(57)【要約】本発明は、新規なピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005539036.tif 000075
［式中、
Ｙは、１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ（Ｒ７）２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５−ないし６−員の芳香族複素環式基または基Ａ：
【化２】
2005539036.tif 000076
であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計３となり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択でき；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択でき；
Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであることができる］
で示される化合物であって、但し、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド
以外の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
実施例１〜１１４のいずれか１つから選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
さらにその医薬担体または希釈剤を含んでなる請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
治療上有効量の請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される病態を患っているヒトまたは動物対象の治療法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびカンナビノイド受容体の活性の増加または減少によって直接または間接的に引き起こされる疾患、特に疼痛の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
カンナビノイドは、インド大麻（Cannabis sativa）に存在する特定のクラスの精神活性化合物であり、約６０の異なる分子を包含し、最も代表的なものは、カンナビノール、カンナビジオールおよびテトラヒドロカンナビノールの数種類の異性体である。大麻の治療活性についての知見は、５０００年前の中国の古代王朝に遡り、そこでは、大麻が喘息、偏頭痛およびいくつかの婦人科障害の治療に用いられていた。これらの使用は、後に、よく確立されるようになり、１８５０年頃には、大麻抽出物が米国薬局方に収載され、１９４７年までそのままであった。
カンナビノイドは、種々の系および／または器官に異なる影響を引き起こすことが知られており、最も重要なものは、中枢神経系および心血管系に対するものである。これらの影響には、記憶および認識における変化、多幸症および鎮静作用がある。カンナビノイドはまた、心拍数を増やし、全身の動脈圧を変化させる。気管支狭窄、免疫調節および炎症に関連する末梢の影響もまた観察されている。カンナビノイドの眼圧減少能ならびに呼吸および内分泌系に影響を与える能力もまた、よく報告されている。例えば、L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacological Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986)を参照のこと。より近年には、カンナビノイドが細胞性および体液性免疫応答を抑制し、抗炎症性を示すことが見出された。Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980)を参照のこと。
【０００３】
上記の利益にもかかわらず、その精神活性的な影響（依存および耽溺を引き起こす）および未だ完全には解明されていない多種多様な副作用のため、大麻の治療的使用は論争上にある。該分野における仕事は１９４０年代から進行中であるが、カンナビノイドによる末梢の影響は直接媒介されるのであって、ＣＮＳ影響に続発するのではないということを示す証拠は、受容体キャラクタリゼーションの不足、内在性カンナビノイドリガンドに関する情報不足、および近年まで、受容体サブタイプ選択的化合物の不足によって限られていた。
第１のカンナビノイド受容体は、主に、脳、神経細胞系、およびより少ない程度ではあるが、末梢レベルで位置することが見出された。その位置を考慮して、それは中枢受容体（ＣＢ１）と呼ばれた。Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990)参照のこと。第２のカンナビノイド受容体（ＣＢ２）は、脾臓において同定され、カンナビノイドの非精神活性影響を調節すると想定された。Munro et el., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature, Vol. 365, pp. 61-65 (1993)を参照のこと。
【０００４】
近年、両方のカンナビノイド受容体に対するアゴニストとして作用することのできるいくつかの化合物が調製されている。例えば、緑内障の治療におけるジヒドロキシピロール−（１，２，３−ｄ，ｅ）−１，４−ベンゾオキサジンの誘導体の使用および種々の神経病理、偏頭痛、癲癇、緑内障などの治療における免疫調節剤または向精神剤としての１，５−ジフェニル−ピラゾールの誘導体の使用が知られている。各々、米国特許第５，１１２，８２０号およびＥＰ５７６３５７を参照のこと。しかしながら、これらの化合物はＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方に対して活性であるので、それらは深刻な精神活性影響を引き起こす可能性がある。
上記の記載および免疫系におけるＣＢ２受容体の選択的な局在性は、異なる供給源の刺激に対する免疫および抗炎症応答の調節におけるＣＢ２の特異的な役割を確かなものとする。
【０００５】
疼痛を患っている患者集団の全体の大きさは巨大であり（ほとんど３億人）、背痛、骨関節痛および術後疼痛患者が優位を占める。ニューロパシー痛（糖尿病、ＨＩＶ、ヘルペス感染または発作によって誘導される症状などのニューロン病変に関連する）は、癌痛と同様に、より低いが、今だかなりの有病率で起こっている。
疼痛症状を起こす発病メカニズムは、２つの主要なカテゴリー：
炎症性組織応答の成分であるもの（炎症性疼痛）；
いくつかの形態のニューロン病変に起因するもの（ニューロパシー痛）
に分類することができる。
【０００６】
慢性炎症性疼痛は主に、骨関節炎、慢性腰痛および慢性関節リウマチからなる。該疼痛は、急性および進行性の傷害および／または炎症に起因する。自発性および誘発性の両方の疼痛が存在しうる。
生理学的過興奮およびさらに該過興奮を増強する炎症性メディエーターの放出の結果として、根本的な病理学的過敏性がある。ＣＢ２受容体は、炎症性細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞）において発現され、細胞性相互作用／炎症性メディエーター放出の阻害を介して免疫抑制の媒介となる。ＣＢ２受容体は、また、知覚神経末端において発現されることもあり、したがって、痛覚過敏を直接阻害することもある。
【０００７】
免疫調節、炎症、骨粗鬆症、心血管疾患、腎臓疾患および他の病態におけるＣＢ２の役割は、現在研究中である。カンナビノイドが異なる機能的影響を調節することのできる受容体において作用するという事実を考えて、ＣＢ２とＣＢ１との間の低いホモロジーを考慮すると、特異的受容体サブタイプに選択的な薬物のクラスを開発することの重要性は明らかである。現在入手可能な天然または合成カンナビノイドは、両方の受容体に対して活性であるので、該機能を果たさない。
上記に基づいて、カンナビノイドの受容体を選択的に調節することのできる化合物、したがって、かかる受容体に関連する病理に対する要望がある。かくして、ＣＢ２調節剤は、免疫障害、炎症、骨粗鬆症、腎虚血および他の病理生理学的症状の薬物療法に対する独特のアプローチを提供する。
【０００８】
本発明は、種々の障害の治療に有用な式（Ｉ）の新規なピリミジン誘導体およびその医薬上許容される誘導体、これらの化合物または誘導体を含有する医薬組成物、およびＣＢ２受容体調節剤としてのその使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトを包含する動物においてＣＢ２受容体によって媒介される疾患を治療する方法であって、治療の必要な動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを特徴とする方法を含む。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005539036.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｙは、１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２はＣ（Ｒ７）２Ｒ３であり；
Ｒ３は、置換されていてもよい５−ないし６−員の芳香族複素環式基または基Ａ：
【化２】
2005539036.tif 000003
であり；
【００１１】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキル、ＣＯＣＨ３およびＳＯ２Ｍｅから選択され；
Ｒ６は、メチル、クロロまたはＣＨｘＦｎであり、ここに、ｎは１、２または３であり、ｘは０、１または２であり、ｎおよびｘは合計３となり；
Ｒａは、独立して、水素、フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択でき；
Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＨまたはＮＨＣＯＯＣ１−６アルキルから選択でき；
Ｒ７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであることができる］
で示される化合物であって、但し、
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド
以外の化合物、またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００１２】
一の特定の具体例において、Ｙは１または２個の置換基によって置換される。一置換の場合、一の特定の具体例において、置換基は３位にあり；二置換の場合、一の特定の具体例において、置換基は２，４−位にある。
Ｙの置換基は：Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣＯＯＨから選択される。さらに、置換基は、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、Ｈまたは上記の通りのＣ１−６アルキルから選択される）、ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキルまたはＣＨ２ＣＯＯＨから選択できる。
【００１３】
一の特定の具体例において、Ｙは、ハロ、シアノまたはメトキシによって置換される。
一の特定の具体例において、Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり、より好ましくは水素である。
一の特定の具体例において、Ｒ４はＣ１−６アルキルまたは水素であり、より好ましくは、メチルまたは水素であり、さらにより好ましくは、水素である。
一の特定の具体例において、Ｒ２はＣＨ２Ｒ３である。
一の特定の具体例において、Ｒ３は基Ａ、ピリジニル、またはピリミジニルであり、そのいずれもが置換されていてもよい。
【００１４】
Ｒ３が置換された５−ないし６−員の芳香族複素環式基である場合、置換基は好ましくは：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨから選択される。さらに、置換基は、メチルスルホニル、ＮＲ８ａＲ８ｂ（ここに、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択される）、ＮＣＯＣＨ３、（＝Ｏ）またはＣＯＮＨＣＨ３から選択できる。好ましくはハロはフルオロである。
一の特定の具体例において、Ｒ３が５−ないし６−員の芳香族複素環式基である場合、置換基はハロ、メトキシおよびシアノである。
【００１５】
別法では、Ｒｂは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、スルホニル、ＣＯＮＨ２またはＣＯＯＨから選択できる。
一の特定の具体例において、Ｒｂは、水素、ハロ、メトキシおよびシアノから選択される。
一の特定の具体例において、Ｒ６はＣＨｘＦｎであり、より好ましくはＣＦ３である。
【００１６】
発明者らは、少なくとも、本明細書に記載のＣＢ２アッセイにおいて、下記の化合物が不活性であることを見出した。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸２−ブロモ−ベンジルアミド。
【００１７】
一の特定の具体例において、該化合物は、ＣＢ１よりＣＢ２に選択的である。好ましくは、該化合物は１００倍選択的であり、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体でのＥＣ５０値の少なくとも１００倍のクローン化ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体でのＥＣ５０値を有するか、またはＣＢ１受容体で１０％未満の効果を有する。
【００１８】
本発明は、別記しないかぎり、下記の定義を用いて記載される。
「医薬上許容される誘導体」なる語は、式（Ｉ）の化合物、またはレシピエントへの投与時に、式（Ｉ）の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することのできるいずれか他の化合物のいずれかの医薬上許容される塩、エステル、かかるエステルの塩または溶媒和物を意味する。
医薬上許容される誘導体を提供するために、式（Ｉ）の化合物の官能基のいずれかにおいて該化合物を修飾してもよいこと、および式（Ｉ）の化合物が一以上の位置で誘導体化されてもよいことは、当業者に明らかであろう。
【００１９】
医薬的使用の場合、上記の塩は、生理学上許容される塩であるが、他の塩もまた、例えば、式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の調製に使用されうることは明らかであろう。医薬上許容される塩は、Ｂerge, Bighley and Monkhouse , J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19によって記載されるものを包含する。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を包含する医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを包含する。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機および有機酸を包含する医薬上許容される非毒性の酸から調製されうる。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。
【００２０】
医薬上許容される塩の好ましい例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩、およびマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサルチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アルパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成される塩を包含する。
【００２１】
「ハロゲンまたはハロ」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を示すために使用される。
「アルキル」なる語は、基または基の一部として、直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはその組み合わせ、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、またはその組み合わせを意味する。
「アルコキシ」なる語は、基または基の一部として、鎖に結合した酸素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状鎖アルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ、ヘキシルオキシ基、シクロペントキシ、またはシクロヘキシルオキシ基を意味する。
【００２２】
「シクロアルキル」なる語は、閉環した３−ないし７−員の非芳香族環、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。
「アリール」なる語は、５−または６−員の芳香環、例えば、フェニル、または少なくとも環の一つが芳香環である７−ないし１２−員の二環式環系、例えば、ナフチルを意味する。
【００２３】
Ｒ３が置換されていてもよい芳香族複素環式基である場合、該環は１、２、３または４個のヘテロ原子を含有していてもよい。好ましくは、該ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄から選択される。該例において、５−員複素環式基の例は、フラニル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルまたはテトラゾリルを包含する。６員の複素環式基の例は、ピリジニル（pyridinyl）、ピリジニル（pyrizinyl）、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはテトラジニルである。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は：
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−シアノベンジルアミド；
２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド；
２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
【００２５】
２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド；
２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド；
２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
【００２６】
２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド；
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド；
２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−シアノベンジルアミド；
２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩；
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド；
およびその医薬上許容される誘導体から選択できる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム：
【化３】
2005539036.tif 000004
【００２８】
［式中、Ｌは脱離基、例えば、ハロであり、ＰＧは保護基、例えば、メチル、エチルまたはベンジルであり、Ｘは脱離基、例えば、ハロ、ＯＣ１−６アルキル、例えば、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル、またはＮＲｃＲｄ（ここに、ＲｃおよびＲｄは独立して、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルから選択される）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＹは式（Ｉ）の化合物に関して定義されたとおりである］
において示されるように調製できる。
【００２９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体およびその医薬上許容される誘導体を包含し、全ての幾何、互変および光学形態およびその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含することが理解されるべきである。付加的なキラル中心が式（Ｉ）の化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を包含する全ての可能なジアステレオマーをその範囲内に包含する。異なる異性形態は、常法によって他から一つを分離または分割されてもよく、あるいは通常の合成方法または立体特異的もしくは不斉合成によって、所定の異性体を得てもよい。本発明は、また、同位体で標識した化合物を包含し、それは、１以上の原子が天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除けば、式Ｉおよびそれ以降に示される化合物と同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉを包含する。
【００３０】
上記の同位体および／または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体で標識した化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、その調製の簡便さおよび検出能力のために、特に好ましい。１１Ｃおよび８Ｆ同位体は特にＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は特にＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影法）において有用であり、全て、脳画像化において有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療的利益、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要な投与量の減少を提供することができ、したがって、いくつかの環境において好ましいことがある。本発明の式Ｉおよびその後の同位体標識化合物は、一般に、スキームおよび／または下記の実施例に開示される手法を行うことによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製できる。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、結晶または非結晶形態において調製されてもよく、結晶の場合、所望により、水和または溶媒和化されてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論量の水和物または溶媒和物ならびに種々の量の水および／または溶媒を含有する化合物を包含する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に選択的に結合し、したがって、ＣＢ２受容体媒介性疾患を治療するのに有用である。
【００３２】
ＣＢ２受容体に対する結合能を考慮すると、本発明の化合物は、下記の障害の治療に有用でありうる。かくして、式（Ｉ）の化合物は、鎮痛剤として有用でありうる。例えば、それらは、疾患修飾および関節構造保持の特性を包含する慢性炎症性疼痛（例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛）；筋骨格系疼痛；腰痛および頚痛；捻挫および過労；ニューロパシー痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌および結合組織炎に関連する疼痛；偏頭痛に関連する疼痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染、例えば、感冒に関連する疼痛；リウマチ熱；機能的腸疾患、例えば、非潰瘍性消化不良、心臓以外の胸痛および過敏性大腸症候群に関連する疼痛；心筋虚血に関連する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；および月経困難症の治療において有用でありうる。
本発明の化合物は、また、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎および若年性関節炎における疾患修飾または関節構造保持にも有用でありうる。
【００３３】
本発明の化合物は、特に、ニューロパシー痛の治療に有用でありうる。ニューロパシー痛症候群は、ニューロン傷害に続いて発症し、その結果生じる疼痛は何ヶ月または何年もの間、元々の傷害が治癒した後であっても持続しうる。ニューロン傷害は、末梢神経、後根、脊髄、または脳における特定領域において起こりうる。ニューロパシー痛症候群は、伝統的には、それらを引き起こした疾患または事象にしたがって分類される。ニューロパシー痛症候群は：糖尿病性ニューロパシー；座骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ−関連ニューロパシー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；および物理的外傷、切断、癌、毒または慢性炎症状態に起因する疼痛を包含する。これらの症状は治療が困難であり、限られた効力を有するいくつかの薬物が知られているが、完全な疼痛抑制はめったに達成されない。ニューロパシー痛の徴候は、信じられないほど不均一であり、しばしば、自発的な撃つような痛みおよび刺すような痛み、または進行中の焼けているような痛みとして描写される。さらに、「しびれ（pins and needles）」のような普通は痛みのない感覚に付随する疼痛（感覚異常および知覚不全）、触感に対する感受性増加（知覚過敏症）、無害の刺激後の痛みのある感覚（動的、静的または温度による異疼痛）、有害な刺激に対する感受性増加（温度、冷気、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後に持続する疼痛感覚（痛覚過敏）または選択的知覚経路の不在もしくは該経路における欠損（痛覚不全）がある。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物はまた、発熱の治療にも有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は、また、炎症の治療、例えば、皮膚病（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；眼病、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸障害症候群、鳩飼病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、局所性回腸炎、過敏性大腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流疾患）；臓器移植；炎症性成分を伴う他の症状、例えば、血管性疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、鞏皮症（sclerodoma）、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群の治療において有用でありうる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、また、免疫学的疾患、例えば、自己免疫疾患、免疫学的欠乏疾患の治療または臓器移植においても有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、ＨＩＶ感染の潜伏期間を増加するのに有用である。
式（Ｉ）の化合物は、また、異常な血小板機能の疾患（例えば、閉塞性血管疾患）の治療において有用である。
式（Ｉ）の化合物は、利尿作用を有する薬物の調製にも有用である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、また、性不能症または勃起不全の治療にも有用である。
式（Ｉ）の化合物は、また、非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ’ｓ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血流力学的副作用を緩和するのにも有用である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、また、神経変性疾患および神経変性、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト−ヤコブ病、運動ニューロン疾患を包含する）；血管性痴呆（多重梗塞性痴呆症を包含する）；ならびに頭蓋内空間を占めている病変に付随する痴呆症；外傷；感染および関連の症状（ＨＩＶ感染を包含する）；パーキンソン病における痴呆；代謝；毒；無酸素症およびビタミン不足；および加齢に付随する軽度認識障害、特に、加齢に伴う記憶障害（Age Associated Memory Impairment）の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物は、また、神経防護、および発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳傷害、脊髄損傷などに付随する神経変性の治療においても有用である。
式（Ｉ）の化合物は、また、耳鳴りの治療においても有用である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、また、精神病、例えば、統合失調症、鬱（本明細書において、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病的特徴を伴う、または伴わない単一性または再発性大鬱病性エピソード、緊張病性特徴、鬱病性特徴、不定型な特徴または分娩後発症、季節性情動障害、早期または後期発症を伴い、不定型な特徴を伴う、または伴わない気分変調障害、神経症鬱病および社会恐怖症、痴呆症、例えば、アルツハイマー型の痴呆症に伴う鬱病、統合失調性感情障害または鬱型、および限定するものではないが、心筋梗塞、糖尿病、流産または堕胎などを包含する一般的な病状に由来する抑鬱性障害を包含するものとして使用される）、不安障害（全身性化した不安障害および社会的不安障害を包含する）、疼痛障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および外傷後ストレス障害、痴呆、健忘症および年齢に関連する記憶障害を包含する記憶障害、食欲不振および神経性大食症を包含する摂食行動障害、性的機能不全、睡眠障害（概日リズムの妨害、睡眠異常、睡眠時無呼吸およびナルコレプシーを包含する）、コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）、アヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬物（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはその組み合わせなどの薬物濫用からの離脱の治療において有用である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、また、依存症誘導性薬剤に対する依存の予防または減少、あるいは該薬剤に対する耐性または逆耐性の予防または減少にも有用である。依存症誘導性薬剤の例は、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、精神刺激剤（例えば、コカイン）およびニコチンを包含する。
式（Ｉ）の化合物はまた、腎不全（腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能不全（肝炎、硬変）、胃腸機能不全（下痢）および大腸癌の治療においても有用である。
治療に対する言及は、特に明確に別記されないかぎり、確立された徴候の治療および予防的治療の両方を包含すると理解されるべきである。
【００４０】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、ヒトまたは獣医学用医薬における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
本発明の別の態様によると、発明者らは、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、カンナビノイド２受容体の活性によって媒介される症状を患っているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。
本発明のさらなる態様によると、発明者らは、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、免疫障害、炎症性障害、疼痛、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆症に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法を提供する。
【００４２】
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、内臓痛、癌痛、ニューロパシー痛、腰痛、筋骨格系疼痛、術後疼痛、急性疼痛および偏頭痛から選択される。より好ましくは、炎症性疼痛は慢性関節リウマチまたは骨関節炎に関連した疼痛である。
【００４３】
本発明の別の態様によると、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを特徴とする、免疫障害、炎症性障害、疼痛、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、骨関節炎または骨粗鬆症などの症状の治療または予防のための治療剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をヒトおよび他の哺乳動物の治療に使用するために、それは通常、標準的な製薬習慣にしたがって医薬組成物に処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは獣医学用医薬における使用に適応した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「調節剤」なる語は、アンタゴニスト、部分的アゴニストおよび全アゴニスト、および逆アゴニストのいずれもを意味する。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、示された疾患の治療のための標準的な方法において、例えば、経口、非経口、舌下、皮膚、鼻腔内、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与によって投与されうる。
経口により服用される場合に活性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体の組成物は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができる。シロップ処方は、一般に、液体担体、例えば、フレーバー剤もしくは着色料を含有するエタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水中における化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固形処方を調製するのに慣用的に使用されるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースを包含する。組成物がカプセルの形態である場合、いずれの慣用的なカプセル封入も適当であり、例えば、上記の担体を用いてハードゼラチンカプセル外皮に封入する。組成物がソフトゼラチンカプセルの形態である場合、分散液または懸濁液の調製に慣用的に使用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、珪酸塩または油を考えてもよく、ソフトゼラチンカプセル外皮中に配合される。
【００４５】
典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性または非水性担体中における化合物または誘導体の溶液または懸濁液からなる。
吸入のための典型的な組成物は、乾燥粉末として、または通常のプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエーロゾルの形態において投与されうる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態である。
典型的な座剤処方は、該方法で投与した場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と結合剤および／または滑沢剤、例えば、グリコール重合体、ゼラチン、ココア脂または他の低融点植物性ワックスもしくは脂またはその合成類似体を含んでなる。
典型的な皮膚および経皮処方は、通常の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むか、または薬物を加えた膏薬、パッチまたは膜の形態である。
【００４６】
好ましくは、組成物は、患者が単一投与量を投与できるように、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは定量エーロゾルである。
経口投与のための各投与単位は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与のための各投与量単位は、適当には、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇを含有する。鼻腔内投与のための各投与量単位は、一人あたり適当には、１−４００ｍｇ、好ましくは、１０−２００ｍｇを含有する。局所的処方は、適当には、式（Ｉ）の化合物を０．０１〜５．０％含有する。
【００４７】
経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。非経口投与のための一日の投与方針は、適当には、遊離の酸として計算された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇである。鼻腔内投与および経口吸入のための一日の投与方針は、適当には、約１０〜約５００ｍｇ／人である。活性材料は、所望の活性を示すのに十分な、一日に１〜６回投与されてもよい。
【００４８】
本発明の化合物をナノ粒子として調製することは有益でありうる。これは、化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善しうる。本発明の目的の場合、「ナノ粒子」は、粒子の５０％が１μｍ未満、より好ましくは０．７５μｍ未満の粒径を有する固形粒子として定義される。
式（Ｉ）の化合物の固形粒子の粒径は、レ−ザー回析によって測定されうる。レーザー回析による粒径の測定に適当な機械は、ＱＵＩＸＥＬ分散ユニットが取り付けられたＨＥＬＯＳ光学ベンチを用いるＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒径分析機である。
【００４９】
ナノ粒子形態における固形粒子の多くの合成法が知られている。典型的には、これらの方法は、粉砕（milling）法、好ましくは、いったん形成されたナノ粒子の凝集および／または結晶成長を阻害する表面修飾剤の存在下における湿式粉砕法を含む。別法では、これらの方法は、沈殿法、好ましくは、薬物の非水性溶媒中溶液から水性媒体中に沈殿させる方法を含みうる。
したがって、さらなる態様において、本発明は、粉砕または沈殿を含むことを特徴とする、上記で定義されたようなナノ粒子形態における化合物（Ｉ）の調製法を提供する。
【００５０】
ナノ粒子形態における固形粒子の調製のための代表的な方法は下記の特許および公報において記載される。
米国特許第４，８２６，６８９号（Violanto & Fischer）、米国特許第５，１４５，６８４号（Liversidge et al）、米国特許第５，２９８，２６２号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５，３０２，４０１号（Liversidge et al）、米国特許第５，３３６，５０７号（Na & Rajagopalan）、米国特許第５，３４０，５６４号（Illig & Sarpotdar）、米国特許第５，３４６，７０２号（Na Rajagopalan）、米国特許第５，３５２，４５９号（Hollister et al）、米国特許第５，３５４，５６０号（Lovrecich）、米国特許第５，３８４，１２４号（Courteille et al）、米国特許第５，４２９，８２４号（June）、米国特許第５，５０３，７２３号（Ruddy et al）、米国特許第５，５１０，１１８号（Bosch et al）、米国特許第５，５１８号（Bruno et al）、米国特許第５，５１８，７３８号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５３４，２７０号（De Castro）、米国特許第５，５３６，５０８号（Canal et al）、米国特許第５，５５２，１６０号（Liversidge et al）、米国特許第５，５６０，９３１号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５６０，９３２号（Bagchi et al）、米国特許第５，５６５，１８８号（Wong et al）、米国特許第５，５７１，５３６号（Eickhoff et al）、米国特許第５，５７３，７８３号（Desieno & Stetsko）、米国特許第５，５８０，５７９号（Ruddy et al）、米国特許第５，５８５，１０８号（Ruddy et al）、米国特許第５，５８７，１４３号（Wong）、米国特許第５，５９１４５６号（Franson et al）、米国特許第５，６２２，９３８号（Wong）、米国特許第５，６６２，８８３号（Bagchi et al）、米国特許第５，６６５，３３１号（Bagchi et al）、米国特許第５，７１８，９１９号（Ruddy et al）、米国特許第５，７４７，００１号（Wiedmann et al）、ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、ＷＯ００／３０６１５およびＷＯ０１／４１７６０。
【００５１】
かかる方法は、ナノ粒子形態の化合物（Ｉ）の調製に容易に適応させることができる。かかる方法は本発明のさらなる態様を形成する。
本発明の方法は、好ましくは、化合物のナノ粒子形態を製造するために、分散ミルなどのミルにおいて行われる湿式粉砕工程を用いる。本発明は、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p.45 (1986)において記載されるような通常の湿式粉砕技術を用いて実行してもよい。
【００５２】
さらなる精製において、ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７０８５（SmithKline Beecham plc）は、ナノ粒子形態の薬剤物質の固形粒子の調製に有用な、少なくともいくつかの表面が１以上の内部滑沢剤を含むナイロン（ポリアミド）でできているミルを用いる湿式粉砕法を記載している。
別の態様において、本発明は、ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７０８５に記載のように、少なくとも１つのチャンバーと攪拌手段を有するミル中において化合物の懸濁液を湿式粉砕することを特徴とし、該チャンバーおよび／または攪拌手段が潤滑化されたナイロンを含む、ナノ粒子形態における本発明の化合物の調製法を提供する。
【００５３】
湿式粉砕に有用な本発明の化合物の懸濁液は、典型的には、液体媒体中における粗化合物の懸濁液である。「懸濁液」なる語によって、化合物が本質的には液体媒体中に不溶性であることを意味する。代表的な液体媒体は、水性媒体を包含する。本発明の方法を用いると、本発明の粗化合物の平均粒径は１ｍｍ直径までであってもよい。これにより、有利にも、化合物を前処理する必要が回避される。
【００５４】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付すべき水性媒体は、化合物（Ｉ）を約１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約１０％〜約３０％ｗ／ｗ、より好ましくは約２０％ｗ／ｗ含む。
水性媒体は、さらに、立体安定化および粉砕後の化合物（Ｉ）の医薬組成物への加工、例えばスプレー乾燥による処理に適当な１以上の医薬上許容される水溶性担体を含んでいてもよい。立体安定化およびスプレー乾燥に最も適当な医薬上許容される賦形剤は、ポロキサマー、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルビン酸などの界面活性剤；セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの安定化剤；および炭水化物、例えば、マンニトールなどの担体である。
【００５５】
本発明のさらなる態様において、粉砕に付すべき水性媒体は、さらに、約０．１〜約１０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでいてもよい。
本発明の方法は、粉末を得るために本発明の化合物を乾燥するその後の工程を含んでいてもよい。
したがって、さらなる態様において、本発明は、ナノ粒子形態の式（Ｉ）の化合物を製造し、次いで、所望により、乾燥させて粉末を得ることを特徴とする、本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体がナノ粒子形態の固形粒子において存在し、１以上の医薬上許容される担体または賦形剤と混合されている、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含んでなる医薬組成物である。
「乾燥」なる語により、液体懸濁液または溶液中で式（Ｉ）の化合物を維持するための工程の間に使用されたいずれかの水または他の液体ビヒクルの除去を意味する。該乾燥工程は、当該分野で知られたいずれの乾燥法であってもよく、凍結乾燥、スプレー造粒またはスプレー乾燥を包含する。これらの方法のうちスプレー乾燥が特に好ましい。これらの技術の全ては当該分野でよく知られている。最も適当には、粉砕した組成物のスプレー乾燥／流動床造粒がスプレー乾燥機、例えば、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ［Niro, Denmark］または流動床乾燥機、例えば、Glatt, Germany製の乾燥機を用いて行われる。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は、上記の医薬組成物を、式（Ｉ）の化合物の固形粒子を湿式粉砕し、次いで、得られた懸濁液をスプレー乾燥することによって得られた乾燥粉末形態で提供する。
好ましくは、上記の医薬組成物は、さらに、１５％ｗ／ｗ未満、好ましくは０．１〜１０％ｗ／ｗ範囲のＨＰＭＣを含む。
【００５８】
本発明において有用なＣＢ２受容体化合物は、他の治療剤、例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）またはＣＯＸ−１８９；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ’ｓ、例えば、アスピリン、ジコフェナク（diclofenac）、インドメタシン、ナブメトン（nabumetone）またはイブプロフェン；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＤＭＡＲＤ’ｓ、例えば、メトトレキサート；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン（lamotrigine）；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、例えば、グリシン受容体アンタゴニスト；ガバペンチンおよび関連化合物；三環式抗鬱剤、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）；ニューロン安定性抗癲癇薬；モノアミン作動性取込阻害剤、例えば、ベンラファキシン（venlafaxine）；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；５ＨＴ１アゴニスト、例えば、トリプタン（triptan）、例えば、スマトリプタン（sumatriptan）、ナラトリプタン（naratriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、アルモトリプタン（almotriptan）またはリザトリプタン（rizatriptan）；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ４受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ４アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニストおよびＥＰ３アンタゴニスト；ブラジキニン受容体リガンドおよびバニロイド受容体リガンド、抗慢性関節リウマチ薬、例えば、抗ＴＮＦ薬、例えば、エンブレル、レミケード、抗ＩＬ−１薬、またはＤＭＡＲＤＳ、例えば、レフルナミド（leflunamide）と組み合わせて使用してもよい。該化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって連続的または同時に投与すればよい。
【００５９】
付加的なＣＯＸ−２阻害剤は、米国特許番号第５，４７４，９９５号、ＵＳ５，６３３，２７２；ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ６，３１０，０９９およびＵＳ６，２９１，５２３；およびＷＯ９６／２５４０５、ＷＯ９７／３８９８６、ＷＯ９８／０３４８４、ＷＯ９７／１４６９１、ＷＯ９９／１２９３０、ＷＯ００／２６２１６、ＷＯ００／５２００８、ＷＯ００／３８３１１、ＷＯ０１／５８８８１およびＷＯ０２／１８３７４において開示される。
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる治療剤と共に含む組み合わせを提供する。
【００６０】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ロウウォルスシン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＳＲＩｓは、フロキセチン（fluoxetine）、シタロプラム（citalopram）、フェモキセチン（femoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、インダルピン（indalpine）、セルトラリン（sertraline）、ジメルジン（zimeldine）を包含する。
【００６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なＳＮＲＩｓは、ベンラファキシン（venlafaxine）およびレボキセチン（reboxetine）を包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当な三環式抗鬱剤は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを包含する。
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる適当なドーパミン作用製抗鬱剤は、ブプロピオン（bupropion）およびアミネプチン（amineptine）を包含する。
上記の組み合わせまたは組成物のいずれかの化合物は、同時に（同じまたは異なる医薬処方のいずれかにおいて）、別々に、または連続的に投与してもよいことは明らかであろう。
【００６２】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提供されてもよく、かくして、上記の組み合わせと医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬処方は、さらに、本発明の態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、別々または一緒にした医薬処方において、連続的または同時に投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体が同じ病態に対して活性な第二の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、該化合物の単独使用の場合と異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者に容易に明らかであろう。
【００６３】
カンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【００６４】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を発現している酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。該カセットは、ＣＢ１の５’末端側が酵母ＧＰＤプロモーターに隣接し、ＣＢ１の３’末端側が酵母転写ターミネーター配列に隣接するヒトＣＢ１受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ−末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ−末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中、３０℃で、後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【００６５】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（BiomekFX, Beckman）を用いて概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣの黒色透明底ミクロタイタープレート（９６−または３８４−ウェル）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠き、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０μＭフルオレセイン ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補足したＳＣ培地中、０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４−ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６−ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Multidrop 384, Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベーション後、アゴニストに刺激された細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエクソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、分光蛍光ミクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて、繰り返し曲線の当てはめを行って濃度効果値を求めた。効果（Ｅｍａｘ）は、等式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は各々、化合物Ｘの濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は各々、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、等式： 
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
該方法にしたがって試験された実施例の化合物は、クローン化ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体にて、＞２０００ｎＭのＥＣ５０値および＜５０％の効果値を有した。
【００６６】
カンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性の測定
式（Ｉ）の化合物のカンナビノイドＣＢ２受容体アゴニスト活性は、下記の実験方法にしたがって測定された。
【００６７】
実験方法
ヒトカンナビノイドＣＢ２受容体を発現している酵母（Saccharomyces cerevisiae）細胞を、酵母ＭＭＹ２３株のｕｒａ３染色体座中への発現カセットの組み込みによって作成した。該カセットは、ＣＢ２の５’末端側が酵母ＧＰＤプロモーターに隣接し、ＣＢ２の３’末端側が酵母転写ターミネーター配列に隣接するヒトＣＢ２受容体をコードしているＤＮＡ配列から構成された。ＭＭＹ２３は、Ｇｐａ１のＣ−末端５アミノ酸がヒトＧαｉ３のＣ−末端５アミノ酸に置き換わっている酵母／哺乳動物キメラＧ−タンパク質アルファサブユニットを発現する（Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22に記載のように）。細胞を、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠く液体Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（ＳＣ）酵母培地（Guthrie and Fink (1991), Methods in Enzymology, Vol. 194）中、３０℃で、後期対数期まで増殖させた（約６ＯＤ６００／ｍｌ）。
【００６８】
アゴニストをＤＭＳＯ中１０ｍＭストックとして調製した。ＥＣ５０値（５０％最大応答を生じるのに必要な濃度）を、ＤＭＳＯ中３〜５倍希釈（BiomekFX, Beckman）を用いて概算した。ＤＭＳＯ中におけるアゴニスト溶液（１％最終アッセイ容量）をＮＵＮＣの黒色透明底ミクロタイタープレート（９６−または３８４−ウェル）中に移した。細胞を、ヒスチジン、ウラシル、トリプトファン、アデニンおよびロイシンを欠き、１０ｍＭ ３−アミノトリアゾール、０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ７．０および２０Ｍフルオレセイン ジ−β−Ｄ−グルコピラノシド（ＦＤＧｌｕ）を補足したＳＣ培地中、０．２ＯＤ６００／ｍｌ密度で懸濁した。該混合物（３８４−ウェルプレートの場合は５０μｌ／ウェル、９６−ウェルの場合は２００μｌ／ウェル）をアッセイプレート（Multidrop 384, Labsystems）中のアゴニストに加えた。３０℃で２４時間インキュベーション後、アゴニストに刺激された細胞増殖の間に生じた内在性酵母酵素であるエクソグルカナーゼによるＦＤＧｌｕのフルオレセインへの分解に起因する蛍光を、分光蛍光ミクロタイタープレートリーダー（Ｔｅｃａｎ；励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５３５ｎｍ）を用いて測定した。蛍光を化合物濃度に対してプロットし、４パラメーター・フィットを用いて繰り返し曲線の当てはめを行って濃度効果値を求めた。効果（Ｅｍａｘ）は、等式：
Ｅｍａｘ＝Ｍａｘ［化合物Ｘ］−Ｍｉｎ［化合物Ｘ］／Ｍａｘ［ＨＵ２１０］−Ｍｉｎ［ＨＵ２１０］ｘ１００％
［式中、Ｍａｘ［化合物Ｘ］およびＭｉｎ［化合物Ｘ］は各々、化合物Ｘの濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値であり、Ｍａｘ［ＨＵ２１０］およびＭｉｎ［ＨＵ２１０］は各々、（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１’−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−メタノール（ＨＵ２１０；Tocrisから入手可能）の濃度効果曲線から当てはめられた最大および最小値である］
から算出された。等効果モル比（ＥＭＲ）値は、等式： 
ＥＭＲ＝ＥＣ５０［化合物Ｘ］／ＥＣ５０［ＨＵ２１０］
［式中、ＥＣ５０［化合物Ｘ］は、化合物ＸのＥＣ５０であり、ＥＣ５０［ＨＵ２１０］はＨＵ２１０のＥＣ５０である］
から算出された。
【００６９】
該方法にしたがって試験された実施例１〜２９および７９〜１０４の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、２０〜１０００ｎＭのＥＣ５０値および＞５０％の効果値を有した。
該方法にしたがって試験された実施例３０〜４２の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、＞１０００ｎＭのＥＣ５０値または＜５０％の効果値を有した。
該方法にしたがって試験された実施例４３〜７８および１０５〜１１４の化合物は、ヒトクローン化カンナビノイドＣＢ２受容体にて、＞１０００ｎＭのＥＣ５０値および＜５０％の効果値を有した。
【００７０】
下記の実施例は例示的なものであり、本発明の具体例を制限するものではない。
全てのＮＭＲ実験データは４００ＭＨｚで記録された。
【００７１】
マス−ディレクテッド自動精製（Mass-directed Autopurification）に使用された条件、ハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ６００勾配ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７００サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓリージェントマネージャー、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ質量分析計、Ｇｉｌｓｏｎ２０２−フラクションコレクター、Ｇｉｌｓｏｎ  Ａｓｐｅｃ−廃液コレクター
ソフトウェア
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘバージョン３．５
カラム
使用カラムは、典型的には、内径１０ｍｍｘ長さ１００ｍｍの寸法のＳｕｐｅｌｃｏ  ＡＢＺ＋カラムである。固定相粒径は５μｍである。
【００７２】
溶媒
Ａ．水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ．有機溶媒＝ＭｅＣＮ：水  ９５：５＋０．０５％ギ酸
メイクアップ溶媒＝ＭｅＯＨ：水  ８０：２０＋５０ｍＭｏｌ酢酸アンモニウム
針リンス溶媒＝ＭｅＯＨ：水：ＤＭＳＯ  ８０：１０：１０
方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは全て、流速２０ｍｌ／分および１５分実行時間を用い、１０分の勾配、次いで、５分のカラム洗浄および再平衡化工程よりなる。
方法１  ＭＤＰ１．５−２．２＝０−３０％Ｂ
方法２  ＭＤＰ２．０−２．８＝５−３０％Ｂ
方法３  ＭＤＰ２．５−３．０＝１５−５５％Ｂ
方法４  ＭＤＰ２．８−４．０＝３０−８０％Ｂ
方法５  ＭＤＰ３．８−５．５＝５０−９０％Ｂ
【００７３】
実施例１：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル（０．５０ｇ， ex Maybridge）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、３−クロロアニリン（０．８５ｍｌ）を加え、該溶液を室温で１５時間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。溶液を２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）および水（３ｘ１０ｍｌ）で連続洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルを得た（５２４ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.35 (2H, s), 7.14 (1H, d), 7.35-7.45 (6H, m), 7.68 (1H, m), 7.98 (1H, s), 9.13 (1H, s), 10.95 (1H, s).
LC/MS, t = 3.70 分, [MH+] 408 および 410.
【００７４】
【化４】
2005539036.tif 000005
【００７５】
（ｂ）２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル（０．５０ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液に、水酸化カリウム（２０５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を加え、該溶液を１５時間還流下で攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、水（１５ｍｌ）を加えた。溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸を加えて酸性度をｐＨ１に調整した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（３６６ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 7.49 (1H, d), 7.71 (1H, t), 7.98 (1H, d), 8.33 (1H, s), 9.42 (1H, s), 11.15 (1H, s), 14.0 (1H, br s).
LC/MS, t = 3.44 分, [MH+] 318 および 320.
【００７６】
【化５】
2005539036.tif 000006
【００７７】
（ｃ）２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチルモルホリン（４２μｌ）、ベンジルアミン（１５μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ）を連続的に加えた。該溶液を３時間攪拌し、一晩静置させた。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。溶液を５％重炭酸ナトリウム溶液（２．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）、５％クエン酸溶液（２．５ｍｌ）およびブライン（２ｘ２．５ｍｌ）で連続洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて標題化合物を得た（４５ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ4.47 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.25 (1H, m), 7.36 (5H, m), 7.69 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.12 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 3.23 分, [MH+] 407 および 409.
【００７８】
【化６】
2005539036.tif 000007
【００７９】
実施例２：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化７】
2005539036.tif 000008
実施例１（ｃ）と類似の方法において、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１３．５μｌ）から標題化合物を得た（３２ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ4.48 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.37 (3H, m), 7.69 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.55 (2H, d), 8.97 (1H, s), 9.26 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 2.90 分, [MH+] 408 および 410.
【００８０】
実施例３：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
【化８】
2005539036.tif 000009
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１７μｌ）から標題化合物を得た（４６ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)65:35比の回転異性体δ2.88 (1.95H, s), 2.98 (1.05H, s), 4.58 (0.7H, br s), 4.75 (1.3H, br s), 7.17 (1H, t), 7.30 (1H, d), 7.35-7.5 (5H, m),
7.72 (1H, t), 8.00 (0.35H, t), 8.06 (0.65H, t), 8.89 (0.35H, s), 8.95 (0.65H, s), 10.65 (0.35H, s), 10.7 (0.65H, s).
LC/MS, t = 3.35 分, [MH+] 421 および 423.
【００８１】
実施例４：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−メトキシベンジルアミド
【化９】
2005539036.tif 000010
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−メトキシベンジルアミン（１７μｌ）から標題化合物を得た（１８ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 4.40 (2H, d), 6.94 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.38 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.08 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 3.57 分, [MH+] 437 および 439.
【００８２】
実施例５：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド
【化１０】
2005539036.tif 000011
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）から標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 4.45 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.18 (2H, t), 7.35-7.45 (3H, m), 7.68 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.14 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 3.68 分, [MH+] 425 および 427.
【００８３】
実施例６：２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−シアノベンジルアミド
【化１１】
2005539036.tif 000012
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−クロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−シアノベンジルアミン（１７．５ｍｇ）から標題化合物を得た（１３ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 4.94 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.95 (2H, d), 8.06 (1H, d), 8.23 (2H, d), 8.38 (1H, s), 9.32 (1H, s), 9.64 (1H, t), 11.05 (1H, s).
LC/MS, t = 3.56 分, [MH+] 432 および 434.
【００８４】
実施例７：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
（ａ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．４０ｇ， ex Maybridge）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、２，３−ジクロロアニリン（１．２７ｇ）を加え、該溶液を還流温度で２４時間攪拌した。１，４−ジオキサンを減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。該溶液を２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）および水（３ｘ１０ｍｌ）で連続洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（１７６ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3)  δ 3.97 (3H, s), 7.25 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.48 (1H, d), 9.07 (1H, s).
LC/MS, t = 3.68 分, [MH+] 366 および 368.
【００８５】
【化１２】
2005539036.tif 000013
【００８６】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．１８ｇ）から２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．１３ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 7.40 (1H, t), 7.56 (2H, d), 8.96 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.6 (1H, s).
LC/MS, t = 4.06 分, [MH+-CO2] 306 および 308.
【００８７】
【化１３】
2005539036.tif 000014
【００８８】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法おいて、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（２１．５μｌ）から標題化合物を得た（５０ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3)  65:35比の回転異性体δ 2.79 (1.95H, s), 3.08 (1.05H, s), 4.42 (0.7H, br s), 4.78 (1.3H, br s), 7.14 (1H, d), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.45 (4H, m),
7.96 (0.35H, s), 8.01 (0.65H, s), 8.40 (0.35H, d), 8.45 (0.65H, d), 8.55 (0.35H, s), 8.59 (0.65H, s).
LC/MS, t = 3.74 分, [MH+] 455 および 457.
【００８９】
【化１４】
2005539036.tif 000015
【００９０】
実施例８：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例７（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および２，４−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から２−（２，４−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（２１４ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.95 (3H, s), 7.33 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.48 (1H, d), 9.06 (1H, s).
LC/MS, t = 3.74 分, [MH+] 366 および 368.
【００９１】
【化１５】
2005539036.tif 000016
【００９２】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．２１ｇ）から２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．１８ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.3 (1H, s), 13.6 (1H, s).
LC/MS, t = 4.17 分, [MH+-CO2] 306 および 308.
【００９３】
【化１６】
2005539036.tif 000017
【００９４】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）およびベンジルアミン（１８μｌ）から標題化合物を得た（４１ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.64 (2H, d), 6.08 (1H, br s), 7.25-7.4 (5H, m), 7.44 (1H, d), 7.90 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.74 (1H, s).
LC/MS, t = 3.69 分, [MH+] 441 および 443.
【００９５】
【化１７】
2005539036.tif 000018
【００９６】
実施例９：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例７（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および３，４−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から２−（３，４−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（５９１ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.96 (3H, s), 7.45 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.98 (1H, s), 9.07 (1H, s).
LC/MS, t = 3.87 分, [MH+] 366 および 368.
【００９７】
【化１８】
2005539036.tif 000019
【００９８】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５９ｇ）から２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．５１ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (1H, d), 7.72 (1H, d of d), 8.19  (1H, s), 9.12 (1H, s), 10.95 (1H, s), 13.7 (1H, s).
LC/MS, t = 4.49 分, [MH+-CO2] 306 および 308.
【００９９】
【化１９】
2005539036.tif 000020
【０１００】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３９ｍｇ）およびベンジルアミン（１８μｌ）から標題化合物を得た（５１ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.65 (2H, d), 6.10 (1H, br s), 7.3-7.4 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.78 (1H, s).
LC/MS, t = 3.80 分, [MH+] 441 および 443.
【０１０１】
【化２０】
2005539036.tif 000021
【０１０２】
実施例１０：２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
（ａ）実施例７（ａ）に類似の方法において、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中における２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および２，６−ジクロロアニリン（１．７ｇ）を還流温度で７日間攪拌して、２−（２，６−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（１３６ｍｇ）。
LC/MS, t = 3.43 分, [MH+] 366 および 368.
【０１０３】
【化２１】
2005539036.tif 000022
【０１０４】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（１３５ｍｇ）から２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（１１４ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (1H, t), 7.60 (2H, d), 8.92  (1H, br s), 10.5 (1H, s), 13.6 (1H, br s).
【０１０５】
【化２２】
2005539036.tif 000023
【０１０６】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（４０ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１８μｌ）から標題化合物を得た（４９ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)65:35比の回転異性体 δ 2.83 (1.95H, s), 2.98 (1.05H, s), 4.51 (0.7H, s), 4.74 (1.3H, br s), 7.26 (1H, d), 7.3-7.5 (5H, m), 7.65 (2H, t),  8.69 (0.35H, br s), 8.78 (0.65H, br s), 10.3 (1H, s).
LC/MS, t = 3.51 分, [MH+] 455 および 457.
【０１０７】
【化２３】
2005539036.tif 000024
【０１０８】
実施例１１：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例７（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および３，５−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から２−（３，５−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（０．７６ｇ）。
LC/MS, t = 3.96 分, [MH+] 366 および 368.
【０１０９】
【化２４】
2005539036.tif 000025
【０１１０】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．７６ｇ）から２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．６５ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.28 (1H, s), 7.90 (2H, s), 9.14  (1H, s), 10.95 (1H, s), 13.75 (1H, br s).
【０１１１】
【化２５】
2005539036.tif 000026
【０１１２】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１３μｌ）から標題化合物を得た（２９ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, d), 7.25 (2H, m), 7.38 (4H, m), 7.89 (2H, s), 8.95 (1H, s), 9.16 (1H, t), 10.8 (1H, s).
LC/MS, t = 3.87 分, [MH+] 441 および 443.
【０１１３】
【化２６】
2005539036.tif 000027
【０１１４】
実施例１２：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例１（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および３−フルオロアニリン（１．１６ｇ）から２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（０．６５ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 6.95 (1H, t of d), 7.40 (1H, q), 7.54 (1H, d), 7.79 (1H, d of t), 9.12 (1H, s), 10.95 (1H, s).
LC/MS, t = 3.50 分, [MH+] 316.
【０１１５】
【化２７】
2005539036.tif 000028
【０１１６】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．６５ｇ）から２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．５４ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (1H, t of d), 7.39 (1H, q), 7.55 (1H, d), 7.80 (1H, d of t), 9.10 (1H, s), 10.85 (1H, s), 13.7 (1H, br s).
【０１１７】
【化２８】
2005539036.tif 000029
【０１１８】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１５μｌ）から標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, d), 6.87 (1H, t of d), 7.28 (1H, m), 7.35 (5H, m), 7.52 (1H, d), 7.78 (1H, d of t), 8.89 (1H, s), 9.15 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 3.47 分, [MH+] 391.
【０１１９】
【化２９】
2005539036.tif 000030
【０１２０】
実施例１３：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例１（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および３−ブロモアニリン（１．７９ｇ）から２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（０．６８ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.30 (2H, m), 7.72 (1H, d), 8.12 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.90 (1H, s).
LC/MS, t = 3.70 分, [MH+] 376 および 378.
【０１２１】
【化３０】
2005539036.tif 000031
【０１２２】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．６８ｇ）から２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．５７ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (2H, m), 7.73 (1H, d), 8.15 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.80 (1H, s), 13.65 (1H, br s).
【０１２３】
【化３１】
2005539036.tif 000032
【０１２４】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１３μｌ）から標題化合物を得た（２３ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, d), 7.2-7.4 (7H, m), 7.71 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.15 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 3.64 分, [MH+] 451 および 453.
【０１２５】
【化３２】
2005539036.tif 000033
【０１２６】
実施例１４：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド
【化３３】
2005539036.tif 000034
【０１２７】
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１５μｌ）から標題化合物を得た（４５ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)65:35比の回転異性体 δ 2.89 (1.95H, s), 2.98 (1.05H, s), 4.58 (0.7H, br s), 4.76 (1.3H, br s), 7.28 (1H, d), 7.25-7.5 (6H, m), 7.76 (1H, t), 8.13 (0.35H, t), 8.19 (0.65H, t), 8.88 (0.35H, s), 8.95 (0.65H, s), 10.6 (0.35H, s), 10.65 (0.65H, s).
LC/MS, t = 3.72 分, [MH+] 465 および 467.
【０１２８】
実施例１５：２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例１（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル（０．５ｇ）および２−メトキシアニリン（０．９７ｇ）から２−（２−メトキシフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルを得た（０．５７ｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.35-7.45 (4H, m), 8.26 (1H, br s), 8.49 (1H, br d), 9.06 (1H, s).
LC/MS, t = 3.42 分, [MH+] 404.
【０１２９】
【化３４】
2005539036.tif 000035
【０１３０】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル（０．５５ｇ）から２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．３８ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 6.98 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.62 (1H, d), 8.94 (1H, s), 9.62 (1H, s), 13.5 (1H, s).
LC/MS, t = 3.03 分, [MH+] 314.
【０１３１】
【化３５】
2005539036.tif 000036
【０１３２】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）およびベンジルアミン（１８μｌ）から、１：１  酢酸エチル：イソヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.93 (3H, s), 4.65 (2H, d), 6.09 (1H, br s), 6.90 (1H, d), 7.05 (2H, m), 7.35 (5H, m), 8.25 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.75 (1H, s).
LC/MS, t = 3.14 分, [MH+] 403.
【０１３３】
【化３６】
2005539036.tif 000037
【０１３４】
実施例１６：２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化３７】
2005539036.tif 000038
実施例１（ｃ）と類似の方法において、２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２４ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１０μｌ）から標題化合物を得た（１９ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.41 (1H, t), 7.55 (2H, m), 8.52 (2H, d), 8.81 (1H, s), 9.23 (1H, t), 10.20 (1H, s).
LC/MS, t = 2.95 分, [MH+] 442 および 444.
【０１３５】
実施例１７：２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化３８】
2005539036.tif 000039
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１０．５μｌ）から標題化合物を得た（２４ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.48 (1H, d of d), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.52 (2H, d), 8.80 (1H, s), 9.22 (1H, t), 10.10 (1H, s).
LC/MS, t = 3.00 分, [MH+] 442 および 444.
【０１３６】
実施例１８：２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化３９】
2005539036.tif 000040
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３０ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１０．５μｌ）から標題化合物を得た（３２ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.70 (1H, d of d), 8.18 (1H, s), 8.55 (2H, d), 8.99 (1H, s), 9.27 (1H, t), 10.75 (1H, s).
LC/MS , t = 3.17 分, [MH+] 442 および 444.
【０１３７】
実施例１９：２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
（ａ）実施例８（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）および２，５−ジクロロアニリン（１．７ｇ）から２−（２，５−ジクロロフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチルを得た（６８１ｍｇ）。
LC/MS, t = 3.73 分, [MH+] 366 および 368.
【０１３８】
【化４０】
2005539036.tif 000041
【０１３９】
（ｂ）実施例１（ｂ）に類似の方法において、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸メチル（０．６８ｇ）から２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（０．４８ｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6)  δ 7.36 (1H, d of d), 7.60 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.3 (1H, s), 13.6 (1H, br s).
【０１４０】
【化４１】
2005539036.tif 000042
【０１４１】
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１７μｌ）から標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.47 (2H, d), 7.33 (3H, m), 7.60 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.54 (2H, d), 8.84 (1H, s), 9.21 (1H, t), 10.10 (1H, s).
LC/MS, t = 2.96 分, [MH+] 442 および 444.
【０１４２】
【化４２】
2005539036.tif 000043
【０１４３】
実施例２０：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化４３】
2005539036.tif 000044
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１２μｌ）から標題化合物を得た（２８ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.51 (2H, d), 6.88 (1H, t of d), 7.4 (3H, m), 7.55 (1H, d), 7.80 (1H, d of t), 8.56 (2H, d), 8.96 (1H, s), 9.26 (1H, t), 10.70 (1H, s).
LC/MS, t = 2.65 分, [MH+] 392.
【０１４４】
実施例２１：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化４４】
2005539036.tif 000045
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１２μｌ）から標題化合物を得た（２９ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, d), 7.24 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.38 (2H, d), 7.73 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.56 (2H, d), 8.98 (1H, s), 9.26 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 2.91 分, [MH+] 452 および 454.
【０１４５】
実施例２２：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド
【化４５】
2005539036.tif 000046
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−（アミノメチル）ピリジン（１７μｌ）から標題化合物を得た（３９ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (2H, d), 7.26 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.89 (2H, s), 8.55 (2H, d), 9.03 (1H, s), 9.29 (1H, t), 10.85 (1H, s).
LC/MS, t = 2.96 分, [MH+] 442 および 444.
【０１４６】
実施例２３：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド
【化４６】
2005539036.tif 000047
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（２２．５ｍｇ）から標題化合物を得た（３１ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (2H, d), 6.88 (1H, t), 7.19 (2H, t), 7.35-7.45 (3H, m), 7.53 (1H, d), 7.78 (1H, d of t), 8.89 (1H, s), 9.15 (1H, t), 10.65 (1H, s).
LC/MS, t = 3.49 分, [MH+] 409.
【０１４７】
実施例２４：２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド
【化４７】
2005539036.tif 000048
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１９ｍｇ）から標題化合物を得た（３１ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, d), 7.15-7.25 (3H, m), 7.31 (1H, t), 7.4 (2H, m), 7.71 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.88 (1H, s), 9.14 (1H, t), 10.60 (1H, s).
LC/MS, t = 3.65 分, [MH+] 469 および 471.
【０１４８】
実施例２５：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド
【化４８】
2005539036.tif 000049
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３３ｍｇ）および４−フルオロベンジルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）から標題化合物を得た（３３ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (2H, d), 7.19 (2H, t), 7.26 (1H, s), 7.40 (2H, t), 7.88 (2H, s), 8.94 (1H, s), 9.16 (1H, t), 10.80 (1H, s).
LC/MS, t = 3.87 分, [MH+] 459 および 457.
【０１４９】
実施例２６：２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸４−シアノベンジルアミド
【化４９】
2005539036.tif 000050
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（３５ｍｇ）および４−シアノベンジルアミン（２０ｍｇ）から標題化合物を得た（３３ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (2H, d), 7.26 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.84 (2H, d), 7.88 (2H, s), 8.99 (1H, s), 9.27 (1H, t), 10.80 (1H, s).
LC/MS, t = 3.74 分, [MH+] 466 および 468.
【０１５０】
実施例２７：２−（４−シアノ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
（ａ）実施例１（ａ）に類似の方法において、２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル（０．５ｇ）および４−アミノベンゾニトリル（０．９３ｇ）から、３：２イソヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィー後、２−（４−シアノフェニル−アミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルを得た（３２３ｍｇ）。
NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.39 (2H, s), 7.35-7.5 (5H, m), 7.68 (2H, d), 7.76 (1H, s), 7.84 (2H, d), 9.10 (1H, s).
LC/MS CF100603-1, t = 3.39 分, [MH+] 399.
【０１５１】
【化５０】
2005539036.tif 000051
【０１５２】
（ｂ）２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸ベンジル（３２３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中溶液に、炭（湿潤）上の１０％パラジウムを加え、混合物を大気水素化条件下で４時間攪拌した。触媒を１μＭ  ＰＴＦＥフィルターによってろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣固体をエーテルでトリチュレートし、ろ過し、５０℃にて真空乾燥して、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸を得た（２８４ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (2H, d), 7.99 (2H, d), 9.13 (1H, s), 11.1 (1H, s), 13.8 (1H, br s). LC/MS CF100887-1, t = 2.78 分, [MH+] 309.
【０１５３】
【化５１】
2005539036.tif 000052
【０１５４】
（ｃ）実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（４−シアノフェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸およびベンジルアミンから標題化合物を得た。LC/MS, t = 3.02 分, [MH+] 398.
【０１５５】
【化５２】
2005539036.tif 000053
【０１５６】
実施例２８：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド塩酸塩
【化５３】
2005539036.tif 000054
２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１５ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に、２、３滴の濃塩酸を加えた。溶液を室温で０．５時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。エーテルでのトリチュレーションにより白色固体が沈殿し、それをろ過し、新しいエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た（１４ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.72 (3H, s), 4.67 (2H, d), 7.12 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.71 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.49 (1H, t), 10.70 (1H, s)
LC/MS, t = 2.62 分, [MH+] 422 および 424.
【０１５７】
実施例２９：２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
（ａ）４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジン
２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．０ｇ， ex Lancaster）の四塩化炭素（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．６ｇ， ex Lancaster）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（１００ｍｇ， ex Aldrich）を加えた。次いで、混合物を２４時間還流した。四塩化炭素を減圧下で除去し、粗油状固体を精製することなく次工程に用いた。
LC/MS, t = 2.38 分, [MH+]  190 および 192.
【０１５８】
（ｂ）（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
氷浴中における粗４−ブロモメチル−２−フルオロ−ピリジンに、２５％アンモニア溶液（１０ｍｌ， ex BDH）を加え、混合物を０℃で５時間攪拌した。アンモニア溶液を減圧下で除去し、黄色油状固体残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に溶解した。該溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１．５ｍｌ， ex BDH）を加え、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ， ex Avocado）を加えた。該溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて黄色油を得た。これをヘキサン中における３０％酢酸エチルで溶出するＢｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（１００ｇ，シリカカラム）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３５８ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 4.20 (2H, d), 6.97 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.60 (1H, t), 8.17 (1H, d)
LC/MS, t = 2.60 分, [M  Me2C=CH2 + H]+ 171
【０１５９】
【化５４】
2005539036.tif 000055
【０１６０】
（ｃ）Ｃ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩
（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ）を室温にて、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中における４Ｎ塩酸で処理し、２時間攪拌した。白色沈殿をろ過し、新しいエーテルで洗浄して、標題化合物を得た（２００ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (2H, d), 7.38 (1H, s), 7.51 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.82 (3H, s).
【０１６１】
（ｄ）２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（２−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
【化５５】
2005539036.tif 000056
実施例１（ｃ）に類似の方法において、２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−４−トリフルオロメチルピリミジン−５−カルボン酸（７５ｍｇ）およびＣ−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−メチルアミン二塩酸塩（５６ｍｇ）から標題化合物を得た（８５ｍｇ）。
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (2H, d), 7.10 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.98 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.99 (1H, s), 9.29 (1H, t), 10.65 (1H, s)
LC/MS, t = 3.33 分, [MH+] 426 および 428.
【０１６２】
実施例３０−４２
実施例３０〜４２を示す下記の表において、カラム１および２は、実施例１（ａ）に類似の方法において反応させた前駆体を示す。実施例１（ｂ）に類似の方法において、得られるエステルのカルボン酸が調製された。最後に、実施例１（ｃ）に類似の方法において、得られる酸生産物をカラム３の前駆体と反応させて、カラム４の最終産物を提供する。
【０１６３】
【表１−１】
2005539036.tif 000057
【０１６４】
【表１−２】
2005539036.tif 000058
【０１６５】
【表２−１】
2005539036.tif 000059
【０１６６】
【表２−２】
2005539036.tif 000060
【０１６７】
【表２−３】
2005539036.tif 000061
【０１６８】
【表２−４】
2005539036.tif 000062
【０１６９】
【表３−１】
2005539036.tif 000063
【０１７０】
【表３−２】
2005539036.tif 000064
【０１７１】
【表３−３】
2005539036.tif 000065
【０１７２】
【表３−４】
2005539036.tif 000066
【０１７３】
【表３−５】
2005539036.tif 000067
【０１７４】
【表３−６】
2005539036.tif 000068
【０１７５】
【表３−７】
2005539036.tif 000069
【０１７６】
【表３−８】
2005539036.tif 000070
【０１７７】
【表３−９】
2005539036.tif 000071
【０１７８】
【表３−１０】
2005539036.tif 000072
【０１７９】
実施例１１５：ナノ粉砕化合物の調製
２．５ｇの化合物を１０ｍｌ遠心管に計り取る。１０ｍｌの０．３ｍｍ  ＹＴＺ粉砕ビーズ（製造者，バッチ番号）を５０ｍｌの粉砕ポットに計り取る。２２．５ｍｌの水性１．５％ＨＰＭＣをメスシリンダーを用いて１００ｍｌビーカー中に計り取る。該溶液をＵｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーで３秒間ホモジナイズする。２．５ｇの化合物のうち約２００ｍｇを該ＨＰＭＣ溶液に加え、粉末が湿るまで再低速設定でホモジナイズする。化合物の全てが加えられるまで、これを繰り返す。次いで、ホモジナイザーの速度を最大に上げ、懸濁液をさらに３分間ホモジナイズする。該懸濁液を３０分間静置させて、泡沫のいくつかを消散させる。次いで、懸濁液を、ＹＴＺ粉砕ビーズを含有する５０ｍｌポット中に注ぎ入れ、攪拌していずれの閉じこめられた空気も放出させる。次いで、ポットのふたを嵌め、いくつかのＮｅｓｃｏフィルムでポットを密閉する。該手法を第二の５０ｍｌナノ粉砕ポットで繰り返し、両方のポットをＲｅｔｓｃｈミル上に置き、合計で８時間粉砕する。
【０１８０】
粉砕ポットをＲｅｔｓｃｈミルから取り除き、一晩放置して、冷却させ、泡沫を消散させる。朝、懸濁液およびビーズ混合物を２００μ、４０ｍｍ直径のスクリーンに通す。各５０ｍｌポット由来の内容物を水性１．５％ＨＰＭＣ：元の懸濁容量の１０％（すなわち、２．５ｍｌ）で洗浄する。この２つのポット由来の懸濁液を合わせて１バッチとする。上記の方法から得られた懸濁液を濃縮物と名付ける。
【０１８１】
濃縮物を１．５％ＨＰＭＣで１／４濃度に希釈して、２５ｍｇ／ｍｌの名目上の濃度を得る。この最初の希釈物をＨＰＬＣによってアッセイして実際の濃度を算出する。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５μ３．９ｘ１５０ｍｍカラム；流速１．０ｍｌ／分；カラム温度４０℃；ＵＶ検出２８０ｎｍ
移動相勾配：Ａ：水＋０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
【０１８２】
【表４】
2005539036.tif 000073
【０１８３】
粒径分析をＬｅｃｏｔｒａｃレーザー粒径分析機で行い、比較のために出発材料から得られた結果と比較する。
本発明の化合物を配合している医薬的使用のための処方は、ナノ粉砕の前または後のいずれかで、種々の形態において、多くの賦形剤と共に調製することができる。かかる処方の例を下記する。
【０１８４】
実施例１１６：吸入処方
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を使用毎に所望の量の薬物を送達するための定量吸入器からエーロゾル化する。
【０１８５】
実施例１１７：錠剤処方
【表５】
2005539036.tif 000074
【０１８６】
錠剤処方の手法：
材料１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。該混合物に十分量の水を何回かに分けて加え、各添加の後に注意深く混合し、その塊を湿潤顆粒に変えることができるような粘稠度になるまで加える。該湿潤塊をＮｏ．８メッシュ（２．３８ｍｍ）スクリーンを用いる振動造粒機に通すことによって顆粒に変える。次いで、該湿潤顆粒を乾燥機中１４０°Ｆ（６０℃）で乾燥するまで乾燥させる。該乾燥顆粒を材料Ｎｏ．５を用いて潤滑化し、潤滑化した顆粒を適当な錠剤成型機で圧縮する。
【０１８７】
実施例１１８：非経口処方
非経口投与用の医薬組成物は、適量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール中に加熱しながら溶解することによって調製する。該溶液を次いで、注射用水Ｐｈ  Ｅｕｒ．（〜１００ｍｌ）で希釈する。該溶液を次いで、０．２２ミクロン膜フィルターでのろ過によって滅菌し、滅菌容器中に密閉する。
【国際調査報告】
2005539036.tif 000077
2005539036.tif 000078
2005539036.tif 000079