(57)【要約】物理的に架橋された、気泡質ヒドロゲル及びその製造方法が開示される。気泡質物質は幅広い用途を有する、高度に弾性で、親水性の物質である。この気泡質物質は、泡立てたポリマーを物理的に架橋すること、及び気泡質物質の形成中に除去可能な材料を使用することによって、気泡質の孔を有する物質を与えることによって製造される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊した壁を有するヒドロゲルスポンジを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、
（ＩＶ）(III)の混合物のための、この混合物内でポリマーが物理的架橋をうける条件を提供すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にすること、
（ＶＩ）架橋にも孔形成物質にも有意に影響しない方法によって、本質的に全ての溶媒を除去すること、
（ＶＩＩ）混合物を１０秒〜８時間の間、高温において加熱すること、並びに
（ＶＩＩＩ）(VII)からの混合物をおおよそ室温に冷却し、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質を除去し、これによって崩壊した壁を有するスポンジを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項２】
膨張した壁を有するヒドロゲルスポンジを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、
（ＩＶ）ポリマーが物理的架橋をうける、(III)の混合物のための条件を提供すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にすること、
（ＶＩ）架橋に有意に影響しない手段によって、孔形成物質を除去し、これによって膨張した壁を有するヒドロゲルを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項３】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、ここで孔形成物質は部分的に溶液(II)に溶解可能であり、そしてそれの溶液はポリビニルアルコールの物理的架橋の形成を引き起こすことができ、
（ＩＶ）(III)からのポリマーが、部分的に溶解した孔形成物質の存在によって引き起こされる物理的架橋をうける条件を提供すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にすること、
（ＶＩ）架橋に有意に影響しない手段によって、孔形成物質を除去し、これによって部分的に崩壊した壁を有するヒドロゲルスポンジを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項４】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、ここで孔形成物質は部分的に溶液(II)に溶解可能であり、そしてそれの溶液はポリビニルアルコールの物理的架橋の形成を引き起こすことができ、
（ＩＶ）(III)からのポリマーが、部分的に溶解した孔形成物質の存在によって引き起こされる物理的架橋をうける条件を提供すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にすること、
（ＶＩ）架橋又は孔形成物質に有意に影響しない方法によって、本質的に全ての溶媒を除去すること、
（ＶＩＩ）該物質を１０秒〜８時間の間、高温において加熱すること、並びに
（ＶＩＩＩ）(VII)からの混合物をおおよそ室温に冷却し、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質を除去し、これによって崩壊した壁を有するスポンジを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項５】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、
（ＩＶ）(III）からの混合物を
(a)低温の状態であるポリビニルアルコールポリマーのための溶媒
(b)ポリビニルアルコールポリマーのための非溶媒
(c)ポリビニルアルコールポリマーのための貧溶媒、及び
(d)(i)塩、(ii)低温である酸及び(iii)塩基から本質的になる群から選択される物質の水溶液
から本質的に成る群から選択される物質から成る浴中に浸漬して、ポリビニルアルコールポリマーの結晶化、ゲル化若しくは凝固、又は結晶化とゲル化と凝固のうちのいずれかの組み合わせを誘起すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にし、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質の本質的に全てを除去し、これによって物理的に架橋した気泡質ポリビニルアルコールヒドロゲルを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項６】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、
（ＩＶ）(III）からの混合物を
(i)低温の状態であるポリビニルアルコールポリマーのための溶媒
(ii)ポリビニルアルコールポリマーのための非溶媒
(iii)ポリビニルアルコールポリマーのための貧溶媒
から成る群から選択される物質に浸漬して、ポリマーの結晶化、ゲル化若しくは凝固、又は結晶化とゲル化と凝固とのいずれかの組み合わせを誘起すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にし、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質の本質的に全てを除去し、これによって物理的に架橋した気泡質ポリマーを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項７】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II）において形成された溶液を孔形成物質と混合すること、
（ＩＶ）(III）からの混合物を
(a)塩、(b)低温である酸及び(c)塩基から本質的になる群から選択される物質の水溶液から成る浴中に浸漬して、ポリマーの結晶化、ゲル化若しくは凝固、又は結晶化とゲル化と凝固とのいずれかの組み合わせを誘起すること、
（Ｖ）(IV)からの混合物をおおよそ室温にし、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質の本質的に全てを除去し、これによって物理的に架橋した気泡質ポリビニルアルコールを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項８】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ａ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（Ｂ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（Ｃ）(Ｂ）からの溶液を
(i)表面活性剤、及び
(ii)表面活性剤の混合物
から本質的に成る群から選択される物質と混合し、該混合物を泡立てること
（Ｄ）（Ｃ）からの泡だった混合物を、ポリマーが架橋を受ける温度に冷却すること、
（Ｅ）架橋に有意に影響しない手段によって、泡だった混合物中に存在する溶媒を本質的に除去すること、
（Ｆ）一定時間、混合物を高温にし、そして混合物をおおよそ室温に冷却して、それによって物理的に架橋された気泡質ヒドロゲルを得ること、
の工程を含む、前記の方法。
【請求項９】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ａ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（Ｂ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（Ｃ）(Ｂ）からの溶液を
(i)表面活性剤、及び
(ii)表面活性剤の混合物
から本質的に成る群から選択される物質と混合し、該混合物をあわ立てること
（Ｄ）（Ｃ）からの泡だった混合物を、ポリマーが架橋を受ける温度に冷却すること、
（Ｅ）混合物をおおよそ室温にし、これによって物理的に架橋されたヒドロゲルを得ること、
の工程を含む、前記の方法。
【請求項１０】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ａ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（Ｂ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（Ｃ）(Ｂ）において形成された溶液を
(i)表面活性剤、及び
(ii)表面活性剤の混合物
から本質的に成る群から選択される物質と混合し、該混合物をあわ立てること
（Ｄ）（Ｃ）からの泡だった混合物を、ポリマーが架橋を受ける温度に冷却すること、
（Ｅ）(D)からの混合物を
(i)ポリビニルアルコールのための、低温である溶媒、
(ii)ポリビニルアルコールのための非溶媒、
(iii)ポリビニルアルコールのための不良溶媒
(iv)塩の水溶液
(v)低温の、酸の水溶液、及び
(vi)塩基の水溶液
から成る群から選択される物質から本質的に成る浴内に浸漬し、これによってポリマーの結晶化、ゲル化若しくは凝固、又は結晶化とゲル化と凝固とのいずれかの組み合わせを誘起し、これによって物理的に架橋された気泡質ポリマーが得られること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項１１】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ａ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（Ｂ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（Ｃ）(Ｂ）において形成された溶液を
(i)表面活性剤、及び
(ii)表面活性剤の混合物
から本質的に成る群から選択される物質と混合し、該混合物をあわ立てること
（Ｄ）（Ｃ）からの泡だった混合物を、ポリマーが架橋を受ける温度に冷却すること、
（Ｅ）(D)からの混合物を
(i)塩
(ii)低温の、酸、及び
(vi)塩基
から本質的に成る群から選択される物質の水溶液から成る浴内に浸漬して、ポリマーの結晶化、ゲル化若しくは凝固、又は結晶化とゲル化と凝固とのいずれかの組み合わせを誘起し、これによって物理的に架橋された気泡質ビニルアルコールを得ること
の工程を含む、前記の方法。
【請求項１２】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II)からの溶液を
(i)表面活性剤、及び
(ii)表面活性剤の混合物
から成る群から選択される物質と混合すること
（ＩＶ）(III)において形成された溶液を
(a)ポリビニルアルコールのための非溶媒、
(b)ポリビニルアルコールのための不良溶媒
から本質的に成る孔形成物質と混合し、
（Ｖ）(IV)からのポリマーが物理的架橋をうける条件を与えること、
（ＶＩ）(V)からの混合物をおおよそ室温にすること、
（ＶＩＩ）架橋又は孔形成物質に有意に影響しない手段によって本質的に全ての溶媒を除去すること、
（ＶＩＩＩ）該物質を高温で、１０秒〜８時間、加熱すること、及び
（ＩＸ）(VIII)からの混合物をおおよそ室温に冷却し、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質を除去し、これによって崩壊した壁を有するスポンジを得ること、
の工程を含む前記の方法。
【請求項１３】
物理的に架橋した気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、
（Ｉ）物理的に架橋されることができるポリマーを与えること、
（ＩＩ）該ポリマーを(i）ポリビニルアルコールのための単一溶媒、及び(ii）ポリビニルアルコールのための溶媒混合物から本質的に成る群から選択される物質中に溶解して、溶液を形成すること、
（ＩＩＩ）(II)からの溶液を
(i)表面活性剤、及び
(ii)表面活性剤の混合物
から本質的に成る群から選択される物質と混合すること
（ＩＶ）(III)において形成された溶液を
(a)ポリビニルアルコールのための非溶媒、
(b)ポリビニルアルコールのための不良溶媒
から本質的に成る孔形成物質と混合し、そして該溶液を高せん断混合にかけることによって孔形成物質を分散すること
（Ｖ）(IV)からのポリマーが物理的架橋をうける条件を与えること、
（ＶＩ）(V)からの混合物をおおよそ室温にすること、
（ＶＩＩ）架橋又は孔形成物質に有意に影響しない手段によって本質的に全ての溶媒を除去すること、
（ＶＩＩＩ）該物質を高温で、１０秒〜８時間、加熱すること、及び
（ＩＸ）(VIII)からの混合物をおおよそ室温に冷却し、そして架橋に有意に影響しない手段によって孔形成物質を除去し、これによって崩壊した壁を有するスポンジを得ること、
の工程を含む前記の方法。
質的に成る浴内に浸漬し、これによってポリマーの結晶化、ゲル化若しくは凝固、又は結晶化とゲル化と凝固とのいずれかの組み合わせを誘起し、これによって物理的に架橋された気泡質ポリマーをが得られること
の工程を含む、前記の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書中に開示される本発明は、気泡質ヒドロゲル及びその製造方法を用いた一態様を扱う。本発明のヒドロゲルは着色でき、放射線不透過性にでき、又はヨウ素及び／若しくは他の殺菌剤と複合体化して有用な材料を得ることができる。
【０００２】
本ヒドロゲルは本質的にいかなる形状、大きさ、又は表面のきめにも形成することができ、そして広い範囲の望まれる程度の多孔性、すなわちどのような孔径、孔ジオメトリー、又はいかなる孔径／ジオメトリー分布をも有することができる。
【０００３】
ヒドロゲルを製造する方法は、該ポリマーを溶解できる、単一溶媒又は混合溶媒のいずれかに前駆体ポリマーを溶解することを必要とする。次にポリマー溶液を物質（この場合は連続したポリマーネットワーク構造を埋め込まれた材料中に形成する）（以下に述べる）に加える。この混合物を次に、物理的な部位の形成によってポリマーの結晶化、ゲル化又は凝集、又は結晶化とゲル化と凝集のうちのいずれかの複合を起こす条件にさらす。その後に、物質を除去して多孔質ヒドロゲルを与える。
【０００４】
次に気泡質ヒドロゲルを溶媒処理及び／又は熱処理にさらして、物性を調節及びさらに望みどうりにすることができる。
代替の方法において、ポリマーを最初にポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のための溶媒、又はＰＶＡのための溶媒の混合物に溶解し、そして表面活性剤又は表面活性剤の混合物の使用によって安定な泡を調製する。この泡を次に物理的な部位の形成によってポリマーの結晶化、ゲル化又は凝集、又は結晶化とゲル化と凝集のうちのいずれかの組合せを起こす条件にさらす。この方法で形成されたヒドロゲルを次に溶媒処理又は熱処理にかけて、物性を調節及びさらに望みどうりにすることができる。
【背景技術】
【０００５】
ポリマーから製造された種々のタイプの気泡質物質に関する公開された文献は豊富である。ポリマーは例えばポリウレタン、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、エポキシ樹脂、尿素−ホルムアルデヒド、ラテックス、シリコーン、フルオロポリマー、及び多数の他のポリマーである。気泡質物質の製造及びその物性を調節する方法が文献中に開示されている。
【０００６】
気泡質ポリマーを製造する方法は、塊状（固体）ポリマーに関する技術の当業者に周知である。典型的には、気泡質ポリマーは、機械的に気体の泡をポリマーマトリックス中に捕らえること、又は除去可能な物質を組み込むことのいずれかによって製造される。通常、窒素及び二酸化炭素の気体の泡が機械的に普通の大気圧下に捕らえられ、又は圧力の減少によるポリマーマトリックス中に溶解した気体の突然の膨張によって作られる。気泡質構造は膨張剤又は発泡剤の化学反応によってつくられた捕捉気体によってもつくることができる。例えば、重炭酸ナトリウムと酸との化学反応中に放出される二酸化炭素を捕捉できる。通常、化学的フォーミング法が、機械的なもの、すなわち物理的フォーミング法より好ましい。それは、物理的フォーミング法を使用したとき、例えばポリマーマトリックス内に捕捉した気体の均質な分布を確実にし、気体の圧力の減少を制御し、そしてポリマーマトリックスからの気体の拡散速度を制御することが困難だからである。
【０００７】
ＰＶＡヒドロゲルの製造のための、これらの文献に報告されている方法は、１つのアプローチとして共有結合の架橋による方法と、物理的架橋を含む方法に分けられる。
第１の方法、共有結合の架橋（化学的架橋としても既知）は、多官能価反応性分子（すなわち架橋剤、例えばアルデヒド、マレイン酸、ジメチル尿素、ジイソシアネート類、ホウ酸）の使用を含み、そしてさらに、イオン化放射、紫外線、又は分子間に共有結合の架橋をつくることができる他の剤を含む。この方法は、塊状（非−多孔質）及び気泡質（多孔性）ヒドロゲルを製造するために使用される。
【０００８】
第２の、すなわち代替の方法（物理的又は可逆の架橋としても知られている）は、クリスタライト、水素結合及び複合化(complexing)を含む。その場でのクリスタライトの形成を通じての物理的架橋が最も望ましく、そして１回の凍結及び次に解凍、繰り返し凍結及び解凍結、部分的又は完全な凍結乾燥、制御された低温結晶化などによって達成できる。
【０００９】
従来技術の検討によって、物理的架橋法が塊状ヒドロゲルを製造するためにのみ使用されてきていることがわかる。多孔質ヒドロゲルを物理的架橋によって製造することに関する文献は見いだされない。
【００１０】
これらの文献のうちの最初のものは米国特許第２６０９３４７号であり、これは１９５２年にWilsonに発行されている。この文献は、ポリマーをホルムアルデヒドで、硫酸のような酸性触媒の存在下に２０〜６０℃の温度で架橋することによって共有結合で架橋された多孔質ヒドロゲルを製造することを教示している。この方法は、泡立て法であり、すなわち多孔質の構造が湿潤剤の存在下にポリマー溶液内に気体の泡をとらえることによってつくられ、この湿潤剤は泡を安定化し、そして泡を全体に均一に分散させるのを助ける。この特許はまた、架橋されたポリマーヒドロゲルを多くの用途（人体内の移植物としての使用を含む）に使用することの可能性も開示する。
【００１１】
この特許の公開以来、３４７特許に開示されたＰＶＡの共有結合架橋に基づく多くの方法が、気泡質物質を製造するための報告されてきている。従来技術のすべてのケースにおいて、気泡質ヒドロゲルの製造の第１段階は、ポリマーまたはそのコポリマーの適切な溶媒（典型的には水）中への溶解である。次の段階は界面活性剤の存在下にポリマー溶液内に空気泡を捕捉し、そして最終的にポリマーを、２価又は多価官能価架橋剤で処理することによって架橋することである。
【００１２】
従来技術において使用される全ての架橋剤はスポンジを処理しにくいものにし、そして分子間の共有結合の形成によってどんな溶媒にも溶けなくする。典型的には、ＰＶＡ用の架橋剤は、アルデヒド族、例えばホルムアルデヒド、グリオキサール、グルタルアルデヒド、テレフタルデヒド、及びヘキサメチレンアルデヒドから選択され、これらによって高度にアセタール化された気泡質ＰＶＡネットワークが形成される。ＰＶＡはまた、不飽和ニトリル、ジ−ジイソシアネート類、トリメチロールメラミン、エピクロロヒドリン、ポリアクリル酸、ジメチロール尿素、無水マレイン酸、ほう酸、ナトリウムテトラボレート１０水和物（Borax）で、又は高エネルギー線にさらすことによって架橋することもできる。
【００１３】
共有結合で架橋されたＰＶＡスポンジ及び塊状ＰＶＡヒドロゲルは多様な用途における比較的長い使用の歴史を有している。共有結合で架橋されたＰＶＡスポンジはそれら自体ですでに非常に有用な材料として、包装、熱及び音響上の断絶剤、建築用、家具、輸送、航空、食品、産業、家庭用品、織物、医薬化粧品及び種々の他の領域のような多数の用途において確立されている。例えば、共有結合で架橋された多孔質ＰＶＡは、水のフィルター、コンプレッサーの吸い込み口の空気フィルター、エンジン、及び空調機、油フィルターなどに商業的に使用されている。家庭用洗浄スポンジ、吸収性布、産業用脱水ローラー、塗料ローラー、音響フィルターなどの多数のＰＶスポンジの使用も、それらの容易に水を吸収し保持する能力に基づいている。
【００１４】
ＰＶＡスポンジ及びＰＶＡヒドロゲルの医学用途における使用は、ＰＶＡヒドロゲルの新規な物理化学的性質によって特に重要である。いくつかの不適合性の問題と物理的性質の制限にもかかわらず、アセタール化ＰＶＡスポンジは容易に、医学用途、例えば心臓血管用途において重要な用途を見いだしている。アセタール化ＰＶＡスポンジの重要ないくつかの新規な性質は、例えば体液（例えば血液、尿及び他の分泌物）による攻撃に不浸透性であること、組織に非固着性及び非接着性であること、ならびに合理的に良好な生物学的適合性を有することである。
【００１５】
以下の特許はＰＶＡの使用を開示する。例えば、化粧品中のフォームが日本公開６２／０７２７３２号（Csawasに１９８７年４月公開）、断熱材が米国特許第４６４４０１４（Thomsonに１９８７年２月に発行）、医薬品が日本公告５７／００６４０３号（１９８２年２月に公開）、医薬用途がドイツ特許２５２３２８７号に、最後に日本特許５５／０７１５３２号は水の吸収を開示する。
【００１６】
米国特許２６０９３４７号、米国特許第２６６８１５３号及び米国特許第２８２５７４７号のような特許は、ＰＶＡの濃縮された粘ちょうな水溶液からＰＶＡをホルムルデヒドで架橋することによって製造するための泡立て法を教示する。この溶液は典型的に、ＰＶＡ溶液内に気体の泡を激しく混合して組み入れ、これを次に６０℃以上で酸性化して共有結合架橋を誘導する。このタイプのＰＶＡスポンジは商業的に、種々の供給元から入手できるが、最もよく知られている商標名は、ノースキャロライナ州ハイポイントのUnipoint IndustriesからのIvalon(R)である。
【００１７】
米国特許４０９８７２８号は、ＰＶＡをホルムアルデヒドと無機酸及び無毒性湿潤剤の存在下に３０〜６０℃の温度で反応させることにより、均一に膨張可能な親水性スポンジを製造する泡立て法を教示する。ＰＶＡを架橋した後、実質的に全ての溶出可能な酸、湿潤剤、及びホルムアルデヒドをスポンジから抽出する。このスポンジは、医薬用途に適切であり、そして瞬間的な吸上げ及び高い液体保持容量を特徴とする。これらのスポンジの吸い上げの速度と液体保持容量は、形成中及び水性媒質中の反応生成物の硬化中の温度及び処理条件によって制御される。この特許はまた、ＰＶＡスポンジ全体に均一に封入された放射線不透明物質を組み込むことによってＰＶＡスポンジをｘ線に不透明にする方法を開示する。
【００１８】
さらに、米国特許第４４３０４４７号は、湿潤剤及び酸の存在下に脂肪アルデヒドで共有結合で架橋された連続気泡ＰＶＡフォームから成形製品を製造するための泡立て法を開示する。この発明はまた、水性ＰＶＡ溶液と、酢酸ビニル／エチレンコポリマーの水性分散物との混合物からの、相当するポリマーネットワークを泡立てそして脂肪アルデヒドで酸の存在下に架橋することによる開放気泡フォームの製造を教示する。さらに、米国特許第５５５４６５８号及び５５５４６５９号は、ＰＶＡをホルムアルデヒドと、鉱酸、増粘剤及び無毒性湿潤剤の存在下に５０〜９５℃の温度で反応させることによって射出成形多孔質ＰＶＡスポンジを製造するための泡立て法を開示する。好ましいアセタール化度は少なくとも５０％であり、好ましくは７０％より高い。この特許はまた、成形ＰＶＡスポンジの製品上に外側スキンをつくるための方法を教示する。
【００１９】
さらに、米国特許第５８４３０６０号は、非接着性の鼻、洞及び耳のパッキングを製造するために有用なアセタール化ＰＶＡフォームの製造するための泡立て方法を開示する。湿潤剤及びガスの存在下にＰＶＡの水性溶液を泡立てることによって、アセタールされたＰＶＡを製造する。泡立てたＰＶＡを次に、無機酸触媒の存在下に、２つのヒドロキシル反応基を含む有機化合物で架橋する。
【００２０】
最後に、米国特許第５１４７３４４号はゼラチン及び水に基づくＰＶＡフォームの製造のための泡立て法を開示する。フォームを、少なくとも３価の金属または準金属又は有機又は無機酸若しくはその塩を包含する群から選択される多官能価架橋剤で共有結合でポリマーを架橋することによって安定化する。このフォームは所望によって可塑剤及び／又は助剤及び／又は添加剤を含み得る。
【００２１】
孔形成法に関して、米国特許第４０８３９０６号は、除去可能な孔形成物質としての、種々の分子量を有するポリエチレングリコール及びポリアクリルアミドを使用することによるＰＶＡスポンジの製造を開示する。ＰＶＡ溶液は最初に孔形成物質と混合され、次に酸の存在下にＰＶＡをアルデヒドで架橋される。孔形成物質は事実上アルデヒド反応に不活性である。酸、及び水溶性物質を水で洗い出す。
【００２２】
他の方法が、米国特許第４２７９７５号に教示され、ここでＰＶＡスポンジの製造における孔形成物質としての微細なシリカ粒子の使用は非常に微細な気孔を有するスポンジを与える。８５％程度に低い加水分解率を有するＰＶＡの凝固が、酸、塩基又は塩の存在下に実施される。凝固を生じさせる物質及び固体は凝固されたＰＶＡから実質的に抽出される。シリカは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのようなアルカリ溶液によって抽出される。この特許は孔径が５０オングストローム〜１０μｍのＰＶＡメンブランの製造に限定される。
【００２３】
米国特許第４０７３７３３号は、マイクロ孔を有する均一な多孔質ＰＶＡ膜を開示し、この膜は、ポリアルキレングリコールをＰＶＡ水溶液内に溶解し、得られた溶液を凝固させて膜を形成し、そしてポリアルキレングリコールを抽出によって除くことを含む方法によって製造される。この発明に従って得られた膜は0.002〜2ミクロンの気孔径を有し、そして小さな粒子の分離に優秀な性能を示す。
【００２４】
製造の他の方法において、米国特許第５４９４９４０号、米国特許第５５０２０８２号、及び米国特許第５５４１２３４号には、高い表面積及び開放気泡構造を有した高度に多孔質のＰＶＡヒドロゲル体の製造及びこれらのポリマーから製造される製品が開示される。ヒドロゲル中の多孔質は、ＰＶＡ溶液をゲル化溶媒にさらし、そして次に、濃度勾配溶媒−交換法を使用して徐々にその溶媒を架橋剤と置換する方法によってつくられる。この方法は多孔質の自立性のゲルの形態にＰＶＡを凝固させ、これが後に多官能価架橋剤、このましくはジイソシアネートによって共有結合によって架橋される。
【００２５】
米国特許第５５７３９９４号は、超吸収剤マイクロ多孔質フォームの製造方法を教示し、これはその剤全体に分布した相互に連結した気孔を有する架橋ポリマーから成る。この方法は、架橋可能なポリマーが最初に溶解されて安定な溶液を形成することを必要とする。この安定な溶液について、ポリマーの豊富な相とポリマーが除去された相とへの相分離に誘導され、次にポリマーをミクロ多孔質構造へと架橋する。このフォームは非常に迅速な吸収速度を有することができる。
【００２６】
米国特許第５２００７８６号はＰＶＡ繊維構造に基づく、熱水可溶性タオル、スポンジ及びガーゼの製造方法を教示する。ＰＶＡ繊維はほぼ９３℃より高い温度の水溶液に可溶性である。この発明に従って製造される製品は、水素結合によって絡み合った、熱接着された、又は化学的に結合されたのいずれかの不織ＰＶＡ繊維からつくられた布帛に基づく。この発明の製品は典型的なスポンジやフォームではなく、絡み合った繊維質体であって、スポンジ及びフォームと典型的に関連した機能を行う。
【００２７】
Ikadaに対して発行された米国特許第４６６３３５８号は、物理的に架橋されたＰＶＡヒドロゲルを扱う。
米国特許第４０９８７２８号は、アセタール化ＰＶＡスポンジ内に、硫酸バリウムのような放射線不透明物質を６〜１２重量％組み込む方法を開示する。
【００２８】
サクラダは彼の著書である、Polyvinyl Alcohol Fibers (1985)の第９章において、ＰＶＡ繊維のための異なる熱処理手順を考察している。例えば、彼は、２００〜２３０℃に１０〜３０秒間、空気中で実施する、典型的な乾燥熱処理を説明している。ＰＶＡ繊維の湿潤熱処理を、例えば硫酸アンモニウム又は硫酸ナトリウムのような無機塩の水溶液を収納したオートクレーブ内で、約１３０℃付近で実施する。これらの手順の両方はＰＶＡの結晶度及び水素結合を増すと考えられる。さらに、この著書の８及び１１章には、硫酸ナトリムとアルカリの水溶液を使用してＰＶＡ繊維を紡糸するための凝固手順も考察されている。これらの手順の全ては、本発明の方法を使用するときに気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造し、その性質を改善するために重要である。
【００２９】
このように、気泡質ＰＶＡヒドロゲルの製造に関する従来技術は、化学的手段の使用、すなわち気泡質ＰＶＡの構造を永久に安定化するためにＰＶＡ分子間の共有結合の創造を教示する。架橋剤として最も頻繁に使用されるものは、アルデヒド族からのもの、及び高エネルギー放射、例えば電子ビーム又はγ線であり、これらは全て制御し難いそしていかなる溶媒にも溶けない共有結合で架橋したＰＶＡヒドロゲルをつくる。
【００３０】
米国特許第５０７１６４８号は、アセタール化ＰＶＡとヨウ素との間の複合体を含む組成物を教示し、これは抗微生物剤として望まれる量のヨウ素を放出することによって伝染を制御するような、抗微生物用途において有用である。この複合体を使用して製造された製品は多くの用途、特に傷の手当てに有用である。
【００３１】
他の抗微生物用途において、米国特許第第５７７４１５０号及び５９２８６６５号は、ヨウ素とアセタール化フォームとの複合体をつくることによって抗微生物材料を製造する方法を教示する。アセタール化ＰＶＡフォームは水溶液からのポリオールフォームで含浸されることができ、これによって空気中で乾燥せず、硬くならない柔軟なフォームをつくる。ポリオールでの含浸は他の利点、すなわちその存在がヨウ素酸塩及びヨウ素酸化物の形成を促進するという利点を有する。
【００３２】
最後に、米国特許第５０７１６４８号は、殺菌性の染料をＰＶＡマトリックスに結合させることを含む、アセタール化したＰＶＡスポンジに基づく抗微生物吸収材料を製造する方法を教示する。これから製造された製品は傷の手当てに、又は感染を防止又は減じるための体の孔中での使用に望ましい。
【００３３】
アルデヒドによってつくられたアセタールＰＶＡスポンジは典型的に、２５〜５５％、そしてしばしば７０％を超えるアルコール官能基がアセタール化されている。そのような高度のＰＶＡのアセタール化は、共有結合で架橋したＰＶＡヒドロゲルが合理的な機械的性質を有するために必要である。しかし、ＰＶＡを高度にアセタール化するとあまりに多くのヒドロキシル基を損失し、これによって生物学的適合性の性質を変えるかもしれない。高度にアセタール化したＰＶＡスポンジは、そのようなＰＶＡスポンジのいくつかの望ましくない物性によって多くの用途のために厳しい制限を課し得る。例えば、ＰＶＡスポンジの高度の架橋はポリマー鎖の可動性を劇的に制限し、高度に架橋されたＰＶＡヒドロゲルを固く、硬質で、あらい、そしてときどきあまりにも脆く（特に乾燥した時）し、あるいは、低い水含量のヒドロゲルが得られる。ＰＶＡのアセタール化の程度が高いほど、ＰＶＡスポンジはさらに固く、粗く、さらに硬質で、さらに疎水性になる。
【発明の開示】
【００３４】
本発明者は、抽出可能な孔形成物質又は泡立て法のいずれかを使用することによって物理的に架橋された気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造するための文献を発見していない。本発明は、溶媒及び／又は熱処理を使用することによって気泡質のＰＶＡヒドロゲルを製造し、及びその性質を調節するため、望ましい処理パラメーター及び／又は成分の分子パラメーターを選択することによって広い範囲で性質を望み通りにするため、及び物理的に架橋された気泡質ＰＶＡヒドロゲルから製品を製造するための方法、処理等を教示する。本発明において、広い範囲の孔形成物質又は表面活性剤が、顕著な引張性及び非常に広い範囲の物性を有する気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造するために使用できる。
[発明が解決しようとする課題]
【００３５】
本発明の一つの目的は、いかなる添加物も、いかなるダングリングボンドも、そしていかなる未反応の官能基も有しないＰＶＡ分子の物理的架橋を誘起するための種々の方法を使用することによって気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造する方法を提供することである。本発明の他の目的は、広い範囲の親水性、疎水性および生分解性孔形成物質を使用して気泡質ヒドロゲルを製造することを提供することであり、これらの物質は物理的に架橋されたＰＶＡネットワークから除去できる。本発明の他の目的は、泡立て法を使用することによる気泡質ＰＶＡの製造を提供することである。
【００３６】
本発明の他の目的は、全ての成分の適切な分子パラメーター及び処理パラメーター、例えば装填の程度、孔形成物質の充填効率、孔形成物質の性質及び形態；表面活性物質の性質を選択することによって気泡質ＰＶＡヒドロゲルの物性を望み通りに調節するための方法、並びに気泡質ＰＶＡヒドロゲルの性質を調節するための溶媒処理及び熱処理手順の使用を開示することである。
【００３７】
さらに他の目的は、そのようなＰＶＡヒドロゲルを着色し、及び／又は放射線不透明にするための方法を開示することである。最後にヨウ素とＰＶＡヒドロゲルを複合体とすること、他の殺菌剤を気泡質ＰＶＡヒドロゲル中のそのようなＰＶＡマトリックスに結合することを開示することが目的である。
[課題を解決するための手段]
【００３８】
本発明
ここに開示される本発明は、一方法においては気泡質ＰＶＡヒドロゲルのマトリックスから孔形成物質を除去することによって、そして他の方法においてはＰＶＡ溶液を泡立てて気泡質ＰＶＡヒドロゲルを形成することによって、製造される物理的に架橋された気泡質ＰＶＡヒドロゲルを扱う。
【００３９】
さらに詳細には、物理的に架橋された多孔質ヒドロゲルの一製造方法が開示され、この方法は、物理的に架橋できるポリマーを与える工程、およびポリマーをＰＶＡのための溶媒である物質又はＰＶＡのための溶媒の混合物である物質中に溶解して溶液を形成するこ工程を含む。
【００４０】
その後、このように形成された溶液を孔形成物質と混合し、次にポリマーが架橋をうける条件にする。その後、混合物をほぼ室温にし、そして溶媒を、マトリックス又は孔形成物質の架橋部位に有意に影響しない方法によって除去する。
【００４１】
物理的に架橋されたマトリックスを次に、一定期間加熱してポリビニルアルコールマトリックスの物理的架橋の程度をさらに増加させ、そして次に架橋したマトリックスをほぼ室温に冷却して、そして架橋に有意に影響しない方法によって孔形成物質を除去する。そのような処理は崩壊した壁を有するスポンジを与える。
【００４２】
これらの工程が本質的に続くとき、湿潤状態及び乾燥状態において高い圧縮性を有する薄いか又は崩壊した壁を有する気泡質ＰＶＡ構造体が与えられる。これは非常に強く引き裂き抵抗性であり、そしていくぶん粗く、でこぼこした気泡質物質である。しかし、溶媒を除去することに関する工程が省かれたときは、溶媒を含む物質が生じ、そして／あるいは、熱処理が高温工程において実施されないときは、得られる気泡質ヒドロゲルは完全に膨張し、完全に水和した気泡質壁を有し、これらは物理的に架橋されたＰＶＡヒドロゲルの技術における当業者によく知られている。熱処理が実施できる他の時点は、ヒドロゲルが室温にされ、そして孔形成物質及び全ての溶媒が除去された後である。熱処理のこの時点は、気泡質ＰＶＡヒドロゲルの性質を調節するのにも有効であるが、多孔質製品はその孔径及び形状の減少、並びに孔径と孔のジオメトリーとの減少を有するだろう。
【００４３】
溶媒が存在すると、熱処理を行うことができない。これはＰＶＡの物理的架橋部位が破壊され、そしてヒドロゲルがＰＶＡ溶液に戻るからである。ＰＶＡのための全ての溶媒は、本発明の目的のために熱処理が有効に実施できる前に除去するべきである。
【００４４】
物理的架橋を誘起する代替法は、ＰＶＡと孔形成物質の混合物を（ａ）ポリマーのための溶媒、ここでもし浴がポリビニルアルコールをゲル化するよりも、ＰＶＡを実際に希釈しないのに十分に低い温度に維持されるのであれば、ＰＶＡのための非溶媒又は貧溶媒、又は（ｂ）塩、酸又は塩基等の水溶液に直接浸すことである。又は適切な孔形成物質をＰＶＡ溶液に加えることによって、ＰＶＡ溶液内の部分的溶解の後に、ＰＶＡマトリックス中物理的架橋の形成を生じる。全ての場合において、混合物は室温に保持でき、又は約１８０℃未満の高温に加熱されることができる。好ましい方法はポリビニルアルコールを非溶媒、不良溶媒及び、塩及び塩基の水溶液内に浸すことである。これは広い範囲の条件で働く。これらの使用の唯一の制限は、それらがＰＶＡ及び孔形成物質の分解温度以上で使用できないことである。
【００４５】
ポリビニルアルコールポリマーのための溶媒、及び浴媒質としての酸の水溶液を物理的架橋を誘起するために使用するとき、どのようにそれらが用いられているかについて注意すべきである、なぜなら、ＰＶＡと接触したときに、媒質は本来ＰＶＡをゲル化するよりも、優先的にそれと混合されるか又はそれを希釈する傾向を有する。これらの溶媒及び酸のために正しい条件が選択されたときには、それらはＰＶＡ溶液内で物理的架橋の形成を誘起できる。溶媒及び酸の水溶液がポリビニルアルコール溶液内で架橋を誘起するためには、それらが十分に低い温度に維持されなければならない。温度を下げる主たる理由は溶媒和力を下げて、それらが溶液と混合されるよりも優先的に物理的架橋を誘起するようにすることである。
【００４６】
低い温度（室温かそれより低い温度）に維持された浴媒質又は浸漬媒質としての濃酸、及び酸の水溶液、例えばＨＣｌ及び酢酸、並びに溶媒（例えばジメチルスルホキシド）及び水が、本発明者によって使用され、そして合理的に良好な物性を有するいくつかの架橋された物質が得られた。
【００４７】
物理的架橋を誘起する他の方法は、もとの溶媒をＰＶＡと孔形成物質の混合物から直接除去することによる。
直前に述べた方法の修正が、気泡質ＰＶＡヒドロゲルが泡立て法によって製造されるときにも使用できることに注意すべきである。泡だった構造は、最初に、それを溶媒又は塩水溶液等によって処理する前に、「より低い温度」に冷却することによって安定化される必要があることに留意することが重要である。
【００４８】
修正のための方法は、物理的に架橋された気泡質ヒドロゲルを製造する方法であって、物理的架橋できるポリマーを与える工程を含む。その後に該ポリマーをＰＶＡのための単一の溶媒又はＰＶＡのための溶媒混合物から選択される溶媒に溶解して溶液を形成する。このように形成された溶液を次に孔形成材料と混合し、次に混合物をポリマーが物理的架橋をうける温度又は条件にする。次に混合物をほぼ室温にし、そして次に孔形成物質を、ＰＶＡヒドロゲルの架橋部位に有意に影響しない方法によって除去する。
【００４９】
前述の両方法において、必要であると認められれば、気泡質材料を水で洗浄することも本発明の範囲内と考えられる。また、溶媒抽出が本方法において使用されるとき、溶媒は本発明の一部として除去されることに注意べきである。気泡質ＰＶＡヒドロゲルの物性はかなり調節でき、使用する抽出溶媒の性質に依存する。また、場合によって、得られるヒドロゲルの物性が、熱処理が全く必要でないかもしれないほど十分であることに注意すべきである。
【００５０】
本発明において有用であるポリマー溶液の製造に関して、ＰＶＡは単一又は混合溶媒、例えば水、有機溶媒、混合溶媒（水／水混和性有機溶媒又は混合有機溶媒、又は無機塩、酸又は塩基の水溶液を含み得る）に溶解される。本発明は、初期のＰＶＡが選択された溶媒又は混合溶媒に可溶性でなければならないことを除き、溶媒の選択・性質になんら制限を有しないようである。典型的には、ＰＶＡを溶媒するために使用される溶媒の選択は、ＰＶＡの重合度及び加水分解度、気泡質構造体をつくるために使用される方法の性質、溶媒の存在又は非存在下での後処理の程度により、及び特に気泡質ＰＶＡヒドロゲルの望まれる最終物性による。
【００５１】
ＰＶＡの好ましい平均重合度は１０００より高い。典型的に、ＰＶＡの重合度が高いほど、気泡質ＰＶＡヒドロゲルの機械的性質はより望ましい。約１０００未満、例えば５００の重合度のＰＶＡも本発明に従う気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造するために使用できる。しかし、そのような気泡質ＰＶＡヒドロゲルは特に低いＰＶＡ濃度において十分に良好な機械的性質を有さない場合がある。場合により。本方法に従う熱処理がそのような材料に良好な機械的性質を与え得る。
【００５２】
ＰＶＡの加水分解度も重要な分子パラメーターである。ＰＶＡの好ましい加水分解度は８８％よりも高い。もし高い強度及び高い引裂抵抗を有する気泡質ＰＶＡゲルが望まれるのであれば、そのときはＰＶＡの好ましい加水分解度は９５％よりも大きくなくてはならならず、完全加水分解ＰＶＡが最も好ましい。好ましい分岐度は最小量の分岐であり、高度に好ましいのは全く分岐がないことである。
【００５３】
ＰＶＡ溶液の濃度は０．５〜５０重量％である。本発明の方法において有用なＰＶＡ溶液の好ましい濃度はＰＶＡの重合度、及び加水分解度、気泡質ヒドロゲルの望まれる性質、ＰＶＡ溶液を製造するために使用される溶媒の性質及び量、溶解温度、使用する方法が孔形成物質を必要とする場合における孔形成物質の性質、孔形成物質の添加の程度、後処理の性質及び程度（例えば溶媒処理及び熱処理無し）、溶媒の抽出の性質、並びに泡立て法の場合には、方法において使用される表面活性剤、フォーム安定剤及び増粘剤の性質及びタイプに依存する。
【００５４】
泡立て法に関して、孔形成法において使用されるいかなる溶媒も、ＰＶＡが選択された溶媒に可溶性であり、そして泡立てによって形成された気体の泡がＰＶＡの物理的架橋が起こるまでＰＶＡ溶液内で安定化できる限り、使用できる。上述のように、ＰＶＡを溶解するために使用される溶媒の性質の選択は、ＰＶＡの重合度、加水分解度、気体泡の安定化のための適切な表面活性剤の能力、後処理の性質に基づき、特に気泡質ＰＶＡヒドロゲルの望ましい物性による。
【００５５】
また、泡立て法において、ＰＶＡ溶液を実際に可能な限り低い温度において泡立てることが好ましい。温度が低いほど、泡がより安定であり、そして泡が冷却されてＰＶＡの物理的架橋が誘起されたときに収縮が小さい。ＰＶＡ溶液の泡立て中、ＰＶＡ溶液が選択された温度において、それを泡立てるために十分に流体の状態にあることが重要である。泡立ての程度は使用される表面活性剤の性質及び活性、増粘剤、及びＰＶＡ溶液に加えられる上述のもののそれぞれの量、及び機械的混合のタイプ及び速度によって決定される。このことが次に気泡質ＰＶＡヒドロゲルの多孔度の程度及び性質を決定する。
【００５６】
ＰＶＡの水溶液が泡立てのために、及び孔形成物質を組み込むために使用されるときは、ＰＶＡの物理的架橋は、ＰＶＡ泡、またはＰＶＡと孔形成物質との混合物を、一回の凍結−解凍、又は繰り返しの凍結−解凍、又は凍結しそして完全若しくは部分的に真空下に凍結乾燥する（解凍無しに）ことによって達成できる。水溶液が泡立てられる場合には、これらの方法は比較的弱い気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造し得、そのためこれらのヒドロゲルを追加の後処理、例えば溶媒処理又は熱処理に付すことが有利であり、このような方法は追加の結晶化を誘起し、そして気泡質ヒドロゲルの物性の改善につながる。上に注記したように、溶媒及び／又は熱処理が使用できる前に、泡立ち構造は最初に、いくらかの物理的架橋を誘起するために冷却によって安定化されなければならない。ＰＶＡ水溶液の使用は典型的に他のＰＶＡ溶液の使用をこえる利点を有するが、これは安定な泡を泡だてそしてつくるのが容易だからである。
【００５７】
本発明は、気泡質ＰＶＡヒドロゲルの多孔度の孔径及び孔のジオメトリー、孔径と孔のジオメトリーの分布、及び他の物性を調整する方法を開示する。気泡質ＰＶＡヒドロゲルの全ての物性は、処理条件及びＰＶＡの分子パラメーター及び溶媒と他の成分の性質を変化させることによって変えられる。全ての物性はさらに、溶媒、水溶液又は乾燥、湿潤熱処理のための適切な条件を選択することによって変えられる。例えば、気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、非常に柔軟〜硬質、堅くそして粗い、非常に微細できめの細かい〜ごつごつした、非常に強靭、非常に強く及び引き裂き抵抗性であることができ、非常に低い〜非常に高い圧縮性を有し、湿潤及び乾燥状態において非常に低い〜非常に高い圧縮性及び膨張性を有し、水及び極性溶媒を保持する非常に広く変化する能力を有し、そして水和中の制御された膨張のような新規な物性を有し得る。
【００５８】
本発明において、材料をＰＶＡ溶液と不活性雰囲気において高温、典型的には６０〜１８０℃で混合することが好ましい。ＰＶＡ溶液への添加前に、材料をＰＶＡ溶液とほぼ同じ温度に予熱することも望ましい。ＰＶＡ溶液を孔形成物質と混合した後に物理的架橋部位の形成を促進するために混合物を１６０℃未満に冷却するが、これは０℃程度に低くなってもよい。材料の添加温度及び架橋ＰＶＡネットワーウが形成される温度は、ＰＶＡ濃度、ポリマーの分子パラメータ、ＰＶＡを溶解するために使用される溶媒の性質、添加の性質及び程度、及び孔形成物質の粒径の関数である。
【００５９】
除去可能な孔形成物質の添加及び充填の度合いは、気泡質物質の望まれる多孔度、孔の望まれる壁厚さ、及び気泡質物質の表面上に「スキン」が望まれるかどうかによって決定される。気泡質ＰＶＡヒドロゲルの孔径、孔のジオメトリー並びに孔径と孔のジオメトリーの分布は、適切なパラメーターを有する孔形成物質を選択することによって正確に制御できる。本発明の孔形成物質は固体又は液体の、親水性又は疎水性で、そして生分解性又は熱分解性であることができ、物理的に架橋したＰＶＡマトリックスから除去できる。除去は、水、水と水混和性の溶媒との混合溶媒による抽出によって、又は親水性若しくは疎水性の有機溶媒若しくはこれらの混合物での抽出によって、又はアルカリ若しくは酸溶液によって、又は熱、真空蒸発、放射、生物学的に誘導された分解等のような他の手段によって達成できる。
【００６０】
本発明の気泡質ＰＶＡヒドロゲルが、多官能価架橋剤又は共有結合架橋部位をつくるために必要な他の添加剤の使用無しに製造されるという事実は、特に生医学用途において使用されるときにヒドロゲルのために非常に望ましい特性である。そのような塊状ＰＶＡヒドロゲルに対する必要性は、科学雑誌において首尾一貫して強調されてきている。しかし、本発明は共有結合架橋を使用しない、気泡質ＰＶＡヒドロゲルを製造する方法を提供する。クリスタライト及び水素結合を介した物理的架橋は、物理的に架橋したＰＶＡヒドロゲルの優秀な物性及び生物学的適合性の原因である。
【００６１】
本発明の気泡質物質は、着色でき、又は放射線不透明にすることができる。そのような添加剤は、孔形成物質が添加される前または添加のときに、又は泡立て法において泡立て工程が実施されるときに加えられる。そのような放射線不透明物質は高電子密度を有するものであり、そして硫酸バリウム、ビスマス亜酸化物、金などを包含するが、これらに限定されない。放射線不透明物質はまた、種々の量で気泡質ＰＶＡヒドロゲルに、通常はＰＶＡの重量を基準として１〜約３５重量％の量で加えることができる。より高い視覚コントラストが望まれるときは、より多い量の放射線不透明物質が気泡質ヒドロゲルの壁内に組み込まれることが必要である。本発明の気泡質物質は、非溶出性の、無毒性顔料又は染料で、典型的には孔形成物質の添加前に着色剤をＰＶＡ溶液内に分散させることによって着色される。着色はまた、物理的に架橋されたＰＶＡマトリックスから孔形成物質が除去された後に、スポンジを望まれる着色剤を含む溶液内に置くことによって実施される。着色剤は多孔質ＰＶＡマトリックス内で、気泡質ＰＶＡマトリックスを乾燥し、乾燥気泡質ＰＶＡマトリックスを加熱することによって安定化できる。加熱はそれが可能であれば染料とＰＶＡの間に化学結合を誘起し、その後に着色剤を固定することができる。本発明の気泡質物質はまた、可塑化でき、従って適切な可塑剤、例えば炭素数２〜６及び水酸基数２〜３の多価アルコール、特にアルカンジオール及びトリオール及び殊にエチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ネオペンチルグリコール、トリグリコール、グリセリン（１，２，３−プロパントリオール）、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、トリエチレングリコール、プロパンジオール、ブタンジオール、ヘキサンジオール及びヘキサントリオール、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール、クエン酸トリメチル及びトリエチル、乳酸メチル及びエチル、メチルグリコレート又はエチルグリコレート、又は２−エチル−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール及びこれらの混合物（これらに限定されない）を組み込むことによって永久に柔軟にすることができる。トリエチレングリコールの使用が特に、局所用途に使用されるスポンジの可塑化のために、可塑剤が低い細胞毒性を有する必要があるときにはグリセリンの使用が好ましい。
【００６２】
本発明のＰＶＡゲルの機械的性質は、溶媒処理及び／又は熱処理によって向上できる、溶媒処理が望ましいときは、ＰＶＡゲルを製造するために使用された実質的に全ての溶媒（単一又は複数）が最初に抽出又は蒸発によって除去される必要がある。溶媒抽出及び溶媒処理は、ＰＶＡヒドロゲルをＰＶＡのための低沸点溶媒、非溶媒又は不良溶媒内に、例えばメタノール又はエタノール又はアセトン浴内に置いて、ＰＶＡ溶液を製造するために使用した全ての溶媒を抽出することによって同時になされる。溶媒の除去を促進するために、ソックスレー型の抽出が好ましい。ＰＶＡヒドロゲルを製造するために使用されるすべてのオリジナルの溶媒の抽出によって、低分子量のアルコールまたはアセトンを使用するときに気泡質ヒドロゲルはかなり強くなる。これらの高い蒸気圧の溶媒を用いた気泡質ＰＶＡヒドロゲルの室温での単なる乾燥が、典型的に再水和の際のゲルの機械的性質を改善することも発見された。ＰＶＡ溶液を製造するために使用されたオリジナルの溶媒が除去され、そしてＰＶＡゲルが乾燥されたときは、しばしば、その後の高温での熱処理によって気泡質ＰＶＡヒドロゲルの機械的性質がしばしばさらに劇的に改善される。性質はさらに、スポンジ混合物を塩、酸、塩基又は有機化合物の水溶液を収容した浴内に置くことによって改善される。直接混合物をこれらの化合物の水溶液内に混合物を浸漬し、そしてそれを室温又は高温で保持して、気泡質ＰＶＡヒドロゲルの物性を有意に改善することができる。
【００６３】
上記したように、本発明は再水和したＰＶＡヒドロゲルの物性の改善を最大化するために、ＰＶＡ溶液を調製するためにもともと使用された実質的に全ての溶媒は、多孔質ＰＶＡ構造体が高温での熱処理にかけられる前に、多孔質ＰＶＡゲルから除去されなければならない。気泡質ＰＶＡヒドロゲルが、高温における乾燥加熱、湿潤加熱、又は非溶媒加熱のいずれか又はそれらの組み合わせで熱処理される前に、それらの気泡壁は典型的に厚く、十分に水和されており、柔軟で、滑りやすい表面及び比較的適度の圧縮性及び膨張性を有する。しかし、熱処理の後は、気泡質ＰＶＡヒドロゲルは極端に薄い壁を有することができ、それらはさらに粗くでこぼこになり、特に強くそして引き裂き抵抗性になり、迅速な吸い込みを有し、非常に高い圧縮性及び／又は膨張性を乾燥及び湿潤状態において有する。熱処理はＰＶＡの結晶度の増加を引き起こすアニール法であると考えられる。結晶度の増加はＰＶＡ壁が水和して膨張する能力を減じ、そのような気泡質構造体をいくぶん固く、でこぼこで粗くし、機械的強度に有意な増加を起こす。気泡壁の引張強度、引裂強度、凸凹度は全て、壁の厚さ、壁の水和の程度の関数であり、これらは全て最終的にＰＶＡの結晶度によって制御される。ＰＶＡヒドロゲルの引張強度をも増しうる他の方法、例えば化学的架橋又は配位結合は望ましくないが、これはこれらの方法が熱処理と比較して機械的性質の増加がはるかに低く、そして気泡質ＰＶＡヒドロゲルの生物学的適合性及び物性のいくつかの望ましくない変化を生じ得るからである。
【００６４】
本発明に従う好ましい熱処理は約４０〜約１８０℃の温度で、好ましくは真空又は非酸化性雰囲気、例えば窒素又は非酸化性液体（例えばシリコーン油）、ＰＶＡのための非溶媒、又は塩、酸、塩基若しくは有機化合物の水溶液中で実施され、これら全てにおいてＰＶＡヒドロゲルは処理中に不溶性のままである。熱処理はまた、空気中でも実施できるが、空気からの酸素はＰＶＡの望ましくない酸化分解を生じ得る。熱処理温度が選択されたＰＶＡの融点又は分解温度よりも低く、全ての成分、例えば強化剤、ラミネート化剤、着色剤、放射線不透明剤が選択された熱処理温度において安定であるべきことが重要である。
【００６５】
さらに、気泡質ＰＶＡヒドロゲルの熱処理が孔構造を制御するための追加の望ましい方法を提供する。熱処理は気泡質構造体の壁厚さ、孔径、及び孔のジオメトリーへの有意な影響を有する。薄い壁を有するスポンジが孔形成物質の抽出前又は後に熱処理することによって製造できるが、処理のための好ましい段階では、孔形成物質がＰＶＡネットワークから除去されていない。この手順は典型的にスポンジの全体の物理的パラメーターを保存する。しかし、熱処理が孔形成物質が抽出された後に実施されると、熱処理は有意な変化、典型的には全体的な物理パラメーター及び気泡質ＰＶＡヒドロゲルからつくられた製品の形状の減少を生じる、
気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、塊状形態でつくられた物理的に架橋されたＰＶＡヒドロゲルについて報告されているものと実質的に同じ生物学的適合性を有すると期待される。これは、本発明の気泡質ＰＶＡヒドロゲルが、物理的に架橋された塊状ＰＶＡヒドロゲルの場合のように、ＰＶＡそのもの以外の物質又は官能基を有しないからである。これらの気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、ＰＶＡ自体以外にはその構造中に永久に組みこむべき他の成分を必要としないが、それはこれらの物質の物理的団結性がＰＶＡの物理的架橋によって達成されるからである。本発明の気泡質ＰＶＡヒドロゲルは何の物質も滲み出さず又は放出せず、又はＰＶＡ自体からヒドロキシル基以外の組織に対して官能性若しくは反応性の基を暴露しない。従って、本発明の気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、共有結合架橋によってつくられた従来技術のスポンジと比較して優れたトロンボゲン形成性及び生物学的適合性を示すと期待される。気泡質ＰＶＡヒドロゲルは組織を刺激もその中への組織の生長を助長することもせず、又、組織に接着せず、接着防止用軟膏（組織の外来の身体の反応を生じ得る）、例えばペトロレウムジェリーを必要としない。本発明の気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、多くの生医学用途において高度に望ましい物質である。
【００６６】
上述のものと対照的に、従来技術の共有結合架橋法によってつくられた気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、長期間のヒトの移植物として使用されるときにとくに、かなりの生物適合性の問題を招来する。この場合には、非反応性架橋剤分子のガングリング官能基及び／又は架橋剤の非反応性毒性残基を含む共有結合架橋ＰＶＡスポンジ、これらの全ては典型的には製品の表面上又はその近傍に位置し、又は使用中に浸出し得る。これは特に、高度に毒性の刺激性架橋剤、例えばホルムアルデヒド及びグルタルアルデヒドが架橋剤として使用されるときに重要である。共有結合架橋ＰＶＡスポンジの生物適合性はさらに減じられるが、それは共有結合架橋ＰＶＡスポンジは典型的に、架橋中にそれらのヒドロキシル基の５０〜７０％またはそれをこえるものを失なうからである。
【００６７】
気泡質ＰＶＡヒドロゲルの他の重要な面は、米国特許第４７３４０９７号に報告されている情報に関しており、ここではＰＶＡヒドロゲルが水及び水可溶性低分子化合物（例えばアンモニア、食塩、尿酸、尿素、クレアチニン、グルコース、乳酸及び抗生物質が、塊状のＰＶＡヒドロゲルの表面を通ることができるようにすることが示されている。しかし、塊状ＰＶＡヒドロゲルの表面を通ってのバクテリア、酵母及び黴の侵入は起こらない。従って、無菌ヒドロゲルが無菌でない環境にさらされる場合には、ＰＶＡヒドロゲルの汚染は、ヒドロゲルの表面にのみ限定される。ＰＶＡヒドロゲルは、紫外光又はエチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、オゾン、過酸化水素、アルデヒド、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、又はクロロヘキシジンを使用してそれらの表面を滅菌し、その後に無菌の水又は塩水で洗浄するすることによって無菌的に製造できる。
【００６８】
本発明に従いつくられた気泡質ＰＶＡヒドロゲルの新規な物性によって、及びそれらの良好な生物適合性によって、これらの気泡質ＰＶＡヒドロゲルは、共有結合で架橋したＰＶＡスポンジよりも生物学的分野において有意により広い範囲の用途を有すると期待される。本発明のＰＶＡスポンジは非常に低い〜高い水含量を有するように製造でき、それゆえ異なる組織の水含量に合致させることができる。それらは外用にも内用にも使用でき、例えば傷への用途のための包帯、熱及び化学火傷のような外傷、潰瘍、病変及び手術部位、生理用ナプキン、綿棒、手術用助剤、種々の移植物、例えば心血管、再建、及び美容手術などに使用できるが、これらに限定されない。手術用助剤として、これらのスポンジは体液、例えば血液、血清、血漿、リンパ液、脊髄液、尿、汗、胆汁、及び消化液を除去するために使用できる。スポンジは、胸腔又は腹腔内の操作のような内部手術の間に器官を支持又は分離し、血液及び他の体液を吸収するために使用できる。それらの滑らかな表面は、最も繊細な組織、例えば脳組織への摩擦さえも防止し、同時にそれらの抗トロンビン性を維持する。器官の分離も、フィルム及びシート（短繊維又は長繊維で強化されていることができ、又は織られているか若しくは不織の布帛で強化されていることができる）の形態につくられているＰＶＡヒドロゲルスポンジを使用してなし得、同時に、強化剤の適切な配向は、表面上の物質の特に高い柔軟性のみならず、強化剤が適切に選択され及び／又は配向されたときに、強化剤の方向に強度及びモジュラスのような優秀な機械的性質を与えることができる。ＰＶＡヒドロゲルスポンジは単独で、又はガーゼパッドと組み合わせて、ガーゼパッドの施用の範囲を改善及び広くするために使用できる。
【００６９】
気泡質ＰＶＡヒドロゲルの高レベルの純度及びそれによる生物適合性を維持するために、全ての製造をクリーンルーム環境で実施し、純粋なＰＶＡ、溶媒及び孔形成物質、着色剤、放射線不透明物質、強化物質、ラミネート化剤、及び全ての他の成分を使用することが望ましいであろう。気泡質ＰＶＡヒドロゲルの滅菌は多数の異なる方法で実施できる。例えば、それはゲル化の前の段階、すなわち全ての成分が系に添加された後に高圧で水蒸気によって実施できる。完全な滅菌を確実にするために、混合物を１００〜１４０℃で加圧下に２０〜６０分水蒸気オートクレーブ処理することが望ましい。滅菌は水蒸気の使用なしに、ＰＶＡ溶液を全ての成分と共に１００〜１６０℃で３０〜１２０分間、無菌条件下に単に保持することによって、同じ工程においてなし得る。滅菌は気泡質ＰＶＡゲルが熱処理にかけられる時に、この工程でなし得る。気泡質ＰＶＡヒドロゲル又は最終製品を高エネルギー放射線にかけることによって、無菌製品をつくることができる。そして最後に、無菌製品を、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、オゾン、過酸化水素、アルデヒド類、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、又はクロロヘキシジンを使用し、その後に無菌水又は塩水で洗浄することによって無菌製品をつくることができる。
【００７０】
ＰＶＡヒドロゲルは、それらが長期間の経口デリバリー系において使用できるように、酸性環境で安定である。薬の１日１回の経口デリバリーが最も便利であると考えられるが、いくつかの重大な障害に直面している。経口のデリバリー系は、例えば消化酵素による分解に感受性であるこれらの薬剤のために使用できない。しかし、これらのＰＶＡヒドロゲルは薬剤を長期間デリバリーできるが、それはＰＶＡヒドロゲルは消化系において安定であり、それらは消化管に有害ではなく、そしてまた消化管のある部分で薬剤を放出するように調節でき、すなわち特定の環境（例えばｐＨなど）下でターゲティングし及び放出を引き起こすために使用できる。本発明の他の態様は、アルカリ環境において気泡質ＰＶＡヒドロゲルを使用する能力である。ＰＶＡはアルカリに対して優秀な抵抗性を有する。ＰＶＡの性質及びそのヒドロゲルは、厳しいアルカリ条件においてさえ分解せず、事実、ＰＶＡはそのような条件下でさらに安定化されるようである。
【００７１】
孔径、孔のジオメトリー及び孔径と孔のジオメトリーの分布を、実質的に、実際に望まれるどのような範囲においても正確に制御できる。十分に定義された粒子ジオメトリー及び単分散径分布を有する異なる多数の孔形成粒子が、そのような目標を達成するために入手でき、又は例えばコロイドシリカ、塩、砂糖、澱粉、非溶媒などを使用して達成できる。本質的に、単分散又は多分散の粒径分布のいずれかを有する全てのこれらの孔形成物質は、ＰＶＡヒドロゲル全体に均一に分散させることができる。
【００７２】
本発明の他の態様は、気泡質気泡ＰＶＡヒドロゲルからの高性能吸収剤の製造である。例えば、約１ミクロン〜ミリメーター又はセンチメーターのオーダーのものの範囲の平均粒子径を有する、乾燥状態での超吸収剤粒子を製造できる。シート又は粒子の形態でのこれらの吸収剤は、生医学用途における危険な流出を抑制する種々の用途において、特に抗生物質等と組み合わせたときに、使用できる。
【００７３】
界面結合は、繊維、マット、織った又は不織シートをＰＶＡヒドロゲルの表面内に部分的に埋めこむことによって与えることができる。埋めこみに使用できる繊維質材料の性質はセルロース、絹、炭素繊維、Vectura(R)繊維等であることができる。ヒドロゲルは、種々の他の材料と共に同時押出、同時成形又は同時流延でき、又は本質的にいかなる材料の表面をも調節するのに使用できるので、本発明の気泡質ＰＶＡヒドロゲル性質及び用途の範囲は本質的に無限となる。そのような複合体気泡質ＰＶＡヒドロゲルは幅広い用途及び製品の設計を有することができ、これは製品の設計者の想像力及び製品について性能特性を要求するための設計者の想像力によって限定され得る。
【００７４】
本明細書中に前述されたように、本発明のヒドロゲルはヨウ素と複合体化でき、そして他の殺菌剤と組み合わせることができる。このヨウ素複合体は非常に優秀な抗菌活性を有し、同時に、皮膚に接着しない柔軟で穏やかなスポンジを提供する。さらに、それはその抗菌活性の状態の色の表示を与える。ヨウ素が特別の範囲の活性を有すると同時に低いヨウ素濃度での低い細胞毒性を有する優れた抗菌剤であることは周知である。例えば、ヨウ素はバクテリア、結核菌、真菌、プロトゾア及びウイルスに対する使用のために特に望ましい。気泡質ＰＶＡヒドロゲルとのヨウ素複合体を使用して、望まれる速度及び期間で、ヨウ素の組織へのデリバリーの典型的問題を克服する制御された方法でデリバリーされることができる。気泡質ヒドロゲルがヨウ素と複合体を形成するときに、使用するまで金色を有するが、組織に施用されるときに、活性な黒色を呈する。
【００７５】
ヨウ素が消費されたときに、黒色が消え、これは傷の手当てにおけるヨウ素の活性状態の視覚的指標を与える。可塑剤の使用も、ヨウ素と複合体化されたえ永久に柔軟化された気泡質ＰＶＡヒドロゲルに望ましい。
【００７６】
消毒用染料、例えばメチレンブルー、ゲンチアナバイオレット、アクリジンオレンジ、ブリリアントグリーン、アクリジンイエロー、キナクリンブルー、及びトリパンレッドのような他の消毒剤をＰＶＡヒドロゲルと組み合わせることができる。これらの染料は、もしＰＶＡヒドロゲルが染料の水溶液内に漬けられたときに強くＰＶＡヒドロゲルに結合するようになる。これらの染料は、過剰の染料が洗い出された後に水溶液から放出されない。これらの染料は特に、医薬及びパーソナルケア製品の製造においての使用、特に殺菌包帯、手術用パッキング、生理用ナプキン及びタンポン等の製造のための使用において特に魅力がある。これは、これらの染料の存在下にインキュベートされると、結合された殺菌性の染料がスポンジ上でのバクテリアの生長を禁止するから、及びいくつかの普通のバクテリアが殺菌できるからである。
【実施例】
【００７７】
塊状ＰＶＡヒドロゲルの機械的性質は、異なる方法によって製造されるように測定される。方法及び結果を下の表１に示す。
【００７８】
【表１】
2005517044.tif 000002
【００７９】
泡立て法によって製造された気泡質ポリビニルアルコールヒドロゲルの機械的性質が得られる。結果を表２に示す。
【００８０】
【表２】
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【００８１】
本方法によって得られた気泡質ＰＶＡヒドロゲルの機械的性質を下に示し、そして試験した結果を下の表３に示す。
【００８２】
【表３】
2005517044.tif 000004
【国際調査報告】
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