(57)【要約】本発明は、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤および／または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤を投与することにより、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、被験体の血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質のレベルを低下させる方法を提供し、該方法は、被験体に、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種のステロール吸収阻害剤を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の血管炎症を治療または予防する方法であって、血管炎症の存在または血管炎症の可能性を示すレベルのｃ−反応性タンパク質を有する被験体に、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（Ｉ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化１】
2005504092.tif 000071
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。
【請求項３】
前記ステロール吸収阻害剤が、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2005504092.tif 000072
で表わされる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＩＩＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化３】
2005504092.tif 000073
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
方法。
【請求項５】
前請求項１に記載の方法であって、記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＩＶ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化４】
2005504092.tif 000074
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化５】
2005504092.tif 000075
を形成する；そして、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【化６】
2005504092.tif 000076
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【化７】
2005504092.tif 000077
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【化８】
2005504092.tif 000078
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【化９】
2005504092.tif 000079
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（Ｖ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化１０】
2005504092.tif 000080
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；そして、
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である、
方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＶＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化１１】
2005504092.tif 000081
ここで：
Ｒ１は、
【化１２】
2005504092.tif 000082
である；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；あるいはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、基
【化１３】
2005504092.tif 000083
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【化１４】
2005504092.tif 000084
である；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換基について、
【化１５】
2005504092.tif 000085
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【化１６】
2005504092.tif 000086
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである、
方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化１７】
2005504092.tif 000087
ここで：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【化１８】
2005504092.tif 000088
である；
Ｂ’は、
【化１９】
2005504092.tif 000089
である。
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個もしくはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個もしくはそれ以上の二重結合を含有しているか、あるいはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【化２０】
2005504092.tif 000090
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である、
方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＶＩＩＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化２１】
2005504092.tif 000091
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下からなる群から選択される：
【化２２】
2005504092.tif 000092
2005504092.tif 000093
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化２３】
2005504092.tif 000094
を形成する；そして、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【化２４】
2005504092.tif 000095
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【化２５】
2005504092.tif 000096
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【化２６】
2005504092.tif 000097
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、式（ＩＸ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であり：
【化２７】
2005504092.tif 000098
ここで、式（ＩＸ）では：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択される；
Ｇは、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【化２８】
2005504092.tif 000099
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ｇ１は、以下の構造により表わされる：
【化２９】
2005504092.tif 000100
ここで、Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【化３０】
2005504092.tif 000101
2005504092.tif 000102
からなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯＯＣ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択される；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択される；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｇ２は、以下の構造により表わされる：
【化３１】
2005504092.tif 000103
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ２６は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、独立して、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
但し、Ｒ１がＨのとき、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではない；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｌは、以下からなる群から選択される：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
ｄ）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；および、
ｆ）
【化３２】
2005504092.tif 000104
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−からなる群から選択される
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；または
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；
ｔは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、０〜４から選択される；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１〜６であるか、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【化３３】
2005504092.tif 000105
を形成する；
ここで、Ｒ１２は、以下から選択される：
【化３４】
2005504092.tif 000106
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択される；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であり、Ｌが、
【化３５】
2005504092.tif 000107
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基からなる群より選択される；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、
方法。
【請求項１１】
前記ｃ−反応性タンパク質の血液レベルが、約０．４ｍｇ／ｄＬより高い、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｃ−反応性タンパク質の血液レベルが、約１．０ｍｇ／ｄＬより高い、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｃ−反応性タンパク質の血液レベルが、約３．４ｍｇ／ｄＬより高い、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤が、フィブリン酸誘導体である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記フィブリン酸誘導体が、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ビニフィブラート、リフィブロールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤が、１日あたり約０．１〜約１０００ミリグラムの範囲のステロール吸収阻害剤の量で、哺乳動物に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１種のコレステロール生合成阻害剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種のコレステロール生合成阻害剤が、少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１種の胆汁酸金属イオン封鎖剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ニコチン酸またはその誘導体を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも１種のＡｃｙｌＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
プロブコールまたはその誘導体を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１種の低密度リポタンパク質レセプター活性化剤を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも１種のＯｍｅｇａ  ３脂肪酸を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１種の水溶性天然繊維を投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１種の植物ステロール、植物スタノール、または植物スタノールの脂肪酸エステルを投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１種の酸化防止剤またはビタミンを投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
治療有効量の前記ステロール吸収阻害剤および薬学的に受容可能なキャリアを投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験体が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物における血管のｃ−反応性タンパク質レベルを低くする方法であって、該方法は、以下：
治療有効量の少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または５α−スタノール吸収阻害剤を投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項３３】
前記ｃ−反応性タンパク質血液レベルが、約３．４ｍｇ／ｇＬまたはそれ以下に低下される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ｃ−反応性タンパク質血液レベルが、約１．０ｍｇ／ｇＬまたはそれ以下に低下される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記ｃ−反応性タンパク質血液レベルが、約０．４ｍｇ／ｇＬまたはそれ以下に低下される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
血管炎症を治療する医薬品を製造するための、式（Ｉ）により表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用であって、
【化３６】
2005504092.tif 000108
ここで、式（Ｉ）では：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである、
使用。
【請求項３７】
血管炎症を治療する医薬の製造のための、請求項３６に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用であって、該化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【化３７】
2005504092.tif 000109
で表わされるか、またはその塩もしくは溶媒和物である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／３２３，９３７号から優先権を主張しており、また、２００２年６月１１日に出願された米国特許出願第１０／１６６，９４２号の部分継続出願であり、各文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、被験体の血管炎症を治療または予防する方法に関し、該方法は、該被験体に、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤および／または５α−スタノール吸収阻害剤を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
血管炎症は、病原学的な現象であり、これは、しばしば、アテローム硬化型冠状動脈性心臓病の発症および継続プロセスに先行する。血管炎症は、動脈の内皮壁における傷害または変化と共に開始するが、内膜層の変質を引き起こし得、これは、内皮への血小板付着を高める。
【０００４】
哺乳動物に対する血管刺激（例えば、細胞の傷害または炎症）は、体内において、急性応答タンパク質と一般に呼ばれる種々のタンパク質の産生を引き起こし得る。１つの特定の型の急性期タンパク質には、ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）がある。肝臓で製造され損傷組織で堆積されるので、ＣＲＰは、炎症流体中にて、また、アテローム硬化型動脈の内膜層およびアテローム硬化型プラークの病変内の両方で高いレベルで見られる。
【０００５】
研究により、ＣＲＰと冠動脈疾患との間に正の相関があることが明らかとなっている。例えば、３８８人の英国人（年齢５０〜６９才）の調査では、ＣＲＰレベルが二倍の人は、冠動脈疾患の罹患率が１．５倍に上昇する（ＭｅｎｄａｌｌＭＡ，Ｐａｔｅｌ  Ｐ，Ｂａｌｌａｍ  Ｌ，ら、「Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ：Ａ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｃｒｏｓｓ  ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ」、ＢＭＪ．１９９６；３１２：１０６１〜１０６５）。複数の有望な研究でも、ベースラインＣＲＰが将来発症するであろう循環器病の良好な指標であることが立証されている（Ｒｉｋｅｒ  Ｐ，Ｈａｕｇｈｉｅ  Ｐ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｍｅｄ．１９９８；４６：３９１〜３９５）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それゆえ、当該技術分野において、血管炎症を予防または治療する組成物および治療法が必要とされている。さらに、当該技術分野において、血管系でのｃ−反応性タンパク質を減少または処理することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１実施形態は、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質のレベルを低下させる方法を提供し、該方法は、そのような投与が必要な被験体に、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤、少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤またはそれらの混合物を投与する工程を包含する。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、被験体の血管炎症を治療または予防する方法を提供し、該方法は、血管炎症の存在または血管炎症の可能性を示すレベルのｃ−反応性タンパク質を有する被験体に、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤、少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤またはそれらの混合物を投与する工程を包含する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、被験体の血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質のレベルを低下させる方法を提供し、該方法は、被験体に、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物からなる群から選択される少なくとも１種のステロール吸収阻害剤を投与する工程を包含する：
【００１０】
【化３８】
2005504092.tif 000002
【００１１】
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００１２】
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などを示す全ての数は、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが分かる。
【００１３】
（詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、以下で詳細に述べるような少なくとも１種（１種またはそれ以上）のステロール吸収阻害剤、少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤またはそれらの混合物（例えば、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤があるが、これらに限定されない）の治療有効量を被験体に投与することにより、血管炎症を治療または予防する方法に関する。
【００１４】
コレステリルエステルは、アテローム型外傷の主な成分であり、これは、血管炎症および血漿ｃ−反応性タンパク質レベルの上昇を引き起こし得る。コレステリルエステルはまた、動脈壁細胞におけるコレステロールの主な成分および主な保存形態でもある。コレステリルエステルの形成はまた、食品コレステロールの腸管吸収における１段階でもある。それゆえ、コレステリルエステル形成を阻害し血清コレステロールを少なくすると、アテローム型外傷の形成の進行が阻止され得、それにより、血管炎症を治療または予防する。
【００１５】
本発明は、被験体において、血管炎症を予防または治療しおよび／または血漿ｃ−反応性タンパク質レベルを低くする組成物および治療に関する。本発明のステロール吸収阻害剤組成物を投与すると、アテローム型外傷の形成の進行を阻止することにより、血管炎症が予防または治療される。このような投与と共に、ｃ−反応性タンパク質もまた、低下する。
【００１６】
ｃ−反応性タンパク質のレベルが約０．４ｍｇ／ｄＬより高い患者は、０．４ｍｇ／ｄＬ未満の患者と比較すると、血管炎症が増加し、また、血管病のリスクも高いことが報告されている（Ｌ．Ｇｒｕｂｅｒｂ，「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｍａｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＲＰ）  ａｎｄ  Ｃｈｌａｍｙｄｉａ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ  ２０００）。ｃ−反応性タンパク質が３．４ｍｇ／ｄＬより高いレベルの患者は、リスクの最も高い４分の１群に入ることが報告されている。２番目の４分の１群（０．４〜１．０ｍｇ／ｄＬのｃ−反応性タンパク質）および３番目の４分の１群（１．０〜３．４ｍｇ／ｄＬのｃ−反応性タンパク質）の患者もまた、最も低い４分の１群（０．４ｍｇ／ｄＬ未満のｃ−反応性タンパク質）の患者と比較すると、血管病に罹るリスクが高い。
【００１７】
ｃ−反応性タンパク質のアッセイおよびその方法論は、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪのＢｅｈｒｉｎｇ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．から入手できる。さらに、ｃ−反応性タンパク質を分析する方法は、米国特許第５，３５８，８５２号；第６，０４０，１４７号；および第６，２７７，５８４号で記述されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。１つの特に有用な方法は、本願の分析手順の項で記述されている。
【００１８】
「治療有効量」との語句は、この組成物の治療剤（例えば、このステロール吸収阻害剤および他の薬理剤または治療剤（下記））が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める組織、システム、動物または被験体の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、被験体において、治療する病態または疾患の症状の緩和、および血管炎症病態の進行を予防、遅延または停止するかおよび／または血漿ｃ−反応性タンパク質のレベルを低くすることが挙げられる。
【００１９】
本発明の方法に従って治療できる適切な被験体の例には、哺乳動物（例えば、ヒトまたはイヌ）および他の動物が挙げられる。
【００２０】
本明細書中で使用する「血管」とは、血管に関することを意味し、これには、動脈および／または静脈が挙げられるが、これらに限定されず、また、心臓血管、脳血管、末梢血管およびそれらの組合せが含まれる。「炎症」との用語は、一般に、傷害、または傷害に対する身体の応答を意味する。「血管炎症」との用語は、さらに具体的には、アテローム性動脈硬化症または冠状動脈性心臓病を引き起こし得る動脈の損傷および身体の応答を意味する。アテローム性動脈硬化症は、しばしば、動脈におけるプラークの肥厚および蓄積により示され、典型的には、動脈の最内層である内皮が、コレステロール、トキシン、酸化剤、病原菌などで損傷を受けたとき、起こる。動脈壁における損傷した内皮細胞は、接着分子を生じ、これにより、白血球が血管壁に蓄積する。白血球と共に、脂肪およびコレステロールも蓄積して、動脈の炎症を引き起こす。このような蓄積は、動脈が血餅による閉塞に対して脆弱になって心臓麻痺または脳卒中を引き起こすまで、厚くなり得る。
【００２１】
本明細書中で使用する「併用療法」または「治療併用」とは、血管炎症を予防または治療するために、２種またはそれ以上の治療剤（例えば、ステロールまたは５α−スタノール吸収阻害剤および以下で議論する他の薬剤または治療剤）を投与することを意味する。このような投与には、実質的に同時の様式（例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、または各治療剤の複数の別々のカプセル剤）でこれらの治療剤を同時投与するこを含む。また、このような投与には、各種の治療剤を連続様式で使用することが挙げられる。いずれかの場合において、この併用療法を使用する治療は、血管炎症を治療する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、血管炎症を治療する際に有効な個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全量を少なくすることであり得る。治療剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して、減らすことができ、これにより、患者の服薬率を改善できる。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または補完性作用様式を与えるように選択できる。
【００２２】
上述のように、本発明の組成物、薬学的組成物および治療併用は、１種またはそれ以上のステロール吸収阻害剤（例えば、以下で詳述するもの）を含有する。本明細書で使用する「ステロール吸収阻害剤」とは、哺乳動物またはヒトに治療有効量（ステロールまたはスタノール吸収阻害量）で投与したとき、１種またはそれ以上のステロールの吸収を阻害できる化合物を意味し、これらには、コレステロール、植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）が挙げられるが、これらに限定されず、また、「５α−スタノール吸収阻害剤」とは、１種またはそれ以上の５α−スタノールの吸収を阻害できる化合物（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）およびそれらの混合物を意味する。
【００２３】
これらのステロールおよび５α−スタノール吸収阻害剤は、血管炎症を治療または予防する際に有用であり得る。さらに、これらのステロールおよび５α−スタノール吸収阻害剤は、被験体におけるｃ−反応性タンパク質の血液レベルを約３．４ｍｇ／ｄＬ未満まで低くするか制御するのに有用であり得る。好ましくは、被験体におけるｃ−反応性タンパク質の血液レベルは、本発明の方法により、１．０ｍｇ／ｄＬ未満まで低減または制御される。さらに好ましくは、被験体におけるｃ−反応性タンパク質の血液レベルは、本発明の方法により、０．４ｍｇ／ｄＬ未満まで低減または制御される。
【００２４】
１実施形態では、本発明の方法で有用なステロールおよび５α−スタノール吸収阻害剤は、以下の式（Ｉ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００２５】
【化３９】
2005504092.tif 000003
【００２６】
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、独立して、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、独立して、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４から選択されるが、但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；また、但し、ｐが０でありｒが１のとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ４は、１〜３個の独立して選択した置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１〜３個の独立して選択した置換基である。
【００２８】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【００２９】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２個の他の変数と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【００３０】
「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００３１】
「ハロゲノ」とは、フッ素遊離基、塩素遊離基、臭素遊離基またはヨウ素遊離基を意味する。
【００３２】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００３３】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【００３４】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換基の群から独立して選択されるいう記載は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３変数が独立して選択されることを意味するが、また、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３変数が１分子内で１回より多く現れる場合、各出現例は、独立して選択される（例えば、もし、Ｒが−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、水素である）であるなら、Ｒ２は、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、低級アルキルである）であり得る）ことを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【００３５】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【００３６】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の一部について、一方の異性体が他方の異性体よりも大きい薬理活性を示すことを理解する。
【００３７】
アミノ基を備えた本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適切な希薄塩基水溶液（例えば、希薄重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）について、その各個の塩形状とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形状と同じである。
【００３８】
本発明のある種の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩も、含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質（例えば、式Ｉ〜ＸＩＩの１種またはそれ以上の化合物、式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体、または式Ｉ〜ＸＩＩの化合物のプロドラッグ）の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））が挙げられる。
【００４０】
式Ｉ−ＸＩＩの化合物のプロドラッグは、本発明の一部であると考えられている。本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形状に変換される）。
【００４１】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニル（より好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれ、Ｒ４−置換フェニルおよびＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２が４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【００４２】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００４３】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、さらに好ましくは、３である。ｍ、ｎおよびｒが、それぞれ、０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である化合物は、好ましい。
【００４４】
また、式（Ｉ）の好ましい化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。さらに好ましい化合物では、ｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、ｐは、２であり、Ｚは、−ＣＨ２−であり、そしてＲは、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【００４５】
また、式（Ｉ）のさらに好ましい化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり
、ｒは、１であり、ｍは、２であり、Ｘは、−ＣＨ２であり、そしてＲ２は、−ＯＲ６（
特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【００４６】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４、さらに好ましくは、３である。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、そしてｐは、２であるか、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。
【００４７】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な式（Ｉ）のステロールまたは５α−スタノール阻害剤は、以下の式（ＩＩ）で表わされる（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））か、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００４８】
【化４０】
2005504092.tif 000004
【００４９】
式（ＩＩ）の化合物は、無水物または水和物の形状であり得る。
【００５０】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法、例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第５，８４６，９６６号、第６，２０７，８２２号、米国特許出願番号１０／１０５，７１０号（これは、２００２年３月２５日に出願された）およびＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０２０４８（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）および以下の実施例で開示された方法により、調製できる。例えば、式Ｉの適切な化合物は、以下の工程を包含する方法により、調製できる：
（ａ）式ＡまたはＢのラクトンを強塩基で処理する工程：
【００５１】
【化４１】
2005504092.tif 000005
【００５２】
ここで、Ｒ’およびＲ２’は、それぞれ、ＲおよびＲ２であるか、または適切には、保護した水酸基である；Ａｒ１０は、Ａｒ１、適切に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護したアミノ置換アリールである；そして残りの変数は、式Ｉについて上で定義したとおりであるが、但し、式Ｂのラクトンでは、ｎおよびｒが、それぞれ、０であるとき、ｐは、１〜４である；
（ｂ）工程（ａ）の生成物を次式のイミンと反応させる工程：
【００５３】
【化４２】
2005504092.tif 000006
【００５４】
ここで、Ａｒ２０は、Ａｒ２、適切に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護したアミノ置換アリールである；そしてＡｒ３０は、Ａｒ３、適切に保護したヒドロキシ置換アリールまたは適切に保護したアミノ置換アリールである；
ｃ）この反応を酸でクエンチする工程；
ｄ）必要に応じて、Ｒ’、Ｒ２’Ａｒ１０、Ａｒ２０およびＡｒ３０に由来の保護基を、存在するとき、除去する工程；そして
ｅ）必要に応じて、Ｒ、Ｒ２、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３にあるヒドロキシ置換基またはアミノ置換基を官能化する工程。
【００５５】
上で示したラクトンを使用して、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下のようにして得られる：
【００５６】
【化４３】
2005504092.tif 000007
【００５７】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである；そして
【００５８】
【化４４】
2005504092.tif 000008
【００５９】
ここで、その変数は、上で定義したとおりである。
【００６０】
本発明の方法で有用な代替ステロール吸収阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００６１】
【化４５】
2005504092.tif 000009
【００６２】
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２−低級アルキル、−ＮＲ６ＳＯ２−アリール、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００６３】
式Ｉの好ましい化合物としては、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニル（特に、（４−Ｒ３）
−置換フェニル）である化合物が挙げられる。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４−置換フェニ
ルであり、特に、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置
換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１、Ａｒ２およびＡ
ｒ３の各々の一置換が好ましい。
【００６４】
ＹおよびＺは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ２は、好ましくは、水素である。Ｒ１は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）である。Ｒ１およびＲ２が共に＝Ｏである化合物もまた、好ましい。
【００６５】
ｑおよびｐの合計は、好ましくは、１または２であり、さらに好ましくは、１である。好ましい化合物では、ｐは、０であり、そしてｑは、１である。さらに好ましい化合物では、ｐは、０であり、ｑは、１であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、そしてＲ１は、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【００６６】
好ましい化合物の他の群では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであるものがある。
【００６７】
また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｐおよびｑの合計は、１または２であり、特に、１である。さらに好ましい化合物では、Ａｒ１は、Ｒ３−置換フェニルであり、Ａｒ２は、Ｒ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、ｐは、０であり、そしてｑは、１である。
【００６８】
Ａは、好ましくは、−Ｏ−である。
【００６９】
Ｒ３は、好ましくは、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２アリール、ＮＯ２またはハロゲノである。Ｒ３のさらに好ましい定義は、ハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【００７０】
Ｒ４は、好ましくは、水素、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＲ６またはハロゲノであり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ４のさらに好ましい定義は、水素またはハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロである。
【００７１】
Ｒ５は、好ましくは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＲ９は、好ましくは、低級アルキルである。Ｒ５のさらに好ましい定義は、−ＯＲ６、−（低級アルキレン）−ＣＯＯＲ６または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、好ましくは、水素または低級アルキルである。
【００７２】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００７３】
他の実施形態では、本発明の方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＩＶ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００７４】
【化４６】
2005504092.tif 000010
【００７５】
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【００７６】
【化４７】
2005504092.tif 000011
【００７７】
を形成する；および、
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１である；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【００７８】
【化４８】
2005504092.tif 000012
【００７９】
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【００８０】
【化４９】
2005504092.tif 000013
【００８１】
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、独立して、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルケニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯＲ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏもしくは
【００８２】
【化５０】
2005504092.tif 000014
【００８３】
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００８４】
【化５１】
2005504092.tif 000015
【００８５】
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）Ｒ１５、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４（ＣＯ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１６、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−ＣＯＯＲ１４である
Ｒ９およびＲ１７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００８６】
上記式（ＩＶ）で使用する「Ａ」は、好ましくは、１個または２個の窒素原子を含有するＲ２−置換６員環ヘテロシクロアルキル環である。好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジニル基、ピペラジニル基およびモルホリニル基がある。環「Ａ」は、好ましくは、環窒素を介してフェニル環に結合される。好ましいＲ２置換基は、水素および低級アルキルである。Ｒ１９は、好ましくは、水素である。
【００８７】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−フェニル（特に、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ｒ４の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【００８８】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ３−置換フェニル（特に、（４−Ｒ３）−置換フェニル）である。
【００８９】
変数の−Ｒ１−Ｑ−組合せに好ましい数個の定義がある。
【００９０】
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである；
Ｑは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ５は、
【００９１】
【化５２】
2005504092.tif 000016
【００９２】
である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【００９３】
【化５３】
2005504092.tif 000017
【００９４】
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【００９５】
【化５４】
2005504092.tif 000018
【００９６】
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、選択される；そして
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【００９７】
【化５５】
2005504092.tif 000019
【００９８】
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２であるように、選択される。
【００９９】
式ＩＶの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１００】
他の実施形態では、本発明の方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（Ｖ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１０１】
【化５６】
2005504092.tif 000020
【０１０２】
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９または−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；そして、
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）Ｒ７、−ＮＲ６（ＣＯ）ＯＲ９、−ＮＲ６（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１〜５個の置換基である。
【０１０３】
式Ｖの範囲内には、２つの好ましい構造が含まれる。式ＶＡでは、ｑは、０であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりであり、また、式ＶＢでは、ｑは、１であり、そして残りの変数は、上で定義したとおりである：
【０１０４】
【化５７】
2005504092.tif 000021
【０１０５】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０は、それぞれ好ましくは、上で述べたような１〜３個の独立して選択された置換基である。式（Ｖ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニル、Ｒ１０−置換フェニルまたはチエニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルまたはチエニルである。Ａｒ２は、好ましくは、Ｒ４−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、フェニルまたはＲ５−置換フェニルであり、特に、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１がＲ１０−置換フェニルであるとき、Ｒ１０は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。Ａｒ２がＲ４−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、−ＯＲ６であり、特に、ここで、Ｒ６は、水素または低級アルキルである。Ａｒ３がＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ５は、好ましくは、ハロゲノであり、特に、フルオロである。式（Ｖ）の特に好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニルまたはチエニルであり、Ａｒ２は、４−（アルコキシまたはヒドロキシ）フェニルであり、そしてＡｒ３は、フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【０１０６】
ＸおよびＹは、それぞれ好ましくは、−ＣＨ２−である。ｍ、ｎおよびｑの合計は、好ましくは、２、３または４、さらに好ましくは、２である。ｑが１であるとき、ｎは、好ましくは、１〜５である。
【０１０７】
Ｘ、Ｙ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３の好適性は、式（ＶＡ）および式（ＶＢ）の各々において、同じである。
【０１０８】
式（ＶＡ）の化合物では、ｍおよびｎの合計は、好ましくは、２、３または４、さらに好ましくは、２である。また、ｍおよびｎの合計が２であり、そしてｒが０または１である化合物も、好ましい。
【０１０９】
式（ＶＢ）の化合物では、ｍおよびｎの合計は、好ましくは、１、２または３、さらに好ましくは、１である。ｍが０であり、そしてｎが１である化合物は、特に好ましい。Ｒ１は、好ましくは、水素であり、そしてＲは、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−Ｏ（ＣＯ）Ｒ６、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７）であるか、またはＲおよびＲ１は、共に、＝Ｏ基を形成する。
【０１１０】
式Ｖの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１１】
他の実施形態では、本発明の方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１１２】
【化５８】
2005504092.tif 000022
【０１１３】
ここで、
Ｒ１は、
【０１１４】
【化５９】
2005504092.tif 000023
【０１１５】
である；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（ジ−低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、独立して、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【０１１６】
【化６０】
2005504092.tif 000024
【０１１７】
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【０１１８】
【化６１】
2005504092.tif 000025
【０１１９】
である；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１Ｏ２ＳＮＨ−、（Ｒ１１Ｏ２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換基について、
【０１２０】
【化６２】
2005504092.tif 000026
【０１２１】
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される１から３個の置換基である；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１から３個の置換基である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１２２】
【化６３】
2005504092.tif 000027
【０１２３】
、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【０１２４】
式ＶＩの好ましい化合物の１群では、Ｒ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルから選択され、
ここで、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＩＶについて定義したとおりである。Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得る。
【０１２５】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群では、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、ここで、Ｗの好ましい意味は、Ｒ２１の好ましい定義について上で定義したとおりである。
【０１２６】
式ＶＩのさらに好ましい化合物では、Ｒ２０は、フェニルまたはＷ−置換フェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、Ｗ−置換フェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリルまたはシクロプロピルであり、Ｗは、低級アルキル、低級アルコキシ、ＯＨ、ハロゲノ、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２−（低級アルキル）、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＯＲ１２、フェノキシ、ベンジルオキシ、−ＣＨ＝Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣＦ３または第三級ブチルジメチルシリルオキシであり、ここで、Ｗが２個または３個の置換基であるとき、これらの置換基は、同一または異なり得、ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１９は、式ＶＩで定義したとおりである。
【０１２７】
また、式ＶＩの好ましい化合物では、Ｒ１は、
【０１２８】
【化６４】
2005504092.tif 000028
【０１２９】
である。
【０１３０】
式ＶＩの好ましい化合物の他の群では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、そしてｕおよびｖの合計は、２、３または４であり、ｕ＝ｖ＝２は、さらに好ましい。
【０１３１】
Ｒ４は、好ましくは、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−またはＢ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒであり、ここで、Ｂ、Ｚ、ｑ、ｅおよびｒは、上で定義したとおりである。Ｂは、好ましくは、
【０１３２】
【化６５】
2005504092.tif 000029
【０１３３】
であり、ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ、水素であり、ここで、Ｒ１５は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、低級アルコキシ（特に、メトキシ）またはハロゲノ（特に、クロロ）である。
【０１３４】
好ましくは、Ｚは、−Ｏ−であり、ｅは、０であり、そしてｒは、０である。
【０１３５】
好ましくは、ｑは、０〜２である。
【０１３６】
Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはＷ−置換フェニルである。
【０１３７】
Ｒ２０に好ましいＷ置換基は、低級アルコキシ（特に、メトキシおよびエトキシ）、ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１２は、好ましくは、低級アルコキシである。
【０１３８】
好ましくは、Ｒ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルおよびＦ−フェニルから選択される。
【０１３９】
式ＶＩの特に好ましい化合物では、Ｒ１は、
【０１４０】
【化６６】
2005504092.tif 000030
【０１４１】
または
【０１４２】
【化６７】
2005504092.tif 000031
【０１４３】
であり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、−ＣＨ２−であり、ｕ＝ｖ＝２であり、Ｒ４は、Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、Ｂは、フェニルまたは置換フェニル（これは、低級アルコキシまたはクロロで置換された）であり、ｑは、０〜２であり、Ｒ２０は、フェニル、ＯＨ−フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたは低級アルコキシカルボニル置換フェニルであり、そしてＲ２１は、フェニル、低級アルコキシ置換フェニルまたはＦ−フェニルである。
【０１４４】
式ＶＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適切な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４５】
他の実施形態では、本発明の方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１４６】
【化６８】
2005504092.tif 000032
【０１４７】
ここで、上記式（ＶＩＩＡ）または式（ＶＩＩＢ）では：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【０１４８】
【化６９】
2005504092.tif 000033
【０１４９】
である；
Ｂ’は、
【０１５０】
【化７０】
2005504092.tif 000034
【０１５１】
である。
【０１５２】
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖もしくは分枝、飽和、もしくは１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６Ｏ２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【０１５３】
【化７１】
2005504092.tif 000035
【０１５４】
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１〜３個の基；またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロゴラッグである。
【０１５５】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物では、Ｒは、水素、飽和もしくはモノ不飽和Ｃ１〜Ｃ１０アルキルまたはフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の他の群では、Ｄは、プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）ｑ−であり、そしてｑは、３である）である。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物の第三の群では、Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ａは、エチレンまたは結合（すなわち、−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０である）である。Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、好ましくは、それぞれ、水素であり、好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１５６】
式（ＶＩＩＡ）のさらに好ましい化合物では、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、それぞれ、水素である；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、窒素、低級アルコキシ、アミノまたはｔ−ブトキシカルボニル−アミノであり、そしてＲ２およびＲ３は、それぞれ、水素である；Ｒは、水素、エチルまたはフェニルである；Ｄは、プロピルである；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである；そしてＡは、エチレンまたは結合である。
【０１５７】
式（ＶＩＩＡ）の好ましい化合物（ここで、Ｂ’は、フェニルである）は、以下の表で示されている：
【０１５８】
【化７２】
2005504092.tif 000036
【０１５９】
上記表の最初に挙げた化合物であって（３Ｒ，４Ｓ）の絶対的な空間配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【０１６０】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物は、Ｒは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである化合物である。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物の他の群では、Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ａは、エチレンまたは結合である。式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物のさらに他の群では、Ｅは、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素である。
【０１６１】
式（ＶＩＩＢ）のさらに好ましい化合物は、Ｒは、水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニルプロピルである；Ｒ４は、ｐ−メトキシフェニルまたは２，４，６−トリメトキシフェニルである；Ａは、エチレンまたは結合である；Ｅは、デシル、オレオイルまたは７−Ｚ−ヘキサデセニルである；そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、水素である化合物である。
【０１６２】
式（ＶＩＩＢ）の好ましい化合物は、Ｅは、デシルであり、Ｒは、水素であり、Ｂ−Ａは、フェニルであり、そしてＲ４は、ｐ−メトキシフェニルである化合物である。
【０１６３】
他の実施形態では、本発明の方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０１６４】
【化７３】
2005504092.tif 000037
【０１６５】
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、独立して、以下からなる群から選択される：
【０１６６】
【化７４】
2005504092.tif 000038
【０１６７】
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、独立して、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；そして、
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【０１６８】
【化７５】
2005504092.tif 000039
【０１６９】
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【０１７０】
【化７６】
2005504092.tif 000040
【０１７１】
Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択される；あるいはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基もしくは−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【０１７２】
【化７７】
2005504092.tif 000041
【０１７３】
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、独立して、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【０１７４】
【化７８】
2005504092.tif 000042
【０１７５】
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１７６】
Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１１）−置換フェニルである。Ｒ１１の好ましい定義は、低級アルコキシ（特に、メトキシ）およびハロゲノ（特に、フルオロ）である。
【０１７７】
Ａｒ１は、好ましくは、フェニルまたはＲ１０−フェニルであり、特に、（４−Ｒ１０）−置換フェニルである。好ましくは、Ｒ１０は、ハロゲノ（より好ましくは、フルオロ）である。
【０１７８】
変数の−Ｒ１−Ｑ−組合せに好ましい数個の定義がある。
【０１７９】
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレン、好ましくは、プロピレンである；
Ｑは、上で定義したスピロ基であり、ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてＲ１２は、
【０１８０】
【化７９】
2005504092.tif 000043
【０１８１】
であり、そしてＲ１は、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、０〜６である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１８２】
【化８０】
2005504092.tif 000044
【０１８３】
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−であるように、選択される；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１８４】
【化８１】
2005504092.tif 000045
【０１８５】
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−であるように、選択される；そして、
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、
【０１８６】
【化８２】
2005504092.tif 000046
【０１８７】
であり、ここで、その変数は、Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２であるように、選択される。
【０１８８】
従って、式（ＶＩＩＩ）の好ましい化合物では、ＧおよびＧ１は、上で定義したとおりであり、ここで、残りの変数は、以下の定義を有する：
Ａｒ１は、フェニルまたはＲ１０−置換フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、ハロゲノである；
Ａｒ２は、フェニルまたはＲ１１−フェニルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびハロゲノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基である；
Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、低級アルキレンである；Ｑは、このアゼチジノンの３位置環炭素と共に、以下の基を形成する：
【０１８９】
【化８３】
2005504092.tif 000047
【０１９０】
ここで、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ、エチレンであり、そしてａおよびｂは、それぞれ、１であり、ここで、Ｒ１２は、
【０１９１】
【化８４】
2005504092.tif 000048
【０１９２】
である；Ｑは、結合であり、そしてＲ１は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−である；Ｑは、結合であり、Ｒ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−である；またはＱは、結合であり、そしてＲ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）０〜２−である。
【０１９３】
次式のＧ基およびＧ１基に好ましい変数は、以下のとおりである：
【０１９４】
【化８５】
2005504092.tif 000049
【０１９５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される。
【０１９６】
次式のＧ基およびＧ１基に好ましい変数は、以下のとおりである：
【０１９７】
【化８６】
2005504092.tif 000050
【０１９８】
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ４ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ベンジルおよびアセチルからなる群から選択される
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択され、
ここで、Ｗは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３１−であり、Ｒ３１は、Ｈであり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＴもしくはＴ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、Ｔは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている。
【０１９９】
好ましいＲ３０置換基は、以下からなる群から選択される：２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−メチルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フリル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニル。
【０２００】
Ｒ、ＲａおよびＲｂの好ましい組合せは、以下のとおりである：
１）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、特に、ここで、Ｒａは、−ＯＨであり、そしてＲおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、上で定義した好ましい置換基から選択されるか、またはＲおよびＲａは、それぞれ、ＯＨであり、そしてＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、ここで、Ｒ３０は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニルである；
２）Ｒａは、−ＯＨ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｂは、Ｈ、ハロゲノ、アジドまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシであり、そしてＲは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０（特に、Ｒａが−ＯＨであり、ＲｂがＨであり、そしてＲ３０が２−フルオロフェニルである化合物）である；
３）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｔ、または置換したＴ（これは、１個または２個のハロゲノまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で置換されている）であり、特に、ここで、Ｒは、−ＯＨであり、ＲａおよびＲｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３０であり、そしてＲ３０は、２−フリルである化合物である；
４）Ｒ、ＲａおよびＲｂは、独立して、−ＯＨまたはハロゲンである。好ましい化合物の追加３種類では、Ｃ１’アノマーオキシは、ベータであり、Ｃ２’アノマーオキシは、ベータであり。そしてここで、Ｒ基は、アルファである。ＧおよびＧ１は、好ましくは、以下から選択される：
【０２０１】
【化８７】
2005504092.tif 000051
【０２０２】
2005504092.tif 000052
【０２０３】
ここで、Ａｃは、アセチルであり、そしてＰｈは、フェニルである。
【０２０４】
好ましくは、Ｒ２６は、ＨまたはＯＨであり、さらに好ましくは、Ｈである。その−Ｏ−Ｇ置換基は、好ましくは、それが結合するフェニル環の４−位置にある。
【０２０５】
他の実施形態では、本発明の組成物および方法で有用なステロール阻害剤は、以下の式（ＩＸ）で表わされるか、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【０２０６】
【化８８】
2005504092.tif 000053
【０２０７】
ここで、式（ＩＸ）では：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択される；
Ｇは、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【０２０８】
【化８９】
2005504092.tif 000054
【０２０９】
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、独立して、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、独立して、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から独立して選択される；
Ｒ３２は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ｇ１は、以下の構造により表わされる：
【０２１０】
【化９０】
2005504092.tif 000055
【０２１１】
ここで、Ｒ３３は、独立して、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０２１２】
【化９１】
2005504092.tif 000056
【０２１３】
からなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、独立して、ＨＯＯＣ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯＯＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択される；
Ｒ３５は、独立して、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択される；
Ｒ３６は、独立して、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｇ２は、以下の構造により表わされる：
【０２１４】
【化９２】
2005504092.tif 000057
【０２１５】
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ２６は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、独立して、以下からなる群から独立して選択される：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
但し、Ｒ１がＨのとき、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではない；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｌは、以下からなる群から選択される：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
ｄ）−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；そして、
ｆ）
【０２１６】
【化９３】
2005504092.tif 000058
【０２１７】
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−からなる群から選択される
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）Ｒ２０、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９（ＣＯ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９ＳＯ２Ｒ２１、−ＣＯＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−ＣＯＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ独立して、−ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１９、−Ｏ（ＣＯ）ＯＲ２１および−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；または
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；
ｔは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、Ｖ独立して、０〜４から選択される；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｎおよびｐの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、それぞれ独立して、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１〜６であり、該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【０２１８】
【化９４】
2005504092.tif 000059
【０２１９】
を形成する；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【０２２０】
【化９５】
2005504092.tif 000060
【０２２１】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群より選択される；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、それぞれ独立して、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であり、Ｌが、
【０２２２】
【化９６】
2005504092.tif 000061
【０２２３】
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−ＣＯＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基からなる群より選択される；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０２２４】
本発明の方法および配合で有用な式（ＩＸ）の化合物およびこのような化合物を製造する方法の例は、２００２年６月１１日に出願された米国特許出願第１０／１６６，９４２号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２２５】
本発明の有用な化合物の一例には、式Ｘで表わされるものがある：
【０２２６】
【化９７】
2005504092.tif 000062
【０２２７】
ここで、Ｒ１は、上記のように定義される。
【０２２８】
さらに好ましい化合物には、式ＸＩで表わされるものがある：
【０２２９】
【化９８】
2005504092.tif 000063
【０２３０】
他の有用な化合物は、式ＸＩＩで表わされる：
【０２３１】
【化９９】
2005504092.tif 000064
【０２３２】
他の実施形態では、本発明は、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質を少なくする方法を提供し、該方法は、少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を包含する。適切な置換アゼチジノン合物または置換β−ラクタム化合物は、例えば、式Ｉ〜ＸＩＩで上で述べた化合物のいずれかから選択できる。他の有用な置換アゼチジノン化合物には、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号で開示されたもの）およびエチル４−（２−オキソアゼチジノン−４−イル）フェノキシアルカン酸エチル（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），１１３４−７ページで開示されたもの）が挙げられ、これらの文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０２３３】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、上述の方法を含めた公知の方法により調製でき、例えば、ＷＯ９３／０２０４８は、−Ｒ１−Ｑ−がアルキレン、アルケニレンまたは中断アルキレン（これは、ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンで中断されている）である化合物の調製を記述している；ＷＯ９４／１７０３８は、Ｑがスピロ環状基である化合物の調製を記述している；ＷＯ９５／０８５３２は、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ置換アルキレンである化合物を記述している；そして米国特許出願第０８／４６３，６１９号（これは、１９９５年６月５日に出願された）は、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０〜２−基を介してアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ置換アルキレン基である化合物の調製を記述している。
【０２３４】
被験体に投与されるステロールまたは５α−スタノール吸収阻害剤の１日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約１０ｍｇ／日であり、これらは、単一用量か２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２３５】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【０２３６】
他の実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下する本発明の方法は、さらに、このステロール吸収阻害剤と同時投与または配合される１種またはそれ以上のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤を含有できる。これらの活性化剤は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ（ＰＰＡＲ）用のアゴニストとして、作用する。ＰＰＡＲの３種の亜型が同定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタアルファ（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタガンマ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタデルタ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδはまた、文献では、ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも呼ばれており、これらの名称の各々は、同じレセプターを意味することに留意すべきである。
【０２３７】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調節する。ＰＰＡＲαは、フィブラートおよび多数の媒体および長鎖脂肪酸により活性化され、それは、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲγレセプター亜型は、脂肪細胞の分化のプログラムの活性化に関与しており、肝臓でのペルオキシソームの増殖を刺激することには関与していない。ＰＰＡＲδは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルを高めるのに有用であることが確認されている。例えば、ＷＯ９７／２８１４９を参照。
【０２３８】
ＰＰＡＲα活性化剤化合物は、とりわけ、トリグリセリドを少なくし、ＬＤＬレベルを適度に低くし、そしてＨＤＬレベルを高くするのに有用である。ＰＰＡＲα活性化剤の有用な例には、フィブラートが挙げられる。
【０２３９】
適切なフィブリン酸誘導体（「フィブラート」）の非限定的な例には、クロフィブラート（例えば、エチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオネート、例えば、ＡＴＲＯＭＩＳ−Ｓ（登録商標）Ｃａｐｓｕｌｅｓ（これは、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから市販されている））；ゲムフィブロジル（例えば、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸、例えば、ＬＯＰＩＤ（登録商標）錠剤（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている））；シプロフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．５２２１４−８４−３、米国特許第３，９４８，９７３号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；ベザフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．４１８５９−６７−０、米国特許第３，７８１，３２８号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；クリノフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３０２９９−０８−２、米国特許第３，７１６，５８３号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；ベニフィブラート（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．６９０４７−３９−８、ＢＥ  ８８４７２２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）；リフィブロール（Ｃ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．９６６０９−１６−４）；フェノフィブラート（例えば、ＴＲＩＣＯＲ（登録商標）微粉フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸、１−メチルエチルエステル（これは、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）またはＬＩＰＡＮＴＨＹＬ（登録商標）微粉フェノフィブラート（これは、Ｌａｂｏｒｔｏｉｒｒ  Ｆｏｕｎｉｅｒ，Ｆｒａｎｃｅから市販されている））およびそれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、種々の形状で使用でき、これには、酸形状、塩形状、ラセミ化合物、鏡像異性体、双性イオンおよび互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４０】
本発明を実施する際に有用なＰＰＡＲα活性化剤の他の例には、米国特許第６，０２８，１０９号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された適切なフルオロフェニル化合物；ＷＯ  ００／７５１０３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定の置換フェニルプロピオン酸化合物；およびＷＯ  ９８／４３０８１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲα活性化剤化合物が挙げられる。
【０２４１】
適切なＰＰＡＲγ活性化剤の非限定的な例には、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン（例えば、ＲＥＺＵＬＩＮ（登録商標）トログリタゾン（−５−［［４−［３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン）（これは、Ｐａｒｋｅ  Ｄａｖｉｓから市販されている）；ロジグリタゾン（例えば、ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）ロジグリタゾンマレエート（−５−［［４−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン−２−ブテンジエート）（これは、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍから市販されている））およびピオグリタゾン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標）ピオグリタゾン塩酸塩（５−［［４−［２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−］チアゾリジンジオン一塩酸塩）（これは、タケダ薬品から市販されている）が挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンには、ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ  ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物；および米国特許第５，９９４，５５４号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲγ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２４２】
他の有用な種類のＰＰＡＲγ活性化剤化合物には、米国特許第５，８５９，０５１号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のアセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のキノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリール化合物；ＷＯ００／６３１６１で開示された特定の１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコール酸化合物が挙げられる。
【０２４３】
ＰＰＡＲδ化合物は、とりわけ、トリグリセリドレベルを低くするかＨＤＬレベルを上げるのに有用である。ＰＰＡＲδ活性化剤の非限定的な例には、適切なチアゾールおよびオキサゾール誘導体（例えば、ＷＯ０１／００６０３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＣ．Ａ．Ｓ．Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．３１７３１８−３２−４）；ＷＯ９７／２８１４９（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定のフルオロ、クロロまたはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された適切な非−β−酸化可能脂肪酸アナログ；およびＷＯ９９／０４８１５（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０２４４】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組合せを活性化する複数の官能性を有する化合物もまた、本発明を実施する際に、有用である。非限定的な例には、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（それらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された特定の置換アリール化合物が挙げられ、これらは、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物として、記述されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性化化合物の他の非限定的な例には、ＷＯ９７／２５０４２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化化合物；ＷＯ００／６３１９０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化化合物；ＷＯ０１／２１１８１その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された活性化化合物；ＷＯ０１／１６１２０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；米国特許第６，００８，２３７号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリールチアゾリジンジオンおよびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１−ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物）；米国特許第６，１６６，０４９号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたオキサゾール化合物；およびＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたジチオラン化合物が挙げられる。
【０２４５】
他の有用なＰＰＡＲ活性化化合物には、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたアスコフラノン化合物；ＷＯ９９／４６２３２その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；ＷＯ９９／１２５３４（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された化合物；ＷＯ９９／１５５２０（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたｏ−アニサミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されたＰＰＡＲ活性化剤化合物が挙げられる。
【０２４６】
これらのペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤は、例えば、好ましくは、約５０〜約３０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約５０〜約２０００ｍｇ／日の範囲の１日用量で、特定の病気を治療する治療有効量で投与でき、これらは、単一用量か２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２４７】
本発明の他の実施形態では、この方法、組成物または治療併用は、さらに、以下で述べる１種またはそれ以上の薬理剤または治療剤または薬剤（例えば、コレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下剤）を含有できる。
【０２４８】
この血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる方法で使用されるコレステロール生合成阻害剤の非限定的な例には、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の競合阻害剤、コレステロール生合成における律速段階、スクアレン合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤およびそれらの混合物が挙げられる。適切なＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤の非限定的な例には、スタチン類（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できるＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、フルバスタチン、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＺＯＣＯＲ（登録商標））、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１およびピタバスタチン（例えば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ  ｏｆ  ＪａｐａｎのＮＫ−１０４））；ＨＭＧ  ＣｏＡ合成酵素阻害剤（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエノン酸）；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−インイル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５）が挙げられる。好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤には、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。最も好ましいＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。
【０２４９】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜３回に分割した用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５０】
他の好ましい実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質組成物の血液レベルを低下させる方法または治療は、１種またはそれ以上のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤および１種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を含有する。この実施形態では、好ましくは、このペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤は、フィブリン酸誘導体であり、これは、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、および／またはフェノフィブラートから選択される。好ましくは、このコレステロール生合成阻害剤は、１種またはそれ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシンバスタチン）を含有する。さらに好ましくは、この方法は、シンバスタチンおよびゲムフィブロジルまたはフィノフィブレートと組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を包含する。
【０２５１】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するか本発明のｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、１種またはそれ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）を含有でき、これらは、上述のフィブリン酸誘導体およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２５２】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、ａｐｏ  Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプター（これは、血漿に由来のＬＤＬに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす）の合成を促進できる。
【０２５３】
適切な胆汁酸金属イオン封鎖剤の非限定的な例には、以下が挙げられる：コレスチラミン（胆汁酸に結合できる四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体）（例えば、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン−これらは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手できる）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとの共重合体）（例えば、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤−これらは、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できる）、塩酸コレセベラム（例えば、ＷｅｔＣｈｏｌ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ（エピクロルヒドリンで架橋し１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドでアルキル化したポリ（アリルアミン塩酸塩）−これらは、Ｓａｎｋｙｏから入手できる）、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンおよびそれらの混合物。他の有用な胆汁酸金属イオン封鎖剤は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ９７／１１３４５号および第ＷＯ９８／５７６５２号、および米国特許第３，６９２，８９５号および第５，７０３，１８８号で開示されており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。適切な無機コレステロール金属イオン封鎖剤には、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘度、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
【０２５４】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全１日用量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約５０グラム／日、好ましくは、約２〜約１６グラム／日の範囲であり得る。
【０２５５】
代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、１種またはそれ以上の回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低くできる。適切なＩＢＡＴ阻害剤の非限定的な例には、ベンゾチエピン、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されているような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物が挙げられる。
【０２５６】
一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５７】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含有でき、これは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２５８】
本明細書中で使用する「ニコチン酸誘導体」とは、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を含む化合物を意味し、これらには、利用できる場合、酸形状、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体が挙げられる。ニコチン酸誘導体の例には、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）が挙げられる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適切なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン伸長放出錠剤）があり、これらは、Ｋｏｓから入手できる。
【０２５９】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６０】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、１種またはそれ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤を含有でき、これは、ＬＤＬおよびＶＬＤＬのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【０２６１】
有用なＡＣＡＴ阻害剤の非限定的な例には、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル；これは、正式には、ＣＩ−１０１１として知られている）、ＨＬ−００４、レシミビベ（ＤｕＰ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチル尿素）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５〜９３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。
【０２６２】
一般に、ＡＣＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６３】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、１種またはそれ以上のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ内のＨＤＬおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または移動に関与している。
【０２６４】
適切なＣＥＴＰ阻害剤の非限定的な例は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ００／３８７２１号および米国特許第６，１４７，０９０号で開示されており、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２６５】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２６６】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質組成物の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および第６，１４７，２５０号で開示されたＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）を含有でき、これらは、ＬＤＬのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２６７】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６８】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化剤を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。適切なＬＤＬレセプター活性化剤の非限定的な例には、ＨＯＥ−４０２、すなわち、ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照。
【０２６９】
一般に、ＬＤＬレセプター活性化剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２７０】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、魚油（これは、Ｏｍｅｇａ  ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する）を含有でき、これらは、ＶＬＤＬおよびトリグリセリドのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、魚油またはＯｍｅｇａ  ３脂肪酸の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約３０グラム／日の範囲であり得る。
【０２７１】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、水溶性天然繊維（例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、水溶性天然繊維の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２７２】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くでき、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステルの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．５〜約２０グラム／日の範囲であり得る。
【０２７３】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、酸化防止剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）を含有でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０５〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２７４】
他の代替実施形態では、血管炎症を治療または予防するかｃ−反応性タンパク質の血液レベルを低下させる本発明の方法は、さらに、単球およびマクロファージ阻害剤（例えば、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ））、チロキシン類似物を含めた甲状腺ホルモン（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化した環を備えたチロキシン化合物））、遺伝子療法および組換えタンパク質（例えば、組換えａｐｏ  Ｅ）の使用を包含でき、これらは、上述のペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター活性化剤およびステロール吸収阻害剤と共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。一般に、これらの薬剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２７５】
また、本発明では、ホルモン補充剤および組成物をさらに含有する組成物または治療併用も有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【０２７６】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ（例えば、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組合せ；これは、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの商品名で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手できる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７７】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約０．０１ｍｇから８ｍｇまで、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せの例としては、以下が挙げられる：
（ａ）９種の合成エストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム；これらは、Ｃｅｎｅｓｔｉｎの商品名で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できる；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；これは、Ｅｓｔｉｎｙｌの商品名で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手できる；
（ｃ）エステル化エストロゲン組合せ（例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）；これらは、Ｅｓｔｒａｔａｂの商品名でＳｏｌｖａｙから入手でき、また、Ｍｅｎｅｓｔの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手できる；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホオキシ）−エストロン硫酸）；これは、Ｏｇｅｎの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの商品名で、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手できる；および
（ｅ）共役エストロゲン（１７α−ジヒドロエクイリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエクイリン）；これは、Ｐｒｅｍａｒｉｎの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手できる。
【０２７８】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量（一般に、約０．０５〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは、約０．１〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲン）で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組合せ；これは、Ａｃｔｉｖｅｌｌａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手できる；
（ｂ）レベノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゲオン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ａｌｅｓｓｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから入手でき、また、Ｎｏｒｄｅｔｔｅの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手でき、また、Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３β，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｄｅｍｕｌｅｎの商品名で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから入手でき、また、Ｚｏｖｉａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｄ）デソゲストレル（１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｅｔｔｅの商品名で、Ｏｒｇａｎｏｎから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手できる；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの商品名で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手でき、また、ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、そしてＯｖｃｏｎの商品名で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手できる；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組合せ；これは、ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｃｌｅｎの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；および
（ｊ）共役エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン、１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグノ−４−エン−３）の組合せ；これは、ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる。
【０２７９】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約２００ｍｇまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン（これは、Ａｙｇｅｓｔｉｎの商品名で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｎｏｒの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、また、Ｎｏｒ−ＱＤの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；ノルゲストレル（これは、Ｏｖｒｅｔｔｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）；微粉プロゲステロン（プレグノ−４−オン−３，２０−ジオン）（これは、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの商品名で、Ｓｏｌｖａｙから入手できる）；およびメドロキシプロゲステロンアセテート（これは、Ｐｒｏｖｅｒａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手できる）が挙げられる。
【０２８０】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、１種またはそれ以上の肥満抑制薬を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジンおよび酒石酸塩）；セロトニン作動薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；発熱性薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性β３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α−遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベニド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質の代謝を増大する化合物（例えば、エポジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、１〜３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜１，０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２８１】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、１種またはそれ以上の血液調整剤を含有できる。有用な血液調整剤には、抗凝血薬（アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リヤポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）；抗血栓薬（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレンフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックス）；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステロール、エポプロステロールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファジリン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；ヘモレオロジック剤（ペントキシフィリン）；リポタンパク質関連凝血防止剤；ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類似物ＴＦＰＩ誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート）；Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Ｘａ因子阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、１種またはそれ以上の心血管剤を含有できる。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルシウムチャンネル遮断薬（マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォスダジル）；アドレナリン遮断薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾジン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロル、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン刺激薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フォシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリノドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ペリンドブリルエルブミン）；血圧降下薬（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキサゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパゼト（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ  ｍａｌｅａｔｅ）、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トリフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張薬（フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビ���、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物）。
【０２８３】
本発明の組成物、治療併用または方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らすかまたは食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、リパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアナイド（例えば、メフォルミンおよびブホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、およびダーグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース）、特定のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２８４】
本発明のこれらの他の実施形態の組成物および治療併用では、上記薬理剤または治療剤のいずれかの混合物が使用できる。
【０２８５】
本発明の組成物および治療併用は、血管炎症を治療するかｃ−反応性タンパク質レベルを低くするために、治療有効量で、このような治療が必要な哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、それらの化合物と体内の作用部位（例えば、哺乳動物の血漿、肝臓または小腸）との接触を生じる任意の適切な手段により、投与できる。
【０２８６】
上記種々の組成物および治療併用の１日投薬量は、望ましいように、単一用量または複数のサブ用量で、患者に投与できる。サブ用量は、例えば、１日あたり、２〜６回で投与できる。持続放出投薬量が使用できる。このステロール吸収阻害剤および他の治療剤が別々の投薬量で投与される場合、１日あたり与えられる各成分の用量の数は、必ずしも同一ではあり得ず、例えば、１つの成分は、より高い活性持続時間を有し得、従って、それ程頻繁には投与する必要はない。
【０２８７】
本発明の組成物、治療併用または医薬品は、さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリア、１種またはそれ以上の賦形剤および／または１種またはそれ以上の添加剤を含有できる。これらの薬学的組成物は、約１〜約９９重量％の活性成分（式Ｉ〜ＸＩＩの１種またはそれ以上の化合物）、好ましくは、約５〜約９５重量％の活性成分を含有できる。
【０２８８】
有用な薬学的に受容可能なキャリアは、固体、液体または気体のいずれかであり得る。薬学的に受容可能なキャリアの非限定的な例には、固体および／または液体（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、エタノール、グリセロール、水など）を含有する。この治療組成物または治療併用中のキャリアの量は、その治療組成物または治療併用の全量の約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適切な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤ま非限定的な例には、非毒性で相溶性の充填剤、結合剤（例えば、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエーテル）、崩壊剤（例えば、グルコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスカメロースナトリウム）、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または治療併用の全量の約０．１〜約９５重量％の範囲であり得る。当業者は、キャリア、賦形剤および添加剤（もし存在するなら）の量を変えることができることを理解する。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物を製造する方法のさらに他の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られる。
【０２８９】
有用な固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。好ましい固形投薬処方の調製物の一例は、以下で提供する。
【０２９０】
有用な液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が挙げられる。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０２９１】
吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２９２】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化されることが意図される固形製剤も有用である。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０２９３】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２９４】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０２９５】
他の実施形態では、本発明は、血管炎症を治療するかｃ−反応性タンパク質のレベルを低下させる医薬品（例えば、上述の組成物の１種）を製造するために、式（Ｉ〜ＸＩＩ）により表わされる少なくとも１種の化合物の使用を提供する。
【０２９６】
（ＣＲＰ測定用の分析手順）
手順：血清中のｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）を測定するために、Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｅｒ  ＩＩを使用する
（原理）
ＣＲＰに対する抗体で被覆したポリスチレン粒子は、ＣＲＰを含有するサンプルと混合したとき、凝集する。比濁計で散乱した光の強度は、そのサンプル中のＣＲＰの濃度に比例している。結果は、既知濃度のＣＲＰ（およびＡＳＬおよびＲＦ）の標準と比較することにより、評価する。
【０２９７】
防腐剤：ナトリウムアジド（＜１ｇ／Ｌ）。
【０２９８】
そのＮ／Ｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓは、使用準備できた状態で提供され、２〜８℃で保存したときの標識の日付まで安定である。一旦、それらを開くと、蓋をしっかりと閉じて２〜８℃で保存した場合、１４日間安定である。試薬であるＮ−ＣＲＰ  Ｌａｔｅｘ  Ｍｏｎｏ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＯＱＩＹ  ２０／２１（ＣＲＰに対するマウスモノクローナル抗体で被覆したポリスチレン粒子の懸濁液）、Ｎ−Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ／Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＯＵＭＵ（塩化ナトリウムを含有するリン酸緩衝液）、Ｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ＳＬ  Ｃａｔａｌｏｇ  ＃  ＯＱＫＺ１３（これは、添付文書に記載された濃度のＣＲＰを含有する）、Ｎ−Ｄｉｌｕｅｎｔ  Ｃａｔａｌｏｇ＃  ６１（リン酸緩衝生理食塩水）およびＮ−Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ  ｃａｔａｌｏｇ＃  ＯＵＭＳ６１（リン酸緩衝液中のポリエチレングリコールおよび塩化ナトリウムの溶液）は、Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手できる。
【０２９９】
Ｔｈｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｎｅｐｈｅｌｏｍｅｔｅｒ  ＩＩは、Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ．から入手できる。
【０３００】
（試験手順）
渦流サンプル：
「ＲＯＵＴＩＮＥ」メニューを選択し、そして「ＥＮＴＥＲ  ＪＯＢ  ＬＩＳＴ」を選択する。
【０３０１】
Ｓｔｕｄｙ／Ｓｅｑｕｅｎｃｅ／ＩＤとして、適切な患者の確認情報を入力する。
【０３０２】
ＣＲＰ測定のためにＡｓｓａｙ  Ｎｏ．７１を選択する。
【０３０３】
実験する全てのサンプルを請求したとき、「ＲＯＵＴＩＮＥ」メニューを終了する。
【０３０４】
「ＬＯＡＤＩＮＧ」アイコンを選択する。適切な位置で、分析器に、試薬およびサンプルを装填する。
【０３０５】
「ＬＡＢ  ＪＯＵＲＮＡＬ」Ｒｅｖｉｅｗコントロールを選択する。
【０３０６】
インターフェイスのために：送信する結果を強調表示する。そのチェックマークアイコンを選択する。送信する結果の次に、チェックマークが見える。それらの結果をホストに送信したとき、右側にＨが見える。プリンターアイコンを選択して、これらの結果を印刷する。
【０３０７】
０．２ｍｇ／Ｌ未満の濃度を生じる任意のＣＲＰ値について、高感度アッセイ＃９９を使用して、このサンプルを再オーダーする。
【０３０８】
ｌｏｇｉｔ−ｌｏｇ機能を使用して、これらの結果を自動的に計算する。
【０３０９】
（参照範囲：０．０〜８．４ｍｇ／Ｌ）
種々の年齢および性別の患者集団からランダムに選択した２１６個の血清サンプルを分析することにより確立された参照範囲。
【０３１０】
（報告結果）
０．２ｍｇ／Ｌに等しいかそれより高いＣＲＰ値は、１桁の小数で報告する。高感度方法を使用して再分析した０．２ｍｇ／Ｌ未満のＣＲＰ値は、３桁の小数で報告する。
【０３１１】
（手順の注意事項）
有効期限を過ぎた試薬は、使用してはいけない。試薬およびサンプルは、室温で実験する必要はない。この装置では、２〜８℃で保存した試薬およびサンプルを直接使用できる。
【０３１２】
（手順の限界）
このアッセイの感度は、その参照曲線の下限により決定され、それゆえ、この標準のＣＲＰ濃度に依存している。従って、各参照曲線について、異なる感度を有することが可能である。
【０３１３】
その測定範囲は、１：２０００の希釈度を使用して、１１００ｍｇ／ＬまでのＣＲＰ濃度を測定するように設計されている。
【０３１４】
ＣＲＰ濃度が１１００ｍｇ／Ｌより高いサンプルは、比濁計でアッセイする前に、Ｎ−Ｄｉｌｕｅｎｔで希釈するべきである。この希釈因子は、ＣＲＰ濃度を矯正するのに使用されなければならない。
【０３１５】
３５０ｍｇ／ｄＬまでのヘモグロビンは、著しい干渉を示さなかった。
【０３１６】
非常に脂血性のサンプル（トリグリセリド＞５００ｍｇ／ｄｌ）は、遠心分離（１５０００ｇで１０分間）で透明にできないので、このアッセイから除外しなければならない。
【０３１７】
（処方）
以下の処方は、本発明の剤形の１つを例示している。この処方では、「活性化合物Ｉ」との用語は、ステロールまたは５α−スタノール吸収阻害剤（例えば、本明細書中で上で記述したもの）を表わす。
【０３１８】
（例）
（錠剤）
2005504092.tif 000065
本発明では、上記錠剤は、錠剤、カプセル剤などと共に同時投与でき、１投薬量の活性化合物ＩＩ（例えば、治療剤（例えば、上記心血管剤または血液変性剤）を含有する。
【０３１９】
（製造方法）
適切なミキサー中にて、品目Ｎｏ．４を精製水と混合して、結合剤溶液を形成する。流動床プロセッサにて、この結合剤溶液に次いで水を、品目１、２、６および品目５の一部に噴霧して、それらの成分を顆粒化する。流動化を継続して、その湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒を篩いにかけ、品目Ｎｏ．３および品目Ｎｏ．５の残りとブレンドする。品目Ｎｏ．７を加えて混合する。この混合物を、適切な錠剤機にて、適切な大きさおよび重量まで圧縮する。
【０３２０】
別々の錠剤またはカプセル剤で同時投与するために、コレステロール吸収阻害剤（例えば、上述のもの）を含有する代表的な処方は、当該技術分野で周知であり、また、他の心血管剤または血液変性剤（例えば、上述のもの）を含有する代表的な処方は、当該技術分野で周知である。これらの２種の活性成分を単一組成物として投与する場合、ステロール吸収阻害剤の上で開示した剤形は、当業者の知見を使用して、容易に変性され得ることが企図される。
【０３２１】
本発明は、活性成分（ここで、その活性成分は、別々に投与され得る）の組合せで処理することにより、血管炎症を治療するかｃ−反応性タンパク質のレベルを制御または低下させることに関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、２個の別々のユニット（上記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤および上述の１種またはそれ以上の治療剤（例えば、心血管剤、血液変性剤または他の活性成分）を含有する薬学的組成物）を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含む。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【０３２２】
本発明の治療組成物および治療併用は、血管炎症を治療できるか、および／または血液中のｃ−反応性タンパク質のレベルを制御または低下でき、また、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ））、脳卒中、肥満）を治療するだけでなく予防する際に有用であり得、そして被験体（特に、ヒト）におけるステロールおよび／または５α−スタノール、例えば、植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、コレステロールおよびそれらの混合物の血漿レベルを低くできる。その血漿濃度は、このような治療が必要な哺乳動物に、上記少なくとも１種のステロール吸収阻害剤を含有する少なくとも１種の治療組成物または治療併用の有効量を投与することにより、低下できる。このステロールの血漿濃度の低下は、約１〜約７０％、好ましくは、約１０〜約５０％の範囲であり得る。血清全血液コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１ページ（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３〜６００（１９９９）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０３２３】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する以下の実施例を示しているが、しかしながら、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされない。他に指示がなければ、以下の実施例だけでなく本明細書の全体にわたる全ての部およびパーセントは、重量基準である。
【実施例】
【０３２４】
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）の溶液として、１時間にわたって、メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、２２℃まで暖めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を加え、相分離し、その有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で順次洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【０３２５】
工程２）：ＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）溶液に、０℃で、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液として、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、この反応混合物を−２０℃まで冷却し、そして固形物として、４−ベンジルオキシベンジリジン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、４時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、１５分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２の溶液として、酢酸を滴下し、その反応混合物を、０℃まで暖め、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ）を加えた。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、相分離し、水で洗浄し、分離し、その有機層を乾燥した。その粗生成物をエタノール／水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【０３２６】
工程３）：工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、５０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、固形ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を２２℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０３２７】
工程４）：工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応混合物を、２２℃で、１時間攪拌し、次いで、追加ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを加え、相分離し、その有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２２℃で、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間攪拌した。その溶媒は、真空中で除去した。
【０３２８】
工程５）：臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した塩化４−フルオロベンジル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の効率的に攪拌した懸濁液に、４℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に続いて、ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液として、工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、２２℃で、０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３に対するＨＲＭＳ計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．１４１１。
【０３２９】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−２０℃まで冷却した、５分後、０．５時間にわたって、ホウ化水素−硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。全体で１．５時間後、ＣＨ３ＯＨに続いてＨＣｌ（１Ｎ）を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、オイルとして、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）を得た。
【０３３０】
【化１００】
2005504092.tif 000066
【０３３１】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用すると、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）が得られる。
【０３３２】
【化１０１】
2005504092.tif 000067
【０３３３】
化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応混合物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。
【０３３４】
【化１０２】
2005504092.tif 000068
【０３３５】
同様に、化合物６Ｂ−１を処理して、化合物６Ｂを得る。
【０３３６】
【化１０３】
2005504092.tif 000069
【０３３７】
工程６’（代替工程）：工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物を得た。
【０３３８】
（高コレステロール血症に罹った患者の研究）
一次高コレステロール血症に罹った患者（ｎ＝６６８）において、二重盲検で無作為抽出した偽薬制御研究からの発見の分析を行った。ＮＣＥＰ食品ガイドラインに従って、薬剤洗い流し、および４週間の単純盲検偽薬リードイン期間の後、ベースラインＬＤＬ−Ｃ≧１４５〜≦２５０ｍｇ／ｄｌおよびＴＧ≦３５０ｍｇ／ｄｌの患者を無作為抽出して、以下の１種を１２週連続にわたって毎日投与した：式（ＩＩ）の化合物１０ミリグラムを有する上記錠剤処方物（「組成物Ａ」）；ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ  １０、２０、４０または８０ｍｇ（これは、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手できる）；組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ  １０、２０、４０または８０ｍｇの同時投与；または偽薬。
【０３３９】
この研究の結果を、以下の表１で提示する。
【０３４０】
（表１）
＊組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮに対してｐ＜０．０５  対  各用量レベルでのＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ；＃Ｐ＝０．０９  対  ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ  ２０
ベースラインからの平均ＣＲＰ変化％
【０３４１】
【表１】
2005504092.tif 000070
【０３４２】
組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮで治療したプールした患者は、ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮだけで治療したプールした患者（３６．１％、Ｐ＜０．０１）に対して、ＬＤＬ−Ｃがベースラインから４９．９％低下し、また、組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮを同時投与すると、各ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ用量において、スタチン単独よりも優れていた。ベースラインからのＣＲＰの全体的な平均低下パーセントは、プールした組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮに対して、プールしたＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ単独では、ほぼ２倍（−３４．８％対−１８．２％、Ｐ＜０．０１）であった。平均ＣＲＰは、プールした組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮでは、０．１８０ｍｇ／ｄＬに低下し、また、ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮでは、０．２１５ｍｇ／ｄＬ（Ｐ＝０．０３）に低下した。組成物Ａ＋ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮによるＣＲＰの低下は、ＳＩＭＶＡＳＴＡＴＩＮ  ８０に匹敵していた。
【０３４３】
本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈される。
【国際公開パンフレット】
2005504092.tif 000110
2005504092.tif 000111
2005504092.tif 000112
2005504092.tif 000113
2005504092.tif 000114
2005504092.tif 000115
2005504092.tif 000116
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【国際調査報告】
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