(57)【要約】本発明は、一般式(I)のアセチレンアルコールの製造方法に関し、式(I)において、R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、置換されていてもよい飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基、あるいは一般式(II)の基であり、式(II)において、R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、置換されていてもよい飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基であり、破線は追加の二重結合を表す。前記アセチレンアルコールは、(a)リチウムをハロゲン化C1-C10-アルキルと反応させること、(b)アセチレンガスを導入すること、および(c)一般式R1-CO-R2のケトンを添加すること、によって前記ケトンをモノエチニル化することにより製造される。2005534717.tif 000008
2005534717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2005534717.tif 000006
［式中、
R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基（前記の各基は場合により置換されていてもよい）、あるいは、一般式(II)：
【化２】
2005534717.tif 000007
の基であり、ここで、
R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基（前記の各基は場合により置換されていてもよい）であり、破線は追加の二重結合を表す］
で表されるアセチレンアルコールの製造方法であって、
(a)  リチウムをハロゲン化C1-C10-アルキルと反応させること、
(b)  アセチレンガスを供給すること、
(c)  一般式R1-CO-R2で表されるケトンを添加すること、
により前記ケトンをモノエチニル化することからなる方法。
【請求項２】
リチウムとハロゲン化C1-C10-アルキルとの前記反応を触媒量のナフタレンまたは4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニルの存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
用いる前記ケトンが、アセトン、メチルビニルケトン、β-ヨノン、テトラヒドロゲラニルアセトン、6-メチルヘプタノン、ヘキサヒドロファルネシルアセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、メチルt-ブチルケトン、プソイドヨノン、メチルヘキセノン、およびH-ゲラニルアセトンからなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲン化アルキルをリチウムと反応させることによりケトンをモノエチニル化することによるアセチレンアルコール類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
当分野での現在の技術水準は、例えばDE 12 32 573に記載されるような、触媒量の塩基を含む液体アンモニア中でアセチレンによりケトンを連続的にエチニル化する方法（通常は、極性プロトン性溶媒中のKOHまたはカリウムメトキシド；10〜40℃；20バール）である。
【０００３】
α,β-不飽和ケトンを1,2-エチニル化するための別の方法は、不活性有機溶媒中でモノリチウムアセチリド錯体を適切なカルボニル化合物と反応させるものである（CH 642 936）。活性のあるリチウムアセチリド-アンモニア錯体は、-30〜-20℃でリチウムアセチリド-アンモニア溶液からアンモニアを蒸発させ、それを有機溶媒で置き換えることにより製造される。詳述された別の方法は、不活性有機溶媒中でリチウムアミドをアセチレンと反応させるものである。
【０００４】
米国特許第2,472,310号には、迅速にアルドール化する性質を有するケトン、例えばβ-ヨノン、を塩基性条件下でエチニル化するための方法が記載されている。この目的のために必要とされるリチウムアセチリド-アンモニア錯体は、アセチレンを液体アンモニア中に-40℃で導入し、同時にリチウムを添加することにより製造される (O.A. Shavrygina, D.V. Nazarova, S.M. Makin, Zh. Org. Khim. 1966, 2, 1566-1568)。
【０００５】
上記方法の欠点は、リチウムアセチリド生成の選択率が低いことである。なぜなら、リチウムアセチリドがモノリチウムアセチリド、ジリチウムアセチリド、またはこれら2成分の混合物として存在しうるからである。さらなる欠点は、アンモニアを液体形態に維持するために低温が必要であること、およびリチウムアセチリドの生成後に溶媒交換を行うことである。
【０００６】
米国特許第2,425,201号には、カルシウムアセチリドを用いるα,β-不飽和ケトンの製造方法が開示されている。この場合にはエチニル化を-70〜-40℃の温度で実施している。
【０００７】
独国特許第10 81 883号には、有機溶媒中でナトリウムアセチリドをβ-ヨノンと反応させることによりエチニルヨノールを製造する方法が記載されている。反応混合物中のアセチレン濃度を上げるために、アセチレンは加圧下で用いられる。大気圧での方法と比較して、得られるエチニルヨノールの収率が改善される。
【０００８】
別の方法（独国特許第17 68 877号）では、アセチレンアルコールを製造するにあたり、ナトリウムエトキシドとアセチレンおよび適切なケトンとを有機溶媒中で約14バールの加圧下で反応させている。しかし、加圧下での作業は、アセチレンを用いて作業するときの安全性とそれに伴うコストの面から、この方法の明確な欠点と見なされるべきである。
【０００９】
液体アンモニア中のリチウムの代わりに、ナトリウムを使用することも可能であるが、ナトリウムアセチリド生成後にケトンを同様に別の溶媒中に添加して、アンモニアをゆっくり蒸発させる必要がある（P. Karrer, J. Benz, Helv. Chim. Acta 1948, 31, 390-295)。
【００１０】
他の方法では、リチウムアセチリドの合成がリチウムをナフタレンおよびアセチレンと反応させることに基づいており、初めに電子移動によりナフタレンラジカル陰イオンが形成され、これがその後塩基として作用して、アセチレンによりリチウムアセチリドを生成する。次いで、これをβ-ヨノンと反応させると、目的のエチニルヨノールが90％の収率で得られる（K. Suga, S. Watanabe, T. Suzuki, Can. J. Chem. 1968, 46, 3041-3045）。この方法の難点は、β-ヨノンに基づいて半化学量論量のナフタレンを使用することである。
【００１１】
アルキルリチウム化合物を合成するための触媒法も知られている。触媒としての4,4’-ジ-tert-ブチルフェニルの存在下において、リチウムは単純な電子移動によりラジカル陰イオンを形成し、これはその後ハロゲン化アルキルとの反応により対応アルキルリチウム種を形成する（P.K. Freeman, L.L. Hutchinson, Tetrahedron Letters, 1976, 22, 1849-1852; P.K. Freeman, L.L. Hutchinson, J. Org. Chem. 1983, 48, 4705-4713）。いくつかの場合には触媒としてナフタレンも使用される。この反応で得られたアルキルリチウム化合物を、各種の求電子物質のアルキル化のために使用することが好適である（M. Yus, D. Ramon, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1991, 398-400; T.R. van den Ancker, M.J. Hdgson, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 2869-2870）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、先行技術において記載された欠点をもたない、アセチレンアルコールの経済的な製造方法を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題は、驚いたことに、本発明に従って、以下の方法により達成されることが見出された。すなわち、一般式(I)：
【化１】
2005534717.tif 000003
【００１４】
［式中、
R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基（前記の各基は場合により置換されていてもよい）、あるいは、一般式(II)：
【化２】
2005534717.tif 000004
【００１５】
の基であり、ここで、
R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基（前記の各基は場合により置換されていてもよい）であり、破線は追加の二重結合を表す］
で表されるアセチレンアルコールを製造するためのワンポット法であって、
(a)  リチウムをハロゲン化C1-C10-アルキルと反応させること、
(b)  アセチレンガスを供給すること、
(c)  一般式R1-CO-R2で表されるケトンを添加すること、
により前記ケトンをモノエチニル化することからなる方法である。
【００１６】
リチウムとハロゲン化アルキルとの反応は触媒量のナフタレンまたは4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニルの存在下で行うことが好ましい。そのために用いる溶媒はテトラヒドロフランでありうる。
【００１７】
C1-C4-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはt-ブチル基である。
【００１８】
モノ不飽和またはポリ不飽和の直鎖または分岐鎖C1-C30-アルキル基は、例えば、特に断らないかぎり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプテニル、オクチル、ノニル、デシル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、イソプロペニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、もしくはデセニル基、または以下に挙げた化合物に対応する基である。
【００１９】
シクロアルキルは、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和3〜7員環（ここでCH2基はOまたはNHで置き換えられてもよい）であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環であり、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。
【００２０】
アリール基は、好ましくは、ベンジル、フェニル、またはナフチル基である。
【００２１】
C1-C4-アルキル基に加えて、さらなる置換基としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロまたはアミノ基が存在してもよい。
【００２２】
エチニル化のために以下のケトンを使用することができる：
アセトン、メチルビニルケトン、β-ヨノン、テトラヒドロゲラニルアセトン、6-メチルヘプタノン、ヘキサヒドロファルネシルアセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、メチルt-ブチルケトン、プソイドヨノン、メチルヘキセノン、およびH-ゲラニルアセトン、好ましくは、アセトン、メチルビニルケトン、またはβ-ヨノン。
【００２３】
本発明の方法の最初の工程では、リチウムをハロゲン化アルキル（例えば、1-クロロブタン）と触媒量（12.5モル％）の4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニルの存在下に-20〜-10℃（好ましくは-15℃）の温度で反応させることによって、その場でアルキルリチウムを生成させる。過剰のリチウムを濾過により反応混合物から除去した後、アセチレンガスを導入してリチウムアセチリドを製造する。
【００２４】
本発明のワンポット反応の最後の工程は、0〜10℃（好ましくは0℃）でのケトンの添加である。驚いたことに、リチウムアセチリドのジリチウムアセチリドおよびアセチレンへの不均化反応がまったく起こらない。
【００２５】
この方法で用いる溶媒はテトラヒドロフランでありうる。
【００２６】
本発明の反応においては、もっぱらモノリチウムアセチリド種が生成されるが、市販のアルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）とアセチレンとを-25℃以上で反応させると、アセチレンと不溶性のジリチウムアセチリドを与える不均化反応が認められる。0℃では、テトラヒドロフラン中のジリチウムアセチリドはモノアセチリド種と平衡状態にあるが、求電子試薬の添加によりその平衡状態がシフトして、対応するエチニル化種が得られる。
【００２７】
本発明の方法は、例えば、ケトンであるアセトン、β-ヨノン、またはメチルビニルケトンから出発して、良好ないし非常に良好な収率で、何の問題もなく、アセチレンアルコールを製造することを可能にする。β-ヨノンとメチルビニルケトンのエチニル化生成物はビタミンAおよびアスタキサンチン合成の前駆物質である。
【００２８】
本発明に従うケトンの反応のほかに、塩化トリメチルシリルを反応させてトリメチルシリルアセチレンを合成することも可能である。トリメチルシリルアセチレンは抗腫瘍剤として有効なエネジイン（enediyne）の合成に使用される。
【００２９】
以下の実施例は本発明を例示するためのものであって、本発明をそれらに制限するものではない。
【実施例】
【００３０】
この反応は2本の250ml HWS容器内でアルゴン雰囲気下に実施する。初めに、2.4g (0.34mol)のリチウムを小片に切断し、5.4g (20mmol)の触媒と一緒に-15℃のテトラヒドロフラン200ml中に懸濁する。反応混合物が強烈な青色を呈したら、20mlのテトラヒドロフラン中の14.8g (0.16mol)の1-クロロブタンを滴下漏斗から2時間以内に添加し、その後さらに2時間撹拌する。リチウムを除くために、上澄み液を2本目の250ml HWS容器に移し、この容器にアセチレンを4L/hの流速で-15℃にて導入する（1.5時間）。リチウムアセチリドが生成した後、20mlのテトラヒドロフラン中の0.18molの対応するケトンを滴下漏斗から0℃で2時間以内に添加する。室温まで加熱した後、水を添加して加水分解を行い、相を分離させる。
【表１】
2005534717.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月2日(2004.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
2005534717.tif 000009
［式中、
R1およびR2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基（前記の各基は場合により置換されていてもよい）、あるいは、一般式(II)：
【化２】
2005534717.tif 000010
の基であり、ここで、
R3およびR4は、同一でも異なっていてもよく、それぞれが独立して、水素、飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和C1-C30-アルキル基、アリール基、シクロアルキルアルキル基、またはシクロアルキル基（前記の各基は場合により置換されていてもよい）であり、破線は追加の二重結合を表す］
で表されるアセチレンアルコールの製造方法であって、
(a)  リチウムをハロゲン化C1-C10-アルキルと反応させること、
(b)  アセチレンガスを供給すること、
(c)  一般式R1-CO-R2で表されるケトンを添加すること、
により前記ケトンをモノエチニル化することからなる方法。
【請求項２】
リチウムとハロゲン化C1-C10-アルキルとの前記反応を触媒量のナフタレンまたは4,4’-ジ-tert-ブチルビフェニルの存在下で実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
用いる前記ケトンが、アセトン、メチルビニルケトン、β-ヨノン、テトラヒドロゲラニルアセトン、6-メチルヘプタノン、ヘキサヒドロファルネシルアセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、メチルt-ブチルケトン、プソイドヨノン、メチルヘキセノン、およびH-ゲラニルアセトンからなる群より選択される、請求項1または2に記載の方法。
【国際調査報告】
2005534717.tif 000011
2005534717.tif 000012
2005534717.tif 000013
2005534717.tif 000014
2005534717.tif 000015
2005534717.tif 000016