(57)【要約】本発明は、口腔及び咽頭腔における疼痛状態を治療するために使用される薬剤を製造するための、アンブロキソール及び薬理学的に適合し得るそれらの塩の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用医薬組成物を製造するための、アンブロキソール又は薬理学的に許容され得るそれらの塩の使用であって、その疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれる、上記使用。
【請求項２】
アンブロキソール又は薬理学的に許容され得るそれらの塩の一つ及び、防腐剤、ビタミン、コルチコイド、消炎剤、抗生物質、抗菌剤及びタンパク分解酵素から選ばれる一つ又はそれより多い有効成分を含む、医薬組成物。
【請求項３】
アンブロキソール又は薬理学的に許容され得るそれらの塩の一つ及び、塩酸リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化セチルピリジニウム、マレイン酸クロルフェニラミン、ノスカピン、塩化デクアリニウム、デキストロメトルファン、フェノールフタリネート、グアヤコールスルホン酸カリウム、dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸クロルヘキシジン及びクレゾールスルホン酸カリウムからなる群より選ばれる一つ又はそれより多い有効成分を含む医薬組成物。
【請求項４】
アンブロキソール、ブロムヘキシンまたは薬理学的に許容され得るそれらの塩及びそれらの医薬賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項５】
単回投与量がアンブロキソール15〜50mgを含む、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物の、固形であるか、なめることが可能か又はゆっくりと溶解する製剤。
【請求項７】
ゲルの形態にある、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物の半固体製剤。
【請求項８】
口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用薬剤を製造するための、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用であって、その疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれる、上記使用。
【請求項９】
塩酸アンブロキソール、矯味矯臭剤、滑沢剤、マトリックス材料、甘味剤及びポリエチレングリコールからなる医薬組成物の、口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用薬剤を製造するための使用であって、その疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれる、上記使用。
【請求項１０】
マトリックス材料として糖アルコールをベースとした、アンブロキソールを含有する、なめることが可能な錠剤の、口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療のための使用であって、その錠剤が医薬的に許容され得る積層シリケート及びポリエチレングリコールを、所望により他の医薬賦形剤、矯味又は矯味矯臭剤と一緒に含むことを特徴とし、疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれる、上記使用。
【請求項１１】
疼痛軽減効果が、投与後、少なくとも3時間持続する医薬組成物を製造するための、請求項１に記載のアンブロキソールの使用。
【請求項１２】
疼痛軽減効果が、投与後少なくとも3時間持続する医薬組成物を製造するための、請求項２〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔及び咽頭腔における疼痛状態の治療用医薬組成物を製造するための、アンブロキソール及び薬理学的に許容され得るそれらの塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔及び咽頭腔における疼痛を軽減する鎮痛剤は、多くの場合、副作用、例えば局所的炎症を形成するという欠点を有する。
有効成分アンブロキソール(トランス-4-(2-アミノ-3,5-ジブロモベンジルアミノ)-シクロヘキサノール)は、公知の去痰剤及び粘液溶解剤(mucolytic)である。それは、経口製剤、例えば、シロップ剤、カプセル剤、錠剤、吸入液剤、滴剤又はなめることが可能な(suckable)トローチ剤(pastilles)において使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、口腔及び咽頭腔における疼痛の治療のために、耐容性の良好な有効成分(active substance)を製造することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、好適な用量又は濃度において、局所的に投与した場合、アンブロキソールは、口腔及び咽頭腔において非常に良好な疼痛軽減効果を示し、さらに、その耐容性は非常に良好であることが見出された。
従って、本発明は、口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用医薬組成物を製造するための、アンブロキソール又は薬理学的に許容され得るそれらの塩の使用であって、その疼痛が、急性咽頭炎、アフタ(aphthae)、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペス、特に、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれ、最も特別には、急性咽頭炎の治療用である、上記使用に関する。急性咽頭炎は、重症の咽頭炎、例えば嚥下困難を伴うか又は咽頭の灼熱感を伴う、咽頭の炎症を意味する。
【０００５】
さらに、本発明は、アンブロキソール又は薬理学的に許容され得るそれらの塩の一つ及び、防腐剤、ビタミン、コルチコイド、抗炎症剤、ウイルス抑制剤、抗生物質、抗菌剤及びタンパク分解酵素から選ばれる一つ又はそれより多い有効成分を含む、医薬組成物に関する。
好適な防腐剤は、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化デクアリニウム、ジグルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム又は乳酸エタクリジンである。
好適なビタミンは、例えば、デクスパンテノール(パントテン酸)又はアスコルビン酸である。
【０００６】
好適なコルチコイドは、例えば、トリアムシノロン又は酢酸プレドニゾロンである。
好適な抗炎症剤は、例えば、塩化ベンジダミン又はサリチル酸コリンである。
好適なウイルス抑制剤は、例えば、アシクロビル又はイドクスウリジンである。
好適な抗生物質は、例えば、チロトリシン又はバシトラシンである。
好適な抗菌剤は、例えば、アムホテリシンB又はナイスタチンである。
好適なタンパク分解酵素の例は、リゾチームである。
好適な精油は、例えば、ペパーミントオイル、タイム又はセージオイルである。
【０００７】
さらに、本発明は、アンブロキソール又は薬理学的に許容され得るそれらの塩の一つ及び、塩酸リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化セチルピリジニウム、マレイン酸クロルフェニラミン、ノスカピン、塩化デクアリニウム、デキストロメトルファン、フェノールフタリネート(phenolphthalinate)、グアヤコールスルホン酸カリウム、dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸クロルヘキシジン及びクレゾールスルホン酸カリウム(potassium cresolsulphonate)からなる群より選ばれる一つ又はそれより多い有効成分を含む医薬組成物に関する。
【０００８】
アンブロキソールは、分泌物溶解性(secretolytic)ブロムヘキシンの代謝生成物である。二つの有効成分は、アンブロキソールの二つの作用にポジティブに影響する、非常に耐容性の良好な、有効成分の組み合わせである。
従って、本発明は、また、アンブロキソール、ブロムヘキシンまたは薬理学的に許容され得るそれらの塩及び医薬賦形剤からなる医薬組成物であって、好ましくはアンブロキソール対ブロムヘキシンの比が4：1〜6：1、より好ましくは5：1である上記組成物に関する。
【０００９】
特に好ましい医薬組成物は、単回投与量がアンブロキソール15〜50mg、好ましくはアンブロキソール20mgを含むものである。
さらに、本発明は、固形であるか、なめることが可能か又はゆっくりと溶解する形態の医薬組成物であって、アンブロキソール及び、防腐剤、ビタミン、コルチコイド、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤及びタンパク分解酵素から選ばれる一つ又はそれより多い有効成分を含む、上記組成物に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用、最も好ましくは、急性咽頭炎の治療用薬剤を製造するための、上記医薬組成物の使用であって、疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれる、上記使用に関する。
さらに、本発明は、塩酸アンブロキソール、矯味矯臭剤、滑沢剤、マトリックス材料、甘味剤及びポリエチレングリコールからなる医薬組成物の、口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用医薬組成物を製造するための使用であって、疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれ、最も好ましくは、急性咽頭炎の治療用である、上記使用に関する。
【００１１】
好適な矯味矯臭剤は、例えば、ペパーミント、ユーカリ又はレモン、好ましくはペパーミントフレーバーであってもよい。
好適なマトリックス材料は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はソルビトール、好ましくはソルビトールであってもよい。
好適な甘味剤は、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメート、グリセロール又は糖、好ましくはサッカリンナトリウムであってもよい。
好適な錠剤の滑沢剤は、例えば、ポリエチレングリコール、好ましくはマクロゴール6000であってもよい。
【００１２】
好適な滑沢剤は、例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム、好ましくはタルクであってもよい。
さらに、本発明は、マトリックス材料として糖アルコールをベースとしたアンブロキソールを含有する、なめることが可能な錠剤の、口腔及び/又は咽頭腔における疼痛の治療用医薬組成物を製造するための使用であって、その錠剤が医薬的に許容され得る積層シリケート及びポリエチレングリコールを、所望により他の医薬用賦形剤、矯味又は矯味矯臭剤と一緒に含むことを特徴とし、疼痛が、急性咽頭炎、アフタ、歯肉炎、歯周疾患、補綴により生じる圧痛点、口咽頭処置後の疼痛、口腔及び咽頭腔における粘膜上の病変及び口腔及び咽頭腔における単純ヘルペスから選ばれ、最も好ましくは、急性咽頭炎の治療用である、上記使用に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、疼痛軽減効果が、投与後、少なくとも3時間、好ましくは3時間より長い期間持続する、医薬組成物を製造するためのアンブロキソールの使用に関する。
また、本発明は、疼痛軽減効果が、投与後少なくとも3時間、好ましくは3時間より長い期間持続する医薬組成物を製造するための、アンブロキソール含有医薬組成物の使用に関する。
本発明の医薬組成物は、1日1〜6回、好ましくは2〜4回、好ましく投与される。
【００１４】
アンブロキソールの塩を形成するのに好適な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸及びメタンスルホン酸、好ましくは塩酸が挙げられる。
本発明のアンブロキソールの活性は、以下の臨床試験例であって、アンブロキソールを含有する、なめることが可能な錠剤の異なる強さの有効性を研究したものにより、説明しようとしている。これらは、本発明を単に説明することを意図しているのであって、制限するとみなされるものではない。
【実施例１】
【００１５】
急性咽頭炎の治療において、プラセボと比較した、塩酸アンブロキソール(トランス-4-[(2-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)アミノ]シクロヘキサノ塩酸塩、CAS Reg. No. 18683-91-5)20mgを含有する、なめることが可能な錠剤(suckable tablets)の活性及び耐容性の研究
【００１６】
多施設、前向き、プラセボ対照、無作為化二重盲検試験を、1日当たり6つまでの、塩酸アンブロキソールを含有する、なめることが可能な錠剤で、2日間の治療により行った。
患者：平均年齢39.4±15才(17〜81才)の患者218人(男性97人、女性121人)を募り、そのうち215人の患者を治療した；アンブロキソール20mg  107人、プラセボ108人であった。26人の患者(各治療群13人)は、初期に治療を止めた。脱落者も含めた(intent-to-treat)(ITT)集団は、208人の患者(アンブロキソール治療105人、プラセボ投与103人)からなり；196人の患者は、プロトコール遵守(per-protocol)(PP)集団を形成した。薬剤安全性解析に関し、治療した全ての患者について研究した。
【００１７】
治療：アンブロキソール20mgを含むか、プラセボ（有効成分を含まないが、試験物質と同様に顕著なペパーミントフレーバーを有した、なめることが可能な錠剤）を構成した、1日当たり6つまでの、なめることが可能な錠剤での二重盲検試験。
エンドポイント：時間に重きを置き、なめることが可能な錠剤の最初の投与後、最初の3時間の間の、平均的な疼痛の減少であって、それは初期痛の程度に対して標準化した (SPIDnorm)；さらに、治療のそれぞれの日の最後での、患者による有効性及び耐容性の評価。
【００１８】
結果：両方の治療群において痛みの強さの減少が見られた；なめることが可能な最初の錠剤投与後の平均SPIDnorm(±SD)は、塩酸アンブロキソール20mgについては0.39±0.27であり、プラセボは、0.28±0.25であった。
プラセボを超えるアンブロキソールの優位性は、統計学的に有意な治療効果から明らかであった(p=0.0029；信頼区間-95％、アンブロキソール治療群マイナス、プラセボの平均差異：0.04〜0.18)。6つまでの、なめることが可能な錠剤による、継続的な通院治療のそれぞれの日の最後において、統計学的に有意に多数の患者は、プラセボ投与よりも塩酸アンブロキソールでの積極的治療に、より高い有効性を示した。試験物質は、プラセボと全く同様に耐容されることが分かった。
【００１９】
結論：塩酸アンブロキソール20mgを含有する、なめることが可能な錠剤の、急性咽頭炎の患者への投与は、プラセボをなめるという本質的に有益な効果を超える、有効な疼痛軽減作用を示した。
図１に、錠剤服用前(ベースライン)から、アンブロキソール20mgを含有するなめることが可能な錠剤及びプラセボの、最初の服用後3時間までの期間について、疼痛強度(pain intensity)(PID)の平均的な変化の推移を、時間の経過により示した。
【実施例２】
【００２０】
急性咽頭炎の治療において、プラセボと比較した、塩酸アンブロキソール(トランス-4-[(2-アミノ-3,5-ジブロモ-ベンジル)アミノ]シクロヘキサノ塩酸塩、CAS Reg. No. 18683-91-5)20mg又は30mgを含有する、なめることが可能な錠剤の活性及び耐容性の研究
多施設、前向き、プラセボ対照、無作為化二重盲検試験を、1日当たり6つまでの、塩酸アンブロキソールを含有する、なめることが可能な錠剤で、3日間の治療により行った。
患者：少なくとも中程度の重症性(moderate severity)の、急性で、合併症を伴わない咽頭炎の331人の通院患者を調査した。
【００２１】
治療：塩酸アンブロキソール20mg又は30mgを含むか、プラセボ（有効成分を含まないが、再び、試験物質と同様に顕著なペパーミントフレーバーを有したなめることが可能な錠剤）を構成した、1日当たり6つまでの、なめることが可能な錠剤での二重盲検試験。
エンドポイント：時間に重きをおき、なめることが可能な錠剤の最初の投与後、最初の3時間の間の平均的な疼痛の減少であって、それは初期痛の程度に標準化した(SPIDnorm)；さらに、治療のそれぞれの日の最後での、患者による有効性及び耐容性の評価。
【００２２】
結果：全ての治療は、疼痛の強度の減少を導いた；なめることが可能な錠剤を最初に服用した後の平均SPIDnorm(±SD)は、塩酸アンブロキソール20mg及び30mgで、それぞれ0.53±0.28又は0.50±0.30であり、プラセボに関しては0.38±0.28であった。治療効果は、統計学的に有意であった。プラセボよりも積極的治療での優位性を、明らかに示すことができた(95％信頼区間(CI)、アンブロキソール20又は30mgを含有するなめることが可能な錠剤での治療群マイナス、プラセボの平均差異：0.08〜0.23又は0.05〜0.20)。1日当たり6つまでの、なめることが可能な錠剤による、継続的な通院治療のそれぞれの日の最後において、統計学的に有意に多数の患者は、プラセボ投与よりも塩酸アンブロキソールでの積極的治療に、より高い有効性を示した。試験物質は、全ての投与量において、プラセボと全く同様に耐容されることが分かった。
結論：急性咽頭炎の患者への、塩酸アンブロキソール20又は30mg含有するなめることが可能な錠剤の投与は、プラセボをなめることの本質的に有益な効果を超える、著しく有効な疼痛軽減作用を示した。
【００２３】
図２に、錠剤服用前(ベースライン)から、塩酸アンブロキソール20mg又は30mgを含有する、なめることが可能な錠剤及びプラセボの、最初の服用後3時間までの期間について、疼痛強度(PID)の平均的な変化の推移を、時間の経過により示した。
アンブロキソールは、そのまま、又は他の薬理学的に活性な物質と合わせて使用してもよい。それは、局所使用に好適な製剤形態で適用してもよい。口中でなめるかゆっくりと溶解させるのに好適な製剤としては、例えば、糖又は糖代替物ベースの錠剤又はスイート(sweets)又はアラビアゴム又はゼラチンベースのトローチ様製品が挙げられる。
【００２４】
口腔粘膜への適用のための半固体製剤の例としては、ゲル、例えば、特にセルロース又はアクリレートベースのゲルが挙げられる。
噴霧、うがい及びすすぎ用の好適な溶液としては、水性製剤、好都合には、粘度を上げる物質、例えば、改質セルロース、アクリル酸誘導体又はポリビニル化合物の添加を伴うものが挙げられる。
さらに、半固体及び液体形態は、特に、甘味剤及び水分保有物、例えばグリコール及び糖アルコールを、例として含んでいてもよい。すべての形態は、従来の方法において、例えば、精油の添加により、風味付けられる。
製剤は、薬局において公知の方法により製造してもよい。
医薬製剤の以下の例は、本発明の範囲を制限することなしに、本発明を説明するものである。
【００２５】
製剤例1)
なめることが可能なトローチ剤 １トローチ剤中
塩酸アンブロキソール                              20.0mg
ペパーミントフレーバー                            16.0mg
ソルビトール                                    1373.5mg
サッカリンナトリウム                               0.5mg
マクロゴール 600                                  30mg
タルク                                            60mg
【００２６】
製剤例2)
なめることが可能なトローチ剤 １錠剤中
塩酸アンブロキソール                           20.0mg
塩酸リゾチーム                                  5.0mg
グリチルリチン酸二カリウム                      2.5mg
塩化セチルピリジニウム                          1.0mg
マレイン酸クロルフェニラミン                    1.0mg
キシリトール                                  920.5mg
D-マンニトール                                  9.5mg
ポリビニルピロリドン                           21.0mg
ステアリン酸                                   10.0mg
ペパーミントオイル                              6.0mg
軽質無水ケイ酸                                  1.0mg
タルク                                          1.0mg
ステアリン酸マグネシウム                        1.5mg
【００２７】
製剤例3)
なめることが可能なトローチ剤 １錠剤中
塩酸アンブロキソール                           20.0mg
ノスカピン                                      5.0mg
塩化デクアリニウム                              0.125mg
スクロース(精製)                              908.675mg
l-メントール                                    1.0mg
ペパーミントオイル                              0.6mg
レモンフレーバー                                3.6mg
コーンスターチ                                 30.0mg
ポリビニルピロリドン                           21.0mg
ステアリン酸マグネシウム                       10.0mg
【００２８】
製剤例4)
なめることが可能なトローチ剤 １錠剤中
塩酸アンブロキソール                           20.0mg
デキストロメトルファンフェノールフタリネート   10.0mg
グアヤコールスルホン酸カリウム                 23.3mg
塩化セチルピリジニウム                          1.0mg
スクロース(精製)                              869.7mg
ペパーミントフレーバー                         16.0mg
コーンスターチ                                 30.0mg
ポリビニルピロリドン                           20.0mg
ステアリン酸マグネシウム                       10.0mg
【００２９】
製剤例5)
なめることが可能なトローチ剤 １錠剤中
塩酸アンブロキソール                           20.0mg
dl-塩酸メチルエフェドリン                       6.25mg
塩酸クロルヘキシジン                            5.0mg
ラクトース                                    905.25mg
低置換ヒドロキシプロピルセルロース             25.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース                   20.0mg
ペパーミントフレーバー                         16.0mg
ステアリン酸マグネシウム                        2.5mg
【００３０】
製剤例6)
なめることが可能なトローチ剤 １錠剤中
塩酸アンブロキソール                           20.0mg
グリチルリチン酸アンモニウム                    1.67mg
クレゾールスルホン酸カリウム                   30.0mg
ラクトース                                    884.83mg
低置換ヒドロキシプロピルセルロース             25.0mg
ヒドロキシプロピルセルロース                   20.0mg
ペパーミントフレーバー                         16.0mg
ステアリン酸マグネシウム                        2.5mg
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】アンブロキソール20mgを含有するなめることが可能な錠剤及びプラセボの、錠剤服用前(ベースライン)から最初の服用後3時間までの期間について、疼痛強度(PID)の平均的な変化の推移を時間の経過により示す。
【図２】塩酸アンブロキソール20mg又は30mgを含有する、なめることが可能な錠剤及びプラセボの、錠剤服用前(ベースライン)から最初の服用後3時間までの期間について、疼痛強度(PID)の平均的な変化の推移を、時間の経過により示す。
【図１】
2005518435.tif 000002
【図２】
2005518435.tif 000003
【国際調査報告】
2005518435.tif 000004
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