(57)【要約】本願発明は、女性の性的機能不全、特に女性の性的興奮障害の改善に適した、組成物および方法を提供するものである。一つの実施形態では、本願発明は、有効量の血管作用プロスタグランジン、浸透促進剤、ポリマー増粘剤、脂肪親和性成分、および酸性緩衝剤を含んでなる、局所使用に適した半固体の組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の血管作用性のプロスタグランジンと、
アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、製薬上許容しうるそれらの塩およびそれらの混合物よりなる群から選択される浸透増強剤と、
ポリアクリル酸重合体、多糖類ガム、変性多糖類ガムおよびこれらの混合物よりなる群から選択される重合体濃厚化剤と、
親油性成分と、
組成物のｐＨが３．０〜７．４となるような緩衝剤系と
を含む、局所適用に適する組成物。
【請求項２】
血管作用性のプロスタグランジンが、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ１アルキルエステル、製薬上許容しうるそれらの塩およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
血管作用性薬剤が、組成物の総重量に基づいて０．０７重量％〜１重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
血管作用性薬剤が、組成物の総重量に基づいて０．０７重量％〜０．４重量％の量で存在するプロスタグランジンＥ１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
浸透増強剤がアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
浸透増強剤が、ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネート（ＤＤＡＩＰ）および塩酸ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネート（ＤＤＡＩＰ  ＨＣｌ）よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ポリエチレングリコール４００を更に含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
親油性成分が、Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
親油性成分がエタノールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
親油性成分がプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
組成物のｐＨが約３．５〜約６．０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
更に乳化剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
更に芳香剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
更に局所麻酔剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物の総重量に基づき、
ＰＧＥ１（プロスタグランジンＥ１）、製薬上許容しうるその塩、その低級アルキルエステル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン０．００１重量％〜１重量％と、
変性多糖類ガム０．０１重量％〜５重量％と、
ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネートまたは製薬上許容しうるその塩０．５重量％〜１０重量％と、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール０．５重量％〜１０重量％と、
エチルラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルラウレート、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル０．５重量％〜１０重量％と、
組成物のｐＨが３．０〜７．４となるような緩衝剤系と
を含む、局所適用に適する組成物。
【請求項１６】
組成物の総重量に基づいてポリエチレングリコール４００を１重量％〜２５重量％更に含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
組成物の総重量に基づいてポリエチレングリコール４００を３重量％〜２０重量％更に含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
更に乳化剤を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物のｐＨが３．５〜６．０である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
経皮または経粘膜への投与のための医薬組成物の調製用の、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
女性の性的興奮障害の治療のための医薬組成物の調製用の、請求項１から１９のいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項２２】
女性の性的興奮を増大させるための医薬組成物の調製用の、請求項１から１９のいずれか一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項２３】
女性の性的興奮障害を改善するための方法であって、治療の必要なヒト女性の外性器に請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
女性の性的興奮障害を改善するための方法であって、治療の必要なヒト女性の陰核およびグラフェンベルグ点に請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２５】
女性の性的興奮障害を改善するための方法であって、治療の必要なヒト女性の外性器に、
性的興奮の増大をもたらすのに有効な量の血管作用性のプロスタグランジンと、
アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、製薬上許容しうるそれらの塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される浸透増強剤と、
ずり流動化重合体と、
脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分と、
酸性緩衝剤系と
を含む組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
血管作用性プロスタグランジンが、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ２α、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ずり流動化重合体が、ポリアクリル酸重合体、多糖類ガム、変性多糖類ガム、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
変性多糖類ガムが変性グアールガムである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
親油性成分が脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステルの少なくとも１種を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
親油性成分が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるグリセリルエステルの少なくとも１種を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
親油性成分が、グリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、トリステアリン、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるグリセリルエステルの少なくとも１種を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
組成物が、ショ糖エステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、長鎖アルコール、およびグリセリルエステルよりなる群から選択される乳化剤を更に含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
酸性緩衝剤系が約３〜約６．５の範囲の該組成物に対する緩衝されたｐＨ値を与える、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
組成物を陰核およびグラフェンベルグ点に適用する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
組成物を性交渉の約５分〜約２０分前に適用する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
組成物が更に芳香剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
組成物が更に保存料を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
組成物が更に局所麻酔剤を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
女性の性的興奮障害を改善し、かつ治療の必要なヒト女性の外性器に半固形プロスタグランジン組成物を適用する工程を含む方法であって、該組成物が、
変性多糖類ガムと、
ＰＧＥ１、製薬上許容しうるその塩、その低級アルキルエステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジンの有効量と、
組成物の総重量に基づいて０．５パーセント〜１０パーセントのＤＤＡＩＰまたは製薬上許容しうるその塩と、
組成物の総重量に基づいてエタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物よりなる群から選択される０．５パーセント〜１０パーセントの低級アルコールと、
組成物の総重量に基づいてエチルラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルラウレート、およびこれらの混合物よりなる群から選択される０．５パーセント〜１０パーセントのエステルと、
酸性緩衝剤系と
を含む方法。
【請求項４０】
組成物を陰核およびグラフェンベルグ点に適用する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
組成物を性交渉の約５分〜約２０分前に適用する、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
性的機能不全は近年になってようやく率直な評価、科学的検討および有効な治療の対象となった、高齢者においてより頻繁な絶えざる問題である。男性の性的不能、特に男性の勃起機能不全は多くの注目を引いている。女性の性的機能不全は、部分的には男性および女性の外性器の間の解剖学的および生理学的な類似点のため、部分的には男性勃起機能不全の有効治療が女性の性的機能不全の部分的軽減をもたらすという希望と共に、男性の勃起機能不全の意味内において検討されていた。
【０００２】
男性および女性の両方の性的挙動は欲望、興奮、陶酔感および消散感よりなる４相の性的応答周期の見地から検討されている。研究によれば、男性と女性の性的応答の間には多くの類似性があるものの、明らかな相違が存在することが分かっている。特定の機能不全はモデルの相に相関付けられていた。女性の性的応答およびその機能不全は殆ど理解されていない。
【０００３】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、個人的苦痛を誘発する、十分な性的興奮を獲得または維持することが持続的または再発的に不可能であることである。これは自覚的興奮の欠如、潤滑化、および膨潤のような生殖器応答の欠如、または、他の身体的応答の欠如として経験される。女性の性的興奮障害は女性の性的機能不全の１形態であり、興奮相に関連している。Ｂａｓｓｏｎ，Ｒ．らの「女性の性的機能不全に関する国際コンセンサス開発会議報告書：定義および分類（Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｌｄｅｒ  ｗｏｍａｎ）」、Ｊ．Ｕｒｏｌ．２０００年；１６３（３）：８８８−９３を参照されたい。
【０００４】
男性の勃起機能不全の病理生理学の解明が過去１０年間に急速に進展し、新しい治療様式がもたらされたのに対し、女性における同様の問題に対しては殆ど何もなされていない。心臓血管の危険因子が膣性および陰核性の機能不全の愁訴に相関することが分かっている。Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｋ．ら「高齢女性の性的機能不全における婦人科的因子」、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｍｅｄ  ７：４１−６１（１９９１年）；Ｓａｄｅｇｈｉ−Ｎｅｊａｄ，Ｈ．ら「不能症は男女対の疾患：女性の性的機能不全の研究（Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  ｉｓ  ａ  ｃｏｕｐｌｅ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」Ｊ．Ｕｒｏｌ  １５５：６７７Ａ（１９９６年）；Ｓｌｏｂ，Ａ．Ｋ．ら「真性糖尿病の女性における性的傾向および心理生理学的機能（Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｏｐｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）」、Ｊ  Ｓｅｘ  Ｍａｒｉｔａｌ  Ｔｈｅｒ：５９−６９（１９９０年）。
【０００５】
心臓血管の危険因子と膣性および陰核性の機能不全の愁訴との間の相関は、女性の性的機能不全のかなりの程度が血管不全によるものであり、従って血管作用性薬剤の投与に適しているという示唆をもたらしている。正常および機能不全の女性の性的応答の基礎を、以下に総括する解剖学および生理学の観点において検討しなければならない。概略的には、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．およびＢｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．「血管性の女性の性的機能不全：膣性充血および陰核性勃起不全症候群（Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｖａｇｉｎａｌ  ｅｎｇｏｒｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｃｌｉｔｏｒａｌ  ｅｒｅｃｔｉｌｅ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １０：追補２，Ｓ８４−Ｓ９０（１９９８年）を参照されたい。
【０００６】
（膣部の解剖学的特徴）
膣部は外部生殖器と子宮部を連絡する管状構造である。その設計は剛性陰茎勃起の貫通を容易に収容する。子宮部の後方末端においては、円形化した頚部、即ち子宮頸部が円蓋即ち膣円蓋として知られる空間に突出している。前部では、感受性組織の２襞部、即ち小陰唇が膣開口部を包囲し、大陰唇として知られるより大型の折り畳み部により保護されている。
【０００７】
膣壁部は３層、即ち内粘膜、非腺性粘膜上皮、中間性高度血管化筋肉層、および外部支持性線維性網状部分よりなる。膣粘膜は月経期間中の表在細胞の僅かな核質生成のようなホルモン関連の周期的変化を受ける粘膜型の重層扁平細胞上皮である。筋層部分は平滑筋および性交中に膨化する広範に分岐する血管を含む。周囲の腺維層は膣部に構造的支持を与え、この層は性的興奮または分娩の間に膣円蓋の膨大を可能にするエラスチンおよびコラーゲンの線維よりなる。粘膜内を大血管が通り、筋肉層および外膜層内に神経叢が存在する。膣部は性交および分娩の間の臓器の伸展性に必要である多くの膣粘膜襞または折り畳み部を有する。より小型の隆線は性交中に存在する摩擦張力に対応するものである。
【０００８】
膣部への動脈血供給は、それを全方向から包囲する分岐した血管の広範な網目構造に由来するものである。内腸骨動脈の前方分岐部は、ある程度まで各々が膣部に血流供給する、新たに形成された一連の血管を伴って骨盤部を通って下行するにつれて、絶えず分岐する。閉鎖動脈分枝部を形成した後、臍動脈および中直腸動脈が発生してそれぞれ上および下膀胱動脈に血流供給する。臍動脈および中直腸分枝部の間には、子宮動脈が形成され、これは更に分岐して膣動脈を与える。内陰部動脈および副陰部動脈もまた膣動脈に分枝部を伸ばす。最終的に、総陰核動脈が膣筋層に分枝部を伸ばす。
【０００９】
膣部の神経学的分布は２種の別個の叢、即ち上下腹神経叢および仙骨神経叢を起源とする。下腹神経叢は、系統的に分枝して更に子宮膣部神経となる下下腹神経叢内に拡張する大血管上を下行する。体性陰部神経は隠れた神経叢から生じる骨盤内臓分枝部を起源とする。陰部分枝部は会陰神経および後陰唇神経として腟前庭の開口に向けて膣部を神経支配する。
【００１０】
ヒト膣部粘膜の神経支配をより理解するために、免疫組織化学的研究が利用されている。蛋白遺伝子産物９．５を使用したＨｉｌｌｉｇｅｓらの研究において、膣部のより遠位の領域はより近位の部分と比較して顕著により高度の神経線維を有し、前壁部は後壁よりも緊密な神経支配を示した（Ｈｉｌｌｉｇｅｓ，Ｍ．ら「ＰＧＰ９．５免疫組織化学的検討により明らかにされたヒト膣部粘膜の神経支配（Ｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｖａｇｉｎａｌ  ｍｕｃｏｓａ  ａｓ  ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  ＰＧＰ９．５  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ａｃｔａ  Ａｎａｔｏｍｉｃａ  １５３：１１９（１９９５年））。Ｇｒａｆらはヘロスペクチンおよび下垂体アデニレートシクラーゼ活性ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）の免疫反応の分布パターンおよび発生ついて検討した（Ｇｒａｆ，Ａ．Ｈ．ら「ヒト膣部におけるヘロスペクチンおよび下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド（Ｈｅｌｏｓｐｅｃｔｉｎ  ａｎｄ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｄｅｎｙｌａｔｅ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｖａｇｉｎａ）」Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．５５：２７７（１９９５年））。この研究者らはヘロスペクチンおよびＬＩ−型ＰＡＣＡＰのサブ集団を示す、血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）免疫反応性神経線維の緊密なネットワークを確認した。膣部の神経線維は、以前よりＶＩＰ、ペプチドヒスチジンメチオニン（ＰＨＭ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＰＰ）およびガラニンを含む特定のペプチドに関連して活性となることがわかっている。外性器の血管拡張およびその後の膣部の血流および潤滑の増大は、ＶＩＰへの血管の曝露の際に観察されている。ＶＩＰは性的興奮の間の膣部血管拡張および潤滑液体の形成を媒介するための神経伝達物質として示唆されている。ヘロスペクチンおよびＰＡＣＡＰ、即ち強力な血管拡張剤は、ＶＩＰおよびＰＨＭと同様のペプチドファミリーに属し、ヘロスペクチンおよびＶＥＰ並びにＰＡＣＡＰおよびＶＩＰの分布および共局在が、哺乳動物胃腸管において報告されているという旨の最近の観察結果がなされている。
【００１１】
膣管部は、細胞内チャンネルとも称される場合がある上皮細胞間の空間を通って受動的に輸送される上皮下血管床を起源とする濾出液により主に潤滑される。交渉中のそれ以上の湿潤は対大前庭腺即ちバルトリン腺の分泌に起因する。
【００１２】
女性外性器の維持および機能に対するエストロゲンの作用は、研究において十分明らかにされている。エストロゲン受容体は膣部上皮内に渡って基質細胞内、および筋層の平滑筋線維内に存在することが示されている。エストリオールのようなエストロゲンのより弱いコンホーメーションは、子宮とは対照的に膣部の刺激においてより有効であると考えられる。膣壁部の厚みおよび皺部、並びに膣部潤滑はエストロゲン依存性であることが示されている。この液体産生は休止期および性的興奮時の双方においてホルモン依存性であることが示されているが、定量的変化は見かけ上は月経周期の間に生じない。エストロゲンの量が不十分であることは、治癒能力の低下した外傷をより被りやすい薄膜の膣壁部、および感染症に対してより無防備であるより乾燥した低酸性の膣部環境をもたらす。膣部乾燥は卵巣の障害に関わっており、エストロゲン補充療法により効果的に制御される。性的に活動的ではない女性の一部は膣部萎縮の程度を知覚しない場合があるが、交尾が実行された時点で性交渉に起因する痛みおよび不快感はかなりのものになりうる。
【００１３】
(陰核の解剖学的特徴）
陰核は胎生学上の性器結節に由来する陰茎の相同体である。陰核は３つの部分、即ち最外部の亀頭部即ち頭頂部、中央の体部および最内部の脚部かななる円筒状の勃起性器官よりなる。陰核亀頭は小陰唇より現れると観察され、これは分岐して前方に上部包皮を、後方には小帯を形成する。陰核体は長さ約２．５ｃｍの２対の陰核海綿体よりなり、尿道海綿体を欠失している。体部は冠部において皮膚下部で伸長し、陰核脚部にいたる。会陰内の体部の最近位の部分の分離により生じる２つの陰核脚部は、坐骨恥骨枝において恥骨結合の下面に両側性に連結している。線維性の白膜は、血管平滑筋の小柱およびコラーゲンの結合組織により囲まされた裂孔空間洞部よりなる体部の各々を鞘状に内包している。レトラクタ陰核筋肉は、それがウシやヒツジのような他の動物に存在するようにはヒトには存在していないが、支持性の提靭帯が陰核を膣口領域に保持している。
【００１４】
陰核への主要な動脈血供給は腸骨下腹外陰動脈床より生じる。内外陰動脈は内腸骨動脈から分岐した最後の前分枝である。遠位には内外陰動脈が、閉鎖筋膜の一位置であるアルコック管を横断し、坐骨恥骨枝と併置して内側に横たわる。この後者の位置において、動脈は鈍麻な会陰外傷を受けやすい。内外陰動脈は、陰唇に血流供給する下直腸および会陰動脈に血流供給する地点において終了している。総陰核動脈は陰核に連絡している。この動脈は背部陰核動脈および洞部陰核動脈に分岐する。
【００１５】
陰核の自律遠心性神経支配は、恥骨および下腹神経を通過して尿生殖隔膜を通って陰核に至る。骨盤神経刺激により陰核平滑筋の弛緩および動脈平滑筋の拡張が起こる。陰核洞部動脈血流入の上昇、陰核洞内圧力の上昇により、陰核亀頭の腫脹および突出が起こる。
【００１６】
雌ラットを用いた解剖学的試験によれば、陰核への主なニューロン性のインプットはＬ５−Ｓ１、より低い程度であるがＴ１２−Ｌ４およびＳ２−Ｓ４からの脊髄分節において観察されている。神経末端により捕獲され、逆行的に神経細胞体に輸送される標識（仮性狂犬病ウィルス）を陰核に注射したところ、標識された神経細胞体が傍巨大細胞核、淡蒼球線、大線、Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ核、腹側外側中枢灰白質、視床下部および内側視索前領域を含む複数の位置において脳内で検出された。このことは、単純な身体的反射の関連よりはむしろニューロンの多シナプス回路が陰核の神経学的制御に関与していることを示唆している。
【００１７】
求心性経路と陰部求心性神経の全集団を比較するために、雌ネコの陰核に注射したホースラディッシュペルオキシダーゼ複合型小麦胚芽胚凝集素（ＷＧＡ／ＨＲＰ）を用いた形態学的試験が行われている。陰核求心性神経の中心射影はＬ７−Ｓ３分節において同定され、Ｓ１−Ｓ２において最も顕著な標識であった。同じ試験において、一定の機械的圧力刺激下に実施された陰核の電気生理学的分析によれば、Ｌ７−Ｓ２において相性および緊張性の放電の両方が示されたが、Ｓ１で最も顕著であった。一方、陰核の電気的刺激ではＳ１のみの放電が惹起された。陰核および動脈の平滑筋の拡張を媒介する神経伝達物質は測定されていないが、予備的試験により一酸化窒素が関与していることが示唆されている。組織化学的試験によれば、陰核勃起性組織におけるＶＩＰおよびニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）免疫反応性神経が明らかにされている。体性感覚経路は陰核皮膚から発生している。急速に適合する有髄求心性神経により神経支配されるパチーニ小体、ならびにマイスナー小体、Ｍｅｒｃｋｅｌ触覚板、および遊離神経末端の緊密な集合体が存在する。これらの感覚求心性神経は背部陰核神経から外陰神経に通じている。
【００１８】
(グラフェンベルグ点）
グラフェンベルグ点（即ちＧ点）もまた女性の性的興奮において役割を果たしている。グラフェンベルグ領域（グラフェンベルグ点またはＧ点とも称する）に関する現時点でのデータが最近総括された（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．ら「女性の性的機能不全（Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」ｐｐ．５０７−５５７，５２３、Ｊａｒｄｉｎ，Ａら編「勃起機能不全（Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」（勃起機能不全に関する第１回国際会議、世界保健機構（ＷＨＯ）、泌尿器疾患に関する国際会議（ＩＣＵＤ）およびＳｏｃｉｅｔｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｄ’Ｕｒｏｌｏｇｉｅ（ＳＩＵ）共催、１９９９年７月１〜３日、パリにおいて開催、２０００年）。グラフェンベルグは、特に膀胱基部の領域における尿道に沿った前膣部のデジタルストロークが女性対象に多大な性的興奮をもたらしたことを報告している（Ｇｒａｆｅｎｂｅｒｇ  Ｅ．（１９５０年）：「女性の陶酔感における尿道の役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｒｅｔｈｒａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｅｍａｌｅ  ｏｒｇａｓｍ．）」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｓｅｘｏｌｏｇｙ．３：１４５−１４８）。多くの女性において、この領域がインゲンマメ大に膨大し、膣部管腔内に突出した。この所見について着目するものは小数であった。この領域は再発見され、グラフェンベルグにちなんでＧ点と命名された（Ｌａｄａｄ，Ａ．Ｋ．ら、（１９８２年）：「Ｇ点およびヒトの性的傾向に関する最近の発見（Ｔｈｅ  Ｇ  ｓｐｏｔ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ  ａｂｏｕｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌｉｔｙ）」Ｈｏｌｔ，Ｒｉｎｅｈａｒｔ＆Ｗｉｎｓｔｏｎ，ニューヨーク州）。他の研究は「点」を位置決めできなかったが、小斑点の座位というよりはむしろ、前膣壁部に渡って伸長する尿道の全長に沿った一般的な興奮性の領域を発見した（Ｈｏｃｈ  Ｚ．（１９８６年）：「性学的検査による膣部性衝動感受性（Ｖａｇｉｎａ  ｅｒｏｔｉｃ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ｓｅｘｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ．）」Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．ｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．６５：７６８−７７３）。これを手動により刺激した場合、誘導された性的興奮はほぼ即時であった。ＡｌｚａｔｅとＬｏｎｄｏｎｏは尿道よりはむしろ膀胱基部に緊密に関連する性衝動感受性領域を位置決めした（Ａｌｚａｔｅ  Ｈ．とＬｏｎｄｏｎｏ  Ｍ．Ｌ．（１９８４年）：「膣部性衝動感受性（Ｖａｇｉｎａｌ  ｅｒｏｔｉｃ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．）」Ｊ．Ｓｅｘ＆Ｍａｒｉｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ．１０：４９−５６）。Ｌｅｎｃｋらは生存対象において超音波により、刺激により性衝動を与える前膣壁部内の伏在構造を尿道括約筋として特定し、これを死体の切開により確認した（Ｌｅｎｃｋ  Ｌ．Ｃｈ．ら、（１９９２年）：「括約筋尿道（Ｇ点）相関の解剖学的臨床（Ｓｐｈｉｎｃｔｅｒｕｒｅｔｒａｌ（ｐｏｉｎｔ  Ｇ）ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ａｎａｔｏｍｏ−ｃｌｉｎｉｑｕｅｓ）」Ｒｅｖｕｅ  Ｆｒａｎｃａｉｓ  ｄｅ  Ｇｙｎｃｏｌｏｇｉｅ  ｅｔ  Ｏｂｓｔｒｉｑｕｅ．８７：６５−６９）。他の検討によれば、Ｇ点／領域は前立腺の女性等価体に相当する、腺周囲または��道傍の組織を含む尿道のその部分を示すことが示唆されている（Ｚａｖｉａｃｉｃ  Ｍ．とＷｈｉｐｐｌｅ  Ｂ．（１９９３年）：「女性的前立腺および女性的射精に関する最新情報（Ｕｐｄａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｆｅｍａｌｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）」Ｊ．Ｓｅｘ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３０：１４８−１５１参照）。これらの腺は女性の約９０％において様々な程度で存在している。
【００１９】
（女性の性的興奮の生理学的特徴）
女性の性的興奮の応答相は、膣部および陰核並びに他の生殖器において生理学的変化が生じるまでは、欲望相と容易に識別されない。性的興奮および快楽感は、膣部充血および陰核勃起を含む恥骨血管鬱血および外生殖器の膨大を伴う。
【００２０】
膣部充血は血漿漏出過程を起こし、上皮を通過して膣部表面に至る血流を与える。血漿の漏出は興奮状態の間の膣部の毛細血管床内の上昇圧力に起因する。更にまた、特に膣管部の遠位２／３においては膣部長および管腔径が増大する。
【００２１】
(自覚的興奮からの外性器反射の解離）
動物実験に基づいて性的興奮に主に関連付けられている中枢神経系の領域は、内側視索前、前視床下部領域、および関連の辺縁−海馬構造を含む。認知作用が検討されており、１つの研究においては、結果は、女性における性的興奮への最大の寄与は、刺激の内容および意味の認知処理に起因し、末梢血管鬱血フィードバックに起因しないことを示唆している（Ｌａａｎ，Ｅ．ら、「女性における性的興奮の自覚的経験の測定。外性器の興奮および性衝動刺激の内容のフィードバック（Ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｉｔａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ａｎｄ  ｅｒｏｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｃｏｎｔｅｎｔ）」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌ．３２：４４−（１９９５年））。
【００２２】
膣部フォトプレチスモグラフィー（光電式容積脈波記録法）で測定した外性器の血管うっ血のような性的応答の局所的生理学的特徴と、自己報告式の評点尺度および一覧表により測定した自覚的性的興奮との間の相違は、正常および性的機能不全の女性の両方において明らかにされている（Ｐａｌａｃｅ，Ｅ．Ｍ．とＧｏｒａｌｋａ，Ｂ．Ｂ．「性的機能正常および機能不全の女性における興奮の相違パターン：性的応答の生理学的および自覚的要素（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｒｏｕｓａｌ  ｉｎ  ｓｅｘｕａｌｌｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｗｏｍｅｎ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」Ａｒｃｈ．Ｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖ．２１：１３５−１５９（１９９２年）。いくつかの信頼できる有効化された自己報告式の一覧表が、女性の性的機能の尺度に関して認知されている（Ｄｅｒｏｇａｔｉｓ，Ｌ．Ｒ．とＣｏｎｋｌｉｎ−Ｐｏｗｅｒｓ，Ｂ．「臨床治験における女性の性的機能の心理学的評価尺度（Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ）」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．１０追補２：Ｓ１１１−Ｓ１１６（１９９８年））。
【００２３】
月経期と生理学的興奮性との間には相関がないと考えられる。ＭｅｕｗｉｓｓｅｎとＯｖｅｒ（「女性性的興奮の習慣化および脱習慣化（Ｈａｂｉｔａｔｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｅｍａｌｅ  Ｓｅｘｕａｌ  Ａｒｏｕｓａｌ）」、Ｂｅｈａｖ．Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．２８：２１７−（１９９０年））は性的興奮の映像誘導および空想誘導の水準のいずれも月経周期を通じて大きく変化しないことを見出している。女性の性的応答の習慣化に関して矛盾する報告もなされている。一部は、性的刺激に反復して曝露される間に自覚的および生理学的な性的興奮の水準は低下すると主張している。他方は、２１試験の後にも同様の結果を解明することができず、なお双方とも、新しい刺激のその後の提示により女性の性的応答は増大するという点で一致している。正常機能の女性における性的興奮による増大した性行動への欲望は、性衝動性映像ではなく性衝動性空想の刺激により最も顕著に外性器応答を促進することがわかっている。興味深いことに、自慰行為頻度は、興奮の自発的報告に関するその有意性にも関わらず、外性器応答に対して影響を有していなかった（Ｌａａｎら、１９９５年；ＭｅｕｗｉｓｓｅｎとＯｖｅｒ，１９９０年）。
【００２４】
医師および研究者らは、性的興奮は交感神経系により抑制されるが、促進および維持は副交感神経系を介したものであると推定している。しかしながら、研究は女性におけるこれらの見解に挑戦するものであった。２０分の自転車運転試行よりなる強度の運動は、膣部フォトプレチスモグラフィーにより測定した生理学的性的興奮を増大させた。このことは、交感神経系の刺激が女性における性的興奮を抑制するという見解に挑戦するものであり、性的興奮が交感神経系により実際に促進されることの証拠を更に示すものであった。別の試験では、即時、遅延、および残存性の性的興奮に対する急性運動を介した交感神経活性の時間的作用を検討した。性的興奮は膣部プレチスモグラフィーにより他覚的に評価された。交感神経系の活性化と性的興奮との間の関係が観察され、これは、性的興奮性が運動５分後に抑制され、運動１５分後に促進され、運動３０分後に僅かに増大したというものであった。２つの研究は、交感神経刺激活性が性的興奮の早期の段階において重要な促進的役割を果たしていることを示唆している。
【００２５】
陰核はそれが女性にとって性的活動を愉快なものとするものの一部であるのみならず、陰核刺激時の交尾への女性の応答を増強する点において、性活動時に主要な役割を果たしている。陰核刺激は膣部血管鬱血、充血、およびその後の漏出を誘発し、管口を潤滑して性活動をより容易に、より快適に、より愉快なものとする、局所的な自律反射および体性反射を誘発すると考えられる。より高度の刺激は興奮の水準をより高度にし、刺激を更に増大することをより容易なものとする。
【００２６】
(血管性の女性の性的機能不全）
女性の性的機能不全は、伝統的には欲望／リビドの障害、興奮障害、骨盤疼痛障害、および抑制陶酔感を含んでいた。患者調査によれば、成人女性の１８〜７６％が性活動時にこのような問題を訴えると推定される。通常はアテローム性動脈硬化による血管疾患に起因する性的刺激時の膣部または陰核への異常な動脈血循環を端緒とすると考えられる女性の性的機能不全は、興奮障害と考えてよい。この血管性の女性の性的機能不全は、遅延した膣部鬱血、低減した膣部潤滑、交渉時の痛みおよび不快感、低下した膣部感覚、低下した膣部陶酔感、低下した陰核感覚または低下した陰核陶酔感のような臨床症状を含むと考えられる。骨盤骨折に起因する腸骨下腹外陰動脈床の外傷性傷害、または鈍麻性の会陰外傷もまた性的刺激後の低下した膣部／陰核部の血流をもたらし、この血管性の範疇に属する。
【００２７】
（プロスタグランジン）
プロスタグランジンは特定の不飽和脂肪酸の一連の環状誘導体である。それらは前立腺、精嚢、肺、および脳を含む種々の組織中に存在する。これらの天然のプロスタグランジンはアラキドン酸のような２０炭素の不飽和脂肪酸の環化により誘導される。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａｌｂｅｒｔ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第二版（１９７５年）、ｐ．３００（以後「Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ」と称する）を参照されたい。
【００２８】
化合物のクラスとしてのプロスタグランジンは、胃腸管および生殖器の平滑筋の刺激、呼吸器の平滑筋の弛緩および収縮、降圧作用、脂肪酸リポリーシスの抑制、血小板凝集の抑制、および胃酸分泌の抑制を含む多様な薬理学的活性を有する。プロスタグランジンの治療上の用途は一般的に相応に広範である。特にプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１）に関しては、この化合物、その塩、およびその低級アルキルエステルはよく知られており、例えば米国特許第３，０６９，３２２号（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍら）、第５，２１９，８８５号（Ｆｒｏｅｌｉｃｈら）、およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４年，３７，２９２１に開示されている。ＰＧＥ１は末梢閉塞性疾患、急性心筋梗塞、狭心症、急性虚血性卒中、喘息、胃腸潰瘍、皮膚潰瘍、および臓器拒絶反応の治療において有用である。種々の投与経路が記載されており、例えば経口、静脈内、口腔内、直腸、動脈内、皮下、および舌下が挙げられる。ＰＧＥ１の好ましい投与経路は、当然ながら特定の意図される治療用途により異なる。
【００２９】
プロスタグランジンは当業者によく知られている。このクラスの薬剤にはＡ−Ｉシリーズプロスタグランジンと称されるプロスタン酸（５−オクチルシクロペンタンヘプタン酸）の誘導体が包含される。プロスタグランジンの命名法はよく知られており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第十八版，１９９０年，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａの４０９ページに開示されている。「プロスタグランジン」という用語は本明細書において一般的に使用する場合、プロスタグランジンの遊離酸および製薬上許容しうるその誘導体、例えばＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ３α、カルボプロストトロメタミン、ジノプロストトロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン、およびチアプロスト並びにそれらの塩およびエステルを指す。本発明の製剤において使用する際に好ましいプロスタグランジンは、β−ヒドロキシケトン部分を含むプロスタグランジン、例えばＤシリーズおよびＥシリーズのプロスタグランジン、好ましくはＥシリーズのプロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１、例えば製薬上許容しうるそれらの塩および低級アルキルエステル（「低級アルキル」とは本明細書においては炭素原子１〜４個を含む直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する）を包含する。低級アルキルエステルのうち、プロスタグランジンＥ１のエチルエステル（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．より市販、例えば参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１９，８８５号に開示のように調製可能）が好ましい。
【００３０】
プロスタグランジンの生合成は十分に解明されている。例えばＬｅｈｎｉｎｇｅｒのｐ．６８７を参照されたい。ＰＧＥ２の生成を例示した典型的な生合成経路においては、必須脂肪酸のリノレン酸が２０炭素のアラキドン酸に変換され、これが次にプロスタグランジンシンターゼ、ジオキシゲナーゼ酵素の作用を受ける。酸素原子を炭素原子９および１５に付加させ、生成物を炭素原子８および１２の間の結合の形成により環化する。還元型グルタチオンの存在下においては、この環化産物がプロスタグランジンＰＧＥ２に変換される。他の型の天然型プロスタグランジンは種々の異なる多不飽和脂肪酸から誘導される。
【００３１】
概ね１９６０年代において、プロスタグランジンはカリブ海のサンゴの特定の種より単離され、これによりより広範な研究が可能となった（Ｃａｔａｎｚａｒｉｔｅ，Ｖａｌｅｒｉａｎ  Ａ．およびＧａｒｙ  Ａｉｓｅｎｂｒｅｙ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  ＯＢ／ＧＹＮ（１９８７年１０月）、ｐ．２２）。多数の天然および合成のプロスタグランジン類縁体が現在知られている（Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，６８７）。
【００３２】
プロスタグランジンは、ホルモン性または調節的な性質の生物学的活性の極めて広範な範囲に渡って、予測しにくい場合が多い作用を呈することがわかっている。プロスタグランジンは血圧の低下および上昇の両方、胃酸分泌抑制、気管支拡張、リポリーシス抑制、バソプレシン誘導抗下痢作用の拮抗、瞳孔収縮、眼圧の上昇および低下、および子宮収縮誘発などの作用を有することが報告されている。例えばＧａｎｏｎｇ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｆ．，Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，第７版（１９７５年）、ｐ．２２６（以後「Ｇａｎｏｎｇ」と称する）を参照されたい。天然のプロスタグランジンは全て血管および他の平滑筋の収縮の制御に影響することができると考えられる。中枢神経系においては、プロスタグランジンは特定のシナプス伝達物質への応答を変容させることがわかっている。それらはあるホルモンの作用を模倣し、特定の他のものの作用は抑制することが報告されている。Ｇａｎｏｎｇ，２２６を参照されたい。
【００３３】
プロスタグランジンの最も広範に検討されているものの２種はＰＧＥ２およびＰＧＦ２αである。これらの分子の両方とも妊娠および非妊娠の子宮内で合成される。ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αはある作用の媒介においては同様であるが、特定の他のものに関しては異なっている。両方とも子宮の収縮を誘発するが、これらは子宮内の異なる部位、即ちＰＧＥ２は下部子宮分節、ＰＧＦ２αは基底部において優勢となる。両方とも分娩時に重要な役割を果たすが、ＰＧＥ２はその主要な作用は子宮頸部の成熟にあり、ＰＧＦ２αは子宮収縮を発生させる際により重要となる。ＰＧＥ２は体温を上昇させるが、ＰＧＦ２αは体温に与える明らかな作用を有していない。ＰＧＥ２は血管拡張剤および気管支拡張剤であるが、ＰＧＦ２αは気管支収縮剤および血管収縮剤である。Ｃａｔａｎｚａｒｉｔｅ，２１−２２を参照されたい。
【００３４】
プロスタグランジンは妊娠の中絶のために婦人科において使用されている。プロスタグランジン坐剤を用いて子宮頸部を調整することにより、子宮頸部の裂傷および多大な出血の発生率を低下できることがわかっている。Ｃａｔａｎｚａｒｉｔｅ，ｐ．２２を参照されたい。１６−１６−ジメチルＰＧＥ２および９−メチレンＰＧＥ２のようなプロスタグランジンＰＧＥ２の合成類縁体は、第１トリメスター中絶の誘導において有用であることがわかっている。このような処置は典型的にはＰＧＥ２２０ミリグラム、または１５−メチルＰＧＦ２α３ミリグラムを含有する膣坐剤を用いるか、または１５−メチルＰＧＦ２αの反復子宮筋層内注射により、または羊膜内へのＰＧＦ２α−尿素混合物（水中５％デキストロース１００ｍＬ中、ＰＧＦ２α２０ミリグラムおよび尿素４０ミリグラム）の注入により行う。
【００３５】
産科学においては、プロスタグランジンは子宮頸部の成熟、分娩の誘導、および分娩後の出血の制御のために使用されている。Ｃａｔａｎｚａｒｉｔｅ，２９を参照されたい。子宮頸部の成熟のためにはＰＧＥ２は静脈内、経口、および経膣的に投与されているが、好ましい経路は頸管内である。現在ＰＧＥ２ゲルがスカンジナビア地方では市販されており、他のＰＧＥ２ゲルも米国で検討中である。ＰＧＥ２ゲルはまた分娩の誘導にも使用できる（坐剤２０ｍｇを潤滑性ゼリー６０ｍＬと混合し、混合物９〜１５ｍＬを用いることにより調製したＰＧＥ２  ３〜５ｍｇを膣部内に入れる）。Ｃａｔａｎｚａｒｉｔｅ，３２を参照されたい。プロスタグランジンはまた分娩後の出血を制御するためにも利用されている。
【００３６】
局所用および経皮用の薬剤処方は、患者の皮膚に、または皮膚全体に薬剤の治療有効量を送達するように設計される。当該分野で知られた装置には、皮膚への薬剤の放出の速度を制御する膜、ゲル、およびクリームを収納する貯蔵器型装置、および圧力感受性の接着剤のようなマトリックス中の薬剤の分散液を含む装置がある。皮膚は薬剤に対する障壁となるため、薬剤が皮膚を通過する速度を増大させる特定の物質を配合することが望ましいか必要である場合が多い。しかしながら、いずれの特定の薬剤の場合も、装置の型、適当な経皮流出速度、および適当な製剤成分は送達すべき特定の薬剤により異なる。
【００３７】
ＰＧＥ１およびＰＧＥ１誘導体の局所および経皮投与は、例えば米国特許第４，８８９，８４５号（Ｒｉｔｔｅｒら）、第４，５１５，８１０号（Ｃｈｏｗら）、および第５，２１９，８８５号（Ｆｒｏｅｌｉｃｈら）ならびに公開特許公報平２−２６４７２５号（森本ら）および昭６３−１３５３３３号（仲野ら）に記載されている。ＰＧＥ１およびその誘導体の経皮製剤が効果的であり、適当であるためには、製剤が高い経皮流出速度を有し、これにより、製剤を皮膚の比較的狭い面積に適用した場合に、薬剤の治療有効血中濃度が達成または維持されるようにすることが望ましい。更にまた、ＰＧＥ１は特定の反応および再配列を容易に受ける（例えばＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，１９９１年，５５５，７３（Ｌｅｅら）を参照）。プロスタグランジンのこのような不安定性は、適当な経皮製剤を提供する際に問題  となる場合がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明は、女性の性的機能不全の治療のための局所用組成物および方法を提供する。好ましい実施形態においては、本発明は女性の性的興奮障害の治療のための局所用組成物および方法を提供する。本発明はまた、プロスタグランジンＥ１の有効量を局所適用することにより、必要に応じて興奮および女性の性的応答の興奮期および定常期を調節することによる女性の性的機能不全改善のための方法を提供する。好ましい実施形態においては、本発明の局所用組成物は性交前約５〜約２０分に用いる。好ましい実施形態においては、本発明の局所用組成物は、女性の性的興奮に関与する２構造、即ち陰核およびグラフェンベルグ点に適用する。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明の組成物は局所適用に適しており、血管作用性プロスタグランジン、より好ましくはプロスタグランジンＥ１、浸透増強剤、重合体濃厚化剤、親油性成分、および酸性緩衝剤系を含む。一部の実施形態においては、重合体濃厚化剤はポリアクリル酸重合体である。別の好ましい実施形態においては、重合体濃厚化剤は多糖類ガムまたは変性多糖類ガムである。親油性成分はＣ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される。酸性緩衝剤系は皮膚および粘膜の刺激を最小限にするべく適当なｐＨを与えるように選択される。組成物は典型的にはクリーム、ローション、ゲルまたは皮膚および粘膜への局所適用に適する他の形態である。
【００４０】
好ましい実施形態においては、本発明は、血管作用性のプロスタグランジン有効量；アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、製薬上許容しうるそれらの塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される浸透増強剤；ポリアクリル酸重合体、多糖類ガム、変性多糖類ガム、およびこれらの混合物よりなる群から選択される重合体濃厚化剤；親油性成分；ならびに組成物のｐＨが３．０〜７．４となるような緩衝剤系を含む、局所適用に適する組成物を提供する。好ましくは、血管作用性のプロスタグランジンは、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ１アルキルエステル、製薬上許容しうるそれらの塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。好ましい実施形態においては、組成物はポリエチレングリコールを更に含有する。
【００４１】
好ましい実施形態においては、本発明は、組成物の総重量に基づいて、ＰＧＥ１、製薬上許容しうるその塩、その低級アルキルエステル、およびその混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン０．００１重量％〜１重量％；変性多糖類ガム０．０１重量％〜５重量％；ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネートまたは製薬上許容しうるその塩０．５重量％〜１０重量％；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール０．５重量％〜１０重量％；エチルラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルラウレート、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル０．５重量％〜１０重量％；ならびに組成物のｐＨが３．０〜７．４となるような緩衝剤系を含む、局所適用に適する組成物提供する。好ましくは、組成物は、組成物の総重量に基づいてポリエチレングリコール４００を１重量％〜２５重量％更に含む。
【００４２】
プロスタグランジンは本発明の組成物中、治療有効量で存在する。治療有効性は、部分的には、膣部分泌の増大、膣部充血の増大、性的応答性の増大、および興奮の増大により評価できる。
【００４３】
本発明は、ヒト女性における性的応答を調節するために局所または経皮投与するための医薬品調製用のプロスタグランジンＥ１を含む組成物の使用を提供する。特定の機序に制約されないが、プロスタグランジンＥ１は局所組織に直接作用して膣部分泌の増大、膣部充血の増大のような作用をもたらし、中枢神経系に間接的に作用して性的応答性および興奮を増大させる。
【００４４】
本発明の方法は、快適な陰茎の進入を容易にするための十分な膣部潤滑をもたらす能力の低下により、また、損なわれた性的応答性の他の症状により顕在化されるような性的応答の損なわれた女性における興奮および性的応答を改善または向上させるために使用し得る。即ち、本発明は典型的にはクリーム、ローション、ゲルまたは他の適当な形態中に、有効量の血管作用性プロスタグランジン、浸透増強剤、重合体担体、親油性成分、および緩衝剤系を含む、局所適用に適する組成物をヒト女性に投与する工程を含む、女性の性的興奮障害を改善する方法を提供する。一部の実施形態においては、該方法は、治療の必要なヒト女性の外性器に半固形プロスタグランジン組成物を適用する工程を含み、該組成物は、変性多糖類ガム；ＰＧＥ１、製薬上許容しうるその塩、その低級アルキルエステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジンの有効量；組成物の総重量に基づいて０．５パーセント〜１０パーセントのＤＤＡＩＰまたは製薬上許容しうるその塩；組成物の総重量に基づいて０．５パーセント〜１０パーセントのエタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール；組成物の総重量に基づいて０．５パーセント〜１０パーセントのエチルラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルラウレート、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル；ならびに酸性緩衝剤系を含む。
【００４５】
好ましい実施形態においては、本発明の局所用組成物は性交渉前約５〜２０分に適用する。１つの実施形態においては、該組成物は膣部グラフェンベルグ点（Ｇ点）および陰核に適用する。
【００４６】
本発明はまた、女性の性的興奮障害を改善するための方法であって、治療の必要なヒト女性の外性器に、性的興奮の増大をもたらすのに有効な血管作用性のプロスタグランジンの量；アルキル−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、アルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）アルカノールアルカノエート、（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）アルカノールアルカノエート、製薬上許容しうるそれらの塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される浸透増強剤；ずり流動化重合体；脂肪族Ｃ１〜Ｃ８アルコール、脂肪族Ｃ８〜Ｃ３０エステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択される親油性成分；ならびに酸性緩衝剤系を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００４７】
投与すべきプロスタグランジンの有効量は、目視検査、膣部フォトプレチスモグラフィー、膣部潤滑または充血により評価し得る、外性器への増大した血流を与えるように選択される。或は、投与すべき有効量は目視検査、膣部フォトプレチスモグラフィー、膣部潤滑および充血により評価し得る、増大した性的応答を与えるように選択される。
【００４８】
興奮を増大させるために投与すべきプロスタグランジンの有効量は、適当なアンケートによる自己報告により測定された増大した興奮を与えるように選択される。
【００４９】
女性の性的応答の何れにおいても臨床的に診断された機能不全が存在しない場合は、本発明の方法は性的機能不全に罹患していないヒト女性における性的応答を増強するために使用してもよい。本発明は、組織への増大した血流量により女性の性的応答の興奮期および定常期に関わる亢進された衝撃と共に性的刺激へのより急速な応答を可能にし、また自覚的側面を増強し、これにより比較的増強された興奮がもたらされる。即ち本発明は、典型的にはクリーム、ローション、ゲルまたは他の適当な形態中に、血管作用性プロスタグランジン有効量、浸透増強剤、重合体担体、親油性成分、および緩衝剤系を含む、局所適用に適する組成物をヒト女性に投与する工程を含む、女性の性的興奮を向上させる方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、典型的にはクリーム、ローション、ゲルまたは他の適当な形態中に、血管作用性プロスタグランジン有効量、浸透増強剤、重合体担体、親油性成分、および緩衝剤系を含む、局所適用に適する組成物をヒト女性に投与する工程を含む、女性の性的応答を向上させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
本発明を詳述する前に、本発明は特定の薬剤または薬剤送達システムに限定されるものではなく、故に変動し得る。更にまた、本明細書において使用される用語は特定の実施形態の説明を目的とするのみであり、限定するものではない。
【００５２】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形（ａ，ａｎ，ｔｈｅ）は、特段の記載が無い限り複数の対象も含むものとする。即ち、例えば、「血管作用性薬剤（ａ  ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」という記載は、このような薬剤２種以上の混合物も包含し、「浸透増強剤（ａ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）」という記載も増強剤２種以上の混合物を包含する等々、適宜解釈される。
【００５３】
本発明を説明し特許請求するに際し、以下に記載する定義に従って下記用語を使用する。
【００５４】
「薬剤」または「薬理学的活性剤」という用語は本明細書においては、生物（ヒトまたは動物）に投与された場合に、局所および／または全身作用により所望の薬理学的および／または生理学的作用を誘発する物質の化合物または組成物を意味する。上記したとおり、本発明との関連において使用される薬理学的活性剤は血管作用性薬剤である。
【００５５】
「経皮」薬剤送達という用語は、出願人の意図では、従来の意味、即ち皮膚および伏在組織に進入し、通過して血流に至る経路による薬剤の送達を指すものとする。「経粘膜」薬剤送達とは、出願人は、粘膜および伏在組織を通過して血流に至る薬剤の経路による薬剤の送達を意図するものとする。組成物、系および本発明の方法は、特段の記載が無い限り、薬剤送達の経皮または経粘膜の様式の何れにも等しく適用されるものと理解しなければならない。
【００５６】
「浸透増強剤」または「透過増強剤」とは、本明細書においては、薬剤が皮膚または粘膜組織に浸透する速度が増大されるように、選択された薬理学的活性剤に対する皮膚または粘膜組織の透過性の増強に関わるものである。「担体」または「溶媒」とは、本明細書においては、経皮または経粘膜の薬剤投与に適する担体物質を指し、当該分野で知られた何れの物質、例えば、液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤等であって、非毒性であり組成物の他の成分と望ましくない相互作用を示さないものを包含する。
【００５７】
薬剤または薬理学的活性剤の「有効」量とは、所望の作用を与えるための、薬剤または物質の非毒性であるが十分な量を意味する。
【００５８】
本発明の方法を実施するためには、選択された血管作用性薬剤を含む、局所適用に適する組成物を所望の作用時より約１５分〜約１時間前に投与する。好ましくは、局所用組成物は２４時間内で１回、２回または３回適用する。
【００５９】
適当な血管作用性薬剤は、硝酸塩、例えばニトログリセリン、２硝酸イソソルビド、４硝酸エリスリチル、硝酸アミル、ナトリウムニトロプルシド、モルシドミン、リンシドミンクロルヒドレート、およびＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ｄ，ｌ−ペニシラミン（「ＳＮＡＰ」）；長時間作用性および短時間作用性のαブロッカー、例えばフェノキシベンズアミン、ジベナミン、ドキサゾシン、テラゾシン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、トリマゾシン、アルフゾシン、タムスロシン、およびインドラミン；麦角アルカロイド類、例えばエルゴタミンおよびエルゴタミン類縁体、例えばアセテルガミン、ブラゼルゴリン、ブロメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトライル、ジスレルジン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン、レルゴトライル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、およびテルグリド；抗高血圧剤、例えばジアゾキシド、ヒドララジン、およびミノキシジル；血管拡張剤、例えばニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、ジピリダモール、およびイソクスプリン；クロルプロマジン；ハロペリドール；ヨヒンビン；トラゾドンならびに血管作用性腸内ペプチドを包含する。プロスタグランジンＥ１およびフェントラミンが本発明の方法との関連において使用する際に特に好ましい血管作用性薬剤である。
【００６０】
充血または膣部分泌を増強するために十分な量のプロスタグランジンＥ１の用量を女性に局所投与する。特定の血管拡張剤の適切な量は後に記載する実施例３および４に示した方法を用いて用意に決定し得る。女性の応答は、参照により本明細書に組み込まれるＭａｓｔｅｒｓ，Ｗ．Ｈ．およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｖ．Ｅ．，Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ，およびＣｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ（１９６６年）に記載の方法を用いて測定し得る。外部生殖器の充血および発赤は目視による検査により評価できる。ドプラー超音波速度計、例えば等温血流トランスデューサーを用いたサーモグラフィー、ラジオシンチグラフィー法、膣部フォトプレチスモグラフィーを包含する、血流を測定するための方法、および当該分野で知られた他の方法を用いてよい。更にまた、膣部の女性の性的応答の定常期に特徴的な遠位１／３の収縮の測定は、例えば歪ゲージまたは筋肉収縮または筋肉張力を測定するための他の装置を含むがこれに限定されない、当該分野でよく知られた方法および装置を用いて測定してよい。
【００６１】
更にまた、増強された性的応答および亢進した興奮は、本発明の方法によるプロスタグランジン組成物の投与によりもたらされる衝撃のいずれかの変化を説明することを女性対象に要求するアンケートを用いて、測定することができる。適当な有効用量としての決定に際しては、適切なプラセボ対照を用いて、観察された作用がプロスタグランジン組成物の投与に直接起因するものであるかどうかを判定することができる。増強された性的応答および亢進した興奮の測定のための適当なアンケートは、実施例４において後述する。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態では、性交渉前約１分〜約１時間、好ましくは性交渉前約５分〜約２０分に、女性にプロスタグランジンＥ１少なくとも０．１ｍｇ〜約６ｍｇを局所投与する。本発明の好ましい実施形態においては、プロスタグランジンＥ１約０．１ｍｇ〜約２ｍｇを局所投与する。本発明の別の好ましい実施形態においては、女性にプロスタグランジンＥ１約１．４ｍｇ〜約６ｍｇを局所投与する。本発明の別の好ましい実施形態においては、女性にプロスタグランジンＥ１約１ｍｇ〜約３ｍｇを局所投与する。
【００６３】
好ましい組成物はプロスタグランジンＥ１約０．０７重量％〜約０．４重量％および局所投与に適する組成物を形成するための製薬上許容しうる賦形剤を含有する。
【００６４】
特に詳しくは、好ましい実施形態において、本発明の局所適用に適する組成物は、下記成分：
ａ）総組成物の約０．０７重量％〜総組成物の約０．４重量％のプロスタグランジンＥ１；
ｂ）総組成物の約０．５〜約５重量％の適当な重合体；
ｃ）総組成物の約７０〜約９０重量％の適当な緩衝剤；
ｄ）総組成物の約０．５〜約１５重量％の親油性成分；
ｅ）総組成物の約０．４〜約５重量％の適当な乳化剤；および、
ｆ）総組成物の約５０〜約９０重量％の水
を含有する。
【００６５】
１つの実施形態においては、局所用組成物は、組成物の総重量に基づいて、変性多糖類ガム０．０１重量％〜５重量％；ＰＧＥ１、製薬上許容しうるその塩、その低級アルキルエステルおよびその混合物よりなる群から選択される血管作用性プロスタグランジン０．００１重量％〜１重量％；ドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネートまたは製薬上許容しうるその塩０．５重量％〜１０重量％；エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物よりなる群から選択される低級アルコール０．５重量％〜１０重量％；エチルラウレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルラウレート、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるエステル０．５重量％〜１０重量％；ならびに酸緩衝剤系を含有する。好ましい実施形態においては、局所用組成物は更に、組成物の総重量に基づいて、ポリエチレングリコール４００を１重量％〜２５重量％、より好ましくは３重量％〜２０重量％含有する。
【００６６】
更にまた、本発明は性的機能不全に罹患したヒト女性を治療するための方法に関する。該方法はヒト女性の外性器領域に上記した局所用組成物を適用することによる、該局所用組成物の有効量を投与することを含む。本発明の１つの実施態様においては、局所用組成物は、陰唇、陰核、および膣部の外性器に適用する。本発明の１つの実施形態においては、局所用組成物は膣部のグラフェンベルグ点（Ｇ点）および陰核に適用する。
【００６７】
本発明の局所適用に適する安定で均質な組成物は、好ましくは血管作用性薬剤としてプロスタグランジンを含有する。血管作用性プロスタグランジンは末梢血管拡張剤として機能するものであり、例えば天然のプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＡ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ３α；天然プロスタグランジンの半合成または合成の誘導体、例えばカルボプロストトロメタミン、ジノプロストトルメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ジェメプロスト、メテノプロスト、スルプロストン、およびチアプロストである。プロスタグランジンＥ１およびプロスタグランジンＥ２が、本発明の方法に関連した使用において特に好ましい血管作用性プロスタグランジンである。
【００６８】
医薬組成物中のプロスタグランジンＥ１のような血管作用性プロスタグランジンの量は治療有効量であり、そして必然的に、所望の用量、剤型（例えば坐剤または局所用）、および使用する血管作用性プロスタグランジンの特定の形態により変化するものである。「プロスタグランジン」という用語は、本明細書においては、総称的にプロスタグランジンの遊離酸および製薬上許容しうるその誘導体、例えばＰＧＥ１、その製薬上許容しうる塩、および低級アルキルエステル（「低級アルキル」という用語は本明細書においては炭素原子１〜４個を含む直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する）を指す。組成物は一般的に、組成物の総重量を基にして、血管作用性プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ１を０．００１重量％〜１重量％含有し、典型的には０．０５重量％〜１重量％、好ましくは０．１重量％〜０．５重量％含有する。
【００６９】
治療有効量を構成する量は、送達する特定のプロスタグランジン、治療すべき適応症、製剤を適用する皮膚および粘膜の表面積、ならびに組成物の他の成分により変化する。従って、特定の好ましい量を指定することは現実的ではないが、これはこのような要因を考慮しながら当業者が容易に決定できるものである。しかしながら一般的には、プロスタグランジンは組成物の総重量を基にして約０．０７〜約１％、好ましくは約０．１〜約１重量％の量で存在する。好ましい実施形態においては、プロスタグランジンＥ１は、組成物の総重量を基にして約０．０７〜約０．４重量％の量で存在する。プロスタグランジンは局所用組成物中に溶解するか、または実質的に均一に分散することができる。好ましくは、局所用組成物中で可溶性である（溶解する）。
【００７０】
局所用組成物は１種以上の浸透増強剤を含有できる。本発明のために好ましい浸透増強剤に含まれるものは、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エチルラウレート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、ラウロカプラム（Ａｚｏｎｅ（登録商標））、ジオキソラン類（米国特許第４，８６１，７６４号に記載）、マクロ環状ケトン、ＨＰ−１０１、オキサゾリドン、および生体分解性の浸透増強剤（Ｗｏｎｇらの米国特許第４，９８０，３７８号および第５，０８２，８６６号、ならびにＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎらの米国特許第６，１１８，０２０号に記載の、例えばアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート（例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ−置換アミノアルカノールアルカノエート）、それらの酸付加塩、および混合物である。
【００７１】
浸透増強剤はプロスタグランジンＥ１の浸透性を増強するのに十分な量で存在する。特定の量は所望の放出速度および使用するプロスタグランジンＥ１の特定の形態により必然的に変化する。一般的に、浸透増強剤は組成物の総重量を基にして約０．５重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在する。好ましくは、浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在する。より好ましくは、浸透増強剤は組成物の約１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在する。
【００７２】
好ましい浸透増強剤はアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエート、（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートまたはこれらの混合物を包含する。表示の簡便性のために、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートおよび（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは、アルキル（Ｎ−置換アミノ）エステルという用語の下にまとめることができる。
【００７３】
本発明に適するアルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）−アルカノエートは下記式：
【化１】
2005535658.tif 000002
［式中、ｎは約４〜約１８の値を有する整数であり；Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ベンジル、およびフェニルよりなる群のメンバーであり；Ｒ１およびＲ２は水素およびＣ１〜Ｃ７アルキルよりなる群のメンバーであり；Ｒ３およびＲ４は水素、メチルおよびエチルよりなる群のメンバーである。
【００７４】
好ましいものはアルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノエート、例えばＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アセテート、およびＣ４〜Ｃ１８アルキル（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−プロピオネートならびに製薬上許容しうるそれらの塩および誘導体である。例示される特定のアルキル−２−（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノエートは、ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）を含む。例えば、ヘキサンのような水非混和性の溶媒の存在下に、酸の選択肢群のうちの１つとＤＤＡＩＰを冷時混合することにより、ＤＤＡＩＰの結晶性の酸付加塩を調製する方法が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，１１８，０２０号に開示されている。ドデシル２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピオネート（ＤＤＡＩＰ）の酸付加塩は、無機であっても有機であってもよい。代表的な無機の酸付加塩は、ＤＤＡＩＰの塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸の付加塩、およびその溶媒和物を包含する。例示される有機酸の付加塩は、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸、および乳酸の付加塩、ならびにその対応する溶媒和物を包含する。無機酸の付加塩の好ましい例は、塩化水素ＤＤＡＩＰおよび硫酸２水素ＤＤＡＩＰである。
【００７５】
適当な（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートは下記式：
【化２】
2005535658.tif 000003
［式中、ｎは約５〜約１８の範囲の値を有する整数であり；ｙは０〜約５の範囲の値を有する整数であり；そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーであり；Ｒ８は水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ３〜Ｃ８アリールよりなる群のメンバーである］で表すことができる。好ましいものは（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエート、例えばＣ５〜Ｃ１８カルボン酸エステルおよび製薬上許容しうるその塩である。好ましい（Ｎ−置換アミノ）−アルカノールアルカノエートには（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）−アルカノールアルカノエートが包含される。
【００７６】
一般的に、適当な浸透増強剤は上記列挙したもの、ならびにスルホキシド、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリオール、アミド、界面活性剤、テルペン、アルカノン、有機酸、およびこれらの混合物から選択できる。概略的には、Ｃｈａｔｔａｒａｊ，Ｓ．Ｃ．およびＷａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｂ．「浸透増強剤分類（Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」、Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．およびＳｍｉｔｈ，Ｈ．Ｅ．（編）Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，フロリダ州（１９９５年）中のｐｐ．５−２０、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ  Ｎ．ら「経皮薬剤透過性増強の化学的手段（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）」（Ｇｏｓｈ，Ｔ．Ｋ．ら（編）Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，イリノイ州（１９９７年）中）を参照されたい。適当なスルホキシドにはジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、およびこれらの混合物が包含される。適当なアルコールにはエタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、ベンジルアルコール、カプリルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、２−ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オルシルアルコール、リノリルアルコール、リノレニルアルコール、およびこれらの混合物が包含される。適当な脂肪酸には吉草酸、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、カプリル酸、イソ吉草酸、ネオペンタン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、トリメチルヘキサン酸、ネオデカン酸、およびイソステアリン酸、ならびにこれらの混合物が包含される。
【００７７】
適当な脂肪酸エステルにはイソプロピルｎ−ブチレート、イソプロピルｎ−ヘキサノエート、イソプロピルｎ−デカノエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、オクチルドデシルミリステート、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、およびこれらの混合物が包含される。適当なポリオールにはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ソルビトール、デキストラン、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール、およびこれらの混合物が包含される。
【００７８】
適当なアミドには、尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、１−アルキル−４−イミダゾリン−２−オン、ピロリドン誘導体、環状アミド、ヘキサメチレンラウラミド、およびその誘導体、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンならびにこれらの混合物が包含される。適当なピロリドン誘導体には、１−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−デシル−チオエチル−２−ピロリドン（ＨＰ−１０１）、１−メチル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、１−ラウリル−４−メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ−ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキピロリドン、Ｎ−タロウアルキピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物が包含される。適当な環状アミドには１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（商標））、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７−ジメチルオクチル）アザビシクロヘプタン−２−オン、１−（３，７，１１−トリメチルオクチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロペンタン−２，５−ジオン、１−ファルネシルアザシクロペンタン−２−オン、およびこれらの混合物が包含される。
【００７９】
適当な界面活性剤にはアニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、胆汁酸塩、およびレシチンが包含される。適当なアニオン系界面活性剤にはラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が包含される。適当なカチオン系界面活性剤には臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、およびこれらの混合物が包含される。適当なノニオン系界面活性剤にはα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリエチレングリコールエステル、およびこれらの混合物が包含される。適当なα−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピル）ポリ（オキシエチレン）ブロック共重合体には、ポロキサマー２３１、１８２、および１８４ならびにこれらの混合物が包含される。適当なポリオキシエチレンエーテルには、４−ラウリルエーテル（ＢＲＩＪ３０（登録商標））、（ＢＲＩＪ９３（登録商標））、（ＢＲＩＪ９６（登録商標））、２０−オレイルエーテル（ＢＲＩＪ９９（登録商標））、およびこれらの混合物が包含される。適当なポリオキシエチレンソルビタンエステルには、モノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）、ＳＰＡＮ２０（登録商標））、モノパルミテート（ＴＷＥＥＮ４０（登録商標））、モノステアレート（ＴＷＥＥＮ６０（登録商標））、およびモノオレエート（ＴＷＥＥＮ８０（登録商標））ならびにこれらの混合物が包含される。適当な脂肪酸のポリエチレングリコールエステルには、８−オキシエチレンステアレートエステル（ＭＹＲＪ４５（登録商標））、（ＭＹＲＪ５１（登録商標））、４０−オキシエチレンステアレートエステル（ＭＹＲＪ５２（登録商標））、およびこれらの混合物が包含される。適当な胆汁酸塩には、コール酸ナトリウム、ラウロコール酸、グリコール酸、およびデスオキシコール酸のナトリウム塩ならびにこれらの混合物が包含される。
【００８０】
適当なテルペンにはＤ−リモネン、α−ピネン、β−エンレン、α−テルピネオール、テルピネン−４−オール、カルボール、カルボン、プレゴン、ピペリトン、メントン、メントール、ゲラニオール、シクロヘキセンオキシド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、１，８−シネオール、イランイラン油、アニス油、ケノポジ油、ユーカリ油、およびこれらの混合物が包含される。適当なアルカノンにはＮ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−ノナン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン、Ｎ−ヘキサデカン、およびこれらの混合物が包含される。適当な有機酸にはクエン酸、コハク酸、サリチル酸、サリチレート（メチル、エチル、およびプロピルグリコール誘導体を包含）、酒石酸、およびこれらの混合物が包含される。
【００８１】
天然および修飾された多糖類ガムもまた組成物の重要な成分である。適当な代表的ガムは天然および修飾されたガラクトマンナンガム類である。ガラクトマンナンガムはＤ−ガラクトースおよびＤ−マンノース単位を含む炭水化物重合体またはこのような重合体の他の誘導体である。比較的多数のガラクトマンナン類が存在し、これらはその起源により組成が異なる。ガラクトマンナンガムは（１→４）結合したβ−Ｄ−マンノピラノシル単位の直鎖構造を特徴とする。主鎖に（１→６）結合した単一メンバーのα−Ｄ−マンノピラノシル単位が側鎖として存在する。ガラクトマンナンガムには、２種のマメ植物（Ｃｙａｍｐｏｓｉｓ  ｔｅｔｒａｇｏｎａｌｏｂｕｓおよびｐｓｏｒａｌｏｉｄｓ）のいずれかの種子の粉砕内胚乳であるグアールガム、およびキャロブ樹（イナゴマメ；ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）の種子の内胚乳中に存在するローカストビーンガムが包含される。適当な修飾された多糖類ガムには、天然または置換された多糖類ガムのエーテル、例えばカルボキシメチルエーテル、エチレングリコールエーテル、およびプロピレングリコールエーテルが包含される。例示的な置換された多糖類ガムはメチルセルロースである。
【００８２】
他の適当な代表的ガム類には寒天ガム、カラギーナンガム、ガティガム、カラヤガム、ラムサンガム、およびキサンタンガムが包含される。本発明の組成物は種々のガムの混合物またはガム類と酸性重合体の混合物を含有してよい。
【００８３】
ガム類、特にガラクトマンナンガム類はよく知られた物質である。例えば、「産業用ガム類：多糖類およびその誘導体（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｇｕｍｓ：Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ＆Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）」Ｗｈｉｓｔｌｅｒ  Ｒ．Ｌ．およびＢｅＭｉｌｌｅｒ  Ｊ．Ｎ．（編）、第三版，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９２年）ならびにＤａｖｉｄｓｏｎ  Ｒ．Ｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ＆Ｒｅｓｉｎｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク州（１９８０年）を参照されたい。大部分のガム類は種々の形態で市販されており、一般的には粉末であり、食品および局所用組成物中に即時使用可能な状態である。例えば、粉末形態のローカストビーンガムはＴｉｃ  Ｇｙｍｓ  Ｉｎｃ．（Ｂｅｌｃａｍ，メリーランド州）より入手可能である。
【００８４】
存在する場合、多糖類ガムは組成物の総重量を基にして約０．１重量％〜約５重量％の範囲で存在し、好ましい範囲は０．５重量％〜３重量％である。１つの好ましい実施形態においては、多糖類ガム２．５重量％が存在する。代表的な組成物は後に記載する実施例において示す。
【００８５】
多糖類ガムの任意の代替物はポリアクリル酸重合体である。ポリアクリル酸重合体のよく知られた１つは「カーボマー」として総称的に知られている。カーボマーはポリアルケニルポリエーテルと緩く交差結合したポリアクリル酸重合体である。これはＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｋｒｏｎ，オハイオ州）から「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」の名称で販売されている。カーボマーの特に好ましい品種は「ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０」と命名されている。
【００８６】
使用に適する他のポリアクリル酸重合体は「Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）」（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ）および「ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（登録商標）」（Ａ．Ｈ．Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）の名称で市販されているものである。Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）重合体はＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートと、ショ糖のアリルエーテルまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと交差結合したアクリル酸、メタクリル酸またはそれらの単純エステルの１つの単量体１種以上との共重合体である。ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＩＬ（登録商標）増強剤はジビニルグリコールと交差結合したポリアクリル酸である。
【００８７】
ポリアクリル酸重合体が存在する場合は、それらは総重量を基にして組成物の約０．５重量％〜約５重量％に相当する。
【００８８】
本発明の別の重要な成分は親油性成分である。親油性成分という用語は本明細書においては、親油性であり親水性でもある物質、好ましくは物質の混合物を指す。Ｃ１〜Ｃ８脂肪族アルコール、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステル、およびこれらの混合物を親油性成分として使用できる。例示される適当なアルコールはエタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールであり、適当なエステルは酢酸エチル、酢酸ブチル、ラウリン酸エチル、プロピオン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、およびミリスチン酸イソプロピルである。本明細書においては「脂肪族アルコール」という用語はグリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール類も包含するものとする。アルコールと発現エルの混合物が好ましく、特にエタノールとラウリン酸エチルの混合物が最も好ましい。必要とされる親油性成分の濃度は必然的に、所望の半固形コンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因に応じて変動する。好ましい局所用組成物は組成物の総重量に基づいて７重量％〜４０重量％の範囲で親油性化合物を含有する。脂肪族アルコールと脂肪族エステルの混合物である親油性成分を使用する場合は、アルコールの好ましい量は５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルは２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。ポリエチレングリコールを使用する場合は、ポリエチレングリコールは組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％の量で存在する。好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）である。存在する場合、ポリエチレングリコール４００は組成物の総重量を基にして約１重量％〜約２５重量％の量、好ましくは約３重量％〜約２０重量％である。
【００８９】
１つの実施形態において、Ｃ２〜Ｃ３０脂肪族エステルおよび親油性化合物を含むその混合物は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるグリセロールのＣ８〜Ｃ３０脂肪族エステルを包含する。適当な脂肪族エステルには飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、およびこれらの混合物のグリセリルエステルを包含する。適当な飽和脂肪酸にはカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびリグノセリン酸が包含される。適当な不飽和脂肪酸にはオレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸が包含される。適当なグリセリルエステルにはグリセリルモノオレエート、トリオレイン、トリミリスチン、およびトリステアリンが包含され、好ましくはトリミリスチンである。
【００９０】
必要とされる親油性化合物の濃度は必然的に、所望の半固形コンシステンシーおよび所望の皮膚浸透促進作用のような他の要因に応じて変動する。適当な親油性化合物の濃度は組成物の総重量を基にして０．５％〜４０％の範囲である。好ましい局所用組成物は組成物の総重量を基にして７％〜４０％の範囲の親油性化合物を含有する。
【００９１】
脂肪族アルコールと脂肪族エステルとの混合物を使用する場合は、アルコールの適当な量は約０．５％〜１０％の範囲である。１つの好ましい実施形態においては、アルコールの量は約５％〜１５％の範囲であり、脂肪族エステルの量は約２％〜１５％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。別の好ましい実施形態においては、アルコールの量は約０．５％〜１０％の範囲であり、脂肪族エステルの量は０％〜１０％の範囲である（やはり組成物の総重量に基づく）。
【００９２】
本発明の任意であるが好ましい成分は乳化剤である。厳密な要因ではないが、好ましい乳化剤は一般的に少なくとも９の親水性―親油性バランス（ＨＬＢ）価を示す。ショ糖エステル、特にショ糖ステアリン酸は、本発明の局所用組成物のための乳化剤として機能できる。ショ糖ステアリン酸エステルは種々の販売元より入手可能なよく知られた乳化剤である。
【００９３】
典型的なノニオン性界面活性剤には、典型的にはエチレンオキシド約２０モルと縮合したソルビトールならびにそのモノおよびジ無水物の部分エステルの混合物であるポリソルベート；アルキル鎖が飽和、不飽和、分枝鎖または直鎖であることができる、ポリエトキシル化アルキルエーテルおよびエステル；疎水性基が通常はオクチルまたはノニルフェノールであるポリエトキシル化アルキルフェノール；ならびにポリオキシプロピレン鎖が疎水性部分として作用するポロキサマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体が包含される。一部の市販のノニオン性界面活性剤はＢＲＩＪ９９（登録商標）、ＢＲＩＪ７８（登録商標）、ポリオキシル４０ステアレート、およびポリソルベート８０である。ＢＲＩＪ９９（登録商標）、およびＢＲＩＪ７８（登録商標）はポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテルである。ポリオキシル４０ステアレートはポリオキシエチレンのモノおよびジステアレートエステルならびに遊離ポリオキシエチレンの混合物である。ポリソルベート８０はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートである。
【００９４】
乳化剤を使用する場合は、ショ糖ステアリン酸エステルは組成物の総重量を基にして約２％まで存在するのが好ましい。ショ糖ステアリン酸乳化剤の好ましい量は、多糖類ガムに対する乳化剤の重量比として表示することもできる。１：６の比の乳化剤：ガムが好ましく、所望の半固形のコンシステンシーおよび分離抵抗性を示す。
【００９５】
本発明は緩衝剤系を含む。緩衝剤系は組成物のｐＨを所望の範囲内に維持または緩衝する作用を有する。「緩衝剤系」または「緩衝物質」という用語は、本明細書においては、水溶液中にあった場合に、そこに酸または塩基が添加された際のｐＨ（または水素イオン濃度もしくは活性）の大きな変化に抵抗して溶液を安定化させる溶質物質または物質を指すものとする。即ち、上記した範囲の初期緩衝ｐＨ値からのｐＨの変化への抵抗性をもたらす溶質物質また物質はよく知られている。酢酸塩緩衝物質のような多くの他の適当な緩衝物質が存在するが、リン酸カリウム１水和物が本発明の組成物のために効果的であることがわかっている。
【００９６】
本発明の医薬組成物の最終ｐＨ値は生理学的に適合する範囲内において変動してよい。必然的に最終ｐＨ値はヒト皮膚に刺激性とならないものである。この制約事項に違反することなく、必要であればプロスタグランジンＥ１の安定性を向上させ調和を調節するためにｐＨを選択してよい。これらの要因を考慮すれば好ましいｐＨ値は約３．０〜７．４である。最も好ましいｐＨ範囲は約３．５〜約６．０である。
【００９７】
組成物の残余の成分は水であり、これは好ましくは精製されたものである。組成物は組成物の総重量を基にして約５０〜約９０％の範囲の水を含有し、場合により緩衝液中に水の一部を含む。存在する水の特定の量は重要ではないが、所望のコンシステンシーおよび／または他の成分の濃度が得られるように調節する。
【００９８】
更にまた、知られた経皮浸透増強剤も必要に応じて添加できる。代表例はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム、Ａｚｏｎｅ（商標）、Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈの登録商標）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カルシウムチオグリコレート、オキサゾリジノン、アルキル−２−（Ｎ−置換アミノ）アルカノエート、およびそれらの酸付加塩（例えばドデシルＮ，Ｎ−ジメチルアミノイソプロプリオネート（ＤＤＡＩＰ））、Ｎ−置換アミノアルカノールアルカノエート、およびその酸付加塩、ジオキソラン誘導体、ラウロカプラム誘導体、マクロ環状増強剤、例えばマクロ環状ケトンならびにこれらの混合物である。
【００９９】
プロスタグランジンＥ１の皮膚浸透を制限しないような、または、所望の半固形コンシステンシーを損なわない範囲において、安定化剤、着色剤、レオロージー調節剤、芳香剤、および保存料を添加することができる。存在する場合、これらは通常は約０．０５〜約０．３０％の量で添加する。適当な保存料にはメチルパラベン（メチルＰＡＢＡ）、プロピルパラベン（プロピルＰＡＢＡ）、およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が包含される。
【０１００】
本発明の組成物はまた所望により少量の局所麻酔剤を含有できる。存在する場合、局所麻酔剤は組成物の総重量を基にして約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．０１〜約１０重量％である。当然ながら、局所麻酔剤の適当な濃度は特定の麻酔剤および他の成分の存在により変動する。例えば、適当な濃度はベンゾカイン約１〜約２０重量％、ジブカイン約０．２５〜約２．５重量％、リドカイン約０．０１〜約１０重量％、またはテトラカイン約０．２５〜約１重量％である。
【０１０１】
好ましい実施形態においては、局所用組成物は少なくとも１種の局所麻酔剤を含む。適当な局所麻酔剤は局所適用として認可されているものを包含し、これらに限定されるものではないが、例えばアムブカイン、アモラノン、塩酸アミロカイン、アルチカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテサミン、ブトキシカイン、カルチカイン、塩酸クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、塩酸ジブカイン、ジメトカイン、塩酸ジペロドン、ジクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータユーカイン、ユープロシン、フェナルコミン、フォモカイン、塩酸ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシレート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレトキシカイン、塩酸フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピオカイン、塩酸プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、塩酸テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、およびこれらの混合物である。
【０１０２】
一般的に僅かな例外を除いて、有用な局所麻酔剤は親油性の基（大部分は芳香族構造）、中鎖および親水性基（アミノ基の場合が多い）を含む。局所麻酔剤は更にアルコールおよびアルキルエーテル（例えばクロロブタノール、ベンジルアルコール、サリゲニン、およびピストカイン）、アミン、アミノアルコール、アミノアルキルエーテル（例えばプラモカインおよびジメチソキン）、アミノケトン（例えばファリカイン）、カルボン酸エステル（例えばベンゾカイン、プロカイン、およびパロフォキシカイン）、カルボン酸アミド（例えばリドカインおよびジブカイン）、カルバミン酸エステル（例えばジペロドン）ならびにアミジンおよびグアニジン（例えばフェナカインおよびグアニカイン）に化学的に分類される。Ｂｕｃｈｉ，Ｊ．およびＰｅｒｌｉａ，Ｘ．「局所麻酔剤の構造−活性の関係および物理化学的特性。パート１。化学構造と局所麻酔活性の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｏ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．Ｐａｒｔ  Ｉ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ）」ｐｐ．３９−１３０，Ｉｎｔ．Ｅｎｃｙｃｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，Ｌｏｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．Ｉ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク州，１９７１年を参照されたい。
【０１０３】
好ましい実施形態においては、局所麻酔剤の分子構造は中鎖により置換芳香環に連結された第３アミンよりなる。一部の実施形態においては、中鎖はカルボニル基および１個以上のアルキル基の両方を含む。中鎖は更にエステル結合またはアミド結合を含んでよい。適当なアミノアミド局所麻酔剤にはリドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ジブカイン、プロピバカイン、エチドカイン、およびトカイニドが包含される。適当なアミノエステル局所麻酔剤にはプロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、イソカイン、ベンゾカイン、およびモノカインが包含される。中鎖がカルボニル基および１個以上のアルキル基を含む実施形態においては、好ましい局所麻酔剤はジクロニン、１−（４−ブトキシフェニル）−３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノンである。
【０１０４】
好ましい局所麻酔剤は中等度の麻酔持続時間を示すもの、より好ましくは長時間持続する麻酔作用を有するものである。例えば、プロカインおよびクロロプロカインは短い作用持続時間を有する。リドカイン、メピバカイン、およびプリロカインは中等度の麻酔持続時間を示す。適当な長時間作用性の局所麻酔剤にはロピバカイン、テトラカイン、ブピバカイン、およびエチドカインが包含される。
【０１０５】
本発明の半固形の医薬組成物の例示される剤型はクリーム、ゲル等であり、例えば経皮パッチや類似の装置を用いた使用に適する組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の半固形組成物は組成物が適用箇所に自然に保持されるように、適当に選択された粘度を有する。半固形組成物はニュートンまたは非ニュートンの流動特性を示すことができる。一部の好ましい実施形態においては、本発明の半固形組成物は非ニュートン流動特性を示し、即ち、見かけの粘度は組成物に与えられる剪断速度に依存する。好ましくは、組成物は「ずり流動化」の流動特性を有する。本明細書においては「ずり流動化」とは、剪断速度の漸増に伴う見かけの粘度（剪断応力の剪断速度に対する比）の低下を指し、その際、見かけの粘度の低下は時間非依存性（擬似可塑性）、時間依存性（チキソトロピー性）、または流動の開始前に超過しなければならない応力として定義される降伏応力に関わるもの（ビンガム塑性体および一般化ビンガム塑性体）の何れであってもよい。概略的にはＨａｒｒｉｓ，Ｊ．およびＷｉｌｋｉｎｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．「非ニュートン流体」、ｐｐ．８５６−８５８、Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．（編）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第二版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ニューヨーク州，１９９３年を参照されたい。好ましい粘度は約５，０００センチポアズ（ｃｐｓ）〜約２０，０００ｃｐｓ、好ましくは約７，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓの範囲である。
【０１０７】
局所用組成物は陰唇、陰核、および膣部に対し性交渉の約５〜約２０分前に適用し、吸収が完了するまでマッサージする。本発明の好ましい実施形態においては、局所用組成物は性交渉の約５〜約２０分前に、陰核および膣部開口部から約５ｃｍ離れた膣部の内部前壁上の領域である膣部グラフェンベルグ点（グラフェンベルグ域またはＧ点とも称する）に適用する。約０．１〜約１０グラム、好ましくは約０．１〜約３グラムの範囲の局所用組成物の量が、血管拡張および有利な作用が生じるために十分である。本発明は性的衝動性刺激の利点を伴うか伴うことなく使用できる。組成物の理想的用量の決定は、医師または性療法士のような当業者により個々に決定される。投与すべき有効量は、目視検査、膣部フォトプレチスモグラフィー、膣部潤滑または充血により評価し得る、外性器への増大した血流を提供するように選択される。好ましい活性成分はプロスタグランジン、最も好ましくはプロスタグランジンＥ１である。このような選択された薬剤および他の適当な薬剤、例えばフェントラミンの適当な用量は、当業者には自明のものであり、或は、本発明の開示の教示と組み合わせて文献より推定してよい。
【０１０８】
本発明を好ましい実施形態により説明したが、本明細書に記載する実施例は、経粘膜、経皮、鼻内、口内または直腸内の投与経路により薬剤を投与した場合の局所的および全身の循環系に至るべく吸収されることが可能ないずれかの薬理学的な血管拡張剤の使用を意図する本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０９】
本発明の多くの他の利点は、併記する実施例および添付する請求項を含む本発明の以下に詳述する説明から自明である。
【実施例１】
【０１１０】
（適当な組成物の処方）
組成物Ｉは処方Ｉ（表１、下記）に従って以下に記載するとおり調製した。Ａ部はエチルアルコール約５部の中にプロスタグランジンＥ１（アルプロスタジル  アメリカ薬局方）約０．４部を溶解することにより形成した。次に、エチルラウレート約５部をアルコール−プロスタグランジンＥ１溶液に添加混合した。Ｂ部はｐＨ５．５水／緩衝液から出発して調製した。水／緩衝液は十分な量の１塩基性リン酸カリウムを精製水に添加して０．１Ｍ溶液を作成することにより調製した。水／緩衝液溶液を最終濃度約０．０５Ｍに希釈し、強塩基溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム）および強酸（１Ｎリン酸）で約ｐＨ５．５に調節した。適当な緩衝液濃度は約０．００５Ｍ〜約１．０Ｍの範囲である。好ましい緩衝液濃度は約０．０５Ｍ〜約０．２Ｍの範囲である。いくつかの好ましい実施形態においては、緩衝液濃度は０．１Ｍである。プロピレングリコール（約５部）を水／緩衝液に添加し、次にポリアクリル重合体（約１部）をプロピレングリコール／水／緩衝液中に分散した。個々に記載する部は全て重量部である。
【０１１１】
Ａ部およびＢ部を混合し、ホモゲナイザーを用いてホモゲナイズした。以下の表１は成分と比率の一覧である。得られた組成物はパッチおよび接着片のような支持用具を必要とすることなく、皮膚および粘膜への適用に適する展延可能な半固形であった。組成物は外観が均質であると同時に分離に対して抵抗性であった。処方ＩＩ〜ＶＩＩに基づく組成物を同じ操作法に従って調製した。
【０１１２】
【表１】
2005535658.tif 000004
上記したとおり、組成物ＶＩおよびＶＩＩのような他の実施形態においては、組成物は変性多糖類ガム、好ましくは変性ガラクトマンナンガム、例えばグアールガムを含んでよい。或は、ポリアクリル重合体を多糖類ガムの変わりに使用してよい。
【実施例２】
【０１１３】
（種々の処方のインビトロ浸透）
表１の処方に従って調製した組成物がプロスタグランジンＥ１を与える相対的能力を、皮膚および粘膜に相当する２種のインビトロのモデル系：脱皮ヘビ皮膚およびヒツジ膣膜において調べた。結果を図１〜３に示す。
【０１１４】
組成物の皮膚浸透を、モデル障壁として脱皮ヘビ皮膚を用いて評価した。脱皮ヘビ皮膚はカンザス大学の動物ケアユニットから入手した。頭部および尾部の断片を除去し、皮膚を無作為に分割して試験断片とし、次に浸積して含水させた。
【０１１５】
表１に示す組成の試料を、変更を施したＦｒａｎｚ型拡散セル（表面積１．８ｃｍ２）を用いて評価した。詳述すれば、小型の磁石棒を挿入し、等張性緩衝液を充填した垂直拡散セル組立物のレセプターセルの上部に皮膚片を搭載した。皮膚断片の上部にシールを施し、更にドナーセルをおいた。次に２セルを共に固定した。既知量の処方を、ドナーセルに密着する小型キャップ付きバイアル（約５グラム）の底面に適用し、均質な分布を確保した。バイアルをドナーセル中の皮膚上に置いた。成分の蒸発を低減するために、耐水性接着バンドを用いてドナーセルおよびバイアルを共に穏やかにテープ止めした。セルを３７℃に維持した攪拌ウォーターバス中に移した。４時間に渡り毎時間セルから試料を取り出し、プロスタグランジンＥ１の濃度を分析し、濃度の変化が浸透量を示すものとした。同じヘビに由来する複数の皮膚試料を用いた試験により得られたデータを平均した。
【０１１６】
薬剤浸透の評価において脱皮ヘビ皮膚を使用したことに関する考察については、矛盾しない限りにおいて参照により本明細書に組み込まれるＨｉｇｕｃｈｉの米国特許第４，７７１，００４号を参照されたい。
【０１１７】
浸透試験の結果は以下の図１および表２に示す。プロスタグランジンＥ１は処方Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに基づいて調製された組成物から４時間に渡り比較的持続性の速度で急速に浸透した。これとは対照的に、処方ＩＶおよびＶに基づいた組成物を用いた場合には比較的低い浸透が観察された。
【０１１８】
【表２】
2005535658.tif 000005
【実施例３】
【０１１９】
（インビトロ浸透に対する濃度の影響）
浸透に対するプロスタグランジンＥ１濃度の影響を、剥離脱皮ヘビ皮膚を用いて調べた。剥離脱皮ヘビ皮膚は、粘着テープの適用と剥離の３〜５反復により、剥離脱皮ヘビ皮膚の外鱗層を除去することにより作成した（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ミネソタ州）。被験組成物は実施例１に記載の通り調製し、最終比率（部）のプロスタグランジンＥ１（０．０５％、０．１％または０．２％のいずれか）；エタノール約５部；プロピレングリコール約５部；エチルラウレート約５部；ポリアクリル重合体約１部；１Ｍ  ＮａＯＨ約４．７５部；０．００５Ｍリン酸塩緩衝液ｐＨ約５．５が全体を１００とする残余量を有するようにした。
【０１２０】
浸透試験は実施例２に記載したとおりに行った。結果を以下の図２および表３に示す。プロスタグランジンＥ１濃度が高いほど、より急速に浸透し、送達量がより高値となった。
【０１２１】
【表３】
2005535658.tif 000006
【実施例４】
【０１２２】
（２種のモデル膜系における浸透の比較）
本発明の局所用組成物中のプロスタグランジンＥ１の浸透を、実施例３の剥離脱皮ヘビ皮膚およびヒツジ膣膜インビトロ系を用いて比較した。使用した局所用組成物は実施例３の０．２％プロスタグランジンＥ１組成物であった。
【０１２３】
ヒツジ膣部は地元の食肉処理場から入手した。新しく摘出した臓器を冷蔵し、即座に使用した。摘出後、膣部外壁を損傷がないように留意しながら付着組織から慎重に分離した。膣部は長手方向（垂直）に切開した（Ｋａｂａｄｉ，Ｍ．Ｂ．およびＣｈｉｅｎ，Ｙ．Ｗ．「フルロゲストンアセテートの膣内制御投与ＩＩ：フルロゲストンアセテートの膣内放出および透過を研究するためのインビトロ系の開発（Ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ．ＩＩ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｌｕｒｏｇｅｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３：１４６４−１４６８（１９８４年））。膣部粘膜は膣壁内面から分離し、ナノ精製水に浸積し、適切な大きさの小片に裁断し、実施例２に記載の通り変更を施したＦｒａｎｚ型拡散セルを用いて搭載した。
【０１２４】
浸透試験は実施例２に記載の通り実施した。結果は以下の図３および表４に示す。小片化した剥離脱皮ヘビ皮膚において測定した浸透は、最初の２時間に渡りヒツジ膣膜において測定したものと同等であったが、３時間目には僅かに差が生じた。
【０１２５】
【表４】
2005535658.tif 000007
【実施例５】
【０１２６】
（性的機能不全に罹患した女性における臨床試験）
本試験は、コントロールされた実験室設定においてＦＳＡＤの女性対象において、プラセボおよび３用量の局所用プロスタグランジンＥ１クリーム（プロスタグランジンＥ１  ０．０５％、０．１％または０．２％のいずれかを含有する、実施例１の処方Ｉに基づく組成物）の薬効および安全性を評価するために実施した。薬効は目視的性刺激（ＶＳＳ）の間における膣部フォトプレチスモグラフィー（Ｇｅｅｒゲージ）により、定量的な患者アンケートおよび日記を用いることにより評価した。閉経前の対象は生理学的応答のその固有の規模が閉経後の対象のものよりも高値であって、薬理学的作用の測定の尤度を向上させるという推定の下に採用した。試験では性的機能不全を有する女性において局所用プロスタグランジンＥ１クリーム３用量の安全性を評価した。試験ではまた、膣部血流および滲出物ならびに生活の質の手段の改善への影響において、局所用プロスタグランジンＥ１クリーム３用量の薬効を評価した。
【０１２７】
試験は、ＦＳＡＤ女性における生理学的作用、および局所用プロスタグランジンＥ１クリーム３用量の薬効および安全性を検討するため、単一施設の一重盲検による漸増用量のプラセボ対照パイロット試験とした。合計８人の対象を本試験に採用した。試験では生理学的応答ならびに対象の兆候と症状および生理学的応答の知覚の観点において、プロスタグランジンＥ１クリームの安全性および薬効の用量応答特徴を測定した。
【０１２８】
スクリーニング（第１回来院）時においてインフォームドコンセントに署名した後、対象は性的応答評価実験室において適合セッションを受けた。このセッションは後の来院時において実施される処置を患者が熟知して快適なものとすることを意図するものであった。完全な医療履歴（性活動アンケートおよび女性の性機能の簡約的目録（ＢＩＳＦ−Ｗ；Ｔａｙｌｏｒ  Ｊ．Ｆ．ら「女性の性機能の自己報告評価：女性の性機能の簡約的目録の精神測定評価（Ｓｅｌｆ−ｒｅｐｏｒｔ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒｉｅｆ  Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｗｏｍｅｎ．）」Ａｒｃｈ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ：２３：６２７−６４３，１９９４年））を収集した。患者が受けた全ての投薬を記録した。ベースラインの安全性の評価ではＥＣＧ、身体検査（骨盤検査を含む）、臨床検査および生命徴候を調べた。全ての参加基準に合致し、除外基準への合致が無かった対象は試験を継続した。
【０１２９】
試験の参加基準は、その女性が２１歳であり、書面によるインフォームドコンセントを提示しており；少なくとも６ヶ月間の女性の性機能不全（試行の少なくとも５０％において、交渉のために十分な膣部潤滑または充血を経験する女性の能力の障害として定義）の履歴を有しており；閉経前であり；十分な避妊手段（経口ホルモン避妊薬、ホルモンインプラント、または卵管結紮）を使用しており；定期的な月経（持続日数±２日および２５〜３１日長で一貫した周期）があり；過去一年間内に正常なＰａｐスメアを有していたものとした。「ＡＳＣＵＳ，ｆａｖｏｒ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）」以外のＡＳＣＵＳ  Ｐａｐを有する患者は何れも採用した。臨床的に顕著な膣炎の非存在下、炎症または炎症性変化を有する何れのＰａｐスメアも採用した。
【０１３０】
以下の条件のいずれかを有するか、または以下の基準のいずれかに合致する対象は試験から除外した。即ち、治療されていない内分泌疾患、例えば下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、真性糖尿病により誘発された女性の性的機能不全；血清中ベータＨＣＧまたはＵＰＴの陽性所見；過去１２ヶ月以内の慢性または合併症の尿管または膣部の感染症の病歴；過去１２ヶ月以内の骨盤炎症性疾患の病歴；過去１２ヶ月以内の膣部乾燥に起因しない性交疼痛症の病歴；有意な（中等度〜重度）膣部萎縮；骨盤検査における中等度〜重度の膣炎の存在；子宮頸部形成異常；子宮頸部からの粘液膿性の有意な子宮頸部炎；過去６ヶ月以内に正常値上限の３倍を超えたＳＧＯＴまたはＳＧＰＴにより顕在化した臨床上有意な肝臓病の証拠；過去６ヶ月以内に２．５ｍｇ％を超えた血清中クレアチニンにより顕在化した臨床上有意な腎臓病の証拠；過去１２ヶ月以内の心筋梗塞の病歴；症候性の冠動脈疾患、即ち狭心症；過去６ヶ月以内の医療相談を要する症候性の低血圧；精神病、制御不能な双極性障害、制御不能な鬱病；長期治療の医薬品または用量の頻繁な変更（過去２ヶ月以内または今後２ヶ月において予測される変更）を要する急性または慢性の疾患；過去６ヶ月以内の有意な中枢神経系の疾患、即ち卒中、脊髄の傷害等；試験への参加の前３０日間の、または試験中に計画された、研究中の薬剤または装置を用いた別の試験への参加；インフォームドコンセントを提示し、試験の指示を遵守する患者の能力を妨害する条件、または試験の結果の解釈を混乱させる恐れのある任意の条件；あるいは本治験への参加により参加者を危険にさらす恐れのある任意の条件、を除外の条件または基準とした。
【０１３１】
第２回来院時において、対象にプラセボの一重盲検膣内用量を与えた。患者には性的応答評価実験室において視覚的性刺激を施行した。Ｇｅｅｒゲージ（膣部フォトプレチスモグラフ）を製造元の取扱説明書に従って適用し、投与前１５分から投与後約６０分の視覚的性刺激終了時まで、連続して膣部フォトプレチスモグラフィーを記録した。安全性は生命徴候から、また有害事象の発生のモニタリングにより評価した。患者の外部生殖器、膣部、および子宮頸部を検査した。アンケートを実施した。
【０１３２】
第３回来院時において、対象には、陰唇、陰核、および膣部の外性器領域に適用したプロスタグランジンＥ１クリーム（ＰＧＥ１  ０．５ｍｇ含有）の一重盲検用量を与えた。第２回来院の全処置を反復した。患者がこの用量に耐容性である場合は、次回来院まで継続した。患者が医院において用量に耐容性でなかった場合は試験から除外したが、適切なフォローアップ医療を受けさせた。
【０１３３】
第４回来院時において、対象は医院を再訪し、陰唇、陰核、および膣部の外性器領域に適用したプロスタグランジンＥ１クリーム（ＰＧＥ１  １．０ｍｇ含有）の一重盲検用量を与えた。第２回来院の全処置を反復した。前回と同様、患者がこの用量に耐容性である場合は、次回来院まで継続した。患者が医院において用量に耐容性でなかった場合は試験から除外したが、適切なフォローアップ医療を受けさせた。
【０１３４】
第５回来院時において、対象は医院を再訪し、陰唇、陰核、および膣部の外性器領域に適用したプロスタグランジンＥ１クリーム（ＰＧＥ１  ２．０ｍｇ含有）の一重盲検用量を与えた。第２回来院の全処置を反復した。前回と同様、患者がこの用量に耐容性である場合は、次回来院まで継続した。患者が医院において用量に耐容性でなかった場合は試験から除外したが、適切なフォローアップ医療を受けさせた。
【０１３５】
８人の対象は平均年齢４０．４±７．７歳であり、平均体重１５０．３±４２．３ポンド、平均身長６３．９±２．５インチであった。白人６人、黒人１人、アジア系１人であった。８人の対象全てが試験を完了した。結果を表４〜１４、および図４〜１０に示す。
【０１３６】
フォトプレチスモグラフィー測定における最大増幅変化としての膣部血流測定では、統計学的に有意な増大は無かった（図４、表５）。しかしながら、投与による低下は観察されなかった。統計学的に有意でなかったことは高いベースライン値に関連すると考えられる。
【０１３７】
【表５】
2005535658.tif 000008
【０１３８】
（ビデオ評価アンケート）
直前に視聴した性衝動性ビデオに関する以下の質問に回答してください。質問２〜４については、０は「皆無」、１０は「極度」を意味する０〜１０の尺度に対して貴方の反応を最もよく説明している数字を○で囲んでください。  
１．どのビデオを最も興奮性が高いと思いましたか？
Ａ      Ｂ      Ｃ      Ｄ
２．このビデオの間にどの程度の自覚的な興奮を感じましたか？
皆無                                      極度
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
３．このビデオの間にどの程度の潤滑化（湿潤性）を感じましたか？
皆無                                      極度
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
４．このビデオの間にどの程度の充血（充満性）を感じましたか？
皆無                                      極度
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
５．このビデオの間に膣部内部においてどの程度の刺痛を感じましたか？
皆無                                      極度
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
６．ビデオ上映の間に得た感覚はどの程度快楽的なものでしたか？
皆無                                      極度
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
７．ビデオ上映の間に中に何か別の身体的衝撃を感じましたか？
いいえ  □
はい    □  その衝撃を説明してください。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
８．質問７において上記した衝撃を採点してください。
質問７においていかなる衝撃も記していません  □
質問７において説明した衝撃は：
極めて不快                            極めて快楽的
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
９．ビデオ上映の間にどの程度緊張感が緩和しましたか？
皆無                                    極度
０  １  ２  ３  ４  ５  ６  ７  ８  ９  １０
１０．ビデオ鑑賞において何か問題／困難がありましたか？明記してください。
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
【０１３９】
検査者による目視検査によれば、一部の分析（表６）では局所用組成物の投与に関連する他覚的尺度の幾つかの有意な増大が観察され、特に各来院時において、全用量水準における紅斑の増大および２段階の高用量における滲出物の増大が観察された。別の分析（表７、８）では、比較対象として０．０５％ＰＧＥ１を用いた滲出物の観察を除いて、観察された変化はｐ＝０．０５の有意基準に到達しなかった。
【０１４０】
【表６】
2005535658.tif 000009
【０１４１】
【表７】
2005535658.tif 000010
【０１４２】
【表８】
2005535658.tif 000011
【０１４３】
膣部血流の測定の場合と同様、ビデオ評価アンケートへの回答では高いベースライン応答が示された（例えば表９）。ＰＧＥの最低用量と２段階の高用量の間の反応の差は質問３（潤滑化（表１１）および最高用量における充血（Ｑ４、表１１）については有意である。最大応答のグラフは１人を除いて全員の対象においてベースラインに比して増大した応答を示している（図６、７）。質問２（自覚的興奮）および６（快楽的感覚）に対する回答は０．０５％および０．２％の用量水準を比較した場合、ｐ＝０．０５の水準の近傍であった（表１１、図５、９と比較）。
【０１４４】
【表９】
2005535658.tif 000012
【０１４５】
【表１０】
2005535658.tif 000013
【０１４６】
【表１１】
2005535658.tif 000014
【０１４７】
【表１２】
2005535658.tif 000015
【０１４８】
【表１３】
2005535658.tif 000016
【０１４９】
最小の有害事象および生命徴候の比較（表１３および１４）によれば、薬剤投与には十分な耐用性があった。
【０１５０】
図４〜１０にグラフで示した生データは以下の表１４に示す。ベースライン応答の水準はプラセボの投与後に記録した（第２回来院）。最大応答水準はＰＧＥ１を０．０５％、０．１％または０．２％で投与（第３回〜５回来院時）した後に記録した。全質問につき最大応答はベースライン平均と比較して高値となった平均値を示した（表１４、最下列）。
【０１５１】
表１４の生データの分析の結果は以下の表１５に示すとおりであり、ｐ＜０．０５の水準における統計学的有意差は「＊」により、ｐ＜０．０１の水準においては「＊＊」で示す。平均のベースライン値と平均の最大応答との間の差の全ての統計学的分析は、Ｂａｎｃｒｏｆｔ，Ｈ．，１９５７、「生物統計学の序論（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｃｓ）」、１７２−１８２に記載されている通り、両側Ｐ値を用いた一対ｔ検定によって行った。
【０１５２】
ベースライン平均値と比較した場合の最大応答の増大は、表１５に示すとおり質問２、４、５、および６については統計学的に有意であった。これらの結果は、ＰＧＥ１投与は自覚的興奮、充血、膣部刺痛、および快楽的感覚を含む女性の性的応答を有意に増大させたことを示している。質問２「このビデオの間にどの程度の自覚的な興奮を有しましたか？」への有意な（ｐ＜０．０５）回答は、本発明の方法が、治療された患者のサンプルサイズが今回のように小さい場合であっても、自覚的興奮の増大において有効であることを示している。質問４「このビデオの間にどの程度の充血（充満性）を感じましたか？」への有意な（ｐ＜０．０１）回答は、本発明の方法が、治療された患者のサンプルサイズが今回のように小さい場合であっても、増大した充血の自覚的知覚において有効であることを示している。質問５「このビデオの間に膣部内部においてどの程度の刺痛を感じましたか？」への有意な（ｐ＜０．０１）回答は、本発明の方法が、治療された患者のサンプルサイズが今回のように小さい場合であっても、増大した膣部刺痛の自覚的知覚の増大において有効であることを示している。質問６「ビデオ上映の間に得た感覚はどの程度快楽的なものでしたか？」への有意な（ｐ＜０．０５）回答は、本発明の方法が、治療された患者のサンプルサイズが今回のように小さい場合であっても、自覚的快楽的感覚の増大において有効であることを示している。即ち、これらのデータは女性の性的興奮障害に特異的な自覚的側面における有意な増大を示している。
【０１５３】
【表１４】
2005535658.tif 000017
【０１５４】
【表１５】
2005535658.tif 000018
【実施例６】
【０１５５】
（女性の性的興奮障害に罹患した女性における別の臨床試験）
無作為化プラセボ対照二重盲検クロスオーバー臨床薬効および安全性試験を、２１〜４５歳の１１人の女性患者において実施した。試験のために選択された患者は、６ヶ月超の期間の女性性興奮障害（ＦＳＡＤ）と診断されていた。
【０１５６】
試験の薬剤の成分は以下の表１６に総括するとおりである。組成物ＡはプロスタグランジンＥ１を０．２重量％含有する局所用プロスタグランジンＥ１組成物とした。使用したプラセボである組成物Ｂは活性成分であるプロスタグランジンＥ１を含まない組成物とした。５００ｍｇの用量を単回用アプリケーター中に充填した。
【０１５７】
【表１６】
2005535658.tif 000019
【０１５８】
患者には局所用組成物の投与に関して指示を行った。推奨用量は一日当たり１アプリケーターを超えないものとした。患者には交渉を試行する前約５〜２０分に医師により指示されたとおりクリームを適用するように指示した。患者には局所用組成物を適用する前に排尿し、石鹸水を用いて手と陰部を洗浄するように指導した。アプリケーターの先端からキャップを取り外した後、患者はクリームを指先に出し、陰核全体にわたってクリームを均等に展延させた。患者には残余のクリームを約５ｃｍの深さ、膣部の中央経路の１／３における膣前部Ｇ点に展延するように指示した。各患者には組成物Ａを１用量、組成物Ｂを１用量、試験期間中に適用するように求めた。組成物Ａまたは組成物Ｂのいずれかをまず適用し、第２の試験薬剤の適用前少なくとも５日間の期間をおくものとした。患者には日記をつけるように要請し、薬剤の使用により改善があったかどうかを記録させた。１１人の患者のうち３人と接触が不可能となった。８人の残余集団においては有害事象は報告されなかった。３人からは患者日記は返却されず、このうち２人の患者は何れの組成物も有効ではないと報告し、他の患者は組成物Ａは有効であったがＢは有効ではなかったと報告した。全体として、報告した８患者のうち５人はプロスタグランジンＥ１を０．２重量％含む組成物Ａが効果的であると指摘した。８患者のうち１人のみがプラセボが有効であると報告し；該患者は組成物Ａが有効であるとも報告した。３患者は何れの組成物も有効ではないと報告した。組成物Ｂは有効であるが組成物Ａはそうではなかったと報告した患者は無かった。試験集団のサイズは小さいが、報告された組成物Ａの薬効（５／８、即ち６２．５％）と報告された組成物Ｂの薬効（１／８、即ち１２．５％）の間の差は、ｐ＜０．０１の水準で有意差ありとなった。即ち、この限定された予備的試験において、活性成分であるプロスタグランジンＥ１を含有する組成物は、交渉前約５〜２０分に陰核および膣内でグラフェンベルグ点（Ｇ点）に適用すればプラセボよりも有効であることがわかった。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
【図１】モデル系である脱皮ヘビ皮膚への種々の組成物の適用後のプロスタグランジンＥ１の透過性の実験の結果を示すグラフである。
【図２】モデル系である剥離脱皮ヘビ皮膚へのプロスタグランジンＥ１の種々の濃度を含有する組成物の適用後のプロスタグランジンＥ１の透過性の実験の結果を示すグラフである。
【図３】２種のモデル系、即ち剥離脱皮ヘビ皮膚およびヒツジ膣粘膜におけるプロスタグランジンＥ１の透過性を比較した実験の結果を示すグラフである。
【図４】膣部血流のベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図５】ビデオ評価アンケートの質問２へのベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図６】ビデオ評価アンケートの質問３へのベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図７】ビデオ評価アンケートの質問４へのベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図８】ビデオ評価アンケートの質問５へのベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図９】ビデオ評価アンケートの質問６へのベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図１０】ビデオ評価アンケートの質問９へのベースライン応答および最大投与応答を示すグラフである。
【図１】
2005535658.tif 000020
【図２】
2005535658.tif 000021
【図３】
2005535658.tif 000022
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005535658.tif 000026
【図８】
2005535658.tif 000027
【図９】
2005535658.tif 000028
【図１０】
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【国際調査報告】
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2005535658.tif 000031
2005535658.tif 000032
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