(57)【要約】本発明は炎症性サイトカインの細胞外放出を予防できる化合物に関し、前記化合物は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態及びこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式（Ｉ）：【化１】2005504081.tif 000086［式中、Ｒはエーテル又はアミンを含む；Ｒ1は：ａ）置換もしくは非置換アリール；又はｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、Ｒ2a及びＲ2bユニットは、それぞれ独立して水素、エーテル、アミン、アミド、カルボキシレートであり、又は前記ユニットは二重結合、カルボニルを形成でき、又はＲ2a及びＲ2bは一緒になって、４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成でき、前記環は：ｉ）炭素環式；ｉｉ）複素環式；ｉｉｉ）アリール；ｉｖ）ヘテロアリール；ｖ）二環式；及びｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される。］を有する。
2005504081.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー（diasteriomeric）形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含む化合物であって、前記化合物は、次式：
【化１】
2005504081.tif 000080
［式中、Ｒは：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｃ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
Ｒ2a及びＲ2bユニットはそれぞれ独立して：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）同一炭素原子からの２つのＲ2a又は２つのＲ2bユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成できる；
ｈ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって二重結合を形成する；
ｉ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される；
ｊ）並びにこれらの混合物；
から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；
Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｍは１〜５の指数であり、ｎは１〜５の指数であり；ｍ＋ｎは２〜６である。］を有することを特徴とする化合物。
【請求項２】
次式：
【化２】
2005504081.tif 000081
［式中、Ｒは：
ｉ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｉｉ）式−ＮＲ4aＲ4bを有するアミン；であり、
Ｒ3は置換又は非置換アリールであり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖又は環状アルキル、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；指数ｘは０〜５であり；
Ｒ1は、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、及び４−クロロフェニルから成る群から選択され；
各Ｒ2a又はＲ2bユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；及び
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；から成る群から選択され、
ｊは０である。］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2a又はＲ2bが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯＮＨ2、又は−ＣＯＮ（ＣＨ3）2であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2a又はＲ2bが、式−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9bを有し；Ｒ9a及びＲ9bが一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びシクロヘキシルから成る群から選択される環を形成し；指数ｊが０であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、４−フルオロフェニルであり；Ｒが、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、２−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、３−Ｎ−アセチルアミノフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択されるエーテルユニットであり；又はＲが、１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（２−アミノフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（２−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−プロパンスルホニルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミン、シクロプロピル−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、１−（Ｓ）−（シクロプロピル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（シクロプロピルメチル）−エチルアミノ、１−（Ｒ）−（α）−（カルボキシ）ベンジルアミノ、及び１−（Ｓ）−（α）−（メチル）ベンジルアミノから成る群から選択されるアミノユニットであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
次式：
【化３】
2005504081.tif 000082
［式中、Ｒは：
ｉ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｉｉ）式−ＮＲ4aＲ4bを有するアミン；であり、
Ｒ3は置換又は非置換アリールであり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０〜５であり；
Ｒ1は、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、及び４−クロロフェニルから成る群から選択され；
各Ｒ2a又はＲ2bユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される；
ｃ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって二重結合を形成する；
ｄ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；並びに
ｅ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
から成る群から選択され、
ｊは０である。］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、４−フルオロフェニルであり；Ｒが、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、２−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、３−Ｎ−アセチルアミノフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択されるエーテルユニットであり；又はＲが、１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（２−アミノフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（２−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−プロパンスルホニルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミン、シクロプロピル−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、１−（Ｓ）−（シクロプロピル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（シクロプロピルメチル）−エチルアミノ、１−（Ｒ）−（α）−（カルボキシ）ベンジルアミノ、及び１−（Ｓ）−（α）−（メチル）ベンジルアミノから成る群から選択されるアミノユニットであることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
次式：
【化４】
2005504081.tif 000083
［式中、Ｒは：
ｉ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｉｉ）式−ＮＲ4aＲ4bを有するアミン；であり、
Ｒ3は置換又は非置換アリールであり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０であり；
Ｒ1は、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、及び４−クロロフェニルから成る群から選択され；
各Ｒ2a又はＲ2bユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される；
ｃ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって二重結合を形成する；
ｄ）−ＮＲ9aＲ9b；並びに
ｅ）−ＣＯ2Ｒ10；から成る群から選択され、
Ｒ11は、
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ12；式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２である；
ｉｉ）−Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｚ）2Ｒ12；
ｉｖ）−Ｃ（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｚ）−Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉ）−ＮＲ12ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ12）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ12；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ12；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ12；
ｘｘｖｉｉ）−Ｐ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＰＯ2；
ｘｘｉｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘ）及びこれらの混合物；であり、
式中、Ｒ12は、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖、分岐鎖、又は環状アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩形成陽イオンであり；Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ12である。］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、４−フルオロフェニルであり；Ｒが、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、２−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、３−Ｎ−アセチルアミノフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択されるエーテルユニットであり；又はＲが、１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（２−アミノフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（２−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（４−プロパンスルホニルフェニル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミン、シクロプロピル−メチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、１−（Ｓ）−（シクロプロピル）エチルアミノ、１−（Ｓ）−（シクロプロピルメチル）−エチルアミノ、１−（Ｒ）−（α）−（カルボキシ）ベンジルアミノ、及び１−（Ｓ）−（α）−（メチル）ベンジルアミノから成る群から選択されるアミノユニットであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式：
【化５】
2005504081.tif 000084
［式中、Ｒは：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｃ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
Ｒ2a及びＲ2bユニットはそれぞれ独立して：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）同一炭素原子からの２つのＲ2a又は２つのＲ2bユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成できる；
ｈ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式から成る群から選択される；
ｉ）並びにこれらの混合物；
から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bが一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットが一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｍは１〜５の指数であり、ｎは１〜５の指数であり；ｍ＋ｎは２〜６である。］を有する有効量の１種又は複数種の化合物；並びに
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項１１】
炎症性サイトカインの細胞外放出を制御する方法であって、前記方法は：
ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式：
【化６】
2005504081.tif 000085
［式中、Ｒは：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｃ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
Ｒ2a及びＲ2bユニットはそれぞれ独立して：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）同一炭素原子からの２つのＲ2a又は２つのＲ2bユニットが一緒になってカルボニルユニットを形成できる；
ｈ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される；
ｉ）並びにこれらの混合物；
から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bが一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットが一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｍは１〜５の指数であり、ｎは１〜５の指数であり；ｍ＋ｎは２〜６である。］を有する有効量の１種又は複数種の化合物；並びに
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤
を含む組成物を、ヒト又は高等哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする炎症性サイトカインの細胞外放出を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性サイトカインの細胞外放出を阻害する化合物に関し、このサイトカインは１種又は複数種のヒト又は高等哺乳類の疾患症状の原因である。本発明はさらに、前記化合物を含む組成物、及び本明細書に記載される疾患症状の原因となる活性成分であると考えられている酵素を予防、軽減、もしくは制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、集合的に「サイトカイン」として知られる生物学的物質の中でも重要なものである。このような分子は、病源菌の免疫認識に関連する炎症性応答を媒介すると考えられている。
【０００３】
このような炎症誘発性サイトカインは、多くの疾患症状又は症候群、特にリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、悪液質の重要な媒介として示唆されており、そのためヒトの疾患症状の進行及び顕現の原因となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故に、サイトカインを産生する細胞がサイトカインを放出するのを防止、軽減、制御、緩和又は予防できる化合物、及びその化合物を含む医薬組成物が長い間必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、特定の［５，６］及び［５，６，６］縮合環ピラゾロン及びそれらの誘導体は、炎症性サイトカイン、特にインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書で記載される疾患症状の原因となる活性成分であると考えられている酵素を予防、軽減、又は他の態様で制御するのに有効であることを見出したという点で本発明は上述の要求を満たす。
【０００６】
本発明の第１の態様は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー（diasteriomeric）形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式：
【０００７】
【化１】
2005504081.tif 000003
［式中、Ｒは：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｃ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2、Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2；−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
Ｒ2a及びＲ2bユニットはそれぞれ独立して：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）同一炭素原子からの２つのＲ2a又は２つのＲ2bユニットは一緒になってカルボニルユニットを形成できる；
ｈ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bは一緒になって二重結合を形成する；
ｉ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bは一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される；
ｊ）並びにこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｍは１〜５の指数であり、ｎは１〜５の指数であり；ｍ＋ｎは２〜６である。］を有する化合物に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、ヒト又は高等哺乳類に本発明の化合物を送達できる医薬組成物に関し、この組成物は：
ａ）有効量の、本発明による１種又は複数種の化合物；及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、１種又は複数種の炎症性サイトカインに媒介される、又は炎症性サイトカインに調節される哺乳類の疾患又は病状を制御する方法に関し、この方法は、本発明の１種又は複数種の化合物を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳類に投与する工程を含む。
【００１０】
既述及びそれ以外の目的、特徴、及び利点については、以下の詳細な記述及び添付の請求項を読むことにより当業者には明らかになる。本明細書におけるすべての百分率、比率及び割合は、特に指定のない限り重量を基準とする。特に指定のない限り、温度は全て摂氏（℃）による。引用される全ての文献は、その関連部分において本明細書に引用して援用するが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、種々広範な疾患、疾患症状、又は症候群の刺激、原因又は顕現においてある役割を果たす特定のサイトカイン、特に炎症性サイトカインの細胞外放出を左右、制御、又は他の態様で阻害できる化合物に関する。
【００１２】
本発明の目的上、用語「ヒドロカルビル」とは、炭素原子及び水素原子を含むあらゆる有機ユニット又は部分として本明細書では定義される。この用語、ヒドロカルビルには、本明細書の以下で記載される複素環が含まれる。種々の非置換の非複素環式ヒドロカルビルユニットの例としては、ペンチル、３−エチルオクタニル、１，３−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−３−ヘキシル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−イル、及びナフト−２−イルが挙げられる。
【００１３】
「ヒドロカルビル」の定義としては、芳香族（アリール）及び非芳香族炭素環式環が含まれ、それらの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、ビシクロ−［０．１．１］−ブタニル、ビシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、ビシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、ビシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、ビシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル）、ビシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００１４】
用語「複素環」とは、芳香族（ヘテロアリール）及び非芳香族複素環式環の双方が含まれ、それらの非限定的な例としては：ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、これら各々は置換又は非置換であってよい。
【００１５】
用語「アルキレンアリール」で定義されるユニットの例は、次式：
【００１６】
【化２】
2005504081.tif 000004
を有するベンジルユニットである。
【００１７】
一方、用語「アルキレンヘテロアリール」で定義されるユニットの例は、次式：
【００１８】
【化３】
2005504081.tif 000005
を有する２−ピコリルユニットである。
【００１９】
用語「置換」とは、本明細書を通して使用される。用語「置換」とは、「ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換えることのできる部分又はユニットを包含し、置換は新しい部分又はユニットを形成する隣接する２個の炭素上の水素原子の置き換えを含むことができる」ものとして本明細書で定義される。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットには、ハロゲン、ヒドロキシルなどが含まれる。２個の水素原子の置き換えには、カルボニル及びオキシイミノなどが含まれる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えには、エポキシなどが含まれる。３個の水素原子の置き換えには、シアノなどが含まれる。エポキシドユニットは、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットの例である。置換という用語は、本明細書全体を通して使用され、ヒドロカルビル部分、特に芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられた１個又は複数個の水素原子を有し得ることを指す。ある部分が「置換」として記載される場合、任意の数の水素原子が置き換えられてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは、「置換芳香族炭素環式環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、「置換Ｃ8アルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ3アルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは、「置換ヘテロアリールユニット」である。以下は、ヒドロカルビルユニットが「置換」として記載される場合の水素原子の置き換えとして作用し得るユニットの非限定例である。
【００２０】
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ12；式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２である；
ｉｉ）−Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｚ）2Ｒ12；
ｉｖ）−Ｃ（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｚ）−Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉ）−ＮＲ12ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ12）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ12；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ12；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ12；
ｘｘｖｉｉ）−Ｐ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＰＯ2；
ｘｘｉｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；
ｘｘｘ）及びこれらの混合物；
式中、Ｒ12は、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖、分岐鎖、又は環状アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩形成陽イオンであり；Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ12、及びこれらの混合物である。好適な塩形成陽イオンには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
【００２１】
本発明の第１の態様は、全体として、炎症性サイトカインの放出を阻害するのに好適な新規な化合物に関し、この化合物は次式：
【００２２】
【化４】
2005504081.tif 000006
を有する。
【００２３】
Ｒは、一般骨格のピリミジン−４−イル部分の２位での置換基であり、このＲユニットは：
ａ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｂ）式−ＮＲ4aＲ4bを有する一級又は二級アミノユニット；であり、
式中、Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５である。
【００２４】
以下は、Ｒが式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテルである、本発明によるＲユニットの種々の態様である。しかし、配合者は本明細書に例示される組（interation）及び例に限定されない。
【００２５】
Ａ）式−ＯＲ3（指数ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の１つの組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次のＲの非限定例：フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、３−トリフルオロメチル−フェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２，４−トリフルオロメチルフェノキシなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次の非限定例：２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−エチルフェノキシなどが含まれる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様のさらに別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次の非限定例：（２−メチルオキシ）フェノキシ、（３−メトキシ）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェノキシ、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどが含まれる。
【００２６】
Ｂ）式−ＯＲ3（指数ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであり、Ｒ3は置換又は非置換ヘテロアリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は非置換ヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換ヘテロアリールである。この組には次の非限定例：２−アミノピリミジン−４−イルなどが含まれる。
【００２７】
Ｃ）式−ＯＣＨ2Ｒ3（指数ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであり、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換ヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、４−アミノピリミジン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組では、Ｒは式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルであり、Ｒ3は置換又は非置換アルキレンヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリジン−３−イルエチル、（２−メチル−２−ピリジン−３−イル）エチルなどが含まれる。
【００２８】
Ｄ）式−ＯＲ3（指数ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであり、Ｒ3は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ3が非置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝、又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：メチル、エチル、イソプロピル、（Ｓ）−１−メチルプロピルなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ3が置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝、又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：２−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メチル−３−メチルオキシプロピルなどが含まれる。
【００２９】
次は、Ｒが式−ＮＲ4aＲ4bを有するアミンである本発明によるＲユニットの種々の態様であり、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］xＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｘは０〜５である。しかし、配合者は本明細書に例示される組及び例に限定されない。
【００３０】
Ａ）Ｒ4aは水素であり、Ｒ5aは水素であり、Ｒ5bはメチルであるキラルアミノ基を包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３１】
【化５】
2005504081.tif 000007
及び示された空間的配置を有する。
【００３２】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は非置換フェニルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−フェニルメチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチル−アミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−アミノフェニル）メチルアミノなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換ヘテロアリールであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（フラン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノなどが含まれる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様の第３の組は、Ｃ1〜Ｃ4置換又は非置換アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−２−（メトキシ）エチルアミノが含まれる。
【００３３】
Ｂ）Ｒ4aは水素であり、Ｒ5a及びＲ5bはそれぞれＣ1〜Ｃ4アルキルであるキラルアミノ基を包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３４】
【化６】
2005504081.tif 000008
及びＲ5a、Ｒ5b及びＲ6が同一でない場合、示された空間的配置を有する。
【００３５】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、キラル中心を持たないアミンであり、その非限定例としては１，１−ジメチルエチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミンなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミンなどが含まれる。
【００３６】
Ｃ）Ｒ4aは水素であり、Ｒ4bのＲ5a及びＲ5bの双方は水素であり、Ｒ6は置換又は非置換アリールであるアルキレンアリールアミンを包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３７】
【化７】
2005504081.tif 000009
［式中、Ｒ11は水素又は本明細書で上述されるような「置換ユニット」である。
【００３８】
ｉ）この態様の第１の組には、次のＲユニットの非限定例：ベンジルアミノ、（２−アミノフェニル）メチルアミノ；（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（４−メトキシフェニル）メチルアミノ；（４−プロパンスルホニルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
ｉｉ）この態様の第２の組は、次のＲユニットの非限定例：（２−メチルフェニル）メチルアミノ；（３−メチルフェニル）−メチルアミノ；（４−メチルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。］を有する。
【００３９】
Ｄ）Ｒ4aは水素であり、Ｒ4bは水素に等しいＲ5a、及び−ＣＯ2Ｒ7又は−ＣＯＮ（Ｒ7）2に等しいＲ５ｂを含むアミンを包含するＲユニットであって；このユニットは次式：
【００４０】
【化８】
2005504081.tif 000010
を有する。
【００４１】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は非置換フェニルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式：
【００４２】
【化９】
2005504081.tif 000011
［式中、Ｒ11は水素又は本明細書で上述されるような「置換基」である。］の非限定例を含む。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式：
【００４３】
【化１０】
2005504081.tif 000012
［Ｒ1ユニットは：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；から選択される。
【００４４】
Ｒ1ユニットの第１の態様は、ハロゲン置換フェニルユニットを包含し、この非限定例としては、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルなどが含まれる。
【００４５】
Ｒ2a及びＲ2bユニットはそれぞれ独立して：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）同一炭素原子からの２つのＲ2a又は２つのＲ2bユニットは一緒になってカルボニルユニットを形成できる；
ｈ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bは一緒になって二重結合を形成する；
ｉ）１つのＲ2a及び１つのＲ2bは一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成し、前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される；
ｊ）並びにこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の整数である。］の非限定例を含む。
【００４６】
（［５，６］−縮合環系）
本発明の第１の態様は、指数ｍ及びｎがそれぞれ２に等しく、そのため次式：
【００４７】
【化１１】
2005504081.tif 000013
［式中、Ｒ2a及びＲ2bユニットは、それぞれ独立して、水素、−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10、−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2、及びこれらの混合物である。］を有する２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン骨格を含む環骨格に関する。
【００４８】
この骨格の組には、次式：
【００４９】
【化１２】
2005504081.tif 000014
を有するコア骨格、
次式：
【００５０】
【化１３】
2005504081.tif 000015
を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オンの８−位エステル及びアミド、
並びに次式：
【００５１】
【化１４】
2005504081.tif 000016
を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オンの５−位エステル及びアミドが含まれる。
【００５２】
Ｒ2a及びＲ2bユニットに関連する場合の本発明の第２の態様は、次式：
【００５３】
【化１５】
2005504081.tif 000017
［式中、Ｒ2a及びＲ2bユニットのそれぞれは独立して、次から成る群から選択される：
ａ）水素；
ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）jＲ8；及び
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b
この態様の組には、６−ヒドロキシ−２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン、７−ヒドロキシ−２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン、６−（ジメチルアミノ）−２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン、６−モルホリノ−２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オンが含まれる。］を有する２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン骨格を含む。
【００５４】
Ｒ2a及びＲ2bユニットに関する場合の本発明の第３の態様は、２つの隣接Ｒ2a及びＲ2bユニットが一緒になって二重結合を形成するような骨格、例えば次式：
【００５５】
【化１６】
2005504081.tif 000018
を有する２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む。
【００５６】
（［５，６，Ｘ］−縮合環系）
本発明はまた、［５，６，Ｘ］−縮合環系に関し、ここでＸは、１つのＲ2a及び１つのＲ2bが一緒になって４〜８個の原子を含む置換又は非置換の環を形成する場合に形成される環である。前記環は：
ｉ）炭素環式；
ｉｉ）複素環式；
ｉｉｉ）アリール；
ｉｖ）ヘテロアリール；
ｖ）二環式；及び
ｖｉ）へテロ二環式、から成る群から選択される。
【００５７】
この態様の第１の実施形態は、１つのＲ2a及び１つのＲ2bは一緒になって６員のアリール環を形成する環系、特に［５，６，６］−縮合環系；次式：
【００５８】
【化１７】
2005504081.tif 000019
を有する２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，１０−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オンに関する。
この態様の組には、Ｃ環上で置換された類似体、例えば次式：
【００５９】
【化１８】
2005504081.tif 000020
［式中、Ｒ12は本明細書で上述されるような置換基である。］を有する化合物が含まれる。本発明の［５，６，６］環骨格の非限定例は、２−（Ｒ1−置換）−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−５，１０−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン環骨格、例えば次式：
【００６０】
【化１９】
2005504081.tif 000021
を有する化合物である。
【００６１】
本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害できるカテゴリーＩ類似体の第１の態様は、次式：
【００６２】
【化２０】
2005504081.tif 000022
［式中、Ｒユニットは式−ＮＨ［ＣＨＲ5］Ｒ6を有するアミンであり、Ｒ1、Ｒ4a、Ｒ5、及びＲ6は本明細書の以下の表１に記載される。Ｒ5bの空間的配置は、Ｒ5bが水素でない場合に示される配置である。］を有する５，１０−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【００６３】
【表１−１】
2005504081.tif 000023
【００６４】
【表１−２】
2005504081.tif 000024
【００６５】
以下は、本発明によるカテゴリーＩの第１の態様に属する化合物の調製スキームである。第１段階は、タイプＩの中間体、例えば中間体３を利用して選択されたＲ1ユニットを集合骨格に導入することを包含する。
【００６６】
（中間体タイプＩの一般スキーム）
【００６７】
【化２１】
2005504081.tif 000025
試薬及び条件：（ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、４５分。
【００６８】
【化２２】
2005504081.tif 000026
試薬及び条件：（ｂ）ＣｒＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、１６時間。
【実施例】
【００６９】
（実施例１）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３）
以下は、Ｈ．ブレッドレック（H. Bredereck）らのＣｈｅｍ．Ｂｅｒ、９７、３４０７〜３４１７頁、（１９６４年）の手順から適応される２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド１の調製手順を本明細書に引用して援用する。
【００７０】
不活性雰囲気下、１２Ｌの三ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセチル（８０１ｇ）及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール（７７９ｇ）を投入する。混合物を１８時間加熱還流し、その間に温度は約１０９℃〜約８０℃に低下する。溶液を冷却しメタノール（４Ｌ）を添加して粗残分を溶解する。次いで溶液を２０℃まで冷却し、チオ尿素（８９２ｇ、１１．７モル）を添加する。混合物を約１５分間攪拌した後、溶液温度を１８〜２８℃の範囲に維持しながら、ナトリウムメトキシド（７４１ｇ、１３．７モル）を４等量部ずつ１時間かけて添加する。混合物を室温で５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、次いで反応温度を１７〜２９℃の範囲に維持しながら、ヨウ化メチル（２ｋｇ）を１．２５時間かけて添加する。室温で撹拌を約１８時間継続する。溶液を４０ｔｏｒｒにて３５℃で加熱することによってメタノール及び未反応ヨウ化メチルを取り除き、約４．４６ｋｇの暗色残分を得て、それを１４Ｌの水及び５Ｌの酢酸エチルに分配する。水画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、６８５ｇの油を得て、それをシリカで精製して、５２２ｇの４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得る。
【００７１】
次いで、１ＭのＨＣｌ中で３時間６０℃まで加熱することによって上記で得られたジメチルアセタールを遊離アルデヒドに加水分解する。酢酸エチルを用いて中性に後処理し、生成物を抽出して３４７ｇの粗生成物を得て、それをシリカでして、４０１ｇの２−メチルスルファニル（sulfanyll）−ピリミジン−４−カルバルデヒド１を得る。
【００７２】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２）の調製：リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液２１．４ｍＬ、４２．８ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）冷（−７８℃）溶液に、メチル４−フルオロフェニル−アセテート（６．０ｇ、３５．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下する。溶液を１時間、−７８℃で攪拌し、その後、２−メチルスルファニル（sulfanyll）−ピリミジン−４−カルバルデヒド１（６．０ｇ、３９．３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下する。−７８℃で４５分間攪拌を継続し、次いで反応溶液を水性飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぐことにより反応をクエンチする。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８．７ｇ（７６％）の所望の生成物をジアステレオマー混合物（１：１）として得る。
【００７３】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３）の調製：ＣｒＯ3のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）懸濁液にピリジンを添加する。混合物を室温で１時間、激しく攪拌する。上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル２のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液を、クロム懸濁液に滴下する。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残分をシリカ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３．７ｇ（４３％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【００７４】
次の実施例は、ピラゾリジンを使用する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の形成に関するが、配合者は、他の環状ヒドラジン試薬と置換して本発明による他の骨格を得てもよく、特にヘキサヒドロ−ピリダジンを使用して５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オンを調製し得る。本明細書の以下の実施例において、本明細書で上述された方法によって調製された中間体３を用いて４−フルオロフェニルユニットをＲ1として導入するが、このユニットの置換は、β−ケトエステル中間体の調製の間に行うことができる。
【００７５】
次のスキームでは、中間体タイプＩＩ、例えば骨格環Ｂ及びＣを包含する中間体５の調製を説明する。
【００７６】
（中間体タイプＩＩの一般スキーム）
【００７７】
【化２３】
2005504081.tif 000027
試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、９０℃、３時間。
【００７８】
【化２４】
2005504081.tif 000028
試薬及び条件：（ｂ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ、室温、７２時間。
【００７９】
（実施例２）
１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン（５）
１，４−ジヒドロフタラジン−２，３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラゾジホルメート（３．０ｇ、１３．０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に室温でＮａＨ（０．５ｇ、１３．０ミリモル）を添加する。室温で１時間攪拌した後、１，２−ビス−ブロモメチルベンゼン（３．４ｇ、１３．０ミリモル）を反応混合物に添加する。室温で１時間攪拌した後、別のＮａＨ部分（０．５ｇ、１３．０ミリモル）を反応混合物に添加する。次いで混合物を３時間９０℃まで加熱し、室温まで冷却して室温で１５時間攪拌を継続する。次いで反応溶液を水性飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぐことにより反応をクエンチできる。水相をエーテルで抽出し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．０ｇ（２３％収率）の所望の生成物を透明の油として得る。
【００８０】
１，２，３，４−テトラヒドロフタラジン（５）の調製：１，４−ジヒドロフタラジン−２，３−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４（１．０ｇ、３ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させて、ＳＯＣｌ2（０．５ｍＬ）を滴下する。室温で７２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して０．６ｇの所望の生成物を白色固体として得る。
【００８１】
次のスキームは、中間体３及び５を縮合する輻合工程による３−ピリミジン−４−イル−５，１０−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン骨格の組立を説明する。次いで得られた中間体を選択されたＲユニットを有する最終化合物に変換する。
【００８２】
【化２５】
2005504081.tif 000029
試薬及び条件：（ｃ）ピリジン、還流、１６時間。
【００８３】
【化２６】
2005504081.tif 000030
試薬及び条件：（ｄ）オキソン（OXONE）（登録商標）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ、室温、２時間。
【００８４】
【化２７】
2005504081.tif 000031
試薬及び条件：（ｅ）トルエン、１４０℃、１２時間。
【００８５】
（実施例３）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，１０−ジヒドロピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン（８）
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５，１０−ジヒドロピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン（６）の調製：１，２，３，４−テトラヒドロ−フタラジン５（０．３ｇ、１．４ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル３（０．４ｇ、１．４ミリモル）を添加する。次いで、反応混合物を１６時間加熱還流する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残分を分取ＨＰＬＣで精製して、０．２ｇ（４５％収率）の所望の生成物を黄褐色固体として得た。
【００８６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−５，１０−ジヒドロピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン（７）の調製：１−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５，１０−ジヒドロピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン６（２．４ｇ、６．８ミリモル）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１混合物８０ｍＬ）溶液に、オキソン（OXONE）（登録商標）（１６．８ｇ、２７．２ミリモル）の水（８０ｍＬ）溶液を滴下する。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ3で希釈して、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．５ｇ（５８％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【００８７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，１０−ジヒドロピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン（８）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−５，１０−ジヒドロピラゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１−オン７（０．９ｇ、２．３ミリモル）を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１０．５ｍＬ、８１．６ミリモル）と共にトルエン（１８ｍＬ）に溶解させる。得られた混合物を１４０℃まで１２時間加熱して、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をシリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．８ｇ（８０％収率）の所望の生成物を赤色粘稠固体として得る。
【００８８】
炎症性サイトカインの放出を阻害できる本発明によるカテゴリーＩＩ類似体の第１の態様は、Ｒ2a及びＲ2bが一緒になって二重結合を形成する５，８−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関し、この骨格は次式：
【００８９】
【化２８】
2005504081.tif 000032
［式中、Ｒ1、Ｒ5b、及びＲ6を表ＩＩに記載する。Ｒ5bの空間的配置は、Ｒ5b又はＲ6が水素でない場合に示される配置である。］を有する。
【００９０】
【表２−１】
2005504081.tif 000033
【００９１】
【表２−２】
2005504081.tif 000034
【００９２】
カテゴリーＩＩの第１の態様の類似体を含む化合物は、次のスキームにおける本明細書の以下の合成概要によって調製できる。
【００９３】
【化２９】
2005504081.tif 000035
試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜９０℃、４時間。
【００９４】
【化３０】
2005504081.tif 000036
試薬及び条件：（ｂ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ；０℃、１７時間。
【００９５】
【化３１】
2005504081.tif 000037
試薬及び条件：（ｃ）ピリジン、９０℃、１６時間。
【００９６】
【化３２】
2005504081.tif 000038
試薬及び条件：（ｄ）オキソン（OXONE）（登録商標）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、室温、２時間。
【００９７】
【化３３】
2005504081.tif 000039
試薬及び条件：（ｅ）（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、トルエン；１４０℃、１２時間。
【００９８】
（実施例４）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，８＝ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１３）
３，６−ジヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）の調製：０℃に冷却したジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラゾジホルメート（１８．６ｇ、８０．０ミリモル）のＤＭＦ（２２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８．０ｇの６０％鉱物油懸濁液、２００．０ミリモル）を何回かに分けて添加する。溶液を加温し、室温で４５分間攪拌した後、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（８．４ｍＬ、８０．０ミリモル）を反応混合物に滴下する。次いで混合物を９０℃で４時間加熱し、室温まで冷却して、さらに１５時間攪拌する。反応容器の内容物を氷水中に注ぐことによって反応をクエンチする。得られた水性相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を水性飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をヘキサンに取り出し、得られた固体を濾過により回収して２４ｇの所望の生成物を白色粉末として得る。
【００９９】
１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリダジン（１０）の調製：０℃の３，６−ジヒドロ−ピリダジン−１，２−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル９（１０．０ｇ、３５．２ミリモル）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ2（２２．０ｍＬ）を滴下する。除々に室温まで加温し、１７時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去して黄褐色の固体を得る。次いで単離した固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、エーテル（２５０ｍＬ）で希釈する。得られた白色固体を濾過により回収して、４．３ｇ（７９％収率）の所望の生成物をジ−ＨＣｌ塩として得る。
【０１００】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１１）の調製：１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリダジン５（５．４ｇ、３４．２ミリモル）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル３（７．３ｇ、２２．８ミリモル）を添加する。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱する。次いで溶媒を減圧下で除去し、得られた残分をシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、３．５ｇ（４３％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１０１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１２）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン１１（２．４ｇ、６．８ミリモル）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１混合物８０ｍＬ）溶液に、オキソン（OXONE）（登録商標）（１６．８ｇ、２７．２ミリモル）の水（８０ｍＬ）溶液を滴下する。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ3で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１．５ｇ（５８％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１０２】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，８−ジヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１３）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２，３，５，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン１２（０．９ｇ、２．３ミリモル）をトルエン（１８ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１０．５ｍＬ、８１．６ミリモル）を添加する。得られた混合物を１４０℃まで１２時間加熱して、冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られた粗生成物をシリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．８ｇ（８０％収率）の所望の生成物を赤色粘稠固体として得る。
【０１０３】
炎症性サイトカインの放出を阻害できる本発明によるカテゴリーＩＩ類似体の第２の態様は、次式：
【０１０４】
【化３４】
2005504081.tif 000040
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2a、及びＲ2bは本明細書において表ＩＩＩに記載される。］を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【０１０５】
【表３−１】
2005504081.tif 000041
【０１０６】
【表３−２】
2005504081.tif 000042
カテゴリーＩＩの第２の態様に関して、化合物１３のような中間体を利用して、表ＩＶに列挙される類似体、例えば化合物１４を調製できる。
【０１０７】
【化３５】
2005504081.tif 000043
試薬及び条件：（ａ）ＯｓＯ4、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6；ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ、室温、１２時間。
【０１０８】
（実施例５）
２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロキシ−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８＝テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１４）
２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロキシ−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１４）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，８−ジヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン１３（０．８ｇ、１．８８ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１の混合物２４ｍＬ）溶液に、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ）6（１．９ｇ、５．６４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０．８ｇ、５．６ミリモル）及びＮａＨＣＯ3（０．５ｇ、５．６ミリモル）を添加し、その後四酸化オスミウム（０．１ｇ、０．３ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で１２時間攪拌する。水性飽和ＫＨＳＯ4溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチする。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた粗生成物をシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．４ｇ（４８％収率）の所望の生成物を得る。
【０１０９】
さらに、１４のような化合物自体を、他の類似体、例えば化合物１５に対する中間体として利用できる。
【０１１０】
【化３６】
2005504081.tif 000044
試薬及び条件：（ｂ）ＮａＨ、ＣＨ3Ｉ、トルエン、室温、６２時間。
【０１１１】
（実施例６）
２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−３−［２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１５）
２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジメトキシ−３−［２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン（１５）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロキシ−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ−［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン１４（０．４２ｇ、０．９１ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０９ｇ、２．３０ミリモル）を添加する。室温で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１４ｇ、２．３０ミリモル）を反応混合物に滴下する。室温で６２時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水性の飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄する。有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．０７ｇ（１６％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１１２】
本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害できるカテゴリーＩＩＩ類似体の第１の態様は、次式：
【０１１３】
【化３７】
2005504081.tif 000045
［式中、Ｒはエーテルを含む。Ｒ、Ｒ1及びＲ10は本明細書の以下の表ＩＩに記載され、類似体は示された空間的配置を有する。］を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【０１１４】
【表４−１】
2005504081.tif 000046
【０１１５】
【表４−２】
2005504081.tif 000047
【０１１６】
カテゴリーＩＩＩの第１の態様の類似体を含む化合物は、次のスキームにおける本明細書の以下の合成概要によって調製できる。
【０１１７】
【化３８】
2005504081.tif 000048
試薬及び条件：（ａ）Ｃ2Ｏ2ＣＬ2、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、１８時間。
【０１１８】
【化３９】
2005504081.tif 000049
試薬及び条件：（ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2、室温、３時間。
【０１１９】
【化４０】
2005504081.tif 000050
試薬及び条件：（ｃ）ＴＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、１８時間。
【０１２０】
【化４１】
2005504081.tif 000051
試薬及び条件：（ｄ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、２０分間。
【０１２１】
【化４２】
2005504081.tif 000052
試薬及び条件：（ｅ）ＴＭＳ−ＣＨＮ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ；２０分間、室温。
【０１２２】
【化４３】
2005504081.tif 000053
試薬及び条件：（ｆ）オキソン（OXONE）（登録商標）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ、室温、４時間。
【０１２３】
【化４４】
2005504081.tif 000054
試薬及び条件：（ｇ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ；室温、１時間。
【０１２４】
（実施例７）
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−（３−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル（２２）
２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１６）の調製：２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（２０ｇ、１１７．７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１７．２ｇ、１９７ミリモル）及びＤＭＦ（２０滴）を添加する。反応溶液を室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、２１．２ｇ（９５％収率）の所望の生成物を暗緑色固体として得る。
【０１２５】
１−（メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１７）の調製：ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、８．３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド１６（１．４１ｇ、７．５ミリモル）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．３ミリモル）を添加する。混合物を室温で３時間攪拌する。次いで反応溶液を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、有機相をデカントする。水相を溶媒を追加して抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、０．９ｇ（３６％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１２６】
２−（４−フルオロベンゾイル）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（１８）の調製：１−（メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル１７（０．９ｇ、３ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（０．６３ｍＬ、４．６ミリモル）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．６ミリモル）を添加する。反応溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、有機相をデカントする。有機相を追加の溶媒で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。粗物質をシリカ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、１．１５ｇ（８９％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１２７】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸（１９）の調製：２−（４−フルオロベンゾイル）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル１８（１．１３ｇ、２．６２ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１．２６ｇ、３１．４ミリモル）を添加する。反応物を室温で２０分間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈する。溶液を酢酸エチル（３回×２５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、０．８３ｇ（７９％収率）の油を得て、これをさらに精製することなく使用する。
【０１２８】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（３−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル（２０）の調製：２−（４フルオロフェニル）−１−（３−メチルスルファニルフェニル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸１９（０．８３ｇ、２．１ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリル−ジアゾメタン（２Ｍのヘキサン溶液１．５ｍＬ、３ミリモル）を添加する。反応物を室温で２０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物を油として得て、それをシリカ（ヘキサン／酢酸エチル１：４）で精製して、０．５１ｇ（５９％収率）の所望の生成物を黄色泡状物として得る。
【０１２９】
２−（４フルオロフェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル（２１）の調製：２−（４フルオロフェニル）−１−（３−メチルスルファニルフェニル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル２０（０．５１、１．２３ミリモル）のメタノール（３０ｍＬ）調製用攪拌溶液を０℃に冷却する。オキソン（Oxone）（登録商標）（２．２７ｇ、３．７ミリモル）を水（３０ｍＬ）に溶解し、反応溶液に１時間かけて滴下する。溶液を室温まで加温して、全部でさらに３時間攪拌する。ＮａＨＣＯ3（飽和）をｐＨが約７になるまで添加する。次いで反応溶液を酢酸エチルで数回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、０．５ｇ（９１％収率）の所望の生成物を黄色泡状物として得る。
【０１３０】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル（２２）の調製：２−（４フルオロフェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル２１（０．０３３ｇ、０．０７４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、フェノール及びＮａＨ（０．００９ｇ、０．２２ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌する。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチし、溶液を酢酸エチル（３回×２５ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカ（ヘキサン／酢酸エチル１：３）で精製して、０．０１２ｇ（３５％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ  １Ｈ）、７．５９〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、４．５０〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．０１〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
カテゴリーＩＩＩのこの態様による他の化合物は、次の手順によって形成できる。
【０１３２】
【化４５】
2005504081.tif 000055
試薬及び条件：（ａ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／水、室温（ret）、３時間。
【０１３３】
（実施例８）
２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸（２３）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル２２（０．０２ｇ、０．０１４３ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１６ｇ、０．６５ミリモル）を添加する。反応溶液を室温で３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチする。反応溶液を酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、０．０１２ｇ（６３％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、６．８４〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、ＡＰＣＩ／ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
２−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．８２〜２．００（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害できるカテゴリーＩＩＩ類似体の第２の態様は、次式：
【０１３６】
【化４６】
2005504081.tif 000056
［式中、Ｒユニットは式−ＮＨ［ＣＨＲ5b］Ｒ6を有するアミンであり、Ｒ1、Ｒ5b、Ｒ6、及びＲ10は本明細書の以下の表１に記載される。Ｒ5bの空間的配置は、Ｒ5bが水素でない場合、に示された配置である。］を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【０１３７】
【表５−１】
2005504081.tif 000057
【０１３８】
【表５−２】
2005504081.tif 000058
【０１３９】
カテゴリーＩＩＩの第２の態様の類似体を含む化合物は、次のスキームにおける本明細書の以下の合成概要によって調製できる。
【０１４０】
【化４７】
2005504081.tif 000059
試薬及び条件：（ａ）（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、トルエン；１００℃、４時間。
【０１４１】
【化４８】
2005504081.tif 000060
試薬及び条件：（ｂ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／水、室温、３時間。
【０１４２】
（実施例９）
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−［２−（１−（Ｓ）−（フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル（２４）
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−［２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル（２４）の調製：２−（４フルオロフェニル）−１−（３−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル２１（０．１０ｇ、０．２２ミリモル）のトルエン（１．４ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（１．４ｍＬ、１．１２ミリモル）を添加する。反応溶液を１００℃まで４時間加熱し、その後反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌで希釈する。得られた溶液を酢酸エチル（３回×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、０．０７１ｇ（６６％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１，２．１Ｈｚ，ＩＨ）、７．２２〜７．３７（ｍ，７Ｈ）、６．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２〜５．８３（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．５２〜５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ／ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
（実施例１０）
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−［２−（１−（Ｓ）−（フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸（２５）
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−［２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸（２５）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル２４（０．０６６ｇ、０．１４ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）調製用溶液に、ＬｉＯＨ（０．０３３ｇ、１．３６ミリモル）を添加する。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で希釈し、その後溶液を酢酸エチル（３回×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、０．０４３ｇ（６５％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１３〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１〜５．２４（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５２〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）：ＥＳＩ／ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−１−［２−（１−（Ｓ）−メチル−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）８．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０−５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ／ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害できるカテゴリーＩＩＩ類似体の第３の態様は、次式：
【０１４６】
【化４９】
2005504081.tif 000061
［式中、Ｒは次式のエーテル部分である：−ＯＲ3。表ＶＩでは、Ｒ、Ｒ1及びＲ10の種々の値を記載する。］を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【０１４７】
【表６】
2005504081.tif 000062
【０１４８】
カテゴリーＩＩＩ類似体の第３の態様を含む化合物は、次のスキームにおける概要される手順によって調製できる。
【０１４９】
【化５０】
2005504081.tif 000063
試薬及び条件：（ａ）（Ｂｏｃ）2Ｏ、ＴＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、１２時間。
【０１５０】
【化５１】
2005504081.tif 000064
試薬及び条件：（ｂ）ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＥＡ、室温、１０時間。
【０１５１】
【化５２】
2005504081.tif 000065
試薬及び条件：（ｃ）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2／水；０℃で２時間〜室温で１時間。
【０１５２】
【化５３】
2005504081.tif 000066
試薬及び条件：（ｄ）ＴＥＡ、ＣＨ2Ｃｌ2；室温、１２時間。
【０１５３】
【化５４】
2005504081.tif 000067
試薬及び条件：（ｅ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；室温、１５時間。
【０１５４】
【化５５】
2005504081.tif 000068
試薬及び条件：（ｆ）ＣＨ2Ｎ2、ＥＴ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ；室温、５分間。
【０１５５】
【化５６】
2005504081.tif 000069
試薬及び条件：（ｇ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、室温、５時間。
【０１５６】
【化５７】
2005504081.tif 000070
試薬及び条件：（ｈ）フェノール、ＮａＯＨ、ＴＨＦ：室温、８時間。
【０１５７】
（実施例１１）
２−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（３３）
テトラヒドロ−ピリダジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（Ｓ）−メチルエステル（２６）の調製：塩化メチレン（１５０ｍＬ）中のピペラジン酸メチルエステル（３．４４ｇ、１９ミリモル）に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（４．２ｇ、１９ミリモル）及びトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９ミリモル）を添加する。反応混合物を１２時間攪拌し、減圧下で濃縮して黄色油を得て、それをシリカ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、４．５ｇ（９８％収率）の所望の生成物を淡黄色油として得る。
【０１５８】
２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボニル）−テトラヒドロピリダジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｓ）−メチルエステル（２７）の調製：テトラヒドロ−ピリダジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−（Ｓ）−メチルエステル２６（３．９１ｇ、１５．９ミリモル）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、ｐＨがほぼ中性になるように、２−メタンスルファニルピリミジン−４−カルボニルクロリド１６（３．３２ｇ、１７．６ミリモル）及びトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５．３ミリモル）を添加する。得られた混合物を室温で１０時間攪拌し、混合物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して油を得て、それをシリカ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）で精製して、５．２２ｇ（８３％収率）の所望の生成物を黄色油として得る。
【０１５９】
２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボニル）−テトラヒドロピリダジン−１，３−ジカルボン酸３−（Ｓ）−メチルエステル（２８）の調製：２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボニル）−テトラヒドロピリダジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｓ）−メチルエステル２７（７ｇ、１７．６ミリモル）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を）℃で添加する。反応物を冷却して２時間、室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して残分を得て、それをトルエン中に取り出し、再濃縮して、７．２ｇ（１００％収率）の黄色油のトリフルオロアセテート塩として所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用する。
【０１６０】
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロピリダジン−３−（Ｓ）−カルボン酸（２９）の調製：２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−テトラヒドロピリダジン−１，３−ジカルボン酸３−（Ｓ）−メチルエステル２８（７．２ｇ、１７．６ミリモル）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（３ｇ、１７．６ミリモル）及びトリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．４ミリモル）を添加する。反応混合物を１２時間攪拌して、次いで減圧下で濃縮して褐色油を得る。粗残分を分取ＨＰＬＣで精製して、５．３３ｇ（７０％収率）の所望の生成物を黄色油として得る。
【０１６１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−（Ｓ）−カルボン酸（３０）の調製：１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−カルボニル）−ヘキサヒドロピリダジン−３−（Ｓ）−カルボン酸２９（１ｇ）のメタノール（１７０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．２３ｇ、５．８ミリモル）を添加する。得られた混合物を１５時間攪拌し、混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、それを水（１５０ｍＬ）に溶解する。溶液を３ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出する。有機層を減圧下で濃縮して、得られた粗物質を分取ＨＰＬＣで精製して、７．０ｇ（７６％収率）の所望の生成物をクリーム色の固体として得る。
【０１６２】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（３１）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸３０のジエチルエーテル／酢酸エチル（２．５：１、７０ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（５ｍＬ）中に新たに生成されたジアゾメタンを添加する。反応物を５分間攪拌した後、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加することによってクエンチする。得られた溶液をＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、１ｇ（９８％収率）の所望の生成物を淡黄色固体として得る。
【０１６３】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（３２）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル３１（０．４８ｇ、１．１６ミリモル）の１：１ＴＨＦ／メタノール（５０ｍＬ）溶液に、水（５０ｍＬ）中のオキソン（Oxone）（登録商標）（２．１４ｇ、３．５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下で体積を約２５ｍＬまで減少させて、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加する。有機相をＮａＨＣＯ3、ブラインで処理し、乾燥し、減圧下で濃縮して、０．５ｇの所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１６４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−（Ｓ）−カルボン酸メチルエステル（３３）の調製：ＮａＯＨ（０．１１２ｇ、２．８ミリモル）をフェノール（０．３１６ｇ、３．３６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加する。２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−１−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−５−カルボン酸メチルエステル３２（０．５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、５分間かけて溶液に滴下する。得られた混合物を室温で８時間攪拌し、その後、水（２０ｍＬ）を添加する。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、０．２７８ｇ（５４％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  １．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ  １Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）：Ｃ25Ｈ21ＦＮ4Ｏ4についての精密質量計算４６０．４６、ＭＳ−ＥＳＩ（Ｍ＋１）４６１。
【０１６５】
本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害できるカテゴリーＩＩＩ類似体の第４の態様は、次式：
【０１６６】
【化５８】
2005504081.tif 000071
［式中、Ｒユニットは式−ＮＨ［ＣＨＲ5b］Ｒ6を有するアミンであり、Ｒ1、Ｒ5b、Ｒ6、及びＲ10は本明細書の以下の表ＶＩＩに記載される。Ｒ5bの空間的配置は、Ｒ5bが水素でない場合、示された配置である。］を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【０１６７】
【表７−１】
2005504081.tif 000072
【０１６８】
【表７−２】
2005504081.tif 000073
【０１６９】
カテゴリーＩＩＩの第４の態様の類似体を含む化合物は、次のスキームにおける本明細書の以下の合成概要により、中間体３２から出発して調製できる。
【０１７０】
【化５９】
2005504081.tif 000074
本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害できるカテゴリーＩＩＩ類似体の第５の態様は、次式：
【０１７１】
【化６０】
2005504081.tif 000075
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ9a及びＲ9bを本明細書の以下で表ＶＩＩＩにて定義する。］を有する５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，２−ａ］−ピリダジン−１−オン骨格を含む化合物に関する。
【０１７２】
【表８−１】
2005504081.tif 000076
【０１７３】
【表８−２】
2005504081.tif 000077
この態様の別の組は、Ｒ9a及びＲ9bが一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環式又は複素環式環を形成するような化合物に関する。表ＩＸでは、カテゴリーＩＩＩの第５の態様のこの組に包含される化合物を記載する。
【０１７４】
【表９−１】
2005504081.tif 000078
【０１７５】
【表９−２】
2005504081.tif 000079
【０１７６】
本発明による他の化合物としては次のもの：
２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン：
２−（４−フルオロフェニル）−８−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン
２−（４−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（α）−（メチル）ベンジルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−カルボニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（α）−（メチル）ベンジルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１−オン；が挙げられる。
【０１７７】
本発明の類似体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類似体を調製するために合理的な合成計画を適用する際に役立つようにいくつかのカテゴリーに分類される。カテゴリーへの分類は、いずれかの組成に関して本明細書に記載される事柄についての効果の増減を意味するものではない。
【０１７８】
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（１μＭ）未満の濃度で活性（本明細書において以下で記載されるセルベースアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるＩＣ50）を示すことがわかった。
【０１７９】
本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカインの産生を効果的に防止することができ、それによって１種又は複数種のサイトカインの細胞外放出に関連する１種又は複数種の疾患症状又は症候群を緩和、寛解、制御、軽減、阻止、又は予防できる。炎症性疾患症状としては、次の非限定例に関連するものが挙げられる：
ｉ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）：多数の疾患症状、特にリウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織破壊に関連する他の疾患症状の原因となる分子として考えられている。
ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）：サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカインによって増大することが判明している誘導性ＣＯＸ−２発現の阻害物質として提案されている。Ｍ．Ｋ．オーバニオン（M. K. O'Banion）らの全米科学アカデミー会報（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A）、８９、４８８８（１９９８年）参照。
ｉｉｉ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）：この炎症誘発性サイトカインは多くの疾患症状又は諸侯群、特にリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、及び悪液質の重要な媒介として示唆されている。
【０１８０】
配合者が治療したいそれぞれの疾患症状又は病状には、治療に役立つレベルを得るために異なった濃度又は量の本明細書に記載の化合物が必要となる場合がある。配合者は当業者に既知の任意の試験手順によってこの量を決定できる。
【０１８１】
本発明は、通常のヒト又は高等哺乳類の生理的条件下で本明細書に記載の化合物を放出する本化合物の形態にさらに関する。この態様の組の１つには、本明細書に記載される類似体の製薬上許容できる塩が含まれる。化合物自体が本明細書に記載される疾患プロセスを緩和する活性種であるので、送達モード、賦形剤などとの適合性において、配合者は他の形態よりも特定の塩形態の本類似体を選択してもよい。
【０１８２】
この態様に関連するものは、「プロドラッグ」形態の本発明の類似体の種々の前駆体である。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載されるサイトカイン活性に対して有効ではないが、その代わりにヒト又は高等哺乳類の体に送達された場合に、体の通常の機能、特に胃、血液血清に存在する酵素によって触媒される化学反応を行う形態の本発明の類似体である化学種として配合されるのが望ましい場合があり、この化学反応によってペアレント類似体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変わるこのような種のことを指す。
【０１８３】
（配合）
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を含む組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は次の：
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な本発明による有効量の１種又は複数種の二環式ピラゾロン及びそれらの誘導体；及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤、
を含む。
【０１８４】
本発明の目的上、用語「賦形剤」及び「キャリア」とは、本発明の説明を通じて交換可能に使用され、前記用語は本明細書では「安全で有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０１８５】
配合者は、賦形剤を主に安全、安定、及び機能的な医薬品の送達に役立つように使用し、総合的な送達用ビヒクルの一部としてだけでなく、活性成分の受容体による吸収が効果的に行われるための手段としても使用することを理解する。賦形剤は、不活性フィラーと同程度に単純で直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用する賦形剤は胃に安全に成分を送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。配合者はまた、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実を活用することができる。
【０１８６】
本発明はまた、前駆体又は「プロドラッグ」形態の本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む組成物又は配合物に関する。一般に、このような前駆体を含む本発明の組成物は次の：
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な対応類似体を生体内で放出する働きをする本発明による有効量の１種又は複数種の二環式ピラゾロン誘導体；及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤、
を含む。
【０１８７】
（使用方法）
本発明はまた、１種又は複数種の炎症誘発性サイトカイン、特にインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の濃度を制御し、それによって、細胞外炎症性サイトカインの濃度が影響をおよぼす疾患症状を制御、左右、又は軽減する方法に関する。本方法は、ヒト又は高等哺乳類に、本発明による１種又は複数種の炎症性サイトカイン阻害物質を含む組成物を有効量投与する工程を含む。
【０１８８】
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は１つ又は複数の部位で制御できる様式で送達できるので、１つ又は複数の疾患症状を同時に調節できる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって過剰なサイトカイン活性が調節されることで影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が挙げられる。
【０１８９】
（手順）
本発明の化合物は、効果、例えばサイトカイン阻害定数Ｋiの測定に関して評価でき、ＩＣ50値は配合者によって選択される任意の方法によって得るこができる。
【０１９０】
好適なアッセイの非限定例としては：
ｉ）Ｌ．アル  レイター（L. Al Reiter）のＩｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、４３、８７〜９６（１９９４年）に記載されるような紫外−可視基質酵素アッセイ、
ｉｉ）ソーンベリー（Thornberry）らのネイチャー、３５６、７６８−７７４（１９９２年）に記載されるような蛍光基質酵素アッセイ、
ｉｉｉ）２００１年３月２０日に発行されたバッチェロア（Batchelor）らの米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号に記載されるようなＰＢＭＣセルアッセイが挙げられる。
上記引用文献のそれぞれを本明細書に引用して援用する。
【０１９１】
さらに、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−α阻害は、次に記載されるようなリポ多糖体（ＬＰＳ）刺激性ヒト単球性細胞（ＴＨＰ−１）を利用することによって測定できる：
ｉ）Ｋ．Ｍ．モーラー（K. M. Mohler）ら、「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護（Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing）」、ネイチャー、３７０、２１８〜２２０頁（１９９４年）、
ｉｉ）２００１年１０月２日に発行されたチリロ（Cirillo）らの米国特許第６，２９７，３８１Ｂ１号を本明細書に引用して援用し、その関連部分が本明細書において以下で再現される。
【０１９２】
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激性ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ−αの阻害を測定することによって観測できる。全ての細胞及び試薬をフェノールレッド及びＬ−グルタミンと共にＲＰＭＩ１６４０に希釈し、追加のＬ−グルタミン（全量：４ｍＭ）、ペニシリン、及びストレプトマイシン（各々５０ユニット／ｍＬ）、並びにウシ胎児血清（ＦＢＳ３％）（ギブコ（GIBCO）、全て濃縮した最終品）で補充する。滅菌条件下でアッセイを行い、試験化合物の調製だけは非滅菌下で行う。最初の保存液をＤＭＳＯ中で調製し、次いで所望の最終アッセイ濃度の２倍の濃度のＲＰＭＩ１６４０に希釈する。集密的ＴＨＰ．１細胞（２×１０6細胞／ｍＬ、最終濃度；アメリカン・タイプ・カルチャー社（American Type Culture Company）、メリーランド州ロックビル（Rockville））を、１２５μＬの試験化合物（２倍濃縮）又はＤＭＳＯビヒクル（対照、ブランク）を含有する９６ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コスター（Costar）３７９０、滅菌）に添加する。ＤＭＳＯ濃度は、最終０．２％を超えてはならない。細胞混合液を３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュベートした後、リポ多糖体（ＬＰＳ、最終１μｇ／ｍＬ；大腸菌血清型０１１１．Ｂ４からのシグマＬ−２６３０；内毒素検査済希釈Ｈ2Ｏビヒクル中の１ｍｇ／ｍｌ保存液として−８０℃で保存）で刺激する。ブランク（刺激せず）にＨ2Ｏビヒクルを入れ；最終インキュベーション体積は２５０μＬである。インキュベーション（４時間）を上述のように進める。アッセイは、プレートを室温で５分間１６００ｒｐｍ（４０３３ｇ）にて遠心分離することによって終了すべきである；次いで上澄液を清浄な９６ウェルプレートに移し、市販のＥＬＩＳＡキット（バイオソース（Biosource）＃ＫＨＣ３０１５、カリフォルニア州カマリロ（Camarillo））によってヒトＴＮＦ−αに関して分析されるまで−８０℃で保存する。ＩＣ50計算値は、最大ＴＮＦ−α産生に対して５０％の低下を生じる試験化合物の濃度である。
【０１９３】
本発明の特定の実施形態を説明し記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な他の変更及び修正が可能であることは、当業者に明らかである。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内にある全ての変形と変更を含むことを意図する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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