(57)【要約】長期間にわたる処置領域内での持続した濃度の治療薬剤の制御放出を可能にする、フッ化側鎖シロキサンコポリマーマトリックス制御拡散薬物送達システムが提供される。シロキサンコポリマーマトリックス制御拡散薬物送達システムのフッ化側鎖の好ましい溶解度特徴は、特定の治療用途および患者の特定の必要性に依存して、薬物放出速度の操作を可能にする。本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および必要に応じて１つ以上のモノマーと重合したフッ化側鎖シロキサンコポリマーを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マトリックス制御拡散薬物送達システムであって、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および必要に応じて１つ以上のモノマーと重合したフッ化側鎖シロキサンコポリマーを含む、システム。
【請求項２】
マトリックス制御拡散薬物送達システムであって、以下：
【化１】
2005530842.tif 000008
によって表される、フッ化側鎖シロキサンコポリマーを含み、ここで、Ｒ１基は、Ｃ１−７アルキルおよびＣ６−１０アリールからなる群より選択され、同じであっても異なっていてもよく；Ｒ２基は、Ｃ１−７アルキレンであり；ｘは、２６未満の自然数であり；ｐおよびｑは、同じであっても異なっていてもよい、１００未満の自然数であり、そしてｚは、１１未満の自然数であり、該コポリマーは、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および必要に応じて１つ以上のモノマーと重合している、システム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、抗白内障剤、抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫モジュレーター、抗凝固剤、抗組織損害剤、抗炎症剤、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体剤、ピペラジン誘導体、毛様体筋麻痺剤および散瞳剤からなる群より選択される、請求項１または２に記載のマトリックス制御拡散薬物送達システム。
【請求項４】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗コリン作用性薬剤、抗凝血剤、抗フィブリン溶解剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感作剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物および抗アレルギー性物質からなる群より選択される、請求項１または２に記載のマトリックス制御拡散薬物送達システム。
【請求項５】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、ヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン、５−フルオロウラシル、ソルビニル、インターロイキン−２、ファーケン−ａ、チオロア−チオプロニン、ベンダザック、アセチルサルチル酸、フルオシノロンアセトニド、トリフルオロチミジン、インターフェロン、免疫モジュレーターおよび増殖因子からなる群より選択される、請求項１または２に記載のマトリックス制御拡散薬物送達システム。
【請求項６】
前記１つ以上モノマーが、メチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドンおよびヒドロキシブチルメタクリレートからなる群より選択される、請求項１または２に記載のマトリックス制御拡散薬物送達システム。
【請求項７】
以下：
【化２】
2005530842.tif 000009
を含むフッ化側鎖シロキサンコポリマーであって、ここで、Ｒ１基は、Ｃ１−７アルキルおよびＣ６−１０アリールからなる群より選択され、同じであっても異なっていてもよく；Ｒ２基は、Ｃ１−７アルキレンであり；ｘは、２６未満の自然数であり；ｐおよびｑは、同じであっても異なっていてもよい、１００未満の自然数であり、そしてｚは、１１未満の自然数である、コポリマー。
【請求項８】
マトリックス制御拡散薬物送達システムを作製する方法であって、
フッ化側鎖シロキサンコポリマーを、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および必要に応じて１つ以上のモノマーと重合させる工程を包含する、方法。
【請求項９】
マトリックス制御拡散薬物送達システムを作製する方法であって、
【化３】
2005530842.tif 000010
によって表されるフッ化側鎖シロキサンコポリマーを、治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤および必要に応じて１つ以上のモノマーと重合させる工程を包含し、ここで、Ｒ１基は、Ｃ１−７アルキルおよびＣ６−１０アリールからなる群より選択され、同じであっても異なっていてもよく；Ｒ２基は、Ｃ１−７アルキレンであり；ｘは、２６未満の自然数であり；ｐおよびｑは、同じであっても異なっていてもよい、１００未満の自然数であり、そしてｚは、１１未満の自然数である、方法。
【請求項１０】
マトリックス制御拡散薬物送達システムを作製する方法であって、以下：
過フッ化側鎖コポリマーを有する、メタクリレートでキャップされたシロキサンを調製する工程；
該過フッ化側鎖コポリマーを有する、メタクリレートでキャップされたシロキサンを、１つ以上のモノマーおよび治療有効量の少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤と共重合する工程
を包含する、方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗緑内障剤、抗白内障剤、抗糖尿病性網膜症剤、チオール架橋剤、抗癌剤、免疫モジュレーター、抗凝固剤、抗組織損害剤、抗炎症剤、抗線維剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗生物質、抗病原体剤、ピペラジン誘導体、毛様体筋麻痺剤および散瞳剤からなる群より選択される、請求項８、９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、抗コリン作用性薬剤、抗凝血剤、抗フィブリン溶解剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗毒素、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感作剤、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物および抗アレルギー性物質からなる群より選択される、請求項８、９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤が、ヒドロコルチゾン、ゲンタマイシン、５−フルオロウラシル、ソルビニル、インターロイキン−２、ファーケン−ａ、チオロア−チオプロニン、ベンダザック、アセチルサルチル酸、フルオシノロンアセトニド、トリフルオロチミジン、インターフェロン、免疫モジュレーターおよび増殖因子からなる群より選択される、請求項８、９または１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上モノマーが、メチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドンおよびヒドロキシブチルメタクリレートからなる群より選択される、請求項８、９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１または２に記載のマトリックス制御拡散薬物送達システムを使用する方法であって、以下：
眼内に切開を作製する工程、および
該マトリックス制御拡散薬物送達システムを、該切開を通して該眼内に移植する工程
を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、マトリックス制御拡散薬物送達システムの製造に役立つコポリマーに関する。より詳細には、本発明は、１つ以上のフッ化側鎖シロキサンポリマーを使用して生成されるマトリックス制御拡散薬物送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
頻繁な周期的投与を含む従来の薬剤送達は、多くの場合、理想的でも実用的でもない。例えば、より毒性の薬物を用いると、従来の周期的投与は、投与時の高い初期薬物レベル、続いて投与の間での、治療的値よりもしばしば何倍も低いレベルの低い薬物レベルをもたらし得る。同様に、従来の周期的投与は、眼または脳の内部を標的とする薬学的治療の場合のような特定の場合には、眼および脳の内部の血液関門に起因して、実用的でも治療的に有効でもないかもしれない。
【０００３】
過去２０年間の間、制御放出薬物送達システムの設計において重要な前進がなされた。このような前進は、上記で示した薬物送達の欠点のいくつかを克服する試みにおいてなされている。一般に、制御放出薬物送達システムは、所定の期間にわたって薬物を送達するように設計された徐放薬物送達システムおよび身体の特定の領域または器官へと薬物を送達するように設計された標的化薬物送達システムの両方を包含する。徐放制御放出薬物送達システムおよび／または標的化制御放出薬物送達システムは、３つの基本的薬物制御放出カテゴリー内の薬物放出様式によって大いに変動し得る。基本的薬物制御放出カテゴリーは、拡散制御放出、化学的浸食制御放出および溶媒活性化制御放出を包含する。拡散制御放出薬物送達システムでは、薬物は、不活性バリアによって取り囲まれ、そして内部リザバから拡散するか、または薬物は、ポリマー全体に分散し、そしてこのポリマーマトリックスから拡散する。化学的侵食制御放出薬物送達システムでは、薬物は、生分解性ポリマー全体に均質に分布する。この生分解性ポリマーは、加水分解の結果として分解し、次いでこの薬物を均質に放出するように設計される。溶媒活性化制御放出薬物送達システムでは、薬物は、薬物送達システム内のポリマーに固定化される。溶媒活性化の際に、溶媒感受性ポリマーは、分解するかまたは膨潤してこの薬物を放出する。不幸にも、今日までの制御放出薬物送達システムは、広範な薬物を超える特定の薬物について薬物送達システムの薬物送達速度を操作および制御し得る手段を提供しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在の制御放出薬物送達システムの上記の欠点から、送達されるべき薬物、送達位置、送達目的および／または個々の患者の治療の必要要件に依存して、薬物放出速度の操作および制御を可能にする制御放出薬物送達システムについての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
１以上のフッ化側鎖シロキサンモノマーの重合から生成された本発明の新規マトリックス制御拡散薬物送達システムは、送達されるべき薬物、送達位置、送達目的および／または個々の患者の治療の必要要件に依存して、薬物放出速度の操作および制御を可能にする。本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムの生成において有用な新規モノマーは、少なくとも１つの過フッ化側鎖を保有する、メタクリレートでキャップされたポリジメチルシロキサンである。この過フッ化側鎖は、末端−ＣＦ２−Ｈ官能基を含む。この側鎖の−ＣＦ２−Ｈ官能基は、マトリックス制御拡散薬物送達適用のために極めて用途が広い。分子量およびフルオロ置換の程度は、変動し得、そしてフルオロシロキサンモノマーは、紅斑な種々のモノマーと共重合され得る。このような可変性は、広範な所望の物理的特徴または物理的特性を保有する物質の設計を可能にする。同時に、末端−ＣＦ２−Ｈ官能基は、改善された溶解度という特徴を提供する。改善された溶解度という特徴は、広範な種々の親水性モノマーおよび水素結合基を含む薬物を有するフルオロシロキサンモノマーの改善された溶解度を可能にする。
【０００６】
従って、本発明の目的は、生体適合性マトリックス制御拡散薬物送達システムを提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、薬物放出速度の操作および制御を可能にするマトリックス制御拡散薬物送達システムを提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、送達されるべき薬物に依存して薬物の放出速度の操作および制御を可能にするマトリックス制御拡散薬物送達システム提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、身体内の送達位置に依存して、薬物送達の操作および制御を可能にするマトリックス制御拡散薬物送達システムを提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は、薬物送達の目的に依存して薬物の放出速度の操作および制御を可能にするマトリックス制御拡散薬物送達システムを提供することである。
【００１１】
本発明のなお別の目的は、個々の患者の治療の必要要件に依存して薬物の放出速度の操作および制御を可能にするマトリックス制御拡散薬物送達システムを提供することである。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の目的および利点（これらのうちのいくつかは、具体的に記載され、そして他のものはそうではない）は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、新規のマトリックス制御拡散薬物送達システムの製造に有用な、新規のフルオロシロキサンモノマーに関する。本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、薬物の放出速度の操作および制御を可能にし、薬物の放出速度は、送達されるべき薬物、送達位置、送達目的および／または個々の患者の治療の必要要件に基づき得る。
【００１４】
本発明の新規のフルオロシロキサンモノマーは、少なくとも１つの過フッ化側鎖を保有する、メタクリレートでキャップされたポリジメチルシロキサンである。この過フッ化側鎖は、薬物送達適用について極めて用途が広い、末端−ＣＦ２−Ｈ官能基を含む。本発明のフルオロシロキサンモノマーは、一般に以下の式１によって表される：
【００１５】
【化４】
2005530842.tif 000002
【００１６】
ここで、Ｒ１基は、Ｃ１−７アルキル（例えば、メチル、プロピルまたはブチルが挙げられるがこれらに限定されないが、改善された生体適合性について好ましくはメチル）およびＣ６−１０アリール（例えば、フェニルが挙げられるがこれに限定されない）からなる群より選択され、同じであっても異なっていてもよく；Ｒ２基は、Ｃ１−７アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはヘプチレンが挙げられるがこれらに限定されず、好ましくはプロピレンである）であり；ｘは、２６未満の自然数であり；ｐおよびｑは、同じであっても異なっていてもよい、１００未満の自然数であり、そしてｚは、１１未満の自然数である。
【００１７】
本発明のフッ化側鎖シロキサンモノマーは、以下のスキーム１に表されるように合成され得る：
【００１８】
【化５】
2005530842.tif 000003
【００１９】
上記の通りに生成された本発明の１以上のフッ化側鎖シロキサンモノマーは、１以上の薬学的に活性な薬剤と合わされ得、そして他のモノマーとともに重合および／または共重合され得る。疎水性シロキサン骨格の濃度、極性−ＣＦ２−Ｈテール、およびに任意のコモノマー（用いる場合）を制御することにより、特定の疎水性／親水性バランスの特徴または特性が達成される。疎水性／親水性バランスの特徴は、所望の速度の薬物放出を達成するために、同様に操作され得る。薬物放出の所望の速度は、送達されるべき薬物、送達位置、送達目的および／または個々の患者の治療の必要要件に基づいて決定され得る。疎水性／親水性バランスの特徴は、薬物の溶解度を支配し、薬物放出の速度を制御する主な要因である。いくつかの場合、極性−ＣＦ２−Ｈテールは、極性基を含む薬物と水素結合させて、薬物放出の速度を低下させるために用いられ得る。
【００２０】
本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムにおいて有用な薬学的に活性な薬剤または薬物としては、例えば、以下が挙げられるがこれらに限定されない：抗緑内障剤（例えば、βブロッカーであるマレイン酸チモロール、ベタキソロールおよびメチプラノロールであるがこれらに限定されない）、有糸分裂剤（例えば、ピロカルピン、塩化アセチルコリン、イソフルオロリン酸、臭化デマカリウム（ｄｅｍａｃａｒｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化エコチオフェート、ヨウ化ホスホリン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ  ｉｏｄｉｄｅ）、カルバコールおよびフィゾスチグミンであるがこれらに限定されない）、エピネフリンおよび塩（例えば、塩酸ジピベフリン、ジクロルフェナミド、アセタゾラミドおよびメタゾルアミドであるがこれらに限定されない）、抗白内障剤および抗糖尿病性網膜症剤（例えば、アルドースリダクターゼインヒビターであるトルレスタート、リジノプリル、エナラプリルおよびスタチルであるがこれらに限定されない）、チオール架橋剤、抗癌剤（例えば、レチノイン酸、メトトレキサート、アドリアマイシン、ブレオマイシン、トリアムシノリン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｉｎｅ）、マイトマイシン、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマイシン−Ｄ、ａｒａ−ｃ、ビサントレン、活性化シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、メルファラン、ミトラマイシン、プロカルバジンおよびタモキシフェンであるがこれらに限定されない）、免疫モジュレーター、抗凝固剤（ａｎｔｉ−ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼであるがこれらに限定されない）、抗組織損害剤（例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、タンパク質および核酸（例えば、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体、酵素、タンパク質ホルモンならびに遺伝子、遺伝子フラグメントおよびプラスミドであるがこれらに限定されない）であるがこれらに限定されない）、ステロイド（特に、抗炎症剤または抗線維剤（例えば、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、エタボネート（ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、プロゲステロン様化合物、ミドリゾン（ＨＭＳ）およびフルオロメトロンであるがこれらに限定されない））、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ケトロラクトロメタミン（ｋｅｔｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、ジクロフェナクナトリウム（ｄｉｃｈｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）およびスプロフェンであるがこれらに限定されない）、抗生物質（例えば、ロリジン（ｌｏｒｉｄｉｎｅ）（セファロリジン）、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、アミカシン、トブラマイシン、メチシリン、リンコマイシン、オキシシリン（ｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）、ペニシリン、アンホテリシンＢ、ポリミキシンＢ、セファロスポリンファミリー、アンピシリン、バシトラシン、カルベニシリン、セフォロチン（ｃｅｐｈｏｌｏｔｈｉｎ）、コリスチン、エリスロマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、スルファセタミド、バンコマイシン、硝酸銀、スルフイソキサゾールジオラミンおよびテトラサイクリンであるがこれらに限定されない）、他の抗病原体剤（ａｎｔｉｐａｔｈｏｇｅｎ）（例えば、イドクスウリジン、トリフルオロウリジン、ビダラビン（アデニンアラビノシド）、アシクロビル（アシクログアノシン）、ピリメタミン、トリスルファピリミジン−２、クリンダマイシン、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシン、およびミコナゾールであるがこれらに限定されない抗ウイルス剤が挙げられる）、ピペラジン誘導体（例えば、ジエチルカルバマジンであるがこれらに限定されない）、ならびに毛様体筋麻痺剤および散瞳剤（例えば、アトロピン、シクロゲル（ｃｙｃｌｏｇｅｌ）、スコポラミン、ホマトロピンおよびミドリアシル（ｍｙｄｒｉａｃｙｌ）であるがこれらに限定されない）。
【００２１】
他の薬学的薬剤または薬物としては、抗コリン作用性薬剤、抗凝血剤（ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ）、抗フィブリン溶解剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤、抗毒素（ａｎｔｉｔｏｘｉｎ）、キレート剤、ホルモン、免疫抑制剤、血栓溶解剤、ビタミン、塩、減感作剤（ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）、プロスタグランジン、アミノ酸、代謝産物および抗アレルギー性物質が挙げられる。
【００２２】
特定の目的の薬学的薬剤または薬物としては、ヒドロコルチゾン（血漿濃度として、５〜２０ｍｃｇ／ｌ）、ゲンタマイシン（血清中、６〜１０ｍｃｇ／ｍｌ）、５−フルオロウラシル（血清中、約３０ｍｇ／ｋｇ体重）、ソルビニル）、インターロイキン−２、ファーケン−ａ（グルタチオンの成分）、チオロア−チオプロニン（ｔｈｉｏｌｏａ−ｔｈｉｏｐｒｏｎｉｎ）、ベンダザック、アセチルサルチル酸、トリフルオロチミジン、インターフェロン（α、βおよびγ）、免疫モジュレーター（例えば、リンホカインおよびモノカインであるがこれらに限定されない）および増殖因子が挙げられる。
【００２３】
本発明のフッ化側鎖シロキサンモノマーおよび１つ以上の薬学的に活性な薬剤との共重合に有用なモノマーとしては、例えば、以下が挙げられるがこれらに限定されない：メチルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエトキシエチルメタクリレート、ヒドロキシジエトキシエチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシエトキシエチルメタクリレート、メトキシジエトキシエチルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メトキシ−ポリ（エチレングリコール）メタクリレート、メタクリル酸、ナトリウムメタクリレート、グリセロールメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドンおよびヒドロキシブチルメタクリレート。
【００２４】
１以上のフッ化側鎖シロキサンモノマーを用いて生成される本発明の目的のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、以下の実施例において、さらに大いに詳細に記載される。
【実施例】
【００２５】
（実施例１：メタクリレート末端キャップポリ（２５モルパーセントメチルシロキサン）−ｃｏ−（７５モルパーセントジメチルシロキサン）（Ｍ２Ｄ７５Ｄ２５Ｈ）の合成）
乾燥窒素下の１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｄ４（３７１．９ｇ、１．２５モル）、Ｄ４Ｈ（１００．４ｇ、０．４２モル）およびＭ２（２７．７ｇ、０．７モル）を添加した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．２５パーセント、１．２５ｇ、８．３ミリモル）を、開始剤として添加した。この反応混合物を、激しく攪拌しながら、室温で２４時間攪拌した。次いで、重炭酸ナトリウム（１０ｇ、０．１１９モル）を添加し、そしてこの反応混合物を再度２４時間攪拌した。得られた溶液を０．３μのＴｅｆｌｏｎＴＭ（Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ  Ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌａｗａｒｅ）フィルターを通して濾過した。濾過した溶液を減圧ストリッピングし、そして５０℃にて減圧（＞０．１ｍｍ  Ｈｇ）下に配置して、未反応のシリコーン環状物を除去した。得られた水素化シリコーン官能基化シロキサンは、粘性の透明な流体であった。
【００２６】
【化６】
2005530842.tif 000004
【００２７】
（実施例２：メタクリレート末端キャップポリ（２５モルパーセント（３−（２，２，３，３，４，４，５，５，−オクタフルオロペントキシ）プロピルメチルシロキサン）−ｃｏ−（７５モルパーセントジメチルシロキサン）の合成）
磁性スターラーおよび水コンデンサを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、窒素ブランケット下で、Ｍ２Ｄ７５Ｄ２５Ｈ（１５ｇ、０．００２モル）、アリルオキシオクタフルオロペンタン（２７．２ｇ、０．１モル）、テトラメチルジシロキサンプラチナ錯体（２．５ｍＬのキシレン中１０パーセント溶液）、７５ｍＬのジオキサンおよび１５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを添加した。この反応混合物を７５℃まで加熱し、そして反応を、ＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって、水素化シリコーンについてモニタリングした。この反応は、４〜５時間の還流において完了した。得られる溶液を回転式エバポレーター（ｒｏｔｏｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）に配置して、テトラヒドロフランおよびジオキサンを除去した。得られた粗製生成物をペンタン溶液中の３００ｍＬの２０パーセント塩化メチレンで希釈し、そして溶離液としてペンタン中の５０パーセント塩化メチレン溶液を用いて１５ｇカラムのシリカゲルに通過させた。収集した溶液を回転式エバポレーターに再度配置して溶媒を除去し、そして得られた透明なオイルを、５０℃にて４時間にわたって減圧（＜０．１ｍｍ  Ｈｇ）下に配置した。得られたオクタフルオロ官能基化側鎖シロキサンは、粘性の透明な流体であった。
【００２８】
【化７】
2005530842.tif 000005
【００２９】
（実施例３：フィルムの成形）
フィルムを、２５モルパーセントのオクタフルオロプロピルオキシ側鎖を含む７０部のメタクリレート末端キャップＤＰ  １００ポリジメチルシロキサン、３０部のジメチルアクリルアミド、０．５パーセントのＤａｒｏｃｕｒＴＭ  １１７３（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および５重量パーセントの薬物フルオシノロンアセトニド（ＦＡ）を用いて成形した。硬化条件は、２時間の紫外線照射からなっていた。このフィルムを、イソプロパノール中で２４時間にわたって抽出し、風乾し、次いでホウ酸緩衝化生理食塩水中で水和した。得られたフィルムは、１７０ｇ／ｍｍ２の率、３ｇ／ｍｍの引裂きおよび３０．０重量パーセントの含水率を保有した。
【００３０】
（実施例４：フィルムの成形）
フィルムを、２５モルパーセントのオクタフルオロプロピルオキシ側鎖を含む３０部のメタクリレート末端キャップＤＰ  １００ポリジメチルシロキサン、７０部のジメチルアクリルアミド、０．５パーセントのＤａｒｏｃｕｒＴＭ  １１７３および５重量パーセントの薬物ＦＡを用いて成形した。硬化条件は、２時間の紫外線照射からなっていた。このフィルムを、イソプロパノール中で２４時間にわたって抽出し、次いで減圧乾燥してイソプロパノールを除去した。
【００３１】
（実施例５：拡散制御放出薬物送達システムの調製）
実施例３および実施例４の各々から１０ｍｍディスクのフィルムを調製し、そしてｐＨ４の酢酸緩衝液の溶液の間でＫｏｎｔｅｓ拡散セルに載せた。実施例３からのフィルムを、本明細書中以下、サンプル１といい、そして実施例４からのフィルムを本明細書中以下、サンプル２という。薬物放出の速度を、３４℃にて紫外線（ＵＶ）技術によってモニタリングした。今日までの最良の結果は、３０部のメタクリレート末端キャップフルオロシロキサン（ＤＰ  １００、２５モルパーセントフルオロ側鎖）、７０部のメチルメタクリレートおよび５パーセントのＦＡからなるサンプル２のフィルムについてであった。以下の表１およびチャート１は、１２００時間の期間にわたってモニタリングされた、シリーズ１およびシリーズ２（これらは、サンプル２の重複物である）の放出特徴を示す。試験した各シリーズについて、初期薬物放出の直後に、０次の直線関係が確立された。この関係に基づいて、この直線関係が維持されると仮定して、８００日間（シリーズ１）および１０００日間（シリーズ２）の一定の薬物放出が生じるはずである。
【００３２】
【表１】
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【００３３】
【表２】
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【００３４】
本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、使用されることが意図される、意図される目的に適した任意の形状またはサイズで製造され得る。例えば、眼移植物の内側背面（ｉｎｎｅｒ  ｂａｃｋ）として使用するために、本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、好ましくは、サイズが３ｍｍ２よりも大きくない。本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムの製造方法は、成形モールディング、押出し、および当業者に公知の同様の方法を包含する。一旦製造されると、本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、当業者に公知の慣用の方法を用いて、包装および滅菌される。
【００３５】
本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、広範囲の治療適用において用いられ得る。例えば、眼科学の分野では、本発明の制御放出薬物送達システムは、眼の内部での移植によって用いられる。しかし、本発明のマトリックス制御拡散薬物送達システムは、眼科学の分野の当業者に公知の他の外科的手順に従って同様に用いられ得る。
【００３６】
本明細書中に、モノマー、コポリマー、マトリックス制御拡散薬物送達システムならびにこれらの製造方法および使用方法を示して記載したが、本発明の着想の基礎となる精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが当業者には明らかである。本発明は、同様に、添付の特許請求の範囲によって示される以外には、本明細書中に記載される特定のモノマー、コポリマーおよびシステムに限定されることが意図されない。
【国際調査報告】
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