(57)【要約】本発明は、新規二環式Ｎ−アリールアミド類、それらの製造方法、および、疾患の処置および／または予防用の、および、知覚力、集中力、学習能力および／または記憶保持の改善用の医薬を生産するための、それらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005517657.tif 000015
式中、
Ｒ１は、７個ないし１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ.ｎ.ｐ］アルキル基であり、
ｍおよびｎは、相互に独立して、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ビシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにより置換されていることもあり、
Ｒ２は、８員ないし１０員のヘテロアリール、ナフチルまたはアズレニルであり、環は、水素、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオの群から選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２およびＲ３が請求項１で示す意味を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ベンゾピラジニルまたはナフチルであり、環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ３が水素である、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩ）
式中、Ｒ１は上述の意味を有し、そして、
Ｘはヒドロキシルまたは適する脱離基である、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ１Ｒ２    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ２およびＲ３は、上述の意味を有する、
の化合物と、不活性溶媒中で、適するならば縮合剤の存在下で、そして、適するならば塩基の存在下で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１の医薬的に許容し得る、本質的に非毒性の担体または賦形剤と混合された請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項７】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の組成物を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の処置および／または予防用の薬剤を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を処置および／または予防するための、請求項６に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規二環式Ｎ−アリールアミド類、それらの製造方法、および、疾患の処置および／または予防用の、および知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の薬剤を製造するための、それらの使用に関する。
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、体内で生産されるメッセンジャー、アセチルコリンによって活性化されるイオンチャネルの大型ファミリーを形成する（Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582）。機能的ｎＡＣｈＲは、異なってもよく（α１−９およびβ１−４、γ、δ、εサブユニットの一定の組合せ）、同一であってもよい（α７−９）、５個のサブユニットからなる。このことは、筋肉、神経系および他の器官において分布の異なるサブタイプの多様性の形成を導く（McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol. 1995, 57, 521-546）。ｎＡＣｈＲの活性化は、細胞内への陽イオンの流入、そして神経細胞または筋肉細胞の刺激を導く。個々のｎＡＣｈＲサブタイプの選択的活性化は、この刺激を対応するサブタイプを有する細胞タイプに限定し、従って例えば筋肉中のｎＡＣｈＲの刺激などの、望まれない副作用を回避できる。ニコチンによる臨床実験および様々な動物モデルの実験は、中枢のニコチン性アセチルコリン受容体が学習および記憶の過程に関与することを示す（例えば、Rezvani and Levin, Biol. Psychiatry 2001, 49, 258 267）。アルファ７サブタイプのニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、海馬や大脳皮質などの、学習と記憶に重要である脳の領域で特に高濃度である（Seguela et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596 604）。α７ｎＡＣｈＲは、特にカルシウムイオン透過性が高く、グルタミン酸作動性神経伝達を増大させ、軸索の成長に影響を与え、そして、このようにして、神経の可塑性を調節する（Broide and Leslie, Mol. Neurobiol. 1999, 20, 1-16）。
【０００３】
ある種のキヌクリジンカルボキシアニリドは、抗不整脈剤および局所麻酔剤として記載されている（例えば、FR 1.566.045、GB 1 578 421 および Oppenheimer et al. Life Sci. 1991, 48, 977-985 参照）。
【０００４】
ＷＯ０１／６０８２１は、学習力および知覚力の障害の処置用の、α７ｎＡＣｈＲに親和性を有するビアリールカルボキサミドを開示している。
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2005517657.tif 000002
式中、
Ｒ１は、７個ないし１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ.ｎ.ｐ］アルキル基であり、ｍおよびｎは、相互に独立して、２または３であり、
ｐは、１、２または３であり、
ビシクロアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにより置換されていることもあり、
Ｒ２は、８員ないし１０員のヘテロアリール、ナフチルまたはアズレニルであり、環は、水素、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオの群から選択される基により置換されていることもあり、そして、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の化合物に関する。
【０００６】
本発明の化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在し得る。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの両者またはそれらのそれぞれの混合物に関する。これらの混合物は、公知の方法で立体異性的に純粋な構成分に分離できるエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【０００７】
本発明の化合物は、その塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態でもあり得る。
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
【０００８】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩は、化合物の鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との酸付加塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【０００９】
しかしながら、言及され得る塩は、また、常套の塩基との塩であり、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン（1-ephenamine）またはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩である。
【００１０】
溶媒和物は、本発明のために、固体または液体状態で配位により溶媒分子と錯体を形成する化合物の形態に使用される用語である。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１１】
本発明のために、置換基は、一般的に以下の意味を有する:
（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々炭素数１ないし６および１ないし４の直鎖または分枝アルコキシ基を表す。炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基が好ましい。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ６）−および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、炭素数１ないし６および１ないし４の直鎖または分枝アルキル基を表す。炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝アルキルチオ基を表す。炭素数１ないし４、特に好ましくは１ないし３の直鎖または分枝アルキルチオ基が好ましい。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。
【００１４】
７個ないし１１個の環原子を有する１−アザビシクロ［ｍ.ｎ.ｐ］アルキル基は、好ましくは、そして例として：１−アザビシクロ［３.２.１］オクチル（イソトロパン）、１−アザビシクロ［３.３.１］ノニル（イソグラナタン）、１−アザビシクロ［２.２.２］オクチル（キヌクリジン）である。
【００１５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１６】
８員ないし１０員のヘテロアリールは、８個ないし１０個、好ましくは９個ないし１０個の環原子を有し、Ｓ、Ｏおよび／またはＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性二環式の基を表す。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合し得る。以下のものは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル。
【００１７】
本発明の化合物中の基が置換されていることもある場合、基は、他に特定されない限り、１回またはそれ以上、同一かまたは異なって、置換されていてもよい。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００１８】
好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクチルであり、
そして、Ｒ２およびＲ３が上記の意味を有するものである。
【００１９】
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
そして、Ｒ２およびＲ３が上記の意味を有するものである。
【００２０】
同様に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ２が、９員ないし１０員のヘテロアリールまたはナフチルであり、環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、
そして、Ｒ１およびＲ３が上記の意味を有するものである。
【００２１】
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ２が、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリル、ベンゾピラジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾピリジザニル（benzopyridizanyl）またはナフチルであり、環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオから選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、
そして、Ｒ１およびＲ３が上記の意味を有するものである。
【００２２】
ことさら特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ２が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ベンゾピラジニルまたはナフチルであり、環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、
そして、Ｒ１およびＲ３が上記の意味を有するものである。
【００２３】
同様に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ３が水素またはメチルであり、
そして、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有するものである。
【００２４】
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
式中、
Ｒ３が水素であり、
そして、Ｒ１およびＲ２が上記の意味を有するものである。
【００２５】
上述の好ましい範囲の２またはそれ以上の組合せが、ことさら特に好ましい。
同様に、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が１−アザビシクロ［２.２.２］オクト−３−イルであり、
Ｒ２が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ベンゾピラジニルまたはナフチルであり、環は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオの群から選択される１個ないし３個の基により置換されていることもあり、
そして、
Ｒ３が水素である、
一般式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。その方法は、
一般式（ＩＩ）
Ｒ１−ＣＯ−Ｘ    （ＩＩ）
式中、Ｒ１は上述の意味を有し、そして、
Ｘはヒドロキシルまたは適する脱離基である、
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
ＨＮＲ１Ｒ２    （ＩＩＩ）
式中、Ｒ２およびＲ３は、上述の意味を有する、
の化合物と、不活性溶媒中で、適するならば縮合剤の存在下で、そして、適するならば塩基の存在下で、反応させることを特徴とする。
【００２７】
Ｘが脱離基であるならば、クロロ、メシルオキシおよびイソブチルオキシカルボニルオキシ、特にクロロが好ましい。
【００２８】
不活性溶媒の例は、塩化メチレン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロ炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油フラクションなどの炭化水素類、または、ニトロメタン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒であり、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルムが好ましい。
【００２９】
縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリウム過塩素酸塩などの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホン酸無水物、またはイソブチルクロロホルメート、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、またはこれらの組合せである。
【００３０】
適するならば、これらの縮合剤を、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの補助的求核分子の存在下で使用するのが有利であり得る。
【００３１】
塩基の例は、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩などの、アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩、または、トリエチルアミンなどのアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３２】
ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の組合せが特に好ましい。
【００３３】
ＤＣＭまたはＤＭＦ中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＩＤＣ）とペンタフルオロフェノールの組合せが特に好ましい。樹脂に結合したテトラフルオロフェノールとＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド（ＩＤＣ）が同様に特に好ましい（合成スキーム１）。樹脂に結合したテトラフルオロフェノールの製造およびその使用は、好ましくは、Salvino et al. J. Comb. Chem. 2000, 6, 691-697 により記載されたように行う。
【００３４】
合成スキーム１：
【化２】
2005517657.tif 000003
【００３５】
本発明の方法は、好ましくは、室温ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下で実行する。
一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、または適当な前駆物質から公知方法により合成できる（例えば、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzki et al., editors.; Elsevier, 1996 を参照）。
従って、例えば、式（ＩＩ）の化合物は、文献から知られる方法により製造できる。
【００３６】
【化３】
2005517657.tif 000004
３−キヌクリジンカルボン酸塩酸塩：Orlek et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2726. 
【００３７】
【化４】
2005517657.tif 000005
２−キヌクリジンカルボン酸塩酸塩：Gassmann and Fox, J. Org. Chem.1967, 32, 480.
【００３８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られる反応により、対応するカルボン酸から得ることができる。従って、アニリン類は、例えば、カルボン酸またはその誘導体からクルチウスまたはホフマン分解により製造できる（例えば、Organikum', Wiley-VCH; 1999 を参照）。ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）を使用して中間体として生じるイソシアネートを生成させ、それを続いて水と反応させ、目標の化合物を得るのが特に適する（T. Shioiri and S. Yamada, Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 859; Shioiri et al. J. Am. Chem. Soc 1972, 94, 6203. 
【００３９】
合成スキーム２：
【化５】
2005517657.tif 000006
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよび／または動物において疾患を処置および／または予防するための薬剤として使用するのに適する。
本発明の化合物は、予想し得なかった、価値ある薬理的効果の範囲を示す。
それらは、α７ｎＡＣｈＲのリガンド、特にアゴニストとして、傑出している。
【００４１】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または認知障害、特にアルツハイマー病の処置および／または予防用の他の薬剤と組み合わせて、採用できる。α７ｎＡＣｈＲアゴニストとしてのそれらの選択的効果のために、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適し、特に、例えば、軽度認識障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（後卒中痴呆）、外傷後頭蓋大脳性外傷、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、統合失調症、痴呆またはコルサコフ精神病を伴う統合失調症などの症状／疾患／症候群において生じるもののような、認知障害の後に適する。
【００４２】
本発明の化合物は、単独で、または、急性および／または慢性疼痛（分類には、"Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd edition, Meskey and Begduk, editors; IASP Press, Seattle, 1994 を参照）の予防および処置用、特に癌に誘導される疼痛、および、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、末梢神経損傷、中枢性疼痛（例えば、脳虚血の結果として）および三叉神経痛に伴うもののような慢性神経因性疼痛、および、例えば、腰痛、背中の痛み（下背部痛）またはリウマチ性疼痛などの他の慢性疼痛の処置用の他の薬剤と組み合わせて、採用できる。加えて、これらの活性成分は、いかなる起源の一次急性疼痛、およびそこから生じる二次的疼痛症状の治療にも、そして以前は急性であったが慢性化した疼痛症状の治療にも適する。
【００４３】
本発明の化合物のインビトロの効果は、以下のアッセイで示すことができる：
１．ラットの脳の膜への［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合阻害による、試験物質のα７ｎＡＣｈＲ親和性の測定
［３Ｈ］−メチルリカコニチン結合アッセイは、Davies et al. (Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690）により記載された方法の改変である。
ラット脳組織（海馬または全脳）を、均質化緩衝液（１０％ｗ／ｖ、０.３２Ｍショ糖、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、０.０１％（ｗ／ｖ）ＮａＮ３、ｐＨ７.４、４℃）中、６００ｒｐｍ、ガラスホモジナイザー中で、ホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離し（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）、上清を取る。ペレットを再懸濁（２０％ｗ／ｖ）し、懸濁液を遠心分離する（１０００ｘｇ、４℃、１０分間）。２つの上清を合わせ、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。こうして得られたペレットを、Ｐ２分画と称する。
【００４４】
Ｐ２ペレットを結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ７.４）で２回洗浄し、遠心分離する（１５０００ｘｇ、４℃、３０分間）。
Ｐ２膜を結合緩衝液中で再懸濁し、２５０μｌ（膜タンパク質の量０.１−０.５ｍｇ）の容積で、１−５ｎＭ［３Ｈ］−メチルリカコニチン、０.１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および様々な濃度の試験物質の存在下、２１℃、２.５時間、インキュベートする。１μＭαブンガロトキシンまたは１００μＭニコチンまたは１０μＭ ＭＬＡ（メチルリカコニチン）存在下でのインキュベーションにより、非特異的結合を測定する。
【００４５】
４ｍｌＰＢＳ（２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、４℃）を添加し、事前に３時間、０.３％（ｖ／ｖ）ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中に置いたタイプＡ／Ｅガラス繊維濾紙（Gelman Sciences）を通して濾過することにより、インキュベーションを停止させる。４ｍｌのＰＢＳ（４℃）でフィルターを２回洗浄し、結合した放射能をシンチレーション計測により測定する。全アッセイは３重に実行する。式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）を使用して、化合物のＩＣ５０（受容体に結合したリガンドの５０％が置き換えられる、試験物質の濃度）、［３Ｈ］−メチルリカコニチンの解離定数ＫＤおよび濃度Ｌから、試験物質の解離定数Ｋｉを決定する。
【００４６】
［３Ｈ］−メチルリカコニチンの代わりに、例えば、［１２５Ｉ］−α−ブンガロトキシンなどの他のα７ｎＡＣｈＲ選択的放射性リガンド、または他のｎＡＣｈＲの阻害剤と共に非選択的ｎＡＣｈＲ放射性リガンドを採用することも可能である。
【００４７】
認識障害の処置への本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
２．物体認識試験
物体認識試験は、記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体を区別するラット（およびマウス）の能力を測定する。
【００４８】
試験は、Blokland et al., NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; A. Ennaceur, J. Delacour,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; A. Ennaceur, K. Meliani., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; および Prickaerts et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136 に記載された通りに実行する。
【００４９】
１回目の実施では、２つの同一物体にラットを直面させる。それらは、それら以外は空である比較的大きいサイズの観察域にある。ラットは、両物体を詳細に調べる；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。２回目の実施では、２４時間の間隔の後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するならば、それは未知物体を調べるのに集中するであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常１回目の実施で調べた物体がどれかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べる。学習および記憶改善効果を有する物質の投与は、ラットが１回目の実施で２４時間前に見た物体を既知のものと認識するように導き得る。それは、新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べる。この記憶力は、識別指数で表現される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい時間調べることを意味する；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体が未知で新しいかのようにそれらに反応することを意味する。０より大きい識別指数は、ラットが古い物体よりも新しい物体を長く調べることを表す；即ち、ラットが古い物体を認識したことを表す。
【００５０】
３．社会的認識試験：
社会的認識試験は、試験物質の学習または記憶改善効果を調べるための試験である。
社内で飼育した成体ラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が幼若動物を調べる時間を２分間測定する（試行１）。明らかに年少の動物に向けられた全行動、即ち、その間年長の動物が年少の動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若の動物を取り出し、成体を試験ケージに残す（２４時間の保留のためには、動物をそのホームケージへ戻す）。試験動物を最初の試験の前または後に、物質で処置する。処置の時機により、年少の動物に関する学習または情報の蓄積が物質に影響され得る。一定期間（保留）の後、試験を繰り返す（試行２）。試行１および２で測定される調査時間の差が大きいほど、成体動物が年少動物をよく覚えていたことを意味する。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ヒトおよび動物の薬剤として使用するのに適する。
【００５２】
本発明はまた、不活性、非毒性の医薬的に適する賦形剤および担体の他に、１またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物を含有するか、または、１またはそれ以上の一般式（Ｉ）の化合物からなる医薬製剤、およびそれらの製剤の製造方法を含む。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、完成混合物の０.１ないし９９.５重量％、好ましくは０.５ないし９５重量％の濃度でこれらの製剤に存在するようにする。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の他に、医薬製剤は、他の活性医薬成分も含有し得る。
上述の医薬製剤は、例えば賦形剤または担体を使用して、常套のやり方で公知方法により製造できる。
【００５５】
新規活性成分は、公知方法で、不活性、非毒性の医薬的に適する担体または賦形剤を使用して、錠剤、糖衣錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に変換できる。これらの場合、治療的に活性な化合物は、各場合で完成混合物の約０.５ないし９０重量％、即ち、上述の用量範囲に達するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５６】
製剤は、例えば、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して、有効成分を溶媒および／または担体で希釈することにより製造する。例えば、水を希釈剤として使用するとき、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５７】
投与は常套のやり方で、好ましくは経口、経皮または非経腸、特に経舌または静脈で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を通して吸入によって、または皮膚を介して局所的に行うこともできる。
【００５８】
約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、経口投与では好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与するのが、有効な結果を達成するのに一般的に有利であると判明した。
【００５９】
それでもやはり、適するならば、特に、体重または投与様式、薬剤に対する個体の挙動、その製剤の性質および投与時間または間隔の関数として、上述の量からはずれることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくして十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、一日に数回の単回用量にこれらを分割することが望ましい。
【００６０】
略号
【表１】
2005517657.tif 000007
【００６１】
ＬＣ−ＭＳ方法
【表２】
2005517657.tif 000008
【００６２】
出発化合物
実施例１Ａ
３−キヌクリジンカルボニルクロリド塩酸塩
【化６】
2005517657.tif 000009
３−キヌクリジンカルボン酸塩酸塩は、Orlek et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2726 に記載の通りに製造した。
３−キヌクリジンカルボン酸５００ｍｇ（２.６１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル１.９ｍｌ（２６.０９ｍｍｏｌ）と共に還流下で２時間加熱する。減圧下で反応混合物から過剰の塩化チオニルを除く。２０ｍｌ分のトルエンを２回添加し、各回で乾燥するまで蒸発させる。こうして得られる生成物を、さらに精製せずにすぐに反応させる。
【００６３】
実施例２Ａ
７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−アミン
【化７】
2005517657.tif 000010
ＤＭＦ４.０ｍｌ中で、７−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸１５６ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５６.８ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）と混合する。０℃で、ジフェニルリン酸アジド１８３.７ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８℃で終夜静置し、次いで氷水中に撹拌する。それを酢酸で中和し、生じる沈殿を吸引濾取し、注意深く４０℃で乾燥させる。次いで固体をキシレンに懸濁し、還流下で１時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に入れ、３時間加熱する。水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。さらなる反応に適する純度で、１２８ｍｇの表題化合物を単離する。アミンをさらに精製せずに、さらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝５.２５分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋.
【００６４】
例示的実施態様
実施例１
Ｎ−（２−ナフチル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化８】
2005517657.tif 000011
２−ナフチルアミン７４０ｍｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍｌ中の３−キヌクリジンカルボニルクロリド塩酸塩５４０ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（６２０ｍｇ、４.８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌する。濃縮により後処理し、ジクロロメタンに溶かす。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１、５：１）。生じる生成物をジクロロメタンから結晶化し、吸引濾取し、乾燥させる。
収量：理論値の２６％の塩酸塩
1H-NMR (200,1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.60 (br. s, 1H), 10.10 (br. s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.95-7.75 (m, 3H), 7.65 (dd, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45-,10 (m, 7H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H)
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２.６５分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）。
【００６５】
実施例２
Ｎ−（６−キノリニル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化９】
2005517657.tif 000012
６−アミノキノリン１７２ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌ中のＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４６１ｍｇ（３.５７ｍｍｏｌ）と、アルゴン下、０℃で混合する。３−キヌクリジンカルボニルクロリド塩酸塩２５０ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）を少量の乾燥ＤＭＦに溶解し、反応混合物に０℃で滴下して添加する。次いでそれを室温で終夜撹拌する。それを濃縮し、ジクロロメタンに溶かすことによって後処理する。粗生成物をシリカゲル６０上でクロマトグラフィーする（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル１０：１、次いでジクロロメタン／メタノール１０：１、３：１）。生成物の分画を合わせ、最後に分取ＨＰＬＣ（ＲＰ１８カラム；移動相：アセトニトリル／水、勾配１：９９→３０：７０）により精製する。
収量：２８ｍｇ（理論値の７％）の塩酸塩
1H-NMR (200,1 MHz, DMSO-d6): δ = 11.00 (br. s, 1H), 10.19 (br. s, 1H), 9.06-9.04 (m, 1H), 8.88-8.85 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.40-3.10 (m, 7H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０.３０分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）。
【００６６】
実施例３
Ｎ−（３ａ,７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１０】
2005517657.tif 000013
実施例２に記載の方法と同様に、３−キヌクリジンカルボニルクロリド２５０ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４６１ｍｇ（３.５７ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ（約１ｍｇ）および４−アミノインダゾール１５８ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を反応させる。
収量：５５ｍｇ（理論値の１５％）の塩酸塩
1H-NMR (200,1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (br. s, 1H), 10.05 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.40-3.15 (m, 7H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）。
【００６７】
実施例４
Ｎ−（６−キノキサリニル）キヌクリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【化１１】
2005517657.tif 000014
実施例２に記載の方法と同様に、３−キヌクリジンカルボニルクロリド２５０ｍｇ（２.５７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４６１ｍｇ（３.５７ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰ（約１ｍｇ）および６−キノキサリニルアミン１７３ｍｇ（１.１９ｍｍｏｌ）を反応させる。
収量：５８ｍｇ（理論値の１５％）の塩酸塩
1H-NMR (200,1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 9.99 (br. s, 1H), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.84-8.83 (m, 2H), 8.10-7.94 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 7H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H)
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋（遊離塩基）。
【国際調査報告】
2005517657.tif 000016
2005517657.tif 000017
2005517657.tif 000018
2005517657.tif 000019
2005517657.tif 000020
2005517657.tif 000021