(57)【要約】本発明は、アグリカナーゼ活性を阻害するための方法に係る。本方法は、スルホニル芳香族またはヘテロ芳香族ヒドロキサム酸またはその誘導体；または、前記ヒドロキサム酸または誘導体の薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を宿主動物に投与することを含む。本化合物は、概して、構造にて、以下の式：【化１】2005504026.tif 000305〔式中、WおよびR基は、本出願人の明細書にさらに詳細に記載されている。〕に対応する。
2005504026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物にてアグリカナーゼ活性に付随する状態を予防または治療するための方法であり：
その方法が、前記宿主動物に、前記状態を予防または治療するのに有効な量、化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み；
その化合物が、構造にて、式A：
【化１】
2005504026.tif 000292
に対応し；
その環構造Wが、5-または6-員芳香族またはヘテロ芳香族環であり；
Xが、-CH2-または-N(R9)-であり；
R9が、水素、アリール、アルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択され；
yおよびzが、各々、０または１であり、かつ、xおよびyの合計が、０または１であり；
Rlは：
示されたSO2 基に直接結合された５または６員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールを含有し、かつ、
だいたいヘキシル基の長さよりも長く、だいたいエイコシル基の長さよりも短い長さを有する置換基であり；
ここで、R1は、示されたSO2基に直接結合された６員環を含有し、R1は、R1がSO2結合された１‐位およびSO2結合されたR16員環の４位を通る軸の周りに回転されるとした場合に、回転によって定義されるその三次元体積がだいたいフラニル環〜だいたい２つのフェニル環程度の回転の軸を横切る方向に最も広い寸法を有するであろうような幾何学的寸法を有するか；または、
ここで、R1は、示されたSO2基に直接結合された５員環を含有し、R1置換基がSO2結合された１位およびSO2結合されたR1５員環の３，４−結合の中心を通る軸の周りに回転されるとした場合に、回転によって定義されるその三次元体積が、だいたいフラニル環〜だいたい２つのフェニル環程度の回転の軸を横切る方向に最も広い寸法を有するであろうような幾何学的寸法を有し；
R2およびR3に関しては：
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、Ra-オキシアルキル、ヒドロキシ、チオール、Ra-チオアルキル、ハロアルキル、-N(Rb)(Rc)、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rd)(Re)-アルカノイル-N(Rb)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-アルコキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオからなる群より独立に選択されるか；または、
R2およびR3は、それらがともに結合される炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロ環を形成し；
R5およびR6に関しては：
R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択されるか；または、
R5およびR6は、R5およびR6がともに結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成し；
R20が：
‐O‐R21〔ここで、R21は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル；または、薬学的に許容可能なカチオンである。〕であるか；
‐NR13‐O‐R22〔ここで、R22は、選択的に除去可能な保護基であり、R13は、水素、C1‐C6アルキルまたはベンジルである。〕であるか；
‐NR13‐O‐R14〔ここで、R13は、水素、C1‐C6アルキルまたはベンジルであり、R14は、水素、薬学的に許容可能なカチオン；または、‐C(V)R15{ここで、VはOまたはSであり、R15は、C1-C6-アルキル、アリール、C1-C6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；または、アミノ-C1-C6-アルキル（ここで、アミノ-C1-C6-アルキル窒素は、未置換であるか；または、アミノ-C1-C6-アルキル窒素は、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニルおよびC1-C6-アルカノイルからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されているか；または、アミノ-C1-C6-アルキル窒素は、それらに結合される２つの置換基とともに、５〜８員ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成する。）である。}である。〕であるか；または、
‐NR23R24〔ここで：R23およびR24は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリールおよびアリール-C1-C6-アルキルからなる群より独立に選択されるか；または、R23およびR24は、それらがともに結合される窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄であるさらなるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を形成する。〕
であり；
RbおよびRc が、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択され、ここで、RbまたはRc のいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、
１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRf置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのいずれかを形成するように置換基で置換され；
各RdおよびReが、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され；
各Rfが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび-N(Rd)(Re)からなる群より独立に選択される方法。
【請求項２】
前記状態が、炎症状態を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記状態が、変形性関節症、関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記状態が、癌を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
本方法が、さらに、マトリックスメタロプロテアーゼ活性に付随する状態を予防または治療するために化合物またはその塩を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
マトリックスメタロプロテアーゼ活性に付随する状態が、マトリックスメタロプロテアーゼ‐2、マトリックスメタロプロテアーゼ‐9および/またはマトリックスメタロプロテアーゼ-13活性に付随する状態を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
マトリックスメタロプロテアーゼ‐2、マトリックスメタロプロテアーゼ‐9またはマトリックスメタロプロテアーゼ‐13が、マトリックスメタロプロテアーゼ‐1またはマトリックスメタロプロテアーゼ‐14よりも選択的に阻害される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
マトリックスメタロプロテアーゼ‐2、マトリックスメタロプロテアーゼ‐9またはマトリックスメタロプロテアーゼ‐13が、マトリックスメタロプロテアーゼ‐1およびマトリックスメタロプロテアーゼ‐14よりも選択的に阻害される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
マトリックスメタロプロテアーゼ‐2が、マトリックスメタロプロテアーゼ‐1およびマトリックスメタロプロテアーゼ‐14よりも選択的に阻害される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
マトリックスメタロプロテアーゼ‐9が、マトリックスメタロプロテアーゼ‐1およびマトリックスメタロプロテアーゼ‐14よりも選択的に阻害される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
マトリックスメタロプロテアーゼ‐13が、マトリックスメタロプロテアーゼ‐1およびマトリックスメタロプロテアーゼ‐14よりも選択的に阻害される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
化合物が、構造にて、式A1：
【化２】
2005504026.tif 000293
に対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が、構造にて、式A2：
【化３】
2005504026.tif 000294
に対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が、構造にて、式A3：
【化４】
2005504026.tif 000295
に対応する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、構造にて、式C：
【化５】
2005504026.tif 000296
に対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、構造にて、式C4：
【化６】
2005504026.tif 000297
に対応する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
R1の５‐または６‐員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが、鎖長３〜約14個の炭素原子を有する置換基R4で置換されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
R4が、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノおよびヘテロアリールチオからなる群より選択され、ここで：
このような基が、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、N‐一置換されたアミノヒドロカルビルおよびN,N‐二置換されたアミノヒドロカルビルからなる群より独立に選択される少なくとも１つ以上の置換基で置換され、ここで：
N‐一置換されたアミノヒドロカルビルまたはN,N‐二置換されたアミノヒドロカルビル上の水素でない置換基が、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびヒドロカルビルからなる群より独立に選択されるか；または、
N,N‐二置換されたアミノヒドロカルビルの窒素が、窒素に結合される２つの置換基と一緒になって、５〜８員ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを形成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
宿主動物にてアグリカナーゼ活性に付随する状態を予防または治療するための方法であり：
その方法が、前記宿主動物に、前記状態を予防または治療するのに有効な量、化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み；
その化合物が、構造にて、式VIIC：
【化７】
2005504026.tif 000298
に対応し；
W2が、スルホニル結合された窒素を含む６員ヘテロサイクリル環であり；
-A-R-E-Yが、スルホニル結合された窒素に関してW2の４‐位に結合されたW2の置換基であり；
Aが：
結合、
-O-、
-S-、
-S(O)-、
-S(O)2-、
-N(Rk)-、
-C(O)-N(Rk)-、
-N(Rk)-C(O)-、
-C(O)-O-、
-O-C(O)-、
-O-C(O)-O-、
-C(H)=C(H)-、
-C≡C-、
-N=N-、
-N(H)-N(H)-、
-N(H)-C(O)-N(H)-、
-C(S)-N(Rk)-、
-N(Rk)-C(S)-、
-C(H)2-、
-O-C(H)2-、
-C(H)2-O-、
-S-C(H)2-、および、
-C(H)2-S-からなる群より選択され；
Rが、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキルおよびヘテロシクロアルキルチオアルキルからなる群より選択され、ここで：
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、パーフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、C1-C2-アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
Eが：
存在しないか；または、
結合、
-C(O)-、
-C(O)-Rg-、
-Rg-C(O)-、
-C(O)-N(Rk)-、
-N(Rk)-C(O)-、
-S(O)2-、
-S(O)2-Rg-、
-Rg-S(O)2-、
-N(Rk)-S(O)2-、および、
-S(O)2-N(Rk)-からなる;群より選択され；
Yが：
存在しないか；または、
水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ra-オキシアルキル、パーフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択され；
ここで：
アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、
ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキルならびにアリールからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく、ここで：
アミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよく；
R5およびR6に関しては：
R5およびR6 が、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択されるか；または、
R5およびR6が、それらが結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成し；
Raが、水素、アルキル、ハロアルキル、N(Rb)(Rc)-アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、N(Rb)(Rc)-アルカノイル、アリール、アリールアルキル、アローイル、アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシからなる群より選択され；
Rbおよび Rcが、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択され、ここで：
RbまたはRcのいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd 置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、
１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRｆ置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのいずれかを形成するように置換基で置換され；
各RdおよびReは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され；
各Rfは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび-N(Rd)(Re)からなる群より独立に選択され；
Rgは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、パーフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アローイル、ヘテロアローイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、-N(Rh)(Ri)、 N(Rh)(Ri)-カルボニルオキシ、N(Rh)(Ri)-カルボニル、N(Rh)(Ri)-アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、N(Rh)(Ri)-スルホニル、N(Rh)(Ri)-カルボニル-N(Rh)-、トリフルオロメチルスルホニル-N(Rh)-、ヘテロアリールスルホニル-N(Rh)-、アリールスルホニル-N(Rh)-、アリールスルホニル-N(Rh)-カルボニル、アルキルスルホニル-N(Rh)-、アリールカルボニル-N(Rh)-スルホニルおよびアルキルスルホニル-N(Rh)-カルボニルからなる群より選択され；
各Rh は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択され、ここで：
(いずれかの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルを含め)このような各基は、１つまたは２つのRj置換基により置換されていてもよく；
Riは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より選択され、ここで：
このような各基は、１つまたは２つのRj置換基により置換されていてもよく；
各Rjは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択され、ここで：
置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択され；
Rkは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、N(Rc)(Rd)-カルボニル、N(Rc)(Rd)-スルホニル、N(Rc)(Rd)-アルカノイルおよびN(Rc)(Rd)-アルキルスルホニルからなる群より選択される方法。
【請求項２０】
前記状態が、炎症状態を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、変形性関節症、関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎および乾癬性関節炎からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記状態が、癌を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、構造にて、式23.1：
【化８】
2005504026.tif 000299
に対応する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
R5およびR6が、それらが結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
化合物が、構造にて、式25.1：
【化９】
2005504026.tif 000300
に対応する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、構造にて、式26-1：
【化１０】
2005504026.tif 000301
に対応する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
R5およびR6が、水素である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
R5が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択されるR5およびR6からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
R6が、水素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
R5およびR6が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
R5およびR6が、アルコキシである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
R5およびR6 が、メトキシである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物が、構造にて：
【化１１】
2005504026.tif 000302
からなる群より選択される式に対応する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
宿主動物にてアグリカナーゼ活性に付随する状態を予防または治療するための方法であり：
その方法が、前記宿主動物に、前記状態を予防または治療するのに有効な量、化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み；
その化合物が、構造にて、式34.1：
【化１２】
2005504026.tif 000303
に対応し；
W2 が、スルホニル結合された窒素を含む６員ヘテロ環であり；
R4が、スルホニル結合された窒素に関してW2の４-位に結合されたW2の置換基であり；
R4が、３〜約１４個の炭素原子の鎖長を有し；
R5およびR6に関しては：
R5およびR6が、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択されるか；または、
R5およびR6が、それらが結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成し；
RbおよびRc が、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択され、ここで、RbまたはRc のいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRf置換基で置換されていてもよいヘテロアリールを形成するように置換基で置換され；
各RdおよびReが、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択され；
各Rfが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび-N(Rd)(Re)からなる群より独立に選択される方法。
【請求項３５】
化合物が、構造にて、式35.1：
【化１３】
2005504026.tif 000304
に対応する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
R4が、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノおよびヘテロアリールチオからなる群より選択され、ここで：
このようないずれの基も置換されていてもよい、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
R4が、フェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、アニリノ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ベンズアミド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノおよびヘテロアリールチオからなる群より選択され、ここで：
このような基が、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、N-一置換されたアミノヒドロカルビルおよびN,N-二置換されたアミノヒドロカルビルからなる群より独立に選択される１つ以上の置換基で置換され、ここで：
N-一置換されたアミノヒドロカルビルまたはN,N-二置換されたアミノヒドロカルビル上の非水素置換基が、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびヒドロカルビルからなる群より独立に選択されるか；または、
N,N-二置換されたアミノヒドロカルビルの窒素が、その窒素に結合される２つの置換基と一緒になって、５〜８員ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールを形成する、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、アグリカナーゼ活性に付随する状態、とりわけ、病理学的状態を予防または治療するための方法に係る。その方法は、宿主動物に、スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸（“スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサメート”としても公知）、その誘導体、または、前記ヒドロキサム酸または誘導体の薬学的に許容可能な塩を含むアグリカナーゼ阻害剤の治療学的に有効な量を投与することを含む。本発明は、また、このような方法に使用される組成物；および、このような組成物を製造する方法にも係る。
【０００２】
発明の背景
結合組織は、あらゆる哺乳動物の必須構成要素である。それは、硬さ、分化、結合；および、場合によっては、弾性を付与する。結合組織構成要素としては、例えば、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、フィブロネクチンおよびラミニンが挙げられる。これらの生化学物質は、構造、例えば、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜およびガラス体液を構成する（かまたはそれらの構成成分である）。
【０００３】
正常な条件の下では、結合組織の代謝回転（turnover）および／または修復プロセスは結合組織生産と平衡にある。結合組織の分解は、存在する組織細胞および／または侵入炎症または腫瘍細胞から放出されるプロテイナーゼの作用により行われる。
【０００４】
結合組織の過度の分解に関連する病理学的に関連するもう１つの酵素は、アグリカナーゼ、特に、アグリカナーゼ-1(ADAMTS-4としても公知)である。特に、関節軟骨は、大量のプロテオグリカンアグリカンを含有する。プロテオグリカンアグリカンは、関節軟骨が関節咬合間の圧縮変形に耐えるのを補助する機械的特性を生じさせる。アグリカンフラグメントの喪失および蛋白質分解壊裂によって生ずるそれらの滑液への放出が、変形性関節症および関節リウマチにおける中枢病態生理学事象である。アグリカンコア蛋白質のＮ-末端領域の蛋白質分解感受性ドメインに２つの主要な開裂部位が存在することが報告されている。これら部位の１つは、幾つかのマトリックスメタロプロテアーゼにより開裂することが報告されている。しかし、その他の部位がアグリカナーゼ-1により開裂することが報告された。かくして、過度のアグリカナーゼ活性を阻害すると、炎症状態を予防または治療するための方法を提供する。概して、Tang,B L,“ADAMTS: A Novel Family of Extracellular Matrix Proteases,” Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)参照。このような疾患としては、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎および乾癬性関節炎が挙げられることが報告されている。例えば、ヨーロッパ特許出願公開公報No.EP1 081137A1参照。
【０００５】
炎症状態以外に、アグリカナーゼを阻害すると、癌を予防または治療するために使用しうるという証拠が存在する。例えば、ゴーマ細胞系統(ghoma line)で、過度のレベルのアグリカナーゼ-1が認められることが報告されている。MMPsを有するアグリカナーゼおよびその類似酵素特性が、腫瘍浸潤、転移および血管形成をサポートするであろうこともまた仮定されている。Tang, Int’l Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001)参照。
【０００６】
種々のヒドロキサメート化合物がアグリカナーゼ-1を阻害することが報告されている。このような化合物としては、例えば、ヨーロッパ特許出願公開公報No. EP 1 081 137 A1に記載されているものが挙げられる。このような化合物としては、また、例えば、WIPO PCT国際特許出願公開公報No. WO 00/09000に記載されているものが挙げられる。このような化合物としては、さらに、、例えば、WIPO PCT国際特許出願公開公報No. WO 00/59874に記載されているものが挙げられる。
【０００７】
上記したように、マトリックスメタロプロテアーゼは、また、結合組織の過度の分解に関連する病理学的状態に影響を及ぼす。マトリックスメタロプロテアーゼは、亜鉛依存プロテイナーゼの属であり、結合組織を分解するのに関わる酵素の主要な類を構成する。マトリックスメタロプロテイナーゼは、幾つかの異なる名称を有する幾つかの員を共通に使用して、類別される。例は：MMP-1(コラゲナーゼ1、フィブロブラストコラゲナーゼまたはEC.3.4.24.3としても公知)；MMP-2(ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼまたはE.C.3.4.24.24としても公知)；MMP-3(ストメリシン1またはEC.3.4.24.17としても公知)；プロテオグリカナーゼ；MMP-7(マトリリシンとしても公知)；MMP-8(コラゲナーゼII、ニュートロフィルコラゲナーゼまたはEC3.4.24.34としても公知)；MMP-9(ゼラチナーゼB、92kDaゼラチナーゼまたはEC3.4.24.35としても公知)；MMP-10(ストロメリシン2またはEC3.4.24.22としても公知)；MMP-1I(ストロメリシン3としても公知)；MMP-12(メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼまたはHMEとしても公知)；MMP-13(コラゲナーゼ111としても公知)；および、MMP-14(MT1-MMPまたは膜MMPとしても公知)である。概して、Woessner, J.F., “The Matrix Metalloprotease Family” in Matrix Metalloproteinases, pp.1-14 (Edited by Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998)参照。
【０００８】
MMPsによる結合組織の過度の損傷が多くの病理学的状態の特徴である。したがって、MMPsの阻害は、これら病理学的状態を予防および/または治療するための組織分解についての制御機構をもたらす。このような病理学的状態としては、概して、例えば、組織破壊、線維症、病理学的マトリックス脆化、欠損性外傷修復、心臓血管病、肺疾患、腎臓疾患、肝疾患、骨疾患および中枢神経系疾患が挙げられる。このような状態の具体的な例としては、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、敗血症関節炎、多発性硬化症、床擦れ、角膜性潰瘍、上皮潰瘍化、胃潰瘍、腫瘍転移、腫瘍浸潤、腫瘍血管形成、歯周病、肝硬変、線維性肺疾患、気腫、耳硬化症、アテローム性硬化症、蛋白尿、冠状動脈血栓症、拡張性心筋症、うっ血性心不全、大動脈瘤、表皮水疱症、骨疾患、アルツハイマー病および欠損性外傷修復(例えば、弱い修復；術後の癒着のような癒着；および、傷跡)が挙げられる。
【０００９】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、また、腫瘍壊死因子(TNFs)の生合成にも関係する。腫瘍壊死因子は、多くの病理学的状態に影響を与える。TNF-aは、例えば、現在、28kD細胞関連分子として最初に生成されると考えられているサイトカインである。それは、インビトロおよびインビボで多数の有害な影響を媒介しうる活性な17kD形として放出される。TNF-a は、炎症(例えば、関節リウマチ)、自己免疫疾患、移植拒絶、多発性硬化症、線維症、癌、感染症(例えば、マラリヤ、微生物感染症、髄膜炎等)、熱、乾癬症、心臓血管病(例えば、虚血後の再灌流損傷およびうっ血性心不全)、肺疾患、出血、凝血、高酸素肺胞損傷、放射線障害、感染症および敗血症ならびにショックの間に見られる急性相応答(例えば、敗血症ショックおよび血液動力学ショック)効果を生じ、および/または、その効果に影響を及ぼす。活性なTNF-aの慢性的な放出は、悪質液および食欲不振を生じかねない。TNF-aは、また、致死でありうる。
【００１０】
TNF(および関連化合物)の生成および作用を阻害することは、臨床的に重要な病気の治療である。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害は、使用することのできる１つの機構である。MMP阻害剤(例えば、コラゲナーゼ、ストロメリシンおよびゼラチナーゼ)の阻害剤が、例えば、TNF-α放出を阻害することが報告されている。例えば、Gearing et al. Nature, 376, 555-557 (1994)参照。McGeehan et al.Nature 376, 558-561 (1994)もまた参照。MMP阻害剤は、また、TNF-α転化酵素、活性なTNF-αを形成するのに関連するメタロプロテイナーゼを阻害することが報告されている。例えば、WIPO 国際出願公開公報No.WO 94/24140参照。例えば、WIPO国際特許出願公開公報No. WO 94/02466もまた参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 97/20824もまた参照。
【００１１】
マトリックスメタロプロテイナーゼは、また、哺乳動物におけるその他の生化学プロセスにも関連する。これらとしては、排卵、分娩後の子宮退縮、恐らくは、着床の制御；APP(β-アミロイド前駆体蛋白質)のアイニロイドプラークへの開裂；および、(αI-プロテアーゼ阻害剤(αI -PI))の不活性化が挙げられる。したがって、MMPsを阻害することは、例えば、受精能の制御に使用することのできる１つの機構である。また、内因性または投与されたセリンプロテアーゼ阻害剤(例えば、αl-PI)のレベルを高め、維持することは、病理学的状態、例えば、気腫、肺疾患、炎症性疾患、および、老化(例えば、皮膚または器官の伸びおよびレジリエンスの喪失)の治療および予防の確証を与える。
【００１２】
多数のメタロプロテイナーゼ阻害剤が公知である。例えば、概して、Brown, P.D., “Synthetic Inhibitors of Matrix Metalloproteinases,” in Matrix Metalloproteinases, pp. 243-61 (Edited by Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998)参照。
【００１３】
メタロプロテイナーゼ阻害剤としては、例えば、天然の生化学物質、例えば、メタロプロテイナーゼ(TIMP)の組織阻害剤、α2-マクログロプリンおよびそれらの類縁体および誘導体が挙げられる。これらは、メタロプロテイナーゼと不活性な複合体を形成する高分子量蛋白質分子である。
【００１４】
多数のより小さなペプチド様化合物も、また、メタロプロテイナーゼを阻害することが報告されている。メルカプトペプチジル誘導体が、例えば、インビボおよびインビトロでアンギオテンシン転化酵素(ACEとしても公知)を阻害することが報告されている。ACEは、哺乳動物における重要な前駆体物質であるアンギオテンシンIIの生成を促進する。ACEを阻害すると、血圧の低下がもたらされる。
【００１５】
多種多様なチオール化合物がMMPsを阻害することも報告されている。例えば、W095/12389参照。W096/11209もまた参照。U.S. 特許 No. 4,595,700もまた参照。U.S. 特許No. 6.013,649もまた参照。
【００１６】
メタロプロテイナーゼ阻害剤としては、また、多種多様なヒドロキサメートおよびその誘導体も挙げられる。報告されているこのような化合物としては、炭素骨格を有するヒドロキサメートが挙げられる。例えば、 WIPO 国際特許出願公開公報No. WO 95/29892参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 97/24117も参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 97/49679も参照。ヨーロッパ特許No. EP 0 780 386も参照。また報告されているこのような化合物としては、ペプチジル骨格またはペプチド様骨格を有するヒドロキサメートが挙げられる。例えば、WIPO 国際特許出願No.WO90/05719参照。WIPO 国際特許出願公開公報No. WO 93/20047も参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 95/09841も参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 96/06074も参照。Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992)も参照。Rasmussen et al., PharmacoL Ther., 75(l): 69-75 (1997)も参照。Denis et al., Invest New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)も参照。スルファマートヒドロキサメートは、さらに、MMPsを阻害することが報告されている。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 00/46221参照。種々の芳香族スルホンヒドロキサメートもMMPsを阻害することが報告されている。WIPO国際特許出願No. WO 99/25687参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 00/50396も参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 00/69821も参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 98/38859 (例えば、スルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサメートを開示している)も参照。WIPO国際特許出願公開公報No. WO 00/69819 (同様)も参照。
【００１７】
MMP阻害剤については、ある種のMMP(s)を他のMMP(s)よりも標的とすることが有益な場合が多い。例えば、典型的には、癌を治療および/または予防し、転移を抑制し、血管形成を抑制する時、MMP-2、MMP-3、MMP-9および/またはMMP-13(特に、MMP-13)を阻害することが好ましい。変形性関節症を予防および/または治療する時、典型的には、MMP-13を阻害することが好ましい。例えば、Mitchell et al., J Clin. Invest., 97:761-768 (1996)も参照。Reboul et al., J  Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996)も参照。しかし、通常、MMP-1およびMMP-14に阻害効果をほとんどまたは全く有しない薬剤を使用することが好ましい。数工程の恒常的なプロセスにおいて、MMP-1およびMMP-14が関係するという事実からこのことは好ましく、したがって、MMP-1および/またはMMP-14の阻害がこのようなプロセスを妨害しやすい。
【００１８】
多くの公知のMMP阻害剤は、MMPsの各々に対して同一または類似の阻害効果を示す。例えば、バチマスタット(ペプチド様のヒドロキサメート)は、MMP-1、MMP-2、MMP-3およびMMP-9の各々に対してIC50約1〜約20nMを示すことが報告されている。マリムスタット(もう１つのペプチド様ヒドロキサメート)は、マリムスタットがMMP-3に対する IC50値230nMを示すことが報告されていることを除き、バチマスタットと同様の酵素阻害スペクトルを有するもう１つのブロードスペクトルMMP阻害剤であると報告されている。 Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69-75 (1997)参照。
【００１９】
進行した急速進行性の治療難治充実腫瘍癌(結腸直腸、すい臓、卵巣および前立腺癌)にかかった患者におけるマリマスタットを使用するフェーズI/II研究からのデータのメタ分析は、生物活性についての代理標識として使用される癌特異性抗原の上昇において投与量に相関する減少を示した。マリマスタットは、これら標識を介しての効力の幾つかを示したが、毒性副作用が認められることが報告されている。これら臨床試験におけるマリマスタットの最も一般的な薬剤関連毒性は、筋骨格の苦痛および麻痺であり、手の小関節に始まることが多く、ついで、腕および肩に広がる。1〜3週間の短い投与休日とそれに続く投与量の減少は、治療継続を可能とすることが報告されている。Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69-75 (1997)参照。MMPsのうちでの阻害効果の特異性の欠如がそのような効果の原因であるかも知れないと考えられる。
【００２０】
病理学的状態の予防または治療におけるヒドロキサメートアグリカナーゼ阻害剤の重要性および臨床試験された少なくとも幾つかのヒドロキサメートによって示されるMMP特異性の欠如に照らして、正常な体機能(組織交代および修復)に不可欠なMMPs（特に、MMP-1およびMMP-14）を過度に阻害することがほとんどまたは全く生ずることなく、ヒドロキサメートまたはその誘導体を使用してアグリカナーゼ活性に関連する状態を予防または治療する方法についての需要が継続しつつある。以下の開示は、このような需要を満たす方法を記載する。
【００２１】
発明の概要
本発明は、正常な体機能に不可欠なMMP活性(特に、MMP-1およびMMP-14)活性に対して比較的小さいかまたは全く阻害を生じないものの、アグリカナーゼ活性(特に、病理学的活性)を阻害するための方法に係る。本方法は、哺乳動物、例えば、ヒト、その他の霊長類(例えば、猿、チンパンジー等)；ペット動物(例えば、犬、猫、馬等)；家畜動物(例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ等)、実験室動物(例えば、マウス、ラット等)；および、野生および飼育動物(例えば、狼、熊、鹿等)で典型的に使用される。
したがって、つまり、本発明は、１つにおいて、宿主動物におけるアグリカナーゼ活性に関連する状態を予防または治療するための方法に係る。このような状態は、例えば、炎症性疾患または癌であってもよい。本方法は、その状態を予防または治療するのに有効な量、宿主動物に化合物またはその薬学的に許容可能なを投与することを含む。
【００２２】
１つの実施態様において、本化合物は、構造にて、式A：
【００２３】
【化１】
2005504026.tif 000003
【００２４】
に対応する。
１つのこの実施態様において：
Wは、5-または6-員芳香族またはヘテロ芳香族環である。
Xは、-CH2-または-N(R9)-である。ここで、R9は、水素、アリール、アルキルまたはアリールアルキルである。
yおよびzは、各々、０または１であり、かつ、xおよびyの合計は、０または１である。
Rlは、示されたSO2基に直接結合される５または６員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールを含有し、かつ、だいたいヘキシル基の長さよりも長く、だいたいエイコシル基の長さよりも短い長さを有する置換基である。示されたSO2基に直接結合した６員環を含有するR1置換基は、R1がSO2結合された１-位およびSO2結合されたR1員環の４位を通る軸の周りに回転するとした場合に、回転によって定義されるその三次元体積がフラニル環〜２つのフェニル環の回転の軸を横切る方向に最も広い寸法（dimension）を有するであろうような幾何学的寸法（dimension）を有する。他方、示されたSO2基に直接結合される５員環を含有するR1置換基は、SO2結合された１位およびSO2結合されたR1環の３，４-結合の中心を通る軸の周りに回転するとした場合に、回転によって定義されるその三次元体積が、フラニル環〜２つのフェニル環の回転の軸を横切る方向に最も広い寸法を有するであろうような幾何学的寸法を有する。
R2およびR3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、Ra-オキシアルキル、ヒドロキシ、チオール、Ra-チオアルキル、ハロアルキル、-N(Rb)(Rc)、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rd)(Re)-アルカノイル-N(Rb)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-アルコキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオからなる群より独立に選択される。あるいは、R2およびR3は、それらがともに結合される炭素と一緒になって、４〜８員炭素環またはヘテロ環を形成する。
R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択される。あるいは、R5およびR6は、R5およびR6がともに結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成する。
R2 0 は、以下のいずれであってもよい：
-O-R21。この実施態様にて、R21は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキルまたは薬学的に許容可能なカチオンである。
-NR13-O-R22。この実施態様にて、R22 は、選択的に除去可能な保護基であり； R13は、水素、C1-C6-アルキルまたはベンジルである。
-NR13-O-R14。この実施態様にて、R13は、水素、C1-C6-アルキルまたはベンジルであり；R14 は、水素、薬学的に許容可能なカチオンまたは-C(V)R15である。ここで、Vは、OまたはSであり；R15は、C1-C6-アルキル、アリール、C1-C6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリールまたはアミノ-C1-C6-アルキルである。アミノ-C1-C6--アルキル窒素は、未置換；または、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニルおよびC1-C6-アルカノイルからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。あるいは、アミノ-C1-C6-アルキル窒素は、それに結合される２つの置換基と一緒になって、５〜８員ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
-NR23R24。R23 および R24は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリールおよびアリール-C1-C6-アルキルからなる群より独立に選択されてもよい。あるいは、R23およびR24は、それらがともに結合される窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄であるさらなるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を形成してもよい。
RbおよびRcは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択される。RbまたはRcのいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、
１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRf置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのいずれかを形成するような置換基で置換されていてもよい。
各Rd およびReは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される。
各Rfは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび-N(Rd)(Re)からなる群より独立に選択される。
【００２５】
もう１つの実施態様において、本化合物は、構造にて、式VIIC：
【００２６】
【化２】
2005504026.tif 000004
【００２７】
に対応する。
この実施態様にて：
W2は、スルホニル結合された窒素を含む６-員ヘテロサイクリル環である。
-A-R-E-Yは、スルホニル結合された窒素に関してW2の４-位に結合されたW2の置換基である。
【００２８】
Aは、-O-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2-、 -N(Rk)-、 -C(O)-N(Rk)-、-N(Rk)-C(O)-、 -C(O)-O-、 -O-C(O)-、 -O-C(O)-O-、 -C(H)=C(H)-、 -C≡C-、-N=N-、-N(H)-N(H)-、-N(H)-C(O)-N(H)-、-C(S )-N(Rk)-、-N(Rk)-C(S)-、-C(H)2-、-O-C(H)2-、-C(H)2-O-、-S-C(H)2-または-C(H)2-S-である。
【００２９】
Rは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキルまたはヘテロシクロアルキルチオアルキルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、パーフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、C1-C2-アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
Eは、結合、-C(O)-、 -C(O)-Rg-、-Rg-C(O)-、-C(O)-N(Rk)-、-N(Rk)-C(O)-、
-S(O)2-、-S(O)2-Rg-、-Rg-S(O)2-、-N(Rk)-S(O)2-または-S(O)2-N(Rk)-である。
Yは、存在しないか；または、水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ra-オキシアルキル、パーフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはアルコキシカルボニルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキルならびにアリールからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
アミノアルカノイルのアミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択される。あるいは、R5およびR6は、それらが結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成する。Raは、水素、アルキル、ハロアルキル、N(Rb)(Rc)-アルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、N(Rb)(Rc)-アルカノイル、アリール、アリールアルキル、アローイル、アリールアルキルカルボニルまたはアリールアルコキシである。
【００３２】
RbおよびRcは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択される。RbまたはRcのいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、
１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRｆ置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのいずれかを形成するように置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
各RdおよびReは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される。
【００３４】
各Rfは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび-N(Rd)(Re)からなる群より独立に選択される。
Rgは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、パーフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アローイル、ヘテロアローイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、-N(Rh)(Ri)、N(Rh)(Ri)-カルボニルオキシ、N(Rh)(Ri)-カルボニル、N(Rh)(Ri)-アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、N(Rh)(Ri)-スルホニル、N(Rh)(Ri)-カルボニル-N(Rh)-、トリフルオロメチルスルホニル-N(Rh)-、ヘテロアリールスルホニル-N(Rh)-、アリールスルホニル-N(Rh)-、アリールスルホニル-N(Rh)-カルボニル、アルキルスルホニル-N(Rh)-、アリールカルボニル-N(Rh)-スルホニルまたはアルキルスルホニル-N(Rh)-カルボニルである。
【００３５】
各Rh は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択される。ここで、(いずれかの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルを含め)このような各基は、１つまたは２つのRj置換基により置換されていてもよい。
【００３６】
Riは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロである。ここで、このような各基は、１つまたは２つのRj 置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
各Rjは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択される。置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される。
【００３８】
Rk は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、N(Rc)(Rd)-カルボニル、N(Rc)(Rd)-スルホニル、N(Rc)(Rd)-アルカノイルまたはN(Rc)(Rd)-アルキルスルホニルである。
【００３９】
もう１つの実施態様において、本化合物は、構造にて、以下の式：
【００４０】
【化３】
2005504026.tif 000005
【００４１】
に対応する。
この実施態様にて：
W2は、スルホニル結合された窒素を含む6-員ヘテロ環である。
【００４２】
R4 は、スルホニル結合された窒素に関してW2の４-位に結合されたW2の置換基である。R4は、鎖長3〜約14個の炭素原子を有する。
R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、-N(Rb)(Rc)、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-カルボニル、N(Rb)(Rc)-アルキルチオおよびN(Rb)(Rc)-スルホニルからなる群より独立に選択される。あるいは、R5およびR6は、それらが結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成する。
【００４３】
RbおよびRcは、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択される。RbまたはRcのいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、
１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRf置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのいずれかを形成するように置換基で置換されている。
【００４４】
各RdおよびReは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される。
【００４５】
各Rfは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよび-N(Rd)(Re)からなる群より独立に選択される。
本発明は、さらに、ひとつには、上記された化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物；および、上記した予防または治療法におけるこれらの組成物の使用に係る。
【００４６】
本発明は、さらに、ひとつには、アグリカナーゼ活性に関連した状態の予防または治療に使用される医薬品の製造のための上記した化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に係る。
【００４７】
本出願人の発明のさらなる利点は、この特許を読むことにより、当業者には明らかとなるであろう。
【００４８】
好ましい実施態様の詳細な説明
好ましい実施態様の本詳細な説明は、本出願人との当業者が個々の用途の要件に最もよく適合させることができるように、当業者がその数多くの形態に本発明を適合および応用しうるよう、当業者に本発明の原理およびその実際的な応用を紹介することのみを意図する。本詳細な説明およびその具体的な例は、本発明の好ましい実施態様を示すものの、例として示すことのみを意図する。したがって、本発明は、この特許に記載する好ましい実施態様に限定されるものではなく種々に変更することができる。
【００４９】
A．本発明で使用される化合物
本発明に従えば、ある種のスルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサメート；その誘導体；および、そのヒドロキサメートおよび誘導体の薬学的に許容可能な塩が正常な体機能(例えば、組織代謝回転および修復)に不可欠なMMPs(特に、MMP-1およびMMP-14)を過度に阻害することなく、アグリカナーゼ活性を阻害するために使用することができる。これら化合物およびそれらの塩は、それらがまた病理学的状態に関連するMMPs、特に、MMP-2、MMP-9および/またはMMP-13の有効な阻害剤でありやすいので、特に有益であることがしばしばである。
【００５０】
１つの実施態様において、本化合物は、構造にて、式A：
【００５１】
【化４】
2005504026.tif 000006
【００５２】
に対応する。
ここで、環構造Wは、５-または６-員芳香族またはヘテロ芳香族環である。考えられる芳香族またはヘテロ芳香族環としては、例えば、1,2-フェニレン；2,3-ピリジニレネル；3,4-ピリジニレン；4,5-ピリジニレン；2,3-ピリジニレン；4,5-ピリミジニレン；および、5,6-ピリミジニレンが挙げられる。1,2-フェニレン(1,2-二置換されたフェニル環)が、特に、好ましいW環であり、したがって、本明細書で、Wとして使用されることがしばしばである。
【００５３】
変数yおよびzの各々は、xおよびyの合計が０または１となるように、０または１である。
かくして、zが１である時、本化合物は、構造にて、式A2：
【００５４】
【化５】
2005504026.tif 000007
【００５５】
に対応する。
ここで、Xは、-CH2-または-N(R9)-であり、R9は、水素、アリール、アルキルまたはアリールアルキルである。好ましいことの多い実施態様にて、Xは、-CH2-であり、すなわち、本化合物は、構造にて、式A3：
【００５６】
【化６】
2005504026.tif 000008
【００５７】
に対応する。
yが１である時、本化合物は、構造にて、式A1：
【００５８】
【化７】
2005504026.tif 000009
【００５９】
に対応する。
１つのこのような実施態様において、R2およびR3は、水素、ヒドロキシ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、Ra-オキシアルキル、Ra-チオアルキル、-N(Rb)(Rc)、N(Rb)(Rc)-アルキル、N(Rd)(Re)-アルカノイル-N(Rb)-アルキル、N(Rb)(Rc)-アルコキシ、N(Rb)(Rc)-アルコキシアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオからなる群より独立に選択される。もう１つの実施態様にて、R2およびR3は、水素、ヒドロキシ、C1-C4-アルキルおよびアミノからなる群より独立に選択される。
【００６０】
あるいは、R2およびR3は、それらがともに結合される炭素と一緒になって、４〜８員(さらに好ましくは、５〜６員)炭素環またはヘテロ環を形成する。このような環がヘテロ環である場合、環のヘテロ原子は、酸素、硫黄および/または窒素である。このような硫黄環原子のいずれかは、１つまたは２つの酸素で置換されていてもよく、このような窒素環原子のいずれかは、C1-C4-ヒドロカルビル、C3-C6-シクロヒドロカルビル、C1-C4-ヒドロカルビルカルボニルまたはC1-C4-ヒドロカルビルスルホニルで置換されていてもよい。
【００６１】
特に好ましいことが多い実施態様においては、yおよびzがともに０であり、本化合物は、構造にて、式C：
【００６２】
【化８】
2005504026.tif 000010
【００６３】
に対応する。
R5およびR6は、R5およびR6がともに結合される原子と一緒になって、５〜７員を有する脂肪族または芳香族炭素環またはヘテロ環を形成してもよい。
【００６４】
あるいは、R5およびR6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、未置換または置換されたアミノ(すなわち、-N(Rb)(Rc))、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、RbRcアミノアルキル(すなわち、N(Rb)(Rc)-アルキル)、RbRcアミノアルコキシ(すなわち、N(Rb)(Rc)-アルコキシ)、RbRcアミノカルボニル(すなわち、N(Rb)(Rc)-カルボニル)、RbRcアミノアルキルチオ(すなわち、N(Rb)(Rc)-アルキルチオ)およびRbRcアミノスルホニル(すなわち、N(Rb)(Rc)-スルホニル)からなる群より独立に選択される。
【００６５】
もう１つの実施態様において、R5および R6は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アシルアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびRbRcアミノアルキルからなる群より独立に選択される。
【００６６】
なおもう１つの実施態様において、R5およびR6は、水素、ヒドロカルビル、(好ましくは、C1-C4-ヒドロカルビル)、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、アミノ、ジヒドロカルビルアミノ、ヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシおよびヘテロシクロチオからなる群より独立に選択される。
【００６７】
RbおよびRcは、水素、アルキル、ハロアルキル、(好ましくは、パーフルオロアルキルまたはトリフルオロメチルアルキル)、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ビスアルコキシアルキル、パーフルオロアルコキシアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、ヒドロキシアルカノイル、チオアルカノイル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アルキルイミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールオキシカルボニル、アリールスルホニル、アラルカノイル、アローイル、アリールイミノカルボニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロイミノカルボニル、アリールチオアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルケニル、アルキルチオアルケニル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキルカルボニル、アミノスルホニルおよびアミノアルキルスルホニルからなる群より独立に選択される。RbまたはRcのいずれかのアミノ窒素は：
未置換であるか；
１つまたは２つのRd置換基で置換されているか；または、
置換基が、アミノ窒素と一緒になって、
１つ、２つまたは３つのRd置換基で置換されていてもよい飽和または一部飽和のヘテロシクロ；または、
１つ、２つまたは３つのRf置換基で置換されていてもよいヘテロアリールのいずれかを形成するように置換基で置換されている。
【００６８】
各RdおよびReは、水素、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される。
【００６９】
各Rfは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびN(Rd)(Re)からなる群より独立に選択される。
１つの実施態様にて、R20は、-O-R21であり、R21は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキルまたは薬学的に許容可能なカチオンである。
【００７０】
もう１つの実施態様において、R20は、-NR13-O-R22であり、R22は、選択的に除去可能な保護基であり；かつ、R13は、水素、C1-C6-アルキルまたはベンジルである。
もう１つの実施態様において、R20は、-NR23R24である。R23 およびR24は、水素、C1-C6-アルキル、アミノ-C1-C6-アルキル、ヒドロキシ-C1-C6-アルキル、アリールおよびアリール-C1-C6-アルキルからなる群より独立に選択することができる。あるいは、R23およびR24は、それらがともに結合される窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄であるさらなるヘテロ原子を含有してもよい５〜８員環を形成してもよい。
【００７１】
なおもう１つの実施態様において、R20は、-NR13-O-R14であり、R13は、水素、C1-C6-アルキルまたはベンジルであり；かつ、R14は、水素、薬学的に許容可能なカチオンまたは-C(V)R15である。ここで、Vは、OまたはSであり；かつ、R15は、C1-C6-アルキル、アリール、C1-C6-アルコキシ、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリールまたはアミノ-C1-C6-アルキルである。アミノ-C1-C6--アルキル窒素に関しては：
アミノ-C1-C6--アルキル窒素は、未置換であってもよいか；
アミノ-C1-C6--アルキル窒素は、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニルおよびC1-C6-アルカノイルからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよいか；または、
アミノ-C1-C6-アルキル窒素は、それらに結合される２つの置換基と一緒に５〜８員ヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
１つのこのような特に好ましい実施態様において、R20は、N(H)(OH)であり、その化合物は、構造にて、式C4：
【００７２】
【化９】
2005504026.tif 000011
【００７３】
に対応する。
Rlは：(a)示されたSO2基に直接結合される５または６員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールを含有し；(b)だいたいヘキシル基の長さよりも長く、だいたいエイコシル基の長さより短い長さを有し；(c)だいたいフラニル〜２つのフェニル環程度の回転の幅を有する置換基(すなわち、ラジカル、基または部分)である。最初の研究は、R1置換基がこれらの基準に入る限り、R1置換基が非常に変化されうることを示す。
【００７４】
R1(および本明細書で考察するように置換されたそれらである)の一部として示されたSO2基に直接結合しうる５-または６-員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基の例としては、フェニル；２-、３-または４-ピリジル；２-ナスシル；２-ピラジニル；２-または５-ピリミジニル；２-または３-ベンゾ(b)チエニル；８-プリニル；２または３-フリル；２-または３-ピロリル；２-イミダゾリル；シクロペンチル；シクロヘキシル；２-または３-ピペリジニル；ピペラジニル；２-または３-モルホリニル；２-または３-テトラヒドロピラニル；２-イミダゾリジニル；２-または３-ピラゾリジニル等が挙げられる。フェニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが特に好ましいことが多く、したがって、本明細書で例として使用されることがしばしばである。
【００７５】
原子の最も長い鎖に沿って検討する時、R1は、６炭素原子の完全に伸ばした飽和直鎖のそれよりも長い長さ(すなわち、ヘキシル基のそれよりも長い長さ、換言すれば、少なくともジグザグ配置のヘプチル鎖の長さよりも長い長さ)；および、約２０炭素の完全に伸ばした飽和直鎖の長さよりも短い(すなわち、エイコシル基のそれよりも短い長さ)に等しい全長を有する。好ましくは、長さは、約８〜約１８炭素原子であり(さらに好ましくは、少なくともオクチル基のそれよりも長く、パルミチル基のそれよりも短く)、なおかつ、多くのさらなる原子が環構造または置換基に存在してもよい。
【００７６】
R1長さは、R1置換基における最も長い直鎖原子鎖に沿って測定され、続いて、必要な場合、環の骨格原子に沿って測定される。鎖中の各原子(例えば、炭素、酸素または窒素)は、計算が容易なように炭素であると仮定される。このような長さは、鎖を描き測定するために、必要とあらば、周知の結合角、結合長さおよび原子半径を使用するか、または、その結合角、長さおよび原子半径が妥当周知の値に従う市販入手可能なキットを使用して組立てることにより容易に決定することができる。R1置換基の長さは、また、全ての原子が飽和された炭素の結合長さを有し、不飽和および芳香族結合が飽和された結合と同様の長さを有し、不飽和結合のための結合角が飽和された結合のそれらと同等であると、ここでなされるように仮定することにより幾分より不正確に決定されうるが、上記測定モードは、好ましい。例を示すと、４-フェニルまたは４-ピリジル基は、プロポキシ基のように、４つの炭素鎖の長さを有する。他方、ビフェニル基は、約８つの炭素鎖の長さを有する。単環または縮環システムシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールは、概して、(特に、R1が-N(R7)(R8)である場合)、好ましい化合物に必要とされる長さを満たすのに十分なほどそれ自体長くなく、スルホニルに直接結合されるR1シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールは、好ましくは、それ自体、置換されている。
【００７７】
R1の長さは、概してMMP酵素に対して考えられる阻害剤化合物の総合的な活性において役割を果たすと考えられている。特に、約ヘプチル鎖の長さよりも長いR1置換基を含有する化合物(例えば、４-フェノキシフェニル、これは、約9つの炭素鎖の長さを有する)は、典型的には、MMP-1に対してほとんどまたは全く阻害を示さない。また、だいたいヘプチル鎖以上の長さを有するR1置換基を含有する化合物は、典型的には、MMP-13および/またはMMP-2に対して優れた効能を示すのでよい。データの例は、以降の阻害表に示す。
【００７８】
好ましい長さ以外に、R1置換基は、また、好ましい回転幅を有する。さらに詳しくは、示されたSO2基に直接結合される６-員環を含有するR1置換基は、好ましくは、R1置換基がSO2-結合された１-位およびSO2-結合されたR1環の4-位を通って引かれた軸の周りに回転されるとした場合に、回転によって定義される三次元体積がだいたいフラニル環〜２つのフェニル環程度の回転の軸を横切る方向に最も広い寸法を有するであろうような幾何学的寸法を有する。同様に、示されたSO2基に直接結合される５員環を含有するR1置換基は、好ましくは、R1置換基がSO2-結合された１-位およびSO2結合されたR1５-員環の３，４-結合の中心を通る軸の周りに回転されるとした場合に、回転によって定義されるその三次元体積が、だいたいフラニル環〜２つのフェニル環程度の回転の軸を横切る方向に最も広い寸法を有するであろうような幾何学的寸法を有する。このコンテキストにおいて、縮環システム(例えば、ナフチルまたはプリニル)は、１-位とみなされるSO2-結合から数えられる適当な位置で置換されている６-または５-員環であると考えられる。かくして、２-ナフチル置換基または８-プリニル置換基は、回転幅基準に適したサイズのR1基である。他方、１-ナフチル基または７-もしくは９-プリニル基は、回転させるのには大きすぎ、したがって、除外される。
【００７９】
これら好ましい長さおよび回転幅基準の結果として、Rl置換基、例えば、4-(フェニル)フェニル[ビフェニル]、 4-(4’-メトキシフェニル)-フェニル、4-(フェノキシ)フェニル、4-(チオフェニル)フェニル[4-(フェニルチオ)フェニル]、4-(フェニルアゾ)フェニル、4--(フェニルウレイド)フェニル、4-(アニリノ)フェニル、4--(ニコチンアミド)フェニル、4-(イソニコチンアミド)フェニル、4-(ピコリンアミド)フェニルおよび4-(ベンズアミド)フェニルが特に好ましいRl置換基のうちに入り、4-(フェノキシ)フェニルおよび4-(チオフェニル)フェニルが最も好ましいことが多い。
【００８０】
幾つかの実施態様において、R1は、-N(R7)(R8)である。１つのこのような実施態様にて、R7およびR8は、水素、ヒドロカルビル、アリール、置換されたアリール、アリールヒドロカルビルおよび置換されたアリールヒドロカルビルからなる群より独立に選択される。さらに好ましい実施態様にて：
R7およびR8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、Ra-オキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択され、これら置換基の各々は、-A-R-E-Y置換基で独立に置換されていてもよい(すなわち、置換基が、未置換であるか、または、-A-R-E-Y置換基で置換されている)か；または、
R7およびR8は、それらがともに結合される窒素と一緒になって、置換基-G-A-R-E-Yを形成し、ここで、Gは、-A-R-E-Y 置換基で置換されたN-ヘテロシクロ基である。
【００８１】
-A-R-E-Y置換基に関して：
Aは、結合、 -O-、-S-、 -S(O)-、-S(O)2-、-N(Rk)-、 -C(O)-N(Rk)-、
-N(Rk)-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -O-C(O)-O-、-C(H)=C(H)-、-C≡C-、 -N=N-、 -N(H)-N(H)-、 -N(H)-C(O)-N(H)-、-C(S)-N(Rk)-、-N(Rk)-C(S)-、-C(H)2-、-O-C(H)2-、 -C(H)2-O-、 -S-C(H)2-または-C(H)2-S-である。
【００８２】
Rは、アルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、シクロアルキルチオアルキルまたはヘテロシクロアルキルチオアルキルである。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン(または“ハロ”；F、Cl、Br、I)、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、パーフルオロアルキル、トリフルオロメチルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ、アルコキシカルボニルアルキル、C1-C2-アルキレンジオキシ、ヒドロキシカルボニルアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキルアミノ、アルカノイルアミノおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００８３】
Eは、結合、-C(O)-、-C(O)-Rg-、-Rg-C(O)-、-C(O)-N(Rk)-、-N(Rk)-C(O)-、
-S(O)2-、-S(O)2-Rg-、-Rg-S(O)2-、-N(Rk)-S(O)2-または-S(O)2-N(Rk)-である。
Yは、存在しないか；または、
水素、ヒドロキシ、ニトリル、ニトロ、アルキル、ハロアルキル(好ましくは、トリフルオロメチルアルキルまたはトリフルオロメチル)、アミノアルキル、アルコキシ、パーフルオロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、Ra-オキシアルキル、パーフルオロアルキルチオ、アルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはアルコキシカルボニルである。ここで、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アルキル、ハロアルキル(好ましくは、パーフルオロアルキル)、アルコキシ、パーフルオロアルコキシおよびアミノアルカノイル、アラルキルならびにアリールからなる群より独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。アミノ窒素は、アルキルおよびアラルキルから独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
Raは、水素、アルキル、アルケニル、アルケニル、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アローイル、アリールアルキルカルボニル、RbRcアミノアルカノイル、ハロアルカノイル、RbRcアミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキルまたはアリールアルコキシである。
【００８５】
Rgは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、アルキル、パーフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルデヒド(CHO、ホルミル)、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アローイル、ヘテロアローイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルキレンジオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルオキシ、-N(Rh)(Ri)、N(Rh)(Ri)-カルボニルオキシ、N(Rh)(Ri)-カルボニル、N(Rh)(Ri)-アルカノイル、ヒドロキシアミノカルボニル、N(Rh)(Ri)-スルホニル、N(Rh)(Ri)-カルボニル-N(Rh)-、トリフルオロメチルスルホニル-N(Rh)-、ヘテロアリールスルホニル-N(Rh)-、アリールスルホニル-N(Rh)-、アリールスルホニル-N( Rh)-カルボニル、アルキルスルホニル-N(Rh)-、アリールカルボニル-N(Rh)-スルホニルまたはアルキルスルホニル-N(Rh)-カルボニルである。
【００８６】
各Rhは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択される。(いずれかの置換されたアミノアルキルまたはアミノアルカノイルの置換基を含め)このような各基は、１つまたは２つの Rj置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
Riは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロである。このような各基は、１つまたは２つの2 Rj 置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
各Rjは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、未置換アミノアルキル、置換されたアミノアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルカノイル、ハロアルカノイル、未置換アミノアルカノイル、置換されたアミノアルカノイル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、アローイル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロからなる群より独立に選択される。置換されたアミノアルキルまたは置換されたアミノアルカノイルの置換基は、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より独立に選択される。
【００８９】
Rkは、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、N(Rc)(Rd)-カルボニル、N(Rc)(Rd)-スルホニル、N(Rc)(Rd)-アルカノイルまたはN(Rc)(Rd)-アルキルスルホニルである。
【００９０】
本発明の幾つかの実施態様は、構造にて、以下の式VＩ-１：
【００９１】
【化１０】
2005504026.tif 000012
【００９２】
に対応する化合物を意図する。ここで、R5、R6、R7、 R8およびR20は、上記した通りである。各A、B、CおよびDは、炭素、窒素、硫黄または酸素であり、示された環が５または６員を有するように存在または不在する。式VI-１で表されるヒドロキサメート化合物は、MMP-1およびMMP-13の両方に優るMMP-2の選択的な阻害剤となりやすい。すなわち、式V I-1で表されるヒドロキサメート化合物は、MMP-1および通常またMMP-13を阻害するよりもMMP-2を阻害するのにより大きな活性を示しやすい。１つのこのような実施態様において、化合物は、構造にて、式VIB：
【００９３】
【化１１】
2005504026.tif 000013
【００９４】
に対応する。ここでもまた、R20、R5、R6、R7およびR8は、上記した通りである。
特に好ましい実施態様において、化合物は、構造にて、式VIAまたは式VIA-1：
【００９５】
【化１２】
2005504026.tif 000014
【００９６】
のいずれかに対応する。
ここで、R20、R5およびR6は、上記した通りである。
環構造W2は、示された窒素原子(すなわち、スルホニル結合された窒素)を含み、５または６環員(６環員がさらに好ましいことが多い)を含有するヘテロ環である。特に好ましい実施態様にて、環構造W2は、N-ピペリジニルである。もう１つの好ましい実施態様にて、環構造W2は、N-ピペラジニルである。
【００９７】
R4は、好ましくは、W2が６-員環である時、(示された窒素原子に関して)W2の４-位に結合され、W2が５-員環である時、(示された窒素に関して)W2の３-または４-位に結合される置換基である。R4 は、好ましくは、３〜約１４の炭素原子の鎖長を有する置換基である。さらに詳しくは、R4は、好ましくは、置換されていてもよい(すなわち、未置換または置換された)単環シクロヒドロカルビル、単環ヘテロシクロ、単環アリール、単環ヘテロアリール；または、３〜約１４の炭素原子の鎖長を有するその他の置換基、例えば、ヒドロカルビル(例えば、C3-C14ヒドロカルビル)、ヒドロカルビルオキシ(例えば、C2-C14-ヒドロカルビルオキシ)、フェニル、フェノキシ(-O-C6H5)、チオフェノキシ(フェニルスルファニル； -S-C6H5)、アニリノ(-NH-C6H5)、フェニルアゾ(-N2-C6H5)、フェニルウレイド(アニリンカルボニルアミノ；-NHC(O)NH-C6H5)、ベンズアミド(-NHC(O)-C6H5)、ニコチンアミド(-3-NHC(O)C5H4N)、イソニコチンアミド(-4-NHC(O)C5H4N)またはピコリンアミド(-2-NHC(O)C5H4N)である。さらに考えられるR4置換基としては、置換されていてもよいヘテロシクロ、ヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、アリールヘテロシクロヒドロカルビル、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヘテロアリールヘテロシクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、アリールオキシヒドロカルビル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールヒドロカルボイルヒドロカルビル、アリールカルボニルヒドロカルビル、アリールアゾアリール、アリールヒドラジノアリール、ヒドロカルビルチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリール、アリールチオヒドロカルビル、ヘテロアリールチオヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオアリールヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルチオアリール、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノまたはヘテロアリールチオが挙げられる。これらの基が置換されている場合、それらは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、ヘテロサイクリック、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミド、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、および、N-一置換されるかまたはN,N-二置換されたアミノヒドロカルビルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている。一または二置換されたアミノヒドロカルビル窒素上の置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニルおよびヒドロカルボイルからなる群より選択される。あるいは、二置換されたアミノヒドロカルビルの場合、置換基は、アミノヒドロカルビル窒素と一緒になって、５〜８員ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール環基を形成する。
【００９８】
R4が置換された６-員環である場合、その６-員環は、好ましくは、メタ‐またはパラ‐位（または両位）を単原子；または、水素を除く１０原子までの最も長い鎖を含有する置換基で置換されている。例えば、R4は、ハロゲン、ハロヒドロカルビル、ハロ-Cl-C9 ヒドロカルビルオキシ、パーフルオロ-Cl-C9 ヒドロカルビル、Cl-C9 ヒドロカルビルオキシ(-O-Cl-C9-ヒドロカルビル)、Cl-C10-ヒドロカルビル、ジ-Cl-C9-ヒドロカルビルアミノ(-N(Cl-C9 ヒドロカルビル)(Cl-C9 ヒドロカルビル))、カルボキシ-Cl-C8-ヒドロカルビル、Cl-C4-ヒドロカルビルオキシカルボニル-Cl-C4-ヒドロカルビル(Cl-C4-ヒドロカルビル-O-(CO)-Cl-C4-ヒドロカルビル)、Cl-C4-ヒドロカルビルオキシカルボニル-Cl-C4-ヒドロカルビル(Cl-C4-ヒドロカルビル-O-(CO)-Cl-C4ヒドロカルビル)およびCl-C8-ヒドロカルビルカルボキサミド(-NH(CO)-Cl-C8-ヒドロカルビル)からなる群より選択される置換基でその固有のメタまたはパラ位でそれ自体置換されていてもよいか；または、２つのメチル基によるかまたはCl-C2-アルキレンジオキシ基(例えば、メチレンジオキシ)によりメタ‐およびパラ-位で置換されているフェニル、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、アニリノ、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミドまたはベンズアミドであってもよい。
【００９９】
本発明のなおさらなる実施態様において、R1は、それ自体、R４置換基で置換されているSO2-結合した５-または６-員シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールである。SO2-結合されたシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが6-員環である時、それは、好ましくは、その固有の４-位でR4 置換基により置換されている。SO2-結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが５-員環である時、それは、好ましくは、その固有の３-または４-位でR4置換基により置換されている。幾つかの特に好ましい実施態様において、R1は、それ自体、R4置換基で置換されているSO2-結合されたフェニルである。１つのこのような好ましい実施態様において、化合物は、構造にて、式C2：
【０１００】
【化１３】
2005504026.tif 000015
【０１０１】
に対応する。ここで、W、R4、R5、R6およびR14は、上記定義した通りであり、Phは、置換基R4で４-位を置換されたフェニルである。１つの実施態様にて、R4は、6-員芳香族環を含有する。もう１つの実施態様にて、R4は、未置換であるか；または、６-員環である時、パラ‐位、５-員環である時、３-または４-位で、それ自体置換されている(すなわち、置換されていてもよい)単環アリール、単環ヘテロアリール、フェノキシ、チオフェノキシ、フェニルアゾ、フェニルウレイド、ニコチンアミド、イソニコチンアミド、ピコリンアミド、アニリノまたはベンズアミドである。ここで、単原子(例えば、ハロゲン)；または、(水素以外に)２〜約１０原子を含有する置換基が、置換基(例えば、Cl-Cl0-ヒドロカルビル、Cl-C9-ヒドロカルビルオキシまたはカルボキシエチル)として存在してもよい。
【０１０２】
R1の考えられるSO2-結合したシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールが、それ自体、好ましくは、６-員芳香族環である限り、２つの命名システムが、置換基位置を理解しやすいように一緒に使用される。第１のシステムは、SO2基に直接結合された環についての位置番号であり、他方、第２のシステムは、SO2-結合されたシクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール基に結合された６-員環の１つ以上の置換基の位置についてのオルト、メタまたはパラを使用する。R4置換基が６-員環以外である時、置換基位置は、芳香族またはヘテロ芳香族環に対する結合位から数えられる。個々の化合物を命名するには、公式の化学命名法が使用される。かくして、上記考察したSO2結合シクロヒドロカルビル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールの１位は、SO2基が環に結合される位置である。ここで考察する環の４-および３-位は、ヘテロアリール命名法で使用される定式化された環数え位置と較べて、SO2結合からの置換基結合部位より数えられる。
【０１０３】
式A(およびさらに好ましくは、式C)で表される化合物は、有用な前駆体化合物、ヒドロキサメートのプロドラッグ形およびヒドロキサメートそれ自体、ならびに、中間体およびまたアグリカナーゼ阻害剤化合物として使用しうるアミド化合物を包含する。かくして、例えば、R20が、-O-R21(ここで、R21は、水素、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル基および薬学的に許容可能なカチオン)である場合、前駆体カルボン酸またはエステルは、以降の幾つかの実施例で例示するように、ヒドロキサム酸に容易に変換することのできるものと定義される。このような前駆体化合物も、また、アグリカナーゼの阻害剤としての活性を有しうると理解する必要がある。
【０１０４】
R20が-NR13-O-R22であり、R22 が選択的に除去可能な保護基であり、R13が水素またはベンジル(好ましくは、水素)である時、もう１つの有用な前駆体化合物が定義される。選択的に除去可能な保護基の例としては、2-テトラヒドロピラニル(THP)、ベンジル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル(MOZ)、ベンジルオキシカルボニル(BOC)、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルコキシ-CH2-、C1--C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ-CH2-、三置換されたシリル、o-ニトロフェニル、ペプチド合成樹脂等が挙げられる。
【０１０５】
考えられる三置換されたシリル基は、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキルまたはそれらの混合物で置換されたシリル基である。例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、トリベンジルシリル基等が挙げられる。三置換されたシリル保護基およびそれらの使用の例は、Greene et al、Protective Groups In Organic Synthesis, 2nd ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)の幾つかの箇所で考察されている。
【０１０６】
考えられるペプチド合成樹脂は、Sigma Chemical Co., St. Louis , MOから市販入手可能なヒドロキサム酸誘導体の合成および選択的な放出に適合したいわゆるMerrifieldのペプチド樹脂としてもまた公知の固相支持体である。各適合したペプチド合成樹脂およびヒドロキサム誘導体の合成におけるその使用の例は、Floyd et al.、Tetrahedron Let., 37 (44), pp. 8048-8048 (1996)にて考察されている。
【０１０７】
A 2-テトラヒドロピラニル保護基が特に好ましい選択的に除去可能な保護基であり、R13が水素である時に使用されることが多い。式Cで表される考えられるTHP-保護ヒドロキサメート化合物は、N--メチルモルホリン、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および水溶性カルボジイミド(例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)の存在で、水中、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミンと、式Cで表されるカルボン酸前駆体化合物(ここで、R20は、-OHである)を反応させることにより製造することができる。生ずるTHP-保護されたヒドロキサメートは、構造にて、(以下の)式C3に対応し、ここで、W、R1、R5およびR6は、前記定義した通りであるか、以降にさらに十分に定義する通りに定義される。THP保護基は、水性酸溶液、例えば、p-トルエンスルホン酸またはHClおよびアセトニトリルまたはメタノールの水性混合物中で容易に除去可能である。
【０１０８】
【化１４】
2005504026.tif 000016
【０１０９】
上記考察した選択に照らして、構造にて、個々の式に対応する化合物は、特に好ましい実施態様を構成する。
例えば、Wが1、2-フェニレン基である前述した選択を斟酌すると、特に好ましい化合物は、構造にて、以下の式VIB、VIB-1、VIB-2、VIB-3、VII、VII-B、VIIC、VIID、VIIE、VIIIおよびVIIIBに対応し、-A-R-E-Y、-G-A-R-E-Y、W2、Rl、R5、R6、R7、R8およびR20についての上記定義も適用される：
【０１１０】
【化１５】
2005504026.tif 000017
2005504026.tif 000018
【０１１１】
【化１６】
2005504026.tif 000019
【０１１２】
構造にて、以下の式D、D1、D2、D3およびD4に対応する化合物も、また、本明細書で考えられる特に好ましい化合物のうちに入り、式VIB：
【０１１３】
【化１７】
2005504026.tif 000020
【０１１４】
で表される化合物の亜類とみなすことができる。
これら式の各々において、-A-R-E-Y、R4、R5、R6およびR20についての上記定義が適用され、各A、B、CおよびDは、示された環が５-または６-員を有するように、存在または不在であってもよい、独立に、炭素、窒素、硫黄または酸素である。実施例24の化合物は、例えば、式D2に対応する構造を有する。その化合物にて、R5およびR6は、ともに、メトキシであり、Aは、硫黄原子(すなわち、-S-)であり、Rは、1,4-フェニレンであり、Eは、結合であり、Yは、水素である。実施例２７の化合物は、また、例えば、構造にて、式D2に対応する。そこで、R5およびR6は、再度、ともにメトキシであり、Aは、酸素原子(すなわち、-O-)であり、Rは、1,4-フェニレンであり、Eは、結合であり、Yは、ジアルコキシ置換されたフェニルである。
【０１１５】
構造にて、以下の式E1、E2、E3、E4およびE5に対応する化合物も、また、本明細書で考えられる特に好ましい化合物のうちに入る：
【０１１６】
【化１８】
2005504026.tif 000021
【０１１７】
これら式の各々において、W2、-A-R-E-Y、R4、R5、R6およびR20 についての上記定義が適用される。
幾つかのその他の特に好ましい実施態様において、化合物は、構造にて、式F1、F 2、F3、F4、F5、F6、F7、F8、F9、F10、F11、F12、F13またはF14に対応する：
【０１１８】
【化１９】
2005504026.tif 000022
【０１１９】
【化２０】
2005504026.tif 000023
2005504026.tif 000024
【０１２０】
【化２１】
2005504026.tif 000025
【０１２１】
ここで、R1、R4、R20およびW2は、本明細書で定義する通りであり、他方、R5は、水素を除きR5について本明細書で列挙した可能な置換基のいずれかである。本出願人は、特に、R20が-N(H)(OH)である場合、このようなR5置換基(特に、極性置換基)がさらに適した半減寿命特性を示しやすいことを見出した。
【０１２２】
本明細書で考えられる特に好ましい化合物(および、その塩)を本明細書で以下に例示する(幾つかの特に好ましい化合物のさらなる説明については、以下の実施例部分もまた参照)：
【０１２３】
【化２２】
2005504026.tif 000026
【０１２４】
【化２３】
2005504026.tif 000027
2005504026.tif 000028
【０１２５】
【化２４】
2005504026.tif 000029
2005504026.tif 000030
【０１２６】
【化２５】
2005504026.tif 000031
2005504026.tif 000032
【０１２７】
【化２６】
2005504026.tif 000033
【０１２８】
以下の表１〜１０７は、置換基群を例示する構造式として幾つかの考えられるスルホニルアリールまたはヘテロアリールヒドロキサム酸化合物を示す。表１〜１０７の化合物の各基は、一般式により例示し、続いて、一般構造式で示される位置で結合することのできる種々の置換基を構成する一連の好ましい部分または基を例示する。例示された化合物の結合のそれぞれの位置を示すために、これらの置換基を１つまたは２つの結合(直線)で示す。このシステムは、化学的文書分野で周知であり、科学論文および発表で広く使用されている。これらの表における置換基記号(例えば、R1、R2およびX)は、本特許のいずれかの式にて示されるものとは異なることもある。
【０１２９】
表１０８〜１２５は、完全なる分子式を使用し、先述の表の具体的な化合物およびその他の考えられる化合物を例示する。
【０１３０】
【表１】
2005504026.tif 000034
2005504026.tif 000035
【０１３１】
【表２】
2005504026.tif 000036
2005504026.tif 000037
【０１３２】
【表３】
2005504026.tif 000038
2005504026.tif 000039
【０１３３】
【表４】
2005504026.tif 000040
2005504026.tif 000041
【０１３４】
【表５】
2005504026.tif 000042
【０１３５】
【表６】
2005504026.tif 000043
【０１３６】
【表７】
2005504026.tif 000044
2005504026.tif 000045
【０１３７】
【表８】
2005504026.tif 000046
2005504026.tif 000047
【０１３８】
【表９】
2005504026.tif 000048
【０１３９】
【表１０】
2005504026.tif 000049
【０１４０】
【表１１】
2005504026.tif 000050
2005504026.tif 000051
【０１４１】
【表１２】
2005504026.tif 000052
2005504026.tif 000053
【０１４２】
【表１３】
2005504026.tif 000054
2005504026.tif 000055
【０１４３】
【表１４】
2005504026.tif 000056
2005504026.tif 000057
【０１４４】
【表１５】
2005504026.tif 000058
2005504026.tif 000059
【０１４５】
【表１６】
2005504026.tif 000060
【０１４６】
【表１７】
2005504026.tif 000061
【０１４７】
【表１８】
2005504026.tif 000062
2005504026.tif 000063
【０１４８】
【表１９】
2005504026.tif 000064
2005504026.tif 000065
【０１４９】
【表２０】
2005504026.tif 000066
【０１５０】
【表２１】
2005504026.tif 000067
【０１５１】
【表２２】
2005504026.tif 000068
2005504026.tif 000069
【０１５２】
【表２３】
2005504026.tif 000070
2005504026.tif 000071
【０１５３】
【表２４】
2005504026.tif 000072
2005504026.tif 000073
【０１５４】
【表２５】
2005504026.tif 000074
2005504026.tif 000075
【０１５５】
【表２６】
2005504026.tif 000076
2005504026.tif 000077
【０１５６】
【表２７】
2005504026.tif 000078
【０１５７】
【表２８】
2005504026.tif 000079
【０１５８】
【表２９】
2005504026.tif 000080
2005504026.tif 000081
【０１５９】
【表３０】
2005504026.tif 000082
【０１６０】
【表３１】
2005504026.tif 000083
2005504026.tif 000084
【０１６１】
【表３２】
2005504026.tif 000085
【０１６２】
【表３３】
2005504026.tif 000086
【０１６３】
【表３４】
2005504026.tif 000087
【０１６４】
【表３５】
2005504026.tif 000088
【０１６５】
【表３６】
2005504026.tif 000089
2005504026.tif 000090
【０１６６】
【表３７】
2005504026.tif 000091
2005504026.tif 000092
【０１６７】
【表３８】
2005504026.tif 000093
2005504026.tif 000094
【０１６８】
【表３９】
2005504026.tif 000095
【０１６９】
【表４０】
2005504026.tif 000096
【０１７０】
【表４１】
2005504026.tif 000097
2005504026.tif 000098
【０１７１】
【表４２】
2005504026.tif 000099
【０１７２】
【表４３】
2005504026.tif 000100
【０１７３】
【表４４】
2005504026.tif 000101
2005504026.tif 000102
【０１７４】
【表４５】
2005504026.tif 000103
2005504026.tif 000104
【０１７５】
【表４６】
2005504026.tif 000105
【０１７６】
【表４７】
2005504026.tif 000106
【０１７７】
【表４８】
2005504026.tif 000107
2005504026.tif 000108
【０１７８】
【表４９】
2005504026.tif 000109
2005504026.tif 000110
【０１７９】
【表５０】
2005504026.tif 000111
2005504026.tif 000112
【０１８０】
【表５１】
2005504026.tif 000113
2005504026.tif 000114
【０１８１】
【表５２】
2005504026.tif 000115
【０１８２】
【表５３】
2005504026.tif 000116
【０１８３】
【表５４】
2005504026.tif 000117
2005504026.tif 000118
【０１８４】
【表５５】
2005504026.tif 000119
2005504026.tif 000120
【０１８５】
【表５６】
2005504026.tif 000121
【０１８６】
【表５７】
2005504026.tif 000122
【０１８７】
【表５８】
2005504026.tif 000123
【０１８８】
【表５９】
2005504026.tif 000124
2005504026.tif 000125
【０１８９】
【表６０】
2005504026.tif 000126
2005504026.tif 000127
【０１９０】
【表６１】
2005504026.tif 000128
2005504026.tif 000129
【０１９１】
【表６２】
2005504026.tif 000130
2005504026.tif 000131
【０１９２】
【表６３】
2005504026.tif 000132
【０１９３】
【表６４】
2005504026.tif 000133
【０１９４】
【表６５】
2005504026.tif 000134
2005504026.tif 000135
【０１９５】
【表６６】
2005504026.tif 000136
2005504026.tif 000137
【０１９６】
【表６７】
2005504026.tif 000138
【０１９７】
【表６８】
2005504026.tif 000139
【０１９８】
【表６９】
2005504026.tif 000140
【０１９９】
【表７０】
2005504026.tif 000141
2005504026.tif 000142
【０２００】
【表７１】
2005504026.tif 000143
【０２０１】
【表７２】
2005504026.tif 000144
2005504026.tif 000145
【０２０２】
【表７３】
2005504026.tif 000146
【０２０３】
【表７４】
2005504026.tif 000147
2005504026.tif 000148
【０２０４】
【表７５】
2005504026.tif 000149
【０２０５】
【表７６】
2005504026.tif 000150
2005504026.tif 000151
【０２０６】
【表７７】
2005504026.tif 000152
【０２０７】
【表７８】
2005504026.tif 000153
2005504026.tif 000154
【０２０８】
【表７９】
2005504026.tif 000155
【０２０９】
【表８０】
2005504026.tif 000156
2005504026.tif 000157
【０２１０】
【表８１】
2005504026.tif 000158
【０２１１】
【表８２】
2005504026.tif 000159
2005504026.tif 000160
【０２１２】
【表８３】
2005504026.tif 000161
【０２１３】
【表８４】
2005504026.tif 000162
2005504026.tif 000163
【０２１４】
【表８５】
2005504026.tif 000164
【０２１５】
【表８６】
2005504026.tif 000165
2005504026.tif 000166
【０２１６】
【表８７】
2005504026.tif 000167
【０２１７】
【表８８】
2005504026.tif 000168
2005504026.tif 000169
【０２１８】
【表８９】
2005504026.tif 000170
【０２１９】
【表９０】
2005504026.tif 000171
2005504026.tif 000172
【０２２０】
【表９１】
2005504026.tif 000173
【０２２１】
【表９２】
2005504026.tif 000174
2005504026.tif 000175
【０２２２】
【表９３】
2005504026.tif 000176
【０２２３】
【表９４】
2005504026.tif 000177
2005504026.tif 000178
【０２２４】
【表９５】
2005504026.tif 000179
【０２２５】
【表９６】
2005504026.tif 000180
2005504026.tif 000181
【０２２６】
【表９７】
2005504026.tif 000182
【０２２７】
【表９８】
2005504026.tif 000183
2005504026.tif 000184
【０２２８】
【表９９】
2005504026.tif 000185
【０２２９】
【表１００】
2005504026.tif 000186
2005504026.tif 000187
【０２３０】
【表１０１】
2005504026.tif 000188
【０２３１】
【表１０２】
2005504026.tif 000189
2005504026.tif 000190
【０２３２】
【表１０３】
2005504026.tif 000191
【０２３３】
【表１０４】
2005504026.tif 000192
2005504026.tif 000193
【０２３４】
【表１０５】
2005504026.tif 000194
【０２３５】
【表１０６】
2005504026.tif 000195
2005504026.tif 000196
【０２３６】
【表１０７】
2005504026.tif 000197
【０２３７】
【表１０８】
2005504026.tif 000198
【０２３８】
【表１０９】
2005504026.tif 000199
【０２３９】
【表１１０】
2005504026.tif 000200
【０２４０】
【表１１１】
2005504026.tif 000201
【０２４１】
【表１１２】
2005504026.tif 000202
【０２４２】
【表１１３】
2005504026.tif 000203
【０２４３】
【表１１４】
2005504026.tif 000204
【０２４４】
【表１１５】
2005504026.tif 000205
2005504026.tif 000206
【０２４５】
【表１１６】
2005504026.tif 000207
【０２４６】
【表１１７】
2005504026.tif 000208
2005504026.tif 000209
【０２４７】
【表１１８】
2005504026.tif 000210
【０２４８】
【表１１９】
2005504026.tif 000211
【０２４９】
【表１２０】
2005504026.tif 000212
【０２５０】
【表１２１】
2005504026.tif 000213
【０２５１】
【表１２２】
2005504026.tif 000214
【０２５２】
【表１２３】
2005504026.tif 000215
【０２５３】
【表１２４】
2005504026.tif 000216
【０２５４】
【表１２５】
2005504026.tif 000217
【０２５５】
B．本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形で使用することができる。個々の化合物に応じ、本化合物の塩は、１つ以上の塩の物理的特性、例えば、温度および湿度の変化における薬学的安定性の高まり、または、水または油中における望ましい溶解度の変化における薬学的安定性の高まりにより有益となりうる。幾つかの例において、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および/または、分割の補助として使用することができる。
【０２５６】
塩を患者に投与することを意図する(あるいは、例えば、インビトロコンテキストで使用する)場合、その塩は、好ましくは、薬学的に許容可能である。薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩を形成するために、一般に使用される塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般に使用される塩が挙げられる。概して、これら塩は、典型的には、例えば、適当な酸または塩基を本化合物と反応させることにより本発明の化合物で慣用的な手段により製造することができる。
【０２５７】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機または有機酸から製造することができる。適当な無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ハイドロイオニック、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適した有機酸としては、概して、例えば、脂肪酸、環式脂肪酸、芳香族酸、脂肪族芳香族酸、ヘテロサイクリル、カルボン酸、および、有機酸のスルホン酸類が挙げられる。適した有機酸の具体的な例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、蟻酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコレート、グルコネート、ジグルコネート、乳酸塩、マレート、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロネート、マレイン酸塩、フマール酸塩、ピルビン酸塩、アスパルテート、グルタメート、ベンゾエート、アントラニル酸塩、メシレート、ステアレート、サリチレート、p-ヒドロキシベンゾエート、フェニルアセテート、マンデル酸塩、エンボネート(パーモエート)、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、パントネート、トルエンスルホネート、２−ヒドロキシエタンスルホネート、スルファニレート、シクロヘキシルアミノスルホネート、アルギン酸塩、b-ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタレート、ガラクトウロネート、アジペート、アルギネート、ビサルフェート、酪酸塩、カンフォレート、カンフォスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルサルフェート、グリコヘプタノエート、グルセロホスフェート、ヘミサリフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ニコチネート、２−ナフタルスルホネート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３-フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。
【０２５８】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、金属塩および有機塩が挙げられる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩、および、その他の生理学的に許容可能な金属塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、第３級アミンおよび第４級アミン、例えば、トリメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインから製造することができる。塩基性窒素含有基は、薬剤、例えば、低級アルキル(C1-C6)ハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド)；ジアルキルサルフェート (例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート)；長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよびヨーダイド)；アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド)；および、その他で、４級化することができる。
本発明の化合物の特に好ましい塩としては、塩化水素酸(HCl)塩およびトリフルオロ酢酸(CF3COOHまたはTFA)塩が挙げられる。
【０２５９】
C．本発明の化合物および塩類を使用する状態の予防または治療
本発明は、宿主動物(典型的には、哺乳動物、例えば、ヒト、ペット動物、家畜動物、実験室動物、飼育動物または野生動物)におけるアグリカナーゼ活性に付随する状態(特に、病理学的状態)にかかるかまたはそのような状態にかかりやすい状態を予防または治療するための方法に係る。このような状態の例としては、炎症性疾患(例えば、変形性関節症、関節リウマチ、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロリン酸関節炎および乾癬性関節炎)および癌が挙げられる。
【０２６０】
本方法は、さらに、宿主動物(再度、典型的には、哺乳動物)におけるMMP活性に付随する状態(特に、病理学的状態)に係るかまたはそのような状態にかかりやすい状態を予防または治療することを含んでもよいことを理解する必要がある。このような状態は、例えば、組織破壊、線維症、病理学的マトリックス脆化、欠損性損傷修復、心臓血管病、肺疾患、腎臓病、肝疾患、骨疾患、中枢神経系疾患または癌であってもよい。このような状態の具体的な例としては、変形性関節症、関節リウマチ、敗血性関節炎、腫瘍浸潤、腫瘍転移、腫瘍血管形成、床擦れ、胃潰瘍、角膜潰瘍、歯周病、肝硬変、線維性肺疾患、耳硬化症、アテローム硬化症、多発性硬化症、拡張性心筋症、上皮潰瘍化、表皮水疱症、大動脈瘤、欠損性損傷修復、癒着、傷跡、うっ血性心不全、冠状動脈血栓症、気腫、蛋白尿およびアルツハイマー病が挙げられる。その状態は、あるいは(またはさらに)TNF-a活性に付随し、これは、ひいては、MMP活性により影響を受ける。このような状態の例としては、炎症(例えば、関節リウマチ)、自己免疫疾患、移植拒絶、多発性硬化症、線維症、癌、感染症(例えば、マラリア、ミコバクテリア感染症、髄膜炎等)、熱、乾癬症、心臓血管病(例えば、虚血後の再灌流損傷およびうっ血性心不全)、肺疾患、出血、凝血、高酸素性肺胞損傷、放射線障害、感染症に見られるような急性相応答および敗血症、ならびに、ショックの間(例えば、敗血症ショック、血液流動学的ショック等)、悪質液、および、拒食症が挙げられる。
【０２６１】
本特許にて、“状態を予防する”という語句は、その状態にかかっていないが、その状態にかかりやすい哺乳動物におけるその状態の開始の危険性を減ずるか、(または遅らせる)ことを意味する。“状態を治療する”という語句は、既存の状態を改善するか、抑制するか、または、根絶することを意味する。病理学的状態は、(a)それ自体の病理学的アグリカナーゼ活性の結果であってもよく、および/または、(b)アグリカナーゼ活性により影響を受けてもよい。
【０２６２】
上記したヒドロキサメートおよびその塩を投与するために、多種多様な方法を単独または組合わせて使用することができる。例えば、ヒドロキサメートまたはその塩は、経口、非経口、吸入スプレーにより、直腸または局所投与することができる。
【０２６３】
典型的には、本特許に記載する化合物(または、その薬学的に許容可能な塩)は、アグリカナーゼ-1を阻害するのに有効な量投与される。上記したように、幾つかの実施態様にて、本化合物またはその塩は、また、標的MMP、典型的には、MMP-2、MMP-9、および/または、MMP-13を阻害するために投与することができ、MMP-13が特に好ましい標的であることが多い。
【０２６４】
(1回投与または分割投与される)ヒドロキサメートまたはその塩の好ましい合計日用量は、典型的には、約０．００１〜約１００mg/kg、さらに好ましくは、約０．００１〜約３０mg/kg、なおさらにこのましくは、約０．０１〜約１０mg/kg(すなわち、kg体重当りmgヒドロキサメートまたはその塩)である。投薬単位組成物は、このような量またはそのサブマルチプルを含有して日用量を構成してもよい。多くの例において、本化合物またはその塩の投与は、複数回繰返されるであろう。１日当りの多投与は、典型的には、所望される場合に、合計日用量を多くするために使用してもよい。
【０２６５】
好ましい投薬処方に影響を及ぼす因子としては、タイプ、年齢、体重、性別、食事、および患者の状態；病理学的状態の重度；投与ルート；薬理学的考慮、例えば、活性、効能、薬動力学；および、使用される個々のヒドロキサメートまたはその塩の毒物学的特徴；薬剤供給システムが使用されるか；ヒドロキサメートまたはその塩が薬剤組合わせの一部として投与されるかが挙げられる。かくして、実際に使用される投薬処方は、広範に変化させることができ、したがって、上記した好ましい投薬処方から逸脱してもよい。
【０２６６】
D．本発明の化合物および塩類を含有する医薬組成物
本発明は、また、上記したヒドロキサメートまたはその塩を含む医薬組成物；および、上記したヒドロキサメートまたはその塩を含む医薬組成物(または医薬品)を製造するための方法に係る。
【０２６７】
好ましい組成物は、投与方法に依存し、典型的には、１つ以上の慣用的な薬学的に許容可能なキャリヤー、アジュバント、および/または、ビヒクルを含む。薬剤の配合は、概して、例えば、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975)で考察されている。また、Liberman, H.A.も参照。Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms(Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)も参照。適した投与方法としては、例えば、経口投与、非経口投与、直腸投与、局所投与、および、吸入による投与が挙げられる。
【０２６８】
経口投与用の固形物剤形としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および、顆粒が挙げられる。このような固形物剤形において、ヒドロキサメートまたはその塩は、通常、１つ以上のアジュバントと組合わせられる。経口投与される場合、ヒドロキサメートまたはその塩は、ラクトース；シュクロース；澱粉粉末；アルカン酸のセルロースエステル；セルロ−スアルキルエステル；タルク；ステアリン酸；マグネシウムステアレート；酸化マグネシウム；リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、および/または、ポリビニルアルコールを混合することができ、ついで、投与に便利なように錠剤化または封入される。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキサメートまたはその塩のヒドロキシプロピルメチルセルロースへの分散液で生じうるように、徐放性の配合物を含有してもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合に、剤形は、また、緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、または、炭酸または炭酸水素マグネシウムまたはカルシウムを含んでもよい。錠剤およびピルは、また、溶腸性の塗膜で製造することができる。
【０２６９】
経口投与用の液体剤形としては、例えば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する(例えば、水)の薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような)組成物は、また、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、芳香剤(例えば、甘味剤)、および/または、香料を含んでもよい。
【０２７０】
非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および注入が挙げられる。注射可能な製剤(例えば、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液)は、適当な分散剤、湿潤剤、および/または、懸濁剤を使用して公知の技術に従い、配合することができる。許容可能なビヒクルおよび溶剤としては、例えば、水、１，３-ブタンジオール、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、口当たりのよい不揮発性油(例えば、合成モノ-またはジグリセリド)、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、ジメチルアセトアミド、界面活性剤(例えば、イオン性および非イオン性洗剤)、および/または、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７１】
非経口投与用の配合物は、例えば、経口投与用の配合物に使用するために上記した１つ以上のキャリヤーまたは希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から製造することができる。ヒドロキサメートまたはその塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または、種々の緩衝剤に溶解させることができる。
【０２７２】
直腸投与用の座剤は、例えば、通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって、直腸で溶解して、薬剤を放出する適当な非刺激性の賦形剤とその薬剤を混合することにより製造することができる。適当な賦形剤としては、例えば、ココアバター、合成モノ-、ジ-またはトリグリセリド；脂肪酸；および/または、ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２７３】
局所投与としては、経皮投与、例えば、経皮パッチまたは電離投与デバイスの使用が挙げられる。
吸入投与としては、例えば、鼻腔スプレーが挙げられる。
薬学分野で周知のその他のアジュバントおよびモードもまた使用することができる。
【０２７４】
ｅ．化合物の製造
以下の考察は、本発明の化合物を製造するのに有用でありうる化学的変換の例を記載する。
WIPO国際特許公開公報No. WO 00/69819参照。さらに、WIPO国際特許公開公報No. WO 98/38859も参照。
【０２７５】
これらの合成は、本明細書で考察するあらゆる反応とともに、所望される場合、乾燥、不活性雰囲気、例えば、窒素(N2)またはアルゴン下で行うことができる。当業者公知の選択される反応は、乾燥雰囲気、例えば、乾燥空気下で行うことができ、他方、水性酸溶液または塩基エステルまたはアミド加水分解のようなその他の合成工程は、実験室空気下で行うことができる。
【０２７６】
Wにより上記定義した本発明のアリールおよびヘテロアリールアリール化合物は、当分野の当業者公知と同様にして製造することができる。以下の考察は、ヘテロ芳香族および炭素芳香族の両方に関し、なお唯一のみを通して詳細に記載する。
【０２７７】
概して、出発物質および反応条件の選択は、当業者周知のように、変更することができる。通常、必要に応じて変更が適用可能であり、当業者により選択が可能であるので、１つの条件設定に限定されるものではない。条件は、個々の目的、例えば、少量規模での製造または大規模での製造に適するように、所望に応じて、選択することができるであろう。いずれの場合においても、安全でないかまたは環境的に健全でない物質または試薬の使用は、通常、最小とされるであろう。このようにより望ましくない物質の例は、ジアゾメタン、ジエチルエーテル、重金属塩、ジメチルスルフィド、若干のハロゲン化された溶剤、ベンゼン等である。また、多くの出発物質は、カタログまたは種々のその他のアレンジメントを通して市販源より入手可能である。
【０２７８】
本発明のyが１である芳香族化合物は、例示したように(例えば、スキーム１を参照)、結合されたカルボニル基をスルフィドでオルト置換された芳香族(例えば、ベンゼン)環に変換することにより製造することができる。スルフィドは、オルトフルオライドの求核置換反応により製造することができる。
【０２７９】
求核剤は、以下に考察するアリールチオールから製造されるチオールまたはチオレートアニオンであってもよい。好ましいチオールは、還流温度でイソプロピルアルコール中炭酸カリウムを使用してin situでそのアニオン(チオレート)に変換される４-フェノキシベンゼンチオールである。
【０２８０】
カルボニル基は、アルデヒド、ケトンまたはカルボン酸誘導体、すなわち、保護されたカルボン酸またはヒドロキサメートであってもよい。好ましいカルボニル基は、アルデヒドであり、好ましいアルデヒドは、２-フルオロベンズアルデヒド(オルト-フルオロベンズアルデヒド)である。ケトンは、以下に考察するようなスルフィドの酸化のための試薬または当分野で周知のその他の方法を使用し、酸化により酸および/または酸誘導体へと変換される。この酸化は、所望とあれば、同一の反応系、すなわち、同一ポットで、スルフィド中間体の対応するスルホンへの酸化を達成することができることを理解する必要がある。
【０２８１】
カルボニル基は、ついで、所望される場合、アニオンとの反応によりさらなる化合物を形成するためにホモログであってもよい。ホモロゲーション試薬の例は、三置換メタン化合物、例えば、テトラエチルジメチルアンモニウムメチレンジホスホネートまたはトリメチルオルトホルメートである。テトラエチルジメチルアンモニウムメチレンジホスホネートが好ましい。反応生成物を加水分解すると、本発明のスルフィドで芳香環上を置換されたフェニル酢酸を生成させることができる。酸加水分解が好ましい。種々の適した酸および塩基を以下で考察するが、HClが好ましい。
【０２８２】
スルフィドは、ついで、以下に考察するように、１つまたは２つの工程で酸化することができ、スルホンを形成する。好ましい酸化剤は、酢酸中の過酸化水素である。本発明のカルボン酸生成物または中間体は、ついで、保護された誘導体、例えば、エステルへと変換されるか、または、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンと反応させるための活性化されたカルボキシル基へと変換することができる。酸のヒドロキサメートへの変換を以下に考察するが、この変換は、カップリングプロセスおよび、必要とされる場合、保護基の除去である。
【０２８３】
好ましい保護されたヒドロキサム酸誘導体は、O-テトラヒドロピラニル化合物であり、好ましいカップリング法は、ジイミド(EDC)、ヒドロキシベンゾトリアゾール、および、カップリング反応のためのDMF溶剤を使用し、中間体ヒドロキシベンゾトリアゾール活性化されたエステルを形成する。THP保護基を除去するための好ましい試薬は、HClである。
【０２８４】
本発明の化合物を形成するためのカルボニル基に対してアルファーの炭素での酸のアルキル化は、塩基を使用し、アニオンを最初に形成することにより行うことができる。適した塩基を以下に考察するが、好ましい塩基は、ヒンダードのものか；および/または、非求核剤、例えば、リチウムアミド、金属ハイドライドおよびリチウムアルキルである強塩基である。
【０２８５】
アニオンの形成に続くかまたは形成の間に、求核置換反応を受けるアルキル化剤(すなわち、求電子剤)が添加される。このようなアルキル化剤の例としては、ハロアルカン類；ジハロアルカン類；活性化されたエステル基または活性化されたエステル類により置換されていてもよいハロアルカン類；および、サルフェートエステル類で置換されたアルカン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２８６】
活性化されたエステル基は、当分野で周知であり；例えば、アルコールまたハロ化合物の活性化されたエステル；ハロアルコールのエステル、例えば、トシレート、トリフレートまたはメシレート活性化されたエステルのブロモ-、ヨードまたはクロロ-誘導体が挙げられる。例えば、R2およびR3が、上記定義した通りに一緒になる化合物は、二置換アルキレート剤、すなわち、アルキレート剤を同一分子の２つの脱離基とともに使用して製造することができる。例えば、１つ以上のハロゲンに代わり１つ以上のサルフェートエステル脱離基を含有する１，５-ジハロ-ジエチルエーテルまたは類縁試薬を使用してピラン環を形成することができる。同様の硫黄、窒素または保護された窒素アルキル化剤を使用して、チアピランまたはピペリジン環を形成することができる。チアピランは、本明細書で考察する方法を使用し、酸化して、スルホキシドまたはスルホンを形成することができる。求電子試薬の脱離基は、上記考察したように、当分野で周知の通り、ハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素；または、活性エステル、例えば、スルホネートエステル、具体的には、トルエンスルホネート(トシレート)、トリフレート、メシレート等であってもよい。
【０２８７】
保護されていても保護されていなくともよいアミノ酸(窒素ヘテロサイクリル)を包含しうるR2およびR3により定義される環式アミノ酸、ヘテロサイクルまたはアルファー-アミノ酸の本発明の化合物への変換は、アルキル化またはアシル化により達成することができる。カルボン酸基は、アルキルエステルのような基、例えば、メチル、エチル、t-ブチル等；または、テトラヒドロピラニルエステルまたはアリールアルキルエステル、例えば、ベンジルで保護されていてもよく、または、それは、カルボン酸のままであってもよい。保護されたアミノ酸は、例えば、エチルエステルが好ましい。ヘテロサイクル基上の置換基は、上記定義した通りであり、水素、t-およびiso-ブチルオキシカルボニル基を挙げることができる。また、アミンは、N-置換基が水素でない時、保護された中間体および本発明の生成物であると考えることができる。
【０２８８】
本発明の化合物のアミノ酸部分上の窒素置換基は、変更することができる。また、このような変更は、本発明の化合物を製造する当業者のニーズおよび目的に基づき、合成連鎖の異なる段階で達成することができる。窒素側鎖の変更としては、水素置換基をアルキル、アリールアルキル、アルケンまたはアルキンで置換することが挙げられる。
【０２８９】
これは、当分野で周知の方法、例えば、所望される側鎖の求電子剤、例えば、ハロ-またはサルフェートエステル(活性化されたエステル)誘導体によるアミンのアルキル化により達成することができる。アルキル化反応は、典型的には、上記考察したような塩基の存在で、上記考察したように純粋または混合溶剤中で行われる。好ましい塩基は、炭酸カリウムであり、好ましい溶剤は、DMFである。
【０２９０】
かくして形成されるアルケン類、アリールアルケン類およびアルキン類は、例えば、金属触媒および水素による水素化により本発明のアルキルまたはアリールアルキル化合物に還元することができ、アルキンまたはアリールアルキンは、本明細書で考察する触媒水素化条件または失活した金属触媒下で、アルケン、アリールアルケン、アリールアルカンまたはアルカンに還元することができる。触媒としては、例えば、Pd、Pd担持カーボン、Pt、PtO2等を挙げることができる。よりマイルドな触媒(失活された)としては、Pd担持BaCO3；または、キノリンまたは/および硫黄とのPdのようなものが挙げられる。
【０２９１】
アミン窒素のアルキル化のための別法は、還元的なアルキル化である。この方法は、当分野で周知であり、還元剤、例えば、ボラン、ボラン：THF、ボラン：ピリジン、または、リチウムアルミニウムヒドリドの存在中でのアルデヒドまたはケトンによる第2級アミンの処理を可能とする。あるいは、還元的なアルキル化は、金属触媒の存在で、水素化条件下で行うことができる。このような触媒、適した水素圧力および適した温度は、当分野周知である。好ましい還元的アルキル化触媒は、ボラン：ピリジン錯体である。
【０２９２】
上記考察したように、中間体がカルボン酸である場合、当分野周知の標準カップリング反応は、保護された中間体を含め、本発明の化合物を製造するのに使用することができる。例えば、酸は、酸クロライド、混合酸無水物または活性化されたエステルに変換され、塩基の存在で、アルコール、アミン、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンと反応され、アミド、エステル、ヒドロキサム酸または保護されたヒドロキサム酸を形成する。適した塩基としては、N-メチル-モルホリン、トリエチルアミン等が挙げられる。
【０２９３】
この性質を有するカップリング反応は、当分野、特に、ペプチドおよびアミノ酸化学に関連する分野で周知である。保護基の除去は、所望される場合、標準的な加水分解条件、例えば、塩基加水分解もしくは交換または酸交換もしくは加水分解を使用して達成することができる。
【０２９４】
以下のスキームは、エステルまたはアミドとして保護されたカルボン酸のヒドロキサム酸誘導体、例えば、O-アリールアルキルエーテルまたはO-シクロアルコキシアルキルエーテル基、具体的には、THP基への変換を例示する。酸または酸誘導体をヒドロキルアミンまたはヒドロキシルアミン誘導体で処理してヒドロキサム酸またはヒドロキサメート誘導体を形成する方法は、上記考察した。ヒドロキシルアミンは、カルボキシがエステルまたはアミドとして保護されている場合の前駆体化合物を1当量以上のヒドロキシルアミン塩酸塩またはヒドロキシルアミンと室温以上で処理することにより交換反応で使用することができ、直接、ヒドロキサム酸を生ずる。溶剤または溶剤混合物は、通常、プロトン性またはプロトン性溶剤混合物であり、本明細書に列挙するものが挙げられる。
【０２９５】
この交換プロセスは、さらに、さらなる酸の添加により触媒することができる。あるいは、塩基(例えば、溶剤として使用されるアルコールの塩、具体的には、メタノール中ナトリウムメトキシド)を使用して、エステルまたはアミドと交換しうるヒドロキシルアミン塩酸塩からin situでヒドロキシルアミンを形成することができる。上記したように、交換は、保護されたヒドロキシルアミン(例えば、テトラヒドロピラニル-ヒドロキシアミン(THPONH2)、ベンジルヒドロキシルアミン(BnONH2)、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン等)で行うことができ、その場合、形成される化合物は、テトラヒドロピラニル(THP)、ベンジル(Bn)またはTMSヒドロキサム酸誘導体である。保護基の除去は、(例えば、分子のもう１つの部分におけるさらなる変換に続くか貯蔵に続き)所望される時、当分野周知の標準法、例えば、上記考察したTHP基の酸加水分解または水素と金属触媒、例えば、パラジウム、白金、パラジウム担持炭素またはニッケルによるベンジル基の還元的除去により達成することができる。
【０２９６】
本発明のα-アミノ酸もしくはα-ヒドロキシカルボン酸または保護されたカルボン酸、ヒドロキサメートもしくはヒドロキサム酸誘導体または中間体(前駆体)は、列挙した酸または酸誘導体のアルファー炭素から、例えば、ハロゲン、サルフェートエステルまたはその他の求電子剤を置換することにより製造することができる。酸、エステル、酸クロライド等をハロゲン化するための方法は、当分野で周知であり、例えば、HVZ反応；CuCl2、N-ブロモまたはN-クロロ-スクシンイミド、I2、４ヨウ化炭素または４臭化炭素等による処理が挙げられる。ハロゲンは、SN2反応で求核剤で置換することができる。求核剤としては、水酸基、アンモニアまたはアミン類を挙げることができる。
【０２９７】
ｙが0であり、ｚが1である本発明のアリールまたはヘテロアリールカルボン酸は、ヘテロアリールまたはアリール縮合ラクトンから製造することができる。縮合ラクトンの例は、フタリドである。好ましい出発物質は、フタリドである。この化合物は、チオール、チオレートまたは金属-SHで処理して、メチレン炭素でSN2置換を受け、本発明のスルフィドまたはチオール化合物または本発明の化合物に対する中間体を生ずる。好ましいチオールは、好ましい塩基として炭酸カリウムの存在で使用される４−フェノキシベンゼンチオールである。スルフィドは、酸をヒドロキサメートまたはヒドロキサム酸へと変換する前または後に、本発明のスルホンに酸化することができる。好ましい酸化剤は、メタ-クロロ過安息香酸である。
【０２９８】
好ましい酸活性基は、好ましい試薬として酸をオキサリルクロライドと反応させることにより製造されるクロライドである。フタリドまたはフタリドのヘテロアリール類縁体は、ハロゲン化試薬(例えば、三塩化リン、チオニルブロマイド等とともに)ルイス酸(例えば、塩化亜鉛または臭化亜鉛)で処理することができ、オルト-（ハロアルキル）-アリール酸またはオルト-（ハロアルキル）ヘテロアリール酸誘導体を形成する。例としては、ブロモメチル酸ブロマイドおよびクロロメチル酸クロライドが挙げられる。これらのカルボン酸は、保護基、ヒドロキサム酸またはヒドロキサム酸前駆体で誘導することができ、必要に応じ、酸へと加水分解される。好ましいヒドロキサメート形成試薬は、O-(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(TMS-ヒドロキシルアミン)であり、TMS保護基の除去は、好ましくは、HClを使用し、酸加水分解により達成される。
【０２９９】
塩基または予備形成されたチオレートの存在でチオールによる本例におけるハロゲンの置換(SN2)は、考察および/または示したようにして達成することができるか、または、当分野で周知であるようにして達成することができる。ここでも、スルフィドの酸化は、本発明のヒドロキサム酸を製造するのに考察したように、カルボン酸の誘導前または後に行うことができる。保護基の除去は、他の箇所で考察したように、酸加水分解または還元を使用して行うことができる。
【０３００】
本発明のアルコールは、必要または所望に応じて、保護または脱保護することができる。保護基としては、THPエーテル類、アシル化された化合物および種々のシリル誘導体が挙げられる。これらの基は、それらの保護および除去を含め、当分野で周知である。
【０３０１】
使用することのできる塩基の例としては、例えば、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、リチウムまたはマグネシウム；酸化物、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの酸化物；金属炭酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩；金属の炭酸水素塩、例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム；第１級(I°)、第2級(II°)または第3級(III°)有機アミン類、例えば、アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類、アルキルアリールアルキルアミン類、ヘテロ環式アミン類、または、ヘテロアリールアミン類；水酸化アンモニウム；および、第4級水酸化アンモニウム類が挙げられる。例として、このようなアミン類としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルアミン、メチルジイソプロピルアミン、ジアゾビシクロノナン、トリベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、モルホリン、Ｎ-メチルモルホリン、N,N’-ジメチルピペラジン、N-エチルピペリジン、1,1,5,5-テトラメチルピペリジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０２】
水酸化アンモニウムは、通常、アミンおよび水から製造されるが、これらの例としては、水酸化アンモニウム、トリエチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルアンモニウムヒドロキシド、メチルジイソプロピルアンモニウムヒドロキシド、トリベンジルアンモニウムヒドロキシド、ジメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド、モルホリニウムヒドロキシド、N-メチルモルホリニウムヒドロキシド、N,N’-ジメチルピペリジニウムヒドロキシド、N-エチルピペリジニウムヒドロキシド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例として、第4級水酸化アンモニウムとしては、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ジメチルジイソプロピルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルメチルジイソプロピルアンモニウムヒドロキシド、メチルジアザビシクロノニルアンモニウムヒドロキシド、メチルトリベンジルアンモニウムヒドロキシド、N,N-ジメチルモルホリニウムヒドロキシド、N,N,N’,N’-テトラメチルピペラゼニウムヒドロキシドおよびN-エチル-N’-ヘキシルピペリジニウムヒドロキシド等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。金属ヒドリド、アミドまたはアルコレート、例えば、カルシウムヒドリド、ナトリウムヒドリド、カリウムヒドリド、リチウムヒドリド、ナトリウムメトキシド、カリウムt-ブトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムジイソプロピルアミド等もまた適した試薬でありうる。有機金属脱保護剤、例えば、アルキルまたはアリールリチウム試薬(例えば、メチル、フェニル、ブチル、iso-ブチル、sec-ブチルまたはテトラブチルリチウム)；ジメチルスルホキシドのナトリウムまたはカリウム塩；グリニヤール試薬(例えば、メチルマグネシウムブロマイドまたはメチルマグネシウムクロライド)；または、有機カドミウム試薬(例えば、ジメチルカドミウム等)も、また、塩形成を生ずるかまたは反応を触媒するための塩基としての役割を果たしうる。第4級水酸化アンモニウムヒドロキシドまたは混合塩も、また、相間移動カップリングを補助するかまたは相間移動試薬として働くのに有用である。アルキル化反応に使用される好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０３０３】
反応媒体は、概して、単一溶剤、同一または異なる類の混合溶剤を含んでもよく、または、単一または混合溶剤系で試薬として働く。溶剤は、プロトン性、非プロトン性または双極非プロトン性であってもよい。プロトン性溶剤の例としては、水、メタノール(MeOH)、変性もしくは純度９５％または絶対エタノール、イソプロパノール等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３０４】
典型的な非プロトン性溶剤としては、アセトン、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル(T BME)、芳香族類(例えば、キシレン、トルエンまたはベンゼン)、エチルアセテート、メチルアセテート、ブチルアセテート、トリクロロエタン、塩化メチレン、エチレンジクロライド(EDC)、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、シクロヘキサン等が挙げられる。双極非プロトン性溶剤としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAｃ)、アセトニトリル、ニトロメタン、テトラメチル尿素、N-メチルピロリドン等が挙げられる。
【０３０５】
溶剤としてまたは混合溶剤系の一部として使用することのできる試薬の例としては、有機または無機モノ-またはマルチ-プロトン酸または塩基、例えば、塩化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、蟻酸、クエン酸、コハク酸、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム；エステルまたはアミドを製造するためのアルコールまたはアミン類；または、本発明の生成物等を製造するためのチオール類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。室温または低もしくは中程度の加温(-１０℃〜６０℃)が、反応の好ましい温度である。所望される場合、反応温度は、約-78℃〜反応溶剤または溶剤混合物の還流温度であってもよい。アルキル化反応のための好ましい溶剤は、テトラヒドロフラン(THF)である。
【０３０６】
種々の合成の間に、多くの反応にて酸が使用される。以下のスキームおよび本考察は、THP保護基を除去し、ヒドロキサム酸を生成し、ｔ-ブトキシカルボニル基、ヒドロキシルアミン/エステル交換のために酸を使用する例を示す。カルボン酸保護基または誘導体の酸加水分解は、当分野で周知である。これらの方法は、当分野で周知であるように、酸または酸性触媒を使用することができる。酸は、１-、２-または３プロトン性有機または無機酸であてもよい。酸の例としては、塩化水素酸、リン酸、硫酸、酢酸、蟻酸、クエン酸、コハク酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、炭酸、亜リン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2,6-ジメチルベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、ニトロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、トリニトロ安息香酸等が挙げられる。これらは、また、ルイス酸、例えば、塩化アルミニム、ボロントリフルオライド、アンチモンペンタフルオライド等であってもよい。
【０３０７】
考えられる化合物としては、アミンの窒素がアシル化されて、例えば、アミノ酸カルバメート類を生ずる化合物が挙げられる。これらカルバメートの例は、カルボベンゾキシカルボニル(Z、CBZ、ベンジルオキシカルボニル)、iso-ブトキシカルボニルおよびt-ブトキシカルボニル(BOC、t-BOC)化合物であるが、これらに限定されるものではない。物質は、上記考察したように、当分野周知の方法を使用し、当業者によってなされるニーズおよび決定に基づく合成にて種々の段階で製造することができる。
【０３０８】
有用な合成技術および試薬としては、蛋白質、ペプチドおよびアミノ酸合成、カップリングおよび化学変換で使用されるものが挙げられる。それらの合成および除去におけるt-ブトキシカルボニル(BOC)およびベンジルオキシカルボニル(Z)の使用は、このような保護または合成スキームの例である。本発明のアミノ酸、アミノエステル、アミノ酸ヒドロキサメート、アミノ酸ヒドロキサメート誘導体およびアミノ酸アミドまたは本発明で使用される化合物の変換は、本明細書で考察するか、または/および、以下のスキームに示す。これとしては、例えば、好ましい塩基が、必要とあらば、第3級アミン類、例えば、N-メチルモルホリンである活性エステルまたは混合酸無水物カップリングが挙げられる。保護されたアミノ酸のアミン基の保護のための試薬としては、カルボベンズオキシクロライド、iso-ブチルクロロホルメート、t-ブトキシカルボニルクロライド、ジ-t−ブチルジカーボネート等が挙げられ、これらは、非プロトン性または双極非プロトン性溶剤、例えば、DMFもしくはTHFまたは溶剤混合物中でアミンと反応させられる。
【０３０９】
保護基、例えば、カルバメート、シリル基およびベンジル、p-メトキシベンジル、もしくは、その他の置換されているベンジル基、または、ジフェニルメチル(ベンズヒドリル)またはトリフェニルメチル(トリチル)の除去は、当業者により選択される方法によって、必要とされる場合、本発明の化合物の合成における種々の段階で行うことができる。これらの方法は、アミノ酸、アミノ酸カップリング、ペプチド合成およびペプチド様合成技術を含め、当分野で周知である。除去法としては、触媒水素化、塩基加水分解、カルボニル付加反応、酸加水分解等を挙げることができる。保護基の製造および除去(例えば、カルバメート、ベンジル基、および/または、置換されたアリールアルキル基)は、Green, T., Protecting Groups in Organic Chemistry, 2nd ed. (John Wiley & Sons, New York, 1991)で考察されている。BOC基の好ましい除去法は、塩化メチレン中のHClガスであり、これは、通常のワークアップに続き、本発明のアミノ酸のHCl塩を直接生ずる。
【０３１０】
スルホン化合物、例えば、R1がニトロベンゼンである化合物は、チオールの合成、求核剤チオールまたはチオレートによる求電子剤の置換、および、生成物チオールエーテルのスルホンへの酸化によって本発明の化合物として製造することができる。例えば、求電子基のニトロベンゼンチオールによる置換は、R1がニトロベンゼンである化合物を生成することができ、このニトロ基は、還元して、R1がアニリンである有用なアミノ化合物を生じさせることができる。ニトロベンゼンチオールは、単なる例であり、限定するかまたは必須であると考えてはならないことを理解する必要がある。チオエーテル生成物の酸化は、所望される時、以下に考察するようにして行うことができる。
【０３１１】
ニトロ基のアミンへの還元は、当分野周知であり、好ましい方法は、水素化である。通常、金属触媒、例えば、Rh、Pd、Pt、Ni等が、さらなる支持体、例えば、カーボン、炭酸バリウム等の支持体存在または支持体不在が挙げられる。溶剤は、必要とされる場合、プロトン性または非プロトン性の純粋な溶剤または混合溶剤であってもよい。還元は、大気圧〜多重雰囲気の圧力で行うことができ、大気圧〜約４０ポンドパースクエアインチ(psi)が好ましい。
【０３１２】
生ずるアミノ基は、所望される場合、アルキル化することができる。それは、また、例えば、アローイルクロライド、ヘテロアリールクロライドまたはその他のアミンカルボニル形成剤でアシル化され、本発明のR1アミドを形成することができる。アミノスルホンまたはチオエーテルは、炭酸エステルクロライド、スルホニルクロライド、カルバモイルクロライドまたはイソシアネートと反応させて、本発明の対応するカルバメート、スルホンアミドまたは尿素を製造することができる。このタイプのアミンのアシル化は、当分野で周知であり、その試薬も、また、周知である。
【０３１３】
通常、これらの反応は、不活性または/および乾燥雰囲気下、約４５℃〜約−１０℃で、非プロトン性溶剤中で行われる。当量の非競争塩基が、通常、スルホニルクロライド、酸クロライドまたはカルボニルクロライド試薬とともに使用される。このアシル化工程に続くかまたはその前に、本発明のヒドロキサム酸生成物の合成が、考察するように、進行しうる。
【０３１４】
その他のチオール試薬も、また、本発明の化合物の製造にて使用することができる。例は、フルオロアリール、フルオロヘテロアリール、アジドアリールもしくはアジドヘテロアリールまたはヘテロアリールチオール試薬である。これらチオール類は、上記考察したように、求核剤として使用することができる。対応するスルホンへの酸化を、ついで、行うことができる。
【０３１５】
スルホン類は、ヒドラジンまたは置換されたヒドラジンにより置換されている場合、本発明のヒドラゾンに酸化することができる。フルオロ置換されたスルホンは、求核剤、例えば、アンモニア、第１級アミン、第４級アンモニウムもしくは金属アジド塩またはヒドラジンで、所望される場合、加圧下、処理することができ、アジド、アミノ、置換されたアミノまたはヒドラジノ基を生じさせることができる。アジドは、例えば、金属触媒または金属キレート触媒とともに水素を使用するか；または、活性化されたヒドリド移動試薬により、アミノ基に還元することができる。アミン類は、上記考察したように、アシル化することができる。
【０３１６】
有用なアミンチオール中間体を製造する方法としては、芳香族またはヘテロ芳香族チオールをトリチルクロライドで保護して、トリチルチオール誘導体を形成し、アミンを、例えば、芳香族またはヘテロ芳香族酸クロライドのような試薬で処理してアミドを形成し、トリチル基を酸で除去してチオールを形成する方法が挙げられる。アシル化剤としては、例えば、ベンゾイルクロライドが挙げられ、トリチル除去試薬としては、トリフルオロ酢酸およびトリイソプロピルシランが挙げられる。
【０３１７】
本発明のフルオロスルホン上のフッ素は、また、その他のアリールまたはヘテロアリール求核剤により置換することができ、本発明の化合物を形成する。このような求核剤の例としては、フェノール類、チオフェノール類の塩；-OH含有芳香族ヘテロサイクリック化合物；または、-SH含有ヘテロアリール化合物が挙げられる。このような基アゾ、ヒドラゾ、-OHまたは-SHの互変異性体が有用な異性体として特に挙げられる。
【０３１８】
置換されたスルホン類の合成における中間体を製造する好ましい方法は、フルオロアセトフェノンから製造される適当なアセトフェノンの、例えば、パーオキシモノサルフェートによる酸化により、対応するフェノール-エーテルを形成する。フェノール-エーテルは、ジメチルチオカルバモイルクロライドを使用し、そのジメチルチオカルバモイル誘導体へと変換され、加熱により、ジメチルチオカルバモイル誘導体へと転移させて、スキームに考察および/または示したチオエーテル中間体の製造に必要とされるチオールを生じさせる。
【０３１９】
本発明の化合物は、保護された化合物または中間体を含め、スキームに示し、および/または、上記考察したようにスルホン類に酸化することができる。スルフィドのスルホン類またはスルホキシド類へのこの変換を実施するための別途合成の段階の選択は、当業者により行うことができる。
【０３２０】
この酸化プロセスのための試薬としては、例えば、パーオキシモノサルフェート(OXONE登録商標)、過酸化水素、メタ-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、過乳酸、t-ブチルパーオキシド、t-ブチルヒドロパーキシド、t-ブチルハイポクロライト、ナトリウムハイポクロライト、次亜塩素酸、ナトリウムメタ-パーヨーダイド、過ヨウ素酸、オゾン等が挙げられる。プロトン性、非プロトン性、双極非プロトン性溶剤は、純粋または混合されていてもよく、例えば、メタノール/水を選択することができる。この酸化は、約−78°〜約50℃の温度で実施することができ、通常、約−10℃〜約40℃から選択される。
【０３２１】
スルホン類の製造は、また、スルフィドをスルホキシドへと酸化し、続いて、スルホキシドをスルホンへと酸化することにより、２段階で製造することができる。これは、ワンポットまたはスルホキシドを単離することにより生じさせうる。この後者の酸化は、酸化剤の約１当量を、好ましくは、低温、例えば、約0℃で使用することができることを除き、直接、スルホンへの酸化と同様にして行うことができる。好ましい酸化剤としては、パーオキシモノサルフェートおよびメタクロロ過安息香酸が挙げられる。
【０３２２】
本発明のスルホンアミドは、本明細書の以降で考察する方法および処理法を使用して、同様に製造することができる。アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールまたは置換されたヘテロアリールジカルボン酸無水物、イミド類(例えば、無水フタル酸またはイミド類)、それらのスルホニル類縁体または混合カルボン酸−スルホン酸アミド類、イミド類(例えば、1,2-ベンゼンチアゾール-3(2H )-オン1,1-ジオキシド類)または無水物が有用な出発材料基質である。このような基質を使用する反応は、アリールまたはヘテロアリール環の置換パターンにおける変化が生ずる前または後に行うことができる。
【０３２３】
スルホンアミド類は、また、ヘテロサイクリック化合物、例えば、サッカリン、サッカリン類縁体およびサッカリン同族体から製造することもできる。このような化合物および方法は、文献周知である。例えば、ナトリウムサッカリンのアルキル化、続く、開環；または、アルキル化に続く開環は、保護されたヒドロキサム酸誘導体、例えば、THP(テトラヒドロピラン)またはTMS(トリメチルシリル)誘導体を形成するためのカップリングを可能とする。保護基の加水分解は、ヒドロキサム酸を生ずる。スルホンアミド窒素は、さらに、アルキル化、アシル化またはその他処理することができ、カップリングおよび脱保護に先立ちこの段階で種々の化合物を形成することができる。
【０３２４】
非制限的な例として、混合スルホン酸/無水カルボン酸(2-スルホ安息香酸環状無水物をアルコールもしくはアルコールの塩または保護されたヒドロキサム酸で処理すると、開環したカルボン酸誘導体(それぞれ、エステルまたは酸無水物)をスルホン酸または塩として生ずる。かくして製造されるカルボン酸誘導体は、本発明の生成物であり、試薬、例えば、チオニルクロライド、五塩化リン等で標準的な方法によりスルホニルハライドへと変換することができる。
【０３２５】
添加される塩基のあり／なしで第1級アミン、第2級アミンまたはアンモニアとスルホニルハライドを反応させると、本発明のスルホンアミドまたはスルホンイミドを生じ、スルホンアミドは、アルキル化され、本発明のスルホンアミド、または、本発明のスルホンアミドに対する中間体を生成することができる。スルホンアミド類のこれらイミド類またはアミド類は、所望により、開環する前または後に、安息香酸置換されたスルホンアミドまたはフェニル酢酸置換されたスルホンアミドにアルキル化されうる。
【０３２６】
保護されたカルボキシル基を有する上記のようにして製造される化合物は、交換、組合わせ交換/加水分解または加水分解−カップリング法により、本発明のヒドロキサム酸へと容易に変換することができる。エステル、アミドおよび保護されたヒドロキシルアミン(保護されたヒドロキサム酸)のヒドロキサム酸への交換/変換は、本明細書で考察する。例えば、スルホンアミド−エステルは、カルボン酸に加水分解され、このカルボン酸は、ベンゾトリアゾール活性エステルにより、THP−ヒドロキシルアミン試薬とカップリングされ、ついで、脱保護することができる。上記スルホ安息香酸化合物のフェニル酢酸類縁体は、また、上記した方法と同様の方法で対応する本発明のフェニル酢酸誘導化合物を製造するために使用することができる。
【０３２７】
アリールまたはヘテロアリール5-または6-員環チオラクトンまたはジチオラクトンも、また、本発明の化合物の製造に望ましい出発物質である。このようなチオラクトンは、アリールまたはヘテロアリール環の置換パターンにおける変更がなされる前または後に、開環されて、保護されたカルボン酸誘導体、例えば、エステル類、アミド類、または、ヒドロキシルアミド類を形成することができる。チオール官能基の酸化は、当業化学者のニーズおよび希望に応じて、置換変換の前または置換変換に続き、達成することができる。硫黄化合物は、また、その機構が正の塩素種を含むと推定される酸化剤を使用し、スルホニルクロライド化合物に直接酸化することができる。酸化剤および方法は、上記考察した通りである。かくして得られるスルホン酸誘導体は、ついで、先に考察したようにして、本発明のスルホンアミド類へと変換される。
【０３２８】
本発明の化合物の環上における置換パターンの変更は、当分野周知の方法により行うことができる。このような方法の例としては、ジアゾニウム化学、芳香族環置換反応または付加−脱離連鎖、金属化およびハロゲン金属交換反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０３２９】
本発明の置換または未置換アリールまたはヘテロアリールスルホン酸、スルホン酸誘導体またはスルホンアミドは、対応するアニオンが二酸化炭素、カルボニル化合物、イソシアネート、ハロゲン化試薬、アルキル化試薬、アシル化試薬、保護されたヒドロキシルアミンイソシアネートまたはイソチオシアネート誘導体と反応させて、本発明の化合物または本発明の化合物のための中間体を形成することができる。アニオンは、例えば、直接金属化または金属−ハロゲン交換により、形成することができる。置換または未置換アリールまたはヘテロアリールスルホン酸、スルホン酸誘導体またはスルホンアミドは、置換または未置換アリールまたはヘテロアリール化合物のスルホン化またはクロロスルホン化により製造することができる。対応するアニオンまたは錯アニオンの塩を形成するための金属化反応およびハロゲン−金属交換反応は、金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、パラジウム、白金またはそれらの錯体等による直接処理；または、上記考察した、強塩基、例えば、t-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム等による処理によって行うことができる。これら中間体は、ついで、本明細書の他の箇所で考察するような試薬によりクエンチされる。生ずるカルボン酸またはカルボン酸誘導体は、当分野公知および本明細書で考察するような方法およびプロセスにより本発明のスルホンアミドヘと変換される。
【０３３０】
本発明の化合物または中間体の塩類は、通常、酸性化合物が塩基、例えば、上記考察されているものと反応させ、金属または窒素含有塩を生成させる。塩基性化合物、例えば、アミン類は、酸で処理して、アミン塩を形成することができる。本発明の幾つかの化合物は、哺乳動物代謝プロセスを含め、生化学的方法により合成することができる。例えば、メトキシ基は、肝臓により、in situでアルコール類および/またはフェノール類へと変換することができる。１つより多いメトキシが存在する場合、いずれかまたはいずれの基も、独立に、ヒドロキシ化合物へと代謝される。本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、かくして、光学異性体の形およびそのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在することができる。光学異性体は、当分野で周知の慣用的な方法に従い、例えば、光学的に活性な酸または塩基で処理することによりジアステレオマー塩の形成によってラセミ混合物の分割により得られる。
【０３３１】
適した酸の例は、酒石酸、ジアセチオル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオール酒石酸およびカンファースルホン酸であり、結晶化、続く、光学的に活性な塩基のこれら塩類からの放出による、ジアステレオマー混合物の分離である。光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大とするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。
【０３３２】
なおもう１つの利用可能な方法は、式Iの化合物の活性形の光学的に活性な酸との反応による、光学的に活性なジオールまたは光学的に活性なイソシアネート活性形の共有結合ジアステレオ異性体分子、例えば、エステル類、アミド類、アセタール類、ケタール類等の合成が挙げられる。合成されるジアステレオ異性体は、慣用的な手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分離することができ、ついで、加水分解されて、エナンチマー的に純粋な化合物を供給する。幾つかの例において、親光学活性薬剤への加水分解は、本化合物がプロドラッグとして挙動するので、患者に投与する前に必要としない。式Iの光学的に活性な化合物は、同様に、光学的に活性な出発物質を使用することにより得ることができる。
【０３３３】
上記考察した光学異性体または潜在的な光学異性体以外に、その他のタイプの異性体も、この考察および本発明にて、含まれることを特に意図する。例としては、cis異性体、trans-異性体、E異性体、Z異性体、syn-異性体、anti-異性体、互変異性体等が挙げられる。アリール、ヘテロシクロまたはヘテロアリール互変異性体、ヘテロ原子異性体；および、オルト、メタまたはパラ置換異性体もまた異性体として含まれる。溶媒和物または溶剤付加化合物、例えば、水和物またはアルコレートも、また、特に、本発明の薬品として；および、例えば、薬剤共給用の配合物または医薬組成物に含まれる。
【０３３４】
置換基が水素であるかまたは水素であってもよいと示される場合、その位置での水素以外、例えば、ヒドロカルビル基またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ等の官能基である置換基の正確な化学的性質は、それが全体の活性および/または合成法に悪影響を及ぼさない限り、重要ではない。例えば、２つのヒドロキシル基、２つのアミノ基、２つのチオール基または同一炭素上の２つの水素−ヘテロ原子の混合物は、誘導体として保護しないと安定ではないことが公知である。
【０３３５】
上記した化学反応は、概して、本発明の化合物の製造に対するそれらの最も広い適用条件を開示してある。場合によっては、反応は、開示した範囲に含まれる各化合物に対して記載したように適用可能ではないかもしれない。これが生ずる化合物は、当業者により容易に理解されるであろう。このようなあらゆる場合において、反応は、当業者公知の慣用的な変更により、例えば、介在する基の適当な保護により、異なる慣用的な試薬に変更することにより、反応条件等のルーチン的な変更により、または、本明細書に開示されるかその他の慣用的な反応により首尾よく行われ、本発明の対応する化合物の製造に適用可能であろう。あらゆる製造方法にて、出発物質は、皆、公知であるか、または、公知の出発物質から容易に製造可能であろう。
【０３３６】
酸である本発明のその他の化合物も、また、塩を形成することができる。例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムとの塩類；または、有機塩基または塩基性第４級アンモニウム塩が挙げられる。
【０３３７】
幾つかの場合、塩類は、また、本発明の化合物の単離の助剤、精製または分割に使用することができる。
以下のスキームは、さらに、本特許で記載する化合物について適した製造方法の例を記載する。
【０３３８】
【化２７】
2005504026.tif 000218
【０３３９】
【化２８】
2005504026.tif 000219
【０３４０】
【化２９】
2005504026.tif 000220
【０３４１】
【化３０】
2005504026.tif 000221
【０３４２】
【化３１】
2005504026.tif 000222
【０３４３】
【化３２】
2005504026.tif 000223
【０３４４】
【化３３】
2005504026.tif 000224
【０３４５】
【化３４】
2005504026.tif 000225
【０３４６】
【化３５】
2005504026.tif 000226
【０３４７】
f．定義
“ヒドロカルビル”という用語は、(単独または組合わせにて)本明細書で手短に、直鎖および分岐された鎖脂肪族基、および、１個のみの炭素と水素とを含有する脂環基を含むように使用される。かくして、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が考えられ、他方、芳香族炭化水素(例えば、フェニルおよびナフチル基)は、直言すれば、また、ヒドロカルビル基であり、本明細書で、以降に考察するように、アリール基を称す。個々の脂肪族ヒドロカルビル置換基は、その基が列挙されることを意図する(例えば、C1-C4アルキル、メチルまたはドデシル)。好ましいヒドロカルビル基は、１〜約１２個の炭素原子を有する鎖を含有し、さらに好ましくは、１〜約１０個の炭素原子を含有する。
【０３４８】
アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシル、オクチル等が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル(ビニル)、2-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、デセニル等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル、デシニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
【０３４９】
特に好ましいヒドロカルビルは、アルキルである。したがって、一般的であるが、さらに好ましい置換基は、本明細書で列挙するいずれの置換基にても、“ヒドロカルビル”という用語を“アルキル”と置換えることにより列挙することができる。
【０３５０】
１つ以上の置換基に対して生ずる名称が同一の恐れがあるので、末端“イル”を除去し、適当な接尾語を付加する通常の実施には必ずしも従わない以外は、用語“ヒドロカルビル”を使用する時、通常の化学接尾語命名法に従う。かくして、ヒドロカルビルエーテルは、化学命名法の通常の規則に従う時、恐らくは、より適切であろうように、“ヒドロキシカルボキシ”よりもむしろ“ヒドロカルビルオキシ”と称する。他方、-C(O)O-官能基を含有するヒドロカルビルは、その接尾語を使用するのにあいまいさが存在しない限り、ヒドロカルボニルと称す。当業者であれば理解できると思うが、存在しえない置換基(例えば、C1-アルケニル基)は、用語“ヒドロカルビル”によって包含されないことを意図する。
【０３５１】
用語“カルボニル”は、(単独または組合わせにて)、-C(=O)-を意味する。
用語“チオール”または“スルフヒドリル”は、(単独または組合わせにて)、-SHを意味する。
【０３５２】
用語“チオ”または“チア”は、(単独または組合わせにて)チアエーテル基、すなわち、エーテル酸素が、チオフェノキシ基(C6H５-S-)におけるように硫黄原子によって置換されているエーテル基を意味する。
【０３５３】
用語“アミノ”は、(単独または組合わせにて)アミン基または-NH2を意味する。用語“一置換されたアミノ”は、(単独または組合わせにて)１つの水素原子が、置換基、すなわち、-NH(置換基)で置換されているアミン基を意味する。用語“二置換されたアミン”は、(単独または組合わせにて)両方の水素原子が、同一または異なる置換基、すなわち、-N(置換基)2で置換されているアミン基を意味する。アミノ基、アミン類およびアミド類は、アミノ窒素の置換度に応じて、第1級(Ｉ°)、第2級(II°)または第3級(III°)として、または、未置換、一置換または二置換として、示すことのできる類である。用語“第４級アミン(IV°)”は、４つの置換基を有し、正に帯電し、対イオン、すなわち、-N＋(置換基)４を伴う窒素を意味する。用語“N-オキシド”は、４つの置換基を有する窒素を意味し、置換基の１つが酸素であり、電荷が内部的に補償されている，(-N＋(置換基)3-O-。
【０３５４】
用語“シアノ”は、(単独または組合わせにて)-C≡N(記号“≡”は、三重結合を意味する)を意味する。
用語“アゾ”は、(単独または組合わせにて)-N=N=N-（記号“=”は二重結合を意味する）を意味する。
【０３５５】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、(単独または組合わせにて)-OHを意味する。
用語“ニトロ”は、(単独または組合わせにて)-NO2を意味する。
【０３５６】
用語“アジド”は(単独または組合わせにて)-N=N-を意味する。
用語“ヒドラジノ”は、(単独または組合わせにて)-N(H)-N(H)-を意味する。ヒドラジノ基の水素原子は、置換基で独立に置換されていてもよく、窒素原子は、酸付加塩を形成するか、または、第４級化されていてもよい。
【０３５７】
用語“スルホニル”は、(単独または組合わせにて)-S(O)2-を意味する。
用語“スルホキド”は、(単独または組合せにて)-S(O)-を意味する。
用語“スルホニルアミド”は、(単独または組合わせにて)-S(O)2-N=を意味し、ここで、残る３つの(原子価)結合は、独立に置換されている。
【０３５８】
用語“スルフィンアミド”は、(単独または組合わせにて)-S(O)-N=を意味し、残る3結合は、独立に置換されている。
用語“スルフェンアミド”は、(単独または組合わせにて)-S-N=を意味し、残る3結合は、独立に置換されている。
【０３５９】
用語“ヒドロカルビルオキシ”は、(単独または組合わせにて)ヒドロカルビルエーテル基を意味し、用語“ヒドロカルビル”は上記定義した通りである。ヒドロカルビルエーテル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ等が挙げられる。
【０３６０】
用語“シクロヒドロカルビル”は、(単独または組合わせにて)炭素と水素とを含有する環式構造を意味する。このような環式構造は、好ましくは、３〜約8個の炭素原子を含有し、さらに好ましくは、約３〜約6個の炭素原子を含有する。
【０３６１】
用語“シクロヒドロカルビルヒドロカルビル”は、(単独または組合わせにて)シクロヒドロカルビルにより置換されているヒドロカルビル基を意味する。シクロヒドロカルビルヒドロカルビル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が挙げられる。
【０３６２】
用語“アリール”は、(単独または組合わせにて)ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ等からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基を意味する。このような基としては、例えば、未置換フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、4-フルオロフェニル、4-ヒドロキシフェニル等が挙げられる。
【０３６３】
用語“アリールヒドロカルビル”は、(単独または組合わせにて)１つの水素原子がアリール基により置換されている上記定義したヒドロカルビル基を意味する。アリールヒドロカルビルとしては、例えば、ベンジル、2-フェニルエチル等が挙げられる。
【０３６４】
用語“アリールヒドロカルビルオキシカルボニル”は、(単独または組合わせにて)-C(O)-O-アリールヒドロカルビルを意味する。アリールヒドロカルビルオキシカルボニルの例は、ベンジルオキシカルボニルである。
【０３６５】
用語“アリールオキシ”は、(単独または組合わせにて)アリール-O-を意味する。
用語“芳香族環”は、(単独または組合わせにて、例えば、“置換された芳香族環スルホンアミド”、“置換された芳香族環スルフィンアミド”または“置換された芳香族環スルフェンアミド”)は、上記定義した通りのアリールまたはヘテロアリールを意味する。
【０３６６】
用語“ヒドロカルビロイル”および“ヒドロカルビルカルボニル”は、(単独または組合わせにて)ヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。例としては、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリル等が挙げられる。
【０３６７】
用語“シクロヒドロカルビルカルボニル”は、(単独または組合わせにて)単環式または架橋されたシクロヒドロカルビルカルボン酸(例えば、シクロプロパンカルボニル、シクロヘキセンカルボニル、アダマンタンカルボニル等)；または、例えば、ヒドロカルビロイルアミノ基により置換されていてもよいベンゾ縮合された単環式シクロヒドロカルビルカルボン酸(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル、2-アセトアミド-1,2,,3,4-テトラヒドロ-2-ナフトイル等)から誘導されるアシル基を意味する。
【０３６８】
用語“アリールヒドロカルビロイル”または“アリールヒドロカルビルカルボニル”は、(単独または組合わせにて)アリール置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。例としては、フェニルアセチル、3-フェニルプロペニル(シンナモイル)、4-フェニルブチリル、(2-ナフチル)アセチル、4-クロロヒドロシンナモル、4-アミノシンナモイル、4-メトキシシンナモイル等が挙げられる。
【０３６９】
用語“アローイル”および“アリールカルボニル”は、(単独または組合わせにて)芳香族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。例としては、芳香族カルボン酸、置換されていてもよい安息香酸またはナフトエ酸(例えば、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、4-(ベンジルオキシカルボニル)ベンゾイル、2-ナフトイル、6-カルボキシ-2-ナフトイル、6-(ベンジルオキシカルボニル)-2-ナフトイル、3-ベンジルオキシ-2-ナフトイル、3-ヒドロキシ- 2-ナフトイル、3-(ベンジルオキシホルムアミド)-2-ナフトイル等)が挙げられる。
【０３７０】
ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルヒドロカルビルオキシカルボニル、ヘテロシクロヒドロカルビル等のヘテロサイクリル(ヘテロシクロ)またはヘテロシクロヒドロカルビル部分は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜4個のヘテロ原子を含有する飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式ヘテロサイクルである。このようなヘテロサイクルは、(a)１つ以上の炭素原子上を、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により；(b)第2級窒素原子(すなわち、-NH-)をヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビロイル、アリールまたはアリールヒドロカルビルにより；および/または、(c)炭素原子により結合されるオキシドにより第3級窒素原子上を置換されていてもよい。３つの置換基を有する第3級窒素原子は、また、N-オキシド、すなわち、=N＋(O）−を形成してもよい。このようなヘテロサイクリル基としては、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル等が挙げられる。
【０３７１】
用語“ヘテロアリール”は、(単独または組合わせにて)好ましくは、１〜４個のヘテロ環原子、すなわち、環を形成する炭素以外の原子を含有する芳香族ヘテロサイクル環置換基を意味する。これらヘテロ環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群より独立に選択される。ヘテロアリール基は、１個の5-または6-員環；または、２つの6-員環または１つの5-および１つの6-員環を有する縮合環系を含有してもよい。ヘテロアリール基としては、例えば、6-員環、例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニルおよびピリダジニル；5-員環、例えば、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；6-/5-員縮合環、例えば、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル；および、6-/6-員縮合環、例えば、1,2-ベンゾピロニル、1,4-ベンゾピロニル、2,3-ベンゾピロニル、2,1-ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよび1,4-ベンズオキサジニルが挙げられる。
【０３７２】
ヘテロアローイル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールヒドロカルビロイル(ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニル)基等のヘテロアリール部分は、ヘテロ原子を含有し、かつ、ヘテロサイクリルの定義に関して上記定義した通りに置換されていてもよい芳香族単環式、二環式または三環式ヘテロサイクルである。
【０３７３】
用語“シクロヒドロカルビルヒドロカルビルオキシカルボニル”は、(単独または組合わせにて)シクロヒドロカルビルヒドロカルビル-O-C(O)-を意味する。
用語“アリールオキシヒドロカルビロイル”は、(単独または組合わせにて)アリール-O-ヒドロカルビロイルを意味する。
【０３７４】
用語“ヘテロサイクリルオキシカルボニル”は、(単独または組合わせにて)ヘテロサイクリル-O-C(O)-を意味する。
用語“ヘテロサイクリルヒドロカルビロイル”は、(単独または組合わせにて)ヘテロサイクリル置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基である。
【０３７５】
用語”ヘテロサイクリルヒドロカルビルオキシカルボニル“は、ヘテロサイクリル置換されたヒドロカルビル-O-C(O)-を意味する。
用語“ヘテロアリールオキシカルボニル”は、ヘテロアリール-O-COOHによって表されるカルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。
【０３７６】
用語“アミノカルボニル”は、(単独または組合わせにて)アミノ置換カルボン酸から誘導されるアミノ置換されたカルボニル(カルバモイル)であり、そのアミノが、水素、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル等からなる群より選択される置換基を含有する第1級、第2級または第3級アミノ基であってもよいアミノ置換カルボニルを意味する。
【０３７７】
用語“アミノヒドロカルビロイル”は、(単独または組合わせにて)アミノ置換されたヒドロカルビルカルボン酸から誘導されるアシル基であり、そのアミノが、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロヒドロカルビル、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル等からなる群より独立に選択される置換基を含有する第1級、第2級または第3級アミノ基であってもよいアシル基を意味する。
【０３７８】
用語“ハロゲン”は、(単独または組合わせにて)フッ素基（-Ｆとして表すこともできる）、塩素基(-Clとして表すこともできる)、臭素基(-Brとしても表すこともできる)、または、ヨウ素基(-Iとして表すこともできる)を意味する。典型的には、フッ素基または塩素基が好ましく、フッ素基が特に好ましい。
【０３７９】
用語“ハロヒドロカルビル“は、(単独または組合わせにて)上記定義したヒドロカルビルであり、１つ以上の水素がハロゲンで置換されているヒドロカルビルを意味する。ハロヒドロカルビル基としては、例えば、クロロメチル、１-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等が挙げられる。
【０３８０】
用語“パーフルオロヒドロカルビル”は、(単独または組合わせにて)各水素が、フッ素原子により置換されているヒドロカルビル基を意味する。パーフルオロヒドロカルビル基としては、例えば、トリフルオロメチル、パーフルオロブチル、パーフルオロイソプロピル、パーフルオロドデシル、パーフルオロデシル等が挙げられる。
【０３８１】
(特許請求の範囲の請求項を含め)本特許にて語“comprise”もしくは“comprises”または“comprising”の使用に関しては、出願人は、特に断らない限り、これらの語を基本的にかつ明瞭に理解する上で、これらが排他的よりもむしろ包括的に理解されるように使用し、出願人は、これらの各語が特許請求の範囲を含め、この特許を構成するのにかく理解されることを意図する。
【０３８２】
ｇ．実施例
以下の実施例は、単なる例を示すものであり、本開示の残りをいかようにも制限するものではない。
【０３８３】
実施例１：N-ヒドロキシ-2-[[(4-フェノキシフェニル)-スルホニル]メチル]ベンズアミド
【０３８４】
【化３６】
2005504026.tif 000227
【０３８５】
パートA：フタリド(6.30 g, 47.0 mmol)のDMF (100 mL)溶液に、K2CO3(10.0 g, 49.4 mmol)および4-(フェノキシ)ベンゼンチオール(9.59 g, 49.4 mmol)を加え、溶液を100oCまで2時間加熱した。溶液をH2Oで希釈し、1N HC1でpH1まで酸性とした。生ずる淡褐色の固体を収集し、H2Oで洗浄した。固体をエチルエーテルに溶解し、MgSO4上で乾燥させた。減圧で濃縮し、続いて、(エチルエーテル／ヘキサン)で再結晶すると、白色固体としてスルフィドを生成した(9.12 g, 58 %)。C20H16O3SについてのMS(CI) MH+ 計算値： 337，測定値337。C20Hl6O3S:についての分析計算値：C, 71.41; H, 4.79; S, 9.53．測定値： C, 71.28; H, 4.67; S, 9.19。
【０３８６】
パートB：パートAのスルフィド(3.00 g, 8.92 mmol)のジクロロメタン(28 mL)およびDMF (1滴)溶液に、オキサリルクロライド(1.08 mL, 12.4 mmol)を加え、溶液を１時間攪拌した。減圧での濃縮後、残渣をジクロロメタン(16 mL)に溶解し、ついで、0oCまで溶解した。テトラメチルシリルヒドロキシルアミン(2.55 mL, 20.8 mmol)を加え、溶液を1.5時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し；1 N HCl、 H2Oおよび飽和NaClで洗浄し；MgSO4上で乾燥させた。(シリカ上、酢酸エチル／ヘキサン／トルエンで)クロマトグラフィーにかけると、清澄なペーストとしてヒドロキシルアミンを生成した(970 mg, 31%)。
【０３８７】
パートC：0℃まで冷却したパートBのヒドロキシルアミン(970 mg, 2.76 mmol)のジクロロメタン(25 mL)溶液に、3-クロロ過安息香酸(60%, 2.14 g, 7.45 mmol)を加え、溶液を周囲温度で3時間攪拌した。溶液をエチルエーテルで希釈し；飽和Na2SO3、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄し；MgSO4上で乾燥させた。(シリカ上、アセトニトリル/H2O)逆相クロマトグラフィーにかけると、白色固体として標題化合物を生成した(345 mg, 33%)。C20Hl7NO5S:についてのMS(CI) MH+計算値：384．測定値： 384。C20Hl7NO5S?0.3H2Oについての分析計算値：C, 61.70; H, 4.56; N, 3.60; S, 8.25．測定値：C, 61.74; H, 4.42; N, 3.61; S, 8.31。
【０３８８】
実施例2：N-ヒドロキシ-2-[(4-フェノキシフェニル)-スルホニル]ベンゼンアセトアミド
【０３８９】
【化３７】
2005504026.tif 000228
【０３９０】
パートA：4-(フェノキシ)-ベンゼンチオール(6.06 g, 30.0 mmol)およびK2CO3(4.55 g, 33.0 mmol)のイソプロパノール(30 mL)溶液に、2 -フルオロベンズアルデヒド(3.2 mL, 30.0 mmol)を加えた。溶液を20時間還流させた。氷-H2Oの添加により反応をクエンチし、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。シリカゲルのパッドを介して濾過すると、黄色の固体としてスルフィドを生成した(7.43 g, 81%)。
【０３９１】
パートB：NaH (60%鉱油分散液、ヘキサンで洗浄した、264 mg, 6.6 mmol)のTHF (12 mL)溶液を0oCまで冷却し、テトラエチルジメチルアンモニウムメチレンジホスフェート(1.99 g, 6.0 mmol)を添加した。溶液を周囲温度まで温め、Part Aのスルフィド (1.84 g, 6.0 mmol)を添加した。周囲温度で溶液を4時間攪拌した。ついで、溶液を酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄し、MgSO4.乾燥させた。減圧で濃縮すると、褐色のオイルを生成した。オイルを6M HC1 (10 mL)に溶解させた。生ずる溶液を100oCまで1時間加熱し；ついで、CHC13で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させた。減圧で濃縮すると、オイルとして酸を生成した(918 mg, 48 %)。
【０３９２】
パートC：パートBの酸 (918 mg, 3 mmol)の酢酸(30 mL)溶液に、30% H2O2 (1.2 mL, 12 mmol)を加え、溶液を100oCまで40 分間加熱した。溶液を凍結乾燥し、（ヘキサン/酢酸エチルで）クロマトグラフィーにかけると、発泡体としてスルホンを生成した(697 mg, 63%)。
【０３９３】
パートD：パートCのスルホン(695 mg, 1.89 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(270 mg, 2.3 mmol)を加えた。5分後、EDC (442 mg, 2.3 mmol)を加え、溶液を3時間攪拌した。ついで、溶液を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルとH2Oとの間で分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させた。(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、白色発泡体としてTHP-エーテルを生成した(688 mg, 77%)。
【０３９４】
パートE：パートDのTHP-エーテル(565 mg, 1.2 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸(25 mg)を加え、溶液を周囲温度で2時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、(クロロホルム/メタノールの)クロマトグラフィーにかけると、白色固体として標題化合物を生成した(339 mg, 74%)。
【０３９５】
実施例3：N-ヒドロキシ-2-[[4-(フェニルメチル)-l-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０３９６】
【化３８】
2005504026.tif 000229
【０３９７】
パートA：2-クロロスルホニル-安息香酸エチルエステル(5.80 g, 23.0 mmol,Nagasawa, et. al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1865-1871に従い調製した)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、4-ベンジルピペリジン(4.38 mL, 25 mmol)、トリエチルアミン(3.78 mL, 27 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)を加えた。溶液を周囲温度で4時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を1N HC1に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを介して濾過すると、オイルとしてスルホンアミド生成した(7.45 g, 84%)。
【０３９８】
パートB：パートAのスルホンアミド (1.08 g, 2.80 mmol)のメタノール(50 mL)およびH2O (20 mL)溶液に、KOH (2 g)を加え、溶液を周囲温度で3時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、残る水溶液を1N HC1で酸性化した。溶液をクロロホルムで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを介して濾過した。減圧で濃縮すると、白色発泡体として酸を生成した(996 mg,定量的収率)。
【０３９９】
パートC：パートBの酸(415 mg, 1.2 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン (200 mg, 1.7 mmol)を加えた。溶液を5分間攪拌した後、EDC (325 mg, 1.7 mmol)を加え、溶液を周囲温度で3時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、残渣をH2Oに溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させた。（シリカ上、酢酸エチル／ヘキサンの）クロマトグラフィーにかけると、白色固体としてTHP -エーテルを生成した(437 mg, 82%)。
【０４００】
パートD：パートCのTHP-エーテル(437 mg, 0.98 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸(40 mg)を加え、溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮した。(酢酸エチルl% NH4OHの)クロマトグラフィーにかけると、オイルとして標題化合物を生成した(122 mg, 34 %)。
【０４０１】
実施例4：:  2-[([1,11-ビフェニル]-4-イルメチル)-スルホニル]-N-ヒドロキシベンズアミド
【０４０２】
【化３９】
2005504026.tif 000230
【０４０３】
パートA：チオサリチル酸(5.00 g, 32.4 mmol)および4-フェニルベンジルクロライド(6.57 g, 32.4 mmol)のエタノール(81 mL)およびH2O (40 mL)溶液に、K2CO3(4.48 g, 32.4 mmol)を加え、溶液を2時間加熱還流させた。周囲温度まで冷却すると、白色固体を形成した。この混合物に、1N HC1 (200 mL)を加え、減圧濾過すると、白色固体としてスルフィドを生成した (7.32 g, 70 %)。
【０４０４】
パートB：50℃に加熱したパートAのスルフィド (1.00 g, 3.12 mmol)の蟻酸(17 mL)溶液に、30% H2O2 (1.16 mL)を加えた。溶液を55oCで3時間攪拌し、続いて、周囲温度で40時間攪拌した。溶液を濃縮し、(アセトニトリル/ H2Oの)逆相クロマトグラフィーにかけると、白色固体としてスルホンを生成した(500 mg, 45 %)。
【０４０５】
パートC：パートBのスルホン(500 mg, 1.42 mmol)のDMF (2.8 mL)溶液に、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(173 mg, 1.48 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(211 mg, 1.56 mmol)およびEDC (299 mg, 1.56 mmol)を加え、溶液を周囲温度で18時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、残渣をH2Oに溶解させた。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1 N HC1、飽和NaHCO3、H2Oおよび飽和NaClで洗浄し、ついで、MgSO4上で乾燥させた。減圧で濃縮すると、白色の固体としてエステルを生成した  (571 mg, 89%)。C25H25NO5S についてのMS(CI) MH+ 計算値： 452,測定値：452。
【０４０６】
パートD：パートCのエステル(570 mg, 1.26 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸(15 mg)を加え、溶液を周囲温度で1.5時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、（アセトニトリル/H2Oの）逆相クロマトグラフィーにかけると、白色固体として標題化合物を生成した (244 mg, 53%)。C20Hl7NO4SについてのMS(EI) M+計算値：367,測定値：367。C20Hl7NO4Sについての分析計算値：C, 65.38; H, 4.66; N, 3.81. 測定値： C, 65.01; H, 4.64; N, 4.04。
【０４０７】
実施例5：N-ヒドロキシ-2-[[(4-フェノキシフェニル)-スルホニル]アミノ]ベンズアミド
【０４０８】
【化４０】
2005504026.tif 000231
【０４０９】
パートA：イサトイックアンハイドライド(1.00 9, 6.13 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液に、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン (1.56 g, 6.74 mmol)を加え、溶液を2時間加熱還流した。溶液を減圧で濃縮し、(酢酸エチル／ヘキサンから)残渣を再結晶すると、白色固体としてTHP-エーテルを生成した(760 mg, 52 %)。C12Hl6N2O3についてのMS (CI) MH+計算値：237,測定値237。C12Hl6N2O3についての分析計算値：C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86. 測定値：C, 60.82; H, 6.95; N, 11.76。
【０４１０】
パートB：0℃まで冷却した4-(フェノキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(341 mg, 1.27 mmol, J. Am. Chem. Soc., 1931, 93, 1112-1115に従い製造される)のピリジン(2 mL)溶液に、パートAのTHP-エーテル(300 mg, 1.27 mmol)を加え、溶液を0℃で3時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、残渣を1 N HC1に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 N HC1、 H2Oおよび飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサンの）クロマトグラフィーにかけると、白色固体としてスルホンを生成した(321 mg, 54%)。C24H24N2O6SについてのMS(CI) MH+ 計算値：469, 測定値：469。C24H24N2O6Sについての分析計算値：C, 61.53; H, 5.16; N, 5.98; S, 6.84. 測定値：C, 61.10; H, 4.93; N, 5.86; S, 6.41。
【０４１１】
パートC：0℃まで冷却したパートBのスルホン(320 mg, 0.68 mmol)のメタノール (3 mL)溶液に、HClガスを5分間バブルさせた。溶液を減圧で濃縮し、残渣をエチルエーテルですり潰した。減圧濾過により収集すると、ピンク色の固体として標題化合物を生成した(163 mg, 62 %)。Cl9Hl6N2O6SについてのMS(CI) MH+ 計算値：385, 測定値：385。Cl9Hl6N2O6S.0.2H2Oについての分析計算値：C, 58.81; H, 4.26; N, 7.22; S, 8.26. 測定値：C, 58.88; H, 4.37; N, 6.98;S, 7.83。
【０４１２】
実施例6：N-ヒドロキシ-2-[[(4-メトキシフェニル)スルホニル]メチル]-ベンズアミド
【０４１３】
【化４１】
2005504026.tif 000232
【０４１４】
パートA：磁気攪拌子およびN2導入口を備えた500mL丸底フラスコに、1.5 mL (1.7 g, 12.0 mM)の 4-メトキシベンゼンチオールおよび2.5 g (10.9 mM) のメチル (2-ブロモメチル)ベンゾエートのアセトン(100 mL)液を充填した。溶液を1.8 g (13.1 mM)の炭酸カリウムで処理し、オイルバス中で55oCに加熱した。反応混合物を55oCで17時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配し、生ずる層を分離した。水層をEtOAc (lX)で抽出し、有機相を合せ；5% クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、次の反応に対して適当な生成物3.3gを生成した。
【０４１５】
パートB：磁気攪拌子およびN2導入口を備えた500mLの丸底フラスコに、パートAからの生成物3.1 g (10.8 mM)の 90 mL MeOH液を充填した。ついで、溶液を15 mLの水および13.9 g (22.6 mM) Oxone登録商標で処理した。反応混合物を17時間攪拌し、ついで、濾過した。濾過ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配し、層を分離し、水層をEtOAc (2X)で抽出した。有機相を合せ、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、 (MgSO4で）乾燥させ、減圧で濃縮すると、粗製の生成物3.3gを生成した。25〜45％の酢酸エチル／ヘキサンを使用し、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、純粋な生成物,m/z=321(M+H)を2.1g生成した。
【０４１６】
パートC：磁気攪拌子およびN2導入口を備えた250mL丸底フラスコに、パートBからの生成物2.1 g (6.6 mM)の酢酸 (25 mL)およびconc. HC1溶液(25 mL)を充填し、溶液を24時間加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮した。トルエンの２つのアリコートを加え、ストリップし、ついで、高減圧下で乾燥させると、次の反応に対して適当な生成物2.0 gを生成した。
【０４１７】
パートD：滴下ロート、温度計、磁気攪拌子およびN2導入口を備えた２径50mL丸底フラスコに、DMF1.0 mLの10 mL CH2Cl2液を充填した。溶液を氷浴で冷却し、2.0 M オキサリルクロライド溶液のCH2Cl2,3.5ｍL(0.9g、6.9mM)液で処理し、ついで、パートCからの生成物1.0 g (3.3 mM)の5mLDMF溶液で処理した。浴を除き、反応物を1時間攪拌した。滴下ロート、温度計、磁気攪拌子およびN2導入口を備え、2.1mL(1.1g,,37.7mM)の50%ヒドロキシルアミンのTHF(25mL)冷却溶液を入れた２径100mL丸底フラスコに、その反応混合物を加えた。ついで、浴を除き、反応混合物を2時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧で濃縮し、残渣をEtOAc/水で分配し、層を分離させ、水層をEtOAc (lX)で抽出し、有機相を合せ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、粗製の生成物1.3gを生成した。80%酢酸エチル/ヘキサンを使用し、その物質をシリカゲル上クロマトグラフィーにかけると、0.5gの純粋な生成物,m/z=328(M+Li)を生成した。
【０４１８】
実施例7： N-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシアニリノ)スルホニル]ベンズアミド
【０４１９】
【化４２】
2005504026.tif 000233
【０４２０】
パートA：滴下ロート、温度計、磁気攪拌子およびN2導入口を備えた３径100mL丸底フラスコに、p-アニシジン0.5g(4.3ｍM)およびトリエチルアミン1.8mL(1.3g、12.8mM)のCH2C12(20mL)液を充填した。溶液を氷浴で冷却し、ついで、1.0 g (4.3 mM)のメチル(2-クロロスルホニル)ベンゼンのCH2Cl2(10 mL)溶液で処理した。反応混合物を17時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配し、層を分離した。有機相を5% クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ついで、Na2SO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、粗製の生成物0.9 g を生成した。20〜30%酢酸エチル/ヘキサンを使用し、シリカゲル上でこれをクロマトグラフィーにかけると、0.7gの純粋な生成物m/z＝328/（M+Li）を生成した。
【０４２１】
パートB：磁気攪拌子およびN2導入口を備えた100mL丸底フラスコに、パートAからの生成物0.7g（2.1ｍM）およびヒドロキシルアミン塩酸塩0.7g(10,2ｍM)の10mLMeOH液を充填した。反応混合物を0℃まで冷却し、ナトリウム金属0.4g(16.4mM)を充填した。17時間攪拌後、反応物を減圧で濃縮し、残渣を20mLの水でスラリー化し、ついで、2N HC1溶液を使用し、酸性化した。水性スラリーをEtOAc (3X)で抽出した。有機層を合せ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、粗製の生成物0.6gを生成した。粗製の生成物に塩化メチレンを加えると、オフホワイト色の固体を沈殿した。濾過すると、0.2gの純粋な生成物m/ｚ＝323 (M+Li)を与えた。
【０４２２】
実施例8：N-ヒドロキシ-2-[ (ベンジルアミノ)スルホニル]ベンズアミド
【０４２３】
【化４３】
2005504026.tif 000234
【０４２４】
パートA：滴下ロート、温度計、磁気攪拌子およびN2導入口を備えた３径100mL丸底フラスコに、ベンジルアミン0.5mL(0.5g,4.3ｍM)およびトリエチルアミン1.8mL(1.3g，12.8mM)のCH2Cl2 (20 mL)液を充填した。溶液を氷浴で冷却し、1.0 g (4.3 mM)のメチル(2-クロロスルホニル)ベンゾエートのCH2Cl2(10 mL)溶液で処理した。反応混合物を2時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配し、層を分離させた。有機相を5% クエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し；Na2SO4上で乾燥させ；減圧で濃縮すると、粗製の生成物0.9gを生成した。20%酢酸エチル/ヘキサンを使用し、シリカゲル上でこれをクロマトグラフィーにかけると、0.7gの純粋な生成物m/z＝312（M+Li）を生成した。
【０４２５】
パートB：磁気攪拌子およびN2導入口を備えた100mL丸底フラスコに、パートAからの生成物0.7g（2.1ｍM）およびヒドロキシルアミン塩酸塩0.7g(10,6mM)の10m LMeOH液を充填した。反応物を0℃まで冷却し、ナトリウム金属0.4g(17.0mM)を充填した。17時間攪拌後、反応物を減圧で濃縮し、残渣を20mLの水でスラリー化し、ついで、2N HC1溶液を使用し、酸性化した。水性スラリーをEtOAc (3X)で抽出した。有機層を合せ、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、粗製の生成物0.3gを生成した。粗製の生成物に塩化メチレンを加えると、白色の固体を沈殿した。濾過すると、0.1gの純粋な生成物m/ｚ＝307(M+H)を与えた。
【０４２６】
実施例9：N-ヒドロキシ-2-[[4-(フェニル)-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４２７】
【化４４】
2005504026.tif 000235
【０４２８】
パートA：2-カルボエトキシベンゼンスルホニルクロライド(3.72 g, 15 mmol)を、塩化メチレン(60 mL)に溶解させた。4-フェニルピペリジン(2.89 g, 18 mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(2.5 mL, 18 mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピペリジン(100 mg)を加えた。5時間後、混合物を10% HC1 水溶液(100 mL)で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム(MgSO4)上で乾燥させた。シリカパッドを介して溶液を濾過し、濃縮すると、オイルとしてエステルスルホンアミドを与えた(3.27 g, 63%)。
【０４２９】
パートB：パートAからのエステルスルホンアミド(938 mg, 2.51 mmol)を、KOH (940 mg, 17 mmol)、エタノール(15 mL)および水(5 mL)の存在で周囲温度で20時間攪拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、濃HClを使用して、pHほぼ4まで酸性化した。クロロホルム(2 X 100 mL)を使用して、生成物を抽出し、無水のMgSO4を使用して、合せた有機層を乾燥させた。濃縮すると、カルボン酸(768 mg, 89%)を与え、これを次の工程までに行った。
【０４３０】
パートC：アセトニトリル(15mL)に溶解させたパートBからの酸(764 mg, 2.2 mmol)の溶液に、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(351 mg, 3.0 mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(405 mg, 3.0 mmol)を加え、続いて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(600 mg, 3 mmol)を加えた。反応物を16時間攪拌し、ついで、濃縮した。残渣を半飽和ブライン (15 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。MgSO4を使用して、有機相を乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、濃縮すると、所望されるTHP-保護されたヒドロキサメートを白色の発泡体として与えた(833 mg, 82%)。
【０４３１】
パートD：パートCからのTHP保護されたヒドロキサメート(833 mg, 1.8 mmol)を絶対メタノール(3 mL)に溶解させた。アセチルクロライド(0.28 mL, 4 mmol)を滴下させた。3時間後、反応物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによる精製に賦すと、標題化合物(430 mg, 66 %)を白色発泡体として与えた。C18H20N2O4S(H2O)についての分析計算値：C, 57.08; H, 5.81; N, 7.40. 測定値：C, 57.02; H, 5.61; N, 6.90。
【０４３２】
実施例10：N,2-ジヒドロキシ-2-メチル-2-[(4-フェニル-l-ピペリジニル)スルホニル]ベンゼンアセトアミドの製造
【０４３３】
【化４５】
2005504026.tif 000236
【０４３４】
パートA：2-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(2.56 g, 10 mmol)を、4-フェニルピペリジン(1.61 g, 10 mmol)、トリエチルアミン(2.0 mL, 14 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(75 mg)およびアセトニトリル(20 mL)の溶液に加えた。24時間後、水(100 mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(100 ml, ついで、50 mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮すると、ブロモスルホンアミドを白色固体として与えた(3.47 g, 96%)。
【０４３５】
パートB：ブロモスルホンアミド(359 mg, 1 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン (2 mL)に溶解させ、-78oCまで冷却した。t--ブチルリチウム(0.68 mL,ペンタン中1.7 M)を滴下し、15分間かけてアニオンを形成させた。ピルビン酸エチル(0.11 mL, 1.15 mmol)を加えた。冷却浴を除いた。反応物が周囲温度に到達した時、混合物を水 (10 mL)でクエンチし、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、所望されるヒドロキシエステルをガラスとして与えた(163 mg 40 %)。
【０４３６】
パートC：パートBからのヒドロキシエステル(134 mg. 0.33 mmol)を、エタノール(1mL)および水(1mL)中KOH (134 mg, 2.4 mmol)の存在で攪拌した。4時間後、混合物を50oCに1時間加熱し、ついで、冷却し、希HClで中和し、濃縮し、アセトニトリルで共沸乾固すると、粗製のヒドロキシ酸を与え、これは、そのまま直接使用した。ヒドロキシ酸をアセトニトリル(1 mL)で希釈した。O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(117 mg, 1.0 mmol)およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13S mg, 1.0 mmol)を加え、続いて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(191 mg, 1 mmol)を加えた。反応物を一晩(約18時間)攪拌し、ついで、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(SO mL)で抽出した。有機層を酢酸エチル上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、THP-保護されたヒドロキサメートをガラスとして与えた(80 mg, 48%)。
【０４３７】
パートD：パートCからのTHP-保護されたヒドロキサメート(80 mg)を絶対メタノール(4 mL)で希釈し、トルエンスルホン酸(6 mg)を加えた。3時間後、反応混合物を濃縮し、1:1 ヘキサン：酢酸エチル 1% NH4OHを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけた。標題化合物を白色発泡体として単離した(40 mg, 60%)。C20H24N2O5S(l.33 H2O):についての分析計算値：C, 53.75; H, 5.90; N, 6.27．測定値：C, 53.80; H, 5.65; N, 5.84。
【０４３８】
実施例11：N-ヒドロキシ-2-[[3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1-ピロリジニル]-スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４３９】
【化４６】
2005504026.tif 000237
【０４４０】
パートA：3-アミノピロリジン(636 mg, 4 mmol)、トリエチルアミン(2.7 mL, 20 mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(75 mg)をアセトニトリルに懸濁させた。１０分後、反応物を0oCまで冷却した。4-メトキシベンゾイルクロライド(0.54 mL, 4 mmol)を滴下した。30分後、2-カルボエトキシベンゼンスルホニルクロライド(0.996 g, 4.0 mmol)をシリンジにより滴下導入した。混合物を0oCで1時間、ついで、周囲温度で2時間攪拌させた。水を加えた(50 mL)。酢酸エチル(2x50 mL)を使用し、混合物を抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮した。溶離として1:1 酢酸エチル：ヘキサン〜酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグリフィーを使用して、残渣を精製した。所望されるアミドスルホンアミドが、発泡体として単離された(282 mg,16%)。
【０４４１】
パートＢ：パートAからのアミドスルホンアミド(272mg，0.63mmol)を、KOH (156 mg, 2.8 mmol )、エタノール(3 mL)および水(2 mL)と合せ、生ずる反応混合物を還流させた。40分後、反応混合物を冷却し、酢酸(0.1 mL)および絶対エタノール(20 mL)を加えた。濃縮し、続いて、(9:1 酢酸エチル：メタノール〜メタノール；20 g シリカゲル)クロマトグラフィーにかけると、所望される酸を結晶固体として与えた(229 mg, 96?6)。酸(229 mg, 0.57 mmol)をアセトニトリル(1 mL)に溶解させた。O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(117 mg, 1.0 mmol)およびN--ヒドロキシベンゾトリアゾール(135 mg, 1.0 mmol)を加え、続いて、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(191 mg, 1 mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩(約18時間)攪拌し、ついで、濃縮し、(酢酸エチル〜9:1 酢酸エチル：メタノール)のクロマトグラフィーにかけると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色結晶質固体として与えた (98 mg, 33%)。
【０４４２】
パートC：THP-保護されたヒドロキサメート(76 mg,0.15mmol)をメタノール(2 mL)に溶解させた。アセチルクロライド(0.01 mL, 1 mmol)を加えた。30分後、溶液を濃縮し、ついで、クロロホルム/アセトニトリルで共沸すると、標題化合物を固体として与えた(65 mg, 定量的)。C19H2lN3O6SについてのMS (EI) MH+計算値：420,測定値：420。
【０４４３】
実施例12：N-ヒドロキシ-2-[[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ] -l-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４４４】
【化４７】
2005504026.tif 000238
【０４４５】
パートA：ジエチルアゾジカルボキシレート(4.11 g, 23.6 mmol)を周囲温度でN2下N-(t-ブチロキシカルボニル)-4-ピペリジノール (4.31 g, 21.4 mmol,Wells, Kenneth M.; et al; Tetrahedron Lett., 1996,  37, 6439-6442に従い製造した)、4-トリフルオロメトキシフェノール(4.20 g, 23.6 mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.19 g, 23.6 mmol)のTHF (200 mL)混合物に加えた。1.5時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をエチルエーテルで希釈し、濾過し、(シリカ上、メチルt-ブチルエーテル／ヘキサンの)クロマトグラフィーにより精製すると、不純なBOC-アミンをオフホワイト色の固体として与えた(5.23 g)。N2下0℃まで冷却したオフホワイト色の固体に、4 N HC1のジオキサン(36.1 mL, 145 mmol)溶液を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈すると白色固体を与えた。白色固体をH2O (l5 mL)で希釈し、NaHCO3(1.68 g, 20.0 mmol)の水(10mL)溶液を加えた。沈殿物をエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、アミンを白色固体として与えた(1.93 g, 34%)。C12Hl4NO2F3についてのMS MH+ 計算値：262, 測定値262。
【０４４６】
パートB：パートAのアミン(1.90 g, 7.28 mmol)、エチル2-クロロスルホニルベンゾエート(1.70, 6.85 mmol)、トリエチルアミン(1.15 mL, 8.22 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)のアセトニトリル(20 mL)溶液をN2下周囲温度で18時間攪拌した。溶液を濃縮後、残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルなった。(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、スルホンアミドを白色の固体として与えた (1.59 g, 51%)。C2lH22NO6F3SについてのMS MH+ 計算値：474,測定値：474。
【０４４７】
パートC：パートBのスルホンアミド(1.45 g, 3.17 mmol)およびKOH(1.77 g, 31.7 mmol)のMeOH (30 mL)、H2O (10 mL)およびTHF (10 mL)混合物溶液を1.5時間加熱還流した。 溶液を減圧で濃縮した後、残渣をエチルエーテルですり潰し、H2Oに溶解し、濃HC1で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、清澄なオイルとして酸を生成した(1.04 g, 74%)。Cl9Hl8NO6F3S:についての分析計算値：C, 51.23; H, 4.07; N, 3.14; S, 7.20.測定値：C, 51.34; H, 3.78; N, 3.15; S, 7.30。
【０４４８】
パートD：パートCの酸(0.97 g, 2.18 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.89 g, 6.50 mmol)、4-メチルモルホリン(0.71 mL, 6.50 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(0.51 g, 4.36 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.25 g, 6.50 mmol)のDMF (19 mL)溶液を周囲温度でN2下20時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、1.0 N KHSO,、飽和NaHCO3,、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4 上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色固体として与えた(1.05 g, 88%)。C24H27N2O7F3Sについての分析計算値：C, 52.94; H, 5.00; N, 5.14; S, 5.89. 測定値： C, 52.80; H, 4.84; N, 5.23; S, 6.14。
【０４４９】
パートE：パートD のTHP-保護されたヒドロキサメート(1.01 g,1.86 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解させた。アセチルクロライド (0.36 mL, 5.0 mmol)を加えた。1時間後、溶液を濃縮し、残渣を(1:1ヘキサン、酢酸エチル：1% NH4OH 〜酢酸エチル：1% NH4OHまでの)クロマトグラフィーに賦すと標題化合物を発泡体として与えた(643 mg,75%)。C19Hl9F3N2O6Sについての分析計算値： C, 49.56; H, 4.13; N, 6.09. 測定値： C, 49.27; H, 3.72; N, 5.87.
【０４５０】
実施例13：N-ヒドロキシ-2-[[4--[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ〕-l-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４５１】
【化４８】
2005504026.tif 000239
【０４５２】
パートA：N-(t-ブチロキシ-カルボニル)-4-ピペリジノール(5.00 g, 2.48 mmol)、4-フルオロベンゾ-トリフルオライド(3.46 mL, 2.73 mmol)および炭酸セシウム(12.1 g, 3.72 mmol)のDMF (60 mL)溶液をN2下120oC に2日間加熱した。混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。(シリカ上で、酢酸エチル／ヘキサンの)でクロマトグラフィーにかけると、BOC-アミノエーテルを白色固体として生成した(6.97 g, 81%)。C17H22NO3F3についての分析計算値：C, 59.12; H, 6.42; N, 4.06.測定値： C, 59.29; H, 6.47; N, 3.99。
【０４５３】
パートB：周囲温度でN2下のパートAのBOC-アミノエーテル (4.00 g, 11.6 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(6.61 g, 34.7 mmol)のCH2Cl2 (30 mL)溶液を3時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。残渣をNaHCO3水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、遊離のアミンを清澄な黄色オイルとして与えた (1.57 g, 55%)。C12Hl4NOF3についてのMS MH+計算値246,測定値：246。
【０４５４】
パートC：パートBのアミン(1.57 g, 6.40 mmol)、エチル2-クロロスルホニルベンゾエート(1.57 g, 6.03 mmol)、トリエチルアミン(1.00 mL, 7.24 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)のアセトニトリル(20 mL)溶液をN2下周囲温度で1.5時間ほど攪拌した。溶液を濃縮後、残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4 上で乾燥させ、濃縮すると、スルホンアミドを清澄な黄色オイルとして与えた (2.52 g, 92%)。C2lH22NO5F3SについてのMS MH+ 計算値：458,測定値： 458。
【０４５５】
パートD：パートCのスルホンアミド(2.50 g, 5.46 mmol)およびKOH (3.06 g, 54.6 mmol)のMeOH (49 mL)およびH2O (24 mL)混合物溶液を4時間加熱還流した。溶液を減圧で濃縮後、残渣をエチルエーテルですり潰し、H2Oに溶解させ、濃HClで酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、H2Oおよびブラインで洗浄し；減圧で濃縮すると、酸をオイルとして与えた(2.17 g, 93%)。Cl9Hl8NO5F3SについてのMS MH+ 計算値：430,計算値：430。
【０４５６】
パートE：パートDの酸(2.10 g, 4.89 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.97 g, 14.6 mmol)、4-メチルモルホリン(1.61 mL, 14.6 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(1.lS g, 9.79 30 mmol)および 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.80 g, 14.6 mmol)のDMF (43 mL)溶液をN2下周囲温度で約18時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮した。(シリカ上、エタノール/CHCl3の)クロマトグラフィーにかけると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色固体として与えた(2.09 g, 81%)。C24H27N2O6F3SについてのMS MH+ 計算値：529,測定値：529。
【０４５７】
パートF：パートCのTHP-保護されたヒドロキサメート(1.80 g, 3.41 mmol)のメタノール(24 mL)溶液に、アセチルクロライド(0.73 mL, 10.2 mmol)を加え、溶液をN2下周囲温度で1.5時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、(シリカ上、MeOH/CHCl3の)クロマトグラフィーにかけると、標題化合物をオフホワイト色の固体として与えた(1.18 g, 78%)。Cl9Hl9N2O5F3S0.2%H2Oについての分析計算値： C, 50.94; H, 4.36; N, 6.25; S, 7.16. 測定値：C, 50.88; H, 4.31; N, 6.20; S, 7.43. Cl9Hl9N2O5F3SについてのMS MH+計算値：445,測定値：445。
【０４５８】
実施例14：N-ヒドロキシ-2-[[4-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-l-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４５９】
【化４９】
2005504026.tif 000240
【０４６０】
パートA：4-(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド(2.00 mL, 12.9 mmol)のTHF (6 mL)溶液をN2下N-(t-ブチロキシカルボニル)--4-ピペリジノール(2.85 g, 14.9 mmol) および60% ナトリウムヒドリド(0.600 g, 14.9 mmol)のTHF (15 mL)-52℃混合物に滴下し、ついで、周囲温度で約20時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、減圧で濃縮し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1.0 N HC1、NaHCO3飽和溶液、H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、BOC-アミノエーテルをオフホワイト色の固体として与えた(3.35 g, 72%)。C18H24NO3F3についてのMH+計算値：360, 測定値：360。
【０４６１】
パートB：パートAのBOC-アミノエーテル (3.35 g, 9.32 mmol)の酢酸エチル(40 mL)0℃溶液をHCl (ガス)で飽和し、ついで、周囲温度で1時間攪拌した。減圧で濃縮し、エチルエーテルですり潰した後、粗製の遊離塩基をNaHCO3水溶液とエチルエーテルとの間で分配した。有機層を、H2O およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、アミンを清澄な黄色のオイルとして与え(2.11 g, 87%)、これは、所望される生成物と一致するプロトンNMRスペクトルを有した。
【０４６２】
パートC：パートBのアミン(2.11 g, 8.14 mmol)、エチル2-クロロスルホニルベンゾエート(2.65 g, 10.7 mmol)、トリエチルアミン(1.75 mL, 12.6 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)のアセトニトリル(25 mL)溶液をN2 下周囲温度で約18時間攪拌した。溶液を濃縮した後、残渣を1.0 N KHSO4 で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、飽和NaHCO3、 H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4 上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルを与えた。(シリカ上、酢酸エチル／ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、スルホンアミドを清澄なオイルとして与えた(2.48 g, 65%)。C22H24NO5F3SについてのMS MH+ 計算値： 472,測定値：5 472。
【０４６３】
パートD：パート    Cのスルホンアミド(2.10 g, 4.45 mmol)およびKOH(2.49 g, 44.5 mmol)のMeOH (40 mL)、H2O (20 mL)およびTHF (4 mL)の混合物溶液を1.5時間加熱還流した。溶液を減圧で濃縮した後、残渣をエチルエーテルですり潰し、H2Oに溶解し、濃HClで酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、 H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、酸を白色固体として与えた(2.08 g, 1.06%)。C20H20NO5F3Sについての分析計算値：C, 54.17; H, 4.55; N, 3.16; S, 7.23．測定値：C, 54.29; H, 4.68; N, 3.11; S, 7.19。
【０４６４】
パートE：パートDの酸(2.00 20 g, 4.51 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.83 g, 13.5 mmol)、4-メチルモルホリン(1.48 mL, 13.5 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(1.06 g, 9.02 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3エチルカルボジイミド塩酸塩(2.59 g, 13.5 mmol)のDMF (40 mL)溶液を周囲温度でN2下約20時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、H2Oで希釈し、ついで、酢酸エチルに抽出した。有機層を飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色固体として与えた(2.01 g, 82%)。C25H29N2O6F3Sについての分析計算値：C, 55.34; H, 5.39; N, 5.16; S, 5.91．測定値：C, 55.36; H, 5.63; N, 5.20; S, 6.12。
【０４６５】
パートF：パートEのTHP-保護されたヒドロキサメート(2.00 g, 3.69 mmol)のメタノール(25.9 mL)溶液に、アセチルクロライド(0.78 mL, 11.1 mmol)を加え、溶液をN2下周囲温度で1.5時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、(シリカ上、MeOH/CHCl3の)クロマトグラフィーにかけると、標題化合物をオフホワイト色の固体として与えた(1.07 g, 63%)。C20H2lN2O5F3Sについての分析計算値：C, 52.40; H, 4.62; N, 6.11; S, 6.99。測定値：C, 52.53; H, 4.74; N, 6.25; S, 7.16。 C20H2lN2O5SF3についてのMS MH+計算値：459．測定値：459。
【０４６６】
実施例15：N-ヒドロキシ-2-[[(4-フェノキシフェニル)-アミノ]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４６７】
【化５０】
2005504026.tif 000241
【０４６８】
パートA：4-フェノキシアニリン(3.43 g, 18.5 mmol)、エチル2-クロロスルホニルベンゾエート(4.25 g, 17.1 mmol)、トリエチルアミン(2.81 mL, 20.1 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)のアセトニトリル(40 25 mL)溶液を、N2下周囲温度で約18時間攪拌した。溶液を濃縮後、残渣を1.0 N KHSO4で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を、1.0 N KHSO4、 H2Oおよびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮した。(シリカ上、酢酸エチル／ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、スルホンアミドを淡褐色の固体として与えた(4. 94 g, 73%)。C21H19NO5Sについての分析計算値：C, 63.46; H, 4.82; N, 3.52; S, 8.07．測定値：C, 63.36; H, 4.78; N, 3.45; S, 8.31。C2lHl9NO5SについてのMS M+ 計算値：397,測定値：397。
【０４６９】
パートB：パートAのスルホンアミド(3.00 g, 7.55 mmol)およびKOH (4.23 g, 75.5 mmol)のMeOH (68 mL)、THF (8 mL)およびH2O (33 mL)混合物溶液を、2時間加熱還流させた。溶液を減圧で濃縮した後、残渣をエチルエーテルですり潰し、H2Oに溶解させ、濃HC1で酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機層を1.0 N HCl、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；減圧で濃縮すると、酸を淡褐色の固体として与えた(2.31 g, 83%)。Cl9Hl5NO5S についての分析計算値：C, 61.78; H, 4.09; N, 3.79; S, 8.68．測定値：C, 61.66; H, 4.22; N, 3.73; S, 8.70。Cl9Hl5NO5Sについての MS M+ 計算値：369．測定値：369。
【０４７０】
パートC：パートBの酸(2.30 g, 6.23 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.52 g, 18.6 mmol)、4-メチルモルホリン(2.04 mL, 18.6 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(1.46 g, 12.5 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (3.57 g, 18.6 mmol)のDMF (55 mL)溶液をN2下周囲温度で約18 時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を飽和NaHCO3、H2O、およびブラインで洗浄し、ついで、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、白色固体としてサッカリン化合物を与えた(2.13 g, 97%)。Cl9Hl3NO4Sについての分析計算値：C, 64.95; H, 3.73; N, 3.99; S, 9.13,測定値：C, 64.98; H, 3.82; N, 4.17; S, 9.07。Cl9Hl3NO4SについてのMS MH+ 計算値：352,測定値：352。
【０４７１】
パートD：N2下のパートCのサッカリン(0.500 g, 1.42 mmol)およびO-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(0.183 g, 1.56 mmol)のジオキサン(2 mL)溶液を周囲温度で6日間、50℃で1日間攪拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色固体として与えた(0.285 g, 43%)。C24H24N2O6SについてのMS MH+ 計算値：469, 測定値469。
【０４７２】
パートE：パートDのTHP-保護されたヒドロキサメート(0.275 g, 0.587 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、アセチルクロライド(0.150 mL, 2.13 mmol)を加え、溶液をN2下周囲温度で2時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、(シリカ上、MeOH/CHC13の)クロマトグラフィーにかけると、標題化合物をオフホワイト色の固体として与えた(1.18 g, 78%)。プロトンNMRは、所望される生成物に一致した。
【０４７３】
実施例16：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４７４】
【化５１】
2005504026.tif 000242
【０４７５】
パートA：実施例13 ,パートBからのピペリジン(塩酸塩として) (1.12 g, 4.0 mmol)を、アセトニトリル (6 ml)、トリエチルアミン(1.3 mL, 9.0 mmol)、およびN,N--ジメチルアミノピリジン(80 mg)の混合物に溶解させた。3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド(947 mg, 4.0 mmol)を加え、混合物を周囲温度で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(100, ついで、25 mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮すると、所望されるスルホンアミドを白色固体として与えた(1.05 g, 59%)。
【０４７６】
パートB：パートAからのスルホンアミド(1.05 g, 2.38 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、ついで、0℃まで冷却した。T-ブチルリチウム(ペンタン中1.7 M, 2.8 mL)を滴下した。塩基を完全に加えた後15分間、乾燥CO2 ガスで溶液を迅速に飽和させた。さらに15分後、最小量の濃HClで溶液を酸性化した。反応混合物を濃縮し、絶対エタノールで共沸させ、8:1 酢酸エチル：メタノールを使用して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに賦すと、所望される酸をガラスとして与えた(279 mg, 24%)。
【０４７７】
パートC：パートBからの酸 (231 mg, 0.47 mmol)を塩化メチレン(4 mL)に溶解させた。N,N-ジメチルホルミアミド(2 滴)を加え、続いて、オキサリルクロライド(0.35 mL, 4 mmol)を加えた。反応物を周囲温度で1.5時間攪拌したが、その間、ガスが発生した。反応混合物を濃縮し、減圧で乾燥させると、粗製の酸塩化物を与え、これをそのまま使用した。酸塩化物に、O-テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン(234 mg, 2.0 mmol)およびピリジン(0.5 mL, 6.0 mmol)のアセトニトリル(2-3 mL)溶液を加えた。反応物を周囲温度で16時間攪拌し、ついで、H2O (3 mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100 mL, ついで、50 mL)で抽出した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカパッドを介して濾過し、濃縮すると、粗製のTHP-保護されたヒドロキサメート376mgを与えた。THP-保護されたヒドロキサメートを精製することなく直接使用し、絶対メタノール(10 mL)で希釈した。アセチルクロライド(0.36 mL, 5.0 mmol)を滴下した。2.5時間後、混合物を濃縮し、残渣を(酢酸エチル：l% NH4OHの)クロマトグラフィーにかけた。所望されるヒドロキサメートが、ガラスとして得られた (121 mg, 酸から51%)。C2lH23 F3N2O7S についてのMS MH+ 計算値：505, 測定値：505。
【０４７８】
実施例17：N-ヒドロキシ-2-[[3-[4--(トリフルオロメチル)フェノキシ]-l-ピロリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４７９】
【化５２】
2005504026.tif 000243
【０４８０】
パートA：ジエチルアゾジカルボキシレート(2.03 mL, 12.9 mmol)をN2下1-(t-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピリジン(2.31 g, 12.3 mmol)、p-トリフルオロメチルフェノール(2.09 g, 12.9 mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.38 g, 12.9 mmol)の無水THF (40 mL)溶液に周囲温度で加えた。2時間攪拌後、反応物を減圧で濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、シリカゲル床を介して濾過し、濃縮し、(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサンの)フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、BOC-保護されたアミンを白色固体として与えた(1.85 g, 45%)。C16H2ONO3F3についての分析計算値：C, 58.00; H, 6.08; N, 4.23．測定値：C, 57.86; H, 6.17; N, 3.92。
【０４８１】
パートB：パートAのBOC保護されたアミン(1.75 g, 5.28 mmol)に、4 N HC1のジオキサン溶液(13.2 mL, 52.8 mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、エチルエーテルで希釈し、濃縮すると、オイルを与えた。オイルをH2Oに溶解させ、pH値が8となるまで、NaHCO3 飽和溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、アミンを清澄な黄色オイルとして与えた(0. 75 g, 61%)。C11Hl2NOF3についてのMS MH' 計算値：231, 測定値：232。
【０４８２】
パートC：パートBのアミン(0.680 g, 2.94 mmol)、エチル2-クロロスルホニルベンゾエート(0.688, 2.77 mmol)、トリエチルアミン(0.46 mL, 3.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)のアセトニトリル(10 mL)溶液をN2下周囲温度で18時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルで濃縮した。有機層を1.0 N KHSO4、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色のオイルを与えた。(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、スルホンアミドを清澄な無色のオイルとして与えた(0.95 g, 76%)。C20H20NO5F3SについてのMS MH+計算値：443,測定値：444。C20H20NO5F3Sについての分析計算値：C, 54.17; H, 4.55; N, 3.16; S, 7.23。測定値：C, 53.82; H, 4.35; N, 3.13。
【０４８３】
パートD：パートCのスルホンアミド(0.85 g, 1.9 mmol)およびKOH (1.07 g, 10 19.2 mmol)のMeOH(17 mL) およびH2O (8 mL)混合物溶液を4時間加熱還流した。溶液を減圧で濃縮した後、残渣をH2Oに溶解させ、濃HC lで酸性化し、酢酸エチルに抽出した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、酸を清澄な無色のワックスとして与えた (0.74 g, 93%)。C18Hl6NO5F3SについてのMS MH+ 計算値：415, 測定値416。
【０４８４】
パートE：パートDの酸(0.690 20g, 1.56 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.629 g, 4.65 mmol)、4-メチルモルホリン(0.51 mL, 4.7 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(0.340 g, 2.90 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (0.891 g, 4.65 mmol) 25 のDMF (13 mL)溶液をN2下周囲温度で3日間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、1.0 N KHSO4で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上乾燥させ；減圧で濃縮した。シリカ上溶離液として酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色発泡体として与えた(0.575 g, 71.6%)。C23H25N2O6F3Sについての分析計算値：C, 53.69; H, 4.90; N, 5.44; S, 6.23．測定値： C, 53.48; H, 4.95; N, 5.37; S, 6.35。
【０４８５】
パートF：パートEのTHP-保護されたヒドロキサメート(0.500 g, 0.972 mmol)のメタノール(6 mL)溶液に、アセチルクロライド (0.24 mL, 3.5 mmol)を加え、溶液をN2下周囲温度で4. 5時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、（シリカ上,MeOH/CHCl3の）クロマトグラフィーにかけると、標題化合物を白色固体として与えた (0.325 g, 77.8%)。C18Hl7N2O5SF3についてのMS MH+ 計算値：430,測定値：431。
【０４８６】
実施例18：N-アルファ-ジヒドロキシ-2-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ〕-l--ピペリジニル]スルホニル]ベンゼンアセトアミドの製造
【０４８７】
【化５３】
2005504026.tif 000244
【０４８８】
パートA：4-[(4-トリフルオロメチル)-フェノキシピペリジン塩酸塩 (実施例13、パートBの生成物からの塩酸塩, 2.50 g, 8.87 mmol)、2-ブロモベンゼンスルホニルクロライド(2.16 g, 8.45 mmol)、トリエチルアミン(2.51 mL, 18.0 mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(20 mg)のアセトニトリル(25 mL)混合物をN2下周囲温度で18時間攪拌し、減圧濃縮し、H2Oと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を1.0 N KHSO4、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；減圧で濃縮した。（シリカ上，酢酸エチル/ヘキサン）クロマトグラフィーによりオイルを精製すると、ブロマイドを清澄なオイルとして与えた (3.38 g, 82.8%)。C18Hl7NO3SF3Br についてのMS+ 計算値： 464, 測定値：464。
【０４８９】
パートB：N2下-78℃のパートAからのスルホンアミド(3.68g、7.93mmol)の無水THF (40 mL)溶液に、1.7 M t-ブチルリチウム(9.35 mL, 15.9 mmol)を加えた。反応物を-78oCに1時間保持し、-30oCまで温め、ついで、-78oCまで冷却した。 50% エチルグリオキサレートのトルエン溶液を滴下し、その間、反応混合物を-50℃以下の温度に維持した。溶液を周囲温度まで緩やかに温め、2日間周囲温度で攪拌し、飽和NH4Cl溶液に注ぎ、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮した。シリカ上溶離液として酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけると、エステルを黄色オイルとして与えた(1.55 g, 40%)。C22H24NO6F3Sについての分析計算値： C, 54.20; H, 4.96; N, 2.87. 測定値：C, 54.18; H, 4.72; N, 2.77。C22H24NO6F3S についてのMS MH+ 計算値： 487, 測定値：488。
【０４９０】
パートC：パートBのエステル(1.35 g, 2.77 mmol)およびKOH (1.55 g, 27.7 mmol)のMeOH (24.5 mL)およびH2O (14.7 mL)混合物溶液を周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、H2Oおよびアセトニトリルの混合物に溶解させ、濃HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を1.0 N KHSO4、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；減圧で濃縮すると、酸をワックスとして与えた (1.09 g, 85.8%)。C20H20NO6F3Sについての分析計算値：C, 52.29; H, 4.39; N, 3.05; S, 6.98. 測定値：C, 52.06; H, 4.41; N, 2.90; S, 5 7.11。
【０４９１】
パートD：パートCの酸(1.00 g, 2.18 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.876 g, 6.48 mmol)、4-メチルモルホリン( 0.712 mL, 6.48 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(0.474 g, 4.05 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3--エチルカルボジイミド塩酸塩 (1.24 g, 6.48 mmol)のDMF (15 mL) 溶液をN2下周囲温度で18時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、1.0 N KHSO4,、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；減圧で濃縮した。シリカ上溶離液として酢酸エチル/ヘキサンでクロマトグラフィーにかけると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色固体として与えた (0.81 g, 66%)。C25H29N2O7F3Sについての分析計算値：C, 53.76; H, 5.23; N, 5.02; S, 5.74. 測定値：C, 53.73; H, 5.39; N, 4.85; S, 5.72。
【０４９２】
パートE：パートDのTHP-保護されたヒドロキサメート(0.800 g, 1.43 mmol)およびアセチルクロライド(0.36 mL, 5.2 mmol)のメタノール(15 mL)溶液をN2下周囲温度で1.5時間攪拌した。溶液を減圧濃縮し、分取用HPLC(CH3CN/H2O) により精製すると、標題化合物を白色固体として与えた (0.310 g, 45%)。C20H2lN2O6SF3.0.2%H2O:についての分析計算値：C, 50.25; H, 4.51; N, 5.86; S, 6.71. 測定値：C, 50.18; H, 4.52; N, 5.82; S, 6.58。
【０４９３】
実施例19：2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-l--ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０４９４】
【化５４】
2005504026.tif 000245
【０４９５】
パートA：実施例13,パートBからのピペリジン(塩酸塩として、2.0 g, 10 6.72 mmol)、3-フルオロベンゼンスルホニルクロライド(1.19 g, 6.11 mmol)、トリエチルアミン(2.13 mL, 15.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)のアセトニトリル(10 mL)溶液をアルゴン下周囲温度で18時間攪拌した。溶液を濃縮後、残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を飽和NaHSO4、 H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；濃縮すると、オイルを与えた。(シリカ上、20%酢酸エチル/ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、スルホンアミドを粘ちょうなオイルとして与えた(2.35 g, 95%)。C18Hl7NSO3F4についてのMS H+ 計算値： 404,測定値：404。
【０４９６】
パートB：t-ブチルリチウム(3.5 mL, 5.96 mmol)を、パートAのスルホンアミド(1.2 g, 2.98 mmol)の乾燥THF (10 mL)溶液に0oCで加えた。溶液をこの温度で15分間攪拌した。二酸化炭素を反応混合物に0℃で7分間バブルし、混合物を0.5時間攪拌した。水を溶液に加えた。混合物を1N・HClでpH = 1.0とし、減圧で濃縮すると、オイルを与えた。(シリカ上、1% 酢酸/5%メタノール/酢酸エチルの)クロマトグラフィーにかけると、酸を白色粉末として与えた (0.970 mg, 73%)。Cl9Hl6NSO5F4についてのMS H+ 計算値：448,測定値：448。
【０４９７】
パートC：パートBの酸(880 mg,1.97 mmol)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(319 mg, 2.36 mmol)、4-メチルモルホリン(0.649 mL, 5.91 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(346 mg, 2.95 10 mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(528 mg, 2.76 mmol)のDMF (10 mL)溶液をアルゴン下周囲温度で18時間攪拌し、続いて、60oCで24時間攪拌した。混合物を減圧で濃縮し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Mg SO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、固体を与えた。C-18逆相カラム上クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル/H2Oで溶離すると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色固体として与えた (240 mg, 30%)。
【０４９８】
パートD：パートCのTHP-保護されたヒドロキサメート(230 mg, 0.422 mmol)のジオキサン(5 mL)溶液に、4 N HC1 (1nmL)を加え、溶液をアルゴン下周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮すると、オイルを与えた。C-18逆相カラム上クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル/H2Oで溶離すると、標題のヒドロキサメートを白色発泡体として与えた(180 mg, 92%)。
【０４９９】
実施例20：2-クロロ-N-ヒドロキシ-6-[[4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-l--ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０５００】
【化５５】
2005504026.tif 000246
【０５０１】
パートA: 実施例13,パートBからのピペリジンのアミン(塩酸塩として, 2.00 g, 6.72 mmol)、3-クロロベンゼンスルホニルクロライド(1.29 g, 6.11 mmol)、トリエチルアミン(2.2 mL, 15.3 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)のアセトニトリル(10 mL)溶液をアルゴン下周囲温度で18時間攪拌した。溶液を濃縮後、残渣をH2Oで希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機層を飽和NaHSO4、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；濃縮するとオイルを与えた。(シリカ上、20%酢酸エチル/ヘキサンで)クロマトグラフィーにかけると、スルホンアミドを粘ちょうなオイルとして与えた(2.44 g, 95%)。C18H17NSO3F3ClについてのMS H+ 計算値：419,測定値：4 19。
【０５０２】
パートB：t-ブチルリチウム(3.4 mL, 5.7 mmol)を、パートAのスルホンアミド(1.2 g, 2.9 mmol)の乾燥THF (10 mL)溶液に0oCで加えた。溶液をこの温度で15分間攪拌した。二酸化炭素を反応混合物に0℃で7分間バブルし、ついで、反応物を1.5時間攪拌した。水を溶液に加えた。これをついで1N・HClでpH = 1.0に酸性化し、ついで、減圧で濃縮すると、オイルを与えた。(シリカ上、1% 酢酸/5%メタノール/酢酸エチルの)クロマトグラフィーにかけると、酸を白色粉末として与えた(320 mg, 24%)。
【０５０３】
パートC：オキサリルクロライド(0.154 mL)を、パートBの酸(410 mg, 0.88 mmol)の塩化メチレン(4 mL)溶液に周囲温度で加え、溶液をアルゴン下で1時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮すると、酸塩化物を与えた。酸塩化物のDMF (5 mL)溶液に、4-メチルモルホリン(0.200 mL, 1.77 mmol)、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-ヒドロキシルアミン(155 mg, 1.30 mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下周囲温度で4時間攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧で濃縮すると、オイルを与えた。C-18逆相カラム上クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリル/H2Oで溶離すると、THP-保護されたヒドロキサメートを白色発泡体として与えた(260 mg, 52%)。
【０５０４】
パートD：パートCのTHP-保護されたヒドロキサメートのジオキサン溶液に、4 N HC1を加え、溶液をアルゴン下周囲温度で1時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮すると、半固体を与えた。(シリカ上、60%酢酸エチル/ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけると、標題化合物を与えた。
【０５０５】
実施例21：N-ヒドロキシ-2-[[4-(4-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド・１塩酸塩の製造
【０５０６】
【化５６】
2005504026.tif 000247
【０５０７】
パートA：N-BOC-4--ヒドロキシピペリジン(3.00 g, 14.9 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL) 溶液に、逐次、4--クロロピリジン塩酸塩 (2.35 g, 15.6 mmol)およびカリウムt-ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0 M 溶液, 30.5mL，30. 5 mmol)を加えた。周囲温度で16時間後、反応混合物をジエチルエーテル (100 mL)で希釈し、H2O (3X)およびブラインで洗浄し、ついで、硫酸ナトリウム(Na2SO4)上で乾燥させた。有機溶液を濃縮すると、所望される4-ピリジルオキシピペリジン(4.24 g, 100%)を白色固体として与えた。Cl5H22N2O3についての分析計算値：C 64.73; H, 7.97; N, 10.06. 測定値：C, 64.48; H, 8.14; N, 9.82。
【０５０８】
パートB：HClの1,4-ジオキサン(4  N溶液20mL, 80 mmol)溶液を、パートAのピリジルオキシピペリジン (3.81 g, 13.7 mmol)の1,4-ジオキサン(28 mL)溶液に周囲温度で加えた。1時間後、懸濁液を濃縮し、残渣を高温のイソプロパノールですり潰した。生ずる固体を減圧下50oCで乾燥させると、所望されるピペリジン塩酸塩を白色粉末として与えた (3.03 g, 88%)。Cl0H14N2O.2HC1についての分析計算値：  C, 47.82; H, 6.42; N, 11.15. 測定値：C, 47.40; H, 6.64; N, 11.04。
【０５０９】
パートC：パートBからの固体ピペリジン塩酸塩(450 mg, 1.79 mmol)を、2-カルボキシエトキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(580 mg, 2.33 mmol)のアセトニトリル(5 mL)溶液に加え、続いて、ニートのトリエチルアミン(0.95 mL, 7.16 mmol)およびジメチルアミノピリジン(10 mg, 0.08 mmol)を加えた。さらなるアセトニトリル(10 mL)を加え、溶解を助けるために塩化メチレン(3 mL)とともに加えた。周囲温度で16時間後、H2O (100 mL)を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合せた有機抽出物をH2O (3X)およびブラインで逐次洗浄し、ついで、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮すると、残渣を生成し(0.49 g)、これは、シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、エタノール/酢酸エチル(4/96)で溶離すると、所望されるアリールスルホンアミド(462 mg, 66%)を淡黄色の発泡体として与えた。Cl9H22N2O5S3/4H2Oについての分析計算値： C, 56.49; H, 5.86; N, 6.93．測定値：C, 56.36; H, 5.88; N,6.68。
【０５１０】
パートD：水酸化ナトリウム(10当量)を、パートCのアリールスルホンアミドのエタノール、H2Oおよびテトラヒドロフラン溶液に加え、溶液を60oCまで24時間加熱した。溶液を冷却し、ついで、H2Oで希釈し、続いて、10%HCl水溶液を加え、そのpHを3とした。生ずる溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合せ、H2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、所望されるカルボン酸を与えた。
【０５１１】
パートE：パートDのカルボン酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、4-メチルモルホリン(6.0当量)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2 当量)および1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.3 当量)を加え、続いて、O--(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.3当量)を加えた。周囲温度で2日間攪拌後、溶液を濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮すると、残渣を与え、これをシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/ヘキサン(20/80〜 90/10)で溶離すると、THP-保護されたヒドロキサメート誘導体を与えた。
【０５１２】
パートF：パートEのTHP-保護されたヒドロキサメートの1,4-ジオキサン溶液に、1,4-ジオキサン中4 N HCl (10 当量)を加え、溶液を周囲温度で3時間攪拌させた。濃縮すると、残渣を与え、ついで、ジエチルエーテルですり潰すと、標題化合物を与えた。
【０５１３】
実施例22：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-[(2'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-オキシ-l-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０５１４】
【化５７】
2005504026.tif 000248
【０５１５】
パートA：N-BOC-4--ヒドロキシピペリジン(25 mmol, 5.0 g)の 1 メチル-2--ピロリジノン(20 mL)溶液に、ヘキサン-洗浄したNaH (26 mmol, 1.01 g).を加えた。混合物を周囲温度で15分間攪拌し、ついで、65℃まで30分間加熱した。ブロモ-4-フルオロベンゼン(25 mmol, 4.38 g)を加え、溶液を120℃に24時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、H2O (100 mL)で希釈し、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、オイルを与え、これをシリカゲルに通し、酢酸エチルで溶離することによりさらに精製した。7.28 g (820-.)が得られた。C16H22NO3Br についてのMS 計算値：356, 測定値：356。
【０５１６】
パートB：パートAのブロマイド(20 mmol, 7.2 g)のジオキサン(20 mL)溶液に4N HCl (50 mL)を加えた。溶液を周囲温度で2時間攪拌し、ついで、濃縮すると、固体を与えた。固体をジエチルエーテルですり潰すと、所望されるピペリジン塩酸塩を与えた(5.8 g 99%)。
【０５１７】
パートC：3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド(18 mmol, 4.26 g)のアセトニトリル (75 mL)溶液に、パートBからの塩酸塩 (20 mmol, 5.8 g)を加え、続いて、トリエチルアミン(36 mmol, 7.5 mL)およびN,N- ジメチルアミノピリジン(100 mg)を加えた。溶液を周囲温度で75時間攪拌した。混合物をH2O (200 mL)で希釈し、酢酸エチル(300 mL)で抽出した。酢酸エチル層をブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濃縮し、続いて、クロマトグラフィー (1:1ヘキサン:酢酸エチル)にかけると、所望されるスルホンアミドを固体として与えた(5.45 g, 66%)。Cl9H22BrNSO5についてのMS 計算値：456, 測定値：456。
【０５１８】
パートD：パートCの化合物(2.96 g, 6.49 mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(30 mL)のN2下周囲温度溶液に、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)  (0.375 g, 0.325 mmol)を加えた。5分間攪拌後、2--メトキシフェニルボロン酸 (1.18 g, 7.79 mmol)を加え、続いて、炭酸ナトリウム (0.954 g, 9.00 mmol)のH2O (18 mL)溶液を加えた。混合物を1.5時間還流し、ついで、周囲温度で一晩(約18時間)攪拌した。混合物をH2O (50 mL)で希釈し、塩化メチレン(50 mL)で抽出した。シリカゲル床を介して溶液を濾過し、減圧で濃縮すると、黒色固体を与えた。クロマトグラフィー(シリカ上、アセトン/ヘキサン)にかけると、ビフェニルを白色固体として与えた (2.69 g, 86% yield)。C26H29NO6Sについての分析計算値：C, 64.58; H, 6.04; N, 2.90; S, 6.63.測定値： C, 64.30; H, 6.16; N, 2.86; S, 6.90. C26H29NO6S についてのM S (EI) MH+ 計算値：484,測定値：484。
【０５１９】
パートE：パートDのビフェニル(2.85 g, 5.89 mmol)のTHF (80 mL)-80oC N2下溶液に、ヘキサン中1.6 Mのn-ブチルリチウム(5.17 25 mL, 8.27 mmol)溶液を加えた。周囲温度で30分間攪拌した後、溶液を-80oCまで冷却し、CO2を溶液に7分間バブルした。溶液を1N HC1 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x5O mL)で抽出した。有機層をH2O (2x5O mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、MgSO4上乾燥させ、減圧で濃縮すると、カルボン酸を褐色の固体として与えた (3.00 g, 96%収率)。C27H29NO8Sについての分析計算値：C, 61.47; H, 5.54; N, 2.65; S, 6.08'. 測定値：C, 61.46; H, 5.94; N, 2.48; S, 5.70. C27H29NO8Sについての MS (EI) MH+ 計算値：528,測定値：528。
【０５２０】
パートF：パートEのカルボン酸(2.92 g, 5.53 mmol)およびDMF (2滴, 触媒量)の1,2-ジクロロエタン(50 mL)溶液に、オキサリルクロライド(4.07 mL, 46.7 mmol)を加えた。N2下周囲温度で1.5時間攪拌後、溶液を減圧で濃縮すると、黄色のオイルを与えた。このオイルに、N-メチルモルホリン (1.57 mL, 14.2 mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(1.66 g,14.2 mmol)および1,2-ジクロロエタン(19 mL)を加えた。N2下周囲温度で約20時間攪拌後、混合物をH2O (150 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x5O mL)で抽出した。有機層を1N HC1 (50 mL)、飽和NaHCO3 (50 mL)、H2O (50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；減圧で濃縮すると、褐色の固体を与えた。クロマトグラフィー(シリカ上、酢酸エチル/ヘキサン)にかけると、O-保護されたヒドロキサメートを白色の固体として与えた (2.41 g, 69% 収率) C32H38N2O9SについてのMS (EI) MH+ 計算値：627,測定値：627。
【０５２１】
パートG：アセチルクロライド(2.61 mL, 38.1 mmol)のMeOH (39 mL)溶液に、パートFのO--保護されたヒドロキサメート (2.39 g, 3.81 mmol)を加え、N2下周囲温度で1.5時間攪拌した。溶液を濃縮し、エーテルですり潰し、再度、濃縮し、乾燥させると、白色固体を与えた。クロマトグラフィー(シリカ上, MeOH/CHCl3)にかけると、標題化合物を白色固体として与えた(l.36 g, 66% 収率)。C27H30N2O8Sについての分析計算値：C, 59.77; H, 5.57; N, 5.16; S, 5.91. 測定値：C, 57.60; H, 5.17; N, 5.04; S, 5.67. C27H30N2O8S についてのMS (EI) MH+ 計算値：543。
【０５２２】
実施例23：N-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-6-[[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０５２３】
【化５８】
2005504026.tif 000249
【０５２４】
パートA：1-[(3-フルオロフェニル)-スルホニル]-4-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシピペリジン(7.00 g, 17.4 mmol)、60% NaH (l.13 g, 28.2 mmol)および2-メトキシ-1-エタノール(2.19 mL, 27.7 mmol)の 1-メチル-2-ピロリジノン(10 mL)溶液を120oCで5時間加熱した。溶液をH2O (300 mL)で希釈し、酢酸エチル(3xlOO mL)で抽出した。有機層をH2O (2xl00 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮すると、褐色のペーストを与えた。メチルt-ブチルエーテル/ヘキサンから再結晶すると、エーテルを白色固体として与えた(6.59 g, 83% 収率)。プロトンNMRスペクトルは、所望されるエーテルと一致した。
【０５２５】
パートB：N2下-10℃のパートAのエーテル(6.59 g, 14.3 mmol)のTHF (120 mL)溶液に、ペンタン中1.7M t-ブチルリチウム(16.B mL, 26.8 mmol)溶液を加えた。-60oCで30分間攪拌した後、 CO2 をその溶液に7分間バブルさせた。生ずる溶液を1N HC1 (100 mL)およびH2O (500 mL)溶液に注ぎ、酢酸エチル(3xl00 mL)で抽出した。有機層を1N HC1 (100 mL)、H2O (2xl00 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し；MgSO4で乾燥させ；減圧で濃縮した。クロマトグラフィー(酢酸/ MeOH/CHCl3)にかけると、カルボン酸を黄色のオイルとして与えた(4.67 g, 64% 収率)。C22H24NO7F3S についての分析計算値：C, 52.48; H, 4.80; N, 2.78; S, 6.37。測定値：C, 52.49; H, 4.70; N, 2.69; S, 6.3l。C22H24NO7F3S についてのMS (EI) MH+ 計算値：504．測定値：504。
【０５２６】
パートC：パートBのカルボン酸(5.45 g, 10.8 mmol)およびDMF (4滴,触媒量)のジクロロメタン(99 mL)溶液に、オキサリルクロライド( 8.03 mL, 92.0 mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌した後、溶液を減圧で濃縮すると、暗褐色の混合物を与えた。この混合物に、N-メチルモルホリン(4.76 mL, 43.3 mmol)、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(5.07 g, 43.3 mmol)およびジクロロメタン(77 mL)を加えた。周囲温度で約4時間攪拌した後、溶液をH2O、1.0 N HC1、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し；MgSO4上で乾燥させ；減圧で濃縮すると、ペーストを与えた。(シリカ上、MeOH/酢酸エチルの)クロマトグラフィーにかけると、O-保護されたヒドロキサメートをピンク色の固体として与えた(5.23 g, 80% 収率)。C27H33N2O8F3Sについての分析計算値：C, 53.81; H, 5.52; N, 4.65; S, 5.32．測定値：C, 53.67; H, 5.43; N, 4.77; S, 5.17。C27H33N2O8F3S についてのMS (EI) MH+ 計算値：603．測定値：603。
【０５２７】
パートD：アセチルクロライド(5.90 mL, 86.3 mmol)のMeOH (89 mL)溶液を、パートCのO-保護されたヒドロキサメート(5.20 9, 8.63 mmol)に加え、周囲温度で3時間攪拌した。溶液を濃縮し、エーテルですり潰し、濃縮すると、オフホワイト色の固体を与えた。(シリカ上、MeOH/塩化メチレンの)クロマトグラフィーにかけると、標題化合物を白色固体として与えた (2.25 g, 50% yield)。C22H25N2O7Sについての分析計算値：C, 50. 96; H, 4.86; N, 5.40; S, 6.18．測定値：C, 50.57; H, 4.91; N, 5.37; S, 6.08。C22H25N2O7SについてのMS (EI) MH+計算値：519,測定値：519。
【０５２８】
実施例24：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(フェニルチオ)-1-ピペリジニル]-スルホニル]ベンズアミドの製造
【０５２９】
【化５９】
2005504026.tif 000250
【０５３０】
パートA：4-ヒドロキシピペリジン(55 mmol, 5.56 g)をアセトニトリル (100 mL)、トリエチルアミン(55 mmol, 7.7 mL)およびN,N-ジメチル-アミノピリジン(500 mg)で希釈した。3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニルクロライド(50 mmol, 11.84 g)を加えた。混合物を一晩(約18時間)攪拌し、ついで、ロータリーエバポレータにより濃縮した。残渣をH2O (100 mL)で希釈し、ジクロロメタン(2 X 150 mL)で抽出した。MgSO4を使用し、合せた有機相を乾燥させ、シリカプラグを介して濾過し、濃縮すると、所望されるアルコールを発泡体として与えた (7.31 g, 51%)。
【０５３１】
パートB：パートAからのアルコール(6.39 g, 22.4 mmol)を塩化メチレン(65 mL)およびトリエチルアミン(3.46 mL, 25 mmol)と合せた。溶液を0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロライド(1.79 mL, 23 mmol)を加えた。反応物を周囲温度で4時間攪拌し、ついで、さらなる塩化メチレンで150 mlまで希釈し、H2O (2x25 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮すると、メシレートを白色固体として与えた(3.51 g, 41%)。
【０５３２】
パートC：鉱油中60%のNaH (324 mg, 8.1 mmol)をヘキサンで洗浄した。洗浄したヒドリドをN,N-ジメチルホルムアミド (12 mL)で覆い、0℃まで冷却した。チオフェノール(0.83 mL, 8.1 mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。上記パートBからの固体メシレート(3.0 g, 7.9 mmol)を加えた。メシレート置換は周囲温度で緩やかであり、反応物を55oCに3時間温めた。トルエンを助剤としてDMFの共沸除去を行ない、続いて、残渣のクロマトグラフィーを行ないワークアップすると、1.45 g (44%)のスルフィドを白色発泡体として与えた。
【０５３３】
パートD：スルフィドをテトラヒドロフラン(24 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。T-BuLi (ペンタン中1.7 M, 4.1 mL)を1分間かけて加えた。15分後、反応物をCO2 ガスでクエンチした。10分後、濃HClを使用して、混合物を酸性化し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、所望される酸を発泡体として与えた(1.067 g, 70%)。
【０５３４】
パートE：パートCからの酸を塩化メチレン(15 mL)で希釈した。３滴のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、続いて、オキサリルクロライド(0.35, 4 mmol)を加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌し、ついで、濃縮した。約3mLの塩化メチレンを使用して粗製の酸塩化物を、テトラヒドロピラン-ヒドロキシルアミン(0.47 g, 4 mmol-)、ピリジン(0.47 ml, 6 mmol)およびアセトニトリル (3 mL)の混合物に.加えた。混合物を一晩(約18時間)攪拌し、水溶液の抽出 (50 mL 塩化メチレン/50 mL H2O)に賦した。有機相をMgSO4,上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、O-THP ヒドロキサメートを発泡体として与えた(619 mg)。O-THPヒドロキサメート (614 mg)を乾燥メタノール(20 mL)で希釈した。アセチルクロライド(0.6 mL, 8 mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、所望されるヒドロキサメートを発泡体として与えた(428 mg, 31%)。C20H24N2O6S2についてのMS (EI) MH+計算値：453，測定値：453。
【０５３５】
実施例25：6-[[4-(ブトキシ-3-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミドの製造
【０５３６】
【化６０】
2005504026.tif 000251
【０５３７】
パートA：4-ブロモ-2-フルオロ-フェノール(19.1 g; 100 mmol)、炭酸セシウム(39.1 g; 120 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨーダイド(900 mg)およびブロモブタン(12.8 mL; 120 mmol)をN-メチルピロリジノン(20 mL)に懸濁させ、85oCまで温めた。反応過程の間に、さらなる20 mLのN-メチルピロリジノンを加えて、攪拌を促進させた。2時間後、混合物を冷却し、水(400 mL)で希釈し、1:1ヘキサン：酢酸エチル( 400 mL：ついで、100 mL)で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカプラグを介して濾過し、濃縮すると、所望されるアリールエーテルをオイルとして与えた(23.72 g; 96%)。生成物を核磁気共鳴により特性決定した。
【０５３８】
パートB：パートAからのアリールエーテル(23.75 g; 96 mmol)をt-ブトキシカルボニルピペラジン(21.39 g; 115 mmol)、 rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’ビナフチル(2.36 g; 3.8 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(12.0 g; 125 mmol)、1,4-ジオキサン(75 mL)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (1.10 g; 1.2 mmol)と合せた。攪拌した混合物を50℃に設定されたオイル浴に沈め、浴の温度を約30分間かけて100℃まで上昇させた。その時点で、薄層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。混合物を冷却し、ついで、水 (500 mL)で希釈し、ジクロロメタン (2 X 300 mL)で抽出した。硫酸マグネシウム使用し、合せた有機層を乾燥させた。シリカプラグを介して濾過し、続いて、濃縮すると、所望されるアリールBOCピペラジンを暗色のオイルとして与え(33.8 g, 95%)、これを次の工程に直接使用した。生成物は、核磁気共鳴により特性決定した。
【０５３９】
パートC：パートBからのアリールBOCピペラジンを乾燥メタノール(700 mL)で希釈した。アセチルクロライド(17 mL)を10分間かけて加えた。溶液を温めて還流させた。1時間後、反応物を周囲温度まで冷却させた。反応物を乾燥エーテル(1.6 L)に注いだ。所望されるアリールピペラジン２塩酸塩沈殿物を濾過により収集し、減圧で乾燥すると、26.23 gの白色結晶生成物 を与えた(81 %)。C14H21FN2O (2HCl)についての元素分析計算値：C, 51.65; H, 7.07: N, 8.61．測定値：C, 51.89; H, 7.03: N, 8.52。
【０５４０】
パートD：パートCからのアリールピペラジン(1.63 g 5 mmol)をトリエチルアミン(2.24 mL;16 mmol)およびアセトニトリル(50 mL)で希釈し、N,N-4-ジメチルアミノピリジン(50 mg)を加え、続いて、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド(1.165 g ; 4.9 mmol)を加えた。混合物を周囲温度で2.5時間攪拌し、ついで、濃縮した。残渣を水 (100 mL)で希釈し、酢酸エチル (100,ついで50 mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮すると、所望されるアリールスルホンアミド.(2.03 g; 92%)を白色固体として与えた。
【０５４１】
パートE：パートDからのアリールスルホンアミド(1.34 g; 2.96 mmol) を乾燥テトラヒドロフラン (30 mL)に溶解させ、0oCまで冷却させた。t-BuLi (ペンタン中1.7 M；3.53 mL, 6 mmol)を滴下した。15分後、過剰のCO2 ガスを反応混合物を通してバブルさせた。塩化水素(conc. aq., ca. 1 mL)を加えた。ついで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに賦した。所望されるカルボン酸は、暗色の発泡体として得られた(462 mg; 31%)。
【０５４２】
パートF：パートEからのカルボン酸(460 mg; 0.93 mmol)を塩化メチレン (5 mL)に溶解させた。N,N-ジメチルホルムアミド(ca. 3滴)およびオキサリルクロライド(0.18 mL; 2 mmol)を加えた。1.5時間後、溶剤を除去し、酸塩化物を減圧で乾燥させた。最少量の塩化メチレン(ca. 3 mL)を使用して、酸塩化物をO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2イル)ヒドロキシルアミン(234 mg; 2 mmol)およびピリジン(0.2 mL; 2.5 mmol) のアセトニトリル(5 mL)溶液に移した。反応物を16時間攪拌し、水 (50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 x 50 mL)で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけると、THP-ヒドロキサメートを白色の発泡体として与えた(320 mg; 59%)。
【０５４３】
パートG：パートＦからのTHP-ヒドロキサメート(310 mg; 0.52 mmol)をメタノール(20 mL)で希釈した。アセチルクロライド(0.5)を加えた。30分後、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：5％NH4OH)に賦すと、標題アリールヒドロキサメートを白色発泡体として与えた(171 mg; 63%)。C23H30FN3O7S についてのMS MH+計算値：512,測定値：512。
【０５４４】
実施例26：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル]-1-ピペラジニル]スルホニル]ベンズアミドの製造
【０５４５】
【化６１】
2005504026.tif 000252
【０５４６】
パートA：1-t-ブトキシカルボニルピペラジン(3.00 g, 16.1 mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(3.23 g, 13.4 mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(1.80 g, 18.8 mmol)および rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’ビナフチル(0.250 g, 0.402 mmol)の1,4-ジオキサン(29 mL)混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.123 g, 0.134 mmol)を加えた。83oC に1.5時間加熱後、混合物を周囲温度まで冷却し、水(300 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を水 (100 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧で濃縮し、中圧クロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)により精製すると、BOC-保護されたピペラジンをオフホワイト色の固体として与えた(4.72 g, 102% 収率)。 C16H21N2O3F3についてのMS MH+ 計算値：347，測定値：347。C16H21N2O3F3についての分析計算値：C, 55.49; H, 6.11: N, 8.09，測定値：C, 55.52; H, 6.01: N, 8.06。
【０５４７】
パートB：パートAのBOC-保護されたピペラジン(4.62 g, 13.3 mmol)のメタノール(26 mL)溶液に、アセチルクロライド(4.56 mL, 66.7 mmol)のメタノール(26 mL)溶液を加えた。周囲温度で4時間攪拌した後、混合物をジエチルエーテル(600 ml)に注いだ。濾過により固体を収集し、50℃の減圧オーブン内で乾燥させると、ピペラジン塩酸塩を白色固体として与えた(3.75 g, 88% 収率)。C11H13N2OF3についてのMS MH+ 計算値：247，測定値：247。
【０５４８】
パートC：パートBからのアリールピペラジン(2.23 g; 7 mmol)をトリエチルアミン(3.5 mL; 25 mmol)およびアセトニトリル(100mL)で希釈した。N,N-4-ジメチルアミノピリジン(100 mg)を加え、続いて、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド(1.63 g; 6.9 mmol)を加えた。混合物を周囲温度で4時間攪拌し、ついで、濃縮した。残渣を水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(2 X 100 mL)で抽出した。合せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮すると、所望されるアリールスルホンアミド (2.78 g; 90%)を白色固体として与えた。核磁気共鳴により構造を確認した。
【０５４９】
パートD：パートCからのアリールスルホンアミド(1.15 g; 2.58 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、0oCまで冷却した。t-BuLi (ペンタン中1.7 M；2.9 mL; 5 mmol)を滴下した。15分後、反応混合物に、過剰のCO2 ガスをバブルさせた。塩酸(濃水溶液, ca. 1 mL)を加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル: 5% NH4OH)に賦した。所望されるカルボン酸が暗色の発泡体 (1.59 g; ~定量的)として得られた。
【０５５０】
パートE：パートDからのカルボン酸(1.59g；〜2.6mmol)塩化メチレン(20 mL)に溶解させた。N,N-ジメチルホルムアミド(ca. 3滴)およびオキサリルクロライド(0.46 mL; 5.2 mmol)を加えた。1.5時間後、溶剤を除去し、酸塩化物を減圧で乾燥させた。酸塩化物を、最小量の塩化メトレン(ca. 3 mL)を使用して、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ヒドロキシルアミン(351 mg; 3 mmol)およびピリジン(0.48; 6 mmol)のアセトニトリル(3 mL)溶液に移した。反応物を16時間攪拌し、水 (100 mL)で希釈し、酢酸エチル (2 X 100)で抽出した。合せた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーにより残渣を精製すると、THP-ヒドロキサメートを白色発泡体として与えた(419 mg; 28%)。
【０５５１】
パートF：パートEからのTHP-ヒドロキサメート(418 mg; 0.73 mmol)をメタノール(50 mL)で希釈した。アセチルクロライド(1 mL)を加えた。30分後、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル；5% NH4OH)に賦すと、標題のアリールヒドロキサメートを白色発泡体として与えた(296 mg; 78%)。C20H22F3N3O7SについてのMS MH+ 計算値：506，測定値：506。
【０５５２】
以下の類縁体は、上記と同様の方法を使用して、良好な収率で製造された。
【０５５３】
実施例27：6-[[4-[(3'-ジメトキシ[1,1'-ビフェニル]-4--イル)-1-ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ--2,3-ジメトキシベンズアミド
【０５５４】
【化６２】
2005504026.tif 000253
【０５５５】
C28H32N2O9SについてのMS (EI) MH+ 計算値：573．測定値：573。
【０５５６】
実施例28：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4--[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-l-ピペラジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０５５７】
【化６３】
2005504026.tif 000254
【０５５８】
C20H22F3N3O6S についてのMS (EI)計算値： 490,測定値：490。
【０５５９】
実施例29：N-ヒドロキシル-2,3-ジメトキシ-6-[[4-[[3'-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]オキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０５６０】
【化６４】
2005504026.tif 000255
【０５６１】
C27H27F3N2O7SについてのMS (EI)計算値： 581,測定値：581。
【０５６２】
実施例30：6-[[4-(1,1'-ビフェニル]-4-イルオキシ)-1-ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミド
【０５６３】
【化６５】
2005504026.tif 000256
【０５６４】
実施例31：2-[[4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-1ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシベンズアミド
【０５６５】
【化６６】
2005504026.tif 000257
【０５６６】
Cl9H20N4O5S についてのMS (EI)計算値：417,測定値：417。
【０５６７】
実施例32：2,3-ジヒドロ-N-ヒドロキシ-6-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド
【０５６８】
【化６７】
2005504026.tif 000258
【０５６９】
C15H20N2O7SについてのMS (EI)計算値：372, 測定値： 373。
【０５７０】
実施例33：2,3-ジヒドロ-N-ヒドロキシ-6-[[4--[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ-l-ピペリジニル]スルホニル-1,4-ベンゾジオキシン-5-カルボキサミド
【０５７１】
【化６８】
2005504026.tif 000259
【０５７２】
C21H2lF3N2O7SについてのMS(EI)計算値：502,測定値：503。
【０５７３】
実施例34：2,5-ジクロロ-N-ヒドロキシ-4-[[4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-l-ピペリジニル]スルホニル]-3-チオフェンカルボキサミド
【０５７４】
【化６９】
2005504026.tif 000260
【０５７５】
実施例35：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4--[4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-1-ピペリニル]スルホニルベンズアミド
【０５７６】
【化７０】
2005504026.tif 000261
【０５７７】
実施例36：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(2-メトキシフェノキシ)-1-ピペリジニル]-スルホニル]ベンズアミド
【０５７８】
【化７１】
2005504026.tif 000262
【０５７９】
C2lHl6N2O8S についての分析計算値： C, 50.07; H, 5.62; N, 6.00. 測定値： C, 53.77; H, 5.64; N, 5.79。
【０５８０】
実施例37：N-ヒドロキシ-3,6-ジメトキシ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０５８１】
【化７２】
2005504026.tif 000263
【０５８２】
実施例38：N-ヒドロキシル-5-[[4-[4-(トリフルオロメチル)-フェノキシ-l-ピペリジニル]スルホニル-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボキサミド
【０５８３】
【化７３】
2005504026.tif 000264
【０５８４】
C20Hl9F3N2O7SについてのMS (EI)計算値：489, 測定値：489。
【０５８５】
実施例39：6-[[4-[(2’,5’-ジメトキシ[1,1’-ビフェニル]-4-イル)オキシ]-l-ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミド
【０５８６】
【化７４】
2005504026.tif 000265
【０５８７】
C28H32N2O9Sについての分析計算値： C, 58.73; H, 5.63; N, 4.89. 測定値： C, 58.55; H, 5.82; N, 4.81。
【０５８８】
実施例40：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-[[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]オキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０５８９】
【化７５】
2005504026.tif 000266
【０５９０】
C27H27F3N2O7Sについての分析計算値： C, 55.86; H, 4.69; N, 4.83.測定値：C, 55.77; H, 4.75; N, 4.77。
【０５９１】
実施例41：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-[[2'-(トリフルオロメチル)[1,1'-ビフェニル]-4-イル]-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０５９２】
【化７６】
2005504026.tif 000267
【０５９３】
C30H36N2O8Sについての分析計算値： C, 61.63; H, 6.21; N, 4.79. 測定値：C, 61.36; H, 6.29; N, 4.64。
【０５９４】
実施例42：6-[[4-[(2'-エトキシ[1,1-ビフェニル]-4-イル)オキシ-l-ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシル-2,3-ジメトキシベンズアミド
【０５９５】
【化７７】
2005504026.tif 000268
【０５９６】
C28H32N2O8Sについての分析計算値： C,60.42; H,5.79; N, 5.03. 測定値： C, 60.30; H, 5.94; N, 4.88。
【０５９７】
実施例43：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル]-ベンズアミド・1塩酸塩
【０５９８】
【化７８】
2005504026.tif 000269
【０５９９】
C20H25N3O7S (遊離塩基)についてのMS (EI) MH+計算値： 452, 測定値： 452。
【０６００】
実施例44：N-ヒドロキシル-2-[[4-(2-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド・1塩酸塩
【０６０１】
【化７９】
2005504026.tif 000270
【０６０２】
C17Hl9N3O7S (遊離塩基)についてのMS (EI) MH+ 計算値：378, 測定値：378。
【０６０３】
実施例45：5-[(4-ブトキシ-l-ピペリジニル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボキサミド
【０６０４】
【化８０】
2005504026.tif 000271
【０６０５】
C17H24N2O7Sについての分析計算値：C, 50. 99; H,6.04; N, 7.00. 測定値： C, 50.97; H, 6.27; N, 6.88。
【０６０６】
実施例46：5-[(4-ヘプチルオキシ-l-ピペリジニル)スルホニル]-N-ヒドロキシ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボキサミド
【０６０７】
【化８１】
2005504026.tif 000272
【０６０８】
C20H30N2O7Sについての分析計算値： C,54.28; H,6.33; N, 6.33. 測定値：C,53.91; H, 7.10; N, 6.25。
【０６０９】
実施例47：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(4-メトキシフェノキシ-l-ピペリジニル]-スルホニル]ベンズアミド
【０６１０】
【化８２】
2005504026.tif 000273
【０６１１】
C2lH26N2O8Sについての分析計算値：C, 54.07; H, 5. 62; N, 6.00. 測定値：C, 53.69; H, 5.87; N, 5.79。
【０６１２】
実施例48：6-[[4-(4-クロロフェノキシ)-1-ピペリジニル]--スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミド
【０６１３】
【化８３】
2005504026.tif 000274
【０６１４】
C20H23ClN2O8Sについての分析計算値：C,51.01; H, 4.92; N, 5.95. 測定値：C, 50.62; H, 4.93; N, 5.92。
【０６１５】
実施例49：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-G-[(4-フェノキシ-1-ピペリジニル)スルホニル]ベンズアミド
【０６１６】
【化８４】
2005504026.tif 000275
【０６１７】
C20H24N2O7SについてのMS (EI) 計算値：436, 測定値： 437。
【０６１８】
実施例50：N-ヒドロキシ-2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]-6-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-1-ピペリジニル]スルホニル〕ベンズアミド
【０６１９】
【化８５】
2005504026.tif 000276
【０６２０】
C24H27F3N2O7Sについての:分析計算値：C, 52. 94; H,5. 00; N, 5.14. 測定値：C,52.64; H, 4.92; N, 5.02。
【０６２１】
実施例51：5-[[4-((1,3-ベンゾジオキソール]-5-イルオキシ)-1-ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-1,3-ベンゾジオキソール-4-カルボキサミド
【０６２２】
【化８６】
2005504026.tif 000277
【０６２３】
実施例52：6-[[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-1-ピペリジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミド
【０６２４】
【化８７】
2005504026.tif 000278
【０６２５】
C2lH24N2O9SについてのMS (EI)計算値：481, 測定値：481。
【０６２６】
実施例53：2-[(4-ベンゾイル-l-ピペラジニル)スルホニル]-N-ヒドロキシベンズアミド
【０６２７】
【化８８】
2005504026.tif 000279
【０６２８】
Cl8Hl9N3O5SについてのMS (EI) MH+ 計算値：390, 測定値：390。
【０６２９】
実施例54：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(フェニルメチル)-1-ピペラジニル]スルホニル]ベンズアミド・1塩酸塩
【０６３０】
【化８９】
2005504026.tif 000280
【０６３１】
C20H25N3O6S (遊離塩基)についてのMS (EI) MH+ 計算値：436, 測定値：436。
【０６３２】
実施例55：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-[[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]-l-ピペラジニル]スルホニル]ベンズアミド・1塩酸塩
【０６３３】
【化９０】
2005504026.tif 000281
【０６３４】
C2lH24F3N3O7SについてのMS (EI) MH+ 計算値：520, 測定値：520。
【０６３５】
実施例56：6-[[4-(4-ブトキシフェノキシ)-1-ピペリジニル]-スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミド
【０６３６】
【化９１】
2005504026.tif 000282
【０６３７】
C24H32N2O8SについてのMS (EI) MH+ 計算値：509, 測定値：509。
【０６３８】
実施例57：N-ヒドロキシ-2-[[4-(4-ピリジニルオキシ)-1-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド・1塩酸塩
【０６３９】
【化９２】
2005504026.tif 000283
【０６４０】
C17Hl9N3O5S (遊離塩基)についてのMS (EI) MH+ 計算値：378, 測定値：378。
【０６４１】
実施例58：6-[[4-(4-ブトキシ-3-メチルフェニル)-1-ピペラジニル]スルホニル]-N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシベンズアミド・1塩酸塩
【０６４２】
【化９３】
2005504026.tif 000284
【０６４３】
C24H33N3O7S (遊離塩基)についてのMS (EI) MH+計算値：508, 測定値：508。
【０６４４】
実施例59：N-ヒドロキシ-2,3-ジメトキシ-6-[[4-(3-メトキシフェノキシ-l-ピペリジニル]スルホニル]ベンズアミド
【０６４５】
【化９４】
2005504026.tif 000285
【０６４６】
C21H26N2O8Sについての分析計算値：C, 54.07; H, 5.62; N, 6.00.測定値：C, 53.77; H, 5.64; N, 5.79。
【０６４７】
実施例60：インビトロMMP阻害
おおよそKnight et al., FEBS Lett., 296(3), 263 (1002).に概説された方法に従うインビトロ検定により、数種のヒドロキサメートおよびその塩をMMP阻害活性について検定した。
【０６４８】
組換えヒトMMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-13およびMMP-14を、この検定に使用した。これらの酵素は、譲渡人の実験室で、通常の実験室法に従い製造した。これら酵素の調製および使用についての詳細は、これら酵素を記載する科学文献にて見出すことができる。例えば、Enzyme Nomenclature (Academic Press, San Diego, CA, 1992) (およびその中の引用)を参照。また、Fr ije et al., J Biol. Chem., 26(24), 16766-73 (1994).参照。
【０６４９】
St. Louis, MOの Washington UniversityのDr. Gregory Goldberdにより提供されたMMP-1発現トランスフェクテッドHT-1080細胞からMMP-1を得た。4-アミノフェニル水銀アセテート(APMA)を使用して、MMP-1を活性化させ、ついで、ヒドロキサム酸カラム上で精製した。
【０６５０】
Washington UniversityのDr. Gregory Goldbergにより提供されたMMP-2 発現トランスフェクテッド細胞からMMP-2 を得た。
Dr. Gregory Goldberdにより提供されたMMP-9発現トランスフェクテッド細胞からMMP-9を得た。
【０６５１】
V.A. Luckow, “Insect Cell Expression Technology,” pp. 183-218 (edited by J.L. Cleland et al., Wiley-Liss, Inc., 1996)により記載されているように、バキュロウイルスを使用し、全長c DNAからの酵素前駆体としてMMP-13を得た。発現された酵素前駆体は、最初、ヘパリンアガロースカラム上で精製し、ついで、塩化亜鉛キレートカラム上で精製した。ついで、検定で使用されるAPMAにより酵素前駆体を活性化させた。バキュロウイルス発現系についてのさらなる詳細は、例えば、Luckow et al., J. Virol., 67, 4566-79 (1993)に見ることができる。また、O’Reilly et al, Baculovirus Expression Vectors:  A Laboratory Manual (W.H. Freeman and Co., New York, NY, 1992)参照。 King et al., The Baculovirus Expression System:  A Laboratory Guide (Chapman & Hall, London, England, 1992)も参照。
【０６５２】
酵素基質は、以下の配列：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2
を有するメトキシクマリン含有ポリペプチドであった。
ここで、“MCA”は、メトキシクマリンであり、“Dpa”は、3-(2,4-ジニトロフェニル)-L-2,3-ジアミノプロピオニルアラニンである。この基質は、Baychem (Redwood City, CA)からproduct M-1895として市販入手可能である。
【０６５３】
100 mM Tris-HCl、100 mM NaCl、10 mM CaCl2および0.05%ポリエチレングリコール(23)ラウリルエーテルを pH  7.5で含有する緩衝液中で１%ジメチルスルホキシド(DMSO)を使用し、種々の濃度で本ヒドロキサメート(またはその塩)を溶解させた。ついで、Microfluor（登録商標） White Plates (Dynatech, Chantilly, VA)を使用し、これらの溶液を対照(等しい量のDMSO/緩衝溶液を含有するが、ヒドロキサメート化合物を含有しない)と比較した。さらに詳細には、APMA またはトリプシンを使用して、MMPsを活性化した。ついで、種々のヒドロキサメート/DMSO/緩衝溶液および対照溶液を活性化されたMMPとともに室温で分離プレートに入れた。10分後、各プレートに、４umのMMP基質を加えた。ついで、プレートを室温で５分間インキュベートした。阻害剤活性が存在しないと、蛍光ペプチドは、基質のgly-leuペプチド結合で開裂され、2,4−ジニトロフェニルクエンチャーから高度に蛍光性のペプチドを分離し、蛍光強度の増加を生じた(328 nmでの励起/415で発光)。阻害は、Perkin Elmer (Norwalk, CT) L550 プレートリーダーを使用し、阻害剤濃度の関数としての蛍光強度の減少として測定した。ついで、これらの測定値からIC50値を計算した。結果を以下の表AおよびBに記載する。
【０６５４】
【表１２６】
2005504026.tif 000286
2005504026.tif 000287
【０６５５】
【表１２７】
2005504026.tif 000288
2005504026.tif 000289
【０６５６】
実施例61：インビボ血管形成検定
血管形成の研究は、血管新生応答の刺激および阻害についての信頼性を有し、かつ、再現性を有するモデルに依存する。角膜マイクロポケット検定は、マウスの角膜における血管形成のこのようなモデルを提供する。Kenyon, BM, et al., “A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea,”Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 37, No. 8 (July 1996)参照。
【０６５７】
この検定にて、BFGFおよびスクラルフェートを含有する均一にサイズ剤を施したHydron（登録商標）錠剤を製造し、側頭縁に隣接するストロママウス角膜に外科的に移植する。エタノール中に10 μgの組換えbFGF、10 mgのスクラルフェートおよび10 μLの12% HydronTMを含有する20 μLの滅菌塩水懸濁液を製造することによって錠剤が形成される。ついで、スラリーを10 x 10 mm片のナイロンメッシュ上に析出させる。乾燥後、メッシュのナイロン繊維を分離して錠剤を放出させる。
【０６５８】
7週齢のC57Bl/6雌マウスを麻酔にかけ、ついで、宝石商鉗子で眼を突出させることによって角膜ポケットを製造する。解剖顕微鏡を使用して、ほぼ0.6mm長さの中枢ストロマ内線形角膜切開を側方腹部筋肉の挿入と平行して#15手術用ブレードで行う。改良白内障ナイフを使用し、薄膜マイクロポケットを側頭縁に向かって切開する。1.0 mmの側頭縁内に、ポケットを拡張する。宝石商鉗子でポケットの基底の角膜表面上に１つの錠剤を置く。ついで、ポケットの側頭端に錠剤を広げる。ついで、眼に抗生物質軟膏を塗る。
【０６５９】
検定の期間、日基準でマウスに投与する。動物の投薬は、化合物の生物利用性および総効能に基づく。投薬量の例は、50mg/kg経口1日2回である。角膜ストロマの血管新生は、日数約3日で始まり、検定される化合物の影響下で日数5日まで継続される。日数5日で、細隙灯顕微鏡で血管新生の進行を見ることにより、血管由来の阻害の度合いを採点する。
【０６６０】
マウスを麻酔にかけ、検討した眼を再度取出す。血管新生の最大血管長さは、リンパ管網状構造から錠剤に向かって伸び、これを測定する。また、血管新生の近接周辺域をクロック時間として測定するが、ここで、円弧の30度が１クロック時間に等しい。血管形成の面積は、以下のようにして計算される。
【０６６１】
【数１】
2005504026.tif 000290
【０６６２】
検討したマウスは、その後、対照マウスと比較し、血管新生面積の差を記録する。本発明の化合物は、典型的には、約25%〜約75%阻害を示すのに対し、他方、ビヒクル対照は、0%阻害を示す。
【０６６３】
実施例62：インビトロアグリカナーゼ阻害
アグリカナーゼを阻害する化合物の効能 (IC50)を測定するための検定は、当分野公知である。
【０６６４】
１つのこのような検定は、例えば、ヨーロッパ特許出願公開公報No.EP 1 081 137 A1に報告されている。その検定において、関節軟骨からの原発ブタ軟骨細胞は、逐次トリプシンおよびコラゲナーゼ消化、続く、コラゲナーゼ消化一晩により単離され、タイプ1コラーゲン被覆プレートに5 μCi/ml35S (1000 Ci/mmol) 硫黄を有する48穴板に１穴当り2x105 細胞で置いた。5% CO2.の雰囲気下37℃でそれらのプリテオグリカンマトリックスに、(ほぼ1週間)細胞を標識組込み可能とする。検定開始前の夜、軟骨細胞単分子層をDMEM/1% PSF/G中で2回洗浄し、ついで、新たなDMEM/1% FBS中で一晩インキュベートさせる。次の朝、軟骨細胞をDMEM/1% PSF/Gで1回洗浄する。最終の洗浄液をインキュベータ内のプレート上に置き、希釈した。培地および希釈は、以下の表Cに記載するようにする：
【０６６５】
【表１２８】
2005504026.tif 000291
【０６６６】
プレートを標識し、プレートの内部24穴のみを使用する。１つのプレートの上に、数種のカラムをIL-1(薬剤なし)および対照(IL-1，薬剤なし)と称する。これらの対照カラムは、周期的に数えて35S-プロテオグリカン放出をモニターする。対照およびIL-1培地を穴(450μL)に加え、続いて、化合物(50μL)を加えて、検定を開始する。プレートを5% CO2 雰囲気で37℃でインキュベートする。培地試料の液体シンチレーションカウンティング(LSC)による評価として(IL-1培地からのCPMが対照培地の4〜5倍である時)40〜50%の放出で、検定を終了する(約9〜約12時間)。全ての穴から培地を除き、シンチレーションチューブに入れる。シンチレートを加え、放射活性数を得る(LSC)。細胞層を可溶化するために、500 μLのパパイン消化緩衝液(0.2M・Tris, pH7.0,0.5ｍM・DDTおよび1mg/mlパパイン)を各穴に加える。消化溶液を入れたプレートを60℃に一晩インキュベートする。次の日、プレートから細胞層を取出し、シンチレーションチューブに入れる。ついで、シンチレートを加え、試料を数えた(LSC)。各穴に存在する合計から放出される数のパーセントを測定する。各穴から差し引いた対照バックグランドで3回の平均を取った。化合物阻害のパーセントは、0%阻害(合計数100%)としてIL-1試料に基づく。
【０６６７】
アグリカナーゼ阻害を測定するためのもう１つの検定は、WIPO 国際出願公開公報No. WO 00/59874に報告されている。その検定は、刺激されたウシ軟骨(BNC)または関連軟骨源から培地中に蓄積された活性なアグリカナーゼ；または、基質として精製された軟骨アグリカンモノマーまたはそのフラグメントを使用することが報告されている。アグリカナーゼは、インターロイキン(IL-1)、腫瘍壊死因子アルファー(TNF-α)またはその他の刺激剤で軟骨スライスを刺激することによって発生する。培養培地にBNCアグリカナーゼを蓄積するために、軟骨は、最初に、培地を2日毎に変えながら、500ng/mlヒト組換えIL-βで6日間刺激することにより内因性アグリカンを枯渇させる。ついで、軟骨は、培地を変えることなく、さらに8日間刺激し、培養培地中に溶解性の活性なアグリカナーゼを蓄積させる。アグリカナーゼ蓄積の間に培地に放出されるマトリックスメタロプロテイナーゼの量を減少させるために、MMP-1、-2、-3および-9の生合成を阻害する薬剤を刺激の間に含ませる。ついで、アグリカナーゼ活性を有するこのBNC調整培地を検定のためのアグリカナーゼ源として使用する。アグリカナーゼ酵素活性は、モノクロナール抗体，BC-3 (Hughes, et al., Biochem J, 306:799-804 (1995))を使用するウエスターン分析によってアグリカンコア蛋白質内のGlu373-Ala374結合での開裂により専ら生成されるアグリカンフラグメントの生成をモニターすることによって検出される。この抗体は、アグリカナーゼによる開裂の際に発生するN-末端，374ARGSVILでアグリカンフラグメントを認識することが報告されている。BC-3抗体は、それがN-末端に存在する時のみ、かつ、それがアグリカンフラグメント内部またはアグリカン蛋白質コア内部に内在しない時、このネオエピトープを認識すると報告されている。アグリカナーゼによる開裂の際に生成する生成物のみが検出されると報告されている。この検定を使用する動力学的研究は、アグリカナーゼについて1.5+/-0.35μMのKmを生ずると報告されている。アグリカナーゼの阻害を評価するために、化合物を、DMSO、水またはその他の溶剤中10mMストックとして調製し、水で適当な濃度に希釈する。薬剤(50μL)を50μLのアグリカナーゼ含有培地および50μLの2mg/mlアグリカン基質に加え、最終体積0.4M NaClおよび40mM CaCl2を含有する0.2M Tris,pH7.6中200μLとする。検定は、37℃で4時間試験し、20mM EDTAでクエンチし、アグリカナーゼ発生生成物について分析する。薬剤なしの酵素および基質を含有する試料を正の対照として含ませ、基質の存在なしでインキュベートした酵素をバックグラウンドの尺度とする。アグリカンからのグリコスアミノグリカンの除去は、コア蛋白質上のARGSVILを認識するためのBC-3抗体に必要であると報告されている。したがって、GLu373-Ala374位での開裂によって生ずるアグリカンフラグメントの分析のためには、プロテオグリカンおよびプロテオグリカンフラグメントは、50mMの酢酸ナトリウム、0.1MのTris/HCl，pH6.5を含有する緩衝液中、コンドロイチナーゼABC(0.1ユニット/10μgGAG)で2時間37℃で、ついで、ケラタナーゼ(0.1ユニット/10μgGAG)およびケラタナーゼII(0.002ユニット/10μgGAG)で2時間37℃で酵素を使用して脱グリコシレートする。消化後、試料中のアグリカンは、5体積のアセトンから沈殿させ、2.5%ベータメルカプトエタノールを含有する30μLのTrisグリシンSDS試料緩衝液(Novex)に再懸濁させる。試料を負荷し、ついで、4〜12%勾配ゲルで減圧条件下SDS-PAGEにより分離し、ニトロセルロースに移動させ、抗体BC3の1：500希釈で免疫とする。続いて、膜を1：5000希釈のヤギ抗-マウスIgGアルカリホスファターゼ第2抗体でインキュベートし、アグリカン異化物を適当な基質で10〜30分間インキュベートして、最適な発色を達成することにより視覚化する。走査デンシトメータにより、しみを評価し、化合物の存在対不在にて生成される生成物の量を比較することによって、アグリカナーゼの阻害を決定する。
【０６６８】
好ましい実施態様の上記詳細な説明は、当業者が個々の用途の要件に最も適合させることができるように、当業者が本発明を数多くの形態に適合および応用できるよう、当業者に本発明の原理およびその実際的な応用を紹介することのみを意図する。したがって、本発明は、上記実施態様に限定されるものではなく種々に変更することができる。
【国際公開パンフレット】
2005504026.tif 000306
2005504026.tif 000307
2005504026.tif 000308
2005504026.tif 000309
2005504026.tif 000310
2005504026.tif 000311
2005504026.tif 000312
2005504026.tif 000313
2005504026.tif 000314
2005504026.tif 000315
2005504026.tif 000316
2005504026.tif 000317
2005504026.tif 000318
2005504026.tif 000319
2005504026.tif 000320
2005504026.tif 000321
2005504026.tif 000322
2005504026.tif 000323
2005504026.tif 000324
2005504026.tif 000325
2005504026.tif 000326
2005504026.tif 000327
2005504026.tif 000328
2005504026.tif 000329
2005504026.tif 000330
2005504026.tif 000331
2005504026.tif 000332
2005504026.tif 000333
2005504026.tif 000334
2005504026.tif 000335
2005504026.tif 000336
2005504026.tif 000337
2005504026.tif 000338
2005504026.tif 000339
2005504026.tif 000340
2005504026.tif 000341
2005504026.tif 000342
2005504026.tif 000343
2005504026.tif 000344
2005504026.tif 000345
2005504026.tif 000346
2005504026.tif 000347
2005504026.tif 000348
2005504026.tif 000349
2005504026.tif 000350
2005504026.tif 000351
2005504026.tif 000352
2005504026.tif 000353
2005504026.tif 000354
2005504026.tif 000355
2005504026.tif 000356
2005504026.tif 000357
2005504026.tif 000358
2005504026.tif 000359
2005504026.tif 000360
2005504026.tif 000361
2005504026.tif 000362
2005504026.tif 000363
2005504026.tif 000364
2005504026.tif 000365
2005504026.tif 000366
2005504026.tif 000367
2005504026.tif 000368
2005504026.tif 000369
2005504026.tif 000370
2005504026.tif 000371
2005504026.tif 000372
2005504026.tif 000373
2005504026.tif 000374
2005504026.tif 000375
2005504026.tif 000376
2005504026.tif 000377
2005504026.tif 000378
2005504026.tif 000379
2005504026.tif 000380
2005504026.tif 000381
2005504026.tif 000382
2005504026.tif 000383
2005504026.tif 000384
2005504026.tif 000385
2005504026.tif 000386
2005504026.tif 000387
2005504026.tif 000388
2005504026.tif 000389
2005504026.tif 000390
2005504026.tif 000391
2005504026.tif 000392
2005504026.tif 000393
2005504026.tif 000394
2005504026.tif 000395
2005504026.tif 000396
2005504026.tif 000397
2005504026.tif 000398
2005504026.tif 000399
2005504026.tif 000400
2005504026.tif 000401
2005504026.tif 000402
2005504026.tif 000403
2005504026.tif 000404
2005504026.tif 000405
2005504026.tif 000406
2005504026.tif 000407
2005504026.tif 000408
2005504026.tif 000409
2005504026.tif 000410
2005504026.tif 000411
2005504026.tif 000412
2005504026.tif 000413
2005504026.tif 000414
2005504026.tif 000415
2005504026.tif 000416
2005504026.tif 000417
2005504026.tif 000418
2005504026.tif 000419
2005504026.tif 000420
2005504026.tif 000421
2005504026.tif 000422
2005504026.tif 000423
2005504026.tif 000424
2005504026.tif 000425
2005504026.tif 000426
2005504026.tif 000427
2005504026.tif 000428
2005504026.tif 000429
2005504026.tif 000430
2005504026.tif 000431
2005504026.tif 000432
2005504026.tif 000433
2005504026.tif 000434
2005504026.tif 000435
2005504026.tif 000436
2005504026.tif 000437
2005504026.tif 000438
2005504026.tif 000439
2005504026.tif 000440
2005504026.tif 000441
2005504026.tif 000442
2005504026.tif 000443
2005504026.tif 000444
2005504026.tif 000445
2005504026.tif 000446
2005504026.tif 000447
2005504026.tif 000448
2005504026.tif 000449
2005504026.tif 000450
2005504026.tif 000451
2005504026.tif 000452
2005504026.tif 000453
2005504026.tif 000454
2005504026.tif 000455
2005504026.tif 000456
2005504026.tif 000457
2005504026.tif 000458
2005504026.tif 000459
2005504026.tif 000460
2005504026.tif 000461
2005504026.tif 000462
2005504026.tif 000463
2005504026.tif 000464
2005504026.tif 000465
2005504026.tif 000466
2005504026.tif 000467
2005504026.tif 000468
2005504026.tif 000469
2005504026.tif 000470
2005504026.tif 000471
2005504026.tif 000472
2005504026.tif 000473
2005504026.tif 000474
2005504026.tif 000475
2005504026.tif 000476
2005504026.tif 000477
2005504026.tif 000478
2005504026.tif 000479
2005504026.tif 000480
2005504026.tif 000481
2005504026.tif 000482
2005504026.tif 000483
2005504026.tif 000484
2005504026.tif 000485
2005504026.tif 000486
2005504026.tif 000487
2005504026.tif 000488
2005504026.tif 000489
2005504026.tif 000490
2005504026.tif 000491
2005504026.tif 000492
2005504026.tif 000493
2005504026.tif 000494
2005504026.tif 000495
2005504026.tif 000496
2005504026.tif 000497
2005504026.tif 000498
2005504026.tif 000499
2005504026.tif 000500
2005504026.tif 000501
2005504026.tif 000502
2005504026.tif 000503
2005504026.tif 000504
2005504026.tif 000505
2005504026.tif 000506
2005504026.tif 000507
2005504026.tif 000508
2005504026.tif 000509
2005504026.tif 000510
2005504026.tif 000511
2005504026.tif 000512
2005504026.tif 000513
2005504026.tif 000514
2005504026.tif 000515
2005504026.tif 000516
2005504026.tif 000517
2005504026.tif 000518
2005504026.tif 000519
2005504026.tif 000520
2005504026.tif 000521
2005504026.tif 000522
2005504026.tif 000523
2005504026.tif 000524
2005504026.tif 000525
2005504026.tif 000526
2005504026.tif 000527
2005504026.tif 000528
2005504026.tif 000529
2005504026.tif 000530
2005504026.tif 000531
2005504026.tif 000532
2005504026.tif 000533
2005504026.tif 000534
2005504026.tif 000535
2005504026.tif 000536
2005504026.tif 000537
2005504026.tif 000538
2005504026.tif 000539
2005504026.tif 000540
2005504026.tif 000541
2005504026.tif 000542
2005504026.tif 000543
2005504026.tif 000544
2005504026.tif 000545
2005504026.tif 000546
2005504026.tif 000547
2005504026.tif 000548
2005504026.tif 000549
2005504026.tif 000550
2005504026.tif 000551
2005504026.tif 000552
2005504026.tif 000553
2005504026.tif 000554
2005504026.tif 000555
2005504026.tif 000556
2005504026.tif 000557
2005504026.tif 000558
2005504026.tif 000559
2005504026.tif 000560
2005504026.tif 000561
2005504026.tif 000562
2005504026.tif 000563
2005504026.tif 000564
2005504026.tif 000565
2005504026.tif 000566
2005504026.tif 000567
2005504026.tif 000568
2005504026.tif 000569
2005504026.tif 000570
2005504026.tif 000571
2005504026.tif 000572
2005504026.tif 000573
2005504026.tif 000574
2005504026.tif 000575
2005504026.tif 000576
2005504026.tif 000577
2005504026.tif 000578
2005504026.tif 000579
【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504026.tif 000580
【国際調査報告】
2005504026.tif 000581
2005504026.tif 000582
2005504026.tif 000583
2005504026.tif 000584
2005504026.tif 000585