(57)【要約】本明細書で開示されるのは関節修復物質を製造して関節表面を修復する方法および組成物である。特に、関節代用品を提供する方法であって、選択した大きさ、湾曲および／または厚さの関節代用品を製造する工程を含む方法を提供する。また選択した領域の軟骨を置換するように設計した関節表面修復系、例えば、少なくとも１つの固形の、柔軟でない組成物および周辺の構造に近い解剖学的配列を有する外部表面を含む系も提供する。
2005504563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節代用品を提供する方法であって、選択した寸法の関節代用品を製造する工程を含む方法。
【請求項２】
寸法が厚さおよび湾曲を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
寸法が大きさおよび湾曲を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
寸法が大きさ、厚さおよび湾曲を含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
関節代用品が軟骨を置き換え、その代用品が柔軟ではない、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
関節代用品の寸法が術中に測定して選択される、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
上記の測定が画像化技術を使用して行われる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
上記の画像化技術が超音波、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、Ｘ線染色で得られるＸ線画像化および透視画像化から成る群から選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
上記の測定が機械的プローブを使用して行われる、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
上記の測定が超音波プローブ、レーザー、光学的プローブおよび変形物質を使用して行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
上記の製造工程が関節代用品の成熟または硬化を含む、請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
上記の製造工程が関節代用品を選択した寸法に成形することを含む、請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
上記の成形が機械的表皮剥脱、レーザー切除、高周波切除、凍結切除および酵素消化から成る群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
上記の成形が人手で行われる、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
上記の成形が機械で行われる、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
上記の成形が自動的に行われる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
上記の関節代用品が術後に製造される、請求項１ないし１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
上記の関節代用品が既存の修復系のライブラリから選択される、請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
上記の関節代用品が合成物質を含む、請求項１ないし１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
合成物質が金属、ポリマー、またはその組み合わせを含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
上記の軟骨代用品が生体物質を含む、請求項５記載の方法。
【請求項２２】
上記の生体物質が細胞を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
上記の細胞が幹細胞、胎児細胞または軟骨細胞である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
軟骨代用品の製法であって、
（ａ）意図した移植部位の寸法または意図した移植部位周辺の領域の寸法を測定する；および
（ｂ）工程（ａ）で得られた測定値に適合する軟骨代用品を提供する
工程を含む方法。
【請求項２５】
工程（ａ）が意図した移植部位周辺の軟骨の厚さを測定し、意図した移植部位周辺の軟骨の湾曲を測定することを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）が意図した移植部位の大きさを測定し、意図した移植部位周辺の軟骨の湾曲を測定することを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
工程（ａ）が意図した移植部位周辺の軟骨の厚さを測定して、意図した移植部位の大きさを測定し、意図した移植部位周辺の軟骨の湾曲を測定することを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２８】
工程（ａ）が軟骨の画像を得、そしてそれを分析することを含む、請求項２４ないし２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
上記の画像が術中に得られる、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）が寸法を測定するために機械的プローブを術中に使用することを含む、請求項２４ないし３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
機械的プローブが変形物質を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）が既存の修復系のライブラリからの軟骨代用品を選択することを含む、請求項２４ないし３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）が軟骨代用品の成熟を含む、請求項２４ないし３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
さらに軟骨物質の成形を含む、請求項２４ないし３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
上記の成形が機械で行われる、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
上記の成形が自動的に行われる、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
上記の成形が機械的表皮剥脱、レーザー切除、高周波切除、凍結切除および酵素消化から成る群から選択される、請求項３４記載の方法。
【請求項３８】
工程（ｂ）がエクスビボで生体物質を含む軟骨代用品を成熟させることを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項３９】
対象において軟骨を修復する方法であって、対象に、請求項１ないし３８のいずれかに記載の方法に従って調製される軟骨修復物質を移植する工程を含む方法。
【請求項４０】
関節表面の湾曲を定量する方法であって、機械的プローブを使用して関節表面の湾曲を術中に測定する工程（ａ）を含む方法。
【請求項４１】
関節表面が軟骨を含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
関節表面が軟骨下骨を含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
機械的プローブが超音波プローブ、レーザー、光学的プローブおよび変形物質から成る群から選択される、請求項４０ないし４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
関節代用品の製法であって、請求項４０ないし４３のいずれかに記載の方法によって得られた測定値に適合する関節代用品を提供する工程を含む方法。
【請求項４５】
対象において関節表面を修復する方法であって、対象に請求項４４記載の方法に従って調製される関節修復物質を移植する工程を含む方法。
【請求項４６】
軟骨代用品を含む第一成分；および
１つまたはそれ以上の金属を含む第二成分
を含む部分的関節補綴であって、上記の第二成分が軟骨下骨に類似の湾曲を有し、上記の補綴が関節表面の約８０％以下である部分的関節補綴。
【請求項４７】
上記の第一または第二成分が柔軟ではない物質を含む、請求項４６記載の補綴。
【請求項４８】
上記の第一または第二成分がさらにポリマー物質を含む、請求項４６または請求項４７記載の補綴。
【請求項４９】
上記の第一成分が生体物質を含む、請求項４６ないし４８のいずれかに記載の補綴。
【請求項５０】
上記の第一成分が関節軟骨に類似の生体力学的特性を示す、請求項４６ないし４９のいずれかに記載の補綴。
【請求項５１】
上記の生体力学的特性が弾性、軸性負荷または剪断力への抵抗性である、請求項５０記載の補綴。
【請求項５２】
第一および第二成分が２つまたはそれ以上の金属を含む、請求項４６ないし５１のいずれかに記載の補綴。
【請求項５３】
第一または第二成分は生体再吸収性である、請求項４６ないし５２のいずれかに記載の補綴。
【請求項５４】
第一または第二成分が多孔性または多孔性物質で覆われる、請求項４６ないし５３のいずれかに記載の補綴。
【請求項５５】
第一または第二成分が平滑である、請求項４６ないし５３のいずれかに記載の補綴。
【請求項５６】
第一または第二成分が注入を受けるのに適している、請求項４６ないし５５のいずれかに記載の補綴。
【請求項５７】
ヒトにおいて軟骨疾患で使用される部分的関節補綴であって、関節表面の負荷支持領域に位置する外部表面を含み、上記の外部表面の寸法が隣接した軟骨に近い解剖学的適合を達成する部分的関節補綴。
【請求項５８】
さらに１つまたはそれ以上の金属または金属合金を含む、請求項５７記載の補綴。
【請求項５９】
（ａ）上記の軟骨代用品が周辺のまたは隣接する軟骨に類似の湾曲を有する、軟骨代用品；および
（ｂ）上記の関節表面修復系が重量支持表面と同等のまたはより小さい関節表面部分を含む、少なくとも１つの非生体物質
を含む関節表面修復系。
【請求項６０】
上記の軟骨代用品が柔軟ではない、請求項５９記載の関節表面修復系。
【請求項６１】
上記の軟骨代用品が正常なヒト軟骨に類似の生体力学的特性を有する、請求項５９または請求項６０記載の関節表面修復系。
【請求項６２】
上記の軟骨代用品が正常なヒト軟骨に類似の生化学組成物を有する、請求項５９ないし６１のいずれかに記載の関節表面修復系。
【請求項６３】
上記の第一成分が隣接するまたは周辺の軟骨の寸法に類似する寸法を有する、軟骨代用品を含む第一成分；および
上記の第二成分が軟骨下骨に類似の湾曲を有する、第二成分を含む関節表面修復系であって、上記の関節表面修復系が関節表面の約８０％以下を含む関節表面修復系。
【請求項６４】
上記の第一または上記の第二成分が柔軟ではない物質を含む、請求項６３記載の修復系。
【請求項６５】
第一成分が隣接するまたは周辺の軟骨の湾曲および厚さに類似する湾曲および厚さを有する、請求項６３または請求項６４記載の関節表面修復系。
【請求項６６】
上記の第一成分の上記の厚さが画一的でない、請求項６３ないし６５のいずれかに記載の関節表面修復系。
【請求項６７】
（ａ）金属または金属合金；および
（ｂ）外部表面が隣接する軟骨に近い解剖学的適合を達成するように設計した、関節表面の負荷支持領域に位置する外部表面
を含む部分的関節補綴。
【請求項６８】
上記の外部表面が上記の金属または金属合金に接着させたポリマー物質を含む、請求項６７記載の部分的関節補綴。
【請求項６９】
軟骨代用品を含む関節表面修復系であって、上記の軟骨代用品が周辺のまたは隣接する軟骨に類似の湾曲を有し、上記の関節表面修復系が注入を受けるのに適している、関節表面修復系。
【請求項７０】
上記の注入が上記の軟骨代用品の外部表面における開口部を通して行われる、請求項６９記載の関節表面修復系。
【請求項７１】
外部表面における上記の開口部が骨表面上の複数の開口部を制限する、請求項６９または請求項７０記載の関節表面修復系。
【請求項７２】
骨セメントが上記の開口部を通して注入される、請求項６９ないし７２のいずれかに記載の関節表面修復系。
【請求項７３】
上記の骨セメントが骨セメントによる髄腔の一部の透過を達成するために加圧して注入される、請求項７２記載の関節表面修復系。
【請求項７４】
上記の骨セメントが治療薬と組み合わされる、請求項７２記載の関節表面修復系。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年５月２５日出願の米国特許出願番号６０／２９３，４８８（発明の名称：「軟骨修復系の改良方法」）、２００２年３月１２日出願の米国特許出願番号６０／３６３，５２７（発明の名称：「軟骨修復のための新規な装置」）ならびに２００２年５月１４日出願の米国特許出願番号６０／３８０，６９５（発明の名称：軟骨修復の方法および組成物」（代理人整理番号６７５０−０００５ｐ２）および「関節修復の方法および組成物」（代理人整理番号６７５０−０００５ｐ３））の利益を請求するものであり、それらの出願の全てはその全体において出典を明示することによって本明細書の一部とする。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、整形外科的方法、系および補綴装置、さらに詳しくは関節を再表面化するための方法、系および装置に関する。
【０００３】
（背景技術）
様々な型の軟骨、例えば硝子軟骨および線維軟骨がある。硝子軟骨は骨の関節表面、例えば関節部に見られ、可動関節の平滑な滑走運動特性を提供することと関連している。関節軟骨は下部の骨に固着して典型的にはヒト関節において厚さ５ｍｍ以下を測定し、関節および関節内部位によって多彩である。加えて、関節軟骨には神経、血管およびリンパ管がない。成人において、この軟骨はその栄養を滑膜および密集した軟骨基質を通す二重拡散系によって軟骨細胞、軟骨の結合組織内に見出される細胞に達するように誘導する。
成人軟骨は修復能力に制限がある；それ故、リウマチおよび／または変形性関節症のような、疾患、または外傷によって生じる軟骨損傷は重度の形態的変形および衰弱を引き起こす。さらに、ヒト関節軟骨年齢のように、その張力も変化する。膝関節軟骨の表層は人生の３０年間までに張力が増加して、その後ＩＩ型コラーゲンへの検出可能な損傷が関節表面に生じて年齢とともにそれは顕著に減少する。深層の軟骨もまた、コラーゲンは減少するようには見えないが、加齢とともに張力の減少が進行する。これらの観察は老化による、もし十分に進行していれば、外傷による軟骨損傷の素因となる機械的な、すなわち、軟骨の構造機構における変化があることを示す。
【０００４】
通常は、軟骨の重度の損傷または喪失は補綴物質、例えば、美容的修復では、例えばシリコーン、または金属合金を使用する関節の置換によって治療される。例えば、米国特許第６３８３２２８号（２００２年５月７日発行）；米国特許第６２０３５７６号（２００１年３月２０日発行）；米国特許第６１２６６９０号（２０００年１０月３日発行）を参照のこと。補綴装置の移植は、通常、元の軟骨による完全な機能を回復できない下部の組織および骨の喪失に関係する。永久的な異物の存在に関係した重度の長期合併症として、感染、骨溶解およびインプラントの弛緩を挙げることもできる。
さらには、関節形成は高度に侵襲性であって、１つまたはそれ以上の骨の関節表面の全体または大部分を手術により切除する必要がある。これらの操作を用いると、補綴の軸を適合させるために髄腔は拡大される。拡大は患者の骨貯蔵の喪失をもたらす。
骨溶解は頻繁に補綴の弛緩を引き起こすだろう。その後補綴は置換されなければならないだろう。患者の骨貯蔵は制限されるので、可能な外科的置換術の数もまた関節形成では制限される。要するに、１５ないし２０年経つと、いくつかの場合ではより短い期間で、患者は治療的な選択の自由を使い果たし、その結果、非常に痛く、非機能的な関節が得られる可能性がある。
【０００５】
細胞（例えば、軟骨細胞、軟骨細胞前駆体、間質細胞、間葉幹細胞等の細胞）で移植される基質、組織骨格または他の担体の使用が軟骨修復に関する潜在的な治療として記載されている。国際公開ＷＯ９９／５１７１９；ＷＯ０１／９１６７２およびＷＯ０１／１７４６３；米国特許第５２８３９８０号Ｂ１（２００１年９月４日発行）；米国特許第５８４２４７７号（１９９８年１２月１日発行）；米国特許第５７６９８９９号（１９９８年６月２３日発行）；米国特許第４６０９５５１号（１９８６年９月２日発行）；米国特許第５０４１１３８号（１９９１年８月２０日発行）；米国特許第５１９７９８５号（１９９３年３月３０日発行）；米国特許第５２２６９１４号（１９９３年７月１３日発行）；米国特許第６３２８７６５号（２００１年１２月１１日発行）；米国特許第６２８１１９５号（２００１年８月２８日発行）；および米国特許第４８４６８３５（１９８９年７月１１日発行）を参照のこと。しかしながら、同種移植片および自己移植片系および組織骨格のような生体代用品を使用した臨床結果は、これらの物質のほとんどが正常な、疾患のないヒト組織に類似のまたは同一の形態学的配置または構造を達成できないため不確実である。さらに、これらの生体代用品の機械的な永続性も確実ではない。
【０００６】
軟骨修復の分野における膨大な研究にも関わらず、軟骨代用品とその周辺の患者の軟骨との一体化は困難であることがわかった。特に、一体化は周辺の軟骨および／または下部の軟骨下骨および軟骨代用品間にある厚さおよび湾曲の相違のために極端に困難であるだろう。
それ故、軟骨代用品系および周辺の軟骨間の一体化を容易にする方法および組成物を含む、関節修復に関する方法および組成物の必要がある。
【０００７】
（発明の開示）
本発明は関節の一部（例えば、異常領域および／または異常領域より少し広い領域）を柔軟でない、非液体（例えば、硬質）のインプラント物質で置換する装置および方法であって、該インプラントが周辺の構造および組織に近い解剖学的適合を達成する新規な装置および方法を提供する。該装置および／または方法が下部の関節骨と結合する要素を含む場合、本発明はまた骨結合要素が軟骨下骨に近い解剖学的適合を達成することを提供する。本発明はまた一回切りによる移植部位の調製を提供する。
一の態様において、本発明は関節代用品を提供する方法であって、選択した寸法（例えば、大きさ、厚さおよび／または湾曲）の関節代用品（例えば、軟骨代用品）を製造する工程を含む方法を包含する。
【０００８】
別の態様において、本発明は軟骨代用品の製法であって、（ａ）意図した移植部位の寸法または意図した移植部位周辺の領域の寸法を測定する；および（ｂ）工程（ａ）で得られた測定に従った軟骨代用品を提供する工程を含む方法を包含する。ある態様において、工程（ｂ）は意図した移植部位周辺の軟骨の厚さを測定して意図した移植部位周辺の軟骨の湾曲を測定することを含む。他の具体例において、工程（ａ）は意図した移植部位周辺の軟骨の大きさを測定して意図した移植部位周辺の軟骨の湾曲を測定することを含む。他の具体例において、工程（ａ）は意図した移植部位周辺の軟骨の厚さを測定して、意図した移植部位周辺の軟骨の大きさを測定し、意図した移植部位周辺の軟骨の湾曲を測定することを含む。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、関節代用品（例えば、軟骨代用品）の多くの成分は柔軟でない、非液体、すなわち固体または硬質である。該代用品の寸法は術中の測定、例えば、超音波、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、Ｘ線染色で得られるＸ線画像化および透視画像化のような画像化技術を使用して行われる測定に従って選択されるだろう。機械的プローブ（画像化能力のあるまたはない）は例えば、超音波プローブ、レーザー、光学的プローブおよび変形物質が寸法を選択するのに使用されるだろう。
【０００９】
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、該代用品は（例えば、修復系の既存のライブラリから）選択され、細胞より増殖させ、および／または様々な物質から硬化されてもよい。それ故、該物質は術前または術後に製造可能である。さらに、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて該修復物質はまた、例えば、機械的表皮剥脱、レーザー切除、高周波切除、凍結切除および酵素消化を使用して、（人手で、自動的にまたは機械で）成形されてもよい。
本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、該関節代用品は合成物質（例えば、金属、ポリマー、またはその組み合わせ）または幹細胞、胎児細胞または軟骨細胞のような生体物質を含むことができる。
別の態様において、本発明は対象において軟骨を修復する方法であって、本明細書に記載の方法のいずれかに従って調製される軟骨修復物質を移植する工程を含む方法を包含する。
さらに別の態様において、本発明は関節表面の湾曲を測定する方法であって、機械的プローブを使用して関節表面の湾曲を術中に測定する工程（ａ）を含む方法を提供する。関節表面は軟骨および／または関節表面が軟骨下骨を含んでいてもよい。機械的プローブ（画像化能力のあるまたはない）は、例えば、超音波プローブ、レーザー、光学的プローブおよび／または変形物質を含んでいてもよい。
【００１０】
その上さらなる態様において、本発明は本明細書に記載のいずれかの方法によって得られる測定に従う関節代用品を提供する工程を含む関節代用品の製法を提供する。
その上さらなる態様において、本発明は軟骨代用品を含む第一成分；および１つまたはそれ以上の金属を含む第二成分を含む部分的関節補綴であって、上記の第二成分が軟骨下骨に類似の湾曲を有し、上記の補綴が関節表面の約８０％以下である部分的関節補綴を含む。ある具体例において、第一および／または第二成分が柔軟ではない物質（例えば、金属、ポリマー、金属合金、固形生体物質）を含む。第一および／または第二成分に含まれてもよい他の物質はポリマー、生体物質、金属、金属合金またはそれらの組み合わせを含む。さらに、一方または両方の成分は平滑または多孔質である（または多孔質で覆われている）。ある具体例において、第一成分は関節軟骨に類似の生体力学的特性（例えば、弾性、軸性負荷または剪断力への抵抗性）を示す。第一および／または第二成分は生体への再吸収が可能であって、加えて、第一または第二成分は注入を受けるのに適していてもよい。
【００１１】
別の態様において、関節表面の負荷支持領域に位置する外部表面を含み、上記の外部表面の寸法が隣接した軟骨に近い解剖学的適合を達成する部分的関節補綴を提供する。さらに該補綴は１つまたはそれ以上の金属または金属合金を含んでいてもよい。
さらに別の態様において、（ａ）上記の軟骨代用品が周辺のまたは隣接する軟骨に類似の湾曲を有する、軟骨代用品；および
（ｂ）上記の関節表面修復系が重量支持表面と同等のまたはより小さい関節表面部分を含む、少なくとも１つの非生体物質
を含む関節表面修復系を提供する。ある具体例において、軟骨代用品は柔軟ではない（例えば、硬質ヒドロキシアパタイト、など）。ある具体例において、該系は軟骨代用品が軟骨に類似の生体力学的特性（例えば、弾性、軸性負荷または剪断力への抵抗性）および生化学能を示す。第一および／または第二成分は生体への再吸収が可能であって、加えて、第一または第二成分は注入を受けるのに適していてもよい。
【００１２】
本発明のその上さらなる態様において、上記の第一成分が隣接するまたは周辺の軟骨に類似の寸法を有する、軟骨代用品を含む第一成分；および上記の第二成分が軟骨下骨に類似の湾曲を有する、第二成分を含む関節修復系であって、上記の関節修復系が関節表面（例えば、単一の大腿骨顆、脛骨、など）の約８０％以下を含む関節修復系を提供する。ある具体例において、該系は軟骨代用品が軟骨に類似の生体力学的特性（例えば、弾性、軸性負荷または剪断力への抵抗性）および生化学能を示す。第一および／または第二成分は生体への再吸収が可能であって、加えて、第一または第二成分は注入を受けるのに適していてもよい。ある具体例において、第一成分が隣接するまたは周辺の軟骨に類似の湾曲および厚さを有する。厚さおよび／または湾曲はインプラント物質によって様々である。
その上さらなる態様において、（ａ）金属または金属合金；および（ｂ）外部表面が隣接する軟骨に近い解剖学的適合を達成するように設計した、関節表面の負荷支持領域に位置する外部表面を含む部分的関節補綴を提供する。
【００１３】
本明細書に記載の修復系または補綴のいずれか（例えば、外部表面）は、例えば上記の金属または金属合金に接着させた、ポリマー物質を含んでもよい。さらに、本明細書に記載の修復系または補綴のいずれかは、例えば、上記の軟骨代用品の外部表面における開口部（例えば、外部表面における上記の開口部が骨表面上の複数の開口部を制限する）を通して注入を受けるのに適していてもよい。骨セメント、治療薬、および／または他の生体活性物質は開口部を通して注入することができる。ある具体例において、骨セメントは骨セメントによる髄腔の一部の透過を達成するために加圧下で注入される。
本発明のこれらのおよび他の具体的態様は、本明細書の開示を参照にして当業者であれば容易に行うことができるであろう。
【００１４】
（図面の簡単な説明）
図１は、異常軟骨または軟骨喪失の大きさを測定し、隣接する軟骨の厚さを測定して、関節表面および／または軟骨下骨の湾曲を測定することを含む本発明の方法を示すフローチャートである。この情報に基づいて、最良に適合するインプラントをインプラントのライブラリから選択することができる、または患者に特異的な改良インプラントを製造することができる。その後移植部位を調製して移植を行う。
図２は大腿骨遠位部関節軟骨の厚さを３次元地図で色再現したものである。厚さの３次元地図は、例えば、超音波、ＣＴまたはＭＲＩデータから作製可能である。軟骨の物質内の暗い穴は完全に厚さを喪失した軟骨領域を示す。
【００１５】
図３は同心性に配置された光の円のプラチドー円板の一例を示す。
図４は固定した湾曲表面上に投影したプラチドー円板の一例を示す。
図５は不規則に曲がった表面の２Ｄ色コード局所解剖学的地図の一例を示す。
図６は不規則に曲がった表面の３Ｄ色コード局所解剖学的地図の一例を示す。
図７は各大腿骨顆上への光の同心円（プラチドー円板）の投影から生じる反射を示し、反射円上の表面輪郭における様々な効果を示す。
【００１６】
図８Ａ−Ｈは膝再表面化の様々な段階の模式図である。図８Ａは大腿骨顆８００の前部、中央部および後部における正常な厚さの軟骨および大腿骨顆の後部における軟骨欠損８０５の一例を示す。図８Ｂは厚さを測定して軟骨欠損端８１０を示す厚さにおける突然の変化を検出する画像化技術または機械的、光学的、レーザーまたは超音波装置を示す。図８Ｃは関節軟骨上に位置する重量支持表面８１５を示す。軟骨欠損８０５は重量支持表面８１５内に位置する。図８Ｄは意図した移植部位（点線）８２０および軟骨欠損８０５を示す。移植部位８２０は異常軟骨の領域８０５より少し広い。図８Ｅは単一成分の関節表面修復系８２５の配置を示す。関節表面修復系の外部表面８２６は周辺の正常な軟骨８００および関節表面修復系８２５の間に良好な術後配列が得られるように周辺の軟骨８００に類似の湾曲を有する。図８Ｆは典型的な多成分の関節表面修復系８３０を示す。深層成分の遠位表面８３２は隣接する軟骨下骨８３５に類似の湾曲を有する。表層成分の外部表面８３７は周辺の正常な軟骨８００に類似の厚さおよび湾曲を有する。図８Ｇは周辺のまたは隣接する正常な軟骨８００に対して実質的には垂直でない辺縁８４５を有する典型的な単一成分の関節表面修復系８４０を示す。図８Ｈは周辺のまたは隣接する正常な軟骨８００に対して本質的には垂直でない辺縁８４５を有する典型的な多成分の関節表面修復系８５０を示す。
【００１７】
図９の、ＡないしＥ、は典型的な膝の画像化および再表面化を示す模式図である。図９Ａは周辺の正常な軟骨９００と比較した場合に軟骨の厚さの減少を示す異常軟骨の領域９０５の模式的拡大図である。欠損端９１０を定量した。図９Ｂは欠損９０５に隣接する軟骨の厚さ９１５の測定を示す模式図である。図９Ｃは関節再表面化のための多成分の最小補綴９１５の配置を示す模式図である。表層成分９２３の厚さ９２０は隣接する正常な軟骨９００に非常に近く補綴の異なる領域において様々である。深層成分の遠位部９２５の湾曲は隣接する軟骨下骨９３０に類似する。図９Ｄは固定棒９４５を利用する単一成分の最小補綴９４０の配置を示す模式図である。図９Ｅは固定棒９４５および骨セメント９５５の注入のための開口部９５０を利用する単一成分の最小補綴９４０の配置を示す模式図である。最小補綴は骨セメント９５５または他の液体を注入するために外部表面にある開口部９５０を有する。骨セメント９５５は最小補綴の裏面にあるいくつかの開口部９６０から隣接する骨および髄腔へ自由に溢出でき、最小補綴を固定する。
【００１８】
図１０ＡないしＣは他の典型的な膝の再表面化装置および方法を示す模式図である。図１０Ａは大腿骨顆１０００の前部、中央部および後部における正常な厚さの軟骨および大腿骨顆の後部における大きな異常軟骨の領域１００５を示す模式図である。図１０Ｂは単一成分の関節表面修復系１０１０の配置を示す。移植部位は一回切りで調製した。関節表面修復系は隣接する正常な軟骨１０００に対して垂直でない。図１０Ｃは多成分の関節表面修復系１０２０を示す。移植部位は一回切りで調製した。深層成分１０３０は隣接する軟骨下骨１０３５に類似の湾曲を有する。表層成分１０４０は隣接する軟骨１０００に類似の湾曲を有する。
【００１９】
図１１ＡおよびＢは典型的な単一および多成分の装置を示す。図１１Ａは様々な湾曲および半径を有する典型的な単一成分の関節表面修復系１１００を示す。この場合、関節表面修復系は凹凸部を含むように選択される。このような装置は大腿骨外側顆または肘関節のような小関節で好ましいだろう。図１１Ｂは軟骨下骨の形を反映する深層成分１１１０および周辺の正常な軟骨１１１５の形および湾曲と非常に適合する表層成分１１０５を有する多成分の関節表面修復系を示す。深層成分１１１０および表層成分１１０５は湾曲および半径が凹凸部で様々であることを示す。
【００２０】
（発明を実施するための最良の形態）
本発明は軟骨置換または再生物質の一体化に関する方法および装置を提供する。本発明を詳細に記載する前に、本発明は特別な処方または過程に制限されるものではなく、もちろん、パラメーターのように変化するということを理解されたい。また本明細書で使用される用語は本発明の具体例を記載する目的のみで、制限することを意図していないということも理解されたい。
【００２１】
本発明の実施は、示されなければ、当業者に公知のＸ線画像化および現像、Ｘ線断層合成、Ａスキャン、ＢスキャンおよびＣスキャンを含む超音波、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴスキャン）、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、光学的コヒーレンス断層撮影、シングルフォトンエミッション断層撮影（ＳＰＥＣＴ）および陽子励起断層撮影（ＰＥＴ）という従来の方法を使用する。このような技術は文脈で十分に説明される。例えば、Ｘ-Ray Structure Determination：A Practical Guide、2nd Edition、editors Stout and Jensen、1989、Wiley & Sons、publisher；Body CT：A Practical Approach、editor Slone、1999、McGraw-Hill publisher;
Ｘ-ray Diagnosis：A Physician's Approach、editor Lam、1998 Springer-Verlag、publisher；and Dental Radiology：Understanding the Ｘ-ray Image、editor Laetitia Brocklebank 1997、Oxford University Press publisherを参照のこと。
本明細書で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、上記または下記に関わらず、その出典を明示することにより本明細書の一部とする。
本明細書および添付した特許請求の範囲で使用される、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」なる単数形は本文脈が明確に指示していなければ複数の意味を含むことに注意する必要がある。それ故、例えば、「ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ」なる語は１つまたはそれ以上のこのような部位を含む。
【００２２】
定義
定義されなければ、本明細書で使用される全ての専門および科学用語は本発明が関係する当業者に公知の技術によって共通に理解されるのと同様の意味を有する。本明細書に記載されるものに類似または同等の方法および物質は本発明の試験に関する実践において使用可能であるが、好ましい物質および方法は本明細書に記載される。
「関節炎」なる語は関節の進行性の悪化によって特徴付けられる一群の状態のことをいう。それ故、その語は変形性関節症（ＯＡ）、関節リウマチ、セロネガティブ脊椎関節症および外傷後関節変形を、制限しないが、含む一群の異なる疾患を包含する。
「関節の」なる語はある関節のことをいう。それ故、「関節軟骨」は膝、踝、臀部、などのような関節における軟骨のことをいう。「関節表面」なる語は軟骨によって覆われる関節骨の表面のことをいう。例えば、膝関節においていくつかの異なる関節表面が、例えば、膝蓋骨、大腿骨内側顆、大腿骨外側顆、脛骨内側板および脛骨外側板において存在する。
【００２３】
「重量支持表面」なる語は通常の日常生活の活動する場合で２つの相反する関節表面の間での接触領域のことをいう。
本明細書で使用される「軟骨」または「軟骨組織」なる語は一般に当該分野で認識されて、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）に埋まる細胞を含む密な結合組織の特殊型のことをいう（例えばCormak、1987、Ham's Histology、9th Ed.、J.B.Lippincott Co.、pp.266-272を参照）。軟骨の生化学組成物は型に従って異なる。例えば、関節内で見出されるような硝子軟骨、半月板および肋骨領域内で見出されるような線維軟骨、および弾性軟骨を含む、いくつかの型の軟骨が当該分野で認識されている。例えば、硝子軟骨はコラーゲン、プロテオグリカンおよび水から成る密なＥＣＭによって囲まれる軟骨細胞を含む。線維軟骨は、例えば、損傷後、またはより典型的には、ある型の外科手術後に、硝子軟骨領域に形成されうる。特定の型の軟骨の製造は本発明の範疇であるものとする。
さらに、主にヒトにおける使用法に関して記載されるが、本発明はまた、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ブタ、他を含む、それを要する特定の哺乳類において軟骨組織を修復するために実施される。
【００２４】
「関節修復系」および「関節表面修復系」なる語は関節の一部または関節全体を修復、置換または再生するためのある系（例えば、組成物、装置および技術を含む）を包含する。その語は関節軟骨、関節骨または骨および軟骨の両方を修復する系を包含する。関節表面修復系はまた半月板修復系（例えば半月板修復系は生体または非生体物質から構成可能である）、例えば正常な半月板に類似の生体力学的特性および／または生化学能を有する半月板修復系を含むだろう。例えば、米国特許公開番号ＵＳ２００２／００２２８８４１Ａ１を参照のこと。半月板修復系は外科手術または関節鏡によって関節包または１つまたはそれ以上の靭帯に接着可能である。修復系の非限定的例は自己軟骨細胞移植、骨軟骨同種移植片、骨軟骨自己移植片、脛骨皮膚切開、大腿骨および／または脛骨切開を含む。修復系はまたエクスビボで成熟させた軟骨または骨組織、幹細胞を使用して成熟させた軟骨物質、胎児細胞または未熟なまたは成熟させた細胞、人工非ヒト物質、減少した軟骨組織の修復を刺激する因子、細胞の成熟を刺激する因子、減少した軟骨組織を保護して隣接する正常な軟骨組織を保護する因子による治療を含む。関節修復系はまた軟骨組織移植、軟骨組織移植片、軟骨組織インプラント、軟骨組織骨格、または他のいずれの軟骨組織置換または再生物質による治療を含む。関節修復系はまた関節修復に必要とされる外科的手順を容易にする外科的道具、例えば、軟骨組織置換または再生物質の移植を受ける減少した軟骨組織および／または軟骨下骨の領域を調製する道具を含む。「柔軟でない」なる語は十分には曲がらないが弾性を維持する物質のことをいう。
【００２５】
「代用品」または「再生物質」なる語は本明細書に記載の方法において使用される広範囲の天然および／または合成物質、例えばエクスビボで成熟させた軟骨または骨組織、幹細胞、幹細胞から成熟させた軟骨物質、幹細胞、胎児細胞、未熟なまたは成熟させた軟骨細胞、細胞の成熟を刺激する因子、人工非ヒト物質、軟骨組織移植、軟骨組織移植片、軟骨組織インプラント、軟骨組織骨格、または軟骨組織再生物質を含む。その語は修飾される（例えば、遺伝的に修飾される）物質と同様に様々な源（例えば、細胞）から単離した生体物質および／または単離および修飾物質の組み合わせを含む。
【００２６】
「画像化試験」なる語は、（従来のフィルムを基盤とするＸ線フィルム、デジタルＸ線画像、シングルおよびデュアルＸ線吸収測定、Ｘ線撮影吸収測定のような）Ｘ線を基盤とする技術；Ｘ線断層合成、例えば、関節内注入後に、Ｘ線造影剤を使用するデジタルＸ線断層合成を含むＸ線画像化、広域超音波減衰測定および音速測定、Ａスキャン、ＢスキャンおよびＣスキャンを含む超音波；核シンチグラフィ；ＳＰＥＣＴ；陽子励起断層撮影；光学的コヒーレンス断層撮影およびＭＲＩを包含するが、それに制限されるものではない。１つまたはそれ以上のこれらの画像化試験は、例えば、軟骨下骨の骨ミネラルの密度および湾曲を含む骨、軟骨の生化学的組成物、軟骨の厚さ、軟骨の体積、軟骨の湾曲、異常軟骨の領域の大きさ、軟骨疾患または軟骨喪失の重度を含む軟骨、骨髄組成物を含む骨髄、滑膜炎を含む滑膜のような１つまたはいくつかの組織、無脂肪および脂肪組織、および軟質および硬質組織の厚さ、寸法および体積についての形態学的な情報を得るために、本明細書に記載の方法において使用されるだろう。画像化試験はＭＲＩの場合Ｇｄ−ＤＴＰＡのような、造影剤を使用して行われるだろう。
【００２７】
「Ａスキャン」なる語は超音波源が、患者の体のような、対象へと超音波を伝達して、その折り返しエコー（シグナル）の振幅を時間の関数として記録する超音波技術のことをいう。伝達の方向に沿って存在する構造のみがわかる。エコーが対象または組織内の境界面から折り返す際に、振動子結晶はエコーの強度に比例する電圧を生じさせる。現在の超音波装置におけるＡスキャンデータのシグナル獲得および処理の配列は通常６つの主な工程で生じる：
（１）エコー（シグナル）の検出は圧電気の機械的変形を介して生じて微量の電圧を有する電気シグナルに変換される。
（２）結晶から、より有用な範囲の電圧への電気シグナルの前増幅は通常適当なシグナル処理を確保するのに必要である。
（３）減衰補正は時間による超音波シグナルの減衰を補正する、それは伝達距離から生じる。減衰補正は使用者による調整が可能で特異的な応用の必要に応じて変化するだろう。通常、理想的な減衰補正曲線は反射境界の深さに関するシグナルを修正する。減衰補正は超音波パルスが発射された後に時間の関数としてシグナルの増幅因子を増加させることによって機能する。それ故、超音波を反射させるのと同等の能力を有する反射境界は、境界の深さに関わらず、同等の超音波シグナルを有するだろう。
（４）減衰補正したシグナルの圧縮はエコーの振幅の大きく変動する範囲（最小ないし最大シグナルの範囲）を減少させるために対数増幅を使用して行われるだろう。微量のシグナルはより大きくして多量のシグナルはより小さくする。この工程はモニターの制限される灰色の尺度範囲において振幅変化の表示に関する有用な尺度を提供する。
（５）高周波電気シグナルの整流、復調および全体検波は波形の洞様性によって誘導される変化のないエコー振幅のサンプリングおよびデジタル化を可能にする。
（６）拒絶レベルの調整はデータの保存、処理または表示系を決定することができるシグナル振幅の閾値を設定する。低シグナル振幅の拒絶は散乱する超音波シグナルからのノイズレベルを減少させる。
【００２８】
「Ｂスキャン」なる語は検出した折り返しエコーを伝達時間、プローブにおける検出器の相対位置およびシグナル振幅の関数として記録する超音波技術のことをいう。これはしばしば２次元画像における、画素のような、視覚的要素の明るさによって表される。ｙ軸に沿った画素の位置は深さ、例えば、振動子へと折り返してくるエコーの半分の時間（伝達距離の半分）を表す。ｘ軸に沿った位置は振動子の長軸に関する折り返しエコーの位置、例えば上下方向または内外方向または両方の組み合わせのいずれかにおける画素の位置を表す。多重に隣接するスキャン線の表示は内部器官の概観を描く複合２次元画像を作る。
【００２９】
「Ｃスキャン」なる語は付加的なゲーティング電気学をＢスキャンに取りこんで対比深度におけるスキャニングによって下部または上部の構造からの干渉を除去した超音波技術のことをいう。境界面は超音波線のエネルギーの一部を反射する。スキャン線に沿った全ての境界面は測定に影響するだろう。Ｃモードのゲーティング電気学は特異的な時間間隔で受信されるもの以外の全ての折り返しエコーを拒絶する。それ故、特異的な深度範囲から得られるスキャンデータのみが記録される。受信可能な期間外で誘導されたシグナルは増幅されず、それ故、処理および表示されない。Ｃモード類似方法はまたプローブ／皮膚境界面反射を減少させるためのＡスキャン技術および装置に関して本明細書に記載される。「修復」なる語は損傷した関節（例えば、軟骨または骨）１つまたはそれ以上の修復または関節の１つまたはそれ以上の成分または領域の置換のことをいう広い意味で使用される。それ故、その語は修復（例えば、軟骨の一部またはそれ以上の部分および／または軟骨または骨の層）および置換（例えば、軟骨全体）の両方を包含する。
【００３０】
概要
本発明は関節を修復、特に関節表面を修復して対象への非常に多様な軟骨修復物質の一体化を容易にする方法および組成物を提供する。他に、本明細書に記載の技術は特別な対象に適するように、例えば、大きさ、軟骨の厚さおよび／または湾曲によって、軟骨修復物質の調節が可能である。関節軟骨表面の成形（例えば、大きさ、厚さおよび／または湾曲）が非損傷軟骨または対象の元の軟骨に正確にまたはそれに近く解剖学的適合する場合、修復の成功率は高まる。修復物質は移植前に成形されてこのような成形は、例えば、欠損周辺の正常な軟骨の湾曲または厚さおよび／または欠損下の骨の湾曲に関する情報を提供する電気学的画像に基づくだろう。それ故、本発明は、他に、部分的な関節置換に関する最小限の侵襲的方法を提供する。該方法は骨貯蔵において最小限の喪失を必要とするまたは、いくつかの場合、喪失を必要としない。加えて、現在の技術にはなく、本明細書に記載の方法はインプラント間および周辺のまたは隣接する軟骨および／または軟骨下骨に正確なまたはそれに近い解剖学的適合を達成することによって関節表面の完全性を回復するのに役立つだろう。
【００３１】
本発明の利点は（ｉ）関節修復の改良、それによる修復手順に続く患者に対する効力および慰安レベルの向上；（ｉｉ）数例において術中に必要とされる欠損を測定することによる外科手術の必要性の除去；（ｉｉｉ）移植手順中に物質を成形することによる外科手術の必要性の除去；（ｉｖ）骨または組織画像に基づいたまたは術中プローブ技術に基づいた修復物質の湾曲を評価する方法を提供する；（ｖ）骨貯蔵においてほんの少し喪失してまたは、ある例では、喪失なく修復関節を提供する；および（ｖｉ）術後に関節適合性を改善する、ことを含むが、これに限定されるものではない。
それ故、本明細書に記載の方法は欠損（例えば、移植部位）により正確に適合する関節修復物質の設計および使用を可能にし、従って、関節修復の改善を提供する。
【００３２】
１．０．欠損の評価
本明細書に記載の方法および組成物は軟骨疾患（例えば、変形性関節症）、骨損傷、軟骨損傷、外傷、および／または酷使または加齢による変性から生じる欠損を治療するのに使用することができる。本発明は、とりわけ、開業医がこのような欠損を評価して治療するのを可能にする。目的とする領域の大きさ、体積および形は欠損を有する軟骨の領域のみを含むが、好ましくは軟骨欠損の周辺の隣接する軟骨部分をも含む。
大きさ、湾曲および／または厚さの測定はいくつかの適当な方法、例えば、１方向、２方向、および／または３次元で、例えば、適当な機械的方法、レーザー装置、鋳型、硬化および「表面輪郭を記憶する」関節表面に適応した物質、および／または１つまたはそれ以上の画像化技術を使用して得ることができる。測定は非侵襲的および／または術中に（プローブまたは他の外科装置を使用して）得ることができる。
【００３３】
１．１．画像化技術
（例えば、軟骨およびまたは骨の）厚さおよび／または湾曲または異常軟骨または軟骨喪失の領域の大きさを測定するのに適した制限されない画像化技術の例はＸ線、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、コンピュータ連動断層撮影スキャニング（ＣＴ、コンピュータ化軸断層撮影すなわちＣＡＴとしても知られる）、光学的コヒーレンス断層撮影、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、超音波画像化技術、光学的画像化技術の使用を含む（国際特許公開ＷＯ０２／２２０１４；米国特許第６３７３２５０およびVandebergら、(2002)Radiology 222：430-436を参照のこと）。
【００３４】
ある具体例において、ＣＴまたはＭＲＩは組織、骨、軟骨およびその欠損、例えば軟骨病変または異常軟骨の領域を評価して、軟骨下骨または軟骨変性に関する情報を得て損傷の領域に関する形態学的または生化学的または生体力学的情報を提供するのに使用される。具体的には、軟骨の裂けている部分、部分的または全体的な軟骨の厚さの喪失のような、変化、および残存の軟骨内のシグナルの変化は１つまたはそれ以上のこれらの方法を使用して検出可能である。基本的なＮＭＲ理論および技術の議論に関しては、MRI Basic Principles and Applications、Second Edition、Mark A.Brown and Rochard C.Semelka、Wiley-LissInc.(1999)を参照のこと。従来のＴ１およびＴ２重量スピンエコー画像化、勾配取り消しエコー（ＧＲＥ）画像化、磁気変換対比（ＭＴＣ）画像化、高速スピンエコー（ＦＳＥ）画像化、コントラスト増強画像化、急速獲得緩和増強（ＲＡＲＥ）画像化、定常状態における勾配エコー獲得（ＧＲＡＳＳ）、および駆動平衡フーリエ変換（ＤＥＦＴ）画像化を含むＭＲＩの議論に関して、軟骨に関する情報を得るには、ＷＯ０２／２２０１４を参照のこと。それ故、好ましい具体例において、測定はＷＯ０２／２２０１４に記載されるように得られる３次元画像である。軟骨のみまたは関節の運動パターンと組み合わせた３次元内部画像、または地図を得ることができる。３次元内部画像は関節軟骨の生化学組成物に関する情報を包含し得る。加えて、画像化技術は時間経過において、例えば必要とされる修復物質の大きさおよび型に関する現在の情報を提供するのに比較することができる。
本明細書に記載のいくつかの画像化装置はまた術中に関節表面を画像化するために例えば手動の超音波および／または光学的プローブを使用して、術中に（以下を参照）使用することができる。
【００３５】
１．２．術中測定
別法として、または加えて、非侵襲的画像化技術、異常軟骨および軟骨喪失の領域の大きさの測定、軟骨の厚さおよび／または軟骨または骨の湾曲の測定は関節鏡または関節切開の間の術中にて得ることができる。術中測定は関節表面の１つまたはそれ以上の領域との実際の接触を含んでいてもいなくてもよい。
軟骨の術中測定を得るための、および表面の局所解剖学的地図を作製するための装置はプラチドー円板およびレーザー干渉計、および／または変形物質を包含するが、それに限定されるものではない。（例えば、米国特許第６３８２０２８号；第６０５７９２７号；第５５２３８４３号；第５８４７８０４号；および第５６８４５６２号を参照のこと）。例えば、プラチドー円板（様々な半径の明確な光の円を投影する同心配列、光ファイバーを介して伝達されるレーザーまたは白色光のいずれかで作製される）は光の円が軟骨表面上に投影されるように内視鏡装置の先端に（またはあるプローブ、例えば手動プローブに）装着可能である。１つまたはそれ以上の画像化カメラは円の反射を把握するために（例えば、装置に装着して）使用されるだろう。数学的分析は表面湾曲を定量するのに使用される。湾曲は軟骨表面の色コード、局所解剖学的地図としてモニター上に視覚化可能である。加えて、局所解剖学的地図の数学モデルは分析した領域におけるいくつかの軟骨欠損を置換するために理想的な表面局所解剖学を定量するのに使用することができる。このコンピュータ化した、理想的な表面はまたモニター上に視覚化されて、代用品または再生物質の湾曲を選択するのに使用される。
【００３６】
同様にレーザー干渉計はまた内視鏡装置の先端に装着可能である。加えて、小型のセンサーは軟骨表面の采模様分析位相地図（波面）の視覚化を作製する、位相移動干渉計を使用する軟骨表面の湾曲を定量するために装置に装着されてもよい。湾曲は軟骨表面の色コード、局所解剖学的地図としてモニター上に視覚化可能である。加えて、局所解剖学的地図の数学モデルは分析した領域におけるいくつかの軟骨欠損を置換するために理想的な表面局所解剖学を定量するのに使用されるだろう。このコンピュータ化した、理想的な表面はまたモニター上に視覚化されて、代用品の湾曲を選択するのに使用される。
当業者に公知の技術は軟骨表面の湾曲の光学的測定に関する他の技術を容易に認識するだろう。
【００３７】
また、機械的装置（例えば、プローブ）を、術中測定、例えば、ゲル、鋳型、いくつかの硬化物質のような変形物質（熱する、冷却する、または他に処理するまで変形可能なままである物質）の測定に用いることもできる。例えば、ＷＯ０２／３４３１０を参照のこと。例えば、変形ゲルは大腿骨顆に適応可能である。顆に向かってゲル側は顆の表面輪郭の消極的な印象を与えるだろう。上記の消極的な印象は欠損の大きさ、欠損の深さおよび欠損内および欠損に隣接する関節表面の湾曲を定量するのに使用可能である。この情報は治療、例えば、関節表面修復系を選択するのに使用されるだろう。別の例において、硬化物質は関節表面、例えば、大腿骨顆または脛骨板に適応可能である。上記の硬化物質は硬化が生じるまで関節表面上に残るだろう。硬化物質は関節表面から除去されるだろう。関節表面に向かって硬化物質側は関節表面の消極的な印象を与える。消極的な印象派は欠損の大きさ、欠損の深さおよび欠損内および欠損に隣接する関節表面の湾曲を定量するのに使用可能である。この情報は治療、例えば、関節表面修復系を選択するのに使用することができる。
【００３８】
ある具体例において、変形物質は多数の個々に移動可能な機械的要素を含む。目的の表面に対して押し付けられる際、各要素は反対方向に押されて押される（変形する）程度は目的の表面の湾曲に対応するだろう。装置は制動機構を含んでいるので要素は軟骨および／または骨の表面を反映する位置に維持される。装置は患者から除去されて湾曲に関して分析される。別法として、各移動可能な要素はある点において変形する量および／または程度を示すマーカーを含む。カメラは術中画像に使用されて装置および画像は湾曲情報として保存されて分析されるだろう。適当なマーカーは、実際の直線測定（メートル法または英国式）、異なる変形の量に対応する異なる色および／または同色の異なる明暗または濃淡を包含するが、それに限定されるものではない。
【００３９】
軟骨および軟骨下骨を術中に測定するための他の装置は、例えば、超音波プローブを含む。超音波プローブは、好ましくは手動で、軟骨に適応可能で軟骨および／または軟骨下骨の湾曲が測定可能である。さらに、軟骨欠損の大きさも評価可能で関節軟骨の厚さも定量可能である。このような超音波測定はＡモード、Ｂモード、またはＣモードで得ることができる。Ａモード測定が得られるなら、術者は大きさ、湾曲および厚さの３次元評価を誘導するために典型的にはいくつかの異なるプローブ方向、例えば、内外および前後で測定を繰り返す。
【００４０】
当業者に公知の技術は異なるプローブ設計は上記の光学的、レーザー干渉計、機械的および超音波プローブを使用することが可能であることが容易に認識されるだろう。プローブは好ましくは手動である。ある具体例において、プローブまたは少なくともプローブの一部、典型的には組織と接触する部分は滅菌状態であろう。滅菌は、例えばＷＯ９９０８５９８Ａ１に開示されるのに類似の、滅菌カバーを使用して達成することができる。
画像化試験および／または術中測定を使用する関節軟骨または軟骨下骨の湾曲についての分析は異常軟骨または軟骨喪失の領域の大きさを定量するのに使用できる。例えば、湾曲は軟骨の喪失領域では突然に変化しうる。湾曲におけるこのような突然の変化は異常軟骨または軟骨欠損の領域の境界を検出するのに使用できる。
【００４１】
１．３．モデル
軟骨の厚さおよび湾曲についての情報を使用して、関節軟骨の表面および軟骨下骨の物理モデルは作製可能である。この物理モデルは関節内の制限した領域の代表であるまたは関節全体を包含しうる。例えば、膝関節において、物理モデルは大腿骨外側顆または内側顆のみ、大腿骨の両側顆および切痕領域、脛骨内側板、脛骨外側板、脛骨板全体、外側膝蓋骨、内側膝蓋骨、膝蓋骨全体または関節全体を包含する。異常軟骨の領域の位置は、例えばＷＯ０２／２２０１４に記載されるような３Ｄ座標系または３Ｄユークリッド距離を使用して定量可能である。
【００４２】
この方法では、修復される欠損の大きさを定量することができる。いくつかの、全てではないが、欠損は軟骨全体より少ない部分を含むことは明らかであろう。それ故、本発明のある具体例において、１つまたはそれ以上の軟骨欠損の周辺の正常なまたはほんの少し病変軟骨の厚さを測定する。この厚さ測定は単一の点または、好ましくは、複数の点、例えば、２点、４−６点、７−１０点、１０点以上または残りの軟骨全体の長さに渡って得ることができる。さらに、欠損の大きさを定量すれば、可能な限り正常な、周辺の軟骨が保存されるような適当な治療（例えば、関節修復系）が選択さ得る。
他の具体例において、関節表面の湾曲は修復物質を設計および／または成形するために測定することができる。さらに、残りの軟骨の厚さおよび関節表面の湾曲は修復物質を設計および／または成形するために測定することができる。別法として、軟骨下骨の湾曲は測定されて測定結果は軟骨代用品を選択または成形のいずれかのために使用することができる。
【００４３】
２．０．修復物質
本発明の実践において、プラスチック、金属、セラミックス、生体物質（例えば、コラーゲンまたは他の細胞外マトリックス物質）、ヒドロキシアパタイト、細胞（例えば、幹細胞、軟骨細胞またはその類似物）、またはそれらの組み合わせを含む（これに限定されるものではない）非常に様々な物質が使用される。欠損および関節表面および／または軟骨下骨に関して得られた情報（例えば、測定）に基づいて、修復物質を形成または選択することができる。さらに、本明細書に記載の１つまたはそれ以上のこれらの技術を使用して、特別な軟骨欠損に適合する、関節表面の輪郭および形を再現する、および周辺の軟骨の厚さに適合する湾曲を有する軟骨置換または再生物質は製造されるだろう。修復物質はいくつかの物質の組み合わせを含んでもよく、好ましくは少なくとも１つ柔軟でない（硬質）物質を含む。
【００４４】
２．１．金属およびポリマー修復物質
現在、関節修復物質は、例えば、下部の骨（例えば、膝補綴の場合大腿骨）に固定される補綴を含む金属および／またはポリマー物質をよく使用する。例えば、米国特許番号６，２０３，５７６および６，３２２，５８８およびそこに引用される参照例を参照。非常に様々な金属が本発明の実践において使用され、いくつかの基準に基づいて、例えば、所望の剛性を与える弾性に基づいて選択されるだろう。適当な金属として、例えば、限定するものではないが、銀、金、白金、パラジウム、イリジウム、銅、スズ、鉛、アンチモン、ビスマス、亜鉛、チタン、コバルト、ステンレス鋼、ニッケル、鉄合金、エリギロイ（Eligiloy）（登録商標）、コバルト−クロム−ニッケル合金およびＭＰ３５Ｎなどのコバルト合金、ニッケル−コバルト−クロム−モリブデン合金、ニチノール（Nitinol）（登録商標）、ニッケル−チタン合金、アルミニウム、マンガン、鉄、タンタル、例えば患者の体液または組織と接触による移植物質のカルシウム沈着を阻害するために、多価の金属イオンを緩やかに形成する他の金属、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４５】
適当な合成ポリマーはポリアミド（例えば、ナイロン）、ポリエステル、ポリスチレン、ポリアクリラート、ビニルポリマー（例えば、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンおよびポリ塩化ビニル）、ポリカルボナート、ポリウレタン、ポリジメチルシロキサン、酢酸セルロース、ポリメチルメタクリラート、ポリエーテルエーテルケトン、エチレン酢酸ビニル、ポリスルホン、ニトロセルロース、類似の共重合体およびそれらの混合物、に制限されないが、それらを含む。デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、ゼラチン誘導体、ポロビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（イプシロン−カプロラクタム）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ジメチルグリコール酸）、ポリ（ヒドロキシブチラート）のような、生体再吸収性の合成ポリマーもまた使用可能であって、類似の共重合体もまた使用されるだろう。
【００４６】
ポリマーは従来のポリマー処理法を含む様々な方法のいずれかによって調製可能である。好ましい方法は、例えば、重要な構造特性を有するポリマー成分に適した、射出成形、および反応射出成形および立体印刷などの、急速原形法を含む。基質は金属コーティングの取り込みを容易にするために物理的表皮剥脱または化学変化のいずれかによって細孔を織り込むことも細孔を製造することもできる。
１つ以上の金属および／またはポリマーを互いに組み合わせて使用することができる。例えば、１つまたはそれ以上の金属含有物質は１つまたはそれ以上の領域においてポリマーで覆われていても、別法として１つまたはそれ以上のポリマー含有物質は１つまたはそれ以上の領域において金属で覆われていてもよい。
【００４７】
装置は多孔性であるかまたは多孔性物質で被覆することができる。多孔性の表面成分は金属、セラミックス、およびポリマーを含む様々な物質から製造することができる。これらの表面成分は様々な方法によって様々な金属から形成される複数の構造核へと、順次、固定されるだろう。適当な多孔性コーティング材は金属、セラミックス、ポリマー（例えば、シリコンゴム、ポリエチレンテレフタラートおよび／またはそれらの組み合わせのような生体に中性のエラストマー）またはそれらの組み合わせを含むが、これに限定されない。例えば、米国特許第３６０５１２３号（Harn）、米国特許第３８０８６０６号（Tronzo）および米国特許第３８４３９７５号（Tronzo）；米国特許第３３１４４２０号（Smith）；米国特許第３９８７４９９号（Scharbach）；およびドイツ公開番号２３０６５５２を参照のこと。１またはそれ以上のコーティング層があってもよく、その層は同様のまたは異なる多孔性を有していてもよい。例えば、米国特許第３９３８１９８号を参照のこと。
【００４８】
コーティングは、核を粉末状のポリマーで囲み、硬化するまで加熱し、内部で連絡した細孔の内部網を有するコーティングを形成させることにより適用させることができる。細孔のねじれ（例えば、細孔を通す経路の直径の長さを測定）は補綴装置を使用するこのようなコーティングの成功可能性を評価する際に重要である。米国特許第４２１３８１６号（Morris）もまた参照のこと。多孔性コーティングを粉末形態で適用し、全体として細孔を当該粉末を基質に結合させる、高温に供してもよい。適当なポリマーおよび／または粉末コーティング材は本明細書に引用される技術および参照例から、例えば各融点指標に基づいて定量することができる。
【００４９】
２．２．生体修復物質
修復物質はまた１つまたはそれ以上の生体物質を単独でまたは非生体物質と組み合わせて含んでいてもよい。例えば、いずれの基本物質も設計および成形可能であって胎児軟骨細胞のような適当な軟骨置換または再生物質は基本物質に適応可能である。細胞は軟骨欠損の周辺の軟骨の厚さ（および／または湾曲）に到達するまで基本物質に結合して成長することができる。エクスビボおよびインビボにて、種々の基質にて細胞（例えば、軟骨細胞）を培養基中で成長させる条件は、例えば、米国特許第５４７８７３９号；第５８４２４７７号；第６２８３９８０号および第６３６５４０５号に記載される。適当な基質（限定するものではない）として、例えば、プラスチック、組織骨格、骨代用品（例えば、ヒドロキシアパタイト、生体再吸収物質）、または軟骨置換または再生物質が成熟するのに適した他のいずれかの物質が挙げられる。
生体ポリマーは自然に生じるものであってもよく、あるいは発酵およびその類似反応によってインビトロで製造することができる。適当な生体ポリマーはコラーゲン、エラスチン、絹、ケラチン、ゼラチン、ポリアミノ酸、カットグット縫合糸、多糖類（例えば、セルロースおよびスターチ）およびそれらの混合物を包含するが、これに限定されない。生体ポリマーは生体再吸収性とすることができる。
【００５０】
本明細書に記載の方法において使用される生体物質は自己移植片（同様の対象から）；同種移植片（同種の別の個体から）および／または異種移植片（別の種から）が可能である。国際特許公開ＷＯ０２／２２０１４およびＷＯ９７／２７８８５も参照のこと。ある具体例において自己物質は物質の再吸収、移植部位周辺の組織の炎症および／または瘢痕を含む、宿主に対する免疫学的合併症の危険性を減らすので好ましい。
【００５１】
本発明の一の具体例において、プローブを用いて提供部位から組織を採取し、受容部位を調製する。提供部位は異種移植片、同種移植片または自己移植片にて位置づけることができる。プローブを用いて提供組織サンプルおよび受容部位間の良好な解剖学的適合を達成する。プローブは提供組織サンプルおよび受容部位間の継ぎ目のないまたはほとんど継ぎ目のない適合を達成するために特異的に設計される。プローブは、例えば、円筒形であってもよい。プローブの遠位端は典型的には組織侵入乳を容易にするために鋭利である。加えて、プローブの遠位端は典型的には組織を受容するために空洞である。プローブはその遠位端から一定の距離、例えば遠位端から距離１ｃｍにおいて刃を有して刃は採取のための一定の深さの組織侵入を達成するために使用することができる。刃はプローブの空洞の外部または内部にあってもよい。例えば、整形外科手術はプローブを使用して膝関節のような関節の場合軟骨、軟骨下骨および下部の髄腔への物理的圧力で前進する。外科手術は外部または内部の刃が軟骨表面に到達するまでプローブを前進させる。その地点で、刃は別の組織侵入を妨害して一定の再生可能な組織侵入を達成する。プローブの遠位端は刃または鋸歯状構造または組織切断機構を含む。例えば、プローブの遠位端はいくつかの小型の刃から成る虹様機構を含むことができる。少なくとも１つまたはそれ以上の刃は手動、モーターまたは電気機構を使用して動かされて組織を切断し下部組織から組織サンプルを分離する。典型的には、これは提供部位および受容部位において繰り返されるだろう。虹型刃機構の場合、個々の刃は虹を閉じるように動かされて提供部位から組織サンプルを分離する。
【００５２】
本発明の別の具体例において、レーザー装置または高周波装置はプローブの遠位端内部に一体化可能である。レーザー装置または高周波装置は組織を切断し下部組織から組織サンプルを分離するのに使用可能である。
本発明の一の具体例において、同様のプローブが提供部位および受容部位において使用可能である。別の具体例において、少し異なる物理的寸法を有する同様に成形されたプローブを使用することができる。例えば、受容部位で使用されるプローブは提供部位で使用されるものに比べて少し小さく組織サンプルまたは組織移植および受容部位の間に隙間のない適合を達成する。受容部位で使用されるプローブは提供部位で使用されるものに比べて少し短く提供物質において下部組織から組織サンプルを分離または切断する際の組織損失を修正する。
いずれの生体修復物質も滅菌処理を行い、細菌、ウイルス、酵母、カビ、マイコプラズマおよび寄生虫のような生体汚染を不活化してもよい。滅菌は適当な技術、例えば、ガンマ線のような、放射線を使用して行うことができる。
【００５３】
本明細書に記載の生体物質のいくつかはロボット装置を使用して採取してもよい。ロボット装置は組織採取に関する電気画像からの情報を使用するだろう。
ある具体例において、軟骨代用品は特別な生化学的組成物を有する。例えば、欠損周辺の軟骨の生化学的組成物は組織サンプルを採取して化学分析を行うことによってまたは画像化技術によって評価可能である。例えば、ＷＯ０２／２２０１４は軟骨内のグリコサミノグリカン含有率をモニターするために関節表面の画像化に関してのガドリニウムの使用を記載する。軟骨置換または再生物質は移植部位周辺の軟骨に類似の生化学的組成物を達成するように、製造または培養することができる。所望の生化学的組成物を得るために使用される培養条件として、例えば、濃度の変化を挙げることができ、上記の軟骨置換または再生物質の生化学的組成物は、例えば、ある栄養素および成長因子の濃度および曝露時間を調整することによって影響され得る。
【００５４】
２．３．多成分修復物質
関節表面修復系は１つまたはそれ以上の成分を含んでいてもよい。単一成分系として、例えば、プラスチック、金属、金属合金または生体物質が挙げられるが、これに限定されない。ある具体例において、下部の骨に接する修復系の表面は平滑である。他の具体例において、下部の骨に接する修復系の表面は多孔性または多孔性物質で覆われる。
多成分修復系として、例えば、金属、プラスチック、金属合金および１つまたはそれ以上の生体物質の組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。関節表面修復系の１つまたはそれ以上の成分は生体物質（例えば、軟骨細胞または幹細胞のみまたは生体再吸収物質または組織骨格内で成熟させた幹細胞のような細胞を有する組織骨格、同種移植片、自己移植片またはそれらの組み合わせ）および／または非生体物質（例えば、ポリエチレンまたはクロムコバルトのようなクロム合金）から構成され得る。
【００５５】
それ故、修復系は単一物質または物質の組み合わせの１つまたはそれ以上の領域を含み、例えば関節表面修復系は表層および深層成分を有することができる。表層成分は典型的には軟骨組織喪失に類似の大きさ、厚さおよび湾曲を有するように設計される、一方深層成分は典型的には軟骨下骨に類似の湾曲を有するように設計される。加えて、表層成分は、類似の弾性および軸性負荷または剪断力への抵抗性（これに限定されない）を含む、関節軟骨に類似の生体力学的特性を有することができる。表層および深層成分は２つの異なる金属または金属合金から成ることができる。系の１つまたはそれ以上の成分（例えば、深層部）は骨（これに限定されない）を含む生体物質、またはヒドロキシアパタイト、タンタル、クロム合金、クロムコバルトまたは他の金属合金（これに限定されない）を含む非生体物質から構成することができる。
【００５６】
関節表面修復系の１つまたはそれ以上の領域（例えば、表層部分および／または深層部分の外縁）は、例えば関節表面修復系および患者の正常な軟骨との間の境界面が、時間経過によって、硝子軟骨または線維軟骨で満たされるように生体再吸収性とすることができる。同様に、１つまたはそれ以上の領域（例えば、関節表面修復系の表層部分および／または深層部分の外縁）は多孔性とすることができる。多孔性の程度は、直線的にまたは非直線的に、多孔性領域によって変化させることができ、多孔性領域は典型的には関節表面修復系の中心に向かって減少するだろう。細孔は軟骨細胞、軟骨マトリックス、および結合組織が内部へ成熟するように設計されて関節表面修復系および周辺の軟骨との間に平滑な境界面を達成する。
【００５７】
修復系（例えば多成分修復系における深層成分）はメチルメタクリラート、注入可能なヒドロキシまたはカルシウムアパタイト物質およびその類似物のようなセメント様物質を使用して患者の骨に接着可能である。
ある具体例において、関節表面修復系の１つまたはそれ以上の細孔は移植時には柔軟または液状または変形可能であってその後硬化可能である。硬化は１秒ないし２時間以内で（その間のいずれの時間でも）、好ましくは１秒ないし３０分以内で（その間のいずれの時間でも）、より好ましくは１秒ないし１０分以内で（その間のいずれの時間でも）起こりうる。
【００５８】
関節表面修復系の１つまたはそれ以上の成分は注入を受けるように調整可能である。例えば、関節表面修復系の外部表面は１つまたはそれ以上の開口部を有することができる。開口部は所望の深さまで、例えば関節表面修復系から髄腔まで挿入および前進可能なネジ、管、針または他の装置を受けるように設計することができる。ついで、メチルメタクリラートおよび注入可能なヒドロキシまたはカルシウムアパタイト物質のような注入剤を開口部（または挿入した管）から髄腔に導入し、それにより関節表面修復系を髄腔と結合させることができる。同様に、ネジまたはピンは開口部へ挿入して下部の軟骨下骨および骨髄または骨端まで前進して関節表面修復系の骨への固定を達成できる。ネジまたはピンの部分的または全ての成分は生体再吸収性であって、例えば、髄腔へと突出するネジの遠位部分は生体再吸収性とすることができる。手術後初期に、ネジは関節表面修復系の初期の固定を提供することができる。その後、関節軟骨修復系の下面に沿って多孔性物質で覆われた領域に向かって骨が内部へと成長することは骨に対する関節表面修復系の一次安定剤として供しうる。
【００５９】
関節表面修復系はピンまたはネジまたは他の接着機構を使用して患者の骨に固定することができる。接着機構は生体再吸収性とすることができる。ネジまたはピンまたは接着機構は骨の軟骨で覆われていない部分からまたは関節の非重量支持表面から関節表面修復系に向かって挿入および前進可能である。
関節表面修復系および周辺の正常な軟骨との間の境界面は、一定の角度とすることができ、例えば下部の軟骨下骨に対して９０度の角度を付すことができる。適当な角度は本明細書の技術によって定量可能であって、ある場合、９０度でない角度は関節表面修復系および周辺の正常な軟骨との間の境界面に沿った負荷分布に関して利点を有するだろう。
関節表面修復系および周辺の正常な軟骨との間の境界面は医薬品または生体活性剤、例えば修復系の正常な軟骨への生体一体化を刺激する物質で覆われていてもよい。境界面の表面領域は、例えば、境界面の医薬品または生体活性剤への曝露を増加させるために不規則とすることができる。
【００６０】
２．４．カスタマイズされた容器
本発明のもうひとつ別の具体例において、容器またはウェルは選択した加工品に、例えば特定の対象に必要な物質に適合するように、または種々の大きさの修復物質の貯蔵部を製造するように形成可能である。容器の大きさおよび形は関節および軟骨欠損から得られる厚さおよび湾曲についての情報を使用して設計することができる。より具体的には、容器の内部は、例えば特別な対象の軟骨欠損から得られるようないくつかの選択される情報に従って成形することができる。含その容器は軟骨置換物質または再生物質、例えばコラーゲン含有物質、プラスチック、生体再吸収性物質および／またはいずれかの適当な組織骨格を重点することができる。軟骨再生または置換物質はその後容器の内部でより成熟した軟骨細胞へと成長する幹細胞または胎児または未熟なまたは成熟した軟骨細胞の懸濁液からなることもできる。さらに、成長および／または分化はある組織栄養素および成長因子を使用して促進することができる。
物質は物質が所望の特性、例えば、厚さ、弾性、硬さ、生化学組成物などを有するまで容器内部で硬化および／または成熟に付される。鋳型はいずれかの適当な技術、例えばコンピュータ装置および自動装置、例えばコンピュータ補助設計（ＣＡＤ）、および、例えば、コンピュータ補助形成（ＣＡＭ）を使用して製造可能である。得られた物質は一般に容器の内側の輪郭に従うので欠損自体により良好に適合して一体化を容易にするだろう。
【００６１】
２．５．成形
ある例において修復物質の成形は形成（例えば、所望の厚さへの成熟）前または後に、例えば必要な軟骨物質が画一的でない場合（例えば、軟骨置換または再生物質の異なる部分が異なる厚さを必要とする場合）に必要とされるだろう。
代用品は、機械的表皮剥脱、レーザー表皮剥脱または切除、高周波処理、凍結切除、栄養素、酵素または成長因子の曝露時間および濃度の変化および軟骨の厚さに影響するかまたはそれを変化させる他のいずれかの適当な手段（これに限定されない）を含む、いずれかの適当な方法によって成形可能である。例えば、ＷＯ００／１５１５３を参照のこと；酵素消化が使用される場合、軟骨置換または再生物質の種々の部分にて該物質の異なる厚さおよび湾曲を得る手段として、軟骨置換または再生物質の特定の部分をより多量の酵素に曝し、あるいはより長く曝すことができる。
【００６２】
物質は手動でおよび／または自動的に、例えば前に選択した厚さおよび／または湾曲を入力した装置および所望の成形を達成するようにプログラムした装置を使用して成形可能である。
軟骨修復物質の成形に加えて、またはその代わりに、移植部位（例えば、骨表面、いずれかの残りの軟骨物質など）は修復物質の一体化を促進するためにいずれかの適当な技術によっても成形することもできる。
【００６３】
２．６．既存の修復系
本明細書に記載のように、種々の大きさ、湾曲および厚さの修復系を得ることができる。これらの修復系はカタログ化して貯蔵し、適当な系が選択可能な系のライブラリを作製することができる。言い換えれば、特別な対象および別の処理（例えば、成形）および移植に関するライブラリから選択される最も近い形および大きさを有する既存の修復系において欠損は評価される。
【００６４】
２．７．最小補綴
上記のように、本明細書に記載の方法および組成物を用いて、関節表面の一部のみ、例えば、関節表面上の異常軟骨または軟骨喪失の領域を置換することができる。これらの系において、関節表面修復系は異常軟骨または軟骨喪失の領域のみを置換するように設計されるまたは異常軟骨または軟骨喪失の領域を超えて、例えば正常な隣接する軟骨へ、例えば、３または５ｍｍ拡張することができる。ある具体例において、補綴は関節表面（例えば、片方の大腿骨顆、などのようなある一定の関節表面）の約７０％ないし８０％（その間のいずれかの値）以下、好ましくは、約５０％ないし７０％（その間のいずれかの値）以下、より好ましくは、約３０％ないし５０％（その間のいずれかの値）以下、より好ましくは、約２０％ないし３０％（その間のいずれかの値）以下、さらにより好ましくは、関節表面の約２０％以下を置換する。
【００６５】
上記のように、補綴は多成分、例えば骨上部の軟骨の欠損を覆うように成形した成分に接着した骨（例えば、金属装置）に移植される成分を含んでいてもよい。付加的な成分、例えば介在板、半月板修復系およびその類似物もまた含むことができる。各成分は全ての対応する関節表面よりは少ない部分を置換すると考えられる。しかしながら、各成分は関節表面の同様の部分を置換する必要はない。言い換えれば、補綴は骨の３０％以下を置換する骨移植成分および軟骨の６０％を置換する軟骨成分を有すればよい。補綴は、各成分が関節表面全体より少ない部分を置換する限り、いずれの組み合わせを含むこともできる。
【００６６】
関節表面修復系は周辺のまたは隣接する軟骨に近い解剖学的適合を達成するように形成または選択することができる。典型的には、関節表面修復系は外部表面に位置する外縁が周辺のまたは隣接する軟骨と一直線になるように形成および／または選択される。
それ故、関節表面修復系は、例えば大腿骨顆において、関節表面の重量支持部分のみを置換するように設計することができる。重量支持表面とは通常の日常生活の活動において２つの相反する関節表面の間で接触する領域のことをいう。少なくとも１つまたはそれ以上の重量支持部分が、例えば、大腿骨顆および脛骨においてこの方法で置換可能である。
【００６７】
他の具体例において、病変軟骨または軟骨喪失の領域が重量支持領域および上記の重量支持領域の一部のみで同定される、具体的には上記の病変軟骨または軟骨喪失の領域を含む部分が、関節表面修復系で置換可能である。
ある態様において、修復される欠損は一部の関節表面、典型的には最も病変の著しい表面においてのみ位置する。例えば、大腿骨内側顆に重度の軟骨喪失があるが脛骨には重度の疾患がない患者において、関節表面修復系は大腿骨内側顆においてのみ適用可能である。好ましくは、本明細書に記載されるいくつかの方法において、関節表面修復系は隣接する正常な軟骨と正確なまたはそれに近い解剖学的適合を達成するように設計される。
【００６８】
他の具体例において、１つ以上の関節表面が置換可能である。
修復の領域は典型的には重量支持表面内の病変軟骨または軟骨喪失の領域または病変軟骨または軟骨喪失の領域より少し広い領域に限定されるだろう。
インプラントおよび／または移植部位はインプラントおよび移植部位の間に近い解剖学的配列を達成するように成形することができる。本発明の別の具体例において、電気画像が関節軟骨または軟骨下骨の厚さ、湾曲、または形、および／または欠損の大きさを測定するのに使用されて、関節表面修復系はこの情報を使用して選択される。関節表面修復系は関節鏡を使用して挿入可能である。関節表面修復系は単一の半径を有しうる。より典型的には、しかしながら、関節表面修復系１１００は同様の面、例えば、前後または内外または上下または曲面内または複数の面内において様々な湾曲および半径を有しうる。この方法において、関節表面修復系はインプラントおよび移植部位の間に近い解剖学的配列を達成するように成形することができる。この設計は異なる程度の凹凸のみならず、凸形内の凹部またはその逆１１００を可能にする。
【００６９】
例えば、ポリマー物質から成る表層成分１１０５および金属合金から成る深層成分１１１０を有する、多成分修復系が選択された場合、表層成分はその厚さおよび湾曲が周辺の軟骨１１１５とほとんど適合するように設計することができる。それ故、表層成分は関節修復系の異なる部分において１つ以上の厚さを有することができる。さらに、表層成分は同様の面、例えば、前後または内外または上下または曲面内または複数の面内において様々な湾曲および半径を有しうる。同様に、深層成分は同様の面、例えば、前後または内外または上下または曲面内または複数の面内において様々な湾曲および半径を有しうる。典型的には、深層成分の湾曲は軟骨下骨に従って設計されるだろう。
別の具体例において関節表面修復系は、例えば、米国特許第６２２４６３２号の背景技術において記載されるように固定棒を有する。固定棒は、とりわけ、円錐形、方形、ひれ状を含む種々の形を有することができる。一方の骨の穴は典型的には同様にそれに対応する形状である。
【００７０】
別の具体例において、関節表面修復系は骨セメントを使用して下部の骨または髄腔に接着可能である。骨セメントは典型的にはアクリルポリマー物質から製造される。典型的には、骨セメントは２つの成分：乾燥粉末成分および液体成分から成り、それらはその後混合される。乾燥成分は一般にポリメチルメタクリラート（ＰＭＭＡ）のような、アクリルポリマーを含む。乾燥成分はまたベンゾイルペルオキシドのような重合開始剤を含んでいてもよく、それは骨セメントが形成される際に生じるフリーラジカル重合反応を開始させる。液体成分は、他方、一般にメチルメタクリラート（ＭＭＡ）のような液体モノマーを含む。液体成分はまたアミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン）のような促進剤を含んでいてもよい。ヒドロキノンのような、安定剤はまた液体モノマーの早発の重合を阻害するために液体成分に加えられてもよい。液体成分が乾燥成分と混合されると、乾燥成分は液体成分中で溶解または膨張し始める。アミン促進剤はフリーラジカルを形成する開始剤と反応してモノマー単位で結合し始めてポリマー鎖を形成する。次の２ないし４分で、重合反応は進行して混合物の粘性をシロップ状（低粘性）から粉末状（高粘性）へと変化させる。最終的に、さらなる重合および硬化を行い、セメントが補綴を骨に硬化および接着させる。
【００７１】
本発明のある態様において、骨セメント９５５または注入可能なカルシウムヒドロキシアパタイトのような別の液体接着物質を補綴内の１つまたはそれ以上の開口部９５０を通して髄腔へ注入することができる。補綴内のこれらの開口部は関節表面から補綴の下面９６０へ拡張可能である。注入後、開口部はポリマー、シリコーン、金属、金属合金または生体再吸収性の栓子で閉鎖可能である。
【００７２】
別の具体例において、関節表面修復の１つまたはそれ以上の成分（例えば、下部の骨または髄腔へと向かう系の表面）は多孔性または多孔性物質で被覆することができる。様々な多孔性金属コーティング材は骨組織の内部成熟によって金属補綴の固定を促進させると考えられる。それ故、例えば、米国特許第３８５５６３８号は手術用の補綴装置を開示して、それは固形金属物質基質および基質の少なくとも一部に接着およびそこまで拡張した同様の金属物質の多孔性コーティング材から成る複合構造を含む、骨補綴として使用してもよい。多孔性コーティング材は相互に接触した部分で結合した複数の金属物質の離散性微粒子から成りコーティング材における複数の結合した間隙細孔を決定する。粒子の大きさおよび形は、それらは複数の一層に分布しているが、間隙細孔の平均の大きさは約２００ミクロン以下である。加えて、細孔の大きさの分布は基質−コーティング材境界面からコーティング材の表面まで本質的には画一的である。別の具体例において、関節表面修復系は薬物または薬物誘導体として使用可能な他の医薬品を含む治療薬を含有および放出する１つまたはそれ以上のポリマー物質を含んでいてもよい。ポリマー物質は、例えば、多孔性コーティング材の内部領域に位置付けることができる。ポリマー物質を用いて、治療薬、例えば、骨または軟骨の成長を刺激する薬物を放出することができる。この具体例は他の具体例と組み合わせてもよく、関節表面修復系の一部は生体再吸収性であってもよい。例えば、関節表面修復系の表層またはその表層の一部は生体再吸収性であってもよい。表層が再吸収されていくと、軟骨の成熟を刺激する薬物の局所放出が軟骨細胞の内部成熟およびマトリックス形成を容易にすることができる。
【００７３】
本明細書に記載されるいくつかの方法または組成物において、関節表面修復系大きさ、湾曲および厚さの範囲で予め製造可能である。別法として、関節表面修復系は個々の患者用に改良して製造できる。
【００７４】
３．移植
１つまたはそれ以上の処理（例えば、成形、成熟、成長、など）に続いて、軟骨置換または再生物質は欠損領域へと移植されるだろう。移植は基本物質に接着または基本物質から除去した軟骨置換または再生物質で行われるだろう。いくつかの適当な方法および装置が、例えば、米国特許第６３７５６５８号；第６３５８２５３号；第６３２８７６５号；および国際公開ＷＯ０１／１９２５４に記載されるような装置が移植で使用されてもよい。
選択した軟骨欠損において、移植部位は関節表面を横切る一回切りで調製可能である（図１０）。この場合、単一成分１０１０および多成分１０２０が利用可能である。
【００７５】
さらに、移植は提供組織および受容部位の配列を適合させるために外部表面に適応される装置を使用することによって容易に行える。装置は球形、円形、卵形、曲線形または不規則な形であってもよい。形は典型的には病変軟骨の領域または病変軟骨の領域より少し広い領域に適合するまたはそれらを囲むように選択または調整される。丸型、円形、卵形、曲線形または不規則な形の内面は開口または空洞とすることができる。それ故、大腿骨顆、大腿骨頭または上腕骨頭のような球状または曲がった関節表面は開口または空洞部分を通して突出しうる。装置は刃が導入可能な隙間を含む。別法として、装置は刃装着機構を含むことができ、または刃を装置に一体化させることができる。種々の物質が、例えばプラスチック（例えば、使い捨て、再利用可能および／または滅菌）装置が使用可能である。加えて、半透明物質が、例えば、提供組織および受容部位との間の適合改善を達成するために使用されてもよい。
【００７６】
当該装置を用いて、病変軟骨および下部の骨の領域または病変軟骨および下部の骨より少し広い領域を除去することができる。加えて、当該装置は「提供部位」、例えば、移植可能な修復物質を得るための死体標本に使用することもできる。装置は典型的には組織が受容部位において除去された解剖学的にほぼ同様の領域に位置される。装置の形は提供組織サンプルおよび受容部位間の継ぎ目のないまたはほとんど継ぎ目のない適合を提供する提供部位を同定するのに使用される。これは軟骨に適用する際に、提供部位、例えば死体標本における関節表面が内部表面との継ぎ目のないまたはほとんど継ぎ目のない接触を有する装置の位置を同定することによって達成される。
【００７７】
装置は病変軟骨の大きさおよび軟骨または下部の軟骨下骨またはその両方の組み合わせの湾曲に基づいて鋳造、機械加工または形成することができる。装置は提供部位（例えば、死体標本）に適用可能で、提供組織は刃または鋸歯または他の組織切断装置を使用して得ることができる。当該装置は病変軟骨の領域のある受容部位に適用可能であって、病変軟骨および下部の骨は刃または鋸歯または他の組織切断装置を使用して除去されて病変軟骨を含有する除去した組織の大きさおよび形は提供組織の大きさおよび形に近付けられるだろう。提供組織は受容部位に接着可能である。例えば、上記の接着はネジまたはピン（例えば、金属性、非金属性または生体再吸収性）または組織接着（これに限定されない）を含む、他の固定手段を使用して達成されるだろう。接着は軟骨表面を介して、あるいは別法として、髄腔を介して行うことができる。
移植部位はロボット装置を使用して調製可能である。ロボット装置は受容部位を調製するために電気画像からの情報を使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】異常軟骨または軟骨喪失の大きさを測定し、隣接する軟骨の厚さを測定して、関節表面および／または軟骨下骨の湾曲を測定することを含む本発明の方法を示すフローチャートである。
【図２】大腿骨遠位部関節軟骨の厚さを３次元地図で色再現した図である。
【図３】同心性に配置された光の円のプラチドー円板の一例を示す図である。
【図４】固定した湾曲表面上に投影したプラチドー円板の一例を示す図である。
【図５】不規則に曲がった表面の２Ｄ色コード局所解剖学的地図の一例を示す図である。
【００７９】
【図６】不規則に曲がった表面の３Ｄ色コード局所解剖学的地図の一例を示す図である。
【図７】各大腿骨顆上への光の同心円（プラチドー円板）の投影から生じる反射を示し、反射円上の表面輪郭における様々な効果を示す。
【図８】膝再表面化の様々な段階の模式図である。
【図９】典型的な膝の画像化および再表面化を示す模式図である。
【図１０】他の典型的な膝の再表面化装置および方法を示す模式図である。
【図１１】典型的な単一および多成分の装置を示す。
【図１】
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【図７】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
2005504563.tif 000149
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【国際調査報告】
2005504563.tif 000151
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