(57)【要約】本発明は、新規な結晶形（ｉ）及び（ii）の、式（Ｉ）【化１】2005505572.tif 000015で表される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル及びその製法に関する。本発明の新規な多形体は、INN「アトルバスタチン」を有するヒドロキシメチルグルタリルコエンザイム（HMG-CoA）還元酵素阻害剤の製造において使用される有用な製薬用中間体である。
2005505572.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記表１及び図１に示されるＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特性表示される結晶形（ｉ）の式（Ｉ）
【化１】
2005505572.tif 000009
で表される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル。
【表１】
2005505572.tif 000010
【請求項２】
請求項１に記載の結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、不活性溶媒中に１〜120時間懸濁し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法。
【請求項３】
溶媒として、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性又はエーテルタイプの溶媒を使用する請求項２記載の製法。
【請求項４】
プロトン性溶媒として、低級アルカノール、水又はこれら溶媒の混合物を使用する請求項３記載の製法。
【請求項５】
メタノール、エタノール、２-プロパノール、水又は２-プロパノール−水混合物を使用する請求項４記載の製法。
【請求項６】
双極性の非プロトン性溶媒として、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドを使用する請求項３記載の製法。
【請求項７】
エーテルタイプの溶媒として、ジイソプロピルエーテルを使用する請求項３記載の製法。
【請求項８】
下記表２及び図２に示されるＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特性表示される結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル。
【表２−１】
2005505572.tif 000011
【表２−２】
2005505572.tif 000012
【請求項９】
請求項８記載の結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）トルエン、ヘプタン及びテトラヒドロフランの混合物（１：４：１）中、触媒としてピバル酸の存在下、式（II）
【化２】
2005505572.tif 000013
で表される(4R-シス)-1,1-ジメチルエチル-6-(2-アミノエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-アセテートを、式（III）
【化３】
2005505572.tif 000014
で表される2-[1-フェニル-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-4-メチル-N-メチル-3-オキソペンタンアミドと反応させ、反応終了時、反応混合物にジイソプロピルエーテルを添加し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法。
【請求項１０】
不活性溶媒として、無極性溶媒を使用する請求項９記載の製法。
【請求項１１】
無極性溶媒として、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン又はその混合物を使用する請求項１０記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの新規な多形体及びその製法に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、新規な結晶形（ｉ）及び（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式（Ｉ）
【化１】
2005505572.tif 000003
で表される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルは、HMG-CoA（ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイム）還元酵素阻害剤である(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-[3-フェニル-4-(フェニルアミノ)-カルボニル]-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-1H-ピロール-1-イル-エチル-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（国際一般名称（INN）「アトルバスタチン」を有する）の製造において有用な公知かつ重要な製薬用中間体である。
【０００４】
式（Ｉ）で表される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルは、ヨーロッパ特許第330,172号に開示されている。この特許によれば、式（Ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルは、ヘプタン−トルエン混合物（９：１）中、加熱沸騰させながら、２４時間、式（II）
【化２】
2005505572.tif 000004
で表される(4R-シス)-1,1-ジメチルエチル-6-(2-アミノエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-アセテートを、式（III）
【化３】
2005505572.tif 000005
で表される2-[1-フェニル-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-4-メチル-N-メチル-N-フェニル-3-オキソペンタンアミドと反応させ、反応混合物を冷却し、少量の2-プロパノールを添加し、沈殿した生成物を濾過にて単離することによって調製される。
【０００５】
米国特許第5,103,024号によれば、反応を上記ヨーロッパ特許第330,172号に記載の如く、ただし、トルエン−ヘプタン混合物（９：１）を使用して行い、ついで、反応混合物を２４時間加熱沸騰させ、冷却し、少量の2-プロパノールを添加し、沈殿した式（Ｉ）の化合物を濾過によって単離している。しかし、生成物の融点及び結晶形については何ら開示されていない。
【０００６】
米国特許第5,155,251号には、上記ヨーロッパ特許第330,172号の実施例が開示されている。この参考例においても、式（Ｉ）の化合物の融点及び結晶形に関する示唆は全く含まれていない。
【０００７】
Tetrahedoron Letters, Vol.33, Np.17, 2283-2284 (1992)によれば、式（II）及び（III）で表される化合物の反応が、トルエン−ヘプタン−テトラヒドロフラン混合物（１：４：１）中、触媒としてピバル酸の存在下で行われている。この場合、反応混合物からの生成物の単離については記載されておらず、また、式（Ｉ）の化合物が固体形で生成されているかどうかについても開示されていない。
【０００８】
近年、純粋かつ形態的に均質な生成物に関する強い要求が生じている。技術操作法は、一定、安定かつ同一の濾過特性及び乾燥特性を有する生成物を、ますます要求するようになっている。経済的な理由から、工業的規模で容易に実施され、スケールアップに適しかつ一定して同一の結晶形をもつ生成物を提供できる方法によって製造される形態的に均質な生成物に関する要求がある。
【０００９】
無定型の生成物を濾過及び乾燥することは困難であり、製造法のスケールアップにはかなりの困難を伴い、生成物の安定性も満足できるものではないことが知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、容易に濾過及び乾燥され、長期間安定であり、申し分なく保存される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの新規な結晶形を開発することにある。
【００１１】
上記目的は、本発明によって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）で表される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルが、上記の要求を満足する形態的に均質な同質異像の２つの結晶形で製造されるとの知見に基づくものである。
【００１３】
この新規な形態的に均質な多形体を、この明細書及び請求の範囲では、多形体（ｉ）及び（ii）と表示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の態様によれば、表１及び図１において示されるＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特性表示される結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルが提供される。
【表１】
2005505572.tif 000006
【００１５】
新規な結晶形（ｉ）の多形体の粉末回折パターンは、下記の条件下で測定される。
装置：PHILIPS-XPERT PW3710 粉末回折計
放射線：CuKα（λ：1.54190 L）
モノクロメーター：グラファイト
励磁電圧：４０kV
アノード電流：３０Ma
基準対照物質：SRM 675
雲母粉末（合成フルオログラファイト），Ser. No.: 981307
連続測定：θ／２θスキャン：４.５°−35.00°２θ
ステップサイズ：0.04°
サンプル：表面プレイン、幅０.５mm、石英サンプルホルダー内、室温で測定及び保存
【００１６】
本発明の他の態様によれば、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、不活性溶媒中に１〜120時間懸濁し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法が提供される。
【００１７】
溶媒として、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒が使用できる。
【００１８】
極性のプロトン性溶媒としては、低級アルカノール（好ましくは、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、水又はこれら溶媒の混合物を使用できる。特に、極性のプロトン性溶媒として、エタノール、２-プロパノール、水又は２-プロパノール及び水の混合物を使用することが好ましい。
【００１９】
双極性の非プロトン性溶媒として、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドが使用できる。アセトニトリルを使用することが好適である。
【００２０】
エーテルタイプの溶媒として、好ましくは、アセトニトリルが使用される。
【００２１】
結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製において使用される正確な反応条件は、実験的に確認される。
【００２２】
上記プロセスａ）及びｂ）では、無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、還流下、不活性溶媒に溶解し、溶液を、前記温度に数分間維持し、ついで、室温に冷却し、静置する。結晶を、濾過又は遠心分離によって単離する。
【００２３】
プロセスｃ）によれば、無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、不活性溶媒中に１〜120時間懸濁させ、終了時、沈殿した結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、濾過又は遠心分離によって単離する。懸濁工程の期間は、使用する溶媒に左右され、実験的に決定される。
【００２４】
本発明のさらに他の態様によれば、表２及び図２において示されるＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特性表示される結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルが提供される。
【表２−１】
2005505572.tif 000007
【表２−２】
2005505572.tif 000008
【００２５】
新規な結晶形（ii）の粉末回折パターンは、結晶形（ｉ）に関連して記載した条件下で測定される。
【００２６】
本発明のさらに他の態様によれば、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、不活性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）トルエン、ヘプタン及びテトラヒドロフランの混合物（１：４：１）中、触媒としてピバル酸の存在下、式（II）で表される(4R-シス)-1,1-ジメチルエチル-6-(2-アミノエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-アセテートを、式（III）で表される2-[1-フェニル-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-4-メチル-N-メチル-3-オキソペンタンアミドと反応させ、反応終了時、反応混合物にジイソプロピルエーテルを添加し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法が提供される。
【００２７】
上記プロセスａ）及びｂ）は、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製造に関連して記載した条件下で行われる。不活性溶媒として、好ましくは、無極性溶媒、特に、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン又は前記溶媒の混合物が使用される。無極性特性の保持に加えて、不活性溶媒は、少量のエーテルタイプの溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテル又はテトラヒドロフラン）を含有できる。
【００２８】
結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製において使用される正確な反応条件は、実験的に確認される。
【００２９】
プロセスｃ）によれば、トルエン、ヘプタン及びテトラヒドロフランの混合物（１：４：１）中において、触媒としてピバル酸の存在下で行われる、式（II）の化合物と式（III）で表される化合物との反応の結果として得られる反応混合物に、反応完了後、ジイソプロピルエーテルを添加し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを単離する。
【００３０】
上記の記載から、多形体（ｉ）及び（ii）が相互に変換されうることが明らかである。
【００３１】
本発明は、高度に純粋な形の均質な結晶構造を有する(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製造を可能にする。
【００３２】
本発明は、下記の利点を示す：
−技術的に均質な濾過及び乾燥特性を有する容易に濾過可能かつ乾燥可能な生成物が得られる；
−再結晶プロセス及び形態的に均質な結晶構造が、高度に純粋な生成物の製造を可能にする；
−HPLCによって測定した純度が＞99.5％である；
−本発明の形態的に均質な生成物は、長期間の保存後も安定である；
−特殊な保存条件を必要としない；
−本発明の方法は、容易にスケールアップされ、工業的規模での生産に適している。
【００３３】
本発明のさらなる詳細は下記の実施例において理解されるが、発明の精神は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００３４】
結晶形（ｉ）を含有する(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルからの、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
【００３５】
還流冷却器及び温度計を具備する丸底フラスコ（１０ml）に、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及びシクロヘキサン５mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.87ｇが得られた。融点：128〜130℃。
【実施例２】
【００３６】
結晶形（ii）を含有する(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルからの、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
【００３７】
還流冷却器及び温度計を具備する丸形フラスコ（２５ml）に、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及びエタノール５mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.81ｇが得られた。融点：140〜142℃。
【実施例３】
【００３８】
結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
【００３９】
還流冷却器及び温度計を具備する丸底フラスコ（１０ml）に、無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及びアセトニトリル３mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.84ｇが得られた。融点：140〜142℃。
【実施例４】
【００４０】
結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
還流冷却器及び温度計を具備する丸底フラスコ（１０ml）に、無定型の(4R-シス)-6-[2
【００４１】
-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及び２-プロパノール３.５mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.85ｇが得られた。融点：140〜142℃。
【実施例５】
【００４２】
結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
【００４３】
還流冷却器及び温度計を具備する丸底フラスコ（100ml）に、無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及びジイソプロピルエーテル４７mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.74ｇが得られた。融点：140〜142℃。
【実施例６】
【００４４】
結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
【００４５】
還流冷却器及び温度計を具備する丸底フラスコ（250ml）に、無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及び２-プロパノール−水混合物（２：１）130mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.80ｇが得られた。融点：140〜142℃。
【実施例７】
【００４６】
結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの調製
【００４７】
還流冷却器及び温度計を具備する丸底フラスコ（５０ml）に、無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル２ｇ及び２-プロパノール−水混合物（４：１）１９mlを秤り入れた。混合物を５分間還流し、室温に冷却し、一夜静置した。懸濁液を濾過し、生成物を洗浄し、恒量となるまで３５〜４０℃で乾燥させた。このようにして、題記生成物1.86ｇが得られた。融点：140〜142℃。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の多形体（ｉ）のＸ線粉末回折パターンを示すチャートである。
【図２】本発明の多形体（ii）のＸ線粉末回折パターンを示すチャートである。
【図１】
2005505572.tif 000016
【図２】
2005505572.tif 000017
【国際公開パンフレット】
2005505572.tif 000018
2005505572.tif 000019
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2005505572.tif 000041
2005505572.tif 000042
2005505572.tif 000043
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2005505572.tif 000045
2005505572.tif 000046
2005505572.tif 000047
2005505572.tif 000048
2005505572.tif 000049
2005505572.tif 000050
2005505572.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月11日(2003.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記表１及び図１に示されるＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特性表示される結晶形（ｉ）の式（Ｉ）
【化１】
2005505572.tif 000052
で表される(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル。
【表１】
2005505572.tif 000053
【請求項２】
請求項１に記載の結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒中に１〜120時間懸濁し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法。
【請求項３】
プロトン性溶媒として、低級アルカノール、水又はこれら溶媒の混合物を使用する請求項２記載の製法。
【請求項４】
メタノール、エタノール、２-プロパノール、水又は２-プロパノール−水混合物を使用する請求項３記載の製法。
【請求項５】
双極性の非プロトン性溶媒として、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘキサメチルリン酸トリアミドを使用する請求項２記載の製法。
【請求項６】
エーテルタイプの溶媒として、ジイソプロピルエーテルを使用する請求項２記載の製法。
【請求項７】
下記表２及び図２に示されるＸ線粉末回折パターン（CuKα線を使用して測定）によって特性表示される結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル。
【表２−１】
2005505572.tif 000054
【表２−２】
2005505572.tif 000055
【請求項８】
請求項７記載の結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、無極性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、無極性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）トルエン、ヘプタン及びテトラヒドロフランの混合物（１：４：１）中、触媒としてピバル酸の存在下、式（II）
【化２】
2005505572.tif 000056
で表される(4R-シス)-1,1-ジメチルエチル-6-(2-アミノエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-アセテートを、式（III）
【化３】
2005505572.tif 000057
で表される2-[1-フェニル-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-4-メチル-N-メチル-3-オキソペンタンアミドと反応させ、反応終了時、反応混合物にジイソプロピルエーテルを添加し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法。
【請求項９】
無極性溶媒として、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン又はその混合物を使用する請求項８記載の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
本発明の他の態様によれば、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒に溶解し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒中に１〜120時間懸濁し、その後、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法が提供される。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
上記プロセスａ）及びｂ）では、無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、還流下、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒に溶解し、溶液を、前記温度に数分間維持し、ついで、室温に冷却し、静置する。結晶を、濾過又は遠心分離によって単離する。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
プロセスｃ）によれば、無定型又は結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、極性のプロトン性溶媒、双極性の非プロトン性溶媒又はエーテルタイプの溶媒中に１〜120時間懸濁させ、終了時、沈殿した結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、濾過又は遠心分離によって単離する。懸濁工程の期間は、使用する溶媒に左右され、実験的に決定される。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明のさらに他の態様によれば、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを製造する方法であって、
ａ）無定型の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、無極性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｂ）結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを、加熱下、無極性溶媒に溶解し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルを結晶化及び単離すること；又は
ｃ）トルエン、ヘプタン及びテトラヒドロフランの混合物（１：４：１）中、触媒としてピバル酸の存在下、式（II）で表される(4R-シス)-1,1-ジメチルエチル-6-(2-アミノエチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-アセテートを、式（III）で表される2-[1-フェニル-2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-4-メチル-N-メチル-3-オキソペンタンアミドと反応させ、反応終了時、反応混合物にジイソプロピルエーテルを添加し、その後、結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステル単離すること；
を包含することを特徴とする結晶形（ii）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製法が提供される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
上記プロセスａ）及びｂ）は、結晶形（ｉ）の(4R-シス)-6-[2-[3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)-2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-ピロール-1-イル]-エチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4-イル酢酸第３級ブチルエステルの製造に関連して記載した条件下で行われる。無極性溶媒として、特に、シクロヘキサン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン又は前記溶媒の混合物が使用される。無極性特性の保持に加えて、不活性溶媒は、少量のエーテルタイプの溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテル又はテトラヒドロフラン）を含有できる。




【国際調査報告】
2005505572.tif 000058
2005505572.tif 000059
2005505572.tif 000060
2005505572.tif 000061