(57)【要約】本発明は、メタクリル酸を単独で又は混合物に対して５〜２５質量％含有する、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルから成るコポリマー又はコポリマーの混合物を、ペプチド又はタンパク質である製薬学的作用物質を含有するコアから成る医薬形のためのコーティング剤として使用することに関する、更に、本発明は相応する医薬形自体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
メタクリル酸を単独で又は混合物に対して５〜２５質量％含有する、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルから成るコポリマー又はコポリマーの混合物を、ペプチド又はタンパク質である製薬学的作用物質を含有するコアから成る医薬形のためのコーティング剤として使用すること。
【請求項２】
メチルアクリレート５０〜６８質量％、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２７〜４５質量％並びにメタクリル酸５〜２０質量％から成るコポリマーを使用する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
エチルアクリレート２０〜４０質量％とメチルメタクリレート６０〜８０質量％とから成る中性コポリマーと、メタクリル酸２５〜６０質量％とメチルメタクリレート７５〜４０質量％又はエチルアクリレート７５〜４０質量％とから成るコポリマーとの混合物を使用する、請求項１記載の使用。
【請求項４】
コポリマー又はコポリマー混合物を、可塑剤を用いないか又は最高で１０質量％用いて処方する、請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
製薬学的作用物質が、酵素、ペプチドホルモン、免疫調節タンパク質、抗原又は抗体である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
製薬学的作用物質が、パンクレアチン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、パラチロイドホルモン、グルカゴン、プロ−ソマトスタチン、ソマトスタチン、デチレリックス、セトロレリックス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、ロイプロリドアセテート、又は、草もしくはその他の植物、例えばライ麦、小麦、大麦、カラス麦、バミューダグラス、スギナ、カエデ、ニレ、ドングリ、プラタナス、ポプラ、ヒマラヤスギ、スギナ、アザミから取得された抗原である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
製薬学的作用物質を含有するコアの質量に対してコーティングの質量が５〜８０質量％である、請求項１から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
コポリマーを分散液からの噴霧により施与する、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
医薬形において、該医薬形が、ペプチド又はタンパク質である製薬学的作用物質を含有するコアと、メタクリル酸を単独で又は混合物に対して５〜２５質量％含有する、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルから成るコポリマー又はコポリマーの混合物であるポリマーコーティングとから成ることを特徴とする医薬形。
【請求項１０】
コポリマーコーティングが、メチルアクリレート５０〜６８質量％、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２７〜４５質量％並びにメタクリル酸５〜２０質量％から成るコポリマーから成る、請求項９記載の医薬形。
【請求項１１】
ポリマーコーティングが、エチルアクリレート２０〜４０質量％とメチルメタクリレート６０〜８０質量％とから成る中性コポリマーと、メタクリル酸２５〜６０質量％とメチルメタクリレート７５〜４０質量％又はエチルアクリレート７５〜４０質量％とから成るコポリマーとの混合物から成る、請求項９記載の医薬形。
【請求項１２】
ポリマーコーティングが可塑剤を含有しないか又は最高で１０質量％含有する、請求項９から１１までのいずれか１項記載の医薬形。
【請求項１３】
ポリマーコーティングが分散液からの噴霧により施与されている、請求項９から１２までのいずれか１項記載の医薬形。
【請求項１４】
製薬学的作用物質が、酵素、ペプチドホルモン、免疫調節タンパク質、抗原又は抗体である、請求項９から１３までのいずれか１項記載の医薬形。
【請求項１５】
製薬学的作用物質が、パンクレアチン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、パラチロイドホルモン、グルカゴン、プロ−ソマトスタチン、ソマトスタチン、デチレリックス、セトロレリックス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、ロイプロリドアセテート、又は、草もしくはその他の植物、例えばライ麦、小麦、大麦、カラス麦、バミューダグラス、スギナ、カエデ、ニレ、ドングリ、プラタナス、ポプラ、ヒマラヤスギ、スギナ、アザミから取得された抗原である、請求項１４記載の医薬形。
【請求項１６】
錠剤、ペレット、ペレットから圧縮された錠剤、又はカプセル中に充填されたペレットの形で存在する、請求項９から１５までのいずれか１項記載の医薬形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、作用物質としてペプチド又はタンパク質を含有する医薬形を製造するためのコポリマーの使用、並びに該使用により得られた医薬形に関する。
【０００２】
背景技術
ＵＳ５，５９１，４３３、ＵＳ５，６２９，００１、ＵＳ５，７８３，１９３及びＵＳ６，１７４，５２９Ｂ１には、治療作用を有するタンパク質の経口投与が記載されている。治療作用を有するタンパク質とは、例えば痘苗（ワクチン）、自己免疫疾患の治療のためのタンパク質、又は臓器移植の際の異組織の障害を回避するタンパク質であってよい。それに加えて、タンパク質はコア（ノンパレル、Nonpareils）上に安定物質、例えばラクトース、マンニトール又はトレハロースと一緒に処方され、これは引き続くポリマーコーティング剤での被覆の間、及び胃腸管通過の間の保護を仲介する。ポリマーコーティング剤として、専ら水性処方エマルションポリマーのみが挙げられる。適当なポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチル−セルロース−アセテート−スクシネート又はEUDRAGIT（登録商標）L 30 D（メチルメタクリレート５０質量％とメタクリル酸５０質量％とから成るコポリマー）である。ポリマーは助剤、例えば可塑剤０〜３０質量％、タルク０〜３質量％及び消泡剤、例えばシリコーン又はソルビタンセスキオレエート０〜０．００２５質量％と一緒に使用されてよい。コーティング温度は３０〜５０℃であるのが有利である。
【０００３】
本発明の意図において使用すべきコポリマーは、ＥＰ０７０４２０７Ａ２及びＥＰ０７０４２０８Ａ２の記載から公知である。ＥＰ０７０４２０７Ａ２には、腸液溶性の医薬品被覆のための熱可塑性プラスチックが記載されている。これはアクリル酸又はメタクリル酸１６〜４０質量％、メチルアクリレート３０〜８０質量％及びアクリル酸及び／又はメタクリル酸のその他のアルキルエステル０〜４０質量％から成る混合ポリマーである。
【０００４】
ＥＰ０７０４２０８Ａ２には、腸液溶性の医薬品被覆のためのコーティング剤及びバインダーが記載されている。これはメタクリル酸１０〜２５質量％、メチルアクリレート４０〜７０質量％及びメチルメタクリレート２０〜４０質量％から成るコポリマーである。該明細書には、単層コーティングの他に多層コーティング系も記載されている。これらは、例えば塩基性又は水に敏感な作用物質を含有するコアから成ってよく、別のコーティング材料、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル、又は例えばEUDRAGIT（登録商標）、特にEUDRAGIT（登録商標）RS及びRLのタイプのカチオン性ポリメタクリレートから成る分離層を有する場合には、付加的に腸液溶性の上記の被覆が備えられている。
【０００５】
ＥＰ０７０４２０８Ａ２の実施例４には、メチルアクリレート７０質量％、メチルメタクリレート２０質量％及びメタクリル酸１０質量％から成るコポリマーコーティングを有する、ビサコジルを含有するペレットから成る作用物質の放出が記載されている。この場合、含有される作用物質はｐＨ６．８で、たった４５分間で９９％放出される。その他の例には、コポリマーでコーティングされたガラスビーズの溶解挙動が示されている。この場合、ｐＨ７．０から勾配の急な曲線の延びが認められる。その他の例には、相応してコーティングされた錠剤からのメチレンブルーの放出が記載されている。この場合、メチルアクリレート６５質量％、メチルメタクリレート２５質量％及びメタクリル酸１０質量％から成るコポリマーコーティングを有する錠剤は、ｐＨ６．８の緩衝溶液中では６０分後でも溶解しないが、ｐＨ７．５の場合５０分以内に崩壊する。
【０００６】
メチルアクリレート６５質量％、メチルメタクリレート２５質量％及びメタクリル酸１０質量％から成るコポリマーコーティングを有する錠剤及びペレットは、Petereit et al (1997)により記載されている(Conference Abstract, AAPS Meeting in Boston, November 2 - 6ｔｈ 1997, ”Practical Experiences with a new Anionic Methacrylic Acid Copolymer Dispersion Containing Methyl Methacrylate and Methyl Acrylate as Structural Monomers”。上記コポリマータイプは、ｐＨが約７．０になってから初めて作用物質を放出するため、上方腸部位における作用物質の放出に適当である。
【０００７】
課題及び解決
EUDRAGIT（登録商標）L 30 D（エチルアクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％から成るコポリマー）から成るコーティングも、少なくとも部分的に不所望な早期の作用物質放出を示す。これは殊にタンパク質又はペプチドが決定的である作用物質の場合に言えることであり、それというのも、このような作用物質は、前記の腸部位に存在するタンパク質分解酵素の作用にさらされるからである。タンパク質又はペプチドである作用物質の場合のもう１つの問題は、その構造のあり得る変性である。該変性は殊に、医薬形を貯蔵する間に、ポリマーコーティング中に存在する酸基により、又は含有される助剤、例えば可塑剤により、完全に又は部分的に生じ得る。
【０００８】
従って、殊にタンパク質又はペプチドである作用物質のための適当である医薬形が提供されるべきである。
【０００９】
前記課題は、メタクリル酸を単独で又は混合物に対して５〜２５質量％含有する、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルから成るコポリマー又はコポリマーの混合物を、ペプチド又はタンパク質である製薬学的作用物質を含有するコアから成る医薬形のためのコーティング剤として使用することにより解決される。
【００１０】
それに応じて、本発明による使用から、ペプチド又はタンパク質である製薬学的作用物質を含有するコアと、メタクリル酸を単独で又は混合物に対して５〜２５質量％含有する、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルから成るコポリマー又はコポリマーの混合物であるポリマーコーティングとから成る医薬形が得られる。
【００１１】
発明の実施態様
本発明による使用により、ＵＳＰに準拠した放出試験において作用物質をその都度試験開始後３．０時間の時点で以下の通り放出する放出特性を有する医薬形がもたらされる：
・ｐＨ１．２で２０％未満、有利に１０％未満放出する。
・ｐＨ６．８で２０％未満、有利に１０％未満放出する。
・ｐＨ７．２で２０〜８０％、有利に３５〜７０％放出する。
・ｐＨ７．５で８０〜１００％、有利に９０〜９８％放出する。
【００１２】
ＵＳＰに準拠した放出試験（USP XXIV、方法Ｂ、”腸溶性生成物”のための変形試験に準拠）は当業者に公知である。本質的な試験条件は殊に以下の通りである：パドル−法、１００ｒ．ｐ．ｍ．、３７℃；０．１Ｎ  ＨＣｌを伴ってｐＨ１．２、０．２Ｍリン酸緩衝液中でｐＨ６．８、７．２又は７．５、及び２Ｎ  ＮａＯＨ又はＨＣｌで調節。
【００１３】
本発明により使用すべきコポリマーはＥＰ０７０４２０８Ａ２の記載から公知であり、メチルアクリレート５０〜６８質量％、有利に６０〜６７質量％、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２７〜４５質量％、有利に２１〜３２質量％並びにメタクリル酸５〜２０質量％、有利に８〜１２質量％のラジカル重合により、有利に乳化重合により得られる。
【００１４】
メチルアクリレートの含量が特に決定的であることは明らかである。前記含量が上昇して６８質量％を上回る場合、既に約６．８のｐＨ値でポリマーコーティングの迅速な溶解が促進されてしまい、これは不所望である。メチルアクリレート５０〜６８質量％、有利に６０〜６７質量％の範囲内において、同様に決定的であるメタクリル酸の含量５〜２０質量％、有利に８〜１２質量％との組合せで、所望の放出特性が生じる。
【００１５】
残留して含有されているアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、放出挙動のためにより低度で決定的であるに過ぎないと考えられる。有利なアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルは、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレートであり、殊に有利にメチルメタクリレートである。
【００１６】
エチルアクリレート２０〜４０質量％とメチルメタクリレート６０〜８０質量％とから成る中性コポリマーと、メタクリル酸２５〜６０質量％とメチルメタクリレート７５〜４０質量％又はエチルアクリレート７５〜４０質量％とから成るコポリマーとの混合物を、ポリマーコーティングのために使用することもでき、その際、メタクリル酸は混合物に対して５〜２５質量％含有されている。このような混合物は例えばＥＰ−Ａ１５２０３８又はＥＰ−Ａ２０８２１３の記載から公知である。
【００１７】
使用すべきコポリマーは有利に、例えば２０〜５０質量％の固形分を有する水性分散液の形で存在し、自体公知の方法で、噴霧塗布物として、作用物質を含有するコアもしくはペレット上へ施与される。
【００１８】
コーティングの質量は、製薬学的作用物質を含有するコアの質量に対して５〜８０質量％、有利に１０〜４０質量％である。
【００１９】
本発明により得られた医薬形は、ペプチド又はタンパク質である製薬学的作用物質を含有するコアと、メタクリル酸を単独で又は混合物に対して５〜２５質量％含有する、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステルから成るコポリマー又はコポリマーの混合物であるポリマーコーティングとから成る。
【００２０】
該医薬形は、メチルアクリレート５０〜６８質量％、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル２７〜４５質量％並びにメタクリル酸５〜２０質量％から成るコポリマーから成るポリマーコーティングを有してよい。
【００２１】
該医薬形は更に、エチルアクリレート２０〜４０質量％とメチルメタクリレート６０〜８０質量％とから成る中性コポリマーと、メタクリル酸２５〜６０質量％とメチルメタクリレート７５〜４０質量％又はエチルアクリレート７５〜４０質量％とから成るコポリマーとの混合物から成るポリマーコーティングを有してよい。
【００２２】
通常、製薬学的に慣用の助剤が含有されていてよいが、これは本発明のために決定的ではない。
【００２３】
コア
コーティングのためのコア担体もしくはコアは、規則的又は不規則的な形の、錠剤、顆粒、ペレット、結晶である。顆粒、ペレット又は結晶のサイズは通常０．０１〜２．５ｍｍであり、錠剤のサイズは２．５〜３０．０ｍｍである。担体は通常、作用物質１〜９５％及び場合によりその他の製薬学的助剤を含有する。慣用の製造法は、直接的な圧縮、乾燥顆粒、湿潤顆粒もしくは焼結顆粒の圧縮、押出し及び引き続く丸み付け、湿潤造粒もしくは乾燥造粒又は直接的なペレット化（例えばトレー上での）、又は作用物質を含有しない球（ノンパレル）もしくは作用物質を含有する粒子への粉末の結合（粉末成層）である。
【００２４】
作用物質の他に、コアは他の製薬学的助剤を含有してよい：バインダー、例えばラクトース、セルロースおよびその誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、湿度保持剤、崩壊促進剤、離型剤、崩壊剤、デンプン及びその誘導体、糖可溶化剤等。
【００２５】
通常、相応する作用物質を、例えば作用物質粉末として、担体粒子（ノンパレル）上に水性バインダーを用いて施与することにより、コアに製薬学的作用物質を施与することができる。乾燥及び篩別の後、所望のサイズフラクションで作用物質コア（ペレット）を得ることができる（例えば０．７〜１ｍｍ）。記方法は殊に”粉末成層”と呼称される。
【００２６】
製薬学的作用物質
タンパク質又はペプチドは、ペプチド結合を介して相互に結合されているアミノ酸から成る有機巨大分子の群である。Ａｓが相互に結合している連なり（Ａｓ−配列）により、いわゆるタンパク質の１次構造が生じる。このようなペプチド鎖の断片が空間的に上下に重なり合って（例えば水素架橋の形成により）結合する場合、螺旋状構造（α−ヘリックス）又は折り畳みシート状構造（β−折り畳みシート構造）が生じることができ、これらは２次構造と呼称される。鎖の種々の領域間でのその他の相互作用（イオン性及び疎水性相互関係並びにジスルフィド架橋形成）によりポリペプチド鎖の折り畳み状物が生じ、これは３次構造と呼称される。その後、同じか又は異なる品質の複数の鎖を溶融し、（例えばヘモグロビンの場合）４次構造にすることができる。
【００２７】
製薬学的作用物質は、例えば酵素、ペプチドホルモン、免疫調節タンパク質、抗原又は抗体であってよい。
【００２８】
製薬学的作用物質は、パンクレアチン、インスリン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、コルバプラチン、イントロンＡ、カルシトニン、クロマリン、インターフェロン、カルシトニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターロイキン、パラチロイドホルモン、グルカゴン、プロ−ソマトスタチン、ソマトスタチン、デチレリックス、セトロレリックス、バソプレッシン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、ロイプロリドアセテート、又は、草もしくはその他の植物、例えばライ麦、小麦、大麦、カラス麦、バミューダグラス、スギナ、カエデ、ニレ、ドングリ、プラタナス、ポプラ、ヒマラヤスギ、スギナ、アザミから取得された抗原であってよい。
【００２９】
抗体とは、免疫グロブリンの群からの生体中で生成されたタンパク質化合物であり；これは侵入した異種有機化合物（抗原）に付着（凝集）し、安全な錯体へと変換する。抗体は、より高度に発達した動物及びヒトのリンパ節中に形成される。免疫の場合、充分な抗体が存在するか、又は迅速に生成される。あまりに多くの抗体が存在する場合には、急激な凝集においてアレルギーが現れることがある。母細胞に由来する細胞から形成されるＩｇＧは又はモノクロナル抗体は、治療においてより広く普及している。
【００３０】
投与形式
前記の（経口）医薬形は、コーティングされた錠剤として、圧縮されたペレットからの錠剤の形か又はペレットの形で存在してよく、これらは、例えばゼラチン、デンプン又はセルロース誘導体から成るカプセル中に充填されている。
【００３１】
製薬学的に慣用の助剤
医薬形を製造する場合、製薬学的に慣用の助剤を自体公知の方法で使用することができる。該助剤は、コア中に、又はコーティング剤中に含有されてよい。
【００３２】
乾燥剤（付着防止剤）：
乾燥剤は以下の特性を有する：該乾燥剤は大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、良好に細流可能であり、微細粒状である。該特性に基づき、該乾燥剤は、官能基として極性コモノマーを含有するポリマーの付着性を低下させる。
【００３３】
乾燥剤のための例は以下のものである：酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、シリカ（エアロシル(Aerosile)）、硫酸バリウム及びセルロース。
【００３４】
離型剤
離型剤のための例は以下のものである：
脂肪酸のエステル又は脂肪酸アミド、脂肪族長鎖カルボン酸、脂肪アルコール及びそのエステル、モンタンロウ又はパラフィンロウ及び金属セッケン、殊にグリセリンモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセリンベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバロウ、蜜ロウ等が挙げられる。通常の量含分は、コポリマーに対して０．０５〜５質量％、有利に０．１〜３質量％の範囲内である。
【００３５】
その他の製薬学的に慣用の助剤：ここでは、例えば安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等が挙げられる。これらは特に加工助剤として役立ち、安全かつ再現可能な製造法、並びに良好な長時間貯蔵安定性を保証することができる。その他の製薬学的に慣用の助剤は、コポリマーに対して０．００１〜３０質量％、有利に０．１〜１０質量％の量で存在する。
【００３６】
可塑剤：コポリマー又はコポリマー混合物は、有利に可塑剤を用いるか又は最高で１０質量％、例えば１〜７質量％用いて処方される。可塑剤として適当な物質は、通常、１００〜２００００の分子量を有し、親水性基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を１分子中に１個以上含有する。シトレート、フタレート、セバケート、ヒマシ油は適当である。適当な可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤は、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケート及びジエチルセバケートである。
【実施例】
【００３７】
実施例
EUDRAGIT（登録商標）FS 30 D＝メチルアクリレート６５質量％、メチルメタクリレート２５質量％及びメタクリル酸１０質量％から成るコポリマーを含有する３０％分散液。
【００３８】
EUDRAGIT（登録商標）NE 30 D：エチルアクリレート３０質量％及びメチルメタクリレート６０〜７０質量％から成るコポリマーを含有する３０％分散液。
【００３９】
EUDRAGIT（登録商標）L 30 D 55：メタクリル酸５０質量％及びエチルアクリレート５０質量％から成るコポリマーを含有する３０％分散液。
【００４０】
１．タンパク質含有コアの製造
プラシーボペレット５００ｇを、流動床機器GPCG 1(Fa. GLATT, D-Binzen)中で、水３９６ｇ中の、鶏卵アルブミン（オボアルブミン）９ｇ、ラクトースＤ８０  ４５ｇ及びコリドン２５  ４５ｇから成る溶液でコーティングする。噴霧速度は０．７ｇ／分であった。生成物温度を２４〜２６℃に維持し、機器中での後乾燥の間３０℃を越えないようにした。引き続き、ペレットを０．５％シリカ(AEROSIL 200)と混合し、一晩室温で乾燥させた。
【００４１】
２．より高いｐＨ値で可溶性であるアニオン性ポリマーでのコーティング
実施例１からのオボアルブミンペレット５００ｇを、流動床機器GPCG 1(Fa. GLATT, D-Binzen)中で、EUDRAGIT（登録商標）FS 30 D  ５００ｇ、タルク７５ｇ、トリエチルシトレート８ｇ及び水９３０ｇから成る皮膜形成噴霧懸濁液でコーティングする。噴霧速度は４．８ｇ／分であった。生成物温度を２６〜２８℃に維持し、機器中での後乾燥の間３０℃を越えないようにした。引き続き、ペレットを０．５％シリカ(AEROSIL 200)と混合し、乾燥戸棚中で４０℃で２時間乾燥させた。
【００４２】
３．アニオン性ポリマーと、溶解を遅延させる不溶性の中性ポリマーとから成る混合物でのコーティング
実施例１からのオボアルブミンペレット４５０ｇを、流動床機器GPCG 1(Fa. GLATT, D-Binzen)中で、EUDRAGIT（登録商標）NE 30 D  ２２５ｇ、EUDRAGIT（登録商標）L 30 D-55  ２２５ｇ、０．１Ｎ  苛性ソーダ液２３ｇ、タルク６８ｇ及び水２７３ｇから成る皮膜形成噴霧懸濁液でコーティングする。噴霧速度は１．７ｇ／分であった。生成物温度を２９〜３０℃に維持し、機器中での後乾燥の間３０℃を越えないようにした。引き続き、ペレットを０．５％シリカ(AEROSIL 200)と混合し、乾燥戸棚中で４０℃で２４時間乾燥させた。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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