(57)【要約】本発明は、式Ｉ【化１】2005535630.tif 000021式中、Ｄ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１、およびＲ１’が請求項１に定義したとおりである、前記式Ｉの新規な化合物に関する。本発明の化合物は、凝固因子Ｘａの阻害剤であり、腫瘍の処置における血栓塞栓性疾病の予防および／または治療に用いることができる。
2005535630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005535630.tif 000018
式中、
Ｄは、存在しないか、または、
飽和、完全に不飽和、または部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、Ｈａｌ、  Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換されてよく、およびここで、さらにアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置換されてもよく、
Ｍは、フェニル環又は１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有することのできる芳香族複素環であり、
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、-Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、それは無置換か、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＯＣＯＯＲ３もしくは通常のアミノ保護基で単置換され、または
【化２】
2005535630.tif 000019
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２または-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ３であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２、または-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ３であり、
Ｒ２’’は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２、または-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
Ｗは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよく、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、-Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、-Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、-Ｃ（Ｒ３）２Ｏ-、-Ｃ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２-、またはＮＲ２ＣＯであり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイル、またはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２で単置換もしくは二置換され、およびさらに、Ｈａｌ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、もしくは三置換されてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、または分枝状アルキルであり、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ原子またはＳ原子および／または-ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されてもよく、および／または加えて、１〜７個のＨ原子はＦで置換されてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれは、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＣＯＯＲ２’または-Ｏ-［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ-ＣＯＯＲ２’で、単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、無置換か、またはＨａｌで単置換、もしくは二置換されており、
Ｈｅｔは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは、無置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ１、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ２’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ２’）２、ＮＯ２、ＣＮ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＣＯＯＲ２’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＣＯＮ（Ｒ２’）２、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＮＲ２’ＣＯＡ、ＮＲ２’ＣＯＮ（Ｒ２’）２、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＮＲ２’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’、ＳＯ２ＮＲ２’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで単置換、二置換、もしくは三置換されてよく、
Ｈｅｔ１は、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは、無置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２’’、Ｎ（Ｒ２’’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２’’、ＣＯＮ（Ｒ２’’）２、ＮＲ２’’ＣＯＡ、ＮＲ２’’ＣＯＮ（Ｒ２’’）２、ＮＲ２’’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’’、ＳＯ２ＮＲ２’’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで単置換、二置換、もしくは三置換されてよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される前記式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２】
式中、
Ｄが存在しない、
で表される請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項３】
式中、
Ｍがフェニル環である、
で表される請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項４】
式中、
Ｄが、飽和、完全に不飽和、または部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、Ｈａｌ、  Ａ、ＯＲ２、またはＮ（Ｒ２）２で、単置換、二置換、または三置換されてよく、およびここで、さらにアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置換されてもよい、
で表される請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項５】
式中、
Ｄは、飽和、完全に不飽和、または部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、Ａ、またはＮＨ２で、単置換、二置換、または三置換されてよい、
で表される請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項６】
式中、
Ｄは、存在しないか、または飽和３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに位置する窒素は、ＮＨ２で単置換、または二置換されてよい、
で表される請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項７】
式中、
Ｄは、存在しないか、または-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくは-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
およびここで、加えて、ＤはＮＨ２で単置換されてよい、
で表される請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項８】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２またはＮ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１’は、Ｈである、
で表される請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項９】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２またはＮＨ２であり、
Ｒ１’はＨである、
で表される請求項１〜８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１０】
式中、
Ｗは、単環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよい、
で表される請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１１】
式中、
Ｗは、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルであり、それぞれが無置換か、またはＲ２で単置換もしくは二置換されている、
で表される請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１２】
式中、
Ｗが、無置換か、またはＡで単置換されたでピラゾールジイルである、
で表される請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１３】
式中、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＨ２である、
で表される請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１４】
式中、
ＸはＣＯＮＨである、
で表される請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１５】
式中、
Ｙは、アルキレンまたはＡｒ−ジイルである、
で表される請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１６】
式中、
Ｙは、無置換か、またはＡ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦで単置換または二置換されたフェニレンである、
で表される請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１７】
式中、
Ｔは、単環式の、飽和もしくは不飽和の１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２もしくは＝ＮＯＣＯＲ２で単置換または二置換され、およびＡ、ＣＯＮ（Ｒ２）２もしくはＣＯＯＲ２で単置換または二置換されてもよい、
で表される請求項１〜１６のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１８】
式中、
Ｔは、単環式の、飽和もしくは不飽和の１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、または＝ＮＯＲ２で単置換または二置換され、およびＡ、ＣＯＮ（Ｒ２）２もしくはＣＯＯＲ２で単置換または二置換されてもよい、
で表される請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項１９】
式中、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮまたは＝ＮＯＲ２で、単置換もしくは二置換され、およびさらにＡ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＡで、単置換または二置換されてもよい、
で表される請求項１〜１８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２０】
式中、
Ｔは、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-イミノモルホリン−４−イル、４-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２-イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-イミノアゼパン−１−イル、２-ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、ピラゾール−２−イル、１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、２-メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、チオキソ、および＝Ｎ−（ＣＨ２）１−３ＮＡ’２誘導体であり、ここでＡ’は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルである、
で表される請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２１】
式中、
Ｔは、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、および対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体であり、ここでさらに、複素環基は、Ａ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＡで単置換、または二置換されてもよい、
で表される請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２２】
式中、
Ｄは、存在しないか、または-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−もしくは-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
Ｍはフェニル環であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２またはＮＨ２であり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｗは、単環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
Ｙは、アルキレン、またはＡｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ２’、もしくは-Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＲ２’で、単置換、二置換、または三置換され、
ｍおよびｎは、それぞれ互いに独立して、０、１または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、もしくは１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＯＲ２で、単置換、または二置換され、およびさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＡで、単置換、または二置換されてもよい、
で表される請求項１〜２１のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２３】
式中、
Ｄは、存在しないかまたは、-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、もしくは-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
Ｍはフェニル環であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｗは、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、またはピロリジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２で単置換もしくは二置換され、
Ｒ２は、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦで、単置換、または二置換されたフェニレンであり、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有し、および／または加えて、１〜７個のＨ原子がＦで置換されてもよい非分枝状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＯＲ２で、単置換、または二置換され、およびさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＡで、単置換、または二置換されてもよい、
で表される請求項１〜２２のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２４】
式中、
Ｄは、存在しないかまたは、-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、または-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
Ｍはフェニル環であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｗは、ピラゾールジイル、またはチアゾールジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａで単置換されており、
ＸはＣＯＮＨであり、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦで、単置換、または二置換されたフェニレンであり、
Ｔは、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、および対応するヒドロキシイミノ、シアノイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体であり、ここでさらに複素環基は、Ａ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯＡで、単置換、もしくは二置換されてよく、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有し、および／または加えて、１〜７個のＨ原子がＦで置換されてもよい非分枝状もしくは分枝状アルキルである、
で表される請求項１〜２３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２５】
Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，５−ジメチル−３−イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−チオカルバモイルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−メチル−４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−ブロモ−４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−シアノイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−シアノイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−アミノカルボニル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体。
【請求項２６】
ａ）Ｘが、ＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉの化合物の製造のため、
式ＩＩ
【化３】
2005535630.tif 000020
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはフリーのＯＨ基、もしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、ならびにＲ１、Ｒ１’、Ｄ、Ｍ、およびＷは、請求項１に定義されたとおりであり、
但し、存在するこれ以上のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される前記式ＩＩの化合物を、
式ＩＩＩ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ              ＩＩＩ
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
ならびにＲ２、Ｙ、およびＴは、請求項１に定義したとおりである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させ、
およびその後に、如何なる保護基も除去すること、
ｂ）および／または式Ｉの化合物中の基、Ｔ、Ｒ１および／またはＲ１’を、例えば、
ｉ）スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること、
ｉｉ）アミノ−保護基を除去すること、
により、
他の基Ｔ、Ｒ１および／またはＲ１’に変換すること、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること
を特徴とする、請求項１〜２４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体の製造方法。
【請求項２７】
凝固因子Ｘａの阻害剤としての、請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２８】
凝固因子ＶＩＩａの阻害剤としての、請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体を少なくとも１種、ならびに任意の賦形剤および／または補助剤を含む医薬。
【請求項３０】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体を少なくとも１種、ならびに更なる医薬活性成分の少なくとも１種を含む医薬。
【請求項３１】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和物の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、跛行断絶、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための使用。
【請求項３２】
（ａ）請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体の有効量
および
（ｂ）更なる医薬活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体の少なくとも１種の更なる医薬活性成分と組み合わせての、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、跛行断絶、片頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ、
【化１】
2005535630.tif 000003
式中、
Ｄは、存在しないか、または、
飽和、完全に不飽和、または部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、Ｈａｌ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、または三置換されてよく、およびここで、さらにアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置換されてもよく、
Ｍは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含有することのできるフェニル環又は芳香族複素環であり、
【０００２】
Ｒ１およびＲ１’は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ２）２、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２、ＣＮ、-Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、それは無置換か、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３、ＣＯＯＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３、ＯＣＯＯＲ３もしくは通常のアミノ保護基で単置換され、または
【化２】
2005535630.tif 000004
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２または-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ３であり、
Ｒ２’は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２、または-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ３であり、
Ｒ２’’は、Ｈ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ３）２、または-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＡであり、
【０００３】
Ｗは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよく、
Ｘは、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、-Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２、-Ｃ（Ｒ３）２ＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２、-Ｃ（Ｒ３）２Ｏ-、-Ｃ（Ｒ３）２ＯＣ（Ｒ３）２-、またはＮＲ２ＣＯであり、
Ｙは、アルキレン、シクロアルキレン、Ｈｅｔ−ジイル、またはＡｒ−ジイルであり、
Ｔは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＯＲ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２または＝ＮＯＣＯＲ２で単置換もしくは二置換され、およびさらに、Ｈａｌ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＣＯＡ、ＮＲ２ＣＯＮ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２、ＳＯ２ＮＲ２および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで、単置換、二置換、もしくは三置換されてもよく、
Ａは、１〜１０個の炭素原子を有する非分枝状、または分枝状アルキルであり、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、Ｏ原子またはＳ原子および／または-ＣＨ＝ＣＨ−基で置換されてもよく、および／または加えて、１〜７個のＨ原子はＦで置換されてもよく、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであり、それぞれは、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＣＯＯＲ２’または-Ｏ-［Ｃ（Ｒ３）２］ｏ-ＣＯＯＲ２’で、単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはベンジルであり、それぞれは、無置換か、またはＨａｌで単置換、もしくは二置換されており、
【０００４】
Ｈｅｔは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは、無置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ａｒ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｈｅｔ１、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-シクロアルキル、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＯＲ２’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-Ｎ（Ｒ２’）２、ＮＯ２、ＣＮ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＣＯＯＲ２’、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＣＯＮ（Ｒ２’）２、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＮＲ２’ＣＯＡ、ＮＲ２’ＣＯＮ（Ｒ２’）２、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ-ＮＲ２’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’、ＳＯ２ＮＲ２’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで単置換、二置換、もしくは三置換されてよく、
Ｈｅｔ１は、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それは、無置換か、またはカルボニル酸素、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ３）２、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２’’、Ｎ（Ｒ２’’）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ２’’、ＣＯＮ（Ｒ２’’）２、ＮＲ２’’ＣＯＡ、ＮＲ２’’ＣＯＮ（Ｒ２’’）２、ＮＲ２’’ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ２’’、ＳＯ２ＮＲ２’’および／またはＳ（Ｏ）ｍＡで単置換、二置換、もしくは三置換されてよく、
【０００５】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｏは、１、２または３である、
で表される前記式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体に関する。
【０００６】
本発明は、有益な特性を有する新規な化合物、特に薬剤の調製のために用いることができる化合物を見出すことを目的とする。
式Ｉの化合物、およびそれらの塩が、非常に有益な薬理学的特性を有し、非常に耐性があることは知られていた。特に、それらは、因子Ｘａ−阻害特性を示し、従って、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、および跛行断絶(claudicatio intermittens)などの血栓塞栓性疾患に対抗するため、および予防するために用いることができる。
【０００７】
本発明による式Ｉの化合物は、更に凝固因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、および血液凝固カスケード(blood coagulation cascade)のトロンビンの阻害剤になりうる。
【０００８】
抗血栓剤活性を有する芳香族アミジン誘導体は、例えば、EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515、およびWO 00/71516に開示されている。血栓塞栓性疾患の処置のための環状グアニジンは、例えば、WO 97/08165に記載されている。因子Ｘａ−阻害活性を有する芳香族複素環化合物は、例えば、WO 96/10022に開示されている。因子Ｘａ阻害剤としての、置換Ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニルアルキル］アザヘテロシクリル(cyclyl)アミドは、WO 96/40679に記載されている。ピラゾール誘導体は、WO 01/29006およびWO 02/24690に開示されている。
【０００９】
本発明の化合物の抗血栓効果、および抗凝固効果は、因子Ｘａの名で知られる活性化された凝固プロテアーゼに対する阻害活性、または因子ＶＩＩａ、因子ＩＸａ、もしくはトロンビンなどの他の活性化されたセリンプロテアーゼの阻害に起因する。
【００１０】
因子Ｘａは、血液凝固の複雑な過程に含まれる１つのプロテアーゼである。因子Ｘａは、プロトンビンからトロンビンへの変換を触媒する。トロンビンは、フィブリノゲンをフィブリンモノマーに開裂し、架橋後、塞栓形成に基本的な貢献をする。トロンビンの活性は、血栓塞栓性疾患の発症をもたらす。しかし、トロンビンの阻害は、塞栓形成に含まれるフィブリン形成を阻害することができる。トロンビンの阻害は、例えば、Circulation 1996, 94, 1705-1712のG.F. Cousinsらの方法により測定することができる。
【００１１】
従って、因子Ｘａの阻害は、トロンビンの形成を予防することができる。本発明の式Ｉの化合物、およびそれらの塩は、因子Ｘａを阻害することで血液凝固過程に関与し、従って塞栓形成を阻害する。
本発明の化合物による因子Ｘａの阻害、ならびに抗血栓剤活性、および抗凝固剤活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。適切な方法は、例えば、Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223において、J. Hauptmannらにより記載されている。
【００１２】
因子Ｘａの阻害は、例えば、Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319のT. Haraらの方法により測定することができる。
凝固因子ＶＩＩａは、組織因子に結合した後、凝固カスケードの外部部位を開始し、因子Ｘａを与える因子Ｘの活性に貢献する。従って、因子ＶＩＩａの阻害は、因子Ｘａの形成、その後のトロンビン形成を予防する。
本発明の化合物による因子ＶＩＩａの阻害、ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。因子ＶＩＩａ阻害の測定のための通常の方法は、例えばThrombosis Research 1996, 84, 73-81において、H. F. Ronningらにより記載されている。
【００１３】
凝固因子ＩＸａは、内部の凝固カスケードで発生し、因子Ｘａを与える因子Ｘの活性に同様に含まれる。従って、因子ＩＸａの阻害は、様々な方法で因子Ｘａの形成を予防する。
本発明の化合物による因子ＩＸａの阻害、ならびに抗凝固および抗血栓活性の測定は、通常の、通常のインビトロ、またはインビボ方法により決定することができる。適切な方法は、例えばJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094において、J. Changらにより記載されている。
【００１４】
本発明の化合物は、更に、腫瘍、腫瘍疾患、および／または腫瘍転移の処置のために用いることができる。組織因子ＴＦ／因子ＶＩＩａと、種々のタイプの癌の進行との相関関係は、Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59において、T.TaniguchiおよびN.R. Lemoineにより示唆されている。
【００１５】
以下に記載の出版物は、種々のタイプの腫瘍に対するＴＦ−ＶＩＩ、および因子Ｘａ阻害剤の制腫瘍(antitumoural)作用を記載する：
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
【００１６】
式Ｉの化合物は、ヒトおよび獣医薬、特に、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、跛行断絶、静脈血栓症、肺塞栓、動脈血栓症、心筋虚血(myocardial ischaemia)、不安定狭心症、および血栓症に基づくストロークなどの血栓塞栓性疾患の処置、および予防のための医薬活性成分として用いることができる。本発明の化合物はまた、冠状動脈疾病、大脳動脈疾病、または末梢動脈疾病などのアテローム動脈硬化症性疾病の処置、または予防のために用いられる。その化合物はまた、心筋梗塞の場合、更には、血栓溶解、経皮経管的血管形成（ＰＴＣＡ）、および冠状動脈バイパス手術の後の再閉塞(reocclusion)に対する予防のために、他の血栓溶解剤と組み合わせて用いられる。
【００１７】
本発明の化合物は、更に、マイクロサージェリーの再血栓症（rethrombosis）の予防のため、更には、抗凝固剤として、人工臓器、または人工透析と組み合わせて用いられる。
その化合物は、更に、インビボでの患者のカテーテル、および医療扶助の洗浄、または血、血漿、およびインビトロでの他の血液製剤の保存のための抗凝固剤として用いられる。本発明の化合物は、血液凝固剤が疾病の進行に決定的な貢献をする、または、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症疾患、および糖尿病などの第２の疾病の原因となる疾病のために、更に用いられる。
【００１８】
本発明の化合物は、さらに、片頭痛の処置のために用いられる(F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47)。
記載した疾患を処置するのに、本発明の化合物はまた、例えば、“組織プラスミノゲン活性因子”ｔ−ＰＡ、修正ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼなどの他の血栓溶解性活性化合物と組み合わせて用いられる。本発明の化合物は、指摘した他の物質と同時か、または前に、もしくは後に投与される。
血栓形成の再発を防ぐために、アスピリンを同時に投与するのが特に好ましい。本発明の化合物はまた、血小板凝固を阻害する血小板糖タンパクレセプター（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）拮抗薬と組み合わせて用いられる。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩に関し、ならびに請求項１〜２０に記載の式Ｉの化合物、およびそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、ならびに立体異性体の製造方法であって、
ａ）Ｘが、ＣＯＮＲ２またはＣＯＮＲ２Ｃ（Ｒ３）２である、式Ｉの化合物の製造のためには、
式ＩＩ
【化３】
2005535630.tif 000005
式中、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはフリーのＯＨ基、もしくは活性に官能基修飾されたＯＨ基であり、ならびにＲ１、Ｒ１’、Ｄ、Ｍ、およびＷは、請求項１に定義されたとおりであり、
但し、存在するこれ以上のＯＨおよび／またはアミノ基は、保護されている、
で表される前記式ＩＩの化合物を、
【００２０】
式ＩＩＩ
Ｚ’−Ｙ−Ｔ              ＩＩＩ
式中、
Ｚ’は、ＮＨＲ２またはＮＨＲ２Ｃ（Ｒ３）２であり、
ならびにＲ２、Ｙ、およびＴは、請求項１に定義したとおりである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させ、
およびその後に、如何なる保護基も除去すること、
ｂ）および／または式Ｉの化合物中の基、Ｔ、Ｒ１および／またはＲ１’を、例えば、
ｉ）スルファニル化合物をイミノ化合物に変換すること、
ｉｉ）アミノ−保護基を除去すること、
により、
他の基Ｔ、Ｒ１および／またはＲ１’に変換すること、
および／または
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記製造方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物の用語は、不活性溶媒分子がその化合物に相互の吸引力により形成する付加物を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物、もしくは二水和物、またはアルコラートである。
【００２２】
“薬学的に使用できる誘導体”の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
“プロドラッグ誘導体”の用語は、例えば、アルキル、またはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾され、有機体に迅速に開裂され、活性な本発明の化合物を形成させる、式Ｉの化合物を意味する。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるような本発明化合物の生体分解性ポリマー誘導体をも含む。
【００２３】
本発明はまた、式Ｉの本発明化合物の混合物、例えば、２つのジアステレオマーの混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００２４】
例えばＡなどの一回以上現れるすべての基に対して、それらの意味は互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＤ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ１およびＲ１’は、他に特に述べない限り、式Ｉで定義したとおりである。
【００２５】
以下の略称が用いられる：
Ａｃ                アセチル
ＢＯＣ              tert−ブトキシカルボニル
ＣＢＺまたはＺ      ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ            Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＡ                酢酸エチル
Ｅｔ                エチル
Ｆｍｏｃ            ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ                メチル
ＭＢＨＡ            ４−メチルベンズヒドリル（ｈｙｄｒｙｌ）アミン
Ｍｔｒ              ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル
ＨＯＮＳｕ          Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＯＢｕｔ            tert−ブチルエステル
Ｏｃｔ              オクタノイル
ＯＭｅ              メチルエステル
ＯＥｔ              エチルエステル
ＰＯＡ              フェノキシアセチル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ              トリチル（トリフェニルメチル）
【００２６】
環Ｍは好ましくはフェニルである。
Ｄは、存在する場合、好ましくは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、またはＮ（Ｒ２）２で、単置換、二置換もしくは三置換されてよく、および／またはアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏ基により置換されてもよい。ＡまたはＮＨ２による単置換が非常に好ましい。
【００２７】
Ｄは、好ましくは、-ＣＯ-ＮＨ-ＣＯ、-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＮＨ-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｏ-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-Ｏ-、-Ｎ＝ＣＨ-ＮＨ-、-ＮＨ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-Ｎ＝Ｎ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ２-、-ＮＨ-ＣＯ-Ｏ-、-Ｎ＝ＣＨ-Ｓ-、-ＮＨ-ＣＯ-Ｓ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-、-ＮＨ-Ｎ＝ＣＨ-、-Ｓ-Ｎ＝ＣＨ-、＝Ｃ-Ｓ-Ｎ＝、-Ｏ-Ｎ＝ＣＨ-、-Ｏ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-Ｏ-ＣＯ-、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝Ｎ-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-Ｎ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝Ｎ-、-Ｎ＝Ｎ-Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＮＨ-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＮＨ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-Ｎ＝ＣＨ-、-Ｎ＝ＣＨ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＮＨ-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ＝Ｎ-Ｎ＝ＣＨ-、-Ｎ--Ｓ＋＝-Ｎ-、-Ｏ-ＣＨ２-Ｏ-、さらに-ＣＨ＝Ｎ-ＮＨ-ＣＯ-、-ＣＨ＝ＣＨ-ＮＨ-、-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ２-Ｏ-、-ＣＯ-ＮＨ-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｎ＝Ｎ-ＮＨ-ＣＯ-、-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-ＣＨ２-、または-Ｏ-ＣＯ-ＮＨ-ＣＯ-であり、ここで加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、ＡまたはＮＨ２で単置換、二置換、もしくは三置換されてよい。  
【００２８】
他の態様では、Ｄは、好ましくは、飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに位置する窒素は、ＮＨ２で単置換、または二置換されてよく、またはＤは存在しない。
【００２９】
Ｄは、得に好ましくは、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、ＮＨ-Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ-Ｎ＝ＣＨ-、または-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、ここで加えて、Ｄは、ＮＨ２で単置換されてよく、またはＤは存在しない。
【００３０】
Ａは、非分枝状（直線状）または分枝状アルキルで、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチル、さらには、ペンチル、１-、２-、または３-メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１-エチルプロピル、ヘキシル、１-、２-、３-、または４-メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１-または２-エチルブチル、１-エチル−１−メチルプロピル、１-エチル−２-メチルプロピル、１，１，２−、または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルである。
【００３１】
Ａは、非常に好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、または１，１，１−トリフルオロエチルである。
【００３２】
アルコキシは、好ましくは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロペントキシである。
シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。
アルキレンは、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレン、さらには、分枝状アルキレンである。
【００３３】
ＣＯＲ２は、例えば、ＣＨＯまたは-ＣＯＡである。
−ＣＯＡ（アシル）は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、さらには、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、または例えば、ベンゾイルである。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであるが、代替的にＩである。
【００３４】
Ｒ１は、好ましくは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＡ２、ＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ２であり、それは、無置換かまたは、ＯＨ、ＯＣＯＡ、もしくはＯＣＯＯＡで単置換または二置換されており、または
【化４】
2005535630.tif 000006
であり、ここでＡは、好ましくは、１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３５】
Ｒ１は、好ましくは、Ｈ、-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮ（Ｒ２）２、特に好ましくは、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、またはＣ（＝Ｓ）ＮＨ２である。
Ｒ１’は、好ましくは、Ｈである。
Ｒ２は、好ましくは、例えば、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｒ２’は、好ましくは、例えば、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｒ２’’は、好ましくは、例えば、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルである。
Ｗは、単環式または二環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよい。
【００３６】
好ましい態様には、Ｗは、単環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよい。
【００３７】
他の好ましい態様には、Ｗは、例えば、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルであり、それぞれは、Ｒ２で単置換、もしくは二置換されている。
【００３８】
他の好ましい態様には、Ｗは、例えば、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、ＡもしくはＨａｌで単置換または二置換されている。
【００３９】
Ｗは、特に好ましくは、ピラゾールジイル、またはチアゾールジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａ、ＣＯＮＨ２もしくはＣＯＯＡで単置換され、ここでＡは、特に１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキル、またはＣＦ３である。
【００４０】
Ｘは、好ましくは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２、非常に好ましくは、ＣＯＮＨである。
Ｙは、好ましくは、アルキレンまたはＡｒ−ジイルであり、特に好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、または１，４−フェニレンであり、それは、無置換かまたは、Ａ、Ｃｌ、もしくはＦで単置換され、さらにはピリジンジイル、好ましくは、ピリジン−２，５−ジイルである。
Ｙは、特に、１，３−、または１，４−フェニレンであり、それは、無置換かまたは、メチル、エチル、プロピル、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦで単置換され、非常に好ましくは、１，４−フェニレンである。
【００４１】
Ａｒは、好ましくは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ２’、もしくは-Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＲ２’．で単置換、二置換、または三置換されている。
【００４２】
Ａｒは、例えば、無置換のフェニル、ナフチル、またはビフェニル、さらに好ましくは、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはアミノカルボニルで単置換、二置換、もしくは三置換されたフェニル、ナフチル、またはビフェニルである。
【００４３】
Ｈｅｔは、例えば、２-、または３-フリル、２-、または３-チエニル、１-、２-、または３-ピロリル、１-、２-、４-、または５-イミダゾリル、１-、３-、４-、または５-ピラゾリル、２-、４-、または５-オキサゾリル、３-、４-、または５-イソオキサゾリル、２-、４-、または５-チアゾリル、３-、４-、または５-イソチアゾリル、２-、３-、または４-ピリジル、２-、４-、５-、または６-ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１-、-４−、または-５−イル、１，２，４−トリアゾール−１-、-３−、または-５−イル、１-、または５-テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−、または-５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−、または-５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−、または-５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−、または-５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−、または-５−イル、３-、または４-ピリダジニル、ピラジニル、１-、２-、３-、４-、５-、６-、または７-インドリル、４-、または５-イソインドリル、１-、２-、４-、または５-ベンズイミダゾリル、１-、３-、４-、５-、６-、７-ベンゾピラゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンゾオキサゾリル、３-、４-、５-、６-、または７-ベンズイソオキサゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンゾチアゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンズイソチアゾリル、４-、５-、６-、または７-ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-キノリル、１-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-イソキノリル、３-、４-、５-、６-、７-、または８-キノリニル、２-、４-、５-、６-、７-、または８-キナゾリニル、５-、または６-キノザリニル（quinoxalinyl）、２-、３-、５-、６-、７-、または８-２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、または-５−イル、または２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルである。
【００４４】
複素環基は、部分的または完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、従って例えば、２，３−ジヒドロ−２-、-３-、-４−、または-５−フリル、２，５−ジヒドロ−２-、-３-、-４−、または５-フリル、テトラヒドロ−２−、または-３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−、または-３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１-、-２-、-３-、-４−、または-５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１-、-２-、-３-、-４−、または-５−ピロリル、１-、２-、または３-ピロリジニル、テトラヒドロ−１-、-２−、または-４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１-、-２-、-３-、-４−、または-５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１-、-３−、または-４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１-、-２-、-３−、または-４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１-、-２-、-３-、-４-、-５−、または-６−ピリジル、１-、２-、３-、または４-ピペリジニル、２-、３-、または４-モルホリニル、テトラヒドロ−２-、-３−、または-４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２-、-４−、または-５−イル、ヘキサヒドロ−１-、-３−、または-４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１-、-２-、-４−、または-５−ピリミジニル、１-、２-、または３-ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１-、-２-、-３-、-４-、-５-、-６-、-７−、または-８−キノリル（ｑｕｉｉｎｏｌｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−１-、−２-、−３-、-４-、-５-、-６-、-７−、または-８−イソキノリル、２-、３-、５-、６-、７-、または８-３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−、または６-イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または代替的に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジキセピン−６−、または-７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルであることができる。
【００４５】
Ｈｅｔ１は、Ｈｅｔなどの好ましい意味を有する。
Ｔは、好ましくは、１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の、飽和または不飽和の複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、または＝ＮＯＣＯＲ２、特に＝Ｓ、＝ＮＲ２、または＝ＮＯＲ２で単置換または二置換され、およびさらに好ましくは、Ａで単置換または二置換されていてもよい。
【００４６】
Ｔは、特に、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、または２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｓ、または＝ＮＯＲ２  で単置換または二置換され、およびさらに好ましくは、Ａ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯＡで単置換、または二置換されてもよい。
【００４７】
Ｔは、さらに特に好ましくは、例えば、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-イミノモルホリン−４−イル、４-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン−１−イル、２-イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-イミノアゼパン−１−イル、２-ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、ピラゾール−２−イル、１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、２-メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、または２-イミノイミダゾリジン−１−イルであり、非常に好ましくは、２-イミノピペリジン−１−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシアミノ、チオキソ、および＝Ｎ−（ＣＨ２）１−３ＮＡ’２  誘導体であり、ここでＡ’は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルである。
【００４８】
さらに特に好ましい態様には、Ｔは、例えば、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、シアノイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体であり、ここでさらに好ましくは、複素環基は、Ａ、ＣＯＮＨ２、もしくはＣＯＯＡで単置換、または二置換されてもよい。
【００４９】
さらに特に好ましい態様には、Ｔは、例えば、２-イミノ−ピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-チオキソピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-メトキシイミノピロリジン−１−イル、２-ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、ここでさらに好ましくは、複素環基は、Ａ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯＡで、単置換もしくは二置換されてよい。
【００５０】
式Ｉの化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し得、従って、種々の立体異性体を生じる。式Ｉは、これらすべての形態を包含する。
【００５１】
従って、本発明は、前記基の少なくとも１種が、上述した好ましい意味の１つを有している、式Ｉの化合物に特に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに適合し、および詳細に指定されていない基は式Ｉで定義したとおりである、以下の付属式Ｉａ〜Ｉｗ、
【００５２】
Ｉａにおいて、Ｄは存在しない；
Ｉｂにおいて、Ｍはフェニル環である；
Ｉｃにおいて、
Ｄは、飽和、完全に不飽和、または部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ２、またはＮ（Ｒ２）２で、単置換、二置換、または三置換されてよく、およびここで、さらにアルキレン鎖中の１つのＣＨ２基はＣ＝Ｏ基で置換されてもよい；
Ｉｄにおいて、
Ｄは、飽和、完全に不飽和、または部分的に不飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子および／または１または２個のＳ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに存在する窒素は、Ａ、またはＮＨ２で、単置換、二置換、または三置換されてよい；
【００５３】
Ｉｅにおいて、
Ｄは、存在しないかまたは、飽和の３〜４員アルキレン鎖であり、ここで１〜３個の炭素原子はＮで置換されてよく、および／または１または２個の炭素原子は、１または２個のＯ原子で置換されてよいが、ここで最大３個までの炭素原子が置換され、
およびここで、加えて、アルキレン鎖および／またはそれらに位置する窒素は、ＮＨ２で、単置換、または二置換されてよい； 
【００５４】
Ｉｆにおいて、
Ｄは、存在しないかまたは、-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、または-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
ここで、加えて、Ｄは、Ｈ２で単置換されてよい；
Ｉｇにおいて、
Ｒ１は、Ｈ，-［Ｃ（Ｒ３）２］ｎ−Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＮ（Ｒ２）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮ（Ｒ２）２であり、
Ｒ１’はＨである；
Ｉｈにおいて、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｒ１’はＨである；
【００５５】
Ｉｉにおいて、
Ｗは、単環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよい；
【００５６】
Ｉｊにおいて、
Ｗは、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２で単置換もしくは二置換されている；  
Ｉｋにおいて、
Ｗは、無置換かまたはＡで単置換されたピラゾールジイルである；
Ｉｌにおいて、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２である；
Ｉｍにおいて、
ＸはＣＯＮＨである；
Ｉｎにおいて、
Ｙは、アルキレンまたはＡｒ−ジイルである；
Ｉｏにおいて、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで、単置換もしくは二置換されたフェニレンである；
【００５７】
Ｉｐにおいて、
Ｔは、単環式の、飽和、もしくは不飽和の、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝ＮＯＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＮＯ２、＝ＮＣＯＲ２、＝ＮＣＯＯＲ２、または＝ＮＯＣＯＲ２で単置換もしくは二置換され、および、Ａ、ＣＯＮ（Ｒ２）２、またはＣＯＯＲ２で、単置換、もしくは二置換されてもよい；
Ｉｑにおいて、
Ｔは、単環式の、飽和、もしくは不飽和の、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する複素環であり、それは、＝Ｓ、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、または＝ＮＯＲ２で単置換もしくは二置換され、および、Ａ、ＣＯＮ（Ｒ２）２、またはＣＯＯＲ２で、単置換、もしくは二置換されてもよい；
【００５８】
Ｉｒにおいて、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、イミダゾリジン−１−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル−、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、または＝ＮＯＲ２で、単置換、もしくは二置換され、およびさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯＡで、単置換、もしくは二置換されてもよい；
Ｉｓにおいて、
Ｔは、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３-イミノモルホリン−４−イル、４-イミノ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジイミノピペリジン１−イル、２-イミノピペラジン−１−イル、２，６−ジイミノピペラジン−１−イル、２，５−ジイミノピロリジン−１−イル、２-イミノ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３-イミノ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２-イミノアゼパン−１−イル、２-ヒドロキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、ピラゾール−２−イル、１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、２-メトキシ−６−イミノピペラジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、チオキソ、および＝Ｎ−（ＣＨ２）１−３ＮＡ’２誘導体であり、ここで、Ａ’は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
およびさらにここで、複素環は、Ａ、ＣＯＮＨ２、もしくはＣＯＯＡで、単置換、または二置換されてよい；
【００５９】
Ｉｔにおいて、
Ｔは、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体であり、ここでさらに、複素環基は、Ａ、ＣＯＮＨ２、もしくはＣＯＯＡで、単置換または二置換されてよい；
【００６０】
Ｉｕにおいて、
Ｄは、存在しないかまたは、-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、または-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
Ｍは、フェニル環であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｗは、単環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
Ｙは、アルキレン、またはＡｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ２’、または-Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＲ２’で、単置換、二置換、もしくは三置換され、
ｍおよびｎは、それぞれ互いに独立して、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｓ、または＝ＮＯＲ２で単置換、もしくは二置換され、およびさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２、もしくはＣＯＯＡで、単置換、または二置換されてよい；
【００６１】
Ｉｖにおいて、
Ｄは、存在しないかまたは、-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、または-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
Ｍは、フェニル環であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｗは、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２で単置換、もしくは二置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦで単置換、または二置換されたフェニレンであり、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する非分枝状、または分枝状アルキルであり、および／または加えて、１〜７個のＨ原子はＦで置換されてもよく、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＯＲ２で、単置換、または二置換され、およびさらに、Ａ、ＣＯＮＨ２、もしくはＣＯＯＡで単置換、または二置換されてよい；
【００６２】
Ｉｗにおいて、
Ｄは、存在しないかまたは、-ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ-、-ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ-、-Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、または-ＣＨ＝Ｎ−Ｏ-であり、
Ｍは、フェニル環であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、またはＮＨ２であり、
Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｗは、ピラゾールジイル、またはチアゾールジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ａで単置換され、
ＸはＣＯＮＨであり、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＦで単置換、または二置換されたフェニレンであり、
Ｔは、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、２-イミノイミダゾリジン−１−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、シアノイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体であり、ここでさらに、複素環基は、Ａ、ＣＯＮＨ２、またはＣＯＯＡで単置換、または二置換されてよく、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、非分枝状、または分枝状アルキルであり、および／または、加えて、１〜７個のＨ原子はＦで置換されてよい；
で表される、前記付属式Ｉａ〜Ｉｗ、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体で、表現することができる。
【００６３】
さらに、本発明は、前記基の少なくとも１つが、上述した好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に特に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに適合し、および詳細に指定されていない基は式Ｉで定義したとおりである、以下の付属式Ｉａａ〜Ｉａｃ、
Ｉａａにおいて、
Ｄは存在せず、
Ｍはフェニルであり、
Ｒ１は、無置換かまたは、ＯＨで単置換された-Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２  、または
【化５】
2005535630.tif 000007
であり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｗは、単環式の、飽和、不飽和、もしくは芳香族の、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する炭素環または複素環であり、それはＲ２で単置換もしくは二置換されてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
Ｙは、アルキレンまたはＡｒ−ジイルであり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルであり、それぞれは、無置換か、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、-（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ２’、または-Ｏ−（ＣＨ２）ｏ−ＣＯＯＲ２’で、単置換、二置換、もしくは三置換され、
ｍおよびｎは、それぞれ互いに独立して、０、１、または２であり、
ｏは、１、２、または３であり、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｓ、もしくは＝ＮＯＲ２で、単置換、または二置換され、およびさらにＡで単置換、もしくは二置換されてもよい、
【００６４】
Ｉａｂにおいて、
Ｄは存在せず、
Ｍはフェニルであり、
Ｒ１は、無置換かまたは、ＯＨで単置換された-Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、または
【化６】
2005535630.tif 000008
であり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｗは、シクロヘキサンジイル、シクロペンタンジイル、フェニレン、ビフェニレン、フランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピロリジンジイル、ピペリジンジイル、またはピペラジンジイルであり、それぞれは、無置換かまたは、Ｒ２で単置換または二置換され、
Ｒ２は、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈ、または１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｘは、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２であり、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＦで単置換、もしくは二置換されたフェニレンであり、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する非分枝状、または分枝状アルキルであり、および／または加えて、１〜７個のＨ原子はＦで置換されてもよく、
Ｔは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、１Ｈ−ピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２Ｈ−ピリダジン−２−イル、アゼパン−１−イル、２-アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、ピラゾール−２−イル、または１，２−ジヒドロピラゾール−２−イルであり、それぞれは、＝ＮＲ２、＝Ｓ、または＝ＮＯＲ２で単置換、もしくは二置換され、およびさらにＡで単置換、もしくは二置換されてよい、
【００６５】
Ｉａｃにおいて、
Ｄは存在せず、
Ｍはフェニルであり、
Ｒ１は、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であり、それらは無置換かまたはＯＨで単置換され、又は
【化７】
2005535630.tif 000009
であり、
Ｒ１’はＨであり、
Ｗは、無置換かまたは、Ａで単置換されたピラゾールジイルであり、
ＸはＣＯＮＨであり、
Ｙは、無置換かまたは、Ａ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦで単置換、もしくは二置換されたフェニレンであり、
Ｔは、２-イミノピロリジン−１−イル、２-イミノピペリジン−１−イル、２-イミノ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル、または３-イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル、ならびに対応するヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、およびチオキソ誘導体であり、ここでさらに、複素環基は、Ａで単置換、または二置換されてよく、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する、非分枝状、または分枝状アルキルであり、および／または加えて、１〜７個のＨ原子はＦで置換されてもよい、
で表される、前記付属式Ｉａａ〜Ｉａｃ、ならびにそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体で、表現することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物、および加えて、それらを製造するための出発物質も、それ自体既知の方法で、文献に記載されるように（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献）、既知で前記反応に適した反応条件下で正確に製造される。それ自体既知の変法もまた、用いることができるが、ここで詳細は記載しない。
【００６７】
必要に応じて、出発物質が形成すると、反応混合物から単離することなく、そのまま即座に式Ｉの化合物に更に変換させる。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は一般的に既知である。それらが新規である場合、しかしながら、それらはそれ自体既知の方法で製造することができる。
【００６８】
式ＶＩ（ここでＲ＝Ｈ、またはメチルであり；ｎ＝３、４、または５である）のすべての化合物は、以下のスキームに従って合成することができる：
【化８】
2005535630.tif 000010
例えば、１-（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオン：
【化９】
2005535630.tif 000011
代替的合成：
【化１０】
2005535630.tif 000012
メチル基のないフェニルピペリジンチオン部位の合成：
【化１１】
2005535630.tif 000013
【００６９】
好ましくは、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物と反応させて得ることができる。
反応は、一般的に不活性溶媒中で行われる。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエレチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチル、もしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、ブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸、酢酸などのカルボン酸；ニトロメタン、またはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【００７０】
式ＩＩの化合物において、Ｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、もしくはフリーのＯＨ基、または例えば、活性化されたエステル、イミダゾリド、または１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、もしくは６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニルまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）などの活性に修飾されたＯＨ基である。
典型的なアシル化反応におけるカルボニル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献）に記載されている。
活性化されたエステルは、有利には、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加を通じて、そのまま形成される。
【００７１】
その反応は、一般的に不活性溶媒中で、酸結合試薬の存在下、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、もしくはキノリンなどの有機塩基、または過剰の式ＩＩのカルボキシル成分の存在下で行われる。
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウム、もしくはセシウムの弱酸の他の塩を添加することも好ましい。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、および反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜９０°、特に約０°〜約７０°である。
好適な不活性溶媒は、前記したものである。
さらに、式Ｉの化合物は、それらの官能基誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素添加分解剤との処置により、式Ｉの化合物を遊離させることで得ることができる。
【００７２】
加溶媒分解、または水素化分解のための好ましい出発物質は、式Ｉの化合物に適合するが、１種または２種以上のフリーのアミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または保護されたヒドロキシルを含有するものであり、好ましくは、それらは、Ｎ原子に結合するＨ原子の代わりにアミノ保護基、特にＲ’−Ｎ基を有し、式中、Ｒ’は、ＨＮ基の代わりのアミノ保護基であり、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、それらは式Ｉに適合するが、−ＣＯＯＲ”基を有し、ここでＲ”は、−ＣＯＯＨ基の代わりにヒドロキシル保護基である。
好ましい出発物質はまた、アミジノ化合物に変換することのできるオキサジアゾール誘導体である。
【００７３】
複数の、同一または異種の保護されたアミノ基、および／またはヒドロキシル基を、出発物質の分子中に存在させることも可能である。存在する保護された基が互いに異なる場合は、それらは多くの場合、選択的に開裂させることができる。
【００７４】
“アミノ保護基”の用語は、一般的な用語として既知で、化学反応に対してアミノ基を保護する（ブロックする）のに適切であるが、分子の他の場所で所望の化学反応が行われた後に除去するのが容易な基に関する。そのような基の典型は、特に、無置換か、または置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチル、またはアラルキル基である。そのアミノ保護基は、所望の反応（または連続反応）後に除去されるので、それらのタイプおよび大きさは重大でない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”の用語は、本発明方法と関連して最も広い意味で理解する。それは、脂肪族、アラリファティック（araliphatic）、芳香族、または複素環カルボン酸、またはスルホン酸由来のアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、およびとりわけ、アラルコキシカルボニル基を含む。
【００７５】
そのようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル基；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（tert−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、およびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、およびＭｔｒ、更にはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、およびアセチルである。
【００７６】
“ヒドロキシル保護基”の用語は、同様に一般的な用語として既知で、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適切であるが、分子の他の場所で所望の化学反応が行われた後に除去するのが容易な基に関する。そのような基の典型は、前記したように、無置換か、または置換されたアリール、アラルキル、またはアシル基、更にはアルキル基である。そのヒドロキシル保護基は、所望の反応、または連続反応後に除去されるので、それらの性質および大きさは重大でない；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、tert−ブチル、およびアセチルであり、ここでベンジルおよびtert−ブチルが特に好ましい。
【００７７】
式Ｉの化合物は、用いられる保護基に依存して、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強い有機カルボン酸、またはベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、それらの官能基の誘導体から遊離される。付加的な不活性溶媒の存在はあり得るが、必ずしも必要ない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機物であり、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、更には、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。前記溶媒の混合物は、更に適切である。ＴＦＡは、好ましくは、更なる溶媒を付加せずに過剰に用い、過塩素酸は、好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比での混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０°、好ましくは、１５〜３０°（室温）である。
【００７８】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、およびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、１５〜３０°において、ジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、またはジオキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、開裂することができ、およびＦＭＯＣ基は、約５〜５０％のジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンＤＭＦ溶液を、１５〜３０°で用いて開裂することができる。
【００７９】
水素化分解的に除去できる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、またはアミジノ基の、オキサジアゾール誘導体からの遊離）は、例えば、触媒存在下（例えば有利に、カーボンなどの担体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）で水素による処置により、開裂させることができる。ここで適切な溶媒は、前記したものであるが、特に例えば、メタノール、またはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、約０〜１００°の温度、および約１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは、２０〜３０°、および１〜１０ｂａｒで一般的に行う。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃで、または２０〜３０°において、メタノール／ＤＭＦ中にＰｄ／Ｃで、蟻酸アンモニウム（水素の代わり）を用いると成功する。
【００８０】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエレチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、またはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、ブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；蟻酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦ、または水／ジオキサン中で、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨを、０〜１００°の温度で用いることにより、鹸化することができる。
【００８１】
フリーのアミノ基は、更に、ジクロロメタン、またはＴＨＦなどの不活性溶媒で、および／またはトリエチルアミン、またはピリジンなどの塩基存在下で−６０〜＋３０°の温度で、有利に、酸塩化物もしくは無水物を用いる通常の方法でアシル化することができ、または無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができ、またはＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００８２】
式Ｉの塩基は、酸を用いて、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で同量の酸と塩基の反応、その後の濃縮により、関連する酸付加物塩に変換することができる。この反応に適切な酸は、特に生理学的に許容できる塩を与える酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、または臭素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック（araliphatic）、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、または硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ならびにラウリルスルホン酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。
【００８３】
他方で、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム）を用いて、対応する金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または対応するアンモニウム塩に変換することができる。例えば、エタノールアミンなどの生理学的に許容できる有機塩基を用いることも可能である。
【００８４】
本発明による式Ｉの化合物は、分子構造が原因でキラルであってもよく、従って、種々の鏡像異性体で存在する。従って、それらは、ラセミ体、または光学活性体で存在することができる。
本発明化合物のラセミ化合物、または立体異性体の薬学的活性は異なるので、その鏡像異性体を用いることが好ましい。これらの場合、最終生成物、または中間体でも、当業者に既知の化学的もしくは物理的方法、または合成において用いられる方法で、鏡像異性体化合物に分離することができる。
【００８５】
ラセミ化合物のアミンの場合、ジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応により、混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮが保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン、またはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または種々の光学活性カンファースルホン酸のＲ、およびＳ体などの光学活性な酸である。光学活性分割剤（例えば、シリカゲルに担持させたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、または炭水化物の他の誘導体、もしくはキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の助けによる、クロマトグラフィー鏡像異性体分割もまた有利である。この目的のための適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比率のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性、またはアルコール性溶媒混合物である。
【００８６】
本発明は更に、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩の、医薬（医薬製剤）の製造のための、特に非化学的方法による使用に関する。ここで、それらは、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または補助剤と共に、必要に応じて、１種または２種以上の更なる活性成分との併用で適当な投与形態にすることができる。
本発明は更に、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体、および必要に応じて、賦形剤、および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【００８７】
これらの製剤は、ヒトまたは獣医薬の医薬として用いることができる。適切な賦形剤は、経腸（例えば経口）非経口投与または局所投与に適した、新規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、乳糖または澱粉などの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。
【００８８】
特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース、または点滴剤は経口投与用に適切で、座薬は直腸投与用に適切で、更に溶液、好ましくは油性液または水溶液、更に懸濁液、エマルションまたはインプラントは、非経口投与に適切で、軟膏、クリーム、または粉剤は、局所投与に適切で、もしくはスプレー式点鼻薬として適切である。新規化合物は凍結乾燥もできて、得られた凍結乾燥物を例えば、注射剤の製造に用いることができる。指摘した製剤は殺菌できて、および／または滑剤、保存剤、安定剤、および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正する塩、緩衝剤、着色剤、および香味剤および／または複数の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンなどの補助剤を含むこともできる。
【００８９】
式Ｉの化合物、およびそれらの生理学的に許容できる塩は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、跛行断絶、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移などの血栓塞栓性疾病を治療するために用いることができる。
一般的に、本発明物質は、好ましくは、投与単位当たり約１〜５００ｍｇで、特に５ｍｇ〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日の用量は好ましくは、体重の約０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇである。しかし、各患者についての特異な投与量は、例えば、用いられる特異な化合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間と方法、排泄速度、併用薬、処置を行っている障害の重篤度の広範な様々な要因によって変動する。経口投与が好ましい。
【００９０】
本発明は更に、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体、および少なくとも１種の更なる医薬活性成分を含む薬剤に関する。
本発明は、また、
（ａ）式Ｉの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体の有効量
および
（ｂ）更なる薬剤活性成分の有効量
の分離パックからなるセット（キット）に関する。
【００９１】
そのセットは、ボックス、それぞれのボトル、バッグ、またはアンプルなどの適切な容器を含む。そのセットは、例えば、式Ｉの化合物、および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体の有効量、溶解形態または凍結乾燥形態の更なる医薬活性成分の有効量を、それぞれ含有する分離アンプルを含むことができる。
【００９２】
本発明は更に、式Ｉの化合物、および／またはそれらの薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、およびすべての比率での混合物を含むそれらの立体異性体の、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、炎症、卒中、狭心症、血管形成術後の再狭窄、跛行断絶、偏頭痛、腫瘍、腫瘍疾病、および／または腫瘍転移の処置に対する医薬の製造のための、少なくとも１種の更なる医薬活性成分と組み合わせての使用に関する。
【００９３】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常の後処理”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または再結晶で精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１
マススペクトル（ＭＳ）  ＥＩ  （電子衝撃イオン化）  Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）  （Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に記載しない限り）
【００９４】
例１
アミン部位の製造：
【化１２】
2005535630.tif 000014
１０ｇ（４８．９５ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンを、７０ｍｌの無水トルエン中で、９．９ｇ（２４．４８ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）と共に、沸騰するまで加熱する。４０分後、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）／１Ｍ塩化水素酸水溶液中に採る。ＤＣＭで繰り返し洗浄した後、濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ１２に設定する。ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去すると、９．２５ｇの（４１．９８ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−チオンが得られる。
【００９５】
例２
アミン部位の製造：
【化１３】
2005535630.tif 000015
２．１
１５ｇ（７８．８ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−オンを、１６．０ｇ（３９．５ ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）と共に、１００ｍｌの無水トルエン中で沸騰するまで加熱する。４５分後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタンおよび２ＮのＨＣｌ中に採る。水相をジクロロメタンで３回抽出し、濃ＮａＯＨを用いて、ｐＨ１２に調節する。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去すると、１-（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンが、無色固体として得られる。ＥＳＩ  ２０７．
【００９６】
２．２
１．２５ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを、３０ｍｌのアセトン中、３．７４ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノフェニル）ピペリジン−２−チオンの溶液に加え、該混合物を室温で４８時間攪拌する。反応混合物を濃縮すると、１-（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物が、茶色がかった固体として得られる；ＥＳＩ２２１
２．３
３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、３０ｍｌのエタノール中、２．６８ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１-（４−アミノフェニル）−６−メチルスルファニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリジニウムヨウ化物および１．０１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のＯ−メチルヒドロキシアンモニウム塩化物の溶液に加え、該混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、水に採り、残留沈殿物を濾過すると、１-（４−アミノフェニル）−ピペリジン−２−オンＯ−メチルオキシムを、無色固体として得られる；ＥＳＩ  ２２０
【００９７】
例３
Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（”ＡＡ”）の製造
【化１４】
2005535630.tif 000016
３．１
４３０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の２-（３−シアノフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、１０％アンモニアのメタノール１０ｍｌ中、ラネーニッケルで水素化する。後処理およびエーテルを用いる沈殿により、３７０ｍｇの２−（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が得られる。
【００９８】
３．２
３７０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の２-（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、６ｍｌの水中に懸濁させ、３０３ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを加える。１２ｍｌの１，４−ジオキサン中、３１２ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のジ−tert−ブチルジカーボネートの溶液を、その後に反応混合物に滴下し、該混合物を室温で１８時間攪拌する。通常の後処理をすると、３６０ｍｇの２-［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が生成物として得られる。
３．３
２．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、３６０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の２-［３−（tert−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を、１９２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および１５３ｍｇ  （１．０ｍｍｏｌ）の１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の添加と共に、２１１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４-（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニルアミン塩酸塩と反応させる。後処理をすると、３３３ｍｇのtert−ブチル（３−｛５−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル｝ベンジル）カルバメートが得られる。
３．４
３３３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のtert−ブチル（３−｛５−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニルカルバモイル］−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル｝ベンジル）カルバメートを、１ｍｌのエタノール中に溶解させ、エーテル中の５ｍｌのＨＣｌを加える。濃縮およびエーテルを用いる沈殿により、２８９ｍｇのＮ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（”ＡＡ“）が、生成物として二塩酸塩の形態で得られる。
【００９９】
例４
４．１  例３と同様にして、
２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−チオンとの反応は、化合物
Ｎ−［４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
を与える。
４．２  例３と同様にして、
２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピロリジン−２−チオンとの反応は、化合物
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（”ＢＢ”）を与える。ＥＳＩ  ５０８
４．３  例３と同様にして、
２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノフェニル）−２−イミノピロリジンとの反応は、化合物
Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。ＥＳＩ  ４５７
【０１００】
例５
例３と同様にして、
２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンＯ−メチルオキシム、
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−オンＯ−メチル  オキシムとの反応は、化合物
Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４８７；
Ｎ−［３−メチル−４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。  ＥＳＩ  ５１５．
【０１０１】
例６
６．１  例３と同様にして、
２−（３−ＢＯＣ−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン、
３−ブロモ−４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン、
４−（１，５−ジメチル−３−イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニルアミンとの反応、
およびその後のＢＯＣの除去により、化合物
Ｎ−［４−（２−イミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［３−ブロモ−４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（１，５−ジメチル−３−イミノ−１，２−ジヒドロピラゾール−２−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。
【０１０２】
６．２  例３と同様にして、
２−（３−ＢＯＣ−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−チオンとの反応、およびその後のＢＯＣの除去により、化合物
Ｎ−［４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。
６．３  例３と同様にして、
２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
３−ブロモ−４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニルアミン、
４−（２−シアノイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニルアミン、
４−（２−シアノイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノ−５−アミノカルボニル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン、
４−（２−イミノ−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミン
との反応は、化合物
Ｎ−［３−ブロモ−４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＥＳＩ  ５６７、５６８；
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−メチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＥＳＩ  ４８８；
Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−イミノイミダゾリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−シアノイミノイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（”ＣＡ”）；
Ｎ−［４−（２−シアノイミノ−３−メチルイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（”ＣＢ”）、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−アミノカルボニル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エトキシカルボニル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
を与える。
【０１０３】
６．４  例３と同様にして、
５−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸と、
４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミンとの反応は、化合物
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−５−（３−アミノカルボニルフェニル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミドを与える。
６．５  例３と同様にして、
２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
４-（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニルアミンとの反応は、化合物
Ｎ−［４−（２−イミノ−５−エチル−３Ｈ−１，３，４−チアジアゾール−３−イル）フェニル］−２−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。
【０１０４】
例７
７．１  例３と同様にして、
２−（３−ＢＯＣ−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンＯ−メチルオキシム、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−チオンとの反応、
およびその後のＢＯＣの除去により、化合物
Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−［４−（２−チオキソピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。
【０１０５】
例８
例３と同様にして、  
２−（３−チオカルバモイルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と、
１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オンＯ−メチルオキシムとの反応は、化合物
Ｎ−［４−（２−メトキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−チオカルバモイルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを与える。
【０１０６】
例９
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２-（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
ヒドロキシアンモニウム塩酸塩およびトリエチルアミンを、ケトンの存在しないエタノール中の、Ｎ−［４−（２−メチルスルファニルピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−ＢＯＣ−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドヨウ化物の溶液に加え、該混合物を室温で攪拌する。
２０時間後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残留物を水中で攪拌し、濾過する。粗生成物を乾燥し、エーテル中の２０ｍｌのＨＣｌを加える。２０時間後、溶媒を減圧下で留去し、生成物をエーテルを用いて攪拌することで乾燥させると、Ｎ−［４−（２−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）フェニル］−２−（３−アミノメチルフェニル）−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドが得られる。
【０１０７】
薬理学データ
受容体との親和性
【表１】
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【０１０８】
以下の例は医薬製剤に関する。
例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リットルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封する。各注射バイアルは活性成分を５ｍｇ含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分２０ｇをソーヤレシチン１００ｇ、およびココアバター１４００ｇの混合物を溶解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却する。各座薬は活性化合物２０ｍｇを含有する。
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの二回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、１リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用することが出来る。
例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを防腐性条件でワセリン９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で加圧し、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように錠剤を製造する。
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして、錠剤を加圧し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱粉、タルク、トラガカント、および着色剤の被覆で被覆した。
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉの活性成分２ｋｇを通常の方法で、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含有するように硬ゼラチンカプセルに導入する。
例Ｈ：アンプル剤
式Ｉの活性化合物１ｋｇが２回蒸留水６０リットル中に溶解した溶液を無菌的に濾過し、アンプルに移し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アンプルは活性成分１０ｍｇを含有する。
【国際調査報告】
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