(57)【要約】  水中で1：10に希釈された場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させる時間、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；及び熟成ポリオキシエチル化ひまし油と、パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤とを含む医薬組成物を作る工程；を含む、医薬組成物を調製する方法が提供され、前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、前記ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させる時間、酸素を含む気体に前記ポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；及び
熟成ポリオキシエチル化ひまし油とパクリタキセルとを含む医薬組成物を作る工程；
を含む医薬組成物の調製方法であって、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている前記方法。
【請求項２】
熟成ポリオキシエチル化ひまし油に酸化防止剤を添加することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
熟成ポリオキシエチル化ひまし油に、医薬として許容されるアルコールを添加することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
医薬として許容されるアルコールがエタノールである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
熟成ポリオキシエチル化ひまし油に、医薬として許容されるグリコールを添加することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
医薬として許容されるグリコールがプロピレングリコール又はポリエチレングリコールである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物に酸化防止剤を添加することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項８】
酸化防止剤がビタミンE、ビタミンC又はこれらの誘導体である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
熟成ポリオキシエチル化ひまし油に、医薬として許容されるアルコールを添加することを更に含む、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃から70℃の温度にて少なくとも30分間行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、30℃から70℃の温度にて少なくとも30分間行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、40℃から60℃の温度にて少なくとも30分間行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、40℃から60℃の温度にて少なくとも7日間行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃から70℃の温度にて少なくとも30分間、ポリオキシエチル化ひまし油を空気と共にスパージングすることによって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、40℃から60℃の温度にて少なくとも30分間、ポリオキシエチル化ひまし油を空気と共にスパージングすることによって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃から70℃の温度にて少なくとも30分間、ポリオキシエチル化ひまし油を加圧して少なくとも1.5気圧にすることによって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１７】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃から70℃の温度にて少なくとも30分間、前記ポリオキシエチル化ひまし油を加圧して少なくとも1.5気圧にすることによって行われる、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも90％が前記医薬組成物に保持されている、請求項１記載の方法。
【請求項１９】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも95％が前記医薬組成物に保持されている、請求項１記載の方法。
【請求項２０】
ポリオキシエチル化ひまし油が、クレモフォール(登録商標)EL及びクレモフォール(登録商標)ELPからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項２１】
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油とパクリタキセルとを含む医薬組成物を作る工程；
を含む、パクリタキセルの医薬組成物を調製する方法。
【請求項２２】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.5以下のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5以下のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.8以下のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.7-5.9のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.8-5.5のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２７】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.9-5のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２８】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4-4.8のpHを有するまで行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項２９】
熟成ポリオキシエチル化ひまし油に酸化防止剤を添加することを更に含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３０】
熟成ポリオキシエチル化ひまし油に、医薬として許容されるアルコールを添加することを更に含む、請求項２１記載の方法。
【請求項３１】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃から70℃にて少なくとも30分間行われる、請求項２１記載の方法。
【請求項３２】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている、請求項２１記載の方法。
【請求項３３】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも90％が前記医薬組成物に保持されている、請求項２１記載の方法。
【請求項３４】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも95％が前記医薬組成物に保持されている、請求項２１記載の方法。
【請求項３５】
熟成させる工程が、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大するように機能する薬剤を添加する必要なしに、ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合のpHを減少させる、請求項２１記載の方法。
【請求項３６】
ポリオキシエチル化ひまし油が、クレモフォール(登録商標)EL及びクレモフォール(登録商標)ELPからなる群より選択される、請求項２１記載の方法。
【請求項３７】
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させる時間、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油、エタノール及びパクリタキセルを含む医薬組成物を作る工程；
を含む医薬組成物の調製方法であって、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている前記方法。
【請求項３８】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも90％が前記医薬組成物に保持されている、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも95％が前記医薬組成物に保持されている、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
医薬組成物が、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４２】
医薬組成物が、527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項３７記載の方法。
【請求項４３】
水中で1：10に希釈された場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油、エタノール及びパクリタキセルを含む医薬組成物を作る工程；
を含む、パクリタキセルの医薬組成物を調製する方法であって、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている前記方法。
【請求項４４】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.7以下のpHを有するまで行われる、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.7-4.9のpHを有するまで行われる、請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.9-4.3のpHを有するまで行われる、請求項４３記載の方法。
【請求項４７】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも90％が前記医薬組成物に保持されている、請求項４３記載の方法。
【請求項４８】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも95％が前記医薬組成物に保持されている、請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
医薬組成物が、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項４３記載の方法。
【請求項５０】
医薬組成物が、527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項４３記載の方法。
【請求項５１】
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成する工程、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセル；
とを含む医薬組成物であって、
ポリオキシエチル化ひまし油に添加されてポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させるように機能する薬剤を含まない前記医薬組成物。
【請求項５２】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている、請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも90％が前記医薬組成物に保持されている、請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５４】
医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも95％が前記医薬組成物に保持されている、請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５５】
医薬組成物がエタノールを更に含む、請求項５１記載の医薬組成物。
【請求項５６】
医薬組成物が、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５７】
医薬組成物が、527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項５５記載の医薬組成物。
【請求項５８】
水中で1：10に希釈される場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈される場合に4.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセル；
とを含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも７日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている前記医薬組成物。
【請求項５９】
医薬組成物を40℃にて少なくとも７日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも90％が前記医薬組成物に保持されている、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６０】
医薬組成物を40℃にて少なくとも７日間保存した後に、パクリタキセルの効力の少なくとも95％が前記医薬組成物に保持されている、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６１】
医薬組成物がエタノールを更に含む、請求項５８記載の医薬組成物。
【請求項６２】
医薬組成物が、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６３】
医薬組成物が、527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含む、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６４】
医薬組成物中のパクリタキセルの濃度が約1-20 mg/gである、請求項６１記載の医薬組成物。
【請求項６５】
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセル；
とを含んでいる密封バイアルを含む医薬品であって、
ポリオキシエチル化ひまし油に添加されて前記ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大するように機能する薬剤を含まない前記医薬品。
【請求項６６】
バイアルがエタノールを更に含む、請求項６５記載の医薬品。
【請求項６７】
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセル；
とを含んでいる密封バイアルを含む医薬品であって、
前記医薬品を40℃にて少なくとも７日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬品に保持されている前記医薬品。
【請求項６８】
バイアルがエタノールを更に含む、請求項６７記載の医薬品。
【請求項６９】
水中で1：10に希釈される場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈される場合に4.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセル；
とを含んでいる密封バイアルを含む医薬品であって、
前記医薬品を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬品に保持されている前記医薬品。
【請求項７０】
バイアルがエタノールを更に含む、請求項６９記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、医薬組成物の調剤に関する。より詳しくは、本発明は、ポリオキシエチル化ひまし油を含む医薬組成物の調製、及び医薬組成物におけるポリオキシエチル化ひまし油の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルは、非常によく効く抗腫瘍薬であることが証明されている。パクリタキセルは、現在、パクリタキセル、クレモフォール(Cremophor)(登録商標)(ポリオキシエチル化ひまし油)及びエタノールを含む製剤で患者に投与されている。
パクリタキセルは、タクサス・ブレビフォーリア(Taxus brevifolia)（太平洋イチイ）の樹皮に由来するユニークなジテルペンである。国立癌研究所（NCI）の大規模スクリーニングプログラムの一環としての30年前の前臨床腫瘍スクリーニングにおいて、前記樹皮の未精製抽出物が抗腫瘍活性を示した。前記抽出物の活性成分、パクリタキセルは、M.C.Waniらによって単離されて、“Plant antitumor agents VI：The isolation and structure of Paclitaxel. a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia, J.Am.Chem.Soc. 93：2325-2327(1971)”に記載された（この文献及び本明細書において参照する他の文献全ては、参照により本明細書に含まれるものとする）。
残念なことに、パクリタキセルは、水（0.01 mg/mL未満）及び薬物の非経口投与に用いられる他の一般的なビヒクル類中での溶解性が乏しい。しかしながら、ある種の有機溶媒類は、少なくとも部分的にはパクリタキセルを溶解し得る。しかしながら、パクリタキセルをほぼその飽和溶解度で含む水混和性有機溶媒が水性注入液を用いて希釈される場合、前記薬物は沈殿することがある。
【０００３】
界面活性剤を用いるパクリタキセルの可溶化は、飽和又は飽和に近いパクリタキセル製剤の希釈を可能にする。具体的には、初期臨床試験における薬物のヒトへの静脈内投与のために、パクリタキセルが50％クレモフォール(登録商標)EL及び50％脱水アルコール（USP、United States Pharmacopoeia）を用いて調剤され、NS正常食塩水(normal saline)又はD5W（5％デキストロースを含む水）中に、5％クレモフォール(登録商標)EL及び5％脱水アルコール又はそれより少ない最終濃度まで希釈された（クレモフォール(登録商標)EL；Badische Anilin und Soda Fabrik AG(BASF), Ludwigshafen, Federal Republic of Germany）。注射用のパクリタキセル濃縮物は、現在Bristol-Myers Squibb Co.(New York, N.Y.)からバイアルで入手可能であって、製剤1 mLがおよそ6 mgのパクリタキセル、527 mgのクレモフォール(登録商標)EL及び49.7％(vol/vol)の脱水アルコールを含んでいる。この濃縮製剤は、投与に先立って、NS、D5W、D5NS（正常食塩水、5％デキストロースを含む水、5％デキストロースを含む正常食塩水）又はD5W-R（5％デキストロースを含む水を用いたリンガー溶液）を用いてさらに希釈されなければならない。パクリタキセルのクレモフォール(登録商標)/エタノール製剤は、注入液を用いて希釈されるときに沈殿すること、及び、幾つかの組成物では長期間の保存の間に繊維状の沈殿物が形成されることが注記されている。パクリタキセルのクレモフォール(登録商標)製剤に関する更なる情報は、Agharkarらの米国特許第5,504,102号明細書において見出され得る。
【０００４】
エタノールを補助溶媒として有する商業グレードのクレモフォール(登録商標)ELは、医薬品を可溶化するのに有効であるが、長期間にわたると不安定性を示す注射組成物を生ずることが発見された。特に、脱水エチルアルコールと商業グレードのクレモフォール(登録商標)ELとが体積で50：50の補助溶媒中のパクリタキセル濃縮製剤は、50℃にて12週間の保存の後、60％以上の効力の損失を示している。その効力の損失は、保存の間のパクリタキセルの分解に起因する。
ポリオキシエチル化ひまし油及びエタノールに可溶化したパクリタキセルを、保存の間安定化する種々の方法が開発されている。例えば、米国特許第5,504,102号、第5,733,888号、第5,972,992号、第5,977,164号、第6,071,952号及び第6,140,359号の各明細書は、パクリタキセルを安定化するために、濃縮製剤のpHを改変する薬剤を添加することを教示している。
タキソイド(taxoid)化合物の他の濃縮製剤が開発されている。例えば、Rhone-Poulenc Rorerに帰属する幾つかの米国特許明細書（米国特許第5,403,858号、第5,438,072号、第5,670,536号、第5,698,582号及び第5,714,512号明細書）は、タキサン化合物で構成される製剤を提供しており、前記タキサン化合物は、ポリソルベート、ポリオキシエチレングリコール及び硬化ひまし油からなる群より選択され、且つ本質的にエタノールを含まない界面活性剤中に溶解されている。
Owensらの米国特許第6,071,952号明細書は、抗腫瘍性タキソール化合物、可溶化剤/分散剤、及び安定化量の酸化防止剤を含むヒトへの投薬を開示している。
製品の不安定性は、原材料の大量消費と下等品質製品の生産とによって製造コストを増加させ、また、より高い患者のコストに変換されることから、パクリタキセルの濃縮製剤にとって重要なことは保存寿命を延長させることである。したがって、パクリタキセル及び他の医薬として活性な薬剤に対する更なる安定化ストラテジーが必要とされており、それらストラテジーの一つが本発明によって提供される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ポリオキシエチル化ひまし油を賦形剤として含む医薬品製剤を調製する新規な方法を提供する。特に、合成されたばかりのポリオキシエチル化ひまし油のpH値よりも低いpH値まで熟成されたポリオキシエチル化ひまし油と共に調剤されたパクリタキセルを含む医薬組成物を調製する方法を提供する。熟成は、保存時間及び保存条件を変えることによって、例えば加熱、加圧、エアスパージング又はこれらの組合せによって、ポリオキシエチル化ひまし油のpH値を除き実質的にはポリオキシエチル化ひまし油の物理的及び化学的特性を変更することなく行われ得る。そのような熟成ポリオキシエチル化ひまし油は、次に、パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤と混合される。前記熟成ポリオキシエチル化ひまし油と医薬として活性な薬剤とを含む医薬組成物も提供する。酸性化化学物質を添加せずに酸性化されている熟成ポリオキシエチル化ひまし油を含むパクリタキセル製剤は、合成されたばかりであるか又はより高いpHのポリオキシエチル化ひまし油と共に調剤される製剤よりも、物理的及び化学的により安定であることが信じられている。
本発明のある観点では、医薬組成物を調製する方法を提供する。
【０００６】
ある態様では、本発明の方法は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させる時間、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油と、パクリタキセル及びドセタキセルのような医薬として活性な薬剤とを含む医薬組成物を作る工程；を含み、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。
別の態様では、本発明の方法は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油と、パクリタキセル及びドセタキセルのような医薬として活性な薬剤とを含む医薬組成物を作る工程；を含む。
【０００７】
任意で、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程は、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.5以下のpHを有するまで、任意で5以下のpHを有するまで行われてもよく、任意で4.8以下のpHを有するまで行われてもよい。
任意で、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程は、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.7-5.9のpHを有するまで、任意で3.8-5.5のpHを有するまで、任意で3.9-5のpHを有するまで、任意で4-4.8のpHを有するまで行われてもよい。
さらに別の態様では、本発明の方法は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させる時間、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油、エタノール及びパクリタキセルを含む医薬組成物を作る工程；を含み、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。
【０００８】
更に別の態様では、本発明の方法は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体に対してポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油、エタノール及びパクリタキセルを含む医薬組成物を作る工程；を含み、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。
更に別の態様では、本発明の方法は、
水中で1：10に希釈された場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択する工程、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体に対してポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程；並びに
熟成ポリオキシエチル化ひまし油、エタノール及びパクリタキセルを含む医薬組成物を作る工程；を含み、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記パクリタキセルの効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。
【０００９】
任意で、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程は、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.7以下のpHを有するまで、任意で4.5以下のpHを有するまで、任意で4.2以下のpHを有するまで行われてもよい。
任意で、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程は、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に3.7-4.9のpHを有するまで、任意で3.8-4.5のpHを有するまで、任意で3.9-4.3のpHを有するまで、また任意で4.0-4.5のpHを有するまで行われてもよい。
本発明の方法のいずれかによると、医薬組成物は、任意で、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含んでもよい。任意で、医薬組成物は、527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含んでもよい。
本発明の方法のいずれに関しても、酸化防止剤、又はエタノールのように医薬として許容されるアルコールが、熟成ポリオキシエチル化ひまし油又は医薬組成物に任意で添加されてもよい。
【００１０】
ポリオキシエチル化ひまし油の熟成は、熟成ポリオキシエチル化ひまし油をパクリタキセルのような医薬として活性な薬剤と混合する前に、種々の時間、また種々の条件下で行われ得る。
あるバリエーションでは、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃-70℃の温度にて少なくとも30分間行われる。好ましくは、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、30℃-70℃の温度にて、任意で40℃-60℃の温度にて、また任意で45℃-55℃の温度にて、少なくとも3日間、任意で少なくとも7日間、また任意で少なくとも14日間行われてもよい。本発明で実証されるように、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性化は、周囲温度（約20-25℃）より高温にて熟成させること及び/又はポリオキシエチル化ひまし油中に空気をスパージングすることによって、著しく加速される。
別のバリエーションでは、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃-70℃の温度にて少なくとも30分間、空気を用いてポリオキシエチル化ひまし油をスパージングすることによって行われる。
更に別のバリエーションでは、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、0℃-70℃の温度にて少なくとも30分間、ポリオキシエチル化ひまし油を加圧して少なくとも1.2気圧にすることによって行われ、任意で少なくとも1.5気圧、任意で少なくとも2.0気圧、また任意で少なくとも3.0気圧にされてもよい。
【００１１】
本発明の方法のいずれに関しても、前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、任意で、パクリタキセルの効力の少なくとも80％、少なくとも90％、又は少なくとも95％が前記医薬組成物に保持され得る。
また本発明の方法のいずれに関しても、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させるように機能する薬剤が全く添加されないことが好ましい。しかしながら、任意で熟成処理の前、その間又はその後に、化学酸性化剤(chemical acidifying agent)がポリオキシエチル化ひまし油に添加されて、前記ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を更に増大させてもよい。前記酸性化剤は、有機酸であってもよい。有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、蟻酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾン酸(diatrizoic acid)及び酢酸が挙げられるが、これだけに限られない。酸性化剤は、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸のような無機酸であってもよい。
本発明の別の観点では、医薬組成物を提供する。
【００１２】
ある態様では、本発明の医薬組成物は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択すること、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させること、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤；とを含み、
ポリオキシエチル化ひまし油に添加されて前記ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させるように機能する薬剤を含まない。
別の態様では、本発明の医薬組成物は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択すること、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させること、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤；とを含み、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。
【００１３】
更に別の態様では、本発明の医薬組成物は、
水中で1：10に希釈された場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択すること、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させること、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤；とを含み、
前記医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。
本発明の更に別の観点では、医薬品を提供する。
ある態様では、本発明の医薬品は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択すること、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させること、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤；
とを含んでいる密封バイアルを含み、
前記ポリオキシエチル化ひまし油に添加されて前記ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させるように機能する薬剤を含まない。
【００１４】
別の態様では、本発明の医薬品は、
水中で1：10に希釈された場合に6より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択すること、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に5.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させること、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤；
とを含んでいる密封バイアルを含み、
前記医薬品を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬品に保持されている。
更に別の態様では、本発明の医薬品は、
水中で1：10に希釈された場合に5より高いpHを有するポリオキシエチル化ひまし油を選択すること、及び、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に4.9以下のpHを有するまで、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって前記ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させること、によって変性されたポリオキシエチル化ひまし油；と
パクリタキセルのような医薬として活性な薬剤；
とを含んでいる密封バイアルを含み、
前記医薬品を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、前記医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬品に保持されている。
【００１５】
本発明の医薬組成物又は医薬品のいずれの態様に関しても、酸化防止剤、又はエタノールのように医薬として許容されるアルコールが、熟成ポリオキシエチル化ひまし油又は医薬組成物に任意で添加されてもよい。例えば、医薬組成物又は医薬品が、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含んでもよく、また任意で527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含んでもよい。
本発明の医薬組成物又は医薬品のいずれの態様に関しても、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール(PEG)のような医薬として許容されるグリコール、又は2-ピロリドン、N-メチル-ピロリドン及びN,N-ジメチルアセトアミドのような医薬として許容されるアミドが、熟成ポリオキシエチル化ひまし油又は医薬組成物に任意で添加されてもよい。
本発明の医薬組成物又は医薬品のいずれの態様に関しても、医薬組成物中のパクリタキセルの濃度は、任意で約1-20 mg/gであってもよく、任意で約3-15 mg/gであってもよく、また任意で約5-8 mg/gであってもよい。
本発明の医薬組成物又は医薬品のいずれの態様に関しても、医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、任意で、効力の少なくとも80％、少なくとも90％、又は少なくとも95％が前記医薬組成物に保持され得る。
本発明の医薬組成物又は医薬品のいずれの態様に関しても、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させるように機能する化学酸性化剤が全く添加されないことが好ましい。しかしながら、無機酸又は有機酸が、熟成処理の前、その間又はその後にポリオキシエチル化ひまし油に添加されて、前記ポリオキシエチル化ひまし油のpHを更に低下させてもよい。
【００１６】
（定義）
“ポリオキシエチル化ひまし油”（時に他では、ポリエトキシル化(polyethyloxylated)ひまし油とも呼ばれる）という用語は、ひまし油とエチレンオキシドとの縮合から得られる生成物を指す。ポリオキシエチル化ひまし油は商業的に入手可能であって、パクリタキセルのような抗腫瘍性化合物を可溶化及び分散化することに用いられている。例えば、ポリオキシエチル化ひまし油製品は、クレモフォール(登録商標)EL及びクレモフォール(登録商標)ELPという商標名の下で入手可能である。これらの製品は、BASF Germanyを通じて容易に入手可能である。クレモフォール(登録商標)ELの調製は、米国特許第3,070,499号明細書に記載されている。低カチオンバージョンのポリオキシエチル化ひまし油、クレモフォール(登録商標)ELの調製は、米国特許第5,925,776号明細書に記載されている。
“パクリタキセル”という用語は、ヨーロッパイチイのタクサス・バッカタ(Taxus baccata)の針状葉から抽出される前駆体から誘導される半合成薬、ドセタキセル又はタキソテール(登録商標)のような、パクリタキセル、タキソイド、タキサン又はパクリタキセルの誘導体及び類似体(analog)のいずれもを含むことを意図している。
【００１７】
“治療的”という用語は、疾病又は病態及び/又はそれらの症状及び/又は後遺症の予防と、回復及び治療とを指す。治療剤は、例えば、病因を防ぐこと若しくは中断させること、病態生理学的進行の速度若しくは程度を減少させること、又は疾病若しくは病理状態の全体症状を緩和することによって、その効能を発揮し得る。
薬理又は医薬組成物の記述に関連する“治療的に許容される”という句は、例えばHardman and Limbird, Eds., Goodman and Gilman’s Pharmacologic Basis of Therapeutics, 10th Ed, McGraw-Hill Co., Inc. (2001)に記載されているような、疾病の進行の重症度に関連してLD50（個体群の50％に対する致死量）とED50（個体群の50％に対する有効量）の比率で一般的に規定されている投与単位量の治療指数概念を包含する。
長期的又は累積的毒性の概念が治療的許容性に更に包含され、前記概念は例えば、急激な投与により致死量が存在するのではなく、薬理又は医薬組成物の構成物又は不純物が長期的な投与の間に病態を引き起こし得る場合である。また、感染性病原不純物も包含され、そのような不純物としては、真核生物、原核生物、ウイルス及びタンパク質性病原菌が挙げられる。
【００１８】
前記個体群は典型的にはヒト個体群であるが、ヒトに対して治療上許容されることは、そのこと自体が、動物界の他のメンバーに対する治療的許容性を含む。従って、投与単位量の効力及び/又は急性若しくは長期的毒性に影響を与える要素のいずれもは、治療上許容されるという句に包含される。治療上許容されるという句は、治療される疾病経過に許容される毒性の観点からの、投与の適合性を組み込んでいる。治療上許容される製剤は、許容される効力と急性及び慢性毒性との両方を有するであろう。薬物が生物学的又は薬理学的に不活性な分解産物へと分解し、この分解産物が前記薬物と比較して相対的に無毒である場合、治療的許容性とは、活性な薬剤の許容されるレベルに特有の表現である。
“pH”という用語は、溶液の［H+］(単位量Mの濃度＝モル数/リットル)の−log10で得られる測定値を指す又は記述する。pHは水性環境で測定されるのが好ましく、且つポリオキシエチル化ひまし油が無水物であることから、ポリオキシエチル化ひまし油は、そのpHを測定するのに先立って、脱イオン水又は蒸留水を用いて1：10に希釈される。例えばサンプル体積Vのポリオキシエチル化ひまし油が選択されて、体積10×Vの前記水に希釈される。希釈の後、得られた溶液のpHが測定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させる時間、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによって熟成させたポリオキシエチル化ひまし油を含んでいる医薬組成物を対象とする。本発明は、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる方法及び前記医薬組成物を調製する方法にも関する。
本発明は、酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することが、前記ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大させるという発明者の発見から生じている。この発見は、異なる期間のあいだ熟成されたポリオキシエチル化ひまし油のサンプルから作製した1：10の水希釈液のpHが、時間の関数として減少するというという知見によって裏付けられている。
米国特許第5,504,102号、第5,733,888号、第5,972,992号、第5,977,164号、第6,071,952号及び第6,140,359号明細書は、パクリタキセルを安定化するために、パクリタキセル-ポリオキシエチル化ひまし油-エタノール製剤に外来の酸性化剤が添加される必要があることを教示している。酸素にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによるポリオキシエチル化ひまし油の熟成によって、ポリオキシエチル化ひまし油に酸性化剤を添加することなく、ポリオキシエチル化ひまし油が酸化される。
【００２０】
本発明に従いポリオキシエチル化ひまし油を熟成させることによって達成されるポリオキシエチル化ひまし油の酸性化は、鉱酸のような酸性化剤の添加によってポリオキシエチル化ひまし油を酸性化することを超える種々の利点を提供すると思われている。例えば、酸化剤を用いる滴定は、不正確な場合がある。さらに、本発明の熟成を介してポリオキシエチル化ひまし油の本来の酸性度が変化する場合、結果としてカルボン酸が生成する可能性が高い。このようなより高濃度のカルボン酸は、パクリタキセルの分解を妨げるパクリタキセル分子のプロトン付加により適する緩衝液として役立つ。
本明細書では、パクリタキセルを含む医薬組成物に関連して本発明が広く説明されているが、本発明は、医薬として活性な薬剤を、本発明に従って熟成させたポリオキシエチル化ひまし油と組合せて含む医薬組成物のいずれもを包含することを意図するということが注記される。多数の異なった医薬として活性な薬剤が、ポリオキシエチル化ひまし油と共に調剤され得る。例えば、Agharkarらの米国特許第5,504,102号明細書は、パクリタキセル、テニポシド(teniposide)、カンプトセシン及び他の抗腫瘍薬をポリオキシエチル化ひまし油と共に調剤することを教示している。
ある態様では、医薬組成物が、医薬として活性な薬剤として、ドセタキセルのようなタキサン又はタキサンの類似体若しくは誘導体を含む。特定の態様では、前記タキサンがパクリタキセルである。パクリタキセルの抗腫瘍薬としての成功を考慮して、医薬として活性なタキサン類並びにタキサン類の類似体及び誘導体を同定するために非常に多くの研究が行われており、前記タキサン類並びにタキサン類の類似体及び誘導体の全てが、本発明に従って熟成させたポリオキシエチル化ひまし油と共に調剤され得る。
【００２１】
パクリタキセルの重要性を考慮して、本発明の特定の態様は、本発明に従って熟成させたポリオキシエチル化ひまし油、パクリタキセル及びエタノールを含む。任意で、医薬組成物は、500-550 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と40-60％のエタノール(vol/vol)とを含んでもよい。例えば、非常に特殊な態様では、医薬組成物が、527 mg/mLのポリオキシエチル化ひまし油と49.7％のエタノール(vol/vol)とを含む。
本発明の医薬組成物は、典型的には、静脈内注射に先立つ適切な非経口水溶液を用いる希釈を対象とした非水性溶液として供給される。医薬品は、異なるサイズの単回投与用又は複数回投与用密封バイアルで一般的に入手可能である。例えば、30 mg(5 mL)、100 mg(16.7 mL)、及び300 mg(50 mL)のパクリタキセル/クレモフォール/エタノールのバイアルが、現在製造されている。
そのようなバイアルから医薬組成物を投与するために、前記組成物は、典型的には135-175 mg/m2のパクリタキセルを有する静脈内注射が3-24時間のあいだにわたって送達され得るように、水溶液を用いて希釈される。
酸素を含む気体にポリオキシエチル化ひまし油を曝露することによってポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程は、広範囲の温度、圧力及び時間にわたって、行われ得る。例えば、熟成が、任意で0℃-70℃の温度範囲にて行われてもよい。好ましくは、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、少なくとも1日間、より好ましくは少なくとも3日間、最も好ましくは少なくとも7日間、30℃-70℃の温度、より好ましくは40℃-60℃の温度、最も好ましくは45℃-55℃の温度にて行われる。
【００２２】
本明細書の実施例１−３及び図１−３で示されるように、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性化は高温で加速されるが、加速率は50℃より高温において低下するようである。それにもかかわらず、70℃より高温にてポリオキシエチル化ひまし油を熟成させることも、依然として本発明の範囲内に含まれることが意図される。
実施例４に関連して本明細書で記載されるように、空気を用いてポリオキシエチル化ひまし油をスパージングすることが、ポリオキシエチル化ひまし油の酸化を加速することに用いられ得る。スパージングは、ポリオキシエチル化ひまし油を撹拌するように機能する。より重要なことに、スパージングが、スパージされた空気とポリオキシエチル化ひまし油との間の混合を向上させる。
当業者であれば、ポリオキシエチル化ひまし油を覆っている大気ガス混合物の圧力を増加させることがポリオキシエチル化ひまし油の熟成を加速し得ることも、理解するであろう。圧力を増加させることは、より高い温度がポリオキシエチル化ひまし油のインキュベーションに用いられることも可能にし得る。例えば、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程が、ポリオキシエチル化ひまし油を加圧して少なくとも1.2気圧、任意で少なくとも1.5気圧、任意で少なくとも2.0気圧、任意で少なくとも3.0気圧にすることにより、0℃-70℃の温度範囲にて少なくとも30分間行われてもよい。
【００２３】
熟成は、種々の時間で行われ得る。ポリオキシエチル化ひまし油が熟成されるのにどれぐらいの時間を必要とするかは、例えば温度、圧力、及びポリオキシエチル化ひまし油が酸素にどのように曝露されるかといった熟成条件に依存する。実施例１−３及び図１−３に関連して本明細書で記載されるように、ポリオキシエチル化ひまし油の熟成は、高温にて及び/又はスパージングを用いて熟成が行われる場合に、加速され得る。あるバリエーションでは、熟成が少なくとも30分間、好ましくは少なくとも1日間、より好ましくは少なくとも3日間、最も好ましくは少なくとも7日間行われる。
本明細書で例示されていない条件を含む幅広いバリエーションの温度、圧力及び時間の条件は、所望のレベルの熟成が達成される限りは本発明の範囲内に含まれると意図されることが、認識されるべきである。
ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度は、水を用いて1：10に希釈したポリオキシエチル化ひまし油のサンプルを含む溶液のpHをモニターすることによって、容易にモニターされ得る。これにより、ポリオキシエチル化ひまし油の熟成を効率的にモニターすることが可能とされる。結果として、熟成処理は、モニターされ、希釈溶液のpHが所望のpHに到達するときに中断され得る。従って、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性化の現状が見失われることなく、異なる熟成条件が用いられ得る。
【００２４】
熟成に先立って工業用供給業者から入手した場合、ポリオキシエチル化ひまし油は、1：10に水で希釈された場合に、典型的には6より高いpHを有する。本発明によると、ポリオキシエチル化ひまし油が到達するまで熟成されるべき所望のpHは、5.9未満であり、任意で5.5未満であってもよく、任意で5未満であってもよく、また任意で4.8未満であってもよい。任意で、熟成ポリオキシエチル化ひまし油の希釈溶液のpHが、3.7-5.9、3.8-5.5、3.9-5、又は4-4.8であってもよい。
時に、商業的に入手可能なポリオキシエチル化ひまし油、例えばBASFによって供給されるクレモフォール(登録商標)ELPは、5.0-7.0のpH範囲内である。ポリオキシエチル化ひまし油が6より低いが5.0より高いpHである場合、そのポリオキシエチル化ひまし油は、本発明に従って熟成されて、pHが4.9以下、任意で4.7以下、任意で4.5以下、また任意で4.2以下に到達してもよい。
任意で、ポリオキシエチル化ひまし油を熟成させる工程は、熟成ポリオキシエチル化ひまし油が水中で1：10に希釈された場合に、3.7-4.9のpHを有するまで行われ、任意で3.8-4.5、任意で3.9-4.3、また任意で4.0-4.5のpHを有するまで行われてもよい。
本発明の医薬組成物に用いられるポリオキシエチル化ひまし油は、医薬組成物に含まれる医薬として活性な薬剤が安定であるように、十分に熟成されるべきである。例えば、あるバリエーションでは、医薬組成物を40℃にて少なくとも7日間保存した後に、医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも80％が前記医薬組成物に保持されている。好ましくは、医薬として活性な薬剤の効力の少なくとも90％、95％又はそれより多くが保持されている。本発明の施用のために、40℃にて少なくとも7日間の保存が基準点として用いられる。
【００２５】
任意で、医薬組成物が付加的な構成成分を更に含んでもよく、前記構成成分としては、パクリタキセルに用いられる静脈内投与経路に適切ないずれの添加剤もを挙げることができる。従って、熟成ポリオキシエチル化ひまし油に溶解し得る、懸濁し得る又は乳化し得る添加剤のいずれもが、用いられ得る。そのような添加剤としては、懸濁状態の微結晶性粉砕無定形固体、溶解状態の可溶性固体及び混和性液体、並びに、典型的にはレシチンのような乳化剤及び界面活性剤（洗浄剤を含む）を用いて乳化された非混和性液体が挙げられ得る。
医薬として許容されるアルコールが医薬組成物に添加されてもよい。例えば、パクリタキセル製剤に対しては、エタノールがポリオキシエチル化ひまし油と組合せて一般に用いられている。任意で、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール(PEG)のような医薬として許容されるグリコール、又は2-ピロリドン、N-メチル-ピロリドン及びN,N-ジメチルアセトアミドのような医薬として許容されるアミドが、熟成ポリオキシエチル化ひまし油又は医薬組成物に添加されてもよい。
【００２６】
酸化防止剤が医薬組成物に添加されてもよい。酸化防止剤が、例えばOwensらの米国特許第6,153,644号及び第6,071,952号明細書で開示されているように、医薬組成物中のパクリタキセルを安定化するために以前から用いられており、本発明の製剤に添加されてもよい。
ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を増大するように機能する薬剤が全く添加されないことが好ましい。しかしながら、熟成処理の前、その間又はその後に、化学酸化剤がポリオキシエチル化ひまし油に任意で添加されて、ポリオキシエチル化ひまし油の酸性度を更に増大させてもよい。前記酸化剤は、有機酸であってもよい。有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、蟻酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾン酸及び酢酸が挙げられるが、これだけに限られない。酸化剤は、塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸のような無機酸であってもよい。
【実施例】
【００２７】
次の実施例は、本発明をさらに説明するが、いかなる様式でも請求項を制限するように解釈されるべきでない。
（実施例１）
クレモフォール(登録商標)ELPの異なる3つのロットを、周囲条件下にて元々のプラスチック容器中で保存した。これらのロットから、種々の時点でサンプルを採取した。これらのサンプルのpHは、水で1：10に希釈した後に測定した。表1は、前記サンプルのpH測定値を提供する。これらのpH測定値は、図１にもプロットされている。表1と図1の両方から示され得るように、クレモフォール(登録商標)ELPは、時間が経つにつれて、より酸性になる。理論に拘束されるものではないが、図１から、周囲条件下におけるクレモフォール(登録商標)ELPの酸性化は時間が経つにつれて減速し、得られたpHがpH 3.6及び 4.0の付近で安定状態となり得ると思われる。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
（実施例２）
クレモフォール(登録商標)ELPの2つのロットから得た20 mLアリコートを、50℃にてガラスバイアルで保存した。これらのアリコートから、種々の時点でサンプルを採取した。これらのサンプルのpHは、水で1：10に希釈した後に測定した。表２は、サンプルのpH測定値を提供する。これらのpH測定値は、図２にもプロットされている。
表２と図２の両方から理解されるように、保存温度を周囲温度から50℃まで上昇させると、クレモフォールの酸性度が増大する速度を加速する。例えば、50℃にて保存したロット94-3817からのサンプルのpHは4週間で6.1から4.4まで低下し、一方、周囲条件にて保存したロット94-3817から採取したサンプルのpHは4ヶ月でpH 6.1からpH 5.0まで低下した（結果については表１を参照）。
【００３０】
【表２】
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【００３１】
（実施例３）
70℃にてガラスバイアルとプラスチック容器とで保存したクレモフォール(登録商標)ELPの3つのロットから、20 mLアリコートを得た。これらのアリコートから、種々の時点でサンプルを採取した。これらのサンプルのpHは、水で1：10に希釈した後に測定した。表３は、サンプルのpH測定値を提供する。これらのpH測定値は、図３にもプロットされている。
表２のクレモフォールELPの異なるロットについての結果を表３の対応する結果と比較すると、保存温度の50℃から70℃への上昇は、クレモフォールの酸性度が増大する速度を大幅には加速しない。
クレモフォール(登録商標)ELPを熟成させるのに用いられる容器の種類は、重要であると思われなかった。例えば、70℃にて保存したロット94-3817からのサンプルのpHは、プラスチック容器では4週間でpH 6.1からpH 4.1まで低下し、ガラス容器で保存した場合の同じ時点ではpH 6.1からpH 4.2まで低下した。しかしながら、ロット♯37-3442から得られたpHデータは、pH低下に対するプラスチックの脆弱性が幾らかガラスを上回っていることを示唆しており、このことは、空気に対するプラスチックの高い透過性に起因し得る。この知見を確かめるために、より大きなサンプルサイズが必要とされ得る。pH 3.5-6.0の全範囲にわたるpH低下と時間との間の強い直線関係は、ガラスバイアルに入れられたロット37-3442を除き、r2値に基づいては証明されない。前記ガラスバイアルに入れられたロット37-3442の場合は、pH測定値が6.1から4.4の範囲に限定された。pH 4付近でのpH低下の減速のため、その点を超えて傾きが変化することによって直線性から逸脱すると思われる。
ロット♯94-3817と37-3442とは同様な傾きを有し、ロット♯42-3489の傾きとは異なっている。後者の場合における傾きの減少は、おそらくpH 4.4を超えてのpH低下における減速のためであろう。
【００３２】
【表３】
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【００３３】
（実施例４）
空気を用いるスパージングがポリオキシエチル化ひまし油が酸性化する速度に影響するかどうかを評価するために、本実施例を行った。本実施例は、実施例１−３で用いた体積より大きな体積（4L）で行ったことを述べておく。
温度制御式ステンレス鋼ジャケット付き容器を、各回とも同じロット（ロット♯63-4693）からの4Lのポリオキシエチル化ひまし油で、2回充填した。第1回目は前記容器をエアスパージャー（毎分4.65標準リットルの流速）に装着して、圧縮空気でスパージングした（処理Ａ）；第2回目は、スパージングを排除した（処理Ｂ）。処理Ａ及びＢの両方で、容器に入れたポリオキシエチル化ひまし油を50℃-60℃にてインキュベートした。スパージングによって引き起こされる撹拌以外に付加的な撹拌を全く与えなかった。前記ポリオキシエチル化ひまし油の温度を定期的に測定した。
処理Ａ及びＢの間、種々の時点で容器からサンプルを採取した。これらのサンプルのpHは、水で1：10に希釈した後に測定した。表4は、サンプルのpH測定値を提供する。実験は、スパージングを用いた容器からのサンプルが4.0-4.8のpHを有することを見出すまで行った。 処理Ｂ（スパージングなし）では実験を更に2-3日継続して、その後中断した。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
表４から理解されるように、エアスパージングがポリオキシエチル化ひまし油の酸性化を著しく加速することが見出された。例えば、1週間後、スパージングしたポリオキシエチル化ひまし油の希釈サンプルは、pH 4.4を有していた。その一方、スパージされなかったポリオキシエチル化ひまし油の希釈サンプルは、13日後、pH 5.9を有していた。
スパージングの結果として観察された酸性化速度の増加は、スパージング又はポリオキシエチル化ひまし油とスパージされた空気との間の混合によって引き起こされたポリオキシエチル化ひまし油自体の混合のためであり得る。
空気がより透過し易い容器（すなわちプラスチック）においては酸性化がより速いという実施例３から得られる知見は、スパージングが、ポリオキシエチル化ひまし油の混合とポリオキシエチル化ひまし油への空気の送達との組合せによって酸性化の反応速度を高めることと一致する。
【００３６】
（実施例５）
8024グラムのクレモフォール(登録商標)ELPを、スパージングを用いて50℃、周囲圧力にて4つの別個の容器（2006 g/容器）で熟成させた。熟成は、実施例４で用いたエアスパージャー（毎分4.65標準リットルの流速）を装着した温度制御式ステンレス鋼ジャケット付き容器で行った。7日間の熟成の後、ポリオキシエチル化ひまし油の希釈サンプルのpHは、全ての容器について4.8より低く、それらのpH測定値は容器の間で4.3から4.5まで変動していた。
（実施例６）
8024グラムのクレモフォール(登録商標)ELPを、スパージングを用いて60℃、周囲圧力にて4つの別個の容器（2006 g/容器）で熟成させた。熟成は、実施例４で用いたエアスパージャー（毎分4.65標準リットルの流速）を装着した温度制御式ステンレス鋼ジャケット付き容器で行った。7日間の熟成の後、ポリオキシエチル化ひまし油の希釈サンプルのpHは、全ての容器について4.8より低く、それらのpH測定値は容器の間で4.3から4.5まで変動していた。
【００３７】
（調剤例７）
本発明の医薬組成物の大量バッチは、次のように生成し得る。本発明に従って熟成させたポリオキシエチル化ひまし油750グラムを、2リットルのガラスカーボイに入れる。次に、脱水エタノール(USP)560グラムを、熟成ポリオキシエチル化ひまし油に添加し、最低で10分間、又は均一に分散するまで混合する。混合の間、前記カーボイのヘッドスペースをフィルター処理した窒素でフラッシュ(flush)する。カーボイヘッドスペースの窒素フラッシングを継続しながら、パクリタキセル8.5グラムを添加し、完全に溶解するまで混合する。最終溶液の質量を脱水エタノールで1,325グラムに調整し、フィルター処理した窒素でフラッシュして十分に混合する。この最終溶液を、5 mL単位バイアル中に無菌的に充填する。
本発明は、上に詳述する好ましい態様を参照して開示されているが、これらの態様は限定的な意味でなく説明的又は例示的な意味を意図していることが理解されるべきであって、改変は当業者に容易に浮かぶであろうことが予期されることから、そのような改変は本発明の意図及び付記するクレームの範囲内である。本明細書で引用する全ての特許、文献、論文、参照及び書籍は、参照によりそのまま本明細書に含まれるものとする。
本発明の種々の特徴及び側面は、詳細な説明と組合せて、添付する図面を参照することによって、より容易に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】周囲条件下において保存したクレモフォール(登録商標)ELP（H2Oを用いて1/10(vol/vol)に希釈した後）のサンプルのpHの時間経過に伴うプロットである。
【図２】50℃、周囲気圧にて保存したクレモフォール(登録商標)ELP（H2Oを用いて1/10(vol/vol)に希釈した後）のサンプルのpHの時間経過に伴うプロットである。
【図３】70℃、周囲気圧にて保存したクレモフォール(登録商標)ELP（H2Oを用いて1/10(vol/vol)に希釈した後）のサンプルのpHの時間経過に伴うプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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