(57)【要約】本発明は形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型ＴＧＦ−βまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である新規ピラゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。
2005539026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005539026.tif 000062
［式中：
ａ）ＡがＣ（Ｒ２）であり、ＤがＮであるか；またはｂ）ＡがＮであり、ＤがＣ（Ｒ２）であるかのいずれかであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＨｅｔまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシでありから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ−結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎが１〜４である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、メチル、ＨｅｔまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成する、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
ａ）ＡがＣ（Ｒ２）であり、ＤがＮであるか；あるいはｂ）ＡがＮであり、ＤがＣ（Ｒ２）であるかのいずれかであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２が水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、メチル、ＨｅｔまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、該環は、さらにハロ−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔが、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎが１〜３である、
前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
２−｛４−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ］−フェニル｝−４−（３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（実施例１）；
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン（実施例２）；
４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン（実施例３）；
４−（４−｛４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンジル）モルホリン（実施例７）；
３−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２２）；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体。
【請求項６】
前記請求項いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
哺乳類におけるＡＬＫ５受容体により介在される障害の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項８】
障害が、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、肺線維症、腎臓線維症、肝臓線維症［例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）］、アルコール性肝炎、後腹膜線維症、腸間膜線維症、ヘモクロマトーシスおよび原発性胆汁性肝硬変、子宮内膜症、ケロイドおよび再狭窄を含む、線維症が主要要因である疾患から選択される、請求項７記載の使用。
【請求項９】
障害が腎臓線維症である、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
医薬として用いるための請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は形質転換成長因子（「ＴＧＦ」）−βシグナル伝達経路、特に、Ｉ型ＴＧＦ−βまたはアクチビン様キナーゼ（「ＡＬＫ」）−５受容体によるｓｍａｄ２またはｓｍａｄ３のリン酸化の阻害剤である新規ピラゾール誘導体、その製造法および医薬、特にこの経路により介在される症状の治療および予防におけるその使用に関する。
【０００２】
ＴＧＦ−β１は、一回膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナルを送る、ＴＧＦ−β、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびミュラー管阻害物質を含むサイトカインのファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は２種のクラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ（ＡＬＫ）受容体およびＩＩ型受容体に分類することができる。ＡＬＫ受容体は、（ａ）セリン／スレオニンが豊富な細胞内尾部を欠くこと、（ｂ）Ｉ型受容体間で非常に相同性であるセリン／スレオニンキナーゼドメインを有すること、および（ｃ）グリシンおよびセリン残基が豊富な領域からなるＧＳドメインと呼ばれる共通の配列モチーフを共有する点で、該ＡＬＫ受容体はＩＩ型受容体から区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、ＩＩ型受容体による活性化に重要である。いくつかの研究により、ＴＧＦ−シグナル伝達はＡＬＫとＩＩ型受容体の両方を必要とすることが示されている。特に、ＩＩ型受容体は、ＴＧＦ−βの存在下で、ＴＧＦ−β、ＡＬＫ５のＩ型受容体のＧＳドメインをリン酸化する。ついで、ＡＬＫ５は、細胞質タンパク質ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３を２つのカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化されたｓｍａｄタンパク質は核中に転位し、細胞外マトリックスの産生に寄与する遺伝子を活性化する。したがって、本発明の好ましい化合物は、これらがＩ型受容体、かくしてマトリックス産生を阻害するという点で選択的である。
意外にも、この度、ＡＬＫ５キナーゼの強力かつ選択的な非ペプチド阻害剤として機能する一群のピラゾール誘導体が見いだされた。
【０００３】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005539026.tif 000003
［式中：
ａ）ＡがＣ（Ｒ２）であり、ＤがＮであるか；またはｂ）ＡがＮであり、ＤがＣ（Ｒ２）であるかのいずれかであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯＲ５、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ＨｅｔまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシでありから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ−結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎが１〜４である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
【０００４】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−６アルキル」なる用語は、それが単独であろうと、ある基の一部としてであろうと、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルであり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【０００５】
基または基の一部としての「アルケニル」なる用語は、特定の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。「アルケニル」基に言及する場合、Ｅ−またはＺ−形態またはその混合物でありうる基を含む。
【０００６】
基または基の一部としての「アルコキシ」なる用語は、「アルキル」なる用語が上記と同意義であるアルキルエーテルラジカルを意味する。かかるアルコキシ基は、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【０００７】
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチルのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ペルフルオロアルコキシ」なる用語は、トリフルオロメトキシのような化合物を含む。
本明細書で用いられる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書で交換可能に用いられ、フッ素、ヨウ素および臭素由来のラジカルを意味する。
【０００８】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、４個までがヘテロ原子、例えば窒素、酸素および硫黄であってもよい５〜７個の環原子を含有し、飽和、不飽和または芳香族であってもよい環状基を含む。ヘテロサイクリル基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキシアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニルが挙げられる。加えて、ヘテロサイクリルなる用語は、縮合ヘテロサイクリル基、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキササジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルを含む。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ（ここに、Ｈｅｔは、好ましくはイミダゾリルである）、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ（好ましくはイミダゾリル）または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４である。
【００１０】
ＡがＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２は、好ましくは、水素またはＣ１−４アルキルである。
ＤがＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２は、好ましくは水素である。
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、メチル、Ｈｅｔ（好ましくはイミダゾリルまたはテトラヒドロピラニル）またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成する。
【００１１】
本発明は、上記した好ましい基のいずれかの組み合わせを有する化合物を含むことを意図する。
【００１２】
好ましくは
ａ）ＡはＣ（Ｒ２）であり、ＤはＮであるか；あるいはｂ）ＡはＮであり、ＤはＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ（ここに、Ｈｅｔは、好ましくはイミダゾリルである）、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ（好ましくはイミダゾリル）または−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、メチル、Ｈｅｔ（好ましくはイミダゾリルまたはテトラヒドロピラニル）またはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルであるか；あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、該環は、ハロ−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（好ましくはＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシ）から選択される１個またはそれ以上の置換基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｈｅｔは、飽和、不飽和または芳香族であってもよく、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい、５または６員のＣ結合ヘテロサイクリル基であり；
ｎは１〜３である。
【００１３】
ＴＧＦ−βの過剰発現により特徴付けられる障害の治療および予防において有用な薬剤として特定の式（Ｉ）で示される化合物は下記から選択される：
２−｛４−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ］−フェニル｝−４−（３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（実施例１）；
２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４−［３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン（実施例２）；
４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン（実施例３）；
４−（４−｛４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンジル）モルホリン（実施例７）；および
３−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２２）；
ならびにその医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体。
【００１４】
疑念を回避するために、特記しない限り、「置換された」なる用語は、１つまたはそれ以上の特定の基により置換されていることを意味する。基が、多くの別の基から選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００１５】
疑念を回避するために、用語は、１個以上の置換基を多くの可能性ある置換基から選択する場合、これらの置換基は同じであっても、異なっていてもよい。
【００１６】
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、式（Ｉ）で示される化合物の、医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、あるいはかかるエステルまたはアミドの塩または溶媒和物、あるいは、受容者に投与した場合に、式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる（直接的または間接的に）他のいずれかの化合物、例えばプロドラッグを意味する。本発明の好ましい医薬上許容される誘導体は、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム塩、または、例えば適当な酸、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびクエン酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ｐ−トルエンスルホン酸および無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸とのモノまたはジ塩基性塩を含む。本発明の化合物のいくつかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶することができる。かかる場合において、溶媒和物が形成されていてもよい。本発明は、水和物を含む化学量論的溶媒和物ならびに凍結乾燥の処理により生じうる種々の量の水を含有する化合物をその範囲内に含む。
【００１８】
以下、本明細書において、本発明のいずれの態様において定義される、化合物、その医薬上許容される塩、その溶媒和物および多形体（化学工程における中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」として称する。
【００１９】
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の互変異性体形態で存在することができる。すべての互変異性体およびその混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
本発明の化合物は、光学異性体、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比でのその混合物、例えばラセミ混合物で存在することができる。本発明は、すべてのかかる形態、特に、純粋な異性体形態を含む。別個の異性体形態を、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは、所定のいずれの異性体を、慣用的な合成方法により、または立体特異的または不斉合成により得ることができる。
【００２１】
本発明の化合物は、医薬組成物において用いることを意図しているので、これらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適当には、少なくとも７５％の純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％の純度（重量に基づく重量％）で提供されることは、容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で用いられるより純粋な形を製造するために用いることができ；化合物の純度が劣る調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％の本発明の化合物を含有すべきである。
【００２２】
本発明の化合物は、公知の種々の方法で調製することができる。下記反応スキームおよび以下において、特記しない限り、Ｒ１〜Ｒ５およびｎは、第１の態様の記載と同意義である。これらの工程は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００２３】
本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等で指定する。これら一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）・・・（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として定義される。
【００２４】
式（Ｉａ）で示される化合物、すなわち、ＡがＣ（Ｒ２）であり、ＤがＮである一般式（Ｉ）で示される化合物は、反応スキーム１に従って、式（ＩＩ）で示される化合物から調製することができる。式（ＩＩ）で示される化合物を、式（ＩＩＩ）で示されるホウ素含有化合物と、スズキカップリング条件（Miyaura et al. Chem.Rev. 1995, 95: 2457を参照）を用いて反応させて、式（ＩＶ）で示される化合物を得る。好ましくは、反応は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下、パラジウムまたはニッケル触媒の存在下、好ましくは３０分〜４８時間高温でありうる。好ましい触媒は、テトラキス（トリフェニルホルフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルを含む。式（ＩＶ）で示される化合物を、酸性条件下（好ましくは塩酸）で除去して、式（Ｉａ）で示される化合物を得る。
【００２５】
【化２】
2005539026.tif 000004
【００２６】
式（Ｉｂ）で示される化合物、すなわち、ＡがＮであり、ＤがＣＨである一般式（Ｉ）で示される化合物は、反応スキーム２に従って、式（Ｖ）で示される化合物から、式（Ｖ）で示される化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸と、ＤＭＦのような溶媒中室温で反応させ、ついで、ヒドラジンで処理することにより調製することができる。
【００２７】
【化３】
2005539026.tif 000005
【００２８】
式（Ｖ）で示される化合物は、スズキカップリング法（反応スキーム１を参照）を用いて、式（ＶＩ）で示される化合物から、反応スキーム３に従って調製することができる。式（ＶＩ）で示される化合物は、順次、２−ブロモ−４−ピリジンジカルボン酸から２工程で調製することができる。
【００２９】
【化４】
2005539026.tif 000006
【００３０】
式（ＩＶａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１がＯＲ（ここに、ＲはＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４または−（ＣＨ２）ｎＨｅｔである）である式（ＩＶ）で示される化合物（反応スキーム１を参照）は、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、反応スキーム４に従って、ＲＸ（ここに、Ｘは、脱離基、例えばハロゲンである）と、塩基、例えば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることにより調製することができた。
【００３１】
【化５】
2005539026.tif 000007
【００３２】
式（ＩＶｂ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１がＣＯＮＲ３Ｒ４である式（ＩＶ）で示される化合物（反応スキーム１を参照）は、反応スキーム５に従って、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、Ｒ３Ｒ４ＮＨと、好ましくは、ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で反応させることにより調製することができる。
【００３３】
【化６】
2005539026.tif 000008
【００３４】
式（ＩＶｃ）で示される化合物、すなわち、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である式（ＩＶ）で示される化合物（反応スキーム１を参照）は、反応スキーム６に従って、式（ＩＸ）で示される化合物をＲ３Ｒ４ＮＨと、還元剤、好ましくは、酢酸中トリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下、ジクロロエタンのような溶媒中、室温で反応させることにより調製することができる。
【００３５】
【化７】
2005539026.tif 000009
【００３６】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、反応スキーム１の記載と類似の条件を用いて、式（ＩＩ）で示される化合物および適当なホウ素含有化合物のスズキカップリングにより調製することができる。
【００３７】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）で示される化合物は、式（ＩＩ）で示される化合物を適当なホウ素含有化合物でカップリングすることにより調製することができることは当業者には明らかだろう。
【００３８】
式（ＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム７に従って調製することができる。最初に、２−ブロモ−４−メチルピリジンを、式（Ｘ）で示される化合物とカップリングさせて式（ＸＩ）で示される化合物を得ることができる。好ましい反応条件は、塩基、例えばテトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで、−７０℃〜０℃の温度範囲で処理することを含む。ついで、式（ＸＩ）で示される化合物は、室温で、ＤＭＦのような溶媒中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよび酢酸と反応させ、ついで、ヒドラジンで処理して、Ｒ２が水素である式（ＸＩＩ）で示される化合物を得ることができる。Ｒ２がメチルである式（ＸＩＩ）で示される化合物を調製するために、Ｎ，Ｎ−ジメチルアエトアミドアセタールをジメチルホルムアミドジメチルアセタールの代わりに用いる。式（ＸＩＩ）で示される化合物をトリチルクロライドと反応させて、式（ＩＩ）で示される化合物を得る。
【００３９】
【化８】
2005539026.tif 000010
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物の製造法のさらなる詳細は実施例に示す。
【００４１】
本発明の化合物は、単一または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物、より好ましくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「スプリットおよびミックス」手法により、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを用いるマルチプル・パラレル合成により、当業者に既知の手法によって調製することができる。かくして、本発明のさらなる態様は、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４２】
ＴＧＦ−β１軸の活性化および細胞外マトリックスの増大は、慢性腎疾患および血管疾患の発症および進行に早期、そして持続的に関与する。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５によるｓｍａｄ３のリン酸化作用により、硬化性沈積物の成分である、フィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤−１の形成において一の役割を果たす。Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13; Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9。
【００４３】
腎臓および心臓血管系での進行性の線維症は、罹患および死亡の主要な原因であり、かつ健康のケアの費用の重要な原因である。ＴＧＦ−β１は、多くの腎線維性障害に関係している。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994；331(19), 1286-92。ＴＧＦ−β１は、急性および慢性糸球体腎炎（Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993；68(2), 154-63）、糖尿病性ネフロパシー（Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818）、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ性ネフロパシーおよびアンジオテンシン誘導性ネフロパシー（Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994； 331(19), 1286-92）において上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現レベルは、細胞外マトリックスの産生と同時に生じる。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックスの産生との間の原因となる関係を示唆している。第１に、正常な糸球体メサンギウム細胞および非腎臓細胞が誘導され、細胞外マトリックスタンパク質が産生され、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１によるプロテアーゼ活性が阻害され得る。第２に、ＴＧＦ−β１に対する抗体を中和することにより、腎症のラットにおいて細胞外マトリックスの蓄積を妨げることができる。第３に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスまたはインビボでの正常ラットの腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のトランスフェクションにより、糸球体硬化症が早期に発症した。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996；74(6), 991-1003。かくして、ＴＧＦ−β１活性の阻害は、慢性腎疾患の治療的介入として示される。
【００４４】
ＴＧＦ−β１およびその受容体は、傷害を受けた血管で増加し、バルーン血管形成後の新生形成において示される。Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996； 23(3), 193-200。さらに、ＴＧＦ−β１は、インビトロの平滑筋細胞（「ＳＭＣ」）移動の強力な刺激因子であり、そして動脈壁でのＳＭＣの移動は、アテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因に関与する因子である。さらに、内皮細胞産生物の総コレステロールに対する多変量解析において、ＴＧＦ−β受容体であるＡＬＫ５は、総コレステロールと相関した（Ｐ＜０．００１）。Blann A.D., et al,  Atherosclerosis, 1996； 120(1-2), 221-6。さらに、ヒトアテローム性動脈硬化症の病巣由来のＳＭＣは、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−βＩＩ型受容体の比を増加させる。ＴＧＦ−β１は、線維増殖性血管の病巣で過剰発現するため、受容体の変異細胞は、細胞外マトリックス成分を過剰産生しながら、ゆっくりであるが非制御の形態で増殖する。McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin. Invest., 1995； 96(6), 2667-75。ＴＧＦ−β１は、活性マトリックス合成が生じている場所であるアテローム性動脈硬化症の病巣の非泡沫化マクロファージに免疫局在性であり、このことは、非泡沫化マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機序を介したアテローム性動脈硬化症のリモデリングにおいて、マトリックス遺伝子の発現の調節に関係することを示唆している。したがって、ＡＬＫ５でのＴＧＦ−β１作用を阻害することは、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても必要とされる。
【００４５】
ＴＧＦ−βは、創傷修復においても必要とされる。ＴＧＦ−β１抗体の中和を多くのモデルで用い、ＴＧＦ−β１のシグナル伝達の阻害が、治癒過程の過度の瘢痕形成を制限することにより、損傷後の機能回復で有益であることが示された。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２抗体を中和することにより瘢痕形成が低減され、ラットの単球およびマクロファージ数が低減し、ならびに皮膚のフィブロネクチンおよびコラーゲン蓄積が減少することにより、新真皮の細胞構築が改善された。Shah M., J. Cell. Sci., 1995, 108, 985-1002。さらに、ＴＧＦ−β抗体は、ウサギにおいて角膜創傷治癒を改善し（Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998, 17, 736-747）、ラットにおいて胃潰瘍の創傷治癒を速めた（Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175）。これらのデータは、ＴＧＦ−β活性を制限することは、多くの組織において有益であることを強く示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的上昇を伴う任意の疾患が、ｓｍａｄ２およびｓｍａｄ３シグナル伝達経路を阻害することにより、有益であることを示唆している。
【００４６】
ＴＧＦ−βは、腹膜の癒着においても関与する。Saed G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510。したがって、ＡＬＫ５の阻害剤は、外科処置後の腹膜および皮下の線維性癒着の予防において有益だろう。
【００４７】
ＴＧＦ−βは、皮膚の紫外線による老化にも関与する（Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees JJ. , Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov. and Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. 填ltraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by topical tretinoin   Archives if Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Marを参照）。
【００４８】
したがって、さらなる態様により、本発明は、ＡＬＫ５の阻害により介在される、疾患または症状の治療または予防のための医薬の製造における第１の態様で定義された化合物の使用を提供する。
【００４９】
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害により介在される疾患または障害は、慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍（糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症を含む、線維症が主要要因であるいずれの疾患、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の瘢痕化および紫外線による老化から選択される。
より好ましくは、ＡＬＫ−５阻害により介在される疾患または症状は、線維症、好ましくは、腎臓線維症である。
【００５０】
本明細書において言及する治療なる語は、予防ならびに確立した症状の治療にまで及ぶことは明らかだろう。
【００５１】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば肝疾患のための抗ウイルス剤と組み合わせて、または腎臓疾患のためのＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【００５２】
本発明の化合物は、当業者によく知られた慣用的な方法に従って、本発明の化合物を標準的な医薬担体または賦形剤と組み合わせることにより調製される慣用的な剤形で投与することができる。これらの方法は、混合、造粒および圧搾または、要すれば成分を所望の製剤に溶解することを含みうる。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与用に処方してもよく、ヒトを含む哺乳類に経口、局所または非経口で投与するのに適した形態を含みうる。
【００５４】
組成物は、いずれの経路による投与用に処方することができる。これらの組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００５５】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および眼または耳用滴剤、含浸包帯およびエアロゾルとして提供され、適当な慣用的な添加剤、例えば油およびクリームにおいて、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟化剤を含有していてもよい。
【００５６】
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えばクリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は処方の約１％〜約９８％として存在することができる。より一般的には、これらは処方の約８０％までである。
【００５７】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ポテトスターチ；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の医薬手法でよく知られた方法に従ってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他のビヒクルで復元するための乾燥製剤として提供することもできる。かかる液体製剤は、慣用的な賦形剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（ここに、食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、所望により、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含有していてもよい。
【００５８】
坐剤は、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有するだろう。
【００５９】
非経口投与に関して、流動体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を利用して調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物は、注射用水に溶解し、濾過滅菌し、ついで、濾液を適当なバイアルに充填し、シールすることができる。
【００６０】
別法として、局所麻酔剤、保存剤および緩衝化剤のような薬剤も、ビヒクル中に溶解させることができる。安定性を増強させるために、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、減圧下で水を除去することができる。ついで、凍結乾燥した粉末をバイアル中に密封し、注射用水のバイアルと一緒に提供して、使用前に液体に復元することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁させ、滅菌が濾過により行えないこと以外は、実質的に同様の方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤が、化合物の均一な分散を粗鋼心するために組成物中に含まれる。
【００６１】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含有することができる。組成物が単位投与量を含む場合、各々のユニットは、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有するだろう。成人に用いられる場合の投与量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば１日あたり１５００ｍｇの範囲であるだろう。かかる投与量は、１日あたり１．５〜５０ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、投与量は、１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００６２】
本発明の化合物の各々の投与の最適な量および間隔は、治療する症状の性質および広がり、投与の形態、経路および部位、および治療する特定の哺乳類により決定されるだろうこと、およびかかる最適化は、慣用的な方法により決定されうることは、当業者には明らかだろう。治療の最適な方法、すなわち、所定の日数、１日あたりに投与される本発明の化合物の投与回数は、治療決定試験の慣用的な方法を用いて当業者により確認されうることは明らかだろう。
【００６３】
本発明の化合物を上記投与量範囲で投与する場合、毒性効果は示されなかった。
【００６４】
限定するものではないが、本明細書において示される特許および特許出願を含むすべての刊行物は、出典明示により本明細書に組み入れる。
【００６５】
本発明は、以下のさらなる態様を含むことは明らかだろう。第１の態様に関して記載した好ましい具体例は、これらのさらなる態様にまで及ぶ：
ｉ）本発明の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；
ｉｉ）医薬として用いるための本発明の化合物；
ｉｉｉ）慢性腎疾患、急性腎疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎疾患、鬱血性心不全、胃潰瘍（糖尿病性胃潰瘍、慢性胃潰瘍、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を含む）、目の障害、角膜創、糖尿病性ネフロパシー、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜癒着および皮下癒着、限定するものではないが、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、アルコール性肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、皮膚の紫外線による老化を含む、線維症が主要要因であるいずれの疾患から選択される障害の治療または予防方法；および
ｉｖ）本発明の化合物と、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとの組み合わせ。
【００６６】
さらなる態様により、本発明は、式（Ｉ）：で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
【化９】
2005539026.tif 000011
［式中：
ＡはＣ（Ｒ２）であり、ＤはＮであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、シアノ、ペルフルオロＣ１−６アルキル、ペルフルオロＣ１−６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ５、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５および−ＮＲ３ＣＯＲ５から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよび−ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、３、４、５、６または７員の飽和または不飽和環を形成し、該環は、さらに、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；
ｎは１〜４である］
で示される化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物または誘導体を提供する。
【００６７】
以下の限定するものではない実施例により本発明を説明する。
【表１】
2005539026.tif 000012
【００６８】
中間体１：２−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エタノン
【化１０】
2005539026.tif 000013
乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３２ｍｌ、２．２等量）中のナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（２Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下−３０℃で滴下した。混合物を−３０℃で１時間撹拌し、ついで、６−メチルピコリン酸メチルエステル（４．８２ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１．１等量）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた橙色固体をペンタンで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（５．８４ｇ、７０％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
【００６９】
中間体２：２−ブロモ−４−（３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
【化１１】
2005539026.tif 000014
乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１（５．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷酢酸（２．４等量、２．７６ｍｌ）で２分間にわたって処理した。ＤＭＦ・ＤＭＡ（１．５等量、４ｍｌ）を滴下し、混合物を窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（７．５等量、９１ｍｌ、１．８７６ｍｏｌ）を室温で滴下し、得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて褐色油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９８：２）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．０７ｇ、４９％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋）。
【００７０】
中間体３：２−ブロモ−４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１２】
2005539026.tif 000015
中間体１（２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアエトアミドジメチルアセタール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、中間体２に記載のように反応させて、標題化合物を褐色固体として得た（０．９ｇ、３９．８％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３２８（ＭＨ−）。
【００７１】
中間体４：２−ブロモ−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１３】
2005539026.tif 000016
中間体２（３．０７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリチルクロライド（１．５等量、４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（３等量、２９．４ｍｍｏｌ）を、アセトン（１００ｍｌ）中で反応させた。続いて、反応混合物を加熱還流し、２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として２つの異性体の混合物の主異性体として標題化合物を得た（４．９ｇ、９０％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５５８（ＭＨ＋）。
【００７２】
中間体５：２−ブロモ−４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１４】
2005539026.tif 000017
中間体３（０．９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびトリチルクロライド（０．８４ｇ、３ｍｍｏｌ）を、中間体４に記載のように反応させて、標題化合物を白色粉末として、２つの異性体の混合物として得た（１．５ｇ、９５．８７％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋、トリチルの喪失）。
【００７３】
中間体６：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−フェノール
【化１５】
2005539026.tif 000018
ＤＭＥ（３６ｍｌ）および水（１８ｍｌ）の混合物中の中間体４（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．９９ｇ）および４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．４等量、１．１５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗油を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する白色固体として得た（１．７ｇ、８３％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５７１（ＭＨ＋）。
【００７４】
中間体７：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−安息香酸
【化１６】
2005539026.tif 000019
中間体４（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（０．３６ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、中間体６に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する白色固体として得た（６００ｍｇ、６１％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５９９（ＭＨ＋）。
【００７５】
中間体８：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンズアルデヒド
【化１７】
2005539026.tif 000020
中間体４（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．３５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、中間体６に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する灰色固体として得た（１ｇ、９６％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ５８３（ＭＨ＋）。
【００７６】
中間体９：２−（４−ブロモフェニル）−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化１８】
2005539026.tif 000021
中間体４（２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニルボロン酸（０．７５５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をカップリングして、中間体６に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する白色固体として得た（２．１ｇ、９２％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ６３３／６３５（ＭＨ＋）。
【００７７】
中間体１０：（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリジン−２−イル｝フェニル）アミン
【化１９】
2005539026.tif 000022
中間体４（１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．５１２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をカップリングし、中間体６に記載のように処理して、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する黄色固体として得た（１ｇ、９８％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：５７０（ＭＨ＋）。
【００７８】
中間体１１：４−｛４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝ベンズアルデヒド
【化２０】
2005539026.tif 000023
中間体５（１．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（０．４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、中間体６に記載のように処理し、標題化合物を、副生成物として２−トリチル異性体を含有する黄色油として得た（１．６ｇ、等量）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３５５（ＭＨ＋、トリチルの喪失）。
【００７９】
中間体１２：４−ブロモフェニル−モルホリン
氷浴で冷却したエタノール（４００ｍｌ）中の４−フェニル−モルホリン（１８ｇ、１１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（５．９５ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、水に注いだ。溶液をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、標題化合物を白色結晶として得た（１５ｇ、５６．１３％）；ｍ．ｐ．１２６−１２８℃。
【００８０】
中間体１３：４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−ヨウドベンゼン
【化２１】
2005539026.tif 000024
アセトン（２００ｍｌ）中の４−ヨウド−フェノール（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボン酸セシウム（２２．２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）−ピロリジン・塩酸塩（７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物おｗ４時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を赤色油として得た（８ｇ、９２．５３％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．５（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），４（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）。
【００８１】
中間体１４：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンズアミド
【化２２】
2005539026.tif 000025
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（７０．１６ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（２容量）で処理し、反応混合物を撹拌して２時間還流した。蒸発させた後、残渣をトルエンで希釈し、１０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（３４．３４ｇ、０．３３９）およびトリエチルアミン（７９ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に注いだ。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水（４９０ｍＬ）を加えて沈殿を得、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を固体として得た（１７．０２ｇ、１８％）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）δｐｐｍ：７．８５（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【００８２】
中間体１５：１−エチル−４−［（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）カルボニル］−ピペラジン
【化２３】
2005539026.tif 000026
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸（８．２４ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチルピペラジン（５．１ｍｌ、３９．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．４ｇ、３９．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．６ｇ、３９．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９５ｍｌ、４９．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製して、標題化合物を淡黄色油として得、これを結晶化した（９．６４ｇ、８４％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４５（ＭＨ＋）。
【００８３】
中間体１６：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−モルホリン
【化２４】
2005539026.tif 000027
ジオキサン（４００ｍｌ）中の中間体１２（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．９ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．１７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．８ｍｌ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２により溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーおよびペンタンでのトリチュレーションにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た（１５ｇ、８３．７４％）；ｍ．ｐ．１１４−１１６℃。
【００８４】
中間体１７：１−［２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化２５】
2005539026.tif 000028
中間体１３（８ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を、中間体１６に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物を固体として得た（８ｇ、９９．９９％）；ｍ．ｐ．１６０−１６４℃。
【００８５】
中間体１８：１−［（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ］−４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ベンゼン
【化２６】
2005539026.tif 000029
ＣＨ３ＣＮ中の４−［４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−フェノール（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２．４２ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＮ−（クロロアセチル）−モルホリン（４．８９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を灰色固体として得た（９．５ｇ、９１％）；ｍ．ｐ．１１２℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。
【００８６】
中間体１９：２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
【化２７】
2005539026.tif 000030
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ピリジンジカルボン酸（２３．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気下で、ＨＯＢＴ（１７．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６．８５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、水およびＣＨ２Ｃｌ２間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１７ｇ、５９％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋）。
【００８７】
中間体２０：１−［２−ブロモ−ピリジン−４−イル］−２−［６−メチル−ピリジン−２−イル］−エタノン
【化２８】
2005539026.tif 000031
２，６−ルチジン（４．２８ｇ；４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−３０℃に冷却した。ヘキサン（１６ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを−３０℃で加え、ついで、混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで、−３０〜−４０℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１９（４．９ｇ；２０ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃で加え、反応物を２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．４２ｇ；５８％）；ｍ．ｐ．１２６℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ：２９２（ＭＨ＋）。
【００８８】
中間体２１：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノカルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化２９】
2005539026.tif 000032
ＤＭＥ（４０ｍｌ）中の中間体２０（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１４（１．２５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍの溶液、７．５ｍｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、９８．１７％）；ｍ．ｐ．２１０℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【００８９】
中間体２２：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化３０】
2005539026.tif 000033
中間体２０（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１５（１．２８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を中間体２１に記載のように反応させ、標題化合物を黄色固体として得た（０．９５ｇ、６４．５９％）；ｍ．ｐ．９０℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２９（ＭＨ＋）。
【００９０】
中間体２３：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化３１】
2005539026.tif 000034
中間体２０（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１６を、中間体２１に記載のように反応させ、標題化合物を黄色固体として得た（１．２ｇ、８４％）；ｍ．ｐ．１１４℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【００９１】
中間体２４：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化３２】
2005539026.tif 000035
中間体２０（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１７（１．２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、中間体２１に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）に付して、標題化合物を黄色油として得た（０．８ｇ、５８％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０２（ＭＨ＋）。
【００９２】
中間体２５：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）−カルボニルメチルオキシ）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化３３】
2005539026.tif 000036
中間体２０（１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および中間体１８（１．４５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を中間体２１に記載のように反応させて、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８／２）に付して、標題化合物を黄色ガムとして得た（１ｇ、６７．５２％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【００９３】
中間体２６：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−ホルミルフェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化３４】
2005539026.tif 000037
中間体２０（２ｇ、７ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（１．３４ｇ、９ｍｍｏｌ）を、中間体２１に記載のように反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、９６．６９％）；ｍ．ｐ．１１８℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）。
【００９４】
中間体２７：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）−フェニル）−ピリジン−４−イル］−エタノン
【化３５】
2005539026.tif 000038
１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の中間体２６（０．９８４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．８２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２１６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、水に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物を油として得た（１．１ｇ、９１％）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【００９５】
中間体２８：１−メチル−４−ヒドロキシメチル−イミダゾール
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１−メチル−イミダゾール−４−ジカルボン酸（１１．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１１７ｍｌ、１１７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩、ついで、５０℃で１時間撹拌した。水（３ｍｌ）、ついで、Ｎａ２ＳＯ４を加え、得られた沈殿物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を固体として得た（８ｇ、７８．９５％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．２５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
中間体２９：１−メチル−４−クロロメチル−イミダゾール・塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の中間体２８（５ｇ、４４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（５０ｍｌ）を滴下し、ついで、混合物を室温で一晩、ついで還流温度で３時間撹拌した。冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで処理し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥した。標題化合物を褐色固体として得た（４ｇ、５３．８１％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。
【００９７】
実施例
実施例１：２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化３６】
2005539026.tif 000039
氷浴で冷却したＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体６（４ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．６ｇ、３等量、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、ついで、混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体２９（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌し、ついで、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて、粗油を得、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、トリチル化合物を油として得た（３ｇ）。この化合物をメタノール（６０ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍｌ）中に溶解し、溶液を２時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して固体を得、これをＥｔＯＨから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（１．１ｇ、３７％）；ｍ．ｐ．１９１℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ１として計算した精密質量：４２３．１９３３（ＭＨ＋）、実測値：４２３．１９２８（ＭＨ＋）。
【００９８】
実施例２：２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化３７】
2005539026.tif 000040
ＤＭＥ（１８ｍｌ）および水（９ｍｌ）の混合物中の中間体４（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（エチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．３等量、０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（３等量、０．２８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。冷却した混合物を氷に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて油を得、これをＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を３時間加熱還流し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し減圧下で蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）およびＤＭＦから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（１６６ｍｇ、４５．７％）；ｍ．ｐ．２４４℃；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４０５（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例３：４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ピリジン
【化３８】
2005539026.tif 000041
乾燥ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の中間体８（０．２９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（４等量、０．１４２ｇ）の溶液に、酢酸（１．５等量、０．０５ｇ）、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２等量、０．２２４ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を、還流温度で３時間、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：２、５０ｍｌ）の混合物で処理した。反応混合物を濃縮して乾燥して残渣を得、これを水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して乾燥して固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物から沈殿させて、標題化合物を固体として得た（０．０９５ｇ、４８％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ｐｐｍδ８．６２（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ）；７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；３．７６（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．７９−２．５６（ｍ，４Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；１．９１−１．７５（ｍ，４Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５として計算した精密質量（ＭＨ＋）：３９６．２１８８、実測値：３９６．２１７４（ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例４：４−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンジル）モルホリン
【化３９】
2005539026.tif 000042
中間体８（０．５８２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例３に記載のように処理し、標題化合物を得た（０．４ｇ、６５％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ）；７．５８−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１４（１Ｈ，ｄ）；３．８９−３．７０（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）；２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：４１２．２１３７（ＭＨ＋）、実測値：４１２．２１５０（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例５：２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンジル）エタンアミン
【化４０】
2005539026.tif 000043
中間体８（ｇ、ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−２−（メチルオキシ）エタンアミン（０．１０７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をカップリングし、実施例３に記載のように処理して、標題化合物を無色の油として得た（０．３ｇ、７２．３％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，２Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．４７−７．２９（ｍ，３Ｈ）；７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ）；３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｂｒｔ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｂｒｔ，３Ｈ）；２．６０−２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例６：２−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化４１】
2005539026.tif 000044
中間体８（０．６７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−（メチルオキシ）ピペリジン塩酸塩（０．１７４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をカップリングし、実施例３に記載のように処理して、標題化合物を白色粉末として得た（０．１９５ｇ、３８．６％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｔ，１Ｈ）；７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；３．６１−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ）；２．８１−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０１−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：４４０．２４５０（ＭＨ＋）、実測値：４４０．２４３８（ＭＨ＋）。
【０１０３】
実施例７：４−（４−｛４−［５−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンジル）モルホリン
【化４２】
2005539026.tif 000045
中間体１１（１．６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例３に記載のように処理して、標題化合物を白色粉末として得た（０．３ｇ、２６．１４％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．０３−６．８９（ｍ，２Ｈ）；３．７４−３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．４０−２．３４（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）。
【０１０４】
実施例８：４−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）モルホリン
【化４３】
2005539026.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の中間体７（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、モルホリン（０．０３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５９ｇ、１．３等量）、ＥＤＣＩ（０．８３ｇ、１．３等量）およびＥｔ３Ｎ（０．０４ｇ、２．３等量）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を加水分解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）（３／２、３０ｍｌ）で、還流温度で１時間処理した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗固体を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物で沈殿させて、標題化合物を得た（０．０７５ｇ；５２％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．７６（ｓ，２Ｈ）；７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｄ，２Ｈ）；７．１２−７．０１（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．３２（ｍ，８Ｈ）；２．５１（ｂｒｓ，３Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４２６．１９３０（ＭＨ＋）、実測値：４２６．１９３１（ＭＨ＋）。
【０１０５】
実施例９：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
【化４４】
2005539026.tif 000047
中間体７（０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（０．０８１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を実施例８に記載のように反応させて、標題化合物を得た（０．２ｇ、６８％）；ｍ．ｐ．１４８℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４４０．２０８６（ＭＨ＋）、実測値：４４０．２０６０（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例１０：Ｎ−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２−モルホリン−４−イルアエトアミド
【化４５】
2005539026.tif 000048
中間体１０（０．３８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−モルホリニル酢酸塩酸塩（０．１５６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を実施例８に記載のように反応させて、標題化合物を灰白色固体として得た（０．１１５ｇ、３８％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，２Ｈ）；７．２８−７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．１０−６．９７（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｔ，４Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；２．５６（ｔ，４Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２として計算した精密質量：４５５．２１９５（ＭＨ＋）、実測値：４５５．２１９５（ＭＨ＋）。
【０１０７】
実施例１１：４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝ベンゾニトリル
【化４６】
2005539026.tif 000049
中間体４（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−シアノフェニルボロン酸（０．１２８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をカップリングし、実施例２に記載のように処理して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．１１８ｇ、６４％）；ｍ．ｐ．１９８℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５として計算した精密質量：３３８．１４０６（ＭＨ＋）、実測値：３３８．１４０８（ＭＨ＋）。
【０１０８】
実施例１２：４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン
【化４７】
2005539026.tif 000050
中間体４（０．３７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（０．１７９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例２に記載のように処理して標題化合物を白色固体として得た（０．１８５ｇ、６９．７％）；ｍ．ｐ．１３１℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏとして計算した精密質量：３９７．１２７６（ＭＨ＋）、実測値：３９７．１２６９（ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例１３：２−（４−クロロフェニル）−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化４８】
2005539026.tif 000051
中間体４（０．５５６ｇ、１ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（０．１８４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例２に記載のように処理して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３７ｇ、１０．７％）；ｍ．ｐ．１９０℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４として計算した精密質量：３４７．１０６３（ＭＨ＋）、実測値：３４７．１０５７（ＭＨ＋）。
【０１１０】
実施例１４：２−（４−メトキシフェニル）−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化４９】
2005539026.tif 000052
中間体４（０．２７８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン酸（０．０５１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例２に記載のように処理して、標題化合物を白色固体として得た（０．０４３ｇ、２５％）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｔ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，１Ｈ）；７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，２Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏとして計算した精密質量：３４３．１６（ＭＨ＋）、実測値：３４３．１６（ＭＨ＋）。
【０１１１】
実施例１５：２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化５０】
2005539026.tif 000053
中間体４（０．８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．３１６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、実施例２に記載のように処理して、標題化合物を白色粉末として得た（０．１４ｇ、２５％）；ｍ．ｐ．２３２−２３４℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，２Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，２Ｈ）；８．０１（ｔ，１Ｈ）；７．８９−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）；［ＡＰＣＩＭＳ］ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）。
【０１１２】
実施例１６：４−（４−｛４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝フェニル）モルホリン
【化５１】
2005539026.tif 000054
工程１：トルエン（１０ｍｌ）中の中間体９（０．６３３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．３４８ｇ、４ｍｍｏｌ、４等量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．０５等量）、ｂｉｎａｐ（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１等量）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．１３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．４等量）を加え、反応混合物を５時間還流した。ついで、混合物をを氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮し、乾燥して粗生成物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８：２）により精製して、４−（４−｛４−［３−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジニル｝フェニル）モルホリンを得た。
【０１１３】
工程２：工程１の生成物を、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（１Ｎ）（３：２、５０ｍｌ）の混合物で、還流温度で２時間処理した。反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相をＮａＯＨ（１Ｎ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水で洗浄し、蒸発させて乾燥し、粗生成物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンの混合物で分配して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３１ｇ、７８％）；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：３９８．１９８１（ＭＨ＋）、実測値３９８．１９６１（ＭＨ＋）。
【０１１４】
実施例１７：２−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−４−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン
【化５２】
2005539026.tif 000055
中間体９（０．３０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を、実施例１６に記載のように処理し、標題化合物を白色固体として得た（０．０１３ｇ、６％）；ｍ．ｐ．１２８℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１５】
実施例１８：３−［２−（４−（（テトラヒドロピラン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５３】
2005539026.tif 000056
ＤＭＦ（１０ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）中の中間体２１（０．６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ・ＤＭＡ（０．２５８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ヒドラジン水和物（３ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、４０℃で２時間加熱し、ついで、水に注いだ。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（０．２ｇ、３１．５１％）；ｍｐ：１７０℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として計算した精密質量：４４０．２０８６（ＭＨ＋）、実測値４４０．２０６５（ＭＨ＋）。
【０１１６】
実施例１９：３−［２−（４−（（１−エチル−ピペラジン−４−イル）カルボニル）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５４】
2005539026.tif 000057
中間体２２（０．４２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１８に記載のように反応させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．０４５ｇ、９．９５％）；ｍ．ｐ．１２６℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏとして計算した精密質量：４５３．２４０３（ＭＨ＋）、実測値４５３．２３９４（ＭＨ＋）。
【０１１７】
実施例２０：３−［２−（４−（モルホリン−４−イル）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５５】
2005539026.tif 000058
中間体２３（０．３７３ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１８に記載のように反応させ、ＥｔＯＡｃから沈殿させて、標題化合物を白色結晶として得た（０．２７５ｇ、６９％）；ｍ．ｐ．２１０℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：３９８．１９８１（ＭＨ＋）、実測値３９８．１９５５（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例２１：３−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）メチル）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５６】
2005539026.tif 000059
中間体２７（０．３８７ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１８に記載のように反応させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を白色固体として得た（０．２９６ｇ、７２％）；ｍ．ｐ．１２８℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：４１２．２１３７（ＭＨ＋）、実測値４１２．２１２０（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例２２：３−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５７】
2005539026.tif 000060
中間体２４（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１８に記載のように反応させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿させて、標題化合物を色固体として得た（０．１４２ｇ、３３．４％）；ｍ．ｐ．９６℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏとして計算した精密質量：４２６．２２９４（ＭＨ＋）、実測値４２６．２２５４（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例２３：３−［２−（４−（（モルホリン−４−イル）カルボニルメチルオキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化５８】
2005539026.tif 000061
中間体２５（０．４３１ｇ、１ｍｍｏｌ）を実施例１８に記載のように反応させ、トルエンから結晶化して、標題化合物を白色結晶として得た（０．０７４ｇ、１６．３％）；ｍ．ｐ．１７０℃；ＴＯＦ ＭＳ ＥＳ＋；Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３として計算した精密質量：４５６．２０３６（ＭＨ＋）、実測値４５６．２０１２（ＭＨ＋）。
【０１２１】
生物学
本発明の化合物の生物学的活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
【０１２２】
アッセイ１（細胞転写アッセイ）
本発明の化合物がＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する可能性は、例えば、下記のインビトロアッセイを用いて示すことができる。
該アッセイは、ルシフェラーゼ（ホタル）レポーター遺伝子に連結したＰＡＩ−１プロモーター（強力なＴＧＦ−β応答プロモーターとして知られている）で安定にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞において行った。化合物は、ＴＧＦ−βに曝露された細胞におけるルシフェラーゼ活性を阻害する能力に関して選択された。さらに、細胞を、ＴＧＦ−β応答プロモーターにより動かされず、毒性対照として用いられる第２のルシフェラーゼ（ウミシイタケ）遺伝子でトランスフェクトした。
【０１２３】
マルチドロップ装置を用いて、安定にトランスフェクトされた細胞株を２００μｌの血清含有培地中１ウェルあたり３５０００細胞の濃度で、９６ウェルマイクロプレートに播種した。これらのプレートを細胞インキュベーター中に置いた。
【０１２４】
１８〜２４時間後（２日目）、細胞インキュベーション法を開始した。細胞を、ＴＧＦ−βおよび５０ｎＭ〜１０μＭ（ＤＭＳＯ１％の最終濃度）の濃度範囲の候補化合物と一緒にインキュベートした。該試験に用いられたＴＧＦ−β（ｒｈＴＧＦβ−１）の最終濃度は、１ｎｇ／ｍＬであった。細胞を候補化合物と一緒に１５〜３０分インキュベートし、ついで、ＴＧＦ−βを添加した。試験反応物の最終容量は１５０μｌであった。各々のウェルは、ただ１つの候補化合物を含有し、そのＰＡＩ−１プロモーターに対する効果をモニターした。
【０１２５】
カラム１１および１２を対照として用いた。カラム１１は８ウェルを含み、その中で細胞を、ＴＧＦ−βの存在下、候補化合物を用いずにインキュベートした。カラム１１を用いて、「参照ＴＧＦ−β誘導性ホタルルシフェラーゼ値」を決定し、該値と試験ウェル（阻害活性を定量するための）における測定値を比較した。ウェルＡ１２〜Ｄ１２中において、細胞をＴＧＦ−β不含培地で増殖した。これらの位置から得られたホタルルシフェラーゼ値は、「基底ホタルルシフェラーゼ活性」を表す。ウェルＥ１２〜Ｈ１２中において、細胞を、ＴＧＦ−βおよび５００μＭの細胞毒性化合物ＣＰＯ（シクロペンテノン、Ｓｉｇｍａ）の存在下で培養した。毒性は、減少したホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性（カラム１１において得られた活性の約５０％）により示した。
【０１２６】
１２〜１８時間後（３日目）、ルシフェラーゼ定量法を開始した。デュアル・ルシフェラーゼ・アッセイ・キット（Promega）から得られた試薬を用いて、下記の反応を行った。細胞を洗浄し、１０μｌのｐａｓｓｉｖｅ  ｌｙｓｉｓバッファー（Promega）で溶解した。振盪（１５〜３０分）後、プレートのルシフェラーゼ活性を、デュアル−インジェクター・ルミノメーター（BMG lumistar）で読み取った。この目的のため、５０μｌのルシフェラーゼアッセイ試薬および５０μｌの「Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ」バッファーを連続的に注入して、両方のルシフェラーゼ活性を定量した。適当なソフトウェアを用いて、該測定から得られたデータを、処理し、分析した。ウェルＡ１１〜Ｈ１１（カラム１１、ＴＧＦ−βのみ）において得られた平均ルシフェラーゼ活性値は、１００％を示すと考え、ウェルＡ１２〜Ｄ１２（培地のみにおける細胞）において得られた値は基底レベル（０％）を与えると考えた。試験した各々の化合物に関して、濃度応答曲線を構築し、それからＩＣ５０値をグラフを用いて決定した。
【０１２７】
アッセイ２（Ａｌｋ５蛍光偏光アッセイ）
フルオロフォアに結合したキナーゼ阻害化合物を蛍光リガンドとして用いて、他の化合物の所定のキナーゼへのＡＴＰ競合的結合をモニターすることができる。該結合リガンドの溶液中への放出によって引き起こされる平面偏光の偏光解消の増加が偏光／異方性値として測定される。該プロトコールは、組み換え型ＧＳＴ−ＡＬＫ５（残基１９８−５０３）を用いるアッセイのためのローダミングリーン標識リガンドの使用を詳述する。
【０１２８】
アッセイバッファー成分：６２．５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）（Sigma Ｈ−４０３４）、１ｍＭのＤＴＴ（Sigma Ｄ−０６３２）、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２（Sigma Ｍ−９２７２）、１．２５ｍＭのＣＨＡＰＳ（Sigma Ｃ−３０２３）
【０１２９】
プロトコール：固形化合物ストックを１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭ濃度まで溶解し、Ｕ底の９６ウェルポリプロピレンプレート（Costar ＃３３６５）のカラム１、Ａ−Ｈ列に移して化合物プレートを作成した。該プレートのカラム１１まで化合物を連続希釈（１００％ＤＭＳＯ中３倍）して、各試験化合物につき１１段階の濃度を得た。カラム１２はＤＭＳＯのみを含有した。Ｒａｐｉｄｐｌａｔｅ（登録商標）−９６を用いて、各ウェルから１μｌの試料をＵ底の黒色９６ウェル未処理プレート（Costar ＃３７９２）中に移して、アッセイプレートを作成した。
【０１３０】
最終ＡＬＫ５濃度が該酵素の活性部位滴定に基づいて１０ｎＭになるように、ＡＬＫ５を上記成分および１ｎＭのローダミングリーン標識リガンドを含有するアッセイバッファーに加えた。該酵素／リガンド試薬（３９μｌ）を予め調製したアッセイプレートの各ウェルに添加した。低対照値のために、対照化合物（１μｌ）をカラム１２のＥ−Ｈ列に添加した。直ちに該プレートを、各々、４８５ｎｍ、５３０ｎｍおよび５０５ｎｍの励起、発光およびダイクロイック・フィルターを有するＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔ蛍光リーダー（Molecular Devices, serial number AQ1048）上で読み取った。各ウェルの蛍光偏光をＡｃｑｕｅｓｔリーダーによって算出し、ついで、濃度応答曲線の構築のための曲線適合ソフトウェア中に取り込んだ。標準化した応答は、高対照（カラム１２、Ａ−Ｄ列中における１μｌ  ＤＭＳＯ）および低対照（カラム１２、Ｅ−Ｈ列中における１μｌ対照化合物）に相対的に決定された。ついで、ＩＣ５０値を各化合物につき算出した。
【０１３１】
上記のアッセイを用いて、本発明のすべての実施例が、ＡＬＫ５受容体のモジュレーター活性（１〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する）およびＴＧＦ−β細胞活性（０．００１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有する）を示す。
【０１３２】
２−｛４−（１−メチル−イミダゾール−４−イル）メチルオキシ］−フェニル｝−４−（３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（実施例１）は、５ｎＭのＡＬＫ５受容体モジュレーター活性および３４ｎＭのＴＧＦ−β細胞活性を示した。
３−［２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリジン−４−イル］−４−［６−メチルピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（実施例２２）は、１７ｎＭのＡＬＫ５受容体モジュレーター活性および３８ｎＭのＴＧＦ−β細胞活性を示した。
【国際調査報告】
2005539026.tif 000063
2005539026.tif 000064
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