(57)【要約】本発明は、Ｎ−（４’−シアノ−３’−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４”−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ビカルタミド）の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005530795.tif 000019
［式中、Ｒは式（ＩＩ）
【化２】
2005530795.tif 000020
で表される基またはその前駆体を表す。］で表されるエポキシドを、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩と反応させ、Ｒが式（ＩＩ）で表される基の前駆体である場合には、該前駆体を式（ＩＩ）で表される基に変換させることを特徴とするＮ−（４’−シアノ−３’−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４”−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ビカルタミド）の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005530795.tif 000021
［式中、Ｒは式（ＩＩ）
【化４】
2005530795.tif 000022
で表される基またはその前駆体を表わし、Ｘは脱離基を表わす。］で表される化合物を、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩と反応させ、Ｒが式（ＩＩ）で表される基の前駆体である場合には、該前駆体を式（ＩＩ）で表される基に変換させることを特徴とするＮ−（４’−シアノ−３’−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４”−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ビカルタミド）の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表されるエポキシドが、一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2005530795.tif 000023
［式中、Ｒは請求項１で記載したのと同意義であり、Ｘは脱離基を表す。］で表される化合物から製造されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を出発原料として、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応までをワンポット反応で実施することを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）で表される基の前駆体が、−ＣＯＹ  （式中、Ｙはアミド化に適した基を表す。）で表される基であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
−ＣＯＹで表される基が、カルボキシル基、酸ハライド、通常のエステルおよび活性エステルから選ばれることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘが、塩素、臭素および沃素などのハロゲン、ならびにメシレート、トシレートおよびブロシレートなどのアルキルスルホネートおよびアリールスルホネートから選ばれることを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（Ｉ）で表されるエポキシドまたは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が、ラセミ体の形態で、または光学活性なＲ−エナンチオマーもしくはＳ−エナンチオマーの形態で使用されることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩が、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸アルカリ金属塩、特にｐ−フルオロフェニルスルフィン酸ナトリウム塩であることを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
ビカルタミドの製造のためのｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（±）−Ｎ−（４’−シアノ’−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４”−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、ならびにそのＲ−（−）エナンチオマーおよびＳ−（＋）−エナンチオマーの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（４’−シアノ−３’−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４”−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは、一般名ビカルタミドとしても知られており、アシルアニリド類の範疇に属する。ビカルタミドは、次式で示される化学構造式を有する。
【化１】
2005530795.tif 000002
本化合物は、不斉炭素原子（＊）を有しており、そのため、（±）−ビカルタミドのラセミ体、およびＲ−（−）エナンチオマーまたはＳ−（＋）エナンチオマーの形態の両方が存在する。
【０００３】
多くのアシルアニリド類は、抗男性ホルモンの性質を有し、現在では非ステロイド系の末梢性抗男性ホルモン剤に属する。これらの化合物は、男性ホルモン関連の疾患、例えば前立腺の良性または悪性の疾患、多毛症、痊瘡等の疾患の治療に適している。
ビカルタミドは、１９９５年以来、前立腺ガン治療薬として、ラセミ体の形態でＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）という製品名で販売されている。
ビカルタミドを含む、抗男性ホルモン作用を有するアシルアニリド類は、例えばＥＰ０１００１７２に記載されている。この特許明細書は、種々の合成方法を記載しており、これらはビカルタミドに適用できるものであるが、以下に要約を示す。
【０００４】
メタアクリル酸メチルを出発原料とする第１の合成ルートによれば、エポキシドが最初に製造され、該エポキシドはｐ−フルオロチオフェノールとの付加反応により開環する。エステル結合を加水分解した後、対応するアミドを形成させ、最終工程では、スルフィド結合をｍ−クロル過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの過酸で酸化してスルホンとする。この合成ルートは、以下の反応式で説明される。
【化２】
2005530795.tif 000003
【０００５】
ブロモアセトンを出発原料とする第２の反応ルートでは、最初にｐ−フルオロチオフェノールとの反応により対応するスルフィドが形成され、次いでシアノヒドリン反応を経て酸を添加する。３−トリフルオロメチル−４−シアノアニリドとのアミド化反応の後、最終工程ではスルフィドを酸化してスルホンとする。この合成ルートを以下の反応式で示す。
【化３】
2005530795.tif 000004
【０００６】
上記ＥＰ０１００１７２に記載されている別の合成ルートにおいては、最初にメタアクリル酸クロリドと３−トリフルオロメチル−４−シアノアニリンとから対応するアミドが形成される。次いで当該アミドはオキシランに変換される。このオキシランはｐ−フルオロチオフェノールの付加反応で開環し、最終的にスルフィドを酸化してスルホンとする。この反応ルートは以下の反応式によって説明される。
【化４】
2005530795.tif 000005
【０００７】
ビカルタミドの二つの可能なエナンチオマーを製造するための合成方法が、ＷＯ９８／５５１５３に記載されている。この合成方法ではＲ−プロリンまたはＳ−プロリンを出発原料としている。この原料から、まず最初に、適宜置換されたプロピオン酸エナンチオマーが、光学的に誘導されるブロモラクトン化反応によって得られる。次いで、ｐ−フルオロチオフェノールを強塩基の条件下で使用して完全な分子構造を構築する前に、３−トリフルオロメチル−４−シアノアニリンとの反応によりまず対応するアミドを形成させる。最後に、スルフィドを酸化して対応するスルホンとする。Ｒ−（−）−ビカルタミドに適用されるこの反応ルートは、以下の反応式によって説明される。
【化５】
2005530795.tif 000006
【０００８】
さらに、ビカルタミドを製造するための代替法が、ＷＯ０１／００６０８に記載されている。この方法は、２，３−ジヒドロキシ−２−メトキシプロピオン酸を出発原料とし、この反応の間、３−トリフルオロメチル−４−シアノアニリンを同様に反応させて対応するアミドを形成させ、最終的にｐ−フルオロチオフェノールと反応させて対応するスルフィドとする。次いで、このスルフィドを酸化して所望のスルホンとする。本合成法は、下記の反応式によって説明される。
【化６】
2005530795.tif 000007
【０００９】
最後に、ＷＯ０１／２８９９０には、環状構造の開環によるアシルアニリドのエナンチオマー不斉合成法が記載されている。この例示では、ビカルタミドが、ｐ−フルオロチオフェノールとの反応、それに引き続くｍ−クロル過安息香酸による生成スルフィドのスルホンへの酸化により製造されることが記載されている。
上記した先行技術の全ての製法は、ビカルタミドを製造するための以下の反応工程を原則として使用している。
【化７】
2005530795.tif 000008
【００１０】
式中、Ｒはビカルタミド構造または適切な前駆体に相当する残基を表し、Ｘは例えば塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレート等の通常の脱離基であるか、またはα位の炭素原子と共に適宜エポキシドを形成し、これは次に塩基性条件下でｐ−フルオロチオフェノールの付加反応を受けてスルフィドとなり、これが後の工程で酸化されて対応するスルホンとなる。例示から明らかなように、この反応の順番としては、ビカルタミド合成の最終段階で実施する必要はなく、中間で用いてもよい。同様に、酸化は必ずしもスルフィド形成の後、すぐにする必要はなく、後で実施することができる。二つのこれらの工程は、しかしながら、すべてのビカルタミド合成において使用される。
【００１１】
しかしながら、ｐ−フルオロフェノールの使用と、それに伴うスルフィドから所望のスルホンへの酸化の必要性により、多くの不利益が生じる。第１に、ｐ−フルオロチオフェノールは毒性があり、非常に刺激性の物質であるから、この化合物を工業的な規模で使用するためには適切な注意が必要である。第２に、ｐ−フルオロチオフェノールは、異性体として純粋な形態で得るには困難が伴い、対応する精製は難しい。第３に、強塩基は、ｐ−フルオロチオフェノールの付加反応に必要である。大抵の合成法では、水素化ナトリウムを使用するが、これは無水溶媒を使用する必要があり、加水分解を非常に受けやすいので工業的な規模での反応の管理が困難となる。弱塩基を使用すると、反応性の脱離基の導入という付加的な工程が必要となる。第４に、強力な酸化剤を、スルフィドからスルホンへの酸化に使用しなければならない。先行技術で述べた酸化剤は、ｍ−クロル過安息香酸、過酸化水素と有機酸との混合物、およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（２  ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４塩）である。
【００１２】
しかしながら、ｍ−クロル過安息香酸は、比較的高価であり、過酸化水素と有機酸との混合物は過酸を生じ、これは工業的規模で取り扱うには危険であり、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の使用は、許容される収率を達成するためには工業的に複雑な相間移動条件を用いることが必要となる。
このため、好ましくはラセミ体もしくは純粋なエナンチオマーの形態で、ビカルタミドを製造するために簡単に実施することができる経済的な方法が絶えず求められている。さらに、生成したビカルタミドの純度は、可能ならば医薬として使用するのに必要な純度とすべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、上記した欠点を克服しているビカルタミドを製造する方法を提供することにある。
驚くべきことに、ｐ−フルオロチオフェノールを使用することなく、またそれに対応してエポキシドあるいはエポキシド前駆体とｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応により生成させたスルフィドをスルホンに酸化する必要性もなく、ビカルタミドは簡単な方法で製造することができることが知見された。
従って、本発明は、ビカルタミドの製造法に関し、該方法は一般式（Ｉ）
【化８】
2005530795.tif 000009
［式中、Ｒは式（ＩＩ）
【化９】
2005530795.tif 000010
で表される基またはその前駆体を表す。］で表されるエポキシドを、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩と反応させ、Ｒが式（ＩＩ）で表される基の前駆体である場合には、該前駆体を式（ＩＩ）で表される基に変換することを特徴とするビカルタミドの製造方法に関する。
【００１４】
本反応は、以下の反応式によって説明されるが、好ましくはｐ−フルオロフェニルスルフィン酸ナトリウム塩との反応を包含している。
【化１０】
2005530795.tif 000011
【００１５】
可能な代替法としては、本発明方法におけるエポキシドの替わりに、エポキシド前駆体すなわち、式（ＩＩＩ）
【化１１】
2005530795.tif 000012
（式中、Ｒは上記と同意義であり、Ｘは脱離基を表す。）で表される化合物を使用することにある。
従って、本発明の方法では、毒性のあるｐ−フルオロチオフェノールの使用を回避すると同時に、エポキシド開環試薬であるｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩を使用することにより酸化工程の必要性をも回避するものである。このようにして、所望の生成物であるビカルタミド、または既に所望のスルホン基を含有しているビカルタミド前駆体を直接、得ることができる。
【００１６】
式（Ｉ）で表されるエポキシドは、本発明方法の出発原料として使用したり、あるいは式（ＩＩＩ）
【化１２】
2005530795.tif 000013
（式中、Ｒは上記と同意義であり、Ｘは脱離基を表す。）で表される化合物を閉環することによって製造できる。中間体として得られるエポキシドは、所望により単離し精製することができるが、この反応は好ましくはエポキシドを単離することなくワンポットの反応として継続される。これにより時間と労力にかかる経費の減少をもたらし、従って製造費用を下げるにもかかわらず、適切な純度の所望のビカルタミドを得る事が可能となる。可能な代替法としては、既に上述したように、式（ＩＩＩ）の化合物を中間体オキシランの生成を伴うことなく直接にｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩と反応させることにある。
【００１７】
本発明方法で使用されるエポキシドまたはその開環した鎖状の前駆体は、所望のビカルタミドがｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応において直接に得られるように選択するのが好ましい。この場合、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）におけるＲは、式（ＩＩ）
【化１３】
2005530795.tif 000014
で表される基である。
【００１８】
しかしながら、本発明によるエポキシドとｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応は、ビカルタミド合成ルートの必ずしも最終段階である必要はない。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）におけるＲは、エポキシドとｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応で得られる生成物がビカルタミドをさらに合成するための前駆体として適しているように選択するのが好ましい。この目的のために、Ｒは、式（ＩＩ）
【化１４】
2005530795.tif 000015
の基に対する前駆体として機能するものが選択される。
【００１９】
式（ＩＩ）で表される基の適当な前駆体の例示としては、−ＣＯＹ基（Ｙは後のアミド化に適した基である）が挙げられる。この場合、エポキシドとｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応において得られる中間体は、３−トリフルオロメチル−４−シアノアニリンとさらに容易に反応させることができ、所望のビカルタミドとすることができる。特に式（ＩＩ）で表される基の適当な前駆体としては、カルボキシル基、酸クロライドのような酸ハライド、通常のエステル及び活性エステルが挙げられる。適当な基は当業者に公知であり、反応取扱いのために適宜、選択することができる。
【００２０】
本発明方法が、式（Ｉ）で表されるエポキシドから出発するのではなく、その前駆体、すなわち式（ＩＩＩ）
【化１５】
2005530795.tif 000016
で表される化合物から出発する場合には、脱離基Ｘは選択された反応条件に対して適当なものが当業者によって選択することができる。適当な脱離基は当業者に公知であり、例えば塩素、臭素、沃素等のハロゲンが例示され、反応性脱離基としてはアルキルスルホネート及びアリールスルホネートが挙げられ、特にメシレート、トシレート、ブロシレート等が例示される。
【００２１】
Ｘがハロゲンである場合の適当な出発原料は、例えばＷＯ９８／５５１５３に開示されており、また有機化学の通常の方法によりエポキシド前駆体から簡単に製造することができる。
Ｘが、例えばメシレート基、ブロシレート基またはトシレート基のような通常の脱離基である場合の適当な出発原料は、ＷＯ０１／００６０８に記載されており、有機化学の通常の方法により、相当するアルコール前駆体から製造することができる。
本発明方法において、エポキシド前駆体の替わりにエポキシドを使用する場合は、該エポキシドは例えばＥＰ０１００１７２に記載の方法で製造することができる。
【００２２】
本発明において、好ましく使用されるｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩は、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸アンモニウム塩、ｐ−フルオロフェニルスルフィン酸アルカリ土類金属塩あるいはｐ−フルオロフェニルスルフィン酸アルカリ金属塩であり、特に好ましいのはｐ−フルオロフェニルスルフィン酸ナトリウム塩である。該ナトリウム塩は、公知の方法、例えばＯｌａｈ，  Ｐａｖｌａｔｈ，  Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．  Ｈｕｎｇ．  ４  ［１９５４］，  １１１−１１７頁に記載の方法により、好収率で得ることができる。
【００２３】
本発明方法では、エポキシドの開環は、エポキシド中に既に存在している立体化学的中心に影響を与えないので、（±）−ビカルタミドおよびＲ−（−）−ビカルタミドあるいはＳ−（＋）−ビカルタミドの製造に使用できるという利点をさらに有している。これに関連して考慮すべき唯一の点は、ラセミ体エポキシドまたはそのハロヒドリン前駆体、または対応する光学活性なＲ−またはＳ−エポキシド、または対応する光学活性なハロヒドリン前駆体が、出発原料として使用されるかどうかという点である。本発明のエポキシドとｐ−フルオロフェニルスルフィン酸塩との反応は、好ましくは適当な溶媒、例えばメタノールまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、例えば氷酢酸のような酸の存在下、室温であるいは加熱して実施される。
【００２４】
本発明の好ましい態様としては、式（Ｉ）のエポキシドとｐ−フルオロスルフィン酸ナトリウム塩とを、メタノール等の適当な溶媒中、氷酢酸を加えた後、約５０℃で約５時間加熱して反応させる。反応終了後、反応混合物から揮発性成分を除去し、ついで水性／有機溶媒による抽出処理を行う。
有機溶媒を除去して得られる粗製の生成物を適当な溶媒、例えばジイソプロピルエーテルから再結晶して純粋なビカルタミドとすることができる。この反応は、以下の反応式によって説明される。
【化１６】
2005530795.tif 000017
【００２５】
本発明方法のさらに好ましい態様の一つとしては、最初に、相当するオキシランを、式（ＩＩＩ）で表される開環した鎖状化合物からインシチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物をトルエン中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと加熱する）で生成させる。第２工程では、生成したオキシランを単離することなく、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の適当な溶媒中で、氷酢酸を加えた後、室温あるいは少し高めの温度で約１６時間、反応させる。本反応は、以下の反応式で説明される。
【化１７】
2005530795.tif 000018
【００２６】
ワンポット反応におけるビカルタミドの収率は、その性質上、オキシランを中間体として単離する場合よりも好収率である。その理由は、オキシランの単離に伴う通常の作業損失が回避できるからである。反応残渣は、例えば、揮発性成分をジメチルホルムアミドに取り込み、水で希釈して除去することにより、生成物が結晶化する。もし必要ならば、次いで、例えばジイソプロピルエーテル等の適当な溶媒から再結晶してさらに精製することができる。
本発明方法を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００２７】
エポキシド前駆体からのビカルタミド合成
四つ頸フラスコ中、Ｎ−（４’−シアノ−３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキサミド  （７．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（９．４３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）および氷酢酸（３ｍｌ）に加え、５時間加熱還流する。
反応終了後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレン（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に加える。有機層を数回、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去して得られる粗製のビカルタミドをさらに精製するためにジイソプロピルエーテルから再結晶する。収率７．１ｇ、融点１８７−１８９℃、純度９６．６％（ＨＰＬＣ）。
【実施例２】
【００２８】
ハロヒドリン前駆体からのビカルタミド合成（ワンポット変法）
３−クロロ−Ｎ−（４’−シアノ−３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（３．０７ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、８０℃に加熱する。次いで、激しく攪拌しながら、カリウムｔ−ブトキシド（１．１２ｇ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）を３０分かけて加える。混合物を同温度で３０分間、加熱する。
室温まで冷却後、ｐ−フルオロフェニルススルフィン酸ナトリウム塩（３．６４ｇ）、氷酢酸（０．６ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）を添加し、生成する懸濁液を４０℃で１６時間攪拌する。揮発性成分を減圧留去した後、残渣を少量のＤＭＦに溶解し、次いで水で希釈する。溶液から析出したビカルタミドを濾取し、水洗し、減圧乾燥する。収率３．９ｇ、融点１８７−１８９℃、純度９５．８％（ＨＰＬＣ）．
【国際調査報告】
2005530795.tif 000024
2005530795.tif 000025
2005530795.tif 000026
2005530795.tif 000027
2005530795.tif 000028
2005530795.tif 000029