(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ＹはＮＲ２を示し；ｍは１、２または３を示し；ｐは０または１を示し；ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；Ａｒ１は、アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり；そのいずれも置換されていてもよく；Ａｒ２は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式基を示し、ここに、該フェニル複素環式基は、Ｒ１によって置換されており、さらに置換基を有していてもよく；またはＡｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環式芳香族基を示し；Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員複素環式環を示し；Ｒ２は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルカノイル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルカノキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニルを示す）のＮ−アロイルピペラジン誘導体；およびオレキシン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005505603.tif 000009
［式中、
ＹはＮＲ２を示し；
ｍは１、２または３を示し；
ｐは０または１を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ａｒ１は、アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基を示し；そのいずれもが置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式基を示し、ここに、該フェニルまたは複素環式基は、Ｒ１によって置換されており、さらに置換基を有していてもよく；またはＡｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環式芳香族基を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員複素環式環を示し；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルカノイル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルカノキシカルボニルまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルアリールオキシカルボニルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が水素、メチル、エチル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ２が置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、１，２，３−トリアゾリルまたはナフチルを示す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がトリフルオロメトキシ、メトキシ、ハロまたは置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニル基を示す上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が置換されていてもよいフェニルを示す上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２であって、ｐが０である上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯである上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２がハロゲン、シアノまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルによって置換されていてもよい上記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
実施例１〜１１のいずれか１つにおいて請求される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を治療または予防の必要な対象に投与することを特徴とする、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが要求される疾患または障害の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
多くの医学的に重要な生物学的プロセスは、Ｇ−蛋白質および／またはセカンドメッセンジャーを含むシグナル変換経路に関与する蛋白質によって媒介されている。
【０００３】
ヒト７回膜貫通型Ｇ−蛋白質結合ニューロペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８７５５６５、ＥＰ−Ａ−８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示された。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが同定され、ＥＰ−Ａ−８９３４９８に開示された。
【０００４】
オレキシン−１受容体のリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードしているポリペプチドおよびポリヌクレオチドが、ＥＰ−Ａ−８４９３６１に開示された。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳動物宿主中に見出され、限定するものではないが、鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；ハンチントン病およびジル・ド・ラ・トゥレット症候群のような重篤な精神遅滞および運動異常；生物リズムおよび概日リズム障害；摂食障害、例えば、食欲不振、病的飢餓、カヘキシーおよび肥満；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／吐き気；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プラクチン血症；下垂体低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚障害）；機能性または心因性無月経；下垂体低下症；視床下部甲状腺低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；生物リズムおよび概日リズム障害；および神経学的障害、ニューロパシー疼痛および下肢静止不能症候群、心臓および肺病のような疾患に付随する睡眠障害；急性および鬱血性心不全；高血圧；低血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；くも膜下出血；外傷性頭部創傷に伴うくも膜下出血のような頭部創傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎機能不全；腎疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、偏頭痛およびアンギナを包含する内臓痛に伴う状態；膀胱失禁、例えば、急迫性尿失禁；麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；および脱抑制−痴呆−パーキンソン症候群−筋萎縮複合；淡蒼球−橋−黒質変性（pallido-ponto-nigral-degeneration）、癲癇および発作障害のような疾病分類学的存在を包含する神経変性障害を包含する病理を包含する多くの生物学的機能の原因となりうる。
【０００６】
実験は、リガンド オレキシン−Ａ（より詳細に下記する）の中枢投与は、４時間の間、自由摂食性ラットにおける食物摂取を刺激することが示された。この増加は、ビヒクルを与えられた対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内在性レギュレーターでありうることを示唆する。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用でありうる（Ｃｅｌｌ，１９９８，９２，５７３−５８５参照）。
【０００７】
西欧化社会には肥満の有意な発病率がある。ＷＨＯ定義によると、３９の研究のうち平均３５％の対象が体重過剰であり、さらに２２％が臨床的に肥満であった。ＵＳＡにおいて全健康管理費用の５．７％が肥満の結果であると推測される。２型糖尿病の約８５％が肥満であり、食餌および運動は全ての糖尿病において価値がある。西欧化諸国において診断された糖尿病の発病率は、典型的に５％であり、同数の診断されていない個体があると推測される。両疾患の発病率は上昇しており、効果的でないか、または心血管影響を包含する毒性リスクを有しうる現行の治療の不足を示している。スルホニル尿素またはインスリンを用いる糖尿病の治療は低血糖症を引き起こすことができ、一方、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の非薬物治療は、糖尿病の長期の合併症を減少させることが示された。インスリン感作薬は多くの糖尿病患者に有用であるが、それらは抗−肥満効果を有さない。
【０００８】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究もまた、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常睡眠期間の開始時に投与する場合、主として逆説睡眠および徐波睡眠２の減少を犠牲にして、用量に関連して覚醒の増加を引き起こすことを示した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を包含する睡眠障害の治療に有用でありうる。
【０００９】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にオレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるＮ−アロイル環状アミン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（非インスリン依存性）糖尿病患者において観察される肥満を包含する肥満および／または睡眠障害の治療に使用できる可能性がある。そのうえ、これらの化合物は、発作、特に、虚血性または出血性発作、および／または催吐性応答を遮断するのに有用である。すなわち、該化合物は、吐き気および嘔吐の治療に有用である。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６はオレキシン受容体アンタゴニストとしてのキノリニルシンナミド誘導体を開示する。ＷＯ０１／９６３０２は、Ｎ−アロイル環状アミン誘導体を開示し、ＷＯ０２／４４１７２はオレキシン受容体アンタゴニストとしてのモルホリン誘導体を開示する。
本発明によると、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2005505603.tif 000002
【００１２】
［式中、
ＹはＮＲ２を示し；
ｍは１、２または３を示し；
ｐは０または１を示し；
ＸはＯ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２または−ＣＨ＝ＣＨ−を示し；
Ａｒ１は、アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり；そのいずれもが置換されていてもよく；
Ａｒ２は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式基を示し、ここに、該フェニルまたは複素環式基は、Ｒ１によって置換されており、さらに置換基を有していてもよく；またはＡｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族もしくはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する二環式複素環式芳香族基を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５−もしくは６−員複素環式環を示し；
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルカノイル、置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルカノキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリール（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニルを示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１３】
好ましくは、Ａｒ２はフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式基を示し、Ｒ１基は、アミドカルボニルへの結合点の隣に位置する。
【００１４】
好ましくは、Ａｒ１は、アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり；その各々は置換されていてもよい。
【００１５】
Ｒ２は、水素、または置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルを示すことができる。
【００１６】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、アセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである。より好ましくは、Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルであり、なおより好ましくは、水素またはメチルである。
【００１７】
好ましくは、Ａｒ２は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員複素環式基を示し、ここに、該フェニルまたは複素環式基はＲ１によって置換されており、さらに置換基を有していてもよく；またはＡｒ２は、置換されていてもよい二環式芳香族またはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する二環式複素環式芳香族基を示す。
【００１８】
好ましくは、Ｒ１が置換されていてもよい５−または６−員複素環式環を示す場合、それはＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ハロ、または置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリルもしくはピリミジニル基から選択される。
【００２０】
より好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピラゾリルまたはオキサジアゾリルまたはピリミジニル基を示す。
【００２１】
なおより好ましくは、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルを示す。
【００２２】
Ａｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、好ましくは、フェニルまたはナフチルである。該アリール基は、５個まで、好ましくは１、２または３個の任意の置換基を有しうる。
【００２３】
Ａｒ１が単環式または二環式ヘテロアリール基である場合、例えば、それは、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、またはベンゾフラニルである。
【００２４】
好ましくは、Ａｒ１は置換されていてもよいフェニルである。
【００２５】
好ましくは、ｍは２であって、ｐは０である。
【００２６】
好ましくは、ＸはＯである。
【００２７】
Ａｒ２またはＲ１がＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子を含有する５−または６−員の複素環式基である場合、それは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、またはピラゾリルであってもよい。
【００２８】
Ａｒ２が置換されていてもよい二環式芳香族または二環式複素環式芳香族基を示す場合、例えば、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、キノキサリニルまたはナフチルである。
【００２９】
好ましくは、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、１，２，３−トリアゾリルまたはナフチルを示す。別法では、Ａｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニルまたは１，２，３−トリアゾリルを示す。
【００３０】
最も好ましくは、Ａｒ２はチアゾリルである。
【００３１】
Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ１のための任意の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルカノイル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド、（Ｃ１−４）アルキルアミド、（Ｃ１−４）アルキルスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド（Ｃ１−４）アルキル、アリールカルボキサミド（Ｃ１−４）アルキル、アロイル、アロイル（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルカノイル基；基Ｒ３Ｒ４Ｎ−、Ｒ３ＯＣＯ（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３ＣＯＮ（Ｒ４）（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３Ｒ４ＮＣＯ（ＣＨ２）ｒ、Ｒ３Ｒ４ＮＳＯ２（ＣＨ２）ｒまたはＲ３ＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｒを包含し、ここに、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して、水素原子または（Ｃ１−４）アルキル基を示し、または、ここに、適当なＲ３Ｒ４は（Ｃ３−６）アザシクロアルカンまたは（Ｃ３−６）（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは０または１〜４の整数を示す。付加的な置換基は、（Ｃ１−４）アシル、アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、Ｒ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯ−であり、ここに、ｎは１〜４の整数を示す。さらに、置換基がＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎ−またはＲ３Ｒ４Ｎ（ＣＨ２）ｎＯである場合、Ｒ３は該基の（ＣＨ２）ｎ部分の少なくとも１つのＣＨ２と一緒に、（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成し、Ｒ４は水素、（Ｃ１−４）アルキル基を示すか、またはそれが結合している窒素と一緒に、第１の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンに縮合した第２の（Ｃ３−６）アザシクロアルカンを形成する。
さらに、Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルカノイルまたはＣ１−４アルキルスルホニル基によって置換されていてもよいフェニル環；または（Ｃ１−２）アルキルもしくはＲ３Ｒ４Ｎ−基によって置換されていてもよい５−もしくは６−員の複素環式環によって
置換されていてもよく；ここに、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりである。
【００３２】
Ａｒ２に関する好ましい任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−４）アルカノイルおよび置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルを包含する。
【００３３】
好ましくは、Ａｒ２は、ハロゲン、シアノまたは置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルによって置換されていてもよい。
【００３４】
Ａｒ１に関する好ましい任意の置換基はハロゲンを包含する。
【００３５】
好ましい化合物は：
（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン；
（ＲＳ）−４−メチル−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペラジン；
（ＲＳ）−４−メチル−２−（２−フェノキシエチル）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−ピペラジン；
（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（（２−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
（ＲＳ）−４−（メトキシカルボニル）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
（ＲＳ）−４−（メトキシカルボニル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
（ＲＳ）−４−（メトキシカルボニル）−１−（（１−ナフチル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；
（ＲＳ）−４−アセチル−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン；または
（ＲＳ）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジンアセテート
およびその医薬上許容される塩から選択される。
【００３６】
Ａｒ１およびＡｒ２基において、互いにオルト位に位置する置換基は結合して環を形成していてもよい。
【００３７】
ハロゲン原子が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。式（Ｉ）の化合物がアルキル基を含有する場合、単独であっても、より大きな基、例えば、アルコキシまたはアルキルチオの一部を形成していても、該アルキル基は直鎖、分子鎖または環状あるいはその組合せであってもよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、アリールなる語は、フェニル、または８−ないし１２−員の二環式環系を包含し、ここに、該環の少なくとも１つは芳香族、例えば、ナフチルである。
【００３９】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−基を示す場合、式（Ｉ）の化合物は、二重結合の周囲に幾何異性体として存在しうる。本発明は、混合物を包含するかかる異性体の全てをその範囲内に包含する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在しうることは明らかであろう。本発明は、混合物を包含するかかる異性体の全てをその範囲内に包含する。さらなるキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオ異性体をその範囲内に包含する。異なる異性形態は、常法により、１つを他から分離または分割してもよく、またはいずれかの所定の異性体を通常の合成法または立体特異性もしくは不斉合成により得てもよい。
【００４１】
本発明が式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される誘導体を包含し、これらが本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
【００４２】
本発明の特定の化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される誘導体を包含する。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩を包含し、それは、レシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝物もしくは残渣を（直接または間接的に）提供することができる。
【００４４】
医薬に使用するために、式（Ｉ）の化合物の塩が医薬上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成された酸付加塩を包含する。他の塩、例えば、シュウ酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物が包含される。
【００４５】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成しうる。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包含する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それらが各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当には、少なくとも７５％純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量／重量である）で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用されるより純粋な形態を調製するために使用されうる。
【００４７】
本発明のさらなる特徴によると、式（Ｉ）の化合物およびその塩の製法が提供される。下記のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述するものである。
【００４８】
【化２】
2005505603.tif 000003
［式中、Ａｒ１およびＡｒ２は式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりであり、ＲおよびＲａは置換されていてもよいアルキル基であり、Ｐ１およびＰ２は保護基であり、Ｌ１およびＬ２は脱離基である］
【００４９】
保護基Ｐ１およびＰ２の例は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルを包含する。脱保護条件は、特定の保護基に依存し；上記の基の場合、これらは各々、不活性溶媒中における酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、水性メタノールのような溶媒中の炭酸カリウム）および接触水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中における炭上のパラジウムを用いる）である。
【００５０】
適当な脱離基Ｌ１の例は、ハロゲンを包含し、Ｌ２の場合、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ（＝Ｏ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ２Ｍｅを包含する。アシル化は、幅広い範囲の既知の条件、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で行ってもよい。別法では、これらの工程は、Ｌ２がヒドロキシを示す場合に行ってもよく、その場合、該反応はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのジイミド試薬および１−ヒドロキシ−ベンゾ−トリアゾールなどのアクチベーターの存在下で行う。
【００５１】
エステルの還元は、既知の方法を用いて、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化金属還元剤を用いて行うことができる。
【００５２】
エーテル化は、既知の方法を用いて、例えば、光延条件下、すなわち、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは１，１’−アゾジカルボニルジピペリジンなどのアゾジカルボニル試薬の存在下で行ってもよい。
【００５３】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＹ内での保護基交換および任意の保護基の使用が範囲内に包含され、例えば、ＹがＮＨである場合、好ましくは、保護基が使用される。
【００５４】
【化３】
2005505603.tif 000004
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２は式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ２は置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒは置換されていてもよいアルキル基であり、Ｐ１およびＰ２は保護基であり、Ｌ２はスキーム１で定義されたような脱離基である。］Ｒ２が水素である化合物の場合、最終的なアルキル化工程は行われない。
【００５５】
Ｎ−アルキル化は、既知の条件を用いて、例えば、１，２−ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ臭素化ホウ素ナトリウムなどの水素化金属還元剤を用いる還元的アミノ化を用いて行うことができる。
【００５６】
スキーム１および２内で、保護基Ｐ１およびＰ２は異なるように選択され、官能基交換の余地がある。
【００５７】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＹ内での保護基交換および任意の保護基の使用が範囲内に包含され、例えば、ＹがＮＨである場合、好ましくは、保護基が使用される。
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または既知の方法によって調製できる。
【００５８】
置換基の相互変換による式（Ｉ）の１の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換（残基Ｘの相互変換を包含する）を行うことができる。
【００５９】
Ｒ１が芳香族基である場合、置換基Ｒ１は、スキーム３に説明されるように最終段階で、式（ＶＩＩ）の化合物（ここに、Ｌ３はハロゲン（好ましくはブロモまたはヨード）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基を示し、全ての他の変数は上記のとおりである）と試薬Ｒ１Ｍ（ここに、Ｍは有機金属種の残基、例えば、Ｂ（ＯＨ）２またはトリアルキルスタンニルである）との反応によって導入されてもよい。かかる工程は、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどの不活性溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの遷移金属触媒の存在下で行ってもよい。
【００６０】
【化４】
2005505603.tif 000005
［式中、Ａｒ２、Ａｒ１、Ｘ、ｍおよびｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｒ１は芳香族基であり、ＹはＮ−Ｐ（ここに、Ｐは保護基である）であり、Ｌ３はハロゲン（好ましくは、ブロモまたはヨード）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基である。］
【００６１】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＹ内での保護基交換および任意の保護基の使用が範囲内に包含され、例えば、ＹがＮＨである場合、好ましくは、保護基が使用される。
【００６２】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−を示す式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示される経路によって合成されうる。
【００６３】
【化５】
2005505603.tif 000006
［式中、Ｚは、基［Ｐ＋（アリール）３］［Ｂｒ−］または基Ｐ（＝Ｏ）（Ｏアルキル）２を示し、全ての他の変数は上記のとおりである。］
【００６４】
（ＸＩ）と（ＸＩＩ）との間の反応は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、ブチルリチウムなどの塩基の存在下で行ってもよい。脱保護および最終的なカップリング工程は、スキーム１において記載されたのと同様な方法で行うことができる。
【００６５】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２およびＹ内での保護基交換および任意の保護基の使用が範囲内に包含され、例えば、ＹがＮＨである場合、好ましくは、保護基が使用される。
【００６６】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、文献において知られているか、または既知の方法によって調製できる。
【００６７】
ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は：テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中における式（ＸＩ）の化合物と化合物Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１（ここに、Ｗは有機金属種の残基、例えば、Ｌｉ−またはＢｒＭｇ−である）との反応；次いで、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、デス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤を用いる得られる第２級アルコールの酸化；次いで、上記の方法における脱保護および得られる第２級アミンの式（ＩＩＩ)の化合物とのカップリングによって調製されうる。
別法では、ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物
【００６８】
【化６】
2005505603.tif 000007
［式中、Ｙ、ｍおよびＡｒ２は式（Ｉ）について定義されたとおりである］と上記のような化合物Ｗ−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒ１とのテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中における反応；次いで、上記のようなデス・マーチンペルヨージナンなどの酸化剤を用いる得られる第２級アルコールの酸化によって調製されうる。式（ＸＶ）の化合物は文献において知られているか、または既知の方法によって調製できる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物は、単一で、または少なくとも２つ、例えば、５〜１０００個、好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。化合物ライブラリーは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製されうる。
【００７０】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００７１】
本発明は、また、１以上の原子が天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除くと、式（Ｉ）以下において挙げられた化合物と同一である同位元素標識された化合物を包含する。本発明の化合物中に組み込まれることのできる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位元素、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００７２】
上記の同位元素および／または他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される誘導体は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識された化合物、例えば、放射性同位元素、例えば、３Ｈ、１４Ｃを組み込んだ化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位元素は、その調製および検出性の容易さのために、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位元素は、特に、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において有用であり、１２５Ｉ同位元素は、特に、ＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影）に有用であり、全て、脳撮像に有用である。さらに、より重い同位元素、例えば、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましい。本発明の同位元素標識した式（Ｉ）以下の化合物は、一般に、スキームおよび／または下記の実施例において開示される手法を行うことによって、容易に入手可能な同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬の代わりに用いることによって調製できる。
【００７３】
医薬上許容される塩は、慣用的には、適当な酸または酸誘導体との反応によって調製されうる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患または障害、例えば、肥満および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；クッシング症候群／疾患；視床下部−副腎機能不全；こびと症；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット機症候群；神経学的障害、ニューロパシー痛および下肢静止不能症候群などの疾患に付随する睡眠障害；心臓および肺疾患；鬱病；不安；沈溺；強迫障害；情動性神経症／障害；鬱性神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；性的障害；精神分裂症；躁鬱；せん妄；痴呆；病的飢餓および下垂体低下症の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、また、発作、特に虚血性または出血性発作の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体は、催吐性応答の阻害に有用である。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、特に、２型糖尿病に付随する肥満を包含する肥満および睡眠障害の治療に有用である。さらに、該化合物は、発作および／または催吐性応答、すなわち、吐き気および嘔吐の阻害に有用である。
【００７６】
本発明にしたがって治療されうる他の疾患または障害は、生物リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下；機能性または心因性無月経；副腎下垂体亢進；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感受性増加または悪化、例えば、痛覚過敏、灼熱痛および異痛；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；ニューロパシー痛；背痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染に関連する疼痛、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻想肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；手術後の疼痛；神経痛；および麻薬または麻薬からの離脱に対する耐性を包含する。
【００７７】
本発明は、また、治療または予防の必要な対象に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを特徴とする、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防法を提供する。
【００７８】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００７９】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００８０】
治療に使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、いずれかの常法によって、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔、直腸または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。
【００８２】
経口投与された場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁、エマルジョン、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして処方できる。
【００８３】
液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油などの非水性溶媒中における活性成分の懸濁液または溶液からなるであろう。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤および／または着色料を含有していてもよい。
【００８４】
錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチンに用いられるいずれか適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを用いて調製できる。
【００８５】
カプセル形態の組成物は、ルーチンなカプセル被包手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填でき；別法では、いずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散または懸濁を調製し、次いで、該分散または懸濁をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。
【００８６】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または胡麻油中における活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法では、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に、適当な溶媒で復元することができる。
【００８７】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方されうる。エーロゾル処方は、典型的に、医薬上許容される水性または非水性溶媒中における活性成分の溶液または微細な懸濁よりなり、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることのできる密閉容器中における滅菌形態で、単一または複数投与量で提供される。別法では、密閉容器は、使い捨ての分注装置、例えば、単一投与量鼻腔吸入器または計測バルブを備え付けたエーロゾル・ディスペンサーであってもよい。投与形態がエーロゾル・ディスペンサーよりなる場合、それは、圧縮ガス、例えば、空気であることのできるプロペラント、または有機プロペラント、例えば、フルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロ炭素を含有するであろう。エーロゾル投与形態は、また、ポンプ−噴霧器の形態を取ることができる。
【００８８】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物は、活性成分が糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンと共に処方される錠剤、ロゼンジ、および香錠を包含する。
【００８９】
直腸投与用組成物は、好都合には、ココア脂などの通常の座剤基剤を含有する座剤の形態である。
【００９０】
経皮投与に適当な組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。
【００９１】
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルなどの単位投与形態である。
【００９２】
上記の障害または疾患の治療または予防に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の投与量は、通常、処理されるべき特定の障害または疾患、対象の体重および他の同様の因子によって変化するであろう。しかしながら、一般則として、適当な単位投与量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には０．０５〜５００ｍｇでありうる。単位投与量は、全一日量が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲になるように、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回投与してもよく；かかる治療は数週間または数ヶ月に及んでもよい。医薬上許容される塩の場合、上記の数字は、式（Ｉ）の親化合物として計算される。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物を上記の投与量範囲で投与する場合、毒物学的影響は示されず／予測されない。
【００９４】
ヒトオレキシン−Ａは、アミノ酸配列：
2005505603.tif 000008
を有する。
【００９５】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング手法において使用できる。
【００９６】
一般に、かかるスクリーニング手法は、その表面にオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を提供することを含む。かかる細胞は、哺乳動物、酵母、ドロソフィラ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）またはイー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）由来の細胞を包含する。特に、オレキシン−１受容体をコードしているポリヌクレオチドを用いて、該受容体を発現するように細胞をトランスフェクトする。発現された受容体を次いで、試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。１のかかるスクリーニング手法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１受容体を発現するようにトランスフェクトされるメラニン細胞の使用を含む。
【００９７】
別のスクリーニング手法は、オレキシン−１受容体をコードしているＲＮＡをツメガエル卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現させることを含む。該受容体卵母細胞を次いで、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、該リガンドによる該受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合、シグナルの阻害の検出を行う。
【００９８】
別の方法は、オレキシン−１受容体をその表面に有する細胞への標識したオレキシン−１受容体リガンドの結合の阻害を決定することによる、該受容体の活性化を阻害する化合物についてのスクリーニングを含む。該方法は、細胞がその表面にオレキシン−１受容体を発現するように、該受容体をコードしているＤＮＡで真核生物細胞をトランスフェクトし、オレキシン−１受容体リガンドの標識形態の存在下、該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射能標識を含有しうる。該受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することによって測定される。
【００９９】
また別のスクリーニング技術は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体の相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高スループットスクリーニングのためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【０１００】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書に引用される全ての出版物は、あたかも、個々の出版物の各々が特別に、個々に、完全に示されるかのごとく、出典明示により本明細書の一部とされることを意図されたかのごとく、出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１０１】
下記の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製を説明するものである。記載例Ｄ１−Ｄ２０は、本発明の化合物の中間体の調製を説明する。
記載例１：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）カルバメート
ベンジルアルデヒド（３．３ｍｌ，３２．４ミリモル）をｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（５．１９ｇ，３２．４ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。１時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．３ｇ，４８．６ミリモル）を２回に分けて加え、反応混合物を室温でさらに３時間攪拌した。ジクロロメタン（３００ｍｌ）を加え、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣をヘキサン中における５０−１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中における１−５％メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（４．９ｇ，６０％）。質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２５１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２は２５０を要する。
【０１０２】
記載例２：（Ｅ）−エチル−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル））−アミノ］ブト−２−エノエート
７５％エチル−４−ブロモクロトネート（５．０４ｇ，１９．６ミリモル）を、アルゴン下、室温にて、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ベンジルアミノエチル）カルバメート（Ｄ１）（４．９ｇ，１９．６ミリモル）、炭酸カリウム（３．０６ｇ，２１．５６ミリモル）およびヨウ化カリウム（３．２５ｇ，１９．６ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中攪拌混合物に加えた。１８時間攪拌後、反応混合物を水（７５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２５０ｍｌ）、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。ヘキサン中における０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物をオレンジ色油として得た（５．９ｇ，８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｍ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，１６Ｈｚ），６．８５−７．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ），７．２０−７．４５（５Ｈ，ｍ）
【０１０３】
記載例３：（ＲＳ）−エチル−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）アセテート
（Ｅ）−エチル−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル））アミノ］ブト−２−エノエート（Ｄ２）（５．９ｇ，１６．３ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）中溶液を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウムとジクロロメタン（各１００ｍｌ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を茶色油として得た（４．３６ｇ，１００％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２６３（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２は２６２を要する。
【０１０４】
記載例４：（ＲＳ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（３２．８ｍｌ）中１Ｍ溶液を、アルゴン下、１０℃以下に維持しながら、（ＲＳ）−エチル−（４−ベンジルピペラジン−２−イル）アセテート（Ｄ３）（４．３ｇ，１６．４１ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。得られたものをさらに０．２５時間攪拌し、室温に温め、２．５時間攪拌した。水（８．２ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０．２ｍｌ）および水（８．２ｍｌ）を氷冷しながら連続的に滴下した。０．２時間後、硫酸ナトリウムを加え、混合物を０．２時間攪拌し、次いで、セライトのショートパッドでろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、標題化合物を淡いオレンジ色の油として得た（３．３ｇ，９１％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２２１（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏは２２０を要する。
【０１０５】
記載例５：（ＲＳ）−４−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．３ｇ，１５．１２ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を室温にて、（ＲＳ）−４−ベンジル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（Ｄ４）（３．３ｇ，１５ミリモル）の攪拌溶液に加え、得られたものをさらに１８時間攪拌した。真空下で蒸発させ、ヘキサン中における１０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上の残渣のクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色油として得た（４．１ｇ，８５％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３２１（ＭＨ＋）。Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３は３２０を要する。
【０１０６】
記載例６：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
（ＲＳ）−４−ベンジル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（Ｄ５）（２．５ｇ，７．８１ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ）中溶液を大気圧および室温にて、炭上の１０％パラジウム（２．０７ｇ，水との５４％ペースト）の存在下、３．５時間水素化した。混合物を珪藻土によりろ過し、ろ液を真空下で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１．６５ｇ，９２％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２３１（ＭＨ＋）。Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は２３０を要する。
【０１０７】
記載例７：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシカルボニルピペラジン
クロロギ酸メチル（０．５２ｍｌ，６．７３ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下０℃にて、（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（Ｄ６）（１．４ｇ，６．０９ミリモル）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ，１２．２ミリモル）のジクロロメタン（４５ｍｌ）中攪拌溶液に０．１時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中における１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色ゴムとして得た（１．３６ｇ，７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７５−４．４５（４Ｈ，ｍ）
【０１０８】
記載例８：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−メトキシカルボニル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
アゾジカルボン酸ジエチル（０．７４ｍｌ，４．７ミリモル）の無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中における（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシカルボニルピペラジン（Ｄ７）（１．３５ｇ，４．６９ミリモル）、フェノール（０．４４１ｇ，４．６９ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ，４．６９ミリモル）の攪拌した氷−メタノールで冷却した溶液に加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中における１０−２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（１．４３ｇ，８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｍ），１．８５−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．２０（５Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｍ），６．７５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（２Ｈ，ｍ）
【０１０９】
記載例９：（ＲＳ）−４−メトキシカルボニル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）中における（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−メトキシカルボニル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン（Ｄ８）（１．４ｇ，３．８５ミリモル）の溶液を３５℃で０．７５時間攪拌した。冷却時、混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウム（各５０ｍｌ）との間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１．０１ｇ，９９％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２６５（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３は２６４を要する。
【０１１０】
記載例１０：（ＲＳ）−４−メチル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（７．６ｍｌ）中１Ｍ溶液を、アルゴン下で０℃にて、（ＲＳ）−４−メトキシカルボニル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン（Ｄ９）（１ｇ，３．７９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。得られた混合物を０℃で０．２５時間および室温でさらに１．５時間攪拌した。水（１．２５ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１．５５ｍｌ）および水（１．２５ｍｌ）を氷冷しながら連続的に滴下した。０．２時間後、硫酸ナトリウムを加え、混合物を０．２時間攪拌し、次いで、セライトのショートパッドによってろ過した。ろ液を真空下で蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（０．７３ｇ，８８％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２２１（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏは２２０を要する。
【０１１１】
記載例１１：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン
無水トリフルオロ酢酸（１．０８ｍｌ，７．６５ミリモル）を、アルゴン下０℃にて、（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（Ｄ６）（１．６ｇ，６．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．３５ミリモル）の無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）中攪拌溶液に滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に温め、次いで、６８時間攪拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を無色固体として得た（２．０３ｇ，９９％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３４９（ＭＮａ＋）。Ｃ１３Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４は３２６を要する。
【０１１２】
記載例１２：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン
記載例８の方法を用いて、（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン（Ｄ１１）（０．８０５ｇ，２．４７ミリモル）および４−フルオロフェノール（０．２７７ｇ，２．４７ミリモル）から、標題化合物を無色ゴムとして得た（０．４１ｇ，３９％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４４３（ＭＮａ＋）。Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ２Ｏ４は４２０を要する。
【０１１３】
記載例１３：（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン
記載例９の方法を用いて、（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン（Ｄ１２）（０．４ｇ，０．９５ミリモル）から、標題化合物を淡黄色ゴムとして得た（０．１６ｇ，５２％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３２１（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１６Ｆ４Ｎ２Ｏ２は３２０を要する。
【０１１４】
記載例１４：（ＲＳ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）ピペラジン
Ｄ７の方法にしたがって、Ｄ６の化合物（１．４ｇ，６．０９ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０．９６ｍｌ，６．７０ミリモル）から標題化合物を得た（２．０ｇ，９１％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２６５（ＭＨ−Ｂｏｃ＋）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５は３６４を要する。
【０１１５】
記載例１５：（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
Ｄ８の方法にしたがって、Ｄ１４の化合物（２ｇ，５．４９ミリモル）およびフェノール（０．５１８ｇ，５．４９ミリモル）から標題化合物を得た（２ｇ，８３％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３４１（ＭＨ−Ｂｏｃ＋）。Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ５は４４０を要する。
【０１１６】
記載例１６：（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
Ｄ９の方法にしたがって、Ｄ１５の化合物（１ｇ，２．３ミリモル）から標題化合物を得た（０．６６ｇ，８６％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３４１（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３は３４０を要する。
【０１１７】
記載例１７：（ＲＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
エタノール（５０ｍｌ）中におけるＤ１５由来の化合物（０．９５ｇ，２．１５ミリモル）に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（６０％水性ペースト）（０．４３ｇ）を加え、混合物をＮＴＰにて３時間水素化した。得られたものを珪藻土によりろ過し、エタノールでよく洗浄し、ろ液を蒸発させて、標題生成物を油状ゴムとして得た（０．６４ｇ，９７％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３０７（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３は３０６を要する。
【０１１８】
記載例１８：（ＲＳ）−４−アセチル−１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ１７の化合物（０．１００ｇ，０．３３ミリモル）および塩化アセチル（０．０３５ｍｌ，０．４９ミリモル）から標題化合物を得た（０．１１４ｇ，９９％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値３４９（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４は３４８を要する。
【０１１９】
記載例１９：（ＲＳ）−４−アセチル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
Ｄ９の方法にしたがって、Ｄ１８の化合物（０．１ｇ，０．２８ミリモル）から標題化合物を得た（０．０７４ｇ，９９％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値２４９（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２は２４８を要する。
【０１２０】
記載例２０：（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ１６の化合物（０．１１ｇ，０．３２４ミリモル）および塩化２−フェニルベンゾイル（０．０７７ｇ，０．３５６ミリモル）から標題化合物を得た（０．１４ｇ，８３％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５２１（ＭＨ＋）。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ２Ｏ４は５２０を要する。
【０１２１】
実施例１：（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン
実施例２の方法を用いて、（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン（Ｄ１３）（０．１６ｇ，０．５ミリモル）から、標題化合物を淡いオレンジ色のゴムとして調製した（０．１９ｇ，７３％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値５２２（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓは５２１を要する。
【０１２２】
実施例２：（ＲＳ）−４−メチル−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中における塩化２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル（０．０２９ｇ，０．１２ミリモル）を、（ＲＳ）−４−メチル−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン（Ｄ１０）（０．０２２ｇ，０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．３ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加え、混合物を１時間振盪させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍｌ）で洗浄した。有機層を、１０ｇのプレパックしたシリカゲル・カートリッジ上に直接付加し、ヘキサン中における０−１００％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を無色ゴムとして得た（０．０２１ｇ，５０％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４２２（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓは４２１を要する。
【０１２３】
実施例３：（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）ピペラジン
（ＲＳ）−２−（２−（４−フルオロ）フェノキシエチル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−４−トリフルオロアセチルピペラジン（実施例１の生成物）（０．１８ｇ，０．３５ミリモル）および炭酸カリウム（０．３ｇ，２．１７ミリモル）のメタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。冷却しながら、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）との間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させて、標題化合物を茶色ゴムとして得た（０．１１ｇ，７４％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４２６（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２Ｓは４２５を要する。
【０１２４】
実施例４：（ＲＳ）−４−メチル−２−（２−フェノキシエチル）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−ピペラジン
実施例２に記載のように、Ｄ１０の化合物（０．０２２ｇ，０．１ミリモル）および塩化２−フェニルベンゾイル（０．０２２ｇ，０．１ミリモル）から標題化合物を得た（０．３４ｇ，８５％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値４０１（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ２は４００を要する。
【０１２５】
実施例５：（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（（２−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）−フェニル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ１６の化合物（０．１１ｇ，０．３２ミリモル）および塩化２−（３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル（０．０７９ｇ，０．３６ミリモル）から標題化合物を得た（０．１３８ｇ，８１％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５２７（ＭＨ＋）。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ５は５２６を要する。
【０１２６】
実施例６：（ＲＳ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ１６の化合物（０．１１ｇ，０．３２ミリモル）および塩化２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル（０．０８６ｇ，０．３６ミリモル）から標題化合物を得た（０．１６ｇ，９１％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値５４２（ＭＨ＋）。Ｃ３１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓは５４１を要する。
【０１２７】
実施例７：（ＲＳ）−４−（メトキシカルボニル）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ９の化合物（０．０２ｇ，０．０７６ミリモル）および塩化２−フェニルベンゾイル（０．０２６ｇ，０．１２ミリモル）から標題化合物を得た（０．０２７ｇ，８０％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４４５（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ４は４４４を要する。
【０１２８】
実施例８：（ＲＳ）−４−（メトキシカルボニル）−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ９の化合物（０．０２ｇ，０．０７６ミリモル）および塩化２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル（０．０２９ｇ，０．１２ミリモル）から標題化合物を得た（０．０３１ｇ，８８％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４６６（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓは４６５を要する。
【０１２９】
実施例９：（ＲＳ）−４−（メトキシカルボニル）−１−（（１−ナフチル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ９の化合物（０．０２ｇ，０．０７６ミリモル）および塩化１−ナフチルカルボニル（０．０２３ｇ，０．１２ミリモル）から標題化合物を得た（０．０１９ｇ，５９％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４１９（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４は４１８を要する。
【０１３０】
実施例１０：（ＲＳ）−４−アセチル−１−（（４−（２−メチル−５−フェニル）チアゾリル）カルボニル）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジン
実施例２の方法にしたがって、Ｄ１９の化合物（０．０３７ｇ，０．１４９ミリモル）および塩化２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニル（０．０４３ｇ，０．１７９ミリモル）から標題化合物を得た（０．０５９ｇ，８８％）。
質量スペクトル（ＡＰ＋）：実測値４５０（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓは４４９を要する。
【０１３１】
実施例１１：（ＲＳ）−１−（（２−フェニル）ベンズアミド）−２−（２−フェノキシエチル）ピペラジンアセテート
酢酸（１ｍｌ）を含有しているエタノール（１０ｍｌ）中におけるＤ２０の化合物（０．１ｇ，０．１９ミリモル）をＮＴＰにて、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０％水性ペースト）（０．０３ｇ）で５時間水素化した。得られたものを珪藻土でろ過し、エタノールで洗浄し、ろ液を蒸発させて標題生成物を得た（０．０７ｇ，８０％）。
質量スペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：実測値３８７（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ２は３８６を要する。
【０１３２】
本発明が、本明細書中に上記した特定および好ましい基の全ての組合せを包含することが理解される。
【０１３３】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【０１３４】
実験方法
ヒトオレキシン−１受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８硫酸塩（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）および１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（ＳＩＧＭＡ）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１３５】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００，Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、３．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１３６】
アッセイ日に、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Ｔｅｘａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Ｑｕａｄｒａ，  Ｔｏｍｔｅｃ）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４ｘ１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで洗浄した（Ｄｅｎｌｅｙ  Ｃｅｌｌ  Ｗａｓｈ）。各ウェルに残ったバッファーの量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Ｑｕａｄｒａ）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）装置に移し、湿気中、３７℃で維持した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、次いで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１−１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（ＢｏｗｅｎおよびＪｅｒｍａｎ，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，４１３−４１７に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１３７】
該方法にしたがって試験された実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体にて７．０−８．５範囲のｐＫｂ値を有した。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニストは、下記の実験方法にしたがって決定された。
実験方法
ヒトオレキシン−２受容体を発現しているＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８硫酸塩（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ）および１０％熱不活性化胎仔ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）を含有する細胞培地（Ｅａｒｌ’ｓ塩を有するＭＥＭ培地）中で培養した。細胞を２０，０００細胞／１００μｌ／ウェルにて、１０μｇ／ウェルのポリ−Ｌ−リジン（ＳＩＧＭＡ）で予め被覆した９６−ウェル黒色透明底滅菌プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に播種した。播種したプレートを３７℃にて、５％ＣＯ２中で一晩インキュベートした。
【０１３９】
アゴニストは、水：ＤＭＳＯ（１：１）中の１ｍＭストックとして調製された。プロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー（１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および２．５ｍＭプロベネシッドを含有する１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）中における１１ｘ半対数単位希釈（Ｂｉｏｍｅｋ２０００，Ｂｅｃｋｍａｎ）を用いて、ＥＣ５０値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を評価した。アンタゴニストは、ＤＭＳＯ（１００％）中における１０ｍＭストックとして調製された。アンタゴニストＩＣ５０値（アゴニスト応答の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度）は、１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシッドを含有するＴｙｒｏｄｅバッファー中の１１ｘ反対数単位希釈を用いて、１０．０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対して決定した。
【０１４０】
アッセイ日に、プロベネシッド（Ｓｉｇｍａ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（Ｔｅｘａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含有する５０μｌの細胞培地を各ウェルに加えて（Ｑｕａｄｒａ，  Ｔｏｍｔｅｃ）、各々、２．５ｍＭおよび４μＭの最終濃度を得た。９６−ウェルプレートを５％ＣＯ２中、３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、プロベネシッドおよび０．１％ゼラチンを含有する４ｘ１５０μｌのＴｙｒｏｄｅバッファーで洗浄した（Ｄｅｎｌｅｙ  Ｃｅｌｌ  Ｗａｓｈ）。各ウェルに残ったバッファーの量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたはバッファー（２５μｌ）を穏やかに振盪させた細胞プレートに加え（Ｑｕａｄｒａ）、５％ＣＯ２中３７℃にて３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートを蛍光イメージング・プレート・リーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）装置に移した。薬物添加前に、細胞プレートの単一画像を得て（シグナルテスト）、染料負荷コンシステンシーを評価した。作業プロトコールは、１秒間隔で得られた６０画像、次いで、５秒間隔でさらに２４画像を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）、アゴニストを加えた（ＦＬＩＰＲにより）。各ウェルから、全アッセイ期間にわたりピーク蛍光を決定し、１−１９（両端を含む）の読み取りの平均を該数字から減じた。蛍光におけるピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・ロジスティック・フィットを用いて、繰り返して曲線をフィットさせて（ＢｏｗｅｎおよびＪｅｒｍａｎ，ＴｉＰＳ，１９９５，１６，４１３−４１７に記載のように）、濃度作用値を求めた。アンタゴニストＫｂ値は、等式：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋（［３／ＥＣ５０］）
（式中、ＥＣ５０は、アッセイにおいて決定されたヒトオレキシン−Ａの強度（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される）
を用いて計算された。
【０１４１】
該方法にしたがって試験された実施例の化合物は、ヒトオレキシン−２受容体にて７未満のｐＫｂ値を有した。
【０１４２】
明細書および請求の範囲の全体を通して、別記しないかぎり、「含む（comprise）」なる用語、および「含む（comprises）」および「含んでいる（comprising）」などのバリエーションは、記載の整数または工程あるいは整数の群を含むことを意味するが、いずれか他の整数または工程あるいは整数または工程の群を除外することを意味するものではないと理解されよう。
【０１４３】
該明細書および請求の範囲が形成する出願は、いずれかの後の出願に関し、優先権の基礎として用いることができる。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載のいずれかの特徴または特徴の組合せに向けられてもよい。それらは、生産物、組成物、方法または使用クレームの形態を取ってもよく、例えば、限定するものではないが、本願の請求の範囲を包含していてもよい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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