(57)【要約】選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を全身循環に膣内または直腸送達するための方法および組成物が開示される。このような方法および組成物はうつ病、片頭痛、慢性痛、向精神物質濫用障害、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）および強迫性障害の処置に有用である。この組成物は、長時間にわたるＳＳＲＩの即時放出（即放）または制御放出（徐放）のために配合され得る。好ましいＳＳＲＩはフルオキセチンである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を必要とする哺乳動物にＳＳＲＩを全身送達する方法であって、前記哺乳動物に対し治療上有効な量の前記ＳＳＲＩを膣内に又は直腸により投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
哺乳動物における、うつ病、摂食障害、片頭痛、痛み、向精神物質使用障害、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）および強迫性障害の処置方法であって、前記哺乳動物に対し有効な量の選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を膣内に又は直腸により全身投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
膣内または直腸投与のための医薬組成物であって、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と、該投与に適した医薬として許容される担体とを含んでなり、前記担体が該組成物からの前記ＳＳＲＩの即時放出または制御放出に適したものである医薬組成物。
【請求項８】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
うつ病、摂食障害、片頭痛、痛み、向精神物質使用障害、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）および強迫性障害からなる群より選択される障害を処置するために単回適用で長時間にわたり膣内に選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を制御可能に放出および送達するための装置であって、女性の膣管への前記装置の挿入時に、前記障害を処置するために治療上有効な量の前記ＳＳＲＩが長時間にわたり前記装置から継続して放出されるように、前記ＳＳＲＩと適した賦形剤とを含む医薬組成物を受容するのに適合している装置。
【請求項１１】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩であり、前記組成物が約４〜６０重量％のフルオキセチンと約４０〜９６重量％の前記適した賦形剤とを含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
うつ病、摂食障害、片頭痛、痛み、向精神物質使用障害、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）および強迫性障害からなる群より選択される障害を処置するために膣内に選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を即時送達するための装置であって、女性の膣管への前記装置の挿入時に、治療上有効な量の前記ＳＳＲＩが前記装置から即時放出されるように、前記ＳＳＲＩと適した賦形剤とを含む医薬組成物を受容するのに適合している装置。
【請求項１４】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩であり、前記組成物が約４〜６０重量％のフルオキセチンと約４０〜９６重量％の前記適した賦形剤とを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
セロトニンレベルの増大を必要とする哺乳動物におけるセロトニンレベルの増大方法であって、請求項７に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に対し膣内に又は直腸により投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
前記組成物におけるＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物におけるＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
抗うつ治療を必要とする哺乳動物における抗うつ効果の誘発方法であって、請求項７に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に対し膣内に又は直腸により投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
前記組成物におけるＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物におけるＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の膣内または直腸モードによる全身投与方法を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、うつ病、強迫性症候群などを含む精神科障害の処置に主に使用される薬剤のクラスである。これらの薬剤は神経細胞によるセロトニンの取込みを遮断し、それによりセロトニンのレベルの増大をもたらすことによって、その治療作用を及ぼすと考えられている。この作用機序のために、三環系抗うつ薬のような他の一般に処方される抗うつ剤よりも効果的にうつ病の症状を治療するものとみなされている。そのほかに、セロトニンにより影響を受ける幾つかの代謝障害もＳＳＲＩの使用により利益を受けている。最も一般的なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン（Prozac(登録商標)）、セルトラリン（Zoloft(登録商標)）、パロキセチン（Paxil (登録商標)）、フルボキサミン（Luvox (登録商標)）およびシタロプラム（Celexa(登録商標)）がある。
【０００３】
好ましいＳＳＲＩはフルオキセチンであり、これは化学的にはｄｌ−Ｎ−メチル−Ｋ−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンプロパンアミンである。フルオキセチンは、三環系、四環系または他の利用できる抗うつ剤とは化学的に関係がない。これは実験式Ｃ17Ｈ18Ｆ3ＮＯ・ＨＣｌ、分子量３４５．７９を有し、塩酸塩として一般に利用されている。フルオキセチンは、うつ病、不安症、過食症、肥満症、強迫性症候群ならびに他の障害、例えば片頭痛および月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）等の処置に有用な選択的セロトニン再取込み阻害剤である。フルオキセチンの抗うつ、抗強迫性および抗過食作用は、フルオキセチンによるＣＮＳ神経のセロトニン取込みの阻害と関連があると考えられている。セロトニンの使用に伴う最も一般的に見られる副作用は、嘔気、頭痛、不眠症、不安、神経質、傾眠および性機能障害である。
【０００４】
従来から、フルオキセチンおよび他のＳＳＲＩは、錠剤、カプセル剤、顆粒および丸剤の形態で経口的に投与されてきた。フルオキセチンの経口用量は、個々の患者と処置される障害に依存して一日当たり２０ｍｇ〜８０ｍｇの範囲にある。このような経口投与量は本来的に、ＳＳＲＩが体中に循環できるようになる前に、その活性成分をして肝臓における初回通過代謝を受けさせる。フルオキセチンの半減期（２〜３日）とその活性代謝産物ノルフルオキセチンの半減期（７〜９日）は比較的に長い。主な排出経路は、腎臓により排出される不活性代謝産物への肝臓での代謝であると考えられる。個体間での代謝の変動性と組み合わさって、フルオキセチンの代謝の複雑さは幾通りもの臨床結果をもたらす。従って、患者間の代謝の変動性への依存度が少なく、そして活性薬剤および代謝産物の循環レベルのより大きな制御を可能とする送達方法に対する必要性がある。
【０００５】
膣投与形態は、産科および婦人科の症状を処置するための薬剤の局所投与について知られている。このような投与形態の主な利点は、少用量の薬剤を局所的に投与できることであり、このことは同一の結果を与えるために通常多くの用量を必要とする同一症状の全身的な処置よりも好ましい。しかしながら、文献には、ＳＳＲＩ等のような薬剤を、全身循環への送達のために膣内または直腸経路を介して投与し得ることについて、教示も示唆もされていない。上に示す選択セロトニン再取込み阻害剤を用いる場合の代謝の変動性の問題は、膣内または直腸経路を介する投与によって実質的に解決できることが、予期せずして発見され、これにより本発明の基礎を成す。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、治療上有効な量のＳＳＲＩを膣内に又は直腸により投与することを含んでなるＳＳＲＩの哺乳動物への全身送達方法を開示する。好ましいＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、およびその医薬として許容される塩がある。特に好ましいのは、フルオキセチンおよびその医薬として許容される塩である。
【０００７】
本発明はさらに、ＳＳＲＩの膣内または直腸投与のための、即時放出または制御放出のための並びに組成物の膣内または直腸投与によるうつ病等のような症状の治療的処置のための組成物および装置であって、ＳＳＲＩと、そのような投与に適した医薬として許容される担体とを含んでなる組成物および装置を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は新規な選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の全身送達方法を提供する。このような薬剤は典型的には経口的に投与されてきた。特に、本発明の方法はＳＳＲＩ薬剤を膣内または直腸投与を介して全身循環に導入することを含んでなる。本発明の送達方法は、経口送達で観測される血漿濃度におけるピークを回避し、長時間にわたって持続され得る活性薬剤の一貫した血漿レベルをもたらす。
【０００９】
本発明に従って送達されるＳＳＲＩは膣または直腸の粘膜壁を通過するので、この活性薬剤は直接に全身循環に入る。これらの方法は、送達ビヒクルからの制御放出に基づく長期作用持続または即時放出を伴う薬剤送達速度の制御能力を与える。それ故に、本発明はＳＳＲＩ、特にフルオキセチン、を全身送達する有用かつ有利な方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、血漿濃度におけるピークに関連する副作用を実質的に伴うことなく、うつ病、片頭痛、肥満症、慢性痛、向精神物質濫用障害、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）および強迫性障害を処置する方法も提供する。好ましい処置方法は、薬剤を女性の膣内に投与することを含む。ＳＳＲＩの膣内送達は、経口送達される活性薬剤による従来型の処置と比較して以下の全部または一部を含む利点を与える。すなわち、（１）血清濃度の低下および／または初回通過代謝の減少に起因する副作用の減少、（２）低い有効循環濃度（全身負荷）、（３）ビヒクルからの制御放出（徐放）に基づく長期作用持続または即時放出（即放）を伴う薬剤送達速度の制御能力、および（４）経口送達で一般に見られる血漿濃度におけるピークからの解放という利点である。
【００１１】
本願明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の語および語句は以下に示す意味を有する。「フルオキセチン」という語は、フルオキセチン塩基、光学分割されたフルオキセチンおよびそれらの関連化合物（例えば塩）をいう。フルオキセチンは有機酸および鉱酸と塩を形成し得る塩基であり、例えば、好ましい形態であるフルオキセチン塩酸塩を形成する。
【００１２】
「賦形剤」という語は、それと共にフルオキセチンが投与される、医薬として許容される希釈剤、補助剤、担体またはビヒクルをいう。このような賦形剤は、無菌液体、例えば石油、動物、植物または合成由来のもの、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油等であってよい。本発明の方法において適用がある賦形剤の特定の例は、錫触媒によるシリコーンポリマーである。「生体適合性」という語は、生体組織内で毒性、損傷性または免疫反応を生じないことにより生物学的に適合性の性質を有する材料をいう。「医薬として許容される」という語句は、ヒトに投与された場合にアレルギーまたは類似の有害反応、例えば胃の不調、めまい等を一般に生じない、生理学的に耐容される、分子体、賦形剤および組成物をいう。好ましくは、本願明細書に用いられる「医薬として許容される」という語は、体内での使用のために承認された物質を意味する。
【００１３】
本願明細書で用いられる「治療上有効な量」という語句は、単独で又は他の薬剤との組合せにおいて、うつ病、不安症、過食症、肥満症、強迫性症候群、片頭痛、月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）およびセロトニンレベルにより影響を受ける他の障害またはそれらの１つ以上の症候群の予防、処置または管理において治療上の利益をもたらす、ＳＳＲＩ、特にフルオキセチン、またはその医薬として許容される塩の量を意味する。障害毎に種々異なる治療上有効な量を適用し得ることは、当業者に容易に認識されるだろう。
【００１４】
本願明細書で用いられる「制御可能に放出」という語句は一般に、長時間、例えば数週間まで、にわたりＳＳＲＩ薬剤が体に放出される、本発明の膣送達装置、例えば膣リング、からのフルオキセチンの放出をいう。制御放出は、例えば貯蔵所(reservoir）やマトリックスで制御される放出というような当業者に認識される機構を通じて実現し得る。前者の場合、ＳＳＲＩは所望時間にわたりＳＳＲＩの徐々の通過を許容する膜をその上に有する装置内の貯蔵所に１種以上の賦形剤と共に収容される。マトリックス技術の場合、装置の生体適合性エラストマーおよび／または賦形剤がその中に収容されたＳＳＲＩ薬剤、好ましくはフルオキセチン、の放出を遅延させ、それにより膣粘膜への全用量の全ての即時放出を防止する。特定の実施形態において、フルオキセチンの放出は複数日から数週間までにわたる期間、約５ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日の範囲にある。
【００１５】
本願明細書において制御放出の適用があるエラストマー／賦形剤の特定の例は、以下の式により表わされるトリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサン・エラストマーを含んでなる。
【化１】
2005517669.tif 000002
【００１６】
本願明細書に用いられる「処置」という語は、現在の状態の処置、その状態の進行または発達の抑制、その状態の改善、およびその状態の緩和を包含する。本発明の薬剤はうつ病、不安症、過食症、肥満症、強迫性症候群、片頭痛および月経前不機嫌性障害（ＰＭＤＤ）の処置に用いられるのが好ましい。
【００１７】
膣内または直腸により投与される場合に、ＳＳＲＩはそのままで、あるいはそのような投与に従順な多様な医薬担体、例えば、限定されることなくシリコーン、ポリカーボフィル、ポリエチレングリコールおよびヒドロゲルを包含する多数の合成または天然材料を含有する、クリーム、ゲル、泡（フォーム）、錠剤、坐剤および膣坐剤（ペッサリー）を使用して、製剤化することができる。このような担体は、それ自体で非治療的なものでも治療的なものでもよい。有益な医療特性を有する治療的担体を、例えば、膣ｐＨの制御、性感染病の処置または抑制、または膣の水分補給のために使用することができる。
【００１８】
本発明の方法において使用するための組成物は、その初期の目的を達成するために有効な量で活性成分が含まれる組成物を包含する。該化合物は、任意の医薬として許容される量、例えば０．００１グラム〜約１グラム／キログラム体重の範囲の量で投与することができる。本願明細書で提示される情報に基づけば、有効量の決定は、十分に当業者の技術の範囲内である。該化合物は、組成物中に適した担体またはビヒクルと共に約０．１〜９９ｗｔ％の活性成分、好ましくは約４〜６０重量％のＳＳＲＩと約４０〜９６重量％の適した担体を含有する医薬組成物として一般に使用される。本発明の長期放出製剤において膣内で投与されるフルオキセチンのために好ましい用量は、週当たり１回投与される９０ｍｇである。本願明細書で開示される方法および組成物を使用して、当業者は遥かに長い又は短い時間にわたり所望の量の薬剤を送達するための処方計画を策定することを容易になし得る。
【００１９】
本発明の特定の薬物製剤は、治療レベルの薬物を放出するように設計された膣送達装置を介して送達され得る。本発明の方法に有用な装置は、米国特許第６，２６４，９７３号、発行日２００１年７月２４日、麻酔剤の膣内投与、ならびに係属中の米国特許出願第０９／５３１，８５１号、出願日２０００年３月２日、オキシブチニンの膣内投与に開示されており、その開示が参照により本願明細書に取り込まれる。
【００２０】
図１Ａおよび図１Ｂは、治療レベルの薬物を女性に投薬できる、本発明の薬物製剤を受入するためその表面に１つ以上のチャネルを備えた膣リング装置を含む、本発明の１つの実施形態を例示する。図１Ａは、図に示す範囲においてチャネル４を備えた膣リング装置１の上面図を示し、一方、図１Ｂはチャネル４およびチャネル６を示す膣リング装置１の側面図である。リング装置１は、限定されることなくポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサン、トリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサンおよびその他の種々のシリコーン・エラストマー、またはそれらの混合物を包含する、多様な材料から成ることができる。図１Ａおよび図１Ｂで例示される実施形態において、リング装置全体の幅は典型的には５．７ｃｍであり、リングの断面直径は典型的には８ｍｍである。チャネル４および６は、それが保持することになる薬物製剤に依存して深さと幅が変化し得る。ある種の製剤、例えば、下の例４で記載される組成物が、この装置を使用して効果的に送達される。
【００２１】
図２は本発明の薬物製剤を受容するように成形されたポケットを有するトリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサン・エラストマー・リングを含む他の経膣送達装置を示す。このリングのエラストマー材料を通じて制御された速度で拡散することにより、長期間にわたって治療レベルの薬物が放出される。図２は、ポケット１０への入口を与えるスリット８を備えたトリフルオロプロピルメチル・ポケット・リング２の上面図を模式的に示す。リング２全体の幅は典型的には５．７ｃｍであり、リングの断面直径は典型的には８．５ｍｍである。この装置は哺乳動物の雌（または女性）に適用がある。哺乳動物の雌間の自然のバラツキに起因して、このリング２のサイズおよび寸法は、それが雌の膣管に挿入されるために充分なサイズであるように種々異なることになる。
【００２２】
図３Ａおよび図３Ｂは、本発明に従いＳＳＲＩの高用量送達に使用するために環状に形成された可変厚のポリジメチルシロキサンチュービングから成る中空環組立体を含む膣リングを示す。中空環組立体３は、シリコン中実片１４と接続されるシリコンチュービング１２である。このシリコンチュービングの断面直径は典型的には８．５ｍｍであり、チュービング全体の幅はリングの形状であるときに典型的には５．７ｃｍである。図３Ｂで見られるように、チュービング１２は、チュービング１２をリングの形状に保持するシリコン中実片１４の適用に先立って、例えばフルオキセチン組成物等のような薬物組成物１６で充填される。このリングのポリジメチルシロキサン・エラストマーは、図２で例示される装置のトリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサン・エラストマーと同程度には薬剤の放出を遅延させない。
【００２３】
図４Ａは、特に実験動物における使用のための膣内挿入剤(intravaginal insert）１８の上面図である。この装置の表面のチャネル２０は膣内投与のために適した薬物製剤の配置のための場所を提供する。図４Ｂは図４に示される膣内挿入剤１８の側面図である。
【００２４】
本発明は以下の非限定的な実施例を参照することにより更に良く理解されよう。これら実施例は膣内または直腸製剤とその調製の代表例であり、本発明の好ましい実施形態を更に十分に例示するために提示されるものである。これらは何ら本発明の広い範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【００２５】
例１
リングの上面に第１チャネルおよびリングの下面に第２チャネルを有する、ポリプロピレン／シリコーン／鉱油／スチレン・エチレン・ブタジエン・スチレン共重合体から作製された熱可塑性Ｃ−フレックス・リング
ポリプロピレン／シリコーン／鉱油／スチレン・エチレン・ブタジエン・スチレン共重合体から作製された、直径５．７ｃｍおよび断面幅８ｍｍを有する、熱可塑性Ｃ−フレックス・リングの上面および下面に、それぞれ第１および第２チャネルをドリルで形成する。このようなリングは図１（Ａ）および（Ｂ）に模式的に示される。第１および第２チャネルは幅３ｍｍおよび深さ３ｍｍを有する。第１および第２チャネルを、例２で記載されるゲルシア（Gelucire）・フルオキセチン・ペースト組成物のような医薬組成物で充填した。このリングからのフルオキセチンの放出は、該チャネルを充填するために使用される医薬組成物に依存する。
【００２６】
例２
ゲルシア（Gelucire）・フルオキセチン・ペースト
９６重量％のゲルシア（Gelucire）44/14（Gattefosse S.A., Saint-Priest Cedex, France）と４重量％のフルオキセチン塩酸塩からペーストを調製する。ゲルシア 44/14を８０℃に加熱することにより溶融させ、フルオキセチン塩酸塩を添加し、そして該組成物を３０分間加熱する。得られたペーストを、例１で作製された膣リングのチャネルに充填する。このリングを次に冷蔵して、組成物を凝固させる。
【００２７】
例３
フルオキセチン・シラスチック（silastic）・リング組成物
以下の配合から医薬組成物を調製する。
成分 量 
フルオキセチンＨＣｌ              ３．８６ｇ（３０％）
MED-6602シリコーン基剤            ８．００ｇ（６２．２２％）
錫触媒混合物                      １．００ｇ（  ７．７８％）
【００２８】
高速オービタル・ミキサーを使用して、MED-6602シリコーン基剤および錫触媒混合物を１６秒間混合する。この予備混合シリコーンにフルオキセチンＨＣｌを少しずつ添加し、その混合物を各添加の間に１６秒間攪拌する。フルオキセチンの全部を添加した後に、該混合物が滑らかになるまでオービタル・ミキサー内で２６秒間混合を続ける。
【００２９】
例４
低用量および／または長期放出のためのトリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサン・エラストマー・リングの調製
合計４０ｇのＡ部および４０ｇのＢ部トリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサン・エラストマー配合物（NuSil Technology, CF2-3521グレード）を、１００ｇ容量Hauschild 混合カップに量り取り、次にHauschild モデル501 T スピードミキサー内で１０秒間混合する。金属スパチュラを使用して、該混合カップの側面を擦り落とし、２種類の出発成分を更に混合する。最終的に１４秒のスピードミキサーサイクルを使用して、ブレンドの均一性を確保する。
【００３０】
このトリフルオロプロピルメチル／ジメチルシロキサン・エラストマー混合物を次に、Gluco 射出成形機の未加熱プラテン間で、１５０℃で６０秒間圧縮する。リングにポケットとスリットが成形されるように型（mold）を構成する。圧縮充填された型を次に、モデルCarverプレスの予備加熱プラテン間に配置する。５，０００ｐｓｉの圧力を適用し、組立体を１５０℃で１５分間加熱して、エラストマーを硬化させる。この硬化したリングを手で型から分離させる。
【００３１】
低用量および／または長期制御放出送達のために、適当な用量および適当なリングポケットサイズを決定して、適当なフルオキセチン組成物、例えば例３の組成物、を受容させる。リングのポケットを例３のシラスチック・フルオキセチン混合物で充填した後に、このリングを４８時間硬化させる。
【００３２】
例５
フルオキセチン・シラスチック高用量経膣リング
高用量送達のために、適当なチュービング厚さの図３で示されるようなポリジメチルシロキサン・エラストマーを含む中空環リングを、例３のシラスチック・フルオキセチン混合物で充填する。この充填されたリングを４８時間硬化させる。
【００３３】
例６
フルオキセチン・ヒドロゲル
以下の組成からフルオキセチンを含有するヒドロゲルを調製する。
成分 ヒドロゲル１００ｇ当たりの量 
水                                    ３７．５
カルボマー                              ０．５０
Natrosol (HEC)                          ２．５０
PEG-400                               ２０．０
プロピレングリコール                  ２０．０
エタノール                            １２．５
フルオキセチン                          ５．０
保存料系                                ２．００
【００３４】
カルボマーを水中で高速攪拌しながら分散させ、カルボマーが膨潤するまで約１０〜１５分間混合し、そして溶液を４５℃に徐々に加熱し、均一な混合物が形成される。同時に、ナトロゾール（Natrosol）を PEG-400およびプロピレングリコール中に分散させ、３００〜４００ｒｐｍで１５分間攪拌し、温度を４５℃に徐々にもっていく。このカルボマーと水の混合物をナトロゾール混合物に添加し、均一になるまで混合する。フルオキセチンとエタノールを混合して、溶液を形成し、これを次にヒドロゲル基剤混合物に加える。最後に、この混合物にメチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールを含む保存料系を加え、そしてゲルが形成され室温（２５〜２７℃）になるまで混合を続ける。
【００３５】
例７
発泡ゲル
成分 １００ｇ当たりの量 
水                                    ６８．３
Natrosol (HEC)                          ０．２０
フルオキセチン                        １０．０
アクリル系共重合体                      ６．７０
アミノメチルプロパノール                ０．６０
ココトリモニウム・メトサルフェート      ２．００
セテアレス−２５                        ０．２０
保存料系                                ２．００
噴射剤                                １０．０
【００３６】
混合物が透明に見えるようになるまで水中にナトロゾールを溶解させる。残りの成分を以下：フルオキセチン、アクリル系共重合体、アミノメチルプロパノール、ココトリモニウム・メトサルフェート（cocotrimonium methosulfate）、セテアレス（ceteareth）-２５および保存料、の順序で加える。この混合物を均一になるまで攪拌し、適当な容器に注ぎ、噴射剤を加える。
【００３７】
例８
坐剤
成分 １００ｇ当たりの量 
Gelucire 44/14                        ８２．０
化工コーンスターチ                      ３．００
フルオキセチン                        １０．０
Brij 30                                 ５．００
【００３８】
ゲルシア（Gelucire）を８０℃に溶融する。この溶融したゲルシアにコーンスターチを分散させ、これを１０分間混合する。フルオキセチンを加え、分散させる。１０分間混合する。Brij 30 を加え、この混合物を定常攪拌しながら冷却させる。フルオキセチン塊を坐剤型に５０〜５５℃で注入し、坐剤が形成されるまで冷蔵する。
【００３９】
例９
ローションおよびクリーム
成分 １００ｇ当たりの量 
脱イオン水                          １００となるまで
化工スターチ                            １．７５
フルオキセチン                        １０．０
ジメチコーン                            ７．５０
ジメチコーン・コポリオール              ２．５０
Brij 78 (steareth-20)                   １．００
セテアリル・アルコール                  ２．００
保存料系                                ２．４０
プロピレングリコール                    ５．００
化工コーンスターチ                      ３．０
水                                    ２０．０
【００４０】
まず、化工（modified）スターチを１０ｇの脱イオン水に溶解させ、濃厚なペーストが生成するまで攪拌することにより、スターチスラリーを調製する。このスラリーを室温で水に加え、得られた混合物を次に、Lightnin（登録商標）ミキサーを使用して定常攪拌しながら８０℃に加熱する。攪拌中に、フルオキセチンをスターチ溶液に加えて分散させる。２６０〜３００ｒｐｍ剪断を使用して２０分間混合を続ける。ジメチコーン、ジメチコーン・コポリオール、Brij 78 およびセテアリル（cetearyl）・アルコールを一緒に混合し、次にそれをスターチ混合物に加える。この混合物の温度を８５〜９０℃に上げる。１０分後、加熱を止め、混合物を放冷し、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールから成る保存料系を７０℃で加える。化工コーンスターチとプロピレングリコールを混合し、次にこの混合物を水と合わせる。この混合物を放冷する。最後に、６０〜６５℃で、このグリコール・コンスターチ・水混合物を加える。滑らかなローションが形成されるまで攪拌する。
【００４１】
例１０
長期作用フィルムゲル
成分 １００ｇ当たりの量 
カラギーナン（Gelcarin）              １５．０
水                                    ７５．０
フルオキセチン                        １０．０
【００４２】
フルオキセチンと水をスチームバス上で高速攪拌して若干均一となるまで混合する。カラギーナンを加え、５〜１０分間分散させる。２０分間混合し、次にフィルムテーブル上に注いで、フィルムを所望の厚さに形成する。これを乾燥させる。
【００４３】
例１１
速溶性フィルム
成分 ２．５ｃｍ2 の１ｇ当たりの量 
ＨＰＭＣ Ｋ４４                         １．５
水                                    １０．０
鉱油                                  １０．０
水                                    ３３．５
エタノール                            ３５．０
フルオキセチン                        １０．０
【００４４】
１０％の水を８０℃に加熱し、この熱水にＨＰＭＣを分散させる。一度分散すると、このＨＰＭＣ分散液を直ぐに残りの冷水に移し、室温で３０分間混合する。同時に、鉱油とフルオキセチンを一緒に混合し、濃厚スラリーを生じさせる。エタノールを鉱油／フルオキセチンスラリーに徐々に加え、次にＨＰＭＣゲルに加えて分散させ、３０分間攪拌させる。フィルムを所望の厚さに形成し、６０℃のオーブン内に置いて乾燥させる。
【００４５】
例１２
膣スプレー
成分 １００ｇ当たりの量 
脱イオン水                            ７６．１
ポリソルベート８０                      ０．４０
フルオキセチン                        １０．０
エタノール                            １０．０
保存料系                                ２．５０
ＰＧおよびジアゾリジニル尿素            １．０
【００４６】
脱イオン水、ポリソルベート８０およびフルオキセチンを一緒に混合し、この混合物をフルオキセチンが微細に分散するまで定常攪拌しながら８０℃に加熱する。４０℃に冷却し、次に、エタノールと、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールから成る保存料系と、ＰＧおよびジアゾリジニル尿素とを同時に加える。この混合物を更に３０分間攪拌し、次に室温に放冷する。適当なスプレーまたはエアゾール容器に移す。
【００４７】
例１３
ウサギ研究
白色アルビノ雌ニュージーランドウサギにおけるフルオキセチンの経口投与に対する膣内投与の薬物動態プロファイルを比較するように研究を企画した。この研究は、フルオキセチン塩酸塩の単回経口投与後または単回膣内投与後のウサギにおけるフルオキセチンおよび／またはその代謝産物の血中レベルを比較するものである。経口（錠剤）および膣内（経膣挿入剤）投与の両方とも、各ウサギに対し、２０ｍｇフルオキセチン塩酸塩の標準的ヒト日用量を送達した。この経口経路は２つの投与経路によるフルオキセチンのバイオアベイラビリティを比較するために用いた。
【００４８】
従前のウサギ研究（Byrd and Markham, 1994）に基づき、７．５ｍｇ／ｋｇ／日までのフルオキセチンの反復される日用量は公正に十分に許容されており、食物消費量および体重の減少と関連付けられたが、死亡率と関連付けられなかった。本研究のウサギは３．０〜４．０ｋｇの間の体重であり、約５．０〜６．７ｍｇ／ｋｇに等しいフルオキセチンの単回用量を受けた。この用量範囲内で経口により又は膣内に投与されるフルオキセチンは本研究のウサギに十分許容されると期待された。
【００４９】
３匹のウサギにフルオキセチン錠剤を経口により投与し、一方、３匹のウサギにフルオキセチン挿入剤（insert）を膣内に投与した。フルオキセチン錠剤は動物用丸剤投与具を使用して投与した。フルオキセチン挿入剤はウサギの膣への挿入により投与した。挿入剤は２〜４時間配置され、その後に除去された。除去は、挿入剤の背の延長部を把持するための適当な器具を使用して行った。除去前に挿入剤が動物から放出された場合には、注記したが交換しなかった。錠剤および膣内挿入剤の両方とも０日目に一度に投与した。
【００５０】
死亡および一般条件について１日２回動物を観察した。健康不良の動物を同定し、更に監視した。そのほかに、毒性または薬理学的効果（例えば、異常全般、外見、活動性、挙動、呼吸、等）の何らかの徴候についても観察を行った。研究の期間中に死亡は発生しなかった。各処置群（経口、対、膣内）からの１匹の動物を食物消費量の減少について観察した。両方の処置についての平均体重および体重増加は研究を通じて同様であった。研究の結果に基づき、比較される投与方法の間で留意される臨床観察または体重の差はなかった。
【００５１】
フルオキセチン血漿濃度の測定のための血液サンプルを取得した。０日目に開始して、テスト前および投与後１，３，８、１２，１６，２４，３６，４８，７２，９６，１２０，１４４，１６８，２４０，３６０，４８０，６７２および８４０時間において全動物から毒物動態測定のために血液サンプルを取得した。投与前サンプルは投与１週間前に採集した。未固定の麻酔されていないウサギの内側耳介動脈から約１．５ｍＬの全血を取得し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて保存した。血漿分析が実行可能となるまでサンプルを−７０℃以下で適切に貯蔵した。
【００５２】
固相抽出（ＳＰＥ）技術を用いて、ＥＤＴＡ保存ウサギ血漿サンプルをフルオキセチンおよびノルフルオキセチンについて分析した。使用した装備は下記の表１にみられる。標準として１．００〜７５．００ｎｇ／ｍＬの濃度のフルオキセチンおよびノルフルオキセチンを使用した。メタノール中の内部標準デシプラミン−ｄ３遊離塩基（１００μｇ／ｍＬ溶液）を使用して、各サンプルおよび標準からの０．５ｍＬ分量をスパイクした。この内部標準スパイク用溶液はデシプラミン−ｄ３の最終濃度が２０ｎｇ／ｍＬに等しくなるようにメタノールで希釈されたものである。
【００５３】
調整済みＳＰＥカートリッジを使用する固相抽出技術を用いて、サンプルを評価し、ＨＰＬＣおよび質量分析により分析した。使用したパラメータは下記の表２と表３にみられる。ピーク面積比および校正標準濃度データ上で行われた１／ｘ重み付き直線回帰によって生成した定数を用いた補間により、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳクロマトグラムからのピーク面積をｎｇ／ｍＬに変換した。
【００５４】
フルオキセチンとその代謝産物であるノルフルオキセチンについて血漿レベルを得た。データの分析により、フルオキセチンを経口により投与されたウサギに比べて、フルオキセチンを膣内に投与されたウサギの方が、平均フルオキセチン血漿レベルが高いことが示された。両群におけるフルオキセチンレベルは７２時間後に殆ど検出不能であった。これに対し、フルオキセチン代謝産物についての平均血漿レベルの分析は逆の結果を示した。すわなち、観測された代謝産物レベルは経口送達に比べて膣内送達の場合の方が遥かに低かった。経口群の研究の大部分を通じて平均ノルフルオキセチンレベルが存在した。約１０日後の膣内群においてノルフルオキセチンレベルが漸減し始めた。フルオキセチンおよびノルフルオキセチンの両方についての分析結果を下の図でみることができる。
【００５５】
図５〜図１０はウサギ研究についてのグラフ結果を示す。研究結果に基づき、フルオキセチンを効果的に経膣送達できることが分かる。図９の結果は、膣内投与によるウサギにおけるフルオキセチンの平均血漿レベルが１時間後に８０ｎｇ／ｍｌ以上であるのに対し、錠剤投与による１時間後の値は約１０ｎｇ／ｍｌにすぎないことを示す。
【００５６】
例１４
上で概説した実験で用いた実験フルオキセチン組成物について標準薬物放出プロファイル（ＤＲＰ）研究を行い、以下の結果を得た。
実験フルオキセチン組成物についてのＤＲＰ結果
時間 ％放出
３０分                          ８８
６０分                          ９２
１８０分                          ９８
Sarafem（登録商標） 錠剤についてのＤＲＰ結果
時間 ％放出
３０分                          ９３
【００５７】
標準と比較した実験テストサンプルについての薬物放出プロファイル研究の代表的なＨＰＬＣグラフ結果を図１１Ａ〜Ｂに示す。実験フルオキセチン組成物中のフルオキセチンをＨＰＬＣにより検定した。標準と比較した実験テストサンプルについての代表的なＨＰＬＣグラフ結果を図１１Ｃ〜Ｄに示す。これらの結果はフルオキセチンが経口錠剤の場合に同様にして本発明組成物から放出されることを示す。
【００５８】
本発明を特定の実施形態に関して開示してきたが、この発明の他の実施形態および変形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、当業者により推考され得ることは明らかである。添付した特許請求の範囲はこのような実施形態および均等な変形の全てを包含するものと解釈されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１Ａ】膣リング装置の模式的上面図である。
【図１Ｂ】膣リング装置の模式的断面および側面図である。
【図２】トリフルオロプロピル・ポケット・リングの模式的断面図である。
【図３Ａ】中空環組立体の模式的上面図である。
【図３Ｂ】中空環組立体の模式的側面図である。
【図４Ａ】フルロキセチンによるウサギ研究で用いられた膣内挿入剤の模式的上面図である。
【図４Ｂ】フルロキセチンによるウサギ研究で用いられた膣内挿入剤の模式的側面図である。
【図５】３５日の期間にわたる経口投与に対する膣内投与によるウサギにおけるフルオキセチンの平均血漿レベルを比較するグラフである。
【図６】経口に対する膣内のフルオキセチン投与後３５日の期間にわたるウサギにおけるノルフルオキセチンの平均血漿レベルを比較するグラフである。
【図７】１０日の期間にわたるフルオキセチンの経口投与に対する膣内投与によるウサギにおけるフルオキセチンの平均血漿レベルを比較するグラフである。
【図８】経口に対する膣内のフルオキセチン投与後１０日の期間にわたるウサギにおけるノルフルオキセチンの平均血漿レベルを比較するグラフである。
【図９】８４０時間の期間にわたる経口分配に対する膣内分配によるウサギにおけるフルオキセチンの平均血漿レベルを比較するグラフである。
【図１０】経口に対する膣内のフルオキセチン投与後８４０時間の期間にわたるウサギにおけるノルフルオキセチンの平均血漿レベルを比較するグラフである。
【図１１Ａ】薬物放出プロファイル研究におけるフルオキセチン参照標準溶液についてのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１１Ｂ】薬物放出プロファイル研究における本発明のフルオキセチン製剤についての比較ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図１１Ｃ】フルオキセチンの検定のための参照標準溶液の典型的クロマトグラムである。
【図１１Ｄ】本発明の製剤に従うフルオキセチンのためのテストサンプル溶液の典型的クロマトグラムである。
【図１Ａ】
2005517669.tif 000003
【図１Ｂ】
2005517669.tif 000004
【図２】
2005517669.tif 000005
【図３Ａ】
2005517669.tif 000006
【図３Ｂ】
2005517669.tif 000007
【図４Ａ】
2005517669.tif 000008
【図４Ｂ】
2005517669.tif 000009
【図５】
2005517669.tif 000010
【図６】
2005517669.tif 000011
【図７】
2005517669.tif 000012
【図８】
2005517669.tif 000013
【図９】
2005517669.tif 000014
【図１０】
2005517669.tif 000015
【図１１Ａ】
2005517669.tif 000016
【図１１Ｂ】
2005517669.tif 000017
【図１１Ｃ】
2005517669.tif 000018
【図１１Ｄ】
2005517669.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月27日(2004.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単回適用で長時間にわたり膣内に選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を制御可能に放出および送達するための装置であって、女性の膣管への前記装置の挿入時に、治療上有効な量の前記ＳＳＲＩが長時間にわたり前記装置から継続して放出されるように、前記ＳＳＲＩと適した賦形剤とを含む医薬組成物を受容するのに適合している装置。
【請求項２】
膣内に選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を即時送達するための装置であって、女性の膣管への前記装置の挿入時に、治療上有効な量の前記ＳＳＲＩが前記装置から即時放出されるように、前記ＳＳＲＩと適した賦形剤とを含む医薬組成物を受容するのに適合している装置。
【請求項３】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびその医薬として許容される塩からなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
女性の膣管への挿入時に治療上有効な量の選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を放出するような装置の製造におけるＳＳＲＩの使用。
【請求項５】
女性の膣管への前記装置の挿入時に前記ＳＳＲＩが即時放出される、請求項４に記載の装置の製造におけるＳＳＲＩの使用。
【請求項６】
女性の膣管への前記装置の挿入後長時間にわたり前記ＳＳＲＩが継続して放出される、請求項４に記載の装置の製造におけるＳＳＲＩの使用。
【請求項７】
前記ＳＳＲＩがフルオキセチンまたはその医薬として許容される塩である、請求項５または請求項６に記載の装置の製造におけるＳＳＲＩの使用。
【国際調査報告】
2005517669.tif 000020