(57)【要約】【課題】経口送達のための、低溶解性活性成分の放出が改変されたマイクロカプセル【解決手段】本発明は、放出が確かに改変された、抗高血糖薬剤以外の水に難溶性の活性成分の、工業的な再現に適したマイクロカプセルに関する。該マイクロカプセルのそれぞれは、難溶性の活性成分の核と、該核に適用されるコーティングフィルムを含む。それらの平均直径は、1000ミクロンより小さい。コーティングフィルムは、消化管液に不溶性のフィルムコーティングポリマー（P1）、水溶性ポリマー（P2）、可塑剤（PL）、及び任意に、潤滑界面活性剤（ＴＡ）を含む。前記コーティングフィルムは、それらの総重量の乾燥物の少なくとも4％ p/pに相当し、その組成物P1、P2、PLは、次の特徴を満足する：総コーティング重量と比較したＰ１の乾燥重量の重量画分は、40〜90％の範囲にある；PL/P1+P2の乾燥物重量画分は、15〜60％の範囲にある；PL/P1+PLの乾燥物重量画分は、1〜30％の範囲にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口で投与され、血中グルコース低下剤を除く少なくとも一つの低水溶解性ＡＰの改変された放出のための、以下のタイプのマイクロカプセルであって：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、
ＡＰの改変された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-
形成ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くと共に：
１−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは
50〜80重量％の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、
即ち、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの誘導体から構成され
る、管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）；
２−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは
5〜15重量％の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド
及び／又は一つのポリ-Ｎ-ビニル-アミド及び／又は一つのポリ（Ｎ-ビニル
ラクタム）、即ち、ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドン
から成る、少なくとも一つの窒素性ポリマー（Ｐ２）；
３−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量％の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、
少なくとも一つの可塑剤：グリセリルエステル、フタレート、シトレート、
セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン；
４−  及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量％の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは
脂肪酸、ステアリン酸、及び／又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩から、及び／又は、非イオン性界面活性剤、即ち、
ポリオキシエチレネートソルビタンエステル及び／又はポリオキシ
エチレネート  ヒマシ油誘導体から、及び／又は、ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛
のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマレートナトリウム及び／又は
グリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択される、少なくとも一つの
界面活性剤及び／又は潤滑剤；前記薬剤は、上記生成物のただ一つ或いは
混合物を含むことができる；
下記のことを特徴とするマイクロカプセル：
＊それらのコーティングフィルムは、それらの総重量の少なくとも
3％乾燥重量／乾燥重量、好ましくは少なくとも５％乾燥重量／乾燥重量
に相当すること、
＊及び、前記コーティングフィルムの成分Ｐ１、Ｐ２及びＰＬは、次の特徴
を満たすこと：
＊前記コーティングの総重量に対するＰ１の乾燥重量の重量画分が、
40〜90％であり、好ましくは50〜80％である；
＊Ｐ２／Ｐ１＋Ｐ２の乾燥重量の重量画分が、15〜60％であり、
好ましくは15〜55％である；
＊ＰＬ／Ｐ１＋ＰＬの乾燥重量の重量画分が、1〜30％であり、
好ましくは5〜25％である。
【請求項２】
請求項１に記載のマイクロカプセルであって、血中グルコース低下剤を除外せず、腸溶性組成物から成るコーティングフィルム、及び、請求項１において定義された組成物１，２，３及び４を有するコーティングフィルムを除外しないマイクロカプセル。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のマイクロカプセルであって、前記コーティングフィルムが、乾燥コーティングの総重量の2〜20％、好ましくは4〜15％の割合で成分ＴＡを含むことを特徴とするマイクロカプセル。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、Ｐ１が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの、
水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ（酢酸ビニル）、
・及びそれらの混合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、Ｐ２が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、ＰＬが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル：
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリル
トリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート：
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、
ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート：
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、
トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート：
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・サリチル酸、
・トリアセチン、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・クチン、
・ヒマシ油（これは特に好ましい）、
・及び、それらの混合物。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、ＴＡが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
・好ましくは脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属塩
又はアルカリ土類金属塩のサブグループが好ましい、陰イオン性界面活性剤、
・及び／又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤：
〇  ポリオキシエチレネート（polyoxyethylenated）油、好ましくは
ポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇  ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン  コポリマー、
〇  ポリオキシエチレネート  ソルビタンエステル、
〇  ポリオキシエチレネート  ヒマシ油誘導体、
〇  ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇  ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇  グリセリルベヘネート、
〇  及び、それらの混合物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性ＡＰが、以下の主な種類の活性物質の少なくとも一つから選択されることを特徴とするマイクロカプセル：
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤（antithrombics）、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤（vasoprotective agents）、妊性促進剤（fertility promoters）、子宮分娩（labor）の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。
【請求項９】
請求項８に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性ＡＰが、次の化合物から選択されることを特徴とするマイクロカプセル：プラゾシン（prazosine）、アシクロビル、ニフェジピン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、スルピリド、テルフェナジン、カルバマゼピン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、スピロノラクトン、アセチルサリチル酸（salicyclic acid）、キニジン、モルヒネ、アモキシシリン、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、ベラパミル、及び、それらの混合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか一項に記載されたマイクロカプセルを含む医薬品産物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の医薬品産物であって、好ましくは錠剤、ゼラチンカプセル、又は粉末である固体形体、或いは、好ましくは水溶性懸濁液である液体形体であることを特徴とする医薬品産物。
【請求項１２】
経口投与され、血中グルコース低下剤を除く少なくとも一つの低水溶解性ＡＰの改変された放出のためのマイクロカプセルの使用であって、それらのマイクロカプセルが、次の特徴を有し：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
ＡＰの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成る；
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロン
であり、より好ましくは600〜100ミクロンである；
・それらのコーティングフィルムが、次の成分を含む：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
前記コーティングフィルムの成分Ｐ１、Ｐ２及びＰｌが、次の特徴を満たす：
⇒Ｐ１の乾燥重量での重量画分が、前記コーティングの総重量に対して
40〜90％、好ましくは50〜80％であること；
⇒Ｐ２／Ｐ１＋Ｐ２の乾燥重量での重量画分が、15〜60％、好ましくは
15〜55％であること；
⇒ＰＬ／Ｐ１＋ＰＬの乾燥重量での重量画分が、1〜30％、好ましくは
5〜25％であること；
・及び、このコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも4％ w/w、
好ましくは少なくとも5％ w/wに相当する；
且つ腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くと共に：
１−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは
50〜80重量％の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、
即ち、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの誘導体から構成される、
管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）；
２−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは
5〜15重量％の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又は
一つのポリ-Ｎ-ビニル-アミド及び／又は一つのポリ（Ｎ-ビニルラクタム）、
即ち、ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンから成る、
少なくとも一つの窒素性ポリマー（Ｐ２）；
３−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量％の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、
少なくとも一つの可塑剤：グリセリルエステル、フタレート、シトレート、
セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン；
４−  及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは
4〜15重量％の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは脂肪酸、
ステアリン酸、及び／又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩から、及び／又は、非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレネートソ
ルビタンエステル及び／又はポリオキシエチレネート  ヒマシ油誘導体から、
及び／又は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマ
レートナトリウム及び／又はグリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択され
る、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；前記薬剤は、上記生成物の
ただ一つ或いは混合物を含むことができる；
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される少なくとも一つの低溶解性ＡＰに基づく医薬品産物を生産するための、マイクロカプセルの使用。
【請求項１３】
血中グルコース低下剤を除外せず、腸溶性組成物から成るコーティングフィルム、及び、請求項１２において定義された組成物１，２，３及び４を有するコーティングフィルムを除外しない、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明の分野は、経口で投与される、医学的及び／又は栄養的な活性成分（ＡＰ）の放出が改変されたシステムである。
【０００２】
本発明はまた、少なくとも一つの低溶解性ＡＰを含有する、経口で投与されるためのマイクロカプセルに関する。
【０００３】
また、本発明は、上記マイクロカプセルを含む医薬品産物に関し、また、医薬品産物を製造するための、該マイクロカプセルの使用に関する。
【０００４】
本明細書において、「改変された放出」という表現は、薬学的形体がその溶解媒体（インビボ又はインビトロで）に接触すると直ちに活性成分の放出が開始する、或いは、所定の時間、例えば0.5〜数時間の範囲の期間の後に活性成分の放出が開始するかを区別することなく示される。従って、本発明の目的は、活性成分の放出時間の５０％に相当する放出の延長であり、これは典型的には数時間であり、例えば、0.25から20時間にわたることができる。
【０００５】
「低溶解性」という表現は、水に対する溶解度が25℃で10ｇ／ｌより小さい活性成分を示す。
【０００６】
より正確には、本発明は低溶解性の活性成分の長時間の放出を有する薬学的製剤に関し、この製剤は、低溶解性の活性成分を含み、ＡＰの放出を制御するポリマーの層で被覆された核から成る複数のマイクロカプセルから成る。
【０００７】
種々の改変された放出システムのなかで、1000ミクロンより小さい平均直径を有し、蓄積型の複数のマイクロカプセルから成る、放出が改変された薬学的システムが特に有利である。実際は、これらのシステムにおいて投与されるべき活性成分の用量は、多数のマイクロカプセル（典型的には、用量500 mgに対し直径400ミクロンで10000）に分散され、その結果として、このタイプのシステムは以下の固有の利点を有する：
・異なる改変された放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、ＡＰの一定の血漿濃度レベルを提供する放出プロフィールを生じさせることが可能になる；
・多数の粒子に関して生じる胃排出は、統計学的に再現性が高いため、胃排出の可変性に対する感受性が低い；
・組織が、高い用量のＡＰに接触する「用量ダンピング」が避けられる。各マイクロカプセルは実際には、極めて低用量の活性成分しか含まない。従って、攻撃的な活性成分の局所的な過剰濃度による、組織の悪化の危険性が回避される；
・「マルチマイクロカプセル」システムにおいて、一以上の活性成分を含む幾つかの薬学的形体（即効性及び／又は遅延性及び／又は持続性放出）を組合せることが可能である；
・ＡＰの如何なる分解も誘発しない；
・管の上部においてマイクロカプセルが費やす時間を延長することができるため、吸収窓の正面において通過する際に活性成分が費やす時間が確実に増加され、これによって活性成分の生体利用効率が最大になる。
【０００８】
しかしながら、ＡＰの溶解性が低い場合、放出が改変された微小微粒子の形体の生産は、実質的な困難に直面する。
【０００９】
各マイクロカプセルを囲んでいるコーティングフィルムを通しての活性成分の拡散は、マイクロカプセルの内側と外側の間の溶解ＡＰ濃度勾配の作用の下で起こる。換言すれば、放出を推進するのは、マイクロカプセルの内側と外側の間でのＡＰの浸透圧の相違である。ＡＰの内部濃度は飽和濃度である。ＡＰの外部濃度は、通常の状態では部分的に無視できる（「シンク」と称される）。従って、放出の推進はＡＰの飽和濃度、即ち、その溶解性に直接的に結びつく。
【００１０】
ＡＰの低溶解性のために、ＡＰの飽和濃度は比較的低く、従って演繹的に、コーティングフィルムがそれほど厚くなくても、ＡＰの外側への拡散は非常に緩徐である。
【００１１】
さらに、薄いコーティングフィルムでは如何なる場合でも以下の困難に直面する：
（ａ）非常に薄いコーティングフィルムの堆積は一様でない：厚すぎる領域の隣にギャップが生じ、ＡＰの放出が延長されない。
【００１２】
（ｂ）非常に薄い堆積のための方法を工業的に制御することは非常に困難であり、相対的に、再現することができない。
【００１３】
さらに、コーティングフィルムが厚いと、ＡＰの放出は極めて緩徐であるか、又は全く起こらない。
【００１４】
この技術的な問題は、ＡＰの経口投与のための薬学的システムに必要な他の規格に有害な影響を与えてはならないため、いっそう解決するのが困難であり、該規格には、広範なＡＰについて、とりわけ次のようなものが累積される：
−  自然の移行（3ｈ+/-1）によって許容されるよりも著しく長い時間を超えるインビボでの吸収プロフィールによってもたらされる、消化管の上部における緩除な移行、
−  粘膜の刺激作用の欠如、
−  用量に対応する薬学的形体の限定された重量、
−  低コスト。
【００１５】
低溶解性のＡＰの放出を改変することの困難性は、現在までに提案されている技術的な解決法が少ないことによっても示される。
【００１６】
固体に関しては、例えば、それぞれがエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、及びヒマシ油に基づくフィルム―コーティング層で被覆された活性成分を保有する、多数の粒子又はマイクロカプセルから成る、マルチマイクロカプセル薬学的システムが知られている。そのような薬学的システムは、ＰＣＴ出願ＷＯ  96/11675に開示されている。それらのマイクロカプセルの蓄積は、それらの多重度から、より一様で再現性の高い胃排出時間という利点を得ている。さらに、それらのサイズは50〜1000μmであり、また、それらの特徴的なコーティングは、消化管の上部におけるそれらの移行時間を増加させ、結果的に、小腸で経過する時間の全て又は一部の活性成分の吸収を維持する。
【００１７】
しかしながら、ＷＯ  96/11675に従ったマルチマイクロカプセルの薬学的システムは、経口で投与されることが可能な低溶解性のＡＰに関して遂行できるものであり、十分に大きい厚さのコーティングフィルム、例えば、数ミクロンのコーティングフィルムを通した、低溶解性ＡＰの拡散の問題の解決を全く提案していない。
【００１８】
血中グルコース低下活性成分の、放出が改変されたマイクロカプセルの分野においての記載が、フランス特許出願FR-A-2 816 840になされており、その中に、ステアリン酸（50％）又はヒマシ油（10％）及びエチルセルロース（それぞれ50及び90％）を含む、メトホルミンの放出を制御するための膜で被覆されたメトホルミン結晶から成る核を有するマイクロカプセルが開示されている。この薬学的システムは、血中グルコース低下活性成分の経口投与のためのものであり、吸収窓のバイパスの問題、及び大量の活性成分の局在化放出の問題を克服することによって、２４時間にわたる有効治療適用範囲を得ることを可能にする。
【００１９】
上記の低溶解性ＡＰの問題を解決しない限り、この技術的な問題は完全に残されている。
【００２０】
低溶解性の活性成分の放出が改変されたマイクロカプセルの従来技術に関する記載は、第一に、ＰＣＴ特許出願ＷＯ 99/49846にされ、これは、低溶解性の活性成分をリン脂質化合物、表面電荷改変化合物、及びブロックポリマーと組み合わせたサブミクロン（0.05〜10 μm）の粒子から構成される薬学的製剤を開示している。この製剤の目的は、活性成分の生体利用効率及び安定性を改善することであり、その出願は、注射可能な形体また或いは目または鼻に投与されることを意図される形体であることがわかる。
【００２１】
ＰＣＴ特許出願ＷＯ 00/18374は、先のものと同様のタイプの発明を開示している：サブミクロン（＜1000 nm）の粒子の形体の活性成分は、粒子の表面で結合された化合物によって安定化され、ポリマーと混合される。この混合物は、次いで、顆粒又はペレット、任意に錠剤に製剤化されることができる。活性成分は急速に溶解し、そして、長期にわたる有効血漿濃度を有することを可能にする減少したサイズによって、生体利用効率の増加が得られる。
【００２２】
特許出願ＧＢ-2 202 143は、70〜99.5％の微結晶性セルロースに分散した、溶解性に乏しい活性成分を含む、直径が0.5 mmよりも大きいスフェロイド、好ましくは0.8 mmより大きいスフェロイドを開示している。この基質（matricial）形体は、活性成分の放出を制御するコーティングを必要としない。
【００２３】
特許出願ＪＰ-8073345は、フィルムコーティングされた顆粒で構成される制御された放出のシステムを開示している。この顆粒は、中性のｐＨで、低溶解性の活性成分、及び無機酸を含む。よってこのシステムは、低溶解性で塩基性の活性成分の場合にのみ適する溶液を提案している。
【００２４】
最後に、欧州特許ＥＰ-Ｂ-0 249 587は、低溶解性の活性物質（＜0.1重量％）の緩徐な放出のための固体製剤に関する。この放出制御された製剤は、コーティングされた顆粒から構成されるカプセルを含むゼラチンカプセルの形体で提供され得る。この顆粒は、低溶解性の活性成分、及び、市販の製品クレモフォル（Cremophor）(R) RH 40（ポリオキシエチレネート（polyoxyethylenated）  水素化ヒマシ油：  ４０  エチレンオキシドユニット）から成る可溶化剤、その他、ポリビニルピロリドン、セルロース、スターチ及びラクトースのような添加剤をも含む。サイズが700〜1120 μmのこれらの顆粒は、放出を制御するために、エチルセルロースのコーティング層で被覆されている。この顆粒の成分、すなわち、ポリビニルピロリドン、セルロース、コーンスターチ、及びラクトースは、ＥＰ-Ｂ-0 249 587に従った薬学的形体に特異的な親水性ゲルシステムの要素であると見られる。それ故、これらのカプセルは、それらのコーティング層に単一の成分（エチルセルロース）を含み、このことは、活性成分の放出の改変に関するその能力を制限している。特に、エチルセルロースのみで構成されたコーティング層（不透過性フィルム形体と知られている）が、制御され、また工業的に再現性のある方法で、例えば数時間の間、低溶解性のＡＰを放出することが可能であるかということは、疑わしい。
【００２５】
これらの特許出願の何れも、蓄積型のマイクロカプセル、或いは、制御、及び工業的に再現性のある透過性を保証するのに十分な薄さの膜を通してのその分散により、低溶解性の活性成分の持続的な放出が制御されるマイクロカプセルは、全く開示していない。また、それらは、そのようなシステムがうまく達成される方法もまったく開示していない。
【００２６】
この従来技術の空白に直面して、本発明の本質的な目的の一つは、それぞれが、ＡＰを含み、コーティングフィルムで被覆されることによって形成された、複数のマイクロカプセルから成る、低溶解性のＡＰの放出が改変された形体を提案することである。
【００２７】
本発明の他の目的は、活性成分を経口投与するために、それらのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、制御及び工業的に再現性のある透過性を保証するのに十分厚い、低溶解性ＡＰの複数の蓄積型マイクロカプセルを提供することである。
【００２８】
本発明の他の本質的な目的は、1000 μmより小さいサイズの、低溶解性のＡＰの複数のマイクロカプセルを提供する事である。
【００２９】
本発明の他の目的は、多数のマイクロカプセル（例えば、数千の）から成る経口薬学的形体を提供することであって、この多重度は、消化管全体におけるＡＰの動態学的な移行の統計学的に良好な再現性を保証し、生体利用効率の良好な制御及びそれから得られる良好な有効性を保証する。
【００３０】
本発明の他の本質的な目的は、持続的及び／又は任意に遅延された放出プロフィール、例えば半放出期ｔ1/2が0.25〜20時間であるような放出プロフィールに従った、活性成分の経口投与のための、低溶解性ＡＰの複数のマイクロカプセルを提供することである。
【００３１】
本発明の他の本質的な目的は、ＡＰがマイクロカプセルを形成するために個々に被覆された複数の粒子の形体であり、異なるそれぞれの放出時間に従って放出される、マルチマイクロカプセルの形体である幾つかの活性成分を混合することが可能である、放出が改変された経口形体を提供することである。
【００３２】
上記全ての目的の中でも、本発明者らは驚くべきことに、経口投与される、低溶解性ＡＰの延長された放出を有するマルチマイクロカプセル薬学的システムを開発し、これは、上記目的において標的にされた性質の他に、広範なＡＰについてとりわけ次の規格を累積的に有する：
−  粘膜の刺激作用の欠如、
−  高ＡＰ含量、
−  低コスト価格、
−  ＡＰ半放出時間を0.25〜20時間の間に調節することを可能にする、
−  粒子の重量に対するコーティングフィルムの重量の比が、3％乾燥重量／乾燥重量より大きく、好ましくは5％乾燥重量／乾燥重量より大きく、さらに好ましくは3〜40％乾燥重量／乾燥重量であることによって、再現性があり、工業的に実行することが容易である。
【００３３】
このために、本発明者らは、多くの試行の後、驚くべきことに上記目的を満足させることができる粒子構造を有するマイクロカプセルを発見した。
【００３４】
この目的のために、本発明の対象は、経口で投与され、血中グルコース低下剤を除き得る、少なくとも一つの低水溶解性ＡＰの改変された放出のためのマイクロカプセルであって、以下のタイプのマイクロカプセルであり：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、ＡＰの延長された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
*腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くことができ：
１−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは50〜80重量％の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、即ち、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの誘導体から構成される、管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）；
２−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは5〜15重量％の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又は一つのポリ-Ｎ-ビニル-アミド及び／又は一つのポリ（Ｎ-ビニルラクタム）、即ち、ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素性ポリマー（Ｐ２）；
３−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量％の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤：グリセリルエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン；
４−  及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量％の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは脂肪酸、ステアリン酸、及び／又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩から、及び／又は、非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレネートソルビタンエステル及び／又はポリオキシエチレネート  ヒマシ油誘導体から、及び／又は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマレートナトリウム及び／又はグリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択される、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；前記薬剤は、上記生成物のただ一つ或いは混合物を含むことができる；
下記を特徴とするマイクロカプセル：
＊それらのコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも3％乾燥重量／乾燥重量、好ましくは少なくとも５％乾燥重量／乾燥重量に相当すること；
＊及び、前記コーティングフィルムの成分Ｐ１、Ｐ２及びＰＬが、次の特徴を満たすこと：
＊前記コーティングの総重量に対するＰ１の乾燥重量の重量画分が、40〜90％であり、好ましくは50〜80％である；
＊Ｐ２／Ｐ１＋Ｐ２の乾燥重量の重量画分が、15〜60％であり、好ましくは15〜55％である；
＊ＰＬ／Ｐ１＋ＰＬの乾燥重量の重量画分が、1〜30％であり、好ましくは5〜25％である；
から構成される薬学的システムである。
【００３５】
驚いたことに、コスト価格に負担をかけることなしに、マイクロカプセルのための十分に厚いコーティングフィルムを通した低溶解性のＡＰの拡散を可能するような薬学的システムが、まったく予想しなかったことに開発された。
【００３６】
マイクロカプセルの総重量に対して、乾燥ベースで3重量％以上というコーティングの量の選択は、当該分野において通常考えられている技術的な見解に反する、特に発明的な条件である。
【００３７】
Ｐ１、Ｐ２及びＰＬの量的なデータに関しても同様のことがあてはまる。
【００３８】
本発明の特に好ましい例に従えば、コーティングフィルムは、乾燥ベースでマイクロカプセルの総重量の3〜40％ w/wに相当する。
【００３９】
好ましくは、Ｐ１は、以下の生成物の群から選択される：
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの、水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ（酢酸ビニル）、
・及びそれらの混合物。
【００４０】
好ましくは、Ｐ２は以下の生成物の群から選択される：
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。
【００４１】
好ましくは、ＰＬは、以下の生成物の群から選択される：
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル：
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート：
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート：
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート：
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・サリチル酸、
・トリアセチン、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・クチン、
・ヒマシ油（これは特に好ましい）、
・及び、それらの混合物。
【００４２】
有利な変異形に従えば、コーティングフィルムは、成分ＴＡを、乾燥コーティングの総重量の2〜20％、好ましくは4〜15％の割合で含む。
【００４３】
好ましくは、ＴＡは、以下の生成物の群から選択される：
・好ましくは、脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸が好ましいアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩のサブグループの陰イオン性界面活性剤、
・及び／又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤：
〇  ポリオキシエチレネート（polyoxyethylenated）油、好ましくはポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇  ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン  コポリマー、
〇  ポリオキシエチレネート  ソルビタンエステル、
〇  ポリオキシエチレネート  ヒマシ油誘導体、
〇  ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇  ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇  グリセリルベヘネート、
〇  及び、それらの混合物。
【００４４】
有利に、マイクロカプセルは、消化管の上部で少なくとも約５時間、好ましくは少なくとも約８時間経過することができるように設計され、故に、ＡＰの長時間の吸収を可能にする。
【００４５】
本発明による低溶解性のＡＰを含むマイクロカプセルの具体的な例に従えば、また、他の量的な表現形式に従えば、コーティングフィルムは、35〜75％のエチルセルロースＰ１、20〜50％のポリビニルピロリドンＰ２、5〜15％のＰＬを含む。
【００４６】
本発明に従ったこの製剤は、低溶解性のＡＰの放出が改変されたマルチマイクロカプセルの形体を生産することを可能にし、これは、十分に厚く拡散コーティングフィルムとして称されることができるコーティングフィルムを使用することによって、再現性のある方法でＡＰ半放出時間を0.25〜20時間の間に調節することを可能にする。
【００４７】
さらにその上、吸収窓が限定されている低溶解性のＡＰのための、複数のマイクロカプセル（典型的には、500 mgの用量、平均直径400ミクロンで10000）は、次の固有の利点を有する：
・遅延されたか又は制御された異なる放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、ＡＰの一定の血漿濃度レベルを提供する、放出プロフィールを生じさせることが可能になる。
【００４８】
・多数の粒子に関して生じる胃排出は、統計学的に再現性が高いため、胃排出の可変性が低い。
【００４９】
・組織が、高い用量のＡＰに接触する「用量ダンピング」が避けられる。各マイクロカプセルは実際には、極めて低用量のＡＰしか含まない。従って、攻撃的なＡＰの局所的な過剰濃度による、組織の悪化の危険性が回避される。
【００５０】
・管の上部においてマイクロカプセルが費やす時間を延長することができるため、吸収窓の正面において通過する際に活性成分が費やす時間が確実に増加され、これによって活性成分の生体利用効率が最大になる。
【００５１】
本発明に従った、改変された放出、好ましくは制御された放出を有するマイクロカプセルを調製するために用いられる低溶解性のＡＰは、以下の主な種類の活性物質の少なくとも一つから選択されることができる：
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤（antithrombics）、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤（vasoprotective agents）、妊性促進剤（fertility promoters）、子宮分娩（labor）の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。
【００５２】
好ましくは、ＡＰは、次の化合物から選択される：プラゾシン（prazosine）、アシクロビル、ニフェジピン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、スルピリド、テルフェナジン、カルバマゼピン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、スピロノラクトン、アセチルサリチル酸（salicyclic acid）、キニジン、モルヒネ、アモキシシリン、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、ベラパミル、及び、それらの混合物。
【００５３】
一つの変異形に従えば、ＡＰは少なくとも一つの栄養性のサプリメント及び／又は栄養学的サプリメント、好ましくは、ビタミン、アミノ酸、微量元素、抗酸化物、及びそれらの混合物から選択されるサプリメントから成る。
【００５４】
本発明に従ったマイクロカプセルの調製に関しては、当該分野の技術者に手の届きやすい微小カプセル化技術に立ち返り、それらの原理は、C.ドゥヴェルネイ（C.Duverney）及びJ.P.ベノイト（J.P.Benoit）の「L’actualite chimique」[Current use in chemistry], December 1986. の記事に要約されている。より正確には、検討されているこの技術は、フィルムコーティングによる微小カプセル化であり、マトリクス（matricial）のシステムとは対照的に、個別化された「蓄積」システムが得られる。
【００５５】
さらに詳細には、特許EP-B-0 953 359を参考にできる。
【００５６】
本発明のマイクロカプセルを調製するために必要な、平均粒子サイズのＡＰ粒子は、純粋なＡＰの結晶及び／又は、例えば顆粒化のような当該分野における従来技術の一つによって、少なくとも一つの従来の結合剤及び／又はＡＰの固有の溶解度特性を改変するための薬剤の存在下において、前処理をしたＡＰの結晶であってよい。
【００５７】
本発明はまた、上記で定義されたようなマイクロカプセルを含む医薬品産物にも向けられる。
【００５８】
この医薬品産物は、固体形体：錠剤、ゼラチンカプセル、粉末など、或いは、液体形体、例えば水溶性懸濁液であってよい。
【００５９】
本発明に従えば、さらに、本明細書の初めに述べた問題、即ち：容易に嚥下することができる薬学的形体であり、その全てが長期、有効的且つ安全な治療上の適用範囲にあり、改変、好ましくは延長された低溶解性ＡＰの放出、の解決法として、経口投与され、血中グルコース低下剤を除き得る、少なくとも一つの低水溶解性ＡＰの改変された放出のための、複数のマイクロカプセルの使用が提案される。これらのマイクロカプセルは、次の特徴を有し：
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
ＡＰの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それらのコーティングフィルムが、次の成分を含む：
→-Ｉ--  消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー（Ｐ１）、
→-II--  少なくとも一つの水溶性ポリマー（Ｐ２）、
→-III--  少なくとも一つの可塑剤（ＰＬ）、
→-IV--  及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤（ＴＡ）；
前記コーティングフィルムの成分Ｐ１、Ｐ２及びＰｌが、次の特徴を満たす：
⇒Ｐ１の乾燥重量での重量画分が、前記コーティングの総重量に対して
40〜90％、好ましくは50〜80％である；
⇒Ｐ２／Ｐ１＋Ｐ２の乾燥重量での重量画分が、15〜60％、好ましくは
15〜55％である；
⇒ＰＬ／Ｐ１＋ＰＬの乾燥重量での重量画分が、1〜30％、好ましくは
5〜25％である；
・及び、このコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも3％
乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5％乾燥重量/乾燥重量に相当する；
腸溶性組成物から成るコーティングフィルム及び以下の組成物を有するコーティングフィルムを除くことができ：
１−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで50〜90、好ましくは50〜80重量％の割合で存在し、少なくとも一つの水不溶性のセルロース、即ち、エチルセルロース及び／又は酢酸セルロースの誘導体から構成される、管液に不溶性である少なくとも一つのフィルム-形成ポリマー（Ｐ１）；
２−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜25、好ましくは5〜15重量％の割合で存在し、少なくとも一つのポリアクリルアミド及び／又は一つのポリ-Ｎ-ビニル-アミド及び／又は一つのポリ（Ｎ-ビニルラクタム）、即ち、ポリアクリルアミド及び／又はポリビニルピロリドンから成る、少なくとも一つの窒素性ポリマー（Ｐ２）；
３−  コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量％の割合で存在し、次の化合物の少なくとも一つから成る、少なくとも一つの可塑剤：グリセリルエステル、フタレート、シトレート、セバケート、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、サリチル酸及びクチン；
４−  及び、コーティング組成物の総重量に対して乾燥ベースで2〜20、好ましくは4〜15重量％の割合で存在し、陰イオン性界面活性剤、即ち、好ましくは脂肪酸、ステアリン酸、及び／又はオレイン酸の、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩から、及び／又は、非イオン性界面活性剤、即ち、ポリオキシエチレネートソルビタンエステル及び／又はポリオキシエチレネート  ヒマシ油誘導体から、及び／又は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛のような潤滑剤、或いは、ステアリルフマレートナトリウム及び／又はグリセリルベヘネートのような潤滑剤から選択される、少なくとも一つの界面活性剤及び／又は潤滑剤；前記薬剤は、上記生成物のただ一つ或いは混合物を含むことができる；
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される、少なくとも一つの低溶解性ＡＰに基づく医薬品産物を生産するために使用される。
【００６０】
さらに他の目的に従えば、本発明は治療的処置の方法に関し、このうち使用は、生成物自体として、又は上記の方法によって得られた生成物として上記で定義されたような医薬品産物から成る。
【００６１】
本発明は、説明のためにのみ記載され、本発明の種々の実行及び利点を強調することができる以下の実施例から、その組成及び調製及びそれらの獲得についてより完全に理解される。
【実施例】
【００６２】
［実施例１］
アシクロビルマイクロカプセルの調製
工程１：顆粒
970 gのアシクロビル及び30 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)を、高剪断製粒機(Lodige(R) M5MRK)のタンク内で５分間、予め乾性混合する。この粉状混合物を、水（200ｇ）で顆粒化する。この顆粒を、換気されたオーブン内で４０℃で乾燥させ、500 μmの篩でサイズを分ける。篩分けによって、200〜500 μmの画分を選択する。
【００６３】
工程２：コーティング
上記で得られた700 gの顆粒を、グラット(R) GPCG1 流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、50.65 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、50.65 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32), 12.35 gのステアリン酸マグネシウム及び9.88 gのヒマシ油によってコーティングする。
【表１】
2005535680.tif 000002
【００６４】
試験：
アシクロビルの放出のカイネティクスを、溶解試験（欧州薬局方第３版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量900 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出  268 nm）によって測定する。
【００６５】
結果：
添付の図１に、これらのマイクロカプセルによって得られた溶解プロフィールを示す。
【００６６】
上述したマイクロカプセル組成物は、アシクロビルの80％が３時間で放出されることによって特徴づけられる溶解プロフィールを得ることを可能にする。
【００６７】
［実施例２］
アモキシシリンマイクロカプセルの調製
工程１：顆粒化
970 gのアモキシシリン三水和物及び30 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)を、高剪断製粒機(Lodige(R) M5MRK)のタンク内で５分間、予め乾性混合する。この粉状混合物を、水（200ｇ）で顆粒化する。この顆粒を、換気されたオーブン内で４０℃で乾燥させ、500 μmの篩でサイズを分ける。篩分けによって、200〜500 μmの画分を選択する。
【００６８】
工程２：コーティング
上記で得られた700 gの顆粒を、グラット(R) GPCG1 流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、 gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)、及び0.96 gのヒマシ油によってコーティングする。
【表２】
2005535680.tif 000003
【００６９】
試験：
アモキシシリンの放出のカイネティクスを、溶解試験（欧州薬局方第３版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量900 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出  240 nm）によって測定する。
【００７０】
結果：
添付の図２に、これらのマイクロカプセルによって得られた溶解プロフィールを示す。
【００７１】
上述したマイクロカプセル組成物は、アモキシシリンの80％が４時間で放出されることによって特徴づけられる溶解プロフィールを得ることを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】実施例で記載された溶解試験における、実施例１のマイクロカプセルの活性成分ＡＰの溶解パーセント（％Ｄ）曲線を、時間（ｔ）（時（Ｈ））の関数として表す。
【図２】実施例で記載された溶解試験における、実施例２のマイクロカプセルの活性成分ＡＰの溶解パーセント（％Ｄ）曲線を、時間（ｔ）（時（Ｈ））の関数として表す。
【図１】
2005535680.tif 000004
【図２】
2005535680.tif 000005
【国際調査報告】
2005535680.tif 000006
2005535680.tif 000007
2005535680.tif 000008
2005535680.tif 000009
2005535680.tif 000010
2005535680.tif 000011
2005535680.tif 000012
2005535680.tif 000013