(57)【要約】  本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸および/または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、新規な安定な液剤調合物に関する。投与の準備が整ったかかる調合物を製造する方法、および抗腫瘍療法におけるかかる調合物の使用も、本発明の範囲内にある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸、および薬学的に許容可能なキャリア；
(b)オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の薬学的に許容可能な乳酸の塩、および薬学的に許容可能なキャリア；および
(c)オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸および薬学的に許容可能な乳酸の塩、および薬学的に許容可能なキャリア
から成る群より選択される調合物を含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物。
【請求項２】
オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物。
【請求項３】
前記薬学的に許容可能な乳酸の塩が、アルカリ金属塩である、請求項１に記載の調合物。
【請求項４】
前記乳酸のアルカリ金属塩が、乳酸ナトリウムである、請求項３に記載の調合物。
【請求項５】
前記キャリアが水である、請求項１に記載の調合物。
【請求項６】
前記キャリアが水である、請求項２に記載の調合物。
【請求項７】
前記キャリアが水である、請求項３に記載の調合物。
【請求項８】
前記キャリアが水である、請求項４に記載の調合物。
【請求項９】
前記効果的な安定化のための量の乳酸および/または薬学的に許容可能なその塩が、5. 10-7 M〜1 Mのモル濃度の範囲にある、請求項１に記載の調合物。
【請求項１０】
前記効果的な安定化のための量の乳酸および/または薬学的に許容可能なその塩が、5. 10-5 M〜5. 10-3 Mのモル濃度の範囲にある、請求項９に記載の調合物。
【請求項１１】
前記効果的な安定化のための量の乳酸が、5. 10-7 M〜1 Mのモル濃度の範囲にある、請求項２に記載の調合物。
【請求項１２】
前記効果的な安定化のための量の乳酸が、5. 10-5 M〜5. 10-3 Mのモル濃度の範囲にある、請求項１１に記載の調合物。
【請求項１３】
前記効果的な安定化のための量の乳酸が、4. 10-4 Mである、請求項１２に記載の調合物。
【請求項１４】
前記液剤のｐＨが３〜９の範囲にある、請求項１に記載の調合物。
【請求項１５】
前記液剤のｐＨが３〜７の範囲にある、請求項１４に記載の調合物。
【請求項１６】
前記液剤のｐＨが３〜９の範囲にある、請求項２に記載の調合物。
【請求項１７】
前記液剤のｐＨが３〜７の範囲にある、請求項１６に記載の調合物。
【請求項１８】
前記オキサリプラチンの量が、0.1 mg/mL〜10 mg/mLの範囲にある、請求項１に記載の調合物。
【請求項１９】
前記オキサリプラチンの量が、2 mg/mL〜5 mg/mLの範囲にある、請求項１８に記載の調合物。
【請求項２０】
前記オキサリプラチンの量が、0.1 mg/mL〜10 mg/mLの範囲にある、請求項２に記載の調合物。
【請求項２１】
前記オキサリプラチンの量が、2 mg/mL〜5 mg/mLの範囲にある、請求項２０に記載の調合物。
【請求項２２】
癌の治療に使用するための請求項１に記載の調合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の調合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２４】
効果的な安定化のための量の乳酸または薬学的に許容可能なその塩、またはその両方を、水性キャリアに添加し、次いで前記キャリア中にオキサリプラチンを溶解することを含む、オキサリプラチンの調合物を安定化させる方法。
【請求項２５】
オキサリプラチンが、シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)である、請求項１に記載の調合物。
【請求項２６】
オキサリプラチンが、高い光学純度を有するシス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)である、請求項１に記載の調合物。
【請求項２７】
前記シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)の融点が、198℃〜292℃の間にある、請求項２６に記載の調合物。
【請求項２８】
前記シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)が、99.94％以上の光学純度を有する、請求項２６に記載の調合物。
【請求項２９】
前記シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)の融点が、198.3℃〜199.7℃の間にある、請求項２８に記載の調合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、新生物性疾患を治療するための薬学的組成物の分野に属し、とりわけ、プラチナ誘導体を含む薬学的調合物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、オキサリプラチン（oxaliplatin）の安定な新規調合物に関し、ここで乳酸および/またはその薬学的に許容可能な塩は、安定性の向上した投与量単位を調製するための新規手段として役に立つ。また、投与の準備が整ったかかる調合物を製造するための方法および抗腫瘍療法におけるかかる調合物の使用も、本発明の範囲内にある。
【発明の背景】
【０００３】
オキサリプラチンは、L-OHPとしても公知であり、第三世代のプラチナ錯体である。
本明細書で使用される「オキサリプラチン」の用語は、シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)、その光学エナンチオマーのシス−オキサラト(トランス−d−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)、およびその任意のラセミ混合物を含む。また、「オキサリプラチン」の用語は、高い光学純度、すなわち99.5％以上の光学純度を有する、シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)、たとえば、Tanaka US特許第5,338,874号に記載される手法に従って得られる、融点が198℃〜292℃である、シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)、とりわけ、Tanaka US特許第5,420,319号に開示される手法に従って得られる、99.94％以上の光学純度および198.3℃〜199.7℃の融点を有する、シス−オキサラト(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)プラチナ(II)を含む。
【０００４】
オキサリプラチンは、臨床開発に入り、販売のための承認を得ている。その開発の間、オキサリプラチンは、第一に、とりわけシスプラチン抵抗性モデルおよび抵抗性遺伝子を発現する細胞系統においてインビトロおよびインビボで抗腫瘍活性を有するため、第二に、優れた臨床上の耐性を有し、腎臓または聴覚毒性の欠如と低い血液毒性を兼ね備えているため、関心が高まっている。他の抗腫瘍性細胞毒性薬剤（５−ＦＵ、ラルチトレキセド、イリノテカンまたはシスプラチン）と組み合わせると、オキサリプラチンは、追加的かつ頻繁に、相乗作用の細胞毒性効果を引き起こす。オキサリプラチン−５ＦＵ＋ＦＡの組み合わせは、転移性結腸直腸癌の治療において、今日充分に確立されている。（シスプラチンおよびカルボプラチンに対して抵抗性である）ミスマッチ修復欠陥細胞における特定の細胞毒性および活性に関していえば、オキサリプラチンは、とりわけ他の細胞毒性薬剤と組み合わせて、非常に多様な固形腫瘍タイプにおいて潜在能力を示し、これにより広範囲の適応症への道が開かれる。
【０００５】
Kidani et al.、米国特許第4,169,846号は、抗腫瘍化合物として活性な1,2-ジアミノシクロヘキサンのシス−プラチナ(II)錯体を開示する。シス−オキサラト(トランス−l−1,2,−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)は、例４(i)に具体的に開示される。
【０００６】
SmithKline Beecham、米国特許第5,633,016号は、カンプトセシン類似体およびプラチナ配位化合物の相乗作用の組み合わせ、たとえばシスプラチンおよびオキサリプラチンを用いて、腫瘍細胞の増殖を阻害する方法を開示する。
【０００７】
Tanaka、米国特許第5,290,961号は、オキサリプラチンを含む種々のプラチナ化合物を調製する方法であって、銀イオン溶液をシス−プラチナ(II)ジハロゲン化合物に添加し、ハロゲン化銀を濾過し、ヨウ化化合物および活性炭を添加し、次いで有機二塩基酸を添加することを含む方法を開示する。
【０００８】
Tanaka、米国特許第5,338,874号、第5,298,642号および第5,420,319号は、光学的に純粋なオキサリプラチンおよびそれを調製する方法を開示する。
【０００９】
Debiopharm、国際特許出願WO 94/12193は、シスプラチンおよびオキサリプラチンを一緒に投与するためのフリーズドライ組成物を開示する。
【００１０】
Tanaka、米国特許第5,420,319号は、高い光学純度を有するオキサリプラチンおよびそれを得るための方法を開示する。
【００１１】
Debiopharm、米国特許第5,716,988号は、1〜5 mg/mLの濃度、ｐH 4.5〜6の範囲のオキサリプラチンの水溶液を含む、非経口投与のための安定なオキサリプラチン調製物を開示する。
【００１２】
Tanaka、欧州特許出願第715,854号は、(a)シスプラチン、カルボプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、ウラシル、イリノテカン、アドリアマイシン、エトポシド、マイトマイシン、ミトザントロンおよびブレオマイシンの少なくとも一つ；および(b)癌治療の間に殺傷細胞に対して追加の効果または相乗効果を生じるオキサリプラチンの組み合わせを開示する。
【００１３】
Tanaka、米国特許第5,959,133号は、ジヒドロキソプラチナ錯体不純物を含有しない、オキサリプラチンを含むキレートプラチナ錯体を高収率で得るための方法を開示する。
【００１４】
Pharmacia & Upjohn Co.、米国特許第6,287,593号は、オキサリプラチンを含むプラチナジカルボキシレートのリン脂質コンプレックスを開示し、これは、凍結乾燥して、または凍結乾燥せずに薬学的に許容可能な賦形剤中で再形成することができ、癌および他の疾患の治療において患者に投与することができる。
【００１５】
Debiopharm、欧州特許出願第1121117号は、容器内、好ましくは医療用の密封ソフトバッグ内に詰められたオキサリプラチンの液状薬学的調製物を開示する。オキサリプラチンの液状調製物は、都合よくは、すぐ使用可能な（ready-to-use）液剤の用量を含有する、幾つかの仕切りを備えたバッグの形態で提供することができる。
【００１６】
Sanofi-Synthelabo、米国特許第6,063,780号は、3−アミノ−1,2,4−ベンゾトリアジン1,4−ジオキシド(チラパザミン)パクリタキセルおよびオキサリプラチンの同時投与により哺乳類の固形腫瘍を治療することを開示する。
【００１７】
Debiopharm、国際特許出願WO 01/15691は、1,2−プロパンジオール、グリセロール、マルチトール、スクロース、および/またはイノシトールを含有する、非経口投与の準備が整った安定なオキサリプラチンの液剤を開示する。
【００１８】
BioNumerik、US 6,066,666は、プラチナ類似化合物、たとえばオキサリプラチン、およびスルフヒドリル部分を有するか、または還元可能なジスルフィドである保護剤を含む薬学的調合物を開示する。
【００１９】
Bristol-Myers Squibb、国際特許出願WO 01/66102は、テガフール＋ウラシル（UFT）、フォリン酸、およびオキサリプラチンの組み合わせを投与するための経口投与量形態、並びにそれを使用する方法を開示する。
【００２０】
Sanofi-Synthelabo、米国特許第6,306,902号は、治療上効果的な量のオキサリプラチン、効果的な安定化のための量のシュウ酸またはそのアルカリ金属塩である緩衝剤、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物を開示する。
【００２１】
Bissery M.C.、米国特許出願第2001/0041712号は、CPT-11をオキサリプラチンとともに投与することを含む、腫瘍を治療するための組成物および方法を開示する。
【００２２】
現在、オキサリプラチンは、投与前に再形成する必要がある、凍結乾燥された調製物の形態でのみ市販されている。現在市販されている調合物は、患者への投与直前に注射用蒸留水または５％グルコース溶液で再形成され、最後に５％グルコース溶液で希釈される（0.2 mg/mL最終濃度）、凍結乾燥された粉体（50、100 mg）である。
【００２３】
凍結乾燥されたオキサリプラチンは、かかる薬学的形態でのこの産物の使用をそれほど
魅力のあるものにしない、幾つかの欠点を提供し得る。
【００２４】
かかる調製物の製造および再形成は何れも、関与する人員（研究者、薬剤師、医療職員、看護師）をコンタミネーションの危険に晒し、これは、抗腫瘍物質の毒性のためにとくに重大なことである。凍結乾燥された調製物を投与するためには、薬剤の２度の操作が必要であり、凍結乾燥されたケーキをまず再形成し、その後投与しなければならず、更に幾つかのケースでは、粉体を完全に溶解するために、振盪を必要とし得る。
【００２５】
凍結乾燥された調製物の製造および再形成に関連した危険は、その調製および投与のために凍結乾燥も再形成も必要としないオキサリプラチンのすぐ使用可能な（ready-to-use（RTU））液剤が入手可能であれば、大きく低下するであろう。
【００２６】
上記欠点を解消することができる、RTU形態のオキサリプラチンの液剤調合物に対する要求を満たすため、幾つかの調合物、たとえば米国特許第5,716,988号および第6,306,902号にそれぞれ開示されるDebiopharmおよびSanofi-SynthelaboのRTU調合物が既に提案されている。これら調合物の何れも、オキサリプラチンを含有する安定なRTU調合物であると報告されている。
【００２７】
したがって、望まれる目的は、安定性を更に向上させること、並びに投与量形態を長期間にわたって適切に維持できることである。
【００２８】
本発明は、上述の公知のRTU調製物と対比して優れた安定特性を有する、RTU形態のオキサリプラチン調合物を提供することにより、これら目的を達成する。乳酸および/またはその薬学的に許容可能な塩を安定化剤としてオキサリプラチンの水溶液に導入することが、Debiopharm米国特許第5,716,988号に開示されるRTU水性調合物およびSanofi-Synthelabo米国特許第6,306,902号に開示されるシュウ酸またはそのアルカリ金属塩で安定化した水溶液の何れと対比しても、改良された安定性を備えた調合物を調製する新規方法として役に立つことが、驚くべきことに本発明で見出された。
【発明の詳細な説明】
【００２９】
本発明の目的は、(a)オキサリプラチン、効果的な安定化のための量（stabilizing amount）の乳酸、および薬学的に許容可能なキャリア；(b)オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の薬学的に許容可能な乳酸の塩、および薬学的に許容可能なキャリア；および(c)オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸および薬学的に許容可能な乳酸の塩、および薬学的に許容可能なキャリアから成る群より選択される調合物を含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物を提供することである。
【００３０】
本発明の新規オキサリプラチン調合物は、最も近い公知の調合物と比較したときに、十分に改良された保存安定性を有する。
【００３１】
出願人が認識している従来技術は何れも、本明細書で提供されるオキサリプラチン調合物を記載していない。
出願人の知る限りにおいて、本発明のオキサリプラチン薬学的調合物は、従来知られておらず、当該分野によって提案されてもいない。
【００３２】
乳酸の薬学的に許容可能な塩は、たとえばナトリウムまたはカリウム等のそのアルカリ金属塩であり、とりわけ乳酸ナトリウムである。
【００３３】
好ましい態様において、本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物を提供する。
【００３４】
より好ましい態様において、本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸、およびキャリアとしての水を含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物を提供する。
【００３５】
別の側面において、本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の薬学的に許容可能な乳酸の塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物に関する。
【００３６】
好ましい側面において、本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸のアルカリ金属塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物に関する。
【００３７】
より好ましい側面において、本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸ナトリウム、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物に関する。
【００３８】
より詳細には、本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸ナトリウム、およびキャリアとしての水を含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物に関する。
【００３９】
更なる側面において本発明は、オキサリプラチン、効果的な安定化のための量の乳酸および薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能なキャリアを含む、安定なオキサリプラチン液剤調合物に関する。
【００４０】
また本発明は、上述の安定なオキサリプラチン液剤調合物であって、オキサリプラチンが、詳細には、シス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)であり、より詳細には、高い光学純度を有するシス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)であり、更に詳細には、198℃〜292℃の融点を有するシス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)および99.94％以上の光学純度を所有するシス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)であり、たとえば198.3℃〜199.7℃の融点を有するシス−オキサラト(トランス−l−1,2−ジアミノシクロヘキサン)プラチナ(II)であるものを包含する。
【００４１】
オキサリプラチンの調合物を安定化するための方法であって、効果的な安定化のための量の乳酸および/または薬学的に許容可能なその塩を水性キャリアに添加し、その後、前記キャリア中にオキサリプラチンを溶解することを含む方法も、本発明の範囲内にある。
【００４２】
本発明に従った薬学的に許容可能なキャリアは、水、または水を含有する任意の溶液、および水に可溶/混和性の追加の溶媒（たとえばエタノール、グリセリン、プロピレングリコールおよびポリオキシエチレングリコール）、および当該調合物に等浸透圧性を提供する追加の賦形剤（たとえばデキストロースまたは食塩水）とすることができる。好ましくは、キャリアは水である。
【００４３】
本発明の調合物に存在するオキサリプラチンの量は、0.1 mg/mL〜10 mg/mL、好ましくは2 mg/mL〜5 mg/mLの範囲とすることができる。
【００４４】
乳酸および/または薬学的に許容可能なその塩の安定化のための量は、5. 10-7 M〜1 Mのモル濃度の範囲とすることができ、好ましくは、5. 10-5 M〜5. 10-3 Mの範囲とすることができる。
【００４５】
オキサリプラチン液剤調合物のｐＨは、約3〜約9、好ましくは3〜7の範囲とすることができる。
【００４６】
本発明の調合物は、適切な量の乳酸および/またはその薬学的に許容可能な塩とともに水性キャリアを調製し、その後、前記キャリアにオキサリプラチンを溶解する工程を含む方法により調製することができる。
【００４７】
好ましくは、本発明の液剤は、密封容器内に提供される。
本発明の更なる対象は、癌を治療するための本発明の調合物の使用を含む。
【００４８】
癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の調合物を投与することを含む方法も、本発明の範囲内にある。
【００４９】
本明細書で使用される「治療する」の用語は、他に指摘しない限り、かかる用語が適用される障害または病状、またはかかる障害または病状の一以上の症状の進行を逆行させる、軽減する、阻害する、または予防することを意味する。本明細書で使用される「治療」の用語は、「治療する」が上で定義されるとおり、治療する行為をいう。
【００５０】
上記方法において、患者に投与されるオキサリプラチンの効果的な投与量は、約10 mg/m2〜約250 mg/m2、より好ましくは約30 mg/m2〜約180 mg/m2の範囲であり、最も好ましくは約85 mg/m2である。しかし、投与される治療上の投与量は、治療する病状の重症度を含む関連の状況および選択した投与ルートを考慮して、医師により決定されることが理解されるであろう。したがって、上記投与量の範囲は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】
また、本明細書に記載される調合物を、上述の疾患および障害を治療するための他の化学療法剤と組み合わせることができることは、本発明の一つの側面である。たとえば、本発明の調合物は、アルキル化剤と組み合わせることができ、たとえばフルオロウラシル（５−ＦＵ）のみ、またはロイコボリンと更に組み合わせて；または他のアルキル化剤、たとえば（以下のものに限定されない）他のピリミジン類似体、たとえばＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビン（gemcitabine）およびシタラビン；アルキルスルホネート、たとえばブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に使用される）、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、たとえばベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ（uredepa）；エチレンイミンおよびメチルメラミン、たとえばアルトレタミン（altretamine）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロ−ルメラミン；およびナイトロジェンマスタード、たとえばクロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療に使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に使用される）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリキン（novembrichin）、プレドニムスチン（prednimustine）およびウラシルマスタード（原発性血小板増加症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の治療に使用される）；およびトリアジン、たとえばダカルバジン（軟組織肉腫の治療に使用される）と組み合わせることができる。
【００５２】
同様に、本発明の調合物は、他の代謝拮抗物質化学療法剤、たとえば（以下のものに限定されない）葉酸類似体、たとえばメトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭部および頸部癌、および骨原性肉腫の治療に使用される）、およびプテロプテリン；およびプリン類似体、たとえばメルカプトプリンおよびチオグアニン（これらは、急性顆粒球性、急性リンパ性、および慢性顆粒球性白血病の治療における使用が見出される）と組み合わせて、有益な効果を示すことが期待できる。また、本発明の調合物は、天然産物ベースの化学療法剤、たとえば（以下のものに限定されない）ビンカアルカロイド、たとえばビンブラスチン（乳癌および精巣癌の治療に使用される）、ビンクリスチンおよびビンデシン；エピポドフィロトキシン、たとえばエトポシドおよびテニポシド（teniposide）（これらは、精巣癌およびカポジ（Kaposils）肉腫の治療に有効である）；抗生物質化学療法剤、たとえば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン（idarubicin）、およびマイトマイシン（胃、頸、結腸、乳房、膀胱および膵臓癌を治療するために使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロミド（temozolomide）、プリカマイシン（plicamycin）、ブレオマイシン（皮膚、食道および尿生殖路癌の治療に使用される）；ネモルビシン（nemorubicin）および酵素的化学療法剤、たとえばＬ−アスパラギナーゼと組み合わせて効能があることが期待できる。上述のものに加えて、本発明の調合物は、他のプラチナ配位錯体、たとえばシスプラチンおよびカルボプラチン；置換された尿素、たとえばヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体、たとえばプロカルバジン；副腎皮質抑制剤、たとえばミトーテン、アミノグルテチミド；およびホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、たとえばアドレノコルチコステロイド（たとえばプレドニゾン）、プロゲスチン（たとえばヒドロキシプロゲステロンカプロエート）；エストロゲン（たとえばジエチルスチルベストロール）；抗エストロゲン、たとえばタモキシフェン；アンドロゲン、たとえばテストステロンプロピオネート；およびアロマターゼ阻害剤（たとえばホルメスタン（formestane）、ファドロゾール（fadrozole）、レトロゾール（letrozole）、アナストロゾール（anastrozole）およびエキセメスタン（exemestane））と組み合わせて使用して、有益な効果を示すことが期待できる。
【００５３】
また、本発明の調合剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、たとえばイリノテカン（CPT-11）、トポテカン（topotecan）、ルビテカン（rubitecan）およびルルトテカン（lurtotecan）と組み合わせて活性であり得る。
【００５４】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明を限定するものではない。本明細書で引用される参照文献はすべて、その全体を本明細書の開示内容の一部とする。
【実施例】
【００５５】
例１
オキサリプラチン液剤の調製
以下の手法によって液剤を調製した：
既定のモル濃度に達するように、適切な量の有機酸またはその関連した塩の一つの重量を量って水性キャリアを調製し；注射用蒸留水を添加して最終体積に調整する。適切な容器でオキサリプラチンの重量をはかり、例２では最終濃度2 mg/mLに達するように、適切な体積の水性キャリアを添加する。簡単な磁気攪拌または音波処理により、水性キャリア中に有効化合物は容易に溶解する。表１に示す以下の調合物を調製した。
【００５６】
【表１】
2005515202.tif 000002
【００５７】
調合物１は、Debiopharmの米国特許第5,716,988号に記載の調合物の代表例である。
調合物２は、Sanofi-Synthelaboの米国特許第6,306,902号に記載の調合物の代表例である。
調合物３は、本発明の調合物の代表例である。
調合物４および調合物５は、Sanofi-Synthelaboの米国特許第6,306,902号に記載のレファレンス調合物である。
【００５８】
例２
安定性研究
例１における上記調合物を、加速安定性研究により調査し、有効化合物の化学的アッセイは、40℃および75％相対湿度で１ヶ月および３ヶ月保存した後、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）により試験した。結果を、有効化合物の重量パーセントで表示し、表２にまとめて示す。
【００５９】
【表２】
2005515202.tif 000003
【００６０】
上述のとおり表に示されたデータは、以下のことを明らかに実証する：
−シンプルなオキサリプラチン水溶液は、試験条件下で３ヶ月保存した後、安定ではない；
−乳酸調合物は、試験した他のモノおよびバイ−有機酸の何れよりも効果的な、有効化合物に対する安定化能力を示した。
【００６１】
例３
安定性研究
第二の化学的安定性研究は、例１で説明した手法により調製した表３に記載の以下の調合物について行った。この第二の研究の目的は、乳酸の異なる濃度および乳酸ナトリウムおよび異なるｐＨが有効化合物に対して及ぼす安定化効果を評価することである。
【００６２】
【表３】
2005515202.tif 000004
【００６３】
得られた結果は、以下の表４にまとめて示し、ごく少量の乳酸および乳酸ナトリウムでさえもオキサリプラチン水溶液に対して安定化能力を有することを示す。
【００６４】
【表４】
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【国際調査報告】
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