(57)【要約】パクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、可溶化剤がポリオキシル水素化ヒマシ油である、パクリタキセルの注射可能組成物、及びパクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、安定化剤がN-アセチルアミノ酸である、パクリタキセルの注射可能組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、可溶化剤がポリオキシル水素化ヒマシ油である、パクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項２】
0.1から5.0重量%のパクリタキセル、95から99.89重量%のポリオキシル水素化ヒマシ油と無水エタノール、及び0.01から1.0重量%の安定化剤を含む、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項３】
ポリオキシル水素化ヒマシ油が、40、50、及び60の平均モル数を有するエチレンオキシドを添加することによって調製される、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項４】
ポリオキシル水素化ヒマシ油が、60の平均モル数を有するエチレンオキシドを添加することによって調製される、請求項3に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項５】
ポリオキシル水素化ヒマシ油と無水エタノールが、30：70から70：30の容量／容量単位の比で混合される、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項６】
安定化剤が、有機酸、無機酸、ポリソルバート、エタノールアミン、アルギニン、リジン、及びN-アセチルアミノ酸からなる群から選択される、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項７】
8以下の範囲のｐＨを有する、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項８】
6.0から7.5の範囲のｐＨを有する、請求項7に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項９】
パクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、安定化剤がN-アセチルアミノ酸である、パクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項１０】
0.1から5.0重量%のパクリタキセル、95から99.89重量%の可溶化剤と無水エタノール、及び0.01から1.0重量%のN-アセチルアミノ酸を含む、請求項9に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項１１】
可溶化剤と無水エタノールが、30：70から70：30の容量／容量単位の比で混合される、請求項9に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項１２】
可溶化剤が、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、またはポロキサマーである、請求項9に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項１３】
N-アセチルアミノ酸が、N-アセチルバリン、N-アセチルプロリン、N-アセチルアラニン、N-アセチルトリプトファン、またはN-アセチルシステインである、請求項9に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項１４】
N-アセチルアミノ酸がN-アセチルシステインである、請求項13に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パクリタキセルの注射可能組成物に関する。とりわけ本発明は、優れた抗ガン効果を有するパクリタキセル、無水エタノール、ポリオキシル水素化ヒマシ油のような可溶化剤、及びN-アセチルアミノ酸のような安定化剤を含む、パクリタキセルの注射可能組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パクリタキセルは、イチイの樹皮から抽出されるアルカロイドであり、チューブリンダイマーからの微小管の形成を促進する。それはまた、脱重合を防止することによって微小管を安定化される抗微小管剤としても使用され、卵巣ガン、乳ガン、頭と首のガン、及び非小細胞肺ガンに対して優れた抗ガン効果を示す。
【０００３】
前記パクリタキセルは、30μg/mlという水に対する非常に低い溶解度を有し、物理的に不安定であるため、パクリタキセルに関する研究が実施されている。特に、その非溶解性のため、パクリタキセルを注射として使用することは困難である。更に、パクリタキセル注射は、低溶解性、及び可溶化剤によって生じる毒性のような各種の問題を有し、そのような問題を解消するために各種の研究が実施されている。
【０００４】
従来技術により、パクリタキセルに対して有機酸を加えることにより、8.1未満のｐＨを有する溶液を調製し、薬剤の安定性を増大する方法を開示している(PCT/AU93/00599)。しかしながら、この方法で使用される可溶化剤である、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノラート、Cremophor EL(登録商標)(以下では「Cremophor EL」と称する)は、重大な過敏症反応を引き起こし、それはポリビニルクロリド樹脂セットから可塑剤を分離し、注射として使用するのに好ましくない。
【０００５】
かくして、そのような問題を改良するために、可溶化剤としてホスファチジルコリンを使用することによって調製されたリポソーム製剤の使用が、Cremophor EL(登録商標)の使用を排除するが、それでも低い溶解性（0.8mg/ml）は改良されておらず、前記リポソーム製剤の安定性は疑問が残るままであり、かくして大量生産に困難性が存在する[Pharm. Res., 1994, 11(2), 206-212; Pharm. Res., 1994, 11(6), 889-896]。
【０００６】
最近、可溶化剤として、親水性領域と疎水性領域とを含む生分解性ブロックコポリマーにパクリタキセルを化学的に組み合わせることによって、溶解性を改良する研究が活発に実施されているが、この方法は、二つの疎水性及び親水性ポリマーの重合、製造方法の間の蒸発及び凍結乾燥工程のような困難性、及び生産コストの付随する増大と生体適合性の減少のため、薬剤として使用するには困難性を有する[JP 116,082/89; JP 206,815/94; EP 0 583 955 A2]。
【特許文献１】
PCT/AU93/00599
【非特許文献１】
Pharm. Res., 1994, 11(2), 206-212
【非特許文献２】
Pharm. Res., 1994, 11(6), 889-896
【特許文献２】
JP 116,082/89
【特許文献３】
JP 206,815/94
【特許文献４】
EP 0 583 955 A2
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
タキソール（Taxol(登録商標)）の名称で市販されている調製物が開示されており、それは30mgのパクリタキセルが5mlの無水アルコール／Cremophor EL(登録商標)の混合溶液（1：1）に溶解している液体調製物である。投与する場合には、前記溶液を生理食塩水または5％グルコース溶液で0.6-1.2mg/mlに希釈し、175mg/m2のみを注ぎ込んで、6-24時間かけて静脈に投与する。しかしながら、前記可溶化剤として使用されるCremophor EL(登録商標)は、それ自体毒性を含んでおり、過敏症、困窮困難、及び上気のような重大な毒性を引き起こす。かくして、タキソールを投与した際に引き起こされる副作用である過敏症を最小化するために、副腎皮質ホルモン（デキサメタゾン）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン）、及びH2アンタゴニスト（シメチジン）を事前に投与する。更に、製剤の安定性の減少によって引き起こされるパクリタキセルの分解により力価が減少するという問題のため、低温で貯蔵することが必要とされる。また時間の経過と共に粒子が形成されるため、ヒトの体内に投与されると濾過の進行を通過しなければならないという事実のような、各種の副作用が報告されている。
【０００８】
かくして、前記問題を解消するため、本発明者は、低毒性の可溶化剤と安定化剤とを含むパクリタキセルの注射可能組成物を研究し、ついにポリオキシル水素化ヒマシ油を可溶化剤として使用し、N-アセチルアミノ酸を安定化剤として使用して、無水アルコールを含むパクリタキセルの注射可能組成物を調製することを見出した。更に、本発明者は、本発明の組成物が、パクリタキセルの既知の注射可能組成物と比較して、同程度より高い製薬効果を示し、薬剤の安定性が室温で増大し、且つ毒性が減少することを見出すことによって、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的の一つは、減少した毒性を有するパクリタキセルの抗腫瘍性の注射可能組成物を提供することである。
【００１０】
とりわけ、本発明の目的の一つは、パクリタキセル、無水エタノール、可溶化剤としてのポリオキシル水素化ヒマシ油、及び安定化剤としてのN-アセチルアミノ酸を含む、パクリタキセルの注射可能組成物を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
前記の目的を達成するために、本発明は、パクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、前記可溶化剤がポリオキシル水素化ヒマシ油である、パクリタキセルの注射可能組成物を提供する。
【００１２】
更に、本発明は、パクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、前記安定化剤がN-アセチルアミノ酸である、パクリタキセルの注射可能組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、以下に詳細に説明されるであろう。
【００１４】
本発明は、0.1から5.0重量％のパクリタキセル、95から99.89重量％のポリオキシル水素化ヒマシ油と無水エタノール、及び0.01から1.0重量％の安定化剤とを含む、パクリタキセルの注射可能組成物を提供する。
【００１５】
前記パクリタキセルは、タキサンシリーズの化合物として、5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタクシ-11-エン-9-オン-4,10-ジアセタート-2-ベンゾアート-13-エステルであって、(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンで特定されるエステルである。前記物質は、抗腫瘍剤としての薬理効果が既知である。さらに、パクリタキセルの薬理効果は、チューブリンダイマーからの微小管の形成を刺激し、脱重合を防止することであり、かくして微小管を安定化する抗微小管剤として使用される。
【００１６】
本発明に係るパクリタキセルの注射可能組成物は、0.1から5.0重量％のパクリタキセルを含む。
【００１７】
水中での前記パクリタキセルの溶解度は30μg/mlであり、かくして可溶化剤の使用は、水中でのパクリタキセルの溶解度を増大する。前記可溶化剤と無水エタノールを30：70から70：30の容量／容量単位で混合することによって調製された溶液を、非可溶性のパクリタキセルを溶解するために使用する。パクリタキセルは、前記可溶化剤と無水エタノールとを混合することによって調製された前記溶液に溶解し、次いで安定化剤を前記溶液に添加する。かくして、前記可溶化剤によって均一に分散したパクリタキセルは凝集しない。結果として、パクリタキセルの物理的安定性が得られ、時間の経過で減少しない。
【００１８】
本発明によれば、ポリオキシル水素化ヒマシ油が可溶化剤として使用される。前記ポリオキシル水素化ヒマシ油は、ヒマシ油を水素添加によって硬化油に変換することによって調製される非イオン性界面活性剤である。
【００１９】
一般的な組成物では、パクリタキセルのカルボニル基は、Cremophor ELにおけるカルボキシラートアニオンによって攻撃され、パクリタキセルはBaccatinとエチルエステル化合物に分解される。しかしながら、前記ポリオキシル水素化ヒマシ油は、カルボキシラートアニオンの反応性を低下し、パクリタキセルの安定性を増大する。更に、前記アニオンを酸化アルミニウムに接触させる予備工程なしで、カルボキシラートアニオンの含量は、ポリオキシル水素化ヒマシ油を使用することにより、0.6×10-6当量／ｍｌ以下である。
【００２０】
前記ポリオキシル水素化ヒマシ油は、添加されたエチレンオキシドの平均モル数によって分類される。添加されたエチレンオキシドの平均モル数は、好ましくは40、50、及び60である。より好ましくは、ポリオキシルエチレングリセロールトリヒドロキシステアリン酸が使用され、それは60モルのエチレンオキシドを使用することによって調製されたポリオキシル水素化ヒマシ油である。前記ポリオキシル水素化ヒマシ油は、4.5から8.0のｐＨ条件で存在し、パクリタキセルの安定性を改良するように機能する。
【００２１】
前記機能、有効なビヒクルの分散性と粘度を考慮して、前記ポリオキシル水素化ヒマシ油と無水エタノールとの混合溶液は、パクリタキセルに対して注射可能組成物の全重量の95から99.89重量％を添加することによって調製される。好ましくは前記ポリオキシル水素化ヒマシ油と無水オイルは、30：70から70：30の容量／容量単位の比で混合される。より好ましくは、容量／容量単位の比は50：50である。
【００２２】
更に、不安定なパクリタキセルの分解による力価の低下を防止するために、本発明に係る安定化剤を、パクリタキセルの注射可能組成物の調製方法に添加する。パクリタキセルの注射可能組成物に添加されるいずれかの一般的な安定化剤が、前記安定化剤として使用される。特に、有機酸、無機酸、ポリソルバート、エタノールアミン、アルギニン、リジン、及びN-アセチルアミノ酸が、前記安定化剤として使用される。有機酸は、酢酸、酒石酸、アスコルビン酸、スルホン酸、及びクエン酸かなる群から選択される。無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、及び硝酸からなる群から選択される。
【００２３】
前記安定化剤のｐＨは、8以下の範囲、好ましくは6.0から7.5であり、パクリタキセルの分解によって引き起こされる力価の低下を防止する。
【００２４】
更に、パクリタキセルの安定性とｐＨ調節のため、組成物の全重量に対して0.01から1.0重量％の前記安定化剤を、パクリタキセルの注射可能組成物に添加する。
【００２５】
更に、本発明は、0.1から5.0重量％のパクリタキセル、95から99.89重量％の可溶化剤と無水エタノールとを混合することによって調製された溶液、及び0.01から1.0重量％のN-アセチルアミノ酸を含む、パクリタキセルの注射可能組成物を提供する。
【００２６】
パクリタキセルの注射可能な組成物に通常使用されるいずれかの一般的な可溶化剤が、前記可溶化剤として使用される。好ましくは、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水素化ヒマシ油、及びポロキサマーが、前記可溶化剤として使用される。前記ポリオキシルヒマシ油は、Cremophor ELまたはポリオキシエチレン化ヒマシ油(以下ではCremohpor ELP(登録商標)と称する)である。前記ポリオキシル水素化ヒマシ油は、ポリオキシルヒマシ油をエチレンオキシドで水素化することによって調製され、ここでは40、50、または60モルのエチレンオキシドが使用される。更にポロキサマーは、ポリエチレン-プロピレングリコールのコポリマーである。
【００２７】
既定の比で前記可溶化剤と無水エタノールとを混合することによって調製される溶液は、この方法で使用される。前記機能、有効なビヒクルの分散性と粘度を考慮して、前記溶液の98から99.89重量％が、注射可能組成物の全重量に対して前記組成物に添加される。好ましくは前記可溶化剤と無水オイルは、30：70から70：30の容量／容量単位の比で混合される。より好ましくは、容量／容量単位の比は50：50である。
【００２８】
本発明に係る安定化剤として、N-アセチルアミノ酸が、パクリタキセルの注射可能組成物に添加され、パクリタキセルの安定性を改良する。N-アセチルアミノ酸のｐＨは、8以下の範囲、好ましくは6.0から7.5であり、かくしてパクリタキセルの分解によって引き起こされる力価の低下を防止する。
【００２９】
一般的な安定化剤は、過剰な使用の場合に安全性において危険を有する。しかしながら、前記N-アセチルアミノ酸は、栄養性溶液に含まれており、かくしてパクリタキセルの安定性または安全性に優れている。ラットにおける毒性試験の結果によれば、N-アセチルシステインまたはクエン酸のLD50は、それぞれ3600mg/kgまたは42mg/kgであった。この結果は、N-アセチルシステインが、クエン酸の90倍ほど低い毒性を有することを示す。かくして、安定化剤としてN-アセチルアミノ酸を使用することによって調製されたパクリタキセルの注射可能組成物は、一般的なものより高い安定性を有する。
【００３０】
特に、前記N-アセチルアミノ酸は、N-アセチルバリン、N-アセチルプロリン、N-アセチルアラニン、N-アセチルトリプトファン、及びN-アセチルシステインからなる群から選択される。より好ましくは、N-アセチルシステインが安定化剤として使用される。
【００３１】
更に、パクリタキセルの安定性とｐＨ制御のため、組成物の全重量に対して0.01から1.0重量％の前記N-アセチルアミノ酸が、前記組成物に添加される。
【００３２】
パクリタキセル、可溶化剤としてのポリオキシル水素化ヒマシ油、及び安定化剤としてのN-アセチルアミノ酸を含む、本発明に係るパクリタキセルの注射可能組成物は、一般的な組成物と比較してより高い効力を有する。更に、前記組成物は、低い毒性、並びに改良された溶解性、及び室温での安定性を有する。粒径の細かさのため、前記組成物は、静脈注射により身体に投与できる。
【００３３】
実験例に示されているように、Cremophor ELを添加することによって調製された組成物の場合、パクリタキセルの残余のパーセンテージは、4週間で50℃で24％まで減少した。しかしながら、可溶化剤としてポリオキシル水素化ヒマシ油を添加することによって調製された本発明に係る組成物の場合、パクリタキセルの残余のパーセンテージは、4週間で50℃で5％まで減少した。この結果は、本発明の組成物が5倍で安定性を有することを示す。更に、安定化剤としてN-アセチルアミノ酸を添加することによって調製された組成物の場合、パクリタキセルの残余のパーセンテージは、4週間で50℃で2から3％まで減少した。安定化剤としてN-アセチルアミノ酸を添加することによって調製された組成物の場合、パクリタキセルの残余のパーセンテージは、4週間で50℃で2から3％まで減少した。さらに、10倍までの生理食塩水で組成物を希釈することによって調製された希釈溶液の場合、パクリタキセルの残余のパーセンテージは、2％まで減少した。この結果は、パクリタキセルが、希釈溶液で安定性を有することを示す。
【００３４】
更に、パクリタキセルの安定性の減少は、パクリタキセルの間の凝集と沈降を導き、粒径の増大を導く。しかしながら、実験例に示されるように、粒形は溶液中で変化せず、パクリタキセルは組成物中に安定に溶解している。
【００３５】
前記組成物は、可溶化剤と無水エタノールを30：70の比で混合した溶液に対してパクリタキセルを添加し、そこに安定化剤を添加することによって調製される。
【００３６】
前記組成物の175mg/m2（60kgの成人において300から500mg）を、生理食塩水またはグルコース溶液中に希釈し、3週間当たり一度で静脈に投与する。6から30mgのパクリタキセルを含む1から5mlの前記組成物が、バイアルに含まれる。本発明に係る組成物の投与量は、パクリタキセルの含量、投与方法、及び治療条件に依存する。成人の場合、2から5のバイアル内の含量が、生理食塩水またはグルコース溶液中で希釈され、静脈に投与される。
【００３７】
以下では、実施例を使用して本発明の更に詳細な説明が提供される。しかしながら、それは本発明の範囲を制限するものとは解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３８】
実施例1〜6：パクリタキセル、可溶化剤、及び無水エタノールを含む、パクリタキセルの注射可能組成物
＜実施例1＞パクリタキセルの注射可能組成物1
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のCremophor EL及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００３９】
＜実施例2＞パクリタキセルの注射可能組成物2
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のCremophor ELP及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４０】
＜実施例3＞パクリタキセルの注射可能組成物3
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、0.5mlの無水エタノールと、40モルのエチレンオキシドを平均して硬化油に添加することによって調製された、527mg（56.7重量％）のポリオキシル水素化ヒマシ油（HCO 40(登録商標)、以下ではHCO 40と称する）との溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４１】
＜実施例4＞パクリタキセルの注射可能組成物4
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、0.5mlの無水エタノールと、60モルのエチレンオキシドを平均して硬化油に添加することによって調製された、527mg（56.7重量％）のポリオキシル水素化ヒマシ油（HCO 60(登録商標)、以下ではHCO 60と称する）との溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４２】
＜実施例5＞パクリタキセルの注射可能組成物5
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、0.5mlの無水エタノールと、527mg（56.7重量％）のポリエチレン-プロピレングリコールコポリマー、Pluronic L64(登録商標)（BASF社）との溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４３】
＜実施例6＞パクリタキセルの注射可能組成物6
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、0.5mlの無水エタノールと、527mg（56.7重量％）のポリエチレン-プロピレングリコールコポリマー、Pluronic L44(登録商標)（BASF社）との溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４４】
実施例7〜10：パクリタキセル、可溶化剤、N-アセチルプロリン、及び無水エタノールを含む、パクリタキセルの注射可能組成物
＜実施例7＞パクリタキセルの注射可能組成物7
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のCremophor EL及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.5mg（0.05重量％）のN-アセチルプロリンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４５】
＜実施例8＞パクリタキセルの注射可能組成物8
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のCremophor ELP及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.5mg（0.05重量％）のN-アセチルプロリンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４６】
＜実施例9＞パクリタキセルの注射可能組成物9
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のHCO 60及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.5mg（0.05重量％）のN-アセチルプロリンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４７】
＜実施例10＞パクリタキセルの注射可能組成物10
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のHCO 40及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.5mg（0.05重量％）のN-アセチルプロリンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４８】
実施例11〜14：パクリタキセル、HCO 60、N-アセチルアミノ酸、及び無水エタノールを含む、パクリタキセルの注射可能組成物
＜実施例11＞パクリタキセルの注射可能組成物11
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のHCO 60及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。1.2mg（0.1重量％）のN-アセチルバリンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００４９】
＜実施例12＞パクリタキセルの注射可能組成物12
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のHCO 60及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.75mg（0.1重量％）のN-アセチルアラニンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００５０】
＜実施例13＞パクリタキセルの注射可能組成物13
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のHCO 60及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.1mg（0.1重量％）のN-アセチルトリプトファンをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００５１】
＜実施例14＞パクリタキセルの注射可能組成物11
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のHCO 60及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.6mg（0.1重量％）のN-アセチルシステインをそこに加え、パクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００５２】
＜比較例＞タキソールの伝統的注射可能組成物(Faulding社製)
6mg（0.6重量％）のパクリタキセルを、527mg（56.7重量％）のCremophor EL 527及び0.5mlの無水エタノールの溶液に添加した。混合物を30分間攪拌し、パクリタキセルを十分に溶解した。0.2mg（0.2重量％）のクエン酸をそこに加え、6.0のｐＨを有するパクリタキセルの注射可能組成物を得た。
【００５３】
Faulding社製の注射可能組成物の安定性の試験は、パクリタキセルの残余のパーセンテージが6.56%まで減少し、前記組成物の粒径が10.0nmであることを示した。
【００５４】
＜実験例1＞可溶化剤に従ったパクリタキセルの残余パーセンテージの測定
可溶化剤によるパクリタキセルの安定性を測定するために、前記実施例1から6によって調製されたパクリタキセルの注射可能組成物におけるパクリタキセルの残余パーセンテージを測定した。
【００５５】
パクリタキセルと可溶化剤からなるパクリタキセルの注射可能組成物を、それぞれ50℃で1、2、及び4週間貯蔵した。貯蔵した組成物の残余パーセンテージを、高速液体クロマトグラフィーによって測定した。その結果は表1に示された。
【００５６】
表1
パクリタキセルの残余パーセンテージ（％）
【表１】
2005505558.tif 000002
【００５７】
表1に示されているように、安定剤としてCremophor ELを使用した場合、開始時と比較して、パクリタキセルの残余パーセンテージは26.27％まで減少した。Cremophor ELの結果は、パクリタキセルの残余パーセンテージの最大の減少を示した。HCO 60、Pluronic L64、及びPluronic L64のような可溶化剤を使用することによって調製されたパクリタキセルの注射可能組成物では、パクリタキセルの残余パーセンテージは5％以下に減少した。かくして前記安定化剤は、パクリタキセルの安定性を増大した。
【００５８】
＜実験例2＞安定化剤に従ったパクリタキセルの残余パーセンテージの測定
安定化剤の添加によるパクリタキセルの安定性を測定するために、前記実施例7から10によって調製されたパクリタキセルの注射可能組成物におけるパクリタキセルの残余パーセンテージを測定した。
【００５９】
パクリタキセル、可溶化剤、N-アセチルプロリンのような安定化剤からなるパクリタキセルの注射可能組成物を、それぞれ50℃で1、2、及び4週間貯蔵した。貯蔵した組成物の残余のパーセンテージを、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果は表2に示された。
【００６０】
表2
パクリタキセルの残余パーセンテージ（％）
【表２】
2005505558.tif 000003
【００６１】
表2に示されるように、安定化剤としてN-アセチルプロリンを添加した場合、パクリタキセルの残余パーセンテージは、実施例1から4のものと比較して2倍まで増大した。この結果は、可溶化剤とN-アセチルプロリンのような安定化剤の添加の場合で、パクリタキセルの安定性が改良されることを示した。
【００６２】
更に、比較例は、市場で入手可能なタキソールの注射可能組成物の残余パーセンテージを示した。比較例では、パクリタキセルの残余パーセンテージは、4週間で6.56％まで減少した。しかしながら、実施例8では、パクリタキセルの残余パーセンテージは、同じ期間で3.82％まで減少した。これらの結果として、安定化剤としてN-アセチルプロリンを添加した場合、パクリタキセルの残余パーセンテージは2倍まで増大した。
【００６３】
＜実験例3＞N-アセチルアミノ酸に従ったパクリタキセルの残余パーセンテージの測定
パクリタキセルの残余パーセンテージを、前記実施例9、11〜14のように、各N-アセチルアミノ酸を添加することによって調整されたパクリタキセルの注射可能組成物で測定した。
【００６４】
パクリタキセル、可溶化剤、及びN-アセチルアミノ酸のような安定化剤からなるパクリタキセルの注射可能組成物を、それぞれ50℃で1、2、及び4週間貯蔵した。貯蔵した組成物の残余パーセンテージを、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果が表3に示された。
【００６５】
表3
パクリタキセルの残余パーセンテージ（％）
【表３】
2005505558.tif 000004
【００６６】
表3に示されるように、N-アセチルアミノ酸のような安定化剤を添加した場合、パクリタキセルの残余パーセンテージは、4週間で5％以下まで減少した。結果として、安定化剤としてN-アセチルバリンまたはN-アセチルシステインを添加した場合、パクリタキセルの残余パーセンテージは、それぞれ2.2％または1.91％まで減少した。この結果は、N-アセチルバリンまたはN-アセチルシステインが、他のN-アセチルアミノ酸に対してパクリタキセルの安定性を改良することを示した。
【００６７】
＜実験例4＞希釈試験
パクリタキセルの注射可能組成物を、生理食塩水または5％のグルコース溶液で10倍まで希釈することによって、身体に投与する。希釈溶液中のパクリタキセルの安定性を観察するために、前記実施例で調製されたパクリタキセルの注射可能組成物を、1:10の比で生理食塩水溶液中で希釈した。貯蔵した組成物の残余パーセンテージを、高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果が表4に示された。
【００６８】
表4
希釈溶液中のパクリタキセルの残余パーセンテージ（％）
【表４】
2005505558.tif 000005
【００６９】
表4に示されているように、前記希釈溶液の場合、パクリタキセルの残余パーセンテージは、3％以下まで減少した。特に、安定化剤としてHCO 40を使用することによって調製された希釈溶液の場合、パクリタキセルの残余パーセンテージは、1.75％まで減少した。この結果は、安定化剤としてのHCO 40が、組成物中のパクリタキセルの最大の安定性を提供することを示した。
【００７０】
＜実験例5＞粒径の測定
時間の経過におけるパクリタキセルの粒径の変化を観察するために、前記実施例1〜16で調製されたパクリタキセルの注射可能組成物を、組成物に蒸留水を添加することによって希釈した。希釈溶液中のパクリタキセルの粒径を測定した。その結果が表5に示された。
【００７１】
表5
【表５】
2005505558.tif 000006
【００７２】
表5に示されるように、粒径は、4週間で開始時に匹敵した。もしパクリタキセルの安定性が希釈溶液で減少するのであれば、パクリタキセルの粒径は、パクリタキセルの凝集または沈降により増大する。かくしてこの結果は、パクリタキセルが、凝集または沈降することなく希釈溶液に溶解することを示した。
【００７３】
＜実験例6＞ラットにおけるパクリタキセルの注射可能組成物の毒性試験
4週齢のICR系のオスのラットを、パクリタキセルの注射可能組成物の毒性試験で使用した。
【００７４】
パクリタキセル、HCO 60、及びN-アセチルシステインを含むパクリタキセルの注射可能組成物の場合、表6に示された投与量を、静脈注射によりラットの尾に投与した。更に、Bristol-Myers Squibb社製のタキソール(Taxol(登録商標))を、同じ方法でラットの尾に投与した。前記毒性試験を2週間進行させた。その結果が表6に示されている。
【００７５】
表6
【表６】
2005505558.tif 000007
【００７６】
実施例9と同様の方法で、HCO 60のような可溶化剤、及びN-アセチルシステインのような安定化剤を使用して調製されたパクリタキセルの注射可能組成物を、静脈注射によりラットに投与した。表6に示されるように、30mg及び45mgの注射可能組成物は、それぞれ100％及び75％の生存割合を生じた。更に、前述の場合で、LD50は45mg以上を示した。20mg、30mg、及び45mgのタキソール(Taxol(登録商標))は、それぞれ75％、50％、及び50％を示した。前述の場合で、LD50は45mg以上を示した。
【００７７】
この結果は、HCO 60の低い毒性、及びN-アセチルシステインの安定性のため、本発明に係るHCO 60及びN-アセチルシステインからなる注射可能組成物は、パクリタキセルを可溶化剤としてのCremophor ELと混合することによって調製された一般的な注射可能組成物より低い毒性を有する。
【００７８】
産業上の利用可能性
前記記載のとおり、本発明は、パクリタキセル、無水エタノール、ポリオキシル水素化ヒマシ油のような可溶化剤、及びN-
アセチルアミノ酸のような安定化剤を含む、パクリタキセルの注射可能組成物を調製することによる方法を提供する。前記組成物は、一般的な組成物の一つと比較して、より高い効力を有する。更に、前記組成物は、低い毒性、並びに室温での改良された安定性を有する。かくして、本発明に係るパクリタキセルの注射可能組成物は、抗腫瘍剤として通常使用された。
【国際公開パンフレット】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年10月9日(2003.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセル、可溶化剤、安定化剤、及び無水エタノールを含み、可溶化剤がポリオキシル水素化ヒマシ油またはポロキサマーであり、安定化剤がエタノールアミン、アルギニン、リジン、またはN-アセチルアミノ酸である、パクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項２】
0.1から5.0重量%のパクリタキセル、95から99.89重量%の可溶化剤と無水エタノール、及び0.01から1.0重量%の安定化剤を含む、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項３】
ポリオキシル水素化ヒマシ油が、40、50、及び60の平均モル数を有するエチレンオキシドを添加することによって調製される、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項４】
ポリオキシル水素化ヒマシ油が、60の平均モル数を有するエチレンオキシドを添加することによって調製される、請求項3に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項５】
可溶化剤と無水エタノールが、30：70から70：30の容量／容量単位の比で混合される、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項６】
8以下の範囲のｐＨを有する、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項７】
6.0から7.5の範囲のｐＨを有する、請求項6に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項８】
可溶化剤がポリオキシル水素化ヒマシ油であり、安定化剤がN-アセチルアミノ酸である、請求項１に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項９】
N-アセチルアミノ酸が、N-アセチルバリン、N-アセチルプロリン、N-アセチルアラニン、N-アセチルトリプトファン、またはN-アセチルシステインである、請求項1に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【請求項１０】
N-アセチルアミノ酸がN-アセチルシステインである、請求項9に記載のパクリタキセルの注射可能組成物。
【国際調査報告】
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