(57)【要約】本発明は、例えばガバペンチンやプレガバリンなどのアルファ２デルタ・リガンド又は医薬として許容されるその塩を投与することによってＡＤＨＤを治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＨＤを患う哺乳類におけるＡＤＨＤを治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に治療に有効な量のアルファ２デルタ・リガンド又は医薬として許容されるその塩を投与するステップを含む前記方法。
【請求項２】
前記アルファ２デルタ・リガンドがガバペンチンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記該アルファ２デルタ・リガンドがプレガバリンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルファ２デルタ・リガンドが以下の化合物：
Ｒ−（３）−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸；
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘプタン酸；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル]−メタンスルフォンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミン；
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）シクロヘキシル]−メチルアミン；
４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン；
（１α，３α、５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノエチル）−５−メチルヘキサン酸；
及び医薬として許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルファ２デルタ・リガンドが次の化学式の化合物：
【化１】
2005534678.tif 000030
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
ｎは０から２までの整数；
ｍは０から３までの整数；
Ｒはスルホンアミド、
アミド、
ホスフォン酸
複素環（heterocycle）、
スルホン酸、又は
ヒドロキサム酸であり、
Ｒ1〜Ｒ14は、それぞれ独立に、水素、又は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、置換されない又は置換されたベンジル又はフェニル、から選択され、置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、及びニトロから選択され；
Ａ′は下記から選択される架橋された環である：
【化２】
2005534678.tif 000031
ここで、
【化３】
2005534678.tif 000032
は付着点であり；
Ｚ1からＺ4までは、それぞれ独立に、水素とメチルから選択され；
ｏは１から４までの整数であり；
ｐは０から２までの整数である；
ただし、化学式Iにおいて、ｍが２でありｎが１であるときＲは-ＳＯ3Ｈではない；
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アルファ２デルタ・リガンドが次の化学式IIIの化合物：
【化４】
2005534678.tif 000033
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
ｍは０から２までの整数であり；
ｐは２という整数であり； 
Ｒは
【化５】
2005534678.tif 000034
である；
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記アルファ２デルタ・リガンドが次の化学式IVの化合物：
【化６】
2005534678.tif 000035
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
Ｒ1は水素、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ2は１〜８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、
２〜８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルケニル、
３〜７炭素原子のシクロアルキル、
１〜６炭素原子のアルコキシ、
−アルキルシクロアルキル、
−アルキルアルコキシ、
−アルキルＯＨ
−アルキルフェニル、
−アルキルフェノキシ、
−フェニル又は置換されたフェニル；であり、かつ
Ｒ2がメチルであるときは、Ｒ1は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルである;
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アルファ２デルタ・リガンドが次の化学式（IＸＡ）又は（ＩＸＢ）の化合物：
【化７】
2005534678.tif 000036
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルホンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルホン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ａは水素又はメチルであり：
Ｂは、
【化８】
2005534678.tif 000037
１〜１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）1-4−Ｙ−（ＣＨ2）0-4フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’3であり、ここで：
Ｒ’3は１〜６炭素原子のアルキル、３〜８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、ここでベンジル又はフェニルは置換されていないか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、又はニトロから各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている;
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化学式（IＸＡ）又は（ＩＸＢ）の該化合物が：
４−メチル２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン、ＨＣｌ；
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；及び
２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン;
から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルファ２デルタ・リガンドが，次の化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物：
【化９】
2005534678.tif 000038
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
ｎは１から４までの整数であり：
立体中心がある場合、各中心は独立にＲまたはＳである；
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記アルファ２デルタ・リガンドが：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸；（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸；（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；及び（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルファ２デルタ・リガンドは次の化学式（XII）及び（XIII）の化合物：
【化１０】
2005534678.tif 000039
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又はＮＲ’1であり、ここでＲ’1は水素、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’2、ここでＲ’2は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、又は−ＣＯ2Ｒ’3である、ここでＲ’3は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はベンジルであり、ベンジル又はフェニル基は置換されていなくても、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい；
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルファ２デルタが次の化学式の化合物：
【化１１】
2005534678.tif 000040
又は医薬として許容されるその塩である、ここで：
Ｒは水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、
【化１２】
2005534678.tif 000041
７〜１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）(1-4)−Ｘ−（ＣＨ2）(0-4)−フェニルであり、ここで
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここで
Ｒ3は１〜６炭素原子のアルキル、３〜８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、
ここでフェニル及びベンジルは置換されていなくても、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びニトロから各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい：
請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記アルファ２デルタが次の化学式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、又は（８）の化合物：
【化１３】
2005534678.tif 000042
【化１４】
2005534678.tif 000043
により表される化合物、又は医薬として許容されるその塩又はそのプロドラッグである、ここで：
Ｒ1からＲ10までは、各々独立に、水素又は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルから選択され；
ｍは０から３までの整数であり；
ｎは１から２までの整数であり；
ｏは０から３までの整数であり；
ｐは１から２までの整数であり；
ｑは０から２までの整数であり；
ｒは１から２までの整数であり；
ｓは１から３までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｕは０から１までの整数である；
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記アルファ２デルタ・リガンドが化学式X又はXIの化合物：
【化１５】
2005534678.tif 000044
ここで，R1は、水素、又はオプションとして１〜５個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルキルであり；
R2は、水素、又はオプションとして１〜５個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルキルであり；
R3は、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、ピリジル、ピリジル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、フェニル-Ｎ（Ｈ）-、又はピリジル-Ｎ（Ｈ）-であり、ここで前記アルキル部分の各々は、オプションとして１〜５個のフッ素原子によって、好ましくはゼロ〜３個のフッ素原子によって置換されてもよく、前記フェニル及び前記ピリジル及び前記フェニル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル及び前記ピリジル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキルのフェニル部分及びピリジル部分は、それぞれ、オプションとして、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノ、オプションとして１〜３個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、オプションとして１〜３個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、から独立に選択された１〜３個の置換基，好ましくはゼロ〜２個の置換基によって置換されてもよい；
ただし、Ｒ1が水素であるときＲ2は水素でない；
及びそれらの化合物の医薬として許容される塩であり；
ここで、Ｒ1，Ｒ2、及びＲ3は上で定義されたようなものである；
及びそれらの化合物の医薬として許容される塩である；
請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルファ２デルタ・リガンド（α２δリガンド）としての活性を示す化合物を投与することによって注意欠陥多動性障害（“ＡＤＨＤ”）を予防又は治療する方法に関する。これらの化合物はカルシウム・チャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する。これらの化合物はまた、文献ではガンマ・アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）類似体とも呼ばれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は、学童における推定発生率が３−５パーセントになる。ＡＤＨＤの注意欠陥症状はメチルフェニデート（リタリン）などの精神運動刺激剤によって治療されて成功を収めている。α2アドレノセプター作動薬であるクロニジンは、攻撃及び敵対症状を治療する。メチルフェニデートもクロニジンも大きな副作用の可能性があって、同様の又はそれ以上の効力があって副作用が小さな薬を見つけることが重要である。
【０００３】
ＡＤＨＤは、前頭皮質などの行動的脳領域におけるカテコルアミン作動性の神経伝達の失調と特徴づけられるので、この神経伝達を修飾する作用がある薬剤がＡＤＨＤを治療するのに重要になる可能性がある。この点で、ガバペンチンやプレガバリンなどのアルファ２デルタ・リガンドがこの病気を治療するのに有効である可能性がある。この仮説は、ガバペンチンとプレガバリンは自然における病的と考えられる刺激によって誘発される神経伝達物質を優先的に減少させるように見えるという以前の我々の観察に基づいている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 295:1086-1093, 2000）。したがって、ＡＤＨＤも、単独の又は刺激剤（例えば、リタリン）又は非刺激剤（例えば、アトモキセチン、ＧＴ2331（ペルセプチン））と組み合わせたアルファ２デルタに対して敏感な適応症である可能性がある。
ＡＤＨＤは、最も普通に見られる小児精神疾患であり、成人においてもよく見られる、しかし十分に認識されていない精神疾患であるように思われる（Spencer T, 1998）。この疾病は、小児期に始まり、一生涯症状の発現が続くことがある（例えば、活動高進及び／又は衝動性）（Schweitzer JB, 2001）。ＡＤＨＤは、就学前から成人の生涯にわたって発展するにつれて症状の発現が変化する（Cantwell DP, 1996; Elia J, 1999; Nolan EE, 2001）。
【０００４】
ＡＤＨＤの診断は臨床評価に基づく（Dulcan M, 1997; National Institute of Health, 1998）。“ＡＤＨＤの本質的特徴は、同等のレベルの発達段階にある人に普通に見られるよりも頻繁かつ深刻な注意欠乏及び／又は活動高進−衝動性の持続的パタンである”（精神疾患の診断及び統計マニュアル（DSM-IV），American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994）。ＡＤＨＤと診断されるためには、患者は７歳以前に障害を生じた症状を示しており，その症状が少なくとも二つの状況で６ヶ月よりも長く続いていなければならない（例えば、学校[又は仕事]と家庭）（DSM-IVを見よ）。
【０００５】
アルファ２デルタ・リガンドはいくつか知られている。環状のアルファ２デルタ・リガンドであるガバペンチンは現在市販されており（Neurontin（商標）, Warner-Lambert Company）、てんかん及び神経痛の治療に臨床的に広く用いられている。このような環状のアルファ２デルタ・リガンドは、1977年5月17日に発行された米国特許第4,024,175号と1978年5月2日に発行された米国特許第4,087,544号に記載されている。別のシリーズのアルファ２デルタ・リガンドは、1996年10月8日に発行された米国特許第5,563,175号、2001年11月13日に発行された米国特許第6,316,638号、2002年1月31日に出願された米国仮出願第60/353,632号、2001年7月4日に公開された欧州特許EP 1112253、1999年2月25日に公開されたPCT特許出願WO 99/08671、及び1999年12月2日に公開されたPCT特許出願WO 99/61424に記載されている。これらの特許は、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、哺乳類におけるＡＤＨＤを予防又は治療する方法であって、治療的に効果的な量のアルファ２デルタ・リガンド又は医薬として許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。前記方法は本明細書において“本発明の方法”と呼ばれることがある。
【０００７】
本発明の方法のある好ましい実施形態は、次の化学式Iの環式アミノ酸化合物であるアルファ２デルタ・リガンド、すなわち：
【化１】
2005534678.tif 000002
ここで、Ｒ1は水素又は低級アルキルであり、ｎは４から６までの整数である、及び医薬として許容されるその塩、を利用する。ある特に好ましい実施形態は、化学式Iの化合物であって、Ｒ1が水素であり、ｎが５である化合物を利用する。この化合物は、１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸であり、一般にガバペンチンとして知られている。その他の好ましいアルファ２デルタ・リガンド又は医薬として許容されるその塩、としては、化学式Iの化合物であって、環状リングが、例えば、メチルやエチルなどのアルキルによって置換されているものである。このような化合物の典型的な例は、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、及び（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、などである。
【０００８】
別の好ましい実施形態では、本発明の方法は次の化学式IIのアルファ２デルタ・リガンド：
【化２】
2005534678.tif 000003
又は医薬として許容されるその塩、を利用する、ここで：
Ｒ1は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれした置換されないアルキル、置換されないフェニル、又は３〜６炭素原子の置換されないシクロアルキル、であり；
Ｒ2は水素又はメチルであり；
Ｒ3は水素、メチル、又はカルボキシルである。
【０００９】
化学式IIの化合物のジアステレオマーと鏡像異性体も本発明の方法で利用できる。
本発明の方法の、ある特に好ましい実施形態は、化学式IIの化合物で、Ｒ2とＲ3が共に水素であり、Ｒ1が（Ｒ）、（Ｓ）、又は（Ｒ，Ｓ）異性体としての−（ＣＨ2）0-2−ｉＣ4Ｈ9である化合物を用いる。
【００１０】
本発明の方法のさらに好ましい実施の形態は、化学式IIの化合物であって、３−アミノメチル−５−メチル−ヘキサン酸と呼ばれるもの、又は特に（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチル−ヘキサン酸、現在一般にプレガバリンと呼ばれるもの、を用いる。プレガバニンはまた、“ＣＩ−１００８”及び“Ｓ−（+）−3−ＩＢＧ”とも呼ばれる。
【００１１】
本発明の方法のもう１つの好ましい実施形態は、化学式IIの化合物であって、３−（１−アミノメチル）−５−メチルヘプタン酸、又は３−（１−アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸と呼ばれるものを利用する。
【００１２】
本発明の方法のもう１つの好ましい実施の形態は、次の化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物：
【化３】
2005534678.tif 000004
又は医薬として許容されるその塩、を利用する、ここで：
ｎは０から２までの整数；
ｍは０から３までの整数；
Ｒはスルホンアミド、
アミド、
ホスフォン酸
複素環（heterocycle）、
スルホン酸、又は
ヒドロキサム酸であり、ただしｍが２でありｎが１であるときＲはスルホン酸ではない；
Ｒ1からＲ14までは、それぞれ独立に、水素、又は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、置換されない又は置換されたベンジル又はフェニル、から選択され、置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、及びニトロから選択され；
【００１３】
Ａ′は下記から選択される架橋されたリングである：
【化４】
2005534678.tif 000005
ここで
【化５】
2005534678.tif 000006
は付着点であり；
Ｚ1からＺ4までは、それぞれ独立に、水素とメチルから選択され；
ｏは１から４までの整数であり；
ｐは０から２までの整数である。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施の形態は、以下から選択される化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を用いる：
（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘキシルメチル）−ホスホン酸；
（trans）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｓ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｓ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１Ｒ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１α、３α、４α）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
【００１５】
（１α、３β、４β）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−ホスホン酸；
２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−trans）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００１６】
（trans）２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−cis）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１R−trans）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｒ−cis）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１Ｓ−trans）２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（１α、３α、４α）２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００１７】
（１α、３β、４β）２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｓ）２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
【００１８】
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１α、３α、４α）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（１α、３β、４β）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
【００１９】
（Ｓ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
【００２０】
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（trans）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（１Ｒ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（１Ｒ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（１Ｓ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（１α、３α、４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（１α、３β、４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
【００２１】
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（trans））３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
【００２２】
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（１Ｒ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（１Ｒ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（１Ｓ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（１α、３α、４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（１α、３β、４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
【００２３】
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]メチルアミン；
（trans）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１Ｒ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
【００２４】
（１Ｒ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１Ｓ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１α、３α、４α）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（１α、３β、４β）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（Ｓ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
（Ｒ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]メチルアミン；
Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロブチル]メチルアミン；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
【００２５】
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド；
（１Ｒ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−trans）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
【００２６】
（１α、３α、４α）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（１α、３β、４β）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（Ｓ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
【００２７】
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（trans）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（１Ｒ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（１Ｓ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（１Ｓ−cis）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
【００２８】
（１Ｒ−trans）３−（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（１α、３α、４α）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（１α、３β、４β）３−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（Ｓ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
（Ｒ）３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
Ｃ−[１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロヘキシル]−メチルアミン；
【００２９】
（trans）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１Ｓ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１Ｒ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
【００３０】
（１Ｒ−cis）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１Ｓ−trans）Ｃ−[３−メチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１α、３α、４α）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（１α、３β、４β）Ｃ−[３，４−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（Ｓ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
（Ｒ）Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｃ−[３，３−ジメチル−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロブチル]−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メタンスルホンアミド；
【００３１】
（trans）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｒ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
【００３２】
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１Ｓ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
【００３３】
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタンスルホンアミド；
（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−メタンスルホン酸；
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキシル）−メタンスルホン酸；
（trans）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１Ｓ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１Ｓ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
【００３４】
（１Ｒ−trans）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１Ｒ−cis）（１−アミノメチル−３−メチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１α，３β，４β）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１α，３α，４α）（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（Ｒ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（Ｓ）（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタンスルホン酸；
（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−ホスホン酸；
【００３５】
２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロペンチル]−メチルアミン；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロペンチル）−エチル] −Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
【００３６】
３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−ｏｎｅ；
Ｃ−[１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）シクロペンチル]−メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルホンアミド；
（１−アミノメチル−シクロペンチル）−メタンスルホン酸；
（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−ホスホン酸；
２−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
【００３７】
Ｃ−[９−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ]−メチルアミン；
Ｎ−[２−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
３−（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
Ｃ−[９−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ]−メチルアミン；
（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−メタンスルホンアミド；
【００３８】
（９−アミノメチル−バイシクロ[３．３．１]ノン−９−ｙｌ）−メタンスルホン酸；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）ホスホン酸；
２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン；
Ｃ−[２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−アダマンタン−２−ｙｌ]メチルアミン；
Ｎ−[２−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−エチル] −Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
３−（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌメチル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
【００３９】
Ｃ−[２−（２−オキソ−２，３− ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル]−アダマンタン−２−ｙｌ]メチルアミン；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−メタンスルホンアミド；
（２−アミノメチル−アダマンタン−２−ｙｌ）−メタンスルホン酸；
（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−ホスホン酸；
２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル]−メタンスルホンアミド；
３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−チオン；
Ｎ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−エチル]−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
【００４０】
Ｃ−[１−（２−オキソ−２，３− ジヒドロ−２14−[１，２，３，５]オキサチアジアゾール−４−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]メチルアミン；
（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルホンアミド；及び
（１−アミノメチル−シクロヘプチル）−メタンスルホン酸。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、好ましい化合物は、Ｒが−ＮＨＳＯ2Ｒ15又は−ＳＯ2ＮＨＲ15から選択されるスルホンアミドであり、Ｒ15は直鎖又は枝分かれしたアルキル又はトリフルオロメチルである。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここで特に好ましい化合物はＮ−[２−（１−アミノメチル−シクロヘキシル）−エチル]−メタンスルホンアミドである。
【００４３】
本発明の別の好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここでその他の好ましい化合物はＲがホスホン酸、−ＰＯ3Ｈ2，であるものである。
【００４４】
本発明の別の好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここで特に好ましい化合物は（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）ホスホン酸及び（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここでその他の好ましい化合物はＲが以下から選択される複素環であるものである：
【化６】
2005534678.tif 000007
【００４６】
本発明の別の実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物を利用し、ここで特に好ましい化合物はＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）シクロヘキシル]−メチルアミン及び４−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミンである。
【００４７】
本発明の方法のある特に好ましい実施形態は化学式IIIの化合物を利用し、ここで：
ｍは０から２までの整数であり；
ｐは２という整数であり； 
Ｒは
【化７】
2005534678.tif 000008
である。
【００４８】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オンと呼ばれる化合物、又は医薬として許容されるその塩、を利用する。
【００４９】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００５０】
本発明の方法の好ましい実施形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オンと呼ばれる化合物、又は医薬として許容されるその塩、を利用する。
【００５１】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であって３−（１−アミノメチル−シクロヘプチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００５２】
本発明の方法の好ましい実施形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であってＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミンと呼ばれる化合物、又は医薬として許容されるその塩、を利用する。
【００５３】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、また、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨの化合物であってＣ−[１−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−シクロヘプチル]−メチルアミンと呼ばれる化合物を利用する。
【００５４】
本発明の方法の別の実施形態は、次の化学式IVの化合物であるアルファ２デルタ・リガンド：
【化８】
2005534678.tif 000009
又は医薬として許容されるその塩、を利用する、ここで：
Ｒ1は水素、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルであり；
Ｒ2は１〜８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、
２〜８炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルケニル、
３〜７炭素原子のシクロアルキル、
１〜６炭素原子のアルコキシ、
−アルキルシクロアルキル、
−アルキルアルコキシ、
−アルキルＯＨ
−アルキルフェニル、
−アルキルフェノキシ、
−フェニル又は置換されたフェニル；であり、かつ
Ｒ2がメチルであるときは、Ｒ1は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はフェニルである。
【００５５】
本発明の方法のある好ましい実施形態は、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がアルキルである化学式IVの化合物を用いるものである。
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がアルキルである化学式IVの化合物を用いるものである。
【００５６】
本発明の方法のさらに別の好ましい実施形態は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2がメチル又はエチルである化学式IVの化合物を用いるものである。
【００５７】
本発明の方法の特に好ましい実施形態は、下記から選択される化学式IVの化合物を利用する：
３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸；
３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸；及び
３−アミノメチル−５−（フェニルメチル）−ヘキサン酸。
【００５８】
本発明の方法の特に好ましい別の実施形態は下記から選択される化学式IVの化合物を用いる：
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸；
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸；
３−アミノメチル−４−イソプロピル−ドデカン酸；及び
３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸。
【００５９】
本発明の方法の別の好ましい別の実施形態は下記から選択される化学式IVの化合物を用いる：
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
【００６０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【００６１】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
【００６２】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００６３】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００６４】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸；
【００６５】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００６６】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００６７】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
【００６８】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００６９】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
【００７０】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７１】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸；
【００７２】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクテ−７−ノイック酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−８−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクテ−６−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクテ−６−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−６−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノネ−７−ノイック酸；
（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デセ−７−ノイック酸；
（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデセ−７−ノイック酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸。
【００７３】
本発明の方法のさらに別の好ましい実施形態は下記から選択される化学式IVの化合物を利用する：
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸；
【００７４】
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸；
【００７５】
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸；
（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸；及び
（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸。
【００７６】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、次の化学式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物であるアルファ２デルタ・リガンド：
【化９】
2005534678.tif 000010
又は医薬として許容されるその塩、を利用する。ここで：
ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルホンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルホン酸、又は
ヒドロキサム酸、であり；
Ａは水素又はメチルであり：
Ｂは、
【化１０】
2005534678.tif 000011
１〜１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）1-4−Ｙ−（ＣＨ2）0-4フェニルであり、ここでＹは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’3であり、ここで：
Ｒ’3は１〜６炭素原子のアルキル、３〜８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、ここでベンジル又はフェニルは置換されていないか、又は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、又はニトロから各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００７７】
本発明の方法のあるさらに好ましい実施形態は、化学式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物であるアルファ２デルタ・リガンドを利用し、ここでＲは−ＮＨＳＯ2Ｒ15と−ＳＯ2ＮＨＲ15から選択されるスルホンアミドであり、ここでＲ15は直鎖又は枝分かれしたアルキル又はトリフルオロメチルである。
【００７８】
本発明の方法のある特に好ましい実施形態は、下記から選択される化学式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物を利用する：
４−メチル２−（１Ｈ−テトラゾル−５−ｙｌメチル）−ペンチルアミン；
３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−チオン、ＨＣｌ；
【００７９】
（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）ホスホン酸；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（３−アミノ−２−シクロペンチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；
２−シクロペンチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン；
３−（３−アミノ−２−シクロブチル−プロピル）−４Ｈ−[１，２，４]チアジアゾール−５−オン；及び
２−シクロブチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２λ4−[１，２，３，５]オキサチアゾール−４−ｙｌ）−プロピルアミン。
【００８０】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、化学式（IXＡ）又は（IXＢ）の化合物であって、Ｒがホスホン酸、−ＰＯ3Ｈ2である化合物を利用する。
【００８１】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、化学式（IXA）又は（IXB）の化合物であって、Ｒが：
【化１１】
2005534678.tif 000012
である化合物を利用する。
【００８２】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、化学式（IXA）又は（IXB）の化合物であって、Ｒが：
【化１２】
2005534678.tif 000013
である化合物を利用する。
【００８３】
本発明の方法のさらにより好ましい実施形態は、化学式（IXA）又は（IXB）の化合物であって、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，３，４]オキサジアゾール−５−オンと呼ばれる化合物、又は医薬として許容されるその塩、を利用する。
【００８４】
本発明の方法のさらにより好ましい実施形態は、化学式（IXA）又は（IXB）の化合物であって、３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ塩酸塩と呼ばれる化合物を利用する。
【００８５】
別の実施形態は、次の化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物：
【化１３】
2005534678.tif 000014
又は医薬として許容されるその塩、であるアルファ２デルタ・リガンドを利用する、ここで：
ｎは１から４までの整数であり、立体中心がある場合、各中心は独立にＲまたはＳである。
本発明の方法のある好ましい実施形態は化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物であって、ｎが２から４までの整数である化合物を利用する。
【００８６】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は化学式Vの化合物を利用する。
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、下記から選択される化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物を利用する：
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；及び
（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）−酢酸。
【００８７】
本発明の方法の別のさらに好ましい実施形態は、下記から選択される化学式V、VI、VII、又はVIIIの化合物を利用する：
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，５β）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
【００８８】
（１α，５β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，３α，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６α，８α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７α，９α）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．１．０]ヘキシ−３−ｙｌ）酢酸；
【００８９】
（１α，３β，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（１α，３β，５α）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−ペンタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，６α，８β）（２−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−２−ｙｌ）酢酸；
（１α，７α，９β）（２−アミノメチル−デカヒドロ−アズレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
【００９０】
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１S，３Ｓ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１S，３R，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３R，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３Ｓ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
【００９１】
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．2．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（３αＲ，５Ｒ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αＲ，５Ｓ，７αＳ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αＳ，５Ｓ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αＳ，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
【００９２】
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
【００９３】
（（２Ｒ，４αＲ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３Ｒ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１R，３Ｓ，６S）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．１．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
【００９４】
（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（１Ｓ，３Ｒ  ，６Ｓ）−３−アミノメチル−バイシクロ[４．２．０]オクト−３−ｙｌ）酢酸；
（（３αR，５Ｒ，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αR，５S，７αＲ）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αS，５S，７αS）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
（（３αS，５R，７αS）−５−アミノメチル−オクタヒドロ−インデン−５−ｙｌ）酢酸；
【００９５】
（（２Ｒ，４αＲ，８αR）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２S，４αＳ，８αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＳ，８αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ナフタレン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｒ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＲ，９αＲ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；
（（２Ｓ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸；及び
（（２Ｒ，４αＳ，９αＳ）−２−アミノメチル−デカヒドロ−ベンゾシクロフェプテン−２−ｙｌ）酢酸。
【００９６】
本発明の方法のあるさらに好ましい実施形態は、化学式V、VI、VII、又はVIIIのアルファ２デルタ・リガンドであって、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸であるもの、又は医薬として許容されるその塩、を利用する。
【００９７】
本発明の方法のあるさらに好ましい実施形態は、化学式V、VI、VII、又はVIIIのアルファ２デルタ・リガンドであって、（１α，３α，５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩であるものを利用する。
【００９８】
本発明の方法のその他の好ましい実施形態は、用いられるアルファ２デルタ・リガンドは以下の化合物及び医薬として許容されるその塩から選択されるものである：
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−ｏｎｅ；
（Ｓ，Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸；
（Ｒ，Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（Ｓ，Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸；
（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）−酢酸、ここでシクロブチル・リングがメチルアミン基に対してトランス（trans）であるもの；及び
Ｃ−[１−（１Ｈ−テトラゾール−５−ｙｌメチル）シクロヘプチル]−メチルアミン。
【００９９】
これらの化合物は以下に記載されるように、又は1999年5月6日に公開されたPCT特許出願WO 99/21824、2000年12月21日に公開されたPCT特許出願WO 00/76958、又は2001年4月26日に公開されたPCT特許出願WO 01/28978、に記載されているように調製することができる。これらの出願は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１００】
あるさらに好ましい実施形態は、化合物３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オンの塩酸塩を利用する。
【０１０１】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、化学式Iの環式アミノ酸を利用する。これらは、米国特許第4,024,175号及び同第4,087,544号に記載されており、これらはどちらも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、化学式IIのアルファ２デルタ・リガンドを利用するものであり、これらの化合物は米国特許第 5,563,175号に記載されている。これも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、化学式III、IIIＣ、IIIＦ、IIIＧ、又はIIIＨのアルファ２デルタ・リガンドを利用するものである。これらの化合物はPCT特許出願WO 99/31075に記載されており、これも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０４】
本発明の方法の別の好ましい実施形態は、化学式IVのアルファ２デルタ・リガンドを利用するものである。これはPCT特許出願WO 00/76958に記載されており、これも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
本発明の方法で利用するのに好ましいその他のアルファ２デルタ・リガンドは、化学式（IXA）及び（IXB）の化合物である。これはPCT特許出願WO 99/31074に記載されており、これも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０６】
参照によって全体が本明細書に組み込まれるPCT特許出願WO 01/28978は、本発明の好ましい実施形態で利用するのに好ましい他のアルファ２デルタ・リガンドを記載している。それらは化学式V、VI、VII、及びVIIIの化合物である。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態で利用できる他のアルファ２デルタ・リガンドは、PCT特許出願WO 99/31057に記載されており、これも参照によって全体が本明細書に組み込まれる。このアルファ２デルタ・リガンドは次の化学式（XII）及び（XIII）の化合物：
【化１４】
2005534678.tif 000015
又は医薬として許容されるその塩、である、ここで：
ｎは０から２までの整数であり；
Ｒはスルフォンアミド、
アミド、
ホスホン酸、
複素環、
スルフォン酸、又は
ヒドロキサム酸であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、又はＮＲ’1であり、ここでＲ’1は水素、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’2、ここでＲ’2は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルであり、又は−ＣＯ2Ｒ’3である、ここでＲ’3は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又はベンジルであり、ベンジル又はフェニル基は置換されていなくても、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
本発明の方法の実施形態で利用される他のアルファ２デルタ・リガンドは、参照によって全体が本明細書に組み込まれるPCT特許出願WO 98/17627に記載されている。このアルファ２デルタ・リガンドは、次の化学式の化合物：
【化１５】
2005534678.tif 000016
又は医薬として許容されるその塩、である、ここで：
Ｒは水素又は低級アルキルであり；
Ｒ1は水素又は低級アルキルであり；
Ｒ2は、
【化１６】
2005534678.tif 000017
７〜１１炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、又は
−（ＣＨ2）(1-4)−Ｘ−（ＣＨ2）(0-4)−フェニルであり、ここで
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−であり、ここで
Ｒ3は１〜６炭素原子のアルキル、３〜８炭素原子のシクロアルキル、ベンジル又はフェニルであり、
ここでフェニル及びベンジルは置換されていなくても、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びニトロから各々独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１０９】
本発明の方法の好ましい実施形態で利用できる他のアルファ２デルタ・リガンドは、参照によって全体が本明細書に組み込まれるPCT特許出願WO 99/61424に記載されている。このアルファ２デルタ・リガンドは、次の化学式（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、又は（８）：
【化１７】
2005534678.tif 000018
【化１８】
2005534678.tif 000019
の化合物、又は医薬として許容されるその塩又はそのプロドラッグ、である、ここで：
Ｒ1からＲ10までは、各々独立に、水素又は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、又はフェニルから選択され；
ｍは０から３までの整数であり；
ｎは１から２までの整数であり；
ｏは０から３までの整数であり；
ｐは１から２までの整数であり；
ｑは０から２までの整数であり；
ｒは１から２までの整数であり；
ｓは１から３までの整数であり；
ｔは０から２までの整数であり；
ｕは０から１までの整数である。
【０１１０】
本発明の方法の好ましい実施形態で利用できる他のアルファ２デルタ・リガンドは、2002年1月31日に出願された米国仮特許出願第 60/253,632号に記載されている。このアルファ２デルタ・リガンドは以下で述べるような化学式X, XA, XB, XI, XIA, XIB及びXB-1の化合物である。化学式Xの化合物は次の化学式を有する：
【化１９】
2005534678.tif 000020
ここで，R1は、水素、又はオプションとして１〜５個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルキルであり；
R2は、水素、又はオプションとして１〜５個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルキルであり；
R3は、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3-Ｃ6）シクロアルキル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、フェニル、フェニル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、ピリジル、ピリジル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、フェニル-Ｎ（Ｈ）-、又はピリジル-Ｎ（Ｈ）-であり、ここで前記アルキル部分の各々は、オプションとして１〜５個のフッ素原子によって、好ましくはゼロ〜３個のフッ素原子によって置換されてもよく、前記フェニル及び前記ピリジル及び前記フェニル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキル及び前記ピリジル-（Ｃ1-Ｃ3）アルキルのフェニル部分及びピリジル部分は、それぞれ、オプションとして、クロロ、フルオロ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1-Ｃ3）アルキルアミノ、オプションとして１〜３個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルキル、オプションとして１〜３個のフッ素原子によって置換された（Ｃ1-Ｃ3）アルコキシ、から独立に選択された１〜３個の置換基，好ましくはゼロ〜２個の置換基によって置換されてもよい；
ただし、Ｒ1が水素であるときＲ2は水素でない；
及びそれらの化合物の医薬として許容される塩、である。
【０１１１】
化学式XIの化合物は次の化学式：
【化２０】
2005534678.tif 000021
を有する、ここでＲ1，Ｒ2，及びＲ3は、上で定義されたようなものである、及びそれらの化合物の医薬として許容される塩、である。
【０１１２】
化学式XAの化合物は次の化学式：
【化２１】
2005534678.tif 000022
を有する、ここでＲ3は、上で定義されたようなものである、及びそれらの化合物の医薬として許容される塩、である。
【０１１３】
化学式XIAの化合物は次の化学式：
【化２２】
2005534678.tif 000023
を有する、ここでＲ3は、上で定義されたようなものである、及びそれらの化合物の医薬として許容される塩、である。
【０１１４】
化学式XIBの化合物は次の化学式：
【化２３】
2005534678.tif 000024
を有する、ここでＲ1，Ｒ2，及びＲ3は、上で定義されたようなものである。
【０１１５】
化学式XBの化合物は次の化学式：
【化２４】
2005534678.tif 000025
を有する、ここでＲ1，Ｒ2，及びＲ3は、上で定義されたようなものである。
【０１１６】
化学式XB-１の化合物は次の化学式：
【化２５】
2005534678.tif 000026
を有する、ここでＲ3は、上で定義されたようなものである。
【０１１７】
上で参照された全ての米国特許及びＷＯ文献は参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
「用いる」、「利用する」、及び「採用する」という用語は、本発明の実施形態を記述する場合には交換可能に使用される。
【０１１９】
“低級アルキル”というフレーズは、１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又はラジカルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、などを含む。
【０１２０】
“アルキル”という用語は、別に断らない限り、１〜８炭素原子の直鎖又は枝分かれした基であり、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びオクチルを含むが、それだけに限定されない。アルキルは、置換されていなくても、ヒドロキシ又は１〜３個のフッ素原子によって置換されていてもよい。好ましい基はメチルとエチルである。
【０１２１】
“アルケニル”という用語は、１又は２又は３個の二重結合を含む２乃至８炭素原子の直鎖又は枝分かれした基であり、エテニル、プロペン−１−ｙｌ、プロペン−２−ｙｌ、プロペン−３−ｙｌ、１−ヘキセン−３−ｙｌ、及びヘプト−１，３−ジエン−７−ｙｌを含むが、それだけに限定されない。アルケニルは置換されていなくても、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１２２】
“シクロアルキル”という用語は、３〜７炭素原子の環式の基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチルを含むが、それだけに限定されない。
【０１２３】
ベンジル及びフェニル基は置換されていなくても、ハロゲン、特にフルオロ、アルコキシ、アルキル、及びＮＨ2から各々独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい。
“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を含む。
【０１２４】
“アルコキシ”という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上で定義されたようなものである。
スルフォンアミドは、化学式が−ＮＨＳＯ2Ｒ15又は−ＳＯ2ＮＨＲ15である化合物であり、ここでＲ15は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル基又はトリフルオロメチルである。
アミドは、−ＮＨＣＯＲ12という化学式の化合物であり、ここでＲ12は１〜６炭素原子の直鎖又は枝分かれしたアルキル、ベンジル、及びフェニルである。
ホスホン酸は、−ＰＯ3Ｈ2である。
スルフォン酸は、−ＳＯ3Ｈである。
【０１２５】
ヒドロキサム酸は、
【化２６】
2005534678.tif 000027
である。
【０１２６】
複素環は、酸素、窒素、及びイオウから選択される１〜６個のヘテロ原子を含む１〜２個の環（リング）から成る基であり、単環リングは４〜７個のリング成員を有し、二環リングは７〜１２個のリング成員を有する。
【０１２７】
好ましい複素環は
【化２７】
2005534678.tif 000028
である。
【０１２８】
アルキルという用語は、別に断らない限り、１〜１１炭素原子の直鎖又は枝分かれした基であり、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、及びｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、及びウンデシルなどがあげられるが、それだけに限定されない。
【０１２９】
シクロアルキル基は、３〜８炭素原子であり、別に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなどである。
【０１３０】
ベンジル及びフェニル基は置換されていなくても、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3ニトロ、アルキル、及びアルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくはフッ素及び塩素である。
【０１３１】
カルボアルコキシは−ＣＯＯアルキルであり、ここでアルキルは上で述べたようなものである。好ましくはカルボメトキシとカルボエトキシである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３２】
発明の詳細な説明
α２δサブユニットとの結合度は、N. S. Gee et al., J. Biol. Chem., 1996, 271: 5879-5776に記載されているように、[３Ｈ]ガバペンチンとブタ脳組織から得られるα２δサブユニットを用いる放射リガンド結合分析によって決定することができる。
【０１３３】
ある化合物がＡＤＨＤを治療できる能力は、Carol A. Bauer が “Assessing ADHD and Prospective ADHD Therapeutics Using a Psychological Animal Model”, Journal of the Association for Research in Otolaryngology, 2/1: 054-064 (2001)に記載された方法を用いて評価することができる。
【０１３４】
本発明の方法を実行するために必要なことは、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩を、ＡＤＨＤを治療するのに治療的に効果的な量で投与することだけである。ＡＤＨＤを治療するためのそのような量は、一般に、対象の体重１ｋｇあたり約１０〜約３００ｍｇになる。典型的な用量は、通常の体重の成人で約１０〜約５０００ｍｇ／日となる。臨床的な状況で、例えば、米国における食品医薬品局（“ＦＤＡ”）などの規制機関が治療的に効果的な特定の量を規定する可能性がある。
【０１３５】
本発明の方法によってＡＤＨＤを治療するための、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、の効果的な量、又は治療的に効果的な量、がどのようなものになるかを決定するときには、開業医又は獣医は、いくつかの因子をその開業医又は獣医の経験、公表された臨床的研究、対象の（すなわち、哺乳類の）年齢、性別、体重、及び一般的な状態、並びに治療される病気、疾患、又は状態のタイプと程度、及びもしあれば、対象が用いている他の医薬、などに照らして考慮する。そのようなものとして、投与される量は上記の範囲又は濃度に収まることもあり、個々の対象の必要条件、治療している病状の重篤性、及び用いる特定の治療製剤、によってその範囲から外に、すなわち、その範囲よりも下又は上にはみ出すこともある。特定の状況における適切な用量の決定は、医師又は獣医の能力の範囲で行われる。一般に、治療は、ある特定対象に最適な量よりも少ない用量のアルファ２デルタ・リガンドを用いて開始される。その後、用量は小刻みに、その状況の下で最適な効果に達するまで増やされる。好適には、望ましい場合、１日の全用量は１日の間に小分けして少しずつ投与することができる。
【０１３６】
アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、の医薬組成物は、活性化合物を用量ユニット形態で製薬キャリアと調剤して生成される。ユニット用量形態の例としては、錠剤、カプセル、ピル、粉末、水性及び非水性の経口用の溶液と懸濁液、及び容器に１つ又はもっと大きな数の用量単位をパッケージし、個々の用量に分けることができる非経口用の溶液、などがある。
【０１３７】
製薬希釈剤を含む適当な製薬キャリアの例としては、ゼラチン・カプセル；ラクトースやスクロースなどの糖類；コーンスターチやポテトスターチなどの澱粉；ナトリウム・カルボキシメチル・セルロース、エチル・セルロース、メチル・セルロース、及び酢酸セルロース・フタレートなどのセルロース誘導体；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びテオブロマ・オイルなどの植物油；プロピレン・グリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレン・グリコール；水；寒天；アルギニン酸；等張食塩水、及びリン酸緩衝液；並びに製薬で通常用いられるその他の適合物質などがある。
【０１３８】
本発明で用いられる組成物は、また、着色剤、フレーバー、及び／又は防腐剤、など他の成分を含むこともできる。これらの物質は、存在する場合、通常は比較的少量で用いられる。組成物はまた、望む場合、ＡＤＨＤを治療するのによく用いられる他の治療薬を含むこともできる。さらに、望む場合、組成物はまた、例えば抑うつや不安などＡＤＨＤに伴う又は伴わない二次的な症状を治療するための他の治療薬を含むこともできる。例えば、組成物はセルトラリン、フルオキセチン、又はその他の抗うつ薬、抗不安薬を含むことができる。
【０１３９】
前記組成物における活性成分のパーセンテージは広い範囲内で変えることができるが、実際には固形組成物では少なくとも１０％の濃度で、一次液体組成物では少なくとも２％の濃度で存在することが好ましい。最も満足すべき組成物は、ずっと高い比率の、例えば、約９５％までの活性成分が存在する組成物である。
【０１４０】
アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、の好ましい投与ルートは経口ルート又は非経口ルートである。例えば、静脈内への投与には５から５０ｍｇまでの投与量を用いることができ、経口投与には２０から８００ｍｇまでの投与量を用いることができる。
【０１４１】
アルファ２デルタ・リガンド。又は医薬的に受容されるその塩、は任意の形態で投与することができる。好ましくは、投与はユニット用量形態で行われる。本発明で用いられるアルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、のユニット用量形態は、ＡＤＨＤを生ずる疾患の治療に有用な他の化合物も含むことができる。
【０１４２】
本発明の方法は、人体医学及び獣医学において、哺乳類におけるＡＤＨＤを治療又は予防するのに有用である。
【０１４３】
本発明の方法で利用される化合物のいくつかは、さらに医薬的に受容される塩を形成することができ、それは酸付加塩及び／又は塩基塩を含むがそれだけに限定されない。酸付加塩は塩基性化合物から形成され、塩基付加塩は酸性化合物から形成される。これらの形態は、全て本発明の方法で利用できる化合物の範囲内にある。
【０１４４】
本発明の方法で利用できる塩基性化合物の酸付加塩としては、無機の酸、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸、などの無機の酸から得られる無毒の塩、並びに有機の酸、例えば、脂肪族モノ及びジ−カルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシ・アルカン酸、アルカン二酸、芳香族有機酸、脂肪族及び芳香族スルフォン酸、等の有機酸から得られる無毒の塩があげられる。そのような塩としては、硫酸塩、ピロスルフェート、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソブチレート、オキサレート、マロン酸塩、コハク酸塩、スベレート、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、安息香酸塩、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、フタレート、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレート、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、などがあげられる。また、アルギネートなどのアミノ酸の塩、及びグルコネート、ガラクツロネート、も考えられる（例えば、Berge S. M. et al., “Pharmaceutical Salts”, J. of Pharma. Sci., 1977; 66;1, を見よ）。
【０１４５】
本発明の方法で利用できる塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態の化合物を十分な量の所望の酸と接触させて通常の仕方で無毒な塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態の化合物は、こうして形成された酸付加塩を塩基と接触させ、通常の仕方で遊離塩基形態の化合物を単離することによって再生できる。本発明のプロセスに従って調製される遊離塩基形態の化合物は、いくつかの物理的性質で、例えば、溶解度、結晶構造、吸湿性、などで酸付加塩形態と多少異なるが、その他の点では遊離塩基形態の化合物はそれぞれの酸付加塩形態と本発明の目的に関して同等である。
【０１４６】
本発明の方法で利用できる酸性化合物の医薬として許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を無毒の金属陽イオン、又はアミン、特に有機アミン、と接触させることによって調製される。適当な金属陽イオンの例としては、ナトリウム陽イオン（Ｎａ+）、カリウム陽イオン（Ｋ+）、マグネシウム陽イオン（Ｍｇ2+）、カルシウム陽イオン（Ｃａ2+）、などがあげられる。適当なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインなどがあげられる（例えば、Berge, 前出、1977, を見よ）。
【０１４７】
本発明の方法で利用できる酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を十分な量の所望の塩基と接触させて通常の仕方で無毒な塩を生成することによって調製される。遊離酸形態の化合物は、こうして形成された塩基付加塩を酸と接触させ、通常の仕方で遊離酸形態の化合物を単離することによって再生できる。本発明のプロセスに従って調製される遊離酸形態の化合物は、いくつかの物理的性質で、例えば、溶解度、結晶構造、吸湿性、などでそれぞれの塩形態と多少異なるが、その他の点で塩はそれぞれの遊離酸形態と本発明の目的に関して同等である。
【０１４８】
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、水和物を含む溶媒和物の形態で、並びに非溶媒和物の形態で存在できる。一般に、水和物を含む溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。
【０１４９】
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心はＲ又はＳ配置で存在できる。本発明の方法は、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬として許容されるその塩、のどんなジアステレオマー、鏡像異性体、又はエピマー、並びにそれらの混合物、も利用できる。
【０１５０】
さらに、本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、アルケニル基のentgegenn（Ｅ）及びzusammen（Ｚ）異性体などの幾何異性体として存在できる。本発明の方法は、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬的に受容されるその塩、のどんなcis, trans, syn, anti, entgegenn (E), zusammen (Z)異性体、並びにそれらの混合物、も利用できる。
本発明の方法で利用できるいくつかの化合物は、２つ以上の互変異性体として存在できる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化によって、入れ替わることができる。本発明の方法は、アルファ２デルタ・リガンド、又は医薬として許容されるその塩、の任意の互変異性体、並びにそれらの混合物、を利用できる。
【０１５１】
以下の実施例は、ＡＤＨＤ治療に効果的な量のアルファ２デルタ・リガンド，及び医薬として許容される担体（キャリア）、希釈剤，又は賦形剤を含む本発明の医薬組成物を例示している。実施例は代表的なものに過ぎず、いかなる意味でも本発明を限定するものと解してはならない。
【実施例】
【０１５２】
製剤実施例１
錠剤製剤：
【表１】
2005534678.tif 000029
【０１５３】
３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、ラクトース，及びコーンスターチ（ミックス用）を一様になるまでブレンドする。コーンスターチ（ペースト用）を２００ｍＬの水に懸濁させ、攪拌しながら熱してペーストを形成する。このペーストを用いて、ブレンドされたパウダーを顆粒化する。湿った顆粒をＮｏ．８のハンドふるいに通し、８０℃で乾燥させる。乾いた顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムによって滑沢し、プレスして錠剤にする。この錠剤を１日１回〜４回投与してＡＤＨＤを治療する。
【０１５４】
製剤実施例２
被覆錠剤：
製剤実施例１の錠剤を、通常の仕方で、スクロース、ポテトスターチ、タルク、トラガカント、及び着色剤の層をコーティングする。
【０１５５】
製剤実施例３
注射バイアル：
５００ｇのガバペンチンと５ｇの燐酸水素二ナトリウムの溶液のｐＨを、３Ｌの二重蒸留水中で２Ｍの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整する。溶液を殺菌濾過し、濾液を注射バイアルに充填し、無菌条件の下で凍結乾燥し、無菌で封止する。各注射バイアルは２５ｍｇのガバペンチンを含む。
【０１５６】
製剤実施例
座薬：
２５ｇの（１α，３α、５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩、１００ｇのダイズ・レシチン，及び１４００ｇのココア・バターを溶かし、型に流し込み、放置冷却する。各座薬は２５ｍｇの（１α，３α、５α）（３−アミノメチル−バイシクロ[３．２．０]ヘプト−３−ｙｌ）酢酸塩酸塩を含む。
【０１５７】
製剤実施例５
溶液：
１ｇの３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・１２Ｈ2O、２８．４ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2O、及び０．１ｇの塩化ベンサルコニウムを９４０ｍＬの二重蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液のｐＨは２Ｍの塩酸を用いてｐＨ６．８に調整する。溶液を二重蒸留水で１．０Ｌに希釈し、照射によって殺菌する。溶液の体積２５ｍＬには２５ｍｇの３−（２−アミノメチル−４−メチル−ペンチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩が含まれる。
【０１５８】
製剤実施例６
軟膏：
５００ｍｇの３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩が無菌条件の下で９９．５ｇの石油ゼリーに混合される。軟膏の５ｇ部分は２５ｍｇの３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を含む。
【０１５９】
製剤実施例７
カプセル：
２ｋｇの３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を通常の仕方でハード・ゼラチン・カプセルに充填して、各カプセルが２５ｍｇの３−（１−アミノメチル−シクロペンチルメチル）−４Ｈ−[１，２，４]オキサジアゾール−５−オン塩酸塩を含むようにする。
【０１６０】
製剤実施例
アンプル：
２．５ｋｇのガバペンチンを６０Ｌの二重蒸留水に溶解する。溶液を殺菌濾過し、濾液をアンプルに充填する。アンプルを無菌条件下で凍結乾燥させて無菌的に封止する。各アンプルは２５ｍｇのガバペンチンを含む。
本発明の方法について説明してきたので，いろいろな実施形態を先の特許請求の範囲において明らかにする。
【国際調査報告】
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