(57)【要約】本発明は、  一般式Ｉ：［式中、糖１は１−ＯＨ−位で官能化されたモノサッカリドであり、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル基を表し、ｎは２、３または４を表し、Ｘは−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表し、かつＬは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭素鎖を表し、これは場合により種々の基により中断されているかまたは置換されている］のペルアシル化１−Ｏ−グリコシドまたはその塩を製造する方法に関する。本発明による方法は、安価な出発材料から出発し、良好な収率を提供し、１−Ｏ−官能化側鎖を有するペルアシル化サッカリドを大量生産により製造することを可能にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2005504024.tif 000005
［式中、糖１は１−ＯＨ−位で官能化されたモノサッカリドであり、
Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル基を表し、
ｎは２、３または４を表し、
Ｘは−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表し、かつ
Ｌは直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭素鎖を表し、これは場合により酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜３個、フェニレン基１〜２個、フェニレンオキシ基１〜２個、フェニレンジオキシ基１〜２個、チオフェン基、ピリミジン基またはピリジン基により中断されているか、および／または場合によりフェニル基１〜３個、カルボキシル基１〜３個、ヒドロキシ基１〜５個、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基１〜５個、アミノ基１〜３個、ＣＦ３−基１〜３個またはフッ素原子１〜１０個により置換されている］のペルアシル化１−Ｏ−グリコシドまたはその塩を製造する方法において、一般式ＩＩ
【化２】
2005504024.tif 000006
［式中、糖１、Ｒおよびｎは前記のものを表す］のペルアシル化１−ＯＨ−糖を、一般式（ＩＩＩ）
Ｎｕ−Ｌ−Ｘ−Ｓｇ              （ＩＩＩ）
［式中、Ｎｕは脱離基を表し、ＬおよびＸは前記のものを表し、Ｓｇは保護基を表す］のアルキル化剤と、有機溶剤中で、塩基および場合により相間移動触媒の存在において、温度０〜５０℃で反応させ、引き続き保護基を脱離し、得られた反応生成物を場合により塩に変換することを特徴とする、ペルアシル化１−Ｏ−グリコシドまたはその塩の製法。
【請求項２】
一般式ＩＩのペルアシル化１−ＯＨ−糖として、炭素原子５〜６個を有するペルアシル化モノサッカリドまたはそのデスオキシ−化合物を使用する、請求項１記載の製法。
【請求項３】
一般式ＩＩのペルアシル化１−ＯＨ−糖として、ペルアシル化グルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノース、キシロース、フコースまたはラムノースを使用する、請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
一般式ＩＩＩのアルキル化剤として、脱離基が基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７を表すものを使用する、請求項１から３までのいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
一般式ＩＩＩのアルキル化剤として、基Ｌが
【化３】
2005504024.tif 000007
［式中、γは糖への結合位を表し、δは基Ｘに対する結合位である］を表すものを使用する、請求項１から４までのいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
有機溶剤として、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエトキシメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、ＣＦ3−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、メチル−ｔ−ブチルーテル（ＭＴＢ）、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはこれらの混合物を使用する、請求項１から５までのいずれか１項記載の製法。
【請求項７】
相間移動触媒として四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテルを使用し、有利には四級アンモニウム塩を使用する、請求項１から６までのいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
塩基として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、または炭酸セシウムと炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムとからなる混合物を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
塩基を固体または液体の形で添加する、請求項１から７までのいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
カルボキシメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース
カルボキシメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−マンノピラノース
カルボキシメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−マンノピラノース
である、請求項１による化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求項に詳細に記載されている、一般式Ｉのペルアシル化１−Ｏ−グリコシドの新規製法に関する。本発明による方法は、安価な出発材料から出発し、良好な収率を提供し、１−Ｏ−官能化側鎖を有するペルアシル化サッカリドを大量生産により製造することを可能にする。
【０００２】
ペルアシル化サッカリド誘導体は合成化学における、重要な中間生成物である。特に、多くの高い性能の、および選択的な薬品は糖基を有しているために、医薬品化学はこの種の構成成分を非常にしばしば使用する。こうして、例えばJournal of Drug Targeting １９９５、第３巻、第１１１〜１２７頁にはいわゆる“グリコターゲッティング”の使用が記載されている。いわゆる“マルチアンテナリー・シュガー・チェインズ（multi-antennary sugar chains）”はChemistry Letters １９９８、第８２３頁に記載されている。糖単位のクラスター化により、細胞−細胞相互作用において炭水化物−レセプター−相互作用は著しく改善される。アシアログリコプロテイン・レセプターへの高い親和性を有するガラクトシドの合成は、J. Med. Chem. １９９５、３８、第１５３８頁に開示されている（Int. J. Peptide Protein Res. 43, 1994, p 477）。ここでは、官能化側鎖を有する誘導体化ガラクトースが製造されていて、これは最後に種々の異なる分子に結合させることができる。グリコバイオロジーをベースとする、サッカリドの使用に関する良好な概要はAcc. Chem. Res. 1995, 321に記載されている。ルイス×偽薬（LewisX Mimetika）の合成のためにも（Tet. Lett. Vol. 31, 5503）、官能化モノサッカリドが前駆物質として使用されている（JACS 1996, 118, 6826も参照）。
【０００３】
性能の優れた医薬品のための中間体としての誘導体化モノサッカリドの使用はCurrent Medicinal Chemistry, 1995, 1, 392に良好に記載されている。ペルベンジル化−１−ＯＨ−糖−誘導体（ガラクトース、グルコース）は心臓活性グリコシド（ジギトキシン−複合体）の合成にも使用される。１−Ｏ−グリコシド化はここではトリクロロアセトイミデートおよびＢＦ３−触媒を介して行われる（J. Med. Chem. 1986, 29, p1945）。不動態化糖リガンドの製造（例えば、ＨＳＡへの結合）のためには官能化し、保護したモノサッカリドを使用する（Chemical Society Reviews 1995, p 413）。
【０００４】
１−Ｏ−グリコシド化反応を介して付加的に官能性を糖分子に導入することは、合成のグループにとっての目的である。ここでは、特に末端位ＣＯＯＨ基、アミノ基またはＯＨ基は、後続の工程において更に変換することができるために、重要である。
【０００５】
１−Ｏ−グリコシドの製造は、多くの場合従来の方法、例えばKoenigs-Knorr, Helferich による方法、またはR.R. Schmidtにより記載されたトリクロロアセトイミデート法で行われる［W. Koenigs und E. Knorr, Ber. dtsch. chem. Ges. 34 (1901) 957; B. Helferich und J. Goendeler, Ber. dtsch. Chem. Ges. 73, (1940) 532; B. Helferich, W. Piel und F.Eckstein, Chem. Ber. 94 (1961), 491; B. Helferich und W.M. Mueller, Chem. Ber. 1970, 103, 3350; G. Wulff., G. Roehle und W. Krueger, Ang. Chem. Internat. Edn., 1970, 9, 455; J.M. Berry und G.G.S. Duthon, Canad. J. Chem. 1972, 50, 1424; R.R. Schmidt, Angew. Chem. 1986, 98. 213］。
【０００６】
これらの全ての方法は、１−ヒドロキシル基を最終的に脱離基として働く反応性の形に変換する、ということが共通している。ルイス酸触媒（一部では化学量論量）の存在で、アルコールとの本来の反応を行い１−Ｏ−グリコシドになる。この種の反応に関しては、多くの例が、文献中に存在する。
【０００７】
こうして、免疫刺激剤のＫＲＮ−７０００（Kirin Brewery）の製造の際には、テトラ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−ブロミドと、ヒドロキシル基がジヒドロキシ−アミド−Ｃ−鎖の末端にある第一アルコールとの縮合が（ＤＭＦ／トルエン中、ルイス酸触媒下）中心工程である（Drug of the Future 1997, 22(2), p185）。日本の特許ＪＰ９５−５１７６４は、トリメチルシリルブロミド／亜鉛トリフレート−触媒の存在下での１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノースとポリオキシエチレン−３０−フィトステロール（BPS-30, NIKKO Chem., Japan）との反応を記載している。Bull. Chem. Soc. 1982, 55(4), p 1092-6には、ジクロロメタン中での四塩化チタン−触媒下でのペルベンジル−糖の１−Ｏ−グリコシド化が記載されている。
【０００８】
Liebigs Ann. Org. Bioorg. Chem.; EN; 9; 1995; 1673-1680は３,４,５−トリスベンジルオキシ−２−ベンジルオキシメチル−６−（２−ヘキサデシルオキシエトキシ）−テトラヒドロピランの製造を記載している。２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースから出発して、１−Ｏ−グリコシド化を、Ｂｕ４ＮＢｒ、ＣｏＢｒ２、Ｍｅ３ＳｉＢｒおよびモレキュラーシーブの使用下に、塩化メチレン中で６０時間かけて実施する。
【０００９】
メチルエステルとして保護された末端位カルボキシル基を含有する、テトラベンジル誘導体はCarbohydr. Res.; EN; 230; 1; 1992; 117に記載されている。その後、カルボキシル基を遊離し、更に反応させる。グリコシド化のためにはジクロロメタン中の炭酸銀を使用する。高価な炭酸銀の使用は、配合量を制限し、経済的な規模の拡大はほとんど不可能である。同じ問題はTetrahedron Lett. 30, 44, 1989, p 6019中にも記載されている、以降の化合物にも当てはまる。ここでは、ニトロメタン中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシル−ブロミドを２−ベンジルオキシエタノールと、シアン化水銀を用いて、１−Ｏ−グリコシドに変換する。シアン化水銀のパイロットプラント装置中での使用は問題があり、環境政策的観点からも回避すべきである。
【００１０】
最近になって記載されている高装入量のスクリーニング（Hochdurchsatz-Screening）のための物質ライブラリー（Substanzbibliotheken）は非常にしばしばサッカリドを使用する（Angew. Chemie 1995, 107, 2912）。ここでは、例えば自動合成において変換されうる官能基、例えば−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２を有する糖構成成分が、保護された形で存在しなければならないということが目的である。このために使用される構成成分は、Lockhoff, Angew. Chem. 1998, 110(24), P 3634に記載されている。特にペルベンジル−グルコースの１−Ｏ−酢酸はここでは重要である。この製造は２工程で、トリクロロアセトイミデートを介して、ＴＨＦ中ＢＦ３−触媒の存在でのヒドロキシ酢酸エチルエステルとの反応、および引き続くＭｅＯＨ／ＴＨＦ中でのＮａＯＨでの鹸化により行われる。しかしながら、２工程にわたっての全収率は僅かに５９％である。
【００１１】
同じ刊行物中には、ペルベンジル化グルコースの１−Ｏ−（アミノエチル）−グルコシドの製造も記載されている。この変換は、同様にトリクロロアセトイミデートから出発し、ＴＨＦ中でＢＦ３−触媒の存在でのＮ−ホルミルアミノエタノールとの反応および引き続きＭｅＯＨ／ＴＨＦ中での鹸化により行われる。全収率はここでも比較的低く、僅かに４５％である。
【００１２】
ペルベンジルキシロースの１−Ｏ−（アミノエチル）−誘導体は、Carbohydrate Research 1997, 298, p 173中に中間生成物として記載されている。しかしながら、この合成は、キシロースの１−ブロム−ペルアセテートから出発するので非常に長時間かかる。本来の１−Ｏ−グリコシド化は１−フェニルチオエーテルを介して行われ、これは２−アジドエタノールとＤＭＴＳＴ−触媒（＝ジメチル（メチルチオ）−スルホニウム−トリフレート）の存在下にジクロロメタン中で変換される（全工程数：７）。総収率が４０％を下回るので産業上の適用には好適でない。
【００１３】
R.R. Schmidt （Angew. Chem. 1986, 98, p 213-236）による概要的な文献は１−ＯＨ−ペルベンジル−グルコースおよび−リボースと２−ハロゲンエステルおよびトリフレートとの直接的な反応を記載している。塩基としてはＴＨＦまたはベンゼン中の水素化ナトリウムを使用しており（Chem. Ber. 1982, 115）、収率は４０〜５５％の間である。ジオキサン中の水素化ナトリウムまたはＴＨＦ中のカリウム−ｔ−ブチラートの使用も（両方とも室温）トリフレートでの１−Ｏ−アルキル化のために記載されている（Angew. Chem. 1986, 98, p 218）。厳密に維持しなければならない無水の反応条件はこの種のアルキル化の規模の拡大の際に、大きな障害を形成する。
【００１４】
従来公知の全ての方法は、この方法の規模の拡大を容易にすることができないという大きな欠点を有する。１−Ｏ−グリコシド化におけるルイス酸の使用並びに１−Ｏ−アルキル化における水素化ナトリウムの使用は常に無水の反応条件を必要とし、このことは大量での配合の際には常に困難を伴う。反応助剤（Ｈｇ／シアニド／等）の後処理および廃棄物処理も多くの場合問題である。
【００１５】
従って、本発明の課題は、１−Ｏ−官能化側鎖を有するペルアシル化サッカリドを大量に、安価にかつ環境を汚染せずに製造することのできる方法を提供することである。
【００１６】
本発明の課題は、一般式Ｉ
【００１７】
【化１】
2005504024.tif 000002
のペルアシル化１−Ｏ−グリコシドを製造することのできる、請求項に記載された方法により解決する。本発明の定義によれば、一般式Ｉ中の糖１は１−ＯＨ−位で官能化されたモノサッカリドであり、この際１つまたはそれ以上のＯＨ基の代わりにＨ−原子を有する、デスオキシ糖であってもよい。本発明の有利な実施形においては、一般式Ｉ中の糖は炭素原子５または６個を有するモノサッカリド、例えばグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノースまたはキシロースまたはこれらのデスオキシ糖、例えば６−デスオキシガラクトース（フコース）または６−デスオキシ−マンノース（ラムノース）を表す。
【００１８】
基−ＣＯＲは、アシル基を表し、これは使用するモノサッカリドまたはそのデスオキシ型に依存して少なくとも２個存在し、ジ−、トリ−またはポリサッカリドの使用の際には相応して複数存在する。基Ｒとしては脂肪族または芳香族基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはフェニルを考慮することができる。
【００１９】
基Ｘは、−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表す。すなわち、本発明方法の結果において、一般式Ｉのアルコール、カルボン酸またはアミンが得られる。
【００２０】
基Ｌは、直鎖、分枝鎖、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０−炭素鎖を表し、これは場合により酸素原子１〜１０個、硫黄原子１〜３個、フェニレン基１〜２個、フェニレンオキシ基１〜２個、フェニレンジオキシ基１〜２個、チオフェン基、ピリミジン基またはピリジン基により中断されているか、および／または場合によりフェニル基１〜３個、カルボキシル基１〜３個、ヒドロキシ基１〜５個、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル基１〜５個、アミノ基１〜３個、ＣＦ３−基１〜３個またはフッ素原子１〜１０個により置換されている。本発明の意味において、有利な基Ｌは、
【００２１】
【化２】
2005504024.tif 000003
［式中、γは糖への結合位を表し、δは基Ｘに対する結合位である］である。リンカーＬが−ＣＨ２−基であるのが特に有利である。
【００２２】
一般式Ｉのペルアシル化１−Ｏ−グリコシドを製造するためには、一般式ＩＩ
【００２３】
【化３】
2005504024.tif 000004
［式中、糖、Ｒおよびｎは前記のものを表す］のペルアシル化１−ＯＨ−糖を有機溶剤中にとかし、一般式ＩＩＩ
Ｎｕ−Ｌ−Ｘ−Ｓｇ              （ＩＩＩ）
［式中、Ｎｕは脱離基を表し、ＬおよびＸは前記のものを表し、Ｓｇは保護基を表す］のアルキル化剤と、塩基および場合により相間移動触媒の存在において反応させる。脱離基としては一般式ＩＩＩのアルキル化剤中に例えば基、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＯＳＯ２Ｃ４Ｆ９または−ＯＳＯ２Ｃ８Ｆ１７を含有していてよい。
【００２４】
保護基Ｓｇとは、それぞれＸが基−ＣＯＯ−または−ＮＨ−を表すかにより、通常の酸保護基またはアミン保護基である。これらの保護基は当業者には十分に熟知されている（Protective Groups in Organic Syntheses, Second Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991）。
【００２５】
本発明による反応を、温度０〜５０℃、有利に０℃〜室温で実施することができる。反応時間は１０分間〜２４時間、有利に２０分間〜１２時間である。
【００２６】
塩基は固体の形で、有利には微細に粉末とし、または液体で添加する。有利な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、１,８−ジアザビシクロ−［５.４.０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、カリウム−ｔ−ブトキシドおよびナトリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムと炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムとからの混合物を使用する。
【００２７】
本発明によるアルキル化法における有機溶剤としては、例えばアセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ホルムアミド、ヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサン、ＣＦ3−ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、メチル−ｔ−ブチルーテル（ＭＴＢ）、ジメチルスルホキシド、スルホランまたはこれらの混合物を使用する。
【００２８】
本発明方法において相間移動触媒としては、この目的のために公知の四級アンモニウム塩またはホスホニウム塩またはクラウンエーテル、例えば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６を使用する。カチオンに４つの同じまたは異なる炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択された炭化水素基、を有する四級アンモニウム塩が有利である。有機溶剤中にアルキル化試薬の良好な溶解性を達成するために、カチオン上の炭化水素基は十分に大きくなくてはならない。Ｎ（ブチル）４＋−Ｃｌ−、Ｎ（ブチル）４＋−ＨＳＯ４−が特に有利であるが、Ｎ（メチル）４＋−Ｃｌ−も有利に使用される。
【００２９】
変換の終了後、反応混合物の後処理はなお保護されている最終生成物の単離、および引き続き一般式Ｉの最終生成物への保護基の通常の脱離により実施することができる。しかしながら、なお保護されている最終生成物を単離することなく溶剤を除去し、残分を新たに保護基の脱離に好適な溶剤中に取り込み、ここで脱離を実施するのが有利である。保護基の脱離および酸−、アミノ−またはヒドロキシ基の再生のための方法は、当業者には十分に公知である。
【００３０】
例えば、保護基Ｓｇはカルボキシル基の酸プロトンをブロックする酸保護基、すなわちメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、こうして酸は通常アルカリ性加水分解により再生される。しかしながら、本発明の方法においては、アルコール性ヒドロキシ基は同様にエステルとしても保護される。カルボン酸のための保護基としてはアリル基およびシリル基の他にベンジル基も提供可能である。これらの保護基は接触水素添加により容易に除去することができる。その際、触媒としては活性炭上のパラジウム（１０％）が有利である。
【００３１】
（Ｌ中の）ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジル−、４−メトキシベンジル−、４−ニトロベンジル−、トリチル−、ジフェニルメチル−、トリメチルシリル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニル−ｔ−ブチルシリル基を挙げることができる。
【００３２】
ヒドロキシ基は、例えばＴＨＰ−エーテル、α−アルコキシエチルエーテル、ＭＥＭ−エーテルとして、または芳香族または脂肪族カルボン酸、例えば酢酸または安息香酸とのエステルとして、存在していてもよい。ポリオールの場合、ヒドロキシ基は、例えばアセトン、アセトアルデヒド、シクロヘキサノンまたはベンズアルデヒドとのケタールの形で保護されていてもよい。ヒドロキシ保護基は当業者に公知の文献法により、例えば水素添加分解、エーテルおよびケタールの酸処理、エステルのアルカリ処理またはシリル保護基のフッ化物での処理により遊離することができる（参照、例えば,Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991）。
【００３３】
ＮＨ２−基は種々の方法で保護され、かつ再び遊離される。Ｎ−トリフルオロアセチル誘導体は水中で炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムにより［H. Newman, J. Org. Chem., 30:287 (1965), M. A. Schwartz et al., J. Am. Chem. Soc., 95 G12(1973) ］または単にアンモニア溶液により［M. Imazawa und F. Eckstein, J. Org. Chem., 44:2039 (1979)］切断される。同様にｔ−ブチルオキシカルボニル誘導体も緩和な切断である：これはトリフルオロ酢酸との攪拌で十分である［B. F. Lundt et al., J. Org. Chem., 43:2285 (1978)］。水添分解または還元により切断すべきＮＨ２−保護基の群は非常に大きい：Ｎ−ベンジル基は水素／Ｐｄ−Ｃを用いて容易に切断することができ［W. H. Hartung und R. Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)］、このことはトリチル基［L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc., 78:1359 (1956)］にも、かつベンジルオキシカルボニル基［M. Bergmann und. L. Zervas Ber. 65:1192 (1932)］にも当てはまる。シリル誘導体のうちでもフッ素イオンで脱離することのできる、容易に脱離可能なｔ−ブチルジフェニルシリル化合物［L. E. Overman et al., Tetrahedron Lett., 27:4391 (1986)］、例えば２−（トリメチルシリル）−エチルカルバメート［L. Grehn et al., Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 23:296 (1983)］および２−トリメチルシリルエタンスルホンアミド［R.S. Garigipati and S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53:4134 (1988)］を使用する。特に容易に切断可能な基は９−フルオレニルメチル−カルバメートである：切断はアミン、例えばピペリジン、モルホリン、４−ジメチルアミノピリジンで実施することができるが、テトラブチルアンモニウムフルオリドでも実施することができる［L. A. Carpino et al., J. Org. Chem., 55:1673 (1990); M. Ueki and M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28:6617 (1987)］。
【００３４】
得られた一般式Ｉの最終生成物（アミンまたはカルボン酸）の単離は、同様に常法で、当業者に十分に公知の方法で実施する。
【００３５】
例えば、酸保護基の場合、溶剤を加水分解反応から蒸発させ、残分を非プロトン溶剤中に取り込む。酸水溶液で酸性にすることにより、ｐＨ値を約２〜４に調節し、その後有機相を分離する。結晶化またはクロマトグラフィーにより、ペルアシル化１−Ｏ−グリコシドは獲得することができる。
【００３６】
所望の場合、得られた一般式Ｉの化合物は常法でその塩に変換することができる。
【００３７】
本発明の方法で達成することのできる、一般式Ｉの化合物の収率は良好である。公知技術と比較可能な公知化合物に関して、その収率は公知技術の収率を上回る。こうして、例えば（ＷＯ  ９６／３５７００）Koenigs-Knorrにより、酸化水銀および臭化水銀（ＩＩ）の影響下に、アセトブロモグルコースとグリコール酸メチルエステルとを反応させる際には、例えば１−Ｏ−メチルオキシカルボニルメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノースが収率６０％で得られる。遊離酸への鹸化は更に収率の低下と結びつく。ＥＰ８８２７３３号は同様にこれらの化合物の製造を記載しているが、収率に関する記載はない。本発明による方法では、酸は同様に２工程で得られる。しかしながら、ここでは収率は７８％である（本願の実施例２４）。
【００３８】
相応するベンジルオキシカルボニルメチル−２,３,４,６−Ｏ−テトラアセチル−ガラクトピラノースはＪＰ６−２７１５９７中に記載されている。
【００３９】
高い収率の他にも、本発明による方法は、安価な出発物質からはじめ、方法の規模の拡大も可能にし、かつ最終生成物の容易な単離を可能にした。
【００４０】
出発物質は市販の製品であるかまたは市販の前工程物質から容易に獲得することができる。こうして、テトラ−２,３,４,６−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラノースは、ペンタアセチル化合物からベンジルアミンでの部分的な加水分解により得ることができる（Organikum, 第４改訂版、VEB Deutscher Verlag dea Wissenschaften Berlin 1964,P376)。Fulkaにおいてはメチル−Ｄ−マンノ−ピラノシドおよびメチル−Ｄ−ガラクトピラノシドはカタログに挙げられた製品である。アシル化およびグリコシドの切断により、２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アシル−Ｄ−マンノースもしくは−ガラクトースを獲得することができる。
【００４１】
配列−メチルグリコシド−ペルアシル−メチルグリコシド−ペルアシル−１−ＯＨ−サッカリドを介して、ペントース（リボース、アラビノース）、ヘキソースおよびデスオキシヘキソース（ラムノース、フコース）のペルアシル−１−ＯＨ−誘導体が得られる。
【００４２】
本発明により製造した化合物は合成化学において価値の高い中間生成物である。こうして、この化合物は例えば炭水化物デンドリマーの製造のために、ＮＭＲ−造影剤の合成のために、および医薬品中に糖基を導入するために使用することができる。
【００４３】
本発明による方法を、以下に実施例につき詳細に説明する。
【００４４】
例１
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジオキサン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７０ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末炭酸カリウム８２.９３ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸ベンジルエステル３４.３６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、溶液が水素をもはや取り込まなくなるまで水素添加する。触媒を濾別し、エタノールで後洗浄し、合した溶液を真空下に蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００４５】
収率：無色高粘性油状物質３４.５ｇ（理論値の８５％、２工程にわたって）。
【００４６】
元素分析：
計算値：Ｃ  ４７.２９    Ｈ  ５.４６
実測値：Ｃ  ４７.３８    Ｈ  ５.５５。
【００４７】
例２
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
１,２−ジメトキシエタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−マンノピラノース５９.６６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末炭酸ナトリウム６３、５９ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸ベンジルエステル３４.３６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に溶かす。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、エタノールで後洗浄し、合した溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００４８】
収率：無色高粘性油状物質５３.０３ｇ（理論値の８１％、２工程にわたって）。
【００４９】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６６.０５    Ｈ  ４.６２
実測値：Ｃ  ６６.１９    Ｈ  ４.７８。
【００５０】
例３
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−（５−カルボキシペンチル）−マンノピラノース
ジエチレングリコールジメチルエーテル３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−マンノピラノース５１.６６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド０.５５ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末炭酸カリウム８２、９３ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。６−ブロモヘキサン酸ベンジルエステル３５.７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で１０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込み、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇと混合し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、エタノールで後洗浄し、合した溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００５１】
収率：無色固体物質４９.８３ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００５２】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６０.９３    Ｈ  ８.６３
実測値：Ｃ  ６１.１２    Ｈ  ８.７８。
【００５３】
例４
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１−フェニル−１−カルボキシ−エチ−２−イル）−マンノピラノース
ジオキサン４００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および微粉末炭酸セシウム３５、８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ジオキサン３０ｍｌ中に溶かした２−フェニル−３−ブロモプロピオン酸ベンジルエステル４７.８８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のテトラヒドロフランで後洗浄し、有機溶液を合し、これを真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００５４】
収率：無色固体物質３９.２２ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００５５】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５５.６４    Ｈ  ５.６８
実測値：Ｃ  ５５.８１    Ｈ  ５.８４。
【００５６】
例５
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−マンノピラノース５９.６６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１５.２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。クロロ酢酸ベンジルエステル３６.９２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。１０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、これを濾過し、真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込み、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇと混合した。水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、合した溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００５７】
収率：無色高粘性油状物質５３.８２ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００５８】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６６.０５    Ｈ  ４.６２
実測値：Ｃ  ６６.２１    Ｈ  ４.７３。
【００５９】
例６
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（４−カルボキシブチル）−グルコピラノース
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−グルコピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ１５.２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶かした５−トシルオキシペンタンカルボン酸ベンジルエステル５４.３７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。０℃で３時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に取り込む。これに活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６０】
収率：無色固体物質３４.９８ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００６１】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５０.８９    Ｈ  ６.２９
実測値：Ｃ  ５１.０２    Ｈ  ６.４１。
【００６２】
例７
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
ジメチルアセトアミド５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−グルコピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔ−ブトキシド１１.２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ブロモ酢酸ベンジルエステル３４.３６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。０℃で０.５時間攪拌する。トルエン２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、これを濾過し、真空中で蒸発乾固する。残分をメタノール４００ｍｌ中に取り込み、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇと混合し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のメタノールで後洗浄し、合した有機溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６３】
収率：無色高粘性油状物質４７.１２ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００６４】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５８.５２    Ｈ  ８.０７
実測値：Ｃ  ５８.６９    Ｈ  ８.１９。
【００６５】
例８
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１０−カルボキシデシル）−グルコピラノース
ベンゼン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−グルコピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド０.５５ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＢＮ１２.４２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ベンゼン５０ｍｌ中に溶かした１１−ブロモウンデカン酸ベンジルエステル５３.３０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。２０℃で２時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、合した溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６６】
収率：無色固体物質４１.５４ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００６７】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５６.３８    Ｈ  ７.５７
実測値：Ｃ  ５６.４２    Ｈ  ７.８１。
【００６８】
例９
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−カルボキシメチル−ガラクトピラノース
ジメチルスルホキシド３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔ−ブトキシド９.６２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。クロロ酢酸ベンジルエステル３６.９２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。１０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、これを濾過する。この溶剤を真空中で留去する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００６９】
収率：無色高粘性油状物質３３.３２ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００７０】
元素分析：
計算値：Ｃ  ４７.２９    Ｈ  ５.４６
実測値：Ｃ  ４７.３８    Ｈ  ５.５７。
【００７１】
例１０
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［１−（４−カルボキシ）−フェニル−プロプ−３−イル−ガラクトピラノース
アセトニトリル３００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチルガラクトピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン６７.３１ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶かした４−（３−メタンスルホニルオキシ−プロピル）−安息香酸ベンジルエステル５２.２６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で３０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に溶かし、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のテトラヒドロフランで後洗浄し、合した溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００７２】
収率：無色固体物質３９.３１ｇ（理論値の７７％、２工程にわたって）。
【００７３】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５６.４７    Ｈ  ５.９２
実測値：Ｃ  ５６.５５    Ｈ  ６.０４。
【００７４】
例１１
２,３,５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−リボフラノース
メチル−ｔ−ブチルエーテル４００ｍｌ中の２,３,５−トリ−Ｏ−ベンゾイルリボフラノース４６.２５ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８２.９３ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。２−ブロモ酢酸ベンジルエステル２２.９１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル５００ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍｌで２回抽出する。合した有機相の溶剤を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤から濾別し、真空中で留去する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル２００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００７５】
収率：無色高粘性油状物質４２.６８ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【００７６】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４.６１    Ｈ  ４.６５
実測値：Ｃ  ６４.７２    Ｈ  ４.７１。
【００７７】
例１２
２,３,５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（１−アミノ−エチ−２−イル）−リボフラノース、塩酸塩
ジオキサン３５０ｍｌ中の２,３,５−トリ−Ｏ−ベンゾイルリボフラノース４２.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム３.４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）および微細粉末炭酸ナトリウム６３.９４ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。ベンゼン１００ｍｌ中に溶かしたＮ−（２−ブロモエチル）−ジベンジルアミン４５.６３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で４０分間かけて滴加する。１０℃で３時間攪拌し、次いでベンゼン３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。濾過残分をエタノール５００ｍｌ中に溶かし、パールマン触媒（Pearlman-Katalysator：活性炭上の２０％パラジウム）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。生成物含有フラクションを合し、真空中で蒸発乾固する。無水ジエチルエーテル中に取り込み、生成物をエーテル性の塩酸で塩酸塩として沈殿させる。
【００７８】
収率：無色固体物質４２.２７ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００７９】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６２.０５    Ｈ  ５.２１    Ｎ  ２.５８    Ｃｌ  ６.５４
実測値：Ｃ  ６２.１９    Ｈ  ５.２８    Ｎ  ２.６６    Ｃｌ  ６.４７。
【００８０】
例１３
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（１−アミノ−プロプ−３−イル）−ガラクトピラノース、塩酸塩
１,２−ジメトキシエタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイルガラクトピラノース４２.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末炭酸カリウム８２.９３ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。１,２−ジメトキシエタン１００ｍｌ中に溶かしたＮ−（３−ブロモプロピル）−ジベンジルアミン４７.７４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で４０分間かけて滴加する。１０℃で３時間攪拌する。ベンゼン３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に溶かし、パールマン触媒５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。生成物含有フラクションを合し、真空中で蒸発乾固する。残分を無水ジエチルエーテル中に取り込み、生成物をエーテル性の塩酸の添加により、塩酸塩として沈殿させる。
【００８１】
収率：無色固体物質５３.１４ｇ（理論値の７７％、２工程にわたって）。
【００８２】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６４.３９    Ｈ  ５.２６    Ｃｌ  ５.１４    Ｎ  ２.０３
実測値：Ｃ  ６４.２４    Ｈ  ５.３４    Ｃｌ  ５.２１    Ｎ  ２.１１。
【００８３】
例１４
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１−アミノ−ヘキシ−６−イル）−マンノピラノース、塩酸塩
ジオキサン５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチルマンノピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３５.８４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。６−ブロム−ヘキシルアミン−Ｎ−（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル）６０.３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、有機相を分離し、これを濾過する。真空中で蒸発乾固し、残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込み、これに活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。生成物含有フラクションを合し、真空中で蒸発乾固する。残分を無水ジエチルエーテル中に取り込み、エーテル性の塩酸と混合する。生成物は塩酸塩として得られる。
【００８４】
収率：無色固体物質３８.２３ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００８５】
元素分析：
計算値：Ｃ  ４９.６４    Ｈ  ７.０８    Ｎ  ２.８９    Ｃｌ  ７.３３
実測値：Ｃ  ４９.６９    Ｈ  ７.２０    Ｎ  ２.９４    Ｃｌ  ７.４８。
【００８６】
例１５
２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−（１−アミノ−ブチ−４−イル）−フコピラノース、塩酸塩
ジクロロメタン４００ｍｌ中の２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−デスオキシ−ガラクトピラノース４３.５ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３５.８４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶かした２−（トリメチルシリル）−エチルスルホン酸−Ｎ−（４−ブロモブチル）−アミド４７.４ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で３０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ジクロロメタン６００ｍｌを添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。乾燥剤を濾別し、溶剤を真空中で留去する。残分をアセトニトリル３５０ｍｌ中に取り込み、テトラブチルアンモニウムフルオリド５２.３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を１水化物として添加する。５０℃で３時間攪拌する。この溶液を蒸発乾固し、残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／エタノール／トリエチルアミン＝２０：２：０.１）。生成物含有フラクションを合し、真空中で蒸発乾固した。残分を無水ジエチルエーテル中に溶かし、エーテル性の塩酸と混合する。生成物は塩酸塩として得られる。
【００８７】
収率：無色固体物質４５.５６ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００８８】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６３.７５    Ｈ  ５.８７    Ｎ  ２.４０    Ｃｌ  ６.０７
実測値：Ｃ  ６３.６３    Ｈ  ５.９１    Ｎ  ２.４５    Ｃｌ  ６.１８。
【００８９】
例１６
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−（３,６,９,１２,１５−ペンタオキサ−１−カルボキシ−ヘキサデク−１６−イル）−グルコピラノース
ジオキサン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイルグルコピラノース５１.６６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末炭酸ナトリウム６３.５９ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶かした１７−トシロキシ−３,６,９,１２,１５−ペンタオキサヘプタデカン酸ベンジルエステル９１.３７ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で５０分間かけて滴加する。０℃で３時間攪拌する。ジクロロメタン３００ｍｌを添加し、固体物質を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。これに活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：８：５：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き、有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００９０】
収率：無色油状物質６１.２１ｇ（理論値の７７％、２工程にわたって）。
【００９１】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５７.４２    Ｈ  ８.３７
実測値：Ｃ  ５７.５６    Ｈ  ８.２９。
【００９２】
例１７
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１−ヒドロキシ−エチ−２−イル）−マンノピラノース
ジエトキシメタン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム１.７ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末炭酸カリウム８２.９３ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。２−ベンジルオキシ−エチルブロミド３２.２６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。０℃で２時間攪拌する。ベンゼン３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を吸引濾過し、少量のエタノールで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール＝２０：８：２）。生成物含有フラクションを濃縮する。
【００９３】
収率：無色高粘性油状物質３０.６０ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【００９４】
元素分析：
計算値：Ｃ  ４８.９８    Ｈ  ６.１７
実測値：Ｃ  ４８.８４    Ｈ  ６.０３。
【００９５】
例１８
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジエチレングリコールジメチルエーテル３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−マンノピラノース５１.６６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド０５５ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末炭酸カリウム８２.９３ｇ（６００ｍｍｏｌ）からなる混合物を１０℃に冷却する。２−ブロモ酢酸ベンジルエステル３６.６５ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に１０℃で１０分間かけて滴加する。１０℃で２時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込み、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、エタノールで後洗浄し、合した溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００９６】
収率：無色固体物質４５.４０ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【００９７】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５８.５２    Ｈ  ８.０７
実測値：Ｃ  ５８.４４    Ｈ  ８.１８。
【００９８】
例１９
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−（１−フェニル−１−カルボキシ−エチ−２−イル）−マンノピラノース
ジエチルエーテル４００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−マンノピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および微細粉末炭酸セシウム３５.８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ジエチルエーテル３０ｍｌ中に溶かした２−フェニル−３−ブロモプロピオン酸ベンジルエステル４７.８８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で１０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）２５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のテトラヒドロフランで後洗浄し、有機溶液を合し、真空中で蒸発乾固する。乾燥し、溶剤を真空中で留去する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【００９９】
収率：無色固体物質３９.２２ｇ（理論値の７９％、２工程にわたって）。
【０１００】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５５.６４    Ｈ  ５.６８
実測値：Ｃ  ５５.８１    Ｈ  ５.８４。
【０１０１】
例２０
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−マンノピラノース
ジエトキシメタン５００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−マンノピラノース５９.６６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１５.２ｇ（１１０ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。２−クロロ酢酸ベンジルエステル３６.９２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。１０℃で１時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、有機相を分離し、これを濾過し、真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込み、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加する。水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、合した有機溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【０１０２】
収率：無色高粘性油状物質５３.８２ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【０１０３】
元素分析：
計算値：Ｃ  ６６.０５    Ｈ  ４.６２
実測値：Ｃ  ６６.２１    Ｈ  ４.７３。
【０１０４】
例２１
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−グルコピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ１５.２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。テトラヒドロフラン４０ｍｌ中に溶かした２−ブロモ酢酸ベンジルエステル３４.３６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。０℃で３時間攪拌する。ＭＴＢ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）３００ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をテトラヒドロフラン５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。次いで、触媒を濾別し、少量のテトラヒドロフランで後洗浄し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【０１０５】
収率：無色固体物質３１.６９ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【０１０６】
元素分析：
計算値：Ｃ  ４７.２９    Ｈ  ５.４６
実測値：Ｃ  ４７.２２    Ｈ  ５.６１。
【０１０７】
例２２
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
ジメチルアセトアミド３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−グルコピラノース５４.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド１.３９ｇ（５ｍｍｏｌ）およびカリウム−ｔ−ブトキシド１１.２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。２−ブロモ酢酸ベンジルエステル３４.３６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で２０分間かけて滴加する。０℃で１時間攪拌する。トルエン２５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、真空中で蒸発乾固し、残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込み、活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇを添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、合した有機溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【０１０８】
収率：無色高粘性油状物質４７.１２ｇ（理論値の８２％、２工程にわたって）。
【０１０９】
元素分析：
計算値：Ｃ  ５８.５２    Ｈ  ８.０７
実測値：Ｃ  ５８.６９    Ｈ  ８.１９。
【０１１０】
例２３
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−カルボキシメチル−グルコピラノース
ベンゼン３５０ｍｌ中の２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノース３４.８３ｇ（１００ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド０.５５ｇ（５ｍｍｏｌ）およびＤＢＮ１２.４２ｇ（１００ｍｍｏｌ）からなる混合物を０℃に冷却する。ベンゼン５０ｍｌ中に溶かした２−ブロモ酢酸ベンジルエステル３４.３６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を、強力な撹拌下に０℃で３０分間かけて滴加する。２０℃で２時間攪拌する。メチル−ｔ−ブチルエーテル２５０ｍｌを添加し、固体を濾別し、濾液を真空中で蒸発乾固する。残分をエタノール５００ｍｌ中に取り込む。活性炭上のパラジウム（１０％）５ｇをこれに添加し、水素の取り込みが終了するまで水素化する。触媒を濾別し、少量のエタノールで後洗浄し、合した有機溶液を真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン／エタノール／酢酸＝２０：５：３：０.５）。生成物含有フラクションを濃縮し、酢酸エチルエステル４００ｍｌ中に溶かし、水２００ｍｌで３回振出する。引き続き有機相を分離し、真空中で蒸発乾固する。
【０１１１】
収率：無色固体物質３１.６９ｇ（理論値の７８％、２工程にわたって）。
【０１１２】
元素分析：
計算値：Ｃ  ４７.２９    Ｈ  ５.４６
実測値：Ｃ  ４７.４２    Ｈ  ５.６０。
【国際公開パンフレット】
2005504024.tif 000008
2005504024.tif 000009
2005504024.tif 000010
2005504024.tif 000011
2005504024.tif 000012
2005504024.tif 000013
2005504024.tif 000014
2005504024.tif 000015
2005504024.tif 000016
2005504024.tif 000017
2005504024.tif 000018
2005504024.tif 000019
2005504024.tif 000020
2005504024.tif 000021
2005504024.tif 000022
2005504024.tif 000023
2005504024.tif 000024
2005504024.tif 000025
2005504024.tif 000026
2005504024.tif 000027
2005504024.tif 000028
2005504024.tif 000029
2005504024.tif 000030
2005504024.tif 000031
2005504024.tif 000032
2005504024.tif 000033
2005504024.tif 000034
2005504024.tif 000035
2005504024.tif 000036
2005504024.tif 000037
2005504024.tif 000038
2005504024.tif 000039
2005504024.tif 000040
2005504024.tif 000041
2005504024.tif 000042
2005504024.tif 000043
2005504024.tif 000044
2005504024.tif 000045
2005504024.tif 000046
2005504024.tif 000047
2005504024.tif 000048
2005504024.tif 000049
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504024.tif 000050
【国際調査報告】
2005504024.tif 000051
2005504024.tif 000052
2005504024.tif 000053
2005504024.tif 000054
2005504024.tif 000055
2005504024.tif 000056