(57)【要約】式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能なエステル2005534673.tif 000173［式中、  R1およびR2は独立に水素またはC1-3アルキルであり；  Xは結合、CH2またはOを表し；  R3およびR4は独立に水素、C1-6アルキル、OCH3、CF3、アリルまたはハロゲンであり；  X1はCH2、SO2またはCOであり；  R5は-C1-6アルキル（所望により、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオにより置換されていてもよい）、-C2-6アルケニル、-C0-6アルキルフェニル（なお、このフェニルは所望により1以上のCF3、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシにより置換されていてもよい）、-COC1-6アルキル、SO2C1-6アルキルであり；  R6はフェニルまたは1、2または3個のN原子を含む6員のヘテロアリール基であり、なお、このフェニルまたはヘテロアリール基は、C1-6アルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-SO2C1-3アルキル、フェニル（所望によりハロゲン、CF3、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、アセチル、CNから選択される1以上の基により置換されていてもよい）からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの部分で所望により置換されていてもよい］。
2005534673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能なエステル
【化１】
2005534673.tif 000172
［式中、
R1およびR2は独立に水素またはC1-3アルキルであり；
Xは結合、CH2またはOを表し；
R3およびR4は独立に水素、C1-6アルキル、OCH3、CF3、アリルまたはハロゲンであり；
X1はCH2、SO2またはCOであり；
R5は-C1-6アルキル（所望により、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオにより置換されていてもよい）、-C2-6アルケニル、-C0-6アルキルフェニル（なお、このフェニルは所望により1以上のCF3、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシにより置換されていてもよい）、-COC1-6アルキル、SO2C1-6アルキルであり；
R6はフェニルまたは1、2または3個のN原子を含む6員のヘテロアリール基であり、なお、このフェニルまたはヘテロアリール基は、C1-6アルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-SO2C1-3アルキル、フェニル（所望によりハロゲン、CF3、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、アセチル、CNから選択される1以上の基により置換されていてもよい）からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの部分で所望により置換されていてもよい］。
【請求項２】
各R1およびR2が独立にHまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2がともにHであるいか、またはともにメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R1およびR2がともにHである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
XがOである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R3およびR4が独立にHまたはC1-3アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R3およびR4の一方がHであり、他方がC1-3アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
C1-3アルキル基がX部分に対してオルト位にある、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
X1がCH2である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R5がブチルまたはメトキシエチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R6 がフェニル、またはピリミジン、ピリジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される6員の複素環であり、この各フェニルまたは複素環がフェニル（所望により1以上のCF3、C1-3アルキル、ハロゲン、CNにより置換されていてもよい）および所望によりさらなるC1-3アルキル置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
フェニル（所望により1以上のCF3、C1-3アルキル、ハロゲン、CNにより置換されていてもよい）が示されているNに対してメタ位にある、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
2-メチル-2-{2-メチル-4-[([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸、
2-{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ) メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({(2-メトキシエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({プロピル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({[2-(メチルチオ)エチル][4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({(2-メトキシエチル)[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチリル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)フェノキシ]酢酸、
[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{4-[(ブチル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ) メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{4-[((2-メトキシエチル){4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
(4-{[[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル](2-メトキシエチル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
{2-メチル-4-[(プロピル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-メチルフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{4-[((2-メトキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
(4-{[ブチル(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-フルオロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-シアノ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(2-メトキシエチル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(2-メトキシエチル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(2-メトキシエチル)(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(2-メチル-4-{[[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-フルオロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-シアノ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-2-ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{2-メチル-4-[(プロピル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、
(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
(4-{[[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(2-メチル-4-{[[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸、
{2-エチル-4-[(2-メチルオキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸、
{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸、
{2-エチル-4-[([2-(メチルオキシ)エチル]{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、および
{2-メチル-4-[(2-プロペン-1-イル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
治療に用いられる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を製薬上許容される希釈剤または担体とともに含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
hPPAR疾患または症状の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
hPPAR媒介疾患または症状が脂質代謝異常症、X症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型真性糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、拒食過食症および神経性食欲不振症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
患者のhPPAR媒介疾患または症状を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の投与を含む、方法。
【請求項１９】
hPPAR媒介疾患または症状が脂質代謝異常症、X症候群、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型真性糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満症、拒食過食症および神経性食欲不振症である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある種の新規な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化する化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、薬物におけるそれらの使用、それらを含有する医薬組成物、およびPPAR媒介疾患または症状の予防または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの独立したリスク因子が心血管疾患に関連づけられている。これらには高血圧、フィブリノーゲンレベルの上昇、高レベルのトリグリセリド、LDLコレステロールの上昇、総コレステロールの上昇、および低レベルのHDLコレステロールが含まれる。高LDL-cレベルを特徴とする症状を治療するには、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（「スタチン類」）が有用である。患者によっては、特に正常LDL-cレベルの患者の心血管疾患のリスクを軽減するには、LDL-cの低下は十分でないことが示されている。この集団プールは低HDL-cの独立したリスク因子により定義される。低HDL-cレベルに関連する心血管疾患の高いリスクは薬物療法によってまだ、総合的に上手く取り組まれているとは言えない(Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70)。
【０００３】
X症候群（代謝症候群を含む）は大まかに、高血圧、肥満、以下のもの：トリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、低密度LDL粒子、およびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤1(PAI-1)レベルの上昇、ならびにHDL-cレベルの低下を含む異常の集合体と定義される。
【０００４】
NIDDMはインスリン抵抗性と言われるもので、これは次に異常なグルコース生産および骨格筋によるグルコース取り込みの低下を引き起こす。これらの因子はついには耐糖能異常(IGT)および高インスリン血症を招く。
【０００５】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)はリガンドにより活性化される転写物因子のステロイド／レチノイド受容体サブファミリーに属すオーファン・レセプター(orphan receptor)である。例えば、Willson T.M.およびWahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, 235-241頁 (1997)ならびにWillson T.M.ら, J. Med. Chem., 43, 527-549頁 (2000)参照。アゴニストリガンドが受容体へ結合すると、PPAR標的遺伝子によりコードされるmRNAの発現レベルに変化が起こる。
【０００６】
3種の哺乳類ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が単離されており、PPARα、PPARγ、およびPPARδ（NUC1またはPPARβとしても知られる）と呼ばれている。これらのPPARはPPAR応答エレメント(PPRE)呼ばれる、DNA配列エレメントに結合することで標的遺伝子の発現を調節する。これまでに、PPREは脂質代謝を調節するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子のエンハンサーとして同定されており、このことはPPARが脂肪細胞分化シグナル伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて中枢的役割を果たすことを示唆している(H. KellerおよびW. Wahli, Trends Endocrinol. Metab 291-296, 4 (1993))。
【０００７】
現在、チアゾリジンジオン系の薬物はPPARγの有効かつ選択的アクチベーターであり、 PPARγ受容体に直接結合することが報告され(J. M. Lehmannら, J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995))、PPARγがチアゾリジンジオンの治療作用の可能性のある標的であるという証拠が示されている。
【０００８】
核受容体PPARγのアクチベーター、例えばロジグリタゾンは、インスリン作用を増強する診療において、血清グルコースを引き下げ、2型糖尿病患者の血清トリグリセリドレベルの軽減において小さいが有意な作用を持つことが示されている。例えば、D. E. Kellyら, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5 (2), (1998); M. D. Johnsonら, Ann. Pharmacother., 337-348, 32 (3), (1997); およびM. Leuteneggerら, Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7), (1997)参照。
【０００９】
このトリグリセリド低下作用のメカニズムは主として、リポタンパク質リパーゼ(LPL)遺伝子発現の誘導によって超低密度リポタンパク質(VLDL)のクリアランスを上昇させることであると思われる。例えば、B. Staelsら, Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17 (9), (1997)参照。
【００１０】
フィブラート類は血清トリグリセリドを20〜50%低下させ、LDLを10〜15%を低下させ、LDL粒径をアテローム発生性の高い小密度から正常密度LDLへとシフトさせ、かつ、HDLを10〜15%高め得る薬物種である。実験的証拠は、血清脂質に対するフィブラート類の作用はPPARαの活性化により媒介されることを示している。例えば、B. Staelsら, Curr. Pharm. Des., 1-14, 3 (1), (1997)参照。PPARαが活性化されると、脂肪酸異化作用を高め、肝臓におけるde novo脂肪酸合成を低下させる酵素が転写され、その結果、トリグリセリドの合成およびVLDLの産生／分泌が低下する。さらに、PPARαの活性化はapoC-IIIの産生を低下させる。LPL活性の阻害剤であるapoC-IIIが減少すると、VLDLのクリアランスが高まる。例えば、J. Auwerxら, アテローム性動脈硬化症, (Shannon, Irel.), S29-S37, 124 (Suppl), (1996)参照。
【００１１】
1以上のPPARを活性化する、またはそうでなければ1以上のPPARと相互作用するある種の化合物は動物モデルにおいてトリグリセリドおよびコレステロールレベルの調節に関連づけられている。例えば、米国特許第5,847,008号(Doebberら)および同第5,859,051号(Adamsら)およびPCT公報WO 97/28149(Leibowitzら)、WO99/04815(Shimokawaら)およびWO01/00603(Glaxo Group Ltd)参照。Oliverら, Proc Natl Acad Sci 98, 5306-5311 (2001)では、肥満アカゲザルでPPARδアゴニストの投与後にHDLcが上昇し、血清トリグリセリドが低下することを報告している。
【発明の開示】
【００１２】
よって、本発明は、式(I)の化合物、ならびにその製薬上許容される塩および溶媒和物および加水分解可能なエステルを提供する
【化１】
2005534673.tif 000003
【００１３】
［式中、
R1およびR2は独立に水素またはC1-3アルキルであり；
Xは結合、CH2またはOを表し；
R3およびR4は独立に水素、C1-6アルキル、OCH3、CF3、アリルまたはハロゲンであり；
X1はCH2、SO2またはCOであり；
R5は-C1-6アルキル（所望により、C1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオにより置換されていてもよい）、-C2-6アルケニル、-C0-6アルキルフェニル（なお、このフェニルは所望により1以上のCF3、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシにより置換されていてもよい）、-COC1-6アルキル、SO2C1-6アルキルであり；
R6はフェニルまたは1、2または3個のN原子を含む6員のヘテロアリール基であり、なお、このフェニルまたはヘテロアリール基は、C1-6アルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-SO2C1-3アルキル、フェニル（所望によりハロゲン、CF3、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、アセチル、CNから選択される1以上の基により置換されていてもよい）からなる群から選択される1つ、2つまたは3つの部分で所望により置換されていてもよい］。
【００１４】
別の態様では、治療上有効量の本発明の投与を含む、1以上のヒトPPARα、γまたはδ(「hPPAR」)により媒介される疾患または症状の予防または治療方法を開示する。hPPAR媒介疾患または症状としては、脂質代謝異常症および混合型脂質代謝異常症を含む脂質代謝異常症、X症候群（本願で定義されるように、これには代謝症候群が含まれる）、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む）、II型真性糖尿病、I型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、炎症、上皮過剰増殖性疾患（湿疹および乾癬を含む）、ならびに肺および腸関連症状、ならびに肥満、拒食過食症および神経性食欲不振症などの疾患を患う患者における食欲および摂食の調節、癌、アルツハイマー病またはその他の認識障害が挙げられる。特に、本発明の化合物は糖尿病、肥満症および心血管疾患、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、よび混合型脂質代謝異常症を含む症状の治療および予防に有用である。
【００１５】
別の態様では、本発明は本発明の化合物を、好ましくは製薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、治療、特にヒト薬物に用いられる本発明の化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、hPPAR媒介疾患または症状の治療用薬物の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００１８】
本明細書において「本発明の化合物」とは、式(I)の化合物、またはその製薬上許容される塩、または溶媒和物、または加水分解可能なエステルを意味する。
【００１９】
本発明の範囲内には加水分解可能なエステルが含まれるが、酸が好ましく、これは、エステルが有用な化合物であるが、実際には、それらが加水分解する有効化合物である酸であり得る。容易に加水分解するエステルはアッセイ条件またはin vivoでカルボン酸を生成することができる。一般に、このカルボン酸は結合アッセイおよび一時的トランスフェクションアッセイの双方で有効であり、一方、エステルの方は、通常、上手く結合しないが、おそらく加水分解のために一時的トランスフェクションアッセイでは有効である。好ましい加水分解可能なエステルはC1-6アルキルエステルであり、ここで、アルキル基は直鎖であっても分枝していてもよい。メチルまたはエチルエステルがより好ましい。
【００２０】
好ましくは、各R1およびR2は独立にHまたはメチルである。より好ましくは、R1およびR2がともにHであるまたはともにメチルである。いっそうより好ましくは、R1およびR2がともにHである。
【００２１】
好ましくは、XはOである。
【００２２】
好ましくは、R3およびR4は独立にHまたはC1-3アルキルである。より好ましくは、R3およびR4の少なくとも一方は水素であり、R3およびR4 の一方が水素であって、他方がそうでないならば、その水素ではないものは好ましくは示されているX部分に対して好ましくはオルト位にある。より好ましくは、水素でないものはメチルである。
【００２３】
好ましくは、X1はCH2である。
【００２４】
好ましくは、R5はブチルまたはメトキシエチルである。
【００２５】
好ましくは、R6はフェニル、またはピリミジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジンから選択される6員の複素環であり、それぞれフェニル（所望により1以上のCF3、C1-3アルキル、ハロゲン、CNにより置換されていてもよい）および所望によりさらなるC1-3アルキル置換基により置換されている。好ましくは、このフェニル置換基は示されているNに対してメタ位にある。より好ましくは、このフェニルまたは6員の複素環上の置換基はパラC6H4CF3、C6H4MeまたはC6H4Clである。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、
2-メチル-2-{2-メチル-4-[([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸、
2-{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ) メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸、
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({(2-メトキシエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({プロピル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({[2-(メチルチオ)エチル][4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({(2-メトキシエチル)[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチリル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)フェノキシ]酢酸、
[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{4-[(ブチル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ) メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{4-[((2-メトキシエチル){4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
(4-{[[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル](2-メトキシエチル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
{2-メチル-4-[(プロピル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-メチルフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{4-[((2-メトキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
(4-{[ブチル(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-フルオロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-シアノ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[ブチル(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(2-メトキシエチル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(2-メトキシエチル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(2-メトキシエチル)(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(2-メチル-4-{[[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-フルオロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-シアノ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(4-{[(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ] メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-2-ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-({[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
{2-メチル-4-[(プロピル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、
(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
(4-{[[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸、
(2-メチル-4-{[[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸、
{2-エチル-4-[(2-メチルオキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、
[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸、
{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸、
{2-エチル-4-[([2-(メチルオキシ)エチル]{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸、および
{2-メチル-4-[(2-プロペン-1-イル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
である。
【００２７】
各可変部に対する好ましい基は一般に、各可変部に関して個別に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物は式(I)のいくつかの、または各可変部が各可変部に関して好ましい、より好ましい、または最も好ましい基から選択される。よって、本発明は、好ましい、およびより好ましい基の全ての組み合わせを含むものとする。
【００２８】
当業者ならば式(I)の化合物には立体中心が存在することが分かるであろう。よって、本発明は、式(I)の、可能性のある全ての立体異性体および幾何異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、ラセミ形態、富化形態または精製形態のこれら異性体の各々を包含するものとする。式(I)の化合物が単一の鏡像異性体として望まれる場合には、最終生成物の分割か、あるいは、光学的に活性な触媒、または光学的に活性なリガンドを伴う触媒系、または異性体的に純粋な出発材料、またはいずれかの便宜な中間体を用いた立体特異的合成のいずれかにより得られる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は当技術分野で公知の好適ないずれの方法によって達成してもよい。例えば、E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962)による炭素化合物の立体化学およびS. H. Wilenによる分割剤の表を参照。また、式(I)の化合物の互変体があり得る場合には、本発明は化合物の全ての互変体を含むものとする。これらのキラル化合物のあるものでは、種々のPPAR受容体での活性はS型異性体とR型異性体で異なる。これらの異性体のどれが好ましいかは、化合物の特定の所望の特性によって異なる。言い換えれば、同じ化合物であっても、ある用途にはS型異性体が好ましく、別の用途にはR型異性体が好ましい可能性がある。
【００２９】
式(I)のhPPAR アゴニストはただ1つのタイプのアゴニスト（「選択性アゴニスト」）、2つのPPARサブタイプのアゴニスト（「デュアルアゴニスト」）、または全3種のサブタイプのアゴニスト（「パンアゴニスト」）であり得る。本明細書において「アゴニスト」または「活性化化合物」または「アクチベーター」などは、下記の結合アッセイにおいて、関連のPPAR、例えばhPPARδに対するpKiが少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0であり、かつ、下記のトランスフェクションアッセイにおいて10-5M以下の濃度で、指標となる適当な陽性対照に対して関連PPARの少なくとも55%の活性化を達成する化合物を意味する。より好ましくは、本発明のアゴニストは関連のトランスフェクションアッセイにおいて10-6M以下の濃度で、少なくとも1つのヒトPPARの50%の活性化を達成する。好ましくは式(I)の化合物はhPPARアゴニストである。より好ましくは、この化合物はhPPARδアゴニストである。より好ましくは、それらは選択性hPPARδアゴニストである。
【００３０】
また、当業者ならば、本発明の化合物がその製薬上許容される塩または溶媒和物の形態で用いてもよいことが分かるであろう。式(I)の化合物の生理学上許容される塩としては、製薬上許容される無機もしくは有機酸または塩基、ならびに第四級アンモニウム酸付加塩から形成される通常の塩が含まれる。好適な酸塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パモ酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフト酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイック・アシッド(steroic acid)、タンニン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸も、それ自体製薬上許容されなくとも、本発明の化合物およびそれらの製薬上許容される塩を得る上での中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。好適な塩基性塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、およびプロカイン塩が挙げられる。有機化学分野の業者であれば、多くの有機化合物がそれらがそこで反応するか、またはそれらがそこから沈殿するか、または結晶化する溶媒とともに複合体を形成し得ることが分かるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は「水和物」として知られる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。以下、本発明の化合物という場合、式(I)の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩および溶媒和物の双方を含む。
【００３１】
本発明の化合物およびそれらの製薬上許容される誘導体は便宜には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は便宜には1以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して常法にて用いるため提供される。
【００３２】
本発明の化合物は原料化学物質として治療上投与することもできるが、有効成分を医薬製剤として提供することが望ましい。担体は製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００３３】
よって、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、その1以上の製薬上許容される担体および所望により他の治療および／または予防成分とともに含んでなる医薬製剤を提供する。
【００３４】
製剤としては、経口、非経口（皮下、例えば注射またはデポー錠剤によるもの、皮内、髄腔内、筋肉内、例えばデポーおよび静脈内によるものを含む）、直腸および局所（皮膚、口内および舌下を含む）投与に好適なものが含まれるが、最も好適な経路は例えばレシピエントの症状および疾患によって異なる。これらの製剤は便宜には単位投与形で提供してよく、製薬分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。全ての方法が化合物（「有効成分」）を、1以上の補助成分からなる担体と会合させるステップを含む。一般に、これらの製剤は有効成分を液体担体または微粉砕固体担体またはその双方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要であれば、生成物を所望の製剤へ成形することにより製造する。
【００３５】
経口投与に好適な製剤は、所定量の有効性を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤（例えば、特に小児科投与用のチュアブル錠）などの個別単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとして提供してもよい。また、有効成分はボーラス、舐剤またはペースト剤として提供してもよい。
【００３６】
錠剤は所望により1以上の補助成分とともに打錠または注形により製造してもよい。打錠錠剤は、所望により結合剤（例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、デンプン漿剤またはポリビニルピロリドン）、増量剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの他の便宜な賦形剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態の有効成分を好適な機械にて打錠することにより製造すればよい。注形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械にて注形することにより製造すればよい。これらの錠剤は所望により被覆または刻み目をつけてもよく、中の有効成分の緩慢放出または徐放性を得るよう調剤してもよい。これらの錠剤は当技術分野で周知の方法に従って被覆してもよい。
【００３７】
あるいは、本発明の化合物は例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、またはエリキシルなどの経口液体製剤に組み込んでもよい。さらに、これらの化合物を含有する製剤は使用前に水または他の好適なビヒクルで構成する乾燥製品として提供してもよい。このような液体製剤はソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂などの沈殿防止剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガムなどの乳化剤；アーモンド油、清留ココナツ油、オレイルエステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）；およびp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤といった通常の添加剤を含んでもよい。このような製剤はまた、例えばココアバターまたはその他のグリセリドなどの通常の坐剤ベースを含有する坐剤として調剤してもよい。
【００３８】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性無菌注射液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。
【００３９】
これらの製剤は単位用量または複数用量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよく、使用直前に無菌液体担体、例えば注射水を加えるだけの凍結乾燥状態で保存してもよい。即時注射溶液および懸濁液は上述の種の無菌粉末、顆粒および錠剤から製造すればよい。
【００４０】
直腸投与用製剤はココアバター、硬油またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用い、坐剤として提供すればよい。
【００４１】
口腔、例えば口内または舌下の局所投与用製剤としては、スクロールおよびアラビアガムまたはトラガカントガムなどの香味ベース中に有効成分を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムなどのベース中に有効成分を含む香錠が挙げられる。
【００４２】
これらの化合物はデポー製剤として調剤してもよい。このような長期作用製剤は埋植（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与すればよい。このように、例えば、これらの化合物は好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容されるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調剤してもよい。
【００４３】
特に上述した成分の他、これらの製剤は対象とする製剤の種類を考慮して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に好適なものとしては香味剤を含んでよい。
【００４４】
当業者ならば、本明細書で治療という場合、確立された疾病または症候の予防ならびに治療にわたることが分かるであろう。さらにまた、治療に必要とされる本発明の化合物の量は治療する症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医または獣医の判断にある。しかしながら、一般に、成人の治療に用いる用量は典型的には0.02〜5000mg／日、好ましくは1〜1500mg／日の範囲である。所望の用量は便宜には一回量で提供してもよいし、例えば1日2回、3回、4回またはそれ以上の部分用量として、適当な間隔で投与される分割用量として提供してもよい。本発明の製剤は0.1〜99%の間の有効性、便宜には錠剤およびカプセル剤であれば30〜95%、また、液体製剤であれば3〜50%含んでもよい。
【００４５】
本発明で用いる式(I)の化合物は他の治療薬、例えばスタチン類および／またはその他の脂質低下薬、例えばMTP阻害剤およびLDLRアップレギュレーターと組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物はまた、抗糖尿病薬、例えばメトフォルミン、スルホニル尿素および／またはPPARγ、PPARαまたはPPARα／γアゴニスト（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類）と組み合わせて用いてもよい。これらの化合物はまた、アンギオンテンシンアンタゴニスト（例えばテルミスタルタン）などの抗高血圧薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト（例えばラシジピン）およびACE阻害剤（例えばエナラプリル）と組み合わせて用いてもよい。よって、本発明はさらなる態様において、hPPAR媒介疾患の治療において、式(I)の化合物をさらなる治療薬とともに含んでなる組み合わせの使用を提供する。
【００４６】
式(I)の化合物を他の治療薬と組み合わせて用いる場合、これらの化合物は通常のいずれの経路によって逐次または同時に投与してもよい。
【００４７】
上述の組み合わせは便宜には医薬製剤の形態で用いるために提供してもよく、よって、上記で定義されたような組み合わせを、最適には製薬上許容される担体または賦形剤とともに含んでなる医薬製剤は本発明のさらなる態様を含む。このような組み合わせの個々の化合物は個別または組み合わせ医薬製剤として逐次に、または同時に投与すればよい。
【００４８】
同じ製剤中に組み合わせた場合、その2つの化合物は安定であり、その製剤の他の各成分およびその他の成分に適合しなければならず、投与のために調剤し得ることが分かるであろう。個別に調剤される場合、それらは便宜には当技術分野においてこのような化合物に関して知られているような方法にて、便宜ないずれの処方で提供してもよい。
【００４９】
式(I)の化合物を同じhPPAR媒介疾患に対して活性な第2の治療薬と組み合わせて用いる場合には、各化合物の用量は化合物を単独で用いる場合とは異なり得る。当業者ならば、適当な用量が容易に判断できる。
【００５０】
本発明の化合物は便宜には以下のスキームによって示される一般法により製造すればよい。
【００５１】
スキーム1
【化２】
2005534673.tif 000004
【００５２】
中間体(A)は、好適な4-ヒドロキシベンズアルデヒドをアルキル化してベンズアルデヒド（中間体C）を得た後、アルデヒド部分の還元的アミノ化により製造することができる。
【００５３】
スキーム2
【化３】
2005534673.tif 000005
【００５４】
中間体(B)は、好適な4-ヒドロキシベンズアルデヒドをアルコールへと還元することにより製造することができる。フェノール部分を好適なブロモアセテートでアルキル化した後、ベンジルアルコールをハロゲン化すると中間体(B)が得られる。
【００５５】
スキーム3
【化４】
2005534673.tif 000006
【００５６】
市販の2,6-ジブロモピリジンは鈴木のカップリング条件を用いてホウ素酸とカップリングさせればよい。次に、得られた一臭化物をBuchwald反応でアミン（中間体A）で処理すると、カップリング生成物が得られる。次に、このエステル基を、標準的な条件下で対応するカルボン酸へと加水分解することができる。
【００５７】
スキーム4
【化５】
2005534673.tif 000007
【００５８】
好適なハロゲン化アニリンを鈴木のカップリング条件下でホウ素酸とカップリングさせると、カップリング生成物（中間体D）を得ることができる。得られた化合物の還元的アミノ化、またはアシル化と還元により、第二級アニリン（中間体E）が得られ、これをハリド（中間体B）でアルキル化する。このカルボキン酸エステルを標準的な条件下で加水分解するとカルボン酸が得られる。
【００５９】
スキーム5
【化６】
2005534673.tif 000008
【００６０】
アルデヒド（中間体C）を用いたアニリン（中間体D）の還元的アミノ化により第二級アニリン（中間体F）が得られ、これは適当なカルボン酸をカップリングさせることによりアミドへ、また、適当な塩化アルキルスルホニルと反応させることによりスルホンアミドへ変換することができる。得られたエステルを標準的な条件下で加水分解すると、カルボン酸が得られる。
【００６１】
スキーム6
【化７】
2005534673.tif 000009
【００６２】
第二級アニリン（中間体E）を塩化スルホニル（中間体G）と反応させると、スルホンアミドと連結した化合物が得られる。このエステルを標準的な条件下で加水分解すると、カルボン酸が得られる。
【００６３】
スキーム7
【化８】
2005534673.tif 000010
【００６４】
市販の4-クロロ-2-（メチルチオ）ピリミジンおよびホウ素酸を鈴木の条件下でカップリングさせることができる。チオールの酸化により、対応するスルホンが得られる。次にこのスルホンをアミン（中間体A）と反応させることができる。得られた結合化合物を標準的な条件下で加水分解すると、カルボン酸が得られる。
【００６５】
スキーム8
【化９】
2005534673.tif 000011
【００６６】
市販のジクロロピラジンを鈴木のカップリング条件を用いてホウ素酸とカプリングさせることができる。得られたモノクロロピラジンは三臭化リンと反応させることで臭化物へと変換させることができる。この臭化物をN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下でアミン（中間体A）で置換するとエステルが得られ、これを標準的な条件下で酸へと加水分解する。
【００６７】
スキーム9
【化１０】
2005534673.tif 000012
【００６８】
アルデヒドを用いた好適なアニリンの還元的アミノ化により第二級アニリンが得られ、これを次に好適なハリド（中間体B）でアルキル化することができる。この生成物を標準的な鈴木のカップリング条件下で適当なホウ素酸とカップリングさせて直接カルボン酸を得ることができる。
【００６９】
スキーム10
【化１１】
2005534673.tif 000013
【００７０】
好適なジクロロピリミジンは鈴木のカップリング条件を用いてホウ素酸とカップリングさせることができる。得られたモノクロロピリミジンをN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下でアミン（中間体A）で処理してエステルを得ることができ、これを標準的な条件下でカルボン酸へと加水分解する。
【００７１】
以下、中間体および式(I)の例を示すが、これらの限定されるものではない。
【００７２】
一般精製および分析法：
LC/MSは分析的HPLCによる分析をさし、これは、水中0.1% HCO2Hおよび0.01M酢酸アンモニウム（溶媒A)、ならびに水中95%アセトニトリルおよび0.05% HCO2H（溶媒B）で溶出し、以下の溶出グラジェント：0〜0.7分 0%B、0.7〜4.2分 0→100%B、4.2〜5.3分 100%B、5.3〜5.5分 100→0%B、流速3ml/分を用いる、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm, 3.3cm x 4.6mm ID)にて行った。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレー陽イオン化[([M+H]+および[M+NH4]+ 分子イオンを得るにはES+ve]またはエレクトロスプレー陰イオン化[([M-H]- 分子イオンを得るにはES-ve]モードを用い、Fisons VG Platform質量分析計をにて記録した。
【００７３】
1H NMRスペクトルはBruker DPX 400MHzスペクトロメーターを用いて記録した。
【００７４】
Biotage(商標)クロマトグラフィーとは、Dyax Corporationにより販売されている装置（Flash 40iまたはFlash 150iのいずれか）およびKP-Sil(商標)シリカプレパックカートリッジを用いて行った。
【００７５】
用いたReactivialはPerbio Science UK Ltdが供給しているものである。
【００７６】
質量指示auto-prepHPLCは、HPLCABZ+ 5μmカラム(5cm x 10mm i.d.)にて、水中0.1% HCO2Hおよび95% MeCN, 5%水(0.5% HCO2H)による、以下のグラジェント溶出条件：0〜1.0分 5%B、1.0〜8.0分 5→30%B、8.0〜8.9分 30%B、8.9〜9.0分 30→95%B、9.0〜9.9分 95%B、9.9〜10分 95→0%B、流速8ml/分を用いた高速液体クロマトグラフィーにより物質を精製する方法をさす。Gilson 202フラクションコレクターを、目的質量の検出時にVG Platform質量分析計により起動させた。
【００７７】
疎水性フリットは、Whatmanにより販売されている濾過チューブをさす。
【００７８】
SPE（固相抽出）は、Sorbent Technolog Ltd.により販売されているカートリッジの使用をさす。SCXはベンゼンスルホン酸固定相である。
【００７９】
TLC（薄層クロマトグラフィー）は、Merckにより販売されている、シリカゲル60 F254でコーティングされたTLCプレートをさす。
【００８０】
略号：
TLC：薄層クロマトグラフィー
DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
MeOH-d4：重水素化メタノール
DCM：ジクロロメタン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Et2O：ジエチルエーテル
EtOAc：酢酸エチル
MeCN：アセトニトリル
MeOH：メタノール
nBu3P：トリブチルホスフィン
Rt：保持時間
THF：テトラヒドロフラン
br：幅広
s：一重
d：二重
dd：二重の二重
t：三重
q：四重
m：多重
rt：室温。
【００８１】
中間体1：2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン
【化１２】
2005534673.tif 000014
【００８２】
ジメトキシエタン(100mL)および水(50mL)中、2,6-ジブロモピリジン(1.25g, 5.28mmol)の溶液に、4-トリフルオロメチルフェニルホウ素酸(1g, 5.27mmol)および炭酸ナトリウム(1.45g, 13.7mmol)を加えた。得られた混合物を窒素でフラッシュした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg, 0.05mmol)を加えた。反応混合物を5分間窒素下で加熱還流した後、室温にした。真空下で溶媒を除去し、残渣を水(50mL)で希釈した後、EtOAc(2 x 100mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で溶媒を除去した。4:1シクロヘキサン：クロロホルムで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.35g)。
【００８３】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7.49 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.65 (1H, t, J 8 Hz), 7.73 (3H, m), 8.11 (2H, d, J 8.5 Hz)。
【００８４】
中間体2：2-メチル-2-{2-メチル-4-[([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸エチル
【化１３】
2005534673.tif 000015
【００８５】
トルエン(1.8mL)中、2-メチル-2-[2-メチル-4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェノキシ]プロパン酸エチル(0.13g, 0.318mmol)、2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(78.5mg, 0.26mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.8mg, 0.021mmol)、(R)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(19.8mg, 0.032mmol)および炭酸セシウム(0.13g, 0.397mmol)の混合物を18時間、リアクチバイアル内で70℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去した。99:1〜19:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(75mg)。
【００８６】
LC/MS: m/z 631.3 [M+H]+, Rt 4.7分。
【００８７】
中間体3：2-{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸エチル
【化１４】
2005534673.tif 000016
【００８８】
無水トルエン(0.32mL)中、酢酸パラジウム(II)(1.4mg, 0.006mmol)および(S)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(5.9mg, 0.0095mmol)を30分間、密閉リアクチバイアル中、70℃で一緒に攪拌した。次にこのバイアルを室温にした後、2-{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸エチル(29mg, 0.095mmol)、2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(24mg, 0.08mmol)および炭酸セシウム(36mg, 0.11mmol)を加えた。次にこのバイアルを密閉し、18時間80℃で加熱した後、室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去した。99:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(18mg)。
【００８９】
LC/MS: m/z 529.2 [M+H]+, Rt 4.7分。
【００９０】
中間体4：{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチル
【化１５】
2005534673.tif 000017
【００９１】
無水トルエン(1.2mL)中、酢酸パラジウム(II)(5.4mg, 0.024mmol)および(S)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(22mg, 0.036mmol)を30分間、密閉バイアル中、70℃で一緒に攪拌した。次に、このバイアルを室温にした後、{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチル(96mg, 0.36mmol)、2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(90.6mg, 0.3mmol)および炭酸セシウム(137mg, 0.42mmol)を加えた。次に、このバイアルを密閉し、18時間80℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を濾過し、真空下で溶媒を除去した。99:1〜50:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(50mg)。
【００９２】
LC/MS: m/z 487.3 [M+H]+, Rt 4.5分。
【００９３】
中間体5：2-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル
【化１６】
2005534673.tif 000018
【００９４】
DMF(100mL)中、4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(3g, 22mmol)および2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸エチル(6.5mL, 44mmol)の溶液に、炭酸セシウム(15.8g, 48mmol)を加えた。得られた混合物を42時間40℃で加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(2 x 150mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。9:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(3.5g)。
【００９５】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J 7 Hz), 1.68 (6H, s) 2.29 (3H, s), 4.23 (2H, q, J 7 Hz), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 7.59 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7.70 (1H, d, J 2 Hz), 9.85 (1H, s)。
【００９６】
中間体6：(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化１７】
2005534673.tif 000019
【００９７】
窒素下0℃で、無水アセトニトリル(300mL)中、4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(8g, 58.8mmol)の溶液に炭酸セシウム(21g, 64.6mmol)およびブロモ酢酸エチル(6.52mL, 58.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温にし、16時間攪拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈し、EtOAc(2 x 500mL)で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題下を褐色固体として得た(11.5g)。
【００９８】
LC/MS: m/z 223.2 [M+H]+, Rt 2.8分。
【００９９】
中間体7：{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
【化１８】
2005534673.tif 000020
【０１００】
室温で、無水エタノール(50mL)中、(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(3g, 13.5mmol)の溶液に、n-ブチルアミン(1.6mL, 16.2mmol)および4Aモレキュラー・シーブスを加えた。得られた混合物を窒素下、室温で18時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.43g, 16.2mmol)を少量ずつ加えた。室温でさらに3時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)を注意深く加えることにより反応をクエンチし、水(50mL)で希釈した後、EtOAc(2 x 100mL)で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を褐色オイルとして得た(2.6g)。
【０１０１】
LC/MS: m/z 280.2 [M+H]+, Rt 2.2分。
【０１０２】
中間体8：{2-メチル-4-[(プロピルアミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル
【化１９】
2005534673.tif 000021
【０１０３】
n-プロピルアミン(1.67mL, 20.3mmol)と中間体7に関して記載した合成手順を用いて製造した。粗生成物をSCX SPE(5 x 10g)へロードし、EtOHで洗浄した後、生成物をEtOH中5% NH3で溶出することにより精製し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を褐色オイルとして得た(2.4g)。
【０１０４】
LC/MS: m/z 266.2 [M+H]+, Rt 2.08分。
【０１０５】
中間体9：(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化２０】
2005534673.tif 000022
【０１０６】
2-メトキシエチルアミン(1.4mL, 16.2mmol)と中間体7に関して記載した合成手順を用いて製造した。粗生成物をSCX SPE(5 x 10g)へロードし、EtOHで洗浄した後、生成物をEtOH中5% NH3で溶出することにより精製し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を褐色オイルとして得た(1.8g)。
【０１０７】
LC/MS: m/z 282.1 [M+H]+, Rt 2.0分。
【０１０８】
中間体10：2-メチル-2-[2-メチル-4-({[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)フェノキシ]プロパン酸エチル
【化２１】
2005534673.tif 000023
【０１０９】
窒素下室温で、CH2Cl2(10mL)中、2-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル(0.563g, 2.25mmol)の溶液に、4-トリフルオロメチルベンジルアミン(0.34mL, 2.37mmol)を加えた。得られた溶液を30分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.668g, 3.15mmol)を加えた。18時間攪拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を注意深く加えることでクエンチし、CH2Cl2(2 x 50mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。9:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 20g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(0.485g)。
【０１１０】
LC/MS: m/z 410.2 [M+H]+, Rt 2.9分。
【０１１１】
中間体11：2-{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸エチル
【化２２】
2005534673.tif 000024
【０１１２】
無水CH2Cl2(10mL)中、2-(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)-2-メチルプロパン酸エチル(0.56g, 2.25mmol)の溶液に、n-ブチルアミン(0.33mL, 3.38mmol)を加えた。窒素下室温で90分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.668g, 3.15mmol)を加え、18時間攪拌を続けた。飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を注意深く加えることで反応をクエンチした後、CH2Cl2(2 x 40mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.48g)。
【０１１３】
LC/MS: m/z 308.2 [M+H]+, Rt 2.5分。
【０１１４】
中間体12：{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチル
【化２３】
2005534673.tif 000025
【０１１５】
窒素下、無水メタノール(12mL)中、(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(0.65g, 2.93mmol)の溶液に、n-ブチルアミン(0.3mL, 3.07mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(0.144g, 3.8mmol)を少量ずつ加えた。室温で30分間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応をクエンチし、その後、酢酸エチル(2 x 40mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.65g)。
【０１１６】
LC/MS: m/z 266.1 [M+H]+, Rt 2.1分。
【０１１７】
中間体13：4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノール
【化２４】
2005534673.tif 000026
【０１１８】
窒素下5℃で、乾燥CH2Cl2(550mL)中、4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(10g, 73.5mmol)の溶液に、水素化ホウ素テトラ-N-ブチルアンモニウム(20.58g, 80mmol)を加え、得られた混合物を1.25時間5℃で攪拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、得られた混合物を1時間5℃で攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)を加え、反応混合物をCH2Cl2で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。EtOAcで溶出するシリカ(2 x 150g)フラッシングにより精製し、標題化合物を油性の黄色固体として得た(8.01g)。
【０１１９】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 2.19 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8Hz), 6.99 (1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 7.06 (1H, d, J 2Hz), OHは観測されず。
【０１２０】
中間体14：[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(方法A)
【化２５】
2005534673.tif 000027
【０１２１】
5℃で、乾燥アセトニトリル(300mL)中、4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノール(7.95g, 57mmol)の溶液に、炭酸セシウム(20.42g, 62mmol)およびブロモ酢酸エチル(6.38mL, 57mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下3時間5℃で攪拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(2 x 750mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を黄色オイルとして得た(12.3g)。
【０１２２】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J 7Hz), 2.3 (3H, s), 4.26 (2H, q, J 7Hz), 4.59 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5Hz), 7.12 (1H, dd, J 8.5Hz, 1.5Hz), 7.18 (1H, d, J 1.5Hz), OHは観測されず。
【０１２３】
中間体14：[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(方法B)
【化２６】
2005534673.tif 000028
【０１２４】
(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(29.2g, 0.131mol)をエタノール(450mL)に溶解し、窒素下で10℃に冷却した。この攪拌混合物に水素化ホウ素ナトリウム(5.45g, 0.144mol)を10分間かけて加え、さらに20分間10℃で攪拌した。反応を水／飽和NaHCO3(3:1, 25mL)で注意深くクエンチした後、水／ブライン(3:1, 730mL)で希釈し、EtOAc(2x730mL)で抽出した。合した有機抽出液をブライン(1L)で洗浄し、乾燥させ(Na4SO4)、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(400mL)で希釈し、水(250mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na4SO4)、真空濃縮し、標題化合物を褐色オイルとして得た(28.2g)。
【０１２５】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J 7Hz), 2.31 (3H, s), 4.27 (2H, q, J 7Hz), 4.60 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.5 Hz, 1.5 Hz), 7.18 (1H, d, J 1.5 Hz), OHは観測されず。
【０１２６】
中間体15：[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化２７】
2005534673.tif 000029
【０１２７】
窒素下5℃で、乾燥CH2Cl2(150mL)中、[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(4.27g, 19mmol)の溶液にテトラブロモメタン(6.91g, 20.9mmol)を加え、次いで、トリフェニルホスフィン(5.71g, 21.8mmol)を0.5時間かけて少量ずつ加えた。次に、得られた混合物を16時間室温で攪拌した。真空下で溶媒を除去した。30:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 2 x 90g)により精製し、標題化合物を黄色固体として得た(2.95g)。
【０１２８】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J 7Hz), 2.28 (3H, s), 4.26 (2H, q, J 7Hz), 4.47 (2H, s), 4.63 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz) 7.2 (1H, d, J 2 Hz)。
【０１２９】
中間体16：4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン
【化２８】
2005534673.tif 000030
【０１３０】
DME(40mL)および水(20mL)中、3-ヨードアニリンの溶液に、パラ-トリフルオロメチルフェニルホウ素酸(2.6g, 13.7mmol)および炭酸ナトリウム(2.5g, 23.6mmol)を加えた。装置を窒素でフラッシュした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.312g, 0.27mmol)を加えた。反応混合物を窒素下95℃で17時間攪拌した後、室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(2 x 75mL)と水(75mL)とで分液した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。1:4EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(90g シリカカラム)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.33g)。
【０１３１】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 6.73 (1H, ddd, J 8 Hz, 2.5 Hz, 1 Hz), 6.90 (1H, m), 6.99 (1H, dm, J 7.5 Hz), 7.26 (1H, m), 7.66 (4H, s), NH2は観測されず。
【０１３２】
中間体17：N-ブチル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化２９】
2005534673.tif 000031
【０１３３】
窒素下、無水CH2Cl2中、ブチルアルデヒド(0.114mL, 1.26mmol)の溶液に、4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.3g, 1.26mmol)を加えた。15分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.375g, 1.77mmol)を少量ずつ加え、次いで酢酸(0.072mL, 1.26mmol)を加えた。混合物を18時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を注意深く加えることで反応をクエンチし、CH2Cl2(2 x 30mL)で抽出した。有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去した。99:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(0.25g)。
【０１３４】
LC/MS: m/z 293.8 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０１３５】
中間体18：N-(2-Mエトキシエチル)-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化３０】
2005534673.tif 000032
【０１３６】
0.5M HCl水溶液(2.52mL, 1.26mmol)中、メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.162mL, 1.26mmol)の溶液を50℃まで加熱し、窒素下で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(10mL)で抽出した。有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、モレキュラー・シーブス上で2時間放置することで乾燥させた。この溶液に4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.3g, 1.26mmol)を加えて20分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.375g, 1.77mmol)および酢酸 (0.072mL, 1.26mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下室温で18時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(30mL)を注意深く加えることで反応をクエンチし、CH2Cl2(2 x 30mL)で抽出した。有機抽出液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。19:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.1g)。
【０１３７】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 3.35 (2H, t, J 5 Hz), 3.41 (3H, s), 3.64 (2H, t, J 5 Hz), 4.2 (1H, br. s), 6.68 (1H, dm, J 8 Hz), 6.83 (1H, t, J 2 Hz), 6.94 (1H, dm, J 8 Hz), 7.27 (1H, t, J 8 Hz), 7.97 (4H, s)。
【０１３８】
中間体19：N-ペンチル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化３１】
2005534673.tif 000033
【０１３９】
窒素下室温で、無水CH2Cl2(10mL)中、4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.3g, 1.26mmol)の溶液にバレルアルデヒド(0.134mL, 1.26mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.374g, 1.76mmol)および酢酸 (72μl, 1.26mmol)を加えた。得られた混合物を室温で17時間攪拌した。飽和NaHCO3 水溶液(15mL)で反応混合物をクエンチした後、CH2Cl2(2 x 20mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。1:200EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(20gシリカカラム)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(0.17g)。
【０１４０】
LC/MS: m/z 308.1 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０１４１】
中間体20：N-プロピル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化３２】
2005534673.tif 000034
【０１４２】
プロピオンアルデヒド(91μl, 1.26mmol)と中間体19に関して記載した合成手順を用いて製造した。1:50 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(40gシリカカラム)により精製し、標題化合物を白色の結晶性固体として得た(0.22g)。
【０１４３】
LC/MS: m/z 279.9 [M+H]+, Rt 4.0分。
【０１４４】
中間体21：N-[2-(メチルチオ)エチル]-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化３３】
2005534673.tif 000035
【０１４５】
0.5M HCl(5.66mL, 2.83mmol)中、2-(メチルチオ)-アセトアルデヒドジエチルアセタール(0.465g, 2.83mmol)の溶液を50℃に加熱し、窒素下で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(疎水性フリット)、モレキュラー・シーブス上で2時間放置した後、清浄なフラスコへデカントした。この溶液に4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.67g, 2.83mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.68g, 7.93mmol)および酢酸(0.162mL, 2.83mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下室温で16時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(30mL)で反応をクエンチし、CH2Cl2(2 x 40mL)で抽出し、この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:19 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(90gシリカカラム)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(397mg)。
【０１４６】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.13 (3H, s), 2.81 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.40 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.23 (1H, br.s), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 6.83 (1H, t, J 2 Hz), 6.95 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.28 (1H, t, J 8 Hz), 7.67 (4H, s)。
【０１４７】
中間体22：N-(2-シクロプロピルエチル)-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化３４】
2005534673.tif 000036
【０１４８】
窒素下-78℃で、無水CH2Cl2(5mL)中の塩化オキサリル(0.17mL, 1.95mmol)の溶液に、無水CH2Cl2(2.5mL)中、温度が確実に-60℃以下になるようにしつつ、無水DMSO(0.18mL, 2.6mmol)の溶液を滴下した。これに、再び温度が確実に-60℃以下になるようにしつつ、無水CH2Cl2(2.5mL)中、2-シクロプロピルエタノール(0.132g, 1.3mmol)の溶液を加えた。反応混合物を-78℃で20分間攪拌した後、無水CH2Cl2(3mL)中、トリエチルアミン(0.543mL, 3.9mmol)で処理した。得られた混合物を室温まで徐々に温め、16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(10mL)および水(5mL)で希釈した後、2M HCl(0.5mL)を加えた。混合物を20分間激しく攪拌した後、疎水性フリットに通した。この有機溶液をモレキュラー・シーブス上で2時間放置した後、清浄なフラスコにデカントした。この溶液に4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.31g, 1.3mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.386g, 1.82mmol)および酢酸(74.3μL, 1.3mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下室温で20時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)でクエンチし、CH2Cl2(2 x 20mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:200 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(20gシリカカラム)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(255mg)。
【０１４９】
LC/MS: m/z 306.2 [M+H]+ Rt 4.1分。
【０１５０】
中間体23：[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化３５】
2005534673.tif 000037
【０１５１】
無水アセトニトリル(5mL)中、N-ブチル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(73mg, 0.25mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(75mg, 0.25mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(43μL, 0.25mmol)を加えた。得られた溶液を窒素下で2時間加熱還流した後、室温まで冷却した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(30mL)で抽出した。有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去した。99:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 5g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(105mg)。
【０１５２】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.38 (2H, m), 1.67 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.43 (2H, t, 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.50 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.98 (1H, d, J 8 Hz), 7.04 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz).
LC/MS: m/z 500.2 [M+H]+, Rt 4.5分。
【０１５３】
中間体24：[4-({(2-メトキシエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化３６】
2005534673.tif 000038
【０１５４】
無水アセトニトリル(10mL)中、N-(2-メトキシエチル)-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(0.1g, 0.34mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(0.097g, 0.34mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.059mL, 0.34mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下で3時間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水(20mL)とCH2Cl2(40mL)とで分液し、有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去した。9:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 12g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(90mg)。
【０１５５】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.28 (3H, t J 7 Hz), 2.27 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.60-3.70 (4H, m), 4.24 (2H, q, J 7 Hz), 4.57 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.87-6.93 (2H, m), 6.99 (1H, d, J 8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8 Hz), 7.64 (2H, d, J 8 Hz)。
【０１５６】
中間体25：[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化３７】
2005534673.tif 000039
【０１５７】
窒素下室温で、無水MeCN(6mL)中、N-ペンチル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(70mg, 0.23mmol)の溶液に[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(65.4mg, 0.23mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(39.6μL, 0.23mmol)を加えた。得られた溶液を加熱還流し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をCHCl3(20mL)と水(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:200〜1:100 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(5gシリカカートリッジ)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(66mg)。
【０１５８】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J 7 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.31-1.38 (4H, m), 1.68 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.49 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz)。
【０１５９】
中間体26：[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化３８】
2005534673.tif 000040
【０１６０】
窒素下室温で、無水MeCN(7mL)中、N-(2-シクロプロピルエチル)-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(100mg, 0.33mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(94mg, 0.33mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57.5μl, 0.33mmol)を加えた。得られた溶液を加熱還流し、2.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をCHCl3(2 x 10mL)と水(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:200〜1:100 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(5gシリカカートリッジ)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(141mg)。
【０１６１】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.91 (3H, t, J 7 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.31-1.38 (4H, m), 1.68 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.41 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.49 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2.5 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz)。
【０１６２】
中間体27：[2-メチル-4-({プロピル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化３９】
2005534673.tif 000041
【０１６３】
窒素下室温で、無水MeCN(6mL)中、N-プロピル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(69.8mg, 0.25mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(71.8mg, 0.25mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(43.5μL, 0.25mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をCHCl3(2 x 10mL)と水(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:200 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(5gシリカカートリッジ)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(88mg)。
【０１６４】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.71 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.39 (2H, t , J 8 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.51 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.71 (1H, dd, J 8 Hz, 2.5 Hz), 6.84 (1H, m), 6.86 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.05 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.26 (1H, m) 7.59 (2H, d, J 8 Hz), 7.64 (2H, d, J 8 Hz)。
【０１６５】
中間体28：[2-メチル-4-({[2-(メチルチオ)エチル][4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチル
【化４０】
2005534673.tif 000042
【０１６６】
窒素下室温で、無水MeCN(22mL)中、N-[2-(メチルチオ)エチル]-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(0.27g, 0.864mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸メチル(0.248g, 0.864mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL, 0.864mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をCHCl3(2 x 30mL)と水(30mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:99〜1:33 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(20gシリカカートリッジ)により精製し、標題化合物を黄色オイルとして得た(249mg)。
【０１６７】
LC/MS: m/z 504.4 [M+H]+ Rt 4.2分。
【０１６８】
中間体29：2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン
【化４１】
2005534673.tif 000043
【０１６９】
DME(30mL)および水(15mL)中、3-ブロモ-2-メチルアニリン(1.19g, 6.4mmol)の溶液に、パラ-トリフルオロメチルフェニルホウ素酸(1.82g, 9.6mmol)および炭酸ナトリウム(1.76g, 16.6mmol)を加えた。装置を窒素でフラッシュした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.22g, 0.19mmol)を加えた。得られた混合物を加熱還流し、窒素下で17時間加熱した後、室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(2 x 60mL)と水(60mL)とで分液した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。1:4 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(90gシリカカラム)により精製し、標題化合物をクリーム色の固体として得た(1.27g)。
【０１７０】
LC/MS: m/z 252.2 [M+H]+; m/z 293.3 [M+CH3CN]+, Rt 3.6分。
【０１７１】
中間体30：N-ブチル-N-[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン
【化４２】
2005534673.tif 000044
【０１７２】
窒素下室温で、無水CH2Cl2(10mL)中、2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.32g, 1.26mmol)の溶液に、ブチルアルデヒド(0.114mL, 1.26mmol)を加え、10分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.374g, 1.76mmol)および酢酸(72 μL, 1.26mmol)を加えた。得られた混合物を室温で22時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液(15mL)でクエンチした後、CH2Cl2(2 x 20mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:200 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(20gシリカカートリッジ)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(221mg)。
【０１７３】
LC/MS: m/z 308 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０１７４】
中間体31：N-(2-Mエトキシエチル)-2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-アミン
【化４３】
2005534673.tif 000045
【０１７５】
0.5N HCl(2.52mL, 1.26mmol)に1,1,2-トリメトキシエタン(0.162mL, 1.26mL)を加え、得られた溶液を1時間50℃で加熱した。冷却した混合物をCH2Cl2で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、2時間乾燥させた(3Aモレキュラー・シーブス)。この有機溶液に2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.32g, 1.26mmol)を加え、溶液を20分間室温で攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.325g, 1.77mmol)および酢酸(0.072mL, 1.26mmol)を加え、得られた混合物を16時間室温で攪拌した。この反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加え、発泡が収まったところで、混合物をCH2Cl2で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。10% EtOAc/シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を得た(42mg)。
【０１７６】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.38 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.42 (3H, s), 3.69 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.0 (1H, s, broad), 6.63 (1H, d, J 8 Hz), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 7.18 (1H, t, J 8 Hz), 7.41 (2H, d, J 8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8 Hz)。
【０１７７】
中間体32：[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化４４】
2005534673.tif 000046
【０１７８】
窒素下室温で無水MeCN(8mL)中、N-ブチル-N-[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(102mg, 0.33mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(95.3mg, 0.33mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(57.8μL, 0.33mmol)を加えた。得られた溶液を加熱還流し、3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をCHCl3(2 x 10mL)と水(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:99〜1:49 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(40gシリカカラム)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(110mg)。
【０１７９】
サーモスプレー(正) m/z 514 [M+H]+。
【０１８０】
中間体33：[4-({(2-メトキシエチル)[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化４５】
2005534673.tif 000047
【０１８１】
アセトニトリル(30mL)中、N-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-アミン(500mg, 1.62mmol)の溶液に、[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(488mg, 1.7mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(295μl, 1.7mmol)を加えた。得られた混合物を4.5時間80℃で加熱した。冷却時、真空下で溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。5% EtOAc/シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(503mg)。
【０１８２】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J 7 Hz), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.16 (2H, t, J 6.5 Hz), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J 6.5 Hz), 4.10 (2H, s), 4.26 (2H, q, J 7 Hz), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, dd, J 7 Hz, 1.5 Hz), 7.05-7.09 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.42 (2H, d, J 8 Hz), 7.66 (2H, d, J 8 Hz)。
【０１８３】
中間体34：[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化４６】
2005534673.tif 000048
【０１８４】
無水CH2Cl2(8mL)中、(4-ホルミル-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(0.2g, 0.9mmol)の溶液に、4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(0.214g, 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.267g, 1.26mmol)および酢酸(0.052mL, 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を18時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を注意深く加えることでクエンチし、次に、この反応混合物をCH2Cl2(20mL)で抽出した。有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去した。9:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(0.342g)。
【０１８５】
LC/MS: m/z 444.3 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０１８６】
中間体35：[4-({ブチリル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化４７】
2005534673.tif 000049
【０１８７】
窒素下0℃で、無水CH2Cl2(2mL)中、[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(0.07g, 0.16mmol)の溶液に、酪酸(0.016mL, 0.17mmol)を加えた後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(33mg, 0.17mmol)を少量ずつ加え、その後、トリエチルアミン(0.022mL, 0.16mmol)を加えた。0℃で15分間攪拌した後、反応物を室温とし、18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、1M HCl(5mL)を用いて振盪した。有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去した。9:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 12g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(40mg)。
【０１８８】
LC/MS: m/z 513.9 [M+H]+, Rt 4.0分。
【０１８９】
中間体36：[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化４８】
2005534673.tif 000050
【０１９０】
[2-メチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(100mg, 0.225mmol)を含むリアクチバイアルにピリジン(0.321mL, 3.97mmol)および塩化1-プロパンスルホニル(25.3μL, 0.225mmol)を加えた。得られた混合物を密閉したリアクチバイアル中、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(2 x 10mL)と水(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:9 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(12gシリカカラム)により精製し、標題化合物を黄色オイルとして得た(20mg)。
【０１９１】
LC/MS: m/z 567.1 [M + NH4]+ Rt 3.9分。
【０１９２】
中間体37：[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化４９】
2005534673.tif 000051
【０１９３】
無水CH2Cl2(10mL)中、N-ブチル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(0.128g, 0.44mmol)の溶液に、[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(0.121g, 0.41mmol)およびトリエチルアミン(0.122mL, 0.87mmol)を加えた。得られた混合物を24時間室温で攪拌した後、塩化スルホニル(0.121mg, 0.41mmol)およびトリエチルアミン(0.122mL, 0.87mmol)を加えた。室温でさらに18時間攪拌した後、反応物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2 x 10mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。49:1〜19:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.182g)。
【０１９４】
LC/MS: m/z 550.3 [M+H]+, Rt 4.2分。
【０１９５】
中間体38：[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)フェノキシ]酢酸エチル
【化５０】
2005534673.tif 000052
【０１９６】
窒素下室温で、CH2Cl2(5mL)中、N-ペンチル-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(70.6mg, 0.23mmol)の溶液に、[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(101mg, 0.35mmol)およびトリエチルアミン(96μL, 0.69mmol)を加えた。得られた混合物を24時間室温で攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(15mL)および水(10mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。1:49〜1:19 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するSPE(5gシリカカートリッジ)により精製し、標題化合物を白色の結晶性固体として得た(76mg)。
【０１９７】
LC/MS: m/z 564.4 [M + H]+ Rt 4.3分。
【０１９８】
中間体39：[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化５１】
2005534673.tif 000053
【０１９９】
窒素下室温で、無水CH2Cl2(10mL)中、N-(2-シクロプロピルエチル)-N-[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(155mg, 0.51mmol)の溶液に、[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(223mg, 0.76mmol)およびトリエチルアミン(0.213mL, 1.53mmol)を加えた。得られた混合物を40時間室温で攪拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、CH2Cl2(30mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。 1:19-1:9 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(40gシリカカラム)により精製し、標題化合物を白色の結晶性固体として得た(156mg)。
【０２００】
LC/MS: m/z 561.8 [M+H]+ Rt 4.3分。
【０２０１】
中間体40：2-(メチルチオ)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン
【化５２】
2005534673.tif 000054
【０２０２】
ジメトキシエタン(140mL)および水(70mL)中、4-クロロ-2-メチルチオピリミジン(2.17mL, 18.7mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(5.15g, 48.5mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルホウ素酸およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.43g)を加えた。得られた混合物を窒素下で18時間加熱還流した後、室温まで冷却し、真空下でジメトキシエタンを除去した。残渣を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2 x 100mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。19:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色固体として得た(4.47g)。
【０２０３】
LC/MS: m/z 471.0 [M+H]+, Rt 3.7分。
【０２０４】
中間体41：4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン
【化５３】
2005534673.tif 000055
【０２０５】
1,2-ジメトキシエタン(140mL)および水(70mL)中、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(3g, 18.7mmol)、4-クロロ-フェニルホウ素酸(3.5g, 22.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.43g, 0.37mmol)、炭酸ナトリウム(5.15g, 48.5mmol)の混合物を窒素下90℃で20時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2 x 100ml)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。10:1〜2:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(3.98g)。
【０２０６】
LC/MS: m/z 237 [M+H]+, Rt 3.56分。
【０２０７】
中間体42：2-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン
【化５４】
2005534673.tif 000056
【０２０８】
0℃にて、メタノール(85mL)および水(85mL)中、2-(メチルチオ)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(2.24g, 8.4mmol)の懸濁液にオキソン(商標)(15.25g, 24.8mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間、その後、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、クロロホルム(2 x 250mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、標題化合物を白色固体として得た(2.235g)。
【０２０９】
LC/MS: m/z 302.8 [M+H]+, Rt 3.1分。
【０２１０】
中間体43：4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン
【化５５】
2005534673.tif 000057
【０２１１】
窒素下4℃で、メタノール(125mL)および水(125mL)中、4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルチオ)ピリミジン(3g, 12.71mmol)の溶液をオキソン(商標)(23.44g, 38.13mmol)で処理し、攪拌し、室温まで18時間温めた。反応混合物を水(220mL)で希釈し、CHCl3(250mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体として得た(3.36g)。
【０２１２】
LC/MS: m/z 269 [M+H]+, Rt 2.82分。
【０２１３】
中間体44：{4-[(ブチル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
【化５６】
2005534673.tif 000058
【０２１４】
2-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(0.3g, 1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL, 1mmol)および{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(0.424g, 1.53mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。残渣をCH2Cl2に溶解し、3:97 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(110mg)。
【０２１５】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J 7 Hz), 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 1.37 (2H, m), 1.64 (2H, m), 2.26 (3H, s),3.63 (2H, t, J7.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.61 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.09 (1H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Hz), 8.13 (2H, br d, J 8 Hz),8.42 (1H, d, J 5.5 Hz)。
【０２１６】
中間体45：[4-({ブチル[4-(4-クロロフェニル)pyrimiジn-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化５７】
2005534673.tif 000059
【０２１７】
{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(686mg, 2.46mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(285μL, 1.64mmol)の混合物に4-(4-クロロフェニル)-2-(メチルスルホニル)ピリミジン(439mg, 1.64mmol)を加え、得られた混合物をリアクチバイアル中、100℃で16時間加熱した。次に、冷却した反応混合物をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(285μL, 1.64mmol)で処理し、リアクチバイアル中、100℃でさらに16時間加熱した。冷却した反応混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、この水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、CH2Cl2抽出液を合し、真空下で溶媒を除去した。10:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を無色のガムとして得た(178mg)。
【０２１８】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5Hz), 1.3 (3H, t, J 7 Hz), 1.37 (2H, m), 1.64 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.63 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.26 (2H, q, J 7 Hz), 4.62 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J 5 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.43 (2H, d, J 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J 5 Hz).
LC/MS: m/z 468 [M+H]+, Rt 4.34分。
【０２１９】
中間体46：{4-[((2-メトキシエチル){4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
【化５８】
2005534673.tif 000060
【０２２０】
2-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(0.2g, 0.66mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL, 0.66mmol)および(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(0.28g, 0.99mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で20時間加熱した。次いで、反応混合物を室温にし、残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、その有機抽出液を水(20mL)で洗浄し、疎水性フリットを通した後、真空濃縮した。1:9 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.08g)。
【０２２１】
LC/MS: m/z 503.8 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０２２２】
中間体47：(4-{[[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル](2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化５９】
2005534673.tif 000061
【０２２３】
中間体45に関して記載した合成手順を用い、(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。100:15〜100:25シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を無色のガムとして得た(165mg)。
【０２２４】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J 7 Hz), 2.26 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.63 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.83 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.25 (2H, q, J 7 Hz), 4.6 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8 Hz), 6.92 (1H, d, J 5 Hz), 7.06 (1H, d, J 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.42 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.98 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.39 (1H, d, 5 Hz).
LC/MS: m/z 470 [M+H]+, Rt 3.98分。
【０２２５】
中間体48：{2-メチル-4-[(プロピル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル
【化６０】
2005534673.tif 000062
【０２２６】
{2-メチル-4-[(プロピルアミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル(652mg, 2.46mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(570 μL, 3.28mmol)の混合物に、2-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(495mg, 1.64mmol)を加え、得られた混合物をリアクチバイアル中、100℃で16時間加熱した。冷却した混合物をCH2Cl2(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、この水層をCH2Cl2(30mL)で抽出し、CH2Cl2抽出液を合し、真空下で溶媒を除去した。シクロヘキサン：EtOAc 10:1で溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を無色のガムとして得た(139mg)。
【０２２７】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.30 (3H, t, J 7 Hz), 1.69 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.61 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.26 (2H, q, J 7 Hz), 4.62 (2H, s), 4.9 (2H, s), 6.65 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d, J 5 Hz), 7.06 (1H, d, J 8 Hz), 7.11 (1H, s), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 8.145 (2H, d, J 8 Hz), 8.44 (1H, d, J 5 Hz).
LC/MS: m/z 488 [M+H]+ , Rt 4.24分。
【０２２８】
中間体49：2-クロロ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン
【化６１】
2005534673.tif 000063
【０２２９】
窒素下、ジメトキシエタン(15mL)および水(7.5mL)中、2,6-ジクロロピラジン(0.5g, 3.36mmol)、炭酸ナトリウム(0.925g, 8.73mmol)および4-トリフルオロメチルフェニルホウ素酸(0.638g, 3.36mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.078g)を加えた。得られた混合物を窒素下で5時間加熱還流した後、室温で一晩攪拌した。この反応物を水(50mL)で希釈し、クロロホルム(2 x 75mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。10:1〜6:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.317g)。
【０２３０】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J 8 Hz), 8.16 (2H, d, J 8 Hz), 8.61 (1H, s), 8.98 (1H, s)。
【０２３１】
中間体50：2-クロロ-6-(4-メチルフェニル)ピラジン
【化６２】
2005534673.tif 000064
【０２３２】
窒素下、ジメトキシエタン(90mL)および水(45mL)中、2,6-ジクロロピラジン(3g, 20mmol)、炭酸ナトリウム(5.55g, 52mmol)および4-メチルフェニルホウ素酸(2.74g 20mmol)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.46g)を加えた。得られた混合物を窒素下で18時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この反応物を水(100mL)で希釈し、クロロホルム(2 x 150mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。9:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(2.3g)。
【０２３３】
LC/MS: m/z 205.1 [M+H]+, Rt 3.4分。
【０２３４】
中間体51：2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン
【化６３】
2005534673.tif 000065
【０２３５】
2-クロロ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン(0.8g, 3.1mmol)を含むフラスコに、三臭化リン(20mL)を加え、混合物を窒素下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水(400mL)へ注意深く注ぎ、得られた混合物を、アンモニア水溶液を用いてpH6〜7に調整し、ジエチルエーテル(3 x 250mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た(0.97g)。
【０２３６】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 7.78 (2H, d, J 8 Hz), 8.15 (2H, J 8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.99 (1H, s)。
【０２３７】
中間体52：2-ブロモ-6-(4-メチルフェニル)ピラジン
【化６４】
2005534673.tif 000066
【０２３８】
2-クロロ-6-(4-メチルフェニル)ピラジン(2.5g, 12.3mmol)を含むフラスコに三臭化リン(20mL)を加え、この混合物を窒素下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水(600mL)へ注意深く注いだ。得られた溶液を、アンモニア水溶液を用いてpH6〜7に調整し、Et2O(2 x 250mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(2.32g)。
【０２３９】
LC/MS: m/z 249.0, 251.0 [M+H]+, Rt 3.4分。
【０２４０】
中間体53：{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
【化６５】
2005534673.tif 000067
【０２４１】
2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン(0.5g, 1.6mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL, 1.6mmol)および{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(0.5g, 1.8mmol)の混合物を、密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(130mL)に溶解し、この有機抽出液を水(30mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。1:19〜1:4 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.15g)。
【０２４２】
LC/MS: m/z 501.8 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０２４３】
中間体54：[4-({ブチル[6-(4-メチルフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化６６】
2005534673.tif 000068
【０２４４】
2-ブロモ-6-(4-メチルフェニル)ピラジン(0.25g, 1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL, 2mmol)および{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(0.42g, 1.5mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、この有機抽出液を水(15mL)で洗浄し、疎水性フリットに通した後、真空濃縮した。1:19〜1:4 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(37mg)。
【０２４５】
LC/MS: m/z 448.2 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０２４６】
中間体55：{4-[((2-メトキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
【化６７】
2005534673.tif 000069
【０２４７】
2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン(0.5g, 1.65mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL, 1.65mmol)および(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(0.7g, 2.47mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で20時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、残渣を水(40mL)に希釈し、CH2Cl2(2x40mL)で抽出した。この有機抽出液を疎水性フリットに通し、真空濃縮した。1:19〜1:4 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.16g)。
【０２４８】
LC/MS: m/z 503.8 [M+H]+, Rt 4.0分。
【０２４９】
中間体56：3-ブロモ-2-メチル-N-プロピルアニリン
【化６８】
2005534673.tif 000070
【０２５０】
3Aモレキュラー・シーブスを伴う乾燥CH2Cl2 中、3-ブロモ-2-メチルフェニルアミン(1.5g, 8.06mmol)の溶液にプロピオンアルデヒド(580μL, 8.06mmol)を加え、得られた混合物を窒素下室温で20分間攪拌した。酢酸(561μL, 8.06mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.78g, 22.56mmol)を加え、得られた混合物を窒素下室温で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム(60mL)を少量ずつ加え、得られた混合物を0.5時間攪拌し、CH2Cl2(2 x 100mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を黄色オイルとして得た(1.8g)。LC/MS: m/z 230 [M+H]+, Rt 3.64分。
【０２５１】
中間体57：3-ブロモ-N-ブチル-2-メチルアニリン
【化６９】
2005534673.tif 000071
【０２５２】
中間体56に関して記載した手順を用い、ブチルアルデヒドおよび3-ブロモ-2-メチルフェニルアミンから製造した。
【０２５３】
LC/MS: m/z 244 [M+H]+, Rt 3.82分。
【０２５４】
中間体58：3-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルアニリン
【化７０】
2005534673.tif 000072
【０２５５】
0.5M HCl(32mL)中、1,1,-2-トリメトキシエタン(2.07mL, 16.07mmol)の溶液を100℃で2時間加熱した。冷却した混合物をCH2Cl2 (30mL)で抽出し、この有機溶液を乾燥させた(3Aモレキュラー・シーブス)。3-ブロモ-2-メチルフェニルアミンを加え、得られた溶液を窒素下で20分間攪拌した。酢酸(461μL, 8.05mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.78g, 22.56mmol)を加え、反応混合物を窒素下室温で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム(60mL)を少量ずつ加え、得られた混合物を0.5時間攪拌し、CH2Cl2(2 x 100mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。100:2〜100:5 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 2 x 20g)により精製し、標題化合物を黄色オイルとして得た(687mg)。
【０２５６】
LC/MS: m/z 246 [M+H]+, Rt 3.27分。
【０２５７】
中間体59：(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(ブチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化７１】
2005534673.tif 000073
【０２５８】
乾燥アセトニトリル(75mL)中、3-ブロモ-N-ブチル-2-メチルアニリン(700mg, 2.89mmol)の溶液に[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(830mg, 2.89mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(331μL, 1.9mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去し、水(50mL)で希釈し、CH2Cl2 (2 x 100mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。 100:2〜100:5シクロヘキサン：EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 20g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(749mg).
LC/MS: m/z 450 [M+H]+, Rt 4.32分。
【０２５９】
中間体60：(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化７２】
2005534673.tif 000074
【０２６０】
中間体59に関して記載した手順を用い、3-ブロモ-2-メチル-N-プロピルアニリンから製造した。
【０２６１】
LC/MS: m/z 436 [M+H]+, Rt 4.24分。
【０２６２】
中間体61：(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化７３】
2005534673.tif 000075
【０２６３】
中間体59に関して記載した手順を用い、3-ブロモ-N-(2-メトキシエチル)-2-メチルアニリンから製造した。
【０２６４】
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Rt 3.92分。
【０２６５】
中間体62：4-クロロ-5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン
【化７４】
2005534673.tif 000076
【０２６６】
ジメトキシエタン(28mL)および水(14mL)中、4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジン (1g, 6.13mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(1.69g, 16.0mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルホウ素酸(1.165g, 6.13mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.14g)を加えた。得られた混合物を窒素下で18時間加熱還流し、反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)で希釈した後、CHCl3(2 x 100mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去した。19:1 シクロヘキサン：EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.1g)。
【０２６７】
LC/MS: m/z 273.1 [M+H]+, Rt 3.3分。
【０２６８】
中間体63：4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン
【化７５】
2005534673.tif 000077
【０２６９】
中間体62に関して記載した手順を用い、4-クロロフェニルホウ素酸および4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジンから製造した。
【０２７０】
LC/MS: m/z 239.1 [M+H]+, Rt 3.2分。
【０２７１】
中間体64：4-クロロ-5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン
【化７６】
2005534673.tif 000078
【０２７２】
中間体62に関して記載した手順を用い、4-メチルフェニルホウ素酸および4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジンから製造した。
【０２７３】
LC/MS: m/z 219.1 [M+H]+, Rt 3.2分。
【０２７４】
中間体65：4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン
【化７７】
2005534673.tif 000079
【０２７５】
中間体62に関して記載した手順を用い、4-メトキシフェニルホウ素酸(0.93g, 6.13mmol)および4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジンから製造した。
【０２７６】
LC/MS: m/z 235.1 [M+H]+, Rt 3.0分。
【０２７７】
中間体66：{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル
【化７８】
2005534673.tif 000080
【０２７８】
4-クロロ-5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(0.229g, 0.84mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.293mL, 1.68mmol)および{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(0.35g, 1.26mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、この有機抽出液を水(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通した後、真空濃縮した。1:19〜1:9 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(0.19g)。
【０２７９】
LC/MS: m/z 516.2 [M+H]+, Rt 3.9分。
【０２８０】
中間体67：[4-({ブチル[6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化７９】
2005534673.tif 000081
【０２８１】
4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン(0.164g, 0.7mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.4mmol)および{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(0.29g, 1.05mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。次に、反応混合物を室温にした。残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、この有機溶液を水(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通した後、真空濃縮した。3:17〜1:4 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(62mg)。
【０２８２】
LC/MS: m/z 478.3 [M+H]+, Rt 3.2分。
【０２８３】
中間体68：[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化８０】
2005534673.tif 000082
【０２８４】
中間体67の手順を用い、4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジンおよび{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチルから製造した。
【０２８５】
LC/MS: m/z 482.2 [M+H]+, Rt 3.7分。
【０２８６】
中間体69：[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化８１】
2005534673.tif 000083
【０２８７】
中間体67の手順を用い、4-クロロ-5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジンおよび{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチルから製造した。
【０２８８】
LC/MS: m/z 462.3 [M+H]+, Rt 3.4分。
【０２８９】
中間体70：2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン
【化８２】
2005534673.tif 000084
【０２９０】
1,2-ジメトキシエタン(330ml)および水(165ml)中、3-ブロモ-2-メチルアニリン(15g, 0.0806mol)の溶液に、4-メチルフェニルホウ素酸(12.05g, 0.0886mol)および炭酸ナトリウム(22.2g, 0.2095mol)を加えた。装置を窒素でフラッシュした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.86g, 1.61mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で加熱し、窒素下で22時間攪拌した後、室温まで冷却し、真空下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(2 x 400ml)と水(400ml)とで分液した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。9:1〜8:1 EtOAc：シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(4 x 90g Siカラム)により精製し、標題化合物を黄色オイルとして得た(14.78g)。
【０２９１】
LC/MS: m/z 198 [M+H]+, Rt 3.22分。
【０２９２】
中間体71：N-(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)ブタンアミド
【化８３】
2005534673.tif 000085
【０２９３】
窒素下0℃で、無水CH2Cl2(250ml)中、2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イルアミン(20g, 0.1015mol)の溶液に、トリエチルアミン(28.29ml, 0.203mol)を加えた。塩化ブチリル(11.07ml, 0.1066mol)を0.5時間かけて滴下し、添加速度は反応混合物の温度が確実に10℃以下となるようにした。次に、この反応混合物を窒素下室温で2時間攪拌し、CH2Cl2(200ml)で希釈し、水(400ml)、飽和重炭酸ナトリウム(400ml)および飽和塩化ナトリウム(400ml)で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、クリーム色の固体を得た。この固体にシクロヘキサン(400ml)を加え、混合物を2時間攪拌し、濾過した。固体残渣をCH2Cl2に溶解し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物をクリーム色の固体として得た(25g)。
【０２９４】
LC/MS: m/z 268 [M+H]+, Rt 3.37分。
【０２９５】
中間体72：N-ブチル-N-(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミン
【化８４】
2005534673.tif 000086
【０２９６】
無水テトラヒドロフラン(500ml)中、N-(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)ブタンアミド(15g, 0.056mol)の溶液に、窒素下で水素化リチウムアルミニウム(エーテル中1M溶液; 112ml)を滴下した。得られた混合物を75℃で5.5時間加熱した後、16時間室温まで冷却した。この反応混合物にウェットエーテル(50ml)、次いで2M NaOH(50ml)および水(50ml)を滴下した。この混合物を濾過し、固体残渣をエーテルで洗浄し、濾液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2(400ml)と水(20ml)とで分液した。CH2Cl2層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を黄色オイルとして得た(13.12g)。
【０２９７】
LC/MS: m/z 254 [M+H]+, Rt 4.07分。
【０２９８】
中間体73：[4-(クロロメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化８５】
2005534673.tif 000087
【０２９９】
[4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェノールエチル(54.1g, 0.241mol)を乾燥DCM(540mL)に溶解し、 窒素下で-6℃に冷却した。次に、トリエチルアミン(67mL, 0.48mol)を15分にわたって加えた。次に、反応温度を5℃以下に維持しつつ、塩化メシル(28mL, 0.362mol)を40分かけて加えた。この添加が完了した後、混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、室温まで温め、一晩攪拌した。水(22mL)を加えることで反応をクエンチした。反応混合物を水(370mL)で洗浄し、この水層をDCM(370mL)で抽出した。合した有機抽出液をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物をオイルとして得、これは+5℃で保存したところ、低融点のオレンジ色の固体を形成した(52.05g)。
【０３００】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.3 (3H, t, J 7 Hz), 2.29 (3H, s), 4.27 (2H, q, J 7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.66 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J 8.5Hz, 2.5 Hz) 7.20 (1H, d, J 2.5 Hz)。
【０３０１】
中間体74：(4-{[ブチル(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化８６】
2005534673.tif 000088
【０３０２】
[4-(クロロメチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(35.9g, 0.148mols)を乾燥アセトニトリル(285mL)に溶解した。ヨウ化ナトリウム(20.1g, 0.135mol 1当量)を一度に加え、混合物を5分間攪拌した。乾燥アセトニトリル(285mL)中、N-ブチル-N-(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミン(34g. 0.135mol)およびジイソプロピルエチルアミン(23.5mL, 0.135mol)を10分間かけて加え、添加中、反応温度を約16℃に維持するため冷却を適用した。反応物を真空濃縮し、得られたオレンジ色のオイルをDCM(700mL)と水(700mL)とで分液した。この水層をDCM(500mL)で抽出し、合した有機抽出液をブライン(300mL)で注意深く洗浄した。乾燥(Na2SO4)の後、混合物を真空濃縮し、暗オレンジ色のオイルを得た。1:1〜0:1 シクロヘキサン：DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(2kgシリカカラム)を用いて精製し、標題化合物を黄色オイルとして得た(48.8g)。
【０３０３】
LC/MS：m/z  460.2 [M+H]+, Rt 4.42分。
【０３０４】
中間体75：2-クロロ-6-(4-クロロフェニル)ピラジン
【化８７】
2005534673.tif 000089
【０３０５】
窒素下、ジメトキシエタン(140mL)および水(70mL)中、2,6-ジクロロピラジン(3g, 20mmol)、炭酸ナトリウム(5.5g, 52mmol)および4-クロロフェニルホウ素酸(3.79g, 3.36mmol)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.46g)を加えた。得られた混合物を窒素下で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)で希釈し、ジクロロメタン(2 x 200mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)(Si, 90g)により精製し、標題化合物を白色固体として得た(2.33g)。
【０３０６】
LC/MS：m/z  225.0 [M+H]+, Rt 3.45分。
【０３０７】
中間体76：2-ブロモ-6-(4-クロロフェニル)ピラジン
【化８８】
2005534673.tif 000090
【０３０８】
2-クロロ-6-(4-クロロフェニル)ピラジン(2.35g, 10.4mmol)を含むフラスコに三臭化リン(17mL)を加え、混合物を窒素下で6時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水(600mL)へ注意深く注ぎ、得られた混合物を、アンモニア水溶液を用いてpH6〜7に調整し、ジエチルエーテル(2 x 250mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。この反応は完了しなかったので、残渣を三臭化リン(17mL)を添加して処理し、窒素下でさらに5時間加熱還流した。前記のように後処理し、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.97g)。
【０３０９】
LC/MS：m/z  270  [M+H]+, Rt 3.53分。
【０３１０】
中間体77：[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化８９】
2005534673.tif 000091
【０３１１】
2-ブロモ-6-(4-クロロフェニル)ピラジン(0.27g, 1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL, 1mmol)および{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(0.42g, 1.5mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、この有機抽出液を水(15mL)で洗浄し、疎水性フリットに通した後、真空濃縮した。1:9〜1:1.5 EtOAc:シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(78mg)。
【０３１２】
LC/MS：m/z  468 [M+H]+, Rt 4.2分。
【０３１３】
中間体78：[4-({[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化９０】
2005534673.tif 000092
【０３１４】
(4-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(0.42g, 1.5mmol)と中間体77に関して記載した合成手順を用いた。1:4〜1:1 EtOAc:シクロヘキサンで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(81mg)。
【０３１５】
LC/MS：m/z  470 [M+H]+, Rt 3.8分。
【０３１６】
中間体79：{2-メチル-4-[(プロピル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル
【化９１】
2005534673.tif 000093
【０３１７】
2-クロロ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン(0.303g, 1mmol)および{2-メチル-4-[(プロピルアミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル(0.4g, 1.5mmol)と中間体77に関して記載した合成手順を用いた。9:1〜7:3 シクロヘキサン:EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(56mg)。
【０３１８】
LC/MS：m/z 488 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０３１９】
中間体80：(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸エチル
【化９２】
2005534673.tif 000094
【０３２０】
{2-メチル-4-[(プロピルアミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル(0.279g, 1.05mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL, 1.4mmol)および4-クロロ-5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(0.191g, 0.7mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。この後、リアクチバイアルを室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄した。この有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、蒸発させた。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(159mg)。
【０３２１】
LC/MS：m/z 502.2 [M+H]+, Rt 3.8分。
【０３２２】
中間体81：(4-{[[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル
【化９３】
2005534673.tif 000095
【０３２３】
4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン(167mg, 0.7mmol)と中間体80に関して記載した合成手順を用いた。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(116mg)。
【０３２４】
LC/MS：m/z 468.1 [M+H]+, Rt 3.6分。
【０３２５】
中間体82：(2-メチル-4-{[[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸エチル
【化９４】
2005534673.tif 000096
【０３２６】
4-クロロ-5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン(153mg, 0.7mmol)と中間体80に関して記載した合成手順を用いた。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(80mg)。
【０３２７】
LC/MS：m/z 448.2 [M+H]+, Rt 3.2分。
【０３２８】
中間体83：(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸エチル
【化９５】
2005534673.tif 000097
【０３２９】
4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン(164mg, 0.7mmol)と中間体80に関して記載した合成手順を用いた。4:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(Si, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(60mg)。
【０３３０】
LC/MS：m/z 464.2 [M+H]+, Rt 3.1分。
【０３３１】
中間体84：2-エチル-4-(ヒドロキシメチル)フェノール
【化９６】
2005534673.tif 000098
【０３３２】
N2下0℃で、無水THF(150mL)中、3-エチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.7g, 26mmol)の溶液にEt2O中1MのLiAlH4(52mL, 52.2mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃で2時間攪拌した後、水を注意深く加えることでクエンチし、15分間攪拌した。次に、反応混合物をシリカに吸着させ、シリカパッドへロードし、これをEtOAcで洗浄した。EtOAc洗液を回収し、真空濃縮し、標題化合物を無色のオイルとして得た(3.67g)。
【０３３３】
LC/MS：m/z 151.1 [M-H]-, Rt 2.1分。
【０３３４】
中間体85：[2-エチル-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化９７】
2005534673.tif 000099
【０３３５】
無水アセトニトリル(125mL)中、2-エチル-4-(ヒドロキシメチル)フェノール(3.67g, 24.1mmol)の溶液に炭酸セシウム(8.65g, 26.6mmol)を加えた後、反応混合物を窒素でフラッシュし、0℃に冷却した後、ブロモ酢酸エチル(2.68mL, 24.1mmol)を加えた。反応混合物を徐々に室温にし、18時間攪拌した。さらなるブロモ酢酸エチル(0.26mL, 2.4mmol)を加え、4時間攪拌を続けた。反応混合物を水(100mL)で希釈した後、EtOAc(2 x 100mL)で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。4:1 シクロヘキサン:EtOAc、次いでEtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 90g)により精製し、標題化合物を淡黄色のガムとして得た(3.54g)。
【０３３６】
1H NMR (400 MHz;CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J 7.5 Hz), 2.72 (2H, q, J 7.5 Hz), 4.26 (2H, q, J 7.5 Hz), 4.58-4.68 (4H, m), 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.19 (1H, d, J 2 Hz)。
【０３３７】
中間体86：(2-エチル-4-ホルミルフェノキシ)酢酸エチル
【化９８】
2005534673.tif 000100
【０３３８】
クロロホルム(250mL)中、[2-エチル-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]酢酸エチル(2.74g, 11.5mmol)の溶液に二酸化マンガン(10g, 11.5mmol)を加えた。得られた混合物を18時間室温で攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過した後、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(2.7g)。
【０３３９】
LC/MS：m/z 237.2 [M+H]+, Rt 3.1分。
【０３４０】
中間体87：[2-エチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化９９】
2005534673.tif 000101
【０３４１】
無水CH2Cl2(12mL)中、(2-エチル-4-ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(0.3g, 1.27mmol)の溶液に4’-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェン-3-イルアミン(0.3g, 1.27mmol)を加えた。得られた溶液をN2下室温で15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.376g, 1.77mmol)および氷酢酸(0.0725mL, 1.27mmol)を加えた。窒素下室温で20時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(40mL)を滴下し、混合物を20分間攪拌した。次に、混合物をCH2Cl2(2 x 50mL)で抽出し、この有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、真空濃縮した。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色の結晶性固体として得た(0.47g)。
【０３４２】
LC/MS：m/z 458.2 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０３４３】
中間体88：{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル
【化１００】
2005534673.tif 000102
【０３４４】
無水エタノール(10mL)中、(2-エチル-4-ホルミルフェノキシ)酢酸エチル(0.52g, 2.2mmol)の溶液にブチルアミン(0.26mL, 2.6mmol)を加えた。得られた溶液をN2下室温で18時間、4Aモレキュラー・シーブス上で攪拌した。飽和NaHCO3水溶液(30mL)を注意深く加えることで反応をクエンチし、混合物を30分間攪拌した。次に、混合物をEtOAc(2 x 100mL)で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。カートリッジをエタノールでコンディショニングした後、化合物をロードし、CH2Cl2、次いでエタノールで洗浄した後にエタノール中10%のNH3を用いて標題化合物を溶出するSPE(SCX, 20g)により精製し、エタノール中10%のNH3抽出液を蒸発させ、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.364g)。
【０３４５】
LC/MS: m/z 294.3 [M+H]+, Rt 2.43分。
【０３４６】
中間体89：[2-エチル-4-{[2-(メトキシエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]酢酸エチル
【化１０１】
2005534673.tif 000103
【０３４７】
2-メトキシエチルアミン(0.23mL, 0.26mmol)と中間体88の合成に関して記載した合成手順を用いた。カートリッジをエタノールでコンディショニングした後、化合物をロードし、CH2Cl2、次いでエタノールで洗浄した後にエタノール中10%のNH3を用いて標題化合物を溶出するSPE(SCX, 20g)により精製し、エタノール中10%のNH3抽出液を蒸発させ、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(0.341g)。
【０３４８】
LC/MS: m/z 296.2 [M+H]+, Rt 2.2分。
【０３４９】
中間体90：{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル
【化１０２】
2005534673.tif 000104
【０３５０】
2-クロロ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン(0.172g, 0.56mmol)、{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル(0.25g, 0.85 mmmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.099mL, 0.56mmol)の混合物をリアクチバイアル中、100℃で18時間一緒に加熱した。次に、このバイアル室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、この有機溶液を水(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。次に、この溶液を疎水性フリットに通し、蒸発させた。9:1シクロヘキサン:EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(50mg)。
【０３５１】
LC/MS：m/z 516.3 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０３５２】
中間体91：{2-エチル-4-[(2-メチルオキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル
【化１０３】
2005534673.tif 000105
【０３５３】
2-クロロ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン(0.109g, 0.36mmol)、[2-エチル-4-{[2-(メトキシエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]酢酸エチル(0.159g, 0.54 mmmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.063mL, 0.36mmol)の混合物をリアクチバイアル中、100℃で18時間一緒に加熱した。次に、このバイアルを室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、この有機溶液を水(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。この溶液を疎水性フリットに通し、蒸発させた。9:1〜4:1シクロヘキサン:EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(48mg)。
【０３５４】
LC/MS：m/z 518.3 [M+H]+, Rt 3.9分。
【０３５５】
中間体92：[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル
【化１０４】
2005534673.tif 000106
【０３５６】
{4-[(ブチルアミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル(0.23g, 0.78mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.18mL, 1.05mmol)および4-クロロ-5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン(0.114g, 0.52mmol)の混合物を密閉したリアクチバイアル中、100℃で18時間加熱した。この後、リアクチバイアルを室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解し、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。この有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、蒸発させた。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(46mg)。
【０３５７】
LC/MS：m/z 476.3 [M+H]+, Rt 3.6分。
【０３５８】
中間体93：[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル
【化１０５】
2005534673.tif 000107
【０３５９】
無水CH2Cl2(5mL)中、N-ブチル-N-[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミン(58mg, 0.19mmol)の溶液に、[4-(クロロスルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(83mg, 0.28mmol)およびトリエチルアミン(0.052mL, 0.38mmol)を加えた。得られた溶液を窒素下室温で20時間攪拌した。反応物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、この有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。この有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、蒸発させた。質量指示autoprepにより精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(15mg)。
【０３６０】
LC/MS：m/z 564.2 [M+H]+, Rt 4.2分。
【０３６１】
中間体94：[2-エチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル
【化１０６】
2005534673.tif 000108
【０３６２】
無水ピリジン(0.3mL)中、[2-エチル-4-({[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(0.1g, 0.22mmol)の溶液に塩化1-プロパンスルホニル(0.037mL, 0.3mmol)を加えた。次に、反応混合物を密閉したリアクチバイアル中、80℃で18時間加熱した。反応混合物が室温まで冷却されたところでバイアルを開封し、残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、水(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。この有機抽出液を疎水性フリットにより分離し、蒸発させた。9:1〜17:3 シクロヘキサン:EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 12g)により精製し、標題化合物を黄色固体として得た(65mg)。
【０３６３】
LC/MS：m/z 581.3 [M+NH4]+, Rt 4.0分。
【０３６４】
中間体95：[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル
【化１０７】
2005534673.tif 000109
【０３６５】
4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン(0.125g, 0.52mmol)と実施例92に関して記載した合成手順を用いた。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製した後、19:1シクロヘキサン:EtOAcで溶出するOPTIX(シリカ, 4g) によりさらに精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(64mg)。
【０３６６】
LC/MS：m/z 496.2 [M+H]+, Rt 4.0分。
【０３６７】
中間体96：{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル
【化１０８】
2005534673.tif 000110
【０３６８】
4-クロロ-5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(0.143g, 0.52mmol)と実施例92に関して記載した合成手順を用いた。9:1 シクロヘキサン: EtOAcで溶出するBiotage(商標)クロマトグラフィー(シリカ, 40g)により精製した後、19:1シクロヘキサン：EtOAcで溶出するOPTIX(シリカ, 4g)を用いてさらに精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(64mg)。
【０３６９】
LC/MS：m/z 430.2 [M+H]+, Rt 4.2分。
【０３７０】
中間体97：{2-エチル-4-[([2-(メチルオキシ)エチル]{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル
【化１０９】
2005534673.tif 000111
【０３７１】
ピリミジン 2-(メチルスルホニル)-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン(0.109g, 0.36mmol)、[2-エチル-4-{[2-(メトキシエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]酢酸エチル(0.159g, 0.54 mmmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.063mL, 0.36mmol)の混合物をリアクチバイアル中、100℃で18時間一緒に加熱した。次に、このバイアルを室温まで冷却し、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解した。この有機溶液を水(15mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。次に、この溶液を疎水性フリットに通し、蒸発させた。9:1〜4:1 シクロヘキサン:EtOAcで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして得た(52mg)。
【０３７２】
LC/MS：m/z 518.3 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０３７３】
中間体98：N-2-プロペン-1-イル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンアミン
【化１１０】
2005534673.tif 000112
【０３７４】
エタノール(5mL)中、アリルアミン(0.447mL, 5.96mmol)および2-ブロモ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン(0.1g, 0.298mmol)の混合物を25mL耐圧容器中、100℃で加熱した。一晩加熱した後、反応物を冷却し、硫酸銅を加え、100℃で一晩加熱を続けた。この後、反応物を室温まで冷却し、真空濃縮した。3:1 シクロヘキサン:クロロホルムで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、標題化合物を暗黄色固体として得た(0.062g)。
【０３７５】
LC/MS：m/z 279.1 [M+H]+, Rt 3.7分。
【０３７６】
実施例1：2-メチル-2-{2-メチル-4-[([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸
【化１１１】
2005534673.tif 000113
【０３７７】
テトラヒドロフラン(2mL)およびメタノール(2mL)中、2-メチル-2-{2-メチル-4-[([4-(トリフルオロメチル)ベンジル]{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}プロパン酸エチル(0.07g, 0.11mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(1mL)を加えた。得られた溶液を室温で20時間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を2M HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2(2 x 30mL)で抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、標題化合物を無色のオイルとして得た(60mg)。
【０３７８】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 2.20 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.93 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J 8 Hz), 7.00 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.07 (1H, d, J 2 Hz), 7.14 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.37 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.47-7.58 (3H, m), 7.64 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.05 (2H, d J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０３７９】
LC/MS：m/z 603.2 [M+H]+, Rt 4.6分。
【０３８０】
実施例2 ：2-{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸
【化１１２】
2005534673.tif 000114
【０３８１】
メタノール(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(1.5mL)中、2-{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}-2-メチルプロパン酸エチル(45mg, 0.085mmol)の溶液に、2M NaOH水溶液(1mL)を加えた。得られた混合物を70℃で1時間加熱した後、室温で18時間攪拌した後、70℃でさらに4時間加熱した。反応混合物を室温にし、真空下で溶媒を除去した。残渣を2M HClで酸性化し、EtOAc(2 x 10mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。カートリッジをコンディショニングし、化合物をロードし、メタノールで洗浄した後、メタノール中10%のNH3を用いて溶出するアミノプロピルSPE(5g)によえい精製した。このメタノール性アンモニアを蒸発させて白色固体を得、これを1M HCl(5mL)で処理した後、CH2Cl2(20mL)で抽出した。この有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を無色のオイルとして得た(19mg)。
【０３８２】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7 Hz), 1.37 (2H, m), 1.56 (6H, s), 1.64 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.74 (2H, s), 6.44 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 7.04 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J 8.5, 7.5 Hz), 7.64 (2H, d, J 8 Hz), 8.08 (2H, d J 8Hz), CO2Hは観測されず。
【０３８３】
LC/MS: m/z 501.2 [M+H]+, Rt 4.7分。
【０３８４】
実施例3：{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１１３】
2005534673.tif 000115
【０３８５】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸メチル(40mg, 0.082mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(2mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M HClで酸性化した後、酢酸エチル(2 x 15mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(35mg)。
【０３８６】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.39 (2H, m), 1.66 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.57 (2H, t, J 8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.02-7.14 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.66 (2H, d, J 8 Hz), 8.08 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０３８７】
LC/MS: m/z 473.2 [M+H]+, Rt 5.0分。
【０３８８】
実施例4：[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１１４】
2005534673.tif 000116
【０３８９】
メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中、[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(105mg, 0.21mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(2mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M HClで酸性化した後、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色の泡沫として得た(90mg)。
【０３９０】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.97 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.42 (2H, m), 1.60 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.69 (2H, m), 4.66-4.70 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m), 7.10-7.57 (4H, m), 7.71 (2H, d, J 8 Hz), 7.76 (2H, d, d J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０３９１】
LC/MS: m/z  472.1 [M+H]+, Rt 4.6分。
【０３９２】
実施例5：[4-({(2-Mエトキシエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１１５】
2005534673.tif 000117
【０３９３】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、[4-({(2-メトキシエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(90mg, 0.18mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(1mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、2M HClで酸性化した後、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(28mg)。
【０３９４】
1H NMR (400 MHz;CDCl3) δ: 2.22 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.68 (4H, s), 4.58 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.63 (1H, d J 9 Hz), 6.88-7.15 (5H, m), 7.31 (1H, t, J 8 Hz), 7.58 (2H, d, J 8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０３９５】
LC/MS: m/z  471.9 [M-H]-, Rt 4.1分。
【０３９６】
実施例6：[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
【化１１６】
2005534673.tif 000118
【０３９７】
室温にて、MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中、[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(54mg, 0.11mmol)の溶液に2M NaOH(1mL, 2mmol)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2(2 x 10mL)と2M HCl(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(59mg)。
【０３９８】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.91 (3H, t, J 7 Hz), 1.35 (4H, m), 1.61 (2H, br.s), 2.19 (3H, s), 3.73 (2H, m), 4.70 (4H, s), 6.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.04 (2H, m), 7.25-7.43 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 7.78 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０３９９】
LC/MS: m/z 486.3 [M+H]+ Rt 4.9分。
【０４００】
実施例7：[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１１７】
2005534673.tif 000119
【０４０１】
室温にて、MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中、[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(141mg, 0.28mmol)の溶液に2M NaOH(1mL, 2mmol)を加えた。得られた混合物を1.5時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。 残渣をCH2Cl2(2 x 20mL)と2M HCl(20mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(115mg)。
【０４０２】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.07 (2H, m), 0.50 (2H, dm, J 8 Hz), 0.70 (1H, m), 1.46 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3,89 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, br s) 6.75 (1H, d, J 8.5Hz), 6.97 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2.5 Hz), 7.42 (1H, br s), 7.50 (1H, br s), 7.63 (1H, t, J 8 Hz), 7.68-7.81 (5H, m), CO2Hは観測されず。
【０４０３】
LC/MS: m/z 484.3 [M+H]+ Rt 4.6分。
【０４０４】
実施例8：[2-メチル-4-({プロピル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
【化１１８】
2005534673.tif 000120
【０４０５】
室温にて、MeOH(2ml)およびTHF(2mL)中、[2-メチル-4-({プロピル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(88mg, 0.18mmol)の溶液に、2M NaOH(1mL, 2mmol)を加えた。得られた溶液を1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をHCl(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2 x 10mL)、次いでEtOAc(2 x 10mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色の結晶性固体として得た(64.1mg)。
【０４０６】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.69 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.42 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.50 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.68-6.75 (2H, m), 6.82-6.88 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.21 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.64 (4H, m), CO2Hは観測されず。
【０４０７】
LC/MS: m/z 455.9 [M - H]- Rt 4.4分。
【０４０８】
実施例9：[2-メチル-4-({[2-(メチルチオ)エチル][4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
【化１１９】
2005534673.tif 000121
【０４０９】
室温にて、MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中、[2-メチル-4-({[2-(メチルチオ)エチル][4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチル(96.4mg, 0.19mmol)の溶液に2M NaOH(1mL, 2mmol)を加えた。得られた混合物を16時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2(2 x 20mL)と2M HCl(20mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体として得た(94mg)。
【０４１０】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.66 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.55 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.74 (1H, d, J 7.5 Hz), 6.87 (1H, s), 6.91 (1H, d, J 7 Hz), 7.02 (1H, d, J 8 Hz), 7.07 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.59 (2H, d, J 8 Hz), 7.65 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４１１】
LC/MS: m/z 487.8 [M-H]- Rt 4.3分。
【０４１２】
実施例10：[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２０】
2005534673.tif 000122
【０４１３】
室温にて、MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中、[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(110mg, 0.21mmol)の溶液に2M NaOH(1mL, 2mmol)を加えた。得られた混合物を2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(2 x 20mL)と2M HCl(20mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(103mg)。
【０４１４】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 + DCl, 85oC) δ: 0.82 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.28 (2H, m), 1.42 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.69 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.59 (2H, br s), 4.61 (2H, s), 6.69 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.98 (1H, d, J 2 Hz), 7.08 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.21 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.27 (2H, d, J 8 Hz), 7.47 (1H, t, J 8 Hz), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 7.82 (1H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず
LC/MS: m/z 486.4 [M+H]+ Rt  4.6分。
【０４１５】
実施例11：[4-({(2-Mエトキシエチル)[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２１】
2005534673.tif 000123
【０４１６】
THF(6mL)およびMeOH(6mL)中、[4-({(2-メトキシエチル)[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(500mg, 0.97mmol)の溶液にNaOH(2M; 3mL)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、2M HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を無色のオイルとして得た(453mg)。
【０４１７】
1H NMR (400MHz; DMSO-d6) δ: 2.09 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.12 (3H, m), 3.32 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.6 (2H, m), 6.67 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.89 (1H, m), 6.99-7.02 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.52 (2H, d, J 8 Hz), 7.73 (2H, d, J 8 Hz), 12.9 (1H, s, broad).
LC/MS: m/z 488 [M+H]+, Rt 4.06分。
【０４１８】
実施例12：[4-({ブチリル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２２】
2005534673.tif 000124
【０４１９】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、[4-({ブチリル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(40mg, 0.078mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M HClで酸性化した後、酢酸エチル(2 x 15mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(28mg)。
【０４２０】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.84 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.64 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.24 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.64 (1H, d, J 8 Hz), 6.98-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, br s), 7.45 (1H, t, J 8 Hz), 7.55 (3H, d, J 8 Hz), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４２１】
LC/MS: m/z 485.9 [M+H]+, Rt 3.9分。
【０４２２】
実施例13：[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
【化１２３】
2005534673.tif 000125
【０４２３】
室温にて、MeOH(1mL)およびTHF(1mL)中、[2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(20mg, 0.036mmol)の溶液に2M NaOH(0.5mL, 1mmol)を加えた。得られた混合物を2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(2 x 10mL)と2M HCl(10mL)とで分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去した。Supelco ABZ+カラム(5μm, 10 cm x 21.2 mm ID)にて行い、流速8mL/分にて溶出する（20分間かけて50〜95%のグラジェント、10分間95% Bで保持）autoprep HPLCにより精製した。なお、溶媒A= H2O中0.1%のHCO2H、溶媒B= MeCN中0.05%のHCO2Hである。標題化合物は黄色固体として得られた(10.7mg)。
【０４２４】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.93 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.04 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.61 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J 8.5 Hz, 2 Hz), 7.09 (1H, d, J 2 Hz), 7.28 (1H, m), 7.39-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, d, J 8Hz), 7.68 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４２５】
LC/MS: m/z 520.1 [M-H]-, Rt 3.6分。
【０４２６】
実施例14：[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２４】
2005534673.tif 000126
【０４２７】
メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中、[4-({ブチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(100mg, 0.18mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(2mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M HClで酸性化した後、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(85mg)。
【０４２８】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J 7 Hz), 1.30-1.45 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7 Hz), 4.78 (2H, s), 6.74 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.10 (1H, dm, J 8 Hz), 7.25 (1H, t, J 2 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４２９】
LC/MS: m/z 522.3 [M+H]+, Rt 4.5分。
【０４３０】
実施例15：[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)フェノキシ]酢酸
【化１２５】
2005534673.tif 000127
【０４３１】
室温にて、MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中、[2-メチル-4-({ペンチル[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)フェノキシ]酢酸エチル(76mg, 0.13mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(1mL, 2mmol)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(2 x 15mL)と2M HCl(10mL)で分液した。この有機溶液を疎水性フリットに通し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(75mg)。
【０４３２】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.85 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.22-1.45 (6H, m), 2.23 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 7 Hz), 4.81 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.14 (1H, dm, J 7 Hz), 7.23 (1H, t, J 2 Hz), 7.32 (1H, d, J 1.5 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.62-7.68 (3H, m), 7.75 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４３３】
LC/MS: m/z 536.3 [M+H]+ Rt 4.5分。
【０４３４】
実施例16：[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２６】
2005534673.tif 000128
【０４３５】
室温にて、MeOH(2mL)およびTHF(2mL)中、[4-({(2-シクロプロピルエチル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(156mg, 0.28mmol)の溶液に2M NaOH水溶液(1mL, 2mmol)を加えた。得られた混合物を2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をEtOAc(2 x 20mL)と2M HCl(20mL)とで分液した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去した。 CH2Cl2中の粗物質をロードした後、MeOHで洗浄し、その後、MeOH中5%のNH3で溶出するSPE(5gアミノプロピルカートリッジ)により精製した。MeOH中5%のNH3抽出液を真空濃縮し、残渣をCH2Cl2(20mL)と2M HCl(2mL)とで分液した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(64.4mg)。
【０４３６】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: -0.03 (2H, m), 0.40 (2H, m), 0.70 (1H, m), 1.32 (2H, q, J 7 Hz), 2.23 (3H, s), 3.68 (2H, t, J 7 Hz), 4.82 (2H, s), 6.96 (1H, d, J 9 Hz), 7.14 (1H, dm, J 8 Hz), 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, m) 7.42-7.50 (2H, m), 7.62-7.68 (3H, m), 7.74 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４３７】
LC/MS: m/z 531.9 [M-H]- Rt 4.3分。
【０４３８】
実施例17：{4-[(ブチル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１２７】
2005534673.tif 000129
【０４３９】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、{4-[(ブチル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(100mg, 0.2mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(2mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、2M HClで酸性化した後、CH2Cl2(2 x 40mL)で抽出した。この有機溶液を疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物をクリーム色の固体として得た(85mg)。
【０４４０】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7 Hz), 1.42 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.74 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.75 (2H, d, J 8 Hz), 8.15 (2H, d, J 8 Hz), 8.50 (1H, br s), CO2Hは観測されず。
【０４４１】
LC/MS: m/z 474.0 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０４４２】
実施例18：[4-({ブチル[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１２８】
2005534673.tif 000130
【０４４３】
THF(3mL)およびMeOH(3mL)中、[4-({ブチル[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(178mg, 0.38mmol)の溶液に、NaOH(2M; 2mL)を加え、得られた混合物を1.5時間振盪した。混合物を蒸発させ、2M HClで酸性化し、CH2Cl2(10mL)、EtOAc(10mL)で抽出した。水層を濾過し、濾過した固体と溶媒抽出液を合し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色固体として得た(161mg)。
【０４４４】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.99 (3H, t, J 7 Hz), 1.38-1.48 (2H, m), 1.63-1.75 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, broad s), 4.7 (2H, s), 4.91-5.09 (2H, broad s), 6.81 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.09-7.2 (2H, m), 7.50 (1H, d, J 6 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.24 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.35 (1H, d, J 6 Hz). CO2Hは観測されず。
【０４４５】
LC/MS: m/z 440 [M+H]+ , Rt 4.35分。
【０４４６】
実施例19：{4-[((2-Mエトキシエチル){4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１２９】
2005534673.tif 000131
【０４４７】
メタノール(1.5mL)およびテトラヒドロフラン(1.5mL)中、{4-[((2-メトキシエチル){4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(80mg, 0.16mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(1.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、2M HClで酸性化し、酢酸エチル(2x 30mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物をクリーム色の固体として得た(72mg)。
【０４４８】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.70 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.04 (2H, br s), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 7.04-7.14 (3H, m), 7.74 (2H, d, J 8 Hz), 8.14 (2H, d, J 8 Hz), 8.48 (1H, J 5 Hz), (CO2Hは観測されず).
LC/MS：m/z  476.3 [M+H]+, Rt 3.9分。
【０４４９】
実施例20：(4-{[[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル](2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１３０】
2005534673.tif 000132
【０４５０】
実施例18に関して記載した手順を用い、(4-{[[4-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル](2-メトキシエチル) アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０４５１】
1H NMR (400MHz; MeOH-d4) δ: 2.21(3H, s), 3.32 (3H, s), 3.62 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.83 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.18 (1H, d, J 5.5 Hz), 7.48 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.10 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.35 (1H, d, J 5.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４５２】
LC/MS: m/z 442 [M+H]+, Rt 3.89分。
【０４５３】
実施例21：{2-メチル-4-[(プロピル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
【化１３１】
2005534673.tif 000133
【０４５４】
実施例18に関して記載した手順を用い、{2-メチル-4-[(プロピル{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチルから製造した。
【０４５５】
1H NMR (400MHz; MeOH-d4) δ: 0.96 (3H, m), 1.7 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 4.9 (2H, s), 6.75 (1H, dm, J 8 Hz), 7.02-7.24 (3H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 8.21-8.34 (2H, m), 8.38-8.47 (1H, m), CO2Hは観測されず。
【０４５６】
LC/MS: m/z 460 [M+H]+, Rt 4.25分。
【０４５７】
実施例22：{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１３２】
2005534673.tif 000134
【０４５８】
メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中、{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(150mg, 0.3mmol)の溶液に2M NaOH(2mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を2M HClで酸性化した後、酢酸エチル(2 x 50mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を明黄色固体として得た(115mg)。
【０４５９】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.40 (2H, m), 1.66 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.61 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.99 (1H, dm, J 8.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.09 (2H, d, J 8 Hz), 8.29 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０４６０】
LC/MS: m/z 473.9 [M+H]+, Rt 4.4分。
【０４６１】
実施例23：[4-({ブチル[6-(4-メチルフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１３３】
2005534673.tif 000135
【０４６２】
メタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中、[4-({ブチル[6-(4-メチルフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(39mg, 0.087mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。室温で1時間振盪した後、溶媒を蒸発させた後、残渣を2M HClで酸性化し、CH2Cl2(2 x 10mL)で抽出した。この有機溶液疎水性フリットにより分離し、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を明黄色固体として得た(34mg)。
【０４６３】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.98 (3H, t, J 7 Hz), 1.43 (2H, m), 1.69 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.72 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1H, dm, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.34 (2H, d, J 8 Hz), 7.92 (1H, s), 7.98 (2H, d, J 8 Hz), 8.29 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０４６４】
LC/MS: m/z 420.2 [M+H]+, Rt 4.2分。
【０４６５】
実施例24：{4-[((2-Mエトキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１３４】
2005534673.tif 000136
【０４６６】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、{4-[((2-メトキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(160mg, 0.32mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(2mL)を加えた。得られた混合物を室温で時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水(10mL)で希釈し、2M HClで酸性化し、酢酸エチル(2x 30mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を明黄色固体として得た(140mg)。
【０４６７】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.66 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.86 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.06 (1H, m), 7.72 (2H, d, J 8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.07 (2H, d, J 8 Hz), 8.30 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０４６８】
LC/MS: m/z 476.3 [M+H]+, Rt 3.8分。
【０４６９】
実施例25：(4-{[ブチル(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸(方法A)
【化１３５】
2005534673.tif 000137
【０４７０】
1,2-ジメトキシエタン(10mL)および水(5mL)中、(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(ブチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(90mg, 0.2mmol)、4-メチルフェニルホウ素酸(32mg, 0.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg, 4.32mmol)、炭酸ナトリウム(55mg, 0.52mmol)の混合物を窒素下90℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空下で溶媒を除去した。各20mLの5%、10%、30%、50%アセトニトリル／水、アセトニトリル、MeOHで溶出するSPE(C18, 10g)により精製した。さらに、CH2Cl2(40mL)、CHCl3(20mL)、エーテル(20mL)、EtOAc(40mL)、MeOH(20mL)、10%NH3/MeOH(40mL)で溶出するSPE(アミノプロピル, 10g)により精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(50mg)。
【０４７１】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.67 (3H, t, J 7Hz), 1.07 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.72 (2H, m), 3.76 (2H, s), 4.09 (2H, s), 6.48 (1H, d, J 8Hz), 6.79-6.90 (4H, m), 7.02 (1H, t, J 7.5Hz), 7.12 (4H, s), CO2Hは観測されず。
【０４７２】
LC/MS: m/z 432 [M+H]+, Rt 4.33分。
【０４７３】
実施例25：(4-{[ブチル(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸(方法B)
【化１３６】
2005534673.tif 000138
【０４７４】
(4-{[ブチル(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(12.7g, 27.6mmol)をTHF(210mL)に溶解し、水(70ml)、次いで2M NaOH水溶液(61mL, 122mmol)を加えた。反応物を室温で半時間攪拌した後、蒸発させて白色のスラリーを得た。この懸濁液を水(100mL)に希釈し、2M HCl水溶液でpH7に調整した。EtOAc(200mL) 水層を分離し、EtOAc(2 x 100mL)で抽出した。合した有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、標題化合物を白色泡沫として得た(11.1g)。
【０４７５】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.79 (3H, t, J 7Hz), 1.20 (2H, m), 1.36 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.64 (2H, s), 6.72 (1H, d, J 8Hz), 6.87 (1H, d, J 7.5Hz), 7.03-7.17 (4H, m), 7.22 (4H, s), 12.95 (1H, s, ブロード)。
【０４７６】
実施例26：(4-{[ブチル(4'-フルオロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１３７】
2005534673.tif 000139
【０４７７】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(ブチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルおよび4-フルオロフェニルホウ素酸から製造した。
【０４７８】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.73 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.13 (2H, m), 1.3 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.78 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.84 (2H, s), 4.17 (2H, s), 6.50 (1H, d, J 8 Hz), 6.85-7.10 (7H, m), 7.18 (2H, m), CO2Hは観測されず。
【０４７９】
LC/MS: m/z 436 [M+H]+, Rt 4.25分。
【０４８０】
実施例27：(4-{[ブチル(4'-シアノ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１３８】
2005534673.tif 000140
【０４８１】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(ブチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルおよび4-シアノフェニルホウ素酸から製造した。
【０４８２】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.75 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.14 (2H, m), 1.31 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.8 (2H, t, J 7 Hz), 3.86 (2H, s), 4.17 (2H, s) 6.51 (1H, d, J 8.5 Hz) 6.84-6.89 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.02 (1H, d, J 8 Hz), 7.11 (1H, t, J 8 Hz), 7.33 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４８３】
LC/MS: m/z 443 [M+H]+, Rt 4.13分。
【０４８４】
実施例28：(4-{[ブチル(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１３９】
2005534673.tif 000141
【０４８５】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(ブチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルおよび4-メトキシフェニルホウ素酸から製造した。
【０４８６】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.11 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.2 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.14 (2H, s), 6.49 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.82-6.95 (6H, m), 7.05 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４８７】
LC/MS: m/z 448 [M+H]+, Rt 4.01分。
【０４８８】
実施例29：(4-{[ブチル(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４０】
2005534673.tif 000142
【０４８９】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(ブチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルおよび4-クロロフェニルホウ素酸から製造した。
【０４９０】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.10 (2H, m), 1.28 (2H, m), 1.96 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7 Hz), 3.8 (2H, s), 4.1 (2H, s), 6.47 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.8-6.96 (4H, m), 7.05 (1H, t, J 7.5 Hz), 7.14 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４９１】
LC/MS: m/z 452 [M+H]+, Rt 4.48分。
【０４９２】
実施例30：(4-{[(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４１】
2005534673.tif 000143
【０４９３】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-クロロフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０４９４】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 2.03 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.01 (2H, t, J 6 Hz), 3.11 (3H, s), 3.25 (2H, t, J 6 Hz), 3.92 (2H, s), 4.18 (2H, s) 6.53 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.84-6.96 (3H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.15 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０４９５】
LC/MS: m/z 454 [M+H]+, Rt 4.06分。
【０４９６】
実施例31：(4-{[(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-エチルフェノキシ)酢酸
【化１４２】
2005534673.tif 000144
【０４９７】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-メチルフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０４９８】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.04 (2H, t, J 6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.29 (2H, t, J 6 Hz), 3.96 (2H, s), 4.27 (2H, s), 6.60 (1H, m), 6,9-7.14 (5H, m), 7.16 (4H, s), CO2Hは観測されず。
【０４９９】
LC/MS: m/z 434 [M+H]+, Rt 3.94分。
【０５００】
実施例32：(4-{[(2-Mエトキシエチル)(4'-メトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４３】
2005534673.tif 000145
【０５０１】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-メトキシフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５０２】
cetate using the procedure described for Example 25 (Method A).
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 2.04 (3H, s), 2.2 (3H, s), 3.01 (2H, t, J 6 Hz), 3.1 (3H, s), 3.25 (2H, t, J 6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.56 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.86-7.09 (7H, m), 7.165 (2H, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５０３】
LC/MS: m/z 450 [M+H]+, Rt 3.68分。
【０５０４】
実施例33：(2-メチル-4-{[[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
【化１４４】
2005534673.tif 000146
【０５０５】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-(トリフルオロメチル)フェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５０６】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.7 (3H, t, J 7 Hz), 1.34 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7 Hz), 3.86 (2H, s), 4.2 (2H, s), 6.52 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.83-7.1 (5H, m), 7.33 (2H, d, J 8 Hz), 7.57 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５０７】
LC/MS: m/z 472 [M+H]+, Rt 4.35分。
【０５０８】
実施例34：(4-{[(4'-クロロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４５】
2005534673.tif 000147
【０５０９】
実施例25に記載した手順を用い、4-クロロフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５１０】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.71 (3H, t, J 7 Hz), 1.34 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.75 (2H, t, J 7 Hz), 3.85 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.5 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.83-7.0 (4H, m), 7.07 (1H, t, J 8 Hz), 7.16 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５１１】
LC/MS: m/z 438 [M+H]+, Rt 4.39分。
【０５１２】
実施例35：(4-{[(2,4'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４６】
2005534673.tif 000148
【０５１３】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-メチルフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５１４】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.7 (3H, t, J 7 Hz), 1.33 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.74 (2H, t, J 7Hz), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, s), 6.51 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.85-6.97 (4H, m), 7.06 (1H, t, J 8 Hz), 7.14 (4H, s), CO2Hは観測されず。
【０５１５】
LC/MS: m/z 418 [M+H]+, Rt 4.15分。
【０５１６】
実施例36：(4-{[(4'-フルオロ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４７】
2005534673.tif 000149
【０５１７】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-フルオロフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５１８】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.69 (3H, t, J 7 Hz), 1.31 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.74 (2H, J 7 Hz), 3.83 (2H, s), 4.16 (2H, s), 6.49 (1H, d, J 8 Hz), 6.83-7.09 (7H, m), 7.17 (2H, m) CO2Hは観測されず。
【０５１９】
LC/MS: m/z 422 [M+H]+, Rt 4.08分。
【０５２０】
実施例37：(4-{[(4'-シアノ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４８】
2005534673.tif 000150
【０５２１】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-シアノフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５２２】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.8 (3H, t, J 7 Hz), 1.43 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.86 (2H, t, J 7 Hz), 3.99 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8 Hz), 6.905 (1H, d, J 7.5 Hz), 7.02-7.22 (4H, m), 7.41 (2H, d, J 8 Hz), 7.68 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５２３】
LC/MS: m/z 429 [M+H]+, Rt 4.01分。
【０５２４】
実施例38：(4-{[(4'-Mエトキシ-2-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１４９】
2005534673.tif 000151
【０５２５】
実施例25(方法A)に関して記載した手順を用い、4-メトキシフェニルホウ素酸および(4-{[(3-ブロモ-2-メチルフェニル)(プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルから製造した。
【０５２６】
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 0.7 (3H, t, J 7 Hz), 1.33 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.74 (2H, t, J 7 Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.52 (1H, d, J 8 Hz), 6.84-6.98 (6H, m), 7.06 (1H, t, J 8 Hz), 7.18 (2H, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５２７】
LC/MS: m/z 434 [M+H]+, Rt 3.86分。
【０５２８】
実施例39：{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸
【化１５０】
2005534673.tif 000152
【０５２９】
メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中、{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-メチルフェノキシ}酢酸エチル(190mg, 0.37mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(4mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水(20mL)で希釈し、2M HClで酸性化し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。この有機溶液をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を白色泡沫として得た(180mg)。
【０５３０】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.94 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.63 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.68 (1H, d, J 8 Hz), 6.96 (1H, d, J 8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), 7.75 (2H, d, J 8 Hz), 8.71 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５３１】
LC/MS: m/z 488.1 [M+H]+, Rt 3.6分。
【０５３２】
実施例40：[4-({ブチル[6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１５１】
2005534673.tif 000153
【０５３３】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、[4-({ブチル[6-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(62mg, 0.13mmol)の溶液に2M水酸化ナトリウム(1mL)を加えた。室温で1時間振盪した後、溶媒を除去した。次に、残渣を0.5M HCl水溶液(20mL)で酸性化した後、EtOAc(2 x 25mL)で抽出した。この有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を淡黄色固体として得た(58mg)。
【０５３４】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.33 (2H, m), 1.69 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.63 (2H, t J 7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.66 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Hz), 6.90-7.05 (4H, m), 7.58 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.69 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５３５】
LC/MS: m/z 450.2 [M+H]+, Rt 2.9分。
【０５３６】
実施例41：[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１５２】
2005534673.tif 000154
【０５３７】
実施例40に関して記載した手順を用い、[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(58mg, 0.126mmol)から製造した。
【０５３８】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.64 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d, J 8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.32 (2H, d, J 8 Hz), 7.48 (2H, d, J 8 Hz), 8.70 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５３９】
LC/: m/z 434.3 [M+H]+, Rt 3.1分。
【０５４０】
実施例42：[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１５３】
2005534673.tif 000155
【０５４１】
実施例40に関して記載した手順を用い、[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(98mg, 0.203mmol)から製造した。
【０５４２】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.62 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.69 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.45-7.54 (4H, m), 8.69 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５４３】
LC/MS: m/z 454.2 [M+H]+, Rt 3.5分。
【０５４４】
実施例43：[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-2-ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１５４】
2005534673.tif 000156
【０５４５】
メタノール(2mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)中、[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(78mg, 0.17mmol)の溶液に2M NaOH(1mL)を加えた。室温で1時間攪拌した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を1M HCl(5mL)で酸性化した後、酢酸エチル(2 x 25mL)で抽出した。この有機溶液を乾燥させ、真空下で溶媒を除去し、標題化合物を明黄色固体として得た(70mg)。
【０５４６】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 0.98 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.43 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.74 (2H, t, J 6 Hz), 4.66 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.77 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 7.14 (1H, s), 7.55 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.06-8.11 (3H, m), 8.39 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５４７】
LC/MS：m/z 440 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０５４８】
実施例44：[4-({[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１５５】
2005534673.tif 000157
【０５４９】
[4-({[6-(4-クロロフェニル)ピラジン-2-イル][2-(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(81mg, 0.17mmol)と実施例43に関して記載した合成手順を用い、標題化合物を明黄色固体として得た(77mg)。
【０５５０】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 2.19 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.65 (2H, t, J 5 Hz), 3.91 (2H, t, J 5 Hz), 4.63 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.73 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.07 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.11 (1H, s), 7.51 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J 8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.36 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５５１】
LC/MS：m/z 442.1[M+H]+, Rt 3.7分。
【０５５２】
実施例45：{2-メチル-4-[(プロピル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
【化１５６】
2005534673.tif 000158
【０５５３】
{2-メチル-4-[(プロピル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル(56mg, 0.12mmol)と実施例43に関して記載した合成手順を用い、標題化合物を明黄色固体として得た(50mg)。
【０５５４】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 1.01 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.76 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.72 (2H, t, J 8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.78 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.10 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8 Hz), 8.15 (1H, s), 8.28 (2H, d, J 8 Hz), 8.46 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５５５】
LC/MS：m/z 460.1 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０５５６】
実施例46：(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
【化１５７】
2005534673.tif 000159
【０５５７】
(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸エチル(159mg, 0.32mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を白色固体として得た(145mg)。
【０５５８】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J 7 Hz), 1.71 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.80 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.88 (2H, d, J 8 Hz), 7.97 (2H, d, J 8 Hz), 8.77 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５５９】
LC/MS：m/z 474.2 [M+H]+, Rt 3.5分。
【０５６０】
実施例47：(4-{[[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸
【化１５８】
2005534673.tif 000160
【０５６１】
(4-{[[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(116mg, 0.25mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を白色固体として得た(56mg)。
【０５６２】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.86 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.69 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.52 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.79 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.12 (1H, s), 7.68 (4H, m), 8.75 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５６３】
LC/MS：m/z 440.1 [M+H]+, Rt 3.3分。
【０５６４】
実施例48：(2-メチル-4-{[[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
【化１５９】
2005534673.tif 000161
【０５６５】
(2-メチル-4-{[[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル](プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸エチル(50mg, 0.11mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を白色固体として得た(20mg)。
【０５６６】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.71 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.80 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J 8.5, 1.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.41 (2H,d, J 8 Hz), 7.55 (2H, d, J 8 Hz), 8.76 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５６７】
LC/MS：m/z 420.2 [M+H]+, Rt 2.9分。
【０５６８】
実施例49：(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
【化１６０】
2005534673.tif 000162
【０５６９】
(2-メチル-4-{[{5-メチル-6-[4-(メチルオキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル}(プロピル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸エチル(60mg, 0.13mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を白色固体として得た(42mg)。
【０５７０】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.87 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.72 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.55 (2H, t, J 7.5 Hz), 3.86 (3H, s), 4.69 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.80 (1H, d, J 8 Hz), 7.09 (1H, dd, J 8, 1.5 Hz), 7.12-7.19 (3H, m), 7.62 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.75 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５７１】
LC/MS：m/z 436.2 [M+H]+, Rt 2.8分。
【０５７２】
実施例50：{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸
【化１６１】
2005534673.tif 000163
【０５７３】
{4-[(ブチル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル(50mg, 0.10mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を明黄色固体として得た(45mg)。
【０５７４】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.09 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.36 (2H, m), 1.60 (2H, m), 2.56 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.62 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.76 (1H, d, J 8 Hz), 7.03 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7.13 (1H, s), 7.85 (2H, d, J 8 Hz), 8.13 (1H, s), 8.26 (2H, d, J 8 Hz), 8.46 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５７５】
LC/MS：m/z 488.3 [M+H]+, Rt 4.4分。
【０５７６】
実施例51: {2-エチル-4-[(2-メチルオキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
【化１６２】
2005534673.tif 000164
【０５７７】
{2-エチル-4-[(2-メチルオキシエチル){6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル(48mg, 0.09mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を明黄色固体として得た(40mg)。
【０５７８】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J 7.5 Hz), 2.56 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.60 (2H, t, J 5.5 Hz), 3.84 (2H, t, J 5.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.80 (2H, s), 6.76 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J 8.5, 2 Hz), 7.13 (1H, d, J 2 Hz), 7.84 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.25 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.47 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５７９】
LC/MS：m/z 490.3 [M+H]+, Rt 3.9分。
【０５８０】
実施例52：[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸
【化１６３】
2005534673.tif 000165
【０５８１】
[4-({ブチル[5-メチル-6-(4-メチルフェニル)ピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル(46mg, 0.10mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を無色のオイルとして得た(39mg)。
【０５８２】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.19 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.34 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.69 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.65 (2H, t, J 7.5 Hz), 4.66 (2H, s), 4.89 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8 Hz), 6.95 (1H, d, J 8 Hz), 7.03 (1H, s), 7.32 (2H, d, J 8 Hz), 7.46 (2H, d, J 8 Hz), 8.73 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５８３】
LC/MS：m/z 448.3 [M+H]+, Rt 3.2分。
【０５８４】
実施例53：[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸
【化１６４】
2005534673.tif 000166
【０５８５】
[4-({ブチル[2-メチル-4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}スルホニル)-2-メチルフェノキシ]酢酸エチル(15mg, 0.03mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を無色のオイルとして得た(13mg)。
【０５８６】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J 7 Hz), 1.22-1.55 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.20 (1H, m), 3.74 (1H, m), 4.80 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J 7.5, 1.5 Hz), 6.79 (1H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.46 (2H, d, J 8 Hz), 7.54 (2H, m), 7.69 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５８７】
LC/MS：m/z 536.3 [M+H]+, Rt 4.3分。
【０５８８】
実施例54: [2-メチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
【化１６５】
2005534673.tif 000167
【０５８９】
[2-エチル-4-({(プロピルスルホニル)[4'-(トリフルオロメチル)-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸エチル(65mg, 0.12mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を黄色固体として得た(56mg)。
【０５９０】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.12 (3H, t, J7.5Hz), 1,93 (2H, m), 2.63 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.05 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.63 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.29 (1H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.56 (2H, d, J 8 Hz), 7.68 (2H, d, J 8 Hz), CO2Hは観測されず。
【０５９１】
LC/MS：m/z 534.2 [M-H]-, Rt 3.9分。
【０５９２】
実施例55：[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸
【化１６６】
2005534673.tif 000168
【０５９３】
[4-({ブチル[6-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-4-イル]アミノ}メチル)-2-エチルフェノキシ]酢酸エチル(64mg, 0.13mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を無色のオイルとして得た(61mg)。
【０５９４】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 5.5 Hz), 1.19 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.36 (2H, m), 1.72 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 (2H, q, J 7.5 Hz), 3.67 (2H, t, J 8 Hz), 4.67 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.71 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.93 (1H, d, J 8.5 Hz), 7.02 (1H, s), 7.45-7.55 (4H, m), 8.69 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５９５】
LC/MS：m/z 468.3 [M+H]+, Rt 3.7分。
【０５９６】
実施例56: {4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸
【化１６７】
2005534673.tif 000169
【０５９７】
{4-[(ブチル{5-メチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}アミノ)メチル]-2-エチルフェノキシ}酢酸エチル(82mg, 0.15mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を無色のオイルとして得た(78mg)。
【０５９８】
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.20 (3H, t, J 7.5 Hz), 1.36 (2H, m), 1.73 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.69 (2H, quartet, J 7.5 Hz), 3.67 (2H, t, J 7 Hz), 4.66 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.70 (1H, d, J 8 Hz), 6.94 (1H, d, J 8 Hz), 7.04 (1H, s), 7.70 (2H, d, J 8 Hz), 7.77 (2H, d, J 8 Hz), 8.72 (1H, s), CO2Hは観測されず。
【０５９９】
LC/MS：m/z 502.3 [M+H]+, Rt 3.9分。
【０６００】
実施例57: {2-エチル-4-[([2-(メチルオキシ)エチル]{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
【化１６８】
2005534673.tif 000170
【０６０１】
{2-エチル-4-[([2-(メチルオキシ)エチル]{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸エチル(52mg, 0.10mmol)と実施例40に関して記載した手順を用い、標題化合物を無色のガムとして得た(47mg)。
【０６０２】
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, br s), 2.58 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.55 (2H, br s), 3.79 (2H, br s), 4.65 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.75 (1H, d, J 8.5 Hz), 6.95-7.2 (2H, m), 7.30 (1H, d, J 5 Hz), 7.88 (2H, J 6.5 Hz), 8.31 (2H, d, J 6.5 Hz), 8.51 (1H. d, J 5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０６０３】
LC/MS：m/z 490.3 [M+H]+, Rt 4.1分。
【０６０４】
実施例58：{2-メチル-4-[(2-プロペン-1-イル{6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
【化１６９】
2005534673.tif 000171
【０６０５】
無水DMF(3mL)中、N-2-プロペン-1-イル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-ピリジンアミン(0.062g, 0.223mmol)の溶液を窒素下で0℃に冷却し、NaH(0.012g, 0.29mmol)で処理した。この混合物に[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(0.07g, 0.245mmol)を加え、反応混合物を室温にし、一晩攪拌した。反応物をメタノールでクエンチし、真空濃縮した。残渣をブライン／クロロホルムで分液し、この有機抽出液を分離し、濃縮した。次に、残渣をさらなる水素化ナトリウムおよび[4-(ブロモメチル)-2-メチルフェノキシ)酢酸エチルで処理し、70時間攪拌した。前記のように後処理し、9:1 シクロヘキサン:酢酸エチルで溶出するSPE(シリカ, 10g)により精製し、75%純度の無色のオイルを得た(0.098g)。この物質をTHF(5mL)中の2M NaOH(5mL)で処理した。室温で3時間攪拌した後、反応混合物を2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。autoprep HPLCにより精製し、標題化合物を白色固体として得た(14mg)。
【０６０６】
1H NMR (400 MHz; MeOH-d4) δ: 2.25 (3H, s), 4.30 (2H, d, J 5.5 Hz), 4.68 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.22 (1H, s), 5.26 (1H, d, J 4.5 Hz), 5.90-5.99 (1H, m), 6.78 (2H, d, J 8.5 Hz), 7.10 (1H, m), 7.14 (1H, br s), 7.20 (1H, d, J 7 Hz), 7.69 (1H, t, J 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J 8.5 Hz), 8.09 (2H, d, J 8.5 Hz), CO2Hは観測されず。
【０６０７】
LC/MS：m/z 457.2 [M+H]+, Rt 4.3分
下記の結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイのために、以下の中間体およびリガンドを製造した。
【０６０８】
(i)2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸
この化合物は下記のトランスフェクションアッセイにおいてPPARδリファレンスとして用い、WO200100603-A1に報告されている方法に従って製造した。
【０６０９】
(ii)2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-フェノキシ]プロピオン酸
この化合物は下記のトランスフェクションアッセイにおいてPPARαリファレンスとして用い、WO200140207-A1に報告されている方法に従って製造した。
【０６１０】
(iii)5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン 
この化合物は下記のトランスフェクションアッセイにおいてPPARγリファレンスとして用い、Med.Chem. 1994, 37(23), 3977に報告されている方法に従って製造した。
【０６１１】
結合アッセイ：
シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay, SPA)を用い、化合物のhPPARγ、hPPARαまたはhPPARδとの結合能を試験した。PPARリガンド結合ドメイン(LBD)を大腸菌(E. coli)内で、ポリHisタグ付き融合タンパク質として発現させ、精製した。次に、このLBDをビオチンで標識し、ストレプトアビジンで修飾したシンチレーション近接ビーズに固定化した。次に、これらのビーズを一定量の適当な放射性リガンド(PPARγに対しては3H-BRL 49653、PPARαおよびPPARδに対しては標識GW 2433(このリガンドの構造および合成については、Brown, P. Jら, Chem. Biol., 4, 909-918 (1997)を参照))ならびに種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートし、平衡に達した後、ビーズに結合した放射活性をシンチレーションカウンターにより測定した。各試験化合物についてリガンド濃度に対して結合した放射性リガンドのCPMをプロットし、単純競合結合を仮定したデータの非線形最小二乗法への当てはめから見かけのKi値を評価した。このアッセイの詳細については別のところで報告されている(Blanchard, S. G.ら Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma Ligandnd Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)参照)。
【０６１２】
トランスフェクションアッセイ：
化合物を、それらのPPARサブタイプ活性化能(トランス活性化アッセイ)に関する、CV-1細胞における一時的トランスフェクションアッセイにおいて機能的有効性に関してスクリーニングした。同じ標的遺伝子上の受容体サブタイプの関連転写活性の比較を可能とし、内在する受容体の活性化により結果の解釈が複雑とならないように、これまでに確立されているキメラ受容体系を用いた。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995)を参照。マウスおよびヒトPPARα、PPARγ、およびPPARδのリガンド結合ドメインをそれぞれ酵母転写因子GAL4 DNA結合ドメインに融合させた。CV-1細胞を、分泌型胎盤アルカリ性ホスファターゼ(SPAP)およびβ-ガラクトシダーゼの発現を駆動する5コピーのGAL4 DNA結合部位を含むリポーター構築物とともに、個々のPPARキメラの発現ベクターで一時的にトランスフェクトした。16時間後、培地を、10%脱脂ウシ胎児血清と適当な濃度の試験化合物を添加したDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出液を調製し、アルカリ性ホスファターゼおよびβ-ガラクトシダーゼ活性に関してアッセイした。アルカリ性ホスファターゼ活性は内部標準としてβ-ガラクトシダーゼを用い、トランスフェクション効率に関して補正した(例えば、Kliewer, S. A.ら, 83, 813-819 (1995)参照)。hPPARγアッセイではロシグリタゾン(BRL 49653)を陽性対照として用いた。hPPARαアッセイでの陽性対照は2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾール-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}-フェノキシ]プロピオン酸であった。PPARδアッセイの陽性対照は2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-{トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸であった。
【０６１３】
上記の酸の例は全て、10-7M以下の濃度の陽性対照に対して少なくとも50%のhPPARδの活性化を示した。
【国際調査報告】
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