(57)【要約】本発明は、特定のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンコポリマーおよびこれらのポリマーの生物分解性医療用途における適用に関する。本発明によれば、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）が提供され、これは、ＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンとの共重合によって得られ、５１〜７５モル％、好ましくは５５〜７０モル％、最も好ましくは６２〜６９モル％のラクチド含量を有する。本発明の物質は優れた機械的特性を有し、かつ医療用途のための物品、特に神経ガイドを提供するために使用され得る。
2005517062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンの共重合によって得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）コポリマーを含むポリマー状物質、ここで、該コポリマーは、５１〜７５モル％、好ましくは５５〜７０モル％、最も好ましくは６２〜６９モル％のラクチド含量を有する。
【請求項２】
ラクチドのＤ−エナンチオマーまたはＬ−エナンチオマーの画分が６５〜９５モル％、好ましくは７０〜９０モル％、最も好ましくは約８５モル％である、請求項１記載のポリマー状物質。
【請求項３】
多分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．８未満、好ましくは１．５未満である、請求項１〜２のいずれか１項記載のポリマー状物質。
【請求項４】
固有粘度が４ｄｌ／ｇより高く、好ましくは５ｄｌ／ｇより高く、最も好ましくは５．５ｄｌ／ｇより高い、請求項１〜３のいずれか１項記載のポリマー状物質。
【請求項５】
該重合を１００℃〜１３０℃、好ましくは１１０〜１２０℃の温度で行うことによって得られる、請求項１〜４のいずれか１項記載のポリマー状物質。
【請求項６】
該重合を３〜４０日の期間行うことによって得られ、ここで、温度は好ましくは、１３０℃（３日間）〜１００℃（４０日間）の区間から重合時間に直線的に依存して選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載のポリマー状物質。
【請求項７】
Ｓｎ（ｏｃｔ）2触媒または他の触媒を、ラクチドモノマーおよびε−カプロラクトンモノマーと該触媒とのモル比（Ｍ／Ｉ）が１０００〜１０００００、好ましくは９０００〜１２０００であるような量で使用して該重合を行うことにより得られる、請求項１〜６のいずれか１項記載のポリマー状物質。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載のポリマー状物質を含む、医療用途のための物品。
【請求項９】
生体医学的ドレーン；ステント形成用途のための生体医学的チューブ；体内での適用のための生体医学的シート；局所的使用のための生体医学的シート；創傷ケアフォーム；体内へ導入される針およびチューブのための保護シース；薬物デリバリーのための（ミクロ）球；塞栓形成用途のための（ミクロ）球、粒子およびプラグ；美容外科用途のための（ミクロ）球；血管プロテーゼ；組織工学足場から成る群から選択される、請求項８記載の物品。
【請求項１０】
請求項８記載の神経ガイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトンコポリマーおよびこれらのポリマーの生物分解性医療用途、例えば人工神経ガイド（nerve guide）の製造における適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）およびその医療用途のための材料としての使用は、過去において広く研究されている。Grijpmaらは、Ｌ−ラクチドおよびε−カプロラクトンの半結晶性コポリマー（５０／５０）を末梢神経欠陥のブリッジのために使用することを記載している（Polymer Bulletin 25 (1991) 327）。Den Dunnenら（J. Mat. Sci.: Mat. In Med. 4 (1993) 521-525）、Aldiniら（Biomaterials 17 (1996) 959-962）およびRodriquezら（Biomaterials 20 (1999) 1489-1500）は、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）が高い生物分解性を有すること、およびポリ（Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）神経ガイドの使用が良好な機能的神経回復を生じることを報告した。しかし、結果として、上記ポリマーの低い分解速度（２年後になおも有意な量のバイオマテリアル断片が存在する）がこの物質を、臨床目的のための生物分解性神経ガイドにおける適用に関して不適切なものにしている（Den Dunnenら（Microsurgery, 14 (1993) 508-515））。分解の遅いバイオマテリアル断片が長く存在することは、神経機能に負の影響を及ぼし得るであろう。
【０００３】
分解速度を高め、長く続くバイオマテリアル断片の生成の危険を少なくするために、Den Dunnenらは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）を選択された物質として使用することを決めた（J. Biomed. Mater. Res. 29 (1995) 757-766およびMicrosurgery 17 (1997) 348-357）。これらの文献には、５０：５０のＤＬ−ラクチド：ε−カプロラクトン比を有するコポリマーに基づく神経ガイドが開示されている。分解速度に関しては有意な改善が得られた（Den Dunnenらは、上記物質が１２ヶ月後に完全に再吸収されたことを報告した（J. Biomed. Mater. Sci. 36 (1997) 337-346））が、上記物質は、いくつかの欠点を有する、例えば、神経再生を妨害し得るところの、分解中の膨潤を、機械的強度における比較的速い低下と共に有することが報告されている（J. Biomed. Mater. Res. 51 (2000) 575-585）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、可撓性および機械的強度の両方を必要とする生物分解性医療用途のために改善された挙動を示すポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、特定のラクチド含量を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）コポリマーを提供することによって満たされ得ることが分かった。従って、第１の局面では、本発明は、ラクチド含量５１〜７５モル％、好ましくは５５〜７０モル％、最も好ましくは６２〜６９モル％を有する、ＤＬ−ラクチドおよびε−カプロラクトンの共重合によって得られるポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）を含むポリマー状物質に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の物質は、従来のポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン）物質と比較されたとき、優れた機械的特性、例えば応力−歪挙動、モジュラスおよび引張強度、ならびに優れた膨潤挙動を示す。さらに、本発明の物質は、完全にアモルファスである。これらの特性は、本発明の物質を、可撓性および機械的強度の両方が重要な特徴であるところの医療用途のための分解性デバイス、例えば神経ガイド、多孔性足場、インプラント、人工皮膚、人工血管、外科的操作中および後の（組織）接着防止のための膜およびシート、としての使用だけでなく、移植可能なまたは注入可能な長期にわたる薬物デリバリー系における適用にも非常に適するものにする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
ラクチド（２つの乳酸分子の環式エステル）は、コポリマー中に２つの乳酸単位として存在する。
【０００８】
本発明の物質は、移植後数週間または数ヶ月まで、可撓性と機械的強度とを併せ持つ。例えば可撓性は、取扱いおよび成形のために重要な必要条件であり、一方、機械的強度は、保護の観点から重要である。例えば足場は、組織再生および成熟を可能にするために十分な機械的支持を提供すべきである。
【０００９】
本発明によれば、コポリマー中のラクチド含量は少なくとも５１モル％である。５１％未満のラクチド含量を有するコポリマーは非常に可撓性であるが、これらの物質は、それによって構成されるデバイスに十分な機械的強度を付与するには低すぎるモジュラスおよびガラス転移温度（Ｔｇ）を有する。さらに、これらの物質の膨潤程度は、恐らくシートまたは傷用包帯を除き、ほとんどの生体臨床医学用途には高すぎる。例えば管状インプラントまたは多孔性足場の場合、低いモジュラスおよび大きい膨潤は、より容易かつ望ましくない圧縮、変形または全体の崩壊をもたらすであろうし、その結果、新しく形成された組織の管内での不充分な保護をもたらし得る。
【００１０】
７５％より高いラクチド含量を有するコポリマーは、意図される医療用途のために適用されるには一般に不充分な可撓性を示す。特に、７５％より高いラクチド含量を有するコポリマーから成る神経ガイドは、高すぎる剛性故に、８−０、９−０または１０−０ステッチを使用して神経の残根に容易に縫合することができない。
【００１１】
従って、本発明のコポリマーは、５１〜７５モル％、好ましくは５５〜７０モル％、最も好ましくは６２〜６９モル％のラクチド含量を有する。例えば、末梢神経再構築のために使用される６５：３５（８５／１５ Ｌ／Ｄ）ラクチド−ε−カプロラクトンの神経ガイドは、同じモノマーであるがそれらを５０：５０モノマー比で使用して製造される神経ガイドよりも良好な機械的特性（モジュラスおよび引張強度）を有する（例えば、初期引張強度が４０〜５０ＭＰａ対２．５ＭＰａである）。
【００１２】
公知コポリマー（低いラクチド含量を有する）は、比較的低いガラス転移温度を有することが分かった（本発明に従うポリマーの１４℃に対して−１２℃）。この低いガラス転移温度は、機械的特性（圧縮し易い）および膨潤特性に影響を及ぼす。さらに、重合条件は、下記に示されるように、ポリマー特性に影響を及ぼす。
【００１３】
示された好ましいラクチド含量を有する神経ガイドは、神経成長の間、より良好な機械的特性を保持するであろう。このような神経ガイドの膨潤程度は非常に低くあり得、それは、新しく形成された組織の圧縮の危険を防ぐ。さらに、これらのポリマーの可撓性は、周囲組織との相互作用および周囲組織の応答に関して好ましい。
【００１４】
本発明のコポリマーの機械的特性および分解挙動、特に膨潤、は、コポリマー中のラクチドのＬ−エナンチオマーとＤ−エナンチオマーとの比（Ｌ／Ｄ比）を選択することによってさらに調整され得る。優れた機械的特性（特に膨潤挙動）を有する好ましいコポリマーは、ラクチドのＬ／Ｄ比（モル／モル）が６５／３５〜９５／５、好ましくは７０／３０〜９０／１０、最も好ましくは約８５／１５であるものである。これらの好ましいコポリマーの膨潤挙動は、それらを神経ガイドとしての使用に特に適するものにする。Ｌ／Ｄ比が９５／５より大きいコポリマーは、結晶性物質の形成を生じ得る。
【００１５】
逆に、ラクチドのＤ−エナンチオマーとＬ−エナンチオマーとの比（Ｄ／Ｌ比）を上記好ましい範囲で有するコポリマーは、同様の利点を伴って使用され得る。しかし、実際上の理由のため、Ｄ／Ｌ比よりも、示されたＬ／Ｄ比を有するポリマーを調製することが好ましい。なぜならば、Ｌ−エナンチオマーはあまり高価でないからである。
【００１６】
上記の好ましい範囲では、特に応力−歪特性が著しく改善される。これは、本発明に従って、夫々１１０℃、１２０℃および１３０℃の合成温度で製造された５つの神経ガイドの機械的特性を一例として示す図１に示される。比較のために、５０：５０モノマー比を有するコポリマーの神経ガイドの応力−歪挙動を示す（曲線Ｇ）。これは、より高いラクチド含量を有するものと比較して機械的特性に劣ることを示す。
【００１７】
さらに、上記Ｌ／Ｄ比は、図４に示されるように、膨潤挙動に関して顕著な効果を有する。この図は、同じラクチド／カプロラクトン比を有しながら、好ましい範囲のＬ／Ｄ比を有するコポリマーの神経ガイドは、１に等しいＬ／Ｄ比を有するコポリマーと比較して、膨潤が低下されることを明らかに示している。
【００１８】
本発明に従うポリマー状物質は、下記においてさらに示されるように、慣用の共重合反応によって製造され得る。合成条件の１つは、共重合温度である。１１０℃で製造されたコポリマーは、同じ組成を有しかつ１２０℃で製造されたコポリマーよりも若干良好な初期機械的特性を示すことが分かった。
【００１９】
１１０℃より低い重合温度は、より低い転化をもたらし、そして、高い転化を得るためにかなり長い重合時間をもたらす。また、モノマーの均一な混合は、温度が低いほど困難である（ラクチドは約１２５℃で溶融する）。
【００２０】
高い転化は一般に、より高い純度のコポリマーを与えるが、要求される純度は、未反応のモノマーを有機溶媒を使用して抽出することによっても容易に得られ得る。
【００２１】
製造されたコポリマーの組成は、重水素クロロホルム中のコポリマーの溶液の３００ＭＨｚでの1Ｈ−ＮＭＲを使用して決定され得る。なお、コポリマーを合成するために使用されるラクチドモノマーおよびε−カプロラクトンモノマーの相対的出発量は、不完全な転化の結果として、コポリマー中に実際に組み入れられる量とは有意に異なり得る。本発明のコポリマー中のモノマーの実際の量（例えば、出発物質の相対量よりもむしろポリマー中のラクチド含量として表される）は、重水素クロロホルム中のコポリマーの溶液の３００ＭＨｚでの1Ｈ−ＮＭＲによっていつも決定され得る。
【００２２】
以下でさらに詳細に説明するように、分子量を示すパラメータとして、固有粘度が使用され得る。
【００２３】
共重合反応のための好ましい温度範囲は１００℃〜１３０℃、より好ましくは１１０〜１２０℃である。より高い重合温度は一般に、より高い転化をもたらすが、分子量をより小さくし、かつコポリマー中のモノマーシーケンスをより短くする。
【００２４】
コポリマー中のモノマーの分布は、その特性に大きな影響を及ぼし得る。ラクチドおよびε−カプロラクトンは種々の反応性を有するので、コポリマーは、ブロック性のより大きいまたはより小さい構造を有する。１つの型のモノマーから成るコポリマー単位の長さ（平均シーケンス長さ：ＬLacおよびＬCap）は、重合条件およびモノマー組成によって決定される。より高い重合温度、より長い重合時間およびより高い触媒濃度は、より小さい平均シーケンス長さを生じる（エステル交換がより多く生じる）。ポリマー中の両方のモノマーの一方の含量がより多いと、このモノマーのより大きい平均シーケンス長さを生じる。
【００２５】
また、ラクチドのＬ／Ｄ比は平均シーケンス長さおよび、従って、他のポリマー特性（表２に示される結果を参照）に影響を及ぼす。
【００２６】
平均ラクチドシーケンス長さは一般に、同じ重合条件下で製造されたとき、１から離れたＬ／Ｄ比、例えばＬ／Ｄ＝８５／１５、を有するコポリマー（例えば、下記実施例ＣおよびＤを参照）の方が、１に等しいか１に近いＬ／Ｄ比、例えばＬ／Ｄ＝５０／５０、を有する類似のコポリマー（例えば、下記実施例ＥおよびＦを参照）よりも長い。Ｌ−およびＤ−ラクチドの反応性が同じであるので、平均シーケンス長さは、エステル交換速度によって決定されなければならない。エステル交換速度は、同じ条件下では、Ｌ／Ｄ＝８５／１５を有するコポリマーの方が、Ｌ／Ｄ＝５０／５０を有するコポリマーよりも低い。
【００２７】
適する重合時間は、他の重合条件、特に重合温度および使用される触媒の量、によって相互に決定される。一般に、重合時間は３〜４０日、好ましくは５〜１３日である。また、より長い重合時間は一般に、より高い転化をもたらすが、より低い分子量およびポリマー中のモノマーのより短いシーケンスをももたらす。Ｍ／Ｉ＝９０００〜１２０００の触媒濃度の場合、好ましい重合時間および温度は、１３０℃での最低３日〜１００℃での最高４０日である。より低い触媒濃度の場合、重合時間は、同じ温度でより長くなければならない。
【００２８】
上記したように、一例として、末梢神経再構築のために使用される６５：３５（８５／１５のＬ／Ｄ）ラクチド−ε−カプロラクトンの神経ガイドは、５０：５０モノマー比を有する神経ガイドよりも良好な機械的特性を有する。ポリマー組成およびコポリマーの製造法の両方が、神経ガイドの機械的特性を決定する。低いラクチド含量（５０％）および１３０℃で２２日の非常に長い重合時間は、モノマーの完全なエステル交換を生じ、より小さい平均モノマーシーケンス長さを与える。理想のランダム５０：５０コポリマーでは、平均ラクチドおよびカプロラクトンシーケンス長さＬLacおよびＬCapが夫々４および２であろう（H. R. Kricheldorf and I. Kreiser, J. Macromol. Sci. Chem., A24(11), 1345, (1987)）。従来のコポリマーにおけるモノマー分布は、完全にランダムである。従って、小さい平均ラクチドシーケンス長さの結果、５０：５０コポリマーの機械的特性（例えば、モジュラス、引張強度または靭性）は、より多いラクチド含量（および従ってより長い平均ラクチドシーケンス長さ）を有するコポリマーのものと比較して劣るものになる。最終的に、長くされた重合時間および／または高い重合温度の後、モノマー分布は、全ての場合（全てのＬ／Ｄ比）において完全にランダムである。しかし、類似の平均ラクチドシーケンス長さを有する２つのコポリマーのうち、１から離れたＬ／Ｄ比を有するものは、１に等しいＬ／Ｄ比を有するものよりも良好な機械的特性を示す。これは、平均モノマーシーケンス長さのサイズのみだけでなく、ラクチドシーケンスのＬ−ラクチド含量も機械的特性を決定することを示す。これらの結果は、表２に示されるデータによって確認される。
【００２９】
本発明のコポリマーの別の重要な特性は、分子量および特に分子量分布である。分子量（分布）は、例えば、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して決定され得る。しかし、より便利には、分子量が、標準の固有粘度アッセイ（ＩＳＯ１６２８−１）を使用して決定される。こうして得られた固有粘度（［η］）のための値（ｄｌ／ｇ単位）は、周知のマーク−ホーウィンクの式［η］＝ＫＭｗa（Ｋおよびａはポリマー特有のパラメータである）を使用して重量平均分子量（Ｍｗ）に変換され得る。４５〜５５％のラクチド含量を有するラクチド−ε−カプロラクトンコポリマーの場合、マーク−ホーウィンク定数は、ＧＰＣ：Ｋ＝３．３０３・１０-3およびａ＝０．５４８を使用して実験的に決定された。同様に、数平均分子量（Ｍｎ）は、固有粘度と相関され得る。すなわち、［η］＝１．０１９・１０-3・Ｍｎ0.659（上記パラメータもＧＰＣを使用して決定された）。これらの値は、より高いラクチド含量を有する本発明のコポリマーにも適用され得る。
【００３０】
本発明の好ましいポリマー状物質は、上記したように決定される、４ｄｌ／ｇより大きい、好ましくは５ｄｌ／ｇより大きい、より好ましくは５．５ｄｌ／ｇより大きい固有粘度に対応する分子量を有するものである。ＧＰＣを使用して決定される分子量分布または多分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）は、好ましくは１．８未満、より好ましくは１．５未満である。
【００３１】
ポリマー状物質の特性、特に分子量（分布）、は、重合反応において使用される触媒の量を変えることによって制御され得る。特に良好な結果は、ラクチドモノマーおよびε−カプロラクトンモノマーと触媒とのモル比（Ｍ／Ｉ）が１０００〜１０００００、好ましくは９０００〜１２０００であるような量で触媒を使用することによって得られる。より低いＭ／Ｉ比（高い触媒濃度に対応する）は一般に、より速い重合およびより高い転化を生じ、その結果、より低い分子量およびポリマー中のモノマーのより短いシーケンスを生じる。より高いＭ／Ｉ比は一般に、より高い分子量およびポリマー中のモノマーのより長いシーケンスを付与する。この目的に適する触媒は、当業者に公知である。特に適するのは、Ｓｎ（ｏｃｔ）2触媒である。
【００３２】
もちろん、上記パラメータ（重合時間、重合温度、初期モノマー比および触媒濃度）は相関しているので、これらのパラメータの各々の最適値はケース毎に異なる。しかし、これらの最適値は、所望によりいくつかの慣例実験を行うことによって、本発明を行う際に容易に見出すことができる。
【００３３】
本発明のコポリマーは、種々の用途において、特に医療用途のための上記した分解性デバイスを提供するために、特に神経ガイドを提供するために、使用され得る。本発明のポリマーは、例えば、膜、シート、チューブ、ロッド、プラグ、微小球またはメッシュ、中実（solid）または多孔性のいずれか、に加工され得る。孔は、小さくかつ相互に連絡していないものから大きくかつ相互に連絡しているものまであり得る。微孔性の膜（film、membrane）もこの物質から製造され得る（例えば、５μｍと小さい孔サイズを有する）。
【００３４】
本発明の物質から作られ得る他の製品の例は、生体医学的ドレーン；ステント形成（stenting）用途のための生体医学的チューブ；体内での適用のための生体医学的シート、例えば接着防止シート；一時的な創傷保護被覆などの局所的使用のためのまたは瘢痕を防止するための生体医学的シート；創傷ケアフォーム；体内へ導入される針およびチューブのための保護シース；薬物デリバリーのための（ミクロ）球；塞栓形成用途のための（ミクロ）球、粒子およびプラグ；美容外科用途、例えば皮膚増強、シワの処理および皮膚輪郭欠損、のための（ミクロ）球；血管プロテーゼ；組織工学足場、例えば半月修復のための人工皮膚または足場プラグである。
【００３５】
下記実施例に示されるように、本発明の物質は、優れた特性、例えば機械的強度（引張強度、モジュラス、破断歪、縫合強度）、熱的特性（ガラス転移温度、結晶化）および膨潤（水吸収、体積の増加）、を有する。神経ガイドとしての適用に関して重要なことは、新しい神経が成熟したときのその物質の機械的強度および圧縮性の保持およびその物質の寸法の保持である（透過性の製品を得るために何らかの膨潤が望ましくあり得るが、膨潤し過ぎると、管腔の閉塞を生じ、それは神経線維再生に悪影響を及ぼすであろう）。
【００３６】
以下の表示：［ラクチド／ε−カプロラクトンモル比］（［Ｌ−ラクチド］／［Ｄ−ラクチド］）＠［重合温度（℃）］を使用してコポリマーの組成およびその製造法を示す。
【００３７】
分析法
コポリマーの解析：
特に断らない限り、全ての実施例において下記分析法を使用した。
固有粘度は、ウッベローデの粘度計を使用して２５℃でクロロホルム中で測定された（ＩＳＯ基準１６２８−１に従う）。こうして得られた固有粘度（［η］）の値（ｄｌ／ｇ単位）は、マーク−ホーウィンクの式［η］＝ＫＭｗa（Ｋおよびａはポリマー特有のパラメータである）を使用して重量平均分子量（Ｍｗ）に変換される。４５〜５５％ラクチドを有するコポリマーに関して計算されたＫおよびａの値は、より高いラクチド含量を有するコポリマーに関しても使用された。同様にして、数平均分子量Ｍｎが計算される。
【００３８】
モノマー転化、モノマー分布（平均シーケンス長さ、ＬLacおよびＬCap）およびコポリマー組成は、重水素クロロホルム中の溶液中で３００ＭＨｚでの1Ｈ−ＮＭＲを使用して決定された。
【００３９】
神経ガイドの解析
初期特性および分解研究中の特性の両方が、下記実施例７に示す方法に従って製造されたチューブに関して測定された。特に断らない限り、サンプルを、測定前に減圧下、４０℃で一定重量に乾燥させた。
【００４０】
インビトロ（in vitro）分解研究をＩＳＯ／ＦＤＩＳ１５８１４基準に従って行った。
【００４１】
チューブの固有粘度およびコポリマー組成は、上記方法によって決定される。
【００４２】
熱特性を、Perkin-Elmer ＤＳＣ−７を使用して決定した。５〜１０ｍｇのサンプルを１０℃／分で加熱し、４０℃／分で冷却し、１０℃／分で再び加熱した。
【００４３】
応力歪挙動を、Instron ４３０１引張試験機において決定した。チューブを、室温で１０ｍｍ／分のクロスヘッド速度で測定する。これらの測定値から極限引張強度、２５０％歪での応力、破断伸びおよび初期モジュラスを決定した。分解に付されたチューブは「湿式」測定された。圧縮空気によって注意深く乾燥し、そしてティッシュで拭き取ることによって遊離水を除去した。チューブの断面の寸法を顕微鏡（Zeiss、ＳＴＥＭＩ  ＤＶ４型）を用いて３２の倍率で測定した。
【００４４】
サンプルの膨潤をチューブの寸法変化から計算した。寸法は、機械的試験のために使用されたものと同じ方法で決定された。
【００４５】
モノマーおよびガラス器具の精製および／または乾燥は先に発表された方法に従い、所望の特性を有するポリマーを得るのに十分である。
【実施例１】
【００４６】
実施例１：コポリマーＡ
ＤＬ−ラクチドおよびＬ−ラクチド（比７０：３０）（Purac、オランダ国）を窒素雰囲気下で容器に入れ、モノマーを減圧下、４５℃で少なくとも８時間乾燥させた。ε−カプロラクタム（Acros、ベルギー国）をＣａＨ2上で乾燥させ、窒素雰囲気中で減圧蒸留した。ラクチドおよびε−カプロラクタムを窒素流下でガラスアンプル中に５０：５０のモノマー比で添加した。触媒を、モノマー１モルにつき１・１０-4モルの触媒量で添加した（Ｍ／Ｉ＝１・１０-4）。アンプルを液体窒素中で冷却し、減圧下（１０-6〜１０-7ｍｂａｒ）で密封した。アンプルを室温に、次いで１１０℃に温めた。混合物が均一になるまで中身を振り動かした。重合を１１０℃で１４日間行った。
【００４７】
モノマー転化は８５％であった。ポリマー中のラクチド含量は６７％であった。固有粘度は５．２ｄｌ／ｇであった。分子量Ｍｗ（ＧＰＣによって測定）は７０００００である。多分散性Ｄは１．４７である。
【実施例２】
【００４８】
実施例２：コポリマーＢ
ＤＬ−ラクチド（Purac、オランダ国）を窒素雰囲気下で容器に入れ、モノマーを減圧下、４５℃で少なくとも８時間乾燥させた。ε−カプロラクタム（Acros、ベルギー国）をＣａＨ2上で乾燥させ、窒素雰囲気中で減圧蒸留した。ラクチドおよびε−カプロラクタムを窒素流下でガラスアンプル中に５０：５０のモノマー比で添加した。触媒を、モノマー１モルにつき１．２・１０-4モルの触媒量で添加した。アンプルを液体窒素中で冷却し、減圧下（１０-6〜１０-7ｍｂａｒ）で密封した。アンプルを室温に、次いで１３０℃に温めた。混合物が均一になるまで中身を振り動かした。重合を１３０℃で６６時間（３日間）行った。
【００４９】
モノマー転化は８８％であった。ポリマー中のラクチド含量は５６％であった。固有粘度は４．２ｄｌ／ｇであった。エタノール中のポリマーの（クロロホルム溶液からの）析出により、５．５ｄｌ／ｇの固有粘度を有するポリマーを生じた。
【００５０】
分子量Ｍｗ（ＧＰＣによって測定）は７５００００であった。多分散性Ｄは１．５５であった。
【実施例３】
【００５１】
実施例３：コポリマーＣ
ＤＬ−ラクチドおよびＬ−ラクチド（比７０：３０）（Purac、オランダ国）を窒素雰囲気下で反応容器に入れ、減圧下、４５℃で少なくとも８時間乾燥させた。ε−カプロラクタム（Acros、ベルギー国）をＣａＨ2上で乾燥させ、窒素雰囲気中で減圧蒸留した。
【００５２】
ガラスアンプルの内側をteflonシート（fluortec）で覆い、オーブン中で一夜乾燥させる。ε−カプロラクタムを、容器中のラクチドに６２／３８モル／モル（ラクチド／ε−カプロラクタム）のモノマー比で添加した。触媒をモノマー１モルにつき１・１０-4モルの量で添加した。１２０℃で２０分の均一化後、混合物を窒素流下でガラスアンプル中に入れ、その後、アンプルに栓をした。アンプルを１１０℃で３１２時間（１３日間）置いた。固有粘度は６．２ｄｌ／ｇであった。モノマー転化は９５％であった。ポリマー中のラクチド含量（ＮＭＲによって計算）は６５％であった。
【実施例４】
【００５３】
実施例４：コポリマーＤ
１２０℃の反応温度を使用して実施例３の方法を行った。重合を１６８時間（７日間）行った。モノマー転化は９５％であった。ポリマー中のラクチド含量は６５％であった。固有粘度は５．５ｄｌ／ｇであった。
【実施例５】
【００５４】
実施例５：コポリマーＥ
５０：５０比のＬ／Ｄラクチドを使用して実施例３の方法を行った。反応温度は１１０℃であった。重合を３１２時間（１３日間）行った。モノマー転化は９５％であった。ポリマー中のラクチド含量は６５％であった。固有粘度は５．６ｄｌ／ｇであった。
【実施例６】
【００５５】
実施例６：コポリマーＦ
５０：５０比のＬ／Ｄラクチドを使用して実施例３の方法を行った。反応温度は１２０℃であった。重合を１６８時間（７日間）行った。モノマー転化は＞９６％であった。ポリマー中のラクチド含量は６４％であった。固有粘度は５ｄｌ／ｇであった。
【００５６】
コポリマーＡ〜Ｆの結果を表１にまとめる。
【００５７】
【表１】
2005517062.tif 000003
【実施例７】
【００５８】
実施例７：神経ガイドの製造
神経ガイドを、上記で製造されたコポリマーＡ〜Ｆから製造した。このために、各コポリマーに関して、クロロホルム中のポリマー溶液が、種々の直径を有するマンドレル上に浸漬被覆された。浸漬後、マンドレルを水平に置き、回転させながら溶媒を５分間蒸発させた。この手法を、所望の肉厚が得られるまで繰り返した。コポリマー層を有するマンドレルを最初にエタノール中に入れ、次いで蒸留水中に入れた。チューブをマンドレルから取り出し、適切な長さに切り取った。それらをエタノール中に入れ、次いでモノマーおよび低分子量残渣および有機溶媒を除去するために４０℃で減圧乾燥させた。こうして得られた神経ガイドの特性を表２にまとめる。
【００５９】
熱および機械的特性およびモノマー分布を、上記の方法を使用して決定した。結果を表２に示す。
【００６０】
【表２】
2005517062.tif 000004
【００６１】
結果および考察
図１は、種々のモノマー組成（コポリマーＣ（６５／３５−８５／１５＠１１０）、Ｄ（６５／３５−８５／１５＠１２０）、Ｅ（６５／３５−５０／５０＠１１０）、Ｆ（６５／３５−５０／５０＠１２０）、Ｂ（５６／４４−５０／５０＠１３０）およびＧ（５０／５０−８５／１５＠１３０））を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）の神経ガイドの初期応力−歪関係に対するコポリマー組成の効果を示す。ラクチド含量が低下すると機械的特性が低下することが表２および図１の結果から明らかである。しかし、全てのチューブＡ〜Ｆの初期特性は、それらを神経ガイドまたは他の医療デバイスのために適用されることに適するものにする。さらに、８５／１５Ｌ／Ｄ比を有するコポリマーは、同じ条件下で製造されるならば、５０／５０を有する類似体よりも良好な初期機械的特性を有する。また、それらはより高いＴｇ値を有する。さらに、重合温度が低いほど、機械的特性が良好である。重合温度は、Ｔｇ値に対してほんの小さい効果を有するに過ぎない。
【００６２】
図２は、６５／３５コポリマー比を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）神経ガイドの破断応力（引張強度）を分解時間の関数として示す（インビトロ（in vitro）実験、リン酸緩衝液ｐＨ７．５、３７℃、２バッチ、Ｎ＝３／バッチ）。さらに、コポリマーＧ（５０／５０モノマー比）のチューブの結果を比較のために示す。
【００６３】
図３は、図２に記載された神経ガイド（Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧ）の弾性モジュラスの経時変化を同じ条件下で示す。
【００６４】
これらの図から、本発明のコポリマーは、従来の物質と比較して、医療デバイスにおける用途、例えば人工生物再吸収性神経ガイド、のための改善された機械的特性を示す。
【００６５】
図４は、コポリマーＣ、Ｄ、ＦおよびＧから作られた神経ガイドの経時的膨潤を同じ条件下で示す。ラクチド含量およびＬ／Ｄ比は共に神経ガイドの膨潤に大きく影響することが明らかに示される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】異なるモノマー組成を有しかつ異なる重合温度で製造されたＤＬ−ラクチドとε−カプロラクトンのコポリマーの応力−歪関係を示す。［ラクチド／ε−カプロラクトン］（［Ｌ−ラクチド］／［Ｄ−ラクチド］）＠［重合温度（℃）］の表示を使用する。挿入図は、２００％歪までの応力−歪曲線を示す。
【図２】ポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）コポリマー試験サンプルの引張強度（破断応力）を時間の関数として示す。△：Ｆ；◆：Ｄ；および○：Ｃは、示された組成（図１に示す表示）のコポリマーを使用したインビトロ（in vitro）測定値であり（Ｌ＝３０ｍｍ、外径＝２．２ｍｍ、壁厚＝０．３０〜０．４０ｍｍ）、バー（▲：Ｇ）は、３ｘ３ｘ１５ｍｍの皮下移植されたバーのインビボ（in vivo）測定値である。
【図３】低い伸びでの応力−歪曲線から計算されるポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）コポリマー試験サンプルの弾性モジュラス（Ｅ）を時間の関数として示す。記号の説明に関しては、図２を参照。
【図４】神経ガイドサンプルの体積増加から計算されるポリ（ＤＬ−ラクチド−ε−カプロラクトン）コポリマーの膨潤を示す。記号の説明に関しては、図２を参照。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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