(57)【要約】【化１】2005504805.tif 000021本発明は、１群の新規な１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および１種もしくはそれ以上のこれらの化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物に関する。これらの１Ｈ−イミダゾール誘導体は、精神医学的および神経学的障害、ならびにカンナビノイド神経伝達に影響する他の疾病の処置のために有用な、強力なカンナビノイド−ＣＢ１受容体アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである。本化合物は一般式（Ｉ）［式中、ＲおよびＲ１−Ｒ４は本明細書において述べられた意味を有する］をもつ。
2005504805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504805.tif 000014
［式中、
−Ｒはフェニル、チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はＣ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１、２、３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲはナフチルを表し、
ただし、Ｒが４−ピリジニルである場合には、Ｒ４はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、
−Ｒ１はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はＹが上記意味を有する、同じか異なっていてもよい１〜４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基は同じか異なっていてもよい１〜２個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子をもつ５員の芳香族複素環式環を表し、この５員の芳香族複素環式環は同じか異なっていてもよい１〜２個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２はＨ、分枝状もしくは非分枝状のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含有してもよく、
−Ｒ３は分枝状もしくは非分枝状のＣ２−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ５−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は場合により群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基もしくは１〜２個のＣ１−３アルキル基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはＲ３はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はＣ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチル−スルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ３はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はＺが上記の意味を有する１〜４個の置換基Ｚにより置換されており、
あるいはＲ３はピリジニル基を表すか、あるいはＲ３はフェニル基を表し、ただし、ここでＲ４はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはＣ１−４アルキル基が１〜３個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、
あるいはＲ３は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ただし、ここでＲ２が水素原子もしくはメチル基を表し、ここで、
−Ｒ５およびＲ６は同じか異なり、そして分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキルを表すか、あるいはＲ５およびＲ６は、−それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はＣ１−３アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はＣ１−３アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
−Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、このＣ１−４アルキル基は１〜３個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい］
の化合物ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の薬理学的に活性な量を有効成分として含有する製薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与のために適した形態にすることを特徴とする、請求項２に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ，Ｒ１〜Ｒ３が請求項１に記載の意味を有し、そしてＲ４が水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはＣ１−４アルキル基が１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表す化合物を、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）をもつ化合物を式Ｒ２Ｒ３ＮＨの化合物と反応させることによって製造することを特徴とする式（Ｉ）をもつ化合物の製造方法。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2005504805.tif 000015
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキル基が１〜３個のフッ素置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ４はハロゲン原子、またはシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル基を表す］
をもつ化合物を製造する方法であって、ＲおよびＲ１が請求項１において示された意味を有し、そしてＲ７が分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す化合物を、Ｒ４が水素原子である式（ＩＩ）をもつ化合物を、式Ｒ４’−Ｘ［式中、Ｘは脱離基を表し、そしてＲ４’はＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素置換基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、あるいはＲ４’はハロゲン原子、またはシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル基を表す］をもつ化合物と、強い非求核性塩基の存在下で反応させることによって製造することを特徴とする方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化３】
2005504805.tif 000016
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素置換基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状Ｃ１−４アルキル基を表す］
をもつ化合物を製造する方法であって、Ｒ、Ｒ１が請求項１において示された意味を有し、そしてＲ７が分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す化合物を、式（Ｖ）をもつ化合物またはその互変異性体
【化４】
2005504805.tif 000017
［式中、ＲおよびＲ１は請求項１において示された意味を有する］
を式（ＶＩ）
【化５】
2005504805.tif 000018
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素原子により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、そしてＲ８はいわゆる脱離基を表し、そしてＲ７は分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］
をもつ化合物と反応させることによって製造することを特徴とする方法。
【請求項７】
式（ＩＸ）
【化６】
2005504805.tif 000019
［式中、ＲおよびＲ４は請求項１において示された意味を有し、そしてＲ１はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基は同じか異なっていてもよい１〜４個の置換基Ｙにより置換されているか、あるいはＲ１はピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルを表し、これらの基は同じか異なっていてもよい１〜２個の置換基Ｙにより置換されているか、あるいはＲ１はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子をもつ５員の芳香族複素環式部分を表し、この５員の芳香族複素環式部分は同じか異なっていてもよい１−２個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はナフチルを表し、そしてＲ９はヒドロキシ基、分枝状もしくは非分枝状アルコキシ（Ｃ１−４）基、ベンジルオキシ基または塩素置換基を表す］
の化合物。
【請求項８】
式（Ｘ）
【化７】
2005504805.tif 000020
［式中、Ｒは４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基または４−（トリフルオロメチル）フェニル基を表す］
の化合物およびその互変異性体。
【請求項９】
カンナビノイド神経伝達が関与する障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
該障害が精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、失調症、痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害であり、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のためであることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１群の新規な１Ｈ−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および１種もしくはそれ以上のこれらの化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
これらの１Ｈ−イミダゾール誘導体は、精神医学的および神経学的障害、ならびにカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のために有用な、強力なカンナビノイド−ＣＢ１受容体アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは、インド大麻  カンナビス・サチバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）中に存在し、そして何世紀もの間、医療薬剤として使用されてきた（非特許文献１）。しかしながら、過去１０年内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての探索を刺激した（非特許文献２，非特許文献３）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった（非特許文献４，非特許文献５，非特許文献６，非特許文献７）。今日まで、数種のＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的なＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール同族体を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａである（非特許文献８，非特許文献９，非特許文献１０）。ＣＰ−２７２８７１は、ＳＲ１４１７１６Ａに似たピラゾール誘導体であるが、ＳＲ１４１７１６Ａよりも弱い活性であり、そして低いＣＢ１受容体サブタイプ選択性である（非特許文献１１）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０は，中等度の活性のＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、若干のアッセイでは弱い部分アゴニストとして挙動する（非特許文献１２）。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン（例えばＬＹ−３２０１３５）を報告した（非特許文献１３）。３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジン−ジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された（非特許文献１４）。Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａは、ジアリールメチレンアゼチジン類似体をＣＢ１受容体アンタゴニストとして特許請求した（特許文献１；非特許文献１５）。三環式ピラゾールがＣＢ１アンタゴニストとしてＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏによって特許請求された（特許文献２；非特許文献１６）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆アゴニストとして挙動することが報告されている（非特許文献１７）。また、ピラゾール・カンナビノイドは、イン・ビボのカンナビ擬似（ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ）効果を示すＣＢ１受容体部分アゴニストとして報告されている（非特許文献１８）。多くの種類のＣＢ１受容体アゴニスト、例えば、古典的なカンナビノイド（例えば、Δ９−ＴＨＣ）、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドールおよびエイコサノイド（例えば、アナンダミド）が知られている。総説は、カンナビノイド研究分野の良好な概観を提供している（非特許文献１９，非特許文献２０，非特許文献２１，非特許文献２２，非特許文献２３，非特許文献２４，非特許文献��５，非特許文献２６，非特許文献２７）。
【特許文献１】
Ｍｉｇｎａｎｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＦＲ２７８３２４６，２０００．
【特許文献２】
Ｂａｒｔｈ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ０１３２６６３，２００１．
【非特許文献１】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ａｎｄ  Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１５９．
【非特許文献２】
Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９３，３６５，６１．
【非特許文献３】
Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．ａｎｄ  Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｄ．１９９５，１１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ．
【非特許文献４】
Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９８，５，５３４．
【非特許文献５】
Ｐｏｐ，Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ  ＣＰＮＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  １９９９，１，５８７．
【非特許文献６】
Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９９，１２，４５８．
【非特許文献７】
Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２００１，６３，５６９．
【非特許文献８】
Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４．
【非特許文献９】
Ｌａｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９．
【非特許文献１０】
Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．１９９９，５，４３．
【非特許文献１１】
Ｍｅｓｃｈｌｅｒ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，６０，１３１５．
【非特許文献１２】
Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃ．１９９７，６１，ＰＬ１１５．
【非特許文献１３】
Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４，２９１．
【非特許文献１４】
Ｋａｎｙｏｎｙｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２３３．
【非特許文献１５】
Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２０００，１３２，２３６９８２．
【非特許文献１６】
Ｂａｒｔｈ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．２００１，１３４，３４０５０４．
【非特許文献１７】
Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１．
【非特許文献１８】
Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３．
【非特許文献１９】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，１９９．
【非特許文献２０】
Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，６３５．
【非特許文献２１】
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，１
【非特許文献２２】
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｆ．Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  ２０００，６０，１３０３．
【非特許文献２３】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０００，５，３７．
【非特許文献２４】
Ｒｏｂｓｏｎ，Ｐ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，１７８，１０７．
【非特許文献２５】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００１，６３，５６９．
【非特許文献２６】
Ｇｏｙａ，Ｐ；Ｊａｇｅｒｏｖｉｃ，Ｎ．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，１５２９．
【非特許文献２７】
Ｐｅｒｔｗｅｅ  Ｒ．Ｇ．Ｇｕｔ  ２００１，４８，８５９．
【発明の開示】
【０００４】
驚くべきことに、今回、式（Ｉ）の新規な１Ｈ−イミダゾール誘導体、それらのプロドラッグ、およびそれらの塩は、カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対する強力なアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであることが見い出された。
【０００５】
【化１】
2005504805.tif 000003
【０００６】
式中、
−Ｒは、フェニル、チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はＣ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１、２、３もしくは４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲはナフチルを表し、
ただし、Ｒが４−ピリジニルである場合には、Ｒ４はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、
−Ｒ１はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はＹが上記意味を有する、同じか異なっていてもよい１〜４個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基は同じか異なっていてもよい１〜２個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子をもつ５員の芳香族複素環式環を表し、この５員の芳香族複素環式環は同じか異なっていてもよい１〜２個の置換基Ｙにより置換されていてもよく、あるいはＲ１はナフチルを表し、
−Ｒ２はＨ、分枝状もしくは非分枝状のＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含有してもよく、
−Ｒ３は分枝状もしくは非分枝状のＣ２−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ５−８シクロアルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルを表し、これらの基は場合により、群（Ｏ，Ｎ，Ｓ）からの１個以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基もしくは１〜２個のＣ１−３アルキル基または１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはＲ３はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はＣ１−３−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチル−スルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい１〜５個の置換基Ｚにより置換されていてもよく、あるいはＲ３は、フェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はＺが上記意味を有する１−４個の置換基Ｚにより置換されており、
あるいはＲ３はピリジニル基を表すか、あるいはＲ３はフェニル基を表し、ただし、ここでＲ４はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニル、またはＣ１−４アルキル基が１〜３個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し、
あるいはＲ３は基ＮＲ５Ｒ６を表し、ただし、ここでＲ２が水素原子もしくはメチル基を表し、ここで、
−Ｒ５およびＲ６は同じか異なり、そして分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキルを表すか、あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はＣ１−３アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群（Ｎ，Ｏ，Ｓ）からの１もしくは２個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はＣ１−３アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
−Ｒ４は水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニル、または分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、このＣ１−４アルキル基は１−３個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい。
【０００７】
強力なＣＢ１作動活性、部分作動活性または拮抗活性により、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｐｏｐｌｅｘｙ）、頭蓋脳外傷、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置における使用のために、ならびに敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、がん、嘔吐、嘔気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾病の処置のために適当である。
【０００８】
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加の有無により、［３Ｈ］−リガンドとともに新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【０００９】
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能研究によって決定された。アデニリルシクラーゼがフォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の共存する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導性蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−媒介の応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
【００１０】
本発明の化合物のカンナビノイド作動活性もしくは部分作動活性は、イン・ビボのカンナビ擬似効果の調査のような公表された方法にしたがって決定することができる（Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６，１０１３）。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。
【００１２】
本発明の化合物は、補助物質および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
【００１３】
本発明の化合物のための適当な合成経路は次のとおりである：
合成経路Ａ
段階１：Ｒ７が分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す式（ＩＩ）をもつ化合物のエステル加水分解
【００１４】
【化２】
2005504805.tif 000004
【００１５】
この反応は、式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化３】
2005504805.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ４は先に記述された意味を有する］
をもつ化合物を生成する。
【００１８】
Ｒ７が分枝もしくは非分枝アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す式（ＩＩ）をもつ中間体は、既知の方法にしたがって得ることができる、例えば：
ａ）Ｉ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３１６８−３１８５
ｂ）Ｎ．Ｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，８５７−８６８
ｃ）Ｋ．Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９７，４５，９８７−９９５
ｄ）Ｉ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４−１６４７
ｅ）Ｍ．Ｇｕｉｌｌｅｍｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，５４７−５４８．
段階２：活性エステルの形成のような活性化とカップリング方法を介するか、またはカップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰまたは類似の試薬の存在下での、式（ＩＩＩ）をもつ化合物と、式Ｒ２Ｒ３ＮＨ［式中、Ｒ２およびＲ３は先に記述された意味を有する］をもつ化合物との反応。この反応は、式（Ｉ）をもつ所望の１Ｈ−イミダゾール誘導体を生成する。
（活性化およびカップリング方法に関するさらなる情報については、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｔａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７参照）。
【００１９】
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と反応させる。この反応は、対応する塩化カルボニル（ＩＶ）を生成する。
【００２０】
【化４】
2005504805.tif 000006
【００２１】
式（ＩＶ）をもつ化合物と、式Ｒ２Ｒ３ＮＨ［式中、Ｒ２およびＲ３は先に記述された意味を有する］をもつ化合物との反応は、式（Ｉ）をもつ１Ｈ−イミダゾール誘導体を生成する。この反応は、好ましくは、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミンの存在下で実施される。
【００２２】
あるいはまた、式（ＩＩ）をもつ化合物は、式Ｒ２Ｒ３ＮＨ［式中、Ｒ２およびＲ３は先に記述された意味を有する］をもつ化合物とアミド化反応において反応させて、式（Ｉ）をもつ１Ｈ−イミダゾール誘導体を生成する。
【００２３】
合成経路Ｂ
Ｒ４が水素を表し、そしてＲ，Ｒ１およびＲ７が式（ＩＩ）について先に記述された意味を有する式（ＩＩ）をもつ化合物と、一般式Ｒ４’−Ｘ［式中、Ｘは脱離基を表し、そしてＲ４’はアルキル基が１−３個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、またはＲ４’はシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル部分、またはハロゲン原子を表す］をもつ化合物との反応。この反応は、好ましくは無水条件下、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、強い非求核性塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の存在下に実施され、そして式（ＩＩ）
【００２４】
【化５】
2005504805.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ，Ｒ１およびＲ７は前記意味を有し、そしてＲ４はアルキル基が１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表すか、またはＲ４はシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル基、またはハロゲン原子を表す］をもつ化合物を生成する。
【００２６】
合成経路Ｂにしたがって得られる一般式（ＩＩ）の化合物は、合成経路Ａ，経路Ａの段階１または経路Ａの段階２（上記参照）において記述された操作と同様にして一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００２７】
合成経路Ｃ
式（ＩＩ）
【００２８】
【化６】
2005504805.tif 000008
【００２９】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素置換基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、そしてＲ，Ｒ１は先に記述された意味を有し、そしてＲ７は分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］をもつ化合物は、式（Ｖ）をもつ化合物またはその互変異性体
【００３０】
【化７】
2005504805.tif 000009
【００３１】
［式中、ＲおよびＲ１は先に記述された意味を有する］
を式（ＶＩ）
【００３２】
【化８】
2005504805.tif 000010
【００３３】
［式中、Ｒ４はＣ１−４アルキル基が１−３個のフッ素原子により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のＣ１−４アルキル基を表し、そしてＲ８は脱離基、例えば臭素置換基を表し、そしてＲ７は分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］
をもつ化合物と反応させることによって合成することができる。反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば２−プロパノールまたはＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中で実施される。反応中にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸の添加は、式（ＩＩ）をもつ化合物の生成を増進させることができる。
（脱離基の概念に関するさらなる情報については、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．２７５，５ｔｈｅｄ．，（２００１）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５８５８９−０参照）。
【００３４】
合成経路Ｃにしたがって得られる一般式（ＩＩ）の化合物は、合成経路Ａ，経路Ａの段階１または経路Ａの段階２（上記参照）において記述された操作と同様にして一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００３５】
式（ＶＩ）をもつ本発明の化合物は、既知の方法、例えば：Ｐ．Ｓｅｉｆｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９５０，３３，７２５にしたがって得ることができる。
【００３６】
合成経路Ｄ
式（ＩＩ）
【００３７】
【化９】
2005504805.tif 000011
【００３８】
［式中、Ｒ４はメチル基を表し、そしてＲ，Ｒ１は先に示された意味を有し、そしてＲ７は分枝状もしくは非分枝状アルキル基（Ｃ１−４）またはベンジル基を表す］
をもつ化合物と、レギオ選択性臭素化化合物、例えばＮ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ）との、有機溶媒、例えばＣＣｌ４中、過酸化ジベンゾイルのような遊離基開始剤の存在下での反応は、式（ＶＩＩ）
【００３９】
【化１０】
2005504805.tif 000012
【００４０】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ７は先に示された意味を有する］
の化合物を生成する。式（ＶＩＩ）をもつ化合物の、例えばＫＣｌ、ＫＩ、ＫＦもしくはＫＣＮとの反応（Ｍａｔｈｅｗｓ，Ｗ．Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，５８９に記述された方法に類似する）は、式（ＶＩＩＩ）
【００４１】
【化１１】
2005504805.tif 000013
【００４２】
［式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ７は前記意味を有し、そしてＮｕは塩素、ヨウ素、フッ素もしくはシアノ基を表す］
の化合物を生成する。反応は、好ましくは、ＮａＨＣＯ３のような弱塩基の存在下またはクラウンエーテルもしくはクリプタンドの存在下で実施される。
（クラウンエーテルおよびクリプタンドに関するさらなる情報については、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．１０５，５ｔｈｅｄ．，（２００１）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＩＳＢＮ：０−４７１−５８５８９−０参照）。
【００４３】
合成経路Ｄにしたがって得られる一般式（ＶＩＩ）もしくは（ＶＩＩＩ）の化合物は、合成経路Ａ，経路Ａの段階１または経路Ａの段階２（上記参照）において記述された操作と同様にして一般式（Ｉ）の化合物に転化することができる。
【００４４】
実施例１
パートＡ：ＴＨＦ（７０ｍｌ）中ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液に、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ中４−クロロアニリン（８．８６ｇ，６９．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。混合液を２０分間撹拌後、ＴＨＦ中２，４−ジクロロベンゾニトリル（１２ｇ，７０ｍｍｏｌ）溶液を添加する。得られる混合液を一夜撹拌し、氷水（４００ｍｌ）中に注入し、そしてジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して、黄色オイル（１５．７ｇ）を得る。ジクロロメタン／ヘプタン混合液からの結晶化、続くメチル−ｔ−ブチルエーテルによる洗浄によって、黄色固体としてＮ−（４−クロロフェニル）−２，４−ジクロロベンゼンカルボキサミジン（８．６６ｇ，収率４２％）を得る。融点（ＭＰ）：９３−９５℃。
【００４５】
同様にして、次の化合物を製造した：
−  Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジクロロベンゼンカルボキサミジン
ＭＰ：１１７−１１９℃。
【００４６】
パートＢ：２−プロパノール中Ｎ−（４−クロロフェニル）−２，４−ジクロロベンゼンカルボキサミジン（２．００ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−オキソプロパン酸エチル（２．６５ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．１２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の混合液を、還流温度において２０時間撹拌する。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに懸濁し、水（３ｘ５０ｍｌ）およびブライン（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮して、粗褐色生成物（２．０ｇ）を得る。この生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０（ｖ／ｖ））によってさらに精製して、黄色オイルとして１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０．７５９ｇ，収率２９％）を得るが、これは放置において徐々に凝固する。融点：１５０−１５２℃；ＭＳ：３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
パートＣ：１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０．８１０ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１７３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（２０ｍｌ／２０ｍｌ）混合液に溶解し、そして５０℃で１６時間撹拌する。混合液を真空濃縮して、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る。塩化チオニル（６０ｍｌ）を添加し、そして混合液を還流温度で１時間加熱し、そして真空濃縮して、粗塩化１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルを得る。
【００４７】
パートＤ：粗塩化１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル（９１９ｍｇ，〜２．３９ｍｍｏｌ）、１−アミノピペリジン（０．４６９ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６３ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、そして室温で１時間撹拌する。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮し、そしてさらに、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、シリカゲル）によって精製して、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３５６ｍｇ，収率２６％（１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルに基づく））を得る。質量分光測定（ＭＳ）：４４９．
同様にして、次の化合物を製造した：
２．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４３５．
３．  Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４３８．
４．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４４２．
５．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４４８．
６．  Ｎ−（ベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４７０．
７．  １−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾリル）カルボニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン；ＭＳ：４４８．
８．  ２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２，４−ジクロロアニリンと４−クロロベンゾ−ニトリルから製造）；ＭＳ：４４９．
９．  Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２，４−ジクロロアニリンと４−クロロベンゾニトリルから製造）；ＭＳ：４３８。
【００４８】
実施例１０
パートＡ：ジイソプロピルアミン（２．３０ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に滴下する。ｎ−ＢｕＬｉを滴下する（７．３４ｍｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液，１８．４ｍｍｏｌ）。得られる溶液を−７８℃に冷却する。無水ＴＨＦ中２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（６．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。混合液の色が黄色から紫褐色に変化する。撹拌混合液を−４０℃まで加温し、そして−７８℃に冷却し、そして３０分間放置する。ヨウ化メチル（６．４４ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして得られる溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に達するまで放置する。得られる溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルを添加し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥、濾過、そして真空濃縮して、オイル（６．４ｇ）を得る。このオイルをカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１０／２（ｖ／ｖ），シリカゲル）によって精製して、黄色オイルとして純２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（５．３ｇ，収率８５％）を得る。
【００４９】
パートＢ：２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（０．２５０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０５２ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ／ＴＨＦ（１：１（ｖ／ｖ）；５０ｍｌ）に溶解し、そして５０℃で１時間撹拌する。混合液を濃縮して、粗２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る。この混合液にＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）を添加し、そして得られる混合液を還流温度で１時間加熱する。混合液を濃縮して、塩化２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルを得る。
【００５０】
パートＣ：塩化２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル（１．５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、１−アミノピペリジン（０．７２５ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５４９ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、そして室温で１時間撹拌する。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮し、そしてさらに、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／１（ｖ／ｖ）、シリカゲル）によって精製して、２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（０．２２０ｍｇ，収率１３％）を白色泡状物として得る。ＭＳ：４６３．
同様にして、次の化合物を製造した：
１１．  Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４５２．
１２．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４６３；融点：１６５−１６７℃．
１３．  Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４５２．
１４．  Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；無定形．ＭＳ：４６８．
１５．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＳ：４７７．
１６．  １−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；無定形．
１７．  １−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＰ：＞２０４℃．ＴＬＣ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．３．
１８．  １−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；無定形．ＴＬＣ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ））Ｒｆ＝０．４５．
１９．  １−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；ＭＰ：＞１４０℃．ＴＬＣ（シリカゲル，ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．４．
２０．  １−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；融点：＞１３５−１４０℃．
２１．  １−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；シロップ．ＴＬＣ（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン＝１９／１（ｖ／ｖ））Ｒｆ＝０．４。
【００５１】
実施例２２
パートＡ：ＴＨＦ（７０ｍｌ）中１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（６．１０ｇ，０．０１３９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．６７ｇ，０．０２７８ｍｏｌ）および水（７０ｍｌ）を添加する。得られる混合液を５０℃で１６時間撹拌して清澄溶液を得る。室温まで冷却後、ＨＣｌ（１Ｎ溶液，２８ｍｌ）を添加して油状沈殿物を得て、これは連続撹拌と水（７０ｍｌ）の添加により完全に凝固する。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．９２ｇ，収率８６％）を得る。融点：１３８−１４２℃。
【００５２】
パートＢ：乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）中１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．２３ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．１５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．３６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（０．３９ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を連続して添加する。１６時間撹拌後、得られる混合液を真空濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。酢酸エチル層を回収し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して粗固形物を得る。この固形物をアセトニトリルからの再結晶化によってさらに精製して、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（８３０ｍｇ，収率５６％）を得る。融点：２１９−２２１℃。
【００５３】
同様にして、次の化合物を製造した：
２３．  Ｎ−（ｔ−ブトキシ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．無定形．ＴＬＣ（シリカゲル，Ｅｔ２Ｏ）Ｒｆ＝０．３．
２４．  １−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２３８−２４０℃．
２５．  Ｎ−（アゼパン−１−イル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２０１−２０４℃．
２６．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４７５．
２７．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４７４．
２８．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２０℃．
２９．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７７−１７９℃．
３０．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２１７−２１８℃．
３１．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７５−１７６℃．
３２．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１８４−１８５℃．
３３．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１５７−１５９℃．
３４．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１１５℃．
３５．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７８−１７９℃．
３６．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７５−１７６℃．
３７．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７７−１７９℃．
３８．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７２℃．
３９．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２１９℃．
４０．  Ｎ−（１−アダマンチル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２８８℃．
４１．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１４９℃．
４２．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１６５−１７０℃．
４３．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９５℃．
４４．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１１７℃。
【００５４】
実施例４５
パートＡ：塩化２，４−ジクロロベンゾイル（４０．０ｇ，０．１９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）中に溶解する。得られる撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７３．４ｍｌ，２．２モル当量）および４−（トリフルオロメチル）フェニルアミン（３０．７ｇ，０．１９ｍｏｌ）を連続して添加する。１時間後、混合液を真空濃縮してオイルを得る。このオイルをエタノールから結晶化して純２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（５３．２ｇ，収率８３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
パートＢ：２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（１９．０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）をベンゼン（１５０ｍｌ）中に溶解し、そしてＰＣｌ５（１３．０ｇ，１．１モル当量）を添加する。得られる混合液を還流温度で２時間加熱し、室温まで達せさせ、そして真空濃縮して残渣を得る。残渣を無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却し、そしてオートクレーブに入れる。過剰のＮＨ３をレクチャー（ｌｅｃｔｕｒｅ）ボトルから迅速に添加し、そして混合液を室温で５０時間撹拌する。酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。酢酸エチル層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルを、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、シリカゲル）によって精製して、純２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンカルボキサミジン（１６．９ｇ，収率８９％）を得る。融点：１０８−１０９℃。
【００５５】
パートＣ：２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼンカルボキサミジン（１５．０ｇ，０．０４５０ｍｏｌ）を２−プロパノール中に溶解し、そして３−ブロモ−２−オキソブタン酸エチル（２０．８ｇ，２モル当量）およびＮａＨＣＯ３を連続して添加する。得られる混合液を還流温度において４０時間加熱し、そして室温に達するまで放置する。２−プロパノールを真空中で除去し、酢酸エチルを残渣に添加し、そして得られる有機層をＮａＨＣＯ３（５％水溶液）で洗浄する。酢酸エチル層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルを、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ）、シリカゲル）によって精製し、そしてさらにシクロヘキサンからの結晶化によって精製して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１０．４５ｇ，収率５２％）を黄色固体として得る。融点：１６０−１６２℃。
【００５６】
パートＤ：先の実施例２２において記述された操作にしたがって、形成した２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（融点：２２４−２２６℃）に転化し、このカルボン酸を２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（融点：１７３−１７４℃）に転化する。
【００５７】
同様にして次の化合物を製造した：
４６．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：＞２００℃（分解）．
４７．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７８−１７９℃．
４８．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９９−２００℃。
【００５８】
実施例４９
パートＡ：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジクロロベンゼンカルボキサミジン（１５．０ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール中に溶解し、そして３−ブロモ−２−オキソブタン酸エチル（２３．５ｇ，２モル当量）およびＮａＨＣＯ３（８．５ｇ，２モル当量）を連続して添加する。得られる混合液を還流温度において４０時間加熱し、そして室温に達するまで放置する。２−プロパノールを真空中で除去し、酢酸エチルを残渣に添加し、そして得られる有機層をＮａＨＣＯ３（５％水溶液）で洗浄する。酢酸エチル層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルを、カラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／３（ｖ／ｖ）、シリカゲル）によって精製して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（８．６１ｇ，収率４２％）を固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
パートＢ：ＴＨＦ（８０ｍｌ）中２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（８．００ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．５９ｇ，２モル当量）および水（８０ｍｌ）を添加する。得られる混合液を８０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却後、ＨＣｌ（２Ｎ溶液，１２．３ｍｌ）を添加して油状沈殿物を得る。水の添加および酢酸エチルによる抽出後、酢酸エチル層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、そして乾燥して２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．０４ｇ，収率８７％）を淡灰色固体として得る。融点：１８９−１９１℃。
【００５９】
パートＣ：乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）中２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．０２ｍｌ，２．２モル当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）（１．２１ｇ，１．２モル当量）を連続して添加し、そして得られる溶液を１５分間撹拌する。シクロヘキシルアミン（０．３６ｍｌ，１．２モル当量）を添加する。５０時間撹拌後、得られる混合液を真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。ジクロロメタン層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（濃度勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール＝９９／１（ｖ／ｖ），シリカゲル）によってさらに精製して、Ｎ−（１−シクロヘキシル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１．０３ｇ，収率８５％）を得る。融点：１６０−１６１℃。
【００６０】
同様にして、次の化合物を製造した：
５０．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１０１−１０４℃。
５１．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）．
５２．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４６６（ＭＨ＋）．
５３．  Ｎ−（１−アゼパニル）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）．
５４．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４６３．
５５．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４５１．
５６．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＳ：４８９．融点：１２３−１２６℃．
５７．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２１２℃．
５８．  １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１６５℃．
５９．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１３１℃．
６０．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：＞２５６℃．
６１．  Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２０１℃．
６２．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２３−２２４℃．
６３．  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：＞９０℃（分解）．
６４．  Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２９−２３０℃．
６５．  １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−２−（２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．無定形．
６６．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９５℃．
６７．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１１５℃．
６８．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−２−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１８８℃．
６９．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シクロヘキシル）−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１８８−１８９℃．
７０．  １−（４−クロロフェニル）−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２０８−２１０℃．
７１．  ２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２３６−２３８℃．
７２．  ２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：９７−１０２℃．
７３．  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１８０−１８２℃．
７４．  ２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１２３．５−１２６℃．
７５．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１４６℃．
７６．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（４−モルホリニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２３℃．
７７．  Ｎ−（１−アゼパニル）−１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７７℃．
７８．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１４９℃．
７９．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：オイル．
８０．  １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＰ：無定形．
８１．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ヘキサヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．ＭＰ：１４３−１４６℃．
８２．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点９１−９５℃．
８３．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１２８−１３３℃．
８４．  Ｎ−（イクソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９４−１９５℃．
８５．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１２８−１３３℃．
８６．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１６０℃（ｄｅｃ．）．
８７．  １−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン．融点：無定形．
８８．  １−｛［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル］カルボニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン．融点：１４３−１４６℃．
８９．  Ｎ−（エンド−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９４−１９５℃．
９０．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１６５−１６６℃．
９１．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．オイル．
９２．  Ｎ−（アゼパン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１４７−１４９℃．
９３．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２０５−２０６℃．
９４．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２５℃（ｄｅｃ．）．
９５．  ２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２７℃．
９６．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２３６℃．
９７．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１４４−１４６℃．
９８．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２０６−２０８℃．
９９．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９５−１９６℃．
１００．  Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９８−１９９℃．
１０１．  ２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−エチル−１−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２０７−２０８℃．
１０２．  １−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２１１−２１３℃．
１０３．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−メチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１８８−１９０℃．
１０４．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７７℃．
１０５．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１３８−１４０℃．
１０６．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２３２℃．
１０７．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１７２℃．１０８．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘプチル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１５４−１５６℃。
【００６１】
実施例１０９
パートＡ：公表された操作（Ｎ．Ｋｕｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９，４７，８５７−８６８）と同様にして、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを、ジクロロメタン中過剰のＳＯ２Ｃｌ２を用いて還流温度で５０時間、１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルに転化する。
【００６２】
パートＢ：先の実施例２２に記述された操作と同様にして、１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルを、１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（融点：＞１５０℃；Ｒｆ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）〜０．３５）に転化する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【００６３】
実施例１１０
パートＡ：窒素雰囲気下、トルエン（２００ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１８．３８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（５０ｍｌ）を添加し、そして得られる混合液を８０℃で４時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合液を濃縮し、そしてジエチルエーテルを添加する。得られる溶液を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、純１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３５ｇ，収率４９％）を得る。融点：１７９−１８１℃。
【００６４】
パートＢ：
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液５．２５ｍｌ，０．０１０５ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２４ｇ，０．０１０ｍｏｌ）の冷却溶液（−７０℃）に滴下し、そして得られる混合液を１時間撹拌する。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中シアン化ｐ−トルエンスルホニル（１．８８ｇ，０．０１１ｍｏｌ）溶液を滴下し、そして得られる赤色溶液を−７０℃で１時間撹拌し、その後室温に達するまで放置する。ジエチルエーテルを添加し、そして得られる溶液を水で反応停止し、そしてハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過する。有機層を回収し、そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮してオイルを得る。このオイルをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン，シリカゲル）によって精製して、１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．４ｇを得る。ジイソプロピルエーテルからの再結晶化により、結晶１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ，収率５７％）を得る。融点：２１０−２１２℃。
【００６５】
同様にして、次の化合物を製造した：
−  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．
パートＣ：
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５７ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、そして得られる溶液を室温で２０時間撹拌し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、純１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．９５ｇ，収率８７％）を得る。融点：２００−２０２℃（ｄｅｃ．）。
【００６６】
パートＤ：
先の実施例２２、パートＢにおいて記述された操作と同様にして、１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を、収率６０％において１−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドに転化する。融点：２３１−２３３．５℃。
【００６７】
同様にして、次の化合物を製造した：
１１１．  １−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨード−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１９６−２０１℃。
１１２．  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：２２６−２３０℃。
１１３．  １−（４−クロロフェニル）−５−シアノ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド．融点：１５７−１５８℃。
【国際公開パンフレット】
2005504805.tif 000022
2005504805.tif 000023
2005504805.tif 000024
2005504805.tif 000025
2005504805.tif 000026
2005504805.tif 000027
2005504805.tif 000028
2005504805.tif 000029
2005504805.tif 000030
2005504805.tif 000031
2005504805.tif 000032
2005504805.tif 000033
2005504805.tif 000034
2005504805.tif 000035
2005504805.tif 000036
2005504805.tif 000037
2005504805.tif 000038
2005504805.tif 000039
2005504805.tif 000040
2005504805.tif 000041
2005504805.tif 000042
2005504805.tif 000043
2005504805.tif 000044
2005504805.tif 000045
2005504805.tif 000046
2005504805.tif 000047
2005504805.tif 000048
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504805.tif 000049
【国際調査報告】
2005504805.tif 000050
2005504805.tif 000051
2005504805.tif 000052
2005504805.tif 000053
2005504805.tif 000054
2005504805.tif 000055