(57)【要約】  本発明は、フレーム（１）と、フレームに取り付けられた２個以上（好ましくは３個）のリーフレット（２ａ、２ｂ）とを備える心臓弁補綴具を提供する。リーフレットは、ポスト（８）間でフレームに取り付けられており、弁が背圧下で閉じているときにリーフレットを一体に封止することができる自由縁部（３ａ、３ｂ）を有する。リーフレットは、数学的に画定された形状で作成され、フレームポスト付近の領域を含めたリーフレットオリフィス全体の良好な洗い出しを可能にし、それにより臨床移植条件下での血栓付着の問題を軽減する。
2005512611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血流軸を画定する実質的に円筒形のフレームと、
フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具であって、
前記フレームは第１及び第２の端部を有し、その一方が、少なくとも２個のポストによって離隔された少なくとも２個のスカラップ縁部を画定すると共に、各ポストが先端を有し；  
前記少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成されており、前記少なくとも２個のリーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、前記少なくとも２個のリーフレットは、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にあり、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にあり、各リーフレットが、フレームのそれぞれのスカラップ縁部に接合された固定縁部と、２個のポストの前記先端間に実質上亘って延在する自由縁部とを有する、心臓弁補綴具。
【請求項２】
前記少なくとも２個のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有する第１のリーフレットを含み、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定され、第１の波が第１の周波数を有し、第２の波が第１の周波数と異なる第２の周波数を有し、第１の波が円弧を含む、請求項１に記載の弁補綴具。
【請求項３】
第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２及び第３の波と組み合わせることによって画定され、第３の波は、第１及び第２の周波数と異なる第３の周波数を有する、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項４】
第２の波が、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称である、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項５】
第２の波が、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して非対称である、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項６】
第１の合成波が、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称である、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項７】
第１の合成波が、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して非対称である、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項８】
少なくとも２個のリーフレットがさらに、第２及び第３のリーフレットを含み、第２及び第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、それぞれ第２及び第３の合成波を形成し、第２及び第３の合成波が第１の合成波と実質的に同じである、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項９】
第２の波が、次の関数即ち三角関数、楕円関数、双曲線関数、滑らかな解析関数、の関数式及び数値表の一つによって画定される、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項１０】
少なくとも２個のリーフレットが、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成される、請求項１に記載の弁補綴具。
【請求項１１】
第１及び第２の波が、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称である、請求項６に記載の弁補綴具。
【請求項１２】
第１及び第２の波の少なくとも一方が、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して非対称である請求項７に記載の弁補綴具。
【請求項１３】
第１のリーフレットは、第１のリ−フレットが中立位置にあるとき、第１のリーフレットと、血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面との交線が第４の波を形成するような表面輪郭を有する、請求項２に記載の弁補綴具。
【請求項１４】
フレームが低モジュラスポリマーを含む、請求項１に記載の弁補綴具。
【請求項１５】
弁補綴具を通る血流に実質的に平行な血流軸を画定する実質的に円筒形のフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を製造する方法であって、
少なくとも２個のスカラップ縁部を前記フレームに形成すること、ここで各々のスカラップ縁部の形状は前記フレームと血流軸に関して傾斜する平面との交線によって画定される；
前記フレームを処理して、その表面エネルギーを約６４ｍＮ／ｍより高くさせること；
少なくとも２個のリーフレット形成面を有する成形要素を提供すること；
成形要素をフレームに係合すること；及び
フレーム及び係合された成形要素の上にコーティングを塗布することを含み、前記コーティングがフレームに結合し、リーフレット形成面上のコーティングが少なくとも２個の可撓性リーフレットを形成し、前記少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成され、前記少なくとも２個のリーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、前記少なくとも２個のリーフレットは、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にあり、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にあり、前記少なくとも２個のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有する第１のリーフレットを含み、第１の合成波が、少なくとも第２の重畳波と組み合わせられた第１の波によって実質的に画定され、第１の波が第１の周波数を有し、第２の波が第２の周波数を有し、第１の周波数が第２の周波数と異なり、第１の波が円弧を含み；更に、
成形要素をフレームから取り外すことを含む方法。
【請求項１６】
コーティング段階で形成される第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２及び第３の波と組み合わせることによって画定され、第３の波は、第１の周波数と異なる第３の周波数を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
コーティング段階で形成される第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
コーティング段階で形成される第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して非対称である請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
コーティング段階で形成される第１の合成波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
コーティング段階で形成される第１の合成波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して非対称である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
コーティング段階で形成される少なくとも２個のリーフレットが第２及び第３のリーフレットを含み、第２及び第３のリーフレットと血流軸に垂直な平面との交線がそれぞれ第２及び第３の合成波を形成し、第２及び第３の合成波が第１の合成波と実質的に同じである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
コーティング段階で形成される第２の波が、次の関数即ち三角関数、楕円関数、双曲線関数、滑らかな解析関数、の関数式及び数値表の１つによって画定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
コーティング段階で形成される第１及び第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
コーティング段階で形成される第１及び第２の波の少なくとも１つは、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して非対称である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
コーティング段階で形成される少なくとも２個のリーフレットは、これらが中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成される、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用インプラントに関し、詳細には、心臓及び血管のインプラント及び補綴具に関する。より詳細には、本発明は、フレーム及びリーフレットを備える心臓弁補綴具に関する。このような弁は、剛性フレームを用いずに製作することもでき、患者に対して永久移植を意図するのか一時的なサポートを意図するのかにかかわらず、人工心臓内の弁として使用することもできる。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物では、心臓は、身体の全ての部位への血液の供給、即ち酸素及び栄養分の適切な供給を維持することを司る器官である。心臓を通る血液の逆流は、心臓のポンプ室である２個の心室それぞれの入口及び出口として働く４つの弁によって防止されている。
【０００３】
これらの弁の一以上が機能不全を起すと、重大な医学的帰結を招く恐れがある。そのような機能不全は、先天的欠陥、又は疾病により誘発される損傷による場合がある。機能不全の形態としては狭窄（開いた弁の開口部の減少）や反流（閉鎖されつつある、又は閉鎖された弁を介する逆流）があり、どちらの場合も、身体への適切な血流を維持するために心臓に要求される仕事を増やす。
【０００４】
多くの場合に、効果的な唯一の解決策は、機能障害を起こした弁を取換えることである。この弁置換手術は費用がかかり、開心外科手術のための専用設備を必要とする。不良人工心臓弁の取換えは、最初の置換から回を増すたびに危険が大きくなり、そのため再手術を行うことができる回数は事実上、制限される。従って、人工弁の設計及び材料は、患者の体内での弁の耐久性を提供するものでなければならない。人工弁はまた、閉じる途中又は閉じている時に高い圧力勾配又は過度の逆流を伴わずに動作しなければならない。なぜなら、そのためにこそ自然弁の代りに人工弁を用いるからである。
【０００５】
弁開放部材としてボールやディスク、又は一対の枢支剛性リーフレットを使用する機械弁は、上述の血行力学的性能と耐久性との要件を共に満たすことができる。残念ながら、機械弁を移植された患者は、抗凝固剤による治療を受けなければならず、そうしなければ血液が弁上で凝固する。弁上の凝固物は、弁開放部材の動きを制限し、弁機能を損なう可能性があり、又は凝固物が壊れて弁から離れ、弁の下流にある血管を塞ぐ可能性があり、あるいはその両方が起こる可能性もある。機械弁を入れる患者は一生の間、抗凝固剤を用いた治療を受けることになる。
【０００６】
豚から摘出され、グルタルアルデヒド処理により組織を架橋・安定化させた弁を、欠陥弁の代わりに使用することもできる。これは、どちらかといえば堅いフレーム上に取り付けて移植を容易にすることができ、あるいは取り付けずに、手術時に血管壁に医師が直接縫い付けることができる。更なるタイプの弁代用物は、グルタルアルデヒド処理された心膜などの自然組織から構成されるもので、フレーム上に取り付けられる。豚から又は他の動物もしくは人の組織から作成された弁を総称して組織弁と呼ぶ。機械弁に勝る組織弁の主要な利点は、血液の凝固を誘発する可能性がはるかに小さく、そのため組織弁を受け入れる患者は通常、手術直後の期間中以外は抗凝固剤を投与されないことである。残念ながら組織弁は、時間の経過と共に、しばしば架橋された自然組織の石灰化によって劣化する。この劣化は、若年患者で特に問題となる。従って、組織弁のレシピエントは抗凝固剤の投与を必要としない反面、組織弁の耐久性は機械弁よりも短い。
【０００７】
リウマチ熱が依然として一般的である第三世界諸国では、若年患者における弁置換の問題は重大である。機械弁が必要とする抗凝固剤は実際的でなく、組織弁の早い石灰化もその使用を妨げる。
【０００８】
西側世界では、余命が引き続き長くなっており、これに呼応して心臓弁置換を必要とする患者、及び過去に移植し劣化した人工弁の置換を必要とする患者が増大している。従って、良好な血行力学特性を有し、耐久性が長く、凝固を誘発する危険が十分低く抗凝固剤を必要としない置換心臓弁が求められている。
【０００９】
自然心臓弁の閉鎖部材は、薄い可撓性の組織リーフレットである。血液が弁を介して流れ始めると、リーフレットはオリフィスの外方へと容易に動くので、それにより開いた弁からの流れはリーフレットによって制限されない。組織弁も同様に機能し、弁が開くときにオリフィスは比較的制限されない。一方、機械弁では、閉鎖部材がオリフィス内で回転する。しかし弁が開くときに閉鎖部材がオリフィスから離れるわけではない。このため、流れに幾らかの制限が与えられることになる。しかし、より重要なことは、血流パターンを乱してしまうことである。この流れの乱れが、凝固物の発生を開始する、又は少なくとも機械弁に凝固物が発生するという目に見える傾向を生じることに大きく寄与すると広く考えられている。
【００１０】
いくつかのトリリーフレット（三葉）ポリウレタン弁の構成がこれまでに提案されている。
【００１１】
閉じた弁位置において半径方向で楕円であり、周線方向で双曲線であるリーフレット幾何形状を備え、リーフレットが射出成形ポリウレタンフレーム上に非生体安定性の（non-biostable）ポリウレタン溶液によりディップコートされている弁設計は、生体外の疲労試験中に８億サイクルを超える耐久性を達成している（Ｍａｃｋａｙ ＴＧ、 Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ、 Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、Ｈｉｎｄｌｅ ＣＳ、Ｆｉｓｈｅｒ ＡＣ著「Ｎｅｗ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ：ｄｅｓｉｇｎ， ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ １９９６； １７：１８５７〜１８６３； Ｍａｃｋａｙ ＴＧ、Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ、 Ｆｉｓｈｅｒ ＡＣ、 Ｈｉｎｄｌｅ ＣＳ著「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｕｒｅｔａｎｅ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓ」Ａｒｔｉｆｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｓ １９９６；２０：１０１７〜１０２５； Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、Ｍａｃｋａｙ ＴＧ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ著「Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ：ｍａｔｅｒｉａｌ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ」Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ Ｄｉｓ １９９６；５：５３８〜５４２； Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、Ｍａｃｋａｙ ＴＧ、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ Ｒ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ著「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅｓ：ｆａｔｉｇｕｅ ｆａｉｌｕｒｅ、ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｒｅｓ １９９７；３４：３７１〜３７９； Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、 Ｍａｃｋａｙ ＴＧ、 Ｇｕｌｂｒａｎｓｅｎ ＭＪ、Ｄｏｎｎ ＡＷ、 Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ著「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｅａｆｌｅｔ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ」Ｉｎｔ Ｊ Ａｒｔｉｆ Ｏｒｇａｎｓ １９９７；２０：３２７〜３３１）。しかし、この弁設計は、小サイズにおいて許容できない狭窄をもたらすものであった。従って、再設計が行われ、自由端部からリーフレットベースへの双曲線角度を変え、射出成形フレームを剛性の高モジュラスポリマーフレームに交換した。この再設計により、より薄いフレームの使用が可能となり、それにより弁オリフィス領域が増大した。非生体安定性のポリウレタンリーフレット材料を備えるこの弁設計は、成長中のモデル羊に移植された。弁性能は、６ヶ月の移植期間にわたって良好であったが、弁の流入側のフレームポスト（柱）に近い領域は、完全なリーフレット開放が達成されず、局所的に血栓が蓄積した（Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、 Ｒａｃｏ Ｌ、 Ｍａｃｋａｙ ＴＧ、Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ「Ｄｕｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ａｆｔｅｒ ｓｉｘ ｍｏｎｔｈｓ ｉｎ ｖｉｖｏ」ＸＩＩ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ ａｎｄ ＸＸＶＩ ���ｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ、 Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ、 １９９９年８月で発表。Ｗｈｅａｔｌｅｙ ＤＪ、 Ｒａｃｏ Ｌ、Ｂｅｒｎａｃｃａ ＧＭ、Ｓｉｍ Ｉ、Ｂｅｌｃｈｅｒ ＰＲ、Ｂｏｙｄ ＪＳ著「Ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ：ｍａｔｅｒｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ？」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ−Ｔｈｏｒａｃ． Ｓｕｒｇ． ２０００；１７；４４０−４４８）。非生体安定性のポリウレタンを使用したこの弁設計は、許容可能な機械的耐久性を有したが、生体内で６ヵ月後にポリマー劣化の兆候を示した。
【００１２】
「心臓弁補綴物」という発明の名称の国際特許出願公開ＷＯ９８／３２４００号に、同様の設計、即ち自由縁部に向かう球とリーフレットのベースに向かう円錐体とからなる幾何形状を呈するように成形されたリーフレットを有するトリリーフレット弁を基本構造とする閉じたリーフレット幾何形状構造が開示されている。半径によって画定される球面は、リーフレットが背圧下にあるときしっかりした封止を提供するように意図されており、半角によって規定される円錐セグメントによって、リーフレットのベースで迅速な開放が提供される。球面部分がリーフレットベースに位置する場合、弁が閉じられ且つ背圧下にあるとき、応力分布の点での利点を提供できるであろうと述べられている。
【００１３】
１９９４年１２月２７日に発行されＪａｎｓｅｎらに対して付与された「Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｍｂｅｒ Ｈａｖｉｎｇ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、 Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ａ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ」という名称の米国特許第５,３７６,１１３号に、ベースリングに取り付けられたリーフレットを使用して可撓性心臓弁リーフレットを作成する方法が開示されている。これにおいては、リーフレットはベースリングから延設されたポストに取り付けられている。リーフレットは、広がった位置でベースリングに形成され、リングの収縮時に弛緩するポリマー製の事実上平坦なシートである。結果として得られる弁は、ニュートラルな無負荷位置では弁リーフレット中に曲げ応力を有するが、脈動圧力がないときには安定な開放位置と安定な閉鎖位置との両方を維持することができる。実質的に平坦なシートから弁を製造することにより、リーフレットがフレームに取り付けられるときの該リーフレットの自由縁部における該リーフレット間の挟み角は、３個のリーフレット弁に関して６０°である。
【００１４】
「Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ」という名称の米国特許第５,５００,０１６号には、数式ｚ2＋ｙ2＝２ＲＬ（ｘ−ｇ）−α（ｘ−ｇ）2によって画定されるリーフレット形状を有する弁が開示され、ここで、ｇはフレームからのリーフレットのずれであり、ＲＬは、（ｇ，０，０）でのリーフレットの曲率半径であり、αは形状パラメータであって、＞０且つ＜１である。
【００１５】
弁が圧力勾配を受けていないときに部分的に開いた形状を有し、しかし順方向流れの間、完全に開いた位置を取る弁設計が「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅｓ」という名称の国際特許出願公開ＷＯ９７／４１８０８で開示されている。弁は、ポリウレタントリリーフレット弁であってよく、円筒形外部スリーブの内部に含まれる。
【００１６】
米国特許第４,２２２,１２６号及び第４,２６５,６９４号は、ポリマーの一体式バンドによって強化された先導縁部を有する一体式ポリウレタンエラストマーリーフレットと、ポリウレタンのより厚いラインによって半径方向で強化されたリーフレットとを有するトリリーフレットポリウレタン弁を開示している。
【００１７】
弁の縫合リングにより生じる慢性血栓形成及び組織肥大の問題は、「Ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ」という名称の米国特許第４,８８８,００９号に開示されるように、縫合リングの両側に弁本体を延在させることよって対処されている。
【００１８】
現行ポリウレタン弁の設計には、いくつかの潜在的欠点がある。良好な弁閉鎖を保証しながらリーフレットを閉鎖接合（close coaptation）することにより、特に交連部（commissure）でのステントポスト付近の領域で、血行力学的機能における血液の洗い出しが制限される。この沈滞領域は、局所血栓形成を促進しやすく、より長期での弁オリフィスの更なる制限をもたらし、循環中の材料塞栓の危険を高める。材料の劣化（生物学的に不安定なポリウレタンにおける）及び石灰化は血栓形成に関連する可能性があり、リーフレットの局所的な硬直、応力集中、及びリーフレット故障がもたらされる。前述したように、トリリーフレットのポリウレタン弁設計物を動物へ移植すると、血栓がこの領域内に集まる傾向があり、弁オリフィスを制限し、弁の構造を損傷することを示している。
【００１９】
現在の弁設計は、２０年以上に亘り臨床機能性を期待できるような良好な機械特性及び十分な耐久性をもつ適切なポリウレタンの入手困難性によって制限されている。良好な流体力学的機能を提供する多くの低モジュラス材料が、蓄積された歪の影響に対する感受性が大きいため、疲労試験中に許容できない短い期間で故障する。より高モジュラスのポリウレタンを用いれば大きな損傷を蓄積することなく、繰り返しの応力に良く耐え得るであろうが、硬度が大きすぎるため、従来のほぼ閉じた幾何形状の弁設計における良好な流体力学的機能を提供できない。現行の設計戦略は、潜在的により耐久性があり、より高モジュラスのリーフレット材料の組込みを可能にすることを対象にしておらず、また、厚いリーフレットとして製造される低モジュラスポリウレタンを用いて良好な流体力学機能を維持することができる弁設計の作成も対象にしていない。
【００２０】
フレームへの弁リーフレット取付けにおける問題は、多くの弁設計において、フレームに近いリーフレット領域がフレームによって拘束されてしまうことである。この領域は、リーフレットの自由移動部と界合する前にリーフレット内にいくらかの距離だけ延在している場合や、フレームとリーフレットの界面に直接ある場合もあろう。従って、比較的可動であり、完全に開いた位置と完全に閉じた位置との間の移行下に置かれるリーフレット領域と、比較的静止した交連部領域との間に応力集中が存在する。この曲げ応力集中の強度は、リーフレットを完全に開いた位置にするための高い曲げ歪が設計パラメータにより帰結される場合に最大となる。
【００２１】
米国特許第４，２２２，１２６号及び第４，２６５，６９４号には、リーフレットの脆弱領域を補強するために肥厚化リーフレット領域を使用する弁を開示されている。しかし、この手法は、曲げ応力を増大させる可能性があり、リーフレット流体力学機能の点で欠点がある。
【００２２】
人工リーフレット心臓弁の設計でもたらされる主な難点は、次のように説明することができる。自然トリリーフレット心臓弁（大動脈及び肺）を形成する材料は、そのような弁の機能に特に適した変形特性を有する。具体的には、非常に低い初期モジュラスを有し、そのため小さい歪で生じる曲げに関して非常に可撓性がある。この低いモジュラスはまた、弁が閉じられて負荷を加えられるときにリーフレットが変形できるようにし、それによりリーフレットの取付け部即ち接合部で発生する応力が低減されるようにする。次いで、リーフレット材料は十分に硬くなり、これにより弁が脱出を起さずに閉じた負荷を維持することができるようにする。このような機械的特性を有する人工材料は入手可能ではない。
【００２３】
良好な血液取扱い性及び良好な耐久性を有するポリウレタンを合成することができる。自然心臓弁材料ほど低いモジュラスを有するものはないが、広範囲の機械的性質を有するポリウレタンが入手可能である。これらポリウレタンは、大きい歪でのモジュラスの増大を示すが、この増大は、リーフレット心臓弁で生じる歪よりもはるかに大きな歪となるまで生じない。
【００２４】
ポリウレタンは、最近数十年で、人工リーフレット心臓弁用に選択される材料になった。さらに最近では、移植されたときの劣化に対する耐性を有するポリウレタンが入手可能となっている。このようなポリウレタンは安定でないポリウレタンよりも人工リーフレット心臓弁を作成するのに明らかに適しているが、その使用は、機械的特性から生じる同様の制限を受ける。従って、人工トリリーフレット心臓弁を最良の利用可能な材料を用いて機能させることができるようにする設計変更を追及する必要がある。
【００２５】
人工リーフレット心臓弁を設計するときに考慮しなければならない主な性能パラメータには、圧力勾配、反流（regurgitation）、血液取扱い性、及び耐久性が含まれる。
【００２６】
開いた弁にわたる圧力勾配を最小限に抑えるために、リーフレットは、ステントの内径によって画定され、且つ取り得る最大のオリフィスまで広く開かなければならない。これは、リーフレットの材料が適切でそれによりそれらがステント内径に等しい直径の管の形に曲げられなければならないことを意味する。さらに、弁を開くのに利用可能な圧力が小さいので、この曲げに関する低いエネルギー経路が存在しなければならず、勾配が低ければそれだけ圧力が小さくなる。全てのリーフレットが、臨床作業時に弁が受ける可能性がある最小心臓出力に対して開かなければならない。
【００２７】
閉鎖反流（閉じた弁を介して失われる逆流）を最小限に抑えるために、弁リーフレットは、弁の閉じた位置あるいはその近傍で一方向に延びた形状をとらなければならない。閉鎖弁逆流（弁を閉じた後の弁からの逆流）を最小限に抑えるためには、交連部領域内でリーフレットが並列していることが重要であることが分かっており、この観点から、閉じた位置で交連部を形成すべきである。
【００２８】
適切な血液の取扱いは、凝固系と血小板の両方の活性を最小限に抑えることを意味する。弁の構成材料は明らかに非常に重要な因子であり、しかしまた、弁からの流れは、高せん断（速度勾配）領域や相対的沈滞領域に血液を曝さないようにしなければならない。高せん断領域を回避することは、弁が完全に開く場合に達成され、相対的沈滞は、リーフレット／フレーム取付け及び交連部領域が特に広く開く場合に回避される。これは、通常の合成材料では、合成材料の剛性が非常に高いため、交連部がほぼ閉じられて成形されるときには達成されない。
【００２９】
耐久性は、弁リーフレットの構成材料に大きく依存するが、任意の提供される材料に関して、高い応力の領域が回避された場合に寿命が最大となる。閉じた弁に対する負荷は、弁開放中に発生する負荷よりもかなり大きい。従って、閉じた位置を重要視すべきである。応力は、ステントに負荷が伝達される交連部の領域で最大になるが、リーフレットの腹部が、閉じた弁において実現可能な程度に低いときに低減される。これは、所望の小さい閉鎖を可能にするのに十分なリーフレットの材料が存在しなければならないことを意味する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、フレームと、フレームに取り付けられた２個以上（好ましくは３個）のリーフレットとを備える心臓弁補綴具を提供する。
【００３１】
本発明の二種の実施態様について説明する。
【００３２】
１．第一態様
リーフレットは、ポスト間でフレームに取り付けられており、弁が背圧下で閉じているときにリーフレットを一体に封止することができる自由縁部を有する。リーフレットは、数学的に画定された形状で作成され、フレームポスト付近の領域を含めたリーフレットオリフィス全体の良好な洗い出しを可能にし、それにより臨床移植条件下での血栓付着の問題を軽減する。
【００３３】
リーフレット形状の第二の設計上の特徴は次の通りである。即ち、弁を開くのに必要な圧力、及び開いた位置での弁にわたる圧力勾配が、安定な非応力位置で部分的に開く弁を作成することによって低減される。部分的に開いた位置でのリーフレットを成形することにより、それらがより広い角度まで簡単に開くようにせしめ、それにより、所定のいかなるポリウレタン／エラストマー材料に対しても、実効的なオリフィス領域が増大する。これは、比較的堅い性質のものを含めたより広い範囲の機械的特性からの材料を使用してリーフレットを製造することができるようにし、また、より厚い、従ってより耐久性のあるリーフレットとして低モジュラス材料を組み込むことができるようにし、その一方で許容しうるリーフレットの流体力学機能を維持する。
【００３４】
第三の設計上の特徴は、リーフレットの交連部領域の近傍での応力集中の低減である。多くの弁設計において、可撓性リーフレットの開いた部分が弁フレーム近傍のリーフレットの静止領域に合流する所に局所的に大きい曲げ領域が存在する。この設計は、この領域で、曲げ従って局所的応力集中を低減させる。この特徴は、弁の耐久性を高めるために設計されている。
【００３５】
ステントポスト付近のリーフレット接合に広い開口を確保させることによって、血液洗い出しが改善され、血栓形成が低減されると共に、血流が弁オリフィス全体からビルドアップのない通路を通ることができるのでレシピエントに対する塞栓の危険を最小限に抑える。
【００３６】
部分的に開いた設計によって、弁を開くのに必要な流体圧力が低減される。これにより、弁にわたるより低い圧力勾配がもたらされ、耐久性があって堅いポリウレタンを使用して、循環応力の印加や、低モジュラスポリウレタンの厚いリーフレットに対処するためにより良く装備し得る弁を製造し、それにより良好な耐久性と、良好な流体力学機能を達成することができる。安定な非応力状態でのリーフレットの位置は、リーフレット曲げにより生じる応力集中を低減し、それにより弁耐久性を高める。
【００３７】
本発明はその一アスペクトにおいて、血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個のリーフレットとを備える心臓弁補綴具に提供する。少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成されている。リーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にある。流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立（ニュートラル）位置にある。前記した少なくとも２個のリーフレットは第１のリーフレットを含む。第１のリーフレットは、第１のリーフレットと血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有する。第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定される。第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は、第１の周波数と異なる第２の周波数を有する。あるいは、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２及び第３の波と組み合わせることよって画定することができる。第３の波は、第１の周波数と異なる第３の周波数を有する。
【００３８】
第１の波及び第２の波はどちらも、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る（intersecting）平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であっても非対称であってもよい。第１の合成波は、次の平面、即ち血流軸に平行であり且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であっても非対称であってもよい。前期少なくとも２個のリーフレットは、第２及び第３のリーフレットを含むことができる。第２及び第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、第２及び第３の合成波を形成する。第２及び第３の合成波は、第１の合成波と実質的に同じである。第１及び第２の波は、次の関数即ち三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、の関数式、又は数値表によって画定することができる。少なくとも２個のリーフレットは、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成することができる。フレームは、第１及び第２の端部を有する実質的に円筒形のものであってよく、端部の１方は、少なくとも２個のポストによって離隔された少なくとも２個のスカラップ縁部を画定し、各ポストは先端を有し、各リーフレットは、フレームのそれぞれのスカラップ縁部に接合された固定縁部と、２個のポストの前記先端間に事実上亘って延在する自由縁部とを有する。第１及び第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であってよく、又は第１及び第２の波の少なくとも一方が、そのような平面に関して対称であってもよい。第１のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと、血流軸に平行且つこの軸を通り第１のリーフレットを二分する平面との交線が第４の波を形成するような表面輪郭を有することができる。
【００３９】
本発明はその別のアスペクトにおいて、心臓弁補綴具を製作する方法に関する。弁補綴具は、弁補綴具を通る血流に実質的に平行な血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを含む。本方法は、少なくとも２個のリーフレット形成面を有する成形要素を提供することを含む。成形要素はフレームに係合される。コーティングがフレーム及び係合された成形要素の上に塗布される。コーティングはフレームに結合する。リーフレット形成面上のコーティングによって、少なくとも２個のリーフレットが形成される。少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成される。リーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にある。リーフレットは、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にある。少なくとも２個のリーフレットが第１のリーフレットを含む。第１のリーフレットは、第１のリーフレットと血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有する。第１の合成波は、第１の波を第２の重畳波と組み合わせることによって実質的に画定される。第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は第１の周波数と異なる第２の周波数を有する。コーティングが塗布された後、成形要素がフレームから外される。コーティング段階で形成される第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２及び第３の波と組み合せることによって画定することができる。第３の波は、第１の周波数と異なる第３の周波数を有する。
【００４０】
コーティング段階で形成される第１及び第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であっても非対称であってもよい。コーティング段階で形成される第１の合成波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であっても非対称であってもよい。コーティング段階で形成される少なくとも２個のリーフレットは、第２及び第３のリーフレットを含むことができる。第２及び第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、それぞれ第２及び第３の合成波を形成する。第２及び第３の合成波は、第１の合成波と実質的に同じである。コーティング段階で形成される第１及び第２の波は、次の関数即ち三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、の関数式、又は数値表によって画定することができる。
【００４１】
コーティング段階での第１及び第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であってよく、又は第１及び第２の波の少なくとも１つが、そのような平面に関して非対称であってもよい。コーティング段階での少なくとも２個のリーフレットは、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成される。
【００４２】
本発明はその更なるアスペクトにおいて、血流軸を画定するフレームと、第１のリーフレットを含むフレームに取り付けられた少なくとも２個のリーフレットとを備える心臓弁補綴具を提供する。第１のリーフレットは、血流軸に面する内面、及び血流軸と反対向きの外面を有する。第１のリーフレットは、第１のリーフレットの第１の半分の平均厚さが第１のリーフレットの第２の半分の平均厚さと異なるように構成される。これら第１及び第２の半分は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面によって画定される。第１のリーフレットはさらに、血流軸に垂直な平面と第１のリーフレットとの交線によって画定される断面に沿った内面と外面の間の第１のリーフレットの厚さが、第１の断面端部から第２の断面端部へ徐々に、実質的に連続に変化するように構成することができる。
【００４３】
本発明は更に他のアスペクトにおいて、弁補綴具を通る血流に実質的に平行な血流軸を画定するフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を製作する方法を提供する。この方法は、フレームを収容するようにサイズ取りしたキャビティを有するモールド（鋳型）を提供すること、フレームをモールド内に挿入すること、モールドを射出成形機械内に挿入すること、及び溶融ポリマーをモールドのキャビティ内に注入して、少なくとも２個のリーフレットを形成することを含む。溶融ポリマーの注入により、少なくとも２個のリーフレットをフレームに結合させる。キャビティは、所望の形状で少なくとも２個のリーフレットを形成するように形づくられている。少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成される。リーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にある。リーフレットは、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にある。少なくとも２個のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるとき、第１のリーフレットと血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有する第１のリーフレットを含む。第１の合成波は、第１の波を少なくとも１つの第２の重畳波と組み合わせることによって実質的に画定される。第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は第２の周波数を有し、第１の周波数は第２の周波数と異なる。
【００４４】
本発明はその更なるアスペクトにおいて、フレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを含む心臓弁補綴具を設計する方法を提供する。この方法は、第１の所望の形状のリーフレットを第１の位置で画定すること、第２の所望の形状のリーフレットを、第１の位置とは異なる第２の位置で画定すること、及び第１及び第２の形状の少なくとも１つを画定する調節可能パラメータの値を識別するためにドレーピング分析を行うことを含む。ドレーピング分析を行うことにより、リーフレットが、第１及び第２の両所望形状を取るのに十分な量及び分布のリーフレット用材料からなることを保証する。画定ステップでの第１及び第２の位置のどちらかが閉じた位置にあってよく、第１及び第２の位置の他方が部分的に開いた位置にあってもよい。
【００４５】
２．第二態様
本発明はその一アスペクトにおいて、心臓弁補綴具を提供し、心臓弁補綴具は血流軸を画定する実質的に円筒形のフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを備え、前記フレームは第１及び第２の端部を有し、その一方が、少なくとも２個のポストによって離隔された少なくとも２個のスカラップ縁部を画定すると共に、各ポストは先端を有する。前記少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成されており、前記少なくとも２個のリーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、前記少なくとも２個のリーフレットは、流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にあり、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にあり、各リーフレットが、フレームのそれぞれのスカラップ縁部に接合された固定縁部と、２個のポストの先端間に実質的に延在する自由縁部とを有する。前記した少なくとも２個のリーフレットは第１のリーフレットを含んでいてもよく、第１のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるとき、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との第１のリーフレットの交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有し、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定され、第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は、第１の周波数と異なる第２の周波数を有し、第１の波は円弧を含む。
【００４６】
第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される第２及び第３の波と組み合わせることよって画定することができ、第３の波は、第１及び第２の周波数と異なる第３の周波数を有する。第１の合成波及び第２の波は、次の平面、即ち血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面、に関して対称であっても非対称であってもよい。少なくとも２個のリーフレットは、第２及び第３のリーフレットを更に含んでいてもよい。第２及び第３のリーフレットと、血流軸に垂直な平面との交線が、第２及び第３の合成波をそれぞれ形成することができ、第２及び第３の合成波は、第１の合成波と実質的に同じである。第２の波は、次の関数即ち三角関数、楕円関数、双曲線関数、滑らかな解析関数、の関数式及び数値表によって画定することができる。少なくとも２個のリーフレットは、中立位置にあるときに曲げ応力から実質的に自由であるように構成することができる。第１のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるときに、第１のリーフレットと、血流軸に平行で且つこの軸を通る平面であると共に第１のリーフレットを二分する平面との交線が第４の波を形成するような表面輪郭を有することができる。
【００４７】
本発明はその第二のアスペクトにおいて、心臓弁補綴具を製作する方法を提供し、この心臓弁補綴具は、弁補綴具を通る血流に実質的に平行な血流軸を画定する実質的に円筒形のフレームと、フレームに取り付けられた少なくとも２個の可撓性リーフレットとを含む。この方法は、少なくとも２個のスカラップ縁部をフレーム上に形成し、それぞれのスカラップ縁部の形状は血流軸に対して傾斜する平面とフレームとの交線によって画定されること；前記フレームを処理することにより、その表面エネルギーを約６４ｍＮ／ｍより高くさせること；少なくとも２個のリーフレット形成面を有する成形要素を提供すること；成形要素とフレームとを係合すること；フレーム及び係合された成形要素上にコーティングを塗布し、コーティングによりフレームに結合して、リーフレット形成面上のコーティングによって、少なくとも２個の可撓性リーフレットを形成し、少なくとも２個のリーフレットは、開いた位置から閉じた位置に可動であるように構成され、少なくとも２個のリーフレットは、血液入口側及び血液出口側を有し、少なくとも２個のリーフレットは流体圧力が出口側に加えられるときには閉じた位置にあり、少なくとも２個のリーフレットは流体圧力が入口側に加えられるときには開いた位置にあり、流体圧力がリーフレットに加えられていないときには開いた位置と閉じた位置の中間の中立位置にあり、少なくとも２個のリーフレットは第１のリーフレットを含み、第１のリーフレットは、第１のリーフレットが中立位置にあるとき、血流軸に垂直な少なくとも１つの平面との第１のリーフレットの交線が第１の合成波を形成するような表面輪郭を有し、第１の合成波は、第１の波を、第１の波に重畳される少なくとも１つの第２の波と組み合わせることによって実質的に画定され、第１の波は第１の周波数を有し、第２の波は第２の周波数を有し、第１の周波数と異なり、第一の波は円弧を含むこと；及び成形要素をフレームからはずすことを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
ａ．設計考慮事項
上述した要因の考察により、本発明の補綴心臓弁によって達成されるいくつかの設計目標が特定される。第１に、補綴心臓弁は、広い開放及び小さい閉鎖のためにリーフレットが十分な材料を含む必要があるが、これよりも量が多いと、開放のためのエネルギー障壁を増大させ。材料が十分であり、且つ過剰でないことを確実にするためには、後に詳しく説明するドレーピング分析が使用される。第２に、広い開放及び小さい閉鎖に十分な材料を保証するために、弁は、（ａ）製造中に外方向にステントポストを変形することによって、（ｂ）リーフレット自由縁部に複数の曲線を導入することによって（以下参照）、（ｃ）閉じた位置を非対称にすることによって、及び（ｄ）これらの組合せによって、部分的に開いた位置でのみ製造することができる。第３に、小さい閉鎖及び広い開放に十分な材料が存在する場合、開放のためのエネルギー障壁は、低フローで全てのリーフレットが開放するのを防止するのに十分な高さである場合がある。エネルギー障壁は、（ａ）リーフレットに複数の曲線を導入することによって、（ｂ）リーフレットを非対称にすることによって、及びこれらの組合せによって最小限に抑えることができる。第４に、血液の取扱いのためには開いた交連部が必要であり、逆流の問題のためには閉じた交連部が必要であり、従って、弁は部分的に開いた交連部を有するべきである。特に、弁交連部にある隣接するリーフレット自由縁部がなす角（例えば、図１に示される対称形リーフレットの角度α参照のこと）は、１０〜５５°、好ましくは２５〜５５°にすべきである。
【００４９】
上述したように、リーフレットに複数のカーブを使用することにより、弁の広い開放及びより完全な閉鎖が保証され、且つ弁の開放のためのエネルギー障壁を最小限に抑えられる。しかし、リーフレットに対し１．５波長よりも大きい複数のカーブを導入することは、欠点となる場合がある。リーフレット中に十分な材料があってなお且つこのリーフレットを完全に開放できる場合もあろうが、これでも問題ないためには、リーフレットの曲げを完全に伸ばせるものでなければならない。これを行うために利用可能なエネルギーは、開いた弁にわたる圧力勾配によってのみ生じ、これは、リーフレットがより開くにつれて、即ち弁オリフィス領域が増大するにつれて減少する。このエネルギーは比較的小さく（弁設計が成功すればそれだけ小さくなる）、弁製造に利用可能な材料の剛性を仮定して１．５波長よりも大きいリーフレットカーブをなくする（remove）のに十分なエネルギーとはならない。その結果、曲線は伸びず、弁は完全には開かない。
【００５０】
全有限要素分析に対する第１の近似としてドレーピング分析を使用して、膜の初期形状が、最終位置に配置されたときに所望の最終形状を取るようなものであるかどうかを判定する。耐久性の観点からは、閉鎖位置に焦点があてられ、閉鎖位置でのリーフレットの所望の形状が画定される。ドレーピング分析によって、部分的に開いた位置でリーフレットを再形成することができる。
【００５１】
ドレーピング分析は、非常に低いエネルギーでの変形が可能であることを前提としている（実際には、変形のいずれの様式もエネルギーを必要とする）。変形を起こすためには、リーフレット／膜の曲げ剛性を小さくしなければならず、膜の各要素が、隣接要素に対して自由に変形し、各要素が自由に形状を変えるはずである。即ち、材料のせん断弾性係数は非常に低いものと仮定する。ドレーピング分析を適用する際、元の画定された閉鎖位置から、リーフレットが製造される新たな位置にリーフレットを簡単に移動することができることを仮定する。弁が実際に循環されるとき、閉鎖時のリーフレットは製造位置から元来画定されている閉鎖位置に移動すると仮定される。これにより、応力分布の観点から閉じた位置を最適化することができ、開放のためのエネルギー障壁を低減する観点から製造位置を最適化することができる。
【００５２】
リーフレットが対称形状と非対称形状のどちらであっても、完全な開放を可能にする限りは十分量の材料をリーフレット自由縁部に組込むことができる。図１は、対称形リーフレット（実線）と非対称形リーフレット（点線）の形状を比較し、且つリーフレットがフレームに接続する接合部領域１２を示す線図である。非対称形状の利点は、より小さな曲率半径１６を有する対称形曲線で達成されるよりも大きな曲率半径１４の領域が生成されることである。この領域は、より簡単に座屈することができ、それにより開放のためのエネルギー障壁が低減される。
【００５３】
また、非対称形リーフレットは、リーフレットでの不安定な座屈をもたらすことによってエネルギー障壁を低減する。開放中、対称形リーフレットは対称的に座屈する。即ち、リーフレットの座屈は通常、リーフレットの中心線に関して鏡映になっており、従って、この中心線に関して曲げエネルギーのバランスが取れている。非対称形弁では、より大きい半径の領域が座屈しやすく、これらの曲げエネルギーは中心線に関してアンバランスなので、この座屈はリーフレットを介して巻くように進み、帆状運動を生じて、開放のための低エネルギー経路をもたらす。
【００５４】
非対称形弁の更なる特徴は、開放位置もわずかに非対称であることであり、その結果いくぶん螺旋状の流れ経路を提供する。これは、大動脈の自然な螺旋の向きに合致させることができる。この螺旋流れ経路の予測される利点としては、壁におけるせん断応力の不均一性の低減、従って血小板活性の低減が挙げられる。
【００５５】
ｂ．弁補綴具
第一及び第二実施態様に係る弁補綴具を、添付図面を参照しながら説明する。図２は、本発明に従って製作される心臓弁補綴具の斜視図である。弁１０は、ステント又はフレーム１とそれに取り付けられたリーフレット２ａ、２ｂ、及び２ｃとを備える。これらリーフレットは、スカラップ５ａ、５ｂ、及び５ｃにおいてフレームに接合されている。各スカラップ間にポスト８があり、その最も下流の部分は、ステント先端６と呼ばれる。リーフレット２ａ、２ｂ、及び２ｃは、それぞれ自由縁部３ａ、３ｂ、及び３ｃを有する。ステント先端６におけるリーフレット間の領域が交連部４を形成する。
【００５６】
１．心臓弁補綴具の第一実施態様
以下、本発明の第一実施態様の弁を設計する特定の方法を説明するが、本明細書で開示する弁の構造的特徴を有する弁を設計するために、他の異なる設計方法を利用することもできよう。この特定の方法には５つの計算ステップが含まれる。
（１）スカラップ幾何形状を画定する（スカラップ５は、リーフレット２とフレーム１の交線である）。
（２）閉じた位置Ｃでの弁リーフレットを幾何学的に画定する。
（３）閉じた位置でのリーフレットにわたる領域の分布をマップして、計算する。
（４）部分的に開いた位置Ｐでのリーフレットを再構築する。
（５）部分的に開いた位置、又は成形位置Ｐで計算されたリーフレット領域分布を、閉じた位置Ｃで画定されたリーフレットに合致させる。これにより、高い閉鎖圧力がリーフレットに加えられるときに、リーフレットが最終的に、閉じた位置Ｃで画定された形状に相当する形状を取ることが保証される。
【００５７】
この手法により、位置Ｃでのリーフレットの閉じた形状を耐久性に関して最適にすることができ、成形された、部分的に開いた形状Ｐで形づくられたリーフレットを血行力学に関して最適にすることができる。これは、良好な血行力学的特性を有するより堅いリーフレット材料を弁のために使用することができるようにする。図２に示すようにＸＹＺ座標系を画定する。Ｚ軸は、弁を介して流れる血液の流れ方向である。
【００５８】
リーフレットはフレームに取り付けられ、フレームの形状は、前述したリーフレット形状と、本質的に円筒形、円錐形、又は球形である３次元幾何形状との交線から得られる。スカラップ形状は、次式によって囲まれた表面と、半径Ｒ（ここでＲは弁の内径である）の円筒形との交差によって画定される。
【００５９】
【数１】
2005512611.tif 000003
【００６０】
ここで、ｆ（Ｚ）は、Ｚと共に変化する関数である。
【００６１】
【数２】
2005512611.tif 000004
【００６２】
スカラップの形状は、定数Ｅs0、ＥsJ、Ｈs0、ｆ（Ｚ）を用いて変化させることができる。これらの式、及び本明細書におけるその他の式で使用するパラメータの定義を表４に記載する。
【００６３】
背圧下での（即ち閉じた位置Ｃでの）リーフレットの形状は、ＸＹを血流に垂直な弁の平面とし、Ｚを血流に平行な方向とするＸＹＺ座標系内において、楕円座標もしくは双曲線座標、又はこれらの組合せを用いて数学的に近似することができる。簡便なリーフレット再開放を可能にし、血流に平行な方向で作用する応力成分の影響を最小限に抑え、またその一方で背圧下での効果的な封止を生成するように背圧下でのリーフレットの形状を近似的に画定するようにパラメータが選択される。
【００６４】
閉じた位置Ｃでの閉じたリーフレット幾何形状は、特に弁交連部で生じる傾向があるリーフレットの応力集中を最小限に抑えるように選択される。この形状に関する規格は次のことを含む。
（１）大きく開くリーフレットオリフィスを可能にするのに足る材料を含むこと、
（２）余剰（自由縁部３での余剰材料）、及び自由縁部３の中心での捩れを最小限に抑えるように上記材料を配置構成すること、及び
（３）自由縁部３が低応力下にあること、即ちフレーム及びリーフレット腹部が背圧を支えるようにするよう、上記材料を配置構成すること。
【００６５】
図３は、閉じた位置にあるリーフレットに対して単に期待される位置を示した（図２に示される断面３−３を用いた）部分断面図である。この所期位置の形状は、関数ＸClosed（Ｚ）によって表される。この関数を使用して、閉じた位置Ｃでのリーフレットの形状を、前述した規格に合うように構成することができる。この曲線は以下の式を用いて画定され、定数ＥcJ、Ｅc0、Ｚc0と、関数ＥcN（Ｚ）及びＸT（Ｚ）とを用いて操作される。
【００６６】
【数３】
2005512611.tif 000005
【００６７】
ここで、ＥcNは、Ｚと共に線形に変化する関数であり、ＸT（Ｚ）は、Ｚと共に非線形に変化する関数である。
【００６８】
従って、スカラップ形状及び関数ＸClosed（Ｚ）を使用して、閉じた位置Ｃでの閉じたリーフレットに関し突出した境界が形成される。リーフレットの残りの部分は、スカラップから閉じたリーフレット腹部関数ＸClosed（Ｚ）へ掃引する輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）nを使用して形成され、ここでｎは無限数の輪郭線であり、図４Ｂにはそれらの輪郭線のうちの２個を示す。
【００６９】
円周方向（ＸＹ）でのリーフレットの長さ（即ち輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）n）が計算され、半径方向（Ｚ）で繰り返されて関数Ｌ（Ｚ）を生み出し、この関数は後で、部分的に開いた位置Ｐでの幾何形状の画定に使用される。当該の輪郭間に含まれる領域も計算されて、関数Ｋ（Ｚ）を生み出し、この関数も位置Ｐでの幾何形状の画定に使用される。輪郭間に含まれる領域は、図４Ｂに示される三角測量のプロセスを使用して概算される。表面を表すために使用される輪郭の数を低減する（１００＜ｎ＜２００）ことによって、このプロセス全体を短縮することができる。
【００７０】
前述のプロセスは本質的にリーフレット形状を画定するものであるが、これを操作して耐久性を最適にすることができる。血行力学に関して最適にするためには、弁の開きという点で中間にある位置Ｐで同じリーフレットを成形する。これは、大きな半径の曲線をリーフレットに成形することを伴い、閉じた位置から開いた位置へリーフレットを座屈するのに必要なエネルギーを低減する働きをする。大きな半径の曲線は、種々の異なる方法で構成することができる。これらのいくつかを本明細書で概説する。
【００７１】
リーフレットは、図１４に示されるディッピングフォーマー上で成形することができる。好ましくは、型は、端部２９が端部２２よりも大きな直径を有するように刃先角θでテーパを付けられている（これは、製造中のフレームと型との並置を保証する）。この場合、前に画定されたスカラップ形状が、（閉じたリーフレット形状の画定に用いる円筒形幾何形状とは異なる）テーパ付き幾何形状の上に位置するように再画定される。これは、スカラップ上の各点を半径方向に移動させ、この移動において、各点がテーパ付き幾何形状の上に位置するまで、スカラップの底部に一致するＸ−Ｙ平面に関して各点を回転することによって達成される。
【００７２】
リーフレット形状の幾何形状は、ＸＹ平面内で本質的に好ましくは正弦であり、一以上の波を備え、フレーム上に基準点を有する三角法構成（又はその他の数学的関数）として画定することができる。従って、弁リーフレットは、少なくとも２個の数学的関数を組み合わせて合成波を生成し、これらの波を使用して、前述のスカラップと共にリーフレット表面を囲むことによって画定される。
【００７３】
そのような幾何形状で実現可能な１例は、基本低周波正弦波とこれに重畳された第２のより高い周波数の正弦波とからなる合成曲線である。得られた合成波に、第１及び第２の波とは異なる周波数を有する第３の波を重畳することもできる。これは、弁が完全に開いたときに、交連部領域における隣接リーフレット間のより広い角度を保証し、それによりこの領域の良好な洗い出しを保証する。
【００７４】
合成曲線、及び結果として得られるリーフレットは、血流方向に平行で且つ２個のステント先端間に引かれた線を二分する平面、例えばリーフレット２ａに関しては図２の線３−３に沿った断面に関して、対称であっても非対称であってもよい。対称形の基本曲線を非対称形の重畳曲線と組み合わせる、又はその逆で組み合せることによって非対称にすることができる。
【００７５】
以下、対称形基本関数と非対称形重畳関数との使用を説明するが、非対称形基本関数の使用も当業者には明らかであろう。基本関数は、ＸＹ平面で画定され、弁のベースから所与の高さでリーフレット取付け点をスカラップに接続する。図５に示されるこの基本関数は、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、もしくは他の滑らかな解析関数であってよく、又は数値表であってもよい。
【００７６】
正弦関数を用いた、利用しうる基本波の１例を図５に示す。これは次式によって画定される。
【００７７】
【数４】
2005512611.tif 000006
【００７８】
重畳波は、ＸＹ平面内で画定され、弁のベースの上方の所与の高さでリーフレットの取付け点をスカラップに接続する。重畳波は、基本波よりも高い周波数を有し、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、あるいは他の滑らかな解析関数であってよく、又は数値表であってもよい。
【００７９】
正弦関数を用いると、１つの可能な対称形リーフレット設計は、次式から生成される重畳波と基本波が組み合わされるときに得られる。
【００８０】
【数５】
2005512611.tif 000007
【００８１】
Ａsをリーフレットに亘って変えて、リーフレットに亘って変化する波振幅、例えば交連部においてリーフレット中心よりも小さい振幅を生成することができる。Ｂsは、波の長さを調節するために変えることができる。この重畳波を図６に示す。基本波（図５）を重畳波（図６）と組み合わせることによって形成される合成波を図７に示す。
【００８２】
正弦関数を用いると、考えうる非対称形リーフレット設計の１例は、次式によって形成される重畳波と基本波（図５）が組み合わされるときに得られる。
【００８３】
【数６】
2005512611.tif 000008
【００８４】
Ａsをリーフレットに亘って変えて、リーフレットに亘って変化する波振幅、例えば交連部においてリーフレット中心よりも小さい振幅を生成することができる。Ｂs（Ｙ）は、波の長さを調節するために変えることができる。この重畳波を図８に示す。結果として得られる非対称形合成波を図９に示す。合成波Ｗ（Ｘc，Ｙc）nは、基本波の表面に重畳波を垂直にずらすことによって生成される（図７、９）。
【００８５】
位置Ｐでのリーフレットの概略形状は合成波を使用して決定されるが、この段階では、任意の特定の位置に指定されていない。Ｐの位置を指定するために、部分的に開いたリーフレット位置の形状をＸopen（Ｚ）と画定することができる。これは、図１０の参照番号７で示されている。
【００８６】
この形状を決定できる関数の１例は、次のものである。
【００８７】
【数７】
2005512611.tif 000009
【００８８】
腹部形状Ｘopen（Ｚ）を生成するように合成波を操作するために、個々の正弦波の振幅のそれぞれを、自由縁部からリーフレットベースへ変えることができる。例えば、位置Ｐでのリーフレットの「開放性」の度合を、リーフレット全体を通して変えることができる。
【００８９】
従って、合成波は、リーフレットの成形「座屈」を生成するように画定され、Ｘopen（Ｚ）を使用して位置Ｐでのリーフレットの幾何形状を画定する。この段階では、位置Ｃでの閉じたリーフレット形状と関係しない場合がある。両方のリーフレット位置の領域分布を合致させる（従って、異なる位置で本質的に同じリーフレットを生成する）ために、位置Ｃでの関連するリーフレット輪郭の長さと合成波の長さとのマッチングを反復する。従って、個々の波の振幅及び周波数を、（ａ）長さ関数Ｌ（Ｚ）の関連値と等しい長さの最終的な波を生成し、それにより、背圧が加えられたときに求められる閉じた形状を近似すること、及び（ｂ）効率の良いオリフィス洗い出し、及び迅速なリーフレット開放を可能にすること、の間でバランスを取るように変えることができる。また、閉じた位置Ｃと同じ三角法プロセスを使用して、開いたリーフレットでの輪郭間に含まれる領域が測定され、（互いに対して関してＰの輪郭を傾けることにより、）関連する位置Ｃでの輪郭間に含まれる領域（Ｋ（Ｚ）で表す）と合致するまで反復される。従って、適正な領域がＰ（Ｘ，Ｙ）nとＰ（Ｘ，Ｙ）n-1の間に含まれるまで、輪郭ｎ及び長さＬ（Ｚ）に関係する合成波（Ｐ（Ｘ，Ｙ）n）を、取付け点Ｘ(n,0)、Ｙ(n,0)及びＸ(n,0)、−Ｙ(n,0)の周りでＸＹ平面に対してある角度で傾けることができる（図１０及び１１）。
【００９０】
このプロセスによって、弁リーフレット用の成形体を構成する際に使用すべきＢS、ＡUの値及び輪郭傾斜角が特定される。ＢS及びＡUなどの定数と、ＸＹ平面に関する輪郭の傾斜角とが分かっている限り、成形位置でのリーフレットの表面を従来の様式で視覚化し、囲み、機械加工することができる。この適合プロセスの結果、合成波は、同じ基本形態を保持するが、詳細にはリーフレットの上部からリーフレットの下部に向かって変化する。合成波は、リーフレット表面とＺ軸に垂直な平面との交線としてリーフレット表面で画定することができる。この合成波は、リーフレット設計で使用される合成波と同じ一般的形態を有するが、上述した傾斜プロセスにより詳細にはそれと異なる。
【００９１】
従って、要約すると、本発明の第一実施態様に係るリーフレットの設計で用いうる方法の１例は、次のようなものである。
（１）スカラップ形状を画定する。
（２）楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、滑らかな解析関数、又は数値表を使用して、閉じたリーフレットの形状に近似する形状を画定する。
（３）Ｚ軸に沿ったＸＹ平面内でのリーフレットの長さと、Ｚ軸に沿ったリーフレットの領域分布とを画定する関数Ｌ（Ｚ）及びＫ（Ｚ）を計算する。
（４）一以上の関連する正弦波を使用して、部分的に開いている幾何形状であって、通常の弁機能の２個の極限状態、即ちリーフレット開放とリーフレット閉鎖との間のリーフレット位置に関連する幾何形状を生成する。
（５）正弦波の周波数及び振幅を変えて長さ関数Ｌ（Ｚ）に適合させ、ＸＹ平面に対して輪郭が傾けられる角度を変えて領域関数Ｋ（Ｚ）に適合させる。及び、
（６）個々の正弦波の当該の振幅を、自由縁部からリーフレット底部へ変えることができる。例えば、リーフレットの「開放性」の度合を、リーフレット全体を通して変えることができる。
【００９２】
以下、本発明の第一実施態様をいかに実施しうるかに関し、実施例１及び２として記載する。表１のスカラップ定数を用いる際、対称形リーフレット弁の例（実施例１、図１２）及び非対称形リーフレット弁の例（実施例２、図１３）を生成するのに必要な定数を、それぞれ表２及び表３に示す。これらの定数は、リーフレット幾何形状を画定するために前述の式に関連して使用される。
【００９３】
前述の式を使用して記述される１個のリーフレットの他、残りの２個のリーフレットは、Ｚ軸に回りに１２０°に亘って、次いで２４０°に亘って幾何形状を回転することにより生成される。これらのリーフレット形状は、ディッピングモールド（あるいはディッピングフォーマーと呼ばれる）のリーフレット形成面として挿入され、これが次いで３次元ディッピングモールドを形成する。従って、前述の式で記述した合成波は、リーフレット内面を生成するフォーマーの表面を実質的に画定する。
【００９４】
図１４に示すように、ディッピングモールド２０は、端部２９が端部２２よりも大きい直径を有するようにわずかにテーパを付けられており、フレームの内径よりもわずかに小さい外径を有する第１の端部２２を有する。型は、スカラップ縁部２６及び平坦部２８によって画定される少なくとも２個の、好ましくは３個のリーフレット形成面２４を含む。製造型内、及びフレーム上の鋭い縁部は、完成した弁において応力集中を低減させるべく丸められる。ディップモールディングプロセス中、フレームが、型の端部２２の上に挿入され、それにより、フレームのスカラップ５及びステントポスト８が、型（フォーマー）のスカラップ縁部２６及びフラット２８と位置合わせされる。リーフレット形成面２４は、本明細書で記述する幾何形状を有するリーフレットを成形プロセス中に形成するように構成されている。この成形体は、機械加工、放電加工、射出成形など様々な方法によって製造することができる。血流が乱れないように、ディッピングモールドでの高い表面仕上げが不可欠である。
【００９５】
フレームに関しては、好ましくは３個のポストが存在し、リーフレットは、ポスト間でフレームに掛かっている。冠状フレーム又はステント１は、浸漬成形スカラップに合致するスカラップ幾何形状を有して製造される。フレームスカラップを、半径方向に０．１ｍｍだけずらして、フレーム全体をリーフレット材料の薄層で被覆し、リーフレットの接着を助けることができる。複数正弦波形態を作成するように機械加工又は成形されるディッピングフォーマーを使用して、ディップモールディングプロセスによってリーフレットをフレームに追加することができる。
【００９６】
フレームの好ましい材料は、機械加工又は射出成形等によって製造されるポリエーテルーエーテルーケトン（ＰＥＥＫ）、高モジュラスポリウレタン、チタン、強化ポリウレタン、又はポリアセタール（Ｄｅｌｒｉｎ）等の半剛性の耐疲労性、耐クリープ性のフレーム材料である。フレームは、機械加工又は射出成形することができ、好ましくは、ＰＥＥＫ又はポリアセタール（Ｄｅｌｒｉｎ）から製造される。
【００９７】
また、フレーム材料は、比較的低いモジュラスのポリマーを含んでいてもよく、ファブリック強化や繊維強化することにより、大動脈壁をより良く真似ることができる。このような弁は、自然の組織弁の合成等価物となろう。このような弁には、剛性フレームに後から縫合リングを取り付けるよりはむしろ、リーフレットのマージンにファブリックを取り込み、マージンを介して外科医が縫合して弁を取り付けるであろう。このような弁のリーフレットやスカラップの幾何形状は、剛性ステント弁と全く同様に設計される。ファブリックに含まれる低モジュラスのポリマーは、好ましくは弁リーフレットを作成したものと同様のポリマーであり、弁リーフレットのディッピング又はモールディングプロセスの間にファブリックに取り込まれる。
【００９８】
ガスプラズマへの曝露あるいは他の方法による処理によって、フレームの表面エネルギーを６４ｍＮ／ｍ（ミリニュー−トン／メートル）に上昇させる。その後、フレームを、ポリウレタン溶液（好ましくは、Ａｏｒｔｅｃｈ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｐｔｙ（オーストラリア、シドニー）によって製造されるＥｌａｓｔ−Ｅｏｎ（商標））中に浸漬して、約０．１ｍｍの厚さのコーティングを塗布する。塗布されたコーティングを有するフレームをオーブン内で一晩乾燥させた後、それをディッピングフォーマー上に配置して、先のスカラップと位置合わせする。次いで、フレームと３次元ディッピングフォーマーとの組合せをポリウレタン溶液中に浸漬し、フレーム及びモールド上に溶液のコーティングを形成する。このコーティングは、モールド表面全体に亘ってゆっくりと流れ、滑らかなコーティングを保証する。フレーム及びディッピングモールド上の新たなコーティングは、初期フレームコーティングを溶媒を媒介として、リーフレットとフレームの間の良好な結合を保証する。ポリウレタンが被覆されたディッピングモールドは、全ての溶媒が除去されるまでオーブンで乾燥される。１回又は複数回の浸漬により、平均厚さが４０μｍ〜５００μｍのリーフレットを得ることができる。フォーマーの形状と、ポリウレタン溶液の粘性及び溶媒相互作用特性とが、リーフレットの厚さ、及びリーフレットの厚さの分布を制御する。ディッピングプロセスにおいては、リーフレット厚さ、及びリーフレットにわたる厚さのばらつきは精密に制御できない。特に、ディッピングフォーマー上での凸形表面は、凹形の表面と比較してリーフレットの厚さの低減をもたらす。さらに、フレーム近傍のリーフレット領域は、さらなるポリマー溶液を捕捉する非常に小さな凹形半径を有するため、これらの領域は厚くなる。
【００９９】
フォーマーの形状は、実質的には合成波によって画定される。フォーマーの丸めと研磨はどちらも、形状の多少のばらつきをもたらす可能性がある。リーフレットの内面の形状は、フォーマーの形状を忠実に再現する。リーフレットの外面の形状は、内面の形状と同様であるが、ポリマー溶液の処理特性や、弁を生成するために使用されるディッピングプロセスの詳細な条件によってばらつくであろう。リーフレットは、１００ＭＰａ未満、好ましくは５〜５０ＭＰａの範囲のヤング率を有するポリウレタンから形成することができる。
【０１００】
次に、弁がディッピングモールドから取り外される。フォーマーのテーパによって撓められていたステントポストが、ここで元の姿勢を回復する。ステントポストの移動により、リーフレットの形状がわずかに変化する。
【０１０１】
この段階では、ディッピングモールド及びフレームは、排出領域３０と呼ばれるモールドの領域上へのポリマーの排出により、過剰なポリウレタンでカバーされている。開いたリーフレットの周りで回転する鋭利なブレードを使用して、あるいはレーザ切断技法を使用して、リーフレット自由縁部から余分な材料をトリミングすることができる。
【０１０２】
他の弁製造方法は射出成形である。モールドは、モールド内に弁フレームを挿入できるようにするキャビティを有して構成される。キャビティはまた、前記の如く画定したリーフレット幾何形状をリーフレット内面として有するように設計される。所望の厚さ分布がリーフレットに関して画定され、モールドの外側リーフレット面は、通常はリーフレット内面にリーフレット厚さを追加することによって構成される。リーフレットは、全体に亘って、４０〜５００ミクロン、好ましくは５０〜２００ミクロン、より好ましくは８０〜１５０ミクロンの範囲の均一な厚さにすることができる。リーフレットは、フレームへの取付部に向けて厚くなっていてもよい。別法として、血流軸に垂直な平面とリーフレットとの交線によって画定される断面に沿って、リーフレットの厚さを、リーフレットの第１の半分の平均厚さがリーフレットの第２の半分の平均厚さと異なるように、第１の断面端部（即ちリーフレットの第１の縁部）から第２の断面端部（即ちリーフレットの第２の縁部）へ徐々に、実質的に連続に変えることができる。このモールドが従来の射出成形機械内に挿入され、フレームがモールド内に挿入され、機械が溶融ポリマーをキャビティ内に注入して、リーフレットを形成し、それらをフレームに結合する。ポリマーは冷却時に凝固し、完成した弁を取り外すことができるようにモールドが開かれる。
【０１０３】
リーフレットは、リーフレット形成中にポリマーが合成される反応成形プロセス（ＲＩＭ）を使用して形成することもできる。モールドは上述したように構成される。モールドを反応射出成形機械内に挿入し、フレームをモールド内に挿入し、反応混合物は機械によってキャビティ内に注入される。キャビティ内での反応によってポリマーが生成され、リーフレットを形成する。各リーフレットはフレームに結合される。反応が完了したらモールドを開いて完成した弁を取り出す。
【０１０４】
更なるオプションは、はじめに浸漬された弁を圧縮成形するものである。この手法は、リーフレット厚さ又は厚さ分布を、はじめに製造されたものから調節可能とする。リーフレットの厚さを変えることによって、弁開放及び閉鎖の力学特性を変更することができる。例えば、血流軸に垂直な平面とリーフレットとの交線によって画定される断面に沿ったリーフレットの厚さを、リーフレットの第１の半分の平均厚さがリーフレットの第２の半分の平均厚さと異なるように、第１の断面端部（即ちリーフレットの第１の縁部）から第２の断面端部（即ちリーフレットの第２の縁部）へ徐々に、実質的に連続的に変化するように変えることができる。これにより、リーフレットの薄いほうの半分がまず開いて、リーフレットの自由縁部に沿った帆状開放運動を生み出す。
【０１０５】
従来の射出成形、反応射出成形、又は圧縮成形で達成されるリーフレット形状は、前述の合成波によって実質的に画定されるが、詳細にはディップモールディングに関して特定される多くの同じ理由によって形状は異なる。
【０１０６】
本発明の弁は、中立位置又はそこに近い位置で製造され、それにより、この位置では曲げ応力から実質的に開放されている。その結果、リーフレットがその閉じた位置に移動されるとき、リーフレット中心自由縁部及び交連部での全曲げエネルギーは、米国特許第５，３７６，１１３号に従って製作される弁に比べて低減される。
【０１０７】
本発明の弁を、心臓内部において必要とされる任意の位置で使用して、血流を一方向に制御する、又は任意のタイプの心臓補助デバイス内部での流れを制御することができる。
【０１０８】
以下の実施例１及び２は、表１に記載した定数を用いて説明したのと同じスカラップ幾何形状を使用する。本明細書で説明する実施例は１つの弁サイズに関係しているが、同じ方法を使用して、広い範囲のサイズで弁を製造することができる。これは、式で使用される定数を変更することによって、Ｘclosed（Ｚ）などバウンド曲線を倍率変更して、通常の様式で計算し反復することによって、あるいはリーフレット寸法を変更することによって実施することができる。
【０１０９】
【表１】
2005512611.tif 000010
【０１１０】
実施例１
前のセクションで記述したパラメータに、表２に記載する値を割り当て、対称形弁を製造するために使用する。この弁の弁交連部における隣接リーフレット自由縁部がなす角は約５０°である。
【０１１１】
【表２】
2005512611.tif 000011
【０１１２】
図１２に、表１及び表２に掲載した値を使用して製造される対称形弁を示す。
【０１１３】
実施例２
前のセクションで説明したパラメータに、表３に記載する値を割り当て、非対称形弁を製造するために使用する。この弁の弁交連部における隣接リーフレット自由縁部がなす角は約４８°である。
【０１１４】
【表３】
2005512611.tif 000012
【０１１５】
図１３に、表１及び表３で掲載した値を使用して製造される弁を示す。
【０１１６】
【表４】
2005512611.tif 000013
【０１１７】
２．心臓弁補綴具の第二実施態様
以下、本発明の第二実施態様の弁を設計する他の特定の方法を説明するが、本明細書で開示する弁の構造的特徴を有する弁を設計するために、他の異なる設計方法を利用することもできよう。この特定の方法には５つの計算ステップが含まれる。
（１）スカラップ幾何形状を画定する（スカラップ５は、リーフレット２とフレーム１の交線である）。
（２）輪郭長関数Ｌ（ｚ）を定め、この関数を用いて閉じた位置Ｃでの弁リーフレットを画定し、弁における応力分布を最適化する。応力分布の確認は有限要素分析（ＦＥＡ）によって行うことができる。このように、輪郭長関数Ｌ（ｚ）とＦＥＡとによって得られた応力分布を用いて最適なＬ（ｚ）を確認する。
（４）部分的に開いた位置Ｐでのリーフレットを再構築する。
（５）部分的に開いた位置、又は成形位置Ｐで計算されたリーフレット領域分布を、輪郭長を用いて、閉じた位置Ｃで画定されたリーフレットに合致させる。これにより、高い閉鎖圧力がリーフレットに加えられるときに、リーフレットが最終的に、閉じた位置Ｃで画定された形状に相当する形づくられることが保証される。
【０１１８】
この手法により、位置Ｃでのリーフレットの閉じた形状を耐久性に関して最適にすることができ、成形された、部分的に開いた位置Ｐで形づくられたリーフレットを血行力学に関して最適にすることができる。これは、良好な血行力学的特性を有するより堅いリーフレット材料を弁のために使用することができるようにする。図２に示すようにＸＹＺ座標系を画定する。Ｚ軸は、弁を通って流れる血液の流れ方向である。
【０１１９】
リーフレットはフレームに取り付けられ、フレームの形状は、前述したリーフレット形状と、本質的に円筒形、円錐形、又は球形である３次元幾何形状との交線から得られる。
【０１２０】
リーフレットはフレームに取り付けられ、フレームの形状は、前述したリーフレット形状と、本質的に円筒形、円錐形、又は球形である３次元幾何形状との交線から得られる。スカラップ形状は、半径Ｒ（ここでＲは弁の内径である）の円筒を傾斜角を付けて平面で切断することによって画定される。この切断平面の角度は、所望のリーフレットの高さ及び交連部でのリーフレットの所望の間隔によって規定される。
【０１２１】
閉じた位置Ｃでの閉じたリーフレット幾何形状は、特に弁の交連部生じる傾向があるリーフレットの応力集中を最小限に抑えるように選択される。この形状に関する規格は次のことを含む。
（１）大きく開くリーフレットオリフィスを可能にするのに足る材料を含むこと、
（２）材料の余剰（自由縁部３での余剰材料）、及び自由縁部３の中心での捩れを最小限に抑えるように上記材料を配置構成すること、及び
（３）自由縁部３が低応力下にあるように、即ちフレーム及びリーフレット腹部が背圧を支えるようにするよう、上記材料を配置構成すること。
【０１２２】
閉じたリーフレット幾何形状は、スカラップの一方の側の取り付け点からそのスカラップの反対側の合致する取り付け点へ掃引する輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）ｎを用いて形成される。ここにおいて、ｎは輪郭線における無限数であり、このうちの２個を図４Ｂに示す。輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）ｎの幾何形状は、単純な円弧又は円弧と接線との集合体をとり得る。それぞれの輪郭長はＬ（ｚ）で画定される。従って、この幾何形状は輪郭長関数Ｌ（ｚ）を用いて画定でき、変更できる。
【０１２３】
スカラップ形状及び輪郭Ｓ（Ｘ，Ｙ）ｎを用いて、閉じた位置Ｃにおける閉じたリーフレットの主たる境界と形成する。このプロセスは、表面を表すのに用いる輪郭の数を減らすことにより（５＜ｎ＜２００）短縮することができる。設計を繰り返し行うためには、得られるリーフレットの滑らかさにある程度の妥協を許すとしても、輪郭の数を最低（即ち、ｎ＝５）にすることによってリーフレット形状の変更しやすさを改善することができる。関数Ｌ（ｚ）を応力分布のために最適化する際、リーフレットを画定する輪郭の数を増加させて（１００＜ｎ＜２００）、得られるリーフレットの滑らかさを改善することができる。その後、部分的に開いた位置Ｐで、幾何形状の画定に関数Ｌ（ｚ）を用いる。
【０１２４】
前述のプロセスは本質的にリーフレット形状を画定するものであるが、これを操作して耐久性を最適にすることができる。血行力学に関して最適にするためには、弁の開きの点で中間にある位置Ｐで同じリーフレットを成形する。これは、大きな半径の曲線をリーフレットに成形することを伴い、閉じた位置から開いた位置へリーフレットを座屈するのに必要なエネルギーを低減する働きをする。大きな半径の曲線は、種々の異なる方法で構成することができる。これらのいくつかを本明細書で概説する。
【０１２５】
第一の実施態様に関して既に述べたように、リーフレットは、図１４に示すようにディッピングフォーマーによって成形することができる。しかしながら、第二の実施態様においては、フォーマーから弁を取り出しやすくし、且つリーフレット内の製造応力を低減するためには、フォーマーにはテーパがつけられていないことが好ましい。
【０１２６】
リーフレット形状の幾何形状は、ＸＹ平面内で本質的に好ましくは円形・正弦であり、一以上の波を備え、フレーム上に基準点を有する円形・三角法構成（又はその他の数学的関数）と画定することができる。従って、弁リーフレットは、少なくとも２個の数学的関数を組み合わせて合成波を生成し、これらの波を使用して、前述のスカラップと共にリーフレット表面を囲むことによって画定される。
【０１２７】
そのような幾何形状を実現する１例は、基本円弧又は円形波とこれに重畳された第２のより高い周波数の正弦波とからなる合成曲線である。得られた合成波に、第１及び第２の波とは異なる周波数を有する第３の波を重畳することもできる。これは、弁が完全に開いたときに、交連部領域における隣接リーフレット間のより広い角度を保証し、それによりこの領域の良好な洗い出しを保証する。
【０１２８】
合成曲線、及びこれを用いて得られるリーフレットは、血流方向に平行で且つ２個のステント先端間に引かれた線を二分する平面、例えばリーフレット２ａに関しては図２の線３−３に沿った断面に関して、対称であっても非対称であってもよい。対称形の基本曲線を非対称形の重畳曲線と組み合わせることによって、又はその逆で組み合せることによって非対称にすることができる。また、リーフレットに亘って振幅を変化させることによっても非対称にすることができる。
【０１２９】
以下、対称形基本関数と非対称形重畳関数との使用を説明するが、非対称形基本関数の使用も当業者には明らかであろう。基本関数は、ＸＹ平面で画定され、弁のベースから所与の高さでリーフレット取付け点をスカラップに接続する。図１５に示されるこの基本関数は、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、あるいは他の滑らかな解析関数であってよく、又は数値表であってもよい。
【０１３０】
重畳波は、ＸＹ平面内で画定され、弁のベースの上方の所与の高さでリーフレットの取付け点をスカラップに接続する。重畳波は、基本波よりも高い周波数を有し、三角関数、楕円関数、双曲線関数、放物線関数、円関数、あるいは他の滑らかな解析関数であってよく、又は数値表であってもよい。考えうる非対称形リーフレット設計の１例は、次式を用いて生成される重畳波と円弧を用いて生成される基本波とを組み合わせて得られるものである。
【０１３１】
【数８】
2005512611.tif 000014
【０１３２】
図１５に示すように、円弧は、弦長２Ｙ（ｎ，０）と振幅Ａｕとにより定義される。Ａｓはリーフレットに亘って可変であり、リーフレットに亘って振幅の変化をもたらす。例えば、一交連部において対向する交連部より低振幅とすることできる。Ｂｓは可変であり、波長を調整する。図１６に重畳波を示す。合成波は、基本関数（図１５）と重畳波（図１６）とを組合せて図１７に示すように形成される。合成波Ｗ（Ｘｃ，Ｙｃ）ｎは、基本関数の表面から重畳波を差し引いて創出する（図１７）。正のγはｘ軸に対して基本関数に垂直方向として定義される。Ｙが正の場合、合成曲線は正のγの方向に相殺し、Ｙが負の場合、合成曲線は負のγの方向に相殺する（正の点Ｙ及び負の点Ｙの相殺の方向を図１７に矢印で表す）。
【０１３３】
位置Ｐでのリーフレットの概略形状は合成波を使用して決定されるが、この段階では、任意の特定の位置に指定されていない。Ｐの位置を指定するために、正弦波の振幅Ｂｓに対する円弧の振幅Ａｕの比を用いて、部分的に開いたリーフレット位置の形状を画定することができる。
【０１３４】
この比が大きい場合、実質的に閉じた又はその逆のリーフレットとなる。本実施例においては、この比を１０（リーフレットの底部）から４（リーフレットの自由縁部）に変化させる。この結果、リーフレットの底部においてよりもリーフレットの自由縁部がより効果的に開いたリーフレットとなる。このようにして、位置Ｐでのリーフレットの「開放性」の度合を、リーフレット全体を通して変えることができる。
【０１３５】
従って、合成波は、リーフレットの成形「座屈」を生成するように画定され、振幅比を使用して位置Ｐでのリーフレットの幾何形状を画定する。この段階では、位置Ｃでの閉じたリーフレット形状と関係しない場合がある。両方のリーフレット位置の領域分布を合致させる（従って、異なる位置で本質的に同じリーフレットを生成する）ために、位置Ｃでの関連するリーフレット輪郭の長さと合成波の長さとのマッチングを反復する。従って、個々の波の振幅及び周波数を、（ａ）長さ関数Ｌ（Ｚ）の関連値と等しい長さの最終的な波を生成し、それにより、背圧が加えられたときに求められる閉じた形状を近似すること、及び（ｂ）効率の良いオリフィス洗い出し、及び迅速なリーフレット開放を可能にすること、の間でバランスを取るように変えることができる。
【０１３６】
このプロセスによって、弁リーフレット用のモールドを構成する際に使用すべきＡU及びＢSの値が特定される。ＡU及びＢS等の定数が分かっている限り、成形位置でのリーフレットの表面を従来の様式で視覚化し、囲み、機械加工することができる。この適合プロセスの結果、合成波は、同じ基本形態を保持するが、詳細にはリーフレットの上部からリーフレットの下部に向かって変化する。合成波は、リーフレット表面と、Ｚ軸に垂直な平面との交線としてリーフレット表面で画定することができる。
【０１３７】
従って、要約すると、本発明の第二実施態様に係るリーフレットの設計する１例として次の方法が考えられる。
（１）スカラップ形状を画定する。
（２）輪郭長関数Ｌ（ｚ）を使用して、閉じたリーフレットの形状を表す形状を画定する。
（３）円弧及び正弦波を使用して、部分的に開いている幾何形状であって、通常の弁機能の２個の極限状態、即ちリーフレット開放とリーフレット閉鎖との間のリーフレット位置に関連する幾何形状を生成する。
（５）円弧及び正弦波の振幅を変えて長さ関数Ｌ（Ｚ）に適合させる。及び、
（６）円弧及び正弦波のそれぞれの振幅を、自由縁部からリーフレット底部へ変えることができる。例えば、リーフレットの「開放性」の度合を、リーフレット全体を通して変えることができる。
【０１３８】
以下、本発明の第二実施態様をいかに実施できるかについて、実施例３として記載する。表５のスカラップ定数を用いる際、対称形リーフレット弁の例を生成するのに必要な定数を、表６に示す。これらの定数は、リーフレット幾何形状を画定するために前述の式に関連して使用される。
【０１３９】
前述の式を使用して記述される一リーフレットに関し、残りの２個のリーフレットは、Ｚ軸に関して１２０°に亘って、次いで２４０°に亘って幾何形状を回転することにより生成される。これらのリーフレット形状は、ディッピングモールド（あるいはディッピングフォーマーと呼ばれる）の成形として挿入され、この形状がリーフレット形成面の大部分を形成する。次いで３次元ディッピングモールドを形成する。従って、前述の式で記述した合成波は、リーフレット内面を生成するフォーマーの表面を実質的に画定する。排出領域３０はフォマー上にも創出されて、ポリマー溶液の流出をスムーズにする。排出領域３０は、弁リーフレットから約１０ｍｍ離れ、且つ流れ方向に平行にリーフレット自由縁部を押し出し成形して画定される。ディッピングモールドのリーフレット形成表面２４からディッピングモールドの排出表面３０への移行部分は、リーフレットの不連続を避けるために、１ｍｍより大きい、好ましくは２ｍｍより大きい半径の丸みを付ける。
【０１４０】
第二実施態様の弁の製造の詳細は、弁をディッピングモールドから取り出すまでは、第一実施態様の弁に関して記載してきた製造と同様である。第二実施態様の弁の製造に用いられるフォーマーにはテーパ加工されていないので、弁をディッピングモールドから取り出すまでは、ステントポストはフォーマーによって曲げられることはなく、動かず、リーフレットを変形することもない。この段階では、ディッピングモールド及びフレームは、排出領域３０と呼ばれるモールドの領域上へのポリマーの排出により、過剰なポリウレタンでカバーされている。フレームコーティングの完全性を維持するために、リーフレットはステント先端上部で、０．０２５〜５ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍ〜１．５ｍｍのステント先端からの距離でトリミングする。従って、リーフレットの表面の一部は、合成波Ｗ（Ｘｃ，Ｙｃ）０を用いて実質的に画定される排出領域３０上に形成される。開いたリーフレットの周りで回転する鋭利なブレードを使用して、あるいはレーザ切断技法や同様の技法を使用して、リーフレット自由縁部から余分な材料をトリミングすることができる。
【０１４１】
第二実施態様の弁を、心臓内部において要求される任意の位置で使用して、血流を一方向に制御したり、任意のタイプの心臓補助デバイス内部での流れを制御したりすることができる。
【０１４２】
以下の実施例３は、表５に記載した定数を用いて説明したのと同じスカラップ幾何形状を使用する。本明細書で説明する実施例３は１つの弁サイズに関係しているが、同じ方法を使用して、広い範囲のサイズで弁を製造することができる。これは、式で使用される定数を変更することによって、通常の様式で計算し反復することによって、あるいはリーフレット寸法を変更することによって実施することができる。
【０１４３】
【表５】
2005512611.tif 000015
【０１４４】
実施例３
前のセクションで記述したパラメータに、表６に記載する値を割り当て、第二実施態様の非対称形弁を製造するために使用する。この弁の弁交連部における隣接リーフレット自由縁部がなす角は約３０°である。
【０１４５】
【表６】
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【０１４６】
図１８に、表５及び表６に掲載した値を使用して製造される非対称形弁を示す。
【０１４７】
【表７】
2005512611.tif 000017
【図面の簡単な説明】
【０１４８】
【図１】対称形リーフレット（実線）と非対称形リーフレット（破線）の形状を比較する線図である。
【図２】中立位置又は部分的に開いた位置での弁補綴具の斜視図である。
【図３】図２の線３−３に沿った断面図と同様の断面図であるが、但しリーフレットが閉じた位置にあるときの図であり、かつ閉じたリーフレット腹部の形状ＸClosed（Ｚ）を画定するために使用される関数を例示する図である。
【図４】図４Ａは、図２に示される弁リーフレットの正面図である。図４Ｂは、図４Ａと同様の図であり、図３に示されるのと同じ閉じた弁リーフレットの部分概略図であり、Ｓ（Ｘ，Ｙ）n及びＳ（Ｘ，Ｙ）n-1が、関数ＸClosed（Ｚ）とスカラップ幾何形状との間にリーフレットを囲い込む輪郭であることを示す図である。
【図５】第一態様に従って製作された弁について、成形リーフレットの部分的に開いた位置Ｐで弁リーフレットを画定する際に使用される基本関数のプロットである。
【図６】成形リーフレット位置Ｐで第一態様の弁リーフレットの形状を画定する際に使用される対称形重畳関数のプロットである。
【図７】第一態様に従って製作された弁について、基本関数（図５）と対称形重畳関数（図６）とを組み合わせることにより得られる成形リーフレット位置Ｐの構成で使用される合成関数のプロットである。
【図８】第一態様に従って製作された弁について、成形リーフレット位置Ｐの構成で使用される非対称形重畳関数のプロットである。
【図９】第一態様に従って製作された弁について、基本関数（図５）と非対称形関数（図８）とを組み合わせることにより得られる合成関数のプロットである。
【図１０】図２の線３−３に沿った中立位置での弁リーフレットの断面図であり、成形リーフレットの腹部の形状Ｘopen（Ｚ）を画定するために使用される関数を示す図である。
【図１１】図１１Ａは、弁の前面図である。図１１Ｂは、図１１Ａの弁リーフレットの部分概略図であり、Ｐ（Ｘ，Ｙ）n及びＰ（Ｘ，Ｙ）n-1が、関数Ｘopen（Ｚ）とスカラップ幾何形状との間にリーフレットを囲い込む輪郭であることを示す図である。
【図１２】対称形リーフレットを有する第一態様の弁の斜視図である。
【図１３】非対称形リーフレットを有する第一態様の弁の斜視図である。
【図１４】本発明の弁の製造に使用される型の側面図である。
【図１５】第二態様に従って製作された弁について、成形リーフレットの部分的に開いた位置Ｐで弁リーフレットを画定する際に使用される基本関数のプロットである。
【図１６】第二態様に従って製作された弁について、成形リーフレット位置Ｐで第二態様の弁リーフレットの形状を画定する際に使用される非対称形重畳関数のプロットである。
【図１７】第二態様に従って製作された弁について、基本関数（図１５）と非対称形重畳関数（図１６）とを組み合わせることにより得られる成形リーフレット位置Ｐの構成で使用される合成関数のプロットである。
【図１８】非対称形リーフレットを有する第二態様の弁の斜視図である。
【図１】
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【図２】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図１０】
2005512611.tif 000022
【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
2005512611.tif 000024
【図１２】
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【図１３】
2005512611.tif 000026
【図１４】
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【図１８】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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