(57)【要約】ｐ３８キナーゼの阻害剤である、特に６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環系をベースとする、一連の５〜６員縮合環二環式複素芳香族誘導体は、相応に医学に役立ち、例えば免疫又は炎症障害の治療及び／又は予防に役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物、並びにその塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−オキシド
【化１】
2005537300.tif 000049
（式中、
ＡとＣ（Ｒａ）を結び付ける破線が存在して結合を表し、Ａは−Ｎ＝原子又は−Ｃ（Ｒｂ）＝基であり、或いは破線が存在せずにＡが−Ｎ（Ｒｂ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立に、水素原子、又は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１（但しＲ１は任意選択で置換されたアルキル基である）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１、又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２基（但しＲ２は任意選択で置換されたアルキル基である）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は置換窒素原子、又は−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨ−基であり；
Ｙは、窒素又は置換炭素原子、又は−ＣＨ＝基であり；
ｎは０又は整数１であり；
Ａｌｋ１は、任意選択で置換された脂肪族又は複素脂肪族鎖であり；
Ｌ１は、共有結合、或いはリンカー原子又は基であり；
Ｃｙ１は、水素原子、或いは任意選択で置換された脂環式、多脂環式、複素脂環式、多複素脂環式、芳香族、又は複素芳香族基であり；
Ｌは、原子又は鎖−（ＣＨ２）ｐＨｅｔ（ＣＨ２）ｑ−であり、但しｐ及びｑは同じでも異なってもよく、それぞれ０又は整数１であり、Ｈｅｔは、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−（但しＲ３ａ及びＲ３ｂは同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子又は−ＯＨ又は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｏ−（但しＲ３ｃは水素原子或いは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−ＣＯＮ（Ｒ３ｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）−、−ＣＳＮ（Ｒ３ｃ）−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｃ）−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＯＮ（Ｒ３ｄ）−（但しＲ３ｄはＲ３ｃに関して定義されたものと同様であり、同じでも異なってもよい）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＳＮ（Ｒ３ｄ）−、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｄ）−基であり、ｐとｑの一方又は両方が整数１の場合、Ｈｅｔはさらに−Ｎ（Ｒ３ｃ）−基であり；
Ａｒは任意選択で置換された芳香族又は複素芳香族基である）。
【請求項２】
ＡとＣ（Ｒａ）を結び付ける前記破線が存在して結合を表し、Ａが−Ｃ（Ｒｂ）−基であり、Ｒａ及びＲｂが請求項１で定義されたものと同様である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂがどちらも水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｓ−である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）＝であり、但しＲ１０が−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、又は−ＣＯ２Ａｌｋ６であり、Ａｌｋ６がＣ１〜４アルキルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１がフェニル又はシクロプロピルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒがフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、（Ｃ１〜６アルキル）フェニル、ピリジニル、又は（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
本明細書の実施例のいずれか１つに特に開示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１で定義された式（１）の化合物、或いはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、水和物、又はＮ−オキシドを、医薬品として許容される担体と共に含む医薬品組成物。
【請求項１０】
ｐ３８キナーゼの阻害剤が適応とされる障害を治療し且つ／又は予防する薬物を製造するための、請求項１で定義された式（１）の化合物、或いはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、水和物、又はＮ−オキシドの使用。
【請求項１１】
ｐ３８キナーゼの阻害剤が適応とされる障害を治療し且つ／又は予防するための方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１で定義された式（１）の化合物、或いはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、水和物、又はＮ−オキシドを投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の５〜６員縮合環二環式複素芳香族誘導体、これを含有する組成物、その調製方法、及びその医薬での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫及び炎症反応には様々な細胞型が関与し、細胞と細胞との接触（例えばインテグリンとその受容体との相互作用）と、細胞間シグナル伝達分子との両方を介して生ずる様々な相互作用を制御し調整する。サイトカイン、リンパ球、ケモカイン、及び増殖因子を含めた数多くの種々のシグナル伝達分子が関与する。
【０００３】
細胞は、タンパク質キナーゼ、ホスファターゼ、及びホスホリパーゼを含む細胞内シグナル伝達機構を介し、そのような細胞間シグナル伝達分子に対して応答する。タンパク質キナーゼには５種類あり、その主なものはチロシンキナーゼとセリン／トレオニンキナーゼである［Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．、酵素学における方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、第３頁、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．及びＳｅｆｔｏｎ，Ｂ．Ｍ．編、ｖｏｌ．２００、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９１］。
【０００４】
セリン／トレオニンキナーゼの１つのサブクラスは細胞有糸分裂活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼであり、これには、活性化ループの配列及びサイズが異なる少なくとも３つの系統があり［Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．他、医薬品化学における進歩（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１〜６０頁、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．及びＯｘｆｏｒｄ，Ａ．Ｗ．編、ｖｏｌ．３８、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１］、すなわち細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）と、ｃ−Ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ又はストレス応答キナーゼ（ＪＮＫ又はＳＡＰキナーゼ）と、トレオニン−グリシン−チロシン（ＴＧＹ）活性化モチーフを有するｐ３８キナーゼである。ＪＮＫとｐ３８ＭＡＰキナーゼは共に、主にストレス刺激によって活性化され、すなわち例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）やインターロイキン−１（ＩＬ−１）などの炎症誘発性サイトカイン、紫外線、エンドトキシン、及び化学的又は浸透圧性の衝撃を含むがこれらに限定されないストレス刺激によって活性化される。
【０００５】
ｐ３８は、４つのアイソフォームについて記述されている（ｐ３８α／β／γ／δ）。ヒトｐ３８α酵素は、最初にサイトカイン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）の標的であることが確認され、見出された２つのイソ酵素は、最初にＣＳＡＩＤ結合タンパク質−１及び２と名付けられた（それぞれＣＳＢＰ−１及びＣＳＢＰ−２）［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．他、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９９４、３７２、７３９〜４６］。ＣＳＢＰ−２は、現在では広くｐ３８αと呼ばれており、これはマウスとヒトの両方で保存されている２つのエキソンの選択的スプライシングの結果、２５アミノ酸の内部配列がＣＳＢＰ−１とは異なっている［ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｐ．Ｃ．他、ゲノム科学（Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）、１９９５、２９、３０１〜２］。ＣＳＢＰ−１及びｐ３８αは広範に発現し、組織分布、活性化プロフィル、基質選択性、又はＣＳＡＩＤ結合に関して２つのアイソフォームに相違はない。第２のアイソフォームは、ｐ３８αに対して７０％同一のｐ３８βである。ｐ３８β２と呼ばれる第２の形のｐ３８βも知られており、これが２つのアイソフォームの主な形であると考えられている。ｐ３８α及びｐ３８β２は、多くの種々の組織で発現する。しかし単球及びマクロファージでは、キナーゼ活性の大部分をｐ３８αが占める［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．、同書；Ｊｉｎｇ，Ｙ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、２７１、１０５３１〜３４；Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．他、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．、１９９９、１６２、４２４６〜５２］。ｐ３８γ及びｐ３８δ（それぞれＳＡＰキナーゼ−３及びＳＡＰキナーゼ−４とも呼ぶ）は、ｐ３８αに対してそれぞれ約６３％及び約６１％が相同である。ｐ３８γは骨格筋で広範に発現するが、ｐ３８δは、精巣、膵臓、前立腺、小腸、及びある特定の内分泌組織で見出される。
【０００６】
全てのｐ３８相同体及びスプライスバリアントは、Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒモチーフを含む１２アミノ酸活性化ループを含有する。二重特異性上流キナーゼによるＴＧＹモチーフでのＴｈｒ−１８０とＴｙｒ−１８２の両方の二重リン酸化は、ｐ３８の活性化に絶対必要であり、これらの酵素の特異的活性が１０００倍以上増大する［Ｄｏｚａ，Ｙ．Ｎ．他、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６４、７０９５〜８０１２］。この二重リン酸化はＭＫＫ６によって行われ、ある特定の条件下では関連する酵素ＭＫＫ３によって行われる［Ｅｎｓｌｅｎ，Ｈ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２７３、１７４１〜４８］。ＭＫＫ３及びＭＫＫ６は、ＭＡＰＫＫＫ（細胞有糸分裂活性化キナーゼキナーゼキナーゼ）又はそうでなければＭＡＰ３Ｋとして知られるものによって活性化されるＭＡＰＫＫ（細胞有糸分裂活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）と呼ばれる酵素の系統に属する。
【０００７】
いくつかのＭＡＰ３Ｋは、環境ストレス、炎症性サイトカイン、及びその他の因子を含めた広く様々な刺激によって活性化することが明らかにされている。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１（ＭＡＰ又はＥＲＫキナーゼキナーゼ／ＭＡＰ３キナーゼ−１）、ＡＳＫ１（アポトーシス刺激キナーゼ）、及びＴＡＫ１（ＴＧＦ−β活性化キナーゼ）は、ＭＡＰＫＫの上流活性化物質として同定された酵素の一部である。ＭＥＫＫ４／ＭＴＫ１は、環境刺激に応答して誘発されるいくつかのＧＡＤＤ−４５様遺伝子によって活性化され、最終的にｐ３８の活性化に至ると考えられる［Ｔａｋｅｋａｗａ，Ｍ．及びＳａｉｔｏ，Ｈ．、細胞（Ｃｅｌｌ）、１９９８、９５、５２１〜３０］。ＴＡＫ１は、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）に応答してＭＫＫ６を活性化することが示されている。ｐ３８のＴＮＦ刺激による活性化は、ＴＲＡＦ２（ＴＮＦ受容体関連因子）及びＦａｓアダプタータンパク質、Ｄａｘｘの漸増によって媒介され、その結果ＡＳＫ１が活性化し、その後ｐ３８が活性化すると考えられる。
【０００８】
ｐ３８は、その他のキナーゼ［例えばＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ２／３／５（ＭＡＰＫＡＰ２／３／５）、ｐ３８調節／活性化タンパク質キナーゼ（ＰＲＡＫ）、ＭＡＰキナーゼ相互作用キナーゼ１／２（ＭＮＫ１／２）、マイトジェン及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＳＫ１／ＲＬＰＫ）、並びにリボソームＳ６キナーゼＢ（ＲＳＫ−Ｂ）］、転写因子［例えば活性化転写因子２／６（ＡＴＦ２／６）、単球増強因子２Ａ／Ｃ（ＭＥＦ２Ａ／Ｃ）、Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質（ＣＨＯＰ）、Ｅｌｋ１、及びＳａｐ−１ａ１］、及びその他の基質［例えばｃＰＬＡ２、ｐ４７ｐｈｏｘ］を含めたいくつかの基質が同定されている。
【０００９】
ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、環境ストレスに応答してｐ３８により活性化される。ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２が欠けるように操作されたマウスは、リポ多糖（ＬＰＳ）に応答してＴＮＦを産生しない。ＩＬ−１やＩＬ−６、ＩＦＮ−ｇ、ＩＬ−１０などのその他いくつかのサイトカインの産生も、部分的に阻害される［Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ，Ａ．他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９９、１、９４〜７］。さらに、ｐ３８αヌルマウスから得た胚性幹細胞からのＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２は、ストレスに応答して活性化されず、これらの細胞は、ＩＬ−１に応答してＩＬ−６を産生しなかった［Ａｌｌｅｎ，Ｍ．他、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０００、１９１、８５９〜６９］。これらの結果は、ＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２がＴＮＦ及びＩＬ−１の産生に必要不可欠なだけではなく、サイトカインによって誘発されるシグナル伝達にも必要不可欠であることを示している。さらにＭＡＰＫＡＰ  Ｋ２／３は、細胞骨格の再構築に関与する熱ショックタンパク質ＨＳＰ２５及びＨＳＰ２７をリン酸化し、したがって調節する。
【００１０】
ｐ３８のいくつかの小分子阻害剤は、低いμＭ範囲の濃度のときにヒト単球中でＩＬ−１及びＴＮＦ合成を阻害し［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．、１９８８、１０、８３５］、シクロオキシゲナーゼ阻害剤には反応しない動物モデルでは活性を示す［Ｌｅｅ，Ｊ．Ｃ．他、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９３、６９６、１４９］ことが報告されている。さらに、これらの小分子阻害剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を含めた広く様々な炎症誘発性タンパク質の合成を低下させることが知られている。細胞質ゾルＰＬＡ２のＴＮＦ誘発性リン酸化及び活性化、内皮細胞上でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発性発現、コラゲナーゼ及びストロメライシンのＩＬ−１刺激による合成も、そのようなｐ３８の小分子阻害剤によって阻害される［Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、１９９７、７、３５３〜６１］。
【００１１】
単球及びマクロファージを含む様々な細胞は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を産生する。過剰な又は制御されていないＴＮＦ産生は、クローン病、潰瘍性大腸炎、不全麻痺、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、及びその他の関節炎状態、毒素ショック症候群、内毒素性ショック、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性セプシス、骨吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、大脳マラリア、瘢痕組織形成、ケロイド形成、インフルエンザなどの感染に起因する発熱及び筋肉痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に付随する悪液質、感染又は悪性疾患に付随する悪液質、ＡＩＤＳ又はＡＩＤＳ関連症候群を含めたいくつかの疾患状態に関係付けられる。
【００１２】
過剰な又は制御されていないＩＬ−１産生は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、乾癬性関節炎、悪液質、ライター症候群、内毒素血症、毒素ショック症候群、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性症、内毒によって誘発される炎症性反応や炎症性腸疾患などその他の急性又は慢性の炎症性疾患に関係付けられている。さらに、ＩＬ−１は糖尿病及び膵臓β細胞に結び付けられている。［Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９８５、５、２８７〜９７］。
【００１３】
ＩＬ−８は、内皮細胞、単核細胞、線維芽細胞、及びケラチノサイトを含む様々な細胞型によって産生される走化性因子である。ＩＬ−１、ＴＮＦ、及びＬＰＳは全て、内皮細胞によるＩＬ−８の産生を誘発する。生体外でのＩＬ−８は、好中球、Ｔリンパ球、及び好塩基球に対する化学誘引物質であることも含めたいくつかの機能を有することを示している。またＩＬ−８は、タンパク質合成を新たにもたらすことなく好中球でのＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増大させることも示しており、それが好中球と血管内皮細胞との接着性の増大に寄与する可能性がある。多くの疾患は、大量の好中球浸潤を特徴とする。好塩基球からのヒスタミン遊離（アトピー性と正常な個体の両方で）は、好中球からのリソゾーム酵素遊離及び呼吸性バーストの場合と同様にＩＬ−８によって誘発される。
【００１４】
重要で決定的な炎症性媒介物としての、他の白血球由来のサイトカインと合わせたＩＬ−１及びＴＮＦの中心的役割は、十分実証されている。これらサイトカインの阻害は、これら疾患状態の多くを制御し、緩和し、又は軽減する利点を有することが示されており又は予想される。
【００１５】
細胞外から細胞内へのシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のカスケード内でｐ３８が占める中心的な位置と、それがＩＬ−１、ＴＮＦ、及びＩＬ−８の産生だけではなく他の炎症誘発性タンパク質（例えばＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼ、及びストロメライシン）の合成及び／又は作用にも及ぼす影響は、小分子阻害剤による阻害が免疫系の過剰で破壊的な活性化を調節するのに非常に有効なメカニズムになるという見込みにより、そのような小分子阻害剤による阻害の興味ある対象になる。そのような予測は、ｐ３８キナーゼ阻害剤に関して記述される強力で多様な抗炎症性活性によって裏付けられる［Ａｄａｍｓ、同書；Ｂａｄｇｅｒ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７９、１４５３〜６１；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９６、７、３２３〜２９］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明者等はついに、ｐ３８キナーゼ（ｐ３８α、β、γ、及びδ）とそのアイソフォーム及びスプライスバリアント、特にｐ３８α、ｐ３８β、及びｐ３８β２の強力で選択的な阻害剤である化合物の群を見出した。このような化合物は、例えば本明細書で述べるような免疫又は炎症性障害の予防及び治療での、医薬として役立つものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって本発明の一態様によれば、本発明者等は、式（１）の化合物と、その塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−オキシドを提供するものであり、
【化１】
2005537300.tif 000002
式中、ＡとＣ（Ｒａ）を結び付ける破線が存在して結合を表し、Ａは−Ｎ＝原子又は−Ｃ（Ｒｂ）＝基であり、或いは破線が存在せずにＡが−Ｎ（Ｒｂ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基であり；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃはそれぞれ独立に、水素原子、又は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ１（但しＲ１は任意選択で置換されたアルキル基である）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１、又は−ＣＯＮＲ１Ｒ２基（但しＲ２は任意選択で置換されたアルキル基である）であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は置換窒素原子、或いは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−ＮＨ−基であり；
Ｙは、窒素又は置換炭素原子、或いは−ＣＨ＝基であり；
ｎは０又は整数１であり；
Ａｌｋ１は、任意選択で置換された脂肪族又は複素脂肪族鎖であり；
Ｌ１は、共有結合、或いはリンカー原子又は基であり；
Ｃｙ１は、水素原子、或いは任意選択で置換された脂環式、多脂環式、複素脂環式、多複素脂環式、芳香族、又は複素芳香族基であり；
Ｌは、原子又は鎖−（ＣＨ２）ｐＨｅｔ（ＣＨ２）ｑ−であり、但しｐ及びｑは同じでも異なってもよく、それぞれ０又は整数１であり、Ｈｅｔは、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−（但しＲ３ａ及びＲ３ｂは同じでも異なってもよく、それぞれ水素原子或いは−ＯＨ又は任意選択で置換されたＣ１〜６アルキル基である）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｏ−（但しＲ３ｃは水素原子或いは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−ＣＯＮ（Ｒ３ｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｃ）−、−ＣＳＮ（Ｒ３ｃ）−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｃ）−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＯＮ（Ｒ３ｄ）−（但しＲ３ｄはＲ３ｃに関して定義されたものと同様であり、同じでも異なってもよい）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＳＮ（Ｒ３ｄ）−、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｄ）−基であり、ｐとｑの一方又は両方が整数１の場合、Ｈｅｔはさらに−Ｎ（Ｒ３ｃ）−基であり；
Ａｒは任意選択で置換された芳香族又は複素芳香族基である。
【００１８】
また本発明は、上述の式（１）の化合物、或いはその塩、溶媒和物、水和物、又はＮ−オキシドであって、Ｌが−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−以外であり、残りの置換基が上記定義したものと同様のものも提供する。
【００１９】
式（１）の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有するものでよく、鏡像異性体又はジアステレオマーとして存在することが理解されよう。本発明は、そのような全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びこれらの混合物であってラセミ化合物も含めたものにまで及ぶと理解すべきである。式（１）及び以下の式は、他に特に指定せず又は示さない限り、個々の異性体及びそれらの混合物の全てを表すものとする。さらに式（１）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）−エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体として存在することができる。式（１）及び以下の式は、他に特に指定しない限り、個々の互変異性体とそれらの混合物の全てを表すものとする。
【００２０】
式（１）で使用される「置換窒素原子」及び「置換炭素原子」という用語は、Ｘが−Ｎ（Ｒ１０）−でありＹが−Ｃ（Ｒ１０）＝であり、但しＲ１０が、以下に一般的に又は特に定義するように水素原子以外の置換基であるような基を含むものとする。
【００２１】
本発明の化合物及びそれに対する中間体に関して本明細書で使用する以下の一般的用語には、他に特に定義しない限り、以下に明示する意味がある。
【００２２】
したがって、本明細書で使用する「アルキル」という用語は、基として存在しようと又は基の一部として存在しようと直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜６アルキル基、例えばメチルやエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などのＣ１〜４を含む。同様に「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、Ｃ２〜４アルケニル基やＣ２〜４アルキニル基など、直鎖状又は分枝鎖状のＣ２〜６アルケニル基又はＣ２〜６アルキニル基を意味するものとする。これらの基に存在することのできる任意選択の置換基には、Ａｌｋ１が任意選択で置換された脂肪族鎖である場合にはＡｌｋ１に関連して以下に述べる任意選択の置換基が含まれる。
【００２３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を含むものとする。
【００２４】
「ハロアルキル」という用語は、上記ハロゲン原子の１個、２個、又は３個によって置換された上記アルキル基を含むものとする。そのような基の特定の例には、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｆ、及び−ＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１〜４アルコキシを含むものとする。本明細書で使用する「ハロアルコキシ」には、上述の１個、２個、又は３個のハロゲン原子によって置換されたこれらアルコキシ基のいずれかが含まれる。特定の例には、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨ２Ｆ、及び−ＯＣＨ２Ｃｌ基が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキルチオ」という用語は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜６アルキルチオ、例えばメチルチオやエチルチオなどのＣ１〜４アルキルチオを含むものとする。
【００２７】
本明細書で使用する「アルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＨ（Ｒ１ａ）及び−Ｎ（Ｒ１ａ）（Ｒ１ｂ）を含むものとし、但しＲ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立に任意選択で置換された直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、或いは両方が、それらが結着するＮ原子と一緒になって、−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−Ｎ（Ｒ１ａ）−基などの別の複素原子又は複素原子含有基を含有することのできる任意選択で置換された複素シクロアルキル基を形成する。そのような任意選択で置換された複素シクロアルキル基の特定の例には、任意選択で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びＮ’−（Ｃ１〜６アルキル）ピペラジニル基が含まれる。そのような複素シクロアルキル基に存在することのできる任意選択の置換基には、Ａｌｋ１などの脂肪族鎖に関して以下に述べるような任意選択の置換基が含まれる。
【００２８】
Ａｌｋ１が、任意選択で置換された脂肪族鎖として式（１）の化合物中に存在する場合、それは任意選択で置換されたＣ１〜１０脂肪族鎖でよい。特定の例には、任意選択で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、及びＣ２〜６アルキニレン鎖が含まれる。
【００２９】
Ａｌｋ１によって表される脂肪族鎖の特定の例には、任意選択で置換された
2005537300.tif 000003
が含まれる。
【００３０】
式（１）の化合物中Ａｌｋ１によって表される複素脂肪族鎖には上述の脂肪族鎖が含まれるが、この場合それぞれが、１個、２個、３個、又は４個の複素原子或いは複素原子含有基をさらに含有する。特定の複素原子又は基には、リンカー原子又は基であるＬ２が含まれる。各Ｌ２原子又は基は、脂肪族基に割り込んでよく、或いは隣接する原子又は基に接続されるようにその末端の炭素原子に位置してよい。特定の例には、任意選択で置換された
2005537300.tif 000004
が含まれる。
【００３１】
Ｌ２がリンカー原子又は基として複素脂肪族鎖中に存在する場合、これは任意の二価の結合原子又は基でよい。特定の例には、−Ｏ−又は−Ｓ−原子と、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）−（但しＲ３は水素原子或いは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）ＮＨ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−ＣＳＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＳＮ（Ｒ３）−、又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−基が含まれる。Ｌ２が２個のＲ３基を含有する場合、これらは同じでも異なってもよい。
【００３２】
Ａｌｋ１によって表される脂肪族又は複素脂肪族鎖上に存在することのできる任意選択の置換基には、各置換基が同じでも異なってもよく且つハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子と、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４（但しＲ４は任意選択で置換された直鎖状又は分枝鎖状Ｃ１〜６アルキル基である）、例えば−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３と、−ＣＯＮＨＲ４、例えば−ＣＯＮＨＣＨ３と、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、例えば−ＣＯＮ（ＣＨ３）２と、−ＣＯＲ４、例えば−ＣＯＣＨ３と、Ｃ１〜６アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシと、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシと、チオール（−ＳＨ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、例えば−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３と、Ｃ１〜６アルキルチオ、例えばメチルチオ又はエチルチオと、アミノ、−ＮＨＲ４、例えば−ＮＨＣＨ３と、−Ｎ（Ｒ４）２、例えば−Ｎ（ＣＨ３）２基とから選択される１個、２個、３個、又はそれ以上の置換基が含まれる。２個のＲ４基が上記置換基のいずれかに存在する場合、それらは同じでも異なってもよい。
【００３３】
さらに、２個のＲ４アルキル基が上述の任意選択の置換基のいずれかに存在する場合、これらの基は、双方が結着するＮ原子と共に結合して、複素環を形成することができる。そのような複素環には、任意選択で、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−基から選択された別の複素原子又は複素原子含有基が割り込んでよい。そのような複素環の特定の例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、及びピペラジニル環が含まれる。
【００３４】
Ｌ１がリンカー原子又は基として式（１）の化合物中に存在する場合、これは、Ｌ２リンカー原子及び基に関して既に述べたような任意の原子又は基でよい。
【００３５】
本発明の化合物中基Ｃｙ１によって表される任意選択で置換された脂環式基には、任意選択で置換されたＣ３〜１０脂環式基が含まれる。特定の例には、任意選択で置換されたＣ３〜１０シクロアルキル、例えばＣ３〜７シクロアルキルと、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、例えばＣ３〜７シクロアルケニル基が含まれる。
【００３６】
基Ｃｙ１によって表される任意選択で置換された複素脂環式基には、任意選択で置換されたＣ３〜１０複素脂環式基が含まれる。特定の例には、任意選択で置換されたＣ３〜１０複素シクロアルキル、例えばＣ３〜７複素シクロアルキルと、Ｃ３〜１０複素シクロアルケニル、例えばＣ３〜７複素シクロアルケニル基が含まれ、前記基のそれぞれは、環状炭素原子の代わりに又は他に、１個、２個、３個、又は４個の複素原子又は複素原子含有基Ｌ４を含有しており、Ｌ４はＬ２に関して既に定義した原子又は基である。
【００３７】
基Ｃｙ１によって表される任意選択で置換された多脂環式基には、任意選択で置換されたＣ７〜１０ビ−又はトリシクロアルキル及びＣ７〜１０ビ−又はトリシクロアルケニル基が含まれる。基Ｃｙ１によって表される任意選択で置換された複素多脂環式基には、任意選択で置換されたＣ７〜１０ビ−又はトリシクロアルキル及びＣ７〜１０ビ−又はトリシクロアルケニル基であって、環状炭素原子の代わりに又は他に、１個、２個、３個、４個、又はそれ以上のＬ４原子又は基を含有するものが含まれる。
【００３８】
基Ｃｙ１によって表される脂環式、多脂環式、複素脂環式、及び複素多脂環式基の特定の例には、任意選択で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブト−２−エン−１−イル、シクロペント−２−エン−１−イル、シクロペント−３−エン−１−イル、アダマンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニルであって例えば２−又は３−ピロリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、ジオキソラニルであって例えば１，３−ジオキソラニル、イミダゾリニルであって例えばイミダゾリン−２−イル、イミダゾリジニル、ピラゾリニルであって例えばピラゾリン−２−イル、ピラゾリジニル、５，６−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ピラジノニル、テトラヒドロピリミジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニルであって例えば２−又は４−ピラニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミニル、ピペリジノニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、モルホリノニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、オキサジニルであって例えば２Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，３−、６Ｈ−１，２−、２Ｈ−１，２−、又は４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、イソキサジニルであって例えばｏ−又はｐ−イソキサジニル、オキサチアジニルであって例えば１，２，５−又は１，２，６−オキサチアジニル、１，３，５−オキサジアジニル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシドであって例えば２，３−ジヒドロイソチアゾール１，１−ジオキシド、ジヒドロピラジニル、及びテトラヒドロピラジニル基が含まれる。
【００３９】
基Ｃｙ１によって表される脂環式、多脂環式、複素脂環式、又は複素多脂環式基に存在することのできる任意選択の置換基には、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキルであって例えばメチル又はエチル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキルであって例えばハロメチル又はハロエチルであり、例えばジフルオロメチルやトリフルオロメチルなどであって任意選択でヒドロキシで置換されたものであり例えば−Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、Ｃ１〜６アルコキシであって例えばメトキシ又はエトキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシであって例えばハロメトキシ又はハロエトキシでありジフルオロメトキシやトリフルオロメトキシなど、チオール、Ｃ１〜６アルキルチオであって例えばメチルチオ又はエチルチオ、カルボニル（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＲ４ａ）（但しＲ４ａは−ＯＨ基又はＣ１〜６アルキル基）、又は−（Ａｌｋ３）ｖＲ５基であってＡｌｋ３が直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ｖが０又は整数１であり、Ｒ５がＣ３〜８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）（但しＲ６及びＲ７はそれぞれ独立に、水素原子、及び任意選択で置換されたアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル基から選択される）、
2005537300.tif 000005
（但しＲ８はＲ６に関して定義したものと同様である）、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）基、又は任意選択で置換された芳香族又は複素芳香族基であるものから選択された１個、２個、３個、又はそれ以上の置換基が含まれる。
【００４０】
Ａｌｋ３鎖の特定の例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−鎖が含まれる。
【００４１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及び／又はＲ８がＣ３〜８シクロアルキル基として存在する場合、それらは例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基でよい。そのような基に存在することのできる任意選択の置換基には、例えば、ハロゲン原子であって例えばフッ素や塩素、臭素、ヨウ素原子など、及びヒドロキシ、又はＣ１〜６アルコキシ基であって例えばメトキシやエトキシ、イソプロポキシ基などから選択された、同じでも異なってもよい１個、２個、又は３個の置換基が含まれる。
【００４２】
基Ｒ６及びＲ７、又はＲ７及びＲ８が共にアルキル基である場合、これらの基は、それらが結着するＮ原子と共に結合して複素環を形成することができる。そのような複素環には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｓ）−基から選択された別の複素原子又は複素原子含有基を任意選択で割り込ませることができる。そのような複素環の特定の例には、ピペリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、及びピペラジニル環が含まれる。
【００４３】
Ｒ５が任意選択で置換された芳香族又は複素芳香族基である場合、この基はＣｙ１に関して以下に述べるような任意の基でよい。
【００４４】
さらに、基Ｃｙ１が１個又は複数の窒素原子を含有する複素脂環式又は複素多脂環式基である場合、各窒素原子は任意選択で基−（Ｌ５）ｐ（Ａｌｋ４）ｑＲ９により置換することができ、但しＬ５は−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、又は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−基であり；ｐは０又は整数１であり；Ａｌｋ４は任意選択で置換された脂肪族又は複素脂肪族鎖であり；ｑは０又は整数１であり；Ｒ９は水素原子、又はＣｙ１に関して本明細書で述べるような任意選択で置換された脂環式、複素脂環式、多脂環式、複素多脂環式、芳香族、又は複素芳香族基である。
【００４５】
Ａｌｋ４が脂肪族又は複素脂肪族鎖として存在する場合、これは例えばＡｌｋ１に関して前に述べた任意の脂肪族又は複素脂肪族鎖でよい。
【００４６】
基Ｃｙ１によって表される任意選択で置換された芳香族基には、例えば、フェニル、１−若しくは２−ナフチル、１−若しくは２−テトラヒドロナフチル、インダニル、或いはインデニル基などの単環式及び二環式縮合環Ｃ６〜１２芳香族基が含まれる。
【００４７】
基Ｃｙ１によって表される複素芳香族基には、例えば、酸素、イオウ、及び窒素原子から選択された複素原子を例えば１個、２個、３個、又は４個含有するＣ１〜９複素芳香族基が含まれる。一般に複素芳香族基は、例えば単環式又は二環式縮合環複素芳香族基でよい。単環式複素芳香族基には、例えば、酸素、イオウ、及び窒素原子から選択された１個、２個、３個、又は４個の複素原子を含有する５員又は６員複素芳香族基が含まれる。二環式複素芳香族基には、例えば、酸素、イオウ、及び窒素原子から選択された１個、２個、又はそれ以上の複素原子を含有する８〜１３員縮合環複素芳香族基が含まれる。
【００４８】
これらのタイプの複素芳香族基の特定の例には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、（２，３−ジヒドロ）ベンゾフリル、ベンゾチエニル、（２，３−ジヒドロ）ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、インダゾリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラニル、（３，４−ジヒドロ）−ベンゾピラニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジニル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、イミジルであって例えばスクシニミジル、フタリミジル、又はナフタリミジルであり、１，８−ナフタリミジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、フロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基などが含まれる。
【００４９】
基Ｃｙ１によって表される芳香族又は複素芳香族基に存在することのできる任意選択の置換基には、原子又は基Ｒ１０であってＲ１０がＲ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒであるものからそれぞれ選択された１個、２個、３個、又はそれ以上の置換基が含まれ、但しＲ１０ａは、ハロゲン原子、或いはアミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、置換ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、エステル型カルボキシ、チオール（−ＳＨ）、置換チオール、−ＣＯＲ１１（但しＲ１１は−Ｌ６Ａｌｋ３（Ｒ１０ａ）ｒ、アリール、又は複素アリール基である）、−ＣＳＲ１１、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ１１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＣＳＮＨＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｒ１１（但しＲ１２は水素原子、或いは直鎖状又は分枝鎖状アルキル基である）、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＲ１１、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＨｅｔ１（但し−ＮＨｅｔ１は、１個又は複数のその他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−基を任意選択で含有する、任意選択で置換されたＣ５〜７環状アミノ基である）、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＳＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２ＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮＨｅｔ１、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮＨｅｔ１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２（但し−Ｈｅｔ２は、１個又は複数のその他の−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−基を任意選択で含有する、任意選択で置換された単環式Ｃ５〜７炭素環基である）、−Ｈｅｔ２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２、−ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＳＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２、−Ｎ（Ｒ１２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２、アリール、又は複素アリール基であり；Ｌ６は共有結合或いはＬ２に関して前に定義したリンカー原子又は基であり；Ａｌｋ５は任意選択で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、又はＣ２〜６アルキニレン鎖であって、任意選択で１個、２個、又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ１２）−、例えば−Ｎ（ＣＨ３）−基が割り込んだものであり；ｒは０又は整数１、２、又は３である。２個のＲ１１又はＲ１２基が上記置換基の１つに存在する場合、Ｒ１１及びＲ１２基は同じでも異なってもよいことが理解されよう。
【００５０】
基−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒにおいてｒが整数１、２、又は３である場合、１個又は複数の置換基Ｒ１０ａはＡｌｋ５内の任意の適切な炭素原子上に存在してよいことを理解すべきである。複数のＲ１０ａ置換基が存在する場合、これらの基は同じでも異なってもよく、Ａｌｋ５内の同じ原子又は異なる原子上に存在してよい。ｒが０で置換基Ｒ１０ａが存在しない場合、Ａｌｋ５によって表されるアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖はアルキル、アルケニル、又はアルキニル基になることが明らかである。
【００５１】
Ｒ１０ａが置換アミノ基である場合、この基は例えば、基−ＮＨＲ１１（但しＲ１１は上記定義したものと同様である）又は基−Ｎ（Ｒ１１）２であって、各Ｒ１１基が同じか又は異なるものでよい。
【００５２】
Ｒ１０ａがハロゲン原子である場合、この原子は例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子でよい。
【００５３】
Ｒ１０ａが置換ヒドロキシ又は置換チオール基である場合、この基は例えば、それぞれ基−ＯＲ１１又は−ＳＲ１２であってよい。
【００５４】
基Ｒ１０ａによって表されるエステル化カルボキシ基には、式−ＣＯ２Ａｌｋ６の基が含まれ、但しＡｌｋ６は、直鎖状又は分枝鎖状の任意選択で置換されたＣ１〜８アルキル基であってメチルやエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基など；Ｃ６〜１２アリール（Ｃ１〜８アルキル）基であって任意選択で置換されたベンジルやフェニルエチル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル基など；Ｃ６〜１２アリール基であって任意選択で置換されたフェニルや１−ナフチル、２−ナフチル基など；Ｃ６〜１２アリールオキシ（Ｃ１〜８アルキル）基であって任意選択で置換されたフェノキシメチルやフェニキシエチル、１−ナフチルオキシメチル、２−ナフチルオキシメチル基など；任意選択で置換されたＣ１〜８アルカノイルオキシ（Ｃ１〜８アルキル）基であってピバロイルオキシメチルやプロピオニルオキシエチル、プロピオニルオキシプロピル基など；又はＣ６〜１２アロイルオキシ（Ｃ１〜８アルキル）基であって任意選択で置換されたベンゾイルオキシエチルやベンゾイルオキシプロピル基などである。Ａｌｋ６基上に存在する任意選択の置換基には、上述のＲ１０ａ原子及び基が含まれる。
【００５５】
Ａｌｋ５が置換基内に又は置換基として存在する場合、これは例えば、
2005537300.tif 000006
であって任意選択で１個、２個、又は３個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｎ（Ｒ１２）−、例えば−Ｎ（ＣＨ３）−基が割り込んだものでよい。Ａｌｋ５によって表される脂肪族鎖は、存在し得る任意のＲ１０ａ基に加えて任意選択で置換された１個、２個、又は３個のハロゲン原子でよい。
【００５６】
基Ｒ１０ａ又はＲ１１によって表されるアリール又は複素アリール基には、基Ｃｙ１に関して既に述べたような単環式又は二環式の、任意選択で置換されたＣ６〜１２芳香族又はＣ１〜９複素芳香族基が含まれる。芳香族及び複素芳香族基は、必要に応じて任意の炭素原子又は複素原子、例えば窒素原子によって、式（１）の化合物の基Ｃｙ１に結着させることができる。
【００５７】
−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１０の一部を形成する場合、環−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２内に存在することのできる複素原子又は複素原子含有基は、親炭素環内の炭素原子の代わりをすることが理解されよう。
【００５８】
したがって−ＮＨｅｔ１又は−Ｈｅｔ２が置換基Ｒ１０の一部を形成する場合、それぞれは、例えば任意選択で置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、又はチアゾリジニル基でよい。さらに−Ｈｅｔ２は、例えば任意選択で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル基を表すことができる。−ＮＨｅｔ１上に存在することのできる任意選択の置換基には、Ｃｙ１が複素脂環式基である場合は上記のような置換基が含まれる。
【００５９】
Ｒ１０によって表される特に有用な原子又は基には、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子と、Ｃ１〜６アルキルであって例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、任意選択で置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チアゾリル、又はチエニル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルであって例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル、カルボキシ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばカルボキシエチル、Ｃ１〜６アルキルチオであって例えばメチルチオ又はエチルチオ、カルボキシ（Ｃ１〜６アルキル）チオであって例えばカルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチルチオ、又は３−カルボキシプロピルチオ、Ｃ１〜６アルコキシであって例えばメトキシ又はエトキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜６アルコキシ）であって例えば２−ヒドロキシエトキシ、任意選択で置換されたフェノキシ、ピリジニルオキシ、チアゾリルオキシ、フェニルチオ、又はピリジニルチオ、Ｃ３〜７シクロアルキルであって例えばシクロブチル又はシクロペンチル、Ｃ５〜７シクロアルコキシであって例えばシクロペンチルオキシ、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばトリフルオロメチル、ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）であって例えばトリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノであって例えばメチルアミノ、エチルアミノ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、又は−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであって例えばフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであり−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２や−Ｃ（ＣＦ３）２ＮＨ２など、アミノ（−ＮＨ２）、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばアミノメチル又はアミノエチル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであって例えばジメチルアミノ又はジエチルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばエチルアミノエチル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばジエチルアミノエチル、アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）であって例えばアミノエトキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）であって例えばメチルアミノエトキシ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルコキシ）であって例えばジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、ジイソプロピルアミノエトキシ、又はジメチルアミノプロポキシ、イミドであってフタルイミドやナフタルイミドなどであり例えば１，８−ナフタルイミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、ホルミル［ＨＣ（Ｏ）−］、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、−ＣＯ２Ａｌｋ６（但しＡｌｋ６は上記定義したものである）、Ｃ１〜６アルカノイルであって例えばアセチル、任意選択で置換されたベンゾイル、チオール（−ＳＨ）、チオ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばチオメチル又はチオエチル、スルホニル（−ＳＯ３Ｈ）、Ｃ１〜６アルキルスルホニルであって例えばメチルスルホニル、アミノスルホニル（−ＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルであって例えばメチルアミノスルホニル又はエチルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルであって例えばジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルであって例えばメチルアミノカルボニル又はエチルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルであって例えばジメチルアミノカルボニル又はジエチルアミノカルボニル、アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルであって例えばアミノエチルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルであって例えばジエチルアミノエチルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニルアミノであって例えばメチルアミノカルボニルアミノ又はエチルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルアミノであって例えばジメチルアミノカルボニルアミノ又はジエチルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノであって例えばメチルアミノカルボニルメチルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニルアミノであって例えばメチルアミノチオカルボニルアミノ又はエチルアミノチオカルボニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキルアキノチオカルボニルアミノであって例えばジメチルアミノチオカルボニルアミノ又はジエチルアミノチオカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノチオカルボニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノであって例えばエチルアミノチオカルボニルメチルアミノ、−ＣＯＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノであって例えばメチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）スルホニルアミノであって例えばジメチルスルホニルアミノ又はジエチルスルホニルアミノ、任意選択で置換されたフェニルスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）、Ｃ１〜６アルキルアミノスルホニルアミノであって例えばメチルアミノスルホニルアミノ又はエチルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノスルホニルアミノであって例えばジメチルアミノスルホニルアミノ又はジエチルアミノスルホニルアミノ、任意選択で置換されたモルホリニルスルホニルアミノ又はモルホリニルスルホニル（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、任意選択で置換されたフェニルアミノスルホニルアミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノであって例えばアセチルアミノ、アミノ（Ｃ１〜６アルカノイル）アミノであって例えばアミノアセチルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ（Ｃ１〜６アルカノイル）アミノであって例えばジメチルアミノアセチルアミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばアセチルアミノメチル、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであって例えばアセトアミドエチルアミノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルアミノであって例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、又は任意選択で置換されたベンジルオキシ、ピリジニルメトキシ、チアゾリルメトキシ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ（Ｃ１〜６アルキル）であって例えばベンジルオキシカルボニルアミノエチル、ベンゾチオ、ピリジニルメチルチオ、又はチアゾリルメチルチオ基が含まれる。
【００６０】
芳香族又は複素芳香族基上に存在する場合、Ｒ１０によって表される置換基のその他の特に有用な群には、式−Ｌ６Ａｌｋ５Ｒ１０ａの置換基が含まれ、但しＬ６は、好ましくは共有結合、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、又は−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−基であり；Ａｌｋ５は、任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン基であって、１個又は２個の−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＯＮ（Ｒ１２）−、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯ−基が任意選択で割り込んだものであり；Ｒ１０ａは、本明細書で定義された任意選択で置換された−Ｈｅｔ２基、又はＣｙ１に関して既に述べた、任意選択で置換された複素芳香族基である。
【００６１】
望むなら、２個のＲ１０置換基を一緒に結合して、環状エーテルなどの環状基、例えばメチレンジオキシやエチレンジオキシなどのＣ１〜６アルキレンジオキシ基を形成することができる。
【００６２】
２個以上のＲ１０置換基が存在する場合、これらは必ずしも同じ原子及び／又は基である必要がないことが理解されよう。一般に置換基は、基Ｃｙ１によって表される芳香族又は複素芳香族基上の任意の利用可能な環位に存在してよい。
【００６３】
本発明の化合物中、Ａｒによって表される任意選択で置換された芳香族又は複素芳香族基は、Ｃｙ１に関して前に述べた任意の芳香族又は複素芳香族基でよい。存在することのできる任意選択の置換基には、Ｃｙ１芳香族及び複素芳香族基に関して一般的に又は特に述べたようなＲ１０原子及び基が含まれる。
【００６４】
一般に、式（１）の化合物で、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−原子であることが好ましく、特に−Ｓ−原子である。
【００６５】
式（１）の化合物の別の基で、Ｒａは、水素原子又はＣ１〜４アルキル基であることが好ましく、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル基である。特にＲａはメチル基であり、又はさらに特別には水素原子である。
【００６６】
式（１）の化合物の別の特定の種類では、破線によって表される結合が存在し、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）＝基である。これらの化合物で、Ｒｂは、好ましくは水素原子又はＣ１〜４アルキル基であり、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピル基である。より詳細には、Ｒｂはメチル基であり、又はさらに特別には水素原子である。
【００６７】
式（１）の化合物でｎが整数１である場合、Ａｌｋ１は、好ましくは任意選択で置換されたＣ１〜６アルキレン鎖であり、特に任意選択で置換された−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−鎖であり、さらに特別には−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり、最も特別には−ＣＨ２−鎖である。
【００６８】
式（１）の化合物の１つの種類で、ｎは０である。
【００６９】
式（１）の化合物中の基Ｌ１は、好ましくは共有結合、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−Ｎ（Ｒ３）−であり、特に−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−基である。より詳細には、Ｌ１は共有結合、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−ＮＨ−基である。Ｌ１は共有結合であることが最も好ましい。
【００７０】
式（１）の化合物中のＣｙ１は、前に一般的に且つ特に定義した、任意選択で置換された脂環式、芳香族、又は複素芳香族基であることが好ましい。
【００７１】
特に好ましいＣｙ１である任意選択で置換された脂環式基には、任意選択で置換されたＣ３〜７シクロアルキル基、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル基が含まれる。
【００７２】
Ｃｙ１であって任意選択で置換された脂環式基上に存在することのできる特に好ましい任意選択の置換基には、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素、又は臭素原子、Ｃ１〜６アルキル基であって特にＣ１〜３アルキル基、最も特別にはメチル基、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基であって特にフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）基、最も特別には−ＣＦ３基、Ｃ１〜６アルコキシ基であって特にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、又はイソプロポキシ基、ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基であって特にフルオロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基、最も特別には−ＯＣＦ３基、又はシアノ（−ＣＮ）、エステル型カルボキシであって特に−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノであって特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であって特に−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であって特に−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００７３】
特に好ましいＣｙ１芳香族基には、任意選択で置換されたフェニル基が含まれる。特に好ましい複素芳香族基には、任意選択で置換された単環式複素芳香族基、特に酸素、イオウ、及び窒素原子から選択された１個、２個、３個、又は４個の複素原子を含有する、任意選択で置換された５員又は６員複素芳香族基が含まれる。特に好ましい任意選択で置換された単環式複素芳香族基には、任意選択で置換されたフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、及びトリアジニル基が含まれる。
【００７４】
Ｃｙ１芳香族又は複素芳香族基上に存在することのできる特に好ましい任意選択の置換基には、前に定義した原子又は基−Ｒ１０ａ及び−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが含まれる。特に有用な任意選択の置換基には、ハロゲン原子であって特にフッ素、塩素、又は臭素原子、Ｃ１〜６アルキル基であって特にＣ１〜３アルキル基であり最も特別にはメチル基、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基であって特にフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）基であり最も特別には−ＣＦ３基、Ｃ１〜６アルコキシ基であって特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、又はイソプロポキシ基、ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基であって特にフルオロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基であり最も特別には−ＯＣＦ３基、又はシアノ（−ＣＮ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、エステル型カルボキシ（−ＣＯ２Ａｌｋ６）であって特に−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノであって特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ１１であって特に−ＣＯＣＨ３、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１であって特に−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００７５】
Ｃｙ１芳香族又は複素芳香族基上に存在することのできるさらに好ましい任意選択の置換基には、式−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒの基であって、ｒが整数１であり；Ｌ６が共有結合、−Ｏ−又は−Ｓ−原子、或いは−Ｎ（Ｒ３）−であって特に−ＮＨ−又は−Ｎ（ＮＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−であって特に−ＮＨＣＯ−、又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−であって特に−ＣＯＮＨ−基であり；Ａｌｋ５は、Ｃ１〜６アルキレン鎖であって特に−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−鎖であり；Ｒ１０ａは、置換ヒドロキシ基であって特に−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、又は−ＯＣＨ（ＣＨ３）２基、置換アミノ基であって特に−Ｎ（ＣＨ３）２又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基、或いは−Ｈｅｔ２基であって、特に前述のように環構造内に１個、２個、又は３個の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１２）−、特に−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−、或いは−Ｃ（Ｏ）−基を含有する任意選択で置換された単環式Ｃ５〜７炭素環基であり、最も特別には任意選択で置換されたピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、例えばＮ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニル基であり；或いはＲ１０ａは、任意選択で置換された複素芳香族基であって、特に酸素、イオウ、及び窒素原子から選択された１個、２個、３個、又は４個の複素原子を含有する５員又は６員単環式複素芳香族基であり、例えば任意選択で置換されたピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピリダジニル、ピラジニル基などであるものが含まれる。上記−Ｈｅｔ２基上の特に好ましい任意選択の置換基には、ヒドロキシ（−ＯＨ）及びカルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）基、又は基Ｃｙ１に関して前に述べたような好ましい任意選択の置換基が含まれる。
【００７６】
式（１）の化合物の特に好ましい１つの基では、Ｃｙ１が、任意選択で置換されたフェニル基であり、特に少なくとも１個、好ましくは２個の任意選択の置換基が、Ｃｙ１と式（１）の化合物の残部とを連結する結合に対してオルト位に位置付けられている、１個、２個、又は３個の任意選択の置換基によって任意選択で置換されたフェニル基である。特に好ましいオルト置換基には、ハロゲン原子であって特にフッ素又は塩素原子、Ｃ１〜３アルキル基であって特にメチル、Ｃ１〜３アルコキシ基であって時にメトキシ、ハロ（Ｃ１〜３アルキル）基であって特に−ＣＦ３、ハロ（Ｃ１〜３アルコキシ）基であって特に−ＯＣＦ３、及びシアノ（−ＣＮ）基が含まれる。この種類の化合物では、第２又は第３の任意選択の置換基が環Ｃｙ１のオルト位以外の位置に存在する場合、これらの置換基は、本明細書で一般的に且つ特に述べたように、好ましくは原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒでよい。
【００７７】
ある特定の実施形態では、Ｃｙ１がフェニルである。別の特定の実施形態では、Ｃｙ１がシクロプロピルである。
【００７８】
式（１）の化合物の基Ｙは、−ＣＨ＝基又は置換炭素原子であることが好ましい。特定の置換炭素原子には、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）＝であるものが含まれ、但しＲ１０は、一般的に又は特に既に述べたものであり、特にＣｙ１芳香族又は複素芳香族基上に存在する好ましい任意選択の置換基に関して既に述べたような−Ｒ１０ａ及び−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ置換基である。特に有用な式（１）の化合物は、本明細書で一般的に又は特に述べたように、Ｙが−ＣＨ＝又は−Ｃ（Ｒ１０）＝であり、Ｒ１０が−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＣＯＮＨｅｔ１、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ｈｅｔ２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）Ａｌｋ５Ｈｅｔ２、又はエステル型カルボキシ、特に−ＣＯ２Ａｌｋ６基であるような化合物である。特に好ましい式（１）の化合物は、Ｙが−Ｃ（Ｒ１０）＝であり、Ｒ１０が−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、又は−ＣＯ２Ａｌｋ６であり、Ａｌｋ６がＣ１〜４アルキル（特にエチル）であるような化合物である。
【００７９】
本発明の化合物中のＬＡｒは、典型的な場合、−ＯＡｒ、−ＳＡｒ、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ａｒ［特に−ＣＨ２Ａｒ又は−ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ］、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）ＣＨ２Ａｒ（特に−ＣＨ２ＣＨ２Ａｒ）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＮＨＡｒ（特に−ＮＨＮＨＡｒ）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＨ２Ａｒ［特に−ＮＨＣＨ２Ａｒ又は−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ａｒ］、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ａｒ［特に−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）Ａｒ］、−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＯＡｒ（特に−ＮＨＣＯＡｒ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｃ）Ａｒ（特に−ＳＯ２ＮＨＡｒ）、−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ａｒ（特に−ＮＨＳＯ２Ａｒ）、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＯＮ（Ｒ３ｄ）Ａｒ（特に−ＮＨＣＯＮＨＡｒ）でよい。
【００８０】
本発明の化合物のＬＡｒは、特に、−ＯＡｒ、−ＳＡｒ、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）Ａｒ、特に−ＣＨ２Ａｒ、又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）ＣＨ２Ａｒ、特に−ＮＨＣＨ２Ａｒ基でよい。
【００８１】
式（１）の化合物中、特に好ましいＡｒ芳香族基には、任意選択で置換されたフェニル基が含まれる。特に好ましい複素芳香族基には、任意選択で置換された単環式複素芳香族基、特に酸素、イオウ、及び窒素原子から選択された１個、２個、３個、又は４個の複素原子を含有する任意選択で置換された５員又は６員複素芳香族基が含まれる。特に好ましい任意選択で置換された単環式複素芳香族基には、任意選択で置換されたフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はトリアジニル基が含まれる。
【００８２】
Ａｒ芳香族又は複素芳香族基上に存在することのできる特に好ましい任意選択の置換基には、前に定義した原子又は基−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒが含まれる。特に有用な任意選択の置換基には、ハロゲン原子、特にフッ素、塩素、又は臭素原子、Ｃ１〜６アルキル基であって特にＣ１〜３アルキル基、最も特別にはメチル基、ハロ（Ｃ１〜６アルキル）基であって特にフルオロ（Ｃ１〜６アルキル）基、最も特別には−ＣＦ３基、Ｃ１〜６アルコキシ基であって特にメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、又はイソプロポキシ基、ハロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基であって特にフルオロ（Ｃ１〜６アルコキシ）基、最も特別には−ＯＣＦ３基、又はシアノ（−ＣＮ）、エステル型カルボキシであって特に−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、ニトロ（−ＮＯ２）、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノであって特に−ＮＨＣＨ３又は−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＲ１１であって特に−ＣＯＣＨ３、又は−Ｎ（Ｒ１２）ＣＯＲ１１であって特に−ＮＨＣＯＣＨ３基が含まれる。
【００８３】
式（１）の化合物中、特に有用なＡｒ基には、フェニル及び１−又は２置換フェニル基であって、各置換基が特に上記定義した−Ｒ１０ａ又は−Ｌ６Ａｌｋ５（Ｒ１０ａ）ｒ原子又は基であり、特にハロゲン原子或いはＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又は−ＣＮ基であるものが含まれる。
【００８４】
上記式（１）の化合物中、特定のＡｒ基には、フェニル、ハロフェニル（特にクロロフェニル；特に４−クロロフェニル）、ジハロフェニル（特にジフルオロフェニル；特に２，６−ジフルオロフェニル）、（Ｃ１〜６アルキル）フェニル（特にメチルフェニル；特に３−メチルフェニル又は４−メチルフェニル）、ピリジニル（特にピリジン−２−イル）、及び（Ｃ１〜６アルキル）ピリジニル（特にメチルピリジニル；特に６−メチルピリジン−２−イル）が含まれる。
【００８５】
本発明の特に有用な化合物には、以下の実施例に記載する化合物のそれぞれと、その塩、溶媒和物、水和物、及びＮ−オキシドが含まれる。
【００８６】
本発明による化合物は、ｐ３８キナーゼ、すなわちその全てのアイソフォーム及びスプライスバリアントも含めたｐ３８キナーゼの強力で選択的な阻害剤である。より具体的には、本発明の化合物は、ｐ３８α、ｐ３８β、及びｐ３８β２の阻害剤である。化合物がそのように作用する能力は、以下の実施例に記載するような試験を用いることによって簡単に決定することができる。
【００８７】
式（１）の化合物は、ｐ３８キナーゼの活性を調節するのに役立ち、特にヒト又はその他の哺乳類における任意のｐ３８キナーゼ媒介型疾患又は障害を予防しまた治療するのに役立つ。本発明は、そのような使用と、この化合物をそのような疾患又は障害を治療する薬物の製造に使用することに及ぶ。さらに本発明は、任意のそのような疾患又は障害を治療するために、有効な量のｐ３８阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
【００８８】
また本発明は、例えばヒト又はその他の哺乳類における過剰な又は制御されていないＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８産生を含めた過剰な又は制御されていない炎症誘発性のサイトカイン産生によって引き起こされる状態も含めた、ｐ３８キナーゼがある役割を演ずる任意の疾患又は障害の予防又は治療にも及ぶ。本発明は、そのような使用と、この化合物をそのようなサイトカイン媒介型疾患又は障害を治療する薬物の製造に使用することに及ぶ。さらに本発明は、任意のそのような疾患又は障害を治療するために、有効な量のｐ３８阻害剤をヒトに投与することに及ぶ。
【００８９】
ｐ３８キナーゼが直接的に又はサイトカインＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８を含めた炎症誘発性サイトカインを介してある役割を演ずる疾患又は障害には、自己免疫疾患、炎症性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、アレルギー、感染性疾患、心発作、血管形成障害、発作における再潅流／虚血、血管過形成、器官低酸素症、心臓肥大症、トロンビン誘発性血小板凝集、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンセターゼ−２（ＣＯＸ−２）に関連する状態が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
予防又は治療することができる自己免疫疾患には、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、筋無力症、アトピー性皮膚炎、移植片対宿主疾患、及び乾癬が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
本発明はさらに、特定の自己免疫性疾患リウマチ様関節炎に及ぶ。
【００９２】
予防し又は治療することができる炎症性疾患には、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、及び急性又は慢性膵炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
予防し又は治療することができる破壊性骨障害には、骨粗しょう症、変形性関節症、及び多発性骨髄腫に関連した骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００９４】
予防し又は治療することができる増殖性疾患には、急性又は慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性メラノーマ、及び多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００９５】
予防し又は治療することができる神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳虚血、及び外傷性損傷によって引き起こされる神経変性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
予防し又は治療することができるウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、及びＣＭＶ網膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
予防し又は治療することができる感染性疾患には、敗血症性ショック、敗血症、及び細菌性赤痢が含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
さらに、本発明のｐ３８阻害剤は、通常シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）として知られているプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンセターゼ−２などの、誘導炎症誘発性タンパク質の発現の阻害を示し、したがって療法に役立つ。アラキドン酸から得られたシクロオキシゲナーゼ経路の炎症誘発性媒介物は、誘導ＣＯＸ−２酵素によって生成される。ＣＯＸ−２を制御することによって、広く様々な細胞に影響を及ぼし且つ広く様々な疾患状態及び状態の重要で決定的な炎症性媒介物であるプロスタグランジンなどの、これら炎症誘発性媒介物が制御される。特にこれら炎症性媒介物は、痛み、例えば痛み受容器の増感など、又は浮腫に関係している。したがって、予防し又は治療することができる追加のｐ３８で媒介される状態には、浮腫、無痛、熱、及び痛み、例えば神経筋痛や頭痛、歯痛、関節痛、癌によって引き起こされる痛みなどが含まれる。
【００９９】
それらのｐ３８阻害活性の結果、本発明の化合物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びＩＬ−８の産生に関連する疾患を含むがこれらに限定されないサイトカイン産生に関連した疾患の、予防及び治療に有用である。
【０１００】
ＴＮＦで媒介される疾患又は状態には、例えばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、及びその他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、感染に起因する発熱及び筋肉痛、感染に付随する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ又は悪性疾患、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、不全麻痺、及びＨＩＶやＣＭＶ、インフルエンザ、ヘルペスなどのウイルス性感染；ウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、又はマエディウイルスを含むがこれらに限定することのないレンチウイルス感染などの家畜ウイルス感染；並びにネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、及びイヌ免疫不全ウイルスを含めたレトロウイルス感染が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、ウイルス性感染の治療、すなわちそのようなウイルスが生体内でＴＮＦ産生を誘発させ又はＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性のあるウイルス性感染の治療に使用してもよい。そのようなウイルスには、感染の結果ＴＮＦを産生するもの、及び本発明のＴＮＦ阻害化合物による直接的又は間接的な、例えば複製の減少の結果、阻害に対して感受性のあるものが含まれる。そのようなウイルスには、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、及びＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、並びに帯状疱疹ウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）や単純疱疹ウイルス（Ｈｅｒｐｅｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ）などヘルペス群のウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
ＩＬ−１で媒介される疾患又は状態には、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、発作、内毒素血症及び／又は毒素ショック症候群、内毒素によって誘発される炎症性反応、糖尿病、膵臓β細胞疾患、アルツハイマー病、結核症、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、及び悪液質が含まれる。
【０１０３】
ＩＬ−８によって媒介される疾患及び状態には、例えば乾癬や炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳、及び腎臓の再潅流損傷、成人呼吸窮迫症候群、血栓症、並びに糸球体腎炎など、大量の好中球浸潤を特徴とするものが含まれる。これら疾患のそれぞれに付随するＩＬ−８産生の増大が、炎症部位への好中球の走化性の原因である。これは、ＩＬ−８が（ＴＮＦ、ＩＬ−１、及びＩＬ−６に比べて）好中球の走化性及び活性を促進させるという固有の性質に起因する。したがって、ＩＬ−８の産生を阻害することにより、好中球の浸潤を直接減少させる。
【０１０４】
ＩＬ−６とＩＬ−８は共に、ライノウイルス（ＨＲＶ）感染中に産生され、且つ感冒の病理発生及びＨＲＶ感染に付随する喘息の悪化に寄与することも知られている［Ｔｕｒｎｅｒ他、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃ．Ｄｉｓ．、１９９７、２６、８４０；Ｇｒｕｎｂｅｒｇ他、Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、１９９７、１５５、１３６２；Ｚｈｕ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９６、９７、４２１］。肺上皮細胞（ＨＲＶによる感染の原発性部位を表す）がＨＲＶに感染することによってＩＬ−６及びＩＬ−８が産生されることも、生体外で実証されている［Ｓａｂａｕｓｔｅ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９５、９６、５４９］。したがって本発明のｐ３８阻害剤は、ヒトライノウイルス感染（ＨＲＶ）、その他のエンテロウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸系発疹ウイルス、又はアデノウイスルによって引き起こされる感冒又は呼吸器ウイルス感染の治療又は予防に使用することができる。
【０１０５】
ｐ３８又は炎症誘発性サイトカインで媒介される疾患の予防又は治療の場合、本発明による化合物を医薬品組成物としてヒト又は哺乳類に投与することができ、本発明の別の態様によれば、本発明者等は、式（１）の化合物を１種又は複数の医薬品として許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と共に含む医薬品組成物を提供する。
【０１０６】
本発明による医薬品組成物は、経口、口腔内、非経口、鼻、局所、眼、直腸投与に適切な形、或いは吸入又は吹送による投与に適切な形をとることができる。
【０１０７】
経口投与の場合、医薬品組成物は、例えば結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、多ビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えばジャガイモデンプン又はグリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの医薬品として許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製された錠剤、トローチ、又はカプセルの形をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ、又は懸濁液の形をとることができ、或いは使用前に水又はその他の適切なビヒクルで元に戻すための乾燥生成物として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁剤や乳化剤、非水性ビヒクル、保存剤など医薬品として許容される添加剤と共に、従来の手段によって調製することができる。製剤は、必要に応じて緩衝塩、着香剤、着色剤、又は甘味剤を含有してもよい。
【０１０８】
経口投与用の製剤は、活性化合物の徐放性が得られるよう、適切に配合することができる。
【０１０９】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の手法で配合された錠剤又はトローチの形をとることができる。
【０１１０】
式（１）の化合物は、注射によって、例えば大量瞬時注射、又は輸液によって、非経口投与されるよう配合することができる。注射用の製剤は、単回剤形として、例えばガラスアンプルとして、又は複数回分の用量を入れた容器として、例えばガラスバイアルとして提供することができる。注射用の組成物は、油性又は水性ビヒクルに入れた懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形をとることができ、懸濁剤、安定化剤、保存剤、及び／又は分散剤などの、製剤化剤を含有することができる。或いは活性成分は、使用前に適切なビヒクルで、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水で元に戻すように、粉末形態でよい。
【０１１１】
上述の製剤の他、式（１）の化合物は、デポ製剤として配合してもよい。そのような長時間作用性の製剤は、埋込みによって、又は筋肉内注射によって投与することができる。
【０１１２】
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、例えばジクロロジフルオロメタンやフルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、或いはその他の適切な気体又は気体の混合物などの適切な噴射剤を用いて、加圧パック又はネブライザ用のエアロゾルスプレイの体裁をとった形で都合良く送達することができる。
【０１１３】
組成物は、必要に応じ、活性成分を含有する１種又は複数の単回剤形を入れることができるパック又はディスペンサ機器として提供することができる。パック又はディスペンサ機器には、投与するための取扱い説明書を添付することができる。
【０１１４】
局所投与の場合、本発明による化合物は、１種又は複数の医薬品として許容される担体に懸濁させ又は溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏として、都合良く配合することができる。特定の担体には、例えば鉱油、流動パラフィン、プロピレングリコール、多オキシエチレン、多オキシプロピレン、乳化蝋、及び水が含まれる。或いは本発明による化合物は、１種又は複数の医薬品として許容される担体に懸濁させ又は溶解させた活性成分を含有する、適切なローションとして配合することができる。特定の担体には、例えば鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、多ソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、及び水が含まれる。
【０１１５】
眼内投与の場合、本発明による化合物は、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム、又は酢酸クロルヘキシジンといった殺菌剤や殺真菌剤などの保存剤と共に又はそのような保存剤無しで等張性ｐＨ調節滅菌食塩水に入れた、ミクロイオン化懸濁液として、都合良く配合することができる。或いは眼内投与の場合、化合物をワセリンなどの軟膏として配合することができる。
【０１１６】
直腸内投与の場合、本発明による化合物は、坐薬として都合良く配合することができる。この坐薬は、活性成分と、室温では固体であるが直腸内温度では液体になり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって、調製することができる。そのような材料には、例えばココアバター、蜜蝋、及び多エチレングリコールが含まれる。
【０１１７】
特定の状態を予防し又は治療するのに必要な本発明の化合物の量は、選択される化合物及び治療する患者の状態に応じて様々になる。しかし一般に、１日の投与量は、経口又は口腔内投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的な場合は１００ｎｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇ体重に及び、非経口投与の場合、約１０ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重に及び、鼻内投与或いは吸入又は吹送によって投与する場合は約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇに及んでよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、以下に一般的に述べるようないくつかの方法によって、より具体的には以下の実施例のいくつかの方法によって調製することができる。以下の方法に関する記述において、記号Ａｒ、Ｃｙ１、Ａｌｋ１、ｎ、Ｌ１、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ａ、Ｘ、及びＹは、示される式中で使用する場合、他に特に指定しない限り、式（１）に関して既に述べたような基を表すと理解すべきである。以下に述べる反応で、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオ、又はカルボキシ基は、これらが最終生成物中に望まれる場合には、反応に不必要に寄与するのを回避するために保護する必要があると考えられる。従来の保護基を、標準的な手法に従って使用することができる［例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年参照］。ある場合には、脱保護が、式（１）の化合物の合成の最終ステップでよく、以下に述べる本発明による方法は、そのような保護基の除去にも及ぶことを理解すべきである。
【０１１９】
したがって本発明の別の態様によれば、式（１）の化合物、すなわちＡが−Ｃ（Ｒｂ）＝基であり、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−ＮＨ−基であり、Ｙが置換炭素原子であり、但しこの置換基がエステル化カルボキシ基、例えば−ＣＯ２Ａｌｋ６基であり、Ｌが−ＮＨＣＨ２−鎖であるものは、下記のスキーム１に示す反応に従って調製することができる。このスキームでは、エチルエステルの調製について特に示すが、エステル出発物質及び適切な場合には任意の反応条件を変えるだけで、他のエステルが得られることが理解されよう。
【０１２０】
（スキーム１）
【化２】
2005537300.tif 000007
【０１２１】
このようにスキーム１では、パラジウム触媒の存在下、式（２）又は（３）の化合物とアミンＡｒＣＨ２ＮＨ２とを反応させることによって、式（１）の化合物を調製することができる。この反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンリガンド、及び炭酸セシウムなどの塩基を使用して、トルエンなどの溶媒中、高温で、例えば還流温度で都合良く実施することができる。望むなら、例えば文献に記載されているような代替の反応条件を使用することができる［Ｌｕｋｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１、４１、７７３１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｍｇｌ．、１９９８、３７、２０４６］。
【０１２２】
式（２）の中間体は、式（４）の化合物と、式Ｃｙ１Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＺのアルキル化剤との反応によって調製することができ、但しＺは、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、又はヨウ素原子などの脱離基であるか、或いはアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ、又はアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシ基などの、スルホニルオキシ基である。
【０１２３】
この反応は、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミドの存在下で行うことができ、任意選択で塩基、例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は有機アミンなどの有機塩基、例えば１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンなどの環状アミン、又は樹脂結合２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）などの樹脂結合有機アミンの存在下、高温で、例えば６０〜１００℃で行うことができる。
【０１２４】
式（３）の中間体は、式（４）の化合物と、式Ｃｙ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸であってＣｙ１がアリール又は複素アリール基であるボロン酸との反応によって調製することができる。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタンやジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中、銅試薬、例えば酢酸銅（ＩＩ）などの銅（ＩＩ）試薬の存在下、任意選択で例えば２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ又はピリジンＮ−オキシドなどの酸化剤の存在下、任意選択で有機アミンなどの塩基、例えばトリエチルアミンなどのアルキルアミン、又はピリジンなどの芳香族アミンの存在下、ほぼ周囲温度から還流温度までの温度で行うことができる［例えば、Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｔ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８、２９３３；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００１、３４１５参照］。
【０１２５】
望むなら上述の反応は、ＡｒＣＨ２ＮＨ２を使用するアミノ化が式（４）の中間体で最初に行われ、その後アルキル化／アリール化が行われて式（１）の化合物が得られるように、逆の順序で実施できることが理解されよう。
【０１２６】
式（４）の中間体ピリジノンは、例えば還流温度などの高温で、式（５）のピリジンＮ−オキシドから例えば無水酢酸などの無水物との逐次反応によって、その後ほぼ周囲温度で、エーテルなどの溶媒中、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、無機塩基との反応、例えば水性炭酸カリウムなどの炭酸塩との反応によって調製することができる。或いはこの反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした無水トリフルオロ酢酸を使用して、０℃から周囲温度までの条件で行うことができる［例えばＫｏｎｎｏ他、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８６、２４、２１６９参照］。
【０１２７】
式（５）のピリジンＮ−オキシドは、高温で、例えば約７０℃〜８０℃で、酢酸などの酸の存在下、過酸化水素などの酸化剤を使用する式（６）のピリジンの酸化によって形成することができ；或いは、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素やｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールといった溶媒中、周囲温度から還流温度までの温度で、過酢酸やｍ−クロロペルオキシ安息香酸などの過酸との反応によって形成することができる。
【０１２８】
スキーム１における式（６）の中間体ピリジンは、例えばザントマイヤー反応などの標準的な方法によって得ることができる。したがって、例えば式（６）の臭化物は、溶媒の存在下、例えばアセトニトリルなどのニトリルの存在下、約０℃〜約６５℃の温度で、式（７）のアリールアミンを、例えば亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの亜硝酸アルキル及び臭化銅（ＩＩ）などの銅塩で処理することによって調製することができる。
【０１２９】
式（７）のアミンは、式（８）の２−ハロピリジン−３−カルボニトリルから、式ＨＸＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ（但しＥｔはエチル基であり、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−ＮＨ−基である）の試薬との反応によって形成することができる。この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、環状エーテルなどのエーテルであって例えばテトラヒドロフランなど、又はエタノールなどのアルコールといった溶媒の存在下、また例えば炭酸ナトリウムや水素化物などであって例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基、又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンやトリアルキルアミンなどであって例えばトリエチルアミンなどの有機塩基といった塩基の存在下、約０℃〜１００℃の間の温度で行うことができる。カルボニトリル出発物質は容易に入手可能であり、又は標準的な手法を使用して既知の化合物から得ることができる。
【０１３０】
式（４）の中間体ピリジノンは、標準的なカップリング又は置換反応を使用して本発明のその他の化合物を得るのに有用である。
【０１３１】
したがって例えば、追加として前にアミノ化に関して述べたようなパラジウム触媒型カップリングは、一般に、式（２）又は（３）のピリジノン［化合物（４）から得ることができる］と任意のその他のアミン、アミド、尿素、及びその他の適切な出発物質Ａｒ（ＣＨ２）ｑＨｅｔＨ（例えば式ＡｒＮＨＮＨ２の出発物質を含む）を共に用いることができ、それによって本発明の化合物を得ることができる。
【０１３２】
別の実施例で、式（１）の化合物、すなわちＡｒＬ−基が炭素原子を介してその化合物の残部に結合している式（１）の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、高温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの試薬、式（２）又は（３）の中間体［化合物（４）から得ることができる］、ハロゲン化物Ａｒ（ＣＨ２）ｑＨｅｔＣＨ２Ｈａｌ（Ｈａｌは臭素原子などのハロゲン原子である）又はＡｒ（ＣＨ２）ｑＣＲ３ａＲ３ｂＨａｌ、及び活性化亜鉛を使用するパラジウムカップリングによって得ることができる。
【０１３３】
他の実施例で、Ｌが−Ｓ（ＣＨ２）ｑ−原子又は鎖である式（１）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、必要なら高温で、チオールＡｒ（ＣＨ２）ｑＳＨと炭酸カリウムや水素化ナトリウムなどの塩基を使用して、式（２）又は（３）のピリジノン［化合物（４）から得ることができる］の臭素原子を置換することにより得ることができる。同様に、式（２）又は（３）のピリジノン［化合物（４）から得ることができる］の臭素原子は、Ｃｕ（ＩＩ）Ｏ、炭酸カリウムなどの塩基、及びピリジンなどの溶媒の存在下、高温で、化合物Ａｒ（ＣＨ２）ｑＯＨを使用して置換することができ、それによって、Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−原子又は鎖である本発明の化合物を得ることができる。
【０１３４】
さらに他の実施例で、Ｌが−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ−鎖である式（１）の化合物は、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、化合物（２）又は（３）をｎ−ブチルリチウムやｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの塩基と反応させ、その後アルデヒドＡｒ（ＣＨ２）ｑＣＨＯで処理することによって得ることができる。
【０１３５】
さらに他の実施例で、Ｌが−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−鎖である式（１）の化合物は、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、化合物（２）又は（３）をｎ−ブチルリチウムなどの塩基と反応させ、次いで二酸化イオウと反応させ、その後、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤で処理し、引き続き式Ａｒ（ＣＨ２）ｑＮＨ２の試薬で処理するが、これは典型的な場合、ピリジン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で行うことによって得ることができる。
【０１３６】
Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２−鎖である式（１）の化合物は、Ｌが−Ｃ≡Ｃ−を表す上述の式（１）の化合物に対応する前駆体化合物から、還元によって、例えば接触水素化によって得ることができ、必要な前駆体化合物は、例えば木炭に担持されたパラジウムなどの水素化触媒の存在下、エタノールなどの溶媒中で、水素で処理する。前駆体化合物は、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）などの遷移金属触媒の存在下、式（２）又は（３）の化合物を式Ａｒ−Ｃ≡ＣＨの化合物と反応させることによって得ることができ、この反応は、典型的な場合にはヨウ化銅（Ｉ）とジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中で、高温で都合良く行うことができる。
【０１３７】
上述の式（２）又は（３）の化合物から式（１）の化合物への変換に関する記述と類似する条件は、式（２）又は（３）の化合物、すなわちエチルエステル部分をシアノ（−ＣＮ）やカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）などの別の適切な置換基に代えた化合物を、対応する式（１）の化合物、すなわちＹが置換炭素原子でありこの置換基がエチルエステル部分以外のものである化合物（例えばこの部分が−ＣＮ又は−ＣＯＮＨ２である化合物）に変換するのに使用してもよい。エチルエステル部分をシアノ（−ＣＮ）やカルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）などの別の適切な置換基に代えた式（２）又は（３）の関連する前駆体は、添付の実施例に記載される手順によって、又はそれと類似する方法によって調製することができる。
【０１３８】
Ｌが−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｑ−鎖である式（１）の化合物は、−ＬＡｒが−ＮＨ２である上記式（１）の化合物に対応する前駆体化合物から、式Ａｒ（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｈａｌ（但しＨａｌはハロゲン原子を表し、例えばクロロである）のアシル化剤との反応によって得ることができ、この反応は、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基とジクロロメタンなどの溶媒の存在下で都合良く行われる。
【０１３９】
Ｌが−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）ｑ−鎖である式（１）の化合物は、−ＬＡｒが−ＮＨ２である上記式（１）の化合物に対応する前駆体化合物から、式Ａｒ（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２Ｈａｌ（但しＨａｌはハロゲン原子を表し、例えばクロロである）の化合物との反応によって得ることができ、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で都合良く行われる。
【０１４０】
Ｌが−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｑ−鎖である式（１）の化合物は、−ＬＡｒが−ＮＨ２である上記式（１）の化合物に対応する前駆体化合物から、例えばトルエンとジクロロメタンとの混合物などの適切な溶媒中、典型的な場合には０℃の領域の温度でのホスゲンとの反応によって、さらに式Ａｒ（ＣＨ２）ｑＮＨ２のアミンとの反応によって得ることができ、この反応は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で都合良く行われる。
【０１４１】
−ＬＡｒが−ＮＨ２を表す上記式（１）の化合物に対応する、直前に述べた前駆体化合物は、例えば１，３−ジメチルウラシルなどのジアルキルウラシルを式Ｃｙ１Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＮＨＣ（Ｓ）ＣＨ２ＣＮの化合物と反応させることによって得ることができ、この反応は、例えばナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、典型的な場合には例えばメタノール／エタノール混合物などのアルカノール溶媒中で都合良く実現することができ；次いでそれによって得られた３−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオレート中間体を、典型的な場合にはアセトニトリルやエタノールなどの溶媒中、式Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｒ１０［Ｈａｌはハロゲン原子を表し、例えばクロロ又はブロモであり、−Ｃ（Ｒ１０）＝は上記定義した部分Ｙに対応する］の化合物で処理することによって、上記所望の前駆体化合物に変換することができる。
【０１４２】
本発明による別の方法では、Ａが−Ｃ（Ｒｂ）＝基であり、Ｘが−Ｏ−又は−Ｓ−原子或いは−ＮＨ−基であり、Ｙが−Ｃ（ＣＮ）＝基である式（１）の化合物を、下記のスキーム２に示す反応を使用して調製することができる。
【０１４３】
（スキーム２）
【化３】
2005537300.tif 000008
【０１４４】
このようにスキーム２では、式（４）の中間体から本発明の化合物への変換に関して既に述べた反応及び試薬を使用して、式（９）の２−シアノ中間体を、最終ステップで本発明の化合物に変換することができる。式（９）のニトリルは、例えばジクロロメタンなどの、ハロゲン化炭化水素などの溶媒中で、ピリジンなどの塩基の存在下、ほぼ周囲温度で、無水トリフルオロ酢酸などの脱水剤を使用して、対応する式（１０）のアミドの脱水によって得ることができる。或いは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約０℃〜１１０℃の温度で、塩化シアヌルを使用することができる。式（１０）のアミドは、対応する式（１１）の酸から従来の手順を使用して、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、周囲温度で１，１’−カルボニルジイミダゾール及び水性アンモニアと反応させることによって、得ることができる。式（１１）の中間体の酸は、水酸化リチウムを水に溶かしたような塩基及びテトラヒドロフランなどの溶媒を使用して、式（４）のエステルを加水分解することにより調製することができる。
【０１４５】
Ａが−Ｎ＝原子である式（１）の化合物は、式（１２）のピリミジン出発物質を用いてスキーム（１）及び（２）の合成経路を使用して得ることができ、
【化４】
2005537300.tif 000009
但しＨａｌ１及びＨａｌは同じでも異なってもよく、且つそれぞれが塩素原子などのハロゲン原子である。
【０１４６】
この場合、本発明の化合物の合成における最終ステップは、例えば還流温度などの高温で、例えばメタノールやエタノールといったアルコールなどの溶媒中、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの塩基を使用したＨａｌ１原子の加水分解でよい。或いはＨａｌ１原子を、０℃から還流温度までの温度でメタノールやエタノールといったアルコールなどの溶媒中、ナトリウムメトキシドやナトリウムベンジルオキシドなどのアルコキシドと反応させることにより、最初にエーテルに変換することができ、次いでそのエーテルを、標準的な手順を使用して、例えば木炭に担持されたパラジウムといったパラジウム触媒などの触媒の存在下、水素ガスで還元することによって、或いはエーテルがアルキルエーテルである場合には、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素などの溶媒中又はアセトニトリルなどのニトリル中、任意選択でヨウ化ナトリウムなどの無機ハロゲン化物の存在下、塩化トリメチルシリルなどのトリアルキルシリルハロゲン化物と反応させることによって切断する。
【０１４７】
Ａが−Ｎ（Ｒｂ）−又は−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基を表す本発明の化合物及びその中間体は、対応する本発明の化合物又はその中間体であってＡが−Ｎ＝又は−Ｃ（Ｒｂ）＝基を表すものから還元によって生成することができ、例えば任意選択で４０℃〜６０℃の間の高温で、例えばエタノールといったアルコールなどの溶媒中、高圧の水素ガスの存在下、木炭に担持されたパラジウムなどの金属触媒を使用する接触水素化によって生成することができる。
【０１４８】
上述の概略的方法で、式Ｃｙ１Ｌ１（Ａｌｋ１）ｎＺのアルキル化剤や式ＨＸＣＨ２ＣＯ２Ｅｔの試薬などの中間体、及び本発明の化合物の合成に必要とされる任意のその他の中間体が市販されていない場合、又は文献で知られていない場合、これらの中間体は、置換、酸化、還元、又は切断反応を用いる１つ又は複数の標準的な合成方法によって、より単純な既知の化合物から容易に得ることができる。特定の置換手法には、従来のアルキル化、アリール化、複素アリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が含まれる。これらの方法は、その他の中間体及び特に適切な官能基が式（１）の化合物中に存在する場合にはその化合物を得るために又は変化させるために使用してもよいことが理解されよう。
【０１４９】
したがって例えば、この化合物中の芳香族ハロゲン置換基を、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、任意選択で低温で、例えば約−７８℃で、例えばｎ−ブチルリチウムやｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基などの塩基を用いたハロゲン−金属交換にかけ、次いで求電子物質で反応を停止させて、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えばホルミル基は、求電子物質としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することによって導入することができ、チオメチル基は、求電子物質としてジメチルジスルフィドを使用することによって導入することができ、アルコール基は、求電子物質としてアルデヒドを使用することによって導入することができ、酸は、求電子物質として二酸化炭素を使用することによって導入することができる。式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸は、式ＡｒＭｇＨａｌのグリニャール試薬の反応を二酸化炭素で停止させることによって生成してもよい。
【０１５０】
この方法によって生成された式ＡｒＣＯ２Ｈの芳香族酸及び酸含有化合物は、一般に、約０℃から還流温度までの温度で、任意選択でトルエンのような芳香族炭化水素やジクロロメタンのような塩素化炭化水素などの不活性溶媒中、塩化チオニルのようなチオニルハロゲン化物などのハロゲン化剤、三塩化リンなどの三ハロゲン化リン、又は五塩化リンなどの五ハロゲン化リンと反応させることによって、酸ハロゲン化物などの活性化誘導体に変換することができ、或いは、直前に述べた酸ハロゲン化物への変換後、約０℃から周囲温度までの温度でトルエンのような芳香族炭化水素やジクロロメタンのような塩素化炭化水素などの不活性溶媒中、任意選択でトリエチルアミンのような有機アミンなどの塩基の存在下、式ＨＮ（ＯＭｅ）Ｍｅのアミン又はその塩と反応させることによって、式ＡｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＭｅ）ＭｅのＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換することができる。
【０１５１】
本発明の化合物又はその中間体の酸（−ＣＯ２Ｈ）基は、典型的な場合にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、縮合剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、アンモニアで処理することによって、アミド（−ＣＯＮＨ２）基に変換することができる。
【０１５２】
本発明の化合物及びその中間体は、アルキル化、アリール化、又は複素アリール化によって調製することができる。例えば−Ｌ１Ｈ基（但しＬ１はリンカー原子又は基である）を含有する化合物は、アルキル化剤Ｃｙ１Ｚ２で処理することができ、但しＺ２は、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子などのハロゲン原子などの脱離基、或いはスルホニルオキシ基（例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシやＰ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基である）などの脱離基である。
【０１５３】
反応は、塩基、例えば炭酸セシウムや炭酸カリウムなどの炭酸塩、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド、水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下、アミド、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミド、又はエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテルのような双極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【０１５４】
別の実施例で、上記定義した−Ｌ２Ｈ基を含有する化合物は、アシル化又はチオアシル化によって官能化することができ、例えば直前に述べたアルキル化剤であるがＺ２を−Ｃ（Ｏ）Ｚ３、−Ｃ（Ｓ）Ｚ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｚ３、又は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｓ）Ｚ３基に代えたものであり但しＺ３がＺ２に関して述べたものと同様の脱離原子又は基であるアルキル化剤と反応させることによって、官能化することができる。この反応は、例えば周囲温度で、ジクロロメタンや四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミドなどの溶媒中、水素化ナトリウムのような水素化物又はトリエチルアミンやＮ−メチルモルホリンのようなアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。或いはアシル化は、縮合剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドやＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのジイミド、又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのベンゾトリアゾールの存在下、有利な場合にはＮ−ヒドロキシ化合物、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールといったＮ−ヒドロキシトリアゾールなどの触媒の存在下、酸と同じ条件下（例えば上述のアルキル化剤の１つでありＺ２を−ＣＯ２Ｈ基に代えたもの）で行うことができる。或いは酸を、所望のアシル化反応前に、例えばクロロギ酸エチルなどのクロロギ酸エステルと反応させることができる。
【０１５５】
他の実施例で、化合物は、例えば周囲温度でアミドなどの溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの置換アミドの溶媒中、塩基の存在下で、例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、上記アルキル化剤の１つであるがＺ２を−Ｓ（Ｏ）Ｈａｌ又は−ＳＯ２Ｈａｌ基（Ｈａｌは塩素原子などのハロゲン原子である）に代えたものとの反応による、−ＯＨ基を含有する化合物のスルホニル化によって得ることができる。
【０１５６】
別の実施例で、上記定義した−Ｌ２Ｈ基を含有する化合物は、例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィンと、ジエチルやジイソプロピル、ジメチルアゾジカルボキシレートなどの活性化剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、上記アルキル化剤の１つであってＺ２を−ＯＨ基に代えたものと結合することができる。
【０１５７】
式（１）の化合物及びその中間体の−ＣＯ２Ａｌｋ６や−ＣＯ２Ｒ４などのエステル基は、基Ａｌｋ６又はＲ４の性質に応じ、酸又は塩基で触媒される加水分解によって対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）に変換することができる。酸又は塩基で触媒される加水分解は、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒中で例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸又は無機酸で処理することによって、或いは１，４−ジオキサンなどの溶媒中で塩酸などの鉱酸で処理することによって、或いは例えば水性メタノールや水性エタノールなどの水性アルコール中で例えば水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理することによって、実現することができる。
【０１５８】
他の実施例で、式（１）の化合物及びその中間体における−ＯＲ６（但しＲ６はメチルなどのアルキル基を表す）は、例えば約−７８℃の低温で、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンなどの溶媒中、三臭化ボロンとの反応により、対応するアルコール−ＯＨへと切断することができる。
【０１５９】
アルコール（−ＯＨ）基は、ほぼ周囲温度から還流温度まで、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン、又は水素の存在下でエタノールなどの溶媒中、金属触媒、例えば炭素などの担体に担持されたパラジウムを使用して、対応する−ＯＣＨ２Ｒ３１基（但しＲ３１はアリール基である）を水素化することによって得ることもできる。別の実施例で、−ＯＨ基は、対応するエステル（例えば−ＣＯ２Ａｌｋ６）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、メタノールなどの溶媒中、例えば水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物を使用して還元することにより、生成することができる。
【０１６０】
別の実施例で、化合物中の−ＯＨ基は、例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィン及びジエチルやジイソプロピル、ジメチルアゾジカルボキシレートなどの活性化剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で試薬Ｒ６ＯＨとカップリングさせることによって、対応する−ＯＲ６基に変換することができる。
【０１６１】
化合物中のアミノスルホニルアミノ（−ＮＨＳＯ２ＮＨ２）基は、別の実施例において、例えば還流温度などの高温で、ピリジンなどの有機塩基の存在下、対応するアミン（−ＮＨ２）をスルファミドと反応させることによって得ることができる。
【０１６２】
別の実施例で、−ＮＨＣＳＲ７又は−ＣＳＮＨＲ７基を含有する化合物は、−ＮＨＣＯＲ７又は−ＣＯＮＨＲ７基を含有する対応する化合物を、還流温度などの高温で、無水溶媒中、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ２Ｓ５などのチオ化試薬で処理することによって調製することができる。
【０１６３】
別の実施例では、アルデヒド及び還元剤を用いた還元的アルキル化方法を使用して、アミン（−ＮＨ２）基をアルキル化することができる。適切な還元剤には、水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。還元は、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、アセトンなどのケトン、エタノールなどのアルコールといった溶媒中、必要な場合にはほぼ周囲温度の酢酸などの酸の存在下で行うことができる。或いは、アミン及びアルデヒドを、例えばトルエンなどの芳香族炭化水素のような溶媒中で最初に反応させ、次いで例えば炭素などの担体に担持されたパラジウムなどの金属触媒の存在下、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中で水素化することができる。
【０１６４】
本発明の化合物又はその中間体のアミン（−ＮＨ２）基は、一般に、典型的な場合にはアセトニトリルなどの溶媒中で臭化銅（ＩＩ）などのハロゲン化銅（ＩＩ）の存在下、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの亜硝酸試薬で処理することによって、ブロモなどのハロゲン原子に変換することができる。
【０１６５】
他の実施例で、式（１）の化合物およびその中間体のアミン（−ＮＨ２）基は、アルコール、例えばエタノールなどの溶媒中、周囲温度でヒドラジンと反応させることにより、対応するイミドから加水分解によって得ることができる。
【０１６６】
別の実施例で、ニトロ（−ＮＯ２）基は、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル又はメタノールなどのアルコールといった溶媒中、炭素などの担体に担持されたパラジウムなどの金属触媒の存在下で水素を使用する接触水素化により、又は例えば塩酸などの酸の存在下でスズや鉄などの金属を使用する化学的還元により、アミン（−ＮＨ２）に還元することができる。
【０１６７】
他の実施例で、式（１）の化合物及びその中間体のアミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、例えば、周囲温度から還流温度までの温度で、テトラヒドロフランなどの環状エーテルなどのエーテル又はメタノールやエタノールなどのアルコールといった溶媒中、炭素などの担体に担持されるパラジウム又はＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルなどの金属触媒の存在下で、又は任意選択でアンモニア溶液の存在下で、水素を使用する接触水素化によって、或いは、例えば０℃から還流温度までの温度で、エーテルなどの溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの環状エーテル中、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を使用する化学的還元によって、ニトリル（−ＣＮ）を還元することにより得ることができる。
【０１６８】
別の実施例で、化合物中のイオウ原子は、例えば基Ｌ、Ｌ１、又はＬ２中に存在する場合は、ほぼ周囲温度で、不活性溶媒中、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で、ペルオキソ酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤を使用して、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
【０１６９】
他の実施例で、式（１）の化合物のＮ−オキシドは、一般に、例えば式（５）の中間体の調製に関連して既に述べたような、対応する窒素塩基を酸化することによって、調製することができる。
【０１７０】
式（１）の化合物の塩は、従来の手順を使用して、適切な溶媒または溶媒の混合物中、例えばジエチルエーテルなどのエーテルやエタノールなどのアルコールのような有機溶媒中で、式（１）の化合物と適切な塩基とを反応させることによって調製することができる。
【０１７１】
式（１）の化合物の特定の鏡像異性体を得ることが望まれる場合、この異性体は、鏡像異性体を分割する任意の適切な従来の手順を使用して、対応する鏡像異性体の混合物から生成することができる。
【０１７２】
したがって例えば、塩などのジアステレオマー誘導体は、式（１）の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物と、適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との反応によって生成することができる。次いでジアステレオマーを、任意の従来の手段によって、例えば結晶化によって分離することができ、所望の鏡像異性体を、例えばジアステレオマーが塩である場合には酸で処理することによって回収することができる。
【０１７３】
別の分割方法では、式（１）のラセミ化合物を、キラル高速液体クロマトグラフィを使用して分離することができる。或いは必要に応じて、上記方法の１つで適切なキラル中間体を使用することにより、特定の鏡像異性体を得ることができる。或いは特定の鏡像異性体は、鏡像異性体に特異的な酵素生体内変換、例えばエステラーゼを使用するエステル加水分解を行い、次いで未反応のエステル対掌体から、鏡像異性的に純粋な加水分解した酸のみ精製することによって得ることができる。
【０１７４】
クロマトグラフィ、再結晶、及びその他の従来の分離手順は、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、中間体又は最終生成物に使用してもよい。
【０１７５】
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は℃を単位とし、以下の略語を使用する。
【０１７６】
ＮＭＭ  −  Ｎ−メチルモルホリン；ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル；
ＭｅＯＨ  −  メタノール；ＢＯＣ  −  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン；ＡｃＯＨ  −  酢酸；
ＤＩＰＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン；ＥｔＯＨ  −  エタノール；
Ｐｙｒ  −  ピリジン；Ａｒ  −  アリール；
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド；ｉＰｒ  −  イソプロピル；
Ｅｔ２Ｏ  −  ジエチルエーテル；Ｍｅ  −  メチル；
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン；ｈ  −  時間；
ＭＣＰＢＡ  −  ３−クロロペルオキシ安息香酸；ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンイミド；
ＦＭＯＣ  −  ９−フルオレニルメトキシカルボニル；ｒ．ｔ．  −  室温；
ＤＢＵ  −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＣＤＩ  −  １，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＭＡＰ  −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン；
ＥＤＣ  −  塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド；
ＨＯＢＴ  −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＢＩＮＡＰ  −  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＭＴＢＥ  −  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＤＭＥ  −  エチレングリコールジメチルエーテル
【０１７７】
全てのＮＭＲは、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚで得られた。
【０１７８】
化合物は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＧｍｂＨ、Ｔｈｅｏｄｏｒ−Ｈｅｕｓｓ−Ａｌｌｅｅ  １０８、Ｄ−６０４８６  フランクフルト、ドイツにより提供されたＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ａｕｔｏｎｏｍ、又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、トロント、カナダにより提供されたＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｎａｍｅ（ｖ．５．０又はｖ．６．０）を使用して名付けた。
【０１７９】
引用されるＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）は、以下の方法を使用してＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＬＣ／ＭＳ上で発生したものである：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝ギ酸の０．１％水溶液；移動相Ｂ＝ギ酸の０．１％ＭｅＣＮ溶液；流量０．９ｍｌ／分；カラム温度４０℃。
【０１８０】
勾配：
【表１】
2005537300.tif 000010
【０１８１】
指定された場合は、代替のＬＣＭＳ条件（条件Ｂ）を使用した。
【０１８２】
引用されたＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）は、エレクトロスプレイイオン化及び下記のＬＣ方法を使用してＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００／ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣ／ＭＳシステム上で発生したものである：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μ  １００ｍｍ×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝ギ酸の０．０８％水溶液；移動相Ｂ＝ギ酸の０．０８％ＭｅＣＮ溶液；流量３．０ｍｌ／分；カラム温度３５℃。
【０１８３】
勾配：
【表２】
2005537300.tif 000011
【発明を実施するための最良の形態】
【０１８４】
（中間体１）
エチル３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２−クロロ−３−シアノピリジン（３３０ｇ）、２−メルカプト酢酸エチル（３６１．２ｇ）、炭酸ナトリウム（２６５ｇ）、及びＥｔＯＨ（１．２  ｌ）の混合物を加熱して、４．５時間還流した。次いで周囲温度まで冷却し、水（１０  ｌ）に添加し、その添加物を水（５  ｌ）で洗浄した。得られたスラリを３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを水で２回洗浄し（２×２．５  ｌ）、ポンプで乾燥した。次いで固形分を、４５℃の真空中で恒量になるまで乾燥し、その結果、標題化合物が褐色固体として得られた（４９３．１ｇ、９３．２％）。
2005537300.tif 000012
【０１８５】
（中間体２）
エチル３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１（３６３．６ｇ）を数回に分け２時間かけて、臭化銅（ＩＩ）（４０３．３ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．６ｇ）、及びアセトニトリル（３．６  ｌ）の混合物に添加し、２０〜２５℃の温度で撹拌した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した後、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（４．２  ｌ）にゆっくりと添加した。反応混合物であるスラリを濾過し、固形分を水（５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を酢酸エチル（８  ｌ）で抽出し、この酢酸エチル溶液を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（２．２Ｌ）で洗浄した。固形分を酢酸エチル（６  ｌ）に溶解し、この溶液を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（４．４  ｌ及び２．２  ｌ）で２回洗浄した。次いで２つの酢酸エチル溶液を合わせ、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（２．２  ｌ）で洗浄し、水で２回洗浄した（２×２  ｌ）。次いで酢酸エチル溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、４０ｍｂａｒの真空中で６０℃で濃縮した結果、固体残渣を得た。これをばらばらにし、４５℃の真空中で恒量になるまで乾燥した結果、標題化合物が褐色固体として得られた（４５８．５ｇ、９７．９％）。
2005537300.tif 000013
【０１８６】
（中間体３）
エチル３−ブロモチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートＮ−オキシド
中間体２（２１４ｇ、０．７４７モル）を含むＤＣＭ（２１４０ｍｌ）のスラリに、窒素中で、ＭＣＰＢＡ（２４０ｇ＠７０％＝１６８ｇ、０．９７モル）を少量ずつ０．５時間かけて添加した。次いで反応物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水（８００ｍｌ）で急冷し、１０％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム溶液（１２５０ｍｌ）でｐＨ８．５に調節した。塩基性水層を除去し、ｐＨ７になるまで有機層を水で洗浄した。有機層を真空濃縮し、粗製の標題生成物を黄褐色の固体として回収した。粗生成物を、０〜５℃で１時間、ＭＴＢＥ（６００ｍｌ）中でスラリにすることによって精製し、その結果、標題化合物を得た（１７４ｇ、７７％）。
2005537300.tif 000014
【０１８７】
（中間体４）
エチル３−ブロモ−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体３（５００ｍｇ、１．６６ミリモル）とＤＭＦ（１０ｍｌ）との混合物を用意して、窒素中、０℃で撹拌した。この反応混合物に、無水トリフルオロ酢酸（３．４９ｇ、２．３６ｍｌ、１６．６ミリモル）を、注射器を介して一度に添加した。１６時間撹拌した後、揮発分を真空除去し、残渣をトルエン（２×２０ｍｌ）で同時蒸発させた。次いで粗製物質をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、トルエン（１０ｍｌ）中で再度スラリにすることによって精製し、その結果標題化合物がベージュの固体として得られた（２６０ｍｇ、５２％）。
2005537300.tif 000015
【０１８８】
（中間体５）
エチル３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２つ口丸底フラスコに、中間体４（３０２ｍｇ、１．００ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（２７８ｍｇ、１．５０ミリモル）、フェニルボロン酸（４８８ｍｇ、４．００ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍｌ）、及びピリジン（１５８ｍｇ、２．００ミリモル）を順次添加した。反応物を、湿分を排除して室温で１８時間撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（５０ｍｌ）で洗浄し、水性分をＤＣＭ（５０ｍｌ）で再抽出した。次いで合わせた有機物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、メタノール（１２ｍｌ）中でスラリにすることによって精製し、その結果、標題化合物がベージュの固体として得られた（２７０ｍｇ、７２％）。
2005537300.tif 000016
【０１８９】
（中間体６）
ナトリウム３−シアノ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−チオレート
ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（３０重量％、２０２．２ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）に添加し、その後、１，３−ジメチルウラシル（７５ｇ）及び２−シアノ−Ｎ−フェニルチオアセトアミド（Ａｄｈｉｋａｒｉ他、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、５２、６３〜６７）（９０）ｇを添加した。得られた混合物を、８時間加熱還流し、次いで一晩で周囲温度まで冷却した。次いで反応混合物を＋５℃まで冷却し、この温度で少なくとも１時間維持し、生成物を濾過によって回収した。濾過ケークを、冷却した（＋５℃）無水エタノール（４５０ｍｌ）で洗浄し、次いで４５℃の真空中で恒量になるまで乾燥し、その結果、標題化合物が薄いピンクの固体として得られた（１３０．０ｇ）。このように得られた生成物は、残渣ＥｔＯＨ及びＭｅＯＨを含有し、１Ｈ  ｎｍｒによれば１２．２重量％と推定され、補正収量１１４．１ｇに相当していた。
2005537300.tif 000017
【０１９０】
（中間体７）
３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体６（１００％で１００ｇ）とクロロアセトニトリル（３０．４ｍｌ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に入れた混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を、最初に４０℃まで冷却し、そこで水（３００ｍｌ）を添加し、次いで＋１０℃にした。反応物を、＋１０℃で少なくとも１時間維持し、そこで生成物を濾過によって回収した。濾過ケークを、冷却した（＋１０℃）水（５００ｍｌ）で洗浄し、その後、冷却した（＋１０℃）アセトニトリルと水（１：１、３００ｍｌ）の混合物で洗浄した。生成物を、５０℃の真空中で恒量になるまで乾燥し、その結果、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（１００．９ｇ）。
2005537300.tif 000018
【０１９１】
（中間体８）
３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体６（１００％で０．３４ｇ）とブロモ酢酸エチル（０．１９７ｍｌ）をエタノール（６ｍｌ）に入れた混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで水（１０ｍｌ）を添加した。固体を濾過し、さらに水（２ｍｌ）で洗浄した。生成物を、恒量になるまで４０℃で真空乾燥し、その結果、標題化合物が薄いピンクの固体として得られた（０．３５ｇ）。
2005537300.tif 000019
【０１９２】
（中間体９）
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
無水臭化銅（ＩＩ）（２３．４ｇ）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．８ｍｌ）をアセトニトリル（６００ｍｌ）に入れた混合物に、室温で中間体７（２０ｇ）を少量ずつ、すなわち内部温度が２５℃よりも低く保たれるような速度で添加した。この添加には約１時間を要した。ＨＰＬＣによる分析は、さらに３０分間撹拌した後、出発物質がほぼ完全に変換されたことを示した。次いで反応混合物を５００ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌに注いだ（Ｎ．Ｂ．注意、褐色の発煙あり）。次いでこれをジクロロメタンで抽出した（２×４００ｍｌ）。次いで合わせた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し（３×３００ｍｌ）、ＭｇＳＯ４に通して乾燥し、蒸発させて乾燥した。次いで得られた粗生成物を、メチルイソブチルケトン（７００ｍｌ）から再結晶した。生成物を、恒量になるまで５０℃で真空乾燥し、その結果、標題化合物が薄褐色の固体として得られた（１５．１４ｇ）。
2005537300.tif 000020
【０１９３】
（中間体１０）
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム（１．８３ｇ、４５．８ミリモル、１．１当量）を、中間体５（１５．７５ｇ、４１．６ミリモル、１．０当量）をエタノール（７８ｍｌ）及び水（７８ｍｌ）に入れた懸濁液に、室温で添加した。次いで反応混合物を加熱還流した。還流が達成されたときには固体物質が溶解しており、ＨＰＬＣによる分析は、完全に酸に変換されたことを示した。次いで反応混合物を約７０℃に冷却し、濃塩酸（４６ｍｌ）を１０分間かけて添加した。反応させて室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し（３×２５ｍｌ）、真空乾燥し、その結果、標題化合物がベージュの固体として得られた（１３．８１ｇ、９７％）。
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【０１９４】
（中間体１１）
３−ブロモ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＤＩ（５３０ｍｇ、３．２７ミリモル）を、中間体１０（８００ｍｇ、２．２９ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に添加した。１０分後、アンモニア（２５％溶液）（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した結果、標題化合物が白色固体として得られた（６００ｍｇ、７５％）。
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【０１９５】
（中間体１２）
エチル６−オキソ−７−フェニル−３−（フェニルエチニル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（７５６ｍｇ、２．０ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４０ｍｇ、０．２ミリモル）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（１９０ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物をＤＭＥ（１０ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、１０ミリモル）を添加した。フェニルアセチレン（０．３３ｍｌ、３．２ミリモル）を１滴ずつ添加し、黒色溶液を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。粗製残留物をシリカ上でのクロマトグラフィ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（４３０ｍｇ、５４％）。
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【０１９６】
（中間体１３）
エチル３−ブロモ−７−（シクロプロピルメチル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（３．２７ｇ、８１．４ミリモル）を数回に分けて、０℃で中間体４（２２．３ｇ、７４ミリモル）のＤＭＦ（３００ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで臭化シクロプロピルメチル（１０ｇ、７４ミリモル）をゆっくりと添加し、その混合物を一晩６０度で加熱した。ＤＭＦを真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ中、０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）による精製で、標題化合物が黄色固体として得られた（１２．５ｇ、４７％）。
2005537300.tif 000024
【実施例１】
【０１９７】
エチル３−（ベンジルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１３３ミリモル、５モル％）を、無水トルエン（２ｍｌ）に中間体５（１００ｍｇ、０．２６５ミリモル）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３７モル％）、ベンジルアミン（０．０３５ｍｌ、０．３２ミリモル）、及びＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２７ミリモル、１０モル％）を入れた混合物に添加し、反応物を窒素中で１８時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、粗製残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（５２ｍｇ）。
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【０１９８】
（実施例２〜４）
エチル３−ベンジルアミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを調製するための一般的手順
実施例２〜４の化合物は、実施例１で述べたものと同様の手順に従い、Ｒａｄｌｅｙｓ  Ｃａｒｏｕｓｅｌ反応ステーション（Ｒａｄｌａｙｓ  Ｌｔｄ．、Ｓａｆｆｒｏｎ  Ｗａｌｄｅｎ、Ｕ．Ｋ．）を使用する並列合成によって調製した。したがって、このＣａｒｏｕｓｅｌ内のオーブン乾燥した反応管それぞれに、磁気撹拌子、適切な置換アニリン又はベンジルアミン（０．６４ミリモル）、無水トルエン（３ｍｌ）、中間体５（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ、０．７４ミリモル）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０５３ミリモル、１０モル％）を加えた。反応物を、窒素中で加熱還流し且つ４８時間磁気撹拌子により撹拌した。次いで各反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上で精製し、ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出した結果、標題化合物が固形分として得られた。
【実施例２】
【０１９９】
エチル３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
Ｎ−ベンジルメチルアミンから標題化合物を得た（９５ｍｇ）。
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【実施例３】
【０２００】
エチル−６−オキソ−７−フェニル−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
α−メチルベンジルアミンから標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。
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【実施例４】
【０２０１】
エチル３−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
２，６−ジフルオロベンジルアミンから標題化合物を得た（１３０ｍｇ）。
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【実施例５】
【０２０２】
エチル３−ベンジル−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
臭化ベンジル（０．０４０ｍｌ、０．３１７ミリモル）を、窒素中で無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に入れた活性化亜鉛粉末（２６ｍｇ、０．３９７ミリモル）に添加し、その混合物を２時間加熱還流した。反応を室温まで冷却し、中間体５（１００ｍｇ、０．２６５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル、１０モル％）を反応混合物に添加した。次いで反応物を１８時間加熱還流し、その反応中、さらに２回、間隔を空けて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ）を添加した。反応物をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（８７ｍｇ）。
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【実施例６】
【０２０３】
エチル６−オキソ−３−フェノキシ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）、フェノール（１３７ｍｇ、１．４６ミリモル）、Ｃｕ（ＩＩ）Ｏ（２０９ｍｇ、１．４６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ミリモル）をピリジン（１０ｍｌ）に入れた混合物を、１１５℃で１８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）（３０ｍｌ）を添加し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を２Ｍ  ＨＣｌ（ａｑ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が固体として得られた（１１０ｍｇ）。
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【実施例７】
【０２０４】
エチル６−オキソ−７−フェニル−３−（フェニルチオ）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）、ベンゼンチオール（０．１５ｍｌ、１．４６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、１．６０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れた混合物を、窒素中８０℃で１８時間加熱した。反応を室温まで下げ、水で希釈し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した結果、標題化合物が固体として得られた（１５０ｍｇ）。
2005537300.tif 000031
【実施例８】
【０２０５】
エチル６−オキソ−７−フェニル−３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５及び２−（アミノメチル）ピリジンから、実施例１の方法によって、白色固体が得られた。
2005537300.tif 000032
【実施例９】
【０２０６】
３−（ベンジルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１５ミリモル、５モル％）、中間体９（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ミリモル）、ベンジルアミン（０．０３９ミリモル、０．３６ミリモル）、及びＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ、０．０３ミリモル、１０モル％）を無水トルエン（１０ｍｌ）に入れた混合物を、窒素中で一晩加熱還流した。この混合物をＤＣＭと水に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。シリカ上でのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた。
2005537300.tif 000033
【実施例１０】
【０２０７】
６−オキソ−７−フェニル−３−（フェニルチオ）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
中間体１１（３００ｍｇ、０．８６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、１．０３ミリモル）、及びベンゼンチオール（０．１０６ｍｌ、１．０３ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れた混合物を、１００℃で８時間加熱した。反応を室温まで冷却し、真空濃縮し、ヘプタンと共沸させた（３×５０ｍｌ）。残留物を水／ＤＣＭに分配し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕した結果（２×２０ｍｌ）、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（１１０ｍｇ、３４％）。
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【実施例１１】
【０２０８】
エチル３−（ベンゾイルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
トリエチルアミン（０．１０ｍｌ、０．７７ミリモル）、塩化ベンゾイル（０．１０ｍｌ、０．７１ミリモル）、及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を、中間体８（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製残留物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（８０ｍｇ、３０％）。
2005537300.tif 000035
【実施例１２】
【０２０９】
エチル６−オキソ−７−フェニル−３−［（フェニルスルホニル）アミノ］−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％の懸濁液３１ｍｇ、０．７７ミリモル）を、中間体８（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（０．１０ｍｌ、０．７７ミリモル）を添加し、次いで反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を食塩水（５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製残留物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（６０ｍｇ、２１％）。
2005537300.tif 000036
【実施例１３】
【０２１０】
エチル３−［（アニリノカルボニル）アミノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ホスゲン（２０％トルエン溶液６９ｍｇ、０．７ミリモル）を、トルエン（５ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした中間体８（２００ｍｇ、０．６４ミリモル）の０℃の溶液に添加し、反応物を１０分間撹拌した。トリエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．５４ミリモル）及びアニリン（６５ｍｇ、０．７ミリモル）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄した（２×１００ｍｌ）。有機分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗製残留物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（１５２ｍｇ、５５％）。
2005537300.tif 000037
【実施例１４】
【０２１１】
エチル６−オキソ−７−フェニル−３−（２−フェニルエチル）−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体１２（３００ｍｇ、０．７５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、炭素に担持された１０％パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。バルーンを介して水素雰囲気にし、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製残留物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ヘキサン中、１０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（１２０ｍｇ、３９％）。
2005537300.tif 000038
【実施例１５】
【０２１２】
エチル３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（１．１３４ｇ、３．０ミリモル）を窒素雰囲気中でＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、−１０５℃〜−１１１℃の間に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液１．３２ｍｌ、３．３ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を、−１０５℃〜−１１１℃の間で３０分間撹拌し、ベンズアルデヒド（０．７ｇ、６．６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（×２）。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（Ｅｔ２Ｏ）により精製した結果、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（８５６ｍｇ、７０％）。
2005537300.tif 000039
【実施例１６】
【０２１３】
エチル３−［ヒドロキシ（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（５．０ｇ、１３．０ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液を、窒素中で−１１０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液６．４ｍｌ、１６ミリモル）をゆっくり添加した。６−メチル−２−ピリジンカルボキスアルデヒド（２．４２ｇ、２０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加し、反応混合物を−５０℃に温め、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５００ｍｌ）を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（１．２３ｇ、４２％）。
2005537300.tif 000040
【実施例１７】
【０２１４】
エチル３−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５及び３―メチルベンズアルデヒドから、実施例１６の方法によって、薄黄褐色の固体が得られた。
2005537300.tif 000041
【実施例１８】
【０２１５】
３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体９（５２０ｍｇ、１．５７ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、−１００℃に冷却した。内部温度を−９５℃より低く保ちながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７５ｍｌ、１．９ミリモル）を１滴ずつ添加した。赤色溶液を−１００℃で３０分間撹拌した後、ベンズアルデヒド（０．２４ｍｌ、２．４ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温に温めた後、水（５０ｍｌ）を添加した。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍｌ）、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をシリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中、１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（１４０ｍｇ、２５％）。
2005537300.tif 000042
【実施例１９】
【０２１６】
３−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリル
中間体９及び３−メチルベンズアルデヒドから、実施例１８の方法によって、白色固体を得た。
2005537300.tif 000043
【実施例２０】
【０２１７】
エチル７−（シクロプロピルメチル）−３−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］−６−オキソ−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
窒素中、中間体１３（１．０ｇ、２．８１ミリモル）及びベンズアルデヒド（０．４５ｍｌ、４．２２ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（３．４７ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ、５．９ミリモル）を１滴ずつ添加し、赤色溶液を−７８℃で１時間撹拌した。溶液を−１０℃に温めた後、１０％塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を添加することによって反応を停止させた。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍｌ）、有機分を食塩水で洗浄し（２×２００ｍｌ）、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。粗製残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（４５２ｍｇ、４２％）。
2005537300.tif 000044
【実施例２１】
【０２１８】
エチル−３−（アニリノスルホニル）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
窒素中、中間体５（１．０ｇ、２．６５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．１６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、２．９１ミリモル）を１滴ずつ添加し、赤色溶液を−７８℃で５分間撹拌した。二酸化イオウの気泡を反応物中に−７８℃で５分間通し、次いでその反応を室温まで温めた。揮発分を真空除去し、粗製残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に懸濁させた。Ｎ−クロロスクシンイミド（４２５ｍｇ、３．１８ミリモル）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。アニリン（０．５００ｍｌ、５．３ミリモル）、ピリジン（２ｍｌ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、食塩水で洗浄した（３×２００ｍｌ）。有機分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空除去した。粗製残留物を、シリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が白色固体として得られた（３２０ｍｇ、２７％）。
2005537300.tif 000045
【実施例２２】
【０２１９】
エチル３−［（３−メチルフェニル）チオ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ｍ−チオクレゾール（１．９９ｍｌ、１６ミリモル）を、−１０℃で水素化ナトリウム（６９０ｍｇ、鉱油中６０％、１７．２４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液に添加し、混合物を２時間、室温に温めた。中間体５（５ｇ、１３．２６ミリモル）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をヘプタンと共沸させた（３×１００ｍｌ）。水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせたＤＣＭ抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１００％ＤＣＭ）により精製した結果、標題化合物がオフホワイトの固体として得られた（４．２ｇ、７５％）。
2005537300.tif 000046
【実施例２３】
【０２２０】
エチル３−［２−（４−メチルフェニル）ヒドラジノ］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（１．０ｇ、２．６ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４ｇ、０．２６ミリモル）、及びＢＩＮＡＰ（０．３２ｇ、０．５２ミリモル）をトルエン（１０ｍｌ）に入れた混合物を、窒素雰囲気中で１０分間撹拌した。塩酸ｐ−トリヒドラジン（０．５ｇ、３．１７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０６ｇ、６．３ミリモル）、及びトルエン（５ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気中で一晩１１０℃に加熱した。反応を室温まで冷却し、食塩水（５０ｍｌ）を添加し、水性分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物を、シリカ上でのクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した結果、標題化合物が橙色の固体として得られた（８５ｍｇ、７．７％）。
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【実施例２４】
【０２２１】
エチル３−［（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
中間体５（５．０ｇ、１３ミリモル）及び３−クロロベンズアルデヒド（１．７ｍｌ、１５ミリモル）から、実施例１６の方法によって、標題化合物１．８ｇ（４０％）が得られた。
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【０２２２】
（生物学的アッセイ）
以下のアッセイ及び動物モデルを使用して、本発明による化合物の効力及び選択性を実証することができる。各アッセイでは、各試験化合物ごとにＩＣ５０値を決定し、これは、５０％の阻害を実現するのに必要な化合物の濃度を表している。
【０２２３】
阻害剤アッセイ用の活性化ヒトｐ３８αの調製
ヒトｐ３８αの精製
Ｎ末端（Ｈｉｓ）６タグを組み込んだヒトｐ３８αを、製造業者の指示書に従って、バキュロウイルス感染Ｈｉｇｈ−Ｆｉｖｅ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｒｏｇｅｎ）内に発現させた。感染から７２時間後に細胞を収集し、１％（ｗ／ｖ）β−オクチルグルコシド及びＣｏｍｐｌｅｔｅ，ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に溶解させた。溶解産物を、４℃で３０分間、３５０００×ｇで遠心分離し、上澄みをＮｉＮＴＡ（商標）カラム（Ｑｉａｇｅｎ）に加えた。結合タンパク質を、ＰＢＳ中イミダゾール１５０ｍＭで溶出し（ＰＢＳ中ミダゾール１５ｍＭで洗浄後）、これをＨｉＴｒａｐ  Ｑ（商標）カラム（ＡＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）に直接加えた。結合タンパク質を、２０カラム体積、０〜１Ｍ  ＮａＣｌ勾配を使用して溶出した。（Ｈｉｓ）６−ｐ３８を含有する画分を一定分量に分け、それらを活性化する前に−７０℃に貯蔵した。
【０２２４】
ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ含有溶解産物の調製
Ｎ末端グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタグと融合した、恒常的に活性化された形態のヒトＭＫＫ６（ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥＥ）を発現するＥ．ｃｏｌｉ（ＢＬ２１  ｐＬｙｓＳ）を、遠心分離によって収集し、−７０℃で凍結した。細胞を、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ，ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有するＰＢＳの培養体積の１／１０倍量に再懸濁することによって溶解し、その後、氷上で４×１５秒間超音波処理した。細胞片を、３５０００×ｇの遠心分離により除去し、得られた上澄みを一定分量に分けて−７０℃で保存した。
【０２２５】
（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の活性化
精製した（Ｈｉｓ）６−ｐ３８  ０．４５ｍｌを、１ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び９ｍＭ  ＡＴＰの存在下、ＧＳＴ−ＭＫＫ６ＥＥ含有溶解産物５０μｌと２３℃で３０分間インキュベートした。活性化の程度は、２重にリン酸化した形の（Ｈｉｓ）６−ｐ３８、すなわち通常は最終的な（Ｈｉｓ）６−ｐ３８製剤の９０％を超える量を構成する（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の、質量分析検出によってモニタした。次いで活性化（Ｈｉｓ）６−ｐ３８をＰＢＳで１０倍希釈し、上述の方法を使用して再度精製した。精製し活性化した（Ｈｉｓ）６−ｐ３８の濃度を、Ａ２８０、０．１％＝１．２を使用して２８０ｎｍでの紫外線吸収度によって測定し、この製剤を一定分量に分けて、阻害剤アッセイで使用する前に−７０℃で保存した。
【０２２６】
ｐ３８阻害アッセイ
ビオチン化ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）のリン酸化の阻害
ビオチン化ＭＢＰのｐ３８触媒リン酸化の阻害を、ＤＥＬＦＩＡベースのフォーマットを使用して測定する。このアッセイは、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び３ｍＭ  ＤＴＴを含む緩衝液中で行った。典型的なＩＣ５０の決定では、ビオチン化ＭＢＰ（２．５μＭ）を、ある濃度範囲の阻害剤の存在下（ＤＭＳＯの最終濃度は２％である）、活性化ｇｓｔ−ｐ３８（１０ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）と共に、ストレプトアビジンで被覆したマイクロタイタープレート内で室温でインキュベートした。１５分後、ＥＤＴＡ（７５ｍＭ）を添加することにより反応を停止させた。次いでマイクロタイタープレートをトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で洗浄し、その後、抗ホスホＭＢＰ抗体（マウス）１００μｌをユーロピウムで標識した抗マウスＩｇＧ抗体と共に添加した。１時間後、室温で、そのプレートを再びＴＢＳで洗浄し、その後、増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ）を添加した。蛍光測定を、さらに１５分後に室温で行った。ＩＣ５０値を、ｌｏｇ１０［阻害剤濃度］（ｘ軸）対阻害剤が存在しない状態で対照サンプルにより発生した蛍光の阻害％（ｙ軸）のプロットから決定した。
【０２２７】
ヒト末梢血単核細胞の精製
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を健常なボランティアから単離した。全血を、ヘパリン化採血管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して除脈穿刺により採取し、ＲＰＭＩ  １６４０（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）に入れて４倍希釈し、Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ勾配（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、ＵＫ）上で３５分間、４００×ｇで遠心分離した。界面にある細胞を除去し、１回洗浄した後、低速スピン（２５０×ｇ）により血小板を除去した。次いで細胞を、１０％ＦＣＳ、ペニシリン１００単位／ｍｌ、ストレプトマイシン５０μｇ／ｍｌ、及びグルタミン２ｍＭ（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）を含有するＤＭＥＭに再懸濁した。
【０２２８】
阻害剤の希釈
阻害剤のストック（２０ｍＭ）を、ＤＭＳＯに溶かした凍結溶液（−２０℃）として保った。阻害剤の連続希釈は、２５０倍に濃縮されたストックとしてＤＭＳＯに入れて行った。阻害剤を組織培地に入れて２５０倍希釈し、３７℃に予熱し、ＰＢＭＣを含有するプレートに移した。ＰＢＭＣと阻害剤を一緒に３０分間インキュベートし、その後、ＬＰＳを添加した。全血アッセイで使用される阻害剤は、異なるレジームに従い調製した。同じストック溶液を使用して、阻害剤の連続希釈をＤＭＳＯで行った。次いで阻害剤を、体積１μｌの全血に直接入れて５００倍希釈にした。ＬＰＳを添加する前に阻害剤を３０分間全血でインキュベートした。
【０２２９】
ＰＢＭＣのＬＰＳ刺激
ＰＢＭＣを、平底９６ウェル組織培養処理プレートにおいて、２×１０５細胞／ウェルの密度で再懸濁した。阻害剤を添加した後、細胞に、最適な用量のＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｂ５：０５５、Ｓｉｇｍａ、最終濃度１μｇ／ｍｌで）で刺激を与え、５％ＣＯ２／９５％空気中で１８時間、３７℃でインキュベートした。ＴＮＦ−αレベルを、細胞を含まない上澄みから、サンドイッチＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ＃ＣＨＣ１７５１）によって測定した。
【０２３０】
全血のＬＰＳ刺激
全血を、ヘパリン化採血管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して静脈穿刺により採取し、血液の５００μｌを一定分量ずつ、２４ウェル組織培養処理プレートの各ウェルに分けた。阻害剤を添加した後、細胞を、最適な用量のＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ株Ｂ５：０５５、Ｓｉｇｍａ、最終濃度１μｇ／ｍｌで）で刺激し、ＣＯ２の無い状態で１８時間、３７℃でインキュベートした。ＴＮＦ−αレベルを、細胞を含まない上澄みから、サンドイッチＥＬＩＳＡ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ＃ＣＨＣ１７５１）によって測定した。
【０２３１】
ラットＬＰＳで誘発されたＴＮＦ放出
オスＬｅｗｉｓラット（１８０〜２００ｇ）にＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔をかけ、体積０．５ｍｌの滅菌生理食塩水中のＬＰＳ＊を静脈内注射した。９０分後、血液をＥＤＴＡ管に採取して血漿サンプルを調製した。血漿を、市販のＥＬＩＳＡによるＴＮＦ−αのアッセイを行う前に、−７０℃で貯蔵した。
【０２３２】
ラットＣＩＡ
メスＬｅｗｉｓラット（１８０〜２００ｇ）にＩｓｏｆｌｕｏｒで麻酔をかけ、０．０１Ｍの酢酸中４ｍｇ／ｍｌのウシコラーゲンＩＩ型とフロイント不完全アジュバントとを１：１の割合で含有するエマルジョンを用い（２×１００μｌ）、尾の付け根で皮内免疫化を行った。感作後約１３日から多発性関節炎が発症した。この疾患は、主に足首に限定され、体積変動測定法によって定量する。結果を、経時的な足の体積の変化として表す。
【０２３３】
結論
上述のｐ３８阻害剤アッセイでは、実施例の化合物が約１μＭ以下のＩＣ５０値を有する。本発明の化合物は、ｐ３８キナーゼ、特にｐ３８αキナーゼの明らかに強力な阻害剤である。
【国際調査報告】
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2005537300.tif 000051
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