(57)【要約】【化１】2005537304.tif 000059  本発明は式（Ｉ）に従う置換三環式イソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態、さらに特定的に、三環式部分のフェニル部分上で炭素−炭素結合によりフェニル基に結合する少なくとも１個の基で置換されている三環式ジヒドロベンゾピラノイソオキサゾリン、ジヒドロキノリノイソオキサゾリン、ジヒドロナフタレノイソオキサゾリン及びジヒドロベンゾチオピラノイソオキサゾリン誘導体ならびにそれらの製造法、それらを含んでなる製薬学的組成物及び特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病ならびに神経性食欲不振及び過食症を含む体重障害の処置のための薬剤としてのそれらの使用に関し、式中、すべての可変項は請求項１に定義されている。驚くべきことに化合物は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤活性を追加のα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性と組み合わせて有し、鎮静性であることなく強い抗−うつ及び／又は抗不安活性及び／又は抗精神病及び／又は体重抑制活性を示すことが示された。また、それらの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤ならびにα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性を見ると、本発明に従う化合物は、単独の活性の１つ又は該活性の組み合わせが治療的に有用であり得る疾患における処置及び／又は予防のためにも適している。
2005537304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005537304.tif 000055
［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、Ｓ又はＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ｈ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシ、−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、アルキルチオ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔの群から選ばれ、
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＡｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔの群から選ばれ、ここで
Ａｌｋはシアノ、ＣＮ−ＯＨ、ＣＮ−オキシアルキル、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニルアルキル、Ａｒ−オキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ−カルボニル及びＡｒ−オキシカルボニルであり；
Ａｒは、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチルであり、
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３の群から選ばれる複素環式基であり；
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル及びピラゾリニルの群から選ばれる半−芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの群から選ばれる芳香族単環式複素環式基；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルの群から選ばれる芳香族二環式複素環式基であり；
ここで各Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３−基は場合により炭素もしくはヘテロ原子のいずれかの上においてハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル又はピリジニルで置換されていることができ；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ホモピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、モルホリニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、ピリジニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニル及びＡｒ−スルホニルの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、且つＮと一緒に、
【化２】
2005537304.tif 000056
の群から選ばれる１価の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ１２は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル及びモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ；
各環は場合によりｑ個の基Ｒ１３で置換されていることができ、各基は互いに独立してアルキル、オキソ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル及びアルキルオキシカルボニルの群から選ばれ、ｑは０〜６の範囲の整数であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨの群から選ばれる２価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成することができ；
ａ及びｂは不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり；
Ｐｉｒは、場合によりｎ個の基Ｒ８で置換されていることができる式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）
【化３】
2005537304.tif 000057
のいずれか１つに従う基であり、ここで：
各Ｒ８は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ；
ｎは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ９は水素、アルキル及びホルミルの群から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されていることができ、且つ部分的又は完全に水素化されていることができる１〜６個の原子の長さの炭化水素鎖と一緒に、場合により置換されていることができる芳香族同素環式もしくは複素環式環系を示し、該環系は該炭化水素鎖を用いてＰｉｒ基に結合し、且つ該炭化水素鎖はＯ、Ｎ及びＳの群から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ；
アルキルは、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができる１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を示し；
アルケニルは、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができる１個もしくはそれより多い二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基を示し；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである］
に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態。
【請求項２】
Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）
【化４】
2005537304.tif 000058
のいずれか１つに従う基であり、式中：
ｄは単結合であり且つＺは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−及び−ＳＨ−の群から選ばれる２価の基であるか；あるいはｄは二重結合であり且つＺは式＝ＣＨ−又は＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリル及びイソオキサゾリルの群から選ばれる５−もしくは６−員芳香族同素環式もしくは複素環式環であり；
ｐは０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロ及びシアノの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−Ｎ（−アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＯＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成することができ；
各Ｒ６は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−及びジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−及びジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
２個の隣接する基Ｒ６は、一緒になって−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成することができ、
Ｒ１６は水素、アルキル、Ａｒ及びＡｒ−アルキルの群から選ばれる
ことを特徴とする請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｘ＝Ｏであり；ｍ＝１であり；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）に従う基であり、ここでｎ＝０であり；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）に従う基であり、ここでｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−の３価の基であり、Ａはフェニル環であり、Ｒ４は水素又はアルキルであり、Ｒ５及びＲ１６はそれぞれ水素であり、Ｒ６は水素又はハロであり、ｐ＝１であることを特徴とする請求項２に従う化合物。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが場合によりヒドロキシもしくはアルキルオキシで置換されていることができるシアノ；アルキル；ヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；Ａｒ−オキシアルキル；アルキル基が場合によりヒドロキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル；モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；ピペリジニルアルキル；モルホリニルアルキル；場合によりアルキルカルボニルで置換されていることができるフェニル及びチエニルの群から選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに従う化合物。
【請求項５】
以下の名前：
・８−メチル−３−［４−（３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物１）；
・８−メトキシ−７−メチル−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物２）；
・｛８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イル｝−メタノール（化合物４）；
・７−メトキシメチル−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物５）；
・８−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物６）；
・酢酸８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イルメチルエステル（化合物７）；
・８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−フェノキシメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物８）；
・２−（メチル−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−エタノール（化合物９）；
・８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−モルホリン−４−イルメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物１０）；
・３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒドオキシム（化合物１１）；
・３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム（化合物１２）；
・３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル（化合物１３）；
・Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝−アセトアミド（化合物１５）；
・８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルボン酸エチルアミド（化合物１６）；
・８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール（化合物１７）；
・１−（５−｛８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン（化合物１８）
を有する請求項１〜４のいずれか１つに従う化合物。
【請求項６】
生体内で分解して請求項１〜５のいずれか１つに従う化合物を与える化合物。
【請求項７】
薬剤として用いるための請求項１〜６のいずれか１つに従う化合物。
【請求項８】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物の使用。
【請求項９】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項９に従う製薬学的組成物の調製法。
【請求項１１】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物及び抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防における有効性及び／又は作用の開始を改善するための薬剤の製造のための請求項１１に従う製薬学的組成物の使用。
【請求項１３】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物の使用であって、該処置が請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗−精神病薬及び抗−パーキンソン薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の同時もしくは逐次的投与を含んでなる使用。
【請求項１４】
うつ病、不安及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い化合物の使用であって、該処置が抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い化合物ならびに請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物の同時もしくは逐次的投与を含んでなる使用。
【請求項１５】
うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防における有効性及び／又は作用の開始を改善するための請求項１１に従う製薬学的組成物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる化合物ならびに製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる請求項１１に従う製薬学的組成物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換三環式イソオキサゾリン誘導体、さらに特定的には、三環式部分のフェニル部分上において、炭素−炭素結合によりフェニル基に結合する少なくとも１個の基で置換されている三環式ジヒドロベンゾピラノイソオキサゾリン、ジヒドロキノリノイソオキサゾリン、ジヒドロナフタレノイソオキサゾリン及びジヒドロベンゾチオピラノイソオキサゾリン誘導体、ならびにそれらの製造法、それらを含んでなる製薬学的組成物及び特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病ならびに神経性食欲不振及び過食症を含む体重障害の処置のための薬剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
本発明は該Ｃ−置換三環式イソオキサゾリン誘導体と抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の新規な組み合わせにも関する。
【背景技術】
【０００３】
抗−うつ活性を示すテトラヒドロナフタレン及びインダン誘導体は特許文献１から既知である。これらの化合物は典型的なモノアミン再吸収遮断薬であり、さらにα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性を有し、それらは鎮静性であることなくして抗−うつ活性を示す。
【０００４】
技術の現状に従う化合物に伴う問題は、化合物が有意な副作用、例えば吐気、興奮、心拍数の増加及び性機能の低下を引き起こすことである。さらにそれは、応答が始まるまでに長時間、特定的には３〜４週間を要する。
【特許文献１】欧州特許第３６１５７７号明細書（ＥＰ−３６１  ５７７  Ｂ１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、うつ病、不安、運動障害、精神病、精神分裂病及び体重障害の処置のための新規な化合物、特に前記の欠点を示さない化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005537304.tif 000003
【０００８】
［式中：
ＸはＣＨ２、Ｎ−Ｒ７、Ｓ又はＯであり；
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルならびにモノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＯＳＯ２Ｈ、−ＯＳＯ２ＣＨ３、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキルオキシ、−Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１、アルキルチオ、Ａｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔの群から選ばれ、
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つはＡｌｋ、Ａｒ及びＨｅｔの群から選ばれ、ここで
Ａｌｋはシアノ、ＣＮ−ＯＨ、ＣＮ−オキシアルキル、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−カルボニルアルキル、Ａｒ−オキシアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ−カルボニル及びＡｒ−オキシカルボニルであり；
Ａｒは、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシ又はアミノ基で置換されていることができるフェニル又はナフチルであり、
ＨｅｔはＨｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３の群から選ばれる複素環式基であり；
Ｈｅｔ１はピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロフリルの群から選ばれる脂肪族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ２は２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル及びピラゾリニルの群から選ばれる半−芳香族単環式複素環式基であり；
Ｈｅｔ３はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの群から選ばれる芳香族単環式複素環式基；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルの群から選ばれる芳香族二環式複素環式基であり；
ここで各Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３−基は場合により炭素もしくはヘテロ原子のいずれかの上においてハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ホルミル、アルキルカルボニル又はピリジニルで置換されていることができ；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ホモピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル、モルホリニルアルキル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、Ａｒ−カルボニル、ピリジニルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ａｒ）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、アミノイミノメチル、アルキルアミノイミノメチル、Ｎ−ベンジルピペラジニルイミノメチル、アルキルスルホニル及びＡｒ−スルホニルの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、且つＮと一緒に、
【０００９】
【化２】
2005537304.tif 000004
【００１０】
の群から選ばれる１価の基を形成することができ；
ここで：
Ｒ１２は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシアルキルカルボニル及びモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選ばれ；
各環は場合によりｑ個の基Ｒ１３で置換されていることができ、各基は互いに独立してアルキル、オキソ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル及びアルキルオキシカルボニルの群から選ばれ、ｑは０〜６の範囲の整数であるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨの群から選ばれる２価の基−Ｒ１−Ｒ２−を形成することができ；
ａ及びｂは不斉中心であり；
（ＣＨ２）ｍはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素鎖であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり；
Ｐｉｒは、場合によりｎ個の基Ｒ８で置換されていることができる式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）又は（ＩＩｃ）
【００１１】
【化３】
2005537304.tif 000005
【００１２】
のいずれか１つに従う基であり、ここで：
各Ｒ８は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ及びアルキルの群から選ばれ；
ｎは０〜５の範囲の整数であり；
Ｒ９は水素、アルキル及びホルミルの群から選ばれ；
Ｒ３は、場合により置換されていることができ、且つ部分的又は完全に水素化されていることができる１〜６個の原子の長さの炭化水素鎖と一緒に、場合により置換されていることができる芳香族同素環式もしくは複素環式環系を示し、該環系は該炭化水素鎖を用いてＰｉｒ基に結合し、且つ該炭化水素鎖はＯ、Ｎ及びＳの群から選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができ；
アルキルは、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができる１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を示し；
アルケニルは、場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができる１個もしくはそれより多い二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基を示す］
に従う新規な置換イソオキサゾリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１３】
さらに特定的に、本発明は、Ｒ３が式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｃ）
【００１４】
【化４】
2005537304.tif 000006
【００１５】
のいずれか１つに従う基であり、式中：
ｄは単結合であり、Ｚは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＣＨ（アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−及び−ＳＨ−の群から選ばれる２価の基であるか；あるいはｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−又は＝Ｃ（アルキル）−の３価の基であり；
Ａはフェニル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサジアゾリル及びイソオキサゾリルの群から選ばれる５−もしくは６−員芳香族同素環式もしくは複素環式環であり；
ｐは０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ互いに独立して水素、アルキル、Ａｒ、ビフェニル、ハロ及びシアノの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は一緒になって−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、＝Ｎ−、−Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（−アルキル）−、−Ｎ（−アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＯＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ４−Ｒ５−を形成することができ；
各Ｒ６は互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、カルボキシル、アルキル、Ａｒ、アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルチオ、モノ−及びジ（アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−及びジ（アルキル）アミノカルボニルオキシ、モノ−及びジ（アルキル）アミノアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
２個の隣接する基Ｒ６は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−の群から選ばれる２価の基−Ｒ６−Ｒ６−を形成することができ、
Ｒ１６は水素、アルキル、Ａｒ及びＡｒ−アルキルの群から選ばれる
式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１６】
好ましくは、本発明は、Ｘ＝Ｏであり；ｍ＝１であり；Ｐｉｒが式（ＩＩａ）に従う基であり、ここでｎ＝０であり；Ｒ３が式（ＩＩＩｂ）に従う基であり、ここでｄは二重結合であり、Ｚは式＝ＣＨ−の３価の基であり、Ａはフェニル環であり、Ｒ４は水素またはアルキルであり、Ｒ５及びＲ１６はそれぞれ水素であり、Ｒ６は水素又はハロであり、ｐ＝１である
式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１７】
さらに好ましくは、本発明は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが場合によりヒドロキシもしくはアルキルオキシで置換されていることができるシアノ；アルキル；ヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；Ａｒ−オキシアルキル；アルキル基が場合によりヒドロキシで置換されていることができるモノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル；モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；ピペリジニルアルキル；モルホリニルアルキル；場合によりアルキルカルボニルで置換されていることができるフェニル及びチエニルの群から選ばれる
式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。
【００１８】
最も好ましくは、本発明は以下の名前：
−８−メチル−３−［４−（３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−８−メトキシ−７−メチル−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−｛８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イル｝−メタノール；
−７−メトキシメチル−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−８−メトキシ−７−（２−メトキシ−エトキシメトキシメチル）−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−酢酸８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イルメチルエステル；
−８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−フェノキシメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−２−（メチル−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
−８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−モルホリン−４−イルメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒドオキシム；
−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム；
−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルボニトリル；
−Ｎ−｛３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イルメチル｝−アセトアミド；
−８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−カルボン酸エチルアミド；
−８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−７−フェニル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール；
−１−（５−｛８−メトキシ−３−［４−（２−メチル−３−フェニル−アリル）−ピペラジン−１−イルメチル］−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソオキサゾール−７−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン
を有する化合物に関する。
【００１９】
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルを定義するか；あるいはアルキルは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを定義する。アルキル基は場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができ、例えばポリハロアルキル、特にジフルオロメチル及びトリフルオロメチルであることができる。
【００２０】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称である。
【００２１】
本出願の枠内で、アルケニルは１個もしくはそれより多い二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及び１，３−ブタンジエニルを示す。アルケニル基は場合により１個もしくはそれより多いハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル又はアミノ基で置換されていることができ、例えばヒドロキシエテニルであることができる。
【００２２】
製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基の形態を、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸を用いて処理することにより、該塩を得ることができる。
【００２３】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機もしくは無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩を含む。
【００２４】
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００２５】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００２６】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にピペラジニル基の１個もしくはそれより多い窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）に従う化合物を含むものとする。
【００２７】
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）に従う化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、又は示さなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）に従う化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００２８】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００２９】
式（Ｉ）に従う化合物及び中間化合物のいくつかは、それらの構造中に、それぞれ式（Ｉ）中でａ及びｂと示される少なくとも２個のステレオジェン中心を有する。三環系の合成のために従う合成経路のために、それらの２個の不斉中心ａ及びｂの立体配置は、中心ａの相対的立体配置がＳ＊であり、中心ｂの相対的立体配置がＲ＊であるようにあらかじめ決められる。
【００３０】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含み、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）、標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００３１】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００３２】
【化５】
2005537304.tif 000007
【００３３】
の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００３４】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００３５】
下記に記載される方法において製造される式（Ｉ）に従う化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）に従うラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）に従う化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３６】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態は、驚くべきことに、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤活性を、追加のα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性と組み合わせて有し、強い抗−うつ及び／又は抗−不安活性及び／又は抗精神病及び／又は体重抑制活性を、鎮静性であることなく示すことが示された。また、それらの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤ならびにα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性を見ると、本発明に従う化合物は、単独の活性の１つまたは該活性の組み合わせが治療的に有用であり得る疾患の処置及び／又は予防にも適している。特に、本発明に従う化合物は以下の疾患における処置及び／又は予防に適していることができる：
・以下を含む中枢神経系障害：
・特に大きな抑うつ性障害（ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、精神病的特徴、カタトニー的特徴、メランコリー的特徴、産後発症の非定型的特徴を有するかもしくは有していない、及び再発性の事例の場合には、季節的パターンを有するかもしくは有していないうつ病、気分変調性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、再発性短期抑うつ性障害（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｂｒｉｅｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、混合情動障害、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害、季節性情動障害及び月経前不快気分障害を含む気分障害。
【００３７】
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症のない恐慌性障害、恐慌性障害の歴史のない広場恐怖症、特異的恐怖症、社会恐怖症、強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般不安障害（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学的状態の故の不安障害、物質−誘導不安障害及び他に特定されない不安障害を含む不安障害。
【００３８】
・急性ストレス反応、適応障害（短期抑うつ反応、長期抑うつ反応、混合不安及び抑うつ反応、支配的な他の情動の障害を有する適応障害、支配的な行動の障害を有する適応障害、情動と行動の混合された障害を有する適応障害、他の特定される支配的な症状を有する適応障害）ならびに重大なストレスへの他の反応を含む抑うつ及び／又は不安を伴うストレス−関連障害。
【００３９】
・痴呆、記憶喪失障害及び他に特定されない認識障害、特に変性障害、外傷、傷害、感染、血管障害、毒素、無酸素症、ビタミン欠乏または内分泌障害により引き起こされる痴呆あるいはアルコール又はチアミン欠乏の他の原因、単純ヘルペス脳炎及び他の辺縁系脳炎の故の両側頭葉損傷、無酸素症／低血糖／重症の痙攣及び手術に二次的なニューロン喪失、変性障害、血管障害又は第３脳室付近の病理学により引き起こされる記憶喪失障害。
【００４０】
・他の医学的状態から生ずる認識損傷の故の認識障害。
【００４１】
・妄想性人格障害、分裂気質性人格障害、分裂型人格障害、反社会性人格障害、境界性人格障害、ヒステリー性人格障害、ナルシシズム性人格障害、回避性人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害及び他に特定されない人格障害を含む人格障害。
・躁病型の、抑うつ型の、混合型の分裂感情性障害、妄想型、解体型、緊張型、未分化及び残遺分裂病、精神病様障害、分裂感情性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、分配精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、物質−誘導精神病性障害及び他に特定されない精神病性障害を含む種々の原因から生ずる分裂感情性障害。
【００４２】
・運動不能症、運動不能−硬直症候群（ａｋｉｎｅｔｉｃ−ｒｉｇｉｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、運動異常症及び薬物適用−誘導振せん麻痺、ジル・ドラ・ツレット症候群及びその症状、振せん、舞踏病、ミオクローヌス、チック及び失調症。
【００４３】
・注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）。
【００４４】
・パーキンソン病、薬物−誘導振せん麻痺、脳炎後振せん麻痺、進行性核上性麻痺、多重システム萎縮症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｔｒｏｐｈｙ）、皮質基底変性、振せん麻痺−ＡＬＳ痴呆症候群及び脳幹神経節石灰化。
【００４５】
・初期及び後期発症の、抑うつ気分を有するアルツハイマー型の痴呆。
【００４６】
・不穏（ｒｅｓｔｌｅｓｓｎｅｓｓ）及び撹乱を含む痴呆及び精神遅滞者における挙動障害及び行動障害。
【００４７】
・錐体外路運動障害。
【００４８】
・ダウン症候群。
【００４９】
・静座不能。
【００５０】
・神経性食欲不振、非定型神経性食欲不振、神経性過食症、非定型神経性過食症、他の心理学的障害を伴う過食、他の心理学的障害を伴う嘔吐及び特定されない摂食障害を含む摂食障害。
【００５１】
・ＡＩＤＳ−関連痴呆。
・ニューロパシー性疼痛、炎症性疼痛、ガン痛及び歯科的手術を含む手術に続く術−後痛を含む慢性疼痛状態。これらの適応症には急性の疼痛、骨格筋痛、下部背痛（ｌｏｗ  ｂａｃｋ  ｐａｉｎ）、上肢痛、線維筋痛及び顔面筋疼痛症候群、口顔痛、腹痛、幻想痛（ｐｈａｎｔｏｍ  ｐａｉｎ）、疼痛性チック及び非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎、老年性疼痛、中心性疼痛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐａｉｎ）及び炎症性疼痛も含まれることができる。
・アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、クロイツフェルト−ヤーコブ病、ピック病、脱髄性障害、例えば多発性硬化症及びＡＬＳ、他のニューロパシー及び神経痛、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、発作及び頭部外傷を含む神経変性疾患。
・以下を含む嗜癖障害：
・生理学的依存を有するか又は有していない、特に物質がアルコール、アンフェタミン、アンフェタミン−様物質、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、フェンシクリジン−様化合物、鎮静−催眠薬、ベンゾジアゼピン及び／又は上記の物質の禁断及びアルコール禁断せん妄の処置に特に有用な他の物質である場合の物質依存又は乱用。
【００５２】
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により誘導される気分障害。
【００５３】
・特にアルコール、アンフェタミン、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬及び他の物質により誘導される不安障害ならびに不安を伴う適応障害。
・禁煙（ｓｍｏｋｉｎｇ  ｃｅｓｓａｔｉｏｎ）。
・肥満を含む体重抑制。
・以下を含む睡眠障害及び撹乱：
・一次睡眠障害としての睡眠不全及び／又は錯眠、他の心理的障害に関連する睡眠障害、全身的医学的状態の故の睡眠障害及び物質−誘導睡眠障害。
【００５４】
・サーカディアンリズム障害。
【００５５】
・睡眠の質の向上。
・性欲障害、性的刺激障害（ｓｅｘｕａｌ  ａｒｏｕｓａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、オルガズム障害、性的疼痛障害、全身的医学的状態の故の性機能不全、物質−誘導性機能不全及び他に特定されない性機能不全を含む性機能不全。
【００５６】
かくして本発明は、特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤として用いるための式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態ならびにそのプロドラッグにも関する。
【００５７】
本発明は、単独の活性の１つ（選択的セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤及びα２−アドレノセプターアンタゴニスト活性）又は該活性の組み合わせが治療的に有用であり得る疾患の処置及び／又は予防のため、特にうつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防のための方法にも関し、それは投与の必要のある人間に、本発明に従う、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態ならびにそのプロドラッグの有効量を投与することを含む。
【００５８】
本発明は、製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態又は上記で定義したプロドラッグの治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００５９】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態ならびにプロドラッグあるいはそのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的投与、非経口的注入によるかもしくは吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換することが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物においては、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含むことができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
【００６０】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。
【００６１】
本発明に従う化合物は、現在入手可能であるか、又は開発中であるか、あるいは将来入手可能になるであろう抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び／又は抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる化合物のいずれかの組み合わせと組み合わされた、作用の有効性及び／又は開始を改善するための、上記の疾患における付加的（ａｄｄ−ｏｎ）処置及び／又は予防として適していることもできる。これは、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び／又は抗−パーキンソン病薬が活性であることが示されるネズミモデルにおいて評価される。例えばストレス−誘導高体温の減衰作用に関し、化合物を抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び／又は抗−パーキンソン病薬と組み合わせて評価する。
【００６２】
従って本発明は、本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態及びプロドラッグならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００６３】
本発明は、うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防における有効性及び／又は作用の開始の改善用の薬剤の製造のための本発明に従う製薬学的組成物の使用にも関する。
【００６４】
さらに本発明は、処置が本発明に従う化合物ならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い他の化合物の同時もしくは逐次的投与を含んでなる、うつ病、不安、運動障害、精神病、パーキンソン病及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明は、処置が抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い化合物ならびに請求項１〜７のいずれか１つに従う化合物の同時もしくは逐次的投与を含んでなる、うつ病、不安及び体重障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬の群から選ばれる１種もしくはそれより多い化合物の使用にも関する。
【００６６】
本発明はさらに、本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態ならびにプロドラッグ又はそのサブグループならびに抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗−パーキンソン病薬の群から選ばれる化合物ならびに製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製法に関する。
【００６７】
本化合物のα２−アドレノセプターアンタゴニズム活性及びセロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤活性を評価するために、試験管内受容体及び神経伝達物質輸送体結合及びシグナル伝達研究を用いることができる。中心透過（ｃｅｎｔｒａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）及びα２−アドレノセプター及びセロトニン輸送体を遮断する力に関する指数として、それぞれ生体外α２−アドレノセプター及びセロトニン輸送体占有率（ｏｃｃｕｐａｎｃｙ）を用いることができる。生体内におけるα２−アドレノセプターアンタゴニズムの指数として、ラットにおける静脈内メデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）投与前の化合物の皮下注射又は経口的投薬の後にラットにおいて観察される立ち直り反射の喪失の逆転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）を用いることができる（メデトミジン−試験）。セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害活性の指数として、ラットにおける皮下ｐ−クロロアンフェタミン投与の前の化合物の皮下注射又は経口的投薬の後に観察されるラットにおける頭の攣縮及び興奮の抑制を用いることができる（ｐＣＡ−試験）。
【００６８】
本発明に従う化合物は一般に、一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。
【００６９】
特に式（Ｉ）に従う化合物は、式（ＩＶ）に従う中間化合物への式（Ｖ）に従う中間化合物を用いる反応（一般に求核的芳香族置換反応と呼ばれる）により製造することができ、
【００７０】
【化６】
2005537304.tif 000008
【００７１】
ここですべての可変項（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、ＲはＲ１又はＲ２であり、Ｌは適した離脱基であり、Ｒ１’及びＲ２’はそれぞれＲ１及びＲ２に等しく、但しＲ１’及びＲ２’の少なくとも１つはハロゲンである。そのような反応を
【００７２】
【化７】
2005537304.tif 000009
【００７３】
として式に表すこともでき、ここでＲはＲ１又はＲ２のいずれかあるいは両方であることができ、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｌは適した反応性離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモ又はヨード、アミノ又はスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。
【００７４】
上記の反応は、例えばアルキルハライドを用いてアルキル基を導入するか（スキーム１，反応（ａ））あるいはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを用いてホルミル基を導入する（スキーム１，反応（ｂ））ために特に適している。該反応をアルキル−リチウム誘導体、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下に、不活性雰囲気下で且つ乾燥溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜０℃の範囲の低温において行ない、式（Ｉ）に従う最終的化合物を得ることができる。
【００７５】
フェニル基の導入のために（スキーム１，反応（ｍ））、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２（ｄｂａ）３、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ホスフィン、例えばＰＰｈ３又はＰＢｕ３の存在下に、不活性雰囲気下で、且つ適した脱酸素化溶媒、例えばトルエン、ジオキサン、水、アルコール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で、一般に５０〜１００℃の範囲の温度において、式（ＩＶａ）に従う化合物にボロン酸を反応させることによりＳｕｚｕｋｉ−型カップリング反応を用いることができる。
【００７６】
置換アミノカルボニル基の導入のために（スキーム１，反応（ｌ））、アルキル−リチウム誘導体、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下に、不活性雰囲気下且つ乾燥溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜０℃の範囲の低温において、式（ＩＶａ）に従う化合物へのイソシアナートの反応を用いることができる。
【００７７】
当該技術分野において周知の方法、例えば還元、置換、アシル化、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応又は還元的アミノ化により、置換基Ｒ１及びＲ２を変更するか又は相互転換することができる。例として複数のそのような反応を、式（ＩＶａ）に従う中間化合物に関して下記のスキーム１に示す。示される反応を式（ＩＶｂ）又は式（ＩＶｃ）に従う化合物にも行い得ることが明らかである。読み易いように、式（ＩＶａ）に従う化合物のフェニル部分のみをスキーム１に示す。
【００７８】
例えば適した還元剤、例えばボロハイドライドの存在下に、適した反応に不活性な溶媒、例えば水、アルコール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で、一般に室温において、アルデヒド化合物の還元を行なうことができる（反応（Ｃ））。
【００７９】
例えばアルキルハライドを用いるアルコール化合物へのＯ−アルキル化反応により、エーテル化合物を製造することができる（反応（ｄ））。反応は反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、適した塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下に、場合によりヨー化カリウムの存在下で行なうことができる。簡便な反応温度は０℃〜室温の範囲である。あるいはまた、アルキルハライドの代わりにアルキルオキシアルキルハライド又はアルキルオキシアルキルオキシアルキルハライドを用い、アルキルオキシアルキル基又はアルキルオキシアルキルオキシアルキル基を導入することもできる。
【００８０】
あるいはまた、アルコール化合物をアシル化剤、例えば酸無水物又はアシルハライドと反応させることができる（反応（ｅ））。該反応は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフラン中で、且つ適した塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、あるいは溶媒なしでも、代わりに過剰の塩基を溶媒として用いて、０℃〜室温の範囲の温度において行なうことができる。
【００８１】
あるいはまた、アルコール化合物を芳香族又は複素−芳香族アルコールと反応させることができる（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応，反応（ｆ））。この反応は、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボキシレート誘導体、例えばアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジメチルの存在下に、不活性雰囲気下且つ反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、室温〜８０℃の範囲の温度において行なうことができる。
【００８２】
還元的アミノ化反応を用い、アルデヒド化合物を第２級アミンと反応させ（反応（ｇ））、第２級アミノアルキル−置換化合物とすることもできる。この反応は、適した還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの存在下に、場合により無機酸、例えば酢酸又はルイス酸、例えば臭化亜鉛もしくはは塩化亜鉛の存在下に、適した溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、水、アルコール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で、且つ一般に室温において行なうことができる。
【００８３】
当該技術分野において既知の方法を用いて、例えば塩基、例えばトリエチルアミン、ＮａＨＣＯ３又はピリジンの存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中で、あるいは溶媒なしでも、この場合には過剰の塩基を溶媒として用いて、０℃〜室温の範囲の温度においてヒドロキシルアミンを用い、アルデヒド化合物をオキシム−化合物に転換することもできる（反応（ｈ））。
【００８４】
ルテニウム触媒、例えば［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２及び脱水剤、例えば４Åモレキュラーシーブの存在下に、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中で、５０℃〜８０℃の範囲の温度において、オキシム−化合物をさらにニトリルに転換することができる（反応（ｉ））。当該技術分野において既知の方法を用いて、例えば適した還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化アルミニウムジイソブチルの存在下に、不活性雰囲気下且つ乾燥溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜０℃の範囲の低温において、ニトリル化合物を還元することにより（反応（ｊ））、アミノアルキル−置換化合物を製造することができる。さらに、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム又はテトラヒドロフラン中で、適した塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下に、あるいは溶媒なしでも、この場合には過剰の塩基を溶媒として用いて、０℃〜室温の範囲の温度において、該アミノアルキル−置換化合物をアシル化剤、例えば塩化アシル又は酸無水物と反応させることができる（反応（ｋ））。
【００８５】
【化８】
2005537304.tif 000010
【００８６】
位置Ｒ１及び／又はＲ２にアルキル基又は水素原子を有する化合物は、すでに該アルキル基又は水素原子を含有する中間化合物を用いて直接得ることもできる。例として、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である式（Ｉ）に従う化合物に関する合成スキーム（スキーム２）を示す。同等の合成経路に従って化学的同等物が得られ得ることは明らかである。
【００８７】
【化９】
2005537304.tif 000011
【００８８】
出発材料及び中間化合物のいくつかは、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる化合物である。
【００８９】
中間化合物、特に式（ＩＶ）に従う、さらに特定的には式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）に従う中間化合物は、種々の方法に従って製造することができる。
【００９０】
特に式（ＩＶＩＩａ）に従う中間化合物、すなわち式（ＩＩａ）に従うＰｉｒ−基を有する式（ＩＶ）に従う中間化合物は、式（ＶＩＩ）に従う中間化合物への式（ＶＩ）に従う置換ピペラジンを用いる求核的置換反応により製造することができる。これらの反応は、反応に不活性な溶媒、例えばジオキサン、メチルイソブチルケトン又はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中で、適した塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミンの存在下に、あるいは塩基なしでも、この後者の場合には過剰の式（ＶＩ）の試薬を用いて行なうことができる。簡便な反応温度は１００℃〜１５０℃の範囲である。
【００９１】
【化１０】
2005537304.tif 000012
【００９２】
式（ＶＩＩ）に従う中間化合物において、Ｌは適した反応性離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。
【００９３】
式（ＩＶＩＩａ）に従う化合物を２−段階反応法により製造することもでき、その方法では式（ＶＩＩ）に従う中間化合物を最初に式（ＶＩＩＩ）に従う置換ピペラジンと反応させ（段階１）、その後、得られる式（ＩＸ）に従う中間化合物にＲ３−基を導入する（段階２）。反応条件は、式（ＩＶＩＩａ）に従う中間化合物に関する上記の条件に類似である。
【００９４】
【化１１】
2005537304.tif 000013
【００９５】
式（ＶＩＩ）に従う中間化合物において、Ｌは適した反応性離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。
【００９６】
式（ＶＩＩＩ）の置換ピペラジンの窒素官能基の１つを、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−基により保護することもできる。
【００９７】
【化１２】
2005537304.tif 000014
【００９８】
式（Ｘ）に従う化合物において、Ｌは適した反応性離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。式（Ｘ）に従う化合物の代わりにＲ３−ＣＨＯを用いることもでき、ここでＲ３は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する。
【００９９】
式（ＩＸ）に従う中間化合物を式（ＸＩ）に従う酸と反応させ（段階１）、続いて式（ＸＩＩ）に従う中間化合物のカルボニル−官能基を還元する（段階２）２−段階反応法によって、式（ＩＶＩＩａ）に従う化合物を製造することもできる。段階１の反応は、反応に不活性な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物中で、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合試薬を用いる当該技術分野における熟練者に既知の方法のいずれかを用いて、あるいは式（ＸＩ）のカルボン酸をその対応する酸クロリドにあらかじめ変換することにより行なうことができる。段階２に示される反応は、適した還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化アルミニウムを用い、適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行なうことができる。一般にこれらの反応は、−２０℃〜室温の範囲の温度において行なわれる。
【０１００】
【化１３】
2005537304.tif 000015
【０１０１】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＩＩＩ）に従う中間化合物において、Ａ−基は場合により置換されていることができる芳香族同素環式もしくは複素環式環系を示し、それは最大で５個の原子の長さの部分的もしくは完全に水素化された炭化水素鎖を含み、その中の１個もしくはそれより多い炭素原子は酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１個もしくはそれより多い原子により置き換えられていることができ、環系は炭化水素鎖を用いて上記で定義したＰｉｒ基に結合している。
【０１０２】
Ｘ＝Ｏである式（ＶＩＩ）に従う中間化合物は、以下の反応に従って製造することができる：
【０１０３】
【化１４】
2005537304.tif 000016
【０１０４】
式（ＸＶ）に従う中間化合物において、Ｌは適した反応性離脱基、特にハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシを示す。さらに、式（ＸＶ）に従う中間化合物におけるＡｌｋは、いずれかのＣ１−６アルキル−基、特にエチル−基を示し、ｍは式（Ｉ）における通りに定義される。
【０１０５】
Ｘ＝ＮＨである式（ＶＩＩ）に従う中間化合物も、上記の段階１ａに従う同等の方法で製造することができ、但し、式（ＸＩＶ）に従う中間化合物が式（ＸＶＩＩ）のそのアミン−類似物により置き換えられ、好ましくはアミン基は例えばＣＯＣＦ３−基で保護される。アルキル化段階は、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で、強塩基、例えば水素化ナトリウムもしくはカリウムの存在下に、且つクラウン−エーテル、例えば１８−クラウン−６又は１５−クラウン−５を加えて行なうことができる。簡便な反応温度は室温〜６０℃の範囲である。
【０１０６】
【化１５】
2005537304.tif 000017
【０１０７】
式（ＸＶＩＩＩ）に従う中間化合物は、当該技術分野において既知の方法を用いて、例えば反応に不活性な溶媒、例えばエタノール中で、ＮａＨＣＯ３又はピリジンの存在下に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、式（ＸＩＸ）のオキシムに転換される（段階２）。
【０１０８】
【化１６】
2005537304.tif 000018
【０１０９】
式（ＸＩＸ）に従う中間化合物は、そのニトリルオキシドに酸化され、その場で分子内付加環化を経て式（ＸＸ）に従う中間化合物を与える。この酸化は、トリエチルアミンの存在下に、次亜塩素酸ナトリウム溶液を用い、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、室温において行なうことができる。クロラミン−Ｔ（Ｎ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド，ナトリウム塩）を用い、還流エタノールのような溶媒中で攪拌且つ加熱しながら酸化を行なうこともできる。この段階に、式（ＩＶ）の２つの立体中心ａ及びｂが形成される。
【０１１０】
【化１７】
2005537304.tif 000019
【０１１１】
式（ＸＸＩ）に従う中間化合物の製造は、当該技術分野において既知の方法を用いて、例えば適した還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、適した溶媒、例えば水、アルコール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物中で、一般に室温において、式（ＸＸ）に従うカルボニル化合物を還元することにより行なうことができる。
【０１１２】
【化１８】
2005537304.tif 000020
【０１１３】
式（ＶＩＩ）に従う中間化合物は、標準的な方法を用いて式（ＸＸＩ）に従う中間化合物から製造することができる。かくして塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン中で、０℃〜室温の範囲の反応温度においてメタンスルホニルクロリド又は４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させると、式（ＶＩＩ）に従う対応するスルホニルオキシ誘導体中間化合物を与える。例えば式（ＸＸＩ）に従う中間化合物をテトラクロロメタンの存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、混合物を攪拌及び還流させながらトリフェニルホスフィンで処理し、対応するハロ−誘導体を製造することもできる。
【０１１４】
【化１９】
2005537304.tif 000021
【０１１５】
前記及び下記の反応において、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化及びクロマトグラフィーに従い、反応生成物を反応混合物から単離し、必要ならさらに精製することができることは明らかである。１つより多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法により、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣによりそれらの混合物から単離できることはさらに明らかである。典型的には、中間化合物（ＶＩＩ）及び（ＩＶ）ならびに式（Ｉ）に従う最終的化合物をそれらのエナンチオマー形態に分離することができる。
【０１１６】
Ｘ＝ＣＨ２である本発明に従う化合物は、以下の反応スキーム（スキーム３）に従って製造することができ、そのスキームでは、式（ＶＩ）に従う中間化合物を最初に標準的な方法を用い、塩基の存在下もしくは不在下に、不活性反応溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中で、且つ室温〜８０℃の範囲の反応温度において、式（ＸＸＩＩ）のジハロ誘導体を用いてＮ−アルキル化し、式（ＸＸＩＩＩ）に従う中間化合物を得る。式（ＸＸＩＶ）のアルデヒドをｔｅｒｔ−ブチルアミン（ＸＸＶ）と、非プロトン性溶媒、例えばトルエン中で、還流温度で攪拌及び加熱して標準的装置、例えばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を用いて水を除去しながら反応させ、式（ＸＸＶＩ）のイミンを得る。アルキル−リチウム誘導体、例えばｎ−ブチルリチウムの存在下に、不活性雰囲気下で、且つ乾燥不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−７８℃〜０℃の範囲の低温において式（ＸＸＩＩＩ）に従う中間化合物を用いる式（ＸＸＶＩ）に従う中間化合物のＣ−アルキル化を行い、式（ＸＸＶＩＩ）に従う中間化合物を得ることができる。式（ＸＸＶＩＩＩ）に従う中間化合物は、塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在下に、溶媒、例えばエタノールのような低級アルキル−アルコール中で、一般的に室温において、式（ＸＸＶＩＩ）に従う中間化合物をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造することができる。最後に式（ＸＸＶＩＩＩ）のオキシム誘導体のそのニトリルオキシドへの酸化及び続く式（ＸＸＩＸ）に従う中間化合物を与えるその場付加環化を、式（ＸＩＸ）に従う中間化合物に関する上記の方法のような類似の標準的方法により行ない、式（ＸＸ）に従う中間化合物を得ることができる。
【０１１７】
【化２０】
2005537304.tif 000022
【０１１８】
上記で開示された反応段階を特定の反応生成物に適応させ得ることは明らかである。開示されている反応段階は、溶液中又は固相反応を含む熟練者に既知のいずれの方法においても行なうことができ、後者の方法の間、反応生成物は樹脂材料に結合しており−最終的開裂段階に−樹脂材料から放出される。そのような態様及び応用の例は、本出願においてさらに実施例により開示されている。以下の実施例は、本発明をそれに制限することなく例示するものである。
実験部分
本出願で用いられる式（Ｉ）に従う化合物に関する炭素環番号付けシステム（ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）は以下の通りである：
【０１１９】
【化２１】
2005537304.tif 000023
【０１２０】
いくつかの化合物の、その中のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、第１に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にさらに言及しない。しかしながら、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体は、当該技術分野における熟練者により当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて明確に特性化され得る。式（Ｉ）に従う化合物中のステレオジェン中心ａ及びｂは、それぞれ環番号３ａ及び３を有する。
【０１２１】
下記において、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義される。
【実施例】
【０１２２】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ．１
中間化合物１の製造
【０１２３】
【化２２】
2005537304.tif 000024
【０１２４】
ＣＨＣｌ３（１０００ｍｌ）中の
【０１２５】
【化２３】
2005537304.tif 000025
【０１２６】
（０．２４モル）及びＥｔ３Ｎの溶液に、塩化アセチル（０．２９モル）を滴下した。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。４９．６ｇの中間化合物１を得、さらなる精製なしで次の段階に用いた（定量的）。
中間化合物２の製造
【０１２７】
【化２４】
2005537304.tif 000026
【０１２８】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４モル）をＣＨ３ＣＮ（１０００ｍｌ）中の中間化合物１（０．２４モル）の溶液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでさらにＮ−ブロモスクシンイミド（０．２４モル）を加えた。２４時間の攪拌の後、溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏとジエチルエーテルに分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。７２ｇの中間化合物２を得、さらなる精製なしで次の段階に用いた（定量的）。
中間化合物３の製造
【０１２９】
【化２５】
2005537304.tif 000027
【０１３０】
Ｈ２Ｏ（１３０ｍｌ）中のＫＯＨ（０．２６モル）の溶液を、ＭｅＯＨ（９２０ｍｌ）中の中間化合物２（０．２４モル）の溶液に加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いでさらにＨ２Ｏを加えた（２５０ｍｌ）。ＨＣｌの２Ｍ水溶液の添加により混合物を酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。４４ｇの中間化合物３を得、さらなる精製なしで次の段階に用いた（９０％）。
中間化合物４の製造
【０１３１】
【化２６】
2005537304.tif 000028
【０１３２】
マグネシウム（０．１３モル）及びＭｅＯＨ（２．６４ｍｌ）中のＭｇ（ＯＭｅ）２の８％溶液のＭｅＯＨ（８８ｍｌ）中の混合物を、マグネシウムが完全に溶解し、且つ水素の発生が止むまで還流下で加熱した。次いで中間化合物３（０．２２モル）及びトルエン（４００ｍｌ）を加え、ＭｅＯＨとトルエンの共沸混合物を５０７ミリバールの圧力において、反応混合物の温度が７５℃に上昇するまで蒸発させた。この時機に、パラホルムアルデヒド（０．６５モル）を混合物に７５℃で１時間かけて加え、同時に５０７ミリバールの圧力における蒸発により揮発性材料を除去し、得られるスラリの流動性を保持するために追加のトルエン（１００ｍｌ）を加えた。７５℃及び３７４ミリバールの圧力で３時間攪拌を続け、その後１０％硫酸を混合物に加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで有機層を分離し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（ｓｈｏｒｔ  ｏｐｅｎ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。収量２０．８６ｇ（４２％）。
中間化合物５の製造
【０１３３】
【化２７】
2005537304.tif 000029
【０１３４】
ＤＭＦ（１１０ｍｌ）中の中間化合物４（０．０９モル）の溶液に、０℃においてＫ２ＣＯ３（０．１８モル）及び４−ブロモクロトン酸エチル（０．１４モル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いでＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０）。収量９．３０ｇ（３０％）。
中間化合物６の製造
【０１３５】
【化２８】
2005537304.tif 000030
【０１３６】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間化合物５（０．０３２モル）及びＡｃＯＮａ（０．０４８モル）の混合物に、０℃においてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０３９モル）を加えた。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いでＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。１１．３ｇの中間化合物６を得、さらなる精製なしで次の段階に用いた（９８％）。
中間化合物７の製造
【０１３７】
【化２９】
2005537304.tif 000031
【０１３８】
ＮａＣｌＯ（８８ｍｌ）の４％水溶液を、０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の中間化合物６（０．０２６モル）の溶液に滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで０℃に冷却した後にＥｔ３Ｎ（０．０３９モル）を滴下した。得られる混合物を室温でさらに２４時間攪拌し、次いで有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０，７０／３０及び６０／４０）。収量８．４３ｇ（９１％）。
中間化合物８の製造
【０１３９】
【化３０】
2005537304.tif 000032
【０１４０】
あらかじめ０℃において冷却されたＴＨＦ（１８０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１８ｍｌ）の混合物中の中間化合物７（０．０２４モル）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０５９モル）を分けて加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液を加えた。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。７．８５ｇの中間化合物８を得、さらなる精製なしで次の段階に用いた（定量的）。
中間化合物９の製造
【０１４１】
【化３１】
2005537304.tif 000033
【０１４２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０５ｍｌ）中の中間化合物８（０．０２４モル）及びＥｔ３Ｎ（０．０３６モル）の溶液に、０℃において塩化メシル（０．０２６モル）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。９．６ｇの中間化合物９を得、さらなる精製なしで次の段階に用いた（定量的）。
中間化合物１０の製造
【０１４３】
【化３２】
2005537304.tif 000034
【０１４４】
メチルイソブチルケトン（３５ｍｌ）中の中間化合物９（０．００７６モル）、
【０１４５】
【化３３】
2005537304.tif 000035
【０１４６】
（０．０１２モル）、ＫＩ（０．００７６モル）及びＫ２ＣＯ３（０．００７６モル）の混合物を２４時間攪拌し、且つ還流させた。次いで混合物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。所望の画分を集め、蒸発させ、残留物をＤＩＰＥから沈殿させた。収量２．２ｇ（５６％）。
実施例Ａ．２
中間体１１の製造
【０１４７】
【化３４】
2005537304.tif 000036
【０１４８】
中間化合物１０と同等の方法で（Ａ．１に従い）、中間化合物１１を製造した。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ．１
最終的化合物２の製造
【０１４９】
【化３５】
2005537304.tif 000037
【０１５０】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間化合物１０（０．０００３９モル）の溶液に、−７８℃においてＮ２下に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（０．０００４３モル）を滴下した。混合物を−７８℃において１時間攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．００１９モル）を加えた。得られる混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、次いでＨＣｌの５％水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２）。生成物含有画分を集め、蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤  ＣＨ３ＣＮ／ＡｃＯＮＨ４の０．０５％水溶液  ７５／２５）により再度精製した。所望の画分を集め、ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、得られる水性懸濁液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４７ｇの化合物２（２７％）。
実施例Ｂ．２
最終的化合物３の製造
【０１５１】
【化３６】
2005537304.tif 000038
【０１５２】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間化合物１０（０．０００３９モル）の溶液に、−７８℃においてＮ２下に、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（０．０００４３モル）を滴下した。混合物を−７８℃において１５分間攪拌し、次いで無水ＤＭＦ（０．００７８モル）を加えた。得られる混合物を−７８℃でさらに４５分間攪拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をさらなる精製なしで次の段階に用いた。収量：０．０１７２ｇの化合物３（９５％）。
最終的化合物１９の製造
【０１５３】
【化３７】
2005537304.tif 000039
【０１５４】
中間化合物１１から出発し、化合物３と同じ方法で化合物１９を製造した。
最終的化合物４の製造
【０１５５】
【化３８】
2005537304.tif 000040
【０１５６】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍｌ）中の最終的化合物３（０．０００２１モル）の溶液に、０℃においてＮａＢＨ４（０．０００５３モル）を分けて加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１及び９８／２）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＩＰＡ中でその塩酸塩に転換した。塩を濾過し、ＤＩＰＥから磨砕し、次いで乾燥した。収量０．０３１ｇ。
最終的化合物６の製造
【０１５７】
【化３９】
2005537304.tif 000041
【０１５８】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の最終的化合物４（０．０００２６モル）の溶液を、０℃に冷却されたＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．０００５２モル）の懸濁液に滴下した。得られる混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いでＩＫ（０．０００４０モル）及び２−メトキシエトキシメチルクロリド（０．０００４０モル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中でそのエタン二酸塩に転換した。塩を濾過し、ＤＩＰＥから磨砕し、次いで乾燥した。収量：０．０３３ｇ（１９％）。
実施例Ｂ．３
最終的化合物７の製造
【０１５９】
【化４０】
2005537304.tif 000042
【０１６０】
最終的化合物４（０．０００２５モル）、無水酢酸（７ｍｌ）及びピリジン（５ｍｌ）の混合物を室温で終夜攪拌した。減圧下で揮発性物質を蒸発させ、残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中でそのエタン二酸塩に転換した。塩を濾過し、ＤＩＰＥから磨砕し、次いで乾燥した。収量：０．０５４ｇ（２４％）。
実施例Ｂ．４
最終的化合物８の製造
【０１６１】
【化４１】
2005537304.tif 000043
【０１６２】
密閉管中で、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の最終的化合物４（０．０００３６モル）及びフェノール（０．０００４０モル）の混合物に、室温でＮ２下に、ポリマー担持されたトリフェニルホスフィン（０．０００７２モル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（０．０００４５モル）を加えた。得られる混合物を５０℃で終夜攪拌し、次いでセライトパッドを介して混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４１ｇ（３３％）。
実施例Ｂ．５
最終的化合物１０の製造
【０１６３】
【化４２】
2005537304.tif 000044
【０１６４】
１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の最終的化合物３（０．０００３９モル）及びモルホリン（０．０００４３モル）の混合物に、−１０℃において水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（０．０００５８モル）を分けて加えた。反応混合物を室温に温め、次いでそれを終夜攪拌した。次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のＳｅｐ−Ｐａｋカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９８／２）。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０７４ｇ（１９％）。
実施例Ｂ．６
最終的化合物１１の製造
【０１６５】
【化４３】
2005537304.tif 000045
【０１６６】
ピリジン（５ｍｌ）中の最終的化合物１９（０．０００４２モル）の溶液に、室温においてヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、次いでそれをＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を分離し、ブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。収量：０．０９９ｇ（５３％）。
実施例Ｂ．７
最終的化合物１３の製造
【０１６７】
【化４４】
2005537304.tif 000046
【０１６８】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の最終的化合物１１（０．０００６１モル）及び［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２の溶液に、室温において４Åモレキュラーーブを加えた。混合物を還流において１５分間攪拌し、次いでセライトパッドを介して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残留物をＣＨ３ＣＮから磨砕し、固体を濾過し、乾燥した。収量：０．２５９ｇ（９９％）。
最終的化合物１４の製造
【０１６９】
【化４５】
2005537304.tif 000047
【０１７０】
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４の１Ｍ溶液（０．０００４３モル）を、−２０℃においてＮ２下に、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の最終的化合物１３（０．０００２９モル）の溶液に滴下した。混合物を０℃において２時間攪拌し、次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２及び９５／５）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．０２５ｇ（２０％）。
最終的化合物１５の製造
【０１７１】
【化４６】
2005537304.tif 000048
【０１７２】
ピリジン（１ｍｌ）中の最終的化合物１４（０．０００５３モル）の溶液に、無水酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで揮発性物質を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物（ｃｒｕｄｅ）をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ中でそのエタン二酸塩に転換した。塩を濾過し、ＤＩＰＥから磨砕し、次いで乾燥した。収量：０．０１４ｇ（４８％）。
実施例Ｂ．８
最終的化合物１６の製造
【０１７３】
【化４７】
2005537304.tif 000049
【０１７４】
５ｍｌのＴＨＦ中の中間化合物１０（０．０００２９モル）の溶液に、−７８℃においてＮ２下に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．０００３２モル）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでイソシアン酸エチル（０．００１２モル）を加えた。得られる混合物を０℃に温め、次いでそれを２時間攪拌した。次いでＨＣｌの１０％水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）  ９９／１，９８／２及び９７／３）。所望の画分を集め、蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから沈殿させ、次いで濾過し、乾燥した。収量：０．０１５ｇ（１０％）。
実施例Ｂ．９
最終的化合物１７の製造
【０１７５】
【化４８】
2005537304.tif 000050
【０１７６】
トルエン（５ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（１ｍｌ）の混合物中の中間化合物１０（０．０００２９モル）、フェニルボロン酸（０．０００３２モル）及びＰＰｈ３（触媒量）の混合物を、Ｎ２下で還流において１６時間攪拌した。次いで有機層を分離し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＳｅｐ−Ｐａｋシリカカートリッジクロマトグラフイーにより精製した（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１及び９８／２）。所望の画分を集め、蒸発させ、残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させ、濾過し、乾燥した。収量：０．０４８ｇ（３２％）。
【０１７７】
【表１】
2005537304.tif 000051
【０１７８】
【表２】
2005537304.tif 000052
【０１７９】
複数の化合物に関し、Ｂｕｅｃｈｉ融点装置Ｂ−５４５を用いて融点を得た。加熱媒体は金属ブロックである。試料の融解は、拡大レンズ及び大きなライトコントラスト（ｂｉｇ  ｌｉｇｈｔ  ｃｏｎｔｒａｓｔ）により視覚的に観察される。融点は３又は１０度摂氏／分の温度勾配を用いて測定される。結果を表１ｂにまとめる。
【０１８０】
【表３】
2005537304.tif 000053
【０１８１】
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：α２−アドレナリン性受容体サブタイプに関する及び５−ＨＴ輸送体に関する結合実験
一般
式（Ｉ）に従う化合物とｈα２−受容体及びｈ５−ＨＴ−輸送体の相互作用を、試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。一般に特定の受容体又は輸送体に対する高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体又は輸送体が濃厚な組織調製物の試料あるいはクローニングされたヒト受容体を発現する細胞の調製物と一緒に、緩衝培地中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体又は輸送体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射能を非−結合放射能から分離し、受容体−もしくは輸送体−結合放射能をカウントする。試験化合物と受容体との相互作用は、競合的結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を、受容体−もしくは輸送体調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に加える。試験化合物は、その結合親和性及びその濃度に比例して放射性リガンドの結合を阻害する。ｈα２Ａ、ｈα２Ｂ及びｈα２Ｃ受容体結合に関して用いられる放射性リガンドは［３Ｈ］−ラウルウォルシン（ｒａｕｌｗｏｌｓｃｉｎｅ）であり、ｈ５−ＨＴ輸送体に関して用いられる放射性リガンドは［３Ｈ］パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）であった。
細胞培養及び膜調製物
ヒトアドレナリン性−α２Ａ−，−α２Ｂ又はα２Ｃ受容体ｃＤＮＡが安定にトランスフェクションされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活化胎児ウシ血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｅｒｅｌｂｅｋｅ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）及び抗体（１００ＩＵ／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌの硫酸ストレプトマイシン、１１０μｇ／ｍｌのピルビン酸及び１００μｇ／ｍｌのＬ−グルタミン）が補足されたＤｕｌｂｅｃｃｏの修正Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）／栄養素混合物Ｈａｍ’Ｆ１２（比率１：１）（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｅｎｔ−Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で培養した。収集から１日前に、５ｍＭの酪酸ナトリウムを用いて細胞を誘導した。８０〜９０％密集したら、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含まないリン酸塩緩衝食塩水中で細胞をこすり落とし、１５００ｘｇにおける１０分間の遠心により集めた。Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いてＴｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ中で細胞を均質化し、２３，５００ｘｇで１０分間遠心した。ペレットを再懸濁及び再均質化により１回洗浄し、最終的ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ中に再懸濁させ、１ｍｌのアリコートに分け、−７０℃で保存した。
α２−アドレナリン性受容体サブタイプに関する結合実験
膜を解凍し、インキュベーション緩衝液（グリシルグリシン  ２５ｍＭ，ｐＨ  ８．０）中で再−均質化した。５００μｌの合計体積において２〜１０μｇのタンパク質を、競合物質ありもしくはなしで［３Ｈ］ラウルウォルシン（ＮＥＴ−７２２）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（１ｎＭの最終的濃度）と一緒に、２５℃において６０分間インキュベーションし、続いてＧＦ／Ｂフィルター上でＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いて迅速に濾過した。フィルターを氷冷濯ぎ緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ  ｐＨ  ７．４）を用いて広範囲に濯いだ。フィルター−結合放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてシンチレーションカウンティングにより決定し、結果を分当たりのカウント（ｃｐｍ）として表した。ｈα２Ａ−及びｈα２Ｂ受容体の場合には１μＭのオキシメタゾリン（ｏｘｙｍｅｔａｚｏｌｉｎｅ）及びｈα２Ｃ受容体の場合には１μＭのスピロキサツリン（ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ）の存在下で、非−特異的結合を決定した。
５−ＨＴ輸送体に関する結合実験
ヒト血小板膜（Ｏｃｅａｎｉｘ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＤ，ＵＳＡ）を解凍し、緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ，１２０ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＫＣｌ）中で希釈し、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて迅速に（最大で３秒）均質化した。２５０μＬの合計体積で５０〜１００μｇのタンパク質を、競合物質ありもしくはなしで［３Ｈ］パロキセチン（ＮＥＴ−８６９）（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，ＵＳＡ）（０．５ｎＭの最終的濃度）と一緒に、２５℃において６０分間インキュベーションした。０．１％ポリエチレンアミンであらかじめ湿らせたＧＦ／Ｂフィルター上で、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６収穫器（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を用いてインキュベーション混合物を迅速に濾過することにより、インキュベーションを停止した。フィルターを氷冷緩衝液で広範囲に濯ぎ、フィルター上の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）においてカウントした。データをｃｐｍとして表した。非−特異的結合の決定のために、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（１μＭの最終的濃度において）を用いた。
データ分析及び結果
化合物の存在下におけるアッセイからのデータを、試験化合物の不在下において測定される全結合のパーセンテージとして算出した。全結合のパーセント対試験化合物の濃度の対数値をプロットする阻害曲線が自動的に形成され、非−線形回帰を用いてＳ字形阻害曲線に適合させた。個々の曲線から試験化合物のｐＩＣ５０値を誘導した。
【０１８２】
式（Ｉ）に従うすべての化合物は、少なくともｈα２Ａ部位において（しかし多くの場合にｈα２Ｂ及びｈα２Ｃ部位においても）ならびに同時に５−ＨＴ輸送体部位において、１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの範囲の試験濃度において濃度依存的様式で５０％（ｐＩＣ５０）より大きい阻害を生じた。結果を表２に示す。
【０１８３】
【表４】
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【国際調査報告】
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