(57)【要約】ＨＥＴＥ誘導体のようなＭＵＣ−１分泌促進薬および抗炎症性ステロイドの固定化された組み合わせを投与することによって、ドライアイを処置する方法が開示される。本発明は、ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害（インタクトな眼表面および正常な涙液機能を回復させることを必要とする障害）（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術に関連するドライアイの症状が挙げられる）を処置する際に使用するための、ＭＵＣ−１分泌促進薬と抗炎症性ステロイドとの組み合わせに関する。この組成物は、好ましくは、眼に局所投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害を処置するための組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、抗炎症性ステロイドの薬学的に有効な量およびＭＵＣ−１分泌促進薬の薬学的に有効な量を含む、組成物。
【請求項２】
前記抗炎症性ステロイドが、リメキソロン；ロテプレドノール；メドリゾン；およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の組成物であって、前記ＭＵＣ−１分泌促進薬が、式ＩＩ〜ＸＩＶの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびアミドからなる群から選択されるＨＥＴＥ誘導体であって、ここで、
ＩＩ〜ＩＶは：
【化１】
2005505592.tif 000019
であって、ここで、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ（すなわちカルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
Ｖは：
【化２】
2005505592.tif 000020
であって、ここで、
ＺおよびＺ１はＨであるか、またはＺＺ１はＣＨ２であり；
Ｂ５−Ｄ５、Ｅ５−Ｇ５およびＴ５−Ｋ５は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ５は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩは：
【化３】
2005505592.tif 000021
であって、ここで、
Ｘ６は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｋ６−Ｔ６−６Ｌは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｙ６は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩＩは：
【化４】
2005505592.tif 000022
であって、ここで、
Ｘ７は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｄ７−Ｅ７およびＧ７−Ｔ７は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ７は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩＩＩは：
【化５】
2005505592.tif 000023
であって、ここで、
Ｘ８は、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはＣ２〜Ｃ５アルケニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｊ８は、Ｈ、遊離もしくは官能基修飾されたヒドロキシ基、ハロ、トリハロメチル、遊離もしくは官能基修飾されたアミノ基、遊離もしくは官能基修飾されたチオール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはアルコキシアミノであり；
Ａ８は、直接結合であるかまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｂ８は、ＣＨ２ＣＨ２、シス−ＣＨ＝ＣＨもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ８は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＩＸは：
【化６】
2005505592.tif 000024
であって、ここで、
Ｅ９−Ｄ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはシス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか；またはＥ９は、トランス−ＣＨ＝ＣＨでありＤ９は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ＯＨは、遊離または官能基修飾されているか；あるいはＥ９は、ＣＨ２ＣＨ２でありＤ９は、直接結合であり；
ｐは、Ｅ９−Ｄ９が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはシス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか、またはＥ９がトランス−ＣＨ＝ＣＨでありＤ９がいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）である場合、１または３であり、ここで、該ＯＨは、遊離または官能基修飾されているか；あるいはＥ９がＣＨ２ＣＨ２でありＤ９が直接結合である場合、ｐは、０であり；
Ｇ９−Ｔ９は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＳＲ）ＣＨ２、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨであり；
ＳＲは、遊離または官能基修飾されたチオール基を含み；
ｎは、０、２、または４であり；
Ｚ９は、ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ２Ｒ３、またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ９は、ＨであるかまたはＣＯ２Ｒ９が薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３は、遊離または官能基修飾されたアミノ基を形成し；
ＯＲ４は、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基を形成し；
Ｙ９は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
Ｘは：
【化７】
2005505592.tif 000025
であって、ここで：
Ｋ１０は、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、またはＣ２〜Ｃ７アルキニル、またはＣ３〜Ｃ７アレニル基であり；
Ａ１０およびＸ１０は、同一であるかまたは異なって、直接結合、ＣＨ２、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、ただし、ＡおよびＸの少なくとも１つは、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり；
Ｂ１０は、両方Ｈであるか、またはＢ１０Ｂ１０は一緒になって、二重結合されたＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、ただし、Ａ１０およびＸ１０が同一であるかまたは異なって、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳである場合に、Ｂ１０Ｂ１０は、二重結合されたＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
ＮＲ１１およびＮＲ１２は、同一であるかまたは異なって、遊離または官能基修飾されたアミノ基を含み；
Ｄ１０−Ｅ１０およびＧ１０−Ｔ１０は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ１０は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩは：
【化８】
2005505592.tif 000026
であって、ここで、
Ａ１１、Ｂ１１、Ｃ１１およびＤ１１は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、もしくはＣ１〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙ１１は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩＩは：
【化９】
2005505592.tif 000027
であって、ここで、
Ａ１２、Ｂ１２、Ｃ１２およびＤ１２は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、もしくはＣ１〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙ１２は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）またはＣＣＨ３（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得、そしてＸ１２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であるか；あるいは
Ｙ１２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であり、そしてＸ１２は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）またはＣＣＨ３（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩＩＩは：
【化１０】
2005505592.tif 000028
であって、ここで、
Ａ１３、Ｂ１３、Ｃ１３およびＤ１３は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｅ１３は、ＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離または官能基修飾されており；
Ｘ１３は、（ＣＨ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍＯであって、ここでｍは、１〜６であり、そしてＹ１３は、必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル、または遊離または官能基修飾されたヒドロキシ、アミノ、またはチオール基で置換されたフェニル環であるか；あるいは
Ｘ１３−Ｙ１３は、（ＣＨ２）ｐＹ２１であって；ここで、ｐは、０〜６であり；そして
【化１１】
2005505592.tif 000029
であり：
Ｗ１３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲ１８、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ１８であって；ここで、ｑは、０〜２であり、そしてＲ１８は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｚ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離もしくは官能基修飾されたアミノ、チオール、またはヒドロキシ基であり；そして
【化１２】
2005505592.tif 000030
は、単結合または二重結合であるか；
またはＸ１３−Ｙ１３は、シクロヘキシルであり；そして
ＸＩＶは：
【化１３】
2005505592.tif 000031
であり、ここで、
ＯＲ１４およびＯＲ１５は、同一であるかまたは異なって、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基を含み；
Ｇ１４、Ｔ１４およびＺ１４は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、シス−ＣＨ＝ＣＨもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
【化１４】
2005505592.tif 000032
は、Ｃ≡Ｃまたはシス−ＣＨ＝ＣＨであり；
Ａ１４、Ｂ１４のうちの一方は、ＨまたはＣＨ３であり、そして他方は、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基であるか、あるいはＡ１４−Ｂ１４はカルボニルのような二重結合された酸素を含むかまたはＡ１４−Ｂ１４は、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり；
Ｘ１４は、ＣＲ１６Ｒ１７（ＣＨ２）ｑまたはＣＲ１６Ｒ１７（ＣＨ２）ｑＯであって、ｑは、０〜６であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なって、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｙ１４は、ＣＨ３、またはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル、または遊離または官能基修飾されたヒドロキシ、チオール、またはアミノ基で必要に応じて置換されたフェニル環であるか；
あるいはＸ１４−Ｙ１４は、（ＣＨ２）ｐＹ２０であって、ｐは、０〜６であり、
【化１５】
2005505592.tif 000033
であって、ここで、
Ｗ１４は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ２１、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ２１であり；
ｍは、０〜２であり；
ＮＲ２１は、ＮＨまたは官能基修飾されたアミノ基であり；
Ｊ１４は、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離もしくは官能化されたヒドロキシ、チオール、またはアミノ基であり；そして
【化１６】
2005505592.tif 000034
は、単結合または二重結合であるか；
あるいはＸ１４−Ｙ１４は、シクロヘキシルである、
組成物。
【請求項４】
前記抗炎症性ステロイドの薬学的に有効な量が、０．００１〜１％である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＭＵＣ−１分泌促進薬の薬学的に有効な量が、０．００００１〜０．１％である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＭＵＣ−１分泌促進薬が１５（Ｓ）−ＨＥＴＥであり、そして前記抗炎症性ステロイドがリメキソロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ドライアイまたは眼の湿潤を必要とする他の障害を処置するための方法であって、該方法は、該眼に組成物を局所的に投与する工程を包含し、該組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、薬学的に有効な量の抗炎症性ステロイドおよび薬学的に有効な量のＭＵＣ−１分泌促進薬を含有する、方法。
【請求項８】
前記抗炎症性ステロイドが、リメキソロン；ロテプレドノール；メドリゾン；およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法であって、前期ＭＵＣ−１分泌促進薬が、式ＩＩ〜ＸＩＶの化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびアミドからなる群から選択されるＨＥＴＥ誘導体であって、ここで、
ＩＩ〜ＩＶは：
【化１７】
2005505592.tif 000035
であって、ここで、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ（すなわちカルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
Ｖは：
【化１８】
2005505592.tif 000036
であって、ここで、
ＺおよびＺ１はＨであるか、またはＺＺ１はＣＨ２であり；
Ｂ５−Ｄ５、Ｅ５−Ｇ５およびＴ５−Ｋ５は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ５は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩは：
【化１９】
2005505592.tif 000037
であって、ここで、
Ｘ６は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｋ６−Ｔ６−Ｌ６は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｙ６は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩＩは：
【化２０】
2005505592.tif 000038
であって、ここで、
Ｘ７は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｄ７−Ｅ７およびＧ７−Ｔ７は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ７は、は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはＣＨ（ＯＨ）のいずれかの構造であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩＩＩは：
【化２１】
2005505592.tif 000039
であって、ここで、
Ｘ８は、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはＣ２〜Ｃ５アルケニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｊ８は、Ｈ、遊離もしくは官能基修飾されたヒドロキシ基、ハロ、トリハロメチル、遊離もしくは官能基修飾されたアミノ基、遊離もしくは官能基修飾されたチオール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはアルコキシアミノであり；
Ａ８は、直接結合であるかまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｂ８は、ＣＨ２ＣＨ２、シス−ＣＨ＝ＣＨもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ８は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＩＸは：
【化２２】
2005505592.tif 000040
であって、ここで、
Ｅ９−Ｄ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはシス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか；またはＥ９は、トランス−ＣＨ＝ＣＨでありＤ９は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ＯＨは、遊離または官能基修飾されているか；あるいはＥ９は、ＣＨ２ＣＨ２でありＤ９は、直接結合であり；
ｐは、Ｅ９−Ｄ９が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはシス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか、またはＥ９がトランス−ＣＨ＝ＣＨでありＤ９がいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）である場合、１または３であり、ここで、該ＯＨは、遊離または官能基修飾されているか；あるいはＥ９がＣＨ２ＣＨ２でありＤ９が直接結合である場合、ｐは、０であり；
Ｇ９−Ｔ９は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＳＲ）ＣＨ２、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨであり；
ＳＲは、遊離または官能基修飾されたチオール基を含み；
ｎは、０、２、または４であり；
Ｚ９は、ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ２Ｒ３、またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ９は、ＨであるかまたはＣＯ２Ｒ９が薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３は、遊離または官能基修飾されたアミノ基を形成し；
ＯＲ４は、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基を形成し；
Ｙ９は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
Ｘは：
【化２３】
2005505592.tif 000041
であって、ここで：
Ｋ１０は、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、またはＣ２〜Ｃ７アルキニル、またはＣ３〜Ｃ７アレニル基であり；
Ａ１０およびＸ１０は、同一であるかまたは異なって、直接結合、ＣＨ２、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、ただし、ＡおよびＸの少なくとも１つは、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり；
Ｂ１０は、両方Ｈであるか、またはＢ１０Ｂ１０は一緒になって、二重結合されたＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり、ただし、Ａ１０およびＸ１０が同一であるかまたは異なって、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳである場合に、Ｂ１０Ｂ１０は、二重結合されたＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
ＮＲ１１およびＮＲ１２は、同一であるかまたは異なって、遊離または官能基修飾されたアミノ基を含み；
Ｄ１０−Ｅ１０およびＧ１０−Ｔ１０は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ１０は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩは：
【化２４】
2005505592.tif 000042
であって、ここで、
Ａ１１、Ｂ１１、Ｃ１１およびＤ１１は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙ１１は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩＩは：
【化２５】
2005505592.tif 000043
であって、ここで、
Ａ１２、Ｂ１２、Ｃ１２およびＤ１２は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アルケニル、またはアルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙ１２は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）またはＣＣＨ３（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得、そしてＸ１２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であるか；あるいは
Ｙ１２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であり、そしてＸ１２は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）またはＣＣＨ３（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩＩＩは：
【化２６】
2005505592.tif 000044
であって、ここで、
Ａ１３、Ｂ１３、Ｃ１３およびＤ１３は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｅ１３は、ＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、該ヒドロキシ基は、遊離または官能基修飾されており；
Ｘ１３は、（ＣＨ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍＯであって、ここでｍは、１〜６であり、そしてＹ１３は、必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル、または遊離または官能基修飾されたヒドロキシ、アミノ、またはチオール基で置換されたフェニル環であるか；あるいは
Ｘ１３−Ｙ１３は、（ＣＨ２）ｐＹ２１であって；ここで、ｐは、０〜６であり；そして
【化２７】
2005505592.tif 000045
であり：
Ｗ１３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲ１８、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ１８であって；ここで、ｑは、０〜２であり、そしてＲ１８は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｚ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離もしくは官能基修飾されたアミノ、チオール、またはヒドロキシ基であり；そして
【化２８】
2005505592.tif 000046
は、単結合または二重結合であるか；
またはＸ１３−Ｙ１３は、シクロヘキシルであり；そして
ＸＩＶは：
【化２９】
2005505592.tif 000047
であり、ここで、
ＯＲ１４およびＯＲ１５は、同一であるかまたは異なって、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基を含み；
Ｇ１４、Ｔ１４およびＺ１４は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、シス−ＣＨ＝ＣＨもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
【化３０】
2005505592.tif 000048
は、Ｃ≡Ｃまたはシス−ＣＨ＝ＣＨであり；
Ａ１４、Ｂ１４のうちの一方は、ＨまたはＣＨ３であり、そして他方は、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基であるか、あるいはＡ１４−Ｂ１４はカルボニルのような二重結合された酸素を含むかまたはＡ１４−Ｂ１４は、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり；
Ｘ１４は、ＣＲ１６Ｒ１７（ＣＨ２）ｑまたはＣＲ１６Ｒ１７（ＣＨ２）ｑＯであって、ｑは、０〜６であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なって、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｙ１４は、ＣＨ３、またはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル、または遊離または官能基修飾されたヒドロキシ、チオール、またはアミノ基で必要に応じて置換されたフェニル環であるか；
あるいはＸ１４−Ｙ１４は、（ＣＨ２）ｐＹ２０であって、ｐは、０〜６であり、
【化３１】
2005505592.tif 000049
であって、ここで、
Ｗ１４は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ２１、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ２１であり；
ｍは、０〜２であり；
ＮＲ２１は、ＮＨまたは官能基修飾されたアミノ基であり；
Ｊ１４は、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離もしくは官能化されたヒドロキシ、チオール、またはアミノ基であり；そして
【化３２】
2005505592.tif 000050
は、単結合または二重結合であるか；
あるいはＸ１４−Ｙ１４は、シクロヘキシルである、
方法。
【請求項１０】
眼表面選択的ステロイドの薬学的に有効な量が、０．００１〜１％である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＭＵＣ−１分泌促進薬の薬学的に有効な量が、０．００００１〜０．１％である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＭＵＣ−１分泌促進薬が１５（Ｓ）−ＨＥＴＥであり、そして前記抗炎症性ステロイドがリメキソロンである、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイを処置するための方法に関する。この方法は、ムチン−１分泌促進薬と抗炎症性ステロイドとの組み合わせを含有する組成物を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ドライアイ（一般に、乾性角結膜炎としてもまた公知）は、毎年、数百万人もの米国人が罹患している、通常の眼科障害である。その状態は、受胎能の停止に続くホルモン変化に起因して、閉経後の女性の間で特に広範に広がっている。ドライアイは、変動する重篤度で個体に罹患し得る。中程度の症例において、患者は、灼熱感、乾燥を感じること、および持続性の刺激（眼瞼と眼表面との間に位置する小物体によってしばしば引き起こされるような）を経験し得る。重篤な症例において、視覚がかなり欠損し得る。他の疾患（例えば、シェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡）は、ドライアイの合併症を明らかにする。
【０００３】
ドライアイは、多数の無関係の病因から生じ得るようであるが、合併症の全ての提示は、共通の効果（すなわち、眼の前の涙液膜の破壊）を共有し、これは、露出した外側表面の脱水および上に概説した症状の多くを生じる（Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅｓ，Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，第２１巻，第４号，２２１−２３１頁（１９９５））。
【０００４】
開業医は、ドライアイの処置に対していくつかのアプローチを行っている。１つの通常のアプローチは、一日中点眼されるいわゆる人工涙液を使用して、眼の涙液膜を補充および安定化することであった。他のアプローチは、代用涙液を提供する眼挿入物の使用または内因性の涙液産生の刺激を包含する。
【０００５】
代用涙液のアプローチの例としては、緩衝化された等張生理食塩水溶液、水溶性ポリマー（水溶液をより粘性にし、従って容易には眼によってはじかれないようにする）を含有する水溶液、の使用を包含する。涙液の再構成はまた、リン脂質および油のような涙液膜の１種以上の成分を提供することによって、試みられる。リン脂質組成物は、ドライアイを処置する際に有用であることが示されている。例えば、ＭｃＣｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ，Ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ，Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ，第２０巻（４），１４５−４９頁（１９９８）；ならびにＳｈｉｎｅおよびＭｃＣｕｌｌｅｙ，Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ  ｌｉｐｉｄ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第１１６巻（７），８４９−５２頁（１９９８）を参照のこと。ドライアイの処置のためのリン脂質組成物の例は、米国特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）ならびに同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示されている。米国特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、プロペラントおよび活性物質を含有する、リン脂質薬物送達システムを開示する。
【０００６】
別のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の提供を包含する。例えば、米国特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、潤滑性のリポソームベースの組成物の使用を開示し、そして米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイを処置するための、グリセリンおよびプロピレングリコールを含有する組成物を開示する。
【０００７】
これらのアプローチは、いくらか成功しているが、ドライアイの処置における問題は、それにもかかわらず、残っている。代用涙液の使用は、一時的には有効であるが、一般に、患者の目覚めている時間の経過にわたって、繰り返しの適用を必要とする。患者が人工涙液溶液を、１日にわたって１０回〜２０回適用しなければならないことは、珍しくない。このような計画は、厄介でありかつ時間がかかるのみでなく、潜在的に、非常に高価でもある。屈折手術に関連するドライアイの一過性の症状は、いくつかの症例において、手術後の６週間〜６ヶ月以上持続することが報告されている。
【０００８】
ドライアイに関連する症状の軽減に主として関する努力との他に、ドライアイの状態の処置に関する方法および組成物もまた、探求され得る。例えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性においてドライアイ状態を処置するための、性ステロイド（例えば、結合体化エストロゲン）の使用を開示する；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、眼の前の涙液膜の産生を刺激するための、微細に分割されたカルシウムイオン組成物の使用を開示する；そして米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼組織の基準化のための、１種以上のレチノイドの微細な粒子の使用を開示する。
【０００９】
いくつかの最近の文献は、ドライアイ症候群に悩まされる患者が、関連する眼組織（例えば、涙腺およびマイボーム腺）における過剰の炎症の特徴を、不釣合いに示す。ドライアイの患者を処置するための、ステロイドおよびサイトカイン放出インヒビターの使用が、開示されている：米国特許第５，９５８，９１２号；Ｐｆｌｕｇｆｅｌｄｅｒら、米国特許第６，１５３，６０７号；およびＹａｎｎｉ，Ｊ．Ｍ．；ら、ＷＯ  ０００３７０５Ａ１。さらに、シクロスポリンＡ［Ｔａｕｂｅｒ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９８，４３８（Ｌａｃｒｉｍａｌ  Ｇｌａｎｄ，Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ，ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ  ２），９６９］が、ドライアイを処置するために開示されている。
【００１０】
プレドニゾロンおよびロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）のようなコルチコステロイドは、炎症を低減させるが、ステロイドが眼の副作用を引き起こす性質に起因して、ドライアイの患者において長期間の治療のために使用され得ない。ステロイドに関連する合併症（上昇した眼内圧および白内障形成が挙げられる）が、治療の数ヵ月後に、コルチコステロイドで処置されたドライアイ患者において観察された。Ｍａｒｓｈら，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１０６（４）：８１１−８１６（１９９９）を参照のこと。Ｍａｒｓｈらは、以下のように結論付ける：「（ドライアイ）疾患の慢性的な性質および患者が長期間の使用に伴うステロイド関連合併症を発達される可能性に起因して、防腐されていないメチルプレドニゾロンでの局所的な治療は、乾性角結膜炎の悪化の、短期間の「パルス」処置のために最も適切であるようである」。同書、８１１。
【００１１】
眼ムチンおよび／または涙液の産生を増加させることが主張される薬剤としては、血管作用性腸ポリペプチド（Ｄａｒｔｔら，Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｇｊｕｇａｔｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第６３巻，２７−３４頁，（１９９６））、ゲファルネート（ｇｅｆａｒｎａｔｅ）（Ｎａｋｍｕｒａら，Ｇｅｆａｍａｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｂｙ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｄｅｓｓｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第６５巻，５６９−５７４頁（１９９７））、リポソーム（米国特許第４，８１８，５３７号）、アンドロゲン（米国特許第５，６２０，９２１号）、メラノサイト刺激ホルモン（米国特許第４，８６８，１５４号）、ホスホジエステラーゼインヒビター（米国特許第４，７５３，９４５号）およびレチノイド（米国特許第５，４５５，２６５号）が挙げられる。
【００１２】
米国特許第５，６９６，１６６号は、ドライアイおよび眼を湿潤させることを必要とする他の障害を処置するための、特定のＨＥＴＥ誘導体（１５−ＨＥＴＥが挙げられる）の使用を開示する。’１６６特許によれば、ＨＥＴＥ誘導体は、結膜上皮および杯細胞におけるムチンの産生および／または分泌を刺激する。好ましくは、ＨＥＴＥ誘導体は、眼に局所投与される。１５−ＨＥＴＥは、ヒト結膜上皮細胞からのムチン−１（ＭＵＣ−１）の分泌を増加させることが示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害（インタクトな眼表面および正常な涙液機能を回復させることを必要とする障害）（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術に関連するドライアイの症状が挙げられる）を処置する際に使用するための、ＭＵＣ−１分泌促進薬と抗炎症性ステロイドとの組み合わせに関する。この組成物は、好ましくは、眼に局所投与される。
【００１４】
本発明の方法は、ドライアイの以下の２つの局面を同時に処置する利点を提供する：本質的な涙液成分（ＭＵＣ−１）の分泌の刺激、およびドライアイの炎症性成分の処置。本発明の方法は、ＭＵＣ−１分泌促進薬またはステロイドを単独で投与する方法より優れている。本発明の組み合わせは、ＭＵＣ−１分泌促進薬（これは、角膜および結膜の上皮細胞の、乾燥からの保護を提供する）と、ステロイドによる眼表面炎症の付随する処置とからなる。この組み合わせは、より低濃度の薬物の使用、より迅速な作用の開始、およびいずれかの治療単独より長い効果の持続時間を可能にする。
【００１５】
他の要因のうちでも、本発明は、上皮細胞がＭＵＣ−１を産生し、そしてこのムチンが、この上皮細胞の表面に結合し、この表面で、このムチンは、基底レベルの涙液を形成するという知見に基づく。水性の涙液成分は、眼上に保持され、そして眼表面の上皮細胞に付着したこの基底ＭＵＣ−１層のムチンとの相互作用によって、眼の表面にわたって広がる。ＭＵＣ−１は、角膜と結膜との両方の上皮細胞によって産生される、唯一のムチンサブタイプである。ＭＵＣ−１は、杯細胞によって分泌されない。杯細胞は、しばしば、ドライアイの患者において数および機能を減少させる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ドライアイおよび眼を湿潤させることを必要とする他の障害を処置するための方法に関し、この方法は、ＭＵＣ−１分泌促進薬および抗炎症性ステロイドを含有する組成物を投与することによる。
【００１７】
本明細書中において使用される場合、「ＭＵＣ−１分泌促進薬」とは、上皮細胞によるＭＵＣ−１の産生または分泌を引き起こす化合物を意味する。ＭＵＣ−１分泌促進薬はまた、他の種のムチンの産生または分泌を引き起こし得るが、選択的に、ＭＵＣ−１の産生または分泌を引き起こし得る。好ましいＭＵＣ−１分泌促進薬は、ＨＥＴＥ誘導体である。「ＨＥＴＥ誘導体」とは、以下の式ＩＩ〜ＸＩＶの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、エステルおよびアミドからなる群より選択される化合物を意味する。最も好ましいＭＵＣ−１分泌促進薬は、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥである。
ＩＩ〜ＩＶは：
【００１８】
【化３３】
2005505592.tif 000002
であって、ここで：
Ｙは、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であり、ここで、このヒドロキシ基は、遊離であるかまたは官能基的に改変され得；
Ｖは：
【００１９】
【化３４】
2005505592.tif 000003
であって、ここで、
ＺおよびＺ１はＨであるか、またはＺＺ１はＣＨ２であり；
Ｂ５−Ｄ５、Ｅ５−Ｇ５およびＴ５−Ｋ５は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ５は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩは：
【００２０】
【化３５】
2005505592.tif 000004
であって、ここで、
Ｘ６は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨＣＨ２であり；
Ｋ６−Ｔ６−Ｌ６は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｙ６は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩＩは：
【００２１】
【化３６】
2005505592.tif 000005
であって、ここで、
Ｘ７は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｃ≡Ｃ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、Ｃ≡ＣＣＨ２、またはＣＨ＝Ｃ＝ＣＨであり；
Ｄ７−Ｅ７およびＧ７−Ｔ７は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ７は、は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＶＩＩＩは：
【００２２】
【化３７】
2005505592.tif 000006
であって、ここで、
Ｘ８は、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、もしくはＣ２〜Ｃ５アルケニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｊ８は、Ｈ、遊離もしくは官能基修飾されたヒドロキシ基、ハロ、トリハロメチル、遊離もしくは官能基修飾されたアミノ基、遊離もしくは官能基修飾されたチオール基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、またはアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはアルコキシアミノであり；
Ａ８は、直接結合であるかまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｂ８は、ＣＨ２ＣＨ２、シス−ＣＨ＝ＣＨもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ８は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＩＸは：
【００２３】
【化３８】
2005505592.tif 000007
であって、ここで、
Ｅ９−Ｄ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはシス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか；またはＥ９はトランス−ＣＨ＝ＣＨでありＤ９がいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このＯＨは、遊離または官能基修飾されているか；あるいはＥ９は、ＣＨ２ＣＨ２でありＤ９は、直接結合であり；
ｐは、Ｅ９−Ｄ９が、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２もしくはシス−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであるか、またはＥ９がトランス−ＣＨ＝ＣＨでありＤ９がいずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）である場合、１または３であり、ここで、このＯＨは、遊離または官能基修飾されているか；あるいはＥ９がＣＨ２ＣＨ２でありＤ９が直接結合である場合、ｐは、０であり；
Ｇ９−Ｔ９は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＳＲ）ＣＨ２、またはトランス−ＣＨ＝ＣＨであり；
ＳＲは、遊離または官能基修飾されたチオール基を含み；
ｎは、０、２、または４であり；
Ｚ９は、ＣＨ３、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＮＲ２Ｒ３、またはＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ９は、ＨであるかまたはＣＯ２Ｒ９が薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なエステルを形成し；
ＮＲ２Ｒ３は、遊離または官能基修飾されたアミノ基を形成し；
ＯＲ４は、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基を形成し；
Ｙ９は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
Ｘは：
【００２４】
【化３９】
2005505592.tif 000008
であって、ここで：
Ｋ１０は、Ｃ２〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ７アルキニル、またはＣ３〜Ｃ７アレニル基であり；
Ａ１０およびＸ１０は、同一であるかまたは異なって、直接結合、ＣＨ２、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり、ただし、少なくとも１つのＡおよびＸは、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳであり；
Ｂ１０は、両方Ｈであるか、またはＢ１０Ｂ１０は一緒になって、二重結合されたＯ、Ｓ、またはＮＲ１２を形成し、ただし、Ａ１０およびＸ１０が同一であるかまたは異なって、ＮＲ１１、Ｏ、またはＳである場合に、Ｂ１０Ｂ１０は、二重結合されたＯ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
ＮＲ１１およびＮＲ１２は、同一であるかまたは異なって、遊離または官能基修飾されたアミノ基を含み；
Ｄ１０−Ｅ１０およびＧ１０−Ｔ１０は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ≡Ｃであり；
Ｙ１０は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩは：
【００２５】
【化４０】
2005505592.tif 000009
であって、ここで、
Ａ１１、Ｂ１１、Ｃ１１およびＤ１１は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、またはＣ１〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙ１１は、Ｃ＝Ｏ（すなわち、カルボニル）、またはいずれかの配置でのＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩＩは：
【００２６】
【化４１】
2005505592.tif 000010
であって、ここで、
Ａ１２、Ｂ１２、Ｃ１２およびＤ１２は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、もしくはＣ１〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｙ１２は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）またはＣＣＨ３（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得、そしてＸ１２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であるか；あるいは
Ｙ１２は、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であり、そしてＸ１２は、いずれかの配置のＣＨ（ＯＨ）またはＣＣＨ３（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離しているかまたは官能基修飾され得；
ＸＩＩＩは：
【００２７】
【化４２】
2005505592.tif 000011
であって、ここで、
Ａ１３、Ｂ１３、Ｃ１３およびＤ１３は、同一であるかまたは異なって、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、またはＣ３〜Ｃ５アレニル基であり；
Ｅ１３は、ＣＨ（ＯＨ）であって、ここで、このヒドロキシ基は、遊離または官能基修飾されており；
Ｘ１３は、（ＣＨ２）ｍまたは（ＣＨ２）ｍＯであって、ここでｍは、１〜６であり、そしてＹ１３は、必要に応じてアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル、または遊離もしくは官能基修飾されたヒドロキシ、アミノ、またはチオール基で置換されたフェニル環であるか；あるいは
Ｘ１３−Ｙ１３は、（ＣＨ２）ｐＹ２１であって；ここで、ｐは、０〜６であり；そして
【００２８】
【化４３】
2005505592.tif 000012
であり、ここで：
Ｗ１３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、ＮＲ１８、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｑ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ１８であって；ここで、ｑは、０〜２であり、そしてＲ１８は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｚ１３は、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離もしくは官能基修飾されたアミノ、チオール、またはヒドロキシ基であり；そして
【００２９】
【化４４】
2005505592.tif 000013
は、単結合または二重結合であるか；
またはＸ１３−Ｙ１３は、シクロヘキシルであり；そして
ＸＩＶは：
【００３０】
【化４５】
2005505592.tif 000014
であり、ここで、
ＯＲ１４およびＯＲ１５は、同一であるかまたは異なって、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基を含み；
Ｇ１４、Ｔ１４およびＺ１４は、同一であるかまたは異なって、ＣＨ２ＣＨ２、シス−ＣＨ＝ＣＨもしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり；
【００３１】
【化４６】
2005505592.tif 000015
は、Ｃ≡Ｃまたはシス−ＣＨ＝ＣＨであり；
Ａ１４、Ｂ１４のうちの一方は、ＨまたはＣＨ３であり、そして他方は、遊離または官能基修飾されたヒドロキシ基であるか、あるいはＡ１４−Ｂ１４はカルボニルのような二重結合された酸素を含むかまたはＡ１４−Ｂ１４は、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏであり；
Ｘ１４は、ＣＲ１６Ｒ１７（ＣＨ２）ｑまたはＣＲ１６Ｒ１７（ＣＨ２）ｑＯであって、ｑは、０〜６であり；
Ｒ１６およびＲ１７は、同一であるかまたは異なって、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｙ１４は、ＣＨ３、またはアルキル、ハロ、トリハロメチル、アシル、または遊離もしくは官能基修飾されたヒドロキシ、チオール、またはアミノ基で必要に応じて置換されたフェニル環であるか；
あるいはＸ１４−Ｙ１４は、（ＣＨ２）ｐＹ２０であって、ｐは、０〜６であり、
【００３２】
【化４７】
2005505592.tif 000016
であって、ここで、
Ｗ１４は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ２１、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｍ、ＣＨ＝Ｎ、またはＣＨ２ＮＲ２１であり；
ｍは、０〜２であり；
ＮＲ２１は、ＮＨまたは官能基修飾されたアミノ基であり；
Ｊ１４は、Ｈ、アルキル、アシル、ハロ、トリハロメチル、または遊離もしくは官能化されたヒドロキシ、チオール、またはアミノ基であり；そして
【００３３】
【化４８】
2005505592.tif 000017
は、単結合または二重結合であるか；
あるいはＸ１４−Ｙ１４は、シクロヘキシルである。
【００３４】
式ＩＩ〜ＸＩＶの化合物の個々のエナンチオマー、ならびにそれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々のエナンチオマーは、以下に記載されるような手段により適切なエナンチオマーとして純粋な出発物質または適切なエナンチオマーを富化した出発物質からエナンチオ選択的に合成され得る。あるいは、ラセミ／非ラセミまたはアキラルな出発物質からエナンチオ選択的に合成され得る。（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３−１９８５，第１−５巻；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６）。これらはまた、多数の公知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）により、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解により（Ｏｈｎｏ、Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ、Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第３７巻，１頁（１９８９））、ラセミ混合物および非ラセミ混合物から単離され得る。当業者は、ラセミ混合物および非ラセミ混合物が、いくつかの手段（非エナンチオ選択的合成、部分的分割、または異なるエナンチオマー比を有するサンプルを混合することも挙げられるが、これらに限定されない）により得られ得ることを理解する。それぞれのエナンチオマーを実質的に含まない個々の異性体もまた本発明の範囲内に含まれる。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、波線の結合は、配置がアルファ（α）またはベータ（β）のいずれでもよいことを示す。斜線（ｈａｔｃｈｅｄ  ｌｉｎｅ）は、α配置を示す。黒三角の線は、β配置を示す。
【００３６】
用語「遊離ヒドロキシ基」は、ＯＨを意味する。用語「官能基修飾された（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ）ヒドロキシ基」は、官能基化されて以下を形成したＯＨを意味する：エーテル（ここで、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基、またはヘテロアリール基が水素と置換されている）；エステル（ここで、アシル基が、水素と置換されている）；カルバメート（ここで、アミノカルボニル基が、水素と置換されている）；またはカーボネート（ここで、アリールオキシ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニルオキシ−カルボニル基、またはアルキニルオキシ−カルボニル基が、水素と置換されている）。好ましい部分としてはＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５が挙げられる。
【００３７】
用語「遊離アミノ基」は、ＮＨ２を意味する。用語「官能基修飾されたアミノ基」は、官能基化されて以下を形成したＮＨ２を意味する：アリールオキシ−アミノ基、ヘテロアリールオキシ−アミノ基、アルコキシ−アミノ基、シクロアルコキシ−アミノ基、ヘテロシクロアルコキシ−アミノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、アルキニル−アミノ基、またはヒドロキシ−アミノ基（ここで、適切な基は、一方の水素と置換されている）；アリール−アミノ基、ヘテロアリール−アミノ基、アルキル−アミノ基、シクロアルキル−アミノ基、ヘテロシクロアルキル−アミノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、またはアルキニル−アミノ基（ここで、適切な基が、１つまたは両方の水素と置換されている）；アミド（ここで、アシル基が、一方の水素と置換されている）；カルバメート（ここで、アリールオキシ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケニル−カルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニル−カルボニル基、またはアルキニル−カルボニル基が、一方の水素と置換されている）；あるいは尿素（ここで、アミノカルボニル基が一方の水素と置換されている）。これらの置換パターンの組合せ（例えば、一方の水素がアルキル基で置換されており、そして他方の水素がアルコキシカルボニル基で置換されたＮＨ２）もまた、官能基修飾されたアミノ基の定義下に入り、そして本発明の範囲内に含まれる。好ましい部分としては、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＯＨ、およびＮＨ（ＯＣＨ３）が挙げられる。
【００３８】
用語「遊離チオール基」は、ＳＨを意味する。用語「官能基修飾されたチオール基」は、官能基化されて以下を形成したＳＨを意味する：チオエーテル（ここで、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、アルキニル基またはヘテロアリール基が水素と置換されている）；またはチオエステル（ここで、アシル基が、水素と置換されている）。好ましい部分としては、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＣ２Ｈ５、ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、およびＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３が挙げられる。
【００３９】
用語「アシル」は、酸素原子に対する二重結合および別の炭素原子に対する単結合を有する炭素原子により連結された基を表す。
【００４０】
用語「アルキル」は、飽和でありかつ１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、または硫黄）で中断され得、そして他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、シクロアルキル、アリールオキシ、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい直鎖または分岐のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４１】
用語「シクロアルキル」は、接続して１つ以上の環（縮合していても孤立していてもよい）を形成する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。これらの環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
用語「Ｃ１〜Ｃ５シクロプロピル」は、シクロプロピル基を含む、１〜５個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、ここでシクロプロピル基は、アルキル鎖の最初にあるか、またはアルキル鎖に含まれるか、またはアルキル鎖を終結させ得る。
【００４３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を環中に含み、そして縮合していても孤立していてもよいシクロアルキル環である。これらの環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００４４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を含み、この鎖は、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子で中断される。この鎖の水素は、他の基（例えば、ハロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖または分岐のアルケニル基としては、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙げられる。
【００４５】
用語「シクロアルケニル」は、接続して、炭素−炭素二重結合を含む１つ以上の非芳香族環（縮合していても孤立していてもよい）を形成する直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。これらの環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）を環中に含み、そして縮合していても孤立していてもよいシクロアルケニル環をいう。これらの環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロアルケニル基としては、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフラニルが挙げられる。
【００４７】
用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合で結合した炭素原子を表し、ここでこの炭素原子は、２つの自由原子価を有する。
【００４８】
用語「アミノカルボニル」は、窒素原子からカルボニル基の炭素原子に結合した遊離アミノ基または官能基修飾されたアミノ基を表し、このカルボニル基自体は、炭素原子を介して別の原子に結合される。
【００４９】
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素を含む（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を表す。
【００５０】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００５１】
用語「アリール」とは、芳香族である炭素ベースの環をいう。これらの環は、孤立していても（例えば、フェニル）縮合していても（例えば、ナフチル）よい。環水素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、遊離ヒドロキシまたは官能基修飾されたヒドロキシ、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、および４−フルオロフェニルが挙げられる。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を環中に含む芳香族炭化水素環をいう。ヘテロアリール環は、５〜６個の環原子を含んで孤立していても、８〜１０個の原子を含んで縮合していてもよい。ヘテロアリール環水素または空いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドールが挙げられる。
【００５３】
用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキニルオキシ」は、それぞれ酸素連結を介して結合した、アリール基、ヘテロアリール基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、  またはアルキニル基を表す。
【００５４】
用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルケニルオキシカルボニル」、および「アルキニルオキシカルボニル」は、それぞれ、その酸素原子からカルボニル基の炭素原子に結合した、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、ヘテロシクロアルケニルオキシ基、またはアルキニルオキシ基を表し、このカルボニル基自体は、その炭素原子を介して別の原子に結合される。
【００５５】
１つ以上のＭＵＣ−１分泌促進薬に加えて、本発明の方法に従って投与される組成物は、１つ以上の抗炎症性ステロイドを含む。好ましい抗炎症性ステロイドは、眼の表面からの制限された分布および／または眼内での急速な異化のような特性に起因して好都合な安全性プロフィールを有するものである。抗炎症性ステロイドの例としては、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、ロテプレドノール（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、メドリゾンおよびヒドロコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の方法によれば、少なくとも１種のＭＵＣ−１分泌促進薬、少なくとも１つの眼表面選択的ステロイドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、眼の局所投与または結膜嚢もしくは前眼房中に移植するための組成物が、それを必要とする哺乳動物に投与される。組成物は、当該分野で公知の方法に従って、所望の特定の投与経路のために処方される。
【００５７】
一般的に、点眼剤または眼軟膏の形態で眼に局所的に投与されることを意図される組成物は、約０．００００１〜０．１％のＭＵＣ−１分泌促進薬および０．００１〜１％の抗炎症性ステロイドを含む。好ましくは、ＭＵＣ−１分泌促進薬は、ＨＥＴＥ誘導体であり、そしてＨＥＴＥ誘導体の量は、０．００００１〜０．０００１％であり。抗炎症性ステロイドの好ましい量は、０．０１〜０．２％である。
【００５８】
本発明に従って投与される組成物はまた、種々の他の成分を含み得、これらの成分としては、界面活性剤、張度剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒、および粘性増強剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
種々の張度剤が、組成物の張度を、眼用組成物については好ましくは天然の涙液の張度まで調節するために使用され得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールが、生理学的張度に近づけるために組成物に添加され得る。張度剤のこのような量は、添加される特定の薬剤に依存して変動する。しかし、一般的に、組成物は、最終組成物が、眼科的に受容可能な重量オスモル濃度（一般的には、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ）を有するようにするのに十分な量で張度剤を有する。
【００６０】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）は、貯蔵条件下でｐＨがずれるのを防ぐために、組成物に添加され得る。特定の濃度は、使用される薬剤に依存して変動する。しかし、好ましくは、緩衝材は、標的ｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲内に維持するように選択される。
【００６１】
ドライアイ型疾患および障害の処置のために処方された組成物はまた、ドライアイ型の状態の即座の短期間での軽減を提供するように設計された水性キャリアを含み得る。このようなキャリアは、リン脂質キャリアもしくは人工涙液キャリア、または両方の混合物として処方され得る。本明細書中で使用される場合、「リン脂質キャリア」および「人工涙液キャリア」は、水性組成物をいい、これは：（ｉ）１種以上のリン脂質（リン脂質キャリアの場合）または他の化合物を含み、これは、潤滑するか、「濡らす」か、内因性の涙液の粘度に近づけるか、自然の涙液の形成を補助するか、そうでなければ眼への投与の際にドライアイ症状および状態の一時的軽減を提供し；そして（ｉｉ）安全である。人工涙液キャリアとして有用な人工涙液組成物の例としては、市販の製品（例えば、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＢｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、Ｔｅｘａｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。リン脂質キャリア処方物の例としては、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）において開示されるものが挙げられる；前述の特許は、本発明のリン脂質キャリアとして有用なリン脂質組成物を開示する程度まで本明細書中に参考として援用される。
【００６２】
潤滑するか、「濡らす」か、内因性の涙液の粘度に近づけるか、自然の涙液の形成を補助するか、そうでなければ眼への投与の際にドライアイ症状および状態の一時的軽減を提供するように設計される他の化合物は、当該分野で公知である。このような化合物は、組成物の粘度を増大し得、そしてこれらとしては、モノマーポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール）；ポリマーポリオール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（例えば、デキストラン７０）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；およびビニルポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカルボマー（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９７４Ｐ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６３】
他の化合物もまた本発明の眼用組成物に添加されて、粘性を増加させるかまたは組成物の物理的安定性を増強し得る。粘性増強剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ポリサッカリド（例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー；カルボマーのようなカルボキシビニルポリマー（例えば、カルボマー９７４Ｐ）；およびアクリル酸ポリマー。一般的に、リン脂質キャリア組成物または人工涙液キャリア組成物は、１〜４００センチポアズ（「ｃｐｓ」）の粘性を示す。
【００６４】
本発明の薬学的処方物を調製するために使用されるＨＥＴＥ誘導体原料中のペルオキシ化合物のレベルは、ＨＥＴＥ誘導体の生物学的活性に対して影響力を有し得る。正確な関係は規定されていないが、約０．３ｐｐｍ以下のレベルのペルオキシ化合物を含むＨＥＴＥ誘導体原料供給を使用することが好ましい。ペルオキシレベルを決定する方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  １９９７  第３版、Ｍｅｔｈｏｄ  ２．５．５−Ｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｖａｌｕｅ）。
【００６５】
局所的眼用製品は、代表的に、複数回用量形態でパッケージングされる。従って、保存薬は、使用の間の微生物汚染を防ぐために必要とされる。適切な保存薬としては、以下が挙げられる：塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、およびポリクォーターニウム−１、または当業者に公知のほかの薬剤。このような保存薬は、代表的に０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は、滅菌であるが、代表的には保存用ではない。従って、このような組成物は、一般的に保存剤を含まない。
【００６６】
本発明の好ましい組成物は、ドライアイまたはドライアイの症状に罹患したヒト患者への投与が意図される。好ましくは、このような組成物は、局所投与される。一般的に、上記の目的のために使用される用量は変動するが、ドライアイ状態を排除または改善するのに有効な量である。一般的に、１〜２滴のこのような組成物が、１日当たり１回〜多数回投与される。
【００６７】
代表的な点眼剤処方は、以下の実施例１に示される。
【００６８】
【化４９】
2005505592.tif 000018
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照して記載されてきたが；本発明は、その独特の本質的な特性から逸脱することなくその他の特定の形態または変形で具現化され得ることが理解されるべきである。従って、上記の実施形態は、全ての点において例示であり、かつ限定ではないとみなされ、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲に示される。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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