(57)【要約】本発明は、Ａ、Ｒ、Ｊ、及びｎがここで規定するとおりである既知の式（Ｉ）の化合物を使用して、哺乳動物において、アルツハイマー病及び他の疾患を治療し、かつ／又はβセクレターゼ酵素を阻害し、かつ／又はＡβペプチドの沈着を抑制する方法である。【化１】2005535559.tif 000202
2005535559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その治療を必要とする患者においてアルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、治療有効量の次式１の化合物、
【化１】
2005535559.tif 000125
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；
Ｊは、次式
【化２】
2005535559.tif 000126
である。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法。
【請求項２】
アルツハイマー病をその処置を必要とする対象において治療する方法であって、前記対象に請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３】
βアミロイド変換酵素の活性を調節することによってアルツハイマー病を治療する方法であって、その処置を必要とする対象に、請求項１で開示する化合物又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む方法。
【請求項４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤又は薬剤として許容されるその塩を投与することをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物、
【化３】
2005535559.tif 000127
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；
Ｊは、次式
【化４】
2005535559.tif 000128
である。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法。
【請求項６】
前記化合物が、次式
【化５】
2005535559.tif 000129
［式中、Ｘは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、又はＳＯ２Ｒ１であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨである。］又は薬剤として許容されるその塩である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、次式
【化６】
2005535559.tif 000130
［式中、Ｘは、ＣＯＮＨＲ１又はＳＯ２ＮＨＲ１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨである。］又は薬剤として許容されるその塩である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、次式
【化７】
2005535559.tif 000131
又は薬剤として許容されるその塩である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、次式
【化８】
2005535559.tif 000132
又は薬剤として許容されるその塩である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、次式
【化９】
2005535559.tif 000133
又は薬剤として許容されるその塩である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
以下の各式、
【化１０】
2005535559.tif 000134
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ）−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチルベンズアミド、
【化１１】
2005535559.tif 000135
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−｛２−［（ブチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１２】
2005535559.tif 000136
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
【化１３】
2005535559.tif 000137
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１４】
2005535559.tif 000138
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
【化１５】
2005535559.tif 000139
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（５−メチルチエン−２−イル）ペンタンアミド、
【化１６】
2005535559.tif 000140
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１７】
2005535559.tif 000141
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１８】
2005535559.tif 000142
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタンアミド、
【化１９】
2005535559.tif 000143
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２０】
2005535559.tif 000144
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−メチルフェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２１】
2005535559.tif 000145
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ペンタンアミド、
【化２２】
2005535559.tif 000146
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド、
【化２３】
2005535559.tif 000147
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ（ｔ−ブチル）−５−メチルベンズアミド、
【化２４】
2005535559.tif 000148
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２−エトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２５】
2005535559.tif 000149
すなわちブチルカルバミン酸２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）ベンジル、
【化２６】
2005535559.tif 000150
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２７】
2005535559.tif 000151
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタンアミド、
【化２８】
2005535559.tif 000152
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２９】
2005535559.tif 000153
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化３０】
2005535559.tif 000154
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−イソブトキシフェニル）ペンタンアミド、
【化３１】
2005535559.tif 000155
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルチオ）フェニル］ペンタンアミド、
【化３２】
2005535559.tif 000156
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−フェニルペンタンアミド、
【化３３】
2005535559.tif 000157
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ペンタンアミド、
【化３４】
2005535559.tif 000158
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ペンタンアミド、
【化３５】
2005535559.tif 000159
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）ペンタンアミド、
及びこれらの混合物
からなる群から選択された化合物又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
その治療を必要とする患者においてアルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、１種又は複数の薬剤として許容される担体及び次式（Ｉ）の化合物を含む治療有効量の組成物、
【化３６】
2005535559.tif 000160
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化３７】
2005535559.tif 000161
である。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害；血管性変性混合型痴呆を含む変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病からなる群から選択された状態を治療又は予防する医薬の製造における次式（Ｉ）の化合物、
【化３８】
2005535559.tif 000162
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化３９】
2005535559.tif 000163
である。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法。
【請求項１４】
βセクレターゼ活性を阻害する方法であって、阻害有効量の次式（Ｉ）の化合物、
【化４０】
2005535559.tif 000164
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化４１】
2005535559.tif 000165
である。］の接触を含む方法。
【請求項１５】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）アイソタイプの切断を受けやすい部位でのＡＰＰアイソタイプの切断を阻害する方法であって、前記ＡＰＰアイソタイプを切断阻害有効量の次式（Ｉ）の化合物、
【化４２】
2005535559.tif 000166
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化４３】
2005535559.tif 000167
である。］と接触させることを含む方法。
【請求項１６】
細胞中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制する方法であって、前記細胞への抑制有効量の次式（Ｉ）の化合物、
【化４４】
2005535559.tif 000168
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化４５】
2005535559.tif 000169
である。］の投与を含む方法。
【請求項１７】
前記細胞が動物細胞である請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記動物細胞が哺乳動物細胞である請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
前記哺乳動物細胞がヒトである請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
次式（Ｉ）の化合物と複合したβセクレターゼを含む組成物。
【化４６】
2005535559.tif 000170
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化４７】
2005535559.tif 000171
である。］
【請求項２１】
請求項２０の組成物を含むβセクレターゼ複合体の生成方法。
【請求項２２】
動物中でのβアミロイド斑の産生を抑制する方法であって、前記動物への抑制有効量の次式（Ｉ）の化合物、
【化４８】
2005535559.tif 000172
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化４９】
2005535559.tif 000173
である。］の投与を含む方法。
【請求項２３】
前記動物がヒトである請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
脳上及び脳内でのβアミロイド沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする患者への治療有効量の次式（Ｉ）の化合物、
【化５０】
2005535559.tif 000174
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；及び
Ｊは、次式
【化５１】
2005535559.tif 000175
である。］の投与を含む方法。
【請求項２５】
抗酸化剤、抗炎症剤、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ｐ−ｇｐ阻害剤、Ａβペプチド、及び抗Ａβペプチドからなる群から選択された１種又は複数の治療薬剤の投与をさらに含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の治療方法。
【請求項２６】
以下の各式、
【化５２】
2005535559.tif 000176
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ）−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチルベンズアミド、
【化５３】
2005535559.tif 000177
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−｛２−［（ブチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化５４】
2005535559.tif 000178
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
【化５５】
2005535559.tif 000179
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化５６】
2005535559.tif 000180
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
【化５７】
2005535559.tif 000181
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（５−メチルチエン−２−イル）ペンタンアミド、
【化５８】
2005535559.tif 000182
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化５９】
2005535559.tif 000183
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化６０】
2005535559.tif 000184
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタンアミド、
【化６１】
2005535559.tif 000185
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化６２】
2005535559.tif 000186
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−メチルフェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化６３】
2005535559.tif 000187
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ペンタンアミド、
【化６４】
2005535559.tif 000188
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド、
【化６５】
2005535559.tif 000189
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ（ｔ−ブチル）−５−メチルベンズアミド、
【化６６】
2005535559.tif 000190
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２−エトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化６７】
2005535559.tif 000191
すなわちブチルカルバミン酸２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）ベンジル、
【化６８】
2005535559.tif 000192
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化６９】
2005535559.tif 000193
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタンアミド、
【化７０】
2005535559.tif 000194
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化７１】
2005535559.tif 000195
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化７２】
2005535559.tif 000196
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−イソブトキシフェニル）ペンタンアミド、
【化７３】
2005535559.tif 000197
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルチオ）フェニル］ペンタンアミド、
【化７４】
2005535559.tif 000198
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−フェニルペンタンアミド、
【化７５】
2005535559.tif 000199
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ペンタンアミド、
【化７６】
2005535559.tif 000200
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ペンタンアミド、
【化７７】
2005535559.tif 000201
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）ペンタンアミド、
からなる群から選択された化合物又はその混合物の、
アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソニズムを伴う前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む変性痴呆からなる群から選択された状態の治療用又は予防用の医薬の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年１０月２９日出願の米国特許仮出願第６０／３５１，１５２号に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、アルツハイマー病及び他の類似疾患の治療に関するものであり、より詳細には、βセクレターゼ、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アルツハイマー病対象の脳で見られるアミロイド斑の主成分であるＡβペプチドをもたらす酵素を阻害する化合物のそのような方法での使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（若しくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含む様々な名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイドペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ対象のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ  ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウトマウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交雑させると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【００１３】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１４】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の緩慢化を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象がそうなるのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の米国特許第５，７４７，５４０号に記載の化合物、すなわち次式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2005535559.tif 000003
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；
Ｊは、次式
【化２】
2005535559.tif 000004
である。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法。
【００１６】
米国特許第５，７４７，５４０号は、一般式（Ｉ）の化合物、並びにＨＩＶ及びＡＩＤＳの治療又は予防における薬剤としてのその使用を開示している。米国特許第５，７４７，５４０号の本発明の化合物の調製方法を参照されたい。この文書の開示の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１７】
本発明は、βセクレターゼを媒介とするアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を抑制するための化合物、組成物、及びキットを含む方法を提供する。より詳細には、化合物、組成物、及びキットを含むこの方法は、Ａβペプチドの産生を抑制し、Ａβペプチドの病理形態に関連したヒト又は動物の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
米国特許第５，７４７，５４０号は、ＨＩＶプロテアーゼ酵素の阻害に有用な、次式Ｉ
【化３】
2005535559.tif 000005
［Ａ、Ｒ、Ｊ、及びｎは、上で規定したとおりである。］の様々な化合物を開示している。この特許は、アルツハイマー病に関する開示を何らもたない。
【００１９】
米国特許第５，７４７，５４０号は、上記化合物の作製方法、及びＨＩＶプロテアーゼ酵素を阻害するためのその使用法を開示している。米国特許第５，７４７，５４０号の全体を参照により本明細書に組み込む。
【００２０】
一態様では、本発明は、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、アルツハイマー病の進行の遅延を助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生を防止又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、又はびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有し、又は対象が発生するのを予防する際に、そのような治療を必要とする対象を治療する方法であって、治療有効量の次式（Ｉ）の化合物
【化４】
2005535559.tif 000006
［式中、
Ａは、
１）アリールであって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１若しくは
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの；又は
２）１個又は双方の複素環が、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから選択された１原子を含んでいる、５〜１０員の単環式若しくは二環式複素環であって、非置換であるか、又は１個若しくは複数の
ａ）Ｃ１〜４低級アルキル、
ｂ）ヒドロキシ、
ｃ）ハロ、
ｄ）Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、
ｅ）Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、
ｆ）ＣＯＯＲ１、
ｇ）ＣＯＮＨＲ１、
ｈ）ＳＯ２ＮＨＲ１、
ｉ）ＳＯ２Ｒ１又は
ｊ）Ｃ１〜４低級ヒドロキシアルキル
で置換されているもの
であり；
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒは、
１）非置換であるか、又はＣ１〜４低級アルキル、Ｃ１〜４低級アルコキシ、若しくはハロで置換されているアリール、又は
２）Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨであり；
Ｊは、次式
【化５】
2005535559.tif 000007
である。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む方法。
【００２１】
任意の成分又は式Ｉ中に可変基（たとえば、アリール、ヘテロ環、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ−、ｎ、Ｚなど）が１度ならず出現するとき、その定義は、出現する毎に、他のどの出現時の定義とも無関係である。また、その組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り、置換基及び／又は可変基を組み合わせても差し支えない。
【００２２】
一実施形態では、本発明の方法は、次式（ＩＩ）の化合物
【化６】
2005535559.tif 000008
［式中、Ｘは、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、又はＳＯ２Ｒ１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨである。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
【００２３】
一実施形態では、本発明の方法は、次式（ＩＩＩ）の化合物
【化７】
2005535559.tif 000009
［式中、Ｘは、ＣＯＮＨＲ１又はＳＯ２ＮＨＲ１であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４低級アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＨである。］又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
【００２４】
一実施形態では、本発明の方法は、次式の化合物
【化８】
2005535559.tif 000010
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチルベンズアミド、又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
【００２５】
一実施形態では、本発明の方法は、次式の化合物
【化９】
2005535559.tif 000011
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−｛２−［（ブチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
【００２６】
一実施形態では、本発明の方法は、次式の化合物
【化１０】
2005535559.tif 000012
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチル−５−メチルベンズアミド、又は薬剤として許容されるその塩の投与を含む。
【００２７】
特定の好ましい実施形態では、以下の各式、
【化１１】
2005535559.tif 000013
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ）−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチルベンズアミド、
【化１２】
2005535559.tif 000014
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−｛２−［（ブチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１３】
2005535559.tif 000015
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
【化１４】
2005535559.tif 000016
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−５−［２−（アミノスルホニル）フェニル］−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１５】
2005535559.tif 000017
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド、
【化１６】
2005535559.tif 000018
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（５−メチルチエン−２−イル）ペンタンアミド、
【化１７】
2005535559.tif 000019
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１８】
2005535559.tif 000020
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエン−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化１９】
2005535559.tif 000021
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ペンタンアミド、
【化２０】
2005535559.tif 000022
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２１】
2005535559.tif 000023
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−［２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）−４−メチルフェニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２２】
2005535559.tif 000024
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ペンタンアミド、
【化２３】
2005535559.tif 000025
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−メトキシフェニル）ペンタンアミド、
【化２４】
2005535559.tif 000026
すなわち２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−Ｎ（ｔ−ブチル）−５−メチルベンズアミド、
【化２５】
2005535559.tif 000027
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２−エトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２６】
2005535559.tif 000028
すなわちブチルカルバミン酸２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−２−ヒドロキシ−５−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝−５−オキソペンチル）ベンジル、
【化２７】
2005535559.tif 000029
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化２８】
2005535559.tif 000030
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペンタンアミド、
【化２９】
2005535559.tif 000031
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化３０】
2005535559.tif 000032
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−５−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］ペンタンアミド、
【化３１】
2005535559.tif 000033
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−イソブトキシフェニル）ペンタンアミド、
【化３２】
2005535559.tif 000034
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルチオ）フェニル］ペンタンアミド、
【化３３】
2005535559.tif 000035
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−フェニルペンタンアミド、
【化３４】
2005535559.tif 000036
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メチルスルホニル）フェニル］ペンタンアミド、
【化３５】
2005535559.tif 000037
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−［２−（メトキシメトキシ）フェニル］ペンタンアミド、
【化３６】
2005535559.tif 000038
すなわち（２Ｒ，４Ｓ）−２−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−５−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）ペンタンアミド、
及びこれらの混合物
からなる群から選択された化合物又は薬剤として許容されるその塩あるいは化合物を含む組成物の投与を含む方法を提供する。
【００２８】
定義
本発明の方法で使用する化合物は、説明的な名称（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．のソフトウェアＮａｍｅＰｒｏを使用）、及び様々な化学的部分を有する構造の参照による２通りの方法で同定される。また次の用語を使用することがあるので、それを以下で定義する。
【００２９】
用語「調節する」とは、化合物がβアミロイドの変換酵素の活性部位を少なくとも部分的にブロックし、それによって、酵素の代謝回転速度を低下させ、又は抑制できることを指す。
【００３０】
本出願では、別段の指示がない限り、「アルキル」には、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれるものとし（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）；「アルコキシ」は、酸素の架橋によって結合している、表示された炭素原子数のアルキル基を表し；「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル（Ｃｙｈ）、シクロヘプチルなど、飽和した環の基が含まれるものとする。「ハロ」とは、本出願では、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味し；「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、半酒石酸塩（ｈｅｍｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩など、負の電荷をもつ小さな単一種を表すのに使用する。
【００３１】
本出願では、別段の指示がない限り、「アリール」は、フェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意味するものとする。
【００３２】
用語複素環又は複素環式とは、本出願では別段の指示がない限り、安定な５〜７員の単環式若しくは二環式、又は安定な７〜１０員二環式の複素環系を表し、いずれの環も、飽和でも不飽和でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１個から３個の複素環とからなり、前記窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、また前記窒素へテロ原子は、任意選択で４級化されていてもよく、上で定義したいずれかの複素環がベンゼン環に縮合している二環式基もこれに含まれる。複素環は、安定な構造を生じさせるどのヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。そのような複素環式要素の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルが含まれる。
【００３３】
式Ｉの化合物の（水溶性、油溶性、又は分散性生成物の形の）薬剤として許容される塩には、従来の非毒性の塩、又はたとえば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成された第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸の付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸が含まれる。塩基の塩には、アンモニウム塩；ナトリウム塩やカリウム塩など、アルカリ金属塩；カルシウム塩やマグネシウム塩など、アルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど、有機塩基との塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。また、塩基性の窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など、ハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルのような硫酸ジアルキル；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物など、長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化アラルキル他といった薬品で４級化してもよい。他の薬剤として許容される塩には、硫酸塩エタノール和物及び硫酸塩が含まれる。
【００３４】
一態様では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００３５】
別の態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【００３６】
別の態様では、この治療方法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００３７】
別の態様では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００３８】
別の態様では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００３９】
別の態様では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００４０】
別の態様では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００４１】
別の態様では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００４２】
別の態様では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００４３】
別の態様では、この治療方法は、上に記載したものなどの現存する疾患を治療することができる。
【００４４】
別の態様では、この治療方法は、上に記載したものなどの疾患が発生又は進行するのを予防することができる。
【００４５】
本発明の方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
【００４６】
好ましい態様では、経口投与の治療有効量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与の治療有効量は１日約５〜約５０ｍｇである。
【００４７】
より好ましい態様では、経口投与の治療有効量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。
【００４８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患若しくは状態を有する対象、及びそのような治療を必要とする対象の治療、又は対象におけるそのような疾患若しくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００４９】
一態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００５０】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００５１】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、アルツハイマー病の進行を遅らせるのを助長し得る。
【００５２】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００５３】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００５４】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００５５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【００５６】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００５７】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００５８】
好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物のこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨからなる群から選択された薬剤として許容可能な酸の塩を用いる。
【００５９】
本発明の別の好ましい態様では、対象又は患者は好ましくはヒト対象若しくは患者である。
【００６０】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【００６１】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００６２】
一態様では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００６３】
別の態様では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【００６４】
別の態様では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００６５】
別の態様では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００６６】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプ若しくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００６７】
一態様では、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
【００６８】
別の態様では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝す。
【００６９】
別の態様では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００７０】
別の態様では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００７１】
別の態様では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００７２】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７３】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【００７４】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００７５】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７６】
本発明の態様の一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００７７】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、対象に有効治療量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７８】
一態様では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００７９】
別の態様では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８０】
別の態様では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８１】
別の態様では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８２】
別の態様では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００８３】
別の態様では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００８４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【００８５】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００８６】
一実施形態では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００８７】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【００８８】
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式（Ｉ）の化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【００８９】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
【００９０】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【００９１】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【００９２】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【００９３】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【００９４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物若しくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【００９５】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット及び方法を提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、及び病原形のＡβペプチドと関連がある、任意のヒト又は獣の疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【００９６】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する対象を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される対象のＡＤの発症の予防又は遅延するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性小脳出血を治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、及び単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病と関連する痴呆、パーキンソン症状（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭部の痴呆、進行性核上麻痺と関連する痴呆、皮質基底核変性症と関連する痴呆、及びびまん性レビー小体病型ＡＤを治療するために有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるか或いは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、酸との反応時に塩を形成することができる。薬剤として許容される塩は、通常はより水溶性であり、安定であり、かつ／又はより結晶性の化合物を生じることが多いので、式（Ｉ）の対応する化合物よりも一般に好ましい。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を失っておらず、投与を行う患者に対し、またこれを投与する状況で、有害又は望ましくない作用を及ぼさない任意の塩である。薬剤として許容される塩には、無機酸及び有機酸の酸の付加塩が含まれる。
【００９９】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容されるその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイドペプチドの病理形態を特徴とする状態に罹患しているヒト又は動物を治療し、このような状態の発生の防止又は遅延を助長するのに有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療するため、アルツハイマー病の発生の防止又は遅延を助長するため、ＭＣＩ（軽度認知障害）の対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行する恐れのある者においてアルツハイマー病の発生の防止又は遅延を実現するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療し、起こり得るその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含む他の変性痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、及びびまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の進行を治療し、予防し、又は緩慢化するのに特に有用である。これらの疾患を治療又は予防する際、本発明の化合物は、対象又は対象にとって最適であるように、個々に使用することも、併用することもできる。
【０１００】
こうした疾患については、用語「治療する」とは、本発明の化合物が、現に疾患のあるヒトにおいて使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患に罹っている対象に必ずしも治癒をもたらさないが、疾患の進行の遅延若しくは緩慢化を実現し、更なる進行を予防し、それによって個人により有益な余生を与えることになる。
【０１０１】
用語「予防する」とは、その時点では疾患に罹っていないが、通常なら疾患を発症し、又は疾患の危険に曝されるはずの者に本発明の化合物を投与すれば、その対象者が疾患を発症しないことを意味する。さらに、「予防する」は、最終的に疾患を発症し、又は加齢、家族歴、遺伝子若しくは染色体の異常のため、及び／又は脳の組織若しくは体液中のＡＰＰ若しくはＡＰＰ切断産物の既知の遺伝子突然変異など、その疾患の１種又は複数の生物マーカーが存在するために疾患の危険に曝されるはずの個体において疾患の発症を遅らせることも含む。本発明の化合物は、疾患の発生を遅らせることによって、個体が通常なら疾患に罹っているはずの期間中にその個体が疾患に罹らないようにし、或いは疾患が発達する速度、又は個人が最終的に疾患に罹る時期に至るまで本発明の化合物を投与しなかった場合の結果のいくらかを低減する。「予防する」は、疾患の素因があると考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含む。
【０１０２】
好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状の進行を緩慢にするのに有用である。
【０１０３】
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、疾患症状の更なる進行を予防するのに有用である。
【０１０４】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じて様々である。
【０１０５】
上記の状態のいずれかが診断されている対象の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる対象の治療では、医師は、好ましくは、対象が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を経験したときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される対象も存在する。そのような状況では、対象に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１０６】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１０７】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、若しくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液若しくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１０８】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物若しくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩若しくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１０９】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１１０】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補う若しくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１１１】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１１２】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１１３】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する対象への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１１４】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１１５】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１１６】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、或いはｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１１７】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１１８】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチンカプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１１９】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１２０】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他の様々な材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１２１】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１２２】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１２３】
静脈内投与する場合、適切な担体には、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１２４】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１２５】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１２６】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１２７】
対象への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１２８】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療若しくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。対象は同じ用量から始めてよいが、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１２９】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１３０】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の対象は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１３１】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１３２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１３３】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０１３４】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１３５】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０１３６】
ここで言う本発明とは、本発明の新規化合物及び本発明の化合物を使用する新規方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０１３７】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した対象を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの対象においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、パーキンソン症状を伴う前頭側頭部の痴呆（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０１３８】
本発明の諸化合物は、互いに、又は前掲の状態を治療又は予防するのに使用される他の薬品と併用することができる。そのような薬品には、γセクレターゼ阻害薬；塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ錠）、塩酸タクリン（ＣＯＧＮＥＸカプセル）、他のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などの抗アミロイドワクチン及び薬剤、さらに将来の直接若しくは間接的な向神経薬が含まれる。
【０１３９】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じ若しくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０１４０】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。同じ機能を有する追加の薬品が見つかりそれらも有用であるとみなされることを理解されたい。
【０１４１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０１４２】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。対象はある用量から開始されるにしても、その用量は、対象の状態が変化するにつれて時間と共に様々に変えなければならないであろうと理解される。
【０１４３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、対象に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１４４】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０１４５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０１４６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０１４７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０１４８】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０１４９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０１５０】
本発明で使用する各化合物は、互いに組み合わせ、或いは上記で挙げた状態を治療若しくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０１５１】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、投与する本発明で使用する化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その対象の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０１５２】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォーム若しくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォーム若しくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、様々な阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第５，７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０１５３】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０１５４】
β−セクレターゼ
様々な形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ  ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０１５５】
好ましい方法では、約５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは約１０マイクロモル未満、より好ましくは約１マイクロモル未満、最も好ましくは約１０ナノモル未満の濃度でβ−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である化合物を使用する。
【０１５６】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０１５７】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチド若しくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。有用な部位は、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、若しくは他の検出部分、結合基質などであるといえる。
【０１５８】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されている様々な抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｓｔａｔｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイドペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０１５９】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０１６０】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、或いはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０１６１】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成若しくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰ若しくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型若しくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意選択で、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチド若しくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製若しくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０１６２】
細胞未使用ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０１６３】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０１６４】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０１６５】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。或いは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体若しくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体若しくは変異体のＡＰＰ、組換え型若しくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチド若しくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０１６６】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタンブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０１６７】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０１６８】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０１６９】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０１７０】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０１７１】
ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、様々な動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニックマウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０１７２】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０１７３】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある対象においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０１７４】
別段の定義づけがない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味である。本明細書で参考文献とした特許及び刊行物はすべて、いかなる目的でも参照により本明細書に組み込む。
【０１７５】
ＡＰＰ、すなわちアミロイド前駆体タンパク質とは、たとえば米国特許第５，７６６，８４６に記載されているように、ＡＰＰ変異体、突然変異体、及びアイソフォームを含む任意のＡＰＰポリペプチドであると定義する。
【０１７６】
Ａβ、すなわちアミロイドβペプチドとは、３９、４０、４１、４２、及び４３個のアミノ酸からなるペプチドを含み、β−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３にまで伸長している、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断によって生じた任意のペプチドであると定義する。
【０１７７】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）とは、ＡＰＰがＡβのアミノ末端側の縁で切断されるのを媒介するアスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえばＷＯ００／１７３６９に記載されている。
【０１７８】
薬剤として許容可能とは、組成物、製剤、安定性、対象の忍容性、及び生物学的利用能に関して、薬理学／毒物学の観点から対象に許容され、かつ物理学／化学の観点から製薬の化学者に容認される特性及び／又は物質を指す。
【０１７９】
治療有効量とは、治療対象となる少なくとも１種の疾患症状を低減又は軽減し、或いはその疾患の１種又は複数の臨床兆候又は症状の発症を低減又は緩慢化するのに有効な量であると定義する。
【０１８０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、その内容によって別段明示されていない限り、複数の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、たとえば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また用語「又は（若しくは）」が、一般に、その内容によって別段明示されていない限り、「及び／又は（若しくは）」を含む意味で用いられることにも留意すべきである。
【０１８１】
上述のように、本発明の化合物は、不斉炭素原子が存在するかどうかに応じて、異性体の混合物、特にラセミ体として存在しても、又は純粋な異性体、特に光学対掌体の形で存在してもよい。
【０１８２】
塩形成基を有する化合物の塩は、詳細には、酸の付加塩、塩基との塩であり、塩形成基がいくつか存在する場合では、混合塩（ｍｉｘｅｄ  ｓａｌｔ）又は分子内塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）とすることもできる。
【０１８３】
塩は、詳細には、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩、又は非毒性の塩である。
【０１８４】
そのような塩は、たとえば、酸の基、たとえばカルボキシ基又はスルホ基を有する式Ｉの化合物によって形成され、たとえば、元素の周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、及びＩＩｂ族の金属に由来する非毒性の金属塩など、適切な塩基とのその塩、たとえば、アルカリ金属の塩、詳細にはリチウム、ナトリウム、若しくはカリウム塩、又はアルカリ土類金属の塩、たとえばマグネシウム若しくはカルシウム塩に加え、亜鉛の塩若しくはアンモニウム塩、並びに非置換又はヒドロキシによって置換されたモノ、ジ、若しくはトリアルキルアミン、特にモノ、ジ、若しくはトリ低級アルキルアミンなどの有機アミンと共に、又は第４級アンモニウム塩基、たとえばメチル、エチル、ジエチル、若しくはトリエチルアミン；エタノール、ジエタノール、若しくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミンなどのモノ、ビス、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；又は水酸化テトラブチルアンモニウムなどの第４級水酸化アンモニウムと共に形成された塩である。塩基の基、たとえばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、たとえば、適切な無機の酸、たとえば、塩化水素酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、一方又は両方のプロトンが置換されている硫酸、１個若しくは複数のプロトンが置換されているリン酸、たとえば１個若しくは複数のプロトンが置換されているオルトリン酸、メタリン酸、若しくはピロリン酸との、或いは有機のカルボン酸、スルホン酸、スルホ（ｓｕｌｆｏ）酸、若しくはホスホン酸、又はＮ−置換されたスルファミン酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、又はイソニコチン酸に加えて、前述のαアミノ酸などのアミノ酸、またメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、グリセリン酸２−若しくは３−リン酸、グルコース−６−リン酸、（シクラミン酸塩を形成する）Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸との、又はアスコルビン酸など、他の酸性の有機化合物との酸の付加塩を形成することができる。酸の基と塩基の基を有する式Ｉの化合物は、分子内塩を形成することもできる。
【０１８５】
単離及び精製の目的のためには、薬剤として許容されない塩を使用することも可能である。
【０１８６】
本発明は、以下の実施例を参照するとより深く理解されよう。そうした実施例は、本発明の具体的な実施形態を代表するものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１８７】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイパラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、或いは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０１８８】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベートする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０１８９】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＯＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０１９０】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移した。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレートリーダーで読み取る。
【０１９１】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。
【０１９２】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴングリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号１］
ビオチン−ＳＥＶＫＭＤＡＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号２］
ビオチン−ＧＬＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹＥＶＥＦＲＣ［オレゴングリーン］ＫＫ
［配列番号３］
ビオチン−ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                                                ［配列番号４］
ビオチン−ＦＶＮＱＨＬＣｏｘＧＳＨＬＶＥＡＬＹ−ＬＶＣｏｘＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＡＣ［オレゴングリーン］ＫＫ                                      ［配列番号５］
が含まれる。
【０１９３】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７°で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ  Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０１９４】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０１９５】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０１９６】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０１９７】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイプレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジンアルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０１９８】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意選択で、蛍光性若しくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光若しくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０１９９】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ビオチン−ＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０２００】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０２０１】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０２０２】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０２０３】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、様々な動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニックモデル、又はノックアウトモデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニックモデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０２０４】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０２０５】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、或いは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０２０６】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０２０７】
実施例Ｇ
ヒト対象でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した対象は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２０８】
化合物阻害剤を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２０９】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある対象でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある対象を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された対象に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０２１０】
化合物阻害剤を投与した対象では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の対象と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０２１１】
化合物の調製
本発明の化合物は、本発明の任意の化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物として調製することができる。
【０２１２】
本発明の方法で使用する化合物は、不斉中心をもち、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、また個々のジアステレオ異性体又は鏡像異性体として存在することがあり、すべての異性体の形が本発明に含まれる。
【０２１３】
本発明の化合物は、米国特許第５，７４７，５４０号に記載されている手順に従って調製することができる。
【０２１４】
本発明の化合物の調製方法は、スキームＩ〜ＩＩＩにも示す。スキームの後の表Ｉは、スキームＩ〜ＩＩＩによって合成できる化合物を例示するものであり、スキームＩ〜ＩＩＩは、各表中の化合物によっても、例示する目的でスキーム中に用いた特定の置換基によっても限定されない。実施例は、以下のスキームを特定の化合物に適用して詳細に例示するものである。
【０２１５】
本発明の化合物の生成に利用されるアミド結合は、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの試薬を用いるカルボジイミド法によって実現する。アミド結合又はペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物酸アジド混合無水物又は活性化エステルを経由する合成経路が含まれるがこれだけに限らない。通常、液相アミド結合を行うが、その代わりに古典的なメリフィールド法による固相合成を使用してもよい。１種又は複数の保護基の付加及び除去も典型的な習慣である。
【０２１６】
合成の基礎環境についての追加の関連情報は、ＥＰＯ０３３７７１４に含まれている。
【０２１７】
本出願中で見られる略語は、以下のとおりである。
略語
呼称 保護基
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）                ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）                ベンジルオキシカルボニル（カルボ−ベンゾキシ）
ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）            ｔ−ブチル−ジメチルシリル
活性化基
ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ）  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
呼称 結合剤
ＢＯＰ試薬                      ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−
（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃ１                    ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸塩化物
ＥＤＣ                          塩酸１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）カルボジイミド
その他
（ＢＯＣ）２Ｏ（ＢＯＣ２Ｏ）    ジ−ｔ−ブチル  ジカルボナート
ｎ−Ｂｕ４Ｎ＋Ｆ−              フッ化テトラブチルアンモニウム
ｎＢｕＬｉ（ｎ−Ｂｕｌｉ）      ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＦ                          ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ                        トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＤＭＡＰ                        ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                          ジメトキシエタン
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
アミノ酸
Ｉｌｅ                          Ｌ−イソロイシン
Ｖａｌ                          Ｌ−バリン
【０２１８】
式Ｉの化合物を生成する一方法をスキーム１に示す。
【０２１９】
【化３７】
2005535559.tif 000039
【０２２０】
本発明の化合物の合成では、エポキシドＢとリチオ化末端基Ａとを反応させて、アセトニド中間体を得る。その後酸加水分解によってＣを得る。エポキシドとＡとの反応は、ＢＦ３などの弱いルイス酸の存在下で実施する。
【０２２１】
スキームＩでは、炭素Ｂの立体化学の完全性が実質的に保たれている。エポキシドＢは、既知の手順、たとえば、実施例１〜５、米国特許第５，４１３，９９９号、又はＷＯ９５／０２５８３によって合成する。
【０２２２】
【化３８】
2005535559.tif 000040
【０２２３】
スキームＩＩは、出発材料として臭素誘導体Ｄを使用する。ｎ−ＢｕＬｉ又は他のリチオ化剤と反応させると、末端基が容易にリチオ化される。その後、弱いルイス酸の存在下でエポキシドＢと反応させてから、アセトニド基を酸で加水分解して、Ｆを得る。
【０２２４】
Ｒは、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜４低級若しくは分枝状アルコキシ、Ｃ１〜４低級分枝状チオアルキル、ＣＯＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｒ１、又はＣ１〜４低級ヒドロキシアルキルである。
【０２２５】
【化３９】
2005535559.tif 000041
【０２２６】
スキームＩＩＩでは、エポキシドＢの代わりにアルデヒドＪを使用する。ベンズアミドＧのオルトメタル化反応を実施した後、アルデヒドＪと反応させて、アセトニドを得る。酸加水分解によって、最終生成物Ｈを得る。アルデヒドＪは、実施例１のアリルアセトニドのオゾン分解によって得る。
【０２２７】
実施例１
アセトニドのアリルアセトニドへの変換
【化４０】
2005535559.tif 000042
【表１】
2005535559.tif 000043
【０２２８】
添加用漏斗を装備し、窒素中で２０分間バブルして脱気した１００ｍＬ容三つ口フラスコ中で、アセトニドを２００ｍＬのＴＨＦに溶解させる。混合物を−２５℃に冷却し、臭化アリルを秤量済みのシリンジで加えた。ＬＨＭＤＳを、窒素圧力下でカニューレを介して添加用漏斗に移す。磁気攪拌した反応混合物に、ＬＨＭＤＳを２０分間かけてゆっくりと滴下する。冷却浴を−３０℃にしながら、内部温度を−１４℃にした。混合物を−２０℃〜−１５℃で３０分間熟成させる。水（１００ｍＬ）及びＩＰＡＣ（１００ｍＬ）を加え、温度を５℃に上昇させる。下方の水相を破棄し、有機相を３％ＮａＣｌ水溶液中０．２ＭのＨＣｌ  １００ｍＬ、３０ｍＬのブライン、及び３０ｍＬの０．５Ｍ重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を蒸発させて（５５℃、１００トル）、油にし、別の４０ｍＬのＩＰＡＣを加え、混合物を再度蒸発させて油にする。この時点で、粗アリルアセトニドを次のステップでそのまま用いてもよく、又は３０：１のヘキサン−ＩＰＡＣ若しくは３０：１のメチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣからの結晶化によって精製して、アリルアセトニドを、白色の結晶性固体として８７％の収率で得ることもできる。
【０２２９】
アリルアセトニドの主回転異性体（６２．５ＭＨｚ）についての１３Ｃ  ＮＭＲデータ
【表２】
2005535559.tif 000044
【０２３０】
実施例２
アリルアセトニドのヨードヒドリンへの変換、及びＮＩＳを用いるエポキシドへの環化
【化４１】
2005535559.tif 000045
【表３】
2005535559.tif 000046
【０２３１】
粗アリルアセトニドをＩＰＡＣに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液及びＮＩＳと共に１７時間攪拌した。重亜硫酸ナトリウム水溶液（３８〜４０％）を加え、上側の有機相を分離した。有機相を３００ｍＬの水及び２×１００ｍＬのブラインで洗浄した。この時点で、粗ヨードヒドリンのＩＰＡＣ溶液を次のステップでそのまま用いてもよいし、又は溶液を蒸発させ、メチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣから結晶化して、ヨードヒドリンを淡黄色の結晶性固体として得てもよい。１３Ｃ  ＮＭＲ：ｍ．ｐ．回転。
【０２３２】
【表４】
2005535559.tif 000047
【０２３３】
ヨードヒドリンの主回転異性体（６２．５ＭＨｚ）についての１３Ｃ  ＮＭＲデータ
【表５】
2005535559.tif 000048
【０２３４】
実施例３
アリルアセトニドのヨードヒドリンへの変換、及びＮＣＳ／ＮａＩを用いるエポキシドへの環化
ＩＰＡＣ中ヨードヒドリンを水中の水酸化リチウムと共に２５〜３０℃で３時間攪拌する。上方の有機相を２００ｍＬの水及び２００ｍＬのブラインで洗浄し、約２ｇの硫酸マグネシウム上で乾燥する。ＩＰＡＣ溶液を濾過し、蒸発させて（５０〜６０℃、１００トル）、約５０ｍＬにするが、そこでエポキシドが結晶化し始める。混合物を３０分間かけて２５℃に冷却し、攪拌しながら、メチルシクロヘキサン７５ｍＬを１０ｍＬずつ３０分間かけて加える。この混合物を１時間熟成させ、結晶を濾別し、２×２０ｍＬのメチルシクロヘキサンで洗浄し、乾燥して、エポキシド２４．１０ｇ（６４％）を、ＨＰＬＣによる純度が９９．９Ａ％の白色の結晶性固体として得る。母液及び洗浄液を蒸発させて油にし、４０ｍＬのＩＰＡＣに溶解させる。溶液を、１０ｇのＤａｒｃｏ  Ｇ６０炭素で、２５℃で２時間処理し、Ｓｏｌｋａｆパッドで濾過する。濾液を蒸発させて約２０ｍＬにし、４０ｍＬのメチルシクロヘキサンを加える。結晶性のエポキシドを濾別し、２×１０ｍＬのメチルシクロヘキサンで洗浄して、さらに４．９６ｇ（１３％）のエポキシドを、ＨＰＬＣによる９６．２Ａ％の収率で得る。ヨードヒドリンのエポキシドへの変換は、１．７ＭのＴＨＦ中カリウムｔ−ブトキシド（０．７０ｍＬ、１．２ミリモル）、又は５Ｍのメタノール中水酸化カリウム（０．２４ｍＬ、１．２ミリモル）若しくはＤＩＥＡ中水酸化カリウム（１５５ｍｇ、１．２ミリモル）を、ヨードヒドリン（５０５ｍｇ、１．０ミリモル）のＩＰＡＣ（２〜３ｍＬ）溶液に加えた後、２×２ｍＬの水で洗浄し、メチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣから結晶化して実施してもよい。
【０２３５】
【表６】
2005535559.tif 000049
【０２３６】
ＮＣＳとＮａＩとを２００ｍＬの水中で２０分間攪拌する。混合物は暗褐色に変化し、次いで直ちに黒色の固体が分離する。さらに熟成させると、固体が溶解し、色が淡黄色になる。粗アリルアセトニドをＩＰＡＣに溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液及び上記で調製した淡黄色の溶液と共に１７時間攪拌する。重亜硫酸ナトリウム水溶液（３８〜４０％）を加え、上方の有機相を分離する。有機相を３００ｍＬの水及び２×１００ｍＬのブラインで洗浄する。この時点で、ＩＰＡＣ中粗ヨードヒドリン溶液を次のステップでそのまま用いてもよいし、又は溶液を蒸発させて、メチルシクロヘキサン−ＩＰＡＣから結晶化して、ヨードヒドリンを淡黄色の結晶性固体として得ることもできるはずである。
【０２３７】
実施例４
アミド１の調製
【化４２】
2005535559.tif 000050
【０２３８】
熱電対プローブ、機械式攪拌子、窒素取入れアダプター及びバブラーを装備した５０Ｌ容丸底フラスコに入った、（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オール（８８４ｇ、５．９３モル）を１７．８Ｌの無水ＴＨＦ（ＫＦ＝５５ｍｇ／ｍＬ）（ＫＦは、水分のカールフィッシャー滴定の略である）及びトリエチルアミン（８６８ｍＬ、６．２２モル）に溶かした溶液を、１５℃に冷却する。次いで、塩化３−フェニルプロピオニル（１０００ｇ、５．９３モル）を７５分間かけて加え、その間氷水冷却バッチを用いて内部温度を１４〜２４℃とする。加えた後、混合物を１８〜２０℃で３０分間熟成させ、ＨＰＬＣ分析によって（−）−ｃｉｓ−１−アミノインダン−２−オールが消失しているか確認する。
【０２３９】
反応の経過を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によってモニターする。分析条件：２５ｃｍのＤｕｐｏｎｔ  Ｃ８−ＲＸカラム、６０：４０のアセトニトリル／１０ｍＭ（ＫＨ２ＰＯ４／Ｋ２ＨＰＯ４）、１．０ｍＬ／分、注入体積＝２０ｍＬ、検出＝２００ｎｍ、サンプル調製物＝５００倍希釈。おおよその保持時間は次のとおりである。
【表７】
2005535559.tif 000051
【０２４０】
反応液をｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２４１ｇ、０．９６モル、０．１６当量）で処理し、１０分間攪拌する（混合物のｐＨは、１ｍＬのサンプルを等しい量の水で希釈した後のもので４．３〜４．６とする）。次いで、２−メトキシプロペン（１．２７Ｌ、１３．２４モル、２．２当量）を加え、反応液を２時間かけて３８〜４０℃に加熱する。反応混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチル（１２Ｌ）及び５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０Ｌ）で分配する。混合物を攪拌し、各層を分離する。酢酸エチル抽出物を５％のＮａＨＣＯ３水溶液（１０Ｌ）及び水（４Ｌ）で洗浄する。この酢酸エチル抽出物を常圧蒸留によって乾燥し、溶媒をシクロヘキサンに切り替える（総体積が３０Ｌ縮小）。蒸留及び濃縮の終わり（酢酸エチル抽出体積の２０体積％）に、熱いシクロヘキサン溶液をゆっくりと２５℃に冷まして、生成物を晶出させる。得られるスラリーをさらに１０℃に冷却し、１時間熟成させる。生成物を濾過によって単離し、湿ったケーキを冷（１０℃）シクロヘキサン（２×８００ｍＬ）で洗浄する。洗浄したケーキを４０℃の真空中（２６Ｈｇ）で乾燥して、１．６５ｋｇのアセトニド１（８６．４％、ＨＰＬＣによれば９８面積％）を得る。
2005535559.tif 000052
【０２４１】
実施例５
エポキシド３の調製
トシラート法
【化４３】
2005535559.tif 000053
【０２４２】
電熱対、機械式攪拌子、添加用漏斗、及び窒素取入れアダプターを装備した５０Ｌ容四つ口丸底フラスコに入った、アセトニド１（１０００ｇ、３．１１モル）及び２（Ｓ）−グリシジルトシラート２（８５３ｇ、３．７４モル、１．２当量）を１５．６ＬのＴＨＦ（ＫＦ＝２２ｍｇ／ｍＬ）に溶かした溶液に、真空−窒素パージによる３回の脱気を行い、−５６℃に冷却する。次いで、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＮ［（ＣＨ３）３Ｓｉ］２）（２．６Ｌ、１．３８Ｍ、１．１５当量）を２時間かけて加え、その間内部温度を−５０〜−４５℃に保つ。反応混合物を−４５〜−４０℃で１時間攪拌し、次いで１時間かけて−２５℃まで温める。この混合物を、−２５〜−２２℃で４時間（又は攪拌中のアセトニドが３．０面積％になるまで）攪拌する。
【０２４３】
反応の経過を、ＨＰＬＣ分析によってモニターする。分析条件：２５ｃｍ×４．６ｎｍのＺｏｒｂａｘ  Ｓｉｌｉｃａカラム、ヘキサン中２０％の酢酸エチル、２．０ｍＬ／分、注入体積＝２０ｍＬ、検出＝２５４ｎｍ、サンプル調製物＝１００倍希釈。おおよその保持時間は次のとおりである。
【表８】
2005535559.tif 000054
【０２４４】
反応混合物を−１５℃でＤＩ水（６．７Ｌ）によって失活させ、酢酸エチル（１０Ｌ）で分配する。混合物を攪拌し、各層を分離する。酢酸エチル抽出物を１％のＮａＨＣＯ３（５Ｌ）と飽和ＮａＣｌ（０．５Ｌ）の混合物で洗浄する。酢酸エチル抽出物（２８．３Ｌ）を真空蒸留（２８Ｈｇ）によって濃縮し、追加の酢酸エチルを加えて、溶媒を完全に酢酸エチルに切り替える（最終体積＝１１．７Ｌ）。酢酸エチル濃縮物の溶媒を、さらにＭｅＯＨに切り替えて、生成物を晶出させ、濃縮して、最終体積を３．２Ｌとする。１０Ｌのメタノールを装入し、１０Ｌの留出物を収集することにより、残りの酢酸エチル溶媒を除去する。得られるスラリーを２２℃で１時間攪拌し、次いで５℃に冷却し、０．５時間熟成させる。生成物を濾過によって単離し、湿ったケーキを冷メタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄したケーキを２５℃の真空中（２６Ｈｇ）で乾燥して、７２７ｇのエポキシド３（６１．２０、ＨＰＬＣによれば主エポキシドの９８．７面積％）を得た。
2005535559.tif 000055
【０２４５】
実施例６
【化４４】
2005535559.tif 000056
【０２４６】
Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド（５３１ｍｇ、３．０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした０℃の溶液に、２．４４ｍＬ（６．１ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で２時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（３７７．５ｍｇ、１．０ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理した後、直ちに０．３７ｍＬ（３．１ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を４０分間攪拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：４、１：３、１：１の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、化合物４ａを得る。
【０２４７】
上記アセトニド（４９．１ｍｇ、０．０８８５ミリモル）を１ｍＬの２−プロパノールに溶解させ、０℃に冷却する。溶液を０．２７ｍＬの８Ｎ  ＨＣｌで処理し、４時間かけて周囲温度になるまで攪拌する。次いで、０℃で５０％ＮａＯＨを滴下して、溶液のｐＨを１２に合わせる。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２  ３×５ｍＬ分で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、４５．４ｍｇ（９２％）の５ａが白色の固体として得られる。
2005535559.tif 000057
【０２４８】
実施例７
【化４５】
2005535559.tif 000058
【０２４９】
Ｎ−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（６３９ｍｇ、３．０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした−７０℃の溶液を、２．４４ｍＬ（６．１ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）で処理する。黄色の溶液をその温度で１０分間、次いで０℃で９０分間攪拌する。この溶液を−７０℃に冷却し直し、エポキシド３（３７７．５ｍｇ、１．０ミリモル）の入った３ｍＬのＴＨＦを加えた後、０．３７ｍＬ（３．１ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２を加える。反応混合物を１時間攪拌し、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。水相をＥｔＯＡｃ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；４：１、１：１の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２２４ｍｇ（３８％）の４ｂを得る。
【０２５０】
アセトニド４ｂ（１２１ｍｇ、０．２０５ミリモル）を２ｍＬの２−プロパノール及び４ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却する。溶液を０．６４ｍＬの８Ｎ  ＨＣｌで処理し、４．５時間かけて周囲温度になるまで攪拌する。０℃で５０％ＮａＯＨを適下してこの溶液を中和する。水溶液をＥｔＯＡｃ  ３×５ｍＬ分で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、２８ｍｇ（２５％）の５ｂ（融点＝１８５〜１８７℃）及び２５ｍｇ（２５％）の６ｂ（融点＝１９４〜１９７℃）が白色の固体として得られる。
化合物５ｂ
2005535559.tif 000059
化合物６ｂ
2005535559.tif 000060
【０２５１】
実施例８
【化４６】
2005535559.tif 000061
【０２５２】
Ｎ−（ｔ−ブチル）−１−ナフタレンアミド（６８１ｍｇ、３．０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした０℃の溶液を、２．４４ｍＬ（６．１ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）で処理する。赤色の溶液をその温度で１００分間攪拌し、−７０℃に冷却し、エポキシド３（３７７．５ｍｇ、１．０ミリモル）の入った３ｍＬのＴＨＦで処理する。１分後、０．３７ｍＬ（３．１ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２を加える。反応混合物を１時間攪拌し、２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。有機相をＥｔＯＡｃ  ３×５ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけて、２８９ｍｇ（４８％）の４ｃを得る。
【０２５３】
アセトニド４ｃ（１６８．３ｍｇ、０．２７８ミリモル）を６ｍＬのメタノールに溶解させ、１７９ｍｇ（０．７７１ミリモル）のＣＳＡで処理し、３時間かけて周囲温度になるまで攪拌する。溶液を回転式蒸発装置にかけ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ３  ３×５ｍＬ分で抽出する。有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１０１ｍｇ（６４％）の５ｃが回転異性体の混合物として得られる。融点＝１１１〜１２１℃。
2005535559.tif 000062
【０２５４】
アセトニド４ｃ（２００ｍｇ、０．３３ミリモル）を４ｍＬの２−プロパノール及び２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。溶液を１．２ｍＬの８Ｎ  ＨＣｌで処理し、４．５時間かけて周囲温度になるまで攪拌した。０℃で５０％ＮａＯＨを適下して、溶液を塩基性（ｐＨ＝１１）にした。水溶液をＥｔＯＡｃ  ３×５ｍＬ分で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１４９ｍｇ（８９％）の６ｃが白色の固体として得られた。融点＝２２０〜２２２℃。
2005535559.tif 000063
【０２５５】
実施例９
【化４７】
2005535559.tif 000064
【０２５６】
Ａ．化合物８ａ
【化４８】
2005535559.tif 000065
【０２５７】
２−メチルチオフェン（０．１４ｍＬ、１．５ミリモル）を７ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．６０ｍＬ（１．５ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で２時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるアニオンを、エポキシド３（１８８ｍｇ、０．５０ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理した後、直ちに０．１８ｍＬ（１．５ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を３０分間攪拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１６０ｍｇ（６８％）のアセトニド７ａを得る。
【０２５８】
６ｍＬのメタノール中の上記アセトニド（４７．５ｍｇ、０．１０ミリモル）を、２３２ｍｇ（１．０ミリモル）のカンファースルホン酸で処理し、全部を４時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（２：１、１：１の勾配のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけると、３５ｍｇ（８０％）の８ａが白色の固体として得られる。
2005535559.tif 000066
【０２５９】
Ｂ．化合物８ｂ
【化４９】
2005535559.tif 000067
【０２６０】
チオナフタレン（４０２ｍｇ、３．０ミリモル）を１０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、１．２ｍＬ（３．０ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で２時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるアニオンをエポキシド３（３７７．５ｍｇ、１．０ミリモル）の入った５ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．３７ｍＬ（３．０ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を３０分間攪拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油を、これ以上精製せずにそのまま加水分解にかけた。
【０２６１】
１２ｍＬのメタノール中の上記アセトニド（１０２ｍｇ、０．２０ミリモル）を、２３２ｍｇ（１．０ミリモル）のカンファースルホン酸で処理し、全部を４．１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶かし、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：２、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけると、７５ｍｇ（７９％）の８ｂが白色の固体として得られる。融点＝１６６〜１６８℃。
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【０２６２】
Ｃ．化合物８ｃ
【化５０】
2005535559.tif 000069
【０２６３】
１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の化合物８ｂ（３５ｍｇ、０．０７４ミリモル）を、７７ｍｇ（０．２２３ミリモル）のｍＣＰＢＡ（６０％）で処理し、全部を１００分間攪拌する。反応混合物を１ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で失活させ、Ｅｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、３３ｍｇ（８９％）の８ｃが白色の固体として得られる。融点＝１４８〜１５１℃。
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【０２６４】
Ｄ．化合物８ｄ
【化５１】
2005535559.tif 000071
【０２６５】
Ｎ−（メトキシメチル）インドール（１６１ｍｇ、１．０ミリモル）を２ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．７ｍＬ（１．２ミリモル）のｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中２．５Ｍ）を加える。溶液をその温度で１０分間攪拌した後、室温に温める。４５分後、溶液を−７０℃に冷却し、次いで、そこで得られるアニオンを、エポキシド３（１２５ｍｇ、０．３３ミリモル）の入った１ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．１２ｍＬ（１．０ミリモル）のＢＦ３ＯＢｔ２で処理する。反応混合物を１０分間攪拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ  ３×５ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけて、１１３ｍｇ（６４％）のアセトニドを得る。
【０２６６】
２ｍＬのメタノール及び１ｍＬのＴＨＦ中の上記アセトニド（１１３ｍｇ、０．２１ミリモル）を、１４６ｍｇ（０．６３ミリモル）のカンファースルホン酸で処理し、全部を４時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、９５ｍｇ（９１％）の８ｄが泡として得られる。
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【０２６７】
Ｅ．化合物８ｅ
【化５２】
2005535559.tif 000073
【０２６８】
２−ブロモビフェニル（０．３４ｍＬ、１．９９ミリモル）を６ｍＬのＴＨＦに溶かした−７０℃の溶液に、０．８２ｍＬ（２．０５ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌したなら、得られるアニオンを、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．２５ｍＬ（２．０５ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を２０分間攪拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。
【０２６９】
水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。得られる油をこれ以上精製せずに使用する。
【０２７０】
粗アセトニドを６ｍＬのメタノールに溶解させ、２３２ｍｇ（１．０ミリモル）のカンファースルホン酸で処理し、全部を４．２５時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、８ｅを白色の固体として得る。融点＝１２９〜１３０℃。
2005535559.tif 000074
【０２７１】
Ｆ．化合物８ｆ
【化５３】
2005535559.tif 000075
【０２７２】
（２−ブロモフェニル）−５，５−ジメチル−２−オキサゾリン（１．５２ｇ、６．０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした−７０℃の溶液に、２．４ｍＬ（６．１ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で４０分間攪拌したなら、エポキシド３（７５５ｍｇ、２．０ミリモル）の入った４．２ｍＬのＴＨＦを加えた後、０．７５ｍＬ（６．０ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２を加える。反応混合物を１０分間攪拌し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．０６ｇ（９６％）のアセトニドを得る。
2005535559.tif 000076
【０２７３】
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び５ｍＬのピリジン中の上記アセトニド（５５２ｍｇ、１．０ミリモル）を過剰のＡｃ２０及び１２．２ｍｇ（０．１ミリモル）のＤＭＡＰで処理する。溶液を窒素中で１５時間、３５℃で加熱する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で失活させ、エーテルで希釈する。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）、及びブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて得られる材料を次のステップでそのまま使用する。
2005535559.tif 000077
【０２７４】
５ｍＬのメタノール中の上記アセトニド（２．６０ｍｇ、０．４７ミリモル）を４３６ｍｇ（１．８８ミリモル）のカンファースルホン酸で処理し、全部を１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて得られる材料を次のステップでそのまま使用する。
2005535559.tif 000078
【０２７５】
１．０ｍＬのメタノール中の上記アセテート（２７．７ｍｇ、０．０５０ミリモル）を、１３．８ｍｇ（０．１０ミリモル）のＫ２ＣＯ３で処理し、全部を室温で５時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔ２Ｏ中に溶かし、有機相を水、次いでブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、２３．１ｍｇ（９０％）の８ｆが得られる。融点：６５〜７５℃。
2005535559.tif 000079
【０２７６】
Ｇ．化合物８ｇ
【化５４】
2005535559.tif 000080
【０２７７】
上記実施例９ｆ項のオキサゾリンアセトニド（４６８ｍｇ、０．８４７ミリモル）の溶液を、５．３ｍＬの２−プロパノールに溶解させ、０℃に冷却する。溶液を２．６５ｍＬの８Ｎ  ＨＣｌで処理し、２．５時間かけて周囲温度になるまで攪拌する。生成した白色の沈殿を濾過して、２３３ｍｇ（６２％）のラクトンを得る。
2005535559.tif 000081
【０２７８】
上記ラクトン（２２０ｍｇ、０．５０ミリモル）を１０ｍＬのＥｔＯＨ、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、及び２．５ｍＬのＨ２Ｏに溶解させ、２２０ｍｇ（５．８ミリモル）のＮａＢＨ４で処理し、全部を１．５時間攪拌する。反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで失活させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。蒸発後に残った残渣のＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏからの再結晶を行って、１８０ｍｇ（８１％）の８ｇを白色の固体として得る。融点＝１６０〜１６１℃。
2005535559.tif 000082
【０２７９】
Ｈ．化合物８ｈ
【化５５】
2005535559.tif 000083
【０２８０】
２−ブロモアニソール（０．３７ｍｇ、３．０ミリモル）を１０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、１．２ｍＬ（３．０ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。２−リチオアニソール沈殿の黄色の溶液及びスラリーをその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。得られるアニオンをエポキシド３（３７７．５ｍｇ、１．０ミリモル）の入った３ｍＬのＴＨＦで処理した後、直ちに０．３５ｍＬ（３．１ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を１０分間攪拌し、４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：４、１：１の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２００ｍｇ（４１．５％）のアセトニドを得る。
【０２８１】
上記アセトニド（２００ｍｇ、０．４１５ミリモル）を８ｍＬの２−プロパノールに溶解し、０℃に冷却する。溶液を１．３ｍＬの８Ｎ  ＨＣｌで処理し、３時間かけて周囲温度になるまで攪拌する。次いで、０℃で５０％ＮａＯＨを適下して溶液のｐＨを９に合わせる。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２  ３×５ｍＬ分で抽出し、有機抽出物を合わせ、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（７：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、３８５ｍｇ（８７％）の８ｈが白色の固体として得られる。融点＝１４０〜１４２℃。
2005535559.tif 000084
【０２８２】
Ｉ．化合物８ｉ
【化５６】
2005535559.tif 000085
【０２８３】
２，５−ジメチル−Ｎ−ｔ−ブチルベンズアミド（４１０ｍｇ、２．０ミリモル）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした−７０℃の溶液に、０．６ｍＬ（４．０ミリモル）のＴＭＥＤＡ及び３．０ｍＬ（４．０ミリモル）のｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ）を加える。赤色の溶液をその温度で１５分間攪拌した後、−１５℃まで温める。その温度で３０分間攪拌した後、１８１．５ｍｇ（０．５０ミリモル）のアルデヒドＪの入った２ｍＬのＴＨＦを加える。反応混合物を２５分間攪拌し、５ｍＬのＨ２Ｏで失活させ、５ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈する。水相をＥｔ２Ｏ  ３×５ｍＬで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：２、１：１の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２１３ｍｇ（７５％）のアセトニドを得る。
【０２８４】
アセトニド（２８．４ｍｇ、０．０５ミリモル）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、３６．３ｍｇ（０．１５ミリモル）のカンファースルホン酸で処理し、全部を３時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（１：２、１：１の勾配のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけると、２５ｍｇ（９８％）の８ｉが白色の固体として得られる。融点＝９９〜１０９℃。
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【０２８５】
Ｊ．化合物８ｊ
【化５７】
2005535559.tif 000087
【０２８６】
２−エトキシブロモベンゼン（４００ｍｇ、１．９８ミリモル）を６．６ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．７９ｍＬ（１．９８ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．２４ｍＬ（１．９８ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５：８５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２３０ｍｇ（７０％）のアセトニドを得る。
【０２８７】
７．２ｍｌのメタノール中の上記アセトニド（１８０ｍｇ、０．３６ミリモル）を、カンファースルホン酸（２３０ｍｇ、０．９７ミリモル）で処理し、全部を２時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３×２で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕すると、６８ｍｇ（４２％）の８ｊが白色の固体として得られる。融点＝１１７〜１１９℃。
2005535559.tif 000088
【０２８８】
Ｋ．化合物８ｋ
【化５８】
2005535559.tif 000089
【０２８９】
８ｇ（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）及び塩化銅（Ｉ）（１６．８ｍｇ、０．１７ミリモル）を１ｍｌのＤＭＦに溶かした溶液に、イソシアン酸ｔ−ブチル（２０ｍｌ、０．１７ミリモル）を加える。反応液を周囲温度で２時間攪拌し、イソシアン酸ｔ−ブチル（１０ｍｌ）及び塩化銅（Ｉ）（８ｍｇ）を加える。さらに４時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、３１ｍｇ（３３％）の８ｋが白色の固体として得られる。融点＝１４４〜１４７℃。
2005535559.tif 000090
【０２９０】
Ｌ．化合物８ｌ
【化５９】
2005535559.tif 000091
【０２９１】
１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼン（０．３０ｍｌ、１．９８ミリモル）を６．６ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．７９ｍＬ（１．９８ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理した後、直ちに０．２４ｍＬ（１．９８ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、２６０ｍｇ（７６％）のアセトニドを得る。
【０２９２】
１０ｍｌのメタノール中の上記アセトニド（２６０ｍｇ、０．５０ミリモル）をカンファースルホン酸（３１０ｍｇ、１．３５ミリモル）で処理し、全部を３時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３×２で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕すると、８９ｍｇ（３７％）の８ｌが白色の固体として得られる。融点＝１４８〜１５０℃。
2005535559.tif 000092
【０２９３】
Ｍ．化合物８ｍ
【化６０】
2005535559.tif 000093
【０２９４】
上記実施例９Ｈ項のアセトニド（５００ｍｇ、１．０ミリモル）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶かした−７０℃の溶液に、１．４ｍｌ（１．４ミリモル）のＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を滴下する。反応液を室温で終夜攪拌し、冷水で失活させ、３０分間攪拌する。水相をＣＨ２Ｃｌ２×２で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶を行うと、２４０ｍｇ（５６％）の８ｍが白色の固体として得られる。融点＝１８６〜１８８℃。
2005535559.tif 000094
【０２９５】
Ｎ．化合物８ｎ
【化６１】
2005535559.tif 000095
【０２９６】
１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（０．２８ｍｌ、１．９８ミリモル）を６．６ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．７９ｍＬ（１．９８ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．２４ｍＬ（１．９８ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：４のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．２７ｇ（７９％）のアセトニドを得る。
【０２９７】
１０ｍｌのメタノール中の上記アセトニド（２７０ｍｇ、０．５２ミリモル）を、カンファースルホン酸（３３０ｍｇ、１．４ミリモル）で処理し、全部を６時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３×２で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶を行うと、６６ｍｇ（２６％）の８ｎが白色の固体として得られる。融点＝１８４〜１８６℃。
2005535559.tif 000096
【０２９８】
Ｐ．化合物８ｐ
【化６２】
2005535559.tif 000097
【０２９９】
ｔ−ブチルアミン（０．４９ｍｌ、０．４６ミリモル）を０．６ｍｌのトルエンに溶かし、−２５℃に冷却した溶液に、０．４６ｍｌ（０．２３ミリモル）の臭素（ＣＨ２Ｃｌ２中０．５Ｍ）を加える。混合物を−７０℃に冷却し、８ｍ（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）を加える。反応液を周囲温度で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶を行うと、２０ｍｇ（１４％）の８ｐが白色の固体として得られる。融点＝１９７〜１９９℃。
2005535559.tif 000098
【０３００】
Ｑ．化合物８ｑ
【化６３】
2005535559.tif 000099
【０３０１】
２−イソブトキシブロモベンゼン（３００ｇ、１．３２ミリモル）を４．４ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．５３ｍＬ（１．３２ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．１６ｍＬ（１．３２ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、８３ｍｇ（２４％）のアセトニドを得る。
【０３０２】
３ｍｌのメタノール中の上記アセトニド（８３ｍｇ、０．１６ミリモル）を、カンファースルホン酸（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）で処理し、全部を６時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３×２で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕すると、２４ｍｇ（３１％）の８ｑが白色の固体として得られる。融点＝１０７〜１０８℃。
2005535559.tif 000100
【０３０３】
Ｒ．化合物８ｒ
【化６４】
2005535559.tif 000101
【０３０４】
２−ブロモチオアニソール（０．２６ｍｌ、１．９８ミリモル）を６．６ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．７９ｍＬ（１．９８ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．２４ｍＬ（１．９８ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．２６ｇ（７９％）のアセトニドを得る。
【０３０５】
１０ｍｌのメタノール中の上記アセトニド（２６０ｍｇ、０．５２ミリモル）を、カンファースルホン酸（３２０ｍｇ、１．４ミリモル）で処理し、全部を４時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３×２で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕すると、７１ｍｇ（３０％）の８ｒが白色の固体として得られる。融点＝１３９〜１４１℃。
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【０３０６】
Ｓ．化合物８ｓ
【化６５】
2005535559.tif 000103
【０３０７】
フェニルリチウム（１．１ｍｌ、１．９８ミリモル、シクロヘキサン−エーテル中１．８Ｍ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かし、−７０℃に冷却した溶液に、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液を加える。ＢＦ３ＯＥｔ２（０．２４ｍｌ、１．９８ミリモル）を加え、全部を−７０℃で１時間攪拌する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、実施例９のアセトニド７  ３００ｍｇ（１００％）を得る。
【０３０８】
アセトニド７（３００ｍｇ、０．６６ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸（３８０ｍｇ、２．０ミリモルｌ）を５ｍｌのベンゼンに溶かした溶液を、周囲温度で１時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３×２、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕すると、９３ｍｇ（３４％）の８ｓが白色の固体として得られる。融点＝１６０〜１６２℃。
2005535559.tif 000104
【０３０９】
Ｔ．化合物８ｔ
【化６６】
2005535559.tif 000105
【０３１０】
８ｒ（５９ｍｇ、０．１３ミリモル）及びペルオキシ一硫酸カリウム（０．１２ｇ、０．２ミリモル）を６ｍｌのエタノール及び２．６ｍｌの水に溶かした溶液を、周囲温度で終夜攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔｏＡｃで希釈する。有機相を水×２、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕すると、５０ｍｇ（７８％）の８ｔが白色の固体として得られた。融点＝１５５〜１５７℃。
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【０３１１】
Ｕ．化合物８ｕ
【化６７】
2005535559.tif 000107
【０３１２】
２−（メトキシメトキシ）−ブロモベンゼン（４３０ｍｇ、１．９８ミリモル）を６．６ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．７９ｍＬ（１．９８ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．２４ｍＬ（１．９８ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。黄色の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、６１ｍｇ（１８％）のアセトニドを得る。
【０３１３】
上記アセトニド（６１ｍｇ、０．１２ミリモル）を３０ｍｌの酢酸溶液（水中６０％）に溶解し、周囲温度で７日間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ×３で抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１８ｍｇ（３２％）の８ｕが白色の固体として得られる。融点＝１１５〜１１７℃。
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【０３１４】
Ｖ．化合物８ｖ
【化６８】
2005535559.tif 000109
【０３１５】
２−メトキシ−４−フェノキシブロモベンゼン（３６０ｍｇ、１．３ミリモル）を４．３ｍＬのＥｔ２Ｏに溶かした０℃の溶液に、０．５２ｍＬ（１．３ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）を加える。黄色の溶液をその温度で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却する。次いで、得られるジアニオンを、エポキシド３（２５０ｍｇ、０．６６ミリモル）の入った２ｍＬのＴＨＦで処理し、次いで直ちに０．１６ｍＬ（１．３ミリモル）のＢＦ３ＯＥｔ２で処理する。反応混合物を４５分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。この粗アセトニド生成物を次の反応に用いる。
【０３１６】
１３ｍｌのメタノール中の上記アセトニド（３８０ｍｇ、０．６６ミリモル）を、カンファースルホン酸（４２０ｍｇ、１．８ミリモル）で処理し、全部を６時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔｏＡｃ中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３×２で洗浄する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶を行うと、８０ｍｇ（２３％）の８ｖが白色の固体として得られる。融点＝１７５〜１７７℃。
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【０３１７】
実施例１０
Ａ．２−エトキシブロモベンゼン
２−ブロモフェノール（１．３ｍｌ、０．０１２モル）を５０ｍｌのアセトンに溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ、０．０３モル）及びヨードエタン（１．０ｍｌ、０．０１３モル）を加える。反応混合物を８時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、濾過する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ×２、水、及びブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥すると、２．１ｇ（８８％）の２−エトキシブロモベンゼンが得られる。
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【０３１８】
Ｂ．２−イソブトキシブロモベンゼン
２−ブロモフェノール（０．６７ｍｌ、５．８ミリモル）を２５ｍｌのアセトンに溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．５ミリモル）及び１−ヨード−２−メチルプロパン（０．７５ｍｌ、６．４ミリモル）を加える。反応混合物を１９時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、濾過する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ×２、水、及びブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥すると、３３０ｍｇ（２５％）の２−イソブトキシブロモベンゼンが得られる。
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【０３１９】
Ｃ．２−（メトキシメトキシ）−ブロモベンゼン
２−ブロモフェノール（０．６７ｍｌ、５．８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６．４ミリモル）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（０．４９ｍｌ、６．４ミリモル）を加える。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、７００ｍｇ（５８％）の標題化合物を得る。
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【０３２０】
Ｄ．２−ブロモ−５−フェノキシフェノール
ｔ−ブチルアミン（１．１ｍｌ、１０．７ミリモル）を１３ｍｌのトルエンに溶かし、−３０℃に冷却した溶液に、臭素（０．２８ｍｌ、５．３５ミリモル）を加える。混合物を−７０℃に冷却し、３−フェノキシフェノール（２．０ｇ、１０．７ミリモル）を溶解してある２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で処理する。反応液を周囲温度で５時間攪拌し、水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：９５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、３８０ｍｇ（１４％）の２−ブロモ−５−フェノキシフェノールが得られる。
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【０３２１】
Ｅ．２−メトキシ−４−フェノキシブロモベンゼン
２−ブロモ−５−フェノキシフェノール（０．３８ｇ、１．４ミリモル）の６ｍｌのアセトン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．５８ｇ、４．２ミリモル）及びヨードメタン（０．２６ｍｌ、４．２ミリモル）を加える。反応混合物を８時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、濾過する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解する。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥すると、０．３６ｇ（９２％）の２−メトキシ−４−フェノキシブロモベンゼンが得られた。
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【０３２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容からそうでないと明らかに規定されない限り、複数の指示物を含むことを留意されたい。したがって、たとえば、「化合物」を含有する組成物に対する言及には、２種以上の化合物の混合物が含まれる。また、用語「又は」が、その内容からそうでないと明らかに規定されない限り、一般に、「及び／又は」を含む意味で用いられることも留意されたい。
【０３２３】
別段の規定がない限り、本明細書で使用する科学技術用語はすべて、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【０３２４】
本明細書で言及した特許及び刊行物はすべて、参照により本明細書に実際上組み込む。
【０３２５】
本発明について、詳細で好ましい様々な実施形態及び技術に則して述べてきた。しかし、本発明の意図及び範囲から逸脱しない限り、多くの変形形態及び変更形態を作製してよいことを理解されたい。
【０３２６】
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【国際調査報告】
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