エチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エチニル−２−メチルフェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エチニル−２−メチルフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−プロピル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロピル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−ブチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソブチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−sec−ブチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−シクロブチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−tert−ブチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ペンチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１−メチル−ブチル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（１−エチル−プロピル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（２,２−ジメチル−プロピル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ブチル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ブチル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−メチル−ブチル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−シクロペンチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヘキシル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−シクロヘキシル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−シクロプロピルメチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−アリル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルアミノ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エトキシメチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エトキシ−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−プロポキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−ブトキシ−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−エチルスルファニル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（２−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（３−アミノ−プロピル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（４−アミノ−ブチル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エチル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−メチルアミノ−プロピル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−メチルアミノ−ブチル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−スルファモイル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファモイル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−（４−ジメチルスルファモイル−２−フルオロフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３,３,３−トリフルオロ−プロピル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（５,５,５−トリフルオロ−ペンチル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（６,６,６−トリフルオロ−ヘキシル）フェニルアミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；
２−［４−（２,２−ジフルオロ−エチル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド；及び
２−［４−（２,２−ジフルオロ−ビニル）−２−フルオロ−フェニルアミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンズアミド。
【０１２５】
本明細書で使用される“患者”という用語は、ヒト、ウマ、イヌ、モルモット又はマウスのようなあらゆる温血動物のことを言う。好ましくは、患者はヒトである。
本発明の目的のための“治療する”という用語は、一旦それが確立されたならその命名された状態の治療、予防若しくは阻止、又は改善若しくは排除のことを言う。
【０１２６】
選択的ＭＥＫ１又はＭＥＫ２阻害剤は、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦレセプターキナーゼ、及びＣ−ｓｒｃのような他の酵素を実質的に阻害することなく、それぞれＭＥＫ１又はＭＥＫ２酵素を阻害する化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１又はＭＥＫ２阻害剤は、ＭＥＫ１又はＭＥＫ２について、上記の他の酵素の１つについてのＩＣ50の少なくとも１／５０であるＩＣ50を有する。好ましくは、選択的阻害剤は、１又はそれを越える上記酵素についてのＩＣ50の少なくとも１／１００、より好ましくは１／５００、なおより好ましくは１／１０００、１／５０００、又はそれ未満であるＩＣ50を有する。
【０１２７】
ここに開示された化合物は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患又は状態、並びにＭＥＫカスケードによりモジュレートされた疾患又は状態の予防的又は治療的処置の両方として有用である。例には、卒中、敗血症性ショック、心不全、骨関節炎、リウマチ様関節炎、臓器移植拒絶反応、及び、卵巣、肺、膵臓、脳、前立腺や結腸直腸などの種々の腫瘍が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２８】
本発明は、更に、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、及び粥状動脈硬化症のような増殖性疾患を治療する方法に関する。本発明の他の側面は、固形又は造血系にかかわらずＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を含む）の癌を治療する方法を包含する。癌の例には、脳癌、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、急性白血病、及び胃癌が含まれる。本発明の更なる側面は、異種移植片（細胞、皮膚、四肢、臓器又は骨髄移植片）拒絶反応、骨関節炎、リウマチ様関節炎、膵嚢胞性繊維炎、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症を含む）、肝腫大、心臓肥大、卒中（急性限局虚血卒中及び全脳卒中など）、心不全、敗血症性ショック、喘息、アルツハイマー病、及び慢性痛若しくは神経疾患性痛の症状を治療又は軽減する方法を包含する。本発明の化合物は、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染症を治療するための抗ウイルス剤としても有用である。これら方法は、そのような治療を必要とするか又はそのような疾患又は状態を患っている患者に、治療有効量の式Ｉの開示された化合物又はその医薬組成物を投与する段階を包含する。
【０１２９】
本発明の目的のための“慢性痛”という用語は、神経疾患性痛、特発性痛、及び、慢性アルコール中毒、ビタミン欠乏症、尿毒症又は甲状腺機能低下症に関連する痛みを包含するがこれらに限定されるものではない。慢性痛は、炎症、関節炎及び手術後痛を包含するがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０１３０】
本明細書で使用される“神経疾患性痛”という用語は、炎症、手術後痛、四肢切断後遺痛、火傷痛、通風、三叉神経痛、急性ヘルペス痛及びヘルペス後痛、カウザルギー、糖尿病性神経疾患、神経嚢剥離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染症、挫傷、収縮傷害、組織傷害、四肢切断術、関節痛、及び末梢神経系と中枢神経系の間の神経傷害が含まれるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０１３１】
本発明は、癌を治療する方法のような組合せ療法の将来の方法であって、放射線療法又は例えばタクサン (taxane) 又はビンカアルカロイド (vinca alkaloid) のような有糸分裂阻害剤での化学療法を検証することを更に含む方法でも特徴付けられる。有糸分裂阻害剤の例には、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビン、及びビンフルニンが含まれる。他の治療的組合せには、本発明のＭＥＫ阻害剤と、シスプラチン、５−フルオロウラシル又は５−フルオロ−２−４（１Ｈ,３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド及びゲムシタビンのような抗癌剤が含まれる。
【０１３２】
化学療法又は放射線療法は、患者の必要性に従って、開示された化合物の投与の前でも同時でも後でも行われることができる。
当業者は、知られた方法に従って、年齢、体重、総合的健康、投与される化合物、投与経路、治療を要する痛み又は状態のタイプ、及び他の医薬品の存在を考慮しながら、本発明の化合物を患者に投与するための適切な治療有効量又は用量を決定することができる。一般に、有効量又は治療有効量は、一日当たり約０.１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重であり、毎日の用量は、通常の体重の成人対象について約１０〜約５０００ｍｇである。１００、２００、３００又は４００ｍｇの商業的に入手可能なカプセル剤又は他の製剤（液体及びフィルムコーテッド錠剤など）が、開示された方法に従って投与されることができる。
【０１３３】
本発明の化合物は、好ましくは投与の前に製剤される。従って、本発明の別の側面は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物である。本発明の組成物を製造するに際して、式Ｉの化合物のような活性成分が、通常は担体と混合されるか、担体によって希釈されるか、又は担体内に包まれる。投与単位形態又は医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、顆粒剤、水性及び非水性の経口溶液剤及び懸濁液剤、及び個別の用量に再分割するよう適合された容器にパッケージされた非経口溶液剤が含まれる。
【０１３４】
投与単位形態は、皮下移植のような制御放出製剤を含む種々の投与の方法に適合されてもよい。投与方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（ドロップ剤、散剤、軟膏、ゲル剤又はクリーム剤）、及び吸入（舌下又は鼻腔噴霧）によるものが含まれる。
【０１３５】
非経口製剤には、薬学的に許容できる水性又は非水性の溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、乳液剤、及びそれらの調製のための無菌散剤が含まれる。担体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティングの使用によって又は適切な粒径を維持することにより、維持されることができる。固体剤形用の担体には、(a) 充填剤又は増量剤、(b) 結合剤、(c) 保湿剤、(d) 崩壊剤、(e) 溶液遅延剤、(f) 吸収加速剤、(g) 吸着剤、(h) 滑沢剤、(i) 緩衝剤、及び (j) 噴射剤が含まれる。
【０１３６】
組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のようなアジュバント；パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸のような抗微生物剤；糖又は塩化ナトリウムのような等張剤；モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収持続剤；及び吸収促進剤をも含有することができる。
【０１３７】
以下の実施例は、これまで一般的に説明してきた本発明の化合物の典型的な合成を示す。これら実施例は、例示のためだけであって本発明を限定することを意図したものではない。試薬及び出発原料は、当業者にとって容易に入手することができる。
【実施例】
【０１３８】
実施例１
【０１３９】
【化３３】
2005515253.tif 000034
【０１４０】
２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０１４１】
【化３４】
2005515253.tif 000035
【０１４２】
工程Ａ：２−フルオロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリンの調製
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５.００ｇ，２１.１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９０ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）、及び（Ｐｈ3Ｐ)2ＰｄＣｌ2（３００ｍｇ，０.４２ｍｍｏｌ）がフラスコの中に計量され、密封されてＮ2置換された。ＴＥＡ（２０ｍＬ）中のＴＭＳ−アセチレン（２.２８ｇ，２３.２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、次いで、混合液全体が室温で１５時間攪拌された。その反応混合液は、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈され、セライト（登録商標）を通して濾過され、そして全ての溶媒が減圧下で除去された。得られた暗褐色油が、フラッシュシリカ（溶離液として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の充填物を通す濾過により精製されて目的の生成物を淡褐色油として与え、それは速やかに固体化して結晶性固体を与えた（３.８５ｇ，８８％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）４５〜４７℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.10 (dd, J = 11.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.06 (ddd, J = 8.3, 1.8, 1.0 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 9.4, 8.3 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 2 H), 0.22 (s, 9 H)。元素分析：C11H14FNSi についての計算値: C, 63.7; H, 6.8; N, 6.8。実測値: C, 63.７; H, 6.9; N, 6.7。
【０１４３】
【化３５】
2005515253.tif 000036
【０１４４】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［[２−フルオロ−４−（トリメチルシリルエチニル）フェニル]アミノ］安息香酸の調製
工程Ａの生成物である２−フルオロ−４−［（トリメチルシリル）エチニル］アニリン（３.８５ｇ，１８.６ｍｍｏｌ）及び２,３,４−トリフルオロ安息香酸（３.２７ｇ，１８.６ｍｍｏｌ）の混合物が、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解された。そのフラスコに等圧滴下ロートが装着され、装置全体が脱気されてＮ2で置換された。次いで、その溶液は−７８℃まで冷やされ（アセトン／ドライアイス）、そして１.０６Ｍ ＬｉＨＭＤＳの溶液（５２.６４ｍＬ，５５.８ｍｍｏｌ）がその滴下ロートから滴下された。この滴下後、その反応混合液は、室温まで温められて更に１５時間攪拌された。反応溶媒が減圧下で除去され、得られた残渣が１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に分配された。次いで、併せたＥｔＯＡｃ画分が、水（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そしてＥｔＯＡｃが減圧下で除去されて、粗生成物を与え、それは、フラッシュシリカ（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより精製され、目的の生成物を淡褐色固体として与えた（３.９９ｇ，５９％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１６４〜１６７℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.70 (br s, 1 H), 9.31 (br s, 1 H), 7.82 (ddd, J = 9.1, 6.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.18 (ddd, J = 8.3, 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.16 (td, J = 9.5, 7.3 Hz, 1 H), 6.93 (ddd, J = 8.9, 8.3, 5.4 Hz, 1 H), 0.22 (s, 9 H)。元素分析：C18H16F3NO2Si についての計算値: C, 59.5; H, 4.4; N, 3.9。実測値: C, 59.7; H, 4.7; N, 3.9。
【０１４５】
【化３６】
2005515253.tif 000037
【０１４６】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］安息香酸の調製
工程Ｂの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［[２−フルオロ−４−（トリメチルシリルエチニル）フェニル]アミノ］安息香酸（３.９９ｇ，１１.０ｍｍｏｌ）がＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解され、それにＫ2ＣＯ3（３.０３ｇ，２２.０ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は、室温で１５時間攪拌されてから、反応溶媒が減圧下で除去された。得られた残渣が水（５０ｍＬ）に溶解され、それにｐＨ＝４になるまで１Ｍ ＨＣｌが加えられた。得られた淡褐色析出物が濾取され乾燥されて、目的の生成物を与えた（３.１７ｇ，９９％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１６０〜１６２℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.70 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 7.82 (ddd, J = 9.2, 6.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 12.0, 1.9, 1 H), 7.21 (ddd, J = 8.4, 1.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.16 (td, J = 9.5, 7.3 Hz, 1 H), 6.96 (ddd, J = 8.9, 8.4, 5.4 Hz, 1 H), 4.15 (s, 1 H)。元素分析：C15H8F3NO2 についての計算値: C, 62.4; H, 3.1; N, 4.7。実測値: C, 62.4; H, 3.2; N, 4.6。
【０１４７】
【化３７】
2005515253.tif 000038
【０１４８】
工程Ｄ：２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ安息香酸の調製
工程Ｃの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［[４−エチニル−２−フルオロフェニル]アミノ］安息香酸（３００ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ）が絶対エタノール（３０ｍＬ）中に溶解され、そして５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）が加えられた。この混合液は、水素の常圧化（６０ｐｓｉ）で室温で２時間攪拌された。Ｐｄ／Ｃが セライト（登録商標）を通して除去され、追加のエタノールで十分洗浄されてから、得られた濾液から溶媒が減圧下で除去されて、２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ安息香酸をくすんだ白色固体として与えた（２８０ｍｇ，９２％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１９９〜２０１℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 14.10 (br s, 1 H), 9.31 (br s, 1 H), 7.80 (ddd, J = 8.5, 6.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 12.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.04-6.92 (m, 3 H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H)。
【０１４９】
工程Ｅ：２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物が、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解された工程Ｄの生成物である２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ安息香酸（９３ｍｇ，０.３２ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１０２ｍｇ，０.６３ｍｍｏｌ）との反応から調製された。１０分後、明黄色溶液が得られ、そしてイミダゾリドへの転化がＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により確認された。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（アミノオキシ）エタノール（９７ｍｇ，１.２６ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、その混合液は室温で１５時間攪拌された。反応溶媒が減圧下で除去され、残渣が１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配された。次いで、ＥｔＯＡｃ層が、水（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして溶媒が減圧下で除去されて、オイルを与え、それは、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され、２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをクリーム状固体として与えた（６５％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１３４〜１３８℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.84 (br s, 1 H), 8.76 (br s, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.14-7.02 (m, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.83 (td, J = 8.6, 4.4 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.54 (q, J = 7.6.Hz, 2 H), １.15 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。
【０１５０】
実施例２
【０１５１】
【化３８】
2005515253.tif 000039
【０１５２】
２−（２−クロロ−４−エチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０１５３】
【化３９】
2005515253.tif 000040
【０１５４】
工程Ａ：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸の調製
無水テトラヒドロフラン中の２,３,４−トリフルオロ安息香酸（７５ｇ，０.４２６ｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下−７８℃で、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（４２６ｍＬ，０.４２６ｍｏｌ，ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液）がゆっくり加えられた。その暗褐色反応混合液は、−６５℃（内温）で１５分間攪拌された。これを溶液Ａという。
【０１５５】
無水テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨードアニリン（１０８ｇ，０.４２６ｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下−７８℃（外温）で、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（８５２ｍＬ，０.８５２ｍｏｌ，Aldrich，ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液）がゆっくり加えられた。その暗緑色溶液は０.５時間攪拌された。これを溶液Ｂという。
【０１５６】
溶液Ａが窒素陽圧を使用して溶液Ｂに移された。その反応混合液は周囲温度で一晩攪拌された。その反応液はｐＨが約１.０になるまで２.５Ｌの乾燥エーテル（塩化水素ガスで飽和）で反応を止められた。析出した固体が セライト（登録商標）を通して濾去されてエーテルでよく洗浄された。
【０１５７】
その濾液が１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、食塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄され、乾燥され、そして濃縮されて、淡褐色固体（１４３ｇ）を与え、それはメタノール（４５０ｍＬ）及び塩化メチレン（１.２５Ｌ）から結晶化されて、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸をくすんだ白色粉末として与えた（１０４ｇ，６０％収率）：ｍ.ｐ.２２６〜２２７℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 13.83 (br s), 9.26 (s), 7.85 (ddd, J = 8.9, 6.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.18 (dt, J = 7.3, 9.3 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1 H)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ -129.9, -141.9。元素分析：C13H7NO2F2ClI についての計算値／実測値: C, 38.13/37.33; H, 1.72/1.60; N, 3.42/3.31。
【０１５８】
【化４０】
2005515253.tif 000041
【０１５９】
工程Ｂ：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルの調製
実施例２の工程Ａの生成物である２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸（１０.０ｇ，２４.４ｍｍｏｌ）とピリジン（２.１６ｍＬ，２６.８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（４９ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（５.３５ｍＬ，３０.５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は、周囲温度で２時間攪拌された。その反応混合液は、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈され、そして、０.１Ｍ塩酸水溶液（２×２４０ｍＬ）、２５％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２４０ｍＬ）、及び飽和食塩水（２４０ｍＬ）で洗浄された。有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧濃縮されて、オイルを与え、それはシリカゲルで精製された。ヘキサン−酢酸エチル（１９：１）での溶離で、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルを淡黄色粉末として与えた（１２.８ｇ，９１％）：ｍ.ｐ.１０８.５〜１１０.０℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 8.77 (br s, 1 H), 8.07 (br s, 1 H), 7.69 (br s, 1 H), 7.48 (br d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.91 (br d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.67 (br s., 1H)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ -123.74 (s, 1 F), -139.17 (d, J = 16.8 Hz, 1 F), -152.35 (d, J = 21.4 Hz, 2F), -156.96 (t, J = 21.4 Hz, 1 F), -161.81 (t, J = 21.4 Hz, 2F)。元素分析：C19H6NO2F7ClI: C 39.65/39.32; H, 1.05/0.91; N, 2.43/2.35; F, 23.10/22.85; Cl, 6.16/6.92; I, 22.05/22.50。
【０１６０】
【化４１】
2005515253.tif 000042
【０１６１】
工程Ｃ：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
実施例２の工程Ｂの生成物である２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（１０.０ｇ，１７.４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）の溶液が、２−（アミノオキシ）−エタノール［文献：Dhanak, D.; Reese, C. B., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1987;1:2829 の操作により調製されたもの］（１.６ｇ，２０.８ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.０ｍＬ，３４.８ｍｍｏｌ）に加えられた。得られた溶液は、周囲温度で１６時間攪拌された。その反応混合液は２０％容量まで濃縮されてから、酢酸エチル（３６０ｍＬ）で希釈された。得られた溶液は、水（６×６０ｍＬ）と食塩水（２×６０ｍＬ）で洗浄された。有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥され、そして減圧濃縮されて、白色固体を与え、それは、シリカゲルで精製された。酢酸エチル−メタノール（９：１）での溶離で、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（７.３１ｇ，９０％）。メタノールからの再結晶で、分析的に純粋な物質を与えた：ｍ.ｐ.１７３〜１７５℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.93 (br s, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1 H), 7.25 (dt, J = 8.5, 9.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.86 (br s, 2 H), 3.56 (br d, J = 3.9 Hz, 2 H)；MS (APCI+) = 469.0；MS (APCI-) = 467.0；元素分析：C15H12ClF2IN2O3: C, 38.45/38.60; H, 2.58/2.53; N, 5.98/5.91; F, 8.11/8.08; I, 27.08/27.43。
【０１６２】
【化４２】
2005515253.tif 000043
【０１６３】
工程Ｄ：２−（２−クロロ−４−ビニルフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
実施例２の工程Ｃの生成物である２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（２.００ｇ，４.２７ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液が、凍結−ポンプ−解凍法を用いて２回脱酸素され、その後、窒素気流下周囲温度で攪拌された。トリブチル（ビニル）錫（１.３７ｍＬ，４.６８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５０ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応混合液は４時間かけて９５℃まで緩やかに温められ、そして、窒素雰囲気下で９５℃で一晩攪拌された。その反応混合液は、周囲温度まで冷やされ、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過され、そしてその濾過ケーキが酢酸エチル（１２０ｍＬ）で洗浄された。併せた濾液と洗浄液が１Ｍフッ化カリウム水溶液（２５ｍＬ）と共に振盪された。水層の塩が濾過に除かれ、有機層が更に１Ｍフッ化カリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥され、そして減圧濃縮されて、暗色油を与え、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製された。酢酸エチルでの溶離で、黄色泡状物（０.７９ｇ）を与えた。エーテル／ヘキサンで磨り潰されて、２−（２−クロロ−４−ビニルフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを淡褐色固体として与えた（０.６９ｇ，４４％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.97 (br s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (br t, J = 6.4 HZ, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1 H), 5.75 (dd, J = 17.6, 0.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 10.8, 0.7 Hz, 1 H), 4.73 (br s, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ -132.5, -141.3 (d, J = 20.2 Hz); MS (APCI+) = 368.9。元素分析：C17H15ClF2N203についての計算値／実測値：C, 55.37/55.46; H, 4.10/3.91; N, 7.60/7.37。
【０１６４】
工程Ｅ：２−（２−クロロ−４−エチルフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
実施例２の工程Ｄの生成物である２−（２−クロロ−４−ビニルフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（０.２９１ｇ，０.７８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）の溶液が、１０％パラジウム担持炭素（０.０８ｇ）で６９００ｐｓｉ、周囲温度で１７時間水素化された。触媒が濾過により除去され、濾液が減圧濃縮されて、結晶性固体を与えた。その固体はメタノール中に溶解されてほぼ乾固になるまで濃縮された。エーテル（１０ｍＬ）が加えられ、その混合液は周囲温度で６時間放置され、その間に結晶化が起こった。その白色結晶が濾取され、少量のエーテルで洗浄され、そして６０℃で減圧濃縮されて、２−（２−クロロ−４−エチルフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをもたらした（２２２ｍｇ）：ｍ.ｐ.１４２.５〜１４５℃：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.94 (br s, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 7.44 (br t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.30 (d; J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 3.89 (br s, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ -132.7, -142.0；MS (APCI+) = 371.0。元素分析：C17H17ClF2N2O3：C, 55.07/55.14; H, 4.62/4.51; N, 7.56/7.38; F, 10.25/19.98。
【０１６５】
実施例３
【０１６６】
【化４３】
2005515253.tif 000044
【０１６７】
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
２,３,４−トリフルオロ安息香酸と２−フルオロ−４−アニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられた。処理後、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−メチルアニリノ］安息香酸が粗製の淡褐色固体として単離され、以下の実施例６の工程Ｂの一般的操作により、２−アミノオキシ）エタノール及びＤＭＴ−ＭＭと直接反応させられてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として１００％ＥｔＯＡｃ）により精製され、３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（４４％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１３４〜１３９℃Ｃ。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.82 (v br s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.1, 5.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.13-7.00 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1 H), 6.82 (ddd, J = 8.5, 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.76 (v br s, 1 H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.58 (J = 5.0 Hz, 2 H), 2.25 (s, 3 H)。元素分析：C16H15F3N2O3 についての計算値：C, 56.5; H, 4.4; N, 8.2。実測値 C, 56.3; H, 4.5; N, 8.2。
【０１６８】
実施例４
【０１６９】
【化４４】
2005515253.tif 000045
【０１７０】
３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０１７１】
【化４５】
2005515253.tif 000046
【０１７２】
工程Ａ：３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］安息香酸の調製
実施例１の工程Ｃの生成物である２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ安息香酸（５４０ｍｇ，１.８６ｍｍｏｌ）及びキノリン（２２０ｍｇ）がＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解されてから、Lindlar 触媒（１１ｍｇ）が加えられた。この混合液は、水素（６０ｐｓｉ）雰囲気下で１５分間３回攪拌され、ＴＬＣ（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により注意して追跡された。その反応混合液は、セライト（登録商標）を通して濾過され、ＥｔＯＡｃでよく洗浄され、そして得られた濾液が減圧濃縮（１００ｍＬまで）された。次いで、この有機溶液は、１Ｍ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去された。得られた粗製固体は、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］安息香酸を結晶性黄色固体として与えた（３９０ｍｇ；７２％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１６２〜１６６０℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.20 (br s, 1 H), 9.30 (br s, 1 H), 7.52 (ddd, J = 8.3, 6.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1 H), 7.00 (td, J = 8.7, 5.2 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1 H), 5.78 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 11.0 Hz, 1 H)。元素分析：C15H10F3NO2についての計算値：C, 61.4; H, 3.3; N, 4.9。実測値 C, 61.4; H, 3.4; N, 4.8。
【０１７３】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
表題の化合物は、実施例４の工程Ａの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］安息香酸は、実施例１の工程Ｅの一般的操作により、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールと反応させてから、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されることから調製され、３,４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ビニルフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを結晶性白色固体として与えた（７８％）；ｍ.ｐ.（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）１３４〜１３８℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (br s, 1 H), 8.82 (br s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 12.9, 1.8 Hz, 1 H), 7.21-7.15 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1 H), 6.83 (td, J = 8.7, 4.8 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1 H), 5.73 (d, J = 17.9 Hz, 1 H), 5.18 (d., J = 11.1 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 2 H)。元素分析：C17H15F3N2O3：C, 58.0; H, 4.3; N, 8.0。実測値 C, 57.6; H, 4.6; N, 8.1。
【０１７４】
実施例４Ａ
【０１７５】
【化４６】
2005515253.tif 000047
【０１７６】
２−［（４−ビニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
工程Ａ：ビニルボロン酸の調製
低温温度計及び磁気攪拌子とを備えた窒素気流下の3頸丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のホウ酸トリメチル（１０ｍＬ，８９.２ｍｍｏｌ）の溶液が仕込まれた。そのフラスコの内容物は−７０℃に冷やされ、ビニル臭化マグネチックの１Ｍ溶液（５０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）が５０分間かけて滴下された。得られた溶液は、更に１時間この温度で攪拌されてから、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）で反応を止められた。そのフラスコの内容物は、周囲温度まで温められて、食塩水（５０ｍｌ）が加えられた。水相がジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出され、合わされた有機抽出液が水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥された。溶媒が約２５ｍｌの最終容量まで減圧濃縮されて、そしてこのビニルボロン酸の溶液は、更に精製されることなく次工程に使用された。
【０１７７】
【化４７】
2005515253.tif 000048
【０１７８】
工程Ｂ：ボロンコンプレックス２の調製
先の工程で得られた溶液に、乾燥ピリジン（１０ｍｌ）が加えられ、得られた混合液が周囲温度で１８時間攪拌された。溶媒が減圧留去され、その透明でオイル状の残渣が蒸留されて、３.００ｇ（４２％収率）の透明なオイル２（ｂｐ５０〜５２℃，０.１ｍｍＨｇ）を与え、これは、−２０℃のフリーザー内に一晩入れられた後、白色固体に変わった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 5.75-5.79 (m, 3H), 5.91-5.99 (m, 6H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.79-8.81 (m, 2H)。
【０１７９】
工程Ｃ：２−［（４−ビニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（１.００ｇ，２.２１ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で乾燥ジメトキシエタン（ＤＭＥ，１８ｍｌ）中に溶解され、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ)4（０.１３ｇ，０.１１ｍｍｏｌ）が加えられ、そして得られた黄色溶液が周囲温度で２０分間攪拌された。Ｋ2ＣＯ3（〜３２５メッシュ，０.３１ｇ，２.２１ｍｍｏｌ）、水（５.３ｍｌ）及びボロンコンプレックス２（０.５４ｇ，２.２１ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてそのフラスコの内容物が１時間還流された。水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）が加えられ、そしてその水相が酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出された。合わされた有機抽出液が食塩水（２０ｍｌ）で洗浄され、そしてＭｇＳＯ4で乾燥された。溶媒が減圧留去され、残った暗橙色オイルがクロマトグラフィーに付されて（溶離液として酢酸エチル）、０.５９ｇ（７６％収率）の２−［（４−ビニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを淡黄色固体として与えた，ｍｐ１３４〜１３７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 3.53-3.54 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.69-4.72 (m, 1 H), 5.14 (d, 1 H, J = 11 Hz), 5.69-5.77 (m, 1 H), 6.57-6.64 (m, 1H), 6.77-6.83 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 8.74 (bs, 1H), 11.86 (bs, 1H)。
【０１８０】
少量のサンプルがヘキサン／酢酸エチルから再結晶され、元素分析のために提出された。結果は次の通りである：C, 57.81 (57.96); H, 4.38 (4.29); N, 7.56 (7.95); F, 16.02 (16.28)。
【０１８１】
実施例５
【０１８２】
【化４８】
2005515253.tif 000049
【０１８３】
２−（２−クロロ−４−ビニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
表題の化合物は、実施例２の工程Ａ〜Ｄの操作により調製されることができる（０.６９ｇ，４４％収率）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.97 (br s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (br t, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.0 HZ, 1 H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 6.77 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 17.6, 11.0 HZ, 1 H), 5.75 (dd, J = 17.6, 0.7 Hz, 1 H), 5. 18 (dd, J = 10.8, 0.7 Hz, 1 H), 4.73 (br s, 1 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.58 (br s, 2 H)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ -132.5, -141.3 (d, J = 20.2 Hz); MS (APC1+) = 368.9。元素分析：C17H15ClF2N2O3についての計算値／実測値: C, 55.37/55.46; H, 4.10/3.91; N, 7.60/7.37。
【０１８４】
実施例６
【０１８５】
【化４９】
2005515253.tif 000050
【０１８６】
２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０１８７】
【化５０】
2005515253.tif 000051
【０１８８】
工程Ａ：３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸メチルの調製
２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＷＯ００／４１５０５の操作により調製され得る）（５.００ｇ，１２.７ｍｍｏｌ）がＥｔ2Ｏ（６０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合液に溶解されてから、ＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（８.２７ｍｌのヘキサン中２Ｍ溶液，１６.５ｍｍｏｌ）が滴下された。この混合液は室温で１５時間攪拌され、過剰の試薬が酢酸で潰されてから、全ての溶媒が減圧留去された。得られた残渣は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解され、それは、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。次いで、そのＥｔＯＡｃ層は乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒が減圧留去されて、３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸メチルを桃色固体として与え（５.１６ｇ，１００％）、次工程に直接使用された。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 8.73 (s, 1 H), 7.76 (ddd, J = 9.0, 6.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 10.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.41 (ddd, J = 8.5, 1.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.21-7.12 (m, 1 H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 8.8, 4.4 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H)。
【０１８９】
【化５１】
2005515253.tif 000052
【０１９０】
工程Ｂ：２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸の調製
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸メチル（１.００ｇ），２.４５ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ3Ｐ)4Ｐｄ（５６８ｍｇ，０.４９ｍｍｏｌ）が乾燥フラスコに計量され、還流管が付けられて窒素で満たされた。ジオキサン（２０ｍＬ）及びアリルトリブチル錫（９７６ｍｇ，２.９５ｍｍｏｌ）がシリンジを通して加えられ、そして全混合液が一晩還流された。全ての溶媒が減圧留去され、そしてその残渣がシリンジカラムに直接充填された（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）。クロマトグラフィー後、粗製メチルエステルが淡黄色オイルとして得られ、それは、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）の混合液中に溶解され、そして室温で一晩攪拌された。次いで、その混合液は水（７０ｍＬ）で希釈され、１Ｍ ＨＣｌ（約３０ｍＬ）で酸性にされ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされたＥｔＯＡｃ画分は、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、次いで、溶媒が減圧留去されて、淡黄色固体を与え、それは、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製されて、２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸を淡黄色針状晶として与えた（５８３ｍｇ，７２％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１９９〜２０１℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.68 (v br s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 12.2, 1.7 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.01-5.89 (m, 1 H), 5.13-5.03 (m, 2 H), 3.51-3.40 (m, 2 H, H2O により曖昧にされた)。元素分析：C16H12F3NO2についての計算値: C, 62.5; H, 3.9; N, 4.6。実測値: C, 62.7; H, 4.1 ; N, 4.5。
【０１９１】
工程Ｃ：２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸（７００ｍｇ，２.２８ｍｍｏｌ）がＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解され、それに２−（アミノオキシ）エタノール（２６３ｍｇ，３.４２ｍｍｏｌ）が加えられた後、４−（４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［ＤＭＴ−ＭＭ，Kunishima et al [Tetrahedron, 55, 13159-13170 (1999)] の操作に従って調製されたもの］（９４６ｍｇ，３.４２ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は、室温で１５時間攪拌された。ＭｅＯＨが減圧留去され、得られたオイルがＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解され、水（２ｘ１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥された。溶媒が減圧留去されて、粗製黄色オイルを与え、それは、詰めたシリカゲルに通す濾過（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製されて、２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（７３４ｍｇ，８８％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１７３〜１７７℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (br s, 1 H), 8.75 (br s, 1 H), 7.43-7.37 (m, 1 H), 7.14-7.07 (m, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 6.90-6.81 (m, 2 H), 5.99-5.87 (m, 1 H), 5.02-5.11 (m, 2 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.57 (t, J = 4.9 HZ, 1 H), 3.51-3.40 (m, 2 H, H2O により曖昧にされた)。元素分析：C18H17F3N2O3: C, 59.0; H, 4.7; N, 7.7。実測値: C, 59.1; H, 4.5; N, 7.4。
【０１９２】
実施例７
【０１９３】
【化５２】
2005515253.tif 000053
【０１９４】
２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例１の工程Ｃの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［[４−エチニル−２−フルオロフェニル]アミノ］安息香酸（３４９ｍｇ，１.２０ｍｍｏｌ）が乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解され、それにカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３８９ｍｇ，２.４０ｍｍｏｌ）が加えられた。１０分以内に明黄色溶液が得られ、イミダゾリドへの転化がＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により確認された。次いで、２−（アミノオキシ）エタノール（３７０ｍｇ，４.８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液が加えられ、その混合液は、室温で１５時間確認された。反応溶媒が減圧下で除去され、そしてその残渣が１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配された。次いで、そのＥｔＯＡｃ層が水（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去されてオイルを与え、それは、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを淡黄色固体として与えた（２３２ｍｇ，５５％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１５８〜１６１℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.80 (br s, 1 H), 8.84 (br s, 1 H), 7.43 (ddd, J = 8.8, 5.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 12.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.25 (ddd, J = 9.9, 9.0, 7.3 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J = 8.3, 1.9, 0.9 Hz, 1 H), 6.79 (ddd, J = 9.1, 8.3, 4.9 Hz, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2 H)。元素分析：C17H13F3N2O3 についての計算値: C, 58.5; H, 4.1; N, 8.0。実測値: C, 58.3; H, 33; N, 8.0。
【０１９５】
実施例７Ａ
【０１９６】
【化５３】
2005515253.tif 000054
【０１９７】
２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０１９８】
【化５４】
2005515253.tif 000055
【０１９９】
工程Ａ：２−［（４−（２−トリメチルシリル）エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
１Ｌ丸底フラスコに、化合物３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（４５.２ｇ，０.１Ｍ）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3)2（１.４ｇ，２.０ｍｍｏｌ，０.０２当量）が仕込まれ、アルゴンガスが満たされた。トリメチルシリルアセチレン（１５.５ｍＬ，０.１１モル，１.１当量）が加えられた後、Ｅｔ3Ｎ（２５０ｍＬ）が加えられた。そのこの混合液は、アルゴン気流下周囲温度で１５分間攪拌された。固体ＣｕＩ（０.３８ｇ，２.０ｍｍｏｌ，０.０２当量）が加えられた。その有機混合液が室温で一晩攪拌された（１８時間）。その反応混合液は、暗褐色に変わった。アリコートを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で試験して、９９％が生成物で出発原料が無いことが分かった。その混合液は減圧濃縮された。水（１００ｍＬ）が加えられて、その混合液は１Ｎ ＨＣｌでｐＨ〜１の酸性にされた。その混合液はＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。合わされた有機抽出液が、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄され、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）された。溶媒が減圧留去されて、褐色固体を与え、それは、ヘプタン−ジクロロメタン（１：１,２００ｍＬ）中で１５分間攪拌された。その固体（殆どの褐色不純物がこの磨り潰しで洗い落とされた）が濾過され、そしてヘプタン−ＥｔＯＡｃから再結晶（黄色を除くために脱色炭が使用された。脱色炭が使用されなかったら、生成物はくすんだ白色である）されて、白色固体を与えた。その固体は、５０℃の減圧オーブン中で２０時間乾燥されて、２−［（４−（２−トリメチルシリル）エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた，３３.９ｇ，８０.４％，ｍｐ１７８〜１７８.５℃。元素分析：C, 56.86 (56.86); H, 5.11 (5.01); N, 6.61 (6.63); F, 13.62 (13.49)。
【０２００】
工程Ｂ：２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
０.５Ｌ丸底フラスコに、化合物２−［（４−（２−トリメチルシリル）エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（１０.２ｇ，２４.１４ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）が仕込まれた。粉末Ｋ2ＣＯ3（６.７ｇ，４８.２９ｍｍｏｌ，２.０当量）が加えられた。その白色懸濁液は、周囲温度で５時間攪拌された。３分の２のＭｅＯＨが減圧留去された。水（３００ｍＬ）がこの混合液に加えられた。その混合液は、１Ｎ ＨＣｌのゆっくりした添加でｐＨ〜１の酸性にされた。白色固体が生成した。その混合液は１５分間攪拌された。固体が濾過され、水で洗浄され、そして５０℃の減圧オーブンで１８時間乾燥された。その固体は、ヘプタン−ＥｔＯＡｃから再結晶（脱色炭が使用された。脱色炭が使用されなかったら、得られた生成物は淡黄色であった）されて、白色固体を与えた。その固体は、５０℃の減圧オーブンで２０時間乾燥されて、２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた，７.９ｇ，９３.８％，ｍｐ１６１.５〜１６２.５。元素分析： C, 58.19 (58.29); H, 3.59 (3.74); N, 7.81 (8.00); F, 16.34 (16.27)。
【０２０１】
実施例７Ｂ
【０２０２】
【化５５】
2005515253.tif 000056
【０２０３】
２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例７Ａの生成物である２−［（４−エチニル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（１１.０ｇ，３１.４０ｍｍｏｌ）、  Ｐｄ−Ｃ（１０％，１.０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合液が、１４.８時間、水素化（２５ｐｓｉ）に付された（反応は、全てのＳＭピークが消失するまでＨＰＬＣにより追跡された）。その混合液は、セライト（登録商標）を通して濾過され、そしてその濾液が濃縮されて淡黄色固体を与えた。その固体は、ヘプタン−ＥｔＯＡｃから再結晶されて、表題の化合物を白色固体として与えた，６.９７ｇ，６２.８％，ｍｐ１１２〜１１２.５℃。元素分析：C, 58.00 (57.63); H, 4.99 (4.84); N, 7.59 (7.91); F, 15.55 (16.09)。
【０２０４】
実施例８
【０２０５】
【化５６】
2005515253.tif 000057
【０２０６】
２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０２０７】
【化５７】
2005515253.tif 000058
【０２０８】
工程Ａ：２−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
実施例２の工程Ｃの生成物である２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（３.２５ｇ，６.９３ｍｍｏｌ）及び（トリメチルシリル）アセチレン（１.１０ｍＬ，７.７８ｍｍｏｌ）がトリエチルアミン（１７ｍＬ）中に混合された。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（０.１２０ｇ，０.０１７ｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（０.０３３ｇ，０.１７ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた溶液は、周囲温度で２２時間攪拌された。反応混合液がセライト（登録商標）上に２０分間吸着され、濾過され、そして酢酸エチルで洗浄された。濾液は粘稠なオイルになるまで濃縮され、酢酸エチル（１００ｍＬ）で更に希釈され、そしてクエン酸水溶液（２Ｍ，２ｘ２５ｍＬ）、水、及び食塩水で洗浄された。次いで、その有機層が無水硫酸マグネシウムで乾燥され、減圧濃縮されて、黄褐色固体を与えた。ヘプタン−酢酸エチルからの再結晶で、２−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（２.３４ｇ，７６％収率）を灰色固体として与えた：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.96 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 1 H), 4.73 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.87 (明らかな t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 0.21 (s, 9 H); MS (APCI+) = 439.1; MS (APCI-) = 437.1。
【０２０９】
工程Ｂ：２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
実施例８の工程Ａの生成物である２−（２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（０.７０４ｇ，１.６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０.１ｍＬ）及びフッ化セシウム（０.６００ｇ，３.９５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は周囲温度で攪拌された。２６時間後、その反応混合液は、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）に分配され、そしてその有機層が更に水（２５ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄された。合わされた水層は酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、そして濃縮されて暗橙色オイルになった。エーテル（１５ｍＬ）が加えられて結晶化が確実に行われるようにした。クリーム色の固体が集められて７０℃で減圧乾燥されて、２−（２−クロロ−４−エチニル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（０.２９０ｇ）を与えた：ｍ.ｐ.１５５〜１５７℃；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 11.94 (br s, 1 H), 8.95 (br s, 1 H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2 H); MS (APCI+) = 367.0; MS (APCI-) = 365.0；元素分析：C17H13ClF2N2O3についての計算値／実測値: C, 55.67/55.54; H, 3.57/3.23; N, 7.64/7.31。母液を濃縮すると、更なる収量の生成物が得られた（０.２０９ｇ，８５％総収率）。
【０２１０】
実施例９
【０２１１】
【化５８】
2005515253.tif 000059
【０２１２】
２−［４−（３−アミノ−１−プロピニル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
表題の化合物が、プロパルギルアミンと３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの実施例１の工程Ａの一般的操作による Sonogashira 反応によって調製された。後処理から得られた橙色オイルが、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、２−［４−（３−アミノ−１−プロピニル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを淡橙色固体として与えた（１００％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）７２〜７６℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 9.14 (v br s, 1 H), 7.49-7.44 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 12.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.24-7.14 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.77 (ddd, J = 8.8, 8.8, 5.1 Hz, 1 H), 5.45 (br s, 2 H), 3.83 (t J = 4.8 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.41-3.32 (m, 2 H, H2O により曖昧にされた)。一部交換可能なプロトンが観察された。ＣＲＬ１０６７１。ＨＲＭＳを待っている。元素分析：C28H16F3N3O3 についての計算値: C, 57.0; H, 4.3; N, 11.1。実測値を待っている。ＨＲＭＳ（ＥＩ+）C18H16F3N3O3についての計算値: 379.1144 (M+), 実測値 379.1140。
【０２１３】
実施例１０
【０２１４】
【化５９】
2005515253.tif 000060
【０２１５】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０２１６】
【化６０】
2005515253.tif 000061
【０２１７】
工程Ａ：２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリンの調製
２−プロピニル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテルが、Li et al [J. Am Chem. Soc., 121(39), 9034-9042 (1999)] の方法に従って調製された。次いで、２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリンが、２−プロピニル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテルと２−フルオロ−４−ヨードアニリンの実施例１の工程Ａの一般的操作による Sonogashira 反応によって調製された。目的の生成物は、琥珀色オイルとして単離された（９１％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 7.07 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 9.3, 8.3 Hz, 1 H), 5.56 (br s, 2 H), 4.78 (br s, 1 H), 4.42 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 3.78-3.70 (m, 2 H), 3.50-3.43 (m, 2 H), 1.77-1.59 (m, 2 H), 1.56-1.41 (m, 4 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ+）C14H16FNO2についての計算値 249.1165 (M+), 実測値 249.1164。
【０２１８】
【化６１】
2005515253.tif 000062
【０２１９】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリノ｝安息香酸の調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられた。後処理後のシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）による精製で、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリノ｝安息香酸がクリーム状黄色固体として単離された（６８％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１６４〜１６６℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.60 (v br s, 1 H), 9.27 (br s, 1 H), 7.83 (ddd, J = 8.2, 6.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.21-7.11 (m, 2 H), 6.96 (td, J = 8.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.47 (d, J 16.0 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.79-3.71 (m, 2 H), 3.51-3.45 (m, 2 H), 1.77-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.44 (m, 4 H)。元素分析：C21H18F3NO4についての計算値: C, 62.2; H, 4.5; N, 3.5。実測値 C, 62.5; H, 4.4; N, 3.6。
【０２２０】
【化６２】
2005515253.tif 000063
【０２２１】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物は、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリノ｝安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応から調製され、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与え（６９％）、これは、直接次工程に使用された。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.80 (br 5, 1 H), 8.87 (br s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 1 H), 7.31 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.28-7.20 (m, 1 H), 7.14 (dd, J 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.79 (ddd, J = 8.8, 8.8, 4.7 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.46 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.75 (ddd, J = 11.5, 8.6, 3.3 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.51-3.44 (m, 2 H), 1.76-1.60 (m, 2 H), 1.55-1.42 (m, 4 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ+）C23H23F3N2O5についての計算値 464.1559 (M+), 実測値 464.1558。
【０２２２】
工程Ｄ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピニル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（１１５ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）がＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解され、それに１Ｍ ＨＣｌ（５滴）が加えられた。この反応混合液は室温で一晩攪拌されてから、水（５０ｍＬ）で希釈され、そしてＥｔＯＡｃ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出された。合わされたＥｔＯＡｃ画分は水（２ｘ２０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去されて白色固体を与え、それは、詰めたシリカゲルに通す濾過（溶離液としてＥｔＯＡｃ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをクリーム状固体として与えた（９４ｍｇ，１００％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１６９〜１７２℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.84 (br s, 1 H), 8.91 (br s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.29-7.19 (m, 2 H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1 H), 6.78 (ddd, J = 8.9, 8.9, 4.8 Hz, 1 H), 5.29 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.76 (br s, 1 H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 2 H)。元素分析：C18H15F3N2O4についての計算値: C, 56.9; H, 4.0; N, 7.4。実測値 C, 56.8; H, 4.0; N, 7.4。
【０２２３】
実施例１１
【０２２４】
【化６３】
2005515253.tif 000064
【０２２５】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０２２６】
【化６４】
2005515253.tif 000065
【０２２７】
工程Ａ：２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリンの調製
３−ブチニル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテルが、Li et al [J. Am Chem. Soc., 121(39), 9034-9042 (1999)] の方法に従って調製された。次いで、２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリンが、３−ブチニル テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル エーテルと２−フルオロ−４−ヨードアニリンの実施例１の工程Ａの一般的操作による Sonogashira 反応によって調製された。目的の生成物が橙色オイルとして単離された（１００％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 6.96 (dd, J = 12.2, 1.7 HZ, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 9.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.43-5.41 (m, 2 H), 4.66-4.63 (m, 1 H), 3.82-3.67 (m, 2 H), 3.56-3.40 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.78-1.56 (m, 2 H), 1.54-1.39 (m, 4 H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ+）C15H18FNO2 についての計算値: 263.1322 (M+), 実測値 263.1323。
【０２２８】
【化６５】
2005515253.tif 000066
【０２２９】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリノ｝安息香酸の調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられた。後処理後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ）により精製され、未反応アニリン（２６％）、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリノ｝安息香酸（３１％）が単離された；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１７５〜１７８℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.55 (v br s, 1 H), 9.28 (br s, 1 H), 7.82 (ddd, J = 8.2, 6.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 12.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.16-7.08 (m, 2 H), 6.95 (ddd, J = 8.8, 8.8, 5.4 Hz, 1 H), 4.66 (t, J = 3.4 Hz, 1 H), 3.83-3.70 (m, 2 H), 3.59-3.41 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.78-1.58 (m, 2 H), 1.53-1.40 (m, 4 H)。元素分析：C22H20F3NO4についての計算値: C, 63.0; H, 4.8; N, 3.3。実測値 C, 63.0; H, 4.8; N, 3.5。
【０２３０】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物は、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリノ｝安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応により調製されてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブチニル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを粘稠な透明オイルとして与え、それは、即座にＥｔＯＨ中に溶解されて、実施例１０の工程Ｄの一般的操作に従って１Ｍ ＨＣｌで処理された。得られたオイルの精製が、詰めたシリカゲルに通す濾過（溶離液としてＥｔＯＡｃ）により行われて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを淡黄色結晶性固体として与えた（５１％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ）１２６〜１２９℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.82 (br s, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.25-7.17 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 8.8, 4.7 Hz, 1 H), 4.88 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.73 (br s, 1 H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.59-3.53 (m, 4 H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 1 H)。元素分析：C19H17F3N2O4.0.25Et2O についての計算値: C, 58.2; H, 4.8; N, 6.8。実測値 C, 58.1; H, 4.8; N, 7.1。
【０２３１】
【化６６】
2005515253.tif 000067
【０２３２】
実施例１２
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
ＷＯ００／４１５０５の操作により調製され得る３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、及び２−メチル−３−ブチン−２−オールが、実施例１の工程Ａの一般的操作により、ＣｕＩ及び（ＰｈＰ3)2Ｃｌ2 の存在下で反応させられ、その混合液は室温で４時間攪拌された。その反応混合液は５０％Ｅｔ2Ｏ／ＭｅＯＨで希釈され、セライト（登録商標）を通して濾過された。その濾液は減圧濃縮され、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により更に精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（９７％）をクリーム状固体として与えた；ｍ.ｐ.（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）１３９〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.80 (br s, 1 H), 8.78 (br s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.28-7.19 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.79 (ddd, J = 8.7, 8.7, 4.7 Hz, 1 H), 5.43 (br s, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 1.45 (s, 6 H)。元素分析：C20H19F3N2O4についての計算値: C, 58.8; H, 4.7; N, 6.9。実測値 C, 58.5; H, 4.8; N, 6.7。
【０２３３】
実施例１３
【０２３４】
【化６７】
2005515253.tif 000068
【０２３５】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
ＷＯ００／４１５０５の操作により調製され得る３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、及び３−メチル−１−ペンチン−３−オールが、実施例１の工程Ａの一般的操作により、ＣｕＩ及び（ＰｈＰ3)2Ｃｌ2 の存在下で反応させられ、その混合液は室温で４時間攪拌された。その反応混合液は５０％Ｅｔ2Ｏ／ＭｅＯＨで希釈され、セライト（登録商標）を通して濾過された。その濾液は減圧濃縮され、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配溶離）により更に精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（７７％）を白色固体として与えた；ｍ.ｐ.（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）１２７〜１３１℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.79 (br s, 1 H), 8.79 (br s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.28-7.18 (m, 2 H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.79 (ddd, J = 8.7, 8.7, 4.6 Hz, 1 H), 5.31 (br s, IH), 4.71 (br s, 1 H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 1.68-1.57 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。元素分析：C21H21F3N2O4 についての計算値: C, 59.7; H, 5.0; N, 6.6。実測値 C, 59.9; H, 5.1; N, 6.9。
【０２３６】
実施例１４
【０２３７】
【化６８】
2005515253.tif 000069
【０２３８】
２−［４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例９の生成物である２−［４−（３−アミノ−１−プロピニル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、絶対ＥｔＯＨ中に溶解され、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られたオイルの精製が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＮＨ4ＯＨ）により行われて、２−［４−（３−アミノプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをクリーム状固体として与えた（４６％）；ｍ.ｐ.（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）１７８〜１８１℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 7.61-7.53 (m, 1 H), 6.97-6.87 (m, 2 H), 6.78 (dd, J = 8.2, 13 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.77 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.53 (t, J = 8.0Hz, 2 H), 1.75 (5重線, J = 7.5 Hz, 2 H)。一部交換可能なプロトンが観察された。元素分析：C18H20F3N3O3 についての計算値: C, 56.4; H, 5.3; N, 11.0。実測値を待っている。
【０２３９】
実施例１５
【０２４０】
【化６９】
2005515253.tif 000070
【０２４１】
２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロアニリノ｝−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０２４２】
【化７０】
2005515253.tif 000071
【０２４３】
工程Ａ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］安息香酸メチルの調製
表題の化合物が、プロパルギルアルコールと３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）安息香酸メチルの実施例１の工程Ａの一般的操作による Sonogashira 反応によって調製された。後処理から得られたオイルが、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］安息香酸メチルを淡黄色固体として与えた（９４％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１１６〜１２０℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 8.79 (s, 1 H), 7.79 (ddd, J = 8.3, 5.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 7. 15 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.92 (ddd, J = 8.8, 8.8, 4.7 HZ, 1 H), 5.31 (br s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H)。元素分析：C17H12F3NO3についての計算値: C, 60.9; H, 3.6; N, 4.2。実測値 C, 61.4; R, 3.9; N, 4.7。
【０２４４】
【化７１】
2005515253.tif 000072
【０２４５】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］安息香酸メチルの調製
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］安息香酸メチルが絶対エタノール中に溶解され、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られたオイルの精製が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により行われて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］安息香酸メチルをワックス状白色固体として与え（９３％）、次工程に直接使用された。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 8.81 (s, 1 H), 7.78 (ddd, J = 9.0, 6.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.98 (ddd, J = 83, 8.3, 4.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.43-3.37 (m, 2 H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.74-1.66 (m, 2 H)。LCMS (APCI-) 338 (M-H)。
【０２４６】
【化７２】
2005515253.tif 000073
【０２４７】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］安息香酸の調製
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］安息香酸メチルが、上記の通りに、ＥｔＯＨ／１Ｍ ＮａＯＨを使用して脱保護されて、後処理後に、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］安息香酸を白色固体として与えた（９９％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１３０〜１３３℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.66 (v br s, 1 H), 9.25 (br s, 1 H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 6.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 12.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.05-6.96 (m, 2 H), 6.93 (dd, 3 = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 4.63 (hr s, 1 H), 3.40 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.74-1.65 (m, 2 H)。元素分析：C16H14F3NO3 についての計算値: C, 59.1; H, 4.3; N, 4.3。実測値 C, 59.2; H, 4.4; N, 4.3。
【０２４８】
【化７３】
2005515253.tif 000074
【０２４９】
工程Ｄ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミドの調製
表題の化合物は、実施例６の工程Ｂの一般的操作による、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］安息香酸の１−［２−（アミノオキシ）エトキシ］エチレン及びＤＭＴ−ＭＭとの反応から調製され、次いで、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミドを白色固体として与え（４６％）、これは、直接次工程に使用された。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.93 (br s, 1 H), 8.79 (br s, 1 H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.82 (ddd, J = 8.7, 8.7, 4.4 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.18 (dd, J = 14.3, 1.9 Hz, 1 H), 4.06-4.01 (m, 2 H), 3.98 (dd, J = 6.6, 1.9 Hz, 1 H), 3.89-3.82 (m, 2 H), 3.42-3.35 (m, 2 H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.72-1.64 (m, 2 H)。LCMS (APCI-) 409 (M-H)。
【０２５０】
工程Ｅ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヨードプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミドの調製
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミド（７１０ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ）がＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解され、ＴＥＡ（８７５ｍｇ，８.６５ｍｍｏｌ）が加えられた後、塩化メタンスルホニル（３９６ｍｇ，３.４６ｍｍｏｌ）が加えられた。その混合液は室温で１時間攪拌されてから、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配された。ＥｔＯＡｃ層が水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）された。溶媒が減圧留去されて、明黄色オイル（８４４ｍｇ，１.７３ｍｍｏｌ）を与え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解された。ＮａＩ（５.１９ｇ，３４.６ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合液は７０℃に１.５時間加熱され、その時点で反応の完了がＴＬＣにより観察された。過剰のＮａＩが濾去され、そしてＥｔＯＡｃが濾液から減圧留去されて、黄色オイルを与え、それは、シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製された。３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヨードプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミドが淡黄色オイルとして単離された（４７４ｍｇ，５３％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 8.45 (s, 1 H), 7.50 (ddd, J = 9.0, 5.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.26-7.17 (m, 1 H), 7.10 (dd, J = 12.7, 1.7 Hz, 1 H), 6.96-6.86 (m, 2 H), 6.38 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1 H), 4.44-4.39 (m, 1 H), 4.15 (dd, J = 14.3, 1.9 Hz, 1 H), 3.97-3.91 (m, 2 H), 3.59 (br s, 2 H), 3.22 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.05 (5重線, J = 7.1 Hz, 2 H)。一部交換可能なプロトンが観察された。HRMS (EI+) C20H20F3N2O3I についての計算値: 520.0471 (M+), 実測値520.0467。
【０２５１】
工程Ｆ：２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロアニリノ｝−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヨードプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミド（２００ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）がＤＭＡ（１０ｍＬ）中に溶解され、これにジメチルアミン（０.１５ｍＬの水中４０％溶液）が加えられた。この混合液は室温で１５時間攪拌されてから、ＤＭＡが減圧留去されて、黄色オイルを与えた。次いで、このオイルがＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に溶解され、１Ｍ ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）が加えられた。得られた混合液は室温で１５時間攪拌された。次いで、その反応混合液は、水（５０ｍＬ）で希釈され、その水溶液が固体Ｋ2ＣＯ3で塩基性にされ、そして固体ＮａＣｌで飽和にされた。得られた溶液は、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出され、合わされた有機抽出液が乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去されてオイルを与えた。このオイルは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中の１％ＮＨ4ＯＨ）により精製されて、２−｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−２−フルオロアニリノ｝−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをクリーム状泡状物として与えた（５５ｍｇ，３６％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.70 (v br s, 1 H), 8.82 (br s, 1 H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 7.14-7.06 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 12.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.82 (ddd, J = 8.7, 8.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.24 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.16 (s, 6 H), 1.67 (q, J = 7.5 Hz, 2 H)。元素分析： C20H24F3N3O3.0.75H2O についての計算値: C, 56.5; H, 6.1; N, 9.9。実測値 C, 56.4; H, 6.4; N, 9.1。
【０２５２】
実施例１６
【０２５３】
【化７４】
2005515253.tif 000075
【０２５４】
３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例１５の工程Ｅの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヨードプロピル）アニリノ］−Ｎ−［２−（ビニルオキシ）エトキシ］ベンズアミドがメチルアミンと反応させられてから、実施例１５の工程Ｆの一般的操作に従って脱保護されて、３,４−ジフルオロ−２−｛２−フルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロピル］アニリノ｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを淡褐色固体として与えた（３２％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）１１２〜１１６℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 9.61 (v br s, 1 H), 7.57-7.50 (m, 1 H), 7.02-6.94 (m, 1 H), 6.93 (dd, J = 12.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.65 (ddd, J = 8.8, 8.8, 5.9 Hz, 1 H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz; 2 H), 2.66 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.52 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.73 (q, J = 7.5 Hz, 2 H)。一部交換可能なプロトンが観察された。元素分析：C19H22F3N3O3.0.5H2O についての計算値: C, 56.2; H, 5.7; N, 10.3。実測値 C, 56.2; H, 5.6; N, 10.2。
【０２５５】
実施例１７
【０２５６】
【化７５】
2005515253.tif 000076
【０２５７】
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］ベンズアミド
【０２５８】
【化７６】
2005515253.tif 000077
【０２５９】
工程Ａ：４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸メチルの調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び４−アミノ安息香酸メチルが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中でＬｉＨＭＤＳの存在下で反応させられ、後処理後に粗製の３,４−ジフルオロ−２−［［４−（メトキシカルボニル）−フェニル］アミノ］安息香酸をクリーム状固体として与えた。次いで、この物質は、そのまま２−（アミノオキシ）エタノールと実施例１の工程Ｅの一般的操作によりカップリングされ、そしてフラッシュシリカ（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ）で精製されて、４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸メチルを白色固体として与えた；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１５８〜１６０℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.64 (br s, 1 H), 8.76 (br s, 1 H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41-7.27 (m, 2 H), 6.80 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 2 H), 4.67 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 4.6 Hz, 2 H)。元素分析：C17H16F2N2O5 についての計算値: C, 55.7; H, 4.4; N, 7.7。実測値: C, 55.7; H, 4.4; N, 7.6。
【０２６０】
【化７７】
2005515253.tif 000078
【０２６１】
工程Ｂ：４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸の調製
実施例１７の工程Ａの生成物である４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸メチル（３０６ｍｇ，０.８４ｍｍｏｌ）がエタノール（４０ｍＬ）中に溶解され、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）が加えられた。この混合液は室温で１５時間攪拌されてから、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）中に注がれた。得られた析出物がＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出され、次いで、合わされたＥｔＯＡｃ抽出液が水（２ｘ１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄された。その有機画分は、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、溶媒が減圧留去され、そして得られた残渣がフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸を結晶性白色固体として与えた（１６８ｍｇ，５７％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１８０〜１８３℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.89 (br s, 2 H), 8.75 (br s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.41-7.25 (m, 2 H), 6.79 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 2 H), 4.76 (br s, 1 H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 2 H)。元素分析：C16H14F2N2O5についての計算値: C, 54.5; H, 4.0; N, 8.0。実測値: C, 54.8; H, 3.9; N, 8.0。
【０２６２】
【化７８】
2005515253.tif 000079
【０２６３】
工程Ｃ：４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸 ２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルの調製
実施例１７の工程Ｂの生成物である４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸（２６５ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）が乾燥ＤＭＡ（３ｍＬ）中に溶解された。そのフラスコは密封されて窒素で満たされてから、ピリジン（６５ｍｇ，０.８３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（２３２ｍｇ，０.８３ｍｍｏｌ）がシリンジを通して加えられた。この反応混合液は室温で１５時間攪拌されたてから、全ての溶媒が減圧留去された。残渣が１Ｍ ＨＣｌ（５０  ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配されてから、ＥｔＯＡｃ層が、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）された。溶媒が減圧留去されてオイルを与え、フラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）により精製されて、４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸 ２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニルを白色固体として与えた（１５６ｍｇ，４０％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.65 (br s, 1 H), 9.01 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.45-7.36 (m, 2 H), 6.88 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 2 H), 4.67 (br s, 1 H), 3.81-3.72 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 2 H). HRMS (EI+) C22H13F7N2O5についての計算値: 518.0713 (M+), 実測値 518.0702。
【０２６４】
工程Ｄ：３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］ベンズアミドの調製
実施例１７の工程Ｃの生成物である４−［［２,３−ジフルオロ−６−［［（２−ヒドロキシエトキシ）アミノ］カルボニル］フェニル］アミノ］安息香酸 ２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル（１５０ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解され、次いで、水（２ｍＬ）中のＮａＢＨ4（１１０ｍｇ，２.９０ｍｍｏｌ）の溶媒が滴下された。この混合液は、室温で２時間攪拌され、１Ｍ ＨＣｌで酸性にされ、そして水（５０ｍＬ）で希釈された。得られた水性混合液は、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出されてから、合わされたＥｔＯＡｃ画分が水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）された。溶媒が減圧留去され、得られた残渣がフラッシュシリカでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−［［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ］ベンズアミドをクリーム状固体として与えた（３６ｍｇ，３７％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）７３〜７７℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.73 (br s, 1 H), 8.68 (br s, 1 H), 7.41-7.35 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.14-7.06 (m, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2 H), 4.99 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.72 (br s, 1 H), 4.38 (d, J = 5.6, 2 H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 4.9 Hz, 2 H)。元素分析：C16H16F2N2O4 についての計算値: C, 56.8; H, 4.8; N, 8.3。実測値: C, 56.3; H, 4.7; N, 8.1。
【０２６５】
実施例１８
【０２６６】
【化７９】
2005515253.tif 000080
【０２６７】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例４の生成物である３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ビニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（１７０ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）がＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解され、その溶液は−７８℃（アセトン／ドライアイス）まで冷却された。オゾンが、淡青灰色溶液が得られるまでその溶液にバブリングされてから、その青色が消失するまで窒素がその溶液にバブリングされた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（９２ｍｇ，２.４１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、その反応混合液が冷浴から外されて室温で０.５時間攪拌された。ＭｅＯＨが減圧留去され、得られた残渣がＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に分配された。ＥｔＯＡｃ層が水（５０ｍＬ）と食塩水（５０ｍＬ）で洗浄されてから、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして溶媒が減圧留去されてオイルを与え、これは、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ）により精製された。３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが淡黄色結晶性固体として単離された（９９ｍｇ，５８％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１０８〜１１０℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.86 (br s, 1 H), 8.74 (br s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.16-7.08 (m, 2 H), 7.02-6.97. (m, 1 H), 6.86 (ddd, J = 8.6, 8.6, 4.5 Hz, 1 H), 5.18 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 4.43 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.60-3.52 (m, 2 H)。元素分析： C16H15F3N2O4についての計算値: C, 53.9; H, 4.2; N, 7.9。実測値 C, 54.2; H, 4.6; N, 7.6。
【０２６８】
実施例１９
【０２６９】
【化８０】
2005515253.tif 000081
【０２７０】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０２７１】
【化８１】
2005515253.tif 000082
【０２７２】
工程Ａ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］安息香酸メチルの調製
上記のようにして調製された粗製２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸メチルがオゾン分解に付され、上記のようなＮａＢＨ4での還元が、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］安息香酸メチルを淡黄色オイルとして与えた（３７％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 8.82 (br s, 1 H), 7.78 (ddd, J = 8.3, 6.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.13-6.92 (m, 4 H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.60 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 2 H). LCMS (APC1+) 326 (M+H)。
【０２７３】
【化８２】
2005515253.tif 000083
【０２７４】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］安息香酸の調製
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］安息香酸メチルが、上記のようにしてＥｔＯＨ／１Ｍ ＮａＯＨを使用して脱保護されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］安息香酸を結晶性クリーム状固体として与えた（９３％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１９６〜２００℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.67 (v br s, 1 H), 9.28 (br s, 1 H), 7.80 (ddd, J = 8.4, 6.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.13-6.93 (m, 4 H), 4.65 (brs, 1 H), 3.63-3.55 (br m, 2 H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2 H)。元素分析：C15H12F3NO3 についての計算値: C, 57.9; H, 3.9; N, 4.5。実測値 C, 58.3; H, 4.1; N, 4.7。
【０２７５】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］安息香酸がＭｅＯＨ中に溶解され、実施例６の工程Ｂの一般的操作による、２−（アミノオキシ）エタノールとＤＭＴ−ＭＭとの反応から、後処理後に粗製黄色オイルを与え、これは、詰めたシリカゲルに通す濾過（溶離液として１００％ＥｔＯＡｃ）により精製された。３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、粘稠な透明オイルとして単離された（５７％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (v br s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 12.5, 1.7 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 8.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.61-3.52 (m, 4 H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2 H)。HRMS (EI+) C20H16F2N2O3 についての計算値: 370.1129 (M+), 実測値 370.1133。
【０２７６】
実施例２０
【０２７７】
【化８３】
2005515253.tif 000084
【０２７８】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例１０の工程Ｄの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、絶対ＥｔＯＨ中で５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。くすんだ白色固体が単離され、詰めたシリカゲルに通す濾過により精製された（溶離液としてＥｔＯＡｃ）。３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが結晶性クリーム状固体として単離された（５２ｍｇ，７３％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏ）１１５〜１１６℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.13-7.05 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 12.6, 1.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J 8.7, 8.7, 4.5 Hz, 1 H), 4.76 (br s, 1 H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 2.58-2.52 (m, 2 H), 1.72-1.64 (m, 2 H)。元素分析：C18H19F3N2O40.5Et2O についての計算値: C, 57.0; H,5.7; N, 6.7。実測値 C, 56.6; H, 5.5; N, 6.8。
【０２７９】
実施例２１
【０２８０】
【化８４】
2005515253.tif 000085
【０２８１】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシブチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例１１の工程Ｄの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、絶対ＥｔＯＨ中で５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られたオイルの精製が、詰めたシリカゲルに通す濾過（溶離液としてＥｔＯＡｃ）により行われて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシブチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色結晶性固体として与えた（４６％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ）６５〜６９℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.90 (br s, 1 H), 8.83 (br s, 1 H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 12.5, 1.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.82 (ddd, J = 8.7, 8.7, 4.3 Hz, 1 H), 4.76 (v bs s, 1 H), 4.35 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.43-3.34 (m, 2 H), 2.55-2.47 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.46-1.37 (m, 2 H)。元素分析：C19H21F3N2O4についての計算値: C, 57.3; H, 5.3; N, 7.0。実測値 C,57.4; H, 5.4; N, 6.9。
【０２８２】
実施例２２
【０２８３】
【化８５】
2005515253.tif 000086
【０２８４】
２−［４−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例６の生成物である２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（２２７ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ）が tert−ブタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解され、それに、Ｋ2ＣＯ3（２５７ｍｇ，１.８６ｍｍｏｌ）、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6（６１３ｍｇ，１.８６ｍｍｏｌ）及び１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（７０ｍｇ，０.６２ｍｍｏｌ）が加えられた。次いで、この混合液に、ＯｓＯ4の４％ｗ／ｗ水溶液（０.２１ｍｌ，０.０３１ｍｍｏｌ）が加えられた。次いで、この反応液は室温で１５時間攪拌され、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（１００ｍＬ）中に注がれ、そしてこの水溶液はＥｔＯＡｃ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出された。そのＥｔＯＡｃ抽出液が合わされ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）されてから、溶媒が減圧留去されて粘稠なオイルを与えた。このオイルは、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、２−［４−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−２−フルオロアニリノ］−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをクリーム状固体として与えた（１５９ｍｇ，６４％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）１１８〜１２０℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.86 (br s, 1 H), 8.78 (br s,1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 12.8, 13 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.81 (ddd, J = 8.8, 8.8, 4.5 Hz, 1 H), 4.71 (br S, 1 H), 4.55 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.63-3.55 (m, 2 H), 3.30-3.20 (m., 2 H), 2.71 (dd, J = 13.8, 4.5 Hz, 1 H), 2.43-2.49 (m, 2 H)。HRMS (EI+) C18H19F3N2O5についての計算値: 400.1246 (M+), 実測値400.1248。元素分析：C, 54.0; H, 4.8; N, 7.0。実測値: C, 54.0; H, 4.8; N, 7.0。
【０２８５】
実施例２３
【０２８６】
【化８６】
2005515253.tif 000087
【０２８７】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例１２の生成物である３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、絶対エタノール中で５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られた粗製固体が、詰めたシリカに通す濾過（溶離液としてＭｅＯＨ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（９９％）をクリーム状泡状物（吸湿性）として与えた。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 10.09 (br s, 1 H), 7.60-7.55 (m,1 H), 7.03-6.91 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 6.71 (ddd, J = 8.6, 8.6, 5.8 Hz, 1 H), 4.22 (br s, 1 H), 3.79 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.55 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.65-1.59 (m, 2 H), 1.13 (s, 6 H)。HRMS (EI+) C20H23F3N2O4についての計算値: 412.16 10 (M+), 実測値 412.1617。
【０２８８】
実施例２４
【０２８９】
【化８７】
2005515253.tif 000088
【０２９０】
３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例１３の生成物である３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ペンチニル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、絶対エタノール中で５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られた粗製固体が、詰めたシリカに通す濾過（溶離液としてＭｅＯＨ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルペンチル）アニリノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（９８％）を淡黄色泡状物（吸湿性）として与えた。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 9.62 (br s, 1 H), 7.54-7.48 (m, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.75 (ddd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1 H), 4.08 (br s, 1 H), 3.80 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.55-2.50 (m, 2 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.41 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.06 (s, 3 H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。HRMS (EI+) C21H25F3N2O4についての計算値 426.1766 (M+), 実測値 426.1770。
【０２９１】
実施例２５
【０２９２】
【化８８】
2005515253.tif 000089
【０２９３】
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０２９４】
【化８９】
2005515253.tif 000090
【０２９５】
工程Ａ：２−フルオロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）アニリンの調製
２−フルオロ−４−ヨードアニリン及びメチルプロパルギルエーテルが、実施例１の工程Ａの一般的操作により混合されて、２−フルオロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）アニリンが調製された。目的の生成物が暗橙色固体として単離された（９１％）；1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 7.07 (dd, J = 12.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 9.3, 8.4 Hz, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.29 (s, 3 H)。
【０２９６】
【化９０】
2005515253.tif 000091
【０２９７】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）フェニル］アミノ］安息香酸の調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び実施例２５の工程Ａの生成物である２−フルオロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）アニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられた。後処理後、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行って、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）フェニル］アミノ］安息香酸が淡黄色固体として単離された（６２％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）２２１〜２２３℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.60 (br s, 1 H), 9.27 (br s, 1 H), 7.85-7.79 (m., 1 H), 7.36 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.18-7.11 (m., 1 H), 6.96 (td, 8.8, 5.5 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.32 (s, 3 H)。元素分析：C17H12F3NO3についての計算値: C, 60.9; H, 3.6; N, 4.2。実測値: C, 61.4; H, 3.6; N, 4.2。
【０２９８】
【化９１】
2005515253.tif 000092
【０２９９】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］安息香酸の調製
実施例２５の工程Ｂの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシ−１−プロピニル）フェニル］アミノ］安息香酸が、実施例１の工程Ｄにおける通りに、絶対エタノール中で５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られた粗製固体が、詰めたシリカに通す濾過（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］安息香酸を白色固体として与えた（６５％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１２５〜１２７℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.35 (br s, 1 H), 9.27 (br s, 1 H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 12.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.05-6.96 (m, 2 H), 6.93 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 3.33 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.83-1.73 (m, 2 H)。元素分析：C17H16F3NO3 についての計算値: C 60.2; H, 4.8; N, 4.1。実測値: C 60.2; H, 4.7; N, 4.1。
【０３００】
工程Ｄ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物が、実施例２５の工程Ｃの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応から調製されてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドをクリーム状固体として与えた（６９％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）１３６〜１３７℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (br s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 7.43-7.36 (m, 1 H), 7.15-7.00 (m., 2 H), 6.95-6.7.7 (m, 2 H.), 4.71 (br s, 1 H), 3.85 (t, J = 4.8, 2 H), 3.56 (t, J = 4.8, 2 H), 3.33 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.80-1.71 (m, 2 H)。
【０３０１】
実施例２６
【０３０２】
【化９２】
2005515253.tif 000093
【０３０３】
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０３０４】
【化９３】
2005515253.tif 000094
【０３０５】
工程Ａ：４−アミノ−３−フルオロフェニル・チオシアネートの調製
臭化ナトリウム飽和メタノール（１１ｍＬ）中の臭素（３.０２ｇ，１８.９ｍｍｏｌ）の溶液が、メタノール（４５ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（２.００ｇ，１８.０ｍｍｏｌ）及びカリウムチオシアネート（５.２５ｇ，５４.０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下された。その混合液は、室温で０.５時間攪拌され、水（３００ｍＬ）中に注がれ、そして固体Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にされた。この水性混合液は、Ｅｔ2Ｏ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出され、次いで、合わされたＥｔ2Ｏ抽出液が、水（２ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）された。溶媒が減圧留去されて淡黄色液体を与え、これは、シリカでのドライカラムクロマトグラフィー（溶離液として２.５％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）により精製されて、４−アミノ−３−フルオロフェニルチオシアネートを白色固体として与えた（１.６０ｇ，５３％）；ｍ.ｐ.３６〜３８℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.25 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 9.0, 8.3 Hz), 4.03 (br s, 2 H)。元素分析：C7H5FN2S についての計算値: C, 50.0; H, 3.0; N, 16.7。実測値: C, 50.2; H, 3.0; N, 16.7。
【０３０６】
【化９４】
2005515253.tif 000095
【０３０７】
工程Ｂ：２−フルオロ−４−メチルチオアニリンの調製
実施例２６の工程Ａの生成物である４−アミノ−３−フルオロフェニルチオシアネート（５００ｍｇ，２.９７ｍｍｏｌ）のエタノール（７.５ｍＬ）中の溶液が、水（１.５ｍＬ）中の硫化ナトリウム・1水和物（７１４ｍｇ，２.９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、その混合液は５０℃に２時間加熱された。エタノール（０.５ｍＬ）中のヨウ化メチル（４６４ｍｇ，３.２７ｍｍｏｌ）が加えられて、加熱が更に４時間続けられた。次いで、その反応混合液は、水（１５ｍＬ）で希釈されてＥｔ2Ｏ（４ｘ５ｍＬ）で抽出された。合わされたＥｔ2Ｏ抽出液が、水（３ｘ１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）された後、溶媒が減圧留去されて淡黄色オイルを与えた。この物質は、シリカでのドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）により精製されて、２−フルオロ−４−メチルチオアニリンを淡黄色オイルとして与えた（４０７ｍｇ，８７％）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.01 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1 H), 6.94 (ddd, J = 8.2, 2.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 9.3, 8.2 Hz, 1 H), 3.67 (br s, 2 H), 2.42 (s, 3 H)。
【０３０８】
【化９５】
2005515253.tif 000096
【０３０９】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸の調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び実施例２６の工程Ｂの生成物である２−フルオロ−４−メチルチオアニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられた。後処理後、この物質は、シリカでのドライフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中の０.５％Ｅｔ2Ｏ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸をクリーム状固体として与えた（５２％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）２１０〜２２０℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 13.70 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 7.81 (ddd, J = 9.0, 6.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.03-6.99 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H)。元素分析：C14H10F3NO2S.O.125 Et2O についての計算値: C, 54.0; H, 3.5; N, 4.3。実測値: C, 54.2; H, 3.3; N, 4.5。
【０３１０】
工程Ｄ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物が、実施例２６の工程Ｃの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応から調製された。次いで、後処理後に、粗製固体がＥｔ2Ｏで磨り潰され、そしてペンタンで洗浄されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（８０％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）１０８〜１１１℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.80 (br s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 7.40 (ddd,J = 9.0, 5.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.13 (ddd, J = 9.9, 9.0,7.2 Hz, 1 H), 6.99 (ddd, J = 8.5, 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 6.87 (td, J = 8.9, 4.5 Hz, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H)。元素分析：C16H15F3N2O3S についての計算値: C, 51.6; H, 4.1; N, 7.5。実測値: C, 52.1; H, 4.3; N, 7.6。
【０３１１】
実施例２７
【０３１２】
【化９６】
2005515253.tif 000097
【０３１３】
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０３１４】
【化９７】
2005515253.tif 000098
【０３１５】
工程Ａ：２−フルオロ−４−エチルチオアニリンの調製
エタノール（７ｍＬ）中の実施例２６の工程Ａの生成物である４−アミノ−３−フルオロフェニルチオシアネート（５００ｍｇ，２.９７ｍｍｏｌ）が、水（１.５ｍＬ）中のＮａ2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（７１４ｍｇ，２.９７ｍｍｏｌ）に滴下され、そして得られた混合液が５０℃で１時間攪拌された。次いで、エタノール（１ｍＬ）中のヨウ化エチル（５１０ｍｇ，３.２７ｍｍｏｌ）の溶液が加えられて、その反応液は５０℃で更に６時間攪拌された。その混合液は水（３０ｍＬ）で希釈されてＥｔ2Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出されてから、合わされたＥｔ2Ｏ抽出液が水（３ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）された。溶媒が減圧留去されて淡黄色オイルを与え、これは、シリカでのドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン）により精製されて、２−フルオロ−４−エチルチオアニリンを無色オイルとして与えた（４７０ｍｇ，９２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 7.08 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.9 Hz, 1 H), 6.71 (dd,J = 9.3, 8.2 Hz, 1 H), 3.81 (br s, 2 H), 2.80 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz,3 H)。
【０３１６】
【化９８】
2005515253.tif 000099
【０３１７】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸の調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸及び実施例２７の工程Ａの生成物である２−フルオロ−４−エチルチオアニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられた。後処理後、黄色固体が得られ、これは、シリカでのドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中の０.５％Ｅｔ2Ｏ）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸を黄色固体として与えた（５５％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）１３６〜１３９℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 13.70 (br s, 1 H), 9.24 (br s, 1 H), 7.81 (ddd, J = 9.2, 6.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J 11.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8,3, 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (td, J = 9.7, 7.0 Hz, 1 H), 7.02 (ddd, J = 9.2, 8.3, 4.7 Hz, 1 H), 2.96 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。元素分析：C15H12F3NO2S についての計算値: C, 55.0; H, 3.7; N, 4.3。実測値: C, 55.5; H, 3.7; N, 4.3。
【０３１８】
工程Ｃ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物が、実施例２７の工程Ｂの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応から調製された。次いで、後処理後に、粗製固体がＥｔ2Ｏで磨り潰され、そしてペンタンで洗浄されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（エチルチオ）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（６５％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）１２９〜１３２℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.80 (br s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 7.41 (ddd, J = 9.0, 5.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 11.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J = 9.9, 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (ddd, J = 8.5, 2.1, 0.9 Hz, 1 H), 6.85 (ddd, J = 9.9, 8.5, 4.2 Hz, 1 H), 4.72 (br s, 1 H), 3.85 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 2.92 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。元素分析：C17H17F3N2O3S についての計算値: C, 52.8; H, 4.4; N, 7.3。実測値: C, 53.0; H, 4.7; N, 7.2。
【０３１９】
実施例２８
【０３２０】
【化９９】
2005515253.tif 000100
【０３２１】
３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０３２２】
【化１００】
2005515253.tif 000101
【０３２３】
工程Ａ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］安息香酸の調製
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）が実施例２６の工程Ｃの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］アミノ］安息香酸（１５０ｍｇ，０.４８ｍｍｏｌ）に加えられ、そしてｍ−クロロ過安息香酸（２９５ｍｇ，１.２０ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応液は室温で４時間攪拌されてから、濃縮され、そしてその粗製反応混合液が、シリカでのドライフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９％Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製のために直接カラムに充填された。３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］安息香酸が白色固体として単離された（１４１ｍｇ，８５％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）２２０〜２２４℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 13.60 (br s, 1 H), 9.27 (br s, 1 H), 7.84 (ddd, J = 8.7, 5.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1 H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.31 (td, J = 9.3, 7.4 Hz, 1 H), 7.05 (td, J = 8.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3 H)。元素分析：C14H10F3NO4S についての計算値: C, 46.3; H, 3.3; N, 3.9。実測値: C, 46.7; H, 3.0; N, 3.8。
【０３２４】
工程Ｂ：３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物が、実施例２８の工程Ａの生成物である３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応から調製された。次いで、後処理後に、粗製固体が、シリカでのドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％イソプロパノール／ヘキサン）により精製されて、３,４−ジフルオロ−２−［［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（５２％）；ｍ.ｐ.（Ｅｔ2Ｏ）８５〜８８℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.78 (br s,1 H), 8.88 (br s, 1 H), 7.72 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1 H), 7.55 (ddd, J = 8.8, 2.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.48-7.35 (m, 2 H), 6.87 (td, J = 8.8,4.0 Hz, 1 H), 4.68 (br s, 1 H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.54 (td, J = 4.9, 4.2 Hz, 2 H), 3.18 (s, 3 H)。元素分析：C16H15F3N2O5S についての計算値: C, 47.5; H, 3.6; N, 6.9。実測値: C, 47.3; H, 3.8; N, 6.6。
【０３２５】
実施例２９
【０３２６】
【化１０１】
2005515253.tif 000102
【０３２７】
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−プロピルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
実施例６の生成物である２−（４−アリル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドが、絶対ＥｔＯＨ中に溶解され、実施例１の工程Ｄの一般的操作により、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化された。得られたオイルの精製が、詰めたシリカゲルを通す濾過（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により行われて、３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−プロピルアニリノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（７７％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１４４〜１４６℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (br s, 1 H), 8.76 (br s, 1 H), 7.43-7.33 (m, 1 H), 7.14-7.06 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 12.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J =8.3, 1,7 Hz, 1 H), 6.83 (ddd, J = 8.6, 8.6, 4.2 Hz, 1 H), 4.70 (br s, 1 H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.49 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.56 (6重線, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。元素分析：C18H19F3N2O3についての計算値: C, 58.7; H, 5.2; N, 7.6。実測値: C, 58.8; H, 5.2; N, 7.7。
【０３２８】
実施例３０
【０３２９】
【化１０２】
2005515253.tif 000103
【０３３０】
２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド
【０３３１】
【化１０３】
2005515253.tif 000104
【０３３２】
工程Ａ：４−ブチル−２−フルオロアニリンの調製
ＺｎＣｌ2（５.１７ｇ，３８.０ｍｍｏｌ）がフラスコの中に計量され、次いで、火炎乾燥されてＮ2で満たされた。次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）が０℃で加えられてから、２.５Ｍ nＢｕＬｉ（１５.２ｍｌ，３８.０ｍｍｏｌ）が加えられた。その反応混合液は０℃で１５分間攪拌された後、無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３.００ｇ，１２.７ｍｍｏｌ）とＰｄ(ＰＰｈ3)4（０.７４ｇ，０.６４ｍｍｏｌ）とが逐次加えられた。その混合液は室温まで温められて更に６時間攪拌された。その混合液は氷／Ｅｔ2Ｏ中に注がれ、有機層が分液され、そして水層がＥｔ2Ｏで更に抽出された。合わされた有機画分が、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄され、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）され、そして減圧濃縮された。生成した固体が濾過によりその混合液から除かれ、そしてその濾液がシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１２.５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、目的の生成物を与えた（３０％，３.７ｍｍｏｌ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ 6.80 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.76-6.65 (m, 2 H), 3.65 (br s, 2 H), 2.49 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.57-1.49 (m, 2 H), 1.32 (6重線, J = 7.3 Hz, 2 H), 0.91 (t, J 7.3 Hz,3 H)。LCMS (ACPI+) 168 (100%)。
【０３３３】
【化１０４】
2005515253.tif 000105
【０３３４】
工程Ｂ：２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸の調製
２,３,４−トリフルオロ安息香酸と４−ブチル−２−フルオロアニリンが、実施例１の工程Ｂの一般的操作により、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液の存在下で反応させられ、後処理後に、２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸を与えた。この粗製物質は、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製されて、目的化合物を与えた（４０％）。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＨ3ＯＤ］δ 7.86 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.96-6.86 (m, 3H), 6.78 (ddd, J = 9.4, 9.4, 7.1 Hz, 1 H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.36 (6重線, J = 7.4, 2 H), 0.94 (t, J = 7.5, 3 H). LCMS (ACPI+) 329 (100%)。
【０３３５】
工程Ｃ：２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの調製
表題の化合物が、２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ安息香酸の、ＣＤＩ及び２−（アミノオキシ）エタノールとの実施例１の工程Ｅの一般的操作による反応から調製され、次いで、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製されて、２−（４−ブチル−２−フルオロアニリノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを白色固体として与えた（６８％）；ｍ.ｐ.（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）１６３〜１６５℃。1Ｈ ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，（ＣＤ3)2ＳＯ］δ 11.85 (br s, 1 H), 8.74 (br s, 1 H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 7.14-7.06 (m, 1 H), 7.06-7.01 (m,1 H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1 H), 6.83 (ddd, J = 8.4, 8.4, 4.2 Hz, 1 H), 4.73 (br s, 1 H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.52 (t J = 7.5 Hz, 2 H), 1.57-1.48 (m, 2 H), 1.29 (6重線, J = 7.3 Hz, 2 H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)。元素分析：C17H15F3N2O3 についての計算値: C, 59.7; H, 5.5; N, 7.3。実測値: C, 59.4; H, 5.4; N, 7.4。
【０３３６】
実施例３１
【０３３７】
【化１０５】
2005515253.tif 000106
【０３３８】
Ｎ−［（Ｒ−）２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド
工程Ａ：１,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールの調製
テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中のＤ−マンニトール（１.８２ｇ，１０.０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸・1水和物（０.０２ｇ，０.１ｍｍｏｌ）が周囲温度で加えられ、続いて２,２−ジメトキシプロパン（２.８ｍＬ，０.０２３ｍｏｌ）が加えられた。その反応混合液は室温で１８時間攪拌されてから、追加の２,２−ジメトキシプロパン（０.３ｍＬ，２.４ｍｍｏｌ）が加えられた。その懸濁液は４０〜４５℃に加熱され、そして２時間攪拌された。重炭酸ナトリウム（１.８ｇ，０.０１６ｍｏｌ）が加えられてその酸が中和され、その混合液は３０分間攪拌された。過剰のＮａ2ＣＯ3が濾過されてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）で洗浄された。濾液は濃縮された。残った淡黄色オイルにトルエン（１５ｍＬ）が加えられ、その混合液は淡黄色のゼラチン様固体が形成されるまで３〜５℃で攪拌された。その固体は濾過されヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄された。その生成物は減圧オーブンで１８時間乾燥されて、１,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１.２４ｇ，４７.３％）をくすんだ白色固体として与えた。ｍｐ１１０〜１１３℃。
【０３３９】
【化１０６】
2005515253.tif 000107
【０３４０】
工程Ｂ：（Ｓ）−（＋）−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールの調製
実施例３１の工程Ａの生成物である１,２：５,６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（５０ｇ，０.１９１ｍｏｌ）の水（７００ｍＬ）中の溶液に、固体重炭酸ナトリウム（２０ｇ）が加えられた。得られた溶液は、全ての固体が溶解するまで攪拌されてから、氷水浴中で冷却された。固体の過ヨウ素酸ナトリウム（８１.５ｇ，０.３８１ｍｏｌ）が少しずつその溶液に加えられた。ガス発生が観察された。その白色混合液は、周囲温度で２時間攪拌された。固体塩化ナトリウム（３０ｇ）が加えられ、そしてその混合液は１５分間攪拌された。白色固体が濾過された。濾液が氷水浴中で冷却された。固体の水素化ホウ素ナトリウムがゆっくり加えられた。ガスが泡立った。この混合液は周囲温度まで温められ一晩攪拌された。ミルク様の混合液が透明溶液に変わった。その水溶液はジクロロメタン（３ｘ）で抽出された。その有機溶液は食塩水で洗浄され、そして硫酸マグネシウムで乾燥された。溶媒が減圧留去されて、（Ｓ）−（＋）−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを無色オイルとして与え、それは、高真空下周囲温度で一晩乾燥された，３４.８２ｇ（６０％）；MS (ACPI+) = 133 (M++1)。
【０３４１】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１,３−ジオンの調製
攪拌棒及び滴下ロートを備えた3Ｌ丸底フラスコにＮ−ヒドロキシフタルイミド（６８.０ｇ，０.４１６ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１.２Ｌ）が窒素雰囲気下で仕込まれた。この溶液にトリフェニルホスフィン（１０９.２ｇ，０.４１６ｍｏｌ）と実施例３１の工程Ｂの生成物である（Ｓ）−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（５５.０ｇ，０.４１６ｍｏｌ）が加えられた。この混合液は３〜５℃に冷却され、そして内温が１５℃を下回るように維持しながらアゾジカルボン酸ジエチル（８５.２ｍＬ，０.５４１ｍｏｌ）が滴下された。その反応混合液は周囲温度まで温められ、そして１８時間攪拌された。テトラヒドロフランが減圧留去された。残った橙色固体にジクロロメタン（０.５Ｌ）が加えられ、そしてその混合液は１時間攪拌された。白色固体（Ｐｈ3ＰＯ）が濾過されてジクロロメタン（０.１Ｌ）で洗浄された。溶媒が除去されてエタノール（０.５Ｌ）が得られた固体に加えられた。その混合液は３〜５℃で２時間攪拌された。白色固体が濾過され、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄され、そして減圧オーブン中で４０℃で乾燥されて、（Ｒ）−２−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１,３−ジオンを白色固体として与えた（１１２.５ｇ，９７％）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.33 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 3.96 (in, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 4.30 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.84 (m, 2 H); MS (APCl+) = 278 (M++1)。
【０３４２】
【化１０７】
2005515253.tif 000108
【０３４３】
工程Ｄ：（Ｒ）−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンの調製
実施例３１の工程Ｃの生成物である（Ｒ）−２−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−イソインドール−１,３−ジオン（７４.９ｇ，０.２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）中の３〜５℃の攪拌溶液に、メチルヒドラジン（１５.８ｍＬ，０.２９ｍｏｌ）が滴下された。その懸濁液の色が黄色から白色に変色した。冷却浴が外されてその混合液が周囲温度で２時間攪拌された。得られた懸濁液がロータリーエバポレーターで濃縮された。その白色固体にエーテル（０.５Ｌ）が加えられ、そして得られた混合液が周囲温度で１.５時間攪拌された。白色析出物が濾過され、そしてエーテル（０.２Ｌ）で洗浄された。濾液がロータリーエバポレーターで濃縮されて、（Ｒ）−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（３９.０ｇ，９８.３％）を与えた：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 1.35 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 3.73 (m, 3 H), 4.05 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 5.39 (m, 2 H); MS (APC1+) = 148.1 (M++1)。
【０３４４】
工程Ｅ：Ｎ−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製
実施例１の工程Ｄの生成物である２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ安息香酸（０.４８０ｇ，１.６２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、実施例３１の工程Ｄの生成物である（Ｒ）−Ｏ−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（０.３８ｇ，２.５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.５４ｍＬ，３.８５ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１.３４ｇ，２.５７ｍｍｏｌ）が加えられ、周囲温度で９０分間攪拌された。その反応混合液は減圧濃縮され、そして得られた残渣が酢酸エチルと水に分配された。その有機層が飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、食塩水で２回洗浄された。有機層が合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。Ｎ−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドが、４：１ヘキサン／酢酸エチルで、次いで、３：１ヘキサン／酢酸エチルでのシリカカラムクロマトグラフィーを介して単離され、白色泡状物を与えた（０.５１５ｇ，５６.７％）。
【０３４５】
工程Ｆ：Ｎ−［（Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製
実施例３１の工程Ｅの生成物であるＮ−（（Ｒ）−２,２−ジメチル−［１.３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド（０.５１５ｇ，１.２１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０.１１５ｇ，０.６０７ｍｍｏｌ）が加えられた。１７時間攪拌した後、その反応混合液は酢酸エチルと水に分配された。その有機層が飽和炭酸ナトリウム溶液で２回、食塩水で２回洗浄された。有機層が合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、Ｎ−［（Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド（０.４４０ｇ，９４.４％）を透明オイル／泡状物として与えた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ3ＯＤ）δ 7.35 (1 H, m), 6.84-6.95 (3 H, m), 6.76-6.79 (1 H, m), 3.91-3.94 (1 H, m), 3.81-3.85 (2 H, m), 3.53-3.55 (2 H, m), 2.57 (2 H, q, J = 15.1, 7.6 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.6 Hz)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＨ3ＯＤ）δ -132.3, -134.8, -147.3；MS(APCI+) = 385；元素分析： C18H19F3N2O4 についての計算値／実測値: C, 56.25/56.22; H, 4.98/4.93; N, 7.29/7.17；［α］25Ｄ−５.６°（ｃ１０.８，ＥｔＯＨ）。
【０３４６】
実施例３２
【０３４７】
【化１０８】
2005515253.tif 000109
【０３４８】
Ｎ−［（Ｓ＋）２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド
工程Ａ：Ｌ−グロン γ−ラクトンの調製
水中のＬ−アスコルビン酸の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）が加えられる。その混合液はＰａｒｒ水素化装置で４８ｐｓｉ、１８℃で約２〜３日間水素化に付される。その反応混合液は濾過され、その濾液が減圧濃縮されて、減圧オーブン中で約１〜３時間５０℃で乾燥した後にＬ−グロン γ−ラクトンを与える。
【０３４９】
工程Ｂ：５,６−イソプロリデン−Ｌ−グロン酸γ−ラクトンの調製
実施例３２の工程Ａの生成物であるＬ−グロン γ−ラクトンが、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合液中に溶解される。ｐ−トルエンスルホン酸・1水和物が加えられ、その反応混合液が氷水浴中で０〜５℃まで冷却される。２,２−ジメトキシプロパンが滴下され、そしてその反応混合液は周囲温度で約１〜３時間攪拌される。その混合液は固体炭酸ナトリウムで中和され、約１時間攪拌される。固体が濾過され、テトラヒドロフランで洗浄される。ＴＨＦが減圧留去され、そしてＤＭＦが高真空下での蒸留により留去される。得られた橙色固体がトルエンで磨り潰され、濾過され、トルエンで洗浄され、そして４０℃の減圧オーブン中で約３日間乾燥されて、５,６−イソプロリデン−Ｌ−グロン酸γ−ラクトンを与える。
【０３５０】
【化１０９】
2005515253.tif 000110
【０３５１】
工程Ｃ：（Ｒ）−（＋）−（２,２−ジメチル−［ｌ,３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールの調製
実施例３２の工程Ｂの生成物である５,６−Ｏ−イソプロリデン−Ｌ−グロノ−１,４−ラクトンの水中の攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム過ヨウ化ナトリウムが３〜５℃で少しずつ加えられる。その混合液のｐＨが１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５.５に調節される。その懸濁液は周囲温度で２時間攪拌されてから、塩化ナトリウムで飽和にされて濾過される。その濾液に３〜５℃で水素化ホウ素ナトリウムが少しずつ加えられる。その反応混合液は周囲温度で１８時間攪拌される。アセトンが加えられて過剰の水素化ホウ素ナトリウムがが破壊され、そして攪拌が３０分間続けられる。アセトンが減圧留去されて、水性残渣がジクロロメタンとＥｔＯＡｃで抽出される。合わされた有機層は硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮されて、（Ｒ）−（＋）−（２,２−ジメチル−［ｌ,３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを与える。
【０３５２】
工程Ｄ：（Ｓ）−Ｏ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンの調製
実施例３１の工程Ｃ及びＤの一般的操作により、実施例３２の工程Ｃの生成物である（Ｒ）−（＋）−（２,２−ジメチル−［ｌ,３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールが使用されて、（Ｓ）−Ｏ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンを与える。
【０３５３】
工程Ｅ：Ｎ−［（Ｓ＋）２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製
実施例３１の工程Ｅ及びＦの一般的操作により、実施例３２の工程Ｄの生成物である（Ｓ）−Ｏ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミンが使用されて、Ｎ−［（Ｓ＋）２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ］−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドを与える。
【０３５４】
実施例３３
【０３５５】
【化１１０】
2005515253.tif 000111
【０３５６】
２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド
工程Ａ：２−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキサン−５−イルオキシ）−イソインドール−１,３−ジオンの調製
２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−オールが先に記載された通りに調製された (Forbes, D.C. et al.; Synthesis, 1998;6:879-882)。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 4.91 (d, 1 H, J = 5.1), 3.70-3.75 (m, 2 H), 3.41-3.46 (m, 3 H), 1.30 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H); MS (APCI+) = 132.9。２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−オール（１.５０ｇ，１１.３５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１.８５ｇ，１１.３５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（２.９８ｇ，１１.３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の０℃の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２.３ｍＬ，１４.７５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は室温まで温められた。３時間攪拌した後、その混合液は減圧濃縮されて、クロロホルムを加えると白色固体を与えた。その固体は濾去され、濾液が集められて濃縮された。残渣がシリカカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチルを介して精製されて、２−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキサン−５−イルオキシ）−イソインドール−１,３−ジオンを透明結晶として与えた（１.７４ｇ，２工程を通して５５％）：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 7.83 (s, 4H), 4.11-4.12 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 2H), 1.32 (s, 3 H), 1.25 (s, 3H); MS (APCI+) = 278.0。
【０３５７】
工程Ｂ：Ｏ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−イル）−ヒドロキシルアミンの調製
実施例３３の工程Ａの生成物である２−（２,２−ジメチル−［１.３］ジオキサン−５−イルオキシ）−イソインドール−１,３−ジオン（１.７２ｇ，６.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の０℃の窒素気流下の攪拌溶液に、メチルヒドラジン（０.３６ｍＬ，６.８２ｍｍｏｌ）が加えられて、室温まで温められた。２時間攪拌された後、その反応混合液は減圧濃縮されて、ジエチルエーテルが加えられた。固体が濾去され、濾液が集められて濃縮され、Ｏ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−イル）−ヒドロキシルアミンを黄色オイルとして与えた（０.９７ｇ，１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）δ 5.98 (bs, 2 H), 3.84-3.87 (m, 2 H), 3.66-3.68 (m, 2 H), 3.30-3.35 (m, 1 H), 1.29 (s, 3 H), 1.22 (S, 3 H); MS (APCI+) = 147.9。
【０３５８】
工程Ｃ：Ｎ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−イルオキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドの調製
実施例１の工程Ｄの生成物である２−［（４−エチル−２−フルオロフェニル）アミノ］−３,４−ジフルオロ安息香酸（０.４８０ｇ，１.６２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、実施例３３の工程Ｂの生成物であるＯ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−イル）−ヒドロキシルアミン（０.２８７ｇ，１.９５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.４１ｍＬ，２.９２７ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１.０２ｇ，１.９５１ｍｍｏｌ）が加えられ、周囲温度で７５分間攪拌された。その反応混合液は減圧濃縮され、得られた残渣が酢酸エチルと水に分配された。有機層が飽和炭酸ナトリウム溶液で２回及び食塩水で２回洗浄された。有機層が集められ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。Ｎ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−イルオキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドが、４：１ヘキサン／酢酸エチルでのシリカカラムクロマトグラフィーを介して単離され、白色泡状物を与えた（０.４２３ｇ，６１.４％）。
【０３５９】
工程Ｄ：２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミドの調製
実施例３３の工程Ｃの生成物であるＮ−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキサン−５−イルオキシ）−２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド（０.４１６ｇ，０.９８０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、１モル塩酸水溶液（１ｍＬ）が加えられた。周囲温度で１時間攪拌した後、その反応混合液は酢酸エチルと水に分配された。有機層が水で２回及び食塩水で２回洗浄された。有機層が集められ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。得られた泡状物が酢酸エチル及びヘプタン中で結晶化され、２−（４−エチル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ）−ベンズアミド（０.３１８ｇ，８４.６％）を白色結晶性固体として与えた：ｍ.ｐ.９１〜９３℃。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ3ＯＤ）δ 7.38 (1 H, t, J = 6.8 Hz), 6.85-6.96 (3 H, m), 6.73-6.78 (1 H, m), 3.86-3.82 (1 H), 3.64 (4 H, d, J = 4.9 Hz), 2.58 (2 H, q, J = 15.1, 7.6 Hz), 1.19 (3 H, t, J = 7.6 Hz)；19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＨ3ＯＤ）δ -132.4, -134.6, -147.2；MS (APCI+) = 385；元素分析：C18H19F3N2O4についての計算値／実測値: C, 56.25/56.38; H, 4.98/4.81; N, 7.29/7.25。
【０３６０】
実施例３４
ＭＥＫ阻害を測定するための細胞アッセイ
ＭＥＫ阻害剤としての本化合物の評価が、マウス結腸２６（Ｃ２６）カルチノーマ細胞中のＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ）のリン酸化を阻害するそれらの能力を測定するアッセイで行われる。ＥＲＫ１及びＥＲＫ２は、ＭＥＫについて唯一の既知の基質に相当するので、細胞内でのＥＲＫリン酸化の阻害の測定は、本発明の化合物による細胞性ＭＥＫ阻害の直接の解読を提供する。簡単に説明すると、このアッセイは、対数的に増殖するＣ２６細胞を、変動する試験化合物（又はビヒクルコントロール）の濃度で３７℃で１時間に処理することを包含する。次いで、細胞は、化合物／ビヒクルが無くなるまでリンスされ、そして、７０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭリン酸グリセロール、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１％ Triton X-100、１ｍＭ Ｎａ3ＶＯ4、１００μＭ ＰＭＳＦ、１０μＭロイペプチン、及び１０μＭペプスタチンを含有する溶液中で細胞溶解される。次いで、上澄み液がゲル電気泳動に付され、そしてリン酸化されたＥＲＫ１及びＥＲＫ２を二元的に認識する一次抗体を使用するウェスタンブロッティングに付される。全ＭＡＰＫレベルを評価するために、それらブロットは続いて‘ストリップ’され、そして非リン酸化ＥＲＫ１及びＥＲＫ２を認識するポリクローナル抗体の１：１混合物で再プローブされた。
【０３６１】
上のプロトコルによって得られた阻害データが表Ｉに開示される。幾つかの濃度の阻害剤が試験され、ＩＣ50値（５０％阻害率を与える濃度）が、阻害率（％）についての用量−応答曲線からグラフによって決定された。別のやり方では、測定された濃度における阻害率（％）が出される。
【０３６２】
【表１】
2005515253.tif 000112
【０３６３】
実施例３５
カラジーナン誘発足肉趾浮腫（ＣＦＥ）ラットモデル
雄の非近交 Wistar ラット（１３５〜１５０ｇ，Charles River Labs）が、カラジーナンの音波処理懸濁液（１ｍｇ／０.１ｍＬ食塩水）の投与１時間前に１０ｍＬ／ｋｇのビヒクル又は試験化合物を経口投与される。カラジーナンが右後足の底領域に注射される。カラジーナン注射の直後と５時間後に足の体積が水銀体積計で測定される。浮腫の阻害率（％）が出され、そしてＩＤ４０が線形回帰により計算される。コントロール動物と比較した腫れの差が、一方向ＡＮＯＶＡ (1-way ANOVA) により評価されてから、Dunnett's 試験により評価される。
【０３６４】
実施例３６
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎
マウスにおける II 型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、リウマチ様関節炎に伴う、共通の病因学的、免疫学的及び遺伝的特徴を有する関節炎のモデルである。この疾患は、関節軟骨の主要成分でありかつフロイント完全アジュバント中で皮内送逹される１００μｇの II 型コラーゲンでのＤＢＡ／１マウスの免疫感作により誘発される。その疾患への罹り易さは、クラス II ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、リウマチ様関節炎のＨＬＡ−ＤＲ４との関連性に類似している。
【０３６５】
進行性で炎症性の関節炎は、免疫感作された大多数のマウスに発症し、１００％までの足幅の増加によって特徴付けられる。試験化合物が、２０、６０、１００、及び２００ｍｇ／ｋｇ体重／日のような範囲の量でマウスに投与される。試験期間は、４０、６０又は８０日のような数週間から僅かな月数であることができる。疾患の進行を評価するために紅斑及び浮腫（段階１）から、関節歪曲（段階２）、関節強直（段階３）までの臨床的等級分け指数が使用される。この疾患は、動物の１本又は全ての足を害し得るので、各々のマウスについて１２の合計点をもたらし得る。関節炎の関節を組織病理学的に観察すると、滑膜炎、パンヌス形成、並びに軟骨腐蝕及び骨腐蝕が見られる。ＣＩＡに罹り易い全てのマウス系統は、II 型コラーゲンに対する高抗体応答体であるので、ＣII に対する顕著な細胞性応答がある。
【０３６６】
実施例３７
ＳＣＷ誘発単関節関節炎
関節炎が、Schwab et al, Infection and Immunity,1991;59:4436-4442 に記載されたものに若干の変更を加えた形で誘発される。ラットが、第０日に、６μｇの音波処理ＳＣＷ［１０μＬのダルベッコＰＢＳ（ＤＰＢＳ）中］を、右脛末節関節内への関節内注射により投与される。第２１日に、ＤＴＨが１００μｇのＳＣＷ（２５０μＬ）の静脈内投与で開始される。経口化合物検討のために、諸化合物が、ビヒクル（０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０.２％ Tween 80）中に懸濁され、音波処理され、そしてＳＣＷでの再活性化１時間前に始めて毎日２回投与される（１０ｍＬ／ｋｇ容量）。諸化合物が、２０、３０、６０、１００、２００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日などの１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。浮腫の測定値が、第２１日の再活性化の前に感作された後ろ足のベースライン体積を測定してから、それらを、第２２、２３、２４、及び２５日のようなその後の時点の体積と比較することによって得られる。足の体積は、水銀体積計により測定される。
【０３６７】
実施例３８
マウス耳−心臓移植モデル
Fey T.A. et al. は、切り取られた心臓新生児噴門移植片をマウス及びラットの耳介に移植する方法を記載している（J. Pham. and.Toxic. Meth., 1998;39:9-17）。諸化合物が、絶対エタノール、水中０.２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコール、クレモファー（cremophor）、及びデキストロース、又は他の溶媒若しくは懸濁用ビヒクルの組合せを水中で含有する溶液中に溶解される。マウスに、移植日（第０日）から第１３日まで又は移植片が拒絶されるまで１日に１回、２回又は３回経口又は腹腔内投与される。ラットには、第０日から第１３日まで１日に１回、２回又は３回投与される。各々の動物は麻酔され、それら受容動物の耳の付け根が切開され、背面の表皮と真皮だけが切除される。切開部分が広げられて頭部と平行の軟骨まで下り、そして別のラットのために適切な堀穴又は別のマウスのために適切な挿入ツールを収容できるだけの十分な広さにする。生後６０時間未満の新生児マウス又はラットが麻酔されて頸部脱臼される。心臓が胸部から取り出され、生理食塩水でリンスされ、メスで縦方向に再切開され、そして無菌生理食塩水でリンスされる。そのドナー心臓フラグメントが、先に形成された堀穴内に、挿入ツールと一緒に入れられ、空気又は残留液体が低い圧力でその堀穴から緩やかに絞り出される。縫合も、接着も、包帯も、抗生物質での処置も必要としない。
【０３６８】
移植片が、麻酔なしで、立体解剖用顕微鏡で１０〜２０の倍率で検査される。移植片が目視可能なほどには脈動していない受容動物に麻酔をし、そして耳介内又は直接に移植片内に入れられた Grass Ｅ−２プラチナ皮下ピンマイクロ電極とタコグラフを使用して、電気活性の存在について評価をすることができる。移植片は、１日に１〜４回、１０、２０、３０日又はそれを越える日数検査されることができる。移植拒絶反応の症状を改善する試験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムス、又は経口投与されるレフルオノミドのようなコントロール化合物と比較されることができる。
【０３６９】
実施例３９
本発明の化合物の痛覚消失活性は、ラットでの試験により評価される。１７５〜２００ｇの体重のラットが、カラジーナン（０.９％塩化ナトリウム水溶液中２％，１００μＬ注射容量）を１本の後ろ足の肉趾に注射される。それらラットは、注射された足の真下に置かれたハロゲンランプからの発光が当たるガラスプレート上に置かれる。発光を始めてからその後ろ足がガラスプレートから引き離されるまでの時間（秒）が測定されて、Paw Withdrawal Latency（ＰＷＬ）（足引き離し潜伏時間）として等級化された。薬剤物質が、足肉趾へのカラジーナン注射後２時間半に経口強制注入により投与された。ＰＷＬが、カラジーナン注射前、薬剤注入直前、及び薬剤注入後１、２（及び場合により３）時間の時点で測定された。
【０３７０】
カラジーナン（海草から抽出されるポリサッカリド）は、皮膚の下に注射されると無菌炎症を起こす。ラットの足肉趾への注射は、自発的痛み関連挙動をほとんど又は全く起こさないが、末梢の熱的又は機械的刺激への痛覚過敏（予想よりも大きな強度の痛み関連挙動応答）を誘発する。この痛覚過敏は、注射後２〜３時間で最大になる。ラットを種々の痛覚消失薬剤で処置すると、このようにして測定される痛覚過敏を軽減するので、その処置は、ラットにおける痛覚消失活性の検出のための慣用的な試験である（Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain,1988;32:77-88 and Kayser V, Guilbaud G. Local and remote modifications of nociceptive sensitivity during carrageenan-induced inflammation in the rat. Pain,1987;28:99-108）。未処理ラットは、約１０秒のＰＷＬを有する。カラジーナン注射は、ＰＷＬを少なくとも４時間の間約３秒間減少させて熱的痛覚過敏を示す。カラジーナン熱的痛覚過敏応答の阻害は、薬剤処理前の減少したＰＷＬと薬剤処理後のＰＷＬの差によって決定されるので、その応答の阻害率（％）として表現される。ＭＥＫ阻害剤の投与は、熱的痛覚過敏を用量依存的に軽減させた。
【国際調査報告】
2005515253.tif 000116
2005515253.tif 000117
2005515253.tif 000118