(57)【要約】  本発明は、不安定または過活動膀胱を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に薬学的に有効な量の抗ムスカリン剤とエストロゲンアゴニストを投与することを含む方法に関する。その抗ムスカリン剤は、好ましくはトルテロジン又はトルテロジン関連化合物である。本発明は、抗ムスカリン剤、エストロゲンアゴニスト及び薬学的な希釈剤を含有する医薬製剤、及び、不安定又は過活動膀胱を治療するための治療製剤の製造のためのその組み合わせの使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
不安定又は過活動膀胱を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、薬学的に有効な量の抗ムスカリン剤及び薬学的に有効な量のエストロゲンアゴニストを投与することを含む方法。
【請求項２】
抗ムスカリン剤及びエストロゲンアゴニストが、同時的に、別々に、又は逐次的に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
抗ムスカリン剤がトルテロジン若しくはトルテロジン関連化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
抗ムスカリン剤がトルテロジンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
トルテロジンが一日あたり０．１〜１２ｍｇの量で投与される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
エストロゲンアゴニストが経口投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
エストロゲンアゴニストが膣から投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
薬学的に有効な量の抗ムスカリン剤、薬学的に有効な量のエストロゲンアゴニスト、及び薬学的賦形剤を含有する、医薬製剤。
【請求項９】
抗ムスカリン剤及びエストロゲンアゴニストを、同時的に、別々に、又は逐次的に投与するための、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
抗ムスカリン剤がトルテロジン又はトルテロジン関連化合物である、請求項８又は９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
抗ムスカリン剤がトルテロジンである、請求項１０記載の医薬製剤。
【請求項１２】
抗ムスカリン剤が０．１〜１２ｍｇの量で存在する、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１３】
一日１回の経口投与のためのカプセル剤又は錠剤である、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
経皮製剤、好ましくは経皮パッチである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】
トルテロジンの制御放出を提供する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６】
不安定又は過活動膀胱治療のための治療製剤製造のための、薬学的に有効な量の抗ムスカリン剤及び薬学的に有効な量のエストロゲンアゴニストの使用。
【請求項１７】
同時的か、別々か、又は逐次的投与のための、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
抗ムスカリン剤がトルテロジン又はトルテロジン関連化合物である、請求項１６記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不安定であるか又は過活動の膀胱を治療する改善された方法であって、そのような方法を必要とする患者に、薬学的に有効な量の抗ムスカリン剤と薬学的に有効な量のエストロゲンアゴニストを投与することを含んでなる方法に関する。その治療製剤も特許請求される。
【背景技術】
【０００２】
相当な割合（５〜１０％）の成人人口が尿失禁を患っており、特に、いわゆる急迫性尿失禁の有病率は、年齢と共に増加する。不安定又は過活動膀胱の症状には、急迫性尿失禁、切迫及び頻尿等が含まれる。不安定又は過活動膀胱は、膀胱の充填段階中の、膀胱の筋肉層（排尿筋）を形成する平滑筋繊維の束の制御されない収縮によって引き起こされると想定される。これら収縮は主にコリン作動性ムスカリン性レセプターによって制御され、そのため不安定又は過活動膀胱の薬学的治療はムスカリン性レセプターアンタゴニストに基づいている。
【０００３】
商業的に入手可能な薬物は、長い間、ずっとオキシブチニンであった。
改善されたムスカリン性レセプターアンタゴニストである、トルテロジン、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンは、急迫性尿失禁及び他の不安定又は過活動膀胱の症状の治療のために市販されている。
【０００４】
トルテロジンも、その治療効果に有意に寄与するその主な活性代謝物であるトルテロジンの５−ヒドロキシメチル誘導体も、両方とも、オキシブチニンよりも、特に口渇を起こす傾向に関して相当副作用が少ない。ヒトにおけるトルテロジンの選択的な効果は、Stahl, M. M. S., et al., Neurourology and Urodynamics 14 (1995) 647-655, 及び Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7 (1995) 287-295 中に記載されている。
【０００５】
現在市販されているトルテロジンの投与形態は、１ｍｇ又は２ｍｇのトルテロジンＬ−タータレートを含有する胃腸管における即時放出のための錠剤、又は制御放出錠剤である。口渇のような副作用は、オキシブチニンのものよりはるかに小さい。
【０００６】
トルテロジン、その対応する（Ｓ）−エナンチオマー及びラセミ体、及びその製造は、例えば、ＷＯ８９／０６６４４中に記載されている。トルテロジンの活性な（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル代謝物（並びにその（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル代謝物）の記載については、ＷＯ９４／１１３３７が参照され得る。（Ｓ）−エナンチオマー及びその泌尿器及び胃腸障害の治療における使用は、ＷＯ９８／０３０６７中に記載されている。
【０００７】
制御放出錠剤は、ＷＯ００／２７３６４及びＷＯ００１２０６９中に記載されている。
ＷＯ９８／４３９４２は、好ましい抗コリン特性を有し、かつ、尿失禁関連障害の治療のために用いることができる、治療的に活性なジアリールプロピルアミン類を開示している。
【０００８】
Goode P S et al による American Journal of the Medical Sciences, (1997 Oct) 314 (4) 262-7 中の論文、“Pharmacologic treatment of lower urinary tract dysfunction in geriatric patients”は、老人患者における下部尿路機能不全の様々な医薬による治療についての概要を与える。頻尿及び／又は急迫性尿失禁に対して用いることができる抗コリン性医薬として、オキシブニニン、ヒヨスチアミン及びジシクロミンが記載されている。フェニルプロパノールアミンは、腹圧性尿失禁に対して有用であると記載されている。その要約中には、次のように記載されている：“これら薬剤（注：アルファアドレナリン作動性アゴニストのことである。）に加えて、閉経後女性においては、エストロゲンが急迫性及び腹圧性尿失禁の両方に付加的な効果を有するようである（強調を加えた。）”。しかしながら、この論文には具体的な組合せもデータも与えられておらず、そして、その組合せは、オキシブチニンと組合せたエストロゲンについての仮説でしかない。
【０００９】
M Karram et al., Obstetrics & Gynecology, Vol 73 No 1, January 1989 による論文“Management of coexistent Stress and Urge urinary Incontinence”においては、女性が、オキシブチニンとエストロゲン、イミプラミンとエストロゲンとオキシブチニン、イミプラミンとエストロゲンでそれぞれ治療された。オキシブチニンとイミプラミンの組合せが最もうまくいくことが見出された。この論文からは、トルテロジンのような抗ムスカリン剤とエストロゲンの組合せの相乗効果についてなんら結論が引き出されない。
【００１０】
ＵＳ６２６２１１５は、失禁の管理とホルモン補充におけるオキシブチニンとエストロゲンの使用を開示しているが、不安定又は過活動膀胱の治療におけるそれら二つの薬物の相乗効果は開示していない。
【００１１】
Olsson B et al., Clinial Therap Vol 23. Nr 11,2001, p. 1876-1888 は、トルテロジンと、避妊薬としてのエチニルエストラジオールの使用を開示している。それら結果は、避妊効果に対して、エチニルエストラジオールとトルテロジンについての関連する相互作用がなかったことを示した。
【特許文献１】ＷＯ８９／０６６４４
【特許文献２】ＷＯ９４／１１３３７
【特許文献３】ＷＯ９８／０３０６７
【特許文献４】ＷＯ００／２７３６４
【特許文献５】ＷＯ００１２０６９
【特許文献６】ＷＯ９８／４３９４２
【特許文献７】ＵＳ６２６２１１５
【非特許文献１】Stahl, M. M. S., et al., Neurourology and Urodynamics 14 (1995) 647-655
【非特許文献２】Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7 (1995) 287-295
【非特許文献３】Goode P S et al., American Journal of the Medical Sciences, (1997 Oct) 314 (4) 262-7
【非特許文献４】M Karram et al, Obstetrics & Gynecology, Vol 73 No 1, January 1989
【非特許文献５】Olsson B et al, Clinial Therap Vol 23. Nr 11,2001, p. 1876-1888
【００１２】
本発明
本発明にしたがって、驚くべきことに、抗ムスカリン剤とエストロゲンアゴニスト、特に、エストロゲンの組合せが、種々の失禁の問題の治療において効果を与えることが見出された。抗ムスカリン剤としては、トルテロジン、フェソテロジン (fesoterokine)、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン、ダリフェナシン (darifenacin)、ヒヨスチアミン、ジシクロミン、オキシトロール (oxytrol)、ソリフェナシン (solifenacin)、プロピベリン (propiverin)、テミベリン (temiverine)及びトロスピウム、及びイプラトロピウムが挙げられる。トルテロジンは、感覚軸 (sensory axis) に対する作用を有し、エストロゲンもそうであるので、トルテロジンとその代謝物は好ましい薬物である。
【００１３】
その投与は、同時的であっても、別々であっても、逐次的であってもよい。
従って、一つの側面においては、本発明は、不安定又は過活動膀胱を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者、特に、哺乳動物に、抗ムスカリン剤、特に、トルテロジン若しくはトルテロジン関連化合物又は薬学的に許容できるその塩と、エストロゲンアゴニスト、特に、エストロゲンを、任意の投与方法によって投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
別の側面においては、本発明は、抗ムスカリン剤、例えば、トルテロジン又はトルテロジン関連化合物とエストロゲンを含有する医薬製剤を提供する。
本発明のさらに別の側面は、不安定又は過活動膀胱を治療するための治療製剤を製造するために、抗ムスカリン剤、例えば、トルテロジン若しくはトルテロジン関連化合物又はその薬学的に許容できる塩を、エストロゲンと共に使用することを提供する。
【００１５】
それら二つの薬物は、経口で、又は直腸若しくは膣に、同じ組成物中で一緒に与えられても、異なる製剤として与えられてもよい。それらは、同時に与えられても、逐次的に与えられてもよい。経口製剤は、例えば、制御放出形態でも、バッカル錠でもよい。各々の薬物の製剤は、例えば、直腸坐剤でも、皮下インプラントでも、筋肉内投与又は膣投与のための製剤でもよい。
【００１６】
抗ムスカリン剤の好ましい投与量は、約０．０５ｍｇ〜約１２ｍｇであり、より好ましい量は、約０．１ｍｇ〜約６ｍｇであり、そして、最も好ましいのは、約０．２〜約５ｍｇであるが、それは、いずれの薬物が用いられるかに依存する。
【００１７】
患者は、好ましくは閉経女性である。
過活動膀胱には、過活動性排尿筋（排尿筋不安定、排尿筋過反射）、及び神経性尿意切迫、及び排尿筋過活動の症状、例えば、急迫性尿失禁、切迫及び頻尿、及びＬＵＴＳ（遅い排尿、排尿の終わりにおける後だれ、排尿不能及び／又は許容できる度合いで懸命に排尿する必要性のような閉塞性泌尿器症状、又は、頻発及び／又は切迫のような気に障る症状を包含する下部尿路症状）を含む、種々の泌尿器障害が含まれる。
【００１８】
頻尿、切迫、及び／又は急迫性尿失禁を生じる他の状態も含まれる。過活動膀胱障害には、夜間多尿症及び混合失禁も含まれる。過活動膀胱はしばしば排尿筋不安定に関連するが、多発性硬化症及び脳梗塞のような脊髄及び脳の損傷を含む中枢神経系の神経障害（排尿筋過反射）も、胱機能の障害の原因であり得る。過活動膀胱症状は、例えば、男性膀胱出口閉塞（通常、前立腺肥大に因る）、間質性膀胱炎、局所性膀胱癌に因る局所性水腫及び刺激、骨盤への放射線治療に因る放射線膀胱炎、及び膀胱炎の結果としても生じ得る。
【００１９】
特許請求された方法により治療される具体的な問題は、乾燥過活動膀胱であり、それには、頻発、切迫、及び夜間多尿床が含まれる。
上記されたように、トルテロジンの化学名は、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンである。“トルテロジン関連化合物”という用語には、トルテロジンの主要な活性代謝物、即ち、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；トルテロジンの対応する（Ｓ）−エナンチオマー、即ち、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；（Ｓ）−エナンチオマーの５−ヒドロキシメチル代謝物、即ち、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；並びに、トルテロジンの対応するラセミ体、即ち、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン；及びそのプロドラッグ形態が包含されることが意図されている。
【００２０】
“１以上の活性部分”という用語は、（i）トルテロジン（又はプロドラッグ形態）が投与される時は、トルテロジン及びその活性代謝物；又は、（ii）トルテロジンの対応するラセミ体（又はプロドラッグ形態）が投与される時は、トルテロジン及びその活性代謝物、及び／又はトルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマー及びその活性代謝物；又は、（iii）トルテロジン（又はプロドラッグ形態）の（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル代謝物が投与される時は、活性代謝物；又は、（iv）トルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマー（又はプロドラッグ）が投与される時は、トルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマー及びその活性代謝物；又は、（v）（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル代謝物が投与される時は、活性（Ｓ）−代謝物；の遊離又は未結合（即ち、タンパク質に結合していない）濃度の合計のことを意味する。
【００２１】
エストロゲンアゴニストとしてはエストラジオール、エストリオール、エストロン及びジエノエストロンが挙げられ、それらは、抱合（conjugated）又はエステル化されていてよい。
【００２２】
経口使用のための錠剤、経皮使用のためのクリーム剤又はブラスター剤、又は膣内使用のためのデバイス、例えば、低エストロゲン女性を治療するための、ＵＳ４８７１５４３中に記載されている１７．ベータ．−エストラジオールと支持マトリックスの組合せを含んでなる膣内デバイスであるＯｅｓｔｒｉｎｇ（登録商標）、のようなエストロゲンを含有する様々な製品が用いられ得る。
【００２３】
他の好ましい製品は、Ｖａｇｉｆｅｍ（登録商標）及びＡｃｔｉｖｅｌｌｅ（登録商標）である。
【実施例１】
【００２４】
過活動膀胱を有する閉経女性が、次の処方：
一日あたり２５μｇの膣内エストロゲンＶａｇｉｆｅｍ（登録商標）と、一日あたり１回の４ｍｇのトルテロジン
で３ヶ月間治療される。
以下の４群が検討された：
Ｉ．一日２５μｇのＶａｇｉｆｅｍ（登録商標）と、一日１回、４ｍｇのトルテロジンの組み合わせを３ヶ月間。
ＩＩ．Ｖａｇｉｆｅｍ（登録商標）を３ヶ月間。
ＩＩＩ．一日１回、４ｍｇのトルテロジンを３ヶ月間。
ＩＶ．プラセボ薬剤であることを除いて第Ｉ群と同じ処方。
【００２５】
患者が追跡され、日ごとの尿が保管され、そして患者の知覚が検討される。
過活動膀胱への相乗効果が記録される。
【実施例２】
【００２６】
過活動膀胱を有する閉経女性が、以下の処方：
一日２ｍｇの経口エストロゲンと、一日１回、４ｍｇトルテロジン
で３ヶ月間治療される。
【００２７】
以下の４群が検討される：
Ｉ．一日２ｍｇの経口エストロゲンと、一日１回、４ｍｇのトルテロジンの組み合わせを３ヶ月間。
ＩＩ．一日２ｍｇの経口エストロゲンを３ヶ月間。
ＩＩＩ．一日１回、４ｍｇのトルテロジンを３ヶ月間。
ＩＶ．プラセボ薬剤であることを除いて第Ｉ群と同じ処方。
【００２８】
患者が追跡され、日ごとの尿が保管され、そして患者の知覚が検討される。
過活動膀胱への相乗効果が記録される。
【実施例３】
【００２９】
過活動膀胱を有する閉経女性が、以下の処方：
一日１ｍｇの経口Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標、１ｍｇエスジオールと０．５ｍｇノルエチドロン (norethidrone)）と、一日１回、４ｍｇトルテロジン
で３ヶ月間治療される。
【００３０】
以下の４群が検討される：
Ｉ．一日１ｍｇの経口Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）と、一日１回、４ｍｇのトルテロジンの組み合わせを３ヶ月間。
ＩＩ．一日１ｍｇの経口Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）を３ヶ月間。
ＩＩＩ．一日１回、４ｍｇのトルテロジンを３ヶ月間。
ＩＶ．プラセボ薬剤であることを除いて第Ｉ群と同じ処方。
【００３１】
患者が追跡され、日ごとの尿が保管され、そして患者の知覚が検討される。
過活動膀胱への相乗効果が記録される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月11日(2004.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に有効な量の抗ムスカリン剤、及び薬学的に有効な量のエストロゲンアゴニストを含有する医薬製剤。
【請求項２】
不安定又は過活動膀胱を治療するための、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
抗ムスカリン剤及びエストロゲンアゴニストを、同時的に、別々に、又は逐次的に投与するための、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
抗ムスカリン剤がトルテロジン若しくはトルテロジン関連化合物又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
抗ムスカリン剤がトルテロジンである、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
トルテロジンを一日あたり０．１〜１２ｍｇの量で投与するための、請求項５記載の医薬製剤。
【請求項７】
抗ムスカリン剤が０．１〜１２ｍｇの量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
エストロゲンアゴニストを経口投与するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
一日１回の経口投与のためのカプセル剤又は錠剤である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
エストロゲンアゴニストを膣から投与するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
経皮製剤、好ましくは経皮パッチである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
トルテロジンの制御放出のための、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【国際調査報告】
2005512995.tif 000002
2005512995.tif 000003
2005512995.tif 000004
2005512995.tif 000005
2005512995.tif 000006