(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル：【化１】2005512975.tif 000054［式中、例えば、ＨＥＴはＮ−連結の完全にまたは部分的に不飽和の５員ヘテロ環式環、またはＨＥＴはＮ−連結の６員ジヒドロ−ヘテロアリール環であり；Ｑは例えば、Ｑ１またはＱ２：【化２】2005512975.tif 000055であり、ここでＲ２およびＲ３は独立に水素またはフルオロであり；Ｔは、例えば式（ＴＣ７）の基：【化３】2005512975.tif 000056などの一定の範囲から選択され、ここでＲｃは、例えば水素、Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−またはＲ１３ＣＳ−であり；ここでＲ１３は、例えば置換されていてもよい（１−１０Ｃ）アルキルまたはＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでＲ１４は置換されていてもよい（１−１０Ｃ）アルキルである］は、抗菌剤として有用であり、またそれらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物が記載されている。
2005512975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル：
【化１】
2005512975.tif 000041
［式中、
ＨＥＴは、（ｉ）さらに１〜３の窒素のヘテロ原子、または（ｉｉ）さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のＮ−連結５員ヘテロ環式環であり；当該環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のＣ原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく；および／または当該環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外の任意の利用可能なＣ原子において、置換基Ｒｓにより置換されていてもよく、ここで；
Ｒｓは、以下の基から選択され：
（Ｒｓａ）    ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）；
またはＲｓは、以下の基から選択され：
（Ｒｓｂ）    ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、または（ｉ）さらに１〜３の窒素のヘテロ原子、もしくは（ｉｉ）さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、Ｎ−連結５員へテロアリール環（ここで、当該環は炭素においてオキソまたはチオキソ基で置換されていてもよく；および／または当該環は炭素原子において１または２の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよく；および／または当該環は利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよい）から選択される１の置換基により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基；
またはＲｓは、式（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）の基から選択され：
（Ｒｓｃ１）    Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環の窒素原子または炭素原子を介して連結する、完全に飽和した４員単環式環；または
（Ｒｓｃ２）    Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１のヘテロ原子を含み、環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の５員単環式環；または
（Ｒｓｃ３）    Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の６〜８員単環式環；  
ここで、（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）の前記環は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルケニルから独立に選択される１または２の置換基により利用可能な炭素原子において置換されていてもよく；
またはＲｓは以下の基から選択され：
（Ｒｓｄ）    シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル；
ここで、（Ｒｓａ）、（Ｒｓｂ）または（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分が含まれるＲｓ置換基が出現する各々の場合において、当該部分の各々は利用可能な炭素原子においてＦ、Ｃｌ、およびＢｒから独立に選択される１以上の置換基および／または１つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく；
および／または当該環は利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；
または、
ＨＥＴは、合計３以下（連結しているヘテロ原子も含めて）の窒素のヘテロ原子を含むＮ−連結６員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結しているＮ原子に隣接しているＣ原子以外の適したＣ原子においてオキソおよび／またはチオキソで置換されており、および／または当該環は、連結しているＮ原子に隣接しているＣ原子以外の利用可能なＣ原子において１または２の置換基Ｒｓ（ここでＲｓは既に定義したとおりである）で置換されていてもよく、および／または利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのＨＥＴの置換基が出現する各々の場合において、各々は利用可能な炭素原子においてＦ、Ｃｌ、およびＢｒから独立に選択される１以上の置換基および／または１つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく；
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ１０から選択され：
【化２】
2005512975.tif 000042
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはフルオロであり；
ここで、Ａ１は炭素または窒素であり；Ｂ１はＯまたはＳであり（Ｑ９のみにおいては、またはＮＨであり）；ＸｑはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルである）であり；そしてここで
Ｑ７において、各Ａ１は、当該６員環に２つの窒素のヘテロ原子を最大として、炭素または窒素から選択され、Ｑ７はＡ１原子（Ａ１が炭素の場合）のいずれかを介してＴに連結し、かつ当該５員環において特定された炭素原子を介してまたはＡ１（Ａ１が炭素の場合）を介して連結し；Ｑ８およびＱ１０は、当該５員環の特定された炭素原子のいずれかを介してＴに連結し、かつ当該ベンゾ環において示されている連結結合のいずれかの側の特定された２つの炭素原子のいずれかを介して連結し；かつＱ９は、示されている連結結合のいずれかの側の特定された２つの炭素原子のいずれかを介して連結し；
ここでＴは、以下の（ＴＡ）〜（ＴＥ）の基（ここで、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２は以下に定義される）から選択され；
（ＴＡ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＡａ）  ＡＲ１、ＡＲ１−（１−４Ｃ）アルキル−、ＡＲ２（炭素で連結している）、ＡＲ３；
（ＴＡｂ）  ＡＲ１−ＣＨ（ＯＨ）、ＡＲ２−ＣＨ（ＯＨ）−、ＡＲ３−ＣＨ（ＯＨ）−；
（ＴＡｃ）  ＡＲ１−ＣＯ−、ＡＲ２−ＣＯ−、ＡＲ３−ＣＯ−、ＡＲ４−ＣＯ−；
（ＴＡｄ）  ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−；
（ＴＡｅ）  ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）；
（ＴＡｆ）  １、２または３の窒素原子を含む、置換されていてもよい完全に不飽和のＮ−連結５員ヘテロアリール環系；
（ＴＡｇ）  連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−３−オンまたはトロポル−４−オン；または
（ＴＢ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＢａ）  ハロ、または（１−４Ｃ）アルキル｛当該基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＮＲｖＲｗ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、ＣＹ１、ＣＹ２またはＡＲ１から各々独立に選択される１以上の基により置換されていてもよい｝；
（ＴＢｂ）  −ＮＲｖ１Ｒｗ１；
（ＴＢｃ）  エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル；
（ＴＢｄ）  Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）またはＲ１０ＣＳ−であり、ここで、Ｒ１０は、以下の基から選択され：
（ＴＢｄａ）  ＣＹ１またはＣＹ２；
（ＴＢｄｂ）  水素、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニルまたは２−（ＡＲ２）エテニル；または
（ＴＢｄｃ）  （１−４Ｃ）アルキル｛当該基は、上記の（ＴＢａ）に定義されたように置換されていてもよく、または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−もしくは（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）により置換されていてもよい｝；
ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｖ１は水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒｗ１は水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルキル−ＣＯ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは１または２である）であり；または
（ＴＣ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＣａ）  Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはｓｐ３炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい完全に飽和の４員単環式環；
（ＴＣｂ）  Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１つのヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい５員単環式環であって、当該単環式環は、（適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和している；
（ＴＣｃ）  Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい６〜８員単環式環であって、当該単環式環は、（適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和している；または
（ＴＤ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＤａ）  環ヘテロ原子として０、１または２の環窒素原子のみを含むビシクロ式スピロ環系であって、当該構造は、３、４または５員のスピロ−炭素連結環により置換（ただし、連結位置には隣接していない）された、５または６員環系（環窒素原子または環ｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結する）であり；当該ビシクロ式環系は、
（ｉ）  （適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和しており；
（ｉｉ）  当該環系に１つの−Ｎ（Ｒｃ）−基（連結が窒素原子またはｓｐ２炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも２炭素原子離れている）または任意選択の置換基（連結位置には隣接しない）に１つの−Ｎ（Ｒｃ）−基を含み；かつ
（ｉｉｉ）  利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく；または
（ＴＤｂ）  ０、１または２の環窒素原子を含む（そして、さらにＯまたはＳ環ヘテロ環を含んでもよい）７、８または９員ビシクロ式環系（環窒素原子または環ｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結する）であり、当該構造は０、１または２の炭素原子の架橋を含み；当該ビシクロ式環系は
（ｉ）  （適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和しており；
（ｉｉ）  当該環に１つのＯもしくはＳヘテロ原子、または−Ｎ（Ｒｃ）−基（連結が窒素原子またはｓｐ２炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも２炭素原子離れている）または任意選択の置換基（連結位置には隣接しない）に１つの−Ｎ（Ｒｃ）−基を含み；かつ
（ｉｉｉ）  利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく；または
（ＴＥ）  Ｔは以下の基（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）から選択され：
【化３】
2005512975.tif 000043
［式中、
Ｘ１ｍおよびＸ２ｍは一緒になって、Ｒ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ＝であり；または
Ｘ１ｍはＯ＝であり、Ｘ２ｍはＲ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ−であり、またはその逆であり；
ここで、Ｅは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒｓ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｓ）−から選択される電子吸引基であり、またはＥは、式Ｒ３ｓ−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表してもよく、ここで、Ｒ３ｓはＨまたは以下の（ｉ）のＲ２ｓに定義される通りであり；
または、Ｅが−ＣＯＮ（Ｒｓ）−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｓ）−の場合、Ｒ２ｓおよびＲｓは一緒に連結して、ＥのＮ原子を介して連結する、飽和の、不飽和の、または部分的に不飽和の５または６員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、かつ当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合環系を形成してもよく、ここで当該フェニル基は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；
ｍｓは０または１であり；
Ｒ２ｓおよびＲｓは、独立に：
（ｉ）  水素（Ｅが−ＳＯ２−または−Ｏ−ＣＯ−の場合を除く）、または
（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／または、シアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（以下のＡＲ１について定義されたとおりに置換されていてもよい）、すべて以下に定義される（定義の通り置換されていてもよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；および／またはヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される１以上の基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく（ただし、Ｒ２ｓが−ＳＯ２または−Ｏ−ＣＯ−の場合、当該（１−６Ｃ）アルキル鎖の最初の炭素原子においてではない）、および／または、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）の各々の１を越えないものによりさらに置換されていてもよい｝；または
（ｉｉ）  すべて以下に定義される（定義の通り置換されていてもよい）式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基；
または（ｍｓは０のみである場合）；
（ｉｉｉ）  シアノ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ’、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ’［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗ’はフェニル（以下のＡＲ１について定義されるように置換されていてもよい）、またはＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａから選択されるヘテロアリール基（以下に定義されてように置換されていてもよい）である］、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、または２−（ＡＲ２ａ）エテニル；から選択され、および
ここで、（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１および（）ｐ１’は、各々、長さｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１およびｐ１’の炭素原子鎖（以下のＡＲ１について定義されるように置換されていてもよい）を表し、かつ独立に０−２であり（但し、（ＴＥ１）および（ＴＥ２）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１およびｐ１’の合計は８を超えず（最大の環のサイズは（ＴＥ１）においては１４であり、（ＴＥ２）においては１１である）、（ＴＥ３）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１およびｐ１’の合計は６を超えない（最大の環のサイズは１２である））；
ここで、Ｒｃは（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）の基から選択され：
（Ｒｃ１）  （１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／または、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（以下のＡＲ１について定義されるように置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；または（１−６Ｃ）アルキル鎖の任意の第１の炭素原子において、ヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される１以上の基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／または、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）によりモノ置換されていてもよい｝；
（Ｒｃ２）  Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−またはＲ１３ＣＳ−｛ここで、Ｒ１３は（Ｒｃ２ａ）〜（Ｒｃ２ｅ）から選択される｝：
（Ｒｃ２ａ）  ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
（Ｒｃ２ｂ）  水素、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
（Ｒｃ２ｃ）  （１−１０Ｃ）アルキル｛各々独立に、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、およびアミノから選択される１以上の基により置換されていてもよく（ジェミナルのジ置換を含む）；および／またはホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−［（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−の（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−およびＡＲ２およびＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂのバージョンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい］、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）���−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは１または２であり、ｑは０、１または２である）、およびＡＲ２およびＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂのバージョンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい｝；
（Ｒｃ２ｄ）  Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル［ここで、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（当該（１−４Ｃ）アルキル基は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換されていてもよい）、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されたように置換されていてもよい｝である］；
（Ｒｃ２ｅ）  Ｒ１５Ｏ−［ここで、Ｒ１５は、ベンジル、（１−６Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）について定義されたように置換されていてもよい｝、ＣＹ１、ＣＹ２またはＡＲ２ｂである］；
（Ｒｃ３）  水素、シアノ、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル，または式（Ｒｃ３ａ）：
【化４】
2005512975.tif 000044
［式中、Ｘ００は、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＮＨＲ１７および−Ｎ（Ｒ１７）２であり；ここで、Ｒ１７は、水素（Ｘ００が−ＮＨＲ１７および−Ｎ（Ｒ１７）２の場合）であり、およびＲ１７は、（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはＡＲ２（Ｘ００が−ＯＲ１７、−ＳＲ１７および−ＮＨＲ１７の場合）であり；およびＲ１６は、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（４−７Ｃ）シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである］；
（Ｒｃ４）  トリチル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ；
（Ｒｃ５）  ＲｄＯＣ（Ｒｅ）＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｇＮ＝Ｃ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−またはＲｉＮＨＣ（Ｒｊ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−｛ここで、Ｒｄは、（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｅは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり，またはＲｄおよびＲｅは一緒になって、（３−４Ｃ）アルキレン鎖を形成し；Ｒｆは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｇは、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｈは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂであり、およびＲｊは水素または（１−６Ｃ）アルキルである｝；
ここで、
Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（ただし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含み、環炭素原子または当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、置換されていてもよい、完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）５または６員単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環炭素原子を介して連結するか、または当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、ＡＲ２が部分的に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ２系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない）であり；
ＡＲ２ｂは、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、ＡＲ２が完全に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ２系が何らの不飽和度も有さない）であり；
ＡＲ３は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（ただし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含み、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）８、９または１０員ビシクロ式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ３ａは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、ＡＲ３が部分的に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ３系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない）であり；
ＡＲ３ｂは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結するかまたは環窒素原子を介して連結する、ＡＲ３が完全に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ３系が何らの不飽和度も有さない）であり；
ＡＲ４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（ただし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含み、三環式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）１３または１４員三環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ４ａは、三環式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、ＡＲ４が部分的に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ４系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない）であり；
ＣＹ１は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてもよいシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である］。
【請求項２】
Ｑが、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ６およびＱ９から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項３】
ＱがＱ１またはＱ２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項４】
ＨＥＴがＮ−連結５員ヘテロ環式環である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項５】
式（ＩＢ）の化合物、またはそのインビボで加水分解可能なエステル、またはその医薬的に許容な塩：
【化５】
2005512975.tif 000045
［式中、
ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール（特に、１，２，３−トリアゾル−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（特に、１，２，４−トリアゾル−１−イル）およびテトラゾール（好ましくは、テトラゾル−２−イル）であり、またはＨＥＴは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはフルオロであり；および
Ｔは、（ＴＡａ１〜ＴＡａ６）、（ＴＡｆ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）および（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）から選択される］。
【請求項６】
式（ＩＢ）の化合物、またはそのインビボで加水分解可能なエステル、またはその医薬的に許容な塩：
［式中、
ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール（特に、１，２，３−トリアゾル−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（特に、１，２，４−トリアゾル−１−イル）またはテトラゾール（好ましくは、テトラゾル−２−イル）であり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはフルオロであり；
Ｔは、（ＴＡａ１および２）、（ＴＣ５）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２ａおよびｂ）、（ＴＣ１３ａ）および（ＴＥ１ａおよびｂ）から選択される］。
【請求項７】
Ｒｓが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、シアノ、アミノ、アジド、メチルチオメチルなどのアルキルチオアルキル、または２−プロピニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項８】
医薬として使用される、請求項１に記載のもしくは本明細書内に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項９】
温血動物において抗菌効果を創出するために使用される医薬の製造における、請求項１に記載のもしくは本明細書内に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用。
【請求項１０】
請求項１に記載のもしくは本明細書内に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル、および医薬的に許容な希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法において使用される、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩，またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【請求項１２】
処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、抗菌効果を創出するための方法。
【請求項１３】
以下の製造工程（ａ）〜（ｈ）：
（ａ）  式（Ｉ）の他の化合物において置換基を修飾すること、または式（Ｉ）の他の化合物に置換基を導入することによる；
（ｂ）  式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2005512975.tif 000046
［式中、Ｙは置換可能な基（当該基は（ｉ）例えば光延条件下において系中で発生させてもよく、または（ｉｉ）クロロまたはメシレートなどとして予め形成されていてもよい）である］
の、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2005512975.tif 000047
［ここで、ＨＥＴはＨＥＴ−Ｈの遊離塩基型、または当該遊離塩基型から形成したＨＥＴ−アニオンである］
との反応による；または
（ｃ）  式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
2005512975.tif 000048
［式中、Ｙ’はＨＥＴであり、Ｘは置換可能な置換基であり、およびＱｎは置換基Ｔの位置にＸを有する以外は既にＱ１〜Ｑ８について定義されたとおりである］
の、式（Ｖ）の化合物：
【化９】
2005512975.tif 000049
［ここで、Ｔは既にＴについて定義されたとおりの、Ｔ−Ｈ遊離塩基型または当該遊離塩基型Ｔ−Ｈから形成されたＴ−アニオンである］
との反応による；または
（ｄ）  式（ＶＩ）の化合物：
【化１０】
2005512975.tif 000050
［式中、基
【化１１】
2005512975.tif 000051
は、ニトリルオキシドである］
の、式（ＶＩＩ）のオレフィン：
【化１２】
2005512975.tif 000052
などのアリル基誘導体との反応による；または
（ｅ）  式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｙ’はＨＥＴであり、Ｘは置換可能な置換基（トリメチルスタニルなど）であり、Ｑｎは置換基Ｔの位置にＸを有する以外はＱ１〜Ｑ８について既に定義されたとおりである］
の、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
2005512975.tif 000053
［ここで、ＸおよびＸ’はカップリング反応に使用することができる相補的な置換基である］
との遷移金属媒介カップリングによる；または
（ｆ）  置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールであるＨＥＴについて、アジド（ここで、例えば（ＩＩ）のＹはアジドである）を経由するアセチレン類との、または、置換されていてもよいシクロヘキサ−１，４−ジエン類またはアリールスルホニル基などの脱離可能な置換基を有する置換されていてもよいエチレン類などのアセチレン等価体との付加環化による；または
（ｇ）  ４−置換１，２，３−トリアゾールであるＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルイソオキサゾリン類を、１，１−ジハロケトン  スルホニルヒドラゾン類と反応させることにより製造されうる；
（ｈ）  ４−置換１，２，３−トリアゾールであるＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、また、アジドメチルイソオキサゾリン類を末端アルキン類とＣｕ（１）触媒を使用して反応させることによっても製造されうる；
の１以上、およびその後必要であれば：（ｉ）任意の保護基を除去すること；（ｉｉ）医薬的に許容な塩を形成すること；（ｉｉｉ）インビボで加水分解可能なエステルを形成することを含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールおよび（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−イミダゾル−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピラゾル−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（４−アセチル）ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；ならびに
（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；
から選択される化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、抗生物質および特に置換イソキサゾリン環を含有する抗生物質化合物（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）に関する。本発明は、さらに、それらの調製方法、それらの調製に有用な中間体、治療薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
国際微生物学学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ）は、抗生物質耐性の発達により、現在入手可能な抗生物質薬剤が無効となるであろう菌株が生み出される可能性があることについて、重大な懸念を表明し続けている。一般に、病原菌は、グラム陽性またはグラム陰性病原菌のどちらかに分類されうる。グラム陽性またはグラム陰性病原菌のどちらに対しても有効な活性を有する抗生物質化合物は、一般的に活性について広いスペクトラムを有すると認識される。本発明の化合物は、グラム陽性病原菌と特定のグラム陰性病原菌の双方に対して有効であると認識される。
【０００３】
例えばブドウ球菌、腸球菌、および連鎖球菌などのグラム陽性病原菌は、いったん確立した場合治療することも病院の環境から根絶することも困難である耐性菌の発達の観点から、特に重要である。当該耐性菌の例としては、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌および多重耐性エンテロコッカス−フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）が挙げられる。
【０００４】
耐性グラム陽性病原菌の治療のために臨床上有効な主要な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性および耳毒性を伴う。さらに、最も重要なことには、バンコマイシンおよびその他の糖ペプチドに対する抗菌耐性もまた出現している。この耐性は、グラム陽性菌の治療におけるこれらの薬剤の効果を弱めながら着実な割合で増加しつつある。現在、上部気道感染症の治療のために使用されるβ−ラクタム類、キノロン類およびマクロライド類などの薬剤に対する耐性も増加しつつあり、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびＭ．カタラーリスを含む特定のグラム陰性菌により引き起こされる耐性も増加しつつある。
【０００５】
本技術分野において、オキサゾリジノン環を含む特定の抗菌化合物が報告されている（例えば、Ｗａｌｔｅｒ  Ａ．Ｇｒｅｇｏｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２５６９−２５７８、およびＣｈｕｎｇ−Ｈｏ  Ｐａｒｋら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、１１５６−１１６５）。５−アセトアミドメチル側鎖を有するそのような抗菌性のオキサゾリジノン化合物は、哺乳類のペプチダーゼ代謝の対象になりうる。さらに、例えば（ｉ）以前は活性であったファーマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）の効果を弱めるか、または当該ファーマコフォアを不要にする、細菌の活性結合部位の発達、（ｉｉ）与えられるファーマコフォアを化学的に不活性にする手段の発達および／または（ｉｉｉ）流出機構（ｅｆｆｌｕｘ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）の発達および／または性能向上により、既知の抗菌剤に対する細菌の耐性は発達しうる。従って、好ましい薬理学上のプロフィールを有する新しい抗菌剤を発見すること、特に新たなファーマコフォアを含む化合物については、現在も継続して必要性が存在する。
【０００６】
我々は、アリールで置換されたイソキサゾリン環を含み、当該アリール環がそれ自体さらに置換されている抗生物質化合物の新たな種類を発見した。これらの化合物は、ＭＲＳＡおよびＭＲＣＮＳを含むグラム陽性病原菌に対して、特にバンコマイシンに対して抵抗性を示す種々の菌株に対してならびにアミノグリコシド類および臨床的に使用されるβ−ラクタムの両方に対して抵抗性を示すＥ．フェシウム菌株に対して、そして同様にインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびＭ．カタラーリスなどの選好性のグラム陰性菌に対しても有用な活性を有する。
【０００７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルである：
【０００８】
【化１】
2005512975.tif 000003
【０００９】
［式中、
ＨＥＴは、（ｉ）さらに１〜３の窒素のヘテロ原子、または（ｉｉ）さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のＮ−連結５員ヘテロ環式環であり；当該環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のＣ原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく；および／または当該環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外の任意の利用可能なＣ原子において、置換基Ｒｓにより置換されていてもよく、ここで；
Ｒｓは、以下の基から選択され：
（Ｒｓａ）    ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）；
またはＲｓは、以下の基から選択され：
（Ｒｓｂ）    ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルケニル、または（ｉ）さらに１〜３の窒素のヘテロ原子、または（ｉｉ）さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、Ｎ−連結５員へテロアリール環（ここで、当該環は炭素においてオキソまたはチオキソ基で置換されていてもよく；および／または当該環は炭素原子において１または２の（１−４Ｃ）アルキル基で置換されていてもよく；および／または当該環は（１−４Ｃ）アルキル基で利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において置換されていてもよい）から選択される１の置換基により置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル基；
またはＲｓは、式（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）の基から選択され：
（Ｒｓｃ１）    Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環の窒素原子または炭素原子を介して連結する、完全に飽和した４員単環式環；または
（Ｒｓｃ２）    Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１のヘテロ原子を含み、環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の５員単環式環；または
（Ｒｓｃ３）    Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子、または環炭素原子を介して連結する、飽和または不飽和の６〜８員単環式環；
ここで、（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）の前記環は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、アジド、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（２−４Ｃ）アルケニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキル−ＯＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルケニルから独立に選択される１または２の置換基により利用可能な炭素原子において置換されていてもよく；
またはＲｓは以下の基から選択され：
（Ｒｓｄ）    シアノ、ニトロ、アジド、ホルミル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル；
ここで、（Ｒｓａ）、（Ｒｓｂ）または（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分が含まれるＲｓ置換基が出現する各々の場合において、当該部分の各々は利用可能な炭素原子においてＦ、Ｃｌ、およびＢｒから独立に選択される１以上の置換基および／または１つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく；
および／または当該環は（１−４Ｃ）アルキルにより利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において置換されていてもよく；
または、
ＨＥＴは、合計３以下（連結しているヘテロ原子も含めて）の窒素のヘテロ原子を含むＮ−連結６員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結しているＮ原子に隣接しているＣ原子以外の適したＣ原子においてオキソおよび／またはチオキソで置換されており、および／または当該環は、連結しているＮ原子に隣接しているＣ原子以外の利用可能なＣ原子において１または２の置換基Ｒｓ（ここでＲｓは既に定義したとおりである）で置換されていてもよく、および／または利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのＨＥＴの置換基が出現する各々の場合において、各々は利用可能な炭素原子においてＦ、Ｃｌ、およびＢｒから独立に選択される１以上の置換基および／または１つのシアノ基によりさらに置換されていてもよく；
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ１０から選択され：
【００１０】
【化２】
2005512975.tif 000004
【００１１】
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはフルオロであり；
ここで、Ａ１は炭素または窒素であり；Ｂ１はＯまたはＳであり（Ｑ９のみにおいては、またはＮＨであり）；ＸｑはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ１（ここで、Ｒ１は水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルである）であり；そしてここで
Ｑ７において、各Ａ１は、当該６員環に２つの窒素のヘテロ原子を最大として、炭素または窒素から選択され、Ｑ７はＡ１原子（Ａ１が炭素の場合）のいずれかを介してＴに連結し、かつ当該５員環において特定された炭素原子を介してまたはＡ１（Ａ１が炭素の場合）を介して連結し；Ｑ８およびＱ１０は、当該５員環の特定された炭素原子のいずれかを介してＴに連結し、かつ当該ベンゾ環において示されている連結結合のいずれかの側の特定された２つの炭素原子のいずれかを介して連結し；Ｑ９は、示されている連結結合のいずれかの側の特定された２つの炭素原子のいずれかを介して連結し；
ここでＴは、以下の（ＴＡ）〜（ＴＥ）の基（ここで、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２は以下に定義される）から選択され；
（ＴＡ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＡａ）  ＡＲ１、ＡＲ１−（１−４Ｃ）アルキル−、ＡＲ２（炭素で連結している）、ＡＲ３；
（ＴＡｂ）  ＡＲ１−ＣＨ（ＯＨ）、ＡＲ２−ＣＨ（ＯＨ）−、ＡＲ３−ＣＨ（ＯＨ）−；
（ＴＡｃ）  ＡＲ１−ＣＯ−、ＡＲ２−ＣＯ−、ＡＲ３−ＣＯ−、ＡＲ４−ＣＯ−；
（ＴＡｄ）  ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−；
（ＴＡｅ）  ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）；
（ＴＡｆ）  置換されていてもよい、１、２または３の窒素原子を含む、完全に不飽和のＮ−連結５員ヘテロアリール環系；
（ＴＡｇ）  連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−３−オンまたはトロポル−４−オン；または
（ＴＢ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＢａ）  ハロ、または（１−４Ｃ）アルキル｛当該基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＮＲｖＲｗ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、ＣＹ１、ＣＹ２またはＡＲ１から各々独立に選択される１以上の基により置換されていてもよい｝；
（ＴＢｂ）  −ＮＲｖ１Ｒｗ１；
（ＴＢｃ）  エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル；
（ＴＢｄ）  Ｒ１０ＣＯ−、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）またはＲ１０ＣＳ−であり、ここで、Ｒ１０は、以下の基から選択される：
（ＴＢｄａ）  ＣＹ１またはＣＹ２；
（ＴＢｄｂ）  水素、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニルまたは２−（ＡＲ２）エテニル；または
（ＴＢｄｃ）  （１−４Ｃ）アルキル｛当該基は、上記の（ＴＢａ）に定義されたように置換されていてもよく、または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−もしくは（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）により置換されていてもよい｝；
ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｖ１は水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（３−８Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒｗ１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルキル−ＣＯ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは１または２である）であり；または
（ＴＣ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＣａ）  Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはｓｐ３炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい完全に飽和の４員単環式環；
（ＴＣｂ）  Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１つのヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい５員単環式環であって、当該単環式環は、（適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和している；
（ＴＣｃ）  Ｏ、ＮおよびＳ（酸化されていてもよい）から独立に選択される１または２のヘテロ原子を含み、環の窒素原子またはｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結した、置換されていてもよい６〜８員単環式環であって、当該単環式環は、（適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和している；または
（ＴＤ）  Ｔは以下の基から選択され：
（ＴＤａ）  環ヘテロ原子として０、１または２の環窒素原子のみを含むビシクロ式スピロ環系であって、当該構造は、３、４または５員環のスピロ−炭素連結環により置換（ただし、連結位置には隣接していない）された、５または６員環系（環窒素原子または環ｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結する）であり；当該ビシクロ式環系は、
（ｉ）  （適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和しており；
（ｉｉ）  当該環系に１つの−Ｎ（Ｒｃ）−基（連結が窒素原子またはｓｐ２炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも２炭素原子離れている）または任意選択の置換基（連結位置には隣接しない）に１つの−Ｎ（Ｒｃ）−基を含み；かつ
（ｉｉｉ）  利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく；または
（ＴＤｂ）  ０、１または２の環窒素原子を含む（そして、さらにＯまたはＳ環ヘテロ環を含んでもよい）７、８または９員ビシクロ式環系（環窒素原子または環ｓｐ３もしくはｓｐ２炭素原子を介して連結する）であり、当該構造は０、１または２の炭素原子の架橋を含み；当該ビシクロ式環系は
（ｉ）  （適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和しており；
（ｉｉ）  当該環に１つのＯもしくはＳヘテロ原子、または−Ｎ（Ｒｃ）−基（連結が窒素原子またはｓｐ２炭素原子を介する場合、連結位置から少なくとも２炭素原子離れている）または任意選択の置換基（連結位置には隣接しない）に１つの−Ｎ（Ｒｃ）−基を含み；かつ
（ｉｉｉ）  利用可能な炭素原子においてさらに置換されていてもよく；または
（ＴＥ）  Ｔは以下の基（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）から選択され：
【００１２】
【化３】
2005512975.tif 000005
【００１３】
［式中、
Ｘ１ｍおよびＸ２ｍは一緒になって、Ｒ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ＝であり；または
Ｘ１ｍはＯ＝であり、Ｘ２ｍはＲ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ−であり、またはその逆であり；
ここで、Ｅは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒｓ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｓ）−から選択される電子吸引基であり、またはＥは、式Ｒ３ｓ−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表してもよく、ここで、Ｒ３ｓはＨまたは以下の（ｉ）のＲ２ｓに定義される通りであり；
または、Ｅが−ＣＯＮ（Ｒｓ）−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｓ）−の場合、Ｒ２ｓおよびＲｓは一緒に連結して、ＥのＮ原子を介して連結する、飽和の、不飽和の、または部分的に不飽和の５または６員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、かつ当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合環系を形成してもよく、ここで当該フェニル基は、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；
ｍｓは０または１であり；
Ｒ２ｓおよびＲｓは、独立に：  
（ｉ）  水素（Ｅが−ＳＯ２−または−Ｏ−ＣＯ−の場合を除く）、または
（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／または、シアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（以下に定義されるＡＲ１と同様に置換されていてもよい）、すべて以下に定義される（定義の通り置換されていてもよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；および／またはヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される１以上の基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく（ただし、Ｒ２ｓが−ＳＯ２または−Ｏ−ＣＯ−の場合、当該（１−６Ｃ）アルキル鎖の最初の炭素原子上ではない）、および／または、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）の各々の１を越えないものによりさらに置換されていてもよい｝；または
（ｉｉ）  すべて以下に定義される（定義の通り置換されていてもよい）式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基；
または（ここで、ｍｓは０のみの場合）；  
（ｉｉｉ）  シアノ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ’、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ’［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗ’はフェニル（以下に定義するＡＲ１と同様に置換されていてもよい）、またはＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａから選択されるヘテロアリール基（以下に定義されてように置換されていてもよい）である］、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、または２−（ＡＲ２ａ）エテニル；から選択され、および
ここで、（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１および（）ｐ１’は、各々、長さｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１およびｐ１’の炭素原子鎖（以下に定義するＡＲ１と同様に置換されていてもよい）を表し、独立に０−２であり（但し、（ＴＥ１）および（ＴＥ２）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１およびｐ１’の合計は８を超えず（最大の環のサイズは（ＴＥ１）においては１４であり、（ＴＥ２）においては１１である）、（ＴＥ３）において、ｎ１、ｏ１、ｎ１’、ｏ１’、ｐ１およびｐ１’の合計は６を超えない（最大の環のサイズは１２である））；
ここで、Ｒｃは（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）の基から選択され：
（Ｒｃ１）  （１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／または、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（以下に定義されるＡＲ１と同様に置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；または（１−６Ｃ）アルキル鎖の任意の第１の炭素原子において、ヒドロキシおよびフルオロから各々独立に選択される１以上の基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／または、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）によりモノ置換されていてもよい｝；
（Ｒｃ２）  Ｒ１３ＣＯ−、Ｒ１３ＳＯ２−またはＲ１３ＣＳ−｛ここで、Ｒ１３は（Ｒｃ２ａ）〜（Ｒｃ２ｅ）から選択される｝：
（Ｒｃ２ａ）  ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１、ＣＹ２；
（Ｒｃ２ｂ）  水素、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル、２−（ＡＲ２ａ）エテニル；
（Ｒｃ２ｃ）  （１−１０Ｃ）アルキル｛各々独立に、ヒドロキシ、（１−１０Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルボキシ、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、およびアミノから選択される１以上の基により置換されていてもよく（ジェミナルのジ置換を含む）；および／またはホスホネート［ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィネート［−Ｐ（ＯＨ）２ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−［（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−の（１−４Ｃ）アルキル基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、ホスホリル［−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、ホスフィリル［−Ｏ−Ｐ（ＯＨ）２ならびにそのモノ−およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体］、アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−およびＡＲ２およびＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂのバージョンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい］、ＣＹ１、ＣＹ２、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ３、ＡＲ１−Ｏ−、ＡＲ２−Ｏ−、ＡＲ３−Ｏ−、ＡＲ１−Ｓ（Ｏ）���−、ＡＲ２−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ３−Ｓ（Ｏ）ｑ−、ＡＲ１−ＮＨ−、ＡＲ２−ＮＨ−、ＡＲ３−ＮＨ−（ｐは１または２であり、ｑは０、１または２である）、およびＡＲ２およびＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂのバージョンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい｝；
（Ｒｃ２ｄ）  Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル［ここで、Ｒ１４は、ＡＲ１、ＡＲ２、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（当該（１−４Ｃ）アルキル基は、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはカルボキシによって置換されていてもよい）、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−１０Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）に定義されたように置換されていてもよい｝である］；
（Ｒｃ２ｅ）  Ｒ１５Ｏ−［ここで、Ｒ１５は、ベンジル、（１−６Ｃ）アルキル｛（Ｒｃ２ｃ）に定義されたように置換されていてもよい｝、ＣＹ１、ＣＹ２またはＡＲ２ｂ；
（Ｒｃ３）  水素、シアノ、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル，または式（Ｒｃ３ａ）：
【００１４】
【化４】
2005512975.tif 000006
【００１５】
［式中、Ｘ００は、−ＯＲ１７、−ＳＲ１７、−ＮＨＲ１７および−Ｎ（Ｒ１７）２であり；ここで、Ｒ１７は、水素（Ｘ００が−ＮＨＲ１７および−Ｎ（Ｒ１７）２の場合）であり、およびＲ１７は、（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはＡＲ２（Ｘ００が−ＯＲ１７、−ＳＲ１７および−ＮＨＲ１７の場合）であり；およびＲ１６は、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル、（４−７Ｃ）シクロアルキルスルホニル、フェニルスルホニル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルである］；
（Ｒｃ４）  トリチル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ；  
（Ｒｃ５）  ＲｄＯＣ（Ｒｅ）＝ＣＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＲｆＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、ＲｇＮ＝Ｃ（Ｒｈ）Ｃ（＝Ｏ）−またはＲｉＮＨＣ（Ｒｊ）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−｛ここで、Ｒｄは（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｅは水素または（１−６Ｃ）アルキルであり，またはＲｄおよびＲｅは一緒になって、（３−４Ｃ）アルキレン鎖を形成し；Ｒｆは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ（２−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｇは、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシまたは（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒｈは、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂであり、およびＲｊは水素または（１−６Ｃ）アルキルである｝；
ここで、
Ａｒ１は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルであり；
ＡＲ２は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（ただし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含み、環炭素原子または当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）５または６員単環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ２ａは、環炭素原子を介して連結するか、または当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、ＡＲ２が部分的に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ２系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない）であり；
ＡＲ２ｂは、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、ＡＲ２が完全に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ２系が何らの不飽和度も有さない）であり；
ＡＲ３は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（ただし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含み、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）８、９または１０員ビシクロ式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ３ａは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、ＡＲ３が部分的に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ３系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない）であり；
ＡＲ３ｂは、ビシクロ式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するか、または環窒素原子を介して連結する、ＡＲ３が完全に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ３系が何らの不飽和度も有さない）であり；
ＡＲ４は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（ただし、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含み、三環式系を含む環のいずれかにおいて環炭素原子を介して連結する、置換されていてもよい、完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）１３または１４員三環式ヘテロアリール環であり；
ＡＲ４ａは、三環式系を含む環のいずれかにおいて、環炭素原子を介して連結するかまたは当該環がそれにより４級化されない場合は環窒素原子を介して連結する、ＡＲ４が部分的に水素化されたバージョン（すなわち、ＡＲ４系がいくらかの不飽和度は保持しているものの、完全にではない）であり；
ＣＹ１は、置換されていてもよいシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環であり；
ＣＹ２は、置換されていてもよいシクロペンテニルまたはシクロヘキセニル環である］。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は本明細書に既に記載した式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルを提供する：
［式中、
ＨＥＴは、（ｉ）さらに１〜３の窒素のヘテロ原子、または（ｉｉ）さらに窒素のヘテロ原子を伴ってもよいＯおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子、のどちらかを含む、完全にまたは部分的に不飽和のＮ−連結５員ヘテロ環式環であり；当該環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外のＣ原子において、オキソまたはチオキソ基により置換されていてもよく；および／または当該環は、連結しているＮ原子に隣接するＣ原子以外の任意の利用可能なＣ原子において、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されていてもよく、および／または利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；または
ＨＥＴは、合計３以下（連結しているヘテロ原子も含めて）の窒素のヘテロ原子を含むＮ−連結６員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環であり、当該環は、連結している窒素原子に隣接しているＣ原子以外の適したＣ原子においてオキソおよび／またはチオキソで置換されており、および／または当該環は、連結しているＮ原子に隣接しているＣ原子以外の利用可能なＣ原子において、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択される１または２の置換基で置換されていてもよく、および／または利用可能な窒素原子（但し、当該環はその結果４級化されない）において（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよく；そしてここで、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルのＨＥＴの置換基が出現する各々の場合において、各々は１以上のＦ、ＣｌまたはＣＮよりさらに置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書の（ＴＥ）ならびに（ＴＣ１２）および（ＴＣ１３）の定義における疑義を避けるために、Ｒ２ｓおよびＲｓが独立に（ｉｉ）例えばオキソおよび−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］の各々の１つのみにより置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキルから選択される場合、Ｒ２ｓおよびＲｓの定義の（ｉｉｉ）部分で与えられている置換基−ＣＯ−ＮＲｖＲｗとの重複を避けるために、（１−６Ｃ）アルキルがメチルの場合は、オキソおよび−ＮＲｖＲｗは双方が一緒に選択されるべきではないと解される。
【００１８】
本明細書において、Ｎ−連結５員環としてのＨＥＴは、完全にまたは部分的に不飽和のヘテロ環式環であってもよく、但し環にはある程度の不飽和度が存在する。
Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される（Ｏ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含まない）２〜４のヘテロ原子を含むＮ−連結５員へテロアリール環の具体例は、好ましくは２〜４のＮ原子を含む環であり、特にピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール（好ましくは、１，２，３−トリアゾル−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（好ましくは、１，２，４−トリアゾル−１−イル）およびテトラゾール（好ましくは、テトラゾル−２−イル）である。
【００１９】
合計で３つの窒素のへテロ原子（連結しているヘテロ原子を含む）を含むＮ−連結６員ジ−ヒドロ−ヘテロアリール環は、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンを含む。
【００２０】
本明細書において、環がｓｐ２炭素原子を介して連結してもよく、当該環は、（適切な場合は）連結しているｓｐ２炭素原子以外は、完全に飽和していると述べる場合は、当該環は、Ｃ＝Ｃ２重結合の炭素原子の１つを介して連結すると解するべきである。
【００２１】
本明細書の（ＴＡａ）において、ＴがＡＲ２（炭素で連結する）、すなわち、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される（但し、いかなるＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合をも含まない）４以下のヘテロ原子を含む、完全に不飽和の（すなわち、最大の不飽和度を有する）Ｎ−連結５または６員単環式へテロアリール環である場合、それは、好ましくは、Ｏ、ＮまたはＳからの組み合わせの１、２または３のヘテロ原子を含む、置換されていてもよいＣ−連結（完全に不飽和の）５員ヘテロアリール環系（連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい）である。さらにより好ましくは、ＡＲ２の場合、（ＴＡａ）は以下の式（ＴＡａ１）〜（ＴＡａ６）の基（特に（ＴＡａ１）、および（ＴＡａ２）、ならびにとりわけ（ＴＡａ１））から選択される：
【００２２】
【化５】
2005512975.tif 000007
【００２３】
［式中、
Ｒ６ｈは、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから選択され；
Ｒ４ｈおよびＲ５ｈは、独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｃＲｖおよび−ＮＲｃＲｖから選択され、ここで、Ｒ４ｈおよびＲ５ｈについての先の意義に含まれるいかなる（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、および−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）から独立に選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃはこれまでに本明細書で定義された通りであり；
さらにＲ４ｈおよびＲ５ｈは、独立に、（１−４Ｃ）アルキル｛独立に、ヒドロキシ（ジェミナルのジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、および−ＮＲｃＲｖ（ジェミナルのジ置換を除く）から選択される、３以下の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルである｝から選択されてもよく；Ｒｃは、これまでに本明細書で定義された通りであり；そしてここで、直前の任意選択の置換基（Ｒ４ｈおよびＲ５ｈが、独立に、（１−４Ｃ）アルキルの場合）に含まれるいかなる（１−４Ｃ）アルキル基も、それ自身、独立に、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、および−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）から選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、これまでに本明細書で定義された通りであり；
またはＲ４ｈは、以下の（ＴＡａａ）〜（ＴＡａｃ）の基の１つより選択され，または（適切な場合は）Ｒ４ｈおよびＲ５ｈの１つは、Ｒ４ｈおよびＲ５ｈの意義の上記記載から選択され、かつ他方は以下の（ＴＡａａ）〜（ＴＡａｃ）の基の１つより選択され：
（ＴＡａａ）    式（ＴＡａａ１）の基：
【００２４】
【化６】
2005512975.tif 000008
【００２５】
［式中、Ｚ０は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ０およびＹ０は、独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、ＲｖＲｗＮＳＯ２−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび−ＣＯＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］から選択され；または
Ｘ０およびＹ０の一方は、Ｘ０およびＹ０の意義の上記記載から選択され、他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−フェニル（ｑは０、１または２である）、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、ＡＲ２、（ＡＲ２）−ＣＯ−、（ＡＲ２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、Ｎ−（ＡＲ２）カルバモイルおよび（ＡＲ２）アミノスルホニルから選択され；ここで、（ＴＡａａ）のいかなるフェニル基も、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選択される３以下の置換基により置換されていてもよい］；
（ＴＡａｂ）    式−≡−Ｈまたは−≡−（１−４Ｃ）アルキルのアセチレン；
（ＴＡａｃ）    −Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ａ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ｂ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ａまたは−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ｂ：
［式中、Ｘ１は、直接結合または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
または式中、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
または式中、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であり、
Ｙ１は、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であり；さらに加えて、Ｘ１が−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−の場合、Ｙ１は−ＳＯ２−であり、Ｘ１が−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−の場合、Ｙ１は−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｎは、１、２または３であり；ｍは、０、１、２または３であり、およびｑは、０、１または２であり；およびＹ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−の場合、各ｍは、独立に、０、１、２または３から選択される］］。
【００２６】
−Ｘ１−の意義が２原子の連結であり、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−と記載される場合、左側部分（ここでは−ＣＨ２−）が式（ＴＡａ１）〜（ＴＡａ６）の基に結合し、右側部分（ここでは−ＮＨ−）が（ＴＡａｃ）の定義の−Ｙ１−に結合すると解される。同様に、−Ｙ１−が２原子の連結であり、例えば−ＣＯＮＨ−と記載される場合、−Ｙ１−の左側部分（ここでは−ＣＯ−）が−Ｘ１−の右側部分に結合し、−Ｙ１−の右側部分（ここでは−ＮＨ−）が（ＴＡａｃ）の定義のＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａまたはＡＲ３ｂ部分に結合する。
【００２７】
好ましくはＲ６ｈは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４ｈおよびＲ５ｈは、独立に、水素、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｖＲｗ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＮＲｖＲｗ（１−４Ｃ）アルキル、−ＮＲｃＲｖ（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択され；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｃは、本明細書で既に定義された通りである。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ５ｈおよびＲ６ｈは、水素であり、Ｒ４ｈは、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ（好ましくは、水素または（１−４Ｃ）アルキルであるＲｃを有する）、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲｃＲｖ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは、好ましくは本明細書で既に定義された（Ｒｃ２）（特に、Ｒ１３が本明細書で既に定義された（Ｒｃ２ｃ）である場合）である。
【００２９】
Ｒ４ｈおよびＲ５ｈが、独立に、（定義されたように）置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルから選択される場合、好ましくは１または２の置換基、特にただ１つの置換基が存在し；および任意選択の置換基が−ＣＯＮＲｃＲｖまたは−ＮＲｃＲｖの場合には、Ｒｃは、好ましくは水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルである。
【００３０】
上記の（ＴＡａ）の好ましい意義は、Ｑ１またはＱ２、特にＱ１に存在する場合に特に好ましい。最も好ましいのは、本明細書で既に定義した好ましいＲ４ｈ置換基を有する（ＴＡａ１）である。
【００３１】
本明細書の（ＴＡｆ）において、Ｔが、１、２または３の窒素原子を含む、（完全に不飽和の）Ｎ−連結５員へテロアリール環系である場合、それは、好ましくは、以下の式（ＴＡｆ１）〜（ＴＡｆ６）の基（特に（ＴＡｆ１）、（ＴＡｆ２）、（ＴＡｆ４）および（ＴＡｆ５）、とりわけ（ＴＡｆ１）および／または（ＴＡｆ２））から選択される。上記の（ＴＡｆ）の好ましい意義は、Ｑ１またはＱ２、特にＱ１に存在する場合に特に好ましい。
【００３２】
【化７】
2005512975.tif 000009
【００３３】
［式中、
Ｒ６は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、カルバモイルおよびシアノから（適切な場合は独立に）選択され；
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｃＲｖおよび−ＮＲｃＲｖから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ５についての先の意義に含まれるいかなる（１−４Ｃ）アルキル基も、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、および−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）から独立に選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃはこれまでに本明細書で定義された通りであり；
さらにＲ４およびＲ５は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル｛独立に、ヒドロキシ（ジェミナルのジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、および−ＮＲｃＲｖ（ジェミナルのジ置換を除く）から選択される、３以下の置換基により置換されていてもよく、；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルである｝から選択されてもよく；Ｒｃは、これまでに本明細書で定義された通りであり；そしてここで、直前の任意選択の置換基（Ｒ４およびＲ５が、独立に、（１−４Ｃ）アルキルの場合）に含まれるいかなる（１−４Ｃ）アルキル基も、それ自身、独立に、ヒドロキシ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）、オキソ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシイミノ、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２−ＮＲｖ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ、および−ＮＲｃＲｖ（アルコキシ基のＣ１においてではなく、かつジェミナルのジ置換を除く）から選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃはこれまでに本明細書で定義された通りであり；
またはＲ４は、以下の（ＴＡｆａ）〜（ＴＡｆｃ）の基の１つより選択され，または（適切な場合は）Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｒ４およびＲ５の意義の上記記載から選択され、かつ他方は以下の（ＴＡｆａ）〜（ＴＡｆｃ）の基の１つより選択される：
（ＴＡｆａ）    式（ＴＡｆａ１）の基：
【００３４】
【化８】
2005512975.tif 000010
【００３５】
［式中、Ｚ０は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｘ０およびＹ０は、独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、ＲｖＲｗＮＳＯ２−、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（１−４Ｃ）アルカノイルおよび−ＣＯＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］；または
Ｘ０およびＹ０の一方は、Ｘ０およびＹ０の意義の上記記載から選択され、他方は、フェニル、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｑ−フェニル（ｑは０、１または２である）、Ｎ−（フェニル）カルバモイル、フェニルアミノスルホニル、ＡＲ２、（ＡＲ２）−ＣＯ−、（ＡＲ２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、Ｎ−（ＡＲ２）カルバモイルおよび（ＡＲ２）アミノスルホニルから選択され；ここで、（ＴＡｆａ）のいかなるフェニル基も、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルキルスルホニルから選択される３以下の置換基により置換されていてもよい］；
（ＴＡｆｂ）    式−≡−Ｈまたは−≡−（１−４Ｃ）アルキルのアセチレン；
（ＴＡｆｃ）    −Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ａ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ２ｂ、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３、−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ａまたは−Ｘ１−Ｙ１−ＡＲ３ｂ：
［式中、Ｘ１は、直接結合または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
または式中、Ｘ１は−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）ｍ−であり、
Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ＣＨ２）ｍ−であり；
または式中、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−であり、
Ｙ１は、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−であり；さらに加えて、Ｘ１が−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−の場合、Ｙ１は−ＳＯ２−であり、そしてＸ１が、−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ２Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）−の場合、Ｙ１は、−（ＣＨ２）ｍ−であり；ここで、ｎは、１、２または３であり；ｍは、０、１、２または３であり、およびｑは、０、１または２であり；およびＹ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−の場合、各ｍは、独立に、０、１、２または３から選択される］］。
【００３６】
−Ｘ１−の意義が２原子の連結であり、例えば−ＣＨ２ＮＨ−と記載される場合、左側部分（ここでは−ＣＨ２−）が式（ＴＡｆ１）〜（ＴＡｆ６）の基に結合し、右側部分（ここでは−ＮＨ−）が（ＴＡｆｃ）の定義の−Ｙ１−に結合すると解される。同様に、−Ｙ１−が２原子の連結であり、例えば−ＣＯＮＨ−と記載される場合、−Ｙ１−の左側部分（ここでは−ＣＯ−）が−Ｘ１−の右側部分に結合し、−Ｙ１−の右側部分（ここでは−ＮＨ−）が（ＴＡｆｃ）の定義のＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａまたはＡＲ３ｂ部分に結合する。
【００３７】
好ましくは、Ｒ６は水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、（１−４Ｃ）アルキルから選択され、またはＲ４およびＲ５の一方は（ＴＡｆａ）基から選択される。最も好ましいものは、当該好ましい置換基を有する（ＴＡｆ２）である。
【００３８】
本明細書の（ＴＡｇ）において、Ｔが、（ＴＡｇ）の連結位置に隣接しない位置で置換されていてもよい、炭素で連結したトロポル−３−オンまたはトロポル−４−オンである場合、それは好ましくは、式（ＴＡｇ１）、（ＴＡｇ２）または（ＴＡｇ３）の基から選択される。上記の（ＴＡｇ）の好ましい意義は、Ｑ１またはＱ２に、特にＱ１に存在する場合、特に好ましい。
【００３９】
【化９】
2005512975.tif 000011
【００４０】
［式中、Ｒ７は、
（ＴＡｇａ）    水素、（１−４Ｃ）アルキル｛独立に、フルオロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシおよび−ＮＲｖＲｗから選択される、１または２の置換基（ジェミナルのジ置換を除く）により置換されていてもよい｝；または
（ＴＡｇｂ）    Ｒ８−Ｏ−、Ｒ８−Ｓ−、Ｒ８−ＮＨ−またはＲ８Ｒ８−Ｎ−
［式中、Ｒ８は、（適切な場合は独立に）水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは
（３−８Ｃ）シクロアルキル｛双方とも、独立に、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルおよび−ＮＲｖＲｗから選択される１または２の置換基（ジェミナルのジ置換を除く）により置換されていてもよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル｛１または２の−ＮＲｖＲｗ置換基により置換されていてもよい｝、（１−４Ｃ）アルカノイル｛独立に、−ＮＲｖＲｗおよびヒドロキシから選択される１または２の置換基により置換されていてもよい｝、フェニル−（１−４Ｃ）アルキルまたはピリジル−（１−４Ｃ）アルキル｛当該フェニルおよびピリジル（好ましくは、ピリジン−４−イル）環は、１または２の−ＮＲｖＲｗ置換基により置換されていてもよい｝である］；または
（ＴＡｇｃ）    モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジノ｛独立に、３−および／または４位を（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい｝、４位をＲ９−、Ｒ９−Ｏ−、Ｒ９−Ｓ−、Ｒ９−ＮＨ−またはＲ９Ｒ９−Ｎ−により置換されたピペリジノ［ここで、Ｒ９は、（適切な場合は独立に）水素、（１−４Ｃ）アルキル｛１または２（ジェミナルのジ置換を除く）の、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたは−ＮＲｖＲｗにより置換されていてもよい｝である］およびピペリジノ｛４位を、（１−４Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルにより置換されていてもよく、３−および／または５位を（１−４Ｃ）アルキルにより独立に置換されていてもよい｝；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは、水素または（１−４Ｃ）アルキルである
から選択される］。
【００４１】
本明細書の（ＴＣ）において、任意選択の置換基および（ＴＣａ）〜（ＴＣｃ）に定義される基の好ましい意義は、式（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）により定義される：
【００４２】
【化１０】
2005512975.tif 000012
【００４３】
［式中（ＴＣ１）において：
＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−または＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または＞Ｎ（Ｒｃ）であり；
式中（ＴＣ２）において：ｍ１は、０、１または２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−または＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−または＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または＞Ｎ（Ｒｃ）であり；
式中（ＴＣ３）において：ｍ１は、０、１または２であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−（ＲｑおよびＲｒが両方とも水素の場合を除く）または＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または＞Ｎ（Ｒｃ）であり；
式中（ＴＣ４）において：ｎ１は１または２であり；ｏ１は１または２であり、ｎ１＋ｏ１＝２または３であり；＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝Ｃ（Ｒｒ）−または＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−または＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または＞Ｎ（Ｒｃ）であり；Ｒｐは、水素、（１−４Ｃ）アルキル（当該置換が＞Ａ３−Ｂ３−により定義される場合を除く）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃ）アルカノイルオキシであり；
式中（ＴＣ１）、（ＴＣ２）および（ＴＣ４）において：ｍ１、ｎ１およびｏ１本明細書で既に定義されたとおりであり；
＞Ａ３−Ｂ３−は＞Ｎ−ＣＨ２−であり、Ｇは、＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ−ＯＨ、＞Ｃ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、＞Ｃ＝Ｎ−（１−４Ｃ）アルコキシ、＞Ｃ＝Ｎ−ＮＨ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ（（１−４Ｃ）アルキル）２（Ｇ上の最後の２つのアルキル基はヒドロキシにより置換されていてもよい）または＞Ｃ＝Ｎ−Ｎ−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルコキシであり；ここで、＞は２つの単結合を表し；
Ｒｑは、水素、ヒドロキシ、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルまたは（１−４Ｃ）アルカノイルオキシであり；
Ｒｒは、（適切な場合は独立に）水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ１２は−［Ｃ（Ｒｒ）（Ｒｒ）］ｍ２−Ｎ（Ｒｒ）（Ｒｃ）であり、ここで、ｍ２は、０、１または２であり；
そしてＧ、＞Ａ３−Ｂ３−およびＲｐで定義される環の置換以外に、各環系は、＞Ａ３−における連結に隣接しない炭素原子において、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲｃ−オキシメチル、ＡＲｃ−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（Ｇが＞Ｎ−ＲｃでありかつＲｃが既に定義された基（Ｒｃ２）である場合以外）から選択される、およびヒドロキシまたはハロ（最後の２つの任意選択の置換基は、Ｇが−Ｏ−または−Ｓ−の場合のみ）から選択されるか、または独立にＲｃから選択される、２以下の置換基によりさらに置換されていてもよく；
ここで、ＡＲｃは、本明細書で定義されるＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＣＹ１およびＣＹ２から選択され；Ｒｃは、既に定義された（Ｒｃ１）〜（Ｒｃ５）から選択される。
【００４４】
疑義を避けるために、（  ）ｍ１、（  ）ｎ１および（  ）ｏ１は、（−ＣＨ２−）ｍ１、（−ＣＨ２−）ｎ１および（−ＣＨ２−）ｏ１を各々示す（既述の通りに置換されていてもよい）。
【００４５】
上記の（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）の定義における代替の実施態様において、＞Ａ３−Ｂ３−は、（ＴＣ１）〜（ＴＣ３）において＞Ｎ−ＣＨ２−ではない。
上記の（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）およびさらなる任意選択の置換基の定義において：
（ｉ）  ＡＲｃは好ましくはＡＲ２であり、さらなる任意選択の置換基は好ましくはＲｃに記載された意義から選択されない。
【００４６】
（ｉｉ）  Ｇについての好ましい意義は＞Ｎ（Ｒｃ）または＞Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。特にＲｐが水素の場合の（ＴＣ４）において、ＧがＯまたはＳであるのもまた好ましい。
【００４７】
（ｉｉｉ）  好ましくは、（ＴＣ４）は、ピペラジニル、モルホリノまたはチオモルホリノまたはテトラヒドロピリジン−４−イルである。
（ｉｖ）  （ＴＣ１）〜（ＴＣ３）において、＞Ａ３−Ｂ３−は、好ましくは＞Ｃ（Ｒｑ）−ＣＨ（Ｒｒ）−である。
【００４８】
（ＴＣａ）〜（ＴＣｃ）および（ＴＣ１）〜（ＴＣ４）において定義される任意選択の置換基および基の特に好ましい意義は、以下の（ＴＣ５）〜（ＴＣ１１）の定義に含まれる：
【００４９】
【化１１】
2005512975.tif 000013
【００５０】
［式中、Ｒｃは、これ以前またはこれ以後に記載された任意の意義を有する］。
特に好ましくは、（ＴＣ５）、（ＴＣ６）、（ＴＣ７）および（ＴＣ９）、最も好ましくは（ＴＣ５）であり、ここで、Ｒｃは、これ以前またはこれ以後に記載された任意の意義（特に、これ以降に示される好ましいＲ１３の意義を伴うＲ１３ＣＯ−）を有する。（ＴＣ５）において、Ｒｃは、好ましくは基（Ｒｃ２）、特にこれ以降に示される好ましいＲ１３の意義を伴うＲ１３ＣＯ−から選択される。（ＴＣ７）において、Ｒｃは、好ましくは基（Ｒｃ３）または（Ｒｃ４）から選択される。
【００５１】
本明細書の（ＴＣ）において、任意選択の置換基および（ＴＣ）に定義される基のさらに好ましい意義は、式（ＴＣ１２）および（ＴＣ１３）により定義される：
【００５２】
【化１２】
2005512975.tif 000014
【００５３】
［式中、
（ＴＣ１２）において、（）ｏ１は、０または１であり長さｏ１の炭素原子鎖を表し（ＡＲ１について定義されているように置換されていてもよい）、Ｍは、隣接する炭素原子に接続する結合であり、またはＭは、１または２の炭素原子を表し、４〜７員単環式環を定義し、当該環は：
（ｉ）  任意の２つの環炭素原子の間の２重結合；または
（ｉｉ）  任意の２つの隣接しない適切な環炭素原子を結ぶＣ１−Ｃ３架橋であって、当該架橋は酸素または＞ＮＲｃから選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよい；または
（ｉｉｉ）  スピロＣ２−Ｃ５環系を定義する環炭素原子を含むＣ２−Ｃ５環部分であって、当該環は酸素または＞ＮＲｃから選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよい；または；
（ｉｖ）  隣接する炭素原子を結んで縮合環を定義するＣ１−Ｃ４架橋であって、ここでＣ２−Ｃ４架橋は酸素または＞ＮＲｃから選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよい
の１つを有していてもよく；ここでＲｃは本明細書で既に定義したとおりであり；
ここで（ＴＣ１３）において、（）ｎ１および（）ｏ１は、独立に、０、１または２であり各々長さｎ１またはｏ１の炭素原子鎖を表し（ＡＲ１について定義されているように置換されていてもよい）４〜８員単環式環を定義し、当該環は：
（ｉ）  任意の２つの隣接しない適切な環炭素原子を結ぶＣ１−Ｃ３架橋であって、当該架橋は酸素または＞ＮＲｃから選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよい；または
（ｉｉ）  スピロＣ２−Ｃ５環系を定義する環炭素原子を含むＣ２−Ｃ５環部分であって、当該環は酸素または＞ＮＲｃから選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよい；または
（ｉｉｉ）  隣接する炭素原子を結んで縮合環を定義するＣ１−Ｃ４架橋であって、ここでＣ２−Ｃ４架橋は酸素または＞ＮＲｃから選択される１つのヘテロ原子を含んでいてもよい
の１つを有していてもよく；ここでＲｃは本明細書で既に定義したとおりであり；そして
ここで（ＴＣ１２）および（ＴＣ１３）において、Ｘ１ｍおよびＸ２ｍは一緒になってＲ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ＝を表し；またはＸ１ｍはＯ＝であり、かつＸ２ｍはＲ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ−であり、またはその逆であり；
ここで、Ｅは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒｓ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｓ）−から選択される電子吸引基であり、またはＥは、式Ｒ３ｓ−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表してもよく、ここで、Ｒ３ｓは、Ｈまたは以下のＲ２ｓの（ｉ）に定義されたとおりであり；
または、Ｅが−ＣＯＮ（Ｒｓ）−または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｓ）−の場合、Ｒ２ｓおよびＲｓは一緒に連結して、ＥにおいてＮ原子を介して連結する飽和の、不飽和のまたは部分的に不飽和の５または６員環を定義する炭素鎖を形成してもよく、当該環はオキソ置換基によりさらに置換されていてもよく、当該環はフェニル基と縮合してベンゾ縮合系を形成していてもよく、ここで当該フェニル基は、独立に、ハロ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される３以下の置換基により置換されていてもよく；
ｍｓは０または１であり；
Ｒ２ｓおよびＲｓは、独立に：  
（ｉ）  水素（Ｅが−ＳＯ２−または−Ｏ−ＣＯ−の場合を除く）、または（１−６Ｃ）アルキル｛１以上の（１−４Ｃ）アルカノイル基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく、および／またはシアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（本明細書にＡＲ１について定義されているように置換されていてもよい）、すべて本明細書に定義される（定義の通り置換されていてもよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；および／または、各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される１以上の基により置換（ジェミナルのジ置換を含む）されていてもよく（ただし、Ｒ２ｓが−ＳＯ２または−Ｏ−ＣＯ−の場合、（１−６Ｃ）アルキル鎖の最初の炭素原子においてではない）、および／またはオキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）の各々の１つによりさらに置換されていてもよい｝；または
（ｉｉ）  すべて本明細書に定義された通りの（かつ定義されたとおりに置換されていてもよい）式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基；  
または（ｍｓが０のみの場合）；
（ｉｉｉ）  シアノ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ’、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ’［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗ’はフェニル（本明細書のＡＲ１において定義されたように置換されていてもよい）、またはＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ（本明細書で定義されたように置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール基である］、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、エテニル、２−（１−４Ｃ）アルキルエテニル、２−シアノエテニル、２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−ニトロエテニル、２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニル、２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニル、２−（ＡＲ１）エテニル、２−（ＡＲ２）エテニル，または２−（ＡＲ２ａ）エテニル
から選択される］。
【００５４】
（ＴＣ１２）において、環が任意の２つの環炭素原子の間に任意選択の２重結合を有する場合、当該環は好ましくは２重結合のｓｐ２炭素原子を介して連結する。
好ましくは（ＴＣ１２）は（ＴＣ１２ａ）および（ＴＣ１２ｂ）であり、好ましくは（ＴＣ１３）は（ＴＣ１３ａ）である：
【００５５】
【化１３】
2005512975.tif 000015
【００５６】
本明細書の（ＴＥ）について、（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）で、好ましくはｎ１＝ｏ１であり、ｎ１’＝ｏ１’であり（最も好ましくはすべて１である）；ｐ１＝ｐ１’であり（最も好ましくは両方とも０である）；（ＴＥ）に定義される任意選択の置換基および基のさらに好ましい意義は、式（ＴＥ１ａ、ｂ）、（ＴＥ２ａ）および（ＴＥ３ａ）により定義される：
【００５７】
【化１４】
2005512975.tif 000016
【００５８】
［式中、Ｘ１ｍおよびＸ２ｍは、上記の式（ＴＣ１２）および（ＴＣ１３）について定義されたとおりである］。
本明細書において特に、（ＴＣ）において定義された任意選択の置換基および基についての［上記の式（ＴＣ１２）および（ＴＣ１３）により定義されたように］両方のさらに好ましい意義において、および（ＴＥ）において定義された任意選択の置換基および基について［上記の式（ＴＥ１ａ、ｂ）、（ＴＥ２ａ）および（ＴＥ３ａ）により定義されたように］のさらに好ましい意義において：
好ましくはＸ１ｍはＯ＝であり、Ｘ２ｍはＲ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ−であり、またはその逆である。
【００５９】
ｍｓが０の場合、Ｒ２ｓは、好ましくは：
（ｉ）  水素、（１−６Ｃ）アルキル基｛（１−４Ｃ）アルカノイル基、シアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（本明細書で定義したＡＲ１のように置換されていてもよい）、本明細書に定義されたとおりの（定義されたとおりに置換されていてよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；または１以上のフルオロ基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく；または１以上のヒドロキシ基（ジェミナルのジ置換を除く）により置換されていてもよく、および／または、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）の各々の１つによりさらに置換されていてもよい｝；または
（ｉｉ）  本明細書に定義されたとおりの（定義されたとおりに置換されていてよい）式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基；または
（ｉｉｉ）  シアノ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ’、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ’［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗ’はフェニル（本明細書に定義されたＡＲ１と同様に置換されていてもよい）、またはＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ（本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール基である］、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
から選択される。
【００６０】
ｍｓが０の場合、Ｒ２ｓは最も好ましくは：  
（ｉ）  水素、（１−６Ｃ）アルキル｛（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；または１以上のフルオロ基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく；または１以上のヒドロキシ基（ジェミナルのジ置換を除く）により置換されていてもよい｝；または
（ｉｉｉ）  −ＣＯ−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ’［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗ’はフェニル（本明細書で定義されるＡＲ１と同様に置換されていてもよい）である］、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル
から選択される。
【００６１】
ｍｓが１の場合、Ｅは、好ましくは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ２ｓは、好ましくは：  
（ｉ）  （１−６Ｃ）アルキル｛シアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（本明細書に定義されたＡＲ１と同様に置換されていてもよい）、本明細書に定義されたとおりの（定義されたとおりに置換されていてよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；および／または（Ｒ２ｓが−ＳＯ２−または−Ｏ−ＣＯ−の場合、（１−６Ｃ）アルキル鎖の最初の炭素原子においてではないという条件で）各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される１以上の基により置換（ジェミナルのジ置換を含む）されていてもよく、および／または−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）によりモノ置換されていてもよく｝；または
（ｉｉ）  本明細書に定義されたとおりの式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１（定義されたとおりに置換されていてよい）置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
から選択される。
【００６２】
ｍｓが１の場合、Ｅは、好ましくは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ２ｓは、最も好ましくは：
（ｉ）  （１−６Ｃ）アルキル｛（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；または１以上のフルオロ基により置換（ジェミナルのジ置換を含む）されていてもよく；または１以上のヒドロキシ基により置換（ジェミナルのジ置換を除く）されていてもよい｝、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ
から選択される。
【００６３】
（ＴＥ）および（ＴＣ１３）において、（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１および（）ｐ１’が、本明細書においてＡＲ１について定義されたように置換されていてもよい炭素原子鎖を表す場合、好ましい任意選択の置換基は、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは-ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］（好ましくは、これらの１つ）から選択される。最も好ましくは、（）ｎ１、（）ｏ１、（）ｎ１’、（）ｏ１’、（）ｐ１および（）ｐ１’は、無置換の炭素原子鎖を表す。
【００６４】
上記の（ＴＣａ）〜（ＴＣｃ）および（ＴＥ）の好ましい意義は、Ｑ１またはＱ２に、特にＱ１に存在する場合に特に好ましい。
本明細書の（ＴＤａ）において、Ｔが（ＴＤａ）に定義されたようなビシクロ式スピロ環系の場合、それは好ましくは、式（ＴＤａ１）〜（ＴＤａ９）の基から選択される。上記の（ＴＤａ）の好ましい意義は、Ｑ１またはＱ２に、特にＱ１に存在する場合に特に好ましい。
【００６５】
【化１５】
2005512975.tif 000017
【００６６】
［式中、
（ｉ）  Ａ４連結基は、窒素原子またはｓｐ３またはｓｐ２炭素原子（適切な場合は、いずれかの方向を向く２重結合を有する）であり；および
（ｉｉ）  ＊および＊＊を付した位置の環炭素原子の１つは、以下の−ＮＲｃ−、＞ＣＨ−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞ＣＨ−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、中央の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよい］の基の１つにより置き換えられていてもよく；但し、Ａ４連結を含む環において、Ａ４が窒素原子またはｓｐ２炭素原子の場合、＊を付した位置は−ＮＨ−によっては置き換えられず、（ＴＤａ１）、（ＴＤａ４）および（ＴＤａ５）における３員環において、＊を付した位置は−ＮＨ−によっては置き換えられず；および
（ｉｉｉ）  環系は、（さらに）利用可能な炭素原子において、（１−４Ｃ）アルキル、フルオロ（１−４Ｃ）アルキル（トリフルオロメチルを含む）、（１−４Ｃ）アルキル−チオ−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ＡＲ２−オキシメチル、ＡＲ２−チオメチル、オキソ（＝Ｏ）（当該環＞Ｎ−Ｒｃを含みＲｃが基（Ｒｃ２）の場合以外）から独立に選択される２以下の置換基およびヒドロキシまたはハロにより置換されていてもよく；
ここで、Ｒｃは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい］。
【００６７】
本明細書の（ＴＤｂ）において、Ｔが（ＴＤｂ）に定義される０、１または２の炭素原子の架橋を含む、７−、８−または９員ビシクロ式環系の場合、それは好ましくは式（ＴＤｂ１）〜（ＴＤｂ１４）に示される環骨格により定義される基から選択される：
【００６８】
【化１６】
2005512975.tif 000018
【００６９】
［式中、
（ｉ）  当該環系は、０、１または２の環窒素原子を含み（およびさらにＯまたはＳの環へテロ原子を含んでもよく）、環窒素が存在する場合、ＯまたはＳのヘテロ原子は、（ＴＤｂ１）においての３員環の部分以外としてのいかなる位置にあってもよく；
（ｉｉ）  当該環系は、環窒素原子または環のｓｐ３またはｓｐ２炭素原子（適切な場合は、いずれかの方向を向く２重結合を有する）を介して、いずれかの環の任意の位置［橋頭位置または（ＴＤｂ２）、（ＴＤｂ６）および（ＴＤｂ１１）における４員環のｓｐ２炭素原子以外］から連結し；
（ｉｉｉ）  連結位置に隣接しない位置の環炭素原子の１つは、以下の−ＮＲｃ−［橋頭位置ではない］、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＨＲｃ、＞Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＮＲｃ−（１−４Ｃ）アルキル［ここで、当該置き換えが橋頭位置で行われる場合、括弧内に示される水素原子は存在せず、および中央の−ＣＨ２−鎖連結は、（１−４Ｃ）アルキルによりモノ−またはジ置換されていてもよい］の基の１つにより置き換えられ（環がＯまたはＳのヘテロ原子を含む場合以外）；但し、環系が環の窒素原子またはｓｐ２炭素原子を介して連結する場合、環炭素原子の−ＮＲｃ−、ＯまたはＳによる任意の置き換えは、少なくとも連結位置から２炭素原子離れており；および
（ｉｖ）  当該環系は、（さらに）（ＴＤａ）に記載されるビシクロ式スピロ環系に関する利用可能な環炭素原子において置換されていてもよく；ここで、Ｒｃは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい］。
【００７０】
この定義において、不安定なアンチ−ブレッド化合物（すなわち、ｓｐ２炭素原子が橋頭位置に向けて方向付けられる、構造（ＴＤｂ３）、（ＴＤｂ４）、（ＴＤｂ７）、（ＴＤｂ８）、（ＴＤｂ９）、（ＴＤｂ１２）、（ＴＤｂ１３）および（ＴＤｂ１４）を有する化合物）は意図されないことは理解されるであろう。
【００７１】
特に、（ＴＤｂ）の好ましい意義は、以下の式（ＴＤｂ４）、（ＴＤｂ８）および／または（ＴＤｂ９）の構造であり；ここで、Ｒｃは、これ以前またはこれ以後に記載されたいかなる意義を有してもよい。既に言及した（ＴＤｂ）の好ましい意義は、Ｑ１またはＱ２、特にＱ１に存在する場合に特に好ましい。
【００７２】
【化１７】
2005512975.tif 000019
【００７３】
本明細書において、用語「アルキル」には、直鎖のおよび分枝の構造が含まれる。例えば、（１−６Ｃ）アルキルには、プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は、直鎖のバージョンのみを特定し、「イソプロピル」などの個々の分枝鎖アルキルへの言及は分枝鎖バージョンのみを特定する。同様の慣習は他の基にも適用され、例えばハロ（１−４Ｃ）アルキルには１−ブロモエチルおよび２−ブロモエチルが含まれる。
【００７４】
以下に本明細書で言及した特定の置換基および基についての具体的かつ適切な意義を述べる。これらの意義は、適切な場合においてこれ以前またはこれ以後に開示したいかなる定義および実施態様においても使用されうる。
【００７５】
（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ；（１−１０Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチルおよびノニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ホルムアミドメチル、アセトアミドメチルおよびアセトアミドエチルが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル）エテニルの例には、２−（メトキシカルボニル）エテニルおよび２−（エトキシカルボニル）エテニルが含まれ；２−シアノ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−シアノ−２−メチルエテニルおよび２−シアノ−２−エチルエテニルが含まれ；２−ニトロ−２−（（１−４Ｃ）アルキル）エテニルの例には、２−ニトロ−２−メチルエテニルおよび２−ニトロ−２−エチルエテニルが含まれ；２−（（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル）エテニルの例には、２−（メチルアミノカルボニル）エテニルおよび２−（エチルアミノカルボニル）エテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルの例には、アリルおよびビニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルの例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルの例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−１０Ｃ）アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびペントキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオの例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノが含まれ；ジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノの例には、ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノおよびジプロピルアミノが含まれ；ハロ基の例には、フルオロ、クロロおよびブロモが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルコキシの例には、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシおよび３−メトキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルコキシの例には、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ；３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシおよび２−（２−エトキシエトキシ）エトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）２アミノの例には、メチルスルホニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルアミノおよび（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノおよびエトキシカルボニルアミノが含まれ；Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノの例には、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルチオカルボニルアミノの例には、ＭｅＳ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−およびＥｔＳ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−が含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ここで、ｐは１または２である）の例には、メチルスルフィニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルフィニルアミノおよびエチルスルホニルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ここで、ｐは１または２である）の例には、メチルスルフィニルメチルアミノ、メチルスルホニルメチルアミノ、２−（エチルスルフィニル）エチルアミノおよび２−（エチルスルホニル）エチルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−（ここで、ｐは１または２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルアミノが含まれ；フルオロ（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（（１−４Ｃ）アルキル）ＮＨ−（ここで、ｐは１または２である）の例には、トリフルオロメチルスルフィニルメチルアミノおよびトリフルオロメチルスルホニルメチルアミノが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）ホスホリルの例には、メトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルおよびエトキシ（ヒドロキシ）ホスホリルが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルの例には、ジ−メトキシホスホリル、ジ−エトキシホスホリルおよびエトキシ（メトキシ）ホスホリルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれ；フェニルＳ（Ｏ）ｑおよびナフチルＳ（Ｏ）ｑ−（ここでｑは０、１または２である）の例は、各々、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルおよびナフチルチオ、ナフチルスルフィニルおよびナフチルスルホニルであり；ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルオキシメチルおよびベンジルオキシエチルが含まれ；（３−４Ｃ）アルキレン鎖の例は、トリメチレンまたはテトラメチレンであり；（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチルおよび２−メトキシエチルが含まれ；ヒドロキシ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ヒドロキシエトキシおよび３−ヒドロキシプロポキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−メチルアミノエトキシおよび２−エチルアミノエトキシが含まれ；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシの例には、２−ジメチルアミノエトキシおよび２−ジエチルアミノエトキシが含まれ；フェニル（１−４Ｃ）アルキルの例には、ベンジルおよびフェネチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルの例には、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイルの例には、ジ（メチル）カルバモイルおよびジ（エチル）カルバモイルが含まれ；ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシイミノメチル、２−（ヒドロキシイミノ）エチルおよび１−（ヒドロキシイミノ）エチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシイミノ−（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（メトキシイミノ）エチルおよび２−（メトキシイミノ）エチルが含まれ；ハロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ハロメチル、１−ハロエチル、２−ハロエチル、および３−ハロプロピルが含まれ；ニトロ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチルおよび３−ニトロプロピルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが含まれ；シアノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミドの例には、メタンスルホンアミドおよびエタンスルホンアミドが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニルおよびエチルアミノスルホニルが含まれ；ならびに、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが含まれ；（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシの例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例には、アセトキシが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルが含まれ；ジ（（１−４Ｃ）アルキル）アミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニルおよびジエチルアミノカルボニルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび（３−８Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（４−７Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルケニルの例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれ；ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノの例には、ジメチルアミノメチルイミノおよびジエチルアミノメチルイミノが含まれる。
【００７６】
ＡＲ２についての具体的な意義には、例えば、１つのヘテロ原子を含むＡＲ２については、フラン、ピロール、チオフェンが；１〜４のＮ原子を含むＡＲ２については、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、１，２，３−および１，２，４−トリアゾールならびにテトラゾールが；１つのＮ原子および１つのＯ原子を含むＡＲ２については、オキサゾール、イソオキサゾールおよびオキサジンが；１つのＮ原子および１つのＳ原子を含むＡＲ２については、チアゾールおよびイソチアゾールが；２つのＮ原子および１つのＳ原子を含むＡＲ２については、１，２，４−および１，３，４−チアジアゾールが含まれる。
【００７７】
具体的なＡＲ２ａの例には、例えば、ジヒドロピロール（特に、２，５−ジヒドロピロル−４−イル）およびテトラヒドロピリジン（特に、１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イル）が含まれる。
【００７８】
具体的なＡＲ２ｂの例には、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、モルホリン（好ましくは、モルホリノ）、チオモルホリン（好ましくは、チオモルホリノ）、ピペラジン（好ましくは、ピペラジノ）、イミダゾリンおよびピペリジン、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イルおよび１，４−ジオキサン−２−イルが含まれる。
【００７９】
ＡＲ３についての具体的な意義には、例えば、１つの窒素原子、およびさらに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含んでいてもよい、５−または６員ヘテロアリール環を含むビシクロ式ベンゾ縮合系が含まれる。当該環系の具体的な例には、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンが含まれる。
【００８０】
他の具体的なＡＲ３の例には、双方の環にヘテロ原子を含む、５／５−、５／６および６／６ビシクロ式環系が含まれる。具体的な当該環系の例には、例えば、プリンおよびナフチリジンが含まれる。
【００８１】
さらにＡＲ３の具体的な例には、少なくとも１つの橋頭窒素を有し、およびさらに酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を有してもよい、ビシクロ式ヘテロアリール環系が含まれる。当該環系の具体的な例には、例えば、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールが含まれる。他の当該環系の具体的な例には、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジンおよびピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが含まれる。他の５／５−ビシクロ式環系の具体的な例は、イミダゾオキサゾールまたはイミダゾチアゾール、特に、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾールまたはイミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
【００８２】
ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂの具体的な例には、例えば、インドリン、１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾル−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾル−６−イル，（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾル−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾル−６−イル、［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾル−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾル−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾル−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾル−６−イル、［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イルおよび５，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−７−イルが含まれる。
【００８３】
ＡＲ４についての具体的な意義には、例えば、ピロロ［ａ］キノリン、２，３−ピロロイソキノリン、ピロロ［ａ］イソキノリン、１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール、９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドール、５Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール、１Ｈ−イミダゾ［３，４−ａ］インドール、イミダゾ［１，２−ａ］キノリン、イミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、イミダゾ［１，５−ａ］キノリンおよびイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリンが含まれる。
【００８４】
用いられている命名法は、例えば、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）」、Ｗ．Ｌ．Ｍｏｓｂｙ  （Ｉｎｔｅｒｃｓｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９６１年、Ｐａｒｔｓ  １および２に記載されているものである。
【００８５】
任意選択の置換基が記載されている場合、当該置換は、他に言及がなければ、好ましくはジェミナルのジ置換ではない。別項において述べられていない場合は、具体的な置換基における好適な任意選択の置換基は、本明細書の類似の基について述べたものと同様である。
【００８６】
ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２における好適な置換基は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル｛独立に、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）（この最後の置換基は好ましくはＡＲ１においてのみである）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗから選択される（好ましくは、１つの）置換基により置換されていてもよい｝、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ジメチルアミノメチレンアミノカルボニル、ジ（Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチルイミノ、カルボキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルキルＳＯ２アミノ、（２−４Ｃ）アルケニル｛カルボキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい｝、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ｛当該（１−４Ｃ）アルカノイル基は、ヒドロキシにより置換されていてもよい｝、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）｛当該（１−４Ｃ）アルキル基は、独立に、シアノ、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１以上の基により置換されていてもよい｝、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］から選択される（利用可能な炭素原子における）３以下の置換基である。
【００８７】
さらに、ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ、ＣＹ１およびＣＹ２（利用可能な炭素原子における）における、およびまたアルキル基（特に示されていない場合）における好適な置換基は、独立に、トリフルオロメトキシ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル、フェニル｛独立に、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシまたはシアノから選択される３以下の置換基により置換されていてもよい｝、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、ヒドロキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシイミノ（１−４Ｃ）アルキル、ハロ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカンスルホンアミド、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］から選択される３以下の置換基である。
【００８８】
１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イルまたは１，４−ジオキサン−２−イルの場合のＡｒ２ｂにおける好ましい任意選択の置換基は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナルのジ置換を含む）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェニルから選択される置換基によるモノ−またはジ置換である。
【００８９】
ＣＹ１およびＣＹ２における好ましい任意選択の置換基は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル（ジェミナルのジ置換を含む）、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルチオ、アセトアミド、（１−４Ｃ）アルカノイル、シアノ、およびトリフルオロメチルから選択される置換基によるモノ−またはジ置換である。
【００９０】
ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４およびＡＲ４ａにおける好適な置換基は、（当該置換が４級化を生じさせない場合は、利用可能な窒素原子において）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイル｛ここで、当該（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルカノイル基は、独立に、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−４Ｃ）アルカノイルアミノ、−ＣＯＮＲｖＲｗまたは−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］から選択される、（好ましくは、１つの）置換基により置換されていてもよい｝、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルまたはオキソ（Ｎ−オキシドを形成する）である。
【００９１】
好適な医薬的に許容な塩には、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（好ましさは劣るが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。また好ましいものは、リン酸および硫酸により形成される塩である。別の側面において、好適な塩は、例えばナトリウムなどのアルカリ金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル  ｄ−グルカミンおよびリジンなどのアミノ酸などの塩基塩である。電荷を帯びた官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価数に依存して、１以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。好ましい医薬的に許容な塩はナトリウム塩である。
【００９２】
しかし、製造中の塩の単離を促進するために、選択した溶媒中での溶解度の低い塩は、医薬的に許容であるか否かに関わらず好ましいものであり得る。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解し式（Ｉ）の化合物となるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを改変または改善するために用いてもよく、プロドラッグを形成するための誘導化が可能な好適な基または置換基を親化合物が含む場合に形成されうる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩のインビボで加水分解可能なエステルが含まれる。
【００９３】
プロドラッグの種々の形態が当該技術分野で知られており、例えば：
ａ）  「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）、および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、第４２巻、第３０９−３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編集、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；
ｂ）  「Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  第１１３−１９１頁（１９９１年）；
ｃ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、第１−３８頁（１９９２年）；
ｄ）  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、第２８５頁（１９８８年）；および
ｅ）  Ｎ．Ｋａｋｅｙａ、Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、第３２巻、第６９２頁（１９８４年）
を参照のこと。
【００９４】
カルボキシまたはヒドロキシ基を含む、式（Ｉ）の化合物またはまたはその医薬的に許容な塩のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解され、もとの酸またはアルコールを生じる医薬的に許容なエステルである。
【００９５】
カルボキシについての好適な医薬的に許容なエステルには、例えばメトキシメチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなどの（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル；例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルなどの１，３−ジオキソラン−２−オンイルメチルエステル；および例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明の化合物におけるいかなるカルボキシ基においても形成されうる。
【００９６】
ヒドロキシ基（単数または複数）を含む式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩の、インビボで加水分解可能なエステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステル（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｃ  ｃｙｃｌｉｃ  ｅｓｔｅｒ）を含む）などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよびエステル分解のインビボ加水分解の結果、もとの水酸基を生じさせる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについてのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択には、（１−１０Ｃ）アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイルおよびフェニルアセチルにおける置換基の例には、クロロメチルまたはアミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、およびベンゾイル環の３または４位にメチレン連結基を介して環窒素原子から連結したモルホリノまたはピペラジノが含まれる。
【００９７】
さらに、スルホキシイミン残基は、可溶化プロドラッグとして使用するのに適した誘導体を得るために、生物学的に不安定な適切な基により誘導体化されうる。
式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能な特定の好適なエステルは、例えば（Ｒｃ２ｄ）の定義に記載されたエステルおよび（Ｒｃ２ｃ）に含まれるいくつかの基などのように、本明細書に記載された定義の中に記載されている。式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能な好適なエステルは、以下のように記載される。例えば、１，２−ジオールは、式（ＰＤ１）の環状エステルまたは式（ＰＤ２）のピロホスフェートを形成するように環状化されうる。
【００９８】
【化１８】
2005512975.tif 000020
【００９９】
特に興味があるのは、当該１，２−ジオールが、（ＴＣ４）の窒素原子により保持される式（Ｒｃ）の置換基のカルボニル基に連結する（１−４Ｃ）アルキル鎖にある場合の環状化されたプロドラッグである。（ＰＤ１）および（ＰＤ２）のＨＯ−官能基（複数でもよい）が（１−４Ｃ）アルキル、フェニルまたはベンジルで保護されている場合の式（Ｉ）の化合物のエステルは、当該プロドラッグの調製のために有用な合成中間体である。
【０１００】
さらに、インビボで加水分解可能なエステルは、アミドリン酸エステルを含み、また任意の遊離のヒドロキシ基またはスルホキシム（ｓｕｌｆｏｘｉｍｅ）基が、独立に、式（ＰＤ３）または（ＰＳ１）のホスホリル（ｎｐｄが１である）またはホスフィリル（ｎｐｄが０である）エステルを形成する式（Ｉ）の化合物も含み、ここでｎｐｄは各オキソ基について独立に０または１である：
【０１０１】
【化１９】
2005512975.tif 000021
【０１０２】
疑義を避けるために、ホスホノ基は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；（１−４Ｃ）アルコキシ（ヒドロキシ）−ホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のモノ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体であり；およびジ−（１−４Ｃ）アルコキシホスホリルは、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２のジ−（１−４Ｃ）アルコキシ誘導体である。
【０１０３】
当該エステルの調製のための有用な中間体には、式（ＰＤ３）の基（複数でもよい）を含む化合物が含まれ、ここで（ＰＤ３）の−ＯＨ基の一方または両方は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル（当該化合物はそれら自体の権利において興味ある化合物である）、フェニルまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルキル（当該フェニル基は、独立に、（１−４Ｃ）アルキル、ニトロ、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１または２の基により置換されていてもよい）により保護されている。
【０１０４】
従って、（ＰＤ１）、（ＰＤ２）および（ＰＤ３）などの基を含むプロドラッグは、適したヒドロキシ基（複数でもよい）を含む式（Ｉ）の化合物の、適切に保護されたホスホリル化剤（例えば、クロロまたはジアルキルアミノ脱離基を含む）との反応、およびその後の（必要であれば）酸化および脱保護により調製されうる。（ＰＳ１）などの基を含むプロドラッグは、類似の化学により入手されうる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物が一定数の遊離のヒドロキシ基を含む場合、プロドラッグ官能価（ｐｒｏｄｒｕｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）に変換しないこれらの基は、（例えば、ｔ−ブチル−ジメチルシリル基を用いて）保護され、その後脱保護されてもよい。また、酵素的方法もアルコール価（ａｌｃｏｈｏｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）の選択的ホスホリル化または脱ホスホリル化のために使用されうる。
【０１０６】
その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルには、例えばＲｃが、例えばＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここで、Ｒ１４は、例えばベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル，またはフェニルである）により定義されるものが含まれる。当該エステルのフェニル基における好適な置換基には、例えば４−（１−４Ｃ）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびモルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルが含まれる。
【０１０７】
インビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容な塩が形成されうる場合、これは慣用の技術により達成される。従って、例えば、式（ＰＤ１）、（ＰＤ２）および／または（ＰＤ３）の基を含む化合物は、イオン化（部分的にまたは完全に）され、適切な数のカウンターイオンと塩を形成してもよい。従って、一例として、式（Ｉ）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルのプロドラッグが２つの（ＰＤ３）基を含む場合、分子全体に４のＨＯ−Ｐ−官能価が存在し、それらの各々は適した塩を形成しうる（すなわち、全体の分子は、例えばモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ−ナトリウム塩を形成しうる）。
【０１０８】
本発明の化合物は、イソキサゾリン環のＣ−５位に不斉中心を有する。医薬的に活性なエナンチオマーは、式（ＩＡ）のものである：
【０１０９】
【化２０】
2005512975.tif 000022
【０１１０】
本発明は、純粋な上記のエナンチオマーまたは５Ｒおよび５Ｓエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物を含む。エナンチオマーの混合物が使用される場合、医薬的に活性なエナンチオマーの同じ重量と同じ効果を達成するためには、より多い量（エナンチオマーの比率に依存して）が必要となるだろう。疑義を避けるために、上記のエナンチオマーは、５（Ｒ）異性体である。
【０１１１】
さらに、式（Ｉ）のいくつかの化合物は、その他の不斉中心を有しうる。例えば、特定のスルホキシム化合物は硫黄原子においてキラルであり得る。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての光学異性体およびジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を包含するものと了解される。光学活性体をいかに調製するか（例えば、再結晶の技術によるラセミ体を分割することにより、不斉合成により、酵素的分割により、バイオトランスフォーメーションにより、またはクロマトグラフによる分離により）、および以下に記載する抗菌活性をいかに決定するかについては当該技術分野において周知である。
【０１１２】
さらに、例えば特定のスルホキシム化合物などの、いくつかの式（Ｉ）の化合物はシス−およびトランス−異性体として存在しうる。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての異性体、およびその混合物を包含するものと了解される。
【０１１３】
本発明は、抗菌活性を有する式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体に関する。
式（Ｉ）の特定の化合物は非溶媒和型と同様に、例えば水和型などの溶媒和した状態で存在しうることも了解される。本発明は、抗菌活性を有するそのようなすべての溶媒和型を包含すると了解される。
【０１１４】
式（Ｉ）の特定の化合物は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を示しうるものであり、本発明には、抗菌活性を有するすべてのそのような形態が含まれると了解される。
これまでに述べたように、我々は、最も広く使用されている抗生物質に抵抗性であることが知られている細菌を含む広い範囲のグラム陽性病原菌に対する良好な活性と同時に、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびＭ．カタラーリスなどの選好性のグラム陰性病原菌に対する活性を有する一定範囲の化合物を発見した。それらは一般的に、良好な物理的および／または薬物動態学的特性を有し、望ましい毒性のプロフィールを有する。
【０１１５】
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを含み、ここで既に述べた置換基Ｑ、ＨＥＴ、Ｔおよびその他の置換基は、既に開示した意義を有するか、または以下の意義（適切な場合は、これ以前またはこれ以後に開示される定義または実施態様のいずれかにおいて使用されうる）のいずれかを有する：
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供され、ここでＱ、ＨＥＴ、Ｔおよびその他の上述の置換基は本明細書で開示した意義を有し、Ｒｓは、基（Ｒｓｂ）から選択される。
【０１１６】
１つの実施態様において、ＱがＱ１〜Ｑ９から選択される、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施態様において、ＱがＱ１０である本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１７】
好ましくは、Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ６およびＱ９から；特にＱ１、Ｑ２およびＱ９から；より具体的にはＱ１およびＱ２から選択され；最も好ましくは、ＱはＱ１である。
【０１１８】
１つの実施態様において、Ｒｓは（Ｒｓａ）〜（Ｒｓｃ１−３）の意義を有する。
別の実施態様において、Ｒｓは（Ｒｓｄ）の意義を有する。
好ましいＲｓ基は、（Ｒｓａ）および（Ｒｓｂ）のものである。
【０１１９】
１つの側面において、（Ｒｓａ）の好適な意義は、ハロ、アミノおよび（２−４Ｃ）シクロアルケニルである。
別の側面において、（Ｒｓｄ）の好適な意義はシアノである。
【０１２０】
（Ｒｓｂ）において、置換された（１−４Ｃ）アルキル基は、好ましくは置換されたメチル基である。
１つの側面において、（Ｒｓｂ）の（１−４Ｃ）アルキル基における置換基の好適な意義は、シアノ、アジド、ハロおよび（１−４Ｃ）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｑ−（ここで特に（１−４Ｃ）アルキル基がメチル基の場合、ｑ＝０である）である。
【０１２１】
（Ｒｓｂ）において、（１−４Ｃ）アルキル基がＮ−結合５員ヘテロアリール環により置換されている場合、当該環は芳香族であり、当該環が利用可能な炭素原子においてオキソまたはチオキソにより置換されていてもよい場合で、ＨＥＴが１〜３のさらなる窒素のヘテロ原子を含む場合、さらなる窒素のヘテロ原子の１つは、ＮＨとしてまたはＮ−（１−４Ｃ）アルキルとして存在することは理解されるであろう。同様に、当該環が、利用可能な窒素原子において（１−４Ｃ）アルキルにより置換されていてもよい場合、当該環は、利用可能な炭素原子においてオキソまたはチオキソにより置換される。（Ｒｓｂ）の置換基としてのＮ−結合５員ヘテロアリール環の好ましい意義は、以下の環（ＨＥＴ−Ｐ１〜ＨＥＴ−Ｐ５）である：
【０１２２】
【化２１】
2005512975.tif 000023
【０１２３】
（Ｒｓｃ１）〜（Ｒｓｃ３）において、具体的な環は、モルホリノ、テトラヒドロピリジルおよびジヒドロピロリルである。
（Ｒｓａ）および（Ｒｓｂ）において、任意選択のＦおよび／またはＣｌおよび／またはＢｒおよび／または１つのシアノの、さらなる置換基により規定される好ましい（Ｒｓ）基は、例えばトリフルオロメチル、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＦ２ＮＨ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＮＨＣＦ２ＣＨ３としてのＲｓである。
【０１２４】
別の実施態様において、ＴはＴＡａ１およびＴＡａ２から選択される。さらなる実施態様において、ＴはＴＡａ１である。
好ましくは、Ｑ１０のＴは、Ｒ１（Ｒｃ）Ｎ−であり、ここで、Ｒ１は水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは既に本明細書で定義されたとおりである。Ｑ１０のＴにおけるＲ１（Ｒｃ）Ｎ−として特に好ましいものは、水素またはメチルであるＲ１；および（Ｒｃ２）のＲｃであり、特にここで、Ｒ１３は（Ｒｃ２ｃ）である。
【０１２５】
１つの実施態様において、Ｔは、（ＴＡａ）、（ＴＡｆ）、（ＴＤｂ）、（ＴＣ）または（ＴＥ）から；特に基（ＴＡａ１〜ＴＡａ６）、（ＴＡｆ２）、（ＴＣｂ）、（ＴＣｃ）、（ＴＤｂ）、および（ＴＥ）から；より具体的には（ＴＣ２）〜（ＴＣ１３）から選択される。別の実施態様において、Ｔは、（ＴＡａ１〜ＴＡａ３）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）、（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）から；特に基（ＴＡａ１および２）、（ＴＣ５）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２ａおよびｂ）、（ＴＣ１３ａ）ならびに（ＴＥ１ａおよびｂ）から選択される。さらなる実施態様において、Ｔは、ＴＡａ１、ＴＡａ２、ＴＡｆ２およびＴＣｃ（例えばモルホリノ）から選択される。特に好ましいものは、Ｑ１およびＱ２に存在する場合、特にＱ１に存在する場合のこれらの実施態様におけるＴの各々の意義である。
【０１２６】
他の置換基についての好ましい意義（これ以前またはこれ以後に開示される定義および実施態様のいずれにおいても、適切な場合には使用されうる）は：
（ａ）  １つの実施態様において、ＨＥＴは、本明細書に定義した６員ヘテロアリールであり、別の実施態様において、ＨＥＴは、本明細書に定義した５員ヘテロアリールである。
【０１２７】
（ｂ）  ＨＥＴが本明細書に定義した５員ヘテロアリールの場合、好ましくはＨＥＴは１，２，３−トリアゾール（特に、１，２，３−トリアゾル−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（特に、１，２，４−トリアゾル−１−イル）およびテトラゾール（好ましくは、テトラゾル−２−イル）である。
【０１２８】
（ｃ）  ＨＥＴが本明細書に定義した６員ヘテロアリールの場合、好ましくはＨＥＴは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンである。
【０１２９】
（ｄ）  １つの側面において、好ましくはＨＥＴは置換されていない。別の側面において、ＨＥＴは、本明細書において記載された任意の実施態様または側面において記載されているように置換される。好適には、ＨＥＴが本明細書において定義された５員ヘテロアリールの場合、それは、本明細書において記載された任意の実施態様または側面において記載されているように置換される。より好適には、ＨＥＴが１，２，４−トリアゾル−１−イルの場合、それは、本明細書において記載された任意の実施態様または側面において記載されているように置換される。
【０１３０】
（ｅ）  １つの側面において、好ましくはＲ２およびＲ３の一方は水素であり、他方はフルオロである。別の側面において、Ｒ２およびＲ３の両方はフルオロである。
（ｆ）  （ＴＣ４）において、好ましくは＞Ａ３−Ｂ３−は、＞Ｃ＝ＣＨ−または＞Ｎ−ＣＨ２−である。
【０１３１】
（ｇ）  好ましくはＲｃはＲ１３ＣＯ−であり、好ましくはＲ１３は（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１または２のヒドロキシ基により、または（１−４Ｃ）アルカノイル基により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシまたは２−シアノエチルである。
【０１３２】
（ｈ）  より好ましくはＲ１３は、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、１，２，３−トリヒドロキシプロプ−１−イル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、アセトキシメチル、メトキシ、メチルチオ、ナフチル、ｔｅｒｔ−ブトキシまたは２−シアノエチルである。
【０１３３】
（ｉ）  Ｒ１３として特に好ましいものは、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルまたは１，２，３−トリヒドロキシプロプ−１−イルである。
【０１３４】
（ｊ）  別の側面において、好ましくはＲ１３は、水素、（１−１０Ｃ）アルキル［１以上のヒドロキシにより置換されていてもよい］またはＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物について、Ｒｃについての好ましい意義は、Ｒｃ−を含む本明細書の任意の定義に存在する場合、例えば（ＴＣ５）または（ＴＣ９）の環系が存在する化合物に存在する場合の、基（Ｒｃ２）におけるものである。
【０１３６】
（Ｒｃ２ｃ）の定義において、ＡＲ２およびＡＲ３を含む基のＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３ａおよびＡＲ３ｂバージョンは、好ましくは除かれる。
本発明の特に好ましい化合物は、式（ＩＢ）のもの：
【０１３７】
【化２２】
2005512975.tif 000024
【０１３８】
［式中、ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール（特に、１，２，３−トリアゾル−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（特に、１，２，４−トリアゾル−１−イル）およびテトラゾール（好ましくは、テトラゾル−２−イル）であり、またはＨＥＴは、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびピリジンのジ−ヒドロバージョンであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはフルオロであり；および
Ｔは、（ＴＡａ１〜ＴＡａ６）、（ＴＡｆ１〜６）、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）および（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）から選択される］；またはそのインビボで加水分解可能なエステルまたはその医薬的に許容な塩である。
【０１３９】
さらに、本発明の特に好ましい化合物は、式（ＩＢ）のもの［ここで、ＨＥＴは、１，２，３−トリアゾール（特に、１，２，３−トリアゾル−１−イル）、１，２，４−トリアゾール（特に、１，２，４−トリアゾル−１−イル）またはテトラゾール（好ましくは、テトラゾル−２−イル）であり；Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素またはフルオロであり；Ｔは、（ＴＡａ１および２）、（ＴＣ５）、（ＴＣ９）、（ＴＣ１２ａおよびｂ）、（ＴＣ１３ａ）および（ＴＥ１ａおよびｂ）から選択される］またはそのインビボで加水分解可能なエステルまたはその医薬的に許容な塩である。
【０１４０】
上記の側面および式（ＩＢ）の好ましい化合物について、（ＴＡａ１〜ＴＡａ６）において、好ましくはＲ５ｈおよびＲ６ｈは水素であり、Ｒ４ｈは、シアノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲｃＲｖ（好ましくは、水素または（１−４Ｃ）アルキルのＲｃを有する）、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲｃＲｖ（１−４Ｃ）アルキルから選択され；ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、Ｒｃは（Ｒｃ２）において定義されたとおりであり、および特にＲ１３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１３は、好ましくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１または２のヒドロキシ基によりまたは（１−４Ｃ）アルカノイル基により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシまたは２−シアノエチルである。
【０１４１】
上記の側面および式（ＩＢ）の好ましい化合物について、（ＴＣ５）、（ＴＣ７）、（ＴＣ９）において、好ましくはＲｃは、（Ｒｃ２）において定義されたとおりであり、および特に、Ｒ１３ＣＯ−であり、ここで、Ｒ１３は、好ましくは（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル（１または２のヒドロキシ基によりまたは（１−４Ｃ）アルカノイル基により置換されていてもよい）、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジメチルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルメチル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシまたは２−シアノエチルである。
【０１４２】
上記の側面および式（ＩＢ）の好ましい化合物について、（ＴＣ１２）、（ＴＣ１３）および（ＴＥ１）〜（ＴＥ３）において；および特に（ＴＣ１２ａおよびｂ）、（ＴＣ１３ａ）および（ＴＥ１ａおよびｂ）において；好ましくはＸ１ｍはＯ＝であり、Ｘ２ｍはＲ２ｓ−（Ｅ）ｍｓ−Ｎ−であり、またはその逆であり；およびｍｓが０の場合、Ｒ２ｓは好ましくは：
（ｉ）  水素、（１−６Ｃ）アルキル基｛（１−４Ｃ）アルカノイル基、シアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（ＡＲ１について定義したように置換されていてもよい）、本明細書に定義された（定義されたように置換されていてもよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；または１以上のフルオロ基（ジェミナルのジ置換を含む）により置換されていてもよく；または１以上のヒドロキシ基（ジェミナルのジ置換を除く）により置換されていてもよく、および／またはさらに、オキソ、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）の各々の１つのみにより置換されていてもよい｝；または
（ｉｉ）  すべて本明細書に定義されたとおりの（定義されたとおりに置換されていてもよい）式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール基；  
または（ｍｓが０のみの場合）、
（ｉｉｉ）  シアノ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ、−ＣＯ−ＮＲｖＲｗ’、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２−ＮＲｖＲｗ’［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗ’は、フェニル（本明細書にＡＲ１について定義されたとおりに置換されていてもよい）、またはＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａ（本明細書に定義されたとおりに置換されていてもよい）から選択されるヘテロアリール基である］、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル
から選択され；
およびｍｓが１の場合、Ｅは好ましくは−ＣＯ−または−ＳＯ２−であり、Ｒ２ｓは好ましくは：  
（ｉ）  （１−６Ｃ）アルキル｛シアノ、シアノ−イミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル、フェニル（本明細書においてＡＲ１について定義されたように置換されていてもよい）、すべて本明細書に定義された通りの（定義されたように置換されていてもよい）式ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１のヘテロアリール基、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｑ−（ｑは０、１または２である）によりモノ置換されていてもよく；および／または各々独立に、ヒドロキシおよびフルオロから選択される１以上の基により置換（ジェミナルのジ置換を含む）されていてもよく（但し、Ｒ２ｓが−ＳＯ２−または−Ｏ−ＣＯ−の場合、（１−６Ｃ）アルキル鎖の最初の炭素原子ではない）、および／または、−ＮＲｖＲｗ［ここで、Ｒｖは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒｗは水素または（１−４Ｃ）アルキルである］、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキル−Ｎ−（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐＮＨ−または（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（（１−４Ｃ）アルキル）Ｎ−（ｐは１または２である）によりモノ置換されていてもよい｝；または
（ｉｉ）  すべて本明細書に定義されたとおりの（定義されてように置換されていてもよい）式ＡＲ１、ＡＲ２、ＡＲ２ａ、ＡＲ２ｂ、ＡＲ３、ＡＲ３ａ、ＡＲ３ｂ、ＡＲ４、ＡＲ４ａまたはＣＹ１の置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
から選択される。
【０１４３】
上記の側面および式（ＩＢ）の好ましい化合物について、ＨＥＴにおける好ましい任意選択の置換基Ｒｓは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、シアノメチル、シアノ、アミノ、アジド、メチルチオメチルなどのアルキルチオアルキル、または２−プロピニルである。
【０１４４】
上記の側面および式（ＩＢ）の好ましい化合物のすべてについて、インビボで加水分解可能なエステルは、適切な場合には、ホスホリルエステル（ｎｐｄが１である、式（ＰＤ３）により定義されるもの）が特に好ましい．
上記の定義のすべてにおいて、好ましい化合物は、式（ＩＡ）に示されるのもすなわち、医薬的に活性な（５（Ｒ））エナンチオマーである。
【０１４５】
本発明の具体的な化合物には、以下の実施例、特に、実施例番号４および７、およびその各々の（５Ｒ）異性体が含まれる。
【０１４６】
製造方法：
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルの製造方法を提供する。
【０１４７】
以下の特定の方法において、特定の置換基は望まない反応を防止するために保護が求められ得ることは了解されるであろう。熟練した化学者は、いつ当該保護が求められか、およびどのようにして当該保護基をその場所に付け、その後除去しうるかについて理解するであろう。保護基の例として、その主題についての多くの一般的なテキストの一つ、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（出版社：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。
【０１４８】
保護基は、その保護基の除去のために適切であれば、文献に記載されるかまたは熟練の化学者に知られた、任意の慣用の方法により除去されてもよく、当該方法は、分子内のほかの基への最小限の障害を伴って保護基の除去を達成するように選択される。
【０１４９】
従って、もし反応が、例えばアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書で言及するいくつかの反応においては当該基は保護されることが望ましいであろう。
【０１５０】
アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または例えばベンゾイルなどのアロイル基などのアシル基である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの好適な塩基を用いる加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうるものであり、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えば、ボロン  トリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸による処理により除去されうる。１級アミノ基について代替の保護基として好適なものは、例えば、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）による、またはヒドラジンによる処理により除去しうるフタロイル基である。
【０１５１】
ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルなどのアロイル基などのアシル基、または例えばベンジルなどのアリールメチル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのアルカリ金属水酸化物などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。
【０１５２】
カルボキシ基についての好適な保護基は、例えばメチルまたはエチル基など（例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる）、または例えばｔ−ブチル基（例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる）、またはベンジル基（例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる）などのエステル化基である。
【０１５３】
樹脂も保護基として使用されうる。
保護基は、合成における任意の都合のよい段階で、化学分野で周知の慣用の方法を使用して除去されうる。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られた任意の方法により調製されうる。式（Ｉ）の化合物，またはその医薬的に許容な塩またはそのインビボで加水分解可能なエステルを調製するために使用される場合、当該方法は本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的な実施例により説明される。
【０１５５】
必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法により入手することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈを参照のこと）。当該出発物質の調製は、添付の非限定的実施例において記載されており、ここで例えば、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニルおよび（デス−フルオロ）フェニルを含む合成中間体はすべて、類似の手法によりまたは代替の手法により調製されうるものであり、例えば、（フルオロ）フェニルスタナンと例えばピランまたは（テトラヒドロ）ピリジン化合物との反応による（Ｔ基）−（フルオロ）フェニル中間体の調製は、好適なアニオン化学によっても調製されうる。当該化学は、例えばオキサゾリジノン化合物の調製についてＷＯ９７／３０９９５において説明されているが、説明されているものに類似の手法は、イソオキサゾリン化合物、および本明細書に記載されている必要な出発物質の調製のために適用されうるものであり、当該化学は有機化学者の通常の技術の範囲内である。
【０１５６】
必要な出発物質または（必要な出発物質の形成に適用されうる）関連化合物の調製についての情報は、例えば以下の特許および出願において見いだされうるものであり、関連する製造方法の記載の内容は参照することにより本明細書に援用される：ＷＯ９８／０７７０８、ＷＯ９９／４１２４４；ＷＯ９９／４３６７１；ＷＯ０１／４０２２２およびＷＯ０１／４６１８５。
【０１５７】
熟練した有機化学者は、必要な出発物質を得るために上記の参考文献に含まれおよび引用されている情報を使用し適応させることができるであろう。従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容な塩およびそのインビボで加水分解可能なエステルが以下の方法（ａ）〜（ｈ）（ここで、可変事項は特に言及しない限りは既に定義されたとおりである）により調製されうることもまた提供し、以下のスキームおよび注記において説明される：
（ａ）  式（Ｉ）の他の化合物において置換基を修飾することまたは式（Ｉ）の他の化合物に置換基を導入することによる。当該変換は式（Ｉ）の化合物の多くの位置において有効になされうるものであり、例えば窒素を通して連結するヘテロシクリル基（連結している環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよい）は、新たな環置換基を導入することまたは存在する環置換基の再官能基化（ｒｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｓａｔｉｏｎ）、例えば４−置換１，２，３−トリアゾル−１−イル基の４−置換基を修飾することにより、窒素を通して連結する別のヘテロシクリル基（連結している環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよい）に変換しうるものであり；または例えば、当該変換は基Ｑにおいて有効になされうるものであり；例えば、アルキルチオ基は、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル基に酸化されうるものであり、例えば、Ｇが例えばチオモルホリンの硫黄原子の場合の基ＴＣ４は、チオモルホリンＳ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、またはチオモルホリンスルフィミンにまたは段階的にスルホキシミンに酸化されうるものであり；および式（Ｉ）の化合物の調製における最終工程で１つのＲｃ基を別のＲｃ基に変換することも可能であり、例えば、Ｒｃが水素の場合の式（ＴＣ５）の基のアシレーションも可能である；
（ｂ）  式（ＩＩ）の化合物：
【０１５８】
【化２３】
2005512975.tif 000025
【０１５９】
［式中、Ｙは置換可能な基（当該基は（ｉ）例えば光延条件下において系中で発生させてもよく、または（ｉｉ）クロロまたはメシレートなどとして予め形成されていてもよい）である］
の、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１６０】
【化２４】
2005512975.tif 000026
【０１６１】
［ここで、ＨＥＴはＨＥＴ−Ｈの遊離塩基型、または当該遊離塩基型から形成したＨＥＴ−アニオンである］
との反応による；または
（ｃ）  式（ＩＶ）の化合物：
【０１６２】
【化２５】
2005512975.tif 000027
【０１６３】
［式中、Ｙ’はＨＥＴであり、Ｘは置換可能な置換基（フルオロなど）でありおよびＱｎは置換基Ｔの位置にＸを有する以外は本明細書にＱ１〜Ｑ８について定義されたとおりである］
の、式（Ｖ）の化合物：
【０１６４】
【化２６】
2005512975.tif 000028
【０１６５】
［ここで、Ｔは本明細書において既にＴについて定義されたような、Ｔ−Ｈ遊離塩基型または当該遊離塩基型Ｔ−Ｈから形成されたＴ−アニオンである］
との反応による；または
（ｄ）  式（ＶＩ）の化合物：
【０１６６】
【化２７】
2005512975.tif 000029
【０１６７】
［式中、基
【０１６８】
【化２８】
2005512975.tif 000030
【０１６９】
は、ニトリルオキシドである］
の、式（ＶＩＩ）のオレフィン：
【０１７０】
【化２９】
2005512975.tif 000031
【０１７１】
などのアリル基誘導体との反応による；または
（ｅ）  式（ＩＶ）の化合物［式中、Ｙ’はＨＥＴであり、Ｘは置換可能な置換基（トリメチルスタニルなど）であり、Ｑｎは置換基Ｔの位置にＸを有する以外はＱ１〜Ｑ８について本明細書で定義されたとおりである］
の、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０１７２】
【化３０】
2005512975.tif 000032
【０１７３】
［ここで、ＸおよびＸ’はカップリング反応に使用することができる相補的な置換基である］
との遷移金属媒介カップリングによる；または
（ｆ）  置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールであるＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アジド（ここで、例えば（ＩＩ）のＹはアジドである）を経由するアセチレン類との、または、置換されていてもよいシクロヘキサ−１，４−ジエン類またはアリールスルホニル基などの脱離可能な置換基を有する置換されていてもよいエチレン類などのアセチレン等価体との付加環化により製造されうる；または
（ｇ）  ４−置換１，２，３−トリアゾールであるＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、アミノメチルイソオキサゾリン類を、１，１−ジハロケトン  スルホニルヒドラゾン類と反応させることにより製造されうる；
（ｈ）  ４−置換１，２，３−トリアゾールであるＨＥＴについて、式（Ｉ）の化合物は、また、アジドメチルイソオキサゾリン類を末端アルキン類とＣｕ（１）触媒を使用して反応させることによっても製造されうる；
およびその後必要であれば：（ｉ）任意の保護基を除去すること；（ｉｉ）医薬的に許容な塩を形成すること；（ｉｉｉ）インビボで加水分解可能なエステルを形成すること。
【０１７４】
脱保護、塩形成またはインビボで加水分解可能なエステル形成は、各々、具体的な最終製造工程としてなされうる。
もちろん、Ｎ−連結へテロ環（ＨＥＴ）は、全体の合成の初期に調製されうるものであり、その後他の官能基が変更されうる。
【０１７５】
反応条件および試薬についての一般的な手引きは、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  （出版社：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、１９９２年において入手することができる。必要な出発物質は、本明細書の製造方法の項、実施例の項などに記載された有機化学の標準的な手法により、または有機化学者の通常の技術の範囲内の類似の手法により入手されうる。特定の好適な出発物質の調製を記載した特定の参考文献が提示されており、その内容は参照することにより本明細書に援用される。当該参考文献に記載されたものと類似の製造方法もまた、必要な出発物質を得るために、通常の有機化学者により使用されうる。
【０１７６】
（ａ）  標準的な化学（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （Ｐｅｒｇａｍｏｎ）、Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＲｅｅｓを参照のこと）を使用することによる置換基を他の置換基に変換する方法は、当該技術分野において知られている。例えば：
ヒドロキシ基は、シリルオキシ基；アジドまたはアシルアミノまたはチオアシルアミノ基（アミドの窒素原子上において置換または保護されていてもよく、例えば、アセトアミド基）；アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基）；ヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素原子において置換または保護されていてもよく、例えば、イソオキサゾル−３−イルアミノ基または１，２，５−チアジアゾル−３−イルアミノ基）；窒素を通して連結したヘテロシクリル基（連結する環窒素原子に隣接する炭素原子以外の炭素原子において置換されていてもよく、例えば、置換されていてもよい１，２，３−トリアゾル−１−イル基）；またはアミジノ基（例えば、１−（Ｎ−シアノイミノ）エチルアミノ基に変換されてもよく；ヒドロキシ基は、メトキシ基にアルキル化されてもよく、ヒドロキシ基は、ハロ−メチル基、またはシアノメチル基；またはアルキルチオ基、アリールチオ基またはヘテロアリールチオ基に変換されてもよく（例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第５８５頁、１９７２年を参照のこと）；当該ヒドロキシ基の変換は直接的に行われるか（例えば、アシルかまたは光延反応による）または、１以上の誘導体（例えばメシレートまたはアジド）の仲介を通して行われ；さらに、ヒドロキシ基は、カルボン酸基を含むカルボニル基に酸化されてもよい。
【０１７７】
アシルオキシ基は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基から得ることができる基（直接的にまたはヒドロキシ基の仲介を通して）に変換されうる。
シリルオキシ基は、ヒドロキシ基またはヒドロキシ基から得ることができる基（直接的にまたはヒドロキシ基の仲介を通して）に変換されうる。
【０１７８】
アシルアミノ基またはチオアシルアミノ基は、別のアシルアミノ基またはチオアシルアミノ基；ヘテロシクリルアミノ基（アミノの窒素原子において置換または保護されていてもよい）に変換されうる。
【０１７９】
カルボニル基はヒドロキシ基に還元することができ、カルボン酸基またはその誘導体はカルボニル基またはヒドロキシ基に還元することができる。
アルキルチオ基は、アルキルスルフィニル基またはアルキルスルホニル基に酸化することができる。
【０１８０】
シアノ基はアミノ基に還元することができ、ニトロ基はアミノ基に還元することができ；カルボニル基はチオカルボニル基に変換することができ（例えばＬａｗｓｓｏｎ’ｓ試薬を使用して）またはブロモ基はアルキルチオ基に変換することができる。この方法により式（Ｉ）の化合物を相互に変換することも可能である。
【０１８１】
（ｂ）（ｉ）  反応（ｂ）（ｉ）は、例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィンおよびジエチル  アゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、ＴＨＦなどの有機溶媒中において、０℃〜６０℃の温度範囲、好ましくは周囲温度で、光延条件下で行われうる。光延反応の詳細は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．、第３１巻、第６９９頁（１９９０年）；Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９９２年、第４２巻、第３３５−６５６頁およびＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９６年、第２８巻、第１２７−１６４頁に含まれている。
【０１８２】
（ｂ）（ｉｉ）  反応（ｂ）（ｉｉ）は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシドまたは水酸化物など（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）、または例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリンまたはジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデス−７−エンなどの例えば有機アミン塩基などの好適な塩基の存在下、好適に行われ、好ましくは当該反応はまた、例えばメチレンクロリド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの好適な不活性な溶媒または希釈剤中で、２５〜６０℃の範囲の温度で実施される。
【０１８３】
Ｙが置換可能な基の場合、Ｙについての好適な意義は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。Ｙがクロロの場合、式（ＩＩ）の化合物は、Ｙがヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物（ヒドロキシ化合物）をクロロ化試薬と反応させることにより形成されうる。例えば、ヒドロキシ化合物をチオニルクロリドと、周囲温度から還流温度の範囲の温度で、場合によってはジクロロメタンなどのクロロ化された溶媒中で反応させることにより、または当該ヒドロキシ化合物をジクロロメタン中で四塩化炭素／トリフェニルホスフィンと、０℃から周囲温度の温度範囲で反応させることにより形成されうる。Ｙがクロロまたはヨードである場合の式（ＩＩ）の化合物もまた、Ｙがメシレートまたはトシレートの式（ＩＩ）の化合物から、当該化合物をリチウムクロリドまたはリチウムヨージドおよびクラウンエーテルと、ＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で、周囲温度から還流温度の温度範囲で、反応させることにより調製されうる。
【０１８４】
Ｙが（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシまたはトシレートの場合、化合物（ＩＩ）は、ヒドロキシ化合物を（１−４Ｃ）アルカンスルホニルクロリドまたはトシルクロリドと、トリエチルアミンまたはピリジンなどのマイルドな塩基の存在下反応させることにより調製されうる。．
Ｙがホスホリルエステル（ＰｈＯ２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−など）またはＰｈ２−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−の場合、化合物（ＩＩ）は、ヒドロキシ化合物から標準的な条件下において調製されうる。
【０１８５】
（ｃ）  式（Ｉ）の化合物は、適切に置換された誘導体（ＩＶ）から脱離基Ｘの求核的置換により調製されうる。Ｘの好適な意義には、フルオロ、クロロ，またはメシルオキシが含まれる。好適な求核剤には、イオン化可能であるＮＨ基を含む、飽和のまたは完全にもしくは部分的に不飽和の窒素ヘテロ環類が含まれる。
【０１８６】
式（ＩＩ）の出発物質は、ＹがヒドロキシまたはＹがＨＥＴ環に変換されうる基である化合物を経由して得られるＹがＨＥＴである化合物から得ることができる。
購入により入手できない場合は、この方法（ｃ）において使用される置換されていてもよい窒素ヘテロ環類は、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅに記載されたものである。
【０１８７】
この方法は、スキーム２および添付の非限定的実施例に説明されている。
製造方法（ｃ）の化学はまた、ＹがヒドロキシまたはＨＥＴ環に変換されうる基である式（ＩＩ）の化合物を調製するために利用されうる。また、製造方法（ｂ）またはその他の好適な化学は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される。
【０１８８】
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物は、本明細書に引用された参考文献に記載されたように、またはそこに記載された化学を適応することにより得ることができる。スキーム２は、ニトリルオキシド（関連するオキシムから調製される）を経由するイソオキサゾリン環の調製例も示す。
【０１８９】
購入による入手ができない場合は、式（ＶＩＩ）化合物および式（ＶＩ）のニトリルオキシドの前駆体として使用される置換されたオキシムまたはニトロメタンは、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術から選択される手法により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅに記載された通りである。
【０１９０】
製造方法（ｄ）の化学はまた、Ｙがヒドロキシ（例えば、式（ＶＩＩ）の代わりにアリルアルコールを使用する）、またはＨＥＴ環に変換されうる基である式（ＩＩ）の化合物の調製にも利用されうる。また、製造方法（ｂ）またはその他の好適な化学は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用されうる。
【０１９１】
（ｅ）  式（Ｉ）の化合物は、２つの置換基ＸおよびＸ’の場所に炭素−炭素結合を形成するために、２つの適切に置換されたフラグメントを一緒にカップリングすることにより得ることができる。選択された置換基ＸおよびＸ’が遷移金属媒介反応のために適した置換基の対であることが当該技術分野において知られている、相補的な置換基の対を形成することを条件として、ＸおよびＸ’は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリアルキルスタニル、またはボロン酸残基などの置換基から選択されうる。スキーム３に示したように、例えば、ＸおよびＸ’の一方は、トリメチルスタニルであり、他方はトリフレートであってもよい。
【０１９２】
購入により入手できない場合は、遷移金属媒介カップリング反応においてカップリングパートナーとして使用するＸおよびＸ’で置換されたフラグメントは、標準的な化学の技術、既知で構造的に類似の化合物の合成に類似する技術、または実施例に記載された手法に類似する技術から選択される手法により調製されうる。例えば、標準的な化学の技術は、Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅに記載された通りである。
【０１９３】
製造方法（ｅ）の化学はまた、Ｙがヒドロキシ、またはＨＥＴ環に変換されうる基である式（ＩＩ）の化合物の調製にも利用されうる。また、製造方法（ｂ）またはその他の好適な化学は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用されうる。
【０１９４】
（ｆ）  １，２，３  トリアゾール類を対応するアジドから形成するための環化付加反応は、従来の条件下で行われる。当該反応は、アセチレン類、またはオレフィンとして反応し、その後元々のオレフィンの炭素原子環に二重結合を再発生させるために分子の要素を脱離させる等価のシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）が使用されうる。好適なオレフィンまたはそれらの近縁の類縁体には、文献にアルキン類のシントンとして記載された、シクロペンタジエン、置換されていてもよいナフタレン類、二級アミン、またはスルフィン酸またはスルフェン酸を脱離させうるものが含まれる。
【０１９５】
（ｇ）  ４−置換１，２，３−トリアゾール類は、スキームＩｃに説明した通り、一級アミン化合物からＳａｋａｉらの方法に従って、１，１−ジハロメチルケトン類のスルホニルヒドラゾンとそれを反応させることにより構築されうる（例えば、Ｓａｋａｉら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ、１９８５年、第５９巻、第１７９頁を参照のこと）。
【０１９６】
（ｈ）  ４−置換１，２，３−トリアゾール類は、スキームＩｂに説明した通り、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓの方法に従って、マイルドで位置選択的な反応において末端アルキン類から構築されうる（Ｖ．Ｖ．Ｒｏｓｔｏｖ、Ｌ．Ｇ．Ｇｒｅｅｎ、Ｖ．Ｖ．Ｆｏｌｋｉｎ、およびＫ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００２年、第４１巻、第２５９６頁を参照のこと）。アセチレンそれ自体またはトリメチルシリルアセチレンなどの購入により簡単に入手可能なアセチレン類からの、好適なアルキン類またはそれらの近縁の類縁体の調製は、化学の参考文献において周知である。
【０１９７】
Ｙがアジドである式（ＩＩ）の化合物は、例えばＹがヒドロキシまたはメシレートの対応する化合物から、標準的な手法を用いて得ることができる。
上記の製造方法において利用される特定の新規な中間体は、本発明のさらなる特徴を提供する。
【０１９８】
以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を可能にする製造方法の化学を説明する。当該スキームは、スキームに具体的に説明されていない本明細書内の化合物に対して（例えば、本明細書で定義した６員環でＨＥＴに対して）適用するために、当業者によって一般化されうる。
【０１９９】
【化３１】
2005512975.tif 000033
【０２００】
【化３２】
2005512975.tif 000034
【０２０１】
【化３３】
2005512975.tif 000035
【０２０２】
【化３４】
2005512975.tif 000036
【０２０３】
【化３５】
2005512975.tif 000037
【０２０４】
【化３６】
2005512975.tif 000038
【０２０５】
【化３７】
2005512975.tif 000039
【０２０６】
任意の保護基の除去、医薬的に許容な塩の形成および／またはインビボで加水分解可能なエステルの形成は、標準的な技術を使用した通常の有機化学者の技量の範囲内である。さらに、これらの工程の詳細、例えばインビボで加水分解可能なエステルの調製は、当該エステルについての上項において、および以下の非限定的な実施例の特定のものにおいて規定される。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物の光学活性体が求められる場合、それは光学的に活性の出発物質（例えば、好適な反応工程の不斉誘導により形成される）を用いて上記手法の一つを行うことにより、または化合物または中間体のラセミ体の標準的な手法を用いての分割により、または（製造された場合は）ジアステレオマーのクロマトグラフィーによる分離により、得ることができる。酵素的技術もまた、光学的に活性な化合物および／または中間体の調製において有用であり得る。
【０２０８】
同様に、式（Ｉ）の化合物の純粋な位置異性体が求められる場合、それは純粋な位置異性体を出発物質として用いて上記手法を行うことにより、または標準的な手法を用いて位置異性体の混合物または中間体を分割することにより、得ることができる。
【０２０９】
本発明のさらなる特徴によれば、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法においての使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩，またはそのインビボで加水分解可能なエステルが提供される。
【０２１０】
本発明のさらなる特徴によれば、処置を必要とするヒトなどの温血動物において、当該動物に有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステルを投与することを含む、抗菌効果を創出する方法が提供される。
【０２１１】
本発明はまた、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩、またはそのインビボで加水分解可能なエステル；およびヒトなどの温血動物における抗菌効果の創出に使用するための医薬の製造においての、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容な塩，またはそのインビボで加水分解可能なエステルの使用を提供する。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物、そのインビボで加水分解可能なエステル、またはインビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容な塩を含むその医薬的に許容な塩（以下、医薬組成物に関するこの項において「本発明の化合物」とする）を使用するために、ヒトを含む哺乳類の治療的（予防的を含む）処置のために、特に感染症の処置において、それは医薬組成物としての標準的な薬学的慣行に従って、通常に製剤化される。
【０２１３】
従って別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのインビボで加水分解可能なエステルまたはインビボで加水分解可能なエステルの医薬的に許容な塩を含むその医薬的に許容な塩を含む、および医薬的に許容な希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２１４】
本発明の医薬組成物は、例えば経口、直腸または非経口投与により処置が必要とされる疾患状態のために標準的な方法で投与されうる。これらの目的のために本発明の化合物は、例えば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または懸濁液、（液体）乳液、分散粉末（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｐｏｗｄｅｒ）、坐剤、軟膏、クリーム、エアロゾル（またはスプレー）、滴剤または注射用の無菌の水性または油性の溶液または懸濁液の形態に、当該技術分野において知られた手段により製剤化されうる。
【０２１５】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物もまた、他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、β−ラクタム類またはアミノグリコシド類）および／または抗感染剤（例えば、抗菌性トリアゾールまたはアンフォテリシン）から選択される１以上の既知の薬剤を含んでいてもよく、または一緒に（同時に、連続的にまたは別々に）投与されてもよい。これらは、治療効果を広げるために、例えばメロペネムまたはイミペネムなどのカルバペネム類を含んでいてもよい。本発明の化合物はまた、グラム陰性菌および抗菌剤に耐性の菌に対しての活性を改善するために、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）生産物または流出ポンプ阻害剤（ｅｆｆｌｕｘ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含んでいてもよく、またはそれらと一緒に投与されてもよい。
【０２１６】
本発明の好適な医薬組成物は、例えば１ｍｇおよび１ｇの間の本発明の化合物を、好ましくは１００ｍｇおよび１ｇの間の化合物を含む、錠剤またはカプセルなどの単位剤形において経口投与に適したものである。特に好ましいものは、５０ｍｇおよび８００ｍｇの間の、特に１００ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で本発明の化合物を含む錠剤またはカプセルである。
【０２１７】
別の側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下または筋肉内注射に適するものであり、例えば０．１％ｗ／ｖおよび５０％ｗ／ｖの間の（１ｍｇ／ｍＬおよび５００ｍｇ／ｍＬの間の）本発明の化合物を含む注射である。
【０２１８】
各患者は、例えば０．５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の本発明の化合物の１日の静脈内、皮下または筋肉内の投薬量を受けてもよく、当該化合物は１日に１〜４回投与される。別の実施態様において５ｍｇｋｇ−１〜２０ｍｇｋｇ−１の投薬量の本発明の化合物が投与される。静脈内、皮下および筋肉内の投薬量は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）注入法により投与されてもよい。あるいは静脈内の投薬量は、一定時間をかけての連続的注入により投与されてもよい。あるいは各患者は、１日の非経口の薬量とおよそ等価の１日の経口の薬量を受けてもよく、当該化合物は１日に１〜４回投与される。
【０２１９】
静脈内に投与される医薬組成物は、好ましくは（例えば安定性を増強するために）好適な殺菌剤、抗酸化剤または還元剤、または好適な金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでいてもよい。
【０２２０】
上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造の特徴において、本明細書に記載される本発明の化合物の代替のまたは好ましい実施態様もまた適用される。
【０２２１】
抗菌活性：
本発明の医薬的に許容な化合物は、インビトロで、病原菌に対する活性のスクリーニングに用いられる標準的なグラム陽性細菌に対して、良好な活性のスペクトラムを有する有用な抗菌剤である。とりわけ、本発明の医薬的に許容な化合物は、腸球菌、肺炎球菌および黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌、さらにヘモフィラスおよびモラクセラ株に対して活性を示す。具体的な化合物の抗菌スペクトラムおよび活性の強さは標準的な試験系において決定されうる。
【０２２２】
本発明の化合物の（抗菌）特性はまた、インビボにおいては、例えば標準的技法を用いての温血哺乳類において化合物の経口のおよび／または静脈内の投薬量による慣用の試験において、発揮され評価されうる。
【０２２３】
以下の結果は標準的なインビトロ試験系において得られた。活性は、接種サイズが１０４ＣＦＵ／ｓｐｏｔである寒天希釈法による最小阻害濃度（ＭＩＣ）によって表される。典型的には、化合物は０．０１〜２５６μｇ／ｍＬの範囲で活性である。
【０２２４】
ブドウ球菌は、１０４ＣＦＵ／ｓｐｏｔの接種サイズ、３７℃の培養温度で２４時間のメチシリン耐性を発現させるための標準的試験条件により寒天上で試験された。
連鎖球菌および腸球菌は、５％のウマの脱線維素血液を添加した寒天上で、１０４ＣＦＵ／ｓｐｏｔの接種サイズ、３７℃の培養温度、５％の二酸化炭素の雰囲気下で４８時間試験された。血液は試験細菌のいくつかの成長に必要である。選好性グラム陽性菌は、ヘミンおよびＮＡＤを添加したミュラー−ヒントン  ブロスにおいて、５ｘ１０４ＣＦＵ／ｗｅｌｌの接種サイズで、好気性条件下３７℃で２４時間育成し試験した。
【０２２５】
例えば、以下の結果が実施例７の化合物について得られた：
【０２２６】
【表１】
2005512975.tif 000040
【０２２７】
ＭＳＱＳ＝メチシリン感受性およびキノロン感受性
ＭＲＱＲ＝メチシリン耐性およびキノロン耐性
本発明の範囲内の本明細書に記載された特定の中間体および／または参考例は、有用な活性を有しうるものであり、本発明のさらなる特徴として提供される。
【０２２８】
ここで本発明は、限定はされないが、以下の実施例により説明され、特に言及がなければ：
（ｉ）留去（エバポレーション）はロータリーエバポレーションＵにより行われ、ワークアップの操作は濾過により残渣の固体を取り除いた後に行われ；
（ｉｉ）操作は、典型的には１８−２６℃の範囲の周囲温度で、特に言及がなければまたは当業者が不活性雰囲気下で行うであろう場合でなければ、空気を除去せずに行われ；
（ｉｉｉ）化合物の精製のためにカラムクロマトグラフィー（フラッシュの操作による）が使用され、特に言及がなければＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ｓｉｌｉｃａ（Ａｒｔ．９３８５）を用いて行われ；
（ｉｖ）収量は例示としてのみ示され、必ずしも最適化したものではなく；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般的には、核磁気共鳴（ＮＭＲ：一般的にはプロトン）およびマススペクトルの技術により確認され［プロトン核磁気共鳴は特に言及がなければ一般にＤＭＳＯ−ｄ６中で、磁場強度３００ＭＨｚで操作されるＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００分光計、または磁場強度２５０ＭＨｚで操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ２５０分光計で測定され；化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場へ百万分率（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（δスケール）で表示され、および、ピークの多重度は、以下のように示され：ｓ，シングレット；ｄ，ダブレット；ＡＢまたはｄｄ，ダブルダブレット；ｄｔ，ダブルトリプレット；ｄｍ，ダブルマルチプレット；ｔ，トリプレット；ｍ，マルチプレット；ｂｒ，ブロード；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析データは、一般にエレクトロスプレーを使用できるＰｌａｔｆｏｒｍ分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓより供給）を使用して計測し、適切な場合にポジティブイオンデータまたはネガティブイオンデータを計測した］；
（ｖｉ）各中間体は、次の工程に求められる基準まで精製し、想定される構造が正しいことを確認するために十分詳細に分析し；純度はＨＰＬＣ、ＴＬＣ、またはＮＭＲにより測定し、必要に応じて、赤外分光計（ＩＲ）、質量分析計およびＮＭＲにより構造の確認を行い；
（ｖｉｉ）ここで、以下の略語が使用されうる：
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；ＭＰＬＣは中速液体クロマトグラフィーであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＣＤＣｌ３は重クロロホルムであり；ＭＳは質量分析であり；ＥＳＰはエレクトロスプレーであり；ＥＩは電子衝撃であり；ＣＩは化学イオン化であり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＭｅＯＨはメタノールである。
【０２２９】
以下の実施例の各々は、本発明の独立の側面を含む。
実施例１：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５２８ｍｇ、２ｍＭ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍＭ）、およびチオモルホリン（７．５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲気下１３０℃で４０時間加熱した。冷却した後に、混合物を水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間で分配した。有機抽出液をリン酸ジ水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮の後に、粗生成物をシリカが２０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、イソヘキサン中の５０−１００％の酢酸エチルのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物（３０５ｍｇ）を得た。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３４８（ＭＨ＋）（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５ＯＳに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（ｔ、４Ｈ）；３．２１（ｄｄ、１Ｈ）；３．３１（Ｈ２Ｏと重なったｔ、４Ｈ）；３．５３（ｄｄ、１Ｈ）；４．６１（ｍ、２Ｈ）；５．１０（ｍ、１Ｈ）；７．０８（ｔ、１Ｈ）；７．３２（重なったｍ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２３１】
この化合物の中間体は、以下の通りに合成した：
（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
窒素雰囲気下、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の１−アリル−１，２，３−トリアゾール（４５６ｍｇ、４．１８ｍＭ；Ａｎｎａｌｅｎ、１９６５年、第６８８巻、第２０５頁を参照のこと）および３，４−ジフルオロベンゾヒドロキシイミノイルクロリド（８００ｍｇ、４．１８ｍＭ）の溶液を、２０分かけて無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の乾燥トリエチルアミン（５４９ｍｇ、５．４３ｍＭ）の溶液を滴下して処理した。大量の白色の沈殿物が形成し、当該混合物を１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮の後に、粗生成物をシリカが５０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、ジクロロメタン中の０−５％のメタノールのグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物（８３７ｍｇ）を得た。
【０２３２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：２６５（ＭＨ＋）（Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２Ｎ４Ｏに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２７（ｄｄ、１Ｈ）；３．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６３（ｄ、２Ｈ）；５．１６（ｍ、１Ｈ）；７．４７（ｄｄ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、１Ｈ）；７．６８（ｄｄ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２３３】
実施例２：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾールおよび（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
攪拌中の（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−チオモルホリン−４−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５８ｍＭ）のジクロロメタン（７．５ｍｌ）の溶液に、ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（９０％、１５１ｍｇ、０．７９ｍＭ）の溶液を周囲温度で滴下して加え、１時間攪拌を継続した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５％、７．５ｍｌ）を加え、５分間攪拌した後に有機層を分離した。ジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）によるさらなる抽出の後に、合わせた抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。粗生成物をシリカが２０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、始めに１％のメタノールを含むジクロロメタンにより溶出するクロマトグラフィーにより精製し、スルホン（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（４２ｍｇ）を得た。
【０２３４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３８０（ＭＨ＋）（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２２（ｄｄ＋ｍ＋Ｈ２Ｏの重なり、〜５Ｈ）；３．５３（ｄｄ、１Ｈ）；３．５６（ｍ、４Ｈ）；４．６１（ｍ、２Ｈ）；５．１３（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｔ、１Ｈ）；７．３６（重なったｍ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２３５】
さらに５％メタノールを含むジクロロメタンによる溶出により、より極性のスルホキシド（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１５８ｍｇ）を得た。
【０２３６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３６４（ＭＨ＋）（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２（ｄｍ、２Ｈ）；３．０１（ｔｍ、２Ｈ）；３．２２（ｄｄ、１Ｈ）；３．３３（ｄｍ、２Ｈ）；３．５３（ｄｄ、１Ｈ）；３．６１（ｔ、２Ｈ）；４．６０（ｍ、２Ｈ）；５．１１（ｍ、１Ｈ）；７．１８（ｔ、１Ｈ）；７．３６（重なったｍ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２３７】
実施例３：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
実施例１とほぼ同様に、（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２６４ｍｇ、１ｍＭ）をモルホリンで処理した。乾燥した有機溶液をワークアップすることにより、十分な純度で目的物（３２５ｍｇ）を得た。
【０２３８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３３２（ＭＨ＋）（Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２に対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０４（ｔ、４Ｈ）；３．２２（ｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、１Ｈ）；３．７２（ｔ、４Ｈ）；４．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、１Ｈ）；５．１０（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｔ、１Ｈ）；７．３２（重なったｍ、２Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２３９】
実施例４：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−イミダゾル−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍＭ）のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、０℃で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のイミダゾール（７６ｍｇ、１．１ｍＭ）の溶液を滴下して処理した。当該混合物を２０分かけて周囲温度まで昇温し、その後無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２６４ｍｇ、１ｍＭ）の溶液を加え、当該混合物を７０℃で１６時間攪拌した。冷却後、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の間で分配し、有機抽出液を水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮した後に、粗生成物をシリカが２０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、２．５％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物（９０ｍｇ）を得た。
【０２４０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３１３（ＭＨ＋）（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ６Ｏに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３１（Ｈ２Ｏに重なったｄｄ、１Ｈ）；３．６３（ｄｄ、１Ｈ）；４．６６（ｄ、２Ｈ）；５．２０（ｍ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｄｄ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、１Ｈ）；７．７２（重なったｍ、３Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、１Ｈ）。
【０２４１】
実施例５：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピラゾル−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍＭ）のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、０℃で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のピラゾール（７６ｍｇ、１．１ｍＭ）の溶液を滴下して処理した。当該混合物を２０分かけて周囲温度まで昇温し、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２６４ｍｇ、１ｍＭ）の溶液を加え、７０℃で１６時間攪拌した。冷却した後に、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の間で分配し、有機抽出液を水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮した後に、粗生成物をシリカが２０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物（１４１ｍｇ）を得た。
【０２４２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３１３（ＭＨ＋）（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ６Ｏに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３２（Ｈ２Ｏに重なったｄｄ、１Ｈ）；３．６２（ｄｄ、１Ｈ）；４．６５（ｄ、２Ｈ）；５．１９（ｍ、１Ｈ）；６．５９（ｔ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、１Ｈ）；７．６８（ｄｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、１Ｈ）；７．９０（ｔ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、１Ｈ）；８．２５（ｔ、１Ｈ）。
【０２４３】
実施例６：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（１，２，３−トリアゾル−１−イル）フェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の水素化ナトリウム（オイル中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍＭ）のスラリーを窒素雰囲気下攪拌し、０℃で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の１，２，３−トリアゾール（７６ｍｇ、１．１ｍＭ）の溶液を滴下して処理した。当該混合物を２０分かけて周囲温度まで昇温し、その後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２６４ｍｇ、１ｍＭ）の溶液を加え、７０℃で１６時間攪拌した。冷却した後に、当該混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）の間で分配し、有機抽出液を水（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮した後に、粗生成物をシリカが２０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物（１２ｍｇ）を得た。
【０２４４】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３１４（ＭＨ＋）（Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ７Ｏに対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３４（ｄｄ、１Ｈ）；３．６５（ｄｄ、１Ｈ）；４．６６（ｄ、２Ｈ）；５．２２（ｍ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．７７（ｄｄ、１Ｈ）；７．９３（ｔ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、１Ｈ）；８．６３（ｄ、１Ｈ）。
【０２４５】
実施例７：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（５２８ｍｇ、２ｍＭ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍＭ）、およびピペラジン（７．５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１３０℃で４時間加熱した。冷却後、当該混合物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮後、クロマトグラフィーなしで、目的物（６１４ｍｇ）を十分な純度で得た。
【０２４６】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３３１（ＭＨ＋）（Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ６Ｏについて）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８１（ｔ、４Ｈ）；２．９７（ｔ、４Ｈ）；３．２０（Ｈ２Ｏに重なったｄｄ、１Ｈ）；３．５２（ｄｄ、１Ｈ）；４．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、１Ｈ）；５．０８（ｍ、１Ｈ）；７．０２（ｔ、１Ｈ）；７．３０（重なったｍ、２Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）；ＮＨは交換により消失。
【０２４７】
実施例８：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（４−メタンスルホニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．３０３ｍＭ）を０℃で、重炭酸ナトリウム（５％、２．５ｍＬ）で処理し、当該混合物を激しく攪拌した。過剰量のメタンスルホニルクロリド（３００ｍｇ、２．６ｍＭ）を加え、当該混合物を周囲温度まで昇温し、１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水（１５ｍＬ）および食塩水（１５ｍＬ）で連続的に洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮した後に、粗生成物をシリカが１０ｇのＭｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ（登録商標）カラムで、２．５％メタノールを含むジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。関連するフラクションを合わせ、目的物（６９ｍｇ）を得た。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳＰ）：４０９（ＭＨ＋）（Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓについて）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９２（ｓ、３Ｈ）；３．１６（ｔ、４Ｈ）；３．２５（Ｈ２Ｏに重なったｍ、５Ｈ）；３．５４（ｄｄ、１Ｈ）；４．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、１Ｈ）；５．１１（ｍ、１Ｈ）；７．０９（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｄｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄｄ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２４９】
実施例９：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（４−アセチル）ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
実施例８とほぼ同様に、（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．３０３ｍＭ）を無水酢酸で処理し、クロマトグラフィーの後に目的物（９３ｍｇ）を得た。
【０２５０】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３７３（ＭＨ＋）（Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２に対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０２（ｓ、３Ｈ）；３．０１（ｔ、２Ｈ）；３．０７（ｔ、２Ｈ）；３．２２（Ｈ２Ｏに重なったｄｄ、１Ｈ）；３．５３（ｄｄ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）；４．５８（ｄｄ、１Ｈ）；４．６４（ｄｄ、１Ｈ）；５．１０（ｍ、１Ｈ）；７．０６（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｄｄ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）。
【０２５１】
実施例１０：（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−（４−メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
実施例８とほぼ同様に、（５ＲＳ）−３−（３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルフェニル）−５−（１，２，３−トリアゾル−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１００ｍｇ、０．３０３ｍＭ）をメチル  クロロホルメートで処理し、クロマトグラフィーの後に目的物（１０９ｍｇ）を得た。
【０２５２】
ＭＳ（ＥＳＰ）：３８９（ＭＨ＋）（Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３に対して）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０３（ｔ、４Ｈ）；３．２２（Ｈ２Ｏと重なったｄｄ、１Ｈ）；３．５１（重なったｍ、５Ｈ）；３．６１（ｓ、３Ｈ）；４．６０（ｍ、２Ｈ）；５．１１（ｍ、１Ｈ）；７．０６（ｔ、１Ｈ）；７．３３（ｄｄ、１Ｈ）；７．３７（ｄｄ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、１Ｈ）；８．１０（ｄ、１Ｈ）。  
【国際調査報告】
2005512975.tif 000057
2005512975.tif 000058
2005512975.tif 000059
2005512975.tif 000060