(57)【要約】１実施態様では、本発明は、高い立体化学純度（式ＶＩＩ）での（４−ブロモフェニル）（４−ピペリジル）メタノン−（Ｚ）−Ｏ−エチルオキシムおよびその酸塩および類似化合物の合成を記述している。「高い立体化学純度」との用語は、少なくとも約９０％の所望異性体を意味し、これは、本発明では、式Ｉの化合物のＺ異性体である。実際、本発明の方法により製造される式Ｉの化合物の立体化学純度は、典型的には、９５％を越えるＺ異性体である。
2005506355.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩの化合物を調製する方法：
【化１】
2005506355.tif 000013
ここで、該化合物は、少なくとも約９０％の立体化学純度でＺ−異性体形状であり、そして「酸」は、酸塩を意味し、該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）イソニペコ酸（式ＩＩＩ）をそのＮ−保護誘導体（式ＩＩＩＡ）に変換する工程：
【化２】
2005506355.tif 000014
ここで、Ｙは、保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩＡの該化合物をその酸ハロゲン化物（式ＩＶ）に変換する工程：
【化３】
2005506355.tif 000015
（ｃ）適当なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の存在下にて、式ＩＶの該化合物を適当なハロベンゼンと反応させて、式Ｖの化合物を得る工程：
【化４】
2005506355.tif 000016
ここで、Ｘは、ハロゲンである；
（ｄ）式Ｖの該化合物をアルコキシアミンおよび酸と反応させて、そのＺ異性体およびＥ異性体の混合物として、式ＶＩの化合物を得る工程：
【化５】
2005506355.tif 000017
および
（ｅ）式ＶＩの該化合物を強酸で処理して異性化すると同時に、Ｚ異性体に富んだ式ＶＩＩの所望の酸塩に変換する工程であって、ここで、該Ｚ異性体は、少なくとも約９０：１０の比で、そのＥ異性体よりも多い、
方法。
【請求項２】
Ｘ＝Ｂｒであり、式ＶＩＩ中の前記「酸」が、塩酸塩を意味し、そしてＹが、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔまたは−ＣＨＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記変換工程（ａ）が、溶媒中にてイソニペコ酸を無水トリフルオロ酢酸と反応させる工程を包含し、ここで、該溶媒が、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、酢酸イソプロピルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）のＧが、塩素であり、そして前記変換工程が、式ＩＩＩＡの前記化合物を酸塩化物と反応させる工程を包含し、ここで、該酸塩化物が、塩化チオニル、塩化オキサリルおよび塩化ホスホリルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）の前記ハロベンゼンが、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼンおよびヨードベンゼンからなる群から選択され、そして前記Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒が、塩化アルミニウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ハロベンゼンが、ブロモベンゼンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｄ）の前記アルコキシアミンが、エトキシアミンまたはエトキシアミン塩酸塩であり、該酸が、酢酸であり、そして前記反応が、溶媒中で実行され、ここで、該溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、メタノールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｅ）の前記強酸が、ＨＣｌであり、そして式ＶＩの化合物の前記処理が、溶媒中にて、約１０〜８０℃で、約１〜８０時間にわたって、該強酸と反応させる工程を包含し、ここで、該ＨＣｌが、式ＶＩの該化合物に対して、約１〜８モル当量で存在している、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ベンゾニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、イソプロピルアルコールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
次式の化合物を調製する方法：
【化６】
2005506355.tif 000018
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）イソニペコ酸を次式のトリフルオロアセチル化合物に変換する工程：
【化７】
2005506355.tif 000019
（ｂ）工程（ａ）の該トリフルオロアセチル化合物を次式のその対応する酸塩化物に変換する工程
【化８】
2005506355.tif 000020
（ｃ）ＡｌＣｌ３の存在下にて、該酸塩化物をブロモベンゼンと反応させて、次式のブロモ化合物を得る工程：
【化９】
2005506355.tif 000021
（ｄ）工程（ｃ）の該ブロモ化合物を次式のオキシムに変換する工程：
【化１０】
2005506355.tif 000022
および
（ｅ）そのＺ異性体の立体化学純度が少なくとも約９０％の式Ｉの所望生成物を得るのに適当な条件下にて、工程（ｄ）の該オキシムを強酸で処理する工程。
【請求項１５】
工程（ａ）の前記変換が、酢酸イソプロピル溶媒の存在下にて、イソニペコ酸を無水トリフルオロ酢酸と反応させる工程を包含する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｂ）の前記変換が、工程（ａ）の前記トリフルオロアセチル化合物を塩化チオニルと反応させることにより起こる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｄ）の前記変換が、溶媒中にて、前記ブロモ化合物を（ｉ）エトキシアミンまたはエトキシアミン塩酸塩および（ｉｉ）酢酸と反応させることにより実行され、ここで、該溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｅ）の前記強酸が、ＨＣｌであり、そして前記オキシムの前記処理が、溶媒中にて、約１０〜８０℃で、約１〜８０時間にわたって、該オキシムを該強酸と反応させる工程を包含し、ここで、該ＨＣｌが、該オキシムに対して、約１〜８モル当量で存在している、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、アセトニトリル、ベンゾニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、イソプロパノールおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｅ）の前記酸塩が、さらに、塩基と反応されて次式の遊離塩を形成する、請求項１に記載の方法：
【化１１】
2005506355.tif 000023
ここで、該遊離塩基は、Ｚ異性体に富んでおり、該Ｚ異性体は、少なくとも約９０：１０の比で、そのＥ異性体よりも多い、
方法。
【請求項２２】
Ｘ＝Ｂｒである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２１に記載の方法により調製される、次式の化合物：
【化１２】
2005506355.tif 000024
ここで、該化合物は、Ｚ異性体に富んでおり、該Ｚ異性体は、少なくとも約９０：１０の比で、そのＥ異性体よりも多い、
化合物。
【請求項２４】
Ｘ＝Ｂｒである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
次式の化合物の異性体を含む、次式の化合物：
【化１３】
2005506355.tif 000025
。
【請求項２６】
次式の化合物の異性体を含む、次式の化合物：
【化１４】
2005506355.tif 000026
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本願は、具体的には、高い立体化学純度で（４−ブロモフェニル）（４−ピペリジル）メタノン−（Ｚ）−Ｏ−エチルオキシムおよびその酸塩を合成する新規方法を開示している。それはまた、一般に、高い立体化学純度で上記化合物と類似の化合物を調製する方法を開示している。本発明は、さらに、このようなＯ−エチルオキシムのＺ異性体を主に調製する新規な酸誘導異性化を開示している。本願は、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６２号から優先権を主張している。本明細書中で開示された発明は、２００１年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／３２９，５６１号で開示された発明と関連している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
（４−ブロモフェニル）（４−ピペリジル）メタノン−（Ｚ）−Ｏ−エチルオキシム塩酸塩（式Ｉ）は、４−［（Ｚ）−（４−ブロモフェニル）（エトキシイミノ）メチル］−１’−［（２，４−ジメチル−１−オキシド−３−ピリジニル）カルボニル］−４’−メチル−１，４’−ビピペリジン（式ＩＩ）を調製する際に使用される中間体である。式ＩＩの化合物は、本願と同日に出願された係属中の米国特許出願第６０／３２９，５６６号（代理人事件整理番号第ＣＤ０１４４３Ｐ号）で述べられている。
【０００３】
【化１５】
2005506355.tif 000003
【０００４】
【化１６】
2005506355.tif 000004
。
【０００５】
式ＩＩの化合物はまた、本願出願人が所有する米国特許出願第０９／５６２，８１５号（これは、２０００年５月１日に出願された）でも開示されている。その特許出願は、ＣＣＲ５レセプタの数種の新規なアンタゴニストを開示しており、これらは、ＡＩＤＳおよび関連したＨＩＶ感染を治療するのに有用である。ＣＣＲ−５レセプタはまた、炎症疾患（例えば、関節炎、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息およびアレルギー）において細胞移動を媒介することが報告されており、このようなレセプタの阻害は、このような疾患の処置、および他の炎症疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形臓器移植片拒絶および移植片対宿主病）の処置に有用であると期待される。
【０００６】
ＣＣＲ５レセプタのアンタゴニストが重要であることを考慮すると、このようなアンタゴニストおよび／またはそれらの中間体を製造する新規な方法は、常に関心がもたれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
１実施態様では、本願は、高い立体化学純度および高い収率で（４−ブロモフェニル）（４−ピペリジル）メタノン−（Ｚ）−Ｏ−エチルオキシムおよびその酸塩を製造する新規で簡単な方法を教示する。それは、さらに、高い立体化学純度で式Ｉの化合物を合成する新規で簡単な方法、そのプロセスによって、高い収率および高い立体化学純度で式ＩＩの化合物を製造する方法を教示する。「高い立体化学純度」との用語は、少なくとも約９０％の所望異性体を意味し、これは、本発明では、式Ｉの化合物のＺ異性体である。実際、本発明の方法により製造される式Ｉの化合物の立体化学純度は、典型的には、９５％を越えるＺ異性体である。「高い収率」との用語は、少なくとも約６０％の収率の所望生成物を意味する。このような高い立体化学純度で式Ｉの化合物を調製する本発明の方法はまた、一般に、式Ｉの化合物に構造的に類似した化合物を製造するのに適当である。
【０００８】
それゆえ、本発明の方法は、市販のイソニペコ酸（式ＩＩＩ）から一般式ＶＩＩの化合物を合成する工程を包含する：
【０００９】
【化１７】
2005506355.tif 000005
。
【００１０】
式ＩＩＩの化合物から式ＶＩＩの形式の一般化合物を製造する方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）イソニペコ酸（式ＩＩＩ）からＮ−保護誘導体（式ＩＩＩＡ）を調製する工程：
【００１１】
【化１８】
2005506355.tif 000006
ここで、Ｙは、保護基である；
（ｂ）式ＩＩＩＡの該化合物をその酸ハロゲン化物（式ＩＶ）に変換する工程：
【００１２】
【化１９】
2005506355.tif 000007
（ｃ）適当なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の存在下にて、式ＩＶの該化合物を適当なハロベンゼンと反応させて、式Ｖの化合物を得る工程：
【００１３】
【化２０】
2005506355.tif 000008
ここで、Ｘは、該ハロベンゼンから誘導されたハロゲンである；
（ｄ）式Ｖの該化合物を（ａ）適当なアルコキシアミンおよび（ｂ）酸と反応させることに続いて塩基性条件下にて脱保護して、そのＺ異性体およびＥ異性体の混合物として、式ＶＩの化合物を得る工程：
【００１４】
【化２１】
2005506355.tif 000009
および
（ｅ）式ＶＩの該化合物を強酸で処理して異性化すると同時に、Ｚ異性体に富んだ式ＶＩＩの所望の酸塩に変換する工程であって、ここで、該Ｚ異性体は、少なくとも９０：１０の比で、そのＥ異性体よりも多い。このように得た酸塩は、必要に応じて、当業者が認識できるような適当な塩基で処理することにより、その遊離塩基に変換され得る。
【００１５】
式ＶＩＩの化合物を製造する本発明の方法は、以下のいくつかの利点がある：経済的であり、簡単に規模を拡大でき、高い収率および高い立体化学純度で所望のＺ異性体が得られる。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、高い収率および高い立体化学純度で式ＶＩＩの化合物を調製する新規で使い易い方法を開示している。式ＶＩＩにおいて、ＸがＢｒであり、そして「酸」がＨＣｌのとき、その化合物は、式Ｉの化合物と同じであり、これは、本願と同日に出願された係属中の米国特許第          号（代理人事件整理番号第ＣＤ０１４４３Ｐ号）で開示されているように、式ＩＩの化合物を調製するのに有用な中間体である。式ＶＩＩの化合物を調製する本発明の方法は、スキームＩにて、概略的に記述する。
【００１７】
【化２２】
2005506355.tif 000010
。
式ＶＩおよびＶＩＩの化合物およびそれらの異性体は、新規化合物であると考えられている。式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのＸ部分の実体は、同じである。上述のように、純粋なＺ異性体の酸塩（式ＶＩＩ）は、必要に応じて、適当な塩基で処理され、次式の遊離塩基に変換され得る：
【００１８】
【化２３】
2005506355.tif 000011
。
上記スキーム１の工程４は、主にＺ異性体を生じる新規な酸触媒異性化方法を含む。酸触媒による異性体混合物からのｓｙｎ−またはａｎｔｉ−アミノアリールアルキルケトキシムの調製は、Ｔ．Ｚｓｕｚｓａｎｎａら、Ｈｕｎｇ．Ｍａｇｙ．Ｋｍ．Ｆｏｌｙ．，７４  ３（１９６８），１１６〜１１９で述べられている。Ｚ−およびＥ−異性体形状の［Ｒ−（Ｚ）］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，Ｏ−［３−（３−メトキシフェニル）−２−プロピニル］−オキシムおよびそれらの酸触媒異性化は、米国特許第５，５３４，５２２号で述べられている。本発明の方法における種々の工程に好ましい試薬および反応条件は、実施例の節で詳細に記述されているのに対して、以下では、その詳細を要約する。
【００１９】
現在開示した方法は、式ＩＩＩの公知化合物（これは、市販のイソニペコ酸である）を使って開始する。工程１では、イソニペコ酸は、Ｎ−保護されている。その保護基は、当業者に周知であるように、化合物ＩＩＩを、適当な酸、酸塩化物、酸無水物、カルボン酸エステルなどと反応させることにより、導入される。使用され得る有用な保護基には、トリフルオロアセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３）、アセチル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ホルミル（−ＣＨＯ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔなどがある；トリフルオロアセチルが好ましく、これは、無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより、導入される。この無水トリフルオロ酢酸は、一般に、（イソニペコ酸のモル数を基準にして）、約１〜約５モル当量、好ましくは、約１〜約３モル当量、典型的には、約１．５〜約２モル当量で、使用される。溶媒、例えば、炭化水素（例えば、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、クロロベンゼンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピルなど）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジグリムなど）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、メチルアミルケトンなど）だけでなく、これらの溶媒の混合物が使用され得る。これらのエステル、特に、酢酸イソプロピルが好ましい。一般に、イソニペコ酸は、選択した溶媒に溶解、懸濁または分散され、また、無水トリフルオロ酢酸は、約０〜３０℃の温度で、約０．５〜５時間にわたって、加えられ維持される。その反応が完結した後、式ＩＩＩＡの生成物は、通常の手順（例えば、残留している酸の中和および溶媒抽出）により、単離され得る。
【００２０】
次いで、Ｎ−保護したイソニペコ酸（ＩＩＩＡ）は、適当な試薬（例えば、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化ホスホリル、ハロゲン化オキサリルなど）と反応させることにより、その酸ハロゲン化物（ＩＶ）に変換される；ハロゲン化オキサリル、塩化チオニルは、特に好ましい。その酸ハロゲン化物は、一般に、約１〜約４モル当量、好ましくは、約１〜約３モル当量で、典型的には約１〜約１．５モル当量で使用され得る。そのように調製した式ＩＶの酸ハロゲン化物は、次いで、工程２にて、ハロベンゼンを用いたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化を受ける。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアルキル化は、有機合成の技術分野で周知である。一般に、使用される触媒は、典型的には、金属ハロゲン化物（例えば、ＡｌＣｌ３）である。例として有用なハロベンゼンには、フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼンまたはヨードベンゼンがあり、クロロベンゼンおよびブロモベンゼンが好ましい。このハロベンゼンは、式ＩＶの化合物に対して、一般に、約３〜８容量、好ましくは、約３〜７容量、典型的には、約４〜６容量である。このＡｌＣｌ３触媒は、一般に、式ＩＶの化合物に対して、約２〜５モル当量、好ましくは、約２〜４モル当量、典型的には、約２〜３モル当量で使用される。一般に、それらの成分は、混合され、そして５〜８０℃で、約１〜５時間維持される。ワークアップ後の式Ｖの生成物は、一般に、溶媒抽出、沈殿、または当業者に周知の類似の方法により、単離される。
【００２１】
次いで、式Ｖの化合物は、通常、水溶液形態で、エトキシアミン（またはその塩酸塩）と反応させることにより、式ＶＩのエトキシオキシムに変換される。エトキシアミン（またはその塩酸塩）は、一般に、約１〜約４モル当量、好ましくは、約１〜約３モル当量、典型的には、約１〜約２モル当量で使用される。一般に、この反応は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、またはそれらの混合物）中にて、弱酸（例えば、酢酸、ギ酸など、またはそれらの混合物）で触媒される。式ＶＩの生成物は、ワークアップ後、そのＺ−異性体およびＥ−異性体の混合物であり、その比は、当該技術分野で周知の技術（例えば、ＨＰＬＣ）を使用して、その立体化学的構成について分析され得る。
【００２２】
所望の異性体は、化合物ＶＩＩのＺ−異性体であるので、式ＶＩの化合物が所望のＺ−異性体に富んでいることが有利である。出願人は、驚くべきことに、特定の反応条件下にて式ＶＩの化合物を強酸で処理すると、このＺ−異性体およびＥ−異性体の混合物が主にＺ−異性体に異性化されることを発見した。一般に、式ＶＩの化合物は、溶媒、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなど、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、炭化水素（例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、またはこのような溶媒の混合物に溶解され得る。それは、次いで、１０〜８０℃の範囲の温度で、約１〜８０時間にわたって、強酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４など）で処理される。この酸は、一般に、約１．１〜約８モル当量、好ましくは、約１．１〜約６モル当量、典型的には、約２〜約４モル当量で、使用される。ワークアップにより、典型的には、主に、式ＶＩＩの化合物のＺ−異性体の酸塩が形成される。実施例の節で示したような典型的な反応手順の後にＨＰＬＣ分析を行うと、（Ｘ＝Ｂｒであり、その酸塩がＨＣｌのとき）、一般に、約９０％以上の立体化学純度、典型的には、約９５％以上の立体化学純度で、そのＺ−異性体の存在が明らかとなった。さらに、このような立体化学純度の所望化合物の収率は、非常に高く、このことは、強酸を使用するこのような異性化反応が、このようなオキシムのＺ−異性体を高収率かつ高立体化学純度で調製するのに適応可能であり得ることを立証している。
【００２３】
本明細書中で記述した反応スキームの種々の工程の生成物は、当業者に周知であるように、通常の技術（例えば、濾過、再結晶、溶媒抽出、蒸留、沈殿、昇華など）により、単離され精製され得る。それらの生成物は、当業者に周知の通常の方法（例えば、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、融点、質量分析、元素分析など）により、純度について分析および／または検査され得る。
【００２４】
以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに説明するために、提供する。これらの実施例は、本明細書中にて、式ＩＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の調製として記述されているものの、物質、方法および反応条件に対して、本開示に多くの改良、変形および変更を実行し得ることは、当業者に明らかである。このような全ての改良、変形および変更は、本発明の精神および範囲内であると解釈される。
【実施例】
【００２５】
特に明記しない限り、以下の略語は、下記の実施例では、以下で述べる意味を有する：
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍ．ｐｔ：融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｍＬ＝ミリリットル
ｇ＝グラム
ｒｔ＝室温（常温）
（実施例１．式ＩＩＩの化合物からの式ＶＩの化合物の調製）
この化合物は、Ｍ．Ｆ．Ｈｉｂｅｒｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（１９９０），１５９４〜１６００に類似した手順に従って、調製した。イソニペコ酸４４０ｇの酢酸イソプロピル１７６０ｍＬ懸濁液に、その温度を３０℃未満に維持しつつ、０〜１０℃で、少なくとも２時間にわたって、トリフルオロ酢酸８８０ｍＬを加えた。完全に添加した後、その反応混合物を、５５〜６５℃に加熱した。約２時間後、この反応混合物をほぼ室温まで冷却し、そして酢酸イソプロピル１７６０ｍＬを加えた。この反応混合物を−１０℃と０℃の間の温度まで冷却し、それから、その温度を１５℃未満に維持しつつ、水１３２０ｍＬを加えた。これに続いて、その温度を１５℃未満で維持しつつ、２５％水酸化ナトリウム溶液１３６４ｇを加えた。その二相混合物を、室温で、約３時間攪拌した。その水層を除去し、そして酢酸イソプロピル８８０ｍＬで抽出した。合わせた酢酸イソプロピル溶液を、１５％塩化ナトリウム溶液（各８８０ｍＬ）で２回洗浄した。反応混合物を約１３２０ｍＬに濃縮した。冷却すると、その生成物は、結晶化し始めた。この混合物を室温まで冷却し、そしてヘプタン１７６０ｍＬを加えた。その懸濁液を−５℃と５℃の間の温度まで冷却し、１時間攪拌し、次いで、濾過した。集めた固形物をヘプタン４４０ｍＬで洗浄し、次いで、減圧下にて、５５〜６５℃で乾燥して、式ＩＶの化合物（融点１１３．５℃）６１３．６ｇを得た。
【００２６】
（実施例２．式ＩＶの化合物からの式Ｖの化合物の調製）
ブロモベンゼン１９００ｍＬ中に式ＩＶの化合物４７７ｇを含有する懸濁液に、塩化チオニル２５７ｇを加えた、その反応混合物を、約１時間にわたって、６０〜６５℃まで加熱した。さらに１〜２時間後、この反応混合物を１０〜１５℃まで冷却し、それから、塩化アルミニウム５８８ｇを、５つの部分で、加えた。各添加中にて、その温度を１０〜１５℃で維持した。塩化アルミニウムの添加が完了した後、この反応混合物を、３時間にわたって、６５〜７０℃まで加熱した。約１時間後、塩化アルミニウム７０ｇをさらに加えた。約１時間後、この反応混合物を６Ｎ塩酸溶液（これは、５℃と１０℃の間の温度まで予め冷却した）２３７０ｍＬに移した。この移動中にて、その温度を４０℃未満で維持した。反応フラスコを、ブロモベンゼン４７０ｍＬおよび水４７０ｍＬでリンスした。その二相混合物を分離した。この有機溶液を、減圧下にて、約８２０ｍＬまで濃縮した。この混合物に、メタルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１３２０ｍＬおよびヘプタン１７９０ｍＬを加えた。結晶化が開始した後、ヘプタン８６０ｍＬをさらに加えた。その懸濁液を０〜５℃の間の温度まで冷却し、少なくとも３０分間攪拌し、次いで、濾過した。集めた固形物を冷ヘプタン５３０ｍＬで洗浄し、減圧下にて、４０〜５０℃で乾燥して、式Ｖのケトン化合物（融点９６．１℃）５３７ｇを得た。
【００２７】
（実施例３．式Ｖの化合物からの式ＶＩの化合物の調製）
メタノール１１７０ｍＬ中に式Ｖの化合物２９３ｇ、３０％エトキシアミン水溶液３３６ｇおよび酢酸９ｍＬを含有する溶液を、還流下にて、約６５℃で、約３時間保持した。その反応混合物を室温まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム４５０ｍＬを加えた。その二相混合物を激しく攪拌した。少なくとも１０分後、この反応混合物を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１４７０ｍＬの混合物に加えた。層分離し、その有機層を水１４７ｍＬで洗浄し、続いて、１０％塩化ナトリウム溶液１４７ｍＬで洗浄した。その有機溶液を、約７３０ｍＬまで濃縮した。この濃縮物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８８０ｍＬで希釈し、そして再度、約７３０ｍＬまで濃縮した。再度、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで蒸留を繰り返し、その濃縮物を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【００２８】
（実施例４．式ＶＩの化合物からの式Ｉの化合物（主に、Ｚ−異性体）の調製）
式ＶＩの化合物の溶液（実施例３で調製したように、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中に活性化合物２４７ｇを含有する全体で６００ｍＬの溶液）に、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）７５８ｍＬおよびメチルｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）２２８０ｍＬを充填した。ＨＣｌ（４．８Ｎ、３８２ｍＬ）の無水ＩＰＡ溶液を滴下した。得られたスラリーを１２時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。２時間攪拌した後、その粗生成物を濾過し、そしてＩＰＡおよびＭＴＢＥ（１：２）２００ｍＬで洗浄し、続いて、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた粗生成物を、減圧下にて、５５℃で、２日間乾燥して、白色固形物（２９４ｇ、９２％）を得た。この粗生成物は、ＨＰＬＣ分析により、それぞれ、９１：９のＥ−オキシムおよびＺ−オキシムを含有していることが分かった。その粗混合物を５Ｌの丸底フラスコに加え、続いて、ＩＰＡ（１４２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１４２０ｍＬ）を加え、次いで、６５℃まで加熱した。得られたスラリーを、機械攪拌機を使用することにより、６８時間かき混ぜ、次いで、１０℃まで冷却した。２時間攪拌した後、その最終生成物を濾過し、そして１：２のＩＰＡおよびＭＴＢＥ（３７０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ＭＴＢＥ（３７０ｍＬ）で洗浄した。式Ｉの生成物を、減圧下にて、５５℃で乾燥して、白色固形物（２５８ｇ、収率９０％、それぞれ、９６：４の比のＥ−異性体およびＺ−異性体（ＨＰＬＣ分析による））を得た。
【００２９】
【化２４】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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