(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、R1はHまたはC1-C4アルキル、-CO-C1-C4アルキル、C1-C4アルキルフェニルもしくは-CO-フェニル基であり、該フェニルは任意に置換されていていてもよく、R2はH、ハロゲン原子、-S(O)z-C1-C4アルキル（ここで、zは0、1または2である）、-NHSO2-C1-C4アルキル、-NHSO2-フェニルまたは-NHSO2-C1-C4アルキルフェニル基であり、該フェニルは任意に置換されていてもよく：R3は-X-R4基（ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2であり、R4はHまたは-CR5R6-COOR7基（ここで、R5、R6およびR7は独立してHまたはC1-C4アルキルである）、任意に置換されているか、ジオキソラン基と縮合しているフェニル基、-CO-NR8R9基（ここで、R8はH、C1-C4アルキル基またはC1-C4アルキル-C1-C4アルコキシであり、R9はC1-C4アルキル-C1-C4アルコキシ基である）、-(CH2)n-A基（ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレンまたは置換されたフェニル基である）、任意に置換されている-NH-フェニル基または-CH(R10)-(CH2)n-COOR11基（ここで、nは0、１、2または3であり、R11はHまたはC1-C4アルキル基であり、R10はH、C1-C4アルキル、-CH2-フェニル（該フェニルは任意に置換されていてもよい）、または-COOR12基（ここで、R12はHまたはC1-C4アルキル基である）である）である）の化合物、その製造方法、および治療的適用に関する。【化１】2005530809.tif 000019
2005530809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2005530809.tif 000013
[式中、R1は水素原子または（C1-C4）アルキル基、-CO(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルキルフェニル基または-CO-フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよく
R2は以下の基：
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・-S(O)z(C1-C4)アルキル基（ここで、zは0、１または2である）、
・-NHSO2(C1-C4)アルキル基、
・-NHSO2−フェニル基、または
・-NHSO2-(C1-C4)アルキルフェニル基（ここで、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）
のうちの一つから選択され；そして
R3は、以下の基：
・-X-R4基（ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2-基を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7（ここで、R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）の基を表すが、Xが結合手を表すとき、R4は水素原子を表さない）
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基、または
・-CO-NR8R9基（ここで、R8は水素原子、(C1-C4)アルキル基または (C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基を表し、R9は以下の基：
−(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
−式-(CH2)n-A（ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されている）の基、
− -NH-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキルから互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）または、
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（ここで、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または (C1-C4)アルキル基を表し、R10は
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基（ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）または
・-CH2-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）
を表す）のうちの一つから選択される）
のうちの一つから選択される]
に相当し、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
【請求項２】
R1が水素原子を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
R2が-SO2(C1-C4)アルキルまたは-NHSO2(C1-C4)アルキル基を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項１または２に記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
R3が以下の基：
・-X-R4基（ここで、XおよびR4は請求項１で定義されたとおりであるが、Xが結合手または-CH2-基を表すとき、R4は水素原子を表さない）、
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基、または
・-CO-NR8R9基（ここで、R8は請求項１で定義されたとおりであり、R9は以下の基：
-(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
-式-(CH2)n-A（ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルもしくはフェニル基を表し、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で置換されている）の基、
- -NH-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）、または
−式CH(R10)-(CH2)n-COOR11（ここで、nは0、1、2または3であり、R10およびR11は請求項１で定義されたとおりである）の基のうちの一つから選択される）
のうちの一つから選択されることを特徴とする、塩基または付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
R3が-CO-NHR9基（ここで、R9は以下の基：
−式-(CH2)n-A（ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で置換されている）の基、
− -NH-フェニル基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）、または
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（ここで、nは0、1、2または3であり、R10およびR11は請求項１で定義されたとおりである）の基のうちの一つから選択される）
を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（II）：
【化２】
2005530809.tif 000014
（式中、Rは求電子基を表し、Pgは保護基を表す）の化合物を、式（III）：
【化３】
2005530809.tif 000015
（式中、R1およびR2は請求項１〜３のいずれか一つで定義されたとおりである）
のエポキサイドと、
式（IV）：
【化４】
2005530809.tif 000016
の化合物を得るために反応させ、該化合物を式（V）：
【化５】
2005530809.tif 000017
（式中、R3は請求項１〜４のいずれか一つで定義されたとおりであるが、-CO-NR8R9基以外のものである）
の化合物に変換し、次いで該化合物から保護基を除去することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の式（I）（ここで、R3は-CO-NR8R9基以外のものである）の化合物の製造方法。
【請求項７】
式（XII）：
【化６】
2005530809.tif 000018
（式中、R1およびR2は請求項１〜３のいずれか一つで定義されたとおりであり、Pgは保護基を表す）
の化合物を、式HNR8R9（式中、R8およびR9は請求項１〜５のいずれか一つで定義されたとおりである）のアミンと反応させ、次いでこのようにして得られる生成物から保護基を除去することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（I）（ここで、R3は-CO-NR8R9基を表す）の化合物の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（I）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、または式（I）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（I）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
β3受容体が関与する疾患の治療を意図した医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１１】
腸運動のモジュレーターとして、脂肪分解剤、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗緑内障薬または瘢痕形成剤として、子宮収縮抑制剤として、早期陣痛の予防または遅延のための子宮収縮抑制薬としての、炎症性腸疾患のような胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療、向精神薬または抗鬱剤としての、月経困難症の治療および／または予防、ならびに尿失禁の治療を意図した医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一つに記載の式（I）の化合物の使用。
x
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルシクロヘキシルプロパノールアミン誘導体、その製造法、およびその治療的適用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の対象は、式（Ｉ）：
【化１】
2005530809.tif 000003
[式中、R1は水素原子または（C1-C4）アルキル基、-CO(C1-C4)アルキル基、(C1-C4)アルキルフェニル基または-CO-フェニル基を表し、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよく；
【０００３】
R2は次の基：
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・-S(O)z(C1-C4)アルキル基（ここで、zは0、１または2である）、
・-NHSO2(C1-C4)アルキル基、
・-NHSO2-フェニル基、または
・-NHSO2-(C1-C4)アルキルフェニル基（ここで、該フェニルはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）
のうちの一つから選択され；そして
【０００４】
R3は、以下の基：
・-X-R4基（ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2-基を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7（式中、R5、R6およびR7は、互いに独立して、水素原子または(C1C4)アルキル基を表す）の基を表すが、Xが結合手を表すときは、R4は水素原子を表さない）
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基（ベンゾジオキソランを形成するように）、または
・-CO-NR8R9基（ここで、R8は水素原子、(C1-C4)アルキル基または (C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基を表し、R9は次の基：
−(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
−式-(CH2)n-A（ここで、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル、フルオレニルまたはフェニル基を表し、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されている）の基、
− -NH-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキルから互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）または、
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（ここで、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または (C1-C4)アルキル基を表し、R10は
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基（ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）または
・-CH2-フェニル基（ここで、フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）
を表す）の基のうちの一つから選択される）
のうちの一つから選択される]
に相当する化合物である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含み得る。さらに、これらの化合物のシクロヘキシル基は、幾何学的不斉を示す。上記の式（Ｉ）における「*」印は、異なる幾何学的立体配置を引き起こす炭素を示す。
【０００６】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、エナンシオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンシオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物は、ラセミ混合物を含んで、本発明の一部を構成する。
【０００７】
次の立体配置：
【化２】
2005530809.tif 000004
を示す、本発明による式（Ｉ）の化合物は特に好ましい。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を構成する。
これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用であるその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１分子以上の水または溶媒との会合もしくは結合の形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を構成する。
【０００９】
本発明に関連して：
-「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解され；
−「(C1-C4)アルキル基」という用語は、1〜4の炭素原子を含む、直鎖状または分枝鎖状の、飽和脂肪族基（そのような基が3より少ない炭素原子を含むときは直鎖状だけであり、そのような基が3または4の炭素原子を含むときは、直鎖状または分枝鎖状であり得ると明確に理解される）を表すと理解される。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルなどが挙げられる；
−「(C1-C4)アルコキシ基」という用語は、-O-(C1-C4)アルキル基（ここで、(C1-C4)アルキル基は上で定義されたとおりである）を意味すると理解され；
−「(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基」という用語は、式(C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル（ここで、(C1-C4)アルキル基は上で定義されたとおりである）の基を意味すると理解され；そして
−「(C1-C4)アルキルフェニル基」は、式-(CH2)x-フェニル（式中、xは1〜4である）の基を意味すると理解される。
【００１０】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物のうち、好ましい化合物は、R1が水素原子を表し、そして／またはR2が-SO2(C1-C4)アルキル基（例えば-SO2CH3基）もしくは-NHSO2(C1-C4)アルキル基（例えば-NHSO2CH3基）を表す化合物が挙げられ得る。
【００１１】
本発明の対象である式（Ｉ）の化合物のうち、
R1が水素原子を表し；
そして／またはR2が-SO2(C1-C4)アルキル（例えば-SO2CH3基）もしくは-NHSO2(C1-C4)アルキル基（例えば-NHSO2CH3基）を表し；
そして／またはR3が次の基：
・-X-R4（ここで、Xは結合手、酸素原子または-CH2- 基を表し、R4は水素原子または式-CR5R6-COOR7（式中、R5、R6およびR7は上で定義されたとおりである）の基を表すが、Xが結合手または-CH2- 基を表すとき、R4は水素原子を表さない）、
・ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基および(C1-C4)アルコキシ基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい、あるいはジオキソラン基と縮合していてもよいフェニル基、または、
・-CO-NR8R9基（ここで、R8は定義されたとおりであり、R9は次の基：
−(C1-C4)アルキル(C1-C4)アルコキシ基、
−式-(CH2)n-A（式中、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル基、フルオレニル基、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されたフェニル基を表す）の基、
− -NH-フェニル基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）、または、
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（式中、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は：
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基（ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）または
・-CH2-フェニル基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されてよい）のうちの一つから選択される）のうちの一つから選択される）
の化合物も好ましい。
【００１２】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
R1が水素原子を表し；
そして／またはR2が-SO2(C1-C4)アルキル（例えば-SO2CH3基）または-NHSO2(C1-C4)アルキル基（例えば-NHSO2CH3 基）を表し；
そして／またはR3が-CO-NHR9基（ここで、R9は次の基：
−式-(CH2)n-A（式中、nは0、1、2、3または4であり、Aはインドリル基、フルオレニル基、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から独立して選択される1〜3の基で置換されたフェニル基を表す）の基、
−-NH-フェニル基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基および(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）、または
−式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（式中、nは0、1、2または3であり、R11は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表し、R10は：
・水素原子、
・(C1-C4)アルキル基、
・-COOR12基（ここで、R12は水素原子または(C1-C4)アルキル基を表す）または
・-CH2-フェニル基（ここで、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基または(C1-C4)アルキル基から互いに独立して選択される1〜3の基で任意に置換されていてもよい）
を表す）の基のうちの一つから選択される）
のうちの一つから選択される化合物も挙げられ得る。
【００１３】
以下に続く内容において、「保護基Pg」という用語は、第一に、合成の間、ヒドロキシまたはアミンのような反応性の官能基を保護し、第二に、合成の終わりにこの反応性官能基を原型に再生し得る基を意味すると理解される。保護基、ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Protective Groups in Organic Synthesis」Greenら。第二版（John Wiley & Sons Inc．ニューヨーク）に挙げられている。
【００１４】
本発明に従って、一般式（Ｉ）（R3が-CO-NR8R9以外の基（つまり、R3が上で定義されたとおりの-X-R4基または1以上の他の基で任意に置換されているか、縮合していてもよいフェニル基を表す）を表す）の化合物は、スキーム１に記載の方法によって製造され得る。
【００１５】
スキーム１：
【化３】
2005530809.tif 000005
【００１６】
スキーム１によれば、工程（ｉ）において、式（II）（式中、Pgは保護基を表し、Rは求電子基を表す）の化合物を、式（III）（式中、R1および R2は上で定義されたとおりである）のエポキサイドと反応させる。
【００１７】
式（III）の化合物は、文献（例えば、WO 02/44139の下に公開された特許出願）で知られているか、またはそこに記載の方法に類似の方法によって製造され得る。R2がこの工程（ｉ）またはその後の工程の間に反応する場合、それは当業者に周知の保護基によって予め保護される。さらに、R1が水素原子を表すとき、反応収率を向上させるために、ヒドロキシ官能基を保護基で保護することが好ましい。この趣旨で、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、任意に置換されていてもよいベンジル、またはベンゾイルのような、フェノール類用の標準的な保護基が使用され得る。
【００１８】
化合物（II）のアミンに関して、任意に置換されたベンジル基（例えば、P-メトキシベンジル基またはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基）のような保護基Pgを用いて部分的に保護されている。アミン官能基の反応性を部分的に保護するだけの保護基、つまり、その求核特性に悪影響を及ぼさない保護基をここで用いるのが好ましい。
【００１９】
工程（ｉ）の間に、化合物（II）中の部分的に保護された一級アミンは、エポキサイド（III）の2分子とではなく、1分子とのみ反応でき、このようにして反応副生成物の形成が阻止される。
【００２０】
工程（ｉ）は、式（IV）のアミノアルコールをもたらす。この工程は、例えば、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはtert-ブタノールのような有機溶媒中、あるいはジメチルスルホキシド中、鎖状または環状エーテル中、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミド中、あるいはこれらの混合溶媒中で、好ましくは反応試剤の少なくとも等モル量を用いて行われる。反応温度は、環境温度と選択された溶媒の還流温度の間が有利である。
【００２１】
工程（ｉｉ）において、OR基はR3官能基（R3は上で定義されたとおりであるが、-CO-NR8R9基以外である）に変換される。例えば、OR基がトリフレート官能基を表す場合、パラジウムのような遷移金属による触媒作用を有するアリールホウ素またはアリールスズ誘導体を用いて、ホスフィンの存在下に、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＥまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、必要であれば、塩基（例えば炭酸ナトリウム）および水の存在下に、カップリングを行うことができる。
【００２２】
次いで、化合物（V）（ここで、R3はアリール基、例えば、本発明による化合物の式（Ｉ）で定義されているとおりの、1以上のその他の基で任意に置換されているか、または縮合しているフェニル基である）を得る。
【００２３】
ORが-O-CR5R6-COOR7基（ここで、R5およびR6は式（Ｉ）で定義されたとおりであり、R7は(C1-C4)アルキル基を表す）を表す場合、工程（ｉｉ）の間に、R3 = -O-CR5R6-COOHである化合物（V）を得るために、溶媒またはエタノール／水混液のような混合溶媒中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理することによって、酸官能基を酸に加水分解することが可能である。
【００２４】
出発化合物（II）中のOR基が所望のR3を既に表すときには、工程（ｉｉ）は起こる理由がないと明確に理解される。例えば、ORがヒドロキシ基を表すときには、R3 = OHである所望の化合物（V）は、化合物（II）と（III）の反応によって直接得られる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、工程（ｉｉｉ）において、当業者に公知の技術を用い、保護基を除去した後で最終的に得られる。特に、保護基がベンジル基であるとき、脱保護は、エタノールのような溶媒中、パラジウム炭素の存在下に、水素を用いて行われる。
【００２６】
しかしながら、R2が-S(O)(C1-C4)アルキル基を表す場合、保護基を除去する本工程は避けるのが好ましく、一級アミン（スキーム１中、化合物（II）、（IV）および（V）について：Pg = H）を有する化合物（II）を出発物質として用いるのが好ましい。
【００２７】
スキーム1による方法において、出発物質として用いられる式（II）の化合物は、スキーム2に表された方法によって製造され得る。
【００２８】
スキーム２：
【化４】
2005530809.tif 000006
【００２９】
スキーム２では、工程（ｉｖ）において、式（VI）の化合物のケトン官能基が、当業者に周知の方法（例えば還元的アミノ化）によって、アミン官能基に変換される。このアミンは、二つの保護基、PgおよびPg'を用いて保護されている。
【００３０】
PgおよびPg'は、特に一方または他方の保護基の選択的脱保護を可能ならしめる脱保護の方法に関して、異なった化学的性質を有する。例えば、Pgはベンジル基であり、Pg'はカルバメート官能基であり得る。
【００３１】
PgおよびPg'は、当業者に周知の方法（例えば、カルバメート単位の導入には酸無水物または酸クロライドの添加）により、通常、化合物（VI）のケトン官能基をアミン官能基へ変換した後に導入される。
【００３２】
工程（ｖ）の間に、化合物（VII）のフェノール官能基を、酸無水物、酸ハライドまたはハロゲン化アルキル誘導体であり得る求電子物質（R基）と反応させることによって、化合物（VIII）が得られる。
【００３３】
酸ハライドまたは酸無水物（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）を反応させるとき、その反応は、テトラヒドロフラン、鎖状エーテル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に行われる。
【００３４】
ハロゲン化アルキル誘導体（例えば、エチルブロモアセテート）を反応させる場合、その反応は、テトラヒドロフラン、アセトンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下行われる。
【００３５】
最終工程（ｖｉ）において、当業者に周知の方法によって、シクロヘキシルアミン（VIII）から保護基Pg'を選択的に脱保護して、化合物（II）が得られる。例えば、Pgがベンジル基であり、Pg'がtert−ブトキシカルボニル基である場合、脱保護は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液を用いて行われる。
【００３６】
さらに、一般式(Ｉ)（式中、R3は-CO-NR8R9基（R8およびR9は、本発明による化合物の式（Ｉ）と関連して上で定義されたとおりである）を表す）の化合物は、スキーム3に記載の方法によって製造され得る。
【００３７】
スキーム３：
【化５】
2005530809.tif 000007
【００３８】
スキーム３では、工程（vii）において、式（IX）の化合物のケトン官能基が、当業者に周知の方法（例えば還元的アミノ化）によってアミン基に変換される。アミン（Ｘ）は、任意に置換されていてもよいベンジル基（例えば、P-メトキシベンジル基）またはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基のような保護基Pgで、部分的に保護される。アミン官能基の反応性を部分的に保護するだけの保護基、つまり、その求核特性に悪影響を及ぼさない保護基をここで用いるのが好ましい。しかしながら、R2が-S(O)(C1-C4)アルキル基を表す場合、一級アミン（スキーム3中、化合物（Ｘ）について：Pg = H）を有する化合物（Ｘ）を用いるのが好ましい。
【００３９】
工程（viii）において、式（X）の化合物を、上記のスキーム1で既に定義されている式（III）のエポキサイドと反応させる。R2が-S(O)(C1-C4)アルキル基を表す場合、化合物（XI）の窒素は、次いで、当業者に公知の方法によって、t−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）（スキーム3中、化合物（XI）、（XII）および（XIII）について：Pg = BOC ）のようなアミノ保護基で保護される。
【００４０】
この工程（viii）またはその後の工程の間にR2が反応し得る場合、それは当業者に周知の保護基を用いて予め保護される。さらに、R1が水素原子を表すとき、スキーム１と関連して上記で説明されたように、反応収率を向上させるために、ヒドロキシ官能基を保護基で保護するのが好ましい。
【００４１】
工程（viii）の間に、化合物（Ｘ）中の部分的に保護された一級アミンは、エポキサイド（III）の2分子とではなく、1分子とのみ反応でき、このようにして反応副生成物の形成が阻止される。
【００４２】
工程（viii）は、式（XI）のアミノアルコールをもたらす。この工程は、例えば、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはtert-ブタノールのような有機溶媒中、またはジメチルスルホキシド中、鎖状または環状エーテル中、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのようなアミド中、あるいはこれらの混合溶媒中、好ましくは反応試剤の少なくとも等モル量を用いて行われる。反応温度は、雰囲気温度と選択された溶媒の還流温度の間が有利である。
【００４３】
工程（ix）において、化合物（XI）のエチルエステルは、溶媒、またはエタノール／水混液のような混合溶媒中、塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理することによって、酸（XII）に加水分解される。
【００４４】
式（XIII）のアミドは、工程（ｘ）において、酸(XII)を式HNR8R9（式中、R8およびR9は上記の式（Ｉ）に関連して定義されたとおりである）のアミンと、カップリング剤、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-N,N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下、およびトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはクロロホルムのような溶媒中で反応させることによって得られる。当業者に公知の技術によって、化合物（XII）の酸官能基を、酸クロライドまたは炭酸無水物の形態に活性化することもできる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、工程（xi）において、当業者に公知の技術によって保護基を除去した後、または、必要であれば、エステル基を酸官能基に変換し、次いで保護基を除去した後に、最終的に得られる。特に、保護基がベンジル基であるとき、脱保護はエタノールのような溶媒中、パラジウム炭素の存在下に、水素を用いて行われる。
【００４６】
化合物（XIII）が、R9基として式-CH(R10)-(CH2)n-COOR11（式中、R11は(C1-C4)アルキル基を表し、R10は本発明による式（Ｉ）の化合物に関連して上で定義されたとおりである）のエステル基を含む場合には、保護基を除去する工程は、エステル基を酸官能基に変換した後に行われる。
【００４７】
スキーム３において、出発物質（IX）として、エチルエステル以外のエステル、例えばメチルもしくはプロピルエステル、またはその他の低級アルキルエステルも使用できることは、明確に理解される。
【００４８】
スキーム３で表された方法を実施するのに有用である式（IX）の化合物は、化合物（IX）としてエチルエステルの製造について例示されたスキーム4によって製造することができる。
【００４９】
スキーム４：
【化６】
2005530809.tif 000008
【００５０】
スキーム４によれば、工程（ｘｉｉ）において、例えばMeyersら（J. Org. Chem.、1974、39、2787）により記載された方法によって、式（XIV）の化合物を、式（XV）（式中、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素を表す）の化合物と縮合させる。
【００５１】
このようにして得られる式（XVI）の中間体アルコールを、工程（xiii）において、Gonzales-Camenoら（Te．trahedron、1994、50、10971）により記載された方法によって、ピリジン中、例えばSOCl2を用いて、または例えばOrg. Prep. Proced. Int.、1995、27、122に記載されているようにPOCl3を用いて、不飽和の化合物（XVII）に変換する。
【００５２】
次いで、不飽和の化合物（XVII）を、工程（xiv）において、エタノールのような溶媒中、通常の方法、例えばパラジウム炭素の存在下に水素を用いて、化合物（XVIII）に還元する。
【００５３】
化合物（XVIII）のアセタール基は、工程（xv）において、Szantayら(Tetrahedron、1996、52(33)、11053)によって記載された反応と同様に、すなわちアセトン中、塩酸を用いて加水分解され、化合物（XIX）をもたらす。
【００５４】
その後、化合物（XIX）は、工程（xvi）において、Seebachら(Synthesis  Communications、1982、138)またはNelsonら(J.  Org.  Chem．、1994、59(9)、2577)により記載された方法によって、化合物（IX）に加水分解される。
【００５５】
代わりに、化合物（XVIII）を、Degrawら(J.Med.Chem.、1992  35(2)、320)またはTaylorら(Heterocycles、1996、43(2)、323)により記載された方法に従って、エタノール中で還流下に加熱し、硫酸を加えることによって、化合物（IX）に直接変換することもできる。
【００５６】
スキーム４で表されたのと同一の方法は、エチル基以外のアルキル基を有するアルコールを用いて、化合物（XVIII）を加水分解することによって、エチルエステル以外のエステルの形態にある化合物（IX）を製造するために採用され得ることは、明確に理解される。
【００５７】
スキーム１、２、３および４において、出発化合物および反応試剤は、それらの製造法が記載されていないとき、市販されているか、または文献に記載されているか、あるいはそこに記載の方法または当業者に公知の方法によって製造され得る。
【００５８】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の製造法を記載する。これらの実施例は、限定するものでなく、本発明を説明するだけのものである。実施例中に与えられた化合物の番号は、下記の表中に与えられたそれらを意味し、その表では、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性が示されている。
【００５９】
製造例１：トランス-4{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート（R1 = Pg = ベンジル、R2 = -NH-SO2-CH3および R = SO2CF3である式（IV）の中間体物質）
【００６０】
１．１：トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノール塩酸塩
トリメチルオルトホルメート(100 ml)中の、ベンジルアミン(12.2 ml、111 mmol)および4-(4'-ヒドロキシフェニル)シクロヘキサノン(5.3g、27 mmol)の溶液を50℃で3時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、イソプロパノール(100 ml)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(1.16g)を加える。反応混合物を16時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。沈殿物をろ過し、高温条件下に、アセトニトリルで洗浄する。トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノール塩酸塩(4g、48％)を固体の形態で得る。[M+H+] = 282.5
【００６１】
１．２：tert-ブチル  トランス-ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート
酢酸エチル(295 ml)中の、トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノール塩酸塩(13.7g、48.7 mmol)およびジ(tert-ブチル) ジカルボネート(11.69g、53.3 mmol)の溶液を、還流下に4時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  98/2）上で精製して、tert-ブチル  トランス-ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート(12.68 g、68.2％)を結晶の形態で得る。[M+H+] = 382.4
【００６２】
１．３：トランス-4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート
ジクロロメタン(125 ml)中の、tert-ブチル  トランス-ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート(12.6g、33 mmol)および2,6-ルチジン (11.5ml、99 mmol)の溶液を0℃で撹拌する。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.1 ml)を加え、反応混合物を1時間30分撹拌し続ける。水を加え、水相をジクロロメタンで1回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン）上で精製して、トランス-4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(16.43 g、97％)を結晶の形態で得る。[M+H+] = 515.4
【００６３】
１．４：トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロ酢酸(150 ml)とジクロロメタン(900 ml)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(16.4g、32 mmol)を1時間30分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水、酢酸エチルおよびアンモニア水溶液を加える。有機相を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を蒸発させて、トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(12.96 g、98％)を結晶の形態で得る。[M+H+] = 414.2
【００６４】
１．５：トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
エタノール(72 ml)中の、トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(5.52 g 、13.3 mmol)および4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(5 g 、11.2 mmol)の混合物を5時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール98/2）上で精製して、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル トリフルオロメタンスルホネート(6.94 g、72％)を油状の形態で得る。 [M+H+] = 863.4
【００６５】
１．６：トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル  トリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロ酢酸(5 ml)とジクロロメタン(45 mol)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(1.4ｇ、1.62 mmol)を3時間20分撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで、水、酢酸エチルおよびアンモニウム水溶液を加える。有機相を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニル  トリフルオロメタンスルホネート(1.27 g、 98％)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 763.5
【００６６】
製造例２：エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロへキシル}フェノキシ)アセテート
（R1 = Pg = ベンジル、R2 = -NH-SO2-CH3およびR = -CH2COOEtである式（IV）の中間体物質）
【００６７】
２．１：エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート
tert-ブチル  トランス−ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]カルバメート（製造例１．２参照）(3.82 g、10 mmol)およびジメチルホルムアミド(38ml)中の60％水素化ナトリウム(0.48g、12 mmol)の懸濁液を25分間撹拌し、次いで、エチル  ブロモアセテート(1.44ml、13 mmol)を加える。反応混合物を4時間撹拌し続ける。アンモニウムクロライド飽和水溶液を加えて反応媒体を中性にする。溶媒を減圧下に蒸発させ、水およびジクロロメタンを加える。有機相を5回水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(4.68 g、100％)を白色固体の形態で得る。
【００６８】
２．２：エチル  トランス-{4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}アセテート
トリフルオロ酢酸(30 ml)およびジクロロメタン(90 ml)の混液中の、エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(4.5 g、9.6 mmol)の溶液を2時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水、酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。有機相を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させて、エチル  トランス-{4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}アセテート(3.22 g、88％)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 368.3
【００６９】
２．３：エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート
エタノール(72ml)中の、エチル  トランス-{4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}アセテート(3.22 g、8.7 mmol)および4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(5g、11.2 mmol)の混合物を、40時間還流する。エタノール中の3N塩酸溶液を加え、反応媒体を50℃で19時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、次いで水、ジクロロメタンおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液を加える。水相をジクロロメタンで1回抽出する。有機相を合わせ、水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：酢酸エチル／ヘプタン、40分間で30/70〜50/50のグラジエント）により精製して、エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(2.7 g、43％)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 717.6
【００７０】
製造例３：トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸
（R1 = Pg = ベンジルおよびR2 = -NH-SO2-CH3である式（XII）の中間体物質）
【００７１】
３．１：エチル  トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロへキシル]ベンゾエート
トリメチルオルトホルメート(192ml)中の、ベンジルアミン(8.51ml、77.95 mmol)およびエチル4-(シクロヘキサノン)ベンゾエート(16g、64.96 mmol)の溶液を、50℃で18時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、エタノール(267 ml)を加える。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(2.457 g)を加える。反応混合物を2時間撹拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加える。水相をジクロロメタンで3回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル（溶離液：酢酸エチル／エタノール  90/10）上で精製して、エチル  トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート(14.69 g、67％)を、油状の形態で得る。[M+H+] = 282.2
【００７２】
３．２：エチル  トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート
4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン（818 mg、1.82 mmol）および塩基の形態にあるエチル  トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエート(450 mg、1.82 mmol)の混合物を、無水エタノール(15ml)中で、還流下に16時間加熱する。混合物を冷却し、塩酸飽和エタノール溶液(3 ml)を加え、混合物を50℃で6時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(50ml)と酢酸エチル(50ml)の混液で採取する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、メチレンクロライド／メタノール／NH4OH（95/5/0.5）混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 687。
【００７３】
３．３：トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸
エタノール(114ml)中の、エチル  トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロへキシル}ベンゾエート(4.48g、5.71mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液(38ml)の混合物を、50℃で一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に採取し、1N塩酸溶液をゆっくり加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下に乾燥する。このようにして標題の化合物(4.05 g、94％)を白色固体の形態で得る。
融点＝160℃。
【００７４】
製造例４：トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸
（R1 = Pg = ベンジルおよびR2 = -SO2-CH3である式（XII）の中間体物質）
【００７５】
４．１：エチル  トランス-4-[4-ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ]シクロヘキシル]ベンゾエート
特許出願WO 99/65895に開示されている、エチル  トランス-4-[4-(ベンジルアミノ)シクロヘキシル]ベンゾエートおよび4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニル-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼンを用い、エタノール中の塩酸溶液を加えないで、上記の製造例３．２に記載のように処理して、この物質を得る。[M+H+] = 672
【００７６】
４．２：トランス-4-[4-ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ]シクロヘキシル]安息香酸
エチル  トランス-4-[4-ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ]シクロヘキシル]ベンゾエートを用い、上記の製造例３．３と同様にして製造する。このようにして標題の化合物(8.13 g、95％)を白色固体の形態で得る。（融点＝128-130℃）
【００７７】
実施例１：トランス-N-{5-[((2S)-3-{[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ.４）
【００７８】
１．１：トランス-N-{5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル}メタンスルホンアミド
エタノール(5 ml)および水(2.5 ml)中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート（製造例１）(0.3 g、0.39 mmol)、フェニルボロン酸(0.143 g、1.76 mmol)、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0.091 g、0.078 mmol)および炭酸水素ナトリウム (0.198 g、3.52 mmol)の混合物を、1時間還流する。次いで、水およびジクロロメタンを加え、反応混合物をろ過する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル  20分間で95/5〜50/50のグラジエントおよび15分間で50/50のグラジエント）により精製して、トランス-N-{5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ]-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル}メタンスルホンアミド(0.16 g、60％)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 691.5
【００７９】
１．２：トランス-N-{5-[((2S)-3-{[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド
エタノール(6ml)中の、トランス-N-{5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル}メタンスルホンアミド(0.16 g、0.23 mmol)および10％ パラジウム炭素(0.1g)（水中、50％）の混合物を、水素雰囲気下に置き、4時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、30分間で99/1〜85/15のグラジエント）により精製した後、トランス-N-{5-[((2S)-3-{[4-(1,1'-ビフェニル-4-イル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-ヒドロキシフェニル}メタンスルホンアミド(0.08 g、68％)を白色固体の形態で得る。
融点＝100-110℃; [M+H+] = 511.4; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.05-1.35 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.7-2 (m, 5H), 2.4-2.8 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.7-3.85 (m, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.7-6.82 (m, 2H), 7.2-7.65 (m, 9H)
【００８０】
実施例２： トランス-N-{2-ヒドロキシ-5-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．１）
【００８１】
２．１：トランス-N-[5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド
4-ベンジルオキシ-3-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(メチルスルホニル)アミノ)-1-((2S)-2,3-エポキシプロポキシ)ベンゼン(1.52 g、3.38 mmol)および塩基の形態にあるトランス-4-[4-ベンジルアミノ]シクロヘキシル]フェノールの混合物を、無水エタノール(20ml)中で、還流下に16時間加熱する。混合物を冷却し、塩酸飽和エタノール溶液(20ml)を加え、混合物を50℃で1時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100ml)と酢酸エチル(100ml)の混液中に採取する。有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル(55/45)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(1.8g、84％)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 631.5
【００８２】
２．２：トランス-N-{2-ヒドロキシ-5-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミド
エタノール(40ml)中の、トランス-N-[5-[((2S)-3-{ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}-2-ヒドロキシプロピル)オキシ]-2-(ベンジルオキシ)フェニル]メタンスルホンアミド(0.8 g、1.26 mmol)および10％パラジウム炭素（0.2 g、水中、50％）の混合物を水素雰囲気下に置き、2時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、15分間で95/5〜80/20のグラジエント）により精製して、トランス-N-{2-ヒドロキシ-5-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{[4-(4-ヒドロキシフェニル)シクロヘキシル]アミノ}プロピル)オキシ]フェニル}メタンスルホンアミドを白色固体(0.24 g、67％)の形態で得る。
融点＝85-90℃; [M+H+] = 451.4; 1H NMR (d6-DMSO 300 MHz): 1.15 (dd, 2H), 1.38 (dd, 2H), 1.68-1.8 (m, 2H), 1.85-2 (m, 2H), 2.25-2.52 (m, 3H), 2.61 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.75-6.8 (m, 2H), 6.95 (d, 2H)
【００８３】
実施例３：エチル  トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート（化合物Ｎｏ．２）
エタノール(16 ml)中の、エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.26 mmol)および10％パラジウム炭素（水中、50％）(0.25 g)の混合物を、水素雰囲気下に置き、7時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、30分間で99/1〜85/15のグラジエント）により精製して、エチル  トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.08 g、54％)を白色固体の形態で得る。
融点＝60-70℃; [M+H+] = 537.6; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.1-1.5 (m, 4H), 1.2 (t, 3H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.85-2 (m, 2H), 2.3-2.85 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.7 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.7-6.85 (m, 4H), 7.08 (d, 2H)
【００８４】
実施例４：トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸（化合物Ｎｏ．３）
【００８５】
４．１：トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸
エタノール(10ml)中の、エチル  トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルフルフォニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)アセテート(0.36 g、0.49 mol)および、1モルの水酸化ナトリウム水溶液(6 ml)の混合物を、45℃で22時間加熱する。 次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加える。その後、1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下に乾燥して、標題の物質(0.3 g、89％)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 689.7
【００８６】
４．２：トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸
テトラヒドロフラン(5ml)とエタノール(5ml)の混液中の、トランス-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸(0.3g、0.44 mmol)および10％パラジウム炭素（水中、50％）(0.20 g)の混合物を水素雰囲気下に置き、4時間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、C18グラフトシリカ（溶離液：水／アセトニトリル、15分間で95/5〜5/95のグラジエント）により精製して、トランス-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ)酢酸(0.07 g、32％)を白色固体の形態で得る。
融点＝160-170℃; [M+H+] = 509.6; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.1-1.45 (m, 4H), 1.6-2 (m, 4H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.6-3.1 (m, 2H), 2.6-3.1 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 3.75-3.9 (m, 2H), 4-4.15 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 6.55-6.82 (m, 5H), 7.05 (d, 2H)
【００８７】
実施例５：エチル  トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-バリネート（化合物Ｎｏ．１３）
【００８８】
５．１：エチル  トランス-(2S)-2-[(4-{4-[ベンジル(2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル)ベンゾイル]アミノ]-3-メチルブタノエート
ジクロロメタン(5ml)中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸（製造例３）(0.3 g、0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(0.175 g、0.91mmol)、トリエチルアミン(0.19 ml)およびL-バリンエチルエステル塩酸塩(0.165 g、0.91 mmol)の溶液を、24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。エチル  トランス-(2S)-2-[(4-{4-[ベンジル(2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル)ベンゾイル]アミノ]-3-メチルブタノエート(0.35 g、98％)を黄色油状の形態で得る。[M+H+] = 786
【００８９】
５．２：エチル  トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-バリネート
エタノール(15 ml)中の、エチル  トランス-(2S)-2-[(4-{4-[ベンジル(2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル)ベンゾイル]アミノ]-3-メチルブタノエート(1.35 g、0.35 mmol)およびパラジウム炭素 (10％ Pd、水中50％)(0.177 g)の懸濁液を、水素雰囲気下に置き、3時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント）により精製して、標題の化合物(0.138 g、44％)を白色固体の形態で得る。
融点＝65-75℃; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 0.92 (t, 3H), 1.1-1.35 (m, 8H), 1.35-1.6 (m, 2H), 1.7-2.25 (m, 5H), 2.4-2.8 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4-4.2 (m, 2H), 4.25 (t, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.68-6.8 (m, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.78 (d, 2H)
【００９０】
実施例６：トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン（化合物Ｎｏ．１９）
【００９１】
６．１：エチル  トランス-N-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-[4-ベンジルオキシ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル)ベンゾイル)-L-フェニルアラニネート
ジクロロメタン(5 ml)中の、トランス-4-{4-(ベンジル((2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル)アミノ)シクロヘキシル}安息香酸（製造例３）(0.3 g、0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.175 g、0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.19 ml)およびL-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩(0.165 g、0.91 mmol)の溶液を24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  35分間で100/00〜90/10のグラジエント）により精製して、上記の物質(0.350 g、92％)を白色固体の形態で得る。[M+H+] = 835
【００９２】
６．２：トランス-N-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン
エタノール(9.3 ml)中の、エチル  トランス-N-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニネート(0.35 g、0.24 mmol)および1モルの水酸化ナトリウム水溶液(1.7 ml)の混合物を、45℃で3時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加える。1モルの塩酸水溶液を加えてpH = 1とする。ろ過し、真空下で乾燥して、標題の化合物(0.2 g、59％)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 807
【００９３】
６．３：トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン
エタノール(15 ml)中の、トランス-N-(4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン(0.2 g、0.248 mmol)および10％パラジウム炭素（水中50％）(0.1 g) の混合物を水素雰囲気下に置き、3時間撹拌する。反応混合物を、セライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、C18グラフトシリカ（溶離液：水／アセトニトリル、15分間で95/5〜5/95のグラジエント）により精製して、トランス-N-(4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}ベンゾイル)-L-フェニルアラニン(0.049 g、31％)を白色固体の形態で得る。
融点 >230℃; [M+H+] = 626.4; 1H NMR (d6-DMSO + D2O, 200 MHz): 1.1-1.65 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.38 (m, 1H), 2.7-3.3 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.75-3.9 (m, 3H), 4-4.2 (m, 1H), 4.25-4.4 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75-6.9 (m, 2H), 7-7.3 (m, 7H), 7.68 (d, 2H)
【００９４】
実施例７：トランス-4-[4-({(2S)-2-ヒドロキシ-3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N'-フェニルベンゾヒドラジド（化合物Ｎｏ．２６）
【００９５】
７．１：トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N'-フェニルベンゾヒドラジド
ジクロロメタン(4 ml)とアセトニトリル(0.8 ml)の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸（製造例４）(0.3 g、0.441 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.169 g、0.88 mmol)、トリエチルアミン(0.184 ml)およびフェニルヒドラジン(0.095 g、0.88 mmol)の溶液を48時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、10分間60/40、10分間で60/40〜40/60、次いで20分間40/60のグラジエント）により精製して、上記の物質(0.166 g、50％)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 734.7
【００９６】
７．２：トランス-4-[4-({(2S)-2-ヒドロキシ-3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N'-フェニルベンゾヒドラジド
エタノール(3.9 ml)とテトラヒドロフラン(2.93 ml) の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N'-フェニルベンゾヒドラジド(0.166 g、0.226 mol)および10％パラジウム炭素（水中50％）(0.1 g)の混合物を、水素雰囲気下に置き、48時間撹拌する。触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント）により精製して、標題の化合物(0.02 g、16％)を白色固体の形態で得る。
融点125℃; [M+H+] = 554; 1H NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 1.0-1.6 (m, 4H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.35-2.8 (m, 4H), 2.7-3.3 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.7-3.95 (m, 3H), 4-4.2 (m, 1H), 4.25-4.4 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.6-7.4 (m, 9H), 7.75-7.9 (m, 3H)
【００９７】
実施例８：トランス-N-(4-フルオロベンジル)-4-[4-({(2S)-2-ヒドロキシ-3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２５）
【００９８】
８．１：トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド
ジクロロメタン(4 ml)とアセトニトリル(0.8 ml)の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸（製造例４）(0.3 g、0.441 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.169 g、0.88 mmol)、トリエチルアミン(0.184 ml)および4-フルオロベンジルアミン(0.11 g、0.88 mmol)の溶液を、48時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、10分間60/40、10分間で60/40〜40/60、次いで20分間40/60のグラジエント）により精製して、上記の物質(0.232 g、70％)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 751.5
【００９９】
８．２：トランス-N-(4-フルオロベンジル)-4-[4-({(2S)-2-ヒドロキシ-3-[4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)シクロヘキシル]ベンズアミド
エタノール(5.3 ml)とテトラヒドロフラン(4.02 ml) の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-(メチルスルホニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]-N-(4-フルオロベンジル)ベンズアミド(0.166 g、0.226 mmol)および10％パラジウム炭素（水中50％）(0.117 g)の混合物を、水素雰囲気下に置き、48時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント）により精製して、標題の化合物(0.92 g、52％)を白色固体の形態で得る。
融点  110℃; [M+H+] = 571; 1H NMR (d6-DMSO, 500 MHz): 1.12-1.2 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 2H), 1.9-2 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.6-2.68 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.75-3.95 (m, 3H), 4.4 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.08-7.2 (m, 4H), 7.28-7.3 (m, 3H), 7.74 (d, 2H)
【０１００】
実施例９：トランス-4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド（化合物Ｎｏ．２９）
【０１０１】
９．１：トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-ベンジルオキシ}-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ]シクロヘキシル}-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド
ジクロロメタン(4 ml)とアセトニトリル(0.8 ml)の混液中の、トランス-4-[4-(ベンジル{(2S)-3-[4-(ベンジルオキシ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]安息香酸（製造例３）(0.3 g、0.45 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.78 g、0.91 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(0.175 g、0.91 mmol)、トリエチルアミン(0.19 ml)およびトリプタミン(0.138 g、0.86mmol)の溶液を24時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を加え、有機相を3回水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。シリカゲル（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル、10分間60/40、10分間で60/40〜40/60、次いで20分間40/60のグラジエント）により精製して、標題の化合物(0.246 g、58％)を白色固体の形態で得る。 [M+H+] = 801.6
【０１０２】
９．２：トランス-4-{4-[((2S)-2-ヒドロキシ-3-{4-ヒドロキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ}プロピル)アミノ]シクロヘキシル}-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド
エタノール(5.4 ml)とテトラヒドロフラン(4 ml)の混液中の、トランス-4-{4-[ベンジル((2S)-3-{4-ベンジルオキシ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]アミノ}シクロヘキシル}-N-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]ベンズアミド(0.246 g、0.3 mmol)およびパラジウム炭素(10％ Pd、水中50％)の懸濁液を、水素雰囲気下に置き、3時間撹拌する。次いで、触媒をろ去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカゲル（溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア、30分間で99/1/0.1〜85/15/1.5のグラジエント）により精製して、標題の化合物(0.076 g, 40％)を白色固体の形態で得る。
融点125℃; [M+H+] = 621; 1H NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 1-1.2 (m, 2H), 1.3-1.55 (m, 2H), 1.7-2 (m, 4H), 2.4-3 (m, 6H), 2.9 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.8-3.95 (m, 3H), 6.6 (dd, 1H), 6.7-6.85 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 3H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.4-8.5 (m, 1H)
【０１０３】
実施例１０：エチルトランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[3-(ブチルスルフィニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート（化合物Ｎｏ．３４）
【０１０４】
１０．１：エチル  トランス-2-[4-(4-アミノシクロヘキシル)フェノキシ]-2,2-ジメチルアセテート塩酸塩
エタノール(75 ml) 中の、塩基の形態にあるエチル  トランス-2-{4-{[4-ベンジルアミノ]シクロヘキシル}フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート(1.9 g、4.8 mmol)および10％パラジウム炭素(0.1 g)の混合物を、40℃で水素雰囲気下に置き、7時間撹拌する。反応混合物を、セライトを通してろ過する。溶媒を減圧下に蒸発させ、エチル  トランス-2-[4-(4-アミノシクロヘキシル)フェノキシ]-2,2-ジメチルアセテート(0.660 g)を黄色油状の形態で得る。これをエタノール(5 ml)中に溶解し、溶液をエタノール中のHCl溶液(9N) で酸性にし、このようにして得られる固体(0.530 g、72％)をろ取する。融点：240-242℃
【０１０５】
１０．２：エチル  トランス-2-{4-[4-({(2S)-[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート
エタノール(25 ml)中の、(2S)-2-{[4-(ベンジルオキシ)-3-(ブチルスルフィニル)フェノキシ]メチル}オキシラン(0.742 g、2.06 mmol)（WO 99/65895に開示された方法と同様にして、メチルスルホキシドの代わりにブチルスルホキシドから出発し、(S)-(+)-グリシジルノシレート；[α]D = +1.9 (c = 1％, MeOH)を用いることにより得られる）およびエチル  トランス-2-[4-(4-アミノシクロヘキシル)フェノキシ]-2,2-ジメチルアセテート塩酸塩(0.666 g、2.18 mmol) の混合物を還流下に一夜加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた物質をメチレンクロライド／メタノール／水性アンモニア(95/5/0.5)の混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(0.730 g、53％)を黄色油状の形態で得る。
【０１０６】
１０．３：エチル  トランス-2-{4-[4-({(2S)-3-[3-(ブチルスルフィニル)-4-ヒドロキシフェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル}アミノ)シクロヘキシル]フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート
トリフルオロ酢酸(12ml)中の、エチル  トランス-2-{4-[4-({(2S)-[4-ベンジルオキシ]-3-(ブチルスルフィニル)フェノキシ]-2-ヒドロキシプロピル)アミノ]シクロヘキシル}フェノキシ}-2,2-ジメチルアセテート(0.720 g、1.08 mmol)の溶液を、60℃で3時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで処理する。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、真空下に蒸発させる。このようにして得られる物質を、メチレンクロライド／メタノール／水性アンモニア(9/1/0.1)混液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。標題の化合物(0.31 g、50％)を固体の形態で得る。
融点58-60℃; [M+H+] = 576; 1H NMR (d6-DMSO, 313K): 0.86 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.05-1.24 (m, 2H), 1.27-1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.77 (bd, 2H, J = 13 Hz), 1.96 (bd, 2H, J = 13 Hz), 2.30-2.47 (m, 2H), 2.58-2.83 (m, 3H), 2.93-3.09 (m, 1H), 3.74-3.89 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7 Hz), 6.71 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.92 (dd, 1H, Ja = 9 Hz, Jb = 3 Hz); 7.07 (d, 1H, J = 3 Hz); 7.10 (m, 2H)
【０１０７】
本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物性を以下の表に示す。
この表において、：
−「塩」の欄における「−」は遊離塩基の形態にある化合物を表し、
−  Me、Et、iPr、nBu、iBu、PhおよびBnは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニルおよびベンジル基をそれぞれ表す。
【０１０８】
【表１】
2005530809.tif 000009
【０１０９】
【表１−１】
2005530809.tif 000010
【０１１０】
【表１−２】
2005530809.tif 000011
【０１１１】
【表１−３】
2005530809.tif 000012
【０１１２】
本発明による化合物を、β3受容体に関してアゴニスト作用効果を測定するのを可能ならしめる薬理試験の対象とした。
【０１１３】
β3受容体（試験化合物により誘発されるｃＡＭＰの生成により示される）に関するアゴニスト作用を、ＳＫＮＭＣ細胞（ヒト神経芽細胞腫細胞）のメンブラン製剤を用いて、選択的β1およびβ2アンタゴニスト（CGP20712およびICI118551、共に濃度10-6M）の存在下に試験した。本発明による化合物の活性(pKa)は6.0以上（総体的に6.0と7.6の間）である。それらの有効性は、60％以上であり、総体的に60〜90％の範囲内である。
【０１１４】
本発明による化合物のβ1およびβ2受容体に対する作用を、モルモットの心房および気管でそれぞれ試験した。アゴニストおよびアンタゴニスト作用を測定した。本発明による化合物は、β3受容体に対して選択的であることが分かった。具体的には、それらはβ1またはβ2受容体に対するよりも、β3受容体に対して、少なくとも50倍、より活性である。
【０１１５】
このようにして、本発明による化合物は、特にβ3受容体が関与する疾患の治療を意図した医薬を製造するために用いられ得る。より詳しくは、本発明による化合物は、β3アゴニスト作用を有する医薬として用いられ得る。
【０１１６】
したがって、もう一つの観点によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物も含む医薬である。
【０１１７】
β3受容体が関与する疾患の例は、文献に幅広く記載されている。したがって、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩、またはこれらの化合物の水和物もしくは溶媒和物は、腸運動のモジュレーターとして、脂肪分解剤、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗緑内障薬または瘢痕形成剤として、子宮収縮抑制剤として、早期陣痛の予防または遅延のための子宮収縮抑制薬としての、炎症性腸疾患のような胃腸疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療のために、また月経困難症の治療および／または予防のために指示され得る。
【０１１８】
加えて、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩、またはこれらの化合物の水和物もしくは溶媒和物は、例えば向精神薬または抗鬱剤として、中枢神経系のある種の疾患、ならびに尿失禁のようなある種の尿路障害の治療において用いられ得る。
【０１１９】
もう一つの観点によれば、本発明は、本発明による化合物、またはその医薬的に許容される塩の一つ、またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記の症状の治療方法にも関する。
【０１２０】
本発明は、少なくとも一つの本発明による化合物を有効成分として含む医薬組成物にも関する。これらの医薬組成物は、本発明による化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含む。
賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１２１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の、本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分、またはその任意の塩、溶媒和物または水和物は、通常の医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために、動物およびヒトに投与され得る。
【０１２２】
好適な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入投与の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸投与の形態およびインプラントを含む。局所適用には、本発明による化合物はクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用され得る。
【０１２３】
投与される有効成分の用量は、治療を受ける哺乳動物の体重１kgあたり0.01〜20mgであり、好ましくは0.1〜10mg/kgである。ヒトにおいて、用量は治療を受ける対象の年齢、処置の種類（予防または治療）および症状の重篤さによって、0.5mg〜1500mg/日、例えば2.5〜500mgで変動し得る。式（Ｉ）の化合物は、通常、0.1〜500mg、好ましくは0.5〜100mgの有効成分の単位投与形態で、1日に1〜5回投与される。
【０１２４】
より多い、またはより少ない用量が適する特別な場合があり得る；そのような用量は、本発明の範囲外ではない。慣行によって、各患者にとって適当な用量は、投与方法、患者の体重および応答に従って、医師により決定される。
【国際調査報告】
2005530809.tif 000020
2005530809.tif 000021
2005530809.tif 000022
2005530809.tif 000023