(57)【要約】本発明は、１．００＜  Ｃａ／Ｐ  ≦  １．５および０＜  Ｓｒ／Ｐ  ＜１．５の範囲の混合において、カルシウム（Ｃａ）と、ストロンチウム（Ｓｒ）と、およびオルトリン酸塩（Ｐ）との成分のモル質量を含む粉末混合物を含むカルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩（ストロンチウム−アパタイト）−セメント調合物に関する。該調合物は、また、オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩、および、水および／または水溶液を含む。粉末混合物は、特に、Ｃａ成分としてＣａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）、Ｓｒ成分としてＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２、および、必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ３を含む。ストロンチウム−アパタイト−セメントを生成するための水溶性混合液として、オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩の水溶液が適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩−セメント調合物であって、
１．００＜  Ｃａ／Ｐ  ≦  １．５０  および  ０＜  Ｓｒ／Ｐ  ＜１．５０  の範囲の混合において、カルシウム（Ｃａ）と、ストロンチウム（Ｓｒ）と、およびオルトリン酸塩（Ｐ）との成分のモル質量を有する粉末混合物、
オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩、ならびに、
水および／または水溶液
を含むカルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩−セメント調合物。
【請求項２】
前記オルトリン酸のアルカリ塩は、ナトリウム（Ｎａ）塩および／またはカリウム（Ｋ）塩である、請求項１に記載の調合物。
【請求項３】
前記オルトリン酸のアルカリ塩は、以下の構成要素、
前記オルトリン酸の第一カリウム塩、前記オルトリン酸の第二カリウム塩、およびそれらの混合物、
前記オルトリン酸の第一ナトリウム塩、前記オルトリン酸の第二ナトリウム塩、およびそれらの混合物、ならびに、
該列挙されたカリウム塩およびナトリウム塩の組み合わせ、
からなる群より選択される、請求項１または２に記載の調合物。
【請求項４】
前記オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩は、前記水溶液内に存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項５】
前記水溶液は、７から１２までの範囲内のｐＨ値を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項６】
前記粉末混合物内の前記ストロンチウムは、リン酸ストロンチウム、あるいはリン酸水素ストロンチウム、あるいはそれらの混合物として存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項７】
前記リン酸ストロンチウム、あるいはリン酸水素ストロンチウム、あるいはそれらの混合物は、前記粉末混合物内に、１０％重量より多く６０％重量までの量で存在する、請求項６に記載の調合物。
【請求項８】
前記粉末混合物は、炭酸ストロンチウムをさらに含む、請求項６に記載の調合物。
【請求項９】
前記粉末混合物は、以下の構成要素、
Ｃａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）、
ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２、
必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ３、
を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項１０】
前記粉末混合物は、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４、あるいは、オルトリン酸の該列挙されたＮａ塩およびＫ塩の組み合わせを含む、請求項９に記載の調合物。
【請求項１１】
粉末混合物成分および水溶性混合成分を有するストロンチウム−アパタイト−セメント調合物であって、
該粉末混合物成分は、以下の構成要素、
Ｃａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）、
ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２、
必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ３、
を含み、
ここで、該水溶性混合成分は、オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩の水溶液を含む、ストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１２】
前記水溶性混合成分は、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液、あるいは、第一オルトリン酸のＮａ塩および／またはＫ塩および／または第二オルトリン酸のＮａ塩および／またはＫ塩の水溶液を含む、請求項１１に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１３】
前記水溶性混合成分は、第一塩であるＮａＨ２ＰＯ４および／またはＫＨ２ＰＯ４の水溶液、第二塩であるＫ２ＨＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４の水溶液、あるいは、第一塩であるＫＨ２ＰＯ４および／またはＮａＨ２ＰＯ４と第二塩であるＫ２ＨＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４とからなる混合物の水溶液を含む、請求項１１に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１４】
前記粉末混合物は、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４、あるいは、オルトリン酸の該列挙されたＮａ塩およびＫ塩の組み合わせを含む、請求項１１に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１５】
前記粉末混合物内に、ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２が、１０％重量より多く６０％重量までの量で存在する、請求項１１から１４のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１６】
前記粉末混合物成分内に、ＳｒＣＯ３が、０．０１％重量から１０％重量までの量で存在する、
請求項１１から１５のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１７】
前記粉末成分および／または水性液体成分は、薬理学的および／または生物学的に有効な物質をさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１８】
前記薬理学的および／または生物学的に有効な物質は、抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、消毒剤、成長因子、タンパク質および／またはバイオポリマである、請求項１７に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１９】
前記薬理学的および／または生物学的に有効な物質は、ゲンタマイシン、あるいは、トブラマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、ＴＧＦ−βシリーズの物質、およびＢＭＰシリーズからなる物質から構成される群より選択された１つである、請求項１８に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２０】
前記粉末成分は、さらに、前記水性液体成分内に溶解する顆粒状の粒子形状の物質を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２１】
医薬目的のために利用される、請求項１から２０のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２２】
骨代替材料、骨充填材料、骨セメントとして、あるいは骨接着材として、あるいは骨粗しょう症治療の治療剤として使用される、請求項１から２０のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２３】
ストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法であって、
粉末成分と水性成分とを、請求項１から１９のいずれか１項に記載されたように混合する工程と、および
反応最終生成物としてのストロンチウム−アパタイトの形成のもとに、該混合物を硬化させる工程とを含有する、ストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法。
【請求項２４】
前記混合の後に形成されたペーストは１つ型枠に充填され、それにより、該型枠の該ペーストの硬化後に、続いて定義される型体が母材として製造される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記混合の後であって前記混合物の前記硬化の前に、注入可能な液体が形成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から２０のいずれか１項に記載のセメント調合物に基づく、ストロンチウム−アパタイト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本発明は、カルシウムおよびストロンチウムを含むカルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩（ストロンチウム−アパタイト）−セメント調合物、およびその利用に関する。本発明は、さらに、そのセメント調合物から形成されるストロンチウム−アパタイト−セメント、およびその製造に使用される方法に関する。ストロンチウム−アパタイトは、医薬目的、特に、骨粗しょう症に起因する骨欠損の充填に特別の適正を有する骨代替材料として、良好に適合する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトおよび動物の硬組織は、基本的にヒドロキシアパタイトから形成されている。硬組織には、ほとんど化学量論どおりのヒドロキシアパタイトも存在せず、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇおよびストロンチウムの塩が組み込まれたアパタイト構造が存在する。硬組織内では、さらに、アパタイト構造において、リン酸塩に換えて炭酸塩が組み込まれている。
【０００３】
生理学的に存在するアパタイトはナノ結晶構造であり、それは、エックス線回折図において、アパタイト構造のいかなる正確な帰属も可能でない線状に広がる形状で示される。なぜなら、それは、むしろ個々のピークが重畳されているからである。
【０００４】
リン酸カルシウムは生体適合性があるとともに骨結合性がある。それは、新規形成された骨組織がそこに直接、配置されることを意味する。リン酸カルシウムは、さらに、自己のものと認識され、また天然の骨新陳代謝および特異的な骨吸収細胞（破骨細胞）の変質範囲において分解され得るため、吸収可能である。上記変質プロセスの間、リン酸カルシウムは分解され、また自己の骨と置換され得る。
【０００５】
１９７０年ごろから、リン酸カルシウム−セラミックは市場に出回り、主に、大量生産による成型の形態、あるいは粒剤として、ヒトおよび動物の体内に取り入れられている。これらの材料は、臨床の使用で実証されているが、ほとんど不規則である欠損において、極めてまれに、摩擦を伴って（ｋｒａｆｔｓｃｈｌｕｅｓｓｉｇ）組み入れられた。しかしながら、欠損のある摩擦を伴った組み入れにより、しばしば、粒子の流出や、欠損内での結合組織の成長が発生する。これにより、増強の断念に至ることとなる。
【０００６】
リン酸カルシウム−セラミックは、主に、セラミックが吸収されないヒドロキシアパタイトから生成される。あるいは、該セラミックは、種々の比率のβ−三リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）およびヒドロキシアパタイトから形成され、該β−三リン酸カルシウムの吸収性により、物質の一部に対応して、少なくとも部分的に吸収され得る２相リン酸カルシウム−セラミックから、生成される。
【０００７】
リン酸カルシウム−セメントは、１９８５年に、初めて文献に登場した。リン酸カルシウム−セメントは、セラミックに対して、体内に力を閉じ込めて組み込まれるという利点を有する（Ｗ．Ｅ．ＢｒｏｗｎおよびＬ．Ｃ．Ｃｈｏｗ、「Ａ  ｎｅｗ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｗａｔｅｒｓｅｔｔｉｎｇ  ｃｅｍｅｎｔ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｐｒｏｇ．１９８６，３５２〜３７９；米国特許第４，６１２，０５３号；米国特許第５，１４９，３６８号；米国特許第４，５１８，４３０号；国際出願９６／１４２６５；欧州特許出願公開０  ８３５  ６６８  Ａ１）。
【０００８】
このセメントは、Ｃａ／Ｐ比率  ≧１．５  によって、示される。
【０００９】
炭酸塩添加により、この比率はさらに増加され得る。このセメントの吸収性に関して、矛盾した報告がなされている。なぜなら、そのようなセメントは、反応最終生成物がヒドロキシアパタイトである場合、非吸収性であり、反応最終生成物がカルシウム不足−ヒドロキシアパタイト（ＣＤＨＡ）である場合、破骨細胞によって吸収されて、また破骨細胞によって新しい骨に置き換えられ得るからである。吸収速度は、吸収がレシピエントの細胞活性度、局所的血行割合、および注入場所に依存するため、予知できない。
【００１０】
そのようなセメントは、すでに市場で成果を上げて販売されている（ＢｏｎｅＳｏｕｃｅ，Ｎｏｒｉａｎ  ＳＲＳ，Ｂｉｏｂｏｎ，Ｃａｌｃｉｂｏｎ）。利用者側の主要な論点は、勿論、吸収性にある。市場は、高い機械的強度を保証し、その上、所定時間後に完全に吸収され、かつ自己の骨によって置換されるべき製品を所望している。この理由により、多くの製造業者は、消極的な可溶性を超えて吸収速度を高めるために、骨代替物質にＣａＨＰＯ４，ＣａＳＯ４，ＣａＣＯ３，あるいはβ−ＴＣＰのような無機物の添加を試みている。しかしながら、これは、主要成分が未だに吸収困難か、あるいは吸収されずに残っているため、単に問題の一部を解決したにすぎない。
【００１１】
細胞現象に基づく制御されたセメント吸収は、Ｗｏｌｆｆの法則に従う。Ｗｏｌｆｆの法則は、恒常的な骨変質様式を示し、その核心的意味は、骨は生物機械的見地から必要とされる場所にのみとどまる、というものである。この意味から、人工の骨代替原材料の圧力強度は、柱状骨の該圧力強度に方向付けられるべきである、と結論される。
【００１２】
これは、４０ＭＰａより高い圧力強度が全く要求されないことを意味する。なぜなら、さもないと、セメントにより、いわゆる「圧力遮蔽」が生じ、セメントの高い強度から生じたその圧力遮蔽は、移植層と境を接する骨構造を弛緩するからである。そのため、生物機械的強度の最弱な部位は、セメントによって所望されない外部の移植層にずれる。
【００１３】
骨代替原材料の主な利用は、管状骨成長域の骨欠損および椎骨体の充填にある。この欠損は、主に、骨粗しょう症の経過中に発生する。骨粗しょう症は、全生体の組織的な病気であり、本質的に骨物質交換のアンバランスから生じる。ここでは、同化作用および異化作用の骨変質過程は逆転し、また、骨は、骨芽細胞の活力によって形成されるよりも、破骨細胞の活力によって破壊される。この骨形成量に対する骨破壊量の不均衡に対処するために、種々の組織的に効果のある材料が試された。それには、とりわけ、ビスリン酸およびホルモン剤が含まれるが、これらは、生体全体に負担をかける。この点に関して、単に純粋な骨代替原材料、あるいは充填剤であるばかりでなく、代謝過程をほとんど逆転させるように周囲の骨細胞に作用する骨代替材料が望まれる。その結果、過剰な破骨細胞の活力が骨代替原材料自体によって押さえられ、骨芽細胞（骨を形成する）の活力が促進される。そのような開発目的の基準によれば、骨粗しょう症の症状のために一度提供された骨代替材料が、増加された破骨細胞の活力によって破壊され、同時に、骨粗しょう症によって影響されかつ抑制された骨芽細胞の活力のため、新しい骨が形成されない、ということが回避される。                               
【００１４】
この問題は、従来技術を考慮することによっては解決されない。国際出願０２／０２４７８Ａ１には、ストロンチウムイオンをＳｒＣＯ３の形で含むリン酸カルシウムが開示されている。しかしながら、ここでは、炭酸ストロンチウムは、主成分としてマグネシウム−アンモニウム−リン酸塩から構成されるセメントの膨張特性の影響に対してのみに使用される。この炭酸ストロンチウムは、さらに、その潜在的な可溶性のために、セメントから迅速に溶け出す。その結果、いかなる遅延効果も発生せず、そのため、骨新陳代謝は影響を受け得ない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、骨代替材料として、特に骨粗しょう症の骨に最適な材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この課題は、特に、請求項１あるいは請求項１１に従ったセメント調合物によって、請求項２１および請求項２２に従ったこのセメント調合物の利用によって、請求項２３に従ったストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法によって、ならびに、請求項２６に従ったこのセメント調合物から形成されたストロンチウム−アパタイトによって、解決される。
【００１７】
好ましい実施形態は、上記請求項の下位請求項に再現される。
【００１８】
本発明によるセメント調合物は、カルシウムイオンおよびストロンチウムイオンの存在によって、優れている。このカルシウムイオンおよびストロンチウムイオンは、それらのリン酸塩あるいはリン酸水素塩の形態で、必要に応じては、さらにまた、それらの炭酸塩の形態で、調合物内に提供され得る。好ましくは、マグネシウムイオンが、提供されないか、あるいは、極少量、およそ不可避的な少量において、提供され得る。
【００１９】
その組成に基づき、本発明によるセメント調合物、およびそれを利用して形成され硬化されたストロンチウム−アパタイトは、遅延されたストロンチウムイオンを解離する能力を有する。それにより、骨粗しょう症の骨の内部での骨材料交換が積極的に感化され、特に、骨粗しょう症の骨の内部において、骨材料交換の際、同化作用の活力が発生し得る、ということの実現性がある。そのため、特に骨粗しょう症の骨の内部において、骨粗しょう症によって増強された破骨細胞活動の抑制を同時に伴って、骨芽細胞活動の恒常的な刺激が引き起こされる。
【００２０】
さらに本発明によって、骨欠損を陽性的（ｆｏｒｍｓｃｈｌｕｅｓｓｉｇ）に充填するセメントシステムの利用が自在となる。ここで、セメント調合物は、室温のみならず体温によっても硬化可能であり、また、十分、長時間において加工可能である。本発明によるセメント調合物は、その硬化後に、ヒトあるいは動物の体内において、適切で高い圧力強度を有する。セメント調合物から形成されたカルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩（ストロンチウム−アパタイト）は、ナノ結晶であり、数時間から数日の間に最大強度に達する。
【００２１】
本発明のセメント調合物は、生物学的状況に応じて、生物学的に撤去可能であり、あるいは、体内に吸収され得る。ここで、本発明による材料は、体液との接触の際におけるその良好な凝集能力により、優れている。本発明による材料は、カルシウム不足−ヒドロキシアパタイトに比べてより高い水溶液性を有する。そのことは、自己の骨を介して代替物に対して有利に作用する。
【００２２】
そのため、本発明によれば、その構成に基づき、骨欠損を閉鎖するのみならず、骨内に同化作用の活力を生じさせ、また、それによって積極的に骨形成に寄与し得る材料が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明およびその好ましい実施形態が、以下において、詳細に説明される。
【００２４】
本発明に従って請求項１に規定されたセメント調合物は、粉末混合物内において、１．００＜  Ｃａ／Ｐ  ≦  １．５０  および  ０＜  Ｓｒ／Ｐ  ＜１．５０  の範囲内に、モルＣａ／Ｐ比およびモルＳｒ／Ｐ比を有する。Ｓｒ／Ｐ比は、好ましくは、少なくとも０．２、さらに好ましくは、少なくとも０．５である。
【００２５】
本発明に従って請求項１１に規定されたセメント調合物は、基礎成分の化学的構成により、ストロンチウム−アパタイト−セメントを形成するためのものであり、粉末混合物内において、最低構成要素として、α−ＴＣＰおよび／またはβ−ＴＣＰとして存在し得るＣａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）の他に、ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２、および必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ３を含む。
【００２６】
以下の記載は、本発明の二つの対象物に関する。
【００２７】
オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩は、調合物の基礎材料として、粉末混合物および水および／または水溶液から分離されて存在し得る。好ましくは、該塩は、セメントを形成するための混合液として乾燥した粉末混合物と混合される水溶液の形態で、存在する。反応速度を制御するために、乾燥した状態での追加アルカリ塩あるいはアンモニウム塩が粉末混合物内に存在し得る。ここで、粉末混合物は、好ましくは、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４、あるいは、オルトリン酸の該列挙されたＮａ塩およびＫ塩の組み合わせを含む。
【００２８】
混合液の水溶液のためのアルカリ塩として、特に、オルトリン酸のＮａ塩および／またはＫ塩、詳細には、第一塩、第二塩、特にそれらの混合物、が適する。好ましくは、オルトリン酸のアルカリ塩は、以下の構成要素、オルトリン酸の第一カリウム塩（ＫＨ２ＰＯ４）、オルトリン酸の第二カリウム塩（Ｋ２ＨＰＯ４）、およびそれらの混合物、オルトリン酸の第一ナトリウム塩（ＮａＨ２ＰＯ４）、オルトリン酸の第二ナトリウム塩（Ｎａ２ＨＰＯ４）、およびそれらの混合物、ならびに、該列挙されたカリウム塩およびナトリウム塩の組み合わせ、からなる群より選択される。混合液の水溶液のためのアンモニウム塩としては、特に、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４が適する。
【００２９】
ストロンチウムイオンがストロンチウムアパタイト構造内に有利に組み入れられるように、ストロンチウムは、粉末混合物内に、有利には、リン酸ストロンチウム（Ｓｒ３（ＰＯ４）２）、あるいはストロンチウム水素リン酸水素塩（ＳｒＨＰＯ４）、あるいはそれらの混合物として存在する。粉末混合物内におけるＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２の量は、好ましくは、１０％重量より多く６０％重量までである。より好ましくは、１５％重量より多く、特に２０％重量より多く含まれる。粉末混合物内にさらに選択的に提供されるＳｒＣＯ３は、０．０１％重量から１０％重量までの量で存在し得る。
【００３０】
粉末混合物は、さらに適切な材料、例えば、金属炭酸塩、Ｃａ硫酸塩、Ｍｇ硫酸塩、Ｓｒ硫酸塩、Ｎａ硫酸塩、Ｋ硫酸塩、Ｃａリン酸塩、Ｎａリン酸塩、Ｋリン酸塩、Ｃａ酸水素塩、Ｎａリン酸水素塩、Ｋ酸水素塩、およびそれらの酸化物および／または水酸化物を、必要に応じてさらに含み得る。
【００３１】
ストロンチウム−アパタイト−セメントを製造するために、上記粉末成分が（混合液の）上記水性成分と混合され、引き続きこの混合物が硬化される。その結果、ストロンチウム−アパタイトが反応最終生成物として形成される。ここで、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、および／またはＮａ２ＨＰＯ４を含むアルカリ溶液と、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＫＨ２ＰＯ４を含む酸性溶液とを伴って、あるいは、上記第一オルトリン酸塩および第二オルトリン酸塩の混合物によって、粉末混合物は硬化される。水溶液は、好ましくは、５から１２までの範囲内のｐＨ値を有する、
混合の後、通常、ペーストが形成される。このペーストは１つ型枠に充填され得る。それにより、型枠の該ペーストの硬化後に、続いて定義される型体が母材として製造され得る。ここで、混合物の粘性および堅さは、混合物がペーストとして器具を用いて欠損に提供されるのみでなく、注入もされ得るように、設定される。
【００３２】
本発明によるセメント調合物あるいはストロンチウム−アパタイト−セメントは、薬理学的ある生物学的な由来の作用材料のためのキャリア材として、とりわけ適する。このため、調合物は、粉末成分および／または水溶液成分内に、さらに、薬理学的および／または生物学的に有効な物質、例えば、抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、消毒剤、成長因子、タンパク質あるいはバイオポリマ、あるいは上記作用材料の組み合わせ、を含む。ゲンタマイシン、あるいはトブラマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、ＴＧＦ−βシリーズの物質、あるいはＢＭＰシリーズからなる物質、あるいは上記作用物質の組み合わせから構成される群より選択された１つの作用物質の投入は、特に、適する。
【００３３】
さらなる好ましい実施形態は、粉末成分内に、さらに、水性液体成分内に溶解する顆粒状の粒子形状の物質、例えば塩類、糖、合成の加水分解可能なポリマを含む調合物である。この顆粒状の粒子は、例えば１０〜３００μｍの結晶サイズで提供され、混合の後の硬化過程の間、孔システムを生成する。それにより、表面積が増大し、吸収性能が促進される。
【実施例】
【００３４】
本発明は、以下において、限定されない実施例に基づいて詳細に説明される。
【００３５】
実施例において、以下の略語が使用される。
【００３６】
Ｐ               ＝粉末混合物
Ｌ               ＝液体
Ｌ／Ｐ           ＝ｍｌ／ｇ単位での液体／粉末混合物  比率
ｔｉ              ＝初期硬化時間（ＡＳＴＭ  Ｃ２６６−８９に従う）
ｔｆ              ＝最終硬化時間（ＡＳＴＭ  Ｃ２６６−８９に従う）
Ｃｇ（ｘｈ／ｙｄ）＝３７°Ｃで０．９％の食塩水溶液内に、ｘ時間／ｙ日置いた後の
Ｍｐａ単位での圧縮強度
Ｍｐａ           ＝メガパスカル
ストロンチウム−アパタイト−セメント調合物の製造およびそれによって形成されたセメント
以下の実施例１〜７に示されるように、全ての構成成分を測りとった後に、粉末成分Ｐを、球状挽き器内において均質に挽き、続いて水溶液Ｌを用いて、示された比率に混合した。所定の硬化時間の経過後、それぞれ、圧縮強度を決定した。
【００３７】
実施例１：
Ｐ  ＝  ６５ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １６ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２
Ｌ  ＝  ３．５Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．４０
Ｃｇ（４８ｈ）＝  ３０  ＭＰａ
Ｃｇ（１０ｄ）＝  ４３．８  ＭＰａ
実施例２：
Ｐ  ＝  ６５ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １６ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２
Ｌ  ＝  ４％  Ｎａ２ＨＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．３５
ｔｉ  ＝  １３’３０’’（１３分３０秒）
実施例３：
Ｐ＝  ６５ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １６ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２  ＋  ３ｇ  ＳｒＣＯ３
Ｌ  ＝  ３．５Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．４０
Ｃｇ（１０ｄ）＝  ４６．４  ＭＰａ
実施例４：
Ｐ  ＝  ６０ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １０ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２  ＋  １０ｇ  ＳｒＨＰＯ４  ＋  ３ｇ  ＳｒＣＯ３
Ｌ  ＝  ３Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．４０
Ｃｇ（２ｈ）＝  ３．８  ＭＰａ
Ｃｇ（１８ｈ）＝  ２６．４  ＭＰａ
実施例５：
Ｐ  ＝  ６５ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １６ｇ  ＳｒＨＰＯ４  ＋  ３ｇ  ＳｒＣＯ３
Ｌ  ＝  ３．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．３０
Ｃｇ（５ｈ）＝  １８．４  ＭＰａ
実施例６：
Ｐ  ＝  ６５ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １２ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２  ＋  １４ｇ  ＳｒＨＰＯ４  ＋  ３ｇ  ＳｒＣＯ３
Ｌ  ＝  ３．２Ｍ  （ＮＨ４）２ＨＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．３５
Ｃｇ（５ｈ）＝  １３．０  ＭＰａ
実施例７：
Ｐ  ＝  ３０ｇ  Ｃａ3（ＰＯ４）２  ＋  １０ｇ  Ｓｒ３（ＰＯ４）２  ＋  １０ｇ  ＳｒＨＰＯ４  ＋  ５ｇ  ＳｒＣＯ３  ＋  １０ｇ  Ｋ２ＨＰＯ４
Ｌ  ＝  ３Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４／１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４
Ｌ／Ｐ  ＝  ０．２２
Ｃｇ（７２ｈ）＝  ４０  ＭＰａ
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月14日(2004.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩−セメント調合物であって、
１．００＜  Ｃａ／Ｐ  ≦  １．５０  および  ０＜  Ｓｒ／Ｐ  ＜１．５０  の範囲の混合において、カルシウム（Ｃａ）と、ストロンチウム（Ｓｒ）と、およびオルトリン酸塩（Ｐ）との成分のモル質量を有する粉末混合物、
オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩、ならびに、
水および／または水溶液を含み、
ここで、該調合物は、マグネシウムイオンを含まないか、あるいは不可避的な汚染物質の中に含む、カルシウム−ストロンチウム−ヒドロキシリン酸塩−セメント調合物。
【請求項２】
前記オルトリン酸のアルカリ塩は、ナトリウム（Ｎａ）塩および／またはカリウム（Ｋ）塩である、請求項１に記載の調合物。
【請求項３】
前記オルトリン酸のアルカリ塩は、以下の構成要素、
前記オルトリン酸の第一カリウム塩、前記オルトリン酸の第二カリウム塩、およびそれらの混合物、
前記オルトリン酸の第一ナトリウム塩、前記オルトリン酸の第二ナトリウム塩、およびそれらの混合物、ならびに、
該列挙されたカリウム塩およびナトリウム塩の組み合わせ、
からなる群より選択される、請求項１または２に記載の調合物。
【請求項４】
前記オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩は、前記水溶液内に存在する、請求項１から３のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項５】
前記水溶液は、７から１２までの範囲内のｐＨ値を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項６】
前記粉末混合物内の前記ストロンチウムは、リン酸ストロンチウム、あるいはリン酸水素ストロンチウム、あるいはそれらの混合物として存在する、請求項１から５のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項７】
前記リン酸ストロンチウム、あるいはリン酸水素ストロンチウム、あるいはそれらの混合物は、前記粉末混合物内に、１０％重量より多く６０％重量までの量で存在する、請求項６に記載の調合物。
【請求項８】
前記粉末混合物は、炭酸ストロンチウムをさらに含む、請求項６に記載の調合物。
【請求項９】
前記粉末混合物は、以下の構成要素、
Ｃａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）、
ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２、
必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ３、
を含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の調合物。
【請求項１０】
前記粉末混合物は、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４、あるいは、オルトリン酸の該列挙されたＮａ塩およびＫ塩の組み合わせを含む、請求項９に記載の調合物。
【請求項１１】
粉末混合物成分および水溶性混合成分を有するストロンチウム−アパタイト−セメント調合物であって、
該粉末混合物成分は、以下の構成要素、
Ｃａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）、
ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２、
必要に応じてさらに、ＳｒＣＯ３、
を含み、
ここで、該水溶性混合成分は、オルトリン酸のアルカリ塩あるいはアンモニウム塩の水溶液を含む、ストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１２】
前記水溶性混合成分は、（ＮＨ４）２ＨＰＯ４の水溶液、あるいは、第一オルトリン酸のＮａ塩および／またはＫ塩および／または第二オルトリン酸のＮａ塩および／またはＫ塩の水溶液を含む、請求項１１に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１３】
前記水溶性混合成分は、第一塩であるＮａＨ２ＰＯ４および／またはＫＨ２ＰＯ４の水溶液、第二塩であるＫ２ＨＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４の水溶液、あるいは、第一塩であるＫＨ２ＰＯ４および／またはＮａＨ２ＰＯ４と第二塩であるＫ２ＨＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４とからなる混合物の水溶液を含む、請求項１１に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１４】
前記粉末混合物は、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４および／またはＮａ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４および／またはＫ２ＨＰＯ４、あるいは、オルトリン酸の該列挙されたＮａ塩およびＫ塩の組み合わせを含む、請求項１１に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１５】
前記粉末混合物内に、ＳｒＨＰＯ４および／またはＳｒ３（ＰＯ４）２が、１０％重量より多く６０％重量までの量で存在する、請求項１１から１４のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１６】
前記粉末混合物成分内に、ＳｒＣＯ３が、０．０１％重量から１０％重量までの量で存在する、
請求項１１から１５のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１７】
前記粉末成分および／または水性液体成分は、薬理学的および／または生物学的に有効な物質をさらに含む、請求項１から１６のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１８】
前記薬理学的および／または生物学的に有効な物質は、抗生物質、細胞増殖抑制剤、鎮痛剤、消毒剤、成長因子、タンパク質および／またはバイオポリマである、請求項１７に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項１９】
前記薬理学的および／または生物学的に有効な物質は、ゲンタマイシン、あるいは、トブラマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、ＴＧＦ−βシリーズの物質、およびＢＭＰシリーズからなる物質から構成される群より選択された１つである、請求項１８に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２０】
前記粉末成分は、さらに、前記水性液体成分内に溶解する顆粒状の粒子形状の物質を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２１】
医薬目的のために利用される、請求項１から２０のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２２】
骨代替材料、骨充填材料、骨セメントとして、あるいは骨接着材として、あるいは骨粗しょう症治療の治療剤として使用される、請求項１から２０のいずれか１項に記載のストロンチウム−アパタイト−セメント調合物。
【請求項２３】
ストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法であって、
粉末成分と水性成分とを、請求項１から１９のいずれか１項に記載されたように混合する工程と、および
反応最終生成物としてのストロンチウム−アパタイトの形成のもとに、該混合物を硬化させる工程とを含有する、ストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法。
【請求項２４】
前記混合の後に形成されたペーストは１つ型枠に充填され、それにより、該型枠の該ペーストの硬化後に、続いて定義される型体が母材として製造される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記混合の後であって前記混合物の前記硬化の前に、注入可能な液体が形成される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
請求項２３に記載のストロンチウム−アパタイト−セメントの製造方法によって得られる、ストロンチウム−アパタイト。
【国際調査報告】
2005531341.tif 000002
2005531341.tif 000003
2005531341.tif 000004
2005531341.tif 000005
2005531341.tif 000006
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