(57)【要約】式（Ｉ）の新規化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されている。また、式（ＩＩ）の化合物を使用するケモカイン媒介疾患の治療も開示されている。本発明は、患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、急性神経性疼痛または慢性神経性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
2005534684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物：
【化１】
2005534684.tif 000248
ここで：
Ａは、以下からなる群から選択される：
【化２】
2005534684.tif 000249
ここで、該Ａの該環は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；そして
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【化３】
2005534684.tif 000250
但し、この基のＲ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化４−１】
2005534684.tif 000251
【化４−２】
2005534684.tif 000252
【化４−３】
2005534684.tif 000253
【化４−４】
2005534684.tif 000254
【化４−５】
2005534684.tif 000255
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環酸性官能基および置換複素環酸性官能基；ここで、該置換複素環酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ３およびＲ４は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
【化５】
2005534684.tif 000256
ここで、該置換アリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；ここで、該置換ヘテロアリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される；ここで、該置換アリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；そして該置換ヘテロアリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上には、１個またはそれ以上の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉであって、ここで、各Ｒ１３は、別個に、選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【化６】
2005534684.tif 000257
ｐ）１個またはそれ以上の−ＯＨ基で置換したアルキル、
ｑ）１個またはそれ以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換したアルキル、そして
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４；
各Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１３、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル基；ここで、該置換Ｒ１２基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル；ここで、該置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈ．ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではない；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内の窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ１８；ここで、該置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基ではない；
各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリール；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；
各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｒ３０は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈではない；
各Ｒ３１は、別個に、以下からなる群から選択される：非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキル；ここで、該置換Ｒ３１基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
各Ｒ４０は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよびシクロアルキル；そして
ｔは、０、１または２である、
化合物。
【請求項２】
Ｂが、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化７】
2005534684.tif 000258
但し、この基のＲ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化８−１】
2005534684.tif 000259
【化８−２】
2005534684.tif 000260
。
【請求項３】
Ｂが、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化９】
2005534684.tif 000261
【請求項４】
Ｂが、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
2005534684.tif 000262
Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、同一または異なるアルキル基である、
化合物。
【請求項５】
Ｂが、以下である、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
2005534684.tif 000263
【請求項６】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１３およびＲ１４が、同一または異なるアルキル基である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１３およびＲ１４が、メチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】
式１．０Ａおよび３．０Ａの化合物からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための式ＩＡの少なくとも１種の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用であって、該ケモカイン媒介疾患は、以下からなる群から選択される：急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症、慢性炎症および関節リウマチ；そして
式ＩＡの該化合物は、次式により表わされる：
【化１２】
2005534684.tif 000264
Ａは、以下からなる群から選択される：
【化１３−１】
2005534684.tif 000265
【化１３−２】
2005534684.tif 000266
【化１３−３】
2005534684.tif 000267
【化１３−４】
2005534684.tif 000268
ここで、該Ａの上記環は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
【化１４−１】
2005534684.tif 000269
【化１４−２】
2005534684.tif 000270
ここで、該Ａの上記環の一方または両方は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
【化１５】
2005534684.tif 000271
ここで、該Ａの上記フェニル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
【化１６−１】
2005534684.tif 000272
【化１６−２】
2005534684.tif 000273
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【化１７−１】
2005534684.tif 000274
【化１７−２】
2005534684.tif 000275
ｎは、０〜６である；
ｐは、１〜５である；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳである；
Ｚは、１〜３である；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環酸性官能基および置換複素環酸性官能基；ここで、該置換複素環酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ３およびＲ４は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
【化１８】
2005534684.tif 000276
ここで、該置換アリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；ここで、該置換ヘテロアリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される；ここで、該置換アリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；そして該置換ヘテロアリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上には、１個またはそれ以上の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉであって、ここで、各Ｒ１３は、別個に、選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【化１９】
2005534684.tif 000277
ｐ）１個またはそれ以上の−ＯＨ基で置換したアルキル、
ｑ）１個またはそれ以上の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換したアルキル、そして
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４；
各Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１３、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル基；ここで、該置換Ｒ１２基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル；ここで、該置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈ．ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではない；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内の窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ１８；ここで、該置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基ではない；
各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリール；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；
各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｒ３０は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈではない；
各Ｒ３１は、別個に、以下からなる群から選択される：非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキル；ここで、該置換Ｒ３１基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
各Ｒ４０は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよびシクロアルキル；そして
ｔは、０、１または２である、
使用。
【請求項１７】
Ｂが、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用：
【化２０】
2005534684.tif 000278
但し、この基のＲ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【化２１−１】
2005534684.tif 000279
【化２１−２】
2005534684.tif 000280
【化２１−３】
2005534684.tif 000281
。
【請求項１８】
Ｂが、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化２２】
2005534684.tif 000282
【請求項１９】
Ｂが、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化２３】
2005534684.tif 000283
Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、同一または異なるアルキル基である、
使用。
【請求項２０】
Ｂが、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化２４】
2005534684.tif 000284
【請求項２１】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
Ｒ１３およびＲ１４が、同一または異なるアルキル基である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ１３およびＲ１４が、メチルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
Ｂが、
【化２５】
2005534684.tif 000285
である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ１１が、Ｈである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される、請求項２７に記載の使用：アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール。
【請求項２９】
Ｒ３が、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４である、請求項２４に記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ２が、−ＯＨである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記Ｒ１３およびＲ１４置換基が、同一または異なり、そして以下からなる群から選択される、請求項３０に記載の使用：Ｈおよびアルキル。
【請求項３２】
各Ｒ１３およびＲ１４が、別個に、以下からなる群から選択される、請求項３１に記載の使用：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル。
【請求項３３】
Ｒ１３およびＲ１４が、エチルである、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
Ｂが、
【化２６】
2005534684.tif 000286
である、請求項１６に記載の使用。
【請求項３５】
Ｂが、
【化２７】
2005534684.tif 000287
である、請求項１６に記載の使用。
【請求項３６】
Ａが、
【化２８】
2005534684.tif 000288
であり、ここで、該フラン環が、非置換または置換されている、請求項１６〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
Ａが、
【化２９】
2005534684.tif 000289
であり、ここで、該フラン環が、置換されている、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
Ａが、
【化３０】
2005534684.tif 000290
であり、ここで、該フラン環が、少なくとも１個のアルキル基で置換されている、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ７およびＲ８が、別個に、以下からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用：Ｈおよびアルキル。
【請求項４０】
Ｒ７が、Ｈであり、そしてＲ８が、アルキルである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
以下である、請求項１６に記載の使用：
（１）Ａは、以下からなる群から選択される：
【化３１−１】
2005534684.tif 000291
【化３１−２】
2005534684.tif 000292
そして
（２）Ｂは、以下である：
【化３２】
2005534684.tif 000293
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである、
使用。
【請求項４２】
以下である、請求項１６に記載の使用：
（１）Ａは、以下からなる群から選択される：
【化３３−１】
2005534684.tif 000294
【化３３−２】
2005534684.tif 000295
そして
（２）Ｂは、以下である：
【化３４】
2005534684.tif 000296
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
Ｒ１１は、Ｈである；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル。
【請求項４３】
Ｒ３が、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ１３およびＲ１４が、エチルである、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
前記化合物が、カルシウム塩である。請求項１６に記載の使用。
【請求項４６】
前記化合物が、ナトリウム塩である。請求項１６に記載の使用。
【請求項４７】
前記疾患が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用：急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛。
【請求項４８】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用：
【化３５−１】
2005534684.tif 000297
【化３５−２】
2005534684.tif 000298
【化３５−３】
2005534684.tif 000299
【化３５−４】
2005534684.tif 000300
【化３５−５】
2005534684.tif 000301
【化３５−６】
2005534684.tif 000302
【化３５−７】
2005534684.tif 000303
【化３５−８】
2005534684.tif 000304
【化３５−９】
2005534684.tif 000305
【化３５−１０】
2005534684.tif 000306
【化３５−１１】
2005534684.tif 000307
【化３５−１２】
2005534684.tif 000308
。
【請求項４９】
前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩が、使用される、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化３６】
2005534684.tif 000309
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５１】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化３７】
2005534684.tif 000310
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５２】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化３８】
2005534684.tif 000311
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５３】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化３９】
2005534684.tif 000312
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５４】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４０】
2005534684.tif 000313
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５５】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４１】
2005534684.tif 000314
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５６】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４２】
2005534684.tif 000315
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５７】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４３】
2005534684.tif 000316
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５８】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４４】
2005534684.tif 000317
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項５９】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４５】
2005534684.tif 000318
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６０】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４６】
2005534684.tif 000319
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６１】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４７】
2005534684.tif 000320
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６２】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４８】
2005534684.tif 000321
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６３】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化４９】
2005534684.tif 000322
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６４】
前記化合物が、以下である、請求項１６に記載の使用：
【化５０】
2005534684.tif 000323
またはそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物。
【請求項６５】
前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩が、使用される、請求項５０〜６４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６６】
ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該ケモカインは、患者において、ＣＸＣＲ２および／またはＣＸＣＲ１に結合する、使用。
【請求項６７】
ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、ここで、該ケモカインは、患者において、ＣＸＣレセプタに結合する、使用。
【請求項６８】
該ケモカイン媒介疾患が、以下からなる群から選択される、請求項６６に記載の使用：急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症および関節リウマチ。
【請求項６９】
癌を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７０】
癌を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該治療が、少なくとも１種の抗癌剤の投与と組み合わせて、該医薬を投与する工程を包含する、使用。
【請求項７１】
前記抗癌剤が、以下からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用：アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗血管形成剤およびステロイド、および合成物質。
【請求項７２】
血管形成を阻止する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項７３】
血管形成を阻止する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用であって、該阻止が、少なくとも１種の抗血管形成化合物の投与と組み合わせて、該医薬を投与する工程を包含する、使用。
【請求項７４】
以下からなる群から選択される疾患を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用：歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症。
【請求項７５】
前記ケモカイン媒介疾患が、血管原性眼球病である、請求項６６に記載の使用。
【請求項７６】
前記血管原性眼球病が、以下からなる群から選択される、請求項７５に記載の使用：眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症。
【請求項７７】
治療する前記癌が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７８】
治療する前記癌が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項７０に記載の使用。
【請求項７９】
治療する前記癌が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項７１に記載の使用。
【請求項８０】
急性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８１】
慢性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８２】
急性神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８３】
慢性神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８４】
ＣＯＰＤを治療する医薬を製造するための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項８５】
前記疾患が、急性炎症疼痛である、請求項１６に記載の使用。
【請求項８６】
前記疾患が、慢性炎症疼痛である、請求項１６に記載の使用。
【請求項８７】
前記疾患が、急性神経障害性疼痛である、請求項１６に記載の使用。
【請求項８８】
前記疾患が、慢性神経障害性疼痛である、請求項１６に記載の使用。
【請求項８９】
前記疾患が、急性炎症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項９０】
前記疾患が、関節リウマチである、請求項１６に記載の使用。
【請求項９１】
前記疾患が、急性炎症である、請求項４８〜６４のいずれかに記載の使用。
【請求項９２】
前記疾患が、関節リウマチである、請求項４８〜６４のいずれかに記載の使用。
【請求項９３】
前記医薬が、前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩から製造される、請求項９１に記載の使用。
【請求項９４】
前記医薬が、前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩から製造される、請求項９２に記載の使用。
【請求項９５】
実施例２００６、２０１０、２０１５、２０２９、２０３４、２０３５、２０３８、２０３９、２０４７、２０５０、２０７４、２０７９および２０８７の最終化合物からなる群から選択される、化合物。
【請求項９６】
前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
請求項９５〜９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項９８】
急性炎症を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３、９５および９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項９９】
関節リウマチを治療する医薬を製造するための請求項１〜１３、９５および９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１００】
ＣＯＰＤを治療する医薬を製造するための請求項９５〜９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１０１】
急性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項９５〜９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１０２】
慢性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項９５〜９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１０３】
急性神経性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項９５〜９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１０４】
慢性神経性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項９５〜９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１０６】
慢性炎症を治療する医薬を製造するための請求項１〜１３、９５および９６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【請求項１０７】
慢性炎症を治療する医薬を製造するための請求項１６および４８〜６４のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規な置換シクロブテンジオン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する際のこれらの化合物および処方の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＧＣＰ−２およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプタにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＸＣＸＲ類レセプタのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲ類レセプタのメンバーににより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプタおよびＣＸＣＲ−２レセプタにより結合される。
【０００３】
ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ  ３４１，６４３（１９９３））。
【０００４】
ＥＬＲＣＸＣケモカイン（これらは、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ７８が挙げられる）（Ｓｔｒｉｅｔｅｒら、１９９５  ＪＢＣ  ２７０  ｐ．２７３４８−５７）はまた、腫瘍の血管形成（新規血管の成長）の誘発にも関係している。これらのケモカインの全ては、７膜貫通Ｇ−タンパク質結合レセプタ（これはまた、ＩＬ−８ＲＢとしても知られている）に結合することにより、それらの作用を発揮すると考えられているのに対して、ＩＬ−８はまた、ＣＸＣＲ１（これはまた、ＩＬ−８ＲＡとしても知られている）を結合する。それゆえ、それらの血管形成活性は、ＣＸＣＲ２および多分ＣＸＣＲ１（ＩＬ−８について）への結合とその活性が原因であり、それを取り囲む血管における血管内皮細胞（ＥＣｓ）の表面で現れる。
【０００５】
多くの異なる型の腫瘍は、ＥＬＲＣＸＣケモカインを産生することが明らかとなっており、それらの産生は、さらに攻撃的な表現型（Ｉｎｏｕｅら、２０００  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６  ｐ．２１０４〜２１１９）および乏しい予後（Ｙｏｎｅｄａら、１９９８  Ｊ  Ｎａｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ９０  
４４７〜４５４）と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ＥＬＲＣＸＣケモカインは、ＥＣ走化作用を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の相加作用を誘発する。これは、腫瘍の血管形成を誘発する重要な工程であり得る。ＣＸＣＲ２の阻害剤またはＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ１の二重阻害剤は、ＥＬＲＣＸＣケモカインの血管形成作用を阻害し、従って、腫瘍の成長を阻止する。この抗腫瘍活性は、ＩＬ−８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９６  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９７  ｐ．２７９２〜２８０２）、ＥＮＡ−７８（Ａｒｅｎｂｅｒｇら、１９９８  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０２  ｐ．４６５−７２）およびＧＲＯα（Ｈａｇｈｎｅｇａｈｄａｒら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００  ６７  ｐ．５３〜６２）に対する抗体について、立証されている。
【０００６】
多くの腫瘍細胞はまた、ＣＸＣＲ２を発現することが明らかとなっており、それゆえ、腫瘍細胞はまた、ＥＬＲＣＸＣケモカインを分泌するとき、それら自身の成長を刺激し得る。従って、ＣＸＣＲ２の阻害剤は、血管形成を減らすと共に、直接的に、腫瘍細胞の成長を阻害し得る。
【０００７】
それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプタは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に有望な対象に相当する。
【０００８】
ＣＸＣ−ケモカインレセプタで活性を調節できる化合物が必要とされている。例えば、ＩＬ−８（これは、炎症部位および腫瘍成長への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用の原因となる）産生の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプタ結合の阻害剤である化合物が役立つ。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、そのような治療が必要な患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含し、該ケモカイン媒介疾患は、以下からなる群から選択される：慢性炎症、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症および関節リウマチ。
【００１０】
本発明は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、急性神経性疼痛または慢性神経性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【００１１】
本発明は、このような治療を必要とする患者のケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１２】
本発明は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性炎症疼痛、慢性炎症疼痛、急性神経性疼痛または慢性神経性疼痛を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の（ａ）〜（ｇ）と共に、同時または順次に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する：（ａ）微小管影響剤、または（ｂ）抗悪性腫瘍薬、または（ｃ）抗血管形成剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、または（ｅ）該ＶＥＧＦレセプタに対する抗体、または（ｆ）インターフェロン、および／または（ｇ）放射線。
【００１５】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の血管形成を阻止する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の血管原性眼病（例えば、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症）を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の以下からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する：歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症。
【００１８】
本発明はまた、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される新規化合物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物の薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）または溶媒和物からなる群から選択される新規化合物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１、および２００１〜２０８８の最終化合物から選択される少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、このような治療を必要とする患者のケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式１Ｂの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の有効量を投与する工程を包含する。
【００２２】
本発明は、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式１Ｂの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の有効量を投与する工程を包含する。
【００２３】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の癌を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、以下の（ａ）〜（ｇ）と共に、同時または順次に、下記のように、式１Ｂの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：（ａ）微小管影響剤、または（ｂ）抗悪性腫瘍薬、または（ｃ）抗血管形成剤、または（ｄ）ＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、または（ｅ）該ＶＥＧＦレセプタに対する抗体、または（ｆ）インターフェロン、および／または（ｇ）放射線。
【００２４】
本発明は、このような治療を必要とする患者の血管形成を阻止する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式１Ｂの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の有効量を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明は、このような治療を必要とする患者の血管原性眼病（例えば、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症）を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式１Ｂの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、このような治療を必要とする患者の以下からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式１Ｂの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の有効量を投与する工程を包含する：歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症。
【００２７】
本発明はまた、下記のように、式ＩＢの新規化合物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、下記のように、式ＩＢの化合物の薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）または溶媒和物からなる群から選択される新規化合物を提供する。
【００２９】
本発明はまた、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を提供する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
任意の変数が、任意の部分において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【００３１】
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。例えば、「アルキル」との定義はまた、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される。
【００３２】
「患者」とは、ヒトおよび動物の両方を含み、好ましくは、ヒトを意味する。
【００３３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を含み、好ましくは、ヒトを意味する。
【００３４】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、好ましくは、１個〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
【００３５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義したとおりである。アルコキシ基の非限定的な例には、以下が挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシ。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介している。
【００３６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および２個〜２０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例には、以下が挙げられる：エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニル。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２個〜２０個の炭素原子、好ましくは、２個〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは、２個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
【００３８】
「アリール」とは、芳香族単環式または二環式炭素環系を意味し、ここで、少なくとも１個の環は、芳香族であり、これは、約６個〜１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。適当なアリール基の非限定的な例には、以下が挙げられる：フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニルおよびフルオレニル。
【００３９】
「アリールアルキル」とは、アルキル基（これは、上で定義した）に結合したアリール基（これは、上で定義した）を意味し、ここで、このアルキル基は、その親部分に結合している。適当なアリールアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキル」とは、炭素環を意味し、これは、３個〜１０個（例えば、３個〜７個）の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは、５個〜７個の炭素原子を有し、そして１個〜３個の環を有する。シクロアルキル基の非限定的な例には、以下が挙げられる：シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチル。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例には、以下が挙げられる：シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチル。
【００４２】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含み、そして少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する。好ましいシクロアルケニル環は、５個〜７個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびノルボルネニルが挙げられる。
【００４３】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００４４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【００４５】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキル基を意味し、ここで、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。
【００４６】
「ヘテロサイクリル」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系（すなわち、飽和炭素環または環系）を意味し、これは、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）、好ましくは、５個〜１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリル環は、５個〜６個の環原子を有する。そのヘテロサイクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロサイクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。単環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロフランチオピラニルが挙げられる。
【００４７】
複素環酸性官能基との用語は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むと解釈される。
【００４８】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、５個〜１４個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含有する。そのヘテロアリール基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニルおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基（これは、上で定義した）に結合したヘテロアリール−アルキル基（これは、上で定義した）を意味し、ここで、その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００５０】
Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘテロアリール環置換基にある＝Ｎ−上で形成でき、式Ｉの化合物に含まれる。
【００５１】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、例えば、血液中での加水分解により、インビボで上式の親化合物に急速に変化する化合物を意味する。プロドラッグの詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供され、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００５２】
本明細書中で使用する「組成物」とは、特定量で特定成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むように解釈される。
【００５３】
本発明の方法で使用する「有効量」とは、治療有効量（すなわち、所望の治療効果を与える量）を意味する。
【００５４】
また、化学構造または式を参照して本明細書中で使用する「Ｂｎ」は、ベンジルを表わし、「Ｅｔ」は、エチルを表わし、「Ｍｅ」は、メチルを表わし、そして「Ｐｈ」は、フェニルを表わす。
【００５５】
本発明の代表的な実施態様は、以下で記述する。これらの実施例は、それを参照する目的で、番号が付けられている。
【００５６】
式１．０Ａ、２．０Ａ、３．０Ａ、４．０Ａ、５．０Ａおよび６．０Ａの化合物は、以下である：
【００５７】
【化５１】
2005534684.tif 000003
式ＩＡの化合物を使用する治療方法について、上記のように、式ＩＡの該化合物は、
【００５８】
【化５２】
2005534684.tif 000004
およびそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）および溶媒和物であって、ここで：
Ａは、以下からなる群から選択される：
【００５９】
【化５３−１】
2005534684.tif 000005
【００６０】
【化５３−２】
2005534684.tif 000006
【００６１】
【化５３−３】
2005534684.tif 000007
【００６２】
【化５３−４】
2005534684.tif 000008
ここで、該Ａ基の上記環は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
【００６３】
【化５４−１】
2005534684.tif 000009
【００６４】
【化５４−２】
2005534684.tif 000010
ここで、該Ａ基の上記環の一方または両方は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
【００６５】
【化５５】
2005534684.tif 000011
ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
【００６６】
【化５６】
2005534684.tif 000012
Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００６７】
【化５７−１】
2005534684.tif 000013
【００６８】
【化５７−２】
2005534684.tif 000014
ｎは、０〜６である；
ｐは、１〜５である；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳである；
Ｚは、１〜３である；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、非置換複素環酸性官能基および置換複素環酸性官能基；ここで、該置換複素環酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ３およびＲ４は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
【００６９】
【化５８】
2005534684.tif 000015
ここで、該置換アリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；ここで、該置換ヘテロアリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ５およびＲ６は、同一または異なり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、シアノ、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される；ここで、該置換アリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；そして該置換ヘテロアリール基上では、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ７およびＲ８基上には、１個またはそれ以上（例えば、１個〜６個）の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ３、
ｃ）−ＣＯＲ１３、
ｄ）−ＯＲ１３、
ｅ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−ＮＯ２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ２ＯＲ１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）３であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）３であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
ｋ）−（Ｒ１３）２Ｒ１４Ｓｉであって、ここで、各Ｒ１３は、別個に、選択される、
ｌ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｎ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｏ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｒ）−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、および
ｓ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４；
（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換したアルキル基の１つの非限定的な系である）；
Ｒ８ａは、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；
各Ｒ９は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）−Ｒ１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ３、
ｄ）−ＣＯＲ１３、
ｅ）−ＯＲ１３、
ｆ）−ＮＲ１３Ｒ１４、
ｇ）−ＮＯ２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ２Ｒ１３、
ｊ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、
ｋ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、
ｍ）−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、
ｎ）−ＣＯ２Ｒ１３、
ｏ）
【００７０】
【化５９】
2005534684.tif 000016
ｐ）１個またはそれ以上（例えば、１個）の−ＯＨ基で置換したアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＯＨであり、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは、１である）、そして
ｑ）１個またはそれ以上（例えば、１個）の−ＮＲ１３Ｒ１４基で置換したアルキル（例えば、−（ＣＨ２）ｑＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは、１である）、そして
ｒ）−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１４（例えば、Ｒ１３は、Ｈであり、そしてＲ１４は、アルキル（例えば、メチル）である）；
各Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１３、水素、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６（例えば、メチル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ１２は、以下からなる群から選択される：水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル基；ここで、該置換Ｒ１２基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する）；ここで、該置換Ｒ１３およびＲ１４基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ４０）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲンおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６ではない；または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合する−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４基および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基内の窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ１８；ここで、該置換した環化Ｒ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４基が、それらが結合する窒素と一緒になるときに形成された環では、１個〜３個の置換基が存在している）、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基ではない（すなわち、少なくとも１個、好ましくは、１個の二重結合を有する複素環基、例えば、
【００７１】
【化６０】
2005534684.tif 000017
各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｒ１７は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２シクロアルキルおよび−ＳＯ２ヘテロアリール；
Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；
各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｒ３０は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＳＯ２Ｒ１５、但し、Ｒ１５は、Ｈではない；
各Ｒ３１は、別個に、以下からなる群から選択される：非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキル；ここで、該置換Ｒ３１基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
各Ｒ４０は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよびシクロアルキル；そして
ｔは、０、１または２である。
【００７２】
上記式ＩＡの化合物を使用する治療方法の実施態様は、以下で記述する。これらの実施態様は、それを参照する目的で、番号が付けられている。
【００７３】
実施態様１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【００７４】
【化６１】
2005534684.tif 000018
但し、この基のＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【００７５】
【化６２】
2005534684.tif 000019
からなる群から選択される：
【００７６】
【化６３】
2005534684.tif 000020
ここで、全ての置換基は、式ＩＡの新規化合物について定義したとおりである。
【００７７】
実施態様２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００７８】
【化６４】
2005534684.tif 000021
であり、ここで、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【００７９】
【化６５】
2005534684.tif 000022
からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【００８０】
実施態様３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８１】
【化６６】
2005534684.tif 000023
であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【００８２】
実施態様４は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８３】
【化６７】
2005534684.tif 000024
であり、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【００８４】
実施態様５は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８５】
【化６８】
2005534684.tif 000025
であり、そして（１）Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりであるか、または（２）Ｒ２は、−ＯＨであり、そしてＲ１３およびＲ１４は、それぞれ、同一または異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【００８６】
実施態様６は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００８７】
【化６９】
2005534684.tif 000026
であり、Ｒ３は、
【００８８】
【化７０】
2005534684.tif 000027
からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【００８９】
実施態様７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９０】
【化７１】
2005534684.tif 000028
であり、Ｒ３は、
【００９１】
【化７２】
2005534684.tif 000029
からなる群から選択され、Ｒ２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【００９２】
実施態様８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９３】
【化７３】
2005534684.tif 000030
であり、Ｒ２、Ｒ１３およびＲ１４は、式ＩＡの化合物について定義したとおりであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【００９４】
実施態様９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９５】
【化７４】
2005534684.tif 000031
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、式ＩＡの化合物について定義したとおりであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【００９６】
実施態様１０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９７】
【化７５】
2005534684.tif 000032
であり、Ｒ２は、式ＩＡの化合物について定義したとおりであり、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【００９８】
実施態様１１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【００９９】
【化７６】
2005534684.tif 000033
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なるアルキル基であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【０１００】
実施態様１２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様６で記述したとおりであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【０１０１】
実施態様１３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様７で記述したとおりであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【０１０２】
実施態様１４は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれメチルであること以外は、実施態様４、５、８および９で記述したとおりであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡの化合物について定義したとおりである。
【０１０３】
実施態様１５は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０４】
【化７７】
2005534684.tif 000034
からなる群から選択され、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０１０５】
実施態様１６は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０６】
【化７８】
2005534684.tif 000035
であり、ここで、全ての置換基は、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０１０７】
実施態様１７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１０８】
【化８０】
2005534684.tif 000036
であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１０９】
実施態様１８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１０】
【化８１】
2005534684.tif 000037
であり、Ｒ１１は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１１１】
実施態様１９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１２】
【化８２】
2005534684.tif 000038
であり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１１３】
実施態様２０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１４】
【化８３】
2005534684.tif 000039
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１１５】
実施態様２１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１６】
【化８４】
2005534684.tif 000040
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１１７】
実施態様２２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１１８】
【化８５】
2005534684.tif 000041
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１１９】
実施態様２３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２０】
【化８６】
2005534684.tif 000042
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１２１】
実施態様２４は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２２】
【化８７】
2005534684.tif 000043
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、各Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、そしてＨおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択される。この実施態様では、各Ｒ１３およびＲ１４は、一般に、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、エチルであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１２３】
実施態様２５は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２４】
【化８８】
2005534684.tif 000044
であり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、各Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、そしてＨおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択される。この実施態様では、各Ｒ１３およびＲ１４は、一般に、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、エチルであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１２５】
実施態様２６は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２６】
【化８９】
2005534684.tif 000045
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１２７】
実施態様２７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１２８】
【化９０】
2005534684.tif 000046
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１は、Ｈであり、Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。一般に、Ｒ１３またはＲ１４の１個は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の一例には、
【０１２９】
【化９１】
2005534684.tif 000047
がある。
【０１３０】
実施態様２８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３１】
【化９２】
2005534684.tif 000048
であり、Ｒ２は、−ＯＨであり、Ｒ３は、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ１３Ｒ１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ１１は、Ｈであり、各Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なり、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。この実施態様では、各Ｒ１３およびＲ１４は、一般に、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、エチルである。
【０１３２】
実施態様２９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３３】
【化９３】
2005534684.tif 000049
であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１３４】
実施態様３０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、
【０１３５】
【化９４】
2005534684.tif 000050
であり、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１３６】
実施態様３１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、下記の実施態様３９〜４４のいずれか１つで記述したとおりである。
【０１３７】
実施態様３２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０１３８】
【化９５】
2005534684.tif 000051
であり、ここで、該フラン環は、式ＩＡのＡの定義で記述したように、非置換または置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１３９】
実施態様３３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０１４０】
【化９６】
2005534684.tif 000052
であり、ここで、該フラン環は、置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１４１】
実施態様３４は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０１４２】
【化９７】
2005534684.tif 000053
であり、ここで、該フラン環は、少なくとも１個（例えば、１個〜３個、または１個〜２個）のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１４３】
実施態様３５は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０１４４】
【化９８】
2005534684.tif 000054
であり、ここで、該フラン環は、１個のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１４５】
実施態様３６は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、
【０１４６】
【化９９】
2005534684.tif 000055
であり、ここで、該フラン環は、１個のＣ１〜Ｃ３アルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０１４７】
実施態様３７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、以下であること以外は、下記の実施態様３９〜４４のいずれか１つで記述したように、
【０１４８】
【化１００】
2005534684.tif 000056
である：Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、そして各々は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される。
【０１４９】
実施態様３８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様１〜３０のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、以下であること以外は、下記の実施態様３９〜４４のいずれか１つで記述したように、
【０１５０】
【化１０１】
2005534684.tif 000057
である：Ｒ７は、Ｈであり、そしてＲ８は、アルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）である。
【０１５１】
実施態様３９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１５２】
【化１０２−１】
2005534684.tif 000058
【０１５３】
【化１０２−２】
2005534684.tif 000059
ここで、上記環は、式ＩＡで記述したように、非置換または置換されている：そして
（ｂ）
【０１５４】
【化１０３】
2005534684.tif 000060
ここで、上記（ａ）および（ｂ）では：各Ｒ７およびＲ８は、別個に、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、ここで、該Ｒ７およびＲ８置換基上の該置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲンからなる群から選択される；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡで定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０１５５】
【化１０４−１】
2005534684.tif 000061
【０１５６】
【化１０４−２】
2005534684.tif 000062
ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡの新規化合物について上で定義したとおりである。
【０１５７】
実施態様４０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、さらに好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１５８】
【化１０５−１】
2005534684.tif 000063
【０１５９】
【化１０５−２】
2005534684.tif 000064
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；および
（ｂ）
【０１６０】
【化１０６】
2005534684.tif 000065
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡで定義したとおりであり、ここで、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０１６１】
【化１０７】
2005534684.tif 000066
ここで、
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３、ハロゲンおよび−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
各Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノ；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を有する：Ｏ、ＳまたはＮＲ１８；ここで、Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換し環化したＲ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基）が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０１６２】
実施態様４１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
式ＩＡの置換基Ａは、さらにより好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１６３】
【化１０８−１】
2005534684.tif 000067
【０１６４】
【化１０８−２】
2005534684.tif 000068
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ３；および
（ｂ）
【０１６５】
【化１０９】
2005534684.tif 000069
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ２ＣＨ３および−ＣＦ３；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０１６６】
実施態様４２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、さらにより好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１６７】
【化１１０】
2005534684.tif 000070
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；および
（ｂ）
【０１６８】
【化１１１】
2005534684.tif 000071
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである；
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０１６９】
【化１１２】
2005534684.tif 000072
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該複素環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択される１個の追加ヘテロ原子を有する；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択される；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される；ここで、置換し環化したＲ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基）が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０１７０】
実施態様４３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、さらにより好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１７１】
【化１１３】
2005534684.tif 000073
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；および
（ｂ）
【０１７２】
【化１１４】
2005534684.tif 000074
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである；
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、さらにより好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０１７３】
【化１１５】
2005534684.tif 000075
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノおよび−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：メチルおよびエチル。
【０１７４】
実施態様４４は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０１７５】
【化１１６−１】
2005534684.tif 000076
【０１７６】
【化１１６−２】
2005534684.tif 000077
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０１７７】
【化１１７】
2005534684.tif 000078
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ１１は、Ｈである；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０１７８】
実施態様４５は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１７９】
【化１１８−１】
2005534684.tif 000079
【０１８０】
【化１１８−２】
2005534684.tif 000080
ここで、上記環は、式ＩＡについて記述したように、非置換または置換である；および
（ｂ）
【０１８１】
【化１１９】
2005534684.tif 000081
ここで、上記（ａ）および（ｂ）では：各Ｒ７およびＲ８は、別個に、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、ここで、該Ｒ７およびＲ８置換基上の該置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲンからなる群から選択される；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡで定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、以下である：
【０１８２】
【化１２０】
2005534684.tif 000082
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は、式ＩＡの新規化合物について、上で定義したとおりである。
【０１８３】
実施態様４６は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１８４】
【化１２１】
2005534684.tif 000083
ここで、上記環は、式ＩＡについて記述したように、非置換または置換である；および
（ｂ）
【０１８５】
【化１２２】
2005534684.tif 000084
ここで、上記（ａ）および（ｂ）では：各Ｒ７およびＲ８は、別個に、Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニルからなる群から選択され、ここで、該Ｒ７およびＲ８置換基上の該置換基は、ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ２Ｒ１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ｄ）−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｅ）−ＮＯ２、ｆ）−ＣＦ３、ｇ）−ＯＲ１３、ｈ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４およびｋ）ハロゲンからなる群から選択される；そしてＲ８ａおよびＲ９は、式ＩＡで定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、以下である：
【０１８６】
【化１２３】
2005534684.tif 000085
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノ；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を有する：Ｏ、ＳまたはＮＲ１８；ここで、Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換し環化したＲ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基）が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０１８７】
実施態様４７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、さらに好ましくは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１８８】
【化１２４−１】
2005534684.tif 000086
【０１８９】
【化１２４−２】
2005534684.tif 000087
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そしてＲ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；および
（ｂ）
【０１９０】
【化１２５】
2005534684.tif 000088
ここで、各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ここで、Ｒ８ａは、式ＩＡで定義したとおりであり、ここで、Ｒ９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、シアノ、−ＯＣＨ３および−ＮＯ２；各Ｒ７およびＲ８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、以下である：
【０１９１】
【化１２６】
2005534684.tif 000089
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノ；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を有する：Ｏ、ＳまたはＮＲ１８；ここで、Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換し環化したＲ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基）が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０１９２】
実施態様４８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１９３】
【化１２７】
2005534684.tif 000090
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；および
（ｂ）
【０１９４】
【化１２８】
2005534684.tif 000091
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである；
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、以下である：
【０１９５】
【化１２９】
2005534684.tif 000092
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル。
【０１９６】
実施態様４９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、以下の（ａ）および（ｂ）からなる群から選択される：
（ａ）
【０１９７】
【化１３０】
2005534684.tif 000093
ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ３；Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；および
（ｂ）
【０１９８】
【化１３１】
2005534684.tif 000094
ここで、Ｒ７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ８は、Ｈである；そしてＲ８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである；
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、以下である：
【０１９９】
【化１３２】
2005534684.tif 000095
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３（好ましくは、−ＯＨ）；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル（好ましくは、Ｈ）；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、Ｈおよびエチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、エチルである。
【０２００】
実施態様５０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）式ＩＡの置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２０１】
【化１３３−１】
2005534684.tif 000096
【０２０２】
【化１３３−２】
2005534684.tif 000097
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、以下である：
【０２０３】
【化１３４】
2005534684.tif 000098
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４である；
Ｒ１１は、Ｈである；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、エチルである。
【０２０４】
実施態様５１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２０５】
【化１３５】
2005534684.tif 000099
但し、この基のＲ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
【０２０６】
【化１３６−１】
2005534684.tif 000100
【０２０７】
【化１３６−２】
2005534684.tif 000101
【０２０８】
【化１３６−３】
2005534684.tif 000102
ここで、他の全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２０９】
実施態様５２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２１０】
【化１３７】
2005534684.tif 000103
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２１１】
実施態様５３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２１２】
【化１３８】
2005534684.tif 000104
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２１３】
実施態様５４は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２１４】
【化１３９】
2005534684.tif 000105
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２１５】
実施態様５５は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２１６】
【化１４０】
2005534684.tif 000106
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２１７】
実施態様５６は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２１８】
【化１４１】
2005534684.tif 000107
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２１９】
実施態様５７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２２０】
【化１４２】
2005534684.tif 000108
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２２１】
実施態様５８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２２２】
【化１４３】
2005534684.tif 000109
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２２３】
実施態様５９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２２４】
【化１４４】
2005534684.tif 000110
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２２５】
実施態様６０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２２６】
【化１４５】
2005534684.tif 000111
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２２７】
実施態様６１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：
【０２２８】
【化１４６】
2005534684.tif 000112
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２２９】
実施態様６２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２３０】
【化１４７】
2005534684.tif 000113
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２３１】
実施態様６３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、実施態様５１〜６２のいずれかで記述されており、そしてＡは、実施態様３２〜４４のいずれかで記述されている。
【０２３２】
実施態様６４は、実施態様１〜６３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０２３３】
実施態様６５は、実施態様１〜６３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、ナトリウム塩である。
【０２３４】
実施態様６６は、実施態様１〜６３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、カルシウム塩である。
【０２３５】
実施態様６７は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２３６】
【化１４８−１】
2005534684.tif 000114
【０２３７】
【化１４８−２】
2005534684.tif 000115
ここで、全ての置換基は、式ＩＡで定義したとおりである。
【０２３８】
実施態様６８は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで、Ｂは、以下からなる群から選択される：
【０２３９】
【化１４９】
2005534684.tif 000116
ここで：
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式ＩＡについて定義したとおりである；そして
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ（ｔ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールであって、ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；
実施態様６９は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）置換基Ａは、実施態様３９で定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０２４０】
【化１５０−１】
2005534684.tif 000117
【０２４１】
【化１５０−２】
2005534684.tif 000118
ここで、Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ１４は、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０２４２】
実施態様７０は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）置換基Ａは、実施態様４０で定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０２４３】
【化１５１−１】
2005534684.tif 000119
【０２４４】
【化１５１−２】
2005534684.tif 000120
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
各Ｒ１０およびＲ１１は、以下からなる群から選択される：Ｒ１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＨ、−ＳＯ（ｔ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳＯ２ＮＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＯＲ１３およびシアノ；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を有する：Ｏ、ＳまたはＮＲ１８；ここで、Ｒ１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換し環化したＲ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基）が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０２４５】
実施態様７１は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）置換基Ａは、実施態様４２で定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０２４６】
【化１５２】
2005534684.tif 000121
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１３；および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル；または
Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４および−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該複素環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ１８から選択される１個の追加ヘテロ原子を有する：；ここで、Ｒ１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０から選択される；ここで、各Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される；ここで、置換し環化したＲ１３およびＲ１４基上では、１個〜３個の置換基（すなわち、Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基）が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、−ＳＯｔＮＲ１５Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５（但し、Ｒ１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ１５およびＲ１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
【０２４７】
実施態様７２は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）置換基Ａは、実施態様４２で定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０２４８】
【化１５３】
2005534684.tif 000122
ここで：
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１３および−ＮＨＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＯ２、シアノおよび−ＳＯ２Ｒ１３；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ２、シアノ、−ＣＨ３または−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲンおよびシアノ；そして
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ３；
Ｒ１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；そして
各Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、以下からなる群から選択される：メチルおよびエチル。
【０２４９】
実施態様７３は、式ＩＡの化合物を使用する治療方法に関し、ここで：
（１）置換基Ａは、実施態様４２で定義したとおりである；そして
（２）式ＩＡの置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：
【０２５０】
【化１５４】
2005534684.tif 000123
ここで：
Ｒ２は、−ＯＨである；
Ｒ３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４；
Ｒ４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ３および−ＣＦ３；
Ｒ１１は、Ｈである；そして
Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。
【０２５１】
実施態様７４は、実施態様６７〜７３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。
【０２５２】
実施態様７５は、実施態様６７〜７３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、ナトリウム塩である。
【０２５３】
実施態様７６は、実施態様１〜７３のいずれか１つに関し、ここで、式ＩＡの化合物は、カルシウム塩である。
【０２５４】
本発明はまた、式ＩＢの新規化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩）および溶媒和物に関する：
【０２５５】
【化１５５】
2005534684.tif 000124
ここで：
Ａは、以下からなる群から選択される：
【０２５６】
【化１５６】
2005534684.tif 000125
ここで、該Ａの該環は、１個〜６個の置換基で置換されており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｒ９基；そして
置換基Ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０２５７】
それゆえ、式ＩＢの化合物について、置換基Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ４０、ｑおよびｔは、式ＩＡについて定義したとおりである。
【０２５８】
式ＩＢの化合物の他の実施態様では、置換基Ｂは、上記実施態様１〜３０のいずれか１つで定義したとおりである。
【０２５９】
式ＩＢの化合物の他の実施態様では、置換基Ｂは、上記実施態様５１〜６２のいずれか１つで定義したとおりである。
【０２６０】
式ＩＢの化合物の他の実施態様では、置換基Ｂは、上記実施態様６７〜７３のいずれか１つで定義したとおりである。
【０２６１】
本発明の他の実施態様は、式ＩＢの化合物の少なくとも１種（例えば、１種）と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【０２６２】
本発明の他の実施態様は、式ＩＢの化合物のカルシウム塩に関する。
【０２６３】
本発明の他の実施態様は、式ＩＢの化合物のナトリウム塩に関する。
【０２６４】
本発明の他の実施態様は、式ＩＢの化合物の少なくとも１種（例えば、１種）のナトリウム塩と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【０２６５】
本発明の他の実施態様は、式ＩＢの化合物の少なくとも１種（例えば、１種）のカルシウム塩と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【０２６６】
式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を投与することにより治療されるケモカイン媒介疾患には、以下が挙げられる：急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症および関節リウマチ。
【０２６７】
式１．０Ｂの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物を投与することにより治療されるケモカイン媒介疾患には、以下が挙げられる：急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症および関節リウマチ。
【０２６８】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性炎症疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２６９】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の慢性炎症疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７０】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性神経性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７１】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の慢性神経性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＡの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７２】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性炎症疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を投与する工程を包含する。
【０２７３】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の慢性炎症疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を投与する工程を包含する。
【０２７４】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性神経性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を投与する工程を包含する。
【０２７５】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の慢性神経性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を投与する工程を包含する。
【０２７６】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）のＣＯＰＤを治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）を投与する工程を包含する。
【０２７７】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性炎症疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７８】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の慢性炎症疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２７９】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の急性神経性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２８０】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の慢性神経性疼痛を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２８１】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）のＣＯＰＤを治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２８２】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、（ａ）式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の治療有効量と、（ｂ）微小管影響剤、または抗悪性腫瘍薬、または抗血管形成剤、またはＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、または該ＶＥＧＦレセプタに対する抗体、またはインターフェロン、および／または（ｃ）放射線とを、同時または順次に投与する工程を包含する。
【０２８３】
癌を治療することに関するさらに他の実施態様では、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）は、以下からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬（例えば、１種またはそれ以上、例えば、１種、または例えば、１種または２種）と併用して、投与される：ゲミシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロマイド、タキソテールおよびビンクリスチン。
【０２８４】
他の実施態様では、本発明は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の癌を治療する方法に関し、該方法は、（ａ）式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量と、（ｂ）微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）とを同時または順次に投与する工程を包含する。
【０２８５】
本発明の１実施態様は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、（ａ）式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の治療有効量と、（ｂ）微小管影響剤、または抗悪性腫瘍薬、または抗血管形成剤、またはＶＥＧＦレセプタキナーゼ阻害剤、または該ＶＥＧＦレセプタに対する抗体、またはインターフェロン、および／または（ｃ）放射線とを、同時または順次に投与する工程を包含する。
【０２８６】
癌を治療することに関するさらに他の実施態様では、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）は、以下からなる群から選択される抗悪性腫瘍薬（例えば、１種またはそれ以上、例えば、１種、または例えば、１種または２種）と併用して、投与される：ゲミシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロマイド、タキソテールおよびビンクリスチン。
【０２８７】
他の実施態様では、本発明は、このような治療を必要とする患者（例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト）の癌を治療する方法に関し、該方法は、（ａ）式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）化合物（またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量と、（ｂ）微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）とを同時または順次に投与する工程を包含する。
【０２８８】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者の黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２８９】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者の黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種の抗癌剤の投与と組み合わせて、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２９０】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者の黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種の抗癌剤の投与と組み合わせて、式ＩＢの少なくとも１種（例えば、１種）の化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される：アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗血管形成剤およびステロイド、および合成物質。
【０２９１】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者の黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２９２】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者の黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種の抗癌剤の投与と組み合わせて、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含する。
【０２９３】
本発明の他の実施態様は、このような治療を必要とする患者の黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌を治療する方法に関し、該方法は、該患者に、少なくとも１種の抗癌剤の投与と組み合わせて、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される少なくとも１種（例えば、１種）化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量を投与する工程を包含し、ここで、該抗癌剤は、以下からなる群から選択される：アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗血管形成剤およびステロイド、および合成物質。
【０２９４】
これらのケモカイン媒介疾患を治療するのに使用される代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０２９５】
【化１５７−１】
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【０２９６】
【化１５７−２】
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【０２９７】
【化１５７−３】
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【０２９８】
【化１５７−４】
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【０２９９】
【化１５７−５】
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【０３００】
【化１５７−６】
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【０３０１】
【化１５７−７】
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【０３０２】
【化１５７−８】
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【０３０３】
【化１５７−９】
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【０３０４】
【化１５７−１０】
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【０３０５】
【化１５７−１１】
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【０３０６】
【化１５７−１２】
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【０３０７】
【化１５７−１３】
2005534684.tif 000138
これらのケモカイン媒介疾患を治療するのに使用される好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３０８】
【化１５８−１】
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【０３０９】
【化１５８−２】
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【０３１０】
【化１５８−３】
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【０３１１】
【化１５８−４】
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【０３１２】
【化１５８−５】
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【０３１３】
【化１５８−６】
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【０３１４】
【化１５８−７】
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これらのケモカイン媒介疾患を治療するのに使用されるさらに好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３１５】
【化１５９−１】
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【０３１６】
【化１５９−２】
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【０３１７】
【化１５９−３】
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これらのケモカイン媒介疾患を治療するのに使用される最も好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３１８】
【化１６０−１】
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【０３１９】
【化１６０−２】
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【０３２０】
【化１６０−３】
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本発明のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。異性体は、通常の方法を使用して、調製できる。
【０３２１】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【０３２２】
ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成した塩も、考慮される。
【０３２３】
ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に公知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある程度、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形状と同等である。
【０３２４】
このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と同等であると考えられる。
【０３２５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等である。
【０３２６】
癌を治療することに関する１実施態様では、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）は、以下の抗悪性腫瘍薬の１種と併用して、投与される：ゲミシタビン、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、テモゾロマイド、タキソテールおよびビンクリスチン。
【０３２７】
他の実施態様では、本発明は、癌を治療する方法に関し、該方法は、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量と、微小管影響剤（例えば、パクリタキセル）とを同時または順次に投与する工程を包含する。
【０３２８】
本発明の他の実施態様は、癌を治療する方法に関し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、（ａ）式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物からなる群から選択される化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の有効量と、（ｂ）少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬、微小管影響剤または抗血管形成剤とを同時または順次に投与する工程を包含する。
【０３２９】
式（Ｉ）の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見られる。
【０３３０】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０３３１】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０３３２】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３３３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０３３４】
好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【０３３５】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０３３６】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０３３７】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０３３８】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３３９】
この化学療法薬（抗悪性腫瘍薬）として使用できる種類の化合物には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）および合成物質が挙げられる。これらの種類の入る化合物の例は、以下で示す。
【０３４０】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアジンを含めて）；Ｕｒａｃｉｌマスタード、Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ、Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ、Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ−メラミン、Ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ、Ｂｕｓｕｌｆａｎ、Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ、ＤａｃａｒｂａｚｉｎｅおよびＴｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ。
【０３４１】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似物、プリン類似物およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含めて）：Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ、Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、６−Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰｅｎｔｏｓｔａｔｉｎｅおよびＧｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ。
【０３４２】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗癌抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）：Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ、Ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ、Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、「Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」の表題の小節で、以下でさらに詳細に記述する）、Ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ、Ｄｅｏｘｙｃｏ−ホルマイシン、Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ（特に、ＩＦＮ−α）、ＥｔｏｐｏｓｉｄｅおよびＴｅｎｉｐｏｓｉｄｅ。
【０３４３】
ホルモンおよびステロイド（合成類似物を含めて）：１７α−Ｅｔｈｉｎｙｌｅｓｔｒａｄｉｏｌ、Ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ、Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ、Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ、Ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ、Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌａｃｅｔａｔｅ、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｍｅｔｈｙｌｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ、Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ、Ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ、Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ、Ｚｏｌａｄｅｘ。
【０３４４】
合成物（有機錯体（例えば、白金配位錯体）を含めて）：Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ、Ａｍｓａｃｒｉｎｅ、Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ、Ｍｉｔｏｔａｎｅ、Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ、ＬｅｖａｍｉｓｏｌｅおよびＨｅｘａｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｍｉｎｅ。
【０３４５】
これらの化学療法薬の殆どを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、権威のある文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、２００２年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０３４６】
本明細書中で使用する微小管影響剤とは、微小管の形成および／または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定化剤、または微小管の形成を乱す試薬であり得る。
【０３４７】
本発明で有用な微小管影響剤は、当業者に周知であり、これには、アロコルヒチン（ＮＳＣ  ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン  １０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロンおよびディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９を参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献で記述されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照せよ。
【０３４８】
特に好ましい薬剤には、パクリタキセル様活性を有する化合物がある。これらには、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似物が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。それに加えて、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体を製造する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号；第５，５６５，４７８号；第５，５３０，０２０号；第５，５２７，９２４号；第５，５０８，４４７号；第５，４８９，５８９号；第５，４８８，１１６号；第５，４８４，８０９号；第５，４７８，８５４号；第５，４７８，７３６号；第５，４７５，１２０号；第５，４６８，７６９号；第５，４６１，１６９号；第５，４４０，０５７号；第５，４２２，３６４号；第５，４１１，９８４号；第５，４０５，９７２号；および第５，２９６，５０６号を参照せよ）。
【０３４９】
さらに具体的には、本明細書中で使用する「パクリタキセル」との用語は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤を意味する。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を高めて安定化された微小管の束（これらは、有糸分裂に適当な構造に再編成できない）にすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手できる多くの化学療法薬のうち、パクリタキセルは、薬剤では難治の腫瘍（卵巣癌および乳癌を含めて）に対して臨床試験で有効性があったので、関心が集まっている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７〜２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４〜１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７〜１２５９）。
【０３５０】
別の微小管影響剤は、当該技術分野で公知のこのような多くのアッセイ（例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組合せて、パクリタキセル類似物のチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイ）の１つを使用して、評価できる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７〜４７を参照）。
【０３５１】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物に細胞を接触させることにより、そして、特に、有糸分裂現象の阻害によって、細胞周期が妨げられるかどうかを判定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害、例えば、通常の紡錘体形成の妨害により、媒介され得る。有糸分裂が妨害された細胞は、形態が変わったことに特徴があり得る（例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加など）。
【０３５２】
チューブリン重合活性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングできる。好ましい実施態様では、これらの化合物は、増殖および／または変化した細胞形態（特に、微小管の緻密化）について、培養したＷＲ２１細胞（これは、６９−２ラップラスマウスから誘導した）に対してスクリーニングされる。次いで、ＷＲ２１腫瘍細胞を持ったヌードマウスを使用して、ポジティブ試験化合物のインビボスクリーニングが実行できる。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５〜１５０で記述されている。
【０３５３】
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。典型的には、このようなアッセイは、微小管の組立および／または分解の阻害についてのアッセイを含む。微小管の組立アッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７〜７５８で記述されている。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物のインビトロおよびインビボアッセイを提供している。
【０３５４】
前記微小管影響剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。それに加えて、それらの投与は、権威のある文献に記述されている。例えば、これらの化学療法薬の多くの投与は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ「Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）で記述されている；その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０３５５】
式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）および化学療法薬および／または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、健康状態および大きさだけでなく、治療する疾患の重症度のような要因を考慮して、担当医（医師）の判断に従って、調節される。式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の投薬レジメンは、腫瘍の成長を阻止する経ためには、口投与で、２回〜４回（好ましくは、２回）の分割した用量で、１０ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、５０〜６００ｍｇ／日であり得る。間欠療法（例えば、３週間のうち１週間または４週間のうち３週間）もまた、使用され得る。
【０３５６】
この化学療法薬および／または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って、投与できる。化学療法薬および／または放射線療法の投与は、治療する疾患およびその疾患に対する化学療法薬および／または放射線療法の公知の効果に依存して、変えることができる。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）は、投与した化学療法薬（すなわち、抗悪性腫瘍薬または放射線）の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えることができる。
【０３５７】
本発明の実施態様は、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）が化学療法薬および／または放射線と同時または順次に投与される治療方法に関する。それゆえ、例えば、化学療法薬および該化合物、または放射線および該化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することが有利かどうかは、熟練した臨床医が判定できる。
【０３５８】
また、一般に、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）と化学療法薬とは、同じ医薬組成物中で投与しなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならない場合がある。例えば、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）は、その良好な血液レベルを作りだし維持するために、経口投与され得るのに対して、この化学療法薬は、静脈投与され得る。投与経路および同じ医薬組成物中で投与すること（可能な場合）の適否の決定は、熟練した臨床医の知見に入る。その初期投与は、当該技術分野で公知の確立したプロトコルに従って行うことができ、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与時間が修正できる。
【０３５９】
式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）、化学療法薬および／または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の健康状態の判断および適当な治療プロトコルに依存している。
【０３６０】
式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）と化学療法薬および／または放射線とは、増殖性疾患の性質、患者の健康状態、および式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）と共に（すなわち、単一治療プロトコル内で）投与する化学療法薬および／または放射線の実際の選択に依存して、同時的に（例えば、同時、ほぼ同時、または同じプロトコル内）または逐次に投与され得る。
【０３６１】
もし、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）と化学療法薬および／または放射線とが同時またはほぼ同時には投与されないなら、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）、化学療法薬および／または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。それゆえ、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）が最初に投与され得、続いて、この化学療法薬および／または放射線が投与され得る；または化学療法薬および／または放射線が最初に投与され得、続いて、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）が投与され得る。この交互投与は、単一治療プロトコル中にて、繰り返され得る。治療プロトコル中にて、投与順序および各治療剤の投与反復数の決定は、治療する疾患および患者の健康状態を評価した後、熟練した臨床医の知見に入る。
【０３６２】
例えば、この化学療法薬および／または放射線は、特に、細胞毒性剤であるなら、最初に投与され得、次いで、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）の投与と共に、治療が継続され、続いて、有利であると決定した場合には、その治療プロトコルが完了するまで、化学療法薬および／または放射線が投与される等々。
【０３６３】
それゆえ、経験および知見に従って、特定の医師は、その治療が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その治療の要素（治療薬−すなわち、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物（または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物）、化学療法薬または放射線）に対する各プロトコルを変更できる。
【０３６４】
担当医は、投与した投薬量で治療が有効かどうかを判断して、具体的な徴候（例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の成長の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止）だけでなく、患者の一般的な健康も考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法（例えば、放射線医学的な研究（例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査））により測定でき、また、腫瘍の成長が遅延または逆抗したかどうかを判断するには、継続的な測定が使用できる。疾患に関連した症状（例えば、苦痛）の軽減、および全体的な健康状態の改善もまた、治療の有効性の判断を助けるために、使用できる。
【０３６５】
（生物学的実施例）
本発明の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがＩＬ−８およびＧＲＯ−αを阻害する能力により、明らかになる。
【０３６６】
（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％  ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合ＮＳＢ（２５０ｎＭ  ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ５０値について測定した。本発明の化合物は、＜２０μＭのＩＣ５０を有していた。最も好ましい化合物は、３ｎＭ〜１１２０ｎＭの範囲内のＫｉを有していた。
【０３６７】
（ＣＸＣＲ２  ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の４０×ストック溶液を調製した場合、５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合−非特異的結合（２５０ｎＭ  Ｇｒｏ−αまたは５０μＭ  アンタゴニスト）の阻害％を測定し、ＩＣ５０値を計算した。本発明の化合物は、＜５μＭのＩＣ５０を有していた。最も好ましい化合物は、０．８ｎＭ〜４０ｎＭの範囲内のＫｉを有していた。実施例３６０．３１の化合物は、３ｎＭのＫｉを有していた。
【０３６８】
（カルシウム蛍光アッセイ（ＦＬＩＰＲ））
ｈＣＸＣＲ２およびＧα１／ｑを安定にトランスフェクトしたＨＥＫ  ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リジンブラック／クリアプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に１０，０００細胞／ウェルでプレートし、５％ＣＯ２、３７℃で４８時間インキュベートした。次いで、培養物を、色素ローディング緩衝液（１％  ＦＢＳ、ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）、２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））中で、４ｍＭ  ｆｌｕｏ−４，ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）と共に、１時間インキュベートした。培養物を、洗浄緩衝液（ＨＢＳＳ  ｗ．Ｃａ  ＆  Ｍｇ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、Ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄ（２．５ｍＭ））で３回洗浄し、次いで、１００μｌ／ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
【０３６９】
インキュベーション中、化合物を、０．４％  ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）および洗浄緩衝液中の４×ストックとして調製し、そして第１の添加プレート中の各ウェルに添加した。ＩＬ−８またはＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の濃縮物を、洗浄緩衝液＋０．１％  ＢＳＡ中に４×で調製し、第２の添加プレート中の各ウェルに添加した。
【０３７０】
次いで、培養プレートおよび両方の添加プレートを、ＦＬＩＰＲ画像化システムに置き、化合物の添加およびその後のリガンドの添加の際のカルシウム蛍光における変化を測定した。手短に言うと、５０μｌの化合物溶液またはＤＭＳＯ溶液を、各ウェルに添加し、そしてカルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲによって１分間測定した。この装置内での３分間のインキュベーション後、５０μｌのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、ＦＬＩＰＲ装置によって１分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その値を使用して、化合物（アゴニスト）による刺激％およびリガンド（０．３ｎＭ  ＩＬ−８またはＧＲＯ−α）に対する総カルシウム応答の阻害％を、試験化合物のＩＣ５０値について決定した。
【０３７１】
（２９３−ＣＸＣＲ２についての走化性アッセイ）
走化性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞（ヒトＣＸＣＲ２を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞）についてＦｌｕｏｒｂｌｏｋインサート（Ｆａｌｃｏｎ）を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである：
１．インサートを、コラーゲンＩＶ（２μｇ／ｍｌ）で、３７℃で２時間コートする。
【０３７２】
２．コラーゲンを除去し、そしてインサートを、一晩風乾させる。
【０３７３】
３．細胞を、１０μＭのカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で２時間標識する。標識は、２％ＦＢＳを含む完全培地中で行う。
【０３７４】
４．化合物の希釈物を、最少培地（０．１％  ＢＳＡ）中で作製し、そしてインサートの内側に配置し、このインサートを、２４ウェルプレートのウェルの内側に位置付ける。ウェルに、最少培地中０．２５ｎＭの濃度でＩＬ−８を添加する。細胞を洗浄し、そして最少培地中に再懸濁し、そして５０，０００細胞／インサートの濃度でインサートの内側に配置する。
【０３７５】
５．プレートを２時間インキュベートし、そしてインサートを取り出し、新しい２４ウェル中に配置する。蛍光を、励起＝４８５ｎＭおよび発光＝５３０ｎＭで検出する。
【０３７６】
（細胞傷害性アッセイ）
ＣＸＣＲ２化合物についての細胞傷害性アッセイを、２９３−ＣＸＣＲ２細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、これらが、結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に使用され得るか否かを決定する。プロトコルは、以下のとおりである：
１．２９３−ＣＸＣＲ２細胞を、完全培地中５０００細胞／ウェルの濃度で、一晩プレートする。
【０３７７】
２．化合物の希釈物を、最少培地ｗ／０．１％  ＢＳＡ中で作製する。完全培地を流し出し、化合物の希釈物を添加する。プレートを、４時間、２４時間および４８時間インキュベートする。細胞を、１５分間、１０μＭのカルセインＡＭで標識して、細胞生存性を決定する。検出方法は、上記と同じである。
【０３７８】
（ソフトアガーアッセイ）
１０，０００個のＳＫＭＥＬ−５細胞／ウェルを、種々の希釈度の化合物を含む１．２％の寒天および完全培地の混合物中に置いた。寒天の最終濃度は０．６％である。２１日後、生存細胞コロニーを、ＭＴＴの溶液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ）で染色した。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。ＩＣ５０を、総面積  対  化合物濃度を比較することによって決定する。
【０３７９】
式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物は、当業者に公知の方法により、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）で開示された方法により、および以下の調製および実施例により、生成され得る。
【０３８０】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
【０３８１】
（調製実施例１３．１７Ａ〜１３．１７Ｂ）
調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１３で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。「アルデヒド」の欄の「３４．８」という番号は、ＷＯ０２／０８３６２４の実施例３４．８を意味する。
【０３８２】
【表１】
2005534684.tif 000152
（調製実施例１３．２９）
【０３８３】
【化１６１】
2005534684.tif 000153
（工程Ａ）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、−７８℃で、１５分間、そして室温で、１．５時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．２ｇ）を得た。
【０３８４】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加え、続いて、ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩（水溶液）で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．４ｇ）を得た。
【０３８５】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を加えた。その温度を−７８℃から１０℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、２層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。会わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．９６ｇの所望ヒドロキシ化合物を得た。
【０３８６】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、続いて、臭素（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を、０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約５に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、４．２ｇの所望ブロモ化合物を得た。
【０３８７】
（工程Ｅ）
工程Ｄから得た生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、そしてヨードメタン（９ｍＬ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして３．５時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、２．７ｇの所望生成物を得た。
【０３８８】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と類似の手順に従って、工程Ｅから得た生成物（２．７ｇ）を所望イミン化合物（３ｇ）に変換した。
【０３８９】
（工程Ｇ）
工程Ｆから得たアミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴で冷却した。三フッ化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。その混合物を、４．２５時間にわたって、−７８℃から５℃まで攪拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール８０ｍＬに溶解し、そして室温で、２時間にわたって、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物に注いだ。２層を分離した。その水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ２Ｏで１回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．２ｇの所望アミン化合物を得た。
【０３９０】
（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販のアミンを使用したこと以外は、調製実施例１３．２９で示した手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
【０３９１】
【表２−１】
2005534684.tif 000154
【０３９２】
【表２−２】
2005534684.tif 000155
（調製実施例１３．３３）
【０３９３】
【化１６２】
2005534684.tif 000156
（工程Ａ）
エチルベンジル−アミンを使用し、調製実施例１３．２９、工程Ｂで示した手順に従って、調製実施例１３．２９の工程Ａから得た生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホニル−チオフェン（５．５ｇ、９４％、ＭＨ＋＝３１２．１）に変換した。
【０３９４】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．２９、工程Ｃで示した手順に従って、上記工程Ａから得た生成物（５．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）をジメチル化した。そのアルコール生成物は、４．５５ｇ（８７％、ＭＨ＋＝２９８．０）で得た。
【０３９５】
（工程Ｃ）
調製実施例１３．２９、工程Ｄで示した手順に従って、上記工程Ｂから得た生成物（４．５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を臭素化した。対応する臭化物は、４．８５ｇ（８４％）で得た。
【０３９６】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順に従って、上記工程Ｃから得たブロモ−アルコール（４．８４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をメチル化した。その生成物は、４．８２ｇ（９６％）で得た。
【０３９７】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物（４．８２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、３時間にわたって、濃硫酸（５ｍＬ）と共に攪拌した。その混合物に氷水（３０ｍＬ）を加え、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節した。層分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、黒褐色オイルに濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、３．０３ｇ（８２％）のジベンジル化生成物（Ｍ＋＝３００．０、Ｍ＋２＝３０２．０）が得られた。
【０３９８】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ｅから得た生成物（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をメチル化した。所望生成物は、１．３６ｇ（９７％、Ｍ＋＝３１４．１、Ｍ＋２＝３１６．０）で得た。
【０３９９】
（工程Ｇ）
調製実施例１３．２９、工程Ｆで示した手順に従って、工程Ｆから得た生成物（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をアミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ＋＝４１５．１）に変換した。
【０４００】
（工程Ｈ）
調製実施例１３．２９、工程Ｇで示した手順に従って、工程Ｇから得たイミン生成物（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物（０．２６ｇ、４３％）に変換した。
【０４０１】
（調製実施例１３．３４）
【０４０２】
【化１６３】
2005534684.tif 000157
（工程Ａ）
調製実施例１３の工程Ａから得た生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（３．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびピリジン２０ｍＬに溶解した。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で褐色オイルまで濃縮した。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）およびブラインで再度洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、その有機溶液を、真空中で、黄色溶液である４．４８ｇ（９１％、ＭＨ＋＝２７５．０）の所望生成物まで濃縮した。
【０４０３】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．４８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１ｍＬ、１６３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、ヘキサン１００ｍＬおよびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、４．２３ｇ（９０％、ＭＨ＋＝２８９．０）の所望生成物を得た。
【０４０４】
（工程Ｃ）
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、９５％、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド８ｍＬ攪拌懸濁液に、室温で、エタンチオール（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、その混合物は、透明溶液になり、そして丸底フラスコにて、上記工程Ｂから得た生成物（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を加えた。このフラスコをすりガラスストッパーで封止し、この混合物を、９０〜９５℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬに注ぎ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でさらにリンスした。その水性混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、０．５Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ約５まで調節し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして暗黄色溶液に濃縮した。これを酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、０．４２２ｇの上記アルコール生成物が得られた（９９％、ＭＨ＋＝２７５．０）。
【０４０５】
（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ｃから得たアルコール（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を臭素化して、０．６０７ｇ（１００％）で、対応する臭化物を得た。
【０４０６】
（工程Ｅ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順を使用して、上記工程Ｄから得た臭化物（０．６０７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメチル化して、０．４０８ｇで、所望生成物を得た（６５％、Ｍ＋＝３６７、Ｍ＋２＝３６９．１）。
【０４０７】
（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９、工程Ｆで示した手順を使用して、上記工程Ｅから得た生成物（０．４０５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）をイミン化合物（０．２９ｇ、５６％）に変換した。
【０４０８】
（工程Ｇ）
上記工程Ｃで示した手順を使用して、上記工程Ｆから得たイミン生成物（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチル化して、暗黄色オイルとして、対応するアルコールを得、これを、メタノール５ｍＬ溶解し、そして酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして１．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬに注いだ。リンスしつつＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を使用し、その水層に合わせた。この水性混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ約６まで調節し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。それらの有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．１１２ｇの所望の上記ヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミドを得た（６４％、ＭＨ＋＝２９０）。
【０４０９】
（調製実施例１３．３５）
【０４１０】
【化１６４】
2005534684.tif 000158
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で、２時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、３．０ｇ（８７％）の上記ケトンを得た。
【０４１１】
（工程Ｂ）
ケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを慎重に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、０．９１ｇ（９１％）の上記純粋アルコールを得た。
【０４１２】
（調製実施例１３．３６）
【０４１３】
【化１６５】
2005534684.tif 000159
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、そして１００℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、０．９ｇ（４３％）の上記ケトンを得た。
【０４１４】
（工程Ｂ）
調製実施例１３．３５、工程Ｂで示した手順と類似の手順に従って、工程Ｂのアルコールを得た。
【０４１５】
（調製実施例１３．３７）
【０４１６】
【化１６６】
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（工程Ａ）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（９２％）の上記純粋アルコールを得た。
【０４１７】
（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．２５および調製実施例１３．３５で示した手順と類似の手順に従って、指定したフランおよび求電子試薬を使用して、下記の表の以下のアルコールを調製した。
【０４１８】
【表３−１】
2005534684.tif 000161
【０４１９】
【表３−２】
2005534684.tif 000162
（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．２５で示した手順と類似の手順に従って、指定したアルコールを使用して、下記の表のアミンを調製した。
【０４２０】
【表４−１】
2005534684.tif 000163
【０４２１】
【表４−２】
2005534684.tif 000164
（調製実施例１３．７０）
【０４２２】
【化１６７】
2005534684.tif 000165
（工程Ａ）
上記イミンは、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ａの黄色固形物として公知のブロモエステル（１．０ｇ）から調製し、１．１ｇ（７９％）を得た。
【０４２３】
（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させて、０．１９ｇ（６４％）の上記アミン生成物を得た。
【０４２４】
（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させて、黄色固形物として、０．９ｇ（９４％）の上記酸を得た。
【０４２５】
（工程Ｄ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させて、黄色固形物として、０．１６７ｇ（９３％）の上記アミノ酸を得た。
【０４２６】
（調製実施例１９．２）
【０４２７】
【化１６８】
2005534684.tif 000166
調製実施例１３．３４から得たヒドロキシチオフェン（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解し、そして室温で、一晩にわたって、ジエトキシスクアレート（０．１４ｍＬ、０．９５ｍｍｏＬ）および炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と共に攪拌した。その混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、  ｕｓｉｎｇ  ａ  １．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約６に調整し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてオイルになるまで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（１００：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、８３．５ｍｇの表題化合物が得られた（ＭＨ＋＝４１４）。
【０４２８】
（調製実施例２３．１４Ａおよび２３．１４Ｂ）
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１９で示した手順に従って、シクロブテンジオン中間体を得た。
【０４２９】
【表５】
2005534684.tif 000167
（調製実施例２３．１５Ａ〜２３．１５Ｆ）
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、調製実施例１９．２で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製した。
【０４３０】
【表６】
2005534684.tif 000168
（調製実施例２３．１６〜２３．２６）
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１９で示した手順に従って、シクロブテンジオン中間体生成物を得た。
【０４３１】
【表７】
2005534684.tif 000169
（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表で示したニトロアルカンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例３４．８で示した手順に従って、アルデヒドを調製した。
【０４３２】
【表８】
2005534684.tif 000170
（調製実施例３４．１７）
【０４３３】
【化１６９】
2005534684.tif 000171
（工程Ａ）
５−ブロモ−２−フロ酸（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２５ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、塩化オキサリルを加え、続いて、触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えた。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２２ｍＬ）を加えた。反応を１５時間継続した。その混合物を減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、過剰容量のヘキサン、およびヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。それらの抽出物を濾過し、その濾液を黄色オイルに濃縮し、高真空で乾燥して、１７．２ｇ（９３％）の所望エーテルを得た。
【０４３４】
（工程Ｂ）
文献手順：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８を使用して、上記工程Ａから得たエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を２−エチル−４−第三級ブチル−５−ブロモ−フロエート（７．９ｇ、３７％）に変換した。
【０４３５】
（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例３４．８、工程Ｃで示した手順を使用して、上記工程Ｂから得たエステル生成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）を上記アルコール（６．３２ｇ）に変換した。
【０４３６】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃浴にて冷却した。そのフラスコの側壁に沿って、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（２２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１５分後、Ｈ２Ｏ（約７０ｍＬ）を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物をさらに１時間攪拌した。ブライン（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を加え、２つの層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、赤褐色オイルとして、５．３３ｇ（粗）の二臭素化生成物を得た。
【０４３７】
（工程Ｅ）
調製実施例３４．８、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ｄから得たアルコール生成物（５．３３ｇ）を対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３段階にわたって７４％）に酸化した。
【０４３８】
（調製実施例３４．１８）
【０４３９】
【化１７０】
2005534684.tif 000172
（工程Ａ）
臭化シクロプロピル（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のエーテル１２０ｍＬ攪拌溶液に、−７８℃で、ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）溶液を加えた、１０分後、冷却浴を取り除き、攪拌を１．５時間継続した。その混合物を、−７８℃浴にて、再度冷却し、そして３−フルアルデヒド（３．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間継続し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、５．３ｇ（９１％）の上記アルコール生成物を得た。
【０４４０】
（工程Ｂ）
ヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したアセトニトリル１００ｍＬ懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、上記工程Ａから得たアルコール（４．９３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬ溶液を滴下した。攪拌を５分間継続した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層分離し、その水層をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。それらの有機層を合わせ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黒褐色オイルが得られ、これを、５インチのシリカゲルカラムで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）で溶出した。溶媒を除去すると、淡黄色オイルとして、４．２２ｇ（４７％）のヨード生成物が得られた。
【０４４１】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得たヨード生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴にて攪拌した。ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（１０．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２０分後、冷却浴を取り除いた。反応を２．５時間継続し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を一晩攪拌し、そして分離した。その水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。溶媒を除去すると、赤色がかった黄色オイルとして、１．１０ｇ（１００％）の３−ブチルフランが得られた。
【０４４２】
（工程Ｄ）
３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｃから得た）をエーテル６０ｍＬに溶解し、そして−７８℃の浴にて攪拌した。そのフラスコの側壁に沿って、ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃から０℃まで、３時間攪拌し、そして室温で、１時間継続した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を一晩継続し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。２つの層を分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてオイルまで濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン＝１：１．５、ｖ／ｖ）で精製して、０．４８ｇ（３６％）の上記アルデヒド（これには、一定の３−ブチル−２−フルアルデヒドが混入していた）を得た。
【０４４３】
（調製実施例３４．１９）
【０４４４】
【化１７１】
2005534684.tif 000173
（工程Ａ）
文献手順：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８、１１０６−１１０７に従って、３−ヒドロキシメチルフランから３−エチルフランを調製した。
【０４４５】
（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例３４．１８、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ａから得た３−エチルフランを４−エチル−２−フルアルデヒドに変換した。
【０４４６】
（調製実施例７５．１０Ａ〜７５．１０Ｊ）
以下の表の調製したまたは市販のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例６４で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。「アルデヒド」の欄の番号は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例を意味する。
【０４４７】
【表９−１】
2005534684.tif 000174
【０４４８】
【表９−２】
2005534684.tif 000175
（調製実施例３６０．１０９〜３６０．１１７）
市販のアミンまたは以下の表で示した調製実施例から調製したアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオンを得た。
【０４４９】
【表１０−１】
2005534684.tif 000176
【０４５０】
【表１０−２】
2005534684.tif 000177
（調製実施例３６８．３２〜３６８．４５）
以下の表の市販のアミンおよび示した調製実施例から得たシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。「アミン」および「調製実施例」の欄の番号は、本明細書およびＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例を意味する。
【０４５１】
【表１１−１】
2005534684.tif 000178
【０４５２】
【表１１−２】
2005534684.tif 000179
【０４５３】
【表１１−３】
2005534684.tif 000180
（調製実施例６００）
【０４５４】
【化１７２】
2005534684.tif 000181
（工程Ａ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９、工程Ｄで示した手順に従って、上記イミンを公知のブロモエステル（１．０ｇ）からに調製し、黄色固形物として、１．１ｇ（７９％）を得た。
【０４５５】
（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させ、上記アミン生成物０．１９ｇ（６４％）を得た。
【０４５６】
（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９、工程Ｂで示した手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させ、黄色固形物０．９ｇ（９４％）として、上記酸を得た。
【０４５７】
（工程Ｄ）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．１９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させ、黄色固形物０．１６７ｇ（９３％）として、上記アミノ酸を得た。
【０４５８】
（調製実施例６０１）
【０４５９】
【化１７３】
2005534684.tif 000182
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で、２時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、３．０ｇ（８７％）の上記ケトンを得た。
【０４６０】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを慎重に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、０．９１ｇ（９１％）の上記純粋アルコールを得た。
【０４６１】
（調製実施例６０２）
【０４６２】
【化１７４】
2005534684.tif 000183
（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ４（０．０５ｍＬ）と混合し、そして１００℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、０．９ｇ（４３％）の上記ケトンを得た。
【０４６３】
（工程Ｂ）
調製実施例６０１で示した手順と類似の手順に従って、表題アルコールを得た。
【０４６４】
（調製実施例６０３）
【０４６５】
【化１７５】
2005534684.tif 000184
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（９２％）の上記純粋アルコールを得た。
【０４６６】
（調製実施例６０４〜６１１）
ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．２５、または調製実施例６０１で示した手順と類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
【０４６７】
【表１２−１】
2005534684.tif 000185
【０４６８】
【表１２−２】
2005534684.tif 000186
（調製実施例６２０〜６３１）
調製実施例１３．２５で示した手順と類似の手順に従って、対応するアルコールから、以下のアミンを調製した。
【０４６９】
【表１３−１】
2005534684.tif 000187
【０４７０】
【表１３−２】
2005534684.tif 000188
（調製実施例６４０〜６４１）
以下の表で示した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１９で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。
【０４７１】
【表１４】
2005534684.tif 000189
（調製実施例１２００〜１２１２）
市販のアミンまたは以下の表で示した調製実施例から調製したアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０４７２】
【表１５−１】
2005534684.tif 000190
【０４７３】
【表１５−２】
2005534684.tif 000191
【０４７４】
【表１５−３】
2005534684.tif 000192
（調製実施例１３００〜１３１１）
以下の表の市販のアミンおよび示した調製実施例から調製したシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。調製実施例２３．９は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）にある。
【０４７５】
【表１６−１】
2005534684.tif 000193
【０４７６】
【表１６−２】
2005534684.tif 000194
【０４７７】
【表１６−３】
2005534684.tif 000195
（調製実施例１００１）
【０４７８】
【化１７６】
2005534684.tif 000196
（工程Ａ）
２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）（これは、公知方法に従って、調製した：ＥＰ０８９７９０４Ｂ１を参照）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら、塩化オキサリル（３ｍＬ、３４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌した。溶媒および過剰の塩基オキサリルを蒸発させ、そして真空下にて乾燥すると、固形物として、塩化２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルが得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０４７９】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た塩化２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（約６．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、室温で一晩攪拌しながら、テトラヒドロフラン（７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０９ｍｍｏｌ）および２Ｍジメチルアミン溶液（３０ｍＬ）の混合物に滴下した。ジクロロメタンおよび水の混合物を加えた。その有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：１  ｖ／ｖ）で精製して、白色固形物（１．２４ｇ、２段階で７４％）として、生成物を得た。
【０４８０】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得たアミド（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２５ｍＬ）および鉄粉（３０５ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素（０．９４ｍＬ、１８．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この混合物を、室温で、１時間、そして５０℃で、３時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして冷１０％ＮａＨＳＯ３溶液にゆっくりと注いだ。室温で０．５時間攪拌した後、その有機層を分離し、そして濃縮して、白色固形物（２．２６ｇ、９５％）として、生成物を得た。
【０４８１】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た臭化物（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、０℃で攪拌しながら、濃硫酸（１０ｍＬ）を滴下した。次いで、硝酸（０．２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．３ｍＬ）の混合物を滴下した。添加後、その混合物を、室温で、３時間攪拌した。この混合物を氷水に加え、１５％ＮａＯＨ溶液でｐＨ７まで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を濃縮して、白色固形物（６２１ｍｇ、９１％）として、生成物を得た。ｍｐ  ９２℃、ｍ／ｅ  ３７１（ＭＨ＋）。
【０４８２】
（工程Ｅ）
上記工程工程Ｄから得た化合物（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７５℃まで冷却した。攪拌しながら、ジクロロメタン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３溶液を滴下した。その混合物を、−７５℃で、２時間攪拌した。この混合物を氷水に加えた。室温で０．５時間攪拌した後、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機物を濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール、９：１  ｖ／ｖ）で精製して、黄色固形物（１．０５ｇ、９１％）を得た。ｍ／ｅ  ３５７（ＭＨ＋）。
【０４８３】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅから得た化合物（１．０８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで、室温で、６時間にわたって、水素化にかけた。この混合物をセライトの層で濾過した。その濾液を濃縮して、淡黄色固形物（９３０ｍｇ、９６％）として、表題化合物を得た。ｍｐ  １３２℃、ｍ／ｅ  ２４９。
【０４８４】
（調製実施例１００２）
【０４８５】
【化１７７】
2005534684.tif 000197
（工程Ａ）
３−ブロモチオフェン（３．８ｍＬ）の冷却（−７０℃）含エーテル（４５ｍＬ、無水）溶液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍを３０ｍＬ）を滴下し、その混合物を、−７０℃で、２０分間攪拌した。−７０℃で攪拌しながら、エーテル（６ｍＬ）中のアセトフェノン（４．６ｍＬ）を滴下した。３時間後、この混合物を室温まで温め、そしてＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、その混合物をエーテルで抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、工程Ｂにて、さらに精製することなく、使用した。
【０４８６】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た粗生成物を、シュウ酸（０．３７５ｇ）と共に、７０℃で、減圧下にて、３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そしてエーテルで抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中にて濃縮して、淡黄色液体（５．７ｇ、工程Ａ〜Ｂについて、７８％）として、生成物を得た。
【０４８７】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（４．２ｇ）（これは、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、そしてトリエチルシラン（６ｍＬ）を含有する）に、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮して、無色液体（４．６１ｇ、８０％）として、生成物を得た。
【０４８８】
（工程Ｄ）
工程Ｃから得たチオフェン生成物（１．５ｇ）の含エーテル（３．５ｍＬ、無水）溶液に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍを３．２ｍＬ）を加え、その混合物を、還流状態で、１５分間加熱し、室温まで冷却し、そしてエーテル（３．５ｍＬ）中のＤＭＦ（０．８ｍＬ）を滴下した。３０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、その混合物をエーテルで抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、表題化合物（１．７１ｇ、９８％）を得た。
【０４８９】
（調製実施例１００３）
【０４９０】
【化１７８】
2005534684.tif 000198
（工程Ａ）
このアルデヒド（０．５０ｇ）を、エチレングリコール（１ｍＬ）、ベンゼン（４０ｍＬ）およびｐＴＳＡ一水和物（３０ｍｇ）と混ぜ合わせ、そして還流状態で、２０時間攪拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液を加え、その有機相を分離し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：４）で精製して、無色液体（６０ｍｇ）を得た。
【０４９１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（０．６０７ｇ）を、４５℃で、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）と共に、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮して、固形物（５．０ｇ）を得た。
【０４９２】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物およびＴＨＦ（２Ｍ）中のジメチルアミンを使用したこと以外は、調製実施例１で使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た（１．２１ｇ、粗製物）。
【０４９３】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物をＴＨＦに溶解し、そして０．３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）と共に攪拌し、そして室温で、４時間攪拌した。真空中で濃縮すると、淡黄色オイル（１．１ｇ、６７％）が得られた。
【０４９４】
（調製実施例１００４）
【０４９５】
【化１７９】
2005534684.tif 000199
（工程Ａ）
メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸（１ｇ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えた。２０分間攪拌した後、その混合物を室温まで温め、そして４時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３５ｍＬ）に注いだ。室温で２０分間攪拌した後、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相を乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、３：７）で精製すると、固形物（０．４ｇ、９７％）として、このアルコールが得られた。
【０４９６】
（工程Ｂ）
工程Ａから得た生成物（０．９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｎＯ２（５．２ｇ）の混合物を、室温で、２２時間攪拌し、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮した。その固形物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、ＭｎＯ２（５．２ｇ）を加え、この混合物を、さらに４時間攪拌した。濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３）すると、固形物（０．６０ｇ、６７％）として、表題化合物が得られた。
【０４９７】
（調製実施例１００５）
【０４９８】
【化１８０】
2005534684.tif 000200
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．５ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１００４で詳述した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（固形物、０．３１ｇ、２４％）。
【０４９９】
（調製実施例１００６）
【０５００】
【化１８１】
2005534684.tif 000201
（工程Ａ）
調製実施例１３．２９、工程Ａから得た塩化スルホニル（１．５ｇ）を、ＡｌＣｌ３およびベンゼンと共に、２０℃で、１５分間攪拌した。ＮａＯＨで処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、５：２）で精製すると、このフェニルスルホン（１．５ｇ、８４％、ＭＨ＋＝２５５）が得られた。
【０５０１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たスルホンを使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を調製した（０．０４ｇ、２７％、ＭＨ＋＝２５６）。
【０５０２】
（調製実施例１００７〜１０２９）
以下の表で列挙したアミン（アニリン）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１９．１、または調製実施例１９．２で示した手順と類似の手順に従って、以下のスクアレート中間体を調製した。
【０５０３】
【表１７−１】
2005534684.tif 000202
【０５０４】
【表１７−２】
2005534684.tif 000203
【０５０５】
【表１７−３】
2005534684.tif 000204
（調製実施例１０３０）
【０５０６】
【化１８２】
2005534684.tif 000205
（工程Ａ）
調製実施例３４．１８、工程Ｂの生成物（２ｇ、８ｍｍｏｌ）を、アセトン５０ｍＬ中にて、室温で、モルホリン（０．９ｍＬ、１０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）と共に攪拌して、モルホリノブチルフラン誘導体（１．２２ｇ、７３％）を得た。
【０５０７】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（１．２ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例３４．１８、工程Ｄの手順と類似の手順に従って、表題アルデヒドを調製した（０．９ｇ、６６％、１：０．７のレギオ異性体混合物）。
【０５０８】
（調製実施例１０３１）
【０５０９】
【化１８３】
2005534684.tif 000206
５−ブロモベンゾフラン（９５０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１２ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却した。アルゴン下にて、ペンタン（６ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍのｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ溶液を滴下した。添加後、その混合物を、−７８℃で、２０分間攪拌し、続いて、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）およびエーテル（１ｍＬ）の混合物を加えた。その混合物を室温まで温め、そして０．５時間攪拌した。酢酸エチルを加えた。その混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。その有機層を分離し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン、１：５ｖ／ｖ）で精製して、淡黄色固形物（４９０ｍｇ、７０％）として、表題化合物を得た。
【０５１０】
（調製実施例１０４０〜１０５４）
以下の表の市販の（または調製した）アルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例６４で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
【０５１１】
【表１８−１】
2005534684.tif 000207
【０５１２】
【表１８−２】
2005534684.tif 000208
【０５１３】
【表１８−３】
2005534684.tif 000209
（調製実施例１１００〜１１２６）
以下の表で列挙した市販のアルデヒドおよびグリニャール／有機リチウム試薬を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例３４で示した手順に従って、アミノ生成物を得た。
【０５１４】
【表１９−１】
2005534684.tif 000210
【０５１５】
【表１９−２】
2005534684.tif 000211
【０５１６】
【表１９−３】
2005534684.tif 000212
【０５１７】
【表１９−４】
2005534684.tif 000213
【０５１８】
【表１９−５】
2005534684.tif 000214
【０５１９】
【表１９−６】
2005534684.tif 000215
（調製実施例１２００〜１２０３）
市販のアミンを使用したこと以外は、調製実施例１３．２９で示した手順に従って、以下の表で列挙したヒドロキシアミノチオフェンを得た。
【０５２０】
【表２０−１】
2005534684.tif 000216
【０５２１】
【表２０−２】
2005534684.tif 000217
（調製実施例１３００）
【０５２２】
【化１８４】
2005534684.tif 000218
調製実施例１３．３２から得た表題化合物（０．３５ｇ）を、６時間にわたって、濃硫酸（３ｍＬ）で処理し、次いで、氷に注ぎ、そのｐＨを、ＮａＯＨで、４に調節した。ＥｔＯＡｃで抽出し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥すると、表題化合物（１５９ｍｇ、６４％、ＭＨ＋＝２２３）が得られた。
【０５２３】
（調製実施例１３０１）
【０５２４】
【化１８５】
2005534684.tif 000219
（工程Ａ）
市販のフルオロイソプロピルエステルを使用したこと以外は、調製実施例６０５で示した手順に従って、このアルコール生成物を得た（１．２ｇ、８４％、Ｍ−ＯＨ＝１５５）。
【０５２５】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たアルコールを使用して、調製実施例６２５で示した手順に従って、このアミン生成物を得た（３５０ｍｇ、３５％、Ｍ−ＮＨ２＝１５５）。
【０５２６】
（調製実施例１３０２）
【０５２７】
【化１８６】
2005534684.tif 000220
（工程Ａ）
市販の塩化スルホニル（０．１５ｇ）およびジエチルアミン（２．２当量）を使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、このジメチルスルホンアミドを得た（０．１２ｇ、７１％、ＭＨ＋＝３２３）。
【０５２８】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（０．１２ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、このフェノールを得た（０．１１２ｇ、９８％）。
【０５２９】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（０．１１２ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．１ｇ、９９％、ＭＨ＋＝２４５）。
【０５３０】
（調製実施例１３０３）
【０５３１】
【化１８７】
2005534684.tif 000221
工程Ａにてジエチルアミンに代えてピペリジン（０．０７８ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．０７０ｇ、３５％、ＭＨ＋＝２５７）。
【０５３２】
（調製実施例１３０４）
【０５３３】
【化１８８】
2005534684.tif 000222
工程Ａにてジエチルアミンに代えてジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）を使用したこと以外は、調製実施例１３０２、工程Ａ〜Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（１．９２ｇ、７２％、ＭＨ＋＝２１７）。
【０５３４】
（調製実施例１３０５）
【０５３５】
【化１８９】
2005534684.tif 000223
（工程Ａ）
ここで示したフェネチルアミン（４．９９ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１３０２、工程Ａで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た（５．９６ｇ、８６％、ＭＨ＋＝２１０）。
【０５３６】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た化合物（５．０ｇ）を、１５０℃で、ＰＰＡ（３０ｇ）に加え、得られた混合物を、氷に注ぐ前に２０分間攪拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５）で精製して、生成物（０．５ｇ、９％）を得た。
【０５３７】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た化合物（０．１４ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．３、工程Ｄで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た（０．１８ｇ、８７％、ＭＨ＋＝２５６）。
【０５３８】
（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た化合物（０．１８ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１１、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た（０．１７ｇ）。
【０５３９】
（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た化合物（０．１７ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１３．３、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た（０．１７ｇ、９５％、ＭＨ＋＝３１５）。
【０５４０】
（工程Ｆ）
上記工程Ｅから得た化合物（０．１７ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、ニトロフェノールを得た（０．１６５ｇ、９９％、ＭＨ＋＝３０３）。
【０５４１】
（工程Ｇ）
上記工程Ｆから得た化合物（０．１６５ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．１２８ｇ、８６％、ＭＨ＋＝１９３）。
【０５４２】
（調製実施例１３０６）
【０５４３】
【化１９０】
2005534684.tif 000224
（工程Ａ）
このラクタム（０．１７９ｇ）使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１１、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．２５ｇ、２５％）。
【０５４４】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（０．０５５ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、このフェノールを得た（０．０４５ｇ、９９％）。
【０５４５】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（０．０４５ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．０２２ｇ、５７％、ＭＨ＋＝１７９）。
【０５４６】
（調製実施例１３０７）
【０５４７】
【化１９１】
2005534684.tif 000225
３（Ｒ）−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ（１．３６ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２で使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（２．２５ｇ、８９％）。
【０５４８】
（調製実施例１３０８）
【０５４９】
【化１９２】
2005534684.tif 000226
モルホリンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２で使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（３．７９ｇ）。
【０５５０】
（調製実施例１３０９）
【０５５１】
【化１９３】
2005534684.tif 000227
（工程Ａ）
市販の塩化ニトロフェニルスルホニルおよびジエチルアミン（２．２当量）を使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、このジメチルスルホンアミドを得た（９０％、ＭＨ＋＝２３１）。
【０５５２】
（工程Ｂ）
上記工程Ｂから得た生成物を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（４５％、ＭＨ＋＝２０１）。
【０５５３】
（調製実施例１３１０）
【０５５４】
【化１９４】
2005534684.tif 000228
（工程Ａ）
上で示した市販の塩化ニトロベンゾイルおよび市販のアミンを使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、このベンズアミドを得た（１３％、ＭＨ＋＝２５３）。
【０５５５】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（９４％、ＭＨ＋＝２２３）。
【０５５６】
（調製実施例１３１１）
【０５５７】
【化１９５】
2005534684.tif 000229
（工程Ａ）
塩化メトキシチオフェンスルホニル（１．５ｇ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ＡｌＣｌ３（２．０ｇ）を加えた。１５分後、その混合物を、攪拌しながら、０．１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）に加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：２）で精製すると、表題化合物（１．５ｇ、８４％）が得られた。
【０５５８】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物を使用したこと以外は、調製実施例１３．２９、工程Ｃ〜Ｇで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（３％、ＭＨ＋＝３８０）。
【０５５９】
（調製実施例１３１２）
【０５６０】
【化１９６】
2005534684.tif 000230
（工程Ａ）
市販の塩化スルホニルを使用したこと以外は、調製実施例１３１１、工程Ａで使用した手順と類似の手順に従って、このジフェニルスルホンを得た（８８０ｍｇ、８０％）。
【０５６１】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１１、工程Ｂで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．９０ｇ、９７％）。
【０５６２】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（０．１６ｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．１０６ｇ、９５％）。
【０５６３】
（調製実施例１３１３）
【０５６４】
【化１９７】
2005534684.tif 000231
（工程Ａ）
市販のフェノール（２ｇ）を使用したこと以外は、調製実施例１３１１、工程Ａで使用した手順と類似の手順に従って、このニトロ酸を得た（約１３ｍｍｏｌ）。
【０５６５】
（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（約１３ｍｍｏｌ）（これは、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した）に、塩化オキサリル（３．５ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。室温で一晩攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のジメチルアミン（２Ｎを２０ｍＬ）およびＴＥＡ（８ｍＬ）を加えた。３時間攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その水層のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を使用して、ｐＨ＝２に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン７００ｍＬ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１ｍＬ））で精製して、表題化合物（８００ｍｇ、２段階で２７％）を得た。
【０５６６】
（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（７８０ｍｇ）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例１０．５５、工程Ｃで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（０．４６ｇ、６８％）。
【０５６７】
（実施例２００１〜２０８８）
以下の表で示したシクロブテンジオンおよびアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）の調製実施例２１０で示した手順と類似の手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
【０５６８】
【表２１−１】
2005534684.tif 000232
【０５６９】
【表２１−２】
2005534684.tif 000233
【０５７０】
【表２１−３】
2005534684.tif 000234
【０５７１】
【表２１−４】
2005534684.tif 000235
【０５７２】
【表２１−５】
2005534684.tif 000236
【０５７３】
【表２１−６】
2005534684.tif 000237
【０５７４】
【表２１−７】
2005534684.tif 000238
【０５７５】
【表２１−８】
2005534684.tif 000239
【０５７６】
【表２１−９】
2005534684.tif 000240
【０５７７】
【表２１−１０】
2005534684.tif 000241
【０５７８】
【表２１−１１】
2005534684.tif 000242
【０５７９】
【表２１−１２】
2005534684.tif 000243
【０５８０】
【表２１−１３】
2005534684.tif 000244
【０５８１】
【表２１−１４】
2005534684.tif 000245
【０５８２】
【表２１−１５】
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【０５８３】
【表２１−１６】
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本発明の他の実施態様は、急性炎症を治療する医薬を製造するための上記化合物（例えば、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、カルシウム塩またはナトリウム塩）または溶媒和物）のいずれかの使用に関する。
【０５８４】
本発明の他の実施態様は、急性炎症を治療する医薬を製造するための上記化合物（例えば、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、カルシウム塩またはナトリウム塩）または溶媒和物）のいずれかの使用に関する。
【０５８５】
本発明の他の実施態様は、関節リウマチを治療する医薬を製造するための上記化合物（例えば、式１．０Ａ、３．０Ａの化合物、および実施例３６０．１０９〜３６０．１１７、３６８．３２〜３６８．４５、１２００〜１２１１、１３００〜１３１１および２００１〜２０８８の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、カルシウム塩またはナトリウム塩）または溶媒和物）のいずれかの使用に関する。
【０５８６】
本発明の他の実施態様は、実施例２００６、２０１０、２０１５、２０２９、２０３４、２０３５、２０３８、２０３９、２０４７、２０５０、２０７４、２０７９および２０８７の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩（例えば、カルシウム塩またはナトリウム塩）または溶媒和物に関する。他の実施態様は、急性炎症を治療する医薬を製造するため、または慢性炎症を治療する医薬を製造するため、または関節リウマチを治療する医薬を製造するため、急性炎症性疼痛を治療する医薬を製造するため、または慢性炎症性疼痛を治療する医薬を製造するため、または急性神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するため、または慢性神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するため、またはＣＯＰＤを治療する医薬を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０５８７】
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
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