(57)【要約】カプセル内に位置付けられた最小コンプライアンスで、体積効率的なピストンを有する浸透圧ポンプ。該カプセルは、内面、有効剤、及び浸透圧剤を有する。該ピストンは、カプセルの内面に関して可動であり、該カプセルの内面と可動なシールを画定する。該可動なシールは浸透圧剤を有効剤から分離する。該ピストンは、長さ対総直径比率約１．１：１と、コア直径対総直径比率約０．９：１を有する。該ピストンは、カプセルのサイズを増大せずに、有効剤及び／又は浸透圧剤の大きいペイロードを可能にする。浸透圧剤は、周囲環境から半透体を通して液体を吸収して、ピストンを移動させ、次には、該カプセルから有効剤のデリバリーを生じる。
2005530588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効剤を保持するための内部を有し、該内部が内面を有するカプセル；前記内部に配置された浸透圧剤；前記カプセルと液体連絡する半透体であって、液体を該半透体に通して前記浸透圧剤まで透過させるための半透体；及び前記カプセルの前記内部内に配置され、前記カプセルの前記内面と可動なシールを画定して、前記浸透圧剤を有効剤から分離する、長さ対総直径比率約１．１：１及びコア直径対全径比率約０．９：１を有するピストン；を含む浸透圧デリバリーシステムであって、前記浸透圧剤が前記ピストンと前記半透体との間に配置され、前記浸透圧剤が、周囲環境から液体を前記半透体に通して吸収して、前記ピストンを移動させて、次には前記カプセルから有効剤をデリバリーさせる浸透圧デリバリーシステム。
【請求項２】
前記ピストンが、前記内面との前記シールを達成するために１つ又は複数のリブを有する、請求項１記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項３】
前記カプセルが円筒形管を有する、請求項１記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項４】
前記円筒形管が開口を有し、前記半透体が、前記開口内に配置された半透性プラグを包含する、請求項３記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項５】
前記浸透圧剤がタブレットを有する、請求項１記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項６】
長さ対総直径比率約１．１：１及びコア直径対全径比率約０．９：１を有するピストン；浸透圧剤；並びに前記ピストン及び前記浸透圧剤を保持する内部を有するエンクロージャー；を含む浸透圧デリバリーシステムであって、前記ピストンが前記エンクロージャーに対して可動であり、前記エンクロージャーが前記浸透圧剤と液体連絡する半透体を有して、液体を前記半透体に通して、周囲環境から液体を吸収するための前記浸透圧剤まで浸透させて、前記ピストンを移動させる浸透圧デリバリーシステム。
【請求項７】
前記エンクロージャーの前記内部が内面を有し、前記ピストンが前記内面に接触する、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項８】
前記半透体が前記エンクロージャーの前記内部内に配置される、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項９】
前記エンクロージャーが流体不透性である、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１０】
前記浸透圧剤が前記半透体と前記ピストンとの間に配置される、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１１】
前記エンクロージャーの前記内部に配置された有効剤をさらに含み、前記ピストンが移動するときに、前記エンクロージャーから前記有効剤がデリバリーされる、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１２】
前記ピストンが流体不透性である、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１３】
前記ピストンが、前記エンクロージャーとの可動なシールを達成するために少なくとも１つのリブを有する、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１４】
前記エンクロージャーの前記内部に配置された有効剤をさらに含み、前記ピストンが、前記有効剤から前記浸透圧剤を分離する可動なシールを画定する、請求項６記載の浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１５】
内面を有する管状内部を有するカプセル；前記管状内部内に少なくとも部分的に配置された半透体；前記半透体と前記ピストンとの間に配置された有効剤；及び前記管状内部内に配置されたピストン；を含む浸透圧デリバリーシステムであって、前記ピストンが長さ対総直径比率約１．１：１及びコア直径対全径比率約０．９：１を有し、前記ピストンが前記浸透圧剤から前記有効剤を分離し、前記管状内部の前記内面に対して及び前記半透体に対して可動である浸透圧デリバリーシステム。
【請求項１６】
該ピストンが少なくとも１つのリブを有する、請求項１５記載の浸透圧デリバリーシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、有効剤をデリバリーするための浸透圧系に関する。さらに詳しくは、本発明は、最小服従型で(minimally compliant)、容積効率的な(volume efficient)ピストンを有する浸透圧ポンプに関する。
関連技術の説明
【０００２】
医学及び獣医学分野における、例えば薬物のような、有効剤の制御デリバリーは、多様な方法で達成されている。有効剤の制御持続デリバリーのための１方法は、浸透圧デリバリーシステムの使用を必要とする。これらのデバイスを移植して、予め選択した時間又は投与期間にわたって制御された形式で有効剤を放出させることができる。一般に、浸透圧デリバリーシステムは、外部環境から液体を吸収して、対応する量の有効剤を放出することによって機能する。
【０００３】
通常“浸透圧ポンプ”と呼ばれる、既知の浸透圧デリバリーシステムは、親水性(water-attracting)浸透圧剤を含有するカプセル内部に水を選択的に通すことができる半透性部分を有する、何らかの種類のカプセル又はエンクロージャーを一般に包含する。既知浸透圧ポンプに包含されるカプセルの壁は、しばしば、カプセルの内外のアイテムに対して実質的に不透性であり、該半透性部分は半透性物質のプラグとして形成される。該親水性剤とカプセル外部との浸透圧(osmolarity)の差が、カプセルの半透性部分に水を通過させて、このことが次には、カプセルからデリバリー・ポートを通して有効剤をデリバリーさせる。該親水性剤は、患者にデリバリーされる有効剤であることができる。しかし、大抵の場合には、別の浸透圧剤が、明確に、カプセル中に水を引き込むその能力のために用いられる。
【０００４】
場合によっては、有効剤を浸透圧剤から分離して、浸透圧剤を有効剤との混合又は有効剤の汚染から防止するために、ピストンが必要である。有効剤を浸透圧剤から分離するためにピストンを用いるシステムの例は、米国特許第４，７５３，６５１号；第４，８７４，３８８号；第４，９６９，８８４号；第５，０３０，２１６号；第５，０３４，２２９号；第５，１３７，７２７号；第５，１８０，５９１号；第５，２０９，７４６号；第５，２２１，２７８号；第５，２３４，４２４号；第５，２３４，６９２号；第５，３０８，３４８号；第５，３１８，５５８号；第５，４５６，６７９号；第５，５４０，６６５号；第５，６９０，９５２号；第５，７２８，０８８号；第５，７２８，３９６号；第５，７６５，５９１号；第５，８６１，１６６号；第５，８７１，７７０号；第５，９８５，３０５号；第５，９９７，５２７号；第６，１３２，４２０号；第６，１５６，３３１号；第６，２１７，９０６号；第６，２６１，５８４号；第６，２８７，２９５号；及び第６，３９５，２９２号；並びにＰＣＴ公開ＷＯ９９／３３４４６を包含し、これらの総ての全開示は本明細書に援用される。上記参考文献に記載された浸透圧ポンプに含まれるピストンの寸法を表す場合に、ピストンの長さ対全幅の比率は典型的に１．５：１である。しかし、上記参考文献は、該参考文献に記載されたこれらのシステムに用いられるピストンの総直径(total diameter)に対するピストンのコアの比率に関する詳細を与えていない。上記参考文献に記載されたカプセルの構造は、浸透圧剤が水を取り込んで、膨張する場合に、該カプセルが有意に膨張しないような構造である。上記参考文献に記載されたシステムに含まれる浸透圧剤が膨張すると、圧力がピストンを移動させて、典型的に水である液体が浸透作用によって浸透圧剤に侵入するのと同じ速度で、有効剤をデリバリー・オリフィスから放出させる。上記参考文献に記載された浸透圧ポンプは、制御された一定速度で、変動する速度で又はパルス形式で有効剤をデリバリーするように設計することができる。
【０００５】
浸透圧ポンプに包含されるピストンは、必然的にデバイス内のスペースを占める。そのため、有効剤と浸透圧剤とを分離するためにピストンが必要であり、浸透圧ポンプ内に包含されるカプセルの寸法が変化しない場合には、カプセル内に保持されうる有効剤又は浸透圧剤の量は、同じ寸法のカプセルを有するが、ピストンを有さない浸透圧ポンプに比べて減少する。このような収容能力(capacity)の減少は、長期間にわたって浸透圧ポンプからデリバリーされうる有効剤量を減少させるように作用する可能性がある。或いは、ピストンの包含によって生じる、負荷能力の低下は、浸透圧ポンプ中に包含される浸透圧剤量の減少をもたらす可能性があり、このことは次に、浸透圧ポンプが有効剤の望ましい放出速度又は放出速度プロフィルを達成することができる期間を短縮するように作用しうる。それ故、浸透圧ポンプ中にピストンを含める必要性は、選択された期間にわたって所望の放出速度又は放出速度プロフィルでの有効剤のデリバリーを達成するために、浸透圧ポンプ中に含めるカプセルの寸法又は容量を高める必要性を同時に生じる可能性がある。
【０００６】
ピストンによって占められる追加の容積を収容するために、浸透圧ポンプに含まれるカプセルのサイズ又は容積を単純に増大することは、簡単な解決策であるように思われるが、このようなアプローチが欠点がない訳ではない。例えば、多くの浸透圧ポンプはヒト又は動物に移植するように予定されており、このようなポンプのサイズを減じて、その上、選択された有効剤を所望の速度で長期間にわたってデリバリーすることができるデバイスを提供することが非常に望ましい。さらに、多くの浸透圧ポンプの用途のために１つのカプセル・サイズを用いることが望ましいと考えられる。このような目的を念頭におくと、同じ量の有効剤のデリバリーを達成することは、浸透圧ポンプがピストンを用いるか否かに依存して異なる大きさのカプセルを必要としうるので、ピストンを必要とするような用途のためにカプセルのサイズを増大することは不適当であると考えられる。
【０００７】
それ故、ピストンを包含し、該ピストンが大きいスペース効率(space efficiency)を与える浸透圧ポンプを提供することは、当該技術分野における改良であると考えられる。理想的には、このようなデバイスのピストン設計は、ピストンを包含する浸透圧ポンプの製造を可能にすると考えられるが、以前の設計によるピストンを組み入れた、同じサイズ及び同じ容積の浸透圧ポンプに比較した場合に、比較的多量の浸透圧剤又は多量の有効剤を収容することができる。ピストンを包含する一定寸法の浸透圧ポンプが比較的多量の浸透圧剤又は比較的多量の有効剤を収容することを可能にすることによって、このようなデバイスは、該デバイスからデリバリーされうる有効剤量、該有効剤が放出される期間、又は両方を増加させるように作用すると考えられる。
発明の概要
【０００８】
一般的に述べると、本発明は、浸透圧ポンプ内に包含される、浸透圧剤と有効剤とを分離するピストンを包含する浸透圧ポンプを提供する。本発明の浸透圧ポンプ内に包含されるピストンは、以前の設計に比べて改良されたスペース効率を与えるように作用する。
【０００９】
１つの態様では、本発明は、カプセルを含む浸透圧ポンプを包含する。該カプセルは液体に対して不透性であり、有効剤を保持するための内部を有する。該カプセルの内部は内面を有する。浸透圧剤は該カプセルの内部に配置される。該半透体は、カプセルと液体連絡して、液体を該半透体に通して該浸透圧剤まで透過させる。ピストンは液体不透性カプセル内に配置される。該ピストンはカプセルの内面に関して可動であり、カプセルの内面と可動なシールを画定する。ピストンによって画定された可動なシールは、浸透圧剤を有効剤から分離する。ピストンは、該ピストンと該カプセルの内面との間にシールを形成する、少なくとも１個の輪状リング又はリブを有する。該浸透圧剤はピストンと半透体との間に配置される。該浸透圧剤は周囲環境から半透体を通して液体を吸収して、ピストンを移動させて、次には、該カプセルから有効剤をデリバリーさせる。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ピストンを包含する浸透圧ポンプであって、該ピストンが長さ対全幅又は直径約１．１：１を有する浸透圧ポンプを提供する。この比率は、カプセルのサイズを増大させずに、有効剤及び／又は浸透圧剤のペイロード(payload)の増加を可能にする。
【００１１】
さらに他の態様では、本発明は、カプセルと、１個以上の輪状リング又はリブ（特に指定しない限り、リング（単数又は複数）及びリブ（単数又は複数）は互換的に用いられる）を有するピストンを包含し、この場合、該ピストンに備えられた該１個以上の輪状リング又はリブは浅いプロフィルを有し、この浅いプロフィルは、カプセル中へのピストンの挿入中の空気取り込みスペースを減ずるように作用する。このようなリング・プロフィルは、コア直径対全幅又は直径の比率約０．９：１を有するピストンによって得られる。本発明の浸透圧ポンプが浅いプロフィルを特徴とするリング又はリブを有するピストンを包含する場合には、該リング又はリブを、ピストンのバネ反応性(springiness)及び線状圧縮率を減ずるように設計することができる。
【００１２】
本発明に関連した、他の目的、利益及び特徴は、下記の詳細な説明から当業者に容易に明らかになると思われる。当然のことながら、本発明は、種々な明白な態様において、総て本発明から逸脱することなく、修飾することができる。したがって、図面及び説明は本質的に例示であり、限定ではないと見なすべきである。
【００１３】
本発明は、添付図面に関連してさらに詳細に説明する、これらの図面において同様な要素は同様な参照数字を有する。
発明の詳細な記述
【００１４】
本発明は、流体使用環境に有効剤をデリバリーするデバイスを提供する、前記デバイスは、有効剤と浸透圧剤との間の漏出を最小にし、有効剤及び／又は浸透圧剤のより大きなペイロードを可能にする容積効率型ピストンを包含する。
定義
【００１５】
“有効剤”なる用語は、場合によっては製薬的に受容されるキャリヤー及びさらに場合によっては、例えば酸化防止剤、安定剤等のような、付加的成分と一緒にした有効剤を意味する。
【００１６】
デリバリーの“始動(start-up)”までの時間とは、流体使用環境に挿入されてから、予定の定常状態速度の約７０％以上の速度で有効剤が実際にデリバリーされるまでの時間を意味する。
【００１７】
“不透性(impermeable)”なる用語は、不透性デバイスからのデバイスの内外への物質の移行が、デリバリー期間中の該デバイスの機能に不利な影響を実質的に及ぼさないほど低いように、このような物質が環境流体並びに分配デバイス内に含有される成分に対して充分に不透性であることを意味する。
【００１８】
“半透性”なる用語は、物質が外部流体に対して透過性であるが、分配デバイス及び使用環境内に含有される他の成分に対して実質的に不透性であることを意味する。
【００１９】
有効剤の長時間の制御デリバリーが望ましい場合に、本発明の有効剤デリバリー・デバイスが用途を見い出す。多くの場合に、有効剤は、デリバリーの前に使用環境に暴露されたならば、分解を受け易く、デリバリー・デバイスはこのような暴露から有効剤を保護する。
【００２０】
図１に示すように、本発明は、有効剤２４をデリバリーするための浸透圧ポンプ２０に関する。浸透圧ポンプ２０は最小服従型で、容積効率型ピストン３０を包含する。浸透圧ポンプ２０はさらに、ピストン３０と浸透圧剤２６を封入するカプセル２２を包含する。ピストン３０はカプセル２２内で可動であり、浸透圧剤２６と有効剤２４とが相互に不利に影響を及ぼすことを実質的に防止する可動なシールを画定する。該ピストンは少なくとも１つの輪状リング又はリブを有し、該ピストンが該カプセル中に挿入されたときに、前記リング又はリブは、該ピストンのコアに沿って、カプセル２２の内面と流体シールを形成する。半透体２８は浸透圧剤２６と液体連絡して、液体を該半透体に通して浸透圧剤まで透過させる。浸透圧剤２６は周囲環境から液体を吸収して、ピストン３０を移動させ、このピストン３０が、次には、浸透圧ポンプ２０から有効剤２４を放出させる。
【００２１】
図１に示した、本発明による浸透圧ポンプ２０の構造は、浸透圧デリバリー・デバイスの１例であり、本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明は、一般に、任意の多くの形状を有する、あらゆる浸透圧デリバリー・デバイスに及び、例えば経口の、第１胃の(ruminal)及び移植可能な浸透圧デリバリー方法のような、任意の多様な方法で投与される、このようなあらゆるデバイスに適用可能である。
【００２２】
浸透圧ポンプ２０のカプセル２２は、浸透圧剤２６及びピストン３２を封入する又は含有する。カプセル２２は、図１に示した、管状の又は細長い、実質的に円筒形のカプセル２２を包含する。カプセル２２は、第１端部５０に第１開口５１と、第１端部とは反対端部の第２端部５２に第２開口５３を有する。カプセル２２はさらに、カプセル２２の第１開口を閉塞し、ブロックし、閉鎖し、又は塞いで、浸透圧剤２６及びピストン３２を封入する半透体２８を包含する。したがって、第１開口５１は、半透体２８を受容する。
【００２３】
カプセル２２はさらに、カプセル２２の第２端部５２に設置されたデリバリー・ポート４４を包含する。有効剤２４が浸透圧ポンプ２０からデリバリーされるときに、該有効剤は、デリバリー・ポート４４から放出される。デリバリー・ポート４４は、慣用的な方法で形成されたオリフィスであることができる。これらの方法には、機械的穿孔、レーザー穿孔及び成形が包含される。カプセル２２は少なくとも１つのこのようなデリバリー・ポート４４を含有し、大抵の形態では、１つのデリバリー・ポートで充分である。しかし、２つ以上のデリバリー・ポート４４も、本発明から逸脱せずに、存在することができる。デリバリー・ポート４４は、カプセル２２自体中に形成することができる、又はカプセル２２の第２開口５３中に挿入するための、分離した、識別可能なプラグ様要素中に形成することができる。デリバリー・ポート４４は、例えば米国特許第５，９９７，５２７号（これの全開示は本明細書に援用される）に開示されているようなスリット・オリフィス、又は米国特許第５，７２８，３９６号（これの全開示は本明細書に援用される）に開示されているようなスパイラル・オリフィスであることができる。
【００２４】
デリバリー・ポート４４は、非限定的に、チタン、ステンレス鋼、白金とこれらの合金及びコバルト−クロム合金等を非限定的に包含する金属、並びにポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート等を非限定的に包含するポリマーから選択される不活性な生体適合性物質から製造される。
【００２５】
直径と長さの両方に関するポート４４の寸法は、有効剤の種類、有効剤がデリバリーされるべき速度、及び有効剤がデリバリーされるべき環境によって変化する。任意の特定のカプセル又は有効剤２４のためのデリバリー・ポート４４の最適寸法に関与する考察は、先行技術におけるカプセルのデリバリー・ポート又はオリフィスに関する考察と同じであり、適当な寸法の選択は当業者に容易に明らかであろう。
【００２６】
カプセル２２は、サイズ又は形状の有意な変化なしに、浸透圧剤２６の膨張に耐えうるほど充分に硬質である物質から形成される。カプセル２２は、好ましくは、環境における流体に対して並びに浸透圧ポンプ２０内に含有される成分に対して実質的に不透性であるので、カプセルの不透性材料を通してのカプセル中へ又はカプセルからのこのような物質の移行は、浸透圧ポンプ２０の機能に実質的に不利な影響を及ぼさないほど低い。カプセル２２に対して用いることができる材料は、カプセルが移植中に受けると考えられる応力下又は浸透圧ポンプ２０の作動中に発生する圧力による応力下で、カプセルが漏れない、裂けない、壊れない又は歪まないことを保証するほど充分に丈夫であることが好ましい。
【００２７】
カプセル２２は、当該技術分野で知られている、化学的に不活性で、生体適合性の、天然又は合成材料から形成することができる。カプセル材料は、好ましくは、使用後に患者内に留まることができる、例えばチタン又はチタン合金のような、非生体侵食性(non-bioerodible)材料であり、カプセル内外の物質に対して大体は不透性である。しかし、カプセル２２の材料は、この代わりに、有効剤を分配した後に環境内で生体分解する(bioerode)生体分解性(bioerodible)材料であることもできる。一般に、カプセル２２の好ましい材料は、ヒトのインプラントに受容される材料である。
【００２８】
カプセル２２の構成に適した材料は、非限定的に、非反応性ポリマー又は生体適合性の金属、合金又はエラストマーを包含する。該ポリマーは、例えばアクリロニトリル−ブタジエン−スチレン・ターポリマー等のようなアクリロニトリルポリマー；例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレンとヘキサフルオロプロピレンとのコポリマーのようなハロゲン化ポリマー；ポリイミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ塩化ビニル−アクリル・コポリマー；ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン；ポリスチレン；等を包含する。カプセル２２のために有用な金属材料は、ステンレス鋼、チタン、白金、タンタル、金及びこれらの合金、並びに金メッキ鉄合金、白金メッキ鉄合金、コバルト−クロム合金及び窒化チタン被覆ステンレス鋼を包含する。カプセル２２のために有用なエラストマーは、フッ素化ゴム又は過フッ素化ゴム（例えば、Ｖｉｔｏｎ（登録商標））を包含する。カプセル２２は、上記壁形成材料のいずれかから、型を用いて、型の形態に依存して、型の上に又は型の内側に材料を塗布することによって形成することができる。さらに、カプセル２２は、機械加工によって形成することができる。製薬業界で知られた非常に多様な方法のいずれかを用いて、カプセル２２を形成することができる。
【００２９】
カプセル２２の内部は、浸透圧剤２６を受容する、これは、図１に示した本発明の実施態様では、浸透圧タブレット(osmotic tablet)である。浸透圧剤２６、具体的には、図１に示した本発明の実施態様では浸透圧タブレットは、浸透圧ポンプ２０の浸透圧性流れ(osmotic flow)を駆動する。浸透圧剤２６はタブレットである必要はない；浸透圧剤２６は、他の考えられる形状、テクスチャー(texture)、密度及びコンシステンシー(consistency)であることができ、それでもまだ、本発明の範囲内である。さらに、浸透圧ポンプ２０の浸透圧性流れを駆動するために、２つ以上(more than one)の浸透圧タブレットを用いることができる。浸透圧ポンプ２０を組み立てる場合に、カプセル２２は浸透圧剤２６を含有する。
【００３０】
浸透圧剤２６は、浸透圧ポンプ２０から有効剤２４の流れを駆動するために用いられる液体引力剤(liquid-attracting agent)である。浸透圧剤２６は、オスマジェント(osmagent)、オスモポリマー(osmopolymer)又はこれら２つの混合物であることができる。オスマジェントのカテゴリーに入る種、即ち、水に可溶であって、水の浸透圧性流入を生じる不揮発性種は、非常に多様である。例は、当該技術分野で周知であり、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ｄ−マンニトール、ソルビトール、イノシトール、尿素、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、及び種々な単糖類、オリゴ糖類及び多糖類、例えばスクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース及びデキストラン、並びにこれらの種々な種のいずれの混合物をも包含する。
【００３１】
オスモポリマーのカテゴリーに入る種は、水と接触すると膨潤する親水性ポリマーであり、これらも非常に多様である。オスモポリマーは植物若しくは動物由来又は合成であることができ、オスモポリマーの例は、当該技術分野で周知である。例は、分子量３０，０００〜５，０００，０００を有するポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）；分子量１０，０００〜３６０，０００を有するポリ（ビニルピロリドン）；アニオン及びカチオンヒドロゲル；高分子電解質錯体；場合によってはグリオキサル、ホルムアルデヒド又はグルタルアルデヒドによって架橋し、２００〜３０，０００の重合度を有する、低いアセテート残基を有するポリ（ビニルアルコール）；メチルセルロースと、架橋寒天(cross-linked agar)と、カルボキシメチルセルロースとの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物；Ｎ−ビニルラクタムのポリマー；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ゲル；ポリオキシブチレン−ポリエチレン・ブロックコポリマーゲル；イナゴマメガム(carob gum)；ポリアクリルゲル；ポリエステルゲル；ポリ尿素ゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリペプチドゲル；ポリアミノ酸ゲル；ポリセルロースゲル；分子量２５０，０００〜４，０００，０００を有するカルボポール酸性カルボキシポリマー(carbopol acidic carboxy polymer)；Ｃｙａｎａｍｅｒポリアクリルアミド；架橋インデン−無水マレイン酸ポリマー；分子量８０，０００〜２００，０００を有するＧｏｏｄ−Ｒｉｔｅポリアクリル酸；分子量１００，０００〜５，０００，０００を有するＰｏｌｙｏｘ  Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅポリマー；デンプングラフトコポリマー；及びＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓアクリレートポリマー多糖を包含する。
【００３２】
浸透圧剤２６は、多様な方法によって製造することができ、これらの方法の多くは当該技術分野で知られている。このような方法の１つでは、浸透圧活性剤を固体若しくは半固体製剤として調製して、ペレット又はタブレットに圧縮成形する、これらのペレット又はタブレットの寸法は、それらがカプセル内部で占める、それぞれのチャンバ(chambers)の内径よりやや小さい寸法に相当するようにする。用いる物質の性質(nature)に依存して、包含されうる作用剤及び他の成分を、ペレット形成の前に、ボールミル粉砕、カレンダーリング、撹拌又はロール練り(rollmilling)のような方法によって処理して、微細な粒度を得て、それによって、各成分のかなり均一な混合物を得ることができる。
【００３３】
有効剤２４は、任意に、製薬的に受容されるキャリヤー及び／又は付加的な成分、例えば酸化防止剤、安定剤、透過促進剤等を包含することができる。本発明の他の実施態様では、カプセル２２内に含有される有効剤２４は、例えば液体、懸濁液又はスラリーのような流動性組成物を包含することができ、該組成物は通常、浸透圧剤２６とピストン３２とが該カプセル中に挿入された後に、該カプセル中に注入される。
【００３４】
本発明のシステムを用いて有効剤２４を投与されうる患者は、ヒト及び動物を包含する。本発明は、ヒト及び家畜、スポーツ用動物並びに飼育場動物、特に哺乳動物に適用するために特に重要である。有効剤を投与するために、本発明のデバイスは、水性体液又は液体が浸透圧剤２６の活性化に利用可能である皮下又は腹腔内に移植することができる。本発明のデバイスは、反芻動物の第１胃に投与することもでき、この実施態様では、該デバイスは、１２０日間以上までの長期間、第１胃内にデバイスを維持するための慣用的な密度要素(density element)をさらに含むことができる。
【００３５】
本発明は、一般に、任意の生理学的又は薬理学的活性物質を包含する有効剤の投与に適用される。有効剤２４は、例えば薬剤、ビタミン、栄養物等のような、ヒト又は動物の体にデリバリーされることが知られている作用剤(agent)のいずれかであることができる。
【００３６】
本発明によってデリバリーすることができる薬物作用剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック・サイト(synoptic site)、神経効果器接合部位、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系(autoacoid system)、消化及び排泄系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬物を包含する。適当な作用剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛剤、局部麻酔薬、抗生剤、抗炎症性コルチコステロイド、眼薬(ocular drugs)及びこれらの種の合成類似体から選択することができる。
【００３７】
本発明によるデバイスからデリバリーすることができる薬物の例は、非限定的に、プロクロルペルジン・エディシレート、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタアンフェタミン、塩酸ベンズアンフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリン・コリネート(theophyline cholinate)、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペルジン、アニシンドン(anisindone)、硝酸ジフェナジオン・エリスリチル、ジゴキシン、イソフルオルフェート、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アスピリン・アルミニウム、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エトロマイシン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾンと例えばベタメタゾンのようなその誘導体、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−β−エストラジオール、エチニル・エストラジオール、エチニル・エストラジオール３−メチルエーテル、プレドニソロン、１７−α−ヒドロキシプロゲステロン・アセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン(norethiederone)、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビド・ジニトレート、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン(erthromycin)、ハロペリドール、ゾメピラク、乳酸第１鉄、ビンカミン(vincamine)、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルビプロフェン、フェヌフェン(fenufen)、フルプロフェン、トルメチン、アルコフェナク、メフェナム酸(mefenamic)、フルフェナム酸(flufenamic)、ジフイナール(difuinal)、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノルプリル(lisinolpril)、エナラプリル、エナラプリラート(enalaprilat)、カプトプリル、ラミプリル、ファモチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンチジン、テトラトロール、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン、及びイミプラミンを包含する。さらなる例はタンパク質及びペプチドであり、これらは、非限定的に、インスリン、コルチシン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン(thyroid stimulating hormone)、副甲状腺及び下垂体ホルモン、カルシトニン、レンニン、プロラクチン、コルチコトロフィン、甲状腺刺激ホルモン(thyrotropic hormone)、卵胞刺激ホルモン、絨毛性ゴナドトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、ウシ・ソマトトロピン、ブタ・ソマトトロピン、オキシトシン、バソプレシン、ＧＲＦ、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオジミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン（α、β、δ及びγを包含する）、インターロイキン、例えばヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン及びブタ成長ホルモンのような成長ホルモン、例えばプロタグランジンのような受精能抑制剤(fertility inhibitor)、受精能促進剤、成長因子、凝固因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物の類似体及び誘導体、並びにこれらの化合物の製薬的に受容される塩又はそれらの類似体若しくは誘導体を包含する。
【００３８】
有効剤２４は、本発明に、例えば固体、液体及びスラリーのような、非常に多様な化学的及び物理的形態で存在することができる。該種々な形態は、分子レベルで、非荷電分子、分子錯体、製薬的に受容される酸付加塩及び塩基付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩(laurylate)、オレイン酸塩及びサリチル酸塩を包含しうる。酸性化合物に関しては、金属、アミン又は有機カチオンの塩を用いることができる。例えばエステル、エーテル及びアミドのような誘導体を用いることもできる。有効剤は、単独で又は他の作用剤と混合して用いることができる。
【００３９】
本発明による浸透圧ポンプはさらに、生理的又は水性環境の他の環境においても有用である。例えば、該浸透圧ポンプは、有効剤を動物又はヒトにデリバリーするために静脈内系で（例えば、ＩＶポンプ若しくはバッグに又はＩＶボトルに取り付けて）用いることができる。本発明による浸透圧ポンプは、例えば、血液酸素供給器(blood oxygenator)、腎臓透析及び電気泳動に用いることもできる。
【００４０】
浸透圧ポンプ２０はさらに、例えば図１に例示した半透性プラグのような、上記半透体２８を包含する。半透体２８は、外部使用環境からカプセル２２中に液体を通過させて、浸透圧剤２６を膨潤させることができる半透性材料から形成される。しかし、半透体２８を形成する材料は、カプセル内の物質及び使用環境内の他の成分に対して大抵は不透性である。図１に例示するように、半透体２８は、第１端部５０におけるカプセル２２の第１開口５１中に挿入されて、カプセル２２の第１開口５１を閉塞するプラグの形状である。
半透体２８はさらに、カプセル２２の外面上の塗膜(membrane coating)又は、浸透圧剤２６を封入するようにカプセル２２の一部上をスライドするスリーブ若しくはキャップであることができる。
【００４１】
図１に示すように、浸透圧ポンプは、例えば例示した半透性プラグのような、半透体２８を包含する。半透体２８は典型的には円筒形状であり、半透体の外面から外側に伸びる、シーリング手段又はリブ４６を有する。リブ４６は、半透性プラグがコルク栓若しくはストッパーのように作用して、図１に例示するように、浸透圧ポンプ２０のカプセル２２における開口５１を遮断する又は閉塞するための手段である。シーリング手段４６は典型的なリブであることができる、又は例えばネジ山(threads)、プラグの外側シーリング面とカプセル２２との間の密接な締まりばめ、グルー(glue)、接着剤、リッジ、リップ若しくは、半透体２８とカプセル２２とを接合させて、漏出を防ぐ他のデバイスのような他の形態であることができる。それ故、半透体２８は、カプセル２２の開口中に少なくとも部分的に挿入されるように意図され、シーリング手段４６が使用環境をカプセル２２の内側に入らないように阻止して、透過液体以外に、使用環境の液体及び他の物質が浸透圧ポンプ２０に侵入するのを防止すると同時に、さらに、デリバリーシステムの内側から物質が使用環境に漏出又は脱出するのも防止する。
【００４２】
半透体２８は、半透性材料から製造される。半透体２８の半透性材料は、外部使用環境から液体、特に水をカプセル２２中に通過させて、浸透圧剤２６を膨潤させる。しかし、半透体２８を形成する半透性材料は、カプセル２２内の物質及び流体環境内の他の成分に対して大抵は不透性である。
【００４３】
半透体２８のために適した半透性組成物は、当該技術分野で周知であり、その例は米国特許第４，８７４，３８８号（これの全開示は本明細書に援用される）に開示されている。半透体２８を製造することができる、このような半透性材料は、非限定的に、例えば、Ｈｙｔｒｅｌポリエステル・エラストマー（ＤｕＰｏｎｔ）、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテル、水フラックス強化(water flux enhanced)エチレン−酢酸ビニル・コポリマー、硬質ポリマーと水溶性低分子量化合物とのブレンドによって製造される半透膜、及び当該技術分野で周知の他の半透性材料を包含する。上記セルロースポリマーは、無水グルコース単位上に０より大きく３まで（３を含む）の置換度（Ｄ．Ｓ．）を有する。“置換度”又は“Ｄ．Ｓ．”は、置換基によって置換される、セルロースポリマーを含む無水グルコース単位に最初に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。代表的な材料は、非限定的に、セルロース・アシレート、セルロース・ジアセテート、セルロース・トリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロース・アルカニレート(alkanylate)、モノ−、ジ−及びトリセルロース・アロイレート(aroylate)等から成る群から選択される材料を包含する。典型的なセルロースポリマーは、１までのＤ．Ｓ．及び２１％までのアセチル含量を有するセルロース・アセテート；１〜２のＤ．Ｓ．及び２１〜３５％までのアセチル含量を有するセルロース・アセテート；２〜３のＤ．Ｓ．及び３５〜４４．８％までのアセチル含量を有するセルロース・アセテート；等を包含する。さらに具体的なセルロース・ポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．と、３９．２〜４５％のプロピオニル含量と、２．８〜５．４％のヒドロキシル含量を有するセルロース・プロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．と、１３〜１５％のアセチル含量と、３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロース・アセテート・ブチレート；２〜２９％のアセチル含量と、１７〜５３％のブチリル含量と、０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロース・アセテート・ブチレート；１．８のＤ．Ｓ．と、４％平均重量％のアセテート含量と、５１％のブチリル含量を有するセルロース・アセテート・ブチレート；２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルロース・トリアシレート、例えば、セルロース・トリバレレート、セルロース・トリラウレート、セルロース・トリパルミテート、セルロース・トリスクシネート及びセルロース・トリオクタノエート；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロース・ジアシレート、例えば、セルロース・ジスクシネート、セルロース・ジパルミテート、セルロース・ジオクタノエート、セルロース・ジペンテート；セルロースのコエステル、例えば、セルロース・アセテート・ブチレート及びセルロース、セルロース・アセテート・プロピオネート等を包含する。
【００４４】
半透体２８の他の材料は、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ、ＥＬＦ  ＡＴＯＣＨＥＭ，Ｉｎｃ．から商業的に入手可能）、例えばエチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）のような、ある程度の親水性を有する射出成形可能な熱可塑性ポリマーである。半透体２８の組成物は、例えば水及び生物学的液体のような外部液体の通過には透過性であるが、有効剤、オスモポリマー、オスマジェント等の通過に対しては実質的に不透性である。
【００４５】
浸透圧ポンプ２０はさらに、移動可能なピストン３０（図２と３に示す）も包含する。ピストン３０は、カプセル２２の中空の内部によって嵌合的に(matingly)受け入れられる要素であり、浸透圧剤２６からの圧力を受けると移動して、有効剤を排除する又は移動させる。ピストン３０は、カプセル２２の内面と可動なシールを形成する。ピストン３０によって形成される可動なシールは、該ピストン・シール後に浸透圧剤が漏出又は浸出して、有効剤の機能に不利に影響することが実質的にないように、浸透圧剤２６と有効剤２４とを分離する。したがって、浸透圧剤２６は、可動なピストン３０によって、有効剤２４から分離される。
【００４６】
図２と３に示すように、ピストン３０の本体３２は、シール形成的にカプセル２２中にフィットする形状であり、該ピストンをカプセル内でカプセルの長軸方向にスライドさせる、実質的に円筒形の要素である。すなわち、ピストン本体３２の外面は、カプセル２２の円筒形内面に接触し、該内面に関してスライドする。半透体２８は第１開口５１内に挿入されているので、該ピストンはさらに半透体２８に関連して移動する。
【００４７】
ピストン本体３２は、カプセル２２の内面と可動な又はスライドするシールを画定する、輪状のリング形状突起又はリブを包含する。リブ３８は、ピストン本体３２の最も外側の半径方向表面である。リブ３８は、ピストン３０がカプセル２２の内面とシールを形成するための手段である。したがって、図２と３に示したピストン本体３２の最も外側のラジアル直径(radial diameter)３９は、４リブを包含するが、本発明による他のピストンは１，２、３リブ又はそれ以上のリブを包含することができる。さらに、ピストン本体３２はリブを包含する必要がない。例えば、ピストン本体の完全な円筒形外面はカプセル２２の内面とシールを形成するように作用するので、ピストン本体の外面は完全な円筒形であることができる。しかし、リブ３８は、完全に円筒形である外面を有するピストン本体に比べて、カプセル２２の内面とより良好な可動シールを形成するので、リブ３８が好ましい。
【００４８】
ピストン本体３２上のリブ３８の数と、それらのサイズは該ピストンに望ましい摩擦量と自由度(redundancy)によって決定される。リブなしの円筒形ピストンは、ピストンとカプセル２２の内面との間の摩擦量を増大する。ピストンとカプセル２２の内面との間の大きな摩擦量は、ピストンがカプセル内面との摩擦を克服するための始動遅延を増大させる可能性がある。ピストンとカプセル内面との摩擦はさらに、デバイスからの有効剤のパルス式デリバリーを生じる、又はピストンのスティック／スリップ型(stick/slip type)運動を生じる可能性がある。有効剤のゼロ次放出が望ましい場合には、ピストンのパルス式又はスリップ−スティック型運動は許容されない。ピストン本体３２上に包含されるリブ３８の数は、浸透圧ポンプ２０の貯蔵及び作用中に浸透圧剤２６と有効剤２４との間に適当なシールを与え、ピストン３２とカプセル２２の内面との間に発生する摩擦の大きさを、望ましい速度又は速度プロフィルでの有効剤２４のデリバリーを可能にするようなレベルに維持するように選択される。
【００４９】
ピストン上のリブのサイズ及び形状は、さらに、カプセル内でピストンが移動する方法及びピストンによって与えられるシール形成量(amount of sealing)にも関与する。ピストンコア６０の直径が増大するにつれて、リブ３８間の谷間の深さ(depth valley)４０又はリブ３８間の面積は減少する。谷間４０は先端切断形である(truncated)ので、ピストン３０をカプセルに挿入するプロセス中の空気の取り込みに利用されるスペースは縮小する。空気は圧縮可能であるので、カプセル中の空気は、有効剤のカプセルからのデリバリーが開始されうる前に、圧縮されなければならない。それ故、ピストンのリブ間に取り込まれる空気が少なければ少ないほど、始動時間は短くなる。
【００５０】
本発明のピストン３０のリブ間の谷間４０の先端切断は、ピストン３０のバネ反応性及び線状圧縮率を減ずるようにも作用する。圧縮率の減少は、有効剤のデリバリーのための始動時間を短縮する。
【００５１】
被覆ピストンを有する浸透圧ポンプを提供することが望ましい場合には、ピストンのリブ間の谷間が先端切断形であることは、さらに、ピストンの塗布を容易にする。ピストンの塗布は、非限定的に、既知の液体浸漬方法及び吹き付け塗装方法によってなされる塗装を包含することができる。ピストン上に包含されるリブ間に形成される谷間の深さが増大するにつれて、不完全な又は不均一な塗装になる可能性も増大する。特に、リブ間に形成される谷間の深さが増大するにつれて、該谷間の側面及び底部が隣接リブによる陰影形成(shadowing)又は障害のために塗布されない可能性も増大する。さらに、リブ間に形成される谷間の深さが増大するにつれて、塗装プロセス中に気泡がリブ間の谷間に取り込まれる可能性も増大する。それ故、本発明のピストン上に包含されるリブ間に形成される谷間の先端切断は、望ましい場合に、均一な塗装をピストンに与える仕事を容易にする。
【００５２】
本発明におけるピストンは、有効剤及び／又は浸透圧剤のペイロードを最大にするように設計される。これは、本発明のピストンが小さいサイズで、カプセルのサイズを増大せずに、大きな有効剤及び／又は浸透圧剤収容能力を可能にすることを意味する。本発明のピストンは小さいサイズであり、長さ対全幅比率約１．１：１を示すが、ピストンを過ぎて(past the piston)の漏出を増加させず、有効剤のゼロ次デリバリーを変化させない。その上、ピストンのリブ周囲の空気取り込みを減ずるために、本発明のピストンのリブもサイズを縮小する。特に、本発明のピストンはコア直径対総直径比率約０．９：１を有する。
【００５３】
本発明の１実施態様では、ピストンは長さ６．００ｍｍ（０．２３７インチ）及び総直径５．５０ｍｍ（０．２１７インチ）を有し、長さ対総直径比率は１．１：１である。個の実施態様のピストンはまた、コア直径４．９０ｍｍ（０．１９３インチ）を有し、コア直径対総直径比率は０．８９：１である。
【００５４】
ピストン本体３２は、好ましくは、不透性の弾性で、不活性な材料から形成される。一般に、ピストン本体３２に適した材料は、カプセル２２の材料に関して上述した不反応性ポリマーを含めたエラストマー物質、並びに一般にエラストマー、例えばポリウレタン及びポリアミド、塩素化ゴム、フッ素化ゴム（例えば、Ｖｉｔｏｎ（登録商標））、スチレン−ブタジエンゴム及びクロロプレンゴムである。
【００５５】
ピストン本体３２は、射出成形することが好ましい。しかし、ピストン本体３２を異なる方法で作製することもできる。例えば、ピストン本体３２を押出成形、反応射出成形(reaction injection molding)、回転成形、熱成形、圧縮成形、及び他の既知方法から製造することもできる。
【００５６】
ピストン本体３２が液体に対して実質的に不浸透性であり、浸透圧剤と、半透体２８を透過する液体とがピストン本体３２を通って拡散せず、浸透圧剤２６の側とは反対のピストン３０の側に配置された有効剤２４に不利な影響を与えず、また該有効剤がピストン本体３２を通って拡散せず、浸透圧剤２６の性能に影響を与えないことが好ましい。
【００５７】
本発明をその好ましい実施態様に関して詳細に説明したが、本発明の要旨及び範囲から逸脱せずに種々な変化がなされうること及び同等物が用いられうることは、当業者に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、本発明による浸透圧ポンプの断面図である。
【図２】図２は、本発明の１実施態様によるピストンの断面図である。
【図３】図３は、本発明の１実施態様によるピストンの端面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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