(57)【要約】液体媒体中に溶解した固体物質のパーセントを測定する方法を開示する。この方法は、固体物質と液体媒体とを組合せ；初期固体濃度（ｉ）を測定し；光散乱技法を用いて動的固形分濃度（ｄ）を測定し；そして式：［（ｉ−ｄ）／ｉ］×１００に従って溶解した物質のパーセントを計算する諸工程を含む。濁度の測定を利用して溶解速度及び粒子径を測定する方法も開示する。
2005534920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体媒体中に溶解した固体物質のパーセントを測定する方法であって：
ａ．固体物質と液体媒体とを組合せ；
ｂ．液体媒体中の固体物質の初期固形分濃度（ｉ）を測定し；
ｃ．光散乱技法を用いて動的固形分濃度（ｄ）を測定し；そして
ｄ．次式に従って溶解した物質のパーセントを計算する；
［（ｉ−ｄ）／ｉ］×１００
ことを含んでなる測定方法。
【請求項２】
工程ｂを重量計算、光散乱技法又はそれらの組合せを用いて実施する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光散乱技法が低角度レーザー光散乱、光透過、比色定量又は濁度である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
固体物質が医薬物質を含む請求項１に記載の方法。
【請求項５】
固体物質が約０．０５〜５０μｍの平均粒子径を有する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
固体物質が約０．２〜２０μｍの平均粒子径を有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程ａで用いられる固体物質の量が、液体の量が約１５０ｍＬの時、約６．０ｍｇ又はそれ以下である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程ａで用いられる固体物質の量が、液量が約１０．０ｍＬの時、約０．２ｍｇ又はそれ以下である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
液体媒体が可視光に透明な液体を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
液体媒体が溶質を更に含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶質が１種又はそれ以上の安定剤、界面活性剤、医薬上受容できる賦形剤、電解質、酸もしくは塩基、緩衝剤、人工Ｇ．Ｉ．トラクト及び胃液、ポリマー、吸収促進剤、溶解度増進剤、溶解速度増進剤、生体接着剤、放出制御剤又はそれらの組合せである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
液体媒体中に溶解した固体物質のパーセントを測定する方法であって：
ａ．固体物質と液体媒体とを組合せ；
ｂ．液体媒体中の固体物質の初期固形分濃度（ｉ）を測定し；
ｃ．時間（Ｔ）の間待機し；
ｄ．光散乱技法を用いて動的固形分濃度（ｄ）を測定し；そして
ｅ．次式に従って固体物質の溶解速度を計算する；
（ｉ−ｄ）／Ｔ
ことを含んでなる測定方法。
【請求項１３】
工程ｂを重量計算、光散乱技法又はそれらの組合せを用いて実施する請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
光散乱技法が低角度レーザー光散乱、光透過、比色定量又は濁度である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
固体物質が医薬物質を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
固体物質が約０．０５〜５０μｍの平均粒子径を有する請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
固体物質が約０．２〜２０μｍの平均粒子径を有する請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程ａで用いられる固体物質の量が、液体の量が約１５０ｍＬの時、約６．０ｍｇ又はそれ以下である請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
工程ａで用いられる固体物質の量が、液量が約１０．０ｍＬの時、約０．２ｍｇ又はそれ以下である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
液体媒体が可視光に透明な液体を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
液体媒体が溶質を更に含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
溶質が１種又はそれ以上の安定剤、界面活性剤、医薬上受容できる賦形剤、電解質、酸もしくは塩基、緩衝剤、人工Ｇ．Ｉ．トラクト及び胃液、ポリマー、吸着促進剤、溶解度増進剤、溶解速度増進剤、生体接着剤、放出制御剤又はそれらの組合せである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
液体媒体中の固体物質の濃度が既知である、液体媒体中に分散した医薬物質の粒子径を測定する方法であって：
分散液の濁度を測定し；そして
濁度の測定から、医薬物質の粒子径を計算すること；
ことを含んでなる測定方法。
【請求項２４】
粒子径を粒子径に対する濁度を示す検量線を用いて計算する請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小粒子の溶解速度を測定する方法に関し、より詳しくは光散乱法により小粒子の溶解速度を測定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高度のバイオアベラリティー（bioavailability）及び短い溶解時間が医薬最終製品の好ましい特性である。バイオアベラリティーとは、医薬製品、即ち薬剤が身体に投与された後、目的の組織に対して有効となる度合を意味する用語である。低いバイオアベラリティーは、医薬組成物、特に水に貧溶な活性成分を含む医薬組成物の開発において遭遇する重大問題である。水に貧溶な薬剤は循環の中に吸収される前に胃腸の管路から排除されやすい。
【０００３】
溶解時間がバイオアベラリティーの１つの指標である。溶解時間は、或る量の物質が液体中に溶解するために要する時間として定義される。溶解時間は、典型的には、先ず薬剤物質を溶解媒体に添加し、次いで種々の時間にその媒体を採取し、濾過して不溶物質を除去し、続いて濾液をＨＰＬＣ分析して溶解した薬剤の量を求めることにより測定する。しかしながら、これらの方法は静的溶解を測定するものであって、動的な、即ち物質のリアルタイムの溶解を測定するのには適していない。ＨＰＬＣ法はまた比較的時間がかかり、効率が悪い。その上、ＨＰＬＣ法は溶解速度の上昇をほとんど識別しない。
【０００４】
動的溶解を測定するために用いられる１つの方法は、紫外（ＵＶ）測定法である。しかしながら、ＵＶ法は測定される分子が紫外線領域の光を吸収するときのみに有用である。更にＵＶ法は測定される分子の粒子径により制限される。測定される粒子の大きさが光源の波長に近づくと、散乱が邪魔をして、即ち問題の光の波長の散乱が測定の邪魔をするので、吸収の測定は不可能となる。更にＵＶ法は小粒子の溶解速度の上昇をほとんど識別しない。
【０００５】
それに代わる溶解を測定する方法には濁度があり、これは、典型的には、液体中に懸濁している粒子の量を示す値である。濁度は、吸収の相互作用が媒体にエネルギー移動をもたらすことにより、また媒体中における光学的不均一性による散乱によって、媒体を通過する光の強度の変化の定量的測定法を提供する。「吸収」はまた、濁度と互換性を持って使用される用語である。
【０００６】
非特許文献１の「Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings（薬剤の発見と開発の設定における溶解性及び浸透性を推定するための実験的及び計算的な探索）」において、薬剤の溶解性を予見するために濁度が用いられた。非特許文献２には、比較的大きな粒子の粒子径を測定するために濁度が有用であるとして記載されている。しかしながら、これらの引用例には溶解した物質の静的な量を「速写」（“snapshot”）することにのみ言及されており、動的な溶解時間を測定するための濁度の使用については記載されていない。その上、これらの文献には、溶解時間の測定についてのみならず小粒子の粒子径の測定についても記載されていない。
【０００７】
【非特許文献１】Ｃ．Ａ．Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ．ａｌ．，“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ”，Ｖｏｌ．４６（２００１），３−２６
【非特許文献２】Ｆａｒｉｎａｔｏ  ａｎｄ  Ｒｏｗｅｌｌ，“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．４４４−４５１（１９８３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
動的溶解時間を検出するために用いることができ、小粒子の大きさを検出するために用いることができ、そして迅速且つ効果的に用いることができる、溶解時間を測定するための、前記方法に代わる方法を提供することは、有益なことである。様々な環境で、大きいか又は小さい様々な大きさのものについて使用することができる、簡単な技法を提供することもまた有益なことである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、第一の態様において、液体媒体中に溶解した固体物質のパーセントを測定する方法であって、固体物質と液体媒体とを組合せ；初期固形分濃度（ｉ）を測定し；光散乱技法を用いて動的固形分濃度（ｄ）を測定し；そして、次式に従って溶解した物質のパーセントを計算することを含む方法である。
［（ｉ−ｄ）／ｉ］×１００
【００１０】
本発明は、第二の態様において、液体媒体中に溶解した固体物質のパーセントを測定する方法であって、固体物質と液体媒体とを組合せ；初期固形分濃度（ｉ）を測定し；時間（Ｔ）の間待機し；光散乱技法を用いて動的固形分濃度（ｄ）を測定し；そして次式に従って固体物質の溶解速度を計算することを含む方法である。
（ｉ−ｄ）／Ｔ
【００１１】
本発明は、第三の態様において、液体媒体中の固体物質の濃度が既知である、液体媒体中に分散した医薬物質の粒子径を測定する方法であって、分散液の濁度を測定し；そしてその濁度の測定から、医薬物質の粒子径を計算することを含む方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、動的基準に基づいて、溶解した物質のパーセントの測定を可能にする。本発明はまた、溶解物質のパーセントの変化について、従来用いられた方法よりもよりよい精査を可能にする。本発明はまた、非常に大きな商業的な規模又は非常に小さな縮小された規模を含む、様々な規模での溶解性を測定するための簡潔な方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、固体粒子の液体中での溶解の測定に関するものである。溶解時間は、一定量の固体物質が液体に溶解するために要する時間と定義する。「固体」及び「固体物質」なる用語は本明細書では互換的に使用し、固相の活性成分を意味するものと定義する。
【００１４】
好ましくは、固体物質は薬剤物質を含む。有利には、薬剤物質は水に貧溶なことである。適当な薬剤物質は、例えば麻酔薬、抗炎症薬、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血剤、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス薬、不安緩解鎮静剤（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂剤、β−アドレノセプター防護剤、血液製剤及びその代替物、抗心筋梗塞薬、コントラスト媒体（contrast media）、コルチコイド、咳抑制剤（去痰薬及びムコ多糖類分解酵素）、診断用製剤、診断用造影剤、利尿剤、ドーパミン作用薬（抗パーキンソン症候群薬）、止血薬、イムリオロジカル剤（immuriological agents）、脂質調節剤、筋肉弛緩剤、副交感神経剤、上皮小体カルシトニン及び二ホスホン酸塩、プロスタグランジン、放射性医薬製剤、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー製剤、興奮剤及び食欲抑制剤、交感神経興奮剤、甲状腺製剤、血管拡張剤及びキサンチンなどを含む、公知の種々の薬剤類から選択することができる。好ましい薬剤物質には、経口投与を意図した製剤が含まれる。これら薬剤類の記載及びそれぞれの類の中の種の列挙は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，“Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ”，２２版、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９年の中に見出すことができる。
【００１５】
本発明は、固体物質が小さい平均粒子径を有しているときに、特に有利である。望ましくは、固体物質が５０μｍより小さい平均粒子径、より好ましくは２０μｍより小さい平均粒子径、更に好ましくは１０μｍより小さい平均粒子径を有することである。望ましくは、固体物質が少なくとも０．０５μｍの平均粒子径、より好ましくは少なくとも０．１μｍの平均粒子径、更に好ましくは少なくとも０．２μｍの平均粒子径を有することである。これらの範囲の外では、散乱効果が減少することによる問題に遭遇するおそれがある。また粒子が大きすぎるときには、沈降や分離により、粒子の均一な分散を維持することの困難に遭遇する。
【００１６】
固体物質は液体媒体と組合わせる。液体媒体は可視光に透明であり、固体物質が光を散乱するに十分なだけ固体物質とは異なる屈折率を有している限り、任意の液体媒体を使用することができる。液体媒体は、その液体媒体中における固体物質の平衡溶解度が、その固体物質の有効成分として５〜５００ｍｇ／Ｌ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／Ｌ、更に好ましくは２０〜１００ｍｇ／Ｌとなるように選択すべきである。本明細書で「平衡溶解度」なる用語は、本発明の技法を用いて、その液体媒体に１２０分以内に完全に溶解する固体物質の最大量を意味するものと定義する。好都合なことには、平衡溶解度がこの範囲内にあることにより、良好な感度が提供され、濃度と濁度の間の簡単な検量を可能にする、濃度と濁度の直線的な関連性が提供される。
【００１７】
適当な液体媒体の例には、水、水／アルコールのブレンド、水／界面活性剤溶液及び水／電解質溶液が含まれる。液体媒体はまた、アルコールなどの溶媒であることもできる。好ましい態様においては、液体媒体は水である。
【００１８】
固体物質を液体媒体と組合わせるとき、固体は、その液体に溶解する前に、先ずその液体中に分散される。固体物質と液体媒体とを組合わせると、均一分散を保持するためには、ある程度の攪拌が必要である。小さめの粒子、例えば１μｍより小さい粒子には、攪拌はそれほど重要ではないが、大きめの粒子、特に５μｍより大きいものでは、攪拌は均一分散を保持するためにより重要である。
【００１９】
液体媒体と組合わされた固体物質の溶解性が、前記の平衡溶解度の範囲に入っている限り、固体物質と液体媒体とを組合わせる温度は重要ではない。液体媒体の凝固点と沸点との間の任意の温度が適当である。平衡溶解度が前記の範囲に入っている限り、固体物質と液体媒体とを組合わせる圧力は重要ではない。好ましくは、固体物質と液体媒体とは周囲条件で組合わせる。
【００２０】
固体物質と液体媒体とを組合わせる前に、又はできるだけその直後に、固体物質の初期固体濃度（ここでは“ｉ”とする）を測定する。ｉの測定は、固体物質の重量及び液体媒体の容量に基づく理論濃度を計算することにより実施することができる。あるいは、ｉは固体物質と液体媒体とを組合せた後、光散乱装置などの装置を用いて測定することができる。そのような場合、用いる特定の固体物質の、既知の濃度に対する濁度を示す検量線を作ることが必要となる。次いで濁度の測定に基づいてその検量線からｉを計算する。
【００２１】
好ましくは、ｉは、初期固体濃度が、使用される特定の固体物質と液体媒体についての平衡溶解度の５〜９５％となるようにする。より好ましくは、ｉは平衡溶解度の１０〜９０％であり、更に好ましくは、ｉは平衡溶解度の４０〜８０％である。もしｉが平衡溶解度よりずっと低ければ、溶解は迅速に起こり、本発明の方法を用いて溶解速度を精密に測定することを困難にする。もしｉが平衡溶解度より高ければ、完全な溶解は起こらず、本発明の方法を用いて溶解速度を精密に測定することを困難にする。
【００２２】
固体をその液体中に分散し、ｉを測定した後、その固体は液体中に溶解し始める。固体が溶解するに従って、動的固体濃度（ここでは“ｄ”とする）の測定が可能になる。「動的（dynamic）」なる用語は、本明細書では、液体中の固体が平衡ではないことを意味するものと定義する。その結果として、ｄの測定は、固体濃度が変化するに従って、言い換えれば固体が液体に溶解するに従って、行なう。固体濃度の変化と固体濃度ｄの測定との間には、実質的な遅れは存在しない。
【００２３】
ｄを測定するためには、光散乱技法が用いられる。そのような技法には可視光領域の光が採用される。長めの波長の光の使用が溶解された固体物質による光の吸収を回避するので、可視光の使用は紫外光の使用よりも有利である。使用しうる光散乱技法の例には、低角度レーザー光散乱、光透過、比色定量及び濁度が含まれる。好ましい態様においては、濁度がｄを測定するために用いられる。
【００２４】
動的固体濃度ｄは、固体が液体媒体中に溶解していくに従って、適時（in time）単一の点で測定することができ、又は、好ましい態様では、ｄは、適時多くの点で測定する。もしｄを適時多くの点で測定すれば、曲線がもたらされる。異なる固体／液体系で作られた曲線の比較により、異なる系の間の溶解速度の僅かな違いの測定が可能になる。
【００２５】
ｉ及びｄの測定は次式に従って溶解した物質のパーセントを決定することに利用する。
溶解固体物質％＝［（ｉ−ｄ）／ｉ］×１００
【００２６】
好ましい態様においては、１種又はそれ以上の溶質もその固体と液体に組合わせる。実際に、ある場合には、溶質を液体媒体に添加した後まで、固体は顕著には溶解しない。溶質は、その固体と液体を組合わせる前に、その液体中に存在することができ、又はその固体と液体を組合わせた後で、固体−液体分散液に添加することもできる。溶質は、平衡溶解度を調節するために、そして／又はｐＨなどの液体媒体の特性が一定のままであることを保証するために、添加することができる。本発明での使用に適した溶質の例には、安定剤、界面活性剤、医薬上受容できる賦形剤、電解質、酸もしくは塩基、緩衝剤、人工Ｇ．Ｉ．トラクト（artificial G. I. tract）及び胃液、ポリマー、吸収促進剤、溶解度増進剤（solubility enhancing agent）、溶解速度増進剤、生体接着剤、放出制御剤（除放剤）等が含まれる。
【００２７】
本発明はまた、溶解される物質の溶解速度を測定するためにも有用である。そのような態様において、上記の方法に従い、そして固体濃度がｉからｄに変化するために要する時間Ｔも測定する。次いで溶解速度を次式に従って決定することができる。
溶解速度＝（ｉ−ｄ）／Ｔ。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、液体媒体中に分散される固体粒子の平均粒子径を測定することができる。粒子径を測定するためには、液体媒体中の固体物質の濃度は既知でなければならない。分散液の濁度を上記の方法により先ず測定する。次いで薬剤の粒子径が濁度の測定値から求められる。最適には、先ず、既知の大きさの粒子を含む種々の分散液を用いて、検量線を創ることができる。検量線では粒子径に対する濁度がプロットされる。
【実施例】
【００２９】
比較例１及び実施例２〜５：“Ｎａｐｒｏｘｅｎ”の湿式粉砕粒子についての溶解物質％の測定
比較例１及び実施例２〜５のそれぞれについて、湿式粉砕技法により粒子を調製した。その薬剤の多様な大きさの粒子を、湿式粉砕技法を用いて、同一の賦形剤レベルで調製した。“Ｎａｐｒｏｘｅｎ”１．３５ｇ、分子量２９，０００のポリビニルピロリドンの溶液１３．５ｇ及び直径１ｍｍのＺｒＯミルビーズ１００ｇを２ｏｚ．広口ジャーの中で組合わせた。次いでジャーは回転ボールミル上に載せ、下記の表Ａに示し時間で取り外した。次に、試料は濾過してミルビーズを取り除き、濾液は凍結乾燥して粉末を得た。粒子径は、水中に固形分１％となるように再分散させて、“Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０”粒子径分析器を用い、低角度レーザー光散乱を実施することにより測定した。結果は表Ａに示す。
【００３０】
【表１】
2005534920.tif 000003
【００３１】
比較例１及び実施例２〜５のそれぞれについて、試験のために、試料１．０〜１．５ｍｇを測ってガラスビンに容れることにより溶解の評価を実施した。次いで、このガラスビンに、試料物質の１重量％分散液を調製するに十分な水を加えた。分散液は粒子への再分散を確実にするように攪拌し、得られた懸濁液は水性媒体（０．１％ＨＣｌ水溶液）１５０ｍＬに添加した。この酸性溶液は、酸性（ｐＫａ＝４．２）の“Ｎａｐｒｏｘｅｎ”の中性化により溶解が生じないことを確認するために用いた。次いで“Ｂｒｉｎｋｍａｎ９１０ＰＣ”比色計を用いて、４５０ｎｍでの濁度を時間の関数としてモニターし、図１に示したプロットがえられた。「吸収」なる用語は、本明細書では濁度と互換的に使用しており、吸収の数字は試験した特定の試料についての濁度に等しい。
【００３２】
図１に図示したプロットを、溶解した物質のパーセントに変換するために、先ず比較例１及び実施例２〜５の試料ための検量線を測定した。これは、先ずビーカーに溶解媒体（０．１％ＨＣｌ）１５０ｍＬを入れ、次いで評価すべき試料のアリコート１〜２ｍｇを加えることにより実施した。添加毎に、吸収が一定になるまでモニターし、その時点で更なる試料１〜２ｍｇを添加して、この工程を繰り返した。このことが、図２に示すように、粒子径に対する吸収のプロットの創出を可能にした。
【００３３】
実施例２〜５のための検量線はほとんど同一に見える。このことは、これらの粒子径においては、この方法の感度がほとんど同一であることを示している。粒子径５０μｍ及びそれ以上（比較例１）では、本発明の方法がこの調剤レベルで用いるには困難であるほど、その感度が非常に低い。また全ての粒子径において、同じ値での遮断（intercept）が観察される。これが“Ｎａｐｒｏｘｅｎ”及びポリビニルピロリドン１：１ブレンドの、０．１％ＨＣｌ中での平衡溶解度である。上記の検量線を用いて、吸収の数値を溶解した物質のパーセントに変換し、図３に図示したプロットを得た。
【００３４】
実施例６〜９：“Ｄａｎａｚｏｌ”の湿式粉砕粒子についての溶解物質％の測定
本発明の別の態様は、試料をその平衡溶解度より高いレベルでその媒体中の溶液に調剤し、その懸濁液を攪拌して粒子を再分散させ、次いで可溶化成分を加えてその懸濁液の濃度より高いレベルに平衡溶解度を高め、そして時間に対して濁度の減少をモニターすることである。実施例６〜９において、例１〜５について記載したのと同様の粉砕技法を用いた。“Ｄａｎａｚｏｌ”の粉末が、“Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  Ｆ１２７”（“Ｄａｎａｚｏｌ”に対して重量比で１：１）を用いて湿式粉砕により調製した。水中に再分散し、“Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０”粒子径分析器を用いて測定したときに得られた粉末の粒子径は、表Ｂに示す。
【００３５】
【表２】
2005534920.tif 000004
【００３６】
溶解グラフは、脱イオン水１５０ｍＬ、１”（インチ）八角攪拌棒及び“Ｂｅｃｋｍａｎ  ９１０  ＰＣ”比色計に結合された６５０ｎｍ光フィルター付きの濁度プローブを含む２００ｍＬのビーカーに、それぞれの粉末を６〜７ｍｇを加えることにより得られたものである。初めの１２０秒の間、攪拌棒は最小限の攪拌を与える速度に設定した。このことにより粉末に再分散という特性を与えることを可能にする。１２０秒で攪拌速度は最大になった。１５０秒で攪拌速度は、渦が形成されるよりも少し小さい速度に戻した。約１６５秒で２０％ドデシル硫酸ナトリウム溶液２．２５ｇがその懸濁液に添加した。この量のドデシル硫酸ナトリウムの添加によって、“Ｄａｎａｚｏｌ”の平衡溶解度を１ｍｇ／Ｌから４５ｍｇ／Ｌに上昇させる。この手法を用いて、図４に示される濁度曲線を得た。これらの例は、液体媒体中での小粒子の溶解速度を特徴付けるために、光散乱技法を用いることの有用性を立証する。
【００３７】
ドデシル硫酸ナトリウムの添加直前の吸収曲線は、溶解０％での吸収とすることができ、任意の所定時間で測定した濁度と、この対照値との相異から、溶解パーセントの計算が可能となる。このことを、上記のようにプロットして実行し、ドデシル硫酸ナトリウム溶液が添加された時間を時間０にリセットすることにより、図５に示したプロットが得られる。
【００３８】
実施例１０〜１３：粒子径の測定
本発明の１つの態様を用い、単一形態の粒子径分布を持つ既知の物質に対する最初の吸収から、濁度（ここでは吸収ともいうが）が粒子径の測定に利用することができる。実施例６、７、８及び９で使用したそれぞれの試料について、種々の波長及び一定濃度（３０ｍｇ／Ｌ）での吸収を、既知の粒子径に対してプロットし、図６に示されるプロットがもたらされる。
【００３９】
図６に示すように、最大散乱（吸収）は、入射光の波長の大体２倍の平均粒子径を有する粒子に見られる。この値よりも大きい粒子については、所定の粒子濃度での吸収は粒子径の増大に従って低下する。もし未知のものの濃度が既知であれば、図６に示すようなグラフを用いて粒子径を計算することができる。一般に、粒子径について２つの可能な溶液を得ることに留意されたい。その２つを識別するために、波長の異なる入射光での吸収を測定し、そのどちらの粒子径がそのデータに最も適合するかを観察する。例えば、薬剤濃度３０ｍｇ／Ｌでの“Ｄａｎａｚｏｌ”分散液について、６５０ｎｍの光源を用いて吸収０．３００を得る場合には、図６のプロットから、この吸収に対して０．６μｍと２．２５μｍの２つの粒子径が予想されることを知る。次に光源の波長を４５０ｎｍに変えて再度吸収を測定した場合には、もし未知のものが粒子径０．６μｍを有しているなら、吸収約０．５４を観察することになり、またもし未知のものが粒子径２．２５μｍを有しているなら約０．３７を観察することになる。
【００４０】
比較例１４及び１５：“Ｄａｎａｚｏｌ”試料のＵＶ−ｖｉｓスペクトルの測定
これらの試料の紫外スペクトルが図７に示されているが、それらは島津モデル“ＵＶ−３１０１ＰＣ  ＵＶ−Ｖｉｓ−ＮＩＲ”走査分光光度計を用いて得たものである。比較例１４及び１５の両方において、実施例９（平均粒子径０．３５６μｍ）に従って、調製した試料を用いた。比較実施例１４では、試料は固体物質として分散した。比較例１５では、十分な量の可溶化剤（ドデシル硫酸ナトリウム）を添加して、０．５重量％濃度を得た。図７に示される結果から、もし溶解薬剤濃度を測定するために標準ＵＶ技法（最大吸収でのＵＶ吸収）を用いたとしても、溶解している薬剤と、固体として懸濁している薬剤とを識別することはできなかった。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は本発明を用いる時の、より厳密には実施例１〜５に記載されている、時間に対する吸収を図示するグラフである。
【図２】図２は本発明、より厳密には実施例１〜５に記載されている発明に有用な検量線である。
【図３】図３は、より厳密には実施例１〜５に記載されている、時間に対する溶解物質パーセントを図示するグラフである。
【図４】図４は、より厳密には実施例６〜９に記載されている、時間に対する吸収を図示するグラフでありる。
【図５】図５は、より厳密には実施例６〜９に記載されている、時間に関する溶解物質パーセントを図示するグラフである。
【図６】図６は、より厳密には実施例１０〜１３に記載されている、粒子径に対する吸収を図示するグラフである。
【図７】図７は、より厳密には比較例１４及び１５に記載されている、ＵＶスペクトルを図示するグラフである。
【図１】
2005534920.tif 000005
【図２】
2005534920.tif 000006
【図３】
2005534920.tif 000007
【図４】
2005534920.tif 000008
【図５】
2005534920.tif 000009
【図６】
2005534920.tif 000010
【図７】
2005534920.tif 000011
【国際調査報告】
2005534920.tif 000012
2005534920.tif 000013
2005534920.tif 000014
2005534920.tif 000015
2005534920.tif 000016