(57)【要約】本発明は炎症性サイトカインの細胞外放出を予防できる化合物に関し、前記化合物は全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態及びこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式（Ｉ）：【化１】2005504082.tif 000104［式中、Ｒはエーテル又はアミンを含む；Ｒ1は：ａ）置換もしくは非置換アリール；又はｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、各Ｒ2ユニットは独立して：ａ）水素；ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；ｈ）２つのＲ2ユニットが一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］を有する。
2005504082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む、次式を有する化合物。
【化１】
2005504082.tif 000089
［式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール複素環式、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットが一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］
【請求項２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005504082.tif 000090
［式中、Ｒは、
式−ＯＲ3を有するエーテルユニット
（式中、Ｒ3は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択される）、
次式を有するアミノユニット、又は
【化３】
2005504082.tif 000091
次式を有するアミノユニット
【化４】
2005504082.tif 000092
（式中、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、カルボキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（プロパンスルホニル）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルから成る群から選択される）
である］
【請求項３】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2005504082.tif 000093
［式中、Ｒは、
式−ＯＲ3を有するエーテルユニット
（式中、Ｒ3は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択される）、
次式を有するアミノユニット、又は
【化６】
2005504082.tif 000094
次式を有するアミノユニット、
【化７】
2005504082.tif 000095
（式中、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、カルボキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（プロパンスルホニル）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルから成る群から選択され；Ｒ8は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、指数ｊ及びｎはそれぞれ０に等しい）
である］
【請求項４】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2005504082.tif 000096
［式中、Ｒは、
式−ＯＲ3を有するエーテルユニット
（式中、Ｒ3は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択される）
次式を有するアミノユニット、又は
【化９】
2005504082.tif 000097
次式を有するアミノユニット
【化１０】
2005504082.tif 000098
（式中、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、カルボキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（プロパンスルホニル）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルから成る群から選択され；Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して、水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり、指数ｊは０に等しい）
である］
【請求項５】
Ｒ9a及びＲ9bが一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき、前記指数ｊが０に等しい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2005504082.tif 000099
［式中、
各Ｒ2ユニットは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットが一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換環状ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５である］
【請求項７】
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10がそれぞれ独立して、水素、メチル、及びこれらの混合物である、請求項６又は７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３−Ｎ−アセチル−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、及び３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから成る群から選択される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
次式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2005504082.tif 000100
［式中、
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットは一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；
Ｒ4aは水素又は−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6であり；
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール複素環式、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５である］
【請求項１１】
Ｒ2が水素であり、Ｒ4aが水素であり；Ｒ5a及びＲ5bがそれぞれ水素であり、Ｒ６が、水素、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、カルボキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（プロパンスルホニル）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−２−イル及びピリジン−３−イルから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１２】
次式を有する、請求項１１に記載の化合物。
【化１３】
2005504082.tif 000101
【請求項１３】
Ｒ5bがメチルであり；Ｒ6が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、及び−ＣＯＮＨ2から成る群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5bがメチルであり；Ｒ６が、メチル、エチル、ビニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、カルボキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−（プロパンスルホニル）フェニル、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−２−イル、及びピリジン−３−イルから成る群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
Ｎ−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【請求項１６】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
（Ｒ）−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル酢酸メチルエステル；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ベンジルアミノピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（アリルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−シクロプロピルメチル）アミノピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【請求項１７】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
モルホリン−４−カルボン酸６−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−７−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル；
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［２−（２−（Ｓ）−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−メチレン−３−［２−（２−（Ｓ）−フェニル−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ（pyrzolo）［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（１−（プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；及び
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−（４−メトキシベンジルアミノ）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【請求項１８】
医薬組成物であって、
ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにそれらの製薬上許容できる塩を含む、有効量の１種又は複数種の二環式ピラゾロンであって、次式を有する化合物
【化１４】
2005504082.tif 000102
［式中、
Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、又はＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール複素環式、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットは一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］、及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤
を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
ヒト及び高等哺乳動物における炎症性サイトカインの細胞外放出を制御する方法であって、  ａ）全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態及びそれらの製薬上許容できる塩を含む、有効量の１種又は複数種の二環式ピラゾロンであって、次式を有する化合物
【化１５】
2005504082.tif 000103
［式中、
Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール複素環、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、又はＣ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットは一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］、及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤
を含む医薬組成物をヒト又は高等哺乳動物に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性サイトカインの細胞外放出を阻害する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンに関し、このサイトカインは１種又は複数種のヒト又は高等哺乳動物の疾患症状の原因である。本発明はさらに、この６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンを含む組成物、及び本明細書に記載される疾患症状の原因となる活性成分であると考えられている酵素を予防、軽減、又は他の態様で抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、集合的に「サイトカイン」として知られる重要な生物学的物質のうちの１つである。このような分子は、病源菌の免疫認識に関連する炎症性応答を媒介すると考えられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
このような炎症誘発性サイトカインは、多くの疾患症状又は症候群、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、悪液質の重要な媒介として示唆されており、そのためヒトの疾患症状の進行及び顕現の原因となる。
【０００４】
それ故に、サイトカインを産生する細胞がサイトカインを放出するのを防止、軽減、制御、緩和又は予防できる化合物、及びその化合物を含む医薬組成物が長い間必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、特定の二環式ピラゾロン及びそれらの誘導体は、炎症性サイトカイン、とりわけインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の細胞からの放出を阻害し、それによって本明細書で記載される疾患症状の原因となる活性成分である言われている酵素を予防、軽減、又は他の態様で抑制するのに有効であることを見出したという点で本発明は上述の要求を満たす。
【０００６】
本発明の第１の態様は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマー形態並びにこれらの製薬上許容できる塩を含み、次式を有する化合物：
【０００７】
【化１】
2005504082.tif 000003
［式中、Ｒは：
ａ）−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3；又は
ｂ）−ＮＲ4aＲ4b；であり、
Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５であり；
Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝鎖、又は環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は、水素、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５であり；
Ｒ1は：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；であり、
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットが一緒になって、カルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり；ｎは０〜５の指数であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］
本発明の別の態様は、ヒト又は高等哺乳動物に本発明の化合物を送達できる医薬組成物に関し、この組成物は：
ａ）有効量の、本発明による１種又は複数種の化合物、及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤を含むことに関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、１種又は複数種の炎症性サイトカインに媒介される、又は炎症性サイトカインに調節される哺乳動物の疾患又は病状を制御する方法に関し、この方法は、本発明の１種又は複数種の化合物を含む有効量の組成物をヒト又は高等哺乳動物に投与する工程を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、通常の生理的条件下において本明細書に記載されるような化合物を放出する形態の本発明の化合物に関する。
【００１０】
既述及びそれ以外の目的、特徴、及び利点については、以下の詳細な記述及び添付の請求項を読むことにより当業者には明らかになる。本明細書におけるすべての百分率、比率及び割合は、特に指定のない限り重量を基準とする。特に指定のない限り、温度は全て摂氏（℃）による。引用される全ての文献は、その関連部分において本明細書に引用して援用するが、いずれの文献の引用もそれが本発明に関連する先行技術であることの容認として解釈されるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、種々広範な疾患、疾患症状、又は症候群の刺激、原因もしくは顕現においてある役割を果たす特定のサイトカイン、特に炎症性サイトカインの細胞外放出を媒介、制御、又は他の態様で阻害できる化合物に関する。
【００１２】
本発明において、用語「ヒドロカルビル」とは、炭素原子及び水素原子を含むあらゆる有機ユニット又は部分として本明細書では定義される。この用語、ヒドロカルビルには、本明細書の以下で記載される複素環が含まれる。種々の非置換の非複素環式ヒドロカルビルユニットの例としては、ペンチル、３−エチルオクタニル、１，３−ジメチルフェニル、シクロヘキシル、シス−３−ヘキシル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−１−イル及びナフト−２−イル、が挙げられる。
【００１３】
「ヒドロカルビル」の定義には、芳香族（アリール）及び非芳香族炭素環式環が含まれ、それらの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサン、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、ビシクロ−［０．１．１］−ブタニル、ビシクロ−［０．１．２］−ペンタニル、ビシクロ−［０．１．３］−ヘキサニル（ツジャニル）、ビシクロ−［０．２．２］−ヘキサニル、ビシクロ−［０．１．４］−ヘプタニル（カラニル）、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタニル（ノルボラニル）、ビシクロ−［０．２．４］−オクタニル（カリオフィレニル（caryophyllenyl））、スピロペンタニル、ジシクロペンタンスピラニル（diclyclopentanespiranyl）、デカリニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、２Ｈ−インデニル、アズレニル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【００１４】
用語「複素環」には、芳香族（ヘテロアリール）及び非芳香族複素環式環の双方が含まれ、それらの非限定的な例としては：ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピラゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾイル、１，２，４−オキサジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラン−２−オン−イル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ｓ−トリアジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、４Ｈ−１，２−ジアゼピニル、インデニル２Ｈ−インデニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インドリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、これらそれぞれは置換又は非置換であってよい。
【００１５】
用語「アルキレンアリール」で定義されるユニットの例は、次式を有するベンジルユニット：
【００１６】
【化２】
2005504082.tif 000004
である。
【００１７】
一方、用語「アルキレンヘテロアリール」で定義されるユニットの例は、次式を有する２−ピコリルユニット：
【００１８】
【化３】
2005504082.tif 000005
である。
【００１９】
用語「置換」とは、本明細書を通して使用される。用語「置換」とは、「ヒドロカルビル部分の１個の水素原子、２個の水素原子、又は３個の水素原子と置き換えることのできる部分又はユニットを包含するもの、また置換には、新しい部分又はユニットを形成するために２個の隣接炭素上の水素原子の置き換えを含むことができるもの」として本明細書で定義される。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットとしては、ハロゲン、ヒドロキシルなどが挙げられる。２個の水素原子の置き換えには、カルボニル及びオキシイミノなどが含まれる。隣接する炭素原子からの２個の水素原子の置き換えには、エポキシなどが含まれる。３個の水素原子の置き換えには、シアノなどが含まれる。エポキシドユニットは、隣接炭素上の水素原子の置き換えを必要とする置換ユニットの例である。置換という用語は、本明細書全体を通して使用され、ヒドロカルビル部分、とりわけ芳香族環、アルキル鎖が、置換基によって置き換えられた１個又は複数個の水素原子を有し得ることを指す。ある部分が「置換」として記載される場合、任意の数の水素原子が置き換えられてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは「置換芳香族炭素環式環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは「置換Ｃ8アルキルユニット」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ3アルキルユニット」であり、２−カルボキシピリジニルは「置換ヘテロアリールユニット」である。以下は、ヒドロカルビルユニットが「置換」として記載される場合に水素原子の置き換えとして作用し得るユニットの非限定例である
ｉ）−［Ｃ（Ｒ12）2］p（ＣＨ＝ＣＨ）qＲ12；（式中、ｐは０〜１２であり；ｑは０〜１２である）；
ｉｉ）−Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｚ）2Ｒ12；
ｉｖ）−Ｃ（Ｚ）ＣＨ＝ＣＨ2；
ｖ）−Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉ）−Ｃ（Ｚ）ＮＲ12Ｎ（Ｒ12）2；
ｖｉｉ）−ＣＮ；
ｖｉｉｉ）−ＣＮＯ；
ｉｘ）−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；
ｚ）−Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉ）−ＮＲ12ＣＮ；
ｘｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｒ12；
ｘｉｉｉ）−ＮＲ12Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｉｖ）−ＮＨＮ（Ｒ12）2；
ｘｖ）−ＮＨＯＲ12；
ｘｖｉ）−ＮＣＳ；
ｘｖｉｉ）−ＮＯ2；
ｘｖｉｉｉ）−ＯＲ12；
ｘｉｘ）−ＯＣＮ；
ｘｘ）−ＯＣＦ3、−ＯＣＣｌ3、−ＯＣＢｒ3；
ｘｘｉ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ及びこれらの混合物；
ｘｘｉｉ）−ＳＣＮ；
ｘｘｉｉｉ）−ＳＯ3Ｍ；
ｘｘｉｖ）−ＯＳＯ3Ｍ；
ｘｘｖ）−ＳＯ2Ｎ（Ｒ12）2；
ｘｘｖｉ）−ＳＯ2Ｒ12；
ｘｘｖｉｉ）−Ｐ（Ｏ）Ｈ2；
ｘｘｖｉｉｉ）−ＰＯ2；
ｘｘｉｘ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2；及び
ｘｘｘ）これらの混合物；であり、
［式中、Ｒ12は、水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ20直鎖、分岐鎖又は環状アルキル、Ｃ6〜Ｃ20アリール、Ｃ7〜Ｃ20アルキレンアリール、及びこれらの混合物であり；Ｍは、水素、又は塩形成陽イオンであり；Ｚは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ11、及びこれらの混合物である。］好適な塩形成陽イオンとしては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムなどが挙げられる。
【００２０】
本発明の第１の態様は、次式を有する化合物：
【００２１】
【化４】
2005504082.tif 000006
に関する。
【００２２】
これは、２−Ｒ1−置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンである。
【００２３】
本発明の第２の態様は、次式を有する化合物：
【００２４】
【化５】
2005504082.tif 000007
に関する。
【００２５】
これは、２−Ｒ1−置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−チオンである。
【００２６】
本発明の第３の態様は、次式を有する化合物：
【００２７】
【化６】
2005504082.tif 000008
に関する。
【００２８】
これは、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−イリデンアミン及びそれらの誘導体である。
【００２９】
Ｒは一般骨格のピリミジン−４−イル部分における２位の置換基であり、このＲは：
ａ）式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテル；又は
ｂ）式−ＮＲ4aＲ4bを有する一級又は二級アミノユニット；であり、
［式中、Ｒ3は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換環状ヒドロカルビル、置換又は非置換ヘテロシクリル、置換又は非置換アリール又はアルキレンアリール、置換又は非置換ヘテロアリール又はアルキレンヘテロアリールであり；指数ｋは０〜５である］
以下は、Ｒが式−Ｏ［ＣＨ2］kＲ3を有するエーテルである、本発明によるＲユニットの種々の態様である。しかし、配合者は本明細書で例示される組及び例に限定されない。
【００３０】
Ａ）式−ＯＲ3（指数ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の１つの組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次のＲの非限定例：フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、２，４−トリフルオロメチルフェノキシなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次の非限定例：２−メチルフェノキシ、３−メチルフェノキシ、４−メチルフェノキシ、２，４−ジメチルフェノキシ、２−シアノフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−エチルフェノキシなどが含まれる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様のさらに別の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は置換又は非置換アリールである。この組には、次の非限定例：（２−メチルオキシ）フェノキシ、（３−メトキシ）フェノキシ、（４−メトキシ）フェノキシ、３−［（Ｎ−アセチル）アミノ］フェノキシ、３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルなどが含まれる。
【００３１】
Ｂ）式−ＯＲ3（指数ｋは０に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットでり、Ｒ3は置換又は非置換ヘテロアリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3は非置換ヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルを含み、Ｒ3が置換ヘテロアリールである。組には次の非限定例：２−アミノピリミジン−４−イルなどが含まれる。
【００３２】
Ｃ）式−ＯＣＨ2Ｒ3（指数ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3が置換又は非置換アリールである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルを含み、Ｒ3が置換又は非置換ヘテロアリールである。この組には、次の非限定例：ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、４−アミノピリミジン−６−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、Ｒは式−ＯＣＨ2Ｒ3を有するエーテルであり、Ｒ3は置換又は非置換アルキレンヘテロアリール−アリールである。この組には、次の非限定例：ピリジン−３−イルエチル、（２−メチル−２−ピリジン−３−イル）エチルなどが含まれる。
【００３３】
Ｄ）式−ＯＲ3（指数ｋは１に等しい）を有するエーテルを包含するＲユニットであって、Ｒ3は置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ3は非置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：メチル、エチル、イソプロピル、（Ｓ）−１−メチルプロピルなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ3は置換Ｃ1〜Ｃ4直鎖、分枝又は環状アルキルである。この組には、次の非限定例：２−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メチル−３−メチルオキシプロピルなどが含まれる。
【００３４】
以下は、Ｒが式−ＮＲ4aＲ4bを有するような本発明によるＲユニットの種々の態様であり、Ｒ4a及びＲ4bはそれぞれ独立して：
ａ）水素；又は
ｂ）−［Ｃ（Ｒ5aＲ5b）］mＲ6；であり、
各Ｒ5a及びＲ5bは独立して、水素、又はＣ1〜Ｃ4直鎖、分岐鎖、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2；環状アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ6は水素、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキル、置換又は非置換複素環式、置換又は非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリール；−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）2、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）2であり、Ｒ7は、水素、水溶性陽イオン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、又は置換もしくは非置換アリールであり；指数ｍは０〜５である。しかし、配合者は本明細書で例示される組及び例に限定されない。
【００３５】
Ａ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ5aが水素であり、Ｒ5bがメチルであるキラルアミノ基を包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３６】
【化７】
2005504082.tif 000009
及び示された空間的配置を有する。
【００３７】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は非置換フェニルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−フェニルメチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メチルフェニル）メチル−アミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（２−アミノフェニル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（４−アミノフェニル）メチルアミノなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換ヘテロアリールであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（ピリジン−４−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（フラン−２−イル）メチルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−１−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノなどが含まれる。
ｉｉｉ）Ｒのこの態様の第３の組は、Ｃ1〜Ｃ4置換又は非置換アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には、次の非限定例：（Ｓ）−１−メチルプロピルアミノ、（Ｓ）−１−メチル−２−（メトキシ）エチルアミノが含まれる。
Ｂ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ5a及びＲ5bがそれぞれＣ1〜Ｃ4アルキルであるキラルアミノ基を包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００３８】
【化８】
2005504082.tif 000010
及びＲ5a、Ｒ5b及びＲ6が同一でない場合、示された空間的配置を有する。
【００３９】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組はキラル中心を持たないアミンであり、その非限定例としては、１，１−ジメチルエチルアミン、１，１−ジメチルベンジルアミンなどが含まれる。
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであるＲ6を含むアミンである。この組には次の非限定例：（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−ヒドロキシ−２−メチルブチルアミンなどが含まれる。
【００４０】
Ｃ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ4bのＲ5a及びＲ5bの双方が水素であり、Ｒ6は置換又は非置換アリールであるアルキレンアリールアミンを包含するＲユニットであって、このユニットは次式：
【００４１】
【化９】
2005504082.tif 000011
［式中、Ｒ11は水素又は本明細書で上述されるような「置換ユニット」である］の非限定例を含む。
【００４２】
ｉ）この態様の第１の組には、次のＲユニットの非限定例：ベンジルアミノ、（２−アミノフェニル）メチルアミノ；（４−フルオロフェニル）メチルアミノ、（４−メトキシフェニル）メチルアミノ；（４−プロパンスルホニルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
ｉｉ）この態様の第２の組には、次のＲユニットの非限定例：（２−メチルフェニル）メチルアミノ；（３−メチルフェニル）−メチルアミノ；（４−メチルフェニル）メチルアミノ；などが含まれる。
【００４３】
Ｄ）Ｒ4aが水素であり、Ｒ4bが水素に等しいＲ5a、及び−ＣＯ2Ｒ7又は−ＣＯＮ（Ｒ7）2に等しいＲ５ｂを含むアミンを包含するＲユニットであって；このユニットは次式：
【００４４】
【化１０】
2005504082.tif 000012
を有する。
【００４５】
ｉ）Ｒのこの態様の第１の組は、置換又は非置換フェニルであるＲ6を含むアミンである。この組は、次式：
【００４６】
【化１１】
2005504082.tif 000013
［式中、Ｒ11は水素又は本明細書で上述されるような「置換基」である。
【００４７】
ｉｉ）Ｒのこの態様の第２の組は、置換又は非置換アルキルであるＲ6を含むアミンである］の非限定例を含む。この組は、次式：
【００４８】
【化１２】
2005504082.tif 000014
の非限定例を含む。
【００４９】
Ｒ1ユニットは：
ａ）置換もしくは非置換アリール；又は
ｂ）置換もしくは非置換へテロアリール；から選択される。
【００５０】
Ｒ1ユニットの第１の態様は、ハロゲン置換フェニルユニットを包含し、この非限定例としては、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルなどが含まれる。
【００５１】
各Ｒ2ユニットは独立して：
ａ）水素；
ｂ）−（ＣＨ2）jＯ（ＣＨ2）nＲ8；
ｃ）−（ＣＨ2）jＮＲ9aＲ9b；
ｄ）−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；
ｅ）−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10;
ｆ）−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｇ）−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2；
ｈ）２つのＲ2ユニットは一緒になってカルボニルユニットを形成でき；
ｉ）及びこれらの混合物；から成る群から選択され、
Ｒ8、Ｒ9a、Ｒ9b、及びＲ10はそれぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及びこれらの混合物であり；Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；２つのＲ10ユニットは一緒になって３〜７個の原子を含む炭素環又は複素環を形成でき；ｊは０〜５の指数であり、ｎは０〜５の指数である。
【００５２】
Ｒ2に関する本発明の第１の態様は次式：
【００５３】
【化１３】
2005504082.tif 000015
［式中、各Ｒ2ユニットは水素である］を有する骨格を包含する。
【００５４】
第２の態様は、次式：
【００５５】
【化１４】
2005504082.tif 000016
［式中、Ｒ8は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである］を有する骨格に関する。
【００５６】
第３の態様は、次式：
【００５７】
【化１５】
2005504082.tif 000017
［式中、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれ独立して、水素、メチルであり、又はＲ9a及びＲ9bは一緒になってピペリジンもしくはモルホリン環を形成できる］を有する骨格に関する。
【００５８】
第４の態様は、次式：
【００５９】
【化１６】
2005504082.tif 000018
［式中、一方のＲ2は−ＣＯ2Ｒ10であり、他方のＲ2ユニットは水素であり；１つのＲ10は水素又はメチルである。
【００６０】
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ11、又はＮＯＲ11であり；Ｒ11は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。Ｚユニットに関する本発明の第１の態様は、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−オンを提供する酸素原子を含み、第２の態様は、２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−チオンを与える硫黄原子を含むＺユニットに関し、Ｚユニットに関する本発明の第３の態様はＮＲ11ユニットを含み、それにより２−Ｒ1置換−３−（２−Ｒ−置換−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２ａ］ピラゾール−１−イリデンアミン及びそれらの誘導体を与える］を有する骨格に関する。
【００６１】
本発明による第１のカテゴリーの炎症性サイトカイン放出阻害化合物は、次式：
【００６２】
【化１７】
2005504082.tif 000019
［式中、Ｒユニットは式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ1及びＲ3は本明細書において以下の表Ｉに記載される］を有する一般骨格を有する。
【００６３】
【表１】
2005504082.tif 000020
このカテゴリーを含む類似体１〜４８及びそれに類似した他のものを、本明細書において以下で概要される手順によって好適に調製できる。次の実施例において、Ｒ1は４−フルオロフェニルであるが、配合者はこの手順に適合するいずれかの出発物質、とりわけフェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置換してもよい。
【００６４】
中間体タイプＩの一般スキーム
【００６５】
【化１８】
2005504082.tif 000021
試薬及び条件：（ａ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、１時間。
【００６６】
【化１９】
2005504082.tif 000022
試薬及び条件：（ｂ）ＣｒＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、１６時間。
【００６７】
（実施例１）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３）
以下は、Ｈ．ブレッドレック（H. Bredereck）らのＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．、９７、３４０７〜３４１７頁（１９６４年）の手順から適応される２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド１の調製手順を本明細書に引用して援用する。
【００６８】
不活性雰囲気下、１２Ｌの三ツ口フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセチル（８０１ｇ）及びピルビンアルデヒドジメチルアセタール（７７９ｇ）を投入する。混合物を１８時間加熱還流し、その間に温度は約１０９℃〜約８０℃に低下させる。溶液を冷却しメタノール（４Ｌ）を添加して粗残分を溶解する。次いで溶液を２０℃まで冷却し、チオ尿素（８９２ｇ、１１．７モル）を添加する。混合物を約１５分間攪拌した後、溶液温度を１８〜２８℃の範囲に維持しながら、ナトリウムメトキシド（７４１ｇ、１３．７モル）を４等量部ずつ１時間かけて添加する。混合物を室温で５時間攪拌し、２０℃まで冷却し、次いで反応温度を１７〜２９℃の範囲に維持しながら、ヨウ化メチル（２ｋｇ）を１．２５時間かけて添加する。室温で撹拌を約１８時間継続する。溶液を４０ｔｏｒｒにて３５℃で加熱することによってメタノール及び未反応ヨウ化メチルを除去し、約４．４６ｋｇの暗色残分を得て、それを１４Ｌの水及び５Ｌの酢酸エチルに分配する。水画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮して、６８５ｇの油を得て、それをシリカで精製して、５２２ｇの４−ジメトキシメチル−２−メチルスルファニル−ピリミジンを得る。
【００６９】
次いで、１ＭのＨＣｌ中で３時間６０℃まで加熱することによって上記で得られたジメチルアセタールを遊離アルデヒドに加水分解する。酢酸エチルを用いて中性に後処理し、生成物を抽出して３４７ｇの粗生成物を得て、それをシリカで精製して、４０１ｇの２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド１を得る。
【００７０】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル（２）の調製：リチウムジイソプロピルアミド（２ＭのＴＨＦ溶液２１．４ｍＬ、４２．８ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）冷（−７８℃）溶液に、メチル４−フルオロフェニル−アセテート（６．０ｇ、３５．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下する。溶液を１時間、−７８℃で攪拌し、その後、２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルバルデヒド１（６．０ｇ、３９．３ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下する。−７８℃で４５分間攪拌を継続し、次いで反応溶液を水性飽和ＮＨ4Ｃｌに注ぐことにより反応をクエンチする。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過して、減圧下で濃縮する。粗残分をシリカ（３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８．７ｇ（７６％）の所望の生成物をジアステレオマー混合物（１：１）として得る。
【００７１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（３）の調製：ＣｒＯ3のＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍＬ）懸濁液にピリジンを添加する。混合物を室温で１時間、激しく攪拌する。上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル２のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）溶液を、クロム懸濁液に滴下する。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、エーテル（１Ｌ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、得られた残分をシリカ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３．７ｇ（４３％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【００７２】
次の実施例は、ピラゾリジンを利用する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の形成に関するが、配合者は置換環状ヒドラジン試薬を利用して、水素でないＲ2環ユニット、とりわけ３−メチルピラゾリジンを有する他の骨格を得てもよい。
【００７３】
中間体タイプＩＩの一般スキーム
【００７４】
【化２０】
2005504082.tif 000023
試薬及び条件：（ｃ）ピリジン、９０℃、１６時間。
【００７５】
【化２１】
2005504082.tif 000024
試薬及び条件：（ｄ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１時間。
【００７６】
（実施例２）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（４）の調製：ピラゾリジン（７．８ｇ、５４．１６ミリモル）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル３（１１．５ｇ、３６．１ミリモル）を添加する。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、得られた残分をシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、３．９ｇ（３７％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【００７７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン４（１．３ｇ、３．８ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（５６ｍＬの１：１混合物）溶液に、オキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム（９．３４ｇ、１５．２ミリモル）の水（４２ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を室温で１時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ3で希釈して、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【００７８】
以下は中間体タイプＩＩの化合物をカテゴリーＩの炎症性サイトカイン放出阻害物質の調製に利用できる手順である。
【００７９】
（実施例３）
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（６）
【００８０】
【化２２】
2005504082.tif 000025
試薬及び条件：（ｅ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ、１．５時間、室温。
【００８１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（６）の調製：フェノール（０．６６ｇ、７．０８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、続いて本明細書の上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン５（０．２５ｇ、０．６７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ3で希釈して、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカ（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．３５ｇ（３８％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ22Ｈ18ＦＮ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値３８９．１４１４；実測値３８９．１４０７。この化合物は表Ｉの類似体１に対応する。
【００８２】
カテゴリーＩの第１の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
【００８３】
Ｎ−（３−｛４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルオキシ｝−フェニル）−アセトアミド；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．９２〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ20ＦＮ5Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４４６．１６２８；実測値４４６．１６０６。
【００８４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．００（ｍ，５Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ21ＦＮ4Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４１７．１７２７；実測値４１７．１７２７。
【００８５】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０７．２。
【００８６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６．９。
【００８７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．０７（ｍ，５Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４２５．２。
【００８８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．２３（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０７．２。
【００８９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０６．９。
【００９０】
本発明のカテゴリーＩの第２態様である炎症性サイトカイン放出阻害化合物は、次式：
【００９１】
【化２３】
2005504082.tif 000026
［式中、Ｒユニットは式−ＮＲ4a［ＣＨＲ5b］Ｒ6を有するアミンであり、Ｒ1、Ｒ4a、Ｒ5b、及びＲ6は本明細書の以下の表ＩＩに記載される。Ｒ5bの空間的配置は、Ｒ5b又はＲ6が水素でない場合に示される配置である］を有する一般骨格を有する。
【００９２】
【表２−１】
2005504082.tif 000027
【００９３】
【表２−２】
2005504082.tif 000028
都合のよい出発点として化合物５のような中間体を利用して、類似体４９〜１０８及びこのカテゴリーの説明の範囲内に包含される他のものを、本明細書の以下に概要する手順によって好適に調製できる。次の実施例において、Ｒ1は４−フルオロフェニルであるが、配合者はこの手順に適合するいずれかの出発物質、とりわけフェニル酢酸メチル、４−クロロフェニル酢酸メチル、及び３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸メチルに好適に置換してもよい。
【００９４】
【化２４】
2005504082.tif 000029
試薬及び条件：（ａ）（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、トルエン；１４０℃、１２時間。
【００９５】
（実施例４）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｓ）−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（７）の調製：本明細書において上記で調製された粗２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン５（０．８６ｇ、２．３ミリモル）及び（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン（１０．５ｍＬ、８１．６ミリモル）の溶液をトルエン（１８ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を１４０℃まで１２時間加熱して、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残分をシリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表ＩＩの類似体５９に対応した所望の生成物を得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｂｄ  ｓ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ22ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４１６．１８８７；実測値４１６．１８９７。
【００９６】
カテゴリーＩの第２の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルヒドラジノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．３３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１７．２。
【００９７】
（Ｒ）−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−フェニル酢酸メチルエステル；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．５４〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５〜５．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４６０．０。
【００９８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ベンジルアミノピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．２９（ｍ，９Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０２．１。
【００９９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．１３〜３．９６（ｍ，５Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ20Ｈ22ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値３６８．１８８６；実測値３８６．１８８０。
【０１００】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（アリルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２，７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０４（ｍ，６Ｈ）、２．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ19Ｈ18ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値３５２．１５７３；実測値３５２．１５８２。
【０１０１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ25Ｈ24ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４３０．２０４３；実測値４３０．２０５７。
【０１０２】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−シクロヘキシル−エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．９９〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．５４〜１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．２８〜１．０３（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ24Ｈ28ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）+についてのＨＲＭＳ計算値４２１．２２７９；実測値４２１．２２６４。
【０１０３】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｒ）−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜７．２３（ｍ，７Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４１６．０。
【０１０４】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２〜４．０２（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３６８．１。
【０１０５】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４〜４．１０（ｍ，５Ｈ）、２．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１〜１．３６（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３９８．１。
【０１０６】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９３〜０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．７１〜０．６６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３５２．０。
【０１０７】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−シクロプロピルメチル）アミノピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．１５〜４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．３０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３６６．０。
【０１０８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０〜４．０３（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３７０．０。
【０１０９】
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−メトキシ−１−（Ｓ）−メチルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+３８４．０。
【０１１０】
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４３３．９。
【０１１１】
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ８．６９〜８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｂｄ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４０３．１。
【０１１２】
本発明による第２のカテゴリーの炎症性サイトカイン放出阻害化合物は、次式：
【０１１３】
【化２５】
2005504082.tif 000030
［式中、Ｒユニットは式−ＯＲ3を有するエーテルであり、Ｒ9a及びＲ9bは一緒になって、本明細書の以下で表ＩＩＩに記載されるような環を形成する］を有する一般骨格を有する。
【０１１４】
【表３−１】
2005504082.tif 000031
【０１１５】
【表３−２】
2005504082.tif 000032
以下は、本発明によるカテゴリーＩＩの第１の態様に属する化合物の調製スキームである。第１段階は、タイプＩＩＩの中間体を利用して分子中にＲ1ユニット（本実施例においては４−フルオロフェニル）を導入することを包含する。化合物１１のような中間体ケトンは、次の経路に使用でき、選択されたアミノユニットをピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の６位に導入できる。
【０１１６】
中間体タイプＩＩＩの一般スキーム
【０１１７】
【化２６】
2005504082.tif 000033
試薬及び条件：（ａ）ＮａＨ、ＤＭＦ、室温、１２時間。
【０１１８】
【化２７】
2005504082.tif 000034
試薬及び条件：（ｂ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、１８時間。
【０１１９】
【化２８】
2005504082.tif 000035
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、１８時間。
【０１２０】
【化２９】
2005504082.tif 000036
試薬及び条件：（ｄ）Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＳ；−７８℃〜室温、１８時間。
【０１２１】
（実施例５）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１）
４−メチレンピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）の調製：ＮａＨ（３．８１ｇ、９５．４ミリモル）のＤＭＦ（８０ｍＬ）懸濁液にＮ−Ｃｂｚ−Ｎ’−Ｂｏｃ−ヒドラジン（１２．１ｇ、４５．４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物を約２０分間攪拌し、３−クロロ−２−クロロメチル−プロペン（５．８ｍＬ、５０ミリモル）を滴下し、ＴＬＣにより反応の完了が確認されるまで、およそ１２時間反応物を室温で攪拌する。反応溶液を酢酸エチルと水とに分配し、水層を溶媒でさらに数回抽出する。合わせた有機層を、乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を透明の油として得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０１２２】
４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル（９）の調製：粗４−メチレンピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（３０ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に塩化チオニルを０℃で滴下する。反応物を室温まで加温し、さらに１８時間攪拌する。反応物を減圧下で濃縮して、黄色油を得て、それを放置して結晶化させ、２３ｇ（９７％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩として得る。
【０１２３】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）の調製：水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、３ミリモル）を、素早く攪拌しながら１：２水／塩化メチレン溶液（３０ｍＬ）に溶解し、続いて４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル９（０．６２ｇ、２．８ミリモル）を室温で添加する。（４−フルオロフェニル）アセチルクロリド（０．３９ｍＬ、４．２ミリモル）を添加し、反応物を１８時間攪拌し、その後反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、層を分離させる。水層を塩化メチレンで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させて濾過する。減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、シリカ（１：３酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、０．５４ｇ（６２％収率）の所望の生成物を得る。
【０１２４】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１１）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）−アセチル］−４−メチレン−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０（０．２８ｇ、０．８ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、溶液の青色が維持されるまで−７８℃でオゾンガスをバブリングする。オゾン源を除去し、ジメチルスルホキシド（０．２３ｍＬ）を添加して、反応溶液を室温まで加温し、１８時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をシリカ（１：３ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、０．１５ｇ（５３％収率）の所望の生成物を透明の油として得る。
【０１２５】
タイプＩＩＩの合成中間体、例えば化合物１１を、以下の実施例において概略されるような所望の６位アミノ部分を導入するためのひな型として使用できる。
【０１２６】
タイプＩＶ中間体の一般スキーム：
カテゴリーＩＩの第１態様の類似体を包含する化合物の骨格への６−アミノユニットの導入。
【０１２７】
【化３０】
2005504082.tif 000037
試薬及び条件：（ｅ）Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ、ＨＯＡｃ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
【０１２８】
【化３１】
2005504082.tif 000038
試薬及び条件：（ｆ）Ｈ2；Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【０１２９】
（実施例６）
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン（１３）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１（０．１４ｇ、０．４ミリモル）及びモルホリン（０．０３８ｍＬ、０．４３ミリモル）のＴＨＦ溶液に、室温でＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．１２５ｇ、０．６ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．０２２ｍＬ、０．４ミリモル）を添加する。溶液を１２時間攪拌し、次いでジエチルエーテル及びＮａＨＣＯ3に分配する。水層をエーテルで数回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の油を得て、それをエーテルに再溶解させ、そして１等量のエーテル含有ＨＣｌを添加すると、白色固体が形成される。固体を濾過により回収し、１００ｍｇ（６０％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩として単離する。
【０１３０】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン（１３）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＨＣｌ塩１２（１００ｍｇ、０．２ミリモル）をメタノールに溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加する。次いで溶液をＰａｒｒ（登録商標）水素添加装置にて３日間水素添加し、その後触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５５ｍｇ（８１％収率）の所望の生成物を褐色固体として得る。
【０１３１】
選択された６−アミノユニットが一度、２−Ｒ1−置換−ピラゾロ［１，２−ａ｝ピラゾール−１−オン骨格の正しい位置にあれば、選択されたＲユニットを含む最終類似体のセグメントは従来の合成工程を利用して組み立てることができる。この工程は次の一般式を有する中間体タイプＶの化合物：
【０１３２】
【化３２】
2005504082.tif 000039
を使用する。
【０１３３】
これにより、所望の−ＯＲ3ユニットを骨格に導入でき、このタイプＶの中間体は、本明細書の以下のスキームに概要される手順に従って調製できる。
【０１３４】
中間体タイプＶの一般スキーム
【０１３５】
【化３３】
2005504082.tif 000040
試薬及び条件：（ａ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ、室温、１２時間。
【０１３６】
【化３４】
2005504082.tif 000041
試薬及び条件：（ｂ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１２時間。
【０１３７】
【化３５】
2005504082.tif 000042
試薬及び条件：（ｃ）フェノール、ＮａＨ、ＴＨＦ；室温、１２時間。
【０１３８】
【化３６】
2005504082.tif 000043
試薬及び条件：（ｄ）ＮａＯＨ  ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ；室温、１．５時間。
【０１３９】
【化３７】
2005504082.tif 000044
試薬及び条件：（ｅ）塩化オキサリル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ；室温、２時間。
【０１４０】
（実施例７）
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１８）
２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１４）の調製：２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１５ｇ、８８ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（２５ｍＬ）を滴下する。溶液を室温まで加温し、１２時間攪拌する。次いで溶液を減圧下で濃縮して、残った黄色固体を塩化メチレン中に取り出し、再濃縮して、１９ｇ（９７％収率）の所望の生成物のＨＣｌ塩を白色固体として得ることができる。
【０１４１】
２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１５）の調製：オキソン（Oxone）（登録商標）（２１１．７ｇ、３４４ミリモル）の水溶液（１Ｌ）を、２−メチル−スルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル１４（１９ｇ、８６．１ミリモル）の１：１メタノール／ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に０℃で滴下する。反応溶液を室温まで加温して、１．５時間攪拌する。得られた懸濁液を塩化メチレン及び水に分配する。水相をＮａＯＨの添加によってアルカリ性にし、溶媒で再抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１８．４ｇの所望の生成物を黄色油として得る。
【０１４２】
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１６）の調製：ＮａＨ（３．５ｇの６０％懸濁液、８７．４ミリモル）をフェノール（８．２３ｇ、８７．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に室温で添加する。２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル１５（６．３ｇ、２９．１ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、フェノール溶液に滴下する。反応物を１２時間攪拌し、次いで飽和水性ＮＨ4Ｃｌを添加することによって反応をクエンチする。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油を得て、それをシリカ（酢酸エチル／酢酸２：３）で精製して、１．７２ｇ（２５％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。
【０１４３】
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸（１７）の調製：２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル１６（１．７２ｇ、７４．８ミリモル）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に５０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を室温で添加する。１．５時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残った水相を酢酸エチルで抽出する。次いで水相を濃縮ＨＣｌで慎重に酸性化し、形成した白色固体を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．９５ｇ（６０％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。
【０１４４】
２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１８）の調製：数滴のＤＭＦを含有する２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボン酸１７（０．１９ｇ、０．８９ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．１ｍＬ）を添加する。溶液を室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０１４５】
本発明のカテゴリーＩＩの第１の態様の類似体を含む化合物を調製するための最終経路は、本明細書の以下で概要される手順によって達成できる。この手順は、片方が選択されたＲ1ユニット及び６位のアミノユニットを、例えば中間体１３として含み、もう片方がピリミジン環に既に導入された最終Ｒユニットを、例えば中間体１８として含むような集合工程を含む。
【０１４６】
【化３８】
2005504082.tif 000045
試薬及び条件：（ｇ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、１２時間。
【０１４７】
【化３９】
2005504082.tif 000046
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃、２時間。
【０１４８】
（実施例８）
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２０）
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−モルホリン−４−イル−２−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］エタノン（１９）の調製：塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の２−フェノキシピリミジン−４−カルボニルクロリド１８（０．０７ｇ、０．２８ミリモル）を、ＮａＯＨ（０．０１１２ｇ、０．２８ミリモル）を含有する２：５水／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（７ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−ピラゾリジン−１−イル）エタノン１３（０．０６ｇ、０．１８ミリモル）の懸濁液に室温で滴下する。溶液を１８時間攪拌し、追加の２：５水／ＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。層を分離させ、追加の塩化メチレンで水相を抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０２１ｇ（２３％収率）の所望の生成物を油状固体として得る。
【０１４９】
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２０）の調製：０℃で２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−モルホリン−４−イル−２−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］エタノン１９（０．２ｇ、０．４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０２４ｇ、０．６ミリモル）を添加し、得られた溶液を２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残分を塩化メチレンに溶解し、水で抽出し、乾燥させ、再濃縮して、３７ｍｇ（２０％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１５０】
カテゴリーＩＩの第１の態様からの次の化合物は、本明細書で上述される手順によって調製できる。
２−（４−フルオロフェニル）−６−モルホリン−４−イル−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ１．６１（ｓ，４Ｈ）、２．５８（ｓ，４Ｈ）、３．７０〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、４．２３〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２６〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、ＥＳＩ+ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９１．９（１００、Ｍ+＋Ｈ）。Ｃ26Ｈ23Ｆ2Ｎ5Ｏ3０．５Ｈ2Ｏの分析計算値：Ｃ，６２．３９；Ｈ，４．８３；Ｎ，１３．９９。実測値：Ｃ，６２．０２；Ｈ，４．３８；Ｎ，１３．６２。
【０１５１】
カテゴリーＩＩの第２態様の類似体は、次式：
【０１５２】
【化４０】
2005504082.tif 000047
［式中、Ｒは式に示されるアミノユニットである。表ＩＶの類似体は、式−ＮＨＣ（ＨＲ5b）Ｒ6を有するＲユニットを含み、（式中、Ｒ4aは水素であり、Ｒ1、Ｒ5a、Ｒ6、Ｒ9a、及びＲ9bは本明細書に記載される）］を有する化合物に関する。
【０１５３】
【表４−１】
2005504082.tif 000048
【０１５４】
【表４−２】
2005504082.tif 000049
ＲがアミノユニットであるカテゴリーＩＩの第２の態様の類似体を含む化合物は、本明細書において以下で概要されるスキームによって共通の中間体１１から出発して調製できる。次の実施例に関して、Ｒ9a及びＲ9bはそれぞれメチルであり、Ｒは（Ｓ）−（１−フェニル）エチルアミノである。
【０１５５】
【化４１】
2005504082.tif 000050
試薬及び条件：（ａ）Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ、ＨＯＡｃ、ＴＨＦ、室温、１２時間。
【０１５６】
【化４２】
2005504082.tif 000051
試薬及び条件：（ｂ）Ｈ2；Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ。
【０１５７】
【化４３】
2005504082.tif 000052
試薬及び条件：（ｃ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、１２時間。
【０１５８】
【化４４】
2005504082.tif 000053
試薬及び条件：（ｄ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜室温、２時間。
【０１５９】
【化４５】
2005504082.tif 000054
試薬及び条件：（ｅ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１２時間。
【０１６０】
【化４６】
2005504082.tif 000055
試薬及び条件：（ｆ）トルエン、１４０℃、１２時間。
【０１６１】
（実施例９）
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−フェニルエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２６）
４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１（３．６ｇ、１０ミリモル）及びジメチルアミン（１０ｍＬの２Ｍ溶液、２０ミリモル）のＴＨＦ溶液に、室温で、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（３．１ｇ、１５ミリモル）及びＨＯＡｃ（０．６ｇ、１０ミリモル）を添加する。溶液を１２時間攪拌し、次いでジエチルエーテル及びＮａＨＣＯ3に分配する。水層をエーテルで数回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、透明の油を得て、それをエーテルに再溶解させ、そして１等量のエーテル含有ＨＣｌを添加すると、白色固体が形成される。固体を濾過により回収し、ＨＣｌ塩として所望の生成物を得る。
【０１６２】
１−（４−ジメチルアミノ−ピラゾリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン（２２）の調製：４−ジメチルアミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルＨＣｌ塩２１（４．２２ｇ、１０ミリモル）をメタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加する。次いで溶液をＰａｒｒ（登録商標）水素添加装置にて１８時間水素添加し、その後、触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得る。
【０１６３】
１−［４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン（２３）の調製：１−（４−ジメチルアミノ−ピラゾリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン２２（２．５ｇ、１０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（３．７ｇ、２０ミリモル）を添加し、続いて１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を滴下する。混合物を室温で１２時間激しく攪拌する。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄する。その水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリム水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカ（１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１６４】
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２４）の調製：１−［４−ジメチルアミノ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン２３（４．０ｇ、１０ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解する。次いでこの溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液０．４４０ｇ、１１ミリモル）懸濁液に−３０℃でカニューレによって滴下する。反応物を３時間かけて除々に０℃まで加温する。反応をＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（１５ｍＬ）でクエンチする。混合物を室温で攪拌した後、減圧下で濃縮する。残分をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、油を得る。粗生成物をシリカ（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１６５】
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２５）の調製：６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン２４（３．９ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ：メタノール（１５０ｍＬの１：１混合物）溶液に、オキソン（Oxone）（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）（２４．３ｇ、３９．５ミリモル）の水（１００ｍＬ）溶液を滴下する。反応物を室温で１時間攪拌し、水性ＮａＨＣＯ3で希釈して、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく使用する。
【０１６６】
６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（２６）の調製：本明細書で上述されるように調製された粗６−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン２５（４．２ｇ、１０ミリモル）及び（Ｓ）−（−）−α−メチル−ベンジルアミン（４５．２ｍＬ、３５１ミリモル）の溶液をトルエン（１００ｍＬ）に溶解する。得られた混合物を１４０℃まで１２時間加熱して、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残分をシリカ（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の生成物を得る。
【０１６７】
本発明による第ＩＩＩのカテゴリーの炎症性サイトカイン放出阻害化合物は、次式：
【０１６８】
【化４７】
2005504082.tif 000056
を有する一般骨格を有する。
【０１６９】
この第１の態様は、次式：
【０１７０】
【化４８】
2005504082.tif 000057
［式中、Ｒ及びＲ1ユニットは本明細書において以下の表ＩＶにて定義される］を有するエーテル類似体に関する。
【０１７１】
【表５】
2005504082.tif 000058
カテゴリーＩＩＩの第１の態様の化合物を含む化合物は、好都合な出発物質として中間体８を利用して以下のスキーム概要によって調製できる。
【０１７２】
【化４９】
2005504082.tif 000059
試薬及び条件：（ａ）Ｏ3、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ；−７８℃で２０分間、室温で１２時間。
【０１７３】
【化５０】
2005504082.tif 000060
試薬及び条件：（ｂ）ＢＨ3：ＤＭＳ、ＴＨＦ；−７８℃、４０分間。
【０１７４】
【化５１】
2005504082.tif 000061
試薬及び条件：（ｃ）（ＣＨ3）3ＣＣＯＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ；室温、１２時間。
【０１７５】
【化５２】
2005504082.tif 000062
試薬及び条件：（ｄ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ；０℃〜室温、１２時間
【０１７６】
【化５３】
2005504082.tif 000063
試薬及び条件：（ｅ）０℃でＥｔ3Ｎ；室温でＲＣＯ2Ｈ；ＥＤＣＩ、ＣＨ2Ｃｌ2；０℃〜室温、１２時間。
【０１７７】
【化５４】
2005504082.tif 000064
試薬及び条件：（ｆ）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、６時間。
【０１７８】
【化５５】
2005504082.tif 000065
試薬及び条件：（ｇ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、１２時間。
【０１７９】
【化５６】
2005504082.tif 000066
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜室温、３時間。
【０１８０】
【化５７】
2005504082.tif 000067
試薬及び条件：（ｉ）オキソン（Oxone）（登録商標）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ；室温、１２時間。
【０１８１】
【化５８】
2005504082.tif 000068
試薬及び条件：（ｊ）フェノール、塩基、０℃〜室温、１時間。
【０１８２】
（実施例１０）
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（３６）
４−オキソ−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）の調製：４−メチレン−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８（２３．９ｇ、７５．１ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、酸素を５分間パージする。溶液に深青色が残るまで（およそ２０分間）、オゾンガスを溶液に通す。溶液を酸素及びアルゴンでパージし、次いで４０ｍＬのジメチルスルフィドを入れる。冷却槽を除去し、溶液を周囲温度で１２時間攪拌する。次いで反応物を減圧下で濃縮して、得られた油をシリカ（３：１〜２：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１３．５ｇ（５６％収率）の所望の生成物を粘稠な透明の油として得る。
【０１８３】
４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）の調製：４−オキソ−ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２７（５．０ｇ、１５．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。ボラン−ジメチルスルフィド錯体の５．０Ｍのエーテル（６．２４ｍＬ、３１．２ミリモル）溶液をシリンジによって滴下する。−７８℃で４０分後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチする。冷却槽を除去し、混合物を激しく攪拌しながら周囲温度まで加温する。溶媒を減圧下で除去し、残分をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈する。混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水及びブラインで洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（２００ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４．６６ｇ（９３％収率）の所望の生成物を透明の粘稠な油として得る。
【０１８４】
４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）の調製：４−ヒドロキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８（１．４２ｍｇ、４．４０ミリモル）をピリジン（２２ｍＬ）に溶解する。４−ジメチルアミノ−ピリジン（１０ｍｇ）を添加して、続いてトリメチルアセチルクロリド（１．６３ｍＬ、１３．２ミリモル）を添加する。反応物を周囲温度で１２時間攪拌する。次いで濁った反応混合物を減圧下で濃縮して、白色残分を得る。ジクロロメタン（７５ｍＬ）を残分に添加し、混合物を１．０Ｎの塩酸水溶液（７５ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物をシリカ（４：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１．７６ｇ（９８％収率）の所望の生成物を透明の粘稠な油として得る。
【０１８５】
４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル（３０）の調製：４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）ピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２９（１．７６ｇ、４．３３ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却する。塩化チオニル（３．１６ｍＬ、４３．３ミリモル）を滴下し、反応物を室温まで加温し、１２時間攪拌を続ける。反応溶液を減圧下で濃縮して、１．４５ｇ（９８％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩としてオフホワイトの固体として得る。
【０１８６】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル（３１）の調製：４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル３０（１．４５ｇ、４．２３ミリモル）をジクロロメタン（２１ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１．３０ｍＬ、９．３１ミリモル）をシリンジによって滴下する。冷却槽を除去し、反応物を室温まで加温して攪拌を２０分間続ける。４−フルオロフェニル酢酸（８４８ｍｇ、５．５０ミリモル）を添加する。５分間攪拌した後、反応混合物を０℃に維持された１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩化水素のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液にカニューレによって移す。反応物を攪拌し、室温まで１２時間かけて除々に加温する。反応物をＮａ2ＣＯ3の５％水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で数回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカ（２：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１．７１ｇ（９１％収率）の所望の生成物を白色固体として得る。
【０１８７】
２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル（３２）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸１−ベンジルエステル３１（１．７１ｇ、３．８６ミリモル）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解する。フラスコに窒素を流し、１０％パラジウム担持炭素（３００ｍｇ）を入れる。反応フラスコを室温で水素ガス１気圧下で６時間激しく攪拌する。フラスコに窒素を流し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮して、１．１８ｇ（９８％収率）の所望の生成物を褐色固体として得る。
【０１８８】
２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル（３３）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル３２（４２７ｍｇ，１．７９ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（６７６ｍｇ、３．５８ミリモル）を添加し、続いて１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を滴下する。混合物を室温で１２時間激しく攪拌する。反応物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（２５ｍｌ）で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリム水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。得られた粗物質をシリカ（１：１ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、４６４ｍｇ（９６．６％収率）の所望の生成物を褐色の粘稠油として得る。
【０１８９】
２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（３４）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル３３（３００ｍｇ、０．６５１ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解する。次いでこの溶液を、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液２９ｍｇ、０．７１６ミリモル）の懸濁液に−３０℃でカニューレによって滴下する。反応物を３時間かけて除々に０℃まで加温する。反応をＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（１５ｍＬ）でクエンチする。混合物を室温で攪拌した後、減圧下で濃縮する。残分をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をセライトを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、橙色油を得る。粗生成物をシリカ（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、８７ｍｇ（３０％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【０１９０】
２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メタン−スルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（３５）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル３４（９６ｍｇ、０．２１７ミリモル）をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、３−クロロ過安息香酸（７７％までの純度で１１７ｍｇ、０．５２１ミリモル）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を黄色懸濁液に滴下する。反応を０℃で３時間攪拌し、次いで室温で１２時間攪拌する。黄色に着色した反応溶液をＮａＨＳＯ3（飽和、水性）（１５ｍＬ×２回）で洗浄する。層を分離し、水層をクロロホルム（１５ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（飽和、水性）（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５０ｍｇ（４８％収率）の所望の生成物を黄色油として得る。
【０１９１】
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（３６）の調製：２，２−ジメチル−プロピオン酸６−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メタン−スルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル３５（５０ｍｇ、０．１０５ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、ナトリウムフェノラートのＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりカニューレで添加する。冷却槽を除去し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応をＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（５００μＬ）でクエンチする。反応混合物を減圧下で濃縮して、残分を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に取り出して希釈する。溶液を水（２０ｍＬ）及び５％の水性Ｎａ2ＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、９ｍｇ（２１％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ22Ｈ18ＦＮ4Ｏ3（ＭＨ+）についてのＨＲＭＳ計算値４０５．１３６３、実測値４０５．１３６５。
【０１９２】
Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキルであるカテゴリーＩＩＩの第１態様の類似体をこの手順を用いて調製できる。次の手順によって中間体２８をタイプＩＶの中間体、例えばメトキシ類似体３７に変換することによって、配合者はカテゴリーＩＩＩの６−アルコキシ環類似体を組み立てることができる。
【０１９３】
【化５９】
2005504082.tif 000069
試薬及び条件：ＣＨ3Ｉ、Ａｇ2Ｏ；ＤＭＦ；暗、室温で１２時間。
【０１９４】
（実施例１１）
４−メトキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７）の調製：４−メトキシピラゾリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２８（２．５５ｇ、７．９１ミリモル）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解する。ヨウ化メチル（１．９７ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加して、続いて酸化銀（３．６７ｇ、１５．８ミリモル）を添加する。フラスコをホイルで覆い、光を遮断して１２時間攪拌する。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）中に注ぐ。混合物を室温で激しく攪拌し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を水（１５０ｍＬ×２回）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．５８ｇ（９７％収率）の所望の生成物を黄色の透明油として得る。
【０１９５】
カテゴリーＩＩＩの第２の態様の類似体は、ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン環系の６位にあり、−（ＣＨ2）jＣＯ2Ｒ10；−（ＣＨ2）jＯＣＯ2Ｒ10；−（ＣＨ2）jＣＯＮ（Ｒ10）2；及び−（ＣＨ2）jＯＣＯＮ（Ｒ10）2（ここでＲ10は本明細書において上記で定義される通りである）から成る群から選択されるカルボニルユニットを含むＲ2置換基を有する骨格に関する。カテゴリーＩＩＩの第２態様による類似体の非限定例は次式：
【０１９６】
【化６０】
2005504082.tif 000070
を有する。
【０１９７】
表ＶＩＩには、２つのＲ10ユニットが一緒になって環を形成するような本発明の本態様の例を示す。
【０１９８】
【表６】
2005504082.tif 000071
本明細書で上述されるように、カテゴリーＩＩＩの第１の態様に含まれる化合物を調製する手順は、−ＯＲ3ユニットを骨格に加えるのと同じ工程中に酸素保護ユニット、とりわけ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3を除去する最終工程、例えば３５から３６への変換を包含する。第２の態様の類似体に関して、６位のＲ2ユニットの１つがカテゴリーＩＩＩの第２の態様の下で本明細書で記載されるようなカルボニルユニットであるような類似体を、以下に概要される次の手順を使用して調製する。
【０１９９】
次のスキームは、本明細書で上述されるように調製される中間体１１から始める。
【０２００】
【化６１】
2005504082.tif 000072
試薬及び条件：（ａ）ＢＨ3：ＤＭＳ、ＴＨＦ；−７８℃で１時間。
【０２０１】
【化６２】
2005504082.tif 000073
試薬及び条件：（ｂ）ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート、ＣＨ2Ｃｌ2、ピリジン、０℃で１時間、室温で１２時間。
【０２０２】
【化６３】
2005504082.tif 000074
試薬及び条件：（ｃ）モルホリン、ＣＨ2Ｃｌ2、室温、１．５時間。
【０２０３】
【化６４】
2005504082.tif 000075
試薬及び条件：（ｄ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ；ＭｅＯＨ：室温、２．５時間。
【０２０４】
【化６５】
2005504082.tif 000076
試薬及び条件：（ｅ）１ＮのＮａＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2。
【０２０５】
【化６６】
2005504082.tif 000077
試薬及び条件：（ｂ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ：−１０℃で１時間、０℃で２時間。
【０２０６】
（実施例１２）
モルホリン−４−カルボン酸６−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−７−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（４３）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３８）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−オキソ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１１（１．０ｇ、２．８１ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、溶液を−７８℃まで冷却する。ボラン−ジメチルスルフィド錯体の５．０Ｍのエーテル（１．２ｍＬ、５．６１ミリモル）溶液を滴下する。−７８℃で１時間後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和、水性）（１０ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチする。次いで冷却槽を除去し、混合物を激しく攪拌しながら室温まで加温する。ＴＨＦを減圧下で除去し、残分を水（５０ｍＬ）で希釈する。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、それをシリカ（１：１〜１：２ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、７３１ｍｇ（７３％収率）の透明な粘稠油として得る。
【０２０７】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３９）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３８（３６６ｍｇ、１．０２ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解する。溶液を０℃まで冷却して、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（４１１ｍｇ、２．０４ミリモル）を一度に添加する。溶液を０℃で攪拌し、ピリジン（１９８μＬ、２．４５ミリモル）を添加する。攪拌を０℃で１時間続け、室温で１２時間攪拌する。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出する。有機層を０．５ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ×２回）で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカ（３：１〜２：１〜１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４６２ｍｇ（８６％収率）の所望の生成物を白色泡状物として得る。
【０２０８】
モルホリン−４−カルボン酸１−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル（４０）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−ニトロ−フェノキシカルボニルオキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル３９（４６２ｍｇ、０．８８２ミリモル）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解する。モルホリン（７７０μＬ、８．８２ミリモル）を添加すると、反応物は直ちに明るい黄色を呈する。約１．５時間室温で攪拌した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＣＯ3の５％溶液（２０ｍＬ×２回）で洗浄する。合わせた水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、４１４ｍｇの所望の生成物を透明の油として得る。
【０２０９】
モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル（４１）の調製：モルホリン−４−カルボン酸１−ベンジルオキシカルボニル−２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル４０（５１２ｍｇ、１．０９ミリモル）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、フラスコに窒素を流し、次いで１０％パラジウム坦持炭素（１０３ｍｇ）を入れる。反応混合物を激しく攪拌し、室温で２．５時間１気圧で水素添加する。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいで、減圧下で濃縮して、３５４ｍｇの所望の生成物を白色粉末として得る。
【０２１０】
モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（２−フェノキシピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル（４２）の調製：モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ピラゾリジン−４−イルエステル４１（３５４ｍｇ、１．０５ミリモル）及び２−フェノキシピリミジン−４−カルボニルクロリド１８（３４５ｍｇ、１．４７ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解する。１．０ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）を室温で激しく攪拌しながら滴下する。反応を１２時間続け、その後追加の酸クロリド１８を添加し、３時間攪拌を続ける。さらに酸クロリド１８（８３ｍｇ）を添加し、さらに１２時間攪拌を続ける。その後、反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（飽和）（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油を得る。粗物質をシリカ（１００％酢酸エチル〜５％メチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、３４８ｍｇ（６１％収率）の所望の生成物を粘稠な油として得る。
【０２１１】
モルホリン−４−カルボン酸６−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−７−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−２−イルエステル（４３）の調製；モルホリン−４−カルボン酸１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−２−（２−フェノキシピリミジン−４−カルボニル）−ピラゾリジン−４−イルエステル４２（１５４ｍｇ、０．２８７ミリモル）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の溶液を、−１０℃の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液１６．４ｍｇ、０．４１０ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に滴下する。−１０℃で１時間後、反応物を０℃まで２時間加温する。次いで橙色に着色した溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（４００μＬ）をゆっくり添加することによってクエンチする。冷却槽を除去し、その溶液を室温に達するまで加温する。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残分をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解して、セライトパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、４７ｍｇ（３２％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．１８（ｍ，９Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．３０（ｍ，８Ｈ）；Ｃ27Ｈ25ＦＮ5Ｏ5（ＭＨ+）についてのＨＲＭＳｍ／ｚ計算値５１８．１８４０、実測値５１８．１８１５。
【０２１２】
カテゴリーＩＩＩの第３態様の類似体は、次式：
【０２１３】
【化６７】
2005504082.tif 000078
［式中、Ｒユニットは、式−ＮＨ［ＣＨＲ5b］Ｒ6を有するアミンであり、Ｒ1、Ｒ5b、Ｒ6及びＲ8は本明細書において以下の表ＶＩＩＩに記載される］を有するアミノ類似体に関する。
【０２１４】
【表７】
2005504082.tif 000079
本発明のカテゴリーＩＩＩの第３の態様を含む類似体は、中間体２８から出発する本明細書の以下に概要される手順を用いて調製できる。
【０２１５】
【化６８】
2005504082.tif 000080
試薬及び条件：（ａ）ＣＨ3Ｉ、Ａｇ2Ｏ；ＤＭＦ；暗、室温、１２時間。
【０２１６】
【化６９】
2005504082.tif 000081
試薬及び条件：（ｂ）ＳＯＣｌ2、ＭｅＯＨ；０℃〜室温、１２時間。
【０２１７】
【化７０】
2005504082.tif 000082
試薬及び条件：（ｃ）ＲＣＯＣｌ、ＮａＯＨ；室温、６時間。
【０２１８】
【化７１】
2005504082.tif 000083
試薬及び条件：（６）Ｈ2：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、３時間。
【０２１９】
【化７２】
2005504082.tif 000084
試薬及び条件：（ｅ）ＮａＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2／水、室温、４時間。
【０２２０】
【化７３】
2005504082.tif 000085
試薬及び条件：（ｈ）ＮａＨ、ＤＭＦ；０℃〜室温（ｔ）、２時間。
【０２２１】
【化７４】
2005504082.tif 000086
試薬及び条件：（ｇ）ｍ−クロロ過安息香酸；ＣＨ2Ｃｌ2；室温、３０分間。
【０２２２】
【化７５】
2005504082.tif 000087
試薬及び条件：（ｈ）トルエン：１２０℃で２時間。
【０２２３】
（実施例１３）
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［２−（２−（Ｓ）−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５１）
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４４）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ヒドロキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２８（２．５５ｇ、７．９１ミリモル）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解する。ヨウ化メチル（１．９７ｍＬ、３１．６ミリモル）を添加して、続いて酸化銀（３．６７ｇ、１５．８ミリモル）を添加する。フラスコをホイルで覆い、光を遮断して一晩攪拌する。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）中に注ぐ。混合物を室温で激しく攪拌し、セライトパッドを通して濾過する。濾液を水（１５０ｍＬ×２回）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２．５８ｇ（９７％収率）の所望の生成物を黄色の透明油として得る。
【０２２４】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−メトキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４５）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４４（２．５７ｇ、７．６４ミリモル）をメチルアルコール（７５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却する。塩化チオニル（５．５８ｍＬ、７６．４ミリモル）を滴下し、反応物を一晩で室温まで加温する。反応溶液を減圧下で濃縮して、２．０７ｇ（９９％収率）の所望の生成物をＨＣｌ塩としてオフホワイトの固体であるＨＣｌ塩として得る。
【０２２５】
２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４６）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−（４−メトキシ）−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４５（８．８１ｇ、３２．３ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解する。４−フルオロフェニルアセチルクロリド（５．３１ｇ、３８．８ミリモル）を添加して、続いて０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加する。混合物を室温で６時間激しく攪拌する。反応物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１２．０ｇの所望の生成物を粘稠な褐色油として得る。
【０２２６】
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン（４７）の調製：２−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−メトキシ−ピラゾリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４６（１２．０ｇ、３２．２ミリモル）をメチルアルコール（３００ｍＬ）に溶解する。フラスコ内に窒素を流し、１０％パラジウム担持炭素（１．２ｇ）を入れる。反応混合物を室温で水素ガス１気圧下で３時間激しく攪拌する。フラスコに窒素を流し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮して、７．６７ｇの所望の生成物を粘稠な透明油として得る。
【０２２７】
２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］−エタノン（４８）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシ−ピラゾリジン−１−イル）−エタノン４７（７．６７ｇ、３２．２ミリモル）及び２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（９．１１ｇ、４８．３ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解する。０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加漏斗から確実に添加し、混合物を室温で４時間激しく攪拌する。反応物を５％炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で希釈する。混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ×６回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色油を得る。粗物質をシリカ（１：１〜１：３ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で精製して、１０．３ｇの所望の生成物を褐色の粘稠油として得る。
【０２２８】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（４９）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−１−［４−メトキシ−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボニル）ピラゾリジン−１−イル］−エタノン４８（２．０４ｇ、５．２２ミリモル）の１：１ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、０℃の水素ナトリウム（鉱油中の６０％分散液２３０ｍｇ、５．７５ミリモル）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）懸濁液に滴下する。０℃で２時間後、明るい赤色溶液を、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和水溶液をゆっくり添加することによりクエンチする。冷槽を除去し、その溶液を室温に達するまで加温する。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残分を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈する。混合物を塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄する。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ×４回）で抽出する。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮する。粗物質をシリカゲル（１００％酢酸エチルから〜５％〜１０％〜２０％のメチルアルコール／酢酸エチル）で精製して、１．１ｇ（５７％収率）の所望の生成物を橙色油として得る。
【０２２９】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５０）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン４９（１．１０ｇ、２．９５ミリモル）をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈する。３−クロロ過安息香酸（７７％までの純度で６６２ｍｇ、２．９５ミリモル）を黄色懸濁液に一度に全て添加する。２０分後、さらに３−クロロ過安息香酸（２４０ｍｇ、１．０７ミリモル）を添加する。１０分後、透明な黄色の反応溶液を１０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）に注ぐ。層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２回）で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、対応スルホキシド及びスルホンの混合物９４８ｍｇを黄色固体として得る。そのまま次の工程に使用する。
【０２３０】
２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−［２−（２−（Ｓ）−メトキシ−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン（５１）の調製：２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン混合物５０（９４８ｍｇ、２．４４ミリモル）及び（Ｓ）−２−アミノ−１−メトキシプロパン（６５２ｍｇ、７．３２ミリモル）をトルエン（１６ｍＬ）で希釈する。混合物を１２０℃まで２時間加熱する。橙色溶液を室温まで冷却し、その後減圧下で濃縮して、橙色残分を得る。粗生成物をシリカ（５％〜１０％メチルアルコール／ジクロロメタン）で精製して、５５０ｍｇの所望の生成物を蛍光黄色固体として得る。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３０〜４．０２（ｍ，５Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ21Ｈ25ＦＮ5Ｏ3（ＭＨ+）のＨＲＭＳｍ／ｚ計算値４１４．１９４１、実測値４１４．１９４５。
【０２３１】
６−メチレンユニットを含む中間体１０を用い、本明細書において上記で概要されたものと同一の手順を用いて次の類似体を調製できる：
２−（４−フルオロフェニル）−６−メチレン−３−［２−（２−（Ｓ）−フェニル−１−メチルエチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン５２；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９，２４Ｈｚ）、５．０８〜５．１５（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．００〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＨＲＭＳ：Ｃ25Ｈ22ＦＮ5Ｏの正確な質量４２８．１８８７（Ｍ+＋Ｈ）、実測値４２８．１８７１。
【０２３２】
本明細書において以下のスキームにより、ＯｓＯ4を用いて中間体１０を標準条件下で酸化して、中間体５３を得ることもできる：
【０２３３】
【化７６】
2005504082.tif 000088
これは次のものを調製するために使用できる：
２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−３−（２−フェノキシピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン５４；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ３．４１〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。ＥＳＩ=ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４３５．３２（１００、Ｍ+＋Ｈ）  Ｃ23Ｈ19ＦＮ4Ｏ4０．５Ｈ2Ｏについての分析計算値：Ｃ，６２．３０；Ｈ，４．５５；Ｎ，１２．６３。実測値：Ｃ，６２．３３；Ｈ，４．１３；Ｎ，１２．４１。
【０２３４】
本明細書において上記で開示される手順又はそれらを変更したものによって調製できる本発明の他の化合物としては、次のものが挙げられる。
２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２，４−ジメチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−フェノキシ−ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（４−クロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ−［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［１−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−プロピオン酸；
２−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ，５Ｈ−ピラゾロ（pyrzolo）［１，２−ａ］ピラゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド；
２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（［１，３，４］チアジアゾル−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−［（２−メトキシプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−［（１−（プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン；
２−（４−フルオロフェニル）−３−｛２−（４−メトキシベンジルアミノ）アミノ］ピリミジン−４−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，２−ａ］ピラゾール−１−オン。
【０２３５】
本発明の類似体（化合物）は、配合者が本明細書で明確に例示されていない類似体を調製するために合理的な合成計画を適用する際に役立つようにいくつかのカテゴリーに分類される。カテゴリーへの分類は、いずれかの組成に関して本明細書に記載される事柄についての効果の増減を意味するものではない。
【０２３６】
本明細書において上記で列挙され、説明された化合物は、多くの場合、１マイクロモーラー（１μＭ）未満の濃度で活性（本明細書において以下で記載されるセルベースアッセイ又は本明細書で参照されるアッセイにおけるＩＣ50）を示すことがわかった。
【０２３７】
本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカインの産生を効果的に防止することができ、それによって１種又は複数種のサイトカインの細胞外放出に関連する１種又は複数種の疾患症状又は症候群を緩和、寛解、制御、軽減、阻止、又は予防できる。炎症性疾患症状としては、次の非限定例に関連するものが挙げられる：
ｉ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）：多数の疾患症状、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、並びに結合組織破壊に関連する他の疾患症状の原因となる分子として考えられている。
ｉｉ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）：サイトカイン放出の阻害物質は、サイトカインによって増大することが判明している誘導性ＣＯＸ−２発現の阻害物質として提案されている。Ｍ．Ｋ．バニオン（M. K. O'Banion）らの全米科学アカデミー会報（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.）８９、４８８８（１９９８年）。
ｉｉｉ）腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）：この炎症誘発性サイトカインは多くの疾患症状又は諸侯群、とりわけリウマチ様関節炎、変形性関節症、炎症性腸疾患（ＩＢＳ）、敗血性ショック、心肺機能障害、急性呼吸器疾患、及び悪液質の重要な媒介として示唆されている。
【０２３８】
配合者が治療したいそれぞれの疾患症状又は病状には、治療に役立つレベルを得るために、異なった濃度又は量の本明細書に記載の化合物が必要となる場合がある。配合者は当業者に既知の任意の試験手順によってこの量を決定できる。
【０２３９】
本発明は、通常のヒト又は高等哺乳動物の生理的条件下で本明細書に記載の化合物を放出する本化合物の形態にさらに関する。この態様の組の１つには、本明細書に記載される類似体の製薬上許容できる塩が含まれる。化合物自体が本明細書に記載される疾患プロセスを緩和する活性種であるので、送達モード、賦形剤などとの適合性において、配合者は他の形態よりも特定の塩形態の本類似体を選択してもよい。
【０２４０】
この態様に関連するものは、「プロドラッグ」形態の本発明の類似体の種々の前駆体である。本発明の化合物を、それ自体は本明細書に記載されるサイトカイン活性に対して有効ではないが、その代わりにヒト又は高等哺乳動物の体に送達された場合に、体の通常の機能、とりわけ胃、血液血清に存在する酵素によって触媒される化学反応を行う形態の本発明の類似体である化学種として配合されるのが望ましい場合があり、この化学反応によってペアレント類似体が放出される。用語「プロドラッグ」とは、生体内で活性医薬品に変わるこのような種のことを指す。
【０２４１】
（配合）
本発明はまた、本発明による炎症性サイトカインの放出を阻害する化合物を含む組成物又は配合物に関する。一般に、本発明の組成物は次の：
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な本発明による有効量の１種又は複数種の二環式ピラゾロン及びそれらの誘導体、及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤、を含む。
【０２４２】
本発明において、用語「賦形剤」及び「キャリア」とは、本発明の説明を通じて交換可能に使用され、前記用語は本明細書では「安全で有効な医薬組成物の配合を実施する際に使用される成分」として定義される。
【０２４３】
配合者は、賦形剤を主に安全、安定、及び機能的な医薬品の送達に役立つように使用し、総合的な送達用ビヒクルの一部としてだけでなく、活性成分の受容体による吸収が効果的に行われるための手段としても使用することを理解する。賦形剤は、不活性フィラーと同程度に単純で直接的な役割を果たしてもよく、又は本明細書で使用する賦形剤は胃に安全に成分を送達するためのｐＨ安定化システムもしくはコーティングの一部であってもよい。配合者はまた、本発明の化合物が改善された細胞活性、薬物動態学的特性、並びに改善された経口生物学的利用能を有するという事実を活用することができる。
【０２４４】
本発明はまた、前駆体又は「プロドラッグ」形態の本発明による炎症性サイトカイン放出阻害化合物を含む組成物又は配合物に関する。一般に、このような前駆体を含む本発明の組成物は次の：
ａ）炎症性サイトカインの放出を阻害するのに有効な対応類似体を生体内で放出する働きをする本発明による有効量の１種又は複数種の二環式ピラゾロン誘導体、及び
ｂ）１種又は複数種の製薬上許容できる賦形剤、を含む。
【０２４５】
（使用方法）
本発明はまた、１種又は複数種の炎症誘発性サイトカイン、とりわけインターロイキン−１（ＩＬ−１）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の濃度を制御し、それによって、細胞外炎症性サイトカインの濃度が影響をおよぼす疾患症状を制御、媒介、又は軽減する方法に関する。本方法は、ヒト又は高等哺乳動物に、本発明による１種又は複数種の炎症性サイトカイン阻害物質を含む組成物を有効量投与する工程を含む。
【０２４６】
本発明の炎症性サイトカイン阻害物質は、１つ又は複数の部位で制御できる様式で送達できるので、１つ又は複数の疾患症状を同時に調節できる。炎症性サイトカイン阻害物質の制御又は阻害によって過剰なサイトカイン活性が調節されることで影響を受ける疾患の非限定例としては、変形性関節症、リウマチ様関節炎、糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染が挙げられる。
【０２４７】
（手順）
本発明の化合物は効果に関して評価でき、例えばサイトカイン阻害定数Ｋi、及びＩＣ50値の測定値は配合者によって選択されるいずれかの方法によって得るこができる。
【０２４８】
好適なアッセイの非限定例としては：
ｉ）Ｌ．アル  レイター（L. Al Reiter）のＩｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、４３、８７〜９６（１９９４年）に記載されるような紫外−可視基質酵素アッセイ、
ｉｉ）ソーンベリー（Thornberry）らのネイチャー、３５６、７６８−７７４（１９９２年）に記載されるような蛍光基質酵素アッセイ、
ｉｉｉ）２００１年３月２０日発行に発行されたバッチェロア（Batchelor）らの米国特許第６，２０４，２６１Ｂ１号に記載されるようなＰＢＭＣセルアッセイが挙げられる。
上記引用文献のそれぞれを本明細書に引用して援用する。
【０２４９】
さらに、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−α阻害は、次に記載されるようなリポ多糖体（ＬＰＳ）刺激性ヒト単球性細胞（ＴＨＰ−１）を利用することによって測定できる：
ｉ）Ｋ．Ｍ．モーラー（K. M. Mohler）らの「腫瘍壊死因子プロセッシングの阻害物質による内毒素の致死用量に対する保護（Protection Against a Lethal Dose of Endotoxin by an Inhibitor of Tumour Necrosis Factor Processing）」、ネイチャー、３７０、２１８〜２２０頁（１９９４年）、
ｉｉ）２００１年１０月２日に発行されたチリロ（Cirillo）らの米国特許第６，２９７，３８１Ｂ１号を本明細書に引用して援用し、その関連部分が本明細書において以下で再現される。
【０２５０】
サイトカイン産生の阻害は、リポ多糖体刺激性ＴＨＰ細胞におけるＴＮＦ−αの阻害を測定することによって観測できる。全ての細胞及び試薬をフェノールレッド及びＬ−グルタミンと共にＲＰＭＩ１６４０に希釈し、追加のＬ−グルタミン（全量：４ｍＭ）、ペニシリン、及びストレプトマイシン（各々５０ユニット／ｍＬ）、並びにウシ胎児血清（ＦＢＳ３％）（ギブコ（GIBCO）、全て濃縮した最終品）で補充する。滅菌条件下でアッセイを行い、試験化合物の調製だけは非滅菌下で行う。最初の保存液をＤＭＳＯ中で調製し、次いで所望の最終アッセイ濃度の２倍の濃度のＲＰＭＩ１６４０に希釈する。集密的ＴＨＰ．１細胞（２×１０6セル／ｍＬ、最終品濃度；アメリカン・タイプ・カルチャー・カンパニー（American Type Culture Company）、メリーランド州ロックビル（Rockville））を、１２５μＬの試験化合物（２倍濃縮）又はＤＭＳＯビヒクル（対照、ブランク）を含有する９６ウェルのポリプロピレン丸底培養プレート（コスター（Costar）３７９０、滅菌）に添加する。ＤＭＳＯ濃度は、最終０．２％を超えてはならない。細胞混合液を３７℃、５％ＣＯ2で３０分間プレインキュベートした後、リポ多糖体（ＬＰＳ、最終１μｇ／ｍＬ；Ｅ大腸菌血清型０１１１．Ｂ４からのシグマＬ−２６３０；内毒素検査済希釈Ｈ2Ｏビヒクル中の１ｍｇ／ｍｌ保存品として−８０℃で保存）で刺激する。ブランク（刺激せず）にＨ2Ｏビヒクルを入れ；最終インキュベーション体積は２５０μＬである。インキュベーション（４時間）を上述のように進める。アッセイは、プレートを室温で５分間１６００ｒｐｍ（４０３３ｇ）にて遠心分離することによって終了すべきである；次いで上澄液を清浄な９６ウェルプレートに移し、市販のＥＬＩＳＡキット（バイオソース（Biosource）＃ＫＨＣ３０１５、カリフォルニア州カマリロ（Camarillo））によってヒトＴＮＦ−αに関して分析されるまで−８０℃で保存する。ＩＣ50計算値は、最大ＴＮＦ−α産生に対して５０％の低下を生じる試験化合物の濃度である。
【０２５１】
本発明の特定の実施形態を説明し記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な他の変更及び修正が可能であることは、当業者に明らかである。従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内にある全ての変形と変更を含むことを意図する。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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