(57)【要約】式（Ｉ）もしくは（II）の、４−スルフィド／スルホキシド／スルホニル−１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物が開示され、式中、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５およびＲ６の可変物は本明細書に定義されているとおりである。化合物は５−ＨＴ２ｃ受容体に関与する疾患および／もしくは行動の処置もしくは予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005517681.tif 000306
式中、
ｎは０、１もしくは２であり、
Ｒは
（ａ）
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）シアノ、
（ｂ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｂ４）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、
（ｂ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｂ６）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび
（ｂ７）シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、フェニルおよびアリールスルホニルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
から成る群から選択される置換基により場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｄ）
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）ニトロ、
（ｄ３）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ５）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｄ６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ７）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ８）ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１０、
（ｄ９）ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、
（ｄ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｄ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｄ１４）
（ｄ１４ａ）ハロゲン、
（ｄ１４ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ１４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ１４ｄ）複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ前記複素環式環が
（ｄ１４ｄ１）窒素、
（ｄ１４ｄ２）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ１４ｄ３）オキソ、
（ｄ１４ｄ４）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ１４ｄ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｄ１４ｄ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｄ１４ｄ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｄ１４ｄ８）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｄ１４ｄ９）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環
から成る群から選択される１〜４置換基で場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｄ１４ｅ）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ前記複素環式環が１〜２オキソ置換基で場合により置換されており、他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員のシクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ１５）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員のシクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ｄ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｄ１７）ＯＨおよび
（ｄ１８）ＣＮ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｅ）複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、そこで前記複素環式環が
（ｅ１）ニトロ、
（ｅ２）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｅ３）オキソ、
（ｅ４）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｅ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｅ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｅ８）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｅ９）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環、
から成る群から選択される１〜４置換基で場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｆ）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員のシクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｅ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｆ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールがハロゲンで場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５および
（ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は一緒に４〜８員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成するかまたは
Ｒ４およびＲ４’が一緒に（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から独立に選択されるかもしくは
Ｒ４およびＲ４’が結合している炭素とＮＲ５Ｒ６が−ＣＮを形成し、ここでＲ４とＲ５が１結合をそしてＲ４’とＲ６が１結合を形成するかもしくは、
Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ５Ｒ６が一緒に、窒素が唯一のヘテロ原子を表わす４〜８員の飽和もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシまたは、少なくとも１個の炭素原子を含む窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員複素環式環、で場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、もしくはハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシもしくは、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から置換された１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ１０は
（ａ）Ｃ３−Ｃ８−炭素環式環もしくは、ハロゲンで場合により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび場合によりハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）各環が独立に５〜６員シクロアルキル環である、ビシクロシクロアルキル環、
（ｅ）各環が独立に５〜６員シクロアルキル環である三環性（ｔｒｉｃｙｃｌｏ）シクロアルキル環、
（ｆ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび場合によりハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｇ）−ＮＲ１１Ｒ１２、並びに
（ｈ）複素環式環が
（ｈ１）ニトロ、
（ｈ２）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｈ３）オキソ、
（ｈ４）場合によりハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｈ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｈ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｈ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｈ８）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｈ９）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環、
から成る群から選択される１〜４置換基で場合により置換されており、前記複素環式環が少なくとも２個の炭素原子を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む、４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環、
から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８は
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｅ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ１５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルである、
の化合物、または前記化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物、または前記化合物、立体異性体もしくは立体異性体混合物の塩。
【請求項２】
式中、
ｎが０、１もしくは２であり、
Ｒが
（ａ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニルおよび
（ｄ）
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）ニトロ、
（ｄ３）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ５）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｄ６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ７）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ８）ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１０、
（ｄ９）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｄ１１）
（ｄ１１ａ）ハロゲン、
（ｄ１１ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ｄ１１ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ１２）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員シクロアルキル環である、縮合ビシクロ環、
（ｄ１３）ＯＨおよび
（ｄ１４）ＣＮ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が
（ａ）水素および
（ｂ）ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が
（ａ）水素および
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４が一緒に４〜８員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ４’が一緒に（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６が水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から独立に選択され、
Ｒ９が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ１０が
（ａ）（Ｃ３−Ｃ８）−炭素環式環もしくは、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシもしくは、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）−ＮＲ１１Ｒ１２、
から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８が
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｅ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択される、
の請求項１の化合物。
【請求項３】
式中、
ｎが０、１もしくは２であり、
Ｒが
（ａ）
（ａ１）ハロゲン、
（ａ２）ニトロ、
（ａ３）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ａ４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ａ５）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ａ６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ａ７）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ａ８）ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１０、
（ａ９）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ａ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ａ１１）
（ａ１１ａ）ハロゲン、
（ａ１１ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ａ１１ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ａ１２）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員シクロアルキル環である、縮合ビシクロ環、
（ａ１３）ＯＨおよび
（ａ１４）ＣＮ
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が
（ａ）水素および
（ｂ）ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が
（ａ）水素および
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
から成る群から独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６が水素およびメチルから成る群から独立に選択され、
Ｒ９が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ１０が
（ａ）（Ｃ３−Ｃ８）−炭素環式環もしくは、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシもしくは、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール並びに、
（ｄ）−ＮＲ１１Ｒ１２、
から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８が
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
から成る群から独立に選択される、
請求項１の化合物。
【請求項４】
治療的有効量の請求項１の化合物および１種もしくは複数の医薬として許容できる成分を含んで成る、５−ＨＴ２Ｃ受容体に関わる疾患および／もしくは行動を処置もしくは予防するための医薬組成物。
【請求項５】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関与する疾患および／もしくは行動の処置もしくは予防のための請求項１の化合物以外の更なる薬剤を更に含んで成る、請求項４の医薬組成物。
【請求項６】
前記の更なる薬剤がベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンジメトラジンおよびフェンテルミンから成る群から選択される食欲抑制剤である、請求項５の医薬組成物。
【請求項７】
前記の更なる薬剤がインシュリン−依存性糖尿病、非−インシュリン依存性糖尿病、異常摂食行動、摂食障害および月経前緊張症から成る群から選択される肥満関連障害を処置するための薬剤である、請求項５の医薬組成物。
【請求項８】
肥満関連障害を処置するための前記薬剤がインシュリン、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクブリド、グリピジド、グリクラジド、三環式モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤およびセロトニン再取り込み阻害剤から成る群から選択される、請求項５の医薬組成物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１の化合物もしくは請求項４の組成物を投与することを含んで成る、５−ＨＴ２Ｃ受容体に関与する疾患および／もしくは行動を処置もしくは予防する方法。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関与する前記の疾患および／もしくは行動が肥満、肥満関連障害、異常摂食行動、摂食障害および月経前緊張症から成る群から選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関与する前記の疾患および／もしくは行動が肥満である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記の摂食障害が過食症もしくは拒食症である請求項１０の方法。
【請求項１３】
治療的有効量の請求項１の化合物もしくは請求項４の組成物を投与することを含んで成る、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧、高脂血症、心筋梗塞および皮膚科学的疾患から成る群から選択される肥満に関連した疾患を処置もしくは予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の説明
本発明は
（１）４−スルフィド／スルホキシド／スルホニル−１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物または前記化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物およびそれらの塩もしくはプロドラッグ形態、
（２）医薬として許容できる成分とともに、本発明の１種もしくは複数の化合物または精製立体異性体もしくは異性体混合物、またはそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態を含んで成る医薬組成物、
（３）（１）の化合物の製法並びに
（４）それらを要する患者に有効量の（１）もしくは（２）を投与することにより哺乳動物の５−ＨＴ２Ｃ受容体と関連する疾患を処置する方法、
に関する。
【発明の開示】
【０００２】
化合物およびそれらの中間体の説明
４−スルフィド／スルホキシド／スルホニル−１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物または前記の化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物およびそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態は構造式
【０００３】
【化１】
2005517681.tif 000002
【０００４】
式中、
ｎは０、１もしくは２であり、
Ｒは
（ａ）
（ｂ１）ハロゲン、
（ｂ２）シアノ、
（ｂ３）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｂ４）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールオキシ、
（ｂ５）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｂ６）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび
（ｂ７）シアノ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、フェニルおよびアリールスルホニルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
から成る群から選択される置換基により場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｄ）
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）ニトロ、
（ｄ３）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ５）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｄ６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ７）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ８）ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎ−Ｒ１０、
（ｄ９）ＮＲ９Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１０、
（ｄ１０）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ１１）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｄ１３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｄ１４）
（ｄ１４ａ）ハロゲン、
（ｄ１４ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ１４ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ１４ｄ）複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ前記複素環式環が
（ｄ１４ｄ１）ニトロ、
（ｄ１４ｄ２）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ１４ｄ３）オキソ、
（ｄ１４ｄ４）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ１４ｄ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｄ１４ｄ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｄ１４ｄ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｄ１４ｄ８）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｄ１４ｄ９）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環、
から成る群から選択される１〜４置換基で場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｄ１４ｅ）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環であり、そこで前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ前記複素環式環が１〜２オキソ置換基で場合により置換されており、他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員のシクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ１５）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環は飽和もしくは不飽和の３〜８員のシクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
（ｄ１６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ１５、
（ｄ１７）ＯＨおよび
（ｄ１８）ＣＮ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｅ）複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、そこで前記複素環式環が
（ｅ１）ニトロ、
（ｅ２）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｅ３）オキソ、
（ｅ４）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｅ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｅ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｅ８）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｅ９）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環、
から成る群から選択される１〜４置換基で場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環、
（ｆ）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員のシクロアルキル環である縮合ビシクロ環、
から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｅ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｆ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールがハロゲンで場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ−、
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５および
（ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’は
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ｅ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４は一緒に４〜８員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成するかもしくは
Ｒ４およびＲ４’が一緒に（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６は水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から独立に選択されるかもしくは
Ｒ４とＲ４’が結合している炭素およびＮＲ５Ｒ６が−ＣＮを形成し、ここでＲ４とＲ５が１結合を形成しかつ、Ｒ４’とＲ６が１結合を形成するかもしくは、
Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ５Ｒ６が一緒に、そこで窒素が唯一のヘテロ原子を表わす４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシまたは、少なくとも１個の炭素原子を含む、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員複素環式環で場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、もしくはハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールがハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシもしくは、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から置換される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｅ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ９は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ１０は
（ａ）Ｃ３−Ｃ８−炭素環式環もしくは、ハロゲンで場合により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリールで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび場合によりハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）各環が独立に５〜６員シクロアルキル環である二環性シクロアルキル環、
（ｅ）各環が独立に５〜６員シクロアルキル環である三環性シクロアルキル環、
（ｆ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび、場合によりハロゲンにより置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｇ）−ＮＲ１１Ｒ１２、並びに
（ｈ）複素環式環が
（ｈ１）ニトロ、
（ｈ２）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｈ３）オキソ、
（ｈ４）場合によりハロゲンで置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｈ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、
（ｈ６）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、
（ｈ７）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｈ８）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｈ９）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環、
から成る群から選択される１〜４置換基で場合により置換されており、前記複素環式環が少なくとも２個の炭素原子を含み、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む、４〜８員の飽和もしくは不飽和複素環式環、
から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８は
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｅ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ１５は水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルである、
または前記化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物、または前記化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体混合物を有する。
詳細な説明
本発明の好ましい化合物は一般式（Ｉ）および（II）を有し、以下に更に定義される。これらの好ましい化合物の以下の説明において、様々な基および変化物の定義はそれらが前記に広範囲に定義されたものと異なる時に好ましい定義を表わし、相互に独立であると理解することができる。
【０００５】
好ましい態様において、４−スルフィド／スルホキシド／スルホニル−１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物または前記化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物およびそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態は構造式（Ｉ）もしくは（II）：
【０００６】
【化２】
2005517681.tif 000003
【０００７】
式中、
ｎが０、１もしくは２であり、
Ｒが
（ａ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニルおよび
（ｄ）
（ｄ１）ハロゲン、
（ｄ２）ニトロ、
（ｄ３）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｄ４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ｄ５）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ｄ６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ｄ７）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ｄ８）ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１０、
（ｄ９）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ｄ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｄ１１）
（ｄ１１ａ）ハロゲン、
（ｄ１１ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ｄ１１ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ１２）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員シクロアルキル環である、縮合ビシクロ環、
（ｄ１３）ＯＨおよび
（ｄ１４）ＣＮ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が
（ａ）水素および
（ｂ）ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が
（ａ）水素および
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３およびＲ４が一緒に４〜８員の飽和もしくは不飽和炭素環式環を形成するか、もしくは
Ｒ４およびＲ４’が一緒に（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ５およびＲ６が水素および（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から独立に選択され、
Ｒ９が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ１０が
（ａ）（Ｃ３−Ｃ８）−炭素環式環もしくは、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび、ハロゲンにより場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ｄ）−ＮＲ１１Ｒ１２、
から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８が
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｄ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールおよび
（ｅ）（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択される、
または前記の化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物または前記化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体混合物、を有する。
【０００８】
本発明のより好ましい化合物は一般式（Ｉ）および（II）を有し、更に以下のように定義される。これらのより好ましい化合物の以下の説明において、様々な基および可変物の定義は、それらが前記に広範囲に定義されたものと異なる時は、より好ましい定義を表わし、相互に独立であると理解することができる。
【０００９】
このより好ましい態様において、４−スルフィド／スルホキシド／スルホニル−１Ｈ−ピラゾリル誘導体化合物または前記化合物の精製立体異性体もしくは立体異性体混合物およびそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態は構造式（Ｉ）もしくは（II）
【００１０】
【化３】
2005517681.tif 000004
【００１１】
式中、
ｎが０、１もしくは２であり、
Ｒが
（ａ）
（ａ１）ハロゲン、
（ａ２）ニトロ、
（ａ３）ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ａ４）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルケニル、
（ａ５）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキニル、
（ａ６）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
（ａ７）ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
（ａ８）ＮＲ９Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１０、
（ａ９）ＮＲ１１Ｒ１２、
（ａ１０）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
（ａ１１）
（ａ１１ａ）ハロゲン、
（ａ１１ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ａ１１ｃ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシ、
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
（ａ１２）一方の環が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜４ヘテロ原子を含む４〜８員飽和もしくは不飽和複素環式環であり、前記複素環式環が少なくとも１個の炭素原子を含み、かつ他方の環が飽和もしくは不飽和の３〜８員シクロアルキル環である、縮合ビシクロ環、
（ａ１３）ＯＨおよび
（ａ１４）ＣＮ
から成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、
から成る群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が
（ａ）水素および
（ｂ）ハロゲンもしくはヒドロキシで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
から成る群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４およびＲ４’が
（ａ）水素および
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル
から成る群から独立に選択され、
Ｒ５およびＲ６が水素およびメチルから成る群から独立に選択され、
Ｒ９が水素もしくは（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルであり、
Ｒ１０が
（ａ）（Ｃ３−Ｃ８）−炭素環式環もしくは、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキル、
（ｂ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシもしくは、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
（ｃ）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）−アルコキシおよび、ハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルから成る群から選択される１〜３置換基で場合により置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール並びに、
（ｄ）−ＮＲ１１Ｒ１２、
から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７およびＲ１８が
（ａ）水素、
（ｂ）（Ｃ１−Ｃ５）−アルキルおよび
（ｃ）（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、
から成る群から独立に選択される、
または前記化合物の生成立体異性体もしくは立体異性体混合物、または前記化合物の塩、立体異性体もしくは立体異性体混合物、
を有する。
【００１２】
本発明の化合物は様々な置換基の性質に応じて分子上に非対称中心を含むことができる。これらの非対称中心はそれぞれ２種の光学異性体を生成するであろう。特定の場合には特定の化合物の２種の芳香環を結合している中心結合の周囲の限定された回転による非対称性が存在することもできる。分離された、純粋のもしくは部分的に精製された異性体もしくはそれらのラセミ混合物として、非対称中心の性状もしくは前記のような限定された回転のいずれかによるすべての異性体が本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００１３】
化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体の双方が本発明の範囲内にある。
【００１４】
化合物が互変異性型で存在することができる場合は、互変異性型はそれぞれ、その対応する互変異性型と平衡して存在しても、または化学誘導化によりその型に固定されたとしても本発明の範囲内に包含されるものと考えられる。
【００１５】
これらの化合物の医薬として許容できる塩並びにこれらの化合物の一般に使用されるプロドラッグも本発明の範囲内にある。
【００１６】
塩は特に式（Ｉ）もしくは（II）の化合物の医薬として許容できる塩、例えば式（Ｉ）もしくは（II）の化合物の有機もしくは無機酸の付加塩である。適した無機酸にはそれらに限定はされないが、ハロゲン酸（例えば塩酸）、硫酸もしくはリン酸が含まれる。適した有機酸にはそれらに限定はされないが、カルボン酸、リン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸が含まれ、それらの例には酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−もしくは３−ヒドロキシ酪酸、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フマル酸、蓚酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、コルク酸（ｓｕｂｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸（例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンもしくはＮ−アセチルシステイン）、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリンおよび２−もしくは３−グリセロリン酸が含まれる。
【００１７】
更に、医薬として許容できる塩にはアルカリ性カチオン（例えばＬｉ＋、Ｎａ＋もしくはＫ＋）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ＋２、Ｃａ＋２もしくはＢａ＋２）、アンモニウムカチオンを含む塩のような無機塩基の酸塩、並びに、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）のプロトン付加もしくは過アルキル化から生じるもののような脂肪族および芳香族置換アンモニウムおよび第四級アンモニウムカチオンを含む有機塩基の酸塩が含まれる。
【００１８】
プロドラッグはインビボで式（Ｉ）もしくは（II）の有効親化合物を放出するあらゆる共有結合担体であると考えられる。プロドラッグの形成は親化合物の特性を高めるために当該技術分野で周知である：それらの特性には溶解度、吸収、生物安定性および放出時間が含まれる（引用により本明細書に取り入れられている、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ発行、Ａｎｓｅｌ等により編纂の”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（医薬投与形態および薬剤配達系）”（第６版）、２７〜２９ページ（１９９５）を参照されたい）。
【００１９】
式（Ｉ）および（II）の開示化合物の一般に使用されるプロドラッグは主要薬剤の生物転化反応を巧みに利用することを目的とし、これらも本発明の範囲内にあると考えることができる。主要な薬剤生物転化反応にはＮ−脱アルキル化、Ｏ−脱アルキル化、脂肪族ヒドロキシル化、芳香族ヒドロキシル化、Ｎ−酸化、Ｓ−酸化、脱アミノ化、加水分解反応、グルクロニド化、硫酸化およびアセチル化が含まれる（引用により本明細書に取り入れられている、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌにより発行の編纂者Ｈａｒｄｍａｎ等のＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（グッドマンとギルマンの治療の薬理学的基礎）（第１０版）、ページ１２〜１８（２００１）を参照されたい）。
【００２０】
定義
本明細書および特許請求の範囲に出現する「ハロゲン」もしくは「ハロ」の用語は本発明の目的のためのフッ素、塩素、臭素およびヨウ素置換基を表わす。ハロゲンがアルキル基上で可能な置換基である時は、そのアルキルはペルハロまで完全に置換されることができる。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲に出現する「縮合ビシクロ環」の用語は２炭素原子を共有する２環構造物である置換基を表わす。縮合ビシクロ環と化合物および／もしくはそれが結合している原子間の結合は２環のいずれによってもよい。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲に出現する「スピロ」環の用語は１原子を共有する２環系を表わす（例えばフェニル基に結合したスピロ環はスピロ環がフェニル基と１炭素を共有することを意味する）。
組成物の説明
本発明には更に、医薬として許容できる成分とともに、式（Ｉ）もしくは（II）の１種もしくは複数の化合物または精製された立体異性体もしくは立体異性体混合物またはそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態を含んで成る医薬組成物が含まれる。
【００２３】
本発明は更に、治療的有効量の式（Ｉ）および（II）の化合物または精製された立体異性体もしくは立体異性体混合物またはそれらの塩もしくはそれらのプロドラッグ形態を含有する医薬組成物、並びに５−ＨＴ２Ｃ受容体と関連する疾患および／もしくは行動の処置のための他の薬剤もしくは治療と組み合わせたそれらの使用に関する。
【００２４】
医薬組成物はそれらを経口で、皮膚に、非経口で、鼻から、眼に、耳に、舌下に、直腸にもしくは膣内に投与することができるように調製される。皮膚への投与には、局所投与もしくは経皮投与が含まれる。非経口投与には静脈内、関節内、筋肉内および皮下注射並びに注入法の使用が含まれる。本発明の１種もしくは複数の化合物は医薬組成物を形成するために、１種もしくは複数の無毒の、医薬として許容できる成分および場合により他の有効な抗増殖性剤（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ）と組み合わせて存在することができる。これらの組成物は引用により本明細書中に取り入れられている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１４版），編集長、Ｊｏｈｎ  Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，（１９７０）もしくはＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第６版），Ａｎｓｅｌ等編集，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ発行、（１９９５）中で教示されているような当該技術分野で周知の方法を適用することにより調製することができる。
【００２５】
投与のその意図される経路のための組成物を調製するのに適当に使用することができる一般に使用される医薬成分には：
酸性化剤（例えば、それらに限定はされないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる）、
アルカリ性化剤（例えば、それらに限定はされないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロールアミンが含まれる）、
吸着剤（例えば、それらに限定はされないが、粉砕セルロースおよび活性炭が含まれる）、
エアゾール噴射剤（例えば、それらに限定はされないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が含まれる）、
空気置き換え剤（例えば、それらに限定はされないが、窒素およびアルゴンが含まれる）、
抗菌・カビ保存剤（例えば、それらに限定はされないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムベンゾエートが含まれる）、
抗微生物保存剤（例えば、それらに限定はされないが、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが含まれる）、
抗酸化剤（例えば、それらに限定はされないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホシキレート、ナトリウムメタビスルファイトが含まれる）、
結合物質（例えば、それらに限定はされないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる）、
緩衝剤（例えば、それらに限定はされないが、カリウムメタホスフェート、１塩基性リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる）、
担体（ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および注射用静菌水が含まれる）、
キレート剤（例えば、それらに限定はされないが、エデテート二ナトリウムおよびエデト酸が含まれる）、
着色剤（例えば、それらに限定はされないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、カラメルおよび酸化鉄レッドが含まれる）、
澄明化剤（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、ベントナイトが含まれる）、
乳化剤（例えば、それらに限定はされないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレン５０ステアレートが含まれる）、
カプセル封入剤（例えば、それらに限定はされないが、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが含まれる）、
香味剤（例えば、それらに限定はされないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが含まれる）、
保湿剤（例えば、それらに限定はされないが、グリセリン、プロピレングリコールおよびソルビトールが含まれる）、
研和剤（例えば、それらに限定はされないが、鉱油およびグリセリンが含まれる）、
油（例えば、それらに限定はされないが、ラッカセイ油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油が含まれる）、
軟膏基剤（例えば、それらに限定はされないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏が含まれる）、
浸透促進剤（経皮配達）（例えば、それらに限定はされないが、モノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が含まれる）、
可塑化剤（例えば、それらに限定はされないが、ジエチルフタレートおよびグリセリンが含まれる）、
溶媒（例えば、それらに限定はされないが、アルコール、コーン油、綿実油、グリセリン、イソプロピルアルコール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および潅注用滅菌水が含まれる）、
硬化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微細結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが含まれる）、
座薬基剤（例えば、それらに限定はされないが、ココアバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が含まれる）、
界面活性剤（例えば、それらに限定はされないが、ベンズアルコニウムクロリド、ノンオキシノール１０、オキシトキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ナトリウムラウリルスルフェートおよびソルビタンモノパルミテートが含まれる）、
懸濁剤（例えば、それらに限定はされないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が含まれる）、
甘味剤（例えば、それらに限定はされないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよび蔗糖が含まれる）、
錠剤抗付着剤（例えば、それらに限定はされないが、マグネシウムステアレートおよびタルクが含まれる）、
錠剤結合剤（例えば、それらに限定はされないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮蔗糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドンおよび前以てゼラチン化したデンプンが含まれる）、
錠剤およびカプセル希釈剤（例えば、それらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微細結晶セルロース、粉末化セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが含まれる）、
錠剤コーティング剤（例えば、それらに限定はされないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびセラックが含まれる）、
錠剤の直接圧縮賦形剤（例えば、それらに限定はされないが、二塩基性リン酸カルシウムが含まれる）、
錠剤崩壊剤（例えば、それらに限定はされないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微細結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、ナトリウムアルギネート、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが含まれる）、
錠剤直打用滑沢剤（ｔａｂｌｅｔ  ｇｌｉｄａｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが含まれる）、
錠剤滑沢剤（ｔａｂｌｅｔ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が含まれる）、
錠剤／カプセル遮光剤（ｏｐａｑｕａｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、二酸化チタンが含まれる）、
錠剤光沢剤（例えば、それらに限定はされないが、カルナバワックスおよび白色ワックスが含まれる）、
濃厚化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが含まれる）、
等張化剤（例えば、それらに限定はされないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムが含まれる）、
増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｉｎｄｒｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、それらに限定はされないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが含まれる）、
加湿剤（例えば、それらに限定はされないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ポリエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレートが含まれる）、
が含まれる。
【００２６】
組成物は投与経路に応じて、エアゾール剤、カプセル剤、クリーム剤、エリキシル剤、エマルション剤、発泡剤、ゲル剤、顆粒剤、吸入剤、ローション剤、マグマ剤、軟膏剤、経口固形物、散剤、スプレー剤、シロップ剤、座薬、懸濁物、錠剤およびチンキ剤の形態を採ることができる。
【００２７】
組成物に添加することができる任意の更なる物質には、それらに限定はされないが、肥満および、糖尿病のような肥満関連障害、異常摂食行動、摂食障害（例えば過食症および拒食症）および月経前緊張症を処置するために知られている化合物が含まれる。
【００２８】
肥満を処置するための物質の例には、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンジメトラジンおよびフェンテルミンのような食欲抑制剤が含まれる。
【００２９】
糖尿病を処置するための物質の例には、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）のためのインシュリンおよび非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対するスルホニル尿素化合物が含まれる。スルホニル尿素の例にはトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクブリド（ｇｌｙｃｂｕｒｉｄｅ）、グリピジドおよびグリクラジドが含まれる。
【００３０】
過食症のような心因性障害は、三環式モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤およびセロトニン再取り込み阻害剤のような抗鬱剤による処置に少なくとも部分的に応答することができることが以前に開示された（その内容が引用により本明細書に取り入れられている、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌにより発行の編纂者Ｈａｒｄｍａｎ等のＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（グッドマンとギルマンの治療の薬理学的基礎）（第１０版）、ページ４６９（２００１）を参照されたい）。同様に、出願者に記載された化合物と組み合わせたこれらの薬剤（例えばフルオキセチン）が同様な効果をもつであろうことが期待されると考えられる。
【００３１】
式（Ｉ）もしくは（II）の化合物に対して本明細書で開示された使用のすべての計画に対して、１日の経口投与計画は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重１ｋｇであろう。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与並びに注入法の使用のための１日量は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重１ｋｇであろう。１日直腸内投与計画は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重１ｋｇであろう。１日膣内投与計画は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／総体重１ｋｇであろう。１日局所投与計画は好ましくは、１日に１〜４回分服されて０．１〜２００ｍｇであろう。経皮濃度は好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日量を維持するために要するものであろう。１日吸入投与計画は好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重であろう。
【００３２】
投与の具体的方法は、すべて治療を施す時に、日常的に考慮される様々な因子に左右されるであろうことは当業者により認められるであろう。しかし、更に、ある特定の患者に対する具体的な投与レベルは、それらに限定はされないが、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の全身の健康、患者の性別、患者の食餌、投与時間、投与経路、排泄率、薬剤組み合わせ物、および治療を受けている症状の重篤度を含む様々な因子に左右されるであろうことも理解されるであろう。処置の最適な方向、すなわち処置法および、特定の日数の間に与えられる式（Ｉ）もしくは（II）の化合物またはその医薬として許容できる塩の１日の投与回数は通常の処置試験を使用して当業者により突き止られることができることも更に、当業者により認められるであろう。
【００３３】
調製法の説明
式ＩおよびIIの化合物の調製の一般的方法
式ＩおよびIIの化合物は概括的に次記の反応スキームＩに示した経路により調製することができる。市販のもしくは周知の方法（例えば、エステルの縮合）により容易に調製される式３の１，３−ジケトンは、適当な溶媒中のスルフリルクロリドのような標準条件を使用して式４（Ｘはハロである）の対応するハロジケトンにハロゲン化させることができ、順次、ピリジンもしくは無機カーボネートのような塩基により促進される式ＲＳＨのチオールをＳ−アルキル化させることができる。あるいはまた、ジケトン３は塩基により促進される、式ＲＳ−ＳＲのジスルフィドと反応させて、式５のメルカプトジエステルを提供することができる。ジエステル５の置換ヒドラジンとの反応は式ＩおよびIIの混合化合物を直接与える。それに代わる方法はヒドラジンとの５の反応により式Ｉａの未置換ピラゾールを与えることを伴なう２段階シークエンスである。トリエチルアミンのような塩基および、そこでＸ’が離脱基（例えばハロ、アリールスルホネートもしくはアルキルスルホネート）を表わす適当な試薬、Ｒ５Ｒ６ＮＣＨ（Ｒ４）ＣＨ（Ｒ３）−Ｘ’の存在下でのＩａのアルキル化は式ＩおよびIIの化合物の混合物を与える。
【００３４】
【化４】
2005517681.tif 000005
【００３５】
経路の選択は調製される具体的な化合物および出発物質の入手性に左右される。更に、前記のスキームを実施するためには、必要に応じて、Ｒ５Ｒ６ＮＣＨ（Ｒ４）ＣＨ（Ｒ３）−ＮＨＮＨ５化合物は保護そして、脱保護することができる（例えばＢｏｃＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＮＨ２）ことは理解される。ＲＳ基の、酸化剤（例えば過酸化水素もしくはＭＣＰＢＡ）によるＲＳＯ−もしくはＲＳＯ２−基のいずれかへの酸化もまた、必要に応じて保護／脱保護段階を使用して合成の適当な段階で実施することができる。
【００３６】
以上および以下の実施例において、すべての温度は摂氏の温度で修正せずに示され、別記されない限り、すべての部分および百分率は重量に基づく。
【００３７】
前記もしくは以下に引用されたすべての出願、特許および刊行物の開示全体が引用により本明細書に取り込まれている。
【００３８】
略語および頭字語
以下の略語が本明細書で使用される場合は、それらは以下の意味を有する：
Ａｃ２Ｏ         無水酢酸
ａｎｈｙ         無水
ｎ−ＢｕＯＨ     ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ     ｔ−ブタノール
ＣＤ３ＯＤ       メタノール−ｄ４
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）ケイソウ土フィルター物質、（Ｒ）Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐ．
ＣＨ２Ｃｌ２      メチレンクロリド
ＣＩ−ＭＳ        化学イオン化質量分析法
ｃｏｎｃ          濃縮
ｄｅｃ            分解
ＤＭＢ            ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出計
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール（１００％）
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ   高速液体クロマトグラフィー−電子スプレー質量分析計
Ｍｓ              メタンスルホニル［メシル（ｍｅｓｙｌ）］
ＮＭＭ            ４−メチルモルホリン
Ｐｈ３Ｐ          トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
ＲＴ              保持時間（ＨＰＬＣ０）
ｒｔ              室温
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ              ｐ−トルエンスルホニル［トシル（ｔｏｓｙｌ）］
実施例
実験的実施例
すべての反応は乾燥アルゴンの正の圧力下で炎乾燥もしくはオーブン乾燥のガラス容器中で実施され、別記されない限り磁石撹拌された。感受性の液体および溶液はシリンジもしくはカニューレにより移動され、ゴムの隔膜をとおして反応容器中に導入された。市販等級の試薬および溶媒を更に精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＡｎａｌｔｅｃｈのＵＮＩＰＬＡＴＥＴＭの前以て被覆されたガラス裏打ちシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４の２５０μｍのプレートにおいて実施された。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）は３２〜６３ミクロン、６０Ａのシリカゲルで前以て充填されたカートリッジを使用するＢｉｏｔａｇｅシステムにおいて実施された。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは基準として残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３δ７．２６；ＭｅＯＨδ３．３０；ＤＭＳＯδ２．４９）を使用するＶａｒｉａｎ（３００ＭＨｚ）質量分析機で測定した。低分解質量分析法（ＭＳ）は電子衝撃（ＥＩ）質量分析法もしくは高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析法のいずれかとして得られた。ＨＰＬＣ−電子スプレー質量分析スペクトル（ＨＰＬＣ  ＥＳ−ＭＳ）は４基のポンプ、可変性波長検出器、ＹＭＣ  ＰｒｏのＣ１８  ２．０ｍｍ×２３ｍｍカラムおよび電子スプレーイオン化を伴なうＦｉｎｎｉｇａｎＬＣＱイオントラップ質量分析計を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣを使用して得た。４分間にわたる９０％Ａ〜９５％Ｂの勾配溶離をＨＰＬＣ上で使用した。バッファーＡは９８％水、２％アセトニトリルおよび０．０２％ＴＦＡであった。バッファーＢは９８％アセトニトリル、２％水および０．０１８％ＴＦＡであった。スペクトルを発生源のイオン数に従う可変性イオン時間を使用して、１４０〜１２００ａｍｕからスキャンした。
【００３９】
ＡＣＤ／ＩＬａｂのＷｅｂサービスを使用してＩＵＰＡＣ名を得た。
【実施例１】
【００４０】
２−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−スルファ
ニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【００４１】
【化５】
2005517681.tif 000006
【００４２】
段階１．４−クロロ３，５−ヘプタジオンの調製
【００４３】
【化６】
2005517681.tif 000007
【００４４】
スルフリルクロリド（６．２９ｍＬ、０．０７８３モル）の溶液（２０ｍＬのトルエン中）を３，５−ヘプタジオン（１０．０４ｇ、０．０７８３モル）の溶液（１００ｍＬ、０．７８Ｍのトルエン中）に滴下し、生成された黄色溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮すると黄色油を得た（１１．２６ｇ、８８％）。GC/MS 163 (M+, 100%), 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 2.64 (m,4H), 1.16 (m, 6H).
段階２．４−［４−ブロモフェニル］４−スルファニル−ヘプタン３，５−ジオン
の調製
【００４５】
【化７】
2005517681.tif 000008
【００４６】
ピリジン（０．２７ｍＬ、３．４０ミリモル）を４−クロロ３，５−ヘプタジオン（０．５ｇ、３．０８ミリモル）および４−ブロモチオフェノール（０．５８１ｇ、３．０８ミリモル）の混合物に非常に緩徐に添加し、生成されたスラリーを室温で３時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過し、次に濾液を濃縮すると黄色の油を与えた（０．９４５ｇ、９８％、更なる精製せずに次の段階に使用された）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 2H),6.94 (d, 2H), 2.74-2.62 (m, 4H), 1.09 (t, 6H).
段階３．３，５−ジエチル４−［４−ブロモフェニル］スルファニル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【００４７】
【化８】
2005517681.tif 000009
【００４８】
ヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．５０ミリモル）を前記段階２で調製された生成物（０．９４５ｇ、３．００ミリモル）および酢酸（２滴）の混合物（１５ｍＬのエタノール中）に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。生成物（０．９１ｇ、９７％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。Rf = 0.42 (  ヘキサン中30 % EtOAc), MS (電子スプレー) 313(M+2)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d,2H), 6.83 (d, 2H), 2.65 (q, 4H), 1.19 (t, 6H).
段階４．４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【００４９】
【化９】
2005517681.tif 000010
【００５０】
前記の段階３で調製された生成物（０．２ｇ、０．６４３ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（０．２ｇ、１．２９ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００９ｇ、０．０１２９ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１．３ｍＬ、２Ｎ）の混合物（３ｍＬのトルエン中）を９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。幾らかの氷を添加し、混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％ヘキサン）により単離すると、クリーム色の固体（０．１８ｇ、８２％）を与えた。Rf = 0.48 (EtOAc 中50 % ヘキサン), GC/MS 345 (M+2)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.34 (m, 6H), 7.03 (d,2H), 3.49 (q, 2H), 2.71 (q, 2H), 1.28-1.21 (m, 6H).
段階５．２−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【００５１】
【化１０】
2005517681.tif 000011
【００５２】
前記段階５で得た生成物（０．３ｇ、０．８７５ミリモル）の懸濁物（１．５ｍＬのアセトニトリル中）に水酸化ナトリウム（０．１４ｇ、３．５０ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間アルゴン下で撹拌した。２−クロロエチルアミン塩酸（０．１２２ｇ、１．０５ミリモル）、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０１２ｇ、０．０３９９モル）を添加し、反応混合物を還流下で３時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（３５ｍＬ）に溶解し、最初の溶離液として酢酸エチルを使用し、次に酢酸エチル中５％メタノール、そして最後に酢酸エチル中１０％メタノールを使用してシリカゲルのプラグをとおして濾過した。溶離液を濃縮すると生成物０．２４５ｇ、７２％を与えた。MS (電子スプレー) 386 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3) 7.46-7.35 (m, 6H), 7.02 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.21 (t,2H), 2.73 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.22-1.09 (m, 6H). 
【００５３】
塩酸塩は生成物（０．２４５ｇ、０．６３５ミリモル）をエーテル（３ｍＬ）に溶解し、エーテル中ＨＣｌ（６．３５ｍＬ、１Ｍ）で処理することにより調製した。混合物を１時間撹拌し、濃縮した。残留物をエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、粘性の固体（０．２９ｇ、１００％）を与えた。  1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.63-7.44 (m, 6H), 7.06 (d,2H), 4.37 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.71 (q, 2H), 2.49 (q, 2H), 1.12-1.00 (m, 6H).
【実施例２】
【００５４】
２−［３，５−ジメチル−４−（フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミンの調製
【００５５】
【化１１】
2005517681.tif 000012
【００５６】
所望の化合物をペンタン２，４−ジオンから出発して、実施例１に使用されたものと同様な方法により調製した。
【００５７】
淡黄色の油 (0.406 g, 77 %).  Rf = 0.12 (EtOAc), GC/MS247 (M)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27-6.96(m, 5H), 4.13 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.2 (s, 3H).
HCl 塩:  淡黄色の固体  Mp 185-188°C,1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.26-6.97 (m, 5H), 4.31 (t, 2H),3.22 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【実施例３】
【００５８】
２−［３，５−ジエチル−４−（フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミンの調製
【００５９】
【化１２】
2005517681.tif 000013
【００６０】
化合物を実施例１に記載されたものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３４８ｇ、８３％）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.37 (m, 5H), 4.11 (t, 2H),3.18 (t, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).  HCl塩: (0.452 g, 85 %).  1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 7.24-6.94 (m, 5H), 4.35 (t, 2H), 3.21 (q, 2H),2.70 (q, 2H),2.67 (q, 2H), 2.44 (q, 2H), 1.08-0.95 (t, 6H).
【実施例４】
【００６１】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【００６２】
【化１３】
2005517681.tif 000014
【００６３】
化合物を実施例１に記載の方法と同様な方法を使用して調製した。生成物（１３．１２ｇ、９３％）： MS (電子スプレー) 321 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.04 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.57(q, 2H), 1.19-1.07 (m, 6H).
【実施例５】
【００６４】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、マレイン酸との１：１化合物の調製
【００６５】
【化１４】
2005517681.tif 000015
【００６６】
マレイン酸（０．１８８ｇ、１．６２ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）を実施例４の遊離アミン（０．４５ｇ、１．４０ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）に添加した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、エーテルをシリンジで除去した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、真空乾燥すると、生成物０．５５ｇ、９０％を与えた： mp. 159-161°C, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.08 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.65 (q,2H), 2.46 (q, 2H), 1.08 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
【実施例６】
【００６７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【００６８】
【化１５】
2005517681.tif 000016
【００６９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．１６ｇ、０．０３２８モル）を実施例４で調製した化合物（１０．２１ｇ、０．０３１９モル）の溶液（７０ｍＬのジクロロメタン中）に１度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮すると、生成物として明黄色の固体１３．４０ｇ、１００％を与えた。Rf = 0.55 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 421 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.97(t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.61 (q, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.56 (q, 2H), 1.43 (s, 9H),1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
【実施例７】
【００７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【００７１】
【化１６】
2005517681.tif 000017
【００７２】
実施例６で調製した化合物（５．３ｇ、０．０１２６モル）の溶液（１５０ｍＬの酢酸エチル中）を１０％炭素上パラジウム（０．５３ｇ）を使用して５０ｐｓｉの水素下で２４時間水素化を実施すると、生成物として淡黄色の固体４．５２ｇ、９２％を与えた。Rf = 0.35 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 391 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.88 (d, 2H), 6.56 (d, 2H),5.00 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.62 (q, 2H), 1.44 (s,9H), 1.18 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
ＴＦＥ塩：前記の生成物（０．１０ｇ、０．２５６ミリモル）の溶液（０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下濃縮すると、粘性の黄色油（０．１０４ｇ、６４％）を与えた。  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 4H), 4.27 (t, 2H), 3.25(q, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.48 (q, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.99 (t, 3H).
【実施例８】
【００７３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【００７４】
【化１７】
2005517681.tif 000018
【００７５】
シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２３８ミリモル）を実施例７で調製した遊離塩基（０．０９ｇ、０．２３１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６２ミリモル）の混合物（１ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。混合物を５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、明黄色固体（０．１ｇ、９４％、更に精製せずに次の段階に使用した）を与えた。Rf = 0.25, MS (電子スプレー) 459 (M+H)+, 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.99 (t, 1H),4.15 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.16 (t,3H), 1.09-1.04 (m, 6H), 0.85-0.82 (m, 2H).
【実施例９】
【００７６】
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【００７７】
【化１８】
2005517681.tif 000019
【００７８】
化合物を実施例７中のＴＦＡ塩について記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（0.12 g、 100 %):  Mp. 209-211°C,1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 2H), 6.94 (d, 2H),4.35 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.78-1.66 (m, 1H),1.16-1.03 (m, 6H), 0.96-0.77 (m, 4H).
【実施例１０】
【００７９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジエチル−４−（｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【００８０】
【化１９】
2005517681.tif 000020
【００８１】
メタンスルホニルクロリド（０．０５９ｍＬ、０．７５７ミリモル）を実施例７で調製した遊離塩基（０．２９ｇ、０．７４３ミリモル）およびピリジン（０．１２ｍＬ、０．１４９ミリモル）の混合物（３ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％ヘキサン）により単離すると、褐色固体（０．２６ｇ、７５％）与えた。  Rf = 0.29 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー):469 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d,2H), 6.92 (d, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.62 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69(q, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
TFA 塩: (0.23 g, 65 %):  1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.12 (d, 2H), 6.99 (d, 2H),4.37 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.16 (t,3H), 1.10 (t, 3H).
【実施例１１】
【００８２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−［（メチルアミノ）フェニル］スルファニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【００８３】
【化２０】
2005517681.tif 000021
【００８４】
ナトリウムメトキシド（０．１３８ｇ、２．５６ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水メタノール中）に実施例７で調製した遊離塩基（０．４ｇ、１．０２ミリモル）の溶液（２ｍＬのメタノール中）を添加した。生成された混合物をパラホルムアルデヒド（０．３１ｇ、１０．２ミリモル）の懸濁物（２ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．１１６ｇ、３．０７ミリモル）を１度に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％ヘキサン）により単離すると生成物０．１６２ｇ、３９％を与えた。MS (電子スプレー) 405 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 6.94 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.80(s, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
TFA 塩:  化合物を実施例７のＴＦＡ塩に記載と同様な方法を使用して調製した。生成物(0.07 g, 83 %):  1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.98 (s, 3H),2.76 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
【実施例１２】
【００８５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−［（ジメチルアミノ）フェニル］スルファニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメート（３７）の調製
【００８６】
【化２１】
2005517681.tif 000022
【００８７】
化合物を実施例１１の方法に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物 (0.21 g, 49 %):  MS (電子スプレー) 419(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d,2H), 6.62 (d, 2H), 5.01 (t, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.72(q, 2H), 2.64 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
TFA 塩:化合物を実施例７、ＴＦＡ塩に記載のものと同様な方法を使用して調製した。 (0.196 g, 100 %)：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.36 (d, 2H),7.15 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 2.77 (q, 2H), 2.59(q, 2H), 1.19-1.08 (m, 6H).
【実施例１３】
【００８８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）（メチル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【００８９】
【化２２】
2005517681.tif 000023
【００９０】
化合物を実施例８の方法に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物(0.16 g, 92 %): Rf =0.38 (ヘキサン中50 % EtOAc ).  MS (電子スプレー) 489 (M+H)+.  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.00 (t, 1H),4.16 (t, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.42 (s,9H), 1.15 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.00 (s, 9H).
TFA 塩:化合物を実施例７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物 (0.075 g, 44 %): 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.15 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.39 (t, 2H),3.46 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.19-1.08 (s, 6H), 1.01(s, 9H).
【実施例１４】
【００９１】
メチル４−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ベンゾエートの調製
【００９２】
【化２３】
2005517681.tif 000024
【００９３】
化合物をエチル４−メルカプト安息香酸および実施例１の段階１の生成物から出発して、実施例１におけるように調製した。セシウムカーボネート（３．９ｇ、１１．９ミリモル）をヒドラジン（１．１６ｇ、３．９９ミリモル）および２−（ブロモエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６１ｇ、７．１９ミリモル）の溶液（２７ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中）に添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（１．４９ｇ、８６％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.50 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)434 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d,2H), 6.99 (d, 2H), 4.99 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.66(q, 4H), 2.57 (q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
【実施例１５】
【００９４】
メチル４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝ベンゾエート、トリフルオロ酢酸塩の調製
【００９５】
【化２４】
2005517681.tif 000025
【００９６】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩に対する方法により調製した。生成物 (0.239 g, 98 %): 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ7.81 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.37 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.73 (q,4H), 2.55 (q, 2H), 1.13 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
【実施例１６】
【００９７】
４−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］安息香酸の調製
【００９８】
【化２５】
2005517681.tif 000026
【００９９】
水酸化リチウム（１７ｍＬ、１Ｎ）を実施例１４（１．４９ｇ、３．４４ミリモル）の溶液（２０ｍＬのジメトキシエタン中）に添加した。曇った溶液を２．５時間撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸でｐＨ＝５に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、白色固体（１．３８ｇ、９６％）を与えた。Rf = 0.17 (ヘキサン中66 %EtOAc ), MS (電子スプレー) 420 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.85 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.61 (t, 2H),2.67-2.56 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 0.91 (t, 6H).
【実施例１７】
【０１００】
４−［（３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］安息香酸、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１０１】
【化２６】
2005517681.tif 000027
【０１０２】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩の方法により調製した。生成物 (0.097 g, 94 %): 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ7.83 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.74 (q, 2H), 2.57 (q,2H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
【実施例１８】
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０１０４】
【化２７】
2005517681.tif 000028
【０１０５】
シクロプロピルアミン（０．３４３ｍＬ、４．８５ミリモル）を実施例１６で調製された化合物（０．４０７ｇ、０．９７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１０７ｍＬ、０．９７ミリモル）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．４９４ｇ、１．２６ミリモル）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。生成物（０．３５９ｇ、８１％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６６％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.35 (ヘキサン中66% EtOAc ), MS (電子スプレー) 459 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.51 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.14(t, 2H), 3.56(q, 2H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 2.52 (q, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.11 (t,3H), 0.89-0.78 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H).
【実施例１９】
【０１０６】
Ｎ−シクロプロピル−４−［（３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ベンズアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１０７】
【化２８】
2005517681.tif 000029
【０１０８】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩の方法により調製した。生成物(0.118 g, 98 %): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.64 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.84-2.71 (m, 3H), 2.58(q, 2H), 1.18 (t, 3H), 1.09 (t, 3H), 0.82-0.76 (m, 2H), 0.63-0.58 (m, 2H).
【実施例２０】
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イルスルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０１１０】
【化２９】
2005517681.tif 000030
【０１１１】
化合物を実施例１４に記載の方法により調製した。生成物 (0.94 g, 69 %).  Rf = 0.40 (ヘキサン中50 %EtOAc), MS (電子スプレー) 417 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 5.06 (t, 1H), 4.17(t, 2H), 3.61 (q, 2H), 2.80-2.66 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (t, 3H), 1.16 (t,3H).
【実施例２１】
【０１１２】
２−［（３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］−１，３−ベンズオキサゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製
化合物を実施例７のＴＦＡ塩の方法により調製した。生成物 (0.314 g, 84 %):  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.54-7.46 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.51 (q, 2H), 2.83 (q,2H), 2.67 (q, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
【実施例２２】
【０１１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０１１４】
【化３０】
2005517681.tif 000031
【０１１５】
メタンスルホニルクロリド（０．３９ｍＬ、５．０２ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（０．８ｇ、４．５７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４８ミリモル）の冷却（０℃）溶液（１０ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。生成された曇った混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に取り、シリカゲルのプラグをとおして濾過した。濾液を濃縮し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、溶液を実施例４の混合物（１．２７ｇ、４．５７ミリモル）および水素化ナトリウム（０．２７４ｇ、６．８５ミリモル、６０％）の混合物（７ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中）に添加した。生成された暗い黄金黄色の懸濁物を５０℃で１５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（１．２５ｇ、６３％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。Rf = 0.49 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 435(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d,2H), 7.05 (d, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.70-2.52 (m, 7H), 1.44 (s,9H), 1.15 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
【実施例２３】
【０１１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０１１７】
【化３１】
2005517681.tif 000032
【０１１８】
化合物を実施例７に記載の還元法により調製した。生成物 (0.72 g, 93 %): Rf = 0.42 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS(電子スプレー) 405 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.87(d, 2H), 6.57 (d, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.62 (q, 2H), 2.71-2.53 (m, 7H), 1.45(s, 9H), 1.15 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).
【実施例２４】
【０１１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル（メチル）カルバメートの調製
【０１２０】
【化３２】
2005517681.tif 000033
【０１２１】
化合物を実施例８の方法により調製した。生成物 (0.42 g, 99 %): Rf = 0.33 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS(電子スプレー) 489 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.63 (q, 2H), 2.67-2.54 (m, 7H),1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 9H), 1.14 (t, 3H), 1.05 (t, 3H).
【実施例２５】
【０１２２】
Ｎ−［４−（｛３，５−ジエチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１２３】
【化３３】
2005517681.tif 000034
【０１２４】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩の方法により調製した。生成物(0.43 g, 99 %): MS (電子スプレー) 389 (M+H)+, 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.53(t, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.16 (t, 3H),1.10 (t, 3H).
【実施例２６】
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０１２６】
【化３４】
2005517681.tif 000035
【０１２７】
化合物を実施例１４の方法により調製した。生成物 (4.33 g, 95 %): Rf = 0.46 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS(電子スプレー) 422 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.21 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.97 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.61(q, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (t, 3H), 1.11 (t, 3H).
【実施例２７】
【０１２８】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（５−ニトロ−２−ピリジニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１２９】
【化３５】
2005517681.tif 000036
【０１３０】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩の方法により調製した。生成物 (0.185 g, 89 %): Mp. 166-168 °C,1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.12 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H),7.20 (d, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.49 (t, 2H), 2.76 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.18 (t,3H), 1.12 (t, 3H).
【実施例２８】
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（５−アミノ−２−ピリジニル）スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０１３２】
【化３６】
2005517681.tif 000037
【０１３３】
化合物を実施例７に記載の還元法により調製した。生成物(0.65, 69 %): Rf = 0.20 (ヘキサン中66 % EtOAc ), MS (電子スプレー)392 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d,1H), 6.79 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.03 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.54 (q, 2H),2.65 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
【実施例２９】
【０１３４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛５−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−２−ピリジニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメート（６７）の調製
【０１３５】
【化３７】
2005517681.tif 000038
【０１３６】
化合物を実施例８の方法により調製した。生成物(0.185 g, 76 %): Rf = 0.66 (EtOAc), MS (電子スプレー)476 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.37 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.60 (q,2H), 2.68 (q, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.17 (t, 3H), 1.08(t, 3H).
【実施例３０】
【０１３７】
Ｎ−｛６−［（３，５−ジエチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］−３−ピリジニル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０１３８】
【化３８】
2005517681.tif 000039
【０１３９】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩の方法により調製した。生成物(0.189 g, 100 %): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.58(d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.75 (q,2H), 2.58 (q, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.19-1.08 (m, 6H).
【実施例３１】
【０１４０】
２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【０１４１】
【化３９】
2005517681.tif 000040
【０１４２】
化合物を実施例１の方法により調製した。生成物 (0.146 g, 39 %): MS (電子スプレー) 326 (M+H)+, 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 3.15 (t,2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.54-2.36 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 6H).
【実施例３２】
【０１４３】
２−｛４−［（４−クロロフェニル）スルフィニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタンアミンとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０１４４】
【化４０】
2005517681.tif 000041
【０１４５】
マレイン酸塩を実施例５の方法により実施例３１から調製した。生成物 (0.188 g, 95 %):  Mp. 159-161 °C,1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.54 (m, 4H), 6.25 (s,2H), 4.35 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.52-2.35 (m, 2H),1.18-1.06 (m, 6H).
【実施例３３】
【０１４６】
メチル６−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ニコチネートの調製
【０１４７】
【化４１】
2005517681.tif 000042
【０１４８】
段階１．メチル６−［（５−メチル−２−ピリジニル）ジスルファニル］ニコチネートの調製
【０１４９】
【化４２】
2005517681.tif 000043
【０１５０】
スルフリルクロリド（０．９５ｍＬ、１１．８ミリモル）を６−メルカプト−ニコチン酸メチルエステル（１ｇ、５．９１ミリモル）の懸濁物（２５ｍＬの四塩化炭素中）に添加した。混合物を室温で１．５日撹拌し、濃縮した。生成物（０．６２ｇ、６３％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。Rf = 0.48 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 337(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.97 (d, 2H),8.27 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 3.92 (s, 6H).
段階２．メチル６−［（２−オキソ−１−プロピオニルブチル）スルファニル］ニコチネートの調製
【０１５１】
【化４３】
2005517681.tif 000044
【０１５２】
水素化ナトリウム（０．１１９ｇ、２．９７５ミリモル、６０％）を室温で段階１の生成物（０．６ｇ、１．７８６ミリモル）および３，５−ヘプタジオン（０．２２９ｇ、１．７８６ミリモル）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（０．１３ｇ、２５％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により単離した。Rf = 0.20 (ヘキサン中33 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 296(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d,2H), 8.06 (dd, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.76-2.53 (m, 4H), 1.08-0.99(m, 6H).
段階３．メチル６−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］ニコチネートの調製
【０１５３】
【化４４】
2005517681.tif 000045
【０１５４】
２（ＢＯＣアミノ）エチルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）とヒドラジンの反応により調製された（２−ヒドラジノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８１ｇ、０．４６２ミリモル）を段階１の生成物（０．１３ｇ、０．４４ミリモル）の溶液（２ｍＬのエタノール中）に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、２４時間還流し、濃縮した。生成物（０．１６ｇ、６３％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。Rf = 0.42 (ヘキサン中50 % EtOAc ).  MS (電子スプレー)335 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.95 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.59 (q,2H), 2.66 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.15 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
【実施例３４】
【０１５５】
メチル６−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝ニコチネートとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０１５６】
【化４５】
2005517681.tif 000046
【０１５７】
実施例３３（０．１３ｇ、０．４４ミリモル）の溶液（１ｍＬのメタノール中）をジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）で処理した。溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム（３ｍＬ）中に取り、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成された油を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、室温のマレイン酸で処理した。混合物を濾過し、固体を真空乾燥すると、白色固体（０．０４ｇ）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.88 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.33 (q,2H), 3.88 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 2.54 (q, 2H), 1.13 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
【実施例３５】
【０１５８】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｉ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【０１５９】
【化４６】
2005517681.tif 000047
【０１６０】
実施例１におけるように調製された３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ、２．４ミリモル））の懸濁物（１．５ｍＬのアセトニトリル中）に水酸化ナトリウム（０．３８ｇ、９．６０ミリモル）を添加し、混合物を室温でアルゴン下で３０分間撹拌した。クロロエチルアミン塩酸（０．４２ｇ、３．６ミリモル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．３３ｇ、０．０９６ミリモル）を添加し、混合物を３時間還流し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶離剤として酢酸エチル中５％メタノールを使用してシリカゲルのプラグをとおして濾過すると、生成物０．７ｇ、１００％を与えた。Rf = 0.08 (EtOAc 中5 % MeOH ), MS (電子スプレー) 294(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.86(m, 4H), 4.10 (t, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.71 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (t, 3H),1.08 (t, 3H).
【実施例３６】
【０１６１】
Ｎ−（２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルアミンの調製
【０１６２】
【化４７】
2005517681.tif 000048
【０１６３】
ナトリウムメトキシド（０．２４ｇ、４．４１ミリモル）の溶液（２．２ｍＬの無水メタノール中）に実施例３５（０．５９ｇ、２ミリモル）の溶液（２．２ｍＬのメタノール中）を添加した。生成された混合物をパラホルムアルデヒド（０．０８３ｇ、３．７５ミリモル）の懸濁物（２．３ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．０７６ｇ、２ミリモル）を一度に添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ）により単離した (0.44 g, 72 %)。 Rf = 0.07 (EtOAc 中5 % MeOH ), MS(電子スプレー) 308 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.94-6.89(m, 4H), 4.16 (t, 1H), 3.06 (t, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (t, 3H),1.05 (t, 3H).
【実施例３７】
【０１６４】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルエタンアミンとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０１６５】
【化４８】
2005517681.tif 000049
【０１６６】
マレイン酸（０．１７ｇ、１．４６ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）を実施例３６（０．４４ｇ、１．４３ミリモル）の溶液（５ミリモルのエーテル中）に添加した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、シリンジによりエーテルを除去した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、真空乾燥すると生成物０．５ｇ、８４％を与えた。MS (電子スプレー) 308 (M+H)+, RT = 3.57, Mp. 95 - 97°C. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.13-6.99 (m, 4H), 5.99 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 3.35 (t, 3H), 2.68-2.43 (m, 6H),1.07 (t, 3H), 1.00 (t, 3H).
【実施例３８】
【０１６７】
Ｎ−（２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの調製
【０１６８】
【化４９】
2005517681.tif 000050
【０１６９】
ナトリウムメトキシド（０．２４ｇ、４．４１ミリモル）の溶液（２．２ｍＬの無水メタノール中）に実施例３５（０．５９ｇ、２ミリモル）の溶液（２．２ｍＬのメタノール中）を添加した。生成された混合物をパラホルムアルデヒド（０．０８３ｇ、３．７５ミリモル）の懸濁物（２．３ｍＬのメタノール中）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０．０７６ｇ、２ミリモル）を一度に添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチち、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ）により単離した(0.05 g, 8 %)。  Rf = 0.22 (EtOAc 中5 % MeOH ), 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 6.93-6.89 (m, 4H), 4.15 (t, 1H), 2.78-2.57 (m, 6H), 2.30(s, 6H), 1.15 (t, 3H), 1.09 (t, 3H).
【実施例３９】
【０１７０】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０１７１】
【化５０】
2005517681.tif 000051
【０１７２】
マレイン酸（０．１３ｇ、１．１２ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）を実施例３８（０．３７ｇ、１．１５１ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）に添加した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、シリンジでエーテルを除去した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、真空乾燥すると生成物０．４３ｇ、８６％を与えた。MS (電子スプレー) 322 (M+H)+, RT = 3.54, 1H NMR (300MHz, DMSO) δ 7.13-6.96 (m, 4H), 6.03 (s, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 2.85(s, 6H), 2.69 (q, 2H), 2.47 (q, 2H), 1.09-0.98 (m, 6H).
【実施例４０】
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジンカルボキシレートの調製
【０１７４】
【化５１】
2005517681.tif 000052
【０１７５】
段階１．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジンカルボキシレートの調製
【０１７６】
【化５２】
2005517681.tif 000053
【０１７７】
（Ｒ）−３−ピロリジノール（１．００ｇ、１１ミリモル）の溶液（２２ｍＬのテトラヒドロフラン中）を０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．０１ｇ、１４ミリモル）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると油（２．００ｇ、１００％）を与えた。Rf = 0.57 (酢酸エチル中67 %ヘキサン); MS (電子スプレー) 188 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.45 - 4.43 (m, 1 H), 3.49 -3.36 (m, 4 H), 2.20 - 1.80 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−ピロリジンカルボキシレートの調製
【０１７８】
【化５３】
2005517681.tif 000054
【０１７９】
メタンスルホニルクロリド（０．７２ｍＬ、９．２４ミリモル）を段階１の生成物（１．４５ｇ、７．７４４ミリモル）、ジメチルアミノピリジン（０．０４７ｇ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０６７ミリモル）の溶液（１３ｍＬのアセトニトリル中）に添加した。混合物を０℃のアルゴン下で３０分間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると生成物（７５％）１．５４ｇを与えた。Rf = 0.25 (ヘキサン中50 % EtOAc ), 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ5.28-5.23 (m, 1H), 3.72-3.43 (m, 4H), 3.04 (s,3H), 2.27-2.04 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−ピロリジンカルボキシレートの調製
【０１８０】
【化５４】
2005517681.tif 000055
【０１８１】
段階２の生成物（０．１７ｇ、０．６４１ミリモル）の溶液（４ｍＬのテトラヒドロフラン中）にピラゾール３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．１０７ｇ、０．４２７ミリモル）および次に水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６４１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に暖めた。撹拌を室温で２時間継続した。混合物を１７時間還流し、水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物０．１ｇ、５６％を与えた。Rf = 0.58 (ヘキサン中50 % EtOAc ), 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.90 (m, 4H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.80-3.71(m, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 1.47 (s, 9H),1.17-1.05 (m, 6H).
【実施例４１】
【０１８２】
３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１−［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−ピラゾール、塩酸の調製
【０１８３】
【化５５】
2005517681.tif 000056
【０１８４】
実施例４０（０．１ｇ、０．２３８ミリモル）の溶液（１ｍＬのエーテル中）にＨＣｌ（６．４ｍＬ、２Ｍ）（エーテル中）を室温で添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。MS (電子スプレー) 320 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, DMSO)δ 7.12-6.95 (m, 4H), 5.21-5.16 (m, 1H), 3.63-3.30 (m, 4H), 2.70 (q, 2H),2.50-2.12 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 6H).
【実施例４２】
【０１８５】
Ｎ−（２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８６】
【化５６】
2005517681.tif 000057
【０１８７】
段階１．Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８８】
【化５７】
2005517681.tif 000058
【０１８９】
ノシルクロリド（１２．４３ｇ、０．０５６１モル）を２−アミノ−２−メチルプロパノール（５ｇ、０．０５６１モル）およびトリエチルアミン（７．８ｍＬ、０．０８４１モル）の冷却した（０℃）溶液（１１０ｍＬのジクロロメタン中）に分割して添加した。生成された曇った黄色溶液を放置して室温に暖め、１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（９．４３ｇ、６２％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。Rf = 0.30 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 274 (M)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.35 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 5.14(s, 1H), 3.49 (d, 2H), 2.08 (t, 1H), 1.20 (s, 6H).
段階２．２，２−ジメチル−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アジリジンの調製
【０１９０】
【化５８】
2005517681.tif 000059
【０１９１】
メタンスルホニルクロリド（２．６７ｍＬ、０．０３４４モル）を段階１の生成物（９ｇ、０．０３２８モル）およびトリエチルアミン（９．１５ｍＬ、０．０６５６モル）の懸濁物（１００ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチした。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（８．３２ｇ、９８％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製した。  Rf = 0.63 (ヘキサン中50 % EtOAc ), 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 2.52 (s, 2H),1.60 (s, 6H).
段階３．Ｎ−（２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，１−ジメチルエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
【０１９２】
【化５９】
2005517681.tif 000060
【０１９３】
ピラゾール３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ、３．９ミリモル）の溶液（３９ｍＬのテトラヒドロフラン中）に水素化ナトリウム（０．２３４ｇ、５．８５ミリモル）を室温で添加した。混合物を５分間撹拌し、段階２からの生成物（１ｇ、３．９０ミリモル）を添加し、室温でアルゴン下で１６時間撹拌を継続した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を生理食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製すると生成物１．６５ｇ、８３％を与えた。  Rf = 0.38, MS (電子スプレー) 507 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 2H), 8.08 (d, 2H),6.91 (d, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.6 (q, 4H), 1.28-1.22 (m, 12H).
【実施例４３】
【０１９４】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１，１−ジメチルエチルアミンの調製
【０１９５】
【化６０】
2005517681.tif 000061
【０１９６】
実施例４２（１．３４ｇ、２．６４５ミリモル）、ベンゼンチオール（０．８１ｍＬ、７．９３５ミリモル）、炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５８ミリモル）、アセトニトリル（６５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１．３２ｍＬ）の混合物を５０℃に２日間加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２５％ＭｅＯＨ）により精製すると生成物０．８１ｇ、９５％を与えた。MS (電子スプレー) 322 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 6.93-6.89 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.26-1.04 (m,12H).
【実施例４４】
【０１９７】
１−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−メチル−２−プロパンアミンとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０１９８】
【化６１】
2005517681.tif 000062
【０１９９】
マレイン酸（０．１９５ｇ、１．６８ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）を実施例４３（０．５４ｇ、１．６８ミリモル）の溶液（５ｍＬのエーテル中）に添加した。混合物をアルゴン下で３０分間撹拌し、エーテルをシリンジで除去した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、真空乾燥すると、生成物０．６９ｇ、９３％を与えた。MS (電子スプレー) 322 (M+H)+, RT = 3.98, Mp. 120 - 122°C.  1H NMR (300 MHz, DMSO)δ7.14-6.98(m, 4H), 6.00 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.70 (q, 2H), 2.50 (q, 2H), 1.22 (s, 6H),1.09 (t, 3H), 0.99 (t, 3H).
【実施例４５】
【０２００】
エチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパノエートの調製
【０２０１】
【化６２】
2005517681.tif 000063
【０２０２】
実施例１におけるように調製された３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．１７ｇ、０．６４１ミリモル）の溶液（５ｍＬのテトラヒドロフラン中）にエチル２−ブロモプロピオネート（０．１０７ｇ、０．４２７ミリモル）、次に水素化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．６４１ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、生成物０．１ｇ、５６％を与えた。  Rf = 0.6 (ヘキサン中50 % EtOAc ).  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.86 (m, 4H), 4.93 (q, 1H), 4.22-4.15(m, 4H), 2.71-2.56 (m, 4H), 1.87 (d, 3H), 1.32-1.04 (m, 12H).
【実施例４６】
【０２０３】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンアミドの調製
【０２０４】
【化６３】
2005517681.tif 000064
【０２０５】
実施例４５で調製した化合物（０．４３ｇ、１．１９８ミリモル）を室温のメタノール中のアンモニア（１０ｍＬ、２Ｍ）で処理した。溶液を室温で２日間撹拌し、濃縮すると生成物０．４ｇを与えた（更に精製せずに次の段階に使用された）。Rf = 0.16 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 322(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.94-6.88 (m,4H), 4.83 (q, 1H), 2.75-2.59 (m, 4H), 1.85 (d, 3H), 1.18 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).
【実施例４７】
【０２０６】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロピルアミンの調製
【０２０７】
【化６４】
2005517681.tif 000065
【０２０８】
実施例４６（０．１ｇ、０．３１１ミリモル）およびボラン−テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１Ｍ）複合体の混合物（２ｍＬのテトラヒドロフラン中）を１時間還流し、メタノール（１ｍＬ）で緩徐にクエンチした。６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１．５時間還流し、室温に冷却した。混合物を１Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、生成物０．１ｇを与えた。  Rf = 0.14 (EtOAc 中25 % MeOH ).
【実施例４８】
【０２０９】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロピルアミンの調製
【０２１０】
【化６５】
2005517681.tif 000066
【０２１１】
マレイン酸（０．０３３２ｇ、０．２８６ミリモル）の溶液（１ｍＬのエーテル中）を実施例４７（０．０８ｇ、０．２６ミリモル）の溶液（１ｍＬのエーテル中）に添加した。混合物をアルゴン下で１時間撹拌し、濾過した。残留物をエーテル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、真空乾燥すると、生成物０．０８ｇ、７８％を与えた。MS (電子スプレー) 308 (M+H)+, RT = 3.46, mp. 162°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.12-6.99(m, 4H), 5.99 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.39-3.18 (m, 2H), 2.71-2.43 (m, 4H),1.37 (d, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.99 (t, 3H).
【実施例４９】
【０２１２】
｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリルの調製
【０２１３】
【化６６】
2005517681.tif 000067
【０２１４】
化合物を実施例１の方法により調製した。生成物 (0.55 g, 95 %): Rf = 0.53 (ヘキサン中50 % EtOAc),GC/MS 289 (M)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.97-6.89 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.58 (q, 2H), 1.25-1.14 (m, 6H).
【実施例５０】
【０２１５】
３−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−ブタノン、二塩酸の調製
【０２１６】
【化６７】
2005517681.tif 000068
【０２１７】
実施例４６（０．１２９ｇ、０．３８４ミリモル）の溶液（１ｍＬのエーテル中）にＨＣｌ（３ｍＬ、２Ｍ）（エーテル中）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、固体を濾取し、真空乾燥すると生成物０．０８ｇを与えた。  mp 167 °C, MS (電子スプレー) 322(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.08-6.97 (m, 4H), 4.92(q, 1H), 2.68-2.41 (m, 6H), 1.61 (d, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.94 (t, 3H).
【実施例５１】
【０２１８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルファニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０２１９】
【化６８】
2005517681.tif 000069
【０２２０】
実施例７で調製されたアニリン（０．４ｇ、１．０２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４１ミリモル）の溶液（５ｍＬのピリジンおよび５ｍＬのトルエン中）に２，２−ジメチルコハク酸無水物（０．２ｇ、１．５６ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で１晩還流し、減圧下濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により単離した（０．４１ｇ、８０％）。  MS (電子スプレー) 501 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.00 (t, 1H), 4.17 (t, 2H),3.61 (t, 2H), 2.70-2.54 (m, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 6H), 1.18 (t, 3H), 1.09(t, 3H).
【実施例５２】
【０２２１】
１−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｉ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオンの調製
【０２２２】
【化６９】
2005517681.tif 000070
【０２２３】
実施例１の段階５に記載の方法によりＨＣｌ塩を調製した。生成物(0.39 g, 100 %): mp 167 °C.1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.06 (d, 2H), 5.98 (d, 2H), 3.31 (t, 2H),2.38 (t, 2H), 1.69 (q, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.51 (q, 2H), 0.27 (s, 6H), 0.08 (t,3H), 0.02 (t, 3H).
【実施例５３】
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（３，５−ジオキソ−４−モルホリニル）フェニル］スルファニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０２２５】
【化７０】
2005517681.tif 000071
【０２２６】
化合物を実施例５１の方法により調製した。生成物 (0.11 g,22 %).  MS(電子スプレー) 521 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.05 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.02 (t, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.21 (t, 2H), 3.61(t, 2H), 2.72-2.58 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).
【実施例５４】
【０２２７】
４−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）−３，５−モルホリンジオン塩酸の調製
【０２２８】
【化７１】
2005517681.tif 000072
【０２２９】
ＨＣｌ塩を実施例１の段階５に記載の方法により調製した。生成物(0.08g, 94 %): Mp. 190 °C.  1H NMR (300 MHz,DMSO) δ
【実施例５５】
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０２３１】
【化７２】
2005517681.tif 000073
【０２３２】
化合物を実施例１に記載の方法により調製した。  Rf = 0.50 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)393 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d,2H), 7.12 (d, 2H), 3.65 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
【実施例５６】
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０２３４】
【化７３】
2005517681.tif 000074
【０２３５】
化合物を実施例６に記載の方法により調製した。
【実施例５７】
【０２３６】
２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｉ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【０２３７】
【化７４】
2005517681.tif 000075
【０２３８】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩に対する方法により調製した。  Rf = 0.3 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 293(M+H)+, RT = 3.13.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 8.02 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.19(s, 3H).
【実施例５８】
【０２３９】
４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝アニリン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２４０】
【化７５】
2005517681.tif 000076
【０２４１】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩に対する方法により調製した。  Rf = 0.15 (CH2Cl2中20%MeOH ), MS (電子スプレー) 263 (M+H)+, RT = 2.47, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.20 (t,2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
【実施例５９】
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０２４３】
【化７６】
2005517681.tif 000077
【０２４４】
実施例５６（０．４５ｇ、１．２４ミリモル）の溶液（５ｍＬのジクロロメタン中）にポリ−４−ビニル−ピリジン（０．４０９ｇ、３．７２ミリモル）、次にトリメチルアセチルクロリド（０．１５３ｍＬ、１．２４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を粗いフィルターフリットをとおして濾過し、濾液を濃縮すると黄色の油を与え、それをヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけると、黄色の固体（０．２７ｇ、４９％）を与えた。MS (電子スプレー) 447 (M+H)+.  Rf  =0.5 (50% EtOAc/ ヘキサン)1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d,2H), 6.95 (d, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.64(s, 9H), 1.35 (s, 9H).
【実施例６０】
【０２４５】
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２４６】
【化７７】
2005517681.tif 000078
【０２４７】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩に対する方法により調製した。Rf = 0.30 (CH2Cl2中20% MeOH), MS (電子スプレー) 347 (M+H)+, RT = 3.15.  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.67 (m, 2H), 3.62 (m,2H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.64 (s, 9H).
【実施例６１】
【０２４８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−｛［エチルアミノ）カルボノチオイル］アミノ｝フェニル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０２４９】
【化７８】
2005517681.tif 000079
【０２５０】
化合物を実施例８に記載の方法により調製した。生成物 (0.02 g, 54 %), Rf = 0.30 (CH2Cl2中20%MeOH), MS (電子スプレー) 450 (M+H)+.
【実施例６２】
【０２５１】
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）−Ｎ’−エチルチオ尿素、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２５２】
【化７９】
2005517681.tif 000080
【０２５３】
化合物を実施例７に記載の方法により調製した。Rf = 0.3 (CH2Cl2中20% MeOH),MS (電子スプレー) 350 (M+H)+, RT = 2.69, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.05(d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.50 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.36 (s, 3H),2.20 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
【実施例６３】
【０２５４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０２５５】
【化８０】
2005517681.tif 000081
【０２５６】
化合物を実施例２２に記載の方法により調製した。Rf = 0.45 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 406 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 2H), 7.05 (d, 2H),4.23 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.7 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.44 (s,9H).
【実施例６４】
【０２５７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０２５８】
【化８１】
2005517681.tif 000082
【０２５９】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩に対する方法により調製した。Rf = 0.35 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 377 (M+H)+.
【実施例６５】
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル（メチル）カルバメートの調製
【０２６１】
【化８２】
2005517681.tif 000083
【０２６２】
化合物を実施例８に記載の方法により調製した。Rf = 0.30 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 461 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, 2H), 6.97 (d, 2H),4.20 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.45 (s,9H), 1.34 (s, 9H).
【実施例６６】
【０２６３】
Ｎ−［４−（｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルファニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２６４】
【化８３】
2005517681.tif 000084
【０２６５】
化合物を実施例７のＴＦＡ塩に対する方法により調製した。 MS (電子スプレー) 361 (M+H)+.  1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 4.43 (t, 2H), 3.55 (t,2H), 2.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【実施例６７】
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−ブロモフェニル）スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０２６７】
【化８４】
2005517681.tif 000085
【０２６８】
化合物を実施例１４に記載の方法により調製した。MS (電子スプレー) 455 (M+2)+.  1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.28 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.12 (t, 2H),3.56 (q, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.51 (q, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (t, 3H), 1.03 (t,3H).
【実施例６８】
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテニル］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０２７０】
【化８５】
2005517681.tif 000086
【０２７１】
段階１．２−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテニル］−１，３，２−ベンゾジオキサボロールの調製
【０２７２】
【化８６】
2005517681.tif 000087
【０２７３】
カテコールボラン（２．６ｍＬ、２４．３４ミリモル）および３，３−ジメチル−１−ビチン（ｂｙｔｙｎｅ）をアルゴン下で５℃のフラスコ中で合わせた。フラスコをシールし、溶液を室温で３０分間、そして７０℃で２時間撹拌した。次に溶液を室温に冷却し、減圧下濃縮すると２−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテニル］−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（４．１ｇ、７０％）、GC/MS 203 (M+H)を与えた。  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 1.11 (s, 9H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテニル］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０２７４】
【化８７】
2005517681.tif 000088
【０２７５】
実施例６７の化合物（０．１ｇ、０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１５分間脱気した。２−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテニル］−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（段階１、０．０６７ｇ、０．３３ミリモル）、飽和炭酸ナトリウム（０．２２ｍＬ、０．４４ミリモル）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．０１３４ｇ、０．０４４ミリモル）の添加中脱気を継続した。次に混合物を５時間還流加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。生成された残留物を酢酸エチル中５０％ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）で精製すると、生成物（５１ｍｇ、５１％）を与えた。MS (電子スプレー) 458 (M+H)+ 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ7.17 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.17 (d, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.57(q, 2H), 2.57 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.04 (t, 3H).
【実施例６９】
【０２７６】
２−［４−（｛４−［（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテニル］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２７７】
【化８８】
2005517681.tif 000089
【０２７８】
実施例６８の化合物（５０ｍｇ、０．１１ミリモル））の溶液（１．８ｍＬのジクロロメタン中）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。生成された溶液を室温で４時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製すると生成物（１８ｍｇ、３５％）を与えた。MS (電子スプレー) 358 (M+H)+, HPLC, RT = 3.54.  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.19 (s, 2H),4.35 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.53 (q, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.09 (s,9H), 1.04 (m, 6H).
【実施例７０】
【０２７９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０２８０】
【化８９】
2005517681.tif 000090
【０２８１】
実施例６７の生成物（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１５分間脱気した。２−（トリメチルスタンニル）−１，３−チアゾール（８２ｍｇ、０．３３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ミリモル）の添加中に脱気を継続した。次に混合物を１８時間還流加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機抽出物を無水物硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。生成された残留物を逆相ＨＰＬＣで精製すると生成物（２２ｍｇ、３０％）を与えた。MS (電子スプレー) 459 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.00 (d, 2H),5.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.63 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (m,6H).
【実施例７１】
【０２８２】
２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］スルファニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０２８３】
【化９０】
2005517681.tif 000091
【０２８４】
実施例７０（２０ｍｇ、０．０４４ミリモル）の溶液（０．７５ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。生成された溶液を室温で３時間撹拌し、次に減圧下濃縮すると、生成物（１６．５ｍｇ、８０％）を与えた。MS (電子スプレー) 359 (M+H)+, HPLC RT = 2.86.  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.35-7.37 (m,3H), 6.94 (d, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.52 (q, 2H),
組み合わせの化学合成の一般的方法
反応をテフロンで裏打ちしたネジ蓋の付いた８−ｍＬのガラスバイヤル中もしくは、４８の５．６−ｍＬの反応ウェルの６×８マトリックスから成るポリプロピレンの反応ブロック中で実施し、各反応ウェルは１５〜４５ミクロンのポリエチレンのフリットを取り込み、この種の反応ブロックはＲｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡからＦｌｅｘＣｈｅｍＴＭ反応器ブロックとして市販されている。反応器ブロックはゴムのガスケットおよび固定装置でシールされ、オーブン（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中での回転により混合しながら加熱することができる。以下は前記の方法の具体的な例である。
【実施例７２】
【０２８５】
段階１．Ｎ−アルキル化ピラゾールの調製
【０２８６】
【化９１】
2005517681.tif 000092
【０２８７】
具体的な方法において、α−ブロモメチルおよび／もしくはα−クロロメチルケトンの溶液をジオキサン中１．０Ｍとして調製し、ピラゾールの溶液（市販のものもしくは実施例１、段階３および４に記載のように調製）をジオキサン中２５０ｍＭとして調製した。ポリプロピレン反応ブロック中の各反応ウェルにヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）、次にピペリジノメチルポリスチレン（２００ｍｇ、０．７ミリモル、３．５ミリモル／ｇ）、所望のピラゾール（８００μＬ、０．２ミリモル）の溶液および所望のα−ハロメチルケトン（６００μＬ、０．６ミリモル）の溶液を添加した。反応ブロックをゴムのガスケットでシールし、固定し、次に６５〜８０℃で１〜２．５日間回転により混合しながら加熱した。反応ブロックを室温に放置冷却させた後、ブロックを分解し、反応ウェルの内容物を回収９６−ウェルの深穴用微量滴定プレート中に濾過し、アセトニトリルもしくはジクロロメタンで洗浄した。濾過溶液の純度および正確な正体をＨＰＬＣ／ＵＶ／ＥＬＳＤおよびＬＣ／ＭＳにより分析し、複数試料遠心分離真空蒸発機を使用して蒸発乾燥した。
段階２．酢酸アンモニウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムによるＮ−アシル化ピラゾールの還元アミノ化
前段階からの粗生成物（０．２ミリモル規模）を４００μＬのメタノールに溶解し、この溶液の５０μＬ（約１５〜２５μモル）を所望に応じて各反応ウェルに添加した。メタノール中の酢酸アンモニウムの溶液（１．５Ｍ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（メタノール中１．０Ｍ）を調製した。各反応ウェルに粉末化４Å分子ふるい（２５ｍｇ）、次に酢酸アンモニウム溶液（１６７μＬ、２５０μモル）を添加し、次に反応混合物を５〜１０分間軌道震盪により混合した。次にシアノホウ水素化ナトリウム（２５μＬ、２５μモル）溶液を各反応ウェルに添加し、次に反応ブロックをガスケットでシールし、室温で１８時間回転した。反応ブロックを分解し、反応ウェル内容物の反応内容物を回収９６−ウェル深穴用プレート中に濾過し、２×２５０μＬのジクロロメタンで洗浄した。十分に換気された蒸気フードを使用して、６．０ＮのＨＣｌ（２０μＬ）、次に５．０ＮのＮａＯＨ（１２０μＬ）および水（５００μＬ）を各濾液に添加した。反応混合物を１時間混合後、有機相を清浄なバイヤルもしくは９６−ウェルの深穴用微量滴定プレート中のウェルに取り出した。生成物溶液をその純度および正確な正体をＨＰＬＣ／ＵＶ／ＥＬＳＤおよびＬＣ／ＭＳにより分析し、複数試料遠心分離真空蒸発機を使用して蒸発乾燥した。特に興味深い化合物に対しては、この段階を４倍規模で実施し、生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより特徴を調べた。
【実施例７３】
【０２８８】
エチル１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートおよびエチル１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【０２８９】
【化９２】
2005517681.tif 000093
【０２９０】
段階１．エチル３−クロロ−２，４−ジオキソペンタノエートの調製
【０２９１】
【化９３】
2005517681.tif 000094
【０２９２】
チオニルクロリド（５．７２ｍＬ、７１．２ミリモル）の溶液（２０ｍＬのトルエン中）をエチル２，４−ジオバレレート（１１．３ｇｍ、７１．２ミリモル）の溶液（７０ｍＬのトルエン中）に添加した。生成された混合物を室温で〜６５時間撹拌し、次に減圧下濃縮すると粗生成物（１３ｇｍ）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。MS (電子スプレー) 193.1 (M+H)+.
段階２．エチル３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−２，４−ジオキソペンタノエートの調製
【０２９３】
【化９４】
2005517681.tif 000095
【０２９４】
注意：発熱反応。ピリジン（２．３ｍＬ、２８．６ミリモル）を段階１で調製した化合物（５ｇｍ、２６．０ミリモル）および４−フルオロベンゼンチオール（２．７７ｍＬ、２６．０ミリモル）の混合物に非常に緩徐に添加すると、暗い溶液を与え、それを室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水および１ＮのＨＣｌ（×２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮すると粗生成物（６．７９ｇｍ）を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。MS (負のイオン電子スプレー) 283.3 (M-H)-; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 4.28 (q, 2H),2.34 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
段階３．エチル４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【０２９５】
【化９５】
2005517681.tif 000096
【０２９６】
ヒドラジン水和物（１．１ｍＬ、２２．７ミリモル）を段階２の生成物（６．７９ｇｍ、２３．９ミリモル）の溶液（９５ｍＬのエタノール中）に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０、４：２ヘキサン：酢酸エチル）による粗物質の精製により生成物（４．８ｇ、７２％）を与えた。: MS (電子スプレー) 280.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.10-6.90 (m, 4H), 4.08 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.08 (t,3H).
段階４．エチル１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
【０２９７】
【化９６】
2005517681.tif 000097
【０２９８】
および
エチル１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製
【０２９９】
【化９７】
2005517681.tif 000098
【０３００】
炭酸セシウム（２．９７ｇｍ、９．１４ミリモル）を段階３で調製した生成物（１．２８ｇｍ、４．５７ミリモル）の溶液（３０ｍＬのジメチルホルムアミド中）に添加し、混合物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（１．２３ｇｍ、５．４８ミリモル）を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０、４：２ヘキサン：酢酸エチル）による精製により生成物を与えた。: 73A (476 mg, 25%) MS (電子スプレー) 423.9 (M+H)+; および 73B(214 mg, 11%): MS (電子スプレー) 423.9 (M+H)+.
【実施例７４】
【０３０１】
エチル１−（２−アミノエチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３０２】
【化９８】
2005517681.tif 000099
【０３０３】
純粋な（ｎｅａｔ）ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．１８ミリモル）を実施例７３Ａ（１００ｍｇ、０．２２１ミリモル）の溶液（１．６ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。生成された混合物を室温で〜６５時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。次に生成された混合物を最少量のジクロロメタン中に溶解した。ジエチルエーテルを添加し、濾過すると白色固体として生成物（８０ｍｇ、８３％）を与えた。MS (電子スプレー) 324.1 (M+H)+;1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.92 (br, s, 3H), 7.20-7.10 (m, 4H), 4.63 (t, 2H), 4.23(q, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.13 (t, 3H).
【実施例７５】
【０３０４】
エチル１−（２−アミノエチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３０５】
【化９９】
2005517681.tif 000100
【０３０６】
生成物を実施例７３Ｂから出発して前記と同様な方法を使用して調製した。収量：５５ｍｇ、白色固体、５２％。MS (電子スプレー) 324.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.93 (br, s, 3H), 7.11-7.05 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.16(q, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).
【実施例７６】
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０３０８】
【化１００】
2005517681.tif 000101
【０３０９】
実施例７３Ａ（５００ｍｇ、１．１８ミリモル）の０℃の溶液（１ｍＬの無水テトラヒドロフラン中）にリチウムアルミナム水素化物（１Ｍ、３．５４ｍＬ）の溶液（テトラヒドロフラン中）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次に２時間にわたり室温に暖めた。Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）（１ｇｍ）を添加し、次に水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１ｍＬ）および再度水（３ｍＬ）を緩徐に添加した。懸濁物を１時間撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮すると生成物（４１０ｍｇ、９１％）を与えた。: MS (電子スプレー) 381.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 7.15-6.85 (m, 4H), 5.33 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.35-3.25(m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (t, 9H)
【実施例７７】
【０３１０】
｛１−（２−アミノエチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝メタノールの調製
【０３１１】
【化１０１】
2005517681.tif 000102
【０３１２】
化合物を実施例７４に対するものと同様な方法を使用して調製した。収量：４７ｍｇ、４５％。MS (電子スプレー) 282.0 (M+H)+;1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 7.90 (br s, 2H), 7.15-7.00 (m, 4H), 5.50 (br, s, 1H), 4.53 (br, s, 2H),4.37 (t, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
【実施例７８】
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０３１４】
【化１０２】
2005517681.tif 000103
【０３１５】
生成物を実施例７３Ｂから出発して、実施例７６に類似の方法を使用して調製した。MS (電子スプレー) 381.9 (M+H)+.
【実施例７９】
【０３１６】
｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタノール、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３１７】
【化１０３】
2005517681.tif 000104
【０３１８】
生成物を実施例７４のものに類似の方法を使用して調製した。MS (電子スプレー) 282.0 (M+H)+.
【実施例８０】
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０３２０】
【化１０４】
2005517681.tif 000105
【０３２１】
炭酸セシウム（１６２ｍｇ、０．５ミリモル）を実施例７６の溶液（２．５ｍＬのＤＭＦ中）に添加した。ヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．５ミリモル）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。水（５ｍＬ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、３ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：２ヘキサン：酢酸エチル）による粗物質の精製は生成物（６０ｍｇ、６１％）を与えた。: MS (電子スプレー) 395.9 (M+H)+;1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.10-6.90 (m, 4H), 4.41 (br, s, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.3(s, 3H, 重複信号), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.33 (t, 9H).
【実施例８１】
【０３２２】
４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−（メトキシメチル）−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３２３】
【化１０５】
2005517681.tif 000106
【０３２４】
化合物を実施例７４のものと同様な方法を使用して調製した。収量：６０ｍｇ、９８％。MS (電子スプレー) 296.0 (M+H)+;1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.84 (br, s, 3H), 7.20-7.10 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.33(t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【実施例８２】
【０３２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−５−（プロポキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノエートの調製
【０３２６】
【化１０６】
2005517681.tif 000107
【０３２７】
生成物を実施例８０のものと同様な方法を使用して調製した。
【実施例８３】
【０３２８】
２−［４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−５−（プロポキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３２９】
【化１０７】
2005517681.tif 000108
【０３３０】
生成物を実施例７４のものと同様な方法を使用して調製した。
【実施例８４】
【０３３１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３３２】
【化１０８】
2005517681.tif 000109
【０３３３】
４−フルオロフェノール（４８ｍｇ、０．４３ミリモル）、実施例７６（１８０ｍｇ、０．４７２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ、０．４３ミリモル）の０℃溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（６８μＬ、０．４３ミリモル）を添加した。混合物を３時間室温に放置して暖めた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０、４：２ヘキサン：酢酸エチル）により精製すると、生成物（１５０ｍｇ、７３％）を与えた。: MS (電子スプレー) 476.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO) δ 7.15-6.90 (m, 8H), 5.07 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.07(s, 3H), 1.32 (s, 9H).
【実施例８５】
【０３３４】
２−｛５−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３３５】
【化１０９】
2005517681.tif 000110
【０３３６】
生成物を実施例７４と同様な方法を使用して調製した。収量：１６０ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）。MS (電子スプレー) 376.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.90 (br, s, 3H), 7.20-6.95 (m, 8H), 5.14 (s, 2H), 4.40(t, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
【実施例８６】
【０３３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−（ブロモメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３３８】
【化１１０】
2005517681.tif 000111
【０３３９】
ピリジン（０．２ｍＬ）を実施例７６（１．２６ｍｇ、３．３ミリモル）の−５℃溶液（２５ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。三臭化リン（８９３ｍｇ、３．３ミリモル）およびピリジン（０．１ｍＬ）の溶液を滴下し、混合物を２４時間放置して室温に暖めた。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０、１：２酢酸エチル：ヘキサン）による精製により、白色固体として生成物（１．２ｇ、８２％）を与えた。: MS (電子スプレー) 443.8, 445.8 (M+H)+; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ7.20-6.90 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.16 (t, 2H),3.40-3.30 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
【実施例８７】
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−（ブロモメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３４１】
【化１１１】
2005517681.tif 000112
【０３４２】
生成物を実施例８６のものと同様な方法を使用して調製した。MS (電子スプレー) 443.9, 445.8 (M+H).
【実施例８８】
【０３４３】
２−｛５−（ブロモメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３４４】
【化１１２】
2005517681.tif 000113
【０３４５】
生成物を実施例７４のものと同様な方法を使用して調製した。収量：（ 50 mg, 99%). MS (電子スプレー) 344.0, 345.9 (M+H)+; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br, s, 3H), 7.15-7.05 (m, 4H), 4.76(s, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
【実施例８９】
【０３４６】
２−｛３−（ブロモメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３４７】
【化１１３】
2005517681.tif 000114
【０３４８】
生成物を実施例７４と同様な方法を使用して調製した。MS (電子スプレー)344.0 (M+H)+, 346.0.
【実施例９０】
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−（フルオロメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３５０】
【化１１４】
2005517681.tif 000115
【０３５１】
実施例７６（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）の０℃溶液（６ｍＬのジクロロメタン中）に（ジエチルアミン）六フッ化硫黄（１００ｍｇ、０．６２４ミリモル）を添加した。２時間の撹拌後、水（３ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０、４：２ヘキサン：酢酸エチル）による粗生成物の精製により生成物（４０ｍｇ、２０％）を与えた。: MS (電子スプレー) 383.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.20-6.90 (m, 4H), 5.44 (d, 2H), 4.90 (t, 2H), 3.35-3.25(m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
【実施例９１】
【０３５２】
２−｛５−（フルオロメチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオリド酢酸塩の調製
【０３５３】
【化１１５】
2005517681.tif 000116
【０３５４】
生成物を実施例７４と同様な方法を使用して調製した。収量：定量的。MS(電子スプレー)283.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89(br, s, 3H), 7.20-7.05 (m, 4H), 5.52 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H),2.11 (s, 3H).
【実施例９２】
【０３５５】
１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
【０３５６】
【化１１６】
2005517681.tif 000117
【０３５７】
水素化リチウム（１Ｎ、５ｍＬ）を実施例７３Ａ（４３０ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液（１５ｍＬのジメトキシエタン中）に添加した。１時間撹拌後、混合物を濃縮した。粗物質をジクロロメタン（１×）で洗浄した。クエン酸水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル（２×）で抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮すると生成物（４００ｍｇ、定量的）を与えた。: MS (電子スプレー) 395.8 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.15-7.00 (m, 4H), 4.43 (t, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.30 (s, 9H).
【実施例９３】
【０３５８】
１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の調製
【０３５９】
【化１１７】
2005517681.tif 000118
【０３６０】
生成物を実施例９２について上記のものと同様な方法を使用して調製した。MS (電子スプレー) 395.8 (M+H)+.  1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 6.95-7.05 (m’s, 4H), 4.18 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H),2.22 (s, 3H), 1.29 (s, 9H). 
【実施例９４】
【０３６１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３６２】
【化１１８】
2005517681.tif 000119
【０３６３】
シクロプロピルアミン（５１μＬ、０．７５ミリモル）を実施例９２（１００ｍｇ、０．２５ミリモル）およびジクロロメタン（３．５ｍＬ）の溶液に室温で添加し、次にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ミリモル）を添加した。反応混合物を濃縮し、粗物質を酢酸エチルに溶解し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２×）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５：５ヘキサン：酢酸エチル）による精製により生成物（６０ｍｇ、５５％）を与えた。: MS (電子スプレー) 434.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.89 (br, s, 1H), 7.05-6.90 (m, 4H), 5.15 (br, s, 1H), 4.74(t, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (s, 9H),0.75-0.85 (m, 2H), 0.40-0.43 (m, 2H).
【実施例９５】
【０３６４】
１−（２−アミノエチル）−Ｎ−シクロプロピル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３６５】
【化１１９】
2005517681.tif 000120
【０３６６】
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を実施例９４（５５ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、一部濃縮した。ジエチルエーテルを混合物に添加して、生成物の沈殿を誘起した。結晶を濾取し、減圧下乾燥すると、生成物（４８ｍｇ、８２％）を与えた。同様なプロトコールを使用して調製した他のアミドを逆相クロマトグラフィーにより精製した。実施例９５： MS (電子スプレー) 335.1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.55 (d, 1H), 7.91 (br, s, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 4.40 (t,2H), 3.26 (t, 2H) 2.70-2.81 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 0.66-0.73 (m, 2H), 0.41-0.47(m, 2H).
【実施例９６】
【０３６７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（３−アミノフェニル）スルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３６８】
【化１２０】
2005517681.tif 000121
【０３６９】
化合物を実施例６７に記載のものと同様な方法により調製した（４００ｍｇ、８３％）。
: MS (電子スプレー) 390.9 (M+H)+.  
【実施例９７】
【０３７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０３７１】
【化１２１】
2005517681.tif 000122
【０３７２】
２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３４ｍｇ、０．２８ミリモル）を実施例９６（１００ｍｇ、０．２５６ミリモル）の溶液［３ｍＬのジクロロメタンおよび（０．０６２ｍＬ、０．２５６ミリモル）のピリジン中］に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次に濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２、５：５ヘキサン：酢酸エチル）による精製により生成物（８０ｍｇ、６６％）を与えた: MS (電子スプレー) 474.9 (M+H)+.  
【実施例９８】
【０３７３】
Ｎ−（３−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３７４】
【化１２２】
2005517681.tif 000123
【０３７５】
化合物を実施例７４のものと同様な方法を使用して調製した。収量：３８ｍｇ、５２％。  MS (電子スプレー) 375.4 (M+H)+.  
【実施例９９】
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジエチル−４−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝スルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０３７７】
【化１２３】
2005517681.tif 000124
【０３７８】
ピリジン（０．０６２ｍＬ、０．２５６ミリモル）を実施例９６（１００ｍｇ、０．２５６ミリモル）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）に添加し、次にメタンスルホニルクロリド（２４μＬ、０．３１ミリモル）を添加した。室温で３時間の撹拌後、混合物を濃縮した。粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２、８：１．８：０．２  ヘキサン：酢酸エチル：メタノール）による精製により生成物（７０ｍｇ、５８％）を与えた: MS (電子スプレー) 468.8 (M+H)+.
【実施例１００】
【０３７９】
Ｎ−（３−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルファニル｝フェニル）メタンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３８０】
【化１２４】
2005517681.tif 000125
【０３８１】
実施例９９（６５ｍｇ、０．１４ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液（３ｍＬのジクロロメタン中）を室温で２時間撹拌した。反応混合物の濃縮、次に粗物質のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８：９２メタノール：ジクロロメタン）により生成物（６０ｍｇ、８９％）を与えた: MS (電子スプレー) 369.0 (M+H)+.
【実施例１０１】
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３８３】
【化１２５】
2005517681.tif 000126
【０３８４】
段階１．エチル２−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−オキソブタノエートの調製
【０３８５】
【化１２６】
2005517681.tif 000127
【０３８６】
ピリジン（１．２５ｍＬ、１５．４ミリモル）を４−フルオロベンゼンチオール（１．５４ｍＬ、１４ミリモル）およびエチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（２．４ｇｍ、１４ミリモル）の混合物に１０分間にわたり滴下した。３０分後、酢酸エチルおよび水を添加した。層を分離し、有機層をＨＣＬ（１Ｎ、２×）および生理食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮すると生成物（３．３ｇ、９２％）を黄色の油として与えた: MS (陰イオンの電子スプレー) 255.3 (M-H)-
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル. ２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３８７】
【化１２７】
2005517681.tif 000128
【０３８８】
（Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドラジドエチルアミン）（２ｇｍ、１１．４１ミリモル）を段階１の生成物（２ｇｍ、７．８ミリモル）の溶液（３５ｍＬのエタノール中）に添加した。混合物を還流し、０℃に冷却し、濾過した。回収した固体をエタノールで洗浄し、減圧下乾燥すると生成物（２．０５ｇ、７２％）を白色のふわふわした固体として与えた: MS (電子スプレー) 367.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.10-6.80 (m, 4H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H),1.90 (br, s, 3H), 1.29 (s, 9H).
【実施例１０２】
【０３８９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０３９０】
【化１２８】
2005517681.tif 000129
【０３９１】
炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８ミリモル）を実施例１０１（１００ｍｇ、０．２７２ミリモル）の溶液に添加し、次にヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．７２ミリモル）を添加した。混合物を２０時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０、４：２ヘキサン：酢酸エチル）による粗物質の精製により生成物（５０ｍｇ、４８％）を与えた: MS (電子スプレー) 381.9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.10-6.95 (m, 4H), 6.90-6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81(t, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
【実施例１０３】
【０３９２】
１−（２−アミノエチル）−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３９３】
【化１２９】
2005517681.tif 000130
【０３９４】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を実施例１０２（７０ｍｇ、０．１９ミリモル）の懸濁物（２ｍＬのジクロロメタン中）に添加し、溶液を与え、それを室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にシリカゲルの短いプラグをとおして濾過（１％、次に２％メタノール／ジクロロメタンで溶離）した。濾液を濃縮すると、生成物（５１ｍｇ、７０％）を与えた: MS (電子スプレー) 268.1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.85 (br, s, 3H), 7.10-6.90 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 3.35(br, s, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 1.95 (s, 3H).
【実施例１０４】
【０３９５】
２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０３９６】
【化１３０】
2005517681.tif 000131
【０３９７】
生成物を化合物実施例７４のものと同様な方法を使用して調製した。収量：５０ｍｇ、９７％。MS (電子スプレー) 282.1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 7.87 (br, s, 3H), 7.20-7.05 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.02 (s, 3H).
【実施例１０５】
【０３９８】
２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミン、トリフルオロ−酢酸塩（１０５Ａ）および２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩（１０５Ｂ）の調製
【０３９９】
【化１３１】
2005517681.tif 000132
【０４００】
段階１．３−クロロ−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオンの調製
化合物を実施例７３の段階１に記載のものと同様な方法を使用して調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 5.09 (s, 1H), 2.38 (s 3H), 1.23 (s, 9H).
【０４０１】
【化１３２】
2005517681.tif 000133
【０４０２】
段階２．３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５，５−ジメチル−２，４−ヘキサンジオンの調製
化合物を実施例７３の段階２に記載のものと同様な方法を使用して調製した。
【０４０３】
【化１３３】
2005517681.tif 000134
【０４０４】
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル２−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−エチルカルバメートの調製
【０４０５】
【化１３４】
2005517681.tif 000135
【０４０６】
段階２で調製した化合物（１．８９ｇ、７．０３ミリモル）およびＢＯＣ  ＨＥＡ（２．４６ｇ、１４．１ｍＬ）の溶液（３５ｍＬのエタノール中）を１６時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、次にエチルエーテルおよび酢酸エチルに溶解した。溶液をＨＣｌ（０．５Ｎ）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）。粗物質の濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４０、１：４酢酸エチル：ヘキサン）による精製により２．４：１の混合物（１．２９ｇ、４５％）として１０５Ａおよび１０５Ｂを与えた。
【０４０７】
実施例１０５Ａ：Ms (電子スプレー) 308.1 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.89-6.95(m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.92 (br s, 3H).
実施例１０５Ｂ: Ms (電子スプレー) 308.1 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ: 1.27 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.92 (br s, 3H).
段階４．２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミン、トリフルオロ−酢酸塩（１０５Ａ）および２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミン、トリフルオロ酢酸塩（１０５Ｂ）
【０４０８】
【化１３５】
2005517681.tif 000136
【０４０９】
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を１０５Ａおよび１０５Ｂ（１．１５ｇｍ、２．８２ミリモル）の溶液（２５ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。生成された混合物を室温で〜３時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。粗混合物の精製（逆相、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）により１０５Ａ（１３５ｍｇ、１１％）および１０５Ｂ（３５３ｍｇ、３０％）を与えた。
【０４１０】
実施例１０５Ａ： Ms (電子スプレー) 308.1 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.42 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.89-6.95(m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.92 (br s, 3H).
実施例１０５Ｂ： Ms (電子スプレー) 308.1 (M+H)+; 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 1.27 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.93-6.98(m, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.92 (br s, 3H).
【実施例１０６】
【０４１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（２−エチルブチル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４１２】
【化１３６】
2005517681.tif 000137
【０４１３】
段階１．Ｓ−（１−アセチル−２−オキソプロピル）エタンチオエートの調製
【０４１４】
【化１３７】
2005517681.tif 000138
【０４１５】
チオ酢酸（０．３７ｍＬ、４．２ミリモル）をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で撹拌し、０℃に冷却した。この溶液にトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、４．２ミリモル）を一度に添加し、次に３−クロロ−２，４−ペンタンジオン（０．５０ｍＬ、４．２ミリモル）を滴下すると濃厚なスラリーを生成した。反応物を放置して室温にし、次にシリカをとおして濾過した。シリカをＥｔ２Ｏで洗浄し、合わせた濾液を濃縮すると黄色の液体（７６３ｍｇ、１００％）を与え、それを更に精製せずに使用した。Rf = 0.63 (4:1 ヘキサン:EtOAc (v/v)); GC-MS m/z = 173 (M-H); 1H NMR(DMSO-d6) δ 2.17 (s, 6H), 2.41 (s, 3H) ppm.  {1H}13CNMR (DMSO-d6) δ 24.1, 29.5, 99.5, 194.1, 196.6 ppm.
段階２．Ｓ−（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンチオエートの調製
【０４１６】
【化１３８】
2005517681.tif 000139
【０４１７】
段階１の生成物（９５ｍｇ、０．５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＥｔＯＨ中）にＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドラジドエチルアミン（２００ｍｇ、０．１０ミリモル）（１ｍＬのＥｔＯＨ中）を添加した。生成された混合物を５時間還流加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗油に濃縮し、それを２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離剤として使用してシリカ上で精製すると、濃縮後に透明な油（１２８ｍｇ、７６％）を与えた。  Rf = 0.70 (EtOAc); ESLC-MS m/z = 314 (MH+);1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9H), 2.00 (s, 3H),2.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 6.88-6.96 (m,1H) ppm.
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（２−エチルブチル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４１８】
【化１３９】
2005517681.tif 000140
【０４１９】
小バイヤルに段階２の生成物（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を充填した。ＬｉＢＨ４の２．０Ｍ溶液（０．１０ｍＬ、０．２０ミリモルのＴＨＦ中）を添加し、バイヤルを震盪しながら６０℃に加熱した。３時間後、バイヤルを冷却し、１−ブロモ−２−エチルブタン（１００μＬ）を添加した。次にバイヤルを１８時間７０℃に加熱し、室温に冷却し、反応物をＭｅＯＨの添加によりクエンチした。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製すると、透明な油（４２ｍｇ、９９％）を与えた。Rf = 0.36 (1:1 ヘキサン:EtOAc (v/v)); ESLC-MS m/z =356 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.14-1.46 (m, 14H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (s,3H), 2.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13-3.22 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H),6.82-6.89 (m, 1H).
【実施例１０７】
【０４２０】
２−｛４−［（２−エチルブチル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、トリフルオロ酢酸液の調製
【０４２１】
【化１４０】
2005517681.tif 000141
【０４２２】
実施例１０６（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、生成された溶液を２時間撹拌し、次に濃縮すると透明な油（２９ｍｇ、６６％）を与えた。  ESLC-MS m/z = 256 (MH+); 1H NMR(DMSO-d6) δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.16-1.46 (m,5H), 2.16 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13-3.22 (m,2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 7.86 (s, 3H) ppm.
【実施例１０８】
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジエチル−４−（プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０４２４】
【化１４１】
2005517681.tif 000142
【０４２５】
段階１．Ｓ−（２−オキソ−１−プロピオニルブチル）エタンチオエートの調製
【０４２６】
【化１４２】
2005517681.tif 000143
【０４２７】
実施例１０６、段階１と同様な方法により調製した。生成物を黄色の油（１．５２ｇ、９４％）として得た。  Rf = 0.46 (ヘキサン／酢酸エチル = 7/1); ES-MS m/z 203((M+H)+); 1H NMR (d6-DMSO) δ 0.98 (t, J = 7.3Hz, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.47-2.54 (m, 4H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−｛［１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジスルファニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４２８】
【化１４３】
2005517681.tif 000144
【０４２９】
室温の段階１で調製した生成物（７．５ｇ、３７ミリモル）の溶液（１２３ｍＬのエタノール中）にＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドラジドエチルアミン（１３ｇ、７４ミリモル）を添加した。反応溶液は即座に緑色に変化し、アルゴン下で１．５時間撹拌し、次に更に１時間還流加熱し、次に室温に冷却し、水で希釈した。次に酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成された残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、共溶離物質をヘキサンで摩砕すると白色固体として生成物（４．２ｇ、３８％）を与えた:  ES-MS m/z 597 ((M+H)+); 1H NMR(d6-DMSO) δ 0.94 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 1.04 (t, J = 7.6, 6H), 1.34(s, 18 H), 2.28-2.35 (q, 4H), 2.39-2.46 (m, 4H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.95 (t, J= 6.7, 4H), 6.87 (m, 2H).
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジエチル−４−（プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０４３０】
【化１４４】
2005517681.tif 000145
【０４３１】
室温の段階２の生成物（５００ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液（５．２５ｍＬのＴＨＦ中）にホウ水素化リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）０．８４ｍＬを添加した。反応溶液を６０℃に２．５時間加熱した。臭化プロピル（０．３８ｍＬ、４．２ミリモル）を添加し、加熱を６０℃で１６時間継続し、次に室温に冷却し、メタノールおよび４滴の塩酸で３０分間にわたりクエンチした。次に水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水および生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ヘキサン中３３％酢酸エチルでシリカゲルのプラグをとおして濾過し、真空濃縮すると白色固体としての生成物（３２５ｍｇ、５７％）を与えた:  Rf = 0.34 (ヘキサン／酢酸エチル = 2/1); ES-MS m/z 342 ((M+H)+); 1H NMR(d6-DMSO) δ 0.90 (t, J = 7.3, 3H), 1.06-1.16 (m, 6H), 1.34 (s, 9H), 1.37-1.44(m, 2H), 2.43 (t, J = 6.9, 7.4, 2H), 2.50-2.58 (q, 2H), 2.62-2.69 (q, 2H),3.18-3.25 (q, 2H), 3.97 (t, J = 6.6, 2H), 6.91 (m, 1H).
【実施例１０９】
【０４３２】
２−［３，５−ジエチル−４−（プロピルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルアミントリフルオロアセテートの調製
【０４３３】
【化１４５】
2005517681.tif 000146
【０４３４】
室温の実施例１０８（２８４ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液（５ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応溶液を１６時間撹拌し、次に真空濃縮すると白色固体として生成物（２６０ｍｇ、８８％）を与えた: ES-MS m/z 242 ((M+H)+); 1H NMR (d6-DMSO)δ 0.91 (t,3H), 1.09 (t, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.38-1.45 (q, 2H), 2.43-2.48 (t, 2H),2.53-2.61 (q, 2H), 2.66-2.74 (q, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 7.94 (br.s, 2H). 
【実施例１１０】
【０４３５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジメチル−４−（４−ピペリジニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０４３６】
【化１４６】
2005517681.tif 000147
【０４３７】
段階１．９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４３８】
【化１４７】
2005517681.tif 000148
【０４３９】
４−ヒドロキシピペリジン（５．０ｇ、４９ミリモル）およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を０℃で撹拌した。この溶液にＦｍｏｃ−Ｃｌ（１３．９ｇ、５４ミリモル）を添加し、生成された混合物を撹拌し、１８時間放置して室温にした。反応物を濃縮し、生成されたスラリーをＥｔＯＡｃに再溶解した。生成された溶液を２．０ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると油を与え、それを、溶離剤として１：１〜１：０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）勾配を使用してシリカ上で精製すると白色固体（１１．０５ｇ、６９％）を与えたRf = 0.17 (50:50 EtOAc:ヘキサン (v/v)); ESLC-MS m/z =324 (MH+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92-7.84 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.45-7.26 (m, 4H), 4.70 (s, 1H),4.37-4.30 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.04-2.01 (m, 2H),1.69-1.54 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 2H).
段階２．９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−（アセチルスルファニル）−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４４０】
【化１４８】
2005517681.tif 000149
【０４４１】
トリフェニルホスフィン（７．８６ｇ、３０．０ミリモル）の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中）を撹拌し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ＤＥＡＤ（４．７２ｍＬ、３０ミリモル）を滴下し、次にチオ酢酸（２．１４ｍＬ、３０ミリモル）を添加した。生成された混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次にＦｍｏｃ−４−ピペリジンチオール（９．０ｇ、２９ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶液として添加した。反応物を１８時間撹拌しながら、放置して室温に暖め、次にスラリーに濃縮した。スラリーをＥｔ２Ｏ中に取り、濾過し、濾液をシリカ上に吸着させ、生成物を、溶離剤として６：１〜３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）勾配を使用してシリカ上クロマトグラフィーにより単離すると白色固体（５．８１ｇ、５０％）を与えた。Rf = 0.40 (20:80 EtOAc:ヘキサン (v/v)); ESLC-MS m/z = 382 (MH+);1H NMR (DMSO-d6) δ  7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H),7.42-7.35 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H),3.75-3.42 (m, 3H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H),1.37-1.17 (m, 2H).
段階３．９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−スルファニル−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４４２】
【化１４９】
2005517681.tif 000150
【０４４３】
段階２の生成物（２．７３ｇ、７．１６ミリモル）の懸濁物（２５ｍＬのＥｔＯＨ中）にヒドラジン一水和物（０．６０ｍＬ、１２ミリモル）を添加した。反応物は徐々に透明な溶液になった。一旦透明になった後、反応物を水（１００ｍＬ）中１．０ＮのＨＣｌ中に注入し、生成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると透明な油（２．４５ｇ、１００％）を与え、それを更に精製せずに使用した。Rf = 0.40 (20:80 EtOAc:ヘキサン (v/v)).
段階４．９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［（１−アセチル−２−オキソプロピル）スルファニル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４４４】
【化１５０】
2005517681.tif 000151
【０４４５】
Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に撹拌されたＦｍｏｃ−４−ピペリジンチオール（１７３ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液に３−クロロ−２，４−ペンタンジオンを添加した。生成された溶液を室温で３時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、次に希ＨＣｌ水溶液で一度洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると透明な油（２４０ｍｇ）を与え、それを更に精製せずに使用した。Rf = 0.28 (20:80 EtOAc:ヘキサン (v/v)); ESLC-MS m/z = 438 (MH+).段階５．９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル４−［（１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファニル］−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【０４４６】
【化１５１】
2005517681.tif 000152
【０４４７】
段階４からのジケトン（４．３５ｇ、９．９５ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）にＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドラジドエチルアミン（３．５ｇ、１９．９ミリモル）の溶液（２０ｍＬのＥｔＯＨ中）を添加した。生成された混合物を３０分間還流加熱し、室温に冷却し、次に濃縮した。生成された油をＥｔＯＡｃと水間で分配した。有機層を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残留物を１：１〜３：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（ｖ／ｖ）の勾配を使用してシリカ上で精製すると白色固体（１．４２ｇ、２段階で２５％）を与えた。Rf = 0.59 (EtOAc); ESLC-MS m/z = 577 (MH+);1H NMR (DMSO-d6) δ  7.89-7.83 (m, 2H),7.61-7.56 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H),4.40-4.28 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.88-3.62 (m, 2H),3.25-3.15 (m, 2H), 2.84-2.61 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.75-1.62 (m,2H), 1.33 (s, 9H), 1.39-1.31 (m, 2H).
段階６．ｔｅｒｔ−ブチル２−［３，５−ジメチル−４−（４−ピペリジニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０４４８】
【化１５２】
2005517681.tif 000153
【０４４９】
段階５の生成物（１．３６ｇ、２．３６ミリモル）、１Ｍの水酸化ナトリウム（８ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）を室温で混合し、１晩放置撹拌した。次に水を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、生理食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、粗生成物（４８％）４００ｍｇを得て、精製せずに次の段階に使用した。ESLC-MS m/z = 355 (MH+).
【実施例１１１】
【０４５０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４５１】
【化１５３】
2005517681.tif 000154
【０４５２】
段階１．３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−２，４−ペンタンジオンの調製
【０４５３】
【化１５４】
2005517681.tif 000155
【０４５４】
化合物を実施例１の段階１および２と同様な方法を使用して調製した。生成物（４．９４ｇ、９８％）: GC/MS 227 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.08-6.96 (m, 4H), 2.34 (s, 6H).
段階２．４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０４５５】
【化１５５】
2005517681.tif 000156
【０４５６】
化合物を実施例１の段階３と同様な方法で調製した。生成物（４．２５ｇ、８８％）。GC/MS 222 (M)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.89 (m, 4H), 2.31 (s,6H).
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４５７】
【化１５６】
2005517681.tif 000157
【０４５８】
実施例６の方法と同様。生成物（０．２５５ｇ）: Rf = 0.46 (ヘキサン中50 % EtOAc), 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.87 (m, 4H), 4.88 (m, 1H), 4.15 (t, 2H),3.54 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【実施例１１２】
【０４５９】
３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０４６０】
【化１５７】
2005517681.tif 000158
【０４６１】
３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例１、段階４のように調製）を過酸化水素（１０ｍＬ、０．０８６５モル）および酢酸（５７ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１００℃に加熱し、熱を止め、その間混合物を室温に冷却し、混合物を濃縮すると、黄色の固体（更に精製せずに次の段階に使用した）６．５４ｇを与えた。  MS (電子スプレー) 282 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.36 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 2.51 (s, 6H).
【実施例１１３】
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４６３】
【化１５８】
2005517681.tif 000159
【０４６４】
化合物を実施例１１２と同様な方法を使用して実施例１１１から調製した。生成物（０．２６５ｇ、６１％）: MS (電子スプレー) 398 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ7.91-7.86 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.10 (t,2H), 3.49 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
【実施例１１４】
【０４６５】
２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタンアミンとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０４６６】
【化１５９】
2005517681.tif 000160
【０４６７】
化合物を実施例３２と同様な方法を使用して実施例１１３から調製した。生成物（０．３５ｇ、９６％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.93 (m, 2H),7.34-7.28 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
【実施例１１５】
【０４６８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４６９】
【化１６０】
2005517681.tif 000161
【０４７０】
炭酸セシウム（１３．９ｇ、４２．７ミリモル）を実施例１１２（４ｇ、１４．２ミリモル）および２−（ブロモエチル）カルバミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７４ｇ、２５．６ミリモル）の溶液（３７ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（１．４９ｇ、８６％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.38 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー)425 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d,2H), 8.05 (d, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.39 (s, 9H).
【実施例１１６】
【０４７１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０４７２】
【化１６１】
2005517681.tif 000162
【０４７３】
実施例１１５（３．７５ｇ、８．５５ミリモル）の溶液（５０ｍＬの酢酸エチル中）を２４時間５０ｐｓｉの水素下で１０％炭素上パラジウム（０．３８ｇ）を使用する水素化にかけると生成物３．３６ｇ、１００％を与えた。  Rf = 0.12 (ヘキサン中50% EtOAc ), MS (電子スプレー) 395(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d,2H), 6.66 (d, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【実施例１１７】
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０４７５】
【化１６２】
2005517681.tif 000163
【０４７６】
ｔ−ブチルカルボニルクロリド（０．０９１ｍＬ、０．７３５ミリモル）を実施例１１６（０．２７６ｇ、０．７００ミリモル）およびピリジン（０．１１３ｍＬ、１．４０ミリモル）の混合物（３ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。混合物を５時間撹拌し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６６％のＥｔＯＡｃ）により単離した。  MS (電子スプレー) 479 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.80 (d,2H), 7.66 (d, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
【実施例１１８】
【０４７７】
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４７８】
【化１６３】
2005517681.tif 000164
【０４７９】
実施例１１７（０．２４２ｇ、０．５０６ミリモル）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をエーテルで摩砕するとクリーム色の固体（０．２８４ｇ、９４％）を与えた。  1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 4H),4.31 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
【実施例１１９】
【０４８０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０４８１】
【化１６４】
2005517681.tif 000165
【０４８２】
化合物を実施例１１３と同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３７ｇ、７２％）  Rf = 0.46 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)505 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d,2H), 7.51 (d, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.49 (q, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 6H).
【実施例１２０】
【０４８３】
１−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝フェニル）−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４８４】
【化１６５】
2005517681.tif 000166
【０４８５】
化合物を実施例１１８と同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３５ｇ、９６％）: MS (電子スプレー) 405 (M+H)+, RT = 2.65, 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.40(t, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
【実施例１２１】
【０４８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０４８７】
【化１６６】
2005517681.tif 000167
【０４８８】
化合物を実施例２２と同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４７ｇ、３３％）:  Rf= 0.51 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 439 (M+H)+, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H),3.54 (t, 2H), 2.75-2.37 (m, 11H), 1.39 (s, 15H).
【実施例１２２】
【０４８９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０４９０】
【化１６７】
2005517681.tif 000168
【０４９１】
化合物を実施例１１６と同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４３ｇ、１００％）:  Rf= 0.11 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 408 (M+H)+, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H),3.52 (t, 2H), 2.63-2.36 (m, 9H), 1.41 (s, 9H).
【実施例１２３】
【０４９２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル（メチル）カルバメートの調製
【０４９３】
【化１６８】
2005517681.tif 000169
【０４９４】
化合物を実施例１１７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４３ｇ、１００％）: Rf = 0.50 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 493 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 7.66 (d, 2H),4.15-4.04 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.63-2.36 (m, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
【実施例１２４】
【０４９５】
Ｎ−［４−（｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０４９６】
【化１６９】
2005517681.tif 000170
【０４９７】
化合物を実施例１１８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．２０４ｇ、９９％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 4H),4.35(t, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.29(s, 9H).
【実施例１２５】
【０４９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【０４９９】
【化１７０】
2005517681.tif 000171
【０５００】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．７３ｇ、３．２４ミリモル）を実施例１１２（０．８ｇ、３．２１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（数個の結晶）の溶液（６．５ｍＬのアセトニトリル中）に一度に添加した。混合物を８時間室温で撹拌し、濃縮した。生成物（０．８９ｇ、７３％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.81 (ヘキサン中50 % EtOAc ).  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 2.85 (s, 3H),2.46 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
【実施例１２６】
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【０５０２】
【化１７１】
2005517681.tif 000172
【０５０３】
化合物を実施例１１６に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．７６ｇ、９２％）: Rf = 0.81 (ヘキサン中50 % EtOAc ), 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.63 (s, 6H).
【実施例１２７】
【０５０４】
１−｛４−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］フェニル｝−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオンの調製
【０５０５】
【化１７２】
2005517681.tif 000173
【０５０６】
実施例１２６（０．７３６ｇ、２．０９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８３８ミリモル）の溶液（１０ｍＬのピリジンおよび１０ｍＬのトルエン中）に２，２−ジメチルコハク酸無水物（０．４０２ｇ、３．１４ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で１晩還流し、減圧下濃縮した。生成物（０．５６ｇ、７４％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.20, MS (電子スプレー) 390 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 2H), 7.51 (d, 2H),2.72 (s, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.44 (s, 6H).
【実施例１２８】
【０５０７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメートの調製
【０５０８】
【化１７３】
2005517681.tif 000174
【０５０９】
メタンスルホニルクロリド（０．２７ｍＬ、３．４６ミリモル）を（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．６１ｇ、３．４６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４６ミリモル）の冷却した（０℃）溶液（３．４ｍＬのジクロロメタン中）に添加した。生成された曇った混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に取り、シリカゲルのプラグをとおして濾過した。濾液を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解し、溶液を実施例１７（０．２５ｇ、０．６９２ミリモル）および炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５３ミリモル）の混合物（３．４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に添加した。生成された黄色の懸濁物を５８℃で１６時間加熱し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（０．２２２ｇ、６２％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.18 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)519 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d,2H), 8.04 (d, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.75-2.37 (m, 11H), 1.39(s, 15H).
【実施例１２９】
【０５１０】
１−［４−（｛３，５−ジメチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオンとの（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸化合物（１：１）の調製
【０５１１】
【化１７４】
2005517681.tif 000175
【０５１２】
化合物を実施例２４に記載されたものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０４７ｇ、２１％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H), 7.53(d, 2H), 6.33 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75 (s, 2H),2.53 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
【実施例１３０】
【０５１３】
Ｎ−（２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの調製
【０５１４】
【化１７５】
2005517681.tif 000176
【０５１５】
実施例１１２（１ｇ、４．０１ミリモル）の懸濁物（２０ｍＬのアセトニトリル中）に水酸化ナトリウム（０．６４２ｇ、１６．０４ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で室温で３０分間撹拌した。２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸（０．７２２ｇ、５．０１モル）を添加し、次に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．０５４ｇ、０．１６０ミリモル）を添加し、反応混合物を１．５時間還流撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）床をとおして濾過した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、溶離剤として酢酸エチル中１０％メタノールを使用してシリカゲルのプラグを通過させた。溶離剤を濃縮すると、生成物１．０９６ｇ、８５％を与えた。  Rf = 0.15 (EtOAc), MS (電子スプレー) 321 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, 2H), 7.03 (d, 2H),4.17 (t, 3H), 2.76 (t, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
【実施例１３１】
【０５１６】
Ｎ−（２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの調製
【０５１７】
【化１７６】
2005517681.tif 000177
【０５１８】
過酸化水素（０．７４ｍＬ、７．１３５ミリモル）をトリフルオロ酢酸無水物（３．３４ｍＬ、２３．６ミリモル）の冷却（０℃）溶液（１３ｍＬのジクロロメタン中）に緩徐に添加し、混合物を２０分間撹拌した。実施例１３０の溶液（６．６ｍＬのジクロロメタン中）を滴下し、撹拌を０℃で１時間、室温で３０分間継続した。混合物をエーテル（６５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（２Ｎ、６５ｍＬ）で洗浄した。水層をエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、緑がかった黄色の固体（０．３７２ｇ、４６％、更に精製せずに次の段階に使用した）を与えた。  MS (電子スプレー) 353 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 4.05 (t, 3H), 2.66 (t,3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
【実施例１３２】
【０５１９】
Ｎ−（２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの調製
【０５２０】
【化１７７】
2005517681.tif 000178
【０５２１】
化合物を実施例１１６に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１６１ｇ、４７％）: MS (電子スプレー) 323 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.58 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 4.04 (t, 3H), 2.66 (t, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.25 (s, 6H).
【実施例１３３】
【０５２２】
Ｎ−［４−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］メタンスルホンアミドの調製
【０５２３】
【化１７８】
2005517681.tif 000179
【０５２４】
化合物を実施例１１７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０４ｇ、２８％）: MS (電子スプレー) 407 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.80 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 4.20 (t, 3H), 2.89 (t, 3H),2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.35 (s, 3H).
【実施例１３４】
【０５２５】
Ｉ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｉ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５２６】
【化１７９】
2005517681.tif 000180
【０５２７】
化合物を実施例１１５に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４９ｇ、３２％）: Rf = 0.32 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 439(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d,2H), 8.05 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H),1.33 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
【実施例１３５】
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５２９】
【化１８０】
2005517681.tif 000181
【０５３０】
化合物を実施例１１６に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３４５ｇ、１００％）: Rf = 0.13 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 408(M)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, 2H),6.65 (d, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.13-3.95 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.33(s, 9H), 1.18 (d, 3H).
【実施例１３６】
【０５３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノフェニル｝スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５３２】
【化１８１】
2005517681.tif 000182
【０５３３】
化合物を実施例１１７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１０５ｇ、５８％）: MS (電子スプレー) 493 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.81 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.13-3.92 (m,3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.13(d, 3H).
【実施例１３７】
【０５３４】
Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０５３５】
【化１８２】
2005517681.tif 000183
【０５３６】
化合物を実施例１１８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１３２ｇ、１００％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (d, 2H), 7.68(d, 2H), 4.24-4.10 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (d,3H), 1.29 (s, 9H).
【実施例１３８】
【０５３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５３８】
【化１８３】
2005517681.tif 000184
【０５３９】
段階１．２−｛４−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０５４０】
【化１８４】
2005517681.tif 000185
【０５４１】
アルゴン下のコンデンサーの付いた丸底に実施例１２６（４２２ｍｇ、１．２０ミリモル）および無水フタル酸（２７９ｍｇ、１．７２ミリモル）（トルエンに溶解された）を添加した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）を反応混合物に添加し、１１５℃で１８時間撹拌した。
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５４２】
【化１８５】
2005517681.tif 000186
【０５４３】
アルゴン下のコンデンサーの付いた丸底に、メチルスルホキシドに溶解された段階１で調製した化合物（２２８ｍｇ、０．５９ミリモル）（２．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を添加した。次に水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７ミリモル）を溶液に添加し、１０分間撹拌させた。次にメシレート（４６０ｍｇ、１．８２ミリモル）を反応混合物に添加し、次にそれを６０℃に１８時間加熱した。次に水を添加し、混合物をエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水物硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。
【実施例１３９】
【０５４４】
２−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５４５】
【化１８６】
2005517681.tif 000187
【０５４６】
実施例１３８（８２ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液（ジクロロメタン中）に室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ミリモル）を添加し、１．５時間撹拌させた。次に反応混合物を減圧下濃縮し、その後エチルエーテルを添加し、白色固体が沈殿し、次にそれを濾過し、冷エチルエーテルで洗浄した。
【実施例１４０】
【０５４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５４８】
【化１８７】
2005517681.tif 000188
【０５４９】
アルゴン下の実施例１の段階１および２におけるように調製された３−［（４−ニトロフェニル）スルファニル］−２，４−ペンタンジオン（１．０７ｇ、４．２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのエタノール中）にｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−１−ヒドラジノエチルカルバメート（１．２ｇ、６．３ミリモル）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次に酢酸（５滴）を添加した。次に反応混合物を９５℃で１．５時間加熱した。次にこの混合物を減圧下濃縮すると、所望の生成物を与えた。
【実施例１４１】
【０５５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジメチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５５１】
【化１８８】
2005517681.tif 000189
【０５５２】
実施例１４０の溶液（ジクロロメタン中）にＭＣＰＢＡを添加し、混合物をアルゴン下で１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム（３５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）をジクロロメタン５０ｍＬとともに混合物に添加し、０．５時間撹拌した。ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。次にこれを硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると所望の生成物（１．７９ｇ、９７％）を与えた。
【実施例１４２】
【０５５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０５５４】
【化１８９】
2005517681.tif 000190
【０５５５】
実施例１４１エタノールの溶液にラネーニッケルを添加し、次に水素のバルーンを装着した。２時間撹拌させ、次に濾過し、エタノールで洗浄すると、所望の生成物（３．３ｇ、８５％）を与えた。
【実施例１４３】
【０５５６】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【０５５７】
【化１９０】
2005517681.tif 000191
【０５５８】
段階１．３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールの調製
【０５５９】
【化１９１】
2005517681.tif 000192
【０５６０】
化合物を実施例１１２に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（３．８３ｇ、９８％）: MS (電子スプレー) 283 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.89 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 2.90 (q, 4H), 1.24 (t, 6H).
段階２．２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミンの調製
【０５６１】
【化１９２】
2005517681.tif 000193
【０５６２】
化合物を実施例１３０に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０６３ｇ、５３％）: MS (電子スプレー) 326 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.89 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.17 (t, 2H),2.98 (q, 4H), 2.78 (q, 4H), 1.23-1.15 (m, 6H).
【実施例１４４】
【０５６３】
２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルアミン、二塩酸の調製
【０５６４】
【化１９３】
2005517681.tif 000194
【０５６５】
実施例１４３（０．０５６ｇ、０．１７２ミリモル）の溶液（２ｍＬのエーテル中）にＨＣｌ（０．４３ｍＬ、２Ｍ）（エーテル中）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮すると生成物０．０６５ｇ、９６％を与えた。  1H NMR (300 MHz, DMSO) δ7.92 (d, 2H), 7.43 (d,2H), 4.29 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.94 (q, 4H), 2.68 (q, 4H), 1.13-1.02 (m, 6H).
【実施例１４５】
【０５６６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０５６７】
【化１９４】
2005517681.tif 000195
【０５６８】
化合物を実施例１１５に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（１．２６ｇ、８６％）: Rf= 0.46 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 453 (M+H)+, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.10(t, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.77 (q, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28-1.16 (m,6H).
【実施例１４６】
【０５６９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチルカルバメートの調製
【０５７０】
【化１９５】
2005517681.tif 000196
【０５７１】
化合物を実施例１１６に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．７３ｇ、更に精製せずに使用した）。 Rf = 0.19 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 422(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d,2H), 6.65 (d, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.55 (q, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.78(q, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27-1.12 (m, 6H).
【実施例１４７】
【０５７２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチルカルバメートの調製
【０５７３】
【化１９６】
2005517681.tif 000197
【０５７４】
化合物を実施例１１７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．２２ｇ、６０％）: Rf= 0.50 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 507 (M+H)+, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.91 (m, 1H),4.12-4.03 (m, 2H), 3.54 (q, 2H), 2.92 (q, 2H), 2.76 (q, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.30(s, 9H), 1.25-1.12 (m, 6H).
【実施例１４８】
【０５７５】
Ｎ−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５７６】
【化１９７】
2005517681.tif 000198
【０５７７】
化合物を実施例１１８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．２２ｇ、９８％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 4H), 4.33(t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.01 (q, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.23-1.15 (m,6H).
【実施例１４９】
【０５７８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０５７９】
【化１９８】
2005517681.tif 000199
【０５８０】
化合物を実施例１２７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１４ｇ、２８％）: MS (電子スプレー)533 (M+H)+.
【実施例１５０】
【０５８１】
１−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝フェニル）−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５８２】
【化１９９】
2005517681.tif 000200
【０５８３】
化合物を実施例１１８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１４ｇ、２８％）: MS (電子スプレー)433 (M+H)+, RT = 2.77.  1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 8.00 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 2.83 (q,2H), 2.78 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.25-1.15 (m, 6H).
【実施例１５１】
【０５８４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０５８５】
【化２００】
2005517681.tif 000201
【０５８６】
段階１．ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【０５８７】
【化２０１】
2005517681.tif 000202
【０５８８】
化合物を実施例１２５に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（３．８２ｇ、８８％）: Rf= 0.72 (ヘキサン中50 % EtOAc ).  MS (電子スプレー) 410 (M+H)+.  1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 3.29 (q, 4H),2.85 (q, 4H), 1.66 (s, 9H), 1.28 (t, 3H), 1.23 (t, 3H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの調製
【０５８９】
【化２０２】
2005517681.tif 000203
【０５９０】
化合物を実施例１１６に記載のものと同様な方法を使用して段階１の化合物から調製した。生成物（２．８７ｇ、８５％）: Rf = 0.28 (ヘキサン中50 % EtOAc ).  MS (電子スプレー)380 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.64 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.28 (q, 4H), 2.85 (q, 4H), 1.64(s, 9H), 1.26 (t,3H), 1.18 (t, 3H).
段階３．２−｛４−［３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０５９１】
【化２０３】
2005517681.tif 000204
【０５９２】
化合物を実施例１２７に記載のものと同様な方法を使用して段階２の化合物から調製した。生成物（０．２ｇ）:MS (電子スプレー) 410 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.03-7.97 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 4H),1.33-1.27 (m, 6H).
段階４．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルカルバメートの調製
【０５９３】
【化２０４】
2005517681.tif 000205
【０５９４】
化合物を実施例１１５に記載のものと同様な方法を使用して段階３の化合物から調製した。生成物（０．０１７ｇ，６％）: Rf = 0.27 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 553(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.95(m, 4H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.58(m, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.80 (q, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26-1.18 (m, 6H).
【実施例１５２】
【０５９５】
２−（４−｛［１−（２−アミノエチル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝フェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０５９６】
【化２０５】
2005517681.tif 000206
【０５９７】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０１６ｇ、８９％）: MS(電子スプレー) 453 (M+H)+, RT = 2.88.  1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.05-7.88 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.45 (t,2H), 3.05 (q, 2H), 2.86 (q, 2H), 1.29-1.20 (m, 6H).
【実施例１５３】
【０５９８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０５９９】
【化２０６】
2005517681.tif 000207
【０６００】
化合物を実施例１２８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．２０２ｇ、３２％）: MS(電子スプレー) 440 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.90-7.86 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 3H), 2.97 (q,2H), 2.75 (q, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.14 (m, 9H).
【実施例１５４】
【０６０１】
Ｎ−（２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０６０２】
【化２０７】
2005517681.tif 000208
【０６０３】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０８ｇ、１００％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.93 (m, 2H),7.34-7.29 (m, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H),2.80 (q, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.23-1.14 (m, 6H).
【実施例１５５】
【０６０４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０６０５】
【化２０８】
2005517681.tif 000209
【０６０６】
化合物を実施例１２８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４９ｇ、３２％）: MS (電子スプレー) 467 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.62 (t, 2H),2.94 (q, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.63 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.24-1.20 (m, 6H).
【実施例１５６】
【０６０７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバメートの調製
【０６０８】
【化２０９】
2005517681.tif 000210
【０６０９】
化合物を実施例１１６に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．５０ｇ、更に精製せずに使用した）。  Rf = 0.29 (EtOAc), MS (電子スプレー) 437 (M+H)+,1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 2H), 6.64 (d, 2H),4.13-4.06 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.91 (q, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.57 (d, 3H), 1.43(s, 9H), 1.26-1.14 (m, 6H).
【実施例１５７】
【０６１０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル（メチル）カルバメートの調製
【０６１１】
【化２１０】
2005517681.tif 000211
【０６１２】
化合物を実施例１１７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１７５ｇ、１００％）: MS(電子スプレー) 521 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.80 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.91 (q, 2H), 2.78(q, 2H), 2.58 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 1.24-1.17 (m, 6H).
【実施例１５８】
【０６１３】
Ｎ−［４−（｛３，５−ジエチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０６１４】
【化２１１】
2005517681.tif 000212
【０６１５】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１６３ｇ、９１％）: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 4H), 4.38 (t, 2H), 3.50 (t, 2H),3.02 (q, 2H), 2.80 (q, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.23-1.15 (m, 6H).
【実施例１５９】
【０６１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル（メチル）カルバメートの調製
【０６１７】
【化２１２】
2005517681.tif 000213
【０６１８】
化合物を実施例１２８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３１ｇ、７４％）: MS (電子スプレー)547 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d,2H), 7.51 (d, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.80 (q, 2H),2.75 (s, 2H), 2.63 (d, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.18 (m, 6H).
【実施例１６０】
【０６１９】
１−［４−｛３，５−ジエチル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオンの調製
【０６２０】
【化２１３】
2005517681.tif 000214
【０６２１】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３２ｇ、１００％）: MS (電子スプレー) 447 (M+H)+, 2.85, Mp. 84-86 °C, 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.00 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.04 (q, 2H), 2.81 (q,2H), 2.79 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.26-1.18 (m, 6H).
【実施例１６１】
【０６２２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６２３】
【化２１４】
2005517681.tif 000215
【０６２４】
化合物を実施例１５９に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．２０２ｇ、３２％）: MS (電子スプレー) 440 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ7.90-7.86 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1H),4.10-3.98 (m, 3H), 2.97 (q, 2H), 2.75 (q, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.23-1.14 (m, 9H).
【実施例１６２】
【０６２５】
（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルアミンビストリフルオロ酢酸塩の調製
【０６２６】
【化２１５】
2005517681.tif 000216
【０６２７】
化合物を実施例１６０に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０８ｇ、１００％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.93 (m, 2H),7.34-7.29 (m, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 2H),2.80 (q, 2H), 1.31 (d, 3H), 1.23-1.14 (m, 6H).
【実施例１６３】
【０６２８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６２９】
【化２１６】
2005517681.tif 000217
【０６３０】
段階１．１−｛４−［（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］フェニル｝−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオンの調製
【０６３１】
【化２１７】
2005517681.tif 000218
【０６３２】
化合物を実施例１２７と同様な方法を使用して調製した。４−［（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］アニリン（１．２１ｇ、３．１９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ミリモル）の溶液（１６ｍＬのピリジンおよび１６ｍＬのトルエン中）に２，２−ジメチルコハク酸無水物（０．６１ｇ、４．７８ミリモル）を添加した。混合物をアルゴン下で１６時間還流し、減圧下濃縮した。所望の生成物（０．９７ｇ、７８％）をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの溶離によるＭＰＬＣにより単離した。  Rf = 0.10 (ヘキサン中50 % EtOAc ); MS (電子スプレー)390 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d,2H), 7.52 (d, 2H), 2.96-2.88 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 6H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６３３】
【化２１８】
2005517681.tif 000219
【０６３４】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（６．９６ｇ、２７．４７ミリモル）の溶液（２８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を段階１で調製したイミド（２．１４ｇ、５．５０ミリモル）および炭酸セシウム（１０．７４ｇ、３２．９７ミリモル）の懸濁物（４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）に添加した。混合物をアルゴン下で５８℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。生理食塩水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。所望の生成物をヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃの溶離によるＭＰＬＣにより単離すると、白色の泡立った固体（２．０３ｇ、６８％）を与えた。Rf = 0.24 (ヘキサン中33 % EtOAc ); MS (電子スプレー) 548(M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 3.03-2.74 (m, 6H), 1.43 (s,6H), 1.39 (s, 9H), 1.35-0.91 (m, 6H).
【実施例１６４】
【０６３５】
１−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０６３６】
【化２１９】
2005517681.tif 000220
【０６３７】
実施例１６３（０．１７ｇ、０．３１１ミリモル）の溶液（２ｍＬのジクロロメタン中）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残留物をエーテルで摩砕し、真空下乾燥すると白色固体（０．１７ｇ、１００％）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.00 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.25 (dd, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.83 (q,2H), 2.78(s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.32 (d, 3H), 1.26-1.16 (m, 6H).
【実施例１６５】
【０６３８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６３９】
【化２２０】
2005517681.tif 000221
【０６４０】
化合物を実施例１２８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．９０ｇ、４７％）: Rf = 0.53 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 467(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34-8.31(m, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.00 (q, 2H),2.79-2.71 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24-1.16 (m, 9H).
【実施例１６６】
【０６４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６４２】
【化２２１】
2005517681.tif 000222
【０６４３】
化合物を実施例１２９に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４３ｇ、更に精製せずに使用した）。 Rf = 0.20 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 437(M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d,2H), 6.64 (d, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 3H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.7 (q,2H), 1.39 (s, 9H), 1.22-1.12 (m, 9H).
【実施例１６７】
【０６４４】
Ｎ−（１Ｓ）−２−［４−（｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノフェニル｝スルホニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０６４５】
【化２２２】
2005517681.tif 000223
【０６４６】
化合物を実施例１１７に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１１５ｇ、６０％）: MS(電子スプレー), 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 2H), 7.65(d, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.75 (q, 2H), 1.39(s, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.22-1.11 (m, 9H).
【実施例１６８】
【０６４７】
Ｎ−［４−（｛１−［（１Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０６４８】
【化２２３】
2005517681.tif 000224
【０６４９】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１４３ｇ、１００％）: 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.08 (m, 2H),3.80 (m, 1H), 2.85 (q, 2H), 2.67 (q, 2H), 1.26 (d, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.06-0.98(m, 6H).
【実施例１６９】
【０６５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６５１】
【化２２４】
2005517681.tif 000225
【０６５２】
５−ブロモヴァレリルクロリド（０．１９８ｇ、０．９６２ミリモル）を実施例１４６（０．４ｇ、０．９１６ミリモル）およびピリジン（０．１４８ｍＬ、１．８３ミリモル）の溶液（４．６ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り込み、シリカゲルのプラグをとおして濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（０．３３ｇ、８１％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.11 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)519 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.87-7.83 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 3H), 3.66 (m,2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.39 (s,9H), 1.24-1.14 (m, 9H).
【実施例１７０】
【０６５３】
１−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２−ピロリジノンの調製
【０６５４】
【化２２５】
2005517681.tif 000226
【０６５５】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．３１１ｇ、１００％）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.81(q, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.32 (d, 3H), 1.25-1.17 (m, 6H).
【実施例１７１】
【０６５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（｛４−［（３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６５７】
【化２２６】
2005517681.tif 000227
【０６５８】
３−クロロピボリルクロリド（０．１５２ｇ、０．９６２ミリモル）を実施例１４６（０．４ｇ、０．９１６ミリモル）およびピリジン（０．１４８ｍＬ、１．８３ミリモル）の溶液（４．６ｍＬのジクロロメタン中）に室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り込み、シリカゲルのプラグをとおして濾過し、濾液を濃縮すると、生成物０．４５５ｇ、８９％を与えた。  Rf = 0.23 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)557 (M+2)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d,2H), 7.66 (d, 2H), 5.02 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H),2.80-2.72 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 15H), 1.23-1.12 (m, 9H).
【実施例１７２】
【０６５９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６６０】
【化２２７】
2005517681.tif 000228
【０６６１】
実施例１７１（０．４５５ｇ、０．８２０ミリモル）の溶液（８．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を炭酸カリウム（０．４５３ｇ、３．２８ミリモル）で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（０．４３ｇ、１００％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.23 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー)519 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.80-7.75 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 3H),2.94-2.89 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 1.36-1.32 (m, 15H), 1.23-1.09 (m, 9H).
【実施例１７３】
【０６６２】
１−［４−（｛２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２−アゼチジノン塩酸の調製
【０６６３】
【化２２８】
2005517681.tif 000229
【０６６４】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．４０２ｇ、１００％）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, 2H), 7.51(d, 2H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H),2.82-2.75 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 15H).
【実施例１７４】
【０６６５】
１−（２−ヨードエチル）シクロペンタンカルボン酸の調製
【０６６６】
【化２２９】
2005517681.tif 000230
【０６６７】
２−オキサ−スピロ［４，４］デカン−１−オン（１ｇ、９．６０ミリモル）およびヨウ化トリメチルシリル（２．０５ｇ、１４．４ミリモル）の溶液（１４．３ｍＬのジクロロメタン中）を３時間還流し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると暗黄色の固体（１．８１ｇ、９５％、更に精製せずに次の段階に使用した）を与えた。
【実施例１７５】
【０６６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−（１−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノン−２−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６６９】
【化２３０】
2005517681.tif 000231
【０６７０】
オキサリルクロリド（０．３７ｍＬ、４．２３ミリモル）を実施例１７４（１ｇ、３．７３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴の冷却溶液に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解した。生成された溶液を実施例１４６およびトリエチルアミン（１．０４ｍＬ）の溶液（１．５ｍＬのジクロロメタン中）に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９ミリモル）で処理したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。生成物（０．０９７ｇ）をＨＰＬＣにより単離した。MS (電子スプレー) 574 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.86-7.79 (m, 4H), 5.05 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.76 (t, 2H), 3.02-2.96(m, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.75-1.33 (m, 19H), 1.23-1.11 (m,9H).
【実施例１７６】
【０６７１】
２−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの調製
【０６７２】
【化２３１】
2005517681.tif 000232
【０６７３】
生成物をエーテル中の無水ＨＣｌでの実施例１７５により得た: (0.072 g, 100 %): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.85 (s, 4H), 4.30-4.17 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 3H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.78 (q,2H), 2.13 (t, 2H), 1.75-1.14 (m, 19H).
【実施例１７７】
【０６７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６７５】
【化２３２】
2005517681.tif 000233
【０６７６】
段階１．２−（ヨードメチル）安息香酸の調製
【０６７７】
【化２３３】
2005517681.tif 000234
【０６７８】
化合物を実施例１７４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（３．７ｇ、９２％）: MS (電子スプレー)134 (M-128)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84 (d, 1H), 7.31-7.16 (m, 3H), 4.84 (s, 2H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（３，５−ジエチル−４−｛［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６７９】
【化２３４】
2005517681.tif 000235
【０６８０】
化合物を実施例１７６に記載のものと同様な方法を使用して段階１の生成物から調製した。生成物: MS (電子スプレー)553 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.07-7.50 (m, 8H), 5.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.13-3.99 (m, 3H), 3.03 (q, 2H),2.80 (q, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.26-1.14 (m, 9H).
【実施例１７８】
【０６８１】
２−［４−（｛１−［（１Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−１−イソインドリノンの調製
【０６８２】
【化２３５】
2005517681.tif 000236
【０６８３】
化合物を実施例１４８に記載のものと同様な方法を使用して段階１の生成物から調製した。生成物: MS (電子スプレー)453 (M+H)+, RT = 2.18.  1H NMR (300 MHz, DMSO) δ8.14-7.51(m, 8H), 4.18 (dd, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.96 (q, 2H), 2.72 (q,2H), 1.18-1.06 (m, 9H).
【実施例１７９】
【０６８４】
２−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−１−イソインドリノンの調製
【０６８５】
【化２３６】
2005517681.tif 000237
【０６８６】
段階１．４−メチル−１，４−ペンタンジオールの調製
【０６８７】
【化２３７】
2005517681.tif 000238
【０６８８】
γ−ブチロラクトン（５ｍＬ、０．０６５モル）を氷浴中のメチルマグネシウムブロミド（８７、０．２６０モル、３Ｍ）の溶液（５ｍＬのエーテル中）に１５分間にわたり滴下した。混合物を４５℃の油浴上で２時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に取り込み、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると無色の粘性の油（５．５６ｇ、７２％）を与えた。  MS (電子スプレー) 119 (M+H)+.  1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.69-3.64 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.71-1.56 (m,4H), 1.24 (s, 6H).
段階２．３，３−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンの調製
【０６８９】
【化２３８】
2005517681.tif 000239
【０６９０】
段階１の生成物（３．２６ｇ、０．０２７６モル）およびギ酸（１１ｍＬ）の混合物を水浴（１７〜２０℃）中の硫酸（１１６ｍＬ）に１時間にわたり添加した。混合物を１．３時間撹拌し、氷中に注入し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、濃縮すると無色の油０．９６ｇ（２７％）を与えた。MS (電子スプレー) 128 (M)+.  1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 4.34 (t, 2H), 1.94-1.73 (m, 4H), 1.30 (s, 6H).
段階３．５−ヨード−２，２−ジメチルペンタン酸の調製
【０６９１】
【化２３９】
2005517681.tif 000240
【０６９２】
化合物を段階２および実施例１４６の生成物から、実施例１７４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（１．８５ｇ、９６％）: GC/MS 257 (M+H)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 3.18 (q, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H), 1.24 (s, 6H).
段階４．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６９３】
【化２４０】
2005517681.tif 000241
【０６９４】
化合物を段階３からの化合物から、実施例１７６に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．９１１ｇ、７３％）: Rf = 0.17 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 547(M+H)+.  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, 2H), 7.37 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.77 (q, 2H), 2.05-1.81 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 6H), 1.26-1.13(m, 9H).
【実施例１８０】
【０６９５】
１−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２−ピペリジノン塩酸の調製
【０６９６】
【化２４１】
2005517681.tif 000242
【０６９７】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．７９９ｇ、９３％）: MS(電子スプレー) 447 (M+H)+, RT = 2.07, Mp. 131 °C.  1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 7.83 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.28-4.10 (m, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.96 (q, 2H),2.71 (q, 2H), 1.93-1.73 (m, 4H), 1.18-1.05 (m, 15H).
【実施例１８１】
【０６９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０６９９】
【化２４２】
2005517681.tif 000243
【０７００】
段階１．１−（アミノスルファニル）−３−ニトロベンゼンの調製
【０７０１】
【化２４３】
2005517681.tif 000244
【０７０２】
丸底フラスコに０℃でメタノールに溶解させた硝酸銀（２．８ｇ、１６．４８ミリモル）を添加し、二硫化物（５．０ｇ、１６．２２）を添加した。次にアンモニアを１時間にわたりそして室温で１．５時間通気した。次に塩を濾去し、懸濁物を濃縮した。次に残留物をエーテルに取り、濾過した。次に濾液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると、所望の生成物（２．６９ｇ、９７％）を与えた。
段階２．４−［（３−ニトロフェニル）スルファニル］−３，５−ヘプタンジオンの調製
【０７０３】
【化２４４】
2005517681.tif 000245
【０７０４】
丸底フラスコにエタノールに溶解された段階１の化合物（２．６９ｇ、１５．８１ミリモル）を添加した。塩化アンモニウム（２．５８ｇ、４８．２３ミリモル）および３，５−ヘプタンジオン（１１ｍＬ、８２．０５ミリモル）添加し、２０時間撹拌させた。溶媒を除去し、残留物をエーテル中に取り込んだ。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮すると所望の生成物を与えた。
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルファニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７０５】
【化２４５】
2005517681.tif 000246
【０７０６】
アルゴン下のコンデンサーの付いた丸底にエタノール（１０ｍＬ）に溶解した段階２の生成物（１．０７ｇ、４．２ミリモル）およびエタノール（１５ｍＬ）に溶解したアミン（１．２ｇ、６．３ミリモル）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌させ、次に酢酸（５滴）を混合物に添加し、次に９０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、更に精製せずに次の段階に使用した（１．９ｇ）。
【実施例１８２】
【０７０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（３−ニトロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７０８】
【化２４６】
2005517681.tif 000247
【０７０９】
アルゴン下の丸底にジクロロメタンに溶解した実施例１８１（１．９ｇ、４．６７ミリモル）を添加した。この溶液にＭＣＰＢＡ（２．４２ｇ、１４ミリモル）を添加し、１８時間撹拌させた。飽和チオ硫酸ナトリウム（３５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（７０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を反応混合物に添加して５時間撹拌させた。次に水を添加し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。生成物を更に精製せずに使用した（７９ｇ、９７％）。
【実施例１８３】
【０７１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（３−アミノフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７１１】
【化２４７】
2005517681.tif 000248
【０７１２】
丸底にラネーニッケル触媒を添加し、エタノール（５０ｍＬ）で２回洗浄した。更なる２００ｍＬのエタノールをフラスコに添加し、５分間撹拌させた。実施例１８２（３．０２ｇ、６．４８ミリモル）をエタノールに溶解し、溶液に添加した。次にフラスコを真空により脱気し、水素バルーンを装着した。混合物を水素下で３．５時間撹拌させた。次に反応混合物をシーライトをとおして濾過し、エタノール（５００ｍＬ）、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、粗生成物を与え、次にそれを１：１の酢酸エチルおよびヘキサン混合物を使用するＭＰＬＣにより精製した。
【実施例１８４】
【０７１３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［３−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７１４】
【化２４８】
2005517681.tif 000249
【０７１５】
アルゴン下の丸底フラスコに実施例１８３（３００ｍｇ、０．６８７ミリモル）（無水ジクロロメタン中）を添加した。これに、フラスコの上部からピリジンポリマー（２２０ｍｇ、２．０６ミリモル）を添加した。これを室温で１０分間撹拌し、次にフラスコの上部からｔ−ブチルアセチルクロリドを注意して滴下した。これを室温で１８時間撹拌した。約２０ｍＬのジクロロメタンを注意してフラスコ中に導入した。次に混合物をシーライトをとおして濾過し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次にこれをＭＰＬＣ（酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物を使用するＢｉｏｔａｇｅ）により精製すると所望の生成物を与えた。
【実施例１８５】
【０７１６】
Ｎ−［３−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの調製
【０７１７】
【化２４９】
2005517681.tif 000250
【０７１８】
ジクロロメタンに溶解した実施例１８４（１８０ｍｇ）を２．０ＭのＨＣｌの溶液（エーテル中）に添加した。混合物を１８時間撹拌させた。次に混合物を減圧下濃縮すると純粋な結晶生成物を与えた。
【実施例１８６】
【０７１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（３−｛［１−メチルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７２０】
【化２５０】
2005517681.tif 000251
【０７２１】
０℃の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（８０ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液（６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）にＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（２１５ｍｇ、１．１２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１６ｍｇ、１．６ミリモル）および実施例１８３（３５０ｍｇ、０．８０ミリモル）（４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中）を添加した。生成された溶液を６時間還流加熱し、次に室温に冷却した。次に水を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。生成された残留物を１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｆｌａｓｈ  ４０Ｍ）で精製すると１（１３０ｍｇ、３２％）を与えた。MS (電子スプレー) 519 (M+H)+;  1H NMR (300 MHz,CDCl3) 0.95 (q, 2H), 1.16 (m, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.44 (m, 6H),2.71 (q, 2H), 2.94 (q, 2H), 4.00 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.45 (d,2H), 7.58 (d, 1H), 7.85 (s, 1H).
【実施例１８７】
【０７２２】
Ｎ−［３−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−１−メチルシクロプロパンカルボキサミド二塩酸の調製
【０７２３】
【化２５１】
2005517681.tif 000252
【０７２４】
実施例１８６（１３０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液（２．５ｍＬのジクロロメタン中）に塩酸（エーテル中２，０Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。次に混合物を室温で１５時間撹拌し、次に真空下濃縮した。生成された残留物をジエチルエーテルで摩砕すると白色固体として生成物（８５ｍｇ、７０％）を得た。MS (電子スプレー) 419 (M+H)+;  1H NMR (300 MHz,d6-DMSO) 0.63 (q, 2H), 1.08 (m, 11H), 1.39 (s, 3H),  2.70 (q,2H), 2.92 (q, 2H), 3.74 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).
【実施例１８８】
【０７２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−（４−｛［３−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−１−ピペリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７２６】
【化２５２】
2005517681.tif 000253
【０７２７】
アルゴン下でテトラヒドロフランに溶解された実施例１８３（３５０ｍｇ、０．８６ミリモル）の溶液に、無水物（１５４ｍｇ、１．０８ミリモル）を添加した。次にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ、０．１２ミリモル）を反応混合物に添加し、１８時間還流加熱した。ＣＤＩ（１８０ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加し、更に２４時間撹拌した。残留物をシリカゲル上に吸収させ、３：１のヘキサンおよび酢酸エチルを使用するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  １２Ｍ）により精製した（２８０ｍｇ）。
【実施例１８９】
【０７２８】
１−［３−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン塩酸の調製
【０７２９】
【化２５３】
2005517681.tif 000254
【０７３０】
エチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液を室温でジクロロメタンに溶解した実施例１８８（１９０ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に添加し、次に反応混合物を４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した（１５９ｍｇ）。
【実施例１９０】
【０７３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（４−アミノ−３−クロロフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７３２】
【化２５４】
2005517681.tif 000255
【０７３３】
アルゴン下の丸底フラスコに実施例１４６（２００ｍｇ、０．４５８ミリモル）（５ｍＬのジクロロメタン中）を入れた。これを氷浴中で０℃に１５分間冷却した。この混合物に酢酸（０．８ｍＬ）を滴下した。５分間撹拌後、クロルアミンＴ（１１５ｍｇ、０．５０４ミリモル）を同様な方法で添加した。これを室温に緩徐に戻し、反応物を出発物質の喪失につきモニターした。次にジクロロメタン２０ｍＬ、次に飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬを添加した。混合物を更なる飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬおよび水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物をＭＰＬＣ（１：１の酢酸エチルおよびヘキサンを使用するＢｉｏｔａｇｅ）を使用してクロマトグラフィーにかけると、所望の化合物（１３０ｍｇ、６０％収率）を得た。
【実施例１９１】
【０７３４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７３５】
【化２５５】
2005517681.tif 000256
【０７３６】
アルゴン下の乾燥丸底フラスコにＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解された実施例１９０（１２５ｍｇ、０．２６６ミリモル）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次にｓｅｃ−ブチルリチウム（０．４０８ｍＬ、０．５３０ミリモル）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ｔ−ブチルカルボニルクロリド（０．２６６ｍＬ、０．２６６ミリモル）の１Ｍ溶液を反応混合物に滴下し、更に１時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。次に有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。次に有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。次に粗生成物を１：１の酢酸エチルの混合物を使用して精製すると所望の生成物（２５ｍｇ、１７％収率）を与えた。
【実施例１９２】
【０７３７】
Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）−２−クロロフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０７３８】
【化２５６】
2005517681.tif 000257
【０７３９】
室温の実施例１９１（６４ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液（ジクロロメタンに溶解）に、酸クロリド、続いてポリマー結合ピリジン（４２ｍｇ、０．３８ミリモル）を滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、次に減圧下濃縮した。次に粗生成物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２Ｍ、３：１のヘキサンおよび酢酸エチルの混合物）により精製すると、所望の生成物（２３ｍｇ、３０％収率）を与えた。
【実施例１９３】
【０７４０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛４−［（４−アミノ−３−ブロモフェニル）スルホニル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７４１】
【化２５７】
2005517681.tif 000258
【０７４２】
アルゴン下の乾燥した丸底フラスコ中に、実施例１４６（５０ｍｇ、０．１１４ミリモル）（３ｍＬのジクロロメタン中）を添加した。これに酢酸（０．５ｍＬ）およびＮＢＳ（１３ｍｇ、０．１０３ミリモル）を添加した。次に反応混合物を室温で７５分間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物を使用してＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した（３８ｍｇ、６６％収率）。
【実施例１９４】
【０７４３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−［４−（｛３−ブロモ−４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７４４】
【化２５８】
2005517681.tif 000259
【０７４５】
アルゴン下の丸底フラスコ中に、実施例１９３（５２ｍｇ、０．１０１ミリモル）（無水ＴＨＦ中）を添加した。この溶液を−７８℃に冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（０．１５３ｍＬ、０．２００ミリモル）を添加し、１時間撹拌した。これに酸塩化物（０．１３ｍＬ、０．１０１ミリモル）をフラスコの上部をから滴下した。これを−７８℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。次にこの層を飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物を使用してＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製した（０．１８ｍｇ、３０％）。
【実施例１９５】
【０７４６】
Ｎ−［４−（｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）−２−ブロモフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸の調製
【０７４７】
【化２５９】
2005517681.tif 000260
【０７４８】
ジクロロメタンに溶解した実施例１９４（４４ｍｇ、０．０７３５ミリモル）を２．０ＭのＨＣｌ（エーテル中）に添加した。混合物を１８時間撹拌させた。次に混合物を減圧下濃縮すると純粋な結晶生成物（２０ｍｇ、５１％）を与えた。
【実施例１９６】
【０７４９】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチル（メチル）カルバメートの調製
【０７５０】
【化２６０】
2005517681.tif 000261
【０７５１】
段階１．（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロピルｔｅｒｔ−ブチルカーボネートの調製
【０７５２】
【化２６１】
2005517681.tif 000262
【０７５３】
リチウムアルミナム水素化物（３４．２４ｍＬ、０．０３４２モル）を（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２ｇ、０．０１１４モル）の溶液（５５ｍＬのテトラヒドロフラン中）に滴下し、混合物を２０時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、エーテル抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４９ｇ、０．０１１４モル）で処理し、生成物（１ｇ、３０％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  MS (電子スプレー) 289 (M+H)+, 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.04 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.47 (s,9H), 1.14 (d, 3H).
段階２．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル（メチル）カルバメートの調製
【０７５４】
【化２６２】
2005517681.tif 000263
【０７５５】
水酸化カリウム（０．２１ｇ、３．４６０ミリモル）を段階１の生成物の溶液（３／０．２ｍＬのメタノール／水中）に添加した。混合物を１．５時間撹拌し、エーテル（１０ｍＬ）で希釈し、撹拌を１６時間継続した。混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物（０．４ｇ、６１％）をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ）により単離した。  Rf = 0.37 (ヘキサン中33 % EtOAc ), MS (電子スプレー)190 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.47-4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (d, 3H).
段階３．ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−｛［３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチル（メチル）カルバメートの調製
【０７５６】
【化２６３】
2005517681.tif 000264
【０７５７】
化合物を段階２の化合物から、実施例１２８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０１３ｇ）: MS (電子スプレー) 454 (M+H)+, 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.33-3.88 (m, 3H), 2.95-2.61(m, 7H), 1.29 (s, 9H), 1.20-1.14 (m, 9H).
【実施例１９７】
【０７５８】
Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛３，５−ジエチル−４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−１−メチルエチル）−Ｎ−メチルアミン、トリフルオロ酢酸塩の調製
【０７５９】
【化２６４】
2005517681.tif 000265
【０７６０】
化合物を実施例１３０に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．０１３ｇ）: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.93 (m, 2H),7.35-7.29 (m, 2H), 4.41-4.28 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 2H),2.88-2.75 (m, 5H), 1.29 (d, 3H), 1.24-1.15 (m, 6H).
【実施例１９８】
【０７６１】
１−［４−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３，３−ジメチル−２，５−ピロリジンジオンの調製
【０７６２】
【化２６５】
2005517681.tif 000266
【０７６３】
化合物を実施例１３０に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１８ｇ、５１％）: MS (電子スプレー) 461 (M+H)+, RT = 2.82, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.96 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.12 (t, 2H).
【実施例１９９】
【０７６４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−（４−｛［４−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）フェニル］スルホニル｝−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルエチルカルバメートの調製
【０７６５】
【化２６６】
2005517681.tif 000267
【０７６６】
化合物を実施例１２８に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１８ｇ、４３％）: Rf= 0.24 (ヘキサン中50 % EtOAc ), MS (電子スプレー) 548 (M+H)+, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 5.01 (s, 1H),4.15-3.98 (m, 3H), 3.03-2.74 (m, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.35-0.91 (m,6H).
【実施例２００】
【０７６７】
１−［４−（｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝スルホニル）フェニル］−３−メチル−２，５−ピロリジンジオンの調製
【０７６８】
【化２６７】
2005517681.tif 000268
【０７６９】
化合物を実施例１２４に記載のものと同様な方法を使用して調製した。生成物（０．１７ｇ、１００％）: MS(電子スプレー) 448 (M+H)+, RT = 2.88.  Mp. 145-148 °C.  1H NMR (300 MHz, CDCl 3)δ 8.00 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.25 (dd, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.83(q, 2H), 2.78(s, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.32 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.26-1.16 (m,6H).
以下の表１〜９に挙げた化合物は前記の予備的方法によりもしくはそれらの例に、それぞれが引用によりその全体を取り込まれている、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，（１９７６）に発刊されたＳｃｈｏｆｉｅｌｄ等の、Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｕｍｐｏｎｄｓ：Ｔｈｅ  ＡｚｏｌｅｓおよびＳｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇにより発刊されたＧｕｐｔａ等により編纂されたＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  II−Ｆｉｖｅ  Ｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓの第４章、第３節（１，２−アゾール）からの”Ｆｉｖｅ  Ｍｅｍｂｅｒｅｄ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｗｏ  Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍｓ（２ヘテロ原子をもつ５員複素環）”により記載されたものが含まれる、当該技術分野で周知のその他の合成法を使用することにより合成された。
【０７７０】
表１は実施例２０１〜２６２を示し、そこでｎ＝０である。
【０７７１】
表２は実施例２６３〜２９０を示し、そこでｎ＝０、Ｒ＝４−フルオロフェニル−である。
【０７７２】
表３は実施例２９１〜３５１を示し、そこでｎ＝０である。
【０７７３】
表４は実施例３５２〜３６１を示し、そこでｎ＝０、Ｒ＝Ｒ’−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝メチルである。
【０７７４】
表５は実施例３６２〜３８１を示し、そこでｎ＝０、Ｒ＝Ｒ’−フェニルである。
【０７７５】
表６は実施例３８２〜４０９を示し、そこでｎ＝０、
【０７７６】
【化２６８】
2005517681.tif 000269
【０７７７】
である。
【０７７８】
表７は実施例４１０〜４２５を示し、そこで
n =    ０,
【０７７９】
【化２６９】
2005517681.tif 000270
【０７８０】
である。
【０７８１】
表８は実施例４２６〜４２９を示し、そこで
【０７８２】
【化２７０】
2005517681.tif 000271
【０７８３】
n =    1,である。
【０７８４】
表９は実施例４３０〜５１２を示し、そこで
n = 2,
R =  R'−フェニル
である。
【０７８５】
表１０は表９の化合物に付随する分析的デ−タを示す。
【０７８６】
【表１】
2005517681.tif 000272
【０７８７】
【表２】
2005517681.tif 000273
【０７８８】
【表３】
2005517681.tif 000274
【０７８９】
【表４】
2005517681.tif 000275
【０７９０】
【表５】
2005517681.tif 000276
【０７９１】
【表６】
2005517681.tif 000277
【０７９２】
【表７】
2005517681.tif 000278
【０７９３】
【表８】
2005517681.tif 000279
【０７９４】
【表９】
2005517681.tif 000280
【０７９５】
【表１０】
2005517681.tif 000281
【０７９６】
【表１１】
2005517681.tif 000282
【０７９７】
【表１２】
2005517681.tif 000283
【０７９８】
【表１３】
2005517681.tif 000284
【０７９９】
【表１４】
2005517681.tif 000285
【０８００】
【表１５】
2005517681.tif 000286
【０８０１】
【表１６】
2005517681.tif 000287
【０８０２】
【表１７】
2005517681.tif 000288
【０８０３】
【表１８】
2005517681.tif 000289
【０８０４】
【表１９】
2005517681.tif 000290
【０８０５】
【表２０】
2005517681.tif 000291
【０８０６】
【表２１】
2005517681.tif 000292
【０８０７】
【表２２】
2005517681.tif 000293
【０８０８】
【表２３】
2005517681.tif 000294
【０８０９】
【表２４】
2005517681.tif 000295
【０８１０】
【表２５】
2005517681.tif 000296
【０８１１】
【表２６】
2005517681.tif 000297
【０８１２】
【表２７】
2005517681.tif 000298
【０８１３】
【表２８】
2005517681.tif 000299
【０８１４】
【表２９】
2005517681.tif 000300
【０８１５】
【表３０】
2005517681.tif 000301
【０８１６】
【表３１】
2005517681.tif 000302
【０８１７】
【表３２】
2005517681.tif 000303
【０８１８】
【表３３】
2005517681.tif 000304
【０８１９】
【表３４】
2005517681.tif 000305
【０８２０】
使用法の説明
式（Ｉ）および（II）の化合物は５−ＨＴ２Ｃ受容体と相互作用し、５−ＨＴ２Ｃ受容体と関係する疾患および／もしくは行動の処置もしくは予防に使用される。これらの疾患および／もしくは行動には肥満、肥満関連障害（例えば糖尿病）、摂食行動、摂食障害（例えば過食症）、拒食症および月経前緊張症が含まれる。
【０８２１】
処置もしくは予防することができる更なる疾患および／もしくは行動には中枢神経障害、鬱病、不安障害、強迫神経障害、睡眠障害、性的機能障害、精神病、偏頭痛、精神分裂病、薬物もしくはアルコール中毒および慢性疲労症候が含まれる。
【０８２２】
肥満は主としてそれが多数の他の疾患の１因であり、かつ肥満の個体はより痩身の対照よりも高い、若年における死亡の機会を有するために主要な医学的問題と考えられる。肥満はII型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血圧症、高脂血症、心筋梗塞、癌、胆嚢疾患、呼吸器疾患、痛風、関節炎および皮膚科学的疾患の非常に高い罹患率と相関する。
【０８２３】
肥満を処置する方法として５−ＨＴ２Ｃ受容体を標的にすることは以前から記載されてきた（それぞれ、引用により本明細書に取り入れられている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４１，４２９−３２５，（１９８７）およびＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９６，９３−１００，（１９８８）を参照されたい）。この受容体に選択的なアゴニストは高血圧症および／もしくは心臓の弁欠損をもたらす可能性があるセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤のような他の既知の食欲抑制剤に対して優れた特性を有することが期待されると考えられる。
【０８２４】
セロトニンは、満腹感を促進することにより、より低い食物摂取をもたらすことにより、摂食行動の調節および脳内への５−ＨＴの注入に関連するとみなされてきた。更に、５−ＨＴ放出を増加し、そして／もしくは伝達物質（例えば、Ｒｅｄｕｘ（Ｒ）（デックスフェンフルラミン）およびシブトラミン）の再取り込みを阻害することによりシナプス間隙の５−ＨＴ濃度を増加する薬物は肥満の有効な長期治療薬である。しかし、５−ＨＴ受容体のいくつかのサブタイプ（５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ）の活性化は食物摂取に対する効果を誘発することが示されてきたが、今日までの最良のデータは５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストが副作用のもっとも少ない可能性を伴なう、食物摂取の減少をもたらすことを示唆している。５−ＨＴ２Ｃ受容体は食物摂取の調節に重要な役割を果たすことが知られている２種の脳内領域、視床下部および脳幹に局在する。
【０８２５】
セロトニンは異種の（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）受容体群に作用することにより生理学的効果をもたらす。セロトニン受容体の個々のサブタイプすべてに対する選択的アゴニストおよびアンタゴニストの欠乏は各受容体のサブタイプの生理学的役割の完全な特徴的役割実施を妨げてきた。
【０８２６】
５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体双方の活性化は食物摂取を減少させる。しかし、５−ＨＴ２Ｃ受容体は満腹感の調節に関与すると考えられてきたが、５−ＨＴ２Ａ受容体アゴニストは動物の摂食する能力を破壊することにより食物摂取を減少させると考えられる。５−ＨＴ２Ｃ受容体における非選択的アゴニスト／部分的アゴニスト（ｍＣＰＰ、ＴＦＭＰＰ）はラットにおいて食物摂取を減少させ、行動的満腹感系列（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の発現を促進することが示された。重要なことには、ｍＣＰＰの食欲低下効果は著しく選択的な（少なくとも１００−倍選択的な）５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストのＳＢ−２４２０８４により拮抗される。ｍＣＰＰを投与された正常なヒトのボランティアおよび肥満被験者における研究からの最近の所見もまた食物摂取の減少を示した。このように、ｍＣＰＰの１回の注射が女性ボランティアの食物摂取を減少させ、１４日間の準慢性的処置が肥満男性および女性被験者の食欲および体重を減少させた。
【０８２７】
ｍＣＰＰは非選択的５−ＨＴアゴニストであるが、その薬物の食欲抑制作用は：
（ａ）５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスにおいて存在せず、そして
（ｂ）ラットにおいて５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストＳＢ−２４２０８４により拮抗される、
という観察が、それが５−ＨＴ２Ｃ受容体におけるアゴニスト作用により食物摂取を減少することを示唆している。従って、動物およびヒト双方のデータが満腹感における５−ＨＴ２Ｃ受容体の関与を強力に示唆する。
【０８２８】
アンタゴニストの研究は選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストのＳＢ−２４２０８４がラットにおけるデックスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）の食欲低下作用を逆転させるのに著しく有効であることを示した。更に、５−ＨＴ２受容体アンタゴニストのリタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）がヒトのボランティアにおけるデックスフェンフルラミンの食欲抑制効果を逆転させた。リタンセリンは５−ＨＴ１受容体に対するより、５−ＨＴ２受容体に対して１０，０００−倍の選択性（ｐＫｉ８．９）を有するので、ヒトにおけるデックスフェンフルラミンの食欲抑制作用における５−ＨＴ２受容体の重要な役割が示唆される。
【０８２９】
摂食行動を仲介する５−ＨＴ２Ｃ受容体の重要性は更に、この受容体の欠乏した突然変異体の５−ＨＴ２Ｃ−ノックアウトマウスにおける研究により支持される（Ｎａｔｕｒｅ，３７４，５４２−５４６９（１９９５）および引用により本明細書に取り入れられているＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２８，１１３−２０９（１９９９）を参照されたい）。興味深いことには、ノックアウトマウスは野生型のマウスに比較して、時間が経つと著しく大きい体重増加および脂肪組織の蓄積を示す。更なる研究は、５−ＨＴ２Ｃのノックアウトマウスはそれらの満腹感機構の欠陥によるように見えるように、過食し、肥満になることを確証した。行動的満腹感系列モデルにおいて、ノックアウト動物は野生型対照よりも有意に長期間摂食を継続した。５−ＨＴ２Ｃ受容体ノックアウトマウスにおける長期の摂食は甘い食餌への接近により高められ、それは５−ＨＴ２Ｃ受容体がおいしさ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）に役割を果たすことができることを示唆している。
【０８３０】
デックスフェンフルラミンにより誘発された食物摂取の減少が５−ＨＴ２Ｃ受容体ノックアウトマウスにおいて著しく減少されることは重要である。これらの結果はデックスフェンフルラミンが５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアゴニスト作用により満腹感を高め、食物摂取を減少させることを示唆する。更に、野生型動物においては、デックスフェンフルラミンのこれらの食欲抑制効果は５−ＨＴ２Ｃ−選択的アンタゴニストのＳＢ−２４２０８４により阻害される。これらのデータは、デックスフェンフルラミンの食欲抑制効果が５−ＨＴ２受容体アンタゴニストのリタンセリン（ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）により阻害されるという臨床証拠と一致する。
【０８３１】
従って、式（Ｉ）および（II）の化合物の食欲抑制作用は５−ＨＴ２Ｃ受容体へのそれらの結合親和性の測定により決定することができる。他の研究グループはこのアプローチを研究し、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する多数のリガンドを開示している（それぞれ、引用により本明細書に取り入れられている、Ｃｅｒｅｂｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：国際公開第００／１２５０２号、第００／１２４８１号、第００／１２４７５号、第００／１２５１０号、第００／１２４８２号パンフレット；Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ：米国特許第００５２９２７３２号、第００５６４６１７３号；Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ：国際公開第９８／５６７６８号パンフレットおよびＡｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ：欧州特許第０  ８６３  １３６号明細書を参照されたい）。
【０８３２】
以下のアッセイは５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する式（Ｉ）および（II）の化合物の効果を測定するために実施した。
【０８３３】
５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ａもしくは５−ＨＴ２Ｂ受容体を表わすＡＶ−１２細胞ペレットを結合バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのパルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）、０．１％アスコルビン酸ナトリウム、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、飽和トリス塩基（Ｔｒｉｓ  Ｂａｓｅ）を使用してｐＨ７．４）中にホモジナイズさせる。放射性リガンド結合アッセイを以下のように実施した：様々な濃度の試験化合物もしくは対照化合物（５−ＨＴ）の５０μＬを５０μＬの１２５Ｉ−ＤＯＩ（１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）−２−アミノプロパン）に添加した。非特異的結合は１０μＭ５−ＨＴにより規定される。反応は１００μＬの膜ホモジネートの添加により開始され、室温（２３℃）で４５分間インキュベートされる。結合した放射能をＢｒａｎｄｅｌ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用する急速濾過後に測定する。濾過プレート（０．５％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂ）を氷冷洗浄バッファー（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、飽和トリス塩基を使用してｐＨ７．４）で２回洗浄し、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器を使用して放射能を測定する。データ（ＩＣ５０値）を４パラメーターのロジスティック等式（Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ）を使用して分析する。
【０８３４】
式ＩおよびIIのすべての実施例化合物を上記アッセイで試験し、１０μＭ以下の濃度で５−ＨＴ２Ｃに対して効果を有することが認められた。
【０８３５】
本発明の他の態様は本明細書もしくは本明細書に開示された本発明の実施を考慮すると当業者には明白であろう。明細および実施例は例示のみとして考慮されることが意図され、本発明の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示される。
【国際調査報告】
2005517681.tif 000307
2005517681.tif 000308
2005517681.tif 000309