(57)【要約】本発明は、（２Ｒ，４Ｒ），（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の化合物、および（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の化合物、および前記化合物の塩、神経変性疾患の予防および／または治療のためのそれらの使用、神経変性疾患の予防方法および／または治療方法、ならびに、生理学的に適用可能な担体、補助剤、および／または溶剤を組み合わせた前記化合物を含む薬剤組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、ならびにこれらの化合物の塩。
【請求項２】
前記塩は、生理学的に適合可能な、特にアミノ酸を伴う物質に関するものであることを特徴とする、請求項１の前記塩。
【請求項３】
リジン塩であることを特徴とする、請求項２の前記塩。
【請求項４】
Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、および／またはＺｎ２＋塩であることを特徴とする、請求項１または２の前記塩。
【請求項５】
神経変性疾患の予防および／または治療のための、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および／または（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、ならびにそれらの塩の使用。
【請求項６】
神経変性疾患の予防および／または治療のための医薬製剤を調製するための、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および／または（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、ならびにそれらの塩の使用。
【請求項７】
前記神経変性疾患は、パーキンソン、ハンチントン舞踏病、脳循環障害、虚血、脳虚血、卒中、脳卒中、脳欠陥、老人性痴呆症、またはアルツハイマー病に関するものであることを特徴とする、請求項５または６の前記使用。
【請求項８】
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩、および／または（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸は、１−１０，０００ｍｇ（ミリグラム）、特に、１０ｍｇから５，０００ｍｇまでの投与率によって使用されることを特徴とする、請求項５〜７のいずれかの前記使用。
【請求項９】
治療的に効果的な量の、神経変性疾患の予防および／または治療のために適切な（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および／またはそれらの塩を、個体に対して適用することを特徴とする、神経変性疾患の予防方法および／または治療方法。
【請求項１０】
前記神経変性疾患は、パーキンソン、ハンチントン舞踏病、脳循環障害、虚血、脳虚血、卒中、脳卒中、脳欠陥、老人性痴呆症、またはアルツハイマー病に関するものであることを特徴とする、請求項９の前記方法。
【請求項１１】
生理学的に適合可能な担体、補助剤、および／または溶剤を組み合わせた薬剤的な活性剤としての、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および／またはそれらの塩を含む医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬製剤は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、経皮性、経口、経鼻、口腔内、または舌下、ならびに、特に経口および非経口での適用に適していることを特徴とする、請求項１０の前記医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｒ，４Ｒ）−，（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の化合物、およびそれらの化合物の塩、神経変性疾患の予防および／または治療のためのそれらの使用、神経変性疾患の予防方法および／または治療方法、ならびに、前記化合物および／または選択的に添加剤と組み合わされる塩を含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、脳循環障害、虚血、脳虚血、卒中、脳卒中、脳欠陥、老人性痴呆症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、およびパーキンソン病は、神経変性疾患の中に含まれる。
【０００３】
パーキンソン病は、高齢者に頻発する神経変性疾患に属する。
【０００４】
パーキンソン病（または特発性パーキンソン症候群）は、休止時振戦、運動低下／運動緩慢、および筋肉硬直の症状によって特徴付けられる進行性疾患である。神経病理学的な観点から、線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）に向かうドーパミン作動性神経の変性は、残りの神経における硝子質（ヒアリン）の封入体（ｈｙａｌｉｎｅ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｉｅｓ）（レビ小体）および線条体のドーパミン濃度の低下とともに、黒質内で発生する。この疾患の病因および病態生理は、広くは知られていない。特発性のパーキンソン症候群は、高齢者に頻発する神経疾患とされている。その最初の症状は、通常、５０歳以降に発生し、若い人にはほとんど症状が発生することはない。罹患率は６０歳を超えた後に指数関数的に増加し、例えば、６０歳以上の約１から１．５％に症状が発生している。
【０００５】
ドーパミン欠乏を補うことによる対症療法によれば、症状の治療には５から１０年間が見込まれる。しかしながら、現在のところ、上記疾患の進行、すなわちドーパミン作動性神経の変性速度には影響がみられないようである。非可逆的モノアミン酸化酵素Ｂ−阻害剤セレギリンの神経保護効果に関する最初の肯定的な報告では、長期的な改善は示されていなかった。
【０００６】
今日、薬物によるパーキンソン治療のための、３つのカテゴリーの薬剤が利用可能である。
【０００７】
ドーパミン作動性薬（Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｓ）
・Ｌ−ドーパ  プラス（ｐｌｕｓ）  脱炭酸酵素阻害剤（例えば、マドパー（Ｍａｄｏｐａｒ  登録商標）、ナコム（Ｎａｃｏｍ  登録商標））
・ドーパミン  アゴニスト：ブロモクリプチン（プラビデル（Ｐｒａｖｉｄｅｌ  登録商標）、リスリド（ドパージン（Ｄｏｐｅｒｇｉｎ  登録商標））、ペルゴリド（パーコチル（Ｐａｒｋｏｔｉｌ  登録商標））、ジヒドロクリプチン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｒｙｐｔｉｎｅ（アルミリド（Ａｌｍｉｒｉｄ  登録商標））、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）
・モノアミン酸化酵素Ｂ−阻害剤：セレギリン（例えば、デプレニル  登録商標）
抗コリン作用薬（Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ）
・ベンザトロピン（Ｂｅｎｚａｔｒｏｐｉｎｅ（コゲンチノール（Ｃｏｇｅｎｔｉｎｏｌ  登録商標））、トリヘキシフェニジル（例えば、アーテン（Ａｒｔａｎｅ  登録商標））、ビペリデン（例えば、アキネトン（Ａｋｉｎｅｔｏｎ  登録商標））
グルタミン酸／ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト
・アマンタジン（例えば、ＰＫ−マーツ（ＰＫ−Ｍｅｒｚ  登録商標）、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ））
ドーパミンの前駆体物質であるＬ−ドーパは、最初のドーパミン作動性薬として言及されている。ドーパミンとは逆に、Ｌ−ドーパは、血液−脳障壁を通過することができ、そして、ドーパミン作動性神経細胞に取り込まれ、細胞質ゾルの脱炭酸酵素によってドーパミンに変換される。Ｌ−ドーパは、例えば、ドーパミンへの末梢変換（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ｄｏｐａｍｉｎｅ）を阻害するためのベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ）（マドパー（登録商標）中の）、またはカルビドパ（例えば、ナコム  登録商標）のような脱炭酸酵素阻害剤と常に結合しており、脳内には入らない。このＬ−ドーパの組み合わせは、現在でも最も効果的かつ最も適合性があるドーパミン作動性の物質（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｄｏｐａｍｉｍｅｔｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）であると考えられている。
【０００８】
線状体のドーパミン受容体に直接影響を及ぼすドーパミン・アゴニストは、上記とは別のクラスのドーパミン作動性薬である。全てのアゴニストの有効性はＬ−ドーパよりも低い。しかしながら、これらの物質によれば、Ｌ−ドーパの既知の副作用のほかに、アメンチア（ａｍｅｎｔｉａ）や幻覚（ｈａｌｌｕｃｉｎａｔｉｏｎｓ）、および心血管系の合併症のような合併症が比較的高い頻度で現れる。このような理由から、これらの物質は、高齢者や複合的な疾患者（ｍｕｌｔｉｍｏｒｂｉｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）に対しては慎重に適用されている。
【０００９】
セレギリン（例えば、ムーバガン（Ｍｏｖｅｒｇａｎ  登録商標）、デプレニル  登録商標）は、ドーパミンがモノアミン酸化酵素Ｂによって分解されるのを非可逆的に阻害し、線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）におけるドーパミン濃度を増加させる。その効果は弱い。神経保護治療の初年度には効果が現れるが、長期間の治療中には効果は検出されなくなる。
【００１０】
抗コリン作用薬は、休止時振戦や筋肉硬直を減少させるが、運動低下には顕著な効果は現れない。多種多様な副作用（アメンチアから精神病、緑内障、尿閉（ａｎｕｒｅｓｉｓ）、めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）、疲労にいたるまで）があるため、抗コリン作用薬は、深刻な症状（ｓｅｖｅｒｅ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）がある６５歳以上の患者であって、認知欠陥（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）が全くない患者に対してのみ適用されるべきである。
【００１１】
グルタミン酸／ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして、アマンタジン（例えば、ＰＫ−マーツ（ＰＫ−Ｍｅｒｚ  登録商標）、および、効果の弱いメマンチンが利用可能である。これら２つの物質グループの効果は、上述のドーパミン作動性薬よりも弱い。
【００１２】
運動遅延（Ｍｏｔｏｒｉｃ  ｌａｔｅ）の合併症は、上述のように、長期間におけるドーパミン作動性薬の適用後の多くの患者に現れる。Ｌ−ドーパの血中濃度の安定化（例えば、遅延剤（ｒｅｔａｒｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）の適用による）は、上記の副作用の治療に適当である。さらに、Ｌ−ドーパ投与率（ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ）の減少、および、好ましくは長い半減期を有するドーパミン・アゴニスト（例えば、ペルゴリド）の高い投与量も、上記副作用の治療に適当である。アゴニストと組み合わせた（アマンタジンとの併用も同様）単独療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）は、簡易に試みることが可能である。有痛性ジストニア（ｐａｉｎｆｕｌ  ｄｙｓｔｏｎｉａｓ）を伴う長期間の無動状態（ｏｆｆ  ｐｈａｓｅ）のストレスの間、ある患者の場合にはドーパミンのアゴニストであるアポモルヒネの皮下投与を中止することはできない。これらの運動遅延の合併症の治療の多くは全体的に満足のいくものではなく、患者と医師との間の集中的な協力が必要となる。最後の手段として、定位手術が考慮されうる。
【００１３】
ドーパミン作動性薬の薬物療法の期間中の精神疾患の発症は、追加の合併症である。この合併症の発症率および重要性は、年齢、および、ドーパミン作動性薬の一日の投与量に加えて、おそらく他の脳障害（例えば脳血管障害（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ））を考慮に入れて決定される。最初に、これらの薬物は、通常、行動的な夢（ａｃｔｉｖｅ  ｄｒｅａｍｓ）、幻想の認識およびその後の幻覚、まれに、幻聴（ａｃｏｕｓｔｉｃａｌ  ｈａｌｌｕｃｉｎａｔｉｏｎｓ）および妄想によって示される精神疾患を引き起こす。（ｍｅｄ．Ａ．Ｓｔｏｒｃｈ博士、ｍｅｄ．Ｊ．Ｓｃｈｗａｒｚ博士による”Ｇｅｒｉａｔｒｉｅ  Ｐｒａｘｉｓ”，  ＭＭＶ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  Ｖｅｒｌａｇ  ゲーエムベーハー、ミュンヘン、Ｊａｈｒｇａｎｇ  ９  （１９９７）４，２４−２８）。
【００１４】
同様に、パーキンソン病の外科的な治療（線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）へのドーパミン生成細胞（ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ）の移植；神経栄養因子のくも膜下腔内への導入；大脳基底核（ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉｏｎｓ）の亢進する（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ）コア領域の構造的または機能的な傷害（ｌｅｓｉｏｎ））も併せて続けられているが、部分的に深刻な副作用があるため、薬物療法の代替にはなっていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、神経変性疾患の予防および／または治療に適用可能であり、さらに、既知の薬剤の副作用を回避するか、または少なくとも減少させる、生理学的に十分適合可能な物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記目的は、本発明の請求項５、６、９および１１の対象と、非従属請求項１の技術的教示によって解決される。その他の好適な実施形態、本発明の特徴および詳細は、従属請求項、明細書、実施例から明らかである。
【００１７】
意外なことに、本発明に係る、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、ならびにそれらの化合物の塩が、神経変性疾患の予防および／または治療に関して利用可能であることがわかった。パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳循環障害、虚血、脳虚血、卒中、脳卒中、脳欠陥、老人性痴呆症、またはアルツハイマー病は、神経変性疾患の例として言及されるべきである。
【００１８】
上述の化合物の塩は、塩基性の溶液の添加によって調製されうる。適切な塩基は、例えば、アルカリおよびアルカリ土類の水酸化物塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、またはアミンである。
【００１９】
アミノ酸との組み合わせによる、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および／または（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸は、特に適切である。
【００２０】
アラニン、アスパラギン、システイン、グルタミン、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アルギニン、セリン、オルニチン、スレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、またはこれらのアミノ酸の誘導体は、アミノ酸として利用可能である。リジン、アルギニン、またはヒスチジンのような塩基性アミノ酸は好適である。さらに、アミノ酸のナトリウム塩、アミノ酸のカリウム塩、またはアミノ酸のリチウム塩、あるいは、グルタミン酸（ｇｌｕｔａｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはアスパラギン酸（ａｒｐａｒａｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）の二ナトリウム塩、グルタミン酸またはアスパラギン酸の二カリウム塩、またはグルタミン酸またはアスパラギン酸の二リチウム塩のようなアミノ酸の塩基性塩は、より好適である。
【００２１】
アミノ酸に加えて、塩は、アルカリ、アルカリ土類陽イオンまたは遷移金属イオンとともにも形成されうる。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｒｂ＋、Ｃｓ＋、Ｂｅ２＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｃ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｕ＋、Ｃｕ２＋、Ａｇ＋およびＺｎ２＋  が利用可能であり、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｓ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、およびＺｎ２＋  が好ましく、Ｌｉ＋およびＮａ＋が特に好ましい。
【００２２】
（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および／または（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸のリジン塩が特に好ましい。
【００２３】
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（２−ＭＴＤＣ）という文言は、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸と、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸とのジアステレオマー混合物（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を示す。
【００２４】
ジアステレオマー的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）に純粋でない２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸  （２−ＭＴＤＣ）の合成、コートされた錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）または軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）の形態による医薬品に含まれる、ジアステレオマーでない２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の調製、およびその肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）としての使用は、ドイツ出願公開公報（ＤＥ−Ａ−２１  １６  ６２９）によって既知である。ジアステレオマー的に純粋でない２−ＭＴＤＣは、医薬品としていくつかの適用例が提示されている。ヨーロッパ特許出願番号９８９１６８１１は、粘液溶解薬（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）としての、ジアステレオマー的に純粋でない２−ＭＴＤＣの利用について述べている。ヨーロッパ特許出願番号９８９１６８０９は、ジアステレオマー的に純粋でない２−ＭＴＤＣ、およびパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）からの混合調製について述べている。
【００２５】
２−ＭＴＤＣの塩の使用は、神経変性疾患の予防および／または治療用に好ましく、特に、アミノ酸塩（ｓａｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ）、リジン塩が好ましい。同様に好ましいのは、塩の形態、特にアミノ酸塩の形態によるジアステレオマー的に純粋な（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、または（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸である。
【００２６】
しがたって、本発明によれば、２−ＭＴＤＣの塩、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩、および／または、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩は、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳循環障害、虚血、脳虚血、卒中、脳卒中、脳欠陥、老人性痴呆症、またはアルツハイマー病の予防および／または治療に利用される医薬製剤の調製に利用することが可能である。それらの塩に加えて、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の、塩を含まない化合物も、本発明に適用することができる。
【００２７】
実験は、２−ＭＴＤＣの塩、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩、および／または（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩、および塩を含まない化合物の活性を示すために実行された。実験は、黒質および線条体におけるドーパミン濃度、およびドーパミンの代謝物である３，４−ジヒロドキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）およびホモバニリン酸（ｈｏｍｏｖａｎｉｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ＨＶＡ）に対するリジン塩の効果、および５−ヒドロキシトリプタミン（ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）（５−ＨＴ、セロトニン）およびその代謝物である５−インドール酢酸（ｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄｏｌｅａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（５−ＨＩＡＡ）に対するリジン塩の効果によって決定された。
【００２８】
さらに、ドーパミン作動性神経のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性の指標物質である３−メトキシトリタミン（ｍｅｔｈｏｘｙｔｒｙｔａｍｉｎｅ）の濃度を測定した。３−メトキシトリタミンは、カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）による３位の水酸基のメチル化を介して、ドーパミンから神経以外で生成（ｇｅｎｅｒａｔｅｄ  ｅｘｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌｌｙ）される。このことは、ドーパミン作動性神経細胞の活性中に放出されるドーパミンだけが、上記転移酵素の基質になりうることを意味している。それらの活性が高くなればなるほど、３−メトキシチラミン（ｍｅｔｈｏｘｙｔｙｒａｍｉｎｅ）の濃度が高くなる。３−メトキシチラミンの測定の４から５日前に、２−ＭＴＤＣのリジン塩を腹腔内に注入（ｉｎｊｅｃｔｅｄ）した。
【００２９】
２−ＭＴＤＣのリジン塩が、ドーパミン作動性神経の強い活性化を引き起こす可能性がある。マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）の不活性効果は、その強い活性化の効果によって過剰に補償されている。したがって、２−ＭＴＤＣのリジン塩の活性化の効果が長い持続性を有するという理由から、上記知見は刺激的なものである。
【００３０】
例えばパーキンソン病を引き起こす神経毒として知られているものに対して、そのままで感度良く反応するドーパミン作動性神経を調べるために、脳領域として、左および右の線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）を選択した。ドーパミン作動性の細胞体は黒質に局在しており、背側線条体に向けてその軸索を伸ばしている。下記の実験を実行することによって、通常最初に変性する細胞の付属物（ａｐｐｅｎｄａｇｅｓ）の領域の中での変性過程と、ノクサ（ｎｏｘａ）と比較して、より耐性のあるドーパミン作動性神経の細胞体の中での変性過程とを、別々に調べることができる。
【００３１】
神経毒性物質としては、マロン酸ナトリウムを選択した。なぜならそのミトコンドリア毒は、ネズミの線条体におけるドーパミンの急激な放出（ａｃｕｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）を引き起こすからである。マロン酸塩を注入した７日後、線条体におけるドーパミン濃度は、同一動物の反対側の（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ）線条体と比較して６％の減少があったことが示された。ドーパミン濃度に対するマロン酸塩の効果は、時間と投与率とに依存する。
【００３２】
マロン酸塩は、コハク酸脱水素酵素（ＳＤＨ）の競合阻害剤である。このミトコンドリア酵素は、神経細胞エネルギー（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｅｎｅｒｇｙ）の供給において重要な役割を担っている。そのエネルギー供給は、三炭酸サイクル（ｔｒｉｃａｒｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｅ）および酸化的リン酸化に含まれている。興奮毒性を示し、かつ、ＮＭＤＡ受容体に対する競合的または非競合的なアンタゴニストの投与によって抑えることができる傷害（ｌｅｓｉｏｎ）が、マロン酸塩の線条体内への注入によって引き起こされる。マロン酸塩の高い投与率による線条体内への注入は、ドーパミン作動性細胞およびグルタミン酸作動性細胞の末端（ｅｎｄｓ）の傷害と、線条体のＡＴＰ濃度およびドーパミン濃度の顕著な低下とを引き起こす。細胞死を引き起こす可能性のある、マロン酸塩によって活性化される興奮毒性のプロセスは、生体エネルギーの欠乏に連動（ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ）する。それら両方のプロセスは、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病のような多くの神経変性疾患の病原に関与していると考えられている。
【００３３】
本発明によれば、塩を含まない化合物、および、２−ＭＴＤＣの塩、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩、および／または（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の塩は、塩を含まない化合物および塩として直接的に使用することも可能であり、あるいは、特定の神経変性疾患の予防および／または治療のために、対応する塩を含まない化合物、および対応する塩のそれぞれに個別に適切な、治療的に効果的な量を投与することによる、神経変性疾患、特に、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳循環障害、虚血、脳虚血、卒中、脳卒中、脳欠陥、老人性痴呆症、またはアルツハイマー病の予防および／または治療のための医薬製剤として製造することもできる。
【００３４】
虚血という文言は、不十分な動脈血供給（例えば、血栓症、塞栓症、閉塞性動脈内膜炎（ｅｎｄａｒｔｅｒｉｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、血管痙攣（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｐａｓｍ）、または癌による）を原因とする、器官、器官部分、または組織の血液循環の低下、または中断を意味する。したがって、脳虚血という文言は、脳の血液循環の低下または中断を意味する。虚血の結果としては、ネクローシスや、低酸素症、梗塞の可能性がある。
【００３５】
本発明のその他の目的は、選択的に、生理学的に適合する担体（ｃａｒｒｉｅｒｓ）、補助剤、賦形剤、香料、または色素、および／または希釈剤や溶剤を加えた、薬学的な活性剤としての、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の化合物、および／またはそれらの化合物の塩を含む、医薬製剤である。
【００３６】
本発明に適用可能な医薬製剤や、本発明に適用可能な化合物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、経皮性、経口、経鼻、口腔内、舌下、またはその他の使用に適する。特に好適なのは、本発明に係る化合物の、経口および非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）な投与である。
【００３７】
本発明に係る化合物は、１から１００００ｍｇの投与率（ｄｏｓｅ  ｒａｔｅ）、好ましくは１０から５０００ｍｇ、より好ましくは５０から１０００ｍｇの投与率で使用される。
【００３８】
本発明に係る医薬は、従来の固体または液体の担体または希釈剤、および、既知の方法における、適切な投与量による所望形式の使用に対応する、従来から用いられている医薬補助剤によって調製される。そのような薬剤形態は、例えば、錠剤、フィルムコートされた錠剤、コーティング（ｃｏａｔｅｄ）錠剤、カプセル、丸剤（ｐｉｌｌｓ）、散剤、液剤、分散剤、懸濁剤、徐放性（ｄｅｐｏｔ）の形態、または吸入液である。
【００３９】
また、例えば、注入、または注入液のような非経口配合も当然に考慮に入れられる。さらに、座剤のような配合についても言及されるべきである。
【００４０】
例えば、相当する錠剤は、本発明に係る化合物を、例えば既知の補助剤、ブドウ糖、糖、ソルビトール、マンニット、ポリビニルピロリドンのような不活性な希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸のようなブラスト剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、デンプンまたはゼラチンのような接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク（ｔａｌｃ）のような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、および／またはカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、またはポリビニルアセテートのような持続性効果を達成するための物質とともに混合することによって得ることができる。そのような錠剤は、複数の層によって形成されうる。
【００４１】
結果的に、コートされた錠剤は、製造されたコア（ｃｏｒｅｓ）のコーティングによって調製されることができ、そのような錠剤は、ポリビニルピロリドン、またはシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、アラビアゴム（ｒｕｂｂｅｒ  ａｒａｂｉｃｕｍ）、タルク、二酸化チタンまたは糖のようなコーティングによるコートされた錠剤において典型的に利用されている物質を伴った錠剤に類似のものである。その結果、コートされた錠剤は複数の層によって形成され、そのような錠剤の場合には上述の補助剤が利用されうる。
【００４２】
さらに、本発明において利用可能な活性剤を含む溶液または懸濁液は、サッカリン、シクラメート、または糖のような風味（ｆｌａｖｏｒ）の改善剤（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）、および、バニリンまたはオレンジエッセンスのような香料物質を含んでもよい。さらに、それらの溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁補助剤、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料を含んでもよい。活性剤を含むカプセルは、例えば、その活性剤を、ラクトースまたはソルビトールのような不活性な基質とともに混合し、それらをゼラチンカプセル中に包みこむことによって調製可能である。
【００４３】
適用可能な座剤は、例えば、それらの代わりに、中性のグリースまたはポリエチレングリコールのような基質、および、それらの誘導体のそれぞれとともに混合することによって調製可能である。
【００４４】
複数の配合の調製のための方法や、異なった適用の技術は、当業者に既知であり、例えば、「レミントン  薬学、  マックパプリッシング  カンパニー、イーストン  ピーエー（”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ”）」において詳細に述べられている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
２−ＭＴＤＣという文言は、（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、および（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を意味するものであり、２−ＭＴＤＣは、好ましくは、そのラセミ化合物を意味する。
【００４６】
実験例１
２−ＭＴＤＣのリジン塩の調製
１．４規定（Ｎ）のカリウムアセテート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ）溶液の準備：
２９４．４５ｇ（グラム）（３モル）のカリウムアセテート（純粋、ＤＡＢ）を、約４００ｍｌ（ミリリットル）の脱塩水に暖めて溶解する。１ｌ（リットル）のメスシリンダ中で２５°Ｃ（±５°Ｃ）に冷ました後、溶液を最終体積７５０ｍｌに調節する。
【００４７】
２．反応：
４ｌの丸底フラスコ中にて、５４５  ｍｌメタノール中の３９４．０３ｇ  （２．５  ｍｏｌ）の  システイン＊塩酸（ｃｙｓ＊ＨＣｌ）を撹拌しながら懸濁し、１．２ｌのイソプロピルアルコールを加える。最初に、約１２５ｍｌ  ４Ｎのカリウムアセテート溶液を加える。相当量の白色沈殿物が形成される。この懸濁液に対して、２４３ｍｌ（±２．５  ｍｌ）のピルビン酸を加える。使用したメスシリンダは、全量７５ｍｌのイソプロピルアルコールにて洗浄する。ピルビン酸の添加後、直ちに残りの量の４Ｎカリウムアセテート溶液を加え、十分に撹拌される（ｓｔｉｒａｂｌｅ）懸濁液を約４０°Ｃまで暖め、４時間で温度をゆっくりと室温（ＲＴ）まで低下させる。撹拌を停止し、その反応混合液を４°Ｃで１６時間（すなわち一晩）ほど保つ。そうすることによって沈殿物が堆積し、薄黄色の上清を回収する。
【００４８】
３．精製
その沈殿物を、ブフナー漏斗を介して吸引ろ過して強制的に乾燥させ、約１５０ｍｌの脱塩水に２回ほど取り出し、吸引管によってろ過して強制的に乾燥させる。高真空オーブン乾燥（Ｈｉｇｈ  ｖａｃｕｕｍ  ｏｖｅｎ  ｄｅｓｉｃｃａｔｉｏｎ）は、約４０°Ｃで実施する。
【００４９】
未精製産物（ｒａｗ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を、強い撹拌（マグネチックスターラを用いない！）のもとで約９００ｍｌの沸騰した脱塩水に加える。その産物を約１０分間注意深く加熱し、その結果である粘性スラリーを激しく撹拌する。その後、その懸濁液を冷まし、静置した後に吸引下で３時間ろ過して強制的に乾燥させ、約１５０ｍｌの氷脱塩水に取り出し、吸引管によってろ過して再び強制的に乾燥させる。その後、恒量となるまで、高真空オーブン乾燥を約４０°Ｃで実施する（コールドトラップ交換）。得られた産物は砕かれる（ｃｒｕｓｈｅｄ）。
【００５０】
収率：３５４ｇ  （理論値の７４％）
４．リジン塩
１０ｍｍｏｌ（ミリモル）のＭＴＤＣおよび２０ｍｍｏｌのＬ−リジン塩（Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ  ｂａｓｅ）を、室温にて２０ｍｌの水に溶解する。その後、その透明な溶液を凍結乾燥する。その溶液には、ピルビン酸または遊離のシステインは検出されえない。
【００５１】
実験例２
動物実験：
試験系列（ｔｅｓｔ  ｓｅｒｉｅｓ）として、２つの０．８  ｍｍｏｌ／ｋｇの２−ＭＴＤＣリジン塩（２−ＭＴＤＣ−リジン）を、それぞれ１２時間後および４８時間後にラットの腹腔内に注入した。その最後の注入の３０分後、そのラットの半分に、２マイクロモル（μｍｏｌ）のマロン酸ナトリウムを、前方に（ａｆｏｒｅ）定位的に移植されたガイドカニューレを介して左線条体（ｓｔｒｉａｔｕｍ）に注入した。右線条体は個別のコントロール組織として用いた。その最後の注入の４日後、その注入物（ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）の濃度とその代謝物を観測した。
【００５２】
他のグループのラットには左線条体に溶剤を注入し、第３グループには左線条体に２μｍｏｌ（マイクロモル）のマロン酸ナトリウムを注入した。
【００５３】
実験の記述：
６のウィスターラット（チャールズリバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）、ヅルツバッハ  ローゼンバーグ（Ｓｕｌｚｂａｃｈ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ））のグループには、４８時間以内に０．８  ｍｍｏｌ／５ｍｌ／ｋｇ体重の  ２−ＭＴＤＣ−リジンを２回腹腔内に注入する。その２回目の注入の３０分後、生理食塩水に溶かした２μｍｏｌのマロン酸ナトリウム（シグマ（Ｓｉｇｍａ））を、一般的な麻酔状態（ケタミン  ８０ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン  ６から１０ｍｇ／ｋｇ（ＩＭ））の間に、精密なポンプが付いたシリンジを介して左線条体に定位的に注入する（流量：  ０．５μｌ（マイクロリットル）／分（ｍｉｎ）、全量２μｌ）。
【００５４】
その最後の注入の４日後、処理された側および反対側の線条体ならびに黒質を、それぞれ別々に切除して秤量し、その組織を０．１モラー（ｍｏｌａｒ）の過塩素酸（５００μｌ中に線条体、１５０μｌ中に黒質）にホモジナイズし、その後、１３，０００（毎分回転数）（ｒｐｍ）で５分間（バイオフュージ（Ｂｉｏｆｕｇｅ）１３，  ヘレウス（Ｈｅｒａｅｕｓ））遠心回転する。その上清を、１０，０００ｒｐｍで１０分間ろ過する（ミリポア、０．２２μｍ  ポアサイズ（ｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ））。その溶出液の一定分量（Ａｌｉｑｕｏｔｓ）をＨＰＬＣ装置に直接注入する。ドーパミン、ＤＯＰＡＣ、ＨＶＡ、５−ＨＴ、５ＨＩＡＡおよび３−メトキシチラミンをＨＰＬＣ−ＥＬＣＤによって分離し、比色分析で定量化する。線条体においては、代謝物濃度に比べてドーパミン濃度が高いため、線条体におけるドーパミンは別々に測定する（条件：２μｌの注入容積、検出器を２０ナノアンペア（ｎＡｍｐ）に調節）。
【００５５】
その他の物質および黒質のための条件は以下の通りである：５μｌの注入容積、検出器：５ｎＡｍｐ。
【００５６】
ラットのその他のグループには、４８時間以内に腹腔内に溶剤を注入し（５０％のプロパンジオールを４回、および、生理食塩水を５ｍｌ／ｋｇに対して２回）、その最後の注入の３０分後、２μｍｏｌのマロン酸ナトリウムを線条体内の（ｉｎｔｒａｓｔｒｉａｔａｌｌｙ）の左に注入する。その２番目の試験手順は、上述したものと同様である。
【００５７】
ラットの３番目のグループには、４８時間以内に腹腔内に溶剤を注入し（５０％のプロパンジオールを４回、および、生理食塩水を５ｍｌ／ｋｇに対して２回）、その最後の注入の３０分後、２  μｌの生理食塩水を左線条体に注入する。その後の試験手順は、上述したものと同様である。
【００５８】
結果：
２−ＭＴＤＣのリジン塩（２−ＭＴＤＣ−リジン）は、単独ではドーパミン濃度、ＤＯＰＡＣ濃度、ＨＶＡ濃度に対して影響を及ぼさない。しかしながら、２−ＭＴＤＣ−リジンで前処理したものは、マロン酸塩の毒作用（ｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を抑制する。２−ＭＴＤＣ−リジンは、ドーパミンおよびドーパミン代謝物の濃度の低下に対するマロン酸塩の効果を抑制するのであるから、２−ＭＴＤＣ−リジンは、神経保護的に（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｌｙ）に作用する。
【００５９】
選択した投与率において、最後の注入から計算して４日間の試験期間中には、２−ＭＴＤＣ−リジンは、明らかにドーパミン作動性神経に影響を及ぼしているが、セロトニン作動性神経には影響を及ぼさない。ドーパミン作動性神経に対するそのような効果は、おそらく神経保護の原因でもあり得る、長い持続的活性化（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を含む。２−ＭＴＤＣ−リジンによって処理したものは、線条体の神経末端における神経変性、および、黒質における細胞体における神経変性を抑制する（予防的な神経保護）。
【００６０】
実験例２の試験系列を繰り返した結果、２−ＭＴＤＣのリジン塩は、ナトリウム塩によって置換された。２−ＭＴＤＣのナトリウム塩も、同等の結果を示すであろう。
【００６１】
実験例３：２−ＭＴＤＣおよびその塩の治療効果
その他の動物実験モデル（卒中モデル）においては、２−ＭＴＤＣおよび２−ＭＴＤＣの塩は、脳保護効果を示すであろう（実験例３および４）。２−ＭＴＤＣ  ［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸］の遊離酸と同様に、例えば２−ＭＴＤＣのリジン塩は、マウス（ＭＮＲＩマウス）の大脳動脈（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ）の閉塞によって誘発される梗塞の程度を減少させることができる。これらの結果は、以下の、２−ＭＴＤＣのナトリウム塩の実験例によって述べる。
【００６２】
２−ＭＴＤＣのナトリウム塩  （２−ＭＴＤＣ−Ｎａ）
以下の試験系列では、虚血後の２−ＭＴＤＣ−Ｎａの適用における、２−ＭＴＤＣ−Ｎａの神経保護効果の実験について説明する。
【００６３】
実験の記述
試験グループ１３から１６のそれぞれについて、ＭＮＲＩマウスを採用した。マウスの中大脳動脈を、ウェルシュ（Ｗｅｌｓｈ）の方法（Ｆ．Ａ．Ｗｅｌｓｈ、Ｔ．Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ａ．Ｅ．ＭｃＫｅｅ、Ｒ．Ｅ．Ｓｉｍｓ、ジェイ．ニューロケム（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）、１９８７，４９，８４６−８５１）に従って閉塞した。その目的のために、マウスをトリブロモエタノール（６００ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内）によって麻酔状態にする。麻酔状態の後ただちに、中大脳動脈を見ること（ｌａｙ  ｏｐｎｅ）ができるように、ドリルしてマウス頭蓋中に小さい空洞（ｃａｖｉｔｙ）を開けた。中大脳動脈のストレイン（ｓｔｒａｉｎ）および両方のアーム（ａｒｍｓ）を、電気凝固（ｅｌｅｃｔｒｏ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）によって閉塞した。一方、マウスの血温を、加熱灯を利用して３７°Ｃ±１°Ｃに保温した。その後、マウスを、さらに２時間３０°Ｃの温度の環境に放置した。
【００６４】
第１グループのマウスには中大脳動脈の閉塞の１５分後に、そして、第２グループのマウスには中大脳動脈の閉塞の６０分後に、腹腔内に２−ＭＴＤＣ−Ｎａ（０．９％塩化ナトリウム溶液に溶解した２００ｍｇ／ｋｇ  ２−ＭＴＤＣ−Ｎａ）を注入した。第３グループには、媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）（２−ＭＴＤＣ−Ｎａを含まない０．９％塩化ナトリウム溶液）のみを注入した。
【００６５】
マウスの中大脳動脈の閉塞の２日後の組織学的検査（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）のために、トリブロモエタノールによって再びマウスを麻酔状態にし、１．５％のニュートラルレッド溶液（トルイレン  レッド（ｔｏｌｕｙｌｅｎｅ  ｒｅｄ）、アクロス  キミカ（Ａｃｒｏｓ  Ｃｈｉｍｉｃ））の０．５ｍｌを、さらに腹腔内に注入した。脳を摘出し、固定液（４％ホルマリンを含むｐＨ７．４のリン酸緩衝液）中に２４時間保存した。
【００６６】
ニュートラルレッドで染色されなかった脳の表面上の組織を、色分析システム（ｃｏｌｏｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ）（コントロン（Ｋｏｎｔｒｏｎ）、エッチング（Ｅｃｈｉｎｇ）、ドイツ、Ｃ．Ｂａｃｋｈａｕs、Ｃ．Ｋａｒｋｏｕｔｌｙ、Ｍ．  Ｗｅｌｓｈ、Ｊ．Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９２，２７（２），２７−３２）を利用することにより、梗塞によって影響を受けた表面領域として観測した。
【００６７】
結果
梗塞形成は、皮質組織（ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｔｉｓｓｕｅ）においてのみ認められたようである。さらに、梗塞容積は、梗塞表面に関連していた。２−ＭＴＤＣ−Ｎａは、梗塞によって影響を受けた脳の領域を著しく減少させることができた。したがって、中大脳動脈の閉塞後の早急な２−ＭＴＤＣ−Ｎａの投与（ａｐｐｌｙ）は重要であると思われる。中大脳動脈の閉塞の１時間後に２−ＭＴＤＣ−Ｎａを注入した試験系列においては、梗塞の強い減弱効果（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  ｅｆｆｅｃｔ）のみを示した。
【００６８】
したがって、虚血後の２−ＭＴＤＣ−Ｎａの投与は、さらにその神経保護効果を示す可能性があり、２−ＭＴＤＣ−Ｎａの適用のための治療域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌ  ｗｉｎｄｏｗ）は、中大脳動脈の閉塞の約６０分後である。
【００６９】
実験例４：２−ＭＴＤＣおよびその塩の保護効果
実験例３に従った試験の実行を繰り返し、中大脳動脈の閉塞（ＭＣＡ−Ｏ：中大脳動脈の閉塞）の１時間前に２−ＭＴＤＣ−Ｎａを適用した。
【００７０】
中大脳動脈の閉塞の１時間前に、試験動物の２００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で２−ＭＴＤＣ−Ｎａを腹腔内に注入した場合に、２−ＭＴＤＣ−Ｎａは、脳虚血によって引き起こされる損傷からその動物の脳を保護したようである。
【００７１】
実験例３および４に従った試験系列を、２−ＭＴＤＣ−リジン、および、２−ＭＴＤＣ−Ｎａの代わりに２−ＭＴＤＣの遊離酸を用いて繰り返した。２−ＭＴＤＣ−リジンおよび２−ＭＴＤＣの遊離酸を用いた実験は、２−ＭＴＤＣ−Ｎａを用いた実験と同様の結果をもたらした。
【国際調査報告】
2005518436.tif 000002
2005518436.tif 000003
2005518436.tif 000004
2005518436.tif 000005