(57)【要約】式(Ｉ)の1,4-二置換ベンゾ-縮合尿素化合物が開示される（式(Ｉ)のAr、Ｘ、Ａ、Ｌ、及びＱは、本出願で定義される）。本化合物は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害するので、慢性炎症性疾患のような炎症を含む疾患及び病的状態の治療に有用である。これら化合物と組成物の製造方法、及びこれら化合物を含む医薬組成物も開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物：
【化１】
2005518447.tif 000045
（式中、
環Ａは、
３〜５個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和縮合環であり、環Ａ又はそれが縮合しているフェニル環は、１個以上のＣ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2、シアノ、ニトロ又はＨ2ＮＳＯ2で置換されていてもよく；
Arは、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンから選択されるヘテロ環式基であり；
ここで、Arは１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
連結基Ｌは、
-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)m-、-ＮＨ-又は
Ｃ1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、１個以上のメチレン基は、独立的にＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、前記炭素鎖は、１〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｑは、下記基：
フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択され、
ここで、各Ｑは、１〜３個のＹで置換されており；
Ｒ1は、
a)フェニル、ベンジル、ナフチル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル、
各Ｒ1は、１〜３個のフェニル、ナフチル、ヘテロ環又はヘテロアリール（このパラグラフで上述したとおりの）、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-2アルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ（該ヘテロ環若しくはヘテロアリール部分は、このパラグラフで上述したとおりである）ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル-Ｓ(Ｏ)m、アミノ-Ｓ(Ｏ)m、ジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)m、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アシル又はカルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)-アミノで置換されていてもよい；
b)Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-5アルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい；
c)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい；
d)Ｃ1-4アルキル-フェニル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-4アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル-又はＣ1-4アルキル-フェニル-Ｓ(Ｏ)m-Ｃ1-4アルキル-；
e)Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシ（それぞれ分岐若しくは不分岐であり、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、又はＲ4で置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-6アシル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニル-Ｓ(Ｏ)m、アミノ又はアミノカルボニル（該Ｎ原子は、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-6アシル、フェニル又はベンジルで一-若しくは二置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、
シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキル（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
或いは
アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニルであり；
各Ｒ4は、独立的に、
水素、ニトリル、フェニル又はＣ1-4アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｙは、独立的に、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-(ＣＨ2)1-5-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、アリールＣ0-3アルキル、アリールオキシＣ0-3アルキル及びアリールＣ1-3アルコキシ（各アリール環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹは、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）及びヘテロアリールＣ0-3アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6は、独立的に、
水素、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-3アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はアリールＣ0-3アルキル（該アリール環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、ここで、このパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミド、アリール（ハロゲン化されていてもよい）、アロイル及びＣ1-6アルキルスルホンアミドで置換されていてもよく、かつＲ5とＲ6が同時に水素であることはなく；
ｍは、０、１又は２であり；
かつ
Ｘは、Ｏ又はＳである）
又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩。
【請求項２】
環Ａとそれが縮合しているフェニル環が下記構造を形成している、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005518447.tif 000046
【請求項３】
式中、
Arが、チオフェン又はピラゾール（１〜３個のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよい）であり；
Ｑが、
フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサゾ[4,5-b]ピリジン、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン及びテトラヒドロピリミドンから選択され、
ここで、各Ｑは、１〜３個のＹで置換されており；
Ｌが、-Ｏ-、-Ｓ-又はＣ1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり、ここで、１個以上のメチレン基は、独立的に、Ｏ、Ｎ若しくはＳで置換されていてもよく；かつ前記連結基は、１〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ1が、
フェニル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル又はインダゾリル（それぞれ１〜３個のフェニル、ナフチル、ヘテロ環若しくはヘテロアリール（このパラグラフで上述したとおりの）、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくはヘテロ環式オキシ（該ヘテロ環若しくはヘテロアリール部分は、このパラグラフで上述したとおりである）ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール若しくはヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール若しくはヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2又はジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2で置換されていてもよい）；
Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
或いは
分岐若しくは不分岐Ｃ1-6アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｒ2が、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-6アシル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はハロゲンであり；
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-(ＣＨ2)1-3-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、フェノキシ及びベンジルオキシ（各フェニル環アリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹが、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル、フェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-又はベンジル（各フェニル環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、アミド、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよく、かつ
ＸがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Arがピラゾールであり、
環Ａとそれが縮合しているフェニル環とが下記構造を形成し、
【化３】
2005518447.tif 000047
Ｑが、
フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、及びテトラヒドロピリミドンから選択され、
ここで、各Ｑは、１〜２個のＹで置換されており；
Ｌが、
-Ｏ-、-Ｓ-、>Ｃ(Ｏ)、>Ｃ(Ｓ)、-ＯＣＨ2-、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｃ(ＣＨ3)2-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ3)-、-ＯＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2-、-ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2、-ＮＨ-、-ＮＨＣＨ2-、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)m-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2-又は-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり；
Ｒ1が、
フェニル又はピリジニル（１〜３個のＣ1-6分岐若しくは不分岐アルキル又はＣ1-3 アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、
ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトロ、アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
或いは
分岐若しくは不分岐Ｃ1-6アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｒ2が、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンであり；
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは、結合、-(ＣＨ2)1-2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、フェノキシ及びベンジルオキシ（各フェニル環アリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹが、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-（各フェニル環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アセトアミド、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Ｑが、
ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、モルフォリン、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル及びピペリジンから選択され、
ここで、各Ｑは、１個のＹで置換されており；
Ｌが、
-Ｏ-、-Ｓ-、>Ｃ(Ｏ)、-ＯＣＨ2-、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ3)-、-ＯＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)m-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2-又は-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり；
Ｒ1が、
フェニル、ピリジニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）又は
分岐若しくは不分岐Ｃ1-6アルキル（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-(ＣＨ2)1-2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、フェノキシ及びベンジルオキシ（各フェニル環アリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6 ルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹが、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル （該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-（各フェニル環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アセトアミド、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Ｌが-Ｏ-、-Ｓ-、>Ｃ(Ｏ)又は-ＯＣＨ2ＣＨ2-であり；
Arが下記構造であり、
【化４】
2005518447.tif 000048
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）から選択され、或いはＹが、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-又はピペリジニルＣ0-1アルキルから選択され；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル （該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アセトアミド、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
Arが下記構造であり、
【化５】
2005518447.tif 000049
Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）から選択され、或いはＹが、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、チエニル又はピペリジニルメチルであり；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）から選択され、或いはＹが、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、チエン-2-イル又はピペリジニルメチルであり；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-5シクロアルキルメチル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピリジニル-ＣＨ(ＣＨ3)-、チエニルメチル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下から選択される化合物：
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{2-[2-(1-フェニル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-エトキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{2-[2-(1-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-エトキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-ピリジン-2-カルボン酸エチルアミド;
4-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-ピリジン-2-カルボン酸ジエチルアミド;
4-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-ピリジン-2-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸エチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸フェニルアミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸フェニルアミド;
1-{4-[2-(2-ベンジル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-{2-メチル-ピリミジン-5-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-エチル｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア及び
1-(5-tert-ブチル-2-{2-メチル-ピリミジン-5-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-エチル｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア
又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩。
【請求項１０】
薬学的に有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物と、１種以上の薬学的に許容しうるキャリヤー及び／又はアジュバントを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための請求項１０で定義した医薬組成物の使用。
【請求項１２】
サイトカイン媒介疾患又は状態を治療するための請求項１〜９のいずれか１項で定義した化合物の使用。
【請求項１３】
サイトカイン媒介疾患又は状態の治療に適する医薬組成物を製造するための請求項１〜９のいずれか１項で定義した化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
この出願は、2002年2月25日提出の米国仮特許出願番号60/359,809に対する利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
この発明は、下記式(Ｉ)の1,4-二置換ベンゾ-縮合尿素化合物に関する。
【化１】
2005518447.tif 000002
ここで、式(Ｉ)のAr、Ｘ、Ａ、Ｌ、及びＱは以下に定義される。本発明の化合物は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害するので、慢性炎症性疾患のような炎症を含む疾患及び病的状態の治療に有用である。この発明は、これら化合物の製造方法及びこれら化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
PCT公開WO 00/55139及びWO 00/43384に、特定のサイトカイン媒介疾患の治療に有用な芳香族ヘテロ環式化合物が開示されている。腫瘍壊死因子（TNF）及びインターロイキン-1（IL-1）は、集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物体である。いくつかの他の関連分子と共に、これらは感染物質の免疫認識に関連する炎症反応を媒介する。この炎症反応は、病原性感染を制限及び制御するのに重要な役割を果たす。
【０００４】
高レベルの炎症誘発性サイトカインは、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患にも関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ或いはその原因となる。例えば、リウマチ性滑液膜組織が炎症性細胞に浸潤されると、軟骨及び骨の破壊をもたらす（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。研究により、サイトカインによって媒介される炎症性変化は、経皮的冠動脈形成術（PTCA）後の再狭窄を含む内皮細胞の病原性に関与し得ることが示唆された(Tashiro, H.ら, 2001 Mar, Coron Artery Dis 12(2):107-13)。重要かつ一般に認められているこれら病気で可能な薬物処置の治療アプローチは、TNF（その分泌された無細胞型ではTNFαとも呼ばれる）及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多くの抗−サイトカイン療法が臨床試験されている。多数の自己免疫疾患でTNFαに向けたモノクロナール抗体による効力が実証されている（Heath, P., “CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody” IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 1997年4月24-5日）。これらは、リウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 及び Stack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524)。該モノクロナール抗体は、可溶性TNFαと、TNFに結合している膜の両者に結合することで機能すると考えられる。
【０００５】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が設計されている。このアプローチは、TNFαに向けたモノクロナール抗体について上述したアプローチと同様であり、両物質が可溶性TNFαに結合することによって、その濃度を減少させる。最近 Enbrel（Immunex, Seattle, WA）と呼ばれるこの構成物の一変形が、リウマチ性関節炎の治療のIII期臨床試験で効力を実証した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)は、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルでの効力を実証した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合され、かつ真核細胞内で発現される可溶性の55kDa ヒトTNF受容体から構築される組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００６】
IL-1は、大多数の病気プロセスにおける免疫エフェクター分子として関係があるとされている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒト臨床試験で研究されている。リウマチ性関節炎の治療で効力が実証されている(Antril, Amgen)。III期臨床試験では、IL-1raが敗血症性ショック症候群を患う患者の死亡率を減少させた(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐な進行性疾患である。IL-1は、関節液内及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックス内で検出される。IL-1のアンタゴニストは、関節炎の種々の実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心臓のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、それが骨の再構築の調節に重要な効果を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインは、NO生産の強力な刺激因子である。NOは、骨芽細胞と骨芽細胞系列の細胞に影響する骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インスリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進は、IL-1への依存を示す。この障害のいくつかは、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと誘導性一酸窒素シンセターゼ発現の両者のレベルを制御することでこのプロセスを達成することができる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００７】
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現は、サイトカインによって増えることが示されており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888)。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、現在よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで治療している障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害は、炎症及び心臓病の症状のみならず急性及び慢性疼痛を含む。
【０００８】
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の際に数種のサイトカインの上昇が実証されている。IBDを患っている患者には、腸のIL-1とIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産が、IBDの病原性に寄与し得る(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維変化及びコリン作動性機能障害の存在を特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造及び代謝障害は、IL-1の持続性上昇に起因する可能性がある(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原性でのIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性炎症現象及びHIV感染の病態生理学における異なる病気段階に対して明白な関連性を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1とTNFは、両方とも歯周病に関与している。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の不制御に起因し得る(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００９】
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心臓機能障害、急性呼吸困難症候(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。敗血症で入院している患者の研究で、TNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間に相関関係が見出された(Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26)。TNFαは、HIV感染に関連する悪液質及び筋肉低下にも関与している(Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満症は、感染症、糖尿病及び心臓病の高い発症率に関係している。TNFα発現の異常性は、上記各状態で注目されている(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαのレベル上昇が、拒食症及び神経性過食症のような他の摂食関連障害にも関与することが提唱されている。拒食症と癌悪液質との間に病態生理学的な類似性が引かれている(Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産のインヒビターであるHU-211が、実験モデルで閉鎖脳損傷の結果を改善することが示された(Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は、炎症成分を有することが分かっており、IL-1及びTNFのようなサイトカインは、この病気を促進すると示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条の形成を阻害することが示された(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患を有する患者の気道内ではTNFαレベルが上昇し、それがこの病気の病原性に寄与し得る(M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281)。循環TNFαは、この病気に伴う体重の減少にも寄与し得る(N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179)。上昇したTNFαレベルは、うっ血性心不全に関連することも分かっており、このレベルは該病気の重大度と相互関係がある(A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537)。さらに、TNFαは、肺(Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12)、腎臓(Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959)、及び神経系(Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192)の再潅流傷害に関係があるとされている。
【００１１】
TNFαは、強力な骨破壊原性物質でもあり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与している(Abu-Ameら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内に高度に発現することも分かっている(Melchiorriら, 2000,  Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発生で重要な役割を果たすことも示されている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
【００１２】
誘導一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧症と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現で重要な役割を有しているので、高血圧症の病原性にも役割があり得る(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
IL-1は、ラットのブドウ膜炎を誘発することも示されており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病の芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。
皮膚上感作は、アレルゲンを皮膚上に加える前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで阻止できる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱における重大な関与を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進及び多発性内分泌腺及び酵素応答の類型である急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原性生体の侵襲に続いて急速に起こる。
【００１３】
他の炎症誘発性サイトカインは、種々の病気状態に関係している。IL-8は、好中球の炎症又は損傷部位内への流入に関係する。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球関連組織損傷のIL-8に対する役割を実証した(Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8生産のインヒビターは、単独で又は血栓崩壊療法、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎若しくは他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球によって媒介される病気の治療で有用だろう。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
【００１４】
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期反応に関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連する形質細胞疾患を含む多くの腫瘍学的病気の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。それは、中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも示されている。IL-6レベルの上昇は、AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス性及び細菌性髄膜炎を含む数種の神経障害で見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、それは骨吸収をもたらし、かつ破骨細胞活性を誘発することが示されている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨との間には、IL-6レベルのようなサイトカインの著しい相異が生体内に存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多数のサイトカインが、癌悪液質に関与することが示されている。悪液質のキーパラメーターの重大度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって低減することができる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのような数種の感染病は、徴候形成と宿主防御の両方でキー因子としてのIL-6及びIFNαを示している(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び更年期後の骨粗しょう症を含む多くの病気の症状に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイトカインの生産を妨害する化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１５】
GM-CSFは、多くの治療疾患に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。それは、幹細胞の増殖と分化に影響するばかりでなく、急性及び慢性の炎症に関係する数種の他の細胞を制御する。熱傷創治癒、皮膚移植回復並びに細胞静止及び放射線療法誘発粘膜炎を含む多くの病気状態でGM-CSFによる治療が試みらている(Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ系列の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺内の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとしては、とりわけGM-CSFが挙げられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１６】
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの病気に関係するとされている。それは、移植片対宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増加に関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、患者は急性の骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインの遡及解析は、GM-CSF及びIFNγのレベルの上昇を示した。このレベル上昇は、末梢血液中の白血球数の増加と一致していた(Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インスリン依存性糖尿病（１型）の発症は、ランゲルハンス島細胞中でのINFγを生産するＴ細胞の蓄積に関係づけることができる(Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような病気で、TNF、IL-2及びIL-6と共に中枢神経系内の病変の発生前に大部分の末梢性Ｔ細胞の活性化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化型病変は、心臓及び大脳の梗塞の原因と成り得る動脈疾患をもたらす。これら病巣には、多くの活性化免疫細胞、主にＴ細胞及びマクロファージが存在する。これら細胞がTNF、IL-1及びINFγのような大量の炎症誘発性サイトカインを生産する。これらサイトカインが、血管平滑筋細胞周囲のアポトーシス又はプログラム細胞死を促し、その結果アテローム硬化性病変をもたらすことに関与していると考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー被験者は、Vespula毒液による誘発後IFNγに特異的なmRNAを産生する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多数のサイトカインの発現は、遅延型過敏性反応に従って増加するので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示している(Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。胎児の大脳マラリアの場合に組織病理学及び免疫組織学研究が行われた。他のサイトカインの中で上昇したIFNγの証拠が観察され、この病気における役割を示している(Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染病の病原性におけるフリーラジカル種の重要性が立証されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘発を介した特定ウイルスによる感染に応じて活性化される(Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。慢性的にＢ型肝炎ウイルス(HBV)に感染している患者は、肝硬変及び肝細胞癌を発症し得る。HBVトランスジェニックマウスにおけるウイルス遺伝子の発現と複製は、IFNγ、TNF及びIL-2で媒介される転写後メカニズムによって抑制され得る(Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を阻害することができる。骨再構築で重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の媒介を通じてこれを行うようである。NOは、以下のような病気で骨の病気の媒介物質として関与し得る：リウマチ性関節炎、腫瘍関連骨溶解及び閉経後の骨粗しょう症(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存生産が、初期の寄生虫成長の制御に重大であることを示した。このプロセスは一酸化窒素に非依存性であるが、慢性的な感染の制御はNO依存性であるようだ(Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは重要な血管拡張剤であり、心臓発作でのその役割について確証的な証拠が存在する(Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の媒介によるクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような病気における慢性腸炎の進行に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血清IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎のような種々のアトピー性疾患に関連する。IFNγのレベルは、血清IgEとは負の相関であり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１７】
WO 0l/01986は、TNF-αを阻害する能力があると主張している特定化合物を開示している。WO 0l/01986で開示されている特定化合物は、以下の病気の治療に有効であると示されている：HIV感染関連痴呆、緑内障、視覚神経障害、視覚神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚障害、外科手術又は外傷誘発増殖性ガラス体網膜疾患、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモイン酸(domoic acid)中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の外傷、発作、てんかん、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、HIV-関連神経障害、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシスチン血症、非ケトーシス性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、複合系統病、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。
【００１８】
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に有用であり得る。例えばWO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物がサイトカイン媒介疾患の治療に有用であると示している。WO 99/23091は、抗-炎症薬として有用な別分類の尿素化合物を開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びそのサイトカイン媒介疾患及びタンパク質分解酵素媒介病の治療での使用に関する。WO 00/41698は、アリール尿素がp38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であることを開示している。
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環式置換尿素化合物が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であると開示している。
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が、サイトカイン媒介疾患の治療に有益であるという原理を支持する。従って、最適な効力、薬物動態学的及び安全性プロフィルを有する、これら病気の治療用の小分子インヒビターが要望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
発明の簡単な概要
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が、種々のこれら病気状態の治療で有益であるという原理を支持する。
従って、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの放出を阻害する、下記式(Ｉ)の1,4-二置換ベンゾ-縮合尿素化合物を提供することである。
【化２】
2005518447.tif 000003
ここで、式(Ｉ)のAr、Ｘ、Ａ、Ｌ、及びＱは、以下に定義される。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患のような炎症を含むサイトカイン媒介疾患及び病的状態を治療する方法を提供することである。
本発明のなおさらなる目的は、上述した新規化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の最も広い一般的な局面では、下記式(Ｉ)の化合物が提供される。
【化３】
2005518447.tif 000004
式中、
環Ａは、
３〜５個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽和縮合環であり、環Ａ又はそれが縮合しているフェニル環は、１個以上のＣ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、アセチル、アロイル、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、フェニルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2、シアノ、ニトロ又はＨ2ＮＳＯ2で置換されていてもよい。
【００２１】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、環Ａとそれが縮合しているフェニル環とが下記構造を形成し、
【化４】
2005518447.tif 000005
Arは、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、フラン及びチオフェンから選択されるヘテロ環式基であり；
ここで、Arは１個以上のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよく；
連結基Ｌは、
-Ｏ-、-Ｓ(Ｏ)m-、-ＮＨ-又は
Ｃ1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり；
ここで、１個以上のメチレン基は、独立的にＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、前記炭素鎖は、１〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｑは、下記基：
フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンから選択され、
ここで、各Ｑは、１〜３個のＹで置換されており；
Ｒ1は、
a)フェニル、ベンジル、ナフチル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル、
各Ｒ1は、１〜３個のフェニル、ナフチル、ヘテロ環又はヘテロアリール（このパラグラフで上述したとおりの）、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-2アルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はヘテロ環式オキシ（該ヘテロ環若しくはヘテロアリール部分は、このパラグラフで上述したとおりである）ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール又はヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル-Ｓ(Ｏ)m、アミノ-Ｓ(Ｏ)m、ジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)m、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシＣ1-3アシル又はカルボキシ-モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)-アミノで置換されていてもよい；
b)Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-5アルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい；
c)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい；
d)Ｃ1-4アルキル-フェニル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル-、Ｃ1-4アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル-又はＣ1-4アルキル-フェニル-Ｓ(Ｏ)m-Ｃ1-4アルキル-；
e)Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシ（それぞれ分岐若しくは不分岐であり、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、又はＲ4で置換されていてもよい）であり；
Ｒ2は、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-6アシル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル-Ｓ(Ｏ)m（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニル-Ｓ(Ｏ)m、アミノ又はアミノカルボニル（該Ｎ原子は、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-6アシル、フェニル又はベンジルで一-若しくは二置換されていてもよい）であり；
Ｒ3は、
a)シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルから選択されるシクロアルキル（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
b)シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルから選択されるＣ5-7シクロアルケニル（該シクロアルケニル基は、１〜３個のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
或いは
アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニルであり；
各Ｒ4は、独立的に、
水素、ニトリル、フェニル又はＣ1-4アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｙは、独立的に、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-(ＣＨ2)1-5-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、アリールＣ0-3アルキル、アリールオキシＣ0-3アルキル及びアリールＣ1-3アルコキシ（各アリール環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹは、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）及びヘテロアリールＣ0-3アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6は、独立的に、
水素、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-3アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-3アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルから選択される）、Ｃ1-6アルキルスルホニル又はアリールＣ0-3アルキル（該アリール環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、ここで、このパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミド、アリール（ハロゲン化されていてもよい）、アロイル及びＣ1-6アルキルスルホンアミドで置換されていてもよく、かつＲ5とＲ6が同時に水素であることはなく；
ｍは、０、１又は２であり；
かつ
Ｘは、Ｏ又はＳである化合物、
又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩である。
【００２２】
なおさらに好ましい本発明の下位概念局面は、直前のパラグラフで述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Arが、チオフェン又はピラゾール（１〜３個のＲ1、Ｒ2又はＲ3で置換されていてもよい）であり；
環Ａとそれが縮合しているフェニル環とが、下記構造を形成し、            
【化５】
2005518447.tif 000006
Ｑが、
フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキサゾ[4,5-b]ピリジン、イミダゾ[4,5-b]ピリジン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン及びテトラヒドロピリミドンから選択され、
ここで、各Ｑは、１〜３個のＹで置換されており；
Ｌが、-Ｏ-、-Ｓ-又はＣ1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖であり、ここで、１個以上のメチレン基は、独立的に、Ｏ、Ｎ若しくはＳで置換されていてもよく；かつ前記連結基は、１〜２個のオキソ基及び１個以上のＣ1-4分岐若しくは不分岐アルキル（１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ1が、
フェニル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル又はインダゾリル（それぞれ１〜３個のフェニル、ナフチル、ヘテロ環若しくはヘテロアリール（このパラグラフで上述したとおりの）、Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニルＣ1-5アルキル、ナフチルＣ1-5アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ若しくはヘテロ環式オキシ（該ヘテロ環若しくはヘテロアリール部分は、このパラグラフで上述したとおりである）ニトロ、アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ヘテロアリール若しくはヘテロ環式アミノ（該ヘテロアリール若しくはヘテロ環部分は、このパラグラフで上述したとおりである）、ＮＨ2Ｃ(Ｏ)、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノカルボニル、Ｃ1-5アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-5アルキル、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-5アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｃ1-5アルキル、アミノ-Ｓ(Ｏ)2又はジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノ-Ｓ(Ｏ)2で置換されていてもよい）；
Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
或いは
分岐若しくは不分岐Ｃ1-6アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｒ2が、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、Ｃ1-6アシル、アロイル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、カルボキシ、ニトリル、ニトロ又はハロゲンであり；
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-(ＣＨ2)1-3-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、フェノキシ及びベンジルオキシ（各フェニル環アリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹが、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6は、独立的に、
水素、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-3アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル、フェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-又はベンジル（各フェニル環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、アミド、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよく、かつ
ＸがＯである、化合物を含む。
【００２３】
なおさらに好ましい本発明の下位概念局面は、直前のパラグラフで述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Arがピラゾールであり、
環Ａとそれが縮合しているフェニル環とが下記構造を形成し、
【化６】
2005518447.tif 000007
Ｑが、
フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、モルフォリン、チオモルフォリン、チオモルフォリンスルホキシド、チオモルフォリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、及びテトラヒドロピリミドンから選択され、
ここで、各Ｑは、１〜２個のＹで置換されており；
Ｌが、
-Ｏ-、-Ｓ-、>Ｃ(Ｏ)、>Ｃ(Ｓ)、-ＯＣＨ2-、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-Ｃ(ＣＨ3)2-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ3)-、-ＯＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2-、-ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ2-、-ＣＨ=ＣＨＣＨ2ＣＨ2、-ＮＨ-、-ＮＨＣＨ2-、-ＮＨＣＨ2ＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)m-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2-又は-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり；
Ｒ1が、
フェニル又はピリジニル（１〜３個のＣ1-6分岐若しくは不分岐アルキル又はＣ1-3 アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）
、Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトリル、Ｃ1-3アルコキシ（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトロ、アミノ又はモノ-若しくはジ-(Ｃ1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル、ビシクロヘプテニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
或いは
分岐若しくは不分岐Ｃ1-6アルキル（部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
Ｒ2が、
Ｃ1-6分岐若しくは不分岐アルキル、Ｃ1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、カルボキシ、ニトリル、ニトロ、ハロゲンであり；
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは、結合、-(ＣＨ2)1-2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、フェノキシ及びベンジルオキシ（各フェニル環アリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹが、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6は、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-（各フェニル環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アセトアミド、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよい、化合物を含む。
【００２４】
なおさらに好ましい本発明の下位概念局面は、直前のパラグラフで述べたとおりの式(Ｉ)の化合物であって、式中、
Ｑが、
ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、モルフォリン、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル及びピペリジンから選択され、
ここで、各Ｑは、１個のＹで置換されており；
Ｌが、
-Ｏ-、-Ｓ-、>Ｃ(Ｏ)、-ＯＣＨ2-、-ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-、-ＯＣＨ2ＣＨ2(ＣＨ3)-、-ＯＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)m-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2-、-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2-又は-Ｓ(Ｏ)mＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり；
Ｒ1が、
フェニル、ピリジニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル（それぞれ１〜３個のＣ1-3アルキル基又はＣ1-3アルコキシ（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）又は
分岐若しくは不分岐Ｃ1-6アルキル（それぞれ部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）であり；
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-(ＣＨ2)1-2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、フェノキシ及びベンジルオキシ（各フェニル環アリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6 ルキル又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；或いはＹが、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフリルから選択される）から選択され；
各Ｒ5又はＲ6は、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル （該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-（各フェニル環は、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ又はヘテロアリール（該ヘテロアリールは、このパラグラフで上述したとおりである）で置換されていてもよい）であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アセトアミド、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよい、化合物を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
さらに特に好ましい実施形態では、
Ｌが-Ｏ-、-Ｓ-、>Ｃ(Ｏ)又は-ＯＣＨ2ＣＨ2-であり；
Arが下記構造であり、
【化７】
2005518447.tif 000008
各Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）から選択され、或いはＹが、チエニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-又はピペリジニルＣ0-1アルキルから選択され；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ0-2アルキル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル （該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-であり、かつこのパラグラフの各シクロアルキル、ヘテロサイクリル及びヘテロアリールは、１〜２個のハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アセトアミド、フェニル（ハロゲン化されていてもよい）、ベンゾイル及びＣ1-4アルキルスルホンアミドで置換されていてもよい。
【００２６】
別の好ましい実施形態では、
Arが下記構造であり、
【化８】
2005518447.tif 000009
Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）から選択され、或いはＹが、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、チエニル又はピペリジニルメチルであり；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、ヘテロサイクリルＣ0-2アルキル（該ヘテロサイクリルは、ピペリジニル及びテトラヒドロフリルから選択される）、ヘテロアリールＣ0-2アルキル（該ヘテロアリールは、ピリジニル、チエニル及びフリルから選択される）、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-である。
【００２７】
さらに別の好ましい実施形態では、
Ｙが、
Ｚ-ＮＲ5Ｒ6（式中、Ｚは結合、-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-である）から選択され、或いはＹが、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェノキシメチル、フェニルＣＨ2(ＣＨ3)-、チエン-2-イル又はピペリジニルメチルであり；
各Ｒ5又はＲ6が、独立的に、
水素、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-5シクロアルキルメチル、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、ピリジニル-ＣＨ(ＣＨ3)-、チエニルメチル、Ｃ1-3アルキルスルホニル、フェニル又はフェニル-ＣＨ(ＣＨ3)-である。
【００２８】
以下の化合物は、式(Ｉ)の化合物の代表である。
【化９】
2005518447.tif 000010
【００２９】
【化１０】
2005518447.tif 000011
【００３０】
【化１１】
2005518447.tif 000012
【００３１】
【化１２】
2005518447.tif 000013
【００３２】
【化１３】
2005518447.tif 000014
【００３３】
【化１４】
2005518447.tif 000015
【００３４】
【化１５】
2005518447.tif 000016
【００３５】
【化１６】
2005518447.tif 000017
【００３６】
【化１７】
2005518447.tif 000018
【００３７】
【化１８】
2005518447.tif 000019
【００３８】
【化１９】
2005518447.tif 000020
【００３９】
【化２０】
2005518447.tif 000021
【００４０】
【化２１】
2005518447.tif 000022
【００４１】
【化２２】
2005518447.tif 000023
【００４２】
【化２３】
2005518447.tif 000024
【００４３】
【化２４】
2005518447.tif 000025
【００４４】
【化２５】
2005518447.tif 000026
【００４５】
【化２６】
2005518447.tif 000027
又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩。
【００４６】
以下は、本発明の好ましい化合物である。
【化２７】
2005518447.tif 000028
【００４７】
【化２８】
2005518447.tif 000029
【００４８】
【化２９】
2005518447.tif 000030
【００４９】
【化３０】
2005518447.tif 000031
【００５０】
【化３１】
2005518447.tif 000032
【００５１】
【化３２】
2005518447.tif 000033
又はその薬学的に許容しうる酸若しくは塩。
【００５２】
この出願で上述したすべての化合物では、命名法が構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されるものと解釈すべきである。
本発明の特に重要なものは、抗-サイトカイン活性を有する医薬組成物として使用するための式(Ｉ)の化合物（式中、Ar、Ｘ、Ａ、Ｌ、及びＱは指定される意味を有する）である。
本発明は、サイトカイン媒介疾患又は状態の治療及び／又は予防用の医薬組成物を製造するための式(Ｉ)の化合物（式中、Ar、Ｘ、Ａ、Ｌ、及びＱは指定される意味を有する）の使用にも関する。
本発明は、一般式(Ｉ)の１種以上の化合物（式中、Ar、Ｘ、Ａ、Ｌ、及びＱは指定される意味を有する）、又はその薬学的に許容しうる誘導体を活性物質として含有し、通常の賦形剤及び／又はキャリヤーと組み合わされていてもよい医薬製剤にも関する。
【００５３】
本発明は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る、１個以上の不斉炭素原子を含有する上述したいずれの化合物の使用をも包含する。これら化合物のこのような異性型のすべてが本発明に明白に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ又はＳ配置であり、或いは組合せ配置であり得る。
式(Ｉ)の化合物のいくつかは、１つより多くの互変異性型で存在し得る。本発明は、このようなすべての互変異性体を使用する方法を包含する。
【００５４】
この明細書で用いるすべての用語は、特に言及しない限り、本技術で知られている一般的な意味で解釈すべきである。例えば、“Ｃ1-4アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシのような、末端酸素を有するＣ1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特定しない限り、分岐若しくは不分岐であると解釈すべきである。他の特有の定義は、以下のとおりである。
本明細書で使用する場合、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものである。
【００５５】
用語“炭素環”は、3〜12個の炭素原子を含有する炭化水素基を意味するものと理解すべきである。炭素環は、3〜10個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これら炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のどちらでもよい。非芳香族環系は、モノ-又はポリ不飽和であり得る。好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロペンテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルの特定の用語は、非交換可能に用いられるべきである。
【００５６】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員（しかし、好ましくは5又は6員）単環又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和のどちらかであり得る。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、環のどの原子によっても結合することができ、その結果安定構造の生成となる。特に言及しない限り、ヘテロ環としては、限定するものではないが、例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル、ジチアニル、又は2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが挙げられる。
【００５７】
用語“ヘテロアリール”は、1〜4個のＮ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を含有する芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと理解すべきである。このようなヘテロアリールとしては、特に言及しない限り、ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジルが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ原子”は、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰのような炭素以外の原子を意味するものと解釈すべきである。
１個以上の炭素原子が、ヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮで置換されていてもよいすべてのアルキル基又は炭素鎖では、Ｎが置換されていないならばそれはＮＨであると解釈すべきであり、またヘテロ原子は、分岐若しくは不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらかと置換し得ると解釈すべきである。このような基は、オキソのような基によって上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義となる。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語“アリール”は、芳香族炭素環又はここで定義したようなヘテロアリールを意味するものと解釈すべきである。特定しない限り、アリール又はヘテロアリールはそれぞれその部分的又は全体的に水素化された誘導体を包含する。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニルとテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはテトラヒドロナフチルのようなその水素化誘導体を包含し得る。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は全体的に水素化された誘導体は、本技術の当業者には明白だろう。
【００６０】
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に結合している上で定義したとおりのアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと解釈すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化型及びいずれの塩基性窒素の四級型をも包含する。例えば、-Ｓ-Ｃ1-6アルキル基では、特定しない限り、これは-Ｓ(Ｏ)-Ｃ1-6アルキル及び-Ｓ(Ｏ)2-Ｃ1-6アルキルを包含するものと解釈すべきである。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと解釈すべきである。定義“部分的若しくは全体的にハロゲン化される”、“１個以上のハロゲン原子で置換される”は、１個以上の炭素原子について、例えばモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例として-ＣＨ2ＣＨＦ2、-ＣＦ3などがある。
本発明の化合物は、本技術の当業者によって認識されるような‘化学的に安定’であると考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示される本発明方法によって予期される化合物ではない。
【００６２】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。“薬学的に許容しうる誘導体”は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物、或いは薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を与え得る（直接又は間接的に）薬学的に許容しうるいずれの塩若しくはエステル、又は他のいずれの化合物をも指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈すべきである。これには、例えば式(Ｉ)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
【００６３】
薬学的に許容しうる塩としては、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようにそれ自体は薬学的に許容し得ない他の酸は、本化合物を得る際の中間体として有用な塩及びそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びＮ-(Ｃ1-Ｃ4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００６４】
さらに、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグとしては、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは、上で開示した化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【００６５】
使用方法
本発明により、式(Ｉ)の化合物の新規な使用方法が提供される。そこで開示される化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば、炎症を伴う疾患及び病理状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本化合物は以下の状態及び疾患の治療に有用である：骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、接触皮膚炎、骨吸収疾患、再灌流損傷、喘息、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛並びに炎症及び循環器病の徴候、脳卒中、単独又は血栓崩壊療法後の心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎若しくは他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法に付随する症候群、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎。
【００６６】
本化合物は、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全を含む合併症の治療方法でも有用である。
治療用途では、本化合物は、いずれの従来法でもいずれの従来剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注射、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【００６７】
本化合物は、単独で、或いは本インヒビターの安定性を促進し、特定の実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解又は分散を与え、阻害活性を高め、補助的療法を与える等、他の活性成分を含め、アジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、低投与量の慣習的な治療学を利用するので、当該薬剤を単一療法として使用する場合に被る可能性のある毒性及び副作用を回避する。上述した化合物は、慣習的な治療学又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。この関連では、Coppolaら：米国特許出願番号09/902,822、PCT/US 01/21860及び米国仮特許出願番号60/313,527（それぞれ参照によってその全体が本明細書に取り込まれる）を参照することができる。有利には、本化合物を単一剤形で一緒に投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５％、しかしさらに好ましくは少なくとも約20％の式(Ｉ)の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し、本技術の当業者の理解範囲内である。代わりに、本化合物を個別に投与することができる（連続的又は同時に）。個別投与は、投薬療法でより高いフレキシビリティーを斟酌する。
【００６８】
上述したように、本明細書で述べた化合物の剤形は、本技術の当業者に公知の薬学的に許容しうるキャリヤー及びアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット(caplet)剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えばH.C. Ansel及びN.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea及びFebiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で約1〜1000mg/一服である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日までが必要とされうる。この関係では、米国仮特許出願番号60/339,249も参照することができる。熟練家には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような因子に依るだろう。
【００６９】
合成方法
式(Ｉ)の化合物は、米国特許第6,319,921号（参照によって本明細書に取り込まれる）及び後述する技術的に公知の方法で調製することができる。本発明の化合物の調製で使用する中間体は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に公知の方法で容易に調製される。この関係では、さらに米国特許出願番号09/505,582、09/484,638、09/714,539、09/611,109、09/698,442及び米国仮特許出願番号60/216,283、60/283,642、60/291,425、60/293,600及び60/295,909を参照することができる。上記各文献は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。
【００７０】
最適な反応条件及び反応時間は、用いる特有の反応物質によって変わり得る。特定しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、本技術の当業者によって容易に選択されうる。典型的には、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、かつ中間体及び生成物は、シリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製される。
式(Ｉ)の化合物の調製で使用する置換モルフォリン中間体は、技術的に公知の方法で容易に調製され、或いは下表Ｉに示されるように商業的に入手可能である。
【００７１】
【表１】
2005518447.tif 000034
【００７２】
【表２】
2005518447.tif 000035
【実施例１】
【００７３】
実施例１：1-[5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレアの合成
【化３３】
2005518447.tif 000036
【００７４】
4-N-Boc-アミノ-1-ナフトール(0.464g)、4-(2-クロロエチル)モルフォリン塩酸塩(0.3435g)及び粉末化炭酸カリウム(0.93g)の混合物をアセトニトリル(15mL)中80℃で３時間加熱し、室温に戻し、かつ酢酸エチルと水で希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中揮発分を除去した。溶離剤として酢酸エチル中の12%ヘキサンを用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、かつ生成物豊富なフラクションの真空中濃縮によって所望の4-N-Boc-アミノナフチルエーテルを得た。 
【００７５】
5mLのジオキサン中の上記4-N-Boc-アミノナフチルエーテル(0.511g)とHCl(1mLの4Mジオキサン溶液)の溶液を室温で20時間撹拌した。真空中揮発分を除去して所望の4-アミノナフチルエーテルを得た。5-アミノ-3-t-ブチル-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール(0.15g)、飽和NaHCO3(15mL)、及びジクロロメタン(15mL)の溶液に０℃でホスゲン(1.17mL,トルエン中1.93M)を加えた。混合物を15分間撹拌し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中揮発分を除去した。残留物を10mLのTHF中の上記4-アミノナフチルエーテル(0.15g)とジイソプロピルエチルアミン(0.32mL)の溶液に加え、混合物を一晩中撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。真空中揮発分の除去、溶離剤として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製及び生成物豊富なフラクションの真空中濃縮後、ヘキサンと酢酸エチルからの再結晶によって表題化合物を得た。
【００７６】
以下の化合物は、上記実施例で述べた手順に従い、表Ｉの適切なモルフォリン中間体を用いて調製することができる。T.Watanabeら(Chem. Pharm Bull. 45, 996 (1997))によって記載されている手順を用い、表Ｉのモルフォリン類似体を水中クロロアセトアルデヒド、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で塩化メチレンと処理して、合成で用いる所望のクロロエチルモルフォリン中間体が得られる。
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸フェニルアミド;
2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-フェニル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-{4-[2-(2-ベンジル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-3-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-フェネチル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-フェノキシメチル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{2-[2-(1-フェニル-エチル)-モルフォリン-4-イル]-エトキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-チアゾール-2-イル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア。
【００７７】
実施例２：1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレアの合成
【化３４】
2005518447.tif 000037
【００７８】
マロン酸ジエチル(42mL)とナトリウム(4.71g)のスラリーをゆっくり90℃に温め、90℃で2時間かつ120℃で30分間撹拌後、室温に冷ました。トルエン(200mL)と2-クロロ-5-ニトロピリジン(25.0g)を加え、混合物を110℃で1.5時間加熱し、周囲温度で17時間置いた。真空中揮発分を除去後、6N HCl(200mL)を加え、混合物を４時間加熱還流させ、室温に戻した。溶液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し(6×100mL)、固体硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ダーク固体に濃縮した。この物質を、溶離剤として石油エーテル中の20%酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物豊富なフラクションの真空中濃縮で2-メチル-5-ニトロピリジンを得た。1,4-ジオキサン(150mL)中の2-メチル-5-ニトロピリジン(13.0g)と活性炭素(0.1g)上10% Pdの混合物を3.4×105Pa(50psi)で24時間水素化し、珪藻土でろ過した。真空中揮発分を除去して5-アミノ-2-メチルピリジンを得た。5-アミノ-2-メチルピリジン(9.90g)の溶液を6N HCl(100mL)に溶かし、０℃に冷却し、手順の間中激しく撹拌した。水(50mL)中の亜硝酸ナトリウム(6.32g)を加えた。30分後、6N HCl(100mL)中の塩化スズ(II)二水和物(52.0g)を加え、反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40%の水酸化カリウム水溶液でpH14に調整し、酢酸エチルで抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、真空中揮発分を除去して5-ヒドラジノ-2-メチルピリジンを得た。エタノール(200mL)と6N HCl(6mL)中の5-ヒドラジノ-2-メチルピリジン(8.0g)と4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(10.0g)の溶液を17時間還流させ、室温に冷ました。固体炭酸水素ナトリウムを加えて溶液を中和した。スラリーをろ過し、真空中揮発分を除去して得た残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物豊富なフラクションを真空中濃縮して5-アミノ-3-t-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)ピラゾールを得た。ジクロロメタン(20mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)中の３(0.40g)の０℃混合物にホスゲン(トルエン中1.93M,1.50mL)を加えた。混合物を15分撹拌し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中大部分の揮発分を除去した。実施例１で得た4-アミノナフチルエーテル中間体(0.30g)のジクロロメタン(10mL)中の溶液を加え、混合物を17時間周囲温度で撹拌した。真空中揮発分を除去して得た残留物を、溶離剤として酢酸エチル中の10%メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物豊富なフラクションの真空中濃縮及び温かいテトラヒドロフラン/石油エーテルからの再結晶で表題化合物を得た。 
【００７９】
以下の化合物は、上記実施例で述べた手順に従い、表Ｉの適切なモルフォリン中間体を用いて調製することができる。T.Watanabeら(Chem. Pharm Bull. 45, 996 (1997))によって記載されている手順を用い、表Ｉのモルフォリン類似体を水中クロロアセトアルデヒド、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で塩化メチレンと処理して、合成で用いる所望のクロロエチルモルフォリン中間体が得られる。
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-カルボン酸フェニルアミド;
2-{4-[2-(4-{3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレイド｝-ナフタレン-1-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン-2-イル｝-N,N-ジメチル-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-フェニル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-{4-[2-(2-ベンジル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-3-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-フェネチル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-フェノキシメチル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-(4-{2-[2-(1-フェニル-エチル)-モルフォリン-4-イル]-エトキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2-チアゾール-2-イル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸フェニルアミド;
2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-{4-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア。
次の化合物は同一手順によるが、5-アミノ-3-t-ブチル-1-(2-メチルピリジン-5-イル)ピラゾールに代えて5-アミノ-3-t-ブチル-1-(2-メトキシピリジン-5-イル)ピラゾールを用いて調製することができる：
1-(5-tert-ブチル-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア。
【００８０】
実施例３：1-[5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル]-ウレアの合成
【化３５】
2005518447.tif 000038
【００８１】
実施例１で得た4-アミノナフチルエーテル(0.40g)のジクロロメタン(35mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(35mL)中の０℃混合物にホスゲン(トルエン中1.93M,1.5mL)を加えた。混合物を15分撹拌し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空中大部分の揮発分を除去した。ジクロロメタン中の5-アミノ-3-tert-ブチル-1-メチルピラゾール(0.20g)の溶液を加え、混合物を17時間周囲温度で撹拌した。真空中揮発分を除去して得た残留物を、溶離剤として酢酸エチル中の10%エタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物豊富なフラクションの真空中濃縮及び温かい酢酸エチルからの再結晶によって表題化合物を得た。
【００８２】
以下の化合物は、上記実施例で述べた手順に従い、表Ｉの適切なモルフォリン中間体を用いて調製することができる。T.Watanabeら(Chem. Pharm Bull. 45, 996 (1997))によって記載されている手順を用い、表Ｉのモルフォリン類似体を水中クロロアセトアルデヒド、酢酸及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で塩化メチレンと処理して、合成で用いる所望のクロロエチルモルフォリン中間体が得られる。
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニル-アミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸メチル-フェニルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸ジメチルアミド;
4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-カルボン酸フェニルアミド;
2-[4-(2-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イルオキシ｝-エチル)-モルフォリン-2-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-フェニル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-{4-[2-(2-ベンジル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-3-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-フェネチル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-フェノキシメチル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{2-[2-(1-フェニル-エチル)-モルフォリン-4-イル]-エトキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-チアゾール-2-イル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2-チアゾール-2-イル-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン-4-イル)-エトキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレア。
【００８３】
実施例４：1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレアの合成
【化３６】
2005518447.tif 000039
【００８４】
4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(3.65g,16.8mmol,1.0当量)を25mLの無水DMSOに溶かし、カリウムtert-ブトキシド(3.77g,33.6mmol,2.0当量)で処理し、室温で30分間撹拌した。この溶液を10mLの無水DMSO中の2,4-ジクロロピリミジン(2.5g,16.8mmol,1.0当量)の溶液にカニューレで加えた。結果の反応混合物を70℃の油浴内で加熱し、2.5時間撹拌した。反応を冷まし、EtOAcと水に分配した。層を分け、水層を２回EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを水と食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去した。アミノナフチル-クロロピリミジルエーテルをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して4.1g得た(90%)。
【００８５】
上記アミノナフチル-クロロピリミジルエーテル(600mg,2.2mmol)、シクロプロパンメチルアミン(0.19mL,2.2mmol)及びトリエチルアミン(0.31mL,2.2mmol)を封管内5mLの無水THF中で混ぜ合わせた。混合物を70℃の油浴内に入れ、一晩中撹拌した。反応を冷まし、EtOAcと水に分配した。層を分け、水層を１回EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中溶媒を除去した。生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して337mg(50%)の所望シクロプロピルメチルアミノピリミジン-エーテルを得た。
【００８６】
3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール(80mg,0.522mmol,1.0当量)を2.0mLの塩化メチレンに溶かし、2.0mLのNaHCO3飽和水溶液を加えた。二相性混合物を０℃に冷却してから有機層を撹拌せずに注射器を介して一部内でホスゲンと処理した(0.91mLの20%溶液トルエン,1.83mmol,3.5当量)。結果の混合物を０℃で１時間激しく撹拌した。有機層を分け、乾燥(Na2SO4)かつろ過した。真空中塩化メチレンを除去し、トルエン中のイソシアネートを、4.0mLの無水THF中の上記シクロプロピルメチルアミノピリミジン-エーテル(160mg,0.522mmol,1.0当量)の溶液で処理した。混合物を室温で一晩中撹拌してから真空中溶媒を除去した。生成物ウレアを、ヘキサン中の20〜65%EtOAcを用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製後、エーテルから再結晶させて40mg(16%)の表題化合物を得た。
【００８７】
実施例５：1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレアの合成
【化３７】
2005518447.tif 000040
【００８８】
ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(0.09mL,0.423mmol,1.1当量)とトリエチルアミン(0.075mL,0.54mmol,1.4当量)を封管内2.0mLの無水ジメトキシエタン中の5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(100mg,0.384mmol,1.0当量)に加えた。混合物を85℃で2.5時間加熱してから3.0mLの無水THF中のシクロプロピルメチルアミノピリミジン-エーテル中間体(実施例４参照)(118mg,0.38mmol,1.0当量)の溶液を加え、結果の混合物を室温で一晩中撹拌した。真空中溶媒を除去し、粗製ウレアを、ヘキサン中0〜65%EtOAc溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を調製用HPLCでさらに精製して15mgの表題化合物を得た(収率7%)。
【００８９】
実施例６：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレアの合成
【化３８】
2005518447.tif 000041
【００９０】
3-アミノ-5-tert-ブチル-2-(p-トリル)-2H-ピラゾール(2.39g,9.00mmol,1当量)を35mLの塩化メチレンに溶かし、35mLのNaHCO3飽和水溶液を加えた。二相性混合物をすべての固体が完全に溶解するまで撹拌してから０℃に冷却した。有機層を撹拌せずに注射器を介して一部内でホスゲンと処理した(15.8mLの20%溶液トルエン,31.5mmol,3.5当量). 結果の混合物を０℃で１時間激しく撹拌した。有機層を分け、乾燥(Na2SO4)かつろ過した。真空中塩化メチレンを除去し、結果のトルエン中のイソシアネートを40mLの無水THF中のアミノナフチル-クロロピリミジルエーテル中間体(実施例４参照)(2.45g,9.0mmol,1.0当量)の溶液で処理した。混合物を室温で3.5時間撹拌してから真空中溶媒を除去した。残留物を、塩化メチレン中0〜10%MeOH溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製後、エーテルからの再結晶によって1.90g(40%)のウレア中間体を得た。
【００９１】
シクロプロパンメチルアミン(0.012mL,0.13mmol)、トリエチルアミン(0.019mL,0.13mmol)及び上記ウレア中間体(70mg,0.13mmol)を封管内1.5mLの無水THF中で混ぜ合わせた。混合物を70℃の油浴内で12時間加熱した。真空中溶媒を除去し、残留物を、塩化メチレン中0〜10%MeOH溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。最後に調製用逆相HPLCで11mgの表題化合物を得た(収率15%)。
【００９２】
実施例７：1-(5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレアの合成
【化３９】
2005518447.tif 000042
【００９３】
4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(4.00g,18.4mmol,1.0当量)を25mLの無水DMSOに溶かしてからカリウムtert-ブトキシド(4.13g,36.8mmol,2.0当量)で処理し、室温で30分間撹拌した。この溶液をカニューレで10mLの無水DMSO中の2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン(3.00g,18.4mmol,1.0当量)の溶液に添加した。結果の反応混合物を油浴内70℃で加熱し、2.5時間撹拌した。反応を冷まし、EtOAcと水に分配した。層を分け、水層を２回EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを水と食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中溶媒を除去した。ヘキサン中0〜60%EtOAc溶離剤混合物を用いて4-アミノナフチルオキシ-2-クロロ-6-メチルピリミジンをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して4.68g得た(89%)。
【００９４】
4-アミノナフチルオキシ-2-クロロ-6-メチルピリミジン(1.00g,3.5mmol)、シクロプロパンメチルアミン(0.30mL,3.5mmol)及びトリエチルアミン(0.49mL,3.5mmol)を封管内10mLの無水THF中で混ぜ合わせた。混合物を70℃の油浴内に入れ、一晩中撹拌した。反応を冷まし、EtOAcと水に分配した。層を分け、水層を１回EtOAcで抽出した。混合した有機フラクションを食塩水で洗浄してから乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中溶媒を除去した。生成物を、塩化メチレン中0〜10%MeOH溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、504mg(45%)の所望のシクロプロピルメチルアミノピリミジン-エーテルを得た。
【００９５】
3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール(90mg,0.59mmol,1.0当量)を2.0mLの塩化メチレンに溶かし、2.0mLのNaHCO3飽和水溶液を加えた。二相性混合物を０℃に冷却してから有機層を撹拌せずに注射器を介して一部内でホスゲンと処理した(1.03mLの20%溶液トルエン,2.06mmol,3.5当量)。結果の混合物を０℃で１時間激しく撹拌した。有機層を分け、乾燥(Na2SO4)かつろ過した。真空中塩化メチレンを除去し、トルエン中のイソシアネートを4.0mLの無水THF中の上記シクロプロピルメチルアミノピリミジン-エーテル中間体(189mg,0.59mmol,1.0当量)の溶液で処理した。混合物を室温で一晩中撹拌してから真空中溶媒を除去した。生成物ウレアを、ヘキサン中20〜65%EtOAcを用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製後、エーテルからの再結晶によって165mg(56%)の表題化合物を得た。
【００９６】
実施例８：1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[2-(シクロプロピルメチル-アミノ)-6-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ]-ナフタレン-1-イル｝-ウレアの合成
【化４０】
2005518447.tif 000043
【００９７】
5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸(100mg,0.38mmol,1当量)、DPPA(0.12mL,0.57mmol,1.5当量)及びトリエチルアミン(0.09mL,0.65mmol,1.7当量)を5.0mLのベンゼン中で混ぜ合わせ、反応混合物を室温で５時間撹拌した。結果の均質溶液を分離ロートに移し、10mLのNaHCO3飽和水溶液で２回洗浄した。それを１回食塩水でも洗浄してから乾燥させ(MgSO4)、ろ過してからナフチルアミン中間体(123mg,0.38mmol,1.0当量)の入った封管に移した。少量のベンゼンと塩化メチレン(それぞれ約1mL)を加えて試薬の溶解を助けた。封管を90℃の油浴内に入れ、12時間撹拌した。冷却後、真空中溶媒を除去し、粗製物質を、ヘキサン中EtOAc溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製した。アセトニトリルからの再結晶により、白色固体として142mgの表題化合物を得た。
【００９８】
実施例９：1-(5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-{2-[(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-ピリミジン-4-イルオキシ｝-ナフタレン-1-イル)-ウレアの合成(両エナンチオマー)の合成
【化４１】
2005518447.tif 000044
【００９９】
アミノナフチル-クロロピリミジルエーテル中間体(実施例４参照)(338mg,1.24mmol,1.0当量)を封管内3.5mLの無水THF中に溶かし、トリエチルアミン(0.18mL,1.30mmol)と(S)-テトラヒドロフルフリルアミン(0.13mL,1.24mmol)で処理した。混合物を75℃に18時間加熱した。生成物の粗製溶液を冷まし、水とEtOAcに分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)かつろ過した。生成物を、塩化メチレン中MeOH溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、ピンク色の泡として(278mg,66%)所望のテトラヒドロフラニルメチルアミノピリミジンエーテル中間体を得た。
同様の方法でテトラヒドロフルフリルアミン(0.13mL)の(R)-エナンチオマーは反対のエナンチオマーを76%の収率で与えた。
【０１００】
3-アミノ-5-tert-ブチル-2-(p-トリル)-2H-ピラゾール塩酸塩(59mg,0.22mmol,1当量)を12mLの塩化メチレンに溶かし、12mLのNaHCO3飽和水溶液を加えた。二相性混合物をすべての固体が完全に溶解するまで撹拌し、０℃に冷却した。有機層を撹拌せずに注射器を介して一部内でホスゲンと処理した(0.40mLの20%溶液トルエン,0.78mmol,3.5当量)。結果の混合物を０℃で0.5時間激しく撹拌した。有機層を分け、乾燥(Na2SO4)かつろ過した。真空中塩化メチレンを除去し、結果のトルエン中のイソシアネートを4.0mLの無水THF中の上記テトラヒドロフラニルメチルアミノピリミジンエーテル中間体(75mg,0.22mmol,1.0当量)の溶液で処理した。混合物を室温で36時間撹拌してから真空中溶媒を除去した。生成物ウレアを、塩化メチレン中0〜10%MeOH溶離剤混合物を用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、明るいピンク色の泡として112mgの表題化合物[(S)-エナンチオマー]を得た。調製用逆相HPLCによるさらなる精製により、純粋な黄色泡として44mgの表題化合物を得た。
(R)-エナンチオマーの合成は、中間体テトラヒドロフラニルメチルアミノピリミジンエーテルの反対のエナンチオマーを用いて、上で概要を述べたのと全く同じ手順で行った。
【０１０１】
生物学的性質の評価
（THP細胞内でのTNF生産の阻害）
サイトカイン生産の阻害は、リポ多糖類刺激THF細胞内におけるTNFαの阻害を測定することで観察することができる(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンを有し、さらにL-グルタミン（トータル：4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)、及びウシ胎児血清(FBS,3％)(GIBCO,全濃度は最終)で補充されたRPMI 1640に希釈した。分析は無菌条件下で行い；試験化合物製剤だけが非無菌だった。初期原料溶液はDMSO内で作り、次いで所望の最終分析濃度より２倍高濃度のRPMI 1640中に希釈した。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/ml,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μLの試験化合物（2倍濃縮）又はDMSO媒体（対照、ブランク）を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終0.2％を超えなかった。細胞混合物を30分間37℃、5％CO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/ml 最終;Siga L-2630,E.coli血清型0111.B4由来；-80℃で内毒素遮蔽蒸留H2O内に1mg/ml原料として保存)。ブランク(非刺激)はH2O媒体を受け；最終インキュベーション容量は250μlだった。上述したように、一晩中(18〜24時間)インキュベーションを続けた。分析は、室温で5分間1600rpm(400xg)で遠心分離処理によって終わらせ；上清をきれいな96ウェルプレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて解析するまで-80℃で保存した。データは、非線形回帰(Hill方程式)によって解析し、SAS Software System(SAS institute, Inc., Cary, NC)を用いて用量反応曲線を生成した。IC50計算値は、最大TNFα生産を50％減少させる試験化合物の濃度である。
好ましい化合物は、この分析でIC50＜10uMを有するだろう。
【０１０２】
（他のサイトカインの阻害）
末梢血単芽球細胞、適切な刺激、及び商業的に入手可能なELISAキット（又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法）を用いる同様の方法によって、特定のサイトカインについて、好ましい化合物のIL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を実証できる(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
【国際調査報告】
2005518447.tif 000050
2005518447.tif 000051
2005518447.tif 000052
2005518447.tif 000053