(57)【要約】ＵＳＰ溶解装置ではなくＵＳＰ崩壊試験装置で得られるインビトロでの薬物放出プロフィールを用いて処方される、侵食性胃保持性投薬形態が、提供される。本発明は、ＵＳＰ崩壊試験およびその改変版が、徐放性投薬形態（特に、膨潤性で侵食性のタイプの徐放性投薬形態）についてのインビボでの放出プロフィールに対して、標準的なＵＳＰ溶解試験より予測性がずっと高いとの発見を前提としている。投薬形態は、一般的に、その中に活性因子を取り込んだ生物適合性親水性ポリマーの粒子を含み、ここでこの粒子は、任意ではあるが、好ましくは、錠剤に圧縮されるか、またはカプセル中に充填される。投薬形態は、水不溶性または低溶解性の薬物を、ならびに保護コーティングでコーティングされるか、保護小胞中に含有されるのであれば、水可溶性の薬物もまた、送達するために使用され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃、十二指腸、および上部小腸に、薬理学的活性因子を送達するための侵食性胃保持性薬物投薬形態であって、該投薬形態は、少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーのマトリックス中に取り込まれた該薬理学的活性因子を含み、該生物適合性親水性ポリマーは、（ａ）該投薬形態の大きさが、摂食された様態が誘発された患者の胃における胃保持を提供するように十分に増大されるように、胃液中の水の存在で膨潤し、
（ｂ）決定可能な時間にわたって胃腸管内で漸進的に侵食し、かつ（ｃ）該決定可能な時間にわたって該活性因子を放出し、ここで該投薬形態が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで該投薬形態について得られた所望の活性薬剤放出プロフィールに対応するインビボでの活性薬剤放出プロフィールを提供するように処方される、投薬形態。
【請求項２】
前記活性因子の第一の画分が、（ａ）の結果として前記ポリマーマトリックスから拡散することにより、該投薬形態から放出され、そして該活性因子の第二の画分が、（ｂ）の間の該ポリマーマトリックスの侵食によって投薬形態から放出される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記第二の画分が、前記第一の画分よりも大きい、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記活性因子の少なくとも７５重量％が、前記決定可能な時間内に放出される、請求項３に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記活性因子の少なくとも８５重量％が、前記決定可能な時間内に放出される、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド；セルロースポリマー；アクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、ならびにそれらのエステル；無水マレイン酸ポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）；ポリオール；ポリオキシエチル化サッカライド；ポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリビニルアセテート；ポリイミン；デンプンおよびデンプンベースのポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；ポリサッカライドガム；ゼイン；セラックベースのポリマー；ならびに、それらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシドポリマーもしくはコポリマー、セルロースポリマー、ガム、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリアルキレンオキシドである、請求項７に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、必要に応じてポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）との混合でのポリ（エチレンオキシド）である、請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロール、およびそれらの混合物からなる群から選択されるセルロースポリマーである、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーがキサンタンガムである、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、約５，０００と２０，０００，０００の範囲の数平均分子量を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約１：５００から約８５：１５の範囲である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約５：９５から約８０：２０の範囲である、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１５】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約３０：７０から約８０：２０の範囲である、請求項１４に記載の投薬形態。
【請求項１６】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約３０：７０から約７０：３０の範囲である、請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１７】
前記生物適合性親水性ポリマーの少なくとも１つが架橋されている、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１８】
前記活性因子が、２０℃で約２５重量％未満の水溶解度を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記活性因子が、２０℃で約１０重量％未満の水溶解度を有する、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記活性因子が、２０℃で約５重量％未満の水溶解度を有する、請求項１９に記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記活性因子が、３００ダルトンより大きい分子量を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、約１０，０００〜８，０００，０００の範囲の数平均分子量を有する、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記活性因子が、トピラメート、ニフェジピン、アシクロビル、アルプラゾラム、フェニトイン、カルバマゼピン、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、クロザピン、ニザチジン、オメプラゾール、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ニトロフラントイン、ロサルタン、ドセタキセル、およびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記活性因子が、トピラメートである、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２５】
前記活性因子が、パクリタキセルである、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２６】
前記活性因子が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ根絶薬である、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２７】
前記根絶薬が、次サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマス、アモキシシリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クラリスロマイシン、チアンフェニコール、メトロニダゾル、オメプラゾール、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の投薬形態。
【請求項２８】
前記根絶薬が、次サリチル酸ビスマスである、請求項２７に記載の投薬形態。
【請求項２９】
前記活性因子が、小胞内に含有される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記活性因子が、水溶性であるが、前記小胞によって低い水溶性となる、請求項２９に記載の投薬形態。
【請求項３１】
前記小胞が、リポソーム、ナノ粒子、プロテイノイド、およびアミノ酸マイクロスフェア、およびファルマコソームからなる群から選択される、請求項３０に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記小胞が、ナノ粒子で構成される、請求項３１に記載の投薬形態。
【請求項３３】
前記ナノ粒子が、ナノスフェア、ナノ結晶、またはナノカプセルである、請求項３２に記載の投薬形態。
【請求項３４】
前記活性因子が、塩酸メトフォルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロピジン、アモキシシリン、セフロキシムアキセチル、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸シプロフロキサシン、ガンシクロビル、ビュープロピオン、リジノプリル、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびアンピシリンのエステルからなる群から選択される、請求項３０に記載の投薬形態。
【請求項３５】
前記活性因子が、塩酸メトフォルミンである、請求項３４に記載の投薬形態。
【請求項３６】
前記活性因子が、塩酸シプロフロキサシンである、請求項３４に記載の投薬形態。
【請求項３７】
前記活性因子が、腸溶コーティングされている、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３８】
前記活性因子が、水溶性であるが、前記小胞によって低い水溶性となる、請求項３７に記載の投薬形態。
【請求項３９】
前記投薬形態が、錠剤で構成される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４０】
前記投薬形態が、カプセルで構成される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４１】
患者の胃、十二指腸、および上部小腸に、薬理学的活性因子を送達するための胃保持性薬物投薬形態であって、該投薬形態は、二層錠剤を含み、該二層錠剤は、（ａ）第一層であって、該第一層は、該投薬形態の大きさが、摂食された様態が誘発された患者の胃における胃保持を提供するように十分に増大されるように、胃液中の水の存在で膨潤する、第一層；および（ｂ）第二層であって、該第二層は、該薬理学的活性因子を含有し、かつ決定可能な時間にわたって胃腸管内で漸進的に侵食する、第二層を有し、ここで該二層錠剤が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで該投薬形態について得られた所望の活性薬剤放出プロフィールに対応するインビボでの活性薬剤放出プロフィールを提供する、投薬形態。
【請求項４２】
患者の胃、十二指腸、および上部小腸に、薬理学的活性因子を送達するための持続放出経口投薬形態であって、該投薬形態は、少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーのマトリックス中に、治療有効量の該薬理学的活性因子を含み、ここで該マトリックスが、インビトロで、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いて決定される、約２時間〜約８時間の範囲の時間にわたって、該活性因子の約８０％より多くを送達し、そしてさらに該錠剤は、摂食された様態が誘発された哺乳動物に投与された場合に胃中に貯留される、投薬形態。
【請求項４３】
前記マトリックスが、二層錠剤の一層を表す、請求項４２に記載の投薬形態。
【請求項４４】
前記二層錠剤が、該投薬形態の大きさが、摂食された様態が誘発された哺乳動物の胃における胃保持を提供するように十分に増大されるように、水または胃液の存在下で膨潤する第二層を含む、請求項４７に記載の投薬形態。
【請求項４５】
前記薬理学的活性因子が、利尿剤である、請求項４１に記載の投薬形態。
【請求項４６】
前記利尿剤が、アセタゾラミド、アミロライド、アゾセミド、ベンドロフルメサイアザイド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、ムゾリミン、ネジリチド、ピレタニド、スピロノラクトン、トルセミド、トリアムテリン、およびトリパミドからなる群から選択される、請求項４５に記載の投薬形態。
【請求項４７】
前記利尿剤が、フロセミドである、請求項４６に記載の投薬形態。
【請求項４８】
前記第一層のインビボでの崩壊時間が、前記第二層のインビボでの崩壊時間より少なくとも２時間短い、請求項４４に記載の投薬形態。
【請求項４９】
投薬形態がインビボで所定の薬物放出プロフィールを有するように、患者への投与のために最適化された徐放性の投薬形態を選択するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）複数の異なる候補投薬形態を調製する工程であって、該候補投薬形態は、各々、生物適合性親水性ポリマーおよびその中に取り込まれた薬理学的活性因子から構成される、工程；
（ｂ）ＵＳＰ崩壊テスターにおいて水性媒体における各候補投薬形態についてインビトロでの薬物放出プロフィールを得る工程；
（ｃ）（ｂ）で得られた該インビトロでの薬物放出プロフィールを比較し、そしてどのインビトロでの薬物放出プロフィールが、所望のインビボでの薬物放出プロフィールと最も密接に相関するかを決定する工程；および
（ｄ）患者への投与のために、該決定されたインビトロでの薬物放出プロフィールを有する投薬形態を選択する工程
を包含する、方法。
【請求項５０】
前記候補投薬形態の全てが、同じ生物適合性親水性ポリマーであるが、それらの量または分子量に関して異なる生物適合性親水性ポリマーで構成される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記候補投薬形態の全てが、同じ薬理学的活性因子であるが、それらの量に関して異なる薬理学的活性因子を含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
患者の胃腸管を通じた薬理学的活性因子の通過を遅延させるための方法であって、該方法は、該患者に、請求項１に記載の投薬形態を経口投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、概して、薬物送達分野に関する。より詳細には、本発明は、従来から使用されているような標準的なＵＳＰ溶解試験を用いて得られた結果ではなく、崩壊試験（例えば、確立されたＵＳＰ崩壊試験）を用いて得られたインビトロデータを用いて処方された徐放性経口投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景分野）
薬理学的に活性な因子を長期間にわたって送達するために設計された、経口投与用の持続放出投薬形態は、周知である。特に、薬物を、制御された「持続放出」様式で胃および胃腸管に送達することの可能な投薬形態が、Ｓｈｅｌｌに対する米国特許第５，００７，７９０号、Ｓｈｅｌｌに対する同第５，５８２，８３７号、およびＳｈｅｌｌらに対する同第５，９７２，３８９号に記載されている（全て、本件と共に共通の譲渡がなされている）。上記特許に記載される投薬形態は、親水性水膨潤性ポリマーの粒子で構成され、その中に薬物が分散されている。薬物が分散されたポリマー粒子は水を吸収して粒子を膨潤させ、これにより胃中での維持を促進し、そしてまた、粒子中に含まれる薬物が溶解し、次いで、粒子の外に拡散することを可能にする。このポリマー粒子はまた、物理的侵食（すなわち、分解）の結果として薬物を放出する。
【０００３】
上記の投薬形態は、徐放性投薬形態について従来からなされているように、標準的なインビトロＵＳＰ溶解試験の結果を用いて得られる薬物放出プロフィールに基づいて調製される。例えば、Ｂａｉｃｈｗａｌに対する米国特許第６，０９３，４２０号；Ｓａｃｋｌｅｒらに対する同第６，１４３，３２２号；Ｂｌａｔｔらに対する同第６，１５６，３４７号；Ｓｍｉｔｈらに対する同第６，１９４，０００号；およびＪａｎらに対する同第６，１９７，３４７号を参照のこと。すなわち、その成分、相対量、および製造プロセスは、標準的なＵＳＰ溶解試験が、インビボで（すなわち、患者への投薬形態の投与の際に）生じる薬物放出プロフィールについての正確なモデルを提供するという仮定の下、ＵＳＰ溶解試験によりモデル化されるような特定の放出プロフィールを提供するよう適合される。簡単にいうと、２００１年にＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｎｉａ  ＆  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙによって発行された、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９，補遺４，第７１１節に示されるような、標準的なＵＳＰ溶解試験は、バスケット攪拌エレメントまたはパドル攪拌エレメント（それぞれ、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９において「装置１」および「装置２」と呼ばれる）のいずれかを用いて、所定の期間、３７℃で特定の溶媒中で投薬形態を浸す必要がある。規則的な時間間隔で、溶媒サンプルは回収され、そして溶媒サンプル中の薬物濃度が決定される。ＵＳＰ溶解試験は、本質的に、徐放性投薬形態のインビボ薬物放出プロフィールを予測するためのモデルとして、当該分野の状態を代表する。
【０００４】
即放性投薬形態については、インビボ放出プロフィールの予測因子として、溶解を補助するために従来から使用されているさらなる試験は、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９、前出の第７０１節に記載される、ＵＳＰ崩壊試験である。その中で説明されているように、この試験は、改変された放出投薬形態について使用されるものではない。ＵＳＰ崩壊試験は、バスケットラックアセンブリ中に試験される投薬形態を配置し、所定の期間、３５℃と３９℃との間の温度で、特定の流体中にこのアセンブリを浸し、そして約３０サイクル／分の頻度で、約５．５ｃｍの距離で浸液中でバスケットを上下させることにより実施される。この投薬形態は、試験装置のバスケットラックに残存する投薬形態の任意の残渣が「明確な固いコアを有さない軟らかい塊」である状態としてＵＳＰ２４−ＮＦ１９の第７０１節に定義された完全な分解について、特定の時間で視覚的に監視される。
【０００５】
全く驚くべきことに、長期間にわたって実施されたＵＳＰ崩壊試験が、徐放性投薬形態（特に、先に参照された、Ｓｈｅｌｌに対する米国特許第５，００７，７９０号、Ｓｈｅｌｌに対する同第５，５８２，８３７号、およびＳｈｅｌｌらに対する同第５，９７２，３８９号に記載されるような、食物と共に投与される膨潤性で侵食性のタイプの投薬形態）についてのインビボでの薬物放出について、ずっとより予測的な試験であるということが今になって発見された。本出願人の知る限り、ＵＳＰ崩壊試験の結果を用いて処方された制御放出投薬形態は、全く新規であり、かつ当該分野で示唆されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の開示）
本発明は、当該分野における上記の必要性に関し、ＵＳＰ溶解試験ではなく、崩壊試験（理想的には、標準的なＵＳＰ崩壊試験）を用いて得られる所望のインビトロプロフィールに基づき、制御放出投薬形態（特に、膨潤性で侵食性のタイプ）を処方する方法を提供する。本方法は、崩壊試験によって得られる徐放性投薬形態のインビトロ放出プロフィールが、食物と共に投与された場合（その結果、胃は、下記のように「接触された様態」にある）のインビボでの投薬形態の実際の薬物放出プロフィールについて予測信頼性があるという発見を前提としている。本発明は、インビボ放出プロフィールと、崩壊試験を用いて得られるインビトロ放出プロフィールとの間の相関を利用している。ここで、相関は、正確、線形、実質的に線形、またはそれ以外に予測的であり得る。正確な相関によって、インビボおよびインビトロの放出プロフィールは同一となるが、線形または実質的な線形の相関によっては、崩壊試験を用いてインビトロで得られた分解速度に対するインビボ分解速度の比が、一定であるかまたは実質的に一定である。候補投薬形態（例えば、異なる成分、または同一成分の異なる量もしくは型を含有する）のインビトロ評価後、インビボ用途（すなわち、患者への経口投与）のための投薬形態は、崩壊試験を用いて得られる結果に基づいて調製される。
【０００７】
使用される崩壊試験は、インビボでの薬物放出挙動を予測する任意の適切な崩壊試験であり得るが、上記のように、特に好ましいこのような試験は、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｎｉａ  ＆  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙによって２００１年に発行された、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９、捕遺４、第７０１節に示されるような標準的なＵＳＰ崩壊試験、またはこの標準的な試験の改良である。この崩壊試験を用いて得られる関連する情報は、「崩壊時間」であり、この用語は、本明細書中で、用語「崩壊速度」および「インビトロ放出速度」と交換可能に使用され、投薬形態の完全分解が起こる時間をいう。ここで、「完全な崩壊」は、最初の投薬形態の５％未満が視覚的に残存している状態と定義される。
【０００８】
インビボでの「崩壊時間」、「放出速度」、および「放出プロフィール」は、ＮＭＲシフト試薬または常磁性種、放射線不透性種もしくはマーカー、または放射標識を用いて可視的に観察され得る場合、経口投与された投薬形態（繰り返すが、胃が摂食された様態にある場合に投与される）が、その最初の大きさの０〜１０％に減少するのにかかる時間をいう。本明細書中にそうでないことが示されない限り、インビボ試験およびインビボ結果に対する全ての参照は、胃が摂食された様態にあるように、食物との投薬形態の経口投与の際に得られる結果をいう。
【０００９】
本発明はさらに、上記の方法を用いて処方される徐放性投薬形態を提供する。１つの実施形態において、徐放性経口投薬形態は、患者の胃、十二指腸、および小腸の上部部分への、薬理学的活性因子の、連続的な、制御された投与のために提供される。この投薬形態は、その中に活性因子が取り込まれたマトリックスを含む。ここで、このマトリックスは、水の存在下で膨潤し、かつ数時間の期間にわたって漸進的に侵食する（膨潤および侵食は、胃液と接触した際に開始する）生物適合性、親水性、侵食性ポリマーで構成され、そしてこの投薬形態は、崩壊試験を用いてインビトロで投薬形態について観察される崩壊速度と相関するインビボでの活性因子放出速度を提供するよう処方される。一般的に、必ずしもそうでないが、本発明の投薬形態からの薬物放出は、膨潤制御ではなく侵食制御であるが、開始膨潤速度は、最初は、侵食速度よりも大きくてもよい；しかし、後者の場合、活性因子の十分な投薬を送達するためには、一般的に、侵食速度は、膨潤速度を上回る。これらの投薬形態は、薬物用量のバルクを上部ＧＩ管に送達し、下部ＧＩ管または結腸に薬物をほとんどまたは全く到達させないようにすることによって、正常な腸内細菌叢に対して毒性の薬物から生じる有害な腸内細菌叢の過増殖のような問題を最小限に抑え得るかまたは排除さえもし得る。この投薬形態はまた、腸内酵素による薬物の化学的分解（上記に言及）、胃の酸性環境を離れることに起因する薬物のバイオアベイラビリティの喪失、および胃腸管の中性〜アルカリ性環境における薬物の化学的分解を防止し得る。
【００１０】
別の実施形態において、長期放出経口投薬形態が、水溶解度をほとんどまたは全く有さない薬理学的活性因子（本明細書中では、「低溶解性薬物（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇｓ）」と称する）を、患者の胃におよび上部胃腸管に投与するために提供される。この投薬形態は、水の存在下で膨潤し、かつ胃腸（ＧＩ）管内で漸進的に侵食する生物適合性、親水性、侵食性のポリマーで構成されるマトリックス；およびマトリックス中に組み込まれた、２０℃で約１０重量％未満の水溶解度を有する薬理学的活性因子を含む。この投薬形態は、崩壊試験を用いてインビトロで得られた所望の活性因子放出プロフィールに対応するインビボでの活性因子放出速度を提供するよう処方される。
【００１１】
本発明の投薬形態は主に、低溶解性薬物の送達に関して有用であるが、これらは、より高い水溶解度を有する薬物（すなわち、水中で、高い溶解性または完全な溶解性ですらあり得る活性因子）を投与するのにも使用され得る。この実施形態において、活性因子は、低溶解性薬物と同様にポリマーとブレンドされ得るかまたは、高い薬物溶解性に起因する迅速すぎる放出速度を防止する小胞中に含有され得る。適切な小胞としては、リポソームならびに、ナノ結晶、ナノスフィア、およびナノカプセルを含むナノ粒子が挙げられるがこれらに限定されない。
【００１２】
このマトリックスからの活性因子の拡散速度は、薬物粒子の大きさを増加させ、かつ膨潤するよりも早く侵食するポリマーを選択することにより、ポリマーの侵食を介してその活性因子が放出される速度に比例して遅くなり得ることが、さらに見出された。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態において、投薬形態は、１つの層が薬物送達期間よりも長い期間にわたって侵食する膨潤性ポリマーで構成され、そして第２の層が薬物を含み、ＵＳＰ崩壊試験により定義される薬物放出期間にわたって侵食性である、二層錠剤である。膨潤層の機能は、薬物送達の全期間を通して十分な粒子サイズを提供し、摂食された様態の胃保持を可能にすることを促進することである。
【００１４】
本発明はさらに、連続的な基準で、胃、十二指腸、および小腸の上部に薬物を投与するためにこれらの投薬形態を用いる方法を提供する。胃腸液と接触した際に実質的な膨潤を示すよう処方された投薬形態は、「胃保持」を提供する（すなわち、それらは、摂食された様態が誘発された場合、数時間にわたって胃中に保持される）。このような投薬形態は特に、長期間にわたって薬物を胃に直接送達するのに有用であり、従って、胃の局所的障害（例えば、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（「Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ」）感染、胃潰瘍など）を処置する有効な手段を提供し得る。本発明はまた、腸溶コーティング材料でコートされた上記のような投薬形態を投与することにより、下部胃腸管（すなわち、胃より「下」）に薬物を送達する方法を包含する。腸溶コーティング材料は、投薬形態が、溶解し、吸収のために利用可能となる前に、胃の酸性環境を通過するのを可能にする。
【００１５】
本発明のこれらおよび他の特徴の詳細は、以下の説明から明らかである。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．定義および概要：
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、特定の活性因子、投薬形態、投薬レジメンなどに制限されず、従って、変動し得ることが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみの記載を意図するが、制限であることを意図しないこともまた理解されるべきである。
【００１７】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に示さない限り、複数への言及を包含することに留意されなければならない。従って、例えば、「活性因子（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」または「薬理学的活性因子（ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）とは、単数の活性因子、ならびに組み合わされた２つ以上の異なる活性因子をも包含し、「ポリマー（ａ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」との言及は、１つのポリマーに加えて、２つ以上のポリマーの混合物を包含し、以下同様である。
【００１８】
本発明を記載し、そして請求する際に、以下の用語を、以下に記載した定義に従って使用する。
【００１９】
用語「薬物」、「活性因子」、および「薬理学的活性因子」は、経口投与に適切であり、そして疾患または異常な生理学的状態の処置において有利な生物学的効果（好ましくは、治療効果）を有する任意の化学的化合物、複合体、または組成物をいうために、本明細書中で交換可能に使用される。この用語はまた、本明細書中に特に言及した活性因子の薬学的に受容可能な、薬理学的に活性な誘導体（例えば、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、アナログなどが挙げられるが、これらに限定されない）を包含する。用語「活性因子」、「薬理学的活性因子」、および「薬物」が使用される場合、または、特定の活性因子は特に同定される場合、出願人は、活性因子それ自体、ならびに薬学的に受容可能であり、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、アナログなどを含むことを意図することが理解されるべきである。
【００２０】
用語「投薬形態」は、単回投与で治療効果を達成するために十分な活性薬剤の量を含む薬学的組成物の任意の形態を示す。処方物が錠剤またはカプセルである場合、投薬形態は、通常、このような１つの錠剤またはカプセルである。過剰投薬なく効率的な様式で最も有効な結果を提供する投与頻度は、以下によって変動する：（１）特定の薬物の特徴（その薬理学的特徴およびその物理的特徴（例えば、溶解度）の両方を含む）；（２）膨潤性マトリックスの特徴（例えば、その透過性）；および（３）薬物およびポリマーの相対量。ほとんどの場合、投薬形態は、有効な結果が、８時間以上毎に１回、好ましくは、１２時間以上毎に１回、そしてなおより好ましくは、２０時間以上毎に１回に過ぎない頻度の投与で達成されるような投薬形態である。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、用語「処置する」および「処置」は、症状の重度および／または頻度の減少、症状および／または根本の原因の排除、症状および／またはそれらの根本の原因の発生の防止、ならびに損傷の改善または治療をいう。従って、例えば、患者を「処置する」とは、障害または疾患を阻害するか、またはそれらの後退を引き起こすことにより、感受性の個体における特定の障害または有害な生理学的事象の防止、ならびに臨床上の症状を示す個体の処置を包含する。
【００２２】
薬物または薬理学的活性因子の「有効な」量または「治療有効量」とは、所望の効果を提供するためにその薬物または薬剤の非毒性であるが、十分な量を意味する。
【００２３】
「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な酸付加塩」の引用におけるような「薬学的に受容可能な」とは、生物学的または他の様式で望ましくないものでない材料を意味し、すなわち、この材料は、患者に投与された薬学的組成物中に、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含有されるこの組成物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用したりすることなく、取り込まれ得る。「薬理学的に活性な」誘導体における場合、「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同じタイプの薬理学的活性を有し、かつ程度がほぼ等価である誘導体をいう。用語「薬学的に受容可能な」が、活性因子の誘導体（例えば、塩）をいうために使用される場合、化合物はまた、薬理学的に活性であることが理解されるべきである。用語「薬学的に受容可能な」が、賦形剤をいうために使用される場合、それは、その賦形剤が毒性試験および製造試験の必要とされる標準を満たしているか、または、ＦＤＡにより作成されたＩｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ上にあることを意味する。
【００２４】
用語「生物適合性」は、用語「薬学的に受容可能な」と交換可能に用いられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「可溶性」は、２％〜５０％（重量基準）より大きい、より好ましくは、１０％〜４０％（重量基準）より大きいとの範囲の溶解度（２０℃で水中で測定）を有する薬物をいう。用語「低溶解性（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）」および「微溶解性（ｓｌｉｇｈｔｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）」は、０．００１％〜約５％（重量基準）、より好ましくは０．００１％〜３％（重量基準）の範囲の溶解度（２０℃で水中で測定）を有する薬物をいう。このような薬物はまた、「低い（ｌｏｗ）」または「乏しい（ｐｏｏｒ）」水溶解度を有するとも言われる。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「小胞」は、小さい（通常、０．０１〜１．０ｍｍ）、通常、球状の、膜結合構造物をいい、この構造物は、類脂質性材料または水性材料のいずれか、またはその両方を含み得る、またはこれらで構成され得る。適切な小胞としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：リポソーム、ナノ粒子、およびアミノ酸で構成されたマイクロスフェア。本発明の目的のために、これらの粒子（特にナノ粒子およびマイクロスフェア）のいくつかは、膜結合型構造である必要はないが、それらは、用語「小胞」によって包含される。
【００２７】
用語「徐放性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、薬物の放出が即時性ではない任意の薬物含有処方物をいい、すなわち、「徐放性」処方物を用いると、経口投与は、吸収プールへの薬物の即時放出を生じないことが意図される。この用語は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）で定義されるような「非即放性（ｎｏｎｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）」と交換可能に使用される。本明細書中で議論されるように、即放性および非即放性は、以下の式を参照することによって速度論的に定義され得る：
【００２８】
【数１】
2005506998.tif 000002
「吸収プール」は、特定の吸収部位で投与された薬物の溶液を表し、そしてｋｒ、ｋａ、およびｋｅは、それぞれ、（１）処方物からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排除についての一次速度定数である。即放性投薬形態については、薬物放出についての速度定数、ｋｒ、は、吸収速度定数ｋａよりはるかに大きい。徐放性処方物については、その反対が当てはまり、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、従って、投薬形態からの薬物の放出の速度が、標的領域への薬物の送達における律速段階である。この簡易化モデルは、放出および吸収についての１つの一次速度定数を使用すること、および特定の投薬形態による徐放性の速度論は、複雑であるため多いものであり得ることに留意されたい。しかしながら、一般に、本明細書中で使用される場合、用語「徐放性」は、任意の非即放性処方物を包含し、持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）処方物、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）処方物、拍動性放出（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）処方物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「持続放出」は、従来の意味で使用され、長期間にわたる薬物の漸進的な放出を提供し、そして好ましくは、必ずしもではないが、長期間にわたって実質的に一定の血中レベルを生じる、薬物処方物をいう。
【００３０】
用語「親水性」および「疎水性」は、一般的に、分配係数Ｐによって定義され、この係数は、有機相における化合物の平衡濃度と水相における化合物の平衡濃度との比である。親水性化合物は、１．０未満、代表的には、約０．５未満、のＰ値を有し、ここでＰは、オクタノールと水との間の化合物の分配係数であり、一方、疎水性化合物は、一般に、約１．０より大きい、代表的には、約０．５より大きい、Ｐを有する。本明細書中のポリマーキャリアは、親水性であり、従って、水性流体（例えば、人体中に存在するような流体）と適合性である。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリマー」は、複数の共有結合モノマー単位を含有する分子をいい、そしてこれは、分枝ポリマー、樹状ポリマー、および星状ポリマー、ならびに直鎖状ポリマーを含む。この用語はまた、ホモポリマーおよびコポリマー（例えば、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、およびグラフトコポリマー、ならびに非架橋ポリマー、およびわずかに〜中程度に〜実質的に架橋されたポリマー）の両方を含む。
【００３２】
用語「膨潤性」および「生体侵食性」（または単に「侵食性」）とは、本明細書の好ましいポリマーをいうために使用される。「膨潤性」ポリマーとは、水を吸収し、そして結果として物理的に膨張し得るポリマーであり、ポリマーが膨潤し得る程度は、架橋度によって決定され、そして「生体侵食性」または「侵食性」ポリマーは、水性流体中で緩慢に溶解し、かつ／または漸進的に加水分解し、そして／または、胃または胃腸管内での運動の結果として身体的に侵食するポリマーをいう。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「摂食された様態（ｆｅｄ  ｍｏｄｅ）」は、代表的には、胃中の食物の存在によって患者に誘発される状態をいう。食物は、２つのシグナルを生じ、一方は、胃拡張から生じると言われ、そして他方は、胃中の食物に基づく化学シグナルである。摂食された様態が一旦誘発された場合、より大きな粒子が、より小さな粒子よりもより長い時間の間、胃の中に保持されることが決定されている。従って、摂食された様態は、代表的には、胃中の食物の存在によって患者において誘導される。
【００３４】
正常な消化プロセスでは、胃を通じた物質の通過は、消化様態、食後様態、または「摂食された様態」と多様に呼ばれる生理学的状態によって遅延される。摂食された様態間には、胃は、消化間期様態または「空腹」様態にある。この２つの様態の間の差異は、胃十二指腸運動活動のパターンにある。
【００３５】
空腹様態では、胃は、消化間期伝播性運動群（「ＩＭＭＣ」）と呼ばれる周期的な活動を示す。この活動は、４つの相で生じる：
第Ｉ相、これは、４５〜６０分続き、最も静止した状態であり、胃は、ほとんどまたは全く収縮を受けない；
第ＩＩ相、不規則な間欠的なパターンを生じ、そして大きさが漸進的に増大する全面的な収縮によって特徴付けられる；
第ＩＩＩ相、胃および小腸の両方での蠕動波の激しい群発からなり、約５〜１５分間続く；ならびに
第ＩＶ相は、次の周期が開始するまで続く、活動が減少する一過性の時期である。
【００３６】
４つの相の全てについての全体の周期時間は、約９０分間である。最も大きな活動は、第ＩＩＩ相で生じ、このとき、強力な蠕動波が、嚥下唾液、胃分泌物、食物粒子、および粒子状破片を、胃から外へ、ならび小腸および結腸内へ一掃する。従って、第ＩＩＩ相は、腸管ハウスキーパーとして働き、これは、次の食事のために上部管を準備し、そして細菌の過増殖を防ぐ。
【００３７】
摂食された様態は、食物の消化の際に胃に入る栄養物によって開始される。開始は、３０秒〜１分の期間にわたる上部胃腸管の運動パターンにおける迅速かつ顕著な変化が伴われる。この変化は、胃腸管に沿った全ての部位でほぼ同時に観察され、胃内容物が遠位の小腸に達する前に生じる。摂食された様態が一旦確立されれば、胃は、振幅が約半分であること以外は空腹様態と同様に、１分間当たり３〜４回の連続した規則的な収縮を生じる。幽門は部分的に開いており、篩効果をもたらす。この篩効果では、液体および小さな粒子が、連続的に、胃から腸に流れるが、幽門開口部より大きさの大きい消化されない粒子は、逆行位に置かれ（ｒｅｔｒｏｐｅｌｌｅｄ）、そして胃中に保持される。従って、この篩効果は、胃が、約４〜６時間の間、大きさが約１ｃｍを超える粒子を保持することをもたらす。
【００３８】
本発明の１つの実施形態では、本発明の薬物送達システムは、水溶解度が制限された薬物を投与するために使用される。すなわち、胃腸管を通じた移行時間は、しばしば、その最も効率的な吸収部位での吸収について、または胃腸管の１つの区域での局所的な活動について利用可能な量を制限する。後者は、吸収部位または局所作用の部位が消化管において高い場合、例えば、潰瘍の場合にしばしばそうであるように、必要な処置が胃において局所的である場合、特にあてはまる。薬物の溶解度が減少するにつれて、腸膜を通じた薬物溶解および吸収に必要とされる時間は、やや十分でなくなり、従って、移行時間は、有効な薬物送達を妨害する重大な要因になる。このことに対抗するために、低溶解性薬物の経口投与が頻繁に、しばしば１日あたり数回、なされる。さらに、それらの不溶性に起因して、低溶解性またはほとんど不溶性の薬物は、溶液拡散送達システムまたは膜制御送達システムのいずれによっても容易に送達され得ない。本発明の投薬形態は、上記の’３８９特許の投薬形態と同様に、低溶解性薬物の有効な送達を提供する。しかしながら、’３８９特許の投薬形態とは対照的に、本発明の投薬形態の組成は、ＵＳＰ溶解試験（ＵＳＰ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）ではなく、以下で議論されるＵＳＰ崩壊試験（ＵＳＰ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）の結果を用いることにより決定され、従って、インビボでの薬物吸収を反映する所望の薬物放出プロフィールが、より大きな精度をもって得られ得る。
【００３９】
関連の実施形態では、薬物送達システムは、水中での溶解度が特定されない薬物を投与するために使用される。しかしながら、この場合において、投薬形態の薬物粒子は、防御性小胞（例えば、リポソームなど）中に入れられるか、そして／または、コーティングされる（代表的には腸溶コーティングで）。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態では、投薬形態は、二層錠剤であり、この二層錠剤は、第一層および第二層を有し、第一層は、薬物送達期間よりも長い期間にわたって侵食する膨潤性ポリマーで構成され、第二層は、薬物を含有し、そして以下で議論されるようなＵＳＰ崩壊試験を用いて推定される薬物放出期間にわたって侵食可能である。膨潤層の機能は、薬物送達の全体の期間を通じて十分な粒子を提供し、摂食された様態において胃保持を可能にすることである。
【００４１】
従って、本発明の投薬形態は、その中に薬物が分散された、少なくとも１つの生物適合性親水性侵食性ポリマーで構成され、ここでこの投薬形態の組成は、標準的なＵＳＰ崩壊試験装置を用いて最適化される。ポリマーの膨潤特性は、それらポリマーが、投薬形態が胃中で保持されることを可能にするという点で重要であり得る。ここで、それらは、吸収が効率的である胃、十二指腸、および小腸の上部に、連続ベースで薬物を有効に送達する。胃への薬物送達のために、以下のようなポリマーが、使用される：（ｉ）胃液の吸収を介して大きさが制限なく膨潤し、これにより粒子の大きさを増大させて、摂食された様態が誘発された患者の胃内で胃保持を促進する、（ｉｉ）数時間にわたって漸進的に侵食し、この侵食は、胃液との接触の際に始まる、そして（ｉｉｉ）侵食速度に依存する速度で胃および十二指腸に薬物を放出する。好ましい投薬形態は、膨潤速度より速い侵食速度を有する、すなわち、投薬形態からの薬物放出は、ポリマー膨潤によってよりむしろ、ポリマー侵食によって主に制御される。
【００４２】
ＩＩ．崩壊試験を用いる投薬形態最適化：
本発明の投薬形態（すなわち、インビボでの所望の薬物放出プロフィールを生じる投薬形態）の好ましい組成は、インビトロで、適切な崩壊試験を用いて、経験的に決定される。すなわち、１つ以上のマトリックスポリマーが、投与される活性因子と共に選択され、そして異なる投薬形態は、異なるマトリックスポリマーおよび／または活性因子、異なる分子量のマトリックスポリマー、異なる程度に架橋されたマトリックスポリマー、および／または異なる成分の異なる量を用いて、調製される。この崩壊試験を用いて得られる適切な情報は、「崩壊時間」であり、この用語は、本明細書中で、用語「崩壊速度」および「インビトロでの放出速度」と交換可能に使用され、そして投薬形態の完全な崩壊が生じる時間をいう。ここで「完全な崩壊」は、投薬形態の５％（または二層もしくは三層錠剤中の活性因子含有層の５％）未満が視覚的に残存するとして定義される。この試験が、完全な崩壊の前に停止した場合、残存する投薬形態の画分が、モニター期間の時間と共に記録される。「崩壊時間」、「崩壊速度」、および「崩壊プロフィール」は、インビボでは、経口投与された投薬形態（また、胃が摂食された様態にある場合に投与された）が、ＮＭＲシフト試薬または常磁性種、放射線不透過性種または放射線不透過性物体、あるいは放射標識を用いて視覚的に観察され得る場合、その元来の大きさの０〜１０％にまで減少されるまでにかかる時間をいう。好ましくは、本発明の投薬形態は、胃および胃腸管における投薬形態の漸進的な侵食の間に、少なくとも７５重量％の活性因子、より好ましくは少なくとも８５重量％の活性因子を放出する。
【００４３】
ＵＳＰ  ２４−ＮＦ  １９の第７０１節（前出）に記載の崩壊試験装置と共に使用されるＵＳＰ崩壊試験は、好ましい崩壊試験である。ＵＳＰ２４−ＮＦ  １９の上記の節において説明されるように、この装置は、バスケットラックアセンブリ、１０００ｍｌビーカー（１４２〜１４８ｍｍ高さであり、１０３〜１０８ｍｍの外径を有する）、３５℃と３９℃との間で浸漬流体を加熱するための温度自動調節配置、および５．３ｃｍ〜５．７ｃｍの距離で１分間当たり２９〜３２サイクルの間の一定頻度に浸漬流体中でバスケットを上下させるための装置をからなる。上下の操作に必要な時間は、同じであり、容器中の流体の容積は、バスケットのワイヤメッシュが、上方向の動作の際に流体表面の少なくとも２．５ｃｍ下方に残り、そして下方向の動作の際に容器の底から２．５ｃｍ未満内の位置に下降しないようにされるような容積である。バスケットラックアセンブリの水平方向の動きは眼に見えるほどであってはならない；このアセンブリは、その軸に沿って、単に垂直方向にのみ運動する。バスケットラックアセンブリは、６つの開口末端の透明なチューブからなり、このチューブの各々は、ＵＳＰ  ２４−ＮＦ  １９の上記の節において詳述された大きさを有する；このチューブは、２つのプラスチックプレートによって垂直な位置に保持され、６つのホール部は、プレートの中央部から等距離であり、互いに等間隔である。低い側のプレートの下表面に、ステンレス鋼ワイヤメッシュ網が付着される。上下運動デバイスからバスケットラックアセンブリを吊り下げるための適切な手段が提供される。
【００４４】
従って、標準的なＵＳＰ崩壊試験は、各バスケットラックアセンブリ中に試験される投薬形態を配置し、３５℃〜３９℃の間の温度で所定の時間の間、特定の流体中にこのアセンブリを浸漬させ、そして１分間当たり約３０サイクルの頻度で約５．５ｃｍの距離でこの浸漬流体中でバスケットを上下させることによって、上記の試験装置を用いて実施される。投薬形態は、完全な崩壊について、特定の時間で視覚的に監視される。本発明と共に使用される特に好ましい崩壊試験は、標準的なＵＳＰ崩壊試験の改変であり、ここでは、延長されたモニター時間（例えば、４〜８時間の期間）が使用され、そしてプラスチック薄板（９．５±０．１５ｍｍ（厚さ）、２０．７±０．１５ｍｍ（直径））が各投薬形態上に配置される（ＵＳＰ  ２４−ＮＦ  １９の第７０１節におけるオプションとして記述される）。
【００４５】
本明細書中に記載した徐放性投薬形態についてのインビボでの薬物放出プロフィールの指標として上記崩壊試験を使用するために、記載されたばかりのインビトロでの崩壊を用いて得られる特定の投薬形態の放出プロフィールと、動物試験被験体を用いて、インビボで得られるその投薬形態の放出プロフィールとの間で、相関がまず確立されるべきである。インビトロでの崩壊試験を用いて得られる放出プロフィールと、インビボで得られた放出プロフィールとの間で、相関があることが理解される。このことは、インビトロでの試験が、インビボ挙動の推定として使用されることを可能にする（例えば、実施例１および２を参照のこと）。この相関は、正確であり得るか、またはそれは、線形または実質的に線形であり得る。
【００４６】
特定の投薬形態について、インビトロでの崩壊試験の結果とインビボでの挙動との間の相関が一旦確立されれば、複数の異なる候補投薬形態が調製される。各投薬形態は、生物適合性親水性ポリマーおよびその中に取り込まれた薬理学的活性因子で構成される。上述したように、投薬形態は、異なるポリマー、異なる分子量または異なる架橋度を有する、組成が同一であるポリマーなどを含み得る。次いで、インビトロでの薬物放出プロフィールが、上述したようなインビトロでの試験とインビボでの試験との間の相関を決定するのに用いられたのと同じ試験を用いて、ＵＳＰ崩壊テスターにおいて、水性媒体中で各候補投薬形態について得られる。次いで、得られたインビトロでの薬物放出プロフィールが分析され、そしてどのインビトロでの薬物放出プロフィールが所望のインビボでの薬物放出プロフィールに最も近接して対応するかについて、決定がなされる。次いで、患者への投与のために、この決定されたインビトロでの薬物放出プロフィールを有する投薬形態が選択される。
【００４７】
ＩＩＩ．膨潤性生体侵食性ポリマー：
本発明の投薬形態では、薬物が胃腸管に放出される速度は、ポリマーマトリックスが侵食する速度およびポリマーが膨潤する程度に大きく依存する。本発明の投薬形態において使用されるポリマーは、薬物の過剰投薬または胃腸管への、かつ胃腸管を通じた迅速な通過（すなわち約４時間未満で）を生じるようなあまりにも迅速な速度で薬物を放出してはならず、またこのポリマーは、所望の生物学的効果を達成するのにあまりにも緩慢に薬物を放出してはならない。従って、ＵＳＰ崩壊試験を用いて決定されるような、所望の持続時間の間に必要な薬物速度を達成する薬物放出の速度を可能にするポリマーが、本発明の投薬形態において使用するために選択される。
【００４８】
本発明において使用するために適切なポリマーは、胃液の吸収の際に膨潤し、かつ数時間にわたって漸進的に侵食するポリマーである。侵食は、投薬形態の表面が胃液と接触した際に、膨潤プロセスと同時に開始する。侵食は、ポリマーゲル溶解界面を越えたポリマーの溶解を反映し、ここでは、ポリマーが、それが拡散または対流によって投薬形態から輸送され得るのに十分に薄くなる。これはまた、消化プロセスの間に胃腸管に存在する水力学的力および機械的力に依存し得る。膨潤および侵食が同じ時間で生じるが、薬物放出は侵食制御性であることが、本明細書においては好ましい。このことは、選択されたポリマーが、完全な薬物放出が、膨潤および溶解よりむしろ侵食の結果として主に生じるようなポリマーであることを意味する。しかしながら、膨潤は、錠剤が胃中に保持されることを可能にするのに十分に迅速である速度で生じるべきである。最低限、侵食性胃保持性投薬形態については、それが侵食によって減少される前、投薬形態がその大きさを維持する期間は長いものでなけらばならない。
【００４９】
本発明の投薬形態で使用するための適切なポリマーは、直鎖状ポリマー、分枝状ポリマー、樹状ポリマー、または星状ポリマーであり得、そして合成親水性ポリマーならびに半合成親水性ポリマーおよび天然に存在する親水性ポリマーを含み得る。このポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであり得、コポリマーの場合、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーのいずれでもあり得る。本明細書中で有用な合成親水性ポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
ポリアルキレンオキシド、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール、およびポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー；
セルロースポリマー；
アクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、それらのコポリマーおよびエステル（好ましくは、互いにまたはさらなるアクリレート種（例えば、アミノエチルアクリレート）とともに、以下から形成される：アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、およびそれらのコポリマー）；
無水マレイン酸コポリマー；
ポリマレイン酸；
ポリ（アクリルアミド）（例えば、ポリアクリルアミドそれ自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド））；
ポリ（オレフィンアルコール）（例えば、ポリ（ビニルアルコール））；
ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）（例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、およびそれらのコポリマー）；
ポリオール（例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に分枝されたポリグリセロール）、プロピレングリコールおよびトリメチレングリコール（１つ以上のポリアルキレンオキシドで置換された（例えば、モノポリオキシエチル化グリセロール、ジポリオキシエチル化グリセロール、およびトリポリオキシエチル化グリセロール、モノポリオキシエチル化プロピレングリコールおよびジポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノポリオキシエチル化トリメチレングリコールおよびジポリオキシエチル化トリメチレングリコール））；
ポリオキシエチル化ソルビトールおよびポリオキシエチル化グルコース；
ポリオキサゾリン（ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）を含む）；
ポリビニルアミン；
ポリビニルアセテート（ポリビニルアセテート自体、ならびにエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなどを含む）；
ポリイミン（例えば、ポリエチレンイミン）；
デンプンおよびデンプンベースのポリマー；
ポリウレタンヒドロゲル；
キトサン；
ポリサッカライドガム；
ゼイン；および
セラック、アンモニウム化セラック、セラック−アセチルアルコール、およびセラックｎ−ブチルステアレート。
【００５０】
用語「セルロースポリマー」は、無水グルコースの直鎖状ポリマーを示すために、本明細書中では使用される。本発明の投薬形態において有利に使用され得るセルロースポリマーとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、セルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートヘキサヒドロ−フタレート、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および微結晶性セルロース。好ましいセルロースポリマーは、アルキル置換セルロースポリマーであり、このポリマーは、予測遅延様式で胃腸管中で最終的には溶解する。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されたセルロース誘導体である。例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースである。それらの粘性の点で、好ましいアルキル置換セルロースの１つのクラスは、その粘度が２０℃で２％水溶液として約５０〜約１１０，０００センチポイズの範囲内であるアルキル置換セルロースを含む。別のクラスは、その粘度が２０℃で１％水溶液として約８００〜約６，０００センチポイズの範囲内にあるアルキル置換セルロースを含む。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。本発明に好ましいヒドロキシエチルセルロースは、ＮＡＴＲＡＳＯＬ（登録商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）であり、これは、Ａｑｕａｌｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌａｗａｒｅ、ＵＳＡから入手可能である。
【００５１】
ポリアルキレンオキシドは、本明細書中で好ましいポリマーであり、そして最大に有用であるポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーについて上述した特性を有するものである。特に好ましいポリアルキレンオキシドは、ポリ（エチレンオキシド）であり、この用語は、置換されていないエチレンオキシドの直鎖状ポリマーを示すために、本明細書中では使用される。ポリ（エチレンオキシド）は、しばしば、溶液中のそれらの粘性によって特徴付けられる。本発明の目的のために、好ましい粘性範囲は、約５０〜約２，０００，０００センチポイズ（２０℃、２％水溶液）である。好ましいポリ（エチレンオキシド）は、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ファミリーの商標で入手可能なものであり、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０３、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｃｏａｇ、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０１、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５、およびＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０であり、これらは、それぞれ、７，０００，０００、５，０００，０００、４，０００，０００、２，０００，０００、９００，０００、および２００，０００の数平均分子量を有し、全て、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．、Ｄａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡの製品である。
【００５２】
ポリサッカライドガム（天然および改変（半合成）の両方）が、使用され得る。例は、デキストラン、キサンタンガム、ゲランガム、ウェランガム（ｗｅｌａｎ  ｇｕｍ）およびラムサンガム（ｒｈａｍｓａｎ  ｇｕｍ）である。キサンタンガムが好ましい。
【００５３】
最大に有用な架橋ポリアクリル酸は、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーについて上述したのと同じものである。好ましい架橋ポリアクリル酸は、約４，０００〜約４０，０００センチポイズ（２５℃での１％水溶液）の範囲である粘性を有するものである。本発明に好ましい３つの例は、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）ＮＦ  等級  ９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖ．、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ、ＵＳＡ）である。さらなる例は、ＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫ（登録商標）として知られるポリマーであり、これは、Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ、Ｉｏｗａ、ＵＳＡ．から入手可能なデンプン／アクリレート／アクリルアミドコポリマーである。
【００５４】
適切なポリマーはまた、天然に存在する親水性ポリマー（例として、タンパク質（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、フィブリン、およびトロンビン）；アミン化ポリサッカライド、特に、グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルロン酸、キチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、またはＣ）、ケラチン硫酸、ケラトスルフェート、およびヘパリン；グアーガム；キサンタンガム；カラギーナン；アルギネート；ペクチン；および活性化ポリサッカライド（例えば、デキストランおよびデンプン））を含む。
【００５５】
上記のポリマーのリストは、網羅的なものでなく、当業者によって理解されるように、他の種々の合成親水性ポリマーが使用され得る。
【００５６】
ポリマーは、生物分解性セグメントおよびブロックを含み得、これは、ポリマーの分子構造を通じて分布されるか、またはブロックコポリマーにおけるように１つのブロックとして存在するかのいずれかである。生物分解性セグメントは、共有結合を破壊するように分解するものである。代表的には、生物分解性セグメントは、水の存在下で加水分解するセグメントである。生物分解性セグメントは、低分子セグメント（例えば、エステル結合、無水結合、オルトエステル結合、オルトカーボネート結合、アミド結合、リン酸結合など）で構成され得る。
【００５７】
マトリックスの任意の１つまたは複数のポリマーはまた、架橋され得、この架橋度は、ポリマー膨潤速度ならびに侵食速度に直接影響する。すなわち、より高い架橋度のポリマーは、低い架橋度のポリマーよりも、低い膨潤および緩慢な侵食を示す。架橋ポリマーは、従来の架橋手順（例えば、添加された架橋剤との化学的架橋、光分解誘導架橋など）を用いて、上記の例示のポリマーを用いて調製され得るか、またはポリマーは、架橋形態で市販により得られ得る。
【００５８】
水膨潤性ポリマーは、個々に、または組み合わせて使用され得る。特定の組み合わせは、しばしば、個々に使用される場合のそれらの成分よりも、薬物のより制御された放出を提供する。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：セルロースポリマーとガムとの組み合わせ（例えば、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースとキサンタンガムとの組み合わせ）；ポリアルキレンオキシドとガムとの組み合わせ（例えば、ポリ（エチレンオキシド）とキサンタンガムとの組み合わせ）；およびポリアルキレンオキシドとセルロースポリマーとの組み合わせ（例えば、ポリ（エチレンオキシド）とヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせ）。
【００５９】
異なるポリ（エチレンオキシド）の組み合わせもまた意図され、異なる分子量のポリマーは、異なる投薬形態特徴に寄与する。例えば、非常に高い分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０３（数平均分子量が７，０００，０００である）またはＰｏｌｙｏｘ  Ｃｏａｇ（数平均分子量が５，０００，０００である）は、高い膨潤ならびに錠剤の完全性を提供することにより、崩壊放出に対して、拡散を顕著に増強するために使用され得る。より低い分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（数平均分子量約２，０００，０００）をＰｏｌｙｏｘ  ３０３および／またはＰｏｌｙｏｘ  Ｃｏａｇと共に組み込むことは、拡散速度に対して、崩壊速度を増大させる。なぜなら、より低い分子量のポリマーは、膨潤を減少させ、そして有効な錠剤崩壊剤として作用するからである。さらに低い分子量のポリ（エチレンオキシド）（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０（数平均分子量約２００，０００））の組み込みは、崩壊速度をさらに増大させる。
【００６０】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、薬物含有マトリックスが、水の進入に起因して胃腔内で大きさを膨張することを引き起こし、これにより、摂食された様態の間に導入されたとき、胃中で保持される大きさを達成する。これらの性質はまた、マトリックスが平滑になることを引き起こし、蠕動に対する抵抗を提供し、そしてさらに、胃中のそれらの保持を促進する。マトリックスからの薬物の放出速度は、主として水吸収速度および薬物が溶解し、膨潤ポリマーから拡散する速度に依存し、これは次いで、薬物の溶解度および溶解速度、薬物粒子サイズ、およびマトリックス中の薬物濃度に関連する。
【００６１】
薬物に対するポリマーの量は、所望される薬物放出速度、ならびにポリマー、その分子量、処方物中に存在し得る賦形剤に依存して変動し得る。しかしながら、ポリマーの量は、摂取（または胃液中の浸漬）の１時間後にマトリックス内に薬物の少なくとも約４０％を保持するのに十分である。好ましくは、ポリマーの量は、薬物の少なくとも５０％が、摂取の１時間後にマトリックス中に保持されるような量である。より好ましくは、薬物の少なくとも６０％、および最も好ましくは、薬物の少なくとも８０％を、摂取の１時間後にマトリックス中に保持する。しかしながら、全ての場合において、薬物の実質的に全てが、摂取後、約８時間以内に、そして好ましくは約６時間以内に、マトリックスから放出される。「実質的に全て」とは、少なくとも８５％、好ましくは、少なくとも９０％を意味する。一般に、マトリックスは、活性因子の約８０％より多く、好ましくは、少なくとも８５％、最も好ましくは、活性因子の９０％より多くを、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで決定されたような約２〜８時間の範囲の時間にわたって送達することが理解される。
【００６２】
本発明の投薬形態を用いて所望の延長された放出プロフィールを提供するには、より高い分子量のポリマーが好ましいことが、今や見いだされている。一般に、適切な分子量は、約５，０００〜約２０，０００，０００の範囲である。低い可溶性の薬物については、ポリマーは、好ましくは、約５，０００〜約８，０００，０００の範囲、より好ましくは、約１０，０００〜約５，０００，０００の範囲の分子量を有する。水溶性の薬物については、ポリマーは、好ましくは、少なくとも約１０，０００の分子量を有するが、用いられる分子量は、選択されたポリマーと共に変動する。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースについては、最小分子量は、１０，０００程度に低いものであり得、ポリ（エチレンオキシド）については、分子量は、２，０００，０００またはそれ以上の桁のずっとより高いものであり得る。
【００６３】
ＩＶ．活性因子
本発明の投薬形態は、胃腸管内で局所的に、胃腸粘膜を介した循環への吸収により全身的にのいずれかで作用し得る薬物の連続した、制御された投与に有効である。本明細書中に開示され、そして請求されるような胃保持性投薬形態は、相対的に不溶性であるか、胃腸管内でイオン化されるか、または活発な輸送を必要とする薬物の送達に特に有用である。
【００６４】
投与される活性因子は、経口薬物投与に適切である任意の化合物であり得る；本発明の投薬形態を用いて投与され得る活性因子の種々のクラスの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鎮痛剤；麻酔剤；抗関節炎剤；呼吸薬；抗癌剤；抗コリン作用薬；鎮痙薬；抗うつ薬；抗糖尿病性薬剤；下痢止め薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂血症剤；抗高血圧剤；抗感染薬剤（例えば、抗生物質および抗ウイルス剤）；抗炎症剤；抗片頭痛性製剤；制吐薬；抗腫瘍性薬剤；抗振せん麻痺（パーキンソン症候群）薬；上痒剤；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗結核性薬剤（ａｎｔｉｔｕｂｅｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔ）；抗潰瘍性薬剤および他の胃腸活性因子；抗ウイルス剤；抗不安薬；食欲抑制剤；注意欠陥障害（ＡＤＤ）薬および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）薬；心臓血管製剤（カルシウムチャンネル遮断薬、ＣＮＳ剤、および血管拡張薬を含む）；β遮断薬および抗不整脈剤；中枢神経系刺激薬；咳および感冒の製剤（うっ血除去薬を含む）；利尿薬；遺伝物質；薬草療法薬；ホルモン療法薬；催眠薬；低血糖剤；免疫抑制剤；ロイコトリエンインヒビター；有糸分裂インヒビター；筋肉弛緩薬；麻薬拮抗薬；栄養剤（例えば、ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸）；副交感神経；ペプチド薬；精神刺激薬；鎮静薬；ステロイド；交感神経作用薬；および精神安定薬。
【００６５】
水不溶性であるか、または水中で低溶解性である一般的に知られている薬物としては、例として、以下が挙げられる。
【００６６】
胃腸活性因子。胃腸活性因子は、本発明の投薬形態を用いて投与され得る特に好ましい薬物である。これらのタイプの薬物としては、胃酸分泌を阻害するための因子（例えば、Ｈ２レセプターアンタゴニストであるシメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジン、Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅインヒビター（「プロトンポンプインヒビター」とも呼ばれる）であるオメプラゾールおよびランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）、ならびに制酸薬（例えば、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、および水酸化マグネシウム）が挙げられる。また、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）での感染を処置するための因子（例えば、メトロニダゾール、チニダゾール、アモキシリン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、テトラサイクリン、チアンフェニコール、およびビスマス化合物（例えば、次クエン酸ビスマス（ｂｉｓｍａｔｈ  ｓｕｂｃｉｔｒａｔｅ）および次サリチル酸ビスマス（ｂｉｓｍａｔｈ  ｓｕｂｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）））もこの一般の群の中に含まれる。本発明の投薬形態を用いて投与可能な他の胃腸活性因子としては、ペンタガストリン、カルベノキソロン、硫酸化多糖（例えば、スクラルファート）、プロスタグランジン（例えば、ミソプロストール）、およびムスカリンアンタゴニスト（例えば、ピレンゼピンおよびテレンゼピン（ｔｅｌｅｎｚｅｐｉｎｅ））が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、下痢止め剤、制吐剤、および運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、クロルプロマジン、パーフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン、ドンペリドン、トリメトベンズアミド、シサプリド（ｃｉｓａｐｒｉｄｅ）、モチリン、ロペラミド、ジフェノキシレート、およびオクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ））が挙げられる。
【００６７】
抗菌剤。これらとしては、以下が挙げられる：テトラサイクリン系抗生物質および関連化合物（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン）；マクロライド系抗生物質（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、およびアジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；ストレプトグラミン系（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎ）抗生物質（例えば、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎ）およびダルフォプリスチン（ｄａｌｆｏｐｒｉｓｔｉｎ））；β−ラクタム抗生物質（ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ）、抗ブドウ球菌性ペニシリン（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、およびオキサシリン）、広域抗菌スペクトルペニシリン（例えば、アミノペニシリン（例えば、アンピシリンおよびアモキシリン）、および抗シュードモナスペニシリン（例えば、カルベニシリン）、およびセファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セファレキシン、セファゾリン、セフォキシチン、セフォテタン、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフォタキシム、セフタジジム、およびセフトリアキソン）、およびカルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）（例えば、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、およびアズトレオナム））を含む）；アミノ配糖体系抗生物質（例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、およびネオマイシン）；糖ペプチド系抗生物質（例えば、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ））；スルホンアミド抗生物質（例えば、スルファセトアミド、スルファベンズアミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメチゾール、およびスルファメトキサゾール）；キノロン系抗生物質（例えば、シプロフロキサシン、ナリジクス酸、およびオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ））；抗マイコバクテリア薬（例えば、イソニアジド、リファンピン、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、エタンブトール、ピラジンアミド、エチオンアミド、アミノサリチル酸（ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ）、およびシクロセリン）；系統性抗真菌剤（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、およびアンホテリシンＢ）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｙｌｏｖｉｒ）、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン（ｓｏｒｉｖｕｄｉｎｅ）、トリフルリジン、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ビダラビン、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジドブジン、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリン、およびリマンタジン）；ならびに種々雑多の抗菌剤（例えば、クロラムフェニコール、スペクチノマイシン、ポリミキシンＢ（コリスチン）、バシトラシン、ニトロフラントイン、マン���ル酸メテナミン、および馬尿酸メテナミン）。
【００６８】
抗糖尿病剤。これらとしては、例によって、以下が挙げられる：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎ）、グリクラジド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、ミグリトル（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トラザミド、トルブタミド、トリアンプテリン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｉｎｅ）、およびトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）。
【００６９】
鎮痛薬。非オピオイド系鎮痛剤としては、以下が挙げられる：アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）、エトドラック（ｅｔｏｄｏｌａｃ）、ジフェンピラミド（ｄｉｆｅｎｐｉｒａｍｉｄｅ）、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、オキザプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、およびトルメチン；オピオイド系鎮痛剤としては、以下が挙げられる：アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ドロコード（ｄｒｏｃｏｄｅ）、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ）、モルヒネ、ナルブフェン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、サフェンタニル、およびトラマドール。
【００７０】
抗炎症剤。抗炎症剤としては、以下が挙げられる：非ステロイド系抗炎症剤（例えば、プロピオン酸誘導体（例えば、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、プラノプロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アルミノプロフェン（ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、およびフェンブフェン）；アパゾン（ａｐａｚｏｎｅ）；ジクロフェナク；ジフェンピラミド；ジフルニサル；エトドラック；インドメタシン；ケトロラク；メクロフェナメート；ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）；フェニルブタゾン；ピロキシカム；スリンダク；およびトルメチン。ステロイド系抗炎症剤としては、以下が挙げられる：ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−２１−モノエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−２１−アセテート、ヒドロコルチゾン−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−２１−プロプオネート、ヒドロコルチゾン−２１−バレレートなど）、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジアセテート、ヒドロコルチゾン−１７−アセテート−２１−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７，２１−ジブチレートなど）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン。
【００７１】
抗痙攣剤。適切な抗痙攣（抗癲癇）薬としては、例として、以下が挙げられる：アセタゾラミド（ａｚｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼペート、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ラモトリジン、メフェニトイン、メフォバルビタール、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、トリメタジオン、ビガバトリン、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、およびベンゾジアゼピン。ベンゾジアゼピンは、周知であるように、不安、不眠、および悪心を含む多数の指標に有用である。
【００７２】
ＣＮＳおよび呼吸刺激薬。ＣＮＳおよび呼吸刺激薬はまた、多数の活性因子を包含する。これらの刺激薬としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：キサンチン（例えば、カフェインおよびテオフィリン）；アンフェタミン（例えば、アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、デキストロアンフェタミン、硫酸デキストロアンフェタミン、レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、塩酸レバンフェタミン（ｌｅｖａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メタンフェタミン、および塩酸メタンフェタミン；および種々雑多の刺激薬（例えば、メチルフェニデート、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、ペモリン、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、および塩酸シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。
【００７３】
神経弛緩剤。神経弛緩薬としては、抗うつ薬、抗そう薬、および抗精神病剤が挙げられ、ここで、抗うつ薬としては、（ａ）三環系抗うつ薬（例えば、アモキサピン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミン、（ｂ）セロトニン再摂取インヒビター（シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン、および  ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ））、（ｃ）モノアミンアキシダーゼインヒビター（例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、および（−）−セレジリン）、ならびに（ｄ）他の「異型の」抗うつ薬（例えば、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、トラゾドン、およびベンラファキシンが挙げられ、そしてここで抗そう薬および抗精神病薬としては、（ａ）フェノチアジン（例えば、アセトフェナジン、マレイン酸アセトフェナジン、クロルプロマジン、塩酸クロルプロマジン、フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、フルフェナジンデカノエート、メソリダジン、メソリダジンベシレート、パーフェナジン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、トリフルオペラジン、および塩酸トリフルオペラジン）、（ｂ）チオキサンテン（例えば、クロルプロチキセン、チオチキセン、および塩酸チオチキセン）、ならびに（ｃ）他の複素環式薬（例えば、カルバマゼピン、クロザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、ハロペリドールデカノエート、コハク酸ロクサピン、モリンドン、塩酸モリンドン、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ピモジド、ケチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、およびセルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）が挙げられる。
【００７４】
催眠剤および鎮静薬としては、以下が挙げられる：クロメチアゾール（ｃｌｏｍｅｔｈｉａｚｏｌｅ）、エチナメート、エトミデート、グルテチミド、メプロバメート、メチプリロン、ゾルピデム、およびバルビツレート（例えば、アモバルビタール、アプロプバルビタール（ａｐｒｏｐｂａｒｂｉｔａｌ）、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、チオペンタール）。
【００７５】
抗不安薬および精神安定薬としては、以下が挙げられる：ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム（ｄｅｍｏｘｅｐａｍ）、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、およびドロペリドール。
【００７６】
抗癌剤（抗腫瘍剤を含む）：パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、カンプトセシンならびにそのアナログおよび誘導体（例えば、９−アミノカンプトセシン、９−ニトロカンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、イリノテカン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、２０−Ｏ−β−グルコピラノシルカンプトセシン）、タキサン（バッカチン（ｂａｃｃａｔｉｎ）、セファロマンニン（ｃｅｐｈａｌｏｍａｎｎｉｎｅ）およびそれらの誘導体）、カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロン−α２Ａ、インターフェロン−α２Ｂ、インターフェロン−αＮ３およびインターフェロンファミリーの他の薬剤、レバミゾール、アルチレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、トレチノイン、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲンシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ミトーテン、アスパラギナーゼ、ポルフィメール（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、メスナ（ｍｅｓｎａ）、アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）、有糸分裂インヒビター（ポドフィロトキシン誘導体（例えば、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）およびエトポシド）およびビンカアルカロイド（例えば、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）を含む）。
【００７７】
抗高脂血症剤。脂質降下剤または「高脂質血症」剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、およびセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ならびに他の脂質降下剤（例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジルおよびタクリン）が挙げられる。
【００７８】
抗高血圧剤。これらとしては、アムロジピン、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、ダロジピン（ｄａｒｏｄｉｐｉｎｅ）、ジリタゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）、ジアゾキシド、ドキサゾシン、エナラプリル、エポサルタン（ｅｐｏｓａｒｔａｎ）、ロサルタン、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、フェロジピン、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、グアナベンズ、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、ヒドララジン、メチロシン、ミノキシジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、レセルピン、およびテラゾシンが挙げられる。
【００７９】
心臓血管製剤。心臓血管製剤としては、例として、以下が挙げられる：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、エナラプリル、１−カルボキシメチル−３−１−カルボキシ−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−（３Ｓ）−１−ベンズアゼピン−２−オン、３−（５−アミノ−１−カルボキシ−１Ｓ−ペンチル）アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−３Ｓ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−酢酸または３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸モノヒドロクロライド）；強心配糖体（例えば、ジゴキシンおよびジギトキシン）；イノトロープ（ｉｎｏｔｒｏｐｅｓ）（例えば、アムリノンおよびミルリノン）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニモジピン、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、アムロジピンおよびジルチアゼム）；β遮断薬（例えば、アテノロール、メトプロロール；ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エスモロール、ソタロール、チモロール、およびアセブトロール）；抗不整脈薬（例えば、モリシジン（ｍｏｒｉｃｉｚｉｎｅ）、イブチリド（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ）、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フェニトイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチリウムおよびアミオダロン）；および心保護剤（例えば、デクスラゾキサゾン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）およびロイコボリン）；血管拡張薬（例えば、ニトログリセリン）；および利尿剤（例えば、アセタゾラミド（ａｚｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、アミロライド、アゾセミド、ベンドロフルメサイアザイド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、ムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎｅ）、ネシリチド（ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、ピレタニド、スピロノラクトン、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、トリアムテレン、およびトリパミド（ｔｒｉｐａｍｉｄｅ））。
【００８０】
抗ウイルス剤。本発明の投薬形態を用いて送達され得る抗ウイルス剤としては、以下が挙げられる：抗ヘルペス剤（アシクロビル、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ホスカネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ソリブジン、トリフルリジン、バラシクロビル（ｖａｌａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびビダラビン）；抗レトロウイルス剤（ジダノシン、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）、およびジドブジン）；および他の抗ウイルス剤（例えば、アマンタジン、インターフェロンα、リバビリン、およびリマンタジン）。
【００８１】
性ステロイド。性ステロイドとしては、まず、以下が挙げられる：プロゲストゲン（例えば、アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ジヒドロゲストロン（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ジメチステロン、エチステロン（１７α−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲスタゲン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、３−ケトデソゲストレル（ｋｅｔｏｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート（ｎｏｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、ノルゲストレル、ノルゲステトリエノン、ノルメチステロン（ｎｏｒｍｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎ）、およびプロゲステロン（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ））。この一般的なクラスには、以下もまた含まれる：エストロゲン（例えば、エストラジオール（すなわち、１，３，５−エストラトリエン−３，１７β−ジオール、または「１７β−エストラジオール」）およびそのエステル（エストラジオールベンゾエート、エストラジオールバレレート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールヘプタノエート、エストラジオールデカノエート、エストラジオールアセテート、およびエストラジオールジアセテートを含む）；１７α−エストラジオール；エチニルエストラジオール（すなわち、１７α−エチニルエストラジオール）、ならびにそれらのエステルおよびエーテル（エチニルエストラジオール３−アセテートおよびエチニルエストラジオール３−ベンゾエートを含む）；エストリオールおよびコハク酸エストリオール；ポリエストロールホスフェート；エストロンならびにそのエステルおよび誘導体（酢酸エストロン、硫酸エストロン、および硫酸ピペラジンエストロンを含む）；キネストロール；メストラノール；および結合体化ウマエストロゲン）。アンドロゲン剤（これもまた、性ステロイドの一般的なクラス内に含まれる）は、以下のような薬物である：天然に存在するアンドロゲン（アンドロステロン、酢酸アンドロステロン、プロピオン酸アンドロステロン、安息香酸アンドロステロン、アンドロステンジオール、アンドロステンジオール−３−アセテート、アンドロステンジオール−１７−アセテート、アンドロステンジオール−３，１７−ジアセテート、アンドロステンジオール−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオールー３−アセテート−１７−ベンゾエート、アンドロステンジオン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ：「プラステロン（ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ）」とも呼ばれる）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸ナトリウム、４−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ：「��タノロン（ｓｔａｎｏｌｏｎｅ）」とも呼ばれる）、５α−ジヒドロテストステロン、ドロモスタノロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エチルエステレノール、ナンドロロンフェンプロピオネート、ナンドロロンデカノエート、ナンドロロンフリルプロピオネート、ナンドロロンシクロヘキサンプロピオネート、ナンドロロンベンゾエート、ナンドロロンシクロヘキサンカルボキシレート、オキサンドロロン、スタノゾロールおよびテストステロン）；テストステロンおよび４−ジヒドロテストステロンの薬学的に受容可能なエステル、代表的なエステルは、Ｃ１７位に存在するヒドロキシル基から形成され、以下を包含するが、これらに限定されない：エナンテート、プロピオネート、シピオネート、フェニルアセテート、アセテート、イソブチレート、ブシクレート（ｂｕｃｉｃｌａｔｅ）、ヘプタノエート、デカノエート、ウンデカノエート、カプレート、およびイソカプレートエステル；およびテストステロンの薬学的に受容可能な誘導体（例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロン、およびフルオキシメステロン）。
【００８２】
ムスカリン性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト。ムスカリン性レセプタアゴニストとしては、例として、以下が挙げられる：コリンエステル（例えば、アセチルコリン、メタコリン、カルバコール、ベタネコール（カルバミルメチルコリン）、塩化ベタネコール、コリン模倣性天然アルカロイドおよびそれらの合成アナログ（ピロカルピン、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、およびオキソトレモリンを含む））。ムスカリン性レセプタアンタゴニストは、一般には、ベラドンナアルカロオイドまたはそれらの半合成もしくは合成のアナログ（例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ホマトロピンメチルブロマイド、イプラトロピウム、メタンテリン、メトスコポラミン、およびトリトロピウム）である。
【００８３】
ペプチド薬物。ペプチジル薬物（Ｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｄｒｕｇ）としては、以下が挙げられる：ペプチジルホルモン（アクチビン、アミリン、アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カルシトニンＮ末端隣接ペプチド、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、コルチコトロピン（副腎皮質刺激ホルモン、ＡＣＴＨ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦまたはＣＲＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ガストリン、ガストリン阻害ペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン放出ペプチド、ゴナドトロピン放出因子（ＧｎＲＦまたはＧＮＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ、ＧＲＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＨ）、インヒビンＡ、インヒビンＢ、インスリン、黄体化ホルモン（ＬＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、β−メラニン細胞刺激ホルモン、γ−メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、モチリン、オキシトシン（ピトシン）、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、胎盤ラクトゲン、プロラクチン（ＰＲＬ）、プロラクチン放出阻害因子（ＰＩＦ）、プロラクチン放出因子（ＰＲＦ）、セクレチン、ソマトトロピン（成長ホルモン、ＧＨ）、ソマトスタチン（ＳＩＦ、成長ホルモン放出阻害因子、ＧＩＦ）、サイロトロピン（甲状腺刺激ホルモン、ＴＳＨ）、サイロトロピン放出因子（ＴＲＨまたはＴＲＦ）、サイロキシン、血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）、およびバソプレッシン）。他のペプチジル薬物は、以下である：サイトカイン（例えば、コロニー刺激因子４、ヘパリン結合神経栄養因子（ＨＢＮＦ）、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβなど、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６など、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子−α、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子、ミッドカイン（ＭＤ）、およびサイモポイエチン。本発明のシステムを用いて有利に送達され得るさらに他のペプチジル薬物としては、以下が挙げられる：エンドルフィン（例えば、デルモルフィン、ジノルフィン、α−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドルフィン、σ−エンドルフィン、［Ｌｅｕ５］エンケファリン、［Ｍｅｔ５］  エンケファリン、サブスタンスＰ）、キニン（例えば、ブラジキニン、ポテンシエーターＢ、ブラジキニンポテンシエーターＣ、カリジン）、ＬＨＲＨアナログ（例えば、ブセレリン、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、フェルチレリン（ｆｅｒｔｉｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン、ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ）、ロイプロリド、ルトレリン（ｌｕｔｒｅｌｉｎ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン（ｔｒｙｐｔｏｒｅｌｉｎ））、および凝固因子（例えば、α１−アンチトリプシン、α２−マクログロブリン、アンチトロンビンＩＩＩ、第Ｉ因子（フィブリノーゲン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因��（組織プロトロンビン）、第Ｖ因子（プロアクセレリン）、第ＶＩＩ因子（プロコンベルチン）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病グロブリンまたはＡＨＧ）、第ＩＸ因子（クリスマス因子、血漿トロンボプラスチン成分またはＰＴＣ）、第Ｘ因子（スチュアート−パワー因子）、第ＸＩ因子（血漿トロンボプラスチン前駆体またはＰＴＡ）、第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子）、ヘパリン補因子ＩＩ、カリクレイン、プラスミン、プラスミノーゲン、プレカリクレイン、プロテインＣ、プロテインＳ、およびトロンボモジュリンならびにそれらの組み合わせ）。
【００８４】
遺伝物質もまた、本発明の投薬形態を用いて送達され得る（例えば、核酸、ＲＮＡ、ＤＮＡ、組換えＲＮＡ、組換えＤＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、リボザイム、リボオリゴヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、アンチセンスリボヌクレオチド、およびアンチセンスデオキシリボヌクレオチド）。代表的な遺伝子としては、血管内皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、Ｂｃｌ−２、嚢胞性線維症膜貫通調節因子、神経成長因子、ヒト成長因子、エリスロポエチン、腫瘍壊死因子、およびインターロイキン−２、ならびに組織適合性遺伝子（例えば、ＨＬＡ−Ｂ７）をコードする遺伝子が挙げられる。
【００８５】
多くの侵食性投薬形態とは対照的に、本発明の投薬形態の低い可変性は、可溶性に乏しい薬物（例えば、フェニトインおよびカルバマゼピン）にとって特に重要である。これらの薬剤は共に、上述のように、癲癇の処置において用いられる抗痙攣薬であり、そして患者間において薬物吸収の広範な変動が存在するため、医師は、適切な（すなわち、安全かつ有効な）投薬レジメンを見出すために、現在では、患者に対して個々に滴定しなければならない。この点に関して、本発明の投薬形態は、狭い治療指標を有する低溶解性薬物（すなわち、有毒な用量が、有効な用量よりも有意に高いわけではない薬物）のより一貫した送達のために有用である。
【００８６】
本発明の投薬形態は、長期にわたって直接的に胃に薬物を送達するため（例えば、この薬物が、小腸において優先的に吸収される場合（例えば、シプロフロキサシン））、または連続した局所のみの（非全身の）作用を提供するため（例えば、この薬物が炭酸カルシウムである場合、そして本発明の投薬形態に取り込まれる場合に非全身性の徐放性の制酸薬になる）に特に有用である。この投薬形態はまた、胃に、胃腸管のその部分でのみ可溶性である薬物を、連続的に送達するために有用である。例えば、本発明の投薬形態は、制酸薬として、または骨粗鬆症を予防する栄養補助食品として使用されることが意図される炭酸カルシウムまたは他のカルシウム塩の送達のために有用である。カルシウム塩は、胃酸の存在の結果として、胃中で可溶性であるが、胃腸管の残りの部分では可溶性ではない。従来の投薬形態では、送達された薬剤の胃中の滞留時間は、通常、約２０〜４０分のみに制限され、従って、約１５〜３０％のみのカルシウム利用性しか生じない。結果として、極度に大きな投薬形態（２．５ｇ）（これは、患者が飲み込むのが難しい）が一般に使用される。対して、約４〜８時間の間の制御された送達、および約４〜８時間の胃保持を提供することにより、本発明の投薬形態は、投与された薬物からの必須カルシウム（すなわち、炭酸カルシウム）のより完全なバイオアベイラビティーを確実にする。このことは、意図された用量を受容する患者のより大きな可能性を生じ、そしてまた、非実用的に大きな投薬形態の必要性を回避する。
【００８７】
本発明の投薬形態はまた、胃の局所障害を処置するため（例えば、胃の粘膜下組織からＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）を根絶するために有効である薬物）、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を処置するために、胃炎および食道炎を処置するために、および胃癌の危険性を減少させるために、薬物の送達に有用である。本発明の投薬形態は、前出の徴候のために特に有用である。なぜなら、それらは、増強された胃保持および長期の放出を提供するからである。好ましいこのような実施形態では、本発明の投薬形態は、（ａ）ビスマス（例えば、次サリチル酸ビスマスとして）、（ｂ）抗生物質（例えば、テトラサイクリン、アモキシシリン、チアンフェニコール、またはクラリスロマイシン）、および（ｃ）プロトンポンプインヒビター（例えば、オメプラゾール）の組み合わせを含む。次サリチル酸ビスマス、チアンフェニコール、およびオメプラゾールの組み合わせが、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの根絶のために本発明の投薬形態を用いて送達され得る特に好ましい組み合わせである。
【００８８】
本発明の胃保持性の制御された送達の投薬形態から送達された薬物は、連続して、多くの時間の間、胃および小腸の上部（特に、十二指腸）に浸される。これらの部位は、特に、小腸の上部領域は、多くの薬物にとって最も効率的な吸収部位である。その最も効率的な部位に薬物を連続して供給することにより、本発明の投薬形態は、多くの薬物のより有効な経口使用を可能にする。
【００８９】
本発明の投薬形態は、従来の投薬形態と関連したパルス侵入送達に代わって、連続的な送達によって、薬物を提供するので、２つの特に有意な利点がそれらの使用から生じる：（１）薬物由来の副作用の減少；および（２）使用される薬物の投与頻度を減少しても処置を行えること。例えば、従来の投薬形態で投与された場合、低溶解性薬物であるシプロフロキサシン（尿管感染のような細菌感染を処置するために投与される抗生物質）は、現在、一日に２回与えられ、そして頻繁に、下痢のような胃腸の副作用が伴い得る。しかしながら、本発明の投薬形態を用いると、一日の投薬数が減少し、副作用の発症がより低いものとなり得る。
【００９０】
しかしながら、本発明は、低溶解性薬物を送達するための投薬形態に限定されない。中程度に水溶性から実質的に水溶性の薬物もまた、本発明の投薬形態を用いて送達され得る。必要であれば、それらは、徐放性プロフィールが維持されるように、保護小胞中に入れられるか、かつ／または遅延放出（例えば、腸溶）コーティングでコーティングされてもよく、されなくてもよい。好ましいこのような薬物としては、塩酸メトホルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エナラプリル（ｅｎａｌｏｐｒｉｌ）またはその塩、エリスロマイシンラクトビオネート（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ  ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アモキシシリン、セフロキシムアキセチル（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ  ａｘｅｔｉｌ）、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルイジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ガバペンチン、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸シプロフロキサシン、アシクロビル、レボドパ、ガンシクロビル、ビュープロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リジノプリル、ロザルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、およびアンピシリンのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬物の特に好ましいものは、塩酸メトホルミン、塩酸シプロフロキサシン、ガバペンチン、リジノプリル、エナノプリル、ロザルタン、および塩酸セルトラリンである。
【００９１】
上述の活性因子のいずれもがまた、本発明の投薬形態を用いて、組み合わせて投与され得る。特に重要な薬物組み合わせ製剤の例としては、ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩアンタゴニストと利尿薬との組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＣＥインヒビターの具体的な例は、カプトプリル、リジノプリル、またはエナラプリルであり、利尿薬の例としては、トリアンプテリン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｉｎｅ）、フロセミド、ブメタニド、およびヒドロクロロチアジドが挙げられる。あるいは、これらの利尿剤のいずれかが、βアドレナリン作用性遮断剤と組み合わせて有利に使用され得る。βアドレナリン作用性遮断剤としては、例えば、プロプラノロール、チモロール、またはメトプロロールが挙げられる。これらの特定の組み合わせは、心臓血管医薬において有用であり、そして副作用が減少し、そして患者の服薬率が増強されるという特定の利点に加えて、異なる薬物の別個の投与よりもコストが低くなるという利点を提供する。例えば、少用量の利尿薬と少用量のＡＣＥインヒビターまたはβ遮断薬のいずれかとは、この２つを一緒にして相加的な副作用を生じさせることなく、血圧を降下するという相加的な効果を提供することが示されている。
【００９２】
本発明の利点は、広範な薬物付加にわたって達成され、薬物とポリマーとの重量比は、一般には（必ずしもではないが）、１：１０００〜約８５：１５まで、代表的には、１：５００〜約８５：１５まで、より代表的には、１：４００〜約８０：２０までの範囲である。好ましい負荷（薬物とポリマーとの全体に対する薬物の重量％として表される）は、約１０％〜８０％の範囲内、より好ましくは、約３０％〜８０％の範囲内、そして最も好ましくは、特定の場合において約３０％〜７０％の範囲内である。しかしながら、いくつかの適用については、利点は、上述の比から推測され得るように、０．０１％程度の低い薬物負荷で得られる。
【００９３】
Ｖ．投薬形態、保護小胞およびコーティング：
本発明の処方物は、代表的には、錠剤の形態である。他の処方物は、マトリックス／活性因子粒子をカプセル中に含有するか、または錠剤に圧縮される。カプセル化材は、カプセルが摂取された後に、その粒子が遊離され、そして胃中に迅速に分散されるように、高度に溶解性であるべきである。このような投薬形態は、薬学的処方物の分野の当業者に公知であり、そして適切なテキスト（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．Ｒ．編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（前出で引用））に記載される従来の方法を用いて調製される。錠剤およびカプセルは、最も便宜的な経口投薬形態を代表し、これらの場合、固体の薬学的キャリアが使用される。
【００９４】
錠剤は、標準的な錠剤加工手順および装置を用いて製造され得る。錠剤を形成するための他の方法は、単独または１つ以上のキャリア、添加剤などと組み合わせた、粒子状の組成物の直接圧縮によることであり、組成物の個々の粒子は、活性因子をその中に取り込んで有する生物適合性親水性侵食性ポリマーのマトリックスで構成される。直接圧縮の代わりとして、錠剤は、湿潤顆粒化プロセスまたは乾燥顆粒化プロセスを用いて調製され得る。錠剤はまた、圧縮ではなく成形され得、これは、湿性の材料または他に扱いやすい（ｔｒａｃｔａｂｌｅ）材料で開始し、そして圧縮単位に適合された適切な型を用いる射出成形技術または圧縮成形技術を使用する。錠剤はまた、ペーストの形態で型への押し出しによって、または錠剤に「切断」される押し出し物（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ）を提供することによって、調製され得る。しかしながら、圧縮技術および顆粒化技術が好ましく、直接圧縮が特に好ましい。
【００９５】
本発明に従って経口投与のために調製された錠剤、および直接圧縮を用いて製造された錠剤は、一般に、他の不活性な添加剤（例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、着色剤など）を含有する。結合剤は、錠剤に対して粘着性を付与するために使用され、従って、錠剤が、圧縮後にインタクトな状態を維持することを確実にする。適切な結合剤材料としては、デンプン（トウモロコシデンプンおよびα化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）を含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、ならびに天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、およびビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ））が挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用され、粉末流動を促進し、そして圧力が緩和されるときに粒子キャッピング（すなわち、粒子破損）を防止する。有用な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム（０．２５重量％〜３重量％、好ましくは、０．５重量％〜１．０重量％の濃度）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および植物硬化油（好ましくは、約１重量％〜５重量％の、最も好ましくは、約２重量％未満のステアリン酸およびパルミチン酸の硬化トリグリセリドおよび精製トリグリセリドで構成される）である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進し、それにより、溶解速度に対して侵食速度を増加させるために使用され、そして一般に、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、または架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン）である。充填剤としては、例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロース、ならびに可溶性材料（例えば、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、ラクトース一水和物、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールのような材料が挙げられる。溶解増強剤（溶解剤それ自体、乳化剤、および錯化剤（例えば、シクロデキストリン）を含む）はまた、本発明の処方物中に有利に含まれる。当該分野で周知の安定化剤は、薬物分解反応（例として、酸化的反応を含む）を阻害または遅延させるために使用される。
【００９６】
上述のように、本発明の活性因子／ポリマーマトリックス粒子はまた、充填カプセルで投与され得る。適切なカプセルは、硬質または軟質のいずれかであり得、そして一般に、ゼラチン、デンプン、またはセルロース材料で作製されるが、ゼラチンカプセルが好ましい。二部の硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、例えばゼラチンバンドなどで、密封されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（前出を引用）（これは、材料およびカプセル化薬剤を調製するための材料および方法を記載している）を参照のこと。
【００９７】
以前に言及されたように、本発明の投薬形態は、水への溶解性をほとんど有さないかまたは全く有さない薬物を送達するために特に有用である。しかし、この投薬形態は、保護小胞に組み込まれそして／または保護（例えば、腸溶）コーティングで被覆された薬物を送達するために使用され得る。この場合、この薬物は水溶性であり得るが、そうである必要はない。すなわち、Ｓｈｅｌｌらに対する米国特許第５，９７２，３８９号（上で引用される）に説明されるように、保護小胞に組み込まれそして／または保護コーティングで被覆された場合、水溶性薬物は、低溶解性になり得るかまたは不溶性になり得る。適切な小胞としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：リポソームおよびナノ粒子（例えば、アミノ酸から構成される、ナノスフェア（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）、ナノカプセルおよびナノ結晶）。
【００９８】
特定の水溶性薬物は、先に小胞へ組み込むことなく、投薬形態に直接組み込まれ得る。これは、薬物の溶解度が２０℃にて２５％（ｗ／ｗ）未満である場合、または活性化合物の分子量が３００ダルトンより大きい場合に生じる。
【００９９】
薬物を、保護小胞または腸溶コーティングのいずれかで、本発明の投薬形態に組み込むことによって、胃保持および胃腸管への漸進的放出という利点が、小胞または腸溶コーティングの有利な特性と合わせられる。保護小胞およびコーティングの使用に関連する有利な特性としては、例えば、以下が挙げられる：胃腸管の有害な環境から（例えば、分解性酵素および低ｐＨから）薬物を保護すること、薬物吸収を増強すること、および／または薬物溶解性を変更すること。これは、特に、不溶性薬物を、界面活性剤またはポリマー添加物を含むかまたはこれらを含まないナノ粒子にし、そしてこれらのナノ粒子を胃保持投薬形態に組み込む際に当てはまる。この文脈において、いずれかの薬剤とともに組み合わせた薬物は、ポリマーが侵食される速度によって決定される長期の様式で、胃保持システムから連続的でかつ漸進的に放出され、十二指腸および小腸の残り部分を浸す。さらに、治療効果を達成するために、薬物はほとんど必要とされ得ない。なぜなら、胃内での分解の結果として、薬物がほとんど損失され得ないからである。一旦放出されると、小胞または腸溶コーティングの使用を介して安定化された薬物は、腸を介する吸収に、より容易に利用可能となり得る。
【０１００】
さらに、用いられる小胞は、肝臓をバイパスし、そして薬物をリンパ系に直接取り入れることによって、この薬物のバイオアベイラビリティーを改善するように選択され得る。例えば、パイアー斑は、胃腸管の約２５％を裏打ちする領域であり、リンパ系に対する吸収部位として作用する。リポソームのような小胞は、このパイアー斑によって優先的に取り込まれることが示されている。抗原関連リポソームを本発明の投薬形態に組み込むことによって、数時間の期間にわたる抗原のリンパ様系への制御された連続的な送達が、パイアー斑によるリポソームの優先的な吸収の結果として可能になる。また、リポソームは、薬物が投薬形態を離れて吸収部位に到達する時間まで、この薬物のさらなる保護を提供する。この様式で抗原を送達することによって、多量の抗原を摂取して、分解性の胃内の酸性度およびタンパク分解性酵素を回避する必要性はもはやなくなる。リポソームカプセル化薬物システムを調製するための方法は公知であり、当業者によって使用されている。リポソームおよびそれらの調製方法に関する広範な参考文献を含む一般議論は、「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」Ｒ．Ｒ．Ｃ  Ｎｅｗ編、１９９０において見出され得る。
【０１０１】
このような小胞のさらなる例としては、微粒子化システムが挙げられ、このシステムは、ナノ粒子およびプロテイノイド、ならびにアミノ酸マイクロスフェアおよびファーマコソーム（ｐｈａｒｍａｃｏｓｏｍｅ）によって例示される。ナノ粒子としては、例えば、ナノスフェア、ナノカプセル、およびナノ結晶が挙げられる。ナノスフェアのマトリックス様構造により、薬物は、そのマトリックス内にかまたはその外側上にコーティングされてかのいずれかで含まれ得る。ナノ粒子はまた、界面活性剤またはポリマー添加物を含むかまたは含まない、薬物の安定化サブミクロン構造からなり得る。ナノカプセルは、ポリマー材料のシェルを有し、ナノスフェアとともに用いる場合、この薬物は、このシェル内にかまたはその外側上にコーティングされてかのいずれで含まれ得る。ナノ粒子を調製するために使用され得るポリマーとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ポリアクリルアミド、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリグルタルアルデヒド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）およびアルブミン。ナノ粒子調製物に関する詳細については、例えば、Ａｌｌｅｍａｎｎ，Ｅら、「Ｄｒｕｇ−Ｌｏａｄｅｄ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ−−Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｉｓｓｕｅｓ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．３９（５）：１７３−１９１，１９３を参照のこと。
【０１０２】
上記のように、保護小胞を用いる場合、この薬物は、それほど可溶性である必要はない。従って、本発明の投薬形態は、小胞がこの投薬形態とともに結合される場合、薬物が可溶化する速度がこの小胞に起因して遅延されるという点で、より高い溶解度の薬物に適用可能である。この投薬形態が侵食された場合、この薬物を含有する小胞が、胃腸管に供給され、腸内を通過するのが可能になる。結果として、薬物単独の投与または投薬形態の非存在下での小胞内の薬物投与のいずれと比較した場合でも、多量の薬物が長期間にわたって胃内で保持される。
【０１０３】
薬物粒子はまた、遅延放出を確実にするために、保護コーティング（すなわち、薬物粒子が胃の酸性環境の外に出るまで、この薬物粒子の溶解を遅延するように作用するコーティング）とともに提供され得る。このことは、所望の徐放性プロフィールを維持するように薬物が中程度に有意に水溶性である場合に、特に好ましい。遅延放出コーティングを有する薬物粒子は、標準的なコーティング手順および機器を使用して、製造され得る。このような手順は、当業者に公知であり、そして関連テキスト（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、前出）に記載されている。一般に、遅延放出コーティング組成物は、コーティングパン、エアレス・スプレー技術、流動床コーティング機器などを使用して塗布される。遅延放出コーティング組成物は、以下を含む：ポリマー材料（例えば、セルロースブチレートフタレート、セルロース水素フタレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、セルロースプロピオネートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉｔａｔｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテート、ジオキシプロピルメチルセルローススクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリル酸、メタクリル酸および／またはそのエステルから形成されるポリマーおよびコポリマー。本明細書中での好ましい腸溶コーティングは、メタクリル酸コポリマー（Ａ型、Ｂ型、またはＣ型）（これらは、Ｒｏｈｍ  Ｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｍａｌｄｅｎ，Ｍａｓｓ．）から市販されている）、および水ベースのセルロースアセテートフタレートラテックス分散物（これは、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ，Ｔｅｎｎ．）から市販されている）から構成される。
【０１０４】
本発明の投薬形態はまた、二層錠剤、三層錠剤、またはシェルおよびコアの（ｓｈｅｌｌ−ａｎｄ−ｃｏｒｅ）錠剤として処方され得、二層錠剤および三層錠剤が、好ましい。投薬形態が２つ以上の別個の領域から構成され、これらの領域の各々が異なる機能または特性を有する、これらの実施形態のいずれか（例えば、一方の層が主として膨潤可能であり、他方の層が主として侵食可能である、二層錠剤）において、２種以上の薬物が、２つ以上の異なる領域（例えば、層）に送達され得、ここで、各領域中のポリマーは、この薬物の溶解度および分子量を考慮して、溶解プロフィール、侵食プロフィールおよび／または放出プロフィールを提供するように変更される（ｔａｉｌｏｒ）。例えば、二層錠剤は、侵食層に組み込まれた１種の薬物、および膨潤層に組み込まれた第二の薬物（これは、第一の薬物と同じであっても同じでなくてもよい）とともに調製され得るか、または単一の薬物が侵食層に組み込まれ得る（膨潤層に活性因子を含まない）。別の例のように、三層錠剤が、薬物を含む２つの外側層とともに調製され得、これは、主に侵食性であるポリマーから構成され、これらの外側層の間に膨潤可能な中間層がある。この膨潤層の機能は、薬物送達の全体の期間にわたって十分な粒径を提供して、その供給様式において胃保持を促進することである。他の実施形態において、薬物は、即時性放出のためのコーティング中に含まれ得る。
【０１０５】
ＶＩ．二層錠剤
２つ以上の別個の領域を有する、上で言及した投薬形態のうち、二層錠剤は、水不溶性の活性因子または水にわずかにしか溶解しない活性因子（例えば、ＩＶ節において同定される活性因子）のために好ましい。この二層錠剤は、主に膨潤可能である第一の層（「膨潤可能な層（ｓｗｅｌｌａｌｅ  ｌａｙｅｒ）」）および主として侵食可能である第二の層（「侵食可能な層（ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｌａｙｅｒ）」）から構成され、ここで、この膨潤可能な層は、ＩＩＩ節に記載されるように、少なくとも１種の主として膨潤性のポリマーから構成され、そしてこの侵食可能な層は、ＩＩＩ節にまた記載されるように、少なくとも１種の膨潤可能であるが主として侵食性のポリマーから構成される。前節において議論されるように、「主として膨潤性の（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ  ｓｗｅｌｌａｌｅ）」ポリマーまたはポリマー混合物は、高い膨潤性を与えることによって、崩壊放出に対する拡散放出の結果として薬物放出を増強させる、ポリマーまたはポリマー混合物であり、一方、「主として侵食性の（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ  ｅｒｏｄｉｂｌｅ）」ポリマーまたは「主として侵食性の」ポリマー混合物は、拡散速度に対する崩壊速度を増加させる、ポリマーまたはポリマー混合物である。
【０１０６】
活性因子は、いずれかの層または両方の層に存在し得るが、一般には、膨潤可能な層ではなく侵食可能な層に組み込まれる。後者の場合には、この二層は、侵食および拡散の組み合わせによってこの活性因子を放出するように働く第一の層（侵食可能な層）、および浮揚、膨潤または他の手段を介して胃保持を補助する第二の層（膨潤可能な層）から構成される。
【０１０７】
本発明の二層錠剤における好ましい膨潤可能な層は、ポリアルキレンオキシドであり、ポリ（エチレンオキシド）が特に好ましく、高分子量ポリ（エチレンオキシド）が最も好ましい。最適な高分子量ポリ（エチレンオキシド）は、少なくとも４００万、好ましくは、少なくとも５００万、そして最も好ましくは、７００万以上の数平均分子量を有する。７００万のオーダーの数平均分子量を有する適切なポリ（エチレンオキシド）の１つの例は、Ｐｏｌｙｏｘ  ３０３（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）である。膨潤性のポリマーは、一般に、少なくとも９０重量％、好ましくは、少なくとも９５重量％、そして最も好ましくは、少なくとも９９重量％の膨潤可能な層を表し、この膨潤可能な層の残りは、Ｖ節で記載されるように、１種以上の不活性添加物から構成される。例示的な実施形態において、この膨潤可能な層は、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム（０．２５重量％〜３重量％、好ましくは、約０．５重量％〜１．０重量％の濃度）、ステアリン酸カルシウム、または植物硬化油（１重量％〜５重量％、最も好ましくは、約２重量％未満の、ステアリン酸およびパルミチン酸の硬化トリグリセリドおよび精製トリグリセリドから、好ましくは構成される））を含む。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１０８】
二層錠剤における侵食可能な層は、好ましくは、１種以上の低分子量ポリアルキレンオキシドおよび他の親水性ポリマー（架橋性親水性ポリマーを含む）から構成される。好ましい低分子量ポリアルキレンオキシドは、約２００，０００〜２，０００，０００の範囲の数平均分子量を有する。市販されているこのような例示的なポリマーとしては、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  １１０５およびＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０が挙げられ、これらは、それぞれ、２，０００，０００、９００，０００および２００，０００の数平均分子量を有する。二層錠剤の侵食可能な層の他の好ましい成分は、以下のとおりである：さらなる親水性ポリマー（例えば、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、特に、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ））；崩壊剤（例えば、架橋性ポリマー（例えば、架橋性ポリ（ビニルピロリドン）（例えば、Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ））およびＶ節に記載される他のもの）；充填剤（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、およびＶ節に記載される他のもの）；ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ならびに上記およびＶ節に記載される他のもの）。侵食可能な層は、例えば、以下を含み得る：約３０重量％〜約５５重量％、好ましくは、約３５重量％〜約４５重量％のポリアルキレンオキシド；約０．２５重量％〜約３重量％のステアリン酸マグネシウム；約２．５重量％〜約２０重量％の崩壊剤；および約５重量％〜約３５重量％の充填剤。
【０１０９】
本発明の例示の二層錠剤において、活性因子は、侵食可能な層の約５重量％〜１５重量％に相当し、膨潤可能な層には含まれない。本発明の二層錠剤は、第ＩＶ節において議論した水不溶性または低溶解性の活性因子のいずれかを送達するために使用され得る。本実施形態においては、例示の活性因子は、利尿剤である。利尿剤としては、アセタゾラミド（ａｚｅｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、アミロライド、アゾセミド、ベンドロフルメサイアザイド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、ムゾリミン（ｍｕｚｏｌｉｍｉｎｅ）、ネシリチド（ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、ピレタニド、スピロノラクトン、トルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｅｒｉｎｅ）、トリパミド（ｔｒｉｐａｍｉｄｅ）などが挙げられるが、これらに限定されず、そして二層錠剤送達システムを用いる投与のために特に好ましい利尿剤は、フロセミドである。本発明のフロセミド含有二層錠剤は、代表的には、一日１回または２回投与される、２０ｍｇまたは４０ｍｇのフロセミドを含有する。
【０１１０】
本明細書中に記載した投薬形態の他のタイプと同様に、二層錠剤は、一般に、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで決定された約２〜８時間の範囲の期間にわたって、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、および最も好ましくは、少なくとも９０％の活性因子の放出を提供する。さらに、この実施形態では、侵食可能な層のインビボでの崩壊時間は、膨潤可能な層のインビボでの崩壊時間よりも少なくとも２時間短いものであるべきである。
【０１１１】
ＶＩＩ．投薬量および投与：
従来の医薬形態からの薬物の用量は、薬物濃度および投与頻度の点から特定される。対照的に、本発明の投薬形態は、連続した制御された放出により薬物を送達するので、開示されたシステムで使用される医薬の用量は、薬物放出速度により、および放出期間により特定される。このシステムの連続的な制御された送達の特徴は、（ａ）薬物副作用の減少（必要なレベルのみが患者に与えられるからである）、および（ｂ）１日あたりの投薬回数の減少を可能にする。
【０１１２】
異なる薬物は、異なる半減期を有し、この半減期が、それらの必要な投与頻度（一日１回、一日４回など）を決定する。従って、２つ以上の薬物が、１つの従来の医薬単位で同時投与される場合、好ましくない妥協がしばしば必要となり、薬物の用量不足を生じたり、薬物の超過用量を生じたりする。本発明の投薬形態の利点は、それらを使用して、このような妥協なしに複数の薬物を送達し得ることである。例えば、代替の実施形態において、複数の、球状、長球形または円筒形の薬物含有粒子が提供され、第１の薬物／ポリマー組成物を含有するいくつかの粒子は、その薬物の理想的な速度および期間（用量）で第１の薬物を放出するように設計され、一方、他の粒子は、第２の薬物／ポリマー組成物を含み、その薬物の理想的な速度および期間で第２の薬物を放出するように設計される。この実施形態において、これらの薬物の各々に使用されるポリマーまたはポリマー分子量値は、同じかまたは異なり得る。異なる薬物の放出速度の制御はまた、カプセルのような一般的な投薬形態に、異なる数の薬物／ポリマー粒子を合わせることにより得られ得る。例えば、２つの薬物が、５つの粒子から作製されたカプセル中に合わせられる場合、これらの粒子は、１つの薬物を含み、そして他の２つの粒子は、他の薬物を含む。
【０１１３】
さらに、本発明は、異なる速度で侵食し得るポリマーをそれぞれが含む別々の粒子の投薬形態を提供する。結果として、本発明の投薬形態は、複数の薬物送達速度を達成する。例えば、本発明の投薬形態は、３つの粒子を含み得、第１の粒子および第２の粒子は、４時間にわたって薬物を侵食させ、そして送達する膨潤性のポリマーを含有し、そして第３の粒子は、８時間にわたって薬物を侵食させそして送達する膨潤性のポリマーを含有する。この点において、必要な侵食速度は、異なる侵食速度のポリマーを単一の粒子中に配合することにより達成され得る。
【０１１４】
さらに、本発明は、別々の粒子の投薬形態を提供し、これらの一部は、膨潤するが侵食しないポリマーを含み、そして一部は、膨潤および侵食する（同じ侵食速度か異なる侵食速度のいずれか）ポリマーを含む。結果として、この投薬形態は、複数の送達速度を達成する。例えば、この投薬形態は、３つの粒子を含み得る。第１の粒子は、８時間にわたって薬物を送達する膨潤性のポリマーを含み、第２の粒子は、４時間にわたって侵食し、そして薬物を送達する膨潤性／侵食性ポリマーを含み、そして第３の粒子は、６時間にわたって侵食して薬物を送達する膨潤性／侵食性ポリマーを含む。この例において、投薬形態は、１つ、２つ、または３つの異なる薬物を含み得る。
【０１１５】
一緒に処方された場合に他のものと化学的に不適合性の薬物は、単一の投薬形態に含まれる別々の膨潤可能な粒子を介して同時に送達されえる。例えば、アスピリンとプレドニゾロンの不適合性は、一方の薬物を含む第１の膨潤可能粒子および他方の薬物を含む第２の膨潤可能粒子を含む投薬形態を用いて克服され得る。この様式において、多数の異なる薬物の胃保持および同時の送達が今や可能である。
【０１１６】
（実施例１）
２０℃で１％の水溶解度を有する抗癲癇作用薬であるトピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）を含有する薬物投与形態を、活性因子を中に含んだ膨潤性で侵食性のマトリックス粒子を含有する圧縮錠剤の形態で調製した。この錠剤のインビトロ放出プロフィールを、ＵＳＤ溶解試験（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）およびＵＳＰ崩壊試験（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）を使用して、後者の２つの試験のうちどちらがインビボの結果に対してより良い相関を提供するかを評価した。
【０１１７】
錠剤中のマトリックス粒子を、２０重量％のＰｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋポリ（エチレンオキシド）（数平均分子量約２，０００，０００）、５８．０７重量％Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０（数平均分子量約２００，０００）、および０．５重量％ステアリン酸マグネシウムを含むように処方した。各錠剤の重量は、６００ｍｇであり、錠剤の硬度は、１７．１ｋＰであり、そしておよその錠剤寸法は、７．２×５．３×１８．７ｍｍであった。静止条件下で水和した場合、錠剤サイズの増加が、２時間以内に約６０％であることがわかった。これらの錠剤を、ＵＳＰ２４−ＮＦ１９、補遺４、７１１章に記載されるＵＳＰ溶解試験を使用して、９００ｍｌの脱イオン水中５０ｒｐｍのパドル速度で、Ｄｉｓｔｅｋ（登録商標）２１００Ｂ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで試験した。得られた放出速度曲線は、ほとんど０次の放出を示し、薬物の９０％が、この投薬形態から８時間までに放出された。
【０１１８】
インビボ放出プロフィールを、４匹のビーグル犬において、視覚的観察および蛍光分光法を使用して、錠剤の放射線不透過性にするためにトピラメートを硫酸バリウムで置換して、決定した。これらの犬に５０ｇｍの標準的な餌（５０：５０  ウェット：ドライフード）を与えた約３０分後に、少量の水と共に１錠を４匹のイヌの各々に投与した。錠剤を犬の胃中で観察した。錠剤は、１．２５時間において非常に小さな粒子のみが見えるようになるまで徐々にサイズが減少した。このことは、４匹全ての犬で一致していた。
【０１１９】
錠剤をまた、適所の溝付きディスクを有するＵＳＰ崩壊装置（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）（３０ストローク／分で５５ｍｍのストローク）で試験した。錠剤は、２時間で錠剤の約５％を残して経時的に漸進的に侵食した。
【０１２０】
これらの３つの試験から得られた曲線を図１に示す。さらなる作業は、トピラメート処方物について１．６のインビボ／インビトロ相関を示した。この崩壊試験から生成されたデータは、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０（２００，０００の分子量）が、結合剤よりも崩壊剤のように作用することを示した。Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０の崩壊作用は、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋのようなより高分子量のポリ（エチレンオキシド）の存在とは独立しているようである。より高分子量のポリマーは、マトリックスの膨潤容量に影響を及ぼすが、これらは、低分子量のＰｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０により促進される崩壊を妨げる結合剤としてはほとんど影響を有さないようである。このことは、ＵＳＰ溶解装置（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）ＩＩを用いる標準的な溶解試験から得られた放出速度プロフィールにおいて明らかではなかった。
【０１２１】
ＵＳＰ溶解装置ＩＩから得られた放出速度に基づいて、延長された放出の膨潤性／侵食性錠剤を処方することは、許容できない臨床的結果を生じる可能性が最も高い。ＵＳＰ崩壊装置は、中間放出投薬形態を試験するように設計されるが、これは、マトリックスシステムのインビボ侵食を予測する際のより精度の高いツールである。この崩壊装置は、機械的作用を刺激し得、そして試験媒体は、インビボで投薬形態に対して作用するほかの因子（酵素の影響、ｐＨの影響など）のいくつかを組み込むように変えられ得る。
【０１２２】
このイヌを、ヒトの保持時間および胃の通過時間を予測するための良好なモデルであると決定した。図２は、犬の胃において約４時間で崩壊するように処方された投薬形態の放出プロフィールを示す。この投薬形態は、ＵＳＰ崩壊装置において約８時間で崩壊したが、パドル速度を１００ｒｐｍに増加させた場合でさえ、ＵＳＰ溶解装置において崩壊は全く見られなかった。従って、溶解結果と崩壊結果との間には有意な差異が存在した。
【０１２３】
このことは、薬物放出が溶解支配ではなく主に侵食支配である投薬形態について、溶解装置が、その投薬形態を特徴付けするための品質制御ツールとしてのみ使用されるべきであることを示す。相関は各薬物マトリックスについて作成されることが必要であるが、インビボ放出のはるかに良好な予測装置（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）が、ＵＳＰ崩壊装置である。
【０１２４】
（実施例２）
バリウム錠剤の４つのバッチを製造した。各々の錠剤は、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−６０Ｋ（上記の通り）、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ−８０（上記の通り）およびＰｏｌｙｏｘ３０３（平均分子量数７，０００，０００）のうち少なくとも１つ、２１．３５重量％の硫酸バリウム（造影剤として）、および０．５重量％のステアリン酸マグネシウム（滑沢剤として）を含む。錠剤は、３０００  ｌｂｓでの直接圧縮および自動化Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓによって製造した。投薬形態のポリマー内容物は、以下の表１中で確認される：
【０１２５】
【表１】
2005506998.tif 000003
錠剤の特徴
錠剤の各々は、平均して６００ｍｇ重量であり、７．２×４．８×１８．６ｍｍのカプセル剤の大きさに改変された。錠剤の特徴、すなわち、重量、高さ、および硬さは、表２中で提供される。
【０１２６】
【表２】
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膨潤性測定：
これらの投薬形態の膨潤の程度を、静的投影法によって測定した。四分円に既め区分したガラス培養ディッシュを、壁から約２フィートに位置するオーバーヘッドプロジェクター上に置いた。各々のバッチからの３つの錠剤を、標識した四分円（四分円につき１錠剤）中に置き、この四分円は、完全に錠剤を浸水させるために、十分な水を含んだ。各々の錠剤の画像を、壁上に投影し、各々の錠剤の輪郭を紙上にトレースした。紙を各々の時点：０、０．２５、０．５、１、２、３、４、６および８時間で交換した。各々の投影された画像の幅および長さを測定し、記録した。膨潤の程度を、錠（ｃａｐｌｅｔ）の面積を概算し、そして出発面積（Ｔ＝０）と膨潤面積とを比較することによって測定した。図３を参照のこと。
【０１２７】
二次元の錠剤面積は、最初の３０分で少なくとも３２％分増加し、最初の１時間で少なくとも５０％分増加し、最初の２時間で少なくとも７２％分増加した。最初の２時間の膨潤についての錠剤の概算の大きさは、表３中に提供される。
【０１２８】
【表３】
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崩壊試験
４つのＧＲ投薬形態の各々を、溝付きのディスク（Ｎ＝３）を伴うＵＳＰ崩壊テスターにおいて試験した。結果を図４に示す。ＧＲ／１投薬形態は、２〜２．５時間以内に、ＧＲ／２は４〜４．５時間以内に、ＧＲ／３は５〜６時間以内に、そしてＧＲ／４は６〜７時間以内に侵食した。
【０１２９】
犬の研究結果
４つの投薬形態の各々を、各々５匹のビーグル犬に、標準的な餌を５０ｇ給餌した１５分後に、これらの犬に少量の水とともに投与した（５０：５０  湿：乾食）。犬は全てメスであり、約１年齢であり、そして体重は１１〜１５ｌｂｓ（５〜７ｋｇ）の範囲であった。錠剤の位置（胃の内外）およびその概算の大きさを、蛍光透視によって３０分毎にモニターした。表４および図５は、犬の胃におけるＧＲ／１、ＧＲ／２、ＧＲ／３およびＧＲ／４の投薬形態の侵食時間を要約する。
【０１３０】
【表４】
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全ての投薬形態において、実際に、錠剤は、犬の胃で経時的にサイズが減少していくことが観察された。胃における投薬形態の侵食を２時間にわたって観察し、胃における各々の錠剤の運動および作用を、画像の記録に先立ってモニター上で視覚化した。このことは、オペレーターが、端部がカメラに直面し、従って虚疑的な錠剤の大きさを示すように錠剤が位置しないことを確認することを可能にした。表５において見られるように、様々な投薬形態のインビトロでの崩壊と犬におけるインビボでの侵食との間には、良好な相関関係が存在した。
【０１３１】
【表５ａ】
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（実施例３）
フロセミドの３つの投薬形態を、本発明に従って製造した。ＧＲ−Ｂ１およびＧＲ−Ｂ２と表示した投薬形態は、１つの層が活性因子を含む二層投薬形態であった。３つ目の投薬形態はＧＲ−Ｓ１と表示し、フロセミドを含むマトリックス錠剤であった。すべての錠剤を、フロセミドおよび賦形剤の乾燥混合物から、０．３９３７”×０．６２９９”改変オーバルツールを使用して、手動のＣａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ上で製造した。二層錠剤について、活性因子を含む層を計り分け、これを前に軽く叩いて詰め、その後他の層のための材料を加え、そして錠剤全体を圧縮した。投薬形態は、表６の処方に従って作製した。市販の成分は以下の通りであった：Ｐｏｌｙｏｘ３０３、Ｐｏｌｙｏｘ１１０５およびＮ−８０（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手される）；ラクトース一水和物ＮＦ（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｒｏｕｐ、Ｂａｒａｂｏｏ  ＷＩから入手される（Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  ３１６））；ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦから入手（ポビドン；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−２９／３２））、架橋ピロリドン（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手される（クロスポビドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ））；微結晶性セルロース（ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒから入手される（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１））。薬物放出を、実施例２のように、ＵＳＰ崩壊テスターを使用してモニターした。
【０１３２】
【表５ｂ】
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【０１３３】
【表６】
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（実施例４）
有志で構成された健康な被験者における、５通りの無作為でない交差薬物シンチグラフィー研究が、フロセミドの３つの胃保持性４０ｍｇ投薬形態を、市販の即放性４０ｍｇ錠剤および６時間のクールにわたる３ｍｇの１３回分割投薬（偽徐放性）として投与されたフロセミド溶液と比較した。調査された３つの投薬形態は、実施例３に列挙されたものであり、γ−シンチグラフィーのための少量の放射標識の添加を伴った。二層錠剤について、２つの異なる放射標識を、両方の層の場所および崩壊を追跡するために利用した。無作為的でない投薬スキームを、表７に列挙する。
【０１３４】
【表７】
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この研究は、制御状態下で行った。被験者は、投薬前のおよそ７２時間の間および投薬後の最初の３０時間の間、低ナトリウム食が続けられた。尿サンプルを投薬前の２４時間および投薬後の３０時間の間に採取し、一方で血漿サンプルを投薬後３０時間の間に採取した。シンチグラフィーもまた、被験者について実施した。被験者は、投薬前のおよそ３０時間から投薬後３０時間までの間、診療所に収容された。
【０１３５】
表８および９は、得られた結果のいくつかについての概要を述べる。二層錠剤について、胃保持（ＧＲ）時間に加えて、活性層（層１）および膨潤層（層２）のインビボ崩壊を、列挙する。１層錠剤について、錠剤全体の崩壊時間および胃保持時間を列挙する。さらに、活性層（ＧＲ−Ｂ１およびＧＲ−Ｂ２）または錠剤全体（ＧＲ−Ｓ１）の崩壊完了時の錠剤の場所を列挙する。バイオアベイラビリティは血漿ＡＵＣに基づき、即放性（ＩＲ）錠剤のバイオアベイラビリティに関連して測定される。
【０１３６】
表９に示すように、最良の相対的バイオアベイラビリティは、中等度の崩壊時間を示すＧＲ−Ｂ１投薬形態によって得られた。
【０１３７】
【表８】
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【０１３８】
【表９】
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【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、実施例１に記載した、ＵＳＰ崩壊装置、ＵＳＰ溶解試験、およびビーグル犬でのインビボでの試験を用いて決定した、トピラメート／ポリエチレンオキシド投薬形態から放出された薬物のパーセントを比較するグラフである。
【図２】図２は、イヌの胃で約４時間で崩壊するように処方された投薬形態の放出プロフィールをグラフの形式で示し、そしてこの崩壊試験がインビボでの放出の予測となり、ＵＳＰ溶解試験の結果がそうではなかったことを示す（実施例１を参照のこと）。
【図３】図３は、実施例２で評価した、４つの徐放性の胃保持性（「ＧＲ」）投薬形態についての膨潤の程度を比較するグラフである。
【図４】図４は、実施例２で説明された、ＵＳＰ崩壊テスターを用いる、４つのＧＲ投薬形態を試験した結果を示す。
【図５】図５は、実施例２で評価した、イヌの胃における４つのＧＲ投薬形態の侵食時間を、グラフの形式で要約する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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