(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、制御及び／または調節するイミダゾピリジン化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び症状、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005530745.tif 000029
［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は１）アリール、２）Ｃ３−５シクロアルキル、３）Ｃ２−３アルケニル、４）Ｃ２−３アルキニル、及び５）ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロアリールは場合によりＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は１）アリール、２）Ｃ３−８シクロアルキル、及び３）ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりＲ４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−３アルキル、２）ＣＯ２Ｈ、３）ハロ、４）ＣＮ、５）ＯＨ、６）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、７）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＨ２、８）オキソ、９）ＣＨＯ、または１０）（Ｎ＝Ｏ）Ｈ２であり；
Ｒ４は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ６Ｒ７、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７、または１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は独立して１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ、及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員で、場合によりその窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒａである］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ［式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１はフェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは場合によりＲ３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は１）アリール、２）Ｃ３−８シクロアルキル、及び３）ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりＲ４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−３アルキル、２）ＣＯ２Ｈ、３）ハロ、４）ＣＮ、５）ＯＨ、６）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、７）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＨ２、８）オキソ、９）ＣＨＯ、または１０）（Ｎ＝Ｏ）Ｈ２であり；
Ｒ４は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ６Ｒ７、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７、または１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は独立して１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ、及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員で、場合によりその窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒａである］
を有する請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が場合によりＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選択され、Ｒ２が場合によりＲ４から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル及び１，２−ジヒドロピリジニルから選択される請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
３，７−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−フェニル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−フェニル−３−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール、
７−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
４−メチル−１−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−５−オン、
７−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
Ｎ−メチル−４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
１−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−５−オン、
７−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−フェニル−７−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療または予防方法。
【請求項７】
ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される請求項６に記載のガンの治療または予防方法。
【請求項８】
ガンが組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫及び乳癌から選択される請求項６に記載のガンの治療または予防方法。
【請求項９】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む血管新生が関係する疾患の治療または予防方法。
【請求項１０】
疾患が眼疾患である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む網膜血管化の治療または予防方法。
【請求項１２】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法。
【請求項１３】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む老人性黄斑変性の治療または予防方法。
【請求項１４】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防方法。
【請求項１５】
炎症性疾患が慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むチロシンキナーゼ依存疾患または状態の治療または予防方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せて製造される医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む骨肉腫、変形性関節症及びくる病から選択される骨関連病の治療または予防方法。
【請求項２０】
更に、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、１０）別の血管新生抑制剤、及び１１）ＰＰＡＲ−γアゴニストから選択される第２化合物を含む請求項５に記載の組成物。
【請求項２１】
第２化合物がチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される別の血管新生抑制剤である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
第２化合物がタモキシフェン及びラロキシフェンからなる群から選択されるエストロゲン受容体モジュレーターである請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
放射線療法と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むガンの治療方法。
【請求項２４】
１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）別の血管新生抑制剤から選択される化合物と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むガンの治療または予防方法。
【請求項２５】
放射線療法と組み合わせて１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）別の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むガンの治療方法。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及びパクリタクセルまたはトラスツズマブを投与することを含むガンの治療または予防方法。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを投与することを含むガンの治療または予防方法。
【請求項２８】
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストがチロフィバンである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷の修復または予防方法。
【請求項３０】
ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むガンの治療または予防方法。
【請求項３１】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む子癇前症の治療または予防方法。
【請求項３２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む細菌性髄膜炎に起因する組織損傷の治療または予防方法。
【請求項３３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む子宮内膜症の治療または予防方法。
【請求項３４】
ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法。
【請求項３５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む急性骨髄性白血病の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ信号伝達を抑制、制御及び／または調節するイミダゾピリジン化合物、前記化合物を含む組成物、及び哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存疾患及び状態、例えば血管新生、ガン、腫瘍増殖、アテローム性動脈硬化症、老人性黄斑変性、糖尿病性網膜症、炎症性疾患等を治療するための前記化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チロシンキナーゼは、援用により本明細書に含まれるとする米国特許第６，２４５，７５９Ｂ１号明細書に記載されているようにアデノシントリホスフェートの末端ホスフェートのタンパク質基質中のチロシン残基への転移を触媒する酵素の１種である。
【０００３】
血管新生は、米国特許第６，２４５，７５９Ｂ１号明細書に記載されているように血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴づけられる。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するような非マイトジェン機能を調節すると考えられる。従って、ＫＤＲを抑制すると、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用を受けやすいことが判明している（Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１９９３））。
【０００４】
従って、固形腫瘍はその増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記固形腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺のガン（肺腺癌、小細胞肺癌を含む）が含まれる。別の例には、Ｒａｆ活性化ガン遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られるガンが含まれる。前記ガンには膵臓癌及び乳癌が含まれる。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。
【０００５】
ＶＥＧＦの血管新生活性は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症において網膜またはその近くで生ずるほとんどの血管新生活性に関わる。この網膜における血管増殖により、視力が衰え、最後には失明する。眼ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ及びタンパク質は、新血管化をもたらす霊長類における網膜静脈閉塞やマウスにおける低ｐＯ２レベルのような状態により高まる。抗−ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合物の眼内注射により、霊長類及びげっ歯動物モデルにおいて眼の新血管化が阻止される。ヒト糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦ誘導の原因に関係なく、眼ＶＥＧＦの抑制は前記疾患の治療において有用である。
【０００６】
ＶＥＧＦの発現は、壊死部分に隣接する動物及びヒト腫瘍の低酸素領域において有意に上昇する。ＶＥＧＦは、ガン遺伝子ｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃ及び突然変異体ｐ５３（これらはいずれもガンの標的化に関連する）の発現によってもアップレギュレートされる。モノクローナル抗−ＶＥＧＦ抗体はヌードマウスにおいてヒト腫瘍の増殖を抑制する。前記同じ腫瘍細胞は培養ＶＥＧＦを発現し続けるが、前記抗体はその有糸分裂率を低下させない。従って、腫瘍由来ＶＥＧＦはオートクリンマイトジェン因子として機能しない。よって、ＶＥＧＦは、パラクリン血管内皮細胞の走化性及びマイトジェン活性により血管新生を促進させることによりインビボで腫瘍増殖に関わる。前記モノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて通常余り血管化されていないヒト結腸癌の増殖を抑制し、接種細胞から生じる細胞の数を減少させる。
【０００７】
ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病的血管新生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖が血管形成に依存することが知られているので（Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４：１−８（１９９１））、血管新生が全病理の一部である病気（例えば、炎症、糖尿病性網膜血管形成及び各種形態のガン）、さらにはガンの様々な形態の治療において有用である。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、受容体タイプ及び非受容体タイプの両方のチロシンキナーゼの信号伝達を抑制、制御及び／または調節し得るイミダゾピリジン化合物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の化合物はキナーゼの阻害において有用であり、式Ｉを有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体である。
【００１０】
【化２】
2005530745.tif 000002
上記式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１は１）アリール、２）Ｃ３−５シクロアルキル、３）Ｃ２−３アルケニル、４）Ｃ２−３アルキニル、及び５）ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロアリールは場合によりＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は１）アリール、２）Ｃ３−８シクロアルキル、及び３）ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりＲ４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−３アルキル、２）ＣＯ２Ｈ、３）ハロ、４）ＣＮ、５）ＯＨ、６）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、７）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＨ２、８）オキソ、９）ＣＨＯ、または１０）（Ｎ＝Ｏ）Ｈ２であり；
Ｒ４は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ６Ｒ７、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ６Ｒ７、または１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は独立して１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ、及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員で、場合によりその窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒａである。
【００１１】
本発明の第２実施態様は、式Ｉ「式中、
ａは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ１はフェニル、チエニル、ピリジル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、前記フェニル、チエニル及びピリジルは場合によりＲ３から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は１）アリール、２）Ｃ３−８シクロアルキル、及び３）ヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりＲ４から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−３アルキル、２）ＣＯ２Ｈ、３）ハロ、４）ＣＮ、５）ＯＨ、６）ＯｂＣ１−３ペルフルオロアルキル、７）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＨ２、８）オキソ、９）ＣＨＯ、または１０）（Ｎ＝Ｏ）Ｈ２であり；
Ｒ４は１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−１０アルキル、２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、３）Ｃ２−１０アルケニル、４）Ｃ２−１０アルキニル、５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、６）ＣＯ２Ｈ、７）ハロ、８）ＣＮ、９）ＯＨ、１０）ＯｂＣ１−６ペルフルオロアルキル、１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ６Ｒ７、１２）オキソ、１３）ＣＨＯ、１４）（Ｎ＝Ｏ）６Ｒ７、または１５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓＣ１−１０アルキル（ここで、ｒ及びｓは独立して０または１である）、２）ＯｒＣ１−３ペルフルオロアルキル（ここで、ｒは０または１である）、３）Ｃ０−６アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ（ここで、ｍは０、１または２である）、４）オキソ、５）ＯＨ、６）ハロ、７）ＣＮ、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）Ｃ３−６シクロアルキル、１１）Ｃ０−６アルキレン−アリール、１２）Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル、１３）Ｃ０−６アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、１４）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、１５）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、１６）Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び１７）Ｃ０−６アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは場合によりＲｂ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最高３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ７は独立して１）Ｈ、２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−１０アルキル、３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−８シクロアルキル、４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、６）Ｃ１−１０アルキル、７）アリール、８）Ｃ２−１０アルケニル、９）Ｃ２−１０アルキニル、１０）ヘテロシクリル、１１）Ｃ３−８シクロアルキル、１２）ＳＯ２Ｒａ、及び１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ２から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員で、場合によりその窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記単環式または二環式ヘテロ環は場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
ＲｂはＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、またはＳ（Ｏ）２Ｒａである］
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体である。
【００１２】
本発明の第３実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１が場合によりＲ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選択され、Ｒ２が場合によりＲ４から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、ピリジル及び１，２−ジヒドロピリジニルから選択される］を有する化合物である。
【００１３】
好ましい実施態様は、
３，７−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−フェニル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−フェニル−３−ピリジン−３−イルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール、
７−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
４−メチル−１−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−５−オン、
７−｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
Ｎ−メチル−４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］ピペラジン−１−カルボキサミド、
１−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンジル］−１，４−ジアゼパン−５−オン、
７−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
３−フェニル−７−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
７−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
から選択される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００１４】
本発明化合物は、（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」，ニューヨークに所在のＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９４年）発行，ｐ．１１１９−１１９０に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーとして存在し得、光学異性体を含めた考えられるすべての異性体及びその混合物が本発明に含まれる。更に、本明細書に開示されている化合物は互変異性体として存在し得、たとえ１つの互変異性体構造しか示されていなくとも両方の互変異性体形態が本発明の範囲に含まれると意図される。
【００１５】
任意の変数（例えば、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ等）が構成要素中に複数回存在するとき、各存在についてのその定義は他の存在とは独立である。また、置換基及び変数の組合せも安定な化合物が生ずるならば許容され得る。置換基から環系に引き出された線は、指定の結合が置換可能な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。環系が多環式であるならば、結合はその近位環上のみの適当な炭素原子のいずれかに結合されていると意図される。
【００１６】
本発明化合物上の置換基及び置換基パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手可能な出発物質から当業界で公知の方法や下記する方法により容易に合成され得る化合物を与えるように当業者により選択することができると理解される。置換基それ自体が２個以上の基で置換されている場合には、安定な構造が生ずる限りこれらの複数の置換基は同一の炭素または異なる炭素上に存在し得ると理解される。「場合により１個以上の置換基で置換されていてもよい」という表現は「場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい」という表現と同等であると見做すべきであり、その場合好ましい実施態様は０〜３個の置換基を有する。
【００１７】
本明細書中、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」中のＣ１−１０は、直鎖または分枝鎖配置で１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」には、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００１８】
「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合している指定数の炭素原子を有する環状または非環状アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記したアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
【００１９】
炭素原子の数が特定されていない場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み且つ２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状の非芳香族炭化水素基を指す。１個の炭素−炭素二重結合が存在することが好ましいが、非芳香族炭素−炭素二重結合は最高４個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。アルケニル基の直鎖、分子鎖または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の場合には置換されていてもよい。
【００２０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み且つ２〜１０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は最高３個まで存在し得る。よって、「Ｃ２−６アルキニル」は２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニル等が含まれる。アルキニル基の直鎖、分子鎖または環状部分が三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の場合には置換されていてもよい。
【００２１】
ある場合には、Ｃ０−６アルキレン−アリールのように置換基は０を含めた範囲の炭素数で定義され得る。アリールがフェニルとするとき、この定義にはフェニルそのものの他に、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等が含まれる。
【００２２】
本明細書中、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である条件で各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を意味すると意図される。前記アリールの例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族の場合、結合は芳香族環を介すると理解される。
【００２３】
本明細書中、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が芳香族であり且つＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む条件で、各環に最高７個の原子を有する安定な単環式または二環式炭素環を表す。この定義に入るヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義に関して、「ヘテロアリール」はいずれもの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり且つ１個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれその芳香族環またはそのヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【００２４】
当業者は認識しているように、本明細書中、「ハロ」及び「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を含むと意図される。
【００２５】
本明細書中、用語「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族または非芳香族ヘテロ環を意味すると意図され、二環式基も含まれる。よって、「ヘテロシクリル」は、上記したヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」の非限定例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドルアジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、１Ｈ−ピリジン−２−オン、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロ環置換基は炭素原子またはヘテロ原子を介して結合される。
【００２６】
好ましくは、ヘテロ環は２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
【００２７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、特記しない限り無置換であっても置換されていてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルはＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノまたはヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル等）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。この場合、１個の置換基がオキソで、他方がＯＨのときには、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等が含まれる。
【００２８】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機もしくは有機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば、前記一般的な非毒性塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等）から製造される塩が含まれる。
【００２９】
場合により、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環が５〜７員で、場合によりその窒素原子に加えてＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜２個の追加ヘテロ原子を含む単環式または二環式ヘテロ環を形成してもよく、前記ヘテロ環が場合によりＲ５から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいと定義される。こうして形成され得るヘテロ環の例には、
【００３０】
【化３】
2005530745.tif 000003
が含まれるが、これらに限定されない。ここで、上記ヘテロ環は場合により１個以上のＲ５から選択される置換基で置換されていてもよいことに留意されたい。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１は場合により１〜２個のＲ３で置換されていてもよい、フェニル及びピリジルから選択される。
【００３２】
本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含む本発明化合物から一般的な化学的方法により合成され得る。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるかまたは遊離塩基を化学量論量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と適当な溶媒または各種溶媒混合物中で反応させることにより製造される。同様に、酸性化合物の塩は適当な無機もしくは有機塩基との反応により形成される。
【００３３】
本発明化合物は、下記スキームに示す反応と文献から公知であったり実験手順に例示されている他の標準操作を用いることにより製造され得る。従って、これらのスキームはここにリストした化合物により限定されず、また例示の目的で使用したいずれもの特定置換基によっても限定されない。スキームに示した置換基のナンバリングは請求の範囲において使用したナンバリングと必ずしも一致しない。
【００３４】
スキーム
スキームＡに示すように、４−ヨードピリジン−２−カルボン酸は対応の保護アミンＡ−１に変換され得る。中間体Ａ−１を適当なボロン酸と反応させると、置換中間体Ａ−２が生ずる。この置換中間体Ａ−２を脱保護し、ブロモアセトアルデヒドで処理すると、イミダゾピリジン中間体Ａ−４が生ずる。環をヨウ素化した後、第２の適当なボロン酸試薬と反応させると、本発明化合物Ａ−６が生ずる。
【００３５】
スキームＢは、Ｒ２置換基上の官能基（例えば、アルデヒド部分を示す）を修飾して他の置換基を導入する方法を例示している。
【００３６】
スキームＣは、Ｒ２がピリジルである本発明化合物の製造を例示する。本発明化合物Ｃ−４そのものを酸化して、ピリジルＮ−オキシドアナログＣ−５を形成してもよい。本発明化合物Ｃ−５を無水酢酸と反応させると、ピリジノンＣ−６が生ずる。
【００３７】
スキームＤはピリジノン窒素上のその後の置換を例示している。
【００３８】
【化４】
2005530745.tif 000004
【００３９】
【化５】
2005530745.tif 000005
【００４０】
【化６】
2005530745.tif 000006
【００４１】
【化７】
2005530745.tif 000007
【００４２】
【化８】
2005530745.tif 000008
【００４３】
【化９】
2005530745.tif 000009
【００４４】
【化１０】
2005530745.tif 000010
【００４５】
有用性
本発明化合物はチロシンキナーゼ阻害剤であり、よって哺乳動物においてチロシンキナーゼ依存疾患または状態を治療または予防するために有用である。
【００４６】
「チロシンキナーゼ依存疾患または状態」は、１つ以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着、移動及び分化を含めた各種の細胞活性の信号伝達経路に直接または間接的に関与している。チロシンキナーゼ活性に関連する疾患には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍増殖を支える病的新血管化、眼の新血管化（糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等）及び炎症（乾癬、慢性関節リウマチ等）が含まれる。前記状態を本発明化合物で治療する際に必要な量は特定疾患に応じて異なり、当業者が容易に決定し得る。本発明の範囲で治療及び予防が意図されるが、前記症状の治療に好ましく使用される。
【００４７】
本発明は、治療を要する哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるガンの治療または予防方法を包含する。治療するのに好ましいガンは脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺のガンから選択される。好ましく治療される別のガンのセットは組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ)及び乳癌である。本発明化合物で好ましくは治療される別のガンの群は肺癌、前立腺癌、乳癌及び結腸直腸癌である。ガン治療における血管新生抑制剤の使用は文献から公知である。例えば、Ｊ．Ｒａｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５）を参照されたい。ガンにおける血管新生の役割は多数のタイプのガン及び組織で認められている：乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ及びＡ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１３：７６５−７８２（１９９５）；Ｍ．Ｔｏｉら，Ｊａｐａｎ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，８５：１０４５−１０４９（１９９４））、膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，７４：７６２−７６６（１９９４））、結腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓら，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１２０（５）：８７１−８７８（１９９６））、及び口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１６８：３７３−３８０（１９９４））。
【００４８】
新血管化を受けた腫瘍は転移する可能性が高い。ガン細胞から遊離したＶＥＧＦは、多分血管内皮への接着点での血液溢出を増加することにより転移を高める（Ａ．Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉら，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，１０：２８５−２９２（１９９９））。実際、血管新生は腫瘍増殖及び転移にとって必須である（Ｓ．Ｆ．Ｇｕｎｎｉｎｇｈａｍら，Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１：３２０６−３２１１（２００１））。従って、本明細書に記載されている血管新生抑制剤は腫瘍細胞転移を防止または抑えるためにも有用である。そのような使用も本発明の範囲内であると考えられる。
【００４９】
更に、本発明の範囲には、治療を要する哺乳動物に治療有効量の本発明化合物を投与することを含む血管新生が関係する疾患の治療または予防方法が含まれる。眼新血管疾患は生ずる組織損傷の大部分が目の血管の異常浸潤に起因する症状の例である（２０００年６月２日に公開された国際特許出願公開第００／３０６５１号パンフレット参照）。望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞等により生ずるような虚血性網膜症により、または老人性黄斑変性で見られる脈絡膜新血管化のような変性疾患によりトリガーされ得る。従って、本発明化合物の投与により血管増殖を抑制すると、血管の浸潤が防止され、血管新生が関係する疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、老人性黄斑変性等のような眼疾患が予防または治療される。
【００５０】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む炎症性疾患の治療または予防方法も本発明の範囲内である。前記炎症性疾患の例は慢性関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎及び遅延型過敏症等である（Ａ．Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉら，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９４：１０１−１０８（２００１））。皮膚血管新生におけるＶＥＧＦの役割については、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｄｅｔｍａｒ，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，２４（補遺１）：Ｓ７８−Ｓ８４（２０００）を参照されたい。
【００５１】
骨肉腫、骨関節症、または腫瘍形成骨軟化症としても公知（Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ．Ｒａｄｉｏｌ．，２８：４１−４５（１９９９）；Ｇｅｒｂｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５（６）：６２３−６２８（１９９９年６月））のくる病から選択される骨関連疾患の治療または予防方法も本発明の範囲内である。また、ＶＥＧＦは成熟破骨細胞で発現させたＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞骨吸収を直接促進する（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔ．，４７３：１６１−１６４（２０００）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７（２０００））ので、本発明化合物は骨吸収に関連する状態、例えば骨粗しょう症やパジェット病の治療または予防するためにも有用である。
【００５２】
治療を要する哺乳動物に治療有効量の式Ｉを有する化合物を投与することを含む子癇前症の治療または予防方法も本発明の範囲内である。研究により、Ｆｌｔ−１受容体に対するＶＥＧＦの作用が子癇前症の病因において重要であることが判明している（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，７９：１１０１−１１１１（１９９９年９月））。妊婦の血管をＶＥＧＦとインキュベートすると、子癇前症を患っている女性の血漿により誘導されるのと同様に内皮依存性弛緩が減少する。しかしながら、抗−Ｆｌｔ−１受容体抗体の存在下では、ＶＥＧＦも子癇前症を患っている女性の血漿も内皮依存性弛緩を減少させなかった。従って、本発明化合物はＦｌｔ−１受容体のチロシンキナーゼドメインに対する作用により子癇前症を治療するために供される。
【００５３】
治療有効量の本発明化合物を投与することを含む脳虚血後の組織損傷を修復（ｒｅｄｕｃｅ）または予防する方法も本発明の範囲内である。本発明化合物は、脳虚血（例えば、卒中）後に起こる組織損傷を虚血後の脳浮腫、組織損傷及び再還流障害を低減することにより修復または予防するために使用され得る（Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，１１：２６５−２７０（１９９８）；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０４：１６１３−１６２０（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，７：２２２−２２７（２００１））。
【００５４】
本発明化合物は、細菌性髄膜炎（例えば、結核性髄膜炎）中の組織損傷を予防または治療するためにも使用され得る（Ｍａｔｓｕｙａｍａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．，１８６：７５−７９（２００１））。従って、本発明は、治療有効量の本発明化合物を投与することを含む細菌性髄膜炎に起因する組織損傷の治療または予防方法を包含する。研究により、細菌性髄膜炎中炎症細胞がＶＥＧＦを分泌し、ＶＥＧＦが血管脳関門を破壊させることは判明している（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｆｌｉｅｒら，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１８３：１４９−１５３（２００１））。本発明化合物はＶＥＧＦ誘発の血管透過性を抑制し、よって細菌性髄膜炎に関連する血液脳関門破壊を予防または治療するために使用され得る。
【００５５】
更に、本発明は治療有効量の本発明化合物を投与することを含む子宮内膜症の治療または予防方法を包含する。ＶＥＧＦ発現及び血管新生の増加は子宮内膜症の進行に関連している（Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｋ．Ｓｍｉｔｈ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１２（４），２００１年５月／６月）。従って、ＶＥＧＦを本発明化合物により抑制すると、血管新生が抑制され、子宮内膜症が治療される。
【００５６】
本発明の更なる態様は、治療有効量の本発明化合物を投与することを含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療方法である。白血病細胞のＦＬＴ３をＦＬＴ３リガンドにより活性化すると、受容体がダイマー化し、細胞増殖を促進させ、アポトーシスを抑制する経路で信号が伝達される（Ｂｌｏｏｄ，９８（３）：８８５−８８７（２００１））。従って、本発明化合物はＦｌｔ−３のチロシンキナーゼドメインの抑制を介してＡＭＬを治療するために有用である。
【００５７】
本発明化合物は、標準の薬学プラクティスに従って単独で、好ましくは医薬的に許容され得る担体または希釈剤、場合により公知の助剤（例えば、ミョウバン）を含む医薬組成物の形態で哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与され得る。本発明化合物は経口的、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸または局所ルートを含めて非経口的に投与され得る。
【００５８】
本発明の化学療法化合物を経口投与するとき、特定化合物は例えば錠剤、カプセル剤、水性溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。経口投与用錠剤の場合、通常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれ、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が通常添加される。カプセル形態で経口投与するための有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与するために水性懸濁液を必要とするときには、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と混合する。所望により、特定の矯味剤及び／または矯臭剤が添加され得る。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈投与するためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、その溶液のｐＨは適当に調節及び緩衝されなければならない。静脈内投与の場合、製剤を等張性とすべく溶質の総濃度を調整しなければならない。
【００５９】
本発明化合物は公知の抗ガン剤との組合せにおいても有用であり得る。本発明に開示する化合物と他の抗ガン剤または化学療法剤の組合せは本発明の範囲内である。抗ガン剤の例はＶ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ及びＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ編，「ガンの原理及び腫瘍学の実際(Cancer Principles and Practive of Oncology)」，第６版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（２００１年２月１５日）発行に見つけることができる。当業者は、抗ガン剤の特性及び対象となるガンに基づいて有用な抗ガン剤の組合せを決定することができる。前記抗ガン剤には、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性物質、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他の血管新生抑制剤が含まれる。本発明化合物は、放射線療法と組み合わせて投与したときに特に有用である。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦの相乗抑制効果は当業界で公知である（国際特許出願公開第００／６１１８６号パンフレット参照）。血管新生抑制剤と他の化学療法剤の併用が特に望ましい。なぜならば、腫瘍血管系の正常化により他の治療剤のデリバリーが改善されるからである（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７（９）：９８７−９８９（２００１年９月）。
【００６０】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくエストロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくアンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例には、フィナステリド及び他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾル及びアビラテロンアセテートが含まれる。既に公知のアンドロゲン受容体モジュレーター（この場合、非ステロイド抗−アンドロゲン）とチロシンキナーゼ阻害剤の組合せの例については、２００１年１０月１８日に公開された国際特許出願公開第０１／７６５８６号パンフレットを参照されたい。
【００６２】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、メカニズムに関係なくレチノイドの受容体への結合を妨害または阻止する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【００６３】
「細胞毒性物質」は、主に細胞機能を直接妨害することにより細胞死を引き起こすかまたは細胞収縮(cell myosis)を抑制または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレター、ミクロツブリン阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【００６４】
細胞毒性物質の例には、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトル、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸イムプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが含まれるが、これらに限定されない（国際特許出願公開第００／５００３２号パンフレット参照）。
【００６５】
ミクロツブリン阻害剤の例には、パクリタキセル、ビンデシンスルフェート、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【００６６】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスフェート、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソル−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノエチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナである。
【００６７】
「増殖抑制剤」には、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１；抗代謝薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン、ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテインアスシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソル、デキラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが含まれる。「抗増殖剤」には、トラスツズマブのような「血管新生抑制剤」の項にリストされている化合物の他に増殖因子に対するモノクローナル抗体も含まれる。
【００６８】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は当業界で公知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号明細書の第６欄及び国際特許出願公開第８４／０２１３１号パンフレットの３０〜３３ページに記載または引用されているアッセイを参照されたい。用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤」は本明細書中で使用されているとき同一の意味を有する。使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン［ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号明細書、同第４，２９４，９２６号明細書及び同第４，３１９，０３９号明細書参照］、シムバスタチン［ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号明細書、同第４，８２０，８５０号明細書及び同第４，９１６，２３９号明細書参照］、プラバスタチン［ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号明細書、同第４，５３７，８５９号明細書、同第４，４１０，６２９号明細書、同第５，０３０，４４７号明細書及び同第５，１８０，５８９号明細書参照］、フルバスタチン［ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号明細書、同第４，９１１，１６５号明細書、同第４，９２９，４３７号明細書、同第５，１８９，１６４号明細書、同第５，１１８，８５３号明細書、同第５，２９０，９４６号明細書及び同第５，３５６，８９６号明細書参照］、アトルバスタチン［ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号明細書、同第４，６８１，８９３号明細書、同第５，４８９，６９１号明細書及び同第５，３４２，９５２号明細書］、及びセリバスタチン［リバスタチンとしても公知、ＢＡＹＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第５，１７７，０８０号明細書］が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用可能な上記及び他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「コレステロール低下薬(Cholesterol Lowering Drugs)」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７ページ、米国特許第４，７８２，０８４号明細書及び同第４，８８５，３１４号明細書に記載されている。本明細書中、用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」には、すべての医薬的に許容され得るラクトン及び開環酸形態（すなわち、ラクトンが開環して遊離酸が形成されている）、並びにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、よって前記塩、エステル及び開環酸及びラクトン形態の使用も本発明の範囲に含まれる。ラクトン部分及びその対応開環酸の例を以下に構造Ｉ及びＩＩとして示す。
【００６９】
【化１１】
2005530745.tif 000011
【００７０】
開環酸形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤では、塩及びエステル形態は好ましくは開環酸から形成され、前記形態のすべてが本明細書中の用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバスタチン及びシムバスタチンから選択され、最も好ましくはシムバスタチンである。本明細書中、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関して、用語「医薬的に許容され得る塩」は、通常遊離酸を好適な有機もしくは無機塩基と反応させて製造される本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味し、特にナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムのようなカチオンから形成される塩、並びにアンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルエチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンのようなアミンから形成される塩を意味する。塩形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の更なる例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸水素酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシラート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
記載されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたときに薬物形態を遊離し、薬物が向上した治療効果を与えるように開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００７２】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼタイプＩＩ（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも呼ぶ）を含めたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれもの組み合わせを阻害する化合物を指す。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例には、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルが含まれる。
【００７３】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの他の例は、国際特許出願公開第９６／３０３４３号パンフレット、同第９７／１８８１３号パンフレット、同第９７／２１７０１号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９７／３８６６５号パンフレット、同第９８／２８９８０号パンフレット、同第９８／２９１１９号パンフレット及び同第９５／３２９８７号パンフレット、米国特許第５，４２０，２４５号明細書、同第５，５２３，４３０号明細書、同第５，５３２，３５９号明細書、同第５，５１０，５１０号明細書、同第５，５８９，４８５号明細書及び同第５，６０２，０９８号明細書、欧州特許出願公開第０  ６１８  ２２１号明細書、同第０  ６７５  １１２号明細書、同第０  ６０４  １８１号明細書及び同第０  ６９６  ５９３号明細書、国際特許出願公開第９４／１９３５７号パンフレット、同第９５／０８５４２号パンフレット、同第９５／１１９１７号パンフレット、同第９５／１２６１２号パンフレット、同第９５／１２５７２号パンフレット及び同第９５／１０５１４号パンフレット、米国特許第５，６６１，１５２号明細書、国際特許出願公開第９５／１０５１５号パンフレット、同第９５／１０５１６号パンフレット、同第９５／２４６１２号パンフレット、同第９５／３４５３５号パンフレット、同第９５／２５０８６号パンフレット、同第９６／０５５２９号パンフレット、同第９６／０６１３８号パンフレット、同第９６／０６１９３号パンフレット、同第号９６／１６４４３パンフレット、同第９６／２１７０１号パンフレット、同第９６／２１４５６号パンフレット、同第９６／２２２７８号パンフレット、同第９６／２４６１１号パンフレット、同第９６／２４６１２号パンフレット、同第９６／０５１６８号パンフレット、同第９６／０５１６９号パンフレット及び同第９６／００７３６号パンフレット、米国特許第５，５７１，７９２号明細書、国際特許出願公開第９６／１７８６１号パンフレット、同第９６／３３１５９号パンフレット、同第９６／３４８５０号パンフレット、同第９６／３４８５１号パンフレット、同第９６／３００１７号パンフレット、同第９６／３００１８号パンフレット、同第９６／３０３６２号パンフレット、同第９６／３０３６３号パンフレット、同第９６／３１１１１号パンフレット、同第９６／３１４７７号パンフレット、同第９６／３１４７８号パンフレット、同第９６／３１５０１号パンフレット、同第９７／００２５２号パンフレット、同第９７／０３０４７号パンフレット、同第９７／０３０５０号パンフレット、同第９７／０４７８５号パンフレット、同第９７／０２９２０号パンフレット、同第９７／１７０７０号パンフレット、同第９７／２３４７８号パンフレット、同第９７／２６２４６号パンフレット、同第９７／３００５３号パンフレット、同第９７／４４３５０号パンフレット及び同第９８／０２４３６号パンフレット、並びに米国特許第５，５３２，３５９号明細書にも記載されている。プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の血管新生に対する役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３５（９）：１３９４−１４０１（１９９９）を参照されたい。
【００７４】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、アンプレナビル、アバカビル、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナビル、リトナビル、サキナビル、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ  １７７６及びＢＭＳ−２３２，６３２が含まれる。
【００７５】
逆転写酵素阻害剤の例には、デラビリジン、エファビレンツ、ＧＳ−８４０、ＨＢ  Ｙ０９７、ラミブジン、ネビラピン、ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣ及びｄｄＩが含まれる。
【００７６】
「血管新生抑制剤」は、メカニズムに関係なく新しい血管の形成を抑制する化合物を指す。血管新生抑制剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤）、上皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、アスピリンやイブプロフェンのような非ステロイド消炎剤（ＮＳＡＩＤ）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤、及びセレコキブやロフェコキブ（ＰＮＡＳ，８９：７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，６９：４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，１０８：５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，２３８：６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７２：３８（１９９５）；Ｃｌｉｎ．Ｏｒｔｈｏｐ．，３１３：７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１６：１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７５：１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７，１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，９３，７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２：７１５（１９９８）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６（１９９９））、ステロイド消炎剤（例えば、コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）やＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１９９３）；国際特許出願公開第００／４４７７７号パンフレット及び同第００／６１１８６号パンフレット参照）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
血管新生を調節または抑制し、本発明化合物と組み合わせて使用され得る他の治療薬には、血液凝固及び線維素溶解系を調節または抑制する物質が含まれる（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ  Ｍｅｄ．，３８：６７９−６９２（２０００）参照）。血液凝固及び線維素溶解経路を調節または抑制する物質の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化線維素溶解［ＴＡＦＩａ］阻害剤としても公知）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｒｅｓ．，１０１：３２９−３５４（２００１）参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は２００１年８月８日付出願の米国特許出願第６０／３１０，９２７号明細書及び２００２年１月１８日付出願の米国特許出願第６０／３４９，９２５号明細書に記載されている。
【００７８】
上記したように、ＮＳＡＩＤとの組合せは有力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関する。本明細書中、細胞またはミクロソームアッセイで測定してＣＯＸ−２阻害に対して１μＭ以下のＩＣ５０を有しているならばＮＳＡＩＤは有力である。
【００７９】
本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せを包含する。本明細書中、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイで評価されるＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比で表して少なくとも１００倍のＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害する特異性を有するものと定義される。前記化合物には、いずれも援用により本明細書に含まれるとする１９９５年１２月１２日に特許された米国特許第５，４７４，９９５号明細書、１９９９年１月１９日に特許された米国特許第５，８６１，４１９号明細書、１９９９年１２月１４日に特許された米国特許第６，００１，８４３号明細書、２０００年２月１日に特許された米国特許第６，０２０，３４３号明細書、１９９５年４月２５日に特許された米国特許第５，４０９，９４４号明細書、１９９５年７月２５日に特許された米国特許第５，４３６，２６５号明細書、１９９６年７月１６日に特許された米国特許第５，５３６，７５２号明細書、１９９６年８月２７日に特許された米国特許第５，５５０，１４２号明細書、１９９７年２月１８日に特許された米国特許第５，６０４，２６０号明細書、１９９７年１２月１６日に特許された米国特許第５，６９８，５８４号明細書、１９９８年１月２０日に特許された米国特許第５，７１０，１４０号明細書、１９９４年７月２１日に公開された国際特許出願公開第９４／１５９３２号パンフレット、１９９４年６月６日に特許された米国特許第５，３４４，９９１号明細書、１９９２年７月２８日に特許された米国特許第５，１３４，１４２号明細書、１９９５年１月１０日に特許された米国特許第５，３８０，７３８号明細書、１９９５年２月２０日に特許された米国特許第５，３９３，７９０号明細書、１９９５年１１月１４日に特許された米国特許第５，４６６，８２３号明細書、１９９７年５月２７日に特許された米国特許第５，６３３，２７２号明細書及び１９９９年８月３日に特許された米国特許第５，９３２，５９８号明細書に記載されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン
【００８１】
【化１２】
2005530745.tif 000012
及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン
【００８２】
【化１３】
2005530745.tif 000013
またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００８３】
上記したＣＯＸ−２阻害剤を製造するための一般的及び具体的合成方法は、いずれも援用により本明細書に含まれるとする１９９５年１２月１２日に特許された米国特許第５，４７４，９９５号明細書、１９９９年１月１９日に特許された米国特許第５，８６１，４１９号明細書及び１９９９年１２月１４日に特許された米国特許第６，００１，８４３号明細書に記載されている。
【００８４】
ＣＯＸ−２の特定阻害剤として記載されており、よって本発明において有用である化合物には、
【００８５】
【化１４】
2005530745.tif 000014
2005530745.tif 000015
またはその医薬的に許容され得る塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
ＣＯＸ−２の特定阻害剤として記載されており、よって本発明において有用である化合物及びその合成方法は、援用により本明細書に含まれるとする１９９４年７月２１日に公開された国際特許出願公開第９４／１５９３２号パンフレット、１９９４年６月６日に特許された米国特許第５，３４４，９９１号明細書、１９９２年７月２８日に特許された米国特許第５，１３４，１４２号明細書、１９９５年１月１０日に特許された米国特許第５，３８０，７３８号明細書、１９９５年２月２０日に特許された米国特許第５，３９３，７９０号明細書、１９９５年１１月１４日に特許された米国特許第５，４６６，８２３号明細書、１９９７年５月２７日に特許された米国特許第５，６３３，２７２号明細書及び１９９９年８月３日に特許された米国特許第５，９３２，５９８号明細書に記載されている。
【００８７】
ＣＯＸ−２の特定阻害剤であり、よって本発明において有用である化合物及びその合成方法は、援用により本明細書に含まれるとする１９９５年１２月１２日に特許された米国特許第５，４７４，９９５号明細書、１９９９年１月１９日に特許された米国特許第５，８６１，４１９号明細書、１９９９年１２月１４日に特許された米国特許第６，００１，８４３号明細書、２０００年２月１日に特許された米国特許第６，０２０，３４３号明細書、１９９５年４月２５日に特許された米国特許第５，４０９，９４４号明細書、１９９５年７月２５日に特許された米国特許第５，４３６，２６５号明細書、１９９６年７月１６日に特許された米国特許第５，５３６，７５２号明細書、１９９６年８月２７日に特許された米国特許第５，５５０，１４２号明細書、１９９７年２月１８日に特許された米国特許第５，６０４，２６０号明細書、１９９７年１２月１６日に特許された米国特許第５，６９８，５８４号明細書及び１９９８年１月２０日に特許された米国特許第５，７１０，１４０号明細書に記載されている。
【００８８】
血管新生抑制剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２，５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
上記したように、「インテグリンブロッカー」は、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を選択的に拮抗、抑制または中和する化合物、並びに毛細管内皮細胞で発現した特定インテグリンの活性を拮抗、抑制または中和する化合物を指す。用語はまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをも指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合せのアンタゴニストをも指す。
【００９０】
チロシンキナーゼ阻害剤の特定例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾル−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【００９１】
本発明化合物はまた、ガン細胞の転移を阻止するために単独でまたはチロフィバンのような血小板フィブリノーゲン受容体（ＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストと組み合わせて使用され得る。腫瘍細胞は、トロンビン生成を介して血小板をかなり活性化させ得る。この活性化はＶＥＧＦの遊離を伴う。ＶＥＧＦが遊離すると、血管内皮への付着点での血液溢出を増加させることにより転移が高まる（Ａｍｉｒｋｈｏｓｒａｖｉ，Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，１０：２８５−２９２（１９９９））。従って、本発明化合物は、単独でまたはＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて転移を阻止するように機能し得る。他のフィブリノーゲン受容体アンタゴニストの例には、アビシキマブ、エプチフィバチド、シブラフィバン、ラミフィバン、ロトラフィバン、クロモフィバン及びＣＴ５０３５２が含まれる。
【００９２】
癌以外の状態を治療するための抗ガン剤以外の化合物との組合せも包含される。例えば、本発明化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストの組合せは糖尿病性網膜症の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γは核ペルオキシソーム増殖活性化受容体γである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞での発現及びその角膜及び脈絡膜実験系での血管新生における関与は文献（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３１：９０９−９１３（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６−９１２１（１９９９）；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，４１：２３０９−２３１７（２０００）参照）に報告されている。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管新生応答を抑制することが判明している。トログリタゾン及びロシグリタゾンマレエートはマウスにおいて網膜新血管化の発生を抑制する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．，１１９：７０９−７１７（２００１））。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号明細書に開示されている）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸）（米国特許出願第６０／２３５，７０８号明細書及び同第６０／２４４，６９７号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。従って、ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて治療有効量の本発明化合物を投与することを含む糖尿病性網膜症の治療または予防方法も本発明の範囲内である。
【００９３】
本発明の別の態様は、治療有効量の本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害剤及びステロイド消炎剤を含む組成物により示される。ステロイド消炎剤には、コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド及びベタメタゾンが含まれるが、これらに限定されない。この組合せは眼組織の刺激を伴うことがある眼科処方物中で特に有用である。
【００９４】
異常な血管新生が存在している疾患に対して特に有用な配合治療は、光ダイナミック療法及び光線感作物質（例えば、ベルテオポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ））と組み合わせて治療有効量の本明細書に記載のチロシンキナーゼ阻害化合物を投与することを含む（Ｃａｒｒｕｔｈ，「光ダイナミック療法への臨床的応用(Clinical Applications of Photodynamic Therapy)」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，５２（１）：３９−４２（１９９８））。前記疾患には、老人性黄斑変性（Ｂｒｅｓｓｌｅｒ，「ベルテオポルフィンを用いる光ダイナミック療法での老人性黄斑変性の治療(Treatment of Age-Related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Investigation with Verteoporfin)」，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３９：Ｓ２４２（１９９８））、癌、特に基底細胞及び扁平上皮細胞癌を含めたメラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌（Ｈａｓｓａｎ及びＰａｒｒｉｓｈ，「ガンにおける光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy in Cancer)」，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ．（１９９７年）発行；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら，Ｋｅｓｓｅｌ編，「ガン治療のための光ダイナミック療法：腫瘍性疾患の光ダイナミック療法における現状及び進歩(Photodynamic Therapy for the Treatment of Cancer: Current Status and Advances in Photodynamic Therapy of Neoplastic Disease)」，ｐ．１−１９，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９年）発行）；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら，「光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy)」，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９０（１２）：８８９−９０５（１９９８）；Ｊｏｒｉ，「光ダイナミック療法における腫瘍ダメージの選択性及び効果をコントロールする因子(Factors Controlling the Selectivity and Efficiency of Tumour Damages in Photodynamic Therapy)」，Ｌａｓｅｒ  Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，５：１１５−１２０（１９９０）；Ｚｈｏｕ，「光ダイナミック療法により誘発される腫瘍壊死のメカニズム(Mechanism of Tumour Necrosis Induced by Photodynamic Therapy)」，Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．，３：２９９−３１８（１９８９））、乾癬（Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅら，「乾癬及び乾癬性関節炎のＢＰＤ  ベルテオポルフィンでの光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy of Psoriasis and Psoriatic Arthritis with BPD verteporfin)」，１９９８年にフランス国ナントで開催された国際光ダイナミック協会第７回隔年会議，７３）、及び慢性関節リウマチ（Ｈｅｎｄｒｉｃｈら，「慢性関節リウマチに対する光ダイナミック療法(Photodynamic Therapy for Rheumatoid Arthritis)」，Ｌａｓｅｒｍｅｄｉｚｉｎ，１１：７３−７７（１９９５）；Ｈｅｎｄｒｉｃｈら，「慢性関節リウマチに対する光ダイナミックレーザー治療：細胞培養研究及び動物実験(Photodynamic Laser Therapy for Rheumatoid Arthritis: Cell Culture Studies and Animal Experiments)」，Ｋｎｅｅ  Ｓｕｒｇ．Ｓｐｏｒｔｓ  Ｔｒａｕｍａｔｏｌ  Ａｎｔｈｒｏｓｃｏｐｙ，５：５８−６３（１９９７））が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、ガンを治療するための遺伝子治療と組み合わせた本発明化合物の使用である。ガンを治療するための遺伝子治療の概説については、Ｈａｌｌら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６１：７８５−７８９（１９９７）及びＫｕｆｅら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第５版，ｐ．８７６−８８９，ハミルトンに所在のＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ（２０００年）発行を参照されたい。遺伝子治療は腫瘍抑制遺伝子をデリバリーするために使用され得る。前記遺伝子の例には、組換えウイルス媒介遺伝子移入（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介デリバリーはマウスにおいて血管新生依存性腫瘍増殖及び播種を抑制する(Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA-uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice)」，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｏｙ，５（８）：１１０５−１１１３（１９９８年８月））及びγ−インターフェロン（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６４：２１７−２２２（２０００））を介してデリバリーされ得るｐ５３が含まれるが、これに限定されない。
【００９６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼは、ラットにおいて２回以上投与したとき、特に継続的に投与したときに血圧を持続的に上昇させると報告されている。しかしながら、血圧を上昇させずに血管新生抑制効果を生ずることが望ましい。これは、血管新生が関係する病状を治療有効量の血管新生抑制剤（例えば、本明細書に記載されている物質）及び降圧剤で治療することにより達成され得る（援用により本明細書に含まれるとする国際特許出願公開第０１／７４３６０号パンフレット参照）。従って、本発明は有効量の式Ｉを有する化合物と降圧化合物の組合せを含む医薬組成物を包含する。
【００９７】
降圧剤は血圧を低下させるいずれもの物質である。カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンギオテンシンンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）、利尿剤、β−アドレナリン受容体ブロッカー（β−ブロッカー）、血管拡張剤、α−アドレナリン受容体ブロッカー（α−ブロッカー）、選択的中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤及び二重ＡＣＥ−ＮＥＰ阻害剤を含めた多数のカテゴリーの降圧剤がある。降圧剤は本発明に従って使用され得、各クラスの例を以下に示す。
【００９８】
本発明の範囲内のカルシウムチャネルブロッカーには、アムロジピン（米国特許第４，５７２，９０９号明細書）、ベプリジル（米国特許第３，９６２，２３８号明細書または米国再発行特許第３０，５７７号明細書）、クレンチアゼム（米国特許第４，５６７，１７５号明細書）、ジルチアゼム（米国特許第３，５６２，２５７号明細書）、フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号明細書）、ガロパミル（米国特許第３，２６１，８５９号明細書）、ミベフラジル（米国特許第４，８０８，６０５号明細書）、プレニラミン（米国特許第３，５１２，１７３号明細書）、セモチアジル（米国特許第４，７８６，６３５号明細書）、テロジリン（米国特許第３，３７１，０１４号明細書）、ベラパミル（米国特許第３，２６１，８５９号明細書）、アラニジピン（米国特許第４，４４６，３２５号明細書）、バミジピン（米国特許第４，２２０，６４９号明細書）、ベニジピン（欧州特許出願公開第１０６，２７５号明細書）、シルニジピン（米国特許第４，６７２，０６８号明細書）、エホニジピン（米国特許第４，８８５，２８４号明細書）、エルゴジピン（米国特許第４，９５２，５９２号明細書）、フェロジピン（米国特許第４，２６４，６１１号明細書）、イスラジピン（米国特許第４，４６６，９７２号明細書）、ラシジピン（米国特許第４，８０１，５９９号明細書）、レルカニジピン（米国特許第４，７０５，７９７号明細書）、マニジピン（米国特許第４，８９２，８７５号明細書）、ニカルジピン（米国特許第３，９８５，７５８号明細書）、ニフェジピン（米国特許第３，４８５，８４７号明細書）、ニルバジピン（米国特許第４，３３８，３２２号明細書）、ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号明細書）、ニソルジピン（米国特許第４，１５４，８３９号明細書）、ニトレンジピン（米国特許第３，７９９，９３４号明細書）、シンナリジン（米国特許第２，８８２，２７１号明細書）、フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号明細書）、リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号明細書）、ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号明細書）、ベンシクラン（ハンガリー国特許第１５１，８６５号明細書）、エタフェノン（ドイツ国特許出願公開第１，２６５，７５８号明細書）及びペルキシリン（英国特許出願公開第１，０２５，５７８号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【００９９】
本発明の範囲内のアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）には、アラセプリル（米国特許第４，２４８，８８３号明細書）、ベナゼプリル（米国特許第４，４１０，５２０号明細書）、カプトプリル（米国特許第４，０４６，８８９号明細書及び同第４，１０５，７７６号明細書）、セロナプリル（米国特許第４，４５２，７９０号明細書）、デラプリル（米国特許第４，３８５，０５１号明細書）、エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号明細書）、ホシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号明細書）、イミダプリル（米国特許第４，５０８，７２７号明細書）、リシノプリル（米国特許第４，５５５，５０２号明細書）、モベルチプリル（ベルギー国特許第８９３，５５３号明細書）、ペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号明細書）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号明細書）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号明細書）、スピラプリル（米国特許第４，４７０，９７２号明細書）、テモカプリル（米国特許第４，６９９，９０５号明細書）及びトランドラプリル（米国特許第４，９３３，３６１号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１００】
本発明の範囲内のアンギオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ−ＩＩアンタゴニスト）には、カンデサルタン（米国特許第５，１９６，４４４号明細書）、エプロサルタン（米国特許第５，１８５，３５１号明細書）、イルベサルタン（米国特許第５，２７０，３１７号明細書）、ロサルタン（米国特許第５，１３８，０６９号明細書）及びバルサルタン（米国特許第５，３９９，５７８号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０１】
本発明の範囲内のβ−ブロッカーには、アセブトロール（米国特許第３，８５７，９５２号明細書）、アルプレノロール（オランダ国特許出願公開第６，６０５，６９２号明細書）、アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０５号明細書）、アロチノロール（米国特許第３，９３２，４００号明細書）、アテノロール（米国特許第３，６６３，６０７号明細書及び同第３，８３６，６７１号明細書）、ベフノロール（米国特許第３，８５３，９２３号明細書）、ベタキノロール（米国特許第４，２５２，９８４号明細書）、ベバントロール（米国特許第３，８５７，８９１号明細書）、ビソプロロール（米国特許第４，２５８，０６２号明細書）、ボピンドロール（米国特許第４，３４０，５４１号明細書）、ブクモロール（米国特許第３，６６３，５７０号明細書）、ブフェトロール（米国特許第３，７２３，４７６号明細書）、ブフラロール（米国特許第３，９２９，８３６号明細書）、ブニトロロール（米国特許第３，５４１，１３０号明細書）、ブプラノロール（米国特許第３，３０９，４０６号明細書）、ブチドリン塩酸塩（フランス国特許出願公開第１，３９０，０５６号明細書）、ブトフィロロール（米国特許第４，３０２，６０１号明細書）、カラゾロール（ドイツ国特許出願公開第２，２４０，５９９号明細書）、カルテオロール（米国特許第３，９１０，９２４号明細書）、カルベジロール（米国特許第４，５０３，０６７号明細書）、セリプロロール（米国特許第４，０３４，００９号明細書）、セタモロール（米国特許第４，０５９，６２２号明細書）、クロラノロール（ドイツ国特許出願公開第２，２１３，０４４号明細書）、ジレバロール（Ｃｌｉｆｔｏｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５：６７０（１９８２））、エパノロール（米国特許第４，１６７，５８１号明細書）、インデノロール（米国特許第４，０４５，４８２号明細書）、ラベタロール（米国特許第４，０１２，４４４号明細書）、レボブノロール（米国特許第４，４６３，１７６号明細書）、メピンドロール（Ｓｅｅｍａｎら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，５４：２４１１（１９７１））、メチプロノロール（チェコスロバキア国特許出願公開第１２８，４７１号明細書）、メトプロロール（米国特許第３，８７３，６００号明細書）、モプロロール（米国特許第３，５０１，７６９号明細書）、ナドロール（米国特許第３，９３５，２６７号明細書）、ナドキソロール（米国特許第３，８１９，７０２号明細書）、ネビバロール（米国特許第４，６５４，３６２号明細書）、ニプラジロール（米国特許第４，３９４，３８２号明細書）、オキサプレノロール（英国特許出願公開第１，０７７，６０３号明細書）、ペンブトロール（米国特許第３，５５１，４９３号明細書）、ピンドロール（スイス国特許第４６９，００号明細書及び同第４７２，４０４号明細書）、プラクトロール（米国特許第３，４０８，３８７号明細書）、プロネサロール（英国特許出願公開第９０９，３５７号明細書）、プロプラノロール（米国特許第３，３３７，６２８号明細書及び同第３，５２０，９１９号明細書）、ソタロール（Ｕｌｏｔｈら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉ���ｔｒｙ，９：８８（１９６６））、スルフィナロール（ドイツ国特許第２，７２８，６４１号明細書）、タリノロール（米国特許第３，９３５，２５９号明細書及び同第４，０３８，３１３号明細書）、テルタトロール（米国特許第３，９６０，８９１号明細書）、チリソロール（米国特許第４，１２９，５６５号明細書）、チモロール（米国特許第３，６５５，６６３号明細書）、トリプロロール（米国特許第３，４３２，５４５号明細書）及びキシベノロール（米国特許第４，０１８，８２４号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０２】
本発明の範囲内のα−ブロッカーには、アモスラロール（米国特許第４，２１７，３０５号明細書）、アロチノロール、ダピプラゾール（米国特許第４，２５２，７２１号明細書）、ドキサゾシン（米国特許第４，１８８，３９０号明細書）、フェンスピリド（米国特許第３，３９９，１９２号明細書）、インドラミン（米国特許第３，５２７，７６１号明細書）、ラベトロール、ナフトピジル（米国特許第３，９９７，６６６号明細書）、ニセルゴリン（米国特許第３，２２８，９４３号明細書）、プラゾシン（米国特許第３，５１１，８３６号明細書）、タインスロシン（米国特許第４，７０３，０６３号明細書）、トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号明細書）、トリマゾシン（米国特許第３，６６９，９６８号明細書）及びヨヒンビンが含まれるが、これらに限定されない。これらの米国特許明細書はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０３】
本明細書中、用語「血管拡張剤」は脳血管拡張剤、冠血管拡張剤及び末梢血管拡張剤を含むと意味する。本発明の範囲内の脳血管拡張剤には、ベンシクラン、シンナリジン、シチコリン、シクランデレート（米国特許第３，６６３，５９７号明細書）、シクロニケート（ドイツ国特許出願公開第１，９１０，４８１号明細書）、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート（英国特許出願公開第８６２，２４８号明細書）、エブルナモニン（Ｈｅｒｍａｎｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１０１：１５４０（１９７９））、ファスジル（米国特許第４，６７８，７８３号明細書）、フェノキセジル（米国特許第３，８１８，０２１号明細書）、フルナリジン（米国特許第３，７７３，９３９号明細書）、イブジラスト（米国特許第３，８５０，９４１号明細書）、イフェンプロジル（米国特許第３，５０９，１６４号明細書）、ロメリジン（米国特許第４，６６３，３２５号明細書）、ナフロニル（米国特許第３，３３４，０９６号明細書）、ニカメテート（Ｂｌｉｃｋｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６４：１７２２（１９４２））、ニセルグリン、ニモジピン（米国特許第３，７９９，９３４号明細書）、パパベリン（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ，１７：３７１（１９５４））、ペンチフィルリン（ドイツ国特許出願公開第８６０，２１７号明細書）、チノフェドリン（米国特許第３，７６７，６７５号明細書）、ビンカミン（米国特許第３，７７０，７２４号明細書）、ビンポセチン（米国特許第４，０３５，７５０号明細書）及びビクイジル（米国特許第２，５００，４４４号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内の冠血管拡張剤には、アモトリフェン（米国特許第３，０１０，９６５号明細書）、ベンダゾール（Ｆｅｉｔｅｌｓｏｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４２６（１９５８））、ベンフロジル半コハク酸塩（米国特許第３，３５５，４６３号明細書）、ベンゾインダロン（米国特許第３，０１２，０４２号明細書）、クロラシジン（英国特許出願公開第７４０，９３２号明細書）、クロモナール（米国特許第３，２８２，９３８号明細書）、クロベンフラル（英国特許出願公開第１，１６０，９２５号明細書）、クロニトレート、クロリクロメン（米国特許第４，４５２，８１１号明細書）、ジラゼプ（米国特許第３，５３２，６８５号明細書）、ジピリダモール（英国特許出願公開第８０７，８２６号明細書）、ドロプレニラミン（ドイツ国特許出願公開第２，５２１，１１３号明細書）、エフロキサート（英国特許出願公開第８０３，３７２号明細書及び同第８２４，５４７号明細書）、エリスリチル四硝酸塩、エタフェノン（ドイツ国特許出願公開特許第１，２６５，７５８号明細書）、フェンジリン（米国特許第３，２６２，９７７号明細書）、フロレジル（ドイツ国特許出願公開第２，０２０，４６４号明細書）、ガングレフェン（ソ連特許第１１５，９０５号明細書）、ヘキセストロールビス（Ｐ−ジエチルアミノエチル）エーテル（Ｌｏ���ｅら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３２８６（１９５１））、ヘキソベンジン（米国特許第３，２６７，１０３号明細書）、イトラミントシレート（スウェーデン国特許第１６８，３０８号明細書）、ケヘリン（Ｂａｘｔｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｓ３０（１９４９））、リドフラジン（米国特許第３，２６７，１０４号明細書）、マンニトール六硝酸塩、メジバジン（米国特許第３，１１９，８２６号明細書）、ニトログリセリン、ペンタエレスレトール四硝酸塩、ペントリニトロール（ドイツ国特許出願公開第６３８，４２２−３号明細書）、ペルヘキシリン、ピメフィリン（米国特許第３，３５０，４００号明細書）、プレニラミン（米国特許第３，１５２，１７３号明細書）、プロパチル硝酸塩（フランス国特許出願公開第１，１０３，１１３号明細書）、トラピジル（東独特許第５５，９５６号明細書）、トリクロミル（米国特許第２，７６９，０１５号明細書）、トリメタジジン（米国特許第３，２６２，８５２号明細書）、トロールナイトレートホスフェート、ビスナジン（米国特許第２，８１６，１１８号明細書及び同第２，９８０，６９９号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内の末梢血管拡張剤には、アルミニウムニコチナート（米国特許第２，９７０，０８２号明細書）、バメサン（Ｃｏｒｒｉｎｇａｎら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６７：１８９４（１９４５））、ベンシクラン、ベタヒスチン（Ｗａｌｔｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６３（１９４１））、ブラジキニン、ブロビンカミン（米国特許第４，１４６，６４３号明細書）、ブフェニオド（米国特許第３，５４２，８７０号明細書）、ブフロメジル（米国特許第３，８９５，０３０号明細書）、ブタラミン（米国特許第３，３３８，８９９号明細書）、セチエジル（フランス国特許出願公開第１，４６０，５７１号明細書）、シクロニケート（ドイツ国特許出願公開第１，９１０，４８１号明細書）、シネパジド（ベルギー国特許第７３０，３４５号明細書）、シンナリジン、シクラデレート、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、エレドイシン（英国特許出願公開第９８４，８１０号明細書）、フェノキセジル、フルナリジン、ヘプロニケート（米国特許第３，３８４，６４２号明細書）、イフェンプロジル、イロプロスト（米国特許第４，６９２，４６４号明細書）、イノシトールナイアシネート（Ｂａｄｇｅｔｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６９：２９０７（１９４７））、イソクスプリン（米国特許第３，０５６，８３６号明細書）、カリジン（Ｎｉｃｏｌｉｄｅｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６：２１０（１９６１））、カリクレイン（ドイツ国特許出願公開第１，１０２，９７３号明細書）、モキシスチライト（ドイツ国特許出願公開第９０５，７３８号明細書）、ナフロニル、ニカメテート、ニセルゴリン、ニコフラノース（スイス国特許第��６６，５２３号明細書）、ニリドリン（米国特許第２，６６１，３７２号明細書及び同第２，６６１，３７３号明細書）、ペンチフィリン、ペントキシフィリン（米国特許第３，４２２，１０７号明細書）、ピリベジル（米国特許第３，２９９，０６７号明細書）、プロスタグランジンＥ１（Ｂｕｄａｖｅｒｉ編メルクインデックス，第１２版，ｐ．１３５３，ニュージャージ（１９９６年）発行）、スロクコチジル（ドイツ国特許出願公開第２，３３４，４０４号明細書）、トラゾリン（米国特許第２，１６１，９３８号明細書）及びキサンチノールナイアシネート（ドイツ国特許出願公開第１，１０２，７５０号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０４】
本明細書中、用語「利尿剤」には、ベンゾチアジアジン誘導体利尿剤；有機水銀利尿剤；プリン利尿剤；ステロイド利尿剤；スルホンアミド誘導体利尿剤；ウラシル利尿剤；及び他の利尿剤、例えばアマノジン（オーストリア国特許第１６８，０６３号明細書）、アミロリド（ベルギー国特許第６３９，３８６号明細書）、アルブチン（Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎら，Ａｎｎａｌｅｎ，４７９：３０３（１９３０））、クロラザニル（オーストリア国特許第１６８，０６３号明細書）、エタクリン酸（米国特許第３，２５５，２４１号明細書）、エトゾリン（米国特許第３，０７２，６５３号明細書）、ヒドロカルバジン（英国特許出願公開第８５６，４０９号明細書）、イソソルビド（米国特許第３，１６０，６４１号明細書）、マンニトール、メトカルコン（Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇら，Ｂｅｒ．，９０：９５７（１９５７））、ムゾリミン（米国特許第４，０１８，８９０号明細書）、ペルヘキシリン、チクリナフェン（米国特許第３，７５８，５０６号明細書）、トリアムテレン（米国特許第３，０８１，２３０号明細書）及び尿素が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内のベンゾチアジアジン誘導体利尿剤には、アルチアジド（英国特許出願公開第９０２，６５８号明細書）、ベンドロフルメチアジド（米国特許第３，３９２，１６８号明細書）、ベンゾチアジド（米国特許第３，４４０，２４４号明細書）、ベンジルヒドロクロロチアジド（米国特許第３，１０８，０９７号明細書）、ブチアジド（英国特許出願公開第８６１，３６７号明細書及び同第８８５，０７８号明細書）、クロロチアジド（米国特許第２，８０９，１９４号明細書及び同第２，９３７，１６９号明細書）、クロロタリドン（米国特許第３，０５５，９０４号明細書）、シクロペンチアジド（ベルギー国特許第５８７，２２５号明細書）、シクロチアジド（Ｗｈｉｔｅｈｅａｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６：２８１４（１９６１））、エピチアジド（米国特許第３，００９，９１１号明細書）、エチアジド（英国特許出願公開第８６１，３６７号明細書）、フェンキゾン（米国特許第３，８７０，７２０号明細書）、インダパミド（米国特許第３，５６５，９１１号明細書）、ヒドロクロロチアジド（米国特許第３，１６４，５８８号明細書）、ヒドロフルメチアジド（米国特許第３，２５４，０７６号明細書）、メチルクロチアジド（Ｃｌｏｓｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２：１１３２（１９６０））、メチクラン（フランス国特許第Ｍ２７９０号明細書及び同特許出願公開第１，３６５，５０４号明細書）、メトラゾン（米国特許第３，３６０，５１８号明細書）、パラフルチジド（ベルギー国特許第１５，６２０，８２９号明細書）、ポリチアジド（米国特許第３，００９，９１１号明細書）、キネサゾン（米国特許第２，９７６，２８９号明細書）、テクロチアジド（Ｃｌｏｓｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，８２：１１３２（１９６０））及びトリクロロメチアジド���ｄｅＳｔｅｖｅｎｓら，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１６：１１３（１９６０））が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明の範囲内のスルホンアミド誘導体利尿剤には、アセタゾラミド（米国特許第２，５５４，８１６号明細書）、アムブジド（米国特許第３，１８８，３２９号明細書）、アゾセミド（米国特許第３，６６５，００２号明細書）、ブメタニド（米国特許第３，８０６，５３４号明細書）、ブタゾラミド（英国特許出願公開第７６９，７５７号明細書）、クロロアミノフェナミド（米国特許第２，９０９，１９４号明細書、同第２，９６５，６５５号明細書及び同第２，９６５，６５６号明細書）、クロフェナミド（Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，３７：３０７（１９１８））、クロパミド（米国特許第３，４５９，７５６号明細書）、クロレキソロン（米国特許第３，１８３，２４３号明細書）、ジスルファミド（英国特許出願公開第８５１，２８７号明細書）、エトゾラミド（英国特許出願公開第７９５，１７４号明細書）、フロセミド（米国特許第３，０５８，８８２号明細書）、メフルシド（米国特許第３，３５６，６９２号明細書）、メタゾラミド（米国特許第２，７８３，２４１号明細書）、ピレタニド（米国特許第４，０１０，２７３号明細書）、トルセミド（米国特許第４，０１８，９２９号明細書）、トリパミド（日本特許第３０５，５８５号公報）及びキシパミド（米国特許第３，５６７，７７７号明細書）が含まれるが、これらに限定されない。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０５】
選択的中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、Ｄｅｌａｎｅｙらの米国特許第４，７２２，８１０号明細書及び同第５，２２３，５１６号明細書に教示されており、高血圧症を治療するための選択的中性エンドペプチダーゼ阻害剤の単独使用またはアンギオテンシン変換酵素阻害剤との併用はＤｅｌａｎｅｙらの英国特許出願公開第２，２０７，３５１号明細書及びＨａｓｌａｎｇｅｒらの米国特許第４，７４９，６８８号明細書に開示されている。中性エンドペプチダーゼ及びアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有する化合物はＦｌｙｍｎの米国特許第５，３６６，９７３号明細書、欧州特許出願公開第４８１，５２２号明細書、国際特許出願公開第９３／１６１０３号パンフレット及び同第９４／１０１９３号パンフレット、Ｗａｒｓｈａｗｓｋｙらの欧州特許出願公開第５３４，３６３号明細書、同第５３４，３９６号明細書及び同第５３４，４９２明細書、Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉの欧州特許出願公開第５２４，５５３号明細書、Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙらの欧州特許出願公開第５９９，４４４号明細書、Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙらの欧州特許出願公開第５９５，６１０号明細書、Ｒｏｂｌらの欧州特許出願公開第６２９，６２７号明細書、Ｒｏｂｌの米国特許第５，３６２，７２７号明細書及び欧州特許出願公開第６５７，４５３号明細に開示されている。これらの特許文献及び文献はいずれも援用により本明細書に含まれるとする。
【０１０６】
更に、本発明に従って使用され得る降圧剤及びその医薬的に許容され得る塩はプロドラッグ、水和物または溶媒和物として存在し得る。前記水和物及び溶媒和物も本発明の範囲内である。本発明の好ましい降圧剤には、カルシウムチャネルブロッカー、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤及びβ−ブロッカーが含まれる。本発明のより好ましい降圧剤にはＡＣＥ阻害剤（特に、リシノプリル、エナラプリル及びカプトプリル）及びＡ−ＩＩアンタゴニスト（特に、ロサラタン）が含まれる。これらは商業的に入手可能であるか、または上掲した文献に記載されている方法を含めた一般的方法により作成され得る。
【０１０７】
本発明化合物はまた、卵巣過刺激症候群（ＯＨＳＳ）を治療または予防するために単独でまたは排卵刺激剤と組み合わせて使用される。前記排卵刺激剤には、ブロモクリプチン（例えば、ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、ルプロリド（例えば、ＬＵＰＲＯＮ）、クロミフェン（例えば、ＣＬＯＭＤ、ＳＥＲＯＰＨＥＮＥ）及びその医薬的に許容され得る塩；卵胞刺激ホルモン（例えば、ＦＥＲＴＩＮＥＸ／ＭＥＴＲＯＤＩＮ、ＦＯＬＬＩＳＴＩＭ、ＧＯＮＡＬ  Ｆ）；絨毛性性腺刺激ホルモン（例えば、ＰＲＯＦＡＳＩ、ＰＲＥＧＮＹＬ）；黄体形成ホルモン放出ホルモン（例えば、ＧＯＮＡＤＯＲＥＬＩＮ）；黄体形成ホルモン；及びその組合せが含まれるが、これらに限定されない。ＯＨＳＳは排卵誘発剤による不妊治療中に生ずる副作用である。ＯＨＳＳはゴナドトロピンの内因性分泌が高くなると生ずると報告されている（Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，２１：２８（１９６３）；Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｂｒ．Ｃｏｍｍｏｎｗ．，７４：４５１（１９６７））。ＯＨＳＳの症状は軽度〜重篤の範囲であり得、卵巣腫脹及び高い血管透過性に関連している。非常に重篤な症状を有する女性は卵胞液中高いＶＥＧＦレベルを示しているが、ＶＥＧＦ抗体を添加することにより逆転し、ＶＥＧＦがＯＨＳＳの病因に関与する血管透過性に関与していることが示されている（Ｅ．Ｒ．Ｌｅｖｉｎら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０２：１９７８−１９８５（１９９８））。従って、治療有効量の本発明化合物を単独でまたは排卵刺激剤と組み合わせて投与することを含む卵巣過刺激症候群の治療または予防方法も本発明の範囲内である。
【０１０８】
一定用量として製剤化する場合には、配合製剤は下記する用量範囲の本発明化合物及び承認されている用量範囲の他の医薬的活性物質を使用する。配合製剤が不適切なときには、本発明化合物と公知の医薬的に許容され得る物質を逐次使用することもできる。
【０１０９】
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物または化合物のプロドラッグを治療を要する動物の全身に導入することを意味する。本発明化合物またはそのプロドラッグを１つ以上の他の活性物質（例えば、細胞毒性物質等）と組み合わせて提供する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ化合物またはそのプロドラッグと他の物質との同時導入及び逐次導入を包含すると理解される。
【０１１０】
本明細書中、用語「組成物」は、特定成分を特定量含む製品、及び特定量の特定成分の組合せから直接もしくは間接的に生ずるいずれもの製品を包含すると意図する。
【０１１１】
本明細書中、用語「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求めている生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬物質の量を指す。
【０１１２】
用語「ガンを治療する」または「ガンの治療」は、ガン状態を患っている哺乳動物に対して投与し、ガン細胞を殺すことによりガン状態を改善する効果及びガンの増殖及び／または転移を阻止するという効果を指す。
【０１１３】
本発明は、治療有効量の本発明化合物を場合により医薬的に許容され得る担体または希釈剤と一緒に投与することを含むガンの治療に有用な医薬組成物をも包含する。本発明の好適な組成物には、例えばｐＨレベル（例えば、７．４）で本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体、例えば生理的食塩水を含む水溶液が含まれる。前記溶液は、局所ボーラス注入により患者の血流に導入され得る。
【０１１４】
本発明化合物をヒトに投与する場合、１日用量は通常担当医により決定され、用量は通常患者の年令、体重及び応答、並びに患者の症状の重篤度により異なる。
【０１１５】
１つの適用例において、適当量の化合物がガンの治療を受けている哺乳動物に対して投与される。約０．１〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が投与される。
【０１１６】
本発明は、本発明の化合物と１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）別の血管新生抑制剤からなる群から選択される第２化合物との併用をも包含する。
【０１１７】
第２化合物として用いられる好ましい血管新生抑制剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子阻害剤、線維芽細胞由来増殖因子阻害剤、血小板由来増殖因子阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される。好ましいエストロゲン受容体モジュレーターはタモキシフェン及びラロキシフェンである。
【０１１８】
本発明の範囲には、治療有効量の本発明化合物を放射線療法と組み合わせて及び／または１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞毒性物質、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤及び１０）別の血管新生抑制剤からなる群から選択される化合物と組み合わせて投与することを含むガンの治療方法も含まれる。
【０１１９】
本発明の更に別の実施態様は、治療有効量の式Ｉを有する化合物をパクリタクセルまたはトラスツズマブと組み合わせて投与することを含むガンの治療方法である。
【０１２０】
本発明は更に、治療有効量の本発明化合物をＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与することを含むガンの治療または予防方法を包含する。
【０１２１】
本発明の上記した態様及び他の態様は本明細書の教示から明らかであろう。
【０１２２】
アッセイ
実施例に記載されている本発明化合物を下記アッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献から公知であり、当業者は容易に実施し得る（例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９：１８９−１９７；Ｘｉｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：９１１６−９１２１；Ｓｈｅｕら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１８：４４３５−４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，３８：２３７−２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，５２：４１３−４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ，１８：５３８−５４９参照）。
【０１２３】
Ｉ．  ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ活性は、ポリグルタミン酸、チロシン４：１（ｐＥＹ）基質への放射標識ホスフェートの取り込みにより測定される。リン酸化ｐＥＹ産物をフィルター膜上に捕捉し、放射標識ホスフェートの取り込みをシンチレーション計数により定量化する。
【０１２４】
材料
（ＶＥＧＦ受容体キナーゼ）
ヒトＫＤＲの細胞内チロシンキナーゼドメイン（Ｂ．Ｉ．Ｔｅｒｍａｎ，ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６：１６７７−１６８３（１９９１））及びＦｌｔ−１（Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，５：５１９−５２４（１９９０））をグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをＧＳＴ遺伝子のカルボキシ末端でのインフレーム融合としてクローン化することにより実施した。可溶性組換えＧＳＴ−キナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウィルス発現ベクター（ｐＡｃＧ２Ｔ，Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いてＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（Ｓｆ２１）昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において発現させた。
【０１２５】
使用した他の材料及びその組成は以下の通りである：
（溶解緩衝液）
５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％  トリトンＸ−１００、１０％  グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン及び１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフロリド（すべてＳｉｇｍａ）。
【０１２６】
（洗浄緩衝液）
５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  トリトンＸ−１００、１０％  グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン及び１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフロリド。
【０１２７】
（透析緩衝液）
５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、０．５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０５％  トリトンＸ−１００、５０％  グリセロール、１０ｍｇ／ｍｌ  ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ  ペプスタチン、１０ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン及び１ｍＭ  フェニルメチルスルホニルフロリド。
【０１２８】
（１０×反応緩衝液）
２００ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、１．０Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ  ＤＴＴ及び５ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ）。
【０１２９】
（酵素希釈緩衝液）
５０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％  グリセロール及び１００ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ。
【０１３０】
（１０×基質）
７５０μｇ／ｍｌ  ポリ（グルタミン酸，チロシン４：１）（Ｓｉｇｍａ）。
【０１３１】
（停止溶液）
３０％  トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ  ピロリン酸ナトリウム（両方ともＦｉｓｈｅｒ）。
【０１３２】
（洗浄溶液）
１５％  トリクロロ酢酸及び０．２Ｍ  ピロリン酸ナトリウム。
【０１３３】
（フィルタープレート）
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＦＣ  ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃガラス繊維９６ウェルプレート。
【０１３４】
方法
Ａ：タンパク質精製
１．  Ｓｆ２１細胞に５ウイルス粒子／細胞の感染多重度で組換えウイルスを感染させ、２７℃で４８時間増殖させた；
２．  すべての工程を４℃で実施した。感染細胞を１，０００×ｇで遠心して収集し、１／１０容量の溶解緩衝液を用いて４℃で３０分間溶解し、その後１００，０００×ｇで１時間遠心した。次いで、上清を溶解緩衝液で平衡化したグルタチオンセファロースカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に通し、５容量の同一緩衝液、５容量の洗浄緩衝液で順次洗浄した。組換えＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭ  還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ）で溶離し、透析緩衝液を用いて透析した。
【０１３５】
Ｂ：ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．  ５０％  ＤＭＳＯ中のアッセイに対して阻害剤またはコントロール（５μｌ）を添加する；
２．  １０×反応緩衝液（５μｌ）、２５ｍＭ  ＡＴＰ／１０μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（５μｌ）及び１０×基質（５μｌ）を含有する反応混合物（３５μｌ）を添加する；
３．  酵素希釈緩衝液中に２５ｎＭ  ＫＤＲ（１０μｌ）を添加して反応を開始する；
４．  混合し、室温で１５分間インキュベートする；
５．  停止溶液（５０μｌ）を添加することにより停止させる；
６．  ４℃で１５分間インキュベートする；
７．  ９０μｌアリコートをフィルタープレートに移す；
８．  吸引し、洗浄液で３回洗浄する；
９．  シンチレーションカクテル（３０μｌ）を添加し、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
【０１３６】
ＩＩ．  ヒト臍静脈内皮細胞マイトジェネシスアッセイ
培養ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）はＶＥＧＦ処理に応答して増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害剤の影響を定量するためのアッセイシステムとして使用され得る。記載のアッセイでは、静止ＨＵＶＥＣ単層をベヒクルまたは試験化合物で処理してから２時間後にＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を添加する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対するマイトジェン応答を、細胞ＤＮＡへの［３Ｈ］チミジンの取り込みを測定することにより調べた。
【０１３７】
材料
（ＨＵＶＥＣ）
一次培養単離物として凍結したＨＵＶＥＣは、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．から入手する。細胞を内皮増殖培地（ＥＧＭ；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）において維持し、以下１〜５に記載するマイトジェンアッセイのために使用する。
【０１３８】
（培養プレート）
ＮＵＮＣＬＯＮ  ９６ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＮＵＮＣ  ＃１６７００８）。
【０１３９】
（アッセイ培地）
１ｇ／ｍｌ  グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地（低グルコースＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）。
【０１４０】
（試験化合物）
試験化合物の作業ストックを１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で順次所望最終濃度よりも４００倍高い濃度に希釈する。１×濃度への最終希釈は、細胞に添加する直前に直接アッセイ培地に対して実施する。
【０１４１】
（１０×増殖因子）
ヒトＶＥＧＦ１６５（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）及びｂＦＧＦ（１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の溶液をアッセイ培地を用いて作成する。
【０１４２】
１０×［３Ｈ］チミジン
［メチル−３Ｈ］チミジン（２０Ｃｉ／ミリモル；Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＮ）を低グルコースＤＭＥＭで８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０１４３】
（細胞洗浄培地）
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を含有するハンク平衡塩溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）。
【０１４４】
（細胞溶解溶液）
１Ｎ  ＮａＯＨ、２％（ｗ／ｖ）Ｎａ２ＣＯ３。
【０１４５】
方法
１．  ＥＧＭに維持したＨＵＶＥＣ単層をトリプシン処理して収集し、９６ウェルプレートにおいて４，０００細胞／１００μｌアッセイ培地／ウェルの密度で平板培養する。細胞を、５％ＣＯ２含有湿潤雰囲気中３７℃で２４時間増殖停止する；
２．  増殖停止培地を、ベヒクル（０．２５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）または所望最終濃度の試験化合物を含有するアッセイ培地（１００μｌ）で置換する。すべての測定を３回実施する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２で２時間インキュベートして、試験化合物を細胞に進入させる；
３．  ２時間の予備処理後、１０μｌ／ウェルのアッセイ培地、１０×ＶＥＧＦ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかを添加することにより細胞を刺激する。その後、細胞を３７℃／５％  ＣＯ２でインキュベートする；
４．  増殖因子の存在下で２４時間後、１０×［３Ｈ］チミジン（１０μｌ／ウェル）を添加する；
５．  ［３Ｈ］チミジンを添加してから３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２回（４００μｌ／ウェル、次いで２００μｌ／ウェル）洗浄する。その後、洗浄した付着細胞を、細胞溶解溶液（１００μｌ／ウェル）を添加し、３７℃で３０分間加温することにより可溶化する。細胞ライゼートを水（１５０μｌ）を含有する７ｍｌガラスシンチレーションバイアルに移す。シンチレーションカクテル（５ｍｌ／バイアル）を添加し、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光計により測定する；
上記アッセイに基づいて、本発明化合物はＶＥＧＦ阻害剤であり、よって血管新生の抑制のために、例えば糖尿病性網膜症のような眼疾患の治療及び固形腫瘍のようなガンの治療において有用である。本発明化合物は、０．００１〜５．０μＭのＩＣ５０値で培養ヒト脈管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激マイトジェネシスを抑制する。前記化合物は、関連チロシンキナーゼ（例えば、ＦＧＦＲ１及びＳｒｃファミリー；Ｓｒｃキナーゼ及びＶＥＧＦＴキナーゼの関連についてはＥｌｉｃｅｉｒｉら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ，４：９１５−９２４（１９９９年１２月）参照）に対して選択性をも示す。
【０１４６】
ＩＩＩ．  Ｆｌｔ−１キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−１はＦｌｔ−１キナーゼドメインに対するＧＳＴ融合物として発現し、バキュロウイルス／昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて、化合物をＦｌｔ−１キナーゼ阻害活性についてアッセイした：
１．  阻害剤をアッセイにおいて最終希釈度１：２０とすべく希釈した；
２．  適当量の反応混合物を室温で調製した。
１０×緩衝液（２０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）／０．１Ｍ  ＮａＣｌ／１ｍＭ  ＤＴＴ最終）
０．１Ｍ  ＭｎＣｌ２（５ｍＭ最終）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍｌ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（２．５μＭ／Ｌ  μＣｉ最終）
ＢＳＡ（５００μｇ／ｍｌ最終）；
３．  希釈した阻害剤（５μｌ）を反応混合物に添加した（５０％  ＤＭＳＯ中５μｌの最終容量）。ポジティブコントロールウェルに対してはブランクＤＭＳＯ（５０％）を添加した；
４．  反応混合物（３５μｌ）を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した；
５．  酵素を酵素希釈緩衝液（４℃に維持）に希釈した；
６．  希釈酵素（１０μｌ）を各ウェルに添加し、混合した（５ｎＭ最終）。ネガティブコントロールウェルに対しては代わりに０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（１０μｌ）を各ウエルに添加した（最終１００ｍＭ）；
７．  次いで、インキュベーションを室温で３０分間実施した；
８．  等容量（５０μｌ）の３０％  ＴＣＡ／０．１Ｍ  ピロリン酸Ｎａを添加することにより停止させる；
９．  次いで、インキュベーションを１５分間実施して沈殿させた；
１０．  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレートに移した；
１１．  １５％  ＴＣＡ／０．１Ｍ  ピロリン酸Ｎａを１２５μｌずつ用いて３回洗浄した；
１２．  真空下で２〜３分間乾燥させた；
１３．  フードにおいて〜２０分間乾燥させた；
１４．  Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント（５０μｌ）を添加し、カウントした。
【０１４７】
ＩＶ．  Ｆｌｔ−３キナーゼアッセイ
Ｆｌｔ−３はＦｌｔ−３キナーゼドメインに対するＧＳＴ融合物として発現し、バキュロウイルス／昆虫細胞において発現させた。以下のプロトコルを用いて、化合物をＦｌｔ−３キナーゼ阻害活性についてアッセイした：
１．  阻害剤をアッセイにおいて最終希釈度１：２０とすべく希釈した；
２．  適当量の反応混合物を室温で調製した。
１０×緩衝液（２０ｍＭ  トリス（ｐＨ７．４）／０．１Ｍ  ＮａＣｌ／１ｍＭ  ＤＴＴ最終）
０．１Ｍ  ＭｎＣｌ２（５ｍＭ最終）
ｐＥＹ基質（７５μｇ／ｍｌ）
ＡＴＰ／［３３Ｐ］ＡＴＰ（０．５μＭ／Ｌ  μＣｉ最終）
ＢＳＡ（５００μｇ／ｍｌ最終）；
３．  希釈した阻害剤（５μｌ）を反応混合物に添加した（５０％  ＤＭＳＯ中５μｌの最終容量）。ポジティブコントロールウェルに対してはブランクＤＭＳＯ（５０％）を添加した；
４．  反応混合物（３５μｌ）を９６ウェルプレートの各ウェルに添加した；
５．  酵素を酵素希釈緩衝液（４℃に維持）に希釈した；
６．  希釈酵素（１０μｌ）を各ウェルに添加し、混合した（５〜１０ｎＭ最終）。ネガティブコントロールウェルに対しては０．５Ｍ  ＥＤＴＡ（１０μｌ）を各ウエルに添加した（最終１００ｍＭ）；
７．  室温で６０分間インキュベートした；
８．  等容量（５０μｌ）の３０％  ＴＣＡ／０．１Ｍ  ピロリン酸Ｎａを添加することにより停止させる；
９．  １５分間インキュベートして沈殿させた；
１０．  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタープレートに移した；
１１．  １５％  ＴＣＡ／０．１Ｍ  ピロリン酸Ｎａを１２５μｌずつ用いて３回洗浄した；
１２．  真空下で２〜３分間乾燥させた；
１３．  フードにおいて〜２０分間乾燥させた；
１４．  Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅアダプターを組み立て、各ウェルにシンチラント（５０μｌ）を添加し、カウントした。
【実施例】
【０１４８】
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定材料、化合物及び条件は本発明を例示するにすぎず、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
【０１４９】
【化１５】
2005530745.tif 000016
【０１５０】
工程１：４−ヨードピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１）  ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）中に４−ヨードピクリン酸半ヨウ化水素化物水和物（Ｌｏｈｓｅ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６：２０１７−２０２５（１９９６）に記載されている方法により製造；５．００ｇ，１６．０ミリモル，１当量）、ジフェニルホスホリルアジド（５．７２ｇ，２０．８ミリモル，１．３０当量）及びトリエチルアミン（５．５７ｍｌ，３９．９ミリモル，２．５０当量）を含む溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を１：１  ヘキサン／酢酸エチル混合物に懸濁し、濾過して、４−ヨードピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１）をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０１５１】
工程２：４−フェニルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−２）
ジオキサン（５０ｍｌ）中に４−ヨードピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１；１．８７ｇ，５．８４ミリモル，１当量）、フェニルボロン酸（１．０７ｇ，８．７６ミリモル，１．５０当量）及び２．０Ｍ  飽和炭酸ナトリウム水溶液（８．８ｍｌ，１８ミリモル，３．０当量）を含む脱酸素混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４０ｍｇ，０．２９ミリモル，０．０５０当量）を添加し、生じた混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮した。残渣を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初めジクロロメタン、勾配をかけてジクロロメタン中の４０％  ＥｔＯＡｃへ）により精製して、４−フェニルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−２）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２１４．３（マイナスｔ−Ｂｕ）及び１７１．３（マイナスＢｏｃ）；測定値  ２１５．０及び１７１．０。
【０１５２】
工程３：４−フェニルピリジン−２−アミン（１−３）
０℃においてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に４−フェニルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−２；０．９３ｇ，３．４ミリモル，１当量）を含む懸濁液にＨＣｌガス流を２分間通気させた。次いで、この酸性化溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却後濃縮して、４−フェニルピリジン−２−アミン（１−３）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  １７１．２；測定値  １７０．９。
【０１５３】
工程４：７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−４）
水（１５ｍｌ）中のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（０．８８ｍｌ，５．９ミリモル，２．０当量）及び濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ，０．４当量）の混合物を２３℃で２時間撹拌した後８０℃で３０分間加熱した。混合物を２３℃まで放冷し、４−フェニルピリジン−２−アミン（１−３；０．５０ｇ，２．９ミリモル，１当量）及びＮａＨＣＯ３（０．５９ｇ，７．１ミリモル，２．４当量）を添加した。次いで、生じた混合物を５０℃に加熱し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）を添加して溶解度を向上させた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した後濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）に分配した。有機層を濃縮して、７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−４）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ）。
【０１５４】
工程５：３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−５）
酢酸（４ｍｌ）中に７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−４；１１０ｍｇ，０．５６ミリモル，１当量）及びヨウ素（１４０ｍｇ，０．５６ミリモル，１．０当量）を含む溶液を２３℃で１８時間撹拌した。更にヨウ素（１３０ｍｇ）を添加し、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。更にヨウ素（１３０ｍｇ）を添加し、７０℃で２時間加熱し続けた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を用いて塩基性とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加して残りのヨウ素をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−５）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１５５】
工程６：３，７−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−６）
ジオキサン（５ｍｌ）中に３−ヨード−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−５；８８ｍｇ，０．２８ミリモル，１当量）、フェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．４１ミリモル，１．５当量）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．４２ｍｌ，３．０当量）を含む脱酸素混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．０１４ミリモル，０．０５０当量）を添加し、生じた混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮し、残渣を半飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（初めジクロロメタン、勾配をかけてジクロロメタン中の４０％  ＥｔＯＡｃへ）により精製して、３，７−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−６）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．３９（ｍ，８Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１．８Ｈｚ）。
【０１５６】
上記手順を簡単に改変することにより下記化合物を製造した。
【０１５７】
【表１】
2005530745.tif 000017
2005530745.tif 000018
【０１５８】
【化１６】
2005530745.tif 000019
2005530745.tif 000020
【０１５９】
工程１：４−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−１）
ジオキサン（１５ｍｌ）中に４−ヨードピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１；０．５００ｇ，１．５６ミリモル，１当量）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３５１ｍｇ，２．３４ミリモル，１．５０当量）及び２．０Ｍ  飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ，４．７ミリモル，３．０当量）を含む脱酸素混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０５０当量）を添加し、生じた混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮した。残渣を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、４−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−１）をオフホワイト色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２４２．２（マイナスｔ−Ｂｕ）及び１９９．２（マイナスＢｏｃ）；測定値  ２４３．０及び１９９．０。
【０１６０】
工程２：４−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２−２）
０℃においてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に４−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−１；４８６ｍｇ，１．６３ミリモル）を含む懸濁液にＨＣｌガスを２分間通気した。この酸性化溶液を放冷して２３℃とした後１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２−２）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１．５Ｈｚ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
工程３：４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルベンズアルデヒド（２−３）
水（１０ｍｌ）中のブロモアセテアルデヒドジエチルアセタール（０．４９ｍｌ，２３．３ミリモル，２．０当量）及び濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ，０．４当量）の混合物を２３℃で２時間撹拌した後８０℃で３０分間加熱した。混合物を２３℃まで放冷し、４−（２−アミノピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド（２−２；３２３ｍｇ，１．６３ミリモル，１当量）及びＮａＨＣＯ３（３２４ｍｇ，３．９１ミリモル２．４０当量）を添加した。次いで、生じた混合物を５０℃に加熱し、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）を添加して溶解度を向上させた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した後濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）に分配した。有機層を濃縮して、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルベンズアルデヒド（２−３）を褐色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２２３．２；測定値  ２２３．０。
【０１６２】
工程４：４−（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアルデヒド（２−４）
酢酸（５０ｍｌ）中に４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルベンズアルデヒド（２−３；２．０９ｇ，９．４０ミリモル，１当量）及びヨウ素１塩化物（３．０５ｇ，１８．８ミリモル，２．００当量）を含む溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で塩基性とし、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加して残りのヨウ素１塩化物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、４−（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアルデヒド（２−４）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，０．９）、８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７）、７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，０．９）、７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ＣＨＣｌ３ピークにより妨げられたｍ，１Ｈ）。
【０１６３】
工程５：４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアルデヒド（２−５）
ジオキサン（２０ｍｌ）中に４−（３−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアルデヒド（２−４；５５５ｍｇ，１．９４ミリモル，１当量）、フェニルボロン酸（４８６ｍｇ，３．９９ミリモル，２．５０当量）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ，３．０当量）を含む脱酸素混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ，０．０８０ミリモル，０．０５０当量）を添加し、生じた混合物を４時間還流加熱した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０９ミリモル，０．０５当量）、フェニルボロン酸（５００ｍｇ，４．０ミリモル，２．５当量）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ，３．１当量）及び塩化リチウム（２００ｍｇ，５ミリモル，３当量）を添加し、混合物を１８時間還流加熱した。反応混合物を冷却後濃縮し、残渣を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６×１００ｍｌ）に分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配ｗ／０．１％  ＴＦＡ）により精製して、４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアルデヒド（２−５）を黄褐色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２９９．３；測定値  ２９８．９。
【０１６４】
工程６：［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール（２−６）及び７−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２−７）
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ベンズアルデヒド（２−５；７５ｍｇ，０．２５ミリモル，１当量）、４−（メチルスルホニル）ピペラジン（４９ｍｇ，０．３０ミリモル，１．２当量）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６４ｍｇ，０．３０ミリモル，１．２当量）、酢酸（１４μｌ，０．２５ミリモル，１．０当量）及び４Åモレキュラーシーブ（５０ｍｇ）の混合物を２３℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相液体クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配ｗ／０．１％  ＴＦＡ）により精製して、［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）フェニル］メタノール（２−６）及び７−（４−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２−７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ（２−６）  ８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）。δ（２−７）  ８．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ＝６．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６７（ｍ，３Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６５】
上記手順を簡単に改変することにより下記化合物を製造した。
【０１６６】
【表２】
2005530745.tif 000021
【０１６７】
【化１７】
2005530745.tif 000022
【０１６８】
工程１：４，４’−ビピリジン−１−オキシド（３−１）
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に４，４’−ビピリジン（２５．００ｇ，１６０．０８ミリモル，１当量）を含む溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（３５．８７ｇ，７７％，１６０．０６ミリモル，１当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アセトンからアセトン中の１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、４，４’−ビピリジン−１−オキシド（３−１）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９）、８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１）。
【０１６９】
工程２：２−クロロ−４，４’−ビピリジン（３−２）
オキシ塩化リン（８０ｍｌ）中に４，４’−ビピリジン−１−オキシド（８．５０ｇ，４９．３６ミリモル）を含む懸濁液を１１０℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）でゆっくり処理し、次いで塩基性となるまで２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理した。アルカリ性溶液をクロロホルム（４×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、活性炭で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、生じた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％  ＭｅＯＨ）により精製して、２−クロロ−４，４’−ビピリジン（３−２）をオフイエロー色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５，１．６）、８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７，１．７）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１．５）。
【０１７０】
工程３：２−アミノ−４，４’−ビピリジン（３−３）
スチール製ボンベ中に収容されている２−クロロ−４，４’−ビピリジン（２．４０ｇ，１２．５９ミリモル）及び濃水酸化アンモニウム（１００ｍｌ）の混合物を１８０℃に３６時間加熱した。次いで、揮発物を真空下で除去して、２−アミノ−４，４’−ビピリジンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，＝５．３）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  １７２．２；測定値  １７２．２。
【０１７１】
工程４：３−フェニル−７−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３−４）
ジオキサン（１４ｍｌ）中に２−アミノ−４，４’−ビピリジン（０．４８２ｇ，２．８１５ミリモル，１当量）を含む溶液にブロモフェニルアセトアルデヒド（０．８９７ｇ，４．５０ミリモル，１．６当量）及びＮａＨＣＯ３（０．４７３ｇ，５．６３ミリモル，２当量）を添加した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した後８０℃に６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％  ＭｅＯＨ）により精製して、３−フェニル−７−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，６Ｈ）、７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２７２．３；測定値  ２７２．２。
【０１７２】
工程５：７−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３−５）
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中に３−フェニル−７−（４−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１７５ｇ，０．６４５ミリモル，１当量）を含む溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１４４ｇ，７７％，０．６５ミリモル，１当量）を添加した。溶液を一晩撹拌し、更に３−クロロペルオキシ安息香酸（０．１２ｇ，７７％）を添加した。４時間後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、７−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２）、８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，６Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２８８．３；測定値  ２８８．０。
【０１７３】
工程６：４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３−６）
無水酢酸（２．０ｍｌ）中に７−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１１７ｇ，０．４０７ミリモル，１当量）を含む懸濁液を１４０℃に一晩加熱した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．５）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１．７）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  計算値  ２８８．３；測定値  ２８８．２。
【０１７４】
【化１８】
2005530745.tif 000023
【０１７５】
４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
無水ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中に４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ，０．１７３ミリモル）を含む溶液にヨウ化ナトリウム（０．０３８ｇ，０．２６０ミリモル）、炭酸セシウム（０．１４０ｇ，０．４３０ミリモル）及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（０．０４２０ｇ，０．２５ミリモル）を添加した。反応物を４０℃で一晩還流した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、７．９２（ｓ，１Ｈ、）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８，１．７１Ｈｚ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８，２．２０Ｈｚ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、２．４０（ｂｓ，２Ｈ）、２．０２（ｂｓ，２Ｈ）、１．６２（ｂｓ，８Ｈ）、１．４６（ｂｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  計算値  ４１３．２；測定値  ４１３．３。
【０１７６】
上記手順を簡単に改変することにより下記化合物を製造した。
【０１７７】
【表３】
2005530745.tif 000024
2005530745.tif 000025
【０１７８】
【化１９】
2005530745.tif 000026
【０１７９】
１−（３−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝プロピル）−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃においてクロロホルム：（５０％  トリフルオロ酢酸：水）の２：１溶液（５．０ｍｌ）中に４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−１−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１０ｇ，０．５０３ミリモル）を含む溶液に。１時間後溶媒を減圧下で除去して、３−［２−オキソ−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパナールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、４．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  計算値  ３４４．１；測定値  ３４４．０。
【０１８０】
１，２−ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中に３−［２−オキソ−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパナール（０．０３５ｇ，０．１０２ミリモル）を含む溶液に酢酸（０．０１ｍｌ，０．１２ミリモル）、１，１’−ビフェニル−３，４−ジアミン（０．１６０ｇ，０．１１０ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０３０ｇ，０．１４０ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィー（０．５％  ＮＨ４ＯＨ／１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ）、２．３５（ｂｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  計算値  ４７０．３；測定値  ４７０．２。
【０１８１】
【化２０】
2005530745.tif 000027
【０１８２】
工程１：３−ブロモ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６−１）
７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−４；０．２８４ｇ，１．４６ミリモル）を酢酸（５ｍｌ）中に溶解させた。臭素（０．０７５ｍｌ，１．４６ミリモル）を滴下した。黄褐色固体が反応混合物中に直ぐに形成されると同時に臭素の橙黄色が消失した。３０分後、反応物を真空下で濃縮し、残留固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、塊を壊すために音波処理した。濾過し、水で洗浄し、風乾して、黄色固体（０．３９０ｇ）を得た。
【０１８３】
工程２：７−フェニル−３−（１，３−チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６−２）
マイクロ波容器に３−ブロモ−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６−１；０．０５０ｇ，０．１８３ミリモル）、チアゾール（０．０６５ｍｌ，０．９２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．１０ミリモル）及びＫＯＡｃ（０．０５４ｇ，０．５５ミリモル）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍｌ）を添加し、反応物をマイクロ波容器に置いた。反応物を２００℃に１０分間加熱した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生じた油状物をエーテルと粉砕すると、急速に白色固体に結晶化した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、純粋な標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５７−７．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  計算値  ２７８．１；測定値  ２７８．１。
【０１８４】
【化２１】
2005530745.tif 000028
【０１８５】
工程１：７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（７−１）
Ｎ２下でオーブン乾燥フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を充填し、オキシ塩化リン（０．０４８ｍｌ，０．５２ミリモル）を滴下した。７−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１−４；１００ｇ，０．５１５ミリモル）を添加し、反応物を９０℃に加熱した。４時間後、更にＰＯＣｌ３（０．０４８ｍｌ，０．５２ミリモル）を添加し、反応物を一晩加熱した。更にＰＯＣｌ３（０．０４８ｍｌ，０．５２ミリモル）を添加し、加熱し続けた。更に４時間後、反応物を室温まで冷却した。反応物を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０１８６】
工程２：３−（１，３−オキサゾル−５−イル）−７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７−２）
７−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（７−１；０．０３０ｇ，０．１４ミリモル）、トシルメチルイソシアニド（０．０３２ｇ，０．１６ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．０２２ｇ，０．１６ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、生じた溶液を還流加熱した。４時間後、水を添加して反応を停止させた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭから９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）により精製した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより更に精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．３Ｈｚ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  計算値  ２６２．１；測定値  ２６２．２。
【国際調査報告】
2005530745.tif 000030