(57)【要約】式（Ｉ）の化合物（Ｘ、Ｅ、およびＲ’は、本明細書中で定義された値のいずれかである）およびその薬剤として許容される塩は、血中グルコース濃度を下げ、インスリン非依存型糖尿病など哺乳動物の疾患を治療するのに有用である。同様に開示しているのは、薬剤組成物、式（Ｉ）の化合物を調製する方法、および式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体である。2005525394.tif 000111
2005525394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2005525394.tif 000069
［式中、
Ｘは、原子２〜５個の長さの鎖であり、
式中、鎖の原子の０、１、２、または３個はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり（式中、Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、式中、他の原子はＣＲ２Ｒ３、ＣＲ４＝ＣＲ５、またはＣ≡Ｃであり（式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、あるいはＲ２〜Ｒ５はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
Ｅは、ＣＯＲ６であり、式中、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８であり、
式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８のうちの一方がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、もう一方がＳＯ２Ｒ９であり（式中、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、あるいはＥは置換ヘテロアリールまたは
【化２】
2005525394.tif 000070
であり、
Ｒ’は、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ７アルキニルおよび置換アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
複素環および置換複素環、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、
ハロ、
ＮＯ２、
ＮＯ、
ＣＮ、
ＯＲａ、
【化３】
2005525394.tif 000071
であり、式中、ＲａはＨ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、または
ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルである］
またはその薬剤として許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２Ｏ−、
−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
−Ｃ≡Ｃ−、
−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、
−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）３−、
−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｃ＝Ｃ−、
−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−、
−ＣＨ２−Ｏ−、または
−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＥがＣＯ２Ｈ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、メチルホルムアミド、アシルスルホンアミド、置換ヘテロアリール、２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルまたは２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’がＯＨ、
ＯＭｅ、
【化４】
2005525394.tif 000072
（式中、
【化５】
2005525394.tif 000073
が結合ポイントを示している）
【化６】
2005525394.tif 000074
【化７】
2005525394.tif 000075
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物
【化８】
2005525394.tif 000076
［式中、
Ｅは、ＣＯＲ６であり、（式中、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８であり）、
式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８のうちの一方がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、もう一方がＳＯ２Ｒ９であり（式中、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、あるいはＥは置換ヘテロアリールまたは
【化９】
2005525394.tif 000077
であり、
Ｒ’は、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ７アルキニルおよび置換アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
複素環および置換複素環、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、
ハロ、
ＮＯ２、
ＮＯ、
ＣＮ、
ＯＲａ、
【化１０】
2005525394.tif 000078
であり、式中、ＲａはＨ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、または
ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルである］
またはその薬剤として許容される塩。
【請求項６】
ＥがＣＯ２Ｈ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、メチルホルムアミド、アシルスルホンアミド、置換ヘテロアリール、２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルまたは２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ’がＯＨ、
ＯＭｅ、
【化１１】
2005525394.tif 000079
（式中、
【化１２】
2005525394.tif 000080
が結合ポイントを示している）
【化１３】
2005525394.tif 000081
【化１４】
2005525394.tif 000082
である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
【化１５】
2005525394.tif 000083
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化１６】
2005525394.tif 000084
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ヒドロキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化１７】
2005525394.tif 000085
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
【化１８】
2005525394.tif 000086
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル；
【化１９】
2005525394.tif 000087
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２０】
2005525394.tif 000088
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（メトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２１】
2005525394.tif 000089
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２２】
2005525394.tif 000090
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（フェニルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２３】
2005525394.tif 000091
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（フェニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２４】
2005525394.tif 000092
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（フェネチルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２５】
2005525394.tif 000093
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２６】
2005525394.tif 000094
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２７】
2005525394.tif 000095
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロペンチルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２８】
2005525394.tif 000096
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化２９】
2005525394.tif 000097
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３０】
2005525394.tif 000098
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（モルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３１】
2005525394.tif 000099
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（アリルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３２】
2005525394.tif 000100
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３３】
2005525394.tif 000101
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（プロパルギルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３４】
2005525394.tif 000102
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリド−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３５】
2005525394.tif 000103
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３６】
2005525394.tif 000104
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリド−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【化３７】
2005525394.tif 000105
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル］−プロピオン酸；または
【化３８】
2005525394.tif 000106
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸
である化合物。
【請求項９】
担体、希釈剤、または賦形剤と混合させた請求項１の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
哺乳動物のインスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症を治療、防止または制御する方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、請求項１の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項１１】
異常インスリンおよび／または循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、もしくは副甲状腺ホルモンに関連するグルコース異常の徴候に苦しんでいる患者を治療する方法であって、前記患者に式Ｉの化合物を治療有効量投与することを含む方法。
【請求項１２】
肥満の哺乳動物の体重を減らす方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、請求項１の化合物を有効量投与することを含む方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物
【化３９】
2005525394.tif 000107
［式中、
Ｘは、原子２〜５個の長さの鎖であり、
式中、鎖の原子の０、１、２、または３個はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり（式中、Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、式中、他の原子はＣＲ２Ｒ３、ＣＲ４＝ＣＲ５、またはＣ≡Ｃであり（式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、あるいはＲ２〜Ｒ５はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
Ｅは、ＣＯＲ６であり、式中、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８であり、
式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８のうちの一方がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、もう一方がＳＯ２Ｒ９であり（式中、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、あるいはＥは置換ヘテロアリールまたは
【化４０】
2005525394.tif 000108
であり、
Ｒ’は、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ７アルキニルおよび置換アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
複素環および置換複素環、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、
ハロ、
ＮＯ２、
ＮＯ、
ＣＮ、
ＯＲａ、
【化４１】
2005525394.tif 000109
であり、式中、ＲａはＨ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、または
ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルである］
またはその薬剤として許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）アルデヒドからα，β不飽和エステルを形成すること；
（ｂ）α，β不飽和エステル内の二重結合を水素化すること；
（ｃ）塩基を用いてエステルをけん化して、酸を得ること；
（ｄ）フェノキシ基をＯ−アルキル化して、発明化合物を得ること
を含む方法。
【化４２】
2005525394.tif 000110
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００２年４月５日出願の米国特許仮出願６０／３７０，４５５の優先権の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、抗糖尿病薬として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＩ型糖尿病、またはインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、その発生率が増加傾向にある重要な健康管理上の問題である。１９９０年から１９９８年の間、米国におけるＮＩＤＤＭの有病数は３３％増加して、約１３００万人になった。さらに５００万人が診断未確定のＮＩＤＤＭにかかっており、また別の１４００万人が耐糖能異常であると推定される。糖尿病に関連する直接の医療費は、１９９７年に４４０億ドルであり、これは主に糖尿病性血管症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害を含む高血糖に関連する糖尿病の合併症ならびに網膜症、白内障形成、および緑内障などの糖尿病の眼合併症によるものであった。
【０００４】
ＮＩＤＤＭは、インスリン抵抗性の現象に関連するいくつかの病態の１つである。インスリン抵抗性は、全身または骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝組織など個々の組織でのインスリンの作用に対する感受性の低下として定義される。インスリン抵抗性は、糖尿病にかかっているまたはかかっていない多くの人々で起こる。インスリン抵抗性症候群（以下ＩＲＳ）は、インスリン抵抗性；高インスリン血症；インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）；動脈性高血圧；中心性（内臓）肥満；および異常脂肪血症を含む症状の群を意味する。
【０００５】
ＩＲＳ治療、および糖尿病治療の主要目的は、血中グルコース濃度を低下させて、急性および長期合併症を防止することである。人によっては、食事の修正および運動増加が、グルコース調節の目的を達成するための成功をもたらす治療の選択肢であるかもしれない。食事の修正および運動増加が成功しない場合、経口抗糖尿病薬を用いた薬物療法を始める。
【０００６】
これまで、いくつかの経口抗糖尿病薬が開発されている。例えば、スルホニル尿素は一般にインスリンを刺激するために使用する。ビグアナイド薬のメトホルミンは一般に、インスリン感受性を改善し、肝臓のグルコース放出を低減させるために使用する。アカルボースは、食後の高血糖を制限するために使用し、チアゾリジン２，４ジオンは、インスリンの作用を高めるために使用する。
【０００７】
ＮＩＤＤＭを治療するための新しい薬物療法では、新しいペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）作用薬の発見がある程度重視されている。ＰＰＡＲは、ステロイド、甲状腺、およびビタミンＤ受容体を含む転写制御因子の核内受容体スーパーファミリーに属している。ＰＰＡＲは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現を制御する役割を果たす。ＰＰＡＲのサブタイプには３種類ある。すなわちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、およびＰＰＡＲγである。
【０００８】
各ＰＰＡＲ受容体は、異なるパターンの組織発現、および構造的に多様な化合物による活性化の違いを示す。例えば、ＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現され、骨格筋、心臓、肝臓、腸、腎臓、血管内皮および平滑筋細胞ならびにマクロファージ中に低レベルで発現される。ＰＰＡＲγには２種類のアイソフォームが存在し、それぞれγ１およびγ２と定められている。ＰＰＡＲγは、脂肪細胞シグナル伝達、脂質貯蔵、および脂肪代謝を媒介する。これまでに集められた証拠は、ＰＰＡＲγが、ある種の抗糖尿病薬、チアゾリジン２，４ジオンのインスリン増感作用を媒介する主要な、かつおそらく唯一の分子標的であるという結論を支持する。
【０００９】
単独療法または併用療法の状況では、新しいものも確立されたものも経口抗糖尿病薬は、依然として有効性が不均一でさらには限定的であると考えられている。血糖調節が不十分または限定されており、あるいは受け入れがたい副作用によって患者の服薬遵守が不十分なために、経口抗糖尿病薬治療の有効性には、一部制限があるかもしれない。これらの副作用には、浮腫量増加、またはさらにはより重篤な合併症がある。例えば、スルホニル尿素を服用している患者によっては、低血糖が認められる。置換ビグアナイドであるメトホルミンは、下痢および胃腸の不快感を引き起こすことがある。最後に、浮腫、体重増加、および場合によっては肝毒性が、いくつかのチアゾリジン２，４ジオン抗糖尿病薬の投与に関連している。２種以上の上記薬剤を用いた併用療法が一般的であるが、これは血糖調節の段階的な改善をもたらすにすぎない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
その結果、単独または併用して使用でき、体液貯留、末梢性浮腫、体重増加、またはより重篤な合併症などの副作用を引き起こさない経口抗糖尿病薬が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
これらおよび他の要求は、式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化１】
2005525394.tif 000003
またはその薬剤として許容される塩である本発明によって満たされ、
式中：
Ｘは、原子２〜５個の長さの鎖であり、
式中、鎖の原子の０、１、２、または３個はＯ、Ｓ、またはＮＲ１であり（式中、Ｒ１はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、式中、他の原子はＣＲ２Ｒ３、ＣＲ４＝ＣＲ５、またはＣ≡Ｃであり（式中、Ｒ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、あるいはＲ２〜Ｒ５はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）；
Ｒ’は、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ７アルキニルおよび置換アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
複素環および置換複素環、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、
ハロ、
ＮＯ２、
ＮＯ、
ＣＮ、
ＯＲａ、
【００１３】
【化２】
2005525394.tif 000004
であり、式中、ＲａはＨ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール、または
ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｅは、ＣＯＲ６であり、（式中、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８であり）、
式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８のうちの一方がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、もう一方がＳＯ２Ｒ９であり（式中、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、あるいはＥは置換ヘテロアリールまたは
【００１４】
【化３】
2005525394.tif 000005
である。
【００１５】
さらに提供するのは、式（ＩＩ）の化合物
【００１６】
【化４】
2005525394.tif 000006
またはその薬剤として許容される塩であり、
式中：
Ｒ’’は、Ｈ、
Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよび置換アルキル、
Ｃ２〜Ｃ７アルケニルおよび置換アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ７アルキニルおよび置換アルキニル、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、
アリールおよび置換アリール、
複素環および置換複素環、ならびに
ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり；
Ｅは、ＣＯＲ６であり、式中、Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８であり、
式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立にＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、あるいはＲ７およびＲ８のうちの一方がＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、もう一方がＳＯ２Ｒ９であり（式中、Ｒ９はＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、あるいはＥは置換ヘテロアリールまたは
【００１７】
【化５】
2005525394.tif 000007
である。
【００１８】
さらに提供するのは、以下の化合物：
【００１９】
【化６】
2005525394.tif 000008
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２０】
【化７】
2005525394.tif 000009
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ヒドロキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２１】
【化８】
2005525394.tif 000010
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル；
【００２２】
【化９】
2005525394.tif 000011
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル；
【００２３】
【化１０】
2005525394.tif 000012
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２４】
【化１１】
2005525394.tif 000013
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（メトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２５】
【化１２】
2005525394.tif 000014
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２６】
【化１３】
2005525394.tif 000015
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（フェニルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２７】
【化１４】
2005525394.tif 000016
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（フェニルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２８】
【化１５】
2005525394.tif 000017
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（フェネチルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００２９】
【化１６】
2005525394.tif 000018
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３０】
【化１７】
2005525394.tif 000019
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロヘキシルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３１】
【化１８】
2005525394.tif 000020
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロペンチルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３２】
【化１９】
2005525394.tif 000021
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３３】
【化２０】
2005525394.tif 000022
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３４】
【化２１】
2005525394.tif 000023
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（モルホリン−１−イルエトキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３５】
【化２２】
2005525394.tif 000024
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（アリルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３６】
【化２３】
2005525394.tif 000025
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３７】
【化２４】
2005525394.tif 000026
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（プロパルギルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３８】
【化２５】
2005525394.tif 000027
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリド−２−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００３９】
【化２６】
2005525394.tif 000028
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００４０】
【化２７】
2005525394.tif 000029
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリド−４−イルオキシ）−フェニル］−プロピオン酸；
【００４１】
【化２８】
2005525394.tif 000030
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸；または
【００４２】
【化２９】
2005525394.tif 000031
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸である。
【００４３】
さらに提供するのは、式ＩまたはＩＩの化合物を含む薬剤組成物である。
【００４４】
さらに提供するのは、哺乳動物のインスリン非依存型糖尿病、肥満、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症を治療、防止または制御する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式ＩまたはＩＩのいずれかの化合物を有効量投与することを含む方法である。
【００４５】
さらに提供するのは、異常なインスリンおよび／または循環グルココルチコイド、成長ホルモン、カテコールアミン、グルカゴン、もしくは副甲状腺ホルモンに関連するグルコース異常の証拠に苦しんでいる患者を治療する方法であって、この患者に式ＩまたはＩＩの化合物を治療有効量投与することを含む方法である。
【００４６】
さらに提供するのは、肥満の哺乳動物の体重を減らす方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式ＩまたはＩＩの化合物を有効量投与することを含む方法である。
【００４７】
本発明はまた、
（ａ）アルデヒドからα，β不飽和エステルを形成すること；
（ｂ）α，β不飽和エステル内の二重結合を水素化すること；
（ｃ）塩基を用いてエステルをけん化して、酸を得ること；
（ｄ）フェノキシ基をＯ−アルキル化して、発明化合物を得ること
を含む、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００４８】
【化３０】
2005525394.tif 000032
【発明を実施するための最良の形態】
【００４９】
特に記載がなければ、以下の定義を使用し、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖状および分枝状基の両方を表すが、「プロピル」など個々の基に言及する場合は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は別に言及される。
【００５０】
「アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の炭化水素基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−イソプロピルヘプチルを含む。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、ノルピナニル、およびアダマンチルを表す。可能であれば、シクロアルキル基は、二重結合、例えば、３−シクロヘキセン−１−イルを含んでいてよい。シクロアルキル環は、非置換またはアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルおよびジアルキルアミノ、ホルミル、カルボキシル、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＯ−ＮＨＲ’−、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、アリール、もしくはヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてよく、そのアルキル、アリール、およびヘテロアリールは本明細書における定義と同様である。置換シクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、２−ヨードシクロブチル、２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメトキシシクロヘキシル、および３−フェニルシクロペンチルを含む。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式複素環系を表す。単環式複素環は、約３〜１２個の環原子を含み、そのうち１〜５個のヘテロ原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択され、好ましくは３〜７個の環員原子を含む。二環式複素環は、７〜１７個の環員原子、好ましくは７〜１２個の環員原子を含む。二環式複素環は、約７〜約１７個の環原子、好ましくは７〜１２個の環原子を含む。二環式複素環は、縮合、スピロ、または架橋環系であってよい。複素環基の例には、酸化エチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、および置換環状エーテルなどの環状エーテル（オキシラン）を含み、その置換基はアルキルおよびシクロアルキル基について上述したものである。典型的な置換環状エーテルには、酸化プロピレン、フェニルオキシラン（酸化スチレン）、ｃｉｓ−２−ブテン−オキサイド（２，３−ジメチルオキシラン）、３−クロロテトラヒドロフラン、２，６−ジメチル−１，４−ジオキサンなどを含む。窒素を含む複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾールなどの基、および３−アミノピロリジン、４−メチルピペラジン−１−イルなどの置換基である。典型的な硫黄含有複素環には、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル、および  ヘキサヒドロチエピン−４−イルを含む。一般に使用される他の複素環には、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロ−ジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルを含む。硫黄を含む複素環の場合、ＳＯまたはＳＯ２基を含む酸化硫黄複素環も含まれる。例には、スルホキシドおよびスルホン型のテトラヒドロチオフェンを含む。
【００５３】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有し、非置換またはアルキル、アルケニル、およびアルキニルについて上記で列挙した３個以下の置換基で置換された、環状または多環式芳香族環を表す。アリール基の例には、フェニル、２，６−ジクロロフェニル、３−メトキシフェニル、ナフチル、４−チオナフチル、テトラリニル、アントラシニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、フルオレニル、２−アセトアミドフルオレン−９−イル、および４’−ブロモビフェニルを含む。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する芳香族環または縮合多環系を表す。ヘテロアリール基または縮合ヘテロアリール基は、非置換またはアルキル、アルケニル、およびアルキニルについて上述したものから選択される１〜３個の置換基、例えば、シアノチエニルおよびホルミルピロリルで置換されていてよい。
【００５５】
典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−または５−ヒアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００５６】
８〜２０個の原子からなる芳香族縮合ヘテロアリール基には、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４αＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、あるいは１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０−、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾ���キサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれるが、それだけには限定されない。典型的な縮合ヘテロアリール基には、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが含まれるが、それだけには限定されない。
【００５７】
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、テトラハロエチル、ペンタハロエチル、チオール、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、およびアミノスルホニルから選択される１〜４個の基で置換することができる。置換アルキル基の例には、フルオロメチル、トリブロモメチル、ヒドロキシメチル、３−メトキシプロピル、３−カルボキシペンチル、３，５−ジブロモ−６−アミノカルボニルデシル、および４−エチルスルフィニルオクチルを含む。
【００５８】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性化合物に変換する化合物を表す。「プロドラッグ基」という用語は、式中Ｅが置換ヘテロアリールまたは−ＣＯ２Ｈである式Ｉの活性化合物に変換する基を表す。こうした基は、一般に当技術分野で既知であり、ベンジルオキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノエチルオキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１、３−ジオキソール−４−イルメチル、ならびに任意選択でＮ−モルホリノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノなどのアミド形成基によって置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシなど、エステルプロドラッグを形成するエステル形成基を含む。他のプロドラッグ基には、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＯ−Ｍ＋があり、式中Ｍ＋は陽イオンを表す。好ましい陽イオンには、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウムを含む。他の陽イオンには、マグネシウムおよびカルシウムがある。さらなるプロドラッグ基には、Ｏ＝Ｍ＋＋があり、式中Ｍ＋＋はマグネシウムまたはカルシウムなどの二価の陽イオンである。
【００５９】
「糖尿病」という用語は、高血糖を誘発するグルコース利用障害がある１種の代謝障害を意味する。糖尿病の病因および形態ならびにその後期合併症の概要は、例えば、ロビンのＰａｔｈｏｌｏｇｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（第５版、９１０〜９２２頁）など、当業者にとって入手可能である。糖利用障害およびインスリン抵抗性に関連する他の代謝障害には、上記のＩＲＳを含む。ＮＩＤＤＭの主な後期合併症（糖尿病性血管症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ならびに網膜症、白内障形成および緑内障などの糖尿病眼合併症）に加えて、異常脂肪血症グルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、異常脂肪血症、多嚢胞卵巣症候群、肥満、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および高血圧を含む他の多くの症状がＮＩＤＤＭと関連がある。これらの症状の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えば、ステッドマン医学辞典（第１０版）で得られる。
【００６０】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体およびラセミ体で存在し得ることが当業者によって理解され得る。化合物によっては、多形を示すことがある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を備えた本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形、もしくは立体異性体、またはその混合物を含むことが理解され、光学活性体の調製法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離による）、また本明細書に記載の標準試験または当技術分野でよく知られている他の類似の試験を用いて活性もしくは細胞毒性の測定法は当技術分野でよく知られている。
【００６１】
基、置換基、および範囲について以下に列挙した具体的かつ好ましい値は一例に過ぎず、基および置換基に対する他の定義した値または定義した範囲内の他の値を除外するものではない。
【００６２】
特に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、３−フェニル、またはヘキシルであってよく；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルであってよく；アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであってよく；（Ｃ３〜Ｃ７）ヘテロシクロは、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、ピラニル、チオフラニル、およびチオピラニルであってよく；ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、  チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−オキサイド）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−オキサイド）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−オキサイド）またはキノリル  （またはそのＮ−オキサイド）であってよい。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を参照すると、Ｘの具体的な値は−（ＣＨ２）３−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｃ≡Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｃ＝Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−ＣＨ２−Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６４】
Ｅの具体的な値は、カルボキシである。Ｅの別の具体的な値は、カルボメトキシである。Ｅの別の具体的な値は、カルボエトキシである。Ｅの別の具体的な値は、メチルホルムアミドである。Ｅの別の具体的な値は、アシルスルホンアミドである。Ｅの別の具体的な値は、置換ヘテロアリールまたは２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルまたは２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルである。
【００６５】
Ｒ’の具体的な値は、ＯＨまたはＯＭｅである。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００６６】
【化３１】
2005525394.tif 000033
であり、式中、
【００６７】
【化３２】
2005525394.tif 000034
は結合ポイントを示している。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００６８】
【化３３】
2005525394.tif 000035
または
【００６９】
【化３４】
2005525394.tif 000036
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００７０】
【化３５】
2005525394.tif 000037
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００７１】
【化３６】
2005525394.tif 000038
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００７２】
【化３７】
2005525394.tif 000039
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００７３】
【化３８】
2005525394.tif 000040
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００７４】
【化３９】
2005525394.tif 000041
【００７５】
【化４０】
2005525394.tif 000042
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００７６】
【化４１】
2005525394.tif 000043
【００７７】
【化４２】
2005525394.tif 000044
である。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物を参照すると、Ｘの具体的な値は−（ＣＨ２）３−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｃ≡Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）３−、−Ｎ（Ｍｅ）−（ＣＨ２）２−Ｃ＝Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−ＣＨ２−Ｃ＝Ｃ−である。Ｘの別の具体的な値は、−ＣＨ２−Ｏ−である。Ｘの別の具体的な値は、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００７９】
Ｅの具体的な値は、カルボキシである。Ｅの別の具体的な値は、カルボメトキシである。Ｅの別の具体的な値は、カルボエトキシである。Ｅの別の具体的な値は、メチルホルムアミドである。Ｅの別の具体的な値は、アシルスルホンアミドである。Ｅの別の具体的な値は、置換ヘテロアリールまたは２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルまたは２−エチル１，３，４，オキサジアゾリルである。
【００８０】
Ｒ’の具体的な値は、ＯＨまたはＯＭｅである。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８１】
【化４３】
2005525394.tif 000045
であり、式中、
【００８２】
【化４４】
2005525394.tif 000046
は結合ポイントを示している。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８３】
【化４５】
2005525394.tif 000047
または
【００８４】
【化４６】
2005525394.tif 000048
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８５】
【化４７】
2005525394.tif 000049
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８６】
【化４８】
2005525394.tif 000050
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８７】
【化４９】
2005525394.tif 000051
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８８】
【化５０】
2005525394.tif 000052
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００８９】
【化５１】
2005525394.tif 000053
【００９０】
【化５２】
2005525394.tif 000054
である。Ｒ’の別の具体的な値は、
【００９１】
【化５３】
2005525394.tif 000055
【００９２】
【化５４】
2005525394.tif 000056
である。
【００９３】
式Ｉの化合物を調製するための方法および新規な中間体は、本発明のさらなる実施形態として提供され、以下の手順によって例示され、その一般基の意味は、特に限定しない限り上記の通りである。
【００９４】
スキーム１は、式ＩＩの化合物である本発明の化合物を調製する１つの手法を示す。したがって、その合成が、本出願と同じ譲受人に譲渡されている２００１年８月２９日出願の米国特許仮出願第６０／３１５，７２８に開示されているアルデヒド出発物質を、カップリング反応などにかけて、不飽和エチルエステルを生成する。二重結合を水素化し、エステル基をけん化する。アルキル化薬Ｒ’−Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）を用いたフェノキシ基のＯ−アルキル化により、本発明の化合物を生成する。
【００９５】
【化５５】
2005525394.tif 000057
【００９６】
式Ｉの特定の化合物は、式Ｉの他の化合物を調製するための中間体として有用である。式Ｉの化合物は、保護基および保護基の化学的性質を用いて調製できることも言及する。保護基の適切な使用および選択は、当業者によく知られており、以下の具体例で限定されるものではない。こうした基は、化学反応部位を保護するだけでなく、溶解性を高めるまたは他の方法で物理的性質を変化させる働きをすることも理解されたい。保護基の調製および脱保護に関する優れた一般的な参考文献は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」である。酸化および還元などのいくつかの一般的な反応は、詳細に示していないが、当業者によって理解される方法によって行うことができる。一般的な変換は、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」およびＷｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅから発行されている「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」シリーズによく概説されている。一般に、出発物質は、特に指示されない限り商用の供給源から得る。
【００９７】
いくつかの式Ｉの化合物は、薬剤として許容される酸付加および／または塩基塩をさらに形成できる。これらの形態のすべては、本発明の範囲内である。
【００９８】
式Ｉの化合物の薬剤として許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの非毒性の無機酸から誘導される塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。したがって、こうした塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。さらに企図しているのは、アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）などのアミノ酸の塩およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年；６６：１〜１９頁を参照のこと）を含む。
【００９９】
塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させて、従来の手段で塩を生成することによって調製する。
【０１００】
薬剤として許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと一緒に形成する。陽イオンとして使用する金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカイン（例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．、上掲書、１９７７年）である。
【０１０１】
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を十分量の所望の塩基と接触させて、従来の手段で塩を生成することによって調製する。
【０１０２】
本発明のいくつかの化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と等しく、本発明の範囲内に包含される。
【０１０３】
本発明のいくつかの化合物は、１種または複数のキラル中心をもち、各中心は、Ｒ（Ｄ）またはＳ（Ｌ）配置で存在し得る。本発明には、すべての鏡像異性体およびエピマー体、ならびにその適切な混合物を含む。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、薬剤組成物として処方し、選択した投与経路に適合させた種々の形態で、すなわち、経口または非経口的に、静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下経路によってヒト患者など哺乳動物のホストに投与することができる。
【０１０５】
したがって、この化合物は、不活性な希釈剤または吸収できる食用担体などの薬剤として許容されるベヒクルと併せて、全身的に、例えば、経口的に投与することができる。これらは、硬または軟殻ゼラチンカプセル剤中に封入しても、錠剤に圧縮しても、または患者の食事の食物に直接取り込んでもよい。治療的経口投与の場合、活性化合物は、１種または複数の賦形剤と合わせ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハース剤（Ｗａｆｅｒ）などの形で使用することができる。こうした組成物および製剤は、活性化合物を少なくとも０．１％含むべきである。組成物および製剤の割合は、もちろん異なっていてよく、好都合には、所与の単位投与形態の重量の約２〜約６０％であってよい。こうした治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが得られるようなものである。
【０１０６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下、トラガカントガム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含んでいてよく；またショ糖、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味剤またはペパーミント、冬緑油もしくはチェリー香料などの矯味剤を加えてもよい。単位投与形態がカプセル剤の場合、上記タイプの物質の他に植物油またはポリエチレングリコールなどの液状担体を含んでいてよい。他の様々な物質は、コーティングとして、または他の場合には固形単位投与形態の物理的形態を改変するために存在していてよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、蝋、シェラックもしくは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香料などの香料を含んでいてよい。もちろん、任意の単位投与形態を調製するのに使用する任意の物質は、使用する量で、薬剤として許容され、実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放製剤およびデバイス中に取り込むことができる。
【０１０７】
活性化合物は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物またはその塩の液剤は、水中で調製し、任意選択で非毒性の界面活性剤と混合することができる。分散液は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物ならびに油中で調製することもできる。貯蔵および使用の通常条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を抑えるために防腐剤を含む。
【０１０８】
注射または注入に適した薬剤投与形態には、任意選択でリポソーム中にカプセル化した無菌注射液または不溶解性溶液もしくは分散液の即時調製に適合された、有効成分を含む無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末が含まれていてよい。すべての場合において、基本的な投与形態は、製造および貯蔵の条件下で無菌で流動的で安定でなければならない。液状担体またはベヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセロールエステル、およびその適当な混合物を含む溶媒または液状分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合に必要とされる粒径の維持、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を防止することができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムが含まれていることが好ましい。注射液組成物の長期吸収は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物の使用によってもたらすことができる。
【０１０９】
無菌注射剤は、必要に応じて上記で示した様々な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に取り込み、続いてろ過滅菌することによって調製する。無菌注射剤を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分にあらかじめ滅菌ろ過した溶液中に存在する任意の追加の所望成分を加えた粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０１１０】
局所投与の場合、この化合物は、純粋な形態で、すなわち液体の場合に適用することができる。しかし、一般的に、それらを固体でも液体でもよい皮膚科学的に許容される担体と併せて組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【０１１１】
有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉砕した固体がある。有用な液状担体には、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコール混合物があり、その中に、任意選択で非毒性界面活性剤を用いて、この化合物を有効濃度で溶解または分散させることができる。芳香剤および追加の抗菌剤などの補助剤を追加して、所与の使用に対する特性を最適化することができる。得られた液状組成物は、吸収パッドから塗布し、絆創膏および他の包帯剤に含浸させるのに使用し、あるいはポンプ型またはエアロゾール噴霧器を用いて患部にスプレーすることができる。
【０１１２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾鉱物質などの増粘剤は、使用者の皮膚に直接適用するために、液状担体と使用して、塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成することもできる。
【０１１３】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野で周知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１１４】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、それらの動物モデルでのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、およびｉｎ  ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定できる。マウス、および他の動物の有効投与量のヒトへの外挿法は、当技術分野で周知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１１５】
一般に、ローション剤などの液状組成物中の式Ｉの化合物の濃度は、約０．１〜２５重量％、好ましくは約０．５〜１０重量％になる。ゲル剤または散剤などの半固形または固形組成物の濃度は、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％になる。
【０１１６】
治療に使用するのに必要とされる化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択した特定の塩だけでなく、投与経路、治療する症状の性質ならびに患者の年齢および症状に応じて様々であってよく、最終的に担当の医師または臨床医の裁量になる。
【０１１７】
しかし、一般に、適当な投与量は、約０．００５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば、１日当り服用者の体重１キログラム当り０．０３〜約５０ｍｇなど、１日当り体重の約０．１〜約７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になる。
【０１１８】
化合物は、好都合には単位投与形態で投与することができ、例えば、単位投与形態当り有効成分０．０５〜１０００ｍｇ、好都合には０．１〜７５０ｍｇ、最も好都合には０．５〜５００ｍｇを含む。
【０１１９】
理想的には、有効成分は、約０．００５〜約７５μＭ、好ましくは約０．０１〜５０μＭ、最も好ましくは約０．０２〜約３０μＭの活性化合物の最大血漿中濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、任意選択で生理食塩水中、有効成分０．０００５〜５％の溶液を静脈内注射することによって達成され、あるいは有効成分約０．０１〜１ｍｇを含むボーラスとして経口投与することができる。所望の血中濃度は、約０．０００１〜５ｍｇ／ｋｇ／時を供給する連続注入または有効成分約０．００４〜１５ｍｇ／ｋｇを含む間欠的注入によって維持することができる。
【０１２０】
所望の投与量は、好都合には、１回投与で、または適当な間隔で分割量として、例えば、１日当り２、３、４回またはそれ以上の部分投与として与えることができる。吸入器からの複数回吸入または眼への複数滴適用によってなど、部分投与自体をさらに、例えば、何回かの不連続でおおまかに間隔を空けた投与に分割することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の抗糖尿病能を、当技術分野でよく知られている薬理学的モデルを用いて、例えば、以下に記載の試験などのモデルを用いて実証する。
【０１２２】
試験Ａ−３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞分化アッセイ（ＡＤＰＤＩＦＦ）
このアッセイは、推定上のＰＰＡＲ−γリガンドの脂肪細胞分化を誘発する潜在能力を測定する。潜在的ＰＰＡＲ−γリガンドの３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞の脂質生成を促進させる能力を測定するための定量法を確立した。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を９６ウェルプレートに播く（１ウェル当り細胞２０，０００個）。細胞が密集したところで、ＰＰＡＲ−γリガンド置換およびＰＰＡＲ−γキメラ受容体転写アッセイで陽性と最初に評価された化合物を、最終濃度２．５、５．０および１０μＭ（ｎ＝３）で４日間加えた。各プレートには、陽性対照（５μＭ  ＢＲＬ４９６５３および５μＭトログリタゾン）およびベヒクル対照（ＤＭＳＯ）が含まれる。薬物処理後５日目にＦＢＳ含有培地で細胞を再度満たし、さらに４〜６日間インキュベートする。細胞の脂質含有量を定量するための蛍光親油性色素であるＢＯＤＩＰＹで細胞を染色する。このアッセイは、９６ウェルプレート形式について最適化されている。薬物処理してから約１０日後に、細胞を３％ホルマリン溶液中で１５分間固定し、続いてＢＯＤＩＰＹ（８０μｇ／ｍｌ）を用いて室温で２０分間染色する。次いで、プレートをＣＹＴＯＦＬＵＯＲ測定器に通して、ＢＯＤＩＰＹの蛍光を測定する（励起＝４８５／２０；発光＝５３０／２５）。テンプレートをスプレッドシート中に作成して、ＢＯＤＩＰＹ測定値の平均値を計算し、５μＭにおけるＢＲＬ４９６５３の％として報告する。
【０１２３】
試験Ｂ−ＡＮＴＣＶ１拮抗薬転写アッセイ
ＡＮＴＣＶ１転写アッセイは、アフリカミドリザルの腎細胞系ＣＶ−１細胞を、ＴＫ  ＴＡＴＡボックスの上流に位置した脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＴＰ）プロモーターの断片からなるルシフェラーゼレポーター構築体でトランスフェクトさせる、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである。トランスフェクション効率は、対照プラスミドＣＭＶβ−ガラクトシダーゼの同時トランスフェクションによって制御される。エレクトロポレーションによってＤＮＡを細胞中に一過的にトランスフェクトし、この細胞を９６ウェルディッシュに播く。３００ｎＭ  ＢＲＬを含有する個々のウェル中の試験化合物を最終濃度２５μＭまで希釈する。対照のウェルは、０．５％ＤＭＳＯベヒクル対照、２５μＭの拮抗薬ＰＤ０１５７７２４−００００および３００ｎＭ  ＢＲＬ、または３００ｎＭ  ＢＲＬ単独を含んでいる。細胞を両方の薬物と一緒に４８時間インキュベートし、次いで回収する。ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６ＰルミノメーターでＴｒｏｐｉｘ製のデュアルルシフェラーゼキットを用いて、溶解産物をルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性について測定する。アッセイを有効と見なすには、各アッセイ中のＢＲＬ４９６５３の活性化倍率が４倍を超えなければならない。
【０１２４】
生の数値をエクセルのスプレッドシートに移し、ルシフェラーゼ／β−ガラクトシダーゼ比を各化合物について決定する。各化合物についてのＢＲＬ４９６５３阻害率は、各化合物についてのルシフェラーゼ／β−ガラクトシダーゼ比をＤＭＳＯベヒクル対照のルシフェラーゼ／β−ガラクトシダーゼ比で割り算することによって計算する。次いで、この数値を以下の方程式に当てはめる：％ＢＲＬ阻害＝（ＢＲＬ活性化倍率−試験化合物活性化倍率＆ＢＲｌ／ＢＲＬ活性化倍率−１）×１００。
【０１２５】
試験Ｃ−ＣＶ−１天然型受容体転写アッセイ（ＭＫＮＲＣＶ１）
このアッセイの目的は、ＣＶ−１細胞中の内在性核内受容体を活性化させるリガンドを同定することである。プロトコル：ＣＶ−１細胞を、ＴＫ  ＴＡＴＡボックスの上流のＦＡＴＰプロモーターの断片およびＣＭＶβ−ガラクトシダーゼプラスミドを含むルシフェラーゼレポーターで同時トランスフェクトさせる。トランスフェクトさせた細胞を試験リガンドと一緒に４８時間インキュベートする。細胞溶解産物を回収し、ルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性を測定する。説明：細胞溶解産物中のルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性を、ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄルミノメーターを用いて測定する。これらの値をエクセルワークシート中に入力し、それにより、β−ガラクトシダーゼに対するルシフェラーゼの比を計算し、対照化合物ＢＲＬ４９６５３の活性率としてデータが表される。
【０１２６】
試験Ｄ−血中グルコース測定（グルコースΔ）
投与から４時間後に、覚醒中の４時間絶食させた動物の尾静脈穿刺（全血液５μｌ）によってグルコースを得る。毛管作用によって血液をグルコースキュベット中に吸い込み、ＨｅｍｏＣｕｅグルコース分析器（Ｒｙａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で読み取る。グルコース濃度が４００ｍｇ／ｄｌ（メーター高域）よりも高い場合、血液を生理食塩水で１：２に希釈し、結果を２倍する。
【０１２７】
試験Ｅ−３Ｔ３−Ｌ１一過的レポーターアッセイ
このアッセイは、推定上のＰＰＡＲ−γリガンドのネズミａＰ２遺伝子のプロモーター／エンハンサーを活性化させる潜在能力の測定のために使用される。３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、１０％仔ウシ血清を含有するＤＭＥＭ中でコラーゲンをコーティングしたプレート上で、細胞密集後４８時間培養する。次いで、この細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．５ｍＭメチルイソブチルキサンチン、０．２５μＭデキサメタゾン、および１μｇ／ｍｌインスリンを含有するＤＭＥＭ中で約３日間培養する。トリプシン−ＥＤＴＡを用いて細胞をプレートから剥がし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に再懸濁させる。
【０１２８】
このアッセイで使用するレポーター構築体は、ＴＫｐＧＬ３ルシフェラーゼベクターのクローニング部位に挿入したネズミａＰ２遺伝子の−５．４Ｋｂの５’フランキング領域からなる。トランスフェクション効率は、対照プラスミドＣＭＶβ−ガラクトシダーゼの同時トランスフェクションによって制御される。エレクトロポレーションによって、レポーター構築体および対照プラスミドを細胞中に一過的に同時トランスフェクトする。コラーゲンをコーティングした９６ウェルプレートにトランスフェクトした細胞を播き、一晩培養する。次いで、細胞を試験化合物と一緒に４８時間インキュベートし、次いで回収する。ＥＧ＆Ｇ  Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  ＭｉｃｒｏＬｕｍａｔ  ＬＢ９６ＰルミノメーターでＴｒｏｐｉｘ製のＤｕａｌ−Ｌｉｇｈｔ（登録商標）ルシフェラーゼキットを用いて、溶解産物をルシフェラーゼおよびβ−ガラクトシダーゼ活性について測定する。
【０１２９】
データを表１にまとめて示す。
【０１３０】
【表１】
2005525394.tif 000058
【０１３１】
一般に、本発明の化合物は、試験Ａに記載のように、脂肪細胞の分化を誘発することができる。特に、試験Ｂの結果から、本発明の化合物によりマウス中のグルコース濃度が低下し得ることが示される。
【０１３２】
本発明の化合物は、脂肪細胞の分化を誘発し、血中グルコース濃度を低下させる。したがって、これらは、インスリン抵抗性に関連する障害を治療するのに有用であり得る。こうした障害には、ＮＩＤＤＭ、糖尿病性血管症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、ならびに網膜症、白内障形成、および緑内障などの糖尿病眼合併症、ならびにグルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、異常脂肪血症、多嚢胞卵巣症候群、肥満、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症、および高血圧がある。
【０１３３】
したがって、本発明はまた、インスリン抵抗性が関係しグルコース低下が望まれる、治療を必要とするヒトもしくは他の哺乳動物の疾患を治療する方法であって、前記ヒトもしくは哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩を有効量投与することを含む方法を含む。本発明はまた、哺乳動物のインスリン抵抗性を治療または防止する方法であって、前記哺乳動物に、式Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩を有効量投与することを含む方法を含む。さらに、本発明の化合物は、薬理学的および生化学的ツールとしてｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用して、他のグルコース低下剤およびＰＰＡＲγ作用薬の探索および評価に役立ち得る。
【０１３４】
１〜３などのエステルは、本発明の化合物に容易に加水分解される。したがって、本発明はまた、対応するエステルを加水分解することによって式Ｉの化合物を調製する方法を含む。
【０１３５】
以下の非限定的な実施例および関連する生物学的データは、本発明をさらに実証するためのものである。
【実施例】
【０１３６】
【化５６】
2005525394.tif 000059
【０１３７】
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および臭化水素酸２−ブロモメチルピリジン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中で混合し、窒素でパージした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌した後、過剰なＬｉＯＨ（１Ｍ）を加え、攪拌をさらに２４時間続けた。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフ（シリカゲル、２％メタノールの酢酸エチル溶液に対する５％酢酸エチルのヘキサン溶液の勾配）にかけて、標題化合物８．４ｍｇを得た。ＭＳｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
【化５７】
2005525394.tif 000060
【０１３９】
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−２−（ヒドロキシ）−フェニル］−プロピオン酸
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解させて、ＬｉＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ）で処理した。  周囲温度で１８時間攪拌した後、反応物を蒸発させ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）と酢酸エチルの間で分離した。酢酸エチルを用いて抽出し、続いて無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒の蒸発によって標題化合物２７．１ｍｇを得た。ＭＳｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
【化５８】
2005525394.tif 000061
【０１４１】
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
水素雰囲気下で３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭素で水素化した。ろ過および蒸発によって、標題化合物を定量的な収量で得た。ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
【化５９】
2005525394.tif 000062
【０１４３】
３−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アクリル酸エチルエステル
７−ヒドロキシクマリン（３．３９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（５．１０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６．５８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を窒素でパージし、氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル（４．９ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ２分間にわたって加えた。１８時間にわたって反応物を周囲温度まで暖めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ３の間で分離した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホルムから結晶化させて、標題化合物７．３５ｇ（８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２８（３Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｂｓ）、６．８３（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．９８（２Ｈ、ｍ）。
【０１４４】
製剤例
下記は、ヒトにおける治療または予防的使用のための、式ＩまたはＩＩの化合物を含む代表的な薬剤投与形態を例示している。
【０１４５】
【表２】
2005525394.tif 000063
【０１４６】
発明化合物、ラクトース、およびコーンスターチ（混合用）を均一になるまで混合する。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ｍＬ中に懸濁させ、攪拌しながら加熱して、ペーストを形成する。このペーストは、混合粉末を粗砕するのに使用する。湿った顆粒を８番手篩に通し、８０℃で乾燥させる。乾燥した顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑沢させ、圧縮して錠剤にする。治療のために、こうした錠剤をヒトに１日１〜４回投与することができる。
【０１４７】
【表３】
2005525394.tif 000064
【０１４８】
【表４】
2005525394.tif 000065
【０１４９】
ソルビトール溶液を蒸留水４０ｍＬに加え、その中にビフェニルスルホンアミドを溶解させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム、香料、および色素を加え、溶解させる。蒸留水で体積を１００ｍＬに調整する。シロップ剤１ミリリットル当り、発明化合物が４ｍｇ含まれる。
【０１５０】
（ｉｖ）非経口液剤
注射用のプロピレングリコール７００ｍＬおよび水２００ｍＬの溶液中に、発明化合物２０ｇを懸濁する。懸濁が完了した後、注射用に、ｐＨを１Ｎ塩酸で６．５に調整し、体積を水で１０００ｍＬにする。この製剤を滅菌し、５．０ｍＬアンプルに２．０ｍＬずつ含まれるように充填し、窒素下で密封する。
【０１５１】
【表５】
2005525394.tif 000066
【０１５２】
【表６】
2005525394.tif 000067
【０１５３】
【表７】
2005525394.tif 000068
【０１５４】
すべての特許、および特許文献は、参照により個々に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれている。本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施形態および技術に関して記載している。しかし、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変形形態および変更形態を作製できることを理解されたい。
【国際調査報告】
2005525394.tif 000112
2005525394.tif 000113
2005525394.tif 000114
2005525394.tif 000115
2005525394.tif 000116