(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）【化１】2005534681.tif 000128［式中、ｍは０または１の整数を表し、ｎは０、１または２の整数を表し、Ｒ１はＣ１−４アルキル；ピリジニルで置換されているＣ１−４アルキル；フェニル；ピペリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ３は水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルは各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４はハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、Ｒ５はＨｅｔ２；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、Ｈｅｔ２はピペラジニルを表し、Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、好適にはメチル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ４はモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、Ｈｅｔ５はピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい］で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
2005534681.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005534681.tif 000125
［式中、
ｍは、０または１の整数を表し、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはフェニル、ピリジニルもしくはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキル；フェニル；または各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−ＮＯ２またはシアノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているフェニル；ピペリジニル；または各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているピペリジニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルもしくはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルもしくはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１は各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５は、ホルミル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｈｅｔ２、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６、アミノスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ４、ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、メトキシＣ１−４アルキル；またはヒドロキシ、Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノスルホニルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、ＮＨ２−ＳＯ２−Ｏ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−Ｏ−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル；または１個以上のヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、ピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ６は、モルホリニルを表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチル；ピリジニルで置換されているＣ１−４アルキル；フェニル；ピペリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がＨｅｔ２；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ２がピペラジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、好適にはメチル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチル；フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ１がピペリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはフェニルカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはＣｌを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がホルミル；ヒドロキシ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メトキシＣ１−４アルキル；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロペンチルを形成している請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨｅｔ４で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表す時には前記Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル；および１個のＣ１−４アルキル、好適にはメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択されることを条件とする請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表す時には前記Ｈｅｔ４が好適にはＣ１−４アルキルで置換されているピペラジニルで構成されていることを条件とする請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に受け入れられる担体と請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を有効成分として有効キナーゼ阻害量で含んで成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、製薬学的に受け入れられる担体と有効キナーゼ阻害量の請求項１から６のいずれか１項記載の化合物を密に混合することを特徴とする方法。
【請求項９】
医薬として使用するための請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などを治療するための薬剤の製造における請求項１から６のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ｉ）式（Ｖ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドをエタノールを適切な溶媒として用いた縮合反応で反応させ、
【化２】
2005534681.tif 000126
ｉｉ）次に、そのようにして得た式（ＩＩ）で表されるシッフ塩基にＮａＮＯ２を用いたニトロソ環化を酢酸中で受けさせそして式（ＩＩＩ）で表されるニトロソ中間体をジチオトレイトール（ＤＴＴ）を更に含有する適切な溶媒、例えば無水酢酸またはエタノールなど中で還流させる、
【化３】
2005534681.tif 000127
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サイクリン依存性セリン／トレオニンキナーゼ（Ｃｄｋｓ）ばかりでなく細胞周期の調節に関与するキナーゼおよびホスファターゼ、例えばチロシンキナーゼＷｅｅ１、Ｍｉｋ１およびＭｙｔ１など、またはチロシンデホスファターゼ、例えばＣｄｃ２５およびＰｙｐ３などを阻害する１Ｈ−ピリミド［５．４−ｅ］［１，２，４］トリアジン−５，７−ジオン誘導体に関する。サイクリン依存性キナーゼは、真核細胞有機体における細胞分裂の主調節因子に属していて、それらが脱制御を起こすと結果として染色体の再配列、増幅および損失がもたらされるが、そのような出来事は原因として癌に関係している。このように、そのような化合物は細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などの治療で用いるに有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞周期キナーゼは細胞周期の調節に関与している天然に存在する酵素である（非特許文献１）。典型的な酵素にはセリン／トレオニンキナーゼ、例えばサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、即ちｃｄｋ１、ｃｄｋ２、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６などばかりでなくチロシンキナーゼ、例えばＡＫＴ３またはＷｅｅ  １キナーゼなど、およびチロシンホスファターゼ、例えば細胞周期の調節に関与するｃｄｃ２５などが含まれる。そのようなキナーゼが示す活性が高くなるか或はそれらの活性または調節が一時的に異常になると結果としてヒト腫瘍および他の増殖症の発症がもたらされることが分かっている。サイクリンとこれの相手であるキナーゼの間の相互作用を遮断するか或はキナーゼと結合してそれを不活性にすることでｃｄｋを阻害する化合物は細胞の増殖を抑制し、従って、腫瘍または他の異常に増殖する細胞の治療で用いるに有用である。
【０００３】
ｃｄｋを阻害するいくつかの化合物は発症前抗腫瘍活性を有することが立証されている。例えば、フラボピリドールは数種の乳癌および肺癌細胞の効力のある阻害剤であることが示されたフラボノイドである（非特許文献２および３）。この化合物はｃｄｋ２およびｃｄｋ４を阻害することが分かっている。オロモウシン［２−（ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミン−９−メチルプリン］はｃｄｋ２およびｃｄｋ５の効力のある阻害剤であり（非特許文献４）、これはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）が新規な癌治療を選別する目的で用いた異なる約６０種のヒト腫瘍細胞系の増殖を抑制することが示された（非特許文献５）。より最近になって、フラボノイド誘導体、例えばトキソフラビン（ｔｏｘｏｆｌａｖｉｎｅ）（非特許文献６）などおよび７−アザプテリジン誘導体（特許文献１）が抗腫瘍薬として開示された。
【０００４】
本発明のトキソフラビン誘導体は、３位の置換基がフラニルでありそして抗増殖性化合物としての生物学的活性を失うことなく前記フラニルが水溶解度を向上させる官能性、例えばアルコール基、塩基性脂肪族アミン構成要素およびアミノスルホン（アミン）置換基などまたはこれらの組み合わせで更に置換されている点でそれとは異なる。
【０００５】
従って、本発明で解決すべき根本的課題は、水溶解度の向上に付随して細胞活性が向上しているさらなるトキソフラビン誘導体を見つけだすことにあった。
【特許文献１】特開平９−２５５６８１
【非特許文献１】Ｍｅｉｊｅｒ  Ｌ．、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｉｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅｓ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９５；１：３５  １−３６３
【非特許文献２】Ｋａｕｒ他、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、１９９２；８４：１７３６−１７４０
【非特許文献３】Ｉｎｔ．Ｊ  Ｏｎｃｏｌ．、１９９６；９：１１４３−１１６８
【非特許文献４】Ｖｅｓｅｌｙ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９４；２２４：７７１−７８６
【非特許文献５】Ａｂｒａｈａｍ他、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、１９９５；８３：１０５１−１２０
【非特許文献６】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ。１、２００１、１３０−１３７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005534681.tif 000003
【０００８】
［式中、
ｍは、０または１の整数を表し、
ｎは、０、１または２の整数を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはフェニル、ピリジニルもしくはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキル；フェニル；または各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、−ＮＯ２またはシアノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているフェニル；ピペリジニル；または各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているピペリジニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルを表し、
Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルもしくはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルもしくはヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１を形成しており、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキルまたはＨｅｔ１は各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５は、ホルミル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｈｅｔ２、−ＮＯ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６、アミノスルホニル、−ＳＯ２−ＮＲ１２Ｒ１３；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ４、ＮＲ８Ｒ９または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５、アミノスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、メトキシＣ１−４アルキル；またはヒドロキシ、Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはアミノスルホニルから選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ１は、ピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、ＮＨ２−ＳＯ２−Ｏ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−Ｏ−、ＮＨ２−ＳＯ２−ＮＨ−、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ４は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル；または１個以上のヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５は、ピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環は各々が独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ６は、モルホリニルを表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態、製薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態に関する。
【０００９】
この上に示した定義および本明細書の以下で用いる如きハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ１−４アルキルは炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクタニルの総称であり、Ｃ１−４アルキルオキシは、直鎖もしくは分枝飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義するものである。
【００１０】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合するとカルボニル部分を形成する。用語（＝ＮＨ）は、これが炭素原子と結合するとイミノ部分を形成する。本明細書の上で用いた如き用語ホルミルは式−ＣＨ（＝Ｏ）で表される基を指す。
【００１１】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる付加塩は、これに、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者を、便利には、塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１２】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療活性塩基付加塩形態を包含させることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム塩など、およびまた製薬学的に受け入れられるアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩である。
【００１３】
逆に、前記塩形態を適切な塩基もしくは酸で処理することでそれらを遊離の酸もしくは塩基形態に変化させることも可能である。
【００１４】
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」に、また、前記式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る溶媒和物も包含させる。そのような溶媒和物は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００１５】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能ないろいろな異性体形態ばかりでなく立体配座形態を定義するものである。特に明記も指示もしない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的および立体配座的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマー、エナンチオマーおよび／または配座異性体を含有する。前記式（Ｉ）で表される化合物のあらゆる立体化学異性体形態（純粋な形態または互いの混合物の両方とも）を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個もしくは数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイド、特にアザプテリジンの窒素がＮ−酸化されてＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好適な化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチル；ピペリジニル；フェニル−Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはフェニルカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはＣｌを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がホルミル、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；ヒドロキシ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ−ＳＯ２−ＮＨ−、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
興味の持たれる化合物の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチル；ピリジニルで置換されているＣ１−４アルキル；フェニル；ピペリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がＨｅｔ２；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ２がピペラジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、好適にはメチル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
興味の持たれる化合物のさらなる群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、ピペリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブチルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ３がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニルまたは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がＨｅｔ２；ヒドロキシ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｈｅｔ５；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ２がピペラジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、好適にはメチル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
また、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物の群にも興味が持たれる：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはｔ−ブチルオキシカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはＣｌまたはＢｒを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がヒドロキシ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ４がモルホリニルを表し、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がアミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
注目すべき群の化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）に従う化合物である：
ｎが０、１または２の整数を表し、
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表すか、或はＲ１がフェニル；Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニルを表すか、或はＲ１がピリジニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ３が水素、フェニルまたはＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表し、
Ｒ４がハロ、好適にはＣｌを表し、
Ｒ５が１個または可能ならばそれ以上のハロ置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表し、好適には前記ハロで置換されているＣ１−４アルキルがトリフルオロメチルである。
【００２２】
また、本発明の１つの態様では、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物の群を提供する：
Ｒ１がＣ１−４アルキル、好適にはメチル；フェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ１がピペリジニル；またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキル；またはフェニルで置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチルまたはピペリジニルを形成しており、ここで、前記シクロペンチルまたはピペリジニルが各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルまたはフェニルカルボニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４がハロ、好適にはＣｌを表すか、或はＲ４がＣ１−４アルキルオキシ、好適にはメトキシを表し、
Ｒ５がホルミル；ヒドロキシ、Ｈｅｔ３またはＮＲ６Ｒ７から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ５がＨｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メトキシＣ１−４アルキル；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ２が場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいピペリジニルを表し、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、イミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、アミノ、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ４がモルホリニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により１個または可能ならば２または３個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチルで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
また、本発明の１つの態様では、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物の群を提供する：
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはピリジニルもしくはモルホリニルで置換されているＣ１−４アルキル；フェニル；または各々が−ＮＯ２またはシアノ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているフェニル；ピペリジニル；またはフェニル−Ｃ１−４アルキル、好適にはベンジル、またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されているピペリジニルを表し、
Ｒ２が水素、フェニルまたはＣ１−４アルキル、好適にはメチルまたはイソプロピルを表し、
Ｒ３が水素、フェニル、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルを表し、
Ｒ４がハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ５がホルミル、Ｈｅｔ２、−ＳＯ２−Ｈｅｔ６；ヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ３、ＮＲ６Ｒ７またはホルミルから選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ４または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルオキシを表し、
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｈｅｔ５、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル；またはヒドロキシまたはＨｅｔ５から選択される１個または可能ならばそれ以上の置換基で置換されているＣ１−４アルキルから選択され、
Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、ヒドロキシＣ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１が各々独立して水素またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択され、
Ｈｅｔ４がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキル、アミノスルホニルまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ５がピリジニルまたはピペリジニルから選択される複素環を表し、ここで、前記単環状複素環が各々独立して場合により各々がＣ１−４アルキルオキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから独立して選択される１個または可能ならば２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
他の特殊な群の化合物は下記である：
−  Ｒ１がメチルである式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ２とＲ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−８シクロアルキル、好適にはＣ５−８シクロアルキル、より好適にはシクロペンチルを形成している式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ２とＲ３の各々がＣ１−４アルキル、好適にはメチルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｈｅｔ３がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および１個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択される複素環を表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ５がＣ１−４アルキルオキシ［ここで、前記Ｃ１−４アルキルオキシは
・  １個のＨｅｔ４置換基（ここで、Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および１個のＣ１−４アルキル置換基、好適にはメチル、より好適にはＲ５置換基を持つ炭素原子を基準にしてパラ位に位置するメチルで置換されているピペラジニルから成る群から選択される）または
・  １個の−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ４置換基（ここで、Ｈｅｔ４は好適にはＣ１−４アルキルで置換、より好適にはメチルで置換されているピペラジニルである）
のいずれかで置換されている］である式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ６またはＲ７の各々がＨｅｔ５［ここで、前記Ｈｅｔ５はピペリジニル；アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニル、好適にはジメチルアミノスルホニルで置換されているピペリジニル；および場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニル、好適にはエトキシカルボニルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される］を表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  Ｒ６またはＲ７がＨｅｔ５［ここで、前記Ｈｅｔ５はピリジニルから選択される］で置換されているＣ１−４アルキルを表す式（Ｉ）で表される化合物、
−  ｍが０を表しそしてＲ４がハロ、好適にはクロロを表す式（Ｉ）で表される化合物。
【００２５】
前記式（Ｉ）で表される化合物の構造的表示を簡潔にする目的で、本明細書では以降、基
【００２６】
【化２】
2005534681.tif 000004
【００２７】
を記号Ｑで表す。
【００２８】
本発明の化合物の調製は、有機化学技術分野の技術者が通常利用しておりかつ例えば下記の文献：「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、２４巻（パート４）、２６１−３０４頁、Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４１巻（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１３０−１３７に記述されているいくつかの標準的合成方法のいずれかを用いて実施可能である。
【００２９】
本説明の実験部分に更に例示するように、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製を一般的には３種類の代替合成スキームを用いて実施した。１番目の代替法では、式（ＩＩ）で表される中間体にＮａＮＯ２によるニトロソ環化（ｎｉｔｒｏｓａｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｉｓａｔｉｏｎ）を酢酸（ＡｃＯＨ）中で受けさせることを通して、式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。次に、その混合物を例えばジチオトレイトール（ＤＴＴ）を入れておいた無水酢酸またはエタノール（ＥｔＯＨ）などに入れて還流させることで、そのようにして得たアザプテリジン［式（ＩＩＩ）で表される５−ニトロソ中間体を含んで成る］を式（Ｉ）で表される最終的な化合物に変化させる。
【００３０】
【化３】
2005534681.tif 000005
【００３１】
別法として、前記式（ＩＩＩ）で表される中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に入れて９０−１５０℃の範囲の温度に３−６時間加熱することで、それに脱アルキルを受けさせる。次に、そのようにして得た式（ＩＶ）で表されるレウマイシン（ｒｅｕｍｙｃｉｎ）誘導体にアルキル置換を１，４−ジオキサン（これに更に適切な塩基、例えば無水炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム、好適には無水炭酸カリウムなどおよびアルキル化剤、例えばジアルキルスルフェート、アルキルヨージドまたはアルキルブロマイド、好適にはアルキルブロマイドなども入れておく）中で受けさせることで、最終的な式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【００３２】
【化４】
2005534681.tif 000006
【００３３】
上述した反応スキームでは、一般に、式（Ｖ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドをとりわけエタノールを適切な溶媒として用いた伝統的な縮合反応で反応させることで、式（ＩＩ）で表される置換イミンまたはシッフ塩基を生じさせてもよい。
【００３４】
【化５】
2005534681.tif 000007
【００３５】
最後に、この上に示したスキームの代替として、式（Ｖａ）で表される第一級アミンと式（ＶＩ）で表されるアルデヒドの間の縮合反応をとりわけエタノールを適切な溶媒として用いて受けさせることで、式（Ｉ）で表される化合物を生じさせてもよい。
【００３６】
【化６】
2005534681.tif 000008
【００３７】
前記式（Ｖ）および（Ｖａ）で表される中間体の調製を一般的には反応スキーム１に示した如く実施した。
【００３８】
【化７】
2005534681.tif 000009
【００３９】
更にＲ２置換基を導入する目的で、式（ＸＩ）で表される尿素誘導体に保護基であるｔ−ブトキシカルボニルを用いた保護を受けさせた。これの導入では、式（ＸＩＶ）で表されるケトンにｔ−ブトキシカルボニルヒドラジンを用いた処理を受けさせた後にＰｔ／Ｃ／Ｈ２による還元をＥｔＯＨ中で受けさせるか或はＮａＢＨ４をＴＨＦに入れてゆっくり添加して還元を受けさせことで導入を行う。
【００４０】
【化８】
2005534681.tif 000010
【００４１】
その保護を受けさせたアミンにトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による処理をＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として用いて受けさせると、その保護基は容易に除去される。
【００４２】
スキーム２に示したように、式（ＩＸ）で表されるピリミジンを調製する時、本技術分野で公知の技術、例えば「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａ．Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ、第２版、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｉｎｃ．、１１０４頁に記述されている如き技術を用いた。前記ピリミジンの合成は、一般に、１，３−ジカルボニル化合物、例えばジエチルプロパンジオエートなどと一般構造Ｎ−Ｃ−Ｎを含有する材料、例えば尿素などと式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の間で縮合を起こさせることを包含する。前記式（ＶＩＩＩ）で表される尿素化合物の調製では、本技術分野で公知の技術、特にイソシアネート、例えばベンゾイルイソシアネートなどとアミン、例えば式（ＶＩＩ）で表されるアミンなどの反応を用いる。このような特定の反応スキームでは、式（ＶＩＩＩａ）で表される尿素複合体に水による加水分解を受けさせることでベンゾイル置換基を放出させる。
【００４３】
【化９】
2005534681.tif 000011
【００４４】
最終段階で、そのようにして得たピリミジンの互変異性形態（ＩＸａ）にハロゲン置換を適切なハロゲン化剤、例えばＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはＰＢｒ３などを用いて受けさせた。
【００４５】
以下に記述する如き２連成反応を用いて前記式（ＶＩ）で表される出発フラニルアルデヒドの調製を行った。
【００４６】
【化１０】
2005534681.tif 000012
【００４７】
ここで、本技術分野で公知の手順、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応などを用い、相当するアミノ−アルコールを用いて（ＶＩ−ａ）にさらなる変換を受けさせることができた。例えば
【００４８】
【化１１】
2005534681.tif 000013
【００４９】
必要または望まれるならば、下記のさらなる段階のいずれか１つ以上を任意順で実施してもよい：
（ｉ）残存する任意保護基１種または２種以上を除去；
（ｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表されるさらなる化合物またはこれの保護形態に変換；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換；
（ｉｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態に変換；
（ｖ）式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、塩、第四級アミンまたは溶媒和物を別の式（Ｉ）で表される化合物またはこれの保護形態のＮ−オキサイド、製薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは溶媒和物に変換；
（ｖｉ）式（Ｉ）で表される化合物が（Ｒ）と（Ｓ）のエナンチオマーの混合物として得られる時には所望エナンチオマーを得る目的でその混合物を分離。
【００５０】
例えば、本技術分野で公知の手順を用いて、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態を本発明に従うさらなる化合物に変化させることができる。
【００５１】
本分野の技術者は、この上に記述した方法では中間体化合物の官能基を保護基で保護しておく必要があり得ることを認識するであろう。
【００５２】
保護が望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシ用の適切な保護基には、トリアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロ−ピラニルが含まれる。アミノ用の適切な保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸用の適切な保護基には、Ｃ（１−６）アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００５３】
そのような官能基の保護および脱保護は反応段階前または後に実施可能である。
【００５４】
そのような保護基の使用はＪＷＦ  ＭｃＯｍｉｅ編集の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に詳述されている。
【００５５】
加うるに、本技術分野で公知の方法を用いて、式（Ｉ）で表される化合物が有するＮ原子にＣＨ３−Ｉを用いたメチル化を適切な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で受けさせてもよい。
【００５６】
また、本技術分野で公知の官能基変換手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることも可能であり、そのような変換のいくつかの例を本明細書の上に挙げた。
【００５７】
また、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで、式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００５８】
本技術分野で公知の手順を適用することで式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などでジアステレオマーを分離することができる。
【００５９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当するエナンチオマーに変化させることで、ラセミ混合物からエナンチオマーを得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【００６０】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【００６１】
本明細書の上に挙げた反応手順で用いる如き中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【００６２】
本発明の化合物は薬理学的特性を有することからそれらは有用である。従って、それらを薬剤として用いることができる。
【００６３】
本明細書の以下の実験部分に記述するように、細胞周期調節に関与するキナーゼおよびホスファターゼを用いた酵素アッセイにおいて、本化合物は増殖抑制効果および抗腫瘍活性を有することをインビトロで立証した。また、細胞が基になったアッセイでも抗腫瘍活性をインビトロで立証したが、そのようなアッセイは、細胞を本化合物と接触させそしてＡＫＴ３がＭＡＰＫ燐酸化に対して示す効果を評価することを含んで成る。代替アッセイでは、本技術分野で公知の細胞毒性アッセイ、例えばＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（分子プローブ）またはＭＴＴなどを用いて本化合物が卵巣癌細胞系Ａ２７８０に対して示す増殖抑制効果を試験した。
【００６４】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に受け入れられるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を治療、より詳細には細胞増殖媒介性病気の治療または予防で用いることも提供する。本明細書では以降、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に受け入れられるＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態を本発明に従う化合物と呼ぶこともあり得る。
【００６５】
本発明に従う化合物が特に有用な疾患はアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌である。
【００６６】
本発明に従う化合物が有用であることを考慮して、細胞増殖症、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄および癌などに苦しんでいる動物、例えばヒトを包含する哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物を有効量で投与することを含んで成る。
【００６７】
前記方法は、温血動物（ヒトを包含）に本発明に従う化合物を有効量で全身または局所的に投与することを含んで成る。
【００６８】
本発明は、さらなる面において、この上に記述した細胞増殖症または徴候のいずれかを治療するための薬剤を製造する時に本発明に従う化合物を用いることを提供する。
【００６９】
治療効果の達成に要する本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態、そして治療すべき個々の疾患または病気に伴って変わるであろう。１日当たりの適切な用量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇから１０ｍｇであろう。ある治療方法では、また、本有効成分を１日当たり１から４回服用する計画で投与することを含めてもよい。
【００７０】
本有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを製薬学的組成物として提供する方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に受け入れられる担体または希釈剤と一緒に含んで成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者に有害ではない意味で「受け入れられる」必要がある。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物は薬剤技術で良く知られている如何なる方法で調製されてもよく、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている如き方法を用いて調製可能である。治療有効量の個々の化合物を有効成分として塩基形態または付加塩形態で製薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体が取り得る形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与などに適した単位投薬形態、または局所的投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの単位投薬形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を決して有意な度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。局所投与に適した組成物として、薬剤を局所的に投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができ、例えばクリーム、ゼリー、包帯剤、シャンプー、チンキ、ペースト、塗り薬、軟膏、粉末などを挙げることができる。前記組成物をエーロゾルで塗布することも可能であり、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどを用いるか、或は噴射剤を用いないで、例えばポンプスプレー、滴、ローションまたは半固体、例えば消毒綿で塗布可能な濃密な組成物などを用いて塗布することも可能である。特に、半固体状組成物、例えば軟膏、クリーム、ゼリー、塗り薬などを便利に用いる。
【００７２】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求の範囲で用いる如き「単位投薬形態」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位調剤として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ一杯、テーブルスプーン一杯など、そしてそれらを複数に分けた物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【００７３】
式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させる目的でα−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体を用いるのが有利であり得る。また、共溶媒、例えばアルコールなどを用いて式（Ｉ）で表される化合物が製薬学的組成物の中で示す溶解性および／または安定性を向上させることも可能である。水性組成物を調製しようとする時には、水溶性が高いことから本主題化合物の付加塩の方が明らかに適切である。
【００７４】
適切なシクロデキストリンはα−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらのエーテルおよび混合エーテルであり、そのようなエーテルでは、シクロデキストリンが有する無水グルコース単位の１つ以上のヒドロキシ基がＣ（１−６）アルキル、特にメチル、エチルまたはイソプロピルで置換されている［例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ］か；ヒドロキシＣ（１−６）アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチルで置換されているか；カルボキシＣ（１−６）アルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されているか；Ｃ（１−６）アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されているか；Ｃ（１−６）アルキルオキシカルボニルＣ（１−６）アルキルまたはカルボキシ−Ｃ（１−６）アルキルオキシＣ（１−６）アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピルで置換されているか；Ｃ（１−６）アルキルカルボニルオキシＣ（１−６）アルキル、特に２−アセチルオキシプロピルで置換されている。特に、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が錯化剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔｓ）および／または可溶化剤として注目に値する。
【００７５】
用語「混合エーテル」は、シクロデキストリンが有するヒドロキシ基の中の少なくとも２個が異なる基、例えばヒドロキシプロピルとヒドロキシエチルなどでエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を表す。
【００７６】
アンヒドログルコース１モル当たりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として平均モル置換度（Ｍ．Ｓ．）を用いる。このＭ．Ｓ．値はいろいろな分析技術を用いて測定可能であり、質量分光測定で測定した時のＭ．Ｓ．は好適には０．１２５から１０の範囲である。
【００７７】
平均置換度（Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース１単位当たりに置換されたヒドロキシルの平均数を指す。このＤ．Ｓ．値はいろいろな分析技術を用いて測定可能であり、質量分光測定で測定した時のＤ．Ｓ．は好適には０．１２５から３の範囲である。
実験部分
本明細書では以降、用語「ＲＴ」は室温を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＭＥ」はジメチルエーテルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
【実施例】
【００７８】
Ａ．  中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００００７モル）をＤＭＥ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２下で５−ブロモ−２−フランカルボキサルデヒド（０．０１７１モル）をＤＭＥ（６５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を１５分間撹拌した。（３−ヒドロキシフェニル）ホウ素酸（０．０２５７モル）をＥｔＯＨ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を１５分間撹拌した。２ＭのＫ２ＣＯ３（７５ｍｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら４時間還流させ、室温に冷却し、濃縮した後、ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物（５．９ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体１の収量：３ｇ（８８％）。
【００７９】
【化１２】
2005534681.tif 000014
【００８０】
中間体１（０．００４６モル）と３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．００４６モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾別し、ジエチルエーテルに続いてＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥させた。中間体２の収量：１ｇ（６０％）。
【００８１】
【化１３】
2005534681.tif 000015
【００８２】
中間体２（０．０１２１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＳＯＣｌ２（０．０４８５モル）を滴下した。この混合物を室温に持っていった後、８時間撹拌し、そして溶媒を乾固まで蒸発させた。中間体３の収量：６．２ｇ（＞１００％）。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【００８３】
【化１４】
2005534681.tif 000016
【００８４】
中間体３（０．０１２１モル）とモルホリン（０．０２４２モル）をＣＨ３ＣＮ（１１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（４．５ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２が１００からＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体４の収量：３．２ｇ（６２％）。
実施例Ａ２
【００８５】
【化１５】
2005534681.tif 000017
【００８６】
５−（トリブチルスタニル）フラン−２−カルバルデヒド（０．０３２モル）とＮ−（３−ブロモベンゾイル）メタンスルホンアミド（０．０１６モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００１６モル）をトルエン（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた後、室温に持っていった。その混合物を濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（１６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９／１；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体５の収量：１．６ｇ（３５％）。
【００８７】
【化１６】
2005534681.tif 000018
【００８８】
３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．００５９モル）と中間体５（０．００５７モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に持っていった。この混合物を濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。中間体６の収率（４８％）。
実施例Ａ３
【００８９】
【化１７】
2005534681.tif 000019
【００９０】
３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．００７７モル）と４−［（５−ホルミル−２−フラニル）スルホニル］−モルホリン（０．０１モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで濯いだ後、乾燥させた。中間体７の収率（５８％）。
実施例Ａ４
【００９１】
【化１８】
2005534681.tif 000020
【００９２】
［［４−（５−ホルミル−２−フラニル）フェニル］スルホニル］−モルホリン（０．０１０５モル）とメチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０１０５モル）をＥｔＯＨ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで濯いだ後、ジエチルエーテルで乾燥させた。中間体８の収率（９２％）。
実施例Ａ５
【００９３】
【化１９】
2005534681.tif 000021
【００９４】
Ｎ−［４−（シアノメチル）フェニル］尿素（中間体１０）（０．１１４１モル）とプロパン二酸ジエチルエステル（０．１１４１モル）とＥｔＯＮａ／２１％ＥｔＯＨ（０．１１９８モル）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５日間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、Ｈ２Ｏで取り上げ、３ＮのＨＣｌで酸性にした後、濾過した。その沈澱物をＨ２Ｏに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。中間体１１の収量：１６．５ｇ（５９％）。
【００９５】
【化２０】
2005534681.tif 000022
【００９６】
中間体１１（０．０６７８モル）とＰＯＣｌ３（０．８４８モル）の混合物にＨ２Ｏ（０．１８３モル）を非常にゆっくり加えた。この混合物を撹拌しながら４０分間還流させた後、室温に持っていって、乾固まで溶媒を蒸発させた。氷水を非常にゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌した。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（１４．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９７．５／２．５；１５−３５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１２が６．１ｇで中間体１３が０．３ｇ。
【００９７】
【化２１】
2005534681.tif 000023
【００９８】
中間体１２（０．０６７８モル）と中間体１３（０．８４８モル）の混合物にメチル−ヒドラジン（０．１８３モル）を非常にゆっくり加えた。この混合物を撹拌しながら４０分間還流させた後、室温に持っていって、乾固まで溶媒を蒸発させた。氷水を非常にゆっくり加えた。この混合物を１０分間撹拌した。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（１４．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９７．５／２．５；１５−３５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１４が６．１ｇで中間体１５が０．３ｇ。
【００９９】
【化２２】
2005534681.tif 000024
【０１００】
中間体１４（０．００５５モル）と中間体１５（０．００５５モル）と５−（３−クロロフェニル）−２−フランカルボキサルデヒド（０．０１１モル）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間３０分間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（４．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９７／３；１５−４０μｍ）で精製した。３画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体１６の収率：（２０％）。
実施例Ａ６
【０１０１】
【化２３】
2005534681.tif 000025
【０１０２】
２−チオフェンカルボン酸５−ブロモ−エチルエステル（０．０２１３モル）と５−（トリブチルスタニル）−２−フランカルボキサルデヒド（０．０４２５モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．００２１モル）をメチルフェニル（１６４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃが１００／０から９８／２；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体１７の収量：３．４２ｇ（６４％）。
【０１０３】
【化２４】
2005534681.tif 000026
【０１０４】
３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．００８８モル）と中間体１７（０．００８８モル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体１８の収量：２．９ｇ（８２％）。
実施例Ａ７
【０１０５】
【化２５】
2005534681.tif 000027
【０１０６】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００４５モル）をＤＭＥ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＮ２流下で５−ブロモ−２−フランカルボキサルデヒド（０．０１７１モル）をＤＭＥ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を２０分間撹拌した。［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−ホウ素酸（０．０２５７モル）をＥｔＯＨ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を加えた。この混合物を２０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（０．１５モル）を加えた。この混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に持っていった。その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（４．１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９９／１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体１９の収量：２．８ｇ（８２％）。
【０１０７】
【化２６】
2005534681.tif 000028
【０１０８】
中間体１９（０．０１３３モル）と３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０１３３モル）をＥｔＯＨ（８１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。中間体２０の収量：４．１ｇ（８７％）。
【０１０９】
【化２７】
2005534681.tif 000029
【０１１０】
中間体２０（０．００８７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＳＯＣｌ２（０．０３４９モル）を滴下した。この混合物を室温に持っていった後、４時間３０分撹拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。中間体２１の収量：３．８ｇ（＞１００％）。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
実施例Ａ８
【０１１１】
【化２８】
2005534681.tif 000030
【０１１２】
中間体２１（０．００５モル）とＢ（０．０１０１モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に持っていった。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。その水層をＮａＣｌで飽和状態にした。その有機層をＥｔＯＡｃで抽出した後、乾燥させた。その残留物をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２２の収量：１．２ｇ。
実施例Ａ９
【０１１３】
【化２９】
2005534681.tif 000031
【０１１４】
５−ブロモ−２−フランカルボキサルデヒド（０．０３２２モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００９モル）をメチルフェニル（１６６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮ２流下でＮａ２ＣＯ３（８３ｍｌ）に続いて３−シアノフェニルホウ素酸（０．０３９６モル）をメタノール（４１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。この混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２３の収量：２．７６ｇ（４３％）。
【０１１５】
【化３０】
2005534681.tif 000032
【０１１６】
メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．００８８モル）と中間体２３（０．００８８モル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２４の収量：２．０７ｇ（６７％）。
【０１１７】
【化３１】
2005534681.tif 000033
【０１１８】
中間体２４（０．００５９モル）とラネーニッケル（２．０７ｇ）を７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を３バールのＨ２圧力下室温で４時間受けさせた後、セライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。中間体２５の収量：２．０９ｇ（＞１００％）。
【０１１９】
【化３２】
2005534681.tif 000034
【０１２０】
中間体２５（０．００５９モル）とＥｔ３Ｎ（０．００５９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にジ炭酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．００５９モル）を分割して加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２６の収量：２．６８ｇ（＞１００％）。
実施例Ａ１０
【０１２１】
【化３３】
2005534681.tif 000035
【０１２２】
６−クロロ−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０１９５モル）と１−（２−フェニルエチル）ヒドラジン（０．０４４モル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９５／５；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体２７の収量：２．２ｇ（４３％）。
【０１２３】
【化３４】
2005534681.tif 000036
【０１２４】
中間体２７（０．００４１モル）と５−（３−クロロフェニル）−２−フランカルボキサルデヒド（０．００４１モル）をＥｔＯＨ（１１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体２８の収量：１．５８ｇ（８５％）。
実施例Ａ１１
【０１２５】
【化３５】
2005534681.tif 000037
【０１２６】
６−クロロ−３−メチルウラシル（０．０６２２モル）とフェニルヒドラジン（０．１３７モル）をＣ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、濾過した。その画分を熱ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥させた。その母層をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９４／６；１５−３５μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体２９の収量：８．５ｇ（８０％）。
【０１２７】
【化３６】
2005534681.tif 000038
【０１２８】
中間体２９（０．００５モル）と５−（３−クロロフェニル）−２−フラルデヒド（０．００５７モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３０の収量：１．８ｇ。
実施例Ａ１２
【０１２９】
【化３７】
2005534681.tif 000039
【０１３０】
エチル−２−（４−アミノフェニル）アセテート（０．１６１モル）とＫＯＣＮ（０．３２２モル）とＴＦＡ（０．２２５モル）をトルエン（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で２４時間撹拌した後、室温に持っていって、濾過した。その沈澱物をＨ２Ｏに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させた。中間体３１の収率：１００％。
【０１３１】
【化３８】
2005534681.tif 000040
【０１３２】
中間体３１（０．２２３モル）とマロン酸ジエチル（０．２２３モル）とＥｔＯＮａ／２１％ＥｔＯＨ（０．２３４モル）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４日間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物を氷水で取り上げ、３ＮのＨＣｌで酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３２の収量：２７．８ｇ（６２％）。
【０１３３】
【化３９】
2005534681.tif 000041
【０１３４】
中間体３２（０．０９５７モル）とＰＯＣｌ３（１．１９７モル）の混合物にＨ２Ｏ（０．２５８モル）をゆっくり滴下した。この混合物を撹拌しながら３０分間還流させた後、室温に持っていって、乾固まで溶媒を蒸発させた。氷水を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９４／６／０．１から９０／１０／０．２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体３３の収量：８．５ｇ（２８％）。
【０１３５】
【化４０】
2005534681.tif 000042
【０１３６】
中間体３３（０．０２９モル）とメチルヒドラジン（０．０３８モル）をＥｔＯＨ（８５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６時間還流させ、室温に冷却した後、この温度で一晩撹拌した。沈澱物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。中間体３４の収量：７．７ｇ（８２％）。
【０１３７】
【化４１】
2005534681.tif 000043
【０１３８】
中間体３４（０．０１０９モル）と５−（３−クロロフェニル）−２−フラルデヒド（０．０１０９モル）をＣ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させ、室温に冷却した。沈澱物を濾別し、ＥｔＯＨそしてＥｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。中間体３５の収量：４．３ｇ（７６％）。
【０１３９】
【化４２】
2005534681.tif 000044
【０１４０】
中間体３５（０．００７８モル）をＴＨＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら還流させた。ＫＢＨ４（０．０３９モル）およびＬｉＣｌ（０．０３９モル）を分割して加えた。この混合物を撹拌しながら２４時間還流させ、室温に冷却し、氷水の中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈澱物が有機層の中で結晶化し、それを濾別した後、乾燥させた。それの０．３ｇを少量のＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体３６の収量：０．２ｇ。
実施例Ａ１３
【０１４１】
【化４３】
2005534681.tif 000045
【０１４２】
６−クロロ−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０１７９モル）とメチルヒドラジン（０．０３９モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら９０分間還流させた後、冷却して、室温で１時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。中間体３７の収量：４．３ｇ（＞１００％）。
【０１４３】
【化４４】
2005534681.tif 000046
【０１４４】
中間体３７（０．００５３モル）と５−（３−クロロフェニル）−２−フラルデヒド（０．００５３モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に冷却し、氷浴で５℃に冷却した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。この画分の一部（０．３ｇ）をＥｔＯＨから結晶化させた。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。中間体３８の収量：０．２ｇ。
実施例Ａ１４
【０１４５】
【化４５】
2005534681.tif 000047
【０１４６】
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フランカルボキサルデヒド（０．００７モル）と４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンスルホンアミド（０．０８５モル）とＰＰｈ３（０．０１２１モル）をＴＨＦに入れることで生じさせた５℃の混合物に４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）−ピリジン（０．００９２モル）を滴下した。この混合物を５℃で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、３ＮのＨＣｌの中に注ぎ込んだ。この混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層をＫ２ＣＯ３で塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。中間体３９の収量：２．６ｇ（７５％）。
【０１４７】
【化４６】
2005534681.tif 000048
【０１４８】
３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０１７モル）と中間体３９（０．０３７３モル）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、冷却した。沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで濯いだ後、乾燥させた。中間体４０の収量：２．１２ｇ（５９％）。
実施例Ａ１５
【０１４９】
【化４７】
2005534681.tif 000049
【０１５０】
ベンゾイルイソシアネート（０．０５３３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．０４８４モル）をＮ２流下で分割して加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４１の収量：７．７５ｇ（４６％）。
【０１５１】
【化４８】
2005534681.tif 000050
【０１５２】
中間体４１（０．０２２３モル）とＮａＯＨ（０．３８モル）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した後、撹拌しながら１時間還流させ、そして室温に持っていった。ＣＨ３ＯＨを蒸発させた。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。中間体４２の収量：４．４６ｇ（８２％）。
【０１５３】
【化４９】
2005534681.tif 000051
【０１５４】
中間体４２（０．０１８３モル）とマロン酸ジエチル（０．０２モル）とＥｔＯＮａ／２１％ＥｔＯＨ（０．０２モル）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら週末の間還流させた後、室温に持っていって、溶媒の半分を蒸発させた。その混合物をＨ２Ｏで取り上げた。３ＮのＨＣｌを５．５のｐＨが得られるまで加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシクロヘキサンで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４３の収量：５．４ｇ（９４％）。
【０１５５】
【化５０】
2005534681.tif 000052
【０１５６】
中間体４３（０．０１７モル）とＰＯＣｌ３（０．２１モル）の混合物に室温でＨ２Ｏ（０．０４５９モル）をゆっくり滴下した。この混合物を撹拌しながら３０分間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物を氷の中に入れた。Ｋ２ＣＯ３を７のｐＨが得られるまで加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４４の収量：３．６３ｇ。
【０１５７】
【化５１】
2005534681.tif 000053
【０１５８】
中間体４４（０．０１７モル）とＢｏｃ−無水物（０．０２６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物に傾斜法を受けさせた（ｄｅｃａｎｔｅｄ）。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。活性炭を加えた。セライトを用いて前記混合物を濾過した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体４５の収量：１．７ｇ。
【０１５９】
【化５２】
2005534681.tif 000054
【０１６０】
中間体４５（０．００５２モル）とメチルヒドラジン（０．０１２モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。中間体４６の収量：１．７６ｇ。
【０１６１】
【化５３】
2005534681.tif 000055
【０１６２】
中間体４６（０．０２８５モル）と５−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボキサルデヒド（０．０２８５モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に持っていって、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃが６０／４０；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体４７の収量：７．８ｇ（５２％）。
実施例Ａ１６
【０１６３】
【化５４】
2005534681.tif 000056
【０１６４】
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（０．０６１モル）と５−（トリブチルスタニル）フラン−２−カルバルデヒド（０．０７９モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、室温に持っていって、セライトを用いて濾過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（５３ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２が１００；１５−３５μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体４８の収量：７．２ｇ（４８％）。
【０１６５】
【化５５】
2005534681.tif 000057
【０１６６】
４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）−ピリジン（０．０２６モル）と中間体４８（０．０３モル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に持っていった。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥させた。中間体４９の収率：８．２５ｇ（９０％）。
実施例Ａ１７
【０１６７】
【化５６】
2005534681.tif 000058
【０１６８】
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−尿素（０．０２４８モル）とマロン酸ジエチル（０．０２４８モル）とＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ（０．０２４８モル）をＥｔＯＨ（９０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら６日間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。１ＮのＨＣｌを７のｐＨが得られるまで加えた。溶媒を乾固まで蒸発させた。中間体５０の収量：７．５ｇ（＞１００％）。
【０１６９】
【化５７】
2005534681.tif 000059
【０１７０】
中間体５０（０．０２８２モル）とＰＯＣｌ３（０．３５５モル）の混合物にＨ２Ｏ（０．０７５５モル）を非常にゆっくり滴下した。この混合物を撹拌しながら３０分間還流させた。溶媒を乾固まで蒸発させた。その残留物を氷の上に注ぎ出した後、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。その残留物を乾燥させた。中間体５１の収量：６．５６ｇ（７３％）。
【０１７１】
【化５８】
2005534681.tif 000060
【０１７２】
中間体５１（０．０２０５モル）とメチルヒドラジン（０．０４１モル）をＥｔＯＨ（６６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、濾過した。その濾液に蒸発を乾固まで受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０／１０／０．５）で取り上げた後、ＳｉＯ２（３５−７０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。中間体５２の収量：２．６５ｇ（３９％）。
【０１７３】
【化５９】
2005534681.tif 000061
【０１７４】
中間体５２（０．００３４モル）と２−（３−クロロフェニル）−２−フランカルボキサルデヒド（０．００３４モル）をＥｔＯＨ（１１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体５３の収量：１．２ｇ（６８％）。
実施例Ａ１８
【０１７５】
【化６０】
2005534681.tif 000062
【０１７６】
５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−２−フランカルボキサルデヒド（０．０１３３モル）と３−メチル−６−（１−メチルヒドラジノ）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０１３３モル）をＥｔＯＨ（８１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。中間体５４の収量：４．１ｇ（８７％）。
【０１７７】
【化６１】
2005534681.tif 000063
【０１７８】
中間体５４（０．００２２モル）をＡｃＯＨ（８ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００３３モル）を加えた。この混合物を室温に持っていって一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体５５とこれのニトロソ誘導体の収量：６ｇ。
【０１７９】
【化６２】
2005534681.tif 000064
【０１８０】
中間体５５（０．０１５８モル）とこれのニトロソ誘導体（０．０１５８モル）をＤＭＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温に持っていった。氷と水を加えた。この混合物を１０分間撹拌した。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体５６の収量：５．９ｇ（５９％）。
実施例Ａ１９
【０１８１】
【化６３】
2005534681.tif 000065
【０１８２】
６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ニトロ−３，５−ジヒドロピリミジン−４−オン（０．１１４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれに
【０１８３】
【化６４】
2005534681.tif 000066
【０１８４】
（ｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルヒドラジン）（０．１７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。ｔ−ブトキシカルボニル−シクロペンチルヒドラジン滴下後の混合物を室温で４時間撹拌した。沈澱物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。残存する画分をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＩＰＥ（８／２）の混合物に入れて撹拌した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。中間体６１の収量：３６．４ｇ（８７％）。
【０１８５】
【化６５】
2005534681.tif 000067
【０１８６】
中間体６１（０．０５４モル）とＣＦ３ＣＯＯＨ（４０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残存する画分をＤＩＰＥ／２−プロパノール（１／１）に入れて撹拌した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。中間体６２の収量：１３．１ｇ（９０％）。
Ｂ．  本化合物の製造
実施例Ｂ１
【０１８７】
【化６６】
2005534681.tif 000068
【０１８８】
ａ）中間体４（０．００７５モル）をＡｃＯＨ（３２ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．６ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．０１１３モル）を分割して加えた。この混合物を室温に持っていって一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１とこれのニトロソ誘導体の収量：６ｇ（全体的収率：＞１００％）。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｂ）化合物１（０．００１１モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００３３モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で週末の間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで２回洗浄し、次にＣＨ３ＯＨ／ジエチルエーテルで３回洗浄した後、乾燥させた。化合物１の収量：０．３３７ｇ（３４％）。
実施例Ｂ２
【０１８９】
【化６７】
2005534681.tif 000069
【０１９０】
ａ）中間体６（０．００２８モル）とＮａＮＯ２（０．００４２モル）をＨ２Ｏ（０．７ｍｌ）とＡｃＯＨ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３６時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２とこれのニトロソ誘導体の収量：１．３ｇ（＞１００％）。
ｂ）化合物２（０．０００３モル）とこれのニトロソ誘導体（０．０００３モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００１３モル）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００１３モル）を再び加えた。この混合物を６日間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。ニトロソ誘導体の収量：０．１６２ｇ。この画分をＥｔＯＨ／ＣＨ３ＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２の収量：０．１１ｇ（３７％）。
実施例Ｂ３
【０１９１】
【化６８】
2005534681.tif 000070
【０１９２】
ａ）中間体８（０．０３１モル）をＡｃＯＨ（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．７ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００４７モル）を加えた。この混合物を室温に持っていって室温で５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物４（定量的）とこれのニトロソ誘導体
【０１９３】
【化６９】
2005534681.tif 000071
【０１９４】
（中間体９）の収量：１．８ｇ。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で用いた。
ｂ）化合物４（０．００１０モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１０モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００２９モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００２９モル）を加えた。この混合物を室温で４日間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。画分１の収量：０．８ｇ。この画分に１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００２９モル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。画分２の収量：０．６ｇ。この画分をジエチルエーテルで洗浄した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。画分３の収量：０．５ｇ。この画分を真空下５０℃で６時間乾燥させた。画分４の収量：０．２５８ｇ。この画分を真空下８０℃で６時間乾燥させた。化合物４の収量：０．２４２ｇ。
実施例Ｂ４
【０１９５】
【化７０】
2005534681.tif 000072
【０１９６】
ａ）中間体２（０．００３３モル）をＡｃＯＨ（１２ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した。ＫＮＯ２（０．００５０モル）を分割して加えた。この混合物を室温に持っていって室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物５とこれのニトロソ誘導体の収量：１．５ｇ。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で用いた。
ｂ）化合物５（０．００２モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００２０モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００５９モル）をメタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４８時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、Ｈ２ＯそしてＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物５の収量：０．６５ｇ（４６％）。
実施例Ｂ５
【０１９７】
【化７１】
2005534681.tif 000073
【０１９８】
ａ）中間体１６（０．００１７モル）をＡｃＯＨ（８ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００２６モル）を加えた。この混合物を室温に持っていった後、２０日間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物６とこれのニトロソ誘導体の収量：１．５ｇ（＞１００％）。
ｂ）化合物６（０．００１５モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１５モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００４６モル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄した後にＨ２Ｏで２回洗浄し、次にＥｔＯＨそしてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。この画分をＨ２Ｏで取り上げ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦで洗浄した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。この画分をＨ２Ｏで取り上げ、メタノールで洗浄した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。この画分をＨ２Ｏ／ＥｔＯＨで洗浄した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。化合物６の収量：０．２１ｇ（１５％）。
実施例Ｂ６
【０１９９】
【化７２】
2005534681.tif 000074
【０２００】
ａ）中間体２２（０．００２７モル）をＡｃＯＨ（１２ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．２ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００８２モル）を加えた。この混合物を室温に持っていって一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物８とこれのニトロソ誘導体の収量：１．６ｇ（＞１００％）。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｂ）化合物８（０．００１３モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１３モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００５１モル）をエタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１０日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが８０／２０；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：画分１が０．１９ｇで画分２が０．６ｇ（３８％）。Ｆ２の一部（０．２５ｇ）を１０％のＫ２ＣＯ３で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。化合物９の収量：０．０８ｇ。
実施例Ｂ７
【０２０１】
【化７３】
2005534681.tif 000075
【０２０２】
ａ）中間体２１（０．００２２モル）をＡｃＯＨ（８ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．８ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００３３モル）を加えた。この混合物を室温に持っていって一晩撹拌した。沈澱物を濾過した。その濾液をジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。化合物９とこれのニトロソ誘導体の収量：１．２ｇ。この生成物をさらなる精製なしに用いた。
ｂ）化合物９（０．００１５モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１５モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００４７モル）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏに続いてＥｔＯＨで２回洗浄した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。化合物１０の収率：５８％。
実施例Ｂ８
【０２０３】
【化７４】
2005534681.tif 000076
【０２０４】
ａ）中間体２６（０．００５９モル）をＡｃＯＨ（２９ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．０６ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００６５モル）を分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１０の収量：２．０６ｇ（７４％）。
ｂ）化合物１０（０．００２１モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００２１モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００８７モル）をＥｔＯＨ（１７８ｍｌ）とＴＨＦ（３８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で５日間撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１０の収量：１．２ｇ（５９％）。
実施例Ｂ９
【０２０５】
【化７５】
2005534681.tif 000077
【０２０６】
ａ）中間体２８（０．００３モル）をＡｃＯＨ（１６ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．５５ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００３３モル）を分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。ニトロソ誘導体の収量：１．４６ｇ（＞１００％）。
ｂ）これのニトロソ誘導体（０．００３モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００６１モル）をＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）とＴＨＦ（２６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。その沈澱物を濾過した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃが８０／２０；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物１１の収量：０．６５ｇ（４６％）。
実施例Ｂ１０
【０２０７】
【化７６】
2005534681.tif 000078
【０２０８】
ａ）中間体３０（０．００３７モル）をＨ２Ｏ（０．６５ｍｌ）とＡｃＯＨ（１８ｍｌ）に入れることで生じさせた０から５℃の範囲の温度の混合物にＮａＮＯ２（０．００４５モル）を加えた。この混合物を室温で７日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。化合物１２とこれのニトロソ誘導体の収量：１．２４ｇ。
ｂ）化合物１２（０．００１４モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１４モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００８３モル）をメタノール（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＣＨ３ＯＨに続いてＨ２Ｏそして次にメタノールで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（１ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。２画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物１３の収量：０．３ｇ（全体的収率：５８％）。
実施例Ｂ１１
【０２０９】
【化７７】
2005534681.tif 000079
【０２１０】
ａ）中間体３６（０．００３２モル）をＡｃＯＨ（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５℃に冷却した。ＮａＮＯ２（０．００９７モル）を加えた。この混合物を室温に持っていった後に室温で一晩撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。化合物１３とこれのニトロソ誘導体の収量：          ｇ。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
ｂ）化合物１３（０．００１８モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１８モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００５６モル）をＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３６時間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨで２回に続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。画分１の収量：１．１ｇ（６１％）。この画分を真空下４０℃で乾燥させた。画分２の収量：０．３３ｇ。この画分を真空下で乾燥させた。画分３の収量：０．３ｇ。この画分をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。画分４の収量：０．２９ｇ。この画分を真空下で乾燥させた。画分５の収量：０．２８ｇ。この画分をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＨで取り上げ、再び洗浄した後、乾燥させた。化合物１３の収量：０．２８ｇ。
実施例Ｂ１２
【０２１１】
【化７８】
2005534681.tif 000080
【０２１２】
ａ）中間体３６（０．００４２モル）をＡｃＯＨ（１８ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．９ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００６４モル）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した後、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した。その沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。化合物１４とこれのニトロソ誘導体の収量：１．６ｇ（８５％）。
ｂ）化合物１４（０．００１８モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１８モル）と１，４−ジメルカプト−２，３−ブタンジオール（０．００７２モル）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５日間撹拌した。その沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。その残留物（１ｇ）をＥｔＯＨ（熱）で取り上げた。その沈澱物を濾過し、ＥｔＯＨに続いてジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させた。化合物１４の収量：０．６ｇ（３８％）。
実施例Ｂ１３
【０２１３】
【化７９】
2005534681.tif 000081
【０２１４】
ａ）中間体４０（０．００３７モル）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．６５ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００５６モル）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。ＤＩＰＥを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１５とこれのニトロソ誘導体の収量：２．６ｇ。
【０２１５】
【化８０】
2005534681.tif 000082
【０２１６】
ｂ）化合物１５（０．００１８モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００１８モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で１時間撹拌した後、室温に持っていった。その沈澱物をＨ２Ｏで希釈し、濾別した後、乾燥させた。中間体５７の収量：１．８ｇ。
【０２１７】
【化８１】
2005534681.tif 000083
【０２１８】
ｃ）中間体５７（０．００３７モル）とブロモシクロペンタン（０．０１７モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１１モル）をジオキサン（１８５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１２０℃で２日間撹拌した後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物１６の収量：０．０６９ｇ（２．６％）。
実施例Ｂ１４
【０２１９】
【化８２】
2005534681.tif 000084
【０２２０】
ａ）中間体４７（０．０１４５モル）をＡｃＯＨ（７６ｍｌ）とＨ２Ｏ（３．８ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．０２１７モル）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌した。ＤＩＰＥを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物１７とこれのニトロソ誘導体の収量：６．４ｇ。
【０２２１】
【化８３】
2005534681.tif 000085
【０２２２】
ｂ）化合物１７（０．００５７モル）とこれのニトロソ誘導体（０．００５７モル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃で３０分間撹拌した後、室温に持っていった。その沈澱物を氷とＨ２Ｏで希釈し、濾別した後、乾燥させた。中間体５８の収量：７．１ｇ。
【０２２３】
【化８４】
2005534681.tif 000086
【０２２４】
ｃ）中間体５８（０．００１９モル）とブロモシクロペンタン（０．０７６モル）とＫ２ＣＯ３（０．００５７モル）をジオキサン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら７時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物１８の収量：１．１ｇ（２７％）。
【０２２５】
【化８５】
2005534681.tif 000087
【０２２６】
ｄ）化合物１８（０．００１６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＳＯＣｌ２（０．００６７モル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。化合物１９の収量：１９。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２２７】
【化８６】
2005534681.tif 000088
【０２２８】
ｅ）化合物１９（０．００１９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．００２９モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。氷と水を加えた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。化合物２０の収量：１．１５ｇ。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２２９】
【化８７】
2005534681.tif 000089
【０２３０】
ｆ）化合物２０（０．００１９モル）とモルホリン（０．００３８モル）とＥｔ３Ｎ（０．００２８モル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間に続いて８０℃で３時間撹拌した後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１．６ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物２１の収量：０．１５ｇ（１６％）。
【０２３１】
【化８８】
2005534681.tif 000090
【０２３２】
ｇ）化合物２１（０．０００１モル）をイソプロパノール（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に５／６ＮのＨＣｌ／イソプロパノール（０．２ｍｌ）を加えた。この混合物を６０℃で６時間撹拌した後、室温に持っていった。その沈澱物を濾別した後、ジエチルエーテルで乾燥させた。化合物２２の収量：０．０７３ｇ（７６％）。
実施例Ｂ１５
【０２３３】
【化８９】
2005534681.tif 000091
【０２３４】
ａ）中間体４９（０．０２３４モル）をＡｃＯＨ（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（４．８ｍｌ）に入れることで生じさせた５℃の混合物にＮａＮＯ２（０．０３５モル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＩＰＥを加えた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２３とこれのニトロソ誘導体の収量：９．１ｇ。
【０２３５】
【化９０】
2005534681.tif 000092
【０２３６】
ｂ）化合物２３（０．０１１７モル）とこれのニトロソ誘導体（０．０１１７モル）をＤＭＦ（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温に持っていった。その沈澱物を氷とＨ２Ｏで希釈し、濾別した後、乾燥させた。中間体５９の収量：７．７５ｇ。
【０２３７】
【化９１】
2005534681.tif 000093
【０２３８】
ｃ）中間体５９（０．００９１モル）と２−ヨードプロパン（０．０４１２モル）とＫ２ＣＯ３（０．０３９４モル）をジオキサン（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２０℃で４８時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物２４の収量：０．７ｇ（２０％）。
【０２３９】
【化９２】
2005534681.tif 000094
【０２４０】
ｄ）化合物２４（０．００１６モル）と４−アミノ−１−ジメチルアミノスルホニル−ピペリジン（０．００２モル）とＥｔ３ＮをＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で３時間撹拌した後、室温に持っていった。ＮａＢＨ４（０．００３３モル）を分割して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２５の収量：０．８６７ｇ（８９％）。
実施例Ｂ１６
【０２４１】
【化９３】
2005534681.tif 000095
【０２４２】
ａ）中間体５３（０．００１９モル）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．３６ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮａＮＯ２（０．００２１モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌し、氷の上に注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物２６の収量：０．１９ｇ（１９％）。
【０２４３】
【化９４】
2005534681.tif 000096
【０２４４】
ｂ）化合物２６（０．０１３モル）とこれのニトロソ誘導体（０．０１３モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で３時間撹拌した後、室温に持っていった。その残留物をジエチルエーテルで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。中間体６０の収量：８．５４ｇ（６４％）。
【０２４５】
【化９５】
2005534681.tif 000097
【０２４６】
ｃ）中間体６０（０．０００６モル）とブロモシクロペンタン（０．００２３モル）とＫ２ＣＯ３（０．００１８モル）をジオキサン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２０℃で時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２７の収量：０．０８２ｇ（２４％）。
【０２４７】
【化９６】
2005534681.tif 000098
【０２４８】
ｄ）化合物２７（０．０００８モル）とＰｄ（ＯＨ）２（０．０４ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を６０ＰｓＩ下室温で５０時間受けさせた。セライトを用いて沈澱物を濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物（０．４４ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨが９２／８／０．１；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．２ｇ、５０％）をＤＩＰＥで取り上げた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物２８の収量：０．１３ｇ。
【０２４９】
【化９７】
2005534681.tif 000099
【０２５０】
ｅ）中間体６０（０．００１９モル）とｔ−ブチル−４−ヨードピペリジン−１−カルボキシレート（０．００５８モル）とＫ２ＣＯ３（０．００３８モル）をジオキサン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９６／４；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物２９の収量：０．０８ｇ（６％）。
【０２５１】
【化９８】
2005534681.tif 000100
【０２５２】
ｆ）化合物２９（０．０００１モル）をイソプロパノール中５−６ＮのＨＣｌ（０．２ｍｌ）とイソプロパノール（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で一晩撹拌した。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。化合物３０の収量：０．０５１ｇ（６０％）。
実施例Ｂ１７
【０２５３】
【化９９】
2005534681.tif 000101
【０２５４】
中間体５６（０．００５１モル）とブロモシクロペンタン（０．０２３モル）とＫ２ＣＯ３（０．０１５４モル）をジオキサン（１８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１２０℃で４８時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（３．２ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨが９８／２；１５−４０μｍ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。化合物３１の収量：０．３５ｇ（６．８％）。
【０２５５】
【化１００】
2005534681.tif 000102
【０２５６】
化合物３１（０．０００８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＳＯＣｌ２（０．００３３モル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。化合物３２の収量：０．３６ｇ。
【０２５７】
【化１０１】
2005534681.tif 000103
【０２５８】
ｃ）化合物３２（０．００３４モル）と４−Ｎ−Ｂｏｃ−４−Ｎ−メチル−アミノピペリジン（０．００３４モル）とＫ２ＣＯ３（０．００３４モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させることで化合物３３を得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２５９】
【化１０２】
2005534681.tif 000104
【０２６０】
ｄ）化合物３３（０．００２８モル）とイソプロパノール中５−６ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）とイソプロパノール（５０ｍｌ）の混合物を還流にまで加熱して６０℃で３時間撹拌した後、室温に持っていった。この粗反応媒体をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。化合物３４の収量：０．０５６ｇ。
実施例Ｂ１８
【０２６１】
【化１０３】
2005534681.tif 000105
【０２６２】
中間体３２（０．００１１モル）と４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン（０．００１１モル）とＫ２ＣＯ３（０．００２２モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５０℃で一晩還流させた後、室温に持っていった。この粗反応媒体をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させた。化合物３５の収量：０．１６５ｇ。
実施例Ｂ１９
【０２６３】
【化１０４】
2005534681.tif 000106
【０２６４】
中間体３２（０．００２２モル）とＢｏｃ−４−アミノピペリジン（０．００２２モル）とＫ２ＣＯ３（０．００２２モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５０℃で２４時間還流させた後、室温に持っていった。溶媒を蒸発させることで化合物３６を得た。この生成物を次の反応段階で直接用いた。
【０２６５】
【化１０５】
2005534681.tif 000107
【０２６６】
化合物３６（０．００２８モル）とイソプロパノール中５−６ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）とイソプロパノール（５０ｍｌ）の混合物を還流にまで加熱して６０℃で３時間撹拌した後、室温に持っていった。この粗反応媒体をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。化合物３７の収量：０．０５６ｇ。
実施例Ｂ２０
【０２６７】
【化１０６】
2005534681.tif 000108
【０２６８】
中間体３２（０．００１０モル）と１−ピロリジンカルボン酸，３−アミノ−，エチルエステル（０．００１０モル）とＫ２ＣＯ３（０．００２０モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５０℃で一晩還流させた後、室温に持っていった。この粗反応媒体をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。化合物３８の収量：０．０２６１ｇ。
実施例Ｂ２１
【０２６９】
【化１０７】
2005534681.tif 000109
【０２７０】
中間体３２（０．００１０モル）とＮ−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンアミン（０．００１０モル）とＫ２ＣＯ３（０．００２０モル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら５０℃で一晩還流させた後、室温に持っていった。この粗反応媒体をＨＰＬＣで精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５／９５）で抽出した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下６０℃で乾燥させた。化合物３９の収量：０．０２６１ｇ。
【０２７１】
【化１０８】
2005534681.tif 000110
【０２７２】
化合物３９（０．００１６モル）とイソプロパノール中５−６ＮのＨＣｌ（１．５ｍｌ）とイソプロパノール（１５ｍｌ）の混合物を還流にまで加熱して６０℃で１時間撹拌した後、室温に持っていった。溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。沈澱物を濾別し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。化合物４０の収量：０．００７ｇ。
実施例Ｂ２２
【０２７３】
【化１０９】
2005534681.tif 000111
【０２７４】
５−フェニル−２−フラルデヒド（０．０３０モル）とＴＨＦ（２５０ｍｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の溶液を室温で撹拌しながら、これにＨ２を用いた処理を１５分間受けさせた。中間体６２（０．０２６モル）とチオフェン（２ｍｌ）と（Ｅｔ）３Ｎ（３０ｍｌ）の溶液を２．５時間かけ滴下した。滴下後の反応混合物をＨ２条件下で更に一晩撹拌した。デカライトを用いて反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた（＝画分１）。残存画分（デカライト＋化合物３１）をＤＭＦに入れて５０℃で撹拌し、デカライトを用いて濾過し、ＤＭＦで数回洗浄した後、減圧下で濃縮した（＝画分２）。この画分をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、生じた沈澱物を濾別し、洗浄した後、乾燥させた。化合物３１の収量：７．３ｇ（６７％）。
【０２７５】
【化１１０】
2005534681.tif 000112
【０２７６】
化合物３１とＭｎＯ２（２ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｎＯ２を過剰量（１２ｇ）で加えた後、更に１日撹拌した。反応が完了した後、デカライトを用いて濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。残存画分をＤＩＭＥに入れて撹拌し、濾過し、洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。化合物８８の収量：４ｇ（６０％）。この生成物をこのまま次の段階で用いた。
【０２７７】
【化１１１】
2005534681.tif 000113
【０２７８】
チオフェン（１ｍｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）とＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物にＨ２を用いた処理を１５分間受けさせた。化合物８８（０．００４モル）とモルホリン（０．０１１モル）を一度に加えた後、室温においてＨ２条件下で更に１８時間撹拌した。デカライトを用いて反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。この粗反応媒体をＨＰＬＣで精製し、所望画分を集めた後、有機層が除去されるまで濃縮した。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、乾固まで蒸発させた。その残留画分をＤＩＰＥに入れて撹拌した。その沈澱物を濾別した後、真空下５０℃で乾燥させた。化合物９４の収量：１．５ｇ（９７％）。
【０２７９】
表１および２に、この上に示した実施例の１つに従って調製した如き本発明の化合物を挙げる。
【０２８０】
【表１】
2005534681.tif 000114
【０２８１】
【表２】
2005534681.tif 000115
【０２８２】
【表３】
2005534681.tif 000116
【０２８３】
【表４】
2005534681.tif 000117
【０２８４】
【表５】
2005534681.tif 000118
【０２８５】
【表６】
2005534681.tif 000119
【０２８６】
【表７】
2005534681.tif 000120
【０２８７】
【表８】
2005534681.tif 000121
【０２８８】
【表９】
2005534681.tif 000122
【０２８９】
Ｃ．  薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：シンチラントプロキシミティーアッセイを用いたｃｄｋ４のインビトロ阻害
シンチラントプロキシミティーアッセイ（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ  ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）は一般に米国特許第４，５６８，６４９号（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に記述されている。本ｃｄｋ４  ＳＰＡキナーゼ反応アッセイでは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）の標識を付けておいたレスチノブラストーマ（ｒｅｓｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）蛋白質（ｐＲｂ）フラグメントを含むキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートした。その後、グルタチオン被覆ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、標識を付けておいたＧＳＴを捕捉しそしてそれと放射能標識付きレスチノブラストーマ蛋白質の結合を定量化することで、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化を発する光のエネルギーとして測定する。
詳細な説明
９６個ウエルのミクロタイタープレートを用いてＣＤＫ４  ＳＰＡキナーゼ反応を室温で３０分間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、総用量反応（ｆｕｌｌ  ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（１０−５Ｍから３．１０−９Ｍ）を実施した。フラボピリドールを標準化合物として用いた。体積が１００μｌの反応にＨｅｐｅｓを５０ｍＭ、ＮａＦを１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２を１０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４（ｐＨ７．５）を１ｍＭ、ＣＤＫ４細胞溶解産物をウエル１個当たり１．５μｇ、標識の付いていないＡＴＰを０．２μＭ、ＧＳＴ−ｐＲｂをウエル１個当たり１．７μｇ、ＡＴ３３Ｐを１．７ｎＭおよびＤＭＳＯ溶液を１μｌ含める。ＰＢＳ中０．１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡと０．１ｍＭの標識の付いていないＡＴＰと０．０５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と１０ｍｇ／ｍｌのグルタチオン被覆ビードを用いて反応混合物を１／２に希釈することで反応を停止させた。前記ミクロタイタープレートを９００ｒｐｍの遠心分離に１０分間かけた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いて計数（１分間／ウエル）を行うことで燐酸化した（３３Ｐ）ｐＲｂの量を測定する。
実施例Ｃ．２：シンチラントプロキシミティーアッセイを用いたＡＫＴ３のインビトロ阻害
シンチラントプロキシミティーアッセイ（ＳＰＡ）は一般に米国特許第４，５６８，６４９号（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に記述されている。本ＡＫＴ３  ＳＰＡキナーゼ反応アッセイでは、ビオチンの標識を付けておいたヒストンＨ２Ｂフラグメントで構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートした。その後、ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビード（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、標識を付けておいたビオチンを捕捉しそしてそれと放射能標識付きヒストンＨ２Ｂフラグメントの結合を定量化することで、前記基質の（３３Ｐ）燐酸化を発する光のエネルギーとして測定する。
詳細な説明
９６個ウエルのミクロタイタープレートを用いてＡＫＴ３  ＳＰＡキナーゼ反応を２５℃で３時間実施する。試験を受けさせる化合物の各々に関して、総用量反応（１０−５Ｍから３．１０−９Ｍ）を実施した。スタウロスポリンを標準化合物として用いた（１０−７Ｍから１０−９Ｍ）。このアッセイを２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）［これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた］の存在下で実施した。体積が１００μｌの反応にＡＫＴ３［２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）（これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた）で希釈］を１１１ｎＭとビオチニル化ヒストンＨ２Ｂを０．７５μＭとＡＴＰ−Ｐ３３を２ｎＭ含めて各アッセイを実施した。停止用混合物（５０μＭのＡＴＰ、５ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＢＳＡ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００および７．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジン被覆ＰＶＴ  ＳＰＡビード）を１００μｌ添加することで反応を停止させた。前記ビードを３０分間沈降させた後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いて前記アッセイ用混合物に計数を受けさせた。
実施例Ｃ．３：フィルターアッセイを用いたＡＫＴ３のインビトロ阻害
本ＡＫＴ３フィルターアッセイでは、ヒストンＨ２Ｂのフラグメントで構成させたキナーゼ基質を上述した蛋白質と一緒に（３３Ｐ）放射能標識付きＡＴＰの存在下でインキュベートした。（３３Ｐ）燐酸化した基質はホスホセルロースカチオン交換フィルターと結合し、これはインキュベーション混合物から容易に取り出し可能であり、ミクロプレートシンチレーションカウンターを用いてそれに計数を受けさせることができる。
詳細な説明
ＡＫＴ３フィルターアッセイを２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）［これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた］の存在下２５℃で３時間実施した。体積が１００μｌの反応にＡＫＴ３［２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）（これにＭｇＣｌ２を１５ｍＭとＤＴＴを１ｍＭ入れた）で希釈］を１１１ｎＭとヒストンＨ２Ｂを２．５μＭとＡＴＰ−Ｐ３３を２ｎＭ含めて各アッセイを実施した。７５ｍＭのＨ３ＰＯ４を１００μｌ添加することで反応を停止させた。９０μｌのアッセイ用混合物をホスホセルロースカチオン交換紙に通して濾過した。その濾紙を７５μＭのＨ３ＰＯ４で５回洗浄した後、ミクロタイタープレートシンチレーションカウンターを用いてそれに計数を受けさせた。
実施例Ｃ．４：ＥＬＩＳＡを用いたＡＫＴ３の細胞阻害
マイトジエン活性化したプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のＡＫＴ３媒介性燐酸化に対して化合物が示す阻害効果を評価する目的で、ヒト乳腺癌系（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を燐特異的（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体細胞ＥＬＩＳＡ（ＰＡＣＥ）で用いた。本実験では、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を２４時間に渡って血清欠乏状態（ｓｅｒｕｍ  ｓｔａｒｖｅｄ）にした（５％ＣＯ２；３７℃）。その後、前記細胞を２０μＭ（血清が入っていない培地中）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤Ｌｙ２９４００２（Ａｌｅｘｉｓ、サンディエゴ、ＣＡ）と一緒に室温で２時間インキュベートした後、当該化合物（１ｎＭから３μＭの範囲の最終濃度）と一緒に３０分間インキュベートした。その細胞を２０分間固着（ｆｉｘａｔｉｏｎ）（４．５％のホルムアルデヒドを用いて）させそしてＰＢＳ（０．１Ｍ）で洗浄した後、逐次的にＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と一緒に５分間、０．６％のＨ２Ｏ２と一緒に２０分間そしてブロッキング用緩衝液としての２％ＢＳＡ溶液と一緒に１時間インキュベートした。０．４μｇのマウス抗−ホスホ−ＭＡＰＫ  Ｅ１０（ＮＥＢ、＃９１０６）と一緒に４℃で一晩インキュベートした後、０．５μｇの抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｗ４０２Ｂ）を二次抗体として用いた後にＯＰＤ（Ｓｉｇｍａ、＃８２８７）を検出用緩衝液として用いてインキュベーションを１５分間行うことで、燐酸化したＭＡＰＫを確認した。ＯＤ（４９０−６５５ｎｍ）を用いて燐酸化したＭＡＰＫの量を示し、そして当該化合物のｐＩＣ５０はブランク（ｂｌａｎｃｏ）（０．１％ＤＭＳＯ）または内部標準化合物による処置と比較した時の効果を基にしたｐＩＣ５０である。
実施例Ｃ．５：蛍光基質３−ＯＭＦＰを用いたＣＤＣ２５Ｂのインビトロ阻害
蛍光基質（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）である３−Ｏ−メチル−フルオロセイン−ホスフェート（３−ＯＭＦＰ）を用いてＣＤＣ２５Ｂホスファターゼの活性を評価する。容積が５０μｌの黒色ミクロタイタープレートを用いてホスファターゼ反応を室温で１時間実施する。反応混合物にＣＤＣ２５Ｂを４μｇ／ｍｌ、３−ＯＭＦＰを１５μＭ、Ｔｒｉｓを１５ｍＭ、ＮａＣｌを５０ｍＭ、ＤＴＴを１ｍＭ、Ｎａ２ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を１ｍＭおよび０．１％のＤＭＳＯ溶液を１０−５Ｍ入れ、そしてこれらのヒット（ｈｉｔｓ）に試験を同じ条件下で総用量反応が１０−５、３．１０−６、１０−６および３．１０−７Ｍになるように受けさせる。４８５ｎｍ（励起）および５３８（発光）の所の蛍光シグナルを測定することで酵素活性を決定する。
実施例Ｃ．６：ＥＬＩＳＡを用いたＡＫＴ３の細胞阻害
マイトジエン活性化したプロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のＡＫＴ３媒介性燐酸化に対して化合物が示す阻害効果を評価する目的で、ヒト乳腺癌系（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）を燐特異的抗体細胞ＥＬＩＳＡ（ＰＡＣＥ）で用いた。本実験では、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を２４時間に渡って血清欠乏状態にした（５％ＣＯ２；３７℃）。その後、前記細胞を２０μＭ（血清が入っていない培地中）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤Ｌｙ２９４００２（Ａｌｅｘｉｓ、サンディエゴ、ＣＡ）と一緒に室温で２時間インキュベートした後、当該化合物（１ｎＭから３μＭの範囲の最終濃度）と一緒に３０分間インキュベートした。その細胞を２０分間固着（４．５％のホルムアルデヒドを用いて）させそしてＰＢＳ（０．１Ｍ）で洗浄した後、逐次的にＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００と一緒に５分間、０．６％のＨ２Ｏ２と一緒に２０分間そしてブロッキング用緩衝液としての２％ＢＳＡ溶液と一緒に１時間インキュベートした。０．４μｇのマウス抗−ホスホ−ＭＡＰＫ  Ｅ１０（ＮＥＢ、＃９１０６）と一緒に４℃で一晩インキュベートした後、０．５μｇの抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｗ４０２Ｂ）を二次抗体として用いた後にＯＰＤ（Ｓｉｇｍａ、＃８２８７）を検出用緩衝液として用いてインキュベーションを１５分間行うことで、燐酸化したＭＡＰＫを確認した。ＯＤ（４９０−６５５ｎｍ）を用いて燐酸化したＭＡＰＫの量を示し、そして当該化合物のｐＩＣ５０はブランク（０．１％ＤＭＳＯ）または内部標準化合物による処置と比較した時の効果を基にしたｐＩＣ５０である。
【０２９０】
【表１０】
2005534681.tif 000123
【０２９１】
【表１１】
2005534681.tif 000124
【０２９２】
Ｄ．  組成物実施例
本発明に従って動物およびヒト被験体に全身または局所的に投与するに適した典型的な製薬学的組成物を以下の配合に例示する。
【０２９３】
本実施例の全体に渡って用いる如き「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：膜被覆錠剤
錠剤芯部の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）とラクトース（５７０ｇ）と澱粉（２００ｇ）の混合物を充分に混合した後、ドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）とポリビニルピロリドン（１０ｇ）を約２００ｍｌの水に入れることで生じさせた溶液で湿らせた。この湿らせた粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させた後、再びふるいにかけた。次に、微結晶性セルロース（１００ｇ）および水添植物油（１５ｇ）を加えた。その全体を充分に混合した後、圧縮して錠剤にすることで、各々が有効成分を１０ｍｇ含有する錠剤を１０，０００個得た。
被覆
メチルセルロース（１０ｇ）を変性エタノール（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に、エチルセルロース（５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融させてジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶解させた。後者の溶液を前者に加えた後、オクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）および濃カラー懸濁液（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｃｏｌｏｕｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）（３０ｍｌ）加えて、その全体を均一にした。被覆装置を用いて、そのようにして得た混合物で前記錠剤芯部を覆った。
実施例Ｄ．２：２％の局所用クリーム
ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（２００ｍｇ）を精製水に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＡ．Ｉ．（２０ｍｇ）を加える。塩酸を完全な溶解が起こるまで加えそして次に水酸化ナトリウムをｐＨが６．０になるまで加える。撹拌を行いながらグリセロール（５０ｍｇ）およびポリソルベート６０（３５ｍｇ）を加えた後、この混合物を７０℃に加熱する。その結果として得た混合物を鉱油（１００ｍｇ）とステアリルアルコール（２０ｍｇ）とセチルアルコール（２０ｍｇ）とグリセロールモノステアレート（２０ｍｇ）とソルベート６０（１５ｍｇ）の混合物に７０℃の温度でゆっくり混合しながら加える。２５℃未満になるまで冷却した後、精製水の残り［適量である１ｇ（ｑ．ｓ．ａｄ  １ｇ）］を加えた後、この混合物を均一になるまで混合する。
【国際調査報告】
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