(57)【要約】インスリン抵抗性を誘発する薬剤の投与を同時に受けている個体に食餌性クロム錯体を投与することを含む、薬剤誘発インスリン抵抗性を阻害する方法が提供され、ここで投与されるクロム錯体の量が、インスリン抵抗性の進展を阻害するために有効な量である。有利なことには、一日当り投与されるクロム錯体の量は、約３００ないし１０００マイクログラムの間である。クロム錯体と組合せてインスリン抵抗性を誘発する薬剤を含む組成物が、同様に記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与されるクロム錯体の量が、インスリン抵抗性の進展を阻害するための有効量である、インスリン抵抗性を誘発する薬剤の投与を同時に受けている個体に食餌性クロム錯体を投与することを含む薬剤誘発インスリン抵抗性の進展を阻害する方法。
【請求項２】
該薬剤が、スタチン系、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド、経口避妊薬、ホルモン補充療法、β遮断薬、カリウム・チャンネル・オープナー、免疫抑制剤および利尿薬より成る群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】
該クロム錯体により提供されるクロムの有効投与量が、少なくとも一日当たり約５０μｇである請求項１記載の方法。
【請求項４】
該クロム錯体が三価のクロム錯体である請求項１記載の方法。
【請求項５】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムよりなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項６】
該クロム錯体が、医薬として許容される担体中にある請求項１記載の方法。
【請求項７】
該クロム錯体が経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項８】
該クロム錯体が非経口投与される請求項１記載の方法。
【請求項９】
該個体に対してキレート化剤を投与することをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１０】
キレート化剤に対するクロム錯体の比率が約１０：１と約１：１０（ｗ／ｗ）の間である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該キレート化剤が、ピコリン酸、ニコチン酸、またはピコリン酸とニコチン酸の両者の組合せである請求項９記載の方法。
【請求項１２】
該クロム錯体およびインスリン抵抗性を誘発する該薬剤が同時に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
該クロム錯体が、インスリン抵抗性を誘発する該薬剤が投与された２４時間以内に投与される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
該個体に対してメトホルミン、スルホニル尿素およびグリタゾンよりなる群から選択された血糖降下薬の有効量を投与することをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１５】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せたβ遮断薬の有効薬効量を含む組成物。
【請求項１６】
該β遮断薬が、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ブシノドール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロールおよびチモロールより成る群から選ばれる請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項１５記載の組成物。
【請求項１８】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が少なくとも約５０μｇである請求項１５記載の組成物。
【請求項１９】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せた避妊薬の有効薬効量を含む組成物。
【請求項２０】
該避妊薬が、エストロゲン、プロゲステロン、プロゲスチン、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、酢酸ノメゲストロールおよびネストロンより成る群から選ばれる請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムよりなる群から選ばれる請求項１９記載の組成物。
【請求項２２】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が少なくとも約５０μｇである請求項１９記載の組成物。
【請求項２３】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せたスタチン薬剤の有効薬効量を含む組成物。
【請求項２４】
該スタチン薬剤が、シンバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロバスタチンより成る群から選ばれる請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項２３記載の組成物。
【請求項２６】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が少なくとも約５０μｇである請求項２３記載の組成物。
【請求項２７】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せた非ステロイド抗炎症薬の有効薬効量を含む組成物。
【請求項２８】
該非ステロイド抗炎症薬が、ショウマ、コリン、サリチル酸塩−サリチル酸マグネシウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、フロクタフェニン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、テノキシカム、タイプロフェン酸およびトルメチンナトリウムより成る群から選ばれる請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項２７記載の組成物。
【請求項３０】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が少なくとも約５０μｇである請求項２７記載の組成物。
【請求項３１】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せたステロイド薬の有効薬効量を含む組成物。
【請求項３２】
該ステロイドが、ヒドロコーチゾン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニソロンより成る群から選ばれる請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が少なくとも約５０μｇである請求項３１記載の組成物。
【請求項３５】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せたカリウム・チャンネル・オープナーの有効薬効量を含む組成物。
【請求項３６】
該カリウム・チャンネル・オープナーが、ニコランジルである請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項３５記載の組成物。
【請求項３８】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が少なくとも約５０μｇである請求項３５記載の組成物。
【請求項３９】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せた利尿薬の有効薬効量を含む組成物。
【請求項４０】
該利尿薬が、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、クロルチアジド、インダパミド、メトラゾン、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸およびトルセミドより成る群から選ばれる請求項３９記載の組成物。
【請求項４１】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項３９記載の組成物。
【請求項４２】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が約５０μｇである請求項３９記載の組成物。
【請求項４３】
インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体の充分量と組合せたホルモン補充療法薬の有効薬効量を含む組成物。
【請求項４４】
該ホルモン補充療法薬が、共役ウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストロン、合成共役エストロゲン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲスチン、天然プロゲステロン、タモキシフェン、テストステロンおよびラロキシフェンより成る群から選ばれる請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項４３記載の組成物。
【請求項４６】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が約５０μｇである請求項４３記載の組成物。
【請求項４７】
投与されるクロム錯体の量が、インスリン抵抗性の進展を阻害するための有効量である、インスリン抵抗性を誘発する薬剤の投与を同時に受けている個体に食餌性クロム錯体を投与することを含むインスリン抵抗性に起因する二次疾患（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）の進展を阻害する方法。
【請求項４８】
この二次疾患が、アテローム性動脈硬化、高血圧、内皮機能不全、ミクロアルブミン尿症、肥満、脂質代謝異常、糖尿病、鬱病、症候群Ｘ、多嚢胞性卵巣疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害および糖尿病性網膜症より成る群から選ばれる請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
該クロム錯体が、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロムおよび酵母クロムより成る群から選ばれる請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
該クロム錯体により提供されるクロムの該充分量が約５０μｇである請求項４９記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個体における薬剤誘発インスリン抵抗性の阻害に関する。さらに詳しくは、本発明は、クロム補充を介して薬剤誘発インスリン抵抗性の発生を減少するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある種の薬物療法に起因するインスリン抵抗性
インスリン抵抗性は、低下したインスリン機能および高インスリン血症によって特徴付けられる状態である。インスリン抵抗性を有する個体は他の状態の中でも特に、糖尿病、脂質代謝異常、高血圧、アテローム性動脈硬化、内皮機能不全、ミクロアルブミン尿症、肥満、鬱病、症候群Ｘおよび多嚢胞性卵巣疾患を起こす大きなリスクも有している。さらに、前記状態の全ては、関連する疾病を進展させるリスクをもたらす。例えば、糖尿病は、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害および糖尿病網膜症のような関連した疾病を進展させるリスクを増大させる。
【０００３】
インスリン抵抗性は、スタチン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド、経口避妊薬、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、β遮断薬、カリウム・チャンネル・オープナー、利尿薬、免疫抑制剤などのようなある種の薬物療法を行うことに起因し得る。例えば、Ａ．Ｊｕｌａらは、コレステロール値を低下させるためにスタチン薬を服用している非糖尿病性高コレステロール血症の１２０人の男性患者において、空腹時血清インスリン値が１３％増加し、インスリン値が１４％だけ増加したことを報告している（Ａ．Ｊｕｌａら、「高コレステロール血症男性における血清脂質、インスリンおよび抗酸化剤に対する食事およびシンバスタチンの効果」２８７：ＪＡＭＡ  ５９８−６０５、６０４（２００２））。さらに、β遮断薬および利尿剤はインスリン抵抗性を悪化させ、β遮断薬を服用している患者は、非治療高血圧患者よりも糖尿病の発生率が２８％高いことが報告されている（Ｓ．Ｊｕｌｉｕｓら、「糖尿病患者および高血圧患者の抗高血圧薬治療」１４Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．３１０Ｓ−３１６Ｓ，３１３Ｓ（２００１））。
【０００４】
インスリン抵抗性は、種々の経口避妊薬の副作用としても記載されている。植込型ステロイド避妊薬の代謝効果の研究において、例えばＮｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）、Ｊａｄｅｌｌｅ（登録商標）およびＩｍｐｌａｎｏｎ（登録商標）の植込型避妊薬と共にグルコースを投与した後における、インスリン感受性の低下によって特徴付けられるグルコース耐性の変化が報告されている。（Ｄｏｒｆｇｌｉｎｅｒ，Ｌ．Ｊ．「女性に対する植込型ステロイド避妊薬の代謝効果」６５Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ４７−６２（２００２）。Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｒ．「動脈血栓症の生化学マーカーに対する経口避妊薬ステロイドの薬力学的影響」４９、Ｄａｎｉｓｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、４３−６０（２００２）も参照のこと）。同様に、経口避妊薬およびホルモン補充療法（「ＨＲＴ」）は、ミクロアルブミン尿症の発症につながっている。（Ｍｏｎｓｔｅｒ，Ｔ．Ｂ．Ｍ．ら「経口避妊薬の使用およびホルモン補充療法はミクロアルブミン尿症と関連している」、１６１、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０００−２００５（２００１））。
【０００５】
患者がインスリン抵抗性を発症した時、医師は通常メトフォルミンのような血糖降下薬を処方するが、その患者は生命の残りの間中それをとり続けなければならない。
【０００６】
クロムの役割
正常な個体へのクロムの食餌補充は、グルコース耐性、高密度リポタンパク質コレステロールを含む血清脂質濃度、インスリンおよびインスリン結合の改善につながることが報告されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、４、Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１−４１，１９８６）。三価の型の補助クロム、例えば塩化クロム（III）は、成人発症（２型）糖尿病および心臓血管疾患に伴うリスクファクターの改善と関連がある。
【０００７】
クロムは栄養学的に必須の微量元素である。食事中におけるクロムの不可欠性は、「栄養学の今日の知識」５７１頁、第５版（１９８４，栄養財団、ワシントンＤ．Ｃ．）にあげられたように、Ｓｃｈｗａｒｚによって１９５９年に確立された。クロムの枯渇は、グルコース、脂質およびタンパク質代謝の障害によって、および寿命の短縮によって特徴付けられる。クロムは、全てのインスリン依存系において最適インスリン活性に必須である（Ｂｏｙｌｅら、７０、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｍｅｄ．Ｊ．１４４９−１４５３（１９７７））。食事のクロムが不十分だと成人期発症糖尿病および心臓血管疾患につながってしまう。
【０００８】
身体の主エネルギー源は、グルコースと脂肪酸である。クロムの枯渇は、生物学的に無効なインスリンおよびグルコース代謝不調をもたらす。身体はこれらの条件下では、そのエネルギー要求に合わせるために主に脂質代謝に頼らなければならず、その結果アセチルＣｏＡおよびケトン体類の過剰生産が起こる。蓄積したアセチルＣｏＡのいくつかは、コレステロール生合成の増加に転換し、高コレステロール血症をもたらす。糖尿病は、大部分が糖尿、高コレステロール血症およびしばしばケトアシドーシスによって特徴付けられる。糖尿病患者にみられるアテローム性動脈硬化の加速された進展は、高コレステロール血症に関連している（Ｂｏｙｌｅら、前出）。
【０００９】
クロムはインスリンの補因子として機能する。それはインスリン受容体に結合し、その多くの、そして多分全ての機能を増強する（Ｂｏｙｌｅら、上記）。これらの機能は、炭水化物および脂質代謝の制御を包含しているが、それらに限定されていない。（前出「栄養学の今日の知識」、５７３−５７７頁）。無機クロム化合物のみの個体への導入は、特に有益ではない。クロムは、内因性的に有機錯体に変換されねばならず、あるいは生物学的に活性な分子として消費されねばならない。摂取された無機クロムの約０．５％だけが身体に同化される（「栄養摂取勧告量」、９改訂版、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１６０頁、１９８０）。大部分の有機クロム化合物の１−２％だけが身体に同化される。
【００１０】
米国特許番号Ｒｅ．３３，９８８には、クロムを含む選択された必須金属を、外因性的に合成されたピコリン酸の配位錯体として哺乳類に投与すると、他の金属と競合せずに直接吸収されることが開示されている。この特許には、組成物ならびにヒトの食事に必須金属を選択的に補充する方法およびこれら金属の腸管細胞による吸収を促進する方法が記載されている。これらの錯体は、安全で、低廉で、生体適合性がありそして生産が容易である。ピコリン酸（ピリジン−２−カルボン酸）の外因性的に合成された必須金属配位錯体は、以下の構造式を有している。
【化１】
2005525401.tif 000002
式中、Ｍは金属カチオンを表し、ｎはカチオンの原子価に等しい。例えば、ＭがＣｒで、ｎ＝３のとき、この化合物はトリピコリン酸クロム（III）である。開示された他のピコリン酸クロムには、モノピコリン酸クロム（III）およびジピコリン酸クロム（III）が含まれる。
【００１１】
クロムの米国栄養一日摂取勧告量（ＲＤＩ）は１２０μｇである。米国特許第５，０８７，６２３号は、成人期発症糖尿病の治療にトリピコリン酸クロム（III）を５０から５００μｇの投与量範囲で投与することを記載している。米国特許第６，３２９，３６１号は、ＩＩ型糖尿病のヒトにおける高血糖の減少および血清グルコースレベルの安定化のためにトリピコリン酸クロム（III)の（一日当たり１，０００−１０，０００μｇのクロムを供する）高投与の使用を開示している。米国特許第５，７８９，４０１号および第５，９２９，０６６号は、トリピコリン酸クロム（III)・ビオチン組成物、およびＩＩ型糖尿病のヒトでの血中グルコースレベル低下におけるその使用を開示している。
【００１２】
米国特許第５，０８７，６２３号；同第５，０８７，６２４号；および第５，１７５，１５６号は、食餌性クロムの補充、高血糖の低下および血清グルコースの安定化、除脂肪体重の増加そして体脂肪の減少、ならびに、望ましくない高血清ＬＤＬコレステロールレベルの低下および血清高密度脂質（ＨＤＬ）コレステロールレベル、いわゆる「善玉」コレステロールの上昇を含む、血清脂質レベルの制御のためのトリピコリン酸クロム（III）の使用を開示している。米国特許第４，９５４，４９２号および第５，１９４，６１５号は、食餌性クロムを補充するため、および血清脂質レベルを低下させるために使用される、関連した錯体、ニコチン酸クロム（III）を記載している。ピコリン酸およびニコチン酸は、以下の構造を有する位置異性体である：
【化２】
2005525401.tif 000003
【００１３】
ニコチン酸およびピコリン酸は、一価、二価および三価の金属イオンと配位錯体を形成し、腸管細胞を横切って血流中にこれらを輸送することによって、これら金属の吸収を促進する。ＣｒＣｌ3の経口投与後のラットにおけるクロムの吸収は、非ステロイド抗炎症薬類（ＮＳＡＩＤｓ）アスピリンおよびインドメタシンによって促進された（Ｄａｖｉｓら、１５、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．２０２−２１０（１９９５）；Ｋａｍａｔｈら、１２７、Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ４７８−４８２（１９９７））。これらの薬剤は、アラキドン酸を種々のプロスタグランジンに転換する酵素シクロオキシゲナーゼを阻害して、腸粘膜形成の阻害をもたらし、クロム吸収を促進する腸管ｐＨを低下させる。
【００１４】
米国特許第４，３１５，９２７号は、選択された必須金属をピコリン酸の外因性合成配位錯体として哺乳類に投与すると、それらは、他の金属との競合なしに直接吸収に利用されることを開示している。これら錯体は、安全、廉価で、生体適合性があり生産が容易である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
脂質代謝異常や高血圧など他の医学的状態を治療する薬剤を服用した副作用としてのインスリン抵抗性を発症しないことは患者にとって望ましいことである。薬剤誘発インスリン抵抗性の発症を阻害する有効な方法を開発する必要が常にある。本発明は、安全で低廉な、薬剤なしの治療剤を提供することによって、この要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の要約
本発明は、個体における薬剤誘発インスリン抵抗性の発症を阻害することを指向している。従って、本発明の一態様において、インスリン抵抗性を誘発する薬剤の投与を同時に受けている個体に食餌性クロム錯体を投与することを含む薬剤誘発インスリン抵抗性の進展を阻害する方法が提供される。有利なことには、投与されるクロム錯体の量は、インスリン抵抗性の進展を阻害するために有効な量である。
【００１７】
本発明の一態様において、インスリン抵抗性を誘発する薬剤は、スタチン薬、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド、経口避妊薬、ホルモン補充療法薬、β遮断薬、カリウム・チャンネル・オープナーまたは利尿薬であってよい。
【００１８】
一般的に、クロム錯体により供されるクロムの有効投与量は、少なくとも一日当たり約５０μｇである。このクロム錯体は、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム、酵母クロム、または、現在知られているか、または将来開発されるかのいずれかの、他のいかなるクロム錯体のような、三価のクロム錯体であってよい。好ましくは、クロム錯体は医薬として許容される担体である。
【００１９】
所望により、このクロム錯体は経口投与される。しかしながら、本発明のいくつかの態様では、このクロム錯体は非経口的に投与される。
【００２０】
本発明の、さらに別の態様において、クロム錯体の吸収を促進するためにある種のキレート化剤を加えてもよい。所望ならば、キレート化剤に対するこのクロム錯体の比率は、約１０：１から約１：１０（ｗ／ｗ）の間である。本発明の一態様において、ピコリン酸が個体に投与される。別の態様において、ニコチン酸が個体に投与される。なお別の態様において、ピコリン酸とニコチン酸の両者が薬剤誘発インスリン抵抗性の発症を阻害するために個体に投与される。
【００２１】
本発明の、なお別の態様において、このクロム錯体およびインスリン抵抗性を誘発する薬剤が同時に投与される。別の態様において、このクロム錯体は、インスリン抵抗性を誘発する薬剤の投与から２４時間以内に投与される。
【００２２】
本発明の、また別の態様において、薬剤誘発インスリン抵抗性を阻害する方法は、メトフォルミン、スルホニル尿素およびグリタゾンのような血糖降下薬の有効投与量を投与することを包含する。
【００２３】
本発明の別の態様において、インスリン抵抗性の発症を阻害するためにクロム錯体の充分量と組合せて、インスリン抵抗性を誘発する薬剤の有効薬理学的量を含む組成物が提供される。このクロム錯体は、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム、酵母クロム、または、現在知られているか、または将来開発されるかのいずれかの、いかなる他のクロム錯体をも包含する。好ましくは、クロム錯体によって提供され、そしてこの組成物中に含有されるクロムの充分量は、約５０μｇと約２０００μｇの間である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
好ましい実施態様の詳細な説明
多くの薬物療法が、薬剤誘発インスリン抵抗性の原因に関連するとされてきた。例えば、スタチン、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド、経口避妊薬、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）、β遮断薬、カリウム・チャンネル・オープナーおよび利尿薬の使用が、インスリン抵抗性の発生増加に関連付けられてきた。現時点で、薬剤誘発インスリン抵抗性の発症を阻害する薬剤または治療は存在せず、また示唆もされていない。代わりに、一度起こった薬剤誘発インスリン抵抗性を治療するために、薬剤が処方されてきた。
【００２５】
本発明は、薬剤誘発インスリン抵抗性の原因となるある種の薬剤と同時にクロム錯体を個体に投与すると、インスリン抵抗性の症状および発生率が低下するという新規で予期せざる発見に部分的に基づいている。従って、一実施態様において、クロム補充を包含する、薬剤誘発インスリン抵抗性の阻害方法が提供される。個体における薬剤誘発インスリン抵抗性を阻害する組成物が、同様に提供される。
【００２６】
ここに提示される明細書中で使用される用語は、いかなる限定または制限的態様に解釈されることを意図してはいない。なぜなら、それは単に本発明のある特定の実施態様の詳細な説明に関連して使用されているからである。さらに、本発明の実施態様は、いくつかの新規な特長を包含するものであり、そのどの一つもその望ましい属性に対して全責任を負うものではなく、またここに記載された発明を実施するのに必須であるのでもない。ここで使用されるものとして、用語「クロム錯体類」または「クロム錯体」は、限定されず、ピコリン酸クロム、トリピコリン酸クロム（III）、ニコチン酸クロム、ポリニコチン酸クロム（III）、塩化クロム、ヒスチジン酸クロム、酵母クロム、または、現在知られているか、または将来開発されるかのいずれかの、他のクロム錯体類のような、全ての三価のクロム錯体類を包含する。
【００２７】
ここで使用されるように、「インスリン抵抗性を誘発する薬剤」という句は、ヒトまたは他の動物に投与された場合にインスリン抵抗性を誘発し得るいかなる物質も意味する。インスリン抵抗性を誘発する薬剤の例としては、制限なしに、以下を包含する：スタチン薬類、例えば、シンバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロバスタチン；非ステロイド抗炎症薬類、例えば、ショウマ、サリチル酸コリン−サリチル酸マグネシウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェンカルシウム、フロクタフェニン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、サリチル酸マグネシウム、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サルサラート、サリチル酸ナトリウム、スリンダク、テノキシカム、タイプロフェン酸およびトルメチンナトリウム；ステロイド類、例えば、ヒドロコーチゾン、デキサメタゾンおよびメチルプレドニソロン；経口避妊薬類を包含する避妊薬類、例えば、エストロゲン、プロゲステロンおよびプロゲスチン、ならびに埋込型避妊薬類、例えば、レボノルゲストレル、エトノゲストレル、酢酸ノメゲストロールおよびネストロン；共役ウマエストロゲン、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストロン、合成共役エストロゲン、エストロピペート、エチニルエストラジオール、ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、プロゲスチン、天然プロゲステロン、タモキシフェン、テストステロンおよびラロキシフェンを包含するホルモン補充療法（ＨＲＴ）薬類；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ブシノドール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロールおよびチモロールを包含するβ遮断薬類；および利尿薬類。三つの基本的な型の利尿薬類が存在し、それにはチアジド類、ループ利尿薬類およびカリウム低減利尿薬類が含まれる。ここで使用されるように、用語「利尿薬」または「利尿薬類」は、制限なしに、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、クロルチアジド、インダパミド、メトラゾン、アミロリド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸およびトルセミドを包含する。ある種の免疫抑制剤類、例えば、プレドニゾロン、シクロスポリンＡおよびタクロリムス、およびカリウム・チャンネル調節剤類、例えばニコランジルもインスリン抵抗性を誘発する薬剤類の定義に包含される。上記リストは、例示目的のためにのみ提供されるものであり、そして「インスリン抵抗性を誘発する薬剤」の定義は、上記に特別にリストされたものでないインスリン抵抗性を誘発薬物類、および、今日存在するか、または将来開発されるものであれ、インスリン抵抗性を誘発ことが分かっている薬剤類も包含されると理解される。
【００２８】
インスリン抵抗性の発症につながっている薬剤を服用している被験者へクロム錯体の有効投与量を投与すると、インスリン抵抗性の発症が実際に阻害されるか、低下する。インスリン抵抗性を誘発する薬剤を服用している被験者にクロム錯体を補充すると、薬剤誘発インスリン抵抗性の発生低下がもたらされる。第一にインスリン抵抗性が進展しないことによって、患者は、関連する疾病およびリスクに曝されない。患者は、また、インスリン抵抗性および関連する疾病を治療するための追加の、そしてときには高価な薬物療法を行う必要がない。
【００２９】
特別な理論に制限されることなく、本発明者らは、クロム補充が、空腹時のインスリンレベルを減少させ、血糖を低下することによって薬剤誘発インスリン抵抗性の進展を阻害することを提示する。従って、一実施態様において、クロム補充を介して薬剤誘発インスリン抵抗性を阻害する方法が提供される。
【００３０】
クロムの補充には、インスリン抵抗性を誘発する薬剤を同時に投与されている個体に、いずれかのクロム錯体またはクロム錯体類を組合せた投与が含まれる。有利なことには、このクロム錯体類は合成品である。ピコリン酸クロムの合成および使用が、例えば、米国特許番号Ｒｅ３３，９８８および第５，０８７，６２３号に記載されている。トリピコリン酸クロム（III）は、健康食品店、ドラッグストアおよびその他の市販源から入手可能である。ポリニコチン酸クロム（III）の合成および使用は、米国特許第５，１９４，６１５号に記載されている。
【００３１】
望みの効果を得る、すなわちインスリン抵抗性の発生を阻むことに必要なクロムの量は、特定のインスリン抵抗性を誘発する薬剤および被験者が服用に必要とするそのような薬剤の投与量に依存するであろう。一般的に、薬剤誘発インスリン抵抗性の発症を阻害するための補充に使用されるクロムのレベルは、少なくとも約５０μｇ／日である。毒性効果のないヒトへの（体重を基にした）クロムの推定安全適正食事摂取量（ＥＳＡＤＤＩ）の上限の数千倍のレベルでラットに、ピコリン酸クロムおよび塩化クロムが投与されたことに、特に注目すべきである。Ｒ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら、「塩化クロムおよびピコリン酸クロムの無毒性」１６、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２７３−２７９（１９９７）。補充に使われたクロムのレベルは、ＥＳＡＤＤＩの上限値の数千倍以内であってよいが、好ましくは、クロムの量は約５０と２，０００μｇ／日の間である。より好ましくは、クロムの量は約３００と１，０００μｇ／日の間である。最も好ましくは、クロムの量は約４００と１，０００μｇ／日の間である。特に好ましい実施態様において、クロムの量は約６００と１，０００μｇ／日の間である。これらの投与量は７０ｋｇの成人を基本としており、別の体重を有するヒトまたは動物についてはｋｇ当たり基準の投与量が適用できることに注意すべきである。
【００３２】
薬剤誘発インスリン抵抗性の阻害は、インスリン抵抗性を誘発する薬剤およびクロム錯体の有効投与量を、別々にまたは単一の組成物として個体に投与することによって達成される。被験者は、インスリン抵抗性誘発薬剤での治療の最初にクロム補充を始めてよい。代替法として、被験者のインスリン抵抗性誘発薬剤での治療が始まった後で、かつインスリン抵抗性が発生する前に、クロム錯体の補充を始める。
【００３３】
ピコリン酸クロムのようなクロム錯体の医薬有効投与量を個体に投与するのが有利である。一実施態様において、インスリン抵抗性を誘発する薬剤およびクロム錯体は実質的に同時に投与される。代替実施態様において、このクロム錯体が最初に投与され、次いでインスリン抵抗性を誘発する薬剤が二番目に加えられる。なお別の実施態様においては、インスリン抵抗性を誘発する薬剤が最初に投与される。別々に投与するなら、このクロム錯体およびインスリン抵抗性を誘発する薬剤は、時間的に最も近い状態、例えば２４時間以内で、薬剤誘発インスリン抵抗性の阻害が増強されるように投与されるべきである。さらに具体的には、このクロム錯体およびインスリン抵抗性を誘発する薬剤は、互いに一時間以内に投与され得る。一実施態様において、インスリン抵抗性を誘発するこの薬剤は、この薬剤の有効成分とクロム錯体の有効投与量の両者を含むような単一製剤として調製される。当業者は、薬剤誘発インスリン抵抗性を阻害するクロムの効果を増強するために、別の成分が別個に加えられるかまたは単一製剤に取り込まれてよいことを理解するであろう。以下により詳細に記載されるように、ニコチン酸、ピコリン酸、またはニコチン酸およびピコリン酸の両者のような、錯体を形成していないキレート化剤を、クロム錯体の吸収を増強するために、製剤に含めるか、あるいは別々に加えることができる。
【００３４】
これらクロム錯体類は、腸管細胞によるクロムの吸収を促進する一方、ある実施態様においては、別の摂取されたクロム、および、限定はされないが、銅、鉄、マグネシウム、マンガンおよび亜鉛を包含する他の金属の吸収を促進するように、錯体を形成していないキレート化剤が組成物中に含まれるのが有利である。適切なキレート化剤には、ピコリン酸、ニコチン酸、またはピコリン酸およびニコチン酸の両者が包含される。このように、開示された本発明の組成物は、ヒトの食事中の他の必須金属の吸収も促進するクロムを容易に吸収させ得る形態である。
【００３５】
ピコリン酸およびニコチン酸のようなキレート化剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含む多くの市販の供給源から入手可能である（ピコリン酸：カタログ番号Ｐ５５０３；ニコチン酸：カタログ番号ＰＮ４１２６）。好ましくは、キレート化剤に対するクロム錯体の比率は、約１０：１から約１：１０（ｗ／ｗ）、より好ましくは、約５：１から約１：５（ｗ／ｗ）である。また、錯体形成していないキレート化剤に対するクロム錯体のモル比率は、好ましくは１：１であり、約５：１から約１：１０であり得る。
【００３６】
クロムの投与は、以下に記載したいかなる投与方法によっても、あるいは当業者に知られているドラッグデリバリー方法によって行うことができる。この組成物は、経口的に、非経口的栄養物摂取、例えば給餌管または静脈注射、および他の公知の手段を介して投与することができる。ピコリン酸クロムは、高いレベルの生物学的利用能のゆえに、クロム補充の供給源として特に好ましいが、食餌性クロムのいかなる型でも使用することができる。
【００３７】
経口投与用として、このクロム錯体は、錠剤、水性または油性懸濁液、分散粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟カプセル、シロップ、エリキシルまたは飲料として供給することができる。経口的に使用することを意図された組成物は、医薬として許容される組成物の製造について公知のいかなる方法によっても調製することができ、そのような組成物は、以下の物質の一つまたはそれ以上を含ませることができる：甘味剤、香味剤、着色剤および保存料。甘味剤および香味剤は製剤の嗜好性を高める。錠剤製造に適した非毒性の医薬として許容される添加剤と混合したクロム錯体を含有する錠剤が許容できる。医薬として許容されるとは、物質が製剤の他の成分に適合している（および患者に有害でないこと）と云う意味において許容されなければならないことを意味している。そのような添加剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤類；コーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤類および崩壊剤類；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤類；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤類が包含される。錠剤は、被覆されなくても、または消化管において崩壊および吸収を遅延させる公知の技法によって被覆されてもよく、それによって、長時間にわたる徐放作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延物質を単独またはワックスと一緒に採用することができる。
【００３８】
また経口用の製剤は、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または落花生油、流動パラフィンまたはオリーブオイルなどの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供される。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合した本発明のクロム錯体を含有してもよい。そのような添加剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤、一つまたはそれ以上の保存料、一つまたはそれ以上の着色料、一つまたはそれ以上の着香料、および一つまたはそれ以上のショ糖またはサッカリンなどの甘味料を包含する。
【００３９】
油懸濁液は、落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナツ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁することによって調剤できる。この油懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含有してもよい。上記したような甘味料および着香料は、味のよい経口製剤を提供するために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存される。水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および一つまたはそれ以上の保存料と混合した有効成分を提供する。付加的な添加剤、例えば甘味料、着香料および着色料も加えてよい。
【００４０】
シロップおよびエリキシルは、グリセリン、ソルビトールまたはショ糖のような甘味料と共に処方されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存料、着香料または着色剤を含有することもできる。
【００４１】
非経口投与用のこのクロム錯体製剤は、滅菌された注射可能な水性または油性懸濁液のような、滅菌した注射可能な製剤の形態であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法に従って処方されてよい。この滅菌した注射可能な製剤はまた、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口用として許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液であってよい。適当な希釈剤には、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めてあらゆるマイルドな固定油が採用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能な製剤の調製に同様に使用され得る。
【００４２】
この医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。この油相は、オリーブオイルまたは落花生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤には、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆レシチン、脂肪酸由来のエステルまたは部分エステルのような天然に存在するホスファチド、およびソルビタンモノオレイン酸エステルのようなヘキシトール無水物、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルのような、エチレンオキシドとこれらの部分エステルの縮合物が包含される。このエマルジョンはまた、甘味料および着香料をも含み得る。
【００４３】
単一投与形態を生産するために担体材料と組合せ得るクロム錯体の量は、治療される宿主および投与の特定態様に依存して変化されるであろうことは、当業者によって理解されるであろう。
【００４４】
インスリン抵抗性は、II型糖尿病のキーとなる病原的指標であり、インスリン感受性を改善する臨床手法は、この疾病の管理における要石であると考えられる。さらに、心臓血管疾病およびそれに関連するリスクファクターとインスリン抵抗性の関係は、過去２、３年にわたってよく確立されてきた。それゆえ、好ましい実施態様において、インスリン抵抗性の進展を阻害するために、クロム錯体およびメトフォルミンのような血糖降下薬の投与を含む、インスリン抵抗性の進展を阻むための方法および組成物が提供される。薬理学的物質の組合せ（例えば、スルホニル尿素／メトフォルミン、スルホニル尿素／グリタゾン、およびメトフォルミン／グリタゾン）は、グルコースとインスリンレベルの両者を低下させることが明白である非常に効果的な薬理学的手法である。さらに、三薬物療法（例えば、スルホニル尿素／メトフォルミン／グリタゾン）が、インスリンレベルを低下させると共に臨床的血糖症を低下させ得るという証拠がある。それゆえに、いくつかの実施態様において、メトフォルミン、スルホニル尿素およびグリタゾン、またはこれらの組合せと共にクロム錯体を含む組成物が、インスリン抵抗性を誘発する薬剤をそのようなインスリン抵抗性の発症を阻害するために服用している被験者に投与される。
【００４５】
本開示は、患者が薬剤誘発インスリン抵抗性を発症する機会がより少ないという点で、現時点の技術と異なっている。先ず第一に、インスリン抵抗性を誘発しないことによって、患者は関連する疾病とリスクに晒されない。また患者は、インスリン抵抗性および関連する疾病を治療するための追加的な、そして時には高価な薬物療法を受ける必要がない。
【００４６】
実施例
以下の実施例は、少なくとも一つのクロム錯体の投与を介して薬剤誘発インスリン抵抗性を阻害するための、ここに開示された方法および組成物を教示する。これらの実施例は例示目的のみのものであり、ここに開示された発明の範囲を限定することを意図するものではない。以下に記載される治療方法は、当業者に公知の経験的技法を使用して最適化することができる。さらに、当業者は、ここに開示された発明の全範囲を実施するために、以下の実施例に記載された教示を使うことができるであろう。
【実施例１】
【００４７】
スタチン誘発インスリン抵抗性の阻害に及ぼすピコリン酸クロムの影響の研究
薬剤誘発インスリン抵抗性の阻害におけるクロム錯体の効果を評価する。特に、スタチン薬を服用している被験者におけるインスリン感受性および血管反応性に及ぼすピコリン酸クロムの効果を評価する。
【００４８】
年齢３５才から６５才の間の男女約８０名を含む臨床治験が開始された。被験者の母集団は、中程度の高コレステロール血症および中程度の高血圧を罹患している個体として特長付けられる。全ての被験者は、高コレステロール血症と診断されていた。ＬＤＬＣ：７５百分順位（＞１４０−１６５ｍｇ／ｄＬ）およびＨＤＬ−Ｃ：＜３０ｍｇ／ｄＬに基づいた。インスリン抵抗性である被験者および／または４００ｍｇ／ｄＬを超えるトリグリセリドプロフィールおよび／または１４０ｍｇ／ｄＬを超える血液グルコースレベルを有する被験者を、本試験の参加者から除外した。
【００４９】
全ての被験者は、本治験開始前約６ヶ月間、標準的なスタチン薬を服用していた。本試験に含まれる患者は、他のコレステロール低下薬またはその他の薬剤、例えばβ遮断薬類、チアジド類、利尿薬類、ステロイド類、経口避妊薬類、クロム類またはナイアシン補充品類、またはいかなる治験薬類も使用していなかった。
【００５０】
本試験に含まれる被験者は、糖尿、高血圧、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢ）、甲状腺機能亢進症、腎機能不全、肝疾患、糖尿病、その他の代謝障害、既知の家族性脂質障害、アルコールまたは薬物中毒、出血異常、妊娠、授乳のような内科的または外科的状態、または本試験結果の解釈の妨げになり得るその他の医学的状態を有していなかった。
【００５１】
治験訪問は、被験者に関する投与前の情報を記録するため試験の開始時に、およびその後２週間おきに設定された。以下の生理学的状態が、投与前値として補充品を投与する前に、および試験の経過中に一定の間隔で測定された：グリコヘモグロビン、空腹時インスリン、空腹時血漿グルコースレベル、総コレステロール、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＨＤＬ、尿検査（通常検査）、ＣＢＣおよび血清化学、ならびに血圧と体重。さらに、インスリン感受性が、Ｒ．Ａ．ＤｅＦｒｏｎｚｏらの「グルコースクランプ法：インスリン分泌および抵抗性を定量する方法」２３７、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅ２１４−Ｅ２２３（１９７９）によって特定された正常血糖−高インスリン血症グルコースクランプ法に従って測定された。
【００５２】
被験者は、二方法の、無作為化、二重盲検、プラセボコントロール、平行群試験に分けられた。二つの群は、ピコリン酸クロム単独群およびプラセボ群である。被験者は、ピコリン酸クロム（４００μｇのクロム）、またはリン酸カルシウムを含むプラセボを、カプセルの形で経口投与された。被験者は、食事と共に一日１カプセルを服用し、それぞれのカプセルの内容は知らなかった。被験者は、試験中、食事または運動習慣を変更しないよう要求された。試験期間はおよそ６ヶ月であった。
【００５３】
試験が完了した後、データが解析された結果、クロムを投与された被験者は、クロム補充のないスタチン薬を投与された被験者よりも低い薬剤誘発インスリン抵抗性の発生率を有していることが観察された。つまり、薬剤誘発インスリン抵抗性の発症の阻害が観察された。
【実施例２】
【００５４】
薬剤誘発インスリン抵抗性の発症を阻害するためのクロム錯体を含む薬剤処方
経口避妊薬類は、長い間グルコース不耐性に関連があるとされていた。経口避妊薬類を服用している女性は、薬剤誘発インスリン抵抗性の進展が増大するリスクを有する。従って、薬剤誘発インスリン抵抗性の進展、および動脈血栓症、心臓血管疾病、糖尿および高コレステロール血症のようなインスリン抵抗性に関連した付随疾病を阻むためのクロム錯体含有経口避妊薬類の処方を開発することは、女性の健康に大きな利益となるであろう。
【００５５】
経口避妊薬の薬理有効量が、錠剤として、トリピコリン酸クロム（III）と組合せて処方された。この錠剤は、トリピコリン酸クロム（III）７５μｇを含有する。トリピコリン酸クロム（III）を含有する経口避妊薬は、クロム錯体を含まない経口避妊薬類よりも薬剤誘発インスリン抵抗性の発生が低かった。
【００５６】
先の記載は、本発明のある種の実施態様を詳細に記載している。しかしながら、いかに詳細に前記が本文中に現れても、本発明は多くの方法で実施することができる。また上に述べたように、発明のある特長または態様を記載する場合における特定用語の使用が、その用語が関連する発明の特長または態様のあらゆる特異的特性を包含して限定するためにその用語が再定義されていることを意味すると考えるべきでないことに注意すべきである。本発明の範囲は、それゆえに、付随する特許請求の範囲およびその均等物に従って解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2005525401.tif 000004