(57)【要約】  水及びテンプレート剤を含むテンプレート乳剤を調製し；薬剤物質を含む薬剤含有混合物を調製し；次いでテンプレート乳剤を薬剤含有混合物と合わせて、薬剤粒子が配合されたテンプレート乳剤を形成することを含む、ミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬剤の製造方法。本方法により調製した薬剤粒子も開示されている。得られた薬剤粒子は、非処理薬剤粒子及び他の方法を用いて調製した粒子と比較して、溶解速度がより速く、バイオアベイラビリティも高いことが実証された。
2005515224.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）水及びテンプレート剤を含むテンプレート乳剤を調製し；
（ｂ）薬剤物質を含む薬剤含有混合物を調製し；次いで
（ｃ）前記テンプレート乳剤を前記薬剤含有混合物と合わせて、テンプレート乳剤中に薬剤粒子を形成することを含む、ミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬剤を製造する方法。
【請求項２】
前記テンプレート乳剤が少なくとも１種の安定剤を更に含む請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤含有混合物が少なくとも１種の溶剤を更に含む請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記溶剤が低水溶性である請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記溶剤が低蒸気圧を有する請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記方法が溶剤除去工程を更に含む請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記方法が水除去工程を更に含む請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記テンプレート乳剤中の薬剤粒子の平均粒径が０．２５ミクロン〜１５ミクロンである請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記テンプレート剤が低水溶性である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記テンプレート剤が、アルキル置換ベンゼン、綿実油、オリーブ油、大豆油、植物油、水和植物油、脂肪酸のジアルキルアミド、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、グリコール誘導体のエステル、ケトン、鉱油、アルキルアセテート及びトルエンからなる群より選ばれる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記安定剤が、ポリマー、ホモポリマー、コ−ポリマー、界面活性剤及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項２記載の方法。
【請求項１２】
前記溶剤が、アルカン、塩素化アルカン、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、脂肪族エステル、芳香族エステル、脂肪族ケトン、芳香族ケトン及びこれらの組み合わせから選ばれる請求項３記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）水及びテンプレート剤を含むテンプレート乳剤を調製し；
（ｂ）薬剤物質を含む薬剤含有混合物を調製し；次いで
（ｃ）前記テンプレート乳剤を前記薬剤含有混合物と合わせて、テンプレート乳剤中に薬剤粒子を形成することを含む方法により製造された薬剤粒子。
【請求項１４】
前記テンプレート乳剤が少なくとも１種の安定剤を更に含む請求項１３記載の薬剤粒子。
【請求項１５】
前記薬剤含有混合物が少なくとも１種の溶剤を更に含む請求項１３記載の薬剤粒子。
【請求項１６】
前記方法が溶剤除去工程を更に含む請求項１５記載の薬剤粒子。
【請求項１７】
前記溶剤が低水溶性である請求項１５記載の薬剤粒子。
【請求項１８】
前記溶剤が低蒸気圧を有する請求項１５記載の薬剤粒子。
【請求項１９】
前記テンプレート乳剤中の薬剤の平均粒径が０．２５ミクロン〜１５ミクロンである請求項１３記載の薬剤粒子。
【請求項２０】
前記テンプレート剤が低水溶性である請求項１３記載の薬剤粒子。
【請求項２１】
前記テンプレート剤が、アルキル置換ベンゼン、綿実油、オリーブ油、大豆油、植物油、水和植物油、脂肪酸のジアルキルアミド、塩素化脂肪族炭化水素、塩素化芳香族炭化水素、グリコール誘導体のエステル、ケトン、鉱油、アルキルアセテート及びトルエンからなる群より選ばれる請求項２０記載の薬剤粒子。
【請求項２２】
前記安定剤が、ポリマー、ホモポリマー、コ−ポリマー、界面活性剤及びこれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項１４記載の薬剤粒子。
【請求項２３】
前記溶剤が、アルカン、塩素化アルカン、脂肪族エーテル、芳香族エーテル、脂肪族エステル、芳香族エステル、脂肪族ケトン、芳香族ケトン及びこれらの組み合わせから選ばれる請求項１５記載の薬剤粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性乳剤の調製、特に水溶性が低い医薬製品又は薬剤を含有する水性乳剤の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）が高く、短時間で溶解することは、最終医薬製品の望ましい特性である。バイオアベイラビリティとは、医薬製品又は薬剤が、体に投与された後、ターゲット（標的）組織に利用されるようになる度合いを意味する用語である。バイオアベイラビリティが乏しいことは、医薬組成物、特に水溶性が低い活性成分を含有する医薬組成物の開発において、重大な課題である。例えば、口径投与では、低水溶性薬剤は、循環系に吸収される前に胃腸路から排除される傾向がある。
【０００３】
粒状薬剤の溶解速度は、表面積の増加、すなわち粒径（粒度）の減少につれ、増加することがあることが知られている。その結果、医薬組成物中の薬剤粒子のサイズ及びその範囲を制御するための努力が払われてきた。例えば、米国特許５,１４５,６８４号に記載されているように、湿式粉砕技法が用いられてきた。しかしながら、このような湿式粉砕技法には、粉砕媒体からの汚染に伴う課題がある。更に、薬剤を過度の機械的せん断力又は過度の高温に曝すことは、活性化合物が分解されるために、又は再結晶工程、すなわち、少なくとも一部が結晶状態から非結晶状態へと異なる結晶多形体もしくは変形体が形成されるために、薬剤が変化したり又はその活性を失う原因となりうる。このことは、Ｆｌｏｒｅｎｃｅ等のＥｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｄｉｇｏｘｉｎ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．６，４７９−４８０（１９７４年）及びＲ．Ｓｕｒｙａｎａｒａｙａｎａｎ及びＡ．Ｇ．ＭｉｔｃｈｅｌｌのＥｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ  ａｓ  ａ  Ｍｏｄｅｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｖｏｌ．２４，１−１７（１９８５年）に記載されている。加えて、湿式粉砕技法によれば、より大きい粒子が一部に常に存在する結果となり、粒子の完全溶解に要する時間に影響を与える。
【０００４】
米国特許第６,０１７,５５９号及び第６,０７４,９８６号は、農薬配合物の粒径を制御するためにテンプレート剤の使用を教示している。しかしながら、’５５９特許も’９８６特許も、薬剤物質のバイオアベイラビリティに関心を示していない。
【０００５】
ミクロン又はサブミクロン粒径範囲内の安定な医薬組成物であって、バイオアベイラビリティが向上し、しかも前記の従来技術に伴う課題を有しないものが提供されれば有利であろう。
【発明の開示】
【０００６】
第一態様において、本発明は、水及びテンプレート（鋳型）剤を含むテンプレート乳剤を調製し；薬剤物質を含む薬剤含有混合物を調製し；次いで前記テンプレート乳剤を前記薬剤含有混合物と合わせて、薬剤粒子が配合されたテンプレート乳剤を形成することを含む、ミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬剤を製造する方法である。
【０００７】
この薬剤粒子配合テンプレート乳剤は、そのまま使用しても、又は薬剤物質の固体分散体が望ましい場合は溶剤をテンプレート乳剤から除去してもよい。
【０００８】
第二態様において、本発明は、水及びテンプレート剤を含むテンプレート乳剤を調製し；薬剤物質を含む薬剤含有混合物を調製し；次いでテンプレート乳剤を薬剤含有混合物と合わせて、テンプレート乳剤中に薬剤粒子を形成することを含む方法により製造された薬剤粒子である。
【０００９】
本発明は、いくつかの利点を有する。本発明は、小液滴を形成するために必要な高温及び機械的応力、すなわち、高いせん断力を、テンプレート乳剤のみに与え、薬剤含有混合物には与えないことにより、薬剤物質の生物活性を損う可能性を低減する。更に、テンプレート乳剤を形成するのに要するもの以外の更なる乳化剤を要しないので、最終薬剤配合物中に存在する賦形剤のレベルを低下させる。加えて、テンプレート剤を使用すると、得られる薬剤粒子の粒径及び粒径分布の制御が向上する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に使用するテンプレート乳剤とは、連続水相及び不連続相を含む安定な二相分散体であり、この不連続相は、非水性物質及び前記非水性物質の水相への移動を抑制することによりテンプレート乳剤の粒子成長を、例えば、オズワルト熟成により低減又は防止するのに十分な量の安定剤（この安定剤は不連続相には溶解するが、水相には溶解しない）を含むものであると定義する。
【００１１】
本発明のミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬剤粒子を製造するために用いるテンプレート乳剤は、乳剤調製の技術分野で周知の技法を用いて調製し、テンプレート剤及び水を０．５〜５０、好ましくは２〜２０、最も好ましくは５〜１０重量％含む。
【００１２】
テンプレート乳剤液滴が適切な大きさを有することが重要である。薬剤含有混合物をテンプレート乳剤と合わせる際、薬剤物質及び溶剤がテンプレート剤液滴中に移動し、液滴サイズを一定の予想可能な量増加させるであろう。このように、テンプレート乳剤中のテンプレート剤の液滴サイズが、得られる薬剤粒子の粒子成長の境界を設定することにより、得られる薬剤粒子のサイズを決定する。
【００１３】
本方法によれば、テンプレート乳剤中のテンプレート剤の液滴サイズ分布を適切に制御することにより、テンプレート乳剤中に得られる薬剤粒子のサイズ分布を制御できる。得られた水性乳剤の粒子サイズ分布曲線の形状は、使用したテンプレート剤の粒径分布曲線の形状を厳密に反映する。
【００１４】
テンプレート乳剤中のテンプレート剤にとって適切な液滴サイズを形成するために、ある種の攪拌を用いることが好ましい。使用する攪拌タイプは、限定的ではないが、テンプレート乳剤中のテンプレート剤にとって適切な液滴サイズが達成される限り、乳剤製造に用いる任意の従来タイプの攪拌を使用できる。適切な攪拌手段の例としては、攪拌、均質化及びマイクロ流動化装置、マイクロ混合機等の使用が挙げられる。
【００１５】
好ましくは、テンプレート剤は、水溶性が低い液体又はオイルである。テンプレート剤の好適例としては、アルキル置換ベンゼン、例えば、トルエン、キシレン又はプロピルベンゼン留分、及び混合ナフタレン及びアルキルナフタレン留分；鉱油；トリグリセリド油、例えば、綿実油、オリーブ油、大豆油及び植物油；水和植物油；脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪酸のジメチルアミド；塩素化脂肪族及び芳香族炭化水素、例えば、１，１，１−トリクロロエタン及びクロロベンゼン；グリコール誘導体のエステル、例えば、ジエチレングリコールのｎ−ブチル、エチル、又はメチルエーテルのアセテート；ケトン、例えば、イソホロン及びトリメチルシクロヘキサノン；並びにアルキルアセテート、例えば、ヘキシル又はヘプチルアセテートが挙げられる。好ましいテンプレート剤は、安全と一般に見做されてＦＤＡにより列挙されている（ＧＲＡＳ）か、又は標準操作により容易に除去可能なもの、すなわち、綿実油、オリーブ油、大豆油及び植物油；鉱油；アルキルアセテート；及びトルエンである。
【００１６】
好ましい態様において、テンプレート乳剤は、更に少なくとも１種の安定剤を含む。安定剤はいくつかの機能を有する。安定剤は、非水性物質の水相中の移動を抑制する乳化剤として作用することにより、テンプレート乳剤の液滴成長を低減又は防止することにより、テンプレート乳剤を安定化する。安定剤はまた、薬剤粒子の結晶成長、凝結及び凝集も抑制する。安定剤の好適例は、ポリマー、ホモポリマー又はコ−ポリマー、例えば、“Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”第３版、Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ及びＥ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ編に記載のものである。好適なホモポリマー及びコ−ポリマーとしては、ポリオレフィン及び置換ポリオレフィン、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリブタジエン、及びそれらの塩素化誘導体；ポリアクリレート及びポリメタクリレート；ポリ二置換エステル；ポリビニルエーテル、塩化物、アセテート、及びカルボキシレートエステル、例えば、ポリビニルブチレートカプリレート、ラウレート、ステアレート、ベンゾエート；ポリスチレン；天然ゴム及び塩化水素化ゴム；エチル、ブチル及びベンジルセルロース；セルロースエステル；並びにこれらのポリマーの組み合わせが挙げられる。他の適切なポリマーは、界面活性剤としても機能でき、しかも連続水相に不溶性であるポリマー、例えば、ノニオン性ポリアルキレングリコール／（ポリ）カルボン酸化合物；Ａ−Ｂ−Ａブロックタイプ界面活性剤；天然植物油の高分子量エステル、例えば、ステアリン酸及びオレイン酸のアルキルエステルである。ポリマーに加えて、極めて疎水性の小分子、すなわち、ヘキサデカンもまた同様に使用できる。好ましい安定剤は、ＧＲＡＳ−リストの一部、すなわち、ステアリン酸及びオレイン酸のアルキルエステルである。分子量又は架橋度に依存して、安定剤は液体もしくはオイルの物理的状態であることができるし、又は固体であることもできる。一般に、安定剤又は安定剤混合物の組成は、専ら分散相と相互反応するが、連続相とは相互反応しないというニーズに依存するであろう。安定剤は、分散相の０．１〜９０、好ましくは０．５〜５０重量％使用してよい。
【００１７】
一態様において、安定剤は界面活性剤である。本発明において有利に使用可能な界面活性剤は、当業者により容易に決定でき、各種のノニオン、アニオン、カチオン及び両性界面活性剤、又はこれら界面活性剤の配合物が挙げられる。好ましい界面活性剤は、不連続相のオイル液滴が凝集する傾向を有意に低減するものである。ノニオン界面活性剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテル及び脂肪族アルコール、脂肪族アミン又は脂肪酸とエチレンオキシド又はプロピレンオキシドとの縮合生成物；異なる分子量及び加水分解度のポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；並びにＢｒｉｊ、Ｔｗｅｅｎ及びＳｐａｎシリーズの界面活性剤が挙げられる。アニオン界面活性剤としては、アルキルアリールスルホン酸の塩、硫酸化ポリグリコールエーテル、及びスルホコハク酸のエーテルが挙げられる。カチオン界面活性剤としては、第四アンモニウム化合物及び脂肪アミンが挙げられる。界面活性剤は一般に総組成物の０．１〜１５、更に好ましくは２〜１０、最も好ましくは約５重量％使用する。
【００１８】
テンプレート乳剤を、薬剤溶液又は粗薬剤乳剤であると本明細書で定義されている薬剤含有混合物と合わせる。薬剤溶液は、薬剤物質と水非混和性溶剤を含み、一方、粗薬剤乳剤は薬剤物質、水非混和性溶剤及び水を含む。
【００１９】
テンプレート乳剤と薬剤含有混合物の混合は、好ましくは周囲温度〜７０℃、更に好ましくは、周囲温度〜５０℃、最も好ましくは周囲温度で行う。適切な選択温度は、調製に使用された材料の溶融点及び薬剤の温度安定性に依存するであろう。テンプレート乳剤及び薬剤含有混合物は、液流混合の技術分野で知られている任意の技法を用いて合わせることができる。この工程は、薬剤物質のテンプレート液滴中への配合を成功させるのに攪拌を必須とはしないが、ある種の攪拌を適用すれば好ましい。使用されるタイプの攪拌は限定的ではなく、従来タイプの攪拌を用いることができる。薬剤物質は、一般に薬剤をテンプレート液滴に配合させるために用いた薬剤含有混合物の１〜５０、更に好ましくは１５〜３０重量％用いる。適切な薬剤対溶剤の比率は、選択した溶剤への薬剤の溶解度に主に依存する。
【００２０】
好ましくは、薬剤物質は実質的に純粋形である。薬剤物質は、水への溶解性が低く、０．１〜１０重量％の範囲の溶解度を有し、少なくとも１種の液体媒体中に分散可能であることが好ましい。好ましい薬剤物質としては、口径投与用の薬剤が挙げられ、例えば、鎮痛薬、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗てんかん病薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗菌剤、抗腫瘍剤、免疫抑制剤、抗水腫薬(antithyroid)、抗ビールス剤、抗不安鎮静剤(催眠薬及び神経弛緩薬)、収れん薬、β−アドレナリン受容体ブロッキング剤、血液製剤及び代替品、噴門筋変力剤(cardiacinotropic agent)、対比媒体（contrast media）、コルチコステロイド、咳抑止剤（去痰薬及び粘液溶解薬）、診断薬、診断画像形成剤、利尿剤、ドーパミン薬（抗パーキンソン剤）、ハエモスタティックス(haemostatics)、免疫学剤(immuriological agent)、脂質調整剤、筋肉弛緩剤、副交感神経剤、甲状腺カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、興奮薬及び食欲抑制剤、交感神経剤、甲状腺製剤、血管拡張剤(vasidilators)、及びキサンチンが挙げられる。これらの薬剤群についての記載及び各群内の種のリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２９版、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８９年に見出すことができ、これらの開示は引用することにより本明細書に取り入れる。
【００２１】
薬剤含有混合物には、少なくとも１種の溶剤を用いて、薬剤含有混合物とテンプレート乳剤を合わせた際、溶剤が薬剤をテンプレート剤中に移動させるように仕向ける。薬剤含有混合物に使用するのに好ましい溶剤は、低水溶性、好ましくは０．０１〜２．０重量％の低水溶性、そして低蒸気圧、好ましくは０．５〜５００ｍｍＨｇの低蒸気圧を有しなければならない。好適な溶剤としては、アルカン及び塩素化アルカン、例えば、ジクロロメタン、脂肪族及び芳香族エーテル、脂肪族及び芳香族エステル、例えば、ＩＢＡ，脂肪族及び芳香族ケトン、芳香族、例えば、トルエン、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２２】
テンプレート乳剤と薬剤含有混合物を一旦合わせれば、薬剤物質はテンプレート剤液滴中に移動し、テンプレート乳剤中に薬剤粒子を形成するであろう。このような薬剤粒子のサイズは、光散乱法を用いて測定した場合、サブミクロンからミクロンの範囲内、０．２〜２０、更に好ましくは０．５〜１０、最も好ましくは０．５〜５ミクロンである。
【００２３】
好ましい態様において、本発明方法は、溶剤の除去工程を更に含む。標準の蒸発技法を用いて蒸発により大量の溶剤をテンプレート乳剤から除去して、薬剤物質を沈殿又は結晶化させることができる。こうして薬剤粒子のサイズは、テンプレート乳剤液滴のサイズにより制御される。
【００２４】
別の好ましい態様において、本発明方法は、追加の溶剤除去工程、特に水除去工程を含む。最終の溶剤除去は、乾燥の技術分野で知られている任意技法、すなわち、凍結乾燥、噴霧乾燥、定着又は流動化床乾燥、又はフラッシュ乾燥を用いて行うことができ；又は固体薬剤物質粒子を標準の分離技法により水相から単離することができる。
【００２５】
本発明組成物は、場合により賦形剤、例えば、標準の充填剤、バインダー、又は当業者に容易に明らかな崩壊剤を、総組成物の０〜１５重量％含んでもよい。
得られた薬剤粒子は、再分散前の粒子と略同一の粒径で、水に再分散可能であることが望ましい。好ましくは、得られる再分散粒径が５ミクロン未満であるように、これらの粒子を水に再分散させる。
【００２６】
本発明は、以下の実施例を考察することにより更に明らかになるであろう。但し、これらの実施例は単に本発明の例を示すためのものである。特に断わらない限り、すべての部及び％は重量部及び重量％である。
【実施例】
【００２７】
実施例１
綿実油（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン５５ｋＤ(７．５g)、メチルオリエート（１．１ｇ）及び水（１２．５ｇ）を含むテンプレート乳剤を高せん断混合により調製した。このテンプレート乳剤の一部（４ｇ）を、水（３２ｇ）で希釈して、平均直径０．１９ミクロン（光散乱により測定）のテンプレート乳剤液滴を得た。テンプレート乳剤を、薬剤ダナゾール（ｄａｎａｚｏｌ）（０．５ｇ）及び溶剤ジクロロメタン（４．５ｇ）を含む溶液と周囲温度で混合した。平均粒子直径は、最初２．４ミクロンまで増加し、そしてテンプレート剤による薬剤溶液の吸収後、次の２０時間内に０．３５ミクロンまで減少した。有機溶剤を乳剤から蒸発除去し、連続相を凍結乾燥により除去して、白色結晶固体を得た。この白色結晶を水に再分散したところ、最初に平均直径６．５ミクロンの粒子が得られたが、この粒子は２時間以内に分解して、平均直径０．３ミクロンの粒子となった。
【００２８】
ダナゾ−ル粒子の結晶度を、Ｘ線粉末回折（図１）により立証した。ダナゾール試料のピーク形状は、非処理ダナゾール対照物のピーク形状と実質的に同一であった。
【００２９】
ダナゾール粒子の試験管内溶解速度が高いことを、ＵＳＰ２４モノグラフによる標準溶解プロトコルにより立証した(図２)。実質的にすべてのダナゾールが最初の１０分間以内に溶解した。
【００３０】
ダナゾール粒子のバイオアベイラビリティが向上したことを、カプセルの一回口径投与により１７．０〜１７．２ｍｇのダナゾールを投与されたラットを用いて、生体内試験で立証した(図３Ａ〜３Ｃ)。図３Ａに示すように、ダナゾールテンプレート乳剤試料の曲線（ＡＵＣ）の領域では、対照、すなわち、受領したままのダナゾール、並びに薬剤ダナゾールと安定剤ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７及びポリビニルピロリドン５５ｋＤの物理的混合物のＡＵＣより明らかに高い。図３Ｂに示すように、ダナゾールテンプレート乳剤試料の最高血液レベル濃度（Ｃｍａｘ）は、対照について測定した最高血液レベル濃度より有意に高く、図３Ｃに示すように、この最高血液レベル濃度（Ｔｍａｘ）に達するのに要する時間は、対照についての時間に匹敵する。これらの結果は明らかに、ダナゾールテンプレート乳剤試料のバイオアベイラビリティが増進したことを実証するものである。
【００３１】
実施例２
トリオレイン（７．５ｇ）、ポリビニルアルコール９−１０ｋＤ(１．５g)、Ｓｐａｎ８０（１．１ｇ）及び水（７．５ｇ）を含むテンプレート乳剤を高せん断混合により調製して、平均直径０．１４ミクロン（光散乱により測定）のテンプレート乳剤液滴を得た。このテンプレート乳剤を、薬剤ダナゾール（０．５ｇ）及び溶剤ジクロロメタン（４．５ｇ）を含む溶液と周囲温度で混合した。平均粒子直径は、最初３．９ミクロンまで増加し、そしてテンプレート剤による薬剤溶液の吸収後、次の２０時間以内に０．４ミクロンまで減少した。有機溶剤を乳剤から蒸発除去し、連続相を凍結乾燥により除去して、白色結晶固体を得た。この白色結晶を水に再分散したところ、最初に平均直径１３．４ミクロンの粒子が得られたが、この粒子は１２時間以内に分解して、平均直径０．８ミクロンの粒子となった。
【００３２】
実施例３
綿実油（７．５ｇ）、ポリビニルアルコール９−１０ｋＤ(７．５g)、及び１０重量％のＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８を含む水（７．５ｇ）を含むテンプレート乳剤を高せん断混合により調製して、平均直径０．３ミクロン（光散乱により測定）のテンプレート乳剤液滴を得た。このテンプレート乳剤を、薬剤シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）Ａ（０．５ｇ）及び溶剤トルエン（２．２ｇ）を含む溶液と周囲温度で混合した。平均粒子直径は、テンプレート剤による薬剤溶液の吸収後、０．４ミクロンまで増加し、少なくとも２４時間安定のままであった。有機溶剤を乳剤から蒸発除去し、連続相を凍結乾燥により除去して、白色粉末試料を得た。この白色粉末を水に再分散したところ、最初に平均直径１４．５ミクロンの粒子が得られたが、この粒子は５時間以内に分解して、平均直径０．８ミクロンの粒子となった。
【００３３】
実施例４
安定剤Ａｔｌｏｘ４９９１及びメチルオリエート（１２．５％）を含む水性テンプレート乳剤（水中に５％）を高せん断混合により調製した。このテンプレート乳剤を、薬剤シクロスポリンＡ（１０％）、溶剤トルエン（４０％）、安定剤Ｔｗｅｅｎ４０（５％）及び水（４５％）を含む粗薬剤乳剤と周囲温度で混合した。初期の平均粒子直径は、１２．７ミクロン（光散乱により測定）であったが、１５分後３．６ミクロン、２５分後１．２ミクロン、２０時間後０．６４ミクロンとなり、その間、薬剤乳剤はテンプレート剤により吸収された。
【００３４】
実施例５及び６
綿実油（０．８９％）、ポリビニルピロリドン５５ｋＤ(２．６８％)、メチルオリエート（０．３９％）及び水（９６．０４％）を含むテンプレート乳剤（３５ｇ）を高せん断混合(２０，０００ｒｐｍで１０分間)により周囲温度で調製し、体積平均直径０．２８ミクロン（光散乱により測定）のテンプレート乳剤液滴を得た。テンプレート乳剤を、薬剤ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）（１ｇ）及び６０：４０混合比の溶剤トルエン／イソブチルアセテート（３０ｇ）を含む溶液と、薬剤ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）（１ｇ）及び溶剤ジクロロメタン（９ｇ）を含む溶液と、周囲温度でそれぞれ混合した（表Ａに示す）。有機溶剤を乳剤から蒸発除去し、連続相を凍結乾燥により除去して、乾燥粉末試料を得た。この粉末試料を脱イオン水に再分散した。薬剤溶液の添加後に測定したオイル液滴の体積平均直径、並びに乾燥及び水に再分散後の薬剤粒子の体積平均直径を表Ａに示す。
【００３５】
粒径測定の分野の当業者に公知のＸ線回折を用いて、各例についての結晶度を測定したが、内部標準として酸化アルミニウムを用いた。次表Ａは、使用物質及びそれらの結果を示す。表Ａに用いるものとして、「ＰＳＡ」とは粒径分析を意味する。「ＰＳＡｒｅｄｉｓｐ．」とは再分散粒子の粒径を意味する。
【００３６】
【表１】
2005515224.tif 000003
Ｔｏｌ／ＩＢＡ６０／４０は６０：４０混合比の溶剤トルエン／イソブチルアセテートを意味する。
【００３７】
実施例７〜１０
トルエン（５％）、ポリビニルアルコール９−１０ｋＤ(５％)、Ｓｐａｎ６０（０．３７％）及び水（８９．６％）を含むテンプレート乳剤（１３ｇ）を高せん断混合(２０，０００ｒｐｍで３分間)により周囲温度で調製し、体積平均直径０．４０ミクロン（光散乱により測定）のテンプレート乳剤液滴を得た。このテンプレート乳剤を、薬剤ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、シクロスポリンＡ、ニフェジピン又はケトコナゾール（０．５ｇ）をそれぞれ含む溶液と、溶剤ジクロロメタン（４．５ｇ）又は６０：４０のトルエン／イソブチルアセテートと、周囲温度でそれぞれ混合した（表Ｂに示す）。有機溶剤を乳剤から蒸発除去し、連続相を凍結乾燥により除去して、乾燥粉末試料を得た。この粉末試料を脱イオン水に再分散した。薬剤溶液の添加後に測定したオイル液滴の体積平均直径、並びに水に再分散後の薬剤粒子の体積平均直径を表Ｂに示す。
【００３８】
粒径測定の分野の当業者に公知のＸ線回折を用いて、各例についての結晶度を測定したが、内部標準として酸化アルミニウムを用いた。次表Ｂは、使用物質及びそれらの結果を示す。表Ｂに用いるものとして、「ＰＳＡ」とは粒径分析を意味する。「ＰＳＡｒｅｄｉｓｐ．」とは再分散粒子の粒径を意味する。
【００３９】
【表２】
2005515224.tif 000004
Ｔｏｌ／ＩＢＡ６０／４０は６０：４０混合比のトルエン／イソブチルアセテートを意味する。
【００４０】
「受領したままの薬剤」対照物と比較して、実施例７〜１０で得られたテンプレート調製試料の試験管内溶解速度が改良されたことを、ＵＳＰ２４モノグラフによる標準溶解プロトコルにより立証した。溶解の進行状態を、分析ツールとして高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）又はＵＶ／ＶＩＳ検出を用いて、５分、１０分、１５分そして６０分後に測定した。結果をテンプレート調製試料について、時間（分）対溶解試料％として表Ｃに示す。比較として、対照についての対応データを括弧内に示す。すべてのテンプレート調製物において、溶解速度が上昇するが、薬剤の迅速吸収が困難な最初の１５分間において溶解速度が特に上昇した。
【００４１】
【表３】
2005515224.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明態様のＸ線粉末回折図形を示すグラフである。
【図２】本発明態様の試験管内での溶解を示すグラフである。
【図３Ａ−３Ｃ】本発明態様の生体内でのバイオアベイラビリティを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年11月28日(2003.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のミクロンサイズ又はサブミクロンサイズの薬剤粒子を製造するために用いるテンプレート乳剤は、乳剤調製の技術分野で周知の技法を用いて調製し、テンプレート剤を水中に０．５〜５０、好ましくは２〜２０、最も好ましくは５〜１０重量％含む。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
テンプレート乳剤と薬剤含有混合物を一旦合わせれば、薬剤物質はテンプレート剤液滴中に移動し、テンプレート乳剤中に薬剤粒子を形成するであろう。このような薬剤粒子のサイズは、光散乱法を用いて測定した場合、サブミクロンからミクロンの範囲内、０．２〜２０、更に好ましくは０．２５〜１５、更に好ましくは０．５〜１０、最も好ましくは０．５〜５ミクロンである。


【国際調査報告】
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