(57)【要約】本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）についての新規のアンタゴニストならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなＭＣＨを含む薬学的組成物ならびに肥満症、代謝性障害、摂食障害（過食）および糖尿病の処置においてそれらを使用する方法に関する。これは、一般に、ＭＣＨレセプター調節因子活性を有する新規の化合物、１つ以上のこのような調節因子を含有する薬学的組成物、このような調節因子を調製する方法ならびに肥満、糖尿病および関連障害の処置のためにこのような調節因子を使用する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2005535641.tif 000037
によって表される化合物あるいは薬学的受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、カルボニル、−ＣＨＣＨ３または−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−であって、ここで、ｐは１〜３の数であり、ｐが１より大きい場合には、各（ＣＲ２Ｒ３）は、同じであってもよいし異なっていてもよく；
ｎは、０、２または３であり、ｎが０である場合には、該窒素に隣接した２個の炭素間を接続する結合は無く；
ｒは、０〜１の数であり、ｒが０である場合には、Ｘは芳香環に直接連結し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ６−置換したアリールまたはＲ６−置換したヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、−Ｒ１０で置換したアルキル、−シクロアルキルアルキル、−シクロアルキル環上においてＲ１０で置換したシクロアルキルアルキル、
【化２】
2005535641.tif 000038
であり、
Ｒ２およびＲ３は、同じであってもよいし異なっていてもよく、各々は、独立して、水素または−アルキルであり；あるいはＲ２およびＲ３はそれらが結合する炭素と一緒に結合し、３〜７員環を形成し得；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ７−置換したアリール、Ｒ７−置換したヘテロアリールであるか、またはＹ−Ｒ４は、
【化３】
2005535641.tif 000039
であり；
Ｒ５は、−アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ６は同じであってもよいし異なっていてもよく、各々は、独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ”ＮＲ８Ｒ９（ここでｐ”は、１〜３の数である）、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、
【化４】
2005535641.tif 000040
からなる群から選択され、、
Ｒ７は、水素または１〜４個の置換基であり、各Ｒ７は、同じであってもよいし異なっていてもよく、各々は、独立して、−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ”ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ”ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、ｐ”は、１〜３の数である）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９および−ＣＨＯからなる群から選択され；あるいは、２個の隣接したＲ７基が一緒に結合してメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得；
Ｒ８は、水素または−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、−アルキル、アリール、置換したアリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはアルキルであり；
ｎは、０であり；および
ｒは、０である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、ここで、Ｒ２およびＲ３は、水素である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは、カルボニルであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはアルキルであり；
ｎは、０であり；そして
ｒは、０である、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここでＲ２およびＲ３は、水素である、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、−シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、−シクロアルキルで置換したアルキル、−Ｒ１０で置換したアルキル、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；Ｒ２およびＲ３は、水素またはアルキルであり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；そして
Ａｒは、アリールまたはＲ６−置換したアリールである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、−プロピル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリール、
【化５】
2005535641.tif 000041
であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素であり；
Ａｒは、Ｒ６−置換したアリールであり；
Ｒ６は、同じであってもよいし異なっていてもよい１〜５個の置換基であり、各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および
【化６】
2005535641.tif 000042
からなる群から選択され、そして
Ｒ７は、同じであってもよいし異なっていてもよい２個の置換基であり、独立して、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ３から選択される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６は、１個の置換基である、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、ここでＲ６は、Ａｒのメタ位にある、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６は、−ＣＮである、化合物。
【請求項１１】
請求項９に記載の化合物であって、ここで、Ｒ６は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨアリールまたは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である、化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｆおよび−ＣＦ３からなる群から選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、−プロピル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリール、
【化７】
2005535641.tif 000043
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｙ−Ｒ４は、
【化８】
2005535641.tif 000044
であり、
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
Ａｒは、Ｒ６−置換したアリールであり；
Ｒ１は、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、−ＣＮであり、Ａｒのメタ位で置換され、そして
Ｒ７は、水素またはハロゲンである、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、ここで、Ｒ７は、塩素またはフッ素である、化合物。
【請求項１６】
以下：
【化９−１】
2005535641.tif 000045
【化９−２】
2005535641.tif 000046
【化９−３】
2005535641.tif 000047
【化９−４】
2005535641.tif 000048
【化９−５】
2005535641.tif 000049
【化９−６】
2005535641.tif 000050
からなる群から選択される化合物、あるいは薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１７】
薬学的組成物であって、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項１８】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
摂食障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
薬学的組成物であって、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた、治療有効量の請求項１６に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１６に記載の少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
摂食障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１６に記載の少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記摂食障害は、過食症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記代謝障害は、肥満症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
肥満症に関連した障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
前記肥満症に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂質血症または高血圧症の少なくとも１つである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、β３アゴニスト、ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される、抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、第２の化合物；および
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項２８】
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする患者に、以下：
所定量の第１の化合物であって、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；および
第２の化合物であって、β３アゴニスト、ｔｈｒｙｏｍｉｍｅｔｉｃ剤、食欲抑制剤およびＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される、抗肥満剤および／または食欲抑制剤である、第２の化合物、
を投与する工程を包含し、
ここで、該第１および第２の化合物の量が治療効果を生じる、方法。
【請求項２９】
薬学的組成物であって、治療有効量の以下：
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；
第２の化合物であって、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン、インスリン擬態物、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、およびクロルプロパミドからなる群から選択される、第２の化合物；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア、
を含む、組成物。
【請求項３０】
薬学的組成物を作製するための方法であって、請求項１７に記載の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアとを合わせる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮出願第６０／３９１，８１３号（２００２年６月２７日出願）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）についてのアンタゴニストならびに代謝および摂食障害の処置におけるその使用に関する。これは、一般に、ＭＣＨレセプター調節因子活性を有する新規の化合物、１つ以上のこのような調節因子を含有する薬学的組成物、このような調節因子を調製する方法ならびに肥満、糖尿病および関連障害の処置のためにこのような調節因子を使用する方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
環状ペプチドＭＣＨは、１０年以上前、硬骨魚類において色の変化を調節するとして同定された。より最近は、ＭＣＨは、哺乳動物における摂食行動の調節因子としての可能な役割についての研究の対象となっている。Ｓｈｉｍａｄａら，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６（１９９８年１２月１７日），ｐｐ．６７０−６７３において記載されるように、ＭＣＨ欠損マウスは、摂食低下（ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）に起因する低下した体重および痩せを有する。これらの知見から、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満の処置に効果的であり得ることが示唆された。米国特許第５，９０８，８３０号は、代謝速度増加剤および摂食行動調節剤（後者の例はＭＣＨアンタゴニストである）の投与を包含する、糖尿病または肥満の処置のための組み合わせ治療を開示する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
１つの実施形態において、本発明は、ＭＣＨアンタゴニスト活性を有する新規のスピロピペリジン化合物を提供する。これらの化合物は、以下の構造式Ｉ：
【０００５】
【化１０】
2005535641.tif 000002
によって表されるか、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物であり、ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、カルボニル、−ＣＨＣＨ３もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２−であり；
Ｙは、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−、−Ｃ（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ’−もしくは−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ２Ｒ３）ｐ−Ｏ−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ’−であり、
ここで、ｐは１〜３の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各（ＣＲ２Ｒ３）は、同一であっても異なっていてもよく、そしてｐ’は、１〜３の数であり、そしてｐが１より大きい場合、各（ＣＲ２Ｒ３）は、同一であっても異なっていてもよく；
ｎは、０、２、または３であり、ｎが０である場合、窒素に隣接する２つの炭素の間に連結は存在せず；
ｒは、０〜１の数であり、ｒが０である場合、Ｘは、芳香環に直接連結し；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、Ｒ６−置換アリールまたはＲ６−置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、−アルキル、−シクロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、アリール、ヘテロアリール、−ＣＦ３、Ｒ１０で置換されたアルキル、−シクロアルキルアルキル、−シクロアルキル環上でＲ１と置換されたシクロアルキルアルキル、
【０００６】
【化１１】
2005535641.tif 000003
であり；
Ｒ２およびＲ３は同一であっても異なってもよく、各々独立して水素または−アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素と互いに一緒になって３〜７員環を形成し；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、Ｒ７−置換アリール、Ｒ７−置換ヘテロアリールであるか、またはＹ−Ｒ４は、
【０００７】
【化１２】
2005535641.tif 000004
であり、
Ｒ５は、−アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、Ｒ５は、１〜５個の置換基であり、各Ｒ６は同一であっても異なってもよく、各々独立して−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−アルキル、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＦ３、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ’’ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｐ’’は１〜３までの数字である）、−ＣＨＯ、−Ｃ＝ＮＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９、
【０００８】
【化１３】
2005535641.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素または１〜４個の置換基であり、各Ｒ７は同一であっても異なってもよく、各々独立して−ＯＨ、−アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲン、−ニトロ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＦ３、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ’’ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ２Ｒ３）ｐ’’ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５（ここで、ｐ’’は１〜３までの数字である）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲ８Ｒ９および−ＣＨＯからなる群から選択されるか；または２つの隣接するＲ７基は、一緒に結合してメチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成し；
Ｒ８は、水素または−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルであり；そして
Ｒ１０は、−ＯＨ、−アルコキシ、−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０００９】
本発明はまた、肥満のような代謝障害、および摂食低下のような摂食障害の処置のための薬学的組成物にも関する。１つの局面において、本発明はまた、肥満処置量の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、肥満の処置のための薬学的組成物に関する。
【００１０】
（詳細な説明）
本発明は、構造式Ｉで表される化合物、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物に関し、ここで、種々の部分は、上に述べたようである。
【００１１】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像的に純粋な化合物として投与され得る。
【００１２】
好ましい化合物の１つの群は、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ｘは、−ＳＯ２−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはアルキルであり；
ｎは、０であり；
そして
ｒは、０である。
【００１３】
上記の好ましい化合物のうちのなおさらに好ましい群は、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物である。
【００１４】
好ましい化合物の別の群は、式Ｉの化合物であり、ここで、
Ｘは、カルボニルであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはアルキルであり；
ｎは、０であり；
そして
ｒは、０である。
【００１５】
そしてなおさらに好ましい化合物の群は、Ｒ２およびＲ３が水素である、上記の好ましい化合物である。
【００１６】
別の好ましい化合物の群は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素，−アルキル，−シクロアルキル，ヘテロアラルキル，ヘテロシクリル，−シクロアルキルで置換された−アルキル，−シクロアルキルアルキル，Ｒ１０で置換された−アルキル，−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９，−ＳＯ２Ｒ５；−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ２およびＲ３は、水素またはアルキルであり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
そして
Ａｒは、アリールまたはＲ６−置換アリールである。
【００１７】
上記の好ましい化合物のうちのさらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ１は、水素，メチル，エチル，ヒドロキシエチル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘプチル，−プロピル，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＯＣＨ３，−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３，イソプロピル，シクロプロピルメチル，ヘテロアリール，
【００１８】
【化１４】
2005535641.tif 000006
であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素であり、；
Ａｒは、Ｒ６−置換アリールであり；
Ｒ６は、１〜５個の置換基であり、これは、同一であっても異なっていてもよく、そして各々独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および
【００１９】
【化１５】
2005535641.tif 000007
からなる群から選択され；
そして
Ｒ７は、２つの置換基であり、これは、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＣＦ３から選択される。
【００２０】
上記の好ましい化合物のうちさらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ６は、１つであり；
Ｒ６は、メタ位置のＡｒにあり；
そして
Ｒ６は、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨアリールまたは−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００２１】
好ましい化合物のなおさらなる群は、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｆおよび−ＣＦ３からなる群から選択され、そしてＲ１は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、−プロピル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ヘテロアリール、
【００２２】
【化１６】
2005535641.tif 000008
である。
【００２３】
なおさらに好ましい化合物は、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｘは、−ＣＨ２−であり；
Ｙ−Ｒ４は、
【００２４】
【化１７】
2005535641.tif 000009
であり；
ｎは、０であり；
ｒは、１であり；
Ａｒは、Ｒ６−置換アリールであり；
Ｒ１は、アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ６は、−ＣＮであり、Ａｒのメタ位置で置換され；
そして
Ｒ７は、水素もしくはハロゲンであるか、またはさらにより好ましくは、Ｒ７は、クロリドまたはフルオリドである。
【００２５】
他に述べない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して適合する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるか、または他の用語と組み合わせて使用されるかに関係なく、適合する。「アルキル」の定義は、「アルキル」および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」の位置にも適合する。
【００２６】
上記で使用したように、そして明細書中を通して、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである；
「患者」は、ヒトおよび他の動物を含む。
【００２７】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００２８】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖でも分枝でもよく、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基は、鎖に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基がアルキル直鎖に結合することを意味する。用語「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、直鎖でも分枝でもよい。用語「置換アルキル」は、同一でも異なっていてもよい１つ以上の置換基によって置換され得るアルキル基を意味し、各置換基は、独立してハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択されることを意味する。適切なアルキル基の非限定の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を含む；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基がアルケニル直鎖に結合することを意味する。「低級アルケニル」とは、アルケニル基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が、同一でも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得、各置換基が、独立してハロ、アルキル、アリール、−シクロアルキル、シアノ、およびアルコキシからなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。
【００３０】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基がアルキニル直鎖に結合することを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適切なアルキニルの非限定の例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、同一でも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換され得るアルキニル基を意味し、各置換基は、独立してアルキル、アリールおよび−シクロアルキルからなる群から選択される。
【００３１】
「アルキレン」は、アルカンジイル基を意味し、通常、２つの炭素原子上に遊離の原子価を有する。非限定の例としては、メチレン、エチレン、プロピレンなどが、挙げられる。
【００３２】
「アリール」は、芳香族の単環式または多環式環系を意味し、約６〜約１４この炭素原子を含み、好ましくは約６〜約１０この炭素原子を含む。アリール基は、環上で１つ以上の置換基で置換されなくても置換されてもよく、この置換基は、同一であるかまたは異なっており、各々独立して、アルキル、アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣＯアリール、−ＣＦ３、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切なアリール基の非限定の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基はまた、１つ以上の炭素原子および１つ以上の酸素原子の組み合わせ（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）を介した、その芳香環上における２つの隣接する炭素の連結によって置換され得る。
【００３３】
「アリーレン」は、二環炭素原子からの水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導される二価の基を意味する。非限定の例としては、フェニレンなどが挙げられる。
【００３４】
「アルキレンジオキシ」は、以下に挙げられる非限定の例のような、１つ以上の炭素原子および１つ以上の酸素原子の組み合わせを意味する：メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、１つ以上の環原子は、炭素（例えば、単独または組み合わせで、窒素、酸素または硫黄）以外の要素である。好ましいヘテロアリールは、約５〜６個の環原子である。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、環上の利用可能な水素を同一でも異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換することによって環上で置換され得、この置換基は、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、−シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。ヘテロアリールのルート名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前に付けられたアザ、オキサまたはチアは、環原子として存在するそれぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて酸化され、対応するＮ−オキシドになる。適切なヘテロアリールの非限定の例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、リアゾリルなどが挙げられる。
【００３６】
「ヘテロアリーレン」は、二つの環炭素原子からの水素原子の除去により複素環芳香族化合物から誘導される二価の基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導される二価の基）を意味する。
【００３７】
「アラルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、ここで、該アリールとアルキルとは上述の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定の例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフトレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００３８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、ここで、該アリールとアルキルとは上述の通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリールの非限定の例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【００３９】
「シクロアルキル」は、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは約５〜約１０この炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素の１つ以上の置換基で置換することによって環上で置換され得、この置換基は、同一でも異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルキルの非限定の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定の例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、シクロアルキルおよびアルキルは、上述の通りである。適切なシクロアルキルアルキル基の非限定の例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００４１】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ基、クロロ基、またはブロモ基であり、そしてより好ましくは、フルオロ基またはクロロ基である。
【００４２】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは、フッ素または塩素である。
【００４３】
「ハロアルキル」は、上記で定義されたアルキルを意味し、ここで、アルキル上の１つ以上の水素原子は、上記で定義されたハロ基によって置換される。
【００４４】
「シクロアルケニル」は、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって環上で置換され得、この置換基は、同一でも異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定の例は、ノルボルニレニルである。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、非芳香族の飽和した単環式または多環式の環系を意味し、約３〜約１０個の環原子を含み、好ましくは、約５〜約１０個の環原子を含み、ここで、該環系における１つ以上の原子は、炭素以外（例えば、単独でまたは組み合わせで、窒素、酸素または硫黄）である。環系において、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルのルート名の前に付けられたアザ、オキサまたはチアは、環原子として存在するそれぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。ヘテロシクリルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を１つ以上の置換基で置換することによって環上で置換され得、この置換基は、同一でも異なっていてもよく、各々独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドになり得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定の例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルフォリニルなどが挙げられる。
【００４６】
「アリールシクロアルケニル」とは、シクロアルケニル部分からの水素原子の除去によって、本明細書中で定義されたような融合したアリールおよびシクロアルケニルから誘導体化した基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルは、アリールがフェニルであり、シクロアルケニルが約５〜約６個の環原子からなるアリールシクロアルケニルである。このアリールシクロアルケニルは、必要に応じて、環上の利用可能な水素を、同じであってもよいし異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換することによって、環上で置換され得、各々は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例として、１，２−ジヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。親部位に対する結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００４７】
「アラルケニル」は、アリールおよびアルケニルが前に記載した通りであるアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例として、２−フェネテニルおよび２−ネフチルエテニルが挙げられる。親部位に対する結合は、アルケニルを介する。
【００４８】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが前に記載した通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部位に対する結合は、アルキルを介する。
【００４９】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが前に記載した通りであるヘテロアリール−アルケニル−基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアルケニル基の非限定的な例には、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親結合に対する結合は、アルケニルを介する。
【００５０】
「アルコキシアルキル」とは、アルキルおよびアルコキシが前に記載した通りであるアルコキシ−アルキル−基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルが挙げられる。
【００５１】
「アリールオキシアルキル」とは、アリールおよびアルコキシが前に記載したとおりであるアリールオキシ−アルキル−基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例には、ベンゾキシメチル、置換したアリールオキシメチル、ベンゾキシエチルおよび置換したアリールオキシエチルが挙げられる。
【００５２】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、以前に定義されるとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００５３】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの中の種々の基は、以前に記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００５４】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、以前に記載されるとおりである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、以前に記載されるとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。アルキル基は、エーテルの酸素を介して、隣接する部分に結合している。
【００５６】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、以前に記載されるとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテルの酸素を介する。
【００５７】
「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味し、ここで、窒素上の水素原子の１つ以上は、上に定義されたとおりのアルキル基によって置換される。
【００５８】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、以前に定義されるとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５９】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、以前に記載されるとおりである。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６０】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、以前に記載されるとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６１】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して隣接した部分に結合する、前に定義されたアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。
【００６２】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６３】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６４】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６５】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６６】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００６７】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００６８】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定の基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」とは、特定の成分を特定の量で含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を含むことを意図する。
【００７０】
本発明の化合物の溶媒和物もまた本明細書中に企図される。「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子を有する本発明の化合物の物理的な関係を意味する。物理的な関係としては、種々のイオン強度および共有結合（水素結合を含む）が挙げられる。特定の例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒は、単離され得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離され得る溶媒和物の両方を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７１】
「有効量」もしくは「治療有効量」とは、ＭＣＨによって媒介される疾患または症状を有する患者（例えば、ヒト）を処置するのに有効である、従って、所望の治療効果を引き起こす本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００７２】
化学式Ｉの化合物は、また、本発明の範囲内である塩を形成する。化学式Ｉの化合物を参照すると、本明細書は、他に示さない場合、その塩に対する参照も含むことが理解される。用語「塩（類）」とは、本明細書で使用される場合、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。さらに、化学式Ｉの化合物が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）および酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、両性イオンは、本明細書で使用される用語「塩（類）」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、無毒性、生理学的に受容可能）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。化学式Ｉの化合物の塩は、例えば、化学式Ｉの化合物を、塩が沈殿するような培地または凍結乾燥を行なう水性培地中で、ある量の酸または塩基（例えば、等量で）と反応させることによって形成され得る。
【００７３】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタンン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書で述べたもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知である）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物由来の薬学的に有用な塩の形成に適していると一般に考えられている化合物は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  ＹｏｒｋおよびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（ウェブサイト上のＦｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）に考察されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００７４】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を含む塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）を含む塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、薬剤（例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など）で４級化され得る。
【００７５】
このような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であることが意図され、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的に対応する化合物の自由な形態に対して、等価であると考えられる。
【００７６】
化学式Ｉの化合物、およびその塩および溶媒和物は、互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。全てのこのような互変異体形態は、本明細書では、本発明の一部であると企図される。
【００７７】
本発明の化合物（その化合物の塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（エナンチオマー（これは、不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む）は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体がないか、または、例えば、ラセミ化合物として、他の全ての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と組合せられ得る。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎによって定義されるＳ配置またはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、回転異性体、互変異体またはラセミ化合物の塩および溶媒和物に等しく適用することが意図される。
【００７８】
任意の可変（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２など）が、任意の構成要素中で、もしくは化学式Ｉ中で、一時に、１つより多く生じる場合、各出現例の定義は、他の全ての出現例におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または可変の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容され得る。
【００７９】
化学式Ｉのスピロピペリジン（ｓｐｉｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）は、肥満の処置に有用である極めて選択的であって、高い親和性のメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）レセプターである。
【００８０】
化合物の好ましい基は、以下のとおりである：７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、８ｅ、８ｆ、８ｇ、８ｈ、８ｉ、１０ｃ、１１ａ、１１ｂ、１１ｃ、１１ｄ、１１ｅ、１１ｆ、１１ｇ、１１ｈ、１１ｉ、１１ｊ、１２ａ、１２ｄ、１２ｅ、１２ｆ、３０ａ、３０ｂ、３０ｃおよび３０ｄ。
【００８１】
本発明の別の局面は、治療的に有効量の少なくとも１つの化学式Ｉの化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を患者に投与することによる、ＭＣＨにより媒介される疾患または症状を有する患者（例えば、ヒト）を処置する方法である。
【００８２】
好ましい投薬量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の化学式Ｉの化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の化学式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【００８３】
本発明の別の局面は、肥満を処置する方法に関し、この方法は、このような処置の必要な患者に、治療的に有効量の、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８４】
本発明の別の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症および食欲不振）を処置する方法に関し、この方法は、患者に、治療的に有効量の、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８５】
本発明の別の局面は、高脂血症を処置する方法に関し、この方法は、患者に、治療的に有効量の、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８６】
本発明の別の局面は、脂肪性浮腫および中性脂肪の蓄積を処置する方法に関し、この方法は、患者に、治療的に有効量の、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８７】
本発明の別の局面は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法に関し、この方法は、患者に、治療的に有効量の、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物を投与する工程を包含する。
【００８８】
ＭＣＨ亜型に対する本発明の化合物の「直接的な」効果に加えて、体重減少で利益を得る疾患および症状（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌および睡眠時無呼吸）が存在する。
【００８９】
本発明はまた、少なくとも１つの化学式Ｉの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。
【００９０】
本発明はまた、肥満を処置するための薬学的組成物に関し、この薬学的組成物は、肥満を処置する量の、化学式Ｉの少なくとも１つの化合物または薬学的に受容可能なこの化合物の塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアを含有する。
【００９１】
化学式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに示される溶液相合成または固相合成のどちらか、以下の調製物および実施例を使用して、ならびにＷＯ９８／０５２９２（その開示は、本明細書中に参考として援用される）に記載される方法を使用することによって、当業者に公知のプロセスによって産生され得る。
【００９２】
化学式Ｉの構造の合成を以下のスキーム１に例示し、ここで、ｎは０であって、ｒは０であって、Ｘは−ＣＨ２−であって、そして、Ｙは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９３】
【化１８】
2005535641.tif 000010
最初の環化は、ＷＯ  ０１１４３１６に記載される。
【００９４】
化学式Ｉの化合物の酸化型アナログを、スキーム２に記載される方法によって調製し、ここで、ｎは０であって、ｒは０であって、ｘはカルボニルであって、そして、Ｙは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９５】
【化１９】
2005535641.tif 000011
化学式Ｉの化合物を、スキーム３に記載される方法に従って調製し、ここで、ｎは０であって、ｒは１であって、Ｘは−ＣＨ２−であって、そして、Ｙは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９６】
【化２０】
2005535641.tif 000012
化学式Ｉのアナログの合成を、以下のスキーム４に例示し、ここで、ｎは０であって、ｒは０であって、Ｘは−ＳＯ２−であって、そして、Ｙは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００９７】
【化２１】
2005535641.tif 000013
化学式Ｉの化合物の組合せライブラリーもまた、上のスキームに示される固相化学反応を使用して調製され得る。
【００９８】
本発明の範囲内の代替的な機械的な経路および類似構造は、当業者に明らかである。
【００９９】
開始物質は、公知の方法および／または調製に記載された方法によって調製される。
【０１００】
化学式Ｉの化合物は、摂食障害（例えば、肥満および過食症）ならびに糖尿病を処置する薬学的活性に関連する活性に拮抗するＭＣＨレセプターを提示する。
【０１０１】
化学式Ｉの化合物は、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト活性を示すために設計された試験手順において、薬理学的活性を示す。この化合物は、薬学的治療用量では無毒性である。
【０１０２】
本発明のなお別の局面は、化学式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物と以下に記載する他の化合物との組合せである。
【０１０３】
従って、本発明の別の局面は、患者（例えば、ヒト女性またはヒト男性）に、
ａ．ある量の第１の化合物であって、化学式Ｉまたはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、第１の化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、β３アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤もしくはＮＰＹアンタゴニストのような抗肥満薬剤および／または食欲抑制薬剤である第２の化合物（ここで、ある量の第１の化合物および第２の化合物は、治療効果を生じる。）を投与する工程を包含する肥満を処置するための方法である。
【０１０４】
本発明はまた、化学式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である第１化合物を含有する治療的に有効量の組成物
第２化合物であって、抗肥満薬および／または食欲抑制剤（例えば、β３アゴニスト、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤もしくはＮＰＹアンタゴニストおよび／または必要に応じて薬学的なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤）である第２化合物を含有する薬学的な組合せ組成物に関する。
【０１０５】
本発明の別の局面は、以下：
ａ．ある量の化学式Ｉの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物および第１単位投薬量形態中の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルもしくは希釈剤；
ｂ．ある量の抗肥満薬剤および／または食欲抑制薬剤（例えば、β３アゴニスト）、甲状腺ホルモン様薬剤、食欲抑制剤もしくはＮＰＹアンタゴニストおよび第２投薬量形態中の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクル、もしくは希釈剤；ならびに
ｃ．この第１投薬量形態および第２投薬量形態を備える手段であって、ここで、その量の第１化合物および第２化合物は、治療効果を生じる、手段
を備えるキットである。
【０１０６】
上の組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットでの好ましい抗肥満薬および／または食欲抑制剤（単一でまたはその任意の組み合わせで摂られる）は、以下である：
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ（本明細書中以後、ＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、交感神経様作動薬、セロトニン作動薬（例えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドーパミン作動薬（例えば、ブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは擬態、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中以後、「レプチン」）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、もしくはＧ１リパーゼインヒビターまたはディクリーサー（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ））。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、もしくはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニストおよびグルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプターアンタゴニスト、ウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターのアゴニスト（例えば、エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）およびアクソキン（Ａｘｏｋｉｎ）のような毛様神経栄養因子）。
【０１０７】
本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は患者（例えば、女性のヒトまたは男性のヒト）に以下を投与する工程を包含する：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物が、式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である、化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物が、アルドースリダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口のバイオアベイラビリティを有するインスリン調製物）、インスリン擬態物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ローザグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドであり、ここで、第１の化合物および第２の化合物の量が、治療効果を生じる。
【０１０８】
本発明はまた、以下を含む薬学的組み合わせの組成物に関する：第１の化合物を含む治療有効量の組成物であって、この第１の化合物が、式Ｉの化合物または薬学的に受容可能な塩もしくはこの化合物の溶媒和物である、組成物；
第２の化合物であって、この第２の化合物が、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコガンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口バイオアベイラビリティを有するインスリン調製物）、インスリン擬態物、メトホルミン、アカルボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ローザグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミド；および必要に応じて薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
【０１０９】
本発明の別の局面は、以下を含むキットである：
ａ．第１の単位投薬形態におけるある量の式Ｉの化合物、または薬学的に受容可能な塩、またはこの化合物の溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態におけるある量のアルドースリダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスフォリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口アベイラビリティーを有するインスリン調製物）、インスリン擬態物、メトホルミン、アカールボーズ、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ローザグリタゾン、ピオグリタゾンもしくはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリド、またはクロルプロパミドおよび薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．第１の投薬形態および第２の投薬形態を含む手段であって、ここで第１の化合物および第２の化合物の量が、治療効果を生じる、手段。
【０１１０】
本発明により記載された化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアが、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトース）。錠剤、粉剤、カシェ剤、およびカプセルが、経口投与に適切な固体投薬形態のために、使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法が、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１１１】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例として、非経口注入のための水または水−プロピレングリコール溶液および経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤の追加が言及され得る。液体形態調製物としてはまた、鼻内投与のための溶液が挙げられ得る。
【０１１２】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉剤形態の固体が挙げられ得、これは、不活性な圧縮されたガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
【０１１３】
使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に転換されるよう意図される、固体形態調製物がまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物がまた、経皮的に送達され得る。この経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形態を採り得、そしてこの目的のために当該分野で慣習的であるようなマトリックスの経皮的パッチまたはレザバ型に含まれ得る。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【０１１６】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１１７】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適当な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む適切に大きさ決めされた単位投薬量に分割され得る。
【０１１８】
調製物の単位投薬量における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変動され得、または調節され得る。
【０１１９】
利用される実際の投薬量は、患者の要求および処置すべき症状の重篤度に依存して変動し得る。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当業者の範囲内である。簡便のために、毎日の総投薬量は、必要とされる日の間に分割され得、部分で投与され得る。
【０１２０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および寸法ならびに処置されるべき症状の重篤度のような因子を考慮して、その場にいる臨床医の判断に従って、調節される。経口投与のための代表的な推薦された毎日の投与計画は、２〜４回に分割された用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲にわたり得る。
【０１２１】
本明細書中で開示される本発明は、本開示の範囲を限定すると解釈するべきではない以下の調製物および例により例示される。代替的な機械的経路および類似の構造が、当業者に明らかである。
【０１２２】
ＮＭＲデータが示される場合、１Ｈスペクトルが、ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、そして括弧内に示されるプロトン数、多重度、およびカップリング定数（ヘルツ）と共にＭｅ４Ｓｉからの低磁場シフトｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示される場合、分析が、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量スペクトロメーターおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ，５分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７分−９５％ＣＨ３ＣＮ，７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ，９分−停止を使用して実施される。保持時間および観察された親イオンが、与えられる。
【０１２３】
以下の溶媒および試薬が、括弧内の略語により言及され得る：
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；
ジクロロメタン（ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２）；
酢酸エチル（ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ）；
メタノール（ＭｅＯＨ）；
アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；
トリエチルアミン（Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ）；
ブトキシカルボニル（ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙ）（ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ）；
三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）；
ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）；
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；
融点（Ｍ．ｐｔ．）；
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）；
質量スペクトル分析（ＭＳ）；
ミリリットル（ｍＬ）；
グラム（ｇ）；
約２５℃の室温（周囲）（ｒｔ）。
【実施例】
【０１２４】
（スピロ環状テトラヒドロイソキノリン：式Ｉの化合物の合成）
【０１２５】
【化２２】
2005535641.tif 000014
（実施例手順：）
手順Ａ：３−メトキシフェネチルアミン１（１５ｇ，０．０９９ｍｏｌ）を、１００ｍＬの８５％リン酸に溶解し、そしてＮ−イソプロピルピペリドン２ａ（１４．１ｇ，０．１０ｍｏｌ）を、室温でゆっくりと加えた。生じた混合物を、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、冷却し、氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、真空で除去し、生成物を、溶出液として２０〜３０％メタノール／ジクロロメタンを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離し、粘性油として化合物３ａを得た。
【０１２６】
【化２３】
2005535641.tif 000015
化合物３ｂを、Ｎ−Ｂｏｃピペリドン２ｃで出発して、同様に合成し、粘性油として化合物３ｂを得た。
【０１２７】
【化２４】
2005535641.tif 000016
手順Ｂ：化合物３ｂ（２．６ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中でシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．９６ｇ，０．０１３ｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．９１ｇ，２当量）と共に混合し、室温で終夜撹拌した。この反応を、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりクエンチし、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、真空下除去し、生成物を溶出液としてジクロロメタン中３％〜５％メタノールを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離し、油状物として１．５ｇの化合物３ｃを得た：
【０１２８】
【化２５】
2005535641.tif 000017
手順Ｃ：−７８℃で化合物３ａの１００ｍＬジクロロメタン溶液に、６ｍＬのＢＢｒ３（０．０６３ｍｏｌ，３当量）を加え、そしてこの反応物を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を、室温まで温め、３時間撹拌した。この反応混合物を、−７８℃に冷却し、５０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、室温まで温めた。次いで、この混合物を、３０分間還流下加熱した。この溶媒を、真空で除去し、生成物を、メタノールから結晶化し、無色固体として４．５ｇの化合物４ａを得た：
【０１２９】
【化２６】
2005535641.tif 000018
化合物４ｂを、テトラヒドロイソキノリン３ｃで出発して同様に合成し、無色固体として化合物４ｂを得た：
【０１３０】
【化２７】
2005535641.tif 000019
手順Ｄ：フェノール（４．５ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を、５００ｍＬのジクロロメタン中に懸濁した。トリエチルアミン（２０ｍＬ）を透明溶液を生成するために添加した。この溶液を、−７８℃まで冷却し、１２．３６ｇのＮ−フェニルトリフルイミド（２当量）で処置し、１時間撹拌した。この反応混合物を、室温まで温め、さらなる６ｇのＮ−フェニルトリフルイミドを添加した。この反応物を、室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで順に洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、この溶媒を、真空で除去した。このトリフレート５ａを、溶出液として３〜５％のメタノール／ジクロロメタンを使用して短いＳｉＯ２カラムに通し、次の工程で直接使用した。
【０１３１】
化合物５ｂを、フェノール４ｂで出発して、同様に合成し、次の工程で直接使用した。
【０１３２】
手順Ｅ：トリフレート５ａを、トルエン／メタノール（１００ｍＬ，１：１）中で溶解し、３−シアノフェニルホウ酸（６ｇ，０．０４１ｍｏｌ，２．２当量）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液，２０ｍＬ）で処置した。この内容物を、窒素で１０分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．０ｇ，５ｍｏｌ％）で処置した。この内容物を、９０℃で終夜加熱した。この固体粒子を、小さなセライトパッドを介して濾過し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄した。この溶媒を、真空で除去し、生成物を溶出液として３〜１０％メタノール／ジクロロメタンを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離し、淡褐色固体として３．０ｇの化合物６ａを得た：
【０１３３】
【化２８】
2005535641.tif 000020
化合物６ｂを、トリフレート５ｂで出発して同様に合成し、淡褐色固体として化合物５ｂを得た：
【０１３４】
【化２９】
2005535641.tif 000021
手順Ｆ：化合物６ａ（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、アルキル化剤（０．１ｇ，２．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ，５当量）およびＮａＩ（０．１ｇ，４．５当量）で処置した。内容物を、１５０℃で４時間、密封したチューブで加熱した。溶媒を、真空で除去し、残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンを溶出する前処理ＳｉＯ２  ＴＬＣにより精製し、淡褐色固体として０．０３ｇの化合物７ａを得た：ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３２Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋に対する計算値ｍ／ｚ＝５４６．２０；実測値ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３５】
以下の化合物を、化合物６ａからまたは化合物６ｂから出発して類似の手順により調製し得る：
【０１３６】
【化３０−１】
2005535641.tif 000022
【０１３７】
【化３０−２】
2005535641.tif 000023
【０１３８】
【化３０−３】
2005535641.tif 000024
化合物４ｃ：−７８℃で化合物３ａの４０ｍＬジクロロメタン溶液に、１０４ｍＬのＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ溶液，０．１０４ｍｏｌ，３．３当量）を添加し、そして反応物を３０分間この温度で撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、終夜撹拌した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、５０ｍＬのメタノールでクエンチし、室温まで温めた。次いで、この混合物を、３０分間還流下加熱した。この溶媒を、真空下除去し、生成物を、溶出液として２０％メタノール／ジクロロメタンを使用してＳｉＯ２クロマトグフィーにより単離し、淡褐色固体として４ｃを得た：ＥＳ  ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値ｍ／ｚ＝２１９．１５；実測値ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋１）＋
化合物５ｃ：フェノール（１０．９ｇ，０．０５ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中に懸濁し、無水ｂｏｃ（１２．０ｇ，１．１当量）で処理した。反応混合物を、週末撹拌し、溶媒を真空で除去した。溶媒を真空で除去し、生成物を溶出液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離し、無色の固体として５．８２ｇの５ｃを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ＋についての計算値ｍ／ｚ＝３１９．２０；実測値ｍ／ｚ＝３１９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
化合物６ｃ：フェノール（５．７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）を、２００ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた。７０ｍＬのトリエチルアミンを加えて、透明溶液を得た。この溶液を、−７８℃に冷却して、Ｎ−フェニルトリフルイミド（１２．８ｇ，２当量）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、３時間撹拌した。１００ｍＬの水を、反応混合物に加えた。ジクロロメタンで抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を、真空で除去した。生じるトリフレートを、溶出液として８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する短いＳｉＯ２カラムにより単離した。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ１９Ｈ２６Ｆ３Ｎ２Ｏ５＋についての計算値ｍ／ｚ＝４５１．１５；実測値ｍ／ｚ＝４５１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４０】
化合物７ｃ：トリフレート６ｃ（８．０ｇ，０．０１７８ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬのトルエン／エタノール（４：１）に溶解し、そして３−シアノフェニルホウ酸（３．１ｇ，０．０２１ｍｏｌ，１．２当量）および炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ水溶液，２１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、１０分間脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．０ｇ，５ｍｏｌ％）で処理した。反応物を、８０℃で終夜加熱した。固体粒子を、小さなセライトパッドを介して濾去し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を、真空で除去し、生成物を、溶出液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離した。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ３Ｏ２＋についての計算値ｍ／ｚ＝４０４．２３；実測値ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４１】
化合物８ｃ：化合物７ｃ（２．７８ｇ，０．００６９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのアセトニトリル中に溶解し、２．１１ｇ（２．０当量）のメチルブロモアセテート、２．２４ｇ（１当量）のＣｓ２ＣＯ３で処理した。この反応物を、１５０℃で３時間、密封したチューブ中で加熱した。溶媒を、真空で除去し、生成物を、溶出液として３０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２カラムにより単離し、０．３４ｇの化合物８ｃを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ４＋についての計算値ｍ／ｚ＝４７６．２５；実測値４７６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
化合物９ｃ：トルエン（１０ｍＬ）中ＮａＨ（０．１４３ｇ，５当量）の懸濁液に、３，５−ジクロロメタン（０．２３ｇ，２当量）を加え、室温で１５分間混合物を撹拌した。メチルエステル８ｃ（０．３４ｇ，０．７１５ｍｏｌ）を、上の溶液に加え、還流下終夜加熱した。反応を、水の添加によりクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を、真空で除去し、そして生成物を、溶出液として２０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離し、０．２ｇの化合物９ｃを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３＋についての計算値ｍ／ｚ＝６０５．２１；実測値ｍ／ｚ＝６０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４３】
以下の化合物が、対応するエステルのアミド化を介して同様に調製され得る：
【０１４４】
【化３１】
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化合物１０ｃ：化合物９ｃのジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その内容物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を、減圧で除去し、生成物を溶出液として４％メタノール／ジクロロメタンを使用してＳｉＯ２クロマトグラフィーにより単離し、０．１１７ｇの化合物１０ｃを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋に対する計算値ｍ／ｚ＝５０５．１６；実測値ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４５】
化合物１１ａ：化合物１０ｃ（０．０２２ｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、シクロヘプタノン（０．０２ｍＬ，過剰）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５ｇ，３当量）を添加し、その内容物を、終夜撹拌した。アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）１５を、反応混合物に添加し、３時間振盪した。この樹脂をＭｅＯＨ、ＤＣＭ、およびＴＨＦで３回洗浄した。産物を、ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアを使用して樹脂から溶出した。溶媒を減圧下で除去して、２ｍｇの化合物１１ａを得た。ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３５Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋についての計算値ｍ／ｚ＝６０１．２５；実測値ｍ／ｚ＝６０１．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４６】
【化３２】
2005535641.tif 000026
以下の化合物を、スピロピペリジン１０ｃの同様の還元的アルキル化により調製し得る：
【０１４７】
【化３３】
2005535641.tif 000027
【０１４８】
【化３４】
2005535641.tif 000028
【０１４９】
【化３５】
2005535641.tif 000029
２−クロロメチル−５，６−ジクロロベンズイミダゾールを、以下のように調製した：
【０１５０】
【化３６】
2005535641.tif 000030
１，２−ジアミノ−４，５−ジクロロベンゼン（３．０ｇ，０．０１６９ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロリド（２．７ｍＬ，２当量）を０℃で滴下して添加し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を、室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、固体を濾過した。固体を、水で数回洗浄し、空気中で乾燥した。ＥＳ  ＭＳ  Ｃ８Ｈ６Ｃｌ３Ｎ２＋についての計算値ｍ／ｚ＝２３４．９６；実測値ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
同様に、２−クロロメチル−５−クロロ−６−フルオロベンズイミダゾール、
【０１５２】
【化３７】
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をまた、１，２−ジアミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゼンから出発して調製した：ＥＳ  ＭＳ  Ｃ８Ｈ６Ｃｌ２ＦＮ２＋についての計算値ｍ／ｚ＝２１８．９９、実測値ｍ／ｚ＝２１９．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５３】
これらの２つのアルキル化剤を使用して、アルキル化手順Ｆを使用する以下の類似のベンズイミダゾール化合物を調製した。ピペリジンＮＨ類似体、１２ｄおよび１２ｅを、Ｎ−Ｂｏｃ中間体のアルキル化、続くＮ−Ｂｏｃ基のＴＦＡ脱保護化により調製した。類似体１２ｆを、化合物１２ｄの還元的アルキル化、続く手順Ｂにより調製した。
【０１５４】
【化３８】
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【０１５５】
【化３９】
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化合物３０ｂ：スピロ環式ピペラジン化合物１０ｃ（０．０２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ，１０当量）、続いて室温で塩化アセチル（０．０２９ｍＬ，１０当量）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、産物を、溶出液としてジクロロメタン中５％メタノールを用いる前処理ＴＬＣにより単離した。
ＥＳ  ＭＳ：Ｃ３０Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２＋についての計算値ｍ／ｚ＝５４７．１７；実測値５４７．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５６】
化合物３０ａ、３０ｃおよび３０ｄは、当該分野で周知の類似の方法により調製され得る。
【０１５７】
【化４０】
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（ＭＣＨレセプター結合アッセイ：）
ＣＨＯ細胞を発現するＭＣＨレセプター由来の膜が、１５分間４℃で５ｍＭ  ＨＥＰＥＳと共に溶解細胞により調製された。細胞溶解物は、遠心分離され（１２．５０００×ｇ，１５分）そしてペレットは、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中で再懸濁される。各々の９６ウェルプレート（Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ，Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）について、１ｍｇの細胞膜が、１０ｍｌの容積の結合緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ  ＭＧＣｌ２，１０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＭｎＣｌ２，０．１％ＢＳＡ）中で、４℃で５分間、１０ｍｇの小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と共にインキュベートした。膜／ビーズ混合物は、遠心分離され（１５００×ｇ，３．５分）、上清を吸引され、そしてぺレットを１０ｍｌ結合緩衝液中で再懸濁した。次いで、遠心分離、吸引および再懸濁が、繰り返された。次いで、膜／ビーズ混合物（１００μｌ）を、５０μｌの５００ｐＭ［１２５Ｉ］−ＭＣＨ（ＮＥＮ）および５０ｍｌの適切な濃度の化合物（４×所望される最終濃度）を含有している９６ウェルプレートに加えた。非特異的結合が、結合反応において１μＭ  ＭＣＨを含むことにより決定された。結合反応を、２時間室温でインキュベートした。次いで、プレートを、ＴＯＰＣＯＵＮＴマイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で分析した。データを分析し、Ｋｉ値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
【０１５８】
１００ｎＭより大きいＫｉ値を有する化合物が、Ｃクラス化合物として下の表に示される。
【０１５９】
３０ｎＭと１００ｎＭとの間のＫｉ値を有する化合物が、Ｂクラス化合物として下の表に示される。
【０１６０】
３０ｎＭより少ないＫｉ値を有する化合物が、Ａクラス化合物として下の表に示される。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態において、実施例１１ａ、１１ｎＭのＫｉ値が、観察された。
【０１６２】
【化４１】
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【０１６３】
【化４２】
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【国際調査報告】
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