(57)【要約】本発明は、特に発作後の感染を予防する目的を有する、急性発作後の予防的治療用の作用物質に関する。発明により医薬品において利用される作用物質は、抗感染剤及び／又は免疫調整剤、例えば、サイトカイン及び／又はSNSの阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性発作後の予防的抗感染治療用の薬剤及び／又は医薬品の生産のための、一つ以上の抗感染剤及び／又は一つ以上の免疫調整剤の使用。
【請求項２】
医薬品において抗感染剤が一つ以上の抗生物質を含むことを特徴とする、請求項１記載の抗感染剤の使用。
【請求項３】
抗生物質は、βラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リンコサミン、グリコペプチド、マクロリド、カルバペネム、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、及び／又はフルオロキノロンの部類から選択可能である、請求項２記載の抗感染剤の使用。 
【請求項４】
モキシフロキサシン（1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]-ピリジン-6-イル]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸）が含まれることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の抗感染剤の使用。
【請求項５】
メズロシリン及びスルバクタムを組み合わせて使用する、医薬品の生産のための請求項３記載の抗感染剤の使用。
【請求項６】
哺乳類、特に有用な動物及び家畜、及び特にヒトにおける、急性発作後の予防的抗感染治療用の薬剤及び／又は医薬品の生産のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の抗感染剤の使用。
【請求項７】
急性発作後の肺炎、尿路感染、及び／又は敗血症といった感染からの保護のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の抗感染剤の使用。
【請求項８】
免疫調整剤が、サイトカイン及び／又はSNSの阻害剤又はエンドトキシンバインダ又はパラポックスオビスウイルス粒子を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項１記載の免疫調整剤の使用。
【請求項９】
免疫調整剤が、インターフェロン及びβ受容体遮断剤を含むグループから選択される、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
プロプラノロール及び／又はIFN-γを利用する、請求項８記載の使用。
【請求項１１】
哺乳類、特に有用な動物及び家畜、及び特にヒトにおける、急性発作後の予防的抗感染治療用の薬剤及び／又は医薬品の生産のための、請求項７〜９のいずれか一項記載の使用。
【請求項１２】
抗感染剤が、βラクタム抗生物質と、テトラサイクリンと、アミノグリコシドと、リンコサミンと、グリコペプチドと、マクロリドと、カルバペネムと、オキサゾリジノンと、ストレプトグラミンと、及びフルオロキノロンとを含むグループから選択可能であり、免疫調整剤が、サイトカイン（インターフェロン、インターロイキン）と、交感神経系の阻害剤（β遮断剤、α交感神経興奮剤）と、エンドトキシンバインダと、不活化パラポックスオビスウイルス粒子とを含むグループから選択可能である、前記の請求項のいずれか一項記載の急性発作後の予防的抗感染治療用の医薬品の生産のための、一つ以上の抗感染剤及び一つ以上の免疫調整剤の使用。
【請求項１３】
抗感染剤がモキシフロキサシンであり、免疫調整剤がINF-γである、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
分離した又は組み合わせた形態で、サイトカイン及び／又はSNSの阻害剤のグループから選択可能である免疫調整剤と、βラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リンコサミン、グリコペプチド、マクロリド、カルバペネム、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、及び／又はフルオロキノロンのグループから選択可能である抗感染剤とを含有する医薬組成物を備えるキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性発作事象に続く感染症を予防することで発作後の死亡率及び罹患率を減らすための急性発作後の予防的抗感染治療用の作用物質に関する。感染症は、重度の合併症であり、急性発作後の早期段階に一般に発生し、予後に負の影響を与える。発明により医薬品に利用される作用物質は、抗感染剤、特に抗生物質であり、哺乳類、特に有用な動物及び家畜、更に特にはヒトにおける、肺炎、尿路感染、及び敗血症の予防及び治療に利用される。本発明は、更に、急性発作後の免疫調整治療用の作用物質に関し、このアプローチは発作後の感染症を予防する目的を有する。本発明に従って医薬品において利用される作用物質は、免疫調整の潜在能力をもつ物質である。 
【背景技術】
【０００２】
急性発作患者は、一時的又は恒久的神経障害から脳圧迫による死亡までに渡り得る発作の直接的結果に加えて、急性及び早期回復段階における感染症の危険性が特に高い。感染症、特に肺炎は、発作における死亡率の主要な原因である（Henonら、1995（非特許文献１）、Katzanら、2003（非特許文献２）、参考文献のリストは実施例の後に記載）。したがって、急性発作患者の21〜65%は、感染症を発症し、10〜22%は肺炎を発症する（Davenportら、1996（非特許文献３）、Castilloら、1998（非特許文献４）、Johnstonら、1998（非特許文献５）、Grauら、1999（非特許文献６）、Georgilisら、1999（非特許文献７）、Langhorneら、2000（非特許文献８））。平均して全患者の7〜10%（Bucher、2000（非特許文献９））及び手術後の患者の約3%（Smyth & Emmerson、2000（非特許文献１０））において発生する院内感染の発生率と比較すると、急性発作患者における感染症の非常に高い頻度は特に強調される。体系的調査では、発作後の1日目及び2日目に、感染症の危険性が最も高くなることが明らかとなった（Grauら、1999（非特許文献６））。
【０００３】
免疫調整と、更に、特に、予防的抗感染治療とを用いた、発作誘導型感染症の予防は、新しいアプローチとなる。特に発作直後（発生後4時間まで）の投与が求められるテトラサイクリンミノサイクリンの即時的な神経保護のための適用（Yrjanheikki、1998、1999（非特許文献１１、１２））とは対照的に、記載される適用は、重度の発作誘導型感染症の予防により死亡率及び罹患率の低減を導く遅延治療スキーム（12〜72時間）である。テトラサイクリンは、更に、重度の発作後に一般的に発生する感染症の予防には不適切である。
【０００４】
モキシフロキサシンは、フルオロキノロンの部類に属し、現在までは気道の感染に対して主に使用されていた有効成分1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]-ピリジン-6-yl]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸を含む（Zhanelら、2002（非特許文献１３））。
【０００５】
メズロシリンは、アシルアミノペニシリンの部類に属し、有効成分(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-((R)-2-[3-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1-イミダゾリジン-カルボキシアミド]-2-フェニルアセトアミド)-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸を含む。
【０００６】
スルバクタムは、βラクタマーゼ阻害剤の部類に属し、活性物質(2S,5R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-4-チア-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸-4,4-ジオキシドを含む。
【０００７】
現在、メズロシリンは、スルバクタムと組み合わせて、全身感染又は局部（複合）感染の治療と、手術中の短期的予防とに関して、主に使用されている（Wright、1999（非特許文献１４））。 
【非特許文献１】Henon H, Godefroy O, Leys D, Mounier-Vehier F, Lucas C,Rondepierre P, Duhamel A, Pruvo JP (1995). Stroke 26:392-8
【非特許文献２】Katzan IL, Cebul RD, Husak SH, Dawson NV, Baker DW (2003).  Neurology 60:620-5
【非特許文献３】Davenport HJ, Dennis MS, Wellwood I, Warlow CP (1996). Stroke 27:415-20.
【非特許文献４】Castillo J, Davalos A, Marrugat J, Noya M (1998). Stroke29:2455-2460.
【非特許文献５】Johnston KC, Li JY, Lyden PD, Hanson SK, Feasby TE, Adams RJ,Faught RE Jr, Haley EC Jr (1998). RANTTAS investigators. Stroke 29:447-53
【非特許文献６】Grau AJ, Buggle F, Schnitzler P, Spiel M, Lichy C, Hacke W(1999).J Neurol Sci 171:115-20
【非特許文献７】Georgilis K, Plomaritoglou A, Dafni U, Bassiakos Y, Vemmos K(1999). J Intern Med 246:203-9.
【非特許文献８】Langhorne P, Stott DJ, Robertson L, MacDonald J, Jones L,McAlpine C, Dick F, Taylor GS, Murray G (2000). Stroke31:1223-9
【非特許文献９】Bucher A (2000). Tidsskr Nor Laegeforen 120:472-5.
【非特許文献１０】Smyth ET, Emmerson AM (2000). J Hosp Infect 45:173-84
【非特許文献１１】Yrjanheikki J, Keinanen R, Pellikka M, Hokfelt T, KoistinahoJ. (1998). Proc Natl Acad Sci U S A 95:15769-74
【非特許文献１２】Yrjanheikki J, Trikka T, Keinanen R, Goldsteins G, Chan PH,Koistinaho J. (1999). Proc Natl Acad Sci U S A 96:13496-500
【非特許文献１３】Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, Walkty A, Gin AS, Embil J,Smith H, Hoban DJ (2002). Drugs 62:13-59
【非特許文献１４】Wright AJ (1999). Mayo Clin Proc 74:290-307
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、急性発作後の予防的治療に適した作用物質による薬物療法を提供するという目的を有する。第一の態様における目的は、抗感染剤の意図的な適用によって達成される。本発明は、更に、急性発作後に急速におこり継続的な感染感受性を共起する免疫抑制を打ち消すのに適した作用物質による薬物療法を提供するという目的を有する。
【０００９】
この本発明による目的は、サイトカイン、交感神経系（SNS）の阻害剤、不活化パラポックスオビスウイルス粒子、又はエンドトキシンバインダ（rBPI21）といった、免疫調整物質の意図的な利用によって達成される。本発明によれば、急性発作後の免疫調整治療用の薬剤が開発され、こうした薬剤は、サイトカイン又はSNSの阻害剤、不活化パラポックスオビスウイルス粒子、又はrBPI21を有効成分として含む。
【００１０】
本発明によれば、急性発作後の予防的治療用の薬剤が開発され、有効成分として、肺炎、尿路感染、及び敗血症の予防及び治療のための抗感染物質及び／又は免疫調整物質を含み、こうした有効成分は、医薬品において、特に、βラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リンコサミン、グリコペプチド、マクロリド、カルバペネム、オキサゾリジノン、ストレプトグラミンの部類から選択され、フルオロキノロン（ここでは特にモキシフロキサシン）と、サイトカイン（インターロイキン、インターフェロン）、交感神経系の阻害剤（β遮断剤、α交感神経興奮剤）、エンドトキシンバインダ（リポポリサッカライド結合蛋白質=LBP、BPI、rBPI21）と、不活化パラポックスオビスウイルス粒子とから選択される。
【００１１】
更に、主にSNSによって仲介される細胞機能的免疫抑制は、発作後に発生することが分かっており、この免疫抑制は非常に深刻で、予後を決定する重度の感染の自然発生につながる恐れがある。SNSの薬理的抑制、エンドトキシンの結合、免疫賦活、又はサイトカインの投与（最初の0〜7日目以内）により、この免疫抑制を停止し、感染の発生を予防することができる。更に、抗感染剤による早期段階の予防的治療（最初の0〜7日目以内）は、急性発作における死亡率及び罹患率の低減を導くことができる。
【００１２】
本発明によれば、早期（最初の12時間以内）に発生する長期に渡る重度の免疫抑制は、一般に認められる発作の動物モデルにおいて認知された（マウス、中大脳動脈閉塞（MCAO）―Hataら、1998）。この免疫抑制は、一方ではT、B、及びNK細胞のリンパ球減少の形態において、他方では、プロ炎症性サイトカインIFN-γの分泌減少によって生じる他の要因のうち特に単球及びリンパ球の機能障害において、細胞レベルで明確となっている。免疫抑制は、SNSの過剰な活性化により主に仲介される。
【００１３】
発作後2〜4日間には、重度の感染が動物において自然発生する。この感染は、細菌性敗血症及び肺炎で、動物の約60%において致命的な結果となる。本発明の予防的抗感染治療の早期適用（モキシフロキサシン、最初の24時間以内の場合）により、死亡率及び神経欠損は、大幅に減少する。本発明の更なる態様においては、β遮断剤を用いた、或いはIFN-γの投与による、SNS遮断によって、感染の発生を予防することも可能である。更に、β遮断剤を用いた早期のSNS遮断により、急性発作後の死亡率を大幅に低減することが可能である。
【００１４】
疾病の発生から最初の7日間以内での抗感染剤（モキシフロキサシン等）による予防的治療は、発作患者の治療において新しい治療アプローチを構成し、このアプローチは、この疾病の死亡率及び罹患率を低減するのに適している。これは、特に、一般に発生する感染の合併症の予防のための効果的な治療アプローチを提供する。
【００１５】
こうした合併症は、急性時の安静状態の経過を遅延させ、そのため、必要となる効果的な早期段階でのリハビリテーションを妨げる。こうした合併症は、たいていの場合、急性発作後の相対的に高い致死率の原因となる（Henonら、1995、Katzenら、2003）。こうした合併症は、急性発作後の否定的な予後についての別の独立した危険因子である発熱につながる（Castilloら、1998）。そのため、こうした合併症の治療は、急性発作後の死亡率及び罹患率を低減する。
【００１６】
本発明によれば、急性発作の患者は、発症後72時間以内に抗生物質（モキシフロキサシン）又はいくつかの抗感染剤により予防的に治療されるため、（例えば、肺炎、尿路感染、敗血症のような）感染が予防される。これにより、直接的及び間接的な死亡率及び罹患率が減少する。予防的な抗感染治療は、1〜7日間継続される。
【００１７】
本発明の基本的な考え方は、既知の手段の新しい目的での使用と、既知の要素である抗感染剤／抗生物質及び新しい効果―急性発作後の早期の予防的抗感染治療を用いて感染合併症に作用するためのそれらの利用―の組み合わせとに見られ、この新しい組み合わせの効果における概念は有利かつ望ましい結果をもたらし、その中で見られるように、死亡率及び罹患率の減少につながる予防的治療のための手段を解決することが可能となり、特に、急性発作後の神経機能の改善が同様に可能となる。
【００１８】
本発明は、更に、急性発作後の予防的抗感染治療と、急性発作後の予防的抗感染治療のための薬剤及び／又は医薬品の生産とに用いる抗感染剤／抗生物質の使用を対象とする。
【００１９】
これは、急性発作後の肺炎、尿路感染、及び敗血症の予防的治療のための薬剤の生産に用いる抗感染剤／抗生物質の使用を含む。
【００２０】
「急性発作後の早期予防的抗感染治療」とは、治療が急性発作後72時間以内に開始されることを意味する。
【００２１】
本発明の更なる態様は、サイトカイン（IFN-γ等）、不活化パラポックスウイルス（不活化パラポックスウイルスオビス等）、エンドトキシンの結合（rBPI21によるもの等）、或いはSNSの遮断（プロプラノロールのようなβ遮断剤によるもの等）又は副交感神経系の活性化（CNI-1493等）による疾病の発生後最初の7日以内の免疫調整治療によって与えられる。この態様は、発作患者の治療における新しい治療アプローチを構成し、この疾病における死亡率及び罹患率を低減するのに適している。特にこれは、頻繁に発生する感染の合併症の予防のための効果的な治療アプローチを提供する。こうした合併症は、急性時の安静状態の経過を遅延させ、そのため、必要となる効果的な早期段階でのリハビリテーションを妨げる。こうした合併症は、急性発作後の相対的に高い致死率の主要な原因となる（Henonら、1995、Katzanら、2003）。こうした合併症は、急性発作後の否定的な予後について別の独立した危険因子である発熱につながる（Castilloら、1998）。そのため、こうした合併症の治療は、急性発作後の死亡率及び罹患率を低減する。特に、免疫調整治療は、これにより神経欠損を低減する。
【００２２】
本発明によれば、急性発作患者は、発症後72時間以内に、サイトカイン、及び／又は交感神経系の薬理的遮断、及び／又はエンドトキシンの薬理的結合、及び／又は副交感神経系の活性化、及び／又は免疫賦活により治療され、これにより、免疫抑制状態の発生を予防し、感染症（肺炎、尿路感染、及び敗血症等）からの保護を提供する。これにより、直接的及び間接的死亡率及び罹患率の低減が可能となる。この免疫調整治療は、急性発作事象後0〜7日目に実行される予定であり、これは個別の事例において実行される臨床研究に依存する。
【００２３】
本発明の基盤となる考え方は、既知の手段の新しい目的での使用と、既知の要素――サイトカイン、免疫賦活剤、抗交感神経緊張剤、及び副交感神経系の活性化剤―及び新しい効果―急性発作後の免疫抑制の予防に関する応用―の組み合わせとにより与えられるものであり、その新しい総合的な効果は、利益と望ましい成功とをもたらし、その中で見られるように、今や急性発作後の死亡率及び罹患率の減少につながる予防的治療のための手段を解決することが可能である。
【００２４】
本発明は、更に、サイトカイン及びSNSを遮断する薬剤の使用と、エンドトキシンバインダ及び急性発作後の免疫抑制治療のための免疫賦活剤と、急性発作の免疫抑制治療のための薬剤及び／又は医薬品の生産とを対象とする。
【００２５】
これは、急性発作後の免疫抑制の緩和又は阻止用の薬剤を生産するための上記のものの使用を含む。「急性発作後の早期免疫調整治療」とは、治療が急性発作後1週間以内に開始されることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、急性発作後の予防的抗感染治療用の薬剤及び／又は医薬品の生産のための抗感染剤及び／又は免疫調整剤の使用に関する。本発明により開発されるものは、急性発作後の予防的治療用の薬剤及び医薬品であり、こうした薬剤及び医薬品は、有効成分として、肺炎、尿路感染、及び敗血症の予防及び治療のための抗感染剤を含み、特に、医薬品において、βラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リンコサミン、グリコペプチド、マクロリド、カルバペネム、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、及びフルオロキノロン―ここでは特にモキシフロキサシン―の部類と、サイトカイン（インターロイキン、インターフェロン）、交感神経系の阻害剤（β遮断剤、α交感神経興奮剤）、副交感神経系の活性化剤、エンドトキシンバインダ（リポポリサッカライド結合蛋白質=LBP、BPI、rBPI21）、及び不活化パラポックスオビスウイルス粒子とから選択される。
【００２７】
疾病の発生から最初の7日間以内での抗感染剤（モキシフロキサシン等）による予防的治療は、発作患者の治療において、新しい治療アプローチを構成し、このアプローチは、この疾病の死亡率及び罹患率を低減するのに適している。
【００２８】
頻繁に発生する感染の合併症は、急性時の安静状態での経過を遅延させ、そのため、必要となる効果的な早期段階でのリハビリテーションを妨げる。加えて、こうした合併症は、たいていの場合、急性発作後の相対的に高い致死率の原因となり（Henonら、1995、Katzanら、2003）、更に、急性発作後の否定的な予後を生み出す独立した危険因子としての発熱を発生させる（Castilloら、1998）。そのため、こうした合併症の治療は、急性発作後の死亡率及び罹患率を低減する。
【００２９】
本発明によれば、急性発作の患者は、可能な限り早期に、しかしながら遅くとも発症後72時間以内に、抗感染剤、特に広範なスペクトルの抗生物質、特に抗生物質（モキシフロキサシン）により、或いは多数の抗感染剤により治療される。これにより、直接的及び間接的な死亡率及び罹患率が減少する。予防的な抗感染治療は、1〜7日間に渡って実行する。好適な投与量は、上記の感染症の治療にとって有効である抗感染剤／作用物質のそれぞれの一般的な一日投与量に適合させる。抗感染剤は、好ましくは、経口又は非経口ルートで投与される。モキシフロキサシンは、一日一回、400mgの投与量を、経口又は非経口ルートで投与される。
【００３０】
利用される抗感染薬剤は、医薬品において、一種類又は数種類の抗生物質を含んでもよい。本発明の特定の実施形態では、数種類の抗感染剤を組み合わせる。
【００３１】
好適なものは、βラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リンコサミン、グリコペプチド、マクロリド、カルバペネム、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、及びフルオロキノロンの部類からの抗生物質である。これらの抗生物質のうち、広範なスペクトルの抗生物質、とりわけβラクタム抗生物質、フルオロキノロン、及びカルバペネムが、特に好適である。最も好適なものは、モキシフロキサシン（1-シクロプロピル-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-7-[(4aS,7aS)-オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]-ピリジン-6-yl]-4-オキソキノリン-3-カルボン酸）の適用であり、これはモキシフロキサシンが発作患者において発生する感染性細菌に関して有効であり、一日一回だけの投与が必要であるためである。
【００３２】
急性発作後の予防的な抗感染治療用の薬剤及び／又は医薬品の生産のための抗感染剤の本発明での使用は、哺乳類、特に有用な動物及び家畜だけでなく、特にヒトに関しても有用である。ヒトの薬剤分野での主用途に加え、こうした物質は、獣医学用の製品及び薬剤を生産するためにも使用し得る。
【００３３】
好適とされるのは、急性発作後の感染―肺炎、尿路感染、及び／又は敗血症―からの保護を提供する目的での抗感染剤の使用である。
【００３４】
本発明によれば、医薬製剤の生産に関して免疫調整剤が利用され、この免疫調整剤は、サイトカイン、及び／又はSNSの阻害剤、及び／又は副交感神経系の活性化剤を含むグループから選択し得ることを特徴とする。こうした物質は、免疫抑制、特にいわゆるTh1／Th2シフトを予防又は補償する能力を有する。インターフェロン、インターロイキン、及びβ受容体遮断剤の利用が好適である。最も好適な物質／作用物質は、β遮断剤プロプラノロールと、インターフェロンIFN-γと、エンドトキシンバインダrBPI-21と、リポポリサッカライド結合蛋白質=LBPと、不活化パラポックスオビスウイルス粒子である。
【００３５】
本発明によれば、（複数の）免疫調整剤は、哺乳類、特に有用な動物及び家畜だけではなく、更に特にヒトにおいて、急性発作後の予防的抗感染治療に有用である薬剤又は医薬品の生産のために使用される。
【００３６】
本発明では更に、一種類以上の抗感染剤及び一種類以上の免疫調整剤を、急性発作後の予防的抗感染治療のための医薬品の生産のために使用することが意図されており、これにおいて、抗感染剤は、広範なスペクトルの抗生物質を含むグループから選択可能であり、免疫調整剤は、SNSの阻害剤と、サイトカインと、エンドトキシンバインダと、不活化パラポックスオビスウイルス粒子とを含むグループから選択できる。好適な形態において、抗感染剤は、モキシフロキサシンであり、免疫調整剤は、IFN-γである。
【００３７】
本発明は更に、キットの形態で実現可能であり、このキットは、分離した又は組み合わされた形態で、サイトカイン及び／又はSNSの阻害剤のグループから選択可能である免疫調整剤と、βラクタム抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、リンコサミン、グリコペプチド、マクロリド、カルバペネム、オキサゾリジノン、ストレプトグラミン、及びフルオロキノロンのグループから選択可能である抗感染剤とを含有する医薬組成物を備える。
【００３８】
本発明は更に、急性発作後の患者の治療のための方法に関し、この方法は、死亡率を低減する目的を有し、更にこれにより、発作後の感染を予防することできる。この治療方法において、こうした治療が必要である患者、即ち発作患者は、抗感染剤及び／又は免疫調整剤の有効投与量を受ける。好ましくは、それぞれの投与は、発作事象の直後に適用される。更に、一種類以上の抗感染剤と一種類以上の免疫調整剤とを組み合わせて適用することも可能である。好適なものは、次のような、一種類以上の広範なスペクトルの抗生物質と一種類以上のサイトカイン、及び／又はエンドトキシンバインダ、及び／又はパラポックスオビスウイルス粒子との組み合わせである。後の1〜7日目には、上記の抗感染剤（1mg〜100g）と免疫調整剤（1μg〜100g）との一般的な一日投与量を使用するべきである。
【００３９】
作用物質の本発明での使用は、既知の製剤設計、したがって、それぞれの活性物質に関して現在まで使用されている製剤設計によって、実現することができる。しかしながら、本発明は、更に、クモ膜下、鼻腔、筋肉内、気管内、気管支内、皮下、静脈内、動脈内、粘膜表面、腸内、及び経口形態等、発作患者に特に適した適用のための新たな製剤設計／ルートを設計することを意図している。
【００４０】
作用物質の本発明での使用は、タブレット、コーティングタブレット、丸薬、顆粒、エアロゾル、乳液、懸濁液、及び溶液といった一般的な剤形に作用物質を組み込むことで、既知の方法で実現可能であり、これは、不活性で、無毒であり、薬理学的に許容できる担体物質又は溶媒を利用した状態で達成される。この明細書において、作用物質の治療的に有効な濃度は、こうした作用物質に関してこれまで一般的に使用されてきた濃度に対応するべきであり、或いは、作用物質は、組成全体の重量の約0.1〜95%、好ましくは約0.5〜90%の濃度、即ち、上記の投与量の範囲に十分に到達する量で、存在するべきである。製剤は、例えば、随意に乳化剤及び／又は分散剤を利用した状態で、溶媒及び／又は担体物質により引き伸ばすことにより生産され、これにおいて例えば水を希釈剤として使用する場合には、有機溶媒をアジュバント物質として随意に使用してもよい。
【００４１】
アジュバント物質の例としては、例えば、水と、パラフィン（ナフサ留分等）、植物油（ピーナッツ／ゴマ油等）、アルコール（エタノール、グリセロール等）のような無毒溶媒と、天然岩石粉末（カオリン、アルミナ、タルカム、チョーク等）、合成鉱物粉末（高分散シリカ酸、珪酸塩等）、糖類（サッカロース、ラクトース、及びグルコース等）、乳化剤（ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等）、分散剤（リグニン、亜硫酸灰、メチルセルロース、澱粉、及びポリビニルピロリドン等）、及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルカム、ステアリン酸、硫酸ナトリウム等）のような担体物質と、を挙げることができる。適用は、通常、好ましくは、経口又は非経口ルート、特に、経舌又は静脈内で実行される。本発明による薬剤を経口で適用する場合、タブレットは、上記の担体物質に加え、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、又はリン酸二石灰といった添加物を、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン、及びその他といった様々な賦形剤及び充填剤と共に含んでよいことは明白である。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルカム等の潤滑剤を、タブレットの形成のために使用してもよい。水性の懸濁液の場合、活性物質を、上記のアジュバントに加え、様々な風味改善物質又は着色料と混合してもよい。非経口で適用する場合は、適切な液体担体材料を使用することで活性物質の溶液を利用できる。
【００４２】
本発明は、更に、分離した形態で、上記の免疫調整物質のグループから選択し得る免疫調整物質と、上記の抗感染剤のグループから選択し得る抗感染剤とを含む医薬組成物を備えるキットを含む。
【００４３】
本発明は、更に、両方の物質を含む医薬組成物又は医薬用薬剤の生産のための免疫調整剤及び抗感染剤の使用を含む。同様に、両方の治療グループのうちのいくつかの物質が存在してもよい。好適なものは、広範なスペクトルの抗生物質と、SNSの阻害剤、及び／又は副交感神経系の活性化剤、及び／又はサイトカイン、及び／又はエンドトキシンバインダ、及び／又はパラポックスオビスウイルス粒子とである。
【００４４】
更に好適な組み合わせは、βラクタム抗生物質、フルオロキノロン、及びカルバペネムス、及び／又はサイトカインである。最も好適なものは、モキシフロキサシン及びIFN-γである。
【００４５】
次に、本発明について例を用いて更に例示するが、しかしながら、本発明がこれらの例に制限されることはない。
【実施例】
【００４６】
（抗感染剤の実施例）
実施例１Ａ：脳虚血のマウスモデル
一般に認められる虚血性発作のモデルである脳虚血のマウスモデルにより、マウスは、MCAOに従って処置された。この処置では、中大脳動脈を約60分間閉塞し、このモデルに典型的な脳梗塞を導く。対照として、いわゆる偽手術を使用し、これにおいては、同様に動物をMCAO処置するが、中大脳動脈を約1分のみ閉塞する。その他の点について、二種類のパラダイムは同一である。したがって、手術中のストレスは、以下の結果について体系的な誤りとして疑いなく除外することができる。
【００４７】
図１は、発作後3日のマウスが菌血症及び肺炎にかかっており、2×104又はそれぞれ4×106コロニー形成単位／ml（CFU／ml）である多数の細菌感染（95%超が大腸菌）を伴っていることを示している。対照的に、対照動物（偽手術）には感染が存在しない。図２は、発作誘導型の自然細菌感染の代表的な時間的経過を示している。発作から約24時間後には、非常に多くの細菌感染が観察される。
【００４８】
発作動物は、発作事象後の最初の12時間（h）に発熱を示し、更に12h後には低体温を示し始める（図３、ベクタグループ）。更なるプロセスにおいて、菌血症／肺炎は、敗血症の臨床像へ進行し、4〜6日後には死亡につながった（図４、ベクタグループ）。
【００４９】
実施例２Ａ：抗感染剤の適用
抗感染剤メズロシリン及びスルバクタムに基づく予防的治療を用いることで、非常に早期の―急性発作後0〜12h―治療スキームにより、両方の感染を予防し（データ表示なし）、発作後の発熱／高体温及び特に死亡率を大幅に低減することが可能となった。
【００５０】
実施例３Ａ：メズロシリン及びスルバクタムの適用
実施例２の原則に従った予防的治療を用いることで、更に遅い―急性発作後12〜24h―治療スキームでのメズロシリン及びスルバクタムの利用により、両方の感染が予防され（データ表示なし）、発作後の発熱／高体温及び特に死亡率が大幅に低減された。
【００５１】
実施例４Ａ：イミペネム及びシラスタチンの適用
実施例２の原則に従った予防的治療を用いることで、非常に早期―急性発作後0〜16h―の治療スキームでのイミペネム及びシラスタチンの利用により、両方の感染が予防され（データ表示なし）、発作後の発熱／高体温及び特に死亡率が大幅に低減された。
【００５２】
実施例５Ａ：モキシフロキサシンの適用
非常に早期（急性発作後0〜12h）の治療スキーム、及び同様に幾分遅い（急性発作後12〜24h）治療スキームにおいてモキシフロキサシンによる予防的治療を用いることで、両方の感染（肺炎、敗血症）が予防され、発作後の発熱／高体温、死亡率、更に特には神経欠損が大幅に低減された（図３〜５）。
【００５３】
（免疫調整の実施例）
実施例１Ｂ：脳虚血のマウスモデル
脳虚血のマウスモデルによれば、マウスは、MCAOに従って処置された。この処置では、中大脳動脈を約60分間閉塞し、このモデルに典型的な脳梗塞を導く。対照として、いわゆる偽手術を使用し、これにおいては、同様に動物をMCAO処置するが、中大脳動脈を約1分のみ閉塞する。その他の点について、二種類のパラダイムは、同一である。したがって、手術中のストレスは、以下の結果について体系的な誤りとして疑いなく除外することができる。
【００５４】
図６は、発作後半日以内のマウスにおいて、血中を循環するリンパ球（更に詳細には:B細胞、T細胞、及びNK細胞）の数が大幅に低減されたことを示している（図６ａ〜ｃ）。この重度のリンパ球減少は14日間に渡って持続し、免疫学的成熟に不可欠な器官である脾臓及び胸腺にも影響を与える（図６ｄ〜ｇ）。単なる数値の減少に加え、刺激後のサイトカイン分泌能力の混乱による機能障害も発生する（図６ｈ及びｊ）。LPS刺激後2日間にTNF-αの混乱として現れる単球機能の混乱に加え、ConA刺激後のリンパ球の変質も検出可能であり、この変質は発作後14日間に渡って持続し、主にTh1からTh2へのシフト（IFN-γ/IL4比率の変化）を発生させ、これはプロ炎症促進可能性の喪失を意味する。偽手術動物も上記パラメータの変化を示したが、こうした変化はより小さなものであった。OPストレス後、血中でB及びNK細胞が、ほんの僅かに減少した。脾臓及び胸腺においては、大きなストレス誘導型の変化は検出されず、単球及びリンパ球の機能パラメータは、対照レベルで維持される。図１及び２は、発作事象後3日のマウスが菌血症及び肺炎にかかっており、2×105又はそれぞれ4×107コロニー形成単位/ml（CFU/ml）である多数の細菌感染（95%超が大腸菌）を伴っていることを示している。これとは対照的に、対照動物（偽手術）には感染が存在しない。
【００５５】
実施例２Ｂ：マウスでの実験的発作後のプロプラノロール（非特異的β遮断剤）投与によるSNSの遮断を用いることで、T及びNK細胞の減少を予防し、B細胞リンパ球減少の度合いを大幅に低減することが可能となった（図７）。更に、プロプラノロール（30mg/体重kg）によるSNSの遮断は、残りの単球（TNF-α分泌）とリンパ球（IFN-γ/IL-4比率）との機能の混乱を予防する（図７）。SNS遮断は、更に、肺（肺炎）及び血中（敗血症）での感染の発生を予防することができる（図７）。細菌感染の予防又は劇的な低減に必要なプロプラノロールの投与量（mg/体重kgとして表示）は、リンパ球のINF-γ分泌の混乱も予防する（図８）。この目的のため、プロプラノロールの投与は、発作後の非常に早期の段階（直後から12時間）に完了する必要がある。発作事象後24時間での適用では、効果を有しない（図８）。6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）による早期（発作前）の化学的交感神経焼灼術も、同様に発作誘導型のリンパ球のINF-γ機能の混乱を予防し、重度の細菌感染を阻止する（図８）。
【００５６】
実施例３Ｂ：サイトカインの適用
INF-γ（2μg）の適用により、肺内部の細菌数と、更に著しくは血中の細菌数との両方ともを低減することが可能であった（図９）。
【００５７】
実施例４Ｂ：β遮断剤の適用
プロプラノロール（30mg/体重kg）の適用により、感染（図７及び８）を予防するだけでなく、発作後の生存率を大幅に改善することが可能となった（図１０）。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】実験的に誘導した発作後3日目の菌血及び肺炎を示す。
【図２】実験的発作後の菌血及び肺炎の早期進行を示す。
【図３】実験的発作後の高体温及び低体温と抗感染剤での早期予防的治療によるその有効な予防を示す。
【図４】実験的発作後の死亡率及び抗感染剤での早期予防的治療によるその有効な予防を示す。
【図５】実験的発作後の神経欠損及び抗感染剤での早期予防的治療によるその有効な予防を示す。
【図６】血液（ａ〜ｃ）、脾臓（ｄ〜ｆ）、及び胸腺（ｇ）からのFACS分析による細胞分離及び単球（ｈ）及びT細胞（ｉ）に関するリンパ球機能の試験を示す。
【図７】薬理的交感神経遮断を用いたリンパ球減少（ａ）、リンパ球機能の混乱（ｂ）、及び重度の感染の発生（ｃ）の予防を示す。
【図８】薬理的交換神経遮断を用いた重度の細菌感染の発生（ａ）及びリンパ求機能の混乱（ｂ）の投与量依存性及び時間依存性の予防を示す。
【図９】サイトカイン（IFN-γ）の投与による肺及び血中における感染（CFU数）の重篤性の減弱を示す。
【図１０】実験的発作後の死亡率及びβ遮断剤での早期免疫調整によるその有効な予防を示す。
【００５９】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１】
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【図５】
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【国際調査報告】
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