(57)【要約】本発明は、式２（Ｉ）［式中、Ｘは原子結合線、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を表し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル−、アダマンチル−、ノルボルニル−、トリシクロデシル−、ベンジル−、フリル−、ピリジル−、アントラシル−、ナフチル−、フェナントリル−、ペリナフチル−又はキヌクリジニル−基を表し、これは１個以上のヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基及び／又は１個以上のハロゲン原子又は１個以上のアミノ基により置換されていてよく、Ｙは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、ベンジル−、フリル−又はピリジル−基を表し、これは１個以上のヒドロキシル基、カルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基及び／又は１個以上のハロゲン原子又は１個以上のアミノ基により置換されていてよい］に相当するグアニジン誘導体の塩に関する。
2005504842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005504842.tif 000009
［式中、Ｘは原子結合線、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を表し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル−、アダマンチル−、ノルボルニル−、トリシクロデシル−、ベンジル−、フリル−、ピリジル−、アントラシル−、ナフチル−、フェナントリル−、ペリナフチル−又はキヌクリジニル−基を表し、これは１個以上のヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基及び／又は１個以上のハロゲン原子又は１個以上のアミノ基により置換されていてよく、
Ｙは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、ベンジル−、フリル−又はピリジル−基を表し、これは１個以上のヒドロキシル基、カルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基及び／又は１個以上のハロゲン原子又は１個以上のアミノ基により置換されていてよい］
に相当するグアニジン誘導体の塩。
【請求項２】
Ｒがペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、シクロドデシル−、トリシクロ［５，２，１，０２，６］−デシル−、ビシクロ［２，２，１］−シクロヘキシル−又はトルイル基及び殊にデシル基を表す、請求項１記載の塩。
【請求項３】
Ｙがメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、ヒドロキシエチル−又は２−ヒドロキシ−２，３−ジカルボン酸プロピルである、請求項１又は２記載の塩。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の塩。
【請求項５】
ウンデシリデンアミノグアニジンアセテート、ウンデシリデンアミノグアニジンラクテート及び殊にウンデシリデンアミノグアニジンエナンタート及びウンデシリデンアミノグアニジンペラルゴネートである、請求項１記載の塩。
【請求項６】
カルボン酸基Ｏ−ＣＯ−Ｙの代わりにスルホン酸基又はホスホン酸基が存在する、請求項１から３までのいずれか１項記載の塩。
【請求項７】
腫瘍疾患、自己免疫疾患、心臓−循環疾患、感染症又はウィルス性疾患の治療のための製薬学的調剤において、請求項１から６までのいずれか１項記載の１種以上の塩及び場合により慣用の添加剤及び助剤が含有されていることを特徴とする、腫瘍疾患、自己免疫疾患、心臓−循環疾患、感染症又はウィルス性疾患の治療のための製薬学的調剤。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的調剤の製造法において、慣用の添加剤もしくは助剤を含有する請求項１から６までのいずれか１項記載の塩を投与形へと加工することを特徴とする、請求項７記載の製薬学的調剤の製造法。
【請求項９】
相応する塩基及び酸をほぼ等モル量準備し、慣用の添加剤もしくは助剤を用いて加工することにより、請求項１から６までのいずれか１項記載の塩を投与形へと加工する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
腫瘍疾患、自己免疫疾患、心臓−循環疾患、感染症又はウィルス性疾患の治療のための、請求項７記載の製薬学的調剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアニジン誘導体の新規の塩、及び該塩を作用物質として含有する製薬学的調剤、並びにその製造に関する。
【０００２】
ＷＯ９７／４５４０１には、一般式（１）
【０００３】
【化１】
2005504842.tif 000003
［式中、Ｘは基−Ｒ１、−ＮＨＲ１、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨＲ１Ｒ２又はＮＨ−Ｎ＝ＣＲ１Ｒ２を表し、その際、Ｒ１及びＲ２互いに無関係に水素、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３〜Ｃ２０−アルキル−又はＣ３〜Ｃ２０−シクロアルキル−、アダマンチル−、ノルボルニル−、トリシクロデシル−又はベンジル−、ピリジル−、インドリル−、キノリル−、アントラシル−、フェナントリル−、ペリナフチル−又はキヌクリジニル−基を表す］のグアニジン誘導体が開示されている。製薬学的調剤における作用物質としての該化合物の使用は殊にスフィンゴミエリナーゼの阻害に基づく。式１に相当する化合物のための例として、専ら遊離塩基のみが記載されている。
【０００４】
その洗浄剤構造に基づき、上記塩基、及び、無機酸を用いた中和か又は緩衝生理食塩溶液中への溶解により得られた該塩基の塩は、強度の溶血性及び組織損傷特性を有する。更に、無機塩から、無機リン酸塩処理の存在で、水溶液中で不溶性のグアニジンのリン酸塩が形成される。従ってこれは血液中で比較的低濃度で沈殿し、それにより製薬学的な作用が失われる。この理由から、グアニジン誘導体の製薬学的使用可能性は極めて制限されている。
【０００５】
従って、グアニジン誘導体のために、生理学的に相容性でありかつ同時に有効な投与形を提供することが課題である。
【０００６】
驚異的にも、活性グアニジン誘導体と所定の有機酸との反応から生じる塩が、数百倍も低い溶血作用、及び一定の有効性における卓越した局所的相容性、即ち殊にスフィンゴミエリナーゼ阻害性を有することが見出された。更に、該塩は無機リン酸塩により沈殿しない。この理由から、本発明による塩は極めて高められた投与可能性を有する。
【０００７】
従って上記課題は、一般式（２）
【０００８】
【化２】
2005504842.tif 000004
［式中、Ｘは原子結合線、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を表し、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ３０−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ２０−シクロアルキル−、アダマンチル−、ノルボルニル−、トリシクロデシル−、ベンジル−、フリル−、ピリジル−、アントラシル−、ナフチル−、フェナントリル−、ペリナフチル−又はキヌクリジニル−基を表し、これは１個以上のヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基及び／又は１個以上のハロゲン原子又は１個以上のアミノ基により置換されていてよく、
Ｙは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル−、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル−、ベンジル−、フリル−又はピリジル−基を表し、これは１個以上のヒドロキシル基、カルボン酸基、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基及び／又は１個以上のハロゲン原子又は１個以上のアミノ基により置換されていてよい］の塩により解決される。
【０００９】
有利に、Ｒはペンチル−、ヘキシル−、ヘプチル−、オクチル−、ノニル−、デシル−、ウンデシル−、ドデシル−、トリデシル−、シクロドデシル−、トリシクロ［５，２，１，０２，６］−デシル−、ビシクロ［２，２，１］−シクロヘキシル−又はトルイルを表す。殊に有利なのはデシル基である。
【００１０】
Ｘは有利に−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−又は−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、殊に−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を表す。
【００１１】
殊に有利に、Ｙはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル並びにヒドロキシエチル−及び２−ヒドロキシ−２，３−ジカルボン酸プロピルである。殊に有利なのはメチル、エチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル並びにヒドロキシエチル−及び２−ヒドロキシ−２，３−ジカルボン酸プロピルである。
【００１２】
殊に有利な本発明による化合物は、ウンデシルアミノグアニジンアセテート、ウンデシルアミノグアニジンラクテート、ウンデシルアミノグアニジンエナンタート、ウンデシルアミノグアニジンペラルゴネート、及び殊にウンデシリデンアミノグアニジンアセテート、ウンデシリデンアミノグアニジンラクテート、ウンデシリデンアミノグアニジンエナンタート及びウンデシリデンアミノグアニジンペラルゴネートである。
【００１３】
カルボン酸基の代わりに、相応する置換されたスルホン酸又はホスホン酸を使用することもできる。当然のことながら、本発明は場合により純粋な光学異性体のみならずその混合物並びにラセミ体、互変異性体又は立体異性体にも関する。
【００１４】
グアニジン誘導体の本発明による塩は洗浄剤作用をもはや有してはおらず、それというのも、グアニジンの極性基は疎水性酸アニオンと結合されているからである。それにより、該化合物は生理学的に良好に相容性である。驚異的にも、本発明によるグアニジン塩は１０００ミリモル／ｌの濃度まで良好に水溶性であり、リン酸塩処理により水溶液から沈殿することはない。それに対して、有効性、殊にスフィンゴミエリナーゼの阻害性は、損なわれないか又は単にわずかに損なわれるに過ぎない。
【００１５】
グアニジンの製造は、例えばＷＯ９７／４５４０１の記載から公知である。本発明によるグアニジン塩の製造は、遊離塩基と相応する遊離酸との接触により容易に行うことができる。これは、適当な溶剤中、殊に水中のみならず、殊に酸及び／又は塩基が液体である場合には物質中でも可能である。酸を過剰に添加することは有利であり得る。
【００１６】
本発明は更に、本発明によるグアニジン誘導体の塩を作用物質として含有する製薬学的調剤に関する。該製薬学的調剤を、腫瘍疾患、自己免疫疾患、心臓−循環疾患、感染症又はウィルス性疾患の治療のために使用することができる。該作用物質は予防のためにも適当である。有利な作用物質は以下の通りである：ウンデシリデンアミノグアニジンアセテート、ウンデシリデンアミノグアニジンラクテート及び殊にウンデシリデンアミノグアニジンエナンタート及びウンデシリデンアミノグアニジンペラルゴネート。
【００１７】
本発明による調剤は、通常、本発明による作用物質の他に、投与形への調製を可能にする助剤及び添加剤を含有する。本発明による作用物質との化学的適合性を有する限りにおいて、その他の作用物質を例えば組合せ調剤のために添加することもできる。投与形として、以下のものが該当する：注射用液体調剤；経口投与用の錠剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸濁液剤又はエリキシル剤；局所的投与用の軟膏剤、クリーム剤、エマルション剤又はローション剤；吸入剤及び坐剤のための粉末剤及び溶液剤。
【００１８】
投与形の製造法は当業者に公知である。本発明による塩を投与形に加工することに加え、該作用物質は遊離塩基及び酸を有利に等モル量準備し、該混合物を場合により他の助剤及び添加剤を用いて加工されることにより、投与形へと加工されることができる。この場合、塩は原位置で、もしくは投与形から体内に放出される際に生成される。使用可能な濃度は、注射溶液中で作用物質０．５〜３０質量％の範囲内であり、残りの投与形のための調剤中で作用物質少なくとも１％である。成人の場合、一日の投与量は５〜１０００ｍｇである。
【００１９】
以下の例により本発明をより具体的に示すが、しかしながらこれに制限されるものではない。
【実施例】
【００２０】
実施例１：ウンデシリデンアミノグアニジンアセテートの製造
ウンデシリデンアミノグアニジン（即ちＣ１０Ｈ２１−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、以下でＣ１１ＡＧと省略する）２３．４ｇ（０．１モル）を蒸留水２３４ｍｌ中にスラリー化させ、６０℃に加熱した後、撹拌下にゆっくりと氷酢酸６．００５ｇと混合する。３０分間撹拌した後、濾別し、０℃に冷却する。晶出した塩を濾別し、氷冷水で洗浄する。アセテート２７．８ｇが得られる（収率９４．５％）。
【００２１】
実施例２：ウンデシリデンアミノグアニジンエナンタートの製造
ウンデシリデンアミノグアニジン（Ｃ１１ＡＧ）２３．４ｇ（０．１モル）を蒸留水２３４ｍｌ中にスラリー化させ、６０℃に加熱した後、撹拌下にゆっくりとエナント酸１３．０２ｇと混合する。３０分間撹拌した後、濾別し、０℃に冷却する。晶出した塩を濾別し、氷冷水で洗浄する。エナンタート２２ｇが得られる（収率６０．４％）。
【００２２】
実施例３：ウンデシリデンアミノグアニジンペラルゴネートの製造
ウンデシリデンアミノグアニジン（Ｃ１１ＡＧ）２３．４ｇ（０．１モル）を蒸留水２３４ｍｌ中にスラリー化させ、６０℃に加熱した後、撹拌下にゆっくりとペラルゴン酸１５．８２ｇと混合する。３０分間撹拌した後、濾別し、０℃に冷却する。晶出した塩を濾別し、氷冷水で洗浄する。ペラルゴネート３６．１ｇが得られる（収率９２％）。
【００２３】
実施例４：その他のウンデシリデンアミノグアニジン塩の製造
酸１．１ミリモルとＣ１１ＡＧ（２３４ｍｇ）１ミリモルとをエチルアセテート３ｍｌ中に溶解させた。過剰の酸を、蒸留水を用いて３回振盪させることにより除去した。真空中で乾燥させた後、塩が９０％を越える収率で得られた。得られた塩の溶解度及びその融点、並びに実施例１〜３からの塩の相応するデータを第１表に示す。
【００２４】
【表１】
2005504842.tif 000005
【００２５】
これは、かなり長い鎖状の酸も良好な水溶性を塩をもたらすことを示している。しかしながらより水溶性の低い塩は、特別な適用のための特殊なケースにおいて適当であり得る。
【００２６】
実施例５：Ｃ１１ＡＧの種々の塩の溶血活性
乳酸、酢酸、塩酸、エナント酸及びペラルゴン酸の塩を上記の通りに製造した。マウス血液（尾静脈より採取したもの）を等張グルコース溶液中で１：１００に希釈した。希釈されたマウス血液各０．１ｍｌに対して、種々のＣ１１ＡＧ−塩を４〜４０００μｇ／ｍｌの最終濃度で添加した。混合し、室温で２０分間温置した後、短時間遠心分離を行い、４０５ｎｍでの光学密度を測定した。光学密度は、赤血球から放出されたヘモグロビンの量の基準の１つである。測定された光学密度と、グアニジン誘導体濃度の対数との関数を図１に示す。ある測定点から次の測定点への最終濃度は、その都度２倍である。本発明によるグアニジン誘導体は、３２μｇ／ｍｌ以上の濃度でようやく、言及に値する溶血活性を示すが、その一方で、クロリドは既に８〜１６μｇ／ｍｌで明らかに溶血作用を有することが見て取れる。
【００２７】
実施例６：リン酸緩衝液中でのＣ１１ＡＧ−塩の溶解度
１Ｍリン酸カリウム−緩衝溶液、ｐＨ７．４を製造した。１０００ｍＭ〜１ｍＭのリン酸塩の一連の希釈物を、乳酸、酢酸、塩酸、エナント酸及びペラルゴン酸のＣ１１ＡＧ−塩と混合し、その都度４ｍＭのＣ１１ＡＧ−塩の最終濃度が生じた。結晶の形成を、顕微鏡を用いて４０倍に拡大して確認した。結果を第２表に示す。クロリドが既に１ｍＭで不溶性リン酸塩を形成するのに対して、アセテート及びラクテートの場合１０ｍＭで初めてリン酸塩が沈殿し、エナンタート及びペラルゴネートの場合には溶液は１０００ｍＭでリン酸塩処理した溶液でさえ安定である。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
実施例７：中性スフィンゴミエリナーゼの阻害
乳酸、酢酸、塩酸、エナント酸及びペラルゴン酸の塩を上記の通りか又は同様の方法で製造した。パラニトロフェニルホスホリルコリンをｐＨ７．２の０．１Ｍトリス及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２中に溶解させ、１ｍｇ／ｍｌとした。バチルスセレウスからの中性スフィンゴミエリナーゼ０．１単位を添加した後、０．１〜１０００μｇ／ｍｌの濃度のＣ１１ＡＧの種々の塩を添加した。３７℃で２４時間温置した後、４０５ｎｍでの光学密度を測定した。光学密度は、分解された基質の量の基準の１つである。投与量−作用曲線から、酵素活性の阻害が５０％（ＩＣ５０）生じた際の濃度を読み取る。結果を第３表に示す。有効性が部分的に改善され、いかなる場合にも本質的にクロリドの有効性を下回ることはない。
【００３０】
【表３】
2005504842.tif 000007
【００３１】
実施例８：種々のＣ１１ＡＧ−塩の生理学的相容性
酢酸、塩酸、エナント酸及びペラルゴン酸の塩から、４ｍＭ、２０ｍＭ、４０ｍＭ及び１２０ｍＭの濃度の等張グルコース溶液中の溶液を製造した。その都度０．１ｍｌを無毛マウス３体（Ｓｔａｍｍ  Ｓｗｉｓｓ、Ｎｕ／Ｎｕ）に皮下投与した。２４時間後、組織損傷の度合いを記録した。結果を第４表に示すが、その際、目視により認められる損傷がない＝−、紅潮＝＋、水腫＝＋＋及び壊死＝＋＋＋を表す。クロリドは既に２０ｍＭで紅潮及び水腫を招くことが分かる。アセテートは２０ｍＭで良好に相容性であり、１２０ｍＭで初めて損傷を引き起こすが、クロリドの場合すでに２０ｍＭで損傷が生じる。有利なエナンタート及びペラルゴネートは１２０ｍＭですらいかなる損傷をも示さない。
【００３２】
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】測定された光学密度と、グアニジン誘導体濃度の対数との関数を示す図。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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