(57)【要約】置換フェニル酢酸、フェニルエタノールおよび関連化合物が提供されており、これらは、糖質代謝、脂質代謝およびインシュリン分泌に関連した多数の疾患を治療または抑制する際に、有用である。本発明は、インシュリン耐性、２型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症を軽減するような化合物、組成物および方法を提供することにより、当該分野における要求を満たす。本発明の化合物は、静脈内投与、経口投与、経粘膜投与または局所投与され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群およびそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される式を有する化合物：
【化１】
2005520858.tif 000749
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎからなる群から選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
化合物。
【請求項２】
Ｙが、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２ＲｎおよびＣＨＯからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、ＣＨ２ＯＲｃ、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２ＲｎおよびＣＯ２Ｒｃからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＡｒが、縮合二環式ヘテロアリール部分であり、ここで、該ＨＡｒ基の各々が、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＨＡｒが、前記Ｘを有する環の２位置または３位置に結合されており、そして以下からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物：
【化２】
2005520858.tif 000750
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、該波線は、ＨＡｒのいずれかの環における任意の利用可能な環メンバーに結合することによって、該Ｘを有する環に結合する点を示す、
化合物。
【請求項８】
前記下付添字ｍが、０〜２であり、そして各Ｒ３が、存在しているとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記下付添字ｐが、０〜２の整数であり、そして各Ｒ１が、存在しているとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、０〜２の整数であり、そして各Ｒ３が、存在しているとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択され、ｐが、０〜２の整数であり、そして各Ｒｌが、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下からなる群から選択される式を有する、請求項７に記載の化合物：
【化３】
2005520858.tif 000751
ここで、該下付添字ｍは、０〜２の整数であり、該下付添字ｐは、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される；そしてＲｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１２】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物：
【化４】
2005520858.tif 000752
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１３】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化５】
2005520858.tif 000753
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＲｃおよびＣＯＮＲｃＲｄからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１４】
ＨＡｒが、２−ベンゾキサゾリルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＨＡｒが、２−ベンゾチアゾリルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＡｒが、２−ベンゾトリアゾリルであり、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
ＨＡｒが、単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、該ＨＡｒ基の各々が、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＨＡｒが、前記Ｘを有するフェニル環の２位置または３位置に結合されており、そして以下からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物：
【化６】
2005520858.tif 000754
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、そして該波線は、該Ｘを有する環への結合を示す、
化合物。
【請求項２１】
ｍが、０〜２であり、そして各Ｒ３が、存在するとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｐが、０〜２であり、そして各Ｒ１が、存在するとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが、０〜２の整数であり、各Ｒ３が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、ｐが、０〜２の整数であり、そして各Ｒ１が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
以下からなる群から選択される式を有する、請求項２０に記載の化合物：
【化７】
2005520858.tif 000755
ここで、ｍは、０〜２の整数であり、ｐは、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される；そしてＲｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２５】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物：
【化８】
2005520858.tif 000756
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２６】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物：
【化９】
2005520858.tif 000757
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２７】
ｍが、０〜２の整数であり、ｐが、０〜２の整数であり、Ｒ１およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＡｒが、必要に応じて置換された２−、４−または５−チアゾリルであり、ここで、該チアゾリルが、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＨＡｒが、必要に応じて置換された１、３、４または５−ピラゾリルからなる群から選択され、ここで、該ピラゾリルが、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＨＡｒが、必要に応じて置換された２−、４−または５−オキサゾリルであり、ここで、該オキサゾリルが、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＨＡｒが、必要に応じて置換された１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、ここで、該１，２，３−トリアゾール−２−イルが、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択され、Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、前記下付添字ｍが、０または１であり、そしてｐが、１または２であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
薬学的に受容可能な賦形剤および次式を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物：
【化１０】
2005520858.tif 000758
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎからなる群から選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アラルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
組成物。
【請求項３３】
Ｙが、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２ＲｎおよびＣＨＯからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
Ｙが、ＣＨ２ＯＲｃ、テトラゾール−５−イル、ＣＯＮＨＳＯ２ＲｎおよびＣＯ２Ｒｃからなる群から選択される、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ＨＡｒが、縮合二環式ヘテロアリール部分であり、ここで、該ＨＡｒ基の各々が、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
ＨＡｒが、前記Ｘを有する環の２位置または３位置に結合されており、そして以下からなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物：
【化１１】
2005520858.tif 000759
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、該波線は、ＨＡｒのいずれかの環における任意の利用可能な環メンバーに結合することによって、該Ｘを有する環に結合する点を示す、
組成物。
【請求項３９】
前記ｍが、０〜２であり、そして各Ｒ３が、存在しているとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ｐが、０〜２であり、そして各Ｒ１が、存在しているとき、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
ｍが、０〜２の整数であり、そして各Ｒ３が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択され、ｐが、０〜２の整数であり、そして各Ｒ１が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
以下からなる群から選択される式を有する、請求項３８に記載の組成物：
【化１２】
2005520858.tif 000760
ここで、該下付添字ｍは、０〜２の整数であり、該下付添字ｐは、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される；そしてＲｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択される、
組成物。
【請求項４３】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物：
【化１３】
2005520858.tif 000761
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
組成物。
【請求項４４】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物：
【化１４】
2005520858.tif 000762
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
組成物。
【請求項４５】
ＨＡｒが、単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、該ＨＡｒ基の各々が、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項４６】
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
ＨＡｒが、前記Ｘを有するフェニル環の２位置または３位置に結合されており、そして以下からなる群から選択される、請求項４７に記載の組成物：
【化１５】
2005520858.tif 000763
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、そして該波線は、該Ｘを有する環への結合を示す、
組成物。
【請求項４９】
各Ｒ３が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
各Ｒ１が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
ｍが、０〜２の整数であり、各Ｒ３が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロおよびシアノからなる群から選択され、ｐが、０〜２の整数であり、そして各Ｒ１が、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
以下からなる群から選択される式を有する、請求項４８に記載の組成物：
【化１６】
2005520858.tif 000764
ここで、ｍは、０〜２の整数であり、ｐは、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される；そしてＲｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択される、
組成物。
【請求項５３】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項５２に記載の組成物：
【化１７】
2005520858.tif 000765
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
組成物。
【請求項５４】
ＨＡｒが、以下からなる群から選択される、請求項５２に記載の組成物：
【化１８】
2005520858.tif 000766
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される、
組成物。
【請求項５５】
ｍが、０〜２の整数であり、ｐが、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３が、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
被験体の２型糖尿病を治療する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量の、次式を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【化１９】
2005520858.tif 000767
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎからなる群から選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
方法。
【請求項５７】
前記投与が、静脈内、経皮または経口である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
被験体のインシュリン抵抗を変調させる方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量の、次式を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【化２０】
2005520858.tif 000768
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎからなる群から選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
方法。
【請求項５９】
前記投与が、静脈内、経口または局所である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物が、多嚢胞卵巣症候群、耐糖性障害、肥満、妊娠性糖尿病、Ｘ症候群およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される病気を変調させる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の量で、ヒト被験体に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に、ヒト被験体に投与される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物が、臨床的に有効な薬剤と併用して投与され、該薬剤が、スルホニル尿素または他のインシュリン分泌促進物質、チアゾリジンジオン、フィブラート、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ビグアナイド、胆汁酸結合樹脂、ニコチン酸、α−グルコシダーゼ阻害剤およびインシュリンからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６４】
被験体の高脂血症を軽減する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量の、次式を有する化合物またはそれらの治療的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【化２１】
2005520858.tif 000769
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎからなる群から選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
方法。
【請求項６５】
前記化合物が、血清コレステロールレベル、血清トリグリセリドレベルまたはそれらの組合せを低下させる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の量で、ヒト被験体に投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
被験体の高尿酸血症を治療する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量の、次式を有する化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【化２２】
2005520858.tif 000770
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎからなる群から選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノからなる群から選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
方法。
【請求項６８】
前記化合物が、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の量で、ヒト被験体に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物が、薬学的に受容可能な担体と共に、ヒト被験体に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記投与が、静脈内、経口または局所である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
以下からなる群およびそれらの薬学的に受容可能な塩から選択される式を有するプロドラッグ薬剤：
【化２３】
2005520858.tif 000771
ここで、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択される；
Ｙは、ＣＯ２Ｒ”からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ”は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フェニル−低級アルキル、ベンズアミド−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ハロフェノキシ置換低級アルキルおよびカルバモイル置換フェニルからなる群から選択される；
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋからなる群から別個に選択されるメンバーであり、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルからなる群から選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚからなる群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである；
該下付添字ｍは、０〜４の整数である；
該下付添字ｐは、０〜３の整数である、
プロドラッグ。
【請求項７２】
Ｒ”が、以下からなる群から選択される、請求項７１に記載のプロドラッグ薬剤：（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニルであって、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている；（ｉｉ）フェニル、ナフチルおよびピリジルであって、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；（ｉｉｉ）−（ＣＨＲ３ａ）Ｒ４ａ；−Ｒ５ａＯＲ３ａ；−Ｒ５ａＯ２ＣＲ６ａＮＲ３ａＲ４ａ；−Ｒ８ａＣＯＲ６ａ；−Ｒ７ａＮＲ３ａＣＯＲ４ａ；−Ｒ７ａＮＲ３ａＲ４ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１Ｏ２ＣＲ９ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＣＯＲ９ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＣＯＯＲ１０ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ１１ａ；−（ＣＨＲ３ａ）ｐ１ＣＯ２Ｒ１２ａ；−（ＣＨＲ３ａ）ｐ１ＮＲ３ａＲ４ａ；−（ＣＨＲ３ａ）ｓ１ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａ、
【化２４】
2005520858.tif 000772
ここで、該下付添字ｍ１、ｏ１、ｑ１、ｓ１、ｔ１、ｕ１、ｖ１およびｗ１は、以下のような整数である：ｍ１は、０〜２である；ｏ１およびｑ１は、０〜５である；ｐ１は、１〜５である；ｓ１は、１〜３である；ｔ１は、１〜５である；ｕ１は、０〜１である；ｖ１は、１〜３である；そしてｗ１は、１〜（２ｖ１＋１）であり、ここで、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＮＲ３ａＲ４ａであり、Ｒ６ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリミジルまたは１−ピラゾリルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択され、Ｒ７ａは、Ｃ１〜Ｃ８の、飽和または不飽和の、直鎖、分枝または環状のアルキレンまたはアルキリデン基であり、該アルキレンまたはアルキリデン基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシ、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシおよびアリールカルボニルオキシから選択され、Ｒ８ａは、Ｃ１〜Ｃ８の、直鎖または分枝のアルキレンまたはアルキリデンであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択され、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、フェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールは、ピリジルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択され、Ｒ１１ａは、メチルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは、必要に応じて、１個または２個のメンバーで置換されており、該メンバーは、メチルおよび−ＮＯ２から選択され、Ｒ１２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはピリジルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジルおよびピリジルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、および−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；ここで、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、別個に、以下から選択される：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルおよびシクロアルキルであって、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＨ２ＮＲ３ａＲ４ａ、ＯＯＣＲ１８ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；ここで、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、−（ＣＨＲ３ａ）ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａとして含まれ、ここで、ＮＲ１３ａＲ１４ａは、以下である：
【化２５】
2005520858.tif 000773
Ｒ１５ａは、−Ｃｖ１Ｆｗ１またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、必要に応じて、以下の置換基で置換されている：Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ；フェニルであって、該フェニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；ベンジルであって、該ベンジルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１７ａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１８ａは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される、
プロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年３月２０日に出願された仮出願第６０／３６６，９６１号から優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（連邦政府が後援した研究および開発に関する権利の記載）
該当なし
（コンパクトディスクで提出した「配列リスト」、表またはコンビュータープログラムリストの参照）
該当なし
（発明の背景）
真性糖尿病は、糖尿病と呼ばれているが、複数の原因から誘発される疾患過程を意味し、そして高い血漿血糖値（これは、高血糖と呼ばれる）により特徴付けられる。例えば、ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ら（著）、ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＭＥＬＬＩＴＵＳ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９６）およびそこで引用された全ての参考文献を参照。全米糖尿病協会によれば、全世界の人口の６％が真性糖尿病に罹っていると推定されている。高血糖を抑制できないことは、微小血管病および大血管病（腎障害、神経障害、網膜症、高血圧症、脳血管病および冠状動脈性心臓病を含めて）のリスクが高いことが原因で、高い早期死亡率と関連している。従って、グルコース恒常性を制御することは、糖尿病を治療する決定的に重要なアプローチである。
【０００３】
以下の２つの主な形態の糖尿病がある：１型糖尿病（以前は、インシュリン依存型糖尿病またはＩＤＤＭと呼ばれていた）；および２型糖尿病（以前は、インシュリン非依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭと呼ばれていた）。
【０００４】
１型糖尿病は、インシュリン（すなわち、グルコースの利用を制御するホルモン）の絶対的な欠乏の結果である。このインシュリン欠乏は、通常、以下により、特徴付けられる；膵臓のランゲルハンス島内のβ細胞の破壊（これは、通常、絶対的なインシュリンの欠乏を引き起こす）。１型糖尿病は、２つの形態を有する：免疫媒介真性糖尿病（これは、膵臓のβ細胞の細胞媒介自己免疫破壊から生じる）；および特発性真性糖尿病（これは、病因が未知の疾患形態である）。
【０００５】
２型糖尿病は、絶対的ではなく相対的なインシュリン欠乏を伴うインシュリン耐性により特徴付けられる疾患である。２型糖尿病は、相対的なインシュリン欠乏を有する支配的インシュリン耐性から、ある程度のインシュリン耐性を有する支配的インシュリン欠乏までの範囲にわたり得る。インシュリン耐性とは、インシュリンが広範囲の濃度にわたって生体作用を発揮する能力の減少である。インシュリン耐性の個体では、身体は、この欠損を補うために、異常に多い量のインシュリンを分泌する。インシュリン耐性を補って血糖値を十分に制御するには不十分な量のインシュリンしか存在していないとき、耐糖性の障害状態が発症する。かなり多数の個体では、インシュリンの分泌は、さらに低下し、その血漿血糖値が上昇し、その結果、糖尿病の臨床状態が起こる。２型糖尿病は、主なインシュリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織における糖質代謝および脂質代謝に対する制御効果を刺激するインシュリンに対する著しい耐性が原因であり得る。インシュリン応答性に対するこの耐性により、筋肉におけるグルコースの摂取、酸化および保存のインシュリン活性化が不十分となり、また、脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生および分泌のインシュリン抑制が不十分となる。２型糖尿病では、肥満患者および一部の非肥満患者において、しばしば、遊離脂肪酸レベルが高まり、脂質酸化が上昇する。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症の早期発症、および高い割合の循環器病および末梢血管病は、糖尿病患者の特徴であり、高脂血症は、これらの疾患に関与している重要な因子である。
【０００７】
高脂血症とは、一般に、血流中における血清脂質の異常な上昇により特徴付けられる状態であり、上で述べたように、アテローム性動脈硬化症および心臓病を発症する重要な危険因子である。脂質代謝障害の概説については、例えば、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．ら（著）、Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２３，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，９版、（Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９８）を参照；この文献およびそこで引用された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。血清リポタンパク質は、血液循環における脂質の担体である。それらは、その密度によって分類される：カイロミクロン、非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）；中密度のリポタンパク質（ＩＤＬ）；低密度のリポタンパク質（ＬＤＬ）；および高密度のリポタンパク質（ＨＤＬ）。高脂血症は、通常、一次高脂血症または二次高脂血症に分類される。一次高脂血症は、一般に、遺伝的な欠陥によって引き起こされるのに対して、二次高脂血症は、一般に、他の因子（例えば、種々の疾患状態、薬剤および食事因子）により引き起こされる。あるいは、高脂血症は、高脂血症の主因および副因の両方の組合せに起因し得る。高いコレステロールレベルは、多数の疾患状態（冠動脈疾患、狭心症、頚動脈病、脳卒中、脳の動脈硬化症および黄色腫を含めて）と関連している。
【０００８】
異脂肪血症（すなわち、血漿中での異常なレベルのリポタンパク質）は、糖尿病で頻繁に起こり、糖尿病患者における冠状動脈現象の高い発生率および死亡の主な誘因の１つであることが明らかとなった（例えば、Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ．Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．（１９２７）５：１０６１−１０７９を参照）。それ以来、疫学的な研究により、その関連が確認され、非糖尿病患者と比較して糖尿病患者の冠状動脈による死亡が数倍高いことが明らかとなった（例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９７４）２３：１０５−１１（１９７４）；ならびにＬａａｋｓｏ，Ｍ．およびＬｅｈｔｏ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）５（４）：２９４−３１５を参照）。糖尿病患者における幾つかのリポタンパク質の異常が記述されている（Ｈｏｗａｒｄ  Ｂ．ら、Ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９７８）３０：１５３−１６２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
当該技術分野において、インシュリン耐性、２型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症の治療に有用な新規化合物および方法が必要とされている。本発明は、インシュリン耐性、２型糖尿病、高脂血症および高尿酸血症を軽減するこのような化合物、組成物および方法を提供することにより、この要求および他の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【００１１】
【化２６】
2005520858.tif 000002
【００１２】
ここで、英字Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される；英字Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）またはカルボン酸代理物を表わし、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚから選択され、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅから選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルから選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎから選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アラルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノから選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する。
【００１３】
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分を表わし、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である。
【００１４】
種々のヘテロアリール基は、所望の活性を有する化合物を提供する。特に、これらのヘテロアリール基は、単環式または縮合二環式ヘテロアリール基であり得る。さらに特定すると、適当な単環式ヘテロアリール基の１個の基は、図１Ａで提供されている。この図では、その環から伸びている線は、この化合物の残りの部分に結合する点を示しており、これは、この環の任意の利用可能な原子価によって作ることができる。ヘテロアリール基の他の例は、図１Ｂで提供されており、これは、好ましい縮合二環式ヘテロアリール基を図示しており、ここで、この化合物の残りの部分への結合は、いずれかの環における利用可能な原子価により、起こり得る。
【００１５】
式ＩａおよびＩｂに戻ると、下付添字ｍおよびｐは、それらの各個の環における置換基の存在を示し、ここで、存在している各置換基は、他の任意の置換基と同一または異なり得る。さらに特定すると、下付添字ｍは、０〜４の整数であり、そして下付添字ｐは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、下付添字ｍは、０〜３の整数であり、そして下付添字ｐは、０〜３の整数である。さらにより好ましくは、下付添字ｍは、０〜２の整数であり、そして下付添字ｐは、０〜２の整数である。最も好ましくは、下付添字ｍは、０、１または２であり、そして下付添字ｐは、１または２である。
【００１６】
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋを表わし、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルから選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である。該下付添字ｍは、０〜４の整数であり、そして該下付添字ｐは、０〜３の整数である。
【００１７】
記号Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アラルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚから選択されるメンバーを表わし、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである。
【００１８】
式ＩａまたはＩｂを有する化合物に加えて、本発明は、さらに、それらの全ての塩、特に、それらの薬学的に受容可能な塩を包含する。さらに、本発明は、上式の単一の異性体（例えば、単一のキラル中心を有する化合物の単一の鏡像異性体）だけでなく、それらのプロドラッグ形態を包含する。
【００１９】
他の局面では、本発明は、式ＩａまたはＩｂの１種またはそれ以上の化合物を含有する組成物だけでなく、このような化合物および組成物を単独でまたは以下で詳述する他の医薬と併用して使用する方法を提供する。特に、本発明は、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、高尿酸血症を治療するために、また、インシュリン耐性を変調させるために、これらの化合物および／または組成物を使用する方法を提供する。さらに、本発明は、ペルオキシソーム増殖活性化因子（ＰＰＡＲ）のアイソフォームのいずれかにより変調された疾患を治療するために、これらの化合物および／または組成物を使用する方法を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、使用する化合物が式ＩａまたはＩｂの化合物の単一の異性体またはそれらのプロドラッグ形態である上で述べた組成物および方法を提供する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
（略語および定義）
本明細書中で使用する略語は、特に明記しない限り、通常のものである。
【００２２】
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲で使用する以下の用語は、以下で示した意味を有する：
「アルキル」とは、接頭辞で示した炭素原子数を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは分枝飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、第三級ブチル、ペンチルなどを含むことを意味する。本明細書中の定義の各々（例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキルオキシ）について、接頭辞がアルキル部分の主鎖炭素原子数を示すようには含まれていないとき、その部分のラジカルは、６個またはそれより少ない主鎖炭素原子を有する。
【００２３】
「アルキレン」とは、接頭辞で示した炭素原子数を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは分枝飽和二価炭化水素ラジカルを意味する。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを含むことを意味する。
【００２４】
「アルケニル」とは、接頭辞で示した炭素原子数を有しかつ少なくとも１個であるが３個以下の二重結合を有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分枝一価炭化水素ラジカルを意味する。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルは、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニルなどを含むことを意味する。
【００２５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含有しかつ接頭辞で示した炭素原子数を有する直鎖一価炭化水素ラジカルまたは分枝一価炭化水素ラジカルを意味する。「アルキニル」との用語はまた、１個の三重結合および１個の二重結合を有するアルキル基を含むことを意味する。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことを意味する。
【００２６】
「アルコキシ」、「アリーレキシ」または「アラルキルオキシ」とは、−ＯＲラジカルを意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したように、それぞれ、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである（例えば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシなど）。
【００２７】
「アリール」とは、６個〜１０個の環原子を有する一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、この環原子は、別個に、１個〜４個の置換基、好ましくは、１個、２個または３個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲｘＲｙ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲｘおよびＲｙは、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから選択される）から選択される。さらに特定すると、アリールとの用語には、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、およびそれらの置換した形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「アラルキル」または「アリール（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル」とは、−ＲｘＲｙラジカルを意味し、ここで、Ｒｘは、アルキレン基（これは、８個またはそれより少ない主鎖炭素原子を有する）であり、そしてＲｙは、上で定義したようなアリール基である。それゆえ、「アラルキル」とは、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−ニトロフェニル）−２−メチルブチルなどのような基を意味する。同様に、「アラルケニル」とは、−ＲｘＲｙラジカルを意味し、ここで、Ｒｘは、アルケニレン基（１個または２個の二重結合を有するアルキレン基）であり、そしてＲｙは、上で定義したようなアリール基である（例えば、スチリル、３−フェニル−２−プロペニルなど）。
【００２９】
「シクロアルキル」とは、３個〜７個の環炭素を有する一価環状炭化水素ラジカルを意味する。このシクロアルキル基は、１個の二重結合を有し得、また、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個の置換基で置換され得、この置換基は、アルキル、必要に応じて置換されたフェニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ（ここで、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または必要に応じて置換されたフェニルである）から選択される。さらに特定すると、シクロアルキルとの用語には、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニル−シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル−アルキル」とは、−ＲｘＲｙラジカルを意味し、ここで、Ｒｘは、アルキレン基であり、そしてＲｙは、本明細書中で定義されている（例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなど）ようなシクロアルキル基である。炭素原子数を示す接頭辞（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０）は、そのシクロアルキル部分およびアルキル部分の両方に由来の全炭素原子数を意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上の同一または異なるハロ原子で置換したアルキル基を意味し（例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３など）、これには、さらに、その全ての水素原子をフッ素原子で置き換えたアルキル基（例えば、パーフルオロアルキル）が挙げられる。「ハロ」との接頭辞および「ハロゲン」との用語は、置換基を記述するのに使用するとき、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉを意味する。
【００３２】
「ヘテロアルキル」とは、そのヘテロアルキルラジカルの結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介しているという了解の下で、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から別個に選択された１個、２個または３個の置換基を有するアルキルラジカル（これは、本明細書中で定義された）を意味する。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−またはジ−アルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアラルキルである。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ−またはジ−アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素（但し、ｎは、０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表例には、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが挙げられる。上記の各々について、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、さらに、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシで置換できる。さらに、炭素原子数を示す接頭辞（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）は、そのシアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲｚ部分以外のヘテロアルキル基の部分にある全炭素原子数を意味する。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、そのヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上にあるという了解の下で、１個、２個または３個の環ヘテロ原子（これは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される）を含有する少なくとも１個の芳香環を有する５個〜１２個の一価単環式または二環式ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。このヘテロアリール環は、必要に応じて、別個に、１個〜４個の置換基、好ましくは、１個または２個の置換基で置換されており、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎＣＯＮＲｘＲｙ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲｘおよびＲｙは、別個に、互いに別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される。さらに特定すると、ヘテロアリールとの用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはベンゾチエニル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ヘテロシクリル」または「シクロヘテロアルキル」とは、３個〜８個の環原子の飽和または不飽和非芳香族環状ラジカルを意味し、ここで、１個または２個の環原子は、Ｏ、ＮＲ（ここで、Ｒは、別個に、水素またはアルキルである）またはＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環炭素原子は、Ｃであり、ここで、１個または２個のＣ原子は、必要に応じて、カルボニル基で置き換えられ得る。このヘテロシクリル環は、必要に応じて、別個に、１個、２個または３個の置換基で置換されて得、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎＣＯＮＲｘＲｙ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲｘおよびＲｙは、互いに別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される。さらに特定すると、ヘテロシクリルとの用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、ピロリジニル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。炭素原子数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）は、ヘテロ原子数を除いたそのシクロヘテロアルキルまたはヘテロシクリル基の部分の全炭素原子数を意味する。
【００３５】
「ヘテロシクリルアルキル」または「シクロヘテロアルキル−アルキル」との用語は、−ＲｘＲｙラジカルを意味し、ここで、Ｒｘは、アルキレン基であり、そしてＲｙは、本明細書中で定義したようなヘテロシクリル基である（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、３−ピペリジニルメチルなど）。
【００３６】
「ヘテロ置換シクロアルキル」とは、１個、２個または３個の水素原子を置換基で置き換えたシクロアルキル基を意味し、これらの置換基は、別個に、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたは−ＳＯｎＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０のとき、Ｒは、水素またはアルキルであり、そしてｎが１または２のとき、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである）からなる群より選択される。例には、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」とは、そのヘテロアルキル基が炭素−炭素結合を介してシクロアルキル基に結合しているという了解の下で、１個、２個または３個の水素原子をヘテロアルキル基で別個に置き換えたシクロアルキル基を意味する。例には、１−ヒドロキシメチル−シクロペント−１−イル、２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシ−２−イルなどが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル」とは、そのヘテロアルキル基が炭素−炭素結合を介してヘテロシクリル基に結合しているという了解の下で、１個、２個または３個の水素原子をヘテロアルキル基で別個に置き換えたヘテロシクロアルキル基を意味する。例には、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イルなどが挙げられる。
【００３９】
「必要に応じて置換されたフェニル」とは、１個〜４個の置換基（好ましくは、１個または２個の置換基）で必要に応じて、別個に置換されたフェニル環を意味し、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ”）ｎＣＯＮＲｘＲｙ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ”は、別個に、水素またはアルキルであり、そしてＲｘおよびＲｙは、互いに別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される。
【００４０】
上記定義の各々について、「ジ−アルキルアミノ」との用語は、同一または異なり得る２個のアルキル基を有するアミノ部分を意味する。
【００４１】
本明細書中で使用する「カルボン酸代理物」との用語は、カルボン酸部分の代理物として使用される部分を意味する。このような基は、一般に、当業者に公知である（例えば、ＴＨＥ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ；Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｃ．Ｇ．、ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９６、ｐａｇｅ  ２０３を参照）。適当なアイソスターまたは代理物には、以下が挙げられる：−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒであって、ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、またはその部分に全体的な酸性特性を与える他の基；スルホン酸；スルフィン酸；リン酸；ホスフィン酸；活性化スルホンアミド（例えば、−ＳＯ２ＮＨＸであって、ここで、Ｘは、アルキル基に対する電子吸引基（例えば、アシル基またはアリール基である）；活性化カルボキサミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ）；ヒドロキサム酸（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ）；酸性複素環または置換複素環（例えば、テトラゾール、トリアゾール、ヒドロキシピラゾール、ヒドロキシオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール）；および酸性アルコール（例えば、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ）。
【００４２】
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質または配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれている。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれている。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、また、互いに重ね合わせできない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれている。ある化合物が非対称中心を有するとき、例えば、４個の異なる基に結合しているとき、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その非対称中心の絶対配置で特徴付けることができ、そしてＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配置規則により、またはその分子が偏光面を回転させる様式により記述され、そして右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）異性体）と命名されている。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして、存在できる。同じ割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれている。
【００４３】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有するか、非対称置換基を備えた二重結合を有するなら、立体異性形状で存在し得、従って、個々の立体異性体または混合物として生成できる。特に明記しない限り、その記載は、個々の立体異性体だけでなく混合物を含むと解釈される。立体異性体の決定方法および立体異性体の分離方法は、当該技術分野で周知である（ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章の考察を参照）。
【００４４】
ある化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能でありかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる：
（１）酸付加塩であって、これは、以下の酸で形成される：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；または
（２）親化合物中に存在している酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えるか有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位したときに形成される塩。
【００４５】
「プロドラッグ」とは、インビボでこのようなプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、式ＩａまたはＩｂに従って活性親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。式ＩａまたはＩｂの化合物のプロドラッグは、それらを変性することによって開裂して親化合物をインビボで放出し得るような様式で、式ＩａまたはＩｂの化合物で存在している官能基を変性することにより、調製される。プロドラッグには、式ＩａまたはＩｂの化合物が挙げられ、ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物中の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基は、インビボで開裂されてそれぞれ遊離の水酸基、アミノ基またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基に結合される。プロドラッグの例には、式ＩａまたはＩｂの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体および安息香酸エステル誘導体）、アミド、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「保護基」とは、分子マスクにある反応基に結合したときにその反応性を低下または阻害する原子群を意味する。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，（Ｗｉｌｅｙ、２版、１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）で見られる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、第三級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基。アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基には、その水酸基がアシル化またはアルキル化されたもの（例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルだけでなく、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテル）が挙げられる。
【００４７】
次に、本発明の組成物に目を向けると、「薬学的に受容可能な担体または賦形剤」との用語は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的またはそれ以外で有害ではない医薬組成物を調製する際に有用な担体または賦形剤を意味し、これには、ヒト医薬用途だけでなく獣医学用途にも許容できる担体または賦形剤が挙げられる。本明細書および請求の範囲で使用される「薬学的に受容可能な担体または賦形剤」には、１種および１種以上の両方のこのような担体または賦形剤が挙げられる。
【００４８】
本発明の方法に関連して、以下の用語は、以下で記述した意味で使用される：
疾患を「治療する」または疾患の「治療」との用語には、以下が挙げられる：
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に晒されるか素因になり得るが疾患の症状を経験または示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状を発症させないこと、
（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を阻止または軽減すること、
（３）疾患を緩和すること、疾患またはその臨床症状の退行を引き起こすこと。
【００４９】
「治療有効量」との用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。「治療有効量」には、疾患を治療するために哺乳動物に投与したとき、その疾患のこのような治療を引き起こすのに十分な化合物の量が挙げられる。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度および治療する哺乳動物の年齢、体重などに依存して、変わる。
【００５０】
「哺乳動物」との用語には、ヒト、ペット（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマまたはブタ）、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
「インシュリン耐性」との用語は、一般に、グルコース代謝の障害として定義されている。さらに特定すると、インシュリン耐性は、広範囲の濃度にわたる生体作用を発するインシュリンの性能の低下（これは、予想された生体効果より少ない効果を生じる）として、定義できる。（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓ．＆  Ｐｈａｒｍ．（１９９８）９：３８７−４０６およびＦｌｉｅｒ，Ｊ．Ａｎｎ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．（１９８３）３４：１４５−６０を参照）。インシュリン耐性の人は、グルコースを正しく代謝する能力が低く、インシュリン療法に対する応答（もしあれば）に乏しい。インシュリン耐性の発現には、筋肉内でのグルコースの摂取、酸化および保存の不十分なインシュリン活性化、および脂肪組織での脂肪分解および肝臓でのグルコース生産および分泌の不十分なインシュリン抑制が挙げられる。多嚢胞卵巣症候群、耐糖性障害（ＩＧＴ）、妊娠性糖尿病、高血圧症、肥満、アテローム性動脈硬化症および種々の他の障害を引き起こすかそれらの原因となり得る。最終的に、インシュリン耐性の個体は、糖尿病状態に達する点まで進行し得る。インシュリン耐性と、耐糖性、血漿トリグリセリドの増加および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少、高血圧、高尿酸血症、小さく密な低密度リポタンパク質粒子、および高い循環レベルのプラミノーゲン活性化因子阻害剤−１）とインシュリン耐性との合併症は、「Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ」と呼ばれている（例えば、Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９５）７５：４７３−４８６を参照）。
【００５２】
「真性糖尿病」または「糖尿病」との用語は、通常、結果として体の適当な血糖値を維持し損なう、グルコースの生産および利用の代謝性障害によって特徴づけられる疾患または状態を意味する。これらの欠陥の結果は「高血糖」と称される高い血中グルコースである。糖尿病の２つの主な型は、１型糖尿病および２型糖尿病である。上述のように、１型糖尿病は、通常、完全なインスリン（グルコースの利用を調整するホルモン）の欠乏症の結果である。２型糖尿病は、しばしば、インスリンの正常または上昇したレベルすらにも関わらず起こり、インスリンに対して適切に応答する組織の不能からの結果であり得る。多くの２型糖尿病患者は、インスリン抵抗性であり、そして、インスリン分泌がインスリンに反応するべき周辺組織の抵抗性を代償し得ないという点で、インスリンの相対的な欠陥を有する。さらに、多くの２型糖尿病患者は、肥満である。グルコースホメオスタシスの他の型の障害としては、対糖性障害（正常なグルコースホメオスタシスと糖尿病との間の中間の代謝段階である）および妊娠性糖尿病（１型糖尿病または２型糖尿病の以前の病歴を有さない女性における妊娠中の耐糖能異常である）が挙げられる。
【００５３】
用語「二次糖尿病」は、他の同定可能な病因論に起因する糖尿病であり、これらの病因としては、以下が挙げられる：β細胞機能の遺伝的な欠陥（例えば、「ＭＯＤＹ」と呼ばれる青年の成熟開始型糖尿病（常染色体状の遺伝形質を有する２型糖尿病の早期発症形態である；例えば、Ｆａｊａｎｓ  Ｓ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．（１９９６）（９補遺６）：Ｓ９０−５およびＢｅｌｌ，Ｇ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９６）５８：１７１−８６を参照のこと）；インスリン作用の遺伝的な欠陥；外分泌性の膵臓疾患（例えば、ヘモクロマトーシス、膵炎および嚢胞性線維症）；過剰なホルモンがインスリン作用を干渉する特定の内分泌疾患（例えば、末端肥大症の成長ホルモンおよびクッシング症候群のコルチゾール）；インスリン分泌を抑制する（例えば、フェニトイン）か、または、インスリン作用を阻害する（例えば、エストロゲンおよび糖質コルチコイド）特定の薬物；および、感染（例えば風疹、コクサッキーおよびＣＭＶ）によって生じる糖尿病；ならびに他の遺伝的な症候群。
【００５４】
２型糖尿病、グルコース耐性障害および妊娠糖尿病のための診断のためのガイドラインは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによってまとめられている（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，（１９９９）第２巻（補遺１）：Ｓ５−１９を参照のこと）。
【００５５】
用語「高インスリン血症」は、血中のインスリンの異常に上昇したレベルの存在をいう。同様に、用語「高尿酸血症」は、血中の尿酸の異常に上昇したレベルの存在をいう。用語「高脂血症」は、血中の脂質の異常に上昇したレベルの存在をいう。高脂血症は、少なくとも以下の３つの形態で出現する：（１）高コレステロール血症（すなわち、高いコレステロール濃度）；（２）高トリグリセリド血症（すなわち、高いグリセリド濃度）；および（３）複合型高脂血症（すなわち高コレステロール血症と高トリグリセリド血症の併発）。
【００５６】
用語「分泌促進物質」は、分泌を促進する物質または化合物を意味する。例えば、インスリン分泌促進物質は、インスリンの分泌を促進する物質または化合物である。
【００５７】
用語「ヘモグロビン」または「Ｈｂ」は赤血球に存在する呼吸色素をいう。これは主に酸素輸送を担う。ヘモグロビン分子は、４つのポリペプチドサブユニット（それぞれ、２つのα鎖および２つのβ鎖）を含む。各サブユニットは、１つのグロビンタンパク質とおよび１つのヘム分子（鉄−プロトポルフィリン複合体）の会合によって形成される。成人溶血血液で通常見られるヘモグロビンの主要なクラスは、α２β２サブユニットを有する成人型ヘモグロビン（「ＨｂＡ」と称する；また、以下に「ＨｂＡ１」と称される糖化されたヘモグロビンと区別するためにＨｂＡ０とも称する）である。ＨｂＡ２（α２β２）のような微量の構成要素はまた、正常な成体溶血血液でも見出され得る。
【００５８】
成人型ヘモグロビンＨｂＡのクラスの中でもとりわけ、糖化されたヘモグロビン（「ＨｂＡ１」または「グリコシル化されたヘモグロビン」と称される）がある。そして、これは、イオン交換樹脂分画で、ＨｂＡ１ａ１、ＨｂＡ１ａ２、ＨｂＡ１ｂおよびＨｂＡ１ｃにさらに分画され得る。これらのサブクラスは全て、同じ一次構造を有し、そして、正常なヘモグロビンＨｂＡのβサブユニット鎖のＮ末端バリンのアミノ基とグルコース（またはグルコース−６−リン酸もしくはフルクトース）によるアルジミン（シッフ塩基）の形成と、その後のアマドリ（Ａｍａｄｏｒｉ）転位によるケトアミンの形成によって安定化される。
【００５９】
用語「グリコシル化されたヘモグロビン」（「ＨｂＡ１ｃ」、「ＧＨｂ」、「ヘモグロビン−グリコシル化された」、「糖尿病の制御指標」および「グリコヘモグロビン」と称される；本明細書中以下「ヘモグロビンＡ１ｃ」と称される）は、血漿グルコースによるヘモグロビンのβ鎖の非酵素的なグリコシル化の安定な生成物をいう。ヘモグロビンＡ１ｃは、血中の糖化されたヘモグロビンの主要な部分を含む。グリコシル化されたヘモグロビンの比率は血中グルコースレベルと比例している。従って、ヘモグロビンＡ１ｃの形成速度は、血漿グルコース濃度の増加と共に直接増加する。赤血球の１２０日の寿命の間にグリコシル化が一定の速度で起こるので、グリコシル化されたヘモグロビンの測定値は、その前の２〜３ヶ月の間の個体についての平均血中グルコース濃度を反映する。従って、グリコシル化されたヘモグロビンＨｂＡ１ｃの量の決定は、炭水化物代謝制御のための良好な指標であり得る。従って、ここ２ヵ月の血中グルコースレベルは、総ヘモグロビンＨｂに対する、ＨｂＡ１ｃの比率に基づいて推定され得る。血中ヘモグロビンＡ１ｃの分析が血中グルコース濃度の長期の制御を可能にしている測定値として用いられる（例えば、Ｊａｉｎ，Ｓ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８９）３８：１５３９−１５４３；Ｐｅｔｅｒｓ  Ａ．ら、ＪＡＭＡ（１９９６）２７６：１２４６−１２５２を参照のこと）。
【００６０】
用語糖尿病の「症状」は、多尿症、多渇症および多食症を含むが、これらに限定されない。例えば、「多尿症」は、所定の期間の間のかなりの尿量の通過を意味する；「多渇症」は、慢性的な過剰な渇きを意味する；そして、「多食症」は、過剰な摂食を意味する。糖尿病の他の症状としては、例えば、特定の感染症（特に菌類およびブドウ球菌の感染症）に対する増加した感受性、嘔気およびケトアシドーシス（血中のケトン体の増強された生成）が挙げられる。
【００６１】
用語糖尿病の「合併症」としては、微小血管性合併症および大脈管（ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）性合併症が挙げられるが、これに限定されない。微小血管性合併症は、一般に小さい血管損害から生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、網膜症（目の血管損害による機能障害または視力の喪失）；神経障害（神経系への血管損害による神経損害および足の問題（ｆｏｏｔ  ｐｒｏｂｌｅｍ））；およびネフロパシー（腎臓の血管損害による腎臓疾患）が挙げられる。大脈管合併症は、一般に大きい血管損害から生じる合併症である。これらの合併症としては、例えば、心血管疾患および末梢血管疾患が挙げられる。心血管疾患は、心臓の血管の疾患をいう。例えば、Ｋａｐｌａｎ，Ｒ．Ｍ．ら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」ＨＥＡＬＴＨ  ＡＮＤ  ＨＵＭＡＮ  ＢＥＨＡＶＩＯＲ，ｐｐ．２０６−２４２（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３）を参照のこと。心血管疾患は通常、いくつかの形態のうちの１つであり、これらとしては、例えば、高血圧（また、高血圧とも称する）、冠状動脈性心疾患、脳卒中およびリウマチ性心疾患が挙げられる。末梢血管疾患は、心臓の外側の血管のいずれかの疾患をいう。これは、血液を脚および腕の筋肉へ運ぶ血管をしばしば狭窄する。
【００６２】
用語「アテローム性動脈硬化症」は、関連する医薬の分野において実践する医師によって認識され、理解される血管疾患および状態を含む。アテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心疾患（冠状動脈疾患または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患および末梢性血管疾患は、アテローム性動脈硬化症の全ての臨床症状であって、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム硬化性疾患」に含まれる。
【００６３】
用語「抗高脂血症」は、所望のレベルまで血中の過剰な脂質濃度を下げることをいう。同様に、用語「抗尿酸血症（ａｎｔｉｕｒｉｃｅｍｉｃ）」は、所望のレベルに血中の過剰な尿酸濃度を下げることをいう。
【００６４】
用語「調節する」は、機能または状態の処置、防止、抑制、増強または誘導をいう。例えば、本発明の化合物は人間のコレステロールを低下させることによって高脂血症を調節し得、それによって、高脂血症を抑制し得る。
【００６５】
本願明細書において使用される場合、用語「トリグリセリド」（「ＴＧ」）はその一般的な用法を包含する。ＴＧは、グリセロール分子にエステル化された３つの脂肪酸分子からなり、エネルギー生産のために筋細胞によって使用されるか、または脂肪組織に取り込まれ、貯蔵される脂肪酸を貯蔵するのに役立つ。
【００６６】
コレステロールおよびＴＧは水不溶性であるので、それらは血漿中で運搬されるために「リポタンパク質」として公知の特別な分子複合体で包まれなければならない。リポタンパク質は、生産過剰および／または不十分な除去に起因して血漿中に蓄積され得る。サイズ、組成、密度および機能において異なっている少なくとも５の異なるリポタンパク質がある。小腸細胞において、食事性脂質は「カイロミクロン」と呼ばれる大きなリポタンパク質複合体に包まれる。そして、これは高いＴＧおよび低いコレステロール含量を有する。肝臓において、ＴＧとコレステロールエステル類は包まれて、超低密度リポタンパク質（「ＶＬＤＬ」）と呼ばれるＴＧの豊富なリポタンパク質（主要な機能は、肝臓において生成されるかまたは脂肪組織によって放出されるＴＧの内因性の輸送である）として、血漿中に放出される。酵素の動きで、ＶＬＤＬは、減少されて、肝臓によって取り込まれるか、または、中密度のリポタンパク質（「ＩＤＬ」）に変換されるかのいずれかであり得る。ＩＤＬは、次いで、肝臓によって取りこまれるか、または低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）を形成するためにさらに変更されるかのいずれかであり得る。ＬＤＬは、肝臓により取りこまれて分解されるか、または肝外組織によって取りこまれるかのいずれかである。高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、逆コレステロール輸送と呼ばれるプロセスにおいて末梢組織からコレステロールを除去するのを助ける。
【００６７】
用語「異常脂肪血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」は、リポタンパク質の低下したレベルおよび／または高いレベルの両方（例えば、高いレベルのＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび低下したレベルＨＤＬ）を含む血漿中のリポタンパク質の異常なレベルをいう。
【００６８】
例示的な一次性高脂血症はとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（１）家族性高カイロミクロン血症、脂肪分子を破壊する酵素（ＬＰリパーゼ）の欠損を引き起こす稀な遺伝性の障害。ＬＰリパーゼ欠損によって、大量の脂肪またはリポタンパク質が血中に蓄積され得る；
（２）家族性高コレステロール血症、その背景にある欠陥がＬＤＬレセプターの故障および／またはＬＤＬレセプターの欠如を生じるＬＤＬレセプター遺伝子の一連の変異である場合に生じる比較的一般的な遺伝性の障害。これは、ＬＤＬレセプターによって、ＬＤＬの無効なクリアランスをもたらし、高いＬＤＬおよび総コレステロール濃度を生じる；
（３）家族性複合型高脂血症、多発性リポタンパク質型高脂血症としても公知；患者およびそれらに罹患している一等親血縁者が、種々の時点で高いコレステロールおよび高いトリグリセリドを発症し得る、遺伝性の障害。ＨＤＬコレステロールのレベルは、しばしば適度に低下される；
（４）家族性アポタンパク質Ｂ−１００欠陥は比較的一般的な常染色体優性の遺伝子の異常である。この欠陥は、ＬＤＬレセプターに対するＬＤＬ粒子の減少した親和性を引き起こし得るグルタミンのアルギニンでの置換を生じる単一のヌクレオチド変異によって引き起こされる。従って、これによって、高い血漿ＬＤＬおよび総コレステロール濃度が生じ得る；
（５）家族性異常βリポタンパク質血症（ＩＩＩ型高リポタンパク血症とも称される）は、血清ＴＧの中程度から重度の上昇を生じる稀な遺伝性の障害である。そして、異常なアポリポタンパク質Ｅ機能を有する。ＨＤＬレベルは普通は正常である；ならびに
（６）  家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇している、一般的な遺伝性の障害である。これは、中程度から適度に高いトリグリセリドレベル（そして、通常はコレステロールレベルでない）を起こし得、しばしば低い血漿ＨＤＬ濃度と関係し得る。
【００６９】
例示的な続発性高脂血症の危険因子としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（１）疾患危険因子（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症（ｈｙｐｏｔｈｒｏｉｄｉｓｍ）および特定の型の腎疾患の病歴）；（２）薬物危険因子（避妊ピル；ホルモン（例えば、エストロゲン、およびコルチコステロイド）；特定の利尿薬；ならびに種々のβブロッカーを含む）；（３）食事危険因子（４０％より高い総カロリーあたりの食事性脂肪摂取；１０％より高い総カロリーあたりの飽和脂肪摂取；１日あたり３００ｍｇ以上のコレステロール摂取；習慣的かつ過度のアルコール飲酒；ならびに肥満を含む）。
【００７０】
「肥満（ｏｂｅｓｅ）」および「肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）」との用語は、世界保健機構に従って、男性については２７．８ｋｇ／ｍ２より高い、女性については２７．３ｋｇ／ｍ２より高い肥満度指数（ＢＭＩ）をいう（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ２））。肥満は、種々の病状（糖尿病および高脂血症を含む）と関係がある。肥満はまた、２型糖尿病の発症の公知の危険因子である（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．（１９８９）１１：１７２−１８１；およびＫｎｏｗｌｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．（１９９１）５３：１５４３−１５５１を参照のこと）。
【００７１】
本明細書中を通じて使用される場合、「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」との用語は、後述の現象または状況が生じ得るが必ずしも生じる必要はないこと、およびこの記述が、これらの現象または状況が生じている場合、およびこれらの現象または状況が生じていない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じてアルキル基で一置換または二置換された複素環基」は、アルキル基が存在しても存在しなくてもよいこと、ならびにこの記述が、複素環基がアルキル基で一置換または二置換している状況、および、複素環基がアルキル基で置換されていない状況を含むことを意味する。
【００７２】
（一般）
本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物が、糖質代謝、脂質代謝およびインシュリン分泌に関係した多数の疾患を治療または制御する際に有用であるという発見に由来している。さらに特定すると、本発明の化合物は、インシュリン耐性、糖尿病、高インシュリン血症、高脂血症、高尿酸血症および肥満を治療する際に有用である。理論で束縛するつもりはないが、式ＩａまたはＩｂの化合物は、ＰＰＡＲの１種またはそれ以上のアイソフォームと関連したレセプター相互作用の変調によって、作用すると考えられている。結果として、これらの化合物は、おそらく、ＰＰＡＲに関連した他の疾患状態または病気を治療する際に有用性がある。
【００７３】
（化合物）
１局面では、本発明は、次式を有する化合物を提供する：
【００７４】
【化２７】
2005520858.tif 000003
【００７５】
ここで、英字Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲから選択され、ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択される；英字Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、ＣＨＯ、ＣＯＮＲｃＲｍ、ＣＨ（＝ＮＲｃ）、ＣＨ（＝ＮＯＲｃ）およびカルボン酸代理物を表わし、ここで、Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン−Ｚから選択され、ここで、Ｚは、ＣＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＣＯＯＲｅおよびＣＯＮＲｄＲｅから選択され、ここで、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびフェニルから選択されるか、または必要に応じて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成する；ここで、Ｒｍは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、ＯＨおよびＳＯ２Ｒｎから選択され、ここで、Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノから選択され、そしてＲｍおよびＲｃは、必要に応じて、各々が結合する窒素原子と組み合わされて、５員環または６員環を形成する。
【００７６】
ＨＡｒは、ヘテロアリール部分を表わし、該ヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇ、ＮＲｇＲｈ、Ｓ（Ｏ）ｑＲｇ、ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、ＮＲｇＣＯＮＲｈＲｉ、ＮＲｇＣＯＲｈ、ＮＲｇＣＯＯＲｈおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択され、ここで、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルから選択されるか、または必要に応じて、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの２個は、同じ窒素原子に結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｑは、０〜２の整数である。
【００７７】
種々のヘテロアリール基は、所望の活性を有する化合物を提供する。特に、これらのヘテロアリール基は、単環式または縮合二環式ヘテロアリール基であり得る。さらに特定すると、適当な単環式ヘテロアリール基の１群は、図１Ａで提供されている。この図では、その環から伸びている線は、この化合物の残りの部分に結合する点を示しており、これは、この環の任意の利用可能な原子価によって作ることができる。ヘテロアリール基の他の例は、図１Ｂで提供されており、これは、好ましい縮合二環式ヘテロアリール基を図示しており、ここで、この化合物の残りの部分への結合は、いずれかの環における利用可能な原子価により、起こり得る。
【００７８】
式ＩａおよびＩｂに戻ると、下付添字ｍおよびｐは、それらの各個の環における置換基の存在を示し、ここで、存在している各置換基は、他の任意の置換基と同一または異なり得る。さらに特定すると、下付添字ｍは、０〜４の整数であり、そして下付添字ｐは、０〜３の整数である。さらに好ましくは、下付添字ｍは、０〜３の整数であり、そして下付添字ｐは、１〜３の整数である。さらにより好ましくは、下付添字ｍは、０、１、２または３であり、そして下付添字ｐは、１または２である。
【００７９】
各Ｒ１およびＲ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）シクロアルキル−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロシクリル、ヘテロ置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロアルキル置換（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニル、Ｓ（Ｏ）ｒ−フェニル、ＣＯＲｊ、ＣＯＯＲｊ、ＮＲｊＲｋ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｊ、ＳＯ２ＮＲｊＲｋ、ＮＲｊＣＯＮＲｋＲｌ、ＮＲｊＣＯＲｋ、ＮＲｊＣＯＯＲｋおよびＣＯＮＲｊＲｋから別個に選択される置換基を表わし、ここで、該フェニル環は、必要に応じて、置換されており、そしてＲｊ、ＲｋおよびＲｌは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルから選択されるか、または必要に応じて、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌの２個は、同じ窒素原子と結合するとき、組み合わされて、５員環または６員環を形成し、そして該下付添字ｒは、０〜２の整数である。該下付添字ｍは、０〜４の整数であり、そして該下付添字ｐは、０〜３の整数である。
【００８０】
記号Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｚから選択されるメンバーを表わし、ここで、Ｚは、上で定義したとおりである。
【００８１】
上記式ＩａまたはＩｂを有する化合物に加えて、本発明は、さらに、それらの全ての塩、特に、それらの薬学的に受容可能な塩を包含する。さらに、本発明は、上式の単一の異性体（例えば、単一のキラル中心を有する化合物の単一の鏡像異性体）である化合物だけでなく、それらのプロドラッグ形態を包含する。
【００８２】
特定の好ましい実施態様では、Ｙは、ＣＨ２ＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、カルボン酸代理物またはＣＨＯである。好ましいカルボン酸代理物には、テトラゾール−５−イルおよびＣＯＮＲｃＲｍ基が挙げられ、ここで、Ｒｍは、ＳＯ２Ｒｎである。なおさらに好ましくは、カルボン酸代理物は、テトラゾール−５−イルまたはＣＯＮＨＳＯ２Ｒｎである。さらに好ましい群の実施態様には、Ｙが、ＣＯ２Ｒｃ、カルボン酸代理物またはＣＨ２ＯＲｃであるものがある。
【００８３】
多数の群の実施態様が好ましく、これらは、以下で示す。
【００８４】
第一群の実施態様では、Ｙは、ＣＯ２Ｒｃ、カルボン酸代理物（好ましくは、上で提供したもの）またはＣＨ２ＯＲｃである；ＨＡｒは、縮合二環式ヘテロアリール部分であり、ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される。この群の実施態様のうち、Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＨである化合物は、さらに好ましく、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である化合物は、さらにより好ましい。ＨＡｒが、前記Ｘを有する環の２位置または３位置に結合されており、そして以下からなる群から選択される化合物は、さらにより好ましい：
【００８５】
【化２８】
2005520858.tif 000004
【００８６】
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択され、ここで、該波線は、ＨＡｒのいずれかの環における任意の利用可能な環メンバーに結合することによって、該Ｘを有する環に結合する点を示す。下記の好ましい実施態様では、これらの置換基は、−（Ｒ４）ｓ基として提供され、ここで、各Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈであり、そして該下付添字ｓは、０〜３の整数であり、これは、該置換基が任意であるか（ｓは、０である）または存在している（ｓは、１、２または３である）ことを示している。複数の置換基が存在しているとき、各々は、互いと無関係に選択される。
【００８７】
次に、式ＩａおよびＩｂの他の置換基に目を向けると、各Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒ−フェニルであり、そして各Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒ−フェニルである。さらに好ましくは、前記下付添字ｍは、０〜２の整数である；各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒフェニルから選択される；そして前記下付添字ｐは、０〜２の整数であるが、Ｒ１は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒ−フェニルから選択される。
【００８８】
特に好ましい群の実施態様では、前記化合物は、以下から選択される式を有する：
【００８９】
【化２９】
2005520858.tif 000005
【００９０】
ここで、該下付添字ｍは、０〜２の整数であり、該下付添字ｐは、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される；そしてＲｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノである。
【００９１】
ＨＡｒが以下から選択される実施態様は、さらにより好ましい：
【００９２】
【化３０】
2005520858.tif 000006
【００９３】
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択される。
【００９４】
ＨＡｒが以下から選択される実施態様は、さらにより好ましい：
【００９５】
【化３１】
2005520858.tif 000007
【００９６】
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される。特定の最も好ましい実施態様では、ＨＡｒは、必要に応じて置換された２−ベンゾキサゾリルである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；前記下付添字ｍは、０または１であり、そしてｐは、１または２である；そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される。他の最も好ましい実施態様では、ＨＡｒは、必要に応じて置換された２−ベンゾチアゾリルである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；前記下付添字ｍは、０または１であり、そしてｐが、１または２である；そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される。さらに他の最も好ましい実施態様では、ＨＡｒは、必要に応じて置換された２−ベンゾトリアゾリルである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；前記下付添字ｍは、０または１であり、そしてｐは、１または２である；そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択される。
【００９７】
第二群の実施態様では、Ｙは、ＣＯ２Ｒｃ、カルボン酸代理物またはＣＨ２ＯＲｃである；ＨＡｒは、単環式ヘテロアリール部分であり、ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択される。以下の好ましい実施態様では、これらの置換基は、−（Ｒ４）ｓ基として提供され、ここで、各Ｒ４は、上で提供した置換基の群から選択され、そして該下付添字ｓは、０〜３の整数であり、これは、該置換基が存在しないか（ｓは、０である）または存在している（ｓは、１、２または３である）ことを示している。複数の置換基が存在しているとき、各々は、互いと無関係に選択される。この群の実施態様のうち、Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮＨである化合物は、さらに好ましく、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である化合物は、さらにより好ましい。ＨＡｒが、前記Ｘを有するフェニルの２位置または３位置に結合されており、そして以下からなる群から選択される化合物は、さらにより好ましい：
【００９８】
【化３２】
2005520858.tif 000008
【００９９】
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈからなる群から選択され、そして該波線は、該Ｘを有する環への結合を示す。すなわち、ＨＡｒは、好ましくは、そのＸを有するｓｐ２−炭素にすぐ隣接した炭素原子（オルト位置）に結合しているか、またはそのＸを有するｓｐ２−炭素から１位置離れた炭素原子（メタ位置）に結合されている。
【０１００】
次に、式ＩａおよびＩｂの他の置換基に目を向けると、各Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒ−フェニルであり、そして各Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒ−フェニルから選択される。さらに好ましくは、前記下付添字ｍは、０〜２の整数である；各Ｒ３は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒフェニルである；そして前記下付添字ｐは、０〜２の整数であるが、Ｒ１は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルまたはＳ（Ｏ）ｒ−フェニルから選択される。
【０１０１】
特に好ましい群の実施態様では、前記化合物は、以下から選択される式を有する：
【０１０２】
【化３３】
2005520858.tif 000009
【０１０３】
ここで、該下付添字ｍは、０〜２の整数であり、該下付添字ｐは、０〜２の整数であり、そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、Ｏ−フェニル、ＮＲｊ−フェニルおよびＳ（Ｏ）ｒ−フェニルからなる群から選択される；そしてＲｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノおよびジ（ハロアルキル）アミノである。
【０１０４】
ＨＡｒが以下から選択される実施態様は、さらにより好ましい：
ＨＡｒが以下から選択される実施態様は、さらにより好ましい：
【０１０５】
【化３４】
2005520858.tif 000010
【０１０６】
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択される。
【０１０７】
ＨＡｒが以下から選択される実施態様は、さらにより好ましい：
【０１０８】
【化３５】
2005520858.tif 000011
【０１０９】
ここで、該ＨＡｒ基の各々は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、別個に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｒｇ、ＣＯＲｇおよびＣＯＮＲｇＲｈから選択される。最も好ましい実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルから選択される。この最も好ましい群の実施態様のうちでは、特定の必要に応じて置換されたＨＡｒがさらに好ましい。これらの群の１つでは、ＨＡｒは、必要に応じて、置換２−、４−または５−チアゾリルであり、ここで、該チアゾリルは、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択される；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；前記下付添字ｍは、０または１であり、そしてｐは、１または２である；そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される。これらの群の他のものでは、ＨＡｒは、必要に応じて置換された１、３、４または５−ピラゾリルからなる群から選択され、ここで、該ピラゾリルは、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択される；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；前記下付添字ｍは、０または１であり、そしてｐが、１または２である；そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される。さらに他の群では、ＨＡｒは、必要に応じて、置換２−、４−または５−オキサゾリルであり、ここで、該オキサゾリルは、必要に応じて、１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびフェニルからなる群から選択される；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である；前記下付添字ｍは、０または１であり、そしてｐが、１または２である；そしてＲ１およびＲ３は、それぞれ別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２およびフェニルからなる群から選択される。
【０１１０】
他の好ましい群の実施態様は、図２、３および４Ａにおいて、式ＩＩａ〜ＩＩａｍの各々により提供され、ここで、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５および下付添字ｍ、ｐおよびｓは、それらの最も一般的な実施態様に関して上で提供した意味を有する。特定の式において窒素に結合したＲとして提供された基は、Ｈまたは他のＲ４部分であると解釈され、これは、残りのＲ４部分と同一または異なり得る。Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４および下付添字ｍ、ｐおよびｓの好ましいメンバーには、縮合二環式ＨＡｒ部分に関してこれらの基の各々について上で提供したものがある。式ＩＩａ〜ＩＩａｍの各々について、以下である化合物は、さらに好ましい：ここで、ｐは、０、１または２である；ｍは、０、１または２である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から選択される；ｓは、０または１である；Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である。式ＩＩａ〜ＩＩａｍの各々について最も好ましい実施態様では、ｐは、１または２、さらに好ましくは、１である；ｍは、０、１または２、さらに好ましくは、０または１である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される；ｓは、０または１である；Ｒｃは、Ｈである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１１１】
さらに他の好ましい群の実施態様は、図４Ｂにおいて、式ＩＩａｎ〜ＩＩａｚの各々により提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎおよび下付添字ｍ、ｐおよびｓは、それらの最も一般的な実施態様に関して上で提供した意味を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎおよび下付添字ｍ、ｐおよびｓの好ましいメンバーには、縮合二環式ＨＡｒ部分に関してこれらの基の各々について上で提供したものがある。式ＩＩａｎ〜ＩＩａｚの各々について、以下である化合物は、さらに好ましい：ここで、ｐは、０、１または２である；ｍは、０、１または２である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から選択される；Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはジアリールアミノである；ｓは、０または１である；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である。式ＩＩａｎ〜ＩＩａｚの各々について最も好ましい実施態様では、ｐは、１または２、さらに好ましくは、１である；ｍは、０、１または２、さらに好ましくは、０または１である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される；ｓは、０または１である；Ｒｃは、Ｈである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１１２】
さらに他の好ましい群の実施態様は、式ＩａおよびＩｂのＨＡｒとして単環式ヘテロアリール基が結合したものであり、これらは、図５Ａおよび５Ｂにおいて、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｘの各々により提供され、ここで、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および下付添字ｍ、ｐおよびｓは、それらの最も一般的な実施態様に関して上で提供した意味を有する。特定の式において窒素に結合したＲとして提供された基は、Ｈまたは他のＲ４部分であると解釈され、これは、残りのＲ４部分と同一または異なり得る。Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および下付添字ｍ、ｐおよびｓの好ましいメンバーには、縮合二環式ＨＡｒ部分に関してこれらの基の各々について上で提供したものがある。式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｘの各々について、以下である化合物は、さらに好ましい：ここで、ｐは、０、１または２である；ｍは、０、１または２である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から選択される；ｓは、０、１または２である；Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である。式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｘの各々について最も好ましい実施態様では、ｐは、１または２、さらに好ましくは、１である；ｍは、０、１または２、さらに好ましくは、０または１である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される；ｓは、０または１である；Ｒｃは、Ｈである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１１３】
さらに他の好ましい群の実施態様は、図５Ｃにおいて、式ＩＩＩａａ〜ＩＩＩａｈの各々により提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎおよび下付添字ｍ、ｐおよびｓは、それらの最も一般的な実施態様に関して上で提供した意味を有する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｎおよび下付添字ｍ、ｐおよびｓの好ましいメンバーには、縮合単環式ＨＡｒ部分に関してこれらの基の各々について上で提供したものがある。式ＩＩＩａａ〜ＩＩＩａｈの各々について、以下である化合物は、さらに好ましい：ここで、ｐは、０、１または２である；ｍは、０、１または２である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ＣＮおよびＮＯ２から選択される；Ｒｎは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、アリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノまたはジアリールアミノである；ｓは、０または１である；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３である。式ＩＩＩａａ〜ＩＩＩａｈの各々について最も好ましい実施態様では、ｐは、１または２、さらに好ましくは、１である；ｍは、０、１または２、さらに好ましくは、０または１である；各Ｒ１およびＲ３は、存在しているとき、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＯＣＨ３から選択される；ｓは、０または１である；Ｒｃは、Ｈである；Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３である。
【０１１４】
さらに他の好ましい群の実施態様は、以下の実施例および表で提供されている。
【０１１５】
（本発明の化合物の一般合成経路）
本発明の化合物は、スキーム１〜５で概説した方法を使用して、調製できる。
【０１１６】
（スキーム１）
【０１１７】
【化３６】
2005520858.tif 000012
【０１１８】
スキーム１によれば、式ｉのサリチル酸（これは、市販されているか、または公知方法により調製されるか、いずれかである）は、適当に置換した２−アミノフェノール（ｉｉ）で縮合されて、２−（ベンゾキサゾール−２−イル）フェノール（ｉｉｉ）を提供する。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にて、ｉｉｉを、適当に置換した２−ブロモフェニル酢酸エチル（ｖｉ−ａ）で処理すると、標的化合物ｖｉｉが得られる。あるいは、２−フルオロ安息香酸（ｉｖ）は、対応する誘導体ｖに変換でき、これは、次いで、ｉｉｉに変換でき、そして上で述べたようなスキームによって続行できるか、または特定の実施態様では、式ｖの化合物は、２−ヒドロキシフェニル酢酸誘導体（ｖｉ−ｂ）を使用して、標的化合物ｖｉｉに直接変換できる。後者の経路は、式ｖｉｉの化合物に特に有用であり、ここで、Ｒ１置換基は、その環のフッ素置換に対する反応性を高める。さらに、上記スキームだけでなく、以下の式ＩＩおよびＩＩＩでは、各Ｒ４（下付添字ｓは、０〜４の整数である）は、上で提供したＨＡｒ置換基のいずれかを含むことを意味する。
【０１１９】
そのベンゾキサゾリル環を化合物ｉｉｉのフェノール性水酸基に対して３位置または４位置のいずれかで結合した構造異性体は、対応する３−ヒドロキシ安息香酸および４−ヒドロキシ安息香酸から調製できる。
【０１２０】
類似の様式で、ＸがＮＨである式Ｉａの化合物は、以下のようにして、調製できる。
【０１２１】
（スキーム２）
【０１２２】
【化３７】
2005520858.tif 000013
【０１２３】
ここで、２−フルオロ安息香酸または塩化ベンゾイル（ｖｉｉｉ）は、出発物質として働く。この酸塩化物は、２−アミノフェノール（ｉｉ）で処理されて、置換フッ化アリールｉｘが得られる。ｉｘを、適当に置換した２−アミノフェニル酢酸エチル（ｖｉ−ｃ）で処理すると、標的化合物ｘが得られる。
【０１２４】
さらに、スキーム１およびスキーム２で概説した一般スキームは、ＨＡｒがベンゾチアゾリルである式Ｉａの化合物を調製するのに使用できる。これらの化合物を得るために、２−アミノフェノール（ｉｉ）は、対応する２−アミノチオフェノールで置き換えられる。さらに具体的な詳細は、以下の実施例で提供する。
【０１２５】
ＨＡｒが適当に置換したベンゾイミダゾールである式Ｉａの化合物は、スキーム３で概説した一般方法に従って、調製できる。
【０１２６】
（スキーム３）
【０１２７】
【化３８】
2005520858.tif 000014
【０１２８】
スキーム３では、式ｉのサリチル酸誘導体は、Ｎ−メチル−１，２−フェニレンジアミン誘導体（ｘｉ）と縮合されて、式ｘｉｉのベンゾイミダゾリル置換フェノールが得られる。ｘｉｉの所望生成物（ｘｉｉｉ）への変換は、適当に置換した２−ブロモフェニル酢酸エチル（ｖｉ−ａ、スキーム１）を使用して、達成できる。さらに、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール化合物の調製について合成経路が図示されているものの、本発明は、そのようには限定されず、そのＮ−メチルを水素または他の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置き換えた誘導体は、考慮される。
【０１２９】
スキーム１、２および３の各々では、そのヘテロアリール部分の位置は、出発物質である安息香酸ｉおよびｖｉｉｉに依存して、変更できる。
【０１３０】
関連した化合物は、例えば、適当に置換した２−（５−イソキサゾリル）フェノール（それらの多くは、市販されているか、または文献方法に従って調製できる）で出発して、類似の様式で、調製できる（スキーム４を参照）。
【０１３１】
（スキーム４）
【０１３２】
【化３９】
2005520858.tif 000015
【０１３３】
同様に、ＨＡｒがピラゾリル基である式Ｉａの化合物は、対応するピラゾリルフェノールから調製できる（スキーム５を参照）。
【０１３４】
（スキーム５）
【０１３５】
【化４０】
2005520858.tif 000016
【０１３６】
スキーム１〜５の各々では、反応条件（例えば、反応物の量、溶媒、温度およびワークアップ条件）は、指針として以下の実施例を使用して、選択できる。
【０１３７】
（アルコール、エステルおよびアルデヒドの調製）
上記一般合成スキームは、式ＩａまたはＩｂの化合物の調製を説明するために提供されており、ここで、Ｙは、カルボン酸またはエステルである。これらの基の対応するアルコール、エステルまたはアルデヒドへの変換は、当業者に一般的に公知の方法を使用して、達成できる。いくつかの還元（および酸化）方法は、本発明の追加化合物を調製する際に使用されるプロセスで例示されるように、以下で提供されている。
【０１３８】
（カルボン酸のアルデヒド、カルビノールおよびカルビノールエステルへの変換）
本発明のカルボン酸は、多数の方法（スキーム６で示した経路Ａ〜Ｅを含めて）により、対応するアルデヒド、カルビノールおよびカルビノールエステルに変換できる。所定の場合に使用される方法は、Ｒおよびその上の置換基の性質に依存している。種々の有用な方法は、Ｌａｒｏｃｋ，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＴＲＡＮＳＦＯＲＭＡＴＩＯＮＳ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）で記述されている。特に、塩化アシル２をアルデヒド３に変換する方法（ｐ６２０）、アルデヒド３をカルビノール４に変換する方法（ｐ５２８ｆｆ）、エステル５をアルデヒド３に変換する方法（ｐ  ６２１）、エステル５をカルビノール４に変換する方法（ｐ５４９）、カルボン酸１をカルビノール４に変換する方法（ｐ５４８）、カルビノール４をアルデヒド３に変換する方法（ｐ６０４）およびカルビノール４をエステル６に変換する方法（ｐ９６６）が記述されている。
【０１３９】
方法Ａ、スキーム６では、カルボン酸１は、まず、対応する酸塩化物２に変換される。この変換は、酸１を、塩化オキサリル、五塩化リン、または好ましくは、塩化チオニルと反応させることにより、引き起こされる。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、または好ましくは、１，２−ジクロロエタン）中にて、行われる。酸塩化物２は、次いで、化学反応、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：１１（１９８１）で記述されているように、ＤＭＦ中にて、ホウ水素化ナトリウムの使用により、またはさらに好ましくは、触媒として硫酸バリウム上５％パラジウムを使用して水素化することにより（例えば、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８：２６０８（１９８６）を参照）、アルデヒド３に変換される。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、トルエン、または好ましくは、キシレン）中にて、行われる。アルデヒド３は、還元により、例えば、９−ＢＢＮ、トリ第三級ブトキシ水素化リチウムアルミニウム、またはさらに好ましくは、ホウ水素化ナトリウムにより、カルビノール４に変換される（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１：１２２（１９４９）を参照）。この反応は、非プロトン性溶媒（例えば、エタノール、好ましくは、イソプロパノール）中にて、行われる。
【０１４０】
方法Ｂ、スキーム６では、そのカルボン酸は、まず、エステル５に変換され、ここで、Ｒ１は、低級アルキルである。この変換は、この酸を、酸触媒の存在下にて、ジアゾアルカン（例えば、ジアゾメタン）と反応させるか、好ましくは、低級アルカノール（例えば、エタノール）と反応させることにより、引き起こされる。次いで、エステル５は、還元、例えば、水素化ナトリウムアルミニウム、または好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することによる還元により、アルデヒド３に変換される（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６１７（１９７５）を参照）。この反応は、非極性溶媒（例えば、ベンゼン、または好ましくは、トルエン）中にて、行われる。
【０１４１】
エステル５は、水素化リチウムアルミニウム、または好ましくは、ホウ水素化リチウムで還元することにより、カルビノール４に変換される（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０９：１１８６（１９８７）を参照）。この反応は、含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン、または好ましくは、テトラヒドロフラン）中にて、行われる。
【０１４２】
方法Ｃ、スキーム６では、カルボン酸１は、カルビノール４に変換される。この変換は、ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ，６４：１０４（１９８５）で記述されているように、このカルボン酸を還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、または好ましくは、ジボラン）と反応させることにより、引き起こされる。この反応は、含エーテル溶媒（例えば、ジオキサン、または好ましくは、テトラヒドロフラン）中にて、行われる。
【０１４３】
方法Ｄ、スキーム６では、カルビノール４は、アルデヒド３に変換される。この変換は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４５（１９８２）で記述されているように、このカルビノールを酸化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ジメチルスルホキシド、または好ましくは、クロロクロム酸ピリジニウム）と反応させることにより、引き起こされる。この反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０：２６２６（１９８５）で記述されているように、必要に応じて、セライトの存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、または好ましくは、１，２−ジクロロエタン）で行われる。
【０１４４】
方法Ｅ、スキーム６では、カルビノール４は、エステル６に変換される。この変換は、例えば、カルビノール４を、無水カルボン酸（Ｒ２ＣＯ）２Ｏ、または好ましくは、塩化アシルＲ２ＣＯＣｌと反応させることによるエステル化反応により、引き起こされる。この反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、または好ましくは、ピリジン）の存在下にて、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、または好ましくは、テトラヒドロフラン）中にて、行われる。
【０１４５】
（スキーム６）
【０１４６】
【化４１】
2005520858.tif 000017
【０１４７】
（異性体（鏡像異性体）の分割）
本発明の多くの化合物について、（炭素原子を有するＲ２において）、単一のキラル中心が存在しており、その結果、鏡像異性体のラセミ混合物が得られる。上述のように、本発明は、さらに、単一異性体（または単一鏡像異性体）が提供または使用される化合物、組成物および方法を包含する。キラル化合物を調製する方法は、実施例で提供されている。あるいは、鏡像異性体の混合物は、キラル塩基を使った塩形成および結晶化、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラル分割に市販のカラムを使用するｈｐｌｃ）のような方法によって、そして、疑似移動床式クロマトグラフィー（例えば、米国特許第５，５１８，６２５号を参照）のような方法によって、それらの個々の異性体に分離できる。
【０１４８】
本発明の特定の好ましい実施態様では、式ＩａまたはＩｂの化合物の（−）−異性体が使用され、これは、その（＋）−異性体を実質的に含まない。これに関連して、「実質的に含まない」とは、約２０％未満、さらに好ましくは、１０％未満、さらにより好ましくは、５％未満、さらにより好ましくは、２％未満、最も好ましくは、約１％未満の望ましくない異性体が混入した化合物を意味する。本発明の他の好ましい実施態様では、式ＩａまたはＩｂの化合物の（＋）−異性体が使用され、これは、その（−）−異性体を実質的に含まない。
【０１４９】
（本発明の化合物のプロドラッグ形態）
一部の実施態様では、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で存在している。特に、本発明はまた、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供し、ここで、Ｙは、−ＣＯ２Ｈであり、これは、エステル化されて、−ＣＯ２Ｒ”を形成し、ここで、Ｒ”は、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フェニル−低級アルキル、ベンズアミド−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ウレイド−低級アルキル、Ｎ’−低級アルキル−ウレイド−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、ハロフェノキシ置換低級アルキルおよびカルバモイル置換フェニルから選択される。
【０１５０】
このようなＲ”基の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ８環状アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニルおよびＣ２〜Ｃ５アルキニルであって、ここで、これらの基は、必要に応じて、１個またはそれ以上のハロゲン原子；フェニル、ナフチルおよびピリジルで置換されており、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１；−（ＣＨＲ３ａ）Ｒ４ａ；−Ｒ５ａＯＲ３ａ；−Ｒ５ａＯ２ＣＲ６ａＮＲ３ａＲ４ａ；−Ｒ８ａＣＯＲ６ａ；−Ｒ７ａＮＲ３ａＣＯＲ４ａ；−Ｒ７ａＮＲ３ａＲ４ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１Ｏ２ＣＲ９ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＣＯＲ９ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＣＯＯＲ１０ａ；−（ＣＨ２）ｏ１ＣＨ（Ｒ３ａ）（ＣＨ２）ｑ１ＮＲ４ａＳＯ２Ｒ１１ａ；−（ＣＨＲ３ａ）ｐ１ＣＯ２Ｒ１２ａ；−（ＣＨＲ３ａ）ｐ１ＮＲ３ａＲ４ａ；−（ＣＨＲ３ａ）ｓ１ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａ、
【０１５１】
【化４２】
2005520858.tif 000018
【０１５２】
下付添字ｍ１、ｏ１、ｑ１、ｓ１、ｔ１、ｕ１、ｖ１およびｗ１は、以下のような整数である：ｍ１は、０〜２である；ｏ１およびｑ１は、０〜５である；ｐ１は、１〜５である；ｓ１は、１〜３である；ｔ１は、１〜５である；ｕ１は、０〜１である；ｖ１は、１〜３である；そしてｗ１は、１〜（２ｖ１＋１）である。Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニルまたはベンジルである。Ｒ５ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＮＲ３ａＲ４ａである。Ｒ６ａは、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、ピリミジルまたは１−ピラゾリルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される。Ｒ７ａは、Ｃ１〜Ｃ８飽和または不飽和で直鎖、分枝もしくは環状アルキレンまたはアルキリデン基であり、該アルキレンまたはアルキリデン基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシおよびアリールカルボニルオキシからなる群から選択される。Ｒ８ａは、Ｃ１〜Ｃ８直鎖または分枝アルキレンまたはアルキリデンであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される。Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールは、フェニルまたはナフチルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリールは、ピリジルであり、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される。Ｒ１１ａは、メチルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは、必要に応じて、該メンバーは、メチルおよび／または−ＮＯ２で置換される。Ｒ１２ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジルおよびピリジルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよびピリジルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される。Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、別個に、以下である：アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであって、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＨ２ＮＲ３ａＲ４ａ、ＯＯＣＲ１８ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；ここで、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、−（ＣＨＲ３ａ）ＣＯＮＲ１３ａＲ１４ａとして含まれ、ここで、ＮＲ１３ａＲ１４ａは、以下である：
【０１５３】
【化４３】
2005520858.tif 000019
【０１５４】
Ｒ１５ａは、−Ｃｖ１Ｆｗ１またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、ここで、該Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、必要に応じて、以下の置換基で置換されている：Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ；フェニルであって、該フェニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される；ベンジルであって、該ベンジルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される。Ｒ１６ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはベンジルであり、Ｒ１７ａは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ８環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ１８ａは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、該基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｍ１（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、−ＯＨ、−ＮＲ３ａＲ４ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−ＣＯＮＲ３ａＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＲ４ａ、−ＮＲ３ａＣＯＮＲ３ａＲ４ａおよび−Ｃｖ１Ｆｗ１からなる群から選択される。
【０１５５】
（医薬組成物ならびに疾患および病気を治療する方法）
本発明に従って、式ＩａまたはＩｂの化合物の治療有効量は、糖尿病を治療し、高脂血症を治療し、高尿酸血症を治療し、肥満を治療し、トリグリセリドレベルを低下させ、コレステロールレベルを低下させ、高密度リポタンパク質の血漿レベルを高め、そしてアテローム性動脈硬化症を治療するか、予防するか、その発症リスクを低下させるのに有用な医薬組成物の調製に使用できる。
【０１５６】
本発明の組成物は、式ＩａまたはＩｂの化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらの加水分解可能前駆体を含有できる。一般に、この化合物は、治療有効量で、適当な担体または賦形剤と混合される。「治療有効用量」、「治療有効量」または交換可能に、「薬理学的に受容可能な用量」または「薬理学的に受容可能な量」とは、所望の結果（例えば、２型糖尿病の症状または合併症を軽減すること）を達成するために十分な量の本発明の化合物および薬学的に受容可能な担体が存在していることを意味する。
【０１５７】
本発明の方法で使用される式ＩａまたはＩｂの化合物は、治療的投与のために、種々の処方に取り込むことができる。さらに特定すると、式ＩａまたはＩｂの化合物は、適当な薬学的に受容可能な担体または希釈剤と配合することにより、医薬組成物に処方でき、そして固形、半固形、液体または気体の形態での処方物（例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座薬、注射、吸入剤およびエアロゾル）に処方できる。そういうものとして、これらの化合物の投与は、種々の様式（経口、舌下、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内投与を含めて）で、達成できる。さらに、この化合物は、デポー剤または徐放処方で、全身様式よりもむしろ局所様式で、投与できる。それに加えて、これらの化合物は、リポソームで、投与できる。
【０１５８】
式ＩａまたはＩｂの化合物は、共通の賦形剤、希釈剤または担体に処方して錠剤に圧縮できるか、便利な経口投与用にエリキシル剤または溶液として処方できるか、筋肉内または静脈内経路で投与できる。これらの化合物は、経皮的に投与できるか、徐放剤形などで処方できる。式ＩａまたはＩｂの化合物は、単独で、互いに併用して投与できるか、または他の公知の化合物と併用できる（以下の併用療法を参照）。
【０１５９】
本発明で使用する適当な処方は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９８５）Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７版）で見られ、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。さらに、薬剤送達方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４９：１５２７−１５３３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。本明細書中で記述した医薬組成物は、当業者に公知の様式で、すなわち、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、カプセル化、取り込みまたは凍結乾燥プロセスにより、製造できる。以下の方法および賦形剤は、単に代表的なものであり、決して限定するものではない。
【０１６０】
注射には、これらの化合物は、水性溶媒または非水性溶媒（例えば、植物油または他の類似のオイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステル）にて、もし望ましいなら、通常の添加剤（例えば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤）と共に、それらを溶解、懸濁または乳化することにより、製剤に処方できる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水）中で処方される。経粘膜投与には、その処方において、浸透する障壁に適当な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で公知である。
【０１６１】
経口投与には、式ＩａまたはＩｂの化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に受容可能な担体と組み合わせることにより、容易に処方できる。このような担体により、本発明の化合物は、治療する患者が経口摂取するために、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、乳化剤、親油性および親水性懸濁剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方できるようになる。経口用医薬製剤は、固形賦形剤と化合物を混合することにより得ることができ、もし望ましいなら、適当な賦形剤を加えた後、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、そして顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得る。適当な賦形剤には、特に、充填剤、例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールを含む）；セルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））；顆粒化剤；および結合剤が挙げられる。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。
【０１６２】
糖衣錠コアは、適当な被覆を備えている。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用でき、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ  ｇｅｌ）ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。識別のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特性付けるために、これらの錠剤または糖衣錠被覆には、染料または顔料が添加され得る。
【０１６３】
経口的に使用できる製薬製剤には、ゼラチンから製造したプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げられる。このプッシュ−フィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤の混合物で、これらの活性成分を含有できる。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、適当な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール）に溶解または懸濁され得る。それに加えて、安定剤を加えることができる。経口投与用の全ての処方は、このような投与に適当な剤形であるべきである。
【０１６４】
舌下投与には、これらの組成物は、通常の様式で処方された錠剤、薬用ドロップなどの形状をとり得る。
【０１６５】
吸入により投与するためには、本発明で使用する化合物は、好都合には、適当な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガス）または推進薬を含まない乾燥粉末吸入器を使用して、加圧パックに由来のエアロゾルスプレーまたは噴霧器の形状で、送達される。加圧エアロゾルの場合、その投薬単位は、計量した量を送達するバルブを設けることにより、決定され得る。例えば、吸入器または注入器で使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、この化合物の粉末混合物および適当な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有させて処方され得る。
【０１６６】
これらの化合物は、注射（例えば、薬物適用量一回分の注射）または連続注入による非経口投与に処方できる。注射用の処方は、防腐剤を加えて、単位剤形（例えば、アンプル）または複数用量容器で、提示できる。これらの組成物は、油性または水性ビヒクル中での懸濁液、溶液または乳濁液のような形態をとることができ、そして、処方化剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有できる。
【０１６７】
非経口投与に適当な薬学的処方には、これらの活性化合物の水溶性形状での水溶液が挙げられる。それに加えて、これらの活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として、調製できる。適当な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはリポソーム）が挙げられる。水性注射懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質を含有でき、これらには、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランが挙げられる。必要に応じて、この懸濁液はまた、適切な安定剤、またはその化合物の溶解性を高めて高濃度溶液を調製可能にする試薬を含有できる。あるいは、この活性成分は、使用前に、適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質なしの水）と構成するために、粉末形状であり得る。
【０１６８】
これらの化合物はまた、直腸組成物（例えば、座剤または保持浣腸剤（これは、例えば、通常の座剤ベース（例えば、ココアバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリドを含有する）））で処方でき、それらの全ては、体温で融解するが、室温で固化する。
【０１６９】
先に記述した処方に加えて、これらの化合物はまた、デポー製剤として処方できる。このような長期にわたって作用する処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射により、投与できる。それゆえ、例えば、これらの化合物は、適当な高分子材料または疎水性材料（例えば、受容可能なオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）と共に処方できる。
【０１７０】
あるいは、疎水性医薬化合物には、他の薬学送達システムが使用できる。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬剤の送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。現在好ましい実施形態では、長期わたって循環する（すなわち、ステルス）リポソームが使用できる。このようなリポソームは、一般に、Ｗｏｏｄｌｅら、米国特許第５，０１３，５５６号で記述されている。本発明の化合物はまた、徐放手段および／または送達装置（例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；および第４，００８，７１９号で記述されているもの）により、投与できる。
【０１７１】
ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））もまた、通常、毒性が高いという代償を払って、使用され得る。さらに、これらの化合物は、徐放システム（例えば、この治療剤を含有する固形疎水性高分子の半浸透性マトリックス）を使用して、送達できる。種々の徐放材料が確立されており、当業者に周知である。徐放カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数時間から１００日までにわたって、これらの化合物を放出できる。
【０１７２】
これらの薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含有できる。このようなキャリアまたは賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および重合体（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７３】
本発明で使用するのに適切な薬学的組成物には、それらの活性成分が治療有効量で含有されている組成物が挙げられる。投与する組成物の量は、もちろん、治療する被験体、被験体の体重、病気の重症度、処方する医師の判断に依存している。有効量の決定は、特に、本明細書中で提供された詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
【０１７４】
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療有効用量は、最初は、細胞培養アッセイまたは動物モデルから推定できる。
【０１７５】
さらに、本明細書中で記述した化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（その集団の５０％を致死させる用量）およびＥＤ５０（その集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定することにより、細胞培養物または実験動物で標準的な薬学的処置により、決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比で表わすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用するのに毒性がない投薬量範囲を処方する際に、使用できる。このような化合物の投薬量は、好ましくは、殆どまた全く毒性がないＥＤ５０を含む循環血液濃度範囲内にある。この投薬量は、使用する剤形および利用する投与経路に依存して、変えることができる。その正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師により、選択できる（Ｆｉｎｇｌら、１９７５  Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１）。
【０１７６】
単一剤形を生じるためにキャリア物質と配合できる活性化合物の量は、治療する疾患、哺乳動物の種、および特定の投与様式に依存して、変わる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物に適切な単位用量は、例えば、好ましくは、１００ｍｇ〜約３０００ｍｇの間の活性化合物を含有できる。好ましい単位用量は、５００ｍｇ〜約１５００ｍｇの間である。さらに好ましい単位用量は、５００〜約１０００ｍｇの間である。このような単位用量は、１日１回より多く、例えば、１日２回、３回、４回、５回または６回であるが、好ましくは、１日１回または２回投与でき、その結果、体重７０ｋｇの成人の全１日投薬量は、１回の投与あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、０．１〜約２５０ｍｇの範囲である。好ましい投薬量は、１回の投与あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、５〜約２５０ｍｇであり、このような治療は、何週間または何ヶ月、ある場合には、何年にもわたって、延長できる。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、その分野の当業者が理解するように、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性；治療する個体の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食生活；投与時間および投与経路；排泄の速度；先に投与した他の薬剤；および治療を受けている特定の疾患の重症度が挙げられることが分かる。
【０１７７】
典型的な投薬量は、１日１回、または１日複数回で、１０〜約１５００ｍｇの錠剤、または１日１回で、１個の時間放出カプセルまたは錠剤（これは、比例的な高い含量の活性成分を含有する）であり得る。その時間放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル物質により、浸透圧でゆっくりと放出するカプセルにより、または任意の他の公知の徐放手段により、得ることができる。
【０１７８】
当業者に明らかなように、ある場合には、これらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家または治療担当医師は、個々の患者の応答に関連して、いついかにして治療を中断、調整または停止するかを知ることを記しておく。
【０１７９】
（併用治療）
上記のように、本発明の化合物は、いくつかの場合において、所望の効果をもたらす他の治療剤と組み合わせて使用される。さらなる薬剤の選択は、主に、所望の標的治療に依存する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．らＰｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．（１９９８）５１：３３−９４；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：１６０−１７８；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ら（編）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９７）第５巻、Ｎｏ．４を参照のこと。多数の研究によって、経口薬剤との併用治療の利点が研究されている（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．（１９９９）８４：１１６５−７１；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ（１９９８）２１：８７−９２；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．（編）、ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＩＮ  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ，第６版（Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  １９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ら、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（１９９４）１２１：９２８−９３５；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）１９：１６−２６；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９５）９８：４４３−４５１；およびＩｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ら，Ｄｉａｂｅｔ．ＭＥＤ．（１９９６）１３：３６５−３７０；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ（１９９８）８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕを参照のこと）。これらの研究は、糖尿病および高脂血症の調節が、治療レジメンに第２の薬剤を加えることによってさらに改善され得ることを示す。併用治療は、式ＩａまたはＩｂの一般構造を有する化合物および１種以上のさらなる活性剤を含む単一の薬学的投薬処方物の投与、ならびにその独自の別個の薬学的投薬処方物中の式ＩａまたはＩｂの化合物および各活性剤の投与を含む。例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、単一の経口投薬組成物（例えば、錠剤またはカプセル剤）の形態で一緒にヒト被験体に投与され得るか、または各薬剤が別個の経口投薬処方物の形態で投与され得る。別個の投薬処方物が使用される場合、式ＩａまたはＩｂの化合物および１種以上のさらなる活性剤が、実質的に同時に（すなわち、共に）か、または別々に時間をずらして（すなわち、連続的に）投与され得る。併用治療は、これらのレジメンの全てを包含すると理解される。
【０１８０】
アテローム性動脈硬化症を調節する（関連する症状または合併症の発症を予防する）併用治療の例（ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物が以下の活性剤の１種以上と組み合わせて投与される）：高抗止血症剤；血漿ＨＤＬ上昇剤；高コレステロール血症剤（例えば、コレステロール生合成インヒビター（例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンフルバスタチンおよびアトルバスタチンの様なスタチンとも呼ばれる）、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、またはスクアレンシンセターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターとしても公知））；アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター（例えば、メリナミド）；プロブコール；ニコチン酸およびその塩、ならびにニコチンアミド；コレステロール吸収インヒビター（例えば、β−シトステロール）；胆汁酸金属イオン封止陰イオン交換樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）レセプター誘導因子；フィブラート（例えば、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブリゾル）；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知）およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、ＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知）；ビタミンＢ３（上記のニコチン酸およびニコチンアミドとしても公知）；抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンＣおよびビタミンＥならびにβカロチン）；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；ならびに血小板凝固インヒビター（例えば、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト）およびアスピリン））。上記のように、式ＩａまたはＩｂの化合物は、１種より多いさらなる活性剤と組み合わせて（例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン）およびアスピリンとの組合せ、または式ＩａまたはＩｂの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびβブロッカーとの組合せ）で投与され得る。
【０１８１】
併用治療の別の例は、肥満または肥満関連障害の処置の際に見られ得、ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物は、例えば、以下と組み合わせて効果的に使用され得る：フェニルプロパノールアミン、フェンタミン、ジエチルプロピオン、マジンドール；フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フェンチラミン、β３アドレノセプターアゴニスト因子；シブトラミン、胃腸管リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））およびレプチン。肥満または肥満関連障害の処置において他の薬剤が使用され、ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物は、例えば、以下と組み合わせて効果的に使用され得る：神経ペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプター、ドーパミンＤ２レセプター、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロピン放出因子、ガラニンおよびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）。
【０１８２】
併用治療のさらに別の例は、糖尿病の調節（または糖尿病およびその関連の症状、合併症および障害の処置）において見られ得、ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物は、例えば、以下と組み合わせて効果的に使用され得る：スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トルアザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジド）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、パイオグリタゾン、トログリタゾンおよびロジグリタゾン）；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡとも呼ばれる、またはその結合体化硫酸エステルである、ＤＨＥＡ−ＳＯ４）；アンチグルココルチコイド；ＴＮＦαインヒビター；α−グルコシダーゼインヒビター（例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース）、パラムリンチド（ｐａｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインシュリン分泌促進因子（例えば、レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニド）、インシュリン、ならびにアテローム性動脈硬化症の処置について上で考察される活性剤。
【０１８３】
併用治療のさらなる例は、高脂血症の調節（高脂血症およびその関連の合併症の処置）において見られ得、ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物が、例えば以下と組み合わせて効果的に使用され得る：スタチン（例えば、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンまたはシンバスタチン）、胆汁酸結合樹脂（例えば、コレスチポールまたはコレスチラミン）、ニコチン酸、プロブコール、βカロチン、ビタミンＥまたはビタミンＣ。
【０１８４】
さらに、有効量の式ＩａまたはＩｂの化合物および以下からなる群から選択される治療有効量の１種以上の活性剤が、上記の処置に有用な薬学的組成物の調製のために一緒に使用され得る：抗高脂血症剤；血漿ＨＤＬ−上昇剤；抗高コレステロール血症剤（例えば、コレステロール生合成インヒビター（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビターまたはスクアレンシンセターゼインヒビター（スクアレンシンターゼインヒビターとしても公知）））；アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼインヒビター；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；ニコチンアミド；コレステロール吸収インヒビター；胆汁酸金属イオン封止陰イオン交換樹脂；低密度リポタンパク質レセプター誘導因子；クロフィブラート、フェノフィブラートおよびゲムフィブリゾル）；ビタミンＢ６およびその薬学的に受容可能な塩；ビタミン１２；抗酸化ビタミン；β−ブロッカー；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；血小板凝固インヒビター；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト；アスピリン；フェンチラミン、β３アドレナリンレセプターアゴニスト；スルホニルウレア、ビグアニド、α−グルコシダーゼインヒビター、他のインシュリン分泌促進因子、およびインシュリン。
【０１８５】
（キット）
さらに、本発明は、経口用量または注射可能用量のいずれかで式ＩａまたはＩｂの化合物の単位用量を有するキットを提供する。これらの単位用量を含む容器に加えて、２型糖尿病に関連した症状および／または合併症を軽減する際だけでなく、高脂血症および高尿酸血症を軽減する際に、またはＰＰＡＲに依存した状態を軽減するために、これらの薬剤の用途および付随した利点を記載している情報パッケージ挿入物がある。好ましい化合物および単位用量には、上記のものがある。
【０１８６】
上で提供した組成物、方法およびキットについて、当業者は、各々において使用するのに好ましい化合物には、上記の好ましい化合物、特に、図２、３、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂおよび５Ｃにて、式ＩＩａ〜ＩＩａｔおよびＩＩＩａ〜ＩＩＩｔで提供した化合物があることを理解する。これらの組成物、方法およびキットにさらに好ましい化合物には、以下の実施例で提供した化合物がある。
【実施例】
【０１８７】
（実験セクション）
（一般方法）
水分および／または酸素感受性物質が関与している全ての操作は、予め乾燥したガラス器具において、乾燥窒素雰囲気下にて、行った。特に明記しない限り、物質は、業者から得、さらに精製することなく使用した。
【０１８８】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ、ＫａｈｎおよびＭｉｔｒａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３）のプロトコルに従って、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２４０〜４００メッシュ）で実行した。薄層クロマトグラフィーは、予め被覆したプレート（これは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋから購入した（シリカゲル６０  ＰＦ２５４、０．２５ｍＭ）を使用して実行し、スポットは、長波紫外光に続いて適当な染色試薬により、視覚化した。
【０１８９】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ−４００共鳴分光器で記録した。１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、内部標準として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または残留溶媒信号（ＣＨＣｌ３＝δ７．２４、ＤＭＳＯ＝δ２．５０）を使用して、ＴＭＳから低磁場の百万分率（δ）で、示す。１Ｈ  ＮＭＲの情報は、以下の型式で作表する：プロトン数、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線）、結合定数（Ｊ）（ヘルツ）、および選択した場合において、位置割り当て。接頭辞ａｐｐは、時には、真の信号多重度が分割できない場合に適用され、そしてｂｒは、当該信号がブロードであることを示す。
【０１９０】
燃焼分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）が実行し、そして旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ２４１  ＭＣ旋光計で測定し、［α］Ｔλ（ｃ＝（ｇ／１００ｍＬ）、溶媒）で報告した。
【０１９１】
以下では、２つの経路を図示し、これらは、本発明で開示した化合物を調製する際に、有用である。経路Ｉでは、酢酸α−ブロモ−フェニルを、塩基性条件下にて、フェノール、アニリンまたはベンゼンチオールＳ−２で処理して、酢酸α−フェノキシ−、α−フェニルアミノ−またはα−フェニルスルファニル−フェニルＳ−３を得た。塩基性条件下にてＳ−３を加水分解すると、対応する酸Ｓ−４が得られた。あるいは、Ｓ−３を対応するハロゲン化アルキルでアルキル化したのに続いて、塩基加水分解して、アルキル化酸Ｓ−５を得た。経路Ｂでは、電子吸引Ｒ１（例えば、４−ＣＦ３）を有する中間体Ｓ−７を、強塩基条件下にて、α−ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト−フェニル酢酸Ｓ−６で処理して、フェニル酢酸Ｓ−８を直接的に得た。
【０１９２】
（図１、一般反応スキーム）
【０１９３】
【化４４】
2005520858.tif 000020
【０１９４】
表１〜表１２で列挙した化合物は、実験セクションにわたって説明した反応経路および実施例により合成したか、合成できるか、いずれかである。全ての中間体および最終生成物は、公知手順または当業者により、調製できる。
【０１９５】
（表１：２−ベンゾオキサゾール類似物）
【０１９６】
【表１−１】
2005520858.tif 000021
【０１９７】
【表１−２】
2005520858.tif 000022
【０１９８】
【表１−３】
2005520858.tif 000023
【０１９９】
【表１−４】
2005520858.tif 000024
【０２００】
【表１−５】
2005520858.tif 000025
【０２０１】
【表１−６】
2005520858.tif 000026
【０２０２】
【表１−７】
2005520858.tif 000027
【０２０３】
【表１−８】
2005520858.tif 000028
【０２０４】
【表１−９】
2005520858.tif 000029
【０２０５】
【表１−１０】
2005520858.tif 000030
【０２０６】
【表１−１１】
2005520858.tif 000031
【０２０７】
【表１−１２】
2005520858.tif 000032
【０２０８】
【表１−１３】
2005520858.tif 000033
【０２０９】
【表１−１４】
2005520858.tif 000034
【０２１０】
【表１−１５】
2005520858.tif 000035
【０２１１】
【表１−１６】
2005520858.tif 000036
【０２１２】
【表１−１７】
2005520858.tif 000037
【０２１３】
【表１−１８】
2005520858.tif 000038
【０２１４】
【表１−１９】
2005520858.tif 000039
【０２１５】
【表１−２０】
2005520858.tif 000040
【０２１６】
【表１−２１】
2005520858.tif 000041
【０２１７】
【表１−２２】
2005520858.tif 000042
【０２１８】
【表１−２３】
2005520858.tif 000043
【０２１９】
【表１−２４】
2005520858.tif 000044
【０２２０】
【表１−２５】
2005520858.tif 000045
【０２２１】
【表１−２６】
2005520858.tif 000046
【０２２２】
【表１−２７】
2005520858.tif 000047
【０２２３】
【表１−２８】
2005520858.tif 000048
【０２２４】
【表１−２９】
2005520858.tif 000049
【０２２５】
【表１−３０】
2005520858.tif 000050
【０２２６】
１．置換α−ブロモ−フェニルアセテートの合成
スキーム１は、置換α−ブロモ−フェニルアセテート、α−ヒドロキシ−フェニル酢酸およびα−ヒドロキシ−フェニルアセテートを合成する一般的な調製経路を図示している。これらの中間体の全ては、公知の手順により、または当業者によって、調製できる。
【０２２７】
（スキーム１）
（置換α−ブロモ−フェニルアセテート、α−ヒドロキシ−フェニル酢酸およびα−ヒドロキシ−フェニルアセテートの合成）
【０２２８】
【化４５】
2005520858.tif 000051
【０２２９】
（実施例１）
【０２３０】
【化４６】
2005520858.tif 000052
【０２３１】
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、効率的冷却器（これは、酸スクラバーを装着した）、磁気攪拌棒を備え付け、そして窒素下に置いた。４−クロロフェニル酢酸（２００ｇ）および１，２−ジクロロエタン１０００ｍＬを加え、続いて、塩化チオニル（１０３．６ｍＬ）を加えた。この冷却器を４℃の水で冷却した。その混合物を、５５〜６０℃の内部温度まで加熱した。この内部温度が、４５分間にわたって、５５〜６０℃まで上昇するにつれて、気体の発生が観察され、そして固形物が溶解した。臭素（６６ｍＬ）を加え、この混合物を、５５〜６０℃で、１８時間維持した。次いで、この内部温度を、１．５時間にわたって、８０〜８５℃まで上げ、そして加熱を１８時間継続した。その溶液を室温まで冷却し、そして０℃で、エタノール２４７ｍＬをゆっくりと加えた。この溶液を水で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、２７０ｇの粗生成物化合物ＳＢｒ−１を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
【０２３２】
【化４６Ａ】
2005520858.tif 000053
【０２３３】
（実施例２）
【０２３４】
【化４７】
2005520858.tif 000054
【０２３５】
実施例１で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−６から、化合物ＳＢｒ−２が調製できる。
【０２３６】
（実施例３）
【０２３７】
【化４８】
2005520858.tif 000055
【０２３８】
実施例１で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−７から、化合物ＳＢｒ−３が調製できる。
【０２３９】
（実施例４）
【０２４０】
【化４９】
2005520858.tif 000056
【０２４１】
化合物ＳＢｒ−４は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡから購入した。
【０２４２】
（実施例５）
【０２４３】
【化５０】
2005520858.tif 000057
【０２４４】
（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）酢酸ＳＩ−８（２０２．３６ｇ、０．９９ｍｏｌ）の無水エタノール（１．０Ｌ）溶液に、０℃で、塩化チオニル（７９ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、３時間還流した。真空中で濃縮すると、残留物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色液体として、２２０．１ｇ（９６％）の粗エチルエステルＳＩ−９を得た。ＣＣｌ４（１．０Ｌ）中の粗エチルエステルＳＩ−９（１１９．１５ｇ、約０．５１ｍｏｌ）およびＮＢＳ（１００．４８ｇ、０．５６ｍｏｌ）の混合物に、過酸化ベンゾイル（１．０ｇ）を加えた。得られた混合物を、７５℃で、２０分間加熱し、次いで、褐色混合物が白色沈殿物と共に無色になるまで、９０℃で、一晩（１４時間）還流した。その混合物を０℃まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、真空中で濃縮して、淡褐色液体として、１５１．２７ｇ（９５％）の臭化物ＳＢｒ−５を得た。その生成物は、引き続いた置換反応にて直接的に使用するのに十分に純粋であった。この生成物はまた、ＳＯＣｌ２の存在下にて、（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）酢酸ＳＩ−８を臭素と共に還流することにより、次いで、ＥｔＯＨでクエンチすることにより、調製した。
【０２４５】
【化５０Ａ】
2005520858.tif 000058
【０２４６】
（実施例６）
【０２４７】
【化５１】
2005520858.tif 000059
【０２４８】
実施例５で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−１０から、化合物ＳＢｒ−６を調製した。
【０２４９】
【化５１Ａ】
2005520858.tif 000060
【０２５０】
（実施例７）
【０２５１】
【化５２】
2005520858.tif 000061
【０２５２】
実施例５で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−１２から、化合物ＳＢｒ−７を調製した。
【０２５３】
【化５２Ａ】
2005520858.tif 000062
【０２５４】
（実施例８）
【０２５５】
【化５３】
2005520858.tif 000063
【０２５６】
実施例５で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−１４から、化合物ＳＢｒ−８を調製した。
【０２５７】
【化５３Ａ】
2005520858.tif 000064
【０２５８】
（実施例９）
【０２５９】
【化５４】
2005520858.tif 000065
【０２６０】
実施例５で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−１６から、化合物ＳＢｒ−９を調製した。
【０２６１】
【化５４Ａ】
2005520858.tif 000066
【０２６２】
（実施例１０）
【０２６３】
【化５５】
2005520858.tif 000067
【０２６４】
実施例５で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−１８から、化合物ＳＢｒ−１０を調製した。
【０２６５】
【化５５Ａ】
2005520858.tif 000068
【０２６６】
（実施例１１）
【０２６７】
【化５６】
2005520858.tif 000069
【０２６８】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドＳＩ−２０（２５ｇ）、触媒量のＫＣＮおよび１８−クラウン−６の混合物に、０℃で、ＴＭＳＣＮ（２１．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。真空下にて溶媒を除去して、粗シアノ生成物を得た。
【０２６９】
上記シアノ生成物をメタノールに溶解し、次いで、０℃で、数分間にわたって、ＨＣｌガスを泡立たせた。その溶液を、室温で、一晩攪拌し、ＮａＯＨ水溶液で中和し、濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１／５）で精製すると、無水オイルとして、所望のヒドロキシル生成物ＳＩ−２２（２８．７５ｇ、８６％）が得られた。
【０２７０】
【化５６Ａ】
2005520858.tif 000070
【０２７１】
（実施例１２）
【０２７２】
【化５７】
2005520858.tif 000071
【０２７３】
ヒドロキシルエステルＳＩ−２２（２８ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）（これは、トリフェニルホスフィン（３１．４ｇ）を含有する）溶液に、０℃で、四臭化炭素（４０ｇ）をゆっくりと加え、次いで、この溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして酢酸エチル／ヘキサン（２／３、３００ｍＬ）で希釈した。白色沈殿物が形成され、濾過により除いた。溶媒を除去し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１）で精製して、無色オイルとして、臭化物生成物ＳＢｒ−１１（３５ｇ、９９％）を得た。
【０２７４】
【化５７Ａ】
2005520858.tif 000072
【０２７５】
（実施例１３）
【０２７６】
【化５８】
2005520858.tif 000073
【０２７７】
実施例１１で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−２３から、無色オイルとして、化合物ＳＩ−２５を調製した。
【０２７８】
【化５８Ａ】
2005520858.tif 000074
【０２７９】
（実施例１４）
【０２８０】
【化５９】
2005520858.tif 000075
【０２８１】
実施例１２で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−２５から、化合物ＳＢｒ−１２を調製した。
【０２８２】
【化５９Ａ】
2005520858.tif 000076
【０２８３】
（実施例１５）
【０２８４】
【化６０】
2005520858.tif 000077
【０２８５】
Ｒ３＝Ｈ、４−Ｃｌ、３−ＣＦ３、３−ＯＰｈ、４−ＣＦ３、４−ＯＭｅ、３−ＣＦ３、３−Ｃｌ、３−ＯＭｅ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、３−ＮＯ２、３，４−メチレンジオキシ、４−Ｆ、２，３−ジ−Ｆ、２，４−ジ−Ｆ、２，５−ジ−Ｆ、２，６−ジ−Ｆ、３，４−ジ−Ｆ、３，５−ジ−Ｆ、２，３，５−トリ−Ｆ、２，３，６−トリ−Ｆ、２−Ｃｌ、ＭｅＯ、４−Ｍｅ、４−ＭｅＳ、４−ＮＯ２、２，５−ジ−Ｍｅ。
【０２８６】
別々に置換したα−ヒドロキシフェニル酢酸ＳＯＨ−Ｘは、種々の業者から購入した。次いで、その遊離酸は、無水エタノール中にて、１〜２当量の塩化チオニルで還流でき、溶媒を蒸発させた後、エステルＳＩ−２６が得られる。あるいは、ＳＩ−２６は、実施例１１および１３で記述したようにして、対応するアルデヒドから調製できる。
【０２８７】
（実施例１６）
【０２８８】
【化６１】
2005520858.tif 000078
【０２８９】
Ｒ３＝Ｈ、４−Ｃｌ、３−ＣＦ３、３−ＯＰｈ、４−ＯＭｅ、３−ＣＦ３、３−Ｃｌ、３−ＯＭｅ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、３−ＮＯ２、３，４−メチレンジオキシ、４−Ｆ、２，３−ジ−Ｆ、２，４−ジ−Ｆ、２，５−ジ−Ｆ、２，６−ジ−Ｆ、３，４−ジ−Ｆ、３，５−ジ−Ｆ、２，３，５−トリ−Ｆ、２，３，６−トリ−Ｆ、２−Ｃｌ、ＭｅＯ、４−Ｍｅ、４−ＭｅＳ、４−ＮＯ２、２，５−ジ−Ｍｅ。
【０２９０】
実施例１２および１４で記述した様式と同じ様式で、ＳＩ−２６から、化合物ＳＢｒ−Ｘを調製できる。
【０２９１】
２．２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールの合成
スキーム２は、２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールまたは２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルフルオライドを調製する一般的な経路を図示している。一般に、２−フルオロ安息香酸または２−ヒドロキシル安息香酸を、対応する塩化アシルに変換した。次いで、これらの塩化アシルをアミノフェノールと反応させ、さらに、脱水して、対応する２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールまたは２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルフルオライドを得た。２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルフルオライドを、ナトリウムメトキシドとの反応に続いて脱メチル化することにより、２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールに変換した。これらの中間体の全ては、公知の手順により、または当業者により、調製できる。
【０２９２】
（スキーム２）
（２−ベンゾキサゾリルフェノールおよび２−ベンゾキサゾリルフルオライドの合成）
【０２９３】
【化６２】
2005520858.tif 000079
【０２９４】
（実施例１７）
【０２９５】
【化６３】
2005520858.tif 000080
【０２９６】
化合物ＰｈＯＨ−１は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡから購入した。
【０２９７】
（実施例１８）
【０２９８】
【化６４】
2005520858.tif 000081
【０２９９】
ＳＩ−３２（１９．２４ｇ、０．１１１ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）の混合物を、２時間還流した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、さらに、真空下にて乾燥した。その残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−アミノフェノール（１８．２ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を加えた。その溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３１ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。その残留物に、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加え、それを、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、褐色固形物（２８．４ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
【０３００】
トルエン（７００ｍＬ）中の上記粗生成物（２８．４ｇ）およびＴｓＯＨ一水和物（１０ｇ）の混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、一晩還流した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。その残留物をＭｅＯＨから再結晶すると、灰白色固形物（２０．９ｇ、７７％）として、ＰｈＯＨ−２が得られた。
【０３０１】
【化６４Ａ】
2005520858.tif 000082
【０３０２】
（実施例１９）
【０３０３】
【化６５】
2005520858.tif 000083
【０３０４】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−３３から、化合物ＰｈＯＨ−３を調製できる。
【０３０５】
（実施例２０）
【０３０６】
【化６６】
2005520858.tif 000084
【０３０７】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−３４から、化合物ＰｈＯＨ−４を調製できる。
【０３０８】
（実施例２１）
【０３０９】
【化６７】
2005520858.tif 000085
【０３１０】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−３５から、化合物ＰｈＯＨ−５を調製した。
【０３１１】
（実施例２２）
【０３１２】
【化６８】
2005520858.tif 000086
【０３１３】
Ｒ１＝Ｈ、４’−ＣＦ３、４’−Ｃ１、４’−Ｍｅ、４’−ｔＢｕ、４’−Ｂｒ、４’，６’−ジＣｌ、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）など
Ｒ４＝Ｈ、２”−ＯＣＦ３、２”−Ｃｌ、２”−Ｍｅ、２”−Ｐｈ、３”−Ｍｅ、３”−ＯＭｅ、３”−Ｃｌなど。
【０３１４】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−２８から、化合物ＰｈＯＨ−Ｘが調製できる。
【０３１５】
（実施例２３）
【０３１６】
【化６９】
2005520858.tif 000087
【０３１７】
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドＳＩ−３７は、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に得たか、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチルメチル）安息香酸ＳＩ−３６（１１６．７１ｇ、０．５６ｍｏｌ）および塩化チオニル（８１．０ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）溶液を、８０℃で、０．５時間還流することにより、調製した。工程Ａ。２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドＳＩ−３７（２５．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）および２−アミノフェノール（１３．８７ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃〜室温で、一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、粗ＳＩ−３８（３５ｇ）を得た。工程Ｂ。未精製ＳＩ−３８（３５ｇ、０．１１ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）懸濁液に、ＴｓＯＨ一水和物（６．７８ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、８０℃で、ディーン−スターク冷却器を使って、７時間還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、粗ＰｈＦ−１（３１．６６ｇ、２段階にわたって９９％）を得た。
【０３１８】
【化６９Ａ】
2005520858.tif 000088
【０３１９】
工程Ｃ。未精製ＰｈＦ−１（３１．６２ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−５℃で、ＮａＯＭｅ（８．９５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして室温で、１．５時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、そしてＨ２Ｏおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、粗ＳＩ−３９（３１．８９ｇ）を得た。この生成物は、引き続いた脱メチル化反応で直接的に使用するのに十分に純粋であり、その分析的に純粋なＳＩ−３９は、ＣＨ２Ｃｌ２からの再結晶により、得ることができる。
【０３２０】
【化６９Ｂ】
2005520858.tif 000089
【０３２１】
工程Ｄ。未精製ＳＩ−３９（３２．８９ｇ、０．１１ｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液を、−７８℃で、ＢＢｒ３（１７ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）で処理した。得られた濁った溶液を、２時間にわたって、−１０℃まで温め、そして室温で、さらに２時間攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして水でクエンチした。真空中で濃縮すると、残留物が得られ、これを、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、粗ＰｈＯＨ−６（３１．３１ｇ、２段階で９９．７％）を得た。この生成物は、さらに精製することなく、引き続いた置換反応で直接的に使用するのに十分に純粋であった。
【０３２２】
【化６９Ｃ】
2005520858.tif 000090
【０３２３】
（実施例２４）
【０３２４】
【化７０】
2005520858.tif 000091
【０３２５】
実施例２３で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−３６およびＳＩ−２９から、化合物ＰｈＦ−２およびＰｈＯＨ−７が調製できる。
【０３２６】
３．表１の化合物ＩおよびＩａの合成
スキーム３で図示した１つまたは２つの経路を使用して、表１で列挙した化合物ＩおよびＩａを調製した。経路Ａでは、α−ブロモフェニルアセテートを、塩基性条件下にて、２−ベンゾキサゾリル−フェノールで処理して、α−フェノキシ−フェニルアセテート  ＳＩ−４０を得た。塩基性条件下にて、ＳＩ−４０を加水分解すると、α−フェノキシ−フェニル酢酸Ｉ−Ｘが得られた。あるいは、ＳＩ−４０を対応するハロゲン化アルキルでアルキル化したのに続いて、塩基性加水分解して、α−フェノキシ−フェニル酢酸Ｉａ−Ｘを得た。経路Ｂでは、電子吸引Ｒ１（例えば、４−ＣＦ３）基を有する中間体ＰｈＦ−Ｘを、強塩基条件下にて、α−ヒドロキシ−フェニル酢酸ＳＯＨ−Ｘで処理して、α−フェノキシ−フェニル酢酸Ｉ−ＸまたはＩａ−Ｘを直接的に得た。全ての中間体は、公知手順または当業者により、調製できる。
【０３２７】
（スキーム３）
（表１で列挙した化合物ＩおよびＩａの合成）
【０３２８】
【化７１】
2005520858.tif 000092
【０３２９】
（実施例２５）
【０３３０】
【化７２】
2005520858.tif 000093
【０３３１】
ＤＭＦ中のブロモエステルＳＢｒ−１（５．０ｇ）、フェノールＰｈＯＨ−１（４．１ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３．９ｇ）の混合物を、ＴＬＣで判断したときに出発物質がなくなるまで、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で精製して、無色オイルとして、所望のエステルＳＩ−４１（４．６ｇ）を得た。
【０３３２】
【化７２Ａ】
2005520858.tif 000094
【０３３３】
このエステル（１．０ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）と混合した。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、所望の酸Ｉ−１（０．８２ｇ）が得られた。
【０３３４】
【化７２Ｂ】
2005520858.tif 000095
【０３３５】
（実施例２６）
【０３３６】
【化７３】
2005520858.tif 000096
【０３３７】
実施例２５で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１０およびＰｈＯＨ−１から、白色固形物として、化合物Ｉ−２を調製した。
【０３３８】
【化７３Ａ】
2005520858.tif 000097
【０３３９】
（実施例２７）
【０３４０】
【化７４】
2005520858.tif 000098
【０３４１】
実施例２５で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−１から、白色固形物として、化合物Ｉ−３を調製した。
【０３４２】
（実施例２８）
【０３４３】
【化７５】
2005520858.tif 000099
【０３４４】
工程Ａ：フェノールＰｈＯＨ−６（０．９８８２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．９２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）に続いて、臭化物ＳＢｒ−１（１．２０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶して精製すると、純白色固形物として、エステルＳＩ−４４（１．３６９８ｇ）が得られた。
【０３４５】
【化７５Ａ】
2005520858.tif 000100
【０３４６】
【化７５Ｂ】
2005520858.tif 000101
【０３４７】
工程Ｂ。エステルＳＩ−４４（０．９６５８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物（０．４３ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、酸Ｉ−８８（０．８８４２ｇ）を得た。
【０３４８】
【化７５Ｃ】
2005520858.tif 000102
【０３４９】
（実施例２９）
【０３５０】
【化７６】
2005520858.tif 000103
【０３５１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−６から、白色固形物として、化合物Ｉ−８９を調製した。
【０３５２】
【化７６Ａ】
2005520858.tif 000104
【０３５３】
（実施例３０）
【０３５４】
【化７７】
2005520858.tif 000105
【０３５５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−８およびＰｈＯＨ−６から、白色固形物として、化合物Ｉ−９０を調製した。
【０３５６】
【化７７Ａ】
2005520858.tif 000106
【０３５７】
（実施例３１）
【０３５８】
【化７８】
2005520858.tif 000107
【０３５９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１１およびＰｈＯＨ−６から、化合物Ｉ−９１を調製した。
【０３６０】
【化７８Ａ】
2005520858.tif 000108
【０３６１】
（実施例３２）
【０３６２】
【化７９】
2005520858.tif 000109
【０３６３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−４およびＰｈＯＨ−６から、化合物Ｉ−９２を調製した。
【０３６４】
【化７９Ａ】
2005520858.tif 000110
【０３６５】
（実施例３３）
【０３６６】
【化８０】
2005520858.tif 000111
【０３６７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−７およびＰｈＯＨ−６から、白色固形物として、化合物Ｉ−９３を調製した。
【０３６８】
【化８０Ａ】
2005520858.tif 000112
【０３６９】
（実施例３４）
【０３７０】
【化８１】
2005520858.tif 000113
【０３７１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−６およびＰｈＯＨ−６から、白色固形物として、化合物Ｉ−９４を調製した。
【０３７２】
【化８１Ａ】
2005520858.tif 000114
【０３７３】
（実施例３５）
【０３７４】
【化８２】
2005520858.tif 000115
【０３７５】
３−（トリフルオロメチル）マンデル酸ＳＯＨ−１（４．８２５１ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、４．９２８ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、フッ化物ＰｈＦ−１（６．１６１８ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、次いで、温め、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ｉＰｒＯＨ（これは、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでリンスした）からの再結晶により精製すると、白色固形物として、Ｉ−８９（９．８０ｇ、９２％）が得られた。
【０３７６】
（実施例３６）
【０３７７】
【化８３】
2005520858.tif 000116
【０３７８】
ＰｈＦ−１（１．４９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびＳＯＨ−２（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＮａＨ（６０％、０．４３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を、０．５時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。室温でさらに２時間攪拌した後、その混合物を、氷と１Ｎ  ＨＣｌ溶液との混合物に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。ＭｅＯＨから再結晶すると、白色固形物（１．９４ｇ）として、Ｉ−９５が得られた。
【０３７９】
【化８３Ａ】
2005520858.tif 000117
【０３８０】
（実施例３７）
【０３８１】
【化８４】
2005520858.tif 000118
【０３８２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−２から、白色固形物として、化合物Ｉ−１９０を調製した。
【０３８３】
【化８４Ａ】
2005520858.tif 000119
【０３８４】
（実施例３８）
【０３８５】
【化８５】
2005520858.tif 000120
【０３８６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−２から、白色固形物として、化合物Ｉ−１９１を調製した。
【０３８７】
【化８５Ａ】
2005520858.tif 000121
【０３８８】
（実施例３９）
【０３８９】
【化８６】
2005520858.tif 000122
【０３９０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−４およびＰｈＯＨ−２から、白色固形物として、化合物Ｉ−１９２を調製した。
【０３９１】
【化８６Ａ】
2005520858.tif 000123
【０３９２】
（実施例４０）
【０３９３】
【化８７】
2005520858.tif 000124
【０３９４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−７およびＰｈＯＨ−２から、白色固形物として、化合物Ｉ−１９３を調製した。
【０３９５】
【化８７Ａ】
2005520858.tif 000125
【０３９６】
（実施例４１）
【０３９７】
【化８８】
2005520858.tif 000126
【０３９８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−６およびＰｈＯＨ−２から、白色固形物として、化合物Ｉ−１９４を調製した。
【０３９９】
【化８８Ａ】
2005520858.tif 000127
【０４００】
【化８８Ｂ】
2005520858.tif 000128
【０４０１】
（実施例４２）
【０４０２】
【化８９】
2005520858.tif 000129
【０４０３】
ＮａＨ（０．４４ｇ）のＤＭＦ懸濁液に、０℃で、エステルＳＩ−４１（３．０ｇ）のＤＭＦ溶液を滴下した。その反応混合物を、同じ温度で、３０分間攪拌し、次いで、注射器を経由して、ＭｅＩ（０．６ｍＬ）を導入した。その溶液を１時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製すると、メチル化エステル（２．１ｇ）が得られた。
【０４０４】
上記エステルをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）と混合した。その混合物を、室温で、一晩攪拌し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、所望の酸Ｉａ−１（１．６ｇ、８０％）が得られた。
【０４０５】
【化８９Ａ】
2005520858.tif 000130
【０４０６】
（実施例４３）
【０４０７】
【化９０】
2005520858.tif 000131
【０４０８】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＩ−４８から、化合物Ｉａ−９３を調製した。
【０４０９】
【化９０Ａ】
2005520858.tif 000132
【０４１０】
（実施例４４）
【０４１１】
【化９１】
2005520858.tif 000133
【０４１２】
Ｒ３＝４−Ｃｌ、３−ＣＦ３、３−ＯＰｈ、３−Ｃｌ、４−ＯＭｅ、４−ＣＦ３、４−Ｂｒ、Ｈ、４−Ｆ、４−Ｅｔ
Ｒ１＝Ｈ、４’−ＣＦ３、４’−Ｃｌ、４’−Ｍｅ、４’−ｔ−Ｂｕ、４’−Ｂｒ、４’６’−ジ−Ｃｌ、４’−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）
Ｒ４＝２”−Ｍｅ、２”−Ｐｈ、２”−Ｃｌ、２”ＯＣＦ３、３”−Ｍｅ、３”−ＯＭｅ、３”−Ｃｌ。
【０４１３】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、表１で列挙したＩａ〜Ｘの残りは、ＳＩ−Ｘから調製できる。
【０４１４】
４．エナンチオ選択的合成および鏡像異性体の分離
表１で列挙した化合物Ｉ−ＸおよびＩａ−Ｘの個々の鏡像異性体を調製するために、スキーム４で図示した１つまたはそれ以上の経路を使用し、または使用できる。経路Ａでは、鏡像異性的に純粋なα−ヒドロキシ−フェニル酢酸を、強塩基条件下にて、電子吸引基（例えば、ＣＦ３）を有するフルオロ化合物ＰｈＦ−Ｘで処理して、鏡像異性的に濃縮した化合物を得た。経路Ｂでは、ラセミ化合物をキラルＨＰＬＣで分離することにより、単一の鏡像異性体に分割した。経路Ｃでは、ラセミ化合物をキラルアミンで再結晶することにより、単一の鏡像異性体に分割した。
【０４１５】
（スキーム４）
（鏡像異性的に純粋なＩ−ＸまたはＩａ−Ｘの調製）
【０４１６】
【化９２】
2005520858.tif 000134
【０４１７】
（実施例４５）
【０４１８】
【化９３】
2005520858.tif 000135
【０４１９】
ＰｈＦ−１（５．２６ｇ、０．０１８７ｍｏｌ）およびＳＯＨ−１１（３．１３２ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨ（６０％、１．４８４ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を、１時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。室温でさらに１．５時間攪拌した後、その混合物を、氷と１Ｎ  ＨＣｌ溶液との混合物に注ぎ、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥した。ＭｅＯＨから再結晶すると、白色固形物（６．５６ｇ）として、光学的に純粋なＩ−３６９が得られた。
【０４２０】
【化９３Ａ】
2005520858.tif 000136
【０４２１】
（実施例４６）
【０４２２】
【化９４】
2005520858.tif 000137
【０４２３】
実施例４５で記述した様式と同じ様式で、ＰｈＦ−１およびＳＯＨ−１３から、化合物Ｉ−３７０を調製した。
【０４２４】
【化９４Ａ】
2005520858.tif 000138
【０４２５】
（実施例４７）
【０４２６】
【化９５】
2005520858.tif 000139
【０４２７】
実施例４５で記述した様式と同じ様式で、ＰｈＦ−１およびＳＯＨ−１２から、化合物Ｉ−３７１を調製した。
【０４２８】
【化９５Ａ】
2005520858.tif 000140
【０４２９】
（実施例４８）
【０４３０】
【化９６】
2005520858.tif 000141
【０４３１】
３−トリフルオロメチルマンデル酸ＳＯＨ−１４（０．７２９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＮａＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０％、０．５９４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間にわたって、−４５℃まで温めた後、フッ化物ＰｈＦ−１（０．９７６５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、一晩にわたって、０℃まで温めた。その反応をキラルＨＰＬＣで調べて、８０％の転化率で、２種の鏡像異性体（（＋）／（−）−異性体＝６：４）が生成したことが分かった。
【０４３２】
（実施例４９）
【０４３３】
【化９７】
2005520858.tif 000142
【０４３４】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。注入した試料は、ラセミＩ−８９のｉＰｒＯＨ／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）の１５．５ｍｇ／ｍＬ溶液３．０ｍＬであった。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。（＋）−鏡像異性体Ｉ−３６５は、６〜９分で溶出し、また、（−）−鏡像異性体Ｉ−３６６は、９．５〜１２分で溶出した。
【０４３５】
（実施例５０）
【０４３６】
【化９８】
2005520858.tif 000143
【０４３７】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。注入した試料は、ラセミＩ−９２のｉＰｒＯＨ／ヘキサン（６：４、ｖ／ｖ）の７ｍｇ／ｍＬ溶液５．０ｍＬであった。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体Ｉ−３６９は、５〜７分で溶出し、また、（Ｒ）−（−）−鏡像異性体Ｉ−３７０は、８〜１０分で溶出した。
【０４３８】
（実施例５１）
【０４３９】
【化９９】
2005520858.tif 000144
【０４４０】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。注入した試料は、ラセミＩ−８８のｉＰｒＯＨ／ヘキサン（６：４、ｖ／ｖ）の７ｍｇ／ｍＬ溶液５．０ｍＬであった。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。（＋）−鏡像異性体Ｉ−３７２は、６〜８分で溶出し、また、（−）−鏡像異性体Ｉ−３７３は、９〜１１分で溶出した。
【０４４１】
（実施例５２）
【０４４２】
【化１００】
2005520858.tif 000145
【０４４３】
ラセミＩ−９４をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−Ｉ−９４および（−）−Ｉ−９４を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：２０％ｉＰｒＯＨ−８０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−Ｉ−９４について：保持時間５．５分。（−）−Ｉ−９４について：保持時間９．５分。
【０４４４】
（実施例５３）
【０４４５】
【化１０１】
2005520858.tif 000146
【０４４６】
ラセミＩ−９３をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−異性体および（−）−異性体を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−異性体について：保持時間４．７分。（−）−異性体について：保持時間８．７５分。
【０４４７】
（実施例５４）
【０４４８】
【化１０２】
2005520858.tif 000147
【０４４９】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。注入した試料は、ラセミＩ−１９１のｉＰｒＯＨ／ヘキサン（４：６、ｖ／ｖ）の１２ｍｇ／ｍＬ溶液５．０ｍＬであった。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。（＋）−鏡像異性体Ｉ−３６７は、４〜６分で溶出し、また、（−）−鏡像異性体Ｉ−３６８は、７〜９分で溶出した。
【０４５０】
（実施例５５）
【０４５１】
【化１０３】
2005520858.tif 000148
【０４５２】
ラセミＩ−１９４をキラルＨＰＬＣで分割して、Ｉ−３７４およびＩ−３７５を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：３５％ｉＰｒＯＨ−６５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。Ｉ−３７４について：保持時間４．７分。Ｉ−３７５について：保持時間６．７分。
【０４５３】
（実施例５６）
【０４５４】
【化１０４】
2005520858.tif 000149
【０４５５】
ラセミＩ−１９２をキラルＨＰＬＣで分割して、Ｉ−３７７およびＩ−３７８を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。Ｉ−３７７について：保持時間５．４分。Ｉ−３７８について：保持時間７．８分。
【０４５６】
（実施例５７）
【０４５７】
【化１０５】
2005520858.tif 000150
【０４５８】
ラセミＩ−１９３をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−Ｉ−１９３および（−）−Ｉ−１９３を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−Ｉ−１９３について：保持時間５．５分。（−）−Ｉ−１９３について：保持時間１１．５分。
【０４５９】
（実施例５８）
【０４６０】
【化１０６】
2005520858.tif 000151
【０４６１】
ラセミＩ−１９７をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−異性体および（−）−異性体を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：４０％ｉＰｒＯＨ−６０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−異性体について：保持時間４．２分。（−）−異性体について：保持時間７．５分。
【０４６２】
（実施例５９）
【０４６３】
【化１０７】
2005520858.tif 000152
【０４６４】
Ｉ−１９１（３７．４４ｇ、０．０８４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ３Ａ（７５０ｍＬ）懸濁液を、９０℃（水浴温度）で、還流状態まで加熱して、濁った溶液を得、次いで、約８０℃まで冷却した。キニーネ（２５．３４ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を加え、得られた透明溶液を、７０〜８０℃（内部溶液温度）で攪拌すると、熱い溶液から固形物が砕け始めた。７０〜８０℃で１時間攪拌した後、攪拌しつつ、５０℃まで冷却した。この固形物を濾過により集め、そしてＥｔＯＨ  ３Ａで２回リンスした。乾燥した固形物（約３３ｇ）は、９０〜９３％の鏡像異性体過剰（ｅｅ）の（＋）異性体を有し、その母液は、８５〜９０％の鏡像異性体過剰（ｅｅ）の（−）異性体を有していた。この熱い母液を室温まで冷却すると、第二クロップ固形物（１７．０ｇ）が得られた。この固形物は、９９％鏡像異性体過剰（ｅｅ）の（−）−異性体を有していた。移動相に溶解した試料の約０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、（＋）鏡像異性体Ｉ−３６７は、４．３分で溶出し、そして（−）鏡像異性体は、５．８分（ほぼ保持時間）で溶出した。上で得た粗（＋）塩（３３ｇ）に、ＥｔＯＨ  ３Ａ（５２０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、１０６℃（油浴温度）で、３時間還流し、室温まで冷却し、濾過し、そしてＥｔＯＨ  ３Ａで２回リンスした。その白色固形物を乾燥して、２８．３２ｇの所望の（＋）鏡像異性体塩（これは、９７〜９９％の鏡像異性体過剰（ｅｅ）を有する）を得た。分割した塩（２８ｇ）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）懸濁液に、２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、そして水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去して４０〜４５℃／３ｍｍＨｇで乾燥した後、１６．２６ｇの所望の（＋）鏡像異性体Ｉ−３６７を得た。同様に、ＥｔＯＨ  ３Ａ中のシンコニジン（０．９当量）を使用してラセミＩ−１９１を分割することにより、（＋）鏡像異性体Ｉ−３６７もまた得、９７〜９９％鏡像異性体過剰（ｅｅ）の（＋）鏡像異性体を６０％回収した。
【０４６５】
（実施例６０）
【０４６６】
【化１０８】
2005520858.tif 000153
【０４６７】
上記実施例５９と類似の手順により、ＥｔＯＨ  ３Ａ中のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（０．９当量）を使用してラセミＩ−８９を分割することにより、（＋）鏡像異性体Ｉ−３６５および（−）鏡像異性体Ｉ−３６６を得た。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、（＋）鏡像異性体Ｉ−３７７は、４．５分で溶出し、そして（−）鏡像異性体は、５．９分（ほぼ保持時間）で溶出した。
【０４６８】
（実施例６１）
【０４６９】
【化１０９】
2005520858.tif 000154
【０４７０】
ＳＯＨ−１５（０．６２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、７．８３ｍＬ）を加え、その反応物を室温まで温めた。室温で１０分間攪拌した後、ＰｈＦ−１（１．０５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を、６０℃で、１時間加熱し、次いで、室温で、一晩攪拌した。この反応を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製して、白色固形物（０．７２ｇ、４５％）として、化合物Ｉａ−３６５を得た。
【０４７１】
【化１０９Ａ】
2005520858.tif 000155
【０４７２】
（実施例６２）
【０４７３】
【化１１０】
2005520858.tif 000156
【０４７４】
実施例６１で記述した様式と同じ様式で、ＰｈＦ−１およびＳＯＨ−１６から、白色固形物として、Ｉａ−３６６を得た。
【０４７５】
【化１１０Ａ】
2005520858.tif 000157
【０４７６】
（表２：２−ベンゾチアゾール類似物）
【０４７７】
【表２−１】
2005520858.tif 000158
【０４７８】
【表２−２】
2005520858.tif 000159
【０４７９】
【表２−３】
2005520858.tif 000160
【０４８０】
【表２−４】
2005520858.tif 000161
【０４８１】
【表２−５】
2005520858.tif 000162
【０４８２】
【表２−６】
2005520858.tif 000163
【０４８３】
【表２−７】
2005520858.tif 000164
【０４８４】
【表２−８】
2005520858.tif 000165
【０４８５】
【表２−９】
2005520858.tif 000166
【０４８６】
【表２−１０】
2005520858.tif 000167
【０４８７】
【表２−１１】
2005520858.tif 000168
【０４８８】
【表２−１２】
2005520858.tif 000169
【０４８９】
【表２−１３】
2005520858.tif 000170
【０４９０】
５．２−ベンゾチアゾール−２−イル−フェノールの合成
化合物ＩＩ−ＸおよびＩＩａ−Ｘの調製で使用した２−ベンゾチアゾール−２−イル−フェノールまたは２−ベンゾチアゾール−２−イル−フェニルフルオライドを、スキームＩＩで図示した２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールおよび２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェニルフルオライドの合成について記述した様式と類似の様式で調製したか、または当業者により調製できる。
【０４９１】
（実施例６３）
【０４９２】
【化１１１】
2005520858.tif 000171
【０４９３】
化合物ＰｈＯＨ−１１は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡから購入した。
【０４９４】
（実施例６４）
【０４９５】
【化１１２】
2005520858.tif 000172
【０４９６】
ＳＩ−３２（６７ｇ、０．３８８ｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（４２ｍＬ、０．５８２）の混合物を２時間還流した。この混合物を乾燥状態まで濃縮し、そして暫くの間、高真空下に置いた。その残留物にＴＨＦ（７００ｍＬ）を加え、次いで、０℃で、２−アミノチオフェノール（５３．４ｇ、０．４２７ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（８２ｍＬ、０．５８２ｍｏｌ）を滴下し、次いで、室温まで温め、そして一晩攪拌した。この反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌを加えることにより酸性化し、そして濃縮して、その残留物に水を加え、濾過し、そして水で洗浄して、固形物（９８ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【０４９７】
トルエン（５００ｍＬ）中の上記粗生成物（９８ｇ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．５ｇ）の混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、４時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。ＭｅＯＨで濾過し洗浄すると、灰白色固形物（９０ｇ、８９％）として、フェノールＰｈＯＨ−１２が得られた。
【０４９８】
【化１１２Ａ】
2005520858.tif 000173
【０４９９】
（実施例６５）
【０５００】
【化１１３】
2005520858.tif 000174
【０５０１】
Ｒ１＝Ｈ、４’−ＣＦ３、４’−Ｃｌ、４’−Ｍｅ、４’−ｔＢｕ、４’−Ｂｒ、４’，６’−ジＣｌ、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）など
Ｒ４＝Ｈ、２”−Ｃｌ、２”−ＣＦ３など。
【０５０２】
実施例６４で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−２８から、化合物ＰｈＯＨ−Ｘが調製できる。
【０５０３】
（実施例６６）
【０５０４】
【化１１４】
2005520858.tif 000175
【０５０５】
実施例２３で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−３６および２−アミノチオフェノールから、化合物ＰｈＦ−４およびＰｈＯＨ−１６を調製した。
【０５０６】
（実施例６７）
【０５０７】
【化１１５】
2005520858.tif 000176
【０５０８】
実施例２３で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−３６およびＳＩＩ−１から、化合物ＰｈＦ−５およびＰｈＯＨ−１７が調製できる。
【０５０９】
６．表２の化合物ＩＩおよびＩＩａの合成
化合物ＩＩおよびＩＩａは、化合物ＩおよびＩａの合成について記述した様式と同じ様式で調製したか、または調製できる。
【０５１０】
（実施例６８）
【０５１１】
【化１１６】
2005520858.tif 000177
【０５１２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−６およびＰｈＯＨ−１１から、化合物ＩＩ−１を調製した。
【０５１３】
【化１１６Ａ】
2005520858.tif 000178
【０５１４】
（実施例６９）
【０５１５】
【化１１７】
2005520858.tif 000179
【０５１６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、白色固形物（１．１８ｇ）として、化合物ＩＩ−４を調製した。
【０５１７】
【化１１７Ａ】
2005520858.tif 000180
【０５１８】
（実施例７０）
【０５１９】
【化１１８】
2005520858.tif 000181
【０５２０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−１２から、化合物ＩＩ−９７を調製した。
【０５２１】
【化１１８Ａ】
2005520858.tif 000182
【０５２２】
（実施例７１）
【０５２３】
【化１１９】
2005520858.tif 000183
【０５２４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−１２から、化合物ＩＩ−９８を調製した。
【０５２５】
【化１１９Ａ】
2005520858.tif 000184
【０５２６】
（実施例７２）
【０５２７】
【化１２０】
2005520858.tif 000185
【０５２８】
Ｒ３＝４−Ｃｌ、３−ＣＦ３、３−ＯＰｈ、３−Ｃｌ、４−ＯＭｅ、４−ＣＦ３、４−Ｂｒ、Ｈ、４−Ｆ、４−Ｅｔ
Ｒ１＝Ｈ、４’−ＣＦ３、４’６’−ジＣｌ、４’−（２，４−ジＦ）Ｐｈ、４’−（１Ｈ−ピロールイル）、４’−Ｃｌ、４’−Ｍｅ、４’−ｔＢｕ、４’−Ｂｒ、
Ｒ４＝２”−Ｃｌ。
【０５２９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＯＨ−Ｘから、化合物ＩＩ−Ｘの残りが調製できる。
【０５３０】
（実施例７３）
【０５３１】
【化１２１】
2005520858.tif 000186
【０５３２】
実施例３５で記述した様式と同じ様式で、ＳＯＨ−３およびＰｈＦ−４から、化合物ＩＩ−２６を調製した。ＩＩ−２６：
【０５３３】
【化１２１Ａ】
2005520858.tif 000187
【０５３４】
（実施例７４）
【０５３５】
【化１２２】
2005520858.tif 000188
【０５３６】
Ｒ３＝４−Ｃｌ、３−ＣＦ３、３−ＯＰｈ、３−Ｃｌ、４−ＯＭｅ、４−ＣＦ３、４−Ｂｒ、Ｈ、４−Ｆ、４−Ｅｔ、２，３−ジ−Ｆ、２，４−ジ−Ｆ、２，５−ジ−Ｆ、２，６−ジ−Ｆ、３，４−ジ−Ｆ、３，５−ジ−Ｆ、２，３，５−トリ−Ｆ、３−ＯＭｅ、３−ＮＯ２、３，４−メチレンジオキシ、２，３，６−トリ−Ｆ、２−Ｃｌ、４−ｉＰｒ、４−Ｍｅ、４−ＭｅＳ、４−ＮＯ２、２，５−ジ−Ｍｅ、４−Ｅｔ
Ｒ１＝Ｈ、４’−ＣＦ３、４’−Ｃｌ、４’−Ｂｒ、４’−Ｍｅ、４’−ｔＢｕ、４’，６’−ジＣｌ、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）、４’−（１Ｈ−ピロール−イル）など
Ｒ４＝Ｈ、２−Ｃｌ、２−ＣＦ３。
【０５３７】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＩ−５５から、化合物ＩＩ−ａ〜ＩＩａ−１５７が調製できる。
【０５３８】
７．エナンチオ選択的合成および鏡像異性体の分離
実施例４５〜６２のセクション４で記述した様式と同じ様式で、化合物ＩＩ−ＸおよびＩＩａ−Ｘの鏡像異性体を得たか、または得ることができる。
【０５３９】
（実施例７５）
【０５４０】
【化１２３】
2005520858.tif 000189
【０５４１】
実施例４９で記述した様式と同じ様式で、（＋）−ＩＩ−２２および（−）−ＩＩ−２２を分離した。
【０５４２】
（実施例７６）
【０５４３】
【化１２４】
2005520858.tif 000190
【０５４４】
実施例４９で記述した様式と同じ様式で、（＋）−ＩＩ−９８および（−）−ＩＩ−９８を分離した。
【０５４５】
（表３）
【０５４６】
【表３−１】
2005520858.tif 000191
【０５４７】
【表３−２】
2005520858.tif 000192
【０５４８】
（実施例７７）
【０５４９】
【化１２５】
2005520858.tif 000193
【０５５０】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＩ−２９およびＳＩＩＩ−１から、化合物ＰｈＯＨ−１８ａ、１９ａが調製できる。
【０５５１】
（実施例７８）
【０５５２】
【化１２６】
2005520858.tif 000194
【０５５３】
Ｒ２＝４−Ｃｌ、３−ＣＦ３、３−ＯＰｈ、３−Ｃｌ、４−ＯＭｅ、４−ＣＦ３、４−Ｂｒ、４−Ｆ、４−Ｅｔ。
【０５５４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、市販のＳＢｒ−ＸおよびＰｈＯＨ−１８ａ、１９ａから、化合物ＩＩＩ−Ｘが調製できる。
【０５５５】
（表４）
【０５５６】
【表４−１】
2005520858.tif 000195
【０５５７】
【表４−２】
2005520858.tif 000196
【０５５８】
（実施例７９）
【０５５９】
【化１２７】
2005520858.tif 000197
【０５６０】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、ＳＩＶ−１から、ＰｈＯＨ−１８が調製できる。
【０５６１】
（実施例８０）
【０５６２】
【化１２８】
2005520858.tif 000198
【０５６３】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、ＳＩＶ−２から、ＰｈＯＨ−１９が調製できる。ＰｈＯＨ−１９：
【０５６４】
【化１２８Ａ】
2005520858.tif 000199
【０５６５】
（実施例８１）
【０５６６】
【化１２９】
2005520858.tif 000200
【０５６７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−２およびＰｈＯＨ−１９から、化合物ＩＶ−１１を調製した。
【０５６８】
（実施例８２）
【０５６９】
【化１３０】
2005520858.tif 000201
【０５７０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−１９から、化合物ＩＶ−１２を調製した。
【０５７１】
【化１３０Ａ】
2005520858.tif 000202
【０５７２】
（実施例８３）
【０５７３】
【化１３１】
2005520858.tif 000203
【０５７４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、表４で列挙したＩＶ−Ｘの残りが調製できる。
【０５７５】
（表５）
【０５７６】
【表５】
2005520858.tif 000204
【０５７７】
（実施例８４）
【０５７８】
【化１３２】
2005520858.tif 000205
【０５７９】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、ＳＶ−１から、ＰｈＯＨ−２０を調製した。
【０５８０】
【化１３３】
2005520858.tif 000206
【０５８１】
（実施例８５）
【０５８２】
【化１３３Ａ】
2005520858.tif 000207
【０５８３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−２０から、化合物Ｖ−１を調製した。
【０５８４】
【化１３３Ｂ】
2005520858.tif 000208
【０５８５】
（実施例８６）
【０５８６】
【化１３４】
2005520858.tif 000209
【０５８７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＯＨ−Ｘから、化合物Ｖ−２〜Ｖ１１を調製できる。
【０５８８】
（表６）
（２−ベンゾオキサゾールおよび２−ベンゾチアゾールアニリノ類似物）
【０５８９】
【表６−１】
2005520858.tif 000210
【０５９０】
【表６−２】
2005520858.tif 000211
【０５９１】
【表６−３】
2005520858.tif 000212
【０５９２】
【表６−４】
2005520858.tif 000213
【０５９３】
【表６−５】
2005520858.tif 000214
【０５９４】
化合物ＶＩおよびＩＶａの調製に使用した２−ベンゾオキサゾールおよび２−ベンゾチアゾールアニリンを、スキームＩＩで図示した２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールの合成について記述した様式と類似の様式で調製したか、または当業者により調製した。
【０５９５】
（スキーム５）
（２−ベンゾオキサゾールおよび２−ベンゾチアゾールアニリンの合成）
【０５９６】
【化１３５】
2005520858.tif 000215
【０５９７】
（実施例８７）
【０５９８】
【化１３６】
2005520858.tif 000216
【０５９９】
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、ＳＶＩ−２から、ＰｈＮＨ２−１を調製できる。
【０６００】
（実施例８８）
【０６０１】
【化１３７】
2005520858.tif 000217
【０６０２】
Ｒ１＝Ｈ、５’−ＣＦ３、５’−Ｃｌ、’５−Ｆ、４’−Ｃｌ、４’−Ｍｅ、４’−ＯＭｅ、４’−Ｂｒ、４’−Ｆ、３’，４’−ジＦ、’４−ＣＦ３
実施例１８で記述した様式と同じ様式で、ＳＶＩ−３から、ＰｈＮＨ２−Ｘを調製できる。
【０６０３】
（９．表６の化合物ＶＩおよびＶＩａの合成）
化合物Ｉ−ＸおよびＩａ−Ｘの合成について記述した様式と同じ様式で、化合物ＶＩ−ＸおよびＶＩａ−Ｘを調製したか、または調製できる。
【０６０４】
（実施例８９）
【０６０５】
【化１３８】
2005520858.tif 000218
【０６０６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＮＨ２−１から、化合物ＶＩ−２８を調製した。
【０６０７】
（実施例９０）
【０６０８】
【化１３９】
2005520858.tif 000219
【０６０９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＮＨ２−Ｘから、表６のＶＩ〜Ｘの残りを調製できる。
【０６１０】
（実施例９１）
【０６１１】
【化１４０】
2005520858.tif 000220
【０６１２】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＰｈＦ−１（１．１２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＳＶＩ−４（０．９１４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．３２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、２４時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を、氷と水との混合物に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨから再結晶すると、白色固形物（０．６ｇ）が得られた。
【０６１３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ／３０ｍＬ）中の上記生成物に、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を、７０℃で、０．５時間加熱し、室温まで冷却し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化すると、白色固形物（０．４５ｇ）として、ＶＩ−６３が得られた。
【０６１４】
【化１４０Ａ】
2005520858.tif 000221
【０６１５】
（実施例９２）
【０６１６】
【化１４１】
2005520858.tif 000222
【０６１７】
実施例９１で記述した様式と同じ様式で、ＳＶＩ−５およびＰｈＦ−１から、表６の化合物ＶＩ−７０〜ＶＩ−８０およびＶＩ−９０〜ＶＩ−１００を調製できる。
【０６１８】
（１０．エナンチオ選択的合成および鏡像異性体の分離）
実施例４５〜６２のセクション４で記述した様式と同じ様式で、表６で列挙した化合物ＶＩ−ＸおよびＶＩａ−Ｘの個々の鏡像異性体を得ることができる。
【０６１９】
（表７）
（２−ベンゾオキサゾールおよび２−ベンゾチアゾールアニリノ類似物）
【０６２０】
【表７−１】
2005520858.tif 000223
【０６２１】
【表７−２】
2005520858.tif 000224
【０６２２】
表６で列挙した化合物の合成について記述した様式と同じ様式で、適当な出発物質から、表７で列挙した全ての化合物を調製できる。
【０６２３】
（表８）
（２−ベンゾイミダゾール類似物）
【０６２４】
【表８−１】
2005520858.tif 000225
【０６２５】
【表８−２】
2005520858.tif 000226
【０６２６】
（１１．２−ベンゾイミダゾール−２−イル−フェノールの合成）
スキーム６は、２−ベンゾイミダゾール−２−イル−フェノールを調製する一般経路を図示している。一般に、ヒドロキシ安息香酸を、強水和条件下にて、ｏ−フェニレンジアミンで処理して、対応するベンゾイミダゾール−２−イル−フェノールを得た。
【０６２７】
（スキーム６）
（ベンゾイミダゾール−２−イル−フェノールの合成）
【０６２８】
【化１４２】
2005520858.tif 000227
【０６２９】
（実施例９３）
【０６３０】
【化１４３】
2005520858.tif 000228
【０６３１】
文献手順［Ｙｏｕｊｉ  Ｈｕａｘｕｅ，（１），３２−５；１９８６］に従って、ＰｈＯＨ−２１を調製した。
【０６３２】
（実施例９４）
【０６３３】
【化１４４】
2005520858.tif 000229
【０６３４】
ＰｈＯＨ−２２は、実施例９３でＰｈＯＨ−２１の合成について記述した様式と同じ様式で、合成できる。
【０６３５】
（実施例９５）
【０６３６】
【化１４５】
2005520858.tif 000230
【０６３７】
文献手順［Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ．１９Ｂ（１１），９６７−９；１９８０］に従って、ＰｈＯＨ−２３を調製した。
【０６３８】
（実施例９６）
【０６３９】
【化１４６】
2005520858.tif 000231
【０６４０】
化合物ＶＩＩＩ−Ｘは、実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＯＨ−２１、２２および２３を使って、合成できる。
【０６４１】
（表９）
（２−イソキサゾール類似物）
【０６４２】
【表９−１】
2005520858.tif 000232
【０６４３】
【表９−２】
2005520858.tif 000233
【０６４４】
【表９−３】
2005520858.tif 000234
【０６４５】
【表９−４】
2005520858.tif 000235
【０６４６】
（１２．２−イソキサゾリルフェノール）
【０６４７】
【化１４７】
2005520858.tif 000236
【０６４８】
ＰｈＯＨ−２４〜ＰｈＯＨ−３０は、業者から購入した。
【０６４９】
（実施例９７）
【０６５０】
【化１４８】
2005520858.tif 000237
【０６５１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−２６から、化合物ＩＸ−２３を調製した。
【０６５２】
【化１４８Ａ】
2005520858.tif 000238
【０６５３】
（実施例９８）
【０６５４】
【化１４９】
2005520858.tif 000239
【０６５５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−２６から、化合物ＩＸ−２０を調製した。ＩＸ−２０：
【０６５６】
【化１４９Ａ】
2005520858.tif 000240
【０６５７】
（実施例９９）
【０６５８】
【化１５０】
2005520858.tif 000241
【０６５９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−２６から、化合物ＩＸ−２３を調製した。
【０６６０】
【化１５０Ａ】
2005520858.tif 000242
【０６６１】
（実施例１００）
【０６６２】
【化１５１】
2005520858.tif 000243
【０６６３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、化合物ＩＸ〜Ｘの残りが調製できる。
【０６６４】
（実施例１０１）
【０６６５】
【化１５２】
2005520858.tif 000244
【０６６６】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＩＸ−１から、化合物ＩＸａ〜Ｘが調製できる。
【０６６７】
（実施例１０２）
【０６６８】
【化１５３】
2005520858.tif 000245
【０６６９】
ラセミＩＸ−２３をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−ＩＸ−２３異性体および（−）−ＩＸ−２３異性体を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：２０％ｉＰｒＯＨ−８０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−ＩＸ−２３異性体について：ＲＴ６．７分。（−）−ＩＸ−２３異性体について：ＲＴ７．０分。
【０６７０】
（実施例１０３）
【０６７１】
【化１５４】
2005520858.tif 000246
【０６７２】
ラセミＩＸ−２０をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−ＩＸ−２０および（−）−ＩＸ−２０を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：２０％ｉＰｒＯＨ−８０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−ＩＸ−２０について：ＲＴ６．６分。（−）−ＩＸ−２０について：ＲＴ６．９分。
【０６７３】
（表１０）
（２−ピロリル類似物）
【０６７４】
【表１０−１】
2005520858.tif 000247
【０６７５】
【表１０−２】
2005520858.tif 000248
【０６７６】
【表１０−３】
2005520858.tif 000249
【０６７７】
【表１０−４】
2005520858.tif 000250
【０６７８】
（１３．ピラゾリルフェノール）
【０６７９】
【化１５５】
2005520858.tif 000251
【０６８０】
ＰｈＯＨ−３１〜ＰｈＯＨ−３９は、異なる業者から購入した。
【０６８１】
（実施例１０４）
【０６８２】
【化１５６】
2005520858.tif 000252
【０６８３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−３１から、化合物Ｘ−１を調製した。
【０６８４】
【化１５６Ａ】
2005520858.tif 000253
【０６８５】
（実施例１０５）
【０６８６】
【化１５７】
2005520858.tif 000254
【０６８７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、表１０で列挙した化合物Ｘの残りを調製できる。
【０６８８】
（実施例１０６）
【０６８９】
【化１５８】
2005520858.tif 000255
【０６９０】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、表１０で列挙した化合物Ｘａを調製できる。
【０６９１】
（表１１）
（２−ベンゾトリアゾール類似物）
【０６９２】
【表１１−１】
2005520858.tif 000256
【０６９３】
【表１１−２】
2005520858.tif 000257
【０６９４】
【表１１−３】
2005520858.tif 000258
【０６９５】
【表１１−４】
2005520858.tif 000259
【０６９６】
【表１１−５】
2005520858.tif 000260
【０６９７】
【表１１−６】
2005520858.tif 000261
【０６９８】
【表１１−７】
2005520858.tif 000262
【０６９９】
（１４．２−ベンゾトリアゾール−２−イル−フェノール）
【０７００】
【化１５９】
2005520858.tif 000263
【０７０１】
ＰｈＯＨ−４０〜ＰｈＯＨ−４４は、異なる業者から購入した。
【０７０２】
（実施例１０７）
【０７０３】
【化１６０】
2005520858.tif 000264
【０７０４】
ニトロアニリン（１３８．１３ｇ）を濃ＨＣｌ（５００ｍＬ）と混合し、そして数分間攪拌した。全てのアニリンが溶解したとき、その溶液を室温まで冷却し、そして水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、０℃で、ＮａＮＯ２（６９ｇ）の水２５０ｍＬを滴下した。この溶液は、透明で黄色がかった溶液になった。このジアゾニウム塩溶液を、０℃で、フェノール（１２８．５ｇ）の水（８００ｍＬ）溶液（これは、８０ｇのＮａＯＨを含有する）にゆっくりと加えた。その添加が完了した後、その反応混合物を数時間放置すると、黒色沈殿物が形成され、そして濾過した。その固形物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮して、淡黄色固形物として、１３３．５ｇのニトロアゾフェノール生成物を得た。母液を再度濃縮して、さらに６５ｇのニトロアゾフェノール生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．２０−７．０５（ｍ，７Ｈ）。
【０７０５】
ニトロアゾフェノール（４０ｇ）、二酸化チオ尿素（３０ｇ）、ＮａＯＨ溶液（４Ｎ）５００ｍＬおよびエタノール５００ｍＬの混合物を、８０℃で、半時間攪拌し、次いで、二酸化チオ尿素１５ｇを加えた。その溶液をさらに１時間攪拌し、氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濃縮して、白色固形物として、２１ｇのＰｈＯＨ−４５を得た。
【０７０６】
【化１６０Ａ】
2005520858.tif 000265
【０７０７】
（実施例１０８）
【０７０８】
【化１６１】
2005520858.tif 000266
【０７０９】
実施例１０７で記述した様式と同じ様式で、フェノールＳＸＩ−３から、ＰｈＯＨ−４６を調製した。
【０７１０】
【化１６１Ａ】
2005520858.tif 000267
【０７１１】
（実施例１０９）
【０７１２】
【化１６２】
2005520858.tif 000268
【０７１３】
実施例１０７で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−１およびＳＸＩ−４から、ＰｈＯＨ−４７を調製できる。
【０７１４】
（１５．表１１の化合物ＸＩおよびＸＩａの合成）
化合物Ｉ−ＸおよびＩａ−Ｘの合成について記述した様式と同じ様式で、化合物ＸＩおよびＸＩａを調製したか、または調製できる。
【０７１５】
（実施例１１０）
【０７１６】
【化１６３】
2005520858.tif 000269
【０７１７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−６およびＰｈＯＨ−４０から、ＸＩ−１を調製した。
【０７１８】
【化１６３Ａ】
2005520858.tif 000270
【０７１９】
（実施例１１１）
【０７２０】
【化１６４】
2005520858.tif 000271
【０７２１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−４０から、ＸＩ−２を調製した。
【０７２２】
【化１６４Ａ】
2005520858.tif 000272
【０７２３】
（実施例１１２）
【０７２４】
【化１６５】
2005520858.tif 000273
【０７２５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−４０から、ＸＩ−５を調製した。
【０７２６】
【化１６５Ａ】
2005520858.tif 000274
【０７２７】
（実施例１１３）
【０７２８】
【化１６６】
2005520858.tif 000275
【０７２９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１１およびＰｈＯＨ−４０から、ＸＩ−６を調製した。
【０７３０】
【化１６６Ａ】
2005520858.tif 000276
【０７３１】
（実施例１１４）
【０７３２】
【化１６７】
2005520858.tif 000277
【０７３３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−４およびＰｈＯＨ−４０から、ＸＩ−８を調製した。
【０７３４】
【化１６７Ａ】
2005520858.tif 000278
【０７３５】
（実施例１１５）
【０７３６】
【化１６８】
2005520858.tif 000279
【０７３７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−４１から、ＸＩ−１４を調製した。
【０７３８】
【化１６８Ａ】
2005520858.tif 000280
【０７３９】
（実施例１１６）
【０７４０】
【化１６９】
2005520858.tif 000281
【０７４１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１１およびＰｈＯＨ−４５から、ＸＩ−２４を調製した。
【０７４２】
【化１６９Ａ】
2005520858.tif 000282
【０７４３】
（実施例１１７）
【０７４４】
【化１７０】
2005520858.tif 000283
【０７４５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−４２から、ＸＩ−３８を調製した。
【０７４６】
（実施例１１８）
【０７４７】
【化１７１】
2005520858.tif 000284
【０７４８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−４２から、ＸＩ−４１を調製した。
【０７４９】
（実施例１１９）
【０７５０】
【化１７２】
2005520858.tif 000285
【０７５１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−５およびＰｈＯＨ−４６から、ＸＩ−４７を調製した。
【０７５２】
【化１７２Ａ】
2005520858.tif 000286
【０７５３】
（実施例１２０）
【０７５４】
【化１７３】
2005520858.tif 000287
【０７５５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１およびＰｈＯＨ−４６から、ＸＩ−５０を調製した。
【０７５６】
【化１７３Ａ】
2005520858.tif 000288
【０７５７】
（実施例１２１）
【０７５８】
【化１７４】
2005520858.tif 000289
【０７５９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１１およびＰｈＯＨ−４６から、ＸＩ−５１を調製した。
【０７６０】
【化１７４Ａ】
2005520858.tif 000290
【０７６１】
（実施例１２２）
【０７６２】
【化１７５】
2005520858.tif 000291
【０７６３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＯＨ−Ｘから、ＸＩの残りを調製できる。
【０７６４】
（実施例１２３）
【０７６５】
【化１７６】
2005520858.tif 000292
【０７６６】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−５から、ＸＩａ−５を調製した。
【０７６７】
【化１７６Ａ】
2005520858.tif 000293
【０７６８】
（実施例１２４）
【０７６９】
【化１７７】
2005520858.tif 000294
【０７７０】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−６から、ＸＩａ−６を調製した。
【０７７１】
【化１７７Ａ】
2005520858.tif 000295
【０７７２】
（実施例１２５）
【０７７３】
【化１７８】
2005520858.tif 000296
【０７７４】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−７から、ＸＩａ−８を調製した。
【０７７５】
【化１７８Ａ】
2005520858.tif 000297
【０７７６】
（実施例１２６）
【０７７７】
【化１７９】
2005520858.tif 000298
【０７７８】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−８から、ＸＩａ−２４を調製した。
【０７７９】
（実施例１２７）
【０７８０】
【化１８０】
2005520858.tif 000299
【０７８１】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−１０から、ＸＩａ−５１を調製した。
【０７８２】
【化１８０Ａ】
2005520858.tif 000300
【０７８３】
（実施例１２８）
【０７８４】
【化１８１】
2005520858.tif 000301
【０７８５】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、ＳＸＩ−１１から、ＸＩａ−Ｘの残りを調製できる。
【０７８６】
（１６．鏡像異性体の分離）
実施例４９〜６２のセクション４で記述した様式と同じ様式で、化合物ＸＩおよびＸＩａの鏡像異性体を得たか、または得ることができる。
【０７８７】
（実施例１２９）
【０７８８】
【化１８２】
2005520858.tif 000302
【０７８９】
ラセミＸＩ−２４をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−ＸＩ−２４および（−）−ＸＩ−２４を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：２０％ｉＰｒＯＨ−８０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−ＸＩ−２４について：ＲＴ４．６０分。（−）−ＸＩ−２４について：ＲＴ５．１１分。
【０７９０】
（実施例１３０）
【０７９１】
【化１８３】
2005520858.tif 000303
【０７９２】
ラセミＸＩａ−８をキラルＨＰＬＣで分割して、（＋）−ＸＩａ−８および（−）−ＸＩａ−８を得た。ＨＰＬＣの方法および条件（使用した溶離液を含めて）、溶媒の流速および検出波長は、以下であった：２５％ｉＰｒＯＨ−７５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−ＸＩａ−８について：ＲＴ４．７５分。（−）−ＸＩａ−８について：ＲＴ６．０５分。
【０７９３】
（表１２）
（２−ヘテロアリール類似物）
【０７９４】
【表１２−１】
2005520858.tif 000304
【０７９５】
【表１２−２】
2005520858.tif 000305
【０７９６】
【表１２−３】
2005520858.tif 000306
【０７９７】
【表１２−４】
2005520858.tif 000307
【０７９８】
【化１８４】
2005520858.tif 000308
【０７９９】
ＰｈＯＨ−４８〜ＰｈＯＨ−５５は、引用した文献に従って、調製できる。
【０８００】
（１８．２−ヘテロ−アリールアニリン）
【０８０１】
【化１８５】
2005520858.tif 000309
【０８０２】
ＰｈＮＨ２−２〜ＰｈＮＨ２−７は、異なる業者から購入できるか、または引用した文献に従って調製できるか、いずれかである。
【０８０３】
（１９．表１２の化合物ＸＩＩおよびＸＩＩａの合成）
化合物Ｉ−ＸおよびＩａ−Ｘの合成について記述した方法と同じ方法で、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＯＨ−４８〜ＰｈＯＨ−５５と、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＮＨ２−２〜ＰｈＮＨ２−７とを使って、化合物ＸＩＩ−ＸおよびＸＩＩａ−Ｘを調製したか、または調製できる。
【０８０４】
（表１３）
（アザ−ベンゾオキサゾールおよびアザ−ベンゾチアゾール類似物）
【０８０５】
【表１３−１】
2005520858.tif 000310
【０８０６】
【表１３−２】
2005520858.tif 000311
【０８０７】
【表１３−３】
2005520858.tif 000312
【０８０８】
【表１３−４】
2005520858.tif 000313
【０８０９】
【表１３−５】
2005520858.tif 000314
【０８１０】
（２０．アザ−ベンゾオキサゾールおよびアザ−ベンゾチアゾールフェノールおよびアニリンの合成）
スキームＩＩで図示した２−ベンゾオキサゾール−２−イル−フェノールの合成について記述した様式と同じ様式で、または当業者により、化合物ＸＩＩＩの調製に使用するアザ−ベンゾオキサゾールおよびアザ−ベンゾチアゾールフェノールおよびアニリンを調製できる。
【０８１１】
（スキーム７）
（アザ−ベンゾオキサゾールおよびアザ−ベンゾチアゾールフェノールおよびアニリンの合成）
【０８１２】
【化１８６】
2005520858.tif 000315
【０８１３】
容易に入手できるアザ−２−アミノ−フェノールおよびアザ−２−アミノ−ベンゼンチオールを使用して、スキーム７に従って、ＰｈＯＨ−５６〜ＰｈＯＨ−６６を調製できる。
【０８１４】
【化１８７】
2005520858.tif 000316
【０８１５】
容易に入手できるアザ−２−アミノ−フェノールおよびアザ−２−アミノ−ベンゼンチオールを使用して、スキーム７に従って、ＰｈＮＨ２−８〜ＰｈＮＨ２−１８を調製できる。
【０８１６】
（２１．表１３の化合物ＸＩＩＩの合成）
化合物Ｉ−ＸおよびＩａ−Ｘの合成について記述した様式と同じ様式で、ＰｈＯＨ−５６〜ＰｈＯＨ−６６と、ＳＢｒ−ＸおよびＰｈＮＨ２−８〜ＰｈＮＨ２−１８とを使って、化合物ＸＩＩＩを調製できる。
【０８１７】
（表１４：プロドラッグ）
【０８１８】
【表１４−１】
2005520858.tif 000317
【０８１９】
【表１４−２】
2005520858.tif 000318
【０８２０】
【表１４−３】
2005520858.tif 000319
【０８２１】
【表１４−４】
2005520858.tif 000320
【０８２２】
【表１４−５】
2005520858.tif 000321
【０８２３】
【表１４−６】
2005520858.tif 000322
【０８２４】
【表１４−７】
2005520858.tif 000323
【０８２５】
【表１４−８】
2005520858.tif 000324
【０８２６】
（２２．表１４で列挙した化合物ＸＩＶ〜Ｘの合成）
実施例２８、工程Ａで記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１４、１５、１６、１７および１８とＰｈＯＨ−Ｘとを使用して、表１４で列挙した化合物ＸＩＶ〜Ｘを調製したか、または調製できる。あるいは、それらは、実施例１３６〜１３８で記述した様式と同じ様式で、対応する酸のエステル化から調製したか、調製できる。
【０８２７】
（実施例１３１）
【０８２８】
【化１８８】
2005520858.tif 000325
【０８２９】
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、効率的冷却器（これは、酸スクラバーを装着した）、磁気攪拌棒を備え付け、そしてアルゴン下に置いた。４−クロロフェニル酢酸ＳＩ−５（９９．９ｇ、０．５０ｍｏｌｅ）を充填し、続いて、塩化チオニル（５０．０ｍＬ（８１．６ｇ）、０．６８ｍｏｌｅ）を充填した。この冷却器を４℃の水で冷却した。その混合物を、５５〜６０℃の内部温度まで加熱した。この内部温度が、４５分間にわたって、５５〜６０℃まで上昇するにつれて、気体の発生が観察され、そして固形物が溶解した。その混合物を、５５〜６０℃で、４５分間攪拌した。臭素（３３．０ｍＬ（１０２．４ｇ）、０．６５ｍｏｌｅ）を充填し、この混合物を、５５〜６０℃で、１８時間維持した。次いで、この内部温度を、１．５時間にわたって、８０〜８５℃まで上げ、そして加熱を１８時間継続した（他の実験に基づいて、この反応は、６〜７時間で完結する）。その混合物を２０〜２５℃まで冷却し、そして無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。別のフラスコにて、アルゴン下にて、２−アセチルエタノールアミン（１９０ｍＬ（２１３ｇ）、２．０７ｍｏｌｅ）および無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）を入れ、その混合物を、２．８℃まで冷却した。これに、その内部温度を２１℃未満で保持するような速度で、このハロゲン化アシル溶液を加えた（注意：発熱）。この添加が完了した後（約２０分間）、この混合物を、冷却浴中にて、０．５時間攪拌し、その時点で、この内部温度は、４．８℃であった。この混合物を、泡立ちが適度になるような速度で、水１．５Ｌ（これは、炭酸水素ナトリウム（１４８ｇ、１．８ｍｏｌｅ）を含有する）に加えた。この添加が終了した時点（１５分）のｐＨは、ｐＨ紙により、７であった。チオ硫酸ナトリウム（１８．７ｇ、０．１２ｍｏｌｅ）を一度に加えると、気体の発生が認められた。この時点で、Ｐｅｒｏｘｉｄ  １００（ｑｕａｎｔｉｆｉｘ）ストリップで試験することにより、臭素が存在しないことが分かった。次いで、分液漏斗で層分割し（移動には、ジクロロメタン１００ｍＬを使用した）、その有機相を水２５０ｍＬで抽出し、硫酸マグネシウム（１７ｇ）で乾燥し、そして濾過した。その濾過ケークをジクロロメタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発および高真空でのポンプ上げにより、オイルが得られ、これを、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）１００ｍＬでスラリー化した。その二相混合物の上層で白色が形成されるまで、追加ヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。激しくかき混ぜると、固形物が得られ、これを、その上澄み液から濾過により除いて、淡黄褐色固形物として、粗（２−アセトアミドエチル）−４−クロロフェニルブロモアセテートＳＢｒ−１４（１４７ｇ）が得られた。
【０８３０】
（実施例１３２）
【０８３１】
【化１８９】
2005520858.tif 000326
【０８３２】
実施例１３１で記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１５、１６、１７および１８を調製した。
【０８３３】
（実施例１３３）
【０８３４】
【化１９０】
2005520858.tif 000327
【０８３５】
実施例２８、工程Ａで記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１４およびＰｈＯＨ−６から、化合物ＸＩＶ−１を調製した。
【０８３６】
（実施例１３４）
【０８３７】
【化１９１】
2005520858.tif 000328
【０８３８】
実施例２８、工程Ａで記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１５およびＰｈＯＨ−６から、化合物ＸＩＶ−２を調製した。
【０８３９】
（実施例１３５）
【０８４０】
【化１９２】
2005520858.tif 000329
【０８４１】
実施例２８、工程Ａで記述した様式と同じ様式で、ＳＢｒ−１５およびＰｈＯＨ−２から、化合物ＸＩＶ−１１を調製した。
【０８４２】
（２３．鏡像異性体の調製）
実施例１３６、１３７および１３８で記述した様式と同じ様式でエステル化して、対応する鏡像異性的に純粋な酸から、化合物ＸＩＶ〜Ｘの鏡像異性体を得ることができる。あるいは、それは、セクション４で記述したように、キラルＨＰＬＣ分離を使用して、その（＋／−）ラセミ混合物から得ることができる。
【０８４３】
（実施例１３６）
【０８４４】
【化１９３】
2005520858.tif 000330
【０８４５】
トルエン（２００ｍＬ）中のＩ−３６７（１１．７４ｇ、ｅｅ＞９９．９％）、Ｎ−アセチルエタノールアミン（１３．５１ｇ）およびＴｓＯＨ一水和物（０．２５ｇ）の混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、一晩還流した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、水を加え、得られた混合物を、室温で、０．５時間攪拌した。濾過し水で洗浄すると、灰白色の固形物が得られ、これを、ｉＰｒＯＨ−ヘキサンから再結晶して、白色固形物として、鏡像異性体１が得られた。
【０８４６】
【化１９３Ａ】
2005520858.tif 000331
【０８４７】
（実施例１３７）
【０８４８】
【化１９４】
2005520858.tif 000332
【０８４９】
Ｉ−３６７（５．８７ｇ、ｅｅ＞９９．９％）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴｓＯＨ一水和物（０．１２５ｇ）の混合物を、一晩還流した。その反応混合物を濃縮して、白色固形物として、鏡像異性体２を得た。
【０８５０】
【化１９４Ａ】
2005520858.tif 000333
【０８５１】
（実施例１３８）
【０８５２】
【化１９５】
2005520858.tif 000334
【０８５３】
（＋）−Ｉ−３６７（１．１５４６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（０．３５９７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ブロモ酢酸エチル（０．３０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４０分間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４ＣＩ／Ｈ２Ｏ水溶液で希釈した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、ブライン／水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濾過した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％〜３０％）を使うクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、鏡像異性体３（１．０２１１ｇ、７４％）が得られた。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（３／９７／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、鏡像異性体のＣｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、鏡像異性体３は、１２．３分で溶出し、そしてＩ−３６８（−異性体）の対応するプロドラッグエステルは、１３．１分（ほぼ保持時間）で溶出した。
【０８５４】
【化１９５Ａ】
2005520858.tif 000335
【０８５５】
（実施例１３９）
【０８５６】
【化１９６】
2005520858.tif 000336
【０８５７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１３９−Ｓ１および１３９−Ｓ２から、化合物１３９を調製した。
【０８５８】
【化１９６Ａ】
2005520858.tif 000337
【０８５９】
（実施例１４０）
【０８６０】
【化１９７】
2005520858.tif 000338
【０８６１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４０−Ｓ１および１４０−Ｓ２から、化合物１４０を調製した。
【０８６２】
【化１９７Ａ】
2005520858.tif 000339
【０８６３】
１４０の２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分、５０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【０８６４】
（実施例１４１）
【０８６５】
【化１９８】
2005520858.tif 000340
【０８６６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４１−Ｓ１および１４１−Ｓ２から、化合物１４１を調製した。
【０８６７】
【化１９８Ａ】
2005520858.tif 000341
【０８６８】
１４１の２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分、５０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【０８６９】
【化１９９】
2005520858.tif 000342
【０８７０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４２−Ｓ１および１４２−Ｓ２から、化合物１４２を調製した。
【０８７１】
【化１９９Ａ】
2005520858.tif 000343
【０８７２】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、５０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【０８７３】
（実施例１４３）
【０８７４】
【化２００】
2005520858.tif 000344
【０８７５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４３−Ｓ１および１４３−Ｓ２から、化合物１４３を調製した。
【０８７６】
【化２００Ａ】
2005520858.tif 000345
【０８７７】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、５０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【０８７８】
（実施例１４４）
【０８７９】
【化２０１】
2005520858.tif 000346
【０８８０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４４−Ｓ１および１４４−Ｓ２から、化合物１４４を調製した。
【０８８１】
【化２０１Ａ】
2005520858.tif 000347
【０８８２】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍＬ／分、５０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【０８８３】
（実施例１４５）
【０８８４】
【化２０２】
2005520858.tif 000348
【０８８５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４５−Ｓ１および１４５−Ｓ２から、化合物１４５を調製した。
【０８８６】
【化２０２Ａ】
2005520858.tif 000349
【０８８７】
（実施例１４６）
【０８８８】
【化２０３】
2005520858.tif 000350
【０８８９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４６−Ｓ１および１４６−Ｓ２から、化合物１４６を調製した。
【０８９０】
【化２０３Ａ】
2005520858.tif 000351
【０８９１】
（実施例１４７）
【０８９２】
【化２０４】
2005520858.tif 000352
【０８９３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４７−Ｓ１および１４７−Ｓ２から、化合物１４７を調製した。
【０８９４】
【化２０４Ａ】
2005520858.tif 000353
【０８９５】
（実施例１４８）
【０８９６】
【化２０５】
2005520858.tif 000354
【０８９７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４８−Ｓ１および１４８−Ｓ２から、化合物１４８を調製した。
【０８９８】
【化２０５Ａ】
2005520858.tif 000355
【０８９９】
（実施例１４９）
【０９００】
【化２０６】
2005520858.tif 000356
【０９０１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１４９−Ｓ１および１４９−Ｓ２から、化合物１４９を調製した。
【０９０２】
【化２０６Ａ】
2005520858.tif 000357
【０９０３】
（実施例１５０）
【０９０４】
【化２０７】
2005520858.tif 000358
【０９０５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５０−Ｓ１および１５０−Ｓ２から、化合物１５０を調製した。
【０９０６】
【化２０７Ａ】
2005520858.tif 000359
【０９０７】
（実施例１５１）
【０９０８】
【化２０８】
2005520858.tif 000360
【０９０９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５１−Ｓ１および１５１−Ｓ２から、化合物１５１を調製した。
【０９１０】
【化２０８Ａ】
2005520858.tif 000361
【０９１１】
（実施例１５２）
【０９１２】
【化２０９】
2005520858.tif 000362
【０９１３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５２−Ｓ１および１５２−Ｓ２から、化合物１５２を調製した。
【０９１４】
【化２０９Ａ】
2005520858.tif 000363
【０９１５】
（実施例１５３）
【０９１６】
【化２１０】
2005520858.tif 000364
【０９１７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５３−Ｓ１および１５３−Ｓ２から、化合物１５３を調製した。
【０９１８】
【化２１０Ａ】
2005520858.tif 000365
【０９１９】
（実施例１５４）
【０９２０】
【化２１１】
2005520858.tif 000366
【０９２１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５４−Ｓ１および１５４−Ｓ２から、化合物１５４を調製した。
【０９２２】
【化２１１Ａ】
2005520858.tif 000367
【０９２３】
（実施例１５５）
【０９２４】
【化２１２】
2005520858.tif 000368
【０９２５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５５−Ｓ１および１５５−Ｓ２から、化合物１５５を調製した。
【０９２６】
【化２１２Ａ】
2005520858.tif 000369
【０９２７】
（実施例１５６）
【０９２８】
【化２１３】
2005520858.tif 000370
【０９２９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５６−Ｓ１および１５６−Ｓ２から、化合物１５６を調製した。
【０９３０】
【化２１３Ａ】
2005520858.tif 000371
【０９３１】
（実施例１５７）
【０９３２】
【化２１４】
2005520858.tif 000372
【０９３３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５７−Ｓ１および１５７−Ｓ２から、化合物１５７を調製した。
【０９３４】
【化２１４Ａ】
2005520858.tif 000373
【０９３５】
（実施例１５８）
【０９３６】
【化２１５】
2005520858.tif 000374
【０９３７】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５８−Ｓ１および１５８−Ｓ２から、化合物１５８を調製した。
【０９３８】
【化２１５Ａ】
2005520858.tif 000375
【０９３９】
（実施例１５９）
【０９４０】
【化２１６】
2005520858.tif 000376
【０９４１】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１５９−Ｓ１および１５９−Ｓ２から、化合物１５９を調製した。
【０９４２】
【化２１６Ａ】
2005520858.tif 000377
【０９４３】
（実施例１６０）
【０９４４】
【化２１７】
2005520858.tif 000378
【０９４５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１６０−Ｓ１および１６０−Ｓ２から、化合物１６０を調製した。
【０９４６】
【化２１７Ａ】
2005520858.tif 000379
【０９４７】
（実施例１６１）
【０９４８】
【化２１８】
2005520858.tif 000380
【０９４９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１６１−Ｓ１および１６１−Ｓ２から、化合物１６１を調製した。
【０９５０】
【化２１８Ａ】
2005520858.tif 000381
【０９５１】
（実施例１６２）
【０９５２】
【化２１９】
2005520858.tif 000382
【０９５３】
ＤＭＦ（９ｍＬ）中のエステル１６２−Ｓ１（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−フルオレニルフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４２ｍＬ）の混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製すると、白色固形物として、エステル１６２−Ｓ３が得られた。
【０９５４】
【化２１９Ａ】
2005520858.tif 000383
【０９５５】
上記エステル（９０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして濃縮して、有機溶媒を除去した。その残留物に水を加えた。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、１６２（８２ｍｇ）を得た。
【０９５６】
【化２１９Ｂ】
2005520858.tif 000384
【０９５７】
（実施例１６３）
【０９５８】
【化２２０】
2005520858.tif 000385
【０９５９】
実施例１６２で記述した様式と同じ様式で、１６３−Ｓ１および１６３−Ｓ２から、化合物１６３を調製した。
【０９６０】
【化２２０Ａ】
2005520858.tif 000386
【０９６１】
（実施例１６４）
【０９６２】
【化２２１】
2005520858.tif 000387
【０９６３】
１６４−Ｓ１（０．７ｇ）、２−アミノ−３−ヒドロキシ−ピリジン（０．４５ｇ）およびＰＰＡ（９．０ｇ）の混合物を、１７５℃で、窒素下にて、１時間加熱した。次いで、この混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることにより、塩基化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、淡黄色固形物（２６５ｍｇ）として、フェノール１６４−Ｓ２を得た。ＭｅＯＨから再結晶することにより、純粋な生成物が得られた。
【０９６４】
【化２２１Ａ】
2005520858.tif 000388
【０９６５】
ＤＭＦ中の上記フェノール１６４−Ｓ２（１０９ｍｇ）、臭化物１６４−Ｓ３（１２１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７２ｍｇ）の混合物を、室温で、３時間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）で精製すると、無色オイルとして、エステル１６４−Ｓ４が得られた。
【０９６６】
【化２２１Ｂ】
2005520858.tif 000389
【０９６７】
上記エステル（４０ｍｇ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）溶液に、０℃で、０．０８Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、４時間攪拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機層を乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン中の５％〜２０％ｉＰｒＯＨ（これは、０．１％ＴＦＡを含有する））で精製すると、白色固形物（２２ｍｇ）として、酸１６４が得られた。
【０９６８】
【化２２１Ｃ】
2005520858.tif 000390
【０９６９】
（実施例１６５）
【０９７０】
【化２２２】
2005520858.tif 000391
【０９７１】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、１６５−Ｓ１から、化合物１６５を調製した。
【０９７２】
【化２２２Ａ】
2005520858.tif 000392
【０９７３】
（実施例１６６）
【０９７４】
【化２２３】
2005520858.tif 000393
【０９７５】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、１６６−Ｓ１から、化合物１６６を調製した。
【０９７６】
【化２２３Ａ】
2005520858.tif 000394
【０９７７】
（実施例１６７）
【０９７８】
【化２２４】
2005520858.tif 000395
【０９７９】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、１６７−Ｓ１から、化合物１６７を調製した。
【０９８０】
【化２２４Ａ】
2005520858.tif 000396
【０９８１】
（実施例１６８）
【０９８２】
【化２２５】
2005520858.tif 000397
【０９８３】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、１６８−Ｓ１から、化合物１６８を調製した。
【０９８４】
【化２２５Ａ】
2005520858.tif 000398
【０９８５】
（実施例１６９）
【０９８６】
【化２２６】
2005520858.tif 000399
【０９８７】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、１６９−Ｓ１から、化合物１６９を調製した。
【０９８８】
【化２２６Ａ】
2005520858.tif 000400
【０９８９】
（実施例１７０）
【０９９０】
【化２２７】
2005520858.tif 000401
【０９９１】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分で、（５０／５０／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／０．１％ＴＦＡで溶出した。
【０９９２】
（実施例１７１）
【０９９３】
【化２２８】
2005520858.tif 000402
【０９９４】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：２５％ｉＰｒＯＨ−７５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。
【０９９５】
（実施例１７２）
【０９９６】
【化２２９】
2005520858.tif 000403
【０９９７】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：２５％ｉＰｒＯＨ−７５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。
【０９９８】
（実施例１７３）
【０９９９】
【化２３０】
2005520858.tif 000404
【１０００】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。
【１００１】
（実施例１７４）
【１００２】
【化２３１】
2005520858.tif 000405
【１００３】
（＋）−１７４（１．８０ｇ、４．０２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ約１００ｍＬ懸濁液を、透明溶液になるまで加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＮａＯＨ（２Ｎ、２．０１ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）水溶液を加え、そして真空中で溶媒をストリップした。その残留物を水に溶解し、そして凍結乾燥して、白色固形物として、所望ナトリウム塩（１．８７ｇ）を得た。
【１００４】
【化２３１Ａ】
2005520858.tif 000406
【１００５】
（実施例１７４Ａ）
【１００６】
【化２３２】
2005520858.tif 000407
【１００７】
２−アミノフェノール（１０．６４ｇ、０．０９７５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．２４ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、２，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロライド１７４Ａ−Ｓ１（１６．３９ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、０℃〜室温で、一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物として、粗１７４Ａ−Ｓ２を得た。
【１００８】
【化２３２Ａ】
2005520858.tif 000408
【１００９】
上記粗製物１７４Ａ−Ｓ２のトルエン（３００ｍＬ）懸濁液に、ｐＴｓＯＨ一水和物（５．０ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、１２０℃で、ディーン−スターク冷却しで、１６時間還流した。その反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物として、１７４Ａ−Ｓ３（１８．７３ｇ、２段階で８７％）を得た。
【１０１０】
【化２３２Ｂ】
2005520858.tif 000409
【１０１１】
１７４Ａ−Ｓ４（１．８８ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．９６ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、そして室温で、１時間攪拌した。この反応混合物に、１７４Ａ−Ｓ３（２．８５ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を、５０℃で、１２時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を冷２Ｎ  ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その残留物をＥｔ２Ｏから再結晶して、緑がかった固形物（１．２ｇ）として、１７４Ａを得た。
【１０１２】
【化２３２Ｃ】
2005520858.tif 000410
【１０１３】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１０１４】
（実施例１７４Ｂ）
【１０１５】
【化２３３】
2005520858.tif 000411
【１０１６】
実施例１７４Ａで記述した様式と同じ様式で、１７４Ａ−Ｓ３および１７４Ｂ−Ｓ１から、化合物１７４Ｂを調製した。
【１０１７】
【化２３３Ａ】
2005520858.tif 000412
【１０１８】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１０１９】
（実施例１７４Ｃ）
【１０２０】
【化２３４】
2005520858.tif 000413
【１０２１】
実施例１７４Ａで記述した様式と同じ様式で、１７４Ａ−Ｓ３および１７４Ｃ−Ｓ１から、化合物１７４Ｃを調製した。
【１０２２】
【化２３４Ａ】
2005520858.tif 000414
【１０２３】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１０２４】
（実施例１７４Ｄ）
【１０２５】
【化２３５】
2005520858.tif 000415
【１０２６】
実施例１７４Ａで記述した様式と同じ様式で、１７４Ａ−Ｓ３および１７４Ｄ−Ｓ１から、化合物１７４Ｄを調製した。
【１０２７】
【化２３５Ａ】
2005520858.tif 000416
【１０２８】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１０２９】
（実施例１７４Ｅ）
【１０３０】
【化２３６】
2005520858.tif 000417
【１０３１】
実施例１７４Ａで記述した様式と同じ様式で、１７４Ａ−Ｓ３および１７４Ｆ−Ｓ１から、化合物１７４Ｆを調製した。
【１０３２】
（実施例１７５）
【１０３３】
【化２３７】
2005520858.tif 000418
【１０３４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１７５−Ｓ１および１７５−Ｓ２から、化合物１７５を調製した。
【１０３５】
【化２３７Ａ】
2005520858.tif 000419
【１０３６】
（実施例１７６）
【１０３７】
【化２３８】
2005520858.tif 000420
【１０３８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１７６−Ｓ１および１７６−Ｓ２から、化合物１７６を調製した。
【１０３９】
【化２３８Ａ】
2005520858.tif 000421
【１０４０】
（実施例１７７）
【１０４１】
【化２３９】
2005520858.tif 000422
【１０４２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１７７−Ｓ１および１７７−Ｓ２から、化合物１７７を調製した。
【１０４３】
【化２３９Ａ】
2005520858.tif 000423
【１０４４】
（実施例１７８）
【１０４５】
【化２４０】
2005520858.tif 000424
【１０４６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１７８−Ｓ１および１７８−Ｓ２から、化合物１７８を調製した。
【１０４７】
【化２４０Ａ】
2005520858.tif 000425
【１０４８】
（実施例１７９）
【１０４９】
【化２４１】
2005520858.tif 000426
【１０５０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１７９−Ｓ１および１７９−Ｓ２から、化合物１７９を調製した。
【１０５１】
【化２４１Ａ】
2005520858.tif 000427
【１０５２】
（実施例１８０）
【１０５３】
【化２４２】
2005520858.tif 000428
【１０５４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８０−Ｓ１および１８０−Ｓ２から、化合物１８０を調製した。
【１０５５】
【化２４２Ａ】
2005520858.tif 000429
【１０５６】
（実施例１８１）
【１０５７】
【化２４３】
2005520858.tif 000430
【１０５８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８１−Ｓ１および１８１−Ｓ２から、化合物１８１を調製した。
【１０５９】
【化２４３Ａ】
2005520858.tif 000431
【１０６０】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。（＋）−鏡像異性体−１８１は、４．０〜５．３分で溶出し、また、（−）−鏡像異性体−１８１は、５．８〜７．１分で溶出した。
【１０６１】
（実施例１８２）
【１０６２】
【化２４４】
2005520858.tif 000432
【１０６３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８２−Ｓ１および１８２−Ｓ２から、化合物１８２を調製した。
【１０６４】
【化２４４Ａ】
2005520858.tif 000433
【１０６５】
【化２４５】
2005520858.tif 000434
【１０６６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８３−Ｓ１および１８３−Ｓ２から、化合物１８３を調製した。
【１０６７】
【化２４５Ａ】
2005520858.tif 000435
【１０６８】
（実施例１８４）
【１０６９】
【化２４６】
2005520858.tif 000436
【１０７０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８４−Ｓ１および１８４−Ｓ２から、化合物１８４を調製した。
【１０７１】
【化２４６Ａ】
2005520858.tif 000437
【１０７２】
（実施例１８５）
【１０７３】
【化２４７】
2005520858.tif 000438
【１０７４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８５−Ｓ１および１８５−Ｓ２から、化合物１８５を調製した。
【１０７５】
【化２４７Ａ】
2005520858.tif 000439
【１０７６】
（実施例１８６）
【１０７７】
【化２４８】
2005520858.tif 000440
【１０７８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８６−Ｓ１および１８６−Ｓ２から、化合物１８６を調製した。
【１０７９】
【化２４８Ａ】
2005520858.tif 000441
【１０８０】
（実施例１８７）
【１０８１】
【化２４９】
2005520858.tif 000442
【１０８２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８７−Ｓ１および１８７−Ｓ２から、化合物１８７を調製した。
【１０８３】
【化２４９Ａ】
2005520858.tif 000443
【１０８４】
（実施例１８８）
【１０８５】
【化２５０】
2005520858.tif 000444
【１０８６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８８−Ｓ１および１８８−Ｓ２から、化合物１８８を調製した。
【１０８７】
【化２５０Ａ】
2005520858.tif 000445
【１０８８】
（実施例１８９）
【１０８９】
【化２５１】
2005520858.tif 000446
【１０９０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１８９−Ｓ１および１８９−Ｓ２から、化合物１８９を調製した。
【１０９１】
【化２５１Ａ】
2005520858.tif 000447
【１０９２】
（実施例１９０）
【１０９３】
【化２５２】
2005520858.tif 000448
【１０９４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９０−Ｓ１および１９０−Ｓ２から、化合物１９０を調製した。
【１０９５】
【化２５２Ａ】
2005520858.tif 000449
【１０９６】
（実施例１９１）
【１０９７】
【化２５３】
2005520858.tif 000450
【１０９８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９１−Ｓ１および１９１−Ｓ２から、化合物１９１を調製した。
【１０９９】
【化２５３Ａ】
2005520858.tif 000451
【１１００】
（実施例１９２）
【１１０１】
【化２５４】
2005520858.tif 000452
【１１０２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９２−Ｓ１および１９２−Ｓ２から、化合物１９２を調製した。
【１１０３】
【化２５４Ａ】
2005520858.tif 000453
【１１０４】
（実施例１９３）
【１１０５】
【化２５５】
2005520858.tif 000454
【１１０６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９３−Ｓ１および１９３−Ｓ２から、化合物１９３を調製した。
【１１０７】
【化２５５Ａ】
2005520858.tif 000455
【１１０８】
（実施例１９４）
【１１０９】
【化２５６】
2005520858.tif 000456
【１１１０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９４−Ｓ１および１９４−Ｓ２から、化合物１９４を調製した。
【１１１１】
【化２５６Ａ】
2005520858.tif 000457
【１１１２】
（実施例１９５）
【１１１３】
【化２５７】
2005520858.tif 000458
【１１１４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９５−Ｓ１および１９５−Ｓ２から、化合物１９５を調製した。
【１１１５】
【化２５７Ａ】
2005520858.tif 000459
【１１１６】
（実施例１９６）
【１１１７】
【化２５８】
2005520858.tif 000460
【１１１８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９６−Ｓ１および１９６−Ｓ２から、化合物１９６を調製した。
【１１１９】
【化２５８Ａ】
2005520858.tif 000461
【１１２０】
（実施例１９７）
【１１２１】
【化２５９】
2005520858.tif 000462
【１１２２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９７−Ｓ１および１９７−Ｓ２から、化合物１９７を調製した。
【１１２３】
【化２５９Ａ】
2005520858.tif 000463
【１１２４】
【化２６０】
2005520858.tif 000464
【１１２５】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９８−Ｓ１および１９８−Ｓ２から、化合物１９８を調製した。
【１１２６】
【化２６０Ａ】
2005520858.tif 000465
【１１２７】
（実施例１９９）
【１１２８】
【化２６１】
2005520858.tif 000466
【１１２９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、１９９−Ｓ１および１９９−Ｓ２から、化合物１９９を調製した。
【１１３０】
【化２６１Ａ】
2005520858.tif 000467
【１１３１】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、８％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１３２】
（実施例２００）
【１１３３】
【化２６２】
2005520858.tif 000468
【１１３４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２００−Ｓ１および２００−Ｓ２から、化合物２００を調製した。
【１１３５】
【化２６２Ａ】
2005520858.tif 000469
【１１３６】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１３７】
（実施例２０１）
【１１３８】
【化２６３】
2005520858.tif 000470
【１１３９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０１−Ｓ１および２０１−Ｓ２から、化合物２０１を調製した。
【１１４０】
【化２６３Ａ】
2005520858.tif 000471
【１１４１】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１４２】
（実施例２０２）
【１１４３】
【化２６４】
2005520858.tif 000472
【１１４４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０２−Ｓ１および２０２−Ｓ２から、化合物２０２を調製した。
【１１４５】
【化２６４Ａ】
2005520858.tif 000473
【１１４６】
これらの２種の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、８％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１４７】
（実施例２０３）
【１１４８】
【化２６５】
2005520858.tif 000474
【１１４９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０３−Ｓ１および２０３−Ｓ２から、化合物２０３を調製した。
【１１５０】
【化２６５Ａ】
2005520858.tif 000475
【１１５１】
これらの２種の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１５２】
（実施例２０４）
【１１５３】
【化２６６】
2005520858.tif 000476
【１１５４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０４−Ｓ１および２０４−Ｓ２から、化合物２０４を調製した。
【１１５５】
【化２６６Ａ】
2005520858.tif 000477
【１１５６】
これらの２種の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、１０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１５７】
（実施例２０５）
【１１５８】
【化２６７】
2005520858.tif 000478
【１１５９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０５−Ｓ１および２０５−Ｓ２から、化合物２０５を調製した。
【１１６０】
【化２６７Ａ】
2005520858.tif 000479
【１１６１】
これらの２種の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１６２】
（実施例２０６）
【１１６３】
【化２６８】
2005520858.tif 000480
【１１６４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０６−Ｓ１および２０６−Ｓ２から、化合物２０６を調製した。
【１１６５】
【化２６８Ａ】
2005520858.tif 000481
【１１６６】
（実施例２０６Ａ）
【１１６７】
【化２６９】
2005520858.tif 000482
【１１６８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２０６Ａ−Ｓ１および２０６Ａ−Ｓ２から、化合物２０６Ａを調製した。
【１１６９】
（実施例２０７）
【１１７０】
【化２７０】
2005520858.tif 000483
【１１７１】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２０７−Ｓ１から、化合物２０７を調製した。
【１１７２】
【化２７０Ａ】
2005520858.tif 000484
【１１７３】
２０７の２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：８ｍｌ／分、１５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１７４】
（実施例２０８）
【１１７５】
【化２７１】
2005520858.tif 000485
【１１７６】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２０８−Ｓ１から、化合物２０８を調製した。
【１１７７】
【化２７１Ａ】
2005520858.tif 000486
【１１７８】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、８％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１１７９】
（実施例２０９）
【１１８０】
【化２７２】
2005520858.tif 000487
【１１８１】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２０９−Ｓ１から、化合物２０９を調製した。
【１１８２】
【化２７２Ａ】
2005520858.tif 000488
【１１８３】
（実施例２１０）
【１１８４】
【化２７３】
2005520858.tif 000489
【１１８５】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１０−Ｓ１から、化合物２１０を調製した。
【１１８６】
【化２７３Ａ】
2005520858.tif 000490
【１１８７】
（実施例２１１）
【１１８８】
【化２７４】
2005520858.tif 000491
【１１８９】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１１−Ｓ１から、化合物２１１を調製した。
【１１９０】
【化２７４Ａ】
2005520858.tif 000492
【１１９１】
（実施例２１２）
【１１９２】
【化２７５】
2005520858.tif 000493
【１１９３】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１２−Ｓ１から、化合物２１２を調製した。
【１１９４】
【化２７５Ａ】
2005520858.tif 000494
【１１９５】
（実施例２１３）
【１１９６】
【化２７６】
2005520858.tif 000495
【１１９７】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１３−Ｓ１から、化合物２１３を調製した。
【１１９８】
【化２７６Ａ】
2005520858.tif 000496
【１１９９】
（実施例２１４）
【１２００】
【化２７７】
2005520858.tif 000497
【１２０１】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１４−Ｓ１から、化合物２１４を調製した。
【１２０２】
【化２７７Ａ】
2005520858.tif 000498
【１２０３】
（実施例２１５）
【１２０４】
【化２７８】
2005520858.tif 000499
【１２０５】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１５−Ｓ１から、化合物２１５を調製した。
【１２０６】
【化２７８Ａ】
2005520858.tif 000500
【１２０７】
（実施例２１６）
【１２０８】
【化２７９】
2005520858.tif 000501
【１２０９】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１６−Ｓ１から、化合物２１６を調製した。
【１２１０】
【化２７９Ａ】
2005520858.tif 000502
【１２１１】
（実施例２１７）
【１２１２】
【化２８０】
2005520858.tif 000503
【１２１３】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１７−Ｓ１から、化合物２１７を調製した。
【１２１４】
【化２８０Ａ】
2005520858.tif 000504
【１２１５】
（実施例２１８）
【１２１６】
【化２８１】
2005520858.tif 000505
【１２１７】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１８−Ｓ１から、化合物２１８を調製した。
【１２１８】
【化２８１Ａ】
2005520858.tif 000506
【１２１９】
（実施例２１９）
【１２２０】
【化２８２】
2005520858.tif 000507
【１２２１】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２１９−Ｓ１から、化合物２１９を調製した。
【１２２２】
【化２８２Ａ】
2005520858.tif 000508
【１２２３】
（実施例２２０）
【１２２４】
【化２８３】
2005520858.tif 000509
【１２２５】
２２０の２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。
【１２２６】
（実施例２２１）
【１２２７】
【化２８４】
2005520858.tif 000510
【１２２８】
実施例２２０で記述した様式と同じ様式で、２２１から、化合物（＋）−２２１および（−）−２２１を調製した。
【１２２９】
【化２８４Ａ】
2005520858.tif 000511
【１２３０】
（実施例２２２）
【１２３１】
【化２８５】
2005520858.tif 000512
【１２３２】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、３．８〜４．７分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、５．１〜６．１分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、４．７分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．６分で溶出した。
【１２３３】
（実施例２２３）
【１２３４】
【化２８６】
2005520858.tif 000513
【１２３５】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、３．６〜４．８分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、５．５〜６．９分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、５．０分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、７．１分で溶出した。
【１２３６】
（実施例２２４）
【１２３７】
【化２８７】
2005520858.tif 000514
【１２３８】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、３．６〜４．６分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、５．１〜６．０分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、４．６分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．４分で溶出した。
【１２３９】
（実施例２２５）
【１２４０】
【化２８８】
2005520858.tif 000515
【１２４１】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、４．８〜６．２分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、７．３〜９．２分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、６．０分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、９．５分で溶出した。
【１２４２】
（実施例２２６）
【１２４３】
【化２８９】
2005520858.tif 000516
【１２４４】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、４．５〜５．５分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．６〜７．３分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（２５／７５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、５．７分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、８．６分で溶出した。
【１２４５】
（実施例２２７）
【１２４６】
【化２９０】
2005520858.tif 000517
【１２４７】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１０／９０／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、４．８〜５．５分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．１〜６．９分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、４．９分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．５分で溶出した。
【１２４８】
（実施例２２８）
【１２４９】
【化２９１】
2005520858.tif 000518
【１２５０】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（１０／９０／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、４．７〜５．３分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．２〜６．９分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、４．９分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、６．８分で溶出した。
【１２５１】
（実施例２２９）
【１２５２】
【化２９２】
2005520858.tif 000519
【１２５３】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで単離した。このカラムを、３０ｍＬ／分の流速で、（５／９５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡで溶出した。検出は、２２０ｎｍで行った。一方の鏡像異性体は、６．２〜７．２分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、７．６〜８．６分で溶出した。移動相に溶解した試料の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液１０μＬを２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１  ５μｍカラム（これは、１．５ｍＬ／分の流速の（１５／８５／０．１）ｉＰｒＯＨ／ヘキサン／ＴＦＡを使用する）に注入することにより、λ＝２２０ｎｍで、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ分析を実行した。これらの条件下にて、一方の鏡像異性体は、４．１分で溶出し、そして他方の鏡像異性体は、５．０分で溶出した。
【１２５４】
（実施例２３０）
【１２５５】
【化２９３】
2005520858.tif 000520
【１２５６】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：２０％ｉＰｒＯＨ−８０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。（＋）−鏡像異性体について：ＲＴ  ３．９２分。アセトン中で［α］ｄ＝＋７．９。（−）−鏡像異性体について：ＲＴ  ５．０分。
【１２５７】
（実施例２３１）
【１２５８】
【化２９４】
2005520858.tif 000521
【１２５９】
２３１（１．０５ｇ、２．７７ｍｏｌ、９８％ｅｅ）のＴＨＦ（約１０ｍＬ）溶液に、攪拌しつつ、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．３８４ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈した。真空中で溶媒を除去した後、その残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）で溶解し、次いで、ヘプタン３０ｍＬで希釈した。真空中でＴＨＦおよびヘプタンの殆どをストリップした後、得られた白色沈殿物を濾過し、そしてヘプタンで２回リンスして、白色固形物として、所望ナトリウム塩（１．０６ｇ、９６％、９８＋％ｅｅ）を得た。
【１２６０】
【化２９４Ａ】
2005520858.tif 000522
【１２６１】
（実施例２３２）
【１２６２】
【化２９５】
2005520858.tif 000523
【１２６３】
実施例２３１で記述した様式と同じ様式で、化合物２３２Ｍ塩の異なる塩を調製した。
【１２６４】
（実施例２３３）
【１２６５】
【化２９６】
2005520858.tif 000524
【１２６６】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：１５％ｉＰｒＯＨ−８５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ４．０分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ４．８分。
【１２６７】
（実施例２３４）
【１２６８】
【化２９７】
2005520858.tif 000525
【１２６９】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：８％ｉＰｒＯＨ−９２％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ５．８分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ６．４分。
【１２７０】
（実施例２３５）
【１２７１】
【化２９８】
2005520858.tif 000526
【１２７２】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：１５％ｉＰｒＯＨ−８５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ４．５分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ５．３分。
【１２７３】
（実施例２３６）
【１２７４】
【化２９９】
2005520858.tif 000527
【１２７５】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：１５％ｉＰｒＯＨ−８５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ４．０分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ５．０分。
【１２７６】
（実施例２３７）
【１２７７】
【化３００】
2005520858.tif 000528
【１２７８】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：２５％ｉＰｒＯＨ−７５％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ３．５分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ４．２分。
【１２７９】
（実施例２３８）
【１２８０】
【化３０１】
2005520858.tif 000529
【１２８１】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：２０％ｉＰｒＯＨ−８０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ４．２分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ５．３分。
【１２８２】
（実施例２３９）
【１２８３】
【化３０２】
2005520858.tif 000530
【１２８４】
ＣＨ３ＣＮ中の２３９−Ｓ１（６．６ｇ）、２３９−Ｓ２（５．０６ｇ）とＣＳ２ＣＯ３（１２ｇ）との混合物を１２時間攪拌した。その塩を濾過により除いた。その濾液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製すると、無色オイルとして、２３９−Ｓ３（３．２ｇ）が得られた。
【１２８５】
【化３０３】
2005520858.tif 000531
【１２８６】
２３９−Ｓ３（２．０ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＮ３（１．７ｍＬ）のＴＨＦ溶液を一晩還流し、次いで、濃縮し、そして１Ｎ  ＨＣｌで処理した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、２３９（０．６４ｇ）が得られた。
【１２８７】
【化３０３Ａ】
2005520858.tif 000532
【１２８８】
（実施例２４０）
【１２８９】
【化３０４】
2005520858.tif 000533
【１２９０】
２４０−Ｓ１（１．１ｇ）、ＣＤＩ（０．５６ｇ）のＴＨＦ溶液を、６０℃で、半時間攪拌した。冷却した後、スルホニルアミド（０．３３ｇ）およびＤＢＵ（０．６５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ）で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去し、その残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固形物として、２４０（１．１６ｇ）を得た。
【１２９１】
【化３０４Ａ】
2005520858.tif 000534
【１２９２】
（実施例２４１）
【１２９３】
【化３０５】
2005520858.tif 000535
【１２９４】
実施例２４０で記述した様式と同じ様式で、化合物２４１−Ｓ１から、化合物２４１を調製した。
【１２９５】
【化３０５Ａ】
2005520858.tif 000536
【１２９６】
（実施例２４２）
【１２９７】
【化３０６】
2005520858.tif 000537
【１２９８】
実施例２４０で記述した様式と同じ様式で、化合物２４２−Ｓ１から、化合物２４２を調製した。
【１２９９】
【化３０６Ａ】
2005520858.tif 000538
【１３００】
（実施例２４３）
【１３０１】
【化３０７】
2005520858.tif 000539
【１３０２】
実施例２４０で記述した様式と同じ様式で、化合物２４３−Ｓ１から、化合物２４３を調製した。
【１３０３】
【化３０７Ａ】
2005520858.tif 000540
【１３０４】
（実施例２４４）
【１３０５】
【化３０８】
2005520858.tif 000541
【１３０６】
トルエン中の酸２４４−Ｓ１（３．０ｇ）、ＳＯＣｌ２の混合物を２時間還流し、そして濃縮した。その残留物をＴＨＦで希釈し、この溶液を、０℃で、アンモニウム溶液（２８Ｎ、６０ｍＬ）に滴下した。その白色沈殿物を、所望生成物として、濾過により集めた。
【１３０７】
【化３０８Ａ】
2005520858.tif 000542
【１３０８】
（実施例２４５）
【１３０９】
【化３０９】
2005520858.tif 000543
【１３１０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２４５−Ｓ１および２４５−Ｓ２から、化合物２４５を調製した。
【１３１１】
【化３０９Ａ】
2005520858.tif 000544
【１３１２】
（スキーム８）
（２−ピラゾールフェノールの合成）
【１３１３】
【化３１０】
2005520858.tif 000545
【１３１４】
（実施例２４６）
【１３１５】
【化３１１】
2005520858.tif 000546
【１３１６】
６−クロロクロモン２４６−Ｓ１（５．５７ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルヒドラジン（４．５８ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．４０ｍＬ、７４．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、一晩還流した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜３：１）で精製すると、白色固形物として、それぞれ、２４６Ａ（１．３ｇ）および２４６Ｂ（５．１３ｇ）が得られた。２４６Ａについて：
【１３１７】
【化３１１Ａ】
2005520858.tif 000547
【１３１８】
（実施例２４７）
【１３１９】
【化３１２】
2005520858.tif 000548
【１３２０】
実施例２４６で記述した様式と同じ様式で、２４７−Ｓ１から、化合物２４７Ａおよび２４７Ｂを調製した。２４７Ａについて：
【１３２１】
【化３１２Ａ】
2005520858.tif 000549
【１３２２】
（実施例２４８）
【１３２３】
【化３１３】
2005520858.tif 000550
【１３２４】
実施例２４６で記述した様式と同じ様式で、２４８−Ｓ１から、化合物２４６Ａおよび２４６Ｂを調製した。２４８Ａについて：
【１３２５】
【化３１３Ａ】
2005520858.tif 000551
【１３２６】
（実施例２４９）
【１３２７】
【化３１４】
2005520858.tif 000552
【１３２８】
実施例２４６で記述した様式と同じ様式で、２４９−Ｓ１から、化合物２４９Ａおよび２４９Ｂを調製した。２４９Ａについて：
【１３２９】
【化３１４Ａ】
2005520858.tif 000553
【１３３０】
（実施例２５０）
【１３３１】
【化３１５】
2005520858.tif 000554
【１３３２】
実施例２４６で記述した様式と同じ様式で、２５０−Ｓ１から、化合物２５０Ａおよび２５０Ｂを調製した。２５０Ａについて：
【１３３３】
【化３１５Ａ】
2005520858.tif 000555
【１３３４】
（実施例２５１）
【１３３５】
【化３１６】
2005520858.tif 000556
【１３３６】
実施例２４６で記述した様式と同じ様式で、２５１−Ｓ１から、化合物２５１Ａおよび２５１Ｂを調製した。２５１Ａについて：
【１３３７】
【化３１６Ａ】
2005520858.tif 000557
【１３３８】
（実施例２５２）
【１３３９】
【化３１７】
2005520858.tif 000558
【１３４０】
２５２−Ｓ１（０．７６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、シュウ酸エチルヒドラジン（０．４１４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を一晩還流した。その混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製すると、白色固形物として、それぞれ、２５２Ａ（０．２８ｇ）および２５２Ｂ（０．２３ｇ）が得られた。２５２Ａについて：
【１３４１】
【化３１７Ａ】
2005520858.tif 000559
【１３４２】
（実施例２５３）
【１３４３】
【化３１８】
2005520858.tif 000560
【１３４４】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２５３−Ｓ１（５．１１６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（４．３６ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．６８ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製すると、無色オイル（７．８ｇ）として、２５３−Ｓ２が得られた。
【１３４５】
【化３１８Ａ】
2005520858.tif 000561
【１３４６】
２５３−Ｓ２（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分後、ＢｎＢｒ（２４２μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そしてこの温度で、２時間保持した。この反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０：１）で精製すると、無色オイル（０．４ｇ）として、２５３−Ｓ３が得られた。
【１３４７】
【化３１８Ｂ】
2005520858.tif 000562
【１３４８】
２５３−Ｓ３（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そしてこの温度で、０．５時間保持した。この反応をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（０．２８ｇ）として、２５３を得た。
【１３４９】
【化３１８Ｃ】
2005520858.tif 000563
【１３５０】
（実施例２５４）
【１３５１】
【化３１９】
2005520858.tif 000564
【１３５２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモピラゾール２５４−Ｓ１（０．４７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、一晩加熱した。この混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１）で精製すると、無色オイル（０．４５ｇ）として、２５４−Ｓ２が得られた。
【１３５３】
【化３１９Ａ】
2005520858.tif 000565
【１３５４】
２５４−Ｓ２（０．４５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．１３ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２０分後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（８５２μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を、５時間にわたって、室温までゆっくりと温め、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗生成物として、２５４−Ｓ３を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【１３５５】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−Ｃｌ−フェノール２５４−Ｓ４（８．５７ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）、ＭＯＭＣ１（３．９９ｇ、４９．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１）で精製すると、無色オイル（１０．０ｇ）として、２５４−Ｓ５が得られた。
【１３５６】
キシレン（４ｍＬ）中の２５４−Ｓ３（約１．８ｍｍｏｌ）、２５４−Ｓ５（４０７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で、窒素下にて、３時間加熱した。この混合物を濃縮し、その残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１）で精製して、無色オイル（２４９ｍｇ）として、２５４−Ｓ６を得た。
【１３５７】
【化３１９Ｂ】
2005520858.tif 000566
【１３５８】
２５４−Ｓ６（２４９ｍｇ）、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で、３時間加熱した。この混合物を濃縮し、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、淡黄色固形物（２０８ｍｇ）として、２５４を得た。
【１３５９】
【化３１９Ｃ】
2005520858.tif 000567
【１３６０】
（実施例２５５）
【１３６１】
【化３２０】
2005520858.tif 000568
【１３６２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２５５−Ｓ１および２５５−Ｓ２から、化合物２５５を調製した。
【１３６３】
【化３２０Ａ】
2005520858.tif 000569
【１３６４】
（実施例２５６）
【１３６５】
【化３２１】
2005520858.tif 000570
【１３６６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２５６−Ｓ１および２５６−Ｓ２から、化合物２５６を調製した。
【１３６７】
【化３２１Ａ】
2005520858.tif 000571
【１３６８】
（実施例２５７）
【１３６９】
【化３２２】
2005520858.tif 000572
【１３７０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２５７−Ｓ１および２５７−Ｓ２から、化合物２５７を調製した。
【１３７１】
【化３２２Ａ】
2005520858.tif 000573
【１３７２】
（実施例２５８）
【１３７３】
【化３２３】
2005520858.tif 000574
【１３７４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２５８−Ｓ１および２５８−Ｓ２から、化合物２５８を調製した。
【１３７５】
【化３２３Ａ】
2005520858.tif 000575
【１３７６】
（実施例２５９）
【１３７７】
【化３２４】
2005520858.tif 000576
【１３７８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２５９−Ｓ１および２５９−Ｓ２から、化合物２５９を調製した。
【１３７９】
【化３２４Ａ】
2005520858.tif 000577
【１３８０】
（実施例２６０）
【１３８１】
【化３２５】
2005520858.tif 000578
【１３８２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６０−Ｓ１および２６０−Ｓ２から、化合物２６０を調製した。
【１３８３】
【化３２５Ａ】
2005520858.tif 000579
【１３８４】
（実施例２６１）
【１３８５】
【化３２６】
2005520858.tif 000580
【１３８６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６１−Ｓ１および２６１−Ｓ２から、化合物２６１を調製した。
【１３８７】
【化３２６Ａ】
2005520858.tif 000581
【１３８８】
（実施例２６２）
【１３８９】
【化３２７】
2005520858.tif 000582
【１３９０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６２−Ｓ１および２６２−Ｓ２から、化合物２６２を調製した。
【１３９１】
【化３２７Ａ】
2005520858.tif 000583
【１３９２】
（実施例２６３）
【１３９３】
【化３２８】
2005520858.tif 000584
【１３９４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６３−Ｓ１および２６３−Ｓ２から、化合物２６３を調製した。
【１３９５】
【化３２８Ａ】
2005520858.tif 000585
【１３９６】
（実施例２６４）
【１３９７】
【化３２９】
2005520858.tif 000586
【１３９８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６４−Ｓ１および２６４−Ｓ２から、化合物２６４を調製した。
【１３９９】
【化３２９Ａ】
2005520858.tif 000587
【１４００】
（実施例２６５）
【１４０１】
【化３３０】
2005520858.tif 000588
【１４０２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６５−Ｓ１および２６５−Ｓ２から、化合物２６５を調製した。
【１４０３】
【化３３０Ａ】
2005520858.tif 000589
【１４０４】
（実施例２６６）
【１４０５】
【化３３１】
2005520858.tif 000590
【１４０６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６６−Ｓ１および２６６−Ｓ２から、化合物２６６を調製した。
【１４０７】
【化３３１Ａ】
2005520858.tif 000591
【１４０８】
（実施例２６７）
【１４０９】
【化３３２】
2005520858.tif 000592
【１４１０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６７−Ｓ１および２６７−Ｓ２から、化合物２６７を調製した。
【１４１１】
【化３３２Ａ】
2005520858.tif 000593
【１４１２】
（実施例２６８）
【１４１３】
【化３３３】
2005520858.tif 000594
【１４１４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６８−Ｓ１および２６８−Ｓ２から、化合物２６８を調製した。
【１４１５】
【化３３３Ａ】
2005520858.tif 000595
【１４１６】
（実施例２６９）
【１４１７】
【化３３４】
2005520858.tif 000596
【１４１８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２６９−Ｓ１および２６９−Ｓ２から、化合物２６９を調製した。
【１４１９】
【化３３４Ａ】
2005520858.tif 000597
【１４２０】
（実施例２７０）
【１４２１】
【化３３５】
2005520858.tif 000598
【１４２２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７０−Ｓ１および２７０−Ｓ２から、化合物２７０を調製した。
【１４２３】
【化３３５Ａ】
2005520858.tif 000599
【１４２４】
（実施例２７１）
【１４２５】
【化３３６】
2005520858.tif 000600
【１４２６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７１−Ｓ１および２７１−Ｓ２から、化合物２７１を調製した。
【１４２７】
【化３３６Ａ】
2005520858.tif 000601
【１４２８】
（実施例２７２）
【１４２９】
【化３３７】
2005520858.tif 000602
【１４３０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７２−Ｓ１および２７２−Ｓ２から、化合物２７２を調製した。
【１４３１】
【化３３７Ａ】
2005520858.tif 000603
【１４３２】
（実施例２７３）
【１４３３】
【化３３８】
2005520858.tif 000604
【１４３４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７３−Ｓ１および２７３−Ｓ２から、化合物２７３を調製した。
【１４３５】
【化３３８Ａ】
2005520858.tif 000605
【１４３６】
（実施例２７４）
【１４３７】
【化３３９】
2005520858.tif 000606
【１４３８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７４−Ｓ１および２７４−Ｓ２から、化合物２７４を調製した。
【１４３９】
【化３３９Ａ】
2005520858.tif 000607
【１４４０】
（実施例２７５）
【１４４１】
【化３４０】
2005520858.tif 000608
【１４４２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７５−Ｓ１および２７５−Ｓ２から、化合物２７５を調製した。
【１４４３】
【化３４０Ａ】
2005520858.tif 000609
【１４４４】
（実施例２７６）
【１４４５】
【化３４１】
2005520858.tif 000610
【１４４６】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２７６−Ｓ１および２７６−Ｓ２から、化合物２７６を調製した。
【１４４７】
【化３４１Ａ】
2005520858.tif 000611
【１４４８】
（実施例２７７）
【１４４９】
【化３４２】
2005520858.tif 000612
【１４５０】
実施例４２で記述した様式と同じ様式で、２７７−Ｓ１および２７７−Ｓ２から、化合物２７７を調製した。
【１４５１】
【化３４２Ａ】
2005520858.tif 000613
【１４５２】
（実施例２７８）
【１４５３】
【化３４３】
2005520858.tif 000614
【１４５４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７８−Ｓ１および２７８−Ｓ２から、化合物２７８を調製した。
【１４５５】
【化３４３Ａ】
2005520858.tif 000615
【１４５６】
（実施例２７９）
【１４５７】
【化３４４】
2005520858.tif 000616
【１４５８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２７９−Ｓ１および２７９−Ｓ２から、化合物２７９を調製した。
【１４５９】
【化３４４Ａ】
2005520858.tif 000617
【１４６０】
（実施例２８０）
【１４６１】
【化３４５】
2005520858.tif 000618
【１４６２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２８０−Ｓ１および２８０−Ｓ２から、化合物２８０を調製した。
【１４６３】
【化３４５Ａ】
2005520858.tif 000619
【１４６４】
（実施例２８１）
【１４６５】
【化３４６】
2005520858.tif 000620
【１４６６】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ６．８５分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ９．６分。
【１４６７】
（実施例２８２）
【１４６８】
【化３４７】
2005520858.tif 000621
【１４６９】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、５０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ６．７０分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ８．５分。
【１４７０】
（実施例２８３）
【１４７１】
【化３４８】
2005520858.tif 000622
【１４７２】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：５０％ｉＰｒＯＨ−５０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ６．１９分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ８．２０分。
【１４７３】
（実施例２８４）
【１４７４】
【化３４９】
2005520858.tif 000623
【１４７５】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：４０％ｉＰｒＯＨ−６０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ７．１５分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  １０．０分。
【１４７６】
（実施例２８５）
【１４７７】
【化３５０】
2005520858.tif 000624
【１４７８】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：４０％ｉＰｒＯＨ−６０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、５０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ６．０分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ８．７０分。
【１４７９】
（実施例２８６）
【１４８０】
【化３５１】
2005520858.tif 000625
【１４８１】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：４０％ｉＰｒＯＨ−６０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、３０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  ６．７分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  ８．３０分。
【１４８２】
（実施例２８７）
【１４８３】
【化３５２】
2005520858.tif 000626
【１４８４】
これらの２種の鏡像異性体を、室温で、２５ｃｍ×２１．１ｍｍのＲｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ  ２  １０／１００カラムを使用するキラルＨＰＬＣで分離した。ＨＰＬＣの方法および条件：４０％ｉＰｒＯＨ−６０％ヘキサン−０．１％ＴＦＡ、４０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ。一方の鏡像異性体：ＲＴ  １１．２分。他方の鏡像異性体：ＲＴ  １４．０分。
【１４８５】
【化３５３】
2005520858.tif 000627
【１４８６】
（実施例２８８）
【１４８７】
【化３５３Ａ】
2005520858.tif 000628
【１４８８】
トルエン中のメチル−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート２８８（２４．９ｇ、０．１３３ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１１．３３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、一晩加熱した。室温まで冷却した後、濾過により固形物を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、そして空気乾燥して、白色固形物（２１．３８ｇ）を得た。
【１４８９】
【化３５３Ｂ】
2005520858.tif 000629
【１４９０】
上記生成物（２１．３８ｇ）およびオルトギ酸トリメチル（１５０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を濃縮して、約１００ｍＬのオルトギ酸トリメチルを除去した。次いで、トルエン３００ｍＬを加え、その混合物を一晩還流した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残留物をＭｅＯＨから再結晶して、淡黄色固形物（９．０ｇ）として、２８８を得た。
【１４９１】
【化３５３Ｃ】
2005520858.tif 000630
【１４９２】
（実施例２８９）
【１４９３】
【化３５４】
2005520858.tif 000631
【１４９４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２８９−Ｓ１および２８９−Ｓ２から、化合物２８９を調製した。
【１４９５】
【化３５４Ａ】
2005520858.tif 000632
【１４９６】
（実施例２９０）
【１４９７】
【化３５４Ｂ】
2005520858.tif 000633
【１４９８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２９０−Ｓ１および２９０−Ｓ２から、化合物２９０を調製した。
【１４９９】
【化３５４Ｃ】
2005520858.tif 000634
【１５００】
（スキーム１０）
（２−ピロールフェノールの合成）
【１５０１】
【化３５５】
2005520858.tif 000635
【１５０２】
（実施例２９１）
【１５０３】
【化３５５Ａ】
2005520858.tif 000636
【１５０４】
ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロフェノール（５．６９ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシテトラフラン（５．２４ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、窒素下にて、３０分間加熱した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン中で０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、赤色オイル（６．３７ｇ、８３％）として、２９１が得られた。
【１５０５】
【化３５５Ｂ】
2005520858.tif 000637
【１５０６】
（実施例２９２）
【１５０７】
【化３５６】
2005520858.tif 000638
【１５０８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２９２−Ｓ１および２９２−Ｓ２から、化合物２９２を調製した。
【１５０９】
【化３５６Ａ】
2005520858.tif 000639
【１５１０】
（実施例２９３）
【１５１１】
【化３５７】
2005520858.tif 000640
【１５１２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２９３−Ｓ１および２９３−Ｓ２から、化合物２９３を調製した。
【１５１３】
【化３５７Ａ】
2005520858.tif 000641
【１５１４】
（実施例２９４）
【１５１５】
【化３５８】
2005520858.tif 000642
【１５１６】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−Ｂｒ−４−Ｃｌ−フェノール（８．５７ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）、ＭＯＭＣｌ（３．９９ｇ、４９．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩攪拌した。この反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２０：１）で精製すると、無色オイル（１０．０ｇ）として、２９４−Ｓ２が得られた。
【１５１７】
２９４−Ｓ２（１．６８３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、２．９４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２０分後、ボロン酸トリメチル（１．１５ｍＬ、１０．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、２時間にわたって、室温までゆっくりと温めた。室温で０．５時間後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして１０分間攪拌した。この混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、淡黄色オイルを得た。Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化すると、白色固形物（１．０ｇ）として、２９４−Ｓ３が得られた。
【１５１８】
【化３５８Ａ】
2005520858.tif 000643
【１５１９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２９４−Ｓ３（１７１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（１３８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．９７ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、窒素下にて、一晩攪拌した。その反応混合物をブラインでクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜５：１）で精製すると、白色固形物（３１ｍｇ）として、２９４−Ｓ４を得た。
【１５２０】
【化３５８Ｂ】
2005520858.tif 000644
【１５２１】
２９４−Ｓ４（３１ｍｇ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を、１００℃で、２時間加熱した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、白色固形物（１８ｍｇ）として、２９４−Ｓ５を得た。
【１５２２】
【化３５８Ｃ】
2005520858.tif 000645
【１５２３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２９４−Ｓ５および２９４−Ｓ６から、化合物２９４を調製した。
【１５２４】
【化３５８Ｄ】
2005520858.tif 000646
【１５２５】
（実施例２９５）
【１５２６】
【化３５９】
2005520858.tif 000647
【１５２７】
２９５−Ｓ１（５００ｍｇ）およびベンジルアミン（３ｍＬ）の混合物を、窒素下の封管中にて、１５０℃で、一晩加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜５：１）で精製すると、白色固形物（０．２５ｇ）として、２９５−Ｓ２が得られた。
【１５２８】
【化３５９Ａ】
2005520858.tif 000648
【１５２９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、２９５−Ｓ２および２９５−Ｓ３から、化合物２９５を調製した。
【１５３０】
【化３５９Ｂ】
2005520858.tif 000649
【１５３１】
（実施例２９６）
【１５３２】
【化３６０】
2005520858.tif 000650
【１５３３】
５−クロロサリチル酸（２．０７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に、ＳＯＣｌ２（２．６３ｍＬ）を加え、そして半時間還流した。その反応混合物を濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、そして０℃で、アミノケトン３ｇに続いてトリエチルアミン５ｍＬを加えた。この反応溶液を、室温で、２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去すると、琥珀色オイルとして、２９６−Ｓ３が得られた。
【１５３４】
トルエン（２００ｍＬ）中の２９６−Ｓ３およびｐＴｓＯＨ（０．５ｇ）の混合物を、ディーン−スタークトラップで、一晩還流した。溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１）で精製すると、白色固形物として、０．３５ｇの２９６−Ｓ４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．０１（ｍ、８Ｈ）。
【１５３５】
フェノール２９６−Ｓ４を、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中にて、一晩にわたって、２９６−Ｓ５（０．５ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ）と反応させた。この塩を濾過により除き、その濾液を取り出した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１）で精製すると、上記エステル生成物が得られ、これを、ＬｉＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）で加水分解して、淡黄色固形物として、２９６（０．２１ｇ）を得た。
【１５３６】
【化３６０Ａ】
2005520858.tif 000651
【１５３７】
（実施例２９７）
【１５３８】
【化３６１】
2005520858.tif 000652
【１５３９】
実施例２９６で記述した様式と同じ様式で、２９７−Ｓ１から、化合物２９７−Ｓ３を調製した。
【１５４０】
【化３６１Ａ】
2005520858.tif 000653
【１５４１】
２９７−Ｓ２（１．５ｇ）、２９７−Ｓ３（１．３２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．８８ｇ）の混合物を、数時間攪拌した。この塩を濾過により除いた。この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去し、その残留物を８０％ＡｃＯＨで数時間処理し、濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１）で精製すると、無色オイルとして、アルデヒド化合物（２．２ｇ）が得られた。
【１５４２】
【化３６１Ｂ】
2005520858.tif 000654
【１５４３】
アルデヒドのトルエン溶液を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）と共に、一晩還流し、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５／１）で精製すると、エステル生成物が得られた。ＬｉＯＨ（１Ｎ、２０ｍＬ）で加水分解すると、白色固形物として、２９７（０．１３ｇ）が得られた。
【１５４４】
【化３６１Ｃ】
2005520858.tif 000655
【１５４５】
（実施例２９８）
【１５４６】
【化３６２】
2005520858.tif 000656
【１５４７】
実施例２９７で記述した様式と同じ様式で、２９８−Ｓ１および２９８−Ｓ２から、化合物２９８を調製した。
【１５４８】
【化３６２Ａ】
2005520858.tif 000657
【１５４９】
（実施例２９９）
【１５５０】
【化３６３】
2005520858.tif 000658
【１５５１】
２９９−Ｓ１、ジクロロアセトンの混合物を、圧力容器にて、１２０℃で、数時間攪拌した。得られた固形物を酢酸エチルに溶解した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０／１）で精製すると、白色固形物として、２９９−Ｓ２（６．２ｇ）が得られた。
【１５５２】
実施例３０４で記述した様式と同じ様式で、２９９−Ｓ３および２９９−Ｓ２から、化合物２９９を調製した。
【１５５３】
【化３６３Ａ】
2005520858.tif 000659
【１５５４】
（実施例３００）
【１５５５】
【化３６４】
2005520858.tif 000660
【１５５６】
ＤＭＦ中の３００−Ｓ１（０．２６ｇ）およびＮａＯＭｅ（０．５ｇ）を１時間攪拌し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、その残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固形物として、酸生成物（０．２３ｇ）を得た。
【１５５７】
【化３６４Ａ】
2005520858.tif 000661
【１５５８】
（実施例３０１）
【１５５９】
【化３６５】
2005520858.tif 000662
【１５６０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０１−Ｓ１および３０１−Ｓ２から、化合物３０１を調製した。
【１５６１】
【化３６５Ａ】
2005520858.tif 000663
【１５６２】
（実施例３０２）
【１５６３】
【化３６６】
2005520858.tif 000664
【１５６４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０２−Ｓ１および３０２−Ｓ２から、化合物３０２を調製した。
【１５６５】
【化３６６Ａ】
2005520858.tif 000665
【１５６６】
（実施例３０３）
【１５６７】
【化３６７】
2005520858.tif 000666
【１５６８】
１−ブタノール中の３０３−Ｓ１、ジクロロアセトンの混合物を一晩還流した。その溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して、無色固形物として、３０３−Ｓ２（７．０ｇ）を得た。
【１５６９】
【化３６７Ａ】
2005520858.tif 000667
【１５７０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０３−Ｓ２および３０３−Ｓ３から、化合物３０３を調製した。
【１５７１】
【化３６７Ｂ】
2005520858.tif 000668
【１５７２】
（実施例３０４）
【１５７３】
【化３６８】
2005520858.tif 000669
【１５７４】
ＮａＨ（２．０９ｇ、６０％）のＤＭＦ懸濁液に、０℃で、イソプロパノール（４ｍＬ）を滴下した。その混合物を半時間攪拌し、次いで、３０４−Ｓ１（６ｇ）のＤＭＦ溶液を加えた。この溶液を数時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。溶媒を除去し、その残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して、淡黄色オイルとして、３０４（２．９ｇ）を得た。
【１５７５】
【化３６８Ａ】
2005520858.tif 000670
【１５７６】
（実施例３０５）
【１５７７】
【化３６９】
2005520858.tif 000671
【１５７８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０５−Ｓ１および３０５−Ｓ２から、化合物３０５を調製した。
【１５７９】
【化３６９Ａ】
2005520858.tif 000672
【１５８０】
（実施例３０６）
【１５８１】
【化３７０】
2005520858.tif 000673
【１５８２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０６−Ｓ１および３０６−Ｓ２から、化合物３０６を調製した。
【１５８３】
【化３７０Ａ】
2005520858.tif 000674
【１５８４】
（実施例３０７）
【１５８５】
【化３７１】
2005520858.tif 000675
【１５８６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０７−Ｓ１および３０７−Ｓ２から、化合物３０７を調製した。
【１５８７】
【化３７１Ａ】
2005520858.tif 000676
【１５８８】
（実施例３０８）
【１５８９】
【化３７２】
2005520858.tif 000677
【１５９０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０８−Ｓ１および３０８−Ｓ２から、化合物３０８を調製した。
【１５９１】
【化３７２Ａ】
2005520858.tif 000678
【１５９２】
（実施例３０９）
【１５９３】
【化３７３】
2005520858.tif 000679
【１５９４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３０９−Ｓ１から、化合物３０９を調製した。
【１５９５】
【化３７３Ａ】
2005520858.tif 000680
【１５９６】
（実施例３１０）
【１５９７】
【化３７４】
2005520858.tif 000681
【１５９８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１０−Ｓ１および３１０−Ｓ２から、化合物３１０を調製した。
【１５９９】
【化３７４Ａ】
2005520858.tif 000682
【１６００】
（実施例３１１）
【１６０１】
【化３７５】
2005520858.tif 000683
【１６０２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１１−Ｓ１および３１１−Ｓ２から、化合物３１１を調製した。
【１６０３】
【化３７５Ａ】
2005520858.tif 000684
【１６０４】
（実施例３１２）
【１６０５】
【化３７６】
2005520858.tif 000685
【１６０６】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１２−Ｓ１および３１２−Ｓ２から、化合物３１２を調製した。
【１６０７】
【化３７６Ａ】
2005520858.tif 000686
【１６０８】
（実施例３１３）
【１６０９】
【化３７７】
2005520858.tif 000687
【１６１０】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１３−Ｓ１および３１３−Ｓ２から、化合物３１３を調製した。
【１６１１】
【化３７７Ａ】
2005520858.tif 000688
【１６１２】
（実施例３１４）
【１６１３】
【化３７８】
2005520858.tif 000689
【１６１４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１４−Ｓ１および３１４−Ｓ２から、化合物３１４を調製した。
【１６１５】
【化３７８Ａ】
2005520858.tif 000690
【１６１６】
（実施例３１５）
【１６１７】
【化３７９】
2005520858.tif 000691
【１６１８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１５−Ｓ１および３１５−Ｓ２から、化合物３１５を調製した。
【１６１９】
【化３７９Ａ】
2005520858.tif 000692
【１６２０】
（実施例３１６）
【１６２１】
【化３８０】
2005520858.tif 000693
【１６２２】
ＤＭＦ中の３１６−Ｓ１（５ｇ）、クロロアセトン（２．３ｍＬ）の混合物とＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ）を数時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去し、その残留物をトルエンに溶解した。この溶液をＮＨ４Ａｃ（４．６ｇ）、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）で一晩還流した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製すると、無色オイルとして、３１６−Ｓ２（０．４５ｇ）が得られた。
【１６２３】
【化３８０Ａ】
2005520858.tif 000694
【１６２４】
ＮａＨ（０．１３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、３１６−Ｓ３（０．４８ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を半時間攪拌し、そして３１６−Ｓ２（０．４３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を１時間攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、酸（０．１３ｇ）が得られた。
【１６２５】
【化３８０Ｂ】
2005520858.tif 000695
【１６２６】
（実施例３１７）
【１６２７】
【化３８１】
2005520858.tif 000696
【１６２８】
３１７−Ｓ１（６．０ｇ）、クロロアセトン（１０ｍＬ）の混合物を、圧力容器にて、１２０℃で、数時間攪拌した。この混合物の黒色泥状物に変わり、これを、酢酸エチルに溶解した。残った固形物を濾過により除いた。この溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：３）で精製して、３１７−Ｓ２を得た。
【１６２９】
３１７−Ｓ２を、ＣＨ３ＣＮ中にて、３１７−Ｓ３（１．５ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１ｇ）と反応させた。その混合物を２時間攪拌した。その固形物を濾過により除いた。この溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製して、上記エステルを得た。１Ｎ  ＬｉＯＨ（２０ｍＬ）で加水分解すると、淡黄色固形物として、３１７（０．２５ｇ）が得られた。
【１６３０】
【化３８１Ａ】
2005520858.tif 000697
【１６３１】
（実施例３１８）
【１６３２】
【化３８２】
2005520858.tif 000698
【１６３３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３１８−Ｓ１および３１８−Ｓ２から、化合物３１８を調製した。
【１６３４】
【化３８２Ａ】
2005520858.tif 000699
【１６３５】
（実施例３１９）
【１６３６】
【化３８３】
2005520858.tif 000700
【１６３７】
３１８（０．７３ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＮ３（０．７ｍＬ）のＴＨＦ溶液を一晩還流し、次いで、濃縮し、そして１Ｎ  ＨＣｌで処理した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、３１９（０．４３ｇ）が得られた。
【１６３８】
【化３８３Ａ】
2005520858.tif 000701
【１６３９】
（実施例３２０）
【１６４０】
【化３８４】
2005520858.tif 000702
【１６４１】
３２０−Ｓ１（５．０ｇ）、クロロブタノン（２０ｍＬ）の混合物を、圧力容器にて、１２０℃で、数時間攪拌した。この混合物の黒色泥状物に変わり、これを、酢酸エチルに溶解した。残った固形物を濾過により除いた。この溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２０：３）で精製して、３２０−Ｓ２（０．１９ｇ）を得た。
【１６４２】
【化３８４Ａ】
2005520858.tif 000703
【１６４３】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２０−Ｓ３および３２０−Ｓ２から、化合物３２０を調製した。
【１６４４】
【化３８４Ｂ】
2005520858.tif 000704
【１６４５】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、４０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１６４６】
（実施例３２１）
【１６４７】
【化３８５】
2005520858.tif 000705
【１６４８】
実施例２９９で記述した様式と同じ様式で、３２１−Ｓ１から、化合物３２１−Ｓ２を調製した。
【１６４９】
【化３８５Ａ】
2005520858.tif 000706
【１６５０】
３２１−Ｓ２（１．２ｇ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ＭｅＬｉ（６．２ｍＬ、１．５Ｍ）を滴下した。この溶液を３０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして乾燥した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）で精製すると、白色固形物として、３２１（０．７２ｇ）が得られた。
【１６５１】
【化３８５Ｂ】
2005520858.tif 000707
【１６５２】
（実施例３２２）
【１６５３】
【化３８６】
2005520858.tif 000708
【１６５４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２２−Ｓ１および３２２−Ｓ２から、化合物３２２を調製した。
【１６５５】
【化３８６Ａ】
2005520858.tif 000709
【１６５６】
（実施例３２３）
【１６５７】
【化３８７】
2005520858.tif 000710
【１６５８】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２３−Ｓ１および３２３−Ｓ２から、化合物３２３を調製した。
【１６５９】
【化３８７Ａ】
2005520858.tif 000711
【１６６０】
（実施例３２４）
【１６６１】
【化３８８】
2005520858.tif 000712
【１６６２】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２４−Ｓ１および３２４−Ｓ２から、化合物３２４を調製した。
【１６６３】
【化３８８Ａ】
2005520858.tif 000713
【１６６４】
（実施例３２５）
【１６６５】
【化３８９】
2005520858.tif 000714
【１６６６】
ジアゾ化合物３２５−Ｓ１（０．８２６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の１．５Ｎ  ＨＣｌ（３６ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（６１９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、０℃で、２０分間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で慎重にクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、褐色オイル（１５６ｍｇ）として、フェニルヒドラジン誘導体３２５−Ｓ２を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
【１６６７】
【化３８９Ａ】
2005520858.tif 000715
【１６６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の上記ヒドラジン誘導体（１７７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジアセチルモノ−オキシム（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をヘキサンで希釈すると、白色固形物が形成された。濾過しヘキサンで洗浄した後、白色固形物（１３８ｍｇ）が得られた（３２５−Ｓ３）。
【１６６９】
【化３８９Ｂ】
2005520858.tif 000716
【１６７０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記白色固形物（１３０ｍｇ）、無水アセチル（１ｍＬ）およびＮａＯＡｃ（４２ｍｇ）の混合物を、１００℃で、一晩加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュカラム（ヘキサン中の５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色オイルとして、トリアゾール化合物３２５−Ｓ４が得られた。
【１６７１】
【化３８９Ｃ】
2005520858.tif 000717
【１６７２】
上記トリアゾール化合物（９０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（０．１５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、２時間にわたって、−２０℃まで温め、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、灰白色固形物（８０ｍｇ）として、トリアゾールフェノール化合物３２５−Ｓ５を得た。
【１６７３】
【化３８９Ｄ】
2005520858.tif 000718
【１６７４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２５−Ｓ５および３２５−Ｓ６から、標的化合物３２５を調製した。
【１６７５】
【化３８９Ｅ】
2005520858.tif 000719
【１６７６】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、２５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１６７７】
（実施例３２５Ａ）
【１６７８】
【化３９０】
2005520858.tif 000720
【１６７９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２５Ａ−Ｓ１および３２５Ａ−Ｓ２から、化合物３２５Ａを調製した。
【１６８０】
【化３９０Ａ】
2005520858.tif 000721
【１６８１】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１６８２】
（実施例３２５Ｂ）
【１６８３】
【化３９１】
2005520858.tif 000722
【１６８４】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２５Ｂ−Ｓ１および３２５Ｂ−Ｓ２から、化合物３２５Ｂを調製した。
【１６８５】
【化３９１Ａ】
2005520858.tif 000723
【１６８６】
これらの２種の鏡像異性体をＨＰＬＣで分離した。カラム：ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ、（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  ２  １０／１００、２５ｃｍ×２１．１ｍｍ。流速：３０ｍｌ／分、３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン−０．１％ＴＦＡ。
【１６８７】
（実施例３２５Ｃ）
【１６８８】
【化３９２】
2005520858.tif 000724
【１６８９】
実施例２８で記述した様式と同じ様式で、３２５Ｃ−Ｓ１および３２５Ｃ−Ｓ２から、化合物３２５Ｃを調製した。
【１６９０】
（実施例３２６）
【１６９１】
【化３９３】
2005520858.tif 000725
【１６９２】
臭化ブロモアセチル（１．０当量）およびモルホリン（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、０℃で、１．５時間にわたって、トリエチルアミン（１．０２当量）と反応させることにより、臭化物３２６−Ｓ２を調製した。３２６−Ｓｌ（１．９９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．６４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、３２６−Ｓ２（１．５５ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で希釈した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で洗浄し、次いで、ブライン／水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％〜５０％）を使うクロマトグラフィーで精製すると、灰白色固形物として、３２６（１．３４ｇ、５２％）が得られた。
【１６９３】
【化３９３Ａ】
2005520858.tif 000726
【１６９４】
（実施例３２７）
【１６９５】
【化３９４】
2005520858.tif 000727
【１６９６】
３２７−Ｓ１（２．１６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３２７−Ｓ２（１．４２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で希釈した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で洗浄し、次いで、ブライン／水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％〜５０％）を使うクロマトグラフィーで精製すると、灰白色固形物として、３２７（２．０５ｇ、７６％）が得られた。
【１６９７】
【化３９４Ａ】
2005520858.tif 000728
【１６９８】
（実施例３２８）
【１６９９】
【化３９５】
2005520858.tif 000729
【１７００】
臭化ブロモアセチル（１．０当量）およびピロリジン（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、−５℃で、１．５時間にわたって、トリエチルアミン（１．０１当量）と反応させることにより、臭化物３２８−Ｓ２を調製した。３２８−Ｓｌ（２．１９ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（０．６６ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、臭化物（１．４１ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で希釈した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で洗浄し、次いで、ブライン／水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０％〜５０％）を使うクロマトグラフィーで精製すると、白色固形物として、３２８（１．９１ｇ、７０％）が得られた。
【１７０１】
【化３９５Ａ】
2005520858.tif 000730
【１７０２】
（実施例３２９）
【１７０３】
【化３９６】
2005520858.tif 000731
【１７０４】
実施例３２８で記述した様式と同じ様式で、３２９−Ｓ１および３２９−Ｓ２から、化合物３２９を調製した。（融点８０〜８２℃）。
【１７０５】
【化３９６Ａ】
2005520858.tif 000732
【１７０６】
Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ条件：４．６×２５０ｍｍ  Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ−１カラム；９７０：３０：１のヘキサン／ＩＰＡ／ＴＦＡ、１．５ｍＬ／分、室温；２２０ｎｍで検出。多い方の鏡像異性体の保持時間：７．８分間。少ない方の鏡像異性体の保持時間：８．２分間。
【１７０７】
（実施例３３０）
【１７０８】
【化３９７】
2005520858.tif 000733
【１７０９】
実施例３２９で記述した様式と同じ様式で、３３０−Ｓ１および３２９−Ｓ２から、化合物３３０を調製した。融点：９３〜９５℃。
【１７１０】
（実施例３３１）
【１７１１】
【化３９８】
2005520858.tif 000734
【１７１２】
（実施例３３１）
フラスコに、空気下にて、３３１−Ｓ１（１５．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）およびＴＦＡ（８０ｍＬ、１０４０ｍｍｏｌ；３０．６当量）を加えた。室温で２時間攪拌した後、その反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、そして室温で、ローターリーエバポレーターにより、揮発性物質を除去した。得られた白色固形物を真空下にてさらに乾燥して、白色固形物（融点２００〜２０２℃）として、１３．９ｇの３３１を得た。
【１７１３】
【化３９８Ａ】
2005520858.tif 000735
【１７１４】
（実施例３３２）
【１７１５】
【化３９９】
2005520858.tif 000736
【１７１６】
出発物質として３３２−Ｓ１（ラセミ化合物）を使用したこと以外は、３３１の調製で使用した手順と類似の手順により、この化合物を合成した。８９％収率。融点２０８〜２１０℃。
【１７１７】
（実施例３３３）
【１７１８】
【化４００】
2005520858.tif 000737
【１７１９】
フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（３．０８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、３３３−Ｓ１（１０．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ、４８．４ｍｍｏｌ；２．１７当量）を加えた。室温で６時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、そして水２×２００ｍＬで洗浄した。その有機相に、ヘプタン３００ｍＬを加えた。この有機相をローターリーエバポレーターにより約３００ｍＬまで濃縮し、得られた沈殿物を漏斗で集めた。空気乾燥した後、白色固形物１０．６ｇ（収率８９％）（融点１４５〜１４７℃）を得た。
【１７２０】
【化４００Ａ】
2005520858.tif 000738
【１７２１】
（実施例３３４）
【１７２２】
【化４０１】
2005520858.tif 000739
【１７２３】
実施例１３６で記述した様式と同じ様式で、３４０−Ｓ１から、化合物３４０を調製した。
【１７２４】
（実施例３３５）
【１７２５】
【化４０２】
2005520858.tif 000740
【１７２６】
フラスコに、空気下にて、３３５−Ｓ１（８．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール４．０５ｇ（２５．０ｍｍｏｌ；１．２５当量）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、２−ジメチルアミノ−エタノール６．６ｍＬ（４９．９ｍｍｏｌ；２．５０当量）を加えた。室温でさらに２時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、そして水３×２５０ｍＬでリンスした。相分離した後、その有機相にヘプタン５００ｍＬを加えた。この有機相をローターリーエバポレーターにより約２００ｍＬまで濃縮した。得られた沈殿物を漏斗で集め、そしてヘプタン２×５０ｍＬでリンスした。空気乾燥した後、白色固形物（融点７８〜８０℃）６．６２ｇ（収率６１％）を得た。
【１７２７】
【化４０２Ａ】
2005520858.tif 000741
【１７２８】
（実施例３３６）
【１７２９】
【化４０３】
2005520858.tif 000742
【１７３０】
代わりに２−ピロリジン−１−イル−エタノール２．５０当量を使用したこと以外は、３３５の調製で使用した手順と類似の手順により、この化合物を合成した。収率７７％。融点：９７〜９９℃。
【１７３１】
【化４０３Ａ】
2005520858.tif 000743
【１７３２】
（実施例３３７）
【１７３３】
【化４０４】
2005520858.tif 000744
【１７３４】
代わりに２−モルホリン−４−イル−エタノール２．５０当量を使用したこと以外は、３３５の調製で使用した手順と類似の手順により、この化合物を合成した。収率８２％。融点：９３〜９５℃。
【１７３５】
【化４０４Ａ】
2005520858.tif 000745
【１７３６】
（実施例３３８）
【１７３７】
【化４０５】
2005520858.tif 000746
【１７３８】
３３８−Ｓ１（２．３５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピバル酸クロロメチル（２．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で１時間攪拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で希釈した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ水溶液で洗浄し、次いで、ブライン／水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％〜２０％）でクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物として、３３８（１．１９ｇ、４０％）が得られた。
【１７３９】
【化４０５Ａ】
2005520858.tif 000747
【１７４０】
（インビボ活性）
その化合物の抗糖尿病活性を、Ｃ５７ＢＬ／６ｊ  ｏｂ／ｏｂマウスモデルにおいて評価した。
【１７４１】
（Ａ．材料および方法）
雄性の７〜９週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ｏｂ／ｏｂマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）から購入した。動物を２２±３℃の温度および５０％±２０％相対湿度の標準的実験条件下で飼育し（４〜５匹マウス／ケージ）、Ｐｕｒｉｎａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｃｈｏｗおよび水の食事を自由給餌で維持した。処置の前に、各動物の尾静脈から血液を採取した。２５０〜５００ｍｇ／ｄｌの間の非絶食時血漿グルコースレベルを有するマウスを使用した。各処置群は、８〜１０匹のマウスからなり、研究の開始時に、各群で平均グルコースレベルが等価であるように分けた。マウスに、１〜４日間にわたって、１日に１回胃管栄養法により、ビヒクルおよび５〜１２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量にて１用量以上の試験化合物を経口投与した。化合物を、５％（ｖ／ｖ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）および０．９％（ｗ／ｖ）メチルセルロースを含む液体処方物中において送達した。胃管栄養用量は、１０ｍｌ／ｋｇであった。血液サンプルを、各用量の６時間後に採取し、血漿グルコースについて分析した。食物摂取および体重を、毎日測定した。血漿グルコース濃度を、市販のグルコースオキシダーゼ法を使用して比色測定により決定した（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）。群間の有意差（薬物処置とビヒクル処置とを比較）を、Ｓｔｕｄｅｎｔ片側ｔ検定を用いて評価した。
【１７４２】
（Ｂ．結果）
図６は、本発明の選択された化合物の抗糖尿病効果を示す。表１５は、これらの選択された化合物のいくつかの相対的有効性を提供する。
【１７４３】
１２５ｍｇ／ｋｇ以上の用量においてグルコース低下に有効な化合物を、＋の有効性に割りあて；２５ｍｇ／ｋｇを超えるが、１２５ｍｇ／ｋｇ未満の用量においてグルコース低下に有効な化合物を、＋＋の有効性に割りあて；２５ｍｇ／ｋｇ以下の用量においてグルコース低下に有効な化合物を、＋＋＋の有効性に割りあてた。例えば、動物のグルコースレベルを４００ｍｇ／ｄＬ（ビヒクル群の値）から２５０ｍｇ／ｄＬまで低下させた２５ｍｇ／ｋｇの化合物を、＋＋＋の有効性に割り当てる。
【１７４４】
【表１５】
2005520858.tif 000748
【１７４５】
本明細書中で記述した実施例および実施態様は、例示の目的のためにすぎず、それらに照らした種々の改良または変更は、当業者に示唆され、本願の精神および範囲内に含まれ、そして添付の請求の範囲内で考慮されることが理解できるはずである。全ての出版物、特許および特許出願の内容は、全ての目的について、本明細書中で参考として援用されている。
【図面の簡単な説明】
【１７４６】
【図１】図１は、式Ｉの化合物で有用な種々のヘテロアリール基（ＨＡｒ）を図示している。図１Ａは、選択した単環式ヘテロアリール基を提供するのに対して、図１Ｂは、選択した縮合二環式ヘテロアリール基を提供する。これらの基の各々は、必要に応じて、Ｒ４置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換されている。
【図２】図２は、本発明の化合物に好ましい属の準一般式を図示しており、ここで、ＨＡｒは、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾイミダゾール−２−イルである。
【図３】図３は、本発明の化合物に好ましい他の属の準一般式を図示しており、ここで、ＨＡｒは、縮合二環式ヘテロアリール基である。
【図４Ａ】図４Ａは、本発明の化合物に好ましいさらに他の属の準一般式を図示しており、ここで、ＨＡｒは、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾトリアゾール−２−イルである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本発明の化合物に好ましいさらに他の属の準一般式を図示しており、ここで、ＨＡｒは、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよびベンゾトリアゾール−２−イルである（図４Ａを参照）。図４Ｂは、ＣＯ２Ｒｃに代えてカルボン酸代理物を有する他の好ましい化合物を図示している。
【図５】図５は、本発明の化合物に好ましいさらに他の属の準一般式を図示しており、ここで、ＨＡｒは、単環式ヘテロアリール基であり、これは、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルおよびトリアゾリルから選択される（図５Ａおよび５Ｂを参照）。図５Ｃは、ＣＯ２Ｒｃに代えてカルボン酸代理物を有する他の好ましい化合物を図示している。
【図６】図６は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける本発明の選択した化合物のグルコース低下効果を図示しているヒストグラムである。
【図１】
2005520858.tif 000774
【図２】
2005520858.tif 000775
【図３】
2005520858.tif 000776
【図４Ａ】
2005520858.tif 000777
【図４Ｂ】
2005520858.tif 000778
【図５Ａ】
2005520858.tif 000779
【図５Ｂ】
2005520858.tif 000780
【図５Ｃ】
2005520858.tif 000781
【図６】
2005520858.tif 000782
【国際調査報告】
2005520858.tif 000783
2005520858.tif 000784
2005520858.tif 000785