(57)【要約】本発明は、式Ｉ又は式ＩＩにより記載することができるヘテロアリール置換イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジジン、イミダゾピリミジン及びイミダゾチアゾールなどのヘテロアリール置換されている縮合二環式ヘテロアリール化合物に関する。本発明は特に、高い選択性及び高い親和性でＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合するような化合物に関する。さらに本発明は、このような化合物を含有する薬剤組成物及び一定の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療でこのような化合物を使用することに関する。式Ｉ及び式ＩＩの化合物を調製するためのプロセスが開示されている。さらに本発明は、他のＣＮＳ薬剤の効果を強化するために、式Ｉ又は式ＩＩのベンズイミダゾール、ピリジルイミダゾール及び関連二環式ヘテロアリール化合物を１種又は複数の他のＣＮＳ薬剤と組み合わせて使用することに関する。加えて本発明は、組織断片中でＧＡＢＡＡ受容体を位置限定するためのプローブとしてこのような化合物を使用することに関する。
2005505518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物およびその薬剤として許容される塩
【化１】
2005505518.tif 000114
［上式中、
Ｚ１は、窒素又はＣＲ１であり；
Ｚ２は、窒素又はＣＲ２であり；
Ｚ３は、窒素又はＣＲ３であり；
Ｚ４は、窒素又はＣＲ４であり；
Ｚ５は、窒素又は炭素であり；
Ｚ６は、窒素又は炭素であり；
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６のうち、窒素であるのは、２個以下であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル及びハロアルコキシ；
（ｉｉ）アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１０）ＮＨアルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、アルキルチオ、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びへテロアリール（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ２０から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）；
（ｉｉｉ）次式の基：
【化２】
2005505518.tif 000115
［上式中、Ｇは、アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＲＡは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、１、２、３又は４個のＲ２０で置換されている）］；
（ｉｖ）次式の基：
【化３】
2005505518.tif 000116
［上式中、Ｊは、Ｎ、ＣＨ又はＣ−アルキルであり、
ＲＢ及びＲｃはそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール並びにモノ及びジアルキルアミノアルキルから選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル及びハロアルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されているか；又は
ＲＢ及びＲＣ及びこれらに結合している原子は、
ａ）０、１、２又は３個の二重結合、及び
ｂ）０、１、２又は３個のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮ−ＲＤ（ここで、ＲＤは、（１）水素又は（２）Ａｒ１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はＡｒ１アルキル（Ａｒ１は、アリール又はへテロアリールである）であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）
を含む４から１０員の単環式又は二環式環を形成する］；並びに
（Ｖ）
2005505518.tif 000117
［ここで、ｎは、０、１又は２であり；
ＲＥ及びＲＦは、出現するごとに、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている］
から独立に選択され；
Ｒ５は：
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はハロアルキル；
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル（これらはそれぞれ、０から３個の二重結合及び／又は０から３個の三重結合を含み、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；或いは
（ｉｉｉ）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はへテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されているアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）を表し；
Ｒ１０及びＲ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル並びにモノ及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（アルキル）−又は酸素を表し、ここで、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はアルキルを表す（但し、Ｘ２が窒素である場合には、Ｑは、酸素ではない）
Ｒ２０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されたアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから独立に選択され；
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されたアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから独立に選択され；かつ
次式の基：
【化４】
2005505518.tif 000118
は、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含み、各炭素原子の所で、非置換であるか、Ｒによって置換され、置換が可能な各窒素原子の所で、非置換であるか、Ｒ’によって置換されている５から７員のヘテロアリール基を示す：
［Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ’は、出現するごとに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（アルキル）及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｘ１及びＸ２は独立に、窒素、炭素又はＣＨを表し；
Ｙは、窒素、炭素、−ＣＨ−、−ＣＨ２−であるか、存在せず；
Ｗは、アリール又はへテロアリールを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ｍは、０、１又は２である）から独立に選択される０から４個の基で置換されている］。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、並びに３から８員のヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ２０から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）；
（ｉｉｉ）次式の基：
【化５】
2005505518.tif 000119
［上式中、Ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＲＡは、３から８員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールであり、これらはそれぞれ非置換であるか、１、２、３又は４個のＲ２０で置換されている］；
（ｉｖ）次式の基：
【化６】
2005505518.tif 000120
［上式中、Ｊは、Ｎ、ＣＨ又はＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲＢ及びＲＣはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３から８員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、３から８員のヘテロアリール並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）からなる群から選択されるか；又は
ＲＢ及びＲＣ及びこれらに結合している原子は、
ａ）０、１、２又は３個の二重結合、及び
ｂ）０、１、２又は３個のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮ−ＲＤ（ここで、ＲＤは、（１）水素又は（２）Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、３から８員のヘテロシクロアルキル又はＡｒ１（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでＡｒ１は、アリール又はへテロアリールである）であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）
を含む４から１０員の単環式又は二環式環を形成する］；並びに
（Ｖ）
2005505518.tif 000121
（ここで、ｎは、０、１又は２であり、
ＲＥ及びＲＦは、出現するごとに、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、３から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール及び３から８員のヘテロアリールから独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。）
から独立に選択され；
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン又はシアノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、或いは１から３個の二重結合及び／又は１から３個の三重結合を含むこれらの基の類似体、（それぞれ非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；又は
（ｉｉｉ）３から８員のアリール、３から８員のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３から８員のヘテロアリール又は３から８員のへテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ２０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、３から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｑは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は酸素を表し、（Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。但し、Ｘ２が窒素である場合は、Ｑは、酸素ではない。）；
Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒ’は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、並びに３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されており；かつ
Ｗは、３から８員のアリール又はへテロアリールを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ｍは、０、１又は２である）から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
下式の請求項２に記載の化合物又はその塩：
【化７】
2005505518.tif 000122
［上式中、
Ｘ３及びＸ４は独立に、ＣＨ、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され（但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも１個が、ＣＨ又はＣＲである）；
Ｒは独立に、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキサミド、及び３から７員の炭素環又は複素環から選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１から４個の置換基で置換されている］。
【請求項４】
式中、Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、かつＺ４が窒素である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
式中、Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３が窒素であり、かつＺ４がＣＲ４である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
式中、Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２が窒素であり、Ｚ３がＣＲ３であり、かつＺ４がＣＲ４である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
式中、Ｚ１が窒素であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、かつＺ４がＣＲ４である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
式中、Ｘ２が炭素であり、Ｑが酸素である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
式中、Ｘ２が炭素であり、Ｑが−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩：
【化８】
2005505518.tif 000123
【請求項１１】
式中、ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１０に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化９】
2005505518.tif 000124
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、
請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１０】
2005505518.tif 000125
【請求項１４】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化１１】
2005505518.tif 000126
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項１４に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１２】
2005505518.tif 000127
【請求項１７】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項１６に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１３】
2005505518.tif 000128
【請求項１９】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１４】
2005505518.tif 000129
【請求項２０】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１５】
2005505518.tif 000130
【請求項２１】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
下式の請求項２に記載の化合物又は塩。
【化１６】
2005505518.tif 000131
【請求項２３】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項２２に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１７】
2005505518.tif 000132
【請求項２５】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１８】
2005505518.tif 000133
【請求項２６】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化１９】
2005505518.tif 000134
【請求項２７】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩
【化２０】
2005505518.tif 000135
【請求項２８】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項２７に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
各Ｒは独立に：
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化２１】
2005505518.tif 000136
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項２９に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、かつ
Ｗが、フェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらがそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｒ１及びＲ４が独立に、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項３１に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化２２】
2005505518.tif 000137
【請求項３４】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項３３に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化２３】
2005505518.tif 000138
【請求項３６】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項３５に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化２４】
2005505518.tif 000139
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項３６に記載の化合物又は塩。
【請求項３８】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項３７に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
各Ｒは独立に：
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化２５】
2005505518.tif 000140
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている。）。］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項３８に記載の化合物又は塩。
【請求項４０】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項３９に記載の化合物又は塩。
【請求項４１】
Ｗがフェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらがそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項４０に記載の化合物又は塩。
【請求項４２】
式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項３９に記載の化合物又は塩。
【請求項４３】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化２６】
2005505518.tif 000141
【請求項４４】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項４３に記載の化合物又は塩。
【請求項４５】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化２７】
2005505518.tif 000142
【請求項４６】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項４５に記載の化合物又は塩。
【請求項４７】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に：
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化２８】
2005505518.tif 000143
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項４６に記載の化合物又は塩。
【請求項４８】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項４９】
Ｗがフェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらがそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項４８に記載の化合物又は塩。
【請求項５０】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項４７に記載の化合物又は塩。
【請求項５１】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化２９】
2005505518.tif 000144
【請求項５２】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項５１に記載の化合物又は塩。
【請求項５３】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化３０】
2005505518.tif 000145
【請求項５４】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項５３に記載の化合物又は塩。
【請求項５５】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化３１】
2005505518.tif 000146
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、１から４個のＲ３０基で置換されている
請求項５４に記載の化合物又は塩。
【請求項５６】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項５５に記載の化合物又は塩。
【請求項５７】
Ｗがフェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項５６に記載の化合物又は塩。
【請求項５８】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項５５に記載の化合物又は塩。
【請求項５９】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化３２】
2005505518.tif 000147
【請求項６０】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項５９に記載の化合物又は塩。
【請求項６１】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化３３】
2005505518.tif 000148
【請求項６２】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６１に記載の化合物又は塩。
【請求項６３】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は独立に：
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化３４】
2005505518.tif 000149
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項６２に記載の化合物又は塩。
【請求項６４】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項６３に記載の化合物又は塩。
【請求項６５】
Ｗがフェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項６４に記載の化合物又は塩。
【請求項６６】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項６３に記載の化合物又は塩。
【請求項６７】
下式の請求項３に記載の化合物又は塩。
【化３５】
2005505518.tif 000150
【請求項６８】
ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である、請求項６７に記載の化合物又は塩。
【請求項６９】
各Ｒは独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている）；並びに
（ｉｉｉ）次式の基：
【化３６】
2005505518.tif 000151
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）］
から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表し；
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、１から４個のＲ３０基で置換されている
請求項６８に記載の化合物又は塩。
【請求項７０】
Ｒ５が水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す、請求項６９に記載の化合物又は塩。
【請求項７１】
Ｗがフェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらがそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項７０に記載の化合物又は塩。
【請求項７２】
Ｒ１が、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される、請求項６９に記載の化合物又は塩。
【請求項７３】
下式の化合物又はその薬剤として許容される塩：
【化３７】
2005505518.tif 000152
［上式中、
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、モノ及びジアルキルアミノ、並びにアミノアルキルから選択され；
Ｒ５は：
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はハロアルキル；
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル（これらはそれぞれ、０から３個の二重結合及び／又は０から３個の三重結合を含み、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；或いは
（ｉｉｉ）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はへテロアリールアルキルを表し（これらはそれぞれ、非置換であるか、アルキル、ハロアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されているアルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；
Ｑは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（アルキル）又は酸素を表し（Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はアルキルを表す。但し、Ｘ２が窒素である場合には、Ｑは、酸素ではない。）；
Ｒ１０及びＲ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、並びにモノ及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されたアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アミノアルキル、並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから独立に選択され；
次式の基：
【化３８】
2005505518.tif 000153
は、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から７員のヘテロアリール基を示し、各炭素原子の所で、非置換であるか、Ｒによって置換されていて、置換が可能な各窒素原子の所で、非置換であるか、Ｒ’によって置換されている：
［Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｒ’は、出現するごとに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（アルキル）及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されており；
Ｘ１及びＸ２は独立に、窒素、炭素又はＣＨを表し；
Ｙは、窒素、炭素、−ＣＨ−、−ＣＨ２−であるか、存在せず；
Ｗは、アリール又はへテロアリールを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ＲＥは、出現するごとに、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アリール、及びへテロアリールから独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２また３個の置換基で置換されており、ｍは、０、１又は２である）から独立に選択される１から４個の基で置換されている］。
【請求項７４】
Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、及びアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ５は：
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はハロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらはそれぞれ、０から３個の二重結合及び／又は０から３個の三重結合を含み、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２、３個の置換基で置換されている）；或いは
（ｉｉｉ）アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３から８員のヘテロアリール又は３から８員のへテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し（これらはそれぞれ、非置換であるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；アミノ、又はモノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、及びモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；
Ｑは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は酸素を表し（Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。但し、Ｘ２が窒素である場合には、Ｑは、酸素ではない。）
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、３から８員のヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｒ’は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されており；
Ｗは、３から８員のアリール又はへテロアリールを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ｍは、０、１又は２である）から独立に選択される１から４個の基で置換されている
請求項７３に記載の化合物又は塩。
【請求項７５】
下式の請求項７４に記載の化合物又は塩：
【化３９】
2005505518.tif 000154
［上式中、
Ｒ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す］。
【請求項７６】
Ｗがフェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている、請求項７５に記載の化合物又は塩。
【請求項７７】
Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、請求項７６に記載の化合物又は塩。
【請求項７８】
製薬上許容される担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１又は請求項７３に記載の化合物又は塩を含有する、医薬組成物。
【請求項７９】
ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を、この細胞の電気生理を検出可能な程度に変化させるのに十分な濃度で請求項１又は請求項７８に記載の化合物又は塩を含有する溶液と接触させることを含み、該細胞の電気生理の検出可能な変化が、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変化を呈示する、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
【請求項８０】
ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞のインビトロでの塩素イオン伝導度を検出可能な程度に変化させるのに十分な濃度の請求項１又は請求項７８に記載の化合物又は塩を含有する溶液と接触させることを含む、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
【請求項８１】
細胞が異種ＧＡＢＡＡ受容体を組換えにより発現しており、細胞の電気生理の変化を、細胞内記録又はパッチクランプ記録により検出する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
細胞が動物内でインビボに接触されている神経細胞であり、溶液が体液であり、細胞の電気生理の変化を、動物行動の再現性のある変化として検出する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
動物がヒトであり、細胞が脳細胞であり、体液が髄液である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
インビトロでのＲｏ１５−１７８８のクローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞に対する結合を阻害するのに十分な濃度の請求項１又は請求項７８に記載の化合物又は塩に、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞を暴露することを含む、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法。
【請求項８５】
不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病、若しくは注意欠陥多動障害を治療するか、又は記憶を増強する方法において、有効量の請求項１又は請求項７８に記載の化合物又は塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項８６】
細胞又は組織サンプル中でのＧＡＢＡＡ受容体の存在を証明する方法において、
細胞又は組織サンプルを、請求項１又は請求項７８に記載の標識された化合物又は塩と接触させ、
細胞又は組織サンプルを洗浄して、未結合の標識化合物又は塩を除去し、
細胞又は組織サンプル中の標識された化合物又は塩の存在を検出する
ことを含む方法。
【請求項８７】
細胞又は組織サンプルが、組織断片である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
標識された化合物又は塩が、放射性ラベルあるいは直接又は間接発光性ラベルを含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
サンプル中の標識された化合物又は塩の量の測定を、オートラジオグラムを見ることにより実施し、オートラジオグラムの露光密度によって比較する、請求項８６に記載の方法。
【請求項９０】
容器内に請求項１又は請求項７８に記載の医薬組成物を含み、さらに、
不安障害を患っている患者を治療するために組成物を使用するための指示書、又は
うつ病を患っている患者を治療するために組成物を使用するための指示書、又は
睡眠障害を患っている患者を治療するために組成物を使用するための指示書、又は
精神分裂病を患っている患者を治療するために組成物を使用するための指示書、又は
注意欠陥多動障害を患っている患者を治療するために組成物を使用するための指示書
の少なくとも１つを含む、包装された医薬組成物。
【請求項９１】
容器内に請求項１又は請求項７８に記載の医薬組成物を含み、さらに、
アルツハイマー型痴呆を患っている患者を治療するために組成物を使用するための指示書、又は
患者の記憶を増強するために組成物を使用するための指示書
の少なくとも１つを含む、包装された医薬組成物。
【請求項９２】
不安、うつ病、睡眠障害、精神分裂病又は注意欠陥多動障害を治療するための薬剤を製造するための、請求項１又は請求項７８に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項９３】
記憶を増強するための薬剤を製造するための、請求項１又は請求項７８に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項９４】
０．０５Ｍのトリス緩衝液中、４℃で、ラット皮質組織からの３Ｈ−Ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌの移動を測定するＧＡＢＡＡ受容体結合のアッセイにおいて、１マイクロモル又はそれ未満のＫｉを示す、請求項１又は請求項７８に記載の化合物。
【請求項９５】
ＧＡＢＡＡ受容体結合のアッセイにおいて、１００ナノモル又はそれ未満のＫｉを示す、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
ＧＡＢＡＡ受容体結合のアッセイにおいて、１０ナノモル又はそれ未満のＫｉを示す、請求項９４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロアリール置換されているイミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジジン、イミダゾピリミジン及びイミダゾチアゾールなどのヘテロアリール置換縮合二環式ヘテロアリール化合物に関し、特に、高い選択性及び高い親和性でＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する化合物に関する。さらに本発明は、このような化合物を含有する医薬組成物及び一定の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療におけるこのような化合物の使用に関する。さらに本発明は、他のＣＮＳ剤の効果を強化するために、これらヘテロアリール置換されているイミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジジン、イミダゾピリミジン及びイミダゾチアゾール化合物並びに関連化合物を、１種又は複数の他のＣＮＳ薬剤と組み合わせて使用することに関する。加えて本発明は、組織切片においてＧＡＢＡＡ受容体の位置を推定するために、プローブとしてこのような化合物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＡＢＡＡ受容体スーパーファミリーとは、それを介して主な抑制性神経伝達物質たるγ−アミノ酪酸、即ちＧＡＢＡが作用する受容体のクラスの１つを意味する。ＧＡＢＡは、広く、哺乳動物の脳の至るところに不均一に分散しているが、その作用の多くは、塩素イオン伝導性及び膜分極の変化をもたらすＧＡＢＡＡ受容体と称されるタンパク質の複合体により仲介される。神経伝達作用部位に加え、抗不安及び鎮静性ベンゾジアゼピンを含む多くの薬物は、この受容体に結合する。ＧＡＢＡＡ受容体は、塩素イオンチャンネルを含み、このチャンネルは、通常（但し、常にではない）、ＧＡＢＡに応答して開き、塩素イオンの細胞への侵入を可能とする。次にこのチャンネルは、細胞膜電位の過分極を介して、神経活性の緩慢化をもたらす。
【０００３】
ＧＡＢＡＡ受容体は、５個のタンパク質サブユニットからなる。これらＧＡＢＡＡ受容体サブユニットについて、多くのｃＤＮＡがクローン化されており、それらの１次構造が決定されている。これらのサブユニットは、４個の膜貫通へリックスからなる基本モチーフを共有しているが、これらを幾つかのグループに分類するのに十分な配列の相違が存在する。今日までに、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ及び２ρサブユニットが同定されている。天然ＧＡＢＡＡ受容体は、通常、２α、２β及び１γからなる。様々な一連の証拠（メッセージ分布、ゲノム局在性及び生化学的研究結果など）により、天然に生じる主な受容体コンビネーションは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２であることが示唆されている（Ｍｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−３６）。
【０００４】
ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡＡ受容体結合部位（受容体複合体当たり２個）は、α及びβサブユニットのアミノ酸により形成される。α及びγサブユニットのアミノ酸は、一緒になって、受容体１個当たり１個のベンゾジアゼピン結合部位を形成する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡ受容体との会合に寄与するベンゾジアゼピン結合部位との相互作用により、その薬理作用を発揮する。ベンゾジアゼピン部位（場合によって、ベンゾジアゼピン又はＢＤＺ受容体と称される）の他、ＧＡＢＡＡ受容体は、いくつかの他のクラスの薬物に対する相互作用部位を含む。これらには、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位及びバルビツレート部位が含まれる。ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位は、当該受容体に結合する他のクラスの薬物やＧＡＢＡにとっての相互作用部位とは重複しない、当該受容体複合体上の異なる部位である（例えば、Ｃｏｏｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６ｔｈ  ｅｄ．，１９９１、ｐｐ．１４５−１４８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）。
【０００５】
典型的なアロステリック構造において、ベンゾジアゼピン部位への薬物の結合は、ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡ受容体の親和性を高める。ベンゾジアゼピン及びＧＡＢＡの能力を増進してＧＡＢＡＡ受容体チャンネルを開く関連薬物は、ＧＡＢＡ増進レベルに応じてアゴニスト又は部分アゴニストとして知られている。同じ部位を占め、ＧＡＢＡの作用をマイナスに修飾するβ−カルボリン誘導体などの他のクラスの薬物は、インバースアゴニストと称される。アゴニスト及びインバースアゴニストの両者として同じ部位を占めるが、依然ＧＡＢＡ活性に対して殆ど若しくは全く影響を及ぼさない、第３のクラスの化合物が存在する。しかしながら、これらの化合物は、アゴニスト又はインバースアゴニストの作用を遮断するので、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニストと称される。
【０００６】
ベンゾジアゼピン部位で作用する薬物の重要なアロステリック修飾効果は、初期に認められており、異なるサブタイプ受容体での活性の分布が、重要な薬理学的な発見である分野であった。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは、抗不安、鎮静及び催眠作用を示すことが知られており、他方で、この部位でインバースアゴニストとして作用する化合物は、不安形成（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）、認識増強及び前けいれん（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）効果を惹起する。ベンゾジアゼピンは、抗不安薬として長い間使用されているが、これらの化合物は、数多くの望ましくない副作用を示すことが知られている。これらには、認識障害、鎮静、運動失調、エタノール効果の強化並びに耐性及び薬物依存傾向がある。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ選択的リガンドはまた、一定の他のＣＮＳ活性化合物の効果を増強する作用を有することがある。例えば、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、ＧＡＢＡＡ選択的リガンドと組み合わせて使用すると、単独で使用する場合よりも高い抗うつ活性を示し得るという証拠がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物（下記に示す）を提供するものであり、特に、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する、ヘテロアリール置換されているイミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジジン、イミダゾピリミジン及びイミダゾチアゾールを提供する。本発明の好ましい化合物は、高い選択性及び／又は高い親和性で、ＧＡＢＡＡ受容体に結合する。好ましい化合物は、このような受容体のアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する。これらはそれ自体、様々なＣＮＳ疾患の治療で有効である。
【０００９】
さらに本発明は、式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物を含む、化合物医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を合成する方法を提供する。
【００１１】
さらに本発明は、有効量の式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物を用いて、一定のＣＮＳ疾患を患っている患者を治療する方法を提供する。患者は、ヒトでも、他の哺乳動物であってもよい。有効量の本発明の化合物を用いて、一定のＣＮＳ疾患を患っているヒト、家庭用愛玩動物（ペット）又は家畜を治療することは、本発明に含まれる。
【００１２】
異なる態様において、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法を提供する。この方法は、有効量の式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物を、他のＣＮＳ活性化合物の投与と組み合わせて投与することを含む。
【００１３】
加えて、本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を、組織切片においてＧＡＢＡＡ受容体の位置を推定するためのプローブとして使用することに関する。
【００１４】
したがって、本発明の一の実施形態は、式Ｉの化合物およびその薬剤として許容される塩を対象とする：
【化１】
2005505518.tif 000003
【００１５】
Ｚ１（式Ｉ中）は、窒素又はＣＲ１であり；Ｚ２は、窒素又はＣＲ２であり；Ｚ３は、窒素又はＣＲ３であり；Ｚ４は、窒素又はＣＲ４であり；Ｚ５は、窒素又は炭素であり；Ｚ６は、窒素又は炭素である。但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６のうち、窒素であるのは、２個以下である。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立に、
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロアルキル及びハロアルコキシ；
（ｉｉ）アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、（Ｒ１０）ＮＨアルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、モノ−及びジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びへテロアリール（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ２０から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）；
（ｉｉｉ）下記式の基：
【化２】
2005505518.tif 000004
［上式中、Ｇは、アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールである（これらはそれぞれ、非置換であるか、１、２、３又は４個のＲ２０で置換されている）］；
（ｉｖ）下記式の基：
【化３】
2005505518.tif 000005
［上式中、Ｊは、Ｎ、ＣＨ又はＣ−アルキルであり、
ＲＢ及びＲｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、ヘテロアリール並びにモノ及びジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル及びハロアルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている。）；或いは
ＲＢ及びＲＣ並びにこれらに結合している原子は、
ａ）０、１、２又は３個の二重結合及び
ｂ）０、１、２又は３個のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮ−ＲＤ（ここで、ＲＤは、（１）水素；又は（２）Ａｒ１、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはＡｒ１アルキル（Ａｒ１は、アリール又はへテロアリールである）であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、アルコキシ及びアルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）を含む４から１０員の単環式又は二環式の環を形成する］；並びに
2005505518.tif 000006
［ここで、ｎは、０、１又は２であり、ＲＥ及びＲＦは、出現するごとに、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。）。］
から独立に選択される。
【００１７】
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はハロアルキル；
（ｉｉ）アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル（これらはそれぞれ、０から３個の二重結合及び／又は０から３個の三重結合を含み、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；或いは
（ｉｉｉ）アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はへテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロアルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されているアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。）
を表す。
【００１８】
Ｒ１０及びＲ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル並びにモノ及びジアルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。
【００１９】
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｎ（アルキル）−又は酸素を表す（ここで、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、フッ素又はアルキルを表す。但し、Ｘ２が窒素である場合には、Ｑは、酸素ではない。）。
【００２０】
Ｒ２０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されたアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから独立に選択される。
【００２１】
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジアルキルアミノで置換されたアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、モノ−及びジアルキルアミノ、アミノアルキル並びにモノ−及びジアルキルアミノアルキルから独立に選択される。
【００２２】
基：
【化４】
2005505518.tif 000007
は、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含み、各炭素原子の所で、非置換であるか、Ｒによって置換され、置換が可能な各窒素原子の所で、非置換であるか、Ｒ’によって置換されている、５から７員環のヘテロアリール基を示す。
【００２３】
前記の基中、Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。
【００２４】
Ｒ’は、出現するごとに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル（アルキル）及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、アルキル及びアルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。
【００２５】
Ｘ１及びＸ２は独立に、窒素、炭素又はＣＨを表す。
【００２６】
Ｙは、窒素、炭素、−ＣＨ−、又は−ＣＨ２−であるか、存在しない。
【００２７】
Ｗは、アリール又はへテロアリールを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ｍは、０、１又は２である）から独立に選択される０から４個の基で置換されている。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物およびその薬剤として許容される塩を提供する：
【化５】
2005505518.tif 000008
【００２９】
式ＩＩ中、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、（シクロアルキル）アルキル、モノ及びジアルキルアミノ並びにアミノアルキルから選択される。
【００３０】
式ＩＩ中に示されている他の変動部位、例えば、Ｑ、Ｒ５、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、式Ｉの化合物に関して示した定義を有する。
【００３１】
（詳細な説明）
化学的説明及び用語
本発明を詳述する前に、本明細書で使用される一定の用語の定義を提供することは、有益であろう。本発明の化合物は通常、標準的な命名法を使用して記載されている。一定の化合物は、本明細書において変動部位を含む一般式を使用して記載されている。特に記載の無い限り、このような式内の各変動部位は、他の変動部位とは独立に定義される。
【００３２】
式Ｉは、これらに限らないが、式ＩＩＩ〜式ＸＸＩＶとして例示される副式及びその薬剤として許容される酸および塩基の付加塩を含む。式ＩＩは、これらに限らないが、式ＸＶ〜式ＸＸＶＩとして例示される副式及びその薬剤として許容される酸および塩基の付加塩を含む。
【００３３】
「薬剤として許容される」との表現は、本明細書において、堅実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、適切な損益比に相応して、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するために適切である化合物、原料、組成物及び／又は剤形に言及するために使用されている。本明細書で使用する場合、「薬剤として許容される塩」とは、開示されている化合物の誘導体であって、その酸性又は塩基性の塩を製造することによって、その親化合物が修飾されている誘導体のことである。当業者であれば、幅広い非毒性の薬剤として許容される付加塩を認識するであろう。
【００３４】
薬剤として許容される塩の例には、これらに限らないが、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸の塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機の塩などが含まれる。薬剤として許容される塩には、例えば、非毒性無機又は有機の酸から生じた親化合物の通常の非毒性塩又は４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、スルフィン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＡＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０〜４である）などのアルカン酸、酒石酸、マレイン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ）、マレフィン酸（ｍａｌｅｆｉｃ）、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは、０〜４）などの有機酸などが含まれる。本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性又は酸性部位を含む親化合物から、慣用の化学的方法により合成することができる。通常、これらの化合物の遊離の酸又は塩基の形態と、理論量の適切な塩基又は酸とを水若しくは有機溶剤中、又はこれら２種の混合物中（通常は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい）で反応させることにより、このような塩を調製することができる。適切な塩のリストを、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ；，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に見ることができる。
【００３５】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の水和物を含む。
【００３６】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の全ての結晶形態を含む。一定の結晶形態が好ましいこともある。
【００３７】
さらに本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。当業者であれば、式Ｉ及び式ＩＩに包含される化合物の非毒性の薬剤として許容される付加塩及びアシル化プロドラッグを調製するために使用することができる様々な合成方法を認識しているであろう。さらに本発明は、開示の化合物の全てのエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。当業者であれば、エナンチオマー及びジアステレオマーの混合物を分割することができる方法を容易に認識するであろう。本明細書で使用されているような式Ｉ及び式ＩＩの定義には、互変異性体及び回転異性体のような可能な異性体も含まれる。
【００３８】
本明細書に記載されている化合物は、１個又は複数の不斉中心又は面を有することができる。不斉に置換されている原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態か、ラセミの形態で分離することができる。当技術分野においては、ラセミ形態（ラセミ化合物）の分離、不斉合成、又は光学活性な出発原料からの合成などにより、光学活性な形態を調製する方法は、よく知られている。例えば、分割剤の存在下での結晶化又は例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィなどの慣用方法により、ラセミ化合物の分割を達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性も、本明細書に記載の化合物中に存在してよく、そのような安定な異性体の全てが、本発明では企図されている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が言及され、これらは、異性体混合物として、又は分離された異性体の形態として分離することができる。特定の立体化学形態又は異性形態が特に指摘されていない限り、全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びラセミ形態、並びに構造の全ての幾何異性形態も企図されている。
【００３９】
化合物のための構成要素又は式において、１回よりも多く、何らかの変動部位が出現する場合、それぞれ存在する所でのその定義は、他に存在している所でのその定義とは独立している。したがって例えば、基が、０から３個のＲ＊（Ｒ＊は、Ｒなどの変動可能な基を示す）で置換されていると示されている場合には、当該基は任意に、３個までのＲ＊基で置換されていてもよく、かつＲ＊はそれぞれ存在する所で、Ｒ＊の定義から独立に選択される。さらに、置換基及び／又は変動部位の組合せは、その組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許される。
【００４０】
アリール基、ヘテロアリール基、炭素環基、複素環基あるいは単環式又は二環式環などのいずれかの基が、「１個又は複数の置換基により置換されている」と記載されている場合、この基は、１個から、置換される基の原子の価を上回らずに許容される最大数までの置換基を含有してよい。好ましくは、このような基は、１から４個の置換基により置換されており、さらに好ましくは、このような基は、１から３個の置換基で置換されている。好ましくは、このような基は、１個を上回るオキソ置換基では置換されていない。
【００４１】
２個の文字又は記号の間以外のダッシュ「−」は、置換基が結合する場所を示すために使用されている。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、一定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。したがって、本明細書で使用する場合、用語Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を含むアルキル基を含む。ここで、Ｃ１〜Ｃｎアルキルを他の基と組み合わせて使用する場合、例えばアリールＣ１〜Ｃ４アルキルでは、示されている基（この場合にはアリール）は、一定の数の炭素原子（この場合には、１から４個の炭素原子）を有するアルキル鎖と結合している。アルキルの例としては、これらに限らないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチニル及びｓ−ペンチルが含まれる。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６及びＣ１〜Ｃ４アルキル基がある。
【００４３】
「アルケニル」は、鎖に沿った安定な位置に存在してよい１個又は複数の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖か分枝鎖の配置の炭化水素鎖を含むものであり、例えば、エテニル及びプロペニルである。
【００４４】
「アルキニル」は、鎖に沿った安定な位置に存在してよい１個又は複数の三重炭素−炭素結合を有する直鎖か分枝鎖の配置の炭化水素鎖を含むものであり、例えば、エチニル及びプロピニルである。
【００４５】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合している、表示されている数の炭素原子を有する前記で定義されているアルキル基を示す。アルコキシの例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ及び３−メチルペントキシが含まれる。
【００４６】
「アルカノイル」は、カルボニルブリッジを介して結合している、表示されている数の炭素原子を有する前記で定義されているアルキル基を示す。
【００４７】
「アルコキシカルボニル」は、式：
【化６】
2005505518.tif 000009
の基を示す。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「モノ−及びジ−アルキルアミノ」との用語には、二級（モノアルキルアミノ）又は三級アルキルアミノ基を含むものであって、アルキル基は、前記と同様に定義され、表示されている数の炭素原子を有するものである。アルキルアミノ基の結合点は、窒素原子の所である。モノ−及びジ−アルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル−プロピル−アミノが含まれる。「モノ−及びジ−アルキルアミノアルキル」との用語は、上述したモノ−又はジ−アルキルアミノ基により置換されている上述したアルキル基を示すために使用される。「モノ−及びジ−アルキルアミノカルボニル」との用語は、カルボニルブリッジを介して結合している上述したモノ−又はジ−アルキルアミノ基を示すために使用される。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」との用語は、末端位置でＮＨ２により置換されているアルキル基を示しており、例えば、３−プロピルアミン基である。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「アルキルスルフィニル」との用語には、１個又は複数のスルホキシド（ＳＯ）結合基と、通常は１から約８個の炭素原子、特に通常は１から約６個の炭素原子とを有する基が含まれる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「アルキルスルホニル」との用語には、１個又は複数のスルホニル（ＳＯ２）結合基と、通常は１から約８個の炭素原子、特に通常は１から約６個の炭素原子とを有する基が含まれる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「アルキルチオ」との用語には、１個又は複数のチオエーテル結合と、好ましくは１から約８個の炭素原子、さらに通常は１から約６個の炭素原子とを有する基が含まれる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「アリール」との用語には、芳香環中に炭素のみを含有する芳香族基を示している。このような芳香族基は、炭素若しくは非炭素原子又は基でさらに置換されていてもよい。通常のアリール基は、１から３個の別々か、縮合している環又は側環を含み、６から約１８個の環原子を含有するが、環員としてヘテロ原子は含まない。特に好ましいアリール基としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル並びにビフェニルがある。
【００５４】
「カルボキサミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を示している。
【００５５】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子、通常は３から約８個の環炭素原子を有する飽和炭化水素環基を含むものである。好ましいシクロアルキル基は、３から７個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル並びにノルボラン又はアダマンタンなどの架橋又はケージ化飽和環基が含まれる。
【００５６】
「（シクロアルキル）アルキル」との用語では、シクロアルキル及びアルキルは、前記で定義したとおりであり、結合の位置は、アルキル基のところである。この用語には、これらに限らないが、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘキシルメチルが包含される。同様に、「（シクロアルキル）アルコキシ」との用語では、シクロアルキル及びアルコキシは、前記で定義したとおりであり、結合の位置は、アルコキシ基の酸素の所である。「シクロアルキルオキシ」との用語は、酸素ブリッジを介して結合されている前記で定義されたようなシクロアルキル基を示している。
【００５７】
「ハロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、１個又は複数のハロゲン原子で置換されている分枝鎖及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。ハロアルキルの例には、これらに限らないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル及びペンタ−フルオロエチルが含まれる。
【００５８】
「ハロアルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合されている前記で定義されたようなハロアルキル基を示している。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのことである。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」との用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、炭素である少なくとも１個の芳香環を含む安定な５から７員の単環式若しくは二環式又は７から１０員の２環式の複素環を示すものである。ヘテロアリール基中のＳ及びＯ原子の総数が、１を上回る場合には、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないと理解される。複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１、２又は３個を上回らないことが好ましく、さらに通常は、１又は２個を上回らないことが好ましい。芳香族複素環中のＳ及びＯ原子の総数は、１個を上回らないことが特に好ましい。
【００６１】
好ましいヘテロアリール基には、イミダゾリル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル及びチエニルが含まれる。
【００６２】
「ヘテロシクロアルキル」との用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から約３個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子は、炭素である飽和環基を示すために使用される。ヘテロシクロアルキル基は、３から約８個の環原子を有し、さらに通常は、５から７個の環原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリニル、ピペラジニル及びピロリジニル基が含まれる。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「複素環基」との用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個の原子を有する３から７員の、飽和か、部分的に不飽和か、若しくは芳香族の単環式基を含むものである。残りの環原子は、炭素である。窒素及びイオウへテロ原子は、任意に、酸化されていてもよい。複素環は、その側基といずれかのヘテロ原子又は炭素原子の所で結合して、安定した構造をもたらすことができる。生じる化合物が安定ならば、本明細書に記載の複素環は、炭素原子又は窒素原子の所で置換されていてもよい。複素環中の窒素原子は、任意に、４級化されていてもよい。複素環基中のヘテロ原子の総数が、４個を上回らず、複素環基中のＳ及びＯ原子の総数が、２を上回らないことが好ましく、複素環基中のＳ及びＯ原子の総数が、１を上回らないことがさらに好ましい。
【００６４】
ヘテロアリール及び複素環基のさらなる例には、これらに限らないが、ピリミジニル、ピリジル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、プリイダジニル（ｐｒｙｉｄａｚｉｙｌ）、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタルアジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、フラニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタルアジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
【００６５】
「オキソ」との用語は、カルボニル基を示している。オキソ基が、置換基として存在する場合には、置換位置で許される価を超えない。
【００６６】
ＧＡＢＡ受容体リガンド
本発明は、変動部位、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ及びＷが、次の定義を有する式Ｉの一定の化合物およびその薬剤として許容される塩を含む：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、以下の（ｉ）（ｉｉ）（ｉｉｉ）（ｉｖ）及び（ｖ）から独立に選択される：
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、並びに３から８員のヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ２０から独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）；
（ｉｉｉ）下記式の基：
【化７】
2005505518.tif 000010
［上式中、Ｇは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＡは、３から８員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールであり、これらはそれぞれ非置換であるか、１、２、３又は４個のＲ２０で置換されている］；
（ｉｖ）下記式の基：
【化８】
2005505518.tif 000011
［上式中、Ｊは、Ｎ、ＣＨ又はＣ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３から８員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、３から８員のヘテロアリール並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている。）；或いは
ＲＢ及びＲＣ並びにこれらに結合している原子は、
ａ）０、１、２又は３個の二重結合及び
ｂ）０、１、２又は３個のオキソ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮ−ＲＤ
（ここで、ＲＤは、（１）水素；又は（２）Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、３から８員のヘテロシクロアルキル又はＡｒ１（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでＡｒ１は、アリール又はへテロアリールである。）であり、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている）
を含む４から１０員の単環式又は二環式環を形成する］；並びに
2005505518.tif 000012
［ここで、ｎは、０、１又は２であり、ＲＥ及びＲＦは、出現するごとに、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、３から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アリール並びに３から８員のヘテロアリールから独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている］。
【００６７】
Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン又はシアノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は１から３個の二重結合及び／又は１から３個の三重結合を含むこれらの類似体（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている）；或いは
（ｉｉｉ）３から８員のアリール、３から８員のアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３から８員のヘテロアリール又は３から８員のへテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらは、それぞれ、非置換であるか、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。）を表す。
【００６８】
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルからなる群から独立に選択される。
【００６９】
Ｒ２０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【００７０】
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、３から８員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００７１】
Ｑは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は酸素を表す（ここで、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。但し、Ｘ２が窒素である場合は、Ｑは、酸素ではない。）。
【００７２】
Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、並びに３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択される（これらは、それぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されている。）。
【００７３】
Ｒ’は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）並びに３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択される（これらは、それぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されている。）。
【００７４】
Ｗは、３から８員のアリール又はへテロアリールを表す（これらは、それぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ｍは、０、１又は２である）から独立に選択される１から４個の基で置換されている。）。
【００７５】
このような化合物を、以下では、式ＩＩＩの化合物と称する。式ＩＩＩ中で特に定義されていない変動部位、例えば、Ｒ５は、式Ｉに示されている意義を有する。
【００７６】
さらに本発明は、式ＩＶの化合物及び塩を含む：
【化９】
2005505518.tif 000013
［上式中、Ｘ３及びＸ４は独立に、ＣＨ、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも１個は、ＣＨ又はＣＲである］。
【００７７】
式ＩＶ中のＲは独立に、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキサミド及び３から７員の炭素環又は複素環から選択される（これらは、それぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル及び−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立に選択される１から４個の置換基で置換されている。）。
【００７８】
式ＩＶ中に示されている残りの変動部位、例えば、Ｚ１〜Ｚ６、Ｒ５及びＱは、式ＩＩＩの化合物で記載された定義を有する。
【００７９】
本発明は、式ＩＶ中、
Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、かつＺ４が窒素であるか；
Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３が窒素であり、かつＺ４がＣＲ４であるか；
Ｚ１がＣＲ１であり、Ｚ２が窒素であり、Ｚ３がＣＲ３であり、かつＺ４がＣＲ４であるか；
Ｚ１が窒素であり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、かつＺ４がＣＲ４である、
式ＩＶの化合物および塩を含む。
【００８０】
本発明は、式ＩＶ中、Ｘ２が炭素であり、Ｑが酸素である、式ＩＶの化合物又は塩を含む。さらに本発明は、式ＩＶ中、Ｘ２が炭素であり、Ｑが−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−である式ＩＶの化合物及び塩を含む。さらに本発明は、式ＩＶ中、ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である式ＩＶの化合物および塩を含む。
【００８１】
さらに本発明は、表１に示されている式Ｖ〜式ＸＩＶの化合物を対象としている。式Ｖ〜式ＸＩＶに示されている変動部位、例えば、Ｚ１〜Ｚ６、Ｑ、Ｗ、Ｒ及びＲ’は、式ＩＩＩに記載の定義を有する。式Ｖ〜式Ｘ及び式ＸＩＩ〜式ＸＩＶの一定の好ましい化合物では、これらの変動部位は、式ＩＶに記載の定義を有する。
【００８２】
【表１】
2005505518.tif 000014
【００８３】
本発明は、式中、ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）である式Ｖ〜式ＸＩＶの化合物及び塩を含む。
【００８４】
さらに本発明は、式中、ＱがＣ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
各Ｒが独立に、（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ’が独立に、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択される、
式Ｖ〜式ＸＩＶの化合物に関する。
【００８５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、以下の（ｉ）（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から選択される：
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは、それぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。）；並びに
（ｉｉｉ）下記式の基：
【化１０】
2005505518.tif 000015
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている。］。
【００８６】
本発明のこれらの実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表す。
【００８７】
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
【００８８】
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表す（これらは、それぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている。Ｒ３０は、式ＩＩＩの化合物及び塩で記載された定義を有する。）。
【００８９】
さらに本発明は、表ＩＩに示されている式ＸＶ〜式ＸＸＩＶの化合物および薬剤として許容される塩を対象とする。式ＸＶ〜式ＸＸＩＶに示されている変動部位は、式ＩＶに記載の定義を有する。
【００９０】
【表２】
2005505518.tif 000016
【００９１】
式ＸＶ〜式ＸＸＩＶの好ましい化合物及び塩は、式中、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）であるものである。
【００９２】
式ＸＶ〜式ＸＸＩＶの他の好ましい化合物及び塩は、式中、Ｑが、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；Ｒが独立に以下の（ｉ）及び（ｉｉ）からなる群から選択されるものである：
（ｉ）水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル及びピリジル（これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されている）。
【００９３】
本発明のこれらの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、以下の（ｉ）（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）から独立にから選択される：
（ｉ）水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノ；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、３から８員のヘテロシクロアルキル、３から８員のヘテロアリール、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（これらは、それぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されている。）；並びに
（ｉｉｉ）下記式の基：
【化１１】
2005505518.tif 000017
［上式中、ＲＡは、５から７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はへテロアリールであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基で置換されている。］
【００９４】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル又はピリミジニルを表す。好ましくは、Ｒ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。
【００９５】
Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表す。
【００９６】
Ｗは、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル又はピリミジニルを表す（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている。）。好ましくは、Ｗは、フェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている。Ｒ３０は、式ＩＩＩ中で記載された定義を有する。
【００９７】
さらに本発明は、式中、Ｒ１及びＲ４が独立に、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択される式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物を含む。
【００９８】
本発明は、
【化１２】
2005505518.tif 000018
により表される基が、イミダゾリル又はピロリル（これらはそれぞれ、各炭素原子の所で非置換であるか、Ｒにより置換され、置換が可能な各窒素原子の所で非置換であるか、Ｒ’により置換されており、Ｒ、Ｒ’及びＷが、前記の定義を有する。）を表す式Ｉ及び式ＩＩの化合物を含む。
【００９９】
加えて、本発明は、各式中、Ｒ１及びＲ４が独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および薬剤として許容される塩が含まれる。好ましいＲ１及びＲ４は、独立に、水素、エチル、メチル、メトキシ及び１−ヒドロキシエチルから選択される。一定の好ましい実施形態において、
本発明は、Ｒ１及びＲ４が両方とも水素である式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物を含む。
【０１００】
式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および薬剤として許容される塩において、好ましいＲ２の意義には、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ及びへテロシクロアルキルが含まれる。式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物における特に好ましいＲ２の意義には、水素、シアノ、ブロモ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びピロリジニルが含まれる。
【０１０１】
一定の実施形態において、式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および薬剤として許容される塩におけるＲ３は、水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヒドロキシで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、並びに任意にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルのうちの１個又は複数で置換されているフェニルから選択される。
本発明は特に、各式中のＲ３が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、１，３，４−オキサジアゾリル、チエニル、１，３−チアゾリル、ピリジル、アセチル、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ブテニル、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル及びトリフルオロメチルフェニルから選択される式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および塩を含む。一定の好ましい実施形態において、式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および塩中のＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アセチル、シアノ及びトリフルオロメチルから選択される。
【０１０２】
本発明は特に、式中、Ｒ５がエチル又はプロピルである式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および塩を含む。
【０１０３】
式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および塩における好ましいＷの意義には、フェニル、チアゾリル、ピリジル及びピリミジニルが含まれ、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから独立に選択される１又は２個の基で置換されている。本発明は特に、式中、Ｗが、チアゾリル、ピリミジニル、フェニル、２−ピリジル、３−フルオロフェニル及び３−フルオロ−２−ピリジルから選択される式Ｖ〜式ＸＸＩＶの化合物および塩を含む。
【０１０４】
さらなる実施形態として、本発明は、式中、Ｒ１及びＲ２が、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ及びアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される式ＩＩ（前記で示されている）の化合物および薬剤として許容される塩を含む。
【０１０５】
本発明のこの実施形態では、Ｒ５は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ又はハロアルキル；
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらは、それぞれ、０から３個の二重結合及び／又は０から３個の三重結合を含み、それぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている）；或いは
（ｉｉｉ）アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、３から８員のヘテロアリール又は３から８員のへテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（これらはそれぞれ、非置換であるか、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｒ１０）、−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、カルボキサミド、（Ｒ１０）ＮＨカルボニル、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されている。）を表す。
【０１０６】
Ｑは、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は酸素（ここで、Ｒ６及びＲ７は独立に、水素、フッ素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。但し、Ｘ２が窒素である場合には、Ｑは、酸素ではない。）を表す。
【０１０７】
Ｒ１０及びＲ１１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル並びにモノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１０８】
Ｒ３０は、出現するごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、３から８員のヘテロシクロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【０１０９】
Ｒは、出現するごとに、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルコキシ、カルボキサミド、並びに３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されている。
【０１１０】
Ｒ’は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）及び３から７員の炭素環及び複素環から独立に選択され、これらはそれぞれ、非置換であるか、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基で置換されている。
【０１１１】
Ｗは、３から８員のアリール又はへテロアリールを表し、これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＥ、−Ｃ（Ｏ）ＲＥ、−ＯＲＥ及び−Ｓ（Ｏ）ｍＲＥ（ここで、ｍは、０、１又は２であり、ＲＥは、式ＩＩの化合物で記載された定義を有する。）から独立に選択される１から４個の基で置換されている。このような化合物を以下では、式ＸＶの化合物と称する。
【０１１２】
本発明は、式ＸＶＩの化合物および薬剤として許容される塩を含む。
【化１３】
2005505518.tif 000019
【０１１３】
本発明のこの実施形態でのＲ５は、水素、ハロゲン又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表し、かつＲ６及びＲ７は独立に、水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す。式ＸＶＩ中に示されている残りの変動部位、例えば、Ｒ１及びＲ２は、式ＸＶＩに記載の定義を有する。
【０１１４】
式ＸＶＩの一定の好ましい化合物および塩は、式中、Ｗが、フェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し、これらがそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されているものである。
【０１１５】
式ＸＶＩの他の好ましい化合物及び塩は、式中、Ｗが、フェニル、２−チアゾイル又は２−ピリジルを表し（これらはそれぞれ、非置換であるか、Ｒ３０から独立に選択される１から４個の基で置換されている）、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、モノ及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル並びにモノ−及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるものである。
【０１１６】
本発明は、ヘテロアリール置換されているイミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリジジン、イミダゾピリミジン及びイミダゾチアゾールなどのヘテロアリール置換されている縮合二環式へテロアリール化合物に関し、これらの好ましい例は、高い親和性で、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する。ＧＡＢＡＡ受容体に対する式Ｉ又は式ＩＩの化合物の親和性は、実施例１７に記載のアッセイなどの標準的なＧＡＢＡＡ受容体放射性リガンド結合アッセイを使用して決定することができる。式Ｉ及び／又は式ＩＩの好ましい化合物は、実施例１７に記載のアッセイのようなＧＡＢＡＡ受容体放射性リガンド結合アッセイにおいて、１マイクロモル未満、さらに好ましくは、このようなアッセイにおいて１００ｎＭ未満、さらにもっと好ましくは、１０ｎＭ未満のＫｉを示す。高い選択性で、ヒトＧＡＢＡＡ受容体を含むＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に結合する好ましいベンズイミダゾール及びピリジルイミダゾール誘導体も、本発明に含まれる。何らかの特別な理論に結びつける意図はないが、式Ｉ及び式ＩＩの化合物とベンゾジアゼピン部位との相互作用は、これらの化合物の薬学的利用が生ずると考えられる。
【０１１７】
さらに本発明は、ＣＮＳ疾患の症状を変えるに十分な量の本発明の化合物を用いて、そのような治療を必要とする患者を治療する方法を含む。特定の受容体サブタイプでアゴニスト又はインバースアゴニスト活性を示す式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物は、一定のＣＮＳ疾患を治療するために特に有用である。例えば、α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物は、パニック障害、強迫性障害及び汎発性不安障害などの不安障害；外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害を治療する際に有用である。α２β３γ２及びα３β３γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物はまた、抑うつ障害又は双極性障害を治療する際や睡眠障害を治療する際にも有用である。α５β３γ２受容体サブタイプ、又はα１β２γ２及びα５β３γ２受容体サブタイプでインバースアゴニストとして作用する本発明の化合物は、ダウン症候群、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変性疾患並びに脳卒中に関連する痴呆から生じる疾患を含む認識障害を治療する際に有用である。α５β３γ２でインバースアゴニストとして作用する本発明の化合物は、特に、記憶障害を有する患者での記憶、特に短期記憶の増強を介して、認識障害を治療する際に有用である。α１β２γ２受容体サブタイプでアゴニストとして作用する本発明の化合物は、てんかんなどの痙攣性疾患を治療する際に有用である。ベンゾジアゼピン部位でアンタゴニストして作用する化合物は、ベンゾジアゼピン過量の効果を反転させる際や、薬物及びアルコール耽溺を治療する際に有用である。
【０１１８】
さらに本発明による化合物および組成物を使用して治療することができる疾患及び／又は障害には：
うつ病、例えば、うつ病、異型うつ病、双極性障害、双極性障害の抑うつ相；
不安、例えば、一般不安障害（ＧＡＤ）、広場恐怖症、パニック障害+/-広場恐怖症、社会恐怖症、特定恐怖症、心的外傷後ストレス障害、強迫障害（ＯＣＤ）、気分修飾、気分及び不安の障害を伴う適応障害、分離不安障害、期待神経症急性ストレス障害、適応障害、循環気質；
睡眠障害、例えば、初期不眠を含む睡眠障害、日周期リズム睡眠障害、異常睡眠ＮＯＳ（ｄｙｓｓｏｍｎｉａ  ＮＯＳ）、悪夢障害を含む錯睡眠、睡眠恐怖（ｓｌｅｅｐ  ｔｅｒｒｏｒ）障害、うつ病及び／又は不安又は他の精神異常に続く睡眠障害、物質に惹起された睡眠障害；
認識障害、例えば、認識障害、記憶障害、短期記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢による認識減退（ＡＲＣＤ）、発作、外傷性脳損傷、ＡＩＤＳに随伴する痴呆並びにうつ病、不安又は精神病に随伴する痴呆；
注意欠陥障害、例えば、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）；
言語障害、例えば、運動性チックを含む吃音、間代性吃音、訥弁、言語阻害（ｓｐｅｅｃｈ  ｂｌｏｃｋａｇｅ）、構音障害、トゥーレット症候群又は痙攣性言語；
精神病、例えば、精神分裂病、幻覚性障害
が含まれる。
【０１１９】
さらに本発明は、１種又は複数の本発明の化合物を、製薬上許容される担体又は賦形剤と共に含有する、ＧＡＢＡＡ受容体の修飾に対する応答による障害を治療するための医薬組成物、例えば、不安、うつ病、睡眠障害又は認識障害を、ＧＡＢＡＡ受容体修飾によって治療するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療的有効量の少なくとも１種の前記のＧＡＢＡＡ受容体修飾剤を保持する容器、及び収納されたＧＡＢＡＡ受容体リガンドが、ＧＡＢＡＡ受容体修飾に応答性の障害を治療するために使用すべきものであることを示している指示書（例えば、ラベル）を備えている包装された医薬組成物を含む。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を増強する方法であって、有効量の本発明の化合物を、他のＣＮＳ活性化合物と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。このようなＣＮＳ活性化合物には、これらに限らないが、次の化合物が含まれる：
不安では、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニスト及びアンタゴニスト；
不安及びうつ病では、ニューロキニン受容体アンタゴニスト又は副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；
睡眠障害では、メラトニン受容体アゴニスト；及び
アルツハイマー型痴呆などの神経変性障害では、ニコチン様アゴニスト、ムスカリン様薬剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びドーパミン受容体アゴニスト。
特に本発明は、有効量の本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物を、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて投与することにより、ＳＳＲＩの抗うつ活性を強化する方法を提供する。
【０１２１】
組合せ投与は、Ｄａ−Ｒｏｃｈａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８；Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）１３３９−４５；又はＬｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（１９９６）３１  Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２に記載されている方法と同様の方法で実施することができる。それぞれＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／４７１４２号、ＷＯ９９／４７１７１号及びＷＯ９９／４７１３１号におけるニコチン様アゴニスト、ムスカリン様アゴニスト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、ＧＡＢＡＡ受容体リガンド３−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルオキシ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］フタルジンを使用する際の検討も参照のこと。これに関しては、ＧＡＢＡＡ受容体リガンドである１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの群を、ＳＳＲＩと組み合わせて使用する際の検討についてのＰＣＴ国際公開ＷＯ９９３７３０３号も参照のこと。
【０１２２】
さらに本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体に対するＲｏ１５−１７８８（フルマゼニル（ｆｌｕｍａｚｅｎｉｌ））などのベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡの結合を阻害する方法であって、本発明の化合物を含有する溶液を、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞と接触させることを含む方法に関し、この際、該化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン結合又はＧＡＢＡ結合をインビトロで阻害するに十分な濃度で存在する。本発明の方法は、インビトロでＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物又はＧＡＢＡの結合を阻害するに十分な量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与して、ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を、インビボ、例えば患者内で、阻害することを含む。一の実施形態において、このような方法は、ベンゾジアゼピン薬物の過量を治療する際に有用である。ＧＡＢＡＡ受容体へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するに十分であろう化合物の量は、実施例１７に記載のアッセイのようなＧＡＢＡＡ受容体結合アッセイを介して容易に決定することができる。インビトロでの結合を決定するために使用されるＧＡＢＡＡ受容体は、様々な起源、例えばラットの皮質の調製物から、又はクローン化ヒトＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞から得ることができる。
【０１２３】
さらに本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性、特に塩素イオン伝導性を変化させる方法であって、このような受容体を発現する細胞を、有効量の本発明の化合物に暴露することを含む方法に関する。この方法は、インビトロでＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるに十分な量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与して、インビボ、例えば患者内で、ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させることを含む。ＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性を変化させるに十分な化合物の量は、実施例１８に記載のアッセイのようなＧＡＢＡＡ受容体シグナル変換アッセイを介して決定することができる。インビボでＧＡＢＡ受容体を発現する細胞は、これらに限らないが、神経細胞又は脳細胞である。このような細胞を、化合物を含有する体液との接触、例えば、髄液との接触を介して、本発明の化合物と接触させることができる。インビトロでのＧＡＢＡＡ受容体のシグナル伝達活性の変化は、このような細胞がＧＡＢＡの存在下に本発明の化合物と接触する際に、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する細胞の検出可能な電気生理学的変化により決定することができる。
【０１２４】
細胞内記録又はパッチクランプ記録を使用して、細胞の電気生理現象の変化を定量することができる。本発明の化合物を投与された動物行動の再現可能な変化を使用して、ＧＡＢＡＡ受容体を発現する動物細胞に電気生理学的変化が生じたことを証明することもできる。
【０１２５】
本発明により提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンド及びその標識化誘導体を、ＧＡＢＡＡ受容体に結合する可能性のある薬の能力を決定する際の標準及び試薬として使用することもできる。本発明により提供されるＧＡＢＡＡ受容体リガンドの放射性標識誘導体を、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）造影のための、又は単一光子放射性型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとして使用することもできる。
【０１２６】
本発明の化合物は、より具体的には、細胞又は組織サンプル中でのＧＡＢＡＡ受容体の存在を証明するために使用することができる。これは、少なくとも１つが、実験用サンプルとして調製され、少なくとも１つが、対照サンプルとして調製されている、適合する複数の細胞又は組織サンプルを調製することにより、行うことができる。この実験用サンプルは、本発明の化合物又は塩と接触していない少なくとも１種の適合する細胞又は組織サンプルを、選択された化合物又は塩を検出可能に標識した試料を第１の測定モル濃度で含む実験用溶液と（ＲＯ１５−１７８８がＧＡＢＡＡ受容体と細胞及び組織サンプル内で結合しうる条件下で）接触させることにより調製する。対照サンプルは、実験用サンプルと同様の方法で調製し、さらに本発明の同じ化合物又は塩の未標識試料をより高いモル濃度で含有する。
【０１２７】
次いで、実験用及び対照サンプルを洗浄して、未結合の検出可能に標識された化合物を除去する。次いで、残留し、結合している検出可能な標識化合物の量を測定し、実験及び対照サンプル中の検出可能な標識化合物の量を比較する。少なくとも１の洗浄された実験用サンプルで検出可能な標識の検出量が、対照サンプルのいずれかで検出された量よりも多いことを示す比較は、実験用サンプル中にＧＡＢＡＡ受容体が存在することを証明している。
【０１２８】
この手順で使用される検出可能な標識化合物は、放射性ラベル又は直接若しくは間接発光ラベルで標識することができる。組織切片をこの手順で使用し、検出可能に標識された化合物が放射性標識されている場合には、結合した標識化合物を、オートラジオグラフィにより検出して、オートラジオグラムを生じさせることができる。実験又は対照サンプル中の検出可能なラベルの量は、オートラジオグラムを見て、オートラジオグラムの露光密度を比較することにより測定することができる。
【０１２９】
医薬組成物
一般式Ｉの化合物は、経口で、局所で、非経口で、吸入又はスプレーにより、又は直腸で、慣用的な非毒性の製薬上許容される担体、補助剤及び溶剤を含有する用量単位処方物の形態で投与することができる。ピル、カプセル、エリキシル剤、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。ここで使用する場合の非経口との用語には、皮下注射、真皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、クモ膜下、髄腔内注射などの注射又は注入技術が含まれる。さらに、一般式Ｉの化合物および／又は一般式ＩＩの化合物と製薬上許容される担体とを含有する医薬製剤が提供される。１種又は複数の一般式Ｉ又は一般式ＩＩの化合物は、１種又は複数の非毒性の製薬上許容される担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、並びに所望の場合には他の活性成分と組み合わされた形態とすることができる。一般式Ｉ及び／又は一般式ＩＩの化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシル剤とすることができる。
【０１３０】
経口での使用を意図されている組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で知られているいずれかの方法に従い調製することができ、このような組成物は、薬剤的に優れ嗜好性のある製剤を提供するために、甘味剤、香料、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１種又は複数の物質を含有してよい。錠剤は、活性成分を、錠剤を製造するために適した非毒性の製剤上許容される賦形剤と混合された形で含有する。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、及び例えばステアリン酸マグネシウムステアリン酸又はタルクなどの滑剤を挙げることができる。この錠剤は、未被覆でもよく、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせるために知られている技術で被覆することにより、長期間にわたる持続作用をもたらすこともできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができる。
【０１３１】
経口使用のための処方では、活性成分を、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合している硬質ゼラチンカプセルとして提供してもよく、或いは活性成分を、水又はオイル媒体、例えば、落花生オイル、流動パラフィン又はオリーブオイルと混合している軟質ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０１３２】
水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液を製造するために適した賦形剤と混合された形態で含有する。このような賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁剤を挙げることができる。分散又は湿潤剤としては、例えば、レシチンなどの天然由来のホスファチド、または例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの酸化アルキレンと脂肪族酸との縮合生成物、または例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、または例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの酸化エチレンと脂肪酸に由来する部分エステル及びヘキシトールとの縮合生成物、または例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの酸化エチレンと脂肪族酸に由来する部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合生成物を挙げることができる。また、水性懸濁液は、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピルなどの１種又は複数の防腐剤、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の香料並びにスクロース又はサッカリンなどの１種又は複数の甘味剤を含有することができる。
【０１３３】
活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油などの植物油、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより、油性懸濁液を処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、みつろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。前記したような甘味剤及び香料を加えて、嗜好性のある経口製剤を提供することもできる。アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより、これらの組成物を貯蔵することもできる。
【０１３４】
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は複数の防腐剤と混合された形態の活性成分を付与する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、香料及び着剤も、存在してよい。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態とすることができる。油性相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤としては、例えばアラビアゴム若しくはトラガカントゴムなどの天然由来のゴム、例えば大豆レシチンなどの天然由来のホスファチド、並びに例えば、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来するエステル又は部分エステル、及び例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記の部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物をあげることができる。エマルションも、甘味剤及び香料を含有してもよい。
【０１３６】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて処方することができる。このような処方物は、緩和剤、防腐剤及び香料及び着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、無菌の注入用の水性又は疎水性の懸濁液の形態とすることができる。前記の適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従い、この懸濁液を処方することができる。無菌の注入用製剤は、非毒性で非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注入用溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液とすることができる。使用することができる許容可能な溶剤及び溶媒は、水、リンガー液及び生理的食塩水である。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的では、モノ−又はジグリセリドを含むいずれかの無刺激性の不揮発精油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪族酸が、注入用製剤において使用することができる。
【０１３７】
一般式Ｉの化合物は、例えば、薬物の直腸投与のために座薬の形態で投与することもできる。薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内では溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、この組成物を調製することができる。このような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１３８】
一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口により投与することができる。使用される溶剤及び濃度に応じて、薬物は、溶剤に懸濁しているか、分散しているかのいずれかとすることができる。好ましくは、局所麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などの補助剤を、溶剤中に溶かすことができる。
【０１３９】
非ヒト動物に投与するために、組成物を、動物用の餌又は飲料水に加えることもできる。その食事の間に組成物を適切な量で摂取することができるように、これらの動物用の餌及び飲料水を処方するのが便利であろう。餌及び飲料水に加えるために、組成物をプレミックスとすることも、便利であろう。
【０１４０】
１日且つ体重１キログラム当たり、約０．１ｍｇから約１４０ｍｇ程度の用量レベルが、前記の状態の治療では有用である（１日且つ患者１人当たり、約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一用量剤形を製造するために、担体原料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者及び特定の投与方式に応じて変動し得る。単一用量剤形は、通常、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０１４１】
投与回数は、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変動する。しかし、たいていの疾患の治療においては、１日４回又はそれ未満の投与計画が好ましい。不安、うつ病又は認識障害を治療するためには、１日１回又は２回の投与計画が特に好ましい。睡眠障害を治療するためには、迅速に有効な濃度に達する１回分投与量が望ましい。
【０１４２】
しかしながら、特定患者のための特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路及び排出速度、薬物の組合せ及び治療を受ける特定疾患の重度を含む様々な要因に左右されることは、理解されるであろう。
【０１４３】
本発明の好ましい化合物は、一定の薬理特性を有する。このような特性には、これらに限らないが、水性溶液への高い可溶性（好ましくは、５００ｎｇ／ｍｌ以上）、経口生物学的利用率、低い毒性、低い血清タンパク質結合、臨床的に関連するＥＫＧ効果の欠如並びに望ましいインビトロ及びインビボ半減期が含まれる。ＣＮＳ障害を治療するために使用される化合物は、血液脳関門を通過することが必要であるが、末梢障害を治療するために使用される化合物では、往々にして、その脳でのレベルが低いことが好ましい。
【０１４４】
これらの所望の薬理特性を予測するために、アッセイを使用することができる。生物学的利用率を予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含むヒト腸細胞単層を通過する輸送を含む。培養された肝細胞に対する毒性を使用して、化合物毒性を予測することができる。ヒト中での化合物の血液脳関門通過は、静脈内に化合物を投与された実験動物における化合物の脳レベルから予測することができる。
【０１４５】
血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａ，ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）ｖｏｌｕｍｅ６７７、１〜２７頁）による総説に記載されている。
【０１４６】
化合物半減期は、化合物の投与回数と反比例する。化合物のインビトロ半減期は、Ｋｕｈｎｚ及びＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）ｖｏｌｕｍｅ  ２６、１１２０〜１１２７頁）により記載されているようなミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０１４７】
（実施例）
（化合物の調製）
本発明の式Ｉ及び式ＸＸＶＩの化合物を調製する際の一般的な説明を、スキーム１〜９に示す。次の略語を、以下の反応スキーム及び実施例で使用する：
ＡＩＢＮ    ２，２’−アザビスイソブトロニトリル、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ    水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＣＳ    Ｎ−クロロスクシンアミド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン。
【０１４８】
【化１４】
2005505518.tif 000020
【０１４９】
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製する際に使用されるクロロメチル又はメシルメチル縮合イミダゾ化合物を合成するための経路を示している。ステップ１は、α−ブロモケトエステルと、２−アミノピリジン、２−アミノピルミジン（ａｍｉｎｏｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）、２−アミノピラジン、４−アミノピリミジン、３−アミノピリダジン又は他の適切なアミノへテロ芳香族とを反応を伴ない、イミダゾ酸エステルを生じさせる。必須のα−ブロモケトエステルは、対応するα−ヒドロキシエステルとＮ−ブロモスクシンイミド（式中、Ｒ’’はアルキルである）を四塩化炭素中、触媒ＡＩＢＮの存在下に反応させることにより調製する。ステップ１により、Ｚ１が窒素である異性体混合物が生じる。ステップ２で、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム又は他の適切な還元剤を使用して、イミダゾ酸エステルを還元して、対応するアルコールにする。Ｚ２及びＺ３が窒素であると、スキーム１のステップ２は、往々にして低い収率となる。縮合複素芳香族環の還元が起こる場合には、エステルを加水分解し、酸を酸塩化物に変換し、その酸塩化物をホウ水素化ナトリウム又は他の適切な還元剤で処理することにより、イミダゾ酸エステルからアルコールへの変換を達成することができる。ステップ３では、塩化チオニル又は塩化メタンスルホニルと反応させることにより、アルコールを対応するメシレート又は塩化物に変換する。ステップ２’に示されているように、１，１’−ジクロロアセトンと適切なアミノ複素芳香族化合物とを反応させると、Ｒ５＝Ｈである式Ｉの化合物が得られる。当業者であれば、式Ｉの化合物を調製する際に使用される様々な中間体が容易に得られるように、スキーム１中の出発原料、試薬及び反応を変更し得ることは、理解するであろう。
【０１５０】
【化１５】
2005505518.tif 000021
【０１５１】
スキーム２は、式Ｉ及び式ＩＩにより選択される化合物を合成する際の中間体であるアリール及びへテロアリールイミダゾールに至る２つの経路を表している。
【０１５２】
第１の経路では、アリール又はへテロアリールアルデヒドを、グリオキサル及び水酸化アンモニウムで処理して、対応するアリール又はへテロアリールイミダゾールを生じさせる。パラジウム（０）により触媒される交差カップリングを伴う第２の経路は、例えば、２−（１Ｈ−イミダゾリル−２−イル）−チアゾールの調製等、アリール又はへテロアリールアルデヒドからアリール又はへテロアリールイミダゾールへの直接的な変換が低い収率をもたらす場合に使用する。この経路では、メトキシメチル−保護されているイミダゾールをブチルリチウムで、続いて塩化トリ−ｎ−ブチルスズで処理して、対応する２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−イミダゾールを得る。この２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−イミダゾール中間体は、分解を回避するために慎重に取り扱わなければならない。続く、適切なアリール又はへテロアリールハロゲン化物とのパラジウム（０）により触媒されるカップリング（スキーム２では、ＡｒＸとして記載）により、対応する２−アリール又は２−へテロアリールメトキシメチル−保護されているイミダゾールが得られる。酸を用いてメトキシメチル保護基を除去すると、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を調製する際に使用するための所望のアリール又はへテロアリールイミダゾールが得られる。
【０１５３】
【化１６】
2005505518.tif 000022
【０１５４】
スキーム３は、適切なクロロメチル縮合イミダゾ化合物とアリール又はへテロアリールイミダゾールとを反応させて式Ｉの化合物を調製する経路を提示している。ステップ１では、クロロメチル縮合イミダゾ化合物をアリール又はへテロアリールイミダゾールと適切な塩基の存在下に反応させて、式Ｉの化合物を生じさせる。適切な塩基には、これらに限らないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムが含まれる。スキーム３中でＲ５＝Ｈである場合には、Ｒ５＝Ｂｒ又はＣｌであるクロロメチル縮合イミダゾ化合物を製造するために、ステップ１’を使用すればよい。ステップ２’では、生じたハロイミダゾ化合物とアリール又はへテロアリールイミダゾールとを反応させることにより、Ｒ５＝Ｂｒ又はＣｌである式Ｉの化合物が得られる。ステップ３’では、パラジウム（０）存在下でのテトラメチルスズの作用を介して、Ｒ５＝Ｂｒである式Ｉの化合物を、任意にＲ５＝メチルである式Ｉの化合物に変換する。ステップ１’、２’及び３’は、式中、Ｚ２又はＺ３が窒素であり、Ｒ５がメチルである式Ｉの化合物を調製するための慣用の方法を示している。
【０１５５】
【化１７】
2005505518.tif 000023
【０１５６】
スキーム４は、Ｚ３の所に置換を伴う式Ｉの化合物を得るための方法を提示している。同様の化学を利用して、Ｚ１、Ｚ２又はＺ４の所に置換基を導入することができる。このスキームでは、Ｚ３＝ハロゲン（好ましくは臭素）である式Ｉの化合物を、アリール又はアルキルスズ試薬と、パラジウム（０）触媒の存在下にカップリングさせて、Ｚ３＝アリール又はアルキルである式Ｉの化合物を得る。当業者であれば、適切なアリール又はアルキルボロン酸を同じケースで、アリール又はアルキルスズ試薬の代わりに使用し得ることは、理解するであろう。Ｚ２が窒素であり、Ｚ３がＢｒ又はＣｌである場合には、窒素又は酸素求核試薬（ＮｕＨ）を使用してＺ３を置換して、Ｚ２＝窒素又は酸素である式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、Ｚ２＝Ｎ及びＺ３＝アルキルアミノである式Ｉの化合物を、この経路により容易に製造することができる。
【０１５７】
【化１８】
2005505518.tif 000024
【０１５８】
スキーム５を使用して、式中、Ｒ５がシアノである式Ｉの化合物を調製する。このスキームでは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルをホルムアルデヒドと酢酸中で反応させて、対応するヒドロキシメチル誘導体を製造する。１級アルコールの酸化により、アルデヒドが得られ、次いで、これをオキシムに変え、脱水してニトリルにする。３−シアノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル中のエチルエステル基を選択的に還元することにより、対応するアルコールが得られ、これを、クロロメチル誘導体に変え、スキーム３に記載されているようにアリール又はへテロアリールイミダゾールと反応させる。当業者であれば、式中、Ｒ５＝ＣＮであり、かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４がＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ２及びＣＲ４である式Ｉの多くの他の化合物を合成するために、この合成経路を、別の出発原料及び試薬を導入するために容易に変更することができることは理解するであろう。
【０１５９】
【化１９】
2005505518.tif 000025
【０１６０】
スキーム６を使用して、式中、Ｒ５がトリフルオロメチルである式Ｉの化合物を調製する。この経路では、Ｎ−ブロモスクシンアミドを用いてイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを臭素化することにより、既知の３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを製造する。生じた３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルをトリフルオロメチルトリエチルシランとフッ化カリウム及び塩化銅（Ｉ）の存在下に反応させて、対応する３−トリフルオロメチル誘導体を得る。この原料を、スキーム１及び３に記載されているように式Ｉの化合物に変換する。当業者であれば、式中、Ｒ５＝ＣＦ３であり、かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、ＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ２及びＣＲ４である式Ｉの多くの他の化合物を合成するために、この合成経路を別の出発原料及び試薬を導入するように容易に変更することができることは理解するであろう。
【０１６１】
【化２０】
2005505518.tif 000026
【０１６２】
スキーム７は、式Ｉのアリール及びへテロアリールピラゾール化合物を合成する方法を示している。この経路では、２−（２，２−ジメトキシエチル）−［１，３］ジチアン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，１２２１）を、ｎ−ブチルリチウムと、続いてクロロメチル縮合イミダゾ化合物と反応させて、対応するアルキル化生成物を製造する。［１，３］ジチアンを除去することにより、対応するケトンアセタール誘導体が得られる。この原料を脱保護して、ケトンアルデヒドにし、その場で反応させて、所望の式Ｉのピラゾール化合物を得る。不所望の異性体ピラゾールを、シリカゲルでのクロマトグラフィにより分離する。当業者であれば、式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、Ｎ又はＣＲ１、ＣＲ２、ＣＲ２及びＣＲ４である式Ｉの多くの他のピラゾール化合物を合成するために、この合成経路を、別の出発原料及び試薬を導入するように容易に変更することができることは理解するであろう。
【０１６３】
【化２１】
2005505518.tif 000027
【０１６４】
スキーム８は、式中、Ｚ４及びＺ６が窒素である式Ｉの化合物を調製するための経路を示している。この経路では、アルキルニトリルを、シュウ酸ジエチルエステルと縮合させて、対応する３−アルキル−３−シアノ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを得る。ヒドラジン一水和物で３−アルキル−３−シアノ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルを処理することにより、５−アミノ−４−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルが得られ、これを次いで、３−オキソ−酪酸エチルエステル又は同等の試薬と反応させて、３−アルキル−５−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−２−カルボン酸エチルエステルを得る。低温で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して、エチルエステルを還元して、対応するアルコールにする。スキーム１及び３で前記したような更なる合成変形により、Ｚ４及びＺ６＝窒素である式Ｉの化合物が得られる。当業者であれば、式中、Ｚ４及びＺ６が、窒素である式Ｉの多くの他の化合物を合成するために、この合成経路は、別の出発原料及び試薬を導入するように容易に変更することができることは理解するであろう。
【０１６５】
【化２２】
2005505518.tif 000028
【０１６６】
スキーム９は、２−アミノチアゾールから式ＩＩの化合物を調製するための方法を提示している。関連する様々な合成変形は、スキーム１、３及び８に前記した。
【０１６７】
本発明を、次の実施例によりさらに詳述するが、これは、本発明の範囲又は意図を、実施例に記載の特定の手順に限定するものとして解釈するべきではない。当業者であれば、出発原料を変えることができ、次の実施例により示されるような本発明に包含される化合物を製造するために付加的なステップを使用することができることは理解するであろう。特に記載のない限り合成で使用される出発原料及び試薬は、標準的な市販品質のものである。いくつかのケースでは、前記の変化の内のいくつかを達成するために、一定の反応性官能基の保護が必要な場合もある。通常、保護基のこのような必要性、さらに、このような基を付加及び除去するために必要な条件は、有機合成分野の専門家には明白であろう。
【実施例１】
【０１６８】
３−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンの合成
【化２３】
2005505518.tif 000029
飽和水酸化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を、３−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びグリオキサル（水中４０重量％濃度１７．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）からなるメタノール（１００ｍＬ）溶液に、周囲温度でゆっくり加える。２４時間攪拌した後に、大部分の溶剤を減圧下に除去する。ベンゼンを加え、蒸発させて、残留水を除去する。生じた暗色のオイルを、シリカゲル（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのクロマトグラフィにより精製すると、黄褐色の固体が得られる。エーテル／ヘキサンでの粉砕により、３−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンが白色の固体として得られる。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１６３．２。
【実施例２】
【０１６９】
３−クロロ−４−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンの合成
【化２４】
2005505518.tif 000030
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．０３２モル）、グリオキサル（水中４０％、０．０３８モル）及び水酸化アンモニウム（水中２８％、０．１６モル）からなるＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の混合物を、室温で一晩攪拌する。溶剤を真空除去し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製すると、３−クロロ−４−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンが黄色の固体として得られる。
2005505518.tif 000031
【実施例３】
【０１７０】
２，３，４−トリフルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンの合成
【化２５】
2005505518.tif 000032
飽和水酸化アンモニウム溶液（２６ｍＬ）を、２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びグリオキサル（水中４０重量％濃度１０．７５ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）からなるメタノール（１００ｍＬ）溶液に、周囲温度で徐々に加える。２４時間攪拌した後に、大部分の溶剤を減圧除去する。ベンゼンを加え、蒸発させて、残留水を除去する。生じた暗色のオイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、黄褐色の固体が得られる。エーテル／ヘキサンで粉砕すると、２，３，４−トリフルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼンが白色の固体として得られる。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１９９．１０。
【実施例４】
【０１７１】
１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールの合成
【化２６】
2005505518.tif 000033
１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１２．０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を、１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｔｎａｇ，Ｃ．Ｃ．；Ｃａｖａｌｉａｎ，Ｄ．；Ｈｕａｎｇ，Ｐ．；Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８，１００，３９１８で概説されている手順を介して入手可能）（２．２０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で徐々に加える。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、塩化トリブチルスズ（５．７ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を徐々に加える。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。室温で１．５時間攪拌した後に、反応混合物を真空濃縮する。残留物をヘキサンで粉砕し、濾過し、濾液を真空濃縮する。残留物を再びヘキサンで粉砕し、濾過し、濾液を真空濃縮する。残留オイルの１Ｈ  ＮＭＲにより、１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール：１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールの２：１混合物が示される。この原料を、さらに精製することなく、次の反応（実施例５）で使用する。
2005505518.tif 000034
【実施例５】
【０１７２】
２−（１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールの合成
【化２７】
2005505518.tif 000035
粗製１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾール（前記の実施例）、２−ブロモチアゾール（１．０５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、粗製１−エトキシメチル−２−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−イミダゾールの１Ｈ  ＮＭＲの積算に対して１．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）からなるトルエン（２０ｍＬ）溶液を、８０℃で１８時間攪拌する。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮する。残留物を、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（＋０．５％のＥｔ３Ｎ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製する。生成物を含有するフラクションを濃縮し、再び、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにかける。２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ（＋０．５％のＥｔ３Ｎ）で溶離すると、２−（１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール（２６％）が淡黄色のオイルとして得られる。
2005505518.tif 000036
【実施例６】
【０１７３】
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールの合成
【化２８】
2005505518.tif 000037
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、２−（１−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾール（９４０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の１：１  ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液（２４ｍＬ）に室温で加える。この溶液を還流下に３時間攪拌する。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１０ＮのＮａＯＨ水溶液約１２ｍＬを加えることにより塩基性にする。この混合物を濃ＨＣｌを用いて約ｐＨ４に再び滴定する。固体のＮａＨＣＯ３を、飽和点及び約ｐＨ８まで加える。次いで、混合物をＴＨＦ及びＥｔＯＡｃからなる混合物を用いて２回抽出する。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、オイル状の固体にし、これを、少量のＣＨ２Ｃｌ２で粉砕する。この固体を、濾過により集める。濾液を濃縮し、油状の固体を、ＣＨ２Ｃｌ２で再び粉砕する。２番目に生じた固体を濾過により集め、初めに得られた固体と合わせる。この生成物、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−チアゾールは、ややオフホワイト色の固体として得られる。
2005505518.tif 000038
【実施例７】
【０１７４】
３−｛１−［（３−プロピルイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ベンゾニトリルの合成
（ステップ１）
３−ブロモ−２−オキソ−ヘキサン酸エチルエステルの調製
【化２９】
2005505518.tif 000039
ＪＣＳ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９７２、２５８４に記載の方法を変更して、２−ヒドロキシ−へキサン酸エチルエステル（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６７ｍｍｏｌ）及び触媒量のＡＩＢＮからなる無水ＣＣｌ４（６０ｍＬ）中の混合物を還流させる。約２０分間加熱した後に、反応は、赤褐色のガスを発生し始める。４時間還流させた後に、生じた混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発させると、３−ブロモ−２−オキソ−へキサン酸エチルエステルが暗色の液体として得られる。
【０１７５】
（ステップ２）
３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートの調製
【化３０】
2005505518.tif 000040
３−ブロモ−２−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２−アミノピリジン（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加える。１時間後に、エタノール（５０ｍＬ）を加え、この溶液を、電磁攪拌しながら還流で６時間加熱する。生じた暗色の混合物を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧蒸発させると、黄橙色の固体が得られる。ジエチルエーテルから再結晶化させると、純粋な３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エステルがクリーム色の固体として得られる。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．６０。
【０１７６】
（ステップ３）
２−ヒドロキシメチル−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化３１】
2005505518.tif 000041
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エステル（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で、窒素下に、磁気攪拌しながら加える。生じた淡黄色の溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ７５ｍＬ及び飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液２ｍＬを加えることによりクエンチする。生じた混合物を、周囲温度で１時間攪拌し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトで濾過し、減圧蒸発させると、２−ヒドロキシメチル−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンが無色のフィルムとして得られる。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．１５．
【０１７７】
（ステップ４）
２−クロロメチル−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化３２】
2005505518.tif 000042
塩化チオニル（１２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシメチル−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に０℃で、窒素下に磁気攪拌しながら加える。１時間後に、反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。次いで溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させると、２−クロロメチル−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンが無色のオイルとして得られる。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．６０。
【０１７８】
（ステップ５）
３−｛１−［（３−プロピルイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ベンゾニトリルの調製
【化３３】
2005505518.tif 000043
ＮａＨ（６０重量％濃度１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、３−シアノ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン（５７．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に加える。１５分後に、２−クロロメチル−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン（７０．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。減圧濃縮し、引き続きシリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製すると、３−｛１−［（３−プロピルイミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ベンゾニトリルが淡黄色の固体として得られる。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）Ｒｆ＝０．５０。
2005505518.tif 000044
【実施例８】
【０１７９】
６−クロロ−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【化３４】
2005505518.tif 000045
Ｋｔ−ＢｕＯ（ＴＨＦ中１Ｍ濃度０．６９ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゼン（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に加える。１５分後に、２−クロロメチル−６−クロロ−３−（１−プロピル）−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を攪拌し、６０℃に１５分間加熱する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させると、黄色の固体が得られる。続いて、ＥｔＯＡｃで、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィ処理により、６−クロロ−２−｛［２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３−プロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが、クリームがかった黄色の固体として得られる。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．３５。
【実施例９】
【０１８０】
２’−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−Ａ］ピリジンの合成
（ステップ１）
３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−Ａ］ピリジン−２−カルボン酸エステルの調製
【化３５】
2005505518.tif 000046
３−ブロモ−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、トリエチルトリフルオロ−メチルシラン（７５４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７７９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２３８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）からなる無水ＤＭＦ（４．１ｍＬ）中の混合物を、磁気攪拌しながら、パイレックス（登録商標）ガラス密閉管中で８０℃に加熱する。４０時間後に、生じた暗色の混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水／飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ、１：１）からなる混合物に注ぐ。１時間攪拌した後に、混合物を濾過して、固体を除去する。固体を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、あわせた濾液の有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させると、粗製生成物が暗色のオイルとして得られる。溶剤勾配（３５％〜４５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用する円形クロマトグラフィにより精製すると、３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルが黄色のオイルとして得られる。ＴＬＣ（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２８。
【０１８１】
（ステップ２）
２−ヒドロキシメチル−３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化３６】
2005505518.tif 000047
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中、１Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エステル（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で、窒素下に磁気攪拌しながら加える。生じた淡黄色溶液を放置して、１時間かけて周囲温度まで加熱し、次いで、２ＭのＫＯＨ水溶液０．３５ｍＬを加えることによりクエンチする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させると、淡黄色のオイルが得られ、これは放置すると、固体になる。円形クロマトグラフィ（３５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２−ヒドロキシメチル−３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンが無色の固体として得られる。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．３％ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．２４。
【０１８２】
（ステップ３）
２−クロロメチル−３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化３７】
2005505518.tif 000048
２−ヒドロキシメチル−３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び無水トリエチルアミン（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）からなるＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）中の溶液に、０℃で窒素下に、塩化メタンスルホニル（３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を磁気攪拌しながら加える。１時間後に、反応をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発させると、２−クロロメチル−３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンが無色の固体として得られる。ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．３％ＮＨ４ＯＨ）Ｒｆ＝０．７５。ＬＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）２３５．１。
【０１８３】
（ステップ４）
２’−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化３８】
2005505518.tif 000049
２−クロロメチル−３−トリフルオメチル−イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン（９３．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、５０℃で窒素下に８時間、次いで、周囲温度で１６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させると、淡黄色の固体が得られる。円形クロマトグラフィ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％ＮＨ４ＯＨ）により精製すると、２’−｛［２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−３−（トリフルオロメチル）イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジン（７５．５ｍｇ）が無色の固体として得られる。
2005505518.tif 000050
【実施例１０】
【０１８４】
６−クロロ−２−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
（ステップ１）
６−クロロ−２−［２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−［１，３］ジチアン−２−イルメチル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化３９】
2005505518.tif 000051
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．６Ｍ、１．４ｍＬ）を−５０℃で、２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−［１，３］ジチアン（４５０ｍｇ、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８７，１２２１）のＴＨＦ溶液に滴加する。次いで、この混合物を−３０℃に１時間加温する。−５０℃に冷却した後に、６−クロロ−２−クロロメチル−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３００ｍｇ）のＴＨＦ３ｍＬ溶液を滴加し；次いで、反応混合物を徐々に加温して室温にする。ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後に、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下に濃縮する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製すると、６−クロロ−２−［２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−［１，３］ジチアン−２−イルメチル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られる。
2005505518.tif 000052
【０１８５】
（ステップ２）
６−クロロ−２−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
【化４０】
2005505518.tif 000053
６−クロロ−２−［２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−［１，３］ジチアン−２−イルメチル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２００ｍｇ）、ＨｇＣｌ２（２００ｍｇ）及びＣａＣＯ３（１００ｍｇ）からなる混合溶剤（アセトン／ＣＨ２ＣＮ／Ｈ２Ｏ、５／５／５ｍＬ）中の混合物を室温で一晩攪拌する。更なるＨｇＣｌ２（２００ｍｇ）及びＣａＣＯ３（１００ｍｇ）を加え、次いで、５０℃で２時間加熱する。溶剤を真空蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間に分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、真空濃縮する。残留物を酢酸／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）に溶かし、溶液を５０℃に０．５時間加熱する。冷却した後に、（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン２０ｍｇを加え、次いで反応混合物を８０℃に一晩加熱する。混合物を真空蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、濃縮する。残留物を分取ＴＬＣプレート、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２上で精製すると、６−クロロ−２−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−３−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが白色の固体として得られる。
2005505518.tif 000054
【実施例１１】
【０１８６】
１−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エタノンの合成
【化４１】
2005505518.tif 000055
６−クロロ−３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−エトキシビニルトリブチルスタンナン（１４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１０ｍｇ）からなる無水トルエン（５ｍＬ）中の混合物を密閉間中で１１０℃に５時間加熱する。冷却したら、水（２ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を除去する。残留物をＰＴＬＣ（塩化メチレン中５％のメタノール）により精製すると、１−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］エタノンが固体として得られる。
2005505518.tif 000056
【実施例１２】
【０１８７】
４−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ］−２−メチル−ブタン−２−オールの合成
【化４２】
2005505518.tif 000057
３−メチル−１，３−ブタンジオール（９２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下に室温でｔＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。５分後に、６−クロロ−３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を２．５時間還流させる。冷却したら、溶剤を真空除去する。残留物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）を加え、塩化メチレン（１５×３ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶剤を除去する。粗製生成物をＰＴＬＣ（塩化メチレン中１０％メタノール）により精製すると、４−［３−エチル−２−（２−チアゾール−２−イル−イミダゾール−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ］−２−メチル−ブタン−２−オールがオイルとして得られる。
2005505518.tif 000058
【実施例１３】
【０１８８】
５−エチル−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの合成
（ステップ１）
５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【化４３】
2005505518.tif 000059
２−アミノチアゾール（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−２−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）からなるエタノール（４０ｍＬ）中の混合物を２０時間還流させる。溶剤を乾燥するまで真空除去する。残留物をカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン中５％のメタノール）により精製すると、５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルがオイルとして得られる。
【０１８９】
（ステップ２）
５−エチル−６−ヒドロキシメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの調製
【化４４】
2005505518.tif 000060
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加える。この混合物を室温で０．５時間攪拌する。ＨＣｌ（１０％、２ｍＬ）を加え、この混合物をさらに５分間攪拌する。ｐＨが１０を上回るまで、水酸化ナトリウム（２Ｎ）を加えることにより、混合物を中和し、次いで、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ、溶剤を除去すると、５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−が固体として得られる。
【０１９０】
（ステップ３）
６−クロロメチル−５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの調製
【化４５】
2005505518.tif 000061
塩化チオニル（塩化メチレン中２Ｍ、１０ｍＬ）を５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）メタノール（７００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を室温で０．５時間攪拌する。揮発性物質を全て乾燥するまで除去すると、６−クロロメチル−５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが固体として得られる。
【０１９１】
（ステップ４）
５−エチル−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの調製
【化４６】
2005505518.tif 000062
６−クロロメチル−５−エチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（８２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）からなるＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を室温で４８時間攪拌する。ブライン（１５ｍＬ）及び塩化メチレン（２０ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。溶剤を真空除去する。残留物を分取ＴＬＣにより精製すると、５−エチル−６−［２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−イミダゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール３２ｍｇがオイルとして得られる。
2005505518.tif 000063
【実施例１４】
【０１９２】
本発明のさらなる化合物
表１〜８に示されている化合物を、スキーム１〜９に示されていて、実施例１〜１３で詳述されている方法に従い調製する。表中の欄に示されている「Ｘ」は、表の上部に示されている構造中でのその基の結合位置を示している。
【０１９３】
【表３−１】
2005505518.tif 000064
【表３−２】
2005505518.tif 000065
【表３−３】
2005505518.tif 000066
【表３−４】
2005505518.tif 000067
【表３−５】
2005505518.tif 000068
【表３−６】
2005505518.tif 000069
【表３−７】
2005505518.tif 000070
【表３−８】
2005505518.tif 000071
【表３−９】
2005505518.tif 000072
【表３−１０】
2005505518.tif 000073
【表３−１１】
2005505518.tif 000074
【表３−１２】
2005505518.tif 000075
【０１９４】
【表４−１】
2005505518.tif 000076
【表４−２】
2005505518.tif 000077
【表４−３】
2005505518.tif 000078
【表４−４】
2005505518.tif 000079
【表４−５】
2005505518.tif 000080
【表４−６】
2005505518.tif 000081
【表４−７】
2005505518.tif 000082
【表４−８】
2005505518.tif 000083
【表４−９】
2005505518.tif 000084
【表４−１０】
2005505518.tif 000085
【表４−１１】
2005505518.tif 000086
【表４−１２】
2005505518.tif 000087
【表４−１３】
2005505518.tif 000088
【表４−１４】
2005505518.tif 000089
【表４−１５】
2005505518.tif 000090
【０１９５】
【表５】
2005505518.tif 000091
【０１９６】
【表６−１】
2005505518.tif 000092
【表６−２】
2005505518.tif 000093
【表６−３】
2005505518.tif 000094
【０１９７】
【表７−１】
2005505518.tif 000095
【表７−２】
2005505518.tif 000096
【表７−３】
2005505518.tif 000097
【表７−４】
2005505518.tif 000098
【表７−５】
2005505518.tif 000099
【表７−６】
2005505518.tif 000100
【表７−７】
2005505518.tif 000101
【表７−８】
2005505518.tif 000102
【表７−９】
2005505518.tif 000103
【表７−１０】
2005505518.tif 000104
【０１９８】
【表８−１】
2005505518.tif 000105
【表８−２】
2005505518.tif 000106
【表８−３】
2005505518.tif 000107
【表８−４】
2005505518.tif 000108
【０１９９】
【表９−１】
2005505518.tif 000109
【表９−２】
2005505518.tif 000110
【表９−３】
2005505518.tif 000111
【０２００】
【表１０−１】
2005505518.tif 000112
【表１０−２】
2005505518.tif 000113
【実施例１５】
【０２０１】
本発明の放射性標識されたプローブ化合物の調製
放射性同位元素である少なくとも１個の原子を含む前駆体を使用して合成を実施することにより、本発明の化合物を放射性標識されたプローブとして調製する。放射性同位元素は、好ましくは炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好ましくは３Ｈ）、イオウ（好ましくは３５Ｓ）又はヨウ素（好ましくは１２５Ｉ）の少なくとも１個から選択する。このような放射性標識されたプローブは、通常、放射性標識されたプローブ化合物の注文合成に特化している放射性同位元素供給業者により、合成される。このような供給業者には、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，ＣＡ；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；及びＭｏｒａｖｅｋ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡが含まれる。
【０２０２】
トリチウム標識されたプローブ化合物はさらに、トリチウム化酢酸中での白金触媒交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換又はトリチウムガスによる不均一触媒交換を介しても、触媒的に調製される。このような調製はさらに、基質として本発明の化合物を使用して、前の段落に挙げた供給業者のいずれかにより、カスタム放射性標識として実施される。加えて、一定の前駆体を、トリチウムガスを用いるトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元又はホウトリチウムナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｔｒｉｔｉｄｅ）を使用する還元に適切に掛けることもできる。
【実施例１６】
【０２０３】
受容体オートラジオグラフィ
受容体オートラジオグラフィ（受容体マッピング）をインビトロで、前記の実施例の記載と同様に調製された本発明の放射性標識された化合物を使用して、ＫｕｈａｒがＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９８；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）のセクション８．１．１から８．１．９に記載したように実施する。
【実施例１７】
【０２０４】
結合アッセイ
ＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する本発明の好ましい化合物の高い親和性及び高い選択性を、Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．１９８１；１５６；９８３８−９８４２及びＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８３；３；４３３−４４０）により記載された結合アッセイを使用して確認することができる。
【０２０５】
ラット皮質組織を解剖し、緩衝液Ａ（０．０５Ｍのトリス緩衝剤、ｐＨ７．４、４℃）２５容量（ｗ／ｖ）中で均質化する。組織ホモジネートを冷却下に（４℃で）、２００００×ｇで２０分間遠心分離する。上澄みをデカンテーションし、沈殿物を同じ容量の緩衝液中で再均質化し、再び、２００００×ｇで遠心分離する。この遠心分離ステップの上澄みをデカンテーションする。生じた沈殿物は、−２０℃で一晩貯蔵することができる。次いで沈殿物を解凍し、緩衝液Ａ２５容量（原液ｗｔ／ｖｏｌ）に再び懸濁し、２００００×ｇで遠心分離し、上澄みをデカンテーションする。この洗浄ステップをもう一度繰り返す。最後に、沈殿物を、緩衝液Ａ５０容量に再懸濁する。
【０２０６】
インキュベーションは、組織ホモジネート１００μｌ、放射性リガンド１００μｌ（０．５ｎＭ３Ｈ−Ｒｏ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］、比活性８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び試験化合物又は対照（下記参照）を含有し、これを、緩衝液Ａを用いて総容量５００μｌにする。インキュベーションを４℃で３０分間実施し、次いで迅速に、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦＢ濾紙で濾過して、遊離リガンドと結合リガンドとに分離する。フィルターを新鮮な緩衝液Ａで２回洗浄し、液体シンチレーションカウンタでカウントする。３Ｈ  Ｒｏ１５−１７８８を１０μＭのジアゼパム（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）で置換することにより、非特異的結合（対照）を決定する。データを３回集め、平均化し、特異的結合全体の阻害パーセント（全特異的結合＝全結合−非特異的結合）を各化合物について算出する。
【０２０７】
競合結合曲線を、阻害パーセントを決定するために前記した方法により得られた、１曲線当たり、１０−１２Ｍから１０−５Ｍの化合物濃度範囲にわたる１１点で得ることができる。Ｋｉ曲線を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ方程式に従い算出する。表６〜８に記載の各化合物をこうして検査したところ、それぞれ、＜４μＭのＫｉを有することが判明した。好ましい本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、さらに好ましい本発明の化合物は、１０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。
【実施例１８】
【０２０８】
電気生理
次のアッセイを使用して、本発明の化合物がＧＡＢＡＡ受容体のベンゾジアゼピン部位でアゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用するかどうかを決定することができる。
【０２０９】
アッセイは、Ｗｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ６；１３１３−１３１６，１９９５）及びＷｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ及びＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ３：１−５，１９９５）に記載されているように、変更を加えて実施する。電気生理記録を、−７０ｍＶの膜保持電位で２電極電位固定技術を使用して実施する。アフリカツメガエル卵母細胞を酵素により単離し、α、β及びγサブユニットそれぞれ４：１：４の比で混合された非ポリアデニル化ｃＲＮＡを注入する。Ｗｈｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．刊行物に記載されたα、β及びγサブユニットの９つの組合せのうち、好ましい組合せは、α１β２γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２である。好ましくは、各組み合わせでのサブユニットｃＲＮＡは全て、ヒトクローンであるか、全て、ラットクローンである。これらのクローン化サブユニットそれぞれの配列は、ＧＥＮＢＡＮＫから得られ、例えばヒトα１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｘ１４７６６）、ヒトα２（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ａ２８１００）；ヒトα３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ａ２８１０２）；ヒトα５（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ａ２８１０４）；ヒトβ２（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ＮＭ０２１９１１）；ヒトβ３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｍ８２９１９及び受入番号Ｚ２０１３６）；ヒトγ２（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｘ１５３７６）；ラットα１（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｌ０８４９０）、ラットα２（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｌ０８４９１）；ラットα３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｌ０８４９２）；ラットα５（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｌ０８４９４）；ラットβ２（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｘ１５４６７）；ラットβ３（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｘ１５４６８）及びラットγ２（ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号Ｌ０８４９７）である。各サブユニットの組合せのために、１μＭのＧＡＢＡが適用されたとき、＞１０ｎＡの電流振幅をもたらすように各成分サブユニットに十分なメッセージが注入される。
【０２１０】
化合物を、最大誘発可能ＧＡＢＡ電流（例えば１μＭ〜９μＭ）の＜１０％を誘発するＧＡＢＡ濃度に対して評価する。各卵母細胞を、徐々に高まる濃度の評価化合物（試験化合物）に暴露して、濃度／効果関係を評価する。試験化合物の有効性を、電流振幅：１００×（（Ｉｃ／Ｉ）−１）のパーセント変化として算出するが、ここで、Ｉｃは、試験化合物の存在下に観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅であり、Ｉは、試験化合物の不在下に観察されたＧＡＢＡ誘発電流振幅である。
【０２１１】
ベンゾジアゼピン部位に対する試験化合物の特異性を、決定し、続いて、次の濃度／効果曲線を完成させる。卵母細胞を十分に洗浄して、前に施与された試験化合物を除去した後に、卵母細胞を、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲｏ１５−１７８８に暴露し、引き続き、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲｏ１５−１７８８＋試験化合物に暴露する。化合物を加えたことによるパーセント変化を、前記のように算出する。ＲＯ１５−１７８８の存在下に観察された何らかのパーセント変化を、１μＭのＲｏ１５−１７８８の不在下に観察された電流振幅のパーセント変化から引く。これらの正味値を、標準的な方法により平均有効性及びＥＣ５０値を算出するために使用する。平均有効性及びＥＣ５０値を評価するために、濃度／効果データを、細胞全体で平均化し、論理等式に合わせる。
【０２１２】
前記は、本発明の好ましい実施形態を記載しており、請求項に記載の本発明の範囲を逸脱しない限り、これを変化させることができることは、理解されたい。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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