(57)【要約】前記の構造式（Ｉ）で示される新規化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであり、ＣＢ１受容体を介する病気の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、精神病、記憶障害、認識障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、例えば多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群並びにウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管障害、及び頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。本発明の化合物はまた、物質乱用障害の治療、肥満症又は摂食障害の治療、並びに喘息、便秘症、慢性腸偽閉塞の治療、喘息及び肝硬変の治療にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2005534621.tif 000123
〔式中：Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）アリール基、及び
（５）ヘテロアリール基
の中から選択され（但し、アルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、
（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（２）シクロヘテロアルキル基、
（３）アリール基、
（４）ヘテロアリール基、
（５）−ＯＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、及び
（７）−ＣＯ２Ｒｄ、
の中から選択され（但し、それぞれのアルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ２〜４アルケニル基、
（３）Ｃ２〜４アルキニル基、
（４）Ｃ３〜７シクロアルキル基
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）Ｃ２〜４アルケニル基、
（４）Ｃ２〜４アルキニル基、
（５）−ＯＲｃ、
（６）−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−ＯＣＯＲｃ、
（８）−ＯＣＯＯＲｃ、
（９）−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、
（１０）−ＮＲｄＲｅ、
（１１）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｅ、
（１２）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１４）アリール基、
（１５）ヘテロアリール基
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またアリール基及びヘテロアリール基は場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）Ｃ２〜４アルケニル基、
（４）Ｃ２〜４アルキニル基、
（５）−ＯＲｄ、
（６）ハロゲン原子、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＲｃＲｄ
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ａは、Ｒ４が結合されている炭素原子を組み込み且つ場合により酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選択される１から２個のヘテロ原子を含有し且つアリール環又はヘテロアリール環が縮合されている３から８員単環式飽和環であり（但し、前記二環式環は、場合により別のアリール環又はヘテロアリール環に縮合されて三環式環を形成していてもよいし、また前記環系Ａは場合によりオキソ基及びＲｂの中から独立して選択される基の中から選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
それぞれのＲａは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン原子、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＲｃ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、及び
（２５）シクロヘテロアルキル基
の中から独立して選択され；
それぞれのＲｂは独立して、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）アリール基、
（４）アリールＣ１〜４アルキル、
（５）ヘテロアリール基、及び
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基
の中から選択され；
Ｒｃ及びＲｄは独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル基、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル基、
（５）シクロアルキル基、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、
（７）シクロヘテロアルキル基、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、
（９）アリール基、
（１０）ヘテロアリール基、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル基、及び
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル基
の中から選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合されている１個又は複数個の原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子及びＮ−Ｒｇの中から独立して選択される０個、１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員複素環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、非置換であってもよいし、あるいはその炭素原子又は窒素原子がＲｈの中から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１〜１０アルキル基、及びヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル基の中から独立して選択されるか；又は
Ｒｅ及びＲｆは、これらが結合されている炭素と一緒になって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から独立して選択される０個、１個又は２個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成し；
それぞれのＲｇは独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールＣ１〜４アルキル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１１）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ
の中から選択され；
それぞれのＲｈは独立して、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールＣ１〜４アルキル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
（９）−ＯＲｃ、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１２）−ＳＲｃ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１９）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（２１）−ＣＮ、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２７）ＣＦ３、及び
（２８）−ＯＣＦ３
の中から選択され；
ｍは１及び２の中から選択され；そしてｎは１、２及び３の中から選択される〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項２】
Ｒ４が
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、及び
（３）シクロプロピル基
の中から選択される（但し、前記のアルキル基及びシクロプロピル基は、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒａで置換されていてもよい）、請求項１に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項３】
Ｒ３が
（１）メチル基、
（２）トリフルオロメチル基、及び
（３）シクロプロピル基
の中から選択される、請求項２に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項４】
Ｒ１が
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）フェニル基、及び
（５）ピリジル基
の中から選択される（それぞれのアルキル基は場合により１個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）、請求項３に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項５】
Ｒ２が
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）アリール基、
（５）ヘテロアリール基、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、及び
（８）−ＣＯ２Ｒｄ
の中から選択される（但し、それぞれのアルキル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）、請求項４に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項６】
Ａが場合によりフェニル環と縮合して三環式環を形成していてもよいフェニル又はピロリル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル又はオキサニル環である（但し、環系Ａは場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）、請求項５に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項７】
Ｒ１が
（１）イソプロピル基、
（２）イソブチル基、
（３）ｎ−プロピル基、
（４）シクロプロピル基、
（５）シクロブチル基、
（６）シクロペンチル基、
（７）シクロヘキシル基、
（８）ピペリジニル基、
（９）フェニル基、及び
（１０）ピリジル基
の中から選択され（但し、それぞれのアルキル基は場合により１個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２が
（１）シクロブチル基、
（２）シクロペンチル基、
（３）シクロヘキシル基、
（４）ピロリジニル基、
（５）ピリミジニル基、
（６）ベンゾオキサゾリル基、
（７）ジヒドロインドリル基、
（８）ジヒドロキノリニル基、
（９）ベンゾトリアゾリル基、
（１０）チオフェニル基、
（１１）インドリル基、
（１２）インダゾリル基、
（１３）ピロリジニル基、
（１４）ピリダジニル基、
（１５）トリアゾリル基、
（１６）アザインドリル基、
（１７）シクロブチルメトキシ基、
（１８）フェニル基、
（１９）ピリジル基、
（２０）−ＮＲｃＲｄ、及び
（２１）−ＣＯ２Ｒｄ、
の中から選択され（但し、それぞれのアルキル基は場合により１個又は２個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、またフェニル基又はピリジル基はそれぞれ場合により１個から３個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）；
Ｒ３がメチル基であり；
Ｒ４が水素原子及びメチル基の中から選択され；
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）メチル基、
（３）ヒドロキシル、
（４）ハロゲン原子、及び
（５）−ＣＮ
の中から選択され；
Ａが
（１）ベンゾジオキサニル基、
（２）インダニル基、
（３）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、
（４）６，７，８，９−テトラヒドロ［ａ］［７］アンヌレニル基、
（５）クロマニル基、
（６）２，３−ジヒドロベンジルフラニル基、
（７）１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、
（８）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、
（９）１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−キナゾリニル基、及び
（１０）１，２，３，４−テトラヒドロカルボリニル基
の中から選択され、そのそれぞれは場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
それぞれのＲｂが
（１）メトキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＳＣＨ３、
（５）−ＮＨ２、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＯ２ＣＨ３、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）Ｃ３〜６シクロアルキル基、
（１２）Ｃ１〜４アルキル基、
（１３）フェニル基、
（１４）ベンジル基、及び
（１５）ヘテロアリール基
の中から独立して選択される、請求項１に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項８】
構造式ＩＡ：
【化２】
2005534621.tif 000124
〔式中：Ｒ１は、
（１）アリール基、及び
（２）ヘテロアリール基
の中から選択され（但し、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、
（１）アリール基、
（２）ヘテロアリール基、
の中から選択され（但し、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ２〜４アルケニル基、
（３）Ｃ２〜４アルキニル基、
（４）Ｃ３〜７シクロアルキル基
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）Ｃ２〜４アルケニル基、
（４）Ｃ２〜４アルキニル基、
（５）−ＯＲｃ、
（６）−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−ＯＣＯＲｃ、
（８）−ＯＣＯＯＲｃ、
（９）−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、
（１０）−ＮＲｄＲｅ、
（１１）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｅ、
（１２）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１４）アリール基、
（１５）ヘテロアリール基
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またアリール基及びヘテロアリール基はそれぞれＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ａは、Ｒ４が結合されている炭素原子を組み込み且つ場合により酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選択される１から２個のヘテロ原子を含有し且つアリール環又はヘテロアリール環が縮合されている３から８員単環式飽和環であり（但し、前記二環式環は、場合により別のアリール環又はヘテロアリール環に縮合されて三環式環を形成していてもよいし、また前記の環系Ａは場合によりオキソ基及びＲｂの中から独立して選択される基の中から選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
それぞれのＲａは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン原子、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＲｃ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、及び
（２５）シクロヘテロアルキル基
の中から独立して選択され；
それぞれのＲｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）アリール基、
（４）アリールＣ１〜４アルキル、
（５）ヘテロアリール基、及び
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基
の中から独立して選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル基、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル基、
（５）シクロアルキル基、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、
（７）シクロヘテロアルキル基、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、
（９）アリール基、
（１０）ヘテロアリール基、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル基、及び
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル基
の中から独立して選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合されている１個又は複数個の原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子及びＮ−Ｒｇの中から独立して選択される０個、１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員複素環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、非置換であってもよいし又はその炭素原子又は窒素原子がＲｈの中から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１〜１０アルキル基、及びヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル基の中から独立して選択されるか；又は
Ｒｅ及びＲｆは、これらが結合されている炭素と一緒になって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から独立して選択される０個、１個又は２個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成し；
それぞれのＲｇは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールＣ１〜４アルキル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１１）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ
の中から独立して選択され；
それぞれのＲｈは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールＣ１〜４アルキル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
（９）−ＯＲｃ、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１２）−ＳＲｃ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１９）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（２１）−ＣＮ、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２７）ＣＦ３、及び
（２８）−ＯＣＦ３
の中から独立して選択され；
ｍは１及び２の中から選択され；そしてｎは１、２及び３の中から選択される〕
で示される化合物又はその医薬適合性の塩。
【請求項９】
Ｒ４が
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、及び
（３）シクロプロピル基
の中から選択される（但し、前記のアルキル基及びシクロプロピル基は、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒａで置換されていてもよい）、請求項８に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１０】
Ｒ３が
（１）メチル基、
（２）トリフルオロメチル基、及び
（３）シクロプロピル基
の中から選択される、請求項９に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１１】
Ｒ１が
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択される（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）、請求項１０に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１２】
Ｒ２が
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択される（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）、請求項１１に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１３】
Ａが場合によりフェニル環と縮合して三環式環を形成していてもよいフェニル環又はピロリル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル又はオキサニル環である（但し、環系Ａは場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）、請求項１２に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１４】
Ｒ１がフェニル基及び４−クロロフェニル基の中から選択され；
Ｒ２が
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択され（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；
Ｒ３がメチル基であり；
Ｒ４が水素原子及びメチル基の中から選択され；
Ａが
（１）ベンゾジオキサニル基、
（２）インダニル基、
（３）１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、
（４）６，７，８，９−テトラヒドロ［ａ］［７］アンヌレニル基、
（５）クロマニル基、
（６）２，３−ジヒドロベンジルフラニル基、
（７）１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、
（８）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、
（９）１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−キナゾリニル基、及び
（１０）１，２，３，４−テトラヒドロカルボリニル基
の中から選択され、そのそれぞれは場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
それぞれのＲｂが
（１）メトキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＳＣＨ３、
（５）−ＮＨ２、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＯ２ＣＨ３、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）Ｃ３〜６シクロアルキル基、
（１２）Ｃ１〜４アルキル基、
（１３）フェニル基、
（１４）ベンジル基、及び
（１５）ヘテロアリール基
の中から独立して選択される、請求項８に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１５】
下記の化合物：
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−インダン−１−カルボキサミド、
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−カルボキサミド、
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（１２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、
（１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、
（１４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、
（１６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、
（２０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、
（２６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、
（２７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
の中から選択される、請求項８に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１６】
下記の化合物：
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−インダン−１−カルボキサミド、
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−カルボキサミド、
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ、
（６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩ、
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩＩ、
（８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＶ、
（９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（１２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（１３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（１４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（１８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ、
（１９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩ、
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ、
（２２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩ，
（２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（２７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（２８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（３７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（３８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（４０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（４１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（４２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩＩ、
（４３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＶ、
（４４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（４５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（４６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（４７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（３：１）、
（４８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（４９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（５０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（５１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（５２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（５４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（５５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ａ、
（５９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ｂ、
（６０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ａ、
（６１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ｂ、
（６２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（６４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（６６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（６９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ
の中から選択される、請求項８に記載の化合物及びその医薬適合性の塩。
【請求項１７】
治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなるカンナビノイド−１受容体が介在する病気の治療方法。
【請求項１８】
カンナビノイド−１受容体が介在する病気が、精神病、記憶障害、認識障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満症、及び食物過剰摂取に関連したその他の摂食障害の中から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
カンナビノイド−１受容体が介在する病気が食物過剰摂取に関連した摂食障害である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
食物過剰摂取に関連した摂食障害が肥満症、神経性過食症及び強迫性摂食障害の中から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
食物過剰摂取に関連した摂食障害が肥満症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
肥満症の恐れのある人に体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの、請求項１に記載の化合物を投与することからなる肥満症の恐れのある人の肥満症を防止する方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物と医薬適合性の担体とを含有してなる組成物。
【請求項２４】
治療を必要とするヒト患者においてカンナビノイド−１受容体が介在する病気の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
カンナビノイド−１受容体が介在する病気が、精神病、記憶障害、認識障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、統合失調症、物質乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満症、及び食物過剰摂取に関連したその他の摂食障害の中から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
カンナビノイド−１受容体が介在する病気が食物過剰摂取に関連した摂食障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
食物過剰摂取に関連した摂食障害が肥満症、神経性過食症及び強迫性摂食障害の中から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
食物過剰摂取に関連した摂食障害が肥満症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
肥満症の恐れがある人において肥満症を防止する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
適用無し
【０００２】
大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ Ｌ．）やその誘導体は、何世紀にもわたって医薬及び気晴らしの目的に使用された来た。大麻及びハシッシュの主な有効成分は、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）であると決定されている。詳細な研究により、Δ９−ＴＨＣ及びカンナビノイドファミリーの別の構成メンバーの生物学的作用は、ＣＢ１及びＣＢ２と呼ばれる２種類のＧタンパク質連結受容体によって生じる。ＣＢ１受容体は、主に中枢神経系及び末梢神経系に認められ、またそれほどではないが数種の末梢器官に認められる。ＣＢ２受容体は、主にリンパ組織や細胞に認められる。アラキドン酸から誘導されるカンナビノイド受容体について、３種類の内在性リガンドが同定されている（アナンダミド、２−アラキドノイルグリセロール、及び２−アラキドノイルグリセロールエーテル）。これらのそれぞれは、Δ９−ＴＨＣに類似した活性、例えば鎮静、低体温、腸管運動阻止、痛覚抑制、無痛覚、カタレプシー、制吐及び食欲刺激を有するアゴニストである。
【０００３】
それぞれのカンナビノイド受容体の遺伝子は、それぞれ、マウスで分離されている。ＣＢ１−／−受容体ノックアウトマウスは、正常であり且つ繁殖力があるようにみえた。これらのマウスは、Δ９−ＴＨＣの効果に対して抵抗性であり、しかもモルヒネの増強特性の激しい低下と重度の禁断症候群を示した。また、これらのマウスは、運動活動の低下と痛覚鈍麻も示した。ＣＢ２−／−受容体ノックアウトマウスもまた、健康であり且つ繁殖力があった。これらのマウスは、投与されたΔ９−ＴＨＣの中枢神経系介在効果に耐性がなかった。免疫細胞活性化に対してある種の効果があり、免疫系機能においてＣＢ２受容体の役割を強化した。
【背景技術】
【０００４】
Δ９−ＴＨＣに対する過度の暴露は、過食、精神病、低体温症、記憶喪失及び鎮静を招き得る。カンナビノイド受容体に対する特定の合成リガンドが開発されており、カンナビノイド受容体：ＣＰ５５，９４０（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．，Ｔｈｅｒ．１９８８，２４７，１０４６−１０５１）；ＷＩＮ５５２１２−２（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９３，２６４，１３５２−１３６３）：ＳＲ１４１７１６Ａ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５０，２４０−２４４；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，１９９５，５６，１９４１−１９４７）：及びＳＲ１４４５２８（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，２８８，５８２−５８９）の特定に役立っている。カンナビノイド受容体リガンドの薬理学及び治療可能性が総説されている（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９８，８，３０１−３１３；Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ａ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ  １９９９，Ｖｏｌ．３４，１９９−２０８；Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０００，１０，１５２９−１５３８；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ，．２０００，２１，２１８−２２４）。現時点では、摂食障害を治療するための臨床試験において、逆アゴニスト又はアンタゴニストとして特徴づけされた少なくとも１種のＣＢ１モジュレーター、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド（ＳＲ１４１７１６Ａ）がある。ヒト用医薬品として使用するのに適した薬物動態学的及び薬力学的性質を有する効果のある低分子量ＣＢ１モジュレーターに対する要求が未だある。
【０００５】
ＣＢ１受容体モジュレーター（例えば、ＣＢ１逆アゴニスト）を用いた喘息の治療は、シナプス前カンナビノイドＣＢ１受容体がノルアドレナリンの放出の抑制に介在する（モルモットの肺で）という知見によって裏付けられている（Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４３１（２），２３７−２４４）。
【０００６】
ＣＢ１受容体モジュレーターを用いた肝硬変の治療は、ＣＢ１受容体モジュレーターが四塩化炭素で誘発させた肝硬変を有するラットにおいて認められる低血圧を逆転させ、また高められた腸間膜の血流と門脈の静脈圧とを低下させるであろうという知見によって裏付けられる（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）。
【０００７】
米国特許第５，６２４，９４１号及び同第６，０２８，０８４号公報、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９８／４３６３６号、同第ＷＯ９８／４３６３５号及び同第ＷＯ０２／０７６９４５号明細書、並びに欧州特許第６５８５４６号公報には、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が記載されている。
【０００８】
また、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９８／３１２２７号及び同第ＷＯ９８／４１５１９号明細書にも、カンナビノイド受容体に対して活性を有する置換ピラゾール類が記載されている。
【０００９】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９８／３７０６１号、同第ＷＯ００／１０９６７号及び同第ＷＯ００／１０９６８号明細書には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するジアリールエーテルスルホンアミドが記載されている。
【００１０】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９７／２９０７９号及び同第ＷＯ９９／０２４９９号明細書には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアルコキシ−イソインドロン類及びアルコキシ−キノロン類が記載されている。
【００１１】
米国特許第５，５３２，２３７号公報には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するＮ−ベンゾイル−インドール誘導体が記載されている。
【００１２】
米国特許第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号及び同第５，１１２，８２０号及び同第５，２９２，７３６号公報には、カンナビノイド受容体に対して活性を有するアミノアルキルインドール誘導体が記載されている。
【００１３】
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０１／５８８６９号明細書には、呼吸器及び非呼吸器白血球活性化関連疾患を治療するのに有用なピラゾール類、ピロール類及びイミダゾールカンナビノイド受容体モジュレーターが記載されている。
【００１４】
アベンティス社に譲渡されたＰＣＴ出願公開第ＷＯ０１／６４６３２号、同第ＷＯ０１／６４６３３号及び同第ＷＯ０１／６４６３４号明細書は、カンナビノイドアンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体に関する。
【発明の開示】
【００１５】
本発明の化合物は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のモジュレーターであり、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する病気の治療、予防及び抑制に有用である。特に、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト又は逆アゴニストである。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を調節するためのこれらの化合物の使用に関する。本発明の化合物は、それ自体、精神病、記憶障害、認識障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性疾患  例えば多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群並びにウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管障害、並びに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。また、本発明の化合物は、物質乱用障害の治療、特にアヘン剤、アルコール、大麻及びニコチンに対する物質乱用障害の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、食物過剰摂取及びその結果として生じる肥満症及びそれに関連した合併症、例えば左室肥大を抑制することによる摂食障害の治療に有用である。また、本発明の化合物は、便秘症及び慢性腸偽閉塞の治療、並びに喘息及び肝硬変の治療にも有用である。
【００１６】
（発明の要約）
本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体のアンタゴニスト及び／又は逆アゴニストであり且つカンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体が介在する病気の治療、予防又は抑制に有用である次の一般式Ｉ：
【００１７】
【化３】
2005534621.tif 000002
で示される新規な置換アミド類及びその医薬適合性の塩に関する。本発明は、カンナビノイド−１（ＣＢ１）受容体を選択的にアンタゴナイズするためのこれらの新規化合物の使用に関する。本発明の化合物は、それ自体、精神病、記憶障害、認識障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性疾患  例えば多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群並びにウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管障害、並びに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。また、本発明の化合物は、物質乱用障害の治療、特にアヘン剤、アルコール、大麻及びニコチンに対する物質乱用障害の治療に禁煙も含めて有用である。また、本発明の化合物は、肥満症又は食物過剰摂取に関連した摂食障害及びそれに関連した合併症、例えば左室肥大の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、便秘症及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。また、本発明の化合物は肝硬変の治療にも有用である。また、本発明の化合物は喘息の治療にも有用である。
【００１８】
本発明はまた、これらの病気の治療に関し、またこれらの病気を治療するのに有用な医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、前記の式Ｉで示される化合物とその他の現在利用できる医薬との併用によるこれらの病気の治療に関する。
【００１９】
本発明はまた、前記化合物の１種を有効成分として含有してなる医薬製剤に関する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の前記方法で使用する化合物は、構造式Ｉ：
【００２２】
【化４】
2005534621.tif 000003
〔式中：
Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）アリール基、及び
（５）ヘテロアリール基
の中から選択され（但し、アルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ２は、
（１）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（２）シクロヘテロアルキル基、
（３）アリール基、
（４）ヘテロアリール基、
（５）−ＯＲｄ、
（６）−ＮＲｃＲｄ、及び
（７）−ＣＯ２Ｒｄ、
の中から選択され（但し、それぞれのアルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ２〜４アルケニル基、
（３）Ｃ２〜４アルキニル基、
（４）Ｃ３〜７シクロアルキル基
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びシクロアルキル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ４は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）Ｃ２〜４アルケニル基、
（４）Ｃ２〜４アルキニル基、
（５）−ＯＲｃ、
（６）−ＣＯ２Ｒｃ、
（７）−ＯＣＯＲｃ、
（８）−ＯＣＯＯＲｃ、
（９）−ＯＣＯＮＲｄＲｅ、
（１０）−ＮＲｄＲｅ、
（１１）−ＮＨ（ＣＯ）ＯＲｅ、
（１２）−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１４）アリール基、
（１５）ヘテロアリール基
の中から選択され（但し、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよく、またアリール基及びヘテロアリール基は場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）Ｃ２〜４アルケニル基、
（４）Ｃ２〜４アルキニル基、
（５）−ＯＲｄ、
（６）ハロゲン原子、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＲｃＲｄ
（但し、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい）；
Ａは、Ｒ４が結合されている炭素原子を組み込み且つ場合により酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の中から選択される１から２個のヘテロ原子を含有し且つアリール環又はヘテロアリール環が縮合されている３から８員単環式飽和環であり（但し、前記二環式環は、場合により別のアリール環又はヘテロアリール環に縮合されて三環式環を形成していてもよいし、また前記環系Ａは、場合によりオキソ基及びＲｂの中から独立して選択される基の中から選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）；
それぞれのＲａは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン原子、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（１９）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＲｃ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、及び
（２５）シクロヘテロアルキル基
の中から独立して選択され；
それぞれのＲｂは、
（１）Ｒａ、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）アリール基、
（４）アリールＣ１〜４アルキル、
（５）ヘテロアリール基、及び
（６）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基
の中から独立して選択され；
Ｒｃ及びＲｄは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ２〜１０アルケニル基、
（４）Ｃ２〜１０アルキニル基、
（５）シクロアルキル基、
（６）シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、
（７）シクロヘテロアルキル基、
（８）シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、
（９）アリール基、
（１０）ヘテロアリール基、
（１１）アリール−Ｃ１〜１０アルキル基、及び
（１２）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル基
の中から独立して選択されるか、又は
Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合されている１個又は複数個の原子と一緒になって、酸素原子、硫黄原子及びＮ−Ｒｇの中から独立して選択される０個、１個又は２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員複素環を形成し、
Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、非置換であってもよいし、あるいはその炭素原子又は窒素原子がＲｈの中から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒｅ及びＲｆは、水素原子、Ｃ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、シクロヘテロアルキル基、シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１〜１０アルキル基、及びヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル基の中から独立して選択されるか；又は
Ｒｅ及びＲｆは、これらが結合されている炭素と一緒になって、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から独立して選択される０個、１個又は２個のヘテロ原子を含有する５から７員環を形成し；
それぞれのＲｇは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールＣ１〜４アルキル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
（９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１１）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ
の中から独立して選択され；
それぞれのＲｈは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）アリールＣ１〜４アルキル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
（９）−ＯＲｃ、
（１０）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｃ、
（１２）−ＳＲｃ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、
（１５）−ＮＲｃＲｄ、
（１６）−Ｏ（ＣＲｅＲｆ）ｎＮＲｃＲｄ、
（１７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１８）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１９）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（２０）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（２１）−ＣＮ、
（２２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（２４）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２７）ＣＦ３、及び
（２８）−ＯＣＦ３
の中から独立して選択され；
ｍは１及び２の中から選択され；そしてｎは１、２及び３の中から選択される〕で示される化合物又はその医薬適合性の塩である。
【００２３】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）アリール基、及び
（５）ヘテロアリール基
の中から選択される（但し、それぞれのアルキル基は場合によりＲａの中から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００２４】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）フェニル基、及び
（５）ピリジル基
の中から選択される（それぞれのアルキル基は場合により１個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００２５】
この実施態様の一つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）イソプロピル基、
（２）イソブチル基、
（３）ｎ−プロピル基、
（４）シクロプロピル基、
（５）シクロブチル基、
（６）シクロペンチル基、
（７）シクロヘキシル基、
（８）ピペリジニル基、
（９）フェニル基、及び
（１０）ピリジル基
の中から選択される（但し、それぞれのアルキル基は場合により１個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、
（１）アリール基、
（２）ヘテロアリール基
の中から選択される（但し、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）。
【００２７】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択される（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）。
【００２８】
本発明のこの実施態様の一つのサブクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）フェニル基、
（２）４−フルオロフェニル基、
（３）２−クロロフェニル基、
（４）３−クロロフェニル基、
（５）４−クロロフェニル基、
（６）３−シアノフェニル基、
（７）４−シアノフェニル基、
（８）４−メチルフェニル基、
（９）４−イソプロピルフェニル基、
（１０）４−ビフェニル基、
（１１）４−ブロモフェニル基、
（１２）４−ヨードフェニル基、
（１３）２，４−ジクロロフェニル基、及び
（１４）２−クロロ−４−フルオロフェニル
の中から選択される。
【００２９】
別のサブクラスにおいて、Ｒ１は、
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択される（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）。
【００３０】
さらに別のサブクラスにおいて、Ｒ１はフェニル基又は４−クロロフェニル基である。
【００３１】
このクラスのさらに別のサブクラスにおいて、Ｒ１は４−クロロフェニル基である。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２は、
（１）Ｃ１〜１０アルキル基、
（２）Ｃ３〜１０シクロアルキル基、
（３）シクロヘテロアルキル基、
（４）アリール基、
（５）ヘテロアリール基、
（６）−ＯＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、及び
（８）−ＣＯ２Ｒｄ
の中から選択される（但し、それぞれのアルキル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、またシクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のそれぞれは、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００３３】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）シクロブチル基、
（２）シクロペンチル基、
（３）シクロヘキシル基、
（４）ピロリジニル基、
（５）ピリミジニル基、
（６）ベンゾオキサゾリル基、
（７）ジヒドロインドリル基、
（８）ジヒドロキノリニル基、
（９）ベンゾトリアゾリル基、
（１０）チオフェニル基、
（１１）インドリル基、
（１２）インダゾリル基、
（１３）ピロリジニル基、
（１４）ピリダジニル基、
（１５）トリアゾリル基、
（１６）アザインドリル基、
（１７）シクロブチルメトキシ基、
（１８）フェニル基、
（１９）ピリジル基、
（２０）−ＮＲｃＲｄ、及び
（２１）−ＣＯ２Ｒｄ、
の中から選択される（但し、それぞれのアルキル基は、場合により１個又は２個の置換基Ｒａで置換されていてもよく、またフェニル基又はピリジル基はそれぞれ、場合により１個から３個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）。
【００３４】
この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）アリール基、
（２）ヘテロアリール基
の中から選択される（但し、アリール基及びヘテロアリール基は、場合によりＲｂの中から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていてもよい）。
【００３５】
このサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）アリール基、及び
（２）ヘテロアリール基
の中から選択される（但し、アリール基及びヘテロアリール基は、場合により１個又は２個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）。
【００３６】
別のサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）フェニル基、
（２）４−フルオロフェニル基、
（３）２−クロロフェニル基、
（４）３−クロロフェニル基、
（５）４−クロロフェニル基、
（６）３−シアノフェニル基、
（７）４−シアノフェニル基、
（８）４−メチルフェニル基、
（９）４−イソプロピルフェニル基、
（１０）４−ビフェニル基、
（１１）４−ブロモフェニル基、
（１２）４−ヨードフェニル基、
（１３）２，４−ジクロロフェニル基、
（１４）２−クロロ−４−フルオロフェニル基、及び
（１５）３−ピリジル
の中から選択される。
【００３７】
さらに別のサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択される（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）。
【００３８】
さらの別のサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）フェニル基、及び
（２）ピリジル基
の中から選択される（但し、フェニル基及びピリジル基は、場合により１個又は２個のハロゲン置換基で置換されていてもよい）。
【００３９】
別のサブクラスにおいて、Ｒ２は、
（１）フェニル基、
（２）４−クロロフェニル基、及び
（２）３−ピリジル基
の中から選択される。
【００４０】
さらに別のサブクラスにおいて、Ｒ２は４−クロロフェニル基である。
【００４１】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）シクロプロピル基
の中から選択される（但し、アルキル基及びシクロプロピル基は、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒａで置換されていてもよい）。
【００４２】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ３は、
（１）メチル基、
（２）トリフルオロメチル基、及び
（３）シクロプロピル基
の中から選択される。
【００４３】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、Ｒ３はメチル基である。
【００４４】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ４は、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、及び
（２）シクロプロピル基
の中から選択される（但し、アルキル基及びシクロプロピル基は、場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒａで置換されていてもよい）。
【００４５】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ｒ４は、
（１）水素原子、
（２）メチル基、
（３）トリフルオロメチル基、及び
（４）シクロプロピル基
の中から選択される。
【００４６】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、Ｒ４は水素原子及びメチル基の中から選択される。
【００４７】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ６は水素原子である。Ｒ６が水素原子である場合には、前記の構造式Ｉは、次の構造式ＩＡ：
【００４８】
【化５】
2005534621.tif 000004
として表し得る。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ６は、
（１）Ｃ１〜４アルキル基、
（２）Ｃ２〜４アルケニル基、
（３）Ｃ２〜４アルキニル基、
（４）−ＯＲｄ、
（５）ハロゲン原子、及び
（６）−ＣＮ
の中から選択される（但し、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、場合によりＲａの中から独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい）；
この実施態様のクラスにおいて、Ｒ６は、
（１）メチル基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）ハロゲン原子、及び
（４）−ＣＮ
の中から選択される（但し、メチル基は、場合により１から３の置換基Ｒａで置換されていてもよい）。
【００５０】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ６は、
（１）メチル基、
（２）ヒドロキシル基、
（３）ハロゲン原子、及び
（４）−ＣＮ
の中から選択される。
【００５１】
本発明の一つの実施態様において、Ａは、Ｒ４が結合されている炭素原子を組み込み且つ場合により１個又は２個の酸素ヘテロ原子を含有し且つアリール環又はヘテロアリール環が縮合されている５から７員単環式飽和環である（但し、前記二環式環は、場合によりそのアリール環／ヘテロアリール環で別のアリール環又はヘテロアリール環に縮合されて三環式環を形成していてもよいし、また前記環系Ａは、場合により１個又は２個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）。
【００５２】
この実施態様の一つのクラスにおいて、Ａは場合によりフェニル環と縮合して三環式環を形成していてもよいフェニル又はピロリル環に縮合したシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル又はオキサニル環である（但し、前記環系Ａは場合により１個、２個又は３個の置換基Ｒｂで置換されていてもよい）。
【００５３】
本発明の別のクラスにおいて、環Ａは、ベンゾジオキサニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ［ａ］［７］アンヌレニル基、クロマニル基、２，３−ジヒドロベンジルフラニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−キナゾリニル基、及び１，２，３，４−テトラヒドロカルボリニル基の中から選択され、そのそれぞれは場合によりＲｂの中から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５４】
本発明のこのクラスの一つのサブクラスにおいて、環Ａは、ベンゾジオキサニル基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ［ａ］［７］アンヌレニル基、クロマニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、及び１，２，３，４−テトラヒドロカルボリニル基の中から選択され、そのそれぞれは場合によりＲｂの中から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲａは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）ハロゲン原子、
（４）ＳＯ２Ｒｃ、
（５）ＳＲｃ、
（６）Ｓ（Ｏ２）ＯＲｃ、
（７）ＳＯ２ＮＨＲｄ、
（８）−ＮＲｃＲｄ、
（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１１）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲｄ、
（１３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１４）−ＣＮ、
（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
（１６）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１７）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
（１８）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（１９）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
（２０）−ＣＨ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２１）−ＣＦ３、
（２２）−ＯＣＦ３、
（２３）Ｃ３〜８シクロアルキル基、及び
（２４）シクロヘテロアルキル基
の中から独立して選択される。
【００５６】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲａは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）ハロゲン原子、
（３）ＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＲｃ、
（５）Ｓ（Ｏ２）ＯＲｃ、
（６）ＳＯ２ＮＨＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（９）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＨ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、及び
（１５）シクロヘテロアルキル基
の中から独立して選択される。
【００５７】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲａは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）ハロゲン原子、
（３）ＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＨ、
（５）ＳＣＨ３、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（８）−ＣＯ２Ｒｃ、
（９）−ＣＦ３  、及び
（１０）−ＯＣＦ３
の中から独立して選択される。
【００５８】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｂは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲｄ、
（３）−ＮＯ２、
（４）ハロゲン原子、
（５）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
（６）−ＳＲｃ、
（７）−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｃ、
（８）−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｄ、
（９）−ＮＲｃＲｄ、
（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、
（１１）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１２）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１３）−ＣＯ２（ＣＲｅＲｆ）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
（１７）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、
（１８）−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、
（１９）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、
（２０）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
（２１）−ＣＨ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（２２）−ＣＦ３、
（２３）−ＯＣＦ３、
（２４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（２５）シクロヘテロアリール基、
（２６）Ｃ１〜１０アルキル基、
（２７）アリール基、
（２８）アリールＣ１〜４アルキル基、
（２９）ヘテロアリール基、及び
（３０）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基、
の中から独立して選択される。
【００５９】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲｂは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）ハロゲン原子、
（３）ＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＲｃ、
（５）Ｓ（Ｏ２）ＯＲｃ、
（６）ＳＯ２ＮＨＲｄ、
（７）−ＮＲｃＲｄ、
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（９）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−ＣＨ（Ｎ−ＯＲｄ）、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−ＯＣＦ３、
（１４）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（１５）シクロヘテロアリール基、
（１６）Ｃ１〜４アルキル基、
（１７）アリール基、
（１８）アリールＣ１〜４アルキル基、
（１９）ヘテロアリール基、及び
（２０）ヘテロアリールＣ１〜４アルキル基
の中から独立して選択される。
【００６０】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、それぞれのＲｂは、
（１）−ＯＲｄ、
（２）ハロゲン原子、
（３）ＳＯ２Ｒｃ、
（４）ＳＨ、
（５）ＳＣＨ３、
（６）−ＮＲｃＲｄ、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（８）−ＣＯ２Ｒｃ、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）Ｃ３〜８シクロアルキル基、
（１２）シクロヘテロアルキル基、
（１３）Ｃ１〜４アルキル基、
（１４）フェニル基、
（１５）ベンジル基、
（１６）ヘテロアリール基、及び
（１７）ヘテロアリールメチル基
の中から独立して選択される。
【００６１】
このクラスの別のサブクラスにおいて、それぞれのＲｂは、
（１）メトキシ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）−ＳＨ、
（４）−ＳＣＨ３、
（５）−ＮＨ２、
（６）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（８）−ＣＯ２ＣＨ３、
（９）−ＣＦ３、
（１０）−ＯＣＦ３、
（１１）Ｃ３〜６シクロアルキル基、
（１２）Ｃ１〜４アルキル基、
（１３）フェニル基、
（１４）ベンジル基、
（１５）ヘテロアリール基
の中から独立して選択される。
【００６２】
このクラスのさらに別のサブクラスにおいて、それぞれのＲｂはハロゲン原子の中から独立して選択される。
【００６３】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｃは、
（１）水素原子、及び
（２）Ｃ１〜４アルキル基
の中から選択される（但し、アルキル基は非置換であってもよいし又はＲｈの中から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００６４】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲｃは、
（１）水素原子、及び
（２）メチル基
の中から独立して選択される（但し、メチル基は非置換であってもよいし又はＲｈの中から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい）。
【００６５】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、それぞれのＲｃは、
（１）水素原子、及び
（２）メチル基
の中から独立して選択される。
【００６６】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｄは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１０アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）シクロヘテロアルキル基、
（５）アリール基、
（６）ヘテロアリール基、及び
（７）ベンジル基
の中から独立して選択され、いずれも非置換であるか、あるいは炭素原子又は窒素原子上でＲｈの中から選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている。
【００６７】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲｄは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）シクロアルキル基、
（４）シクロヘテロアルキル基、
（５）フェニル基、
（６）ヘテロアリール基、及び
（７）ベンジル基
の中から独立して選択され、いずれも非置換であるか、あるいは炭素原子又は窒素原子上でＲｈの中から選択される１個又は２個の置換基で置換されている。
【００６８】
本発明の一つの実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、これらが結合されている１個又は複数個の原子と一緒になって、場合により酸素原子、硫黄原子及びＮ−Ｒｇの中から独立して選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい５から６員複素環を形成し、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、非置換であってもよいし又はＲｈの中から選択される１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｅは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、及びベンジル基の中から独立して選択される。
【００７０】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲｅは水素原子及びＣ１〜４アルキル基の中から独立して選択される。
【００７１】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、それぞれのＲｅは水素原子である。
【００７２】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｆは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、及びベンジル基の中から独立して選択される。
【００７３】
本発明のこの実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲｆは独立して水素原子及びＣ１〜４アルキル基の中から選択される。
【００７４】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、それぞれのＲｆは水素原子である。
【００７５】
本発明の一つの実施態様において、Ｒｅ及びＲｆは、これらが結合されている炭素原子と一緒になって、場合により酸素原子、硫黄原子及び窒素原子の中から選択されるヘテロ原子を含有していてもよい５から６員複素環を形成する。
【００７６】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｇは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル基、
（４）ヘテロシクロアルキル基、
（５）フェニル基、
（６）ベンジル基、
（７）ヘテロアリール基、
（８）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、
（９）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
（１０）−ＣＯ２Ｒｃ、
（１１）−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲｃＲｄ、及び
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ
の中から独立して選択される。
【００７７】
本発明のこの実施態様において、それぞれのＲｇは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル基
の中から独立して選択される。
【００７８】
この実施態様の一つのクラスにおいて、それぞれのＲｇは水素原子、メチル基又はメチルカルボニル基である。
【００７９】
このクラスの一つのサブクラスにおいて、それぞれのＲｇは水素原子又はメチル基である。
【００８０】
本発明の一つの実施態様において、それぞれのＲｈは、
（１）ハロゲン原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、
（３）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル基、
（４）−Ｓ−Ｃ１〜４アルキル基、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３、及び
（７）−ＯＣＦ３
の中から独立して選択される。
【００８１】
この実施態様の一つのクラスにおいてそれぞれのＲｈは、
（１）ハロゲン原子、
（２）メチル基、
（３）メトキシ基、
（４）メチルチオ基、
（５）−ＣＮ、
（６）−ＣＦ３  、及び
（７）−ＯＣＦ３
の中から独立して選択される。
【００８２】
本発明の一つの実施態様において、ｍは２である。
【００８３】
本発明の方法、使用及び化合物に使用し得る具体的な新規化合物としては、下記の化合物：
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−インダン−１−カルボキサミド、
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−カルボキサミド、
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、
（１２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、
（１３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、
（１４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、
（１６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、
（１８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、
（１９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、
（２０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、
（２６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、
（２７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、
（２８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、
（３２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（３４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド
及びこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００８４】
さらに詳しくは、本発明の化合物としては、下記の化合物：
（１）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、
（２）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−インダン−１−カルボキサミド、
（３）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、
（４）Ｎ−（２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−１−カルボキサミド、
（５）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ、
（６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩ、
（７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩＩ、
（８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＶ、
（９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（１０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（１１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（１２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（１３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（１４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（１５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（１６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（１７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（１８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ、
（１９）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩ、
（２０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ、
（２２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩＩ，
（２３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（２７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（２８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（２９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（３０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（３１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチルクロマン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］クロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３４）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（３７）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（３８）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（３９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（４０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（４１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（４２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩＩ、
（４３）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＶ、
（４４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（４５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（４６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（４７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（３：１）、
（４８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（４９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（５０）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（５１）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（５２）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（５４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（５５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−６−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５６）Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［７］アンヌレン−７−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ及びＩＩ（１：１）、
（５８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ａ、
（５９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ｂ、
（６０）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ａ、
（６１）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ｂ、
（６２）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６３）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（６４）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６５）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（６６）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６７）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩ、
（６８）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ、
（６９）Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド、ジアステレオマーＩＩ
及びこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【００８５】
「アルキル」基、及び接頭語「ａｌｋ」を有するアルコキシ基、アルカノイル基のようなその他の基は、線状であってもよいし、分岐していてもよいし、あるいはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基などが挙げられる。
【００８６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し且つ線状であってもよいし、分岐していてもよいし、あるいはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００８７】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し且つ線状であってもよいし、分岐していてもよいし、あるいはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００８８】
「シクロアルキル」とは、それぞれ３から１０個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の飽和炭素環又は架橋飽和炭素環を意味する。この用語はまた、アリール基に縮合した単環式環であって、その結合の位置が非芳香族部分上にある単環式環も包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが挙げられる。
【００８９】
「アリール」とは、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式芳香族環を意味する。この用語はまた、単環式シクロアルキル基又は単環式シクロヘテロアルキル基に縮合したアリール基であって、その結合の位置が非芳香族部分上にあるアリール基も包含する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。好ましいアリール置換基はフェニル基である。
【００９０】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳ原子の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式芳香族環を意味し、それぞれの環は５から６個の原子を含有する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、オキサゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール環は、１個又はそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい。本発明の一つの実施態様において、ヘテロアリールはピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、トリアゾリル及びベンゾトリアゾリルである。
【００９１】
「シクロヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｓ及びＯ原子の中から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式芳香族環又は架橋芳香族環を意味し、前記の環のそれぞれは３から１０個の原子を有し、その結合の位置は炭素又は窒素原子であり得る。この用語はまた、アリール基又はヘテロアリール基に縮合した単環式複素環であって、その結合の位置が非芳香族部分上にある単環式複素環も包含する。「シクロヘテロアリール」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、モルホリニル、ジオキサニル、オキサニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリルなどが挙げられる。この用語はまた、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環、例えば窒素を介して結合された２−又は４−ピリドン、あるいはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）も包含する。シクロヘテロアリール環は、その環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の一つの実施態様において、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、ピラニル、ペルヒドロアゼピニル及びテトラヒドロフラニルである。
【００９２】
「ハロゲン」としては弗素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
【００９３】
任意の変数（ｖａｒｉａｂｌｅｓ）（例えば、Ｒ１、Ｒｄなど）が任意の構成部分又は式Ｉに２個以上存在する場合には、それぞれの存在する変数についての定義は、全てのその他の変数の存在におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９４】
この開示全体を通して使用される標準命名法の下では、指示された側鎖の末端部が最初に記載され、次いで結合の位置に向かって隣り合った官能基が記載される。例えば、置換基Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキルは、
【００９５】
【化６】
2005534621.tif 000005
に相当する。
【００９６】
本発明の化合物の選択において、当業者には種々の置換基、すなわちＲ１、Ｒ２などが化学構造の連結性及び安定性について周知の原則に従って選択されるべきであることが認められる。
【００９７】
「置換された」という用語は、命名された置換基による多重置換を包含するとみなされる。多数の置換基部分が開示又は請求される場合には、置換される化合物は、１個又はそれ以上の開示又は請求される置換基部分単独で又は複数で独立して置換されることができる。独立して置換されたとは、（２個以上の）置換基が同一であるか又は異なることができることを意味する。
【００９８】
式Ｉの化合物は、１個又はそれ以上の不斉中心を含有していてもよく、従ってラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、このような式Ｉの化合物の異性体全てを包含する。
【００９９】
本明細書に記載の化合物の幾つかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に明記されない限りはＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含む。
【０１００】
互変異性体は、化合物の一方の原子から該化合物の他方の原子へ迅速なプロトン移動を行う化合物として定義される。本明細書に記載の化合物の幾つかは、水素が結合する種々の位置を有する互変異性体として存在し得る。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られているケトン及びそのエノール体であり得る。個々の互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ又は酢酸エチルあるいはこれらの混合物から分別結晶化によって鏡像異性体のジアステレオマー対に分離し得る。このようにして得られた鏡像異性体対は、慣用の方法で、例えば、分割剤として光学活性アミンを使用することによって又はキラルＨＰＬＣカラムを用いることによって個々の立体異性体に分離し得る。
【０１０２】
別法として、一般式Ｉで示される化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発原料又は既知の立体配置をもつ試薬を使用する立体特異的合成によって得てもよい。
【０１０３】
また、本発明の化合物について結晶形の幾つかは、多形体として存在し得、それ自体本発明に包含される。さらにまた、本発明の化合物の幾つかは、水又は一般の溶媒有機と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。
【０１０４】
一般に、本発明の化合物は、鏡像異性体として純粋な製剤として投与されることが好ましい。ラセミ混合物は、多数の慣用の方法のいずれかの方法でその個々の鏡像異性体に分離することができる。これらの慣用の方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル助剤を用いて誘導し次いでクロマトグラフィー又は結晶化による分離法、及びジアステレオマーの分別結晶化が挙げられる。
【０１０５】
「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の毒性のない塩基又は酸、例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の毒性のない有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン、例えば天然産の置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。「医薬適合性の塩」という用語は、さらに全ての許容し得る塩類、例えば酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭化物塩、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム塩、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物塩、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エディシレート、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニレート、硫酸塩、ヘキシルレゾルシネート、セバシン酸塩、ヒドラバミン塩、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物塩、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート（ｐａｎｏａｔｅ）、吉草酸塩などを包含し、これらは溶解度又は加水分解特性を部分変更するための製剤として使用できるか、あるいは徐放性製剤又はプロドラッグ製剤において使用できる。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、前記の式Ｉの化合物については、医薬適合性の塩を包含することが理解される。
【０１０７】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターである。特に、構造式Ｉで示される化合物は、ＣＢ１受容体のアンタゴニスト又は逆アゴニストである。
【０１０８】
「アゴニスト」は、受容体に結合し、内在性調節化合物の効果、例えば収縮、弛緩、分泌、酵素活性の変化などを模倣する（ｍｉｍｉｃ）化合物（ホルモン、神経伝達物質又は合成化合物）である。「アンタゴニスト」は、固有の調節活性をもってない化合物であって、内在性アゴニストの結合を妨害するか又はアゴニストの作用を阻害することによって効果を生じる化合物である。「逆アゴニスト」は、受容体に作用するが、特定の受容体のアゴニストによって生じる反対の効果を生じる化合物である。
【０１０９】
本発明の化合物は、ＣＢ１受容体のモジュレーターであり、それ自体精神病、記憶障害、認識障害、片頭痛、神経障害、神経炎症性疾患  例えば多発性硬化症及びギヤン−バレー症候群並びにウイルス性脳炎の炎症性後遺症、脳血管障害、並びに頭部外傷、不安障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、運動障害、及び統合失調症の治療における中枢作用薬として有用である。本発明の化合物はまた、物質乱用障害の治療、特にアヘン剤、アルコール、大麻及びニコチンに対する物質乱用障害の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、食物過剰摂取に関連した肥満症又は摂食障害及びこれらに関連した合併症、例えば左室肥大の治療に有用である。また、本発明の化合物は、便秘症及び慢性腸偽閉塞の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、肝硬変の治療にも有用である。また、本発明の化合物は、喘息の治療にも有用である。
【０１１０】
化合物「の投与」及び化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個人に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１１１】
この治療の方法を実施することを目的とした前記構造式Ｉの化合物の投与は、治療又は予防を必要とする患者に有効量の構造式Ｉの化合物を投与することによって行われる。本発明の方法の予防投与の必要性は、周知の危険因子を使用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析においてその事例を担当している医者によって決定されるが、種々の因子、例えば治療すべき病気、病気の重症度及び患者が患っている別の疾患又は病気、別の薬剤の投与の選択された経路及び患者が同時に必要とし得る治療、並びに医者の判断におけるその他の因子に左右される。
【０１１２】
前記の病気又は疾患における本発明の化合物の有用性は、文献に報告されている動物病気モデルで例証し得る。このような動物病気モデルの例は、次の通りである：ａ）ラットの食物摂取の抑制及びその結果としての体重減少（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９９８，６３，１１３−１１７）：ｂ）マーモセットにおける甘味食物摂取量の減少（Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍ．１９９８，９，１７９−１８１）；ｃ）マウスにおけるスクロース及びエタノール摂取量の減少（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９７，１３２，１０４−１０６）；ｄ）ラットにおける高められた運動活性及び位置調整（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１９９８，１３５，３２４−３３２；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００，１５１：２５−３０）；ｅ）マウスにおける自発的運動活動（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６，２７７，５８６−５９４）；ｆ）マウスにおけるアヘン剤自己投与の減少（Ｓｃｉ．１９９９，２８３，４０１−４０４）；ｇ）喘息の種々の状態のモデルとしてのヒツジ及びモルモットにおける気管支過敏症（例えば、Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら，「α４−Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌａｔｅ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｓｈｅｅｐ．」  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３，７７６（１９９３）  ａｎｄ  Ａ．Ａ．Ｙ．Ｍｉｌｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｐ．Ｐｉｐｅｒ，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＶＬＡ−４  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｎ  ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｇｕｎｅａ−ｐｉｇ．」  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８２，２４３（１９９５）  参照）；ｈ）四塩化炭素で誘発させた進行性肝硬変における血管拡張状態の介在（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００１，７（７），８２７−８３２）；ｉ）カニクイザルのアミトリプチリン誘発便秘症は緩下薬の評価に有益である（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｊａｐａｎ），２０００，２３（５），６５７−９）；ｊ）小児科の慢性腸偽閉塞の神経病理学及び小児科の慢性腸偽閉塞の神経病理学に関連した動物モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（Ｅｎｇｌａｎｄ），２００１，１９４（３），２７７−８８）。
【０１１３】
式Ｉの化合物の予防又は治療薬量の規模は、勿論、治療すべき病気の重症度の性質と共に及び式Ｉの具体的化合物及びその投与経路と共に変化する。それはまた、患者個人の年齢、体重及び応答に従って変化する。一般的に、一日当たりの用量範囲は、単回投与又は分割投与において、哺乳動の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、最も好ましくは０．１から１０ｍｇの範囲内にある。一方、ある場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要であり得る。
【０１１４】
静脈内投与用の組成物を用いる場合の使用については、適切な用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇ当たり式Ｉの化合物が約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇから１０ｍｇ）である。
【０１１５】
経口用組成物を用いる場合には、適切な用量範囲は、例えば１日当たり式Ｉの化合物が約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇから約１０ｍｇである。経口投与に関して、前記組成物は、治療すべき患者に対して用量を症状に合わせて調整するために、有効成分を０．０１から１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する錠剤の形で提供されることが好ましい。
【０１１６】
眼の病気の治療については、許容し得る点眼製剤中に式Ｉの化合物を０．００１から１重量％溶液又は懸濁液を含有する眼投与用の点眼製剤を使用し得る。
【０１１７】
本発明の別の局面によれば、式Ｉの化合物と医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物が提供される。医薬化合物におけるように、「組成物」という用語は、有効成分（１種又は複数）と、担体を構成する不活性成分（１種又は複数）（医薬適合性の賦形剤）とを含有してなる製品、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集、又は１種以上の成分の解離、あるいは１種以上の成分の別の種類の反応又は相互作用により、直接的又は間接的に生じる製品を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と、追加の有効成分（１種又は複数）と、医薬適合性の賦形剤とを混合することによって調製される組成物を包含する。
【０１１８】
適切な投与経路が、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、経鼻投与などを使用し得る。剤形としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、乳剤、軟膏剤、エアゾール剤などが挙げられる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、有効成分として式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩を含有してなり、また医薬適合性の担体と場合によってはその他の医薬成分も含有し得る。「医薬適合性の」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合し得且つその受容者に害がないものでなければならないことを意味する。特に、「医薬適合性の塩」という用語は、医薬適合性の毒性のない塩基又は酸、例えば無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸から調製される塩いう。
【０１２０】
前記組成物としては、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口（例えば皮下、筋肉内及び静脈内）投与、眼内（点眼）投与、肺（エアゾール吸入）投与又は経鼻投与に適した組成物が挙げられるが、特定の場合において最も適した経路は、治療される病気の性質及び重症度並びに有効成分の性質に依存する。組成物は、製薬技術において周知の方法で調製される単位製剤で提供されることが好都合であり得る。
【０１２１】
吸入法による投与については、本発明の化合物は、エアゾールスプレーの形で加圧容器又は噴霧器から都合よく供給される。本発明の化合物はまた、製剤化されていてもよい粉末として供給してもよいし、また粉末組成物はガス注入粉末吸入装置を用いて吸入してもよい。吸入に好ましい送達系は、定量吸入（ＭＤＩ）エアゾール（これは適切な噴霧剤、例えばフルオロカーボン類又は炭化水素に懸濁又は溶解した式Ｉの化合物の懸濁物又は溶液として配合し得る）及び乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアゾール（これは追加の賦形剤を用いて又は用いずに式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合し得る）である。
【０１２２】
式Ｉの化合物の適切な局所用製剤としては、経皮デバイス、エアゾール、クリーム、液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション、粉剤などが挙げられる。本発明の化合物を含有する局所医薬組成物は、通常医薬適合性のビヒクルと混合した活性化合物を約０．００５重量％から５重量％含有する。本発明の化合物を投与するのに有用な経皮貼付剤としては、当業者に周知の経皮貼付剤が挙げられる。経皮送達システムで投与するためには、用量投与は、勿論、用法全体を通じて間欠的よりも、むしろ連続的である。
【０１２３】
実用において、式Ｉの化合物は、慣用の医薬配合法に従って医薬担体との均質に混合した有効成分として組み合わせ得る。担体は、投与、例えば経口又は非経口（例えば静脈内）投与に望まれる製剤の形に応じて種々様々な形をとり得る。経口製剤用の組成物の調製においては、経口液状製剤、例えば懸濁剤、エリキシル及び液剤の場合には通常の製薬媒体、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類、着香剤、防腐剤、着色剤などを使用してもよいし；あるいは経口固体製剤、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、担体例えばデンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用してもよい。しかし、固体経口製剤が液状製剤よりも好ましい。これらは投与し易いことから、錠剤及びカプセル剤が最も都合のよい経口投与単位製剤に相当し、その場合には固体製薬担体が勿論使用される。所望ならば、錠剤は標準の水性又は非水性技法により被覆してもよい。
【０１２４】
前記に挙げた一般の製剤の他に、式Ｉの化合物は、徐放手段及び／又は送達デバイス、例えば米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第３，６３０，２００号及び同第４，００８，７１９号公報に記載の徐放手段及び／又は送達デバイスによって投与してもよい。
【０１２５】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を含有する離散単位、例えばカプセル剤（例えば、徐放性製剤）、丸剤、カシェ剤、散剤、粒剤又は錠剤それぞれとして、粉末又は顆粒として、あるいは水性液体、非水性液体、水中油エマルジョン又は油中水液状エマルジョン中の溶液又は懸濁物、例えばエリキシル、チンキ、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルジョンとして提供し得る。このような組成物は、種々の製薬方法のいずれかにより調製し得るが、全ての方法は、有効成分を１種又はそれ以上の必要成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、該組成物は、有効成分を液状担体又は微細固形担体あるいはこれら両方と均質に及び緊密に混合し、次いで必要ならば得られた生成物を所定の示された形態に成形することによって製造される。例えば、錠剤は、場合によっては１種又はそれ以上の副成分と一緒に圧縮又は成形することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適切な機械で有効成分を分散剤粉末又は顆粒のような自由流動体に圧縮することによって製造し得、場合によっては結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤と混合し得る。成形錠剤は、適切な機械で不活性液状希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を成形することによって製造し得る。それぞれの錠剤は、治療すべき患者に対して用量を症状に合わせて調整するために有効成分を０．０１から１，０００ｍｇ、特に０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０及び１，０００ｍｇを含有することが望ましく、またそれぞれの  カシェ剤又はカプセル剤は、治療すべき患者に対して用量を症状に合わせて調整するために有効成分を約０．０１から１，０００ｍｇ、特に０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ及び１，０００ｍｇを含有する。
【０１２６】
本発明の化合物の投与の追加の適した手段としては、閉塞しながら又は閉塞せずに、注射、静脈内大量瞬時投与又は注入、腹腔内、皮下、筋肉内及び局所投与が挙げられる。
【０１２７】
本発明の例は、前記の化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物である。また、本発明の例は、前記の化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを組み合わせることによって調製される医薬組成物である。本発明の例証は、前記の化合物のいずれかと医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物の製造方法である。
【０１２８】
投与量は、一回で１日当たり用量を投与してもよいし、又は１日当たりの全用量を１日当たり２回、３回又は４回の分割量で投与してもよい。また、投与に選択される個々の化合物の性質に基づいて、投与量はより少ない頻度で、例えば週１回、週２回、月１回などの頻度で投与してもよい。単位投与量は、勿論、より少ない頻度の投与についてそれに相応して大きい。
【０１２９】
鼻腔内経路、経皮経路、直腸又は膣坐薬により、あるいは連続静脈用溶液により投与する場合には、投与は、勿論、投与計画を通じて間欠的であるよりもむしろ連続的である。
【０１３０】
式Ｉの化合物の代表的な医薬製剤の例は、次の通りである：
注射懸濁剤（Ｉ．Ｍ．）    ｍｇ／ｍＬ
式Ｉの化合物              １０
メチルセルロース          ５．０
Ｔｗｅｅｎ  ８０          ０．５
ベンジルアルコール        ９．０
ベンザルコニウムクロリド  １．０
全体の容量を１ｍｌにするための注射剤用の水
錠剤                      ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物                ２５
微晶質セルロース          ４１５
ポビドン                    １４．０
予備ゼラチン化デンプン      ４３．５
ステアリン酸マグネシウム      ２．５
５００
カプセル剤                ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物                ２５
ラクトース粉末            ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム      １．５
６００
エアゾール剤                      容器当たり
式Ｉの化合物                      ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ  Ｌｉｑ．Ｃｏｎｃ    １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ
【０１３１】
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾病又は病気の治療／予防／抑制又は回復に使用される別の薬剤と併用してもよい。このような別の薬剤は、それに一般的に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は連続的に投与してもよい。式Ｉの化合物が１種又はそれ以上の別の薬剤と同時に使用される場合には、式Ｉの化合物の他にこのような別の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物としては、式Ｉの化合物の他に１種又はそれ以上の別の有効成分も含有する医薬組成物が挙げられる。式Ｉの化合物と組み合わせ得る別の有効成分の例としては、抗精神病薬、認識増強剤、抗片頭痛薬、抗喘息薬、抗炎症薬、抗不安薬、抗パーキンソン病薬、抗癲癇薬、食欲抑制薬、セロトニン再取り込み剤、及びその他の抗肥満薬が挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、別々に投与してもよいし又は同一の医薬組成物で投与してもよい。
【０１３２】
本発明はまた、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する病気の治療又は予防方法を提供する。この方法は、このような治療を必要とするか又はＣＢ１受容体モジュレーターが介在する病気になる恐れがある患者に、ＣＢ１受容体モジュレーターの量と１種又はそれ以上の有効成分の量とをこれらが一緒に効果的な緩和（ｒｅｌｉｅｆ）を与えるような量で投与することからなる。
【０１３３】
本発明の別の局面によれば、Ｂ１受容体モジュレーターと１種又はそれ以上の有効成分とを少なくとも１種の医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に含有してなる医薬組成物が提供される。
【０１３４】
従って、本発明の別の局面によれば、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する病気を治療又は予防する医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと１種又はそれ以上の有効成分の使用が提供される。従って、本発明のさらに別の局面によれば、ＣＢ１受容体モジュレーターが介在する病気の治療又は予防に同時に、別々に又は連続的に使用するための併用剤として、ＣＢ１受容体モジュレーターと１種又はそれ以上の有効成分とを含有する製品が提供される。このような併用剤は、例えば、ツインパックの形であり得る。
【０１３５】
摂食障害、例えば肥満症、神経性過食症及び強迫性摂食障害の治療又は予防のために、発明の化合物をその他の食欲抑制薬と一緒に使用し得ることが理解される。
【０１３６】
本発明はまた、摂食障害の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量と食欲抑制薬の量とをこれらが一緒に効果的な軽減を与えるような量で投与することからなる摂食障害の治療又は予防方法を提供する。
【０１３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される適切な食欲抑制薬としては、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロホレックス（ｃｌｏｆｏｒｅｘ）、クロミノレックス（ｃｌｏｍｉｎｏｒｅｘ）、クロルテルミン（ｃｌｏｒｔｅｒｍｉｎｅ）、シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン、デクトロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート（ｆｅｎｂｕｔｒａｚａｔｅ）、フェンフルラミン、フェニソレックス（ｆｅｎｉｓｏｒｅｘ）、フェンプロポレックス、フルドレックス（ｆｌｕｄｏｒｅｘ）、フルミノレックス（ｆｌｕｍｉｎｏｒｅｘ）、フルフリルメチルアンフェタミン、レバムフェタミン（ｌｅｖａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタアンフェプラモン（ｍｅｔａｍｆｅｐｒａｍｏｎｅ）、メタアンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス（ｐｉｃｉｌｏｒｅｘ）及びシブトラミン；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
特に適切なクラスの食欲抑制薬は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン並びにこれらの医薬適合性の塩である。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体としては、フェンフルラミン及びデクスフェンフルラミン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１４０】
肥満症を治療又は予防するために、本発明の化合物はまた選択性セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と併用し得ることが理解される。
【０１４１】
本発明はまた、肥満症の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量とＳＳＲＩの量とをこれらが一緒に効果的な緩和を与えるような量で投与することからなる肥満症の治療又は予防方法を提供する。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した選択性セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン及びセルトラリン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１４３】
肥満症を治療又は予防するために、本発明の化合物はまたオピオイドアンタゴニストと併用し得ることが理解される。
【０１４４】
本発明はまた、肥満症の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量とオピオイドアンタゴニストの量とをこれらが一緒に効果的な緩和を与えるような量で投与することからなる肥満症の治療又は予防方法を提供する。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したオピオイドアンタゴニストとしては、ナルトレキソン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルメフェン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１４６】
肥満症を治療又は予防するために、本発明の化合物はまた別の抗肥満薬と併用し得ることが理解される。
【０１４７】
本発明はまた、肥満症の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量と抗肥満薬の量とをこれらが一緒に効果的な緩和を与えるような量で投与することからなる肥満症の治療又は予防方法を提供する。
【０１４８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満薬としては、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない：１）成長ホルモン分泌促進物質、例えば米国特許第５，５３６，７１６号公報に記載及び具体的に記載のもの；２）成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに例えば米国特許第６，３５８，９５１号公報、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び同第２００２／０２２６３７号明細書、並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ０１／５６５９２号及び同第ＷＯ０２／３２８８８号明細書に記載のもの；３）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ又は国際出願公開第ＷＯ９９／６４００２号及び同第ＷＯ００／７４６７９号明細書に記載のもの；４）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ製）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ製）、並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ０１／９９１７５２号、同第ＷＯ０１／７４８４４号、同第ＷＯ０２／１２１６６号、同第ＷＯ０２／１１７１５号及び同第ＷＯ０２／１２１７８号明細書に記載のもの；５）β−３アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品製）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、並びに例えば米国特許第５，７０５，５１５号及び同第５，４５１，６７７号公報並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ９４／１８１６１号、同第ＷＯ９５／２９１５９号、同第ＷＯ９７／４６５５６号、同第ＷＯ９８／０４５２６号、同第ＷＯ９８／３２７５３号、同第ＷＯ０１／７４７８２号及び同第ＷＯ０２／３２８９７号明細書に記載のもの；６）５ＨＴ−２アゴニスト；７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及び米国特許第３，９１４，２５０号公報、並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ０２／３６５９６号、同第ＷＯ０２／４８１２４号、同第ＷＯ０２／１０１６９号、同第ＷＯ０１／６６５４８号、同第ＷＯ０２／４４１５２号、同第ＷＯ０２／５１８４４号、同第ＷＯ０２／４０４５６号及び同第ＷＯ０２／４０４５７号明細書に記載のもの；８）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ、並びにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０１／９６３０２号、同第ＷＯ０１／６８６０９号、同第ＷＯ０２／５１２３２号、同第ＷＯ０２／５１８３８号及び同第ＷＯ０２／０９０３５５号明細書に記載のもの；９）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（武田薬品製）、並びにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０１／８２９２５号、同第ＷＯ０１／８７８３４号、同第ＷＯ０２／０６２４５号、同第ＷＯ０２／０４４３３号、同第ＷＯ０２／５１８０��号及び同第ＷＯ０２／０８３１３４号明細書並びに特開平１３−２２６２６９号公報に記載のもの；１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；１２）ガラニンアンタゴニスト；１３）ＣＣＫアゴニスト；１４）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１、並びに米国特許第５，７３９，１０６号公報に記載のもの；１５）ＧＬＰ−１アゴニスト；１６）副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト；１７）ＮＰＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，１４０，３５４号、同第６，１９１，１６０号、同第６，３１３，２９８号、同第６，３３７，３３２号、同第６，３２９，３９５号、同第６，３２６，３７５号、同第６，３３５，３４５号及び同第６，３４０，６８３号公報、欧州特許第ＥＰ−０１０１０６９１号及び同第ＥＰ−０１０４４９７０号公報、並びにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９７／１９６８２号、同第ＷＯ９７／２０８２０号、同第ＷＯ９７／２０８２１号、同第ＷＯ９７／２０８２２号、同第ＷＯ９７／２０８２３号、同第ＷＯ９８／２７０６３号、同第ＷＯ００／６４８８０号、同第ＷＯ００／６８１９７号、同第ＷＯ００／６９８４９号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０１／１４３７６号、同第ＷＯ０１／８５７１４号、同第ＷＯ０１／８５７３０号、同第ＷＯ０１／０７４０９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／０２３７９号、同第ＷＯ０１／２３３８８号、同第ＷＯ０１／２３３８９号、同第ＷＯ０１／４４２０１号、同第ＷＯ０１／６２７３７号、同第ＷＯ０１／６２７３８号、同第ＷＯ０１／０９１２０号、同第ＷＯ０２／２２５９２号、同第ＷＯ０２／４８１５２号、及び同第ＷＯ０２／４９６４８号明細書に記載のもの；１８）ＮＰＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、並びに米国特許第６，００１，８３６号公報、並びにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９６／１４３０７号、同第ＷＯ０１／２３３８７号、同第ＷＯ９９／５１６００号、同第ＷＯ０１／８５６９０号、同第ＷＯ０１／８５０９８号、同第ＷＯ０１／８５１７３号及び同第ＷＯ０１／８９５２８号明細書に記載のもの；１９）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；２０）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばチオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル＝Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ製）、並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ��２／１５９０５号明細書に記載のもの、並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カーバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、並びにプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））；２１）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；２２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザナプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム、及びシロミラスト；２３）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；２４）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、及びノミフェンシン；２５）非選択性セロトニン／ノルエピネフリン輸送阻害剤、例えばシブトラミン又はフェンフルラミン；２６）グレリンアンタゴニスト、例えばＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０１／８７３３５号及び同第ＷＯ０２／０８２５０号明細書に記載のもの；２７）レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ製）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ製）；２８）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号、同第５，５５２，５２３号、同第５，５５２，５２２号及び同第５，５２１，２８３号公報、並びにＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／２３５１３号、同第ＷＯ９６／２３５１４号、同第ＷＯ９６／２３５１５号、同第ＷＯ９６／２３５１６号、同第ＷＯ９６／２３５１７号、同第ＷＯ９６／２３５１８号、同第ＷＯ９６／２３５１９号及び同第ＷＯ９６／２３５２０号明細書に記載のもの；２９）ＢＲＳ３（ボンベシ受容体サブタイプ３）アゴニスト；３０）ＣＮＴＦ（毛様神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン製）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ製）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（ファイザー製）；３１）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアコカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ製）、並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ９４／０９１３４号、同第ＷＯ９８／２２１２８号及び同第ＷＯ９９／４３８１３号明細書に記載のもの；３２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばＰＣＴ出願公開第ＷＯ０１／２７０６８号及び同第ＷＯ０１／６２３４１号明細書に記載のもの；３３）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化剤、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テト���ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及びＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９９／００１２３号明細書に記載のもの；３４）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ製）、並びにＰＣＴ出願公開第ＷＯ０２／１５８４５号明細書及び特開２０００−２５６１９０号公報に記載のもの；３５）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；３６）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；３７）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；３８）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；３９）グルココルチコイドアンタゴニスト；４０）アシル−エストロン、例えばｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に記載のオレイル−エストロン；４１）リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、ティーサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ０１／７７０９４号明細書に記載のもの；４２）脂肪酸輸送体阻害剤；４３）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；４４）グルコース輸送体阻害剤；４５）リン酸輸送体阻害剤；４６）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば米国特許第６，３６５，６３３号公報、並びにＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ０１／２７０６０号及び同第ＷＯ０１／１６２３４１号明細書に記載のもの；４７）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）；及び／又は４８）トピラメイト（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））。
【０１４９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される特異的ＮＰＹ５アンタゴニストは、下記の化合物：
（１）３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（２）３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（３）Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、
（４）トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（５）トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
（６）トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（７）トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（８）トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（９）トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１０）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１１）トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１２）トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
（１３）トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、
及びこれらの医薬適合性の塩及びエステル類からなる群の中から選択される。
【０１５０】
肥満症を治療又は予防するために、本発明の化合物はまた酵素１１β−ＨＳＤ１の阻害剤と併用し得ることが理解される。一般に、グルココルチコイドの濃度は、組織特異的１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素によって調節される。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素（１１β−ＨＳＤ１）は、一般的にＮＡＤ＋よりもむしろＮＡＤＰ＋を補因子として使用する低親和性酵素である（Ａｇａｒｗａｌら，１９８９）。生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）研究により、１１β−ＨＳＤ１は、レダクターゼ及びデヒドロゲナーゼの両方として作用することができることが明らかにされている。しかし、１１β−ＨＳＤ１は、生体内では一般的に、コルチゾンのような１１−ケトグルココルチコイドを、コルチゾールのような１１β−ヒドロキシグルココルチコイドに転化させるレダクターゼとして作用する。
【０１５１】
過剰量のコルチゾールは、おそらくは高められた肝糖新生により、肥満症に関係していると思われる。従って、本発明のＣＢ１アンタゴニストと組み合わせた有効量の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与は、肥満症の治療及びコントロールに有用であり得る。本発明の化合物との併用に有用な具体的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤としては、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、及び３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレンが挙げられる。
【０１５２】
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する病気である。肥満症の機能上の定義は、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づいており、身長の平方メートル当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として算出される。「肥満症」とは、他の点では健常な患者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも１種の共存症を有する患者が２７ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する状態をいう。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する他の点では健常な患者であるか又は２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する少なくとも１種の共存症を有する患者である。「肥満症の危険性を有する患者」は、２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する他の点では健常な患者であるか又は２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する少なくとも１種の共存症を有する患者である。
【０１５３】
肥満症に関連した高められた危険性は、アジア人では低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じる。アジア諸国、例えば日本では、「肥満症」とは、減量を必要とするか又は減量により改善されるであろう少なくとも１種の肥満症誘発性の又は肥満症関連の共存症を有する患者が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態をいう。アジア諸国、例えば日本では、「肥満患者」とは、減量を必要とするか又は減量により改善されるであろう少なくとも１種の肥満症誘発性の又は肥満症関連の共存症を有し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する患者をいう。アジア諸国では、「肥満症の危険性を有する患者」は、２３ｋｇ／ｍ２を超え２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する患者である。
【０１５４】
本明細書で使用されるように、「肥満症」という用語は、上記で定義した肥満症の全てを包含することを意味する。
【０１５５】
肥満症誘発性の又は肥満症関連の共存症としては、糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病−２型、耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性症候群、異脂肪血症、高血圧症、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウイック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、関節リュウマチ、ランボデニア（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常及び不妊症が挙げられるが、これらに限定されない。特に、共存症としては、高血圧症、高脂血症、異脂肪血症、耐糖能異常、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病及びその他の肥満症関連疾患が挙げられる。
【０１５６】
「治療」（肥満症及び肥満症関連疾患の治療）とは、肥満患者の体重を減らすか又は維持するための本発明の化合物の投与をいう。治療の一つの成果は、本発明の化合物を投与する直前の患者の体重に比べて肥満患者の体重を減少することであり得る。治療の別の成果は、ダイエット、運動又は薬物療法の結果として先に失われた体重の体重回復を防止することであり得る。治療の別の成果は、肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度を減少させることであり得る。治療は、患者による食物又はカロリー摂取量の減少、例えば合計食物摂取量の減少、あるいは炭水化物又は脂肪などの特定成分の摂取量の減少；及び／又は栄養摂取の抑制；及び／又は代謝率の減少の抑制；並びにこれらを必要とする患者の減量を適切にもたらし得る。治療はまた、代謝率の変化、例えば代謝率の減少の抑制よりもむしろ又はそれに加えて代謝率の増大をもたらし；及び／又は本来減量により生じる代謝抵抗の最小化をもたらす。
【０１５７】
「予防」（肥満症及び肥満症関連疾患の予防）とは、肥満症のおそれのある患者の体重を減らすか又は維持するための本発明の化合物の投与をいう。予防の一つの成果は、本発明の化合物を投与する直前の患者の体重に比べて肥満症のおそれのある肥満患者の体重の減少であり得る。予防の別の成果は、ダイエット、運動又は薬物療法の結果として先に失われた体重の体重回復を防止することであり得る。予防の別の成果は、肥満症のおそれのある患者において肥満症が開始する前に治療を施す場合に生じることから肥満症を防止することであり得る。予防の別の成果は、肥満症のおそれのある患者において肥満症が開始する前に治療を施す場合に肥満症関連疾患の発生及び／又は重症度を減少させることであり得る。さらにまた、既に肥満の患者に治療を開始すると、このような治療は肥満症関連疾患、例えばこれらに限定されないが動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心臓血管疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症の発生、進行又は重症度を防止し得る。
【０１５８】
本明細書における肥満症関連疾患は、肥満症に関連し、肥満症によって生じ、又は肥満症から生じる。肥満症関連疾患の例としては、過食及び過食症、高血圧症、糖尿病、高められた血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌、骨関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、心拍リズム異常及び不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ−欠乏性患者、正常変異小人症、ターナー症候群、並びにその他の病的状態であって低下した代謝活性又は全無脂肪塊のパーセントとしての安静時エネルギー消費の減少を示すその他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病を有する小児が挙げられる。肥満症関連疾患の別の例は、代謝症候群（症候群Ｘとしても知られている）、インスリン抵抗性症候群、性及び生殖機能障害、例えば不妊症、男性の生殖機能不全及び女性の多毛症、胃腸運動障害、例えば肥満症関連の胃−食道還流、呼吸器疾患、例えば肥満症−換気過小症候群（ピックウィック症候群）、心臓血管疾患、血管系の全身性炎症のような炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎癌である。また、本発明の化合物は、肥満症の二次性結果のおそれの緩和、例えば左室肥大のおそれの緩和にも有用である。
【０１５９】
本明細書で使用する「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている）と、非インスリン依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な分泌不全の結果によるものである。ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、正常な量又は場合によっては高められた量のインスリンにもかかわらず生じる場合が多く、組織がインスリンに対して適切に応答できないという結果によると思われる。また、大部分のＩＩ型糖尿病は肥満である。本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病とＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用である。本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に有用である。また、本発明の化合物は、妊娠糖尿病を治療及び／又は予防するのにも有用である。
【０１６０】
本発明の化合物は、片頭痛の治療又は予防のために、他の抗片頭痛薬、例えばエルゴタミン又は５−ＨＴ１アゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンと一緒に使用してもよいことが理解される。
【０１６１】
本発明の化合物は、うつ病又は不安症の治療のために、他の抗うつ薬又は抗不安薬と一緒に使用してもよいことが理解される。
【０１６２】
適切なクラスの抗うつ薬としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、及び非定形型抗うつ薬が挙げられる。
【０１６３】
適切なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、第三級アミン三環系抗うつ薬及び第二級アミン三環系抗うつ薬が挙げられる。第三級アミン三環系抗うつ薬の適切な例としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。第二級アミン三環系抗うつ薬の適切な例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１６４】
適切な選択性セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、イミプラミン及びセルトラリン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１６５】
適切なモノアミンオキシダーゼ阻害剤としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１６６】
モノアミンオキシダーゼの適切な可逆性阻害剤としては、モクロベミド及びその医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１６７】
本発明で使用する適切なセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、ベンラファキシン及びその医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１６８】
適切なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願公開第ＷＯ９４／１３６４３号、同第ＷＯ９４／１３６４４号、同第ＷＯ９４／１３６６１号、同第ＷＯ９４／１３６７６号及び同第ＷＯ９４／１３６７７号明細書に記載の化合物が挙げられる。
【０１６９】
適切なニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ペプチド性又は非ペプチド性であってもよいが、非ペプチドニューロキニン−１受容体アンタゴニストを使用することが好ましい。好ましい実施態様では、ニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＣＮＳ−浸透ニューロキニン−１受容体アンタゴニストである。また、便宜上、経口活性ニューロキニン−１受容体アンタゴニストを使用することが好ましい。また、投薬を促進するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、持続性ニューロキニン−１受容体アンタゴニストであることが好ましい。本発明で使用する特に好ましいクラスのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、経口活性であり且つ持続性である化合物である。
【０１７０】
本発明で使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、及び同第５，６３７，６９９号公報；欧州特許出願公開第０  ３６０  ３９０号、同第０  ３９４  ９８９号、同第０  ４２８  ４３４号、同第０  ４２９  ３６６号、同第０  ４３０  ７７１号、同第０  ４３６  ３３４号、同第０  ４４３  １３２号、同第０  ４８２  ５３９号、同第０  ４９８  ０６９号、同第０  ４９９  ３１３号、同第０  ５１２  ９０１号、同第０  ５１２  ９０２号、同第０  ５１４  ２７３号、同第０  ５１４  ２７４号、同第０  ５１４  ２７５号、同第０  ５１４  ２７６号、同第０  ５１５  ６８１号、同第０  ５１７  ５８９号、同第０  ５２０  ５５５号、同第０  ５２２  ８０８号、同第０  ５２８  ４９５号、同第０  ５３２  ４５６号、同第０  ５３３  ２８０号、同第０  ５３６  ８１７号、同第０  ５４５  ４７８号、同第０  ５５８  １５６号、同第０  ５７７  ３９４号、同第０  ５８５  ９１３号、同第０  ５９０  １５２号、同第０  ５９９  ５３８号、同第  ０  ６１０  ７９３号、同第０  ６３４  ４０２号、同第０  ６８６  ６２９号、同第０  ６９３  ４８９号、同第０  ６９４  ５３５号、同第０  ６９９  ６５５号、同第０  ６９９  ６７４号、同第０  ７０７  ００６号、同第０  ７０８  １０１号、同第０  ７０９  ３７５号、同第０  ７０９  ３７６号、同第０  ７１４  ８９１号、同第０  ７２３  ９５９号、同第０  ７３３  ６３２号及び同第０  ７７６  ８９３号公報；ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５０���号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号、同第９７／２１７０２号、同第９７／４９７１０号、同第９８／２４４３８号から同第９８／２４４４１号、同第９８／２４４４２号から同第９８／２４４４５号、同第０２／１６３４３号、及び同第０２／１６３４４号明細書；並びに英国特許公告第２  ２６６  ５２９号、同第２  ２６８  ９３１号、同第２  ２６９  １７０号、同第２  ２６９  ５９０号、同第２  ２７１  ７７４号、同第２  ２９２  １４４号、同第２  ２９３  １６８号、同第２  ２９３  １６９号、及び同第２  ３０２  ６８９号公報に詳しく記載されている。
【０１７１】
本発明で使用する特異的ニューロキニン−１受容体アンタゴニストとしては、
（１）（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−１［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル］−２−フェニルピペリジン−３−アミン；
（２）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（３）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
（４）２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
（５）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（６）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；
（７）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
（８）（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（９）（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（１０）２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；
（１１）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（１２）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（１３）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（１４）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（１５）２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
（１６）２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブタ−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
又はこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１７２】
適切な非定形型抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジンン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１７３】
適切なクラスの抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。
【０１７４】
適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１７５】
適切な５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト又はアンタゴニストとしては、特に５−ＨＴ１Ａ受容体部分アゴニスト、ブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサピロン、並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１７６】
適切な副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストとしては、本明細書でに前記で論じたものが挙げられる。
【０１７７】
本明細書で使用する「物質乱用障害」という用語は、生理的依存を伴うか又は伴わない物質依存又は乱用を包含する。これらの障害に関係した物質は、アルコール、アンフェタミン類（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚発現物質、吸入薬、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、鎮静−睡眠薬又はベンゾジアゼピン類、及びその他の（又は未知の）物質並びに上記のもの全ての組み合わせである。
【０１７８】
特に、「物質乱用障害」という用語は、薬物禁断障害、知覚障害を伴うか又は伴わないアルコール禁断症状；アルコール離脱性せん妄；アンフェタミン禁断症状；コカイン禁断症状；ニコチン禁断症状；オピオイド禁断症状；知覚障害を伴うか又は伴わない鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬禁断症状；鎮静薬、睡眠薬又は抗不安薬禁断せん妄；及びその他の物質による禁断症状を包含する。ニコチン禁断症状の治療については、禁煙に関連した症状の治療が含まれることが理解される。
【０１７９】
別の「物質乱用障害」としては、退薬中の発症を伴う薬物誘発不安障害；退薬中の発症を伴う薬物誘発気分障害；及び退薬中の発症を伴う薬物誘発睡眠障害が挙げられる。
【０１８０】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが、躁病の治療に高められた効果を提供し得ることが理解される。このような組み合わせが、躁病患者の症状発現を治療するための作用の迅速開始を提供し、それによって「必要に応じて」投薬ができることが期待される。また、このような組み合わせは、抗精神病薬の効果を妥協させることなく使用されるべき抗精神病薬の用量の低減を可能にし、それによって不利な副作用のおそれを最小限に抑え得る。このような組み合わせのさらに別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、抗精神病薬によって引き起こされる不利な副作用、例えば急性のジストニア、ジスキネジア、アカシジア及び震えが緩和又は抑制し得ることである。
【０１８１】
従って、本発明の別の局面によれば、躁病を治療又は予防する医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬との使用が提供される。
【０１８２】
本発明はまた、躁病の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とするか又は躁病を生じるおそれのある患者にＣＢ１受容体モジュレーターの量と抗精神病薬の量とをこれらが一緒に効果的な緩和を与えるような量で投与することからなる躁病の治療又は予防方法を提供する。
【０１８３】
本発明の別の局面によれば、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを少なくとも１種の医薬適合性の担体又は賦形剤と一緒に含有してなるの医薬組成物が提供される。
【０１８４】
ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とが、躁病を治療又は予防するために同時に、別々に又は連続的に使用するための併用剤として提供し得ることが理解される。このような併用剤は、例えば、ツインパックの形であり得る。
【０１８５】
従って、本発明の別の局面によれば、躁病の治療又は予防において同時に、別々に又は連続的に使用するための併用剤としてＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とを含有してなる製品が提供される。
【０１８６】
本発明の組み合わせを使用する場合には、ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とは、同じ医薬適合性の担体中に存在させ得、従って同時に投与し得ることが理解される。ＣＢ１受容体モジュレーターと抗精神病薬とは、同時に取り込まれる慣用の経口製剤のような別々の製薬担体中に存在させ得る。また、「組み合わせ」という用語は、前記化合物が別個の製剤で提供され、連続的に投与される場合もいう。従って、例えば、抗精神病薬は錠剤として投与し得、その場合には合理的な期間内でＣＢ１受容体モジュレーターは、錠剤のような経口製剤として又は迅速溶解性経口製剤として投与し得る。「迅速溶解性経口製剤」とは患者の舌の上に置いた際に約１０秒以内に溶解する経口送達剤を意味する。
【０１８７】
本発明の範囲には、軽躁の治療又は予防における抗精神病薬と組み合わせたＣＢ１受容体モジュレーターの使用が含まれる。
【０１８８】
慣用の抗精神病薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが統合失調症の治療において高められた効果を提供し得ることが理解される。このような組み合わせは、統合失調症を治療するための作用の迅速開始を提供し、それによって「必要に応じて」投薬ができることが期待される。また、このような組み合わせは、抗精神病薬の効果を妥協させることなく使用されるべきＣＮＳ薬の用量の低減を可能にし、それによって不利な副作用のおそれを最小限に抑え得る。このような組み合わせのさらに別の利点は、ＣＢ１受容体モジュレーターの作用により、抗精神病薬によって引き起こされる不都合な副作用、例えば急性のジストニア、ジスキネジア、アカシジア及び震えを軽減又は抑制し得ることである。
【０１８９】
本明細書で使用する「統合失調症」という用語は、妄想型統合失調症、解体型分裂病、緊張型分裂病、未分化型分裂病及び残遺分裂病；分裂病障害；分裂情動障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病障害；薬物誘発精神病性障害；並びに特に特定されていない精神病性障害を包含する。
【０１９０】
統合失調症に一般的に関連したその他の状態としては、自傷行動（例えば、レッシュ−ナイハン症候群）及び自殺の真似が挙げられる。
【０１９１】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される適切な抗精神病薬としては、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロン系の抗精神病薬が挙げられる。フェノチアジン類の適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パーフェナジン及びトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテン類の適切な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピン類の適切な例としてはクロザピン及びオランザピンが挙げられる。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。その他の抗精神病薬としては、ロクサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。抗精神病薬がＣＢ１受容体モジュレーターと併用されると、医薬適合性の塩、例えばクロルプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシレート、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナト酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩、及びモリンドン塩酸塩の形であり得ることが理解される。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に塩ではない形で使用される。
【０１９２】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される別のクラスの抗精神病薬としては、ドーパミン受容体アンタゴニスト、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドーパミン受容体アンタゴニスト、並びにムスカリン性ｍ１受容体アゴニストが挙げられる。Ｄ３ドーパミン受容体アンタゴニストは、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドーパミン受容体アンタゴニストの例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリン性ｍ１受容体アゴニストの例は、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）である。
【０１９３】
ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される別のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、その例としてはＭＤＬ１００９０７及びファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）が挙げられる。また、ＣＢ１受容体モジュレーターと併用される別のクラスの抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａ及びドーパミン受容体アンタゴニスト活性を兼備すると思われるセロトニンドーパミンアンタゴニスト（ＳＤＡ）であり、その例としては，オランザピン及びジペラシドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ）が挙げられる。
【０１９４】
さらにまた、ＮＫ−１受容体アンタゴニストは、本発明のＣＢ１受容体モジュレーターと共に都合よく使用し得る。本発明で使用される好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストは、欧州特許第０  ５７７  ３９４号明細書、並びに国際出願公開第９５／０８５４９号、同第９５／１８１２４号、同第９５／２３７９８号、同第９６／０５１８１号、及び同第９８／４９７１０号（出願番号第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１６３０号）明細書に記載の化合物のクラスの中から選択される。このような化合物の調製は前記の刊行物に詳しく記載されている。
【０１９５】
本発明で使用される特に好ましいＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン；
（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）−３−（Ｓ）−フェニル−モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−フェニルモルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（４−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（２−モノホスホリル−５−オキソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキシホスホリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｓ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（１−モノホスホリル−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブタ−２−イン−イル）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリン；
２−（Ｒ）−（１−（Ｓ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルモルホリン；
又はこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０１９６】
慣用の抗喘息薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが喘息の治療に高められた効果を提供し得ることが理解される。
【０１９７】
従って、本発明の別の局面によれば、喘息を治療又は予防する医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと抗喘息薬との使用が提供される。
【０１９８】
本発明はまた、喘息の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者にＣＢ１受容体モジュレーターの量と抗精神病薬の量とをこれらが一緒に効果的な軽減を与えるような量で投与することからなる喘息の治療又は予防方法を提供する。
【０１９９】
本発明の化合物と併用される適切な抗喘息薬としては、（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）並びに米国特許第５，５１０，３３２号公報、国際公開第ＷＯ９７／０３０９４号、同第ＷＯ９７／０２２８９号、同第ＷＯ９６／４０７８１号、同第ＷＯ９６／２２９６６号、同第ＷＯ９６／２０２１６号、同第ＷＯ９６／０１６４４号、同第ＷＯ９６／０６１０８号、同第ＷＯ９５／１５９７３号及び同第ＷＯ９６／３１２０６号明細書に記載の化合物；（ｂ）ステロイド類及びコルチコステロイド類、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；（ｃ）抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えばブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレスマチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（ｄ）非ステロイド系抗ヒスタミン薬、例えばβ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール、エピネフリン、及びピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルーカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、及びＳＫＢ−１０６，２０３）、並びにロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジロートン及びＢＡＹ−１００５）；（ｅ）抗コリン薬、例えばムスカリン性アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム及びアトロピン）；並びに（ｆ）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−３のアンタゴニスト；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
慣用の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが便秘の治療に高められた効果を提供し得ることが理解される。
【０２０１】
従って、本発明の別の局面によれば、便秘を治療又は予防する医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと抗便秘薬との使用が提供される。
【０２０２】
本発明はまた、便秘の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量と抗便秘薬の量とをこれらが一緒に効果的な軽減を与えるような量で投与することからなる便秘の治療又は予防方法を提供する。
【０２０３】
慣用の抗便秘薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが慢性腸偽閉塞の治療に高められた効果を提供し得ることが理解される。
【０２０４】
従って、本発明の別の局面によれば、慢性腸偽閉塞を治療又は予防する医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと抗便秘薬との使用が提供される。
【０２０５】
本発明はまた、慢性腸偽閉塞の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量と抗便秘薬の量とをこれらが一緒に効果的な緩和を与えるような量で投与することからなる慢性腸偽閉塞の治療又は予防方法を提供する。
【０２０６】
本発明の化合物と併用される適切な抗便秘薬としては、浸透圧性薬剤、緩下薬及び洗浄性緩下薬（又は湿潤剤）、膨張性薬剤、並びに刺激剤；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられる。
【０２０７】
特に適したクラスの浸透圧性薬剤としては、ソルビトール、ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシウム、リン酸塩、及び硫酸塩；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
特に適したクラスの緩下薬及び洗浄性緩下薬としては、マグネシウム及びドキュセート・ナトリウム；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
特に適したクラスの膨張性薬剤としては、オオバコ、メチルセルロース、及びカルシウムポリカルボフィル；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
特に適したクラスの刺激薬としては、アントラキノン及びフェノールフタレイン；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
慣用の抗肝硬変薬とＣＢ１受容体モジュレーターとの組み合わせが肝硬変の治療に高められた効果を提供し得ることが理解される。
【０２１２】
従って、本発明の別の局面によれば、肝硬変を治療又は予防する医薬を製造するためのＣＢ１受容体モジュレーターと抗肝硬変薬との使用が提供される。
【０２１３】
本発明はまた、肝硬変の治療又は予防方法であって、このような治療を必要とする患者に本発明の化合物の量と抗肝硬変薬の量とをこれらが一緒に効果的な緩和を与えるような量で投与することからなる肝硬変の治療又は予防方法を提供する。
【０２１４】
本発明の化合物と併用される適切な抗肝硬変薬としては、コルチコステロイド、ペニシラミン、コルヒチン、インターフェロン−γ、２−オキソグルタル酸類縁体、プロスタグランジン類縁体、及びその他の抗炎症薬並びに抗代謝薬、例えばアザチオプリン、メトトレキセート、レフルナミド（ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）、インドメタシン、ナプロキセン、及び６−メルカプトプリン；並びにこれらの医薬適合性の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
本発明の治療方法は、ＣＢ１受容体を調節し且つＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者にその他のＣＢ又はＧ−タンパク質連結受容体に関連してＣＢ１受容体を選択的にアンタゴナイズする本発明の化合物の無毒性の治療有効量を投与することからなるＣＢ１受容体を調節し且つＣＢ１受容体介在疾患を治療する方法からなる。
【０２１６】
「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床家によって模索される組織、系、動物又はヒトの生物学的応答又は医薬応答（これは治療される疾患の症状の緩和を含む）を誘導する前記の構造式Ｉで示される化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者に知られている疾患に関するものである。「哺乳動物」という用語はヒトを含む。
【０２１７】
前記の構造式Ｉで示される化合物と第二の活性成分との重量比は、変化させ得、それぞれの成分の有効量に応じる。一般に、それぞれの有効量が使用される。従って、例えば、前記の構造式Ｉで示される化合物をβ−３アゴニストと組み合わせる場合には、構造式Ｉで示される化合物とβ−３アゴニストの重量比は一般的には約１０００：１から約１：１０００まで、好ましくは約２００：１から約１：２００までの範囲に及ぶ。構造式Ｉで示される化合物と別の有効成分との組み合わせは、一般に上記の範囲内にあるであろうが、それぞれの場合において、それぞれの有効成分の有効用量が使用されるべきである。
【０２１８】
下記の反応工程図及び実施例で使用した略号は次の通りである：
ＡＰＩ−ＥＳ：
ｂｒｉｎｅ：飽和塩化ナトリウム溶液
Ｃｅｌｉｔｅ：ＣＥＬＩＴＥ商標のケイソウ土
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩、
Ｅｔ：エチル
ｇ又はｇｍ：グラム
ｈ又はｈｒ：時間
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ｉｎ  ｖａｃｕｏ：回転蒸発
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
Ｍｅ：メチル
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
ＭＳ又はｍｓ：質量スペクトル
Ｎ／Ａ：適用不可
Ｐｈ：フェニル
ｒｔ：室温
Ｒｔ：
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｕＬ、ｕｌ、μＬ又はμｌ：マイクロリットル
ＵＶ：紫外線
本発明の化合物は、添付の反応工程図に例示した方法で製造し得る。
【０２１９】
【化７】
2005534621.tif 000006
【０２２０】
反応工程図１において、適切に置換されたアミンＡは、アリールカルボン酸Ｂと標準的なアミド結合形成条件下で反応してアリールアミドＣを生成する。
【０２２１】
本発明を例証することを目的として、以下の実施例が挙げられる。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。これらの実施例は、単に本発明を実施する方法を提案するためのものである。当業者は、彼らには容易に分かる本発明の別の実施方法を見出し得る。しかし、これらの方法もまた、本発明の範囲に入るとみなされる。
【０２２２】
一般的な方法
ＬＣ／ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ社製１１００シリーズＨＰＬＣに接続したＭｉｃｒｏｍａｓｓ社製のＺＭＤ質量分光計を使用し、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ４．６×５０ｍｍカラムを使用し、溶媒Ｂが１０％から９５％までの溶媒濃度勾配を用いて２．５ｍｌ／分の流量で４．５分間にわたって溶出し、次いで９５％の溶媒Ｂで０．５分間溶出して行った：溶媒Ａ＝０．０６％ＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ＝０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示したようなＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中で５００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ社製の分光計を用いて得、化学シフトを、対照として溶媒ピークを使用してδとして報告し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２２３】
参考例１
【０２２４】
【化８】
2005534621.tif 000007
【０２２５】
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩の２種類のジアステレオマー（α及びβ）の製造は、すでに報告されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｅ．Ｍ，ら，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９６７，１０，７１７）。
【０２２６】
ジアステレオマーα：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎについての計算値２９３、実測値ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間２．５分）。
【０２２７】
ジアステレオマーβ：ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎについての計算値２９３、実測値ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（保持時間２．２分）。
【０２２８】
参考例２
【０２２９】
【化９】
2005534621.tif 000008
【０２３０】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸メチルエステル
フェニル酢酸メチル（１２ｇ、８０ミリモル）と４−クロロベンジルブロミド（１６ｇ、８０ミリモル）とを２５０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液に、−７８℃でナトリウムヘキサチルジシラジド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８０ｍＬ、８０ミリモル）を加えた（カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液を使用しても同様の結果を取得し得る）。室温で一晩加熱して反応させた。揮発性物質を、ロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮乾固して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３６−７．１０（ｍ，９Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。３．３６（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸メチル（工程Ａ、２０ｇ、７４ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに混合した混合物に、水酸化リチウム一水和物（８．８ｇ、０．２１モル）を加えた。室温で３日間攪拌した後に、揮発性物質をロータリーエバポレーターを用いて濃縮することにより除去し、残留物を水（３００ｍＬ）とヘキサン／エーテル（１：１，２００ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、ｐＨ＝２から３に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３４−７．１０（ｍ，９Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド
３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパン酸（工程Ｂ、１４ｇ、５５ミリモル）を塩化メチレン（１２５ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、ジメチルホルムアミド（５０μＬ）と塩化オキサリル（１４ｇ、０．１１モル）を滴加した。反応混合物を室温に一晩加熱し、次いで濃縮乾固して粗製酸塩化物を得、これを精製せずに使用した。このようにして、該酸塩化物を塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（１１ｇ、０．１１モル）とトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥したもの、３０ｍＬ、０．２２モル）とを０℃で加えた。室温で４時間攪拌した後に、反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水、希水性硫酸水素ナトリウム及び食塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して粗生成物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−７．１（ｍ，９Ｈ），４．３８（ｂｒ．１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０４（３．６分）。
工程Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロパンアミド（工程Ｃ、１６ｇ、５３ミリモル、トルエンを用いて共沸することによって乾燥したもの）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、３５ｍＬ、０．１１モル）を加えた。０℃で２時間攪拌した後に、メタノール（５ｍＬ）と２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターで濃縮することによって除去し、残留物を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）とエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して表題化合物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．０２（ｍ，９Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ  ４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン（工程Ｄ、１３ｇ、５０ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ，１００ミリモル）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターで濃縮することによって除去し、残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して粗生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて酢酸エチルを１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、純粋な先に溶出する異性体と、先に溶出する異性体及び後に溶出する異性体の両方を含有する混合物とを得た。
【０２３１】
先に溶出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．００（ｍ，９Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｆ  ４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ブタノール（工程Ｅ、先に溶出する異性体、９．０ｇ、３４ミリモル）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥したもの、５．８ｍＬ、４２ミリモル）とメタンスルホニルクロリド（３．０ｍＬ、３８ミリモル）とを加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。室温で１時間攪拌した後に、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して表題化合物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３−７．０（ｍ，９Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．２−３．０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｇ  ２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
４−（４−クロロフェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−３−フェニルブタン（工程Ｆ、１２ｇ、３４ミリモル）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、アジ化ナトリウム（１１ｇ、０．１７モル）を加えた。１２０℃で１時間攪拌した後に、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注加し、生成物をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサンから酢酸エチルを２％溶解したヘキサン溶液までを用いて精製して、表題化合物を得た。
工程Ｈ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン
２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（工程Ｇ、７．０ｇ、２４ミリモル）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解した溶液に、ジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（８．０ｇ、３７ミリモル）と酸化第二白金（０．５０ｇ、２．２ミリモル）を加えた。得られた混合物を脱気し、風船を用いて水素で満たした。１日攪拌した後に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土に通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これは、未反応のジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）を若干量混入していた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−６．８８（ｍ，９Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｉ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン（工程Ｈ、７．０ｇ、２４ミリモル）を、酢酸エチルに塩化水素を溶解した飽和溶液（１００ｍＬ）を用いて室温で３０分間処理した（４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液を使用しても同様の結果が得られる）。得られた混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２３２】
参考例３
【０２３３】
【化１０】
2005534621.tif 000009
【０２３４】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
工程Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
マグネシウム（２０ｇ、０．８２モル）の試料を窒素雰囲気下で１２時間攪拌することにより活性化させ、次いで無水エーテル（１００ｍＬ）を加えて固体物質を覆った。混合物を０℃に冷却し、４００ｍＬの無水エーテルに溶解した４−クロロベンジルクロリド（４０ｇ、０．２５ミリモル）を滴加した。室温で１時間攪拌した後に、前記溶液の試料（３２ｍＬ）を、１００ｍＬのエーテルに溶解した（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキシド（１．０ｇ、７．５ミリモル）に、０℃で注射器を用いて加えた。０℃で２時間攪拌した後に、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてヘキサンから酢酸エチルを１５％溶解したヘキサンまでを用いて精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２８−７．０２（ｍ，９Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩
酢酸エチルに溶解した塩化水素に代えてジオキサンに溶解した塩化水素（４Ｍ）を使用た以外は参考例２、工程ＦからＩに記載の工程に従って、工程Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール、１．８ｇ、７．０ミリモル）を表題化合物（１．６ｇ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９８（ｍ，９Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２３５】
参考例４
【０２３６】
【化１１】
2005534621.tif 000010
【０２３７】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
工程Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン
３−ピリジルアセトン塩酸塩（Ｗｉｂａｕｄ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖ．Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．１９５２，７１，７９８）（１０ｇ、５８ミリモル）と４−クロロベンジルクロリド（９．１ｇ、５８ミリモル）とを１００ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液に、−７８℃で、水酸化セシウム一水和物（３９ｇ、０．２３モル）とテトラブチルアンモニウムヨージド（１ｇ）とを加えた。反応混合物を室温に一晩加熱し、得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩、（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
工程Ａの生成物（４−（４−クロロフェニル）−３−ピリジル−２−ブタノン）（１４ｇ、５７ミリモル）を、参考例２、工程ＦからＩに記載の工程に従って表題化合物（８．０ｇ）に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．２分）。
【０２３８】
参考例５
【０２３９】
【化１２】
2005534621.tif 000011
【０２４０】
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸
工程Ａ  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ社製、０．９０ｇ、５．５ミリモル）を２０ｍＬのメタノールと２０ｍＬの塩化メチレンとに溶解した溶液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）を、液色が黄色を持続するまで加えた。室温で１５分間攪拌した後に、反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。
工程Ｂ  ２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステル
２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（工程Ａ、１．０ｇ、５．５ミリモル）とヨウ化メチル（１．８ｍＬ、２８ミリモル）とを２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液に、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８．４ｍＬ、８．４ミリモル）を加えた。室温に加熱して一晩反応させ、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水性飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを２から５％溶解したヘキサンを用いて溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ  ２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸
２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（工程Ｂ，０．２２ｇ，１．１ミリモル）を５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した溶液に、０．５ｍＬの水に溶解した水酸化カリウム（０．６４ｇ，１１ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０２４１】
参考例６
【０２４２】
【化１３】
2005534621.tif 000012
【０２４３】
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
参考例５の工程Ａで２，３−ジヒドロフラン−２−カルボン酸を１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸に代え且つ工程Ｂでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液をカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液）に代えて、参考例５に記載の方法に従って表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１２−７．０（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
参考例７
【０２４５】
【化１４】
2005534621.tif 000013
【０２４６】
２−メチルクロマン−２−カルボン酸
参考例５の工程Ａで２，３−ジヒドロフラン−２−カルボン酸をクロマン−２−カルボンに代え且つ工程Ｂでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液をカリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液）に代えて、参考例５に記載の方法に従って表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０７（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
参考例８
【０２４８】
【化１５】
2005534621.tif 000014
【０２４９】
クロマン−３−カルボン酸
工程Ａ  ４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルエステル
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（５．０ｇ、３４ミリモル）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液に、−７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３７ｍＬ、３７ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後に、シアノギ酸エチル（４．０ｇ，４０ミリモル）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。−７８℃でさらに３０分間攪拌した後に、反応混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水性飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを３％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。
工程Ｂ  クロマン−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍＬの酢酸中で４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１８ミリモル）と１０％パラジウム担持炭素（０．４ｇ）との混合物を脱気し、風船を使用して水素で満たした。７０℃で一晩攪拌した後に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土を通して濾過し、次いでＣＥＬＩＴＥケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２−７．０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
工程Ｃ  クロマン−３−カルボン酸
２−メチル−２，３−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルをクロマン−３−カルボン酸エチルエステル（工程Ｂ）に代えて参考例５、工程Ｃに記載の方法に従って、クロマン−３−カルボン酸エチルエステルを表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ）。
【０２５０】
参考例９
【０２５１】
【化１６】
2005534621.tif 000015
【０２５２】
３−メチルクロマン−３−カルボン酸
工程Ａ  ３−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−２，３−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルエステルを４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて参考例５、工程Ｂに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ．１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。
工程Ｂ  ３−メチルクロマン−３−カルボン酸
４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルエステルを３−メチル−４−オキソクロマン−３−カルボン酸エチルエステルに代えて参考例８、工程Ｂ及びＣに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５３】
参考例１０
【０２５４】
【化１７】
2005534621.tif 000016
【０２５５】
２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸
文献Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ  ａｎｄ  Ｍａｎｇｈｉｓｉ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８０，１７，４８９の方法に従って表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４−６．８０（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
参考例１１
【０２５７】
【化１８】
2005534621.tif 000017
【０２５８】
６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸及び７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（１：１）
文献Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ  ａｎｄ  Ｍａｎｇｈｉｓｉ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８０，１７，４８９の方法に従って表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９４−６．８０（ｍ，３Ｈ），４．５７／４．５６（ｄ，１Ｈ），３．９１／３．８９（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
参考例１２
【０２６０】
【化１９】
2005534621.tif 000018
【０２６１】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［［７］アンヌレン−６−カルボン酸
表題化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎａ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社から入手した。
【０２６２】
参考例１３
【０２６３】
【化２０】
2005534621.tif 000019
【０２６４】
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］［［７］アンヌレン−７−カルボン酸
表題化合物は、Ａｍｅｒｉｃａｎａ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社から入手した。
【０２６５】
参考例１４
【０２６６】
【化２１】
2005534621.tif 000020
【０２６７】
Ｎ−｛［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１，２−ジメチルプロピル｝アミン塩酸塩（ジアステレオマーα及びβ）
工程Ａ：１−（３−ブロモフェニル）アセトン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ、０．１０モル）を２００ｍＬのエーテルに溶解した溶液に、０℃で３−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍ、２００ｍＬ、５０ミリモル）を加えた。０℃で２時間攪拌した後に、反応混合物をヘキサンと飽和水性塩化アンモニウムとの間で分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン
３−ブロモフェニルアセトン（４．７ｇ、２２ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ、２２ミリモル）と炭酸セシウム（１４ｇ、４４ミリモル）を加えた。室温で１７時間攪拌した後に、反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注加した。有機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｃ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン
３−（３−ブロモフェニル）−２−ブタノン（２．０ｇ、８．８ミリモル）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解した溶液に、４−クロロベンジルクロリド（１．４ｇ，８．８ミリモル）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．１６ｇ，０．４４ミリモル）と、水酸化セシウム一水和物（５．９ｇ、３５ミリモル）とを加えた。室温で３．５時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注加した。有機層を分離し、次いで水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），３．１６（ＡＢｑ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ：３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノール
３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノン（１．６ｇ、４．６ミリモル）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、６．８ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後に、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液の有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて酢酸エチルを５％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を２種類の別個のジアステレオマーとして得た。先に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマーα）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．１８（ｍ．３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｑ，１Ｈ），３．１９（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）。後に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー  β３）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４０−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，１Ｈ），３．０４（ＡＢｑ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｅ：２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン
３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ブタノール（先に溶出するジアステレオマー、０．９０ｇ、２．５ミリモル）を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でトリエチルアミン（活性化モレキュラーシーブで乾燥したもの、０．４２ｍＬ、３．１ミリモル）とメタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．８ミリモル）とを加えた。０℃で２時間攪拌した後に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。室温で０．５時間攪拌した後に、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、粗製スルホン酸エステルを得、これを精製せずに使用した。このようにして、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中で該スルホン酸エステルとアジ化ナトリウム（０．８３ｇ、０．１３モル）との混合物を、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）に注加し、次いで生成物をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を、シリカゲルカラムを用いてヘキサンで溶出して精製して、表題化合物を得た。（ジアステレオマーα）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ）。
【０２６８】
後に溶出するジアステレオマーを、先に溶出するジアステレオマーについて記載した方法と同じ方法に従って、表題化合物の他方のジアステレオマー（ジアステレオマーβ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｑ，１Ｈ），３．１７（ｄ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｆ：２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン
２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン（ジアステレオマーα、０．２６ｇ、０．６８ミリモル）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した溶液に、ジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．１８ｇ、０．８２ミリモル）と酸化第二白金（０．０２５ｇ）を加えた。混合物を脱気し、風船を用いて水素を装填した。１日攪拌した後に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土を通して濾過し、次いで濾液を濃縮して表題化合物のジアステレオマーαを得た。
【０２６９】
２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンのジアステレオマーαを、ジアステレオマーαについて記載した方法と同じ方法に従って、表題化合物のジアステレオマーβに転化させた。
工程Ｇ：Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］−アミン塩酸塩（ジアステレオマーα及びβ）
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタン（ジアステレオマーα、０．３５ｇ、０．７６ミリモル）を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（５ｍＬ）を用いて室温で２時間処理した。得られた混合物を濃縮乾固して、表題化合物のジアステレオマーαを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０２７０】
２−アジド−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタンのジアステレオマーβを、ジアステレオマーαについて記載した方法と同じ方法に従って、表題化合物のジアステレオマーβに転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
【０２７１】
参考例１５
【０２７２】
【化２２】
2005534621.tif 000021
【０２７３】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−２−シアノ−１−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
工程Ａ：４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブタノン
α−アセチルフェニルアセトニトリル（１．０ｇ、６．３ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、４−クロロベンジルブロミド（１．３ｇ、６．３ミリモル）と炭酸セシウム（８．２ｇ、２５ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に注加した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を、シリカゲルカラムを用いて、酢酸エチルを１から５％溶解したヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−６．９（ｍ，９Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．３７（ｄ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．０分）。
工程Ｂ：Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブチリデン］−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド
４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブタノン（１．９ｇ、６．７ミリモル）と（Ｓ）−２−メチルスルフィンアミド（０．７４ｇ、６．１ミリモル）とをテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、チタンテトラエトキシド（４．０ｍＬ、１８ミリモル）を加えた。６０℃で６時間、次いで７５℃で１８時間攪拌した後に、反応混合物を、十分に攪拌した食塩水溶液（５０ｍＬ）に注加した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて酢酸エチルを１０から２０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を２種類のジアステレオマーの１：１の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
工程Ｃ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド
Ｎ−［４−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−３−フェニル−２−ブチリデン］−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．３ミリモル）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、１．９ミリモル）を加えた。１５分間攪拌した後に、飽和水性塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４分）。
工程Ｄ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチルプロピル］アミン｝塩酸塩
メタノール（２０ｍＬ）に溶解したＮ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−メチルプロパン−（Ｓ）−スルフィンアミド（０．５５ｇ、１．４ミリモル）に、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２５ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後に、混合物を濃縮乾固して、表題化合物をジアステレオマー（α及びβ）の混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）（主ジアステレオマー：２．０；副ジアステレオマー：２．１分）。
【０２７４】
参考例１６
【０２７５】
【化２３】
2005534621.tif 000022
【０２７６】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩
工程Ａ：１−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン
１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（８．８ｍＬ、６９ミリモル）を２００ｍＬのエーテルに溶解した溶液に、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液、４０ｍＬ、６９ミリモル）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌した後に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン  Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミド（５．０ｇ，２３ミリモル）を１００ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。−７８℃で２時間攪拌した後に、反応混合物を０℃まで加熱し、次いで希水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を用いて反応を停止させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて酢酸エチルを５から１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシルプロパン
１−ブロモ−３−｛［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝ベンゼン（０．６５ｇ、２．１ミリモル）を２５ｍＬのエーテルに溶解した溶液に、−７８℃で４−クロロベンジルマグネシウムクロリド（０．２５Ｍエーテル溶液、２１ｍＬ、５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を−１０℃まで３．５時間にわたって加熱し、次いで
−１０℃で飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて酢酸エチルを５から１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），３．０２（ＡＢｑ，２Ｈ）。１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝アミン塩酸塩
３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロパン（０．３８ｇ、０．８６ミリモル）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後に、混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０２７７】
参考例１７
【０２７８】
【化２４】
2005534621.tif 000023
【０２７９】
Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
工程Ａ：３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシルブタン
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン  Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドをＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン  Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルアミドに代えて参考例８、工程Ａ及びＢに記載の方法と同じ方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５−７．０（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ＡＢｑ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ］ブタン
３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ］ブタン（２．０ｇ、４．４ミリモル）を１５ｍＬの塩化メチレンに溶解した溶液に、−７８℃で（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド（１．１ｍＬ、８．８ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで２．５時間にわたって加熱した。反応混合物を十分に攪拌した飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）に注意深く注加することにより反応を停止させた。混合物をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物を、シリカゲルカラムを用いて酢酸エチルを４から２０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を１種類の主ジアステレオマーと若干量の対応する脱水生成物の混濁物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−７．１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｃ：Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝アミン塩酸塩
３−（３−ブロモフェニル）−２（Ｓ）−［（Ｎ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ］ブタン（０．１６ｇ、０．３５ミリモル）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した溶液に、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後に、混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＬＳ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（３．１分）。
【０２８０】
参考例１に記載の方法と同じ方法で、参考例１８から２５のアミンを製造した：
参考例１８
【０２８１】
【化２５】
2005534621.tif 000024
【０２８２】
２−アミノ−３，４−ジフェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎについての計算値２２５，実測値ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１９Ｎについての計算値２２５，実測値ｍ／ｅ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２８３】
参考例１９
【０２８４】
【化２６】
2005534621.tif 000025
【０２８５】
３−アミノ−１，２−ジフェニルペンタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎについての計算値２３９，実測値ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１Ｎについての計算値２３９，実測値ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０２８６】
参考例２０
【０２８７】
【化２７】
2005534621.tif 000026
【０２８８】
１−アミノ−１，２，３−トリフェニルプロパンｐ−トルエンスルホン酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎについての計算値２８７，実測値ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２１Ｎについての計算値２８７，実測値ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０２８９】
参考例２１
【０２９０】
【化２８】
2005534621.tif 000027
【０２９１】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９，実測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９，実測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０２９２】
参考例２２
【０２９３】
【化２９】
2005534621.tif 000028
【０２９４】
２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９，実測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９，実測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．１分）。
【０２９５】
参考例２３
【０２９６】
【化３０】
2005534621.tif 000029
【０２９７】
２−アミノ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩
ジアステレオマーα：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２についての計算値２８３，実測値ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
ジアステレオマーβ：
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ２についての計算値２８３，実測値ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０２９８】
参考例２４
【０２９９】
【化３１】
2005534621.tif 000030
【０３００】
２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／βの１：２の混合物）
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮについての計算値２５９，実測値ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９／２．０分）。
【０３０１】
参考例２５
【０３０２】
【化３２】
2005534621.tif 000031
【０３０３】
２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルブタン（ジアステレオマーα／βの２：５の混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．７分）。
【０３０４】
参考例２６
【０３０５】
【化３３】
2005534621.tif 000032
【０３０６】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの５：１の混合物）
工程Ａ ３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル
３−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ、３２ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）とに溶解した溶液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、３０ｍＬ、６０ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後に、反応混合物を濃縮乾固し、次いで残留物をトルエンと共に共沸させて、粗製３−フルオロフェニル酢酸エチル（５．６ｇ）を得、これを精製せずに使用した。このようにして、上記で得た粗製３−フルオロフェニル酢酸メチル（２．５ｇ，１５ミリモル）を、４−クロロベンジルブロミド（４．６ｇ、２２ミリモル）及びナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ、１５ミリモル）と、参考例２、工程Ａに記載の方法に従って反応させることによって、表題化合物（シリカゲルを用いて精製した）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．８８（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０５（Ｍ＋Ｎａ）＋（３．９分）。
工程Ｂ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２１ミリモル）を５０ｍＬＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた懸濁物に、０℃でジメチルアルミニウムクロリド（１Ｍヘキサン溶液、２１ｍＬ、２１ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、３−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル（工程Ａ、２．０ｇ、１０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した溶液を加え、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、得られた混合物をシリカゲル（５０ｇ）を用いて濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムにかけ、これを、ＥｔＯＡｃを１０％溶解したヘキサンから、ＭｅＯＨに溶解したアンモニア溶液（２Ｍ）を２％溶解した１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでを用いて溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５−６．９０（ｍ，８Ｈ），４．３９（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６分）。
工程Ｃ ４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール
工程Ｂの生成物（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−フェニルプロピオンアミド）（０．７４ｇ、２．３ミリモル）を、参考例２、工程ＤからＥに記載の方法に従って表題化合物（２種類のジアステレオマーの５：１の混合物）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２２−６．７８（ｍ，８Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｄ ２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ブタノール（工程Ｃ、０．６５ｇ、２．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ミリモル）、イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ミリモル）及びアジ化亜鉛ジピリジン錯体（Ｖｉａｕｄ，Ｍ．Ｃ．；Ｒｏｌｌｉｎ，Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０，１３０）（０．７２ｇ、２．３ミリモル）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７３ｍＬ、４．７ミリモル）を０℃加えた。室温で３０分間攪拌した後に、得られた混合物をシリカゲル（２０ｇ）を用いて濃縮し、シリカゲルカラムにかけ、これをエーテルを２％溶解したヘキサンからＭｅＯＨに溶解したアンモニア溶液（２Ｍ）を２％溶解した２％エーテル／ヘキサンまでを用いて溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−６．８５（ｍ，８Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｅ ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの５：１の混合物）
工程Ｄの生成物（２−アジド−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ブタン）（０．４９ｇ、１．６ミリモル）を、参考例２、工程ＨからＩに記載の方法に従って表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３２−６．９０（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０３０７】
参考例２６に記載の方法に従って、参考例２７から２９のアミンを製造した。
【０３０８】
参考例２７
【０３０９】
【化３４】
2005534621.tif 000033
【０３１０】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０３１１】
参考例２８
【０３１２】
【化３５】
2005534621.tif 000034
【０３１３】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３１４】
参考例２９
【０３１５】
【化３６】
2005534621.tif 000035
【０３１６】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（４−ピリジル）ブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
参考例２６の工程Ｂにおいてジメチルアルミニウムクロリドに代えてトリメチルアルミニウムを使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
参考例３０
【０３１８】
【化３７】
2005534621.tif 000036
【０３１９】
２−アミノ−４−（４−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
工程Ａ  ４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン
フェニルアセトン（１．２ｇ、９．０ミリモル）と４−シアノベンジルクロリド（１．４ｇ、９．０ミリモル）とを２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、−７８℃で水酸化セシウム一水和物（４．５ｇ、２７ミリモル）とテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）とを加えた。反応混合物を室温ま６時間にわたってで加熱し、得られた混合物を食塩水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを２０から５０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，７Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．２分）。
工程Ｂ ２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
工程Ａの生成物（４−（４−シアノフェニル）−３−フェニル−２−ブタノン）（１．０ｇ、４．０ミリモル）を、参考例２、工程ＥからＩに記載の方法に従って表題化合物に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０３２０】
参考例３１
【０３２１】
【化３８】
2005534621.tif 000037
【０３２２】
２−アミノ−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニルブタン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの１０：１の混合物）
参考例３０の工程Ａにおいて４−シアノベンジルブロミドに代えて５−クロロ−２−クロロメチルピリジン（Ｗｅｉｄｍａｎｎ，Ｋら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，４３８）を使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
参考例３２
【０３２４】
【化３９】
2005534621.tif 000038
【０３２５】
２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３種類の異性体）
工程Ａ  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
４−クロロフェニル酢酸（４．２ｇ、２５ミリモル）の試料を、参考例２、工程Ａに記載の方法に従って、３−フルオロフェニル酢酸に代えて４−クロロフェニル酢酸を使用し且つ４−クロロベンジルブロミドに代えて２，４−ジクロロベンジルブロミドを使用して、参考例２６、工程Ａに記載の方法に従って表題化合物（６．５ｇ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，４  Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（６．４ｇ、８．６ミリモル）を５０ｍＬのエーテルに溶解した溶液に、−４０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．４ｇ、３７ミリモル）を加え、次いで反応混合物を２時間にわたって室温まで加熱した。−１０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を滴加することにより反応停止させ、得られた混合物を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウムとＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して表題化合物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４−６．９（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
工程Ｃ  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパノール（工程Ｂ、０．８９ｇ、２．８ミリモル）を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、粉砕した活性化モレキュラーシブ（４ｇ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後に、ピリジニウムクロロクロメート（０．９０ｇ、４．２ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、ＣＥＬＩＴＥケイソウ土（４ｇ）を加え、次いで１００ｍＬのエーテルを加えた。得られた混合物をシリカゲル充填物を通して濾過し、これをエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、次いでトルエンを用いて共沸させて表題化合物を得、これを精製せずに使用した。
工程Ｄ  Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロピリデン］−２−プロパンスルフィンアミド
３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）プロパナール（工程Ｃ，０．９０ｇ，２．８ミリモル）を６ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（０．５ｇｍ、４．１ミリモル）を加え、次いでチタンテトラエトキシド（１．５ｍＬ、８．０ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、反応混合物を、十分に攪拌した食塩水溶液（５０ｍＬ）に加えた。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土と通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてエーテルを１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を２種類のジアステレオマーの１：１の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），１．１３／１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｅ  Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（３種類の異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピリデン］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（工程Ｄ、０．５１ｇ、１．３ミリモル）を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌに溶解した溶液に、−６０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、０．９０ｍＬ、２．７ミリモル）を加えた。−６０℃で６時間攪拌した後に、反応混合物を一晩室温まで加温した。得られた混合物を飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを３０から５０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を一つの純粋な先に溶出する鏡像異性体と、後に同時に溶出する２種類のジアステレオマーの１：１混合物として得た。前記のメチルグリニャールの添加は、２種類のスルフィンアミドジアステレオマーの一方について明らかに立体選択的であった。
【０３２６】
先に溶出する異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２分）。
【０３２７】
後に溶出する異性体（１：１）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３３／７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２１／７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０６／７．０４（ｄ，２Ｈ），６．９９／６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７９／６．７５（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７／２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０／２．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．３２／０．９５（ｓ，９Ｈ），１．４９／１．１０（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｆ  ２−アミノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（３種類の異性体）
Ｎ−［３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチルプロパンスルフィンアミド（工程Ｆ、先に溶出する異性体、５０ｍｇ、０．１１ミリモル）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後に、反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物を一つの純粋な異性体として得た。
【０３２８】
異性体１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０３２９】
後に同時に溶出する２種類の異性体を上記と同様にして処理して、表題化合物の２つの別の異性体を得た。異性体２及び３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７／２．８分）。
【０３３０】
参考例３３
【０３３１】
【化４０】
2005534621.tif 000039
【０３３２】
２−アミノ−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（異性体１、２及び３）
２，５−ジクロロベンジルブロミドを４−クロロ−２フルオロベンジルブロミドに代えて参考例３２の方法に従って、表題化合物を製造した。
【０３３３】
異性体１：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０３３４】
異性体２及び３（１：１）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５／２．６分）。
【０３３５】
参考例３４
【０３３６】
【化４１】
2005534621.tif 000040
【０３３７】
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
工程Ａ  ２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Ｎｅｗｍａｎら，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，６９，７１８）（１．０ｇ、３．４ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに懸濁した懸濁物に、０℃でボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、６．８ｍＬ、６．８ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた混合物を食塩水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（３．４分）。
工程Ｂ  ２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エタノール（工程Ａ、０．４５ｇ、２．４ミリモル）を、参考例２６、工程Ｄに記載の方法に従って表題化合物（０．２９ｇ）に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３分）。
工程Ｃ  ２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン
２−（４−クロロフェニルオキシ）−２−（４−クロロフェニル）エチルアジド（工程Ｂ、０．２３ｇ、０．７５ミリモル）を４ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、−２０℃でトリメチルホスフィン（０．１８ｍＬ、１．８ミリモル）を加え、この反応混合物を２時間にわたって室温まで加熱した。水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ、１．５ミリモル）を加え、次いで２ｍＬの水を加えた。室温で３０分間攪拌した後に、２Ｍ塩酸を加えて（最終ｐＨ＝２）反応を停止させた。揮発性物質をロータリーエバポレーターを用いて除去し、得られた混合物を食塩水（２０ｍＬ）、５Ｎ水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物（０．４３ｇ）を得た。これは、トリメチルホスフィンオキシドを混入しており、これをを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），５．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３３８】
参考例３５
【０３３９】
【化４２】
2005534621.tif 000041
【０３４０】
２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
工程Ａ  ３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル
ジ（４−クロロフェニル）ケトン（７．５ｇ、３０ミリモル）と（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０ｇ、３０ミリモル）との混合物を２０ｍＬのトルエン中で、溶媒を徐々に蒸発させながら１３０℃で一晩加熱した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、３０ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムに装填し、これを６：３：１のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／エーテルで溶出して表題化合物を得た。
工程Ｂ  ３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロペン酸メチル（工程Ａ、３．０ｇ、１４ミリモル）と酸化第二白金（０．３０ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と２Ｍ水性塩酸（１ｍＬ）に懸濁した懸濁物を、脱気し、風船を用いて水素で満たした。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土を通して濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残留物を５０ｍＬエーテルに溶解し、次いで２０ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムに装填し、これを、エーテルを１０％溶解したヘキサンで溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２９−７．２２（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｔ．１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１分）。
工程Ｃ  ３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸（工程Ｂ、０．７８ｇ、３．９ミリモル）と、水酸化リチウム一水和物（０．３３ｇ、７．８ミリモル）との混合物を、１：１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１５ｍＬ）中で、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を２Ｍ水性塩酸（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７，２９−７．２３（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ）。
工程Ｄ  Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカルバメート
３，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸（工程Ｃ、０．３２ｇ、１．１ミリモル）とトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ミリモル）とを４ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、０℃でクロロギ酸エチル（０．３１ｍＬ、３．３ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後に、反応混合物を０℃に冷却し、次いで２ｍＬの水に溶解したアジ化ナトリウム（０．３５ｇ、５．４ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応混合物を食塩水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をアリルアルコール（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）に溶解した。８０℃で一晩攪拌した後に、反応混合物を濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用いてＥｔＯＡｃを２０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
工程Ｅ  ２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩
Ｎ−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）エチル］アリルカーバメート（工程Ｄ、０．２６ｇ、０．７３ミリモル）を１．５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、０℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８５ｍｇ、０．０７３ミリモル）とトリフェニルシラン（０．１８ｍＬ，１．１ミリモル）を加えた。０℃で１時間攪拌した後に、反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）と２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、次いで５Ｎ水性水酸化ナトリウムを加えた（最終ｐＨ＞１２）。生成物をエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出液を水酸化ナトリウムで乾燥し、ＣＥＬＩＴＥケイソウ土を通して濾過した。４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた後に、濾液を濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０３４１】
参考例３６
【０３４２】
【化４３】
2005534621.tif 000042
【０３４３】
２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２種類のジアステレオマー）
工程Ａ  ２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（Ｎｉｃｏｌａｅｓｃｕら，Ｒｅｖ．Ｒｏｕｍ．Ｃｈｉｍ．，１９７９，２４，１３７）（１．０ｇ、３．０ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサ溶液）を液色の黄色が持続するまで加えた。濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに使用した。
工程Ｂ  ２−アミノ−３−（４−クロロフェニルチオ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン塩酸塩（２種類ジアステレオマー）
工程Ａの生成物（２−（４−クロロフェニルチオ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル）（１．１ｇ、３．０ミリモル）を参考例２６工程ＢからＥに記載の方法に従って表題化合物に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０３４４】
参考例３７
【０３４５】
【化４４】
2005534621.tif 000043
【０３４６】
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
工程Ａ  ２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル
フェニル酢酸メチルを４−クロロフェニル酢酸メチルに代えて参考例２、工程Ａに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３０−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ）。
工程Ｂ  ３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール
２，３−ビス（４−クロロフェニル）プロピオン酸メチル（２．６ｇ、８．４ミリモル）をエーテル（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、−１０℃でメチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液、８．４ｍＬ、２５ミリモル）を加え、次いで反応混合物を２時間にわたって室温まで加熱した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１７（ＡＢｑ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ  Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチル−２−ブタノール（工程Ｂ、１．４ｇ、４．５ミリモル）とクロロアセトニトリル（０．５７ｍＬ、９．１ミリモル）とを酢酸（０．７ｍＬ）に溶解した溶液に、−１０℃で濃硫酸（０．３１ｍＬ、１４ミリモル）を加えた。−１０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を氷（２０ｇ）の上に注加し、次いで生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を食塩水／飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１９（ＡＢｑ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），３．９３（ＡＢｑ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
工程Ｄ  ２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン塩酸塩
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１，１−ジメチルプロピル］クロロアセトアミド（工程Ｃ、１．３ｇ、３．８ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）に溶解した溶液に、チオ尿素（０．３４ｇ、４．５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌して、白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過することにより除去し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を希水性水酸化ナトリウムで希釈し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を水酸化ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物を塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に溶解し、濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：（遊離アミン）δ７．２２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０３４７】
参考例３８
【０３４８】
【化４５】
2005534621.tif 000044
【０３４９】
２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン塩酸塩
工程Ａ  ４−メチル−２−フェニルペンタン酸
０．２５ｇ（１．８４ミリモル）のフェニル酢酸を３．６ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した溶液を氷浴で冷却し、４ｍＬの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えた。１５分後に、０．２３ｍＬ（２．０２ミリモル）のヨウ化イソブチルを加え、次いで冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩攪拌した後に、水を用いて反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで一回抽出した。水性層を１．２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９２（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミド
０．２３４ｇ（１．２２ミリモル）の４−メチル−２−フェニルペンタン酸を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と２滴のＤＭＦに溶解した溶液に、０．１２ｍＬ（１．３４ミリモル）の塩化オキサリルを加えた。得られた溶液を１時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで０．１４２ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の混合物に加えた。４時間攪拌した後に、２層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９４および０．９６（２ｄ，６Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｃ  ５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノン
７５ｍｇ（０．３１７ミリモル）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−メチル−２−フェニルペンタンアミドを１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した溶液に、０．４５ｍＬの１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを加えた。この反応混合物を１時間攪拌し、１．２ＮのＨＣｌを用いて反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。得られたＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９５（２ｄ，６Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｄ  ５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノール
６６ｍｇ（０．３４５ミリモル）の５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノンを１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液を、１６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理した。１．５時間後に、反応を１．２ＮのＨＣｌを用いて停止させ、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して粗製の表題化合物を得、これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８８（２ｄ，６Ｈ），１．０−１．８（ｍ，４Ｈ），１．２（ｄ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｅ  ２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサン
６０ｍｇの５−メチル−３−フェニル−２−ヘキサノールを２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、０．１６３ｇ（０．６２ミリモル）のトリフェニルホスフィンと９６ｍｇ（０．３１ミリモル）のアジ化亜鉛ピリジンとを加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、次いで９８ｍＬ（０．６２ミリモル）のＤＥＡＤを加えた。冷却浴を取り除き、溶液を３時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土の充填物を通して濾過し、次いで該充填物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用して分取ＴＬＣで精製して表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８８（２ｄ，６Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
工程Ｆ  ２−アミノ−５−メチル−３−フェニルヘキサン
３２ｍｇの２−アジド−５−メチル−３−フェニルヘキサンを１ｍＬのＭｅＯＨと２滴の１．２ＮのＨＣｌに溶解した溶液に、４ｍｇのＰｔＯ２を加え、得られた溶液をＨ２雰囲気下で２時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土の充填物を通して濾過し、該充填物をＭｅＯＨで洗浄した。一緒にした濾液を濃縮して所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０３５０】
参考例３９
【０３５１】
【化４６】
2005534621.tif 000045
【０３５２】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａでフェニル酢酸メチルを３，５−ジフルオロフェニル酢酸メチル（３，５−ジフルオロフェニル酢酸とトリメチルシリルジアゾメタンから製造したもの）に代え且つ工程ＥでＭｅＯＨ中の水素化ホウ素ナトリウムをＴＨＦ中のリチウム水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素に代えて参考例２に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３９分）。
【０３５３】
参考例４０
【０３５４】
【化４７】
2005534621.tif 000046
【０３５５】
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａでフェニル酢酸メチルを３−ブロモフェニル酢酸メチル（３−ブロモフェニル酢酸とトリメチルシリルジアゾメタンとから製造したもの）に代え且つ工程ＥでＭｅＯＨに溶解した水素化ホウ素ナトリウムを、ＴＨＦに溶解したリチウム水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素に代えて、参考例２に記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３５６】
参考例４１
【０３５７】
【化４８】
2005534621.tif 000047
【０３５８】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、１．０ｇ、２．３ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに溶解した溶液に、シアン化亜鉛（０．１６ｇ、１．４ミリモル）、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（３．０ｍｇ、２．８μモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、９．０μモル）及び水（０．１ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下に１２０℃で６時間加熱した後に、別のバッチのシアン亜鉛（０．１６ｇ、１．４ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５．０ｍｇ、４．８モル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．０ｍｇ、９．０μモル）及び水（０．０５ｍＬ）を加え、さらに１８時間加熱を続けた。得られた混合物を、室温まで冷却した後に水（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を一緒にして無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを２０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６−７．３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋（３．９分）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例２、工程Ｉに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０３５９】
参考例４２
【０３６０】
【化４９】
2005534621.tif 000048
【０３６１】
Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩、（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタニルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、１．５ｇ、３．４ミリモル）を１５ｍＬの無水ジオキサンに溶解した溶液に、ヘキサメチル二スズ（１．６ｇ、４．８ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．０６８ミリモル）、塩化リチウム（０．１６ｇ、３．８ミリモル）及びてテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．２０ｇ、０．１７ミリモル）を加えた。窒素雰囲気下に９５℃で７．５時間加熱した後に、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％水性弗化カリウム及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを２０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｍ），０．２１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−トリメチルスタニルフェニル）ブタン（０．５５ｇ、１．０ミリモル）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブトキシクロリド（新たに調製したもの、０．２０ｍＬ、１．１ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間にわたって室温まで加熱し、得られた混合物を２ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてエーテルを１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７，５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
工程Ｃ  Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
参考例２、工程Ｉに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８２分）。
【０３６２】
参考例４３
【０３６３】
【化５０】
2005534621.tif 000049
【０３６４】
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩及びＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）−ブタン及び２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−ヨードフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、２．６ｇ、５．９ミリモル）を７ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、０℃でメチルマグネシウムクロリド（３ＭＴＨＦ溶液、３．９ｍＬ、１２ミリモル）を加えた。３０分後に、反応混合物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍ、１０ｍＬ、１７ミリモル）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した後に、０℃まで加熱し、次いで得られた混合物の半量をヨウ素（５．０ｇ、ミリモル）のＴＨＦ懸濁物に−４０℃で加えた。反応混合物を２時間にわたって室温まで加熱し、次いでエーテル（１００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を希水性チオ硫酸ナトリウム（２回）及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を１：１混合物として得た。
工程Ｂ  Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩及びＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩、（１：１混合物）（ジアステレオマーα）
参考例２、工程Ｉに記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８／３８６／（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０３６５】
参考例４４
【０３６６】
【化５１】
2005534621.tif 000050
【０３６７】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
工程Ａ  ２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル
ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル（５．０ｇ、２３．３６ミリモル）を１２０ｍＬのクロロホルムに溶解し、コンデンサーと滴加ロートを備えたオーブン乾燥した三径フラスコに入れた。氷酢酸（０．２６７ｍＬ、４．６７２ミリモル）を加えた。最後に亜硝酸イソアミル（３．８ｍＬ、２８ミリモル）を滴加し、その間反応混合物を徐々に還流（７３℃）させた。反応混合物を３０分間還流し、次いで０℃に冷却した。反応混合物を、冷１Ｎ硫酸溶液、冷水、冷飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、次いで再度冷水で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー〔（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジ、ヘキサンとＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１まで）を使用する勾配溶出）により精製して、ＴＬＣで均質な黄色油状物を得た。Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）。
工程Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロブチルメトキシプロパン酸メチル
圧力管に入れた５００ｍｇ（２．２３ミリモル）の２−ジアゾ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（工程Ａから得たもの）と１．０５ｍＬ（５当量；１１．１ミリモル）のシクロブタンメタノールとを５ｍＬのベンゼンに溶解した溶液に、１０ｍｇ（１モル％）のＲｈ２（ＯＡｃ）４触媒を加えた。この管を密封し、９０℃で１．５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサンとＥｔＯＡｃ（１００：１から５０：１まで）の混合物を使用して勾配溶出により精製した。これにより表題化合物を透明油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５３（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｓｅｐ，１Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，２Ｈ）。
工程Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン−２−オン
０℃で無水条件下に、Ｎ，Ｏ−ジチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７３２ｍｇ，７．５０ミリモル）を６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した攪拌懸濁物に、ジメチルアルミニウムクロリド（７．５ｍＬ、１Ｍヘキサン溶液）を加えた。得られた溶液を１時間にわたって室温まで加温した。この時点で、２−シクロブチルメトキシ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸メチル（５３１ｍｇ、１．８８ミリモル、工程Ｂから得た）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解した溶液を滴加した。室温で一晩攪拌して反応させた。この時点でＴＬＣは反応の完結を示した。反応混合物をｐＨ＝８のリン酸塩緩衝液（２５ｍＬ、約３ｍＬ／Ｍｅ２ＡｌＣｌミリモル）を加えることにより処理して、室温で３０分間攪拌し、クロロホルム（７５ｍＬ）で希釈し、次いで分液した。有機層を水洗し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンとＥｔＯＡｃを２０：１から５：１まで使用して勾配溶出）により精製して、前記Ｗｅｉｎｒｅｂアミドを透明油状物として得た。この精製物質（４２４ｍｇ、１．３６ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、オーブン乾燥したフラスコに注入し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。この溶液にメチルマグネシウムブロミド（１．４ｍＬ、３Ｍエーテル溶液）を滴加した。反応混合物を室温まで加熱した。４時間後に、ＴＬＣは反応の完結を示した。十分な量の１０％クエン酸を用いて反応を停止させ、溶液のｐＨを約３にした。水性層をエーテルで抽出した。一緒にした有機物を水洗し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１００：１から５０：１）により精製して、２５０ｍｇの表題化合物を透明油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン：ＥｔＯＡ  ４：１）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓｅｐ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｄｄ，１Ｈ）；３．４３（ｄｄ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
工程Ｄ  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロブチルメトキシブタン
３−シクロブチルメトキシ−４−（４−クロロフェニル）ブタン−２−オン（２４７ｍｇ、０．９２５ミリモル、工程Ｃから得た）を０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を、ＮＨ４０Ａｃ（７１５ｍｇ、９．２５ミリモル）とＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５５ミリモル）との攪拌懸濁物に室温で加え、一晩攪拌した。２．２ｍＬの濃塩酸を加え、反応停止させ、次いで３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をエーテルと水との間で分配した。水性層をエーテルで２回洗浄した。一緒にした有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を除去し後に、得られた粗生成物の混合物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ溶解ＣＨ２Ｃｌ２まで）を使用して溶出することにより精製して、表題化合物をＴＬＣで均質な黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（５％ＭｅＯＨ溶解ＣＨ２Ｃｌ２）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．１５（ｄ  ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６８】
工程Ｂのシクロブチルメタノールを適切なアルコールに代え、参考例４４に記載の方法に従って、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−プロピルオキシ−ブタン、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ｎ−ペンチルオキシ−ブタン、及び２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルメトキシ−ブタンを製造した。
【０３６９】
参考例４５
【０３７０】
【化５２】
2005534621.tif 000051
【０３７１】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン塩酸塩
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジン−Ｎ−イル−プロパン酸エチル
迅速に攪拌しながら、ＤＬ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（２．５ｇ、１０ミリモル）、４０ｍＬのエタノール及び炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ミリモル）の混合物に、１，４−ジブロモブタン（２．１６ｇ、１０ミリモル）を２０ｍＬのエタノールに溶解した溶液を滴加した。混合物を一晩還流した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。得られた有機層を一緒にし、水及び食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を除去した後に得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとの混合物を使用して精製して、ＴＬＣにより均質な油状物として表題化合物を得た。９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでＲｆ＝０．５５。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ＋１）。４００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δｌ．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｂ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（１−ピロリジニル）−ブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−（１−ピロリジニル）−プロパン酸エチル（工程Ａから得た）が使用エステルであった（２つの工程）以外は、参考例２、工程Ｃの方法に従って表題化合物を製造した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７（９５：５  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋１）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，３＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オンオキシム
エタノール（２ｍＬ）に溶解した４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オン（２００ｍｇ、０．７９ミリモル、工程Ｂから得た）に、ピリジン（６３ｍｇ、０．７９ミリモル）とヒドロキシルアミン塩酸塩（７８ｍｇ、１．１２ミリモル）とを加えた。混合物を２４時間還流させた。この時間でＬＣ／ＭＳは全ての出発原料の消失を示した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、３３％水性炭酸カリウムで処理し、次いでクロロホルムで５回抽出した。一緒にした有機層を、グラスウールを用いて濾過し、次いで炭酸カリウムで乾燥した。焼結ガラスを通して得られた濾過物を濃縮して、ＴＬＣで均質なオキシムを得た。９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでＲｆ＝０．３。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２６７（Ｍ＋ｌ）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ．４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，３＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｄ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン塩酸塩
室温で、４−（４−クロロフェニル）−３−ピロリジン−Ｎ−イル−ブタン−２−オンオキシム（１７３ｍｇ、０．６４８ミリモル、工程Ｃから得たもの）を１．８ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、ＴＨＦに溶解した水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（０．７７８ミリモル）を滴加した。得られた混合物を２０時間還流させた。飽和水性硫酸ナトリウム（０．１ｍＬ）を加えることにより反応を停止させ、一晩攪拌した。この混合物をＣＥＬＩＴＥケイソウ土の充填物を用いて濾過し、濾液を濃縮乾固した。この物質の質量スペクトルは極めて乱れているように見え、従って質量スペクトルをきれいにするためにそのＨＣｌ塩を（ＨＣｌ（ガス）のエーテル溶液を加えることにより）調製した。ＮＭＲにより、還元アミノ化は、アミン類の２つのジアステレオマー対の〜１：１混合物を示した。このＨＣｌ塩は幾分粘稠性であり、作業することが困難であり、従って精製せずに次の連結実験に使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋１）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５６，１．５９（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），３．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ）
参考例４６
【０３７２】
【化５３】
2005534621.tif 000052
【０３７３】
３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
工程Ａ  ２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル
アセト酢酸ベンジル（１．９２ｇ、１０ミリモル）と４−クロロベンジルブロミド（２．０５ｇ、１０ミリモル）とを４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、−１０℃に冷却した。この混合物に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．５ＭＴＨＦ溶液）の溶液を徐々に滴加した。モノアルキル化は、−１０℃から５℃の間でほぼビスアルキル化のみを生じた。水を用いて反応を停止させ、有機物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。得られた有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発物を除去した後に得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより勾配溶出（ヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物）を使用して精製して、表題化合物をＴＬＣで均質な透明黄色液体として得た。Ｒｆ＝０．４（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）ＮＭＲによれば、この化合物は、ケト体：エノール体が〜４：１の比率で存在する。４００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０８，２．１８（２ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈ），５．１４，５．１７（２ｓ，２Ｈ），７．０５−７．３９（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｂ  ３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）酪酸ベンジル
２−（４−クロロベンジル）−３−ケト酪酸ベンジル（３１７ｍｇ、１ミリモル、工程Ａから得た）を、７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（２．４２ｍＬ）と氷酢酸（１．６ｍＬ）との冷却混合物に加えた。この溶液に、〜１０℃で水素化シアノホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、１．７５ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で４０時間攪拌した。６ＭのＨＣｌを加えることにより（ｐＨ１まで）、過剰の水素化シアノホウ素ナトリウムを分解した。揮発物を除去した後に得られた残留物を最小限の量の水に溶解し、エーテルで抽出した。固体ＫＯＨを使用して水性層をｐＨ１０に塩基性にした。次いで、この層を塩化ナトリウムで飽和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。エーテル層及びＥｔＯＡｃ層の別の分析は、所望の生成物がＥｔＯＡｃ層に存在することを示唆している。この物質を、精製せずに次の連結反応に使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、２対のジアステレオマーが〜１：１の比率で得られ、ＴＬＣで均質であることを示している。９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨでＲｆ＝０．４。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ＝３１８（Ｍ＋１）。４００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７，１．２９（２ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ）。４．８５（ｈｒ，２Ｈ），５．００−５．１８（ｍ，２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，９Ｈ）。
【０３７４】
参考例４７
【０３７５】
【化５４】
2005534621.tif 000053
【０３７６】
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチル
シクロペンチル酢酸メチル（３．５２ｇ、２５ミリモル）と４−クロロベンジルブロミド（４．７５ｇ、２３ミリモル）との混合物を、オーブン乾燥フラスコ中の１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。得られた溶液を−４０℃に冷却し、温度を−４０℃に維持しながら２３ｍＬの１Ｍ  ＮａＨＭＤＳヘキサン溶液を１時間にわたって徐々に加えた。次いで、得られた溶液を−４０℃でさらに３時間攪拌した。−４０℃で十分な量の１０％クエン酸溶液を用いてｐＨを〜３．５にすることにより反応を停止させた。水性層をエーテルで３回抽出した。一緒にした有機物を水洗し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ、ヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（ＥｔＯＡｃが０から１％）を使用して勾配溶出］により精製した。これにより、淡褐色油状物が得られ、これはメチルエステルピークの積分値に基づいて表題化合物：シクロペンチル酢酸メチルが３：１の比率である。所望の生成物のＴＬＣ：２０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃでＲｆ＝０．３４。この場合には、出発原料と表題化合物がＴＬＣで重なったＲｆを有していたことから、表題化合物の出発原料からの完全な分離は行われない。従って、この混合物を次の工程で使用した。
工程Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸
工程Ａから得たメチルエステル類の混合物（工程Ａで得られた３：１の混合物と推測される３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチルプロパン酸メチルが３．４１ｇ、１４．４８ミリモル）を１０ｍＬのＤＭＳＯと４ｍＬの蒸留水に溶解した。粉末化ＫＯＨ（３．２５ｇ、５７．９２ミリモル）を加え、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。翌日に、２ＮのＨＣ１を用いてｐＨを２に調整した。水性層をエーテルで３回抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、揮発物を蒸発させて、前記の酸の混合物を油状物として得た。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ）。
工程Ｃ  ３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド
工程Ｂで得られた酸の混合物Ｂ（３．２１ｇ、所望の酸１４．４８ミリモル  −  工程Ｂから得られた３：１の混合物との想定に基づく）を７５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。激しく攪拌しながら、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５６ｇ、１５．９５ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．０６ｇ、１６．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（５．５６ｍＬ、３１．９０ミリモル）及び触媒量の４−（ジメチルアミノピリジン）を連続して加えた。攪拌を室温で一晩続けた。翌日に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水洗し、次いで２つの層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで２回再抽出した。得られた有機層を一緒にし、３回水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー［Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍカラム、ヘキサンとＥｔＯＡｃとの混合物（１００：１から２０：１）を使用して勾配溶出］により精製して、きれいな生成物を油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３１３）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２９５．９（Ｍ＋１）。
工程Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン
３−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−Ｎ，Ｏ−ジメチル−プロパンアミド（５１４ｍｇ，１．７３７ミリモル、工程Ｃから得られた）を１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、オーブン乾燥フラスコに窒素雰囲気下で投入した。この溶液を０℃に冷却し、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１Ｍエーテル溶液）を滴加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで加熱し、全体で４時間攪拌した。ＴＬＣは反応がほぼ完結したことを示した。反応を十分な１０％クエン酸を用いて溶液のｐＨを３にすることにより反応を停止させた。水性層をエーテルで３回抽出し、抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｍＬのシリカ；１００：１から５０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、３５１ｍｇの表題化合物を油状物として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３１（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｅ  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン
４−（４−クロロフェニル）−３−シクロペンチルブタン−２−オン（工程Ｄから得た）を出発原料として使用した以外は、参考例２、工程Ｄの方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ２５１．９（Ｍ＋１）；５００Ｍｚ１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｑ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．２６及び３．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３７７】
また、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−エチル−ブタンと２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−イソプロピル−ブタンも、工程Ａでシクロペンチル酢酸メチルに代えて適切なエステルを使用して参考例４７に記載の方法に従って製造した。
【０３７８】
参考例４８
【０３７９】
【化５５】
2005534621.tif 000054
【０３８０】
２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン：
工程Ａ  ２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル：
１，２，３−トリアゾール（２．０７ｇ、３０ミリモル）、ブロモ酢酸ベンジル（６．９ｇ、３０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（５，１ｍＬ、３０ミリモル）の混合物を、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で室温で一晩攪拌した。次いで、この混合物を沈殿がさらに形成しなくなるまでエーテルで希釈した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いてヘキサンを１０％溶解したＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製して、表題化合物の異性体、２−（２−（１，２，３−トリアゾリル）酢酸ベンジルを無定形固体として得た。等量のエーテルとＣＨ２Ｃｌ２とを含有する溶媒混合物を用いてさらに溶出した。表題化合物を無定形固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２５１（ｓ，２Ｈ０，７．２６７−７．３９０（ｍ，５Ｈ），７．７２３（ｓ，１Ｈ），７．７８５（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｂ  ２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸：
水酸化パラジウム（２０％担持させた炭素、８００ｍｇ）を、２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））酢酸ベンジル（工程Ａ、８．６８ｇ、３９．９ミリモル）を１５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液に加え、混合物をＰａｒｒ振盪機を用いて室温及び４５ｐｓｉで水素雰囲気下で一晩水素添加した。触媒をＣＥＬＩＴＥケイソウ土の層を通して濾過し、次いでＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して固形物を得、これを５０℃で３６時間真空乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．３（ｓ，２Ｈ），７，７５（ｓ，１Ｈ０，８．０１６（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｃ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド：
０．０５ｍＬのＤＭＦを含有する１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した２−（１−１，２，３−トリアゾリル））酢酸（工程Ｂ、１．２７ｇ、１０ミリモル）の懸濁物に、塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１１ミリモル）を滴加した。激しい泡立ちが認められた。この混合物を室温で４時間攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１３ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３５ミリモル）とを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を３分間にわたって徐々に加えた。次いで、混合物を室温に加熱し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を、沈殿物がさらに生じなくなるまで、エーテルで希釈した。固形物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルを用いて溶媒としてＥｔＯＡｃを使用して精製して、表題化合物を無定形固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．２５２（ｓ，３Ｈ０，３．８１２（ｓ，３Ｈ），５．３７９（ｓ，２Ｈ），７．７５３  ＆  ７．７６１（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
工程Ｄ  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））プロピオンアミド
リチウムヘキサメチルジシラジド（１モルＴＨＦ溶液、８．４ｍＬ、８．４ミリモル）を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル））アセトアミド（工程Ｃ、１．１９ｇ、７ミリモル）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に、−７８℃で滴加した。さらに３０分間攪拌した後に、４−クロロベンジルブロミド（１．６５ｇ，８ミリモル）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を滴加した。混合物を室温まで加熱し、５．５時間攪拌した。この混合物を、シリカゲルを用い溶媒としてＥｔＯＡｃを４０％溶解したヘキサンを使用して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１８６（ｓ，３Ｈ），３．２３４−３，２６７（ｍ，１Ｈ），３，４５３−３．５０６（ｍ，１Ｈ），３．５８２（ｓ，３Ｈ），６．１４５−６．１８８（ｍ，１Ｈ），７．０４８−７．２７９（ｍ，４Ｈ），７．７２６（ｓ，１Ｈ），７．９５４（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｅ  ２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン：
工程Ｄの生成物、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−クロロフェニル）−２−（１−（１，２，３−トリアゾリル）プロピオンアミドを、参考例２、工程ＤからＥ及び参考例２６，工程Ｄに記載の方法に従って表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１９−１．２４６（ｄ’ｓ  ３Ｈ），３．２５３−４．７５４（ｍ，４Ｈ０，６．８６６−７．２９９（ｄ’ｓ，４Ｈ），７．３１３，７．６１８，７．６３，＆  ７．７０６（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
工程Ｆ  ２−アミノ−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン：
酸化白金（１４ｍｇ）を、２−アジド−３−（１−（１，２，３−トリアゾリル））−４−（４−クロロフェニル）ブタン（工程Ｅ、１３８ｍｇ、０．５ミリモル）を４ｍＬのＭｅＯＨに溶解した溶液にを加えた。この混合物を、水素を満たした風船を使用して、水素雰囲気中で室温で３時間水素添加した。触媒をＣＥＬＩＴＥケイソウ土の充填物を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０８５−１．１７４（ｄ’ｓ  ３Ｈ），３．２２０−３．３６１（ｍ，２Ｈ），３．５１７−３．５６３（ｍ，１Ｈ），４．３７９−４．４３１（ｍ，１Ｈ），６．６７９−７．１７９（ｄ’ｓ，４Ｈ），７．２９７，７．４０，７．５９２  ＆  ７．６０７（ｓ’ｓ，２Ｈ）。
【０３８１】
参考例４９
【０３８２】
【化５６】
2005534621.tif 000055
【０３８３】
２−アミノ−３−（１−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン：
工程Ａで１，２，３−トリアゾールに代えて１，２，４−トリアゾールを使用して参考例４８に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。アジドは、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてヘキサンを２０％溶解したＥｔＯＡｃで溶出することにより分離した。
【０３８４】
参考例５０
【０３８５】
【化５７】
2005534621.tif 000056
【０３８６】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−（４−クロロフェニル）−３−（３−メチルフェニル）ブタン
２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例４０の中間体、０．５０ｇ、１．１ミリモル）、テトラメチルスズ（０．４１ｇ、２．３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ミリモル）、塩化リチウム（０．３８ｇ、９．１ミリモル）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ、０．１７ミリモル）の混合物を２０ｍＬの無水ＤＭＦ中で、窒素雰囲気下に１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２−６．８（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋Ｎａ）＋（４．４分）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物を、参考例２、工程Ｉに記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０３８７】
参考例５１
【０３８８】
【化５８】
2005534621.tif 000057
【０３８９】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩、（ジアステレオマーα）
工程Ａでフルオロフェニル酢酸を３−トリフルオロメチルフェニル酢酸に代え参考例２６に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６分）。
【０３９０】
参考例５２
【０３９１】
【化５９】
2005534621.tif 000058
【０３９２】
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩、（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ５−クロロ−２−メチルピリジン
２００ｍＬの無水ＤＭＦ中で２，５−ジクロロピリジン（１５ｇ、０．１０モル）、テトラメチルスズ（１５ｍＬ、０．１１モル）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０ｇ、２．８ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下に１１０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、弗化カリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）に注加した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）とエーテル（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてエーテルを２から１０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  ４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニル−２（Ｒ）−ブタノール
５−クロロ−２−メチルピリジン（工程Ａ、１．１ｇ、８．７ミリモル）を１５ｍＬの無水エーテルに溶解した溶液に、フェニルリチウム（１．８Ｍシクロヘキサン／エーテル溶液、７．２ｍＬ、１３ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた混合物を冷却して０℃に戻し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−フェニルプロピレンオキシド（２．３ｇ、１７ミリモル）を加え、次いで反応混合物を室温に一晩加熱した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を一緒にして無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを１０から４０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｃ  ２（Ｓ）−アジド−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３（Ｓ）−フェニルブタン
５ｍＬの無水ＴＨＦ中で４−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−フェニル−２−ブタノール（工程Ｂ、０．２４ｇ、０．９２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、１．４ミリモル）及びジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ミリモル）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．２４ｍＬ、１．４ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後に、得られた混合物をシリカゲル（１０ｇ）を用いて濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに充填した。ＥｔＯＡｃを５から１５％溶解したヘキサンで溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１１３），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｄ  Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］アミン塩酸塩、
塩化水素のＥｔＯＡｃ溶液に代えて塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ）を使用した以外は、参考例２、工程ＨからＩに記載の方法に従って、工程Ｃの生成物（０．２０ｇ、０．７０ミリモル）を表題化合物に転化させた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０３９３】
参考例５３
【０３９４】
【化６０】
2005534621.tif 000059
【０３９５】
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ３−ブロモフェニルアセトン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１０ｇ、１００ミリモル）を１００ｍＬの無水エーテルに溶解した溶液に、０℃で３−ブロモベンジルマグネシウムブロミド（０．２５Ｍエーテル溶液、２００ｍＬ、５０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に一晩加熱し、次いで飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。有機層を分離し、水性層をヘキサン（１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ．１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  ３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン
５−クロロ−２−メチルピリジン（参考例５２、工程Ａ、６．４ｇ、５０ミリモル）とＮ−ブロモコハク酸イミド（１２．５ｇ、７０ミリモル）とを１００ｍＬの四塩化炭素に懸濁した懸濁物を加熱して穏やかに還流し（浴温度９０℃）、次いで２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．７４ｇ）を３０分間にわたって数回に分けて加えた。この温度で５時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮した。得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水（１００ｍＬ）、飽和水性炭酸水素ナトリウム／飽和水性チオ硫酸ナトリウム塩、及び食塩水で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用いてエーテルを２から１５％溶解したＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）で溶出することにより精製して、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、６０％）を得、これを直ちに次の反応に使用した。すなわち、２−ブロモメチル−５−クロロピリジン（６．０ｇ、２９ミリモル）と３−ブロモフェニルアセトン（工程Ａ、６．０ｇ、２８ミリモル）とテトラブチルアンモニウムヨージド（２０ｍｇ）とを３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し激しく攪拌した溶液に、−７８℃で水酸化セシウム一水和物（１０ｇ、６０ミリモル）を加え、次いで反応混合物を一晩室温まで徐々に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いてＥｔＯＡｃを５から４０％溶解したヘキサンで溶出することにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（３．０分）。
工程Ｃ  ３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノール
３−（３−ブロモフェニル）−４−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−ブタノン（工程Ｂ、６．７ｇ、２０ミリモル）を５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、−７８℃でトリ（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素リチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３０ｍＬ、３０ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで一晩加温した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸（５０ｍＬ）を注意深く加え、得られた混合物をヘキサン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、有機層を２Ｍ塩酸（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性抽出液を一緒にして５Ｎ水性水酸化ナトリウム（ｐＨ＞１２）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮乾固して、表題化合物を得た。
工程Ｄ  Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）−３−（５−クロロ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩
工程Ｃの生成物（５．９ｇ、１７ミリモル）を、参考例５２、工程ＣからＤに記載の方法に従って表題化合物に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０３９６】
参考例５４
【０３９７】
【化６１】
2005534621.tif 000060
【０３９８】
Ｎ−［３−（５−クロロ−２−ピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａで２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（４−クロロフェニル）ブタンを２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ブロモフェニル−４−（５−クロロ−２−ピリジル）ブタン（参考例５３、工程Ｄの中間体）に代えて参考例４２に記載の方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．０分）。
【０３９９】
参考例５５
【０４００】
【化６２】
2005534621.tif 000061
【０４０１】
Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル−１−メチルプロピル）アミン塩酸塩、（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ５−ブロモ−３−ピリジルアセトン
３，５−ジブロモピリジン（５０ｇ、０．２１モル）、酢酸イソプロペニル（２６ｍＬ、０．２３ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．０ｇ、１．１ミリモル）及び２−（ジフェニルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１．６ｇ、４．２ミリモル）の混合物を、４００ｍＬのトルエン中で窒素雰囲気下に１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約１００ｍＬに濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラムに装填し、これをＥｔＯＡｃを０から６０％溶解したヘキサンで溶出して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。７．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  ３−（５−ブロモ−２−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）−２−ブタノール
２−ブロモメチル−５−クロロピリジンを４−クロロベンジルクロリドに代え且つ３−ブロモフェニルアセトンを５−ブロモ−３−ピリジルアセトンに代え（工程Ａ）、参考例５３、工程ＢからＣに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０−２．９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。
工程Ｃ  Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−クロロフェニル−１−メチルプロピル）アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
表題化合物を、参考例３、工程Ｂに記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．５分）。
【０４０２】
参考例５６
【０４０３】
【化６３】
2005534621.tif 000062
【０４０４】
Ｎ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａで４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドに代えて、参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４０５】
参考例５７
【０４０６】
【化６４】
2005534621.tif 000063
【０４０７】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩、（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ５−シアノ−３−ピリジルアセトン
工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを５−ブロモニコチノニトリル（すなわち５−ブロモ−３−シアノピリジン）に代えて参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８９（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−２−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／β  ５：１）
３−ピリジルアセトンを５−シアノ−３−ピリジルアセトンに代え（工程Ａ）参考例４に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０４０８】
参考例５８
【０４０９】
【化６５】
2005534621.tif 000064
【０４１０】
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドに代えて、参考例５７に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４１１】
参考例５９
【０４１２】
【化６６】
2005534621.tif 000065
【０４１３】
Ｎ−［２−（５−シアノ−３−ピリジル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで４−クロロベンジルクロリドを３，４−ジフルオロベンジルクロリドに代えて、参考例５８に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４１４】
参考例６０
【０４１５】
【化６７】
2005534621.tif 000066
【０４１６】
Ｎ−［３−（３−クロロフェニル）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで４−フルオロベンジルクロリドを３−クロロベンジルクロリドに代えて、参考例５８に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０４１７】
参考例６１
【０４１８】
【化６８】
2005534621.tif 000067
【０４１９】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ５−クロロ−３−ピリジルアセトン
工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを３，５−ジクロロピリジンに代え且つ２−（ジフェニルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルに代えて、参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを５−クロロ−３−ピリジルアセトンに代えて参考例５５、工程ＢからＣに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９分）。
【０４２０】
参考例６２
【０４２１】
【化６９】
2005534621.tif 000068
【０４２２】
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドに代えて、参考例６１に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４２３】
参考例６３
【０４２４】
【化７０】
2005534621.tif 000069
【０４２５】
２−アミノ−３−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−メチルヘキサン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの６：１の混合物）
工程Ｂで４−クロロベンジルクロリドを１−ヨード−２−メチルプロパンに代えて参考例６１に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４２６】
参考例６４
【０４２７】
【化７１】
2005534621.tif 000070
【０４２８】
Ｎ−［２−（５−クロロ−３−ピリジル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα／βの６：１の混合物）
工程Ｂで４−クロロベンジルクロリドを（ブロモメチル）シクロブタンに代えて参考例６１に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．３分）。
【０４２９】
参考例６５
【０４３０】
【化７２】
2005534621.tif 000071
【０４３１】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ３−シアノフェニルアセトン
工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを３−ブロモベンゾニトリルに代え且つ２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−（２−３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを３−シアノフェニルアセトンに代えて参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４３２】
参考例６６
【０４３３】
【化７３】
2005534621.tif 000072
【０４３４】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ５−フルオロ−３−ピリジルアセトン
工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを３−フルオロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシピリジン（３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジンと無水トリフリック酸とから製造した）に代え且つ２−（ジフェニルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルに代えて参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを５−フルオロ−３−ピリジルアセトンに代えて参考例５５、工程ＢからＣに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０４３５】
参考例６７
【０４３６】
【化７４】
2005534621.tif 000073
【０４３７】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａで２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンを２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４−（４−クロロフェニル）ブタン（参考例５５の中間体、工程Ｂ）に代えて参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．３分）。
【０４３８】
参考例６８
【０４３９】
【化７５】
2005534621.tif 000074
【０４４０】
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａ  ３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン
工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼンに代え且つ２−（ジフェニルホスフィノ）−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルを１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンに代えて参考例５５に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２３（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
５−ブロモ−３−ピリジルアセトンを３−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトン（工程Ａ）に代えて参考例５５、工程Ｂに記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．９分）。
【０４４１】
参考例６９
【０４４２】
【化７６】
2005534621.tif 000075
【０４４３】
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ｂで４−クロロベンジルクロリドを４−フルオロベンジルクロリドに代えて参考例６８に記載の方法に従って、表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８分）。
【０４４４】
参考例７０
【０４４５】
【化７７】
2005534621.tif 000076
【０４４６】
２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパン酸エチル
窒素雰囲気下にオーブン乾燥フラスコ中で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した１．１ｇのＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．２５ミリモル）を、４Åモレキュラーシーブの攪拌懸濁物に加えた。室温で３０分間攪拌した後に、２．８ｍＬ（２５ミリモル）のインドリンを滴加した。室温で１時間経過した後に、２．９ｍＬ（２６．２５ミリモル）のブロモ酢酸エチルを滴加した。１．５時間後に、固形物質を濾過し、残留物を多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を３回水洗し、有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗生成物を７５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下でオーブン乾燥丸底フラスコに入れ、−７８℃に冷却し、次いで２６．２５ｍＬの１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ溶液で処理した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後にエノラートを５．４ｇ（２６．２５ミリモル）のｐ−クロロベンジルブロミド（２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液）を用いて消滅させた。反応混合物を室温まで一晩加温した。翌日に水を用いて反応を停止させた。水性層を多量のＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３３１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２２（２０：１  へキサン  ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝３．５５Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ  Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリン−Ｎ−イルプロパンアミド
窒素雰囲気下にオーブン乾燥フラスコ中で、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した（ＣＨ３）２ＡｌＣｌの１Ｍ溶液１１．７５ｍＬを、１．１５ｇ（１１．７５ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の攪拌懸濁物に、０℃で滴加ロートで加えた。室温まで加温した後に、９７０ｍｇ（２．９４ミリモル）の３−（４−クロロフェニル）−２−インドリンイルプロパン酸エチルを１０ｍＬに溶解した溶液を、滴加ロートで加えた。室温で５時間攪拌した後に、３５ｍＬのｐＨ＝８のリン酸塩緩衝溶液を加え、次いで得られた溶液を３０分間激しく攪拌した。分液し、水性層をクロロホルムで２回抽出した。一緒にした有機物を水洗し、次いでをＭｇＳＯ４で乾燥した。褐色油状物を採取した。得られた粗製物質を次の工程で使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１０：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｂ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オン
窒素雰囲気下にオーブン乾燥フラスコ中で、ＴＨＦに溶解したＣＨ３ＭｇＢｒの１Ｍ溶液２．８ｍＬを、Ｎ，Ｏ−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−２−インドリニルプロパンアミド（９６５ｍｇ）を２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し攪拌した溶液に、滴加した。得られた溶液を室温ま加温させながら４時間攪拌した。次いで、約２０ｍＬの水を加えた。得られた溶液を５０ｍＬのエーテルで３回抽出した。一緒にした抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して褐色油状物を得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ＝３０１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
工程Ｄ  ４−（４−クロロフェニル）−３−インドリン−Ｎ−イルブタン−２−オンメトキシム
４７２ｍｇ（１．５７３ミリモル）の工程Ｃの生成物と２６３ｍｇ（３．１４７ミリモル）のメトキシルアミン塩酸塩とを無水エタノールに溶解した溶液を、２５５μＬ（３．１４７ミリモル）のピリジンで処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とエーテルとの間で分配した。水層をエーテルで再度抽出した。次いで、抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して粗製物質を得た。得られたＥ異性体とＺ異性体の両方を次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋１）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝．７７および．６５（４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（２ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７５および３．８９（２ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８および６．４７（２ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｅ  ２−アミノ−３−インドリン−Ｎ−イル−４−（４−クロロ）フェニルブタン
窒素雰囲気下に水冷却管を備えたオーブン乾燥フラスコ中で、３０１ｍｇ（０．９１４ミリモル）の４−（４−クロロフェニル）−３−インドリンイルブタン−２−オンメトキシムを１．５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液を、３．７ｍＬ（３．７ミリモル）の１Ｍ  ＢＨ３−ＴＨＦを用いて室温で処理した。次いで、得られた溶液を７５℃で２日間加熱した。次いで、溶液を０℃に冷却し、砕氷を用いて泡立ちが止まるまで処理した。次いで、５００μＬの２０％ＫＯＨを加え、溶液を４５℃で２時間加熱した。次いで、得られた溶液を室温まで冷却し、エーテルで３回抽出した。一緒にした抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して粗製アミンを得、これを精製せずに次の実験に使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３，１．１４（２ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．３４８および６．３８（２ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６，５０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．２４（ｍ，５Ｈ）。
【０４４７】
参考例７１
【０４４８】
【化７８】
2005534621.tif 000077
【０４４９】
２−アミノ−３−インドール−Ｎ−イル−４（４−クロロ）フェニルブタン
本化合物は、工程Ａにおいて、塩基として水素化ナトリウムを水酸化リチウム一水和物／モレキュラーシブの組み合わせに代えて使用した以外は、実施例７０と同様の方法で製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１９ＣＩＮ２についての計算値２９９，実測値ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０４５０】
参考例７２
【０４５１】
【化７９】
2005534621.tif 000078
【０４５２】
２−アミノ−３−（Ｎ−メチル，Ｎ−フェニル）アミノ−４（４−クロロ）フェニルブタン
本化合物は実施例７０と同様の方法で製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２１ＣＩＮ２についての計算値２８９，実測値ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４分）。
【０４５３】
参考例７３
【０４５４】
【化８０】
2005534621.tif 000079
【０４５５】
２−アミノ−３−（７−アザインドール−Ｎ−イル）−４（４−クロロ）フェニルブタン
本化合物は実施例７０と同様の方法で製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８ＣＩＮ３についての計算値３００，実測値ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．７分）。
【０４５６】
参考例７４
【０４５７】
【化８１】
2005534621.tif 000080
【０４５８】
２−アミノ−３−（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−４−（４−クロロ）フェニルブタン
本化合物は、（ベンゾイソオキサゾール−３−イル）酢酸エチルから出発した以外は実施例７０と同様の方法で製造した。ＬＣ／ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＣＩＮ２Ｏについての計算値３００，実測値ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２分）。
【０４５９】
参考例７５
【０４６０】
【化８２】
2005534621.tif 000081
【０４６１】
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン（４種類の異性体の混合物）
工程Ａ  １−フェニルアセトン
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアセトアミド（９．９ｍＬ、９７ミリモル）をエーテル（３００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でベンジルマグネシウムクロリド（９７ｍＬの１Ｍエーテル溶液）を加えた。白濁反応混合物を室温で２時間加熱し、次いで１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を注意深く加えることにより反応を停止させた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから溶出して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ１３５（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９５分）。
工程Ｂ  ４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン
１−フェニルアセトン（２００ｍｇ、１．４９ミリモル）を、溶媒なしでフラスコ中で粉末水酸化カリウム（１６７ｍｇ、２．９８ミリモル）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１モル％、５ｍｇ）と混合した。この混合物を室温で９０分間攪拌し、その後に１−（クロロメチル）−４−メチルベンゼン（１９８μｌ、１．４９ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を一晩攪拌し、その後に水とＣＨ２Ｃｌ２とで希釈した。水性層を分離し、２Ｎ塩酸でｐＨ７に中和し、ＣＨ２Ｃｌ２に再度抽出した。得られた有機洗浄液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルを用いて０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから溶出して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（３．６１分）。
工程Ｃ  ４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
４−（４−メチルフェニル）−３−フェニルブタン−２−オン（３０８ｍｇ、１．２９ミリモル）を７ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）と酢酸（３ｍＬ）とに溶解した溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、２．０６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液に注加することにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃに抽出した。水性層を塩化し、再抽出した。得られた有機層を一緒にしてをＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで濃縮して表題化合物を４種類の異性体の混合物として得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋（２．２２分）。
【０４６２】
参考例７６
【０４６３】
【化８３】
2005534621.tif 000082
【０４６４】
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタン−２−アミン
工程Ｂで１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用して参考例７５、工程ＡからＣに記載の方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋（１．９０及び２．０３分）。
【０４６５】
参考例７７
【０４６６】
【化８４】
2005534621.tif 000083
【０４６７】
３−［２−アミノ−１−（４−フルオロベンジル）プロピル］ベンゾニトリル
工程Ｂで３−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルと１−（クロロメチル）−４−フルオロベンゼン１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンをアルキル化剤として使用して、参考例６５に記載の方法を使用して製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋（２．８７分）。
【０４６８】
参考例７８
【０４６９】
【化８５】
2005534621.tif 000084
【０４７０】
Ｎ−［２−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
ヨウ化イソブチルを４−フルオロベンジルブロミドに代えて、参考例３８に記載の方法により表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．２分，ｍ／ｅ＝２４４。
【０４７１】
参考例７９
【０４７２】
【化８６】
2005534621.tif 000085
【０４７３】
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
工程Ａ  （２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチル
０．５３ｇ（３．３ミリモル）の（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸エチルを８ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液を−７８℃の冷却浴中で冷却し、０．７３ｍＬ（４．３４ミリモル）の無水トリフリック酸と０．６ｍＬ（５．３６ミリモル）の２，６−ルチジンとを加えた。１５分後に、２ｍＬ（１１．５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを加え、１０分間攪拌した。この溶液に０．３６ｍＬ（３．２１ミリモル）の２，３−ジヒドロインドリンを加え、徐々に室温まで加温しながら一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて反応を停止させ、エーテルで抽出した。得られた有機層を一緒にして水、食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュカラムを用いて５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配を使用して精製して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），６．４−７．１（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ  ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オン
０．５４ｇ（２．０７ミリモル）の（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−メチルペンタン酸エチルを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液に、１．９８ｇ（１０ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と１．４ｍＬのトリエチルアミンとを加えた。混合物氷浴中で冷却し、１０ｍＬ（１０ミリモル）の１Ｍジエチルアンモニウムクロリドのトルエン溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温しながら一晩攪拌し、次いで１．２ＮのＨＣｌに注加することにより注意深く反応停止させた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮してアミドを得、これを精製せずに使用した。このアミドを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、２．５ｍＬ（３．５ミリモル）の１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを加えた。１時間後に、反応溶液を１．２ＮのＨＣｌを用いて反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られたＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残留物を５から１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの濃度勾配を使用してクロマトグラフィー精製して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ）６．４−７．１（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ  ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
０．１８５ｇ（０．８ミリモル）の３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メチルヘキサン−２−オンを２ｍＬエタノールに溶解した溶液に、０．１３５ｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、０．１３ｍＬ（１．６ミリモル）のピリジンとを加えた。２時間攪拌した後に、得られた溶液を濃縮し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して０．２ｇのＯ−メチルオキシムを異性体混合物として得た。この混合物を２ｍＬのＴＨＦに溶解し、１．５ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３のＴＨＦ溶液を加えた。ガスの発生が止まった後に、反応混合物を５０℃の加熱浴中で加熱した。２時間後に、さらに１．５ｍＬの１Ｍ  ＢＨ３のＴＨＦ溶液を加え、加熱を一晩続けた。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨを用いて反応停止させ、濃縮した。残留物を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２ｍＬの１ＮのＮａＯＨを加えた。１５分間攪拌した後に、２層を分離させ、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた有機層を一緒にして水、食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮して、表題化合物をジアステレオマー混合物として得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．２４分，ｍ／ｅ＝２３３。
【０４７４】
下記のアミン類を参考例７９に記載の方法で合成した。
【０４７５】
参考例８０
【０４７６】
【化８７】
2005534621.tif 000086
【０４７７】
３−シクロブチル−２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．８分，ｍ／ｅ＝２５９。
【０４７８】
参考例８１
【０４７９】
【化８８】
2005534621.tif 000087
【０４８０】
２−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−１，４−ジメチルペンチルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．７４分，ｍ／ｅ＝２４８。
【０４８１】
参考例８２
【０４８２】
【化８９】
2005534621.tif 000088
【０４８３】
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
工程Ａ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
１．７７ｇ（１０ミリモル）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸、１．０７ｇ（１１ミリモル）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、５．８ｇ（１１ミリモル）のＰｙＢＯＰ及び３．４ｍＬ（２４．２ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの混合物を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中でＲＴで一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗生成物を得、これを、シリカゲルを用いて６０％ＥｔＯＡＣを溶解したヘキサンを溶媒として使用して精製して、２．０１ｇの所望のアミドを固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），７．３５−８．２（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミド
２．０ｇ（９ミリモル）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、
−７８℃で１０ｍＬ（１０ミリモル）の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを滴加した。２５分間攪拌した後に、２．０６ｇ（１０ミリモル）の４−クロロベンジルブロミドを２ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液を加えた。反応混合物をＲＴまで加熱し、６時間攪拌した。この反応を停止させ、７５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いでそれぞれ１０ｍＬの食塩水で３回洗浄した。得られた有機層を乾燥後に、溶媒を除去して粗生成物を得、これを、シリカゲルを用いて４０％ＥｔＯＡＣを溶解したヘキサンを溶媒として使用して精製して、所望の生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）：δ３．２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），６．９−８．２（ｍ，８Ｈ）。
工程Ｃ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オン
１．７３ｇ（５ミリモル）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロパンアミドを１０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した溶液に、０℃で４ｍＬ（１０ミリモル）の２．５Ｍメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液を加えた。反応混合物をＲＴまで加熱しながら４時間攪拌した。１０ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えることにより反応を停止させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗製ケトンを得、これを、シリカゲルを用いて４０％ＥｔＯＡＣを溶解したヘキサンを使用して精製して、所望のケトンを得た。
工程Ｄ  ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルアミン
１．１８ｇ（４ミリモル）の２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−ブタン−２−オンを８．５ｍＬ（６０ミリモル）の７ＮアンモニアＭｅＯＨ溶液に溶解した溶液に、０℃で４ｍＬ（９６４ミリモル）の氷酢酸を加え、次いで４１０ｍｇ（６．５ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物をＲＴに加熱し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。得られた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルを用いて５％の２Ｎメタノール性アンモニア溶液と９５％のＣＨ２Ｃｌ２との混合物を使用して、所望のアミンをジアステレオマー混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．０分，ｍ／ｅ＝３０１。
【０４８４】
参考例８３
【０４８５】
【化９０】
2005534621.tif 000089
【０４８６】
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−３−イル）−１−メチルプロピルアミン
工程Ａで２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）酢酸に代えてチオフェン−３−酢酸を使用して、参考例８２に記載の方法により表題アミンを製造した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．１９分，ｍ／ｅ＝２６６。
【０４８７】
参考例８４
【０４８８】
【化９１】
2005534621.tif 000090
【０４８９】
３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−ブタン−２−オン
参考例３８、工程ＡからＣに記載の方法に従って、２−チオフェン酢酸から表題化合物を得た。
工程Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（チオフェン−２−イル）−１−メチルプロピルアミン
このアミンは、参考例８２、工程Ｄの方法で合成した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．１８分，ｍ／ｅ＝２６６。
【０４９０】
参考例８５
【０４９１】
【化９２】
2005534621.tif 000091
【０４９２】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミン
表題化合物は、参考例８４に記載の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．５分，ｍ／ｅ＝３１３。
【０４９３】
参考例８６
【０４９４】
【化９３】
2005534621.tif 000092
【０４９５】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミン
工程Ａ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）−ブタン−２−オン
参考例２、工程ＡからＤの方法に従って、インドール−１−イル−酢酸から表題化合物を得た。
工程Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミン
参考例７９、工程Ｃの方法に従って、表題アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．２４分，ｍ／ｅ＝３００。
【０４９６】
参考例８７
【０４９７】
【化９４】
2005534621.tif 000093
【０４９８】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
工程Ａ  ４−クロロ−１−メチルインドール
１００ｍＬフラスコ中で、０．３ｇ（７．５ミリモル）の水素化ナトリウムを乾燥ヘキサンで２回洗浄した。この固体を１５ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁し、１ｇ（６．６ミリモル）の４−クロロインドールを滴加した。１５分後に、０．５ｍＬ（７．９ミリモル）のヨウ化メチルを加え、得られた溶液を一晩攪拌した。１．２ＮのＨＣｌを用いて反応を停止させ、エーテルと水の間で分配した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで浴温を３０℃以下に維持しながら濃縮した。残留物を、フラッシュカラムを用いて、５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配を使用して精製して、所望の生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，１１Ｈ），７−７．３（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ  １−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトン
０．８５２ｇ（５．１４ミリモル）の４−クロロ−１−メチルインドールを１５ｍＬの乾燥トルエンに溶解した溶液に、０．８５ｍＬ（７．７３ミリモル）の酢酸イソプロペニルと２．３ｍＬ（８ミリモル）のトリブチルスズメトキシドとを加えた。得られた溶液を１００℃に加熱した。１５分後に、０．２４ｇ（０．６１ミリモル）の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルと、０．１４ｇ（０．１５３ミリモル）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとを加え、加熱を続けた。２時間後に、反応溶液を冷却し、ＣＥＬＩＴＥケイソウ土の充填物を通して濾過し、次いで濾液を約５ｍＬまで濃縮した。この溶液を、シリカカラムを用いて、５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配を使用して精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７−７．３（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オン
１３５ｍｇ（３．３８ミリモル）の水素化ナトリウムを８ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁した懸濁物に、６０５ｍｇ（３．２３ミリモル）の１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アセトンを２ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を加えた。得られた混合物を４５分間攪拌し、この間に水素化ナトリウムが溶解し、黄色オレンジ溶液が生じた。反応混合物を氷浴で冷却し、６６０ｍｇ（３．２４ミリモル）の４−クロロベンジルブロミドを１ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を加えた。冷却浴を取り除き、前記溶液を１．５時間攪拌した。１．２ＮのＨＣｌを用いて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残留物を、１０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配を使用してクロマトグラフィー精製して所望の生成物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），６．９−７．３（ｍ，８Ｈ）。
工程Ｄ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）プロピルアミン
参考例７９、工程Ｃの方法に従って、４−（４−クロロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−ブタン−２−オンから表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．４分，ｍ／ｅ＝３１３。
【０４９９】
参考例８８
【０５００】
【化９５】
2005534621.tif 000094
【０５０１】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
工程Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オン
参考例８７、工程ＢからＣの方法に従って、３−ヨードピリダジンから本化合物を合成した。
工程Ｂ  Ｎ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミン
３００ｍｇ（１．１５ミリモル）の４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリダジン−３−イル）−ブタン−２−オンを４ｍＬのジクロロエタンに溶解した溶液を、２３４ｍｇ（１．１５ミリモル）の２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩、０．１６ｍＬ（１．１５ミリモル）のトリエチルアミン及び４８８ｍｇ（２．３ミリモル）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応混合物を一晩攪拌した後に、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、次いで残留物をフラッシュカラムを用いて３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を使用して所望のアミンを単離した。
工程Ｃ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピルアミン
３００ｍｇのＮ−２，４−ジメトキシベンジル−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリダジン−３−イル）プロピル）アミンを５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解した溶液を、７０℃の加熱浴中で一晩加熱し、次いで１００℃の加熱浴中で６時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、濃縮し、次いで残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液を１ＮのＮａＯＨを用いて酸を消滅させ（ｐＨ１０まで）、２層を分離させた。得られた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣで１０％ＭｅＯＨ／１ＮＨ４ＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２を使用して表題化合物（ジアステレオマー混合物）を得、出発原料もまた回収した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝１．６３分，ｍ／ｅ＝２６２。
【０５０２】
参考例８９
【０５０３】
【化９６】
2005534621.tif 000095
【０５０４】
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
工程Ａ  ４−（４−クロロフェニル）−３−（ピリミジン−５−イル）−ブタン−２−オン
工程Ｂで２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルをジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの代わりに使用した以外は、参考例８７、工程ＢからＣの方法に従って、５−ブロモピリミジンから表題化合物を得た。
工程Ｂ  ３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−（ピリミジン−５−イル）プロピルアミン
参考例１８、工程ＥからＩに記載の方法で表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝１．５７分，ｍ／ｅ＝２６２。
【０５０５】
参考例９０
【０５０６】
【化９７】
2005534621.tif 000096
【０５０７】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
工程Ａ  １−（３−シアノフェニル）アセトン
参考例８７、工程Ｂの方法で、３−ブロモベンゾニトリルと酢酸イソプロペニルから表題化合物を製造した。
工程Ｂ  ３−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−ブタン−２−オン
１．４５ｇ（９．０７ミリモル）の１−（３−シアノフェニル）アセトンを１８ｍＬアセトニトリルに溶解した溶液に、１．１ｍＬ（９．５ミリモル）のシクロブチルブロミドと５．９１ｇ（１８．１ミリモル）の炭酸セシウムとを加えた。得られた溶液を６０℃の加熱浴中で一晩加熱した後に、この溶液を冷却し、濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュカラムを用いて５から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配を使用して精製して、表題化合物を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５−２．２（ｍ，９Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．７（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ  ２−（３−シアノフェニル）−３−シクロブチル−１−メチルプロピルアミン
このアミンは参考例２、工程ＥからＩの方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．４８分，ｍ／ｅ＝２２９。
【０５０８】
参考例９１から９３を参考例９０に記載の方法で得た。
【０５０９】
参考例９１
【０５１０】
【化９８】
2005534621.tif 000097
【０５１１】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロプロピル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝１．８分，ｍ／ｅ＝２１５。
【０５１２】
参考例９２
【０５１３】
【化９９】
2005534621.tif 000098
【０５１４】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．７分，ｍ／ｅ＝２４３。
【０５１５】
参考例９３
【０５１６】
【化１００】
2005534621.tif 000099
【０５１７】
２−（３−シアノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチルプロピルアミン
ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．８分，ｍ／ｅ＝２５７。
【０５１８】
参考例９４
【０５１９】
【化１０１】
2005534621.tif 000100
【０５２０】
２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
工程Ａ  ３−（３−シアノフェニル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−２−オン
表題化合物を、参考例９０、工程ＡからＢの方法で合成した。
工程Ｂ  ２−（３−シアノフェニル）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１−メチルプロピルアミン
工程Ｇでジカルボン酸ジｔｅｒｔ−ブチルを加えなかった以外は参考例２、工程ＥからＧの方法で、表題アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ，Ｒｔ＝２．７２分，ｍ／ｅ＝２５８（Ｍ−９９）。
【０５２１】
参考例９５
【０５２２】
【化１０２】
2005534621.tif 000101
【０５２３】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−メチルチオフェニル）−１−メチルプロピル］アミン塩酸塩（ジアステレオマーα）
工程Ａで３，５−ジブロモピリジンを３−ブロモチオアニソールに代えて、参考例６６に記載の方法と同じ方法に従って表題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋（２．６８分）。
【０５２４】
実施例１
一次元アミドライブラリーの自動合成
下記の１−次元（ｄｉｍｅｎｔｉｏｎａｌ）の単一の純粋化合物ライブラリーの合成を、Ｍｙｒｉａｄ  Ｃｏｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。反応容器は全て、使用前に窒素気流下に１２０℃で乾燥した。溶媒は全て使用前にモレキュラーシーブで少なくとも１２時間乾燥した。Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（α異性体）の適切な保存溶液は、使用直前に、ピリジン中で０．０５当量（Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（α異性体）に対して）の添加されるジメチルアミノピリジンを用いて調製した；多様なカルボン酸は、使用直前にＤＭＳＯに溶解した。反応剤及びカップリング試薬の相対量を表１に示した。この自動合成法で製造した本発明の化合物を表２に示す。
【０５２５】
【表１】
2005534621.tif 000102
【０５２６】
方法
全部で１９２個の乾燥１０ｍＬガラス製Ｍｙｒｉａｄ反応容器の中の一つの容器に、窒素雰囲気下で、適切な種々の酸サブユニット（１．０ｍＬ、０．２ミリモル、０．２ＭのＤＭＳＯ溶液）を加えた；これを、残りの１９１個の反応について、前記の種々の酸が１９２個の反応容器全部に加えられるまで反復した。次いで、窒素雰囲気下で、１９２個の反応容器のそれぞれに、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ混合物（０．８ｍＬ、０．２ミリモル、それぞれ０．２５Ｍ重水素化クロロホルム溶液）を加えた。最後に、１９２個の反応容器のそれぞれに、Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−アミン塩酸塩、（α異性体）（０．６ｍＬ、０．１２ミリモル、０．２Ｍピリジン溶液）を加えた。次いで、窒素を供給しながら攪拌しながら（３０分毎に窒素１回の間隔で）反応を室温（２０から２５℃）で４時間行わせ、次いで６５℃で１６時間行わせた。得られた粗反応物をＨＰＬＣ−ＭＳ方法１により分析した。
分析ＬＣ方法１：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ−１８Ａ、３０ｍｍ×４．６ｍｍ、
５．０μｍ
溶出液Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液
溶出液Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：３．３分間で５％Ｂから９５％Ｂ、０．３分間で５％Ｂに戻す
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：：５０℃
注入量：未希釈粗製反応混合物５μＬ
検出：２２０及び２５４ｎｍのＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化型式、質量走査範囲（１００から７００）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
１９２個の粗製反応物全部を、ＵＶ型検出器を使用して分取ＨＰＬＣにより精製した（分取方法２）。次いで、採取した画分を、純度についてＬＣ−ＭＳにより分析した（分析方法３）；純度が９０％を超えると認められた画分を風袋を秤量した４０ｍＬのＥＰＡバイアル管にプールし、凍結乾燥した。
分取ＬＣ方法２：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ−１８Ａ、１００ｍｍ×２１．２ｍｍ、１０μｍ
溶出液Ａ：０．１％ＴＨＦの水溶液
溶出液Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
注入前平衡化時間：１．０分
注入後保持時間：０．０分
勾配：６．０分間で１０％Ｂから１００％Ｂ、さらに２．０分間１００％Ｂで保持し、１．５分間で１００％Ｂから１０％Ｂに戻す
流量：２５ｍＬ／分
カラム温度：周囲温度
注入量：未希釈粗製反応混合物１．５ｍＬ
検出：２２０及び２５４ｎｍのＵＶ
分析ＬＣ方法３：
カラム：ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｐｏｌａｒｉｓ  Ｃ−１８Ａ、３０ｍｍ×２．０ｍｍ、
３．０μｍ
溶出液Ａ：０．１％ＴＨＦの水溶液
溶出液Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
勾配：２．０分間で５％Ｂから９５％Ｂ、０．１分間で５％Ｂに戻す
流量：１．７５ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
注入量：未希釈画分５μＬ
検出：２２０及び２５４ｎｍのＵＶ
ＭＳ：ＡＰＩ−ＥＳイオン化型式、質量走査範囲（１００から７００）
ＥＬＳＤ：光散乱検出器
凍結乾燥パラメーター
初期凍結設定：−７０℃で１時間
乾燥相凝縮器設定：−５０℃
相乾燥テーブル：
【０５２７】
【表２】
2005534621.tif 000103
【０５２８】
【表３】
2005534621.tif 000104
【０５２９】
実施例５及び６
【０５３０】
【化１０３】
2005534621.tif 000105
【０５３１】
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド（ジアステレオマーＩ及びＩＩ）
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製、０．５０ｇ、２．８ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃でジメチルホルムアミドと塩化オキサリル（２Ｍ塩化メチレン溶液、４．３ｍＬ、８．５ミリモル）とを加えた。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、減圧乾燥し、次いで得られた粗製酸塩化物（０．５５ｇ）を精製せずに使用した。すなわち、粗製酸塩化物（８８ｍｇ、０．４５ミリモル）を１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、これに３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル−アミン塩酸塩（参考例１）（ジアステレオマーα、０．１０ｇ、０．３０ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１ミリモル）とを加えた。室温で６時間攪拌した後に、反応混合物をシリカゲルカラムに装填し、これを１０％酢酸エチルで溶出して先に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマーＩ）と、後に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマーＩＩ）とを若干の混合画分と共に得た。
ジアステレオマーＩ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３６分）。
ジアステレオマーＩＩ：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３４分）。
【０５３２】
実施例７及び８
【０５３３】
【化１０４】
2005534621.tif 000106
【０５３４】
Ｎ−［２，３−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピルｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタミド（ジアステレオマーＩＩＩ及びＩＶ）
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル−アミン塩酸塩のジアステレオマーα（参考例１）を３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチルプロピル−アミン塩酸塩（参考例１）のジアステレオマーβに代えて、実施例５及び６に記載の方法に従って表題化合物を製造した。
【０５３５】
ジアステレオマーＩＩＩ（シリカゲル上で先に溶出するジアステレオマー）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３０分）。
【０５３６】
ジアステレオマーＩＶ（シリカゲル上で後に溶出するジアステレオマー）：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２９分）。
【０５３７】
以下の実施例（表３）は、３，４−ビス（４−クロロフェニル）−１メチルプロピル−アミン塩酸塩を参考例１から４に記載の適切なアミンに代え且つ１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を参考例５から１３に記載の適切なカルボン酸に代え実施例５から６（方法Ｂ）に記載の方法により製造した。幾つかの場合においては、市販の酸を使用した。
【０５３８】
【表４】
2005534621.tif 000107
2005534621.tif 000108
2005534621.tif 000109
2005534621.tif 000110
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2005534621.tif 000115
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2005534621.tif 000117
【０５３９】
実施例５８及び５９
【０５４０】
【化１０５】
2005534621.tif 000118
【０５４１】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ａ及びＢ）
鏡像異性体の分離に、Ｇｉｌｓｏｎ製のＨＰＬＣ装置を用いて分取ＨＰＬＣを行った。すなわち、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−２−フェニルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド（実施例３９，ジアステレオマーＩ）（５１ｍｇ）をヘキサン（１．７ｍＬ）／エタノール（０．３ｍＬ）に溶解した溶液を、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）に装填し、これをエタノールを７％溶解したヘキサン（流量８ｍＬ／分、注入当たり１．０ｍＬ）で溶出して、２種類の純粋な鏡像異性体を得た。
【０５４２】
先に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ａ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝８．２８分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１０％エタノール／ヘキサン）ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１７分）。
【０５４３】
後に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ｂ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１０．１６分（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１０％エタノール／ヘキサン）
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１７分）。
【０５４４】
実施例６０及び６１
【０５４５】
【化１０６】
2005534621.tif 000119
【０５４６】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーＩ、鏡像異性体Ａ及びＢ）
鏡像異性体の分離に、Ｇｉｌｓｏｎ製のＨＰＬＣ装置を用いて分取ＨＰＬＣを行った。すなわち、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−３−ピリジルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド（実施例４７，ジアステレオマーＩ：ＩＩ  ３：１）（０．１０ｇ）をヘキサン（１．６５ｍＬ）／エタノール（０．３５ｍＬ）に溶解した溶液をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ）に装填し、これを、エタノールを６０％溶解したヘキサンで溶出した（流量８ｍＬ／分、注入当たり１．０ｍＬ）。二つの主要なピークを採取して、２種類の純粋な鏡像異性体を得た。
【０５４７】
先に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ａ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１７．５分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１５％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４９分）。
【０５４８】
後に溶出する鏡像異性体（鏡像異性体Ｂ）：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝２３．６分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１５％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋（２．４９分）。
【０５４９】
実施例６２及び６３
【０５５０】
【化１０７】
2005534621.tif 000120
【０５５１】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−３−メチルクロマン−３−カルボキサミド（ジアステレオマーＩ及びＩＩ）
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例１）をＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（参考例３）に代え且つ１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を３−メチルクロマン−３−カルボン酸（参考例９）に代えて、実施例５及び６に記載の方法に従って、表題化合物を２種類のジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋（４．０６分）。
【０５５２】
実施例６４及び６５
【０５５３】
【化１０８】
2005534621.tif 000121
【０５５４】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーＩ及びＩＩ）
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例１）をＮ［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（参考例３）に代え且つ１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（参考例１０）に代えて、実施例５及び６に記載の方法に従って、表題化合物を２種類のジアステレオマーの１：１混合物として得た。得られたジアステレオマーの混合物を、シリカゲルカラムを用いて酢酸エチルを１５％溶解したヘキサンで溶出することにより、２つの純粋なジアステレオマーに分離した。先に溶出するジアステレオマー：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝１０．１０分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム、流量＝０．７５ｍＬ／分、１０％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（４．１４分）。
【０５５５】
後に溶出するジアステレオマー：分析ＨＰＬＣ：保持時間＝７．１３分（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム，流量＝０．７５ｍＬ／分、１０％エタノール／ヘキサン）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（４．０５分）。
【０５５６】
実施例６６及び６７
【０５５７】
【化１０９】
2005534621.tif 000122
【０５５８】
Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド及びＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド（ジアステレオマーＩ及びＩＩ、それぞれ６−クロロ立体異性体と７−クロロ立体異性体との混合物）
２−アミノ−３，４−ビス（４−クロロフェニル）ブタン塩酸塩（参考例１）をＮ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−アミン塩酸塩（参考例３）に代え且つ１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸を、６−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸及び７−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸（２種類の立体異性体の１：１混合物）（参考例１１）に代え、実施例５及び６に記載の方法に従って、表題化合物を２種類のジアステレオマーの１：１混合物として得た。２種類の立体異性体の混合物を、シリカゲルを用いて酢酸エチルを１９％溶解したヘキサンで溶出することにより２つのジアステレオマーに分離した。
【０５５９】
先に溶出する成分：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋（４．３４分）。
【０５６０】
後に溶出する成分：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋（４．２０分）。
【０５６１】
実施例６８
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）結合アッセイ
結合親和性の測定は、チャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞で発現される組換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８：４４３−４５０，１９９５）。全アッセイ容量は２５０μｌである（２４０μｌのＣＢ１受容体膜溶液＋５μｌの供試化合物溶液＋５μｌの［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０溶液）。［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０の最終濃度は０．６ｎＭである。結合用緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍｇ／ｍＬの脂肪酸無含有ウシ血清アルブミン及びプロテアーゼ阻害剤（Ｃａｔ＃Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ製）を含有する。結合反応を開始させるために、５μｌの放射性リガンド溶液を加え、得られた混合物を振盪機で３０℃で１．５時間穏やかに振盪しながらインキュベートする。９６穴ハーベスターを使用し、０．０５％ポリエチレンアミンに予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターを通して濾過することにより結合を終結させる。結合された放射性標識の数をシンチレーションカウンターを使用して定量した。種々の化合物について見掛けの結合親和性をＩＣ５０値から算出した（ＤｅＢｌａｓｉら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，１０：２２７−２２９，１９８９）。
【０５６２】
ＣＢ２受容体の結合アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現される組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様にして行った。
【０５６３】
実施例６９
カンナビノイド受容体−１（ＣＢ１）官能活性アッセイ
ＣＢ１受容体の官能活性化は、ＣＨＯ細胞中で発現される組換えヒトＣＢ１受容体に基づく（Ｆｅｌｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４８：４４３−４５０，１９９５）。供試化合物のアゴニスト活性又は逆アゴニスト活性を調べるために、５０μｌのＣＢ１−ＣＨＯ細胞懸濁液を、９６穴のプレート中で、供試化合物と、０．３４ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン及び５．１μＭのフォルスコリンを含有する検定用緩衝液７０μｌとを混合した。検定用緩衝液は、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、及び１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを補足したイーグル平衡塩溶液からなる。混合物を室温で３０分間インキュベートし、３０μｌ／ウエルの０．５ＭのＨＣｌを加えることにより終結させた、総細胞内ｃＡＭＰレベルをｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  ＦｌａｓｐｌａｔｅとｃＡＭＰ放射免疫検定キットとを使用して定量した。
【０５６４】
供試化合物のアンタゴニスト活性を調べるために、反応混合物はまた０．５ｎＭのアゴニストＣＰ５５９４０を含有し、ＣＰ５５９４０効果の逆転を定量した。別法として、ＣＰ５５９４０について一連の用量反応応答曲線を、用量応答曲線のそれぞれにおいて供試化合物濃度を上げながら予め形成した。
【０５６５】
ＣＢ２受容体についての官能アッセイは、ＣＨＯ細胞で発現される組換えヒトＣＢ２受容体を用いて同様にして行った。
【０５６６】
本発明をその具体的実施態様に関連して説明し、例証してきたが、当業者には、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく本発明において種々の変化、部分改変及び置換をなし得ることが認められる。例えば、本明細書において前記に挙げたような具体的な用量以外の有効な用量を、上記に示した本発明の化合物について治療される哺乳動物の応答性の変化の結果として適用し得る。同様に、認められる具体的な薬理学的応答は、選択された具体的な活性化合物、医薬担体の有無、並びに用いられる製剤の種類及び投与の様式に従って及びこれらに応じて変化させ得、しかも結果におけるこのような予想される変化又は相違が、本発明の目的及び実施に従って考慮される。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によって定義されること及びこのような特許請求の範囲が合理的に広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
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