(57)【要約】本発明は少なくとも１つのステロイドホルモンおよび透過強化剤を含有する経皮治療システムに関する。本発明はこのシステムを製造する方法ならびにこのシステムをホルモン補充療法および避妊に使用することにも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのステロイドホルモンおよび浸透促進剤としてのプロピレングリコールモノカプリレートを含有する経皮治療システム。
【請求項２】
エストラジオール、エチニルエストラジオール、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ  ３０６５９）、ノルエチステロンアセテート、ノルゲストレル、リネストレノール、アリルエストレノール、エチノジオールジアセテートまたはテストステロンがステロイドホルモンとして使用されることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
活性成分のエストラジオールまたはエチニルエストラジオールとプロゲストゲンとの組み合わせを含有することを特徴とする請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
プロゲストゲンとしてＯｒｇ  ３０６５９の名称を有する化合物を含有することを特徴とする請求項３に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性成分を含有するマトリックスが、ポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、樹脂、エチルビニルアセテートからなる群に属するポリマー、またはこれらのポリマーの少なくとも２つの組み合わせからなることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
プロピレングリコールモノカプリレートの含有率が１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
ホルモン補充療法のために企図されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
避妊のために企図されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
ステロイドホルモン活性成分の経皮輸送を増加するためのプロピレングリコールモノカプリレートの使用。
【請求項１０】
適切なステロイドホルモンが、エストラジオール、エチニルエストラジオール、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ  ３０６５９）、ノルエチステロンアセテート、ノルゲストレル、リネストレノール、アリルエストレノール、エチノジオールジアセテートおよびテストステロンからなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、層になった構造を有し、また活性成分を透過しない裏打ち層、活性成分を含有する貯留層および使用者の皮膚表面への強固な接触を確実にする接着剤層を有する医薬投与形態である。活性成分含有貯留層および接着剤層が同一である一体型マトリックスシステムのタイプ；活性成分含有貯留と接着剤層との間に追加的な速度調整膜が配置されているタイプ；少なくとも２つの活性成分含有貯留層を有する多層マトリックスシステムのタイプ、ならびに微細貯留体を含有するＴＴＳのタイプがある。これらすべてに共通するのは、これらが、全投薬期間にわたって活性成分の連続供給を可能にすることである。従って、これらの濃度および時間プロフィルは、連続ドリップ注入によるものと類似する。現在、様々な活性成分を有する多数の経皮治療システムが医薬品市場で入手可能である。
【０００２】
経皮治療システムに関する効能の最も重要な分野の１つは、ホルモン補充療法である。特に、閉経後のホルモン置換は、経皮治療システムによって有利に実施することができる。閉経後のホルモン置換のために、特にエストロゲンを含有する単一成分の製品が初期に使用されたが、現在の傾向はエストロゲンおよびプロゲステロンを組み合わせて含有する経皮パッチへと向かっている。このような活性成分の組み合わせは、経皮治療システムによる避妊のために同様に使用されうる。男性ホルモンのテストステロンは同様に、ホルモン補充療法（例えば性機能不全症の治療のための）で使用されるステロイドホルモンの１つである。
【０００３】
上記した効能のために必要な血漿レベルを達成するために、いわゆる浸透促進剤（透過強化剤）がしばしば必要である。これは、経皮治療システムから血流内への活性成分の輸送を増大する。加えて、これは経皮治療システムの活性成分の利用を改善し、このことは医療経済的な理由からも好ましくまた価値がある。このことは、経皮治療システムの活性成分の装荷率をより小さくして同一の治療効果が可能であることを意味する。このような浸透促進剤を使用することの患者にとっての利点は、経皮治療システムの貼付面積が減少し、従って使用者のコンプライアンスを改善することができることである。
【背景技術】
【０００４】
ＵＳ５,１２２,３８３には、ソルビタンエステルの使用が開示され、またＵＳ４,８６３,７３８には、グリセロールモノオレエートの使用が開示されており、いずれの場合も経皮治療システム中でのステロイドの使用に際しての浸透促進剤としてのものである。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−２７９  ９７７には、性ホルモン（プロゲステロンおよびエストラジオール）を経皮投与するための浸透促進剤としてのプロピレングリコールラウレートおよびプロピレングリコールジペラルギネートを使用することが記載されている。      
【０００６】
ＥＰ−Ａ−２７２  ９８７には、活性成分が特にステロイドおよびフェンタニルまたはフェンタニル誘導体であってよい経皮治療システム中の経皮的な吸収強化剤としてプロピレングリコールのモノ−およびジ脂肪酸エステル、特にプロピレングリコールモノ−およびジラウレート、プロピレングリコールモノパルミテート、プロピレングリコールモノステアレートならびにプロピレングリコールモノオレエートを使用することをが開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
浸透促進剤として使用すべき多数のプロピレングリコール脂肪酸エステルのリストに先行技術では記載されていないプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルつまりプロピレングリコールモノカプリレートを、ステロイドホルモンを含有する経皮システム中に浸透促進剤として使用すると、特にプロゲストゲンおよびテストステロンについて活性成分の予想外に大きいフラックスが得られることが驚くべきことに現在分かっている。本発明に従って好適であるステロイドホルモンには以下がある：エストラジオール、エチニルエストラジオール、プロゲストゲンとしてのプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチステロンアセテート、ノルゲストレル、リネストレノール、エチノジオールジアセテート、アリルエストレノール、プロゲストゲン（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇａｎｏｎ，Ｏｓｓ，ＮＬのＯｒｇａｎｏｎから供給され、Ｏｒｇ  ３０６５９という名称を有する）その他、男性ホルモンとしてのテストステロン（このリストは本発明を限定すること意図するものではない）。
【実施例】
【０００８】
以下の実施例１および２は、５％プロピレングリコールモノカプリレートを使用すると、活性成分のフラックスを約１５％（プロゲストゲン）および約２０％（テストステロン）増加することができることを示す。
【０００９】
測定は以下のように実施した：改良されたＦｒａｎｚ拡散セルを使用し、そして各々の場合、有効拡散面積が４.１ｃｍ2の経皮治療システムを使用した。試験温度は３２℃であった。活性成分のフラックスはヒトの皮膚の表皮について測定した。使用した受容体は０.１％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン＋０.１％ＮａＮ3の水溶液であり；受容体の体積は９ｍｌ（３２、４８、５６および７２時間後に受容体を交換）であった。
【００１０】
【表１】
2005531493.tif 000002
【００１１】
【表２】
2005531493.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月1日(2003.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分を含有するマトリックスが、ポリマー、活性成分のエストラジオールまたはエチニルエストラジオールとプロゲストゲンとの組合せ、および浸透促進剤としてのプロピレングリコールモノカプリレートを含有することを特徴とする、活性成分含有マトリックスを含む経皮治療システム。
【請求項２】
プロゲストゲンとして、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチステロンアセテート、ノルゲストレル、リネストレノール、エチノジオールジアセテート、アリルエストレノール、プロゲストゲン（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ  ３０６５９）が使用されることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
プロゲストゲンとしてＯｒｇ  ３０６５９の名称を有する化合物を含有することを特徴とする請求項１または２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
ポリマーが、ポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマー、樹脂、エチレン−ビニルアセテートからなる群から、またはこれらのポリマーの少なくとも２つの組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
活性成分含有マトリックス中のプロピレングリコールモノカプリレートの含有率が１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
ホルモン補充療法のために企図されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
避妊のために企図されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
活性成分のエストラジオールまたはエチニルエストラジオールとプロゲストゲンとの組み合わせの経皮輸送を増加するためのプロピレングリコールモノカプリレートの使用。
【請求項９】
適切なプロゲストゲンが、プロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチステロンアセテート、ノルゲストレル、リネストレノール、エチノジオールジアセテート、アリルエストレノール、プロゲストゲン（１７α）−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１９−ノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン（Ｏｒｇ  ３０６５９）からなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
プロゲストゲンとしてＯｒｇ  ３０６５９の名称を有する化合物が選択されることを特徴とする請求項８または９に記載の使用。
【国際調査報告】
2005531493.tif 000004
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2005531493.tif 000006
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