(57)【要約】５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造が開示されている。５−ハロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸または水酸基が保護基によって誘導体化されている酸エステルを、銅系促進剤およびキレート剤の存在下にスルホンアミド（例：アルカンスルホンアミド、Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドまたはアルカンスルタム）と反応させ、次に水酸基の脱保護を行い、次にアミンとカップリングさせて５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを得る。別法として、前記水酸基保護５−ハロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸（またはエステル）を最初にアミンとカップリングさせ、得られたカルボキサミドをスルホンアミドと反応させ、次に水酸基の脱保護を行って５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドを得る。その５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドはＨＩＶインテグラーゼの阻害薬であり、ＨＩＶ感染の治療、ＨＩＶ感染の予防、ＡＩＤＳ発症の遅延およびＡＩＤＳの治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１】
2005504770.tif 000089
の製造方法であって、
（Ｃ）溶媒中、銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【化２】
2005504770.tif 000090
を、下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【化３】
2005504770.tif 000091
と反応させて、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物を得る段階；
【化４】
2005504770.tif 000092
（Ｄ）段階Ｃから得られた化合物が化合物Ｖａである場合には、
（Ｄ１）化合物Ｖａをフェノール脱保護剤で処理して、下記式（ＶＩ）の化合物：
【化５】
2005504770.tif 000093
を得る段階；および
（Ｄ２）化合物ＶＩを下記式（ＶＩＩ）のアミン：
【化６】
2005504770.tif 000094
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩを得る段階；ならびに
（Ｅ）段階Ｃから得られる化合物が化合物Ｖｂである場合、化合物Ｖｂをフェノール脱保護剤で処理して化合物ＶＩＩＩを得る段階
を含む、前記方法。
［上記式において、
Ａは、フェニルまたは炭素環に縮合し縮合炭素環系を形成するフェニルであり；
Ｇは、フェノール保護基であるか；あるいは段階Ｃにおける反応物が化合物ＩＩＩａである場合には、ＧおよびＲ７がそれらが結合しているフェノール性酸素部分およびカルボニルオキシ部分と一体となって、下記式のフェノール保護環状基：
【化７】
2005504770.tif 000095
を形成しており；
上記式において、＊および＊＊はそれぞれ、ナフチリジン環における環炭素７および８に対する縮合個所を示し；Ｙは−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−または−Ｂ（Ｒｅ）−であり；
Ｌは、Ａの環原子を−Ｎ（Ｒ６）−部分の窒素に連結する連結基であり、Ｌは
（ｉ）環系ＡをＮ（Ｒ６）に直接連結する単結合、
（ｉｉ）−（Ｃ１−６アルキル）−、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニル）−または
（ｉｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）−
であり；
Ｘはハロであり；
各Ｚ１は、独立に
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−（Ｒｂ）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨもしくは−ＳＲａである１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１５）−Ｃ２−５アルケニル
からなる群から選択されるＡ上の置換基であり；
ｋ１は、０、１、２、３、４または５に等しい整数であり；
各Ｚ２は、独立に
（１）−Ｈ、
（２）アリール、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）−Ｏ−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールおよび
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択されるＡ上の置換基であり；
（２）から（５）のいずれかにおける前記アリールまたは（６）から（９）のいずれかにおける前記ヘテロアリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から５個の置換基で置換されていても良く；
ｋ２は０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨもしくは−ＳＲａである１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１５）−Ｃ２−５アルケニル；
（１６）アリール、
（１７）−Ｏ−アリール、
（１８）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（２０）ヘテロアリール、
（２１）−Ｏ−ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールおよび
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールであり；
（１６）から（１９）のいずれかにおける前記アリールまたは（２０）から（２３）のいずれかにおける前記ヘテロアリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；あるいは別の形態として、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【化８】
2005504770.tif 000096
を形成しており；上記式において、ＴおよびＴ′はそれぞれ独立に、飽和、部分不飽和または芳香族の６員炭素環であり；ｍが０、１または２に等しい整数であり；前記スルタム基は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；前記アルキルは、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）２および−ＣＯ２Ｒａから独立に選択される１から７個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２またはフェニルである１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈまたはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたは−Ｏ−アリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルであり；各ヘテロアリールは独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である。］
【請求項２】
Ａが下記のものである請求項１に記載の方法。
【化９】
2005504770.tif 000097
【請求項３】
Ａが下記のものである請求項２に記載の方法。
【化１０】
2005504770.tif 000098
【請求項４】
化合物ＩＩＩａおよびＶａまたは化合物ＩＩＩｂおよびＶｂにおける−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ホスフィン酸エステルまたはスルホン酸エステルである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｇが
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）アリル、
（７）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ（ｎは０、１、２または３に等しい整数である）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１６）−ＳＯ２−アリールまたは
（１７）−Ｐ（Ｏ）（−Ｃ１−６アルキル）２
であり；
（２）、（４）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）または（１６）における前記アリール、ならびに（７）における各アリールがそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１から５個の置換基で置換されていても良い請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｌが−（Ｃ１−６アルキル）−である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｌが−（ＣＨ２）１−４−である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
各Ｚ１が独立に、
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲンまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１から５個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＳＲａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１１）−ＳＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１３）−Ｃ２−５アルケニル
からなる群から選択され；
各Ｚ２が独立に、
（１）−Ｈ、
（２）アリール、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−アリール
からなる群から選択され；
（２）から（５）のいずれかにおける前記アリールがフェニルまたはナフチルであり、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から５個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｋ１が０、１、２または３に等しい整数であり；ｋ２が０または１に等しい整数である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（７）フェニル、
（８）−Ｏ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）１−２−フェニルまたは
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−フェニル
であり；（７）から（１０）のいずれかにおける前記フェニルが、それぞれが独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｈであり；Ｒ２およびＲ３がそれぞれ前記で定義の通りである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ−Ｈである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から５個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から５個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されていても良く；あるいは
別の形態として、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【化１１】
2005504770.tif 000099
を形成しており；
上記式において、ｍは０、１または２に等しい整数であり；前記スルタム基は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１から３個の置換基で置換されていても良い請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【化１２】
2005504770.tif 000100
を形成しており；上記式においてｍは０、１または２に等しい整数である請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ６が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ６が−Ｈである請求項２１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ７が−Ｃ１−４アルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
段階Ｃでの溶媒が、ニトリル類、３級アミド類、尿素類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類、ピリジン類、ハロ炭化水素類およびエステル類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
段階Ｃを、約２０から約３００℃の範囲の温度で実施する請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
段階Ｃでの銅系促進剤が、銅金属、銅酸化物、または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩である請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
段階Ｃでの銅系キレート剤が、ポリアミン、ポリアミノカルボン酸または縮合もしくは単結合のビピリジル化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記銅系促進剤を、段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．１から約１０当量の範囲の量で用いる請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅系促進剤当量比が、約１：２から約２：１の範囲である請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記スルホンアミドＩＶを、段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．５から約５当量の範囲の量で用いる請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
化合物ＶａまたはＶｂ上の前記−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルであり；段階Ｄ１または段階Ｅでの処理が化合物ＶａまたはＶｂを酸もしくは塩基と接触させてＧを開裂させることで化合物ＶＩもしくはＶＩＩＩを得る工程を有する請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
段階（Ｄ２）での前記カップリングが、アミンＶＩＩを化合物ＶＩと約４０から約２００℃の範囲の温度で溶媒中で反応させる工程を有する請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
（Ｂ）下記式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物：
【化１３】
2005504770.tif 000101
をフェノール保護剤で処理して、化合物（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）を得る段階をさらに有する請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
段階Ｂでの前記フェノール保護剤が、
（ｉ）式Ｇａ−Ｑの化合物であって；Ｑがハライドであり、Ｇａが
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）アリル、
（７）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ（ｎは０、１、２または３に等しい整数である）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは
（１６）−ＳＯ２−アリール
である化合物；
（ｉｉ）式（Ｇｂ）２ＳＯ４のスルホン酸エステル化合物であり、Ｇｂが−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである化合物；および
（ｉｉｉ）式（Ｇｃ）２Ｏの無水物であり、Ｇｃが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリールである無水物；
（ｉｖ）式Ｇｄ−Ｎ２のジアゾ化合物であり、Ｇｄが−Ｃ１−６アルキリデニル、−Ｃ１−６アルキリデニル−アリールまたは−Ｃ３−８シクロアルキリデニルであるジアゾ化合物
からなる群から選択され；
（ｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）における各アリールがそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１から５個の置換基で置換されていても良く；
Ｇａ−Ｑ、（Ｇｂ）２ＳＯ４または（Ｇｃ）２Ｏによる処理によって化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおいてフェノール保護基としてのＧａ、ＧｂまたはＧｃの結合が生じ、Ｇｄ−Ｎ２による処理によって化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおいてフェノール保護基ＧとしてのＧｄＨの結合が生じるものである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
（Ａ）下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【化１４】
2005504770.tif 000102
をハロゲン化剤と接触させて、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）を得る段階をさらに有する請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
段階Ａで用いられる前記化合物が化合物Ｉｂであり；前記方法がさらに、化合物（Ｉａ）を下記式（ＶＩＩ）のアミン：
【化１５】
2005504770.tif 000103
とカップリングさせて化合物ＩＩｂを得る段階を有する請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
下記式（ＶＩＩＩ′）の化合物：
【化１６】
2005504770.tif 000104
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）または（ＩＩＩｂ′）の化合物：
【化１７】
2005504770.tif 000105
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【化１８】
2005504770.tif 000106
と反応させて、下記式（Ｖａ′）または（Ｖｂ′）の化合物：
【化１９】
2005504770.tif 000107
2005504770.tif 000108
を得る段階；
（Ｄ）段階Ｃから得られる化合物が化合物Ｖａ′である場合に、
（Ｄ１）化合物Ｖａ′をフェノール脱保護剤と反応させて、下記式（ＶＩ′）の化合物：
【化２０】
2005504770.tif 000109
を得る段階、および
（Ｄ２）カップリング化合物ＶＩ′を下記式（ＶＩＩ′）のアミン：
【化２１】
2005504770.tif 000110
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩ′を得る段階；ならびに
（Ｅ）段階Ｃから得られる化合物が化合物Ｖｂ′である場合に、化合物Ｖｂ′をフェノール脱保護剤と反応させて化合物ＶＩＩＩ′を得る段階
を含み；
各Ｚ１が独立に、
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−（Ｒｂ）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨもしくは−ＳＲａである１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１５）−Ｃ２−５アルケニル
からなる群から選択され；
ｋ１が、０、１、２、３、４または５に等しい整数であり；
Ｇが、フェノール保護基であるか；あるいは段階Ｃにおける反応物が化合物ＩＩＩａ′である場合には、ＧおよびＲ７がそれらが結合しているフェノール性酸素部分およびカルボニルオキシ部分と一体となって、下記式のフェノール保護環状基：
【化２２】
2005504770.tif 000111
を形成しており；
上記式において、＊および＊＊はそれぞれ、ナフチリジン環における環炭素７および８に対する縮合個所を示し；Ｙは−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−または−Ｂ（Ｒｅ）−であり；
Ｘがハロであり；
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；あるいは別の形態として、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【化２３】
2005504770.tif 000112
を形成しており；上記式において、ＴおよびＴ′はそれぞれ独立に、飽和、部分不飽和または芳香族の６員炭素環であり；ｍが０、１または２に等しい整数であり；前記スルタム基は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６が、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；前記アルキルは、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）２および−ＣＯ２Ｒａから独立に選択される１から７個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７が、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２またはフェニルである１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａが独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂが独立に、−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に、−Ｈまたはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｅが、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたは−Ｏ−アリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２である１から７個の置換基で置換されていても良く；
各アリールが独立に、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである、前記方法。
【請求項３２】
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）の化合物：
【化２４】
2005504770.tif 000113
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【化２５】
2005504770.tif 000114
と反応させて、下記式（Ｖａ′）の化合物：
【化２６】
2005504770.tif 000115
を得る段階；
（Ｄ１）化合物Ｖａ′をフェノール脱保護剤で処理して、下記式（ＶＩ′）の化合物：
【化２７】
2005504770.tif 000116
を得る段階；および
（Ｄ２）化合物ＶＩ′を下記式（ＶＩＩ′）のアミン：
【化２８】
2005504770.tif 000117
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩ′を得る段階
を含む化合物ＶＩＩＩ′の製造方法である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（Ｃ）下記式（ＩＩＩｂ′）の化合物：
【化２９】
2005504770.tif 000118
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【化３０】
2005504770.tif 000119
と反応させて、下記式（Ｖｂ′）の化合物：
【化３１】
2005504770.tif 000120
を得る段階；
（Ｅ）化合物Ｖｂ′をフェノール脱保護剤と反応させて化合物ＶＩＩＩ′を得る段階を含む化合物ＶＩＩＩ′の製造方法である請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
化合物ＩＩＩａ′およびＶａ′または化合物ＩＩＩｂ′またはＶｂ′における−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ホスフィン酸エステルまたはスルホン酸エステルである請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
Ｇが
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）アリル、
（７）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ（ｎは０、１、２または３に等しい整数である）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１６）−ＳＯ２−アリールまたは
（１７）−Ｐ（Ｏ）（−Ｃ１−６アルキル）２
であり；
（２）、（４）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）または（１６）における前記アリール、ならびに（７）における各アリールがそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１から５個の置換基で置換されていても良い請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
各Ｚ１が独立に、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３または−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロであり；ｋ１が０、１または２である請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ４が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５がＣ１−４アルキルであり；あるいは別の形態として、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタムを形成している請求項３１に記載の方法。
【化３２】
2005504770.tif 000121
［式中、ｍは０、１または２に等しい整数である。］
【請求項３８】
Ｒ７が−Ｃ１−４アルキルである請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
段階Ｃにおける溶媒がニトリル類、３級アミド類、尿素類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類、ピリジン類、ハロ炭化水素類およびエステル類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
前記スルホンアミドＩＶを段階Ｃにおいて、１当量の化合物ＩＩＩａ′もしくはＩＩＩｂ′当たり約０．８から約３当量の量で用い；
段階Ｃを約７０から約１５０℃の範囲の温度で実施する請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
段階Ｃでの前記銅系促進剤が銅金属、銅酸化物、または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、炭酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩であり；
段階Ｃでの前記銅系キレート剤がポリアミン、ポリアミノカルボン酸、または縮合もしくは単結合ビピリジル化合物であり；
前記銅系促進剤を段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａ′もしくはＩＩＩｂ′当たり約０．９から約３当量の量で用い；
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅促進剤の当量比が約１：１．２から約１．２：１の範囲である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
下記式（ＶＩＩＩ″）の化合物：
【化３３】
2005504770.tif 000122
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）の化合物：
【化３４】
2005504770.tif 000123
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下にスルタム４：
【化３５】
2005504770.tif 000124
と反応させて下記式（Ｖａ″）の化合物：
【化３６】
2005504770.tif 000125
を得る段階；
（Ｄ１）化合物Ｖａ″をフェノール脱保護剤で処理して、下記式（ＶＩ″）の化合物：
【化３７】
2005504770.tif 000126
を得る段階；および
（Ｄ２）化合物ＶＩ″を下記式（ＶＩＩ″）のアミン：
【化３８】
2005504770.tif 000127
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩ″を得る段階を含み；
Ｇがフェノール保護基であり；
Ｘがハロであり；
Ｚ１ａおよびＺ１ｂがそれぞれ独立に、−Ｈまたはハロであり；
Ｒ７が−Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである、前記方法。
【請求項４２】
化合物ＶａまたはＶｂ上の前記−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｇが−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり；前記アリールはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１から５個の置換基で置換されていても良い請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ＧがＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−またはｐ−トルエンスルホニルである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｇがｐ−トルエンスルホニルである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＸがＣｌまたはＢｒである請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ７が−Ｃ１−４アルキルである請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの一方がフッ素または塩素であり、Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの他方がＨ、フッ素または塩素である請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
段階Ｄ２でのアミンＶＩＩ″が化合物１０：
【化３９】
2005504770.tif 000128
であり；
化合物ＶＩＩＩ″が化合物１５：
【化４０】
2005504770.tif 000129
である請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
段階Ｃにおける溶媒がニトリル類、３級アミド類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類およびピリジン類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
段階Ｃを約７０から約１５０℃の範囲の温度で実施し；
段階Ｃでの前記銅系促進剤が銅金属、銅酸化物、または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩であり；
段階Ｃでの前記銅系キレート剤がポリアミン、ポリアミノカルボン酸、または縮合もしくは単結合ビピリジル化合物であり；
前記銅系促進剤を段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａ′当たり約０．９から約３当量の量で用い；
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅促進剤の当量比が約１：１．２から約１．２：１の範囲であり；
前記スルタム４を段階Ｃで、１当量の化合物ＩＩＩａ′当たり約０．８から約３当量の量で用いる請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
下記式（ＶＩＩＩ″）の化合物：
【化４１】
2005504770.tif 000130
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩｂ′）の化合物：
【化４２】
2005504770.tif 000131
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下にスルタム４：
【化４３】
2005504770.tif 000132
と反応させて下記式（Ｖｂ″）の化合物：
【化４４】
2005504770.tif 000133
を得る段階；および
（Ｅ）化合物Ｖｂ″をフェノール脱保護剤と反応させて化合物ＶＩＩＩ″を得る段階を含み；
Ｇがフェノール保護基であり；
Ｘがハロであり；
Ｚ１ａおよびＺ１ｂがそれぞれ独立に−Ｈまたはハロである、前記方法。
【請求項５２】
化合物ＶａまたはＶｂ上の前記−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｇが−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり；前記アリールはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１から５個の置換基で置換されていても良い請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｇが、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−またはｐ−トルエンスルホニルである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
Ｇがｐ−トルエンスルホニルである請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＸがＣｌまたはＢｒである請求項５１に記載の方法。
【請求項５７】
Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの一方がフッ素または塩素であり、Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの他方がＨ、フッ素または塩素である請求項５１に記載の方法。
【請求項５８】
段階Ｃでの化合物ＩＩＩｂ′が：
【化４５】
2005504770.tif 000134
であり；
段階Ｅでの化合物Ｖｂ″が：
【化４６】
2005504770.tif 000135
であり；
化合物ＶＩＩＩ″が化合物１５：
【化４７】
2005504770.tif 000136
である請求項５１に記載の方法。
【請求項５９】
段階Ｃにおける溶媒がニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド類、尿素類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類およびピリジン類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
段階Ｃを約７０から約１５０℃の範囲の温度で実施し；
段階Ｃでの前記銅系促進剤が銅金属、銅酸化物、または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩であり；
段階Ｃでの前記銅系キレート剤がポリアミン、ポリアミノカルボン酸、または縮合もしくは単結合ビピリジル化合物であり；
前記銅系促進剤を段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩｂ″当たり約０．９から約３当量の量で用い；
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅促進剤の当量比が約１：１．２から約１．２：１の範囲であり；
前記スルタム４を段階Ｃで、１当量の化合物ＩＩＩｂ″当たり約０．８から約３当量の量で用いる請求項３１に記載の方法。
【請求項６０】
下記式（ＶＩＩＩ″）の化合物：
【化４８】
2005504770.tif 000137
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）の化合物：
【化４９】
2005504770.tif 000138
を、溶媒中ならびに触媒量の銅（Ｉ）化合物、塩基および場合によりリガンドの存在下にスルタム４：
【化５０】
2005504770.tif 000139
と反応させて、下記式（Ｖａ″）の化合物：
【化５１】
2005504770.tif 000140
を得る段階；
（Ｄ１）化合物Ｖａ″をフェノール保護剤で処理して、下記式（ＶＩ″）の化合物：
【化５２】
2005504770.tif 000141
を得る段階；ならびに
（Ｄ２）化合物ＶＩ″を下記式（ＶＩＩ″）の化合物：
【化５３】
2005504770.tif 000142
とカップリングさせて化合物ＶＩＩＩ″を得る段階を含み；
Ｇがフェノール保護基であり；Ｘがハロであり；Ｚ１ａおよびＺ１ｂがそれぞれ独立に−Ｈまたはハロであり；Ｒ７が−Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下でのスルホンアミド（例：アルカンスルホンアミド、Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドまたはアルカンスルタム）と好適なハロナフチリジン中間体との縮合を含む方法による５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造に関する。５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドは、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳ発症の遅延およびＡＩＤＳの治療において有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶレトロウィルスは、ＡＩＤＳの病原体である。ＨＩＶ−１レトロウィルスは主として、ＣＤ４受容体（５８ｋＤａ膜横断蛋白）を利用して、ウィルスエンベロープ糖蛋白（ｇｐ１２０）とＴ−リンパ球およびＣＤ４（＋）Ｔ−ヘルパー細胞で認められるＣＤ４分子の特異的領域との間の高アフィニティ相互作用を介して細胞内へ侵入する（Lasky L. A. et al., Cell 1987, 50: 975-985）。ＨＩＶ感染は、患者において臨床的発現がない感染直後の無症候期を特徴とする。そして、免疫系の進行性ＨＩＶ誘発破壊によって、日和見感染に対する感受性が高くなり、最終的に持続的全身リンパ節腫脹、発熱および体重減少などの症状を特徴とするＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）と称される症状となり、その後末期ＡＩＤＳとなる。
【０００３】
レトロウィルスの細胞への侵入の後、ウィルスＲＮＡはＤＮＡに変換され、次に宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。ウィルスＤＮＡの組み込みは、そのウィルスのライフサイクルにおいて非常に重要な段階である。組み込みには、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組み立て；直鎖プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂；ならびに宿主標的部位で形成された互い違いの切断でのプロウィルスＤＮＡの陥凹３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階で３２ｋＤａ酵素であるインテグラーゼが介在していると考えられている。このプロセスでの第４の段階である生じたギャップの修復剛性は、細胞酵素によって行うことができる。
【０００４】
ある種の５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドは、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製阻害薬の群を構成する。この種類の化合物には、下記式（ＡＡ）の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０００５】
【化１】
2005504770.tif 000002
式中、
Ｒ２＊はＨまたはアルキルであり；
Ｒ３＊はアルキルであり；
あるいはＲ２＊とＲ３＊がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【０００６】
【化２】
2005504770.tif 000003
を形成しており［ｍ＊＝０、１または２である］；
各Ｚ＊は独立に、Ｈまたはハロゲン、アルキル、ハロアルキルもしくはアルコキシなどの置換基であり；
ｋ＊は０〜５の整数である。
【０００７】
式（ＡＡ）の化合物の例には下記のものがある。
【０００８】
【化３】
2005504770.tif 000004
この化合物は本明細書において、別称として化合物１５とも称する。
【０００９】
この種類のＨＴＶインテグラーゼ阻害薬は、Ｎ−アルキルアルカンスルホンアミドまたはアルカンスルタムなどのスルホンアミドと好適な５−ハロ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン中間体との縮合を含む経路によって製造することができる。式（ＡＡ）の化合物の製造経路は代表的なものであり、以下の図式Ａに示してある。
【００１０】
【化４】
2005504770.tif 000005
【００１１】
この製造には、８−ヒドロキシナフチリジンカルボン酸アルキル（ｃ１）をブロモコハク酸イミドなどのハロゲン化剤によってハロゲン化する工程；ハロゲン化エステル（ｃ２）を置換もしくは未置換ベンジルアミンとカップリングさせる工程；次に、５−ハロ−８−ヒドロキシ−ナフチリジンカルボキサミド（ｃ３）を銅系促進剤（例：酸化銅（Ｉ））存在下に高温（例：約１２０℃）でスルホンアミド（ｃ４）と縮合させて、所望のスルホンアミドナフチリジン生成物（ｃ５）を得る工程がある。この段階の収率は相対的に低く（例えば、化合物１５の製造においては代表的には約４０％以下）、副生成物としてのナフチリジンカルボキサミドｃ６がかなりの量で生成する。さらに、所望の生成物から除去することが困難なタール状副生成物もある（例えば、濾過によって分離できない）。さらに、所望の生成物ｃ５から銅を分離することが困難な場合がある。この経路についての詳細については、ＷＯ  ０２／３０９３０に記載されている（例えば図式１７参照）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
より高収率を与えることができるか、ないしは中間体および／または最終生成物の後処理を容易にすることができる、これらのインテグラーゼ阻害薬の別途および／または改良された方法が必要とされている。
【００１３】
本発明に関して興味深い参考文献には下記のものなどがある。
【００１４】
コーツらの報告（Coutts et al., J. Chem. Soc. Perkin I 1975, 2445-2446）には、銅粉末および炭酸カリウム存在下でのある種のＮ−アリールスルホンアミドとある種の臭化アリールとの反応によって、相当するＮ，Ｎ−ジアリールスルホンアミドを得ることが開示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶ感染の治療、ＨＩＶ感染の予防、ＡＩＤＳの治療およびＡＩＤＳ発症の遅延に有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であるスルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド化合物の製造方法に関するものである。本発明には、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００１６】
【化５】
2005504770.tif 000006
の製造方法において、
（Ｃ）溶媒中、銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【００１７】
【化６】
2005504770.tif 000007
を、下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【００１８】
【化７】
2005504770.tif 000008
と反応させて、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物を得る段階；
【００１９】
【化８】
2005504770.tif 000009
【００２０】
（Ｄ）段階Ｃから得られた化合物が化合物Ｖａである場合には、
（Ｄ１）化合物Ｖａをフェノール脱保護剤で処理して、下記式（ＶＩ）の化合物：
【００２１】
【化９】
2005504770.tif 000010
を得る段階；および
（Ｄ２）化合物ＶＩを下記式（ＶＩＩ）のアミン：
【００２２】
【化１０】
2005504770.tif 000011
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩを得る段階；ならびに
（Ｅ）段階Ｃから得られる化合物が化合物Ｖｂである場合、化合物Ｖｂをフェノール脱保護剤で処理して化合物ＶＩＩＩを得る段階
を含む、前記方法を含む。
【００２３】
上記式において、
Ａは、フェニルまたは炭素環に縮合し縮合炭素環系を形成するフェニルであり；
Ｇは、フェノール保護基であるか；あるいは段階Ｃにおける反応物が化合物ＩＩＩａである場合には、ＧおよびＲ７がそれらが結合しているフェノール性酸素部分およびカルボニルオキシ部分と一体となって、下記式のフェノール保護環状基：
【００２４】
【化１１】
2005504770.tif 000012
を形成しており；
上記式において、＊および＊＊はそれぞれ、ナフチリジン環における環炭素７および８に対する縮合個所を示し；Ｙは−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）−または−Ｂ（Ｒｅ）−であり；
Ｌは、Ａの環原子を−Ｎ（Ｒ６）−部分の窒素に連結する連結基であり、Ｌは
（ｉ）環系ＡをＮ（Ｒ６）に直接連結する単結合、
（ｉｉ）−（Ｃ１−６アルキル）−、
（ｉｉｉ）−（Ｃ２−６アルケニル）−または
（ｉｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）−
であり；
Ｘはハロであり；
各Ｚ１は、独立に
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−（Ｒｂ）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨもしくは−ＳＲａである１〜７個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１５）−Ｃ２−５アルケニル
からなる群から選択されるＡ上の置換基であり；
ｋ１は、０、１、２、３、４または５に等しい整数であり；
各Ｚ２は、独立に
（１）−Ｈ、
（２）アリール、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）−Ｏ−ヘテロアリール、
（８）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールおよび
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリール
からなる群から選択されるＡ上の置換基であり；
（２）〜（５）のいずれかにおける前記アリールまたは（６）〜（９）のいずれかにおける前記ヘテロアリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜５個の置換基で置換されていても良く；
ｋ２は０、１または２に等しい整数であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨもしくは−ＳＲａである１〜７個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）ハロゲン、
（６）−ＮＯ２、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（９）−ＣＯ２Ｒａ、
（１０）−ＳＲａ、
（１１）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１３）−ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１５）−Ｃ２−５アルケニル；
（１６）アリール、
（１７）−Ｏ−アリール、
（１８）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（２０）ヘテロアリール、
（２１）−Ｏ−ヘテロアリール、
（２２）−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールおよび
（２３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ヘテロアリールであり；
（１６）〜（１９）のいずれかにおける前記アリールまたは（２０）〜（２３）のいずれかにおける前記ヘテロアリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良く；あるいは別の形態として、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【００２５】
【化１２】
2005504770.tif 000013
を形成しており；上記式において、ＴおよびＴ′はそれぞれ独立に、飽和、部分不飽和または芳香族の６員炭素環であり；ｍが０、１または２に等しい整数であり；前記スルタム基は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ６は、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；前記アルキルは、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒｂ）２および−ＣＯ２Ｒａから独立に選択される１〜７個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ７は、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２またはフェニルである１〜７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である１〜７個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立に、−Ｃ１−６アルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立に、−Ｈまたはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、アリールまたは−Ｏ−アリールであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜７個の置換基で置換されていても良く；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２である１〜７個の置換基で置換されていても良く；
各アリールは独立に、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルであり；各ヘテロアリールは独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である。
【００２６】
本発明の方法は、スルホンアミドとのウールマン型銅促進縮合において保護ヒドロキシナフチリジン反応物を用いることで（上記段階Ｃ）、従来法と区別される。本発明の方法はさらに、銅促進縮合において銅系キレート剤を用いることでも従来法と区別される。本発明の段階Ｃの縮合反応は、競合する過剰還元がほとんどなく（すなわち、ｃ６と類似の副生成物の形成がほとんどない）、きれいに進行することから、従来法と比較してスルホンアミド生成物の収率がかなり改善されることが認められている。本発明のウールマン型縮合反応において保護ヒドロキシナフチリジン反応物を用いることで、従来法と比較してタール状副生成物の形成がかなり少ないことも認められており、それによってスルホンアミド生成物の後処理が容易になる。さらに、前記の銅は洗浄によってスルホンアミド生成物からかなり容易に分離されるのが普通である。いずれかの理論に束縛されるものではないが、その銅は遊離−ＯＨ基（化合物ｃ３におけるもの）ほど強く、誘導体化ヒドロキシ基−ＯＧ（化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおけるもの）に対して錯形成しないと考えられている。
【００２７】
下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲で、本発明の他の実施形態、態様および特徴についての説明が得られるか、それらが明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明は、前記発明の要旨に述べた方法による式（ＶＩＩＩ）のナフチリジンカルボキサミドの製造を含むものである。式（ＶＩＩＩ）のナフチリジンカルボキサミドは、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬である。式（ＶＩＩＩ）によって包含される代表的化合物についてストランド転移が組換えインテグラーゼによって触媒されるインテグラーゼ阻害アッセイで試験を行ったところ、約１００μＭ未満のＩＣ５０値を示している。ストランド転移アッセイはＷＯ  ０２／３０９３０の実施例１９３に記載されている。代表的化合物については、文献（Vacca et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096-4100）に従って実施したＴリンパ球の急性ＨＩＶ感染阻害に関するアッセイでの試験も行っており、約２０μＭ未満のＩＣ９５値が示されている。
【００２９】
本発明の方法の１実施形態において、式ＩＩＩｂ、Ｖｂ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物におけるＡは下記のものである。
【００３０】
【化１３】
2005504770.tif 000014
【００３１】
本発明の方法の別の実施形態において、Ａは下記のものである。
【００３２】
【化１４】
2005504770.tif 000015
【００３３】
その方法のさらに別の実施形態において、Ａは下記のものである。
【００３４】
【化１５】
2005504770.tif 000016
【００３５】
本発明の方法の他の実施形態には、化合物ＩＩＩａおよびＶａまたは化合物ＩＩＩｂおよびＶｂにおける−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ホスフィン酸エステルまたはスルホン酸エステルである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態において定義の方法などがある。これらの各実施形態の１態様において、化合物ＩＩＩａおよびＶａまたはＩＩＩｂおよびＶｂにおける−ＯＧ基は、エーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルである。
【００３６】
本発明の方法のさらに他の実施形態には、
Ｇが
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）アリル、
（７）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ（ｎは０、１、２または３に等しい整数である）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１６）−ＳＯ２−アリールまたは
（１７）−Ｐ（Ｏ）（−Ｃ１−６アルキル）２
であり；
（２）、（４）、（９）、（１０）、（１２）、（１３）または（１６）における前記アリール、ならびに（７）における各アリールがそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１〜５個の置換基で置換されていても良い、最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００３７】
前段落で定義の前出の各実施形態の１態様において、Ｇは−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり；前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１〜５個の置換基で置換されていても良い。この態様の１形態において、ＧはＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−またはｐ−トルエンスルホニルである。この態様の別の形態において、Ｇはｐ−トルエンスルホニルである。
【００３８】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｘが塩素または臭素であり；または臭素であり；あるいは塩素である上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００３９】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｌが−（Ｃ１−６アルキル）−である上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。これらの各実施形態の１態様において、Ｌは−（ＣＨ２）１−４−である。これら各実施形態の別の態様において、Ｌは−ＣＨ２−である。
【００４０】
本発明の方法の他の実施形態には、各Ｚ１が独立に、
（１）−Ｈ、
（２）それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、
（３）それぞれが独立にハロゲンまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）ハロゲン、
（５）−ＣＮ、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（７）−ＣＯ２Ｒａ、
（８）−ＳＲａ、
（９）−Ｎ（Ｒｂ）２、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、
（１１）−ＳＯ２Ｒａ、
（１２）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒａおよび
（１３）−Ｃ２−５アルケニル
からなる群から選択される、上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４１】
前段落に記載の方法の各実施形態の１態様において、各Ｚ１は独立に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３または−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロである。
【００４２】
本発明の方法の他の実施形態には、各Ｚ２が独立に、
（１）−Ｈ、
（２）アリール、
（３）−Ｏ−アリール、
（４）−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび
（５）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−アリール
からなる群から選択され；
（２）〜（５）のいずれかにおける前記アリールがフェニルまたはナフチルであり、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良い上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４３】
本発明の方法の他の実施形態には、ｋ１が０、１、２または３に等しい；あるいは０、１または２に等しい；あるいは０または１に等しい；あるいは０に等しい；あるいは１に等しい；あるいは２に等しい；あるいは３に等しい整数である上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４４】
本発明の方法の他の実施形態には、ｋ２が０または１に等しい；あるいは０に等しい；あるいは１に等しい；あるいは２に等しい整数である上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４５】
本発明の方法の他の実施形態には、ｋ１が０、１、２または３に等しい整数であり；ｋ２が０または１に等しい整数である上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４６】
本発明の方法のさらに別の実施形態には、各Ｚ１が独立に−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３または−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロであり；ｋ１が０、１または２であり；ｋ２が０である上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４７】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（４）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、
（６）−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択されるハロゲン、
（７）フェニル、
（８）−Ｏ−フェニル、
（９）−（ＣＨ２）１−２−フェニルまたは
（１０）−Ｏ−（ＣＨ２）１−２−フェニル
であり；（７）〜（１０）のいずれかにおける前記フェニルが、それぞれが独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良い上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００４８】
前段落に記載の方法の各実施形態における１態様において、Ｒ１は−Ｈであり；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記で定義の通りである。これら各実施形態の別の態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−Ｈである。
【００４９】
本発明の方法の他の実施形態には、式ＩＶ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩおよびＶＩＩＩの化合物でのＲ４およびＲ５が下記で定義の通りである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００５０】
すなわち、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり；前記アルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されていても良く；あるいは
上に代って、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【００５１】
【化１６】
2005504770.tif 000017
を形成しており；
上記式において、ｍは０、１または２に等しい整数であり；前記スルタム基は、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜３個の置換基で置換されていても良い。
【００５２】
前段落に記載の方法の各実施形態の１態様において、Ｒ４は−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ５はＣ１−４アルキルであり；あるいは、Ｒ４とＲ５がそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【００５３】
【化１７】
2005504770.tif 000018
を形成しており；上記式においてｍは０、１または２に等しい整数である。
【００５４】
前出の各態様の１形態において、Ｒ４とＲ５はそれらが結合している−ＮＳＯ２−部分と一体となって、下記式のスルタム基：
【００５５】
【化１８】
2005504770.tif 000019
を形成しており；上記式においてｍは０、１または２に等しい整数である。
【００５６】
ｍ＝０は、それ以外の場合には−（ＣＨ２）ｍ−部分を介して互いに間接的に結合している環炭素原子間に、直接の単結合が存在することを意味していることは明らかである。例えば、ｍが０である場合、前出の段落に記載のスルタム基は下記のものである。
【００５７】
【化１９】
2005504770.tif 000020
【００５８】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｒ６が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであるか；あるいはＲ６が−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであるか；あるいはＲ６が−Ｈである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００５９】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｒ７が−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルであり；あるいはＲ７が−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；あるいはＲ７が−Ｃ１−４アルキルであり；あるいはＲ７が−Ｈ、メチルまたはエチルであり；あるいはＲ７がメチルまたはエチルであり；あるいはＲ７が−Ｈであり；あるいはＲ７がメチルであり；あるいはＲ７がエチルである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００６０】
本発明の方法の他の実施形態には、各Ｒａが独立に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；あるいは−Ｈまたは−Ｃ１−３アルキルであり；あるいは−Ｈ、メチルまたはエチルであり；あるいは−Ｈであり；あるいはメチルであり；あるいはエチルである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００６１】
本発明の方法の他の実施形態には、各Ｒｂが独立に−Ｃ１−４アルキルであり；あるいは−Ｃ１−３アルキルであり；あるいはメチルまたはエチルであり；あるいはメチルであり；あるいはエチルである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００６２】
本発明の方法の他の実施形態には、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立に−Ｈまたはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキルであり；あるいはＲｃおよびＲｄがそれぞれ独立にメチル、エチル、トリフルオロメチルであり；あるいはＲｃおよびＲｄがいずれもメチルである上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００６３】
本発明の方法の他の実施形態には、Ｒｅが−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニルまたは−Ｏ−フェニルであり；前記アルキルが、それぞれが独立にハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである１〜５個の置換基で置換されていても良く；前記フェニルが、それぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２である１〜５個の置換基で置換されていても良い上記で最初に定義のあるいは前出のいずれかの実施形態で定義の方法がある。
【００６４】
段階Ｃの縮合反応で用いられる溶媒は、使用される反応条件下では液相であり、化学的に不活性であり、反応物を溶解、懸濁および／または分散させて、その反応物を接触させ、反応の進行を可能とする有機化合物である。その溶媒は好適には、極性の非プロトン性溶媒である。好適な溶媒には、ニトリル類、３級アミド類、尿素類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類、ピリジン類、ハロ炭化水素類およびエステル類などがある。溶媒の例にはアセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＥＵ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、エチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ピリジン、２−もしくは３−もしくは４−ピコリン、２，４，６−コリジン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルなどがある。
【００６５】
１実施形態において、前記溶媒はニトリル類、３級アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド類）、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類およびピリジン類からなる群から選択される。別の実施形態において、前記溶媒はアセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリンおよび２，４，６−コリジンからなる群から選択される。
【００６６】
段階Ｃは好適には、約２０〜約３００℃の範囲の温度で実施し、代表的には約７０〜約１５０℃の範囲の温度（例：約９０〜約１５０℃）で実施する。１実施形態において、前記温度は約８５〜約１３０℃の範囲（例：約９０〜約１２５℃）である。
【００６７】
段階Ｃでの銅系促進剤は好適には、銅金属、銅酸化物あるいは銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、炭酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩である。銅系促進剤の例には、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＳ、Ｃｕ２Ｓ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ２、ＣｕＩ２、ＣｕＣＯ３、ＣｕＳＯ４、Ｃｕ２ＳＯ４、ＣｕＳＯ３、Ｃｕ（アセテート）２、ＣｕＯＴｆおよびＣｕ（ＳＣＮ）２などがある。１実施形態において前記銅系促進剤は、銅金属、酸化第一銅（Ｃｕ２Ｏ）、塩化第一銅（ＣｕＣｌ）、臭化第一銅（ＣｕＢｒ）、ヨウ化第一銅（ＣｕＩ）またはトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）（ＣｕＯＴｆ）である。
【００６８】
銅系キレート剤は、キレート剤の２個以上の電子対供与基と電子対受容基との間の複数の配位結合によって銅に結合する有機化合物であることができる。キレート剤は好適には、ポリアミン、ポリアミノカルボン酸または縮合もしくは単結合のビピリジル化合物である。好適なポリアミン類には、エチレンポリアミン類（例：エチレンジアミン、ジエチレントリアミンおよびトリエチレンテトラミン）および１，２−ジアミノシクロアルカン類（例：１，２−ジアミノシクロヘキサン）などがある。好適なポリアミノカルボン酸類には、ＥＤＴＡなどのエチレンポリアミンのカルボン酸誘導体ならびに１，２−ジアミノシクロヘキサンテトラ酢酸などの１，２−ジアミノシクロアルカン類のカルボン酸誘導体などがある。好適なビピリジル化合物類には、２，２′−ビピリジルおよび１，１０−フェナントロリンなどがある。本発明の１実施形態では前記銅系キレート剤は、２，２′−ビピリジル、エチレンジアミン、１，２−アミノシクロヘキサンまたは１，１０−フェナントロリンである。
【００６９】
スルホンアミドＩＶは、段階Ｃにおいて化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関していかなる割合でも用いることができ、それによって少なくとも若干の化合物ＶａまたはＶｂが形成される。しかしながら代表的には、それらの反応物は、反応物のうちの少なくとも一つの変換を至適化し得る割合で用いる。１実施形態では、段階ＣにおいてスルホンアミドＩＶは、１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．５〜約５当量の量で用いる。別の実施形態では前記スルホンアミドＩＶは、１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり０．８〜約３当量の量で用いる。さらに別の実施形態では、段階Ｃで用いるスルホンアミドＩＶの量は、１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．９〜約２当量（例：約１．０〜約１．２当量）である。
【００７０】
銅系促進剤は、段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．１〜約１０当量の範囲の量で好適に用いられる。１実施形態において銅系促進剤の量は、１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．５〜約５当量の範囲である。別の実施形態において、銅系促進剤の量は１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．９〜約３当量（例：約１〜約１．２当量）の範囲にある。
【００７１】
銅系キレート剤は好適には、段階Ｃにおいて約１：２〜約２：１の範囲の銅系キレート剤／銅系促進剤当量比で存在する。段階Ｃでの銅系キレート剤／銅系促進剤当量比は、代表的には約１：１．２〜約１．２：１（例：約１：１）の範囲である。
【００７２】
段階Ｃの反応は、好適な反応容器に溶媒、スルホンアミドＩＶ、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ、銅系促進剤および銅系キレート剤を入れ、得られた混合物を反応温度とし、反応が完結するか所望の程度の反応物変換が得られるまで反応温度に混合物を維持することで行うことができる。反応容器への反応物および試薬の添加順序はあまり重要ではない。すなわちそれらは同時にあるいはいずれかの順序で順次加えることができる。この反応は通常、不活性雰囲気（例：窒素またはアルゴンガス）下で行う。反応時間は、特に反応温度ならびに反応物および促進剤の選択および相対量に応じて広範囲に変動し得るものであるが、反応時間は代表的には約０．５〜約２４時間の範囲である。生成物ＶａまたはＶｂは次に、例えば生成物混合物を有機溶媒（例：クロロホルム）で希釈し、塩水溶液で希釈混合物を洗浄し、有機相と水相を分離し、有機相から化合物ＶａまたはＶｂを回収することで単離することができる（別の表現では回収）。１実施形態では、Ｃｕ（Ｉ）促進剤を段階Ｃの反応で用いる場合、生成物混合物を有機溶媒（例：ＣＨＣｌ３）で希釈し、ＥＤＴＡ・２ナトリウム水溶液を加え、次に空気またはＨ２Ｏ２でＣｕ（Ｉ）をＣｕ（ＩＩ）に酸化して水溶性の青色Ｃｕ（ＩＩ）ＥＤＴＡ錯体を形成することで、銅を反応後に除去することができる。
【００７３】
段階Ｄ１では、化合物Ｖａをフェノール脱保護剤で処理してフェノール保護基Ｇを脱離させ、それによって化合物ＶＩを得る。同様に段階Ｅでは、化合物Ｖｂをフェノール脱保護剤で処理して化合物ＶＩＩＩを得る。上記のように、化合物ＶａまたはＶｂ上の−ＯＧ基は、エーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ホスフィン酸エステルまたはスルホン酸エステルであることができる。これらの−ＯＧ基は、その化合物のヒドロキシナフチリジン前駆体をフェノール保護剤で処理することで形成することができる。好適な保護剤および処理方法については、段階Ｂの解説において下記で説明する。次に、鉱酸、ハロゲンおよびルイス酸などの酸性試薬で処理することで、エーテルおよびシリルエーテル保護基を脱離させることができる。好適な酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、硫酸、硝酸、トリフ酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、ＢＦ３およびＢＣｌ３などがある。開裂条件（例：温度、酸の選択および濃度）は、エーテル保護基の不安定性に応じて温和〜過酷で変動し得る。アシル、スルホニル、カーボネートおよびホスフィニルエステル保護基は多くの場合、酸もしくは塩基加水分解（例：ＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物水溶液またはＮａＯＭｅもしくはＮａＯＥｔなどのアルコキシド水溶液で処理することによる開裂）によって脱離させることができる。ただし場合によっては、他の手段（例：水素化）を用いる必要がある場合がある。フェノール脱保護剤ならびに段階Ｄ１もしくは段階Ｅでの使用に好適な脱保護処理についての詳細は文献に記載されている（Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J. F. W. McOmie, Plenum Press, New York, 1973, pp. 145-182；および T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley, New York, 1991, pp. 143-174）。
【００７４】
段階Ｄ２は、化合物ＶＩのアミンＶＩＩとのカップリングによる化合物ＶＩＩＩの取得に関するものである。そのカップリング反応は好適には、約４０〜約２００℃の範囲の温度で溶媒中で実施し、代表的には約５０〜約１６０℃の範囲の温度で行う。好適な溶媒には、脂肪族炭化水素類、脂環式炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、アルコール類、エステル類、エーテル類およびニトリル類などがある。溶媒の例には、ペンタン、ヘキサン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、シクロヘキサン、トルエン、ｏ−およびｍ−およびｐ−キシレン、エチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール、フェネトール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリルおよびプロピオニトリルなどがある。１実施形態において溶媒は、Ｃ３〜Ｃ１０直鎖および分岐アルカン類、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖および分岐ハロゲン化アルカン類、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルカン類、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素類、ジアルキルエーテル類からなる群から選択され、各アルキルは独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（同一であるか異なる）２個の−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖および分岐アルカン、Ｃ４〜Ｃ８環状エーテル類およびジエーテル類、Ｃ６〜Ｃ８芳香族エーテル類、Ｃ２〜Ｃ６脂肪族ニトリル類ならびにＣ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルである。別の実施形態では溶媒は、アルコール類、エステル類およびエーテル類から選択される。前出の実施形態の１態様において溶媒は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアルコール類、ジアルキルエーテル類からなる群から選択され、各アルキルは独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ４〜Ｃ５環状エーテル類およびＣ１〜Ｃ４アルキルカルボン酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステル類である。前出の実施形態の別の態様において溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。
【００７５】
アミンＶＩＩは、段階Ｄ２において少なくとも若干の化合物ＶＩＩＩが形成されるような割合で用いることができる。しかしながら代表的には、反応物はその反応物のうちの少なくとも一つの変換を至適なものとする割合で用い、通常アミンＶＩＩは化合物ＶＩの変換を至適化し得る量で用いる。１実施形態ではアミンＶＩＩは、１当量の化合物ＶＩ当たり約０．５〜約１０当量（例：約１〜約１０当量）の量で用いる。過剰のアミンを用いて、変換の程度を高めたり、反応時間を短縮することが好ましい。従って他の実施形態では、アミンＶＩＩは、１当量の化合物ＶＩ当たり約１．１〜約１０当量の量で、あるいは約２〜約１０当量の量で、あるいは約２〜約５当量の量で、あるいは約２．５〜約３．５当量（例：約３当量）の量で用いる。
【００７６】
段階Ｄ２の反応は好適には、特定の溶媒中の化合物ＶＩの溶液または懸濁液にアミンＶＩＩを加え、次に得られた混合物を加熱して反応温度とし、反応が完結するか所望の程度の反応物変換が達成されるまで反応温度に維持することで実施される。化合物ＶＩＩがカルボン酸である場合（すなわちＲ７＝Ｈの場合）、このカップリング反応は代表的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣまたは２−クロロピリジニウムヨージドなどの脱水剤／縮合剤の存在下に実施して、アミドへの変換を促進し、酸への逆反応を低減させる。別法として、酸−アミンカップリング反応は副生成物である水を同時除去（例：トラップへの蒸留）することで実施することができる。アミド生成物の回収および単離は、従来の手順を用いて行うことができる。
【００７７】
式（ＶＩＩ）のアミンは、ラロックの報告（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438）に記載の方法を用いて、あるいはモリソン＆ボイドの著作（Morrison and Boyd, Organic Chemistry, 4th edition, Allyn and Bacon, 1983, pp. 893-897）に記載の方法またはそれの通常の変法に従って製造することができる。
【００７８】
本発明には、上記の段階Ｃ、ＤおよびＥを有し、
（Ｂ）式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物：
【００７９】
【化２０】
2005504770.tif 000021
をフェノール保護剤で処理して、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂを得る段階をさらに有する式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法もある。この方法の実施形態には上記で最初に説明した段階Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥがあり、それらは上記の段階Ｃ、ＤおよびＥの１以上についての１以上の実施形態、態様または形態を組み込んだり、下記の段階Ｂの１以上の実施形態、態様または形態を組み込んだものであることは明らかである。
【００８０】
好適な保護剤には、
（ｉ）式Ｇａ−Ｑの化合物であって；Ｑがハライドであり、Ｇａが
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（３）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（６）アリル、
（７）−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（アリール）３−ｎ（ｎは０、１、２または３に等しい整数である）、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−アリール、
（１４）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
（１５）−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは
（１６）−ＳＯ２−アリール
である化合物；
（ｉｉ）式（Ｇｂ）２ＳＯ４のスルホン酸エステル化合物であって、Ｇｂが−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルキル−アリールである化合物；および
（ｉｉｉ）式（Ｇｃ）２Ｏの無水物であって、Ｇｃが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−アリールである無水物；
（ｉｖ）式Ｇｄ−Ｎ２のジアゾ化合物であって、Ｇｄが−Ｃ１−６アルキリデニル、−Ｃ１−６アルキリデニル−アリールまたは−Ｃ３−８シクロアルキリデニルであるジアゾ化合物
からなる群から選択される化合物がある。
ここにおいて、（ｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）における各アリールがそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｇａ−Ｑ、（Ｇｂ）２ＳＯ４または（Ｇｃ）２Ｏによる処理によって化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおいてフェノール保護基としてのＧａ、ＧｂまたはＧｃの結合が生じ、Ｇｄ−Ｎ２による処理によって化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおいてフェノール保護基ＧとしてのＧｄＨの結合が生じる。
【００８１】
代表的には塩基存在下に化合物ＩＩａまたはＩＩｂの化合物を式Ｇａ−Ｑの化合物で処理することで、ナフチリジン環上の水酸基（本明細書においては「フェノール性基」とも称する）のアルキル化、アシル化またはスルホニル化が起こり、相当するエーテルまたはエステル基−ＯＧａが得られる（すなわち、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおける保護基Ｇ＝Ｇａ）。代表的には塩基存在下での硫酸アルキルもしくはアラルキル（Ｇｂ）２ＳＯ４とフェノール性基との反応によって、フェノール性エーテル基−ＯＧｂが形成される（すなわち、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおける保護基Ｇ＝Ｇｂ）。フェノール性基を無水物（Ｇｃ）２Ｏによって処理すると、フェノール性基がアシル化されてフェノール性エステル基−ＯＧｃが形成される（すなわち、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおける保護基Ｇ＝Ｇｃ）。フェノール性基とアゾ化合物Ｇｄ−Ｎ２との反応によって、フェノール性エーテル基−ＯＨが形成される（すなわち、アゾ化合物におけるアルキリデニル、アリアルキリデニルおよびシクロアルキリデニルによってそれぞれ、アルキル、アリールアルキルおよびシクロアルキルフェノール性エーテルが形成されて、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂにおける保護基Ｇ＝ＧｄＨとなる）。段階Ｂでの使用に好適な上記および他のフェノール保護剤についての詳細は、文献（Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J. F. W. McOmie, Plenum Press, New York, 1973, pp. 145-182；およびT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley, New York, 1991, pp. 143-174；これらの開示内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００８２】
化合物ＩＩａにおけるフェノール性基も、アルキレンジオキシ基の形成によって保護することができる。すなわち、化合物ＩＩａを、酸存在下に下記式（ＩＸ）のカルボニル含有化合物：
【００８３】
【化２１】
2005504770.tif 000022
で処理して、下記式（Ｘ）の化合物：
【００８４】
【化２２】
2005504770.tif 000023
［式中、ＲｃおよびＲｄは前記で定義の通りである。］を形成することができる。１実施形態において化合物ＩＸは、アセトン（あるいは、２，２−ジメトキシプロパンまたは２−メトキシプロペンなどの「アセトン等価物」）であり、化合物Ｘにおける保護基はアセトニドである。化合物ＩＩａのＩＸによる処理で用いることができる酸には、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸およびＴＦＡなどがある。その酸は好適には、化合物ＩＸの量に関して触媒量、化学量論量または過剰量で用いる。次に、アルキレンジオキシ保護基を酸もしくは塩基加水分解によって脱離させることができる（例：化合物ＶａまたはＶｂから）。
【００８５】
化合物ＩＩａにおけるフェノール性基は、ホウ酸エステル基の形成によって保護することもできる。すなわち化合物ＩＩａをボロン酸単独であるいは酸もしくは塩基存在下に処理することができる。１実施形態では、下記式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物：
【００８６】
【化２３】
2005504770.tif 000024
を用いて、酸もしくは塩基存在下に化合物ＩＩａを処理して、式（ＸＩＩ）の化合物
【００８７】
【化２４】
2005504770.tif 000025
（式中、Ｒｅは前記で定義の通りである）を形成することができる。次に、保護基を酸または塩基加水分解によって除去することができる。
【００８８】
本発明には、上記の段階Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥを有し、
（Ａ）下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【００８９】
【化２５】
2005504770.tif 000026
をハロゲン化剤と接触させて、化合物（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）を得る段階をさらに有する式（ＶＩＩＩ）の化合物の製造方法がある。この方法の実施形態には上記で最初に説明した段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥがあり、それらは上記の段階Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの１以上についての１以上の実施形態、態様または形態を組み込んだり、下記の段階Ａの１以上の実施形態、態様または形態を組み込んだものであることは明らかである。
【００９０】
段階Ａで使用するのに好適なハロゲン化剤には、ハロゲン、ハロゲン間化合物、次亜ハロゲン酸の塩もしくはエステル、ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化オキサリル、ハロアミド、ハロ尿素、ハロカルバミン酸エステル、ハロスルホンアミド、ハロコハク酸イミドおよびハロヒダントインなどがある。ハロゲン化剤の例には、Ｃｌ２、Ｂｒ２、ＩＣｌ、ＩＢｒ、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＢｒ、オキサリルクロライド、スルホニルクロライド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインなどがある。段階Ａの１実施形態では、ハロゲン化剤はＮ−ハロコハク酸イミドおよびハロヒダントインからなる群から選択される。この実施形態の１態様においては、ハロゲン化剤はＮ−ブロモコハク酸イミドおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【００９１】
段階Ａでのハロゲン化は代表的には溶媒中で行われ、その溶媒は使用されるハロゲン化条件下では液相であり、化学的に不活性であり、反応物を溶解、懸濁および／または分散させることでハロゲン化を進行させることができる有機化合物であることができる。好適な溶媒には、エーテル類、エステル類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、アルコール類、ニトリル類および３級アミド類などがある。１実施形態において前記溶媒は、塩素化脂肪族炭化水素類、エーテル類およびエステル類からなる群から選択される。別の実施形態では溶媒は、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖および分岐ハロゲン化アルカン類、ハロゲン化Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素類、ジアルキルエーテル類からなる群から選択され、各アルキルは独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、２個の−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖および分岐アルカン類（同一または異なる）、Ｃ４〜Ｃ８環状エーテル類およびジエーテル類、Ｃ６〜Ｃ８芳香族エーテル類、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステル類、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアルコール類、Ｃ２〜Ｃ６脂肪族ニトリル類、Ｃ７〜Ｃ１０芳香族ニトリル類およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボン酸アミド類である。溶媒の例には、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、１，１，２−トリクロロエタン（ＴＣＥ）、１，１，２，２−テトラクロロエタン、モノ−およびジ−およびトリ−クロロベンゼン、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＥ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アニソール、フェネトール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノール、ｎ−およびイソ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル、ｐ−トルニトリル、ＤＭＦおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどがある。
【００９２】
段階Ａでのハロゲン化は好適には、約−８０〜約１５０℃の範囲の温度で行い、代表的には約１０〜約６０℃の範囲の温度で行う。
【００９３】
段階Ａでのハロゲン化は、溶媒中に溶解、分散もしくは懸濁させた化合物ＩａまたはＩｂにハロゲン化剤（例：ハロコハク酸イミド）を加え、次にその混合物を反応温度とし、ハロゲン化が完結するか所望の程度の反応物変換が達成されるまで反応温度に維持することで行うことができる。
【００９４】
さらに別の実施形態では、段階Ａで用いる化合物は化合物Ｉｂであり、その方法にはさらに、化合物Ｉａを前記で定義の式（ＶＩＩ）のアミンとカップリングさせる段階がある。段階Ｄ２の説明で前述した化合物ＶＩと式（ＶＩＩ）のアミンとのカップリングにおける手順および条件（溶媒選択、反応温度および反応物の相対量など）を、化合物ＩａとアミンＶＩＩとのカップリングにも同様に用いることができる。
【００９５】
式（Ｉａ）の化合物は、以下のように製造することができる。
【００９６】
図式Ｂにおいて、オルンシュタインらの報告（Ornstein et al. , J. Med. Chem. 1989, 32 : 827-833）に記載の手順に従って、キノリン酸無水物（すなわち、Ｂ−１においてＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）などの環状無水物をイソプロパノールで開環させてモノ酸Ｂ−２を得ることができ、それを相当するアシルクロライドＢ−３に変換することができる（例：還流塩化チオニルによって）。次に、アシルクロライドＢ−３を還元して相当するアルコールＢ−４とすることができ、それをトリフェニルホスフィン存在下での臭素の作用によって相当する臭化物に変換することができる。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中においてフェニルスルホンアミドＢ−５のナトリウム塩で臭化物をアルキル化することで、スルホンアミドＢ−６を得ることができ、それを塩基（例：ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して、ディークマン環化によって二環式エステルＢ−７を得ることができる。エステルのケン化（例：還流ＮａＯＨ水溶液によって）によって、相当する酸が得られる。Ｂ−７のエステル交換またはＢ−８のエステル化によって、式（Ｉａ）によって包含される他のエステルを得ることができる。
【００９７】
原料となる式Ｂ−１の無水物は、文献（Philips et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 1895, 288: 2535; Bernthsen et al., Chem. Ber. 1887; 20: 1209; Bly et al., J. Org. Chem. 1964, 29 : 2128-2135; and Krapcho et al., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30: 1597-1606）に記載の方法またはこれらの通常の変法によって製造することができる。
【００９８】
【化２６】
2005504770.tif 000027
【００９９】
図式Ｃには、アルコールＢ−４についてグリシンメチルエステルのフェニルスルホンアミドとのミツノブ反応を行ってＢ−６を得ることができる別途合成を示してある。スルホンアミドＢ−６についてもやはり処理を行って、酸Ｂ−８またはそれのエステルを得ることができる。
【０１００】
【化２７】
2005504770.tif 000028
【０１０１】
本発明にはさらに、下記式（ＶＩＩＩ′）の化合物：
【０１０２】
【化２８】
2005504770.tif 000029
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）または（ＩＩＩｂ′）の化合物：
【０１０３】
【化２９】
2005504770.tif 000030
2005504770.tif 000031
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【０１０４】
【化３０】
2005504770.tif 000032
と反応させて、下記式（Ｖａ′）または（Ｖｂ′）の化合物：
【０１０５】
【化３１】
2005504770.tif 000033
を得る段階；
（Ｄ）段階Ｃから得られる化合物が化合物Ｖａ′である場合に、
（Ｄ１）化合物Ｖａ′をフェノール脱保護剤と反応させて、下記式（ＶＩ′）の化合物：
【０１０６】
【化３２】
2005504770.tif 000034
を得る段階、および
（Ｄ２）カップリング化合物ＶＩ′を下記式（ＶＩＩ′）のアミン：
【０１０７】
【化３３】
2005504770.tif 000035
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩ′を得る段階；ならびに
（Ｅ）段階Ｃから得られる化合物が化合物Ｖｂ′である場合に、化合物Ｖｂ′をフェノール脱保護剤と反応させて化合物ＶＩＩＩ′を得る段階
を含み；
Ｇ、Ｘ、Ｚ１，ｋ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ上記の（発明の要旨）の項において最初に定義された通りである、前記方法もある。
【０１０８】
化合物ＶＩＩＩ′の製造方法の１実施形態は、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）の化合物：
【０１０９】
【化３４】
2005504770.tif 000036
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【０１１０】
【化３５】
2005504770.tif 000037
と反応させて、下記式（Ｖａ′）の化合物：
【０１１１】
【化３６】
2005504770.tif 000038
を得る段階；
（Ｄ１）化合物Ｖａ′をフェノール脱保護剤で処理して、下記式（ＶＩ′）の化合物：
【０１１２】
【化３７】
2005504770.tif 000039
を得る段階；および
（Ｄ２）化合物ＶＩ′を下記式（ＶＩＩ′）のアミン：
【０１１３】
【化３８】
2005504770.tif 000040
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩ′を得る段階
を含む方法である。
【０１１４】
化合物ＶＩＩＩ′の製造方法の別の実施形態は、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩｂ′）の化合物：
【０１１５】
【化３９】
2005504770.tif 000041
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【０１１６】
【化４０】
2005504770.tif 000042
と反応させて、下記式（Ｖｂ′）の化合物：
【０１１７】
【化４１】
2005504770.tif 000043
を得る段階；
（Ｅ）化合物Ｖｂ′をフェノール脱保護剤と反応させて化合物ＶＩＩＩ′を得る段階を含む方法である。
【０１１８】
化合物ＶＩＩＩ′の製造方法の１態様は、前記で定義のまたは前出の２つの実施形態のいずれかに記載の方法であって、
段階Ｃにおける溶媒がニトリル類、３級アミド類、尿素類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類、ピリジン類、ハロ炭化水素類およびエステル類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
前記スルホンアミドＩＶを段階Ｃにおいて、１当量の化合物ＩＩＩａ′もしくはＩＩＩｂ′当たり約０．８〜約３当量の量で用い；
段階Ｃを約７０〜約１５０℃の範囲の温度で実施する方法である。
【０１１９】
化合物ＶＩＩＩ′の製造方法の別の態様は、前記で定義のまたは前出の２つの実施形態のいずれかに記載され、前出の態様を組み込んでいても良い方法であって、
段階Ｃでの前記銅系促進剤が銅金属、銅酸化物または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、炭酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩であり；
段階Ｃでの前記銅系キレート剤がポリアミン、ポリアミノカルボン酸、または縮合もしくは単結合ビピリジル化合物であり；
前記銅系促進剤を段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａ′もしくはＩＩＩｂ′当たり約０．９〜約３当量の量で用い；
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅促進剤の当量比が約１：１．２〜約１．２：１の範囲である方法である。
【０１２０】
化合物ＶＩＩＩ′の製造方法の別の実施形態には、前記で定義のまたは前出の２つの実施形態のいずれかで定義され、Ｇ、Ｔ、Ｔ′、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、ｋ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのうちの１以上の定義を限定し；および／または１以上の反応条件を記載し、および／または１以上の試薬（例：銅系促進剤、キレート剤、溶媒など）を記載した実施形態の化合物ＶＩＩＩの製造方法において前記で記載した実施形態のうちのいずれか１以上を組み込んでいる方法が含まれる。
【０１２１】
化合物ＶＩＩＩ′の製造方法は、化合物ＶＩＩＩの製造方法について前述したものと同様の方法で実施することができる。
【０１２２】
本発明にはさらに、下記式（ＶＩＩＩ″）の化合物：
【０１２３】
【化４２】
2005504770.tif 000044
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）の化合物：
【０１２４】
【化４３】
2005504770.tif 000045
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下にスルタム４：
【０１２５】
【化４４】
2005504770.tif 000046
と反応させて下記式（Ｖａ″）の化合物：
【０１２６】
【化４５】
2005504770.tif 000047
を得る段階；
（Ｄ１）化合物Ｖａ″をフェノール脱保護剤で処理して、下記式（ＶＩ″）の化合物：
【０１２７】
【化４６】
2005504770.tif 000048
を得る段階；および
（Ｄ２）化合物ＶＩ″を下記式（ＶＩＩ″）のアミン：
【０１２８】
【化４７】
2005504770.tif 000049
とカップリングさせて、化合物ＶＩＩＩ″を得る段階、を含み；
Ｇがフェノール保護基であり；
Ｘがハロであり；
Ｚ１ａおよびＺ１ｂがそれぞれ独立に、−Ｈまたはハロであり；
Ｒ７が−Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである、前記方法が含まれる。
【０１２９】
化合物ＶＩＩＩ″の製造方法の実施形態には、
化合物ＩＩＩａ′およびＶａ″上の前記−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルであり；
Ｇが−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり；前記アリールはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｇが、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−またはｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｇがｐ−トルエンスルホニルであり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ７が−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの一方がフッ素または塩素であり、Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの他方がＨ、フッ素または塩素であり；
段階Ｄ２でのアミンＶＩＩ″が化合物１０：
【０１３０】
【化４８】
2005504770.tif 000050
であり；従って
化合物ＶＩＩＩ″が化合物１５であり；
段階Ｃにおける溶媒がニトリル類、３級アミド類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類およびピリジン類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
段階Ｃを約７０〜約１５０℃の範囲の温度で実施し；
段階Ｃでの前記銅系促進剤が銅金属、銅酸化物、または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩であり；
段階Ｃでの前記銅系キレート剤がポリアミン、ポリアミノカルボン酸、または縮合もしくは単結合ビピリジル化合物であり；
前記銅系促進剤を段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩａ′当たり約０．９〜約３当量の量で用い；
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅促進剤の当量比が約１：１．２〜約１．２：１の範囲であり；
前記スルタム４を段階Ｃで、１当量の化合物ＩＩＩａ′当たり約０．８〜約３当量の量で用いる
という特徴のうちのいずれか１以上を組み込んだ直前に記載の方法が含まれる。
【０１３１】
本発明にはさらに、式（ＶＩＩＩ″）の化合物の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩｂ′）の化合物：
【０１３２】
【化４９】
2005504770.tif 000051
を、溶媒中ならびに銅系促進剤および銅系キレート剤の存在下にスルタム４：
【０１３３】
【化５０】
2005504770.tif 000052
と反応させて下記式（Ｖｂ″）の化合物：
【０１３４】
【化５１】
2005504770.tif 000053
を得る段階；および
（Ｅ）化合物Ｖｂ″をフェノール脱保護剤と反応させて化合物ＶＩＩＩ″を得る段階を含み；
Ｇがフェノール保護基であり；
Ｘがハロであり；
Ｚ１ａおよびＺ１ｂがそれぞれ独立に−Ｈまたはハロである、前記方法もある。
【０１３５】
化合物ＶＩＩＩ″の製造方法の実施形態には、
化合物ＩＩＩｂ″およびＶａ″上の前記−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルであり；
Ｇが−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり；前記アリールはそれぞれが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１〜５個の置換基で置換されていても良く；
Ｇが、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−またはｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｇがｐ−トルエンスルホニルであり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの一方がフッ素または塩素であり、Ｚ１ａとＺ１ｂのうちの他方がＨ、フッ素または塩素であり；
段階Ｃでの化合物ＩＩＩｂ′が：
【０１３６】
【化５２】
2005504770.tif 000054
であり；
段階Ｅでの化合物Ｖｂ″が：
【０１３７】
【化５３】
2005504770.tif 000055
であり；
化合物ＶＩＩＩ″が化合物１５であり；
段階Ｃにおける溶媒がニトリル類、３級アミド類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類およびピリジン類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
段階Ｃを約７０〜約１５０℃の範囲の温度で実施し；
段階Ｃでの前記銅系促進剤が銅金属、銅酸化物、または銅の硫化物、ハロゲン化物、スルホン酸塩、アルコキシド、カルボン酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩および硝酸塩からなる群から選択される銅塩であり；
段階Ｃでの前記銅系キレート剤がポリアミン、ポリアミノカルボン酸、または縮合もしくは単結合ビピリジル化合物であり；
前記銅系促進剤を段階Ｃにおいて１当量の化合物ＩＩＩｂ″当たり約０．９〜約３当量の量で用い；
段階Ｃでの銅系キレート剤／銅促進剤の当量比が約１：１．２〜約１．２：１の範囲であり；
前記スルタム４を段階Ｃで、１当量の化合物ＩＩＩｂ″当たり約０．８〜約３当量の量で用いる
という特徴のうちのいずれか１以上を組み込んだ直前に記載の方法が含まれる。
【０１３８】
本発明にはさらに、化合物ＶＩＩＩの製造方法であって、以下に記載の段階Ｃ′ならびに上記で最初に定義の段階ＤおよびＥを有し；すなわち下記で定義の段階Ｃ′が、（発明の要旨）の項で最初に記載の化合物ＶＩＩＩの製造方法における段階Ｃに代わって用いられている方法が含まれる。段階Ｃ′は下記の通りである。
【０１３９】
（Ｃ′）下記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
【０１４０】
【化５４】
2005504770.tif 000056
を、溶媒中ならびに触媒量の銅（Ｉ）化合物、塩基および場合によってリガンドの存在下に下記式（ＩＶ）のスルホンアミド：
【０１４１】
【化５５】
2005504770.tif 000057
と反応させて、下記式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物：
【０１４２】
【化５６】
2005504770.tif 000058
を得るものであり、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、ｋ１およびｋ２はいずれも最初に上記で定義した通りである。段階Ｃ′、ＤおよびＥを介
した化合物ＶＩＩＩの製造方法の実施形態には、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ１、Ｚ２、ｋ１およびｋ２の定義のうち１以上が限定される段階Ｃを介した化合物ＶＩＩＩの製造についての前記の実施形態または態様の全てが含まれる。段階Ｃ′を介した化合物ＶＩＩＩの製造方法の実施形態も、前述の段階Ｂまたは段階Ｂと段階Ａをさらに有する段階Ｃが関与する実施形態と類似の実施形態を含むものである。同様に本発明は、化合物ＶＩＩＩの製造に関して直前に記載のものと同様に段階Ｃに代えて段階Ｃ′を行う化合物ＶＩＩＩ′の製造方法および化合物ＶＩＩＩ″の製造方法をも含むものである。
【０１４３】
段階Ｃ′では、銅触媒は無機第Ｉ銅化合物である。好適な触媒には、第Ｉ銅の酸化物、硫化物、ハロゲン化物およびチオシアン酸塩などがある。１態様において前記触媒は、酸化第Ｉ銅（ＣｕＯ）およびハロゲン化第Ｉ銅（例：ＣｕＩ）から選択される。前記第Ｉ銅化合物は触媒量で用い、例えば化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのモル数に対して約１〜約２０モル％（例：約５〜約１５モル％または約１０モル％）の量で用いることができる。塩基は代表的には無機塩基（例：Ｋ３ＰＯ４およびＫ２ＣＯ３）であり、好適には１当量の化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ当たり約０．９〜約２当量（例：約１〜約１．５当量）の量で用いる。好適な溶媒には、段階Ｃでの使用に好適なものとして前述した溶媒などがある。
【０１４４】
段階Ｃ′での使用に好適なリガンドには、ビピリジル、ＰＰＨ３、Ｐ（ｏ−トリル）３、Ｐ（フリル）３、Ｐ（ＯｎＢｕ）３、Ｐ（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェノキシ）３、ＡｓＰＨ３、ビス−ジフェニルホスフィノエタン、ビス−ジフェニルホスフィノプロパン、ビス−ジフェニルホスフィノブタン、ｏ−ビス−ジフェニルホスフィノベンゼン、ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン、ビス−ジ−ｏ−トリルホスフィノフェロセン、ビス−ジフェニルホスフィノビナフチル、ビス−ジトリルホスフィノビナフチル、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、２−ピリジル−ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、２−ピリジル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、２，２′−ビナフチルジアミン、ｏ−フェニレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、ビス−ジメチルオキサルアミド、２，２′−ビス−４−ベンジル−２−オキサゾリン、２，２′−ビス−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン、２，２′−メチレンビス−４−フェニル−２−オキサゾリン、２，２′−メチレンビス−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリン、２，２′−メチレンビス−４，５−インダノ−２−オキサゾリン、２，２′−イソプロピリデンビス−４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリン、２，６−ビス−（４，５−ジヒドロ−４−イソプロピル−２−オキサゾリル）ピリジン、２，６−ビス−（４，５−ジヒドロ−４−フェニル−２−オキサゾリル）ピリジン、２，６−ビス−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリル）ピリジン、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ、トロスト（Trost）リガンド、ヤコブセンス（Jacobsens）リガンド、１，３−ジメシチルイミダゾソロニウム・テトラフルオロボレート、ＴｓＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＴｓ、ＴｓＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＴｓ、ＴｓＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＴｓＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＴｓ、ＴｓＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＴｓＣＨ２ＣＨ２ＮＨＴｓ、ジ−ｐ−トシル−１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン、ＱＵＩＮＡＰ、ＮＭｅ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２および９，１０−フェナントロリンなどがある。これらのリガンドは市販されている（例えば、シグマ−アルドリッチ（Sigma-Aldrich）およびストレム・ケミカルズ（Strem Chemicals）から）。リガンドは好適には、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのモル数に対して約５〜約５０モル％（例：約１０〜約２５モル％）の量で段階Ｃ′で存在させる。
【０１４５】
スルホンアミドＩＶは、段階Ｃについて前述のように化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂに関して同じ割合で段階Ｃ′において用いる。
【０１４６】
段階Ｃ′は好適には、約２０〜約３００℃の範囲の温度で行い、代表的には約７０〜約１５０℃（例：約９０〜約１５０℃で）の範囲の温度で行う。１実施形態において、その温度は約８５〜約１３０℃（例：約９０〜約１２５℃）である。
【０１４７】
段階Ｃ′の反応は、段階Ｃについて記載のものと実質的に同様にして行う。例えば、段階Ｃ′の反応は、好適な反応容器に溶媒、スルホンアミドＩＶ、化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ、銅触媒、塩基および適宜のリガンドを入れ、得られた混合物を反応温度とし、反応が完結するか所望の程度の反応物変換が達成されるまで混合物を反応温度に維持することで行うことができる。反応物および試薬を反応容器に入れる順序はあまり重要ではない。すなわち、それらは同時にあるいはいずれかの順序で順次投入することができる。
【０１４８】
段階Ｃ′の反応を上記リガンドを用いて実施しており、その場合にトシルブロモナフチリジン７（下記の実施例２段階３参照）０．２０ｍｍｏｌ、スルタム４０．２２ｍｍｏｌ、Ｋ３ＰＯ４  ０．２２ｍｍｏｌ、Ｃｕ２Ｏ  ０．０２０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ  ０．５０ｍＬおよびリガンド０．０５０ｍｍｏｌを１００℃で１８時間加熱し、各実験についてＨＰＬＣによる定量分析を行った。生成物８の収率は５０〜８０％の範囲であった。
【０１４９】
段階Ｃ′に関する特に興味深い実施形態は、
下記式（ＶＩＩＩ″）の化合物：
【０１５０】
【化５７】
2005504770.tif 000059
の製造方法であって、
（Ｃ）下記式（ＩＩＩａ′）の化合物：
【０１５１】
【化５８】
2005504770.tif 000060
を、溶媒中ならびに触媒量の銅（Ｉ）化合物、塩基および場合によりリガンドの存在下にスルタム４：
【０１５２】
【化５９】
2005504770.tif 000061
と反応させて、下記式（Ｖａ″）の化合物：
【０１５３】
【化６０】
2005504770.tif 000062
を得る段階；
（Ｄ１）化合物Ｖａ″をフェノール保護剤で処理して、下記式（ＶＩ″）の化合物：
【０１５４】
【化６１】
2005504770.tif 000063
を得る段階；ならびに
（Ｄ２）化合物ＶＩ″を下記式（ＶＩＩ″）の化合物：
【０１５５】
【化６２】
2005504770.tif 000064
とカップリングさせて化合物ＶＩＩＩ″を得る段階を有し；Ｇがフェノール保護基であり；Ｘがハロであり；Ｚ１ａおよびＺ１ｂがそれぞれ独立に−Ｈまたはハロであり；Ｒ７が−Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである、前記方法である。
【０１５６】
段階Ｃ′を介した化合物ＶＩＩＩ″の製造方法の実施形態には、
化合物ＩＩＩａ′およびＶａ″上の−ＯＧ基がエーテル、シリルエーテル、カルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルであり；
Ｇが、−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＳＯ２−アリールであり；前記アリールが、それぞれ独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはニトロである１〜５個の置換基で置換されていても良く；
ＧがＣＨ３ＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−またはｐ−トルエンスルホニルであり；
Ｇがｐ−トルエンスルホニルであり；
ＸがＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ７が−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｚ１ａおよびＺ１ｂのうちの一方がフッ素または塩素であり、Ｚ１ａおよびＺ１ｂのうちの他方がＨ、フッ素または塩素であり；
段階Ｄ２でのアミンＶＩＩ″が下記化合物１０：
【０１５７】
【化６３】
2005504770.tif 000065
であり；
化合物ＶＩＩＩ″が化合物１５であり；
段階Ｃでの溶媒が、ニトリル類、３級アミド類、エーテル類、Ｎ−アルキルピロリドン類およびピリジン類からなる群から選択される極性非プロトン性溶媒であり；
段階Ｃを、約７０〜約１５０℃の範囲の温度で実施し；
塩基がＫ３ＰＯ４であり；
銅触媒がＣｕＯである
という特徴のうちのいずれか１以上を組み込んだ直前に記載の方法を含む。
【０１５８】
本発明のさらに別の実施形態には、最初に定義および上記で記載のいずれかの方法ならびに上記で定義のそれのいずれかの実施形態または態様であって、反応媒体から対象化合物（例：化合物ＶＩＩＩ）を単離（別の表現で回収と称することができる）する段階をさらに有するものが含まれる。
【０１５９】
所望に応じて、上記化学反応のいずれかにおける反応の進行を、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲまたはＧＣを用いて反応物の消失および／または生成物の出現をモニタリングすることで追跡することができる。
【０１６０】
本明細書で使用される場合に、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語（本明細書においては別の表現で「Ｃ１−６アルキル」と称する場合がある）は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル基を意味し、それにはヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体の全て、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルなどがある。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」（または「Ｃ１−４アルキル」）は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【０１６１】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いられる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。
【０１６２】
「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」（または「Ｃ２−６アルケニル」）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルケニル基を意味し、ヘキシルアルケニルおよびペンチルアルケニル異性体、１−、２−、および３−ブテニル、１−および２−イソブテニル、１−および２−プロペニルならびにエテニルから選択される。「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」（または「Ｃ２−４アルケニル」）は同様の定義を有する。
【０１６３】
「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」（または「Ｃ３−８シクロアルキル」）という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される環を指す。「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は同様の意味を有する。
【０１６４】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
【０１６５】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」（または「Ｃ１−６ハロアルキル」）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」（または「Ｃ１−６ハロアルキル」）という用語は、同様の意味を有する。
【０１６６】
「アリール」という用語は、本明細書においてはフェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルを指す。
【０１６７】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子ならびに残りの炭素原子を有する５員もしくは６員ヘテロ芳香環である。５員もしくは６員のヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェンイル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【０１６８】
本明細書で使用される「炭素環」（および「炭素環式」または「炭素環系」などのそれの変化形）という用語は、Ｃ３〜Ｃ８の単環式の飽和もしくは不飽和環；あるいはＣ７〜Ｃ１２の二環系であって環が独立しているか縮合しており、各環が飽和または不飽和であるものを指す。炭素環は、安定な化合物を与えるいずれかの炭素原子で結合していることができる。縮合二環式炭素環は炭素環の１小群である。すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和で、２個の隣接する炭素原子がその環系における各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１０二環式環系を指す。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和もしくは不飽和であって、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この小群の代表例には、下記のものなどがある。
【０１６９】
【化６４】
2005504770.tif 000066
【０１７０】
本明細書で使用される場合「縮合炭素環系」という用語は、フェニル環に縮合した上記で定義の炭素環を指す。代表例には下記のものなどがある。
【０１７１】
【化６５】
2005504770.tif 000067
【０１７２】
「置換（された）」という用語（「１〜７個の置換基で置換された」などの表現で使用される）は、そのような単一および複数置換が化学的に可能であり、化学的に安定な化合物を与える程度での、指定の置換基によるてモノ置換および多置換を含むものである。
【０１７３】
ある基の構造式における開放結合の前の
【０１７４】
【化６６】
2005504770.tif 000068
という記号は、分子の残りの部分へのその基の結合個所を示すものである。
【０１７５】
本明細書において「触媒量」という用語は、その試薬が存在しない場合における反応条件および／または反応時間と比較して、極端にならない条件（例えば、比較的低温で）下および／または短い反応時間で反応を進行させることができる試薬の量を指す。触媒量の試薬は通常、反応物に対して化学量論量より少ない量の試薬であり、本明細書においては代表的には反応物１モル当たり約０．００１〜１モル当量未満（例えば、約０．００１〜約０．９当量、または約０．０１〜約０．５当量）である。
【０１７６】
置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって化学的に安定な化合物が得られる程度でのみ許容される。
【０１７７】
何らかの変数（例：Ｚ１、Ｚ２、ＲａおよびＲｂ）がいずれかの構成要素またはいずれかの式において複数個ある場合は、各場合でのそれの定義は他の場合でのそれの定義から独立である。
【０１７８】
本明細書で使用される略称には以下のものなどがある。
【０１７９】
ＡｃＯＨ＝酢酸、
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群、
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボン酸、
ＤＭＥＵ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（またはＮ，Ｎ′−ジメチルエチレン尿素）、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＰＵ＝１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（またはＮ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素）、
ＤＩＰＡ＝ジイソプロピルアミン、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン・４酢酸、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ｇ＝グラム、
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、
ｈ＝時間、
ＨＥＤＴＡ＝ヒドロキシエチルエチレンジアミン・３酢酸、
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｍｅ＝メチル、
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ｍｉｎ＝分、
Ｍｓ＝メシル（メタンスルホニル）、
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
Ｐｈ＝フェニル、
ｎ−ＰｒＯＨ＝ｎ−プロピルアルコール、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、
Ｔｆ＝トリフリル（トリフルオロメタンスルホニル）、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
Ｔｓ＝トシル。
【０１８０】
以下の実施例は、本発明およびそれの実務を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲または精神に対する限定を構成するものと解釈すべきではない。
【０１８１】
（実施例１）
１，４−ブタンスルタムの製造
【０１８２】
【表１】
2005504770.tif 000069
【０１８３】
３−ブロモプロピルアミン−ＨＢｒ塩（２）およびＴＨＦ（４３Ｌ）をＮ２下に７２リットル丸底フラスコに入れ、得られたスラリーを冷却して０℃とした。２個の滴下漏斗をフラスコに取り付けた。一方にＴＥＡを入れ、他方にＭｓＣｌ（１）およびＴＨＦ（４リットル）の溶液を入れた。内部反応温度を１０℃以下に維持しながら、滴下漏斗の内容物をほど同じ速度で加えた（ＴＥＡの方をＭｓＣｌよりわずかに速く加えた）。滴下には２時間を要した。得られた白色懸濁液を昇温させて２３℃とし、１時間熟成させた。懸濁固体（ＴＥＡ−ＨＢｒとＴＥＡ−ＨＣｌの混合物）を乾燥フリットによる濾過によって除去した。ケーキをＴＨＦ（８リットル）で洗浄した。合わせた濾液およびケーキ洗浄液、３のＴＨＦ溶液をＮ２下に１００リットル丸底フラスコに回収した。３の溶液に１，１０−フェナントロリンおよびＤＩＰＡを加え、得られた溶液を冷却して−３０℃とした。次に、内部温度を−２０℃以下に維持しながらｎ−ＢｕＬｉを約４時間かけて加えた。ｎ−ＢｕＬｉ  １．２５当量を加えた後、反応混合物は深褐色になり、滴下が完了した時には色は消えなくなっていた。反応混合物を３時間かけて昇温させて０℃とした。少量サンプルを採取し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃを留去し、残留物について１Ｈ  ＮＭＲで調べて、３の消費と４への変換を確認した。０℃の反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２リットル、最初の１リットルはゆっくり。６℃までの急激な発熱が認められた。）と次にブライン（１２リットル）を加えた。相の分液を行い、水相をＥｔＯＡｃ（２０リットル）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（４リットル）で洗浄し、減圧下に濃縮して約１２リットルとした。体積１２リットルを維持しながら、溶媒をＥｔＯＡｃに切り換えた（２０リットルを使用）。溶媒切換後、黄色スラリーが得られた。ｎ−ヘプタン（２０リットル）を撹拌しながら加え、スラリーを冷却して５℃とした。１時間の熟成後、固体をフリットに回収し、冷（５℃）３：５ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンで洗浄した。湿ったケーキを乾燥Ｎ２気流下に２４時間乾燥させて、スルタム４  １．４４ｋｇ（２から５３％）を結晶黄色固体として得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１Ｂ）
１，４−ブタンスルタムの別途製造
段階１
【０１８６】
【表２】
2005504770.tif 000070
【０１８７】
１，４−ブタンスルトン１６（６８．１０ｇ、０．５０００モル）およびベンジルアミン（６９．７０ｇ、０．６５００モル）のアセトニトリル（６２５ｍＬ）溶液を８２℃で２４時間還流させながら、１６の１７への変換率が＞９８％となるまで反応を１Ｈ  ＮＭＲによってモニタリングした。得られたスラリーを冷却して５０℃としながら、オキシ塩化リン（１５３．３３ｇ、１．０００モル）を滴下漏斗からゆっくり加えた。添加完了後、混合物を８２℃で８時間還流させながら、変換率が＞９８％となるまで反応をＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物を冷却して０〜５℃とし、２０％水酸化ナトリウムで中和してｐＨ＝７とした。得られた混合物をＩＰＡｃで抽出し（３５０ｍＬで３回）、合わせた抽出液を１０％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで２回）および２５％のブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた透明溶液を濃縮し、溶媒をメタノール（総体積１０００ｍＬ）に切り換え、それを反応の次の段階で用いた。化合物１８について、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０１８８】
段階２
【０１８９】
【表３】
2005504770.tif 000071
【０１９０】
Ｎ−ベンジル−１，４−ブタンスルタム１８（０．５０００モル）のメタノール（総体積１０００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）を加えた。得られたスラリーについて４０℃、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）で２４時間水素化しながら、反応を１８の４への変換率が＞９９％となるまでＨＰＬＣによってモニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、ソルカフロック（Solka Flock）（２０ｇ）層に通して濾過し、メタノールで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた濾液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮時に結晶固体が沈殿した。スラリー溶液にヘプタン／ＭＴＢＥ（３：２、１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を冷却して０℃とし、０．５時間熟成させた。結晶固体を濾去し、冷ヘプタン／ＭＴＢＥ（３：２、５０ｍＬ）で洗浄し、窒素を流しながら真空乾燥して１，４−ブタンスルタム４（４９．８ｇ、１６からの全体収率７４％）を得た。
【０１９１】
（実施例２）
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルからの５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造
段階１：５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１９２】
【化６７】
2005504770.tif 000072
【０１９３】
温度を２０〜５０℃に維持しながら、８ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５、８．１７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３２ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（７．８３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加え、混合物を５０℃で３０分間熟成させた。混合物は粘稠な撹拌可能スラリーとなり、ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜２％であることが示された。混合物を１５分間かけて冷却して３０℃とした。ＭｅＯＨ（６４ｍＬ）を３０分間かけて加え、次にＭｅＯＨ−水（６４ｍＬ）の１：１混合物を３０分間かけて加えた。混合物を３０分間かけて冷却して−４０℃とし、−４０℃で３０分間熟成させた。冷混合物を濾過し、固体を１０〜２０℃の１：１  ＭｅＯＨ：水（１００ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト結晶固体を窒素気流下に乾燥させて、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６）１０．４８ｇ（収率９３％）を得た。
【０１９４】
ＨＰＬＣ保持時間：５＝２．２分、６＝６．０分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での３０％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０１９５】
ＨＰＬＣ保持時間：５＝１．８分、６＝３．１分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０１９６】
６の１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：１６９．７、１５６．３、１５４．５、１４３．９、１３７．１、１３２．４、１２８．０、１２６．１、１２４．２、５３．４。
【０１９７】
段階２：５−ブロモ−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０１９８】
【化６８】
2005504770.tif 000073
【０１９９】
ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６、１．４１５ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液に、温度を２０〜５０℃に維持しながら５分間かけてトリエチルアミン（０．７５９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．１５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を、温度を２０〜４０℃に維持しながら５分間かけて加えて黄色溶液を得た。混合物を４０℃で２時間熟成させたところ、その間に混合物から結晶固体が沈殿し、色が淡くなった（ＨＰＬＣ分析で、残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物を冷却して１５分間かけて２０℃とした。３０分間かけてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、次にＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ）の１：１混合物を３０分間かけて加えた。混合物を３０分間かけて冷却して−４０℃とし、−４０℃で３０分間熟成させた。冷混合物を濾過し、固体をいずれも１０〜２０℃の１：１  ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト結晶固体を窒素気流下に乾燥して、５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７）２．１１２ｇ（収率９７％）を得た。
【０２００】
ＨＰＬＣ保持時間：６＝３．１分、７＝１２．４分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２０１】
７の１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）：１６３．２、１５７．０、１４６．５、１４５．８、１４１．９、１４１．３、１３９．２、１３７．２、１３２．３、１３０．４、１２９．０、１２７．６、１２７．１、５３．３、２１．７。
【０２０２】
段階３：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０２０３】
【化６９】
2005504770.tif 000074
【０２０４】
５−ブロモ−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（７、２．１８６ｇ、５．０００ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンスルタム（４、８１１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（８５８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、＜５μｍ）、２，２′−ビピリジル（９３７ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を窒素気流下に１分間撹拌することで脱気し、１２０℃で４時間加熱した。褐色懸濁液が暗赤色溶液となり、少量の未溶解酸化銅（Ｉ）が残っていた（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、ソルカフロック（２００ｍｇ）を加え、得られた混合物をソルカフロック層で濾過した。その層をクロロホルム（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をＥＤＴＡ・２ナトリウム塩・２水和物（３．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水４０ｍＬ）とともに、４０分間にわたって空気をゆっくり吹き込みながら高撹拌した。上層の水相が青緑色となり、下層の有機相は黄色となった。有機相をＥＤＴＡ・２ナトリウム塩（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）および重亜硫酸ナトリウム・１水和物（０．８７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）で洗浄した。上記３つの水相それぞれを、一つのクロロホルム液（１５ｍＬ）で順次逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。脱水した有機抽出液を濃縮し、大気圧下に切り換え用に計ＭｅＯＨ  ３０ｍＬを用いて、溶媒を最終体積１５ｍＬのＭｅＯＨに切り換えた。溶媒切り換えの際に、生成物は結晶化した。得られたスラリーを３０分間かけて冷却して０℃とし、０℃で３０分間熟成させた。スラリーを低温下で濾過し、固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト固体を窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８）１．９１０ｇ（７８％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間：７＝１２．４分、８＝１０．３分、ＤＭＦ＝１．３分、Ｂｉｐｙ＝１．５分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２０５】
８の１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：１６４．２、１５５．３、１５１．９、１４６．７、１４５．４、１４１．２、１３７．８、１３５．３、１３３．６、１２９．６、１２８．９、１２５．４、１２４．３、５３．４、５２．９、４８．７、２４．２、２２．０、２１．７。
【０２０６】
別法において、８の回収にＨＥＤＴＡおよびＴＨＦを用いた。
【０２０７】
ＨＥＤＴＡ溶液を次のように調製した。すなわち、３７％  ＨＣｌ水溶液（７１０ｇ、５９１ｍＬ、７．２０ｍｏｌ）を、４１．７重量％のＮａ３ＨＥＤＴＡ水溶液（４．９５２ｋｇ、３．８６９リットル、６．００ｍｏｌ）のスラリーに加えたところ、温度は３５〜４０℃に達した。水（５００ｍＬ）を混合物に加え、混合物を冷却して２０〜２５℃として、１．２Ｍ  ＨＥＤＴＡの均一溶液（５．００リットル、ｐＨ＝７〜８、ｄ＝１．２３ｇ／ｍＬ）を得た。このＨＥＤＴＡ溶液の計８０ｍＬを、以下の段階に記載の２０ｍｍｏｌ規模の実験に用いた。
【０２０８】
２００ｍＬフラスコにメチルエステル７（８．７４５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、スルタム４（２．９７４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、２，２′−ビピリジル（３．４３６ｇ、２２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（３．１４８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を２０〜２５℃で入れた。真空／窒素サイクルを３回行うことで混合物を脱気し、窒素雰囲気下に維持した。混合物を９５〜１００℃で１８時間加熱した。褐色懸濁液が深赤色のほぼ均一の混合物となった。混合物を冷却して２５℃とし、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）およびソルカフロック（０．４０ｇ）をその混合物に加えた。混合物をソルカフロック層で濾過し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）でその層を洗浄した。混合物にＨＥＤＴＡ溶液（４０ｍＬ）を加えた。温度を２０〜３５℃に維持しながら、撹拌しながら５．２５％次亜塩素酸ナトリウム（漂白剤、５３ｍＬ）を２０〜４０分間かけて加え、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を昇温させて４５〜５０℃とし、相分離を行った。上層の黄色有機相をＨＥＤＴＡ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、４５〜５０℃で相の分液を行った。再度、上層の黄色有機相をＨＥＤＴＡ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、４５〜５０℃で相の分液を行った。上層の黄色有機相を３Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液を含有する溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、４５〜５０℃で相の分液を行った。上記で得られた下層の各水相を、得られた順に一つのＴＨＦ液（２０ｍＬ）によって３５〜４０℃で逆抽出した。主要ＴＨＦ抽出液および逆抽出液を合わせた。合わせた有機相を濃縮して約４０ｍＬとし、計６０ｍＬのＭｅＯＨを供給しながら、大気圧下で一定容量の溶媒ＭｅＯＨに切り換えた。最終残留物体積は４０〜５０ｍＬとなり、最終ポット温度は６０〜６５℃であった。混合物を３０〜６０分間かけて冷却して１０℃とし、５〜１０℃で３０分間熟成させた。結晶固体をフィルターポットで濾去し、２０〜２５℃のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。固体を窒素気流下に乾燥させて、生成物８  ８．１１６ｇ（８３％）を得た。
【０２０９】
ＨＥＤＴＡおよびＴＨＦの使用は、クロロホルムおよび塩化メチレンなどの環境にあまり好ましくない溶媒の使用が回避されることから有効である。さらにＴＨＦ抽出は、相分離が比較的良好（乳濁が少ない）ことから相対的に容易である。
【０２１０】
段階４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【０２１１】
【化７０】
2005504770.tif 000075
【０２１２】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（８、１．５９７ｇ、３．２５０ｍｍｏｌ）を４０℃のＤＭＦ（３．２５ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ  ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１６．２５ｍＬ、８．１２５ｍｍｏｌ）に２０〜２５℃で約１〜２分かけて移し入れた。得られた黄色均一混合物を加熱して５０℃とし、５分間熟成させた（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物を１５分間かけて冷却して２５℃とし、２５℃で１５分間熟成させたところ、その間に黄色結晶沈殿が析出した。酢酸（３９０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え（黄色が退色）、次に水（３２．５ｍＬ）を２５℃で１５分間かけて加えた。スラリーを２５℃で３０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを１：１ＭｅＯＨ：水（３２．５ｍＬ）および次に１：１ＭＴＢＥ：ヘキサン（８ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９）１．０６４ｇ（９７％）をオフホワイト結晶固体として得た。
【０２１３】
ＨＰＬＣ保持時間：８＝１０．３分、９＝２．９分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２１４】
９の１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、１００ＭＨｚ）：１６７．８、１５４．４、１５３．５、１４３．９、１４３．７、１３５．２、１２５．９、１２５．２、１２４．４、５３．２、５３．１、４９．１，２４．４、２１．９。
【０２１５】
段階５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド・モノエタノレート
【０２１６】
【化７１】
2005504770.tif 000076
【０２１７】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（９、１．０１２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（１０、１．３１４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９．０ｍＬ）懸濁液を７５〜７７℃で２時間加熱したところ、その間に混合物は黄色均一溶液となった（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。酢酸（０．６３０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え（黄色が退色）、次に水（９．０ｍＬ）を７５℃で１０分間かけて加えた。水添加終了間際でオフホワイト結晶固体が沈殿し始めた。スラリーを３０分間かけて冷却して０℃とし、０℃で３０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを５％ＨＯＡｃ／１：１ＥｔＯＨ：水（５ｍＬ）と次に１：１ＥｔＯＨ：水（１０ｍＬ）、そしてＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１５）のモノエタノレート１．３４３ｇ（９４％）をオフホワイト結晶固体として得た。
【０２１８】
ＨＰＬＣ保持時間：９＝２．９分、１５＝６．７分、１０＝１．４分、１０に存在する不純物＝４．３分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２１９】
ＨＰＬＣ保持時間：９＝１０．９分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での２４％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．２５（ｔ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．１、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７、２Ｈ）、７．１６、ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、４．６０（ｄ、６．３、２Ｈ）、４．００〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１０（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）。
【０２２１】
段階６：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドのナトリウム塩
【０２２２】
【化７２】
2005504770.tif 000077
【０２２３】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１５）モノエタノレート（１．２０７ｇ、２．５３３ｍｍｏｌ）を、７８℃で１時間加熱することでＥｔＯＨ（２４ｍＬ）および水（１１ｍＬ）の混合物に溶かした。５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６０８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を７８℃で１５分間加えた。黄色結晶沈殿が析出した。混合物を７８℃で２０分間熟成させ、３０分間かけて冷却して２０℃とし、２０℃で３０分間熟成させた。スラリーを濾過し、フィルターケーキを２：１ＥｔＯＨ：水（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン７−カルボキサミドナトリウム塩（ナトリウム塩）１．０８８ｇ（９５％）を黄色結晶固体として得た。
【０２２４】
得られたＮａ塩を、窒素気流下で開放カップにて１０℃／分の加熱速度での示差走査熱量測定によって分析し、ピーク温度約３４８℃およびそれに伴う融解熱約４５Ｊ／ｇを有する吸熱とそれに続いてピーク温度約３５２℃およびそれに伴う融解熱約４５Ｊ／ｇを有する発熱を示すＤＳＣ曲線を有することが認められた。
【０２２５】
約１２６分間にわたり２〜４０°の２θについて連続走査を行うＸＲＧ３１００ジェネレータを有するフィリップス（Philips）の分析用Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）装置で、Ｎａ塩のＸＲＰＤパターンを得た。得られたＸＲＰＤパターンを、フィリップスのソフトウェア（X′Pert Graphics and Identity）を用いて解析した。銅Ｋ−α１放射線を線源として用いた。この実験は環境条件下で行った。ＸＲＰＤパターンは、１２．６３、５．９４、５．０５、４．９４、４．８１、４．６１、４．５４、４．３４、３．８８、３．７３、３．４９、３．４５、３．２２、３．１５、３．１２および２．８６Åのｄ−間隔に相当する特徴的回折ピークを有することが認められた。
【０２２６】
化合物１５は、強力なＨＴＶインテグラーゼ阻害薬である。化合物１５のＮａ塩は、化合物１５自体と比較して、動物モデルにおいて優れた経口吸収および改善された薬物動態を示す。
【０２２７】
（実施例３）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドからの５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造
段階１：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２２８】
【化７３】
2005504770.tif 000078
【０２２９】
８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５、４０８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（１０、８７６ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を７８℃で２時間加熱して、均一黄色溶液を得た（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。ＨＯＡｃ（４２０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え（黄色が退色）、水（５．０ｍＬ）を７８℃で１０分間かけて加えたところ、その間に白色結晶沈殿が析出した。混合物を１０分間かけて冷却して２０℃とし、２０℃で４０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを１：１  ＭｅＯＨ：水（５ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に乾燥させて、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１１）５６９ｍｇ（９６％）を白色結晶固体として得た。
【０２３０】
ＨＰＬＣ保持時間：５＝１．８分、１１＝５．３分、１０＝１．４分、１０に存在する不純物＝４．３分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２３１】
段階２：１１の臭素化による５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２３２】
【化７４】
2005504770.tif 000079
【０２３３】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１１、７４３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）溶液に３０℃１５分間かけて、ＮＢＳ（４６７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で３０分間熟成させた（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物について、計６ｍＬのＭｅＯＨを用いて、大気圧下に一定容量（３ｍＬ）でＭｅＯＨに溶媒切り換えを行った。混合物を３０分間かけて６５℃から０℃まで冷却し、水（４ｍＬ）を１０分間かけて加えた。スラリーを０℃で３０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを１：１  ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１２）９１３ｍｇ（９７％）を白色結晶固体として得た。
【０２３４】
ＨＰＬＣ保持時間：１１＝５．３分、１２＝１３．０分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２３５】
段階２ｂ：６のアミノ分解による５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２３６】
【化７５】
2005504770.tif 000080
【０２３７】
５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６、５６７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（８７６ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を７８℃で１．５時間加熱して、黄色均一溶液を得た（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。ＨＯＡｃ（４２０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え（黄色が退色）、水（５．０ｍＬ）を７８℃で１０分間かけて加えたところ、その間に白色結晶沈殿が析出した。混合物を１０分かけて冷却して２０℃とし、２０℃で４０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを１：１  ＭｅＯＨ：水（５ｍＬ）で洗浄し、窒素気流下に乾燥させてＮ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１２）７２１ｍｇ（９６％）を白色結晶固体として得た。
【０２３８】
ＨＰＬＣ保持時間：６＝３．１分、１２＝１３．０分、１０＝１．４分、７に存在する不純物＝４．３分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２３９】
段階３：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２４０】
【化７６】
2005504770.tif 000081
【０２４１】
温度を２２〜２７℃に維持しながら、ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１２、３１．６０ｇ、８４．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８４ｍＬ）懸濁液に５分間かけてトリエチルアミン（１２．７５ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を加えて、黄色不透明溶液を得た。温度を２７℃に維持しながら、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１９．２２ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えて、黄色均一溶液を得た（実質的に発熱なし）。混合物を３５〜４０℃で１時間熟成させた（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４（１２６ｍＬ）と次に４０℃の水（１２６ｍＬ）で洗浄した。得られた水相を、一つのクロロホルム液（２１ｍＬ）でそれぞれ逆抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４（４ｇ）で脱水し、濾過した。濾液を大気圧で濃縮して残留容量８４ｍＬとし、大気圧で総容量１２６ｍＬのＭＴＢＥを用いて一定容量（８４ｍＬ）のＭＴＢＥへの溶媒切り換えを行った（結晶沈殿が析出した）。５０℃で１０分間かけて、混合物にＭＴＢＥ（４２ｍＬ）を加えた。５０℃で２０分間かけて、混合物にヘキサン（１０５ｍＬ）を加えた。３０分間かけて混合物を冷却して２０℃とし、２０℃で３０分間熟成させた。混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（１０５ｍＬ）およびヘキサン（１２６ｍＬ）で洗浄した。白色結晶固体を窒素気流下に乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１３）４４．３２ｇ（収率９９％）を得た。
【０２４２】
ＨＰＬＣ保持時間：１２＝１３．０分、１３＝２２．１分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２４３】
段階４：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（４−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２４４】
【化７７】
2005504770.tif 000082
【０２４５】
方法１
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１３、４３．４９ｇ、８２．００ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンスルタム（４、１３．３０ｇ、９８．４０ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１４．０８ｇ、９８．４０ｍｍｏｌ、＜５μｍ）、２，２′−ビピリジル（１５．５７ｇ、９８．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６４ｍＬ）の混合物を、１分間窒素気流下に撹拌することで脱気し、１１５〜１１８℃で１時間加熱した。褐色懸濁液が暗赤色溶液となり、少量の未溶解の酸化銅（Ｉ）が残った（ＨＰＬＣ分析で、残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物をクロロホルム（１６４ｍＬ）で希釈し、ソルカフロック（４．１ｇ）を加え、得られた混合物をソルカフロック層（４．１ｇ）で濾過した。その層をクロロホルム（１６４ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を１０％ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩・２水和物水溶液（５００ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）とともに高撹拌しながら、１時間かけて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（８．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。上層の水相が青緑色となり、下層の有機相は黄色となっって温度が２４℃から３２℃に上昇した。５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を加え、混合物をソルカフロック層（２ｇ）で濾過した。有機相を、５％ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩・２水和物水溶液（４００ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。有機相を、５％ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩・２水和物水溶液（４００ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）および重亜硫酸ナトリウム・１水和物（１６．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の水溶液（水３２６ｍＬ）で洗浄した。上記４つの水相それぞれを、クロロホルム（４１ｍＬで２回）で順次逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。脱水させた有機抽出液を濃縮して最終容量１００〜１５０ｍＬとし、切り換え用に計４×５０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨを用いて、最終ｎ−ＰｒＯＨ容量となるまで大気圧下で一定容量（１００〜１５０ｍＬ）の溶媒切り換えを行った。最終スチルヘッド温度は９５℃であり、溶媒切り換え終了間際に生成物が結晶化した。ｎ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを９０℃で１０分間熟成させた。スラリーを３０分間かけて冷却して２０℃とし、２０℃で１時間熟成させた。固体を濾過し、ｎ−ＰｒＯＨ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。オフホワイト固体を窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１４）３３．２２ｇ（６９％）を淡黄褐色結晶固体として得た。
【０２４６】
ＨＰＬＣ保持時間：１３＝２２．１分、１４＝１４．８分、ＤＭＦ＝１．３分、Ｂｉｐｙ＝１．５分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２４７】
方法２
５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１３、４．９３２ｇ、９．３００ｍｍｏｌ）、１，４−ブタンスルタム（４、１．５０９ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１．５９７ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ、＜５μｍ）、２，２′−ビピリジル（１．７４３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）およびプロピオニトリル（２０ｍＬ）の混合物を、窒素気流下に１分間撹拌することで脱気し、９５℃で５時間加熱した。褐色懸濁液が暗赤色溶液となり、少量の未溶解の酸化銅（Ｉ）が残った（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、ソルカフロック（５００ｍｇ）を加え、得られた混合物をソルカフロック層（１ｇ）で濾過した。その層をクロロホルム（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をＥＤＴＡ・２ナトリウム塩・２水和物（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の水溶液（水８０ｍＬ）とともに、４０分間にわたって空気をゆっくり吹き込みながら高撹拌した。上層の水相が青緑色となり、下層の有機相は黄色となった。有機相をＥＤＴＡ・２ナトリウム塩（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液（水６０ｍＬ）および重亜硫酸ナトリウム・１水和物（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水溶液（水３０ｍＬ）で洗浄した。上記３つの水相それぞれを、クロロホルム（２０ｍＬで２回）で順次逆抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。脱水した有機抽出液を濃縮して最終容量３０ｍＬとし、大気圧下に切り換え用に計ｎ−ＰｒＯＨを３×２５ｍＬ用いて、一定容量（３０〜３５ｍＬ）の溶媒に切り換えた。スラリーを２時間かけて冷却して０℃とした。固体を濾過し、ｎ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１４）４．１３７ｇ（７６％）を淡黄褐色結晶固体として得た。
【０２４８】
段階５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２４９】
【化７８】
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【０２５０】
５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１４、３．８００ｇ、６．５００ｍｍｏｌ）を４０℃のＤＭＦ（３．２５ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍ  ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３２．５０ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）に２０〜２５℃で約５分間かけて移し入れた。ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）を用いて移動を完了させた。得られた黄色均一混合物を加熱して５０℃とし（その間に黄色結晶沈殿が析出した）、５分間熟成させた（ＨＰＬＣ分析で残留原料が＜０．５％であることが示された）。混合物を１５分間かけて冷却して２５℃とし、２５℃で１５分間熟成させた。酢酸（７８１ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加え（黄色が退色）、次に水（６５ｍＬ）を２５℃で２０分間かけて加えた。スラリーを２５℃で３０分間熟成させ、濾過した。フィルターケーキを、１：１  ＭｅＯＨ：水（６５ｍＬ）と次に１：１  ＭＴＢＥ：ヘキサン（１８ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（８）２．６０３ｇ（９３％）を淡黄褐色結晶固体として得た。
【０２５１】
ＨＰＬＣ保持時間：１４＝１４．８分、１５＝６．７分、ＨＰＬＣ条件：１５０×４．６ｍｍ  ＡＣＥ３Ｃ１８カラム、１ｍＬ／分、２５℃での４６％ＭｅＣＮ／０．０２５％Ｈ３ＰＯ４水溶液による定組成溶離、２５４ｎｍで検出。
【０２５２】
段階６：１５の炭素処理および再結晶
１４の脱トシル化からの粗遊離フェノール１５（２３．００ｇ）を、ＴＨＦ（２３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１３．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８．４ｍＬ）の混合物に還流下で（６５℃）溶かした。ダルコ（Dalco）−Ｇ６０炭素（２．７６ｇ）を混合物に加え、混合物を６５℃で３０分間熟成させた。混合物を、６０〜６５℃で６０ｃｃの粗焼結ガラスフィルター上の１ｃｍのソルカフロック層で濾過した。その層をＴＨＦ（４６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）の６０℃混合物で洗浄した。濾液を、計３９１ｍＬを用いて、大気圧下にＥｔＯＡｃへと一定容量（１８０〜１９０ｍＬ）溶媒切り換えを行った（スチルヘッド温度は６０℃から７６℃に上昇）。ｎ−ヘプタン（２５３ｍＬ）を１時間かけて混合物に加え、その間に温度を７７℃から４５℃に低下させた。スラリーを１時間かけて冷却して５℃とした。固体を濾過し、２：１  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９２ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（６９ｍＬ）で洗浄した。固体を窒素気流下に乾燥させて、５−（Ｎ−１，４−ブタンスルタム）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１５）２０．８５８ｇ（１４からの全体収率９４％）をオフホワイト結晶固体として得た。
【０２５３】
以下の実施例は、従来の化合物１５の製造方法を説明するものであり、上記実施例１および２との比較のために提供するものである。
【０２５４】
（実施例４（比較））
５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１５）
段階１：３−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
【０２５５】
【化７９】
2005504770.tif 000084
【０２５６】
３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸イソプロピル（２００ｇ、１．０２ｍｏｌ；P. Ornstein et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 827に従って製造）、Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］グリシン酸メチル（２４９ｇ、１．０２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４０３ｇ、１．５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３０００ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（２６７．６ｇ、１．５ｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、５００ｍＬ滴下漏斗に入れた。ＤＥＡＤを１時間かけて滴下した。氷浴を外し、反応液を徐々に昇温させて室温とした。２時間後、反応をＨＰＬＣによってチェックしたところ、少量のグリシン酸エステルが残っていた。追加の原料試薬を加え、反応液を室温で撹拌した。３０分後、反応を再度チェックしたところ、グリシン酸エステルの残留はごく少量であった。反応混合物を濃縮して赤色様−橙赤色油状物を得た。それを次の段階で用いた。
【０２５７】
段階２：８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
【０２５８】
【化８０】
2005504770.tif 000085
【０２５９】
３−｛［メトキシカルボニルメチル−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（１．０２ｍｏｌ）を脱水メタノール（４０００ｍＬ）に溶かし、窒素下に冷却して０℃とした。次に滴下漏斗を用いて、発熱を回避するようにナトリウムメトキシド（１３７．８ｇ、２．５ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を０℃で撹拌し、１．５時間後にＨＰＬＣによってチェックしたところ、反応が完結していることが認められた。溶媒を減圧下に除去して、赤色様−橙赤色油状物を得た。それを水（１リットル）と酢酸エチル（１リットル）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で逆抽出した。水層のｐＨを７に調節し、層をそのｐＨに維持しながら塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して黄褐色固体を得た。その固体を熱酢酸エチルに溶かし、溶液を高温の間に濾過して、不溶物を濾去した。冷却すると生成物が沈殿した。沈殿を濾過し、真空乾燥機で乾燥させた。濾液を濃縮し、最少量の塩化メチレンに得られた固体を再度溶解させることで、濾液の再結晶を行った。十分な酢酸エチルを加えて、溶液をわずかに白濁させ、その後溶液を沸騰させて容量を減らし、冷却し、得られた結晶を濾過し、真空乾燥機で乾燥させた（１５２ｇ、７３％）。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）δ１１．７９４（５Ｈ、ｓ）、９．２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７および６．１Ｈｚ）、８．８（１Ｈ、ｓ）、８．３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５および９．７Ｈｚ）、７．７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２および１２．４Ｈｚ）、４．１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２６１】
ＥＳＭＳ精密質量；Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：２０４．１８６９（ＭＨ＋）、実測値２０５．１。
【０２６２】
段階３：５−ブロモ−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチルの製造
【０２６３】
【化８１】
2005504770.tif 000086
【０２６４】
段階２からの８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボン酸メチル（５．０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．３６ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌した。固体を濾取し、真空乾燥して標題化合物をオフホワイト固体として得た（４．９９ｇ、７２％）。
【０２６５】
ＦＡＢＭＳ；Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２計算値：２８３（ＭＨ＋）、実測値：２８３。
【０２６６】
段階４：５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド
【０２６７】
【化８２】
2005504770.tif 000087
【０２６８】
段階３からのエステル（０．５０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２４３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中スラリーを２０時間加熱還流した。冷却して室温としてから、得られた固体を濾取し、メタノール（３ｍＬ）および次にジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（０．６０１ｇ、９０％）。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７０】
ＦＡＢＭＳ；ＢｒＣ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｆ計算値：３７６（ＭＨ＋）、実測値：３７６。
【０２７１】
段階５：５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（１５）
【０２７２】
【化８３】
2005504770.tif 000088
【０２７３】
実験１
１，４−ブタンスルタム（White et al., J. Org,. Chem. 1987, 52: 2162に従って製造）（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（３．０６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（１．０６ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下で、ピリジン（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を１６時間還流撹拌した。反応液を放冷して室温とし、濾過して固体を除去した。その固体をクロロホルム（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物をクロロホルム（１リットル）に溶かし、ＥＤＴＡ（４．０ｇ）の水（１５０ｍＬ）中スラリーとともに高撹拌した。１６時間後、クロロホルム抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製した（ウォーターズ（Waters）プレパック（PrePak）５００カートリッジＣ１８、０．１％ＴＦＡ含有の水：アセトニトリル９５：５から５：９５への７５ｍＬ／分での４５分間かけての勾配溶離）。純粋分画の凍結乾燥によって、標題化合物１５をオフホワイト固体として得た（０．６６０、１９％）。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および５．７Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．００〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．１０（３Ｈ、ｍ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２７５】
ＦＡＢＭＳ；Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４３１（ＭＨ＋）、実測値：４３１。
【０２７６】
実験２
１，４−ブタンスルタム（７．１８７ｇ、５３．１７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド（２０．００ｇ、５３．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕ２Ｏ（７．６０７ｇ、５３．１７ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴン雰囲気下で、ピリジン（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を１６時間還流撹拌した。反応液を放冷して室温とし、濾過して固体を除去した。その固体をクロロホルムで洗浄した。得られた濾液を溶媒留去して乾固させ、残留物をクロロホルム（６００ｍＬ）に溶かし、２ナトリウムＥＤＴＡ（４５０ｍＬ）の飽和水溶液とともに高撹拌した。０．５時間後、クロロホルム抽出液を分液し、再度２ナトリウムＥＤＴＡ（３５０ｍＬ）の飽和水溶液で処理した。０．５時間後、クロロホルム抽出液を分液し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に溶媒留去した。粘着性残留物（２３．０ｇ）を還流９５％エタノール水溶液（９００ｍＬ）に溶かし、熱濾過して微量の固体を除去した。濾液を冷却し、固体が沈殿し始めるまで減圧下に濃縮した。溶液を室温で１６時間結晶化させた。得られた固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して粗生成物（１２．５ｇ）を得た。その固体（１２．５ｇ）を９５％エタノール水溶液（５００ｍＬ）から再結晶させて、生成物１５をそれのモノエタノレートとして得た（１０．７６ｇ、４２％）。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および４．１Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４および５．７Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．００〜３．７０（２Ｈ、ｍ）、３．６５〜３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．１０（３Ｈ、ｍ）、１．７０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
【０２７８】
ＦＡＢＭＳ；Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値：４３１（ＭＨ＋）、実測値：４３１。
【０２７９】
以上の明細書は、例示を目的として提供した実施例を用いて本発明の原理について説明するものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれるようになる通常の変更、改変および／または修正が全て包含される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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