(57)【要約】３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸アリールアミド類、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−９−カルボン酸アリールアミド類、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸アリールアミド類、２，４，５，６−テトラヒドロ−１、２，６，７−テトラアザ−ａｓ−インダセン−８−カルボン酸アリールアミド類などの複素環化合物及び関連化合物を開示する。これらの化合物は、ＧＡＢＡA脳受容体に対する高度に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト、又はインバースアゴニスト、或いはＧＡＢＡA脳受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト、又はインバースアゴニストのプロドラッグであり、そのため、不安、抑うつ、睡眠及び痙攣障害、ベンゾジアゼピン薬の過剰投与、アルツハイマー痴呆の治療、並びに記憶を強化するのに有用である。更に、パッケージ化した医薬組成物を含む医薬組成物を提供する。また、ピラゾールカルボン酸アリールアミドの合成に有用な中間体も提供する。本発明の化合物は、組織サンプル中におけるＧＡＢＡA受容体の所在を明らかにするためのプローブとしても有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2005525333.tif 000081
の化合物、及びその薬剤学的に許容できる塩
［式中、
Ｅは、（ＣＲ１Ｒ２）ｋを表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、及びアルコキシから独立に選択され、ｋは０，１，２、又は３であり、
Ｇは、酸素又はＮＨのいずれかであり、
基、
【化２】
2005525333.tif 000082
は、１〜４個の環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である５〜７個の環原子を有し、
【化３】
2005525333.tif 000083
結合が単結合、二重結合、又は芳香族結合である、場合により置換されている飽和、部分不飽和、又は芳香族複素環を表し、
Ｖは、窒素、炭素又はＣＨであり、
Ｙは、炭素又はＣＨであり、
Ｒ５及びＲ６は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、或いは、
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アミノ、Ｒ１０、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｏ（Ｒ１０）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２（Ｒ１１）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＣＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ０−２（Ｒ１０）、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐、及び環状アルキル、並びに（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、且つ、０又は１個又は複数の二重若しくは三重結合を含み、各アルキル基で１〜８個の炭素原子は更に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２（アルキル）、−ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ０−２（アルキル）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の置換基で場合によって置換されており、
Ｑは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリール基であり、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８は３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が連結してヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、
Ｚは、場合により置換されている炭素環基又は場合により置換されている複素環基であり、
【化４】
2005525333.tif 000084
及び
【化５】
2005525333.tif 000085
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、
ｍは、０、１、２、又は３であり、且つ、
ｎは、０、１、２、又は３である（但し、Ｗが水素の場合は、ｍが０で、Ｚは存在しない）］。
【請求項２】
式
【化６】
2005525333.tif 000086
で示される、請求項１に記載の化合物、及びその薬剤学的に許容できる塩
［式中、
Ｅは、（ＣＲ１Ｒ２）ｋを表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択され、
ｋは０、１、２、又は３であり、
基
【化７】
2005525333.tif 000087
は、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称及び非対称トリアゾリル、ピロリル、フラニル、ジアゼニル、トリアゼニル、１，２，４−トリアゾロン、４，５−ジヒドロイミダゾリル、及び１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択される、飽和、部分不飽和、又は芳香族複素環を表す次式、
【化８】
2005525333.tif 000088
の基であって、そのそれぞれの複素環は、結合を形成できる任意の利用可能な窒素においてＲＡで場合によって置換されており、及び任意の利用可能な炭素においてＲ３、Ｒ３’及びＲ４で場合によって置換されており、
【化９】
2005525333.tif 000089
及び
【化１０】
2005525333.tif 000090
の結合は、単結合、二重結合、又は芳香族結合であってもよく、
Ｕは、窒素、ＮＲＡ、Ｓ、又はＯであり、
Ｖは、窒素、炭素又はＣＨであり、
Ｙは、炭素又はＣＨであり、
ＲＡは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリール基から選ばれ、該ヘテロアリール基が１〜３個の環、各環に５〜７個の還原子、及び該環の少なくとも１個中にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜約３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ４は、各存在毎に独立に選択され、Ｒ５及びＲ６と同一の定義を有し、
Ｒ５及びＲ６は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、或いは、
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アミノ、Ｒ１０、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｏ（Ｒ１０）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２（Ｒ１１）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＣＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ０−２（Ｒ１０）、場合により置換されているアリール基、及び場合により置換されているヘテロアリール基から独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐、及び環状アルキル、並びに（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、且つ、０又は１個又は複数の二重若しくは三重結合を含み、各アルキル基で１〜８個の炭素原子は更に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ０−２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニル基から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｑは、フェニル、ナフチル、キノリニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称若しくは非対称オキサジアゾリル、対称若しくは非対称チアジアゾリル、対称若しくは非対称トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、ジアゼニル、トリアゼニル、又はトリアゾロピラジニル基を表し、そのそれぞれは、非置換でも、或いはｉ）及びｉｉ）から独立に選択される最大３個までの置換基で置換されていてもよく、
ｉ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表し、
ｉｉ）は、ヘテロ原子を含んでいてもよく、且つ１個又は複数の炭素環又は複素環基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８はＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表し、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、非芳香族炭素環、非芳香族複素環基、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、或いはＲ１２及びＲ１３は連結して３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、
Ｚは、フェニル、ナフチル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称若しくは非対称チアジアゾリル、対称若しくは非対称トリアゾリル、対称若しくは非対称オキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、ピリミジニル、ジアゼニル、トリアゼニル、１，２，４−トリアゾロン、４，５−ジヒドロイミダゾリル、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基であり、
【化１１】
2005525333.tif 000091
及び
【化１２】
2005525333.tif 000092
は、非置換、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、
ｍは、０、１、２、又は３であり、且つ、
ｎは、０、１、２、又は３である（但し、Ｗが水素である場合には、ｍは０であり、Ｚは存在しない）］。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
式
【化１３】
2005525333.tif 000093
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｅが（ＣＲ１Ｒ２）２を表し、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が水素である、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから独立に選択される、請求項５に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が水素である、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｑが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、及びイミダゾリルから選択される、請求項６に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｗが、酸素、ＮＨ、又はＣＨ２である、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｚが、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニル、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３が、同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、又はＲ１２及びＲ１３が連結して３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、
Ｚが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称若しくは非対称チアジアゾリル、対称若しくは非対称トリアゾリル、対称若しくは非対称オキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、ピリミジニル、ジアゼニル、トリアゼニル基である、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｚが、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルである、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｅが、ＣＲ１Ｒ２を表し、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルである、請求項４に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が水素であり、且つ、Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ４が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから独立に選択される、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
式
【化１４】
2005525333.tif 000094
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
ＥがＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ＥがＣＨ２であり、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから独立に選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式
【化１５】
2005525333.tif 000095
で表される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
ＥがＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｅが、ＣＨ２であり、
ＲＡが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、又はイミダゾリルであり、且つ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから独立に選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが、ＣＨ２であり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立に水素であり、且つ、
ＲＡが、メチル、エチル、又はピリジルである、請求項１８に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
式
【化１６】
2005525333.tif 000096
の化合物
［式中、
Ｅは、（ＣＲ１Ｒ２）ｋを表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及びアルコキシから独立に選択され、ｋは０，１，２、又は３であり、
基、
【化１７】
2005525333.tif 000097
は、１〜４個の環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である５〜７個の環原子を有し、
【化１８】
2005525333.tif 000098
結合が単結合、二重結合、又は芳香族結合である、場合により置換されている飽和、部分不飽和、又は芳香族複素環を表し、
Ｖは、窒素、炭素又はＣＨであり、
Ｙは、炭素又はＣＨであり、
Ｒ５及びＲ６は、一緒になってカルボニル基を形成してもよく、或いは、
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アミノ、Ｒ１０、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｏ（Ｒ１０）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２（Ｒ１１）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＣＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ０−２（Ｒ１０）、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
Ｒ１０及びＲ１１は、直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐、及び環状アルキル、並びに（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、０又は１個又は複数の二重若しくは三重結合を含み、各アルキル基で１〜８個の炭素原子は更に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２（アルキル）、−ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ０−２（アルキル）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲＢは、水素、メチル、エチル及びベンジルから選択される］。
【請求項２３】
式
【化１９】
2005525333.tif 000099
で表される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化２０】
2005525333.tif 000100
［式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される]。
で表される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸フェニルアミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸［１−（３−アゼチジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−アミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
２，４，５，６−テトラヒドロ−１，２，６，７−テトラアザ−ａｓ−インダセン−８−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド、又はその薬剤学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体又は賦形剤と組み一緒になって、請求項１に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が、注射可能流体、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
不安、抑うつ、睡眠障害、注意欠陥障害、又はアルツハイマー痴呆の治療が必要な患者に、請求項１に記載の化合物又は塩の治療上有効な量を投与することを含む、該治療のための方法。
【請求項３５】
患者に対してＣＮＳ剤及び請求項１に記載の化合物又は塩を投与することを含む、ＣＮＳ剤の治療効果を増強するための方法。
【請求項３６】
患者に対して実施例１に記載の化合物又は塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、患者の短期記憶を改善するための方法。
【請求項３７】
ａ）該化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合できる条件下で、サンプルを請求項１に記載の化合物又は塩と接触させること、及び
ｂ）ＧＡＢＡＡ受容体に結合した化合物の濃度を検出すること、及びそれによってサンプル中におけるＧＡＢＡＡ受容体の存在又は不在を判定すること、を含む、サンプル中におけるＧＡＢＡＡ受容体の存在又は不在を判定するための方法。
【請求項３８】
前記化合物を放射能標識化し、且つ、前記検出段階が
（ｉ）非結合化合物を結合化合物から分離すること、及び
（ｉｉ）サンプル中における結合化合物の存在又は不在を検出すること
を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記サンプルが組織切片である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記標識化合物又は塩が、放射能標識又は直接若しくは間接発光標識である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記サンプルが組織切片であり、且つ、前記標識化合物又は塩をオートラジオグラフィーで検出し、少なくとも１つのサンプルのそれぞれに対するオートラジオグラムを作成する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記サンプル中の標識化合物又は塩の量の各測定が、オートラジオグラムを調べることによって実施され、比較がオートラジオグラムの露光密度を比較することである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を、該細胞の電気生理学を検出可能な程度変化させ、それによってＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるに十分な量の請求項１に記載の化合物又は塩を含有する溶液と接触させることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるための方法。
【請求項４４】
前記溶液が、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの塩素伝導度を検出可能な程度に変化させるに十分な濃度で請求項１に記載の化合物又は塩を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細胞が、組換えにより異種ＧＡＢＡＡ受容体を発現しており、且つ、該細胞の電気生理学に関する変化を細胞内記録又はパッチクランプ記録によって検出する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記細胞が動物内でｉｎ  ｖｉｖｏで接触している神経細胞であり、前記溶液が体液であり、且つ、該細胞の電気生理学における変化を動物の反応の再現可能な変化として検出する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記動物がヒトであり、前記細胞が脳細胞であり、且つ、前記体液が脳脊髄液である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を、ＲＯ１５−１７８８がヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏで結合するのを抑制するに十分な量で請求項１に記載の化合物又は塩を含有する溶液と接触させることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるための方法。
【請求項４９】
容器内に請求項３２の医薬組成物を含み、且つ、更に、
該組成物を不安障害に罹患した患者の治療に使用するための使用説明書、
該組成物を抑うつ症に罹患した患者の治療に使用するための使用説明書、
該組成物を睡眠障害に罹患した患者の治療に使用するための使用説明書、
該組成物を注意欠陥過活動性障害に罹患した患者の治療に使用するための使用説明書
の少なくとも１種を含む詰合せ物。
【請求項５０】
容器内に請求項３２の医薬組成物を含み、且つ、更に、該組成物をアルツハイマー痴呆に罹患した患者の治療に使用するための使用説明書、又は該組成物を患者の記憶強化に使用するための使用説明書の少なくとも１種を含む特徴を具備する詰合せ物。
【請求項５１】
医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５２】
不安、抑うつ、睡眠障害、又は注意欠陥過活動性障害を治療するための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項５３】
記憶を強化するための、請求項１に記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示のすべてを参照により本明細書に組み込まれる、２００２年２月７日出願の米国仮出願第６０／３５５，３１４号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高度の選択性と高度の親和性をもって結合する置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミドなどの、置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミド及び関連化合物に関する。本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物及び中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーは、主要な抑制性神経伝達物質、γ−アミノ酪酸すなわちＧＡＢＡが作用する際に介在する受容体の一種である。ＧＡＢＡは、哺乳類の脳内に一様ではないが広範に分布し、ＧＡＢＡＡと呼ばれるタンパク質複合体を介してその作用を仲介し、塩化物伝導性及び膜分極の変化を生じさせる。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットに対するいくつかのｃＤＮＡが特性決定されている。現在まで、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ及び２ρサブユニットが確認されている。本来のＧＡＢＡＡ受容体は、典型的には２α、２β、及び１γサブユニットから構成されることが一般に認められている（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ及びＳｅｅｂｕｒｇ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、２４５巻、１３８９〜１３９２頁、及び、Ｋｎｉｇｈｔ他、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ、１９９８年、６巻、１〜１８頁）。メッセージ分布、ゲノム配置及び生化学的研究の結果などの証拠は、天然に見出される受容体の主な組み合わせはα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２であることを示唆している（Ｍｏｈｌｅｒ他、Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．，１９９５年、２０巻（５号）、６３１〜６３６頁）。
【０００５】
ベンゾジアゼピン類は、ＧＡＢＡＡ受容体に付随するベンゾジアゼピン結合部位との相互作用によってその薬理学的作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位に加え、ＧＡＢＡＡ受容体にはいくつかの他の部類の薬物に対する相互作用部位が含まれている。これらの部位には、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、及びバルビツール酸塩部位が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、ＧＡＢＡに対する、又は受容体に結合する他の薬物種に対する相互作用部位と重なることのない、受容体複合体上の別個の部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒ他、「Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」第６版、１９９１年、１４５〜１４８頁、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨークを参照のこと）。初期の電気生理学的研究によれば、ベンゾジアゼピン類の主な作用はＧＡＢＡによる抑制を増強することであることがわかった。ベンゾジアゼピン用部位に選択的に結合し、ＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開くＧＡＢＡの能力を強める化合物が、ＧＡＢＡ受容体のアゴニストである。同一部位と相互作用するがＧＡＢＡの作用を反対方向に調節する別の種類の化合物は、インバースアゴニストと呼ばれる。第３の種類に属する化合物は、ベンゾジアゼピン用部位に選択的に結合し、しかもＧＡＢＡ活性にほとんど又は全く影響を与えないが、その部位で作用するＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト又はインバースアゴニストの作用をブロックする。これらの化合物はアンタゴニストと呼ばれる。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬物の重要なアロステリック調節効果は早くから認められており、異なる受容体サブタイプにおける活性の分布は、重要な薬理学的発見が行われてきた領域である。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静、催眠効果を示すことが知られているが、この部位でインバースアゴニストとして作用する化合物は、不安生成、認知増強、及び前痙攣作用を誘起する。ベンゾジアゼピン類は、抗不安薬としての薬剤用途の長い歴史があるが、これらの化合物はいくつかの望ましくない副作用を示すことも多い。これらの副作用には、認知欠陥、鎮静、運動失調、エタノール作用の増強、並びに耐性及び薬物依存の傾向が含まれる。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ選択リガンドは、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強するようにも働く。例えば、選択的セロトニン再取込み抑制剤（ＳＳＲＩ）は、単独で使用するよりもＧＡＢＡＡ選択リガンドと組み一緒になって使用した場合に、より強い抗うつ活性を示す可能性がある証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含む、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン用部位に好ましくは高親和性と高選択性の双方を伴なって結合する、置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミドを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
従って、本発明は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、更に、ＣＮＳ障害に罹患している患者を本発明の化合物の有効量を用いて治療する方法を含む。患者は、ヒト又はその他の哺乳動物であってよい。本発明は、ＣＮＳ障害に罹患しているヒト、飼育愛玩動物（ペット）、又は家畜動物を本発明の化合物の有効量を用いて治療することを包含する。
【００１１】
別の態様として、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法を提供する。この方法は、他のＣＮＳ活性化合物と共に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでいる。
【００１２】
加えて、本発明は、組織切片でのＧＡＢＡＡ受容体の配置に対するプローブとしての本発明の化合物の使用に関する。
【００１３】
従って、本発明には、式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれる。
【００１４】
【化１】
2005525333.tif 000002
【００１５】
式Ｉ中、Ｅは、（ＣＲ１Ｒ２）ｋを表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ又はジアルキルアミノ、及びアルコキシから独立に選択され、ｋは０，１，２、又は３であり、Ｇは酸素又はＮＨである。
【００１６】
基、
【化２】
2005525333.tif 000003
は、１〜４個の環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である５〜７個の環原子を有し、
【化３】
2005525333.tif 000004
結合が、単結合、二重結合、又は芳香族結合である、場合により置換されている飽和、部分不飽和、又は芳香族複素環を表す。Ｖは窒素、炭素又はＣＨであり、Ｙは炭素又はＣＨである。
【００１７】
式Ｉで、Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルボニル基を形成してもよく、或いはＲ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アミノ、Ｒ１０、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｏ（Ｒ１０）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２（Ｒ１１），−ＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＣＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ０−２（Ｒ１０）、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから独立に選択される。
【００１８】
Ｒ１０及びＲ１１は、直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子を含み、０又は１個又は複数の二重若しくは三重結合を含み、各アルキル基で１〜８個の炭素原子は、更に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２（アルキル）、−ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ０−２（アルキル）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の置換基で場合により置換されている。
【００１９】
Ｑは、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリール基である。
【００２０】
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８は３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表す。Ｗが水素の場合、ｍは０でありＺは存在しない。
【００２１】
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３は連結してヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚは、場合により置換されている炭素環基又は場合により置換されている複素環基である。
【００２２】
基、
【化４】
2005525333.tif 000005
及び
【化５】
2005525333.tif 000006
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、ｍは、０、１、２、又は３であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
【００２３】
本発明は、更に、式Ｉの化合物の合成に有用な、式ＶＩＩＩで表される中間体（後記）を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明を詳細に説明するに先立って、本明細書で使用される若干の用語についての定義を規定することが有用であろう。本発明の化合物は、一般に、標準命名法を用いて記載する。本明細書においてある種の化合物は可変部分を含む一般式で記載される。特記しない限り、このような一般式中の各可変部分は他の可変部分と独立に定義される。
【００２５】
本明細書中に記載される化合物には、１つ又は複数の不斉中心があってもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、鏡像異性体的に濃縮された形又はラセミ形で分離できる。ラセミ形（ラセミ化合物）の分割、不斉合成、光学活性原料からの合成などによって光学活性形を調製する方法は当技術分野でよく知られている。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、鏡像異性体的に濃縮された分割剤による誘導体化、得られるジアステレオマーの当技術分野でよく知られた手段による分離、及び、例えば加水分解若しくは水素化などの通常の化学的手段による鏡像異性体的に濃縮された分割剤の除去、或いは例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなど、従来からの方法によって達成できる。
【００２６】
本明細書に記載される化合物には、オレフィン、炭素−窒素二重結合など、多くの幾何異性体も存在可能であり、本発明ではこのような安定な異性体の全てを考慮に入れている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体、並びにＥ及びＺ異性体が記載され、異性体混合物として分離され、又は異性体として分離されてもよい。特定の立体化学又は異性体に具体的に言及されていない限り、すべてのキラル体（エナンチオマー性及びヂアステレオマー性）、及びラセミ体、並びにすべての幾何異性体の構造が考慮されている。
【００２７】
本発明の化合物の中には、互変異性体として存在するものもある。特記しない限り、ある１つの互変異性体についての記載又は特許請求は、他の互変異性体を包含することを意味している。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「置換された（されている）」とは、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ、置換が安定な化合物を生ずる限りにおいて、指定された原子上の任意の１個又は複数の水素が、指示した基から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、原子上の２個の水素が置き換えられる。「場合により置換されている」基は、置換されていないか、或いは１個又は複数の適当な基で置換されていてよい。
【００２９】
本発明の化合物の適当な基、すなわち「置換された」部分には、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アミノ；オキソ；アシルなどのようなＣ１〜Ｃ６アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキサミド；アルキルカルボキサミド基；１〜約８個の炭素原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を持つアルキル基を含むアルキル基；１個又は複数の不飽和結合及び２〜約８個の炭素原子、又は２、３、４、５若しくは６個の炭素原子をもつ基を含むアルケニル及びアルキニル基；１個又は複数の酸素結合及び１〜約８個の炭素原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子をもつ基を有するアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１個又は複数のチオエーテル結合及び１〜約８個の炭素原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子をもつアルキルチオ部分を含むアルキルチオ基、１個又は複数のスルフィニル結合及び１〜約８個の炭素原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子をもつアルキルスルフェニル部分を含むアルキルスルフィニル基；１個又は複数のスルホニル結合及び１〜約８個の炭素原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子をもつアルキルスルホニル部分を含むアルキルスルホニル基；１個又は複数のＮ原子及び１〜約８個の炭素原子、又は１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子をもつ基などのアミノアルキル基；モノ−及びジ−アルキルアミノ基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；アルカノイルオキシ基；アルコキシカルボニル基；６個以上の炭素を有する例えばフェニル及びナフチルなどの炭素環アリール、例えばシクロプロピル及びシクロプロピル（メチル）基などのシクロアルキル基、及び例えばシクロヘキセニルなどの部分不飽和炭素環基を含む炭素環基；例えば１〜３個の単独又は縮合環及び６〜約１８個の炭素環原子をもつベンジルなどのアリールアルキル、及び例えばシクロプロピル（メチル）などのシクロアルキル（アルキル）基などの炭素環アルキル基；１〜３個の単独又は縮合環及び６〜約１８個の炭素環原子をもつアリールアルコキシ；環に３〜約８個の環原子及び１個又は複数のＮ、Ｏ若しくはＳ原子をもつ１〜３個の単独又は縮合環をもつ部分不飽和基、へテロ芳香族基、及びヘテロ脂環基を含む、例えばクマリニル、キノニリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ及びピロリジニルなどの複素環基；並びに、例えばピリジルメチルなどのヘテロ芳香族アルキル基、及び複素脂環アルキル基を含む複素環アルキル基；が含まれる。
【００３０】
２つの文字又は記号の間にあるのではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する連結点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して連結される。
【００３１】
本発明には、化合物中に見出される原子のすべての同位元素が含まれる。同位元素には、原子番号は同一であるが質量数の異なる原子が含まれる。それに限らないが一般的な例を挙げれば、水素の同位元素には三重水素及び重水素が含まれる。炭素の同位元素には１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃが含まれる。
【００３２】
化合物に対するある構成成分又は式において、ある可変部分が複数回現れる場合には、各存在毎のその定義は他の各出現の定義とは独立である。従って、例えば、ある基が０〜２個のＲ＊で置換されると示されているなら、該基は最大で２個までのＲ＊基で場合によって置換されており、各Ｒ＊はＲ＊に関して定義したものから独立に選択される。また、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。また、例えば、ジアルキルアミノ基とは、同一又は異なってもよい２個のアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むと解される。従って、ジアルキルアミノには、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−プロピルアミノなどが包含される。
【００３３】
用語「アルキル」が、単独で、又は「ハロアルキル」や「アミノアルキル」のように他の用語の中で使用される場合、その「アルキル」には１〜約８個の炭素原子をもつ直線及び分岐ラジカルが含まれる。より好ましいのは、１〜約６個の炭素原子をもつ低級アルキルラジカルである。アルキルの例としては、それに限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓｅｃ−ペンチルなどが含まれる。本明細書で使用される場合の用語Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。好ましい例はメチル及びエチルである。本明細書でＣ１〜Ｃｎアルキルがもう１つの基と連結して使用される場合、例えば（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキルの場合には、指示された基、この場合シクロアルキル基は、指示された数の炭素原子、この場合１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖のそばに存在する。
【００３４】
「アルケニル」とは、エテニル及びプロペニルのように、鎖に沿った任意の安定な位置に存在できる１個又は複数の炭素−炭素不飽和結合を含む直線又は分岐配置の炭化水素鎖を含むことを意味する。
【００３５】
「アルキニル」とは、エチニル及びプロピニルのように、鎖に沿った任意の安定な位置に存在できる１個又は複数の炭素−炭素三重結合を含む直線又は分岐配置の炭化水素鎖を含むことを意味する。
【００３６】
用語「モノ−及びジ−アルキルアミノ」とは、それぞれ、１個のアルキルラジカル、及び独立に選択された２個のアルキルラジカルで置換されているアミノ基を意味する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、それぞれ１〜６個の炭素原子からなり窒素原子に連結した１個又は２個の独立に選択されたアルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルである。適当な「アルキルアミノ」は、メチルアミノ、エチルアミノジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノでよい。
【００３７】
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して親分子部分に連結した、上記定義と同様のアルキル基を意味する。アルコキシの例には、それに限定はされないが、メトキシ、エトキシ，ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ，２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ，ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシが含まれる。より好ましいアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びイソブトキシが含まれる。
【００３８】
用語「アリール」は、環構造の中に炭素原子のみを含有する芳香族基を指すために使用される。従って、用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を含む芳香族炭化水素環系を指す。芳香族環は、場合によっては、他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合或いは別の状態で連結できる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダニル、及びビフェニルが含まれる。好ましいアリール基には、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルル、及びアセナフチルを含むナフチルが含まれる。より好ましいアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。本明細書中のアリール基は、非置換であるか、或いは明記されている場合には１個又は複数の置換可能な位置で各種の基と置換されている。従って、このようなアリール基は、場合によっては、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されてもよい。
【００３９】
用語「シクロアルキル」には、３〜１０個の炭素原子をもつラジカルが包含される。より好ましいシクロアルキルラジカルは、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキルラジカル、すなわちＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどが含まれる。
【００４０】
用語「（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）アルキル」中で、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基を介して親分子部分に連結されている。この用語には、それに限定はされないが、シクロプロピルメチル、及びシクロヘキシルメチルが包含される。
【００４１】
本明細書で用語「炭素環基」は、典型的には５〜８個の環原子、より好ましくは５〜７個の環原子を有する、飽和、部分不飽和、又は芳香族の環状基を指すために使用される。本明細書に記載されるシクロアルキル及びアリール基に加え、用語「炭素環基」にはシクロペンテン、シクロヘキセン、及びシクロヘキサ−１，３−ジエンなどの基が包含される。
【００４２】
「ハロアルキル」は、指定した数の炭素原子を有し、１個又は複数のハロゲン原子で置換された、分岐及び直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味する。ハロアルキルの例には、それに限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、及びペンタ−フルオロエチルが含まれる。
【００４３】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した上記定義と同様のハロアルキル基を意味する。
【００４４】
用語「複素環基」又は「複素環」は、１個の環又は２個の縮合、懸垂又はスピロ環を有し、各環に３〜８個の原子を有し、少なくとも１つの環内にＮ、Ｏ又はＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する、飽和、部分不飽和、又は芳香族基を指すために使用される。複素環基は、安定な構造を生じるヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されていてもよい。本明細書に記載された複素環基は、得られる化合物が安定なら、炭素又は窒素原子上で場合により置換されている。複素環基中の窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。二環式複素環基には、飽和された１個の環、及び部分不飽和又は芳香族の１個の環、例えばテトラヒドロキノリニル基を含んでいてもよい。用語「複素環アルキル基」は、アルキルリンカーを介して連結されて記載されるような複素環基、例えばピリジルメチル基、又はモルホリニルエチル基などを指すために使用される。窒素及び硫黄へテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよい。複素環は、安定な構造を生じさせる任意の置換ヘテロ原子又は炭素原子でその懸垂基に連結されていてもよい。本明細書に記載の複素環は、安定な化合物を生じさせる任意の置換可能な炭素又は窒素原子上で場合により置換されている。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、該芳香族環に、５〜７個の環原子、及び窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子が含まれ、残りの環には、炭素、酸素、窒素、及び硫黄から選択される５〜７個の環原子が含まれる、少なくとも１個の芳香族環を含む安定な単環式、二環式及び三環式環系を意味する。ヘテロ原子を含む芳香環が「複素芳香環」である。二環式及び三環式環系で、複素芳香環は、ベンゾなどの芳香族でもよい炭素環と、或いはピリド又はピロリジノなどの複素芳香環と、或いは複素芳香族及び１つの炭素環と縮合していてもよい。従って、「ヘテロアリール」には、各環が５〜７個の環原子からなる１〜３個の環を有し、少なくとも１個の環が芳香族であり、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含む環系が含まれる。ヘテロアリール基中のどの環でも、更に、スピロ環系を形成する他の環に縮合できる。
【００４６】
ヘテロアリール基の例には、それらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キナクリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれる。
【００４７】
好ましいヘテロアリール基には、それらに限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、及びチエニル基が含まれる。
【００４８】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子、並びに、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子からなる少なくとも１個の非芳香環を含む、安定な５〜７員環の単環式又は７〜１０員環の二環式環を意味することを示している。ヘテロシクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル二環式環は、ベンゼン環に縮合していてもよい。ヘテロ環中の窒素は、場合によっては第四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。また、ヘテロシクロアルキル中のＳ及びＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。ヘテロシクロアルキル基の例には、それに限定はされないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、アゼチジニル、２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００４９】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
【００５０】
具体的な態様において、本発明は、Ａがピリジル環である式Ｉの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、Ａがピリミジン環である式Ｉの化合物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、Ａがピラゾール環である式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
式Ｉの化合物、
（式Ｉ）
【化６】
2005525333.tif 000007
に加え、本発明は、可変部分が以下に示す定義を有する同一化学式の化合物も提供する。
【００５２】
この実施形態において、Ｅは、（ＣＲ１Ｒ２）ｋを表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択され、ｋは０、１、２、又は３である。
【００５３】
基、
【化７】
2005525333.tif 000008
は、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称及び非対称トリアゾリル、ピロリル、フラニル、ジアゼニル、トリアゼニル、１，２，４−トリアゾロン、４，５−ジヒドロイミダゾリル、及び１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルから選択される、飽和、部分不飽和、又は芳香族の複素環を表す次式、
【化８】
2005525333.tif 000009
の基であって、その各複素環は、結合を形成できる任意の利用可能な窒素においてＲＡで場合によって置換されており、及び、任意の利用可能な炭素においてＲ３、Ｒ３’及びＲ４で場合によって置換されており、
【化９】
2005525333.tif 000010
及び、
【化１０】
2005525333.tif 000011
結合は、単結合、二重結合、又は芳香族結合である。Ｕは、窒素、ＮＲＡ，Ｓ、又はＯである。Ｖは、窒素、炭素又はＣＨである。Ｙは、炭素又はＣＨである。
【００５４】
ＲＡは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、場合によっては置換アリール、及び場合によっては置換ヘテロアリール基から選択され、該ヘテロアリール基は１〜３個の環、各環に５〜７個の還原子、及び該環の少なくとも１個中にＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜約３個のヘテロ原子を有している。
【００５５】
Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルボニル基を形成してもよく、或いは、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アミノ、Ｒ１０、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｏ（Ｒ１０）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２（Ｒ１１）、−ＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＣＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ０−２（Ｒ１０）、場合により置換されているアリール基、及び場合により置換されているヘテロアリール基から独立に選択される。Ｒ３、Ｒ３’、及びＲ４は、各存在毎に独立に選択され、Ｒ５及びＲ６と同一の定義を有する。
【００５６】
Ｒ１０及びＲ１１は、直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択され、該直鎖、分岐、及び環状アルキル、並びに（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、０又は１個又は複数の二重若しくは三重結合を含み、その各アルキル基で１〜８個の炭素原子は更に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ０−２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニル基から独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
Ｑは、フェニル、ナフチル、キノリニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称若しくは非対称オキサジアゾリル、対称若しくは非対称チアジアゾリル、対称若しくは非対称トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、ジアゼニル、トリアゼニル、又はトリアゾロピラジニル基を表し、その各基は、非置換でもよく、或いは、ｉ）及びｉｉ）から独立に選択される最大３個までの置換基で置換されていてもよく、ｉ）はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシを表し、ｉｉ）は場合によってはヘテロ原子を含み１個又は複数の炭素環又は複素環で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００５８】
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８がＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表す。Ｗが水素の場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない。
【００５９】
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、非芳香族炭素環、非芳香族複素環基、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が連結して３〜８員環ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚは、フェニル、ナフチル、キノリニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジジニル、ピペリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称若しくは非対称チアジアゾリル、対称若しくは非対称トリアゾリル、対称若しくは非対称オキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、ピリミジニル、ジアゼニル、トリアゼニル、１，２，４−トリアゾロン、４，５−ジヒドロイミダゾリル、又は１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル基である。
【００６０】
基
【化１１】
2005525333.tif 000012
及び
【化１２】
2005525333.tif 000013
は、非置換又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、ｍは、０、１、２、又は３であり、ｎは、０、１、２、又は３である。
【００６１】
このような化合物及び薬剤学的に許容できる塩を、式ＩＡの化合物及び塩として呼ぶことにする。
【００６２】
本発明には、他の実施形態として、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、モノ−及びジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される、式ＩＡの化合物及び塩が含まれる。
【００６３】
本発明は、また、式Ｉの化合物及びその薬剤学的に許容できる塩に関するものであり、但し、式中、Ｅは、１個又は２個の飽和炭素原子であり、Ｒ５及びＲ６は水素又はアルキルであり、Ｙ及びＶは炭素であり、Ｑ、Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは式Ｉに対して定義される。
【００６４】
本発明は、具体的には式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物を包含する。
【表１】
2005525333.tif 000014
【００６５】
本発明の実施形態には、Ｅが（Ｒ１Ｒ２）ｋであり、ｋが１又は２であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルである、式ＩＩ、Ｖ、及びＶＩＩの化合物及び塩が含まれる。本発明の別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２が水素である。
【００６６】
本発明には、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから独立に選択される式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物及び塩が含まれる。別の実施形態では、式ＩＩ〜ＶＩＩのＲ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が独立に水素又はメチルである。更に別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のすべてが水素である。
【００６７】
本発明は、基Ｑが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、又はイミダゾリルであり、そのそれぞれが置換されていても或いは非置換でもよい、式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物及び塩に関する。Ｑは、好ましくは、基
【化１３】
2005525333.tif 000015
によって置換され、更に、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、アルキル、及びシアノから選択される置換基で置換されてもよい。
【００６８】
本発明には、基Ｑが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、又はイミダゾリルであり、そのそれぞれが置換されていても或いは非置換でもよく、Ｗが酸素、ＮＨ、又はＣＨ２である、式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物及び塩も含まれる。
【００６９】
本発明には、更に、Ｚが、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニル、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が、一緒になって３〜８員環のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、対称若しくは非対称チアジアゾリル、対称若しくは非対称トリアゾリル、対称若しくは非対称オキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、ピリミジニル、ジアゼニル、又はトリアジニル基である、式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物及び塩も含まれる。
【００７０】
本発明には、また、Ｚが、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、アミノ、モノ若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はピペリジニルである、式ＩＩ〜ＶＩＩの化合物及び塩も含まれる。
【００７１】
本発明は、式中でＥがＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はメチルである、式ＶＩＩの化合物及び塩に関する。
【００７２】
更なる他の実施形態において、本発明は、式中でＥがＣＨ２であり、ＲＡが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、又はイミダゾリルであり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が独立に水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである、式ＶＩＩの化合物及び塩に関する。
【００７３】
本発明には、式中でＥがＣＨ２であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が独立に水素であり、ＲＡがメチル、エチル、又はピリジルである、式ＶＩＩの化合物及び塩も含まれる。
【００７４】
本発明には、更に、式Ｉ−１
【化１４】
2005525333.tif 000016
［式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり且つＺは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
【化１５】
2005525333.tif 000017
及び
【化１６】
2005525333.tif 000018
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで置換されているメチレン基を表し、ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である］
の化合物及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれる。
【００７５】
式Ｉ−１の好ましい化合物には、式Ｉ−１−ａの化合物
【化１７】
2005525333.tif 000019
が含まれ、但し、式中、Ｘ，Ｗ，Ｚ，ｍ及びｎは、式Ｉ−１に対する上記定義と同様である。
【００７６】
式Ｉ−１−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素又はＮＲ７であり、Ｒ７が水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し（但し、Ｗが水素の場合、ｍが０でＺは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物が含まれる。
【００７７】
式Ｉ−１−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物も含まれる。
【００７８】
式Ｉ−１−ａの好ましい化合物には、式
【化１８】
2005525333.tif 000020
及び
【化１９】
2005525333.tif 000021
の化合物も含まれ、上記の、式中、
Ｘは、各存在毎に独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ１２及びＲ１３は各存在毎に独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり、或いは、Ｒ１２及びＲ１３は一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは、各存在毎に独立に１、２、又は３であり、
ｎは各存在毎に独立に０又は１である。
【００７９】
本発明には、更に、式Ｉ−２の化合物、
【化２０】
2005525333.tif 000022
及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれ、但し、式中、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
【化２１】
2005525333.tif 000023
及び
【化２２】
2005525333.tif 000024
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで場合により置換されているメチレン基を表し、
ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である。
【００８０】
式Ｉ−２の好ましい化合物には、式中、
Ｗが、Ｒ７及びＲ８が同一又は異なって水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるＣＲ７Ｒ８であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物が含まれる。
【００８１】
また、式Ｉ−２の好ましい化合物には、
Ｗが、Ｒ７及びＲ８が水素を表すＣＲ７Ｒ８であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物も含まれる。
【００８２】
また、式Ｉ−２の好ましい化合物には、式中、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ｍが１、２、又は３である、式Ｉ−２−ａの化合物、
【化２３】
2005525333.tif 000025
も含まれる。
【００８３】
本発明には、更に、式Ｉ−３、
【化２４】
2005525333.tif 000026
の化合物及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれ、但し、式中、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、又はピリマジニルであり、その各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されており、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
基、
【化２５】
2005525333.tif 000027
及び
【化２６】
2005525333.tif 000028
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで場合により置換されているメチレン基を表し、
ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である。
【００８４】
式Ｉ−３の好ましい化合物には、式Ｉ−３−ａの化合物、
【化２７】
2005525333.tif 000029
が含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−３に対する前記定義と同様である。
【００８５】
式Ｉ−３−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素、又はＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０で、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【００８６】
また、式Ｉ−３−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素、或いは、Ｒ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよい−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物も含まれる。
【００８７】
また、式Ｉ−３−ａの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化２８】
2005525333.tif 000030
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏ、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【００８８】
また、式Ｉ−３の好ましい化合物には、次式Ｉ−３−ｂの化合物、
【化２９】
2005525333.tif 000031
も含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−３に対する前記定義と同様である。
【００８９】
式Ｉ−３−ｂの好ましい化合物には、式中
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【００９０】
また、式Ｉ−３−ｂの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物も含まれる。
【００９１】
また、式Ｉ−３−ｂの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化３０】
2005525333.tif 000032
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【００９２】
本発明には、更に、式Ｉ−４の化合物、
【化３１】
2005525333.tif 000033
及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれ、但し、式中、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、又はピリマジニルであり、その各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されており、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚは、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
基、
【化３２】
2005525333.tif 000034
及び
【化３３】
2005525333.tif 000035
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで場合により置換されているメチレン基を表し、
ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である。
【００９３】
式Ｉ−４の好ましい化合物には、次式Ｉ−４−ａの化合物、
【化３４】
2005525333.tif 000036
が含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−４に対する前記定義と同様である。
【００９４】
式Ｉ−４−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素であるか、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【００９５】
また、式Ｉ−４−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよい−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物も含まれる。
【００９６】
また、式Ｉ−４−ａの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化３５】
2005525333.tif 000037
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【００９７】
また、式Ｉ−４の好ましい化合物には、次式Ｉ−４−ｂの化合物、
【化３６】
2005525333.tif 000038
も含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−４に対する前記定義と同様である。
【００９８】
式Ｉ−４−ｂの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【００９９】
また、式Ｉ−４−ｂの好ましい化合物には、式中
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物も含まれる。
【０１００】
また、式Ｉ−４−ｂの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化３７】
2005525333.tif 000039
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１０１】
本発明には、更に、式Ｉ−５
【化３８】
2005525333.tif 000040
の化合物、及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれ、但し、式中、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、又はピリマジニルであり、その各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されており、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚは、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
基、
【化３９】
2005525333.tif 000041
及び
【化４０】
2005525333.tif 000042
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、
ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である。
【０１０２】
式Ｉ−５の好ましい化合物には、次式Ｉ−５−ａの化合物、
【化４１】
2005525333.tif 000043
が含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−５に対する前記定義と同様である。
【０１０３】
式Ｉ−５−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【０１０４】
また、式Ｉ−５−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物も含まれる。
【０１０５】
また、式Ｉ−５−ａの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化４２】
2005525333.tif 000044
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１０６】
また、式Ｉ−５の好ましい化合物には、次式Ｉ−５−ｂの化合物、
【化４３】
2005525333.tif 000045
も含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−５に対する前記定義と同様である。
【０１０７】
式Ｉ−５−ｂの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である。
【０１０８】
また、式Ｉ−５−ｂの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物も含まれる。
【０１０９】
また、式Ｉ−５−ｂの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化４４】
2005525333.tif 000046
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１１０】
本発明には、更に、式Ｉ−６の化合物、
【化４５】
2005525333.tif 000047
及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれ、但し、式中、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、又はピリマジニルであり、その各々は場合によってはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されており、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚは、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
基、
【化４６】
2005525333.tif 000048
及び
【化４７】
2005525333.tif 000049
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、
ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である。
【０１１１】
式Ｉ−６の好ましい化合物には、次式Ｉ−６−ａの化合物、
【化４８】
2005525333.tif 000050
が含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−６に対する前記定義と同様である。
【０１１２】
また、式Ｉ−６−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【０１１３】
また、式Ｉ−６−ａの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物も含まれる。
【０１１４】
また、式Ｉ−６−ａの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化４９】
2005525333.tif 000051
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１１５】
また、式Ｉ−６の好ましい化合物には、次式Ｉ−６−ｂの化合物、
【化５０】
2005525333.tif 000052
も含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−６に対する前記定義と同様である。
【０１１６】
式Ｉ−６−ｂの好ましい化合物には、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素、又はＮＲ７であり、Ｒ７は水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【０１１７】
また、式Ｉ−６−ｂの好ましい化合物には、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物も含まれる。
【０１１８】
また、式Ｉ−６−ｂの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化５１】
2005525333.tif 000053
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１１９】
本発明には、更に、式Ｉ−７の化合物、
【化５２】
2005525333.tif 000054
及びその薬剤学的に許容できる塩が含まれ、但し、式中、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、又はピリマジニルであり、その各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されており、
Ｗは、水素、酸素、ＮＲ７、硫黄、又はＣＲ７Ｒ８であり、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、ＣＲ７Ｒ８が３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を表し（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚは、存在しないか、水素、ヒドロキシ、直鎖又は分岐鎖アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキル（アルコキシ）、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって、水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚは、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
基、
【化５３】
2005525333.tif 000055
及び
【化５４】
2005525333.tif 000056
は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、直鎖若しくは分岐鎖アルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいメチレン基を表し、
ｍ及びｎは独立に０、１、２、又は３である。
【０１２０】
式Ｉ−７の好ましい化合物には、次式Ｉ−７−ａの化合物、
【化５５】
2005525333.tif 000057
が含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−７に対する前記定義と同様である。
【０１２１】
式Ｉ−７−ａの好ましい化合物には、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【０１２２】
また、式Ｉ−７−ａの好ましい化合物には、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、Ｒ１２及びＲ１３が同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３は一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよい−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、或いは、Ｚが、場合によっては置換炭素環又は場合によっては置換複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である、
化合物も含まれる。
【０１２３】
また、式Ｉ−７−ａの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化５６】
2005525333.tif 000058
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１２４】
また、式Ｉ−７の好ましい化合物には、次式Ｉ−７−ｂの化合物、
【化５７】
2005525333.tif 000059
も含まれ、但し、式中、
Ｘは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｗ、Ｚ、ｍ及びｎは、式Ｉ−７に対する前記定義と同様である。
【０１２５】
式Ｉ−７−ｂの好ましい化合物には、式中、
Ｘが、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノであり、
Ｗが、水素、酸素、又はＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり（但し、Ｗが水素である場合、ｍは０であり、Ｚは存在しない）、
Ｚが、存在しないか、水素、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３でありＲ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍが１、２又は３であり、
ｎが０又は１である、
化合物が含まれる。
【０１２６】
また、式Ｉ−７−ｂの好ましい化合物には、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｗが、酸素であるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表すＮＲ７であり、
Ｚが、−ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯＲ１３であり、Ｒ１２及びＲ１３は同一又は異なって水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表し、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、或いは、Ｚが、場合により置換されている炭素環又は場合により置換されている複素環基であり、
ｍは１、２又は３であり、ｎは０又は１である、化合物も含まれる。
【０１２７】
また、式Ｉ−７−ｂの好ましい化合物には、次式の化合物、
【化５８】
2005525333.tif 000060
も含まれ、但し、式中、
Ｗは、Ｏであるか、或いはＲ７が水素、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルを表す−ＮＲ７であり、
Ｘは、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素又は直鎖若しくは分岐鎖アルキルであるか、或いは、Ｒ１２及びＲ１３が一緒になってヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは０又は１である。
【０１２８】
また、本発明には、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物を合成するのに有用な式ＶＩＩＩの化合物が含まれる。
（式ＶＩＩＩ）
【化５９】
2005525333.tif 000061
【０１２９】
式ＶＩＩＩ中のＥは、（ＣＲ１Ｒ２）ｋを表し、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ若しくはジアルキルアミノ、及びアルコキシから独立に選択され、ｋは０、１、２、又は３であり、
基、
【化６０】
2005525333.tif 000062
は、１〜４個の環原子が窒素、酸素及び硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である５〜７個の環原子を有し、
【化６１】
2005525333.tif 000063
結合が単結合、二重結合、又は芳香族結合である、場合により置換されている、飽和、部分不飽和又は芳香族複素環を表す。Ｖは窒素、炭素、又はＣＨである。Ｙは炭素又はＣＨである。
【０１３０】
Ｒ５及びＲ６は一緒になってカルボニル基を形成するか、或いは、Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、アミノ、Ｒ１０、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｏ（Ｒ１０）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＮＨＣＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２（Ｒ１１），−ＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨＳＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）ＳＯ２（Ｒ１１）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−ＣＯ２（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＳＯ０−２（Ｒ１０）、置換されてもよいアリール基、及び置換されてもよいヘテロアリール基から独立に選択される。
【０１３１】
Ｒ１０及びＲ１１は、直鎖、分岐、及び環状アルキル基、並びに（シクロアルキル）アルキル基から独立に選ばれ、該直鎖、分岐、及び環状アルキル並びに（シクロアルキル）アルキル基は、１〜８個の炭素原子からなり、０又は１個又は複数の二重若しくは三重結合を含み、その各アルキル基で１〜８個の炭素原子は、更に、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＣＯ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＮＨＣＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＣＯ２（アルキル）、−ＮＨＳＯ２（アルキル）、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（アルキル）ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ２ＮＨＣＯ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）ＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨＳＯ２（アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、−ＣＯ２（アルキル）、−ＣＯ（アルキル）、−ＳＯ０−２（アルキル）、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
ＲＢは、ハロゲン、メチル、エチル及びベンジルから選択される。
【０１３３】
更に、本発明には、式Ｉの化合物及び塩の合成に有用な式ＩＸ〜ＸＩＶの化合物が含まれる。
【表２】
2005525333.tif 000064
【０１３４】
本発明は、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、水素であり、Ｒ３が水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される式ＩＸ〜ＸＩＶの化合物を提供する。
【０１３５】
非毒性の薬剤学的に許容できる塩には、それらに限定はされないが、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、及び硝酸などの無機酸の塩、ギ酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸及びステアリン酸などの有機酸の塩が含まれる。同様に、薬剤学的に許容されるカチオンには、それらに限定はされないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが含まれる。当業者であれば、広範な種類の非毒性で薬剤学的に許容できる付加塩が判るであろう。また、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含する。
【０１３６】
また、本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者であれば、式Ｉによって包含される化合物の、非毒性で薬剤学的に許容できる付加塩及びアシル化プロドラッグを調製するために使用できる各種の合成方法論が理解されるであろう。
【０１３７】
さらに別の実施形態
本発明は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高度の選択性をもって結合する、置換縮合ピラゾールカルボン酸アリールアミドを含む化合物を提供する。本発明の好ましい実例化合物は、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に高度の選択性をもって結合する。特定の理論に束縛されるものではないが、式Ｉの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用によりこれらの化合物の薬剤学的有用性が生じると考えられる。
【０１３８】
本発明は、サンプル中のＧＡＢＡＡ受容体の存在又は不在を判定するための方法を提供し、該方法には、ａ）サンプルを式Ｉの化合物又は塩と、その化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合できる条件下で接触させること、及びｂ）ＧＡＢＡＡ受容体に結合した化合物の濃度を測定し、それをもとにサンプル中のＧＡＢＡＡ受容体の存在又は不在を判定すること、が含まれる。このような方法の一例を、実施例１０に記載する結合測定中で提供する。
【０１３９】
実施例１０で提供する結合測定のような特定の実施形態では、化合物を放射能標識し、検出の段階には（ｉ）非結合化合物を結合化合物から分離すること、及び（ｉｉ）サンプル中での結合化合物の存在又は不在を検出することが含まれる。化合物を蛍光で標識したり、或いは、間接発光標識でラベル化してもよい。
【０１４０】
サンプルは、例えば、組織サンプル、組織切片、又は細胞膜の調製物とすることができる。
【０１４１】
特定の実施形態では、サンプルが組織切片であり、標識した化合物又は塩をオートラジオグラフィーで検出し、少なくとも１つのサンプルのそれぞれに対するオートラジオグラムを作成する。これらの実施形態において、サンプル中における標識した化合物又は塩の量の測定は、オートラジオグラムを調べることによって行われ、その比較はオートラジオグラムの露出濃度の比較である。
【０１４２】
本発明には、更に、治療を必要としている患者を、ＣＮＳ障害の症状を変えるに十分な量の本発明の化合物を用いて治療する方法が含まれる。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、パニック不安、強迫性障害及び全身性不安障害などの不安障害、心的外傷後ストレス、及び急性ストレス障害を含むストレス障害を治療するのに有用である。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、抑うつ双極性障害、及び睡眠障害を治療するのに有用である。α５β３γ２受容体サブタイプ、又はα１β２γ２及びα５β３γ２受容体サブタイプにおいてインバースアゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群に由来する障害、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患、及び脳卒中関連痴呆を含む認知障害を治療するのに有用である。α１β２γ２受容体サブタイプにおいてアゴニストとして作用する本発明の化合物は、癲癇などの痙攣性障害を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン部位においてアンタゴニストとして作用する化合物は、ベンゾジアゼピンの過剰投与の影響を解消すること、及び薬物及びアルコール耽溺の治療に有用である。
【０１４３】
本発明による化合物及び組成物を用いて同様に治療できる疾患及び／又は障害には、
抑うつ症：例えば、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ期、
不安：例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害、＋／−広場恐怖症、社会恐怖、特定恐怖、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、気分変調、気分及び不安障害を伴なう適応障害、分離不安障害、期待不安急性ストレス障害、適応障害、循環気質、
睡眠障害：たとえば、一次性不眠症、サーカディアンリズム睡眠障害、睡眠異常症ＮＯＳを含む睡眠障害、悪夢障害、睡眠恐怖障害を含む錯眠、抑うつ及び／又は不安或いはその他の精神障害から派生する睡眠障害、物質誘導睡眠障害、
認知障害：例えば、認知欠陥、アルツハイマー病、短期記憶欠損、アルツハイマー病に関連した極
短期記憶欠損、パーキンソン病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢による認知減退（ＡＲＣＤ）、脳卒中、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、うつ病、不安又は精神病に関連した痴呆、
注意欠陥障害：例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、が含まれる。
【０１４４】
また、本発明は、例えばＧＡＢＡＡ受容体調節による不安、抑うつ、睡眠障害又は認知欠陥の治療など、ＧＡＢＡＡ受容体調節に応答する障害を治療するための詰合せ医薬組成物を含む、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供する。詰合せ医薬組成物には、前に記載したような少なくとも１種のＧＡＢＡＡ受容体調節剤の治療上有効な量、及び、内包のＧＡＢＡＡ受容体リガンドはＧＡＢＡＡ受容体調節に応答する患者の障害を治療するのに使用されるべきであることを示す使用説明書（例えば、ラベル貼付）を収納する容器が含まれる。
【０１４５】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を別のＣＮＳ作用化合物と組み一緒になって投与することを含む、他のＣＮＳ作用化合物の作用を増強する方法を提供する。このようなＣＮＳ作用化合物には、それらに限定はされないが、以下のもの、すなわち、不安に対してはセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト、不安及び抑うつに対してはニューロキニン受容体アンタゴニスト又は副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト、睡眠障害に対してはメラトニン受容体アゴニスト、及びアルツハイマー痴呆などの神経変性障害に対してはニコチン性アゴニスト、ムスカリン剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体アゴニストが含まれる。特に、本発明は、本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物の有効量を選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み一緒になって投与することによってＳＳＲＩの抗うつ作用を増強する方法を提供する。
【０１４６】
組合せ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａ他、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７年）１１巻（３号）２１１〜２１８頁、Ｓｍｉｔｈ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８年）１５５巻（１０号）１３３９〜４５頁、又はＬｅ他、Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６年）３１巻補遺１２７〜１３２頁で開示されているのと類似の方式で実施できる。また、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／４７１４２、ＷＯ９９／４７１７１、及びＷＯ９９／４７１３１号における、ＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（５−メチルイソキサゾル−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチルオキシー１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンをそれぞれニコチン性アゴニスト、ムスカリン性アゴニスト、及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み一緒になって使用する論考を参照されたい。また、これに関し、ＧＡＢＡＡ受容体リガンドの１種、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンをＳＳＲＩと組み一緒になって使用するその論考についてはＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／３７３０３を参照されたい。
【０１４７】
本発明は、ＲＯ１５−１７８８などのベンゾジアゼピン化合物がＧＡＢＡＡ受容体に結合するのを阻害する方法にも関係するものであり、その方法には、本発明の化合物を、その化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピンの結合を阻害するに十分な濃度で存在する状態で、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞と接触させることが含まれる。この方法には、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡＡ受容体に対するベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するに十分であろう量の式Ｉの化合物を与えられた患者における、ｉｎ  ｖｉｖｏでベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡＡ受容体に対する結合を阻害することが含まれる。１つの実施形態で、このような方法は、ベンゾジアゼピン薬物の過剰投与を治療するのに有用である。ベンゾジアゼピン化合物のＧＡＢＡＡ受容体に対する結合を阻害するに十分であろう化合物の量は、実施例１０に記載された測定法など、ＧＡＢＡＡ受容体結合測定により容易に決定できる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結合を測定するために使用されるＧＡＢＡＡ受容体は、例えばラット皮質サンプル又はクローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞など、各種の供給源から得ることができる。
【０１４８】
本発明は、シグナル伝達活性、特にＧＡＢＡＡ受容体の塩素イオン伝導性を変更するための方法にも関するものであり、該方法には、このような受容体を発現する細胞を本発明の化合物の有効量に暴露することが含まれる。この方法には、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏでＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変えるに十分であろう量の式Ｉの化合物を与えられた患者において、ｉｎ  ｖｉｖｏでＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変えることが含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変えるに十分であろう化合物の量は、実施例１１に記載された測定法などのＧＡＢＡＡ受容体シグナル伝達測定により決定できる。
【０１４９】
本発明によって提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンド及びそのラベル化誘導体は、ＧＡＢＡＡ受容体に結合する可能性のある薬剤の能力を判定する際の標準及び試薬として有用でもある。
【０１５０】
本発明によって提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドのラベル化誘導体は、ポジトロン発光断層撮影（ＰＥＴ）又はシングルフォトン発光コンピュータ処理断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとして有用でもある。
【０１５１】
薬剤調製
本発明は、式Ｉ、又は式ＩＩ〜ＶＩＩを含むその派生式のいずれかで表される化合物若しくは薬剤学的に許容できる塩を、少なくとも１種の薬剤学的に許容できる担体又は賦形剤と組み一緒になって含有する医薬組成物を提供する。
【０１５２】
医薬組成物は、注射可能流体、エアゾール、クリーム、ゲル、ピル、カプセル、シロップ、又は経皮パッチとして製剤化できる。
【０１５３】
当業者であれば、式Ｉで包含される化合物の非毒性で薬剤学的に許容できるプロドラッグを調製するのに使用できる各種合成方法論が理解されるであろう。また、当業者であれば、水、エタノール、鉱油、植物油、及びジメチルスルホキシドなど、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに使用できる広範な種類の非毒性で薬剤学的に許容できる溶媒、が理解されるであろう。
【０１５４】
一般式Ｉの化合物は、従来からの非毒性で薬剤学的に許容できる担体、補助剤及びビヒクルを含有する投与単位製剤として、経口的、局所的、吸入又は噴霧又は直腸による非経口的に投与できる。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、飴、トローチなどの剤形での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される用語、非経口には、皮下注射、皮内、脈管内（例えば静脈内）、筋内、脊髄、鞘内注射又は類似の注入又は点適法が含まれる。更に、一般式Ｉの化合物及び薬剤学的に許容できる担体を含む薬剤製剤が提供される。一般式Ｉの１種又は複数の化合物は、１種又は複数の非毒性で薬剤学的に許容できる担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤及び所望ならその他の有効成分と一緒に存在できる。一般式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、飴、水性若しくは油性懸濁液、分散可能な粉末若しくは顆粒、乳濁液、軟質及び硬質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルのように経口使用に適した剤形でよい。
【０１５５】
経口での使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で知られている任意の方法に従って調製すればよく、このような組成物には、薬剤学的に洗練された味のよい製剤品を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の薬剤を含めることができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬剤学的に許容できる賦形剤との混合物中に有効成分を含んでいる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸などの造粒及び崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であってよい。錠剤は被覆しなくてもよいし、或いは、胃腸管内域での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期に渡る持続作用を提供するために、既知の技術によって被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレート、又はグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用できる。
【０１５６】
経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセルとして、或いは有効成分を水又は油媒体、例えばピーナツ油状物、流動パラフィン又はオリーブ油状物と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供できる。
【０１５７】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に有効成分を含んでいる。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤剤は、例えばレシチンなど、天然に存在するリン脂質、或いは例えばポリオキシエチレンステアレートなど、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、或いは例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなど、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、或いはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物、或いは例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートなど、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物でよい。水性懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルなど１種又は複数の防腐剤、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の着香剤、及び蔗糖若しくはサッカリンなど１種又は複数の甘味剤を含めてもよい。
【０１５８】
油性懸濁液は、有効成分を、例えばピーナツ油状物、オリーブ油状物、ゴマ油、又はココヤシ油などの植物油中に、或いは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含めてもよい。前に述べたような甘味剤、及び着香剤を添加して味のよい経口製剤を用意してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存できる。
【０１５９】
水添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は複数の防腐剤との混合物中に有効成分を含有している。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前に述べた例によって例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、着香及び着色剤が存在してもよい。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形状でもよい。油相は、例えばオリーブ油、ピーナツ油などの植物油、又は、例えば流動パラフィンなどの鉱油、或いはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム類、例えば大豆、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、及び例えばソルビタンモノオレアートなど、脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、及び例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなど、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物でよい。エマルションには甘味剤及び着香剤を含めてもよい。
【０１６１】
シロップ及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトール又は蔗糖などの甘味剤を含めて製剤できる。このような製剤には、粘滑剤、防腐剤、及び着香及び着色剤を含めてもよい。医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性又は油性懸濁液でもよい。この懸濁液は、前に述べた適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する公知の技術に従って製剤できる。滅菌した注射可能な製剤品は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶剤中の滅菌した注射可能溶液又は懸濁液であってもよい。水、リンガー液及び塩化ナトリウム当張液は、使用可能な許容できるビヒクル及び溶剤に該当する。更に、従来より滅菌した不揮発油が溶剤又は懸濁媒体として使用される。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む任意の刺激の強くない不揮発油が使用される。更に、注射可能物の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１６２】
一般式Ｉの化合物は、例えば薬物の直腸投与用など、座薬の形状で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製できる。このような材料は、ココアバター及びポリエチレングリコールである。
【０１６３】
一般式Ｉの化合物は、滅菌媒体中、非経口的に投与してもよい。使用するビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に薬物を懸濁又は溶解できる。有利には、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などの補助剤をビヒクル中に溶解させることができる。
【０１６４】
ヒト以外の動物に対する投与では、組成物を動物飼料又は飲料水に添加してもよい。動物が食餌中又は一日のどこでも適切な量の組成物を摂取できるようにこれらの動物飼料及び飲料水組成物を製剤化するのが便利である。また、飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物を提供するのも便利である。
【０１６５】
前に示した条件（患者当たり１日につき約０．５ｍｇ〜約７ｇ）の治療では、体重ｋｇ当たり１日につき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ程度の投与レベルが有用である。単一剤形を作るために担体材料と混合される有効成分の量は、治療される宿主及び個々の投与方式に応じて決まる。投与単位剤形は、一般に、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。
【０１６６】
投与頻度は、使用する化合物及び治療する個々の疾病に応じて決まる。しかし、ほとんどの障害の治療に対しては、１日に４回以下の投与方式が好ましい。不安、抑うつ、又は認知欠陥の治療に対しては、１日に１回又は２回の投与方式が好ましい。睡眠障害の治療に対しては、急速に有効濃度に到達する１回投与が望ましい。
【０１６７】
しかし、ある特定の患者に対する具体的な投与レベルは、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組合せ及び治療を受ける個々の疾病の重篤度を含む各種要因に左右されることを理解されたい。
【０１６８】
本発明の好ましい化合物は、それに限定はされないが、経口での生体内利用可能性、低毒性、低い血漿タンパク質結合、及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの望ましい半減期、を含む薬理学的特性を有する。末梢性障害を治療するために使用される化合物については、脳内レベルが低いことが好ましいことも多いが、ＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物については、脳血液関門を通過することが必要である。
【０１６９】
測定法を使用してこれらの望ましい薬理学的特性を予測できる。生体内利用可能性を予測するために使用される測定法には、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸管細胞単層を通過する輸送が含まれる。培養肝細胞に対する毒性は、化合物毒性を予測するために使用できる。ヒトにおける化合物の脳血液関門の通過は、その化合物を静脈内に投与された実験動物における、化合物の脳内レベルから予測できる。
【０１７０】
血漿タンパク質結合は、アルブミン結合測定から予測できる。このような測定法はＯｒａｖｃｏｖａ他による総説中に記載されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６年）６７７巻、１〜２７頁）。
【０１７１】
化合物の半減期は化合物の投与頻度に逆比例する。化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎが発表しているように（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、（１９９８年）２６巻、１１２０〜１１２７頁）、ミクロソーム半減期の測定から予測できる。
【０１７２】
化合物の調製
本発明における式Ｉの化合物の調製に関する一般例を反応式Ｉ及びＩＩに示す。反応式Ｉ、ＩＩ及びそれに伴なう合成例では、以下の略語を使用する。
使用する略語
ＤＭＦＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＭｅＯＨ        メタノール
ＮＨ４ＯＡｃ     酢酸アンモニウム
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＮＢＳ          Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＤＣＥ          １，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ        酢酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＤＭＡＰ        ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＤＣＩ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
【０１７３】
【化６２】
2005525333.tif 000065
【０１７４】
反応式Ｉのステップ１で、１，３−シクロヘプタンジオンを過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと共に加熱してエナミン２を形成する。ステップ２で、メタノール中で２をヒドラジン一水和物と処理して縮合ピラゾール３を得る。ステップ３で、３を３−（ジメチルアミノ）−アクロレイン、ピペリジン及び酢酸アンモニウムと反応させて三環式誘導体４を得る。ステップ４で、４をＮ−ブロモコハク酸イミドで臭素化して３−ブロモピラゾール誘導体５を得る。ステップ５ａで、ブロモピラゾール５を、テトラヒドロフラン中低温で過剰のｔ−ブチルリチウムで処理し、続いてアリールイソシアネートで処理することによって対応するアニリド誘導体６に変換する。別法としては、ステップ５ｂで、過剰のｔ−ブチルリチウムで処理し、続いて二酸化炭素と反応させてカルボン酸誘導体７を形成させることによって５から対応するアニリドを調製する。ステップ６で、アニリド６を形成するための適当なカップリング剤（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰなど）の存在下で化合物７をアリールアミンと反応させる。当業者であれば、この合成反応式を本発明に包含される各種化合物を生成するために容易に構成できることが理解されるであろう。例えば、様々な異なる環状１，３−ジケトン類を使用して様々に置換された式Ｉの誘導体を生成できる。反応式ＩＩに示すように、中間体３及び関連する縮合ピラゾールケトンを使用し、異なる複素環形成経路を経由して各種の縮合三環式系を形成できる。
【０１７５】
【化６３】
2005525333.tif 000066
【０１７６】
反応式ＩＩで中間体として使用される４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミド９の調製については既に発表されている（ＷＯ特許出願第００／４０５６５号、この中の１６〜２５頁の４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸アミドの合成に関するその教示を参照により本明細書に組み込む）。反応式Ｉと同様に、アミド９は、ステップ２ａで、酢酸中、３−（ジメチルアミノ）−アクロレイン及び酢酸アンモニウムと反応させることにより対応する縮合ピリジル誘導体１０に変換される。過剰のトリス（ジメチルアミノ）メタンとの加熱、それに続くホルムアミジン（ステップ２ｂ）、アセトアミジン（ステップ２ｃ）及びヒドラジン（ステップ２ｃ）との反応による９からの対応するエナミンの生成により、それぞれ対応する縮合ピリミジン誘導体１１及び１２及び対応するピラゾール１３がえられる。当業者であれば、反応式ＩＩで使用する試薬及び出発原料を変更して更に様々な式Ｉの化合物を入手できることが理解されるであろう。
【０１７７】
当業者であれば、上記変換のいくつかを達成するためには異なる溶媒又は試薬を利用する必要があることが理解されるであろう。特記しない限り、すべての試薬及び溶媒は標準商業等級であり、更に精製せずに使用する。場合によっては、所望する式Ｉの個々の化合物に応じて、反応式Ｉ及びＩＩを修正し、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に収集された方法に合致した標準的保護基を使用することが必要なこともある。
【０１７８】
以下の実施例によって本発明を更に例示するが、実施例が、範囲又は精神に関して本発明をその実施例に記載された特定の方法に限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、以下の実施例で示すように、本発明によって包含される化合物を生成させるために、出発原料を変更し、追加のステップを採用できることが理解されるであろう。場合によっては、上記変換のいくつかを達成するためには反応性官能基の保護が必要かもしれない。一般に、保護基の必要性、並びにそのような基を結合及び除去するのに必要な条件は、有機合成に係わる当業者にとって明らかであろう。
【実施例１】
【０１７９】
３，４，５，６−テトラヒドロー２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［Ｅ］アズレン−１−カルボン酸フェニルアミドの調製
【化６４】
2005525333.tif 000067
【０１８０】
ステップ１：１０ｍＬのジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で１，３−シクロヘプタンジオン（４．０ｇ）を９０℃で９０分間撹拌する。過剰のＤＭＦ／ＤＭＡを真空下で留去し、残渣にエーテルを加える。混合物を還流状態で撹拌し、冷却する。固体を濾過し、４．０ｇの２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘプタン−１，３−ジオンを褐色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８０〜１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、ｓ、１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：ＭＷ１８１．２３、実測値１８２．１（Ｍ＋１）．
ステップ２：ヒドラジン一水和物（０．７ｇ）の５ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液を０℃で２−ジメチルアミノメチレン−シクロヘプタン−１，３−ジオン（２．５ｇ）の５０ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液に滴加する。滴加後、反応混合物を還流状態で２時間加熱し、次いで真空で固体になるまで濃縮する。固体をＥｔＯＡｃ及びヘキサンと一緒にして粉砕、濾過し、５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタピラゾ−４−ワンを黄褐色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９０〜２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：ＭＷ１５０．１８、実測値１５１．２（Ｍ＋１）。
ステップ３：５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタピラゾ−４−ワン（１．５ｇ）、３−（ジメチルアミノ）−アクロレイン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．０ｇ、２当量）、ピペリジン（１．７ｇ、２当量）、及びＮＨ４ＯＡｃ（３．０ｇ、４当量）の混合物をＮ２下１００℃で４時間加熱し、次いで冷却する。更に２当量のアクロレイン及びＮＨ４ＯＡｃを追加し、混合物を１００℃で一夜加熱する。冷却後、１Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４等量）による抽出に付し、抽出液を廃棄する。水層をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、５％のＥｔＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（４等量）で抽出する。まとめた抽出液を水で洗浄し、乾燥、濃縮し、３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンをガラス様の油状物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：ＭＷ１８５．２３、実測値１８６．０６（Ｍ＋１）。
ステップ４：３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ）、ＮＢＳ（１．０ｇ）、及び酢酸ナトリウム（８６０ｍｇ）の混合物を３５ｍＬのジクロロエタン中で６０℃で６時間撹拌し、次いで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮し、１−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：ＭＷ２６４．１２、実測値２６６．０（Ｍ＋１）。
ステップ５ａ：１−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１００ｍｇ）の５ｍＬ無水ＴＨＦ撹拌溶液に、アルゴン下に−７８℃で、０．６ｍＬの１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液を滴加する。滴加後、混合物に−７８℃で５５μＬのイソシアン酸フェニルを滴加する。反応混合物を１時間で−１０℃まで上昇させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、油状物にまで濃縮する。シリカゲル板上で１０％のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸フェニルアミドを固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、１３．３（ｓ、１Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：ＭＷ３０４．３５、実測値３０５．０６（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【０１８１】
３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［Ｅ］アズレン−１−カルボン酸［１−（３−アゼチジ−１−ニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−アミドの調製
【化６５】
2005525333.tif 000068
【０１８２】
ステップ５ｂ：１−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．４ｇ）の７５ｍＬ無水ＴＨＦ撹拌溶液に、アルゴン下に−７８℃で、７．８ｍＬの１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液を滴加する。滴加後、混合物中に同温度で２時間乾燥二酸化炭素を吹き込む。反応混合物の温度を室温まで上昇させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で反応を停止させ、水で希釈する。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８〜９まで塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。次に、水層をＨＯＡｃでｐＨ４〜５まで酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で８回抽出する。まとめた抽出液を水洗、乾燥、濃縮して、３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸を黄褐色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、２Ｈ）。ＬＲ−ＭＳ：ＭＷ２２９．２３、実測値２３０．２（Ｍ＋１）。
ステップ６：３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸（８０ｍｇ）、１−（３−アゼチジ−１−ニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミン（６８ｍｇ）、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ）及びＤＭＡＰ（５５ｍｇ）の混合物を１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中で一夜還流し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合物をＮａＨＣＯ３溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、真空下で濃縮する。シリカゲル板上で１０％のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離して精製し、１２ｍｇの３，４，５，６−テトラヒドロ−２，３，１０−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−カルボン酸［１−（３−アゼチジ−１−ニル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］−アミドを無色泡状物として得る。
2005525333.tif 000069
【実施例３】
【０１８３】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６６】
2005525333.tif 000070
【０１８４】
２−エチルオギザリルシクロヘキサン−１，３−ジオン（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７６年、７２２頁）（９．５０ｇ、４５ミリモル）、ヒドラジン一水和物（２．２ｍＬ、４５ミリモル）及び酢酸（２．６ｍＬ、４５ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を２２℃で６時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去する。残渣を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下に１２０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、得られる残渣をクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、１Ｍ炭酸ナトリウムで中和する。有機相を分離し、溶媒を留去して４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
2005525333.tif 000071
【０１８５】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（純度９０％、１．８４ｇ、８．０ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、１０Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）で処理し、窒素下に６０℃で９０分間撹拌する。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水（３０ｍＬ）に溶解し、塩水（３０ｍＬ）で処理し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、白色沈殿を生成させる。混合物を０℃に冷却する。沈殿を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄、真空オーブン中で乾燥して４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１８（ｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８６】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（２．２５ｇ、１２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．８７ｇ、１５ミリモル）、ＤＭＡＰ（１．８３ｇ、１５ミリモル）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を窒素下に２０℃で２時間撹拌する。６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジ−３−ニルアミン（２．５０ｇ、１１．２ミリモル）を添加する。混合物を窒素下に４０℃で２４時間撹拌し、次いで１０％ＮａＣｌ中に注入し、１Ｍ炭酸ナトリウムで処理してｐＨ１０とし、クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出する。溶液を濃縮し、キシレン（１００ｍＬ）で希釈し、揮発分を減圧下で完全に留去する。残渣を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−３０％水酸化アンモニウム（９０：９：１、ｖ／ｖ／ｖ）混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、残渣を酢酸エチルから再結晶して純粋な４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドを得る。
2005525333.tif 000072
【実施例４】
【０１８７】
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キノリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６７】
2005525333.tif 000073
【０１８８】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（１９２ｍｇ、０．５０ミリモル）、３−（ジメチルアミノ）−アクロレイン０．１５ｍＬ（１．５０ミリモル）、酢酸アンモニウム（３８４ｍｇ、５．００ミリモル）、及び酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を窒素下に１００℃で１６時間撹拌し、氷冷１０％ＮａＣｌ（２０ｍｌ）中に注入し、１０Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ１２とし、クロロホルム（３０ｍＬ）で抽出する。抽出液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−３０％水酸化アンモニウム（９０：９：１、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、純粋の５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キノリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドを得る。
2005525333.tif 000074
【実施例５】
【０１８９】
５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６８】
2005525333.tif 000075
【０１９０】
４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド（１９２ｍｇ、０．５０ミリモル）及びトリス（ジメチルアミノ）メタン（１８１ｍｇ、１．２５ミリモル）を加圧反応器中、６０℃で５時間撹拌する。冷却後、反応混合物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ホルムアミジン酢酸塩（１．００ｇ、９．６ミリモル）で処理し、加圧反応器中、１１０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を１０％ＮａＣｌ（５０ｍＬ）中に注入し、１Ｍ炭酸ナトリウムで処理してｐＨ１１とし、クロロホルム（４０ｍＬ）で抽出する。抽出液を炭酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をジエチルエーテルと一緒にして粉砕し、純粋の結晶性５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドを得る。
2005525333.tif 000076
【実施例６】
【０１９１】
２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化６９】
2005525333.tif 000077
【０１９２】
第２ステップでホルムアミジン酢酸塩の代わりにアセトアミジン塩酸塩（０．８０ｇ、８．４ミリモル）及び酢酸ナトリウム（０．６８ｇ、８．２ミリモル）を使用すること以外は、実施例６に記載したものに類似した方法を使用する。粗生成物を、溶離液としてクロロホルム−メタノール−３０％水酸化アンモニウム（９５：４．５：０．５、ｖ／ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。分離生成物をアセトンから再結晶し、純粋の２−メチル−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｈ］キナゾリン−９−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドを得る。
2005525333.tif 000078
【実施例７】
【０１９３】
２，４，５，６−テトラヒドロ−１，２，６，７−テトラアザ−ＡＳ−インダセン−８−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化７０】
2005525333.tif 000079
【０１９４】
第２ステップでホルムアミジン酢酸塩の代わりに酢酸ヒドラジンを使用すること以外は、実施例６及び７で使用されたものに類似の方法を適用する。粗生成物をジエチルエーテルと一緒にして粉砕し、純粋の２，４，５，６−テトラヒドロ−１，２，６，７−テトラアザ−ａｓ−インダセン−８−カルボン酸［６−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−アミドを得る。
2005525333.tif 000080
【実施例８】
【０１９５】
本発明の放射能標識プローブ化合物の調製
本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも１種の元素を含有する前駆体を使用する合成を実施することによって、放射能標識プローブとして調製する。放射性同位体は、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、硫黄（好ましくは３５Ｓ）、又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）の少なくとも１種から選択するのが好ましい。このような放射能標識プローブは、放射能標識プローブ化合物の特注合成を得意とする放射性同位体の供給業者によって合成するのが簡便である。このような供給業者としては、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（イリノイ州、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ）、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州、Ａｎｄｏｖｅｒ）、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カルフォルニア州、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ）、Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カルフォルニア州、Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ）、ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カンザス州、Ｌｅｘｅｎａ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ミズーリ州、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、及びＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．（カルフォルニア州、Ｂｒｅａ）が挙げられる。
【０１９６】
トリチウム標識プローブも、トリチウム化酢酸中での白金触媒による交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換、又はトリチウムガスとの不均一触媒による交換によって、触媒的に簡便に調製される。また、このような調製は、前節に挙げた供給業者のいずれかによる特注放射能標識化として実施するのが都合がよい。更に、トリチウムガスによるトリチウム−ハロゲン交換、遷移金属触媒による不飽和結合のトリチウムガス還元、又はケトン、アルデヒド及びイミンの三重水素化ホウ素ナトリウム還元によってトリチウムを導入してもよい。
【実施例９】
【０１９７】
受容体オートラジオグラフフィー
受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）は、Ｋｕｈａｒによる「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（１９９８年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク）の８．１．１〜８．１．９節に記載されているように、先の実施例に記載したようにして調製された本発明の放射能標識化合物を用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで実施する。
【実施例１０】
【０１９８】
結合測定法
本測定法は、ＧＡＢＡＡ結合親和性に対する標準的測定法である。本発明の化合物のＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン部位に対する高度の親和性及び高度の選択性は、Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎの論文中に記載されている結合測定法を用いて確認される（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、１５６巻、９８３８〜９８４２頁、及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９８３年、３巻、４３３〜４４０頁）。
【０１９９】
ラット皮質組織を切り裂き、２５容（ｗ／ｖ）の緩衝液Ａ（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液、４℃でｐＨ７．４）中でホモジェナイズする。組織ホモジェネートを冷気（４℃）中２０，０００×ｇで２０分間遠心分離する。上澄液をデカントし、ペレットを同一容積の緩衝液中で再度ホモジェナイズし、再び２０，０００×ｇで遠心分離する。この遠心分離段階での上澄液をデカントし、ペレットを−２０℃で一夜保存する。次にペレットを解凍し、２５容（初期重量／容積）の緩衝液Ａに再懸濁させ、２０，０００×ｇで遠心分離し、次いで上澄液をデカントする。この洗浄段階をもう一度繰り返す。ペレットは最後に５０容の緩衝液Ａに再懸濁させる。
【０２００】
１００μｌの組織ホモジェネート、１００μｌの放射性リガンド（０．５ｎＭ  ３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］、比活性８０Ｃｉ／ミリモル）、並びに試験化合物又は対照（以下を参照）を含むインキュベーション物は、緩衝液Ａで総容積を５００μｌにする。インキュベーションは４℃で３０分間実施し、次いでＷｈａｔｍａｎＧＦＢフィルターを通して急速に濾過し、遊離及び結合リガンドを分離する。フィルターを新鮮な緩衝液Ａで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンター中で計数する。非特異的結合（対照）は、３Ｈ  Ｒｏ１５−１７８８を１０μＭジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、マサチューセッツ州、Ｎａｔｉｃｋ）で置き換えることによって測定した。データは３回の繰返しで集め、平均し、各化合物に対して総特異的結合（総特異的結合＝全体−非特異的）のパーセント阻害を計算する。
【０２０１】
パーセント阻害を測定するための上記方法によって、グラフで得られる１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの化合物濃度範囲に及ぶ最大１１地点で競合結合グラフが得られる。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式に従ってＫｉ値を計算する。この測定法を用いて試験すると、式Ｉの好ましい化合物は１μＭ未満のＫｉ値を示し、本発明のより好ましい化合物は５００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、特に好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。化合物１１−３２は、１μＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例１１】
【０２０２】
電気生理学
次の測定法を用いて、本発明の化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位で、アゴニストとして、アンタゴニストとして、インバースアゴニストとして作用するか否かを判定する。
【０２０３】
測定法は、Ｗｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙの論文（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、６巻、１３１３〜１３１６頁、１９９５年）及びそれに修正を加えたＷｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、及びＧｒｅｇｏｒｙの論文（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ、３巻、１〜５頁、１９９５年）中に記載されているように実施する。電気生理学的記録は、−７０ｍＶの膜保持電位での２本電極電圧固定法を用いて実施する。Ｘｅｎｏｐｕｓ  Ｌａｅｖｉｓ卵母細胞を酵素的に分離し、α、β及びγサブユニットに対しそれぞれ４：１：４の割合で混合された非ポリアデニル化ｃＲＮＡと共に注入する。Ｗｈｉｔｅらの刊行物中に記載されているα、β及びγサブユニットの９個の組合せの中で、好ましい組み合わせはα１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２、及びα５β３γ２である。各組合せ中のサブユニットｃＲＮＡのすべてがヒトクローンであるか、或いはすべてがラットクローンであるのが好ましい。これらクローン化サブユニットのそれぞれの配列はＧＥＮＢＡＮＫから入手可能であり、例えば、ヒトα１、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１４７６６、ヒトα２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１００、ヒトα３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１０２、ヒトα５、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ａ２８１０４、ヒトβ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ０２１９１１、ヒトβ３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｍ８２９１９及びアクセッション番号Ｚ２０１３６、ヒトγ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５３７６、ラットα１、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９０、ラットα２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９１、ラットα３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９２、ラットα５、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９４、ラットβ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５４６７、ラットβ３、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｘ１５４６８、及びラットγ２、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号Ｌ０８４９７である。各サブユニットの組合せに対して、各構成サブユニットに対して十分なメッセージを注入し、１μＭのＧＡＢＡを使用する場合には１０ｎＡより大きい電流強度を与える。
【０２０４】
最大誘起可能ＧＡＢＡ電流の１０％未満を誘起するＧＡＢＡ濃度（例えば、１μＭ〜９μＭ）について、化合物を評価する。濃度／効果の関係を評価するため、各卵母細胞を濃度を次第に増加させた化合物に暴露した。化合物の効力を電流強度のパーセント変化として計算する、すなわち１００×（（Ｉｃ／Ｉ）−１）であり、Ｉｃは試験化合物の存在下で観測されるＧＡＢＡ誘起電流強度であり、Ｉは試験化合物のない場合に観測されるＧＡＢＡ誘起電流強度である。
【０２０５】
濃度／効果グラフを仕上げた後に、ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性を判定する。卵母細胞を十分に洗浄して前回に適用した化合物を除去した後、卵母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭ  ＲＯ１５−１７８８に暴露し、続いてＧＡＢＡ＋１μＭ  ＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に暴露する。化合物の添加によるパーセント変化を上記と同様に計算する。ＲＯ１５−１７８８の存在下で観測されるパーセント変化は、すべて、１μＭ  ＲＯ１５−１７８８の不在下で観測される電流強度のパーセント変化から控除する。これらの正味値を、標準法による平均効力及びＥＣ５０の計算に使用する。平均効力及びＥＣ５０を評価するために、濃度／効果データを全ての細胞に渡って平均し、算術式に取り入れる。
【０２０６】
以上、本発明、及び本発明を準備し利用する方式及び方法を、関連当業者の誰もが準備し利用できるように、完全、明瞭、簡潔及び的確な用語で記載してきた。これまで述べてきたことは本発明の好ましい実施形態を説明したものであり、特許請求の範囲に示すような本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに、本発明の中で修正がなされてもよいことを理解されたい。発明と見なされる主題を詳細に提示し、明瞭に特許請求するために、特許請求の範囲を以って本明細書を終結する。
【国際調査報告】
2005525333.tif 000101
2005525333.tif 000102
2005525333.tif 000103