(57)【要約】生体障壁を横切って流体を輸送するための装置（１０）及び方法は、方向性挿入、好ましくは非対称のマイクロニードル及び／又は鋭角なマイクロニードルを用いることによって挿入度を高める。加えて、定形の変形を伴う粘着性は、マイクロニードルを横切って生体障壁を伸長させる。これにより、挿入度が高められる。また、中空のマイクロニードルを浅く挿入し、該マイクロニードルを介してジェット注入する形態を組み合わせた装置及び方法が開示される。これにより、マイクロニードルの機械的挿入深さ以上の総液体浸透深さを達成できる。
2005518873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体障壁を横切る流体輸送のためのマイクロニードル装置であって、
該マイクロニードル装置は、
（ａ）
（ｉ）略平坦な面を定める基台と、
（ｉｉ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する
流体輸送機構と、
（ｂ）  少なくとも１つの隣接表面を備えるとともに、該隣接表面が前記生体障壁に接する隣接部材と、
（ｃ）  前記隣接部材と前記流体輸送機構とを機械的に連結させるとともに、前記流体輸送機構の前記隣接表面に対する移動経路を定める変位機構からなり、
前記移動経路の少なくとも一部が前記平坦な面に対して平行なノン・ゼロ要素を備えることを特徴とするマイクロニードル装置。
【請求項２】
前記各マイクロニードルが、前記マイクロニードルのベース領域の中心から前記マイクロニードルの挿入先端の中心へ向かうベクトルとして定義されるベース−チップ・ベクトルを有し、
該マイクロニードルが、非対称形状であり、
前記ベース−チップ・ベクトルが前記平坦な面に対して非直角であり、
前記平坦な面上への前記ベース−チップ・ベクトルの突出部に対して平行な方向が、挿入方向を定義し、
前記移動経路の少なくとも一部が前記挿入方向に沿うノン・ゼロ要素を備えることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記平坦な面上への前記挿入先端の突出部が、前記マイクロニードルのベース領域内に配設されるように前記マイクロニードルのそれぞれが形成されることを特徴とする請求項２記載の装置。
【請求項４】
前記各マイクロニードルが、前記平坦な面に対して略直角な少なくとも１つの側壁及び前記平坦な面に対して垂直な方向に対して傾斜している少なくとも１つの壁面を伴って形成されていることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項５】
前記各マイクロニードルが少なくとも２つの側壁を伴って形成されるとともに、該側壁のそれぞれが略平坦な面を備え、
該平坦な面間の角度が、前記ベースの前記平坦な面に対して平行な平面において計測されるときに、９０°より大きくないように、前記側壁が配設されることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項６】
前記面間の角度が３０°から７０°の間であることを特徴とする請求項５記載の装置。
【請求項７】
前記各マイクロニードルが、流路を伴って形成され、
該流路は、前記マイクロニードルの少なくとも一部及び前記基台の少なくとも一部を挿通し、
該流路が、前記挿入先端によって形成される生体障壁内の穴を通る流体輸送の流体流れ経路を定めることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項８】
前記流路が、前記挿入先端近傍の前記マイクロニードルの面を横切ることを特徴とする請求項７記載の装置。
【請求項９】
前記流路の流体合流部に配設されるとともに、少なくとも１０００ＰＳＩの作動圧力を生じさせる流体作動機構を更に備え、
該流体作動機構が、前記生体障壁に挿入している前記流路から前記マイクロニードルの挿入深さを超えて、高速の流体ジェットを生じせしめることを特徴とする請求項７記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの隣接表面の少なくとも一部が、接着性を備え、該隣接表面と前記生体障壁との間の接触を維持することを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１１】
前記移動経路が、前記少なくとも１つの隣接表面上方にある初期位置から、前記少なくとも１つの隣接表面下方に突出する配備位置に、前記略平坦な面を移動せしめ、
前記略平坦な面を横切って、前記生体障壁を伸長せしめることを特徴とする請求項１０記載の装置。
【請求項１２】
前記流体輸送機構に連接する振動発生器を更に備え、該流体輸送機構に振動を発生させ、前記マイクロニードルの前記生体障壁内への挿入を高めることを特徴とする請求項１記載の装置。
【請求項１３】
生体障壁を横切る流体輸送のための方法であって、
該方法は、
（ａ）
（ｉ）略平坦な面を定める基台と、
（ｉｉ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する
流体輸送機構を提供する段階と、
（ｂ）該流体輸送機構を前記生体障壁に接触して配設する段階と、
（ｃ）前記生体障壁に対して前記流体輸送機構を変位させる段階とからなり、
該変位が、前記平坦な面に対して平行なノン・ゼロ要素を備えることを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記各マイクロニードルが、前記マイクロニードルのベース領域の中心から前記マイクロニードルの挿入先端の中心へ向かうベクトルとして定義されるベース−チップ・ベクトルを有し、
該マイクロニードルが、非対称形状であり、
前記ベース−チップ・ベクトルが前記平坦な面に対して非直角であり、
前記平坦な面上への前記ベース−チップ・ベクトルの突出部に対して平行な方向が、挿入方向を定義し、
前記変位が前記挿入方向に沿うノン・ゼロ要素を備えることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記平坦な面上への前記挿入先端の突出部が、前記マイクロニードルのベース領域内に配設されるように前記マイクロニードルのそれぞれが形成されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記各マイクロニードルが、前記平坦な面に対して略直角な少なくとも１つの側壁及び前記平坦な面に対して垂直な方向に対して傾斜している少なくとも１つの壁面を伴って形成されていることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記各マイクロニードルが少なくとも２つの側壁を伴って形成されるとともに、該側壁のそれぞれが略平坦な面を備え、
該平坦な面間の角度が、前記ベースの前記平坦な面に対して平行な平面において計測されるときに、９０°より大きくないように、前記側壁が配設されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
前記面間の角度が３０°から７０°の間であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記各マイクロニードルが、流路を伴って形成され、
該流路は、前記マイクロニードルの少なくとも一部及び前記基台の少なくとも一部を挿通し、
該流路が、前記挿入先端によって形成される生体障壁内の穴を通る流体輸送の流体流れ経路を定めることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２０】
前記流路が、前記挿入先端近傍の前記マイクロニードルの面を横切ることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記マイクロニードルの穴部を通過する流体の高速流を発生させる段階を更に備え、
該段階は、前記生体障壁内に向けて、前記マイクロニードルの挿入深さの少なくとも１．５倍の総深さまで、十分な圧力を伴う流体ジェットを形成することを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記生体障壁に少なくとも１つの隣接表面を位置させる段階を更に備え、
前記流体輸送機構の変位が前記隣接表面に対して行われることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの隣接表面が一時的に前記生体障壁に接着されることを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記流体輸送機構の前記変位が、前記少なくとも１つの隣接表面上方にある初期位置から、前記少なくとも１つの隣接表面下方に突出する配備位置に、前記略平坦な面を移動せしめ、
前記略平坦な面を横切って、前記生体障壁を伸長せしめることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記流体輸送機構に振動を生じさせる段階を更に備え、
前記マイクロニードルの前記生体障壁内への挿入を高めることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項２６】
生体障壁を横切る流体輸送のためのマイクロニードル装置であって、
該マイクロニードル装置は、
（ａ）
（ｉ）略平坦な面を定める基台と、
（ｉｉ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する
流体輸送機構と、
（ｂ）  少なくとも１つの隣接表面を備えるとともに、該隣接表面が前記生体障壁に接する隣接部材であって、前記少なくとも１つの隣接表面の少なくとも一部が前記隣接表面と前記生体障壁との接触を維持するための接着性を備える隣接部材と、
（ｃ）  前記隣接部材と前記流体輸送機構とを機械的に連結させるとともに、前記流体輸送機構の前記隣接表面に対する移動経路を定める変位機構からなり、
前記移動経路が、前記少なくとも１つの隣接表面上方にある初期位置から、前記少なくとも１つの隣接表面下方に突出する配備位置に、前記略平坦な面を移動せしめ、
前記略平坦な面を横切って、前記生体障壁を伸長せしめることを特徴とする装置。
【請求項２７】
前記平坦な面が配備位置にあるとき、前記少なくとも１つの隣接表面が前記流体輸送機構を略取り囲むことを特徴とする請求項２６記載の装置。
【請求項２８】
前記各マイクロニードルが、流路を伴って形成され、
該流路は、前記マイクロニードルの少なくとも一部及び前記基台の少なくとも一部を挿通し、
該流路が、前記挿入先端によって形成される生体障壁内の穴を通る流体輸送の流体流れ経路を定めることを特徴とする請求項２６記載の装置。
【請求項２９】
前記マイクロニードルのそれぞれが、挿入先端を伴って形成され、
前記流路が、前記挿入先端近傍の前記マイクロニードルの面を横切ることを特徴とする請求項２８記載の装置。
【請求項３０】
前記流路の流体合流部に配設されるとともに、少なくとも１０００ＰＳＩの作動圧力を生じさせる流体作動機構を更に備え、
該流体作動機構が、前記生体障壁に挿入している前記流路から前記マイクロニードルの挿入深さを超えて、高速の流体ジェットを生じせしめることを特徴とする請求項２８記載の装置。
【請求項３１】
前記流体輸送機構に連接する振動発生器を更に備え、該流体輸送機構に振動を発生させ、前記マイクロニードルの前記生体障壁内への挿入を高めることを特徴とする請求項２６記載の装置。
【請求項３２】
生体障壁を横切る流体輸送のための方法であって、
該方法は、
（ａ）
（ｉ）略平坦な面を定める基台と前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する流体輸送機構を備える流体輸送機構と、
（ｉｉ）前記生体障壁に隣接する少なくとも一つの隣接表面を備える隣接部材を提供する段階と、
（ｂ）前記少なくとも１つの隣接表面を前記生体障壁の面に一時的に接着せしめる段階と、
（ｃ）移動経路に沿って前記隣接表面に対して前記流体輸送機構を変位せしめる段階からなり、
前記移動経路が、前記少なくとも１つの隣接表面上方にある初期位置から、前記少なくとも１つの隣接表面下方に突出する配備位置に、前記略平坦な面を移動せしめ、
前記略平坦な面を横切って、前記生体障壁を伸長せしめることを特徴とする方法。
【請求項３３】
前記平坦な面が配備位置にあるとき、前記少なくとも１つの隣接表面が前記流体輸送機構を略取り囲むことを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記各マイクロニードルが、流路を伴って形成され、
該流路は、前記マイクロニードルの少なくとも一部及び前記基台の少なくとも一部を挿通し、
該流路が、前記挿入先端によって形成される生体障壁内の穴を通る流体輸送の流体流れ経路を定めることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
前記流路が、前記挿入先端近傍の前記マイクロニードルの面を横切ることを特徴とする請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記マイクロニードルの穴部を通過する流体の高速流を発生させる段階を更に備え、
該段階は、前記生体障壁内に向けて、前記マイクロニードルの挿入深さの少なくとも１．５倍の総深さまで、十分な圧力を伴う流体ジェットを形成することを特徴とする請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
前記流体輸送機構に振動を生じさせる段階を更に備え、
前記マイクロニードルの前記生体障壁内への挿入を高めることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３８】
生体障壁に向けて流体を注入する方法であって、
該方法が、
（ａ）少なくとも１つの中空のマイクロニードルを前記生体障壁に第１深さまで挿入させる段階と、
（ｂ）前記マイクロニードルの穴を通じて流体の高速流れを生じせしめ、前記生体障壁内において、前記第１深さの少なくとも１．５倍の総深さに達する十分な圧力を伴う流体ジェットを形成する段階からなることを特徴とする方法。
【請求項３９】
高速流れを生じせしめるためのエネルギが、流体作動機構に手動式に適用される力によって、専ら与えられることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記流体作動機構が、１０００と１５００ＰＳＩの間の圧力を生じせしめることを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記総深さが２ｍｍ以下であることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
前記総深さが０．０２と０．２ｍｍの間であることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
前記総深さが０．２と２ｍｍの間であることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
前記流体ジェットが０．１ｍｍを下回る直径を備えることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４５】
前記流体ジェットが、３０μｍから７０μｍの間の直径を備えることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４６】
生体障壁に向けて流体を注入するマイクロニードル装置であって、
該装置が、
（ａ）略平坦な面を定める基台と、
（ｂ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルであって、各マイクロニードルが少なくともその一部及び前記基台の一部を挿通する流路を備えるマイクロニードルと、
（ｃ）  前記流路の流体合流部に配設されるとともに、少なくとも１０００ＰＳＩの作動圧力を生じさせる流体作動機構からなり、
該流体作動機構が、前記生体障壁に挿入している前記流路から前記マイクロニードルの挿入深さを超えて、高速の流体ジェットを生じせしめることを特徴とする装置。
【請求項４７】
前記流体作動機構が、前記流体作動機構に手動式に適用される力から専ら前記作動圧力を生じせしめることを特徴とする請求項４６記載の装置。
【請求項４８】
前記流体作動機構が１０００と１５００ＰＳＩの間の作動圧力を生じせしめることを特徴とする請求項４７記載の装置。
【請求項４９】
前記マイクロニードルの前記高さが１ｍｍ以下であることを特徴とする請求項４６記載の装置。
【請求項５０】
前記マイクロニードルの前記高さが少なくとも０．０５ｍｍであることを特徴とする請求項４６記載の装置。
【請求項５１】
前記流路が０．１ｍｍより小さい直径であることを特徴とする請求項４６記載の装置。
【請求項５２】
前記流路が３０μｍと７０μｍの間の直径を備えることを特徴とする請求項４６記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体障壁を横切って流体を輸送するための装置及び方法に関する。例えば、薬を投与する、目的物質の存在及び濃度を確認するのに組織を採取する、若しくは、その他の臨床または研究目的に幅広い利用が想定される装置及び方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は、上記特性を有するマイクロニードル装置及びそれに対応する皮膚挿入を増強させる方法と同様、マイクロニードルを介したジェット注入によって中空のマイクロニードルを浅く挿入し、該マイクロニードルを介してジェット注入する形態を組み合わせた装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロニードル配列の研究開発は、近年、薬剤輸送、若しくは生物学的サンプリングの為のシステムの１部分として、進められた。これらの研究開発において、マイクロニードルアプローチは、皮膚あるいは他の障壁を介して流体を転送する方法について明瞭な長所がある。皮下注射針とは対照的に、マイクロニードルは比較的無痛で、素人でも自分に注射する、もしくは注射されることが可能となる。さらに、それらは従来の皮膚張りつけ吸収薬の特徴である分子サイズの制限を克服する。そのような研究例は、本発明と同じ出願人によりなされた、PCT国際公開番号WO 01/66065およびWO 02/17985において示されている。これらの出願は、ここで参考文献としてあげられ、本明細書に組み込まれる。他の適切な文献はとして、ジョージア・テック・リサーチ・コーポレイテッド（Georgia Tech Research Corp）のWO 99/64580およびWO 00/74763がある。これらと同様に、以下の学術文献があげられる。「薬剤の経皮的な輸送用のミクロ加工された針（Micro machined needles for the transdermal delivery of drugs）」、S.H.S.ヘンリーら(MEMS98、Heildelberg、ドイツ、1998年1月);「3次元の中空マイクロニードルおよびマイクロチューブ配列（Three dimensional hollow micro needle and microtube arrays）」(D.V.McAllisterら(変換器99、仙台(日本)、1999年6月);「動物／植物細胞への遺伝物質注入用の中空のマイクロキャピラリー配列（An array of hollow micro-capillaries for the controlled injection of genetic materials into animal/plant cells）」(K.Chunら(MEMS 99、オーランド、Fl。1999年1月));及び「微細な貫通構造を有する植物および動物の組織へのDNAの注入（Injection of DNA into plant and animal tissues with micromechanical piercing structures）」(W.Trimmerら(MEMS、アムステルダム、1995年1月、IEEE ワークシップ))。前述のPCT出願は、皮膚を介した流体の流れに流路を供給する中空のマイクロニードルの使用を示す。
【０００３】
中空のマイクロニードルが、その構造上、生体障壁を横切り流体を輸送する為に効果的な構造を有する一方、現在までに開発された装置には、該機能性を制限もしくは抑圧する多くの欠点が存在する。現在のマイクロニードル配列装置は、確実に生体障壁に入り込むものではなく、流体の障壁を横切る流れの輸送を防ぐ、若しくは減少させるに過ぎない。人の皮膚を介して薬を投与する場合において、マイクロニードルが少なくとも角皮層を貫通しなければ、輸送は非効率的である。多くの場合、皮膚表面は弾力性があり、それぞれのマイクロニードル周辺で伸張し、結果、ニードルは貫通されない。
【０００４】
皮膚へ十分な挿入を保証するため、様々なアプローチが提案された。1のアプローチは非常に長く鋭いマイクロニードルを使用することであった。このことで、より充分な挿入が可能となる一方、本法により生産されたマイクロニードルは、より脆弱で且つ製造するのが困難である。異なるアプローチは、皮膚を伸ばす為の様々な複雑な機械的装置を提案している、ジョージア工科大学による前述のWO 00/74763により示唆される。Lastovishらの米国特許6,440,096号には、装置のまわりで構築された吸着盤の使用により、皮膚を伸ばす機器が示されている。しかし、その他のアプローチは、挿入に先立ち、凍結させるかさもなければ皮膚の機能的性質を変更することによって、皮膚の弾力を減ずることに基づく。これらのアプローチはすべて、使用及び／又は生産の複雑性に明白な難点がある。
【０００５】
外科的処置に使用する手術器具の分野において、Idemotoら米国特許4,832,683号より、切断若しくは分離の効果を増強する為の手段として、超音波振動を使用することが知られている。超音波振動は、当業者に外科的手術の手段として使用されてはいたが、生体障壁へのマイクロニードルの挿入を増強するために適用された例は現在まで存在しなかった。
【０００６】
身体への流体の注入用の中空針の代わりとして、針がない注射器を使用することも、また知られている。これらの注射器は、皮膚に挿入させる為、加圧された液体の細流、若しくは「ジェット」を使用する。初期設計は、強固な角皮層および表皮を介して穴を開ける為、注入操作中は高圧力を使用するものであった。しかしながら、その後、はるかに低い圧力の下で、初期の軌跡に沿って、注入操作の大半が行われる。Schererらの米国特許2,704,542号及びFudgeらの米国特許3,908,651号は、この設計の例を示す。結局のところ、注入中の圧力および生じる複雑性、コストおよび関連する痛みを変えることの技術的要望は、そのような装置の使用を制限する。
【０００７】
ほとんどの場合、現代の針がない高圧ジェット式注射器は、米国特許6,063,053号および6,264,629号によって例証されるような加圧されたガスシリンダからの圧力によって起動する。米国特許5,499,972号は、強力に上に曲げられたスプリングによって動力が供給されたジェット式注射装置を例示する。本発明に関連するものとして、米国特許6,102,896号および6,224,567号がある。これらは、キャップを押すことにより手動で圧力が生成されるジェット式注射装置を例示する。十分な圧力が充当されれば、機械的障害は克服され、圧力ジェットを作動させる。
【０００８】
ジェット式注射器は、従来の注射針と比較して、いくらか痛みを和らげることができること及び潜在的にも衛生面を改善できるという長所がある一方、それらにはまだ多くの欠点が存在する。
最も顕著なところでは、供給された薬剤と標的組織の間に、密封した流路がないので、薬剤の大きな損失が生じる。このことは、また、薬剤の投与量の正確性に欠ける結果となる。更に、皮膚の上部層の強固な組織を介した挿入は、通常、複雑で高価なシステムを要求する高い作動圧力を必要とする。作動させる為、単に手動による圧力の使用は、信用性という点で疑問が生ずる。
【０００９】
従って、マイクロニードルにより生体障壁の挿入、特に角皮層における挿入を増強する装置および方法が必要となる。さらに、マイクロニードルを介してジェット注入により行われる中空のマイクロニードルの使用による比較的無痛の浅い挿入を可能とする装置および方法も必要となる。皮膚の抵抗性の70%が角皮層に起因するので、ジェット注入の使用に先立ったこの層の機械的挿入は、より低いエネルギー・ジェット注入、及びそれに相応する単純な発動メカニズムの使用を可能とする。
【００１０】
（発明の概略）
本発明は、生体障壁を横切る流体輸送のための装置及び方法に関するものである。本発明により、提供され得る技術内容は以下のものである。
生体障壁を横切る流体輸送のためのマイクロニードル装置であって、該マイクロニードル装置は、（ａ）（ｉ）略平坦な面を定める基台と、（ｉｉ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する流体輸送機構と、（ｂ）少なくとも１つの隣接表面を備えるとともに、該隣接表面が前記生体障壁に接する隣接部材と、（ｃ）前記隣接部材と前記流体輸送機構とを機械的に連結させるとともに、前記流体輸送機構の前記隣接表面に対する移動経路を定める変位機構からなり、前記移動経路の少なくとも一部が前記平坦な面に対して平行なノン・ゼロ要素を備えることを特徴とするマイクロニードル装置である。
【００１１】
本発明の更なる特徴として、前記各マイクロニードルが、前記マイクロニードルのベース領域の中心から前記マイクロニードルの挿入先端の中心へ向かうベクトルとして定義されるベース−チップ・ベクトルを有し、該マイクロニードルが、非対称形状であり、前記ベース−チップ・ベクトルが前記平坦な面に対して非直角であり、前記平坦な面上への前記ベース−チップ・ベクトルの突出部に対して平行な方向が、挿入方向を定義し、前記移動経路の少なくとも一部が前記挿入方向に沿うノン・ゼロ要素を備える。
【００１２】
本発明の更なる特徴として、前記平坦な面上への前記挿入先端の突出部が、前記マイクロニードルのベース領域内に配設されるように前記マイクロニードルのそれぞれが形成されること、前記各マイクロニードルが、前記平坦な面に対して略直角な少なくとも１つの側壁及び前記平坦な面に対して垂直な方向に対して傾斜している少なくとも１つの壁面を伴って形成されていること、前記各マイクロニードルが少なくとも２つの側壁を伴って形成されるとともに、該側壁のそれぞれが略平坦な面を備え、該平坦な面間の角度が、前記ベースの前記平坦な面に対して平行な平面において計測されるときに、９０°より大きくないように、前記側壁が配設される。
【００１３】
本発明の更なる特徴として、前記流体輸送機構に連接する振動発生器を更に備え、該流体輸送機構に振動を発生させ、前記マイクロニードルの前記生体障壁内への挿入を高める。
【００１４】
本発明の技術に関して、以下のものが提供される。
生体障壁を横切る流体輸送のための方法であって、該方法は、（ａ）（ｉ）略平坦な面を定める基台と、（ｉｉ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する流体輸送機構を提供する段階と、（ｂ）該流体輸送機構を前記生体障壁に接触して配設する段階と、（ｃ）前記生体障壁に対して前記流体輸送機構を変位させる段階とからなり、該変位が、前記平坦な面に対して平行なノン・ゼロ要素を備えることを特徴とする方法である。
【００１５】
本発明の技術に関して、以下のものが提供される。
生体障壁を横切る流体輸送のためのマイクロニードル装置であって、該マイクロニードル装置は、（ａ）（ｉ）略平坦な面を定める基台と、（ｉｉ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する流体輸送機構と、（ｂ）少なくとも１つの隣接表面を備えるとともに、該隣接表面が前記生体障壁に接する隣接部材であって、前記少なくとも１つの隣接表面の少なくとも一部が前記隣接表面と前記生体障壁との接触を維持するための接着性を備える隣接部材と、（ｃ）前記隣接部材と前記流体輸送機構とを機械的に連結させるとともに、前記流体輸送機構の前記隣接表面に対する移動経路を定める変位機構からなり、前記移動経路が、前記少なくとも１つの隣接表面上方にある初期位置から、前記少なくとも１つの隣接表面下方に突出する配備位置に、前記略平坦な面を移動せしめ、前記略平坦な面を横切って、前記生体障壁を伸長せしめることを特徴とする装置である。
【００１６】
本発明の更なる特徴として、前記平坦な面が配備位置にあるとき、前記少なくとも１つの隣接表面が前記流体輸送機構を略取り囲むことを特徴とする該装置がある。
【００１７】
本発明の技術に関して、以下のものが提供される。
生体障壁を横切る流体輸送のための方法であって、該方法は、（ａ）（ｉ）略平坦な面を定める基台と前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルとを有する流体輸送機構を備える流体輸送機構と、（ｉｉ）前記生体障壁に隣接する少なくとも一つの隣接表面を備える隣接部材を提供する段階と、（ｂ）前記少なくとも１つの隣接表面を前記生体障壁の面に一時的に接着せしめる段階と、（ｃ）移動経路に沿って前記隣接表面に対して前記流体輸送機構を変位せしめる段階からなり、前記移動経路が、前記少なくとも１つの隣接表面上方にある初期位置から、前記少なくとも１つの隣接表面下方に突出する配備位置に、前記略平坦な面を移動せしめ、前記略平坦な面を横切って、前記生体障壁を伸長せしめることを特徴とする方法である。
【００１８】
本発明の更なる特徴として、前記平坦な面が配備位置にあるとき、前記少なくとも１つの隣接表面が前記流体輸送機構を略取り囲むことを特徴とすることがあげられる。
【００１９】
本発明の技術に関して、以下のものが提供される。
生体障壁に向けて流体を注入する方法であって、該方法が、（ａ）少なくとも１つの中空のマイクロニードルを前記生体障壁に第１深さまで挿入させる段階と、（ｂ）前記マイクロニードルの穴を通じて流体の高速流れを生じせしめ、前記生体障壁内において、前記第１深さの少なくとも１．５倍の総深さに達する十分な圧力を伴う流体ジェットを形成する段階からなることを特徴とする方法である。
【００２０】
本発明の更なる特徴として、高速流れを生じせしめるためのエネルギが、流体作動機構に手動式に適用される力によって、専ら与えられることを特徴とする方法である。
本発明の更なる特徴として、前記流体作動機構が、１０００と１５００ＰＳＩの間の圧力を生じせしめることを特徴とする方法である。
本発明の更なる特徴として、第一の総深さが２ｍｍ以下であることを特徴とする方法、本発明の代わりとなる特徴として、第一の総深さが０．０２と０．２ｍｍの間であることを特徴とする方法、更なる本発明の代わりとなる特徴として、第一の総深さが０．０２と２ｍｍの間であることを特徴とする方法がある。
本発明の更なる特徴として、流体噴射が０．１ｍｍを下回る直径を備え、３０μから７０μの間の直径を備えることを特徴とする方法である。
【００２１】
本発明の技術に関して、以下のものが提供される。
生体障壁に向けて流体を注入するマイクロニードル装置であって、該装置が、（ａ）略平坦な面を定める基台と、（ｂ）前記平坦な面から突出する複数のマイクロニードルであって、各マイクロニードルが少なくともその一部及び前記基台の一部を挿通する流路を備えるマイクロニードルと、（ｃ）前記流路の流体合流部に配設されるとともに、少なくとも１０００ＰＳＩの作動圧力を生じさせる流体作動機構からなり、該流体作動機構が、前記生体障壁に挿入している前記流路から前記マイクロニードルの挿入深さを超えて、高速の流体ジェットを生じせしめることを特徴とする装置である。
本発明の更なる特徴として、前記流体作動機構が、前記流体作動機構に手動式に適用される力から専ら前記作動圧力を生じせしめることを特徴とする装置である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明を、図を参照しつつ説明する。尚、図示されるものは単に例示に過ぎない。本発明は、生体障壁を横断させ流体を輸送するための装置及び方法である。本発明に関する装置及び方法の原理と操作は図面とその図面の説明によってより理解できる。
【００２３】
まず図面を説明するために、本発明は多くの側面を有することを説明する。前記側面とは、それ自体だけで権利化が可能であると考えられるが、最も好ましくは単一のシステム内でそれらが共働作用した時役立つように使用されることである。詳細には、本発明の第１側面は、指向性挿入の使用に関するものであり、好ましくは、生体障壁の針入を促進するための非対称のマイクロニードルを使用する。第２側面は形状の変化を引き起こす付着の使用に関する。前記付着は、マイクロニードルが横断する生体障壁を張り、さらに針入を促進するためのものである。第３側面は、中空のマイクロニードルによる浅い針入の組み合わせに関する。前記中空のマイクロニードルは、マイクロニードルを介するジェット注射がその後部に配置される。当業者にとっては明らかであるが、本発明のこれらの側面は、それぞれが独立しても有益に実行される。しかしながら、限定されない手段によって、様々な側面が、特別に好ましい実施例についての記載の中に主として説明されており、該実施例は前述のすべての側面を組み合わせたものである。
【００２４】
次に図を参照する。図１から図５Ｂはマイクロニードル装置であり、一般的に１０で示す。前記マイクロニードル装置は、生体障壁を横断する流体輸送のためのものであり、本発明の手引きに応じて構成され操作される。一般的に、装置１０は流体輸送ユニット１２を備えている。前記流体輸送ユニット１２は、ベース１４の上に配置される。流体輸送ユニット１２はマイクロニードルを基盤とした薬品輸送ユニットであり、ほぼ平坦な表面１６を定義する基台を有している。前記流体輸送ユニット１２は、そこから突き出た複数のマイクロニードル１８を有している。
【００２５】
さらにこの好適な実施例の特性を説明する前に、まず、針入増進技術の原理及びそれに対応する構造を図６Ａから６Ｅを参照して説明する。
【００２６】
まず、図６Ａを参照する。これは、従来の試みによって生じる問題点を表している。前記従来の試みとは、マイクロニードルが皮膚に直接垂直に挿入されることである。図６において、特に、皮膚は、その柔軟性によって、著しく平面ではなくなり変形する。前記変形は、マイクロニードルの外側の形状と一致するように、皮膚が部分的にくぼむために生じる。これにより、適切な針入が行われない。この影響により、マイクロニードルを介する流体輸送は滞り、或は妨げられる可能性もある。
【００２７】
比較して、図６Ｂは、本発明技術の指向性挿入技術を表したものである。前記指向性挿入技術は、生体障壁に対して流体輸送要素の変位を発生させ、該変位は、その表面に平行なノン・ゼロ要素（表面に平行なベクトル成分）を有している。図６Ａで表した３次元的な柔軟性と比較して、皮膚の２次元的な伸縮性は、非常に制限される。これらの対称的な特性は、日ごろの経験からよく知るところである。前記経験則とは、皮膚を貫かないような比較的とがっていない物体は、局部に圧力がかけられる際、滑りやすい接触条件のために、容易に引っかき傷を引き起こす。これらの特性の結果として、皮膚表面に平行な要素を含む針入ベクトルは、皮膚に対して直接的で垂直な圧力より非常に効果的である。マイクロニードル挿入領域のまわりの平面内の運動に対して皮膚を固定することもまた可能であり、以下の記載より明らかなように、それは、スライディング針入効果を高める。最も好適には、この効果は、マイクロニードルのための非対称の針入特性及び／又は横方向に切断された縁を提供することにより高められる。これは、図７Ａから図１１Ｂによって以下に例示する。
【００２８】
次に図６Ｃから図６Ｅを参照する。これらの図は、第２針入増進技術を表している。前記針入技術において、１又はそれ以上の隣接表面が一次的に形成され、生体障壁の表面に固定される。流体輸送要素は、次に前記隣接表面と相対的に、移動される。前記移動は、ほぼ平面のマイクロニードル・サポート表面を隣接表面（図６Ｃ）より上方の初期位置から隣接表面（図６Ｅ）より下に突き出た状態の配備位置へ運ばれる運動経路に沿って行われ、生体障壁を引っ張るようにして、ほぼ平らな表面を横断するように行われる。
【００２９】
次に再度図１から５Ｂを参照する。装置１０には、好ましくは変位機構が備わっており、該変位機構は機械的にベース１４及び流体輸送ユニット１２の間に連結している。前記変位機構は、運動経路を定義し、指向性挿入及び皮膚を引き伸ばし形状を可変させることを同時に実現するためのものである。特に、これは、運動経路を定義する変位機構を必要とする。
・少なくとも一部の運動経路がノン・ゼロ要素を有し、該ノン・ゼロ要素はマイクロニードル・サポート表面１６に平行である。
・前記経路は、マイクロニードル・サポート表面１６を、初期位置から配備位置に運ぶ経路である。前記初期位置は、ベース１４で定義された隣接表面より上方の位置であり、前記配備位置とは、隣接表面より下方へ突出した位置である。
【００３０】
さらに、用語「上方（above）」及び「下方（below）」は、ここでは任意に、それぞれ、上方向、下方向を表すためにも用いている。これらは、図１−５Ｂ中の方向から確認できる。言い換えれば、「上方向（up）」或は、「上方（above）」は、生物障壁から離れる方向或は、離れた位置を示している。一方、「下方向（down）」及び「下方（below）」は、生物障壁に向かう方向或はその位置を表す。しかしながら、この用語を用いているが、重要な点として、本発明の好適な実施は、事実どのような方向においても使用されうる。
【００３１】
実施例に示すように、本変位機構には側面のスロット２０が備わっている。前記スロットは、ベース１４に形成され、その中で、流体輸送ユニット１２のピン２２が対応してスライドする。運動の横方向の要素は、マイクロニードルと皮膚の間の接触後、どのような段階においても起こりうる短い運動である。前記段階とは、一般的に皮膚に向かって、下方に向かう垂直な運動を含んでいる。さらに、ほぼ全体の動きは、傾いた滑り運動であり、前記滑り運動は、一貫してその運動ベクトルに対して横方向の要素を有している。ベース１４の各側面上の２つからなるスロット２０によって、流体輸送ユニット１２が平行運動することが、即ち、前記ベースに対して傾かずに運動することが可能となる。ベース１４に対して流体輸送ユニット１２の一連の位置は、図２Ａから４Ｂにおいて詳細に示す。好ましくは、流体輸送ユニットは、その最終配備位置で停止する。前記停止は、装置の構造的な安定を保証するためのものである。単に、スロット２０の先端部の角度によって、前記停止効果がもたらされれる、或はピン２２の戻りを妨害する明白な停止要素（図示されず）によって停止効果がもたらされる。好ましくは、後に続いて起こる装置の移動が、最初の流体輸送ユニットの運動の方向と反対方向に向けることにより実行されるために、ニードルは、同じ入り経路に沿って戻ることとなる。そのため、皮膚への外傷は最小限に抑えることができる。
【００３２】
本明細書内で示すピン及びスロット要素は、多数の可能な変位機構の中の単なる１例である。前記変位機構は必要とされる運動を定義或は発生させるために使用される。他の好適な例（図示せず）は、限定するわけではないが、ユニット１２におけるスロットの反対配置及びベース１４からのピン、レバー・アームの配置及びバネ要素の配置をも含む。
【００３３】
本発明の指向性挿入技術の効果を最大限にするために、装置１０は、好ましくは、以下に記す１以上の特有の特徴をもつマイクロニードル構造を備える。
【００３４】
第１の好適な特性に関して、それぞれのマイクロニードル１８は非対称であるため、ベース−チップ・ベクトルはマイクロニードル・サポート表面１６に対して垂直ではない。次に、ベース・チップ・ベクトルの方向は、挿入経路と対応して調整される。前記調整は、横方向（平面内の）変位要素の針入効果を増強するためのものである。この概念は、図６Ｂに示されている。
【００３５】
様々なマイクロニードル構造におけるベース−チップ・ベクトルの算出は、図７Ａから９Ｂに図式によって表す。幾何学的に、ベース−チップ・ベクトルは、典型的に、マイクロニードルのベースに面した部分の中心からマイクロニードルの針入のための先端の中心までのベクトルと定義できる。本明細書内においては、形状の「中心」は二次元形状の平面上の点であり、原点として用いられる場合は、ベクトルの和は、前記形状の全部分においてゼロとなる。言い換えれば、中心は、ユニット部分ごとの均一な重量の薄いスライスの質量の中央と一致し、前記ユニット部分は、形状の断面図に対応している。本発明のマイクロニードルの場合、ベースの中心は、表面１６の平面におけるマイクロニードルの外形の断面の中心である。類似して、先端の中心は、表面１６と平行するマイクロニードルの先端を通る断面部分の中心である。先がとがったマイクロニードルの場合、先端の中心は、効果的に鋭い先端それ自体である。
【００３６】
図７Ａから９Ｂで示されるように、様々なマイクロニードル構造が、上記非対称であるという必要条件を満たすことができる。図７Ａ及び７Ｂにおいて、特に好ましい三角錐の輪郭を持つマイクロニードル構造が示されている。前記のマイクロニードル構造は、ここでも参照するが、前述した国際公開公報ＷＯ０２／１７９８５において開示されている型である。この場合、ベースは、ほぼ三角であるためその中心軸はその三角の直感的な中心の近くにあたる。針入のための先端は、一方、少なくとも１つのほぼ垂直な壁に傾いた表面の交点で形成される。結果として、その先端の中心は針入点と定義される。前記針入点は、大体三角のベースの角の１つ上に位置する。結果として生じたベース−チップ・ベクトルは、図７Ｂに表され、重大な平面要素を有している。
【００３７】
さらに、図７Ａのマイクロニードルの型は、それが提供する力学的サポートという点においても特に有益である。前記マイクロニードルの型は、その先端と垂直な壁は、破損することなく、指向性挿入に耐えることができる。さらに、流体輸送は、非常に強化される。前記強化は、マイクロニードル構造によってもたらされる。前記構造において、流体輸送流路は、硬い針入先端から近位の位置で、マイクロニードルの表面を横切り、それゆえ、流路が詰まることを防ぐ。更なるこの構造の利点は、図１０Ａ及び１０Ｂを参照して下記で説明する。
【００３８】
次に図８Ａ及び８Ｂを参照する。これらは、傾斜したシリンダとして代わりの非対称の中空マイクロニードル設計を表している。この場合において、ベース及び先端の形状は、一般的に類似しており、ベース−チップ・ベクトルの平面要素は、ニードルの傾きによって生じるものである。
【００３９】
次に図９Ａ及び９Ｂを参照する。これらは更なる代わりのマイクロニードルの設計を表しており、該マイクロニードルの主要部分は対称であり、直立した中空のシリンダである。この場合、非対称は、斜めに切られた部分によってもたらされる。その結果先端の中心は、シリンダの縁に位置する。ベースの中心は、シリンダの軸上にあり、この型もまた、前述のベース−チップ・ベクトルの定義をベース表面と平行する要素によって満たしていることとなる。
【００４０】
一般的に、マイクロニードルの長さの半分の位置の断面の中心もまた、ベース表面に平行に、ベースの中心と相対的に移動させることが好ましいと考えられる。この追加の条件は、単にその先端というよりむしろ、マイクロニードルの本体の非対称を必要とする。それゆえ、図９Ａの場合は、除外される。最も好ましくは、マイクロニードルは、図７Ａの型で示したように、その長さ（即ちベース表面からの距離）を増すにつれて、単調に断面部分を減らす。他の好ましい特性は、平らな表面に向かう針入の先端は、マイクロニードルのベース部分の内側に位置することである。図７Ａの型は、垂直或はわずかに内側に傾斜したまっすぐな壁によって、この条件を満たしており、その構造の力学的な基準に非常に貢献している。
【００４１】
次に図１０Ａから１１Ｂを参照する。これらの図には、生体障壁を通る指向性挿入のためのさらなる代わりの或は追加の好適なマイクロニードルの特性が示されている。この特性に関して、それぞれのマイクロニードルは、少なくとも２つの壁を用いて形成される。前記壁は、それら２つの間で比較的鋭い端部を形成する。幾何学的に、ほぼ平らな面の各側壁は、両面の間の角度θで位置づけられる。前記角度θは、マイクロニードル・サポート・ベース表面に対して平行な平面上で測られ、９０°を超えることはなく、好ましくは、３０°から７０°である。記載した角度は、各面のほぼ平らな部分で定められているが、各側面が丸みを帯びていている可能性は除外しない。この特性は、たとえ、前記面の間の端部が幾分丸みを帯びていたとしても、指向性挿入時に生体障壁の切断を促進する上で効果的である。
【００４２】
次に、図１０Ａ及び１０Ｂを特別に参照する。これらもまた、好適な三角錐の輪郭をもつマイクロニードル構造を表す。前記マイクロニードル構造は、定義されるように切断縁を表している。
【００４３】
図１１Ａ及び図１１Ｂには、この刃先形状を示す代替的なマイクロニードル構造が示されている。この場合、左右対称で直立するマイクロニードルが、中央経路の両側に於いて角度θを有する２つの湾曲壁により形成されている。
【００４４】
この刃先の特性が使用される全ての場合に於いて、挿入方向が、刃先が「指摘する」方向として方向の構成を有するように明確に選択されており、特に、移動経路の少なくとも一部の挿入方向の平面に於ける構成が、図１０Ｂ及び図１１Ｂに示される平面視に於いて、角度θの範囲内に存在しているように選択されている。
【００４５】
本発明の皮膚延伸面を再度参照すると、上記の如く、先ず、生体障壁が略平坦である間、一つ又はそれ以上の橋台表面を生体障壁へ密着するように操作する。次に、略平面となる表面を横切り生体障壁が効果的に延伸されるように、流体輸送ユニットと橋台表面の間で相関的な移動を生じるように操作する。このようにしてマイクロニードル針入度を向上させる。密着は、従来周知の医療用に使用されるよう設計された広範囲の粘着剤や粘着テープを使用して達成することができる。
【００４６】
最も好ましくは、平坦な表面が配備位置にある際に、少なくとも一つの橋台表面が、流体輸送配位を実質的に取り込んでいることである。このことは、２方向に於けるマイクロニードル領域を横切る生体障壁の延伸により確実に行われる。図１乃至図５Ｂで示される装置に於いて、橋台表面が、マイクロニードルの接触領域の周りにある略長方形のフレームとして機能するベース（１４）の連続的な低表面（２４）により提供される。
【００４７】
この延伸技術を効果的に高めるために、マイクロニードル（１８）は、後方へ傾斜する又は後方へ湾曲する表面（「傾斜路」として参照）により直接囲まれる局在水平部に有効的に配置されることができる。周辺のマイクロニードルと傾斜路の開始部との距離は、マイクロニードル領域の横方向長さよりも短いことが好ましく、最も好ましくは、約１ｍｍを超えないことである。このような構造の実施例として図１２を示す。
【００４８】
針入度を高めることを検討すると、マイクロニードルの針入度を高めるための更なる好ましい形態は、機械的な振動を使用することであり、更に好ましくは超音波振動数領域による振動を利用することである。このような形態は、本発明の他の形態として有用であり且つ独立して特許性を有している。しかしながら、このような形態は、幾つか又は他の形態の相互作用に於ける好ましい使用である。図１乃至図５Ｂの実施例に於いては、このことが流体輸送ユニット（１２）に関する超音波駆動ユニット（２６）として示されている。超音波駆動ユニットとして多種多様な装置が存在するが、電子励振圧電アクチュエータがこの一つとして知られている。
【００４９】
超音波駆動ユニットは、多種多様な治療的効果の追加的重要性を有している。機械的な高い針入度効果をもたらすことも追加することができ、超音波振動は、体内組織へ搬送される薬剤の分配を高める。予防接種及び細胞内に注入される遺伝又は物質のような場合、この振動により、生物学的な物質の細胞内への針入度を極めて効果的に高めることができる。
【００５０】
流体輸送ユニット（１２）の形態について詳述する。１つの好ましい実施形態に於いて、流体輸送ユニット（１２）は、ジェット式注射によるマイクロニードルの機械的な針入度を得るために、高速な流体ジェットを発生するための流体輸送配置として具備されている。ここで示される装置は、動作前及び動作後図４Ｂ及び図５Ｂの断面図に於いて夫々最良に示されている。装置（１０）として示されているが、本発明のマイクロニードル及びジェット式注射の組み合せは、針入度を高めるための上述される形態から独立して代替的に具備することも可能であると理解される。
【００５１】
一般的に、流体輸送配置は、貯蔵領域（３０ａ）内に注入する液体組成の分量を内蔵するシリンダ（３０）を有している。貯蔵領域（３０ａ）は、マイクロニードルの境界面（上記する中空のマイクロニードルの基台と配列）と接続される流体中にある。手動カバー（３２）は、流体が中空のマイクロニードルを介して細かいジェットを形成するピストン（３４）へ物理的力を適用するために、手動で押下げられる。
【００５２】
本発明の好適な形態において、本装置は、手動による圧力が、少なくとも瞬時的に約1000パウンド・パー・スクエア・インチ（per square inch (psi)）の合成的な流体圧力を生じるに十分であるまで、マイクロニードルから流体の初期流れを防止することができる。このことは、最も好ましい場合に於いて、流体の初期位置とマイクロニードルの間に適切な破壊可能な薄膜又は「ダイアフラム」（３６）を設けることによって達成することができる。このダイアフラムは、予め定義された適用圧力の範囲内で破損するように、低減された厚み及び強度のラインで設計されている。この範囲は、約1000乃至約1500PSIで典型的に選択されている。この構造はまた、流体が時期尚早にマイクロニードルから漏れ出すこと及び使用前に大気から密閉されることを確実にする。
【００５３】
流体は、図示の如く、直接シリンダに搭載されても良いし、カプセル又はカートリッジ内に配置されるように（図示せず）することができる。どちらのケースに於いても、プライミング（priming）又はミキシング（mixing）行為によって、ピストンへの圧力の初期適用を行う前又はその間を短期間とすることができる。
【００５４】
流体輸送配置の断続的でない操作を防止するために及び要求されるジェットを発生させる十分な適用力を確実にするために、機械的な障害部が設けられることが好ましい。ここに示される実施形態では、内部にある突起部（４０）により障害を起されるピストン（３４）に関連するディスク（３８）として障害物が設けられている。突起部（４０）は、必要とされる閾値の力（例えば、１ｋｇの力）がカバー（３２）へ適用される場合に、破壊される構成を有している。代替的に、弾力性を有する変形可能な障害物を同様の機能として実施するために使用することもできる。
【００５５】
上記参照されることによって組み合わされる従来のPCT公報によると、本明細書中に記載の「マイクロニードル」という文言の定義は、２ｍｍよりも短い長さ（基台の表面から直立するとした場合の「高さ」）のニードルである。使用される実際の高さは、詳細は下記するが、所望する適用に応じる、設計されたジェット式注射針入度の深さと組み合わせて選択される。各場合に於いて、マイクロニードル自体が、角質層への針入度を確実に行うことのできる十分な大きさを有している。殆どの場合に於いて、最小の高さは、約５０マイクロメートルである。このことによって、皮膚の強靭な外側層に、流体ジェットの動作前に機械的に針入することができる。最大の高さは、不快感を最小限にするために、約１ｍｍ以下であることが好ましく、更に好ましくは、約０．６ｍｍまでである。
【００５６】
ジェット式注射の効果は、マイクロニードルの高さ５０％分が少なくとも追加され針入し、少なくとも１．５倍、好ましくは２〜３倍、の全体の針入度深さが機械的にマイクロニードル針入度深さを与えるように設計されている。エピデルミン内に浅い内部皮膚への輸送のために、約２０マイクロメートルから１００又は２００マイクロメートルの範囲での全体的な輸送深さが要求される。皮内への輸送のために、０．２乃至２ｍｍ間に於ける全体的な深さが要求される。皮下への輸送のために２ｍｍより深い全体的な深さが要求される。
【００５７】
中空のマイクロニードルの穴は、及び結果的に生じる出力される液体ジェットは、約０．０３〜０．０７ｍｍの間の直径を好適に有している。他のマイクロニードルの寸法及び分布空間は、上記する如きPCT公報に記載される好適な場合を利用することができ、他の値の場合は、一定の適用に応じた要求に従って使用することができる。
【００５８】
ジェット圧力を発生するピストン−シリンダ間の構成による好適な直径は、約２ｍｍを超えず、更に好ましくは、１乃至２ｍｍの間である。このエリアに対する約１又は２ｋｇの力による手動の適用は、約７０及び約３００ｋｇパー平方センチ（約1000〜約4000psi）の間で発生することを考慮する。典型的には、マイクロニードルによる硬い外側皮膚層の初期針入のため、従来のジェット式注射技術と比すると、一定の針入深さのための圧力が低くなる。
【００５９】
表皮、皮内及び／又は皮下の組織への流体ジェットの針入による形成される経路の結果として、高速度輸送パルス、つまり、全体的な輸送時間が、約０．１及び約２マイクロリットル（立法ミリメートル）パー・ジェットの間に於ける輸送量が１秒未満である。配列に於けるマイクロニードル本数は、マイクロニードル配列のエリアに応じて分割される要求される全体的な輸送量を提供するために、適切に（約25乃至約1000の間に於いて典型的に）選択される。このようにして、本装置は、１〜１０００マイクロリットルの範囲に於いて輸送される流体量が特に最適である。
【００６０】
破壊可能な薄膜又はダイアフラム（３６）の説明を行う。これは、例えば、多種多様な高圧下システムでの安全装置として多くの機械的なシステム内に共通に使用される構想に基づいている。このダイアフラムは、正確な厚みを有する球体；正確な厚みを有する層又はフィルム；又は、正確な厚みを有するとともに、マーク又はパターンを形成することによる中央に脆弱性を付与する層又はフィルムとして具備されている。予め破壊されるパターンの選択は、残余物が装置を介しての流れに対して閉塞を形成することがないことの確実性が優位なことによる。
【００６１】
本発明の装置の操作及び対応する広い使用方法は、ここでより明確となる。より広域な意味における方法では、以下に示すステップにより単に示される。（ａ）少なくとも１つの中空マイクロニードルを、２ｍｍ未満の深さ、より好ましくは、０．６ｍｍ未満の深さを有するように、皮膚の外側層を針入させる、（ｂ）マイクロニードルの針入による深さを越える細胞を介してジェット式注射を達成することのできる十分な速度で、マイクロニードルの（複数の）穴から流体の流れを発生させることである。この流れのエネルギは、手動的な適用による力により独占的に提供されることが好ましい。本方法を実施するために使用される装置の好適な特性は、上記する如き装置の好適な特性である。
【００６２】
図１３Ａ及び図１３Ｂに於いて、本発明に於ける使用のための代替的なマイクロニードル・ジェット式注射の構成を概略的に示している。この場合に於いて、各マイクロニードルの穴は、中空の円錐状の穴として形成されおり、ピストンが、補完的で固体の不完全な円錐状の突起部が対応する数を有して形成されている。突起部がマイクロニードルの穴に入るので、狭くて収束する円錐状の流れのパターンを形成し、高速度流体ジェットを発生させるためにより効果的となる。
【００６３】
次に、図１４及び図１５では、ジェット式注射の構成を使用する好適な装置を示しており、本発明の針入度を向上させる形態が、低速度流量の輸送で、診療用のサンプル装置で、及び、効果的な針入度を要求する他のあらゆるマイクロニードルを基礎とする装置が代替的に実施されることが理解される。1つの追加される好適な実施例のために、図１４及び図１５には、比較的大容量で低速な薬剤輸送のための流体輸送の構成が開示されている。
【００６４】
一般的に、図１４及び図１５で示される流体輸送の構成は、図１乃至図５Ｂで示される構成と類似しており、流体貯蔵容量（５０ａ）を定義するシリンダ（５０）及びマイクロニードル境界面（５４）へ流体を駆動するためのピストン（５２）を有している。この場合に於いて、ピストンは、少なくとも１分間以上の期間、駆動圧力を流体へ適用する典型的に必要とする大きなエリアのピストンであり、極めて長い期間使用可能である。スプリング要素は、駆動圧力を維持するために好適に使用される。
【００６５】
ここに示される場合に於いて、エラストマー・スプリング要素（５６）は、図１５で示される初期位置から弾性タグ（６０）が低い横凹部（６２）に嵌合する低位置まで、カバー（５８）を押し付けることにより圧迫される。一度カバーが押圧されると、圧迫されたスプリング要素は、操作期間に於いて流体中に連続的な押圧が維持される。明確に、エラストマー・スプリング要素（５６）は、スプリングの他のタイプ及び配置、又は、適切に設計された可撓性キャップにより代用され、流体の流れの駆動に要求される連続的な圧力を提供するための十分な弾性の変形を有している。
【００６６】
また、流体輸送の構成は、当業者にとって既知であるような、ピン又はレベルアームを利用するシステム等のあらゆる適切な変位機構（図示せず）を介して、ベース（１４）（図１参照）に関連して好適に具備される。
【００６７】
これまでの記載は実施例として提供され、補足される主張により定義される多くの他の実施形態が本発明の範囲内に存在する可能性を有していることは明確に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】本発明に係るマイクロニードル装置の斜視図であり、該マイクロニードル装置は生体障壁を横切って、流体を輸送する。
【図２Ａ】初期の上昇した位置にある流体輸送装置を伴う図１に示す装置の側面図である。
【図２Ｂ】初期の上昇した位置にある流体輸送装置を伴う図１に示す装置の側断面図である。
【図３Ａ】部分的に下降した位置にある流体輸送装置を伴う図１に示す装置の側面図である。
【図３Ｂ】部分的に下降した位置にある流体輸送装置を伴う図１に示す装置の側断面図である。
【図４Ａ】作動前に全体的に下降した位置にある流体輸送装置を伴う図１に示す装置の側面図である。
【図４Ｂ】作動前に全体的に下降した位置にある流体輸送装置を伴う図１に示す装置の側断面図である。
【図５Ａ】流体輸送装置作動後の図１に示す装置の側面図である。
【図５Ｂ】流体輸送装置作動後の図１に示す装置の側断面図である。
【図６Ａ】マイクロニードルの直角挿入の間に生ずる皮膚の弾性による問題を概略的に現わす図である。
【図６Ｂ】本発明による指向性挿入の効果を概略的に示す図である。
【図６Ｃ】本発明による様々な幾何学的皮膚伸長技術が適用された皮膚にマイクロニードルを挿入する連続形態を概略的に現わす図である。
【図６Ｄ】本発明による様々な幾何学的皮膚伸長技術が適用された皮膚にマイクロニードルを挿入する連続形態を概略的に現わす図である。
【図６Ｅ】本発明による様々な幾何学的皮膚伸長技術が適用された皮膚にマイクロニードルを挿入する連続形態を概略的に現わす図である。
【図７Ａ】本発明の第１実施例によるマイクロニードル構造の斜視図である。
【図７Ｂ】図７Ａに示すマイクロニードルのためのベース−チップ・ベクトルの幾何学図である。
【図８Ａ】マイクロニードル構造の第１変更形態の斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ａに示すマイクロニードル構造に対応するベース−チップ・ベクトルの幾何学図である。
【図９Ａ】マイクロニードル構造の第２変更形態の斜視図である。
【図９Ｂ】図９Ａに示すマイクロニードル構造に対応するベース−チップ・ベクトルの幾何学図である。
【図１０Ａ】図７Ａに示すマイクロニードルに類似するマイクロニードルの斜視図であり、挿入方向を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａに示すマイクロニードルの平面図であり、切断端部を形成する２つの側壁の角度関係を現わす図である。
【図１１Ａ】本発明に用いられる更なるマイクロニードル構造の変更形態を概略的に示す斜視図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａに示すマイクロニードルの平面図であり、切断端部を形成する２つの側壁の角度関係を現わす図である。
【図１２】図１の装置のマイクロニードル配列構造を示す拡大斜視図である。
【図１３Ａ】作動前における図１の装置のマイクロニードル配列構造の他の形態を示す概略断面図である。
【図１３Ｂ】図１３Ａと同様の図であり、作動後のマイクロニードル配列構造を示す図である。
【図１４】図１の装置に用いられる流体輸送装置の他の実施形態を示す概略的分解斜視図である。
【図１５】図１４の流体輸送装置の組立断面図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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