(57)【要約】本発明は、これらに限定されないが、カテプシンＫ、Ｌ、Ｓ及びＢの阻害薬を含む、システインプロテアーゼ阻害薬である化合物の種類に関する。これらの化合物は、骨粗鬆症のような、骨吸収の阻害が示される疾患を治療するために有用である。これらは下記の構造、即ち式（Ｉ）を有する。    【化１１】2005537326.tif 000014
2005537326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005537326.tif 000013
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、ハロによって場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、ハロによって場合により置換されている）であり、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができ、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル又はハロによって場合により置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル又はハロによって場合により置換されている）であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ５−８シクロアルケニル環若しくは５〜７員のヘテロシクロアルキル（但し、該シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトによって場合により置換されている）を形成することができ、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２及び−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているか若しくはそれらの間に存在する原子の何れかと一緒になって、３〜８員のシクロアルキル環系（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３，−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−Ｒ１０ＳＲ１３−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；（但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ９，−Ｏ（アリール），−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３，−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−Ｒ１０ＳＲ１３，−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；（但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ９，−Ｏ（アリール），−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ２Ｒ１２，ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）（Ｒｄ），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｄは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルケニル（但し、単環式又は二環式であってよい、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３，−ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＳＲ１２，−ＳＲ１３，−Ｒ１０ＳＲ１３，−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−ＳＯ２（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，−ＯＳＯ２Ｒ１０，Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），Ｒ１０Ｓ−，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１３，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）から選択された、１から３個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−Ｒ１０ＳＲ１３，−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，ＳＲ１０，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−，Ｒ１０Ｓ−，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３；（但し、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１３，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，ＳＯ２Ｒ１２，ＳＯ（Ｒ１２），ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素又はハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０若しくは−ＳＲ１０によって場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル及びヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル（但し、該基は、ハロ又はアルコキシによって場合により置換されていてよい）からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（但し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されていてよい）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（但し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されていてよい）であり、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているか若しくはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環若しくはＣ３−８ヘテロシクロアルキル環（但し、該３〜８員の環系は、Ｃ１−６アルキル及びハロによって場合により置換されていてよい）を形成することができ、
Ｒｃは、水素又はハロ若しくはＯＲ１３によって場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒｄは、水素又はハロ若しくはＯＲ１３によって場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているか若しくはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはケトによって場合により置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
ｎは、ゼロ、１、２又は３である］
の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、Ｃ３−６シクロアルキル又はハロによって場合により置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソブチルである、請求項２に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができる、請求項１に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができる、請求項５に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
Ｒ７がアリール、ヘテロアリール又はＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ８が水素である、請求項７に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
Ｄがアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項１０】
Ｄがフェニル又はピリジルである、請求項９に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項１１】
Ｒ９が、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル（但し、該基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ（Ｒ１２）又はアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）である、請求項１に記載の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【請求項１２】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−［４’−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（ベンズヒドリルオキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｓ）−メシチル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
１−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリミジン−５−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−キノリン−８−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［｛４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−２−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピラジン−２−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（フェニル｛４−［５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メトキシ）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
２−｛４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］フェニル｝イソニコチン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリミジン−２−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
エチル  ４’−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート；
４’−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４−ピリジン−４−イルフェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−（４’−モルホリン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（（Ｒ）−フェニル｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メチル）オキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−（４−エチニルフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］ペンタンアミド；
２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メトキシ）ペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［ビス（４−ブロモフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
４−｛４’−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４’−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エトキシ｝ペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エトキシ｝ペンタンアミド；
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］安息香酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［Ｒ又はＳ）−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ又はＳ）−｛５−［４−メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１−オキシドピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１−オキシドピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）（フェニル）メチル］オキシ−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（５−メチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
３−｛４−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−ピリジニウムヨージド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１−オキシドピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［４’−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチル−２−｛（Ｒ）−フェニル［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−［４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチル−ペンタンアミド；
１−｛４’−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛４’−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−｛４’−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［３’−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［３’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［３’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［４’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−［３’，４’−ビス（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−［３’，４’−ビス（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
並びにこれらの医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体から選択された、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体と医薬適合性の担体とを組み合わせることによって製造された医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体と医薬適合性の担体とを組み合わせることを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
それが必要である哺乳動物に於けるカテプシン活性の阻害方法であって、その哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
カテプシン活性がカテプシンＫ活性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
それが必要である哺乳動物に於ける、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫から選択された疾患の治療又は予防方法であって、その哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項１９】
それが必要である哺乳動物に於ける骨損失の治療又は予防方法であって、その哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項２０】
それが必要である哺乳動物に於ける骨粗鬆症の治療又は予防方法であって、その哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項２１】
それが必要である哺乳動物に於けるカテプシン依存状態の治療方法であって、その哺乳動物に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することによる方法。
【請求項２２】
請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体並びに有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬又は骨芽細胞同化剤並びにこれらの医薬適合性の塩及び混合物から選択された他の薬物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物並びに有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬又は骨芽細胞同化剤並びにこれらの医薬適合性の塩及び混合物から選択された他の薬物を含む骨粗鬆症の治療方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物並びに有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬又は骨芽細胞同化剤並びにこれらの医薬適合性の塩及び混合物から選択された他の薬物を含む骨損失の治療方法。
【請求項２５】
請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体並びに有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬又は骨芽細胞同化剤並びにこれらの医薬適合性の塩及び混合物から選択された他の薬物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
カテプシン活性を阻害する際に使用するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２７】
骨粗鬆症を治療又は予防する際に使用するための、請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項２８】
カテプシン活性を阻害するための薬物の製造に於ける、請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【請求項２９】
骨粗鬆症を治療又は予防するための薬物の製造に於ける、請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物又はその医薬適合性の塩、立体異性体若しくはＮ−オキシド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒト及び他の哺乳動物に於ける種々の疾患は、異常な骨吸収を含むか又はこれを伴う。このような疾患には、これらに限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれる。これらの疾患の最も一般的なものの一つは、その最も頻繁な兆候に於いて、閉経後の女性で起こる骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、骨脆弱性及び骨折に対する感受性に於ける必然的増加を伴う、低い骨質量及び骨組織のミクロ構造的劣化によって特徴付けられる、全身骨格疾患である。骨粗鬆症的骨折は、初老人口に於ける罹病率及び死亡率の主要な原因である。女性の５０％及び男性の三分の一のように多数が、骨粗鬆症的骨折を経験する。高齢者人口の大部分は、既に、低い骨密度及び高い骨折のリスクを有している。骨粗鬆症及び骨吸収を随伴する他の状態を予防し且つ治療するための顕著な要求が存在する。骨粗鬆症及び骨損失を随伴する他の疾患は、一般的に慢性状態であるので、適切な治療は典型的に長期間の治療を必要とするであろうと信じられている。
【０００２】
骨粗鬆症は、骨構造の進行性損失並びに骨強度の損失及び増加する骨折割合に至るミネラル化によって特徴付けられる。骨格は、新しい骨を設ける骨芽細胞と骨を破壊又は吸収する破骨細胞との間の均衡によって、常に再構築されている。幾つかの疾患条件に於いて及び加齢と共に、骨形成と骨吸収との間の均衡は崩れ、骨はより速い割合で除去される。このような形成を越える吸収の延長された不均衡は、より弱い骨構造及びより高い骨折のリスクに至る。
【背景技術】
【０００３】
骨吸収は、主として、多核巨細胞である破骨細胞によって実施される。破骨細胞は、骨組織への最初の細胞アタッチメントを形成し、続いて細胞外コンパートメント又は小窩を形成することによって骨を吸収する。この小窩はプロトン−ＡＴＰポンプによって低いｐＨで維持される。小窩内の酸性化された環境によって、骨の最初のミネラル除去、続くシステインプロテアーゼのようなプロテアーゼによる、骨タンパク質又はコラーゲンの分解が可能になる。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら、１９８０年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第１９２巻、第３６５−３６８頁；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．ら、１９８４年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．第４４１−４４７頁；Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら、１９８７年、Ｂｏｎｅ、第８巻、第３０５−３１３頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。コラーゲンは、骨の有機マトリックスの９５％を構成する。それで、コラーゲン分解に含まれるプロテアーゼは、骨ターンオーバー並びにその結果としての骨粗鬆症の発生及び進行の必須成分である。
【０００４】
カテプシンは、システインプロテアーゼのパパインスーパーファミリーに属する。これらのプロテアーゼは、結合組織の正常な生理学的及び病理学的劣化に於いて機能する。カテプシンは、細胞内タンパク質分解及びターンオーバー及び再構築に於いて、主要な役割を演じる。今日まで、多数のカテプシンが、多数の源泉から特定され、配列決定されてきた。これらのカテプシンは、広範囲の種々の組織内で天然的に見出されている。例えば、カテプシンＢ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、Ｋ、Ｓ、Ｗ及びＺはクローン化された。カテプシンＫ（これはまた、略語ｃａｔＫによっても知られている）は、また、カテプシンＯ及びカテプシンＯ２としても知られている。１９９６年５月９日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ第９６／１３５２３号、ヘプリ・ファーマシューティカルス社（Ｋｈｅｐｒｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）参照。カテプシンＬは、正常なリソソームタンパク分解並びにこれらに限定されないが、黒色腫の転移を含む幾つかの疾患状態に関係する。カテプシンＳは、アルツハイマー病並びにこれらに限定されないが、若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴス病、重症筋無力症、全身性ループス・エリテマトーデス、慢性関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を含むある種の自己免疫障害；これらに限定されないが、喘息を含むアレルギー性障害；並びにこれらに限定されないが、器官移植片又は組織移植片の拒絶を含む同種免疫応答に関係する。増加したカテプシンＢレベル及び酵素の再分布は、腫瘍中に見出され、腫瘍浸潤及び転移に於ける役割を示唆している。更に、異常カテプシンＢ活性は、慢性関節リウマチ、骨関節症、ニューモシスティシス・カリニイ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）、急性膵炎、炎症性気道疾患並びに骨及び関節障害のような疾患状態に関係する。
【０００５】
Ｅ−６４（トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン）のような、システインプロテアーゼ阻害薬が、骨吸収を阻害する際に有効であることが知られている。Ｄｅｌａｉｓｓｅ，Ｊ．Ｍ．ら、１９８７年、Ｂｏｎｅ、第８巻、第３０５−３１３頁（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）参照。最近、カテプシンＫがクローン化され、破骨細胞に於いて特に発現することが見出された。Ｔｅｚｕｋａ，Ｋ．ら、１９９４年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６９巻、第１１０６−１１０９頁；Ｓｈｉ，Ｇ．Ｐ．ら、１９９５年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、第３５７巻、第１２９−１３４頁；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．及びＯｋａｍｏｔｏ，Ｋ．、１９９５年、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ．Ｓｅｙｌｅｒ、第３７６巻、第３７９−３８４頁；Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら、１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７１巻、第２１２６−２１３２頁；Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．ら、１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７１巻、第１２５１１−１２５１６頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。クローニングと同時に、骨吸収に於ける減少を伴う大理石骨症表現型により特徴付けられる、常染色体劣性障害である多発異骨症が、カテプシンＫ遺伝子中に存在する変異に位置付けられた。今日まで、カテプシンＫ遺伝子中に特定された全ての変異は、不活性プロテインになることが知られている。Ｇｅｌｂ，Ｂ．Ｄ．ら、１９９６年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７３頁、第１２３６−１２３８頁；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｒ．ら、１９９６年、Ｇｅｎｏｍｅ．Ｒｅｓ．、第６巻、第１０５０−１０５５頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。したがって、カテプシンＫが破骨細胞媒介骨吸収に含まれることが明らかである。
【０００６】
カテプシンＫは、リソソームコンパートメントに局在し、そこでこれはおそらく、低いｐＨで成熟２７ｋＤａ酵素に自己活性化される、３７ｋＤａプレ−プロ（ｐｒｅ−ｐｒｏ）酵素として合成される。ＭｃＱｕｅｎｅｙ，Ｍ．Ｓ．ら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、第１３９５５−１３９６０頁；Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ，Ａ．ら、１９９７年、Ｂｏｎｅ、第２０巻、第８１−８６頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。カテプシンＫは、アミノ酸レベルで５６％配列同一性を有するカテプシンＳに最も密接に関連している。カテプシンＫのＳ２Ｐ２基質特異性は、それぞれ、アルギニンのような正に帯電した残基及びフェニルアラニン又はロイシンのような疎水性残基のために、Ｐ１及びＰ２位に優先性を有するカテプシンＳのものと類似している。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら、１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７１巻、第２１２６−２１３２頁；Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．ら、１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７１巻、第１２５１７−１２５２４頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。カテプシンＫは、広いｐＨ範囲で活性であり、ｐＨ４〜８で顕著な活性を有し、したがって、ｐＨが４〜５である破骨細胞の吸収小窩内で良好な触媒活性を可能にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
骨内の主コラーゲンであるヒトＩ型コラーゲンは、カテプシンＫにとって良好な基質である。Ｋａｆｉｅｎａｈ，Ｗ．ら、１９９８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３３１巻、第７２７−７３２頁（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）参照。カテプシンＫに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用するインビトロ実験は、おそらくカテプシンＫ  ｍＲＮＡの翻訳に於ける減少に起因する、インビトロでの減少した骨吸収を示した。Ｉｎｕｉ，Ｔ．ら、１９９７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７２巻、第８１０９−８１１２頁（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）参照。カテプシンＫの結晶構造が解明された。ＭｃＧｒａｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら、１９９７年、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、第４巻、第１０５−１０９頁；Ｚｈａｏ，Ｂ．ら、１９９７年、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．第４巻、第１０９−１１頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。また、カテプシンＫの選択的ペプチドベースの阻害薬が開発された。Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ら、１９９６年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、第３１５巻、第８５−８９頁；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．ら、１９９７年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９４巻、第１４２４９−１４２５４頁（これらは、それらの全部を参照してここに組み込まれる）参照。従って、カテプシンＫの阻害薬は、骨吸収を減少させることができる。このような阻害薬は、骨粗鬆症のような、骨吸収を含む疾患を治療する際に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、それが必要である哺乳動物に於けるカテプシン依存性状態又は疾患状態を治療及び／又は予防することができる化合物に関する。本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
2005537326.tif 000003
の化合物並びにその医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体によって示される。
【００１０】
本発明は、下記の化学式：
【００１１】
【化３】
2005537326.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、ハロによって場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、ハロによって場合により置換されている）であり、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができ、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル又はハロによって場合により置換されている）であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルケニル（但し、該アルキル及びアルケニル基は、Ｃ３−６シクロアルキル又はハロによって場合により置換されている）であり、又は
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ５−８シクロアルケニル環若しくは５〜７員のヘテロシクロアルキル（但し、該シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトによって場合により置換されている）を形成することができ、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＳＯ２及び−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、水素若しくはＣ１−６アルキルであり、又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合しているか若しくはそれらの間に存在する原子の何れかと一緒になって、３〜８員のシクロアルキル環系（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができ、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３，−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−Ｒ１０ＳＲ１３−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；（但し、該基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ９，−Ｏ（アリール），−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３，−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−Ｒ１０ＳＲ１３，−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又はＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）；（但し、該基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ９，−Ｏ（アリール），−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ２Ｒ１２，ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）（Ｒｄ），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｄは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３アルケニル（但し、単環式又は二環式であってよい、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、ケト、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ［ＣＨ（ＣＨ３）２］３，−ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＳＲ１２，−ＳＲ１３，−Ｒ１０ＳＲ１３，−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−ＳＯ２（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２，−ＯＳＯ２Ｒ１０，Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１３），Ｒ１０Ｓ−，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ）（Ｒ１３），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）（但し、該基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１３，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）から選択された、１から３個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−ＯＲ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−Ｒ１０ＳＲ１３，−Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１３）３，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１３）２，ＳＲ１０，−ＳＯ２Ｒ１２，−ＳＯ（Ｒ１２），−ＳＯ２Ｒ１３，−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），−ＳＯ２ＣＨ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１３，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１０，−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＮＲ１０Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｒ１３，−Ｃ（Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１３，Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＳＣ（Ｒ１０）（Ｒ１１）−，Ｒ１０Ｓ−，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）ＮＲａＣ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３（但し、該基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ケト、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−ＯＲ１３，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８，−Ｒ１３ＳＯ２Ｒ１２，ＳＯ２Ｒ１２，ＳＯ（Ｒ１２），ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ），ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１２），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）ＯＨ，−ＣＯＯＨ，−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ），−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１），−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｓｉ（ＣＨ３）３、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素又はハロ、アルコキシ、シアノ、−ＮＲ１０若しくは−ＳＲ１０によって場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１３は、水素、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル及びヘテロシクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル（但し、該基は、ハロ又はアルコキシによって場合により置換されていてよい）からなる群から選択され、
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（但し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されていてよい）であり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（但し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されていてよい）であり、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合しているか若しくはそれらの間に存在する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環若しくはＣ３−８ヘテロシクロアルキル環（但し、該３〜８員の環系は、Ｃ１−６アルキル及びハロによって場合により置換されていてよい）を形成することができ、
Ｒｃは、水素又はハロ若しくはＯＲ１３によって場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒｄは、水素又はハロ若しくはＯＲ１３によって場合により置換されているＣ１−６アルキルであり、又は
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合しているか若しくはそれらの間に存在する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ若しくはケトによって場合により置換されているＣ３−８ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
ｎは、ゼロ、１、２又は３である］
の化合物並びにその医薬適合性の塩及びＮ−オキシド誘導体に関する。
【００１２】
本発明の実施態様に於いて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素である。本発明の他の実施態様に於いて、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子上に存在するとき、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の環系（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシアルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができる。形成することができる環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。別の実施態様に於いて、Ｒ１及びＲ２は、同じ炭素原子上に存在するとき、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環（但し、該環系は、Ｃ１−６アルキル又はハロによって場合により置換されている）を形成することができる。好ましい実施態様は、シクロプロピルが形成されるときである。
【００１３】
本発明の実施態様に於いて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｃ３−６シクロアルキル環又はハロによって場合により置換されているＣ１−６アルキルである。本発明の別の実施態様に於いて、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はイソブチルである。本発明の他の実施態様に於いて、Ｒ３及びＲ４は、同じ炭素上にあるとき、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環、Ｃ５−８シクロアルケニル環又は５〜７員のヘテロシクリル（但し、該シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリル基は、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はケトによって場合により置換されている）を形成することができる。形成することができる環系の例には、下記のものに限定されないが、複素環が１個又は２個以上の前記のような置換基によって場合により置換されていることを考慮しながら、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。好ましい実施態様は、シクロヘキシルが形成されるときである。
【００１４】
本発明の実施態様に於いて、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である。本発明の別の実施態様に於いて、ＸはＯである。
【００１５】
本発明の実施態様に於いて、Ｒ７は、アリール、ヘテロアリール又はＣ１−６ハロアルキルであり、Ｒ８は水素である。本発明の別の実施態様に於いて、Ｒ７はフェニル又はＣＦ３である。
【００１６】
本発明の実施態様に於いて、Ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。本発明の別の実施態様に於いて、Ｄはフェニル又はピリジルである。
【００１７】
本発明の実施態様に於いて、Ｒ９は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル（但し、該基は、炭素原子又はヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ（Ｒ１２）又はアリールから独立に選択された、１から５個の置換基によって場合により置換されている）である。本発明の別の実施態様に於いて、Ｒ９は、ピペリジン、フェニルピペラジン、ピリジン又はフェニルメチルスルホンである。
【００１８】
本発明の実施態様に於いて、Ｒａ及びＲｂは、それらが、それらが結合している炭素又は窒素と一緒になって、それぞれの環内に５〜７員を有する、単環式又は二環式の、炭素環又は複素環を形成することができるように定義される。複素環には、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された、１個又は２個の追加のヘテロ原子が場合により含有されてよい。該炭素環及び複素環は、Ｃ１−６アルキル及びハロから選択された、１個又は２個以上の置換基によって場合により置換されていてよい。
【００１９】
本発明によって、異常な骨吸収に関連する障害の治療方法が具体化される。このような障害には、これらに限定されないが、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれる。好ましい実施態様には、骨粗鬆症及び転移骨疾患の治療方法が含まれる。更に好ましい実施態様には、骨粗鬆症の治療方法が含まれる。
【００２０】
本発明の特別の実施態様には、これらに限定されないが、下記のものが含まれる。
【００２１】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−［４’−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−（ベンズヒドリルオキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｓ）−メシチル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
１−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［［４’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリミジン−５−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−キノリン−８−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［｛４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−オキシドピリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）フェニル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−２−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピラジン−２−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（フェニル｛４−［５−（２Ｈ−テトラアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝メトキシ）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
２−｛４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］フェニル｝イソニコチン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリミジン−２−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
エチル  ４’−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキシラート；
４’−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４−ピリジン−４−イルフェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−フルオロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−（４’−モルホリン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（（Ｒ）−フェニル｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メチル）オキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−（４−エチニルフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エトキシ］ペンタンアミド；
２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−｛４’−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メトキシ）ペンタンアミド；
２−［（４−ブロモフェニル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［ビス（４−ブロモフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
４−｛４’−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝−１，１−ジメチルピペラジン−１−イウムヨージド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４’−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エトキシ｝ペンタンアミド；
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エトキシ｝ペンタンアミド；
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ（フェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］安息香酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［Ｒ又はＳ）−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ又はＳ）−｛５−［４−メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１−オキシドピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１−オキシドピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）（フェニル）メチル］オキシ−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（５−メチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
３−｛４−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］フェニル｝−１−ピリジニウムヨージド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１−オキシドピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［４’−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチル−２−｛（Ｒ）−フェニル［４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−［４’−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチル−ペンタンアミド；
１−｛４’−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝シクロプロパンカルボン酸；
２−｛４’−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（１−シアノシクロプロピル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］ビフェニル−４−イル｝−２−ヒドロキシプロパン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［４’−（２−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−｛４’−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ビフェニル−４−イル｝（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［３’−（１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［３’−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［３’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−［（Ｒ）−［４’−（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−［３’，４’−ビス（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（Ｒ）−［３’，４’−ビス（１−シアノシクロプロピル）ビフェニル−４−イル］（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−メチルペンタンアミド；
並びにこれらの医薬適合性の塩、立体異性体及びＮ−オキシド誘導体。
【００２２】
本発明の範囲内には、また、前記のような式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含有する医薬組成物が含まれる。本発明は、また、医薬適合性の担体及び本特許出願中に特別に開示された化合物のいずれかを含有する医薬組成物を包含することを意図する。本発明のこれらの及びその他の面は、本明細書中に含まれる教示から明らかである。
【００２３】
有用性
本発明の化合物は、カテプシンの阻害薬であり、したがって哺乳動物、好ましくはヒトに於ける、カテプシン依存性疾患又は状態を治療又は予防するために有用である。特に、本発明の化合物は、カテプシンＫの阻害薬であり、したがって哺乳動物、好ましくはヒトに於ける、カテプシンＫ依存性疾患又は状態を治療又は予防するために有用である。
【００２４】
「カテプシン依存性疾患又は状態」は、１種又は２種以上のカテプシンの活性に依存する病理学的状態を指す。「カテプシンＫ依存性疾患又は状態」は、カテプシンＫの活性に依存する病理学的状態を指す。カテプシンＫ活性に関連する疾患には、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫が含まれる。本特許出願の特許請求の範囲に記載した化合物によりこのような状態を治療する際に、必要な治療的量は、具体的疾患に従って変化するであろうし、当業者によって容易に確認される。治療及び予防の両方が本発明の範囲によって意図されるけれども、これらの状態の治療が好ましい使用である。
【００２５】
本発明の実施態様は、それが必要な哺乳動物に於けるカテプシン活性の阻害方法であって、この哺乳動物に、治療的有効量の前記の化合物の何れか又は医薬組成物の何れかを投与することを含む方法である。
【００２６】
この実施態様の１種は、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２７】
本発明の他の実施態様は、それが必要な哺乳動物に於けるカテプシン依存性状態の治療又は予防方法であって、この哺乳動物に、治療的有効量の前記の化合物の何れか又は医薬組成物の何れかを投与することを含む方法である。
【００２８】
この実施態様の１種は、カテプシン活性がカテプシンＫ活性である方法である。
【００２９】
本発明の他の実施態様は、それが必要な哺乳動物に於ける骨損失の阻害方法であって、この哺乳動物に、治療的有効量の前記の化合物の何れか又は医薬組成物の何れかを投与することを含む方法である。本発明の他の実施態様は、それが必要な哺乳動物に於ける骨損失の減少方法であって、この哺乳動物に、治療的有効量の前記の化合物の何れか又は医薬組成物の何れかを投与することを含む方法である。骨吸収の阻害に於けるカテプシンＫ阻害薬の有用性は、文献に於いて公知である。Ｓｔｒｏｕｐ，Ｇ．Ｂ．、Ｌａｒｋ，Ｍ．Ｗ．、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．、Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｒｙａ，Ａ．、Ｂｌａｋｅ，Ｓ．、Ｄａｒｅ，Ｌ．Ｃ．、Ｅｒｈａｒｄ，Ｋ．Ｆ．、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．、Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．ｗ．、Ｒｕ，Ｙ．、Ｖａｓｋｏ−Ｍｏｓｅｒ，Ｊ．Ａ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｒ．、Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．及びＧｏｗｅｎ，Ｍ．「ヒトカテプシンＫの強力で選択的な阻害は、人間以外の霊長類に於いてインビボで骨吸収の阻害に至る」、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、第１６巻、第１７３９−１７４６頁、２００１年並びにＶｏｔｔａ，Ｂ．Ｊ．、Ｌｅｖｙ，Ｍ．Ａ．、Ｂａｄｇｅｒ，Ａ．、Ｄｏｄｄｓ，Ｒ．Ａ．、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｅ．、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．、Ｂｏｓｓａｒｄ，Ｍ．Ｊ．、Ｃａｒｒ，Ｔ．、Ｃｏｎｎｏｒ，Ｊ．Ｒ．、Ｔｏｍａｓｚｅｋ，Ｔ．Ａ．、Ｓｚｅｗｃｚｕｋ，Ｌ．、Ｄｒａｋｅ，Ｆ．Ｈ．、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．及びＧｏｗｅｎ，Ｍ．「カテプシンＫのペプチドアルデヒド阻害薬は、インビボ及びインビトロの両方に於いて骨吸収を阻害する」、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．第１２巻、第１３９６−１４０６頁、１９９７年参照。
【００３０】
本発明の他の実施態様は、それが必要な哺乳動物に於ける骨粗鬆症の治療又は予防方法であって、この哺乳動物に、治療的有効量の前記の化合物の何れか又は医薬組成物の何れかを投与することを含む方法である。骨粗鬆症の治療又は予防於けるカテプシンＫ阻害薬の有用性は、文献に於いて公知である。Ｓａｆｔｉｇ，Ｐ．、Ｈｕｎｚｉｋｅｒ，Ｅ．、Ｗｅｈｍｅｙｅｒ，Ｏ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．、Ｂｏｙｄｅ，Ａ．、Ｒｏｍｍｅｒｓｋｉｒｃｈ，Ｗ．、Ｍｏｒｉｔｚ，Ｊ．Ｄ．、Ｓｃｈｕ，Ｐ．及びＶｏｎｆｉｇｕｒａ，Ｋ．「正常に機能しない破骨細胞骨吸収は、カテプシンＫ欠損マウスに於いて骨粗鬆症に至る」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９５環、第１３４５３−１３４５８頁、１９９８年参照。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、それが必要な哺乳動物に於ける癌の治療方法であって、この哺乳動物に、治療的有効量の前記の化合物の何れか又は医薬組成物の何れかを投与することを含む方法である。カテプシンＫがヒト乳ガンに於いて発現することは文献に於いて公知である。Ｌｉｔｔｌｅｗｏｏｄ−Ｅｖａｎｓ  ＡＪ、Ｂｉｌｂｅ  Ｇ、Ｂｏｗｌｅｒ  ＷＢ、Ｆａｒｌｅｙ  Ｄ、Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ  Ｂ、Ｋｏｋｕｂｏ  Ｔ、Ｉｎａｏｋａ  Ｔ、Ｓｌｏａｎｅ  Ｊ、Ｅｖａｎｓ  ＤＢ、Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ＪＡ、「破骨細胞関連プロテアーゼカテプシンＫは、ヒト乳ガンに於いて発現する」。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９９７年１２月１日、第５７巻（２３）、第５３８６−９０頁参照。
【００３２】
本発明の実例は、それが必要な哺乳動物に於ける骨粗鬆症の治療及び／又は予防のための薬物の製造に於ける、前記の化合物の何れかの使用である。本発明の更に他の実例は、カテプシン機能に関連する、骨損失、骨吸収、骨折、転移骨疾患及び／又は異常の治療及び／又は予防のための薬物の製造に於ける、前記の化合物の何れかの使用である。
【００３３】
本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトに、標準的薬物的慣行に従って、医薬組成物中で、単独で又は好ましくは、場合によりミョウバンのような公知の添加物と共に、医薬適合性の担体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。この化合物は、経口的に又は投与の静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸及び局所経路を含む非経口的に投与することができる。
【００３４】
経口使用のための錠剤の場合に、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤が一般的に添加される。カプセル剤形での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。本発明に従った治療化合物の経口使用のために、選択された化合物は、例えば、錠剤若しくはカプセル剤の剤形で又は水溶液若しくは懸濁液として投与することができる。錠剤又はカプセル剤の剤形での経口投与のために、活性薬物成分を、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような、経口非毒性で医薬適合性の不活性担体と組み合わせることができ、液体剤形での経口投与のために、経口薬物成分を、エタノール、グリセロール、水等のような全ての経口非毒性で医薬適合性の不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望するか又は必要なとき、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤を、混合物の中に含有させることもできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形中に使用される滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。経口使用のために水性懸濁液が必要なとき、活性成分を、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望により、ある種の甘味剤及び／又は矯味・矯臭剤を添加することができる。筋肉内、腹膜内、皮下及び静脈内使用のために、活性成分の滅菌溶液が通常製剤され、この溶液のｐＨを適切に調節し、緩衝させるべきである。静脈内使用のために、製剤を等張性にするために、溶質の全濃度を制御すべきである。
【００３５】
本発明の化合物は、また、小さいユニラメラ小胞体（ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）、大きいユニラメラー小胞体及びマルチラメラ小胞体のようなリポソーム付与システムの剤形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【００３６】
本発明の化合物は、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することによって付与することができる。本発明の化合物は、目標設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれてよい。更に、本発明の化合物は、薬物の制御された放出を達成する際に有用である生物分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【００３７】
本発明の化合物は、また、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発骨粗鬆症、ぺージェット病、異常に増加した骨ターンオーバー、歯根膜疾患、歯損失、骨折、慢性関節リウマチ、骨関節症、プロテーゼ周囲の骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性の高カルシウム血症及び多発性骨髄腫を治療又は予防する際に有用である公知の薬剤と組み合わせて有用である。本発明で開示された化合物と、骨粗鬆症又は他の骨疾患を治療又は予防する際に有用である他の薬剤との組合せ物は、本発明の範囲内である。当業者は、含まれる薬物及び疾患の特定の特徴に基づいて、どの薬物の組合せ物が有用であるかを判別することができるである。このような薬物には、下記のもの、即ち、有機ビスホスホナート；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬；インテグリン受容体拮抗薬；ＰＴＨのような骨芽細胞同化剤並びにこれらの医薬適合性の塩及び混合物が含まれる。好ましい組合せ物は、本発明の化合物及び有機ビスホスホナートである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びエストロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及びアンドロゲン受容体モジュレーターである。他の好ましい組合せ物は、本発明の化合物及び骨芽細胞同化剤である。
【００３８】
「有機ビスホスホナート」には、これらに限定されないが、化学式：
【００３９】
【化４】
2005537326.tif 000005
（式中、ｎは０〜７の整数であり、Ａ及びＸは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ３−Ｃ３０分枝若しくはシクロアルキル、２個若しくは３個のＮを含有する二環式環構造、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換ＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１０分枝若しくはシクロアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０ジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換チオ、チオフェニル、ハロフェニルチオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びベンジルからなる群から選択され、但し、ｎが０であるとき、Ａ及びＸの両方はＨ若しくはＯＨから選択されず、又はＡ及びＸは、それらが結合している炭素原子若しくは原子群と一緒になって、Ｃ３−Ｃ１０環を形成する）
の化合物が含まれる。
【００４０】
上記の化学式に於いて、アルキル基は、この化学式のために十分な原子が選択される限り、直鎖、分枝鎖又は環式であってよい。Ｃ１−Ｃ３０置換アルキルには、広範囲の種々の置換基が含まれてよく、その限定されない例には、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ及びＣ１−Ｃ１０アルコキシからなる群から選択されたものが含まれる。
【００４１】
上記の化学式は、また、Ａ及び／又はＸ置換基についての複雑な炭素環式、芳香族及びヘテロ原子構造を包含することを意図しており、その限定されない例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル及びクロロフェニルチオが含まれる。
【００４２】
ビスホスホナートの医薬適合性の塩及び誘導体も、本発明に於いて有用である。塩の限定されない例には、アルカリ金属、アルカリ性金属、アンモニウム及びモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ−Ｃ１−Ｃ３０−アルキル置換アンモニウムからなる群から選択されたものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアンモニウム塩からなる群から選択されたものである。ナトリウム塩が更に好ましい。誘導体の限定されない例には、エステル、水和物及びアミドからなる群から選択されたものが含まれる。
【００４３】
本発明の治療剤を参照して本明細書で使用されるとき、用語「ビスホスホナート」及び「ビスホスホナート群」は、ジホスホナート、ビホスホン酸及びジホスホン酸並びにこれらの物質の塩及び誘導体も包含することを意味することに注目すべきである。ビスホスホナート又はビスホスホナート群を参照する際の特別の命名法の使用は、特に示されていない限り、本発明の範囲を制限するように意味されない。当業者によって現在使用されている混合命名法のために、本発明に於けるビスホスホナート化合物の特別の重量又はパーセンテージに対する参照は、本明細書に於いて他の方法で示されていない限り、酸活性重量基準である。例えば、句「アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）活性重量基準の、アレンドロナート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、その医薬適合性の塩及びこれらの混合物からなる群から選択された、骨吸収阻害ビスホスホナート約５ｍｇ」は、選択されたビスホスホナート化合物の量が、アレンドロン酸５ｍｇ基準で計算されることを意味する。
【００４４】
本発明に於いて有用なビスホスホナートの限定されない例には、下記のものが含まれる。
【００４５】
アレンドロン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸。
【００４６】
アレンドロナート（アレンドロン酸ナトリウム又はアレンドロン酸モノナトリウム三水和物としても知られている）、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物。
【００４７】
アレンドロン酸及びアレンドロナートは、１９９０年５月１日発行の、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された、米国特許第４，９２２，００７号明細書；１９９１年５月２８日発行の、Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらに付与された、米国特許第５，０１９，６５１号明細書；１９９６年４月２３日発行の、Ｄａｕｅｒらに付与された、米国特許第５，５１０，５１７号明細書；１９９７年７月１５日発行の、Ｄａｕｅｒらに付与された、米国特許第５，６４８，４９１号明細書（これらの全ては、それらの全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。
【００４８】
１９９０年１１月１３日発行の、Ｉｓｏｍｕｒａらに付与された、米国特許第４，９７０，３３５号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されているような、シクロヘプチルアミノメチレン−１，１−ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ（以前はシマドロナート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）として知られていた、インカドロナート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ））。
【００４９】
１，１−ジクロロメチレン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））及び二ナトリウム塩（クロドロナート、プロクター・アンド・ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ））は、ベルギー特許第６７２，２０５号明細書（１９６６年）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３２巻、第４１１１頁（１９６７年）（これらの両方は、それらの全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。
【００５０】
１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
【００５１】
１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（エチドロン酸）。
【００５２】
ＢＭ−２１０９５５としても知られている、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸、べーリンガー−マンハイム社（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）（イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ））は、１９９０年５月２２日発行の、米国特許第４，９２７，８１４号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。
【００５３】
１−ヒドロキシ−２−イミダゾ−（１，２−ａ）ピリジン−３−イエチリデン（ミノドロナート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ））。
【００５４】
６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン−１，１−ビスホスホン酸（ネリドロナート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））。
【００５５】
３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（オルパドロナート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））。
【００５６】
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ））。
【００５７】
［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−１，１−ビスホスホン酸（ピリドロナート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））は、米国特許第４，７６１，４０６号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。
【００５８】
１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（リセドロナート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ））。
【００５９】
（４−クロロフェニル）チオメタン−１，１−ジスホスホン酸（チルドロナート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ））は、１９８９年１０月２４日発行の、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらに付与された、米国特許第４，８７６，２４８号明細書（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。
【００６０】
１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ゾレンドロナート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ））。
【００６１】
ビスホスホナートの限定されない例には、アレンドロナート、シマドロナート、クロドロナート、エチドロナート、イバンドロナート、インカドロナート、ミノドロナート、ネリドロナート、オルパドロナート、パミドロナート、ピリドロナート、リセドロナート、チルドロナート及びゾレンドロナート並びにこれらの医薬適合性の塩及びエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホナートは、アレンドロナート、特に、アレンドロン酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム塩である。好ましいビスホスホナートの例は、アレンドロン酸のナトリウム塩、特に水和したアレンドロン酸のナトリウム塩である。この塩は、自然数のモル数の水又は非自然数のモル数の水で水和されていてよい。好ましいビスホスホナートの更なる例は、水和したアレンドロン酸のナトリウム塩、特に水和塩がアレンドロン酸モノナトリウム三水和物であるときである。
【００６２】
２種又は３種以上のビスホスホナート活性物の混合物を利用できることが認められる。
【００６３】
有機ビスホスホナートの正確な用量は、投与スケジュール、選択された特別のビスホスホナート、哺乳動物又はヒトの年齢、サイズ、性及び状態、治療すべき疾患の特性及び酷度並びにその他の関連する医学的及び肉体的要因と共に変化する。それで、正確な薬学的有効量は、前もって特定することができず、医療奉仕者又は臨床医によって容易に決定することができる。適切な量は、動物モデル及びヒト臨床研究から日常的実験によって決定することができる。一般的に、ビスホスホナートの適切な量は、骨吸収阻害効果を得るように選択される。即ち、ビスホスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトについて、ビスホスホナートの有効な経口用量は、典型的に約１．５から約６０００μｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは約１０から約２０００μｇ／ｋｇ体重である。アレンドロン酸モノナトリウム三水和物について、投与される一般的なヒト用量は、一般的に約２ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日の範囲内である。米国に於いて、アレンドロン酸モノナトリウム三水和物についての現在承認されている用量は、骨粗鬆症を予防するために５ｍｇ／日、骨粗鬆症を治療するために１０ｍｇ／日、ぺージェット病を治療するために４０ｍｇ／日である。
【００６４】
別の用量処方に於いて、ビスホスホナートは、毎日以外の間隔で、例えば、１週１回投与、１週２回投与、２週毎に投与及び１月に２回投与で投与することができる。１週１回投与処方に於いて、アレンドロン酸モノナトリウム三水和物は、３５ｍｇ／週又は７０ｍｇ／週の用量で投与することができる。
【００６５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エストロゲン、プロゲストゲン、エストラジオール、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、ＴＳＥ−４２４、タモキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれる。
【００６６】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機構に関係なく、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）が含まれる。
【００６７】
「破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬」は、破骨細胞の先端膜上に見出され、骨吸収過程に於いて重要な役割を演じると報告されている、プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬を指す。このプロトンポンプは、骨粗鬆症及び関連する代謝疾患の治療及び予防のために潜在的に有用である、骨吸収の阻害薬の設計のための誘引標的を表す。Ｃ．Ｆａｒｉｎａら、「新規な骨抗吸収性薬としての破骨細胞空胞性プロトンＡＴＰアーゼの選択的阻害薬」、ＤＤＴ、第４巻、第１６３−１７２頁（１９９９年）（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）参照。
【００６８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのための阻害活性を有する化合物は、当該技術分野で公知のアッセイを使用することによって容易に特定することができる。例えば、米国特許４，２３１，９３８号明細書第６欄および国際特許出願公開第ＷＯ８４／０２１３１号明細書第３０−３３頁に記載又は引用されたアッセイ参照。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」は、本明細書で使用するとき同じ意味を有する。
【００６９】
使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例には、これらに限定されないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照）、シムバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書、同第４，９１６，２３９号明細書参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコル（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び５，１８０，５８９号明細書参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書参照）及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られている；米国特許第５，１７７，０８０号明細書参照）が含まれる。本発明の方法で使用することができるこれら及び追加のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、「コレステロール低下薬物（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、第８５−８９頁（１９９６年２月５日）の８７頁並びに米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の、全ての医薬適合性のラクトン及び開環酸形（即ち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成している）並びに塩及びエステル形が含まれ、それで、このような塩、エステル、開環酸及びラクトン形の使用は本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分とそれの対応する開環酸形の図を構造式Ｉ及びＩＩとして以下に示す。
【００７０】
【化５】
2005537326.tif 000006
【００７１】
開環酸形が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に於いて、塩及びエステル形は、好ましくは、開環酸から形成することができ、そして全てのこのような形は、本明細書で使用されるとき、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」の意味に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチンおよびシムバスタチンから選択され、最も好ましくはシムバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての用語「医薬適合性の塩」は、一般的に遊離酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることによって製造される、本発明に於いて使用される化合物の非毒性塩、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成されるもの、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を意味するものとする。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の塩形の別の例には、これらに限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシラート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩が含まれてよい。
【００７２】
上記のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されるとき、薬剤形を放出してその薬剤が改善された治療上の効能を与えることができるような方式で開裂するとができるプロドラッグとして作用することができる。
【００７３】
前記のように使用するとき、「インテグリン受容体拮抗薬」は、αｖβ３インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理学的リガンドの結合を、選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に対する生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；及び毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリン（群）の活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を指す。この用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗薬も指す。この用語はまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの何れかの組み合わせの拮抗薬も指す。Ｈ．Ｎ．Ｌｏｄｅ及び共同研究者は、ＰＮＡＳ  ＵＳＡ、第９６巻、第１５９１−１５９６頁（１９９９年）に於いて、自発腫瘍転移部の根絶に於ける、脈管形成性αｖインテグリン拮抗薬と腫瘍−特異抗体−サイトカイン（インターロイキン−２）融合タンパク質との間の相乗効果を観察した。これらの結果は、この組合せ物が、癌及び転移性腫瘍成長の治療のための潜在能力を有することを示唆した。αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、全ての現在利用可能な薬物のものとは区別される新規な機構によって骨吸収を阻害する。インテグリンは、細胞−細胞及び細胞−マトリックス相互作用を仲介するヘテロ二量体トランスメンブラン接着受容体である。α及びβインテグリンサブユニットは、非共役的に相互作用して、二価カチオン依存性方式で細胞外マトリックスリガンドを結合する。破骨細胞上の最も豊富なインテグリンは、αｖβ３であり（＞１０７／破骨細胞）、これは、細胞移動及び分極のために重要な細胞骨格組織化に於いて速度制限役割を演じていると思われる。αｖβ３拮抗効果は、骨吸収の阻害、再発狭窄症の阻害、黄斑変性の阻害、関節炎の阻害並びに癌及び転移成長の阻害から選択される。
【００７４】
「骨芽細胞同化薬」は、ＰＴＨのような骨を構築する薬物を指す。上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）又はそのアミノ末端フラグメント及びアナログの間欠的投与によって、動物及びヒトに於いて、骨損失が予防され、阻止され、部分的に逆転され、そして骨形成が刺激されることが示された。検討のために、Ｄ．Ｗ．Ｄｅｍｐｓｔｅｒら、「骨への上皮小体ホルモンの同化作用」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．、第１４巻、第６９０−７０９頁（１９９３年）参照。研究によって、骨形成を刺激し、それによって骨質量及び強度を増加させる際の上皮小体ホルモンの臨床的利点が示された。結果は、ＲＭ．Ｎｅｅｒらによって、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３４４巻、第１４３４−１４４１頁（２００１年）に報告された。
【００７５】
更に、ＰＴＨｒＰ−（１−３６）のような、上皮小体ホルモン関連タンパク質フラグメント又はアナログは、強力な抗カルシウム尿症効果を示し［Ｍ．Ａ．Ｓｙｅｄら、「上皮小体ホルモン関連タンパク質−（１−３６）は、正常なヒトボランティアに於いて、腎臓管カルシウム再吸収を刺激する：悪性の体液抗カルシウム血症の病因論のための暗示」、ＪＣＥＭ、第８６巻、第１５２５−１５３１頁（２００１年）参照］、骨粗鬆症の治療のための同化薬としての可能性を有する。
【００７６】
固定用量として配合する場合、このような組合せ製品は、本発明の化合物を下記の用量範囲内で使用し、他の薬物的に活性の薬物（群）をその承認された用量範囲内で使用する。本発明の化合物は、組合せ配合物が不適当であるとき、その代わりに、既知の医薬適合性の薬物（群）と共に逐次的に使用することができる。
【００７７】
本発明の化合物を参照して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療が必要な動物の体内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１種又は２種以上の他の活性薬物（例えば、細胞毒性薬物など）との組合せで提供されるとき、「投与」及びその変形は、それぞれ、この化合物又はそのプロドラッグと他の薬物との同時及び逐次導入を含むように理解される。本発明には、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に転化可能である、本発明の化合物の官能性誘導体である。それで、本発明の治療方法に於いて、用語「投与すること」は、特別に開示された化合物又は特別に開示されてはいないが、患者に投与された後にインビボで特定される化合物に転化する化合物による、前記の種々の状態の治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製剤のための一般的な手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。これらの化合物の代謝物には、生物学的環境の中に本発明の化合物を導入した際に作られる活性種が含まれる。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含有する製品並びに特定の量で特定の成分の組合せ物から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することを意図する。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、用語「治療的に有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、システム、動物又はヒト内で、生物学的又は医学的応答を引き出す、活性化合物又は薬物の量を意味する。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、用語、疾患を「治療すること」又は疾患の「治療」には、疾患を予防すること、即ち、疾患に露出されるか若しくは罹りやすくされるが、未だ疾患の症状を経験しない若しくは示さない哺乳動物に於いて、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること、疾患を阻害すること、即ち、疾患若しくはその臨床的症状の発達を抑制するか若しくは減少すること又は疾患を緩和すること、即ち、疾患若しくはその臨床的症状の軽減を起こすことが含まれる。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、用語「骨吸収」は、破骨細胞が骨を分解する過程を指す。
【００８２】
本発明は、また、骨粗鬆症又はその他の骨疾患の治療に於いて有用である医薬組成物であって、医薬適合性の担体又は希釈剤と共に又はこれら無しに、治療的に有効量の本発明の化合物の投与を含む組成物を包含する。本発明の適切な組成物には、本発明の化合物及び薬理学的に許容される担体、例えば、７．４のようなｐＨレベルの食塩水を含有する水溶液が含まれる。この溶液は、局所大型丸剤注入によって患者の血流の中に導入することができる。
【００８３】
本発明に従った化合物がヒト被検者の中に投与されるとき、毎日用量は、通常、個々の患者の年齢、体重及び応答並びに患者の症状の酷度に従って一般的に変化する用量で、処方する医師によって決定される。
【００８４】
一つの代表的適用に於いて、適切な量の化合物が、カテプシン依存性状態のための治療を受けている哺乳動物に投与される。本発明の経口用量は、示された効果のために使用されるとき、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与のために、組成物は、好ましくは、治療すべき患者に対する用量の症状に合った調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供される。医薬には、典型的に、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分が含有される。静脈内で、最も好ましい用量は、一定速度注入の間に約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本発明の化合物は、１日１回用量で投与することができ又は全１日用量を、１日当たり２回、３回又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明のための好ましい化合物は、当業者によく知られている、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で又は経皮皮膚パッチの剤形を使用する経皮経路により投与することができる。経皮付与システムの剤形で投与するために、用量投与は、勿論、用量処方を通して間欠的ではなくて連続的である。
【００８５】
本発明の化合物は、カテプシン仲介状態を治療するために有用な他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような組合せ物の個々の成分は、治療の過程の間に異なった時点で別々に又は分割した若しくは単一の組合せ剤形で同時に投与することができる。それで、本発明は、同時又は交互治療の全てのこのような処方を受け入れるとして理解されるべきであり、用語「投与すること」はそのように解釈されるべきである。本発明の化合物と、カテプシン仲介状態を治療するために有用な他の薬物との組合せ物の範囲には、基本的に、エストロゲン機能化に関連する疾患を治療するために有用な全ての医薬組成物との全ての組合せが含まれることが理解される。
【００８６】
それで、本発明の範囲は、有機ビスホスホナート、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬、インテグリン受容体拮抗薬、ＰＴＨのような骨芽細胞同化薬並びにそれらの医薬適合性の塩及び混合物と組み合わせた、本件特許出願の特許請求の範囲に記載した化合物の使用を包含する。
【００８７】
本発明のこれらの及びその他の面は、本明細書に含まれる教示から明らかである。
【００８８】
定義
本発明の化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著「炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、ジョン・  ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９４年、第１１１９−１１９０頁に記載されているように）非対称中心、キラル軸及びキラル面を有していてよく、光学異性体を含み、本発明に含まれる、全ての可能な異性体及びそれらの混合物と共に、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。更に、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、一方のみの互変異性構造が示された場合でも、両方の互変異性形が本発明の範囲によって包含されるべきであることが意図される。例えば、下記の化合物Ａのための全ての特許請求の範囲は、互変異性構造Ｂを含み、逆も同じであり、これらの混合物も同様であると理解される。
【００８９】
【化６】
2005537326.tif 000007
【００９０】
全ての変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ等）が、何れかの構成中で２回以上存在するとき、それぞれの存在でのその定義は、全ての他の存在で独立である。また、置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物になる場合のみ許される。置換基から環系の中に入る線は、示された結合が置換可能な環炭素原子の何れかに結合できることを示している。環系が多環式である場合、結合は、近接する環のみの適切な炭素原子の何れかに結合していることが意図される。
【００９１】
本発明の化合物の置換基及び置換パターンは、当業者によって、化学的に安定で且つ容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で公知の技術により及び下記の方法により容易に合成することができる化合物を提供するように選択することができることが理解される。置換基自体が２個以上の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造になる限り、同じ炭素又は異なった炭素上に存在していてよいことが理解される。句「１個又は２個以上の置換基によって場合により置換された」は、句「少なくとも１個の置換基によって場合により置換された」と等価であるものとし、このような場合に好ましい実施態様は、０から３個の置換基を有する。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、特定された数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」に於けるように、Ｃ１〜Ｃ１０は、線状、分枝状又は環状配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」には、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。「アルコキシ」は、酸素ブリッジによって結合された示された数の炭素原子のアルキル基を表す。
【００９３】
用語「シクロアルキル」又は「炭素環」は、３から８個の全炭素原子のアルカンの環式環又はこの範囲内の全ての員（即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）を意味するものとする。
【００９４】
炭素原子の数が特定された場合、用語「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルキル基に関して前記したように、アルケニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、二重結合を含有していてよく、置換アルケニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００９５】
用語「シクロアルケニル」は、３から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合の環式環（即ち、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニル）を意味するものとする。
【００９６】
用語「アルキニル」は、２から１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。３個以下の炭素−炭素三重結合が存在していてよい。それで、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。アルキル基に関して前記したように、アルキニル基の直鎖、分枝鎖又は環式部分は、三重結合を含有していてよく、置換アルキニル基が示された場合、置換されていてよい。
【００９７】
或る例に於いて、置換基は、（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素数の範囲で定義することができる。アリールがフェニルである場合、この定義には、フェニル自体並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、それぞれの環内で１０個以下の原子の全ての安定な単環式又は二環式炭素環（但し、少なくとも１個の環は芳香族である）を意味することを意図する。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介していることが理解される。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」は、それぞれの環内で１０個以下の原子の全ての安定な単環式、二環式又は三環式環（但し、少なくとも１個の環は芳香族であり、１から４個の、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する）を表す。本発明の範囲内のヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含有しない場合に、結合は、それぞれ芳香族環を介するか又はヘテロ原子含有環を介することが理解される。ヘテロアリールに窒素原子が含有される場合、その対応するＮ−オキシドもこの定義によって包含されることが理解される。
【０１００】
当業者によって認識されるように、本明細書で使用されるとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。用語「ケト」は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに結合されたアルキル部分（但し、アルキルは前記定義された通りである）を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシなどが含まれる。
【０１０１】
用語「ハロアルキル」には、１から５個のハロによって置換されているアルキル部分（但し、アルキルは前記定義された通りである）が含まれる。
【０１０２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個又は２個のヒドロキシ基によって置換された、１から６個の炭素原子の直鎖の一価炭化水素基又は３から６個の炭素の分枝鎖の一価炭化水素基（但し、２個のヒドロキシ基が存在する場合、これらは共に同じ炭素原子上には存在しない）を意味する。代表的例には、これらに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、１から４個のＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されたヘテロ原子を含有する、５〜１０員の非芳香族環を意味することを意図し、二環式基を含む。それで、「ヘテロシクロアルキル」には、下記のものに限定されないが、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピペリジニル、テトラヒドロチオフェニル等が含まれる。複素環に窒素が含有される場合、その対応するＮ−オキシドもこの定義によって包含されることが理解される。
【０１０４】
本発明にはまた、式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護誘導体が含まれる。例えば、式Ｉの化合物に酸化性窒素原子が含有されているとき、当該技術分野で公知の方法によって、窒素原子をＮ−オキシドに転化させることができる。また、式Ｉの化合物に、ヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子（群）を含有する何れかの基が含有されているとき、これらの基を、適切な保護基によって保護することができる。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、１９８１年（これは、その全部を参照してここに組み込まれる）に記載されている。式Ｉの保護された誘導体は、当該技術分野で公知の方法によって製造することができる。
【０１０５】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル置換基は、他の方法で特に定義されていない限り、置換されていないか又は置換されていなくてよい。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１種又は２種以上の、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はモルホリニル、ピペリジニル等のようなヘテロシクロアルキルから選択された置換基によって置換されていてよい。二置換されたアルキルの場合に、例えば、置換基がオキソ及びＯＨであるとき、下記のもの、即ち、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が、この定義に含まれる。
【０１０６】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はこれらの接頭辞根の何れかが、置換基の名称に現れる（例えば、アリールＣ０−８アルキル）ときはいつでも、「アルキル」及び「アリール」について前記された限定を含むとして解釈されるものとする。炭素原子の指定された数字（例えば、Ｃ１−１０）は、独立に、アルキル若しくは環式アルキル単位内の炭素原子の数又はアルキルがその接頭辞根として現れるより大きい置換基のアルキル部分を指すものとする。
【０１０７】
本発明の化合物の医薬適合性の塩には、無機酸又は有機酸によって形成されるような、本発明の化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、一般的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から製造される塩が含まれる。前記の医薬適合性の塩及び他の典型的な医薬適合性の塩の製造は、Ｂｅｒｇら、「薬物的塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、第６６巻、第１−１９頁（これは、参照してここに組み込まれる）に更に完全に記載されている。本発明の化合物の医薬適合性の塩は、塩基性又は酸性単位を含有する本発明の化合物から、一般的な化学的方法によって合成することができる。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって又は遊離塩基を、化学量論的量若しくは過剰の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と、適切な溶媒中若しくは種々の溶媒の組合せ物中で反応させることによって製造される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基と反応させることによって生成される。
【０１０８】
本明細書の目的のために、下記の略語は示した意味を有する。
【０１０９】
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２＝塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＣｕＩ＝ヨウ化銅
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｃ＝酢酸
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＢｕｔ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ＝メタンスルホン酸
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド
ＮａＢＨ４＝ホウ水素化ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３＝アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ＝炭素上パラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｉＰｒ２Ｎｌｉ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート
ｒｔ＝室温
ｓａｔ．ａｑ．＝飽和水性
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二級ブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル
本発明の新規な化合物は、適切な物質を使用する下記の一般的な手順に従って製造することができ、および更に下記の特別の実施例により例示される。しかしながら、実施例に示した化合物は、本発明として考えられる種類のみを形成するとして解釈されるべきではない。下記の実施例は、更に、本発明の化合物の製造のための詳細を例示する。当業者は、下記の製造手順の条件及び工程の公知の変形を、これらの化合物を製造するために使用できることを容易に理解する。全ての温度は、他の方法で記載されない限り、セルシウス度である。
【０１１０】
本発明の化合物は、下記に示すような反応図式１に従って製造することができる。それで、α−ヒドロキシ酸は、例えば、酸の存在下で水の共沸除去で、アルデヒドと縮合することができる。ジオキソロンは、塩化亜鉛で処理し、続いて低温度でグリニャール試薬で処理したとき、主として酸を与える。この酸は、ＨＡＴＵのような脱水剤の存在下で、アミド形成を受ける。分子の左手部分は、しばしば、スズキ反応のようなパラジウム仲介反応を使用して誘導される。この生成物を更に変性して、他の薬物団を導入することができる。
【０１１１】
【化７】
2005537326.tif 000008
【０１１２】
ａ）ハロ（Ｄ）ｎＣＯＲ８、ＰＰＴＳ、熱、トルエン  ｂ）Ｒ７ＭｇＢｒ、ＺｎＣｌ２、−３０Ｃから室温、ジエチルエーテル  ｃ）Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＮ、ＨＡＴＵ、トリエチルアミン、ＤＭＦ  ｄ）Ｒ９（Ｄ）ｎＢ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ。ＣＨ２Ｃｌ２、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＦ、熱。
【０１１３】
本発明の化合物は、また、下記に示すような反応図式２に従って製造することもできる。アルコールを誘導して、反応が非常に濃縮されているという条件で、エーテル中で触媒量の水素化ナトリウムにより対応するトリクロロアセトイミダートを作ることができる。並行して、α−ヒドロキシ酸は、ＨＡＴＵのような脱水剤の存在下で、アミド形成を受ける。このようにして得られたヒドロキシニトリルを酸の存在下でトリクロロアセトイミダートと反応させて、エーテル生成物を得ることができ、次いでエーテル生成物を誘導して、他の薬物団を導入することができる。
【０１１４】
【化８】
2005537326.tif 000009
【０１１５】
ａ）Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＮ、ＨＡＴＵ、トリエチルアミン、ＤＭＦ  ｂ）ＮａＨ、トリクロロアセトニトリル、ジエチルエーテル  ｃ）、ＰＰＴＳ又はショウノウスルホン酸、ジクロロメタン。
【０１１６】
本発明の化合物は、また、下記に示すような反応図式３に従って製造することもできる。ケトン及びアルデヒドを、水素化物、グリニャール試薬又は有機リチウム試薬と反応させてアルコールを得、これをＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下で、アルファブロモエステルによってアルキル化することができる。このエステルを水性条件下又は無水条件下で加水分解させることができる。脱水剤によるアミド形成の後、分子を更に変性して、他の薬物団を導入することができる。
【０１１７】
【化９】
2005537326.tif 000010
【０１１８】
ａ）Ｒ７Ｂｒ、ＢｕＬｉ又はマグネシウム、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏ  ｂ）ＮａＨ、ＢｒＣＲ３Ｒ４ＣＯＯＭｅ、ＤＭＦ  ｃ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温又はＬｉＩ、ピリジン、熱  ｄ）Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＮ、ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０１１９】
反応図式４に示すように、本発明に於ける硫黄誘導体化合物は、下記に示すアルコールに対応する出発臭化物から製造した。トリイソプロピルシランチオールは、硫黄の便利な源泉であり、チオエーテルを与えるための、逐次ワンポット二重求核置換で使用することができる。エステル官能基が鹸化され、得られる酸は、通常の方式でＨＡＴＵと結合して、アミドを与えることができる。この分子を更に変性して、他の薬物団を導入することができる。より高い酸化状態への硫黄原子の酸化は、導入される官能基に依存して、薬物団の導入の前又は後に実施することができる。
【０１２０】
【化１０】
2005537326.tif 000011
【０１２１】
ａ）（ｉ−Ｐｒ）３ＳｉＳＨ、ＮａＨ次いでＢｒＣＲ３Ｒ４ＣＯＯＭｅ次いでＴＢＡＦ、ＤＭＦ、室温。  ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温  ｃ）Ｈ２ＮＣＲ１Ｒ２ＣＮ、ＨＵＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ  ｄ）ＭＭＰＰ、ＣＨ２Ｃｌ２  ＭｅＯＨ。
【実施例１】
【０１２２】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（４６．４ｇ、３５１ミリモル）及び４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ、２７０．２ミリモル）を４００ｍＬのトルエン中に溶解し、ピリジニウム  ４−メチルベンゼンスルホナート（３４０ｍｇ、１．３５ミリモル）を添加した。この混合物をディーン・シュタルク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）中で２４時間還流させた。この混合物を冷却し、５００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）及び５００のエーテルの中に注ぎ、相を分離し、有機相を５００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を分離した。得られた固体に４００ｍＬのヘキサンを添加し、この混合物を塩氷浴中で１時間攪拌した。この溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、溶媒を除去した。（５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（シス／トランスの３：２混合物）が得られた。
【０１２３】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
塩化亜鉛（エーテル中の１Ｍ溶液１．１２Ｌ、１１２０ミリモル）を、−４０℃で５００ｍＬのエーテルに添加した。次いで、（５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（シス／トランスの３：２混合物）（５６ｇ、１８７ミリモル）を、２００ｍＬのエーテル中に（１５分間かけて）滴下により添加し、続いて臭化フェニルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液１２５ｍＬ、３７４ミリモル）（４５分間かけて滴下）を添加した。この溶液を０℃で２時間攪拌した。反応を、０℃で、８００ｍＬのＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、相を分離し、水性層を８００ｍＬのエーテルで抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲル（５％酢酸エチル／トルエン）上で精製した後、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（ｄｅ＝８６％）が得られた。
【０１２４】
工程３  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（４６．５ｇ、１２３ミリモル）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解させた。この混合物に、ＨＡＴＵ（５６．７ｇ、１４９ミリモル、１．２ｅｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５７．７ｇ、５７０ミリモル、４．６ｅｇ）を添加し、次いで０℃でアミノアセトニトリル塩酸塩（１３．５ｇ、１４６ミリモル、１．１９ｅｇ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｌの半飽和重炭酸ナトリウムの中に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を食塩水（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた暗赤色油を２０％ＥＡ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１２５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４１３．０［Ｍ−１］−。
【実施例２】
【０１２６】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１ｇ、２．４１ミリモル）、１−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］ピペラジン−４−イウムクロリド（６４２ｍｇ、２．６５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８８ｍｇ、０．１２０ミリモル）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４．８ｍＬ、９．６３ミリモル）を、２５ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、この溶液を３回脱気し、８５℃で１０時間加熱した。この溶液を冷却し、１２５ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）の中に注ぎ、そして生成物を３×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで、一緒にした有機層を水で４回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、生成物をシリカゲル（５％ＭｅＯＨ／５％ＮＨ４ＯＨ／９０％ＤＣＭ）上で精製した。
【０１２７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４９５．３［Ｍ−１］−。
【実施例３】
【０１２８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  ４−（４−ブロモフェニル）ピリジン
ピリジン−４−イルボロン酸（５００ｍｇ、４．０７ミリモル）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１．２７ｇ、４．４７ミリモル）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．１ｍＬ、１２．２ミリモル）を、２０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、この溶液を３回脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４９ｍｇ、０．２０３ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で一晩攪拌した。この溶液を冷却し、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）の中に注ぎ、そして２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。次いで、一緒にした有機層を水で４回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。４−（４−ブロモフェニル）ピリジンが得られ、これを更に精製することなく使用した。
【０１２９】
工程２  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（｛（Ｒ）−フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝オキシ）ペンタンアミド
実施例１からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（６９２ｍｇ、１．６７ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４４４ｍｇ、１．７５ミリモル）、ＫＯＡｃ（４９２ｍｇ、５．０１ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を、８ｍＬのＤＭＦ中に溶解させた。この溶液を３回脱気し、８０℃に一晩加熱した。この溶液を冷却し、４０ｍＬの食塩水の中に注ぎ、そして生成物を３×５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。次いで、一緒にした有機層を水で４回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）上で精製した後、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（｛（Ｒ）−フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝オキシ）ペンタンアミドが得られた。
【０１３０】
工程３  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−（｛（Ｒ）−フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝オキシ）ペンタンアミド（１００ｍｇ、０．２１６ミリモル）、４−（４−ブロモフェニル）ピリジン（５６ｍｇ、０．２３８ミリモル）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３２４μＬ、０．６４８ミリモル）を１．６ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、この溶液を３回脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４．８ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、この混合物を８０℃で一晩攪拌した。この溶液を冷却し、８ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）の中に注ぎ、そして２ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。次いで、一緒にした有機層を水で４回洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲル（２％ＭｅＯＨ／３８％酢酸エチル／６０％ヘキサン）上で精製した後、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４’−ピリジン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドが得られた。
【０１３１】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：４９０．３［Ｍ＋１］＋。
【実施例４】
【０１３２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−［４’−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例３の工程３に従って、表題化合物を、４−（４−ブロモフェニル）ピリジンの代わりに、１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを使用して合成した。
【０１３３】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：４７９．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例５】
【０１３４】
（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、臭化フェニルマグネシウムの代わりに、ブロモ［４−（メチルチオ）フェニル］マグネシウムを使用して合成した。
【０１３５】
工程２  （２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−４−メチルペンタン酸
（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−メチルペンタン酸（１０３ｍｇ、０．２４３ミリモル）（工程１から）を、２．５ｍＬのＤＣＭ中に０℃で溶解させ、ｍＣＰＢＡ（５５−８６％）（８４ｍｇ）を添加し、この溶液を１時間攪拌し、追加の４２ｍｇのｍＣＰＢＡを添加した。１時間攪拌した後、溶媒を除去し、シリカゲル（１％ＡｃＯＨ／３９％酢酸エチル／６０％ヘキサン）上で精製した後、（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−４−メチルペンタン酸を得た。
【０１３６】
工程３  （２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−４−メチルペンタン酸（工程２から）を使用して合成した。
【０１３７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４９１．２［Ｍ−１］−。
【実施例６】
【０１３８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−［４−（メチルスルホニル）フェニル］（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例２の工程１に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの代わりに、（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メチル｝オキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドを使用して合成した。
【０１３９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５７５．３［Ｍ＋１］＋。
【実施例７】
【０１４０】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、臭化フェニルマグネシウムの代わりに、ブロモ（４−クロロフェニル）マグネシウムを使用して合成した。
【０１４１】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（工程１から）を使用して合成した。
【０１４２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４４７．０［Ｍ−１］−。
【実施例８】
【０１４３】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例２の工程１に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの代わりに、（２Ｓ）−２−（｛（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドを使用して合成した。
【０１４４】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５３１．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例９】
【０１４５】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、臭化フェニルマグネシウムの代わりに、ブロモ（メシチル）マグネシウムを使用して合成した。
【０１４６】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（工程１から）を使用して合成した。
【０１４７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４５５．１［Ｍ−１］−。
【実施例１０】
【０１４８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｓ）−メシチル（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド
実施例２の工程１に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの代わりに、（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（メシチル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドを使用して合成した。
【０１４９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）：５３９．４［Ｍ＋１］＋。
【実施例１１】
【０１５０】
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの製造
工程１  （２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、臭化フェニルマグネシウムの代わりに、ブロモ（４−クロロベンジル）マグネシウムを使用して合成した。
【０１５１】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（工程１から）を使用して合成した。
【０１５２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４６１．２［Ｍ−１］−。
【実施例１２】
【０１５３】
（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの製造
工程１  （２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、臭化フェニルマグネシウムの代わりに、ブロモ（シクロプロピルメチル）マグネシウムを使用して合成した。
【０１５４】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（工程１から）を使用して合成した。
【０１５５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４７７．２［Ｍ−１］−。
【実施例１３】
【０１５６】
（２Ｓ）−２−（ベンズヒドリルオキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （５Ｓ）−５−イソブチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オン
実施例１の工程１に従って、表題化合物を、４−ブロモベンズアルデヒドの代わりに、ベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１５７】
工程２  （２Ｓ）−２−（ベンズヒドリルオキシ）−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、（５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの代わりに、（５Ｓ）−５−イソブチル−２−フェニル−１，３−ジオキソラン−４−オンを使用して合成した。
【０１５８】
工程３  （２Ｓ）−２−（ベンズヒドリルオキシ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−（ベンズヒドリルオキシ）−４−メチルペンタン酸（工程２から）を使用して合成した。
【０１５９】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：３３５．１［Ｍ−１］−。
【実施例１４】
【０１６０】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （５Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
実施例１の工程１に従って、表題化合物を、４−ブロモベンズアルデヒドの代わりに、３−ブロモベンズアルデヒドを使用して合成した。
【０１６１】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、（５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの代わりに、（５Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（工程１から）を使用して合成した。
【０１６２】
工程３  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（３−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（工程２から）を使用して合成した。
【０１６３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４１３．１［Ｍ−１］−。
【実施例１５】
【０１６４】
１−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
工程１  ２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキサスピロ［４．５］デカン−４−オン
実施例１の工程１に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の代わりに、１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を使用して合成した。
【０１６５】
工程２  １−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸
実施例１の工程２に従って、表題化合物を、（５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの代わりに、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキサスピロ［４．５］デカン−４−オン（工程１から）を使用して合成した。
【０１６６】
工程３  １−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）シクロヘキサンカルボキサミド
実施例１の工程３に従って、表題化合物を、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸の代わりに、１−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］シクロヘキサンカルボン酸（工程２から）を使用して合成した。
【０１６７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）：４２５．１［Ｍ−１］−。
【実施例１６】
【０１６８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミドの合成
ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の、実施例１からの（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１ｅｑ．）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｅｑ．）及び酢酸カリウム（４ｅｑ．）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体を添加した。この溶液を、溶液を通して窒素をバブリングさせることによって簡単に脱気し、この混合物を６０℃で２４時間加熱した。この反応物を、水とジエチルエーテル及び酢酸エチルから製造した有機相との１対４混合物で希釈し、次いで分離した。有機相を、食塩水及び固体塩化ナトリウムで乾燥させた。揮発物質を除去した後得られた液体を、シリカゲル（酢酸エチル／ジクロロメタン）上で精製した。生成物は、放置すると固化した。
【０１６９】
一般的手順１
臭化アリール（１．４〜１．６ｅｑ．）に、テトラヒドロフラン／プロパノール４／１中の（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド（１ｅｑ）（０．０５Ｍ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｅｑ）を添加した。この溶液を、溶液を通して窒素をバブリングさせることによって簡単に脱気し、１：３比の酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィン混合物（０．０１〜０．１５ｅｑ）を添加した。この反応物を８０℃に２４時間加熱した。この反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し（酸性化合物の場合には酢酸を添加した）、次いでシリカゲルのＳＰＥチューブに通して濾過した。濃縮した液体を、逆相（Ｃ４）ＨＰＬＣ−ＭＳカラム上で精製した。
【０１７０】
下記の化合物を一般的手順１を使用して合成した。
【０１７１】
【表１】
2005537326.tif 000012
【実施例１７】
【０１７２】
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  ４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］安息香酸メチル
６０ｍＬのジクロロメタン中の−７８℃の４−ホルミル安息香酸メチル（２．８３ｇ、１７．２ミリモル）の溶液に、１０ｍＬの、テトラヒドロフラン中の塩化フェニルマグネシウムの２．０Ｍ溶液（２０．０ミリモル）を、７分間かけて添加した。更に２０分間攪拌した後、この反応物をメタノール次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした。水性相を１Ｎ塩酸で酸性にし、相を分離した。有機部分を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で揮発物質を除去し、シリカゲル上で精製して、表題エステルを得た。
【０１７３】
工程２  ４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］安息香酸
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、工程１からの４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］安息香酸メチル（１．６ｇ、６．６ミリモル）の溶液に、メタノール（１３ｍＬ）及び１．０Ｎ水酸化カリウム水溶液（１３．２ｍＬ、１３．２ミリモル）を添加した。この混合物を７０℃で２０分間加熱し、次いで室温にまで冷却した。メタノール及びＴＨＦを減圧下で蒸発させた。この粗製残渣に、３．０Ｎ塩酸（７．５ｍＬ、２２．５ミリモル）を添加した。得られた固体を濾過して、表題酸を白色固体として得た。得られた粗製化合物を次の工程でそのまま使用した。
【０１７４】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］安息香酸の粗製化合物（１．５１ｇ、６．６ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２３ｇ、６．６ミリモル）、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６．５ミリモル）及びＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．６ミリモル）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で３時間熟成し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、固体にまで蒸発させ、この固体を酢酸エチル中で室温で２時間攪拌した。次いで、濾過によって表題化合物を白色固体として回収した。
【０１７５】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［［１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブトキシ］（フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の工程３からのｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、３．８ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１６ｇ、４．０ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を窒素雰囲気下で１５分間熟成し、２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（０．６５ｍＬ、４．０ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を室温にまで加温し、３時間熟成した。次いで、この混合物を酢酸エチルと食塩水との間に分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。この粗製生成物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１７６】
工程５  ２−［（４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の、工程３からのｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［［１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブトキシ］（フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ、１．１ミリモル）の溶液に、メタノール（２．２ｍＬ）及び１．０Ｎ水酸化カリウム水溶液（２．２ｍＬ、２．２ミリモル）を添加した。この混合物を７０℃で２０分間加熱し、次いで室温にまで冷却した。この粗製混合物を減圧下で蒸発させ、トルエンと共に２回共蒸発させた。得られた固体残渣を、次の工程でそのまま使用した。
【０１７７】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［（１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブトキシ）（フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
工程３に記載したものと同じ手順を使用して、工程４からの２−［（４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩（０．５５ｇ、１．１ミリモル）を、アミノアセトニトリルＨＣｌ塩と結合させた。この粗製生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１７８】
工程７  Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド
工程６からのｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［（１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブトキシ）（フェニル）メチル］ベンゾイル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０９ｇ、０．１６ミリモル）を、ギ酸（１ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を２時間熟成し、減圧下で蒸発させた。この粗製生成物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を使用して中和した。この混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。この粗製生成物を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体として得た。
【０１７９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４４９．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例１８】
【０１８０】
Ｎ−（シアノメチル）−２−［（４−｛［４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］−４−メチルペンタンアミドの合成
アセトニトリル（１ｍＬ）中の、実施例１７工程７からのＮ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド（７９ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．３６ミリモル）及び２−ブロモフルオロエタン（３９μＬ、０．５２５ミリモル）を添加した。この反応物を密封したチューブ内で８５℃で１６時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。次いで、この混合物を濃縮し、粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１８１】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４９３．１［Ｍ−１］−。
【実施例１９】
【０１８２】
Ｌ−０００８７３７３６−０００Ｇ００１の製造
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）（フェニル）メトキシ］ペンタンアミドの合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、実施例１７工程７からのＮ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド（１０２ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、メチルスルホニルクロリド（２７μＬ、０．３５ミリモル）及び炭酸セシウム（９１ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で２時間熟成し、ジクロロメタンで希釈した。得られた混合物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１８３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）５２５．３［Ｍ−１］−。
【実施例２０】
【０１８４】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オン
表題化合物を実施例１の工程１に従って製造した。
【０１８５】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸
エーテル（８ｍＬ）中の２−ブロモチオフェン（３２６ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液に、マグネシウム削りくず（５１ｍｇ、２．１ミリモル）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で５０℃で１時間加熱した。次いで、このグリニャール溶液を−４０℃に冷却し、添加まで熟成した。−４０℃で冷却した第二のフラスコ内で、工程１からのエーテル中の（５Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−５−イソブチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの０．２Ｍ溶液（５．０ｍＬ、１．０ミリモル）を、エーテル中の塩化亜鉛の１．０Ｍ溶液（５．０ｍＬ、５ミリモル）に滴下により添加した。最後に、グリニャール試薬を塩化亜鉛混合物に滴下により添加し、反応物を−４０℃で３０分間熟成した。この混合物を０℃まで加温し、４時間熟成した。次いで、この反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の中に注ぎ、得られた混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この粗製生成物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１８６】
工程３  （２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の、工程２からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（２７３ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液に、アミノアセトニトリルＨＣｌ塩（６６ｍｇ、０．７１ミリモル）、トリエチルアミン（３５９μＬ、３．５５ミリモル）及びＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ミリモル）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で３時間熟成し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の中に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、固体にまで蒸発させ、この粗製生成物を、ヘキサン中の３５％酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：（８．７−８．６，ｍ，１Ｈ）；（７．６，ｄ，３Ｈ）；（７．４，ｄ，２Ｈ）；（７．１，ｓ，１Ｈ）；（７．０，ｔ，１Ｈ）；（５．７，ｓ，１Ｈ）；（４．１，ｄ，２Ｈ）；（３．９−３．８，ｍ，１Ｈ）；（１．８−１．７，ｍ，１Ｈ）；（１．７−１．６，ｍ，１Ｈ）；（１．４−１．３，ｍ，１Ｈ）；（０．９，ｄ，３Ｈ）；（０．７，ｄ，３Ｈ）。
【実施例２１】
【０１８８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｓ）−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、実施例２０、工程３からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−（４−ブロモフェニル）（チエン−２−イル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１１３ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に、４−ピペラジン−１−イルフェニルボロン酸（７３ｍｇ、０．３０ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３の２．０Ｍ水溶液（０．５４ｍＬ、１．０８ミリモル）を添加した。この混合物を真空下に置き、窒素で３回パージし、その後ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０ｍｇ、０．０１４ミリモル）を添加した。この反応混合物を窒素で更に３回パージし、反応物を８５℃に１６時間加熱した。次いでこの混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライト上で濾過した。有機層を単離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％メタノールを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１８９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）５０３．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例２２】
【０１９０】
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メタノール
−７８℃に冷却したＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の、ヘキサン中の１．５Ｍ  ＢｕＬｉの溶液（３．５ｍＬ、５．２５ミリモル）に、３−ブロモチオフェン（４６９μＬ、５．０ミリモル）を滴下により添加した。この混合物を３０分間攪拌し、ＴＨＦ中の４−ブロモベンズアルデヒドの１．０Ｍ溶液（５．５ｍＬ、５．５ミリモル）をゆっくり添加した。この反応物を０℃まで加温し、１時間熟成した。次いで、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液の中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。この粗製残渣を、ヘキサン中の１０−２５％酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１９１】
工程２  （４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
０℃のジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中の、工程１からの（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メタノール（６３２ｍｇ、２．３６ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。次いで、トリクロロアセトニトリル（２３７μＬ、２．３６ミリモル）を、１５分間かけて滴下により添加し、反応物を室温にまで３時間加温した。次いでこの反応物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を次の工程でそのまま使用した。
【０１９２】
工程３  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の、工程２からの（４−ブロモフェニル）（チエン−３−イル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（９７０ｍｇ、２．３６ミリモル）の溶液に、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（４０２ｍｇ、２．３６ミリモル）及びショウノウスルホン酸（１３７ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、得られた混合物を水の中に注いだ。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１９３】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４１９．０［Ｍ−１］−。
【実施例２３】
【０１９４】
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例２２、工程１に記載したのと同じプロトコルを使用して、２−ブロモピリジン（４７７μＬ、５．０ミリモル）を、４−ブロモベンズアルデヒド（１．０１８ｇ、５．５ミリモル）に添加した。得られた粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１９５】
工程２  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル
０℃のＤＭＦ（１４ｍＬ）中の、工程１からの（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メタノール（７２０ｍｇ、２．７３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６９ｍｇ、２．８７ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を３０分間攪拌し、その後２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（４６９μＬ、２．８７ミリモル）をゆっくり添加した。この反応物を室温にまで加温し、３時間以上熟成した。次いで、この混合物を食塩水の中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、得られた粗製生成物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１９６】
工程３  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩
実施例１７、工程５に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程２からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル（６２３ｍｇ、１．５９ミリモル）を、水酸化カリウムで加水分解した。得られた固体残渣を、次の工程でそのまま使用した。
【０１９７】
工程４  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１７、工程３に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程３からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩（６６２ｍｇ、１．５９ミリモル）を、アミノアセトニトリルＨＣｌ塩と結合させた。得られた粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４ジアステレオマーの混合物：（９．６，ｂｓ，１Ｈ）；（８．７，ｄ，１Ｈ）；（８．５，ｄ，１Ｈ）；（８．１，ｂｓ，１Ｈ）；（７．９−７．８，ｍ，２Ｈ）；（７．７−７．６，ｍ，３Ｈ）；（７．５−７．４，ｍ，６Ｈ）；（７．４−７．３，ｍ，２Ｈ）；（７．２，ｄ，１Ｈ）；（５．６５，ｓ，１Ｈ）；（５．６，ｓ，１Ｈ）；（４．３，ｄ，２Ｈ）；（４．２，ｄ，２Ｈ）；（４．０−３．９，ｍ，２Ｈ）；（２．９−２．８，ｍ，１Ｈ）；（２．８−２．６，ｍ，３Ｈ）；（１．６−１．５，ｍ，２Ｈ）；（１．９５，ｄ，３Ｈ）；（１．９，ｄ，３Ｈ）；（１．７５，３Ｈ）；（１．６５，３Ｈ）。
【実施例２４】
【０１９９】
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール
実施例２２、工程１に記載したのと同じプロトコルを使用して、３−ブロモピリジン（４８２μＬ、５．０ミリモル）を、４−ブロモベンズアルデヒド（１．０１８ｇ、５．５ミリモル）に添加した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２００】
工程２  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル
実施例２３、工程２に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程１からの（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メタノール（６４４ｍｇ、２．４ミリモル）を、２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（４１２μＬ、２．５２ミリモル）に添加した。この粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２０１】
工程３  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩
実施例１７、工程５に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程２からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル（２６８ｍｇ、０．６８ミリモル）を、水酸化カリウムで加水分解した。得られた固体残渣を、次の工程でそのまま使用した。
【０２０２】
工程４  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１７、工程３に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程３からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−３−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩（１３２ｍｇ、０．３５ミリモル）を、アミノアセトニトリルＨＣｌ塩と結合させた。得られた粗製残渣を、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２０３】
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４１４．２［Ｍ−１］−。
【実施例２５】
【０２０４】
２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール
実施例２２、工程１に記載したのと同じプロトコルを使用して、４−ブロモピリジン（７９０ｍｇ、５．０ミリモル）を、４−ブロモベンズアルデヒド（１．０１８ｇ、５．５ミリモル）に添加した。粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２０５】
工程２  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル
実施例２３、工程２に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程１からの（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノール（５９４ｍｇ、２．２０ミリモル）を、２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（３７７μＬ、２．３１ミリモル）に添加した。この粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２０６】
工程３  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩
実施例１７、工程５に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程２からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル（２９３ｍｇ、０．７５ミリモル）を、水酸化カリウムで加水分解した。得られた固体残渣を、次の工程でそのまま使用した。
【０２０７】
工程４  ２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１７、工程３に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程３からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−４−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩（３１２ｍｇ、０．７５ミリモル）を、アミノアセトニトリルＨＣｌ塩と結合させた。得られた粗製残渣を、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２０８】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４１６．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２６】
【０２０９】
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］ペンタンアミドの合成
実施例２１に記載したのと同じプロトコルを使用して、実施例７、工程４からの２−［（４−ブロモフェニル）（ピリジン−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（２４１ｍｇ、０．５８ミリモル）を、４−ピペラジン−１−イルフェニルボロン酸（１５５ｍｇ、０．６４ミリモル）と結合させた。得られた粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２１０】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４９８．３［Ｍ＋１］＋。
【実施例２７】
【０２１１】
２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール
実施例２２、工程１に記載したのと同じプロトコルを使用して、２−ブロモチアゾール（４５１μＬ、５．０ミリモル）を、４−ブロモベンズアルデヒド（１．０１８ｇ、５．５ミリモル）に添加した。粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２１２】
工程２  ２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル
実施例２３、工程２に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程１からの（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（９８３ｍｇ、３．６４ミリモル）を、２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル（６２４μＬ、３．８２ミリモル）に添加した。この粗製残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２１３】
工程３  ２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩
実施例１７、工程５に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程２からの２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル（４４１ｍｇ、１．１１ミリモル）を、水酸化カリウムで加水分解した。得られた固体残渣を、次の工程でそのまま使用した。
【０２１４】
工程４  ２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例１７、工程３に記載したのと同じプロトコルを使用して、工程３からの２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸カリウム塩（４２７ｍｇ、１．１１ミリモル）を、アミノアセトニトリルＨＣｌ塩と結合させた。得られた粗製残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２１５】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４２０．８［Ｍ−１］−。
【実施例２８】
【０２１６】
Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］ペンタンアミドの合成
実施例２１に記載したのと同じプロトコルを使用して、実施例２７、工程４からの２−［（４−ブロモフェニル）（１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（２２５ｍｇ、０．５３ミリモル）を、４−ピペラジン−１−イルフェニルボロン酸（１４１ｍｇ、０．５８ミリモル）と結合させた。得られた粗製残渣を、ジクロロメタン中の１％ＮＨ４ＯＨ及び９％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２１７】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）５０４．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例２９】
【０２１８】
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４２．４ミリモル、１０ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２．４ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、４−フルオロベンズアルデヒド（４２．４ミリモル、５．３ｇ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで室温にまで加温した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。この有機抽出液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、油を得た。クロマトグラフィーによって表題化合物を得た。
【０２１９】
工程２  （４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
水素化ナトリウム（６０％、０．３５６ミリモル）を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に懸濁させ、２ｍＬのＥｔ２Ｏ中の、（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メタノール（３．５６ミリモル、２８１ｍｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で０．２５時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（３．３８ミリモル、１４４ｍｇ）を添加した。この混合物を室温にまで１時間かけて加温した。この反応混合物を油にまで濃縮し、０．３６ミリモルのＭｅＯＨを含有するペンタンを、激しく攪拌しながら添加した。この混合物を濾過し、ペンタンで洗浄した。濾液の濃縮によって粗製イミダートを得、これを更に精製することなくそのまま使用した。
【０２２０】
工程３  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、工程２の（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（１．１８ミリモル、５００ｍｇ）の溶液に、Ｌ−ロイシン酸メチルエステル２（１．１８ミリモル、１４６ｍｇ）を添加し、次いでショウノウスルホン酸（０．１２ミリモル、２７ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌した。数滴の飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。この混合物をエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗製生成物をクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２２１】
工程４  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２：２ｍＬ）中の、工程３の（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル（０．３８ミリモル、１５７ｍｇ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ一水和物（０．９６ミリモル、４０ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨ１まで添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗製酸を、更に精製することなく使用した。
【０２２２】
工程５  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、工程４の（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（４−フルオロフェニル）メトキシ］−４−メチルペンタン酸（０．３５ミリモル、１５１ｍｇ）の溶液に、アミノアセトニトリル一水和物（０．３８ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．３８ミリモル、１４５ｍｇ）を添加した。最後にジイソプロピルエチルアミン（０．９６ミリモル、１２３ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で３日間攪拌した。エーテルを添加し、続いて１Ｎ  ＨＣｌを添加した。この混合物を、攪拌した後分離した。有機抽出液を０．１Ｎ  ＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機抽出液を濃縮し、続いてクロマトグラフィー処理して、表題アミドを得た。
【０２２３】
ＭＳ（−ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ−１］−。
【実施例３０】
【０２２４】
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノール
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４２．４ミリモル、１０ｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２．４ミリモル、ヘキサン中２Ｍ）を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、シクロヘキサンカルボキサルデヒド（４２．４ミリモル、４．８ｇ）を添加した。この混合物を−７８℃で０．５時間攪拌し、次いで室温にまで加温した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。この有機抽出液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、油を得た。クロマトグラフィーによって表題化合物を得た。
【０２２５】
工程２  （４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
水素化ナトリウム（６０％、０．７４ミリモル）を、Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）中に懸濁させ、８ｍＬのＥｔ２Ｏ中の、工程１の（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メタノール（７．４ミリモル、２．０ｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で０．２５時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（７．４ミリモル、１．０７ｇ）を添加した。この混合物を室温にまで１時間かけて加温した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機抽出液を濃縮して粗製イミダートを黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した。
【０２２６】
工程３  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、工程２の（４−ブロモフェニル）（シクロヘキシル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（４．１８ミリモル、１．７３ｇ）の溶液に、実施例６７、工程１からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（４．１８ミリモル、０．７１ｇ）を添加し、次いでＰＰＴＳ（０．４２ミリモル、０．１０５ｇ）を添加した。この混合物を室温で７２時間攪拌した。赤色溶液が得られた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得た。クロマトグラフィーによって、より少ない極性のジアステレオマーとより多い極性の異性体とを得た。
それぞれの異性体について、ＭＳ（−ＥＳＩ）４１９．１［Ｍ−１］−。
【実施例３１】
【０２２７】
（２Ｓ）−２−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  １−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エン−１−オール
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン１（４２．４ミリモル、１０ｇ）の冷（−７８℃）溶液に、ブチルリチウム（４２．４ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。２−メチルプロペナール（４２．４ミリモル、２．９７ｇ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、油にまで濃縮した。クロマトグラフィー（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって所望の化合物を得た。
【０２２８】
工程２  １−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
水素化ナトリウム（６０％、１．１ミリモル）を、Ｅｔ２Ｏ（１４ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ２Ｏ（７ｍＬ）中のアルコール１（１１ミリモル、２．５ｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で０．２５時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（１１ミリモル、１．５９ｇ）を添加した。この混合物を室温にまで１時間かけて加温した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。抽出液を濃縮して粗製イミダートを得、これをクロマトグラフィー処理して表題化合物を得た。
【０２２９】
工程３  （２Ｓ）−２−｛［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の、工程２の１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロプ−２−エニル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（０．８１ミリモル、３００ｍｇ）の溶液に、実施例６７、工程１からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（０．８１ミリモル、１３７ｍｇ）を添加し、次いでＰＰＴＳ（０．０８１ミリモル、２０ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で７２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得た。クロマトグラフィー（１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）によって、２種のジアステレオマー（それぞれ２０ｍｇ）を得た。
【０２３０】
それぞれのジアステレオマーについて、ＭＳ（−ＥＳＩ）３７７．２［Ｍ−１］−。
【実施例３２】
【０２３１】
（２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  １−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（２７ミリモル、５．０ｇ）の溶液に、−７８℃で塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（４１ミリモル、２０．２ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を添加した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌し、０℃に１時間加温した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、油にまで濃縮した。クロマトグラフィー（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって所望のアルコールを得た。
【０２３２】
工程２  １−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
水素化ナトリウム（６０％、０．８７ミリモル）を、Ｅｔ２Ｏ（９ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の工程１の１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（８．７ミリモル、２．０ｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で０．２５時間攪拌した。この混合物を０℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（１１ミリモル）を添加した。この混合物を室温にまで１時間かけて加温した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得た。クロマトグラフィー（１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物を得た。
【０２３３】
工程３  （２Ｓ）−２−［１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロポキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（２．６ミリモル、０．９７ｇ）の溶液に、実施例６７、工程１からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（３．９ミリモル、０．６６ｇ）を添加し、次いでＰＰＴＳ（０．２６ミリモル、６５ｍｇ）を添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得た。クロマトグラフィー（１０％アセトン／ＥｔＯＡｃ）によって、２種のジアステレオマーを得た。
【０２３４】
それぞれのジアステレオマーについて、ＭＳ（−ＥＳＩ）３７９．１［Ｍ−１］−。
【実施例３３】
【０２３５】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
トルエン（５ｍＬ）及びｎ−プロパノール（１．５ｍＬ）中の２（Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（０．８４ミリモル、３４８ｍｇ）の溶液に、窒素を流しながら、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（１．０ミリモル、１６９ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２ミリモル、４８ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、２ｍＬ）を添加した。この混合物を、混合物を通ってバブリングする窒素の速い流れによって脱気し、この混合物を１００℃に２時間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。生成物をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって単離した。
【０２３６】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４５７［Ｍ−１］−。
【実施例３４】
【０２３７】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例３３からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４’−（メチルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（０．６０ミリモル、２７４ｍｇ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ミリモル、２６８ｍｇ、８０％）を０℃で添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した。この混合物を室温にまで加温し、３時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥させた（無水ＭｇＳＯ４）。この有機抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２３８】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４８９［Ｍ−１］−。
【実施例３５】
【０２３９】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−（４’−モルホリン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  ４−（４−ブロモフェニル）モルホリン
ジオキサン（１２ｍＬ）中のモルホリン（０．８５ミリモル、７３９ｍｇ）の溶液に、１，４−ジブロモベンゼン（２１．２ミリモル、５ｇ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィン）ビフェニル（１．０２ミリモル、３０４ｍｇ）、カリウムｔ−ブトキシド（２５．５ミリモル、２．４７ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２５４ミリモル、２３３ｍｇ）を添加した。この混合物を窒素の流れ下で脱気し、次いで還流まで２０時間加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。この有機抽出液を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー処理して、所望の生成物を得た。
【０２４０】
工程２  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−（４’−モルホリン−４−イル−１，１’−ビフェニル−４−イル）（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）モルホリン（０．６６ミリモル、１５９ｍｇ）の溶液に、窒素の流れ下で、実施例１６からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メトキシ｝ペンタンアミド（０．６６ミリモル、２５０ｍｇ）を添加した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ミリモル、２４ｍｇ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２．６３ミリモル）を添加した。この混合物を、混合物を通ってバブリングする窒素の速い流れによって脱気し、この混合物を８５℃に１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物を水及び食塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥させ、クロマトグラフィー処理（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、表題化合物を得た。
【０２４１】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４９６［Ｍ−１］−。
【実施例３６】
【０２４２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（５−メチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸メチル
０℃のメタノール（２５ｍＬ）中の、実施例１、工程２からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（２．５ｇ、６．６ミリモル）の溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタンを、黄色が持続するまで少しずつ添加した。次いで、数滴の酢酸を添加して、過剰のジアゾメタンをクエンチした。この無色の溶液を濃縮し、次いで揮発物質を、ｎ−ヘプタンと共に２回共蒸発させた。この油をポンプオンして、最後の微量の溶媒を除去した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５３（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，７Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ），０．５３（ｄ，３Ｈ）。
【０２４４】
工程２  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の、実施例６８からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸メチル（１．８８ｇ、４．８ミリモル）及びピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環式エステル（８６２ｍｇ、５．２９ミリモル）の混合物に、２モル濃度の炭酸ナトリウム（９．６ｍＬ）を添加した。この混合物を、窒素を使用して３回脱気した。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１７５ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加した。窒素で更に３回脱気した。この混合物を８５℃の油浴中に挿入し、２．５時間攪拌した。この混合物を水（２５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機物を希食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を、溶離剤としてトルエン中の４０％酢酸エチルを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を油として得た。
【０２４５】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３９０．０［Ｍ＋１］＋。
【０２４６】
工程３  ３−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルピリジニウムヨージド
アセトニトリル（２２ｍＬ）中の、実施例３６、工程２からの（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（８８１ｍｇ、２．２６ミリモル）及びヨードメタン（３．２ｇ、２２．６ミリモル）の溶液を、１２０℃の油浴中に浸漬した圧力チューブ内で１８時間加熱した。この溶液を濃縮し、残渣をポンプオンして、ピリジニウムヨージド塩をフォームとして得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，２Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），０．６８（ｄ，３Ｈ）。
【０２４８】
工程４  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
メタノール（２５ｍＬ）中の、実施例３６、工程３からの３−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（１．４５ｇ、２．７２ミリモル）の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（４．２５ｇ、６７．６ミリモル）を少しずつ添加した。この混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配させた。分離した水性層をジエチルエーテル（７５ｍＬ）で再び抽出した。一緒にしたエーテル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、溶離剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を油として得た。
【０２４９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５０】
工程５  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（５−メチルシクロヘキス−１−エン−１−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例３６、工程４からの（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及び１Ｎ  ＫＯＨ（０．５ｍＬ）の溶液を、７０℃で４５分間加熱した。この混合物を濃縮し、次いでトルエンと共に２回濃縮し乾固させた。この残渣に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）、アミノアセトニトリル塩酸塩（２３ｍｇ、０．２５ミリモル）、ＨＡＴＵ結合試薬（９５ｍｇ、０．２５ミリモル）及びトリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加した。この試薬を室温で２時間攪拌し、次いで希食塩水（５ｍＬ）に添加し、１：１  ＴＨＦ／酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用してシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た。
【０２５１】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４３２．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例３７】
【０２５２】
３−｛４−［（Ｒ）−［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］フェニル｝−１−ピリジニウムヨージドの合成
実施例３６、工程３について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）を、そのピリジニウムヨージド塩に転化させた。この塩をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で１８時間処理し、表題化合物を無定形固体として濾別した。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ）。
【実施例３８】
【０２５４】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例３６の工程５に記載したのと同じ加水分解及びカップリング手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（２５０ｍｇ、０．６４ミリモル）を加水分解し、カップリングして、表題化合物を白色固体として得た。
【０２５５】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４１４．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例３９】
【０２５６】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
水素化の間の触媒被毒を回避するために、第四級ピリジニウム塩を最初に洗浄して、遊離のヨウ化物を除去した。実施例３６の工程３からの３−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（３．５８ｇ、６．６ミリモル）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、濃赤色が消失するまで、５％メタ重亜硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）と共に振盪した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、３．２ｇの出発物質を回収した。この第四級塩（３．２ｇ、６．０ミリモル）、メタノール（１５０ｍＬ）、酢酸（８００ｍｇ、１２ミリモル）及び酸化白金（水和物）７９−８４％（２５０ｍｇ）の混合物を、６０ｐｓｉで４８時間水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いでｎ−ヘプタンと共に２回濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物をフォームとして得た。
【０２５７】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４１０．２［Ｍ＋１］＋。
【０２５８】
工程１  代替の手順
実施例３６の工程４からの（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（３００ｍｇ、０．７３ミリモル）、エタノール（１０ｍＬ）、酢酸（８７ｍｇ、１．４６ミリモル）及び木炭上１０％パラジウム（１８ｍｇ）の混合物を、６０ｐｓｉで４８時間水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いでｎ−ヘプタンと共に２回濃縮した。残渣を、ポンプアップして、表題化合物を油として得た。
【０２５９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４１０．２［Ｍ＋１］＋。
【０２６０】
工程２  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例３６の工程５に記載したのと同じ加水分解及びカップリング手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（３３７ｍｇ、０．８２ミリモル）を加水分解し、カップリングして、表題化合物を白色固体として得た。
【０２６１】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４３４．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４０】
【０２６２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例３８からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（９５ｍｇ、０．２３ミリモル）の溶液に、５℃で７７％品質の３−クロロペルオキシ安息香酸（５１．５ｍｇ、０．２３ミリモル）を添加した。温度を、１．５時間かけて室温にまで徐々に上昇させた。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３との間に分配させた。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１００ｍｇの表題化合物を得た。ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製及びジエチルエーテルと共の２回の濃縮によって白色固体を得た。
【０２６３】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４３０．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例４１】
【０２６４】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  ３−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピリジニウムブロミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、実施例３６、工程２からの（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（７４０ｍｇ、１．９ミリモル）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（１．３２ｇ、９．５ミリモル）の溶液を、１２０℃の油浴中に浸漬した圧力チューブ内で１８時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で２回スラリー化し、続いてデカンテーションし、次いで高真空によってポンプオンして、表題化合物をフォームとして得た。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ），８．９３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ），０．５７（ｄ，３Ｈ）。
【０２６６】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−ペンタン酸メチル
実施例４１、工程１からの３−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピリジニウムブロミド（８７０ｍｇ、１．６４ミリモル）、エタノール（５０ｍＬ）、酢酸（１９７ｍｇ、３．２８ミリモル）及び酸化白金（水和物）７９−８４％（６３ｍｇ）を、６０ｐｓｉで１８時間水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、次いでｎ−ヘプタンと共に２回濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を粘稠な油として得た。
【０２６７】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４５４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２６８】
工程３  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド
実施例３６、工程５について記載したのと同じ加水分解及びカップリング手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−ペンタン酸メチル（７４１ｍｇ、１．６ミリモル）を加水分解し、カップリングして、表題化合物を白色固体として得た。
【０２６９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４７８．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４２】
【０２７０】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１−オキシドピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ−４−メチルペンタンアミドの合成
０℃のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の実施例４１、工程３からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ）−４−メチルペンタンアミド（３９０ｍｇ、０．８１ミリモル）の溶液に、７７％品質の３−クロロペルオキシ安息香酸（１８３ｍｇ、０．８１ミリモル）を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を、攪拌しながら添加した。ジクロロメタン層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル中の３０％メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、表題化合物をフォームとして得た。
【０２７１】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４９４．３［Ｍ＋１］＋。
【実施例４３】
【０２７２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
実施例３６、工程２について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸メチル（２．０５ｇ、５．２５ミリモル）及び３−キノリンボロン酸（１．０ｇ、５．７８ミリモル）をカップリングして、表題化合物を油として得た。
【０２７３】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４４０．１［Ｍ＋１］＋。
【０２７４】
工程２  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例３６、工程５の製造について記載したのと同じ加水分解及びカップリング手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（５００ｍｇ、１．１ミリモル）を加水分解し、カップリングして、表題化合物を白色固体として得た。
【０２７５】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４６４．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例４４】
【０２７６】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  ３−（４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルキノリニウムヨージド
実施例３６、工程３について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（７５０ｍｇ、１．７ミリモル）を、固体としての表題化合物に転化させた。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），０．６８（ｄ，３Ｈ）。
【０２７８】
工程２  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
実施例３９、工程１について記載したのと同じ手順を使用して、３−（４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルキノリニウムヨージド（１．０ｇ、１．７ミリモル）を水素化し、ヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をフォームとして得た。
【０２７９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４５８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２８０】
工程３  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例３６、工程５について記載したのと同じ加水分解及びカップリング手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（２７３ｍｇ、０．５９ミリモル）を加水分解し、カップリングして、表題化合物を白色固体として得た。
【０２８１】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４８２．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４５】
【０２８２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドキノリン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例４０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−キノリン−３−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（１２６ｍｇ、０．２７ミリモル）を酸化して、表題化合物を得た。
【０２８３】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４８０．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例４６】
【０２８４】
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］安息香酸の合成
実施例６７、工程４からの（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１．７ｇ、４ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルアミン（２．７ｇ、１４．７ミリモル、３．７ｅｑ）、トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６ミリモル、０．１５ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）クロリド（４２．５ｍｇ、０．０６ミリモル、０．０１５ｅｑ）及びＨ２Ｏ（８００ｍｇ、０．８ミリモル、０．２ｅｑ）を、圧力スチールボンベに装入した。この装置を、１３０℃で３００ｐｓｉの一酸化炭素下で１８時間加熱した。粗製反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）との間に分配させた。有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、明ピンク色油を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋１％ＡｃＯＨでクロマトグラフィー処理して、黄色油を得た。
【０２８５】
ＭＳ（−ＥＳＩ）３７９．２［Ｍ−１］−。
【実施例４７】
【０２８６】
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
１ｍＬのＤＭＦ中の、実施例４６からの４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］安息香酸（４０ｍｇ、０．１０５ミリモル）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．３ｍｇ、０．１０５ミリモル、１ｅｑ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ミリモル、１ｅｑ）、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３１５ミリモル、３ｅｑ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の半飽和溶液（５ｍＬ）の中に注いだ。これをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を食塩水で洗浄し、濃縮して、生成物を得た。
【０２８７】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４２４．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４８】
【０２８８】
４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
実施例４７について記載したのと同じカップリング手順を使用して、４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］安息香酸（５１ｍｇ、０．１３４ミリモル）を、ジメチルアミン塩酸塩（１１ｍｇ、０．１３４ミリモル、１ｅｇ）と反応させて、２５％アセトン／トルエンでのクロマトグラフィーの後に、油として表題化合物を得た。
【０２８９】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４０８．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例４９】
【０２９０】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］（フェニル）メトキシ］ペンタンアミドの合成
実施例４７について記載したのと同じカップリング手順を使用して、４−［［（（１Ｓ）−１−｛［（シアノメチル）アミノ］カルボニル｝−３−メチルブチル）オキシ］（フェニル）メチル］安息香酸（３９ｍｇ、０．１０２ミリモル）を、モルホリン（８．９ｍｇ、０．１０２ミリモル、１ｅｇ）と反応させて、５０％ＥｔＯＡｃ／トルエン＋２％Ｅｔ３Ｎでのクロマトグラフィーの後に、油として表題化合物を得た。
【０２９１】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４４８．２［Ｍ−１］−。
【実施例５０】
【０２９２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例６８からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１５０ｍｇ、０．３６１ミリモル）、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．３９８ミリモル、１．１ｅｇ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（７．９ｍｇ、０．０１１ミリモル、０．０３ｅｇ）、ヨウ化カリウム（１８０ｍｇ、１．０８ミリモル、３ｅｇ）、炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ミリモル、３ｅｇ）を、アニソール（５ｍＬ）中で一緒に混合した。この反応混合物を窒素で３回脱気し、次いで９０℃で１ａｔｍのＣＯ下で１８時間加熱した。この粗製反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２９３】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４８７．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例５１】
【０２９４】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、実施例５０からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−｛４−［４−（メチルチオ）ベンゾイル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２９ｍｇ、７７％純度、０．１３０ミリモル、２．１ｅｇ）を添加し、これを室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、乾固まで濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋２％ジクロロメタンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２９５】
ＭＳ（−ＥＳＩ）５１７．１［Ｍ−１］−。
【実施例５２】
【０２９６】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−［４−（１，１’−ビフェニル−４−イルカルボニル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例５０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１０５ｍｇ、０．２５３ミリモル）を、１，１’−ビフェニル−４−イルボロン酸（５０ｍｇ、０．２５３ミリモル、１ｅｇ）と反応させて、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後、表題化合物を得た。
【０２９７】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）５１５．５［Ｍ−１］−。
【実施例５３】
【０２９８】
（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールの合成
２，５−ジブロモピリジン（１５．０ｇ、６３．３ミリモル）をトルエン（４５０ｍＬ）に添加し、これを−７０℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（４１ｍＬ、６６．５ミリモル、１．０５ｅｇ）を、１時間かけて滴下により添加し、次いで反応混合物を−７０℃で更に１時間攪拌した。トルエン（５ｍＬ）中に溶解したベンズアルデヒド（７．４ｇ、６９．６ミリモル、１．１ｅｇ）をゆっくり添加した。この混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、次いで０℃まで加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、相を分配させた。水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０２９９】
工程２  （５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアートの合成
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の実施例５３、工程１からの（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メタノールの溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、油中６０％分散液、０．７６ミリモル、０．１ｅｇ）を添加した。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、トリクロロアセトニトリル（１．１ｇ、７．６ミリモル、１ｅｇ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で３０分間攪拌した。沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。
【０３００】
工程３  （２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の実施例５３、工程２からの（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（２ｇ、４．９ミリモル）の溶液に、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（８３０ｍｇ、４．９ミリモル、１ｅｇ）及びショウノウスルホン酸（１１４ｍｇ、０．４９ミリモル、０．１０ｅｇ）を添加した。この懸濁液を還流まで１８時間加熱し、次いで乾固まで濃縮した。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０３０１】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４１４，４１６［Ｍ−１］−。
【実施例５４】
【０３０２】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛フェニル［５−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例５３、工程３からの（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１５６ｍｇ、０．３７５ミリモル）、４−ピペラジン−１−イルフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４１３ミリモル、１．１ｅｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１３．７ｍｇ、０．０１８７ミリモル、０．０５ｅｇ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、７５０μＬ、１．５ミリモル、４ｅｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で一緒に混合した。この反応混合物をＮ２で３回脱気し、次いで９０℃に５時間加熱した。冷却した後、この混合物を高真空下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：９：１）の混合物でクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０３０３】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４９６．２［Ｍ−１］−。
【実施例５５】
【０３０４】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミドの合成
実施例５４について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１９０ｍｇ、０．４５６ミリモル）を、４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（８４ｍｇ、０．５０２ミリモル、１．１ｅｇ）と反応させて、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、それぞれ、より少ない極性の異性体及びより多い極性の異性体を得た。
【０３０５】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４５８．２［Ｍ−１］−。
【実施例５６】
【０３０６】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ又はＳ）−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、実施例５５からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド（１１２ｍｇ、０．２４４ミリモル）の溶液に、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（１０９ｍｇ、７７％純度、０．４８８ミリモル、２ｅｑ）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。この混合物を５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発させた後、残渣を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋１％ジクロロメタンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【０３０７】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９２．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例５７】
【０３０８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ又はＳ）−｛５−［４−メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例５６について記載したのと同じ手順を使用して、実施例５５からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミド（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（２９ｍｇ、７７％純度、０．１３ミリモル、２ｅｇ）と反応させて、表題化合物を得た。
【０３０９】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９２［Ｍ＋１］＋。
【実施例５８】
【０３１０】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキシドピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミドの合成
表題化合物を、実施例５７の製造の間の、実施例５５からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［｛５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピリジン−２−イル｝（フェニル）メトキシ］ペンタンアミドの過酸化から得た。表題化合物を、ＥｔＯＡｃでのクロマトグラフィーによって回収した。
【０３１１】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）５０８［Ｍ＋１］＋。
【実施例５９】
【０３１２】
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メタノールの合成
２，４−ジブロモチオフェン（３ｇ、１２．４ミリモル）をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（８．１ｍＬ、１３ミリモル、１．０５ｅｇ）を、２０分間かけて滴下により添加し、次いで黄色溶液を−７８℃で１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解したベンズアルデヒド（１．４５ｇ、１３．６４ミリモル、１．１ｅｇ）を、内部温度を＜−７０℃に維持するための速度で滴下により添加し、次いでこの反応混合物を０℃までゆっくり加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、相を分割させた。有機画分を、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を薄黄色固体として得た。
【０３１３】
工程２  （４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアートの合成
実施例５３、工程２について記載したのと同じ手順を使用して、（４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メタノール（１ｇ、３．７ミリモル）から、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、橙色油として表題化合物を得た。
【０３１４】
工程３  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例５３、工程３について記載したのと同じ手順を使用して、（４−ブロモチエン−２−イル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（９７０ｍｇ、２．３５ミリモル）から、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、表題化合物を得た。
【０３１５】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４１９，４２１［Ｍ−１］−。
【実施例６０】
【０３１６】
（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−１−オキシドピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例４０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（５１ｍｇ、０．１２３ミリモル）を酸化して、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、表題化合物を得た。
【０３１７】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４３０，４３２［Ｍ−１］−。
【実施例６１】
【０３１８】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
実施例３６、工程２について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸メチル（２．７ｇ、６．８ミリモル）を、ピリジン−４−ボロン酸（９２０ｍｇ、７．５ミリモル、１．１ｅｇ）とカップリングして、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、表題化合物を得た。
【０３１９】
工程２  ４−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルピリジニウムヨージド
実施例３６、工程３について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（７５７ｍｇ、１．９５ミリモル）から、表題化合物を得た。
【０３２０】
工程３  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
実施例３９、工程１について記載したのと同じ手順を使用して、４−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（４６０ｍｇ、０．８６６ミリモル）から表題化合物を得た。
【０３２１】
工程４  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例３６、工程５について記載したのと同じ手順を使用して、４−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−メチルピリジニウムヨージド（３５４ｍｇ、０．８８ミリモル）から、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で２時間攪拌した後、明ベージュ色固体として表題化合物を得た。
【０３２２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４３２．２［Ｍ−１］−。
【実施例６２】
【０３２３】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  ４−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピリジニウムブロミド
実施例４１、工程１について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（５８０ｍｇ、１．５ミリモル）から表題化合物を得た。
【０３２４】
工程２  （２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタノアート
実施例４１、工程２について記載したのと同じ手順を使用して、４−｛４−［（Ｒ）−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−メチルブチル］オキシ｝（フェニル）メチル］フェニル｝−１−（２−メトキシエチル）ピリジニウムブロミド（７９２ｍｇ、１．５ミリモル）から、５％メタノール／クロロホルムでのクロマトグラフィーの後で、表題化合物を得た。
【０３２５】
工程３  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド
実施例３６、工程５について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）オキシ｝−４−メチルペンタノアート（４１７ｍｇ、０．９２ミリモル）を加水分解し、カップリングして、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：９：１）でのクロマトグラフィーの後で、表題化合物を得た。
【０３２６】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４７６．４［Ｍ−１］−。
【実施例６３】
【０３２７】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル
実施例３６、工程２について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸メチル（１．６ｇ、４．１ミリモル）を、ジメチル  ６−メチルピリジン−３−イルボロナート（１ｇ、６．０ミリモル、１．５ｅｇ）とカップリングして、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、黄色油として表題化合物を得た。
【０３２８】
工程２  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例３６、工程５について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（２０２ｍｇ、０．５ミリモル）を加水分解し、カップリングして、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、白色固体として表題化合物を得た。
【０３２９】
工程３  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチル−１−オキシドピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例４０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を酸化して、白色固体として表題化合物を得た。
【０３３０】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４４４．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例６４】
【０３３１】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例３６、工程５について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタン酸メチル（５２５ｍｇ、１．３５ミリモル）を加水分解し、カップリングして、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでのクロマトグラフィーの後で、表題化合物を得た。
【０３３２】
工程２  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）フェニル）］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド
実施例４０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−フェニル（４−ピリジン−４−イルフェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（１１７ｍｇ、０．２８ミリモル）を酸化して、明黄色固体として表題化合物を得た。
【０３３３】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４３０．１［Ｍ＋１］＋。
【実施例６５】
【０３３４】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチル−１−オキシドピペリジン−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミドの合成
実施例４０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−｛［（Ｒ）−［４−（１−メチルピペリジン）−４−イル）フェニル］（フェニル）メチル］オキシ｝ペンタンアミド（８０ｍｇ、０．１８５ミリモル）を酸化して、泡状固体として表題化合物を得た。
【０３３５】
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４５０．２［Ｍ＋１］＋。
【実施例６６】
【０３３６】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）−１−オキシドピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例４０について記載したのと同じ手順を使用して、（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−｛４−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミド（７５ｍｇ、０．１５７ミリモル）を酸化して、５０％メタノール／アセトンでのクロマトグラフィーの後で表題化合物を得た。
【０３３７】
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９４．３［Ｍ＋１］＋。
【実施例６７】
【０３３８】
（２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  （２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド
Ｌ−ロイシン酸（８５ｇ、０．６４３モル）、アミノアセトニトリル塩酸塩（６８ｇ、０．７３４モル、１．１４ｅｇ）、ｐｙＢＯＰ（３１９ｇ、０．６１２モル、０．９５ｅｇ）を、ＤＭＦ（１Ｌ）中で一緒に混合し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１４９ｇ、１．４７モル、２．４ｅｇ）を、内部温度を≦２０℃に維持するような速度で滴下により添加した。次いで、反応混合物を室温にまで加温し、１８時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（４Ｌ）の中に少しずつ添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。半飽和ＮａＣｌ溶液を添加して、分配を助けた。一緒にした有機画分を、食塩水、０．５Ｎ  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、暗赤色油を得た。後者を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共にシリカプラグに通過させて、表題化合物を得た。
【０３３９】
工程２  （４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール
ＴＨＦ（６００ｍＬ）及びメタノール（４００ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノン（２００ｇ、０．７６６モル）の溶液に、内部温度を３℃〜１０℃に維持しながら、粉砕したホウ水素化ナトリウム（２９ｇ、０．７６６モル）を少しずつ添加した。更に１５分間攪拌した後、アセトン（１２５ｍＬ）を添加し、この混合物を続いて１０分間攪拌した。この溶液を濃縮し、残渣を水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（１．０Ｌ）との間に分配させた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、高真空によって１８時間ポンプアップして、表題化合物を油として得た。
【０３４０】
工程３  （４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート
実施例６７、工程２からの（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール（１７５ｇ、０．６６５モル）を、Ｅｔ２Ｏ（７００ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（２．６６ｇの油中６０％分散液、０．０６７モル、０．１ｅｇ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、トリクロロアセトニトリル（９６ｇ、０．６６５モル、１ｅｇ）を、１５分間かけて滴下により添加した。反応混合物を室温にまで加温し、１．５時間攪拌した。混合物を乾固まで蒸発させ、固体をヘキサン中で１８時間攪拌した。固体を濾過して、生成物を得た。
【０３４１】
工程４  （２Ｓ）−２−［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
実施例６７、工程１からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（２２．５ｇ、０．１３２モル）及び（１Ｒ）−（−１−１０−ショウノウスルホン酸（２．５８ｇ、０．０１２モル、０．１ｅｇ）を、１，２−ジクロロエタン（１３５ｍＬ）に添加し、この懸濁液を５０℃に加熱した。（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアート（５０ｇ、０．１２３モル、０．９３ｅｇ）を、１５分間かけて少しずつ添加し、次いで反応混合物を５０℃で１０分間攪拌した。この反応を、２×５０ｇ及び１×６９ｇの（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル  ２，２，２−トリクロロエタンイミドアートで、同じ比率の他の試薬を使用して繰り返した。全てのバッチを一緒にし、蒸発させて、暗赤色油（３２０ｇ）を得た。後者をトルエン（６００ｍＬ）中に溶解し、不溶性物質を濾別し、濾液をクロマトグラフィーカラムに装填し、５％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶離して、表題化合物を得た。
【０３４２】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４１３４１５［Ｍ−１］−。
【実施例６８】
【０３４３】
（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
実施例１、工程２からの（２Ｓ）−２−｛［（Ｒ）−（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタン酸（４６．５ｇ、１２３ミリモル）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、ＨＡＴＵ（５６．７ｇ、１４９ミリモル、１．２ｅｇ）、Ｅｔ３Ｎ（５７．７ｇ、５７０ミリモル、４．６ｅｇ）を添加し、次いで０℃でアミノアセトニトリル塩酸塩（１３．５ｇ、１４６ミリモル、１．１９ｅｇ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで、１Ｌの半飽和重炭酸ナトリウムの中に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機画分を、食塩水（２００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた暗赤色油を２０％ＥＡ／ヘキサンでクロマトグラフィー処理して、表題化合物を得た。
【実施例６９】
【０３４４】
２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  ２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−メチルペンタン酸（９．８６ミリモル、１．３１ｇ）の溶液に、ジアゾメタンの溶液を、泡が出なくなるまでゆっくり添加した。この混合物を室温で０．２５時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去して、黄色液体を残した。この粗製メチルエステルを、更に精製することなく使用した。
【０３４５】
工程２  １−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
０℃のメタノール（８９ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３７．７ミリモル、８．８６ｇ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３９．６、１．５０ｇ）を添加した。この混合物を１時間攪拌した。１０％  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、この混合物を０．２５時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした抽出液を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製アルコールを、更に精製することなく使用した。
【０３４６】
工程３  ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−４−メチルペンタン酸メチル
水素化ナトリウム（６０％Ｗ、２．１６ミリモル、８７ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ中に懸濁させ、０℃に冷却した。実施例６９、工程２からの１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールの溶液をゆっくり添加し、０℃で０．７５時間以上攪拌した。実施例６９、工程１からの２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチルの溶液を添加し、この混合物を室温にまで加温し、一晩攪拌した。この反応物を、０．１Ｎ塩酸水溶液で処理し、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機層を０．１Ｎ塩酸水溶液次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物質を減圧下で除去して、４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ペンタン酸メチルを得、これを更に精製することなく使用した。
【０３４７】
工程４  ４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ペンタン酸
ピリジン（７ｍＬ）中の、実施例６９、工程３からの４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ペンタン酸メチル（０．６３ミリモル、２４１ｍｇ）の懸濁液に、ヨウ化リチウム（１．２６ミリモル、１６８ｍｇ）を添加し、この混合物を１４０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、１０％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、１２Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨ１まで添加した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）×３で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この粗製表題酸を更に精製することなく使用した。
【０３４８】
工程５  ２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、実施例６９、工程４からの４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ペンタン酸（０．１８ミリモル、６８ｍｇ）の溶液に、アミノアセトニトリル塩酸塩（０．２８ミリモル、２６ｍｇ）及びＨＡＴＵ（０．２１ミリモル、８１ｍｇ）を添加した。最後に、トリエチルアミン（０．６１ミリモル、８５μＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を分離した。有機抽出液を、０．１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水及び食塩水で洗浄した。一緒にした抽出液を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。３０：７０（ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ）で精製して、２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドを得た。
【実施例７０】
【０３４９】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（（Ｒ）−フェニル｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メチル）オキシ］ペンタンアミドの合成
Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ）中の、実施例６９、工程５からの２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（４．０６ミリモル、２．０ｇ）の溶液に、トリメチルシランアセチレン（６．０９ミリモル、８６１μＬ）、続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０８ミリモル、９２ｍｇ）及びヨウ化銅（０．１２ミリモル、２３ｍｇ）を添加した。この反応物を７５℃で一晩加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。相を分離した。有機抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３０：７０ＡｃＯＥｔ：ヘキサンで精製して、表題化合物を得た。
【０３５０】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４３１．２［Ｍ−１］−。
【実施例７１】
【０３５１】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−（４−エチニルフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミドの合成
０℃のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ：５０μＬ）中の、実施例７０からの（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチル−２−［（（Ｒ）−フェニル｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝メチル）オキシ］ペンタンアミド（０．１２ミリモル、５０ｍｇ）の溶液に、ＡｃＯＨ（３滴）を添加し、続いてトリフェニルジフルオロケイ酸テトラブチルアンモニウム（０．０１ミリモル、７ｍｇ）を添加した。この混合物を２０分間０℃で攪拌した。この混合物を、１％水酸化ナトリウム（３ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈した。相を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。３０：７０（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０３５２】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４５９．１［Ｍ−１１］−。
【実施例７２】
【０３５３】
（２Ｓ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛［（Ｒ）−（４−シアノフェニル）（フェニル）メチル］オキシ｝−４−メチルペンタンアミドの合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、実施例６９、工程５からの２−［１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ］−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（２．０３ミリモル、１．０ｇ）の溶液に、シアン化亜鉛（１．２２ミリモル、１４４ｍｇ）続いてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０８ミリモル、９２ｍｇ）を添加した。この混合物を、凍結−解凍法によって３回脱気した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。次の日に、更なるシアン化亜鉛（０．６１ミリモル、７２ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィン（０．０４ミリモル、４６ｍｇ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機抽出液を塩化アンモニウム、食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５０：５０（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン）で精製して、表題化合物を得た。
【０３５４】
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）３６０．１［Ｍ−１］−。
【実施例７３】
【０３５５】
２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
工程１  ２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４−メチルペンタン酸メチル
１６ｍＬのＤＭＦ中の、トリイソプロピルシランチオール（１．７５ｍＬ、８．０５ミリモル）及び実施例６７、工程２からの（４−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール（３．５、８．０５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（３８６ｍｇ、９．６６ミリモル）を油中の６０％エマルジョンとして添加した。発熱が過ぎた後、１．６５ｍＬ（１０ミリモル）の２−ブロモ−４−メチルペンタン酸メチルを添加し、続いて１２ｍＬの、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１．０Ｍ溶液を添加した。一晩攪拌した後、反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで２回、水で２回そして食塩水で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この油をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ヘキサン対酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３５６】
工程２  ２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４−メチルペンタン酸
テトラヒドロフラン、メタノール及び水の三成分混合物中の、実施例７３、工程２からの２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４−メチルペンタン酸メチル１ｇ（２．４ミリモル）の溶液に、固体の水酸化リチウム一水和物（１５１ｍｇ、３．６ミリモル）を添加した。この反応物を、薄層クロマトグラフィーによって出発物質が消滅するまで攪拌し、１Ｎ塩酸及びジクロロメタンで希釈した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この表題酸を更に精製することなく使用した。
【０３５７】
工程３  ２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド
カルボン酸成分として、２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−４−メチルペンタン酸を使用した以外は、実施例１、工程３からの手順を使用して、表題化合物を得た。
【０３５８】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４３１．０［Ｍ−１］−。
【実施例７４】
【０３５９】
２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］スルホニル｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミドの合成
０℃のジクロロメタン及びメタノールの１：１混合物中の、実施例７３、工程３からの２−｛［（４−ブロモフェニル）（フェニル）メチル］チオ｝−Ｎ−（シアノメチル）−４−メチルペンタンアミド（１１１ｍｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、３１８ｍｇ（０．６４ミリモル）のＭＭＰＰを添加した。３０分間攪拌した後、反応物を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間に分配させた。相を分離し、有機層を飽和重炭酸塩水溶液、水及び食塩水で順次洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この油を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【０３６０】
ＭＳ（−ＥＳＩ）４６３．１［Ｍ−１］−。
【国際調査報告】
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