(57)【要約】本発明は、マトリックスに分散したトラマドールもしくはその塩を含んでなる徐放性経口用投与形態物に関し、ここで、該マトリックスはキサンタンガムを含んでなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックスがキサンタンガムを含んでなることを特徴とするマトリックスに分散した有効量のトラマドールもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性経口用製薬学的投与形態物。
【請求項２】
トラマドールがその塩酸塩形態で存在する請求項１に記載の投与形態物。
【請求項３】
錠剤である請求項１もしくは２に記載の投与形態物。
【請求項４】
マトリックスが約２０％〜約９０％、特に約３０％〜約８０％のキサンタンガムを含有する請求項１〜３のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項５】
トラマドールの放出が、トラマドールの放出に影響を及ぼさない他の成分の量と独立に、キサンタンガムの量により制御される請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項６】
投与形態物が、錠剤当たり約１０ｍｇ〜１００ｍｇのトラマドール塩酸塩、または同等量のトラマドール塩基もしくは塩形態を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項７】
投与形態物が錠剤であり、そして該投与形態物が味覚マスキングコーティングでコーティングされている請求項３〜５のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項８】
１日１回単位の投与のための請求項１〜６のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項９】
固形のトラマドール塩酸塩をキサンタンガムおよび任意の他の成分と混合し、そして該混合物を所望の投与形態物に転化することを含んでなる請求項１〜７のいずれかに記載の経口用投与形態物の製造方法。
【請求項１０】
直接圧縮により製造される、錠剤である、請求項３〜７のいずれかに記載の投与形態物。
【請求項１１】
固形のトラマドール塩酸塩をキサンタンガムおよび任意の他の成分と混合し、そして該混合物を直接圧縮により錠剤に転化することを含んでなる請求項９に記載の経口用投与形態物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリックスに分散したトラマドールもしくはその塩を含んでなる徐放性経口用投与形態物に関し、ここで、該マトリックスはキサンタンガムを含んでなる。
【背景技術】
【０００２】
制御放出製剤は、ある期間中に有効成分の放出におけるピークもしくは減少なしに一定の放出を必要とする有効成分に導入されている。現在、有効成分の一時的な過剰もしくは不足投与を防ぐ様々な制御放出製剤が利用可能である。
【０００３】
より長期間にわたって治療活性を維持するために有効成分の放出が何らかの方法で長期に及ぶいわゆる徐放性製剤が開発されている。徐放性製剤は、典型的には、短い半減期を有する薬剤にもしくは長期間にわたって活性血漿レベルを必要とする活性物（ａｃｔｉｖｅｓ）に適用される。このようにして、患者のコンプライアンスの欠如により引き起こされる問題につながることが多い、ｂ．ｉ．ｄ．およびｑ．ｉ．ｄ．処方計画のような複数回毎日投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）処方計画を回避することができる。「徐放性」という用語はまた、長期間の間制御放出を示す製剤にも用いられることが多い。
【０００４】
シクロアルキル環に塩基性アミン基を有する鎮痛性のシクロアルカノール置換されたフェノールエステル類は、特許文献１に開示されている。これらの中には、その中に特に開示されている、トラマドールとして一般に知られている化合物（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールがある。
【０００５】
トラマドールの薬理学、毒物学および臨床研究に関連する一連の論文は、非特許文献１に見出される。トラマドール塩酸塩は、経口で有効な純粋アゴニストオピオイド鎮痛剤であると報告されている。しかしながら、臨床経験は、トラマドールがオピオイドアゴニストの典型的な副作用、例えば、呼吸抑制、便秘、耐性および乱用傾向の多くを欠くことを示唆する。非オピオイドおよびオピオイド活性のトラマドールの「非定型的」組み合わせは、トラマドールを非常に独特な薬剤にしている。現在、トラマドールは鎮痛剤として販売されている。
【０００６】
トラマドールと関連する問題の一つは、それが比較的短い半減期を有し、従って、複数回投与処方計画を必要とすることである。投与後の初期期間中の初期過剰投与は副作用をもたらす可能性があり、一方、不足投与は無効能をもたらし、その結果、痛覚が再び起こり得る。従って、トラマドールをより長期間にわたって放出する徐放性製剤の必要性がある。
【０００７】
特許文献２は、トラマドールもしくはトラマドール塩のマトリックス製剤を開示する。ワックス様材料におけるトラマドールの徐放性製剤は、特許文献３に記述されている。特許文献４は、トラマドールの多数の制御放出製剤を開示する。Ｄｅｒｗｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｃｈ，Ｗｅｅｋ  １９９７０４，Ｃｌａｓｓ  ＡＮ  ９６，ＡＮ  １９９７−０３７９７４に報告されている特許文献５は、一連の鎮痛剤、ｉ．ａ．トラマドール塩酸塩および一連の高分子、ｉ．ａ．キサンタンガムを含んでなることができる口内使用のための局所製剤を開示する。特許文献６はまた、水を吸収すると膨張する親水性ポリマーを含んでなるマトリックスに薬剤が導入される経口投与形態物を開示する。多数の活性物がこの系における導入用に挙げられており、その一つはトラマドールである。
【０００８】
しかしながら、特定のさらに長期間の間そして好ましくは再現性があるようにトラマドール活性物の制御放出を可能にするトラマドールのさらなる徐放性製剤の必要性がある。特に、１２時間の間そして好ましくは２４時間の間トラマドールを放出する製剤の必要性がある。さらに、トラマドール活性物を制御して、すなわち、その放出パターンにおけるピークもしくは減少なしに放出する徐放性製剤の必要性がある。
【０００９】
これらの必要性を満たす徐放性製剤を提供することは、本発明の製剤により成し遂げられる、達成すべき望ましい目的である。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、哺乳類における痛み、特に激痛の症状を処置する方法を提供することである。
【特許文献１】米国特許第３，６５２，５８９号明細書
【特許文献２】ＵＳ  ５，６０１，８４２明細書
【特許文献３】ＵＳ−６，３０６，４３８明細書
【特許文献４】ＥＰ−Ａ−６９９，４３６明細書
【特許文献５】ＪＰ  ０８／２９５６３７明細書
【特許文献６】ＵＳ  ６，３４０，４７５明細書
【非特許文献１】Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．，（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．），１９７８，２８（１），１１４
【発明の開示】
【００１１】
［発明の要約］
本発明は、マトリックスがキサンタンガムを含んでなることを特徴とするマトリックスに分散した有効量のトラマドールもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性経口用製薬学的投与形態物に関する。
【００１２】
特定の態様として、本発明は、担体がキサンタンガムから本質的になるマトリックスに分散した有効量のトラマドールもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性経口用製薬学的投与形態物に関する。
【００１３】
さらなる態様として、本発明は、マリックスが約２０％〜約９０％、特に約３０％〜約８０％のキサンタンガムを含有するマトリックスに分散した有効量のトラマドールもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含有する徐放性経口用製薬学的投与形態物に関する。
【００１４】
特定の態様として、本発明の投与形態物は適切な味覚マスキングコーティング（ｔａｓｔｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｃｏａｔｉｎｇ）でコーティングされている。
【００１５】
本発明の経口投与形態物は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）そして好ましくは１日１回単位でヒト患者に投与することを目的とする。
【００１６】
好ましい態様として、本発明の経口用製薬学的投与形態物は特定の単位用量、特に錠剤を含んでなる。
【００１７】
別の態様として、本発明は本明細書に記載のとおりの経口投与形態物を製造する方法に関し、該方法は、固形の有効量のトラマドールもしくはその塩形態をキサンタンガムおよび任意の他の成分と混合し、そして該混合物を所望の形態に転化することを含んでなる。
【００１８】
特定の態様として、本発明は、錠剤である本明細書に記述する経口投与形態物を製造する方法に関し、該方法は、キサンタンガムおよび他の成分と固形の有効量のトラマドールもしくはその塩形態との混合物の直接圧縮を含んでなる。直接圧縮の場合、他の成分は、好ましくは、適当なフローエンハンサー（ｆｌｏｗ  ｅｎｈａｎｅｒ）および適当な潤滑剤である。
【００１９】
さらに、本発明は、無痛覚症を患っている温血動物を処置する方法に関し、該方法は、有効量のトラマドールを含有する経口投与形態物の投与を含んでなり、該投与形態物は本明細書に記載のとおりである。
［発明の詳細な記述］
トラマドールは、化合物（１Ｒ，２Ｒもしくは１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールである。好ましくは、トラマドールは製薬学的に許容しうる塩形態として、特にその塩酸塩として使用される。トラマドールはＧｒｕｅｎｅｎｔｈａｌから市販されており、もしくは米国特許第３，６５２，５８９号に記述されている方法により製造することができる。
【００２０】
本発明の投与形態物は、単位当たり約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇもしくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのトラマドール塩酸塩、好ましくは単位当たり約１５ｍｇ〜約７５ｍｇのトラマドール塩酸塩、または単位当たり約２５ｍｇ〜約８０ｍｇもしくはさらに特に約２５ｍｇ〜約６５ｍｇのトラマドール塩酸塩を含有することができる。トラマドール遊離塩基もしくは他の塩の使用の場合、同等量の活性物を用いる。
【００２１】
本発明の投与形態物は、好ましくは、特定量のキサンタンガムを含有する。本発明の投与形態物におけるキサンタンガムの量は、投与形態物におけるトラマドールの量および所望の放出パターンの関数として選択される。本発明の投与形態物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲、特に約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲、さらに特に約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であるキサンタンガムの量を含有することができる。
【００２２】
約９０ｍｇのトラマドール塩酸塩を含有する単位投与形態物では、１６０ｍｇのキサンタンガムの量が２４時間のうちにトラマドールの１００％の放出をもたらすことが見出されている。
【００２３】
特定の態様として、本発明の経口投与形態物は、マトリックスが約２０％〜約９０％、特に約３０％〜約８０％のキサンタンガムを含有するマトリックスに分散した有効量のトラマドールもしくはその製薬学的に許容しうる塩を含有する。本明細書に記載するパーセンテージは、投与形態物の総重量に対するｗ／ｗである。
【００２４】
本発明の投与形態物は、特に、経口で使用可能な単一単位投与形態物である。そのような投与形態物の例は、丸剤、カプセル剤および錠剤である。錠剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合の良い経口単位投与形態物である。
【００２５】
本発明の投与形態物は、さらに、澱粉、カオリン、潤滑剤、結合剤などのようなさらなる成分を含有することができる。好ましい追加担体は潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、フローエンハンサーもしくは増量剤、例えばシリカ（二酸化ケイ素）、糖、特にラクトース、二酸化チタンなどのような増量剤である。
【００２６】
本発明の特定の態様は、さらなる成分としてラクトースを増量剤としてそしてステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含有する投与形態物、特に錠剤である。
【００２７】
ラクトースは、混合物の圧縮性を高めるために加えられる。ステアリン酸マグネシウムは、圧縮中の下もしくは上パンチへの錠剤付着を防ぐために加えられる。
【００２８】
投与形態物におけるステアリン酸マグネシウムの濃度は異なることができるが、この成分を約０．５〜約１．０％（投与形態物の総重量に対するｗ／ｗ）の間の量で加える場合に好結果が得られる。投与形態物におけるラクトースの濃度は異なることができるが、それを約５％〜約８０％、好ましくは約１０％〜約６５％、より好ましくは約２０％〜約５０％（投与形態物の総重量に対するｗ／ｗ）の間の量で加える場合に好結果が得られる。
【００２９】
本発明の投与形態物は、トラマドールもしくはその塩形態をキサンタンガムと混合し、同時に任意の成分を加えることにより製造することができる。後者はまた、トラマドールおよびキサンタンガムの混合の後に加えることもできる。このようにして得られる混合物を次に当該技術分野で既知の方法に従って適当な投与形態物にする。錠剤の場合、混合物を粒状にし、そして次に圧縮することができる。
【００３０】
本発明のさらなる特徴は、トラマドールもしくはその塩、およびキサンタンガム混合物を用いる場合に、錠剤を直接圧縮により製造することができるという発見を含んでなる。直接圧縮用の混合物は、好ましくは、潤滑剤、特にステアリン酸マグネシウムを含有する。それらはさらに、増量剤、特にラクトースのような糖を含有することができる。それらはさらに、コロイド状シリカ（二酸化ケイ素）のようなフローエンハンサーを含有する。トラマドールもしくはその塩、およびキサンタンガムの必要とされる量を別として、直接圧縮用の混合物はまた、好ましくは、フローエンハンサーおよび潤滑剤、ならびに場合により増量剤も含有する。直接圧縮用の混合物において、潤滑剤は好ましくは約０．７５％〜約１．０％の範囲の濃度で存在する。増量剤は、約５％〜約８０％、好ましくは約１０％〜約６５％、より好ましくは約２０％〜約５０％の濃度で存在する。フローエンハンサーは、約０．４％〜約０．６％、好ましくは約０．４５％〜約０．５０％の濃度で存在する。本明細書における全てのパーセンテージは、投与形態物の総重量に対するｗ／ｗである。
【００３１】
特に興味深いのは、トラマドール塩酸塩、キサンタンガム、二酸化ケイ素、特にコロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウムおよび場合によりラクトースを含んでなる混合物である。
【００３２】
本発明の好ましい態様は錠剤であり、そしてより好ましくは、これらはコーティングされており、特にフィルムコーティングされている。コーティングされた錠剤は、コーティングされていない錠剤コアより飲み込みやすく、特にフィルムコートが染料もしくは色素を含有する場合に、通常、他の錠剤と区別しやすく、そして向上した安定性（保存期間）をさらに有することができる。本発明の場合、コーティングはトラマドールの苦味のために主として味覚マスキング目的のためである。コーティングは、この目的のために通常適用される当該技術分野で既知の材料を使用して当該技術分野で既知の方法を用いて適用される。特に魅力的なコーティング製品は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような適当なフィルム形成ポリマーに基づく。好ましくは、可塑剤を加える。適当な可塑剤の例は、ポリエチレングリコールもしくはポリエトキシル化アルキルグリセリド、例えばポリエトキシル化ステアリルモノグリセリドのようなその誘導体、特に商標名ＭａｃｒｏｇｏｌＴＭで販売されている材料である。増量剤、染料もしくは色素、香料、甘味料および類似成分のようなさらなる成分をコーティングに加えることができる。そのようなさらなる成分の例は、ラクトース、二酸化チタン、澱粉などである。
【００３３】
本発明の投与形態物のためのコーティング材料として特に適しているのは、前記の材料および可塑剤、例えばポリエチレングリコールのようなさらなる成分を主に含有するＯｐａｄｒｙＴＭ材料である。
【００３４】
本発明の投与形態物は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）において特定の溶出速度を有し、該投与形態物は十分に長い期間にわたって、特に経口投与後少なくとも１２時間にわたって、さらに特に約２４時間にわたって有効な治療効果を提供する。
【００３５】
特に、本発明の経口投与形態物は２４時間ごとの投与に適している。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、放出制御因子としてキサンタンガムに基づいている投与形態物が、時間の関数としてトラマドールの放出の厳密な制御を可能にするという発見を含んでなる。本発明の投与形態物は、トラマドール有効成分の放出パターンにおけるいかなるピークもしくは減少もなしにトラマドールを放出し、そしてさらに放出は非常に再現性がある。本発明の投与形態物からのトラマドールの放出は、一次もしくはほぼ一次である放出パターンに従うことが見出されている。所定量のトラマドールを有する特定の投与形態物におけるキサンタンガムの量を変えることにより、放出プロファイルに影響を及ぼすことができる。キサンタンガムの量を増加することは、より遅い放出をもたらし、そしてその逆の場合もまた同様である。これは、制御してトラマドールの放出を導くことを可能にする。例えば、トラマドールの放出が特定の期間の後、例えば、６、１２、１８もしくは２４時間後に完了する投与形態物を可能にする。
【００３７】
なおさらなる態様は、所定量のキサンタンガムに対して、投与形態物における他の成分の量と独立に、後者が制御放出もしくは徐放性特性を有する成分ではない限り、同じもしくは実質的に同じままであるトラマドールの特定の放出プロファイルが得られるという発見を含んでなる。これは、所定量のトラマドールおよびキサンタンガムに対して、トラマドールの放出プロファイルを変えずにもしくは実質的に変えずに追加成分の量を変更できることを意味する。実質的に同じ放出プロファイルは、特定の時点でのトラマドールの放出量が＋／−１０％の範囲内、もしくは特に約＋／−５％の範囲内で異なることを意味する。
【００３８】
トラマドールの放出プロファイルを変えずに加えることができる追加成分の例は、制御放出マトリックスを形成しないかもしくは有効成分と何らかの形の相互作用（錯化、付加など）のない任意の材料である。
［実施例］
【実施例１】
【００３９】
製剤例：
製剤１：
活性物および賦形剤            ｍｇ／錠剤
トラマドールＨＣｌ              ９０．００
キサンタンガム                １６０．００
ラクトース                      ９４．９２
ステアリン酸マグネシウム          ３．５０
二酸化ケイ素                      １．５８
合計                          ３５０．００
製剤２：
活性物および賦形剤            ｍｇ／錠剤
トラマドールＨＣｌ              １０．００
キサンタンガム                １２０．００
ラクトース                    ２１４．９３
ステアリン酸マグネシウム          ３．５０
二酸化ケイ素                      １．５７
合計                          ３５０．００
製剤３：
活性物および賦形剤            ｍｇ／錠剤
トラマドールＨＣｌ              １０．００
キサンタンガム                １２０．００
ラクトース                    １６５．６５
ステアリン酸マグネシウム          ３．００
二酸化ケイ素                      １．３５
合計                          ３００．００
製剤４：
活性物および賦形剤            ｍｇ／錠剤
トラマドールＨＣｌ              ６６．６６
キサンタンガム                ２００．００
ラクトース                      ２８．８４
ステアリン酸マグネシウム          ３．００
二酸化ケイ素                      １．５０
合計                          ３００．００
製剤５：
活性物および賦形剤            ｍｇ／錠剤
トラマドールＨＣｌ            １００．００
キサンタンガム                ３００．００
ラクトース                      ４３．２５
ステアリン酸マグネシウム          ４．５０
二酸化ケイ素                      ２．２５
合計                          ４５０．００
圧縮の前の乾燥混合物調製
トラマドールＨＣｌ、キサンタンガムおよびラクトースの調合量を混合した後に、ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素の調合しそしてふるいにかけた量の添加後にさらなる混合を続ける。錠剤の圧縮は、回転式プレス錠剤機で行う。
【実施例２】
【００４０】
実施例１に記載のとおりの製剤１のインビトロ溶出速度を７５ｒｐｍでＰｈ．Ｅｕｒ．Ｐａｄｄｌｅ  Ｍｅｔｈｏｄ（ＵＳＰ  Ａｐｐ．２）に従って測定した。溶出試験は、３７℃で６．８のｐＨ値を有する９００ｍｌの０．０５Ｍリン酸バッファーにおける錠剤で行った（ＵＳＰ）。容器への錠剤の付着もしくは錠剤の浮遊を防ぐためにシンカー（ｓｉｎｋｅｒ）装置を用いた。検出は、活性化合物の検出用の屈折率検出器を有する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いることにより行った。放出速度のｉｎ  ｓｉｔｕ測定には、２８３〜２８９ｎｍの波長範囲で二次導関数補正法を用いて、光ファイバー溶出系を使用した。溶出プロファイルは、下記のとおり記述することができる。
【００４１】
１時間後に約２５％のトラマドールが放出され、
２時間後に約３５％のトラマドールが放出され、
４時間後に約５０％のトラマドールが放出され、
８時間後に約７０％のトラマドールが放出され、
１２時間後に約８０％のトラマドールが放出され、
１８時間後に約９２％のトラマドールが放出され、
２４時間後に約１００％のトラマドールが放出される。
【００４２】
上記のパーセンテージは、重量による。
【国際調査報告】
2005537221.tif 000002
2005537221.tif 000003
2005537221.tif 000004
2005537221.tif 000005
2005537221.tif 000006