(57)【要約】インビトロでの病原性微生物の増殖を阻害するための、および抗微生物モノバクタム化合物および粘液溶解剤を使用してインビボでの病原性細菌感染の処置のための方法、化合物および組成物が提供される。本方法は、該患者に治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程、および該患者の気管支内空間中の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を該患者に投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
病原性気管支内微生物感染に罹患する患者を処置するための方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程、および該患者の気管支内空間中の該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記モノバクタム化合物が、［２Ｒ［２α，３α（Ｚ）］］−３−［［［［１（２アミノ−４−チアゾリル）−２［（２メチル４−オキソ−１スルホ−３アゼチジニル）アミノ］−２オキソエチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記粘液溶解剤が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、組換えヒトＤｎａｓｅ、Ｅｒｄｏｓｔｅｉｎｅ、Ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記粘液溶解剤が、前記モノバクタム化合物の投与の前に前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ムチンの存在下で抗菌的有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するのに有効な量の粘液溶解剤で感受性微生物を処理することによって、該感受性微生物の増殖を阻害する方法。
【請求項６】
前記モノバクタム化合物が、［２Ｒ［２α，３α（Ｚ）］］−３−［［［［１（２アミノ−４−チアゾリル）−２［（２メチル４−オキソ−１スルホ−３アゼチジニル）アミノ］−２オキソエチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記粘液溶解剤が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、組換えヒトＤｎａｓｅ、Ｅｒｄｏｓｔｅｉｎｅ、Ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
病原性気管支内微生物感染に罹患する患者を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、抗菌有効量のモノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および該患者の気管支内空間中に投与された場合、該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を含有する、組成物。
【請求項９】
前記モノバクタム化合物が、［２Ｒ［２α，３α（Ｚ）］］−３−［［［［１（２アミノ−４−チアゾリル）−２［（２メチル４−オキソ−１スルホ−３アゼチジニル）アミノ］−２オキソエチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記粘液溶解剤が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、組換えヒトＤｎａｓｅ、Ｅｒｄｏｓｔｅｉｎｅ、Ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
病原性気管支内微生物感染に罹患する患者を処置するための市販に適した治療パッケージであって、該パッケージは、容器、治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および該患者の気管支内空間における該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を含む、パッケージ。
【請求項１２】
前記抗菌性モノバクタム化合物で処置する前に、前記患者が前記粘液溶解剤での処置を受容することを指示する書面をさらに含む、請求項１１に記載の治療パッケージ。
【請求項１３】
前記モノバクタム化合物が、［２Ｒ［２α，３α（Ｚ）］］−３−［［［［１（２アミノ−４−チアゾリル）−２［（２メチル４−オキソ−１スルホ−３アゼチジニル）アミノ］−２オキソエチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項１１に記載の治療パッケージ。
【請求項１４】
前記粘液溶解剤が、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、組換えヒトＤｎａｓｅ、Ｅｒｄｏｓｔｅｉｎｅ、Ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１３に記載の治療パッケージ。
【請求項１５】
さらにネブライザを含む、請求項１１に記載の治療パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００１年９月２８日に出願された仮出願番号６０／３２５，９３３に関し、この出願から、米国特許法第１１９条（ｅ）項（１）の下で優先権を主張し、そしてこの出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、モノバクタム化合物（例えば、ＰＡ−１８０６）および粘液溶解剤での細菌感染を処置する方法に関し、そして細菌感染の処置のための新たな組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
進行性肺疾患は、９０％を超える嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の死因である（Ｋｏｃｋ，Ｃ．ら、「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ｌａｎｃｅｔ  ３４１（８８５２）：１０６５−９（１９９３）；Ｋｏｎｓｔａｎ  Ｍ．Ｗ．ら「Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｕｎｇ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ｄａｖｉｓ  ＰＢ編、Ｌｕｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，第６４巻．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｄｅｋｋｅｒ：２１９−７６（１９９３））。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、ＣＦ肺疾患における最も重要な病原体である。８０％を超えるＣＦ患者は、最終的に、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａでコロニー形成される（Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ  Ｓ．Ｃ．「Ｔｈｅ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  １２２（１）：１−９（１９９３））。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ気管支内感染の標準的な治療は、１４〜２１日間の非経口抗シュードモナス抗生物質であり、これは代表的に、アミノグリコシドを含む。しかし、非経口のアミノグリコシドは、非常に極性の薬剤であるので、気管支内空間中への侵入が乏しい。非経口投与を用いて感染部位における十分な薬物濃度を得るために、腎毒性、前庭毒性、および聴器毒性に関連する血清レベルに近付く血清レベルが必要とされる（「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ．Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｈａｎｄｉｃａｐ」ＪＡＭＡ  ２４１（１９）：２０５５−９（１９７９）；Ｂｒｕｍｍｅｔｔ  Ｒ．Ｅ．「Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ」Ｄｒｕｇｓ  １９：４１２−２８（１９８０））。
【０００４】
アミノグリコシドのエアゾール化投与は、魅力的な代替を与え、高濃度の抗生物質を、気管支内空間内の感染部位に直接送達し、一方で全身のバイオアベイラビリティを最小にする（Ｔｏｕｗ  Ｄ．Ｊ．ら「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ」Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ８：１５９４−６０４（１９９５）；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ  Ｍ．ら「Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｌｏｗｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄ  ｐｉｔｆａｌｌｓ」Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ４（２）：１０１−１２（１９９７））。
【０００５】
トブラマイシンは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａでの重篤な感染の処置のために通常処方される。これは、放線菌類Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｔｅｎｅｂｒａｒｉｕｓによって産生されるアミノグリコシド抗生物質である。低濃度のトブラマイシン（４μｇ／ｍＬ未満）は、多くのグラム陰性細菌の増殖を阻害する際に有効であり、そして特定の条件下で、殺菌性であり得る（Ｎｅｕ，Ｈ．Ｃ．「Ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １３４、補遺：Ｓ３−１９（１９７６））。トブラマイシンは、粘膜表面を通しての吸収が乏しく、従来、非経口投与を必要とする。トブラマイシン活性は、化膿性痰によって阻害される；高濃度の二価陽イオン、酸性条件、増加したイオン強度およびこの薬物を結合する高分子は全て、この環境でトブラマイシンを阻害する。これらの阻害効果を克服するためには、５〜１０倍高濃度のトブラマイシンが、痰の中で必要とされると推定されている（Ｌｅｖｙ  Ｊ．ら「Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  ｉｎ  ｐｕｒｕｌｅｎｔ  ｓｐｕｔｕｍ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｏｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １４８（６）：１０６９−７６（１９８３）；Ｍｅｎｄｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．ら「Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｓｐｕｔｕｍ」Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１３２：７６１−７６５（１９８５））。
【０００６】
ジェットネブライザを介する投与のためのトブラマイシン（吸入用ＴＯＢＩ（登録商標）トブラマイシン溶液；１／４通常生理食塩水５ｍＬ中の６０ｍｇ／ｍＬ  トブラマイシン）の保存剤を含まない、安定かつ便利な処方物は、ＰａｔｈｏＧｅｎｅｓｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（現在は、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって開発された。５ｍＬ  ＢＩＤ  ＴＯＢＩ用量（３００ｍｇ  トブラマイシン）およびＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ／ＰｕｌｍｏＡｉｄｅコンプレッサ送達システムの組み合わせは、ＣＦ患者におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの管理のために１９９７年１２月にＮＤＡ５０−７５３の下で認可され、現在でもこの目的のための業界標準である。患者の気管支内空間中のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの抑制のために、４分の１濃度通常生理食塩水中に３００ｍｇのトブラマイシンを含有する５ｍｌ用量の処方物のエアゾール投与は、米国特許第５，５０８，２６９号（この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）において開示される。
【０００７】
ＣＦ患者の処置におけるエアゾール化抗生物質薬剤の有効性を阻害する傾向がある別の要因は、以上に高いレベルの粘膜分泌物の存在である。Ｎ−アセチルシステインは、強力な胸部物理療法と組み合わせた嚢胞性線維症（ＣＦ）の肺合併症のための補助的療法としてしばしば使用されるエアゾール化粘液溶解剤である。肺中の粘膜分泌物の粘度は、ムコタンパク質の濃度、これらの高分子とＤＮＡとの間のジスルフィド結合の存在に依存する。Ｎ−アセチルシステインは、高分子におけるスルフィド結合を切断し、それによって粘度を低下させて、通常の胸部生理状態による除去を可能にする。Ｎ−アセチルシステインの作用は、ｐＨ依存性である。すなわち、粘膜溶解作用は、ｐＨ７〜９の範囲にて著しい。
【０００８】
ＣＦ患者における粘性粘膜に寄与するさらなる要因は、細胞外ＤＮＡである。細菌細胞の死およびその後の細胞溶解は、細胞外環境にＤＮＡを放出する。この高いＤＮＡ含有量は、トリのさらなる気道分泌に対して作用する。（Ｄｕｐｌａｎｔｉｅｒ  Ｄ，ＭｃＷａｔｅｒｓ  ＤＳ．Ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ａ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｋｉｌｌｅｒ．ＵＳ  Ｐｈａｒｍ  １９９２；１７：３４−５２．）。組換えヒトＤＮａｓｅは、細胞外ＤＮＡを加水分解することによってＣＦ患者における痰の粘度を低下させることが実証された。ＤＮａｓｅは、選択的にＤＮＡを切断する酵素である、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ｒｈＤＮａｓｅ）の高度に精製された溶液である。（Ｋａｓｔｒｕｐ  ＥＫ，ら（編）Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｎｈａｌａｎｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ，１９９８．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ．ｐｐ１１４１−１１６３）。組換えヒトＤＮａｓｅの毎日の投与が、ＦＥＶ１により評価される場合に、ベースラインを超えて肺機能の改善を生じたことが研究により実証された。組換えヒトＤＮａｓｅの使用はまた、非経口的に抗生物質を使用する必要がある気道感染に罹患した患者数の有意な減少を生じた。（Ｒａｎａｓｉｎｈａ  Ｃ，ら，Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ＤＮａｓｅ  Ｉ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｂｌｅ  ｓｔａｇｅ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９３；３４２：１９９−２０２；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ．ＰＵＬＭＯＺＹＭＥ（登録商標）添付文書．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，１９９３）。
【０００９】
現在の従来型の送達システムおよび抗菌剤のいくつかは、臨床的に有効であることが示されているが、投与費用を減少させ、患者のコンプライアンスを増大し、そして吸入治療の有効性全体を増す、吸入により患者に抗生物質化合物を送達するための新たなかつ改善された方法、組成物およびデバイスが必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明により、病原性気管支内微生物感染に罹患している患者が、被験体に対する治療的有効量の抗菌性モノバクタム化合物、または薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグの投与、および被験体に対する患者の気管支内空間中のモノバクタム化合物の抗菌活性を増大させる効果のある量の粘液溶解剤の投与により有利に処置され得ることが、ここで見出されている。この粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物を投与する前、この化合物の投与と同時、またはこの化合物の投与後に、患者に投与され得る。この粘液溶解剤はまた、抗菌性モノバクタム化合物と同じ投与経路または異なる投与経路により投与され得る。例えば、この粘液溶解剤が経口投与され得そして抗菌性モノバクタム化合物が吸入を介して投与されるか、または粘液溶解剤もまた、吸入を介して投与され得る。
【００１１】
他の局面において、本発明は、病原性気管支内細菌感染に罹患している患者のための新規な組成物を提供し、その組成物は、抗菌有効量のモノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、患者の気管支内空間に投与された場合にそのモノバクタム化合物の抗菌活性を増強するに有効な量の粘液溶解剤とを含む。
【００１２】
さらなる局面において、本発明は、市販のために適切な治療パッケージを提供し、このパッケージは、容器と、治療上有効な量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、患者の気管支内空間におけるそのモノバクタム化合物の抗菌活性を増強するに有効な量の粘液溶解剤とを備える。このパッケージの１実施形態において、抗菌性モノバクタム化合物は、［２Ｒ［２α，３α（Ｚ）］］−３−［［［［１（２アミノ−４−チアゾリル）−２［２メチル４−オキソ−１スルホ−３アゼチジニル）アミノ］２オキソエチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸、アゼトレオナムもしくはカルモナム、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。パッケージのさらなる実施形態において、粘液溶解剤は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、組換えヒトＤＮａｓｅ、Ｅｒｄｏｓｔｅｉｎ、Ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群より選択される。このパッケージは、必要に応じて、粘液溶解剤が抗菌性モノバクタム化合物の投与前に投与されることを指示する記載事項を伴い得る。この市販のために適切な治療パッケージは、必要に応じて、抗菌性モノバクタム化合物の投与のためのネブライザ、そして必要に応じて、粘液溶解剤の投与のためのネブライザをさらに含み得る。
【００１３】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本発明に従って、ここで、病原性気管支内微生物感染に罹患する患者は、治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグをその患者に投与すること、および患者の気管支内空間においてモノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を患者に投与することによって、有利に処置され得ることが、ここで発見された。粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物の投与より前、同時、それより後に患者に投与され得る。本発明の好ましい実施形態において、粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物の投与より前に患者に投与される。
【００１４】
他の局面において、本発明は、抗菌的有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および粘素の干渉効果またはアンタゴナイズ効果を除去または低減することによってモノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を用いて微生物を処理することによって、粘素の存在下における感受性微生物の増殖を阻害するための方法に関する。
【００１５】
他の局面において、本発明は、病原性気管支内微生物感染に罹患する患者のための薬学的組成物を提供し、この組成物は、抗菌的に有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および患者の気管支内空間に投与された場合に、モノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を含む。
【００１６】
本発明の実施において有用なモノバクタム化合物は、広範な生物に対する抗菌活性を有し、好ましくは、グラム陰性細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａおよびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）に対する抗菌活性を有する（Ｆｕｎｇ−Ｔｏｍｃ，Ｊ．ら、「Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＢＭＳ−１８０８０６  Ａ  Ｎｅｗ  Ｃａｔｅｃｈｏｌ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍｏｎｏｂａｃｔａｍ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」４１：１０１０〜１０１６（１９９７））。この目的のための代表的なモノバクタム化合物は、米国特許第５，２９０，９２９号に開示されており、この開示は、本明細書で参考として援用される。本発明の実施における使用のための現在で特に好ましいモノバクタム化合物は、［２Ｒ［２α，３α（Ｚ）］］−３−［［［［１（２アミノ−４−チアゾリル）−２［（２メチル４−オキソ−１スルホ−３アゼチジニル）アミノ］−２オキソ−エチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸であり、これはまた、米国特許第５，２９０，９２９号に開示されるようにＰＡ−１８０６として公知である。ＰＡ−１８０６は、以下の構造を有する：
【００１７】
【化１】
2005504095.tif 000002
ＰＡ−１８０６が、現在では好ましいが、他の塩、プロドラッグおよび抗菌的に効果のあるモノバクタム誘導体（例えば、アズトレオナムおよびカルモナム）が、例えば、本発明の実施において使用され得る。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、用語「粘液溶解剤」は、組成物のモノバクタム化合物の殺菌効果を増強するために充分に、粘液またはムコ多糖類粘液を、破壊、加水分解または液状化する任意の薬剤を意味する。適切な粘液溶解剤としては、限定ではなく以下が挙げられる：Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＭＵＣＯＳＩＬＴＭ；Ｄａｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、組換えヒトＤＮａｓｅ（ＰＵＬＭＯＺＹＭＥ（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、Ｅｒｄｏｓｔｅｉｎ（気道分泌を増強し、従って、粘膜の粘性を低減する去痰剤）、Ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ（認可された去痰剤）およびタウロコール酸ナトリウム（インビトロでの使用用）。当業者は、患者に投与される粘液溶解剤の適切な有効量を決定し得る。粘液溶解剤の投薬範囲の例としては、以下が挙げられる：Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（Ｄｏｒｎａｓｅ  α）：２．５ｍｇの単回使用アンプルが、噴霧によって１日１回投与される；Ｍｕｃｏｆｉｌｉｎ（アセチルシステイン）、２０％溶液（２００ｍｇ／ｍｌ）が、２０％溶液の３〜５ｍｌを用いて、１日に３〜４回投与される。Ｅｘｐｅｃｔｒｏｒｉｎ（ｇａｕｉｆｅｎｅｓｉｎ）：１〜２錠の錠剤が、２４００ｍｇまで、１２時間毎に経口投与される。この粘液溶解剤は、モノバクタム化合物の前に投与され得、そして例えば、投与後の充分な時間（例えば、約２〜５分間）待機することによって、効力を生じることを可能にし得るか、または、本明細書以降にさらに記載されるように、モノバクタム化合物と同時にかもしくはモノバクタム化合物の後に、投与され得る。
【００１９】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タータレート、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性の窒素含有基は、以下のような試薬を用いて四級化され得る：低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル）；ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）；長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、ヨウ化ステアリル）；アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）など。水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物が、これによって得られる。
【００２０】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製され得るか、あるいは薬学的に受容可能な金属カチオンの適切な塩（例えば、ヒドロキシド、カルボネートまたはビカルボネート）と、またはアンモニア、または第一級、第二級もしくは第三級の有機アミンと、カルボン酸部分とを反応させることによって、別個に調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など）、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない）。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００２１】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なプロドラッグの形態で使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、正しい医療的判断の範囲内にあり、過度の毒性、過敏、アレルギー反応などを有するヒトおよびより下等な動物の組織との接触における使用に適切であり、妥当な利点／危険性の比と釣り合っており、その意図された使用に効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、この本発明の化合物の双性イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで迅速に変換され、上記の式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方は本明細書中で参考として援用される）に示される。
【００２２】
本発明の化合物は、グラム陰性病原性微生物の増殖をインビトロで、ならびにグラム陰性病原性微生物感染（アシネトバクター種、アエロモナス種、Ａｌｃａｌｉｇｉｎｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、シトロバクター種、エンテロバクター種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、クレブシエラ種、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、サルモネラ種、セラチア種、シゲラ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａおよびエルジニア種の感染を含む）を処置するためにヒト宿主および動物宿主細胞においてインビボで、有用である。これらの化合物は、単独で使用されるか、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて使用され得る。
【００２３】
単回用量または複数用量で宿主に投与される一日の全用量の量は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。投薬単位組成物は、この一日用量をなすこのような量のその約数を含み得る。
【００２４】
単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変わる。
【００２５】
しかし、任意の特定の患者に特定の用量レベルは、種々の要因（用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬物併用および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む）に依存することが理解される。
【００２６】
本発明の化合物は、所望の場合、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位処方物の形態で、経口的に、非経口的に、舌下に、エアゾール化スプレーもしくは吸入スプレーによって、直腸に、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与（例えば、経皮パッチまたはイオン泳動デバイス）の使用を含み得る。用語非経口は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内または注入技術を含む。
【００２７】
注射可能な調製物（例えば、注射可能滅菌水溶液または注射可能油性滅菌懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方され得る。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液（例えば、１，３−プロパンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能液の調製における用途を見出す。
【００２８】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を適切な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール）と混合することにより調製され得、これらの賦形剤は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する。
【００２９】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられ得る。このような固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤）を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
【００３０】
経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、シクロデキストリンならびに甘味剤、香味剤および香料を含み得る。
【００３１】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された一層または多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る、任意の非毒性の生理学的に受容可能でかつ代謝可能な液体が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい液体は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｗ．，ｐ．３３（以下参照）（１９７６）を参照のこと。
【００３２】
他の局面において、本発明は、気管支内空間へのエアゾール投与によるモノバクタムの有効な送達に適切な、濃縮したモノバクタム処方物に関する（例えば、−［［［［１（２  アミノ−４−チアゾリル）−２［（２メチル４−オキソ−１スルホ−３  アゼチジニル）アミノ］−２オキソエチリデン］アミノ］オキシ］メチル］−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリンカルボン酸（ＰＡ−１８０６）の濃縮処方物）。本発明のこの局面は、最も好ましくは、以下のような感受性グラム陰性生物による感染を処置するための、気管支内空間へのモノバクタムの有効な送達に必要な１μ〜５μの間の平均モノバクタムエーロゾル粒子サイズを生成するための、ジェット、振動多孔性プレートまたは超音波ネブライザによるエアゾール投与のための濃縮モノバクタムの処方に適切である：例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Ａｌｃａｌｉｇｉｎｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、シトロバクター種、エンテロバクター種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、クレブシエラ種、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａおよびエルジニア種。この処方物は、患者に十分耐性であるが二次的な望ましくない副作用（例えば、気管支痙攣および咳）の発生を防止するモノバクタムエアゾールの生成を可能にするように調節された、塩分濃度を有する生理学的に受容可能な溶液、または乾燥粉末の最少可能体積で処方された、最少であるが有効量の本発明のモノバクタムを含む。
【００３３】
任意のエアゾール化処方物についての第一の要件は、その安全性および効率である。さらなる利点は、ネブライザの低い処置コスト、使用が実際的であること、長い貯蔵寿命、貯蔵、および最適化である。
【００３４】
本発明のエアゾール処方物は、主に、感受性の細菌が、慢性の気管支炎および肺炎を有する患者において存在する終末細気管支および呼吸細気管支へと送達され得る粒子サイズへと霧状化される。多くの感受性細菌が、気道を通じ、その下の気管支、細気管支、肺の実質（ｐａｒｅｎｃｈｅｍａ）まで存在する。しかし、それは、終末細気管支および呼吸細気管支において最も優性である。感染の増悪の間、細菌はまた、肺胞にも存在し得る。従って、任意の治療的処方物が、気管支内のツリー（ｔｒｅｅ）を通って、終末細気管支まで、最終的には実質組織まで送達されなくてはならないことが明らかである。
【００３５】
エアゾール化モノバクタム処方物は、本発明のモノバクタム化合物の、肺気管支内空間への効果的な送達のために処方される。特定のジェット、振動多孔プレート、機械的もしくはガス推進（ｇａｓ−ｐｒｏｐｅｌｌｅｄ）小滴押出し、または超音波ネブライザが選択されて、主に１〜５μの中間質量平均直径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉｕｍ  ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するモノバクタムエアゾール粒子の形成を可能にする。処方および送達されるモノバクタムの量は、気管支内感染（特に、感受性のグラム陰性生物（例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Ａｌｃａｌｉｇｉｎｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、シトロバクター種、エンテロバクター種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、クレブシエラ種、Ｍａｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびエルシニア種など）により引き起こされる気管支内感染）を処置および予防するために効果的である。この処方物は、患者に十分に耐性のモノバクタムエアゾールの作製を可能にするように塩分を調整される。さらに、この処方物は、浸透圧イオン強度および塩化物濃度を平衡化している。この処方物は、感染部位に本発明のモノバクタムの有効な用量を送達し得る、可能である最小のエアゾール容量を有する。さらに、このエアゾール化処方物は、気道の機能を害することはなく、そして所望されない副作用も引き起こさない。
【００３６】
本発明に従うエアゾール化モノバクタム処方物は、水溶液１ｍＬあたり１０〜１５０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇのモノバクタム抗生物質薬物、または１／４通常希釈生理食塩水１ｍＬあたり１０〜１５０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇのモノバクタム抗生物質薬物を含む。これは、感受性グラム陰性生物（例えば、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ種、Ａｅｒｏｍｏｎａ種、Ａｌｃａｌｉｇｉｎｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｅｎｔｅｒｂａｃｔｅｒ種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、Ｍａｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ種、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、Ｓｅｒｒａｔｉａ種、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびＹｅｒｓｉｎｉａ種など）により引き起こされる、気管支内空間における感染を抑制するのに最小限であるが有効な量であるモノバクタムの量に対応する。
【００３７】
本発明に従う現在好ましいエアゾールモンバクタム処方物は、１／４通常希釈生理食塩水１ｍＬあたり１０〜１５０ｍｇのモノバクタム（気管支内空間における細菌感染を抑制するために最小限であるが有効な量のモノバクタムである、１０〜１５０ｍｇ／ｍＬのモノバクタムに対応する）、またはエアゾール送達用の乾燥粉末として処方された対応する量のモノバクタムを含む。
【００３８】
患者およびエアゾール生成デバイスの両方は、処方物の容量オスモル濃度、ｐＨおよびイオン強度に対して敏感である。この問題は、通常の４分の１の生理食塩水（すなわち、０．２２５％の塩化ナトリムを含む生理食塩水中にいくらかのモノバクタム溶液を処方することによって簡便に解決されること、および１／４Ｎ生理食塩水は、気管支内腔へのものバクタムの送達のための適切なビヒクルであることが現在見出されている。
【００３９】
慢性の気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｅｔｉｃ）患者および慢性の気管支内感染を有する他の患者は、気管支痙攣（ｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｔｉｃ）気道または喘息気道（ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ａｉｒｗａｙ）の高い発生率を有する。これらの気道は、低張エアゾールまたは高張エアゾール、永久イオン（特に、塩化物のようなハロゲン化物）の存在、ならびに酸性または塩基性であるエアゾールに対して敏感である。気道を刺激する影響は、咳または気管支痙攣によって臨床的に表され得る。これらの状態の両方は、気管支内腔へのエアゾール化モノバクタムの効果的な送達を防止し得る。
【００４０】
特定の局面において、１／４ＮＳの１ｍｌあたり１０〜１５０ｍｇのモノバクタムを有する本発明のエアゾール化モノバクタム処方物１／４ＮＳは、１３０〜５５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲の容量オスモル濃度を有する。これは、慢性の気管支炎患者に投与されるエアゾールの安全な範囲内である。
【００４１】
本発明のエアゾール化処方物のｐＨはまた、エアゾール送達について重要である。エアゾールが、酸性または塩基性のいずれかである場合、これは、気管支痙攣および咳を生じ得る。ｐＨの安全な範囲は、相対的であり；いくらかの患者は、他の患者が気管支痙攣を引き起こす弱酸性エアゾールに耐える。４．５未満のｐＨを有する任意のエアゾールは、通常、感受性個体において気管支痙攣を誘導する；４．５と５．０との間のｐＨを有するエアゾールは、時折、この問題を生じる。５．０と８．４との間のｐＨを有するエアゾールは、安全であると考えられる。エアゾール処方物のための最適なｐＨは、７．０と８．４との間のｐＨであることが決定された。
【００４２】
本発明のエアゾール化処方物は、細菌が存在している終末細気管支および呼吸細気管支ならびに下部気道および組織に、薬物を送達することを可能にする粒子サイズに主に霧状にされる。気道の肺気管支内腔への、アエロゾルでの本発明のモノバクタムの有効な送達について、主に１〜５μの間の中間質量平均直径を有するエアゾール粒子の処方物が、必要である。気管支内感染（特に感受性のグラム陰性生物（例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Ａｌｃａｌｉｇｉｎｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、シトロバクター種、エンテロバクター種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、クレブシエラ種、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａおよびエルシニア種）によって引き起こされる気管支内感染）の処置および予防のために処方されそして送達されたモノバクタムの量は、肺の表面を有効に標的としなければならない。処方物は、感染の部位へ、モノバクタムの有効な用量を送達し得る最も小さい可能なエアゾール可能な容積を有さなければならない。処方物は、気道の機能に悪影響を与えない条件をさらに提供しなければならない。従って、処方物は、所望でない反応を避けながらも、その有効な送達を可能にする、その条件下で処方された薬物を十分に含まなければならない。本発明に従う新しい処方物は、これらの要件の全てを満たす。
【００４３】
１／４希釈された生理食塩水（ｐＨ７．５〜８．０）１ｍＬあたり１０〜１５０ｍｇモノバクタムの処方された用量は、最も有効な送達のために最適であることが見出されている。いくつかの場合においては、より低い用量およびより高い用量（代表的に、１〜２００ｍｇ／ｍＬ）の両方が有利に使用され得るが、３０〜１５０ｍｇ／ｍＬの用量のモノバクタムが好ましい。
【００４４】
本発明のこの局面によれば、モノバクタムは、慢性気管支炎および慢性肺炎を有する患者による吸入治療が意図される投薬形態で処方される。この患者は世界中に存在するので、この処方物が合理的に長い貯蔵寿命を有することが不可避である。従って、貯蔵条件および処方物安定性が重要になる。
【００４５】
上記で考察した通り、この溶液のｐＨが重要である。５．０と８．４との間、好ましくは約６．５のｐＨが、貯蔵およびより長い貯蔵寿命の観点から最適である。
【００４６】
この処方物は、代表的に、１ミリリットルの低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアル中に保存される。このバイアルは、吹込み−充填−シールプロセスを用いて無菌的に充填される。このバイアルは、ホイル製のオーバーパウチ（ｏｖｅｒｐｏｕｃｈｅ）中にシールされる。
【００４７】
酸化に関する処方物の安定性は、別の非常に重要な問題である。この薬物がエアゾール適用前に分解した場合、より少ない量の薬物が肺に送達され、従って、処置を損ない、そしてモノバクタムに対する耐性の発達をもたらし得る状態を誘発する。なぜなら、この送達された用量は、少なすぎるからである。さらに、モノバクタム分解産物は、気管支痙攣および咳を誘発し得る。モノバクタムの酸化的分解を防止するため、および受容可能な安定性を提供するために、低い酸素含量を有する産物が、ＬＤＰＥバイアルを、１つのオーバーパウチあたり６本のバイアルで、ホイルオーバーパウチを含む酸素防御パッケージング中にパッケージングすることによって産生される。ウイルス充填の前に、混合タンク中の溶液には、窒素が散布され、そして環状のオーバーパウチ上部空き高が窒素パージされる。このようにして、モノバクタムの加水分解および酸化が防止される。
【００４８】
本発明のこの局面の別の重要部分は、本発明の処方物を、主に１〜５μのサイズ範囲のエアゾール粒径に噴霧し得る、エアゾール適用デバイス（例えば、ジェット、振動多孔性プレート、機械的もしくはガス推進小滴押出し、または超音波ネブライザ）である。主に、この適用においては、全ての作製されたエアゾール粒子のうちの少なくとも７０％だが好ましくは９０％よりも多くが、１〜５μの範囲にあるものを意味する。
【００４９】
感受性グラム陰性生物（例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Ａｌｃａｌｉｇｉｎｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、シトロバクター種、エンテロバクター種、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、クレブシエラ種、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｈａｌｉｓ、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびエルシニア種の感染の処置に最適である１μｍと５μｍとの間の粒径の粒子を産生し得、そして送達し得る、ネブライザ（例えば、ジェット、超音波、振動多孔質プレート、および活きている（ｅｎｅｒｇｉｚｅｄ）乾燥粉末吸入器）が、現在利用可能であるかまたは開発中である。ジェットネブライザは、気圧によって作動して、液体溶液を砕いてエアゾール小滴にする。振動多孔性プレートネブライザは、迅速に振動する多孔性プレートによって産生される音響減圧（ｓｏｎｉｃ  ｖａｃｕｕｍ）を用いることによって作動して、多孔性プレートを介して溶媒の小滴を押出す。超音波ネブライザは、液体を剪断して小さなエアゾール小滴にする圧電性結晶によって作動する。
【００５０】
種々のデバイスが利用可能であるが、これらのネブライザのうちの限定された数しか、本発明のこの局面の目的のために適切ではない。本発明において有用な好ましいネブライザとしては、例えば、以下が挙げられる：ＡｅｒｏＮｅｂＴＭおよびＡｅｒｏＤｏｓｅＴＭ振動多孔性プレートネブライザ（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）ネブライザ（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．，Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｐａｒｉ  ＬＣ（登録商標）およびＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ（登録商標）ジェットネブライザ（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、ならびにＡｅｒｏｓｏｎｉｃＴＭ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ  Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）超音波ネブライザ。
【００５１】
本発明の化合物が単一の活性薬剤として投与され得るものの、これらはまた、他の病原性微生物感染の処置において使用される異なる抗微生物スペクトルを有する１つ以上の他の薬剤とともに使用され得る。Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤としては、例えば、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）、ストレプトマイシン、シプロフロキサシンなどが挙げられる。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｕｍの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤は、例えば、バンコマイシン、メトロニダゾル、バチトラシンなどが挙げられる。Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤としては、例えば、フロエート（ｆｕｒｏａｔｅ）、フラゾリドン、キニーネ、スピラマイシン、α−ジフルオロメチル（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｔｈｙｌ）−オルニチン、インターロイキン−２などが挙げられる。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒの処置のために本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤は、例えば、アジスロマイシン、アモキシリン、クラリスロマイシンなどが挙げられる。本発明の化合物はまた、β−ラクタム（例えば、セファロスポリン、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ）および／またはモノバクタム）または肺炎の処置に有用な他の薬剤とともに投与され得る。
【００５２】
本発明の化合物とともに使用される上記化合物は、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（ＰＤＲ）４７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９３）（これは、本明細書中において参考として援用される）に示される治療的量で使用されるか、または当業者に公知の治療的に有用な量で使用される。
【００５３】
本発明の化合物および他の抗感染剤は、推奨される最大臨床投薬量またはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルは、投与の経路、疾患の重篤度、および患者の応答に依存して、所望の治療的応答を得るために変更され得る。別々の組成物として、または両方の薬剤を含む単一投薬量形態として投与され得る。組み合わせて投与される場合、治療剤は、別の処方物（これらは、同時にまたは異なる時間に与えられる）として処方され得るか、または治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【００５４】
上記は、以下の実施例からより良く理解され得、これらの実施例は、例示の目的で提示され、そして本発明の概念の範囲を制限することを意図しない。
【００５５】
（実施例１）
（Ｐ．Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感受性）
（株および培養物）
細菌単離物を、５％ヒツジ血液寒天上、３７℃で、２日の連続した終夜の継代によって、−７０℃で凍結したストックを培養した。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａの臨床的単離物は、ＴＯＢＩ（登録商標）のフェーズ３臨床試験に関与するＣＦ中心から得た。実験室の株Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ＃２７８５３を、ＭＩＣ試験およびＭＢＣ試験のための品質コントロール株として使用した。これはまた、粘素ＭＢＣアッセイ、および時間−死滅アッセイでの試験生物であった。
【００５６】
（感受性）
最小阻害濃度（ＭＩＣ）および最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の決定を、７つのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＣＦ臨床単離株について、ＮＣＣＬＳガイドライン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．１９９７．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−第４版；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ．Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ４，第１７巻、第２号，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ．１０−１５；ならびにＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．１９９２．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ−Ｔｅｎｔａｔｉｖｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ２６Ｔ，第１２巻、第１９号，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡ．８−１９）に従って、培地微量希釈により実施した。ＰＡ−１８０６と、必要な場合は他の比較化合物との連続２倍希釈物を、９６ウェルの滅菌ポリスチレン培地微量希釈プレート中にて調製した。これらのプレートに、上記試験株の標準化した（１×１０５ＣＦＵ／ｍＬと１×１０６ＣＦＵ／ｍＬとの間）懸濁物を播種した。この薬物希釈物および標準化細菌播種物は、滅菌したＣａｔｉｏｎ  Ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨ）中にて生成した。３７℃にて一晩インキュベートした後、ＭＩＣを、試験株の眼に見える増殖の発達を妨げた最低の所定の抗生物質濃度として、視認により規定した。
【００５７】
ＭＢＣを、（上記ＭＩＣ以上にて）眼に見える濁りを欠く個々のウェルの継代培養物により、ＭＩＣ培地微量希釈プレートから決定した。各ウェルから１０μｌ容量を、ＳＢＡプレート上に継代培養し、３７℃で一晩インキュベートした後にコロニーを計数した。ＭＢＣ値は、初期播種物のうちの９９．９％を死滅させる最低抗生物質濃度である。
【００５８】
結果を、以下の表１に示す：
【００５９】
【表１】
2005504095.tif 000003
（実施例２）
（時間−死滅速度論）
ＰＡ−１８０６の時間−死滅速度論アッセイを、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３および臨床単離株Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ（＃３９０１Ｂ）に対して実施した。ＰＡ−１８０６を、ＭＢＣおよびＭＢＣの倍数にて試験した。細菌播種物を、ＭＩＣ試験について以前に記載したように調製し標準化した。いくつかのガラスネジ蓋付きチューブ（各々１０ｍＬの細菌播種物アリコートを含む）を調製した。抗生物質を各チューブに添加して、望ましい最終濃度を生成した。１つのチューブを未処理のままにして、増殖コントロールとして役立てた。その後、チューブを、３７℃にて回転様式でインキュベートした。０時点およびその後の時点にて、２００μＬアリコートをチューブから取り出し、滅菌生理食塩水中で希釈し、そしてＳＢＡプレート上にて２連で継代培養した。接種したＳＢＡプレートを、３７℃で一晩インキュベートし、コロニーを計数した。時間−死滅速度論を、所定の抗生物質濃度の初期播種物（上記ＭＢＣを参照のこと）と比較して、ＣＦＵ／ｍＬ数が３ｌｏｇ減少するに必要な経過時間として表す。従って、殺菌濃度は、初期播種物ＣＦＵ／ｍＬ計数と比較して３ｌｏｇの細菌数減少を示す。
【００６０】
（時間−死滅アッセイに対する粘素の効果）
以前の調査により、いくつかの抗生物質の活性がＣＦ患者の痰により拮抗され、得られる抗生物質効果を減少させることが示された（Ｍｅｎｄｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｍ．，Ａ．Ｌ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｌｅｖｙら、１９８５．Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｓｐｕｔｕｍ．Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１３２：７６１〜７６５）。ＰＡ−１８０６およびトブラマイシンの粘素結合を、上記時間−死滅アッセイを設定するために使用するＭＨ培地に胃粘素を（最終２％容量）添加することによって、試験した。同じＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を、両方の様式で評価した。この時間−死滅濃度が、単純なＭＨ培地を用いて得られる結果より４倍以上増加した場合に、粘素が活性に対して有意な効果を有すると見なした。
【００６１】
これらの結果を、図１〜４に示す。一般に、ＰＡ−１８０６は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対して良好な殺菌活性を示す。しかし、この化合物は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＣＦ臨床単離株の小群に対して殺菌活性を示さなかった。標準様式でのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対する時間−死滅アッセイは、ＰＡ−１８０６が、６時間の時点まで４ｍｇ／ｍＬにて殺菌性であり、２４時間の時点まで２ｍｇ／ｍＬにて殺菌性であることを示した。標準様式でのＢ．ｃｅｐａｃｉａ臨床単離株に対する時間−死滅アッセイは、ＰＡ−１８０６が２４時間の時点まで８ｍｇ／ｍＬにて殺菌性であることを示した。２％粘素の存在下での時間−死滅アッセイは、ＰＡ−１８０６が濃度６４ｍｇ／ｍＬ（標準様式ＭＢＣの３２倍）にて２４時間まで殺菌性であることを示した。ＰＡ−１８０６の性能は、粘素により有害に影響される。しかし、同様の効果が、トブラマイシンについて観察された。ＰＡ−１８０６およびトブラマイシンを使用する粘素時間−死滅アッセイにより、粘液溶解剤を同時投与するとこの効果を克服することが示唆される。
【００６２】
（実施例３）
（インビボ投与）
ＣＦに罹患しておりかつ肺において進行したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染を示す患者を、製造業者の製品挿入物の指示に従って、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（ＭＵＣＯＳＩＬＴＭ；Ｄｅｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）で処置する。５分後、その患者を、１００ｍｇのＰＡ−１８０６の乾燥粉末処方物を１０分間にわたり吸引させることによって、処置する。その患者の肺におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染レベルの減少が、観察される。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
本発明の上記の局面および付随する利点の多くは、添付の図面と組み合わせた場合に上記の詳細な説明を参照することによって本発明がより良好に理解されると、より容易に認識される。
【図１】図１は、実施例１に記載されるような、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対する、０μｇ／ｍｌ（コントロール）（黒菱形）、０．５μｇ／ｍｌ（黒四角）、１μｇ／ｍｌ（黒三角）、２μｇ／ｍｌ（黒四角）、および４μｇ／ｍｌ（アスタリスク）の濃度でのＰＡ−１８０６の時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図２】図２は、実施例１に記載されるような、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ臨床単離株に対する、０μｇ／ｍｌ（コントロール）（黒菱形）、１μｇ／ｍｌ（黒四角）、および８μｇ／ｍｌ（黒三角）の濃度でのＰＡ−１８０６の時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図３】図３は、実施例１に記載されるような、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対する、０μｇ／ｍｌコントロール、粘素なし（黒菱形）、０μｇ／ｍｌ−コントロール、粘素（黒四角）、２μｇ／ｍｌ−粘素なし（黒三角）、４μｇ／ｍｌ−粘素なし（×）、８μｇ／ｍｌ−粘素（アスタリスク）、６４μｇ／ｍｌ−粘素（黒丸）、および１２８μｇ／ｍｌ−粘素（＋）の濃度でのＰＡ−１８０６の、粘素の存在下および非存在下での時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図４】図４は、実施例１に記載されるような、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ  ２７８５３に対する、０μｇ／ｍｌコントロール、粘素なし（黒菱形）、０μｇ／ｍｌ−コントロール、粘素（黒四角）、０．５μｇ／ｍｌトブラマイシン（黒三角）、１２．５μｇ／ｍｌトブラマイシン（アスタリスク）、２５μｇ／ｍｌトブラマイシン（アスタリスク）、および５０μｇ／ｍｌ（黒丸）の濃度でのトブラマイシンの、粘素の存在下および非存在下での時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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