(57)【要約】４−フルオロアルキル−３−ハロフェニルノルトロパンおよび４−ハロエテニルフェニルトロパンファミリーにおける一連の化合物が、セロトニントランスポーター機能不全と関連する疾患のための診断剤および治療剤として記載される。これらの化合物は、高い親和性および感度で、セロトニントランスポータータンパク質に結合する。本発明は、高い放射性化学物質収量および最大の有効製品寿命を可能にする放射性同位体ハロゲンを、最後の工程にて組込む合成方法を提供する。本発明の放射標識化合物は、ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ画像化によるセロトニントランスポーターの位置および密度の可視化のための画像化剤として、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005505597.tif 000023
の化合物であって、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｑ、−ＣＨＣＨＲまたは−ＣＣＨ２ＦＣＨ２であり、Ｑは、ＦまたはＣＨ２Ｆであり、Ｒは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＣＨ２Ｆであり；Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択され、Ｒ’は、ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＦ、
【化２】
2005505597.tif 000024
であり、Ｒ’’は、−ＣＨ３、ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＦ、
【化３】
2005505597.tif 000025
であり、ここで、ｎは、１〜５である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、少なくとも１種のハロゲンが、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒからなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＣＨ２ＦＣＨ２またはＣＣＨ２１８ＦＣＨ２である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＨＣＨＩである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＨＣＨ１２３Ｉ、ＣＨＣＨ１２５ＩおよびＣＨＣＨ１３１Ｉからなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＨＣＨＣＨ２ＦまたはＣＨＣＨＣＨ２１８Ｆである、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘが、ＣＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである、化合物。
【請求項１０】
請求項３に記載の化合物であって、Ｙが、Ｂｒである、化合物。
【請求項１１】
請求項３に記載の化合物であって、Ｙが、Ｃｌである、化合物。
【請求項１２】
請求項６に記載の化合物であって、Ｙが、Ｈである、化合物。
【請求項１３】
請求項７に記載の化合物であって、Ｙが、Ｈである、化合物。
【請求項１４】
請求項８に記載の化合物であって、Ｙが、Ｈである、化合物。
【請求項１５】
請求項９に記載の化合物であって、Ｙが、Ｈである、化合物。
【請求項１６】
請求項１０に記載の化合物であって、Ｒ’およびＲ’’が、ＣＨ３である、化合物。
【請求項１７】
請求項１１に記載の化合物であって、Ｒ’およびＲ’’が、ＣＨ３である、化合物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の化合物であって、Ｒ’およびＲ’’が、ＣＨ３である、化合物。
【請求項１９】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ’およびＲ’’が、ＣＨ３である、化合物。
【請求項２０】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ’およびＲ’’が、ＣＨ３である、化合物。
【請求項２１】
請求項１５に記載の化合物であって、Ｒ’およびＲ’’が、ＣＨ３である、化合物。
【請求項２２】
請求項１８に記載の化合物であって、該化合物は、Ｚ異性体形態である、化合物。
【請求項２３】
請求項１９に記載の化合物であって、該化合物は、Ｚ異性体形態である、化合物。
【請求項２４】
請求項２０に記載の化合物であって、該化合物は、Ｚ異性体形態である、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の放射性標識化合物の迅速な合成のためのキットであって、
（ａ）構造
【化４】
2005505597.tif 000026
を有する化合物であって、Ｌは、放射性基により置換される脱離基である、化合物と、
（ｂ）放射性基を含む置換基で該Ｌを置換可能な試薬と、
を備える、キット。
【請求項２６】
請求項２５に記載のキットであって、前記放射性基が、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒからなる群より選択される、キット。
【請求項２７】
請求項１に記載の放射性標識化合物の迅速な合成のためのキットであって、
（ａ）構造
【化５】
2005505597.tif 000027
を有する化合物であって、Ｌは、放射性基により置換される脱離基である、化合物と、
（ｂ）放射性基を含む置換基で該Ｌを置換可能な試薬と、
を備える、キット。
【請求項２８】
請求項２７に記載のキットであって、前記放射性基が、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒからなる群より選択される、キット。
【請求項２９】
被験体の陽子射出断層撮影法または単一光子射出断層撮影画像化を行う方法であって、該被験体に、少なくとも１種の放射性ハロゲンを含む、画像生成量の請求項１に記載の化合物を投与する工程、および陽子射出断層撮影法または単一光子射出断層撮影法により該被験体における該化合物の分布を測定する工程、を包含する、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記ハロゲンが、７６Ｂｒ、７５Ｂｒ、および１８Ｆからなる群より選択され、前記化合物の分布が、陽子射出断層撮影法により測定される、方法。
【請求項３１】
被験体の単一光子射出画像化を行う方法であって、該被験体に、少なくとも１種の放射性ハロゲンを含む、画像生成量の請求項１に記載の化合物を投与する工程、および単一光子射出断層撮影法により該被験体における該化合物の分布を測定する工程、を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、請求項１に記載の化合物が、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、または１３１Ｉのうちの少なくとも１種を含み、そして前記被験体における前記化合物の分布の測定が、単一光子射出断層撮影法による、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物学的システムにおいて、結合して陽電子放出Ｘ線断層撮影（ＰＥＴ）および一回の光子排出のために使うことができる特性を有する新規な化合物を含む（ＳＰＥＣＴ）イメージング方法。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
体の範囲内で局所化されたリガンドと結合するアナログの合成物の能力は、それをＰＥＴによって、この種の合成物をリガンドの元の位置のイメージングのために利用するために可能にするＳＰＥＣＴ、そして、類似したイメージング方法。原則として、結合することは起こる限り、何もリガンドの自然についてわかっている必要はない、そして、この種の締め具は細胞、器官、組織または重要なレセプタの種類に特有である。ＰＥＴイメージングは、陽電子−発している同位元素についてのラベルがついているトレーサ合成物を用いて、達成される（グッドマン。Ｍ．Ｍに、Ｃｌｉｎｉｃａｌポジトロン放出断層撮影（モズビーＹｅａｒｂｏｏｋ）１９９２、Ｋ．Ｆ．ヒューブナーほか、第１４章）。大部分の生物学的材料のために、適切な同位元素は、ほんの少しである。カーボン同位元素［１１Ｃ］がＰＥＴのために使われた、しかし、２０．５分のその短い半減期はその有用性を合成されることができて、急速に浄化されることができる合成物に、そして、材料を始めている前駆体［１１Ｃ］が発生するサイクロトロンに、すぐ近くである施設に制限する。他の同位元素は、より短い半減期さえ有する。１０分の半減期はそうする［１３Ｎ］、そして、２分のさらにより短い半減期はそうする［１５０］。両方ともの放出は、それらより精力的であるの［１１Ｃ］。それにもかかわらず、ＰＥＴ研究は、これらの同位元素（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｖ、モズビーＹｅａｒブック、１９９２、Ｋ．Ｆ．ヒューブナー、ほか、第２章のヒューブナー（Ｋ．Ｆ．）によって、行われた。より役立つ同位元素［１８Ｆ］は、１１０分の半減期を有する。これが、充分な時間を見込む浄化のために、そして、人間であるか動物の主題への管理のために、ラジオのラベルが付いたトレーサへの編入。加えて、より、２００マイルの圏内についてまで、サイクロトロンとかけ離れた施設は、［１８Ｆ］標識化化合物を利用できる。不利な点の［１８Ｆ］、起こっているｎａｔｕｒａｌｌｙ−に機能的な同等を有するフッ素で処理されたアナログの相対的な不足は、生物学的材料および能率的にサイクロトロンにおいて、発生する始まっている材料を利用する合成の方法を設計することの難しさである。この種の始まっている材料は、フッ化物イオンかフッ素ガスでありえる。ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒガスの１つのフッ素原子だけが実際に放射性核種であるという後の場合において、そのようにガスがｄｅｓｉｇｎａｔｅｄ１８Ｆ−Ｆ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓであること使用する『したがって、材料を始めることとしての８Ｆ−Ｆは、０．５だけを有する製品に材料を始めるとしてＫ１８Ｆを利用している反応の放射性核種多量を与える。もう一方上の手が高い特定の活動の放射性医薬品合成物に編入のためのフッ化物イオンとしてキュリー量において、備えができていることがありえる［１８Ｆ］こと理論的には、１．７  Ｃｉ／ｎｍｏｌ使用しているキャリアフリーの求核置換反応。エネルギー放出の［１８Ｆ］  ０．６３５ＭｅＶ、結果としてなる比較的短い（組織の平均２．４ｍｍの陽電子範囲）高解像度ＰＥＴイメージができるようにすること。
【０００３】
ＳＰＥＣＴ、イメージングは高いエネルギー光子（ｙ−エミッタ）を発する同位元素トレーサを使用する。役立つ同位元素の範囲は、ＰＥＴのための大きい、しかし、ＳＰＥＣＴ次元の決定をより低いｔｈｒｅｅ−に提供する。それにもかかわらずＳＰＥＣＴアナログ締め具、ローカライゼーションおよびクリアランス率に関する臨床的に重要な情報を得るために広く使われている。役立つ同位元素ＳＰＥＣＴ、イメージングは１３．３の時間半減期を有するｙ−エミッタである［１１３ｊ］。サイトまたは同位元素が輸送されることができる製造から、［１２３Ｉ］缶についてのラベルがついている合成物は、約１０００マイルまで現場での合成の上に出荷される。同位元素の放出の８５パーセントは１５９のＫｅＶ光子である、直ちに測定されるＳＰＥＣＴ現在使用中の計装。
【０００４】
ＰＥＴの［１８Ｆ］標識化化合物の使用は、アナログの２、３の合成物に限られていた。最も特に［『Ｆｊ−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅは、ブドウ糖代謝の研究および脳活動と関連するブドウ糖取り込みのローカライゼーションにおいて、広く使われていた。［１８のＦｌ−Ｌ−ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａおよび他のドーパミン・レセプタ・アナログが、また、マッピング・ドーパミン・レセプタ配布において、使われた。
【０００５】
他のハロゲン同位元素は、ＰＥＴとして役に立つことができる、または、ＳＰＥＣＴイメージング、または、従来のトレーサのためのラベルをつける。これらは、有用な半減期および放出特徴を有する７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒを含む。一般に、化学手段が、いかなるハロゲンも置換するために存在する記載されている同位元素のための半分。したがって、記載されている合成物のいかなるハロゲン化された相同物もの生化学であるか生理的活動は現在当業者用に利用できる。そして、安定同位元素ハロゲン相同物を含む。アスタチンは、他のハロゲン同位元素と置換されることができる、［２１０Ａｔ］  ８．３ｈ．の半減期を有するアルファ粒子発するＡｔ−置換された合成物はしたがって、腫瘍療法に役立つ。ここで、結合することは腫瘍十分に特有である。
【０００６】
セロトニン運搬装置（ＳＥＲＴｓ）は、ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃな神経単位の神経端末の膜に住むタンパク質である。ＳＥＲＴは、シナプス（中枢神経系（ＣＮＳ）セロトニン神経伝達を調整するのを助ける方法）からセロトニンを除去するのに役立つ。セロトニン運搬装置は、納得がいくように大きな低下の病態生理学に関係して、大多数のより古くてより新しい生成抗うつ薬の作用の推定のサイトを表す［マーフィー（Ｄ．Ｌ．ほか（１９８６の）Ｊ．）Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．４７：（ｓｕｐｐｌ）９−１５］。中脳および正面の皮質の密度がまた、関係していたＳＥＲＴの異常強迫観念的な衝動的な障害。支持証拠は、しかし間接的であった運搬装置細胞機能および薬学の検死組織および動物で周辺細胞モデルの研究から結果としてなる。放出Ｘ線断層撮影技術は、機能的な状況を定める固有の機会および生きた人間の脳の薬学を示す。陽電子エミッタについてのラベルがついているセロトニン運搬装置イメージング薬品の発現は、陽電子放出Ｘ線断層撮影（ＰＥＴ）を使用しているｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙサイトおよびｓｉｎｇｌｅ−光子放出Ｘ線断層撮影の役割を研究するために調査として最近の関心の中であった（ＳＰＥＣＴ）。
【０００７】
現在、どちらのｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８についてものラベルがついていることができる単一の放射性医薬品が、存在しない、そして、ヨウ素１２３大きな低下を他の精神医学的な障害と差別化する際に有効である局所の配布のための従う。シタロプラム［ヒュームその他（１９９１の）Ｎｕｃｌ．ｍｅｄ．生物学１８：３３９−３５１］、パロキセチン［スエヒロほか（１９９１の）Ｎｕｃｌ．ｍｅｄ．生物学１８：  ７９１−７９６］、フルオキセチン［Ｋｉｌｂｏｕｒｎほか（１９８９の）Ｊ．ラベル。Ｃｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２６：４１２−４１４］、そして、ｎｉｔｒｏｑｕｉｐａｚｉｎｅ  ［マティスほか（１９９３の）Ｊ．Ｎｕｃｌ．ｍｅｄ．３４：７Ｐ−８Ｐ］（強力なセロトニン運搬装置リガンド）放射性同位元素で識別する炭素１１、そして、ＰＥＴを使用している脳のセロトニン運搬装置サイトを局所化して、定量化するための潜在的ラジオトレーサとしてのｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８。残念なことに‖生体内であるこれらの放射性同位元素で識別されたリガンドの運搬装置がそれらの試験管内の力を反映しなかったセロトニンのための親和性および選択性が、劣った品質において、反射したｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃな神経単位が豊富な脳地方のイメージ。最近一連のｔｒａｎｓ−１、２，３、５，６、１０ｂ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｐｙｒｒｏｌｏ（２、１ａ）イソキノリン、誘導剤がセロトニン運搬装置のための低いおよびｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ親和性を有する強力な抑制剤であるとわかった［Ｊ．がＭｅｄしたＭａｒｙａｎｏｆｆほか（１９８７）。化学３０：１４３３−１４５４］．連続、ｔｒａｎｓ−１、２，３、５，６、１０ｂ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−６−の最も強力な抑制剤［４−（メチルチオ）フェニル］ピロロ［２、１ａ］イソキノリン（ＭｃＮ−５６５２Ｚ）（キロサイクル＝  ０．６８ｎＭ）ラベルをつける炭素１１  ＰＥＴとしての用途のためのラジオリガンド・マッピング・セロトニン運搬装置サイトのための［スエヒロほか（１９９２の）Ｊ．Ｌａｂｅｌ  Ｃｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３１：８４１−８４８］．炭素１１、ＭｃＮ−５６５２Ｚは以前より大きな小脳比率（１に対する４．３）に対する皮質を有するｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃな神経単位の富裕層がＰＥＴセロトニン運搬装置リガンドを試験することを脳地方の最も大きな蓄積に明らかにした［スエヒロほか（１９９３の）Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３４：１２０−１２７］．しかし、まさしくそのショート２０は、半減期を書きとめるの炭素１１縦の選択的な局所の取り込みのための理想以外にあるラジオリガンド、そして、サイト・イメージングを結合する際に重要である放射性同位元素で識別された代謝物質およびトレーサ運動モデリングの存在。このように、サイトを結合しているセロトニン運搬装置から、サブを低いｎａｎｏｍｏｌａｒ親和性、高い選択性および低分離速度に示すより長い半減期を有する調査の必要が、存在する。セロトニン運搬装置がセロトニン神経伝達において、重要な役割を果たすので、γによって、放射性同位元素で識別される放射性医薬品または顕著な脳取り込みを呈する同位元素を発している陽電子の発現、非常に高い選択性および運搬装置および低い非特異性の締め具のための親和性は放出Ｘ線断層撮影によって、シナプス前セロトニン運搬装置サイトの密度の測定のために素晴らしい。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、以下の一般の式の合成物を含む：式・Ｉ
【０００９】
【化６】
2005505597.tif 000002
【００１０】
ここでＸ  ｉｓ−ＣＨ２ＣＨ２Ｑ、−ＣＨＣＨＲ  ｏｒ−ＣＦＣＨ２、そして、
ＱはＦまたはＣＨ２Ｆである、ＲはＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ２Ｆである、ＹはＹである、ＱがＣＨ２Ｆであるときに、ＹがＹ２（Ｙ）であることはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒであるのを除いて、ＩおよびＹ２はＦ（Ｂｒ）であるＩまたはＣｌ。Ｒ’ｉｓアルキル、フルオロアルキル、ｈａｌｏａｌｋｅｎｙｌまたはｆｌｕｏｒｏａｌｋｅｎｙｌは、例えば集める−ＣＨ３−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＦ、
【００１１】
【化７】
2005505597.tif 000003
【００１２】
ＢｒまたはＩがそうすることができるＦ（Ｃｌ）のいずれか、安定したアイソトープであるかｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｉｃな形式において、ある。加えて、いかなるＣも、いかなるＣＨ３もそうすることができる事項の安定したアイソトープであるかｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｉｃな形式において、あることができる１１Ｃ．Ｘが飽和していない所で、Ｚ異性体は好まれる。本発明の化合物は、高い親和性および選択性を有するセロトニン運搬装置に結合する。放射能のように、適当な同位元素についてのラベルがついている本発明の標識化化合物は、ＰＥＴによって、場所を視覚化するためのイメージング薬品およびセロトニン運搬装置の密度として有効である、または、ＳＰＥＣＴイメージング。本発明の化合物がラベルをつけられることが可能であることを確信していもするＰＥＴイメージング同位元素を有する、または、を有するＳＰＥＣＴそうイメージング同位元素そのＰＥＴ、そして、ＳＰＥＣＴ、同じトレーサ合成物を使用しているイメージは、比較されることができて、評価されることができる。本発明の安定アイソトープ化合物セロトニン運搬装置機能不全に伴う疾患の治療の役立つ薬理学的特性がある。
【００１３】
本発明の化合物は、式１上の置換に関して異なる。例えば、これらは含む。そのとき、Ｒ’ｉｓ  ＨおよびＲ’’ｉｓ−ＣＨ３：
【００１４】
【化８】
2005505597.tif 000004
【００１５】
好適な合成物も、２−ベータ位置で示すように窒素橋および／またはメチル上のメチレン基またはｅｔｈｙｌｆｌｏｒｉｄｅによって、上のフェニル・リング上の置換分を含む。
【００１６】
本発明の化合物は、ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｉｃでありえる少なくとも一つのハロゲンを含む。放射性同位元素、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒは、特定の関心の中で１８Ｆ、ある。２つのハロゲンを有する合成物のために、他の合成は、遅いステップでアイソトープ・ハロゲンの迅速な置換ができるようにするために考案された。高い放射化学産出高ができるようにして、有用な製品寿命を最大にする遅いステップ合成を使用して、同じ構成要素（例えばＦＥＩＮＴ）は、ｅｉｔｈｅｒ’ｚ３Ｉ  ｏｒ’ｇＦにより総合されることができる。
【００１７】
また、ＰＥＴを実行するための方法は、提供される。そして、ＳＰＥＣＴセロトニン運搬装置機能不全を有する主題のイメージング。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
一般に、本願明細書において、用いられる用語および表現は、標準のテキスト、ジャーナル参照および当業者にとって公知のコンテキストを参照することで見つかるそれらの技術−認識された意味を有する。以下の定義は、本発明のコンテキストのそれらの特定の使用を明らかにするために提供される。
【００１９】
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびアスタチンの放射性でｎｏｎｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅな同位元素に対する用語「ハロゲン」ｒｅｆｅｒｓ。１２４Ｉ、実施例は１２５Ｉ、１２３Ｉ、Ｆ、Ｆ、Ｆ、Ｃｌ、３５Ｃｌ、Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ（Ｉ）を含む、そして、１３１Ｉ．
本願明細書において、用いられる「Ｚ異性体」は、各々のアルケン・カーボン上のより高い原子番号を有する２つの置換分が二重結合の同じ側にあるアルケンの形態に関連する。例えば、ＺＩＥＮＴのＺ異性体は、フェニル・リングおよびヨウ素がフェニルＣＨ  ＝ＣＨＩの二重結合の同じ側にある構造に関連する。
【００２０】
米国特許出願番号第０９／５５８９１６号は、セロトニン運搬装置機能不全に伴う疾患のための診断で治療的な薬品として、一連の脳イメージング薬品を４−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−３−ｈａｌｏｐｈｅｎｙｌ  ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ系統に記載する。本出願は、新規な一連の４−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌの脳イメージング薬品を開示するトロパン４−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−３−ｈａｌｏｐｈｅｎｙｌ  ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ合成物より選択的で特有であるとわかった系統。知識が従来技術において、そうだったので、この発見は驚くべきであったアルキル基の加算でトロパン、ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓの窒素はセロトニン運搬装置のための親和性および選択性を減少させるために予測された。
【００２１】
例証される本発明の好適な化合物は、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−である（４−（２−Ｚ−ｉｏｄｏｅｔｈｅｎｙｌ−フェニル）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ＺＩＥＮＴ）２−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３−−（４−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３−ヨードフェニル）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ＦＥＩＮＴ）２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３−ブロモフェニル）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ＦＥＢｒＮＴ）、そして、Ｎメチル、そして、ＺＩＥＮＴ、ＦＥＩＮＴおよびＦＥＢｒＮＴ．のＮ−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ−ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ一つの光子−発している放射性同位元素ｉｏｄｉｎｅ−１２３または陽電子−発している放射性同位元素ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８についてのラベルがつくときに、これらの合成物が中枢神経系（ＣＮＳ）を測定するために診断イメージング薬品として使われることができて、ニューロンである大きな低下、強迫観念的な衝動的な障害およびコカイン中毒を患っている患者の脳の機能。これらのトロパン・セロトニン運搬装置（ＳＥＲＴ）に、高い親和性と結合するように設計されていた。放射性同位元素で識別されたＺＩＥＮＴ、ＦＥＩＮＴおよびＦＥＢｒＮＴアナログは、低下を他の精神医学的な障害と差別化して、鬱病の治療の管理を援助するための優れた候補診断用放射性医薬品である。放射性同位元素で識別されたＺＩＥＮＴ、ＦＥＩＮＴおよびＦＥＢｒＮＴは、また、管理を援助するための価値ある放射性医薬品およびコカイン中毒の治療であってもよい。
【００２２】
これらの放射性医薬品のユニークな特徴は、編入であるの直接フェニル・リング上のまたはグループがｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８のフェニル群または付属品に付属したＺ−ｉｏｄｏｅｔｈｅｎｙｌとしてヨウ素１２３‖フルオロエチル・フェニル・リングを置換する。これらのグループが、代謝に、そして、ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８の活発な損失において、安定しているとわかった、そして、ヨウ素１２３放射性同位元素。これは、いずれのｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８にもよってラベルをつけることを可能にする、または、ヨウ素１２３、それはいずれの陽電子放出Ｘ線断層撮影（ＰＥＴ）もまたは一回の光子排出によって、使うことができる放射性医薬品を引き起こす‖（ＳＰＥＣＴ）イメージング様相。ＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴ、ＦＥＣ１ＮＴおよびＺＩＥＮＴを有する試験管内の結合する研究は、表１に示される。人間のＳＥＲＴによって、安定してトランスフェクションする細胞において、使用する［３Ｈ］シタロプラム、ＷＩＮ３５を使用している［３Ｈ］人間のＤＡＴで、安定してトランスフェクションする細胞のドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）のために、０．１のＫｉ（ｎＭ）４２．４の、そして、ＦＥＩＮＴ．のための６４．９のＫｉ（ｎＭ）を与えられるＮｉｓｏｘｅｔｉｎｅを使用している［３Ｈ］人間のＮＥＴによって、安定してトランスフェクションする細胞のｎｏｒｅｐｅｎｅｐｈｒｉｎｅ運搬装置（ＮＥＴ）のための４２８の産出されたＫｉ（ｎＭ）与えるこのように、ＦＥＩＮＴが選択的であるとわかって、ＤＡＴ（ＤＡＴ／ＳＥＲＴ＝４２４）およびＮＥＴ（ＮＥＴ／ＳＥＲＴ＝６４９）のための低い親和性を有するＳＥＲＴのための高い親和性を所有する。細胞のＦＥＢｒＮＴを有する試験管内の結合する研究は、人間のＳＥＲＴによって、安定して使用することをトランスフェクションさせた［２３．２の、そして、ｎｏｒｅｐｅｎｅｐｈｒｉｎｅ運搬装置（ＮＥＴ）のためのＫｉ（ｎＭ）を産出されるＷＩＮ  ３５，４２８を使用している［３Ｈ］人間のＤＡＴで、安定してトランスフェクションする細胞のドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）のために、３つのＨｌｃｉｔａｌｏｐｒａｍは、０．２２のＫｉ（ｎＭ）を産出したＮｉｓｏｘｅｔｉｎｅを使用している［３Ｈ］人間のＮＥＴによって、安定してトランスフェクションする細胞は、ＦＥＢｒＮＴのための１２６のＫｉ（ｎＭ）を産出した。このように、ＦＥＢｒＮＴが選択的であるとわかって、ＤＡＴ（ＤＡＴ／ＳＥＲＴ＝１００）およびＮＥＴ（ＮＥＴ／ＳＥＲＴ＝５７３）のための低い親和性を有するＳＥＲＴのための高い親和性を所有する。人間のＳＥＲＴによって、安定してトランスフェクションする細胞において、使用する［３Ｈ］シタロプラム、ＷＩＮ３５を使用している［３Ｈ］人間のＤＡＴで、安定してトランスフェクションする細胞のドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）のために、０．５６のＫｉ（ｎＭ）２７の、そして、ＦＥＣ１ＮＴ．のための１１７のＫｉ（ｎＭ）を与えられるＮｉｓｏｘｅｔｉｎｅを使用している［３Ｈ］人間のＮＥＴによって、安定してトランスフェクションする細胞のｎｏｒｅｐｅｎｅｐｈｒｉｎｅ運搬装置（ＮＥＴ）のための４２８の産出されたＫｉ（ｎＭ）与えるこのように、ＦＥＣ１Ｎ���が選択的であるとわかって、ＤＡＴ（ＤＡＴ／ＳＥＲＴ＝４８）およびＮＥＴ（ＮＥＴ／ＳＥＲＴ＝２０９）のための低い親和性を有するＳＥＲＴのための高い親和性を所有する。後ろについて行かれたマカーク冠状脳がスライスするブタと、ＦＥＩＮＴおよび［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴは暖められた［８Ｆ］、そして、３０分のビンディングのためのフィルムに並べて置かれる薄片は尾を有する視床（視床下部）（果核および側頭皮質）に局所化された。［１３Ｆ］  ＦＥＩＮＴ（図１）および［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴを有する脳薄片および１０ｕＭの潜伏シタロプラム結合する最大限の抑制（９０％）を与える。これらの結果はそれ［１８Ｆ］にＦＥＩＮＴおよび［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴが優れた候補であることを示唆する、生体内に霊長類はマッピングＳＥＲＴサイトに備えて勉強する。
【００２３】
細胞のＺＩＥＮＴを有する試験管内の結合する研究は、人間のＳＥＲＴによって、安定して使用する［３Ｈ］ことをトランスフェクションさせたシタロプラム０．０３１の、３．４７のＫｉ（ｎＭ）を与えられるＷＩＮ  ３５，４２８を使用している［３Ｈ］人間のＤＡＴで、安定してトランスフェクションする細胞のドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）のための、そして、Ｋｉ（ｎＭ）を産出されるＮｉｓｏｘｅｔｉｎｅを使用している［３Ｈ］人間のＮＥＴによって、安定してトランスフェクションする細胞のｎｏｒｅｐｅｎｅｐｈｒｉｎｅ運搬装置（ＮＥＴ）のためのＫｉ（ｎＭ）ＺＩＥＮＴ．のための１５与えるこのように、ＺＩＥＮＴが選択的であるとわかって、ＤＡＴ（ＤＡＴ／ＳＥＲＴ＝１００）およびＮＥＴ（ＮＥＴ／ＳＥＲＴ＝４８４）のための低い親和性を有するＳＥＲＴのための高い親和性を所有する。［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴの静脈の管理の後、６０の最小限度および１２０分にｕｎｆａｓｔｅｄされた雄のスプラグ・ドーリー・ネズミの組織のグラムにつき、パーセント服用として表される放射能の配布は豊かな脳地方の最も大きな蓄積を示したセロトニン作動性である、６０および１２０分の柱の１に対する１および５に対する３の小脳比率に対するより大きなｈｙｐｏｔｈａｌｍｕｓおよび１つの１２０の最小限度に対する２．９の小脳比率に対する前頭葉前部皮質を有する神経単位はそれぞれ注射を掲示する。［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴ  ＳＰＥＣＴ、アカゲザル金の脳イメージング研究は、５４分のポスト注射によって、中脳の高い［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴ取り込みを示した。平衡置換実験において、を有するフルボキサミン・アカゲザルの（５ｍｇ）、中脳の放射能は、３５分のポストｉ．ｖによって、かなり位置がずれた。注射。これらのデータが、ラベルをつけられるそのＺＩＥＮＴを示すＩは、診断のための潜在的放射性医薬品および低下のような精神医学的な障害の治療および放出断面Ｘ線撮影技術を使用している人間の強迫神経障害の処置である。
【００２４】
Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８は、その１１０の数分半減期が放射性医薬品への編入のために、そして、人間の管理に適している最終的な製品の浄化のために充分な時間（３つのＸ  １１０分）を見込むという理由を放射性同位元素で識別するための最も魅力的な陽電子放出Ｘ線断層撮影ＰＥＴ放射性核種（９７％多量の）である。第２に、ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８はノー保菌者による特定の活動が加えた高さ（理論上の１．７のＣｉ／ｎｍｏｌ）の放射性医薬品に、編入のためのフッ化物イオンとしてキュリー量において、備えができていることがありえる求核置換反応。Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８は、また、最高解像度にイメージを与える最も低エネルギー陽電子エミッタ（０．６３５ＭｅＶ、２．４ｍｍの陽電子範囲）である。最後に、１１０分の半減期は、製造サイトから２００マイルの圏内まで局所の配布に充分な時間を見込む。ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８についてのラベルがついているトレーサに唯一の不利な点、２００のマイル半径および現在利用できるＰＥＴイメージャ（１００）の比較的より少しの数だけ以上可能な局所の配布をするｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８の１１０分の半減期は、９，０００と比較してあるＳＰＥＣＴシステム。これらの欠点は、ラベルをつけることにより克服されることができるヨウ素１２３。ヨウ素１２３、一つの光子のための小さい分子にラベルをつけるための最も魅力的な放射性同位元素は、放出Ｘ線断層撮影である（ＳＰＥＣＴ）。ヨウ素１２３  １３．１３ｈのｈａｌｆ−命を有する、製造からの最高１，０００マイルが据え付けて、現在ほとんど理想的である多量の１５９の（８５の）ＫｅＶ光子を発する局所の配布のための理想は、利用できる９，０００  ＳＰＥＣＴ全ての医療センターで利用されるシステム。さらに、放射性ヨウ素はキット方法論によって、ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙに高い特定の活動および高い産出高のｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｕｅｔｉｃａｌｓに組み込まれることができる。
【００２５】
セロトニンおよびノルエピネフリン運搬装置は、納得がいくように大きな低下の病態生理学に関係して、大多数のより古くてより新しい生成抗うつ薬の作用の推定のサイトを表す［マーフィーほか（１９８６）以前に。支持証拠は、しかし間接的であった運搬装置細胞機能および薬学の検死組織および動物で周辺細胞モデルの研究から結果としてなる。放出Ｘ線断層撮影技術は、機能的な状況を定める固有の機会および生きた人間の脳の薬学を示す。放射性核種を発している陽電子およびγについてのラベルがついている薬品を撮像しているセロトニン運搬装置（ＳＥＲＴ）の発現［スエヒロｅｔアル。以前に（１９９３）］陽電子放出Ｘ線断層撮影（ＰＥＴ）を使用しているこのｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙサイトおよびシングルの光子放出Ｘ線断層撮影の役割を研究する調査としての最近の関心のある（ＳＰＥＣＴ）。
【００２６】
最近、３ｐ−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）グループの３ｐ−（４−ｅｔｈｙｌ−３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）グループを有するｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ｎｏｒ−ＣＩＴ）が分かったアナログ（ＥＩＮＴ）を与えた２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）の置換がＳＥＲＴのためのｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ親和性を示すと報告した‖（ＩＣ５０＝０．６９ｎＭ対ＷＩＮ  ［３Ｈ］  ３５４２８）、そして、ＳＥＲＴのために５００回、ドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）より選択的である（ＩＣ５０＝３２９  ｎＭ対［３Ｈ］パロキセチン）［ブロウＢ．Ｅ．、Ｊ．がＭｅｄしたほか、１９９７。化学４０：３８６１］．これは、３３−４’ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ置換分が４’−［ｌ８Ｆ］としてｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｇ  ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８のためのスルホニル基エステルの導入を可能にすることができるように我々に提案したフルオロエチル・グループ。したがって‖いくつかの新しいものラジオリガンドＥＩＮＴのｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓ：２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（１０ａ、ＦＥＩＮＴ）２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−３−ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ）−３−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ、ＦＰＩＮＴ、ｌＯｂ、そして、２ｐｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（１２ａ、ＦＥＢｒＮＴ）、そして、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−（２−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−３−ｃｈｌｏｒｏｏｐｈｅｎｙｌ）、ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（１４ａ、ＦＥＣ１ＮＴ）は潜在的ＰＥＴとして合成された、そして、ＳＰＥＣＴいずれのｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８（臭素７５，７６）にもよってカーボン１１とラベルをつけられることができたＳＥＲＴイメージング薬品、または、ヨウ素１２３。
【００２７】
計画１は、典型的な合成物が本発明の好適な化合物のために送ると定めるｅ。ｇ．ＦＥＩＮＴ、ＦＰＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣ１ＮＴ．材料および方法の変更態様は、ルーチン選択によって、そして、当業者による過度の実験なしでなされることができる。アナログの１０ａ準備、ｂは反応の７つのステップ連続を含んだ。この人造方法において、メチルａｎｈｙｄｒｏｅｃｇｏｎｉｎｅが対応する２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｐｈｅｎｙｌ）を与えるために４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｐｈｅｎｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ臭化物で処理されたことトロパン（２）。トロパン、２はそれぞれ４ａおよび４ｂを産出するためにｖｉｎｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎが続く臭素一塩化物およびａｌｌｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎで扱われた。トロパン４ａおよび４ｂが、３−４’−（Ｕ−ａｃｅｔｏｘｙｌａｌｋｙｌ）−３’−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅｓ  ６ａを与えるＩ２およびｂ．を有する反応が続くそれらの対応するアルコールに変わったトロパン、６ａおよび６ｂは、対応するｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓ  ＦＥＩＮＴ（ｌＯａ）を形成するためにＤＡＳＴおよびＺｎが続くＴｒｏｃＣｌ／ＨＣｌ  ＭｅＯＨおよびＦＰＩＮＴ（ｌＯｂ）で処理された。ＦＥＢｒＮＴ（１２ａ）およびＦＥＣ１ＮＴ（１４ａ）は、３ｐ−４’−（２−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｙｌ）への転換によって、６ａから５−ステップ反応シーケンスにおいて、準備された−３’−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ、そして、３ｓｓ−４’−（２−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｙｌ）−３’−ｈｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅそれぞれに、１０ａ．記載されているように、ｄｅｓｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎおよびフッ素化が続く。
【００２８】
計画１。
【００２９】
【化９】
2005505597.tif 000005
【００３０】
結合する結果は、人間のＤＡＴ（ＳＥＲＴおよびＮＥＴおよびＤＡＴサイトのための使用している［３Ｈ］  ＷＩＮ  ３５４２８）［３Ｈ］を安定して表している細胞系を使用している競争研究を据え付けるニソキセチン、表１はＮＥＴのために中で示されてある。人間のＳＥＲＴと結合するための親和性のランク順序は、あったＦＥＩＮＴ  ＝Ｎｏｒ−ＣＩＴ  ＞  ＦＥＢｒＮＴ  ＝  ＦＰＩＮＴ  ＝フルボキサミン＞  ＦＥＣ１ＮＴ．これらの結果は、ＦＥＩＮＴ、ＦＰＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣ１ＮＴがｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ  ＳＥＲＴ親和性を有することを証明した。ＤＡＴおよびＮＥＴと比較してサイト（表１）を結合するときに、ＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣ１ＮＴはＳＥＲＴのための唯一の選択的なリガンドであった。ＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣ１ＮＴは、非常に高い親和性を有する（０．１２−０。５６ｎＭ）ＳＥＲＴおよび選択的にＤＡＴの上のそれぞれＳＥＲＴのためにより２８３，１００の４８の時間のための。ＦＥＩＮＴのための人造方法［１８Ｆ］を無線で連絡する、［１８Ｆ］  １０ａ、そして、［１８Ｆ］ＦＥＢｒＮＴ、１２はアカゲザル脳薄片の試験管内のａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃな分析のために、そして、ネズミおよび人間外の霊長類の活発な評価において、開発された
［１８Ｆ］。１０ａ、１２ａ  ［１８Ｆ］および１２ｂ  ［１８Ｆ］のためのｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ［１８Ｆ］は、使用したトシル化９ａ、そして、１３ａ（基板としてのそれぞれｂ）。トシル化９ａが、２７のＣ．でＴＦＡ／ＣＨ２ＣＩ２が続く８５のＣで、１ｍＬのＣＨ３ＣＮの１０の最小限度のためのＮＣＡ  Ｋ  ［ｌ８Ｆ］／Ｋ２２２で処理されたウォーターズＣ、８ＲＰ  １００ｍｍ  ２５ｍｍのｘ、８０上のＨＰＬＣ浄化：２０：０．１のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＮＥｔ３（流れ率）は、６つのｍＬ／分、放射化学８％の産出高の［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴに１５０分の全体の合成時間のＥ．Ｏ．Ｂ．を与えた［１８Ｆ］ＦＥＢｒＮＴおよび［１８Ｆ］  ＦＥＣ１ＮＴは、合成されたトシル化１３ａ、そして、これと同様の方法で１３ｂ。［ｌ８Ｆ］  ＦＥＩＮＴ、そして、［後ろについて行かれたマカーク冠状脳がスライスするブタと、１８Ｆ］ＦＥＢｒＮＴは暖められた。［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴおよび［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴの締め具は、視床、視床下部、尾状、ａｍｙｇｌｏｉｄな複合体（果核および側頭皮質）に局所化された。１０ｕＭを有する脳薄片の潜伏シタロプラム結合する最大限の抑制（９０％）の結果としてなる。
【００３１】
更に、式・Ｉの合成物の迅速な合成のためのキットは、本発明により提供される。子供は、下記の（式ＩＩ）式の合成物を含むＬを移動させて、Ｌを放射性グループを含んでいる置換分と取り替えることができる試薬とともに化学反応するできる。
【００３２】
式ＩＩ
【００３３】
【化１０】
2005505597.tif 000006
【００３４】
Ｌは、去っているグループ（そのことは従来技術において、通常の技術のそれらによって、わかった）であって、放射性ハロゲンを含んでいる置換分によって、位置がずれることができる。１２５Ｉ、１２３Ｉ、７５Ｂｒ、７７Ｂｒ、好適な放射性ハロゲンは、７６Ｂｒ、１３１Ｉ、１８Ｆを含む、そして、８２Ｂｒ．ＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒからなるグループから選択されていてＩである。このキットによって、できた合成物が診断法およびイメージングのために使われることができて、それゆえに、好ましくはハロゲンの放射性同位元素を含むことができる。
【００３５】
本発明も、キットをＦｏｒｍｕｌａ  ＩＩＩの合成物の迅速な合成に提供する。キットは、Ｌを移動させることができる試薬とともに化学反応して、Ｌを放射性群を含んでいる置換分と取り替えることができる式ＩＩＩの合成物を含む。
【００３６】
式ＩＩＩ
【００３７】
【化１１】
2005505597.tif 000007
【００３８】
長命の同位元素（１３時間の半減期を有するこの種のａｓ１２３Ｉ）は、Ｎｏｒｄｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄのようなソースから市販されている。（バンクーバー、Ｂ．Ｃ．、カナダ）またはＮＥＮ／ＤｕＰｏｎｔ、Ｎ．Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ。意図された使用のサイトの〜２００マイル半径の範囲内のショーター−生きられた同位元素（ａｓ１８Ｆが局所のソースから得ることができるそのようなもの）。
【００３９】
記載されているキットは、Ｌを移動させることができる試薬の用途に、意味されて、Ｌを放射性群を含んでいる置換分と取り替えている。
【００４０】
任意に、キットは周知のように装置（例えば反応容器、アイソトープ材料を反応容器へ移す装置、製品を過剰な反応体から分離するための予め包装された分離柱、遮蔽など）の部材を含むことができる。確認する。ｅに、ｇ．Ｚｅａ−Ｐｏｎｃｅ、Ｕ．、その他（１９９８の）Ｊ．Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ．３６：５２５−５２９．
最初の前の活発なａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃな研究は、脳浸透および局所の配布を測定するためにネズミのいずれの［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴもまたは［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴにより実行された。ドーリー・ネズミがノー・キャリアの１ｍＣｉ注射された男性のスプラグは、いずれの［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴも加えた、または、［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴ．第２のネズミは、５ｍｇ／ｋｇを注射されたフルボキサミン・トレーサ注射の前に２０最小限度。結合することは、尾を有する視床（視床下部）（果核およびａｍｙｇｌｏｉｄ複合体）に局所化された。ブロックするフルボキサミン結合する最大限の抑制の結果としてなる。これらの結果は、ＦＥＩＮＴおよび［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴが生体内局所の組織配布研究によるネズミの更なる評価のための優れた候補ＳＥＲＴイメージング薬品であったことを［１８Ｆ］示唆する。
【００４１】
生体内である、［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴ（表２）および［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴ（表３および４）の局所の脳組織配布は、ネズミの事前の研究と比較された。［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴは、より高い取り込み（１．２％の服用／ｇ）を示した［１８Ｆ］ＦＥＩＮＴ（０．５％の服用／ｇ）表３）６０分のポスト注射のＳＥＲＴ豊かな視床下部の。ＦＥＢｒＮＴも、より高い視床下部を小脳比率に示した。［１８Ｆ］［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴのための小脳比率に対する視床下部は、［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴのための４．８と比較して６０分のポスト注射の５．７であった。局所の脳組織取り込みおよび［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴの一掃は、２ｈ以上の男性スプラグ・ドーリーＲａｔｓにおいて、研究された。表４に示される結果はＦＥＩＮＴが６０で７５％および８５％のクリアランスを有する視床下部から、急速な流失を示したことを［１８Ｆ］証明する。そして、１２０分、それぞれ、匹敵されるときに、５分は注射を掲示する。低い取り込みおよび［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴの迅速な一掃は、低い視床下部に結果としてなった、そして、線条小脳比率、２．８および１．７それぞれ１２０分のポスト注射でに。これらの事前の結果は、ＦＥＢｒＮＴがＰＥＴによって、人間外の霊長類のＳＥＲＴを撮像することのより良い候補であったことを［１ｇＦ］示した。［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＩＮＴ  ［１８Ｆ］の局所の配布は、アカゲザルの脳において、次に研究された。
【００４２】
麻酔されたアカゲザルの脳の［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴの局所の取り込みは、図２および３に示される。［１８Ｆ］、ＦＥＢｒＮＴは視床、視床下部および橋の高い取り込みおよび保持を呈した。だけ［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴの管理後のアカゲザル脳のイメージは、中脳および脳幹の放射能の可視取り込みを示さなかった。［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴのピークの取り込み比率によって、フルボキサミン（５ｍｇ）中脳（視床／ｈｙｐｏｔｈａｌａｕｓ）放射能がＳＥＲＴ親和性サイトに結合することを反映したかどうか決定するために実行した。置換研究（明らかに図２および３に示される）の結果は、それを示すフルボキサミン（ＳＳＲＩ）、有意に［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴの取り込みを移される‖ＳＥＲＴ運搬装置豊かな視床、視床下部、そして、橋。
【００４３】
要約すると一連の２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−３−ｈａｌｏｐｈｅｎｙｌ）−潜在的ＳＥＲＴ  ＰＥＴイメージング薬品としてのｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓは、合成されて、試験管内の競争的締め具を使用しているモノアミン運搬装置親和性のために評価された。これらの研究は、アナログＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣＩＮＴだけがＳＥＲＴのための非常に高い親和性および選択性を呈することを証明した。ＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣＩＮＴとラベルをつけられるＦｌｕｏｒｉｎｅ−１８は、２−ステップ反応シーケンスにおいて、そして、８％のＲＣＹにおいて、準備された。［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴおよび尾を有する、ａｍｙｇｌｏｉｄな視床（視床下部）のためにラベルをつけることは複雑にするＦＥＢｒＮＴ呈された［１８Ｆ］高密度および果核の試験管内の放射能写真。中で生体内にアカゲザル、［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴだけおよびＦＥＣＩＮＴのネズミおよびＰＥＴイメージングの組織配布は、特定の締め具をＳＥＲＴサイトが豊富な中央脳地方に示した。これらの研究は、ＦＥＢｒＮＴと分類されるｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８およびＦＥＣｌＮＴが更なる研究の優れた候補であることを示すとして生体内であるＰＥＴによって、サイトを結合しているＳＥＲＴを数量化するイメージング薬品。
【００４４】
ブロウ、その他によって、研究する［大枝、ほか（１９９６の）Ｊ．Ｍｅｄ．化学３９（２０）：４０２７−３５］そのはじめにを示したイソプロペニル、そして、３ｐ−フェニル・リングの４１−位置のシス・プロペニル基置換分は、ＳＥＲＴのための親和性および特性を有するアナログを産出した。ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ｎｏｒ−ｓｓ−ＣＩＰＰＴ）および２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’ｃｉｓ−ｐｒｏｐｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｎｏｔｒｏｐａｎｅ（ｎｏｒ−ｓｓ−ＣＣＰＰＴ）が分かった２ｓｓ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’−ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）は、最も強力であるアルケニル・アナログ。Ｎｏｒ−ｐ−ＣＩＰＰＴは、ＳＥＲＴのためのｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ親和性を示した（ＩＣ５０＝０．６ｎＭ対［３Ｈ］パロキセチン）、そして、ＳＥＲＴのために３８回、ドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）（ＩＣ５０＝２３  ｎＭ対ＷＩＮ  ［３Ｈ］  ３５４２８）より選択的であった。Ｎｏｒ−ｐ−ＣＣＰＰＴは、ＳＥＲＴのためのより低い親和性を所有した（ＩＣ５０＝１．１５ｎＭ対［３Ｈ］パロキセチン）、そして、ＳＥＲＴのために２８回、ドーパミン運搬装置（ＤＡＴ）（ＩＣ５０＝３２  ｎＭ対ＷＩＮ  ［３Ｈ］  ３５４２８）より選択的であるわかった。これらの研究は、４’−ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｅのフッ素およびヨウ素の編入、ｃｉｓ−ｐｒｏｐｅｎｅおよび３ｐ−フェニル・リングの４’−位置のビニル置換分が強力なＳＥＲＴリガンドに至ることができることを強く示唆する。このように‖ｎｏｒ−ｓｓ−ＣＩＰＰＴおよびｎｏｒ−ｓｓ−ＣＣＰＰＴでｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅｓな新規ないくつかのハロゲンｅ。ｇ．２ｓｓ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｓｓ−４’−（Ｚ−２−ｉｏｄｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニル）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ＺＩＥＮＴ）（２ｓｓ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｓｓ−（４）』（Ｚ−３−ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）フェニル）−ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ＺＦＰＰＮＴ）、そして、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４−（２−ｆｌｕｏｒｏｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）フェニル）、ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ（ＦＩＰＰＮＴ）は合成された、潜在的ＰＥＴに、そして、ＳＰＥＣＴいずれのｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８についてものラベルがついていることができたＳＥＲＴイメージング薬品炭素１１、または、ヨウ素１２３。
【００４５】
計画２−４は、典型的な合成物が本発明の好適な化合物のために送ると定めるｅ。ｇ．ＺＥＩＮＴ、ＺＦＰＰＮＴおよびＦＩＰＰＮＴ．ＺＩＥＮＴの準備は、反応（計画２）のｆｉｖｅｓｔｅｐ連続を含んだ。この合成方法２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４（’ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）において、ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅは２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’−ｅｔｈｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）にｎｏｒｔｒｏｐａｎｅを与えるためにｖｉｎｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎで処理された。Ｎ−Ｂｏｃ  ｖｉｎｙｌｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ誘導剤は、Ｎ−Ｂｏｃ  ２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−ｆｏｒｍｙｌｐｈｅｎｙｌに変わった）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅが、ＺＩＥＮＴ．を与えるためにＮ−Ｂｏｃ群のトリフェニルｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｉｏｄｏｍｅｔｈｙｎｅ  ｙｌｌｉｄｅおよび除去を有する反応によって、あとに続いた
計画２
【００４６】
【化１２】
2005505597.tif 000008
【００４７】
ＺＦＰＰＮＴは、Ｓｃｈｅｍｅ  ３で概説される６つのステップ反応シーケンスにより合成された。Ｎ−Ｔｒｏｃ  ＣＩＴが扱われたこの人造方法において、プロパルギルアルコール・フェニルをＮ−Ｔｒｏｃ−２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｎｙｌ）に与える）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ．Ｎ−Ｔｒｏｃ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｒｇｙｌ−ｎｏｒｔｒｏｐｏａｎｅ誘導剤は、Ｎ−Ｔｒｏｃ−２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｎｙｌ）フェニル）にｎｏｒｔｒｏｐａｎｅを与えるためにＤＡＳＴと作用された。Ｔｒｏｃの除去は、水素を有するアルキンの減少によって、あとに続いたキノリン、そして、リンドラー触媒ＺＦＰＰＮＴ．与える
計画３
【００４８】
【化１３】
2005505597.tif 000009
【００４９】
ａ．ＩＣＩ  ｂ。ＴｒｏｃＣｌ  ｃ。Ｃｕｌ  ＨＣＣＣＨ２０Ｈ／ＰｄＣＩ２  ２つの（Ｐｈ３Ｐ）ＤｉＰＡ  ｄ。ＤＡＳＴ  ｅ．．Ｚｎ（ＨＯＡｃ  ｆ）。Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ（ＢａＳＯ４，Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ
Ｓｃｈｅｍｅ  ４
【００５０】
【化１４】
2005505597.tif 000010
【００５１】
ＦＩＰＰＮＴは、Ｓｃｈｅｍｅ  ４で概説される６−ステップ反応シーケンスにより合成された。Ｎ−Ｔｒｏｃ  ＣＩＴが扱われたこの人造方法において、トリメチルシリルアセチレンＮ与えるＴｒｏｃ−２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’−（３−トリメチルシリルエチニル）フェニル）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ．Ｎ−Ｔｒｏｃ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｓｉｌｙｌ−ｅｔｈｙｎｙｌｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ誘導剤は、Ｎ−Ｔｒｏｃ  ２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’−ａｃｅｔｏｐｈｅｎｙｌ）にｎｏｒｔｒｏｐａｎｅを与えるためにフッ化物および水銀を含む硫酸塩と作用された。合成の重要なステップは、対応する３ｐ−にメチル・ケトンの転換を必要とした（４’−（２−ｂｒｏｍｏｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ．Ｔｒｏｃの除去は、ＦＩＰＰＮＴを与えた。
【００５２】
結合する結果は、人間のＤＡＴ（ＳＥＲＴおよびＮＥＴおよびＤＡＴサイトのための使用している［３Ｆ］  ＷＩＮ  ３５４２８）［３Ｆ］を安定して表している細胞系を使用している競争研究を据え付けるニソキセチン、表１はＮＥＴのために中で示されてある。人間のＳＥＲＴと結合するための親和性のランク命令は、ＺＩＥＮＴ  ＞  ＦＩＰＰＮＴ  ＞  ＺＦＰＰＮＴ  ＞であったフルボキサミン＞  ＥＩＥＮＴ．これらの結果は、ＺＩＥＮＴ、ＦＩＰＰＮＴおよびＦＩＰＰＮＴがｓｕｂｎａｎｏｍｏｌａｒ  ＳＥＲＴ親和性を有することを証明した。ＤＡＴおよびＮＥＴと比較してサイト（表５）を結合するときに、ＺＩＥＮＴ、ＦＩＰＰＮＴおよびＦＩＰＰＮＴはＳＥＲＴのためのまた、非常に選択的なリガンドであった。ＺＩＥＮＴ、ＦＩＰＰＮＴおよびＺＦＰＰＮＴは、それぞれＳＥＲＴのための非常に高い親和性０．０３−結合する０．１ｎＭ親和性およびＤＡＴの上のＳＥＲＴのための１１６，３７および１１６回より高い選択性を有した。これらの結果は、ＺＩＥＮＴ、ＦＩＰＰＮＴおよびＺＦＰＰＮＴがＳＥＲＴイメージング薬品としてそれらの可能性を評価する更なる研究の優れた候補であることを強く示す。［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴのためのｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃな方法は、ネズミおよび人間外の霊長類の活発な評価において、発現された。
【００５３】
［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴのためのｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃな方法は、活発な脳配布のその地方向けを評価するために開発された。このｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓは、使用したトリメチルチン基板（計画２）。スズの前駆体は、ｅｔｈａｎｏｌｉｃなＨＣＩのＮＣＡ  １４．５ｍＣｉ  ［１２３Ｉ］  ＮａＩおよび３％のＨ２Ｏ２で処理された。ウォーターズＣｌ、８ｍｍ  ＲＰ、８０上のＨＰＬＣ浄化：２０：０．１のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＮＥｔ３、１つのｍＬ／分が８．５ｍＣｉ  ［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴに与えた流れ率、１７００のｍＣｉ／ｊｕｍｏｌの特定の活動を有する３６０の最小限度の全体の合成時間の放射化学６９％の産出高Ｅ．Ｏ．Ｂ．。
【００５４】
生体内である、［ｌ２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴ（表７）の局所の脳組織配布は、ネズミの事前の研究において、評価された。６０の最小限度のＳＥＲＴ豊かな視床下部の０．７％の服用／ｇは、注射を掲示する。と、ＺＩＥＮＴが高い取り込みに明らかにした。［１２３Ｉ］６０分のポスト注射と比較してＺＩＥＮＴは１２０の最小限度で３０％のクリアランスだけを有する視床下部から、遅い流失を示した。［１２３Ｉ］［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴのための小脳比率に対する視床下部は、６０分のポスト注射の２．７であって、１２０分のポスト注射で４．４へ増加した。決定する生体内であるネズミ脳ＳＥＲＴのための［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴの特性、研究が特定のリガンド（５ｍｇのネズミのｋｇ体重につきリガンド）が静注でどのラベルのないモノアミン運搬装置であるかについて実行された［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴ．の静脈の管理より前の管理された１５の最小限度リガンドが管理したモノアミン運搬装置は、ＧＢＲ−１２９０９（ＤＡＴ）であったフルボキサミン（ＳＥＲＴ）、そして、ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ（ＮＥＴ）。ネズミは［ｌ２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴおよび視床下部の注入の後、６０分殺された線条（ｐｒｅｆｏｎｔａｌな皮質）、そして、小脳は解剖していて決定される放射能の取り込みだった。この研究の結果、表７が明らかにそれを示すことを中で示すフルボキサミン（ＳＥＲＴリガンド）、有意に［ｌ２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴの取り込みを妨げられる‖ＳＥＲＴ運搬装置豊かな視床下部、そして、層。ＧＢＲ  １２９０９（ＤＡＴリガンド）は、有意に［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴの取り込みの輪郭を描かなかった線条中で放射能のその取り込みを示す線条主に結合しているＳＥＲＴを伴った。薬品をブロックしているＮＥＴは、［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴの局所の脳取り込みに対するほとんど効果を示さなかった。これらの事前のデータは、ＺＩＥＮＴが優れた候補ＳＥＲＴであることを［１２３Ｉ］強く示すラジオリガンドＳＰＥＣＴ。
【００５５】
我々は事前のダイナミックな脳を実行したＳＰＥＣＴ、イメージングはアカゲザルのＡＤＡＣ  Ｖｅｒｔｅｘ二重頭のあるガンマ線カメラおよび［ｌ２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴを使用して、ヒヒのＣＥＲＡＳＰＥＣＴカメラ、協力者Ｊ．ステーリイおよびＲ．イニス、ウェストヘーブンＶＡ  Ｍｅｄｉｃａｌセンターを使用することを研究する。アカゲザルは６．２７ｍＣｉを注射された、そして、平面イメージは連続イメージ（２０分から注射の後の１１０分への１２分の獲得）が続く最初の脳取り込み（０分から注射の後の２０分への２分の獲得）を測定するためにまとめられた。ＳＰＥＣＴ、イメージは修正される長軸断薄片（３．２ｍｍ）および減衰として再建された。上司、そして、劣ったもの脳幹脳の最も高い取り込みの領域にあって、そして、注射（図４）の後の８０−１１０の最小限度のはっきりした視覚化を示した。
【００５６】
追跡はＺＩＥＮＴによって、研究する［１２３ｊ］、そして、フルボキサミン（選択的なセロトニン運搬装置抑制剤）、また、同じアカゲザル（図５）において、実行された。１１０の最小限度５．０ｍｇでのフルボキサミン静注で管理されて、そして、ダイナミックにあった長軸断ＳＰＥＣＴ、イメージングは追加的な３０  １分間続けられた。以下の３０分の管理の後、のフルボキサミンＳＰＥＣＴ、画像は明らかに優れていて劣っているｔｈの活動の重要な減少を示した脳幹。これらの結果は、ＺＩＥＮＴがＳＥＲＴサイトに結合していることを［１２３Ｉ］示す。
【００５７】
ＳＰＥＣＴ  ＣＥＲＡＳＰＥＣＴカメラで得られるデータが、ａ１２３Ｉ線ソースを使用して測定されるほぼ１２ｍｍの全幅０．５−最大および１ｃｍの中止を使用して再建された水に満ちた円筒状２０ｃｍの模型の全ての３本の軸の決定を有した。ヒヒは、１０ｍＣｉの［「『Ｉ］  ＺＩＥＮＴおよび連続イメージを注射された（１２８のｘ  １２８のｘ  ６４のマトリックス：１．６７×１．６７ｍｍピクセル・サイズ＝、薄片、１．６７ｍｍ厚み＝、ボクセル・ボリューム＝  ４．６６  ｍｍ３）１５９の１．６７の１．６７ｍｍ  ｘ、１．６７ナノメートル薄片厚＝、ボクセル・ボリューム＝  ４．６６のｍｍ３で得た）、３９０の最小限度に対する合計３６０のためのそれぞれ１０分のステップおよび撮影モードおよび実験につき３５の獲得に対する３２で、１５９ｋｅＶで得た。イメージは、ランプおよびバターワース・フィルタ（区分の＝  ０．６５のｃｍ−力率＝  １０）を使用して再建された。脳地方を識別するために、隣接する１．５ｍｍの薄片のＭＲＩ走査は、１．５台のテスラＧＥ  Ｓｉｇｎａ装置で得られた。軸イメージは、２５ｍｓ  ５ｍｓ  １６ｃｍ  ＴＲ  ＝、ＴＥ  ＝、ＮＥＸ  ＝  ２、マトリックス＝  ２５６×１９２、視野＝を有する損なわれたＧＲＡＳＳ（定常状態のｇｒａｄｉａｎｔな記憶力獲得）シーケンスを使用して得られた。ｄｉａｎｃｅｐｈａｌｏｎ、上司、そして、劣ったもの脳幹、そして、線条脳の最も高い取り込みの領域にあって、そして、注射（図６）の後の３００−３６０の最小限度のはっきりした視覚化を示した。麻酔されたヒヒの脳の［１１３１の］  ＺＩＥＮＴの局所の取り込みは、図７に示される。ｂｒａｉｎｓｔｅｍ／ｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍの取り込み比率は、３．０であった：３００−３６０の最小限度の１。
【００５８】
要約すると、ＺＩＥＮＴは運搬装置イメージング薬品がラベルをつけた第１の報告された３ｐ−アリールｎｏｒｔｒｏｐａｎｅセロトニンであるを有するヨウ素１２３活発なＳＥＲＴ締め具において、明確なその証拠物。ネズミおよびイメージングの活発な薬物動態学的研究の準備はアカゲザルおよびヒヒにおいて、研究するヨウ素１２３、ラベルをつけられたＺＩＥＮＴは高さを示す脳幹高さを有する取り込み脳幹小脳比率に。追跡は、ＳＳＲＩによって、研究するフルボキサミンＺＩＥＮＴがＣＮＳ  ＳＥＲＴ．に特有であることを証明する。
【００５９】
ＺＩＥＮＴ、ＦＥＩＮＴおよびＦＥＢｒＮＴの構造上の変更態様がまだＺＩＥＮＴ、ＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣ１ＮＴによって、わかられる結果と同様のＳＥＲＴのための高い選択性および特性に動いているさまざまな置換を与えるかどうか決定するトロパン、窒素および２−ベータｃａｒｂｏｘｙｅｓｔｅｒ位置は、作られて、試験管内の結合する研究において、試験された。
【００６０】
表８に示すようにＮメチルＺＩＥＮＴが、高いセロトニン運搬装置親和性を示して、ＺＩＥＮＴ．と比較してセロトニン運搬装置のための選択性をこのように増やしているドーパミン運搬装置親和性を降ろした同様に、Ｎ−ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ  ＺＩＥＮＴは、それを提案しているセロトニン運搬装置のための比較的高い選択性に動いている変更態様を示したトロパンさまざまなｓｕｂｓｔｉｔｕｉｏｎｓを有する窒素（ｅ。ｇ．、アルキル）フルオロアルキル、ｆｌｕｏｒｏａｌｋｅｎｙｌＳＥＲＴ．のための結合する親和性を減らすそうであるこれらの結果に基づいて、非常にさまざまなそれは、予測されるＺＩＥＮＴ、ＦＥＩＮＴ、ＦＥＢｒＮＴおよびＦＥＣ１ＮＴの２−ベータｃａｒｂｏｘｙｅｓｔｅｒ位置の置換は、ＳＥＲＴのための結合する親和性を減少させない。これらの研究は、ＰＥＴによって、場所を視覚化するためのイメージング薬品およびセロトニン運搬装置の密度として使うことができる様々な新規な合成物を提供する、または、ＳＰＥＣＴイメージング。
【００６１】
計画５は、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−（Ｚ−２−ｉｏｄｏｅｔｈｅｎｙｌ）のための典型的な人造ルートにフェニルを提供する）トロパン（ＺＩＥＴ）、そして、［１２３Ｉ］  ＺＩＥＴ．ＺＩＥＴの準備は、反応の５−ステップ連続を含んだ。この合成方法２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４（’ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）において、トロパン２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−（４’−ｅｔｈｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）を与えるｖｉｎｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎを有する処理したトロパン。ｖｉｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ誘導剤は、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−ｆｏｒｍｙｌｐｈｅｎｙｌに変わった）トロパンＺＩＥＴ．を与えるトリフェニルｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｉｏｄｏｍｅｔｈｙｎｅ  ｙｌｌｉｄｅを有する反応によって、続く。
【００６２】
計画５
【００６３】
【化１５】
2005505597.tif 000011
【００６４】
［’２３Ｉ］  ＺＩＥＴのためのｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃな方法は、開発された。このｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓは、ｔｒｉｍｅｔｈｙｔｌｔｉｎ基板（計画５）を使用した。スズの前駆はＺＩＥＴをｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｔｉｎで処理することによって、備えができていた、そして、４倍（トリフェニルホスフィン）パラジウム。スズの前駆体はｅｔｈａｎｏｌｉｃなＨＣＩのＮＣＡ  １４．８ｍＣｉ  ［Ｉ２３Ｉ］  ＮａＩおよび３％のＨ２０２で処理された。ウォーターズＣ、８つの８ｍｍ  ＲＰ、７５上のＨＰＬＣ浄化：２５：０．１のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＮＥｔ３、３つのｍＬ／分が６ｍＣｉ  ［１２３Ｉ］  ＺＩＥＴに与えた流れ率、１７００のｍＣｉ／モルの特定の活動を有する３６０の最小限度の全体の合成時間の放射化学５８％の産出高Ｅ．Ｏ．Ｂ．。
【００６５】
計画６は、２ｐ−ｃａｒｂｏ−ｃｏ−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ−３ｐ−４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）のための典型的な人造ルートにフェニルを提供する）トロパン。ＺＩＥＴの２ｐ−炭素共同ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ派生物の準備は、反応の７−ステップ連続を含む。ｅｃｏｇｉｎｅが扱われるこの人造方法において、特に３価のリンを含む酸塩化物が適当なものによって、あとに続いたことフッ化アルコール、または、対応するａｎｈｙｄｒｏｅｃｏｇｎｉｎｅ−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−ａｎｄ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ−エステルに対するｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｃｏｈｏｌ。エステルは、対応する２ｐ−ｃａｒｂｏ−＃−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ  ３−４’−（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）を与えるために臭素が続く４−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｍａｇｎｅｓｉｕｍ臭化物を有するマイケル加算を受けるトロパン、そして、２ｐ−ｃａｒｂｏ−ｃｏ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｋｏｘｙ−３ｐ−４’−（ブロモフェニル）トロパン。４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅｓは、対応する２−ｃａｒｂｏ−ｃｏ−ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ−３を与えるためにｖｉｎｙｌｔｒｉｂｕｔｙｌｔｉｎで処理される−（４’−ｅｔｈｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）トロパン、そして、２ｐ−炭素ｏ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ  ３−（４’−ｅｔｈｅｎｙｌｐｈｅｎｙｌ）トロパン。ｖｉｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ誘導剤は、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−ｆｏｒｍｙｌｐｈｅｎｙｌに変わる）トロパン２ｐ−ｃａｒｂｏ−ｃｏ−ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ−２ｐ−ｃａｒｂｏ−ｃｏ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｋｏｘｙにＺＩＥＴ．の派生物を与えるトリフェニルｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｉｏｄｏｍｅｔｈｙｎｅ  ｙｌｌｉｄｅを有する反応によって、続く。
【００６６】
２β−炭素ｃｏ−ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ−２ｐ−ｃａｒｂｏ−ｃｏ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｋｏｘｙ−３ｐ−４’−（Ｚ−２−ｉｏｄｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニルの対応するＺ−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ類似物の準備）トロパン３−４’−（Ｚ−２−ｉｏｄｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニルの処理によって、備えができていある）トロパンｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｔｉｎを有する。そして、４倍（トリフェニルホスフィン）Ｚ−２−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｉｎｅｔｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ誘導剤を与えるパラジウム。Ｚ−２−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｔｉｎｅｔｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅ誘導剤は、適当なハロゲン試薬ｉ．ｅを有する反応によって、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ  ｐｈｅｎｙｌｔｒｏｐａｎｅｓに変わる。Ｂｒ２、Ｃｌ２、Ｆ２。２−炭素＃−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙａｌｋｏｘｙエステルおよびＫ２２２のようなｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８および位相転送触媒を有する反応が続くｓｕｌｆｏｎｙｌｅｓｔｅｒへの転換からのベンジル群の除去は、２−炭素＃−ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ  ３−４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニルとラベルをつけられる対応するｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８を与える）トロパン。
【００６７】
計画６
【００６８】
【化１６】
2005505597.tif 000012
【００６９】
計画７は、２ｐ−炭素ｗ−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ  ４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）のための典型的な人造ルートにフェニルを提供する）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ、そして、Ｎ−ＣＨ３  ２ｓｓ−ｃａｒｂｏ−＃−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ  ４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニル）トロパン誘導剤。この人造方法において、２ｐ−炭素ｃｏ−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ  ４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニル）トロパン、誘導剤は対応する２ｓｓ−炭素＃−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ  ４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）にフェニルを与えるためにＺｎが続くＴｒｏｃ塩化物および酢酸で処理された）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓ．２ｓｓ−ｃａｒｂｏ−＃−ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ  ４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニル）ｅｉｔｈｅｒＣＨ３Ｉで扱われるときに、１１ＣＨ３０ＴｆがＮ−を産出してｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓに「ＣＨ３  ２ｓｓ−炭素＃−ｆｌｕｏｒａｌｋｏｘｙ  ４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニル）トロパン。例えば、［１１Ｃ］  ＺＩＥＴのためのｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃな方法は、開発された。前駆体ＺＩＥＮＴ（０．５ｍｇ）は、ウォーターズＣ上の５分のＨＰＬＣ浄化のための１１０のＣで、ＤＭＦのＮＣＡ  ３３５ｍＣｉ  ［１１Ｃ］  ＣＨ３Ｉで処理された８  ２５ｍｍ  ＲＰ  １００ｍｍ  Ｘ  ７０：３０：０．０７ＭのＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＣＨ３ＣＯ２、９つのｍＬ／分がＣ−１８のＳｅｐｐａｋ摘出によって、続く流れ率、エタノール（食塩水によって、倍加させること）を有する溶出そして、ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ濾過は、７．２ｍＣｉ  ［ｌ２３Ｉ］  ＺＩＥＴ（１０００のｍＣｉ／モルの特定の活動を有する６４の最小限度の全体の合成時間の放射化学１０％の産出高Ｅ．Ｏ．Ｂ．）を産出した。
【００７０】
計画７
【００７１】
【化１７】
2005505597.tif 000013
【００７２】
計画８は、Ｎ−ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）のための典型的な人造ルートにｐｈｅｎｙｌｎｏｒｔｒｏｐａｎｅ誘導剤を提供する。この人造方法において、２ｐ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｐ−４（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅがＣ３−［『ｇ  ９Ｆ］  ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌｈａｌｉｄｅで処理されたこと、または、ｍ−ｌ９Ｆ］  Ｎ−Ｏ−を与えるｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌエステル［１８，１９Ｆ］ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ−２ｓｓ−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙ−３ｓｓ−４’−（Ｚ−２−ｈａｌｏｅｔｈｅｎｙｌ）フェニル）ｎｏｒｔｒｏｐａｎｅｓ．
計画８
【００７３】
【化１８】
2005505597.tif 000014
【００７４】
これらの研究に基づいて、本発明は陽電子放出Ｘ線断層撮影を行う方法または成り立っている主題の一回の光子放出Ｘ線断層撮影を提供する：主題に少なくとも一つの放射性ハロゲンを含む式・Ｉの合成物のイメージ−生成量を与えている（１）、そして、ＰＥＴによって、合成物の主題の範囲内で配布を測定している（２）、または、ＳＰＥＣＴ。
【００７５】
表１。トランスフェクションする細胞系の候補Ｔｒｏｐａｎｅ  ＳＥＲＴリガンドの相対的な運搬装置親和性
【００７６】
【表１】
2005505597.tif 000015
【００７７】
１．ドーパミン運搬装置サイトのための参照として３５４２８に勝つ。［３Ｈ］
２．［３Ｈ］ニソキセチン・ノルエピネフリン運搬装置サイトのための。
３．［３Ｈ］シタロプラム・セロトニン運搬装置サイトのための。
【００７８】
表２。ＵｎｆａｓｔｅｄされたＭａｌｅスプラグ・ドーリーＲａｔｓ（ｎ＝３−４）の［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴ（１２ａ）のＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓなＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ後の６０分ＢｒａｉｎｓのＲａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙの局所のＵｐｔａｋｅ（％  Ｄｏｓｅ／ｇ）
【００７９】
【表２】
2005505597.tif 000016
【００８０】
表３。ＵｎｆａｓｔｅｄされたＭａｌｅスプラグ・ドーリーＲａｔｓ（ｎ＝３−４）の［ｔ８Ｆ］  ＦＥＩＮＴ（ｌＯａ）のＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓなＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ後の６０分Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙの組織取り込み
【００８１】
【表３】
2005505597.tif 000017
【００８２】
表４。［ｔ８Ｆ］  ＦＥＩＮＴ  （１０）のＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓなＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎに続いているＵｎｆａｓｔｅｄされたＭａｌｅスプラグ・ドーリーＲａｔｓ（ｎ＝３−４）のＲａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙの組織取り込み
【００８３】
【表４】
2005505597.tif 000018
【００８４】
表５。トランスフェクションする細胞系の候補ＳＥＲＴリガンドの相対的な運搬装置親和性
【００８５】
【表５】
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【００８６】
１．ドーパミン運搬装置サイトのための参照として３５４２８に勝つ。［３Ｈ］
２．［３Ｈ］ニソキセチン・ノルエピネフリン運搬装置サイトのための。
３．［３Ｈ］シタロプラム・セロトニン運搬装置サイトのための。
【００８７】
表６。中でＲａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙの組織取り込みは、Ｍａｌｅスプラグ・ドーリーＲａｔｓ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓな（ｎ＝３−４）ＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎをＵｎｆａｓｔｅｄした［ｔ２３Ｉ１ＺＩＥＮＴ
【００８８】
【表６】
2005505597.tif 000020
【００８９】
表７。ＩｎｔｒａｖｅｎｏｕｓなＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎに続いているＵｎｆａｓｔｅｄされたＭａｌｅスプラグ・ドーリーＲａｔｓ（ｎ＝３−４）のＢｒａｉｎｓのＲａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙの局所の取り込みの［ｌ２３ＩｌＺＩＥＮＴ（６ｅ）
【００９０】
【表７】
2005505597.tif 000021
【００９１】
表８。Ｎ−アルキル中でＺＩＥＮＴ  Ｔｒｏｐａｎｅ  ＳＥＲＴリガンドの相対的な運搬装置親和性は、細胞系をトランスフェクションさせた。
【００９２】
【表８】
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【００９３】
１．ドーパミン運搬装置サイトのための参照としての［１２５Ｉ］  ＴＲＩ−５５。
２．［３Ｈ］ニソキセチン・ノルエピネフリン運搬装置サイトのための。
３．［３Ｈ］シタロプラム・セロトニン運搬装置サイトのための。
【００９４】
本発明の化合物がいかなる原子もの同位元素または構造の原子の組合せについてのラベルがついていることができると理解される。ｌｏｆが特にＰＥＴイメージングに役立つとして本願明細書において、強調されると共に、他の用途は考察されて、当業者にとって明らかである。例えば（限定されるものではないが）、本発明の化合物は、セロトニン運搬装置の生化学研究に役立つトレーサを提供するために１４Ｃについてのラベルがついていることができる。加えて、本願明細書において、報告される結合する研究は、当業者に公知であるように、生理的で行動の研究および治療のために利用できる本発明の化合物の薬理学的効果を示す。
【００９５】
本出願の全ての引例は、特に本願明細書において、参照によって、それらの全部に取り入れられる。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、［１８Ｆ］  ＦＥＩＮＴ（図ｌＡ）の局所の脳組織取り込みおよび［ｌ８Ｆ］  ＦＥＩＮＴを１０、ｕＭ  Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ（図１Ｂ）、指示している特定のＳＥＲＴ締め具で例示する。
【図２】図２（上部列）は、１００−１２０の最小限度ｉ．ｖ．のＲｈｅｓｕｓ  Ｍｏｎｅｙの［ｌ８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴのイメージが注射を掲示することをＰＥＴに明らかにする。そして、特定のＳＥＲＴ締め具を示している５ｍｇのＦｌｕｖｏｘａｍｉｎｅのｉ．ｖ．に続いている４５−５０の（底の列）最小限度。
【図３】図３は、０−１２０最小限度ｉ．ｖで視床（ｏ）、視床下部（Ａ）、橋（ｏ）および小脳（ｘ）のアカゲザルの［１８Ｆ］  ＦＥＢｒＮＴの時間活動カーブを示しているグラフである。注射を郵送する。１１２分のポスト注射で、５ｍｇのＦｌｕｖｏｘａｍｉｎｅは、管理された。
【図４】図４は、示すＳＰＥＣＴイメージの［８０−１１０最小限度ｉ．ｖのアカゲザルの１２３Ｉ］ＺＩＥＮＴ。横（上部列）で、ｓａｇｇｉｔａｌ（中間の列）で冠状軸（底の列）の注射を郵送する。
【図５】図５は、示すＳＰＥＣＴイメージの［『ｉ．ｖに続いている１５−３０の最小限度の横（上部列）で、ｓａｇｇｉｔａｌ（中間の列）で冠状（底の列）軸のアカゲザルのＩｊＺＩＥＮＴ。５ｍｇのＦｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ．の注射
【図６】図６Ａおよび図６Ｂは３００−３６０の最小限度ｉ．ｖ．ポスト注射のヒヒの［２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴのＳＰＥＣＴイメージを示す。図６Ａは交軸である、図６ＢはＭＲＩ共同登録である。
【図７】図７は、ヒヒの［１２３Ｉ］  ＺＩＥＮＴの時間活動カーブを示しているグラフである。
【図８】図８は、視床（Ｄ）、視床下部（Ａ）、ｃｅｒｅｂｅｌｌｅｍのアカゲザルの［１１Ｃ］  ＺＩＥＴの時間活動カーブを示しているグラフである（）脳幹０−１００最小限度ｉ．ｖで（Ｘ）。注射を郵送する。
【図９】図９は、ＲＴＩ−１１３によって、［１１Ｃ］  ＺＩＥＴの置換研究を示しているグラフである。
【図１】
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【図３】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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