(57)【要約】本発明は、一般にムスカリン受容体アンタゴニストであり、一般式（Ｉ）（式中、ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、明細書中に記載されている）で表される化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容されうるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明は、更に、そのような化合物を含有する医薬組成物、その調製方法および治療薬としてのその使用に関する。
2005517641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005517641.tif 000060
〔式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
Ｒ1は、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリルであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、−ＯＲ′、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＮＲ″′ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ″′ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、ニトロ、シアノ、
ヘテロアリールまたはアリール（ここで、前記へテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基で置換されている）であり；
但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではなく；
Ｒ′Ｒ″およびＲ″′は、それぞれ独立して、
水素、（Ｃ1-6）−アルキルもしくは（Ｃ3-6）−シクロアルキル、
ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニルメチル、
アリールもしくはアリール−（Ｃ1-6）−アルキル（ここで、アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノおよびフェニルから選択される１つ以上の基で置換されている）；
ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲンおよびハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されている）であるか、あるいは
Ｒ′およびＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成してもよく；
Ｒ4は、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ベンジルオキシ、ジフェニルメチル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、明細書中で定義されている）、
−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、互いに独立して、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で置換されており、そしてＹは、結合または（Ｃ1-3）−アルキレンである）であり；
Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
シクロアルキルまたはアリール（ここで、シクロアルキルまたはアリール基は、互いに独立して、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルおよびアルキル（Ｃ1-6）−スルホニルで置換されている）であるか、あるいは
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成してもよく；
Ｒbは、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであり；
Ｒ5は、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、上記と同義である）、
アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、互いに独立して、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの基で置換されている）であり；そして
ｐは、1または２である〕で示される化合物、あるいは
それらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
Ｒ1が、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリルであり；
Ｒ2およびＲ3が、それぞれの場合に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、−ＯＲ′、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＮＲ″′ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ″′ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、ニトロ、シアノ、
ヘテロアリールまたはアリール（ここで、前記へテロアリールまたはアリール基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）であり；
但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではなく；
Ｒ′Ｒ″およびＲ″′が、それぞれ独立して、
水素、（Ｃ1-6）−アルキルもしくは（Ｃ3-6）−シクロアルキル、ハロゲンアルキル、
アリールもしくはアリール−（Ｃ1-6）−アルキル（ここで、アリール基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）；
ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲンおよびハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ′およびＲ″が、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を、場合により含んでもよく、前記環は、１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で、場合により置換されている）を形成してもよく；
Ｒ4が、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ベンジルオキシ、ジフェニルメチル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、明細書中で定義されている）、
−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、互いに独立して、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で、場合により置換されており、そしてＹは、結合または（Ｃ1-3）−アルキレンである）であり；
Ｒaが、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
シクロアルキルまたはアリール（ここで、シクロアルキルまたはアリール基は、互いに独立して、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルで、場合により置換されている）であるか、あるいは
ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を場合により含んでもよく、前記環は、１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で、場合により置換されている）を形成してもよく；
Ｒbが、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであり；
Ｒ5が、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、上記と同義である）、
アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、互いに独立して、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの基で、場合により置換されている）であり；そして
ｐが、１〜２の整数である、請求項１記載の一般式Ｉで示される化合物、あるいは
それらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、および薬学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ4である、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ4が−ＮＲaＲbである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒaが、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリールであり、そしてＲbが、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであるか、あるいはＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成してもよい、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環（前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成する、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン環（前記モルホリン環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成する、請求項５記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、（Ｃ1-6）−アルキルまたはハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルである、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ−ヘテロアリール（ここで、−Ｙ−は、結合または（Ｃ1-3）−アルキレンである）である、請求項３記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
ヘテロアリールが、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾールおよびイミダゾールの群から選択される、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
ヘテロシクリルが、ピペリジン基（これは、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている、請求項９記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5である、請求項１または２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、（Ｃ1-6）−アルキルまたはハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が−ＮＲaＲbである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒaが、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリールであり、Ｒbが、水素もしくは（Ｃ1-6）−アルキルであるか、またはＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成してもよい、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ5が、フェニル（これは、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルで置換されている）である、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾールおよびイミダゾール（これらは全て非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）の群から選択されるヘテロアリールである、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
Ｒ2およびＲ3が、−ＯＲ′、−ＮＯ2、−ＯＳＯ2Ｒ′、アリールまたは水素であり、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではない、請求項１〜１７のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１９】
Ｒ2およびＲ3が、水素または−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は、（Ｃ1-6）−アルキルまたはハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルである）であり、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではない、請求項１８記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、（Ｃ1-6）−アルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、エチルまたはプロピルである、請求項２０記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン；
（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル}−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン；
４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピルアミン；および
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の治療有効量を、許容されうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項２４】
化合物が、ムスカリン受容体アンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被験対象への投与に適している、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式ｄ：
【化２】
2005517641.tif 000061
（式中、ｐ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１に記載されているとおりである）で示される化合物を、
式：Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＬまたはＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｌ（式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ4およびＲ5は、請求項１に記載されているとおりである）で示される化合物と反応させて、
一般式Ｉ：
【化３】
2005517641.tif 000062
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐおよびＡは、請求項１に記載されているとおりである）で示される化合物を調製することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法。
【請求項２６】
請求項１記載の方法で調製される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２７】
疾患の処置および予防に使用される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２８】
ムスカリン受容体アンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被験対象を処置する医薬の製造のための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２９】
疾患状態が、尿生殖路もしくは胃腸管または呼吸状態の疾患を含む平滑筋障害、あるいは認知または神経変性障害と関連する、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
疾患状態が、過活動膀胱、排尿筋過活動、尿意ひっ迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁発作、膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排出口閉塞、排尿開口不全、骨盤過敏症、特発性状態または排尿筋不安定のような尿生殖路障害を含む、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
疾患状態が呼吸状態を含む、請求項２９記載の使用。
【請求項３２】
疾患状態が認知または神経変性障害を含む、請求項２９記載の使用。
【請求項３３】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化４】
2005517641.tif 000003
【０００３】
〔式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
Ｒ1は、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリルであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、−ＯＲ′、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＮＲ″′ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ″′ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、ニトロ、シアノ、
ヘテロアリールまたはアリール（ここで、前記へテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基で置換されている）であり；
但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではなく；
Ｒ′Ｒ″およびＲ″′は、それぞれ独立して、
水素、（Ｃ1-6）−アルキルもしくは（Ｃ3-6）−シクロアルキル、
ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ジフェニルメチル、
アリールもしくはアリール−（Ｃ1-6）−アルキル（ここで、アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノおよびフェニルから選択される１つ以上の基で置換されている）；
ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲンおよびハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルから選択される１つ以上の基で置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されている）であるか、あるいは
Ｒ′およびＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１もしくは２個の（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成してもよく；
Ｒ4は、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ベンジルオキシ、ジフェニルメチル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、明細書中で定義されている）、
−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、互いに独立して、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で置換されており、そしてＹは、結合または（Ｃ1-3）−アルキレンである）であり；
Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
シクロアルキルまたはアリール（ここで、シクロアルキルまたはアリール基は、互いに独立して、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルおよびアルキル（Ｃ1-6）−スルホニルで置換されている）であるか、あるいは
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成してもよく；
Ｒbは、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであり；
Ｒ5は、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、上記と同義である）、
アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、互いに独立して、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルから選択される１または２個の基で置換されている）であり；そして
ｐは、1または２である〕
で示されるベンゾシクロアルキレニルアミン誘導体、あるいは
それらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物に関する。
【０００４】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０００５】
アセチルコリン（Ach）は、副交感神経系の主要な伝達物質である。Achの生理作用は、ニコチンまたはムスカリン受容体のいずれかの活性化により仲介される。これらの受容体クラスはともに不均一であり、例えば、ムスカリン受容体ファミリーは５つのサブタイプ（Ｍ1、Ｍ2、Ｍ3、Ｍ4およびＭ5）を含み、それぞれ異なる遺伝子によりコードされ、独自の薬理および分布を有する。
【０００６】
ほとんど全ての平滑筋組織が、ムスカリンＭ２およびＭ３受容体の両方を発現し、その両方とも機能的な役割を持つ。Ｍ２受容体は、約４対１の比率でＭ３受容体の数を上回る。一般的にＭ３受容体は、大多数の平滑筋組織においてアセチルコリンの直接の収縮作用を仲介する。一方、Ｍ２受容体は、交感神経性の（βアドレナリン受容体）弛緩を阻害することにより、平滑筋を間接的に収縮させる。
【０００７】
ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋の機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するため、並びにアルツハイマー病のような認知および記憶障害の処置において使用されてきた。最近まで、この化合物の大多数は種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目または頻拍のような不快な抗コリン作用性副作用を引き起こしてきた。これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン受容体ブロックの結果起こる口内乾燥である。最近開発されたＭ２および／またはＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。Ｍ５受容体よりもＭ２および／またはＭ３受容体の遮断が、平滑筋障害に関連する疾患状態の処置に治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【０００８】
加えて、ムスカリン受容体アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における気管支拡張剤として第一線の療法である。このクラスの分子の効能は、気道平滑筋におけるＭ３受容体の自然の伝達物質（アセチルコリン）に対する拮抗作用により仲介され、やはりＭ３受容体によって仲介されうる粘液分泌の阻害により、ＣＯＰＤにおいて更なる利益をもたらしうると考えられている。ＣＯＰＤの処置における現在の標準的な抗ムスカリン作用剤は、エアロゾルで１日に４回投与されるイプラトロピウム（Atrovent)である。更に最近では、チオトロピウム（Spiriva)が、第二世代のムスカリン性アンタゴニストとしてBoehringer-Ingelheim社により開発されており、（Pfizer社の協力のもと）２００２年に発売される予定である。チオトロピウムもエアロゾルで投与されるが、Ｍ３受容体からの解離が遅く（slow off-rate）、その結果、持続性の気管支拡張を引き起こす。チオトロピウムは、１日に１回投与される。チオトロピウムは、全てのムスカリン受容体サブタイプに対して高い親和性を有するが、十分に吸収されない、第四級アンモニウム化合物である。
【０００９】
Ｍ２および／またはＭ３選択的アンタゴニストはほとんど開発されていなかった。本発明は、平滑筋機能異常および呼吸障害に関連する疾患状態の処置に有用なこの種のアンタゴニストを提供することにより、この必要性を満たす。
【００１０】
本発明の目的は、新規ベンゾシクロアルキレニルアミン誘導体、関連する個々の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、薬学的に許容されうるその塩または水和物であり、これらは、ムスカリン受容体アンタゴニストとして特に有用である。本発明は、更に、少なくとも１個の式Ｉの化合物、または個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、薬学的に許容されうるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも１つの許容されうる担体と混合して含有する医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、ムスカリン性セプターアンタゴニストによる処置で緩和される疾患状態を有する被験対象への投与に適している。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式ｄ：
【００１２】
【化５】
2005517641.tif 000004
【００１３】
（式中、ｐ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、上記で記載されているとおりである）で示される化合物を、
式：Ｒ4Ｃ（Ｏ）ＬまたはＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｌ
（式中、Ｌは脱離基であり、そしてＲ4およびＲ5は、上記のとおりである）
で示される化合物と反応させて、
一般式Ｉ：
【００１４】
【化６】
2005517641.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｐおよびＡは、上記のとおりである）で示される化合物を調製することを含む方法に関する。
【００１６】
別の態様において本発明は、少なくとも１つの一般式Ｉの化合物、または個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、およびその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、少なくとも１個の適切な担体と混合して含有する医薬組成物に関する。
【００１７】
別の態様において本発明は、ムスカリン受容体の選択的活性を有する化合物による処置で緩和される疾患状態を有する被験対象の処置における、式Ｉの化合物の使用に関する。特に、被験対象は、平滑筋障害、好ましくは尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害、より好ましくは過活動膀胱または排尿筋機能亢進のような尿生殖路障害、および尿意ひっ迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁エピソード等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化のようなその症状、並びに排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、出口閉鎖、開口不全、骨盤過敏症のような状態として、または排尿筋不安定症のような突発性状態として通常発症する症状を含む疾患状態を有する。別の好ましい実施態様では、疾患は、アレルギーおよび喘息のような気道障害を含む。別の好ましい実施態様では、疾患状態は、胃腸障害を含む。別の好ましい実施態様では、疾患状態は、認知および神経変性害を含む。
【００１８】
特記のない限り、明細書および請求の範囲を含む本願書に使用される下記の用語は、以下に示す定義を有する。明細書および添付の請求の範囲で使用されるように、単数形"a"、"an"および"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数対象を含むことに注意しなければならない。
【００１９】
「（Ｃ1-6）−アルキル」または「低級アルキル」または「アルキル」は、特記のない限り、１〜６個までの炭素原子を有する、一価直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−エチルプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「置換（Ｃ1-6）−アルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アシル、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはチオールのような、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基を含む、本明細書で定義された（Ｃ1-6）−アルキルを意味する。これらの基は、（Ｃ1-6）−アルキル部分の任意の炭素原子に結合することができる。置換（Ｃ1-6）−アルキル基の例としては、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシ−エチル、ジメチルアミノ−カルボニルメチル、４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロブチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「（Ｃ1-6）−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは本明細書で定義された（Ｃ1-6）−アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「アリール」は、特記のない限り、１つの個々の環、または少なくとも１つの環が芳香族の性質である１つ以上の縮合環よりなる一価芳香族炭素環式基であって、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１つまたは２つの置換基で、場合により置換されうるものを意味する。あるいはまた、アリール環の隣接する２個の原子が、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基で置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル、tert−ブチル−フェニル、１，３−ベンゾジオキソリル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
「アリール（Ｃ1-6）−アルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−（ここで、Ｒ′は本明細書で定義されたアリール基であり、そしてＲ″は本明細書で定義されたアルキル基である）を意味する。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
「（Ｃ3-10）−シクロアルキル」は、特記のない限り、環１つ当たり炭素３〜１０個を有する、１つ以上の環、好ましくは１つまたは２つの環よりなる一価の飽和炭素環式基であって、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１つまたは２つの置換基で、場合により置換されうるものを意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダンタニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
「ヘテロアリール」は、特記のない限り、環内に１個以上、好ましくは１または２個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含み、環１つ当たり原子４〜８個を有する環を１つ以上、好ましくは１〜３つを有する一価芳香族環式基であって、、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１または２個の置換基で、場合により置換されうることができる。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゼンスルホニル−チエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
「ヘテロシクリル」は、特記のない限り、環１つ当たり原子３〜８個を有する環の１つ以上、好ましくは１〜２個よりなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される）を組み込んでいる一価飽和環式基であり、そして、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１つまたは２つの置換基で、場合により置換されうるものを意味する。複素環式基の例としては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
「ハロゲン」は、基フルオロ、ブロモ、クロロおよび／またはヨードを意味する。
【００２８】
「ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル」は、本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
「ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、上記で定義されたハロゲンアルキルである）を意味する。
【００３０】
「ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル」は、１個以上のヒドロキシ基で置換されている、本明細書定義の低級アルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル」または「（Ｃ1-6）−アルキルエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリールオキシカルボニル」または「アリールエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたアリール基である）を意味する。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェニルエステル、ナフチルエステル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル」（または「アシル」）は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。アルキルカルボニル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、sec−ブチリル、ｔ−ブチリル、イソプロピオニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
「（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′は、本明細書で定義された低級アルキルであり、そしてＲ″は、水素または本明細書で定義された低級アルキルである）を意味する。アルキルアミノカルボニルの例としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
「（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノ」は、基−ＮＣ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒ′は、本明細書で定義された低級アルキルである）を意味する。アルキルカルボニルアミノの例としては、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
「（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′は、本明細書で定義された低級アルキルであり、そしてＲ″は、水素または本明細書で定義された低級アルキルである）を意味する。アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ′（ここで、Ｒ′は、本明細書で定義された低級アルキルである）を意味する。アルキルスルホニルアミノの例としては、メチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
「（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義された低級アルキルまたは置換低級アルキルである）を意味する。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、プロピルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルオキシ」は、基−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義された低級アルキルまたは置換低級アルキルである）を意味する。アルキルスルホニルオキシの例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
「場合による」または「場合により」は、その後の記載の事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載が、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在しても、しなくてもよく、その記載は単結合、二重結合または三重結合を含む。
【００４１】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子または基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−またはアリールスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシおよびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において通常連想される意味において、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように、多官能化合物中の１つの反応部位を選択的に遮断する基を意味する。本発明の特定の方法は、保護基に依存して、反応体に存在する反応性酸素原子を遮断する。連続的および選択的に除去しうる、アルコール性またはフェノール性ヒドロキシル基に許容されうる保護基には、アセテート、ハロアルキルカルボネート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテルおよびメチルまたはアルキルエーテル等として保護される基が含まれる。カルボキシル基の保護基または遮断基（blocking group）は、ヒドロキシ基について記載されたものと同様であり、好ましくはtert−ブチル、ベンジルまたはメチルエステルである。保護基の例は、T.W. Greeneら、Protective Groups in Organic Chemistry, J. Wiley、第２版1991およびHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, １〜８巻(J. Wiley and Sons 1971-1996)で見出すことができる。
【００４３】
「アミノ保護基」は、合成処理中の望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図する有機基に該当する保護基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル等が含まれるが、これらに限定されない。ＢｏｃまたはＣｂｚのいずれかをアミノ保護基として使用することが好ましく、その理由としては、例えば、Ｂｏｃの場合は酸例えば酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸もしくは塩酸により、またはＣｂｚの場合は接触水素化により除去することが相対的に容易だからである。
【００４４】
「脱保護（deprotection）」または「脱保護する（deprotecting）」は、選択的反応が完了した後、保護基を除去する方法を意味する。特定の保護基が、その利便性または除去の容易さから他のものより好ましい。保護ヒドロキシルまたはカルボキシル基のための脱保護試薬には、炭酸カリウムもしくはナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒または三臭化ホウ素等が含まれる。
【００４５】
「異性」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間的配置が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体を、「エナンチオマー」または時には光学異性体とも呼ぶ。４つの同一でない置換基と結合している炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。
【００４６】
「キラル異性体」は１個のキラル中心を有する化合物を意味する。これはキラリティーが反対の２個エナンチオマーを有し、個々のエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物としてのいずれかとして存在することができる。反対のキラリティーの個々のエナンチオマー形態の等量を含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２n-1個（ｎはキラル中心の数）のエナンチオマー対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーか、または「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体を、そのキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）により特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間的配置を示す。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule of Cahn, IngoldおよびPrelog(Cahnら、Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahnら、Angew. Chem. 1966, 78, 413; CahnおよびIngold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahnら、Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)に従って順位付けされる。
【００４７】
「幾何異性体」は、二重結合の周囲の回転が制限されていることにより存在するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、接頭語シスおよびトランス、またはＺおよびＥにより名称が異なり、それは、Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、基が分子中の二重結合の同一側または反対側にあるかを示す。
【００４８】
「アトロプ異性体」は、中心結合の周囲の大きな基の回転障害により回転が制限されたことにより生じた異性体を意味する。
【００４９】
「実質的に純粋な」は、目的のエナンチオマーまたは立体異性体が、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％で存在することを意味する。
【００５０】
「薬学的に許容されうる」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００５１】
化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。
【００５２】
好ましい薬学的に許容されうる塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸およびリン酸から形成される塩である。
【００５３】
薬学的に許容されうる塩に言及するときは常に、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形相）が含まれることを理解するべきである。
【００５４】
「結晶形」（または多形相）は、化合物が異なる結晶充填配置において結晶化することができ、その全てが同一の元素組成を有する結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回析パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気的特性、安定性並びに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保存温度および他の要素により１種類の結晶形で占められることもありうる。
【００５５】
「溶媒和物」は、溶媒の理論量または非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。化合物によっては、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態で捕捉する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、水がその分子状態をＨ2Ｏに維持するような物質１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは、１個以上の水和物を形成することができる。
【００５６】
「プロドラッグ」は、目的の薬理学的効果を生み出すため、投与した後、被験対象によりインビボで、例えば体液または酵素により、薬理学的に活性な形態の化合物への代謝を要する、薬理学的に不活性な形態の化合物を意味する。プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後、または特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で行なわれるが、他のほぼ全ての組織および器官、特に肺は、種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味または胃腸刺激性のような不快な特徴を覆い隠すか、減少させることにより被験対象の受容性を改善し、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させ、持続性または徐放性放出もしくは送達を提供し、製剤化の容易性を向上させ、または化合物の部位特異的送達を提供するために使用してよい。プロドラッグは、The Organic Chemisty of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman著, Academic Press, San Diego, 1992.第８章: "Prodrugs and Drug delivery Systems" 352頁-401頁; Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. E. B. Roche編, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977およびDrug Delivery Systems, R.L. Juliano編, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。
【００５７】
「被験対象」は哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト、非ヒト霊長類（チンパンジーと他の類人猿およびサル類など）；家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタなど）；愛玩動物（ウサギ、イヌおよびネコなど）；齧歯類（ラット、マウスおよびモルモットなど）を含む実験動物を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
「治療有効量」は、化合物の量が、疾患状態を処置するために被験対象に投与する場合、疾患状態にそのような処置を行うために十分な量であることを意味する。「治療有効量」は、化合物、処置中の疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、投与経路および形態、診察している医師または獣医の判断並びに他の要因に応じて変化する。
【００５９】
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被験対象に生ずる効果を包含する。１つの好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被験対象の一次適応を予防、緩和または軽減することを意味する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験対象における一次適応症の予防、緩和または軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。他の好ましい実施態様において、薬理学的効果は、処置されている被験対象の一次適応である障害または症状を予防、緩和されまたは軽減することを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療される被験対象における一次適応の予防または軽減を結果的にもたらすものであるかもしれない。
【００６０】
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状または適応を意味する。
【００６１】
疾患状態を「処置する」または疾患状態の「処置」は下記を含む：
（１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露されているか、または罹患しやすいが、まだ疾患状態の症状を経験していないか、または示していない被験対象において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
（２）疾患状態の抑制、すなわち疾患状態またはその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態またはその臨床症状を一時的または永久的に後退させること。
【００６２】
「アンタゴニスト」は、他の分子または受容体部位の作用を減退させるかもしくは防止する化合物、薬剤、酵素阻害剤またはホルモンのような分子を意味する。
【００６３】
「尿路の症状」と互換的に使用されている「尿路の障害」または「尿路病」は、尿路の病理的変化を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋機能亢進としても知られている）、排出口閉鎖、開口不全および骨盤過敏症が含まれる。
【００６４】
「過活動膀胱」または「排尿筋過活動」には、尿意ひっ迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁のエピソード等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化および排尿筋反射異常亢進（神経性膀胱）として、排出口閉鎖、排尿開口不全、骨盤過敏症のような状態として、または排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
「排出口閉鎖」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍等が含まれるが、これらに限定されない。通常、閉塞性（低流量、排尿開始が困難等）または刺激性（尿意ひっ迫、恥骨上部疼痛等）として症候的に発症する。
【００６６】
「排尿開口不全」には、尿道運動機能亢進、固有括約筋欠損または混合型失禁が含まれるが、これらに限定されない。通常、緊張失禁として症候的に発症する。
【００６７】
「骨盤過敏症」には、骨盤疼痛、間質（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、睾丸痛等が含まれるが、これらに限定されない。これは、骨盤部の疼痛、炎症または不快感として症候的に発症し、通常、過活動膀胱の症状が含まれる。
【００６８】
明細書中で下記の意味を有する下記の略語が使用される。 
【００６９】
【表１】
2005517641.tif 000006
【００７０】
命名法：  本発明の化合物の命名および番号付けを下記で説明する。
【００７１】
【化７】
2005517641.tif 000007
【００７２】
一般的に、本特許出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4に基づく。例えば、Ｒ2およびＲ3がメトキシであり、Ｒ1がプロピルであり、ｐが１であり、Ａが−Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり、そしてＲ4が−Ｎ（ＣＨ3）2である一般式Ｉで示される化合物は、４−｛〔６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラ−ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドである。
【００７３】
本発明の化合物のうち、一般式Ｉの特定の化合物、あるいはプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容されうるその塩もしくは溶媒和物が好ましい。 
【００７４】
特に好ましいものは、請求項１記載の一般式Ｉ：
〔式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり；
Ｒ1は、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリルであり；
Ｒ2およびＲ3は、それぞれの場合に独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、−ＯＲ′、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ′、−ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＣＯＲ″、−ＮＲ″′ＣＯＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′ＳＯ2Ｒ″、−ＮＲ″′ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＳＯ2ＮＲ′Ｒ″、−ＯＳＯ2Ｒ′、ニトロ、シアノ、
ヘテロアリールまたはアリール（ここで、前記へテロアリールまたはアリール基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）であり；
但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではなく；
Ｒ′Ｒ″およびＲ″′は、それぞれ独立して、
水素、（Ｃ1-6）−アルキルもしくは（Ｃ3-6）−シクロアルキル、ハロゲンアルキル、
アリールもしくはアリール−（Ｃ1-6）−アルキル（ここで、アリール基は、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6）−アルキル、ニトロ、（Ｃ1-6）−アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノカルボニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルカルボニルアミノから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）；
ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−アルキルチオ、ハロゲンおよびハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）、
ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の基で、場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ′およびＲ″は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を、場合により含んでもよく、前記環は、１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で、場合により置換されている）を形成してもよく；
Ｒ4は、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、ベンジルオキシ、ジフェニルメチル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、明細書中で定義されている）、
−Ｙ−ヘテロシクリル、−Ｙ−ヘテロアリール（ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、互いに独立して、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6）−アルキルアミノスルホニルおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルアミノから選択される１つ以上の基で、場合により置換されており、そしてＹは、結合または（Ｃ1-3）−アルキレンである）であり；
Ｒaは、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
シクロアルキルまたはアリール（ここで、シクロアルキルまたはアリール基は、互いに独立して、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルで、場合により置換されている）であるか、あるいは
ＲaおよびＲbは、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を、場合により含んでもよく、前記環は、１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で、場合により置換されている）を形成してもよく；
Ｒbは、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであり；
Ｒ5は、（Ｃ1-6）−アルキル、ハロゲン（Ｃ1-6）−アルキル、
−ＮＲaＲb（ここで、ＲaおよびＲbは、上記と同義である）、
アリールまたはヘテロアリール（ここで、アリールまたはヘテロアリールは、互いに独立して、（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルから選択される１つまたは２つの基で、場合により置換されている）であり；そして
ｐは１〜２までの整数である〕で示される化合物、あるいは
それらの個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、および薬学的に許容されうる塩もしくは溶媒和物である。
【００７５】
好ましい実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、Ａが−（Ｃ）Ｒ4であるものである。
【００７６】
この好ましい実施態様に範囲内において、式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ4が、−ＮＲaＲbであるものであり、より好ましくは、Ｒ4が、−ＮＲaＲbであり、Ｒaが、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリールであり、そしてＲbが、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであるか、あるいはＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環が、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成することもできるものである。
【００７７】
この実施態様の範囲内における式Ｉの別の好ましい化合物の群は、Ｒ4が、−ＮＲaＲbであり、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環（前記ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成するものである。
【００７８】
この実施態様の範囲内における式Ｉの別の好ましい化合物の群は、Ｒ4が、−ＮＲaＲbであり、ＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン環（前記モルホリン環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成するものである。
【００７９】
別の好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり、そしてＲ4が、（Ｃ1-6）−アルキルまたはハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルであるものである。
【００８０】
別の好ましい実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ4であり、Ｒ4は、−Ｙ−ヘテロシクリルまたは−Ｙ−ヘテロアリールであり、そして−Ｙ−は、結合または（Ｃ1-3）−アルキレンである。この実施態様の範囲内において、好ましい化合物の群は、ヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾールまたはイミダゾールの群から選択されるものであり、別の実施態様において、好ましい化合物の群は、ヘテロシクリル基が、ピペリジン基（これは、非置換であるか、または１つ以上の（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）であるものである。
【００８１】
別の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、Ａが−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であるものである。
【００８２】
この実施態様の範囲内において、式Ｉの好ましい化合物の群は、Ｒ5が、（Ｃ1-6）−アルキルまたはハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルであるものである。
【００８３】
この実施態様の範囲内における式Ｉの別の好ましい化合物の群は、Ｒ5が、−ＮＲaＲbであるものであり、更により好ましくは、Ｒ5が、−ＮＲaＲbであり、Ｒaが、（Ｃ1-6）−アルキルまたはアリールであり、そしてＲbが、水素または（Ｃ1-6）−アルキルであるか、あるいはＲaおよびＲbが、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員環（これは、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）0-2から選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）を形成することもできるものである。
【００８４】
別の好ましい実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり、そしてＲ5が、アリールであるものであり、より好ましくは、Ｒ5がフェニル（これは、非置換であるか、または（Ｃ1-6）−アルキル、（Ｃ1-6）−アルコキシ、ハロゲンおよび（Ｃ1-6）−アルキルスルホニルから選択される１つ以上の基で置換されている）であるものである。
【００８５】
別の好ましい実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5であり、そしてＲ5が、ヘテロアリールであるものであり、更により好ましくは、ヘテロアリールが、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾールおよびイミダゾール（これらは全て非置換であるか、または１つもしくは２つの（Ｃ1-6）−アルキル基で置換されている）から選択されるものである
【００８６】
別の好ましい実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、Ｒ2およびＲ3が、−ＯＲ′、−ＮＯ2、−ＯＳＯ2Ｒ′、アリールまたは水素であるが、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではなく、より好ましくは、Ｒ2およびＲ3が、水素または−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は、（Ｃ1-6）−アルキルまたはハロゲン（Ｃ1-6）−アルキルである）であるが、但し、Ｒ2およびＲ3は、両方ともは水素ではないものである。
【００８７】
更に好ましい実施態様は、Ｒ1が、（Ｃ1-6）−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ1が、エチルまたはプロピルである、本発明の式Ｉの化合物である。
【００８８】
好ましい化合物、あるいは個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容されうるその塩もしくは溶媒和物の例には下記が含まれる：
（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン；
（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン；
４−｛〔（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
（４−｛〔（7−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピルアミン；および
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン。
【００８９】
本発明の化合物を、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製できる。
【００９０】
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York 1991,第１〜１５巻; Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers 1989, 第１〜５巻および付録、並びにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York 1991, 第１〜４０巻のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容を参考として当業者に示唆されることになる。
【００９１】
合成反応スキームの出発材料および中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来技術を使用して、単離および精製してもよい。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けできる。
【００９２】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましく、かつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【００９３】
スキームＡ
スキームＡは、一般的に、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｐが本明細書で上記に記載された一般式Ｉの化合物の調製方法を記載している。
【００９４】
【化８】
2005517641.tif 000008
【００９５】
式ｂの化合物は、一般的に、式ａのテトラロンを、還元アミノ化条件下、一般式ｅの保護アミノピペラジンとカップリングして調製することができる。適切な還元条件には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、チタンイソプロポキシド、水素および金属触媒、並びにシクロヘキセン、ギ酸およびその塩、亜鉛および塩酸、ギ酸、またはギ酸による処理を伴うボランスルフィドのような水素移動剤が含まれる。反応に適切な有機溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アルコール類または酢酸エチル等が含まれる。好ましくは、反応は、１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて塩基条件下で実施される。還元アミノ化の手順は、化学文献に記載されている。例えば、J. Org. Chem. 1996, 61, 3849およびTetrahedron Letters 1996, 37, 3977は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを試薬として使用して、アルデヒドを多種多様のアミン類で還元アミノ化する方法を記載している。
【００９６】
式ｂの化合物を、本明細書に記載されている還元アミノ化条件下、適切なカルボキシアルデヒドと更にカップリングして、一般に、式ｃの化合物を得て、本明細書に記載されている当該技術で周知の条件下、ピペリジン基を脱保護した後、それを酸塩化物Ｒ4Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、塩化カルバモイルＲ4ＣＯＣｌ、イソシアネートＲ4ＣＯまたは塩化スルホニルＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｃｌ（ここで、Ｒ4およびＲ5は、本明細書で前記に記載されているとおりである）で、当業者に周知の条件下、それぞれアシル化、アルキル化またはスルホン化して、一般に、本発明の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９７】
スキームＡの従来の出発物質は、市販されているかもしくは既知であるか、または当業者が容易に合成できる。
【００９８】
ムスカリン受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、平滑筋機能の異常に関連する幾つかの疾患状態を処置するために使用されてきた。最近まで、この化合物の大多数は種々のムスカリン受容体サブタイプに対して非選択的であり、口内乾燥、便秘、かすみ目または頻拍のような不快な抗コリン作用性の副作用を引き起こし、これらの副作用のうち最も一般的なものは、唾液腺におけるムスカリン受容体の遮断に起因する口内乾燥である。最近開発されたＭ２および／またはＭ３特異的アンタゴニストでは、副作用を軽減させることが示されている。作用機序として、Ｍ２および／またはＭ３受容体とＭ５受容体との同時遮断が、尿生殖路障害、気道障害、胃腸管障害のような平滑筋障害、並びに認知および神経変性障害に関連する疾患状態の処置に、治療上有効でありうることが証拠から示唆されている。
【００９９】
本発明の化合物で処置しうる尿生殖路障害には、特に、過活動膀胱または排尿筋機能高進およびその症状、例えば、尿意ひっ迫、頻尿、膀胱容量の減少、失禁のエピソード等として発症する症候性変化；膀胱容量の変化、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮等として発症する尿力学的変化および排尿筋反射異常高進（神経性膀胱）として、排出口閉鎖、排尿開口不全、骨盤過敏症のような状態として、または排尿筋不安定症等のような突発性の状態として通常発症する症状が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物で処置しうる胃腸管障害には、特に、過敏性腸管症候群、憩室疾患、痙攣、胃腸機能亢進障害および下痢が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物で処置しうる気道障害には、特に、慢性気管支炎、気腫、喘息および肺線維症を含む慢性閉塞性肺疾患が含まれる。
【０１０２】
Ｍ２ムスカリン受容体に選択性を有する化合物は、また、J. Med. Chem. 1993,36, 3734-3737に記載されているように、例えばアルツハイマー病のような、認知および神経変性疾患の処置において有用であることが示されてきた。米国特許第６，２９４，５５４号は、認知障害を処置するムスカリンアンタゴニストを記載している。
【０１０３】
これらおよび他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第９版, 1996, McGraw-Hill, New York, 第２６章: 601-616およびColeman, R.A., Pharmacological Reviews 1994, 46, 205-229に記載されている。
【０１０４】
本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストである。試験化合物のムスカリン受容体親和性は、組換え型ヒトムスカリン受容体（Ｍ1〜Ｍ5）を発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞から調製した細胞膜を使用するインビトロでの受容体結合アッセイにより測定でき、それは実施例１８においてより詳細に記載されている。
【０１０５】
試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔されたラットにおけるムスカリン受容体仲介唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例１９の麻酔されたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（OIS/PIS）モデルでより詳細に記載されている。
【０１０６】
試験化合物のムスカリンアンタゴニスト特性は、麻酔されたラットにおけるムスカリン受容体仲介膀胱収縮に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例２０の容量誘発収縮阻害アッセイにおいてより詳細に記載されている。
【０１０７】
試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、麻酔されたイヌにおけるムスカリン受容体仲介膀胱収縮および唾液分泌に対する阻害活性を測定する、インビボアッセイにより同定でき、それは、実施例２１においてより詳細に記載されている。
【０１０８】
抗気管支収縮剤としての試験化合物のムスカリン性アンタゴニスト特性は、実施例２２においてより詳細に記載されているように、麻酔されたラットのインビボアッセイにおいて同定することができる。
【０１０９】
本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種またはプロドラッグ、個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物または薬学的に許容されうるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容されうる担体の少なくとも１種、場合により他の治療および／または予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１１０】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途で使用される薬剤について許容されうるあらゆる投与方法によって、治療有効量を投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重症度、被験対象の年齢および相対的健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および形態、適用が指示された適応症並びに関係する医師の選好および経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における当業者ならば、過度の試験を行うことなく、個人的な知識および本特許出願の開示を基にして、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能である。一般的に、本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺、膣、経皮もしくは非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下および静脈内を含む）投与に適切なものまたは吸入もしくは通気による投与に適切な形態のものを含む医薬製剤として投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整可能な、都合のよい１日投薬計画を使用する経口投与である。
【０１１１】
本発明の化合物を、従来の佐薬、担体または希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物および単位の形態にしてよい。医薬組成物および単位投薬形態は、さらなる活性化合物もしくは有効成分を含んでまたは含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでもよく、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図した範囲と釣り合う有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでもよい。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、徐放製剤のような固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤のような液体として、または経口用の充填カプセル剤として、または直腸もしくは膣投与用の座剤の形態、または非経口使用の注射用滅菌液剤の形態で使用してよい。したがって、１錠当たり約１mg、より広範には約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切な代表的単位投薬形態である。
【０１１２】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与用投薬形態に処方することからなる。医薬組成物および投薬形態は、本発明の混合物または薬学的に許容されうるその塩を活性成分として含んでよい。薬学的に許容されうる担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座剤および分散顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤または封入材料としても作用する１種以上の物質であってよい。粉末では一般的に、担体は、微細に分割された活性成分と混合している微細に分割された固体である。錠剤では一般的に、活性成分は適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状および大きさに成形される。粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体としての封入材料を用いた活性化合物の製剤を含むことを意図しており、担体を含むかまたは含まずに、活性成分が関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適切な固体形態でありうる。
【０１１３】
経口投与に適切な他の形態には、乳濁液、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液のような液体形態調製物、または使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物が含まれる。乳濁液は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態調製物には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射または持続注入による）用に処方することができ、アンプル、充填済シリンジ、少量輸液として単回用量形態中、または防腐剤を添加した複数回用量容器中に存在しうる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液、例えば水性ポリエチレングリコール中の水溶液のような形態であってよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射用有機エステル類（例えば、エチルオレエート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌単離によるか、溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよく、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて溶液へと構成される。
【０１１５】
本発明の化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとしてまたは経皮パッチとして表皮に局所投与用に処方してもよい。例えば、軟膏およびクリームを、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性基剤を用いて処方してよい。ローションを、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般的に、乳化剤、安定剤、分散助剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤の１種以上もまた含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、着香した基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は座剤として投与するために処方してよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックスを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均一に分散させる。次に、均一な溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却して、固化させる。
【０１１７】
本発明の化合物は鼻内投与用に処方してもよい。溶液または懸濁液を、慣用の方法、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与または複数回投与形態で提供されうる。後者のドロッパーまたはピペットの場合、溶液または懸濁液の適切な所定の容量を患者に投与することで、これが達成される。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて、これが達成される。
【０１１８】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与のために処方してよい。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で既知の手段、例えば微粉砕により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）のような適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、あるいは二酸化炭素または他の適切なガスを用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンのような界面活性剤を適宜含んでよい。薬剤の用量を、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、乳糖、デンプン、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、吸入器により粉末を投与しうる、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えばゼラチンまたはブリスターパック）のような単位用量形態で存在してもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに配合できる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要であり、患者が治療計画を遵守することが重要な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注射により皮下層内に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を封入する。
【０１２０】
医薬調製物は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、活性成分の適量を含有する単位用量に小分けされている。単位投薬形態は、パッケージ化された調製物であることができ、パッケージは、パック化された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような調製物の別個の量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであることができるか、またはこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１２１】
他の適切な医薬担体およびその製剤は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, E. W. Martin編, Mack Publishing Company,第１９版, 1995, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例１１〜１７に記載されている。
【０１２２】
下記の調製例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を限定するのではなく、単なる本発明の例示および代表例として考えるべきである。
【０１２３】
実施例１
４−(｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
工程１：
４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１２４】
【化９】
2005517641.tif 000009
【０１２５】
ジクロロエタン（５０ml）中の７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（６００mg、２．９８mmol）（J. Med. Chem. 1989, 32 (9), 2128-34の記載と同様にして調製）および４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７００mg、３．３mmol）の溶液に，窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、６．５mmol、２当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ml）で更に２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗色の油状物を得た。５％メタノール／塩化メチレンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、油状物（７９０mg）として得た。
【０１２６】
工程２：
４−｛〔エチル−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１２７】
【化１０】
2005517641.tif 000010
【０１２８】
ジクロロエタン（２０ml）中の４−〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４８５mg、１．２５mmol）およびアセトアルデヒド（１１０μl、１．４９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０mg、２．４９mmol、２当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ml）で更に２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカ（１０ｇ）で濃縮した。これをフラッシュカラム上に置き、ヘキサン中の２０％アセトンで溶離した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、４−｛〔エチル−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色の油状物（４３０mg）として得た。
【０１２９】
工程３：
４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１３０】
【化１１】
2005517641.tif 000011
【０１３１】
エタノール（３０ml）中の４−｛〔エチル−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９０mg、１．２mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（５０mg）を加えた。溶液を水素５５psiで２４時間、Parr振とう機で振とうした。溶液をCelite（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、油状物（４０５mg）として得て、それを直接使用した。
【０１３２】
工程４：
４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１３３】
【化１２】
2005517641.tif 000012
【０１３４】
ＥｔＯＡｃ（５０ml）および２０％炭酸カリウム水溶液（５０ml）中の４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、３．８７mmol）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（７５ml）中の４−メタンスルホニル−ベンゾイルクロリド（７６０mg、４．１mmol）を滴下して加えた。反応を室温で一晩撹拌し、層分離した。ＥｔＯＡｃ層をシリカゲルで濃縮し、フラッシュカラム上に置いた。カラムをヘキサン中の３５％アセトンで溶離した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡いピンク色の固体（１．３３ｇ）として得た。
【０１３５】
工程５：
Ｎ−〔７−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
【０１３６】
【化１３】
2005517641.tif 000013
【０１３７】
塩化メチレン（３０ml）中の４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３３ｇ、２．３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ml）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）と１０％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−〔７−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−４−メタンスルホニル−ベンズアミド（１．０２ｇ）を得た。  〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７０。
【０１３８】
工程６：
４−〔｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０１３９】
【化１４】
2005517641.tif 000014
【０１４０】
塩化メチレン（４０ml）中のＮ−〔７−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−４−メタンスルホニル−ベンズアミド（１．３ｇ、２．３mmol）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１．３ml、９．２mmol、４当量）を一度に加え、続いてイソプロピルイソシアネート（０．３３ml、３．３mmol、１．４当量）を加えた。反応を室温に温め、２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ml）と１０％水酸化ナトリウム（４０ml）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ml）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。エーテルで摩砕し、４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１）を、淡いピンク色の固体（１．１ｇ）として得た。  〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５５５。
【０１４１】
同様に、上記実施例１に記載の手順に従うが、工程６のイソプロピルイソシアネートを、他の適切なイソシアネートに代えて、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（７−｛エチル−〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド（２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５８３;
４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５６９;
４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド（４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２７;
４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド（５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５８９; および
４−（｛エチル−〔７−（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１３。
【０１４２】
実施例２
４−（｛エチル−〔７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
工程１：
４−（｛エチル−〔７−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１４３】
【化１５】
2005517641.tif 000015
【０１４４】
塩化メチレン（３０ml）中の４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３ｇ、５．３６mmol）の撹拌している溶液に、不活性雰囲気下、ピリジン（０．９ml、１０．７mmol）および無水トリフルオロ酢酸（１．０ml、６．９６mmol）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。粗反応生成物を、ヘキサン中２０％アセトンを用いて溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーに付して、４−（｛エチル−〔７−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、橙色の油状物（１．２ｇ）として得た。
【０１４５】
工程２：
Ｎ−〔７−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０１４６】
【化１６】
2005517641.tif 000016
【０１４７】
塩化メチレン（２０ml）中の４−（｛エチル−〔７−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．７mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸（５ml）を加えて、溶液を室温で１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮して、１０％ＫＯＨとＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、Ｎ−〔７−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを、油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１４８】
工程３：
４−（｛エチル−〔７−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０１４９】
【化１７】
2005517641.tif 000017
【０１５０】
塩化メチレン（２０ml）中のＮ−〔７−（エチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．７mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、トリエチルアミン（１．０ml、６．６mmol）およびイソプロピルイソシアネート（２３０μl、２．３mmol）を加えた。反応を２０時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。この物質を５％ＫＯＨと水に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、４−（｛エチル−〔７−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル−アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミドを、明澄な油状物（６３０mg）として得た。
【０１５１】
工程４：
４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０１５２】
【化１８】
2005517641.tif 000018
【０１５３】
メタノール（２０ml）および水（１０ml）中の４−（｛エチル−〔７−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（６３０mg、１．３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５００mg）を加え、反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミドを、明褐色の油状物（４６４mg）として得た。
【０１５４】
工程５：
４−（｛エチル−〔7−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０１５５】
【化１９】
2005517641.tif 000019
【０１５６】
４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（アセトニトリル中の０．２５M  ２００μl、５０μmol）の溶液に、ジクロロメタン中の４−フルオロベンゾイルクロリドの０．２５M溶液  ２２０μlおよびＤＩＥＡ３０μlを加えた。溶液をＮ2下、２５℃で２４時間撹拌し、真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、４−（｛エチル−〔７−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１３．１mg）（７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９５を得た。
【０１５７】
同様に、上記実施例２工程５に記載の手順に従うが、４−フルオロベンゾイルクロリドを適切な酸塩化物または塩化スルホニルに代えて、以下の化合物を調製した：
４−（｛エチル−〔７−（４−トリフルオメチル−ベンゾイルアミノメチル）−ピペリジン−１−カルボキシル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５４５；
４−〔（エチル−｛７−〔（ナフタレン−２−カルボニル）−アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−アミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２７；
４−（｛エチル−〔７−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５０７；
４−〔（｛７−〔（ビフェニル−４−カルボニル）−アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−エチル−アミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５５３；
４−｛〔（７−ジフェニルアセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エチル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５６７；
４−（｛エチル−〔７−（２−フェニル−ブチリルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１９；
４−〔（エチル−｛７−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−アミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２１；
４−（｛〔７−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２０；
４−（｛〔７−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−エチル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１３；
４−（｛エチル−〔７−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５６３；
４−（｛エチル−〔７−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５４３；
４−｛〔エチル−（７−フェニルメタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（１９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２７；
４−（｛エチル−〔７−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（２０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５９７；
４−（｛エチル−〔７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（２１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５３１；
４−（｛エチル−〔７−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（２２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５３１；
４−（｛〔７−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−エチルアミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（２３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５８９；および
４−〔（エチル−｛７−〔２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−アミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（２４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５８９。
【０１５８】
実施例３
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
工程１：
４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１５９】
【化２０】
2005517641.tif 000020
【０１６０】
ジクロロエタン（５０ml）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（１．０ｇ、５．６７mmol）および４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３４ｇ、６．２３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、１４．２mmol、２．５当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水層を更に酢酸エチル（２×５０ml）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。５％メタノール／塩化メチレンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、油状物（２．１ g）として得た。
【０１６１】
工程２：
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６２】
【化２１】
2005517641.tif 000021
【０１６３】
ジクロロエタン（２０ml）中の４−〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）−メチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．１ｇ、５．６mmol）およびプロピオンアルデヒド（０．４５ml、６．２３mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｇ、１４．１５mmol、２．５当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。水相を更にＥｔＯＡＣ（２×３０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカ（１０ｇ）で濃縮した。これをフラッシュカラム上に置き、ヘキサン中の２０％アセトンで溶離した。生成物含有画分をプールし、濃縮して、４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４ｇ）を得た。
【０１６４】
工程３：
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン
【０１６５】
【化２２】
2005517641.tif 000022
【０１６６】
塩化メチレン（３０ml）中の４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．４ｇ、４．５６mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ml）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）と１０％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン（１．６２ｇ）を得た。
【０１６７】
工程４：
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド
【０１６８】
【化２３】
2005517641.tif 000023
【０１６９】
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン（ジクロロメタン中０．２５M溶液２００μｌ、５０μmole)の溶液に、アセトニトリル中のメチルイソシアネートの０．２５M溶液２２０μlおよびＤＩＥＡ３０μｌを加えた。溶液をＮ2下、２５℃で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド（１７．１mg）（２５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７４を得た。
【０１７０】
同様に、上記実施例３工程４に記載の手順に従うが、メチルイソシアネートを、適切なイソシアネート、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、または酸塩化物に代えて、以下の化合物を調製した：
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（２６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９４；
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（２７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０２；
（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３０；
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（２９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１６；
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジイソプロピルアミド（３０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４４；
（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（３１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１４；
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（３２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８８；
４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−フェニル−アミド（３３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５０；
（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（３４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５７；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（３５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９５；
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１−（プロパン−２−スルホニル)−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミン（３６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２３；
〔１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（３７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９１；
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジンー４−イルメチル〕−プロピル−アミン（３８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６１；
１−（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（３９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０１；
１−（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（４０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０１；
（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン（４１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２７；
イソオキサゾール−５−イル−（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１２；
１−（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニル−エタノン（４３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１１；
１−（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン（４４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５９；および
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（４−｛〔（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン（４５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５０６。
【０１７１】
同様に、上記実施例３に記載の手順に従うが、工程１で７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンに代え、工程４で適切な酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートを使用して、以下の化合物を調製した：
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アダマンタン−１−イルアミド（４６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９４；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド（４７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７０；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド（４８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１６；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（４９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０２；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド（５０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３７４；
（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（５１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３０；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（５２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１６；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジイソプロピルアミド（５３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４４；
（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（５４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１４；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（５５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８８；
４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチル−フェニル−アミド（５６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５０；
（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（５７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５７；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（５８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９５；
（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミン（５９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２３；
〔１−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（６０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９１；
（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミン（６１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６１；
１−（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（６２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０１；
１−（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（６３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０１；
（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン（６４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２７；
イソオキサゾール−５−イル−（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン（６５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１２；
１−（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフェニル−エタノン（６６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１１；
１−（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン（６７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３５９；および
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−（４−｛〔（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン（６８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５０６。
【０１７２】
同様に、上記実施例３に記載の手順に従うが、工程１で７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンに代え、工程４で適切な酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはイソシアネートを使用して、以下の化合物を調製した：
４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４８１；
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−フラン−２−イル−メタノン（７０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４１；
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−チオフェン−２−イル−メタノン（７１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５７；
１−（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−２−チオフェン−２−イル−エタノン（７２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７１；
１−（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン（７３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８９；
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノン（７４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７０；
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（７５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６０；
４−｛〔（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（７６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４６；
（４−｛〔（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（７７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４４；
４−｛〔（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（７８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１８；
（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（７９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２５；
４−｛〔（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（８０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５４；
（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−（１−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミン（８１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７９；
（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−〔１−（チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−アミン（８２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７９；
４−｛〔（６、７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルアミド（８３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０４；および
〔１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（８４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２７。
【０１７３】
実施例４
Ｎ−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−イソブチルアミド
工程１：
（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン
【０１７４】
【化２４】
2005517641.tif 000024
【０１７５】
塩化メチレン（３０ml）中の、実施例１で調製した４−｛〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１２ｇ、２．６０mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ml）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）と１０％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン（８４５mg）を得た。
【０１７６】
工程２：
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（１２２）
【０１７７】
【化２５】
2005517641.tif 000025
【０１７８】
塩化メチレン（３０ml）中の（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン（４２０mg、１．３mmol）およびピリジン（１５４μl、１．５mmol、１．２当量）の氷冷溶液に、不活性雰囲気下、塩化メタンスルホニル（１５４μl、１．９mmol、１．５当量）を滴下して加えた。反応を室温に温めさせ２４時間撹拌した。反応を水で停止させ、塩化メチレン層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミンを、ベージュ色の固体（４５４mg）として得た。
【０１７９】
工程３：
Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２，７−ジアミン
【０１８０】
【化２６】
2005517641.tif 000026
【０１８１】
エタノール（３０ml）中の（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（４９０mg、１．２０mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（５０mg）を加えた。溶液をＨ2  ５５psiで２４時間、Parr振とう機で振とうした。溶液をCelites（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２，７−ジアミン（４００mg）（８５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３８０を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１８２】
工程４：
Ｎ−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−イソブチルアミド
【０１８３】
【化２７】
2005517641.tif 000027
【０１８４】
Ｎ2−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ2−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２，７−ジアミン（ジクロロメタン中０．２５M溶液２００μｌ、５０μmole)の溶液に、ジクロロメタン中の塩化イソブチリルの０．２５M溶液２２０μlおよびＤＩＥＡ３０μｌを加えた。溶液をＮ2下、２５℃で７２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、Ｎ−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−イソブチルアミド（１０．４mg）（８６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５０を得た。
【０１８５】
同様に、上記実施例４工程４に記載の手順に従うが、塩化イソブチリルを適切な酸塩化物、塩化スルホニル、またはカルボキサルデヒドに代えて、以下の化合物を調製した：
Ｎ−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６４；
Ｎ−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−メタンスルホンアミド（８８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５８；
３−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（８９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４８７；
ピロリジン−１−スルホン酸｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−アミド（９０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１３；
１−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−３−メチル−ウレア（９１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３７；
１−イソプロピル−３−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ウレア（９２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４６５；
１−tert−ブチル−３−｛７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル｝−ウレア（９３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７９；および
Ｎ2−イソブチル−Ｎ2−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ2−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２，７−ジアミン（９４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３６。
【０１８６】
実施例５
Ｎ−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−イソブチルアミド
工程１：
モルホリン−４−イル−（４−｛〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１８７】
【化２８】
2005517641.tif 000028
【０１８８】
塩化メチレン（４０ml）中の、実施例４で調製した（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミン（４００mg、１．２mmol）およびトリエチルアミン（１７０μl、１．４mmol、１．２当量）の氷冷溶液に、不活性雰囲気下、モルホリン−４−カルボニルクロリド（１７０μl、１．４mmol）を滴下して加えた。冷却浴を取り外し、反応を室温で４時間撹拌した。塩化メチレンを水（３０ml）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、モルホリン−４−イル−（４−｛〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノンを、透明な油状物（５４０mg）として得た。
【０１８９】
工程２：
（４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【０１９０】
【化２９】
2005517641.tif 000029
【０１９１】
エタノール（３０ml）中の、モルホリン−４−イル−（４−｛〔（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−メタノン（５４０mg、１．２mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭（５０mg）を加えた。溶液を、水素５５psiで２４時間、Parr振とう機で振とうした。溶液をCeliteを通して濾過し、濃縮して、（４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（４３２mg）（９５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４１５を得て、それを直接使用した。
【０１９２】
工程３：
Ｎ−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−イソブチルアミド
【０１９３】
【化３０】
2005517641.tif 000030
【０１９４】
（４−｛〔（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（ジクロロメタン中０．２５M溶液２００1μｌ、５０μmol)の溶液に、ジクロロメタン中の塩化イソブチリルの０．２５M溶液２２０μlおよびＤＩＥＡ３０μｌを加えた。溶液をＮ2下、２５℃で７２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、Ｎ−（７−｛〔（１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−イソブチルアミド（８．６mg）（９６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４８５を得た。
【０１９５】
同様に、上記実施例５工程３に記載の手順に従うが、塩化イソブチルを、適切な酸塩化物、塩化スルホニル、塩化カルバモイル、またはカルボキサルデヒドに代えて、以下の化合物を調製した：
２，２−ジメチル−Ｎ−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピオンアミド（９７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９９；
Ｎ−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタンスルホンアミド（９８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４９３；
Ｎ−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホンアミド（９９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５２２;
ピロリジン−１−スルホン酸（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミド（１００）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５４８；
１−イソプロピル−３−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ウレア（１０１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５００；
１−ter−ブチル−３−（７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ウレア（１０２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１４；および
（４−｛〔（7−イソブチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１０３）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４７１。
【０１９６】
実施例６
（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン；
工程１：
（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン
【０１９７】
【化３１】
2005517641.tif 000031
【０１９８】
ジクロロエタン（１３０mｌ）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（６．０ｇ、３９．７mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、プロピルアミン（３．４ml、４１．７mmol、１．０５当量）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｇ、９９．３mmol、２．５当量）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ml）と５％ＮａＯＨ水溶液（１００ml）に分配した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×７０ml）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル（１２５ml）に取り、エーテル中の１N  ＨＣｌで処理した。塩を濾過し、乾燥して、（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン塩酸塩を、淡褐色の固体（５．０ｇ）として得た。
【０１９９】
工程２：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド
【０２００】
【化３２】
2005517641.tif 000032
【０２０１】
ジクロロメタン（１００ml）中の（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（３．０ｇ、１１．７mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、ピリジン（２．４ml、２９．３mmol、２．５当量）を加えた。この溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．８ml、１２．９mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を１M  ＨＣｌ上に注ぎ、有機層を分離して、真空下で濃縮した。これを、ヘキサン中の３０％アセトンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミドを、油状物（３．４ｇ）として得た。
【０２０２】
工程３：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド
【０２０３】
【化３３】
2005517641.tif 000033
【０２０４】
ジクロロメタン（２００ml）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド（３．４ｇ、１０．９mmol）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（４．４３ｇ、１２．０mmol）の−７８℃の溶液に、不活性雰囲気下、三塩化ホウ素（１M、２７．２ml）を滴下して加えた。反応を室温に温め、２．５時間撹拌した。反応を、水をゆっくり加えて停止させた。有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。これをシリカ（１５ｇ）上に濃縮し、フラッシュカラム上に置いた。ヘキサン中の３０％アセトンを用いて溶離するクロマトグラフィーに付して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミドを、泡状物（３．１ｇ）として得た。
【０２０５】
工程４：
Ｎ−（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−プロピル−アセトアミド
【０２０６】
【化３４】
2005517641.tif 000034
【０２０７】
ＤＭＳＯ（３０ml）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド（１．０ｇ、３．３２mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、ＤＭＳＯ（１０ml）中のカリウムｔ−ブトキシドのスラリー（３９２mg、３．４９mmol、１．０５当量）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、次にヨウ化エチル（０．３２ml、３．９８mmol、１．２当量）を滴下して加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカゲル（１０ｇ）で濃縮した。これをフラッシュカラム上に置き、ヘキサン中の２０％アセトンで溶離し、Ｎ−（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−プロピル−アセトアミドを、油状物（６６０mg）をとして得た。
【０２０８】
工程５：
（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン
【０２０９】
【化３５】
2005517641.tif 000035
【０２１０】
メタノール（３０ml）および１N  ＮａＯＨ（３０ml）中のＮ−（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−プロピル−アセトアミド（６６０mg、２．０mmol）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ml）と水（４０ml）に分配した。水層を更にＥｔＯＡＣ（２×３０ml）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミンを得た。
【０２１１】
工程６：
（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン
【０２１２】
【化３６】
2005517641.tif 000036
【０２１３】
上記（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（１，２−ジクロロエタン中の０．２５M溶液２００μl、５０μmole）の溶液に、１−（メタンスルホニル）−４−ピペリジンカルボキサルデヒド（１，２−ジクロロエタン中０．２５M）の溶液２２０μlを加え、続いてＤＩＥＡ３０μｌおよび１，２−ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２５Mスラリー３００μlを加えた。溶液を、Ｎ2下、２５℃で４８時間撹拌した。反応を２％ＮａＯＨ  １mlで停止させ、混合物をＨ2Ｏ  ０．５mlおよびＥｔＯＡｃと共に処理フラスコに移した。フラスコを振とうし、沈降させ、水相を除去し、廃棄した。有機相を水で洗浄し、試験管に移し、真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、（７−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（８mg）（１０４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０９を得た。
【０２１４】
同様に、上記実施例６工程１に記載の手順に従うが、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンを、６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンに代えて、以下の化合物を調製した：
（６−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（１０５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４０９。
【０２１５】
実施例７
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
工程１：
７−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
【０２１６】
【化３７】
2005517641.tif 000037
【０２１７】
メタノール（３０ml）および１N  ＮａＯＨ（３０ml）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−Ｎ−プロピル−アセトアミド（３４０mg、１．０３mmol）の溶液を、室温で３０時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ml）と水（４０ml）に分配した。水層を更にＥｔＯＡＣ（２×３０ml）で２回抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、７−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（２４０mg）を得た。
【０２１８】
工程２：
４−｛〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１９】
【化３８】
2005517641.tif 000038
【０２２０】
ジクロロエタン（４０ml）中の７−プロピルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（９３７mg、４．６mmol）および４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．４６g、６．９mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、１０．１２mmol）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（７５ml）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、４−｛〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．３７ｇ）を得た。
【０２２１】
工程３：
４−｛〔プロピル−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２２】
【化３９】
2005517641.tif 000039
【０２２３】
塩化メチレン（３０ml）中の４−｛〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．７５mmol）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．１６ml、１．１２５mmol）、続いて塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．０８ml、０．７８mmol）を加えた。反応を氷浴で３０分間撹拌し、次に水（６０ml）に加えた。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の４０％アセトンを用いてクロマトグラフィーに付して、４−｛〔プロピル−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２０mg）を得た。
【０２２４】
工程４： 
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
【０２２５】
【化４０】
2005517641.tif 000040
【０２２６】
塩化メチレン（５．０ml）中の４−｛〔プロピル−（７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２０mg、０．４１mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１．０ml）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、１N  ＮａＯＨ（２０ml）とＥｔＯＡｃ（３０ml）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１１４mg）を得た。
【０２２７】
工程５：
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
【０２２８】
【化４１】
2005517641.tif 000041
【０２２９】
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（アセトニトリル中０．１９M溶液２００μｌ、３６μmole)の溶液に、ジクロロメタン中のモルホリン−４−カルボニルクロリドの０．２５M溶液２２０μlおよびＤＩＥＡ３０μｌを加えた。溶液をＮ2下、２５℃で４８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。最終生成物を分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０〜９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））により単離して、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１２．８mg）（１０６）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５４８を得た。
【０２３０】
同様に、上記実施例７工程５に記載の手順に従うが、モルホリン４−カルボニルクロリドを、適切な酸塩化物、塩化カルバモイル、または塩化スルホニルに代えて、以下の化合物を調製した： 
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔１−（イソオキサゾール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１０７）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５３０；
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−〔（１−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１０８）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５０６；
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−〔（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミノ〕−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１０９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１３；および
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−｛〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１１０）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５７９。
【０２３１】
実施例８
〔７−（３−アミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン
工程１：
（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン
【０２３２】
【化４２】
2005517641.tif 000042
【０２３３】
１，２−ジクロロエタン（３０ml）中の、J. Med. Chem. 1993,36,2279-2291に記載と同様にして調製した７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（５．２ｇ、２３mmol）の溶液に、プロピルアミン（１．６３ｇ、２８mmol）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｇ、３４．５mmol）を加えた。反応を窒素下、周囲温度で２４時間撹拌し、その時点で、真空下で濃縮した。残留した固体を１M水酸化ナトリウムと酢酸エチルに分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（２．７５g）を得た。
【０２３４】
工程２：
（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン
【０２３５】
【化４３】
2005517641.tif 000043
【０２３６】
ジクロロエタン（１０ml）中の（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミン（５３６mg、２mmol）および１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボキサルデヒド（４５８mg、２．４７mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウ（５５１mg、２．６mmol）を一度に加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（７５ml）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（８５７mg）（１１１）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４４を得た。
【０２３７】
工程３：
〔７−（３−アミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン
【０２３８】
【化４４】
2005517641.tif 000044
【０２３９】
（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（ＤＭＡ中２５mmol）の１ml溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4触媒２〜３mgを含有する試験管に加え、続いて３−アミノフェニルボロン酸（ＤＭＡ中３０mmole）の溶液１２０μl、および１N  ＮａＯＨ水溶液２００μｌを加えた。溶液を８０℃で４時間振とうし、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、〔７−（３−アミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（１１２）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４５６を得た。
【０２４０】
同様に、上記実施例８工程３に記載の手順に従うが、３−アミノフェニルボロン酸を適切なボロン酸誘導体に代えて、以下の化合物を調製した： 
〔７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（１１３）〔Ｍ＋Ｈ〕+＝５１９；
（７−フラン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（１１７）〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３１；
（７−フラン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−アミン（１１８）〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３１；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−（７−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン（１１９）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４４２；
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−〔７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−アミン（１２０）〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４３０；および
（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピル−（７−ピリジン−４−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−アミン（１２０）〔Ｍ＋Ｈ〕+＝４２０。
【０２４１】
実施例９
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
工程１：
４−〔｛（７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−プロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２４２】
【化４５】
2005517641.tif 000045
【０２４３】
塩化メチレン（７５ml）中の、実施例８に記載と同様にして調製した４−｛〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０g、２．４８mmol）およびトリエチルアミン（０．５２ml、２．７３mmol）の氷冷溶液に、不活性雰囲気下、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（５３５mg、２．７３mmol）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温めさせ、２４時間撹拌した。反応を水で停止させ、塩化メチレン層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4)、濃縮して、４−〔｛（７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−プロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１６ｇ）を得た。
【０２４４】
工程２：
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−スルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
【０２４５】
【化４６】
2005517641.tif 000046
【０２４６】
塩化メチレン（３０ml）中の４−〔｛（７−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−プロピル−アミノ｝−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１６ｇ、２．１mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸（１０ml）を加えた。反応を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）と１０％ＫＯＨ水溶液（５０ml）に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（８４７mg）を得た。
【０２４７】
工程３： 
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル
【０２４８】
【化４７】
2005517641.tif 000047
【０２４９】
不活性雰囲気下、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（４００mg、０．８７mmol）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（１９９mg、０．８７mmol、１当量）、ＥＤＣＩ（１６６mg、０．８７mmol、１当量）、トリエチルアミン（０．２５ml、１．７９mmol、２当量）、およびジクロロメタン（３５ml）を合わせた。反応を室温で４８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に取り、水（３０ml）、１N  ＮａＯＨ（３０ml）およびブライン（３０ml）で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶液を濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、ヘキサン中２０％アセトンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、保護アミンを泡状物（４４７mg）として得て、それを、本明細書中で記載されたようにトリフルオロ酢酸で脱保護して、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（３２０mg）（１１４）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝６０９を得た。
【０２５０】
代替的に、上記工程２の記載と同様に調製した、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−（ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステルを、本明細書の実施例５に記載と同様の条件下で、１−メチル−ピペリジン−４−カルボニルクロリドによりアシル化して、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸７−｛〔１−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル〕−プロピル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１１５）、〔Ｍ＋Ｈ〕+＝６２４を得た。
【０２５１】
実施例１０
（４−｛２−〔（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
工程１：
（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−プロピル−アミン
【０２５２】
【化４８】
2005517641.tif 000048
【０２５３】
ジクロロエタン（４０ml）中の（Ｒ）−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−プロピル−アミン（５１０mg、２．０mmol）および４−(２−オキソ−エチル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、２．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．３ml、２．２mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ、４．７５mmol）を加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。反応を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ml）と５％ＫＯＨ水溶液（７５ml）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、油状物（７１６mg）を得た。本明細書の記載と同様に、トリフルオロ酢酸１０mlで脱保護して、（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−プロピル−アミンを得た。
【０２５４】
工程２：
（４−｛２−〔（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０２５５】
【化４９】
2005517641.tif 000049
【０２５６】
不活性雰囲気下、（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−(２−ピペリジン−４−イル−エチル）−プロピル−アミン（２００mg、０．６１mmol）、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（１３９mg、０．６１mmol）、ＥＤＣＩ（１１７mg、０．６１mmol）、ＨＯＢＴ（８２mg、０．６１mmol）、トリエチルアミン（０．１７ml、１．２mmol）、およびジクロロメタン（３５ml）を合わせた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ml）に取り、水（３０ml）、１N  ＮａＯＨ（３０ml）およびブライン（３０ml）で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶液を濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を、ヘキサン中２０％アセトンを用いて溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、保護アミン（２６０mg）を得て、それを、本明細書中で記載されたようにトリフルオロ酢酸１０mlで脱保護して、（４−｛２−〔（（Ｒ）−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル−アミノ〕−エチル｝−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（２００mg）（１１６）、〔Ｈ＋Ｈ〕+＝４７８を得た。
【０２５７】
実施例１１
経口投与組成物
【０２５８】
【表２】
2005517641.tif 000050
【０２５９】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分配した。１カプセルは、ほぼ１日分の総投薬量である。
【０２６０】
実施例１２
経口投与組成物
【０２６１】
【表３】
2005517641.tif 000051
【０２６２】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して顆粒化した。次に処方物を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有）を形成した。
【０２６３】
実施例１３
経口投与組成物
【０２６４】
【表４】
2005517641.tif 000052
【０２６５】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０２６６】
実施例１４
非経口処方物（IV)
【０２６７】
【表５】
2005517641.tif 000053
【０２６８】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを加えて、溶液を等張にした。残りの注射用水で溶液を増量し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０２６９】
実施例１５
座剤配合物
【０２７０】
【表６】
2005517641.tif 000054
【０２７１】
成分を、蒸気浴上で一緒に溶融させて、混合し、総重量２．５ｇで型に分注した。
【０２７２】
実施例１６
局所用処方物
【０２７３】
【表７】
2005517641.tif 000055
【０２７４】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、激しく撹拌しながら十分な量の水を約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇになるまで水を加えた。
【０２７５】
実施例１７
鼻内スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー処方物として調製した。処方物は、場合により例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻内スプレー処方物は、鼻内スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で処方物を約５０〜１００μl送達させることができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２７６】
実施例１８
放射性リガンド結合試験
本発明の化合物のインビトロでの阻害活性を、Hegde, S.S.ら, Br. J. Pharmacol, 1997, 120, 1409-1418に記載の方法の改変法を使用して測定した。
【０２７７】
組換え型ヒトムスカリン受容体（ｍ1〜ｍ5）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞の細胞膜を使用した。アッセイは、Tris-Krebs緩衝液の最終容量０．２５mL中で、放射性リガンド〔3Ｈ〕Ｎ−メチルスコポルアミン（０．４nM、比活性８４Ci・mmol-1）を用いて実施した。非特異的結合は１μMアトロピンにより同定した。アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術を使用して実施した。競合置換曲線を、１０種類の濃度の試験化合物を使用して作成し、４つのパラメータのロジスティック式への反復曲線あてはめにより分析した。ｐＩＣ50値（ＩＣ50の逆数の対数）を、Cheng-Prusoff等式を使用してｐＫｉ値に変換した。
【０２７８】
本発明の幾つかの例示的化合物のムスカリン阻害活性（ｐＫｉ値として表す）は下記のとおりである：
【０２７９】
【表８】
2005517641.tif 000056
2005517641.tif 000057
【０２８０】
実施例１９
麻酔されたラットにおけるオキソトレモリン／ピロカルピン誘発唾液分泌（ＯＩＳ／ＰＩＳ）モデル
雌Sprague-Dawleyラット（Charles-River、２００〜３００ｇ）にウレタン（１．５ｇ/kg、皮下）により麻酔をかけ、気管を切開した。薬物投与のために１本の大腿静脈にカニューレ挿入を行った。１時間の安定化期間の後、Ｍ2受容体仲介徐脈に拮抗するメトクトラミン（ＯＩＳにのみ）でラットを前処理した。それぞれの動物にビヒクルまたは参照化合物の単回用量を静脈内投与した。１０分後、予め計量したコットンパッドを動物の口腔内に置き、続いてビヒクルまたはオキソトレモリン（０．１mg/kg、静脈内）／ピロカルピン（１mg/kg、静脈内）を投与した。オキソトレモリン／ピロカルピン投与の５分後に新たなコットンパッドを置き、更に５分間唾液を集収した。次にコットンパッド（５分間および１０分間）を再計量して、１０分間に分泌した唾液の量を測定した。
【０２８１】
全てのオキソトレモリン／ピロカルピン処置群を、一元配置分散分析法を使用して比較した。Dunnett試験を使用して、一対比較を行った。順位付けしたデータ（非パラメータ技術）または実際水準のデータ（パラメータ技術）を、分散の均質度を試験するBartlett試験の結果に応じて適用した。ビヒクル／オキソトレモリン群およびビヒクル／ピロカルピン群を、Wilcox順位和検定を使用してビヒクル／ビヒクル群と比較した。それぞれの動物の１０分間の総分泌量に対する各化合物のＩＤ50の推定値を得た。Ｓ字状モデルは、下記式：
【０２８２】
【化５０】
2005517641.tif 000058
【０２８３】
の形態であり、ここで、ＩＤ50は最大反応の半分を達成する用量であり、Ｎは曲率パラメータであり、そしてmaxは用量反応曲線の最大反応である。最小反応はこのモデルでは０に固定された。
【０２８４】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８５】
実施例２０
ラットにおける容量誘発収縮の阻害
本発明の化合物のムスカリン受容体阻害活性を、Hegde, S. S.ら, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society 1996, (August 27th - 30th), Abstract 126に記載の方法の改変法を使用して、ラットにおいて測定した。
【０２８６】
雌Sprague-Dawleyラットにウレタンで麻酔をかけ、薬物の静脈内投与用に、場合によっては動脈圧、心拍数および膀胱内圧を測定用に機器類を取り付けた。容量誘発膀胱収縮に対する試験化合物の効果は、別の動物群で測定した。容量誘発反射膀胱収縮は、膀胱を生理食塩水で充填して誘発した。試験化合物を、１０分間隔で累積的に静脈内投与した。アトロピン（０．３mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０２８７】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２８８】
実施例２１
麻酔されたイヌにおける抗ムスカリン性活性
本発明の化合物のムスカリン受容体阻害活性を、Newgreen, D. T.ら, J. Urol. 1996, 155 (Suppl. 5), 1156に記載の方法の改変法を使用して、イヌにおいて測定した。
【０２８９】
雌ビーグル犬（Marshall Farms, North Rose, NY）を試験の１８時間前に絶食させ、水は適宜に与えた。試験の当日、イヌに麻酔をかけ、ペントバルビタール（最初に３６mg/kg、静脈内、次に維持するため５〜１０mg/kg、静脈内）で維持した。試験の残りの間、静脈内輸液もイヌに投与した。イヌを、Harvard人工呼吸機（Model 613）により気管内挿入管を介して人工的に換気した。両側の大腿静脈と１本の大腿動脈にそれぞれ、薬物投与および血圧測定のためにカニューレを挿入した。血圧は、Gouldトランスデューサ（Model P23XL）で測定し、Gouldレコーダ（Model 3400）に記録した。舌下切開により左下顎管を露出させ、次にカニューレを挿入して、予め計量したバイアルに唾液を収集した。左唾液腺を下顎下切開により露出させた。舌索神経（chorda-lingual nerve）を単離し、双極電極を刺激のためにその上に置いた。舌索神経の刺激に対する試験反応により、電極の適切な設置が確認された。
【０２９０】
手術の完了後、フィソスチグミン（１８０μg/kg/hr、静脈内）（コリンエステラーゼ阻害剤）を、試験の残りの間に注入した。１時間の安定化期間の後、舌索神経の対照刺激を、１２Hz、１０V、０．５ミリ秒間（Grass S48）で２回実施した。舌索神経を、各刺激のセットの間に最低１０分間の間隔を置いて、２０秒間および２分間それぞれ刺激した。２回の対照反応がイッチした後、ビヒクルまたは参照化合物を、舌索神経の刺激のそれぞれ３分前に累積的に投与した。一致した唾液分泌反応が得られなかった試験は、分析に含まなかった。アトロピン（１．０mg/kg、静脈内）を陽性対照として試験の終了時に投与した。
【０２９１】
平均動脈血圧を、拡張期動脈圧＋（収縮期動脈圧−拡張期動脈圧）／３として計算した。心拍数は脈圧拍から導き出した。唾液を、予め計量したバイアルに収集し、それぞれ収集後に計量して唾液分泌量を測定した。唾液腺反応の阻害は、アトロピン（１mg/kg、静脈内）併用に対するパーセントで表した。
【０２９２】
ＥＤ50測定値：
唾液分泌に対する最大阻害率のため、パラメータ推定を、非線形混合モデルを使用して実施した。最初にPROC NLINを使用し、そしてPROC MIXEDを反復使用する方法を適用した。この手順から、以下のようなシグモイド型用量−反応モデルが推定される：
【０２９３】
【化５１】
2005517641.tif 000059
【０２９４】
（ここで、ｘはlog10処置用量であり、４つのパラメータは、log10ＥＤ50（μ）、最大および最小反応（MaxおよびMin)、および曲率（σ）である）。最小は０％と想定した。この方法は共分散構造に対称の化合物を想定した。同じ動物の複数回測定間の依存を説明し、被験対象の相関関係内で説明される計算の誤差を補正して、所望のパラメータおよびその信頼限界を推定したのは、反復曲線あてはめ手順であった。
【０２９５】
ベースライン比較：
それぞれの用量を全ての変数についてベースライン対照と比較するため、被験対象および処置に対する主要な効果による二方向ANOVAを実施し、続いてそれぞれの用量水準において対応のｔ試験を実施した。ANOVAにおいて全体的な処置効果が有意ではない場合（ｐ値＞０．０５）、ｐ値のBonferroni補正を、それぞれの用量における対応ｔ試験のｐ値に使用した。
【０２９６】
本発明の化合物は本アッセイにおいて活性であった。
【０２９７】
実施例２２
気管支収縮アッセイにおけるインビボでの抗ムスカリン活性
アンタゴニスト活性を、Hiroseら, J. Pharm. Exp. Ther. 2001, Vol 297, 790-797の記載と同様の手順に従って、麻酔されたラットのモデルにおけるメタコリン誘発気管支収縮および徐脈に対して評価した。化合物は、静脈内メタコリン誘発投与の前に、静脈内、経口または気管内点滴注入で投与した。肺抵抗および動的コンプライアンスを、気管支収縮の指数として使用した。
【０２９８】
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の改変を行ってよく、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程、本発明の目的、精神および範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
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