(57)【要約】本発明は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、方法はこのような治療を必要とする哺乳動物患者に式（Ａ）の化合物をプロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するのに有効な量で投与することを含む。2005520797.tif 000057
2005520797.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物
【化１】
2005520797.tif 000043
または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体を、プロスタグランジンＥが媒介する疾患を治療するのに有効な量で投与することを含む前記方法。
［式中、
Ｒ１は（１）水素、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１〜６アルキル、
（５）Ｃ１〜６アルケニル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１、２、または３）、
（８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（７）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、
（９）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（１０）アリール、
（１１）アラルキル、
（１２）アリールオキシ、
（１３）アラルコキシ、
（１４）アリールチオ、
（１５）アロイル、
（１６）アロイルオキシ、および
（１７）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、
上記の項目（４）〜（１６）のアルキル、アルケニル、およびアリール部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアラルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分は、ハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（１０）〜（１６）の前記アリール部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換され、
Ｒ２は（１）（ａ）ハロ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）アリールオキシ、
（ｄ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｅ）複素環、
（ｆ）アラルキル、
（ｇ）アロイル、
（ｈ）アロイルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｊ）Ｃ１〜６アルケニル、
（ｋ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｌ）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｍ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、
（ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｐ）カルボキシ、
（ｑ）ヒドロキシ、
（ｒ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ｓ）ＳＯ２Ｒ８、および
（ｔ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されているベンジル、
上記の項目の（ｂ）〜（ｏ）のアルキル、アルケニル、アリール、および複素環部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換されており、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分は、ハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（ｂ）〜（ｈ）の前記アリール部分および複素環部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換されている、
（２）各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、および複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によっては置換されているＣ１〜７アルキルまたはＣ１〜６アルケニル（前記アリールおよび複素環は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたアリール、および
（ｄ）１〜３個のハロ基または水酸基で場合によっては独立に置換されたＣ１〜６アルキル、からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されている）、
（ただし、Ｒ２がフェニルとしてアリールにより一置換されたメチルである場合、Ｒ２は上記（１）で定義した通りである）、および
（３）アリールオキシまたはアリールチオで場合によっては置換されているアロイル（前記アリールオキシまたはアリールチオは１〜３個のハロ基で場合によっては置換されている）、からなる群から選択され、
Ｒ３は（１）それぞれ１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６アルキニル、
（２）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたアリール、および
（３）Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択された置換基で場合によっては置換されているアラルキル、からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は
（１）水素、
（２）ハロ、および
（３）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって式Ａ’に示す単環を形成することができ、
【化２】
2005520797.tif 000044
（式中、Ｒ１４はハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールは１〜３個のハロ基で場合によっては置換されている）
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル部分は１〜３個のハロ基で場合によっては置換されている］
【請求項２】
前記プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態が、
（１）リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染症、通常の風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、筋違いや捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を含む熱傷、日焼け、外科処置および歯科処置に続く疼痛、ならびに免疫および自己免疫疾患に伴う疼痛、発熱、または炎症、
（２）細胞新生物の形質転換または転移性腫瘍増殖、
（３）糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生、
（４）月経困難症、早期分娩、喘息、または好酸球が関係する異常に伴うプロスタノイド誘発平滑筋収縮、
（５）アルツハイマー病、
（６）緑内障、
（７）骨喪失、
（８）骨粗鬆症、
（９）骨形成の促進、
（１０）ページェット病、
（１１）消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、結腸憩室周囲炎、または他の胃腸病変における細胞保護作用、
（１２）消化管出血および化学療法を受けた患者、
（１３）低プロトロンビン血症、血友病、および他の出血問題から選択される凝固異常、
（１４）腎臓病、
（１５）血栓症、
（１６）閉塞性血管疾患、
（１７）手術前、
（１８）抗凝固、
（１９）神経因性疼痛、および
（２０）尿失禁からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態が、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染症、通常の風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、筋違いや捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を含む熱傷、日焼け、外科処置および歯科処置に続く疼痛、ならびに免疫および自己免疫疾患に伴う疼痛、発熱、または炎症からなる群から選択される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態が、月経困難症に伴う疼痛、発熱、または炎症である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ａの化合物を他の薬剤または成分と同時投与する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ａの化合物を
（１）アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、麻薬から選択される鎮痛剤、
（２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬、または従来の非ステロイド性抗炎症薬、
（３）カフェイン、
（４）Ｈ２−拮抗薬、
（５）水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム、
（６）シメチコン、
（７）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリンから選択される鬱血除去剤、
（８）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよびデクストラメトルファンから選択される鎮咳薬、
（９）ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル、およびロサプロストルから選択される別のプロスタグランジンリガンド、利尿剤、および
（１０）鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬、からなる群から選択された別の薬剤または成分と同時投与する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式Ａの化合物をシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬、または従来の非ステロイド性抗炎症薬と同時投与する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ａの化合物をアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびケトプロフェンからなる群から選択される従来の非ステロイド性抗炎症薬と同時投与する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ａの化合物をロフェコキシブ、エトリコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ、およびセレコキシブから選択されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬と同時投与する請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２が（ａ）ハロ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）アリールオキシ、
（ｄ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｅ）複素環、
（ｆ）アラルキル、
（ｇ）アロイル、
（ｈ）アロイルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｊ）Ｃ１〜６アルケニル、
（ｋ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｌ）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｍ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、
（ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｐ）カルボキシ、
（ｑ）ヒドロキシ、および
（ｒ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されているベンジルであり、
上記の項目の（ｂ）〜（ｏ）のアルキル、アルケニル、アリール、および複素環部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（ｂ）〜（ｈ）の前記アリール部分および複素環部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２が、
（ａ）アリール、
（ｂ）アリールオキシ、
（ｃ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｄ）複素環、
（ｅ）アラルキル、
（ｆ）アロイル、および
（ｇ）アロイルオキシ、からなる群からそれぞれ独立に選択されたモノ−、ジ−、またはトリ置換ベンジルであり、
上記の項目（ａ）〜（ｇ）のアリール部分および複素環部分は、１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分は、ハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されている、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２がモノ−、ジ−、またはトリ置換ベンジルであり、ただし置換基の少なくとも１つはベンジル基の４位に結合している、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはアミノである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がベンジル、フェニル、エチル、プロピル、メチル、またはアリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が下表から選択される請求項１に記載の方法。
【表１】
2005520797.tif 000045
2005520797.tif 000046
2005520797.tif 000047
2005520797.tif 000048
2005520797.tif 000049
2005520797.tif 000050
【請求項１６】
前記化合物が下表から選択される請求項１に記載の方法。
【表２】
2005520797.tif 000051
2005520797.tif 000052
【請求項１７】
前記化合物が下表から選択される請求項１に記載の方法。
【表３】
2005520797.tif 000053
2005520797.tif 000054
【請求項１８】
式Ｂの化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステル、もしくは互変異性体。
【化３】
2005520797.tif 000055
［式中、
Ｘは、結合、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｋ（式中、ｋは０、１、または２）から選択され、
Ｒ１は（１）水素、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１〜６アルキル、
（５）Ｃ１〜６アルケニル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１、２、または３）、
（８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（７）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、
（９）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（１０）アリール、
（１１）アラルキル、
（１２）アリールオキシ、
（１３）アラルコキシ、
（１４）アリールチオ、
（１５）アロイル、
（１６）アロイルオキシ、および
（１７）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、
上記の項目（４）〜（１６）のアルキル、アルケニル、およびアリール部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアラルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されており、
上記の項目（１０）〜（１６）の前記アリール部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換され、
Ｒ３は、
（１）それぞれ１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６アルキニル、
（２）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたアリール、および
（３）Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択された置換基で場合によっては置換されたアラルキル、からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロ、および
（３）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって式Ｂ’に示す単環を形成することができ、
【化４】
2005520797.tif 000056
（式中、Ｒ１４はハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、または複素環からなる基から選択され、Ｃ１〜６アルキル、複素環、およびアリールはハロ、Ｃ１〜３アルキル、カルボキシ、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、前記Ｃ１〜３アルキルは水酸基で場合によっては置換されている）
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびアリールからなる群から選択され、前記アリール、アルキル、およびアルケニル部分は１〜３個のハロ基で場合によっては置換され、
Ｒ９およびＲ１０は、
（１）ハロ、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｃ１〜６アルケニル、
（４）Ｃ１〜６アルコキシ、
（５）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（６）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（７）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、
（８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（９）カルボキシ、
（１０）ヒドロキシ、および
（１１）Ｎ（Ｒ８）２、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
上記の項目（２）〜（８）のアルキル部分およびアルケニル部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されている］
【請求項１９】
Ｘが、結合、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｋ（式中、ｋは０、１、または２）から選択され、
Ｒ１が（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）Ｃ１〜６アルコキシ、および
（５）Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＨまたはＣ１〜４アルキルである）からなる群から選択され、
上記の項目（３）〜（４）のアルキル部分は１〜３個のハロ基で場合によっては置換され、
Ｒ３が、それぞれ１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ２−４アルケニルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９がそれぞれＨであり、
Ｒ１０がＨまたはハロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
（１）３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（２）１−アリル−３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル］−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（３）１−アリル−４−アミノ−３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
（４）３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（５）１−アリル−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（６）４−アミノ−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（７）３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
（８）３−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンからなる群から選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための薬剤の製造における請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ａの化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体の使用。
【請求項２２】
プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１８、１９、または２０のいずれかに記載の式Ｂの化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体の使用。
【請求項２３】
プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための薬剤の製造において、許容される有効量の、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式Ａの化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体を、薬剤として許容される担体と共に含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための薬剤組成物。
【請求項２４】
プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための薬剤の製造において、許容される有効量の、請求項１８、１９、または２０のいずれかに記載の式Ｂの化合物、または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体を、薬剤として許容される担体と共に含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患を治療するための化合物および方法、ならびにそのある種の薬剤組成物に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびオピエートとは構造的に異なり、Ｅ−型プロスタグランジンの疼痛および炎症作用の拮抗薬である。
【背景技術】
【０００２】
２つの総説論文が、プロスタノイド受容体、ならびに最も一般的に使用されている選択的作動薬および拮抗薬の特徴付けおよび治療妥当性について述べている：「エイコサノイド：生物工学から治療適用例へ（Ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｔｏ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｆｏｌｃｏ、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ、Ｍａｃｌｏｕｆ、およびＶｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９９６年第１４章１３７〜１５４ページ、ならびにＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ（脂質メディエータおよび細胞シグナル伝達）、１９９６年、第１４号８３〜８７ページ。Ｔｈｅ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４年、第１１２号７３５〜７４０ページ）の論文は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）がマウス脊髄においてＥＰ１受容体サブタイプを介して異痛症に、またＥＰ２およびＥＰ３受容体を介して痛覚過敏に影響を及ぼすことを示唆している。
【０００３】
すなわち、選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬、または拮抗薬は、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプが考慮されているかに応じて、従来の非ステロイド性抗炎症薬に類似する抗炎症、解熱、および鎮痛特性を有し、さらにホルモン誘発子宮収縮を阻害し抗癌作用を有する。これらの化合物が、無差別シクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機構に基づく副作用の幾つかを誘発させる能力は低い。特に、この化合物は、胃腸毒性に対する潜在性が低く腎臓副作用に対する潜在性も低く出血時間に対する影響も低くアスピリン感受性喘息対象での喘息発作を誘発する能力も低い。
【０００４】
アメリカ生理学会（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）（１９９４年第２６７回、Ｒ２８９〜Ｒ２９４）で、いくつかの研究はラットでのＰＧＥ２−誘発温熱療法が大部分ＥＰ１受容体によって媒介されることを示唆している。国際特許出願公開ＷＯ９６／０６８２２号（１９９６年３月７日）、同ＷＯ９６／１１９０２号（１９９６年４月２５日）、およびＥＰ７５２４２１−Ａ１号（１９９７年１月８日）は、プロスタグランジンを媒介とする疾患の治療に有用である化合物を開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、この方法はこのような治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物
【０００６】
【化１】
2005520797.tif 000003
をプロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するのに有効な量で投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物
【０００８】
【化２】
2005520797.tif 000004
または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体を、プロスタグランジンＥが媒介する疾患を治療するのに有効な量で投与することを含む方法を包含する。
【０００９】
式Ａにおいて、
Ｒ１は（１）水素、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１〜６アルキル、
（５）Ｃ１〜６アルケニル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１、２、または３）、
（８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（７）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、
（９）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（１０）アリール、
（１１）アラルキル、
（１２）アリールオキシ、
（１３）アラルコキシ、
（１４）アリールチオ、
（１５）アロイル、
（１６）アロイルオキシ、および
（１７）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、
上記の項目（４）〜（１６）のアルキル、アルケニル、およびアリール部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアラルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換されており、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（１０）〜（１６）の前記アリール部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換されており、
Ｒ２は（１）（ａ）ハロ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）アリールオキシ、
（ｄ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｅ）複素環、
（ｆ）アラルキル、
（ｇ）アロイル、
（ｈ）アロイルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｊ）Ｃ１〜６アルケニル、
（ｋ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｌ）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｍ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、
（ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｐ）カルボキシ、
（ｑ）ヒドロキシ、
（ｒ）Ｎ（Ｒ８）２、
（ｓ）ＳＯ２Ｒ８、および
（ｔ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されているベンジル、
上記の項目の（ｂ）〜（ｏ）のアルキル、アルケニル、アリール、および複素環部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換されており、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（ｂ）〜（ｈ）の前記アリール部分および複素環部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換され、
（２）各々がハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、および複素環からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で場合によっては置換されているＣ１〜７アルキルまたはＣ１〜６アルケニル（前記アリールおよび複素環は
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたアリール、および
（ｄ）１〜３個のハロ基または水酸基によって場合によっては独立に置換されたＣ１〜６アルキル、からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されている）、
（ただし、Ｒ２がフェニルとしてアリールにより一置換されたメチルである場合、Ｒ２は上記（１）で定義した通りである）、および
（３）アリールオキシまたはアリールチオで場合によっては置換されているアロイル（前記アリールオキシまたはアリールチオは１〜３個のハロ基で場合によっては置換されている）、からなる群から選択され
Ｒ３は（１）それぞれ１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６アルキニル、
（２）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたアリール、および
（３）Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択された置換基で場合によっては置換されているアラルキル、からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は
（１）水素、
（２）ハロ、および
（３）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって式Ａ’に示す単環を形成することができ、
【００１０】
【化３】
2005520797.tif 000005
（式中、Ｒ１４はハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはアリールからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールは１〜３個のハロ基で場合によっては置換されている）、
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、前記アルキルおよびアルケニル部分は１〜３個のハロ基で場合によっては置換されている。
【００１１】
本明細書において「薬剤として許容される水和物」は、１つまたは複数の水分子と結晶化して水和体を形成した本発明の化合物を意味する。
【００１２】
本明細書において「薬剤として許容されるエステル」の語は、実施例５５など、温血動物の血流中に吸収された場合、薬物体を放出するような形で切断され、薬物が向上した治療効力をもたらすことを可能にすることができるプロドラッグとして作用することができる、本発明の化合物の任意のカルボン酸で形成されたエステル誘導体を意味する。
【００１３】
本明細書において「薬剤として許容される互変異性体」は、本発明のどの化合物のどんな互変異体をも意味する。たとえば、本発明の化合物は以下に示す互変異体を含む。
【００１４】
【化４】
2005520797.tif 000006
【００１５】
本明細書においてプロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を「治療する」とは、この疾患または状態の症状の患者を治療するだけでなく、患者にこの疾患または状態の症状が現れる前に患者を「予防的に治療する」ことにより前記疾患または状態を予防することをも包含する。プロスタグランジンの疾患または状態を「治療する」の語は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の発症または進行を防止することも包含する。
【００１６】
本発明の一実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態が
（１）リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染症、通常の風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、筋違いや捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を含む熱傷、日焼け、外科処置および歯科処置に続く疼痛、ならびに免疫および自己免疫疾患に伴う疼痛、発熱、または炎症、
（２）細胞新生物の形質転換または転移性腫瘍増殖、
（３）糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生、
（４）月経困難症、早期分娩、喘息、または好酸球が関係する異常に伴うプロスタノイド誘発平滑筋収縮、
（５）アルツハイマー病、
（６）緑内障、
（７）骨喪失、
（８）骨粗鬆症、
（９）骨形成の促進、
（１０）ページェット病、
（１１）消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、結腸憩室周囲炎、または他の胃腸病変における細胞保護作用、
（１２）消化管出血および化学療法を受けた患者、
（１３）低プロトロンビン血症、血友病、および他の出血の問題から選択される凝固異常、
（１４）腎臓病、
（１５）血栓症、
（１６）閉塞性血管疾患、
（１７）手術前、
（１８）抗凝固、
（１９）神経因性疼痛、および
（２０）尿失禁、からなる群から選択される上記の方法を包含する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患が、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染症、通常の風邪、腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、筋違いや捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を含む熱傷、日焼け、外科処置および歯科処置に続く疼痛、ならびに免疫および自己免疫疾患に伴う疼痛、発熱、または炎症からなる群から選択される上記の方法を包含する。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態が、月経困難症に伴う疼痛、発熱、または炎症である上記の方法を包含する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式Ａの化合物を他の薬剤または成分と同時投与する、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための上記の方法を包含し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物
【００２０】
【化５】
2005520797.tif 000007
または薬剤として許容されるその塩、先に定義した前記変形を投与することを含む。
【００２１】
この実施形態には、式Ａの化合物を
（１）アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、麻薬から選択される鎮痛剤、
（２）シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬、または従来の非ステロイド性抗炎症薬、
（３）カフェイン、
（４）Ｈ２−拮抗薬、
（５）水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム、
（６）シメチコン、
（７）フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリンから選択される鬱血除去剤、
（８）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよびデクストラメトルファンから選択される鎮咳薬、
（９）ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル、およびロサプロストルから選択される別のプロスタグランジンリガンド、利尿剤、ならびに
（１０）鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬、からなる群から選択された別の薬剤または成分と同時投与する方法も包含される。ＣＯＸ−２阻害剤の例は、米国特許第５，４７４，９９５号、同第５，６３３，２７２号、同第５，４６６，８２３号、およびＷＯ９６／２５４０５号、ＷＯ９７／３８９８６号、ＷＯ９８／０３４８４号、ＷＯ９７／１４６９１号、ＷＯ９５／００５１号に開示されている。
【００２２】
この実施形態には、式Ａの化合物をシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬、または従来の非ステロイド性抗炎症薬と同時投与する方法も包含される。
【００２３】
この実施形態には、式Ａの化合物をアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびケトプロフェンからなる群から選択された従来の非ステロイド性抗炎症薬と同時投与する方法も包含される。
【００２４】
この実施形態には、前記化合物をロフェコキシブ、エトリコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ、およびセレコキシブから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬と同時投与する方法も包含される。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、
式中、Ｒ２は
（ａ）ハロ、
（ｂ）アリール、
（ｃ）アリールオキシ、
（ｄ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｅ）複素環、
（ｆ）アラルキル、
（ｇ）アロイル、
（ｈ）アロイルオキシ、
（ｉ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｊ）Ｃ１〜６アルケニル、
（ｋ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｌ）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｍ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（ｎ）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、
（ｏ）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（ｐ）カルボキシ、
（ｑ）ヒドロキシ、および
（ｒ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されているベンジルであり、
上記の項目の（ｂ）〜（ｏ）のアルキル、アルケニル、アリール、および複素環部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（ｂ）〜（ｈ）の前記アリール部分および複素環部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換されている。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、
式中、Ｒ２は、
（ａ）アリール、
（ｂ）アリールオキシ、
（ｃ）アリール−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（ｄ）複素環、
（ｅ）アラルキル、
（ｆ）アロイル、および
（ｇ）アロイルオキシ、からなる群からそれぞれ独立に選択されたモノ−、ジ−、またはトリ置換ベンジルであり、
上記の項目（ａ）〜（ｇ）のアリール部分および複素環部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されている。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、式中、Ｒ２はモノ−、ジ−、またはトリ置換ベンジルであるが、ただし置換基の少なくとも１つはベンジル基の４位に結合している。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、式中、Ｒ１は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、またはアミノである。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の治療を必要とする哺乳動物患者に式Ａの化合物または薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法を包含し、式中、Ｒ３は、ベンジル、フェニル、エチル、プロピル、メチル、またはアリルである。
【００３０】
本発明は、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態の治療が必要する哺乳動物患者に下表の化合物を投与することを含む、プロスタグランジンＥが媒介する疾患または状態を治療するための方法も包含する。
【００３１】
【表１】
2005520797.tif 000008
2005520797.tif 000009
2005520797.tif 000010
2005520797.tif 000011
2005520797.tif 000012
2005520797.tif 000013
【００３２】
【表２】
2005520797.tif 000014
2005520797.tif 000015
【００３３】
【表３】
2005520797.tif 000016
2005520797.tif 000017
【００３４】
本発明の別の実施形態は、式Ｂの化合物または薬剤として許容されるその塩、水和物、エステルもしくは互変異性体を包含する。
【００３５】
【化６】
2005520797.tif 000018
【００３６】
式Ｂにおいて、
Ｘは結合、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｋ（式中、ｋは０、１、または２）から選択され、
Ｒ１は（１）水素、
（２）ハロ、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１〜６アルキル、
（５）Ｃ１〜６アルケニル、
（６）Ｃ１〜６アルコキシ、
（７）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１、２、または３）、
（８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（７）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、
（９）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（１０）アリール、
（１１）アラルキル、
（１２）アリールオキシ、
（１３）アラルコキシ、
（１４）アリールチオ、
（１５）アロイル、
（１６）アロイルオキシ、および
（１７）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択され、
上記の項目（４）〜（１６）のアルキル、アルケニル、およびアリール部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびアラルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、
上記の項目（１０）〜（１６）の前記アリール部分は、さらに１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロおよびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルで場合によっては置換され、
Ｒ３は、
（１）それぞれ１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ３〜６アルキニル、
（２）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたアリール、
（３）Ｃ１〜６アルキルスルホニルおよびハロからなる群からそれぞれ独立に選択された置換基で場合によっては置換されたアラルキル、からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は
（１）水素、
（２）ハロ、および
（３）１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキル、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって式Ｂ’に示す単環を形成することができ、
【００３７】
【化７】
2005520797.tif 000019
（式中、Ｒ１４はハロ、Ｃ１〜６アルキル、アリール、または複素環からなる基から選択され、Ｃ１〜６アルキル、複素環、およびアリールはハロ、Ｃ１〜３アルキル、カルボキシ、ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、またはＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２からそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換され、前記Ｃ１〜３アルキルは水酸基で場合によっては置換されている）
Ｒ８はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびアリールからなる群から選択され、前記アリール、アルキル、およびアルケニル部分は１〜３個のハロ基で場合によっては置換され、
Ｒ９およびＲ１０は
（１）ハロ、
（２）Ｃ１〜６アルキル、
（３）Ｃ１〜６アルケニル、
（４）Ｃ１〜６アルコキシ、
（５）Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−（式中、ｋは０、１、または２）、
（６）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
（７）Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、
（８）Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
（９）カルボキシ、
（１０）ヒドロキシ、および
（１１）Ｎ（Ｒ８）２、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
上記の項目（２）〜（８）のアルキル部分およびアルケニル部分は１個から最大数までの置換可能な位置を、ハロ、複素環、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アラルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシからなる群からそれぞれ独立に選択されたメンバーで場合によっては置換され、前記Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｋ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、およびＣ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基のアルキル部分はハロおよびヒドロキシからそれぞれ独立に選択された１〜３個の置換基で場合によっては置換されている
【００３８】
この実施形態には、
Ｘが、結合、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｋ（式中、ｋは０、１、または２）から選択され、
Ｒ１が、
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）Ｃ１〜６アルキル、
（４）Ｃ１〜６アルコキシ、および
（５）Ｎ（Ｒ８）２（式中、Ｒ８はＨまたはＣ１〜４アルキルである）からなる群から選択され、
上記の項目（３）〜（４）のアルキル部分は１〜３個のハロ基で場合によっては置換され、
Ｒ３は、それぞれ１〜３個のハロ基で場合によっては置換されたＣ１〜６アルキルまたはＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９はそれぞれＨであり、
Ｒ１０はＨまたはハロである、式Ｂの化合物が包含される。
【００３９】
本発明は、
（１）３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（２）１−アリル−３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル］−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（３）１−アリル−４−アミノ−３−［４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル］キノリン−２（１Ｈ）−オン、
（４）３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（５）１−アリル−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（６）４−アミノ−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（７）３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、および
（８）３−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物も包含する。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、式Ｂの化合物を薬剤として許容される担体と共に含む薬剤組成物を包含する。
【００４１】
別段の指示がない限り以下の定義を使用して本発明を説明する。
【００４２】
「ハロゲン」または「ハロ」の語には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれる。
【００４３】
「アルキル」の語は、示した数の炭素原子を有する線状または分枝構造、ならびにそれらの組合せを意味する。すなわち、たとえば、Ｃ１〜６アルキルにはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが含まれる。
【００４４】
「アルコキシ」の語は、示した数の炭素原子を有する線状、分枝、または環状構造のアルコキシ基を意味する。Ｃ１〜６アルコキシには、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【００４５】
「アルキルチオ」の語は、示した数の炭素原子を有する線状、分枝、または環状構造のアルキルチオ基を意味する。Ｃ１〜６アルキルチオには、たとえば、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが含まれる。
【００４６】
「アルケニル」の語は、示した数の炭素原子を有する線状または分枝構造、ならびにそれらの組合せを意味し、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を含み、水素は追加の炭素−炭素二重結合によって置換されていてもよい。Ｃ２〜６アルケニルには、たとえば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが含まれる。
【００４７】
「アルキニル」の語は、示した数の炭素原子を有する線状または分枝構造、ならびにそれらの組合せを意味し、少なくとも一個の炭素−炭素三重結合を含む。Ｃ３〜６アルキニルには、たとえば、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが含まれる。
【００４８】
「シクロアルキル」の語は、場合によっては示した数の炭素原子を有する線状または分枝構造と組み合わされた単環、二環、またはトリ−環構造を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルが含まれる。
【００４９】
「アリール」の語は、モノ−またはジ−環状芳香環系として定義され、たとえば、フェニルやナフチルなどが含まれる。
【００５０】
「アラルキル」の語は、先に定義したアリール基によってアルキル基の水素原子の１個を置換された、先に定義した炭素原子１〜６個のアルキル基、たとえばベンジルなどを意味する。
【００５１】
「アリールオキシ」の語は、酸素原子によって分子に結合している先に定義したアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、たとえば、フェノキシやナフトキシなどが含まれる。
【００５２】
「アラルコキシ」の語は、酸素原子によって分子に結合している先に定義したアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、たとえば、ベンジルオキシなどが含まれる。
【００５３】
「アリールチオ」の語は、硫黄原子によって分子に結合している先に定義したアリール基（アリール−Ｓ）として定義し、たとえば、チオフェニオキシやチオナフトキシが含まれる。
【００５４】
「アロイル」の語は、カルボニル基によって分子に結合している先に定義したアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、たとえば、ベンゾイルやナフトイルなどが含まれる。
【００５５】
「アロイルオキシ」の語は、酸素原子によって分子結合している先に定義したアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、たとえば、ベンゾイルオキシ、ベンズオキシ、ナフトイルオキシなどが含まれる。
【００５６】
「複素環」の語は、場合によっては１〜２個のオキソ基によって置換された、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む、５員から１０員の芳香族、部分的に芳香族、または非芳香族の単環式または二環式環として定義する。「複素環」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の、芳香族または非芳香族単環式環、たとえば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどであり、または複素環は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む９員または１０員の、芳香族または部分的に芳香族の二環式環、たとえば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キオノリン（ｑｕｉｏｎｏｌｉｎｅ）、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどであることが好ましい。「複素環」には以下のものも含まれる：ベンゾイミダゾリル、ベンソフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル。
【００５７】
本明細書において以下の略語は表示した意味を有する。
【００５８】
ＢＯＣ    ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ      ＝ベンジル
ＣＢＺ    ＝カルボベンズオキシ
ＤＣＣ    ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ  ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロイルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＤＣＩ  ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  ＝エチレンジアミン四酢酸、四ナトリウム塩水和物
ＦＡＢ    ＝高速原子衝撃法
ＦＭＯＣ  ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＭＰＡ  ＝ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＡＴＵ  ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ  ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＭＳ  ＝高分解能質量分析
ＩＣＢＦ  ＝イソブチルクロロギ酸塩
ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ    ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｓ      ＝メタンスルホニル＝メシル
ＭｓＯ    ＝メタンフルホナート＝メシラート
ＮＢＳ    ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ    ＝４−メチルモルホリン
ＰＣＣ    ＝ピリジニウムクロロクロム酸塩
ＰＤＣ    ＝ピリジニウムジクロム酸塩
Ｐｈ      ＝フェニル
ＰＰＴＳ  ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩
ｐＴＳＡ  ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ．  ＝室温
ｒａｃ．  ＝ラセミ体
ＴｆＯ    ＝トリフルオロメタンスルホン酸塩＝トリフラート
ＴＨＦ    ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    ＝薄層クロマトグラフィ
アルキル基の略語
Ｍｅ      ＝メチル
Ｅｔ      ＝エチル
ｎ−Ｐｒ  ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ  ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ  ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ  ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ  ＝第２級ブチル
ｔ−Ｂｕ  ＝第３級ブチル
【００５９】
塩
本発明の薬剤組成物は、活性成分として式ＡまたはＢの化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩を含み、薬剤として許容される担体、および場合によっては他の治療成分も含めてよい。「薬剤として許容される塩」の語は、無機塩基および有機塩基を含む薬剤として許容される無毒の塩基から調製した塩をさす。無機塩基由来の塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などの塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬剤として許容される無毒有機塩基由来の塩には、第１級、第２級、および第３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ｄｉベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００６０】
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸を含む薬剤として許容される無毒の酸から塩を調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が特に好ましい。
【００６１】
以下の治療方法の考察において、式ＡまたはＢの化合物の言葉には薬剤として許容される塩も含むことが意図されることは理解されよう。
【００６２】
用量範囲
もちろん、式ＡまたはＢの化合物の予防用量または治療用量の量は、治療する病状の性質および重症度、特定の式Ａの化合物、およびその投与経路によって異なる。さらに、それは、年齢、体重、身体の健康、性別、食事、投与時間、排泄の速度、薬物の組合せ、および個々の患者の応答を含む様々な要因にしたがって変化する。一般に、一日量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇであり、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇが好ましい。他方で場合によっては、これらの限度から外れた用量を使用する必要もあり得る。
【００６３】
担体物質を組み合わせて単位製剤を製造することができる活性成分の量は、治療する宿主、および特定の投与モードに応じて変動する。たとえば、ヒト経口投与を意図した製剤は、総組成物の０．５ｍｇ〜５ｇの活性剤を約５〜約９５％の範囲でよい適切かつ好都合な量の担体物質で調合して含むことができる。一般に、単位剤形は約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分を含み、通常２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含む。
【００６４】
薬剤組成物
プロスタノイドを媒介とする疾患のいずれかの治療に、従来の無害な薬剤として許容される担体、アジュバンド、およびビヒクルを含む単位製剤で式ＡまたはＢの化合物を経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーで、経直腸的に投与することができる。本明細書では非経口の語には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入術式が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療他に本発明の化合物はヒトの治療にも有効である。
【００６５】
活性成分を含む薬剤組成物は経口使用、たとえば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または粒子、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシルとして適当な形にすることができる。経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物製造の当技術分野で知られているどんな方法にしたがっても調製することができ、薬剤として洗練された口当たりのよい調製物を提供するために、このような組成物には甘味料、矯味料、着色料、および保存料からなる群から選択された１種または複数の薬剤を含めることができる。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適当である、薬剤として許容される無毒な賦形剤との混合物として含む。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈液；造粒剤および崩壊剤、たとえば、コーンスターチやアルギン酸；結合剤、たとえば、デンプン、ゼラチン、アカシア；滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。錠剤は素錠でもよく、または錠剤を知られている技術によってコートして消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続作用を得ることもできる。たとえば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を利用することもできる。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって錠剤をコートして、制御放出用の浸透圧性治療錠を形成することもできる。
【００６６】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合する硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分をプロピレングリコール、ＰＥＧ、エタノールなどの水溶性溶媒、または油性媒体、たとえば、ピーナッツ油、液体パラフィン、オリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００６７】
水性懸濁液は、活性物質を水性懸濁液の製造に適当な賦形剤との混合物として含む。そのような賦形剤は懸濁化剤、たとえば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムであり；分散剤または湿潤剤は天然産のリン脂質、たとえば、レシチン；あるいはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンステアリン酸塩；エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、たとえば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩など、エチレンオキシドと脂肪酸やヘキシトール由来の部分エステルの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸やヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合生成物、たとえば、ポリエチレンソルビタンモノオレイン酸塩でよい。水性懸濁液には１種または複数の保存料、たとえば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種または複数の着色剤、１種または複数の矯味料、およびスクロース、サッカリン、アスパルテームなどの１種または複数の甘味料を含めてもよい。
【００６８】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、たとえば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液には増粘剤、たとえば、蜜蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含めてもよい。上述した甘味料などの甘味料、および矯味料を添加して口当たりのよい経口調製物を得ることがきる。アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによってこれらの組成物を保存することもできる。
【００６９】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および粒子は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、ならびに１種または複数の保存料との混合物として提供する。適当な分散剤、湿潤剤または懸濁化剤は、既に上述したものによって例示される。追加の賦形剤、たとえば、甘味料、矯味剤および着色剤も存在させてよい。
【００７０】
本発明の薬剤組成物は、水中油滴型乳濁液の形をとることもできる。油相は、植物油、たとえば、オリーブ油、落花生油、または鉱油、たとえば、液体パラフィン、またはこれらの混合物でよい。適当な乳化剤は天然産のリン脂質、たとえば、大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、たとえば、ソルビタンモノオレイン酸塩；前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩でよい。乳濁液には甘味料および矯味料も含めてよい。
【００７１】
甘味料、たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースを用いてシロップおよびエリキシルを調製することもできる。そのような製剤には粘滑剤、保存料、矯味剤、および着色剤も含めることができる。薬剤組成物は、無菌注入可能な水性または油性懸濁液の形をとることもできる。先に記述しているそれらの適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用し知られている技術にしたがってこの懸濁液を調製することができる。無菌注入可能な調製物は、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒に溶かした無菌注入可能な溶液または懸濁液、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としてもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用することができる。さらに、溶媒または懸濁化媒体として無菌不揮発性油が常法により利用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含むどんな飲みやすい不揮発性油を利用することもできる。さらに、注入可能剤の調製にオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【００７２】
式ＡまたはＢの化合物は、薬物の経直腸投与用の座薬の形で投与することもできる。こうした組成物は、適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができ、この賦形剤は周囲温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する。このような物質は、ココアバターやポリエチレングリコールである。
【００７３】
局所使用には、式ＡまたはＢの化合物を含むクリーム、軟膏、ゲル、溶液、懸濁液などが使用される。（本出願において、局所使用は口内洗浄剤および含嗽剤を含むものとする。）一般に、局所製剤は、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系、および皮膚軟化剤を含むことができる。
【００７４】
有用性
プロスタグランジン受容体と相互に作用することができる式ＡまたはＢの化合物の能力が、哺乳動物、特にヒト対象におけるプロスタグランジンが原因の望ましくない症状の予防または逆転に化合物を有用なものにしている。その化合物および薬剤組成物が哺乳類、特にヒトにおける以下の治療、予防、または改善に有用であることをこのプロスタグランジンの作用の模倣または拮抗作用が示している：リウマチ熱を含む様々な状態の疼痛、発熱、および炎症；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う症状；通常の風邪；腰痛および頸部痛、骨痛、分娩後疼痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、歯痛、筋違いや捻挫、筋炎、神経痛、滑膜炎、リューマチ性関節炎を含む関節炎、変形性関節症（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑液包炎、照射および腐食性化学的損傷を含む熱傷、日焼け、外科治療および歯科治療に続く疼痛、ならびに免疫疾患および自己免疫疾患。さらに、このような化合物は、細胞新生物形質転換および転移性腫瘍増殖を阻害することができ、したがって癌の治療に使用することができる。糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生で生じ得るものなど、プロスタグランジンＥが媒介する増殖異常の治療および／または予防の際にも式Ａの化合物を使用することができる。また、式ＡまたはＢの化合物は、収縮性プロスタノイドを拮抗または弛緩性プロスタノイドを模倣することによってプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害するので、したがって月経困難症、早期分娩、喘息、および好酸球に関連した異常の治療に使用することができる。アルツハイマー病の治療、緑内障の治療、骨喪失の防止（骨粗鬆症の治療）、骨形成の促進（骨折の治療）、およびページェット病などの他の骨疾患にもそれは有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、神経因性疼痛および尿失禁の治療にも有用である。
【００７６】
そのプロスタノイド、またはプロスタノイドの拮抗薬活性の点で、式ＡまたはＢの化合物は、従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の代替薬として有用であることが判明しており、特に、このような非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であり得る消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、結腸憩室周囲炎の患者；またはＧＩ出血などの胃腸病変の再発性病歴のある患者；低プロトロンビン血症、血友病、他の出血問題などの貧血を含む凝固異常；腎臓病；血栓症、閉塞性血管疾患を有する患者；手術または抗凝血剤摂取前の患者などの場合に有用である。式ＡまたはＢの化合物は、化学療法下の患者に対して細胞保護剤としても有用である。
【００７７】
他の薬物との合剤
式ＡまたはＢの化合物は、現在これらを他の薬剤または成分と同時投与している調剤物において、従来の抗炎症性化合物または鎮痛性化合物の部分的にまたは完全に代わる物として有用である。したがって、他の態様において本発明は、先に定義したプロスタグランジンＥ２を媒介とする疾患を治療するための薬剤組成物を包含し、この組成物は先に定義した無毒の治療有効量の式ＡまたはＢの化合物、ならびにアセトアミノフェンまたはフェナセチンを含む別の疼痛緩和剤；ＣＯＸ−２選択的阻害剤；従来のＮＳＡＩＤ；カフェインを含む増強剤；Ｈ２−拮抗物質、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム、シメチコン；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デソキシエフェドリンを含む鬱血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファンを含む鎮咳薬；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル、またはロサプロストルを含む別のプロスタグランジンリガンド；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬などの１種または複数の成分を含む。さらに、本発明は、プロスタグランジンＥ２を媒介とする疾患の治療方法を包含し、この方法はこのような治療を必要とする患者に無毒の治療有効量の式Ａの化合物を投与することを含み、場合によっては直前に掲載したような１種または複数のそのような成分と同時投与される。
【００７８】
合成方法
本発明の化合物は以下の方法にしたがって調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、１９９２年３月１９日に公開された特許公開ＷＯ９２／０４３２７号、１９９９年８月２４日に付与された米国特許第５，９４２，５２２号、１９９５年５月２日に付与された米国特許第５，４１２，１０４号、１９９５年１月３日に付与された米国特許第５，３７８，６９４号に記載されており、それらはすべてその全体を参照により本明細書に組み込む方法にしたがって、または以下の方法によって調製することができる。
【００８０】
方法Ａ
市販のＮ−メチル−４−ヒドロキシ−２−キノリノンのＣ３で様々なアルデヒドで還元的アルキル化を行うことによって実施例を調製することができ
【００８１】
【化８】
2005520797.tif 000020
【００８２】
トルエン、アセトニトリル、またはギ酸などの溶媒中でＥｔ３ＳｉＨなどの還元剤と共にＴＦＡまたはギ酸などの酸を使用する。
【００８３】
方法Ｂ
標準プロトコルを使用し酸塩化物やハロゲン化アルキルなどのアルキル化剤でアミノ基の順次アルキル化によって、式ＩＩＩの化合物（たとえば、アルキルアントラニル酸塩またはアントラニロニトリル）を使用して、アミノキノリノンまたはヒドロキシキノリノンを製造することができる。キノリノンへの環化反応は、ＴＨＦなどの溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて実施することができる。
【００８４】
【化９】
2005520797.tif 000021
【００８５】
方法Ｃ
（市販されている）インドリンを対応するインドールの還元（たとえば、Ｂ．Ｆ．Ｂｏｗｄｅｎら、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９７５年、第２８号、６５〜８０ページを参照のこと）を介してマロナートと反応させること（Ｔ．Ｋａｐｐｅ、Ｃ．Ｏ．Ｋａｐｐｅ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第２６号、１５５５ページを参照のこと）によって式Ａ’の化合物を調製することができる。
【００８６】
【化１０】
2005520797.tif 000022
【実施例】
【００８７】
代表的化合物
表１に本発明を代表する化合物を例示する。
【００８８】
【表４】
2005520797.tif 000023
2005520797.tif 000024
2005520797.tif 000025
2005520797.tif 000026
2005520797.tif 000027
2005520797.tif 000028
【００８９】
さらに表２に本発明を代表する化合物を例示する。
【００９０】
【表５】
2005520797.tif 000029
2005520797.tif 000030
【００９１】
さらに表３に本発明を代表する化合物を例示する。
【００９２】
【表６】
2005520797.tif 000031
2005520797.tif 000032
【００９３】
次に、本発明を以下の非限定的な実施例で説明する。実施例中、特に明記しない限り、
１．式Ａの最終生成物および中間生成物はすべて、ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。
２．ほとんどの化合物は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ、再結晶化、および／またはスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）（溶媒中で懸濁液を勢いよく攪拌し続いて固体のろ過）によって精製した。
３．反応過程に続いて薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行った。反応時間は例示のためのものにすぎない。
【００９４】
一般的な手順
方法Ａ
Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−２−キノロン（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（４．３ｍｍｏｌ）を含む２２℃のトルエン（２０ｍＬ）にトリエチルシラン（１．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で３時間攪拌し２２℃に冷却しＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を洗浄（Ｈ２Ｏ、塩水）し乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたはヘキサン−ＥｔＯＡｃ（またはヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）からの結晶化によって精製して表題化合物を得た。
【００９５】
方法Ｂ
ステップ１
アシル塩化物（１．１当量）を含む室温の攪拌したＤＣＭ（０．５Ｍ）溶液にアントラニロニトリル（１当量）を加えた。１５分後、トリエチルアミン（１．５当量）を加え混合物を終夜攪拌した。生成物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し水および塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出する。フラッシュクロマトグラフィ、またはヘキサン−ＥｔＯＡｃ（またはヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）からの結晶化によって精製した。
【００９６】
ステップ２
ステップ１で得られた化合物を室温のＴＨＦに懸濁させ、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ（１当量）溶液で処理し２０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（１当量）加え、アルキル化の進行に続いてＴＬＣにかけた。反応の終了後、反応を再度カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＥ（１当量）溶液で処理した。ＴＬＣにより完了後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。フラッシュクロマトグラフィまたはヘキサン−ＥｔＯＡｃ（またはヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）からの結晶化により精製して表題化合物を得た。
【００９７】
（実施例１３）
【００９８】
【化１１】
2005520797.tif 000033
５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン
２−フェニルインドリンおよびジエチルベンジルマロナートを１４０℃で１時間にわたって加熱しＥｔＯＨを留去する。混合物を２８０℃まで徐々に加熱しこの温度で２時間維持した。冷却すると固体が得られ、この固体を熱い酢酸エチル中で１時間勢いよく攪拌した。ろ過後所望の化合物をベージュ色固体として単離した。融点２５２〜２５４℃。
【００９９】
（実施例１６）
【０１００】
【化１２】
2005520797.tif 000034
４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−メチルベンジル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
一般方法Ａに記載した手順に従い４−メチルベンズアルデヒドを使用してフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、８：２）による精製後、表題化合物を白色粉末として単離した。代替手順は、一般方法Ｂであり、アントラニロニトリルをメチル２−アミノベンゾアートおよび３−（４−メチルフェニル）プロパノイル塩化物で置き換える。
【０１０１】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．１（ｓ，ＯＨ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０（ｄ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
（実施例３８）
【０１０３】
【化１３】
2005520797.tif 000035
３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（ｌＨ）−オン
一般方法Ａに記載した手順に従い、実施例１１４ステップ１で得られた４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンズアルデヒドを使用してフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、３：２）による精製後、表題化合物を白色粉末として単離した。
【０１０４】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０５】
（実施例１１０）
【０１０６】
【化１４】
2005520797.tif 000036
１−アリル−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル｝−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１４に記載した手順に従い、一般方法Ｂステップ１のアントラニロニトリルをメチル２−アミノベンゾアートで置き換えてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、８：２）による精製後、表題化合物を白色粉末として単離した。
【０１０７】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４３〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．１４（ｍ，６Ｈ）、５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、４．９３〜４．８６（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）。
【０１０８】
（実施例１１４）
【０１０９】
【化１５】
2005520797.tif 000037
１−アリル−４−アミノ−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル｝−キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンズアルデヒド
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１当量）、４−クロロ−ベンゼンチオール（１．０当量）、および炭酸ナトリウム（１．５当量）を含むＤＭＦ（０．１６Ｍ）溶液を１００℃で３時間加熱し、次いで１８時間室温に置いた。混合物をエーテルおよび水で希釈し、有機相を塩水で洗浄し溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン−エーテル中で勢いよく攪拌することによって精製し続いてろ過して白色固体として表題化合物を得た。
【０１１０】
ステップ２：メチル（２Ｅ）−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝プロパ−２−エノアート
ステップ１で得られたアルデヒド（１当量）およびメチルトリフェニルホスホラニリデンアセタート（１．４当量）を含むトルエン（０．３Ｍ）溶液を１００℃で４時間加熱した。溶媒の蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）によって精製して白色固体として表題化合物を得た。
【０１１１】
ステップ３：メチル３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝プロパノアート
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ／ｍｍｏｌ）を含むステップ２で得られたエステルのＥｔＯＡｃ（０．２Ｍ）溶液を水素下（５０ｐｓｉ、Ｐａｒｒ社製装置）で３時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。
【０１１２】
ステップ４：３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝プロパン酸
ステップ３で得られたエステルおよびＬｉＯＨ（２Ｎ、３当量）を含むＭｅＯＨ（０．２Ｍ）溶液を還流下で２時間攪拌し室温に冷まし１０％ＨＣｌでｐＨ３に酸性化させた。混合物をエーテルで抽出し溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン中で勢いよく攪拌することによって精製し続いてろ過して白色固体として表題化合物を得た。
【０１１３】
ステップ５：３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］フェニル｝プロパノイルクロリド
ステップ４で得られた酸を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．２Ｍ）溶液にオキサリルクロリド（１．２当量）および１滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で３時間攪拌し溶媒を蒸発させた。粗製酸塩化物を次のステップでそのまま使用した。
【０１１４】
ステップ６：１−アリル−４−アミノ−３−｛４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンジル｝キノリン−２（１Ｈ）−オン
一般方法Ｂに記載した手順に従い、前ステップ５で得られた酸塩化物を使用しヨウ化メチルを一般方法Ｂステップ２の臭化アリルで置き換え、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル、８：２）による精製後、表題化合物を白色泡として単離した。
【０１１５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、５．９８〜５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、５．１２〜５．０（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）。
【０１１６】
（実施例１４５）
【０１１７】
【化１６】
2005520797.tif 000038
３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
一般方法Ａに記載した手順に従い、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）］ベンズアルデヒドを使用し残留物をアセトン中で勢いよく攪拌し続いてろ過して、表題化合物を白色粉末として単離した。
【０１１８】
（実施例１４６）
【０１１９】
【化１７】
2005520797.tif 000039
１−アリル−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１０に記載される手順に従い、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル，８：２）により精製し、エーテル中で残留物を勢いよく攪拌し、続いてろ過した後表題化合物を白色粉末として単離した。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．６（ｓ，ＯＨ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．３１（ｍ，７Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）。
【０１２１】
（実施例１４７）
【０１２２】
【化１８】
2005520797.tif 000040
４−アミノ−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１１４に記載される手順に従い、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン−酢酸エチル，８：２）により精製し、エーテル中で残留物を勢いよく攪拌し、続いてろ過した後表題化合物を白色粉末として単離した。
【０１２３】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．４１〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．２１〜７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，ＮＨ２）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
（実施例１４８）
【０１２５】
【化１９】
2005520797.tif 000041
３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１４５、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）溶液を１００℃に加熱（開放フラスコ）し、次いでメチルクロロジフルオロアセタート（２当量）を加え混合物を９０〜１１０℃で３時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出し溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン−エーテル中での結晶化によって精製して白色粉末として表題化合物を得た。
【０１２６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７６〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６５〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４８〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
（実施例１４９）
【０１２８】
【化２０】
2005520797.tif 000042
３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：４−［（４−（４−クロロフェニル）スルホニル］ベンズアルデヒド
実施例１１４ステップ１で得られた４−［（４−クロロフェニル）チオ］ベンズアルデヒドおよびｍＣＰＢＡ（２．２当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で１時間攪拌し、次いでＣａ（ＯＨ）２（２．２当量）を加えた。混合物を３０分攪拌しろ過し溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン−エーテル中で勢いよく攪拌することによって精製し続いてろ過して白色固体として表題化合物を得た。
【０１２９】
ステップ２：３−｛４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
一般方法Ａに記載した手順に従い、ステップ１１４で得られたアルデヒドを使用し、酢酸エチル−クロロホルム−エーテル中で勢いよく攪拌することによって精製し続いてろ過後表題化合物を白色粉末として単離した。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄｔ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
生体活性定量検定
以下の検定を使用し式Ａの化合物を試験してそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでのプロスタノイド拮抗薬活性または作動薬活性ならびに選択性を定量することができる。実証したプロスタグランジン受容体活性はＤＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰである。
【０１３２】
ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞系での安定したプロスタノイド受容体の発現
完全長コード配列に相当するプロスタノイド受容体ｃＤＮＡを哺乳動物発現ベクターの適切な部位中にサブクローン化しＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞中へ形質移入する。個々のｃＤＮＡを発現しているＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択下で増殖させ、増殖の２〜３週間後にクローニングリング法を使用して個々のコロニーを単離し、続いてクローン細胞系中で増殖させた。
【０１３３】
プロスタノイド受容体結合検定
受容体結合検定で使用するためにＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培地で維持し採取し、プロテアーゼ阻害剤の存在下での細胞溶解に続き分画遠心法によって膜を調製する。１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭの二価陽イオン、および適当な放射性リガンドを含む、１０ｍＭのＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭのヘペス／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰおよびＩＰ）でプロスタノイド受容体結合検定を実施する。膜蛋白質を加えることによって反応を開始させる。リガンドをジメチルスルホキシドに添加し、これを培養すべてにおいて１％（ｖ／ｖ）で一定に保つ。１μＭの対応する非照射性プロスタノイドの存在下で非特異的結合を定量する。室温または３０℃で６０分間培養を実施し迅速なろ過によって停止させる。総結合から非特異的結合を引くことによって特異的結合を算出する。各リガンド濃度での残りの特異的結合を算出しリガンドの親和性を定量するためのＳ字形濃度−応答曲線を構築するためにリガンド濃度の関数として表す。
【０１３４】
プロスタノイド受容体作動薬および拮抗薬検定
細胞内ｃＡＭＰの蓄積、または細胞内カルシウムの動員（アポエクオリンを安定して形質移入したＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞中のＥＰ１、ＦＰおよびＴＰ））の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞中のＥＰ２、ＥＰ４、ＤＰ、またはＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞中のＥＰ３）を測定する全細胞第２メッセンジャー検定を実施して受容体リガンドが作動薬か拮抗薬かを判定する。ｃＡＭＰ検定では細胞を採取し２５ｍＭのヘペスを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳに再懸濁する。培養には１００μＭのＲＯ−２０１７４（ホスホジエステラーゼ型ＩＶ阻害剤、Ｂｉｏｍｏｌ社製）を含ませ、ＥＰ３阻害検定のみの場合には、１５μＭのフォルスコリンを含ませてｃＡＭＰの産生を刺激する。試料を３７℃で１０分間培養し反応を停止させ、次いでｃＡＭＰ濃度を測定する。カルシウム動員検定では、細胞に補助因子で還元したグルタチオンおよびセレンテラジンを充たし、採取しＨａｍ’ｓＦ１２培地に再懸濁した。細胞内発光蛋白質エクオリンへカルシウムを結合させることによって誘発させた冷光現象をモニタリングすることによってカルシウム動員を測定した。リガンドをジメチルスルホキシドに加え培養すべてにおいてこれを１％（ｖ／ｖ）で一定に保つ。作動薬に対しては、第２メッセンジャー応答は、リガンド濃度の相関関係として表され、プロスタノイド基準と比べたＥＣ５０値および最大応答を算出する。拮抗薬に対しては、リガンドが作動応答を阻害する能力をＳｃｈｉｌｄ分析によって定量し、ＫＢおよび勾配値を算出する。
【０１３５】
ラット足浮腫検定
方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４号、１５３１〜１５３７ページ、１９９５年）に記載されている方法と同じである。
【０１３６】
意識下ラットでのＬＰＳ誘発発熱
方法は、Ｃｈａｎら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７４号、１５３１〜１５３７ページ、１９９５年）に記載されている方法と同じである。
【０１３７】
意識下リスザルでのＬＰＳ誘発発熱
方法は、Ｃｈａｎら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２７号、２２１〜２２５ページ、１９９７年）に記載されている方法と同じである。
【０１３８】
ラットでのカラギナンにより誘発した急性炎症性痛覚過敏
方法は、Ｂｏｙｃｅら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３３号、１６０９〜１６１１ページ、１９９４年）に記載されている方法と同じである。
【０１３９】
ラットでのアジュバント誘発関節炎
雌Ｌｅｗｉｓラット（体重１４６〜１７０ｇ）の体重を計測し、目印を付け、各グループ内で体重が同等になるようにグループに割り振る（関節炎が誘発されていない負の対照群、ビヒクル対照群、インドメタシンを総一日量１ｍｇ／ｋｇ投与した正の対照群、および試験化合物を総一日量０．１０〜３．０ｍｇ／ｋｇ投与した４群）。１０匹のラットの６グループの各々に後ろ足に０．５ｍｇのマイコバクテリウムブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を含む０．１ｍｌの軽質鉱油（アジュバント）を注射し、負の対照群の１０匹のラットにはアジュバントを注射しなかった。体重、（水銀置換脈波検査によって定量した）反対側の足の量、および（ケタミンおよびキシラジン麻酔下で得られた）側方位Ｘ線像をアジュバントの注射前（１日目）および続く２１日目に定量し、主足の量をアジュバントの注射前（１日目）、続く４日目および２１日目に定量した。Ｘ線像およびアジュバント注射のために、ラットに０．０３〜０．１ｍｌのケタミン（８７ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１３ｍｇ／ｋｇ）の合剤の筋肉注射による麻酔をかけた。Ｆａｘｉｔｒｏｎ（４５ｋＶｐ、３０秒）およびＫｏｄａｋ  Ｘ−ＯＭＡＴ  ＴＬフィルムを使用して当日および２１日目に両後ろ足のＸ線像を作成し自動プロセッサで現像した。Ｘ線像の軟組織および硬組織の変化を実験処置を伏せた研究者に評価してもらった。以下のＸ線像変化を重症度により数的に等級を付けた：軟組織量の増加（０〜４）、関節空間の狭小化または拡張（０〜５）、軟骨下の侵食（０〜３）、骨膜反応（０〜４）、骨溶解（０〜４）亜脱臼（０〜３）、および退行性関節変化（０〜３）。特定の判定基準を使用して各Ｘ線像の変化について重症度の数的等級を確立した。１足当たり最高可能得点は２６である。試験化合物総一日量０．１、０．３、１、および３ｍｇ／ｋｇ／日、インドメタシン総一日量１ｍｇ／ｋｇ／日、またはビヒクル（０．５％メトセルを含む無菌水）をアジュバント注射後から開始し２１日間続けて左眼に１日２回投与した。化合物を毎週調製し、使用まで暗所で冷蔵し、投与直前にボルテックスで混合する。
【国際調査報告】
2005520797.tif 000058
2005520797.tif 000059
2005520797.tif 000060