(57)【要約】優れた強度及び水溶性を示す、少なくとも３０重量％の固体薬物分散物、少なくとも５重量％の崩壊剤及びポロシゲンを含有する、高負荷即時放出剤形が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）噴霧乾燥によって形成された固体分散物であって、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなり、当該ポリマーが、本質的に同等量の当該薬物単独からなる対照組成物と比較して使用環境における当該薬物の濃度を向上させるのに十分な量で当該分散物中に存在する固体分散物を、少なくとも３０重量％；
（ｂ）崩壊剤を少なくとも５重量％；及び
（ｃ）ポロシゲン（porosigen）
を含んでなり、崩壊媒体への導入後１０分以下で崩壊する高負荷即時放出剤形。
【請求項２】
（ａ）噴霧乾燥によって形成された固体分散物であって、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなり、当該ポリマーが、本質的に同等量の当該薬物単独からなる対照組成物と比較して使用環境における当該薬物の濃度を向上させるのに十分な量で当該分散物中に存在する固体分散物を、少なくとも３０重量％；
（ｂ）崩壊剤を少なくとも５重量％；及び
（ｃ）ポロシゲン
を含んでなり、溶解媒体への導入後１５分以内に当該薬物の少なくとも７０％を放出する高負荷即時放出剤形。
【請求項３】
（ａ）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなり、当該ポリマーが、本質的に同等量の当該薬物単独からなる対照組成物と比較して使用環境における当該薬物の濃度を向上させるのに十分な量でその中に存在する固体分散物を、少なくとも５０重量％；
（ｂ）崩壊剤を少なくとも５重量％；及び
（ｃ）ポロシゲン
を含んでなり、崩壊媒体への導入後１０分以下で崩壊する高負荷即時放出剤形。
【請求項４】
（ａ）低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなり、当該ポリマーが、本質的に同等量の当該薬物単独からなる対照組成物と比較して使用環境における当該薬物の濃度を向上させるのに十分な量でその中に存在する固体分散物を、少なくとも５０重量％；
（ｂ）崩壊剤を少なくとも５重量％；及び
（ｃ）ポロシゲン
を含んでなり、溶解媒体への導入後１５分以内に当該薬物の少なくとも７０％を放出する高負荷即時放出剤形。
【請求項５】
ポロシゲンが、少なくとも１０重量％の量で存在する、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
崩壊剤が、使用環境への導入後約１０分以内に少なくとも約０．０５Ｊ／ｇの膨潤エネルギーを与える、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
固体分散物が少なくとも５０重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項８】
剤形が、前記対照組成物によって与えられる前記薬物の平衡濃度の少なくとも１．２５倍である、使用環境における前記薬物の最大濃度を与える、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
剤形が、使用環境において、使用環境への導入時点ないし使用環境への導入後約２７０分の時点の間のいずれかの少なくとも９０分間の期間について、前記対照組成物のものの少なくとも約１．２５倍である濃度対時間曲線下面積を与える、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
剤形が、前記対照組成物のものの少なくとも１．２５倍である相対的生体利用率を与える、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
濃度向上ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、その繰返し単位の少なくとも一部を加水分解された形態で有するポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー及びこれらの配合物からなる群から選択される、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
薬物が、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、コレステロール減少剤、抗肥満剤、自己免疫性疾患剤、抗インポテンス剤、抗細菌及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル運搬タンパク質阻害剤からなる群から選択される、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
薬物が、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル］−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及び［２Ｒ，４Ｓ］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルからなる群から選択される、請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
有効な量の適切な治療的薬物を含有する請求項１−４のいずれか１項に記載の剤形を動物に投与することを含んでなる、薬物による治療を必要とする動物を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００２年２月１日に出願された米国仮出願第６０／３５３，８４０に基づく優先権を主張するものである。
発明の背景
低溶解度の薬物は、しばしば不良な生体利用率又は不規則な吸収を示し、不規則さの程度は、投与量レベル、患者の給食状態、及び薬物の形態のような因子によって影響される。低溶解度の薬物の生体利用率を増加することは、多くの研究の主題であった。生体利用率を増加することは、吸収を改善するために溶液中の溶解薬物の濃度を改善することに依存する。
【０００２】
結晶質又は非晶質の形態のいずれで存在することも可能である低溶解度の薬物の非晶質の形態が、使用環境における薬物の溶解によって得られる平衡濃度と比較して、より大きい薬物の水中濃度を一時的に与えることができることは周知である。このような非晶質の形態は、非晶質の薬物単独、マトリックス物質中の薬物の分散物、又は基剤に吸着された薬物からなることができる。このような非晶質形態の薬物は、結晶質の形態より迅速に溶解し、しばしば薬物が溶液から沈殿することができるより早く溶解することができると考えられている。結果として、非晶質の形態は、一時的に薬物の平衡より大きい濃度を与えることができる。
【０００３】
このような非晶質の形態は、使用環境において初期に向上された薬物濃度を示すことができるが、改善された濃度はしばしば短命である。典型的には、初期の向上した薬物濃度は、一時的でしかなく、そして急速により低い平衡濃度に戻る。
【０００４】
低溶解度薬物の生体利用率を増加する一つの方法は、ポリマーが共存した薬物の非晶質分散物を形成することを含んでいた。ポリマー共存薬物分散物を形成することによって薬物濃度を増加する試みの例には、Ｎａｋａｍｉｃｈｉ等の米国特許第５，４５６，９２３号及びＣｕｒａｔｏｌｏ等のＥＰ０９０１７８６Ａ２が含まれる。
【０００５】
このような固体非晶質の分散物を、ヒトのような動物のＧＩ管のような使用環境への経口投与のための即時放出固体剤形中に処方する場合、剤形中に存在する分散物の量を最大化することがしばしば望まれる。これにより、所望する投与量を達成するために必要な固体の剤形のサイズが最小化される。薬物投与量にもよるが、固体非晶質の分散物が、固体剤形の少なくとも３０重量％、好ましくは少なくとも４０重量％、そしてより好ましくは少なくとも５０重量％又はそれより多くを構成することがしばしば望まれる。固体剤形中の分散物のこのように高い薬物負荷は、剤形のサイズを最小化し、患者がこれを嚥下することをより容易にし、そして患者の服薬遵守を改善する傾向がある。
【０００６】
理想的な即時放出剤形のためには、剤形は、固体状態において高い強度及び耐久性を有していなければならないが、摂取された場合には、錠剤は迅速に崩壊し、そして薬物を分散しなければならない。慣用的な結晶質の原薬薬剤については、如何に耐久性及び迅速な崩壊性を達成するかは周知である。然しながら、固体の非晶質分散物の物理的特性は、慣用的な結晶質原薬薬物とは非常に異なり、このような特質を分散物を含有する剤形に与えることの困難さをもたらす。
【０００７】
具体的には、固体状態において、固体非晶質分散物は、錠剤に圧縮される場合、割れではなく可塑性の変形を受ける。これは、受容できないほどに低い錠剤空隙率をもたらし得る。更に、圧縮された場合、固体非晶質分散物は、その可塑性の流動性及び強力な表面相互作用のために、慣用的な結晶質の原薬薬物よりよく接着する。固体非晶質分散物が慣用的な打錠製剤を使用して製造される錠剤に圧縮された場合に得られる低い空隙率は、錠剤中への遅い水の運搬をもたらし、錠剤の崩壊も遅延させる。更に、使用される水性の使用環境に投与された場合、固体非晶質分散物は、強力なヒドロゲルを形成し、これによって迅速な錠剤の崩壊を阻害し得る。
【０００８】
本発明者は、即時放出剤形を製剤する慣用的な方法は、固体非晶質分散物の即時放出剤形を製剤するためには不適当であることを見出した。具体的には、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーの固体非晶質分散物を含んでなる即時放出錠剤を、慣用的な即時放出剤形を形成するために使用される慣用的な量の錠剤化用賦形剤を使用して製剤する場合、剤形は、崩壊するのが遅すぎ、及び／又は溶液中の最大濃度に達するのが遅すぎる。この問題は、錠剤中の固体非晶質分散物の量が増加するに伴って、特に、錠剤中の固体非晶質分散物の含有率が、全錠剤の質量のおよそ３０ないし５０％に達した場合に増大する。結果として、慣用的な錠剤の製剤は、高負荷のこのような固体非晶質分散物を含有する即時放出剤形を得るために使用することはできない。
【０００９】
特定の低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーの固体非晶質分散物を含有する剤形は、同一出願人の同時係属中の２００１年３月１４日に出願された米国特許出願第０９／８０８，５５９号中に開示されている。然しながら、即時放出剤形を形成する場合に使用するための賦形剤を選択するための指針は提供されていない。
【００１０】
Ｂｕｔｌｅｒの米国特許第５，９８５，３２６号は、二つの特定の不良な溶解性の薬物のポリマー中の固体分散物を含有する剤形の形成を開示し、分散物は薬物及びポリマーの共沈によって形成されている。４０重量％までの分散物を含んでなる錠剤が、慣用的な量の慣用的な錠剤化賦形剤を使用して製造された。Ｂｕｔｌｅｒは、これらの剤形からの薬物の崩壊速度又は溶解速度については記載していない。
【００１１】
従って、当該技術分野において、非破砕性の大量の固体非晶質分散物を含有し、同時に薬物の迅速な崩壊及び溶解を示す即時放出剤形に対する必要性が存在する。
発明の概要
本発明は、前述の従来の技術の欠点を、高い強度及び耐久性を有する大量の固体非晶質薬物分散物を含有し、そして水性の使用環境に投与された場合に薬物を迅速に崩壊及び／又は放出する即時放出剤形を提供することよって克服する。
【００１２】
固体非晶質薬物分散物は、低溶解度薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる。ポリマーは、その分散物中に、本質的に同等量の薬物単独からなる対照組成物と比較して使用環境における薬物の濃度の向上をさせるために十分な量で存在する。
【００１３】
一つの側面において、本発明は、少なくとも３０重量％の噴霧乾燥によって形成された固体非晶質薬物分散物、少なくとも５重量％の崩壊剤、及びポロシゲン（porosigen）を含んでなり、崩壊媒体への導入後１０分未満で崩壊するか、又は溶解媒体への導入後１５分以内に少なくとも薬物の７０％を放出する即時放出剤形を提供する。
【００１４】
第２の側面において、本発明は、少なくとも５０重量％の固体非晶質薬物分散物、少なくとも５重量％の崩壊剤、及びポロシゲンを含んでなる即時放出剤形であって、先に記述したのと同様な崩壊及び薬物放出特質を有する即時放出剤形を提供する。
【００１５】
第３の側面において、本発明は、即時放出剤形で投与される医薬剤による治療に敏感に反応する疾病又は症状の治療の方法であって、そのような治療を必要とするヒトを含む動物に先に記載した種類の即時放出剤形を投与することを含んでなる方法をも提供し、その剤形は、有効な量の医薬剤を含有する。その医薬剤は、本明細書に開示されたいずれのクラスの薬剤でも、具体的な薬剤でもよいことが理解される。
【００１６】
投与される特定の薬物の量は、関心のある特定の薬物、治療される疾病又は症状の重度、並びに患者のサイズ及び年齢のような因子を考慮して、当該技術分野において周知の原理により必然的に変化するものである。一般的に、薬物は、有効な投与量が与えられるように投与され、有効な投与量は、関心のある特定の薬物に対する既知の安全で効果的な投与量範囲から決定される。
【００１７】
本発明の剤形は、所望する使用環境に、慣用的な剤形よりも大量の固体非晶質分散物をより小さい剤形で送達することが可能であり、これらは、慣用的な剤形より迅速に崩壊し、薬物をより迅速に使用環境に放出する。
【００１８】
本発明の上述の及び他の課題、特徴、並びに利益は、付属する図面と共に以下の本発明の詳しい説明を考慮することにより容易に理解されるであろう。
発明の詳しい説明
本発明により、固体非晶質分散物の形態の低溶解度薬物の使用環境への即時放出を与えるための、特定的に設計された剤形が提供される。“即時放出”という用語によって、剤形が、以下の要求の少なくとも一つを満足することを意味する。第１に、剤形は、崩壊媒体への導入後１０分以下で崩壊する、崩壊時間は、例えばＥｒｗｅｋａ  ＺＴ−７１崩壊試験機を使用してＵＳＰ  ＸＸＩＶ崩壊試験法によって決定される。第２に、剤形は、溶解媒体への導入後、１５分以内に薬物の少なくとも７０重量％を放出する。剤形は、これらの要求のいずれか一つ又は両方の要求を満足する場合、本発明の範囲内であると考えられる。
【００１９】
“使用環境”への言及は、ヒトを含む動物のＧＩ管のようなｉｎ  ｖｉｖｏの流体、又は本明細書中に記載される試験媒体のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏの流体のいずれかを意味することができる。使用環境への“導入”は、使用環境がｉｎ  ｖｉｖｏである場合には摂取又は嚥下のいずれかによるもの、或いは使用環境がｉｎ  ｖｉｔｒｏである場合には、試験媒体中に入れることを含む。胃への薬物の放出が望まれないが、十二指腸又は小腸への薬物の即時放出が望まれる場合、使用環境は十二指腸であっても、小腸であってもよい。このような場合、使用環境への“導入”は、剤形が胃を去って、そして十二指腸に入った時点である。
【００２０】
固体非晶質分散物中に使用するために適した低溶解度薬物及び濃度向上ポリマー、並びにその分散物を形成するための方法、並びに賦形剤、及び即時放出剤形を製造するための方法は、以下で更に詳細に記載される。
薬物
用語“薬物”は慣用的であり、動物、特にヒトに投与した場合に利益のある予防的及び／又は治療的特性を有する化合物を示す。低溶解度の薬物が本発明で使用するための好ましいクラスを表すが、薬物は、本発明から利益を得るために低溶解度薬物である必要はない。所望する使用環境で相当な溶解度を示す薬物でさえも、濃度向上ポリマーの添加が治療的効力のために必要な投与量のサイズを減少できる時や、或いは薬物の有効性の迅速な開始が望まれる場合にその添加により薬物吸収速度を増加する時には、本発明によって可能となる溶解度／生体利用率の増加から利益を得ることができる。
【００２１】
本発明は、“低溶解度薬物”の溶解度を向上する固体の分散物を含有する即時放出剤形を調製するために特に適している。“低溶解度薬物”とは：生理学的に適切なｐＨ（例えば、ｐＨ１−８）において０．０１ｍｇ／ｍＬ未満の最小の水溶性を有することを意味する“実質的に水不溶性”であるか；“やや水に溶けにくい”、即ち、約１ないし２ｍｇ／ｍＬまでの水溶性であるか；或いは更に約１ｍｇ／ｍＬないし高くても約２０ないし４０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する低ないし中程度の水溶性のいずれかでありうる薬物を意味する。本発明は、薬物の溶解度が減少するにつれて大きい有用性を見出す。従って、本発明の剤形は、１０ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する低溶解度薬物に対して好ましく、１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する低溶解度薬物に対して更に好ましく、そして０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する低溶解度薬物に対して更により好ましい。一般的に、薬物は、１０ｍＬより大きい、そしてより典型的には１００ｍＬより大きい投与量−水溶性比率を有するといえる。ここで、薬物の溶解度（ｍｇ／ｍＬ）は、ＵＳＰ模擬胃腸緩衝液を含む生理学的に適切ないずれかの水溶液（例えば、１ないし８間のｐＨ値を持つもの）中で観察された最小値であり、そして投与量はｍｇである。このように、投与量−水溶性比率は、投与量（ｍｇ）を、溶解度（ｍｇ／ｍＬ）で割ることによって計算することができる。
【００２２】
本発明者は、本明細書中で“疎水性”薬物として言及されるサブクラスの薬物が、本発明の剤形中で使用するために特別によく適していることを認識した。このサブクラスの薬物は、本質的に水に対して不溶性であり、非常に疎水性であり、そして一連の物理的特性によって特徴付けられる。このサブクラスの薬物の疎水性は、極端に低い水溶性をもたらすだけでなく、更に薬物の湿潤化を不良にして溶解を遅くする傾向があり、更に溶解して胃腸管から吸収されるその傾向を減少する。これらの薬物を使用して製造された固体非晶質分散物は、水中の濃度及び生体利用率の劇的な向上を示すが、しばしば薬物の本質に基づいて予測することが困難な特性を有する。結果として、このサブクラスの薬物を使用して製造される固体非晶質分散物は、しばしば当該技術分野において既知の慣用的な技術を使用した即時放出剤形中に製剤することができない。
【００２３】
このサブクラスの本質的に水に対して不溶性である疎水性薬物の第１の特性は、極端に低い水溶性である。“極端に低い水溶性”という用語によって、生理学的に適切なｐＨ（１ないし８のｐＨ）における最小の水溶性が、約１０μｇ／ｍＬ未満、そして好ましくは約１μｇ／ｍＬ未満であることを意味する。
【００２４】
第２の特性は、非常に高い投与量−溶解度比率である。極端に低い溶解度は、薬物が慣用的な様式で経口投与された場合、しばしば胃腸管の流体からの薬物の不良な又は遅い吸収をもたらす。極端に低い溶解度の薬物において、不良な吸収は、一般的に投与量（経口的に与えられる薬物の質量）が増加するにつれて漸増的により困難なものになる。従って、このサブクラスの本質的に不溶性な疎水性薬物の第２の特質は、非常に高い投与量（ｍｇ）−溶解度（ｍｇ／ｍＬ）比率（ｍＬ）である。“非常に高い投与量−溶解度比率”という用語によって、投与量−溶解度比率が少なくとも５００ｍＬ、そして好ましくは少なくとも１，０００ｍＬの値を有することを意味する。
【００２５】
このサブクラスの本質的に不溶性な疎水性薬物の第３の特質は、これらが極端に疎水性であることである。極端に疎水性という用語によって、薬物のＣｌｏｇ  Ｐ値が、少なくとも３．０の値、好ましくは少なくとも４．０の値、そしてより好ましくは少なくとも５．０の値を有することを意味する。Ｃｌｏｇ  Ｐは、疎水性の広く受容された測定法であり、オクタノール中の薬物の溶解度と水中の薬物溶解度の比の、１０を底とする対数として定義される。
【００２６】
主として、これらの三つの特質のいくつか又は全ての結果として、このサブクラスの薬物は、典型的には非常に低い絶対的生体利用率を有する。具体的には、このサブクラスの薬物の絶対的生体利用率は、これが分散されない状態で経口的に投与された場合、約２５％未満、そして更にしばしば約１０％未満である。
【００２７】
好ましいクラスの薬物は、制約されるものではないが、抗高血圧剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、血糖低下剤、鬱血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗新生物剤、ベータ遮断剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、コレステロール減少剤、抗肥満剤、自己免疫性疾患剤、抗インポテンス剤、抗細菌及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗鬱剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、並びにコレステロールエステル運搬タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤を包含する。
【００２８】
それぞれの名前を挙げた薬物には、薬物の中性の形態、医薬的に受容可能な塩、並びにプロドラッグが含まれることが理解されるべきである。抗高血圧剤の具体的な例は、プラゾシン、ニフェジピン、ベシル酸アムロジピン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）及びドキサゾシンを包含する；血糖値低下剤の具体的な例は、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）及びクロルプロパミドである；抗インポテンス剤の具体的な例は、シルデナフィル及びクエン酸シルデナフィルである；抗新生物剤の具体的な例は、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）及びエチノマイシン（ｅｃｈｉｎｏｍｙｃｉｎ）を包含する；イミダゾール型の抗新生物剤の具体的な例は、ツブラゾール（ｔｕｂｕｌａｚｏｌｅ）である；抗高コレステロール血症剤の具体的な例は、アトルバスタチンカルシウムである；抗不安剤の具体的な例は、塩酸ヒドロキシジン及び塩酸ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎ）を包含する；抗炎症剤の具体的な例は、ベタメタゾン、プレドニゾロン、アスピリン、ピロキシカム、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、フルルビプロフェン及び（＋）−Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシウレアを包含する；バルビツール酸剤の具体的な例は、フェノバルビタールである；抗ウイルス剤の具体的な例は、アシクロビル、ネルフィナビル、及びビラゾール（ｖｉｒａｚｏｌｅ）を包含する；ビタミン／栄養剤の具体的な例は、レチノール及びビタミンＥを包含する；ベータ遮断剤の具体的な例は、チモロール及びナドロールを包含する；催吐剤の具体的な例は、アポモルフィネである；利尿剤の具体的な例は、クロルタリドン及びスピロノラクトンを包含する；抗凝血剤の具体的な例は、ジクマロールである；強心剤の具体的な例は、ジゴキシン及びジギトキシンを包含する；アンドロゲンの具体的な例は、１７−メチルテストステロン及びテストステロンを包含する；鉱質コルチコイドの具体的な例は、デスオキシコルチコステロンである；ステロイド系睡眠剤／麻酔剤の具体的な例は、アルファキサロン（ａｌｆａｘａｌｏｎｅ）である；タンパク質同化剤の具体的な例は、フルオキシメステロン及びメタンステノロン（ｍｅｔｈａｎｓｔｅｎｏｌｏｎｅ）を包含する；抗鬱剤の具体的な例は、スルピリド、［３，６−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチル−フェノキシ）−ピリジン−４−イル］−（１−エチルプロピル）−アミン、３，５−ジメチル−４−（３’−ペントキシ）−２−（２’，４’，６’−トリメチルフェノキシ）ピリジン、ピロキシジン（ｐｙｒｏｘｉｄｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及びセルトラリンを包含する；抗生物質の具体的な例は、カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）インダニルナトリウム（ｉｎｄａｎｙｌｓｏｄｉｕｍ）、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｌｉｎｅ）ヒクラート（ｈｙｃｌａｔｅ）、アムピシリン及びペニシリンＧを包含する；抗感染剤の具体的な例は、塩化ベンザルコニウム及びクロルヘキシジンを包含する；冠状動脈血管拡張剤の具体的な例は、ニトログリセリン及びミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ）を包含する；覚醒剤の具体的な例は、エトミダート（ｅｔｏｍｉｄａｔｅ）である；炭酸脱水酵素阻害剤の具体的な例は、アセタゾラミド及びクロルゾラミド（ｃｈｌｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ）を包含する；抗真菌剤の具体的な例は、エコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、ボリコナゾール（ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、及びグリセオフルビンを包含する；抗原虫剤の具体的な例は、メトロニダゾールである；駆虫剤の具体的な例は、チアベンダゾール（ｔｈｉａｂｅｎｄａｚｏｌｅ）及びオキシフェンダゾール（ｏｘｆｅｎｄａｚｏｌｅ）及びモランテル（ｍｏｒａｎｔｅｌ）を包含する；抗ヒスタミン剤の具体的な例は、アステミゾール（ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、レボカバスチン、セチリジン、デカルボエトキシロラタジン（ｄｅｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、及びシンナリジン（ｃｉｎｎａｒｉｚｉｎｅ）を包含する；抗精神病剤の具体的な例は、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、オランザピン、塩酸チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、フルスピリレン（ｆｌｕｓｐｉｒｉｌｅｎｅ）、リスピリドン及びペンフルリドール（ｐｅｎｆｌｕｒｉｄｏｌｅ）を包含する；胃腸剤の具体的な例は、ロペラミド及びシサピリドを包含する；セロトニンアンタゴニストの具体的な例は、ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）及びミアンセリンを包含する；麻酔剤の具体的な例は、リドカインである；血糖降下剤の具体的な例は、アセトヘキサミドである；制吐剤の具体的な例は、ジメンヒドリナートである；抗細菌剤の具体的な例は、コツリモキサゾール（ｃｏｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）である；ドーパミン作動剤の具体的な例は、Ｌ−ＤＯＰＡである；抗アルツハイマー病剤の具体的な例は、ＴＨＡ及びドネペジルである；抗潰瘍剤／Ｈ２アンタゴニストの具体的な例は、ファモチジンである；鎮静／催眠剤の具体的な例は、クロルジアゼポキシド及びトリアゾラムを包含する；血管拡張剤の具体的な例は、アルプロスタジルである；血小板阻害剤の具体的な例は、プロスタサイクリンである；ＡＣＥ阻害剤／抗高血圧剤の具体的な例は、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌｉｃ）酸、キナプリル及びリシノプリルを包含する；テトラサイクリン系抗生物質の具体的な例は、オキシテトラサイクリン及びミノサイクリンを包含する；マクロライド系抗生物質の具体的な例は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びスピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）を包含する；アザリド系抗生物質の具体的な例は、アジスロマイシンである；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の具体的な例は、［Ｒ−（Ｒ*Ｓ*）］−５−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−｛メトキシメチルアミノ｝−３−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド及び５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−ジヒドロキシ−���ロリジン−１−イル−）−３−オキシプロピル］アミドを包含する；ＣＥＴＰ阻害剤の具体的な例は、［２Ｒ，４Ｓ］−４−［アセチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル、［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル及び［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルを包含する。
濃度向上ポリマー
本発明の剤形中に使用される固体の薬物分散物中で使用するために適した濃度向上ポリマーは、これらが、薬物と不都合な様式で化学的に反応しないという意味において不活性でなければならない。ポリマーは、中性でもイオン化可能であってもよく、そして少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を、少なくとも１−８のｐＨの範囲の部分にわたって有していなければならない。
【００２９】
濃度向上ポリマーが、特質として、ポリマーが疎水性部分と親水性部分を有することを意味する“両親媒性”であることが好ましい。両親媒性ポリマーは、このようなポリマーが薬物との比較的強い相互作用を有し、そして溶液中で各種の形態のポリマー／薬物の会合体の形成を促進できる傾向があると考えられるので好ましい。
【００３０】
特に好ましいクラスの両親媒性ポリマーは、イオン化可能なものであり、このようなポリマーのイオン化可能部分は、イオン化された場合、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部を構成する。例えば、特定の理論に束縛されることを望むものではないが、このようなポリマー／薬物の会合体は、濃度向上ポリマーによって取囲まれた疎水性の薬物のクラスターを含んでなることができ、そこでは、ポリマーの疎水性領域が薬物に向かって内側を向き、そしてポリマーの親水性領域は水性の環境に向かって外側を向く。また、薬物の具体的な化学的性質によるが、ポリマーのイオン化された官能基は、例えばイオン対化又は水素結合を経由して、薬物のイオン性又は極性基と会合することができる。イオン化可能なポリマーの場合、ポリマーの親水性領域は、イオン化された官能基を含むものであろう。更に、このようなイオン化可能なポリマーのイオン化された基の同種電荷の斥力は、ポリマー／薬物の会合体のサイズをナノメートル又はミクロン以下の大きさに制約するために働くことができる。溶液中のこのような薬物／濃度向上ポリマーの会合体は、荷電されたポリマーミセル様の構造によく似ている。いずれの場合も、作用の機構にかかわらず、本発明者は、このような両親媒性ポリマー、特に以下に列挙するもののようなイオン化可能なセルロース系ポリマーが、水性使用環境における薬物のより高い濃度を維持するように薬物との相互作用を示すことを観察している。
【００３１】
本発明で使用するために適した別のクラスのポリマーは、非イオン化可能又は中性非セルロース系ポリマーを含んでなる。例示的なポリマーは：ヒドロキシ、アルキルアシルオキシ、及び環式アミドからなる群から選択される少なくとも一つの置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；その繰返し単位の少なくとも一部が加水分解されていない（酢酸ビニル）形態を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー並びにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを包含する。
【００３２】
好ましいクラスの中性の非セルロース系ポリマーは、少なくとも一つの親水性のヒドロキシル含有繰返し単位と少なくとも一つの疎水性のアルキル又はアリール含有繰返し単位のビニルコポリマーである。このような中性のビニルコポリマーは、“両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマー”と呼ぶことができる。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、これらが、疎水性の低溶解度の薬物と相互作用するために十分な疎水性基及び良好な溶解のために十分な水溶性を有するために十分な親水性基の両方を与えるこれらコポリマーの両親媒性のために、高い濃度向上を与えると考えられる。両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーのコポリマー構造は、その親水性及び疎水性を調節して特定の低溶解度薬物での性能を最大化させることも可能にする。
【００３３】
好ましいコポリマーは、以下の式：
【００３４】
【化１】
2005517690.tif 000002
【００３５】
の一般構造を有し、ここでＡ及びＢは、それぞれ親水性のヒドロキシル含有及び疎水性置換基を表し、そしてｎ及びｍは、それぞれポリマーの分子当たりの親水性ビニル繰返し単位の平均数及び疎水性ビニル繰返し単位の平均数を表す。コポリマーは、ブロックコポリマー、ランダムコポリマーであってもよく、又はこれらは、これらの二つの極端な構造の間のいずれの構造を有してもよい。ｎ及びｍの合計は、一般的に約５０ないし約２０，０００であり、そして従ってポリマーは、約２，５００ないし約１，０００，０００ダルトンの分子量を有する。
【００３６】
親水性のヒドロキシル含有繰返し単位Ａは、単純にヒドロキシル（−ＯＨ）であってもよく、或いはこれらは、一つ以上のヒドロキシルがそれに接続した、いずれの短鎖のアルキル（１ないし６個の炭素を含有）であってもよい。ヒドロキシル置換アルキルは、炭素−炭素又はエーテル連結を経由してビニル骨格に接続してもよい。従って、例示的なＡ構造は、ヒドロキシルそれ自体に加えて、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ及びヒドロキシプロポキシを包含する。
【００３７】
疎水性置換基Ｂは：単純に水素（−Ｈ）（この場合、疎水性繰返し単位はエチレンである）；メチル、エチル又はフェニルのような炭素−炭素結合を経由して接続した１２個までの炭素を持つアルキル又はアリール置換基；メトキシ、エトキシ又はフェノキシのようなエーテル連結を経由して接続された１２個までの炭素を持つアルキル又はアリール置換基；アセテート、プロピオネート、ブチレート又はベンゾエートのようなエステル連結を経由して接続された１２個までの炭素を持つアルキル又はアリール置換基であることができる。本発明の両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、置換されたビニルコポリマーを調製するために使用されるいずれの慣用的な方法によっても合成することができる。ポリビニルアルコール／ポリ酢酸ビニルのようないくつかの置換されたビニルコポリマーは、周知であり、そして商業的に入手可能である。
【００３８】
合成するために特に都合のよいサブクラスの両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、疎水性置換基Ｂが、アルキレート又はアリーレート基が親水性置換基Ａの一つ以上のヒドロキシルへのエステル連結を経由して接続した親水性置換基Ａを含んでなるものである。このようなコポリマーは、先ず置換基Ｂを有する疎水性ビニル繰返し単位のホモポリマーを形成し、続いてエステル基の一部を加水分解して、疎水性繰返し単位の一部を、置換基Ａを有する親水性のヒドロキシル含有繰返し単位に転換することによって合成することができる。例えば、ホモポリマーのポリビニルブチレートの部分的加水分解により、Ａがヒドロキシル（−ＯＨ）であり、Ｂがブチレート（−ＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3）であるコポリマーのビニルアルコール／ビニルブチレートコポリマーを得る。
【００３９】
全ての種類のコポリマーにおいて、得られたコポリマーが少なくとも部分的に水溶性であるように、ｎの値は、ｍの値と比較して十分に大きくなければならない。ｎ／ｍの比の値は、Ａ及びＢの素性によって変化するが、これは、一般的に少なくとも約１、そしてより普通には約２以上である。ｎ／ｍの比は、２００程度に高くともよい。コポリマーが疎水性ホモポリマーの加水分解によって形成された場合、ｎ及びｍの相対値は、典型的には“加水分解パーセント”で報告され、これは、加水分解された若しくはヒドロキシルの形態であるコポリマーの全繰返し単位の割合（パーセントで表示される）である。加水分解パーセント、Ｈは、以下の式：
【００４０】
【数１】
2005517690.tif 000003
【００４１】
として与えられる。
従って、７５％の加水分解パーセントを有するビニルブチレート／ビニルアルコールコポリマー（一部のブチレートの加水分解により得られる）は、３のｎ／ｍ比を有する。
【００４２】
特に好ましいファミリーの両親媒性ヒドロキシル官能性ビニルコポリマーは、Ａがヒドロキシであり、そしてＢがアセテートであるものである。このようなコポリマーは、酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマーである。いくつかの商業グレードのものは、時には単純にポリビニルアルコールともに呼ばれる。然しながら、真のホモポリマーのポリビニルアルコールは、両親媒性ではなく、そして殆ど完全に水溶性である。好ましい酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマーは、Ｈが約６７％ないし９９．５％であり、又はｎ／ｍが約２ないし２００の値を有するものである。好ましい平均分子量は、約２５００ないし約１，０００，０００ダルトン、そしてより好ましくは約３０００ないし約１００，０００ダルトンである。
【００４３】
本発明で使用するために適した別のクラスのポリマーは、イオン化可能な非セルロース系ポリマーを含んでなる。例示的なポリマーは：モールデン、マサチューセッツ州のＲｏｈｍ  Ｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．によって製造されたＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）系列のような、カルボン酸官能化ポリメタクリレート及びポリアクリレートのようなカルボン酸官能化ビニルポリマー；アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート；ゼラチン及びアルブミンのようなタンパク質；並びにスターチグリコレートのようなカルボン酸官能化デンプンを包含する。
【００４４】
両親媒性である非セルロース系ポリマーは、比較的親水性モノマーと比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）系列のようなアクリレートコポリマー及びメタクリレートコポリマーを包含する。
【００４５】
好ましいクラスのポリマーは、少なくとも一つのエステル及び／又はエーテル連結置換基を持つ（ｉ）イオン化可能ポリマーな及び（ｉｉ）中性の又は非イオン化可能セルロース系ポリマーを含んでなり、ここにおいてポリマーは、それぞれの置換基に対して少なくとも０．０５の置換度を有する。“置換度”は、セルロース鎖の糖繰返し単位当たりの三つのヒドロキシルの、置換された平均数を表す。例えば、セルロース鎖のヒドロキシルの全てがフタレートで置換された場合、フタレートの置換度は３である。本明細書中で使用されるポリマーの命名において、エーテル連結置換基は、エーテル基に接続された部分として“セルロース”の前に記載されることに注目すべきである；例えば、“エチル安息香酸セルロース”は、エトキシ安息香酸置換基を有する。同様に、エステル連結置換基は、“セルロース”の後に、カルボキシレートとして記載される；例えば、“セルロースフタレート”は、ポリマーにエステル連結したそれぞれのフタレート部分の一つのカルボン酸、及び未反応の他方のカルボン酸を有する。
【００４６】
“セルロースアセテートフタレート”（ＣＡＰ）のようなポリマーの名前は、セルロース系ポリマーの有意な割合のヒドロキシル基にエステル連結を経由して接続された、アセテート及びフタレートを有するファミリーのセルロース系ポリマーのいずれをも表すことも注意すべきである。一般的に、それぞれの置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされる限り、０．０５ないし２．９の範囲であることができる。それぞれのポリマーファミリーの種類に更に含まれるものは、比較的少量加えられた更なる置換基を有しポリマーの性能が実質的に変更しないセルロース系ポリマーである。
【００４７】
両親媒性のセルロース系誘導体は、母体セルロース系ポリマーが、それぞれの糖繰返し単位に存在する３個のヒドロキシル基のいずれか又は全てにおいて少なくとも一つの比較的疎水性の置換基で置換されているポリマーを含んでなる。疎水性置換基は、十分に高いレベル又は置換度で置換された場合に、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性にすることができる本質的にいずれの置換基であることもできる。疎水性置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のようなエーテル連結アルキル基；又はアセテート、プロピオネート、ブチレート等のようなエステル連結アルキル基；並びにフェニル、ベンゾエート、又はフェニレートのようなエーテル及び／又はエステル連結アリール基を包含する。ポリマーの親水性領域は、未置換ヒドロキシルがそれ自体比較的親水性である、比較的置換されていない部分でもよいし、或いは親水性置換基で置換された領域でもよい。親水性置換基は、エーテル又はエステル連結の非イオン化可能基を包含する。例えば、ヒドロキシアルキル置換基であるヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルや、エトキシエトキシ又はメトキシエトキシのようなアルキルエーテル基である。特に好ましい親水性置換基は、カルボン酸、チオカルボン酸、置換されたフェノキシ基、アミン、フォスフェート、スルホネートのような、エーテル又はエステル連結のイオン化可能な基であるものである。
【００４８】
本発明において有用な一つのクラスのセルロース系ポリマーは、ポリマーが、水溶液中で実質的に非イオン化可能であることを意味する中性のポリマーを含んでなる。このようなポリマーは、エーテル連結又はエステル連結のいずれかであることができる非イオン化可能置換基を含有する。例示的なエーテル連結の非イオン化可能置換基は：メチル、エチル、プロピル、ブチル等のようなアルキル基；ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等のようなヒドロキシアルキル基；及びフェニルのようなアリール基を包含する。例示的なエステル連結の非イオン化可能置換基は：アセテート、プロピオネート、ブチレート等のようなアルキル基；及びフェニレート基のようなアリール基を包含する。然しながら、アリール基が含まれる場合、ポリマーが、１ないし８の生理学的に適切なｐＨにおいて少なくともある程度の水溶性を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含むことが必要とされ得る。
【００４９】
ポリマーとして使用することができる例示的な中性のセルロース系ポリマーは：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロースを包含する。
【００５０】
好ましい組の中性のセルロース系ポリマーは、両親媒性であるものである。例示的なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースアセテートを包含し、そこでは、未置換ヒドロキシル又はヒドロキシプロピル置換基と比較して比較的高い数のメチル又はアセテート置換基を有するセルロース系繰返し単位が、ポリマーの他の繰返し単位と比較して疎水性の領域を構成する。
【００５１】
好ましいクラスのセルロース系ポリマーは、生理学的に適切なｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化可能なポリマーを含んでなり、そしてエーテル連結又はエステル連結のいずれかでよい少なくとも一つのイオン化可能な置換基を含む。例示的なエーテル連結のイオン化可能な置換基は：酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、エトキシ安息香酸又はプロポキシ安息香酸のようなアルコキシ安息香酸、エトキシフタル酸及びエトキシイソフタル酸のようなアルコキシフタル酸の各種の異性体、エトキシニコチン酸のようなアルコキシニコチン酸の各種の異性体、並びにエトキシピコリン酸のようなピコリン酸の各種の異性体等のようなカルボン酸；チオ酢酸のようなチオカルボン酸；ヒドロキシフェノキシ等のような置換されたフェノキシ基；アミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシ等のようなアミン類；ホスフェートエトキシのようなフォスフェート；並びにスルホネートエトキシのようなスルホネートを包含する。例示的なエステル連結のイオン化可能な置換基は：スクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリトレート、及びピリジンジカルボン酸の各種の異性体等のようなカルボン酸；チオコハク酸基のようなチオカルボン酸；アミノサリチル酸のような置換されたフェノキシ基；アラニン又はフェニルアラニンのような天然又は合成アミノ酸のようなアミン類；アセチルホスホネートのようなホスホネート；並びにアセチルスルホネートのようなスルホネートを包含する。必要とされる水溶性をも有するべきである芳香族置換ポリマーについては、少なくともイオン化可能な基がイオン化されるｐＨ値においてポリマーを水可溶性とするのに十分なヒドロキシプロピル又はカルボン酸官能基のような親水性基をポリマーに接続されることも望ましい。ある場合には、芳香族置換基それ自体がフタレート又はトリメリテートの置換基のように、イオン化可能であってもよい。
【００５２】
生理学的に適切なｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化可能である例示的なセルロース系ポリマーは：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピル・エチル安息香酸・セルロース・アセテート、エチル・フタル酸・セルロース・アセテート、エチル・ニコチン酸・セルロース・アセテート、及びエチル・ピコリン酸・セルロース・アセテートを包含する。
【００５３】
親水性領域及び疎水性領域を有する両親媒性の定義に合致する例示的なイオン化可能なセルロース系ポリマーは、セルロースアセテートフタレート及びセルロースアセテートトリメリテートのようなポリマーを包含し、そのセルロースの繰返し単位は、一つ以上の酢酸置換基を有し、酢酸置換基を有しないものと比較して疎水性であるか、或いは一つ以上のイオン化されたフタレート若しくはトリメリテートの置換基を有する。
【００５４】
セルロース系のイオン化可能な特に好ましいサブセットのポリマーは、カルボン酸官能性芳香族置換基及びアルキル酸置換基の両方を保有し、そして従って両親媒性であるものである。例示的なポリマーは、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸・セルロース・アセテート、ヒドロキシプロピル・エチル安息香酸・セルロース・アセテート、エチル・フタル酸・セルロース・アセテート、エチル・ニコチン酸・セルロース・アセテート、及びエチル・ピコリン酸・セルロース・アセテートを包含する。
【００５５】
両親媒性のセルロース系のイオン化可能なポリマーの別の特に好ましいサブセットは、非芳香族カルボキシレート置換基を保有するものである。例示的なポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースを包含する。
【００５６】
生理学的に適切なｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化される上述のセルロース系ポリマーの中で、本発明者は、次のもの：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）及びカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）が最も好ましいことを見出した。最も好ましいものは、ＨＰＭＣＡＳである。
【００５７】
別の好ましいポリマーのクラスは、中和された酸性のポリマーからなる。“中和された酸性のポリマー”によって、“酸性部分”又は“酸性置換基”の有意な割合が、“中和された”；即ち、その脱プロトン化された形態で存在する、いずれかの酸性ポリマーを意味する。“中和された酸性のセルロース系ポリマー”によって、その“酸性部分”又は“酸性置換基”の有意な割合が、“中和された”、いずれかのセルロース系“酸性ポリマー”を意味する。“酸性ポリマー”によって、有意な数の酸性部分を保有する、いずれかのポリマーを意味する。一般的に、有意な数の酸性部分とは、ポリマーのグラム当たり約０．１ミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）以上の酸性部分であろう。“酸性部分”は、水と接触又はそれに溶解された場合に、少なくとも部分的に水素カチオンを水に供与し、従って水素イオン濃度を増加することができる程、十分に酸性であるいずれかの官能基が含まれる。この定義は、約１０未満のｐＫaを有するいずれかの官能基、又はその官能基がポリマーに共有結合する場合にそう名付けられる“置換基”を包含する。上記の説明に含まれる例示的なクラスの官能基は、カルボン酸、チオカルボン酸、ホスホネート、フェノール基、及びスルホネートを包含する。このような官能基は、ポリアクリル酸のようにポリマーの一次構造を構成することができるが、更に一般的には、母体ポリマーの骨格に共有結合し、そして従って“置換基”と名付けられる。中和された酸性のポリマーは、その関連する開示が本明細書中に参照により援用される、２００１年６月２２日に出願された同一出願人による米国特許出願第６０／３００，２５５号中に更に詳細に記載されている。
【００５８】
具体的なポリマーが、本発明の剤形中で使用するために適しているものとして記載されてきたが、このようなポリマーの配合物も更に適切であり得る。従って、用語“濃度向上ポリマー”は、単一種のポリマーに加えて、ポリマーの配合物を包含することも意図している。
【００５９】
固体薬物分散物中に存在する薬物の量に対する濃度向上ポリマーの量は、薬物及び濃度向上ポリマーに依存し、そして０．０１ないし５の薬物−ポリマー重量比、又は薬物の約１ないし約８０重量％で広く変動してもよい。然しながら、薬物の投与量が非常に低い、即ち、２５ｍｇ以下の場合を除き、殆どの場合、薬物−ポリマー比率が、０．０５より大きく、そして２．５未満（薬物の約５ないし約７０重量％）であることが好ましく、そして、薬物濃度又は相対的生体利用率の向上は、しばしば１（薬物の約５０重量％）以下の薬物−ポリマー比率において、或いはある薬物に対しては０．２（薬物の約１７重量％）以下の薬物−ポリマー比率においてさえ観察される。薬物の投与量が約２５ｍｇ以下である場合、薬物−ポリマー重量比は、０．０５より有意に少ないものであることができる。一般的に、投与量にかかわらず、薬物濃度又は相対的生体利用率の向上は、薬物−ポリマー重量比が減少するに伴って増加する。然しながら、剤形の合計質量を低く保つという実際的な制約のために、満足な結果が得られる限り、比較的高い薬物−ポリマー比率を使用することがしばしば望まれる。満足な結果を得る最大の薬物：ポリマー比率は薬物によって変化し、そして以下に記載されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ溶解試験において最良に決定される。
固体薬物含有分散物
本発明の高負荷即時放出剤形の製造に使用される薬物分散物は、薬物及び少なくとも一つの濃度向上ポリマーの固体分散物を含んでなる。濃度向上ポリマーは、本発明に使用される分散物中に、使用環境における薬物の濃度を対照組成物と比較して改善するのに十分な量で存在する。最低でも、本発明に使用される分散物は、結晶質の薬物単独からなる対照と比較して濃度向上を与える。従って、濃度向上ポリマーは、分散物が使用環境に投与された場合、等量の結晶質の薬物からなるが濃度向上ポリマーが存在しない対照と比較して分散物が改善された薬物濃度を与えるのに十分な量で存在する。
【００６０】
好ましくは、分散物中の薬物の少なくとも大部分は、単純に薬物が非結晶質の状態であることを意味する“非晶質”である。本明細書中で使用される場合、薬物の“大部分” という用語は、分散物中の少なくとも６０％の薬物が、非晶質の形態であり結晶質の形態ではないことを意味する。好ましくは、分散物中の薬物は、結晶質の形態の薬物の量が、約２５％を超えないことを意味する“実質的に非晶質”である。より好ましくは、分散物中の薬物は、結晶質の形態の薬物の量が約１０％を超えないことを意味する“殆ど完全に非晶質”である。結晶質の薬物の量は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、示差走査熱量計（ＤＳＣ）又は他のいずれの標準的定量測定法によっても測定することができる。
【００６１】
固体の分散物は、薬物の投与量及び濃度向上ポリマーの有効性にもよるが、約１ないし約８０重量％の薬物を含有することができる。水中の薬物濃度及び相対的な生体利用率の向上は、典型的には低い薬物レベル、典型的には約２５ないし約４０重量％未満の薬物レベルで最良である。然しながら、剤形のサイズの実際的制約から、より高い薬物レベルがしばしば好ましく、多くの場合良好に機能する。
【００６２】
非晶質薬物は、固体非晶質分散物内に、純粋な相として、ポリマー中に均質に分布された薬物の固溶体として、又はこれらの状態のいずれかの組合せ、或いはこれらの中間にある状態で存在することができる。非晶質の薬物は、好ましくはポリマー中に可能な限り均質に分散され、その分散物は“実質的に均質”である。“実質的に均質”であるとは、固体分散物内の比較的純粋な非晶質領域に存在する薬物の割合が比較的小さく、薬物の全量の約２０％未満、そして好ましくは１０％未満程度であることを意味する。
【００６３】
固体薬物分散物は、ある程度の薬物富化領域を有することができるが、分散物それ自体は、単一のガラス転移温度（Ｔg）を有することが好ましく、これは、分散物が実質的に均質であることを確認する。これは、一般的に二つの個別のＴg、即ち、一つが薬物のＴg、そして一つがポリマーのＴgを示す、純粋な非晶質の薬物粒子と純粋な非晶質のポリマー粒子の単純な物理的混合物と対照的である。本明細書中で使用される場合、Ｔgは、ガラス質物質が、徐々に加熱された場合、ガラス質の状態からゴム質の状態への比較的迅速（即ち、１０ないし１００秒）な物理的変化を起こす特有の温度である。ポリマー、薬物又は分散物のような非晶質の物質のＴgは、動的機械的分析器（ＤＭＡ）、膨張計、誘電解析器、及びＤＳＣを包含するいくつかの技術によって測定することができる。それぞれの技術によって測定された正確な値は、わずかに異なっていてもよいが、通常互いに１０°ないし３０℃の範囲に入る。使用された技術にかかわらず、非晶質分散物が単一のＴgを示す場合、これは、分散物が実質的に均質であることを示す。実質的に均質である分散物は、一般的に非均質な分散物と比較して、より物理的に安定であり、そして改善された濃度向上特性、そして次に改善された生体利用率を有する。
【００６４】
分散物中に使用されるポリマーは“濃度向上ポリマー”である。これは、ポリマーが以下の条件の少なくとも一つ、そして好ましくは両方に合致することを意味する。
第１の条件は、濃度向上ポリマーが、使用の環境における薬物の最大薬物濃度（ＭＤＣ）を、等量の未分散薬物からなるがポリマーを含まない対照組成物と比較して増加することである。即ち、組成物が使用の環境に導入された場合、ポリマーは、薬物の水中の濃度を、対照組成物と比較して増加する。対照組成物は、可溶化剤又は薬物の溶解度に実質的に影響する他の成分を含まず、そして薬物が対照組成物中で固体の形態であることが理解されるべきである。好ましくは、ポリマーは、水溶液中の薬物のＭＤＣを、対照組成物と比較して少なくとも１．２５倍、より好ましくは少なくとも２倍、そして最も好ましくは少なくとも３倍に増加する。
【００６５】
第２の条件は、濃度向上ポリマーが、使用の環境における薬物の時間対濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を、未分散薬物からなるがポリマーを含まない対照組成物と比較して増加することである。ＡＵＣの計算は、医薬技術分野において周知であり、そして例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ，“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，”ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５（１９８６）中に記載されている。更に具体的には、薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる組成物は、使用環境への導入後の約０ないし約２７０分のうちのいずれかの９０分の期間に対して、先に記載した対照組成物のものの少なくとも１．２５倍であるＡＵＣを与える。好ましくは、本発明の組成物によって与えられるＡＵＣは、対照組成物のそれの少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。
【００６６】
先に記述したように、“使用環境”は、動物、特にヒトのＧＩ管のｉｎ  ｖｉｖｏの環境であっても、或いはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液又は絶食十二指腸モデル（ＭＦＤ）溶液のような試験溶液中のｉｎ  ｖｉｔｒｏの環境であってもよい。
【００６７】
本発明の剤形中に使用される固体薬物分散物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験において溶解された薬物の向上した濃度を与える。ＭＦＤ溶液又はＰＢＳ溶液中のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験おける向上した薬物濃度が、ｉｎ  ｖｉｖｏの性能及び生体利用率の良好な指標であることが決定されている。適切なＰＢＳ溶液は、２０ｍＭのＮａ2ＨＰＯ4、４７ｍＭのＫＨ2ＰＯ4、８７ｍＭのＮａＣｌ、及び０．２ｍＭのＫＣｌを含んでなり、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調節された水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、７．３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム及び１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンも更に存在する、同じＰＢＳ溶液である。特に、本発明の方法によって形成された組成物は、これをＭＦＤ又はＰＢＳ溶液に加え、そして溶解を促進するために撹拌することによって溶解試験することができる。
【００６８】
水溶液中の向上した薬物濃度を評価するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、（１）十分な量の対照組成物、典型的には未分散単独薬物を、ＭＦＤ又はＰＢＳ溶液のようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験媒体中に撹拌しながら加えて、薬物の平衡濃度を達成し；（２）同一試験媒体中に、試験組成物（例えば薬物及びポリマー）を、全ての薬物が溶解した場合に薬物の理論的濃度が薬物の平衡濃度の少なくとも２倍、そして好ましくは少なくとも１０倍を超えるのに十分な量撹拌しながら加え；そして（３）試験媒体中の試験組成物の測定されたＭＤＣ及び／又は水中のＡＵＣを、対照組成物の平衡濃度及び／又は水中のＡＵＣと比較することによって行うことができる。このような溶解試験を行う場合、使用される試験組成物又は対照組成物の量は、薬物の全てが溶解された場合、薬物濃度が平衡濃度の少なくとも２倍、そして好ましくは少なくとも１０倍となる量である。実際、ある種の極端に不溶性の薬物においては、達成されるＭＤＣを同定するために、薬物の全てが溶解されると薬物濃度が薬物の平衡濃度の１００倍又はそれよりなお多くなるような量の試験組成物を使用することが必要となり得る。
【００６９】
溶解された薬物の濃度は、典型的には試験媒体を採取し、そしてＭＤＣを確認することができるように、試験媒体中の薬物濃度を時間に対してプロットすることによって時間との相関で測定される。ＭＤＣは、試験の期間にわたって測定された溶解した薬物の最大値と解釈される。水中のＡＵＣは、濃度対時間曲線を、水性使用環境への組成物導入の時間（このとき時間はゼロである）ないし使用環境への導入後２７０分（このとき時間は２７０分である）の間の、いずれかの９０分の期間にわたって積分することによって計算される。典型的には、組成物がそのＭＤＣに迅速に、例えば約３０分未満の時間で達した場合、ＡＵＣを計算するために使用される時間間隔は、時間ゼロから時間９０分までである。然しながら、先に記載したいずれかの９０分の期間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準に合致する場合、形成された組成物は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００７０】
誤った判定を与える大きな薬物の粒子を回避するために、試験溶液は濾過又は遠心のいずれかをされる。“溶解された薬物”は、典型的には０．４５μｍのシリンジフィルターを通過する物質か、又は、遠心後の上清中に残った物質のいずれかの物質と解釈される。濾過は、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓによって販売されている、１３ｍｍ、０．４５μｍのポリ二フッ化ビニリデンＴＩＴＡＮ（登録商標）シリンジフィルターを使用して行うことができる。遠心は、典型的にはポリプロピレンのマイクロ遠心管で１３，０００Ｇで６０秒間遠心することによって行われる。他の同様な濾過又は遠心法を使用し有用な結果を得ることができる。例えば、他の種類のマイクロフィルターの使用は、上記で規定したフィルターで得られるものよりやや高い又は低い（±１０−４０％）値を生じ得るが、やはり好ましい分散物の同定を可能にするであろう。この溶解された薬物の定義は、モノマーの溶媒和された薬物分子だけでなく、更に、規定した溶解試験において濾液又は上清中に存在する、薬物集合体、ポリマー及び薬物の混合物の集合体、ミセル、高分子ミセル、コロイド粒子又はナノ結晶、ポリマー／薬物複合体及び他のこのような薬物含有種のようなミクロン以下の寸法を有するポリマー／薬物会合体のような広範囲の種をも包含することが認識されるべきである。
【００７１】
また、固体薬物分散物は、ヒト又は他の動物に経口的に投与された場合、等量の未分散薬物からなる対照組成物が投与された場合に観察されるものより少なくとも約１．２５倍、好ましくは少なくとも約２倍、そしてより好ましくは少なくとも約３倍の血中の薬物濃度のＡＵＣを与える。このような組成物が、対照組成物の約１．２５ないし約３倍の相対的生体利用率を有すると言うことができることも注意される。
【００７２】
分散物中の薬物の相対的生体利用率は、動物又はヒトのｉｎ  ｖｉｖｏで、このような判定を行うための慣用的な方法を使用して試験することができる。交差研究のようなｉｎ  ｖｉｖｏ試験を、薬物及び濃度向上ポリマーの組成物が、先に記載したような対照組成物と比較して向上された相対的生体利用率を与えるか否かを判定するために使用することができる。Ｉｎ  ｖｉｖｏの交差研究において、薬物及びポリマーの試験組成物を、試験被検体のグループの半数に投与し、そして適切な洗い出し期間（例えば１週間）後に、同被検体に試験組成物と等量の未分散薬物からなる（しかしポリマーが存在しない）対照組成物を投与する。グループの他の半数は、先ず対照組成物が、続いて試験組成物が投与される。相対的生体利用率は、試験グループに対して決定された時間対血中（血清又は血漿）濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を対照組成物によって与えられた血中のＡＵＣで割ったものとして測定される。好ましくは、この試験／対照の比を、それぞれの被検体に対して決定し、そして次いでその比を研究の全ての被検体にわたって平均する。Ｉｎ  ｖｉｖｏのＡＵＣの決定は、薬物の血清又は血漿濃度を縦軸（ｙ軸）に沿ってプロットし、対して、時間を横軸（ｘ軸）に沿ってプロットすることによって行うことができる。投与を容易にするために、投与用ベヒクルを、その投与量の投与のために使用することができる。投与用ベヒクルは好ましくは水であるが、試験又は対照組成物を懸濁するための物質を含有することもできる。但し、これらの物質が、組成物を溶解することや、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物の溶解度を変化しないことを条件とする。
分散物の調製
薬物及びポリマーの固体非晶質分散物は、薬物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質の状態をもたらす、いずれかの慣用的な方法によって製造することができる。このような方法は、機械的、熱的及び溶媒的方法を包含する。例示的な機械的方法は、粉砕及び押出しを包含し；溶融法は高温融合、溶媒改質融合及び溶融−凝固法を包含し；溶媒的方法は非溶剤沈殿、噴霧被覆及び噴霧乾燥を包含する。例えば、関係するその開示が本明細書中に参照により援用される次の米国特許：押出し法による分散物の形成を記載している第５，４５６，９２３号及び第５，９３９，０９９号；粉砕法による分散物の形成を記載している第５，３４０，５９１号及び４，６７３，５６４号；並びに溶融凝固法による分散物の形成を記載している第５，７０７，６４６号及び第４，８９４，２３５号を参照されたい。
【００７３】
溶融−凝固又は溶融−押出し法において、薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる溶融混合物は、急速に冷却されて、溶融混合物を固化して、固体非晶質分散物を形成する。“溶融混合物”によって、薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる混合物が、薬物が一つ以上の濃度向上ポリマー及び他の賦形剤中に実質的に分散されるように十分に流動性になるように十分に加熱されることを意味する。一般的に、これは、混合物を、組成物中の最低の融点の賦形剤又は薬物の融点の約１０℃以上まで加熱する必要がある。薬物は、溶融混合物中に、純粋な相として、溶融混合物中に均質に分布された薬物の溶液として、或いはこれら状態のいずれかの組合せ又はこれらの中間にある状態として存在することができる。溶融混合物は、好ましくは実質的に均質であり、薬物は溶融混合物中に可能な限り均質に分散される。溶融混合物の温度が薬物及び濃度向上ポリマーの両方の融点より低い場合、溶融した賦形剤、濃度向上ポリマー、及び薬物は、好ましくは薬物の相当な部分が濃度向上ポリマー又は賦形剤中に分散するように、お互いに十分に可溶性である。混合物が濃度向上ポリマー及び薬物の低い方の融点より上に加熱することがしばしば好ましい。
【００７４】
一般的には、加工温度は、５０℃ないし約２００℃又はそれより高く変化することができ、それは薬物及びポリマーの融点に依存する。その後者は選択されたポリマーのグレードと相関する。然しながら、加工温度は、薬物又はポリマーの受容不可能なレベルの分解が起こるほど高くあるべきではない。ある場合には、溶融混合物は、加工温度において薬物及び／又はポリマーの分解を予防するために不活性雰囲気下で形成されなければならない。比較的高い温度が使用される場合は、分解を最小にするために、混合物が高温にある時間を最小化することがしばしば好ましい。
【００７５】
溶融混合物は、溶融混合物の融点を下げる賦形剤を含んでもよく、これによってより低い温度における加工も可能にする。このような賦形剤が低い揮発性を有し、固化するとその混合物中に実質的に残存する場合、これらは、一般的に溶融混合物の３０重量％までを構成することができる。例えば、ポリマーの融点を下げるために、混合物に可塑剤を加えることができる。可塑剤の例は、水、クエン酸トリエチル、トリアセチン、及びセバシン酸ジブチルを包含する。アセトン、水、メタノール及び酢酸エチルのようなポリマーを溶解又は膨潤する揮発性薬剤も、溶融混合物の融点を下げるために加えることができる。このような揮発性賦形剤が加えられた場合、このような賦形剤の少なくとも一部ないし本質的に全ては、溶融混合物の固体混合物への転換の加工中、又はその後に蒸発することができる。このような場合、加工は、溶媒加工と溶融−凝固又は溶融−押出しの組合せと考えることができる。溶融混合物からのこのような揮発性賦形剤の除去は、溶融混合物を小さい液滴に分割又は霧化し、そして液滴を流体と接触させて、液滴を冷却して揮発性賦形剤の全て又は一部を失うことの両方によって達成することができる。加工温度を下げるために混合物に加えることができる他の賦形剤の例は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、及びポリオキサマーのような低分子量のポリマー又はオリゴマー；モノ、ジ、及びトリグリセリドを包含する脂肪及び油脂；カルナウバワックス、蜜蝋、微結晶ワックス、カスターワックス、及びパラフィンワックスのような天然及び合成のワックス；セチルアルコール及びステアリルアルコールのような長鎖アルコール；並びにステアリン酸のような長鎖脂肪酸を包含する。先に記述したように、加えられた賦形剤が揮発性である場合、これは、なお溶融している時点でも、又は固体非晶質分散物を形成するための固化後でも、混合物から除去することができる。
【００７６】
実質的には、溶融混合物を形成するために、いずれの方法も使用することができる。一つの方法は、濃度向上ポリマーを容器中で溶融し、そして次いで薬物を溶融ポリマーに加えることを含む。別の方法は、薬物を容器中で溶融し、そして次いで濃度向上ポリマーを加えることを含む。なお別の方法において、薬物及び濃度向上ポリマーの固体の配合物を容器に加え、そして配合物を加熱して、溶融混合物を形成することができる。
【００７７】
一旦溶融混合物が形成されると、これを混合して、薬物が溶融混合物中に均質に分布されることを確実にすることができる。このような混合は、オーバーヘッド混合機、磁気駆動混合機及び撹拌棒、遊星混合機、並びにホモジナイザーのような機械的手段を使用して行うことができる。所望により、溶融混合物が容器中で形成される場合は、容器の内容物を、容器からポンプで抜出し、そしてインライン又は静的混合機を経由し、そして次いで容器に戻すことができる。溶融混合物を混合するために使用される剪断の量は、薬物の溶融混合物中の均一な分布を確実にするために十分に高くなくてはならない。溶融混合物は、数分ないし数時間混合することができ、混合時間は、混合物の粘度及び薬物の溶解度、並びに濃度向上ポリマー中の所望による賦形剤の存在に依存する。
【００７８】
溶融混合物のなお別の調製方法は二つの容器を使用するものであり、薬物を第１の容器中で、そして濃度向上ポリマーを第２の容器中で溶融する。次いで二つの溶融物をインラインの静的混合機又は押出機を通してポンプで送って溶融混合物を製造し、次いでこれを迅速に固化する。
【００７９】
溶融混合物のなお別の調製方法は、両方とも当該技術分野において周知の単軸スクリュー又は二軸スクリュー押出機のような押出機の使用による。このような装置において、組成物の固体の供給物は、押出機に供給され、これによって熱及び剪断力の組合せが均一に混合された溶融混合物を製造し、次いでこれを迅速に固化して、固体非晶質分散物を形成することができる。固体の供給物は、高い内容物の均一性を有する固体混合物を得るための当該技術分野において周知の方法を使用して調製することができる。また、押出機は二つの供給器を備えることができ、一つの供給器を通して薬物を、そして他の供給器を通してポリマーを押出機に供給することを可能にする。先に記載したような加工温度を下げるための他の賦形剤を固体の供給物に含めても、或いは水のような液体賦形剤の場合、当該技術分野において周知の方法を使用して押出機に注入してもよい。
【００８０】
押出機は、これが組成物中に均一に分布された薬物を持つ溶融混合物を製造するように設計されなければならない。押出機の各種の区域は、所望する押出物の温度、並びに所望する混合又は剪断の程度を得るために、当該技術分野において周知の手順を使用して適切な温度に加熱されなければならない。
【００８１】
薬物が濃度向上ポリマー中で高い溶解度を有する場合は、分散物を形成するために、より少ない量の力学的エネルギーを必要とする。未分散薬物の融点が、未分散濃度向上ポリマーの融点より高い場合、加工温度は、未分散薬物の融点より低いが、そのポリマーの融点より高くてよい。なぜなら、薬物が溶融ポリマー中に溶解するからである。未分散薬物の融点が、未分散濃度向上ポリマーの融点より低い場合、加工温度は、未分散薬物の融点より高いが、未分散濃度向上ポリマーの融点より低くてよい。なぜなら、溶融した薬物がポリマー中に溶解又は吸収されるからである。
【００８２】
薬物がポリマー中の低い溶解度を有する場合は、分散物を形成するために、より高い量の力学的エネルギーを必要とされうる。この場合、加工温度は、薬物及びポリマーの融点より上であることが必要とされ得る。また、先に記述したように、溶融又は濃度向上ポリマーと薬物の相互の溶解性を促進する液体又は低融点賦形剤を加えることができる。高い量の力学的エネルギーも、薬物及びポリマーを混合して分散物を形成するために必要とされうる。典型的には、薬物を過酷な条件に暴露することを最小にするために、満足な分散物（実質的に非晶質で、そして実質的に均質である）を製造する最低の加工温度、及び最低の量の力学的エネルギーを与える押出機の設計、即ち剪断が選択される。
【００８３】
一旦薬物及び濃度向上ポリマーの溶融混合物が形成されると、混合物は、固体非晶質分散物を形成するために迅速に固化されなければならない。“迅速に固化”によって、溶融混合物が、薬物及びポリマーの実質的な相分離が起こらないように、十分に早く固化されることを意味する。典型的には、これは、混合物が約１０分未満、好ましくは約５分未満、そしてより好ましくは約１分未満で固化されなければならないことを意味する。混合物が迅速に固化されない場合、相分離が起こりえ、薬物富化及びポリマー富化相の形成をもたらし得る。
【００８４】
固化は、主として、溶融混合物を、その融点より少なくとも約１０℃、そして好ましくは約３０℃低く冷却することによってしばしば起こる。先に記述したように、固化は一つ以上の揮発性賦形剤又は溶媒の全て或いは一部の蒸発によって更に促進することができる。迅速な揮発性賦形剤の冷却及び蒸発を促進するために、溶融混合物は、ロッド又は繊維或いは液滴のような高表面積形状にしばしば形成される。例えば、溶融混合物は、一つ以上の小さい孔を通して圧入して、長い細い線維又はロッドを形成するか、或いは溶融混合物を、直径１μｍないし１ｃｍの液滴に分割する回転ディスクのような霧化器のような装置に供給することができる。次いで液滴は、空気又は窒素のような比較的冷たい流体と接触して冷却及び蒸発が促進される。
【００８５】
実質的に均質で、実質的に非晶質の分散物を、溶融−凝固又は溶融−押出し法によって形成するための条件を評価及び選択するために有用な道具は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）である。試料をＤＳＣ中で加熱及び冷却する速度を制約することができ、これは試料の熱履歴の正確な制御を可能にする。例えば、薬物及び濃度向上ポリマーを、乾燥ブレンドし、そして次いでＤＳＣの試料パンに置くことができる。次いでＤＳＣを、試料を所望する速度で加熱し、試料を所望する温度で所望する時間保持し、次いで試料を周囲温度以下に迅速に冷却するためにプログラムすることができる。次いで試料をＤＳＣで再度分析して、これが実質的に均質で、実質的に非晶質の分散物に転換された（即ち、試料が単一のＴｇを有する）ことを確認することができる。この手順を使用して、与えられた薬物及び濃度向上ポリマーの実質的に均質で、実質的に非晶質の分散物を達成するために必要な温度及び時間を決定することができる。
【００８６】
固体非晶質分散物を形成するための別の方法は、“溶媒加工”によるものであり、これは薬物及び一つ以上のポリマーを共通の溶媒中へ溶解することからなる。この場合の“共通の”は、化合物の混合物であることができる溶媒が、薬物及びポリマー（類）の両方を溶解するものであることを意味する。薬物及びポリマーの両方が溶解した後、溶媒は、蒸発又は非溶剤との混合によって迅速に除去される。例示的な方法は、噴霧乾燥、噴霧被覆（パン被覆、流動床被覆等）、並びにポリマー及び薬物溶液のＣＯ2、水、又はある種の他の非溶剤との迅速な混合による沈殿である。好ましくは、溶媒の除去が実質的に均質な、固体非晶質分散物の形成をもたらす。このような分散物において、薬物はポリマー中に可能な限り均質に分散されて、ポリマー（類）中に分散された薬物の固溶体と考えることができ（その分散物は熱力学的に安定である）か、又は、分散ポリマー（類）中の薬物濃度がその平衡値より高い過飽和固溶体であると考えられる。分散物が熱力学的に安定であるとは、ポリマー中の薬物の濃度がその平衡値以下であることを意味する。
【００８７】
溶媒は、噴霧乾燥法によって除去することができる。用語“噴霧乾燥”は、慣用的に、そして広く使用され、液滴からの溶媒の蒸発のための強力な推進力が存在する噴霧乾燥装置内で液体混合物を小さい液滴に分割（霧化）して溶媒を混合物から迅速に除去することを含む方法を指す。噴霧乾燥法及び噴霧乾燥機器は、一般的にＰｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’Ｈａｎｄｂｏｋ，ｐａｇｅｓ  ２０−５４  ｔｏ  ２０−５７（Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８４）中に記載されている。噴霧乾燥法及び機器の更に詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ”，５０  Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ  ２（１９５４）及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８５）によって概説されている。溶媒蒸発のための強力な推進力は、一般的に、噴霧乾燥装置内の溶媒の分圧を、乾燥される液滴の温度における溶媒の蒸気圧より十分に低く維持することによって与えられる。これは、（１）噴霧乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば、０．０１ないし０．５０気圧）に維持すること；又は（２）液体の液滴を暖かい乾燥用ガスと混合すること；或いは（３）（１）及び（２）の両方によって達成される。更に、溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部は、噴霧溶液を加熱することによって与えることができる。
【００８８】
噴霧乾燥に適した溶媒は、その中で薬物とポリマーが相互に可溶であるいずれかの有機化合物であることができる。好ましくは、溶媒は、１５０℃以下の沸点を持つ揮発性物質でもある。更に、溶媒は、比較的低い毒性を有し、そして分散物から医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の指針に従って受容可能なレベルまで除去されなければならない。このレベルまでの溶媒の除去は、トレイ乾燥のようなその後の加工工程を必要とすることができる。好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール及びブタノールのようなアルコール；アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ−ブチルケトンのようなケトン；酢酸エチル及び酢酸プロピルのようなエステル；並びにアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、及び１，１，１−トリクロロエタンのような各種の他の溶媒を包含する。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような低揮発性溶媒も更に使用することができる。５０％メタノール及び５０％アセトンのような水との溶媒の混合物も、ポリマー及び薬物が十分に可溶であって、噴霧乾燥法を実行可能とする限り、使用することができる。一般的に、低溶解度薬物の疎水性の特質のために、溶媒が約１０重量％未満の水を含んでなることを意味する非水性の溶媒が好ましい。
【００８９】
薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる溶媒保有供給物は、広範囲の条件下で噴霧乾燥してもなお、受容可能な特性を持つ分散物を得ることができる。例えば、各種の種類のノズルを噴霧溶液を霧化するために使用し、これによって噴霧溶液を、小さい液滴の集合として噴霧乾燥室に導入することができる。形成された液滴が十分に小さく、これにより十分に乾燥（溶媒の蒸発によって）されて、これによって噴霧乾燥室の壁面に付着又はそれを被覆しない限り、本質的にいずれの種類のノズルも、溶液を噴霧するために使用することができる。
【００９０】
最大の液滴のサイズは、サイズ、形状及び噴霧乾燥器内の流れのパターンに相関して広く変化するが、一般的に液滴は、これらがノズルを出るときに、直径約５００μｍ未満でなくてはならない。分散物を形成するために使用することができるノズルの種類の例は、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズル及び回転式霧化器を包含する。好ましい態様において、その開示が本明細書中に参照により援用される、同一出願人による同時係属中の２００２年２月１日に出願された、米国特許仮出願第６０／３５３，９８６（弁理士案件記録番号ＰＣ２３２０３）中に詳細に開示されているような圧力ノズルが使用される。
【００９１】
噴霧溶液は、広い範囲の温度及び流量で１以上の噴霧ノズルに送達することができる。一般的に、噴霧溶液の温度は、溶媒の凝固点のすぐ上ないしその大気圧の沸点の約２０℃上（溶液に加圧による）の範囲でよく、そしてある場合にはなお高くてもよい。噴霧ノズルへの噴霧溶液の流速は、ノズルの種類、噴霧乾燥器のサイズ並びに乾燥用ガスの入口温度及び流速のような噴霧乾燥条件によって、広い範囲にわたって変化することができる。一般的に、噴霧乾燥法における噴霧溶液からの溶媒の蒸発のためのエネルギーは、主として乾燥用ガスに由来する。
【００９２】
乾燥用ガスは、原則として、本質的にいずれのガスでもよいが、安全上の理由及び薬物又は分散物中の他の物質の好ましくない酸化を最小化するために、窒素、窒素富化空気、又はアルゴンのような不活性ガスが使用される。乾燥用ガスは、典型的には約６０°ないし約３００℃、そして好ましくは約８０°ないし約２４０℃の温度で乾燥室に導入される。
【００９３】
液滴の大きい表面−体積比率及び溶媒の蒸発のための大きい推進力は、液滴の迅速な固化時間をもたらす。固化時間は、約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、そしてより好ましくは１秒未満でなければならない。この迅速な固化は、粒子を、薬物富化及びポリマー富化相に分離する代わりに、均一で均質な分散物に維持するためにしばしば重要である。好ましい態様において、噴霧乾燥器の高さ及び体積は、その開示が本明細書中に参照により援用される、同一出願人による同時係属中の、２００２年２月１日に出願された米国特許仮出願第６０／３５４，０８０（弁理士案件記録番号ＰＣ２３１９５）中に詳細に記載されているように、液滴が噴霧乾燥器の内部表面に衝突する前に乾燥するために十分な時間を与えるように調節される。先に記述したように、濃度及び生体利用率の大きな向上を得るために、可能な限り均質な分散物を得ることがしばしば必要である。
【００９４】
固化後、固体の粉末は、典型的には噴霧乾燥室内に約５ないし６０秒留まり、固体の粉末から溶媒を更に蒸発する。乾燥器を出るときの固体分散物の最終溶媒含有率は、これが分散物中の薬物分子の移動性を減少し、これによってその安定性を改善するために、低くなくてなならない。一般的に、噴霧乾燥室を出るときの分散物の溶媒含有率は、約１０重量％未満、好ましくは約２重量％未満でなければならない。形成後、分散物は、トレイ乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト式乾燥、回転式乾燥、及び当該技術分野において既知の他の乾燥方法のような適した乾燥法を使用して、残留溶媒を除去するために乾燥することができる。
【００９５】
分散物は、通常小さい粒子の形態である。粒子は、直径５００μｍ未満、又は直径１００μｍ未満、直径５０μｍ未満、或いは直径２５μｍ未満であり得る。分散物が噴霧乾燥によって形成される場合、得られる分散物はこのような小さい粒子の形態である。分散物が溶融−凝固又は押出し法によるような他の方法によって形成される場合、得られた分散物は、篩い分け、磨り潰し、又は他の方法で加工して、多数の小さい粒子を得ることができる。
【００９６】
一旦薬物及び濃度向上ポリマーを含んでなる分散物が形成されると、分散物を剤形中への組込みを容易にするために、いくつかの加工操作が使用され得る。これらの加工操作は、乾燥、顆粒化、及び粉砕を包含する。
【００９７】
分散物は、粒子サイズを増加するために、そして適した剤形を形成する際の分散物の取扱いを改善するために顆粒化することができる。好ましくは、顆粒の平均サイズは、５０ないし１０００μｍの範囲である。このような顆粒化法は、先に記載したように、組成物が乾燥される前又は後で行うことができる。乾式又は湿式顆粒化法を、この目的のために使用することができる。乾式顆粒化法の例は、ローラー圧縮である。湿式顆粒化法は、いわゆる低剪断及び高剪断顆粒化、並びに流動床顆粒化を含むことができる。これらの方法において、乾燥成分がブレンドされた後、顆粒化流体が組成物と混合されて、顆粒化される組成物の形成を補助する。顆粒化流体の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ブタノールの各種の異性体、及びこれらの混合物を包含する。
【００９８】
湿式顆粒化法が使用される場合は、顆粒化される組成物は、しばしば更に加工される前に乾燥される。湿式顆粒化法に関連して使用される適した乾燥法の例は、先に記載したものと同じである。分散物が溶媒法によって製造される場合、組成物は残留溶媒の除去の前に顆粒化することができる。乾燥過程中に、残留溶媒及び顆粒化流体は、組成物から同時に除去される。
【００９９】
一旦組成物が顆粒化されると、次いでこれを所望する粒子サイズを達成するために粉砕することができる。組成物を粉砕するために適した方法の例は、ハンマーミル、ボールミル、流体エネルギーミル、ローラーミル、切削ミル、及び当該技術分野において既知の他の粉砕法を包含する。
即時放出剤形への組込み
一旦分散物が製造されると、これは、即時放出剤形中に組込まれる。即時放出剤形は、分散物、ポロシゲン、及び崩壊剤を含んでなる。剤形は、圧縮錠剤の形態又は剤形の形成に圧縮力を使用する当該技術分野において既知の他の固体の剤形である。
【０１００】
本発明の剤形は、高負荷の固体非晶質分散物を含有する。剤形中の高負荷の分散物は、剤形のサイズを最小化し、患者がそれを嚥下することを容易にし、そして患者の服薬遵守を改善する。薬物の投与量にもよるが、即時放出剤形は、少なくとも固体非晶質分散物を３０重量％含んでなる。より好ましくは、剤形は、少なくとも４０重量％、そして最も好ましくは少なくとも５０重量％の分散物を含んでなる。剤形は、９０重量％以上であるような分散物を含んでなってもよく、そしてなお即時放出剤形の要求に合致し得る。
【０１０１】
一つの態様において、本発明の剤形は、崩壊媒体への導入後１０分以下で崩壊する。より好ましくは、剤形は、５分以下で、そして最も好ましくは２分以下で崩壊する。崩壊時間は、ＵＳＰ  ＸＸＩＶ崩壊試験法に従って決定される。この方法において、剤形は、針金の籠中に置かれ、その籠は、１．８ないし２．２ｍｍメッシュの開口及び０．６０ないし０．６５５ｍｍの直径の針金を持つステンレス鋼の金網で作られている。剤形を含む針金籠を、崩壊媒体中で毎分２９ないし３２サイクルで上下する。崩壊媒体（典型的には水）は、３７℃に保持される。このような試験を行うための適切な装置の例は、Ｅｒｗｅｋａ  ＺＴ−７１崩壊試験機である。“崩壊時間”は、不溶性の被覆の断片を除いて、針金籠上に残った剤形のいずれの残留物をもはっきりした硬い核を有しない軟質の塊にするために必要な時間である。
【０１０２】
別の態様において、本発明の剤形は、溶解媒体への導入後、１５分以内に低溶解度薬物の少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％、そして最も好ましくは少なくとも９０重量％を放出する。
【０１０３】
剤形が本発明の範囲内の放出特性を与えるか否かを決定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を使用することができる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、当該技術分野において周知である。一つの例は、いわゆる“直接”試験であり、これは、剤形を、３７℃に維持された９００ｍＬの、胃の環境を模倣する緩衝溶液（１０ｍＭのＨＣｌ、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ２．０、２６１ｍＯｓｍ／ｋｇ）或いは先に記載したＰＢＳ又はＭＦＤ溶液のような溶解媒体を含有する、撹拌されたＵＳＰ２型ジソエット（ｄｉｓｓｏｅｔｔｅ）フラスコ中に入れる。このような試験において、溶解媒体が剤形中の薬物に対してシンクとして作用しなければならないことは、当業者にとって理解されるものである。“シンク”によって、組成物と溶解媒体体積が、剤形中の薬物の実質的に全てが、約４時間以下で溶解媒体中に溶解するのに十分であることを意味する。ある場合には、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤又は他の賦形剤を溶解媒体中に加えて、溶解媒体が薬物に対してシンクとして作用することを確実にすることができる。剤形は、針金の支持体上に置かれて、全てのその表面が溶解媒体に暴露されるように剤形をフラスコの底部から離して保ち、そして媒体は、５０ｒｐｍで回転するパドルを使用して撹拌される。溶解媒体の試料は、自動式受器溶液交換を持つＶａｎＫｅｌ  ＶＫ８０００自動試料採取ジソエットを使用して定期的に採取される。次いで溶解媒体中に溶解した薬物の濃度を、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、試料のＵＶ吸光度を薬物標準試料の吸光度と比較することによって決定する。次いで溶解媒体中に溶解した薬物の質量は、媒体中の薬物の濃度及び媒体の体積から計算され、この値は、剤形中に本来存在した薬物の質量を考慮して、剤形から放出された薬物の実際の量を計算するために使用される。
【０１０４】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験は剤形が本発明の範囲内の薬物放出特性を与えるか否か決定するために使用することができるが、また最終的使用環境はしばしばヒトのＧＩ管であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験の固有の困難さ及び複雑さのために、ｉｎ  ｖｉｒｔｏ試験を剤形を評価するために使用することが好ましい。
【０１０５】
分散物に加えて、本発明の剤形は、更に崩壊剤も含んでなる。崩壊剤の例は、スターチグリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びこれらの混合物を包含する。これらの中で、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム及びこれらの混合物が好ましく、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム及びこれらの混合物が最も好ましい。一つの態様において、崩壊剤は、５０重量％のクロスポビドン及び５０重量％のクロスカルメロースナトリウムを含んでなる。剤形中に含まれる崩壊剤の量は、分散物の特性、ポロシゲンの特性（以下で検討する）、及び選択された崩壊剤の特性を包含するいくつかの因子に依存する。一般的に、崩壊剤は、剤形の１重量％ないし２５重量％、好ましくは５重量％ないし２０重量％を構成する。
【０１０６】
水性使用環境に導入された場合、錠剤は迅速に水を取り込み、分散ポリマーがヒドロゲルを形成することができる前に、崩壊剤の膨潤及び錠剤の迅速な崩壊をもたらす。崩壊剤は、（１）使用環境に導入された場合、迅速に膨潤し、そして（２）ヒドロゲルの形成又はその形成を促進する傾向が低いように選択されなければならない。本発明者は、崩壊剤の膨潤の速度が、錠剤の崩壊時間に直接相関する−−即ち、より迅速に膨潤を起こす崩壊剤を含有する錠剤が、同等の崩壊剤レベルでより早い崩壊時間を有することを見出した。
【０１０７】
膨潤による仕事の量、Ｗ、又は膨潤エネルギーは、図１に例示したような動的機械的分析器（ＤＭＡ）を使用して測定することができる。適切なＤＭＡは、ノーウォーク、コネチカットのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｏｆから得られるモデル７ｅである。重量約５０ｍｇの崩壊剤２０の圧粉体を試料保持器１１内に置き、そして多数の直径９０−１５０μｍのガラスビーズ１３を、液体貯蔵器１２中で、圧粉体を囲み支持するために使用し、これによって圧粉体が液体に迅速に、そして均一に暴露されやすくする。貯蔵器、ビーズ、及び試料は加熱され、そして実験の期間中３７℃に保持される。約５Ｎの一定な力を、プローブ１４によって試料に加える。次いで液体貯蔵器１２に水を加え、そしてプローブ１４の変位の変化を時間との相関で測定する。このプローブ１４の変位の変化から、圧粉体の体積の変化を計算する。圧粉体中の崩壊剤の膨潤に起因する膨潤エネルギーは、以下の方程式：
Ｗ＝Ｐ・ΔＶ
（式中、Ｗは、仕事又は崩壊剤の膨潤エネルギーであり、Ｐは、プローブによって加えられた圧力であり、そしてΔＶは、試料の体積変化である。）から計算することができる。崩壊剤を比較するために、崩壊剤の質量当たりの膨潤エネルギーを使用する。好ましくは、崩壊剤は、液体貯蔵器への水の添加後、約１０分以内、より好ましくは約７分以内、そして最も好ましくは約５分以内に少なくとも０．０５Ｊ／ｇの膨潤エネルギーを発生する。
【０１０８】
本発明の剤形はポロシゲンも含む。“ポロシゲン（porosigen）”は、固体非晶質分散物を含有する製剤中に存在した場合、配合物の錠剤への圧縮後に高い空隙率及び高い強度をもたらす物質である。更に、好ましいポロシゲンは、酸性環境で、典型的には約５未満のｐＨで、１ｍｇ／ｍＬより高い水溶性で可溶である。一般的に、圧縮下のポロシゲンの支配的変形機構は、可塑的な流動ではなく脆弱な破壊である。ポロシゲンの例は、アラビアゴム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム二水和物、圧縮性糖、二塩基性リン酸カルシウム（無水物及び二水和物）、三塩基性リン酸カルシウム、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、ラクトース、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、微結晶セルロース、ソルビトール、スクロース、キシリトール及びこれらの混合物を包含する。これらの中で、微結晶セルロース、両方の形態の二塩基性リン酸カルシウム（無水物及び二水和物）、及びこれらの混合物が好ましい。崩壊剤の選択に関して、剤形中に含まれるポロシゲンの量は、選択される分散物、崩壊剤及びポロシゲンの特性に依存するものである。一般的に、ポロシゲンは、剤形の５ないし７０重量％、そして好ましくは１０ないし５０重量％を構成するものである。
【０１０９】
錠剤は、一般的に分散物、崩壊剤、及びポロシゲンを所望による賦形剤とブレンドし、そして次いでその粉末を圧縮して、医薬剤形の製造のために使用される広範な圧力のいずれかを使用して錠剤にすることによって形成される。圧縮前の賦形剤の添加を伴って、又は伴わずに、組成物それ自体を顆粒化することがしばしば好ましい。例えば、分散物、崩壊剤及びポロシゲンは、例えばローラーコンパクション又は“スラッギング”、それに続く粉砕をして顆粒を形成することによる機械的手段によって顆粒化することができる。顆粒は、顆粒化されない物質と比較して、典型的には改善された流動、取扱い、ブレンド、及び圧縮特性を有する。湿式顆粒化技術も、選択された溶媒及び方法が固体非晶質分散物の特性を変化しないことを条件として、使用することができる。改善された湿潤、崩壊、分散及び溶解特性は、以下に記載するような他の賦形剤を含めることによって得ることができる。
【０１１０】
錠剤が圧縮によって形成された後、分散物、崩壊剤、及びポロシゲンが、少なくとも約２．３トン（５キロポンド（Ｋｐ））／ｃｍ2、好ましくは少なくとも約４．５トン（１０Ｋｐ）／ｃｍ2の“強度”を有する錠剤となることが望まれる。この場合、“強度”は、材料から形成された錠剤を破壊するために必要な錠剤の“硬度”としても知られる破壊力を、錠剤の力に対する法平面の最大断面積で割ったものである。破壊力は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ，モデル６Ｄを使用して測定することができる。所望する強度を達成するために、分散物、崩壊剤、及びポロシゲンの混合物は、錠剤を形成する際に十分な力で圧縮されなければならない。この強度を達成するために必要な圧縮力は、錠剤のサイズにもよるものであるが、一般的に約２．３トン（約５ｋＰ）／ｃｍ2より大きいものである。破砕性は、錠剤の表面摩擦に対する抵抗性の周知の測定法であり、これは、錠剤を標準化された撹拌手順にかけた後の重量損失をパーセントで測定する。０．８ないし１．０％の破砕性値が受容可能な上限を構成するとみなされる。約２．３トン（５ｋＰ）／ｃｍ2より大きい強度を有し、０．５％未満、好ましくは０．１％未満の破砕性を有する錠剤が一般的に非常に丈夫である。
【０１１１】
然しながら、高すぎる圧縮力が使用される場合、錠剤の空隙率が減少し、錠剤中への水の運搬の速度を遅くし、崩壊時間及び／又は溶解速度を増加させる。錠剤の空隙率εは、
以下の式：
【０１１２】
【数２】
2005517690.tif 000004
【０１１３】
のように定義される。錠剤の実体積は、錠剤のサイズ及び形状によって決定される。錠剤成分の体積は、以下の方程式：
【０１１４】
【数３】
2005517690.tif 000005
【０１１５】
によって決定される（式中、ｍiは、錠剤中に使用される成分ｉの質量であり、そしてρiは、成分ｉの本質的な又は真の密度、即ち、細孔も空隙率も有さない物質の密度である。）。殆どの賦形剤の本質的密度は、製造業者によって与えられる。
【０１１６】
迅速な錠剤の崩壊及び／又は迅速な薬物の放出を起こすために、錠剤中への十分な水の運搬を可能にするのに十分な空隙率を、錠剤が有することを確実にするように、錠剤の空隙率は、少なくとも０．１５、より好ましくは少なくとも０．２０、そして最も好ましくは少なくとも０．２５でなくてはならない。従って、即時放出剤形が使用環境に導入された場合に、迅速な崩壊及び／又は薬物の放出を達成するのに必要な、高い強度、並びに高い空隙率をその剤形が有するように、崩壊剤及びポロシゲンが選択されなければならない。
【０１１７】
好ましい態様において、即時放出剤形は、固体非晶質分散物、崩壊剤、及びポロシゲンを含んでなり、崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース及びこれらの混合物から選択され、そしてポロシゲンは、微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム（無水物及び／又は二水和物）及びこれらの混合物から選択される。錠剤は、これが少なくとも約２．３トン（５Ｋｐ）／ｃｍ2の強度及び少なくとも０．１５の空隙率を有するように形成される。
【０１１８】
他の慣用的な製剤賦形剤も本発明の剤形に使用することができ、それには、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．１９９０）に記載されているような当該技術分野において周知の賦形剤を含まれる。一般的に、界面活性剤、ｐＨ改善剤、充填剤、マトリックス物質、複合化剤、可溶化剤、顔料、潤滑剤、滑剤、芳香剤等のような賦形剤は、組成物の特性に不都合な影響を与えることなく、慣習的な目的で、典型的な量で使用することができる。
【０１１９】
一つの非常に有用な賦形剤の群は、界面活性剤であり、好ましくは０ないし１０重量％存在する。適した界面活性剤は、脂肪酸及びスルホン酸アルキル；塩化ベンザルコニウム（ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）１６２２、フェアローン、ニュージャージーのＬｏｎｚａ，Ｉｎｃ．から入手）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＣＵＳＡＴＥ  ＳＯＤＩＵＭ、セントルイス、ミズーリのＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ウィルミントン、デラウェアのＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ  Ｉｎｃ．からのＴＷＥＥＮ（登録商標）、パターソン、ニュージャージーのＬｉｐｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．からのＬＩＰＯＳＯＲＢ（登録商標）Ｏ−２０、ジェーンズビル、ウィスコンシン、Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．からのＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＰＯＥ−０）のような商業的な界面活性剤；タウロコール酸ナトリウム、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン、及び他のリン脂質、並びにモノ−及びジグリセリドのような天然の界面活性剤；並びにこれらの混合物を包含する。このような物質を、例えば湿潤化を促進することによって溶解速度を増加し、又はさもなければ剤形からの薬物の放出の速度を増加するために、好都合に使用することができる。
【０１２０】
酸、塩基、又は緩衝液のようなｐＨ改善剤を、０ないし１０重量％の量で含めることも有益であり得る。酸性のｐＨ改善剤（例えば、クエン酸又はコハク酸のような酸）は、分散ポリマーがアニオン性である場合、医薬組成物の溶解を遅延する。また、塩基性のｐＨ改善剤（例えば、酢酸ナトリウム又はアミン類）は、同様な種類の医薬組成物の溶解速度を向上する。
【０１２１】
他のマトリックス物質、充填剤、又は希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮性糖、微結晶セルロース、粉末セルロース、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びこれらの混合物を包含する。
【０１２２】
表面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０を包含する。
薬物複合化剤又は可溶化剤の例は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチジン酸及びシクロデキストリンを包含する。
【０１２３】
潤滑剤の例は、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、軽質鉱油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【０１２４】
滑剤の例は、二酸化ケイ素、タルク及びトウモロコシデンプンを包含する。
錠剤は、当該技術分野において周知の手順を使用してフィルム被覆で被覆してもよい。これらの被覆は、味を遮蔽し、外観を改善し、又は剤形の嚥下を容易にするために使用することができる。このようは被覆は、水性又は有機溶媒を使用する流動床被覆、噴霧被覆、パン被覆及び粉末被覆を包含するいずれかの慣用的な手段で製造することができる。
【０１２５】
以下は、本発明の即時放出錠剤を形成するための例示的方法であり、錠剤は、低溶解度の薬物及び濃度向上ポリマーの固体の分散物を含んでなる。この方法において、約１０ないし８０重量％の固体非晶質分散物、約５ないし約７０重量％の二塩基性リン酸カルシウム無水物、約５ないし約７０重量％の微結晶セルロース、及び約５ないし約２５重量％のクロスポビドンを、先ず例えばＶ−配合機中でブレンドし、続いて篩を通して塊を除去し、そして次いで約０．２ないし約２重量％のステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を加え、そして更にブレンドすることができる。次いで配合物をローラー圧縮機を使用して緻密化する。次いで圧粉体のサイズを粉砕によって減少させ、約１００μｍないし４００μｍの平均顆粒サイズの顆粒を形成させることができる。次いで顆粒に潤滑剤の更なる部分を加え、そして混合物をブレンドしてから錠剤化することができる。次いで配合物を、Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００のような慣用的な錠剤プレスで、約１００ないし約１０００ｍｇの重量の錠剤に圧縮する。
腸溶性被覆剤形
ある場合には、不良な許容性を回避し、又は酸性の環境における薬物の分解を回避するために、固体非晶質分散物が胃で放出されないことが望まれる。このような場合、剤形は、薬物の放出をこれが十二指腸又は小腸に達するまで遅延するために、医薬技術において通常“腸溶性”被覆と呼ばれる一以上のｐＨ感受性の被覆組成物で慣用的な手順で重ね被覆することができる。腸溶性被覆として適したｐＨ感受性のポリマーは、胃のｐＨで比較的不溶性で不浸透性であるが、十二指腸及び小腸のｐＨにおいてより可溶性又は崩壊性或いは浸透性であるものを包含する。このようなｐＨ感受性のポリマーは、ポリアクリルアミド、炭水化物の酸フタレートのようなフタレート誘導体、アミロースアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、他のセルロースエステルフタレート、セルロースエーテルフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート（ＨＰＣＰ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート（ＨＰＥＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＡＳ、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡｃＰ）、ポリ酢酸ビニル水素フタレート、ナトリウムＣＡＰ、デンプン酸フタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、スチレン−マレイン酸ジブチルフタレートコポリマー、スチレン−マレイン酸／ポリ酢酸ビニルフタレートコポリマー、スチレン及びマレイン酸コポリマー、アクリル酸及びアクリル酸エステルコポリマーのようなポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸及びそのエステル、ポリアクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、セラック並びに酢酸ビニル及びクロトン酸のコポリマーを包含する。
【０１２６】
好ましいクラスのｐＨ感受性のポリマーは、ＣＡＰ、ＰＶＡｃＰ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのアニオン性アクリル酸コポリマー、並びにアクリル酸及び少なくとも一つのアクリル酸エステルのコポリマーを包含する。
【０１２７】
ｐＨ感受性の被覆を錠剤に適用するために、ｐＨに感受性なポリマーは、先ず適した溶媒中に溶解されて、被覆溶液を形成する。この目的のために有用な溶媒は、アセトンのようなケトン；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、及びブタノールの各種の異性体のようなアルコール；塩化メチレンのような塩素化炭化水素；水；並びにこれらの溶媒の混合物を包含する。ポリマーは、その溶媒中に懸濁することもできる。被覆溶液は、水溶液中に懸濁されたｐＨ感受性ポリマーのラテックスを含んでなってもよい。
【０１２８】
被覆溶液は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、トリアセチン及び当該技術分野において既知の他のもののような一以上の可塑剤を含有してもよい。被覆溶液は、更にポリソルベート８０のような一以上の乳化剤を含んでもよい。被覆は、慣用的な様式で、典型的には浸漬、噴霧被覆、又はパン被覆によって行われる。
【０１２９】
本発明の他の特徴及び態様は、意図する範囲を限定するものではなく本発明の例示のために与えられる以下の実施例から明白となるであろう。
【実施例１】
【０１３０】
以下の方法を、２５重量％の不良に水溶性の薬物４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（薬物１）及び７５重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（ＡＱＵＯＴ−ＨＧ、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕから入手）を含有する噴霧乾燥分散物を形成するために使用した。
【０１３１】
先ず、２．５重量％の薬物１（２５０ｇ）、７．５重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（７５０ｇ）、及び９０重量％のアセトン（９０００ｇ）を含有する供給溶液を、次のように形成した。ＨＰＭＣＡＳ及びアセトンを容器中で混合し、そして２時間混合し、ＨＰＭＣＡＳを溶解させた。得られた混合物は、全ての量のポリマーを加えた後、わずかな濁りを有していた。次に、薬物１をこの溶液に直接加え、そして混合物を更に２時間撹拌した。次いでこの混合物を２５０μｍの篩サイズの濾過器を通して通過させることによって濾過して、混合物からいずれの大きな不溶性物質をも除去し、このようにして供給溶液を形成した。
【０１３２】
供給溶液を、高圧ギヤポンプ（Ｚｅｎｉｔｈ  Ｚ−Ｄｒｉｖｅ  ２０００）を使用して、液体供給物加工容器及び圧力ノズル（Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手のモデルＳＫ  ７１−１６）を備えたＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１ポータブルスプレードライヤー（噴霧乾燥器）にポンプで送入した。この乾燥器は、乾燥室の長さ及び体積を増加するための約２３ｃｍ（９インチ）の乾燥室の延長部も備え、これは、乾燥器内の滞留時間を増加し、生成物がその乾燥器の収集室に達する前に乾燥することを可能にした。乾燥器は、更に噴霧乾燥室への乾燥用ガスの導入のためのガス分散手段も備えていた。ガス分散手段は、乾燥室（直径約０．８ｍ）の内部と同一の広がりを持つ板からなり、そして板の表面積の約１％を占める１．７ｍｍの多数の穿孔を保有していた。穿孔は、拡散板の中心部０．２ｍの穿孔の密度が、拡散板の外側部分の穿孔の密度の約２５％であった以外は、板中に均一に分布していた。拡散板の使用は、乾燥室を通る乾燥用ガスの整理された栓流をもたらし、そして乾燥器内の生成物の再循環を劇的に減少させた。ノズルは、操作中、ガス分散板と同一平面に配置した。噴霧溶液を、噴霧乾燥器に約１９５ｇ／分で、約７．０ｋｇ／ｃｍ2（約１００ｐｓｉｇ）の圧力でポンプで送入した。窒素の乾燥用ガスをガス分散板に約１０６℃の入り口温度で送った。蒸発した溶媒及び湿った乾燥用ガスは、乾燥器を４５±４℃で出た。この方法によって形成された噴霧乾燥された分散物は、サイクロン中で収集され、そしてそれは３．０重量％の残留溶媒含有率、約５ｃｍ3／ｇの嵩比体積、及び約８０μｍの平均粒子直径を有していた。
【０１３３】
上記の手順を使用して形成した分散物を、４０℃で操作されるＧｒｕｅｎｂｅｒｇ一回通過対流式トレイ乾燥器中で二次乾燥に約３時間かけた。次いで乾燥後、分散物を周囲温度及び湿度と平衡させた。
【実施例２】
【０１３４】
３０ｍｇ及び１２０ｍｇの活性薬物１を含有する即時放出錠剤を、実施例１の噴霧乾燥された分散物から形成した。錠剤は、６０重量％の実施例１の分散物、１４．７５重量％の微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０５）、１０重量％のクロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び１４．７５重量％の無水の二塩基性リン酸カルシウム（ＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ，Ｐｅｎｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．、パターソン、ニュージャージー）を含有していた。次の手順を使用して、錠剤を形成した。分散物、微結晶セルロース、及びクロスポビドンを双胴式配合機中で１５分間混合した。次いでステアリン酸マグネシウムの半分を配合機に加え、そして更に５分間混合した。得られた配合物は、４．２ないし５．０ｃｃ／ｇの比体積を有していた。
【０１３５】
次いでこの配合物を、平滑ローラーを使用するＴＦ−ミニコンパクターを使用して、４ｒｐｍの回転速度、２５ないし３０ｋｇ／ｃｍ2のローラー背圧及び２５ないし３０ｒｐｍのオーガー速度でリボン状に圧縮した。圧縮した物質を１２メッシュ（１６８０μｍ）の篩で粉末を除去し、そして次いで鑢棒及び０．０３３インチ（２０メッシュ、８４０μｍ）のＣｏｎｉｄｕｒ鑢板を供えたＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｍ５Ａミルを使用して粉砕した。ミルの回転は、ナイフの方向で５００ｒｐｍであった。顆粒化された物質の篩分析による平均粒子サイズは、２２３μｍであり、そして比体積は２．２ｃｃ／ｇであった。
【０１３６】
顆粒化した物質を双胴式配合機に加え、そして無水の二塩基性リン酸カルシウムを加え、そしてその混合物を１５分間ブレンドした。最終量のステアリン酸マグネシウムを加え、そしてその顆粒を更に５分間ブレンドした。この最終顆粒化物質の平均粒子サイズは１６１−１８８μｍであり、そして比体積は１．８ないし２．０ｃｃ／ｇであった。
【０１３７】
Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００回転式錠剤プレスを、約８ｍｍ（５／１６”）の標準的な丸い凹型（ＳＲＣ）成形型を使用して、３０ｍｇＡの薬物１（“ｍｇＡ”は、ｍｇでの活性薬物量を意味する）を含有する錠剤を製造するために使用した。錠剤を形成するために、２００ｍｇの最終的な顆粒化物質を錠剤プレス中に置いた。およそ２ｋＮの予備圧縮力を使用し、そして圧縮力は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度試験機、モデル６Ｄで測定して約３．２トン（７キロポンド（ｋＰ））の硬度を有する錠剤を産出するように設定した。錠剤の“強度”は、錠剤の硬度を錠剤の最大断面積で割ることによって計算される。約８ｍｍ（５／１６インチ）ＳＲＣ成形型において、最大断面積は０．４９５ｃｍ2である。従って、錠剤の強度は、約３．２ｔ（７ｋＰ）÷０．４９５ｃｍ2、即ち、約６．４ｔ（１４．１ｋＰ）／ｃｍ2であった。
【０１３８】
錠剤の崩壊時間は、ＵＳＰ  ＸＸＩＶ崩壊試験法により、Ｅｒｗｅｋａ  ＺＴ−７１崩壊試験機を使用して、次のように測定した。一個の錠剤をバスケットラックアセンブリーの６本の試験管のそれぞれに入れ、試験機を、崩壊媒体として３７℃の温度に維持された脱イオン水を使用して操作する。完全な崩壊は、不溶性の被覆の断片を除いて、試験装置の金網上に残った錠剤の残留物のいずれもがはっきりした硬い核を有しない軟質の塊である状態として定義される。崩壊時間の制限は経験的に確立され、そして少なくとも１８個の錠剤の１６個が完全に崩壊する最小時間として定義される。制限時間の終わりに、バスケットを水から上げて錠剤の崩壊の程度を観察する。錠剤に対する平均崩壊時間は、１０秒未満であると立証された。
【０１３９】
Ｋｉｌｉａｎ  Ｔ−１００回転式錠剤プレスを、１２０ｍｇＡの薬物１を含有する錠剤を製造するために使用した。１．１９７ｃｍ2の最大断面積を有する楕円形（約８．７３０ｍｍ×約１７．４６３ｍｍ（０．３４３７インチ×０．６８７５インチ））の成形型を使用した。錠剤を形成するために、８００ｍｇの最終顆粒化物質を錠剤プレス中に入れた。およそ２ｋＮの予備圧縮力を使用し、そして圧縮力は、約７．３ｔ（１６ｋＰ）の硬度を有する錠剤を産出するように設定し、約６．１ｔ（１３．４ｋＰ）／ｃｍ2の錠剤強度がもたらされた。錠剤の平均崩壊時間は、少なくとも１５秒未満であることが立証された。
【０１４０】
実施例２の錠剤からの薬物１の溶解を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験を使用して測定した。先ず、模擬腸緩衝液からなる溶解媒体を、６．８ｇのＫＨ2ＰＯ4を、７５０ｍＬの脱イオン水中に８５ｍＬの０．２ＭのＮａＯＨと共に溶解することによって製造した。水を１Ｌの最終体積まで加えた。０．２ＭのＮａＯＨを使用してｐＨを６．８±０．１に調節した。次に、０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムをその緩衝液に加えた。９００ｍＬのこの溶液の試料を、自動試料採取機を備えたＶａｎＫｅｌ溶解試験装置の二つの容器のそれぞれに加えた。溶液温度を３７℃に維持し、そして１００ｒｐｍのパドル速度で撹拌した。この溶解媒体は、１２０ｍｇＡの錠剤のためのシンクとして作用した。３７℃で平衡後、実施例２の錠剤を緩衝溶液を含有するそれぞれの容器に加え、１３０μｇＡ／ｍＬの薬物１の濃度がもたらされ、薬物の全てが溶解したと想定された。試料を、５、１５、２０、３５、４５、６０、７５、９０、１２０及び１８０分に採取し、そして次いでＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ8カラムを使用したＨＰＬＣによって分析した。移動相は、１５／８５（容積／容積）の比の０．２容量％Ｈ3ＰＯ4（水中）／メタノールからなっていた。薬物１の濃度は、２５６ｎｍにおけるＵＶの吸光度を薬物１の標準試料の吸光度と比較することによって計算した。結果（二つの試験の平均）を表１に報告する。
【０１４１】
【表１】
2005517690.tif 000006
【０１４２】
これらのデータは、実施例２の剤形が薬物１の８７重量％を１５分以内に放出することを示す。
［実施例３−６］
これらの実施例は、即時放出錠剤中の分散物の量を、満足な錠剤の特性を維持しながら増加することができることを示す。５０重量％、６５重量％、７０重量％、及び７５重量％の分散物を含有する錠剤を製造し、そして硬度及び崩壊時間を試験した。
【実施例３】
【０１４３】
実施例３においては、５０重量％の実施例１の分散物、１２．０重量％の微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ２００）、１２．５重量％のクロスポビドン、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び２５重量％の無水の二塩基性リン酸カルシウムを含有する即時放出錠剤を製造した。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分を、２０分間Ｔｕｒｂｕｌａ配合機中で混合した。次いでステアリン酸マグネシウムの半量を配合機に加え、そして更に５分間撹拌した。得られた混合物をＦ−Ｐｒｅｓｓを使用して圧粉体に形成し、そして圧粉体を乳鉢及び乳棒で、すべての顆粒が２０メッシュの篩を通過するまで粉砕した。ステアリン酸マグネシウムの２番目の半量を粉砕した混合物に加え、そしてＴｕｒｂｕｌａ配合機中で５分間ブレンドした。０．７１３ｃｍ2の断面積を有する約９．５ｍｍ（３／８インチ）の平板−面取り（ＦＢ）成形型を持つＫｉｌｉａｎ  Ｔ−１００回転式錠剤プレスを使用して、２５０ｍｇの錠剤を製造した。
【実施例４】
【０１４４】
実施例４においては、６５重量％の実施例１の分散物、１０．０重量％の微結晶セルロース、１０．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び１４．５重量％の無水の二塩基性リン酸カルシウムを含有する即時放出錠剤を実施例３のように製造した。
【実施例５】
【０１４５】
実施例５においては、７０重量％の実施例１の分散物、１０．０重量％の微結晶セルロース、１０．０重量％のクロスポビドン、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び９．５重量％の無水の二塩基性リン酸カルシウムを含有する即時放出錠剤を実施例３のように製造した。
【実施例６】
【０１４６】
実施例６においては、７５重量％の実施例１の分散物、７．５重量％の微結晶セルロース、７．５重量％のクロスポビドン、０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、及び９．５重量％の無水の二塩基性リン酸カルシウムを含有する即時放出錠剤を実施例３のように製造した。
【０１４７】
実施例３−６の錠剤を、Ｋｉｌｉａｎ錠剤プレスによって測定される三つの異なった圧縮力を使用して形成した。それぞれの圧縮力で製造された錠剤を、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度試験機モデル６Ｄで硬度を試験した。崩壊時間を実施例２のように測定した。実施例３−６の錠剤に対する圧縮、硬度、強度及び崩壊の測定値の結果を、表２に報告する。
【０１４８】
【表２】
2005517690.tif 000007
【０１４９】
［実施例７−９］
実施例７−９においては、錠剤の特性に対する各種のポロシゲンの影響を実験した。実施例１の分散物を、２０％の特別（extra）顆粒状微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２）か、２０％の微結晶セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素の混合物（ＰＲＯＳＯＬＶ  ９０）か、又は２０％の無水の二塩基性リン酸カルシウム（ＥＭＣＯＭＰＲＥＳＳ）とともに、全て乾燥顆粒化配合物として潤滑剤なしで製剤した。錠剤の硬度、崩壊時間、及び空隙率を先に記述したように測定した。
【実施例７】
【０１５０】
実施例７においては、７０重量％の実施例１の分散物、２０．０重量％の微結晶セルロース及び１０．０重量％のクロスポビドン崩壊剤を含有する即時放出錠剤を製造した。錠剤を形成するために、実施例１の分散物及びクロスポビドンをＴｕｒｂｕｌａ配合機中で１０分間混合した。次いでその混合物をＦ−Ｐｒｅｓｓで圧粉体に形成した。圧粉体を乳鉢及び乳棒で粉砕した。微結晶セルロースを顆粒に加え、そして１０分間Ｔｕｒｂｕｌａ配合機中で混合した。次いで顆粒を２５０ｍｇの試料に分割し、そしてそれら試料をＫｉｌｌｉａｎ錠剤プレスで約９．５ｍｍ（３／８インチ）のＦＢ成形型を使用して圧縮した。
【実施例８】
【０１５１】
実施例８においては、７０重量％の実施例１の分散物、２０．０重量％のＰｒｏｓｏｌｖ  ９０及び１０．０重量％のクロスポビドンを含有する即時放出錠剤を実施例７のように製造した。
【実施例９】
【０１５２】
実施例９においては、７０重量％の実施例１の分散物、２０．０重量％の無水の二塩基性リン酸カルシウム及び１０．０重量％のクロスポビドンを含有する即時放出錠剤を実施例７のように製造した。
【０１５３】
実施例７−９の錠剤を、三つの異なった圧縮力を使用して形成し、そして実施例３−６のように、圧縮、硬度、強度、崩壊時間及び空隙率を試験し、その結果を表３に報告する。錠剤の空隙率は、上記に与えた方程式を使用して計算した。
【０１５４】
【表３】
2005517690.tif 000008
【０１５５】
表３に報告されている値から明白であるように、実施例７−９の錠剤の全ては、水性の使用環境において迅速に崩壊した。さらに、空隙率及び崩壊時間の間には相関が見られた。即ち、空隙率が低ければ崩壊時間は長い。
［実施例１０−１１］
実施例１０−１１においては、錠剤の特性に対する崩壊剤の影響を実験した。実施例１の分散物を、１０重量％のクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）又は１０重量％のクロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）とともに、乾燥顆粒化二相配合物として潤滑剤なしで製剤した。錠剤の硬度及び崩壊を先の実施例のように測定した。
【実施例１０】
【０１５６】
実施例１０においては、９０重量％の実施例１の分散物及び１０重量％のＡｃＤｉＳｏｌを含有する即時放出錠剤を製造した。錠剤を形成するために、実施例１の分散物及びＡｃＤｉＳｏｌ崩壊剤をＴｕｒｂｕｌａ配合機中で１０分間混合した。次いでその混合物をＦ−Ｐｒｅｓｓで圧粉体に形成した。圧粉体を乳鉢及び乳棒で粉砕した。粉砕した顆粒をＴｕｒｂｕｌａ配合機中で４分間混合した。次いで顆粒を２５０ｍｇの試料に分割し、そしてそれら試料をＫｉｌｉａｎ錠剤プレスで約９．５ｍｍ（３／８インチ）のＦＢ成形型を使用して圧縮した。
【実施例１１】
【０１５７】
実施例１１においては、９０重量％の実施例１の分散物及び１０重量％のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥを含有する即時放出錠剤を、実施例１０のように製造した。
実施例１０−１１の錠剤を三つの異なった圧縮力を使用して形成し、そして実施例３−６に対して先に記載したように試験した。測定した圧縮、硬度、強度及び崩壊の測定値を表４に報告する。
【０１５８】
【表４】
2005517690.tif 000009
【０１５９】
表４の値から明白であるように、錠剤の圧縮／硬度特性及び空隙率は、二つの配合物について類似していたが、崩壊は、実施例１１の錠剤が速かった。
【実施例１２】
【０１６０】
実施例１２は、崩壊剤によって発生した膨潤力を測定した実験の結果を示す。より迅速な膨潤を起こす崩壊剤を含有する錠剤は、同等の崩壊剤レベルでより速い崩壊時間を有する。
【０１６１】
各種の崩壊剤の膨潤力を測定するために、図１に示す動的機械的分析実験装置１０を使用した。同等の濃度の崩壊剤物質のみを含有する圧粉体２０を、６．３５ｍｍ（１／４インチ）の成形型を持つＣａｒｖｅｒプレスで製造し、次いで試料保持器１１内に置き、そして直径９０−１５０μｍのガラスビーズ１３を使用して、液体貯蔵器１２中の圧粉体を囲んで支持し、これによって液体への圧粉体の迅速な、そして均一な暴露を容易にした。およそ５Ｎの一定な力をプローブ１４によって試料に加えた。次いで液体貯蔵器に水を加え、そしてプローブの変位の変化を時間との相関で測定した。Ｊ／ｇ崩壊剤で測定された崩壊剤の膨潤に起因する仕事又は膨潤エネルギーを、先に記述した数学的表現から計算した。
【０１６２】
四つの崩壊剤−−クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨＰＣ−ＬＨ２１）、クロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、及びスターチグリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ）−−を、先に記載した方法を使用して試験した。それぞれの四つの崩壊剤は、独特な、そして時間と相関した再現可能な膨潤エネルギー曲線を有していた。結果を図２に示す。崩壊剤の種類と相関した錠剤の崩壊時間は、膨潤速度と同じ傾向に従った。−即ち、崩壊剤がより迅速に膨潤エネルギーの発生を起こすほど、錠剤の崩壊は速くなる。これらの結果は、等濃度の崩壊剤で、クロスポビドン（ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）崩壊剤で製造された錠剤が、クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ）で製造された錠剤よりも迅速に崩壊するという観察を定量的に支持する。
【実施例１３】
【０１６３】
１０重量％の不良に水溶性の薬物、３−［（４−Ｏ−｛４，６−ビス（２−フルオロフェニルカルバモイル）｝−β−Ｄ−グルコピラノルシル（ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｌｓｙｌ）−）β−Ｄ−フルコピラノシル（ｆｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ）］オキシ−（３β，５α，２５Ｒ）−スピロスタン−１２−オン（薬物２）及び９０重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧを含有する噴霧乾燥分散物を製造した。先ず、１．０重量％の薬物２（７４２ｇ）、９．０重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ（６５１９ｇ）、７２重量％のアセトン（５２，１５０ｇ）及び１８重量％のメタノール（１３，０３８ｇ）を含有する供給溶液を形成した。供給溶液を、Ｎｉｒｏ二流体外部混合噴霧ノズルで、２．６バールに設定した窒素の乾燥用ガスの流れ、及びＮｉｒｏ  ＰＳＤ−１噴霧乾燥器の乾燥室への１９２ｇ／分の供給量で噴霧乾燥した。乾燥用ガスは、入口で１４０℃の温度に維持され、一方乾燥用ガス及び蒸発した溶媒は乾燥器を５１℃で出た。
【０１６４】
得られた固体非晶質分散物を、サイクロンを経由して収集し、そして次いでＧｒｕｅｎｂｅｒｇ溶媒トレイ乾燥器で、その分散物をポリエチレンで内張りしたトレイ上に１ｃｍ以下の厚みで広げ、そして次いでこれを４０℃で１６時間加熱することによって更に乾燥した。このようなトレイ乾燥の後、固体の分散物は１０重量％の薬物２を含有していた。
［実施例１４−１７］
実施例１４−１７においては、錠剤の特性に対する崩壊剤の影響を、薬物２の分散物を含有する錠剤について実験した。
【実施例１４】
【０１６５】
実施例１４においては、６５重量％の実施例１３の分散物、１９．０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、１５重量％のＡｃＤｉＳｏｌ及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する即時放出錠剤を製造した。分散物、ＡＶＩＣＥＬ及びＡｃＤｉＳｏｌを１０分間Ｔｕｒｂｕｌａ配合機中で混合した。次いでステアリン酸マグネシウムの半量を配合機に加え、そして更に４分間混合した。得られた混合物をＦ−Ｐｒｅｓｓを使用して圧粉体に形成し、そして圧粉体を、全ての顆粒が２０メッシュの篩を通過するまで乳鉢と乳棒で粉砕した。次いでステアリン酸マグネシウムの第２の半量を粉砕された混合物に加え、そしてＴｕｒｂｕｌａ配合機中で４分間ブレンドした。次いで得られた顆粒を２５０ｍｇの試料に分割し、そしてそれら試料をＫｉｌｉａｎ錠剤プレスで約７．９ｍｍ（５／１６インチ）のＦＢ成形型を使用して圧縮した。
【実施例１５】
【０１６６】
実施例１５においては、６５重量％の実施例１３の分散物、１９．０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、１５重量％のＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する即時放出錠剤を実施例１４のように製造した。
【実施例１６】
【０１６７】
実施例１６においては、６５重量％の実施例１３の分散物、１９．０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、１５重量％のＥＸＰＬＯＴＡＢ及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する即時放出錠剤を実施例１４のように製造した。
【実施例１７】
【０１６８】
実施例１７においては、６５重量％の実施例１３の分散物、１９．０重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、１５重量％のＬＨＰＣ−ＬＨ２１及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する即時放出錠剤を実施例１４のように製造した。
【０１６９】
実施例１４−１７の錠剤を、四つの異なった圧縮力を使用して形成し、そして実施例７−９のように試験した。圧縮、硬度、強度、崩壊及び空隙率の値を表５に報告する。
【０１７０】
【表５】
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【０１７１】
崩壊剤としてのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥで製造した錠剤（実施例１５）は、与えられる一定の圧縮力に対して、実施例１４、１６又は１７の錠剤より高い強度及びより速い崩壊時間を達成した。
［対照例１］
実施例１４−１７に記載した錠剤との比較のために、対照例１の錠剤を、慣用的な即時放出剤形の錠剤化賦形剤を使用して形成した。６２．５重量％の実施例１３の薬物分散物、２０．０重量％のＦａｓｔ  Ｆｌｏｗラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ／Ｖａｎ  Ｗａｔｅｒ  ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ、バラブー、ウィスコンシン）、１３．５重量％のＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ１０２、３．０重量％のＡｃＤｉＳｏｌ、及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤を製造した。分散物、ラクトース、ＡＶＩＣＥＬ、ＡｃＤｉＳｏｌ、及び半量のステアリン酸マグネシウムを、１０分間Ｔｕｒｂｕｌａ配合機で混合した。得られた混合物を、Ｆ−Ｐｒｅｓｓを使用して圧粉体に形成し、そして圧粉体を、全ての顆粒が２０メッシュの篩を通過するまで乳鉢及び乳棒で粉砕した。ステアリン酸マグネシウムの第２の半量を粉砕した混合物に加え、そしてＴｕｒｂｕｌａ配合機中で４分間ブレンドした。次いで顆粒を２５０ｍｇの試料に分割し、そしてそれら試料をＫｉｌｉａｎ錠剤プレスで約７．９ｍｍ（５／１６インチ）のＦＢ成形型を使用して圧縮した。
【０１７２】
対照例１の錠剤を、三つの異なった圧縮力を使用して成形し、そして実施例７−９に対して先に記載したように試験した。対照例１の錠剤の圧縮、硬度、強度、及び崩壊の測定値を表６に報告する。
【０１７３】
【表６】
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【０１７４】
明白なように、慣用的な賦形剤を使用して製造された対照例１の錠剤は、実施例１４−１７と比較すると、同様な硬度の錠剤についてはるかに長い崩壊時間を示した。
上記の明細書において使用された用語及び表現は、本明細書中で説明の用語として、そして制約するものではなく使用され、そしてそのような用語及び表現の使用において、示し、そして説明した特徴又はその部分の均等物を除外する意図はなく、本発明の範囲が、特許請求の範囲の記載によってのみ定義され限定されることが認識されるものである。
【図面の簡単な説明】
【０１７５】
【図１】図１は、本発明の剤形中に使用される賦形剤を評価するために使用される、動的機械的分析器（ＤＭＡ）試験装置の略図である。
【図２】図２は、本発明の剤形中に使用するために評価された各種の賦形剤のＤＭＡ試験の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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