(57)【要約】本明細書中で定義されているとおりの構造式Ｉの化合物は、モジュレーションが必要な患者において組織選択的な様式でアンドロゲン受容体をモジュレートする方法、ならびに患者のアンドロゲン受容体の機能を活性化する方法、特にアンドロゲン受容体の機能が男性患者の前立腺または女性患者の子宮では阻害され、骨および／または筋肉組織では活性化される方法、において有用であることが開示される。これらの化合物は、単独でまたは他の活性薬剤と併用で、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性性的機能不全、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、腎癌、前立腺癌、関節炎および関節修復を含むアンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン投与により改善される状態の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2005518404.tif 000037
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（１４）ベンゾジヒドロフラニル、
（１５）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療に有効な量を投与することを含む、その必要がある被験者におけるアンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的な様式でモジュレートするための方法。
【請求項２】
構造式Ｉ：
【化２】
2005518404.tif 000038
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（１６）ベンゾジヒドロフラニル、
（１７）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療に有効な量をその必要がある被験者に投与することを含む、アンドロゲン受容体の機能を活性化する方法。
【請求項３】
アンドロゲン受容体機能により媒介される前記機能が、骨および／または筋肉組織において活性化され、男性被験者の前立腺もしくは女性被験者の子宮において遮断される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、構造式Ｉａ：
【化３】
2005518404.tif 000039
の化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方とも水素である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
「ａ」が、二重結合である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素またはメチルであり、他方が、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）、および
（ｄ）アリールメチル（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、および１，３−ベンゾジオキソリルからなる群より選択され、前記アリール基は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択された１個から２個の置換基で置換されている。）
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキル、およびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、アリールＣ０〜１アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素であり、他方が、アリールメチル（この場合、アリールは、請求項７において定義したとおりである。）である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方とも水素である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
「ａ」が、二重結合を表す、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、＝ＣＨアリール（この式中のアリールは、請求項７において定義したとおりである。）である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４が、両方とも水素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
「ａ」が、二重結合を表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、
１７β−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７α−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２，２−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−２α，４−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（メトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メトキシエチルオキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（カルボキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−アリル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α，１７α−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−ベンジル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ナフチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（３−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジクロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−４−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（シクロプロピルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−エチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソプロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソブチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１，３−チアゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（９−メトキシ−キノリン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−６−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−７−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシメチル−ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
またはそれらの医薬適合性の塩から成る群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化４】
2005518404.tif 000040
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（１８）ベンゾジヒドロフラニル、
（１９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の予防または治療に有効な量を、そうした予防または治療が必要な男性被験者に投与することを含む、骨粗鬆症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗病、癌悪液質、肥満、再生不良性および他の貧血、ならびに筋ジストロフィーから成る群より選択される男性被験者におけるアンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン補充により改善することができる状態を予防または治療する方法。
【請求項１６】
前記状態が、骨粗鬆症である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、構造式ＩＩＩ：
【化５】
2005518404.tif 000041
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（２０）ベンゾジヒドロフラニル、
（２１）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
１７β−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７α−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２，２−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−２α，４−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（メトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メトキシエチルオキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（カルボキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−アリル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α，１７α−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−ベンジル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ナフチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（３−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジクロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−４−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（シクロプロピルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−エチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソプロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソブチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１，３−チアゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（９−メトキシ−キノリン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−６−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−７−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシメチル−ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；または
それらの医薬適合性の塩
から成る群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉ：
【化６】
2005518404.tif 000042
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（２２）ベンゾジヒドロフラニル、
（２３）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の予防または治療に有効な量を、そうした予防または治療が必要な女性被験者に投与することを含む、閉経後骨粗鬆症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗病、癌悪液質、肥満、再生不良性および他の貧血、筋ジストロフィー、早発性卵巣機能不全ならびに自己免疫疾患から成る群より選択される女性被験者におけるアンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン補充により改善することができる状態を予防または治療する方法。
【請求項２０】
前記状態が、骨粗鬆症である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、構造式ＩＩＩ：
【化７】
2005518404.tif 000043
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（２４）ベンゾジヒドロフラニル、
（２５）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているようなアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、
１７β−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７α−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２，２−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−２α，４−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（メトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メトキシエチルオキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（カルボキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−アリル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α，１７α−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−ベンジル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ナフチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（３−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジクロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−４−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（シクロプロピルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−エチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソプロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソブチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１，３−チアゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（９−メトキシ−キノリン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−６−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−７−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシメチル−ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；または
それらの医薬適合性の塩
から成る群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体に対するＶＥＧＦ結合の拮抗薬、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γの賦活剤、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体拮抗薬、
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはその類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成蛋白質、
（ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム栄養補助食品、および
（ｙ）オステオプロテゲリン
から成る群より選択された骨強化剤の投与をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、単独でのまたはノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンから選択された薬剤と併用での、エストロゲンコンジュゲート、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
（ｂ）ビスホスホネートが、
（１）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビスホスホネート；
（２）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビスホスホネート；
（３）（ジクロロメチレン）−ビスホスホネート；
（４）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビスホスホネート；
（５）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート；
（６）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビスホスホネート；
（７）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビスホスホネート；
（８）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホネート；
（９）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビスホスホネート；
（１０）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホネート；
（１１）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビスホスホネート；
（１２）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビスホスホネート；
（１３）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビスホスホネート；および
（１４）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビスホスホネート
から選択され；
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、クロミフェン、ツクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンから成る群より選択され；
（ｄ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ酸開型シンバスタチン、パラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから成る群より選択され；
（ｅ）カルシトニンが、鼻スプレー剤として投与されるサーモンカルシトニンであり；
（ｆ）骨形態形成蛋白質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５から選択され；
（ｇ）インスリン様成長因子が、単独でのまたはＩＧＦ結合蛋白質３と併用での、ＩＧＦ  ＩおよびＩＦＧ  ＩＩから選択され；
（ｈ）プロスタグランジン誘導体が、プロタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰの作動薬から選択され；
（ｉ）線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
（ｊ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＨＴ類似体が、天然のまたは置換されているＰＴＨ皮下注射薬、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、および他の部分配列から選択され；
（ｋ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルチトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＤＥ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され；
（ｌ）カルシウム栄養補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩から選択され；および
（ｍ）フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）から選択され、
ならびにこれらの医薬適合性の塩である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
アレンドロン酸一ナトリウム・三水和物の投与をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体に対するＶＥＧＦ結合の拮抗薬、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γの賦活剤、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体拮抗薬、
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはその類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成蛋白質、
（ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム栄養補助食品、および
（ｙ）オステオプロテゲリン
から成る群より選択された骨強化剤の投与をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体が、単独でのまたはノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンから選択された薬剤と併用での、エストロゲンコンジュゲート、ウマエストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロン、１７β−エチニルエストラジオールから選択され；
（ｂ）ビスホスホネートが、
（１）（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビスホスホネート；
（２）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビスホスホネート；
（３）（ジクロロメチレン）−ビスホスホネート；
（４）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビスホスホネート；
（５）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビスホスホネート；
（６）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビスホスホネート；
（７）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビスホスホネート；
（８）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビスホスホネート；
（９）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビスホスホネート；
（１０）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホネート；
（１１）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビスホスホネート；
（１２）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビスホスホネート；
（１３）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビスホスホネート；および
（１４）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビスホスホネート
から選択され；
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータが、ラロキシフェン、クロミフェン、ツクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａ、タモキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ４２４、ドロロキシフェン、イドキシフェンおよびレボルメロキシフェンから成る群より選択され；
（ｄ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環型酸シンバスタチン、パラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンおよびニスバスタチンから成る群より選択され；
（ｅ）カルシトニンが、鼻スプレー剤として投与されるサーモンカルシトニンであり；
（ｆ）骨形態形成蛋白質が、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＴＧＦベータおよびＧＤＦ５から選択され；
（ｇ）インスリン様成長因子が、単独でのまたはＩＧＦ結合蛋白質３と併用での、ＩＧＦ  ＩおよびＩＦＧ  ＩＩから選択され；
（ｈ）プロスタグランジン誘導体が、プロタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰの作動薬から選択され；
（ｉ）線維芽細胞成長因子が、ａＦＧＦおよびｂＦＧＦから選択され；
（ｊ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＨＴ類似体が、天然の、または置換されているＰＴＨ皮下注射薬、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、および他の部分配列から選択され；
（ｋ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体が、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルチトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−イン−ビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＤＥ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、および１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３から選択され；
（ｌ）カルシウム栄養補助食品が、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩から選択され；ならびに
（ｍ）フッ化物塩が、フッ化ナトリウムおよびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）から選択され、
ならびにそれらの医薬適合性の塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
アレンドロン酸一ナトリウム・三水和物の投与をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩、および、
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
（ｇ）破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｈ）破骨細胞受容体に対するＶＥＧＦ結合の拮抗薬、
（ｉ）ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γの賦活剤、
（ｊ）カルシトニン、
（ｋ）カルシウム受容体拮抗薬、
（ｌ）副甲状腺ホルモンまたはその類似体、
（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質、
（ｎ）ヒト成長ホルモン、
（ｏ）インスリン様成長因子、
（ｐ）Ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｑ）骨形態形成蛋白質、
（ｒ）ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、
（ｓ）プロスタグランジン誘導体、
（ｔ）ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、
（ｕ）ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、
（ｖ）イプリフラボン、
（ｗ）フッ化物塩、
（ｘ）カルシウム栄養補助食品、および
（ｙ）オステオプロテゲリン
から成る群より選択される骨強化剤を含む、組成物。
【請求項３０】
組織選択的な様式でのアンドロゲン受容体のモジュレーションに有用な薬物を調製するための、そうしたモジュレーションが必要な患者における構造式Ｉの化合物の使用。
【請求項３１】
アンドロゲン受容体の機能の活性化に有用な薬物を調製するための、その必要がある患者における請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩の使用。
【請求項３２】
骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性性的機能不全、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、腎癌、前立腺癌、関節炎および関節修復から成る群より選択される、アンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン投与により改善することができる状態の治療に有用な薬物を調製するための、そうした治療が必要な患者における請求項１に記載の化合物またはその医薬適合性の塩の使用。
【請求項３３】
骨強化剤が、
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用での、エストロゲンまたはエストロゲン誘導体、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｇ）カルシトニン、および
（ｈ）オステオプロテゲリン
から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項３４】
骨強化剤が、
（ａ）単独でのまたはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用のエストロゲン、
（ｂ）ビスホスホネート、
（ｃ）抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ、
（ｄ）αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、
（ｅ）カテプシンＫ阻害剤、
（ｆ）破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤、
（ｇ）カルシトニン、および
（ｈ）オステオプロテゲリン
から成る群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
構造式ＩＩ：
【化８】
2005518404.tif 000044
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（２６）ベンゾジヒドロフラニル、
（２７）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されていて；但し、
（ａ）「ａ」が単結合または二重結合であり、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素であるときには、Ｒ４は水素、メチル、アリルおよびｎ−プロピルでなく；ならびに（ｂ）「ａ」が単結合であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４およびＲ６が水素であるときには、Ｒ５はメチル、エチル、イソプロピルおよびアリルでない。）
の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、Ｒ４が、水素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素またはメチルであり、他方が、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）、および
（ｄ）アリールメチル（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、および１，３−ベンゾジオキソリルからなる群より選択され、前記アリール基は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択された１個から２個の置換基で置換されている。）
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキル、およびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成すことができ；または
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、アリールＣ０〜１アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素であり、他方が、アリールメチル（この場合、アリールは、請求項３７において定義したとおりである。）である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が、水素であり、Ｒ６が、アリールメチルである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、Ｒ４が、水素である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
「ａ」が、二重結合を表す、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、＝ＣＨアリール（この式中のアリールは、請求項３７において定義したとおりである。）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１が、水素またはメチルであり、Ｒ４が、水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
「ａ」が、二重結合を表す、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２，２−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−２α，４−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（メトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メトキシエチルオキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（カルボキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−アリル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α，１７α−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−ベンジル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ナフチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（３−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジクロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−４−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（シクロプロピルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−エチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソプロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソブチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１，３−チアゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（９−メトキシ−キノリン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−６−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−７−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシメチル−ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン  
から成る群より選択される請求項３５に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
【請求項４６】
請求項３５に記載の化合物および医薬適合性の担体を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ステロイド／甲状腺ホルモン核受容体のサブファミリーに属し、このサブファミリーの他のメンバーには、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）およびミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）が挙げられる。ＡＲは、身体の非常に多数の組織において発現され、テストステロン（Ｔ）およびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）などの内在性アンドロゲンリガンドの生理作用および病態生理作用を発現する受容体である。構造的には、ＡＲは、リガンド結合領域（ＬＢＤ）、ＤＮＡ結合領域、およびアミノ末端領域という三つの主機能領域から成る。ＡＲに結合し、内在性ＡＲリガンドの作用を模擬する化合物は、ＡＲ作動薬と呼ばれ、これに対して、内在性ＡＲリガンドの作用を阻害する化合物は、ＡＲ拮抗薬と呼ばれる。
【０００２】
ＡＲへのアンドロゲンリガンドの結合により、リガンド／受容体複合体が生じ、これは、細胞核内での転座後、その細胞核内に存在する一つまたは複数のターゲット遺伝子のプロモータまたはエンハンサ領域内の特異的調節ＤＮＡ配列（アンドロゲン応答要素またはＡＲＥと呼ばれる）に結合する。その受容体のアミノ末端領域またはＬＢＤに結合する補因子と呼ばれる他の蛋白質が次に補充され、それが、遺伝子の転写およびその後の翻訳を導いて、一つまたは複数の遺伝子によりコードされた蛋白質（複数を含む）を生じる。
【０００３】
アンドロゲン療法は、生殖障害および原発性または続発性性機能不全などの様々な男性疾患を治療するために診療所において使用されている。さらに、多数の天然または合成ＡＲ作動薬が、骨疾患、造血性疾患、神経筋疾患、リウマチ病、消耗病などの骨格筋障害の治療ために、および女性アンドロゲン欠損症などのホルモン補充療法（ＨＲＴ）のために臨床試験されている。加えて、フルタミドおよびビカルタミドなどのＡＲ拮抗薬は、前立腺癌の治療に使用されている。従って、アンドロゲンの望ましい有益な骨および筋肉蛋白同化作用を可能ならしめるが、男性化、および心臓血管疾患を導きうるアテローム形成性脂質プロフィールの誘発などの負のアンドロゲン作用特性を伴わない、組織選択的な様式でＡＲの機能を活性化する（「作動させる」）ことができる利用可能な化合物を有することは、有用である。
【背景技術】
【０００４】
骨形成におけるアンドロゲンの役割は、実証されている。例えば、デカン酸ナンドロロンまたはスタノゾロールなどの蛋白同化ステロイドは、閉経後の女性において骨質量を増加させることが明らかにされた。閉経後骨粗鬆症における骨に対するアンドロゲンの有益な効果は、テストステロンとエストロゲンの併用投与を利用した最近の研究において実証された［Ｈｏｆｂａｕｅｒら，「骨代謝に対するアンドロゲンの効果：最近の進歩および論議（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ｒｅｃｅｎｔ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ）」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４０：２７２−２８６（１９９９）］。多剤併用治療は、エストロゲン単独での治療と比較して、腰および股関節領域における骨塩量密度（ＢＭＤ）の上昇率および上昇の度合いを有意に増大させた。加えて、酢酸メドロキシプロゲステロンよりむしろアンドロゲン作用性プロゲスチンを組み込んだエストロゲンとプロゲスチンの併用よって、腰部ＢＭＤにおけるさらに大きな改善がもたらされた。これらの結果は、２年より長期の二重盲検比較試験において最近確認されており、その試験において、経口エストロゲンコンジュゲート（ＣＥＥ）およびメチルテストステロンの併用は、脊椎および股関節における骨質量発生の促進に有効であることが実証され、一方、エストロゲンコンジュゲート療法は、単独で、骨損失が防止された［「外科的被閉経女性におけるエストロゲン−アンドロゲンとエストロゲンコンジュゲートの二年二重盲検比較；骨塩量密度、症状および脂質プロフィールに対する効果（Ａ  ｔｗｏ−ｙｅａｒ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ−ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ）」，Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．４４：１０１２−１０２０（１９９９）］。閉経後の女性におけるアンドロゲンの有益な効果にもかかわらず、アンドロゲンの望ましくない男性化および代謝作用のため、アンドロゲンの使用は制限されてきた。Ｗａｔｔｓおよび同僚によるデータは、ＣＥＥおよびメチルテストステロンで治療した女性において顔面潮紅は減少したが、これらの女性の３０％が、アクネおよび顔面の毛の有意な増加（すべて現行のアンドロゲン薬物療法の合併症）を被ったことを示している［Ｗａｔｔｓら，「外科的閉経における骨塩量密度、更年期症状、および脂質−リポ蛋白プロフィールに対する経口エストロゲンとエストロゲン＋アンドロゲンとの比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｎｓ  ｐｌｕｓ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｉｎ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｅｎｏｐａｕｓｅ）」，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８５：５２９−５３７（１９９５）］。さらに、他の研究において見られるように、ＣＥＥへのメチルテストステロンの追加は、ＨＤＬレベルを著しく低下させた。従って、組織非選択的ＡＲ作動薬は、心臓血管疾患の危険性を増大させうる。このように、現行のアンドロゲン療法の脂質プロフィールに対する男性化の潜在的な負の効果は、骨用の組織選択的アンドロゲン受容体作動薬を開発するための強い根本的理由となっている。骨粗鬆症の治療における非選択的蛋白同化ステロイドの考察については、Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第８章、１９６〜２２７頁のＪ．Ａ．Ｋａｎｉｓ，「全身性骨粗鬆症用の他の薬剤（Ｏｔｈｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」を参照されたし。
【０００５】
アンドロゲンが、女性におけるエストロゲンの役割と同様に、男性の骨代謝において重要な役割を果たすということも充分確立されている［Ａｎｄｅｒｓｏｎら，「骨粗鬆症に罹患している性腺正常男性におけるアンドロゲンの補充：骨塩量密度および心臓血管危険因子に対する６ヶ月の治療の効果（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｕｇｏｎａｄａｌ  ｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  −  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ）」，Ｂｏｎｅ，１８：１７１−１７７（１９９６）］。慢性骨粗鬆症の性腺正常男性においてでさえ、テストステロン治療に対する治療反応は、アンドロゲンが重要な骨蛋白同化作用を発揮するというさらなる証拠になった。腰部平均ＢＭＤは、二週間ごとに筋肉内投与した２５０ｍｇのテストステロンエステルに応え、５から６ヶ月で，０．７９９ｇ／ｃｍ２から０．８３９ｇ／ｃｍ２に増加した。アンドロゲン欠損症に共通のシナリオが、アンドロゲン抑制療法（ＡＤＴ）を受けているＤ期前立腺癌（転移性）の男性に生じた。内分泌性睾丸摘除は、長時間作用性ＧｎＲＨ作動薬により達成され、一方、アンドロゲン受容体遮断は、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドまたはＲＵ  ５８４４１（ＡＲ拮抗薬）を用いて実行される。ホルモン抑制に反応して、これらの男性は、紅潮、有意な骨損失、脱力感および疲労を被った。Ｄ期前立腺癌の男性についての現行の予備試験では、１年より長期にわたってＡＤＴを受けた男性のほうが、ＡＤＴを受けていない患者より、オステオペニア（５０％対３８％）および骨粗鬆症（３８％対２５％）が一般的であった［Ｗｅｉら，「前立腺癌のアンドロゲン抑制療法の結果、骨密度に有意な減少が生じた（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４：６０７−６１１（１９９９）］。腰椎ＢＭＤは、ＡＤＴを受けた男性のほうが有意に低下した。故に、骨粗鬆症に対する組織選択的ＡＲ作動薬の使用に加えて、骨および筋肉では拮抗作用がない前立腺での組織選択的ＡＲ拮抗薬は、単独で、またはＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬などを伴う伝統的なＡＤＴ補助剤として、前立腺癌の治療に有用な薬剤でありうる［Ａ．Ｓｔｏｃｈら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔａｂ．，８６：２７８７−２７９１（２００１）も参照］。組織選択的ＡＲ拮抗薬は、閉経後の女性における多嚢胞性卵巣症候群の治療にも有用でありうる［Ｃ．Ａ．Ｅａｇｌｅｓｏｎら，「多嚢胞性卵巣症候群：フルタミドが、エストラジオールおよびプロゲステロンによる阻害に対する性腺刺激ホルモン放出ホルモンパルス発生因子の感受性を回復させる証拠（Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｆｌｕｔａｍｉｄｅ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｐｕｌｓｅ  ���ｅｎｅｒａｔｏｒ  ｔｏ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｓｔｒａｄｉｏｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８５：４０４７−４０５２（２０００）およびＥ．Ｄｉａｍａｎｔｉ−Ｋａｎｄａｒａｋｉｓ，「多嚢胞性卵巣症候群における脂質プロフィールに対する純粋な抗アンドロゲン受容体遮断薬、フルタミドの効果（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  Ｐｕｒｅ  Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ，Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ，ｏｎ  ｔｈｅ  Ｌｉｐｉｄ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  Ｏｖａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８３：２６９９−２７０５（１９９８）参照）。
【０００６】
男性と女性、両方のオステオペニアおよび骨粗鬆症を治療するためにさらに有効な薬剤が必要である。骨粗鬆症は、骨吸収（破壊）と骨形成の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とし、４０代に始まり、１年に約１％から４％の割合で生涯を通して継続する［Ｅａｓｔｅｌｌ，「閉経後骨粗鬆症の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８：７３６（１９９８）］。米国では、骨粗鬆症に起因する検出可能な椎骨骨折を有する人が、現在約２０，０００，０００人いる。加えて、骨粗鬆症に起因する股関節骨折が年間約２５０，０００件あり、これに関連した最初の二年以内の死亡率は１２％から２０％であるが、３０％の患者が骨折後に在宅看護を必要とし、多くが、決して再び完全に歩けるようにはならない。閉経後の女性では、エストロゲン欠損が骨吸収の増加を招き、その結果、閉経直後、１年に約５％の椎骨の骨損失が生じる。従って、この状態の最も重要な治療／予防は、ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）およびカルシトニンによる骨吸収の抑制である。しかし、骨吸収の抑制は、有意な骨量を既に損失してしまった患者の骨質量を回復させるには充分ではない。ビスホスホネート治療により達成される脊椎ＢＭＤの増加は、アレンドロネートでの治療の７年後には１１％に達しうる。加えて、骨交替率は、部位によって異なり、長骨の皮質におけるより椎骨の海綿質におけるほうが高いので、骨吸収抑制剤は、股関節ＢＭＤ増大および股関節骨折防止にはさほど有効でない。従って、骨膜骨形成を刺激することにより長骨の皮質骨形成および骨質量を増大させる骨蛋白同化剤は、特に股関節骨折の危険性が高い患者の骨粗鬆症の治療におけるまだ対処されていない要求に対処する。骨蛋白同化剤は、骨梁外皮をターゲットにする骨吸収抑制剤も補足するので、生体力学的に好適な骨構造が導かれる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６の中のＳｃｈｍｉｄｔら，「蛋白同化ステロイド：女性の骨に対するステロイドの効果（Ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ：Ｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ）」）。心臓血管系に対する有害作用が減少され、男性化の可能性が制限された組織選択的ＡＲ作動薬は、女性の骨粗鬆症を予防および／または治療するための単剤療法として有用でありうる。加えて、骨および筋肉では骨蛋白同化特性を有するが、前立腺および補助的性組織（ｓｅｘ  ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｔｉｓｓｕｅｓ）では活性が低下する化合物は、男性、特に老人男性の骨粗鬆症およびオステオペニアの予防および／または治療に有用でありうる。
【０００７】
選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、一定の造血性疾患の治療にも有用でありうる。アンドロゲンが、腎臓肥大およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）生産を刺激することは、公知である。組換えヒトＥＰＯが導入される前は、アンドロゲンを利用して、慢性腎不全により生じる貧血を治療していた。加えて、薬理学的用量でのアンドロゲンは、重症でない再生不良性貧血および脊髄形成異常に罹患している貧血患者の場合は血清ＥＰＯレベルを増加させるが、貧血患者でない場合は増加させないことが判明した。貧血の治療法には、選択的アンドロゲン受容体モジュレータによってもたらされるような選択的作用が必要である。
【０００８】
さらに、選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、肥満治療の補助剤としての臨床価値も有しうる。体脂肪を低下させるこのアプローチは、アンドロゲン投与が、肥満男性の皮下脂肪および腹部内臓脂肪を減少させるという観察報告書［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，「非経口アンドロゲン治療ではなく、経口蛋白同化ステロイド治療は、肥満老人男性の腹部脂肪を減少させる（Ｏｒａｌ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｄｏｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｅｎｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｆａｔ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｏｌｄｅｒ  ｍｅｎ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓｉｔｙ，１９：６１４−６２４（１９９５）］によって支持される。従って、前立腺に対するアンドロゲン効果が全くないＳＡＲＭは、肥満の人の治療に有益でありうる。別の研究では、アンドロゲン投与の結果、閉経後の肥満女性の腹部皮下脂肪が減少した［Ｊ．Ｃ．Ｌｏｖｅｊｏｙら，「外因性アンドロゲンは、閉経後の肥満女性における身体組成および局所体脂肪分布に影響を及ぼす  −  臨床研究センター調査（Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｎｄｒｏｇｅｎｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｂｏｄｙ  Ｆａｔ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｂｅｓｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｗｏｍｅｎ  −  Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｓｔｕｄｙ）」，Ｊ．Ｃｌｉｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｒａｂ．８１：２１９８−２２０３（１９９６）］。後者の研究では、弱いアンドロゲンであり、蛋白同化剤であるデカン酸ナンドロロンは、体重減少食を摂っている閉経後の肥満女性における除脂肪体重および安静代謝率を低下させることが判明した。
【０００９】
アンドロゲン受容体モジュレーション特性を有する非ステロイド化合物は、米国特許第５，６８８，８０８号、同第５，６９６，１３０号、同第６，０１７，９２４号、同第６，０９３，８２１号、国際公開公報第０１／１６１３９号（２００１年３月８日発行）および同第０１／１６１０８号（２００１年３月８日発行）（すべて、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されたもの）；ならびに国際公開公報第０１／２７０８６号（Ｋａｋｅｎ  Ｐｈａｒｍ．Ｃｏ．に譲渡されたもの）に開示されている。選択的アンドロゲン受容体モジュレータの開発の背後にある根本的な理由についてのさらなる背景は、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１６９−１８０（２００１）のＬ．Ｚｈｉ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈにおいて見出させる。非ステロイドＳＡＲＭは、Ｊ．Ｐ．Ｅｄｗａｒｄｓ，「４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリノンをベースにした新規非ステロイドアンドロゲン受容体モジュレータ（Ｎｅｗ  Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｏ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２（１Ｈ）−Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏ［３，２−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８：７４５−７５０（１９９８）およびＬ．Ｚｈｉら，「ピペリジノ［３，４−ｇ］キノリノンのＣ環置換基の変性によるアンドロゲン受容体拮抗薬の作動薬への切り替え（Ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｏ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｃ−ｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ［３，４−ｇ］ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９：１００９−１０１２（１９９９）に開示されている。
【００１０】
アンドロゲン補充療法に対する正の応答を惹起することができるが、組織選択的でないＡＲ作動薬の望ましくない副作用は伴わないさらに有効な薬剤が、臨床技術分野において必要とされている。必要なのは、アンドロゲン補充療法と同じ正の応答を生じるが、望ましくない副作用を伴わない化合物である。身体の異なる組織に対して選択的作用を発揮するアンドロゲン性化合物も必要である。本発明において、本発明者らは、（ｉ）Ｎ−Ｃ相互作用、（ｉｉ）転写抑制、および（ｉｉｉ）転写活性化などの、ＡＲのリガンド媒介活性化をプロファイリングする一連のインビトロ細胞アッセイを使用して、選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）として機能する化合物を特定した。上に挙げた方法で特定した本発明のＳＡＲＭ化合物は、インビボで組織選択的ＡＲ作動作用、すなわち、骨における作動作用（骨粗鬆症の齧歯動物モデルにおける骨形成の刺激）および前立腺における拮抗作用（去勢した齧歯動物における前立腺成長に対する最小限の効果およびＡＲ作動薬によって誘導された前立腺成長の拮抗作用）を示す。
【００１１】
ＳＡＲＭと特定された本発明の化合物は、アンドロゲンを投与することによって改善できるアンドロゲンの欠損によって生じる疾病および状態の治療に有用である。こうした化合物は、単剤療法として、またはビスホスホネート、エストロゲン、ＳＥＲＭ、カテプシン、Ｋ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、カルシトニンおよびプロトンポンプ阻害薬などの骨吸収抑制剤と併用で、女性および男性の骨粗鬆症の治療に理想的である。それらは、副甲状腺ホルモンまたはその類似体などの骨形成を刺激する薬剤と併用することもできる。本発明のＳＡＲＭ化合物は、前立腺癌および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）などの前立腺疾患の治療にも利用することができる。さらに、本発明の化合物は、皮膚に対して最小の影響（アクネおよび発毛）を示し、多毛症の治療に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、筋肉成長を刺激することができ、筋肉減少症および脆弱の治療に有用でありうる。肥満治療における皮下脂肪および腹部内臓脂肪の減少に利用することができる。さらに、特に閉経後の女性において、本発明の化合物は、中枢神経系でアンドロゲン作動作用を示すことができ、血管運動症状（顔面紅潮）の治療ならびにエネルギーおよびリビドーの増加に有用でありうる。本発明の化合物は、単独で、または骨を回復するそれらの能力のため伝統的なＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬療法の補助剤として、または前立腺においてアンドロゲンに拮抗する能力および骨格系において骨の消耗を最小にする能力のため抗アンドロゲン療法の代用として、前立腺癌の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物は、前立腺癌の治療において骨を回復する能力のため抗アンドロゲンでの治療の補助剤として、または抗アンドロゲン作用特性のため単剤療法として用いることができ、その結果、骨節約的な伝統的な抗アンドロゲンを越える利点をもたらす。加えて、本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血液細胞の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血性疾患に治療に有用でありうる。最後に、本発明の化合物が脂質代謝に対して及ぼす影響は、最小である。このように、上に挙げた組織選択的アンドロゲン受容体拮抗作用を考慮すると、本発明の化合物は、性機能が低下した（アンドロゲン欠損症の）男性におけるホルモン補充療法にとって理想的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータとして有用な１７−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスタン−３−オン誘導体を提供することである。
【００１３】
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を医薬適合性の担体と共に含む医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のもう一つの目的は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータとして使用するためのステロイド誘導体を含む医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明のもう一つの目的は、アンドロゲンを投与することによって改善できる、アンドロゲンの欠損によって生じる疾病および状態の治療法を、提供することである。
【００１６】
本発明のもう一つの目的は、他の薬剤と併用でアンドロゲンを投与することにより改善できるアンドロゲンの欠損によって生じる疾病および状態の治療法を、提供することである。
【００１７】
本発明のもう一つの目的は、アンドロゲンを投与することにより改善できるアンドロゲンの欠損によって生じる疾病および状態を治療するための薬物として使用するための１７−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスタン−３−オン誘導体およびそれらの医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、アンドロゲンを投与することにより改善できるアンドロゲンの欠損によって生じる疾病および状態を治療するための薬物を製造するための１７−ヒドロキシ−４−アザ−アンドロスタン−３−オン誘導体およびそれらの医薬組成物を提供することである。
【００１９】
これらおよび他の目的は、以下に続く詳細な説明から容易に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、構造式Ｉ：
【００２１】
【化１】
2005518404.tif 000002
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
ここで、上記すべての場合、アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（８）ベンゾジヒドロフラニル、
（９）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療に有効な量を患者に投与することを含む、アンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的な様式でモジュレートするための、そうしたモジュレーションが必要な患者における方法を提供する。
【００２２】
本発明は、患者のアンドロゲン受容体の機能を活性化する方法、特に、構造式Ｉの化合物を用いて、前記アンドロゲン受容体の機能を骨および／または筋肉組織では活性化し（作動させ）、男性患者の前立腺および女性患者の子宮では遮断する方法にも関する。式Ｉの化合物は、アンドロゲンの欠損により生じる、またはアンドロゲン補充により改善することができる疾病または状態の予防および／または治療に有用である。これらの疾病または状態には、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復が挙げられる。本発明の化合物は、単独で使用することができ、または他の活性薬剤と併用することができる。特に、本発明の化合物は、男性および女性骨粗鬆症の予防および／または治療に有用である。
【００２３】
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータである新規化合物、これらの新規化合物を医薬適合性の担体とともに含有する医薬組成物、および本発明の新規化合物を用いてアンドロゲンの欠損により生じる、またはアンドロゲン補充により改善することができる疾病または状態を治療する方法にも関する。
【００２４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉ：
【００２５】
【化２】
2005518404.tif 000003
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）であり；
ここで、上記すべての場合、アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（１０）ベンゾジヒドロフラニル、
（１１）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
の化合物またはその医薬適合性の塩の治療に有効な量を患者に投与することを含む、アンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的な様式でモジュレートするための、そうしたモジュレーションが必要な患者における方法を提供する。
【００２６】
本発明の一つの実施態様において、構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａに示すように、ステロイド核の１７位のヒドロキシ基がβ−立体化学配置である。
【００２７】
【化３】
2005518404.tif 000004
【００２８】
本発明の方法に有用な化合物の第二の実施態様において、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素である。この実施態様の一つのクラスでは、「ａ」は、二重結合である。
【００２９】
本発明の方法に有用な化合物の第三の実施態様において、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）、および
（ｄ）アリールメチル（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、および１，３−ベンゾジオキソリルからなる群より選択され、前記アリール基は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択された１個から２個の置換基で置換されている。）
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキル、およびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、アリールＣ０〜１アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０をそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる。）である。
【００３０】
この第三の実施態様の一つのクラスでは、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素であり、他方が、アリールメチルであり、この場合、アリールは、上で定義したとおりである。このクラスの一つのサブクラスでは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４は、療法とも水素である。このサブクラスの一つのサブクラスでは、「ａ」は、二重結合を表す。このクラスのもう一つのサブクラスでは、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、下記構造式：
【００３１】
【化４】
2005518404.tif 000005
で示されるようなアリールメチルである。
【００３２】
この第三の実施態様の第二のクラスでは、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＨアリール（この式中のアリールは、上で定義したとおりである。）である。このクラスの一つのサブクラスでは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ３およびＲ４は、両方とも水素である。このサブクラスの一つのサブクラスでは、「ａ」は、二重結合を表す。このクラスのもう一つのサブクラスでは、１６位の立体化学が、下記構造式：
【００３３】
【化５】
2005518404.tif 000006
で示されるとおりである。
【００３４】
本発明の方法に有用な化合物の実例（しかし、非限定的な例である）は、次のとおりである：
１７β−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７α−ヒドロキシ−７β−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６β−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２，２−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−２α，４−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（メトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メトキシエチルオキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（カルボキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−アリル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α，１７α−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−ベンジル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ナフチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（３−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジクロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−４−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（シクロプロピルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−エチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソプロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソブチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１，３−チアゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（９−メトキシ−キノリン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−６−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−７−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシメチル−ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
またはそれらの医薬適合性の塩。
【００３５】
本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレータとして有用である下記構造式ＩＩ：
【００３６】
【化６】
2005518404.tif 000007
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、１個から７個のフッ素原子で置換されている。）であり；
Ｒ２は、「ａ」が二重結合を表すとき、水素、フッ素、もしくはＣ１〜４アルキルであり；または「ａ」が単結合を表すとき、二つのＲ２置換基は、各々独自に、水素、フッ素もしくはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルであり；
Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜８アルキル、
（ｃ）Ｃ２〜８アルケニル、
（これらの場合のアルキルおよびアルケニルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシＣ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）
（ｄ）フルオロ、
（ｅ）シアノ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキルチオ、
（ｊ）Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
（ｋ）Ｃ３〜８シクロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｌ）Ｃ３〜８シクロヘテロアルキルＣ０〜６アルキル、
（ｍ）アリールＣ０〜６アルキル、
（ｎ）アリールＣ２〜４アルケニル、
（ｏ）アミノ、
（ｐ）Ｃ１〜３アシルアミノ、
（ｑ）アリールＣ１〜３アシルアミノ、
（ｒ）Ｃ１〜６アルキルアミノ、
（ｓ）ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、
（ｔ）アリールＣ０〜３アルキルアミノ、
（ｕ）ジ（アリールＣ０〜３アルキル）アミノ、
（ｖ）Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜２アルキルアミノ、
（ｗ）Ｃ１〜８アルキルスルホニルアミノ、
（ｘ）アリールＣ０〜３アルキルスルホニルアミノ、
（ｙ）Ｃ１〜８アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ｚ）アリールＣ０〜３アルキルオキシカルボニルアミノ、
（ａａ）アミノカルボニルアミノ、
（ｂｂ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｃｃ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルアミノ、
（ｄｄ）Ｃ１〜８アルキルアミノカルボニルオキシ、および
（ｅｅ）アリールＣ０〜３アルキルアミノカルボニルオキシ
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＣ０〜４アルキルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキルＣ０〜３アルキルおよびアリールＣ０〜３アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０をそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有する３から６員環を形成することができる）であり；
この場合、上記アリール基は、
（１）フェニル、
（２）ナフチル、
（３）ベンズイミダゾリル、
（４）ベンゾフラニル、
（５）ベンゾチオフェニル、
（６）ベンゾオキサゾリル、
（７）ベンゾチアゾリル、
（１２）ベンゾジヒドロフラニル、
（１３）１，３−ベンゾジオキソリル、
（１０）インドリル、
（１１）キノリニル、
（１２）イソキノリニル、
（１３）フラニル、
（１４）チエニル、
（１５）イミダゾリル、
（１６）オキサゾリル、
（１７）チアゾリル、
（１８）イソオキサゾリル、
（１９）イソチアゾリル、
（２０）ピラゾリル、
（２１）ピロリル、
（２２）ピリジル、
（２３）ピリミジル、
（２４）ピラジニル、
（２５）チアジアゾリル、
（２６）オキサジアゾリル、
（２７）トリアゾリル、および
（２８）テトラゾリル
から成る群より選択され；
ここで、項目（１）から（２８）において定義されているアリール基は、非置換であるか、ハロゲン、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１から３個の基で置換されていて；但し、
（ａ）「ａ」が単結合または二重結合であり、Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が水素であるときは、Ｒ４は、水素、メチル、アリルおよびｎ−プロピルでないこと；ならびに（ｂ）「ａ」が単結合であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４およびＲ６が水素であるときは、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピルおよびアリルでない。）
の新規化合物またはそれらの医薬適合性の塩も提供する。
【００３７】
本発明の新規化合物の一つの実施態様において、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ４は、水素である。
【００３８】
本発明の新規化合物の第二の実施態様において、Ｒ５およびＲ６のうちの一方は、水素またはメチルであり、他方は、
（ａ）水素、
（ｂ）フッ素、
（ｃ）Ｃ１〜３アルキル（この場合、アルキルは、非置換であるか、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜３アルコキシ−Ｃ１〜３アルコキシ、およびＣ１〜３アルキルオキシカルボニルから独自に選択された１から３個の基で置換されている。）、および
（ｄ）アリールメチル（この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、および１，３−ベンゾジオキソリルからなる群より選択され、前記アリール基は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから独自に選択された１個から２個の置換基で置換されている。）
から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキル、およびＮ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によって含有するＣ３〜６スピロ環式環構造を形成することができ；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＲ９Ｒ１０（この式中のＲ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ０〜３アルキル、アリールＣ０〜１アルキルから成る群より各々独自に選択されるか；Ｒ９およびＲ１０はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣ１〜４アルキルおよびＮＣ１〜４アルキルオキシカルボニルから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する３から６員環を形成することができる。）である。
【００３９】
この第二の実施態様の一つのクラスでは、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が、水素であり、他方が、アリールメチルであり、この場合、アリールは、上で定義したとおりである。このクラスの一つのサブクラスでは、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、下記構造式：
【００４０】
【化７】
2005518404.tif 000008
で示されるアリールメチルである。
【００４１】
このクラスのもう一つのサブクラスでは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ４は、水素である。これらの二つのサブクラスの一つのサブクラスにおいて、「ａ」は、二重結合を表す。
【００４２】
この第二の実施態様の第二のクラスでは、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、＝ＣＨアリール（この式中のアリールは、上で定義したとおりである）であり得る。このクラスの一つのサブクラスでは、Ｒ１は、水素またはメチルであり、Ｒ４は、水素である。このサブクラスの一つのサブクラスでは、「ａ」は、二重結合を表す。このクラスのもう一つのサブクラスでは、１６位の立体化学が、下記構造式：
【００４３】
【化８】
2005518404.tif 000009
で示されるとおりである。
【００４４】
本発明の新規化合物の実例（しかし、非限定的な例である）は、次のとおりである：
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４，１７α−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
２，２−ジフルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−２α，４−ジメチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（メトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エトキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メトキシエチルオキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（カルボキシメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−アリル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−４，１６α，１７α−トリメチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１７α−エチル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（３−メトキシベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−ベンジル−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６α−（２−ナフチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（２−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（３−メチルベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６β−（４−クロロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−メトキシ−３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジクロロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−４−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（シクロプロピルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−シクロヘキシリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−エチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソプロピリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−イソブチリデン−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１，３−チアゾール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（１−メチル−ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピロール−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−エトキシ−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−トリフルオロメトキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（９−メトキシ−キノリン−２−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−６−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（キノキサリン−７−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−クロロ−４−ジメチルアミノベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（２−アミノ−ピリジン−３−イルメチリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシメチル−ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−カルボキシベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−ヒドロキシ−１６−（４−ニトロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−ヒドロキシ−１６−（ベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン  ；
またはそれらの医薬適合性の塩。
【００４５】
用語「アルキル」は、全炭素原子数が１から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖または分枝鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を意味するものとする。用語「Ｃ０アルキル」（「Ｃ０〜８アルキルアリール」におけるように）は、アルキル基の不在を指すものとする。
【００４６】
用語「アルケニル」は、全炭素原子数が２から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖または分枝鎖アルケンを意味するものとする。
【００４７】
用語「アルキニル」は、全炭素原子数が２から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖または分枝鎖アルキンを意味するものとする。
【００４８】
用語「アルキリデン」は、全炭素原子数が１から１０またはこの範囲内のいずれかの数である直鎖または分枝鎖アルキリデンを意味するものとする。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、全炭素原子数が３から８またはこの範囲内のいずれかの数である環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味するものとする。
【００５０】
ここで用いる用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１または２個のへテロ原子を含有する３から８員完全飽和へテロ環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニルおよびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一つの実施態様において、シクロヘテロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。
【００５１】
ここで用いる用語「アルコキシ」は、炭素原子数が指定されている（例えば、Ｃ１〜５アルコキシ）か、この範囲内のいずれかの数である（すなわち、メトキシ、エトキシなど）直鎖または分枝鎖アルコキシドを指す。
【００５２】
ここで用いる用語「アリール」は、少なくとも一つの芳香族環を含む単環または二環構造を指し、この場合、前記単環または二環構造は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されたヘテロ原子を０、１、２、３または４個含有し、および非置換であるか、水素、アリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、アリールＣ１〜６アルキル、アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキルアミノＣ０〜６アルキル、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アリールＣ０〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、アリールＣ０〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールＣ０〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ０〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルＣ０〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ０〜６アルキル、シアノ、ニトロ、過フルオロＣ１〜４アルキル、過フルオロＣ１〜４アルコキシ、オキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールＣ０〜６アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルアミノ、（アリールＣ０〜６アルキル）２アミカルボニルアミノ、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシ、および（アリールＣ０〜６アルキル）２アミノカルボニルオキシから独自に選択された１個以上の基で置換されている。好ましくは、前記アリール基は、非置換であるか、上に名前を挙げた置換基１から３個で一、二または三置換されている。さらに好ましくは、前記アリール基は、非置換であるか、上に名前を挙げた置換基１から２個で一または二置換されている。
【００５３】
用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらいずれかの接頭根が、置換基の名前の中に出てくるとき（例えば、アリールＣ０〜８アルキル）は必ず、「アルキル」および「アリール」について上で与えた制限を含むと解釈するものとする。指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ０〜８）は、アルキルもしくはシクロアルキル部分の炭素原子数を、またはアルキルがその接頭根として出てくる、より大きな置換基のアルキル部分を、独自に指すものとする。
【００５４】
用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキル部分（この場合、アルキルは、上で定義したとおりである）を含み、且つ、アリール部分（この場合、アリールは、上で定義したとおりである）を含む。アリールアルキルの例には、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルおよびチエニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルアリールの例には、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「ハロゲン」は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を包含するものとする。
【００５６】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５７】
用語「置換されている」は、名前が挙げられている置換基による多重置換度を含むと考えるものとする。複数の置換基部分が、開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている場合、その被置換化合物は、その開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている置換基部分の一つ以上により、一回または多数回、独自に置換されている。独自に置換されているとは、（２個以上の）置換基が、同じであってもよいし、または異なっていてもよいことを意味する。
【００５８】
いずれかの可変項（例えば、Ｒ３、Ｒ４など）が、いずれかの置換基または式Ｉの中に１回以上出現している時、各出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義とは無関係である。また、置換基および／または可変項の組み合わせは、そうした組み合わせが、安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００５９】
本開示の全体を通して使用されている標準的な命名法のもとでは、指定されている副鎖の末端位置が最初に記載され、続いて、隣接する官能基が、結合点に向かって記載されている。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、
【００６０】
【化９】
2005518404.tif 000010
に相当する。
【００６１】
本発明の化合物を選択する際、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３などは、化学構造の結合性のよく知られている原則に従って選択しなければならないことは、通常の当業者には理解できよう。
【００６２】
本発明の化合物は、アンドロゲン受容体の組織選択的モジュレータ（ＳＡＲＭ）であることが判明した。一つの側面において、本発明の化合物は、患者のアンドロゲン受容体の機能の活性化、特に、骨および／または筋肉組織のアンドロゲン受容体の機能の活性化ならびに男性患者の前立腺または女性患者の子宮におけるアンドロゲン受容体機能の遮断または阻害（「拮抗」）に有用であるりうる。骨におけるＡＲの活性化は、骨粗鬆症の齧歯動物モデルにおける骨形成の刺激によってアッセイすることができ、前立腺におけるＡＲの拮抗作用は、去勢した齧歯動物における前立腺成長に対する最小効果および実施例に詳述されているようなＡＲ作動薬によって誘導される前立腺成長の拮抗作用の観察により評価分析することができる。本発明のさらなる側面は、男性患者の前立腺または女性患者の子宮ではＡＲ作動薬により誘発されるアンドロゲン受容体の機能を遮断するが、発毛性皮膚または声帯ではせず、且つ、骨および／または筋肉組織ではアンドロゲン受容体の機能を活性化するが、血中脂質レベルを制御する器官（例えば、肝臓）ではしない構造式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
本発明の化合物は、単独でまたは他の活性薬剤と併用で、骨粗鬆症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、炎症性関節炎および関節修復、ＨＩＶ消耗病、癌悪液質、筋ジストロフィー、早発性卵巣機能不全ならびに自己免疫疾患を含む（しかし、これらに限定されない）アンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン補充により改善することができる状態の治療および／または予防に使用することができる。治療は、治療に有効な量の構造式Ｉの化合物をそうした治療が必要な患者に投与することにより行われる。
【００６４】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、単独でまたは他の活性薬剤と併用で、骨粗鬆症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗病、癌悪液質、肥満、再生不良性および他の貧血ならびに筋ジストロフィーを含む（しかし、これらに限定されない）、男性患者におけるアンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン補充により改善することができる状態の治療および／または予防に使用することができる。治療は、治療に有効な量の構造式Ｉの化合物をそうした治療が必要な男性患者に投与することにより行われる。
【００６５】
もう一つの実施態様において、本発明の化合物は、単独でまたは他の活性薬剤と併用で、骨粗鬆症、オステオペニア、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、歯周病、ＨＩＶ消耗病、癌悪液質、肥満、再生不良性および他の貧血、筋ジストロフィー、早発性卵巣機能不全ならびに自己免疫疾患を含む（しかし、これらに限定されない）、女性患者におけるアンドロゲンの欠損により生じる状態またはアンドロゲン補充により改善することができる状態の治療および／または予防に使用することができる。治療は、治療に有効な量の構造式Ｉの化合物をそうした治療が必要な女性患者に投与することにより行われる。
【００６６】
構造式Ｉの化合物は、骨を回復するため、骨損失を最小にするため、および骨塩量密度を維持するために、前立腺癌の治療において、伝統的なアンドロゲン枯渇療法の補助剤として利用することもできる。このように、これらは、Ｐ．Ｌｉｍｏｎｔａ，「抗癌剤としてのＬＨＲＨ類似体：下垂体および下垂体外作用部位（ＬＨＲＨ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｅｘｔｒａｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１０：７０９−７２０（２００１）；Ｈ．Ｊ．Ｓｔｒｉｃｋｅｒ，「黄体化ホルモン放出ホルモン拮抗薬（Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８（Ｓｕｐｐｌ．２Ａ）：２４−２７（２００１）；Ｒ．Ｐ．Ｍｉｌｌａｒ，「非ペプチド経口活性ＧｎＲＨ拮抗薬の開発に向けての進展（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｒａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ  ＧｎＲＨ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，５６：７６１−７７２（２０００）；およびＡ．Ｖ．Ｓｃｈａｌｌｙら，「ホルモン感受性新生物および婦人科的状態の治療におけるＬＨ−ＲＨの作動薬および拮抗薬の合理的使用（Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＬＨ−ＲＨ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  ａｎｄ  ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２８：１５７−１６９（１９９７）に開示されているものなどの、ＧｎＲＨ作動薬／拮抗薬を含む伝統的なアンドロゲン抑制療法と併用することができる。前立腺癌の治療において、構造式Ｉの化合物を、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））などの抗アンドロゲンと併用することもできる。
【００６７】
さらに、本発明の化合物は、それらのアンドロゲン拮抗薬特性のため、またはフルタミド、２−ヒドロキシフルタミド（フルタミドの活性代謝産物）、ニルタミドおよびビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））などの抗アンドロゲンの補助剤として、前立腺癌の治療に利用することもできる。
【００６８】
構造式Ｉの化合物の脂質代謝に対する負の効果は、最小である。従って、本発明の化合物は、それらの選択的アンドロゲン作動特性を考えると、性機能低下症（アンドロゲン欠損症）の男性におけるホルモン補充療法についての既存のアプローチを越える利点を有する。
【００６９】
加えて、本発明の化合物は、赤血球および血小板などの血液細胞の数を増加させることができ、再生不良性貧血などの造血性疾患の治療に使用することができる。
【００７０】
本発明の代表化合物は、アンドロゲン受容体に対してマイクロモル未満の親和性を通常示す。従って、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体機能に関連した疾患に罹患している哺乳動物の治療に有用である。薬理学的に有効な量の化合物（製薬上有効なそれらの塩を含む）を哺乳動物に投与して、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、肥満、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復などの、アンドロゲン受容体機能に関連した疾患またはさらなるアンドロゲンを追加することにより改善することができる疾患を治療することができる。
【００７１】
エナンチオマーとして純粋な形態で本発明の化合物を投与することが、一般に好ましい。ラセミ混合物は、多数の通常法のうちのいずれかにより、個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー；キラル助剤での誘導、その後のクロマトグラフィーまたは結晶化による分離；およびジアステレオマーの塩の分別結晶化が挙げられる。
【００７２】
ここで用いるアンドロゲン受容体の「作動薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体に結合し、その受容体に特有の生理学的または薬理学的反応を開始させることができる。用語「組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータ」は、ある組織では天然リガンドの作用を模擬するが、他の組織ではしないアンドロゲン受容体リガンドを指す。「不完全作動薬」とは、適用される化合物の量にかかわらず、その受容体集団の最大の活性化を誘導することができない作動薬である。「完全作動薬」は、所定の濃度でアンドロゲン受容体集団の完全な活性化を誘導する。アンドロゲン受容体の「拮抗薬」として機能する本発明の化合物は、アンドロゲン受容体と結合し、天然アンドロゲン受容体リガンドによって正常に誘導されたアンドロゲン関連反応を遮断または阻害する。
【００７３】
用語「医薬適合性の塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基由来の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基由来の塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものなどの、第一、第二および第三アミンの塩、置換アミン（天然置換アミンを含む）の塩、環状アミンの塩ならびに塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性である時、塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性で非毒性の酸から調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が、特に好ましい。
【００７５】
用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求されることとなる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を惹起するであろう構造式Ｉの化合物の量を意味する。
【００７６】
ここで用いる用語「組成物」は、特定された成分を特定された量で含む製品、ならびに複数の特定された成分を特定された量で併用した結果、直接または間接的に生じるあらゆる製品を包含するためのものである。
【００７７】
「医薬適合性」とは、その担体、希釈剤または賦形剤が、その配合物の他の成分と相溶性でなければならず、且つ、その処方に対して有害であってはならないことを意味する。
【００７８】
用語「化合物の投与」および「化合物を投与する」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療の必要がある個体に与えることを意味すると理解すべきである。
【００７９】
用語「アンドロゲン受容体により媒介される機能を組織選択的な様式でモジュレートする」とは、前立腺、精巣、精嚢、卵巣、子宮および他の補助的性組織などのアンドロゲン性（生殖）組織にそうしたモジュレーションが不在の状態で、選択的に（または差別的に）蛋白同化（骨および／または筋肉）組織（骨および筋肉）においてアンドロゲン受容体により媒介される機能をモジュレートすることを意味する。一つの実施態様において、蛋白同化組織ではアンドロゲン受容体の機能が活性化され、これに対して、アンドロゲン性組織ではアンドロゲン受容体の機能が遮断または抑制される。
【００８０】
本治療法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、有効量の構造式Ｉの化合物を、そうした治療または予防が必要な患者に投与することによって行われる。本発明の方法の予防的投与の必要性は、よく知られている危険因子により決定される。個々の化合物の有効量は、その症例の担当医により最終分析において決定されるが、治療を受けるまさにその疾病、その疾病の重症度およびその患者が罹患している他の疾病または状態、選択される投与経路、その患者が付随的に必要としうる他の薬物および治療、ならびに医師の判断による他の因子に依存する。
【００８１】
一般に、構造式Ｉの化合物の日用量は、１日につき成人１人あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇという広い範囲にわたって変化させることができる。最も好ましくは、用量は、０．１ｍｇから２００ｍｇ／日の範囲である。経口投与のための組成物は、治療を受ける患者への用量を症状に基づき調節するために、好ましくは、０．０１ｍｇから１０００ｍｇ、詳細には、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、３．０、５．０、６．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、１８０、２００、２２５および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形で提供される。
【００８２】
その用量は、単一の日用量で投与してもよいし、または全日用量を一日二、三または四回の分割量で投与してもよい。さらに、投与するために選択される個々の化合物の特性に基づき、より低い頻度（例えば、週一回、週二回、月一回）でその用量を投与してもよい。単位用量は、勿論、投与頻度が低いほど、それに応じて多くなる。
【００８３】
鼻腔内経路経由で、経皮経路経由で、肛門もしくは膣坐剤により、または静脈内用溶液により投与される時、その用量投与は、勿論、その薬剤投与計画を通して間欠的ではなく継続的である。
【００８４】
上に記載した化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを含む医薬組成物が、本発明の例である。上に記載した化合物のいずれかと医薬適合性の担体を併用することにより製造される医薬組成物も、本発明の例である。上に記載した化合物のいずれかと医薬適合性の担体を併せて含む医薬組成物を製造するための方法は、本発明の例である。
【００８５】
本方法で使用される組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの医療用配合物は、構造式Ｉの化合物とともにその許容可能な担体および場合によって他の治療有効成分を含む。担体は、その配合物の他の成分と相溶性であり、その配合物の受容対象に有害でないという意味で、医薬適合性のでなければならない。
【００８６】
従って、本発明は、構造式Ｉの化合物とともにその医薬適合性の担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００８７】
本配合物には、経口投与、直腸内投与、膣内投与、局所投与または非経口投与（皮下、筋肉内および静脈内投与を含む）に適するものが挙げられる。好ましい配合物は、経口投与に適するものである。
【００８８】
本配合物は、単位剤形で提供することができ、薬学技術分野において公知のいずれかの方法によって調製することができる。すべての方法は、活性化合物を一つまたはそれ以上の成分を構成する担体と一緒にする段階を含む。一般に、配合物は、本活性化合物を、液体担体、蝋様固体担体または微粉固体担体と一緒にして均一および均質にし、その後、必要な場合に、その生成物を所望の剤形に造形することにより調製される。
【００８９】
経口投与に適する本発明の配合物は、各々が所定量の本活性化合物を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジなどの個別単位として；粉末もしくは顆粒として；または水性の液体もしくは非水系の液体中の懸濁液もしくは溶液、例えば、シロップ、エリキシルもしくはエマルジョンとして提供することができる。
【００９０】
錠剤は、場合によっては一つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠は、補助成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、崩壊剤または着色剤と場合によって混合した、易流動性形態、例えば、粉末または顆粒の本活性化合物を、適する機械で圧縮することにより、調製することができる。すりこみ錠は、好ましくは粉末状の本活性化合物と適する担体との混合物を適する機械で成形することにより、製造することができる。適する結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロール、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９１】
シロップ、または合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、メチルセルロールおよびこれらに類するものなどの、適切に着香された懸濁化または分散剤中の懸濁液などの経口用液体形は、本活性化合物をその溶液または懸濁液に添加することにより製造することができる。利用することができるさらなる分散剤には、グリセリンおよびそれに類するものが挙げられる。
【００９２】
膣または直腸内投与に適する配合物は、通常の担体、すなわち、非毒性で、粘膜に対して非刺激性であり、構造式Ｉの化合物と相溶性であり、保管中安定であり、構造式Ｉの化合物に結合したり、構造式Ｉの化合物の放出を妨げたりしない基剤と共に、提供することができる。適する基剤には、ココアバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール（カルボワックスおよびポリグリコールなど）、グリコールと界面活性剤の配合物、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ、Ｍｙｒｊ、およびＡｒｌａｃｅｌなど）、グリセリンゼラチン、および硬化植物油が挙げられる。グリセリンゼラチン坐剤を使用する場合、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどの保存薬を利用することができる。
【００９３】
活性薬成分を含有する局所製剤は、例えば、アルコール、バルバドスアロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱物油、ＰＰＧ２  プロピオン酸ミリスチル、およびこれらに類するものなどの、この技術分野においてよく知られている様々な担体材料と混合して、例えば、アルコール溶液、局所洗浄剤、クレンジングクリーム、スキンジェル、スキンローション、およびクリームおよびゲル処方のシャンプーを作成することができる。
【００９４】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞などのリポローム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から作成することができる。
【００９５】
本発明の化合物は、本化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することもできる。本発明の化合物は、ターゲットを定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そうしたポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用なクラスの生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【００９６】
非経口投与に適する配合物には、受容者の血液と好ましくは等張である、本活性化合物の無菌水性製剤を含む配合物が挙げられる。適切には、そうした配合物は、受容者の血液と等張である化合物の溶液または懸濁液を含む。そうした配合物は、蒸留水；蒸留水または生理食塩水中５％のデキストロース；および本活性化合物を含有することができる。多くの場合、利用される溶媒に対して適切な溶解性を有する、本活性化合物の医薬適合性で薬理学的に許容される酸付加塩の使用は、有用である。有用な配合物には、活性化合物を含む濃縮溶液または固体も含まれ、これを適切な溶媒で希釈すると、非経口投与に適する溶液が得られる。
【００９７】
本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用なクラスの生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【００９８】
本発明の医薬組成物および方法は、骨粗鬆症、歯周病、骨折、骨再建術後の骨損傷、筋肉減少症、脆弱、皮膚老化、男性性機能不全、女性の閉経後症状、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高脂血症、再生不良性貧血および他の造血性疾患、膵臓癌、炎症性関節炎および関節修復を含む上述の状態の治療および予防に通常適用される他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【００９９】
骨粗鬆症の治療および予防のために、本発明の化合物は、吸収抑制剤、骨蛋白同化剤、および明確には定義されていないメカニズムにより骨格に有益な他の薬剤（カルシウムサプリメント、フラボノイドおよびビタミンＤ類似体など）から選択された骨強化剤と併用で投与することができる。歯周病、骨折、および骨再建術後の骨損傷といった状態も、これらの併用治療による恩恵を受けうる。例えば、本発明の化合物は、エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、空胞性ＡＰＴアーゼ阻害剤、ポリペプチドオステオプロテグリン、ＶＥＧＦの拮抗薬、チアゾリジンジオン、カルシトニン、プロテインキナーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および類似体、カルシウム受容体拮抗薬、成長ホルモン分泌促進薬、成長ホルモン放出ホルモン、インスリン様成長因子、骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）、ＢＭＰ拮抗作用の阻害剤、プロスタグランジン誘導体、線維芽細胞成長因子、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＫおよびその誘導体、大豆イソフラボン、カルシウム塩およびフッ化物などの有効量の他の薬剤と併用で効果的に投与することができる。歯周病、骨折、および骨再建術後の骨損傷の状態も、これらの併用治療による恩恵を受けうる。本発明の一つの実施態様において、本発明の化合物は、単独での、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用でのエストロゲンまたはエストロゲン誘導体；ビスホスホネート；抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレータ；αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬；カテプシンＫ阻害剤；破骨細胞空胞性ＡＰＴアーゼ阻害剤；カルシトニン；およびオステオプロテグリンから成る群より選択された有効量の骨強化剤と併用で有効に投与することができる。
【０１００】
骨粗鬆症の治療における本発明の化合物の活性は、吸収抑制剤（エストロゲン、ビスホスホネート、ＳＥＲＭ、カルシトニン、カテプシンＫ阻害剤、空胞性ＡＰＴアーゼ阻害剤、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／オステオプロテグリン経路を干渉する薬剤、ｐ３８阻害剤、または破骨細胞生成または破骨細胞活性化の他のあらゆる阻害剤）のものとは異なる。骨吸収を抑制するというよりむしろ、構造式Ｉの化合物は、骨強化の有意な部分のもとである皮質骨に対して優先的に作用することにより、骨形成を刺激する。皮質骨を厚くすることは、実質的に、骨折の危険性、特に、股関節骨折の減少の一因となる。構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと、エストロゲン、ビスルホネート、抗エストロゲン、ＳＥＲＭ、カルシトニン、αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、空胞性ＡＰＴアーゼ阻害剤およびカテプシンＫ阻害剤などの吸収抑制剤との併用は、骨蛋白同化作用と吸収抑制作用の相補性のため、特に有用である。
【０１０１】
骨吸収抑制剤は、骨の吸収を抑制する、この技術分野では公知の薬剤であり、例えば、エストロゲンおよびエストロゲン誘導体（例えば、１７β−エストラジオール、エストロン、エストロゲンコンジュゲート（ＰＲＥＭＡＲＩＮ（登録商標））、ウマエストロゲン、１７β−エチニルエストラジオール、およびこれらに類するものなどのエストロゲン活性を有するステロイド化合物を含む）が挙げられる。エストロゲンまたはエストロゲン誘導体は、単独で用いてもよいし、またはプロゲスチンもしくはプロゲスチン誘導体と併用してもよい。プロゲスチン誘導体の非限定的な例は、ノルエチンドロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンである。
【０１０２】
ビスホスホネートも吸収抑制剤である。本発明の構造式Ｉの化合物と併用することもできるビスホスホネート化合物には、次のものが挙げられる：
（ａ）アレンドロン酸：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸；
（ｂ）アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウムまたは一ナトリウム三水和物としても知られている）：（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−ビス−ホスホン酸一ナトリウム・三水和物（アレンドロン酸およびアレンドロネートは、１９９０年５月１日発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらの米国特許第４，９２２，００７号、および１９９１年５月２８日発行のＫｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉらの米国特許第５，０１９，６５１号に記載されている。これらの特許は両方とも、全文、本明細書に参照して組み込まれる）；
（ｃ）［（シクロヘプチルアミノ）−メチレン］−ビス−ホスホネート（インカドロネート）。これは、１９９０年１１月１３日発行のＩｓｏｍｕｒａらの米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている。この特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる；
（ｄ）（ジクロロメチレン）−ビス−ホスホン酸（クロドロン酸）およびその二ナトリウム塩（クロドロネート）。これらは、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９９６）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２，４１１１（１９６７）に記載されている。これらは両方とも、全文、本明細書に参照して組み込まれる；
（ｅ）［１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）−プロピリデン］−ビス−ホスホネート（ＥＢ−１０５３）；
（ｆ）（１−ヒドロキシエチリデン）−ビス−ホスホネート（エチドロネート）；
（ｇ）［１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）プロピリデン］−ビス−ホスホネート（イバンドロネート）これは、１９９０年５月２２日発行の米国特許４，９２７，８１４号に記載されている。この特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる；
（ｈ）（６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン）−ビス−ホスホネート（ネリドロネート）；
（ｉ）［３−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロピリデン］−ビス−ホスホネート（オルパドロネート）；
（ｊ）（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−ビス−ホスホネート（パミドロネート）；
（ｋ）［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ピリドロネート）。これは、米国特許第４，７６１，４０６号に記載されている。この特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる；
（ｌ）［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン］−ビス−ホスホネート（リセドロネート）；
（ｍ）｛［（４−クロロフェニル）チオ］メチレン｝−ビス−ホスホネート（チルドロネート）。これは、１９８９年１０月２４日、Ｂｒｅｌｉｅｒｅらの米国特許第４，８７６，２４８号に記載されている。この特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる；
（ｎ）［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチリデン］−ビス−ホスホネート（ゾレドロネート）；および
（ｏ）［１−ヒドロキシ−２−イミダゾピリジン−（１，２−ａ）−３−イルエチリデン］−ビス−ホスホネート（ミノドロネート）。
【０１０３】
アレンドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、パミドロネート、ピリドロネート、リセドロネート、チルドロネートおよびゾレドロネート、ならびにそれらの医薬適合性の塩、ならびにそれらの混合物から成る群より選択されたビスホスホネートが、好ましい。
【０１０４】
アレンドロネート、その医薬適合性の塩、およびそれれらの混合物は、より好ましい。
【０１０５】
アレンドロン酸一ナトリウム・三水和物が、最も好ましい。
【０１０６】
さらになお、ラロキシフェン（例えば、米国特許第５，３９３，７６３号参照）、クロミフェン、ツクロミフェン、エンクロミフェン、ナフォキシデン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、ＣＮ−５５，９４５−２７、Ｍｅｒ−２５、Ｕ−１１，５５５Ａ、Ｕ−１００Ａおよびそれらの塩ならびにこれらに類するもの（例えば、米国特許第４，７２９，９９９号および第４，８９４，３７３号参照）などの抗エストロゲン化合物は、本発明の方法および組成物において構造式Ｉの化合物と併用することができる。これらの薬剤は、ＳＥＲＭ、すなわち、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（エストロゲンのものに類似のものと考えらる経路により骨吸収を阻害することによって骨損失を防止するこの技術分野では公知の薬剤）としても知られている。これらの薬剤を本発明の化合物と併用して、骨粗鬆症を含む骨疾患を有利に治療することができる。こうした薬剤には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、トレミフェン、アゾルキシフェン、ＥＭ−８００、ＥＭ−６５２、ＴＳＥ  ４２４、クロミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、およびレボルメロキシフェンが挙げられる［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら，「選択的エストロゲン受容体モジュレータの薬理学的総説（Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）」，Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ，６：２１２−２２４（２０００）、およびＬｕｆｋｉｎら，「骨粗鬆症の予防および治療における選択的エストロゲン受容体モジュレータの役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１６３−１８５（２００１）］。ＳＥＲＭは、「ＳＥＲＭでのエストロゲン受容体のターゲッティング（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ＳＥＲＭｓ）」，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６：１４９−１５８（２００１）においても考察されている。
【０１０７】
αｖβ３インテグリン受容体拮抗薬は、骨吸収を抑制し、また、骨粗鬆症を含む骨疾患を治療するために構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。αｖβ３インテグリン受容体のペプチジルならびにペプチド様拮抗薬は、科学文献と特許文献の両方に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ  ａｎｄ  Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：１９５−２０４（１９９８）およびその中に挙げられている参考文献；国際公開公報第９５／３２７１０号、同９５／３７６５５第号、同第９７／０１５４０号、同第９７／３７６５５号、同第９８／０８８４０号、同第９８／１８４６０号、同第９８／１８４６１号、同第９８／２５８９２号、同第９８／３１３５９号、同第９８／３０５４２号、同第９９／１５５０６号、同第９９／１５５０７号、同第００／０３９７３号；欧州特許第８５３０８４号、同第８５４１４０号、同第８５４１４５号；米国特許第５，２４０，３５０号、同第５，２１７，９９４号、同第５，６３９，７５４号、同第５，７４１，７９６号、同第５，７８０，４２６号、同第５，９２９，１２０号、同第５，９５２，３４１号、同第６，０１７，９２５号、および同第６，０４８，８６１号を参照されたし。インビトロおよびインビボで骨吸収を防止するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬の能力の証拠が提示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら，「αｖβ３インテグリンのペプチド様拮抗薬は、インビトロで骨吸収を抑制し、インビボで骨粗鬆症を予防する（Ａ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９：２２８４−２２９２（１９９７）；Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら，「高親和性非ペプチドαｖβ３リガンドは、インビトロおよびインビボで破骨細胞の活性を阻害する（Ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｎｏｎ−Ｐｅｐｔｉｄｅ  αｖβ３  Ｌｉｇａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１１：Ｓ２８９（１９９６）；Ｊ．Ｆ．Ｇｏｕｒｖｅｓｔら，「αｖβ３ビトロネクチン受容体の非ペプチドリガンドでのＯＶＸ誘発性骨損失の予防（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  αｖβ３  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」，Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ６１２（１９９８）；Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら，「経口活性ビトロネクチン受容体αｖβ３拮抗薬は、卵巣摘出ラットにおいてインビトロおよびインビボで骨吸収を防止する（Ａｎ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔ）」，Ｂｏｎｅ  ２３：Ｓ２１９（１９９８）参照）。他のαｖβ３拮抗薬が、Ｒ．Ｍ��Ｋｅｅｎａｎら，「効力ある非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，「１，４−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬におけるアルギニン様作用薬としてのベンズイミダゾール誘導体（Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ａｓ  Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｉｍｅｔｉｃｓ  ｉｎ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１６５−３１７０（１９９８）；およびＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎｅｎら，「最狭窄モデルにおいて有効なイミダゾピリジン含有１，４−ベンゾジアゼピン非ペプチドビトロネクチン受容体（αｖβ３）拮抗薬の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（αｖβ３）Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｗｉｔｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ａ  Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ）」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：３１７１−３１７６（１９９８）に記載されている。さらに他のベンズアゼピン、ベンゾジアゼピンおよびベンゾシクロプテンαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、次の特許公報に記載されている：国際公開公報第９６／００５７４号、同第９６／００７３０号、同第９６／０６０８７号、同第９６／２６１９０号、同第９７／２４１１９号、同第９７／２４１１２号、同第９７／２４１２４号、同第９８／１４１９２号、同第９８／１５２７８号、同第９９／０５１０７号、同第９９／０６０４９号、同第９９／１５１７０号、同第９９／１５１７８号、同第９９／１５５０６号；および米国特許第６，１５９，９６４号；および国際公開公報第９７／３４８６５号。ジベンゾシクロヘプテン、ジベンゾシクロヘプタンおよびジベンゾキシアゼピン骨格を有するαｖβ３インテグリン受容体拮抗薬が、国際公開公報第９７／０１５４０号、同第９８／３０５４２号、同第９９／１１６２６号、同第９９／１５５０８号、同第００／３３８３８号；米国特許第６，００８，２１３号および同第６，０６９，１５８号に記載されている。骨格に配座的な環の束縛を組み込む他の破骨細胞インテグリン受容体拮抗薬が、特許文献に記載されている。フェニルの束縛がある拮抗薬を開示している公開特許出願および発行特許には、国際公開公報第９８／００３９５号、同第９９／３２４５７号、同第９９／３７６２１号、同第９９／４４９９４号、同第９９／４５９２７号、同第９９／５２８７２号、同第９９／５２８７９号、同第９９／５２８９６号、同第００／０６１６９号；欧州特許第０  ８２０，９８８号、同第０  ８２０，９９１号：米国特許第５，７４１，７９６号、同第５，７７３，６４４号、同第５，７７３，６４６号、同第５，８４３，９０６号、同��５，８５２，２１０号、同第５，９２９，１２０号、同第５，９５２，３８１号、同第６，０２８，２２３号および同第６，０４０，３１１号が挙げられる。単環式の環の束縛がある拮抗薬を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第９９／２６９４５号、同第９９／３０７０９号、同第９９／３０７１３号、同第９９／３１０９９号、同第９９／５９９９２号、同第００／００４８６号、同第００／０９５０３号；欧州特許第０  ７９６，８５５号、同第０  ９２８，７９０号、同第０  ９２８，７９３号；米国特許第５，７１０，１５９号、同第５，７２３，４８０号、同第５，９８１，５４６号、同第６，０１７，９２６号、同第６，０６６，６４８号が挙げられる。二環式の環の束縛がある拮抗薬を開示している公開特許出願または発行特許には、国際公開公報第９８／２３６０８号、同第９８／３５９４９号、同第９９／３３７９８号；欧州特許第０  ８５３，０８４号；米国特許第５，７６０，０２８号、同第５，９１９，７９２号および同第５，９２５，６５５号が挙げられる。アルファｖインテグリン拮抗薬に関するさらなる科学および特許文献については次の評論も参照されたし：Ｍ．Ｅ．Ｄｕｇｇａｎら，「インテグリン受容体αｖβ３に対するリガンド（Ｌｉｇａｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  αｖβ３）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ，Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｓ，１０：１３６７−１３８３（２０００）；Ｍ．Ｇｏｗｅｎら，「骨粗鬆症のための新生療法（Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５：１−４３（２０００）；Ｊ．Ｓ．Ｋｅｒｒら，「小分子αｖインテグリン拮抗薬：新規抗癌剤（Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  αｖ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ）」，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１２７１−１２９１（２０００）；およびＷ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒら，「インテグリンαｖβ３（ビトロネクチン受容体）の小分子拮抗薬の特定およびインビボでの有効度（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αｖβ３（ｔｈｅ  ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ））」，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：３９７−４０８（２０００）。
【０１０８】
以前はカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫは、システインプロテアーゼであり、１９９６年５月９日発行のＰＣＴ国際公開出願国際公開公報第９６／１３５２３号、１９９６年３月３日発行の米国特許第５，５０１，９６９号、および１９９８年４月７日発行の米国特許第５，７３６，３５７号に記載されている。これらの特許はすべて、全文、本明細書に参照して組み込まれる。システインプロテアーゼ、具体的にはカテプシン、は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨のリモルデリングなどの多数の疾病状態に関連している。酸性ｐＨで、カテプシンは、Ｉ型コラーゲンを分解する。カテプシンプロテアーゼ阻害剤は、膠原線維の分解を阻害することにより、破骨細胞の骨吸収を抑制することができ、それ故、骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療に有用である。
【０１０９】
「スタチン」として知られているクラスのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のメンバーは、骨粗鬆症の結果として喪失した骨量に取って代わる新しい骨の成長を誘発することが判明した（ウォールストリートジャーナル、１９９９年１２月３日金曜日、頁Ｂ１参照）。従って、スタチンは、骨吸収の治療に期待できる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ酸開型シムバスタチン、特に、そのアンモニウムまたはカルシウム塩；パラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１１７，０８０号参照）；ＺＤ−４５２２としても知られているロスバスタチン（米国特許第５，２６０，４４０号参照）；およびＮＫ−１０４、イタバスタチンまたはニスバスタチンとも呼ばれるピタバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開公報番号９７／２３２００参照）を含む（しかし、それらに限定されない）、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開環型酸形態のスタチンならびにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。
【０１１０】
プロトンポンプ阻害剤とも呼ばれる破骨細胞空胞性ＡＴＰアーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。破骨細胞の頂端膜上で見出されるプロトンＡＴＰアーゼは、骨吸収プロセスにおいて有意な役割を果たすことが報告されている。従って、このプロトンポンプは、骨吸収の抑制剤を設計するための魅力的なターゲットの代表であり、これらは、骨粗鬆症および関連代謝性疾患の治療および予防に有用である可能性を秘めている［Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，「新規骨吸収抑制剤としての破骨細胞空胞性プロトンＡＴＰアーゼの選択的阻害剤（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｖａｓｃｕｏｌａｒ  ｐｒｏｔｏｎ  ＡＴＰａｓｅ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｏｎｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」，ＤＤＴ，４：１６３−１７２（１９９９）参照］。
【０１１１】
脈管形成因子ＶＥＧＦは、単離された成体ウサギ破骨細胞の骨吸収活性を、破骨細胞上のその受容体に結合することによって、刺激することが明らかにされた［Ｍ．Ｎａｋａｇａｗａら，「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、破骨細胞骨吸収および成熟破骨細胞の生残を直接増進させる（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ）」，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７３：１６１−１６４（２０００）参照］。従って、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１およびＦｌｔ−１などの破骨細胞受容体に結合しているＶＥＧＦの拮抗薬の開発により、骨吸収の治療および予防へのさらなるアプローチがさらに提供される。
【０１１２】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体―γ（ＰＰＡＲγ）の活性化は、インビトロで破骨細胞様細胞形成および骨吸収を抑制する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４０：５０６０−５０６５（１９９９）においてＲ．Ｏｋａｚａｋｉらが報告した結果は、骨髄細胞に関する局所性メカニズムならびにグルコース代謝に関する全身性メカニズムを示している。ＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例には、トログリタゾン、ピログリタゾン、ロシグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３などのグリタゾン類が挙げられる。
【０１１３】
カルシトニンも、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。カルシトニンは、サーモン鼻スプレー剤として優先的に利用される（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＡｚｒａら，Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ．１９９６；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，「（カルシトニンＣａｌｃｉｔｏｎｉｎ）」，Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２７：１８７−１９６，２００１）。
【０１１４】
プロテインキナーゼ阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。キナーゼ阻害剤には、国際公開公報０１／１７５６２号に開示されているものが挙げられ、また、一つの実施態様では、Ｐ−３８の阻害剤から選択される。本発明に有用なＰ−３８阻害剤の具体的な実施態様には、ＳＢ２０３５８０が挙げられる［Ｂａｄｇｅｒら，「関節炎、骨吸収、内毒素性ショックおよび免疫機能の動物モデルにおけるＳＢ２０３５８０、サイトカイン抑制結合性蛋白質／Ｐ３８キナーゼの選択的阻害剤、の薬理学的プロフィール（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＳＢ２０３５８０，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８  ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｓｈｏｃｋ，ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７９：１４５３−１４６１（１９９６）］。
【０１１５】
骨蛋白同化剤は、骨蛋白質基質の生産を増加させることにより骨を造る、この技術分野において公知の薬剤である。そうした骨蛋白同化剤には、例えば、自然のままの、または置換されている、自然発生ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、それらの類似体などの様々な形の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、特に、副甲状腺ホルモン皮下注射剤が挙げられる。ＰＴＨは、骨芽細胞、骨を形成する細胞、の活性化を増大させ、それによって新しい骨の合成を促進することが判明した（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第３巻，Ｎｏ．８，２０００）。２０００年６月にシカゴで開催された骨粗鬆症に関する第一回世界会議（ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）で報告された研究では、女性は、ＰＴＨ−エストロゲン併用療法において、脊椎骨質量の１２．８％増加および全股関節質量の４．４％増加を示した。同会議で提示されたもう一つの研究は、ＰＴＨが骨の大きさと密度の両方を増大させることができることを明らかにした。閉経後骨粗鬆症の女性に対するヒト副甲状腺ホルモン１−３４フラグメント［ｈＰＴＨ（１−３４）］の効果についての臨床試験の結果、治療からメジアンで２２日後、脊椎骨折が６５％以上減少し、脊椎骨以外の骨折が５４％減少した［Ｊ．Ｍ．Ｈｏｃｋ，Ｂｏｎｅ，２７：４６７−４６９（２０００）およびＳ．Ｍｏｈａｎら，Ｂｏｎｅ，２７：４７１−４７８（２０００）、ならびにそれらの中に挙げられている参考文献参照］。従って、ＰＴＨ、およびｈＰＴＨ（１−３４）などそのフラグメントは、単独で、または本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータのような他の薬剤と併用で、骨粗鬆症の治療に効能があることがわかる。注射用組換え形のヒトＰＴＨ、Ｆｏｒｔｅｏ（テリパラチド）は、骨粗鬆症の治療用に、米国で規制認可を受けている。
【０１１６】
Ｇｏｗｅｎらが「副甲状腺カルシウム受容体に対する拮抗作用は、オステオペニアのラットにおいて、副甲状腺ホルモン分泌および骨形成を刺激する（Ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉｃ  ｒａｔｓ）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１５９５−６０４（２０００）に記載したようなＰＴＨの分泌を誘導するカルシウム受容体拮抗薬も、本発明のＳＡＲＭとの併用に有用である。
【０１１７】
成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンおよびこれらに類するものも、骨粗鬆症の治療のために構造式Ｉの化合物と併用することができる骨蛋白同化剤である。代表的な成長ホルモン分泌促進物質は、米国特許第３，３２９，３４５号、同第４，０３６，９７９号、同第４，４１１，８９０号、同第５，２０６，２３５号、同第５，２８３，２４１号、同第５，２８４，８４１号、同第５，３１０，７３７号、同第５，３１７，０１７号、同第５，３７４，７２１号、同第５，４３０，１４４号、同第５，４３４，２６１号、同第５，４３８，１３６号、同第５，４９４，９１９号、同第５，４９４，９２０号、同第５，４９２，９１６号、同第５，５３６，７１６号；欧州特許公開第０，１４４，２３０号、；ＥＰＯ特許公開第０，５１３，９７４号；ＰＣＴ特許国際公開公報第９４／０７４８６号、同第９４／０８５８３号、同第９４／１１０１２号、同第９４／１３６９６号、同第９４／１３９３６７号、同第９５／０３２８９号、同第９５／０３２９０号、同第９５／０９６３３号、同第９５／１１０２９号、同第９５／１２５９８号、同第９５／１３０６９号、同第９５／１４６６６号、同第９５／１６６７５号、同第９５／１６６９２号、同第９５／１７４２２号、同第９５／１７４２３号、同第９５／３４３１１号、同第９６／０２５３０号；Ｓｉｃｅｎｃｅ，２６０，１６４０−１６４３（１９９３年６月１１日）；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８：１７７−１８６（１９９３）；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７０９−２７１４（１９９４）；およびＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：７００１−７００５（１９９５）に開示されている。
【０１１８】
インスリン様成長因子（ＩＧＦ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。インスリン様成長因子は、単独のまたはＩＧＦ結合蛋白３およびＩＧＦ  ＩＩとの併用でのインスリン様成長因子Ｉから選択することができる［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＪｏｈａｎｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎ，「可能性がある代謝性骨疾患治療法としてのＩＧＦ（Ｔｈｅ  ＩＧＦｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）」，１９９６；およびＧｈｉｒｏｎら，「初老女性における骨の交替に対する組換えインスリン様成長因子Ｉおよび成長ホルモンの効果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−Ｉ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｗｏｍｅｎ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ．Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０：１８４４−１８５２（１９９５）参照］。
【０１１９】
骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。骨形態発生蛋白には、ＢＭＰ２、３、５、６、７、ならびに関連分子ＴＧＦベータおよびＧＤＦ  ５が挙げられる［Ｊ．Ｐ，Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＲｏｓｅｎら，「骨形態発生蛋白（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」，１９９６；およびＷａｎｇ  ＥＡ，「骨形態発生蛋白（ＢＭＰ）：骨欠損の治癒において可能性のある治療法（Ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＢＭＰｓ）：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｉｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｂｏｎｙ  ｄｅｆｅｃｔｓ）」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１１：３７９−３８３（１９９３）］。
【０１２０】
ＢＭＰ拮抗薬の阻害剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。ＢＭＰ拮抗薬阻害剤は、一つの実施態様において、ＢＭＰ拮抗薬ＳＯＳＴ、ノギン、コルジン、グレムリンおよびダンの阻害剤から選択される［Ｍａｓｓａｇｕｅ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ，「ＴＧＦ−βシグナリングの制御（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ＴＧＦ−ｂｅｔａ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）」，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：６２７−６４４，２０００；Ａｓｐｅｎｇｅｒｇら，「骨形態発生蛋白拮抗薬ノギンは、膜性骨化を抑制する（Ｔｈｅ  ｂｏｎｅ  ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｎｏｇｇｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｏｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１６：４９５−５００，２００１；Ｂｒｕｎｋｏｗら，「骨異形成硬化狭窄は、ＳＯＳＴ遺伝子産物、新規シスチン結節含有蛋白の損失の結果生じる（Ｂｏｎｅ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ｓｃｌｅｒｏｓｔｅｒｏｓｉｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＯＳＴ  ｇｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｓｔｉｎｅ  ｋｎｏｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）」，Ａｍ，Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：５７７−８９（２００１）］。
【０１２１】
本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、骨粗鬆症などの骨損失を随伴する状態を治療するために、ポリペプチドオステオプロテグリンと併用することもできる。好ましくは、オステオプロテグリンは、哺乳動物オステオプロテグリンであり、さらに好ましくは、ヒトオステオプロテグリンである。腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであるポリペプチドオステオプロテグリンは、骨粗鬆症などの骨損失増加を特徴とする骨疾患の治療に有用である。米国特許第６，２８８，０３２号を参照されたし。この特許は、全文、本明細書に参照して組み込まれる。
【０１２２】
プロスタグランジン誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。プロスタグランジン誘導体は、一つの実施態様において、プロスタグランジン受容体ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ４、ＦＰおよびＩＰまたはそれらの誘導体の作動薬から選択される［Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編集，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＰｉｌｂｅａｍら，「プロスタグランジンおよび骨の代謝（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」，１９９６；Ｗｅｉｎｒｅｂら，「骨芽細胞系およびラット骨組織におけるプロスタグランジンＥ（２）（ＰＧＥ（２））受容体サブタイプＥＰ（４）の発現、およびＰＧＥ（２）によるその調節（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ（２）（ＰＧＥ（２））ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ＥＰ（４）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＰＧＥ（２）  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｂｏｎｅ  ｔｉｓｓｕｅ）」，Ｂｏｎｅ，２８：２７５−２８１（２００１）］。
【０１２３】
骨芽細胞成長因子も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。骨芽細胞成長因子には、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、およびＦＧＦ活性を有する関連ペプチドが挙げられる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＨｕｒｌｅｙ  Ｆｌｏｒｋｉｅｗｉｃｚ，［骨芽細胞成長因子ファミリーおよび血管内皮成長因子ファミリー（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｉｅｓ」，１９９６］。
【０１２４】
骨吸収抑制剤および骨蛋白同化剤に加えて、正確には定義されていないメカニズムにより骨格に有益であることが知られている他の薬剤もある。これらの薬剤も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと好適に併用することができる。
【０１２５】
ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。ビタミンＤおよびビタミンＤ誘導体には、天然ビタミンＤ、２５−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ３、１α−ＯＨ−ビタミンＤ２、ジヒドロタキステロール、２６，２７−Ｆ６−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１９−ノル−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、２２−オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、１α，２５（ＯＨ）２−１６−エン−２３−インビタミンＤ３（Ｒｏ  ２３−７５５３）、ＥＢ１０８９、２０−エピ−１α，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、ＫＨ１０６０、ＥＤ７１、１α，２４（Ｓ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３、１α，２４（Ｒ）−（ＯＨ）２ビタミンＤ３が挙げられる［Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＪｏｎｅｓ  Ｇ．，「治療の薬理学的メカニズム：ビタミンＤおよび類似体（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ａｎｄ  ａｎａｌｏｇｓ）」，１９９６参照］。
【０１２６】
ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。ビタミンＫおよびビタミンＫ誘導体には、メナテトレノン（ビタミンＫ２）が挙げられる［Ｓｈｉｒａｋｉら，「ビタミンＫ２（メナテトレノン）は、骨粗鬆症において有効に骨折を予防し、腰骨塩量密度を持続させる（Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｋ２（ｍｅｎａｔｅｔｒｅｎｏｎｅ）ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｙｌ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒａｃｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｓｕｓｔａｉｎｓ  ｌｕｍｂａｒ  ｂｏｎｅ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｉｎ  ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）」，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：５１５−５２１（２０００）参照］。
【０１２７】
イプリフラボンを含む大豆イソフラボンも、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。
【０１２８】
フッ化ナトリウム（ＮａＦ）およびフルオロリン酸一ナトリウム（ＭＦＰ）を含むフッ化物も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。カルシウム栄養補助食品も、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータと併用することができる。カルシウム栄養補助食品には、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよび天然カルシウム塩が挙げられる（Ｊ．Ｐ．Ｂｉｌｅｚｉｋｉａｎら編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓの中のＨｅａｎｅｙ．Ｃａｌｃｉｕｍ．１９９６）。
【０１２９】
構造式Ｉの化合物と併用する時の骨吸収抑制剤、骨蛋白同化剤および使用して骨格に恩恵をもたらすことができる他の薬剤についての日用量範囲は、この技術分野において公知の範囲である。こうした併用において、構造式Ｉの組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータについての日用量範囲は、一般に、１日につき成人１人あたり０．０１ｍｇから１００ｍｇ、さらに好ましくは、０．１ｍｇから２００ｍｇ／日である。しかし、併用する薬剤の有効度増大に起因して、各薬剤の用量を減少させるよう調整することができる。
【０１３０】
詳細には、ビスホスホネートを利用する時、２．５から１００ｍｇ／日、さらに好ましくは５から２０ｍｇ／日、特に約１０ｍｇ／日の用量（遊離ビスホスホン酸として測定した用量）が治療に適用される。予防的には、約２．５ｍｇから約１０ｍｇ／日、特に約５ｍｇ／日の用量が、利用されるはずである。副作用を減少させるためには、構造式Ｉの化合物とビスホスホネートの併用薬を週一回投与することが望ましい。週一回の投与には、１週間にビスホスホネート約１５ｍｇから７００ｍｇおよび構造式Ｉの化合物０．０７ｍｇから７０００ｍｇの用量を、別々に、または併用剤形で、用いることができる。構造式Ｉの化合物は、特に週一回の投与には、制御放出送達装置で好適に投与することができる。
【０１３１】
アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および高脂血症の治療のために、構造式Ｉの化合物は、一つ以上のさらなる活性薬剤と併用で有効に投与することができる。前記のさらなる活性薬剤（単数または複数）は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素などの脂質修飾性化合物、他の薬学的活性を有する薬剤、または脂質修飾作用と他の薬学的活性を両方とも有する薬剤であることができる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）；シムバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）；ジヒドロキシ酸開型シムバスタチン、特に、そのアンモニウムまたはカルシウム塩；パラバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）；フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）；アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）；セリバスタチン、特に、そのナトリウム塩（米国特許第５，１７７，０８０号参照）；およびＮＫ−１０４とも呼ばれるニスバスタチン（ＰＣＴ国際出願公開公報第９７／２３２００号参照）を含む（しかし、それらに限定されない）、ラクトン化形態またはジヒドロキシ開環型酸形態のスタチンならびにそれらの医薬適合性の塩およびエステルが挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用することができるさらなる活性薬剤には、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；スクワレンシンセターゼ阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤とも呼ばれる）、アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤およびＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブおよび１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（米国特許第５，７６７，１１５号および同第５，８４６，９６６号に記載されている）としても知られているＳＣＨ−５８２３５などのコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；血小板凝集阻害剤、例えば、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン；グリタゾン類、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンと一般に呼ばれている化合物を含むとともに、チアゾリジンジオンとして知られている構造クラスの範囲に包含される化合物ならびにチアゾリジンジオン構造クラスの範囲外のＰＰＡＲγ作動薬を含むヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；クロフィブレート、フェノフィブレート（微粉化フェノフィブレートを含む）およびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲα作動薬；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびその医薬適合性の塩（ＨＣｌ塩など）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸またはその医薬適合性の塩もしくはエステル（ナトリウム塩およびメチルグ��カミン塩など）；ビタミンＣおよびＥならびにベータカロチンなどの酸化防止ビタミン；ベータ遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテシンＩＩ拮抗薬；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドなどの物質；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；ならびにこれらの状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３２】
構造式Ｉの化合物と併用する時のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤についての日用量範囲は、この技術分野において知られている範囲に相当する。同様に、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スワアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクワレンシンセターゼ阻害剤（スクワレンシンターゼ阻害剤としても知られている）、アシル−コエンザイムＡ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤およびＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害剤を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；エゼチミブを含むコレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）受容体誘導物質；糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンを含む血小板凝集阻害剤；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬；ＰＰＡＲα作動薬；ＰＰＡＲα／γ二重作動薬；ビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；葉酸：酸化防止ビタミン；ベータ遮断薬；アンギオテシンＩＩ拮抗薬；アンギオテシン転換酵素阻害剤；カルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子発現を増進するＬＸＲリガンドなどの物質；ビスホスホネート化合物；およびシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤についての日用量範囲も、この技術分野において知られている範囲に相当するが、構造式Ｉの化合物との総合作用のため、併用で投与される時にはその用量が多少低くなりうる。
【０１３３】
本発明の方法によると、併用薬の個々の成分は、その療法の経過を通して異なる時に別々に投与することができ、または分割されたもしくは単一の併用剤形で同時に投与することができる。従って、本発明は、そうした同時または交代治療プログラムのすべてを包含するものと理解すべきであり、用語「投与する」は、しかるべく解釈すべきである。アンドロゲンの欠損により生じる、またはアンドロゲンの追加により改善することができる疾病の治療に有用な他の薬剤と本発明の化合物の併用の範囲は、ご理解できよう。
【０１３４】
本発明の化合物の調製の説明で使用される略記：
ＡｃＯＨ    酢酸
ＢＯＰ    ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＢＳＴＦＡ    ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミド
Ｂｕ    ブチル
ｃａｌｃ．    計算値
ＣＨ２Ｃｌ２    塩化メチレン
（ＣＯＣｌ）２    塩化オキサリル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）    ベンジルオキシカルボニル
ＣｕＢｒ２    臭化銅（ＩＩ）
ＤＤＱ    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノリン
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ
ＥＳ−ＭＳ    エレクトロンスプレー質量分析
Ｅｔ    エチル
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＦＡＢ    高速原子衝撃
ＦＮ（ＳＯ２Ｐｈ）２    Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
ＨＯＢｔ    Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ    高分解能質量スペクトル
ｉ−ＰｒＯＨ    イソプロピルアルコール
ＬＡＨ    水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ    メチル
ＭＦ    分子式
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
ＭＳ    質量スペクトル
ＮａＢＨ４    水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮＦＳＩ    Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
Ｐｈ    フェニル
ＰｈＳ（Ｏ）Ｏｍｅ    ベンゼンスルフィン酸フェニル
Ｐｒ    プロピル
ｒ．ｔ．    室温
ＮａＨＣＯ３    炭酸水素ナトリウム
ＴＢＳＣｌ    塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
【０１３５】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬を使用し、以下の反応図式および実施例において示される手順またはそれらの変更、ならびに合成有機化学技術分野の通常技能の技術者によく知れらている通常の手順またはそれらの変形に従って、調製することができる。それらの図式中の変項の具体的な定義は、説明のみを目的として与えられており、記載されている手順を限定するためのものではない。
【０１３６】
図式１における構造式１−３の選択的アンドロゲン受容体モジュレータ（ＳＡＲＭ）は、次のように調製する。出発原料は、とりわけ、Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７：１６９０−１７０１（１９８４）に開示されている１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１−１、Ｒ１＝Ｍｅ）およびＣ．Ｃ．Ｂｏｌｔ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ，５７：９０５（１９３８）に開示されている１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１−１、Ｒ１＝Ｈ）である。その１７−ケトン  １−２を生じるための１７−アルコールの酸化は、ＤＭＳＯ中、トリエチルアミンの存在下、塩化オキサリルを使用するＳｗｅｒｎ酸化条件下で行う。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの適する溶媒中でその炭素−酸素二重結合に交差してグリニャール試薬Ｒ４ＭｇＢｒまたはアルキルリチウムＲ４Ｌｉを付加させることによって、式１−３の１７α−（Ｒ４）−置換−１７β−オール  ４−アザステロイドを生じる。
【０１３７】
【化１０】
2005518404.tif 000011
【０１３８】
図式２における構造式２−３のＳＡＲＭは、図式１と同じやり方で調製するが、中間体１−１をトルエン中、ＤＤＱおよびＢＳＴＦＡで処理することにより調製することができる４−アザステロイド「Ａ」環のＣ１−Ｃ２位に二重結合を有する式２−１の中間体を使用する。２−１の代表例は、Ｇ．Ｈ．Ｒａｓｍｕｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：２２９８−２３１５（１９８６）に開示されている１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（２−１、Ｒ１＝Ｍｅ）および１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（２−１、Ｒ１＝Ｈ）である。
【０１３９】
【化１１】
2005518404.tif 000012
【０１４０】
図式３における構造式３−２のＳＡＲＭは、次のように調製する。ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの適する有機溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳもしくはＮａＨＭＤＳなど）などの有機塩基と求電子試薬Ｒ５ＢｒまたはＲ５ＯＴｆで、構造式３−１の１７−ケトンから生じたエノレートを処理することにより、１６位のアルキル化を行う。次に、その誘導された１６−アルキル化−１７−ケトン中間体を、適する有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの適する還元剤で還元して、構造式３−２の所望の１６Ｒ５−アルキル化１７β−オール化合物を立体選択的に生じる。
【０１４１】
【化１２】
2005518404.tif 000013
【０１４２】
図式４における構造式４−２のＳＡＲＭは、次のとおり調製することができる。１７−ケトン  ３−１と式４−１のアルデヒドまたはケトンとの混合アルドール縮合によって、α，β−不飽和１７−ケトン中間体を生じ、これを、適する有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの適する還元試薬で、立体選択的な方式での１，２−カルボニル還元に付す。
【０１４３】
【化１３】
2005518404.tif 000014
【０１４４】
本発明の化合物の調製および使用についての詳細をさらに説明するために以下の実施例を提供する。それらは、如何なる点においても本発明の範囲を制限するためのものではなく、また、そう解釈しないでいただきたい。さらに、以下の実施例に記載されている化合物は、本発明と見なされる単なる種類を成すものと解釈していただきたく、本化合物のまたはそれらの部分のあらゆる組み合わせは、それ自体、一つの種類を成すことができる。以下の調製手順の条件および方法についての既知変形を使用して、これらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されよう。すべての温度は、別様に述べられていない限り、摂氏度である。
【０１４５】
【化１４】
2005518404.tif 000015
【０１４６】
(実施例１)
段階Ａ：４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−オン（５−２）
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．６０ｍＬ、１８．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＳＯ（１．６７ｍＬ、２３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。気体の発生が治まったら、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中のアルコール５−１（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を続々と添加した。３０分後、トリエチルアミン（９．１３ｍＬ、６５．４８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分後、冷却浴を取外した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９０ｇ、溶離剤として、１０分かけて０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、白色の固体を生じた（３．５ｇ）。
【０１４７】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋１）計算値３０４．２１９８、実測値３０４．２２７０。
【０１４８】
段階Ｂ：４，１７α−ジメチル−１７α−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（５−３）
−７８℃でＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の５−２（８．０ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）に、ＭｅＭｇＢｒ（１０．５５ｍＬ、３１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の固体にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１１０ｇ、溶離剤として、１２分かけて０％から１００％ＥｔＯＡｃ）によって、オフホワイトの固体を生じた（４．５ｇ）。
【０１４９】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋１）計算値３２０．２５１１、実測値３２０．２５８４。
【０１５０】
段階Ｃ：４，１７α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（５−６）
ジオキサン（８ｍＬ）中の５−３（５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（３９１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（２．６６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を加熱して、還流させた。１８時間後、反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色の油を得た。その油を１０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサンで希釈して、２０分間攪拌し、その後、濃縮して油にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、５分かけて０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、白色の固体を生じた（１２０ｇ）。
【０１５１】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋１）計算値３１８、実測値３１８。
【０１５２】
(実施例２)
段階Ａ：１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（５−４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−２（２００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、０℃に冷却した酢酸リチウム−エチレンジアミン複合体（３０３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に一滴ずつ添加した。得られた溶液を放置して室温に温め、１２時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して橙色の油にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、１０分かけて０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、オフホワイトの固体を生じた（４０ｍｇ）。
【０１５３】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋１）計算値３３０．２３５５、実測値３３０．２４２６。
【０１５４】
段階Ｂ：１７α−エチル−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（５−５）
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５−４（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２バルーンのもとで１８時間、５％Ｐｄ／Ｃとともに攪拌した。その反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮して、白色の固体を得た（５００ｍｇ）。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋１）計算値３３３、実測値３３４。
【０１５６】
【化１５】
2005518404.tif 000016
【０１５７】
段階Ａ：１７β−ヒドロキシ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（６−２）
ジオキサン（６ｍＬ）中の６−１（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（４０９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に、ＢＳＴＦＡ（２．７０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を加熱して還流させた。１８時間後、反応混合物を室温に冷却した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色の油を得た。その油を１０ｍＬのＨＣｌ／ジオキサンで希釈して、２０分間攪拌し、その後、濃縮して油にした。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５ｇ、５分かけて０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、白色の固体を生じた（１５６ｍｇ）。
【０１５８】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋１）計算値３０４、実測値３０４。
【０１５９】
段階Ｂ：４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（６−３）
塩化オキサリル（０．９８ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＭＳＯ（１．６７ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した。アルコール６−２（２．８５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、２０分かけてその反応混合物に一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（６．６ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加して、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、０℃で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ケトン６−３（２．８０ｇ）を生じた。
【０１６０】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋１）計算値３０２、実測値３０２。
【０１６１】
【化１６】
2005518404.tif 000017
【０１６２】
(実施例３)
段階Ａ：１６α−（３−フルオロベンジル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（７−１）
０℃で２０：１のＴＨＦ：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のケトン６−３（０．５００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（シクロヘキサン中１．５Ｍ、２．２１ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１時間後、得られた混合物を−４５℃に冷却し、臭化３−フルオロベンジル（０．３９４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を−２０℃に温め、３時間後、水（１０ｍＬ）で反応を停止させて、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機部分を分離して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。生じた残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、２０：１→３：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物７−１（０．１２０ｇ）を泡沫状の白色固体として得た。
【０１６３】
ＭＳ（Ｍ＋１）実測値４１０．５。
【０１６４】
段階Ｂ：１６α−（３−フルオロベンジル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（７−２）
−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のケトン７−１（０．１２０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５８４ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（２５μＬ）、５ＭのＮａＯＨ（２５μＬ）そして水（２５μＬ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物７−２（０．１１５ｇ）を白色の泡沫状固体として生じた。
【０１６５】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋１）実測値４１２．２６３３。
【０１６６】
７−２の調製法を利用し、段階Ａのアルキル化試薬を変えることにより、表１中の実施例を調製した。
【０１６７】
【表１】
2005518404.tif 000018
2005518404.tif 000019
2005518404.tif 000020
【０１６８】
【化１７】
2005518404.tif 000021
【０１６９】
(実施例２３)
段階Ａ：１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（８−１）
０℃でエタノール（１．５ｍＬ）中のケトン６−３（０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（４０％溶液、０．８３０ｍＬ）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒドのエタノール溶液（０．５ｍＬ中７９．０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を同時に一滴ずつ添加した。３０分後、その反応混合物を３０分にわたって室温に温め、水（５０ｍＬ）に注入した。生じた白色の固体を濾過によって回収して、水ですすぎ、乾燥させて、化合物８−１（０．１１９ｇ）を生じた。
【０１７０】
ＭＳ（Ｍ＋１）実測値４２６．２。
【０１７１】
段階Ｂ：１６−（３，５−ジフルオロベンジリデン）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（８−２）
−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のケトン８−１（０．１１９ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５６０ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、水（２５μＬ）、５ＭのＮａＯＨ（２５μＬ）そして水（２５μＬ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。併せた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、化合物８−２（０．１１４ｇ）を白色の泡沫状固体として生じた。
【０１７２】
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、Ｍ＋１）実測値４２８．２３９６。
【０１７３】
８−２の調製法を利用し、段階Ａのアルデヒドを変えることにより、表２中の実施例を調製した。
【０１７４】
【表２】
2005518404.tif 000022
2005518404.tif 000023
2005518404.tif 000024
2005518404.tif 000025
2005518404.tif 000026
2005518404.tif 000027
【０１７５】
【化１８】
2005518404.tif 000028
2005518404.tif 000029
【０１７６】
(実施例６９)
段階Ａ：１６α−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（９−１）
ケトン６−３（０．１６３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍの溶液０．４７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を０℃に温めて、１５分間攪拌した。その後、反応混合物を再び−７８℃に冷却して、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．０ｍＬのＴＨＦに溶解した０．２５５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。反応混合物を２５℃に温め、２時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、フルオロケトン９−１（０．１２２ｇ）を生じた。
【０１７７】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３２０、実測値３２０。
【０１７８】
段階Ｂ：１６α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（９−２）および１６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（９−３）
フルオロケトン９−１（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍの溶液０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。別の０．３０ｍＬのＤＩＢＡＬを添加し、反応混合物を２時間攪拌した。−７８℃のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加により、反応を停止させた。飽和ロシェル塩（１５ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、Ｃｈｉｒｏｐａｋ  ＡＤ  ２５０  ｘ  ４．６ｍｍカラムを使用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ  ７０：３０、その後６０：４０で溶離するＨＰＬＣによって精製して、二つの生成物を得た：９−２（５９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３２２、実測値３２２）および９−３（１７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３２２、実測値３２２）。
【０１７９】
(実施例７０)
段階Ａ：１６β−フルオロ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（９−４）
フルオロケトン９−１（０．１１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍの溶液０．３１ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を０℃に温め、１５分間攪拌した。その後、反応混合物を再び−７８℃に冷却し、ＡｃＯＨ（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、フルオロケトン９−４（０．０９５ｇ）を生じた。
【０１８０】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３２０、実測値３２０。
【０１８１】
段階Ｂ：１６β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（９−５）
フルオロケトン９−４（０．０６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。飽和ロシェル塩（１５ｍＬ）を添加し、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、フルオロアルコール９−５（０．０５７ｇ）を生じた。ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３２２、実測値３２２。
【０１８２】
(実施例７１)
段階Ａ：１６β−フルオロ−４，１６α−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（９−６）
フルオロケトン９−４（０．０１９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏに溶解し、−７８℃に冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍの溶液０．０６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を放置して２５℃に温め、１８時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、フルオロアルコール９−６（６ｍｇ）を生じた。
【０１８３】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３３６、実測値３３６。
【０１８４】
【化１９】
2005518404.tif 000030
2005518404.tif 000031
【０１８５】
(実施例７２)
段階Ａ：１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１０−１）
ＤＭＦ中のアルコール５−１（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（０．６６８ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＣｌ（１．０８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ、１０％ＫＨＳＯ４、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって、１０−１（２．１ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８６】
段階Ｂ：２α−フルオロ−１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１０−２）
−７８℃でＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１０−１（０．６００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ（１．１４ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を５分かけて一滴ずつ添加し、その後、１時間攪拌した。ＴＨＦ  ２ｍＬ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．２５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて一滴ずつ添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１４時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、その後、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１０−２（０．２８ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８７】
段階Ｃ：２α−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１０−３）
−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１０−１（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０ＭのＬＤＡ（１．４３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を５分かけて一滴ずつ添加し、１時間攪拌した。ＴＨＦ  ２ｍＬ中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．２５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて一滴ずつ添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１４時間攪拌した。１．０ｍＬのＨＦを添加し、その混合物を３０分間攪拌した。その後、Ｅｔ２Ｏを添加し、その混合物をＨ２Ｏ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって、１０−２（０．５ｇ）を白色の固体として得た。
【０１８８】
ＭＳ計算値  Ｍ＋Ｈ  ３２４．２３４４、実測値３２４．２３３５。
【０１８９】
(実施例７３)
段階Ａ：２β−フルオロ−１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１０−４）
−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１０−２（０．１２５ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．５ＭのＬＤＡ（０．２３０ｍＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）を５分かけて一滴ずつ添加し、その後、１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ  ２ｍＬ中のＡｃＯＨ  ０．１ｍＬの溶液を５分かけて一滴ずつ添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１４時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、その後、その混合物をＨ２Ｏ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって、１０−４（０．０９ｇ）を無色の油として得た。
【０１９０】
段階Ｂ：２β−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン（１０−５）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の１０−４（０．０９０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０ｍＬのＨＦを添加し、その後、３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、その後、Ｈ２Ｏ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンからＥｔＯＡｃ）によって、１０−５（０．０５５ｇ）を白色の固体として得た。
【０１９１】
ＭＳ計算値  Ｍ＋Ｈ  ３２４．２３３４、実測値３２４．２３２６。
【０１９２】
【化２０】
2005518404.tif 000032
【０１９３】
(実施例７４)
段階Ａ：２−フルオロ−１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１１−１）
−７８℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の１０−２（０．２８０ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１．５Ｍ  ＬＤＡ−ＴＨＦ（０．８５ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を５分かけて一滴ずつ添加し、その後、１時間攪拌した。その溶液に、ベンゼンスルフィン酸メチル（０．２００ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を５分かけて一滴ずつ添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、その混合物をＨ２Ｏ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後、濃縮した。残留物をトルエンに溶解し、その後、加熱して２時間還流させた。その溶液を濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１１−１（０．１８０ｇ）を無色の油として得た。
【０１９４】
段階Ｂ：２−フルオロ−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１１−２）
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の１１−１（０．１８０ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬのＨＦを添加し、その後、その反応混合物を３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、その混合物をＨ２Ｏ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１１−２（０．０９０ｇ）を白色の固体として得た。
【０１９５】
ＭＳ計算値  Ｍ＋Ｈ  ３２２．２１７７、実測値３２２．２１６９。
【０１９６】
【化２１】
2005518404.tif 000033
【０１９７】
(実施例７５)
段階Ａ：１６α−ブロモ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（１２−１）
ケトン６−３（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２５℃のｉ−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解した。ＣｕＢｒ２（０．２３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８３℃に加熱して、２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中８０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ケトブロマイド１２−１（０．１１５ｇ）を生じた。
【０１９８】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３８０、実測値３８０。
【０１９９】
段階Ｂ：１６β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（１２−２）
ケトブロマイド１２−１（０．０２８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を２５℃のＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。４０％ＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。２％ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ヒドロキシケトン１２−２（０．０２２ｇ）を生じた。
【０２００】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３１８、実測値３１８。
【０２０１】
段階Ｃ：１６β，１７β−ジヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１２−３）
ヒドロキシケトン１２−２（０．０１６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．００４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジオール１２−３（０．０１３ｇ）を生じた。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３２０、実測値３２０。
【０２０３】
(実施例７６)
段階Ａ：１６β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（１２−４）
ヒドロキシケトン１２−２（０．０２０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．００２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で５分間攪拌した。ヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温に温めて、３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メトキシケトン１２−４（０．０１８ｇ）を生じた。
【０２０４】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３３２、実測値３３２。
【０２０５】
段階Ｂ：１７β−ヒドロキシ−１６β−メトキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１２−５）
メトキシケトン１２−４（０．０１０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．００２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、アルコール１２−５（６ｍｇ）を生じた。
【０２０６】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３３４、実測値３３４。
【０２０７】
【化２２】
2005518404.tif 000034
【０２０８】
(実施例７７)
段階Ａ：１６β−モルホリノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（１３−１）
ケトン１２−１（０．０２０ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解した。モルホリン（０．０１ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３６時間攪拌した。２％ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ケトン１３−１（４ｍｇ）を生じた。
【０２０９】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３８７、実測値３８７。
【０２１０】
段階Ｂ：１７β−メチル−１６β−モルホリノ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１３−２）
ケトン１３−１（０．００４ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．００１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、アルコール１３−２（３ｍｇ）を生じた。
【０２１１】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３８９、実測値３８９。
【０２１２】
【化２３】
2005518404.tif 000035
2005518404.tif 000036
【０２１３】
(実施例７８)
段階Ａ：１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３，１７−ジオン（１４−１）
ケトン６−３（０．１５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＦＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（シクロヘキサン中１．５Ｍの溶液０．４７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。反応混合物を０℃に温め、１５分間攪拌した。その後、その反応混合物を再び−７８℃に冷却して、ヨード酢酸エチル（０．０９ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、０℃に温めて、１５分間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、アルコール１４−１（０．１１０ｇ）を生じた。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３８８、実測値３８８。
【０２１５】
実施例Ｂ：１６α−（エチルオキシカルボニルメチル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１４−２）
ケトン１４−１（０．０３８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ３：１（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．０１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、アルコール１４−２（０．０３０ｇ）を生じた。
【０２１６】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３８９、実測値３８９。
【０２１７】
(実施例７９)
段階Ａ：１６α−（カルボキシメチル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１４−３）
エステル１４−２（０．０２０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を２５℃のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解した。４０％ＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１８時間、室温で攪拌した。２％ＨＣｌ（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、粗製の酸１４−３（０．０１９ｇ）を生じた。
【０２１８】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値３６２、実測値３６２。
【０２１９】
実施例Ｂ：１６α−（ベンジルアミノカルボニルメチル）−１７β−ヒドロキシ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン（１４−４）
酸１４−３（０．０１５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ベンジルアミン（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、次にＥＤＣ（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、そしてＨＯＢＴ（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その反応混合物を０℃で４５分間攪拌し、その後、室温に温め、１８時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）の添加により反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、ヘキサン中９０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、アミド１４−４（０．０１０ｇ）を生じた。
【０２２０】
ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）計算値４５１、実測値４５１。
【０２２１】
(実施例８０)
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の一つの具体的な実施態様として、５０ｍｇの本発明の化合物を、０サイズ硬質ゼラチンカプセルを満たす全量５８０から５９０ｍｇを供給するために充分な微粉ラクトースとともにフォーマットする。
【０２２２】
(実施例８１)
経皮パッチ配合物
成分                        量
式Ｉの化合物              ４０ｇ
シリコーン油              ４５ｇ
コロイド状二酸化珪素    ２．５ｇ
シリコーン油と構造式Ｉの化合物を混合し、コロイド状二酸化珪素を添加して、粘度を上昇させる。その後、その材料を、次のものから成る後ヒートシール型ポリマー積層品に入れる：ポリエステル剥離ライナー、シリコンまたはアクリル酸ポリマーから成る皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニルまたはポリウレタン）である調節膜、およびポリエステル多層品製の不透過性裏打ち膜。得られた積層シートを、その後、切断して、１０ｃｍ２のパッチにする。パッチ１００個分。
【０２２３】
(実施例８２)
坐剤
成分                                  量
構造式Ｉの化合物                      ２５ｇ
ポチエチレングリコール１０００    １４８１ｇ
ポリエチレングリコール４０００      ４９４ｇ
ポリエチレングリコール１０００およびポリエチレングリコール４０００を混合し、溶融する。構造式Ｉの化合物をその溶融混合物に混合し、鋳型に注入し、放置して冷却する。坐剤１０００個分。
【０２２４】
(実施例８３)
注射用溶液
成分                            量
構造式Ｉの化合物                ５ｇ
緩衝剤                        適量
ポリエチレングリコール      ４００ｍｇ
注射用蒸留水                ６００ｍＬ
構造式Ｉの化合物および緩衝剤を約５０℃のポリエチレングリコールに溶解する。その後、攪拌しながら注射用蒸留水を添加し、得られた溶液を濾過して、それをアンプルに満たし、封止して、オートクレーブにより滅菌する。アンプル１０００個分。
【０２２５】
(実施例８４)
注射用溶液
成分                              量
構造式Ｉの化合物                    ５ｇ
緩衝剤                            適量
硫酸マグネシウム・七水和物      １００ｍｇ
注射用蒸留水                    ８８０ｍＬ
構造式Ｉの化合物、硫酸マグネシウム・七水和物および緩衝剤を攪拌しながら注射用蒸留水に溶解し、得られた溶液を濾過して、それをアンプルに満たし、封止して、オートクレーブにより滅菌する。アンプル１０００個分。
【０２２６】
下記のアッセイを使用して、本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータの活性を特性付けした。
【０２２７】
ＳＡＲＭ活性を有する化合物を特定するためのインビトロおよびインビボアッセイ
１．内因的発現ＡＲに対する化合物の親和性についてのヒドロキシルアパタイトをベースにした放射リガンド置換アッセイ
材料：
結合バッファ：ＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム、（ｐＨ７．２））
５０％ＨＡＰスラリー：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）および１ｍＭ  ＥＤＴＡ中の、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ヒドロキシルアパタイト、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ。
【０２２８】
洗浄バッファ：４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  ＥＧＴＡ。
【０２２９】
９５％ＥｔＯＨ
メチルトリエノロン、［１７α−メチル−３Ｈ］、（Ｒ１８８１＊）；ＮＥＭ  ＮＥＴ５９０
メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）、ＮＥＮ  ＮＬＰ００５（９５％ＥｔＯＨに溶解）
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）［１，２，４，５，６，７−３Ｈ（Ｎ）］ＮＥＮ  ＮＥＴ４５３
ヒドロキシルアパタイト  Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃａｔ＃３９１９４７
モリブデート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ，ＭＩ１６５１）
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養基：
ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ  １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン
５００ｍＬの完全培地中                            最終濃度
１０ｍＬ（１Ｍ  Ｈｅｐｅｓ）                    ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭ  Ｌ−ｇｌｕ）                  ４ｍＭ
０．５ｍＬ（０．０１Ｎ  ＨＣｌ中の１０ｍｇ／ｍＬ  ヒトインスリン  Ｃｌｂｉｏｃｈｅｍ＃４０７６９４−Ｓ）    １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬ  ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）      １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬ  ゲンタマイシン  Ｇｉｂｃｏ＃１５７１０−０７２）          ２０μｇ／ｍＬ
【０２３０】
細胞継代培養：
細胞（Ｈａｌｌ  Ｒ．Ｅ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））をＰＢＳ中で二回すすぎ、フェノールレッド非含有のトリプシン−ＥＤＴＡを同ＰＢＳで希釈する  １：１０。細胞層を１Ｘトリプシンですすぎ、余分なトリプシンを注ぎだして、細胞層を３７℃で、〜２分間インキュベートする。フラスコを軽くたたき、細胞剥離の徴候をチェックする。細胞がフラスコから滑り落ち始めたら、完全培地を添加して、トリプシンをキルする。この時点で細胞を計数し、その後、適切な濃度に希釈して、さらに培養するために複数のフラスコまたは皿に分配する（通常、１：３から１：６の希釈）。
【０２３１】
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解産物の調製
ＭＤＡ細胞が、集密度７０から８５％の時に、それらを上に記載したように剥離させ、４℃で１０分間、１０００ｇでの遠心分離により回収する。その細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％グリセロール、１ｍＭ  β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ  モリブデン酸ナトリウム（ｐＨ７．２））で二回洗浄する。最終洗浄後、細胞を細胞数１０７／ｍＬの濃度でＴＥＧＭに浮遊させる。その細胞浮遊液を液体窒素またはエタノール／ドライアイス中で急速冷凍し、ドライアイスで−８０℃にしたフリーザーにそれを移す。結合アッセイをセットアップする前に、冷凍サンプルを、ちょうど溶けるまで氷水上に放置する（〜１時間）。その後、サンプルを４℃で３０間、１２，５００ｇから２０，０００ｇで遠心分離する。上清を使用して、直ちにアッセイをセットアップする。５０μＬの上清を使用する場合、試験化合物は、５０μＬのＴＥＧＭバッファ中で調製することができる。
【０２３２】
多重化合物スクリーニングのための手順：
１ｘＴＥＧＭバッファを調製し、その同位元素含有アッセイ混合物を次のオーダーで調製する：ＥｔＯＨ（反応における最終濃度２％）、３Ｈ−Ｒ１１８１または３Ｈ−ＤＨＴ（反応における最終濃度０．５ｎＭ）および１ｘＴＥＧＭ。［例えば、サンプル１００個分は、２００μＬ（１００ｘ２）のＥｔＯＨ＋４．２５μＬの１：１０  ３Ｈ−Ｒ１８８１のストック＋２３００μＬ（１００ｘ２３）の１ｘＴＥＧＭ］。化合物を系列希釈する。例えば、出発最終濃度が１μＭの場合、化合物は、２５μＬの溶液状態であり、同じ二つのサンプルについて、４ｘ１μＭ溶液７５μＬを作り、１００μＭの３μＬをバッファ７２μＬに添加して、１：５の系列希釈を作る。
【０２３３】
３Ｈ−Ｒ１８８１極微量の２５μＬと化合物溶液２５μＬをまず混合し、続いて受容体溶液５０μＬを添加する。その反応物混合物を穏やかに混ぜ、約２００ｒｐｍで少し回転させて、４℃で一晩インキュベートする。５０％ＨＡＰスラリー１００μＬを調製して、インキュベートした反応混合物に添加し、その後、それを渦攪拌して、氷上で５分から１０分間インキュベートする。その反応混合物をインキュベートしながら、反応混合物を２回以上渦攪拌して、ＨＡＰを再び懸濁させる。その後、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレート洗浄機（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、９６ウエル形式のサンプルを洗浄バッファで洗浄する。洗浄プロセスにより、リガンド結合発現受容体を含有するＨＡＰペレットがＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６Ｇｆ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移される。そのフィルタプレート上のＨＡＰペレットをＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラントととともに３０分間インキュベートし、その後、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンタ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。対照としてＲ１８１１を使用して、ＩＣ５０を計算する。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、１マイクロモル未満のＩＣ５０値を示した。
【０２３４】
２．ＭＭＰ１プロモータ抑制、一過性トランスフェクションアッセイ（ＴＲＡＭＰＳ）
１０％チャコール処理済ＦＣＳを含有するフェノールレッド非含有ＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で、ＨｅｐＧ２細胞を培養する。トランスフェクションのために、９６ウエルの白色、透明底プレートに細胞数１０，０００／ウエルで細胞をプレーティングする。２４時間後、製造業者が推奨するプロトコルに従って、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬を使用してＭＭＰ−１プロモータ−ルシフェラーゼレポーター構成体およびアカゲザル発現構成体（５０：１比）で細胞をコ・トランスフェクトする。ＭＭＰ−１プロモータ−ルシフェラーゼレポーター構成体は、ヒトＭＭＰ１プロモータフラグメント（−１７９／＋６３）をｐＧＬ２ルシフェラーゼレポーター構築体（Ｐｒｏｍｅｇａ）に挿入することによって生成し、アカゲザルＡＲ発現構築体は、ＣＭＶ−Ｔａｇ２Ｂ発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）中で生成する。細胞を２４時間、さらに培養し、その後、ＭＭＰ１プロモータの基礎活性を上昇させるために使用する１００ｎＭのホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）の存在下で試験化合物で処理する。化合物は、この時点で、１０００ｎＭから０．０３ｎＭの範囲で添加する、すなわち、１０Ｘ、十分の一量での濃度で１０個の希釈液（例えば：１０Ｘのリガンド１０マイクロリットルを、既にウエルに入っている培地１００マイクロリットルに添加する）。さらに、細胞をもう４８時間培養する。その後、細胞をＰＢＳで二回洗浄し、７０μＬの溶解バッファ（１ｘ、Ｐｒｏｍｅｇａ）をウエルに添加することにより溶解する。１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）照度計を使用し、９６ウエル形式でルシフェラーゼ活性を測定する。試験化合物の活性は、ＰＭＡ刺激対照レベルからのルシフェラーゼシグナルの抑制として与えられる。ＥＣ５０およびＥｍａｘ値が、報告される。本発明の組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、典型的に、サブマイクロモルのＥＣ５０値およびＥｍａｘ値で、約５０％より大きい抑制を活性化する。
【０２３５】
参考文献：
ａ．Ｎｗｂｅｒｒｙ  ＥＰ，Ｗｉｌｌｅｓ  Ｄ，Ｌａｔｉｆｉ  Ｔ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ  ＪＭ，Ｔｏｗｌｅｒ  ＤＡ，「線維芽細胞成長因子受容体のシグナリングは、二部構成Ｅｓｔ−Ａｐ１要素によりヒト間質性コラゲナーゼプロモータを活性化する（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｂｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｅｔ−ＡＰ１  ｅｌｅｍｅｎｔ）」，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１：１１２９−４４（１９９７）。
【０２３６】
ｂ．Ｓｃｈｎｅｉｋｅｒｔ  Ｊ，Ｐｅｔｅｒｚｉｅｌ  Ｈ，Ｄｅｆｏｓｓｅｚ  ＰＡ，Ｋｌｏｃｋｅｒ  Ｈ，Ｌａｕｎｏｉｔ  Ｙ，Ｃａｔｏ  ＡＣ，「アンドロゲン受容体−Ｅｔｓ蛋白相互作用は、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現のステロイドホルモン媒介ダウンモジュレーションに関する新規メカニズムである（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｅｔｓ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄｏｗｕｎ−ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３９０７−２３９１３（１９９６）。
【０２３７】
３．アンドロゲン受容体のＮ末端領域とＣ末端領域のリガンド誘発相互作用についての哺乳動物Ｔｗｏ−Ｈｙｂｒｉｄアッセイ（作動薬モード）
このアッセイは、活性化されたアンドロゲン受容体により媒介されるインビボでの男性生殖能を反映する、ｒｈＡＲのＮ末端領域（ＮＴＤ）とＣ末端領域（ＣＴＤ）の間の相互作用を誘発するＡＲ作動薬の能力をアッセイするものである。ｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの相互作用は、ＣＶ−１サル腎細胞での哺乳動物ｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄアッセイと同様に、Ｇａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲＣＴＤ融合蛋白とＶＰ１６−ｒｈＡＲＮＴＤ融合蛋白の間のリガンド誘発会合として定量される。
【０２３８】
トランスフェクションの前日、ＣＶ−１細胞をトリプシン処理して、計数し、その後、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ中、９６ウエルプレートまたはそれより大きいプレート（しかるべくスケールアップしたもの）に細胞数２０，０００／ウエルでプレーティングする。翌朝、ＣＶ−１細胞を、販売業者が推奨する手順に従って、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  ＰＬＵＳ試薬（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を使用してｐＣＢＢ１（ＳＶ４０早期プロモータのもとで発現させたＢａｌ４ＤＢＤ−ｒｈＡＲ  ＬＢＤ融合構成体）、ｐＣＢＢ２（ＳＶ４０早期プロモータのもとで発現させたＶＰ１６−ｒｈＡＲ  ＮＴＤ融合構成体）およびｐＦＲ（Ｇａｌ４反応性ルシフェラーゼレポーター、Ｐｒｏｍｅｇａ）でコ・トランスフェクトする。簡単に言うと、０．０５μｇのｐＣＢＢ１、０．０５μｇのｐＣＢＢ２および０．１μｇのｐＦＲのＤＮＡ混合物を、「ＰＬＵＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ」（１．６μＬ、ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）と混合した３．４μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）中で混合し、室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートして、前複合ＤＮＡを作成する。
【０２３９】
ウエルごとに、０．４μＬのＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ）を、第二の試験管に入った４．６μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭに加えて希釈し、混合して、希釈ＬＩＰＯＲＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔを生成する。前複合ＤＮＡ（上記）と希釈ＬＩＰＯＲＥＣＴＡＭＩＮＥ  Ｒｅａｇｅｎｔ（上記）を併せ、混合して、室温で１５分間インキュベートする。細胞上の培地を４０μＬ／ウエルのＯＰＴＩ−ＭＥＭで置換し、１０μＬのＤＮＡ−脂質複合体を各ウエルに添加する。それらの複合体をその培地に穏やかに混入し、３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。インキュベーション後、２００μＬ／ウエルのＤ−ＭＥＭおよび１３％チャコール処理ＦＣＳを添加し、その後、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後、試験化合物を所望の濃度（複数を含む）（１ｎＭから１０μＭ）で添加する。４８時間後、製造業者のプロトコルに従って、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定する。このアッセイは、アッセイ溶液１、続いてアッセイ溶液２を各々５０μＬ、順次添加することにより、ウエル内で直接行う。室温で４０分間インキュベートした後、２秒から５秒積分で発光を直接測定する。
【０２４０】
試験化合物の活性化を、３ｎＭ  Ｒ１８８１で得られた活性との比較でＥｍａｘとして計算する。本発明の典型的な組織選択的アンドロゲン受容体モジュレータは、このアッセイにおいて弱い作動薬活性を示すか、作動薬活性全く示さない。作動薬活性は、１０マイクロモルで５０％未満である。
【０２４１】
参考文献：
Ｈｅ  Ｂ，Ｋｅｍｐｐａｉｎｅｎ  ＪＡ，Ｖｏｅｇｅｌ  ＪＪ，Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  Ｈ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＥＭ，「ヒトアンドロゲン受容体リガンド結合領域における活性化機能は、ＮＨ（２）末端領域との領域間コミュニケーションによって媒介される（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇｎａｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒ−ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ＮＨ（２）−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．２７４：３７２１９−３７２２５（１９９９）。
【０２４２】
４．アンドロゲン受容体のＮ末端とＣ末端の間の相互作用の阻害についての哺乳動物ｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄアッセイ（拮抗薬モード）
このアッセイは、上に記載したようなＣＶ−１細胞における哺乳動物Ｔｗｏ−ＨｙｂｒｉｄアッセイにおけるｒｈＡＲのＮＴＤとＣＴＤの間の相互作用に対するＲ１８８１の刺激作用に拮抗する化合物の能力をアッセイするものである。
【０２４３】
トランスフェクションの４８時間後、ＣＶ−１細胞を、典型的には最終濃度１０μＭ、３．３μＭ、１μＭ、０．３３μＭ、１００ｎＭ、３３ｎＭ、１０ｎＭ、３．３ｎＭおよび１ｎＭの試験化合物で処理する。３７℃、５％ＣＯ２で１０分から３０分間インキュベートした後、ＡＲ作動薬メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）を最終濃度０．３ｎＭに添加し、３７℃でインキュベートする。４８時間後、製造業者が推奨するプロトコルに従って、ＬＵＣ−Ｓｃｒｅｅｎシステム（ＴＲＯＰＩＸ）を使用してルシフェラーゼ活性を測定する。Ｒ１８８１の作用に拮抗する試験化合物の能力は、０．３ｎＭのＲ１８１１単独での値との比較した相対発光として計算する。
【０２４４】
本発明のＳＡＲＭ化合物は、本アッセイにおいて拮抗活性を示し、ＩＣ５０値は、１マイクロモル未満であった。
【０２４５】
５．アンドロゲン受容体のトランス活性化モジュレーション（ＴＡＭＡＲ）
このアッセイは、ヒトＡＲを自然発現するヒト乳癌細胞系であるＭＤＡ−ＭＢ−４５３におけるＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子から転写を調節する試験化合物の能力をアッセイするものである。このアッセイは、修飾ＭＭＴＶ  ＬＴＲ／ＬＵＣレポーター遺伝子に結合したプロモータの導入を測定する。
【０２４６】
細胞数２０，０００から３０，０００／ウエルを、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｕｇ／ｍＬ  ヒトインスリンおよび２０ｕｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有するフェノールレッド非含有ＲＰＭＩ  １６４０から成る「指数増殖培地（Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ）」中、白色、透明底９６ウエルプレートにプレーティングする。インキュベータ条件は、３７℃で５％ＣＯ２である。トランスフェクションは、バッチモードで行う。細胞をトリプシン処理し、適正な量の新鮮な培地中で正しい細胞数を計数し、その後、Ｆｕｇｅｎｅ／ＤＮＡカクテルミックスと穏やかに混合して、９６ウエルプレートにプレーティングする。すべてのウエルに２００μＬの培地＋脂質／ＤＮＡ複合体を入れ、その後、３７℃で一晩インキュベートする。そのトランスフェクションカクテルは、血清非含有Ｏｐｔｉｍｅｍ、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬およびＤＮＡから成る。カクテルの準備は、製造業者（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のプロトコルに従う。脂質（μＬ）対ＤＮＡ（μｇ）比は、約３：２であり、インキュベーション時間は、室温で２０分である。トランスフェクションの１６から２４時間後、細胞を、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が３％未満になるように、試験化合物で処理する。細胞を４８時間、試験化合物に暴露する。４８時間後、３０分から６０分間、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解バッファにより細胞を溶解し、その後、その抽出物のルシフェラーゼ活性を９６ウエル形式照度計でアッセイする。
【０２４７】
試験化合物の活性は、１００ｎＭのＲ１８８１で得られた活性との比較でＥｍａｘとして計算する。
【０２４８】
参考文献：
ａ．Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，「ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、アンドロゲン受容体を大いに発現するアンドロゲン反応性ヒト乳癌細胞系（ＭＤＡ−ＭＢ−４５３，ａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４）。
【０２４９】
ｂ．Ｒ．Ｅ．Ｈａｌｌら，「ヒト乳癌細胞におけるステロイドおよびレチノイン酸によるアンドロゲン受容体遺伝子発現の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ−ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ）」，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．，５２：７７８−７８４（１９９２）。
【０２５０】
６．インビトロ前立腺アッセイ
生後９〜１０週（性成熟の最少年齢）の雄Ｓｐａｒｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、予防モードで使用する。目的は、アンドロゲン様化合物が、睾丸の除去（睾丸摘除［ＯＲＸ］）後７日間の間に発生する腹側前立腺および精嚢の急速な衰退（〜−８５％）を遅らせる度合いを測定することである。
【０２５１】
ラットの睾丸を摘出する（ＯＲＸ）。各ラットの体重を計り、その後、イソフルランガスにより麻酔し、それを維持して行う。陰嚢に１．５ｃｍの前後方向の切開を施す。右睾丸を肱置する。精巣の動脈および精管を、４．０シルクで、睾丸の近位０．５ｃｍで結紮する。その結紮部位の遠位を外科用小鋏で１回切断することにより、睾丸を開放する。その組織断片を陰嚢に戻す。左睾丸についても同じことを繰り返す。両方の断片を陰嚢に戻したら、陰嚢およびそれを覆う皮膚を４．０シルクで縫合して閉じる。Ｓｈａｍ−ＯＲＸについて、結紮および鋏での切断を除くすべての手順を履行する。ラットは、１０分から１５分以内に意識および全運動能を完全に回復する。
【０２５２】
試験化合物の用量は、外科的切開の縫合直後に、皮下または経口投与する。治療をさらに六日続ける。
【０２５３】
剖検および終点：
ラットの体重をまず計り、その後、ほぼ死亡するまでＣＯ２室内で麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺によって得る。その後、ラットを一定の死徴およびＯＲＸの完璧さについて検査する。次に、腹側部の前立腺の位置を突き止め、非常に型にはまった様式で鈍体で切開して除去する。腹側の前立腺を３秒から５秒間吸い取って乾燥させ、その後計量する（ＶＰＷ）。最後に、精嚢の位置を突き止め、切開して除去する。腹側の精嚢を３秒から５秒間吸い取って乾燥させ、その後、計量する（ＳＶＷＴ）。
【０２５４】
このアッセイの第一のデータは、腹側の前立腺および精嚢の重量である。第二のデータは、血清ＬＨ（黄体形成ホルモン）およびＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）、ならびに骨形成および男性化の推定血清マーカーを含む。ＡＮＯＶＡとフィッシャーのＰＬＳＤ  ｈｏｃ後試験によりデータを分析して、グループ間の違いを確定する。試験化合物が、ＯＲＸによって誘導されたＶＰＷおよびＳＶＷＴの減量を示す程度を評価する。
【０２５５】
７．インビボ骨形成アッセイ：
生後７〜１０ヶ月の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを治療モードで使用して、成人女性をシュミレーションする。ラットは、７５日から１８０日前に卵巣を切除（ＯＶＸ）しておいて、骨損失を生じさせ、エストロゲンが欠損したオステオペニアの成人女性をシュミレーションする。低用量の強力な吸収抑制剤、アレンドロネート（０．００２８ｍｐｋ  ＳＣ、２Ｘ／週）での前治療を０日目に開始する。１５日目、試験化合物での治療を開始する。試験化合物治療は、１５日目から３１日目まで行い、３２日目に剖検を行う。この目的は、アンドロゲン様化合物が、骨膜表面の骨形成量を増加させる程度（蛍光色素標識の増加によって示される）を測定することである。
【０２５６】
代表的アッセイでは、ラットが各々７匹のグループ９つを試験する。
【０２５７】
１９日目および２９日目（治療の５日目および１５日目）に、カルセイン（８ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射一回を各ラットにする。
【０２５８】
剖検および終点：
ラットの体重をまず計り、その後、ほぼ死亡するまでＣＯ２室内で麻酔する。約５ｍＬの全血を心臓穿刺によって得る。その後、ラットを一定の死徴およびＯＶＸの完璧さについて検査する。まず、子宮の位置を突き止め、非常に型にはまった様式で鈍体で切開して除去して、３秒から５秒間吸い取って乾燥させ、その後計量する（ＵＷ）。その子宮を１０％中性緩衝ホルマリンの中に入れる。次に、右足を股関節の位置で関節離断する。大腿骨および脛骨を膝で分離して、実質的に肉を除去し、その後、７０％エタノールに入れる。
【０２５９】
中央に大腿骨近位端−遠位端の中点がある中央右大腿骨の１ｃｍセグメントをシンチレーションバイアルに入れ、脱水して、漸変アルコールおよびアセトンで脱脂し、その後、メタクリル酸メチルの濃度を上げながら溶液に添加する。それを、９０％メタクリル酸メチル：１０％フタル酸ジブチルの混合物に埋め込み、放置して、４８時間から７２時間かけて重合させる。瓶を砕き、そのプラスチックブロックを、骨の長軸を横切断用に整えて、Ｌｅｉｃａ  １６００  Ｓａｗ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅのバイス様検体ホルダーに適便にフィットする形にトリミングする。８５μｍ厚の断面３つを用意し、スライドガラスに載せる。骨の中点に近い各ラットからの切片を一つ選択し、ブラインドコードする。各切片の骨膜表面を、全骨膜表面、単一蛍光色素標識、二重蛍光色素標識および標識間の距離について評価する。
【０２６０】
このアッセイの第一のデータは、二重標識を有する骨膜表面のパーセンテージおよび石灰化速度（標識間距離（μｍ）／１０日）、骨形成の半−非依存性マーカーである。第二のデータは、子宮重量および組織学的特徴を含む。第三の終点は、骨形成および男性化の血清マーカーを含む。ＡＮＯＶＡとフィッシャーのＰＬＳＤ  ｈｏｃ後試験によりデータを分析して、グループ間の違いを確定する。試験化合物が、骨形成終点を増大させる程度を評価する。
【０２６１】
上記明細書は、説明のために実施例を提供して、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施が、すべての通常の変形、採用または変更を、後続の特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内にあるものとして包含することは理解される。
【国際調査報告】
2005518404.tif 000045