(57)【要約】【課題】【解決手段】生体器官の血管の病気を治療し又は防止する方法である。この方法は、性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全部）、選択的エストロゲン受容剤変調剤（ＳＥＲＭ）、又はその組み合わせ体を含む組成物の効果的な量を生体器官の影響を受けた領域に供給するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体器官の狭窄症又は再狭窄症を治療し又は防止する方法において、
性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全部）、選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせ体を備える組成物の効果的な量を化学的又は物理的接合によりステントに施すステップと、
狭窄症により影響を受けた生体器官の影響を受けた領域内にステントを挿入するステップと、
性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全部）、選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせ体を備える組成物の少なくとも一部分が、狭窄症又は再狭窄症により影響を受けた生体器官の領域内にステントから徐々に解放するのを許容し、これにより影響を受けた領域の狭小化を緩和することにより、狭窄症又は再狭窄症を治療し又は防止するステップとを備える、方法。
【請求項２】
組成物が、性ホルモンを備え、性ホルモンが、エストロゲン、プロゲストロン、テストストロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロンサルフェイト（ＤＨＥＡ）又はその組み合わせである、請求項１の方法。
【請求項３】
性ホルモンがエストロゲンである、請求項２の方法。
【請求項４】
ステントが、エストロゲンを備えるホスホリルコリンにより被覆され、エストロゲンが再狭窄症により影響を受けた生体器官の領域内に徐々に解放するのを許容する、請求項３の方法。
【請求項５】
血管を通る循環を回復し得るようにステントを膨張させるステップを更に備える、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
内皮の修復が減衰されると同時に、領域の新内膜増殖が抑制されるようにした、請求項３の方法。
【請求項７】
血管形成が誘発されないようにした、請求項３の方法。
【請求項８】
効果的な組成物が、１０年間、ステントからゆっくりと解放されるようにした、請求項３の方法。
【請求項９】
効果的な組成物が、１０週間、ステントからゆっくりと解放されるようにした、請求項８の方法。
【請求項１０】
組成物が性ホルモン作用薬を備え、性ホルモン作用薬が、エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、共有結合したエキネエストロゲン又はその組み合わせ体である、請求項１の方法。
【請求項１１】
組成物が抗ホルモンを備え、抗ホルモンが、抗エストロゲン、ファスロデックス、抗アンドロゲン、シプロトロンアセテート、抗テストロン又はその組み合わせ体である、請求項１の方法。
【請求項１２】
組成物が、ステロイドホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全部）を備え、ステロイド-ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全部）が、アミノグラスミド、アナストラゾーネ、レトロゾーネ又はその組み合わせ体である、請求項１の方法。
【請求項１３】
組成物がＳＥＲＭを備え、ＳＥＲＭが、ラロキシフェン、タモキシフェン、イドキシフェン又はその組み合わせ体である、請求項１の方法。
【請求項１４】
生体器官の影響を受けた領域が、組織、管状器官、血管、器官の冠状部又は末梢部、心筋、骨格筋又は平滑筋又はその組み合わせ体である、請求項１の方法。
【請求項１５】
生体器官の再狭窄症を治療し且つ防止する局部的供給装置において、
基盤、薬理学剤の自然の担体にて被覆されたステントと、
エストロゲン、エストラジオール又はその誘導体を備える組成物の効果的な投与量とを備え、基盤、薬理学剤の自然の担体が組成物を少なくとも部分的に取り巻き、これにより、ステントが再狭窄症により影響を受けた生体器官の領域内に挿入されたとき、組成物が徐々に解放するのを許容するようにした、局部的供給装置。
【請求項１６】
薬理学剤がホスホルリコリンである、請求項１５の装置。
【請求項１７】
組成物の効果的な投与量が約５０μｇから約１０００μｇである、請求項１６の装置。
【請求項１８】
組成物の効果的な投与量が約５０μｇから約２７６μｇである、請求項１６の装置。
【請求項１９】
組成物の効果的な投与量がステントの１ｍｍ2当たり約２．４μｇから約３．２μｇである、請求項１６の装置。
【請求項２０】
組成物が、性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全部）、選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせ体を更に備える、請求項１５の装置。
【請求項２１】
組成物が、抗体、オリゴノニュークレオチド、抗増殖剤、抗がん剤、成長因子、遺伝子、抗凝固剤又はその組み合わせ体を更に備える、請求項１５の装置。
【請求項２２】
生体器官の血管内の狭窄症又は再狭窄症を治療し又は防止する方法において、
エストロゲン、エストラジオール又はその誘導体から成る組成物の効果的な投与量を化学的又は物理的接合により、ステントに施し、ステントがエストロゲン、エストラジオール又はその誘導体をゆっくりと解放することができるようにするステップと、
ステントを血管内の再狭窄症又は狭窄症の箇所に配置するステップと、
ステントを膨張させ、これにより、血管を通る循環を回復するステップとを更に備える、方法。
【請求項２３】
効果的な投与量の組成物をステントに施す前に、ステントをホスホルリコリンにて被覆し、これによりステントが再狭窄症により影響を受けた生体器官の領域内に挿入されたとき、組成物がホスホルリコリンからゆっくりと解放されることを許容するステップを更に備える、請求項２２の方法。
【請求項２４】
ステントをエストロゲン又はエストラジオール溶液に浸漬させ、次に、ステントを乾燥させることにより、ステントに対し効果的な投与量の組成物を施すことが実現されるようにした、請求項２３の方法。
【請求項２５】
ステントを乾燥させた後、その後の組成物の投与量をステントにピペットで移すステップを更に備える、請求項２４の方法。
【請求項２６】
組成物の効果的な投与量が約５０μｇから約１０００μｇである、請求項２２の方法。
【請求項２７】
組成物の効果的な投与量が約５０μｇから約２７６μｇである、請求項２２の方法。
【請求項２８】
効果的な投与量が、ステント１ｍｍ2当たり組成物の約２．４μｇから約３．２μｇである、請求項２２の方法。
【請求項２９】
化学的接合が、化学的被覆過程を備え、これにより基盤、自然の担体又は薬理学剤が組成物を取り込み、これにより組成物が徐々に溶離するのを許容する、請求項２２の方法。
【請求項３０】
基盤が、炭化ケイ素、炭素、ダイヤモンド、ダイヤモンド様被覆、ポリテトラフルオロエチレン、ヒアルロン酸、ポリアクトーネ又はその組み合わせ体である、請求項２９の方法。
【請求項３１】
自然の担体が、コラーゲン、ラミネン、ヘパリン、フィブリン、セルロースに吸収される自然に生じる物質又はその組み合わせ体である、請求項２９の方法。
【請求項３２】
薬理学剤が、ポリウレタン、セグメント化したポリウレタン、ポリ−Ｌ−ラクチド酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール、ポリフォスフェイトエステル又はその組み合わせ体である、請求項２９の方法。
【請求項３３】
内皮の修復が減衰されると同時に、領域の新内膜増殖が抑制されるようにした、請求項２２の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、１９９９年１２月２９日付けで出願された米国特許出願第６０／１７３，４５１号の優先権を主張して、２０００年１２月２９日付けで出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／３５６４１号の一部継続出願（ＣＩＰ）である。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、生体器官の増殖性で且つ、アテローム硬化症の血管の病気を治療し且つ、防止する局部的供給装置及び方法に関する。より具体的には、本発明は、性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）、選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせを備える組成物で被覆された局部的供給装置に関する。例えば、ステント、カテーテル又は植込んだステントを被覆すべく所要位置にあるバルーン注入カテーテルのような局部的供給装置は、増殖性で且つ、アテローム性硬化性の血管の病気を治療し又は防止するため、生体器官の影響を受けた領域内に挿入される。
【背景技術】
【０００３】
血管の病気は、血管に関係し又は血管を保持する生体器官の領域に影響を与える病気を含む。例えば、狭窄症は、通常、アテローム性硬化症／冠状心臓疾患（ＣＨＤ）に起因する生体器官（例えば、人間）の動脈内腔が狭くなるすなわち狭小となるものである。再狭窄症は、血管形成法及びステント法のような経皮的介入後の狭窄症の再発である。再狭窄症は、典型的に、生体器官の大動脈に影響を与える。再狭窄症の原因となる機序は、血管の反発、好ましくない血管の形態変化、血栓の形成及び新血管内膜の過形成による影響の組み合わせから成る。バルーン血管形成後の再狭窄症は、主として、血管の形態変化及び新血管内膜の過形成に起因し、ステント法を行った後の再狭窄症は、主として、新血管内膜の過形成に起因することが判明している。
【０００４】
狭窄症及び再狭窄症の治療法は相違する。ＣＨＤに起因する狭窄症は、狭窄症に起因する合併症、発作、心臓発作、急死及び四肢の喪失又は四肢の機能喪失を回避するため、人の活動レベルを規制し且つ制限することがしばしばである。また、狭窄症及び再狭窄症の人を治療するため血管、動脈及び静脈を再構築することも必要であろう。心臓を再血管形成し且つ、正常な血液の流れを回復するため冠状血管のバイパス法を利用することもできる。その他の場合、影響を受けた領域のオリフィスのサイズを増大させるため、バルーン血管形成法を行うことができる。全体として、これらの治療法は、狭窄症と関係した問題点を対象とするが、心臓の症状の再発及び死に到ることが多い再狭窄症の発生率が高い。更に、これらの治療法は、性質上、予防的ではなく、このため、全体として、患者が既に狭窄症を発症する迄、利用されない。
【０００５】
１つの型式の狭窄症及び再狭窄症はアテローム性硬化症である。アテローム性硬化症は、中程度動脈及び大動脈に影響を与え且つ、動脈内腔を侵食し、また、最も酷い形態のとき、閉塞を生ずる不調和的な壁内増厚化を特徴とする。アテローム性硬化症斑は、細胞内及び細胞外脂質、平滑筋肉細胞及び接続性組織から成っている。アテローム性硬化症の最も初期の病変は、動脈を被覆する組織状斑内に発展する肥厚な筋である。アテローム性硬化症の血管は、収縮期の拡張を減少させ且つ、波の伝播が異常となる。アテローム性硬化症の治療は、通常、例えば、不整脈、心不全、腎不全、脈拍及び末梢動脈の閉塞のようなその合併症を対象とする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
狭窄症、再狭窄症及びアテローム性硬化症のような血管の病気を治療し且つ、防止するための新規で且つ、改良された方法及び装置が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、狭窄症、再狭窄症及びアテローム性硬化症のような血管の病気を治療する方法及び装置を提供するものである。
より具体的には、本発明は、生体器官の再狭窄症を治療し又は防止するための方法を提供する。該方法は、性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）、選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせから成る組成物の効果的な量をステントに施すことを備えている。ステントは、再狭窄性による影響を受けた生体器官の領域内に挿入する。性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）、選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせの少なくとも一部分は、ステントから再狭窄症による影響を受けた生体器官の領域内に徐々に解放され、これにより再狭窄症を治療し且つ、防止することができる。
【０００８】
本発明は、また、生体器官の再狭窄症を治療し且つ、防止する局部的供給装置を提供する。該装置は、基盤、自然の担体又は薬理学剤にて被覆されたステントと、エストロゲン、エストラジオール又はその誘導体或いはエストロゲンとその他の抗増殖剤との組み合わせ体から成る組成物の効果的な投与量とを備えている。ホスホリルコリンは、薬理学剤の一例である。基盤、自然の担体又は薬理学剤は、少なくとも部分的に、組成物を包み込み、これにより、再狭窄症による影響を受けた生体器官の領域内にステントが挿入されたとき、組成物がその基盤、自然の担体又は薬理学剤から徐々に解放されることを許容する。
【０００９】
本発明は、生体器官の再狭窄症を治療し又は防止する別の方法も提供する。該方法は、エストロゲン、エストラジオール又はその誘導体を含む組成物の効果的な投与量をステントに施すことを備えている。再狭窄症を治療し又は防止するため、再狭窄症による影響を受けた生体器官の領域内にステントを挿入する。ステントの少なくとも一部分は、影響を受けた領域に直接、接触する。
【００１０】
本発明のその他の特徴及び有利な点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲を検討することにより当該技術分野の当業者に明らかになるであろう。本発明の実施の形態について詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明に掲げた組成物及び成分の集合体の詳細にのみその用途が限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、その他の実施の形態が可能であり、各種の仕方にて実施し又は実行することができる。また、本明細書にて使用した表現及び専門用語は、説明のためであり且つ、限定的なものとみなすべきではないことが理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、組成物を生体器官の局部的領域に供給する装置及び方法を提供する。より具体的には、本発明は、性ホルモン（例えば、エストロゲン）、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）又は選択的なエストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭ）又はその組み合わせを狭窄症又は再狭窄症のような血管の病気に罹り又はその血管の病気に罹り易い生体器官の一部分に局部的に供給する装置及び方法を提供するものである。
【００１２】
最近の研究の結果、異なる性ホルモンは、血管の機能に異なる影響を与える可能性があることが判明している。例えば、心臓血管の病気の性別による差は、主として、女性におけるエストロゲンの保護効果によるものである。閉経前の女性は、冠状心臓病の発生率が低い。特に、エストロゲンは、脂質のプロファイルに周知な有利な効果を有する。より重要なことは、エストロゲンは、アテローム性硬化症の１つの重要な要素である血管の反動性に直接、影響を与える可能性がある。最近の疫学研究によれば、エストロゲン置換療法（ＨＲＴ）は、閉経後の女性の冠状動脈病のリスクを低下させることが可能であることを示唆している。より具体的には、多くの疫学研究は、エストロゲン療法（ＥＲＴ）は、閉経後の女性に対し心臓の保護効果があることを示唆している。これらのホルモン療法の有利な効果は、男性にも適用することができる。残念なことに、女性の子宮及び乳房に対するエストロゲンの潜在的な過形成作用、及び男性の女性化作用のため、エストロゲンを全身的に使用することには限界がある。
【００１３】
これら有利な効果の機序は、多分、多数の因子によるものであろう。エストロゲンは、アテローム性脂質のプロファイルを好ましいように変化させ且つ、血管壁に直接的に作用することも知られている。エストロゲンは、凝集及び線維素溶解性因子、抗酸化剤を局部的に発生させ、また、全て血管の病気の発現に影響を与えることが知られる酸化窒素、及びプロスタグランジンのような、その他の血管活性化分子を発生させることを含んで、脈管構造に急速且つ、長期間の作用を及ぼす可能性がある。
【００１４】
実験研究から、エストロゲンは、男性及び女性の双方にて直接的に又はエストロゲン受容体を介して内皮細胞及び平滑筋細胞に作用する可能性があることが示唆されている。このことは、アテローム性硬化症の過程における多くのステップに抑制的効果を与えるものと考えられる。介入心臓学に関して、エストロゲンは、バルーンによる血管壁の損傷に対する応答を抑制すると思われる。エストロゲンは、生体外及び生体内にて内皮細胞の成長を修復し且つ、加速することができる。内皮細胞の完全さを早期に回復することは、酸化窒素の利用可能性を増すことにより損傷に対する応答を減衰させることに寄与することができる。一方、このことは、平滑筋細胞の増殖を直接、抑制することができる。実験研究において、エストロゲンは、バルーンによる損傷に応答して平滑筋細胞が増殖し且つ、移動するのを抑制することが分かっている。エストロゲンは、また、好ましくない形態変化に影響を与えるであろう、外膜の線維芽細胞の移動を抑制することも分かっている。
効果的な組成物
性ホルモン及び性ホルモン作用薬は、特定の血管の病気を防止し且つ治療する上で役立つ。適宜な性ホルモンの例は、非限定的に、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡｓ）、デヒドロエピアンドロステロンサルフェイト（ＤＨＥＡｓ）及びその誘導体を含む。これら化合物のうち、エストロゲンは血管の病気を防止し且つ治療する上で最も効果的であることが判明している。自然に生ずるゲニスティン、ダイゼイン及びレズベラトロルのような同種芳香剤を含む植物エストロゲン又はフィトエストロゲンも又血管の病気の治療に有用である。適宜な性ホルモン作用薬は、非限定的に、エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、共有結合した馬のような動物のエストロゲン及びその誘導体を含む。
【００１５】
更に、抗ホルモン及びステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）が血管の病気を防止するのに効果的である。抗ホルモンは、その他特定のホルモンによる通常の効果を抑制し又は防止し、これにより、これら抗ホルモンによって抑制又は防止されないホルモンの相対的効果を増大させる。血管の病気を防止するのに効果的な抗ホルモンは、非限定的に、抗エストロゲン（例えば、ファスロデックス）、抗アンドロゲン（例えば、シプロテロンアセテート）及び抗テストステロン（例えば、抗テストステロンワイルド型Ｆａｂフラグメント及び突然変異Ｆａｂフラグメント）を含む。ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）の例は、非限定的に、アミノグルテミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｈｅｍｉｄｅ）、アナストラゾール（ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）及びレトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）を含む。
【００１６】
非限定的に、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎｅ）、イドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎｅ）を含む選択的なエストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭＳ）も、狭窄症及び再狭窄症のような血管の病気を治療し又は防止する上で効果的である。
【００１７】
これら化合物は、一般に粉体の形態にて見られる。化合物を局部的供給装置に施し又は化合物を影響を受けた領域内に局部的に注入するため、粉体は、一般に食塩溶液又はエタノール溶液と混合させる。このことは、以下に説明するように、局部的供給装置を被覆し又は組成物を注入することを容易にする。化合物は、また、ステントから組織内への解放率を制御し得るよう別の溶液、ゲル又は物質と混合させることもできる。
局部的供給システム
上述の組成物を病気又は潜在的な病気の正確な領域に局部的に供給することは、全身的に投与されたときにこれら化合物が生じる好ましくない全身的効果を回避する。例えば、プロゲスチンと組み合わせて共有結合した馬のような動物のエストロゲンを経口投与することは、血管壁に対して生じる可能性がある有利な効果を減衰させる作用を凝集通路に与えることになる。更に、エストロゲンが全身的に投与されるとき、子宮及び乳房組織に対するエストロゲンの過形成効果が生じる可能性がある。更に、全身的な投与の結果、男性にて女性化作用が生じる可能性がある。
【００１８】
上述したエストロゲン及びその他の組成物をアテローム性動脈硬化症患者の斑に局部的に供給することは、このホルモンを全身的に使用することに対する有望な代替法である。この組成物の基本的な抗じゅく腫形成性の性質及び内皮の修復を減衰させると同時に、新内膜の増殖を抑制する可能性は、再狭窄症を抑制するため冠状動脈内に局部的に投与する上でこれらの組成物を理想的なものにする。性ホルモン、抗ホルモン、性ホルモン作用薬、ステロイド−ホルモン抑制剤／拮抗剤（部分的又は全体）又は選択的エストロゲン受容体変調剤（ＳＥＲＭＳ）又はその組み合わせ体を備えるその他の組成物を脈管構造に局部的に供給することは、狭窄症、再狭窄症及びアテローム性動脈硬化症のような血管の病気を防止し且つ治療することを可能にする。
【００１９】
局部的供給システムは、全体として、局部的供給装置と、上述した効果的な組成物の少なくとも１つとを備えている。組成物は、組織、管状器官、血管、冠状又は末梢器官並びに筋肉（心筋、骨格筋又は平滑筋）に対し局部的に供給することができる。組成物は、また血管、血管壁又は筋肉内に直接、注入することもできる。
【００２０】
局部的供給装置の例は、非限定的に、ステント及びカテーテルを含む。本発明の１つの実施の形態において、局部的供給システムは、上述した組成物を生体器官の体部の局所に供給するステントである。図１には、中空部材である、ステント１０が図示されており、該中空部材は、管状構造の内腔内に位置し且つ、無傷ではあるが、収縮した内腔を支持し且つ、その内腔の開通性を保証する。ステントは、ステンレス鋼又は任意のその他の適宜な材料で出来たものとすることができる。上述したような効果的な組成物はステントを被覆し又はステントに施される。図２には、組成物１２で被覆したステント１０の一部分が断面図で示されている。ステントは、血管形成法を行った後、動脈内に止まるため、該ステントは、その面１０の外側から該ステントが影響を及ぼすことのできる隣接するアテローム性動脈硬化症患者の斑内に組成物１２がゆっくりと拡散するのを可能にする。この拡散率は、投与される化合物の分子量に従って変化する。また、ステントの構造及び該ステントに施された被覆の型式も拡散率に影響を与える。
【００２１】
別の実施の形態において、効果的な化合物は、注入カテーテルに、より具体的には、バルーン注入カテーテル１４に施される。図３及び図４に示すように、バルーン注入カテーテル１４は、上述した組成物を注入するための注入ポート１８を有するチャンバ１６の追加的な特徴を除いて、バルーン血管形成法のものと同様である。図５には、生体器官の影響を受けた領域２０内に注入された後のバルーン注入カテーテル１４の断面図が図示されている。ホルモンは、これらの注入ポート１８を介して斑、血管壁又は組織２２内に直接、注入することができる。注入カテーテルが化合物を斑２２内に注入するならば、組成物は、注入後、直ちに解放する。従って、注入カテーテルを除去したならば、残りの組成物が解放されることはない。
【００２２】
これらの化合物を影響を受けた領域に供給するため、血管造影カテーテル、血管形成カテーテル、供給及び注入用カテーテルを使用することもできる。これらの装置を使用すれば、上述した組成物は、移植片、伏在静脈移植片、動脈移植片、合成移植片、インプラント、人工装具、又は体内人工装具、同種又は異種移植片（ｚｅｎｏ  ｇｒａｆｔ）、心筋、骨格筋又は平滑筋体構造を含む多様な身体構造に局部的に供給することができる。
局部的供給装置に対する効果的な組成物の付与
好ましくは、ステント又は供給装置の各々に対し効果的な組成物を約１０μｇから約３０００μｇまで施すことができるようにする。より好ましくは、ステント又は供給装置の各々に対し効果的な組成物を約２５μｇから約２０００μｇまで施すことができ、また、最も好ましくは、ステント又は供給装置の各々に対し効果的な組成物を約５０μｇから約１０００μｇまで施すことができるようにする。これらの投与量は、単に好ましい範囲に過ぎないため、限定的であるものと解釈すべきではない。効果的な投与量は、大幅に変更可能である。狭窄症又は再狭窄症となった血管を通る循環を回復し且つ（又は）、影響を受けた領域の狭小化を緩和する任意の投与量が本発明にて使用するのに許容できる。その結果、好ましい範囲を遥かに上廻る投与量が許容可能である。効果的な化合物をステントに結合するための方法は、また、効果的な化合物をゆっくりと又は迅速に解放することも可能にする。効果的な化合物をゆっくりと解放することは、１０年もかかるようにしてもよい。最も好ましくは、血管及び（又は）影響を受けた領域の狭小部を通る循環が回復され且つ（又は）、影響を受けた領域の狭小化が緩和されるように、効果的な化合物がステント又は供給装置から解放するのを許容する任意の時間、解放するようにすることが許容できる。ステント又はその他の局部的供給装置に対しこれらの効果的な化合物を施すことは、多数の異なる方法にて行うことができる。
【００２３】
第一に、化合物は、例えば、共有結合接着法によって供給装置に機械的に又は電気機械的に接着させることができる。かかる物理的付与法を使用するとき、化合物は、局部的供給システムが形成される金属又はその他の適宜な物質内に直接、植え込まれる。
【００２４】
第二に、化学剤被覆／接着過程を使用して効果的な組成物を施し、これにより適宜な薬理学剤、媒体又は担体の層が化合物を取り込むようにすることができる。このようにして、既に局部的供給装置に存在する生物学的又は薬理学的被覆は、上述した化合物を被覆するための基盤として機能する。基盤の例は、非限定的に、炭化ケイ素、炭素、ダイヤモンド又は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、ヒアルロン酸（ｈｙｌａｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）又はポリアクトン（ｐｏｌｙａｃｔｏｎｅ）のようなダイヤモンド様被覆を含む。その他の適宜な合成薬理学剤は、非限定的に、ホスホリルコリン、ポリウレタン、セグメント化したポリウレタン、ポリ−Ｌ−乳酸、セルロースエステル、ポリエチレングリコール及びポリ燐酸塩エステルを含む。自然に生じる媒体又は担体は、コラーゲン、ラミネン（ｌａｍｉｎｅｎ）、へパリン、フィブリン、及びセルロースに吸収されるその他の自然に生じる物質を含む。ステント又はその他の装置に化学剤被覆を使用することは、化合物又は性ホルモンが担体、媒体又は剤からゆっくりと解放されるのを許容する点にて特に有利である。このことは、影響を受けた体部分が化合物の効果的な作用を受ける時間を長くすることになる。これらの担体又は媒体が装置の材料及びこれらの担体及び媒体の固有の構造と相互作用する仕方は、拡散障壁を提供し、これにより取り込んだ化合物又は性ホルモンの解放を制御することになる。換言すれば、効果的な化合物がステント又は供給装置に化学的に接合する仕方は、化合物の遅い又は迅速な供給を制御することができる。
【００２５】
上述したエストロゲン及びその他の効果的な組成物は、共働的治療法を施すためその他の薬剤又は化合物に被覆し又はこれらに供給することができる。その他の適宜な薬剤及び化合物の例は、抗体、オリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンス・オリゴヌクレオチド）、抗増殖剤、抗がん剤又は抗微小管剤（例えば、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、抗増殖剤、成長因子、遺伝子、アンチセンス又は抗血栓症剤又は協働可能に作用して一次ホルモン又は化合物の効果を増大させる任意のその他の化学的又は生物学的化合物を含む。例えば、ステントの被覆は、これらの材料を吸収し且つ解放し、これにより、薬剤の投与を制御するための不活性な補給箇所を提供する。薬剤の装填は、例えば、ポリマーマトリックスの水和化／膨潤により薬剤溶液が被覆内に拡散することを介して行うことができる。
実施例１
１つの好ましい実施例において、粉体状又は液体エストロゲンをエタノールのような担体と混合させ、溶液又はゲルを形成する。次に、当該技術分野で周知の化学剤被覆方法を使用してエストロゲンゲルをステンレス鋼ステントに施す。その後、被覆したステントをアテローム性動脈硬化症の人の動脈内腔に挿入する。換言すれば、被覆したステントは、不調和な壁内斑が生じた動脈内に挿入する。被覆内のエストロゲンは、ゆっくりと斑内に拡散し且つ、斑に浸透し、これによりこの血管の病気を治療する。
実施例２
別の実施例において、低及び高投与量の１７Ｂ−エストラジオール溶離ステントを１８の豚の冠状動脈内における対照ステントとランダムな仕方で比較した。６匹の豚の各動脈は、対照カテーテル、低投与量、又は高投与量１７−エストラジオール溶離ステントにてランダムにステントを装着した。全ての動物は、３０日で組織形態分析のため犠牲にした。
【００２６】
動物の準備
動物の保護及び使用に関する米国国立衛生研究所及びアメリカ心臓協会の指針に従った実験及び動物の保護は、ワシントン病院センターにおける動物の保護及び使用協会の委員会の承認を受けた。体重３５−４５ｋｇである、国産の若い豚６匹を使用した。これら動物は、実験の前日から犠牲にする日迄、アセチルサリチル酸を３５０ｍｇ、及び実験３日前から犠牲にする日迄、クロピドグレル７５ｍｇを前投薬した。豚は、筋肉内注射によってケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（２ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせで鎮静させた。豚には、ペントバルビタール（１０−３０ｍｇ／ｋｇＩＶ）を与え、その後、挿管し且つ、酸素（２Ｌ／分）及びイソフルレン１％（１．５Ｌ／分）にて通気した。外科的に切開することにより右頚動脈内に８Ｆ導入シースを挿入した。ヘパリン（１５０単位／ｋｇ）を動脈内に投与した。この処置法を行う間中、心拍数、血圧及び心電図を監視した。
【００２７】
１７Ｂ−エストラジオールをステントに装填する手順
１７Ｂ−エストラジオール粉体（エタノール（５．０ｍｌ）中に溶解した１００ｍｇ、ミズーリ州、セントルイスのシグマ（ｓｉｇｍａ））の２投与量をホスホリルコリン（ＰＣ）被覆したステンレス鋼ステント（英国、サリー、バイオコンパーティブル（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ）リミテッドのバイオディブＹｓｉｏ（登録商標名）ＤＤステント（３．０ｍｍｘ１８ｍｍ））に含浸させた。ステントを、５分間、エストラジオール溶液中に浸漬させ、次に、更に５分間、室温にて乾燥させた。高投与量ステントの場合、１０μｌの溶液アリコットをステントにピペットで移し、瞬間に拡げ且つ、ステント内に拡散させた。１分間乾燥させた後、このステップを繰り返し、ステントを、植込む前、１０分間、乾燥させた。生体外研究の結果、低投与量ステントの場合、６７μｇ（範囲：５１−８８μｇ）及び高投与量ステントの場合、２４０μｇ（範囲：２２９−２５４μｇ）のエストラジオールの投与量を３．０ｘ１８ｍｍステントに装填することが可能であることが分かる。
【００２８】
ステントの展開
冠状血管内にニトログリセリン（２００μｇ）を投与した後、冠状血管形成を行ない、映画フィルム（コネチカット州、シェルトンのフリップス心臓診断装置）にて記録した。高圧膨張（１２−１４大気圧ｘ３０秒）を使用し、各型式のステントの１つを各動物の全部の３つの冠状血管内でランダムに展開させ、各豚の異なる動脈内で３つの異なる型式のステントが展開されるようにした。実験者は目隠しをし、展開したステントの型式が分からないようにした。ステントと動脈との比は１：１．３から１：１．２の範囲に保った。全ての動物は、ステント装着の処置に耐え、３０日迄生存し、その後、豚を犠牲にし、心臓を灌流−固定した。
【００２９】
定量的組織形態の解析
組織病理学者は、目隠しをし、各動脈内のステントの型式が分からないようにした。染色した冠状動脈の断面を異染性染料（ニュージャージー州、０７０１２、クリフトン、８２インダストリアル・ファーストのエンジニア・サイエンティフィック（Ｅｎｇ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）インコーポレーテッドの凍結断面用のスタットステイン（Ｓｔａｔ  Ｓｔａｉｎ  ｆｏｒ  Ｆｒｏｚｅｎ  Ｓｅｃｔｉｏｎｓ））にて染色した。外部の弾性薄膜を追跡することにより、面積の測定値が得られた（血管面積、ＶＡ、ｍｍ2）、ステントライン（ステントの突張り面積、ｍｍ2）、内腔周縁（内腔面積、ＬＡ、ｍｍ2）及び新内膜の周縁（内膜面積、ＩＡ、ｍｍ2）。血管の損傷の評点は、コルノスキィ（Ｋｏｒｎｏｗｓｋｉ）らが記述した方法により決定した。内皮化の評点は、内皮細胞によって覆われる内膜表面の率に基づくものとする。１＋は、内膜表面の１／４以下が内皮細胞によって覆われている状態、２＋は、１／４以上から３／４以下が覆われている状態、３＋は、３／４から内膜表面が完全に覆われている状態である。
【００３０】
統計学的解析
ＡＮＯＶＡを使用する治療グループ間の差を決定するため、後でボンフェローニ分析法を使用して、データ（平均値±標準偏差）を解析した。平均値を０．０５以下のｐ−値と比較することは、統計学的に有意義であると考えられた。
【００３１】
対照ステントと比較したとき、高投与量ステントの内膜面積は４０％減少した（高投与量ステント対対照ステントの場合、２．５４±１．０ｍｍ2対４．１３±１．１ｍｍ2であり、ｐ＜０．０５である。表１参照。）。また、対照ステントと比較して高投与量グループのＩＡ／損傷の評点の比が小さくなった（高投与量ステント対対照ステントの場合、１．３２±０．４０ｍｍ2対１．９６±０．３２ｍｍ2、ｐ＜０．０１である。表１参照。）。図７ａ）には、３０日における対照ステントを装着した部分の組織学的外観が示してある。図７ｂ）には、３０日における低投与量ステントを装着した部分の組織学的外観が示してあり、図７ｃ）には、３０日における高投与量ステントを装着した部分の組織学的外観が示してある。３つの全てのグループにて、内皮により３／４以上から完全に覆われる状態が観察された（内皮化評点＝３＋）。全てのステントグループにて３＋の内皮化の評点が観察された。
【００３２】
これは、１７Ｂ−エストラジオール溶離ステントがステント内再狭窄症の豚のモデルにて内皮化の再生に影響を与えずに、内膜の増殖を減少させることを示す最初の研究である。エストロゲンで被覆したステントは、ステント内再狭窄症を防止し且つ治療する。
【００３３】
内皮の修復に影響を与えずに、新内膜増殖を抑制する可能性を持ったエストロゲンの基本的な抗じゅく腫形成の性質は、エストロゲンをステントに供給するのに理想的な化合物にするものと考えられる。以前の研究の結果、エストロゲンを１回、冠状血管内に注入すれば、血管形成後、豚の平滑筋の細胞増殖を阻止することができることが分かっている。
【００３４】
再狭窄症の異常生理学は、新内膜の過形成及び好ましくない血管の形態変化を伴う。低投与量１７Ｂ−エストラジオールステントは、内膜面積が減少する傾向のみを実証するが、高投与量の１７Ｂ−エストラジオールステントは、対照ステントと比較して約４０％だけ、新内膜の増殖応答性を顕著に抑制する。
【００３５】
短療法のような、再狭窄症に対する現在の療法の主たる難点の１つは、後でステント血栓症が生じることである。再内皮化が遅れ、持続的に血栓が生ずる冠状血管の面となることは、この副作用の最も妥当な説明であろう。対照ステントと比較して、低又は高投与量ステントが装着された動脈内で内皮細胞の再生が抑制されるとの証拠は何もない。
【００３６】
これら２つの事実は、エストロゲンの全身的投与量が比較的少ないときに観察されたものである。全身的投与量は、通常、高投与量ステントに装填されるエストロゲンの全投与量の２−３倍以上である、２５−３０μｇ／ｋｇの範囲にある。実際、多くの臨床的研究では、男性及び女性の双方に高投与量を急激に投与した（全身的に又は冠状血管内に）が、不都合な効果は生じなかった。高投与量の全部（２６４μｇ）が１回の投与分としてステントから全身的循環に溶離すると仮定しても、副作用は何ら予想されないであろう。内皮の再生を妨害せずに再狭窄症を抑制するため比較的低投与量のエストロゲンをステントに直接、供給することは、放射線療法及び多分、局部的に投与されるその他の抗増殖性薬剤に卓越する理論上大きな利点を表わすことになる。
【００３７】
従って、このことは、エストロゲンを含浸させたステントが再内皮化を妨害することなく、ステントの植込みに対する内膜の増殖応答を減少させることを実証する。１７Ｂ−エストラジオールは、男性及び女性双方の細胞内で生長する循環ホルモンであるから、この比較的低い全身的投与量にて、新たな心臓の疾患、小血管を治療し且つ、病気を拡散するための簡単で非毒性の療法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明を具体化するステントの斜視図である。
【図２】図１の線２ー２に沿った断面図である。
【図３】本発明を具体化するバルーン注入カテーテルの斜視図である。
【図４】図３の線４ー４に沿った断面図である。
【図５】カテーテルが生体器官の影響を受けた領域内に挿入された、図５の線５ー５に沿った断面図である。
【図６】図１の線６ー６に沿った断面図である。
【図７】内膜の増殖を示す、ａ）対照ステント、ｂ）低投与量の１７−Ｂエストラディオールステント、ｃ）高投与量の１７−Ｂエストラディオールステントを導入した３０日における組織構造断面の顕微鏡写真を説明する表である。
【図８】実施例２にて実施した研究に対する投与量のデータを示す表である。
【図９】ステント当たりの投与量及び単位面積当たりの投与量に対する平均値及び標準偏差を示す表である。
【図１０】単位面積当たりの平均投与量にステンとの表面積を掛けることにより推定した、各種のステントの設計に対するステント当たりの全投与量の表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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