(57)【要約】  ３−アミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩である化合物を、それらを含有する医薬組成物と共に開示する；これらの化合物又は組成物は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患などのプロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び／又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005512967.tif 000082
［式中、
Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である］から成る群より選択されるか；若しくはＲは、下記の式（ＩＩ）：
【化２】
2005512967.tif 000083
のフタルイミド基であり、
Ｒ１は、存在する場合は、インダゾール環の５又は６位に位置し、場合によりさらに置換された、Ｒ’又はＲ”について上述した基を表わし；
ｍは０又は１である］
によって表わされるアミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩の有効量を、その必要のある哺乳動物に投与することを含む、プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び／又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患を治療するための方法。
【請求項２】
プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び／又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する前記疾患が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患から成る群より選択される細胞増殖性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、癌腫、扁平上皮癌、リンパ系又は骨髄系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞増殖性疾患が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍の血管新生及び転移の阻害を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
必要のある哺乳動物を、少なくとも１つの細胞増殖抑制性又は細胞障害性薬剤と組み合わせた放射線療法又は化学療法プログラムに供することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
必要のある前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
プロテインキナーゼを、請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物の有効量に接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害するための方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化３】
2005512967.tif 000084
［式中、
Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である］から成る群より選択されるか；若しくはＲは、下記の式（ＩＩ）：
【化４】
2005512967.tif 000085
のフタルイミド基であり、
Ｒ１は、存在する場合は、インダゾール環の５又は６位に位置し、場合によりさらに置換された、Ｒ’又はＲ”について上述した基を表わし；
ｍは０又は１である］
によって表わされ、但し、
ａ）Ｒが−ＮＨＣＯＲ’であり、ｍが０であるとき、Ｒ’は、メチル、ｎ−プロピル、ベンジル、２，２−ジフェニルエチル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、又は場合によりクロロ、ヒドロキシ、メチル、ニトロ又はアミノで置換されたフェニル以外であり；
ｂ）インダゾールが５又は６位でメトキシ基によって置換されているとき、Ｒは、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−［（３−メチル）モルホリン−４−イル］プロピルアミノ又は１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピルアミノ以外であり；
ｃ）化合物３−フタルイミド−インダゾールは除外される
ことを条件とする、アミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩。
【請求項１０】
式中、Ｒが−ＮＨＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びｍが請求項９で定義したとおりである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式中、ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ’及びＲ”が、各々独立して、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式中、Ｒが−ＮＨＣＯＲ’基であり、Ｒ’、Ｒ１及びｍが請求項９で定義したとおりである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
式中、ｍが１であり、Ｒ１及びＲ’が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
式中、Ｒが−ＮＨＣＯＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びｍが請求項９で定義したとおりである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
式中、ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ’及びＲ”が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
式中、Ｒが−ＮＨＳＯ２Ｒ’基であり、Ｒ’、Ｒ１及びｍが請求項９で定義したとおりである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
式中、ｍが１であり、Ｒ１及びＲ’が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
式中、Ｒが−ＮＨＣＯＯＲ’基であり、Ｒ’、Ｒ１及びｍが請求項９で定義したとおりである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
式中、ｍが１であり、Ｒ１及びＲ’が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
式中、Ｒが式（ＩＩ）のフタルイミド基であり、Ｒ１及びｍが請求項９で定義したとおりである、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
式中、ｍが１であり、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
１）メチル２−（｛３−［アニリノカルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ）ブタノエート；
２）Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］尿素；
３）メチル２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート；
４）Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛５−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝尿素；
５）２−［（３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］−Ｎ−フェニルプロパンアミド；
６）メチル２−［（３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート；
７）Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛５−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝尿素；
８）Ｎ−［５−（ブト−３−イニルオキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−イソプロピル尿素；
９）メチル２−（｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）ブタノエート；
１０）Ｎ−｛５−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１１）メチル２−（｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）ブタノエート；
１２）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド；
１３）２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド；
１４）メチル２−［（３−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート；
１５）Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛６−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝尿素；
１６）Ｎ−｛６−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１７）Ｎ−｛６−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド；
１８）メチル２−（｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝オキシ）ブタノエート；
１９）メチル２−（｛３−［（３−クロロベンジル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝オキシ）ブタノエート；
２０）Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素；
２１）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素；
２２）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド；
２３）Ｎ−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド；
２４）Ｎ−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−フェニル尿素；
２５）Ｎ−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド；
２６）Ｎ−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
から成る群より選択される、場合により医薬適合性の塩の形態の、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化５】
2005512967.tif 000086
［式中、ｍは請求項９で定義したとおりであり、存在する場合Ｒ”’はメチル又はベンジル基である］
の２−アミノベンゾニトリル誘導体を、酸性条件下で、塩化第一スズの存在下に亜硝酸ナトリウムと反応させて、式（ＩＶ）：
【化６】
2005512967.tif 000087
の化合物を得ること、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を無水フタル酸と反応させて、式（Ｖ）：
【化７】
2005512967.tif 000088
の化合物を得ること、
ｃ）式（Ｖ）の化合物を適切なエーテル開裂剤と反応させて、式（ＶＩ）：
【化８】
2005512967.tif 000089
の対応するヒドロキシ誘導体を得ること、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適切なシリル化剤（Ｒｉｖ）３ＳｉＺ［式中、各々のＲｉｖは、同じか又は異なる、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｚはハロゲン原子である］と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2005512967.tif 000090
の化合物を得ること、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適切なインダゾール窒素保護剤と反応させるか、あるいは、適切なポリマー樹脂上に支持して、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2005512967.tif 000091
［式中、Ｑは前記保護基であるか又は支持樹脂を表わす］
の化合物を得ること、
ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて、式（ＩＸ）：
【化１１】
2005512967.tif 000092
の化合物を得ること及び下記の段階ｇ．１）又はｇ．２）のいずれかに従って式（ＩＸ）の化合物を反応させること、
ｇ．１）式Ｒ’−Ｚ（Ｘ）、Ｒ’−ＣＯＺ（ＸＩ）、Ｒ’−ＮＣＯ（ＸＩＩ）、Ｒ’−ＳＯ２Ｚ（ＸＩＩＩ）又はＲ’ＯＣＯＺ（ＸＩＶ）［式中、Ｒ’は請求項９で定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子又は適切な脱離基を表わす］の適切な試薬と反応させて、式（ＸＶ）：
【化１２】
2005512967.tif 000093
［式中、Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’基である］
の化合物を得ること及び、所望する場合は、−ＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＮＨＲ’基  としてＲを有する化合物を式：
Ｒ”Ｚ（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ”は請求項９で定義したとおりであり、Ｚは前記で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式（ＸＶ）［式中、Ｒは−ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基である］の化合物を得ること、
ｇ．２）４−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下に、式（ＸＶＩＩ）：
【化１３】
2005512967.tif 000094
［式中、Ｒ’及びＲ”は前記で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式（ＸＶ）［式中、Ｒは−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基である］の対応する化合物を得ること、
ｈ）式（ＸＶ）の前記化合物のいずれかをフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化１４】
2005512967.tif 000095
の化合物を得ること、
ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式：
【化１５】
2005512967.tif 000096
［式中、Ｒ１は請求項９で定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子、適切な脱離基又はヒドロキシである］
の誘導体と反応させて、式（ＸＸ）：
【化１６】
2005512967.tif 000097
の化合物を得ること、
ｊ）式（ＸＸ）の化合物を脱保護するか、あるいは、ポリマー樹脂を開裂して、式（Ｉ）の所望化合物を得ること、及び所望する場合はいつでも、それを式（Ｉ）のもう１つ別の化合物及び／又は医薬適合性のその塩に変換すること
を含む、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩［式中、Ｒは請求項９で定義したとおりであるが、但し式（ＩＩ）のフタルイミド基以外である］を調製するための製造方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）の化合物が、２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾニトリル又は２−アミノ−５−ベンジルオキシ−ベンゾニトリルである、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２５】
段階ａ）を塩酸の存在下で実施する、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２６】
段階ｄ）において、シリル化剤がｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリドである、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２７】
段階ｅ）において、式（ＶＩＩ）のインダゾール誘導体をクロロ−トリチルクロリドポリマー樹脂上に支持する、請求項２３に記載の製造方法。
【請求項２８】
請求項２３に記載の製造方法の段階ｈ）、ｉ）及びｊ）に従って、請求項２３で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させることを含む、請求項９で定義したとおりであって、式中、Ｒが式（ＩＩ）のフタルイミド基である、式（Ｉ）の化合物を調製するための製造方法。
【請求項２９】
最初に式（ＩＸａ）：
【化１７】
2005512967.tif 000098
の化合物を、表Ｉに示す式（Ｘ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶａ）：
【化１８】
2005512967.tif 000099
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶａ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３０】
最初に式（ＩＸｂ）：
【化１９】
2005512967.tif 000100
の化合物を、表Ｉに示す式（Ｘ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｂ）：
【化２０】
2005512967.tif 000101
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｂ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３１】
最初に式（ＩＸａ）：
【化２１】
2005512967.tif 000102
の化合物を、表ＩＶに示す式（ＸＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｃ）：
【化２２】
2005512967.tif 000103
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｃ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３２】
最初に式（ＩＸｂ）：
【化２３】
2005512967.tif 000104
の化合物を、表ＩＶに示す式（ＸＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｄ）：
【化２４】
2005512967.tif 000105
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｄ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３３】
最初に式（ＩＸａ）：
【化２５】
2005512967.tif 000106
の化合物を、表Ｖに示す式（ＸＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｅ）：
【化２６】
2005512967.tif 000107
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｅ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３４】
最初に式（ＩＸｂ）：
【化２７】
2005512967.tif 000108
の化合物を、表Ｖに示す式（ＸＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｆ）：
【化２８】
2005512967.tif 000109
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｆ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３５】
最初に式（ＩＸａ）：
【化２９】
2005512967.tif 000110
の化合物を、表ＶＩに示す式（ＸＩＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｇ）：
【化３０】
2005512967.tif 000111
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｇ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３６】
最初に式（ＩＸｂ）：
【化３１】
2005512967.tif 000112
の化合物を、表ＶＩに示す式（ＸＩＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｈ）：
【化３２】
2005512967.tif 000113
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｈ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することにより、例えば、請求項２３の前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩。
【請求項３７】
式（Ｉ）：
【化３３】
2005512967.tif 000114
［式中、
Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である］から成る群より選択されるか；若しくはＲは、下記の式（ＩＩ）：
【化３４】
2005512967.tif 000115
のフタルイミド基であり、
Ｒ１は、存在する場合は、インダゾール環の５又は６位に位置し、場合によりさらに置換された、Ｒ’又はＲ”について上述した基を表わし；
ｍは０又は１である］
によって表わされる２又はそれ以上のアミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩のライブラリー。
【請求項３８】
ＩＸ−ＸＶＩの表のいずれかで定義される、場合により医薬適合性の塩の形態の、式（Ｉ）の特定化合物。
【請求項３９】
請求項９で定義した式（Ｉ）のアミノインダゾールの有効量及び少なくとも１つの医薬適合性の賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４０】
抗癌治療において同時に、別個に又は連続的に使用するための併用製剤として、１又は２以上の化学療法剤をさらに含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
請求項９に記載の化合物又は請求項３９で定義したその医薬組成物、及び抗癌治療において同時に、別個に又は連続的に使用するための併用製剤としての１又は２以上の化学療法剤を含む製品又はキット。
【請求項４２】
薬剤として使用するための、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のその塩。
【請求項４３】
プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び／又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項９で定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のその塩の使用。
【請求項４４】
腫瘍を治療するための、請求項４３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害因子として活性なアミノインダゾール誘導体に関し、特に、３−アミノ−インダゾール誘導体、それらの製造ための方法、それらを含有する医薬組成物及び治療薬としてのそれらの使用、特にプロテインキナーゼ調節障害に結びつく疾患の治療における治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は多数の疾患の特徴である。ヒト癌に関わる癌遺伝子及び原癌遺伝子の多くがＰＫをコードする。ＰＫの高い活性は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関係する。
【０００３】
ＰＫはまた、炎症状態及びウイルスや寄生生物の増殖にも関係付けられる。ＰＫは、神経変性疾患の病因及び発症においても重要な役割を果たすと考えられる。
【０００４】
ＰＫの機能不全又は調節障害に関する全般的な説明については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５参照。
【０００５】
プロテインキナーゼ活性の調節不全によって引き起こされる及び／又は関連する疾患の宿主に対する薬剤として治療において有用な化合物を提供することが本発明の１つの目的である。
【０００６】
多数のプロテインキナーゼに対する阻害活性を備えた化合物を提供することが本発明のもう１つの目的である。
【０００７】
本願の発明者は、今や、以下略してインダゾール誘導体又はインダゾールと称する、一部の３−アミノインダゾール誘導体が多数のプロテインキナーゼ阻害活性を有しており、それ故プロテインキナーゼ調節不全に関連する疾患の治療において有用であることを発見した。
【０００８】
より特定すると、本発明のインダゾールは、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄形成異常症候群及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；神経膠星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むがこれらに限定されない様々な癌の治療において有用である。
【０００９】
細胞増殖の調節におけるＰＫの重要な役割の故に、これらのインダゾールはまた、例えば良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄などの様々な細胞増殖性疾患の治療においても有用である。
【００１０】
本発明の化合物は、ｃｄｋ５がτタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１７，７４１−７４９，１９９５）という事実が示唆するように、アルツハイマー病に治療において有用でありうる。
【００１１】
本発明の化合物はまた、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染の治療、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患及び神経変性疾患の治療においても有用であると考えられる。
【００１２】
本発明の化合物は、腫瘍の血管新生及び転移を阻止する上で有用でありうる。
【００１３】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）阻害因子として及び、例えば様々なアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａ  １、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、ＰＬＫ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｌキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、などの他のプロテインキナーゼの阻害因子としても有用であり、それ故他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療において有効である。
【００１４】
いくつかのインダゾール及びアミノインダゾールは、合成又は化学的中間体として、ポリマー安定剤として、治療薬として、そしてさらにはプロテインキナーゼ阻害因子として、当技術分野において知られている。
【００１５】
一例として、いくつかのアルキルアミノ−インダゾールが、Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅによる米国特許第２８９３９号（米国特許第３，１３３，０８１号の再発行）において筋弛緩作用及び鎮痛作用を有すると開示されている；それらの中でも特に、３−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾール及び３−ジエチルアミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾールが挙げられる。
【００１６】
３−アミノインダゾール基を担う環状Ｎ，Ｎ’−尿素誘導体は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害因子としてＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）、８（７）、７１５−７２０に開示されている。
【００１７】
癌以外の疾患の治療において有用なジアリール−尿素誘導体は、ｐ３８キナーゼ阻害因子としてＢａｙｅｒ  Ｃｏ．によるＷＯ９９／３２１１１号に開示されている；その中で特に例示されている化合物として、Ｎ−［４−［（ピリジル−４−イル）オキシ］フェニル］−Ｎ’−［６−クロロ−（インダゾール−３−イル）］−尿素が挙げられる。
【００１８】
アリール部分によって、例えばインダゾリル−アミノカルボニル−フェニルによってさらに置換されたイミダゾピリジン誘導体は、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｌｔｄ．によるＷＯ９１／１７１６２号において血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗物質として開示されている。
【００１９】
３位でアミノ又はその誘導体以外の基によってさらに置換されたインダゾール化合物は、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．によるＷＯ０１／０２３６９号においてプロテインキナーゼ阻害活性を有すると開示されている。
【００２０】
メルカプト−シアノアクリロイルアミノ−又はアルキルチオ−シアノアクリロイルアミノ−ヘテロ環は、Ｈｏｅｃｈｓｔによる米国特許第５，７１４，５１４号の中で、細胞増殖上昇に結びつく疾患の治療において有用であると開示されている。
【００２１】
そのアリール部分がインダゾール基も含む、１−アシルアミノ−３−（Ｎ−アリールスルホニル−Ｎ−アルコキシアミノ）−２−ヒドロキシプロパン誘導体は、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．によるＷＯ９９／６５８７０号においてＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害因子として開示されている。
【００２２】
他のいくつかの特定インダゾール誘導体は治療薬として知られている：特に、３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピオニルアミノ］−インダゾール、３−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ）−プロピルアミノ−５−メトキシ−インダゾール、３−［（３−メチル）モルホリン−４−イル］−プロピルアミノ−５−メトキシ−インダゾール、３−（Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ）−プロピルアミノ−５−メチル−インダゾール及び３−［（３−メチル）モルホリン−４−イル］−プロピルアミノ−５−メチル−インダゾールは、鎮痛及び抗炎症作用を有すると開示されている［Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙによる米国特許第４，７５１，３０２号及びＪＰ−Ａ−６００６１５６９号参照］；３−［（２−ヒドロキシフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾールは抗菌薬として開示されている［Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９９０）、４５（６）、４４１−２参照］。
【００２３】
主として化学的中間体として又は治療以外の目的、例えばポリマー安定剤、漂白剤、染料等の目的で開示されている他のいくつかのインダゾールが、当技術分野において既知である。
【００２４】
それらの中でも特に：３−（エトキシカルボニルアミノ）−インダゾール［Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ９２（１９８０）：２１５４００参照］；３−アセチルアミノ−インダゾール及び３−ベンゾイルアミノ−インダゾール［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９６，６１（２４），８３９７―８４０１参照）；３−ブチルアミノ−インダゾール、３−［（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール、３−［（４−メチルフェニル）カルボニルアミノ］インダゾール及び３−［（３，３−ジフェニル）プロピオニルアミノ］インダゾール［Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ．Ｈｕｎｇ．（１９９０），１２７（６）、７９５−８０２参照］；３−［（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル）カルボニルアミノ］−インダゾール［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），１１（４），６２３−６参照］；３−［（４−ニトロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール及び３−（フェニルアセチルアミノ）−インダゾール［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１（１９８２），（３），７５９−６６参照］；３−［（２−アミノフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール及び３−［（２−ニトロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９６），４３（１１），２３８５−２３９６参照］；３−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール、３−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール、３−［（２−アミノ−５−クロロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール及び３−［（３−クロロ−６−ニトロフェニル）カルボニルアミノ］−インダゾール［Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（１９９９），３３２（９），３１７−３２０参照］；３−（アセチルアミノ）−５−アミノ−インダゾール［Ｆａｒｂｗｅｒｋｅ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ａ．Ｇ．による米国特許第３，３１６，２０７号参照］；３−ジメチルアミノ−５−トリフルオロメチル−インダゾール［Ｂａｙｅｒ  Ａ．Ｇ．によるＤＥ−Ａ−２４５８９６５号参照］；３−フェニルアミノ−６−メチル−インダゾール、３−フェニルアミノ−、３−（４−クロロ）フェニルアミノ−、３−（４−メチル）フェニルアミノ−、３−（３−メチル）フェニルアミノ−及び３−（４−アミノスルホニル）フェニルアミノ−５−メチル−インダゾール［Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ７８（１９７３）：１３６１５８参照］；３−［（１−ヒドロキシ−２−メチル）−２−プロピル］アミノ−６，７−ジメトキシ−インダゾール［Ｏｒｔｈｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．による米国特許第４，８６４，０３２号参照］が挙げられる。
【００２５】
さらに、３−フタルイミド−インダゾール及び４−クロロ−３−フタルイミド−インダゾールは、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．による米国特許第４，７５１，３０２号の中で、鎮痛及び抗炎症作用を有する薬剤の製造における合成中間体として開示されている。
【００２６】
スルホニルアミノインダゾール、特に長鎖アルキルオキシフェニルスルホニルアミノ−インダゾールは、ＨｅｉｓｅｉによるＪＰ−Ａ−０８０２２１０９号においてシアン染料形成化合物として開示されている。
【００２７】
プロテインキナーゼ阻害因子として有用な広いクラスのピラゾール化合物も、ＷＯ０２／６２７８９号、ＷＯ０２／５９１１２号、ＷＯ０２／５９１１１号、ＷＯ０２／５７２５９号、ＷＯ０２／５００６６号、ＷＯ０２／５００６５号、ＷＯ０２／２２６０８号、ＷＯ０２／２２６０７号、ＷＯ０２／２２６０６号、ＷＯ０２／２２６０５号、ＷＯ０２／２２６０４号、ＷＯ０２／２２６０３号及びＷＯ０２／２２６０１号などの種々の特許願において、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．によって開示されている。
【発明の開示】
【００２８】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００２９】
【化１】
2005512967.tif 000002
［式中、
Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である］から成る群より選択されるか；若しくはＲは、下記の式（ＩＩ）：
【００３０】
【化２】
2005512967.tif 000003
のフタルイミド基であり、
Ｒ１は、存在する場合は、インダゾール環の５又は６位に位置し、場合によりさらに置換された、Ｒ’又はＲ”について上述した基を表わし；
ｍは０又は１である］
によって表わされるアミノインダゾール又は医薬適合性のその塩の有効量を、その必要のある哺乳動物に投与することにより、プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び／又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する疾患を治療するための方法を提供する。
【００３１】
上述した方法の好ましい実施形態では、プロテインキナーゼ活性の変化によって引き起こされる及び／又はプロテインキナーゼ活性の変化に関連する前記疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患及び神経変性疾患から成る群より選択される。
【００３２】
治療しうる特定の種類の癌は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系又はリンパ系の造血器腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化性黄色腫、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含む。
【００３３】
上述した方法のもう１つの好ましい実施形態では、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄から成る群より選択される。
【００３４】
さらに、本発明の対象である方法はまた、腫瘍の血管新生及び転移の阻害を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）：
【００３５】
【化３】
2005512967.tif 000004
［式中、
Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である］から成る群より選択されるか；若しくはＲは、下記の式（ＩＩ）：
【００３６】
【化４】
2005512967.tif 000005
のフタルイミド基であり、
Ｒ１は、存在する場合は、インダゾール環の５又は６位に位置し、場合によりさらに置換された、Ｒ’又はＲ”について上述した基を表わし；
ｍは０又は１である］
によって表わされ、但し、
ａ）Ｒが−ＮＨＣＯＲ’であり、ｍが０であるとき、Ｒ’は、メチル、ｎ−プロピル、ベンジル、２，２−ジフェニルエチル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、２−（モルホリン−４−イル）エチル、又は場合によりクロロ、ヒドロキシ、メチル、ニトロ又はアミノで置換されたフェニル以外であり；
ｂ）インダゾールが５又は６位でメトキシ基によって置換されているとき、Ｒは、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルアミノ、３−［（３−メチル）モルホリン−４−イル］プロピルアミノ又は１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピルアミノ以外であり；
ｃ）化合物３−フタルイミド−インダゾールは除外される
ことを条件とする、アミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩を提供する。
【００３７】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよく、それ故ラセミ混合物として又は個々の光学異性体として存在しうる。
【００３８】
従って、式（Ｉ）の化合物のすべての可能な異性体及びそれらの混合物及び代謝産物及び医薬適合性の生体前駆物質（プロドラッグとも称される）、ならびにそれらを含む治療方法も、本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明の説明においては、異なる記載がない限り、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルの語により、我々は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意味する。
【００４０】
直鎖又は分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニルの語により、例えばビニル、エチニル、１−プロペニル、アリル、１−又は２−プロピニル、１−、２−又は３−ブテニル、１−、２−又は３−ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル等のような、二重又は三重結合を有する不飽和炭化水素鎖を意味する。
【００４１】
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルの語により、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの基を意味する。
【００４２】
アリールの語により、単結合により互いに縮合又は結合している、１個から４個の環部分を有し、炭素環又はヘテロ環の少なくとも１つが芳香環である、一、二又は多炭素環式ならびにヘテロ環式炭化水素を意味する。
【００４３】
アリール基の非制限的な例は、例えばフェニル、インダニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、フルオレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、１，２−メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル−フェニル、フリル、フェニル−フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、テトラゾリルフェニル、ピロリジニル−テトラゾリル、イソインドリニル−フェニル、キノリニル、イソキノリニル、２，６−ジフェニル−ピリジル、キノキサリニル、ピラジニル、フェニル−キノリニル、ベンゾフラザニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル等である。
【００４４】
５又は６員ヘテロシクリルの語により、それ故アリール基とも称される芳香族へテロ環式基を含めて、我々はさらに、１個又はそれ以上の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄などの１個から３個のヘテロ原子によって置換されている、飽和又は部分不飽和５又は６員炭素環を意味する。
【００４５】
場合によりベンゾ縮合された又はさらに置換された、５又は６員ヘテロシクリル基の例は、１，３−ジオキソラン、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン等である。
【００４６】
Ｒ１、Ｒ’及びＲ”に与えられた前記の意味に従って、前記の基のいずれもが、ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ、シアノ、アルキル、過フッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、例えばアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド又はアリールウレイドなどのアミノ基及びその誘導体；例えばホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのカルボニルアミノ基及びその誘導体；例えばアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ又はアルキリデンアミノオキシなどのヒドロキシ基及びその誘導体；例えばアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなどのカルボニル基及びその誘導体；例えばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル又はジアルキルアミノスルホニルなどの硫化誘導体から選択される、１個又はそれ以上の基、例えば１個から６個の基によって、自由位置のいずれかで場合によりさらに置換されていてもよい。
【００４７】
順次、適宜に、前記の基の各々は、上述した基の１つ又はそれ以上によってさらに置換されていてもよい。
【００４８】
これら後者の基の中で及び本発明の説明の中で異なる規定がない限り、ハロゲン原子の語により、我々はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００４９】
過フッ素化アルキルの語により、２個以上の水素原子がフッ素原子で置換されている、前記で定義した直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。過フッ素化アルキル基の例は、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル−２−イル等である。
【００５０】
前記のすべてから、その名称が、例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ等のような複合語として特定される基は、それらが由来する部分から慣例的に解釈されるように意図されていることは当業者には明白である。
【００５１】
一例として、ヘテロシクリル−アルキルの語は、前記で定義したヘテロシクリル基によってさらに置換されているアルキル基を表わす。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の医薬適合性の塩は、無機又は有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩、ならびに無機又は有機塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウム水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、非環式又は環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はピペリジンとの塩である。
【００５３】
前記のすべてから、式（Ｉ）の化合物において、ｍが０であるとき、−ＯＲ１基は存在せず、従って酸素原子を通してインダゾール骨格に結合しているＲ１基は存在しないことは、当業者には明白である。そのような場合は、それ故、下記に示す番号付けシステムに従った５位又は６位は置換されていない（又は水素置換されている）。
【００５４】
【化５】
2005512967.tif 000006
【００５５】
他方で、ｍが１であるとき、インダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに１個の−ＯＲ１基が存在する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明の好ましい化合物の最初のクラスは、式中、Ｒが−ＮＨＲ’又は−ＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物によって表わされる。
【００５７】
このクラスの中で、式中、ｍが１であり、Ｒ１がインダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに存在する化合物は、より好ましい。
【００５８】
式中、Ｒ１、Ｒ’及びＲ”が、各々独立して、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物は、さらに一層好ましい。
【００５９】
本発明の好ましい化合物のもう１つのクラスは、式中、Ｒが−ＮＨＣＯＲ’基であり、Ｒ’、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物によって表わされる。
【００６０】
このクラスの中で、式中、ｍが１であり、Ｒ１がインダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに存在する化合物は、より好ましい。
【００６１】
式中、Ｒ１及びＲ’が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物は、さらに一層好ましい。
【００６２】
本発明の好ましい化合物のもう１つのクラスは、式中、Ｒが−ＮＨＣＯＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物によって表わされる。
【００６３】
このクラスの中で、式中、ｍが１であり、Ｒ１がインダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに存在する化合物は、より好ましい。
【００６４】
式中、Ｒ１、Ｒ’及びＲ”が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物は、さらに一層好ましい。
【００６５】
本発明の好ましい化合物のもう１つのクラスは、式中、Ｒが−ＮＨＳＯ２Ｒ’基であり、Ｒ’、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物によって表わされる。
【００６６】
このクラスの中で、式中、ｍが１であり、Ｒ１がインダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに存在する化合物は、より好ましい。
【００６７】
式中、Ｒ１及びＲ’が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物は、さらに一層好ましい。
【００６８】
本発明の好ましい化合物のもう１つのクラスは、Ｒが−ＮＨＣＯＯＲ’基であり、Ｒ’、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物によって表わされる。
【００６９】
このクラスの中で、式中、ｍが１であり、Ｒ１がインダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに存在する化合物は、より好ましい。
【００７０】
式中、Ｒ１及びＲ’が、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物は、さらに一層好ましい。
【００７１】
本発明の好ましい化合物のもう１つのクラスは、Ｒが式（ＩＩ）のフタルイミド基であり、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物によって表わされる。
【００７２】
このクラスの中で、式中、ｍが１であり、Ｒ１がインダゾール環の５位又は６位のいずれか１つに存在する化合物は、より好ましい。
【００７３】
式中、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は７員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される化合物は、さらに一層好ましい。
【００７４】
場合により医薬適合性の塩の形態の、式（Ｉ）の化合物の特定例は、実験の章において報告する。
【００７５】
上述したように、式（Ｉ）のアミノインダゾール誘導体を製造するための方法が、本発明のさらなる目的である。
【００７６】
それ故、式中、Ｒが、式（ＩＩ）のフタルイミド基以外の、前記で定義したとおりである式（Ｉ）の化合物及び医薬適合性のその塩は、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【００７７】
【化６】
2005512967.tif 000007
［式中、ｍは前記で定義したとおりであり、存在する場合Ｒ”’はメチル又はベンジル基である］
の２−アミノベンゾニトリル誘導体を、酸性条件下で、塩化第一スズの存在下に亜硝酸ナトリウムと反応させて、式（ＩＶ）：
【００７８】
【化７】
2005512967.tif 000008
の化合物を得ること、
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を無水フタル酸と反応させて、式（Ｖ）：
【００７９】
【化８】
2005512967.tif 000009
の化合物を得ること、
ｃ）式（Ｖ）の化合物を適切なエーテル開裂剤と反応させて、式（ＶＩ）：
【００８０】
【化９】
2005512967.tif 000010
の対応するヒドロキシ誘導体を得ること、
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適切なシリル化剤（Ｒｉｖ）３ＳｉＺ［式中、各々のＲｉｖは、同じか又は異なる、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｚはハロゲン原子である］と反応させて、式（ＶＩＩ）：
【００８１】
【化１０】
2005512967.tif 000011
の化合物を得ること、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適切なインダゾール窒素保護剤と反応させるか、あるいは、適切なポリマー樹脂上に支持して、式（ＶＩＩＩ）：
【００８２】
【化１１】
2005512967.tif 000012
［式中、Ｑは前記保護基であるか又は支持樹脂を表わす］
の化合物を得ること、
ｆ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をヒドラジン一水和物と反応させて、式（ＩＸ）：
【００８３】
【化１２】
2005512967.tif 000013
の化合物を得ること、及び下記の段階ｇ．１）又はｇ．２）のいずれかに従って式（ＩＸ）の化合物を反応させること、
ｇ．１）式Ｒ’−Ｚ（Ｘ）、Ｒ’−ＣＯＺ（ＸＩ）、Ｒ’−ＮＣＯ（ＸＩＩ）、Ｒ’−ＳＯ２Ｚ（ＸＩＩＩ）又はＲ’ＯＣＯＺ（ＸＩＶ）［式中、Ｒ’は前記で定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子又は適切な脱離基を表わす］の適切な試薬と反応させて、式（ＸＶ）：
【００８４】
【化１３】
2005512967.tif 000014
［式中、Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’基である］
の化合物を得ること及び、所望する場合は、−ＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＮＨＲ’基  としてＲを有する化合物を式：
【００８５】
【化１４】
2005512967.tif 000015
［式中、Ｒ”及びＺは前記で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式（ＸＶ）［式中、Ｒは−ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基である］の化合物を得ること、
ｇ．２）４−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下に、式（ＸＶＩＩ）：
【００８６】
【化１５】
2005512967.tif 000016
［式中、Ｒ’及びＲ”は前記で定義したとおりである］
の化合物と反応させて、式（ＸＶ）［式中、Ｒは−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基である］の対応する化合物を得ること、
ｈ）式（ＸＶ）の前記化合物のいずれかをフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）：
【００８７】
【化１６】
2005512967.tif 000017
の化合物を得ること、
ｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、式：
【００８８】
【化１７】
2005512967.tif 000018
［式中、Ｒ１は前記で定義したとおりであり、Ｚはハロゲン原子、適切な脱離基又はヒドロキシである］
の誘導体と反応させて、式（ＸＸ）：
【００８９】
【化１８】
2005512967.tif 000019
の化合物を得ること、
ｊ）式（ＸＸ）の化合物を脱保護するか、あるいは、ポリマー樹脂を開裂して、式（Ｉ）の所望化合物を得ること、及び所望する場合はいつでも、それを式（Ｉ）のもう１つ別の化合物及び／又は医薬適合性のその塩に変換すること
を含む製造方法によって入手しうる。
【００９０】
前記のすべてから、前記の製造方法に従って製造した式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られる場合は、従来の手法に従って実施される、式（Ｉ）の単一異性体へのそれらの分離がやはり本発明の範囲内であることは、当業者には明白である。
【００９１】
同様に、当技術分野において周知の手順に従った、対応するその塩の式（Ｉ）の化合物への変換は、やはり本発明の範囲内である。
【００９２】
前記製造方法の段階ａ）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物、好ましくは２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾニトリル又は２−アミノ−５−ベンジルオキシ−ベンゾニトリルを亜硝酸ナトリウムと反応させる。そのジアゾニウム塩を、酸性条件下で、例えば塩酸又は硫酸の存在下で、塩化第一スズの存在下に還元する。
【００９３】
その反応は、約０℃から約１０℃の範囲の温度で、水と、例えばメタノール、エタノール等のような適切な溶媒の混合物中で実施しうる。
【００９４】
前記の反応は、約１時間から３時間にわたって攪拌を続けながら、濃塩酸中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液に亜硝酸ナトリウムを加えることによって実施しうる。
【００９５】
次に、適切な時間、例えば約４時間から約６時間にわたって攪拌を続けながら、その懸濁液を濃塩酸中の塩化第一スズの溶液に滴下して移し、約０℃に冷却することができる。
【００９６】
前記製造方法の段階ｂ）によれば、式（ＩＶ）の化合物を、フタルイミド誘導体を製造するための従来の方法に従って無水フタル酸と反応させる。その反応は、クロロホルム、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等を含む様々な溶媒中で実施しうる。アセトニトリルが好ましい。これに関して、無水フタル酸を式（Ｖ）の溶液に加える。次に温度を適切な値、例えば約７０℃から約１００℃、好ましくは８０℃にする。約１時間から約４時間の範囲の適切な時間にわたって、攪拌を実施する。
【００９７】
前記製造方法の段階ｃ）によれば、式（Ｖ）の化合物を、例えば塩酸ピリジニウム塩、ヨードトリメチルシラン又は三臭化ホウ素などの適切なエーテル開裂剤との反応を通して対応するヒドロキシ誘導体に変換する。その反応は、そのままの塩化ピリジニウム中で、又は他の試薬と共にジクロロメタン又はクロロホルム中で実施しうる。好ましくは、そのままの塩化ピリジニウムを使用する。
【００９８】
これに関して、塩化ピリジニウムと式（Ｖ）の化合物の混合物を、約１時間から約３時間の範囲のある時間にわたって攪拌を実施しながら、約１８０℃から約２００℃の適切な温度にする。
【００９９】
前記製造方法の段階ｄ）によれば、式（ＶＩ）の化合物を、シリル誘導体、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）と反応させて、対応するシリルエーテル誘導体を得る。その反応は、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）又は、より好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下で実施しうる。
【０１００】
これに関して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルクロリド（ＴＢＤＭＳＣｌ）を式（ＶＩ）の化合物の溶液に加える。その反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等のような様々な溶媒中で、好ましくはジクロロメタン中で実施しうる。その温度は、約１時間から４時間の範囲のある時間にわたって攪拌を維持しながら、約２０℃から約４０℃の範囲でありうる。
【０１０１】
前記製造方法の段階ｅ）によれば、このようにして得た式（ＶＩＩ）のインダゾール誘導体を、インダゾール窒素原子で保護するか、あるいは、適切なポリマー樹脂上に支持する。
【０１０２】
保護反応は、当技術分野において周知の従来の方法に従って、例えば、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ）基などの適切な窒素保護基を使用することによって実施しうる。
【０１０３】
この同じ位置で、代替的に、式（ＶＩＩ）のインダゾールを、例えば、すべてこの分野において慣例的に知られる、２−クロロ−トリチルクロリド樹脂、トリチルクロリド樹脂、ｐ−ニトロフェニルカーボネートワン樹脂又はブロモ−４−（メトキシフェニル）メチルポリスチレンなどの不活性ポリマー支持体上に好都合に固定しうる。
【０１０４】
明らかに、この同選択肢は、例えば下記で述べるように、組合せ化学手法に従って化合物のライブラリーを作製するときに典型的に採用される、固相合成（ＳＰＳ）条件下で式（Ｉ）の化合物を製造するために特に好都合である。
【０１０５】
前記樹脂との反応は、適切な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等において、わずかに過剰の適切な塩基、例えばアミン、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）又は２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリンの存在下で実施する。好ましくは、その反応は、ジクロロメタン中約２０℃の温度で実施する。
【０１０６】
その反応は、前記樹脂の懸濁液に前記塩基及び式（ＶＩＩ）の化合物を加えて、約２０℃の温度で適切な時間、例えば最高２４時間まで攪拌することによって実施しうる。
【０１０７】
前記製造方法の段階ｆ）によれば、式（ＶＩＩＩ）の誘導体をヒドラジン一水和物で処理して、フタルイミド基を開裂する。
【０１０８】
その反応は、好ましくは、例えばハロゲン化炭化水素、低級アルコール及びそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下に、大きく過剰の、例えば１０当量までのヒドラジン水和物又は一水和物を使用することによって実施する。
【０１０９】
好ましい溶媒は、ジクロロメタン、エタノール及びそれらの混合物である。
【０１１０】
前記の反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の溶液にヒドラジンを加え、約２０℃から約４５℃の範囲の温度で適切の時間攪拌することによって実施しうる。好ましくは、その反応混合物を、約４０℃で約１６時間、攪拌下に保持する。
【０１１１】
前記製造方法の段階ｇ．１）又はｇ．２）のいずれかに応じて、式（ＩＸ）のアミノ誘導体を、周知の方法に従って、式（Ｘ）から（ＸＩＶ）までの適切な試薬と、又は式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させる。
【０１１２】
典型的には、式（ＩＸ）の化合物を：式（Ｘ）の化合物と反応させて、式中、Ｒ’が前記で定義したとおりである、対応する−ＮＨＲ’誘導体を得るか；式（ＸＩ）の化合物と反応させて、対応する−ＮＨＣＯＲ’アシル誘導体を得るか；式（ＸＩＩ）の化合物と反応させて、対応する−ＮＨＣＯＮＨＲ’ウレイド誘導体を得るか；式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する−ＮＨＳＯ２Ｒ’誘導体を得るか；式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、対応する−ＮＨＣＯＯＲ’誘導体を得ることができる。選択的に、式（ＩＸ）の化合物を、４−ニトロフェニルクロロホルメートの存在下に式Ｒ’Ｒ”ＮＨ（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させて、対応するウレイド−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”誘導体を得ることができる。
【０１１３】
前記反応のいずれもが、対応するアミンから出発することにより、官能基化アミノ誘導体の製造において通常使用される慣例的な方法に従って実施される。
【０１１４】
好ましくは、式（Ｘ）の化合物において、Ｚは適切な脱離基、例えばヨウ素、臭素又はホウ素酸を表わす；式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）の化合物において、Ｚはハロゲン原子、さらに一層好ましくは塩素原子を表わす。
【０１１５】
前記に加えて、所望する場合はいつでも、このようにして製造した、式中、Ｒが−ＮＨＲ’又は−ＮＨＣＯＮＨＲ’基を表わす式（ＸＶ）の前記化合物のいずれもが、それぞれ−ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”基としてＲを有する対応する誘導体にさらに変換しうることは、当業者には明白である。
【０１１６】
これらの反応はまた、式（ＸＶ）の適切な中間体化合物を式（ＸＶＩ）の適切な誘導体と反応させることにより、慣例的な方法に従って実施される。
【０１１７】
これに関して、式（ＩＸ）の化合物を、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような適切な溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム等のような適切な塩基を加える。次に一般式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）の化合物を加え、その混合物を約２０℃から約８０℃の範囲の温度で約２時間から約１５時間にわたるある時間攪拌する。一般式（ＸＩＩ）のイソシアネートを使用するとき、その反応条件は、塩基を必要としないことを除いて前記と同じである。これらの反応のすべてにおいて、場合によってはジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒を使用してもよい。
【０１１８】
式（ＸＩＩ）の化合物を、周知の方法に従って式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の対応する官能基化アミノ誘導体を得るとき、実質的に類似する手順が適用できる。
【０１１９】
一例として、慣例的な方法に従って操作することにより、式（ＩＸ）の化合物を、式中、Ｚがハロゲン、例えばヨウ素又は臭素であり、Ｒ’が、例えばベンジル基などのアリールアルキル基である式（Ｘ）の誘導体と反応させうる。
【０１２０】
他方で、式（ＩＸ）の化合物を、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下に、適切な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等、及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン等のようなパラジウムリガンドを加えることにより、式中、Ｚが臭素原子であり、Ｒ’がアリール基である式（Ｘ）の誘導体と反応させて、式（ＸＶ）の対応する誘導体を得ることができる。
【０１２１】
これに関して、式（ＩＸ）の化合物を、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のような適切な無水溶媒中に懸濁し、式（Ｘ）の化合物、前記触媒、前記塩基及びリガンドをその中に加える。次のその懸濁液を、約８時間から５時間にわたるある時間攪拌を保持しながら、約５０℃から約１００℃までの適切な温度にする。その反応は不活性ガス体下で実施する。
【０１２２】
前記製造方法の段階ｈ）によれば、式（ＸＶ）の化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の対応するヒドロキシ誘導体を得る。前記化合物（ＸＶ）を、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のような無水溶媒に懸濁し、適切な溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を加える。その溶液を約２０℃から約５０℃の範囲の温度で約２時間から約１６時間攪拌する。
【０１２３】
このようにして得た式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、前記製造方法の段階ｉ）に従って、式（ＸＩＸ）の適切な誘導体とさらに反応させてもよい。
【０１２４】
より特定すると、式中、Ｚが臭素又は塩素などのハロゲン原子又は適切な脱離基である式（ＸＩＸ）の化合物との反応を、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザ−ホスホリン又はより好ましくは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実施して、式（ＸＸ）の対応するエーテル誘導体を得る。
【０１２５】
これに関して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はより好ましくはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒に懸濁して、前記塩基を加える。
【０１２６】
その混合物を約２０℃から約８０℃の範囲の温度で約５時間から約３６時間攪拌する。選択的に、これらの式（ＸＸ）の同じ化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ操作条件下で、例えばトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下に、式中、Ｚがヒドロキシである式（ＸＩＸ）の化合物と反応させることによって入手しうる。
【０１２７】
これに関して、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及び一般式（ＸＩＸ）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような適切な溶媒に溶解し、その溶液を、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のような適切な溶媒に溶解している式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の混合物中に移す。その混合物を０℃から２０℃の範囲の温度で約２時間から約１５時間までの時間攪拌する。
【０１２８】
最後に、前記製造方法の段階ｊ）によれば、式（ＸＸ）の化合物を、酸性条件下で慣例的な方法に従って操作することにより、インダゾール窒素原子で脱保護する。式（ＸＸ）の化合物を、メチルアルコール、エチルアルコール等のような適切な溶媒に懸濁し、塩酸の濃縮溶液を加える。その混合物を約２０℃から約４０℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃で約５時間から約１５時間までの適切な時間攪拌する。また、式（ＸＸ）のこの同じ中間体化合物は、それを支持する樹脂から開裂される。
【０１２９】
樹脂の開裂を、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で実施して、式（Ｉ）の所望化合物を生成しうる。前記樹脂を、ジクロロメタン中の５％から９５％トリフルオロ酢酸の溶液に懸濁し、その混合物を約２０℃で約５分間から約３時間までの時間攪拌する。
【０１３０】
前記のすべてから、式中、Ｒ１及びｍが前記で定義したとおりであり、Ｒが式（ＩＩ）のフタルイミド基である式（Ｉ）の化合物、及び医薬適合性のそれらの塩が、前記製造方法の段階ｈ）、ｉ）及びｊ）に従って式（ＶＩＩＩ）の化合物を反応させて、Ｒ基の代りにフタルイミド基（ＩＩ）を担う式（Ｉ）の所望誘導体を得ることにより、類似の製造方法に従って製造しうることは当業者には明白である。
【０１３１】
好ましくは、式中、Ｒがスルホンアミド（−ＮＨＳＯ２Ｒ’）基である式（Ｉ）の化合物を製造するとき、脱保護段階の順序を変えることにより、前記合成経路を好都合に修正することができる。
【０１３２】
より特定すると、式中、Ｒが−ＮＨＳＯ２Ｒ’基である式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、前記製造方法の段階（ｅ）に従って得られる式（ＶＩＩＩ）の中間体誘導体を、前記製造方法の段階（ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式中、Ｒがフタルイミド基である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることによって製造しうる。
【０１３３】
このようにして得た式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、次に、前記製造方法の段階（ｉ）に従って式（ＸＩＸ）の誘導体と反応させて、式中、Ｒがフタルイミド基である式（ＸＸ）の化合物を得る。
【０１３４】
次に式（ＸＸ）の前記化合物を、前記製造方法の段階（ｆ）に従ってヒドラジン一水和物と反応させて、式中、Ｒが−ＮＨ２である式（ＸＸ）の化合物を得る。
【０１３５】
最後に、式（ＸＸ）の前記化合物を、前記製造方法の段階（ｇ．１）に従って式（ＸＩＩＩ）の適切な誘導体と反応させ、式中、Ｒが所与の−ＮＨＳＯ２Ｒ’基を表わす、式（ＸＸ）の対応するスルホンアミド誘導体を得て、それをさらに前記製造方法の段階（ｊ）に従って脱保護するか又は樹脂から開裂する。
【０１３６】
すべて本発明の範囲内として解釈されるべきである、該製造方法の何らかの変法に従って式（Ｉ）の化合物を製造するとき、望ましくない副作用を生じうる出発物質、試薬又はそれらの中間体内の任意の官能基は、慣例的手法に従って適切に保護される必要がある。
【０１３７】
同様に、これら後者の遊離脱保護化合物への変換は、既知の手順に従って実施しうる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の医薬適合性の塩又は、代替的に、それらの塩からの遊離化合物は、すべて慣例的な方法に従って入手しうる。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、既知であるか又は既知の方法に従って容易に製造される。一例として、２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾニトリルは、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＆  Ｃｏ．の名義のＥＰ−Ａ−２５７５８３号に述べられているように操作することによって製造しうる；２−アミノ−５−ベンジルオキシ−ベンゾニトリルは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７２），９（４），７５９−７３に述べられているように製造しうる。
【０１４０】
それ自体が市販されていない場合でも、式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物はすべて、既知であるか又は周知の方法に従って容易に製造される。
【０１４１】
同様に、シリル誘導体（Ｒｉｖ）３ＳｉＺならびにポリマー樹脂を含む本発明の製造方法の試薬は、市販されているか又は市販のソースから容易に製造しうる。
【０１４２】
先に述べたように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、一連の方法の中でいくつかの中間体の間で上述した反応を実施すること及びＳＰＳ条件下で操作することにより、当技術分野において広く知られる組合せ化学手法に従って好都合に製造された。
【０１４３】
適宜に医薬適合性の塩の形態の、本発明の好ましい化合物はすべて、ここで好都合に、製造方法による産物、すなわち、例えば所与の製造方法を通して入手しうる式（Ｉ）の産物と指示され、定義される。
【０１４４】
それ故、例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩は、最初に式（ＩＸａ）：
【０１４５】
【化１９】
2005512967.tif 000020
の化合物を、表Ｉに示す式（Ｘ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶａ）：
【０１４６】
【化２０】
2005512967.tif 000021
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶａ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１４７】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸｂ）：
【０１４８】
【化２１】
2005512967.tif 000022
の化合物を、表Ｉに示す式（Ｘ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｂ）：
【０１４９】
【化２２】
2005512967.tif 000023
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｂ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１５０】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸａ）：
【０１５１】
【化２３】
2005512967.tif 000024
の化合物を、表ＩＶに示す式（ＸＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｃ）：
【０１５２】
【化２４】
2005512967.tif 000025
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｃ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１５３】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸｂ）：
【０１５４】
【化２５】
2005512967.tif 000026
の化合物を、表ＩＶに示す式（ＸＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｄ）：
【０１５５】
【化２６】
2005512967.tif 000027
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｄ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１５６】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸａ）：
【０１５７】
【化２７】
2005512967.tif 000028
の化合物を、表Ｖに示す式（ＸＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｅ）：
【０１５８】
【化２８】
2005512967.tif 000029
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｅ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１５９】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸｂ）：
【０１６０】
【化２９】
2005512967.tif 000030
の化合物を、表Ｖに示す式（ＸＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｆ）：
【０１６１】
【化３０】
2005512967.tif 000031
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｆ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１６２】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸａ）：
【０１６３】
【化３１】
2005512967.tif 000032
の化合物を、表ＶＩに示す式（ＸＩＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｇ）：
【０１６４】
【化３２】
2005512967.tif 000033
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｇ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１６５】
例えば前記製造方法に従った組合せ化学手法を通して入手しうる本発明の新規化合物及び医薬適合性のそれらの塩はまた、最初に式（ＩＸｂ）：
【０１６６】
【化３３】
2005512967.tif 000034
の化合物を、表ＶＩに示す式（ＸＩＩＩ）の化合物の各々１つと反応させて、式（ＸＶｈ）：
【０１６７】
【化３４】
2005512967.tif 000035
の複数の化合物を入手し、次に式（ＸＶｈ）の誘導体の各々を、前記製造方法の段階ｈ）に従ってフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させ、次に表ＩＩ又はＩＩＩに示す式（ＸＩＸ）の誘導体の各々１つと反応させること、及びその後前記製造方法の段階ｊ）に従って操作することによって提供される。
【０１６８】
【表１】
2005512967.tif 000036
【０１６９】
【表２】
2005512967.tif 000037
2005512967.tif 000038
【０１７０】
【表３】
2005512967.tif 000039
【０１７１】
【表４】
2005512967.tif 000040
【０１７２】
【表５】
2005512967.tif 000041
【０１７３】
【表６】
2005512967.tif 000042
【０１７４】
従って、式（Ｉ）：
【０１７５】
【化３５】
2005512967.tif 000043
［式中、
Ｒは、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨＲ’、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＨＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立して、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はアルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はシクロアルキルＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、アリールＣ１−Ｃ６アルキル、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個から３個のヘテロ原子を有する５又は６員ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、場合によりさらに置換された基である］から成る群より選択されるか；若しくはＲは、下記の式（ＩＩ）：
【０１７６】
【化３６】
2005512967.tif 000044
のフタルイミド基であり、
Ｒ１は、存在する場合は、インダゾール環の５又は６位に位置し、場合によりさらに置換された、Ｒ’又はＲ”について上述した基を表わし；
ｍは０又は１である］
によって表わされる２又はそれ以上のアミノインダゾール誘導体又は医薬適合性のその塩のライブラリーは、本発明のさらなる目的である。
【０１７７】
前記のすべてから、例えば数千個の式（Ｉ）の化合物から成るインダゾール誘導体のライブラリーがこのようにしてひとたび作製されれば、前記ライブラリーは、先に報告したように、所与のキナーゼをスクリーニングするために非常に好都合に使用できることは当業者には明白である。
【０１７８】
生物活性をスクリーニングするためのツールとしての化合物のライブラリー及びその使用に関する全般的説明については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２３７３−２３８２；及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０（２０００），２２３−２２６参照。
【０１７９】
（薬理学）
式（Ｉ）の化合物はプロテインキナーゼ阻害因子として活性であり、それ故、例えば腫瘍細胞の調節されない増殖を制限するために有用である。治療においては、それらは、例えば癌腫、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣及び子宮内膜腫瘍、肉腫、例えば軟組織及び骨肉腫、及び例えば白血病のような血液悪性疾患などの様々な腫瘍の治療において有用であると考えられる。
【０１８０】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、術後狭窄及び再狭窄などの他の細胞増殖性疾患の治療において及びアルツハイマー病の治療においても有用である。
【０１８１】
推定上のｃｄｋ／サイクリン阻害因子の阻害活性及び選択した化合物の効力を、ＳＰＡテクノロジー（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）の使用に基づくアッセイ方法を通して測定した。
【０１８２】
このアッセイは、キナーゼによる、放射能標識したリン酸部分のビオチニル化基質への転移から成る。生じた３３Ｐ−標識ビオチニル化産物をストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（ビオチン容量１３０ｐｍｏｌ／ｍｇ）に結合させ、放出される光をシンチレーション計数器で測定した。
【０１８３】
ｃｄｋ２／サイクリンＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質４μＭ、ＡＴＰ  １０μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．１μＣｉ）、サイクリンＡ／ＣＤＫ２複合体４．２ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１８４】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをプレートの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０１８５】
ＩＣ５０の測定：阻害因子を０．００１５μＭから１０μＭの範囲にわたる種々の濃度で試験した。実験データを、４パラメータロジスティック方程式：
ｙ＝底＋（上部−底）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊勾配））
［式中、ｘは阻害因子濃度の対数、ｙは応答であり；ｙは底から出発して、Ｓ字型の上部に達する］
を使用してコンピュータプログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍによって解析した。
【０１８６】
Ｋｉの算定：
実験方法：酵素３．７ｎＭ、ヒストン及びＡＴＰ（低温／標識ＡＴＰの定数比率  １／３０００）を含む緩衝液（Ｔｒｉｓ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ）中で反応を実施した。ＥＤＴＡで反応を停止させ、ホスホメンブレン（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ９６穴平板）上に基質を捕獲した。十分に洗った後、マルチスクリーン平板をトップカウンターで読み取った。各々のＡＴＰ及びヒストン濃度についての対照（ゼロの時点）を測定した。
【０１８７】
実験計画：異なる４つのＡＴＰ、基質（ヒストン）及び阻害因子濃度で反応速度を測定する。８０ポイント濃度マトリックスをそれぞれＡＴＰ及び基質Ｋｍ値、及び阻害因子ＩＣ５０値付近に設定した（Ｋｍ又はＩＣ５０値の０．３、１、３、９倍）。阻害因子なしで、種々のＡＴＰ及び基質濃度での予備時間経過実験により、Ｋｉ測定実験についての反応の線形範囲内で単一エンドポイント時間（１０分）を選択した。
【０１８８】
速度論的パラメータの評価：完全なデータセット（８０ポイント）を用いた［方程式１］（ＡＴＰに対する競合的阻害因子、ランダム機構）を使用して同時非線形最小二乗回帰法によって速度論的パラメータを評価した：
【０１８９】
【数１】
2005512967.tif 000045
［式中、Ａ＝［ＡＴＰ］、Ｂ＝［基質］、Ｉ＝［阻害因子］、Ｖｍ＝最大速度、Ｋａ、Ｋｂ、Ｋｉ＝それぞれＡＴＰ、基質及び阻害因子の解離定数、α及びβ＝それぞれ基質とＡＴＰの結合及び基質と阻害因子の結合の間の協同性係数］。
【０１９０】
さらに、細胞周期に厳密に関係付けたｓｅｒ／ｔｈｒｅｏキナーゼ（ｃｄｋ２／サイクリンＥ、ｃｄｋ１／サイクリンＢ１、ｃｄｋ５／ｐ２５、ｃｄｋ４／サイクリンＤ１）のパネル上で、及びＭＡＰＫ、ＰＫＡ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ及びＡｕｒｏｒａ−２に対する特異性に関しても、選択した化合物を特徴付けた。
ｃｄｋ２／サイクリンＥ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質１０μＭ、ＡＴＰ  ３０μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．３μＣｉ）、ＧＳＴ−サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体４ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で６０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１９１】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをプレートの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０１９２】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０１９３】
ｃｄｋ１／サイクリンＢ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質４μＭ、ＡＴＰ  ２０μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．２μＣｉ）、サイクリンＢ／ＣＤＫ１複合体３ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１９４】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをプレートの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０１９５】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０１９６】
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイ
ｃｄｋ５／ｐ２５活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って実施した。
【０１９７】
キナーゼ反応：ビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質１０μＭ、ＡＴＰ  ３０μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．３μＣｉ）、ＣＤＫ５／ｐ２５複合体１５ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０１９８】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをプレートの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０１９９】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０２００】
ｃｄｋ４／サイクリンＤ１活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：マウスＧＳＴ−Ｒｂ（７６９−９２１）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚからの  ＃ｓｃ−４１１２）基質０．４μＭ、ＡＴＰ  １０μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．５μＣｉ）、バキュロウイルス発現ＧＳＴ−ｃｄｋ４／ＧＳＴ−サイクリンＤ１  １００ｎｇ、最終容量５０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の適切な濃度の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。３７℃で４０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ  １２０ｍＭ  ２０μｌによって反応を停止させた。
【０２０１】
捕獲：６０μｌを各々の穴からＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ平板に移し、基質をホスホセルロースフィルターに結合させた。次に平板を１５０μｌ／穴のＣａ＋＋／Ｍｇ＋＋不含ＰＢＳで３回洗い、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ濾過システムによって濾過した。
【０２０２】
検出：フィルターを３７℃で乾燥し、次に１００μｌ／穴のシンチラントを加えて、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置での放射能測定により３３Ｐ標識Ｒｂフラグメントを検出した。
【０２０３】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０２０４】
ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−１８９１）基質１０μＭ、ＡＴＰ  １５μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．１５μＣｉ）、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃１４−１７３）３０ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０２０５】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをＯｐｔｉｐｌａｔｅの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０２０６】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０２０７】
ＰＫＡ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ヒストンＨ１（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｈ−５５０５）基質１０μＭ、ＡＴＰ  １０μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．２μＭ）、ＰＫＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃２６４５）０．４５Ｕ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＴＲＩＳ  ＨＣｌ  １０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  ７．５ｍＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で９０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０２０８】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをＯｐｔｉｐｌａｔｅの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０２０９】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０２１０】
ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：インハウスビオチニル化ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｍ−１８９１）基質１０μＭ、ＡＴＰ  ２μＭ（Ｐ３３γ−ＡＴＰ  ０．０４μＣｉ）、昆虫細胞発現ＧＳＴ−ＥＧＦＲ  ３６ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｇＣｌ２  ３ｍＭ、ＭｎＣｌ２  ３ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ＮａＶＯ３  ３μＭ＋ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で２０分間のインキュベーション後、ＳＰＡビーズ１ｍｇを含む、ＰＢＳ  １００μｌ＋ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００＋ＡＴＰ  ５００μＭによって反応を停止させた。その後１１０μｌの容量をＯｐｔｉｐｌａｔｅに移した。
【０２１１】
基質捕獲のために２０分間インキュベートした後、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを加えてビーズをＯｐｔｉｐｌａｔｅの上部まで層化させ、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０２１２】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０２１３】
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイ
ＩＧＦ１−Ｒ活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って実施した。
【０２１４】
キナーゼ反応：ビオチニル化ＭＢＰ（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｍ−１８９１）基質１０μＭ、阻害因子０μＭから２０μＭ、ＡＴＰ  ６μＭ、３３Ｐ−ＡＴＰ  １μＣｉ、及び最終容量３０μｌの緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．９、ＭｎＣｌ２  ３ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ＮａＶＯ３  ３μＭ）中のＧＳＴ−ＩＧＦ１−Ｒ（低温ＡＴＰ  ６０μＭと共に室温で３０分間、前インキュベートした）２２．５ｎｇを９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で３５分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ  ３２ｍＭ、低温ＡＴＰ  ５００μＭ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００及び１０ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズを加えて反応を停止させた。２０分間のインキュベーション後、懸濁液１１０μＬを回収し、５Ｍ  ＣｓＣｌ  １００μｌを含む９６穴ＯＰＴＩＰＬＡＴＥに移した。４時間後、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴＯＰ−Ｃｏｕｎｔ放射能測定器で２分間平板を読み取った。
【０２１５】
Ａｕｒｏｒａ−２活性の阻害アッセイ
キナーゼ反応：ビオチニル化ペプチド（ＬＲＲＷＳＬＧの４反復）８μＭ、ＡＴＰ  １０μＭ（Ｐ３３ｇ−ＡＴＰ  ０．５μＣｉ）、Ａｕｒｏｒａ２  １５ｎｇ、最終容量３０μｌの緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．０、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ、ＤＴＴ  １ｍＭ、ＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌ、オルトバナジン酸塩３μＭ）中の阻害因子を９６Ｕ底穴平板の各々の穴に加えた。室温で３０分間のインキュベーション後、ビーズ懸濁液１００μｌを加えて反応を停止させ、ビオチニル化ペプチドを捕獲した。
【０２１６】
層化：５Ｍ  ＣｓＣｌ２  １００μｌを各々の穴に加えて、４時間放置した後、Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ装置で放射能を測定した。
【０２１７】
ＩＣ５０の測定：前記参照。
【０２１８】
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイ
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って実施した。
【０２１９】
ビオチン−ＭＣＭ２基質を、γ３３−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰの存在下にＣｄｃ７／Ｄｂｆ４複合体によってトランス−リン酸化する。次に、リン酸化したビオチン−ＭＣＭ２基質をストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズによって捕獲し、リン酸化の程度をβ計数によって評価する。
【０２２０】
Ｃｄｃ７／ｄｂｆ４活性の阻害アッセイを下記のプロトコールに従って９６穴平板で実施した。
【０２２１】
平板の各々の穴に次のものを加えた：
−基質１０μｌ（ビオチニル化ＭＣＭ２、最終濃度６μＭ）
−酵素１０μｌ（Ｃｄｃ／Ｄｂｆ４、最終濃度１２．５ｎＭ）
−被験化合物１０μｌ（用量−反応曲線を作成するための、ｎＭからμＭの範囲内の１２の漸増濃度）
−次に、低温ＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）と放射性ＡＴＰ（低温ＡＴＰとのモル比１／２５００）の混合物１０μｌを使用して、３７℃で反応を開始させた。
【０２２２】
基質、酵素及びＡＴＰを、ＭｇＣｌ２  １５ｍＭ、ＤＴＴ  ２ｍＭ、ＮａＶＯ３  ３μＭ、グリセロリン酸塩２ｍＭ及びＢＳＡ  ０．２ｍｇ／ｍｌを含むＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．９に希釈した。被験化合物のための溶媒は、１０％ＤＭＳＯも含有した。
【０２２３】
２０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ  ５０ｍＭ、低温ＡＴＰ  １ｍＭ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００及びストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ１０ｍｇ／ｍｌを含むＰＢＳ  １００μｌ、ｐＨ７．４を各々の穴に加えて反応を停止させた。
【０２２４】
室温で１５分間インキュベートしてビオチニル化ＭＣＭ２−ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズの相互作用を生じさせた後、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いてビーズを９６穴フィルター平板（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）に捕獲し、蒸留水で洗って、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて計数した。
【０２２５】
計数からブランクを差し引き、実験データ（各々のポイントを３回）を、非線形回帰分析（Ｓｉｇｍａ  Ｐｌｏｔ）を用いてＩＣ５０測定について解析した。
【０２２６】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適する本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、その用量レベルは、患者の年齢、体重、状態及び投与経路に依存する。
【０２２７】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与のために採用される適切な用量は、１日１−５回、約１０ｍｇから約５００ｍｇプロ用量の範囲をとりうる。
【０２２８】
本発明の化合物は、様々な投与剤型で、例えば経口的に、錠剤、カプセル、糖衣錠又は薄膜被覆錠、液体溶液又は懸濁液の形態で；坐薬の形態で経直腸的に；非経口的に、例えば筋肉内経路で、又は静脈内及び／又はクモ膜下腔内及び／又は髄腔内注射又は注入によって、投与することができる。
【０２２９】
さらに、本発明の化合物は、単一薬剤として、あるいは、細胞増殖抑制剤又は細胞障害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害因子（例えばＣＯＸ−２阻害因子）、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害因子、テロメラーゼ阻害因子、チロシンキナーゼ阻害因子、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ物質、抗ＥＧＦＲ物質、抗血管新生剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害因子、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害因子、細胞周期阻止因子、他のｃｄｋ阻害因子、チューブリン結合物質、トポイソメラーゼＩ阻害因子、トポイソメラーゼＩＩ阻害因子等と組み合わせた放射線療法又は化学療法プログラムなどの既知の抗癌治療との組合せとして投与することができる。
【０２３０】
一例として、本発明の化合物は、例えば、場合によりそのリポソーム製剤中の、エクセメスタン、フォルメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、ファドロゾール、タキサン、タキサン誘導体、被包タキサン、ＣＰＴ−１１、カンプトテシン誘導体、アントラサイクリン配糖体、例えばドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、エトポシド、ナベルビン、ビンブラスチン、カルボプラチン、シスプラチン、エストラムスチン、セレコキシブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−５４１６、Ｓｕｇｅｎ  ＳＵ−６６６８、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ等のような１又はそれ以上の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。
【０２３１】
固定用量として製剤する場合、そのような組合せ製品は、上述した用量範囲内の本発明の化合物と、認可されている用量範囲内の他の製薬活性物質を用いる。
【０２３２】
組合せ製剤が不適切であるとき、式（Ｉ）の化合物は、既知の抗癌剤と連続的に使用しうる。
【０２３３】
本発明はまた、医薬適合性の賦形剤（担体又は希釈剤でありうる）と共に式（Ｉ）の化合物又は医薬適合性のその塩を含有する医薬組成物を包含する。
【０２３４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来の方法に従って製造され、製薬上適切な形態で投与される。
【０２３５】
例えば、固体経口製剤は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；離解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；起泡性混合物；染料；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤；及び、一般に、医薬製剤において使用される非毒性で薬理的に不活性な物質を含みうる。前記医薬組成物は、既知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖被覆、又は薄膜被覆製造方法によって製造しうる。
【０２３６】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ、乳剤及び懸濁液でありうる。
【０２３７】
シロップは、担体として、例えばサッカロース又はグリセリン及び／又はマンニトール含有サッカロース及び／又はソルビトールを含みうる。
【０２３８】
懸濁液及び乳剤は、担体として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含みうる。
【０２３９】
筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、医薬適合性の担体、例えば無菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び、所望に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含みうる。静脈内注射又は注入用の溶液は、担体として、例えば無菌水を含みうるか、又は好ましくは、それらは無菌水性等張塩類溶液の形態であるか又は担体としてプロピレングリコールを含みうる。
【０２４０】
坐薬は、活性化合物と共に、医薬適合性の担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪エステル界面活性剤又はレシチンを含みうる。
【０２４１】
下記の実施例は、本発明にいかなる限定も課すことなく、本発明をよりよく説明することを意図するものである。
【０２４２】
（一般的方法）
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）上で実施した。高圧液体クロマトグラフィーの保持時間（ＨＰＬＣ：Ｒｔ値）は下記の方法によって決定した：
方法１：
装置：９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ型単一四重極質量分析計。
【０２４３】
クロマトグラフィー条件：ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラム；移動相Ａは、５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．５、酢酸／アセトニトリル９５：５）であり、移動相Ｂは、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）であった。８分間で１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでの紫外吸収検出。流速１ｍｌ／分。注入量１０μｌ。フルスキャン、１００ａｍｕから８００ａｍｕの質量範囲。毛管電圧は２．５ＫＶであった；ソース温度は１２０℃であった；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍでの分単位で示す。質量はｍ／ｚ比で示す。
【０２４４】
方法２：
装置：恒温に保たれた自動試料採取器を備えるＷａｔｅｒｓ  ２７９０Ａｌｌｉａｎｃｅ；ニ波長紫外吸収検出器２４８７；Ｓａｔｉｎ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ；ＤｉｖｅｒｔバルブＬａｂＰｒｏ、ＥＳＩインターフェースを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ単一四重極質量分析計；Ａｎｔｅｋ化学発光窒素検出器（ＣＬＮＤ）８０６０。
【０２４５】
クロマトグラフィー条件：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ８（４．６×５０ｍｍ；５μｍ）カラム；移動相Ａは、アセトニトリル中の０．０１％ギ酸であり、移動相Ｂは、メタノール中の０．０１％ギ酸であった。１０分間で０％から９５％Ｂの勾配、９５％を２分間保持。２２０ｎｍでの紫外吸収検出。流速１ｍｌ／分。注入量１０μｌ。フルスキャン、１２０ａｍｕから１０００ａｍｕの質量範囲。毛管電圧２．８ＫＶ；ソース温度１１５℃；コーンは３２Ｖであった。
【０２４６】
保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は、２２０ｎｍ又は２５４ｎｍでの分単位で示す。質量はｍ／ｚ比で示す。
【０２４７】
方法３：
装置：ＨＰ１１００  ＨＰＬＣ二元ポンプ；Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動試料採取器、ＨＰ１１００単一波紫外吸収検出器、Ｓｅｄｅｘ  ７５ｃ蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器（Ｓｅｄｅｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）；及びＰＥ／Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−２０００質量分析計。
【０２４８】
クロマトグラフィー条件：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  ４．６×５０ｍｍ、５μｍのＳ５カラム；ＨＰＬＣグレードの水中の０．５％ギ酸（Ａ）及びＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中の０．５％ギ酸（Ｂ）から成るＨＰＬＣ移動相。表に示すＨＰＬＣ勾配を、各々の試料について５μＬを注入して実施した。紫外吸収は２２０ｎｍで検出した。
【０２４９】
【表７】
2005512967.tif 000046
【０２５０】
Ｔｕｒｂｏ  ＩｏｎＳｐｒａｙソースを、イオンスプレー電圧５ｋＶ、温度４７５℃、オリフィス及びリング電圧、それぞれ１０Ｖ及び２５０Ｖで使用した。正イオンをＱ１において１６０から８００ａｍｕまで走査した。
【０２５１】
必要に応じて、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ型単一四重極質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００、エレクトロンスプレーイオン化法、正のモードを使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラムでの分取ＨＰＬＣによって化合物を精製した。移動相Ａは水中０．０１％ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。流速２０ｍｌ／分。
【０２５２】
５ｍｍの二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備え、４００．４５ＭＨｚで操作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００で、１Ｈ  ＮＭＲ分光測定法を実施した。
【０２５３】
先に述べたように、本発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物を、組み合わせ化学手法に従って平行して合成した。
【０２５４】
これに関して、そのようにして製造した一部の化合物は、ＨＰＬＣ保持時間（方法１−３）及び質量と共に、表ＩＸからＸＶＩのコードシステムに従って、好都合且つ明確に特定された。
【０２５５】
式（Ｉ）の１つの特定化合物を特定する各々のコードは、３つの単位Ａ−Ｍ−Ｂからなる。
【０２５６】
Ａは、置換基Ｒ１−［式（Ｉ）参照］を表わし、酸素原子を通してインダゾール部分の残りの部分に結合して、５位（Ａ−Ｍ１−Ｂ）又は６位（Ａ−Ｍ２−Ｂ）で置換されたインダゾール誘導体を形成する；各々のＡ基（置換基）を下記の表ＶＩＩに示す。
【０２５７】
結合しているインダゾール部分の３位の−ＮＨ−基と共に、Ｂ−ＮＨ−は式（Ｉ）のＲ基を表わす；各々のＢ基（置換基）を下記の表ＶＩＩＩに示す。
【０２５８】
Ｍは、５位又は６位に−Ｏ−基を有する２価３−アミノ−インダゾール部分の中心核を表わし、Ａ及びＢ基によって置換されている。
【０２５９】
特に、Ｍは、各々が５位（Ｍ１）又は６位（Ｍ２）でＡ−Ｏ−基によって置換されている化合物を特定する、下記の式に従ってＭ１又はＭ２から変化しうる。
【０２６０】
【化３７】
2005512967.tif 000047
参照を容易にするため、表ＶＩＩ及びＶＩＩＩの各々のＡ又はＢ群を、分子Ｍの残りの部分との結合点も示す適切な化学式で特定した。
【０２６１】
単なる一例として、表ＸＩの化合物Ａ２１−Ｍ１−Ｂ１０（実施例１１、登録番号４２９参照）は、Ａ２１基により５位で（酸素原子を通して）、及びＢ１０基により３位で（−ＮＨ−基を通して）置換されているインダゾールＭ１を表わす；同様に、表ＸＩＩの化合物Ａ１０−Ｍ２−Ｂ７０（実施例１２、登録番号２８１参照）は、Ａ１０基により６位で（酸素原子を通して）、及びＢ７０基により３位で（−ＮＨ−基を通して）置換されているインダゾールＭ２を表わす：
【０２６２】
【化３８】
2005512967.tif 000048
【０２６３】
【表８】
2005512967.tif 000049
2005512967.tif 000050
【０２６４】
【表９】
2005512967.tif 000051
2005512967.tif 000052
2005512967.tif 000053
【実施例１】
【０２６５】
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
濃塩酸５３０ｍｌ中の２−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル６６．３５ｇ（０．４４８ｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、水５５ｍｌ中の硝酸ナトリウム３７．０７ｇ（０．５３７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。１時間半後、その低温懸濁液を、濃塩酸（ＨＣｌ）５３０ｍｌ中の塩化第一スズ６７９．２５ｇ（３．５８ｍｏｌ）のあらかじめ生成しておいた溶液に５℃で滴下した。３時間後、前記低温懸濁液をろ過し、その湿潤固体を沸騰水１．７ｌで３０分間処理した。高温混濁溶液を布フィルターで濾過して清澄化した。その液体を氷冷し、１７％ＮａＯＨ  ０．８ｌを滴下して処理した。固体をろ取し、真空下に５０℃で乾燥した；生成物６７．２ｇを明褐色固体として得た。収率＝９１．９％。融点＝１９５〜１９７℃  ｄｅｃ。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．１．９［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４。
【０２６６】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、診断シグナル（ｐｐｍ）：３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ブロード  ｓ、２Ｈ）、６．５（ｄｄ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）。
【実施例２】
【０２６７】
２−（｛６−メトキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン２０ｇ（０．１２２ｍｏｌ）、無水フタル酸２０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン１４０ｍｇ（１．２２ｍｏｌ）をアセトニトリル０．４ｌ中で２時間半還流した。その混合物を５℃に冷却し、ろ過して、最初の収穫の生成物（２４．２ｇ）を得た。母液を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）７０ｍｌで処理した；ろ過によって２番目の収穫の生成物（５．８ｇ）を得た。次に、合計３０．０ｇの生成物を黄色固体として得た。収率＝８３．６％。融点＝１９３〜１９５℃。
【０２６８】
ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．７［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４［２Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７［３Ｍ＋Ｈ］＋＝８８０。
【０２６９】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、診断シグナル（ｐｐｍ）：３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９１−８．１（ｍ、４Ｈ）、１３．１４（ｓ、１Ｈ）。
【実施例３】
【０２７０】
２−（｛６−ヒドロキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−（｛６−メトキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２４．２ｇ（８２．５ｍｍｏｌ）と塩酸ピリジン７３．４ｇ（０．６３５ｍｏｌ）の混合物を２００℃で４時間加熱した。生じた褐色溶液を１４０℃に冷却し、０．２Ｎ  ＨＣｌ  ２５０ｍｌと酢酸エチル３５０ｍｌの十分に攪拌した混合物に緩やかに注ぎ入れた。その有機層を分離し、水相に塩（ＮａＣｌ  ４５ｇ）を加えて、酢酸エチル３５０ｍｌで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で小容量に濃縮した。その沈殿物をろ取し、乾燥した：生成物１５．８９ｇを黄色固体として得た。収率＝６８．９％。融点＝２６５〜２７０℃  ｄｅｃ。
【０２７１】
ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．７［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０［２Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９［３Ｍ＋Ｈ］＋＝８３８。
【０２７２】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６）、診断シグナル（ｐｐｍ）：６．６５（ｄｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、９．７３（ブロード  ｓ、１Ｈ）１２．８６（ｓ、１Ｈ）。
【実施例４】
【０２７３】
２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン１５０ｍｌ中の２−（｛６−ヒドロキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１５．０３ｇ（５３．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン７５ｍｌ中の塩化ＴＢＤＭＳ２０．１９ｇ（０．１３４ｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１２．０６ｍｌ（８０．７３ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、透明な溶液を得た。３時間後、その反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ  ２５０ｍｌに注ぎ入れた。水層を分離し、ジクロロメタン１２０ｍｌで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。湿潤な粗生成物を酢酸エチル５０ｍｌ中５０℃で攪拌した。次に、溶媒の約２分の１を真空下で蒸発させ、その混合物をシクロヘキサン１００ｍｌの滴下によって処理した。その生成物を吸引によって明黄色固体として単離した（１５．０４ｇ）。収率＝７１．０％。融点＝２０７〜２０９℃。
【０２７４】
ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．７．６［Ｍ＋Ｈ］＝３９４［２Ｍ＋Ｈ］＋＝７８７。
【０２７５】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、診断シグナル（ｐｐｍ）：０．２１（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）。
【実施例５】
【０２７６】
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
濃塩酸５００ｍｌ中の２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル６３．２７ｇ（０．２８２ｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、水７５ｍｌ中の硝酸ナトリウム２３．３２ｇ（０．３３８ｍｏｌ）の溶液を滴下した。２時間後、その低温懸濁液を、濃塩酸（ＨＣｌ）３８０ｍｌ中の塩化第一スズ５０９．２５ｇ（２．２６ｍｏｌ）のあらかじめ生成しておいた溶液に２℃で滴下した。３時間後、前記低温懸濁液をろ過し、その湿潤固体を沸騰水１．８ｌ及び９５°エタノールで３０分間処理した。高温混濁溶液を布フィルターで濾過して清澄化した。その液体を濃縮してエタノールを除去し、４℃で３５％ＮａＯＨ  ０．３５ｌを滴下して処理した。固体をろ取し、真空下に５０℃で乾燥した；生成物７３．８２ｇを明褐色固体として得た。融点＝１９３〜１９５℃。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．４．７［Ｍ］＋＝２４０［２Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９。
【０２７７】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），診断シグナル（ｐｐｍ）：５．０３（ｓ，  ２Ｈ），５．１６（ブロード  ｓ，１Ｍ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．４９（ｍ，５Ｈ）。
【実施例６】
【０２７８】
２−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン７３．８２ｇを、攪拌下にアセトニトリル３ｌで処理した。その液体を傾潟し、残留物を、攪拌下にメタノール０．５ｌと酢酸エチル０．５ｌの混合物で処理した。残った固体をろ取し（スズ塩１１．０５ｇ）、液体を真空下で蒸発乾固させた。残留物を前記液体に溶解し、溶媒を真空下で除去して、最終容量約１ｌとした。この溶液に、無水フタル酸４５．９７ｇ（０．３１ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン３４５ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流し、その後、真空下で濃縮して最初の収穫の生成物を得た（７０．１１ｇ）。母液を濃縮乾燥し、残留物を酢酸エチル３０ｍｌ及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）１００ｍｌで処理した：ろ過によって２番目の収穫の生成物（９．７５ｇ）を得た。合計７９．８６ｇの生成物を黄色固体として得た。収率＝７６．６％（２つの段階にわたって）。融点＝１９０〜１９２℃。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．６．５分．［Ｍ＋Ｈ］＝３７０［２Ｍ＋Ｈ］＋＝７３９。
【０２７９】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、診断シグナル（ｐｐｍ）：５（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．３−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、８、（ｍ、４Ｈ）、１３．２７（ｓ、１Ｈ）。
【実施例７】
【０２８０】
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン４６．１４ｇ（０．１２５ｍｏｌ）と塩酸ピリジン１４３．３５ｇ（１．２４ｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１時間半加熱した。生じた褐色溶液を１２０℃に冷却し、０．５Ｎ  ＨＣｌ  ８００ｍｌの十分に攪拌した混合物に緩やかに注ぎ入れた。その沈殿物をろ取し、乾燥した：生成物３２．２６ｇを黄色固体として得た。収率＝９２．４％。融点＞２７０℃  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．３．２［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０［２Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９。
【０２８１】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、診断シグナル（ｐｐｍ）：６．８（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、８（ｍ、４Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ）  １３．１２（ｓ、１Ｈ）。
【実施例８】
【０２８２】
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン
ジクロロメタン３２０ｍｌ中の２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３２．２６ｇ（０．１１５ｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン１５０ｍｌ中の塩化ＴＢＤＭＳ  ４３．５４ｇ（０．２８８ｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合物を、室温で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）３５．５ｍｌ（０．２３ｍｏｌ）を滴下して処理し、透明な溶液を得た。３時間後、その反応混合物を０．１Ｎ塩酸溶液３００ｍｌに注ぎ入れた。水層を分離し、ジクロロメタン２００ｍｌで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン−シクロヘキサン−酢酸エチル（４：４：２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物３６．０３ｇを白色固体として得た。収率＝７９．２％。融点＝２２５〜２２８℃。ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．  ８．３［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４［２Ｍ＋Ｈ］＋＝７８７。
【０２８３】
Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），診断シグナル（ｐｐｍ）：０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｍ，４Ｈ），１３．２５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０２８４】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０２８５】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０２８６】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物５００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０２８７】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０２８８】
開裂生成物：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０２８９】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌに懸濁した；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、〜１０当量）及び塩化ベンゾイル（３０μｌ、〜３当量）を加えた。室温での攪拌を２０時間維持し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０２９０】
樹脂の同一性を充填生成物の開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０２９１】
開裂生成物：Ｎ−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８；［Ｍ−Ｈ］−＝３６６。
【０２９２】
前の段階で得た樹脂（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０２９３】
樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物を回収した。
【０２９４】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９９［Ｍ−Ｈ］−＝２５２。
【０２９５】
実施例９と同様に操作することにより、２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを樹脂上に保持し、その後、上述した合成スキームに従うことにより、下記の生成物を合成した。
【０２９６】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド：ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．０８［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９９。
【０２９７】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）アセトアミド  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２。
【０２９８】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
【０２９９】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−フェニルプロパンアミド：ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．９４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．１。
【０３００】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．１。
【０３０１】
同様に（実施例９）操作することにより、７つの生成物を平行して合成し、先に示したように、表ＩＸにおいてコード化した；関連するＨＰＬＣ保持時間及び実験的に認められた［Ｍ＋Ｈ］＋を報告する。
【０３０２】
【表１０】
2005512967.tif 000054
【実施例１０】
【０３０３】
Ｎ−ブチル−Ｎ’−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０３０４】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３０５】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物５００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った。
【０３０６】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３０７】
開裂生成物：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０３０８】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁した；Ｎ−ブチルイソシアネート（２８μｌ、〜５当量）を加えた。その懸濁液を５０℃に加熱した。攪拌と加熱を６０時間維持し、その後懸濁液を室温に冷却した。樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３０９】
樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥して、表題化合物を回収した。
【０３１０】
１−ブチル−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．８７［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９［Ｍ−Ｈ］−＝２４７。
【０３１１】
実施例１０と同様に操作することにより、２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを樹脂上に保持し、その後、上述した合成スキームに従うことにより、下記の生成物を合成した。
【０３１２】
１−ブチル−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．６５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９［Ｍ−Ｈ］−＝２４７。
【０３１３】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．：４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１。
【０３１４】
Ｎ−（５−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．：２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
【０３１５】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−フェニル尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．：４．４［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１。
【０３１６】
同様に（実施例１０）操作することにより、平行して１３の生成物を合成し、先に示したように、表Ｘにおいてコード化した；関連するＨＰＬＣ保持時間及び実験的に認められた［Ｍ＋Ｈ］＋を報告する。
【０３１７】
【表１１】
2005512967.tif 000055
【実施例１１】
【０３１８】
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０３１９】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３２０】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物５００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３２１】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３２２】
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０３２３】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌに懸濁した；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、〜１０当量）及び塩化ベンゾイル（３０μｌ、〜３当量）を加えた。室温での攪拌を２０時間維持し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３２４】
樹脂の同一性を充填生成物の開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３２５】
Ｎ−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．：７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８；［Ｍ−Ｈ］−＝３６６。
【０３２６】
第三段階で得た樹脂（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３２７】
樹脂の同一性を充填生成物の開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３２８】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．５［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９９；［Ｍ−Ｈ］−＝２５２。
【０３２９】
第四段階で得た樹脂（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン３ｍｌに懸濁し、次に２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン４３μｌ（〜１．５当量）及び臭化ベンジル５７μｌ（〜６当量）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３３０】
乾燥樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン３ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、所望表題化合物を回収した。
【０３３１】
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
【０３３２】
実施例１１と同様に操作することにより、２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを樹脂上に保持し、その後、上述した合成スキームに従うことにより、下記の生成物を合成した。
【０３３３】
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４；
メチル２−（｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）ブタノエート  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．８．２［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１；
Ｎ−｛５−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２；
メチル２−（｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）ブタノエート  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１；
メチル２−［（３−｛［（４−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．７．７８［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２；
Ｎ−｛６−［（２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．８．３８［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１；
Ｎ−｛６−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝シクロプロパンカルボキサミド  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２；
メチル２−（｛３−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ］ブタノエート  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１；
メチル２−（｛３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝オキシ）ブタノエート  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．６．０２［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１。
【０３３４】
同様に（実施例１１）操作することにより、８０６の生成物を平行して合成し、先に示したように、表ＸＩにおいてコード化した；関連するＨＰＬＣ保持時間及び実験的に認められた［Ｍ＋Ｈ］＋を報告する。
【０３３５】
【表１２】
2005512967.tif 000056
2005512967.tif 000057
2005512967.tif 000058
2005512967.tif 000059
2005512967.tif 000060
2005512967.tif 000061
2005512967.tif 000062
2005512967.tif 000063
2005512967.tif 000064
【実施例１２】
【０３３６】
１−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ブチル−尿素
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０３３７】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３３８】
第一段階で得た樹脂（３００ｍｇ、〜０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物４００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３３９】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３４０】
開裂化合物：６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０３４１】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁した；Ｎ−ブチルイソシアネート（２８μｌ、〜５当量）を加えた。懸濁液を５０℃に加熱した。攪拌及び加熱を６０時間維持し、その後懸濁液を室温に冷却した。樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３４２】
第三段階で得た樹脂（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３４３】
開裂化合物：１−ブチル−３−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．８７［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９；［Ｍ−Ｈ］−＝２４７。
【０３４４】
第四段階で得た樹脂（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン３ｍｌに懸濁し、次に２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン４３μｌ（〜１．５当量）及び臭化ベンジル５７μｌ（〜６当量）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３４５】
乾燥樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン３ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、所望表題化合物を回収した。
【０３４６】
１−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ブチル−尿素  ＨＰＬＣ  方法３  ｒ．ｔ．：２．３［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３。
【０３４７】
実施例１２と同様に操作することにより、２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを樹脂上に保持し、その後、上述した合成スキームに従うことにより、下記の生成物を合成した。
【０３４８】
１−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３−ブチル−尿素  ＨＰＬＣ  方法３  ｒ．ｔ．２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３
メチル２−（｛３−［（アニリノカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）ブタノエート  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．８８［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１。
【０３４９】
メチル２−［（３−｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法２：８．１９［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．２。
【０３５０】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛５−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝尿素  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法２：７．８４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
【０３５１】
２−［（３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）−Ｎ−フェニルプロパンアミド  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法２：７．７６［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２。
【０３５２】
メチル２−［（３−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法２：７．６５［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。
【０３５３】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛６−［（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝尿素  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法２：７．８９［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
【０３５４】
同様に（実施例１２）操作することにより、５０６の生成物を平行して合成し、先に示したように、表ＸＩＩにおいてコード化した；関連するＨＰＬＣ保持時間及び実験的に認められた［Ｍ＋Ｈ］＋を報告する。
【０３５５】
【表１３】
2005512967.tif 000065
2005512967.tif 000066
2005512967.tif 000067
2005512967.tif 000068
2005512967.tif 000069
2005512967.tif 000070
【実施例１３】
【０３５６】
３−メチル−Ｎ−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０３５７】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３５８】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液６３０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３５９】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３６０】
２−［６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン：ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：３．９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。
【０３６１】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン３ｍｌに懸濁し、次に２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン４３μｌ（〜１．５当量）及び３−メチルベンジルブロミド６５μｌ（〜６当量）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌した。樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３６２】
第三段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物１００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３６３】
第四段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌに懸濁し、ｍ−トルエンスルホニルクロリド９０ｍｇ（〜６当量）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン２００μｌ（〜１５当量）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。その懸濁液を一晩攪拌した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３６４】
第五段階で得た樹脂を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３６５】
乾燥樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン３ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物を回収した。
【０３６６】
３−メチル−Ｎ−｛５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．：８．７９［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１。
【０３６７】
同様に（実施例１３）操作することにより、下記の表ＸＩＩＩの化合物を製造した。
【０３６８】
【表１４】
2005512967.tif 000071
2005512967.tif 000072
2005512967.tif 000073
2005512967.tif 000074
【実施例１４】
【０３６９】
４−イソプロピル−Ｎ−｛６−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０３７０】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３７１】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液６３０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３７２】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３７３】
２−［６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン：ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１  ３．９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。
【０３７４】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１．５ｍｌに懸濁した。丸底フラスコ中で、トリフェニルホスフィン２０９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、〜１０当量）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、次に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート１５７μｌ（０．８ｍｍｏｌ、〜１０当量）及び３−メチルベンジルアルコール（１．２ｍｍｏｌ、〜１５当量）を静かに加えた。その溶液を２時間振とうし、次にそれを樹脂の懸濁液中に移した。
【０３７５】
その懸濁液を一晩攪拌し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。この手順を２回反復する。
【０３７６】
第三段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物１００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３７７】
第四段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌに懸濁し、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド１１１ｍｇ（〜６当量）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン２００μｌ（〜１５当量）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。その懸濁液を一晩攪拌した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３７８】
第五段階で得た樹脂を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３７９】
乾燥樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン３ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物を回収した。
【０３８０】
４−イソプロピル−Ｎ−｛６−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド  ＨＰＬＣ  方法３  ｒ．ｔ．：２．６９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２。
【０３８１】
同様に（実施例１４）操作することにより、下記の表ＸＩＶの化合物を製造した。
【０３８２】
【表１５】
2005512967.tif 000075
2005512967.tif 000076
【実施例１５】
【０３８３】
３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパンアミド
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０３８４】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３８５】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物５００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３８６】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０３８７】
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０３８８】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌに懸濁した；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、〜１０当量）及びヒドロシンナモイルクロリド（３５μｌ、０．２４ｍｍｏｌ、〜３当量）を加えた。室温での攪拌を２０時間維持し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３８９】
第三段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０３９０】
第四段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁した。丸底フラスコ中で、トリフェニルホスフィン２０９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、〜１０当量）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、次に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート１５７μｌ（０．８ｍｍｏｌ、〜１０当量）及び１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン１４７μｌ（１．２ｍｍｏｌ、〜１５当量）を静かに加えた。その溶液を２時間振とうし、次にそれを樹脂の懸濁液中に移した。
【０３９１】
その懸濁液を一晩攪拌し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０３９２】
この手順を２回反復する。
【０３９３】
乾燥樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン３ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、所望表題化合物を回収した。
【０３９４】
３−フェニル−Ｎ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパンアミド  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。
【０３９５】
実施例１５と同様に操作することにより、２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを樹脂上に保持し、その後、上述した合成スキームに従うことにより、下記の生成物を合成した。
【０３９６】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−Ｎ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
【０３９７】
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］アセトアミド  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．４．５６［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。
【０３９８】
実施例１５と同様に操作することにより、表ＸＶの１９５の生成物を平行して合成した。
【０３９９】
【表１６】
2005512967.tif 000077
2005512967.tif 000078
2005512967.tif 000079
【実施例１６】
【０４００】
Ｎ−（５−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍトリチル樹脂（公表置換１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）５００ｍｇをジクロロメタンに懸濁し、２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン３７４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン３６７μｌ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を１６時間攪拌し、次に樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、再びメタノール及びジクロロメタンで洗った。その後樹脂を真空下で乾燥した。
【０４０１】
樹脂の同一性及び充填段階の収率を充填生成物の開裂によって確認した；樹脂４０ｍｇをジクロロメタン１ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸１５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン１ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、表題化合物１３．８ｍｇを回収した。算定充填量０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：７．６４［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４。
【０４０２】
第一段階で得た樹脂（５００ｍｇ、〜０．４２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとメタノール１：１の混合物５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物５００μｌを加えた。その懸濁液を４５℃に加熱した。加熱と攪拌を一晩続け、その後混合物を室温に冷却した。樹脂をろ過し、メタノールと水１：１の混合物、メタノール、ジメチルホルムアミド、及び再びメタノールで洗った後、真空下で乾燥した。
【０４０３】
樹脂の同一性を開裂によって確認した。その反応は上述したように実施した。
【０４０４】
６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−アミン  ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．方法１：５．９９［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４；［Ｍ−Ｈ］−＝２６２。
【０４０５】
第二段階で得た樹脂の試料（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに懸濁した；イソプロピルイソシアネート（３９μｌ、０．４ｍｍｏｌ、〜５当量）を加えた。その懸濁液を５０℃に加熱した。攪拌と加熱を６０時間維持し、その後懸濁液を室温に冷却した。樹脂をろ過し、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０４０６】
第三段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン３ｍｌに懸濁し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液１２０μｌ（〜１．５当量）を加えた。その懸濁液を一晩攪拌し、樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った後、真空下で乾燥した。
【０４０７】
第四段階で得た樹脂（１００ｍｇ、〜０．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１ｍｌに懸濁した。丸底フラスコ中で、トリフェニルホスフィン２０９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、〜１０当量）を無水テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、次に０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート１５７μｌ（０．８ｍｍｏｌ、〜１０当量）及び５−ベンジルオキシ−１−ペンタノール２３０μｌ（１．２ｍｍｏｌ、〜１５当量）を静かに加えた。その溶液を２時間振とうし、次にそれを樹脂の懸濁液中に移した。
【０４０８】
その懸濁液を一晩攪拌し、その後樹脂をろ過して、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジクロロメタンで洗った。
【０４０９】
この手順を２回反復する。
【０４１０】
乾燥樹脂１００ｍｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁し、トリフルオロ酢酸４５０μｌを加えた。２時間後、樹脂を排出し、ジクロロメタン３ｍｌで２回洗った；収集した溶液を乾燥し、所望表題化合物を回収した。
【０４１１】
Ｎ−（５−｛［５−（ベンジルオキシ）ペンチル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ’−イソプロピル尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．６．７５［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２。
【０４１２】
実施例１６と同様に操作することにより、２−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン及び２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを樹脂上に保持し、その後、上述した合成スキームに従うことにより、下記の生成物を合成した。
【０４１３】
Ｎ−［５−（ブト−３−イニルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ’−イソプロピル尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．４．７７［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１。
【０４１４】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−［５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］尿素  ＨＰＬＣ  方法１  ｒ．ｔ．３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．２。
【０４１５】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−｛５−［２−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルエトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］尿素  ＨＰＬＣ  方法２  ｒ．ｔ．８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
【０４１６】
実施例１６と同様に操作することにより、表ＸＶＩの９５の生成物を平行して合成した。
【０４１７】
【表１７】
2005512967.tif 000080
2005512967.tif 000081
【国際調査報告】
2005512967.tif 000116
2005512967.tif 000117
2005512967.tif 000118
2005512967.tif 000119
2005512967.tif 000120
2005512967.tif 000121