(57)【要約】本発明は、一般式（１）の1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンズアゾシン-10-オールに関する。【化１】2005517013.tif 000014（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、明細書及び請求の範囲に記載したとおりである。）  本発明はまた、該化合物の製造方法及び医薬品としての使用に関する。
2005517013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１の化合物（ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよい）又は医薬的に許容できるそれらの酸付加塩。
【化１】
2005517013.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同じでも異なっていても良く、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ4は水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同じでも異なっていても良く、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ8及びＲ9は同じでも異なっていても良く、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシ又はメトキシを示す。）
【請求項２】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同じでも異なっていても良く、水素又はメチルを示し；
Ｒ4が、水素又はメチルを示し；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が同じでも異なっていても良く、水素又はメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ8が、水素、メチル、ヒドロキシ又はメトキシ、好ましくは水素又はメチルを示し；
Ｒ9が、水素又はメチルを示す、
請求項１記載の一般式１の化合物（ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよい）又は医薬的に許容できるそれらの酸付加塩。
【請求項３】
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同じでも異なっていても良く、水素又はメチルを示し；
Ｒ4が水素又はメチルを示し；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がメチルを示し；
Ｒ8が、水素又はメチル、好ましくは水素を示し；
Ｒ9が、水素又はメチルを示す、
請求項１又は２記載の一般式１の化合物（ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよい）又は医薬的に許容できるそれらの酸付加塩。
【請求項４】
１Ｒ立体配置であり、及びＲ4が水素原子でないときは２”Ｓ立体配置である、請求項１〜３のいずれか１項記載の一般式１の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物と慣用の賦形剤及び担体とを含有することを特徴とする医薬製剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物の医薬組成物としての使用。
【請求項７】
電位依存性ナトリウムチャンネルをブロックすることにより治療上の効果を発揮し得る疾患又は傷害を予防又は治療するための医薬組成物を製造するための請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項８】
不整脈、痙攣、虚血性心疾患、脳虚血、疼痛又は神経変性疾患を予防又は治療するための医薬組成物を製造するための請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項９】
癲癇、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳損傷、脳浮腫、脳卒中、周産期仮死、小脳変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、シクロフリーニア、低血圧、心筋梗塞、心拍障害、狭心症、慢性疼痛、ニューロパシー疼痛又は局所麻酔を予防又は治療するための医薬組成物を製造するための請求項１〜４のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、一般式１の置換Ｎ−アリルオキシエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール類に（ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよい）又は医薬的に許容できるそれらの酸付加塩に関するものである。
【０００２】
【化１】
2005517013.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は同じでも異なっていても良く、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ4は水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同じでも異なっていても良く、水素、メチル又はエチルを示し；
Ｒ8及びＲ9は同じでも異なっていても良く、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシ又はメトキシを示す。）
【０００４】
一般式１の好ましい化合物は、
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同じでも異なっていても良く、水素又はメチルを示し；
Ｒ4が、水素又はメチルを示し；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が同じでも異なっていても良く、水素又はメチル、好ましくはメチルを示し；
Ｒ8が、水素、メチル、ヒドロキシ又はメトキシ、好ましくは水素又はメチルを示し；
Ｒ9が、水素又はメチルを示す、
化合物（ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよい）又は医薬的に許容できるそれらの酸付加塩である。
【０００５】
特に好ましいのは、
式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が同じでも異なっていても良く、水素又はメチルを示し；
Ｒ4が水素又はメチルを示し；
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がメチルを示し；
Ｒ8が、水素又はメチル、好ましくは水素を示し；
Ｒ9が、水素又はメチルを示す、
一般式１の化合物（ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態であってもよい）又は医薬的に許容できるそれらの酸付加塩である。
【０００６】
本発明においてとりわけ重要なのは、１Ｒ立体配置であり、Ｒ4が水素原子でないときには２”Ｓ立体配置である式１の化合物である。本発明の好ましいこれらの立体異性体は、さらに一般式１’であらわすことができる。
【０００７】
【化２】
2005517013.tif 000004
【０００８】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9で示す基は、上述した意味を有することができる。
特に重要なのは、一般式１の下記の化合物である：
（２Ｒ）−Ｎ−アリルオキシエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩；
（２Ｒ，２”Ｓ）−Ｎ−（２−アリルオキシエチル−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【０００９】
必要に応じ、一般式（１）の化合物はその塩に変換することができ、特に医薬用途においては、無機酸又は有機酸と共に、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩に置き換えることができる。このための酸の例としては、例えば、琥珀酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタルスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸等が挙げられる。さらに、これらの酸の混合物も同様に用いることができる。
【００１０】
請求の範囲に記載の化合物は、電位依存性ナトリウムチャンネルブロッカーである。これらの化合物は、高い親和力（Ki<500nM）をもつバトラコトキシン（BTX）を、ナトリウムチャンネルの結合部位から拮抗的又は非拮抗的に移動させる。このような物質は、ナトリウムチャンネルをブロックする一方、「使用依存性」を示す。つまり、該物質をナトリウムチャンネルに結合させるためには、ナトリウムチャンネルを先に活性化させる必要がある。ナトリウムチャンネルを最大限にブロックできるのは、ナトリウムチャンネルを繰り返し刺激したあとのみである。その結果、該物質は何度も活性化されたナトリウムチャンネルに優先的に結合する。結果、該物質は特に疾病に伴い過度に刺激を与えられた体の部位に有効となりうる。従って、本発明の一般式１の化合物を用い、過度な刺激を要因とする機能障害によって引き起こされる疾病を治療することができる。これらは不整脈、痙攣、虚血性心疾患、脳虚血、種々の原因による神経変性疾患又は疼痛などの疾病を含む。これらは例えば、てんかん、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳障害、脳浮腫、脳卒中、周産期仮死（perinatal asphyxia）、小脳変性（degeneration of the cerebellum）、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、シクロフリーニア（cyclophrenia）、低血圧、心筋梗塞、心拍障害、狭心症、慢性的疼痛、ニューロパシー疼痛及び局所麻痺などを含む。
【００１１】
従って、他の観点において、本発明は一般式１の化合物の医薬組成物としての使用、特に、電位依存性ナトリウムチャンネルをブロックすることにより治療上の効果が得られる医薬組成物としての使用に関するものである。
本発明の一般式１の化合物を使用し、不整脈、痙攣、虚血性心疾患、脳虚血、疼痛又は神経変性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を調製するのが好ましい。
さらに、本発明の一般式１の化合物を使用し、上述したとおり、てんかん、低血糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳障害、脳浮腫、脳卒中、周産期仮死、小脳変性、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、シクロフリーニア、低血圧、心筋梗塞、心拍障害、狭心症、慢性的疼痛、ニューロパシー疼痛及び局所麻痺の予防又は治療用の医薬組成物を調製するのが最も好ましい。
【００１２】
ナトリウムチャンネルに対するブロック作用は、BTXのナトリウムチャンネルへの結合を試験する試験システム（S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)）、及び、本発明の化合物が電気的に刺激されたナトリウムチャンネルを「使用依存的に」ブロックすることを証明するパッチクランプ試験〔W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65(1987)〕によって証明することができる。細胞系（例えば神経細胞, 心臓細胞, DRG細胞）を適切に選択することにより、ナトリウムチャンネルの種々のサブタイプに対する該物質の効果をテストすることも可能である。
本発明の化合物が持つナトリウムチャンネルをブロックする性質は、ベラトリジンにより誘発されるグルタメートの放出をブロックすることにより証明できる（S. Villanueva, P.Frentz, Y.Dragnic, F.Orrego, Brain Res. 461, 377-380(1988)）。ベラトリジンは、ナトリウムチャンネルを恒久的に開放させる毒素である。これによって、ナトリウムイオンの細胞への流入が促進される。ナトリウムが流入することにより、神経組織内でのグルタメートの放出が増加する。本発明の化合物は、このグルタメートの放出に拮抗する。
【００１３】
神経保護の作用は、ラットMCAOモデル（U.Pschorn & A.J.Carter, J.Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)）及びマロネート誘発障害モデル〔M.F. Beal, Annals of Neurology, 38, 357-366(1995) and J.B. Shulz, R.T. Matthews, D.R. Henshaw and M.F. Beal, Neuroscience, 71, 1043-1048(1996)）における保護効果により実証されている。
鎮痛効果は、糖尿病性ニューロパシー及び結さつ（ligature）モデルにおいて調べることができる。（C.Courteix, M.Bardin, C.Chantelauze, J.Lavarenne, A.Eschalier, Pain 57, 153-160(1994); C.Courteix, A.Eschalier, J.Lavarenne, Pain 53, 81-88(1993); G.J. Bennett and Y.-K. Xie, Pain 33, 87-107 (1988)）。
【００１４】
また、ナトリウムチャンネルブロッカーはシクロフリーニア（cyclophrenia、躁鬱障害）の治療にも用いることができるとも報告されている（J.R. Calabrese, C.Bowden, M.J. Woyshville; in; psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D.E. Bloom and D.J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.）。
本発明の化合物１は、それ自体公知の合成方法と類似した方法で調製できる。ダイアグラム１は、可能な合成方法の一例を示している。ダイアグラム１において出発化合物として示された１，２，３，４，５，６，−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール類（２）は、当業界において公知の合成方法によって得られる。これに関し、欧州特許出願EP-A-521422及び国際特許出願WO97/06146及びWO99/14199を参照するものとする。
ダイアグラム１
【００１５】
【化３】
2005517013.tif 000005
【００１６】
合成成分３は、好ましくは塩素、臭素、ヒドロキシ又はメトキシ又はエトキシ基である脱離基Ｘを含む。本発明の式１に示す化合物を合成する詳細な説明として、下記に示す実験手順を参照するものとする。ダイアグラム２は、式中Ｒ9がメチルを示す式１の化合物を得る可能な一例を示している。
ダイアグラム２
【００１７】
【化４】
2005517013.tif 000006
【００１８】
ダイアグラム２に示すとおり、本発明の式１に示す化合物を合成する詳細な説明として、下記に示す実験手順を再度参照するものとする。
以下に示す実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものであり、例として開示された化合物や方法に限定するものではない。
実施例１：（２Ｒ）−Ｎ−アリルオキシエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【００１９】
【化５】
2005517013.tif 000007
【００２０】
アリルオキシ酢酸１．８ｇを１５ｍＬのジクロロメタンへ入れ、ＴＢＴＵ４．８ｇ及びエチルジイソプロピルアミン７．５ｍＬと一緒にし、ＲＴにて１５分間攪拌する。次に、混合物を−５℃に冷却し、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オールを３．１ｇ加える。該混合物を０℃で３０分間、ＲＴにて１時間攪拌する。続いて、１００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ及び１００ｍｌの１０％炭酸カリウム溶液にて一度洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートする。残渣をＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、ＴＨＦ５０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム１．０ｇを加えた懸濁液へ窒素下で滴下する（温度は３５℃に上げる）。次に、混合物を５０℃に加熱し、１時間攪拌し、冷却し、０−１０℃で水１ｍｌを滴下し、混合物を３０分間攪拌し、ＮａＯＨ３ｍｌを加え該混合物をさらに３０分間攪拌する。沈殿物を吸着濾過し、濾液を真空中でエバポレートし、残渣をショートカラムで濾過する（シリカゲル約７５ｍｌ；ジクロロメタン７０、酢酸エチル２０、メタノール１０）。適当な留分を真空中でエバポレートし、アセトン＋eｔｈ. ＨＣｌ.から晶析する。
収量２．８ｇ（７７％）、融点：２３６℃；〔α〕D20=−７８．３°（ｃ＝１；メタノール）。
実施例２：（２Ｒ，２”Ｓ）−Ｎ−（２−アリルオキシ−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【００２１】
【化６】
2005517013.tif 000008
【００２２】
これは実施例１の方法と同様に調製する。
収量５６％、融点：２３９℃；〔α〕D20=−３３．９°（ｃ＝１；メタノール）。
実施例３：（２Ｒ，２”Ｓ）−Ｎ−（２−ブト−２−エンオキシ−プロピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【００２３】
【化７】
2005517013.tif 000009
【００２４】
これは実施例１の方法と同様に調製する。
収量４７％、融点：２０５℃
実施例４：（２Ｒ，２”Ｓ）−Ｎ−［２−（２−メチル−プロペンオキシ）−プロピル］１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【００２５】
【化８】
2005517013.tif 000010
【００２６】
これは実施例１の方法と同様に調製する。
収量１２％、融点：２４０℃；〔α〕D20=−２９．６°（ｃ＝１；メタノール）。
実施例５：（２Ｒ）−Ｎ−［２−アリルオキシエチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，９，１１，１１−テトラメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【００２７】
【化９】
2005517013.tif 000011
【００２８】
１．９ｇの（２Ｒ）−Ｎ−アリルオキシエチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩（実施例１）をメタノール４０ｍＬに溶解し、３０％のホルマリン水溶液３ｇと４Ｎ ＮａＯＨ３ｍＬと一緒にする。混合物を５０℃に１２時間熱し、真空中で溶媒を除去し、残渣を水１００ｍＬと一緒にし、エーテル２００ｍＬで二度抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中でエバポレートする。残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ＳＯＣｌ2１．５ｇをＲＴにて滴下する。３０分後、混合物を真空中でエバポレートし、残渣をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン２０ｍｌに水素化リチウムアルミニウム０．５ｇを加えた懸濁液へ窒素下で滴下する。次に、５０℃に２時間熱し、冷却し、４Ｎ ＮａＯＨ１．５ｍＬを滴下し、得られた混合物を３０分間攪拌する。沈殿物を吸着濾過し、濾過液を真空中でエバポレートする。残渣をショートシリカゲルカラム（シリカゲル約３０ｍＬ、エチルアセテート約２５０ｍＬ）で濾過する。適当な留分を真空中でエバポレートし、アセトン＋eｔｈ. ＨＣｌ.から晶析する。
収量１．１ｇ（５６％）、融点：２１２℃；〔α〕D20=−７１．６°（ｃ＝１；メタノール）。
実施例６：（２Ｒ，２“Ｓ）−Ｎ−［２−アリルオキシ−プロピル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−６，９，１１，１１−テトラメチル−２，６−メタノ−３−ベンズアゾシン−１０−オール−塩酸塩
【００２９】
【化１０】
2005517013.tif 000012
【００３０】
これは実施例２から出発し、実施例５の方法と同様に調製する。
収量６０％、融点：２１５℃；〔α〕D20=−２９．３°（ｃ＝１；メタノール）。
本発明の化合物は経口的に、経皮的に、吸入により又は非経口的に投与できる。本発明の化合物は慣用の製剤中、有効成分として存在する。例えば、本質的に不活性医薬担体及び有効成分の有効量からなる組成物、例えば錠剤、コーティングした錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、座薬、経皮システム等からなる組成物において有効成分として含まれる。本発明の化合物の有効な投与量は、経口投与につき、１〜１０００ｍｇ／回、好ましくは１〜５００ｍｇ／回、最も好ましくは５〜３００ｍｇ／回、静脈、皮下又は筋肉への投与につき、０．００１〜５０ｍｇ／回、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／回である。吸入のためには、本発明においては、０．０１〜１．０％、好ましくは０．１〜０．５％の有効成分を含む溶液が好適である。吸入による投与には粉末の使用が好ましい。その特殊な物理化学特性により、本発明の化合物を注入用溶液として使用することができ、生理食塩水又は栄養食塩水において使用することが好ましい。注入液においては、１０−１００ｍｇ/ｈ、好ましくは２５−６０ｍｇ/ｈ投与することができる。後者の投与方法は、本発明においてとりわけ重要である。
【００３１】
本発明の化合物は単独で、あるいは本発明の他の有効成分と共に、また任意に他の医薬的に活性な物質と共に用いてもよい。好適な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤、乳濁液又は分散性粉末などが挙げられる。好適な錠剤は、例えば、有効成分を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸などの崩壊剤、澱粉又はゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなどの徐放剤（agents for delaying release）と調合することにより得られる。また、錠剤は複数の層からなってもよい。
コーティングした錠剤は、錠剤と同様に製造したコアを、通常錠剤をコーティングするために用いられる物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などでコーティングすることにより調製できる。徐放性をもたせるため、あるいは不適合性を防ぐため、コアはまた複数の層からなってもよい。同様に、錠剤のコーティングもまた、徐放性をもたせるため複数の層からなってもよく、上述した錠剤に使用した賦形剤を用いることができる。
【００３２】
本発明の有効成分又はそれらの組み合わせを含むシロップ剤やエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセリン又は糖などの甘味料及びバニリン又はオレンジエキスといった香味料などの風味増強剤を含むことができる。さらに、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助薬（suspension adjuvants）又は増粘剤、脂肪アルコールと酸化エチレンの縮合物などといった湿潤剤、又はp-ヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤が含まれる。
注入用溶液は、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤や、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤などを添加するといった通常の方法で調製し、注入バイアル又はアンプルに移しかえる。
１種又はそれより多くの有効成分又はそれらの組み合わせを含むカプセルは、例えば、有効成分と、ラクトース又はソルシトールなどの不活性担体とを混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製できる。
好適な座薬は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体など、本目的のために用意された担体と混合することにより調製できる。
治療上の有効量は成人の場合一日当たり１〜２５００mgであり、１０〜１０００mgが好ましい。
以下に示す実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。
【００３３】
調剤例
Ａ）      錠剤 一錠あたり
有効成分                          １００ｍｇ
ラクトース                        １４０ｍｇ
コーンスターチ                    ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ５ｍｇ  
５００ｍｇ
微粉砕した有効成分、ラクトース及び少量のコーンスターチを混合した。混合物をふるい、更にポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、捏和し、湿式造粒し乾燥させた。顆粒と残ったコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるい、一緒に混合した。該混合物を圧縮し、好適な形状と大きさの錠剤にした。
【００３４】
Ｂ）      錠剤 一錠あたり
有効成分                                ８０ｍｇ
コーンスターチ                        １９０ｍｇ
ラクトース                              ５５ｍｇ
微結晶セルロース                        ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    １５ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉砕した有効成分、少量のコーンスターチ、ラクトース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、該混合物をふるい、残ったコーンスターチ及び水とかき混ぜ粒状にし、さらに乾燥させふるった。カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加え混合し、該混合物を圧縮し、好適な大きさの錠剤にした。
【００３５】
Ｃ）      コーティングした錠剤 コーティングした錠剤一錠あたり
有効成分                                ５ｍｇ
コーンスターチ                        ４１．５ｍｇ
ラクトース                            ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                    ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．５ｍｇ
８０ｍｇ
有効成分、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせた。その湿らせた塊（moist mass）を１mmメッシュのふるいに押し通し、４５℃で乾燥させ、顆粒をさらに同じふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムを混合した後、直径６ｍｍの凸状の錠剤コアを錠剤製造機で圧縮した。このようにして製造した錠剤コアを、本質的に糖及びタルクからなる被覆剤にて、既知の方法によりコーティングした。コーティングが完了した錠剤をワックスで磨いた。
【００３６】
Ｄ）      カプセル 一カプセルあたり
有効成分                          ５０ｍｇ
コーンスターチ                  ２６８．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．５ｍｇ
３２０ｍｇ
有効成分及びコーンスターチを混合し、水で湿らせた。その湿らせた塊をふるい、乾燥させた。乾燥した顆粒をふるい、ステアリン酸マグネシウムと混合させた。最終混合物を、サイズ1号の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【００３７】
Ｅ）      アンプル溶液 
有効成分                              ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                        ５０ｍｇ
注射用水                                ５ｍＬ
有効成分を水にそのｐＨ値で又は任意にｐＨ５．５〜６．５で溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等浸透圧にした。得られた溶液を濾過し発熱性物質を取り除き、濾過液を無菌状態でアンプルに移しかえた後、滅菌し、密閉した。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇの有効成分を含有した。
【００３８】
Ｆ）      座薬
有効成分                              ５０ｍｇ
固形脂肪                          １６５０ｍｇ
１７００ｍｇ
硬化脂肪（hard fat）を溶解した。４０℃で、有効成分は均一に分散した。３８℃まで下げ、軽く冷却した座薬の型に入れた。
【国際調査報告】
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