(57)【要約】本発明の開示は、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）デスメチルセレジリン、またはそれらの２つの組み合わせを投与することによって末梢神経障害に関連する症状を緩和するための方法に関する。この神経障害は、一般的な遺伝性状態、全身性疾患、または毒物への曝露の結果であり得る。この開示はまた、末梢神経に対して毒性効果を有することが公知の化学療法剤を、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）デスメチルセレジリン、またはそれらの２つの組み合わせと一緒に投与することによって、癌を有する患者を処置するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大線維末梢神経障害（ｌａｒｇｅ−ｆｉｂｅｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）の予防または処置の必要のある被験体において、大線維末梢神経障害を予防または処置する方法であって、該方法は以下：
該大線維末梢神経障害と関連する症状の１つ以上を、予防、減少、または排除するのに十分な量で、該被験体にデスメチルセレジリンを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記大線維末梢神経障害が、大線維感覚神経障害（ｌａｒｇｅ−ｆｉｂｅｒ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記大線維末梢神経障害が、大線維運動神経障害（ｌａｒｇｅ−ｆｉｂｅｒ  ｍｏｔｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記大線維末梢神経障害が、糖尿病性神経障害の発現である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記大線維末梢神経障害が、化学療法剤によって引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化学療法剤が、癌治療のために投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記デスメチルセレジリンが、Ｒ（−）エナンチオマーの形態であり、かつＳ（＋）エナンチオマーが実質的に存在していない、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記デスメチルセレジリンが、Ｓ（＋）エナンチオマーの形態であり、かつＲ（−）エナンチオマーが実質的に存在していない、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記デスメチルセレジリンが、胃腸管からのデスメチルセレジリン吸収を回避する経路で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記デスメチルセレジリンが、頬側、舌下、または非経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記デスメチルセレジリンが、経皮投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デスメチルセレジリンが、遊離アミンの重量に基づいて、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
小線維末梢神経障害（ｓｍａｌｌ−ｆｉｂｅｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）の予防または処置の必要のある被験体において、小線維末梢神経障害を予防または処置する方法であって、該方法は以下：
該小線維末梢神経障害と関連する症状の１つ以上を、予防、減少、または排除するのに十分な量で、該被験体にデスメチルセレジリンを投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１５】
前記小線維末梢神経障害が、異常な機能または小さな有髄軸索の病理学的変化から生じる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記小線維末梢神経障害が、異常な機能または小さな無髄軸索の病理学的変化から生じる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記小線維末梢神経障害が、糖尿病性神経障害の発現である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記大線維末梢神経障害が、化学療法剤によって引き起こされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記化学療法剤が、癌治療のために投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記デスメチルセレジリンが、Ｒ（−）エナンチオマーの形態であり、かつＳ（＋）エナンチオマーが実質的に存在していない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記デスメチルセレジリンが、Ｓ（＋）エナンチオマーの形態であり、かつＲ（−）エナンチオマーが実質的に存在していない、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記デスメチルセレジリンが、胃腸管からのデスメチルセレジリン吸収を回避する経路で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記デスメチルセレジリンが、頬側、舌下、または非経口投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記デスメチルセレジリンが、経皮投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記デスメチルセレジリンが、遊離アミンの重量に基づいて、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦の助成を受けた研究または開発に関する宣言）
適用なし
（「Ｍｉｃｒｏｆｉｃｈｅ  Ａｐｐｅｎｄｉｘ」の参照）
適用なし
（発明の背景）
（１．技術分野）
本発明は、セレジリン代謝産物であるＲ（−）−デスメチルセレジリン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）（または、単純に「デスメチルセレジリン」もしくは「Ｒ（−）ＤＭＳ」といわれる）単独；そのエナンチオマーであるｅｎｔ−デスメチルセレジリン（または、「Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン」もしくは「Ｓ（＋）ＤＭＳ」といわれる）単独；あるいは、この２つのエナンチオマーの組合せ（例えば、ラセミ混合物）を使用するための、方法および薬学的組成物に関する。特に、本発明は、これらの薬剤を使用して、末梢神経障害を予防または処置するため、特に、疾患または毒性薬剤（例えば、化学療法剤）への曝露によって引き起こされる末梢神経障害に関連する症状を予防または緩和するための組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術の説明）
末梢神経障害は、広く種々の原因（遺伝学的な後天性の状態、全身疾患、および毒性薬剤への曝露が挙げられる）に関連する。それは、運動神経、感覚神経、感覚運動神経または自律神経の機能不全であることが明らかである。
【０００３】
末梢神経障害を引き起こす最も重要な毒性薬剤の中の１つは、化学療法剤、特に新生物疾患の処置のために使用されるものである。特定の場合において、末梢神経障害は、癌処置の主要な合併症であり、そして患者に投与され得る化学療法剤の投薬を制限する主要な因子である（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ９：９５５−９６７（１９９１））。これは、一般的に投与される薬剤であるシスプラチン、パクリタキセル、およびビンクリスチンについて真実である（Ｂｒｏｕｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６：１８−２１（１９９３）；Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ９：９５５−９６７（１９９１）；Ｃａｓｅｙら、Ｂｒａｉｎ  ９６：６９−８６（１０７３））。化学療法薬の治療効力は、代表的には、用量の関数である；そのために投薬量を増大させることで、患者の生存の増大が提供される（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ９：９５５−９６７（１９９１）；Ｏｘｏｌｓ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １６、補遺  ６：２２−３０（１９８９））。用量を制限する末梢神経障害の副作用を予防または緩和する方法の同定により、これらのより高い、従ってより治療的に有効な用量の化学療法薬が、患者に投与されることが可能となる。
【０００４】
癌化学療法の効果を増大させる可能性以上に、末梢神経障害を処置するための新しい方法の同定は、広く種々の全身疾患および遺伝的状態による患者の被害を軽減する上で、明らかな価値を有する。多くの場合において、末梢神経系での進行性神経障害は、消耗性または致死性である。
【０００５】
現在、末梢神経障害を処置するために有用な薬物は、数種類である。末梢神経障害の処置において有用であることが示されている薬物の例としては、慢性の炎症性多発性神経障害または免疫媒介性多発性神経障害の処置に対しては、プレドニゾンおよびＩＶＩｇ；脈菅炎性の神経障害の処置に対しては、シクロホスファミド；ウイルス感染性の神経障害を処置するために使用されるのは、ファミシクロビル、テグレトール、三環系抗うつ薬、ゲバペンチン、局所性リドカイン、リバビリン、および他の免疫調節薬剤；ならびに、細菌感染性の神経障害の処置に対しては、ダプソン、クロファザミン、リファンピン、ニフルチモクス、およびベンズニダキソル、が挙げられる。ガンシクロビルおよびホスカネットも、ＨＩＶに感染した患者のサイトメガロウイルス多発性末梢神経障害を処置するために使用され得る。米国特許第６，２３９，１８１号（本明細書中で参考として援用する）に記載されるように、セレジリンも、末梢神経障害に関連する症状を緩和、軽減または除去するために使用され得る。末梢神経障害は、例えば遺伝学的な遺伝状態、全身疾患、物理的傷害、あるいは毒性の薬剤または化学療法薬への曝露によって生じ得る。
【０００６】
２つの異なるモノアミンオキシダーゼ酵素が、当該分野で公知である：モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）およびモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）である。これらの酵素をコードするｃＤＮＡは異なるプロモーター領域および異なるエキソン部分を有し、このことは、それらが、異なる遺伝子位置で独立してコードされていることを示す。さらに、この２つのタンパク質の分析により、それらのそれぞれのアミノ酸配列中の相違が示されている。
【０００７】
ＭＡＯ−Ｂを選択的に阻害することが見出された最初の化合物は、（Ｒ）−Ｎ−α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルベンズエタンアミン（また、Ｌ−（−）−Ｎ−α−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン、（−）−デプレニール（ｄｅｐｒｅｎｉｌ）、Ｌ−（−）−デプレニール、Ｒ−（−）−デプレニール、またはセレジリンとしても公知である）であった。セレジリンは、以下の構造式を有する：
【０００８】
【化１】
2005525377.tif 000002
セレジリンは、広範な種類の投与経路および投薬形態を介して被験体ヘ投与される場合に有用であることが公知である。例えば、米国特許第４，８１２，４８１号（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ）は、経口的（ｏｒａｌ）処方、経口的（ｐｅｒｏｒａｌ）処方、経腸的処方、経肺的処方、経直腸的処方、経鼻処方、経腟処方、経舌処方、静脈内処方、動脈内処方、心臓内処方、筋肉内処方、腹腔内処方、皮内処方、および皮下処方でのセレジリン−アマンタジンの調合薬の使用を開示している。米国特許第５，１９２，５５０号（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、セレジリンに対しては不透過性であるが、外部の流体に対しては透過性である外壁を含む投薬形態を記載する。この投薬形態は、セレジリンの経口投与、舌下投与または粘膜投与に対する適用性を有し得る。同様に、米国特許第５，３８７，６１５号は、種々のセレジリン組成物（錠剤、丸剤、カプセル、粉末、エアロゾル、坐剤、皮膚パッチ、注射、ならびに経口性液体（油水サスペンジョン、溶液、およびエマルジョンを含む）が挙げられる）を開示する。また、セレジリン含有徐放性（長時間作用性）処方物およびデバイスも開示する。
【０００９】
高い効力かつ選択性を有するＭＡＯ−Ｂ阻害剤であるが、セレジリンの使用は、ＭＡＯ−Ｂへの用量依存的な選択性によって制限され得る。ＭＡＯ−Ｂの阻害におけるセレジリンの選択性は、経口投与に続く安全プロフィールにとって重要である。末梢部位（例えば、胃の上皮、肝臓実質、および交感神経ニューロン）でのＭＡＯ−Ａの阻害は、例えば食事によるチラミンの代謝に干渉して、毒性の副作用を引き起こし得る。チラミンは、通常、ＭＡＯ−Ａによって胃腸路において代謝されるが、ＭＡＯ−Ａが阻害される場合、チラミンの吸収が、チラミン含有食品（例えば、チーズ、ビール、ニシンなど）の消費に続いて、増大する。これは、「チーズ効果」といわれる高血圧反応をに関与し得るカテコールアミンの放出を生じる。この効果は、ＭＡＯ−Ａ阻害剤に関連する最も深刻な毒性の作用として、ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎによって特徴付けられている。
【００１０】
セレジリンは、代謝されて、Ｎ−デスメチルアナログおよび他の代謝産物になる。構造的に、このＮ−デスメチル代謝産物は、式：
【００１１】
【化２】
2005525377.tif 000003
の２級アミンであるＲ（−）エナンチオマー形態のＲ（−）ＤＭＳである。
【００１２】
これまで、Ｒ（−）ＤＭＳは、薬学的に有用なＭＡＯ関連効果、すなわちＭＡＯ−Ｂに対する強力かつ選択的な阻害効果を有していることが知られていなかった。本発明の目的のためのＲ（−）ＤＭＳの有効性を決定する途中で、Ｒ（−）ＤＭＳのＭＡＯ関連効果をより完全に特徴付けた。この特徴付けにより、デスメチルセレジリンは、非常に弱いＭＡＯ−Ｂ阻害的効果を有しており、セレジリンと比較して、ＭＡＯ−Ｂに関する選択性に利点はないことが立証された。
【００１３】
例えば、本特徴付けにより、セレジリンは、ヒト血小板のＭＡＯ−Ｂに対して５×１０−９ＭのＩＣ５０値を有し、一方、Ｒ（−）ＤＭＳは４×１０−７ＭのＩＣ５０値を有することが立証され、このことは、後者が、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として、前者よりも約８０分の１弱いことを示す。同様の特徴が、ラット皮質のミトコンドリア豊富画分でのＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａの阻害について測定した以下のデータにも見られ得る：
【００１４】
【表１】
2005525377.tif 000004
上記の表から明らかなように、セレジリンは、ＭＡＯ−Ａに対してよりも、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として約１２８倍強力であり、Ｒ（−）ＤＭＳはＭＡＯ−Ａに対してよりも、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として約９７倍強力である。従って、Ｒ（−）ＤＭＳは、実質的に効力が減少しているが、セレジリンとして、ＭＡＯ−Ａと比較して、ほぼ同等のＭＡＯ−Ｂに対する選択性を有するようである。
【００１５】
同様の結果が、ラット脳組織で得られる。セレジリンは、ＭＡＯ−Ｂに対して０．１１×１０−７ＭのＩＣ５０値を示し、一方、Ｒ（−）ＤＭＳは、７．３×１０−７ＭのＩＣ５０値を有し、このことは、Ｒ（−）ＤＭＳが、セレジリンと比較して、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤として約７０分の１弱いことを示す。両化合物は、ラット脳組織のＭＡＯ−Ａの阻害において、低い効力を示す（セレジリンについては、０．１８×１０−５、Ｒ（−）ＤＭＳについては、７．０×１０−５）。従って、インビトロのＲ（−）ＤＭＳは、ＭＡＯ−Ａの阻害において、セレジリンと比較して約３９分の１の効力である。
【００１６】
上記の薬理学的プロフィールに基づいて、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としてのＲ（−）ＤＭＳは、セレジリンと比較して、効果および選択性のいずれでも利点を提供しない。実際、上記のインビトロデータは、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としてのＲ（−）ＤＭＳの使用が、セレジリン量の７０倍のオーダーを必要することを示唆する。
【００１７】
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤としてのＲ（−）ＤＭＳのインビボでの効力は、Ｈｅｉｎｏｎｅｎ，Ｅ．Ｈ．ら（学術論文「Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｕｒｋｕ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ，Ｎｏ．３３（１９９５），ｐｐ．５９−６１）において言及された「Ｒ（−）Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｉｓ  ａｎ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ＭＡＯ−Ｂ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ」）によって報告されている。Ｈｅｉｎｏｎｅｎによると、インビボでのＲ（−）ＤＭＳは、セレジリンのＭＡＯ−Ｂ阻害効果の約５分の１の効果しか有さない。すなわち、１．８ｍｇのセレジリンと同じＭＡＯ−Ｂ効果のために、１０ｍｇの用量のデスメチルセレジリンが必要である。ラットにおいて、Ｂｏｒｂｅは、Ｒ（−）ＤＭＳは、インビトロではセレジリンの約６０分の１の効力、エキソビボでは約３分の１の効力を有する、ＭＡＯ−Ｂの不可逆的阻害剤であることを報告した（Ｂａｒｂｅ，Ｈ．Ｏ．，Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓ．（補遺）：３２：１３１（１９９０））。従って、全てのこれらの以前の調査が、Ｒ（−）ＤＭＳは、セレジリンよりも、好ましくなく、効果が弱いＭＡＯ阻害剤であり、そのために、望ましくない治療的化合物であることを示す、データを報告している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、Ｒ（−）ＤＭＳおよびそのエナンチオマーＳ（＋）ＤＭＳの驚くべき発見に基づく。Ｓ（＋）ＤＭＳは、以下の構造：
【００１９】
【化３】
2005525377.tif 000005
を有する。Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳは、セレジリンと比較してＭＡＯ−Ｂ阻害活性の劇的な減少および強いＭＡＯ−Ｂ選択性の明らかな欠失があるにもかかわらず、被験体にセレジリン様効果を提供する際に特に有用である。驚くべきことに、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳおよびこの２つの組合せ（例えば、ラセミ混合物）は、末梢神経障害に関する症状の全体または一部を緩和、軽減、または除去し得る。特に、本開示は、末梢神経障害に関する症状の１つ以上を予防、処置、軽減、または除去するために十分な量で、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはその２つの組合せを投与することによって、毒性の薬剤によって引き起こされる末梢神経障害から患者を保護するか、またはその末梢神経障害の患者を処置する方法を提供する。代表的には、患者はヒトであり、毒性の薬剤は化学療法剤（例えば、癌の処置において投与される薬剤）である。本方法は、末梢神経障害を引き起こす任意の毒性の化学療法剤に対して効果的であるが、特に重篤な神経障害性の副作用を伴う薬剤（例えば、シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）に対して、最も効果的である。
【００２０】
本開示は、活性成分として、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せ（例えば、ラセミ混合物）を使用する、新規の薬学的組成物を提供する。また、これらの組成物の投与を伴う新規の治療方法を提供する。より詳細には、本発明は、以下を提供する：
（１）ある量のＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せを含む薬学的組成物であって、周期的に投与される組成物の１以上の単位用量が、１以上の単位用量が投与される被験体の末梢神経障害を完全または部分的に、処置または改善するために有効であるような薬学的組成物。この組成物は、非経口投与または経口投与として処方され得る。
【００２１】
（２）被験体（例えば、哺乳動物）の末梢神経障害を処置するための方法であって、その末梢神経障害を完全または部分的に、防止、処置、軽減、または除去するために有効な投薬計画で、その哺乳動物にＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せを投与する工程を包含する方法。例えば、少なくとも約０．００１５ｍｇの１日の用量が、１つまたは多数の投薬計画で投与される。ここで、用量は、遊離二級アミンに基づき、その哺乳動物の体重１ｋｇについて計算する。
【００２２】
（３）１つ以上の層からなる層状構造を含む、被験体の末梢神経障害を処置する際の使用のための経皮送達システム。この経皮送達システムは、哺乳動物の体重１ｋｇについて少なくとも約０．００１５ｍｇの遊離二級アミンの１日の経皮的用量を提供するために十分な量のＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せを含む少なくとも１つの層を有する。
【００２３】
（４）末梢神経障害が処置される被験体に分配するため、またはその分配における使用のための治療的パッケージ。このパッケージは、１以上の単位用量を含み、このような各単位用量は、周期的な投与が、被験体の末梢神経障害を処置する際に有効であるような量のＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せを含む。この治療的パッケージはまた、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せの単位用量を含み、さらに、末梢神経障害の処置におけるパッケージの使用を指示する標識を含む（ｃｏｎｔａｉｎ）または構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、完成した薬学的容器を含む。この単位用量は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）に適応され得、または、非経口投与に適応され得る。
【００２４】
（５）末梢神経障害が処置される被験体に、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはこの２つの組合せを分配する方法。この方法は、患者への周期的な投与が、末梢神経障害の処置において有効である量で、１以上の投薬単位のデスメチルセレジリン、ｅｎｔ−デスメチルセレジリン、またはこの２つの組合せを有する治療的パッケージを、患者に提供する工程を包含する。このパッケージはまた、デスメチルセレジリン、ｅｎｔ−デスメチルセレジリン、またはこの２つの組合せを含み、末梢神経障害の処置におけるパッケージの使用を指示する標識を有する、完成した薬学的容器を含む。パッケージ中のこの単位用量は、経口的使用または非経口的使用のいずれに対しても適応され得る。
【００２５】
本開示の好ましい実施形態は、毒性の薬剤；遺伝学的な遺伝状態；全身性疾患；あるいは圧迫、外傷、またはエントラップメントによって引き起こされる末梢神経障害の予防または処置を必要とする被験体において、このような予防または処置を行うための方法であり、この被験体にＲ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物を投与することにより、行われる。好ましくは、デスメチルセレジリンの１つ以上のエナンチオマーが、末梢神経障害に関連する１つ以上の症状を予防、軽減、または除去するために十分な量で投与される。好ましい実施形態において、被験体は哺乳動物であり、より好ましくはヒトまたは家畜動物である。
【００２６】
好ましい実施形態において、末梢神経障害を引き起こす毒性の薬剤は、薬物、工業用化学物質、および環境中毒素からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物により処置または予防され得る末梢神経障害を引き起こす薬物は、クロラムフェニコール、コルヒチン、ダプソン、ジスルフィラム、アミオダロン、金、イソニアジド、ミソニダゾール（ｍｉｓｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ニトロフラントイン、ペルヘキシリン、プロパフェノン、ピリドキシン、フェニトイン、シンバスタチン、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、サリドマイド、またはザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）である。別の好ましい実施形態において、毒性の薬剤は、アクリルアミド、砒素、二硫化炭素、ヘキサカーボン、鉛、水銀、白金、有機ホスフェ−ト、タリウム、または化学療法剤である。好ましくは、化学療法剤は、シスプラチン、パクリタキセル、ビンクリスチン、またはビンブラスチンであり、化学療法剤は、被験体の癌の処置のために投与される。
【００２７】
好ましい実施形態において、末梢神経障害を引き起こす遺伝学的に遺伝した状態は、シャルコー−マリー−ツース病、ドゥジュリーヌ−ソッタ病、ライリー−デイ症候群、ポルフィリン症、巨大軸索神経障害、およびフリートライヒ運動失調（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ’ｓ  ａｔａｘｉａ）からなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、全身性疾患によって引き起こされる末梢神経障害は、後天性一次脱髄性神経障害、遠位対称性多発性感覚神経障害、遠位対称性多発性感覚運動神経障害、脈管神経障害、感染性神経障害、特発性神経障害；免疫媒介性神経障害；栄養関連性神経障害、および腫瘍随伴性神経障害からなる群から選択される。好ましい実施形態において、後天性一次脱髄性神経障害は、慢性炎症性脱髄多発放射線神経障害（ＣＩＤＰ）、急性炎症性脱髄性多発神経障害（ＡＩＤＰ）、またはギヤン−バレー症候群である。別の好ましい実施形態において、感染性神経障害は、単純ヘルペス、帯状ヘルペス、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、ジフテリア、ライ病、またはライム病によって引き起こされる。なお別の好ましい実施形態において、全身性疾患は、アルコール性神経障害、真性糖尿病、尿毒症、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、悪性貧血、または甲状腺不全症である。好ましい実施形態において、末梢神経障害を引き起こす圧迫は、手根管症候群、肘または手首での尺骨神経障害、膝での一般的腓骨神経の尺骨神経障害、膝での脛骨神経の尺骨神経障害、および坐骨神経での尺骨神経障害からなる群から選択される。
【００２８】
本開示の別の好ましい実施形態は、癌を有する被験体を処置する方法であって、この方法は、以下：
ａ）末梢神経に毒性の効果を有することが公知である化学療法剤を、被験者に投与する工程であって、この化学療法剤が、癌の進行を遅らせるために効果的な用量で投与される工程、および
ｂ）Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物を、化学療法剤に関連する末梢神経障害を軽減または除去するために効果的な用量で、患者に併用投与する工程、
を包含する。適切な場合、併用投与されるＲ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物が、その薬剤の末梢神経への毒性の効果を最小にするように機能する間、化学療法剤の用量が、その薬剤の治療的利点を最適化するために、増やされ得る。従って、高用量にしばしば関連する末梢神経障害が、軽減または除去される一方で、高用量の化学療法剤が、患者に投与され得る。
【００２９】
本開示の好ましい実施形態は、大線維末梢神経障害、小線維末梢神経障害、末梢感覚神経障害、末梢運動神経障害、末梢感覚運動神経障害、または末梢自律神経障害の予防または処置を必要とする被験体において、このような予防または処置を行うための方法であり、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物を被験体に投与することにより行われる。好ましくは、デスメチルセレジリンの１つ以上のエナンチオマーが、特定の末梢神経障害に関連する１つ以上の症状を予防、軽減、または除去するために十分な量で投与される。好ましい実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトまたは家畜動物である。
【００３０】
好ましい実施形態において、大線維（ｌａｒｇｅ−ｆｉｂｅｒ）末梢神経障害は、大きな有髄軸索の機能異常または病理学的変化から生じる、大線維感覚神経障害または大線維運動神経障害である。別の好ましい実施形態において、小線維（ｓｍａｌｌ−ｆｉｂｅｒ）末梢神経障害は、小さな有髄軸索または小さな非有髄軸索の機能異常または病理学的変化から生じる。なお別の好ましい実施形態において、末梢自律神経障害は、末梢自律神経の機能不全から生じ、好ましくは、この末梢自律神経は、小さな有髄神経を伴う。
【００３１】
本開示の好ましい実施形態は、運動ニューロン疾患を予防または処置するための方法であり、このような予防または処置を必要としている被験体において、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物を被験体に投与することにより行われる。好ましくは、デスメチルセレジリンの１つ以上のエナンチオマーが、運動ニューロン疾患に関連する１つ以上の症状を予防、軽減、または除去するために十分な量で投与される。好ましい実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトまたは家畜動物である。別の好ましい実施形態において、運動ニューロン疾患は、上位運動ニューロン、下位運動ニューロン、または上位および下位運動ニューロンの変性から生じる。また別の好ましい実施形態において、運動ニューロン疾患は、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、クーゲルベルク−ヴェランデル症候群、デュシェーヌ麻痺、ポリオ後症候群、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、ケネディ病、および良性限局性アミロイドーシスからなる群から選択される。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｒ（−）−デスメチルセレジリンまたはＳ（＋）−デスメチルセレジリンは、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態で投与される。他の好ましい実施形態において、Ｒ（−）−デスメチルセレジリンおよび／またはＳ（＋）−デスメチルセレジリンは、遊離塩基または酸付加塩として投与される。好ましくは、酸付加塩は、塩酸塩である。なお別の好ましい実施形態において、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはこの２つの組合せは、経口的または非経口的に投与される。好ましくは、デスメチルセレジリンのエナンチオマーが、胃腸菅からのこのデスメチルセレジリンのエナンチオマーの吸収を避ける経路によって投与される。好ましい非経口投与の経路は、経皮的経路、頬経路、舌下経路、および非経口的経路である。なお別の好ましい実施形態において、Ｒ（−）−デスメチルセレジリンおよび／またはＳ（＋）−デスメチルセレジリンは、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ（遊離アミンの重量に基づく）の間の用量で投与される。
【００３３】
本開示の別の好ましい実施形態は、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの混合物および、末梢神経障害の処置において有用な第２の治療的薬剤を含む薬学的組成物である。好ましい実施形態において、１つ以上の治療的薬剤が、この薬学的組成物に含まれる。別の好ましい実施形態において、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、Ｓ（＋）−デスメチルセレジリン、またはＲ（−）−デスメチルセレジリンとＳ（＋）−デスメチルセレジリンの組合せ、および第２の治療的薬剤は、１以上の単位用量の組成物が、被験体の末梢神経傷害を処置、予防、軽減、または除去するために有効であるような量で、この薬理学的組成物中に存在する。他の好ましい実施形態において、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳは、遊離塩基または酸付加塩として投与される。好ましくは、酸付加塩は、塩酸塩である。本開示の別の好ましい実施形態において、末梢神経障害の処置において有用な第２の治療的薬剤は、プレドニゾン、ＩＶＩｇ、シクロホスファミド、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、テグレトール（ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、三環系抗うつ薬、ダプソン、クロファジミン、リファンピン、ニフルチモクス（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、ベンズニダクソル（ｂｅｎｚｎｉｄａｘｏｌｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ガンシクロビル、ホスカネット、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、アシクロビル、局所性リドカイン、およびリバビリンからなる群から選択される。
【００３４】
他の好ましい実施形態において、１単位用量の薬学的組成物中のＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこの２つのエナンチオマーの組合せは、約０．０１５〜約５．０ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは約０．６〜約０．８ｍｇ／ｋｇの間である（遊離第２級アミンの塩基について計算した）。別の好ましい実施形態において、１単位用量の薬学的組成物中のＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこの２つのエナンチオマーの組合せは、約１．０ｍｇ〜約１００．０ｍｇの間、より好ましくは約５．０ｍｇ〜約１０．０ｍｇの間である。なお別の好ましい実施形態において、薬学的組成物は、経口投与用、非経口投与用、または経皮投与用である。好ましい実施形態において、薬学的組成物は、経皮的パッチである。
【００３５】
（発明の詳細な説明）
以下の説明では、医学および薬理学の分野の当業者にとって周知の種々の方法論が参考される。このような方法論は、これらの分野の一般的原理を述べる標準的な参考文献に記載されている。
【００３６】
本開示は、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳとＳ（＋）ＤＭＳの組合せを使用する末梢神経障害の予防または処置に関する。末梢神経障害は、多くの遺伝性疾患および全身性疾患の一般的な特徴である。神経系は、２つの部分に分類される：中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）である。ＣＮＳは、脳および脊髄から構成され、ＰＮＳは、全ての他の神経から構成される。ＣＮＳは、体内の脊椎腔内に収容される。この脊椎腔は、頭蓋腔を構築し、脳および脊柱管を収容する。この脊柱管は、脊髄を収容する。本明細書で使用する場合、用語「末梢神経障害」は、末梢神経の機能異常または病理学的変化をいう。ＰＮＳに位置する末梢神経としては、脳神経（第２を除く）、脊髄神経節（ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｒｏｏｔ）、脊髄神経節（ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ）、末梢神経幹およびそれらの終枝、ならびに末梢自律神経系が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＮＳは、末梢神経系を使用して、体と連絡する。末梢神経系への任意の傷害は、この連絡を損なう。
【００３７】
末梢神経障害（末梢神経炎としても公知である）は、末梢神経に損傷を引き起こし得る多くの障害の症状である。多くの種々の症状が、損傷の症状である末梢神経障害に関連する。症状は、その末梢神経障害の原因および影響を受ける特定の種類の神経に依存して、広く変化する。例えば、症状は、障害が感覚神経線維（影響された領域からＣＮＳへ感覚情報を伝達する線維である）、運動神経線維（ＣＮＳから筋肉へとインパルスを伝達し、運動を強調させる線維である）、またはその両方に影響するか否かに依存し得る。末梢神経障害の臨床的診断は、被験体の臨床履歴、身体検査、筋電図記録法（ＥＭＧ）および神経伝導研究（ＮＣＳ）の使用、自律神経試験、脳脊髄液分析、および神経生検に基づく。非常に多くの種類の障害が、広範囲の神経種類に影響することで、末梢神経障害として発症するので、末梢神経障害の原因についての臨床的評価および診断は、困難であり得る。
【００３８】
末梢神経障害は、主に関連する線維の種類によって分類され得る。末梢神経は、種々の種類の軸索で構成される。例えば、大線維末梢神経障害は、代表的には、振動感覚、固有感覚、および軽接触の伝達を行う大有髄軸索（運動軸索および感覚軸索が挙げられる）を伴う。体性感覚神経は、脊髄神経節（脊髄角（ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ））において細胞体を有する有髄線維である。体性運動神経線維は、有髄であり、脊髄の前角および脳幹において細胞体を有する。小線維末梢神経障害は、以下の線維種を主に含む：１）自立神経線維および感覚軸索を含み、軽接触、痛み、および温度の感覚の伝達を行う小有髄軸索；ならびに２）感覚神経であり、痛み感覚および温度感覚を伝える（ｓｕｂｓｅｒｖｅ）小非有髄軸索。多くの内臓神経は、感覚神経要素および運動神経要素を含む非有髄線維である。任意の種類の末梢神経（例えば、感覚神経、運動神経、感覚運動神経、自律神経、または腸筋神経）の機能不全は、本明細書で議論される種々の症状のいずれかを発症し得る。
【００３９】
末梢神経障害としては、遺伝性末梢神経障害；特発性末梢神経障害；免疫媒介性末梢神経障害；感染性末梢神経障害；腫瘍随伴性末梢神経障害；毒物、栄養、および薬物誘導性の末梢神経障害；ならびに外傷性末梢神経障害および圧迫性末梢神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の目的は、末梢神経障害に関連する症状を予防、処置、軽減、または除去するために、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳのラセミ混合物を投与することである。
【００４０】
ＰＮＳ中の神経が、損傷または傷害に応答し得る方法は、限定数存在する。末梢部において、細胞体は、代表的には、神経節として公知のクラスターとして見出される。神経は、末梢部へと共に伸びる軸索の束である。軸索は、正常な条件下で、細胞体から外へと遠心性の（外へと向かう）神経インパルスを伝達する神経細胞の１つの突起であり、同様にその残りの突起（樹状突起）は、標的細胞へとインパルスを伝達する。軸索は、神経インパルス（活動電位）をいくらかの距離にわたって伝達し得る。遠心性神経は、随意運動および不随意運動を制御する。ＰＮＳの求心性部分は、感覚情報を体からＣＮＳへと送り、ＰＮＳの遠心性部分は、情報をＣＮＳから体へと送る。ＰＮＳにおいて、有髄軸索は、ミエリン鞘で囲まれており、このミエリン鞘は、シュヴァン細胞として公知の細胞によって提供される。有髄軸索は、末梢神経系のシュヴァン細胞から生じる同心円状の細胞膜層によって包まれている。軸索の周りにミエリン鞘が存在することにより、軸索が神経インパルスを下流に伝達し得る速度が増大する。軸索に沿って、非絶縁性の軸索の空き空間が、ミエリン包装物の間に生じる。神経インパルスが、絶縁細胞間の１つの空間から別の空間へと効果的にジャンプするために、神経インパルスの伝達が増大する。
【００４１】
軸索傷害は、軸索のレベルで生じる傷害である。この傷害は、（例えば、外傷による）軸索の破壊を生じ得、軸索の破壊は、損傷部位から遠位の軸索およびミエリン鞘の変性（ウォーラー変性とも呼ばれる）を生じ得る。ＰＮＳに対する多くの毒性の損傷および代謝性の損傷において、軸索のほとんどの遠位部分は、変性し、これもまた、ミエリン鞘の分解（「ダイイングバック（ｄｙｉｎｇ  ｂａｃｋ）」または長さ依存性神経障害としても公知である）を生じる。軸索の変性および脱髄化の両方の混合を伴う末梢神経障害も、また多く存在する。髄鞘障害、または後天性脱髄性神経障害は、ミエリン鞘の変性を生じ、軸索は比較的そのままである。Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せはまた、シュヴァン細胞の生存の増大によって末梢神経障害を処置し得、それによって、軸索の脱髄化を減少する。神経障害は、脊髄神経節または運動ニューロンのレベルで生じ、その後、末梢突起の変性が起こる。
【００４２】
末梢神経障害は、１つの神経または１つの神経群への傷害を伴い得るか（単神経障害）、または多数の神経を伴い得る（多発性神経障害）。末梢神経傷害は、限局性、多発性、対称性、または非対称性であり得、圧迫性損傷（例えば、他の隣接する体構造による神経細胞の直接的な損傷または圧迫）によって引き起こされ得る。外傷、圧迫、およびエントラップメントは、限局性神経損傷の一般的な原因である。圧迫は、末梢神経の腫瘍、神経組織を押す腫瘍、異常な骨成長、嚢腫あるいは神経を圧迫する他の流体または組織の集合体、ギプス包帯、副子、装具、松葉づえ、または他の器具によって引き起こされ得る。神経損傷はまた、長い期間にわたる締め付けた位置または１つの位置に置かれたことから生じ得る。エントラップメント末梢神経障害は、狭い空間を通過する場合に、神経の圧迫により生じ得、そして力学的因子が虚血によって複雑化し得る。
【００４３】
末梢神経障害の１つの分類は、限局性神経障害である。限局性神経障害としては、一般的な圧迫性神経障害（急性動脈閉塞を伴い得る）、手根管症候群、肘（遅発性尺骨麻痺（ｔａｒｄｙ  ｕｎｌａｒ  ｐａｌｓｙ））または手首での尺骨神経障害、肘の近位正中神経での尺骨神経障害、手首の近位正中神経障害、前骨間神経障害、上腕の橈骨神経障害、坐骨神経障害、腓骨頭または膝での腓骨神経障害、膝の脛骨神経障害、外側大腿皮神経障害（感覚異常性大腿神経痛）、外側大腿皮神経障害、あるいは頚部の後頚部三角（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｔｒｉａｎｇｌｅ）中の副神経が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、虚血は、赤血球増加症の穏やかな遠位神経障害の基礎であると考えられる。
【００４４】
末梢神経傷害の別の分類は、感覚神経傷害である。感覚神経傷害は、代表的には、末梢感覚神経ニューロンの機能不全または傷害を伴う。この機能不全または傷害は、感覚の消失、しびれ、刺痛、異常な感覚（感覚異常症）、灼熱感覚、痛み（神経痛）、感覚の減少、および／または領域内（例えば、四肢または別の場所など）での関節感覚を決定する機能の消失を発症し得る。例えば、被験体は、指および／または足指にしびれを経験し得る。感覚は、しばしば、脚または手で始まり、体の中心へと進行する。末梢感覚神経傷害は、神経細胞の軸索部分の変性、または神経細胞の軸索を取り巻き得るミエリン鞘の損失より生じ得る。
【００４５】
運動神経傷害は、末梢神経障害の別の分類である。末梢運動神経傷害は、代表的には、運動線維の機能不全または傷害を伴い、これは、神経によって提供される領域の運動または機能を損ない得る（この領域へのインパルスが、ブロックされるため）。筋肉群への神経刺激が損なわれることにより、弱さ、運動の減少、運動の制御の減少または欠如、体の一部を動かすことの困難または不可能（麻痺）、筋肉機能または感覚の損失、筋萎縮、脚の痛み、あるいは筋肉攣縮（束収縮）を生じ得る。この機能不全は、代表的には、肉体的仕事を行う際の不器用さ、または筋肉の衰弱を発症する。例えば、患者は、シャツのボタンをとめる際、または髪をまとめる際に困難を経験し得る。筋肉の衰弱によって、比較的小さな運動の後で、患者は非常に疲労し得、いくつかの場合では、立ち上がることまたは歩くことに困難が生じ得る。
【００４６】
筋肉、骨、皮膚、髪、爪、および体組織の構造変化もまた、神経機能の損失、神経刺激の欠如、影響を受ける領域の使用不全、動けない、または体重の支持の欠如から生じ得る。末梢運動神経傷害は、被験体において、筋肉るいそうまたは筋萎縮（筋質量の損失）を発症し得る。
【００４７】
運動神経傷害としては、しばしば、多くの後天性の原発性脱髄性神経障害（例えば、ギヤン−バレー症候群）が挙げられる。他の近位の対称的運動神経の多発性神経障害は、慢性炎症性脱髄多発放射線神経障害（ＣＩＤＰ）；真性糖尿病；ポルフィリン症；骨硬化性骨髄腫；ヴァルデンストレームマクロ大グロブリン血症；キャッスルマン病；重大性が未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症；砒素による急性多発性神経障害；リンパ腫；ジフテリア；ＨＩＶ／ＡＩＤＳ；ライム病；甲状腺機能不全；およびビンクリスチン毒性によって、引き起こされ得る。脱髄性末梢神経障害としては、ＣＩＤＰ、骨硬化性骨髄腫、ジフテリア、ペルヘキシリン毒性、クロロキン毒性、ＦＫ５０６（タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ））毒性，プロカインアミド毒性、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）毒性、単クローン性タンパク質関連末梢神経障害、遺伝性運動感覚末梢神経傷害の１型および３型、ならびに圧迫性麻痺に対する遺伝性感受性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
運動神経傷害はまた、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）においても生じ得る。なぜなら、ＭＮＤは、末梢運動ニューロンへの傷害を伴い得るためである。ＭＮＤとしては、感覚異常を伴わない進行性の運動ニューロン変性によって特徴付けられる、重篤な神経系の傷害の群が挙げられる。ＭＮＤは、上位運動ニューロン（脳から脊髄へとつながる神経である）；下位運動ニューロン（脊髄から体の筋肉につながる神経である）；または上位と下位の両方の運動ニューロンに影響し得る。上位運動ニューロンへの傷害は、痙攣、大げさな反射、および伸筋プランター（ｐｌａｎｔｅｒ）の兆候によって示される。下位運動ニューロンへの傷害は、神経供給を失った筋肉の進行性るいそう（萎縮）および衰弱によって示される。ヒトＭＮＤは、完全麻痺、および種々の他の運動に関する兆候によって特徴付けられる。ＭＮＤとしては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリグ病）、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症（全種類）、クーゲルベルク−ヴェランデル症候群、デュシェーヌ麻痺、ポリオ後症候群、ヴェルドニッヒ−ホフマン病、ケネディ病、若年性脊髄性筋萎縮症、良性の限局性筋萎縮症、および乳児性脊髄性筋萎縮症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
ＭＮＤのほとんどの場合において、上位および下位の両方の運動ニューロンにおいて変性が生じる。例えば、ＡＬＳは、筋肉の衰弱、筋肉の硬直、および筋肉の束性収縮（筋攣縮）によって特徴付けられる。進行性球麻痺において、会話および嚥下に関与する筋肉だけが影響を受ける。ＭＮＤの一般的ではない形態は、上位運動ニューロン（例えば、原発性外側硬化症）または下位運動ニューロン（進行性筋萎縮症）のいずれかの選択的変性を伴う。ＭＮＤのこれらの形態の間には、考慮すべき重複がある。疾患が、上位運動ニューロン、下位運動ニューロン、または上位と下位の運動ニューロンの力法を伴う場合、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せは、ＭＮＤを処置するために使用され得る。
【００５０】
感覚運動神経傷害は、末梢神経傷害の別の種類である。感覚運動神経障害は、感覚ニューロンと運動ニューロンの両方を伴い、代表的には、求心性線維および遠心性神経を有する混合神経といわれる。多くの毒物および代謝物による末梢神経傷害は、遠位対称プロセスまたはダイイングバックプロセスとして現れる。遠位対称性の多発性感覚運動神経障害は、内分泌疾患（例えば、真性糖尿病、甲状腺機能不全、および先端巨大症）；栄養性疾患（例えば、アルコール依存症、ビタミンＢ１２欠乏症、葉酸欠乏症、ホウィップル病、チアミン欠乏症、胃拘束、および胃切除後）；感染性疾患（例えば、ＨＩＶおよびライム病）；関節組織疾患（例えば、慢性関節リウマチ、結節性多発性動脈炎、全身性狼瘡、紅斑、チャーグ−ストラウス症候群、およびクリオグロブリン血症）；毒による神経障害（アクリルアミド、二硫化炭素、ジクロロフェノキシ酢酸、エチレンオキシド、ヘキサカーボン、一酸化炭素、有機リン酸エステル、または燻蒸気吸入（ｇｌｕｅ  ｓｎｉｆｆｉｎｇ）による）；医薬による神経障害（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、亜酸化窒素、コルヒチン、イソニアジド、アミトリプチリン、エタンブトール、ジスルフィラム、シメチジン、フェニトイン、ダプソン、α−インターフェロン、リチウム、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）、ピリドキシン、メトロニダゾール、ヒドララジン、シスプラチン、サリドマイド、ピリドキシン、アミオダロン、クロロキン、スラミン、または金）；低リン酸血症；癌性の軸索性多発性感覚運動神経障害；リンパ腫性の軸索性多発性感覚運動神経障害；サルコイドーシス；アミロイドーシス；痛風性神経障害；または慢性砒素中毒、銅、金、またはリチウムによる金属性神経障害である。
【００５１】
自律神経系は、不随意機能または半随意機能を制御する（例えば、内部器官の制御）末梢神経系の一部分である。自律神経系は、内臓運動系とも呼ばれ、運動アウトフロー（ｏｕｔｆｌｏｗ）を心筋、平滑筋、および腺へ伝えるニューロンを含む。自律神経系は、一般的には、２つの部分に分けられる：副交感神経部分および交感神経部分である；この２つ部門の機能的活動は、ほぼ相手に対向している。例えば、副交感神経部門は、心拍数を増加させる機能を制御するが、交感神経部門は、一般に心拍数を減少させるように機能する。
【００５２】
末梢自律神経障害は、代表的には、末梢自律神経の機能不全を伴い、器官の機能に変化を引き起こし得、症状（例えば、視界のぼやけ、複視、発汗能力の減少または消失（無汗症）、しばしば血圧の低下と関連する、めまいまたは失神（体位性低血圧）、体温調節能力の減少、熱不耐症、胃または腸の機能の混乱（例えば、悪心、嘔吐、便秘、または下痢）、少量の食事後の満腹感（早期満腹）、意図しない体重減少（体重の５％よりも大きい減少）、腹部鼓脹、膀胱機能の障害（例えば、尿失禁または排尿開始の困難）、性的機能不全（例えば、男性不能）、心臓の異常、および他の毒性）を生じ得る。
【００５３】
真性糖尿病（また、本明細書では以後「糖尿病」という）は、主に末梢神経系に影響する全身性疾患である。糖尿病はまた、末梢神経障害の最も一般的な原因である。１０〜１５年よりも長い期間糖尿病である個体のほぼ全てが、神経症のいくつかの証拠を有している。神経系のほぼ全ての局面（中枢神経系、およびその支持構造を含む）が、糖尿病の合併症によって影響を受け得る。循環血液中のグルコースの異常な高濃度（高血糖症）が、糖尿病の患者に診られ得る。糖尿病は、脳卒中、末梢神経障害、網膜障害、および腎症の重要な危険因子である。糖尿病の他の合併症は、糖尿病性ケトアシドーシスおよび糖尿病性昏睡、高浸透圧性非ケトン性昏睡、慢性糖尿病性脳障害、白内障形成、および緑内障である。
【００５４】
末梢神経障害は、いくつかあるうちで糖尿病の最も一般的な合併症である。これらの障害は、糖尿病性神経障害と言われる。糖尿病患者の約３分の２は、１つ以上の形態の糖尿病性末梢神経障害に罹患している。糖尿病性神経障害のいくつかの症状は、疼痛（鈍痛、灼熱痛、刺痛または砕くような痛み、またはうずく痛みおよび有痛性痙攣様であり得る）；感覚異常（寒さ、無感覚、刺痛または灼熱痛の感覚として現われ得る）；および、ふくらはぎの圧痛および苦痛である。末梢神経障害は、一般に対称的神経障害と非対称的神経障害に分けられる。糖尿病性神経障害の多くは、対称性の感覚運動の多発性神経障害との優位な末梢下肢の関与を提示する。糖尿病性神経障害は、感覚末梢神経および運動末梢神経の両方、ならびに自律神経系を冒し得る。
【００５５】
糖尿病性神経障害は、小線維感覚性神経障害として現れ得る（しばしば、末梢反射および固有受容性の節約を伴う、初期の痛覚感覚異常または痛覚および温覚の損失を伴う）。糖尿病性神経症性悪液質（通常、インスリン注射を開始した後で発症する）は、男性において発生する有痛性糖尿病性神経障害の重篤な形態である。糖尿病性神経障害はまた、大線維感覚性神経障害；自律性神経障害（交感神経系と副交感神経系の両方を含む）；運動神経障害（糖尿病性筋萎縮症とも呼ばれる）；混合多発性神経障害（例えば、混合型感覚−自律神経運動多発性神経障害；局所的圧迫性神経障害；および、神経幹の神経障害として現われ得る。Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組み合わせは、糖尿病性神経障害の任意の症状を発現している患者を処置するために使用され得る。
【００５６】
慢性的アルコール中毒患者は、しばしば有痛性の末梢神経障害に罹患し得る。アルコール性末梢神経障害（または、アルコール性多発神経障害）の主な症状は、手足の灼熱痛、刺痛、およびしびれである。感覚損失は、足における有痛性の過敏症、アキレス腱反射の損失および軽度の末梢衰弱としばしば組み合わされる。アルコール性末梢神経障害は、エタノール、栄養失調またはその両方の毒性作用によって引き起こされ得る。末梢の有痛性末梢神経障害はまた、ＨＩＶ感染の末期において一般的である。通常足において、ある程度の感覚損失を伴う、この末梢神経障害の主な症状は、継続的な灼熱痛の不快である；運動神経の併発は、通常マイナーである。急性及び慢性の炎症性脱髄末梢神経障害はまた、他に、ＨＩＶに感染している無症候性の人々において、発生し得る。Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組み合わせは、アルコール性多発神経障害を有する患者ならびにＨＩＶに感染し、そして末梢神経障害を罹患している患者を処置するために使用され得る。
【００５７】
特定の全身性脈管炎を有する被験体はまた、頻繁に末梢神経障害を罹患している。代表的に、脈管炎性末梢神経障害の原因は、虚血、すなわち、炎症性のプロセスによる神経の栄養管の炎症の結果である。通常、神経は、血液の頑強な供給を受け取り、そして、虚血性の損傷に比較的耐性がある。従って、脈管炎性末梢神経障害の発生は、広範囲にわたる血管疾患を意味する。脈管炎性末梢神経障害の患者の約３０％は、対称性の多発性神経障害にかかっており、約３０％は、非対称性の多発性神経障害にかかっており、そして、約４０％は、多発性の単神経障害にかかっている。脈管炎性末梢神経障害は、全身性脈管炎結節性多発性動脈炎、リウマチ状脈管炎、シェーグレン症候群、ヴェーグナー肉芽腫症およびチャーグ−ストラウス症候群においてたいてい見出される。
【００５８】
炎症性の感覚多神経節症（ＩＳＰ）は、比較的純粋な感覚損失（特に自己受容性）および反射消失を含む症候群である。ＩＳＰの感覚症状は、急激に始まり得るか、またはゆっくりと進行し得、そして、感覚性運動失調は、しばしば重篤かつ不応性である。ＩＳＰの初期のよく記載された場合は、腫瘍随伴で、そして、ＩＳＰが診断されるときに、内在する悪性腫瘍（特に小細胞肺癌）の可能性が考慮されるべきである。ＩＳＰとの他の関連がまた、報告されており、例えば、シェーグレン症候群（Ｔリンパ球による背根神経節の浸潤）との関連が示されている。Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組み合わせは、脈管炎性末梢神経障害ならびにＩＳＰを有する患者を処置するために使用され得る。
【００５９】
集中治療室に入れられた約５％の患者が末梢神経障害（重篤であり得る）を発症し得ると推定されている。長期のＩＣＵ入院、敗血症および器官系不全は、多くの実証された場合に共通である特徴である。Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、２つのラセミ混合物は、末梢神経障害を予防または処置するために、ＩＣＵにいる患者を処置するために使用され得る。
【００６０】
末梢神経障害の多くの原因が存在し、これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：毒剤（例えば、化学療法治療薬）、遺伝学上遺伝した状態、全身性疾患、および外傷または圧力による神経破壊。軸索の変性は、変性の間際に神経を通るインパルスの伝達を減速またはブロックする。末梢神経障害の全身性の原因としては、神経の結合組織、または神経への血液供給に影響を与える障害、ならびに、代謝または化学的障害、および末梢神経組織を損傷する他の障害が挙げられる。
【００６１】
末梢神経障害を引き起こす原因となる特定の全身性疾患、局所的な疾患、遺伝性状態、毒剤および外傷は、本開示とって重要ではない。このように、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの混合物は、全身性疾患を併発する末梢神経障害に対して有効であり、これらとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：急性の炎症性または免疫媒介性の末梢神経障害（例えば、慢性炎症性脱髄多神経根神経障害（ＣＩＤＰ）、急性炎症性脱髄性多発神経障害（ＡＩＤＰ）、ギラン・バレー症候群、急性運動軸索神経障害（ＡＭＡＮ）、急性の運動および感覚の軸索（ａｓｏｎａｌ）神経障害（ＡＭＳＡＮ）、ミラー−フィッシャー症候群、神経節神経炎、全自律神経不全、炎症性神経叢障害（例えば、上腕の神経叢炎および腰仙の神経叢炎））；感染性末梢神経障害（例えば、単純ヘルペス感染、帯状疱疹ウイルス（帯状疱疹）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、後天性免疫不完全症候群（ＡＩＤＳ）関連の神経障害、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルス感染、コロラドダニ熱、ジフテリア、梅毒、らい、クルーズ・トリパノソーマ（シャガス病）、ライム病、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ感染および灰白髄炎）；尿毒症；ボツリヌス中毒；小児期胆汁鬱滞性肝疾患；慢性呼吸機能不全；アルコール神経障害；多臓器不全；敗血症；低アルブミン血症；好酸球増加−筋痛症候群；ポルフィリン症；低血糖症；慢性的グルテン性腸症；ビタミン欠乏症；食事性欠乏症（例えば、ビタミンＢ１２不足；チアミン欠乏（脚気）ビタミンＥ欠乏；葉酸欠乏症）；ウィップル病；胃切除後症候群；鉄欠乏；慢性肝疾患；原発性胆汁性肝硬変；低リン酸塩血症；高脂血症；ワルデンストレームマクログロブリン血症；脊髄癆；クローン病；アテローム性動脈硬化症；痛風の神経障害；感覚神経周膜炎；シェーグレン症候群；原発性脈管炎（結節性多発性動脈炎のような）；チャーグ−シュトラウス脈管炎；アレルギー性肉芽腫脈管炎；過敏症脈管炎；ヴェーゲナー肉芽腫症；慢性関節リウマチ；粘液水腫；炎症性感覚多発性神経節障害（ＩＳＰ）；全身性エリテマトーデス；混合結合織疾患；強皮症；サルコイドーシス；脈管炎；全身性脈管炎；急性のトンネル症候群；癌性の軸索の感覚運動の多発性神経障害；リンパ腫の軸索の感覚運動の多発性神経障害；原発性、続発性、局所的、または、家族性の全身性アミロイドーシス；甲状腺機能不全；手根トンネル症候群；座骨神経痛；慢性閉塞性肺疾患；先端巨大症；吸収不良（スプルー、せりマック病）；癌腫（感覚、感覚運動、遅発性、脱髄）；リンパ腫（ホジキンリンパ腫を含む）；真性赤血球増加症；多発性骨髄腫（溶解型、骨硬化性、または、単生の形質細胞腫）；リンパ腫様肉芽腫症；良性単クローン性高γグロブリン血症；肺癌；白血病；マクログロブリン血症；寒冷グロブリン血症；熱帯性骨髄神経障害；真性糖尿病；ならびに、糖尿病性筋萎縮症。末梢神経障害はまた、ミトコンドリア病と関連している。かなりの割合の末梢神経障害は特発性であり、そして、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、２つのラセミ混合物はまた、これらの末梢神経障害を予防または処置するために使用され得る。
【００６２】
Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、これらの混合物による処置に適した遺伝的後天性の末梢神経障害としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：腓骨筋萎縮（シャルコー−マリー−ツース病）、遺伝性のアミロイド神経障害、遺伝性感覚性神経障害（Ｉ型およびＩＩ型）、ポルフィリン症性神経障害、圧迫性麻痺への遺伝性傾向、先天性ミエリン形成減少神経障害、家族性の腕神経叢神経障害、ポルフィリン症、Ｆａｂｒｙ病、副腎脊髄神経障害、ライリー−デイ症候群、ドゥジュリーヌ−ソッタ神経障害（遺伝性の運動感覚性神経障害−ＩＶ）、レフサム疾患、毛細血管拡張性運動失調症、遺伝性のチロシン血症、αリポタンパク質血症、無β−リポタンパク血症、巨大軸索神経障害、異染性白質萎縮および副腎白質ジストロフィー、球様細胞白質萎縮症およびフリードリッヒの運動失調。
【００６３】
Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せはまた、毒剤によって引き起こされた末梢神経障害を処置するために使用され得る。末梢神経障害を生じる毒素は、一般に３つの群に分けられ得る：薬物および医薬；化成物；ならびに、環境毒素。本明細書中で使用される場合、用語「毒剤」は、その化学作用を介して末梢神経系の１つ以上の成分の正常機能を損なう、任意の物質と定義される。この定義は、空気感染性であるか、食物もしくは薬物の夾雑物として摂取されるか、または、治療レジメの一部として計画的に摂取される薬剤を含む。
【００６４】
末梢神経障害を引き起こし得る毒剤のリストとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アセタゾラミド、アクリルアミド、アドリアマイシン、アルコール、塩化アリル、アルミトリン（ａｌｍｉｔｒｉｎｅ）、アミトリプチリン、アミオダロン、アンホテリシン、ヒ素、アウロチオグルコース、カルバメート、二硫化炭素、一酸化炭素、カルボプラチン、クロラムフェニコール、クロロキン、コレスチラミン、シメチジン、シスプラチン、シスプラチニン、コキノール、コレスチポール、コルヒチン、コリスチン、サイクロセリン、シタラビン、ダプソン、ジクロロフェノキシ酢酸、ジダノシン；ジデオキシシチジン、ジデオクシイノシン、ジデオキシチミジン、ジメチルアミノプロピオニトリル、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、エタンブートル、エチオナミド、エチレンオキシド、ＦＫ５０６（タクロリムス）、グルテチミド、金、ヘキサカーボン、ヘキサン、ホルモン性避妊薬、ヘキサメチロールメラミン、ヒドララジン、ハイドロキシクロロキン、イミプラミン、インドメタシン、無機鉛、無機水銀、イソニアジド、リチウム、メチル水銀、メトホルミン、メチルブロミド、メチルヒドラジン、メトロニダゾール、ミソニダゾール、メチルＮ−ブチルケトン、ニトロフラントイン、ナイトロジェンマスタード、一酸化二窒素、有機リン酸エステル、オスポロット（ｏｓｐｏｌｏｔ）、パクリタキセル、ペニシリン、パーへキシリン（ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）、マレイン酸ペルヘキシリン、フェニトイン、プラチナ、ポリ塩化ビフェニル、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、ピリドキシン、シンバスタチン、シアン酸ナトリウム、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スラミン、タモキシフェン、サリドマイド、タリウム、トルエン、トリアムテレン、トリメチルチン、リン酸トリオルトクレシル、Ｌ−トリプトファン、ベイカー（ｖａｃｏｒ）、ビンカアルカロイド、ビンデシン、ビタミンＡの過大用量、ビタミンＤの過大用量、ザルシタミン、ジメルジン；工業用薬剤（特に溶媒）；重金属；および、シンナーまたは他の毒性化合物。本開示によって処置され得る他の末梢神経障害は、虚血または低温への長期にわたる曝露に起因する神経障害を含む。
【００６５】
末梢神経障害を引き起こす特定の疾患、毒剤および外傷は重要ではないが、本開示は、癌患者に化学療法剤の投与に起因する末梢神経障害の処置において特に価値がある。化学療法剤の中でとりわけ、末梢神経障害を引き起こすということが知られているのは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、パクリタキセル、プロカルバジン、ジデオキシイノシン、シタラビン、αインターフェロンおよび５−フルオロウラシルである（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ９：９５５−９６７（１９９１）を参照のこと）。
【００６６】
上記のように、本開示は、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの混合物の形態のＤＭＳの使用により、末梢神経障害に関連する症状を完全にまたは部分的に予防、軽減、減少または排除することを含む、末梢神経障害の処置を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「Ｒ（−）ＤＭＳ」は、遊離塩基を含む、ＤＭＳのＲ（−）鏡像異性体、ならびに、これらの任意の酸付加塩を意味する。同様に、用語「Ｓ（＋）ＤＭＳ」は、遊離塩基を含む、ＤＭＳのＳ（＋）鏡像異性体、ならびに、これらの任意の酸付加塩を包含する。Ｒ（−）ＤＭＳまたはＳ（＋）ＤＭＳのいずれかのこのような塩としては、有機酸および無機酸由来の塩が挙げられ、これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸、エナント酸など。従って、本明細書を参照して、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳのいずれかまたは両方の投与は、遊離塩基および酸付加塩形態の療法を包囲する。Ｒ（−）ＤＭＳかＳ（＋）ＤＭＳのいずれかが本開示の組成物および方法において単独で使われる場合、実質的に鏡像異性的に純粋な形態で使用される。Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの混合物または組み合わせの言及は、光学異性体のラセミ化合物および非ラセミ化合物の混合物の両方を含む。
【００６７】
Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳは、経口経路（消化管吸収を含む）によってか、または非経口経路（消化管吸収に依存しない、すなわち、胃腸管からのＲ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの吸収を回避する経路）によって投与され得る。使用される特定の経路に応じて、ＤＭＳは、遊離塩基の形態でか、または上述のような生理学的に受容可能な無毒性の酸性添加塩として投与される。例えば、非経口投与に関して、投与経路が水溶液を採用する場合、塩（特に塩酸塩）の使用が特に望ましい；遊離塩基の形態で送達されるデスメチルセレジリンの使用は、経皮投与にとって特に有用である。経口投与経路が、一般に最も簡便であるが、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、この両方の混合物は、経口（ｏｒａｌ）、経口（ｐｅｒｏｒａｌ）、腸内、肺、鼻、舌、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹腔内、皮内、皮下、非経口的、局所、経皮、眼球内、口腔内、舌下、鼻腔内、吸入、腟、直腸、または、他の経路によっても投与され得る。
【００６８】
Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳのラセミ化合物の混合物のような２つの組合せの、本発明の目的に有用な最適な１日量は、例えば、処置される末梢神経障害および症状の重篤度、処置を受ける被験体の状態、所望の程度の治療への反応、この患者または動物に施される併用治療に基づいて、当該分野で公知の方法によって決定される。患者（代表的にはヒト）に投与される１日の合計用量は、末梢神経障害に関連する症状の１つ以上（代表的には上記の症状のうちの１つ）を、少なくとも予防、減少または排除するのに必要な量であるべきである。
【００６９】
通常、主治医は、遊離第二級アミンに基づいて計算される、体重のｋｇ当たり少なくとも約０．０１ｍｇの開始非経口１日量を投与し、この用量は、治療に対する反応に応じて、次第に高くなる用量が使用される。最終的な１日量は、体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇと約０．１５ｍｇ／ｋｇの間にある（全てのこのような用量は、再度、遊離第二級アミンに基づいて計算される）。しかし、通常、主治医または獣医は、遊離第二級アミンに基づいて計算された少なくとも約０．０１５ｍｇ／ｋｇの開始用量を投与し、投与経路および引き続く治療に対する反応に応じて次第に高い服用量を使用する。代表的に、１日量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約０．１０ｍｇ／ｋｇもしくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１０ｍｇ／ｋｇ、または、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１７５ｍｇ／ｋｇ、または、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２０ｍｇ／ｋｇ、または、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇであり、そして、投与経路に応じて約１．０ｍｇ／ｋｇ患者の体重に及び得、または、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、または、５．０ｍｇ／ｋｇさえにも及び得る。好ましい１日量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい１日量は、約０．４ｍｇ／ｋｇへの約０．９ｍｇ／ｋｇの範囲である。なおより好ましい１日量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇの範囲である。全てのこのような用量は、再び、遊離第二級アミンに基づいて計算されるべきである。他の好ましい実施形態において、１日量は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。好ましい用量は、１日あたり約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約４．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または、約１０００ｍｇである。
【００７０】
正確な用量が臨床状態に基づいて主治医によって注意深く選択され、滴定されなければならないので、これらは、単にガイドラインにすぎない。最適な１日量は、当該分野で公知の方法によって決定され、そして、患者の年齢および体重、患者の臨床状態、末梢神経障害に関連する状態または疾患、末梢神経障害と疾患の両方の重篤度、処置が与えられる患者の状態、治療反応の所望の程度、投与される併用する治療ならびに個々の患者または動物の観察された反応のような要因によって影響を受ける。1日量は、単一または複数の投薬レジメンによって投与され得る。
【００７１】
経口または非経口のいずれかの投薬形態が、使用され得、そして、例えば、１日以上の日数にわたる、単一の投薬単位からの活性成分のバースト（例えば、経口組成物または舌下もしくは口腔内投与）、または、単一の投薬単位からの比較的少量の活性成分の徐放（例えば、経皮パッチ）を可能にし得る。あるいは、静脈内または吸入経路が、好ましくあり得る。多くの異なる投薬形態が、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組み合わせを投与するために使われ得、これらとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：錠剤、丸剤、カプセル、散剤、エアロゾル、坐剤、皮膚用パッチ剤、非経口薬品および経口の液体（オイル水性懸濁液、溶液およびエマルジョンを含む）。さらに、デスメチルセレジリン含有徐放（長期作用性）処方物およびデバイスが企図される。
【００７２】
１つまたは双方のＲ（−）ＤＭＳまたはＳ（＋）ＤＭＳを含む薬学的組成物は、従来の技術に従って調製され得る。例えば、非経口的投与経路（例えば、筋肉内経路、静脈内経路、髄空内経路および動脈内経路）のための調製物は、無菌等張生理食塩水溶液を使用し得る。無菌緩衝化溶液はまた、眼球内投与のために使用され得る。
【００７３】
Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの経皮単位投薬形態は、以前に示された種々の技術（例えば、米国特許第４，８６１，８００号；同第４，８６８，２１８号、同第５，１２８，１４５号、同第５，１９０，７６３号および同第５，２４２，９５０号、ならびにＥＰ−Ａ  ４０４８０７号、ＥＰ−Ａ  ５０９７６１号およびＥＰ−Ａ  ５９３８０７（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）を利用して調製され得る。例えば、モノリシックのパッチ構造が利用され得、デスメチルセレジリンが接着剤に直接組み込まれて、そして、この混合物が、裏紙に充填される。あるいは、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳは、例えばＥＰ−Ａ  ５９３８０７（本明細書中に参考として援用される）において示されたように、遊離塩基への塩の変換に作用する多層パッチに酸付加塩として組み込まれ得る。本開示によって具体的に企図されるものは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇの、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、または、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組み合わせを有する経皮パッチ組成物である。
【００７４】
１つまたは双方のＲ（−）ＤＭＳ、または、Ｓ（＋）ＤＭＳはまた、リオトロピック液晶組成を使うデバイスによって投与され得、例えば、５〜１５％のデスメチルセレギリンは、ポリエチレングリコール、ポリマーおよび非イオン性界面活性剤の液体および固体の混合物と組み合わせられ、必要に応じてプロピレングリコールおよび乳化剤が添加される。このような経皮薬の調製についてのさらなる詳細は、ＥＰ−Ａ  ５５０９７６１（本明細書中に参考として援用される）に参照がなさ得る。さらに、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたは、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組み合わせの口腔内投薬形態および舌下投薬形態は、例えば、米国特許第５，１９２，５５０号；同第５，２２１，５３６号；同第５，２６６，３３２号；同第５，０５７，３２１号；同第５，４４６，０７０号；同第４，８２６，８７５号；同第５，３０４，３７９号；または、同第５，３５４，８８５号（本明細書中に参考として援用される）に記載されるような技術によって調製され得る。
【００７５】
本発明の調製物および方法によって処置可能な被験体としては、ヒト被験体および非ヒト被験体の両方が挙げられる。従って、上記組成物および方法は、哺乳動物（ヒトを含む）および家庭内哺乳動物のために特に有用な治療を提供する。従って、本発明の方法および組成物は、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、マウス、ヤギ、およびブタの種などにおける末梢神経障害を処置する際に使用される。
【００７６】
Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せによる処置は、末梢神経障害に関連する症状が鎮静するまで、続けられるべきである。薬物が、規則的な間隔（例えば、１日に２回）で投与され得るか、または基本的に連続的な様式で（例えば、経皮パッチによって）送達され得るかのいずれかである。患者は、症状の改善かあったか否か、およびデスメチルセレギリンの投薬が調節される必要があるか否かを決定するために、医師によって、規則的に（例えば、週に１回、１ヶ月に１回、１年に２回など）評価されるべきである。遅延進行性末梢神経障害がシスプラチン療法の休止後に示されている（例えば、Ｇｒｕｎｂｅｒｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５：６２〜６４（１９８９）を参照のこと）ので、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの投与が、化学療法の終了後に、ある期間（例えば、約１〜１２ヶ月間）続けられることが好ましい。さらに、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの投与が、末梢神経障害と関連する症状の発症を妨げるために（特に、被験体が末梢神経障害を発症する危険があるとき）使用され得る。
【００７７】
本開示はまた、化学療法剤およびＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの混合物の組合せを使用することによって、末梢神経障害を引き起こすことが公知の化学療法剤を用いて処置される癌患者を処置するための方法に関する。以下に示されることを除いて、上記節において考察されることと同じ考慮が、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せがこのような患者についての治療レジメの一部として使用される条項に等しく適用される。
【００７８】
Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳのラセミ混合物が、副作用として末梢神経障害を引き起こす任意の化学療法剤と組み合わせて使用され得る。処置は、非常に毒性であり、それらの投薬量が、それらが引き起こす末梢神経障害によって制限される化学療法剤について特に好ましい。このグループには、パクリタキセル、シスプラチン、ビンクリスチン、およびビンブラスチンが挙げられる。これらの薬剤と関連する末梢神経障害を妨げるかまたは減少させることにより、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの投与によって、より高い個体用量が、患者に投与され得、それによって、治療の全体的な効力を増加させる。さらに、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの投与によって、患者は、より高い累積的な用量の化学療法剤を受容し得る。増加した累積的用量は、各治療サイクルにおいて投与される化学療法剤のより高い用量、サイクル数の増加、またはより高い用量およびより多くのサイクルの組合せから生じ得る。
【００７９】
本開示における使用に最も好ましい化学療法剤は、シスプラチンおよびパクリタキセルであり、これらはともに、末梢神経に対して非常に毒性であり、患者に安全に投与され得る投薬量を制限する（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ９：９５５−９６７（１９９１）を参照のこと）。これらの薬剤の用量強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）が最適な治療結果を達成する際に重要な因子であるが、シスプラチンについて約７５〜１００ｍｇ／ｍ２（Ｏｚｏｌｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １６：２２−３０（１９８９））およびパクリタキセルについて約１７５〜２２５ｍｇ／ｍ２（Ｇｉａｎｎｉら、Ｊ．Ｎａｔ’ｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８７：１１６９〜７５（１９９５））より実質的に上の用量は、代表的に、与えられ得ない。
【００８０】
シスプラチンの投与によって引き起こされる末梢神経障害に関する症状としては、感覚異常を伴う感覚多発神経障害、振動および固有受容喪失、疼痛および温度感覚の喪失、ならびに減少した深部腱反射が挙げられる（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ９：９５５−９６７（１９９１）；Ｏｚｏｌｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １６：２２−３０（１９８９）を参照のこと）。ビンクリスチンおよびパクリタキセルのような他の薬剤に関連する症状としては、足首における深部腱反射の喪失（これは、完全な反射消失に進行し得る）、遠位対称性感覚喪失、運動衰弱、足の低下（ｆｏｏｔ  ｄｒｏｐ）、筋萎縮、便秘、腸閉塞、尿貯留、インポテンス、および体位性低血圧症が挙げられる（Ｉｄ．；Ｃａｓｅｙら、Ｂｒａｉｎ９６：６９〜８６（１９７３））。本開示の目的のために、これらの症状の重症度は、患者がそれらを耐えられないと判断するか、あるいは患者の医師がそれらを、患者の健康に対して重大な脅威を示し、化学療法剤の投薬量が減少されなければならないかまたは止められなければならないと判断するかのいずれかの場合に、受容可能でないとみなされる。
【００８１】
化学療法剤を用いて処置される患者に最も好ましいＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの混合物の特定の投与経路は、臨床的考慮によって決定され、そして上で考察される送達または投薬形態の経路のいずれかを含み得る。胃腸吸収を避ける投与経路が好ましくあり得る。従って、好ましい経路としては、代表的に、経皮投与、非経口投与、舌下投与、および頬投与が挙げられる。
【００８２】
いくつかの場合において、本開示に従ってＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せを投与される患者は、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの混合物の処置が開始するときに、化学療法をすでに受けている。結果として、化学療法剤の投薬量についての上限は、すでに確立されているかもしれない。これを超えて、患者は、受容可能でない重篤な末梢神経障害を経験する。これらの場合において、化学療法剤の投与は、維持されるべきで、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せを用いた処置が開始されるべきである。化学療法剤ならびにＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せが互いに与えられる実際の時間は、重要ではない。但し、それらの治療効果は重なる。例えば、化学療法剤ならびにＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せが単一投薬形態でまたは互いに１時間もくしは２時間以内に投与されることは、必須ではない。
【００８３】
被験体が複数の薬物を受けるかあるいはＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せに異常に感受性であり得ると考えられるある理由が存在する場合、被験体が医薬に耐え得ることを確実にするために、低い開始用量（例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ）で開始することが望ましくあり得る。一旦、これが確立されると、投薬量が、上方に調節され得る。末梢神経障害の症状に対するＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの効果は、ある期間にわたって被験体によって、そして規則的な基準に対して被験体の医師によって評価されるべきである。一旦、症状を減少する際に有効であるＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの濃度が確立されると、化学療法剤の投薬量は、新たな上限が確立されるまで（すなわち、受容可能でない副作用を引き起こすことなく超えることができない投薬量が確立されるまで）増加する。Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せの投与は、化学療法剤の投与が、遅延した末梢神経障害および進行性の末梢神経障害を妨げるためにやめられた後の一定期間の間、続けられるべきである。例えば、被験体は、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せを、化学療法の終わった後に１ヶ月以上受容し続け得る。
【００８４】
上記と同じ基本的な手順が、化学療法を開始する被験体について使用され得る。これらの場合、化学療法剤およびＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの投薬量の両方が、確立されなければならない。好ましい手順は、化学療法剤の投与が開始する前に、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せで患者を前処置することによって開始することである。例えば、被験体は、化学療法剤を用いた処置が開始する前の１週間の間、１日あたり１０ｍｇのＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せを与えられ得る。次いで、化学療法剤およびＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せの両方の投薬量は、上記のように最適化される。再び、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せの投与は、化学療法剤の投与が停止した後に続けられるべきである。
【００８５】
本開示はさらに、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの組合せ（これらは、実施例１に記載されるように、当業者に公知の方法によって簡便に調製される）、および末梢神経障害を処置することが公知の１つ以上のさらなる治療剤を含む薬学的組成物を患者に投与することによって末梢神経障害を処置するための方法を包含する。種々の障害において末梢神経障害の症状を処置することが公知の治療剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：プレドニゾン、ＩＶＩｇ、シクロホスファミド、ファムシクロビル（ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ）、テグレトール（ｔｅｇｒｅｔｏｌ）、三環式抗うつ剤、ダプソン、クロファザミン（ｃｌｏｆａｚａｍｉｎｅ）、ニフルチモックス（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、ベンズニダキソール（ｂｅｎｚｎｉｄａｘｏｌｅ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎｅ）、ガンシクロビル、ホスカネット、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）、アシクロビル、局所リドカイン、およびリバビリン。このような薬学的組成物は、神経障害を予防または処置するために使用され得る。末梢神経障害を処置するためにＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはこれら２つの混合物とともに使用される治療剤はまた、別々の処方物で患者に提示され得る。従って、治療剤の別の投与または時間を空けた投与は、特に、治療剤およびＤＭＳエナンチオマーが相乗的な治療作用を有する場合に、本開示によって企図される。
【００８６】
上記組成物および方法の首尾良い使用は、治療的有効量のＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳ、またはＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの組合せの使用を必要とする。上記のように、ＭＡＯ−Ｂ阻害に関する明らかに劣った阻害特性にも関わらず、Ｒ（−）ＤＭＳおよびそのエナンチオマーは、末梢神経障害の処置についてセレギリンよりも効果的でないとしても、少なくとも効果的であるようである。
【００８７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下に続く実施例に開示される技術が、本発明の実施において十分に機能するように本発明者らによって開示された技術を表し、従って、その実施についての好ましい様式を構成すると見なされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされ得、なお本発明の精神および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果を得ることができることを理解する。以下の作業実施例は、単に例示であり、本発明の範囲を制限するとは意図されない。
【００８８】
（実施例１：Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの調製）
（Ａ．Ｒ（−）−デスメチルセレギリン）
Ｒ（−）ＤＭＳは、当該分野において公知の方法によって調製される。例えば、デスメチルセレギリンは、米国特許第４，９２５，８７８号に記載されるように、セレギリンの調製のための公知の化学中間体である。デスメチルセレギリンは、不活性有機溶媒（例えば、トルエン中のＲ（−）−２−アミノフェニルプロパン（レボアンフェタミン）：
【００８９】
【化４】
2005525377.tif 000006
の溶液を等モル量の反応性プロパルギルハライド（例えば、臭化プロパルギル（Ｂｒ−ＣＨ２−Ｃ≡−ＣＨ））と、少しの上昇温度（７０℃〜９０℃）で処理することによって調製し得る。必要に応じて、反応は、炭酸カリウムのような酸アクセプターの存在下で実行され得る。次いで、反応混合物を、水性の酸（例えば、５％塩酸）を用いて抽出し、そして抽出物は、アルカリを与える。形成された非水性層を分離し、そして例えば、ベンゼンで抽出し、蒸留し、そして減圧下で乾燥する。
【００９０】
あるいは、プロパルギル化は、米国特許第４，５６４，７０６号に記載されるセレギリンの調製と同様に、酒石酸のような弱酸とＲ（＋）−２−アミノフェニルプロパンの塩を使用して、水不混和性溶媒および水性アルカリの二相系で実行され得る。
【００９１】
（Ｂ．Ｓ（＋）−デスメチルセレギリン）
Ｓ（＋）ＤＭＳは、デスメチルセレギリンについての上記の手順に従って、エナンチオマー性Ｓ（＋）−２−アミノフェニルプロパン（デキストロアンフェタミン）、すなわち、
【００９２】
【化５】
2005525377.tif 000007
から簡便に調製される。
【００９３】
（Ｃ．エナンチオマーの混合物）
デスメチルセレギリンのＲ（−）エナンチオマー形態およびＳ（＋）エナンチオマー形態の混合物（ラセミのデスメチルセレギリンを含む）は、上記アミノフェニルプロパン開始物質のラセミ混合物を含むエナンチオマー混合物から簡便に調製される。
【００９４】
（Ｄ．酸付加塩への変換）
光学的に活性な形態またはラセミ形態のいずかのＮ−（プロプ−２−イニル）−２−アミノフェニルプロパンは、鉱酸での処置のような従来の技術によって、生理学的に受容可能な非毒性酸付加塩に変換され得る。例えば、イソプロパノール中の塩化水素は、デスメチルセレギリン塩酸塩の調製において使用される。遊離塩基または塩のいずれかが、再び、再結晶化またはクロマトグラフィーのような従来の技術によって、さらに精製され得る。
【００９５】
（実施例２：実質的に純粋なＲ（−）ＤＭＳの特徴）
実質的に純粋なＲ（−）ＤＭＳの調製物は、白色結晶固体の外観を有し、１６２〜１６３℃の融点を有し、そして溶媒として水を使用して１．０Ｍの濃度で測定した場合、［α］Ｄ２３℃＝−１５．２±２．０の光学回転を有する。Ｒ（−）ＤＭＳは、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＭＶ  ＣｙａｎｏカラムでＨＰＬＣによって分析した場合、９９．５％の純度（図１のクロマトグラムを参照のこと）であり、Ｚｏｒｂａｘ  Ｍａｃ−Ｍｏｄ  ＳＢ−Ｃ  １８カラムによって分析した場合、９９．６％純度（図２のクロマトグラムを参照のこと）であるようである。０．５％以上の濃度の単一の不純物は存在しない。重金属は、１０ｐｐｍ未満の濃度で存在し、そしてアンフェタミン塩酸塩は、０．０３％未満の濃度で存在する。調製物を溶解するために使用された最後の溶媒（酢酸エチルおよびエタノール）は、ともに、０．１％未満の濃度で存在する。調製物に対して実施された質量スペクトル（図３を参照のこと）は、２０９．７２ａｍｕの分子量およびＣ１２Ｈ１５ＮＨＣｌの式を有する化合物と一致する。赤外スペクトルおよびＮＭＲスペクトルを、それぞれ図４および５に示す。これらはまた、Ｒ（−）ＤＭＳの公知の構造と一致する。
【００９６】
（実施例３．実質的に純粋なＳ（＋）ＤＭＳの特徴）
実質的に純粋なＳ（＋）ＤＭＳの調製物は、白色粉末の外観を有し、約１６０．０４℃の融点を有し、そして１．０Ｍの濃度で水中で２２℃で測定した場合、＋１５．１°の比旋光度を有する。Ｚｏｒｂａｘ  Ｍａｃ−Ｍｏｄ  ＳＢ−Ｃ  １８カラムでの逆相ＨＰＬＣによって試験された場合、この調製物は、約９９．９％純粋であるようである（図６）。アンフェタミン塩酸塩は、０．１３％（ｗ／ｗ）未満の濃度で存在する。質量スペクトルを調製物について実施し、そしてこれは、２０９．７２の分子量およびＣ１２Ｈ１５ＮＨＣｌの分子式を有する化合物と一致する（図７を参照のこと）。赤外分光法を実施し、これはまた、Ｓ（＋）ＤＭＳの構造と一致する結果を提供する（図８を参照のこと）。
【００９７】
（実施例４：ヒト血小板ＭＡＯ−Ｂならびにモルモット脳ＭＡＯ−ＢおよびＭＡＯ−Ａの活性に対する、デスメチルセレギリン（ＤＭＳ）のＲ（−）エナンチオマーおよびＳ（＋）エナンチオマーの作用）
ヒト血小板ＭＡＯは、酵素のＢ型アイソフォームから排他的に構成される。本研究において、ＤＭＳの２つのエナンチオマーによるこの酵素のインビトロ阻害およびインビボ阻害が決定され、そしてセレギリンに起因する阻害と比較される。本研究はまた、モルモット海馬組織においてＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに関する阻害性活性についてＤＭＳの２つのエナンチオマーを試験した。モルモット脳組織は、脳ドパミン代謝、ＭＡＯの複数の形態の酵素動力学、およびこれらの酵素と相互作用する新規薬剤の阻害性特性を研究するための優れた動物モデルである。この動物種におけるＭＡＯの複数の形態は、ヒト脳組織において見出される特性と類似の動力学的特性を示す。最後に、この試験薬剤を、モルモットに投与し、そしてそれらが脳ＭＡＯのインヒビターとしてインビボで作用し得る程度を評価した。
【００９８】
（Ａ．試験方法）
（インビトロ）：試験系は、モルモット海馬ホモジネート中のＭＡＯ−Ａ（１４Ｃ−セロトニン）またはヒト血小板およびモルモット海馬ホモジネートによるＭＡＯ−Ｂ（１４Ｃ−フェニルエチルアミン）のインビトロ変換を利用した。各基質の変換速度を、Ｓ（＋）ＤＭＳ、Ｒ（−）ＤＭＳ、またはセレギリンの存在下で測定し、そしてこれらの薬剤の非存在下でのアイソザイム活性と比較した。阻害％をこれらの値から計算した。５０％阻害を引き起こす各薬剤の濃度（ＩＣ５０値）を比較することによって効力を評価した。
【００９９】
（インビボ）：屠殺の５日前に、１日１回、皮下的（ｓｃ）にインビボで、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはセレギリンを投与した。酵素を含む海馬ホモジネートを調製し、そしてＭＡＯ−Ａ活性およびＭＡＯ−Ｂ活性をエキソビトロで評価した。これらの実験は、ＤＭＳエナンチオマーが、脳組織に入り得、そしてＭＡＯ活性を阻害し得ることを実証するために実施された。
【０１００】
（Ｂ．結果）
（インビトロでのＭＡＯ−Ｂ阻害活性）
ＭＡＯ−Ｂ阻害についての結果を表２および３に示す。ＭＡＯ−Ｂ阻害についてのＩＣ５０値およびセレギリンと比較した効力を表４に示す。
【０１０１】
【表２】
2005525377.tif 000008
【０１０２】
【表３】
2005525377.tif 000009
【０１０３】
【表４】
2005525377.tif 000010
観察されるように、Ｒ（−）ＤＭＳは、Ｓ（＋）ＤＭＳより２０〜３５倍、ＭＡＯ−Ｂインヒビターとして効力があり、両方のエナンチオマーは、セレジリンよりも効力が小さかった。
【０１０４】
（インビトロにおけるＭＡＯ−Ａ阻害活性）
モルモット海馬におけるＭＡＯ−Ａの阻害を試験する実験から得られた結果を表５にまとめる。ＤＭＳの２つのエナンチオマーおよびセレジリンのＩＣ５０値を表６に示す。
【０１０５】
（表５：モルモット海馬におけるＭＡＯ−Ａの阻害）
【０１０６】
【表５】
2005525377.tif 000011
（表６：ＭＡＯ−Ａの阻害についてのＩＣ５０値）
モルモット海馬皮質における
処置     ＭＡＯ−ＡのＩＣ５０ 
セレジリン                                ２．５μＭ（１）
Ｒ（−）ＤＭＳ                            ５０．０μＭ（２０）
Ｓ（＋）ＤＭＳ                            １００．０μＭ（４０）
（  ）＝セレジリンと比較した効力の減少。
【０１０７】
Ｒ（−）ＤＭＳは、Ｓ（＋）ＤＭＳの２倍、ＭＡＯ−Ａインヒビターとして効力が強く、これら両方は、セレジリンより２０〜４０倍効力が小さかった。さらに、これらの薬剤の各々は、海馬脳組織におけるＭＡＯ−Ｂのインヒビターより、２〜３桁の大きさ（すなわち、１００〜１０００分の１）ＭＡＯ−Ａのインヒビターとしての効力が小さかった。従って、セレジリンおよびＤＭＳの各エナンチオマーは、脳組織における選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターとして分類され得る。
【０１０８】
（インビボ実験の結果）
ＤＭＡの各エナンチオマーを、５日間連続して、一日一回皮下注射することによりインビボ投与し、次いで、脳ＭＡＯ−Ｂ活性の阻害を決定した。予備研究において、セレジリンは、０．０３ｍｇ／ｋｇのＩＤ５０を有することが見出され；そしてＲ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの両方は、約１０分の１効力が小さいことが決定された。より最近の研究（より大きな動物群で実施）により、Ｒ（−）ＤＭＳは、実際に、セリジリンよりも約２５倍ＭＡＯ−Ｂのヒンヒビターとして効力が強く、そしてＳ（＋）ＤＭＳは、約５０分の１効力が小さいことが示されている。結果を図９に示し、そしてＩＤ５０値を表７にまとめる。
【０１０９】
（表７：投与の５日後における脳ＭＡＯ−ＢのＩＤ５０値）
モルモット海馬皮質における
処置     ＭＡＯ−ＡのＩＤ５０ 
セレジリン                                ０．００８ｍｇ／ｋｇ（１）
Ｒ（−）ＤＭＳ                            ０．２０ｍｇ／ｋｇ（２５）
Ｓ（＋）ＤＭＳ                            ０．５０ｍｇ／ｋｇ（６０）
（  ）＝セレジリンと比較した効力の減少。
【０１１０】
この実験は、ＤＭＳのエナンチオマーが、血液−脳関門を通過し、インビボ投与後の脳ＭＡＯ−Ｂを阻害する事を実証する。この実験はまた、ＤＭＳエナンチオマーの各々とセレジリンとの間のインビトロで観察されるＭＡＯ−Ｂとしての効力の差異が、インビボ条件下で実質的に低減することを実証する。
【０１１１】
モルモット大脳皮質（海馬）におけるＭＡＯ−Ａ活性に対する５回の皮下処置の効果を試験する実験において、用量１．０ｍｇ／ｋｇでのセレジリンの投与は、３６．１％の活性の阻害を生じたことが見出された。Ｒ（−）ＤＭＳは、用量３．０ｍｇ／ｋｇで投与された場合、２９．８％の阻害を生じた。Ｓ（＋）ＤＭＳの投与は、試験した最高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）で観察可能な阻害を全く生じず、このことは、非常に小さい交差反応能しか有さないことを示す。
【０１１２】
（Ｃ．結論）
インビトロにおいて、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの両方は、ＭＡＯ−ＢインヒビターおよびＭＡＯ−Ａインヒビターとしての活性を示す。各エナンチオマーは、ＭＡＯ−Ｂに対して選択的であった。Ｓ（＋）ＤＭＳは、Ｒ（−）ＤＭＳよりも効力が小さく、そしてＤＭＳの両方のエナンチオマーは、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの両方の阻害においてセレジリンよりも効力が小さかった。
【０１１３】
インビボにおいて、両方のエナンチオマーは、ＭＡＯ−Ｂの阻害において活性を示し、このことは、これらのエナンチオマーが血液−脳関門を通過し得ることを示す。これらの薬剤がＭＡＯ−Ｂを阻害する能力は、これらの薬剤がＡＤＨＤおよび痴呆のような低ドパミン作用性（ｈｙｐｏｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ）疾患の治療剤として価値があり得ることを示唆している。
【０１１４】
（実施例５：デスメチルセレジリンのエナンチオマーによるインビボ神経保護）
ＤＭＳのエナンチオマーが神経機能低下を予防する能力を、ｗｏｂｂｌｅｒマウス（運動神経疾患、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の動物モデル）にこれらの薬剤を投与することによって試験した。ｗｏｂｂｌｅｒマウスは、次第に悪化する前脚の脱力、歩行の乱れ、および前脚筋肉の屈曲収縮を示す。
【０１１５】
（Ａ．試験方法）
無作為化二重盲検において、３０日の間、用量０．１ｍｇ／ｋｇのＲ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳまたはプラセボを、毎日の腹腔内注射によってｗｏｂｂｌｅｒマウスに投与した。この期間の終了時に、マウスを、把持強度、ランニング時間、安静時移動行動について試験し、そして半定量的脚体勢異常および判定量的歩行異常についてランク付けした。これらの試験薬物を調製しそして動物に投与した研究者らは、行動の変化を分析した研究者とは異なった。
【０１１６】
アッセイおよびランク付けを基本的にＭｉｔｓｕｍｏｔｏら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３６：１４２−１４８（１９９４）に記載されるようにして実施した。マウスの前脚の把持強度を、この動物に両脚でワイヤを握らせることによって決定した。このワイヤをグラム動力計に接続し、そしてこの動物がワイヤを放すまで、けん引器をこのマウスの尾部に取り付ける。解放時の動力計の読みとりを把持強度の測定値として行った。
【０１１７】
ランニング時間は、特定の距離（例えば、２．５フィート）移動するのに必要な最短時間として定義され、そして数回の試験の最高時間を記録する。
【０１１８】
脚姿勢異常を、収縮の程度に基づくスケールでランク付けし、そして歩行異常を、正常歩行から脚を使って身体が支えられないこと、までの範囲のスケールでランク付けする。
【０１１９】
床が正方形の格子で覆われた試験領域に動物を移すことによって、移動行動を決定する。設定期間（例えば、９分）内にマウスが横断した正方形の数によって行動を測定する。
【０１２０】
（Ｂ．結果）
この研究の開始時には、いずれの群も、任意の変数において異ならなかった。このことは、３群がベースラインにおいて比較可能であったことを示す。体重増加は、３群すべてにおいて同一であり、このことは、いずれの動物においても主な副作用が生じなかったことを示唆する。表８は、これらの試験動物の平均把持強度において観察された差異をまとめる。
【０１２１】
（表８：Ｒ（−）ＤＭＳまたはＳ（＋）ＤＭＳで処置したＷｏｂｂｌｅマウスの平均把持強度）
処置 Ｎ 把持強度（ｇｍ）
コントロール（プラセボ）        １０                  ９（０−１５）
Ｒ（−）ＤＭＳ                  ９                    ２０（０−６３）
Ｓ（＋）ＤＭＳ                  ９                    １４（７−２０）
Ｎ＝試験した動物数。
【０１２２】
全動物において、把持強度は、第１週の終わりに劇的に減少した。研究の終了時、把持強度は、コントロール動物で最も小さかった。処置動物群における把持強度の変化は、このデータの有意な統計分析を妨害するが、用量０．１ｍｇ／ｋｇにおいて、ＤＭＳで処置した動物において測定された平均把持強度は、コントロールよりも大きかった。これらの結果は、この用量が低すぎた可能性があり、そしてより高い用量研究が実施されるべきであることを示唆する。
【０１２３】
ランニング時間、安静時移動行動、半定量的脚姿勢異常のランク付け、および半定量的歩行異常のランク付けもまた試験した。しかし、これらの試験のいずれも、試験した３群間の差異を全く示さなかった。
【０１２４】
（実施例６：Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳによる免疫系の回復）
動物およびヒトにおいて生じる免疫学的機能の加齢関連の衰退があり、これはより高齢の個体を感染性疾患および癌に対してより感受性にする。米国特許５，２７６，０５７号および同第５，３８７，６１５号は、セレジリンが免疫系の機能不全の処置に有用であることを示唆する。本研究は、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳもまたこのような機能不全の処置に有用であるか否かを決定するために行われた。患者の正常な免疫防御を改善する能力が、広範な種々の急性および慢性の疾患（癌、ＡＩＤＳ、細菌感染およびウイルス感染の両方、ならびにいくつかの形態の末梢神経障害を含む）の処置に有益であることが理解されるはずである。
【０１２５】
（Ａ．試験手順）
本実験は、ラットモデルを使用して、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳが免疫学的機能を回復する能力を試験した。ラットを以下の実験群に分けた。
１）若年のラット（３ヶ月齢、処置なし）。
２）高齢のラット（１８〜２０ヶ月齢、処置なし）。
３）生理食塩水を注射された高齢のラット。
４）投薬量０．２５ｍｇ／ｋｇ体重のセレジリンで処置された高齢のラット。
５）投薬量１．０ｍｇ／ｋｇ体重のセレジリンで処置された高齢のラット。
６）投薬量０．０２５ｍｇ／ｋｇ体重のＲ（−）ＤＭＳで処置された高齢のラット。
７）投薬量０．２５ｍｇ／ｋｇ体重のＲ（−）ＤＭＳで処置された高齢のラット。
８）投薬量１．０ｍｇ／ｋｇ体重のＲ（−）ＤＭＳで処置された高齢のラット。
９）投薬量１．０ｍｇ／ｋｇ体重のＳ（＋）ＤＭＳで処置された高齢のラット。
【０１２６】
ラットに生理食塩水または試験薬剤を、６０日間毎日腹腔内投与した。次いで、これらのラットを１０日間のさらなる「排出（ｗａｓｈ  ｏｕｔ）」期間維持し、この期間のあいだ処置は施さなかった。この期間の終わりに、動物を屠殺し、そしてそれらの脾臓を取り出した。ついで、この脾臓細胞を、免疫継機能を示す種々の因子についてアッセイした。具体的には、標準試験を用いて、以下を決定した：
１）コンカナバリンＡ刺激脾臓細胞によるγインターフェロンのインビトロでの産生；
２）インターロイキン−２のインビトロでのコンカナバリンＡ誘導性産生；
３）ＩｇＭ陽性脾臓細胞の割合（ＩｇＭはＢリンパ球のマーカーである）；
４）ＣＤ５陽性脾臓細胞の割合（ＣＤ５はＴリンパ球のマーカーである）。
【０１２７】
（Ｂ．結果）
ラット脾臓細胞によるコンカナバリンＡ誘導性インターフェロン産生に対するセレジリン、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの投与の影響を表９および１０に示す。表９は、加齢と共に生じる細胞インターフェロン産生における急激な衰退が存在することを示す。セレジリン、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳの投与は全て、γインターフェロンレベルの回復を生じ、最も劇的な増加は投薬量１．０ｍｇ／ｋｇ体重で生じた。
【０１２８】
（表９：Ｔ細胞機能に対する年齢の影響＊）
【０１２９】
【表９】
2005525377.tif 000012
＊ラット脾臓細胞をコンカナバリンＡで刺激した後にＴ細胞活性をアッセイした。
ＴＨ、サイトカイン、ＩＬ−２およびＩＦＮ−γを測定した。若年  対  老齢、ｐ＝０．０００４。
【０１３０】
（表１０：ＩＬ−２およびＩＦＮγの平均および％コントロール）
【０１３１】
【表１０】
2005525377.tif 000013
＊  処置なしの高齢のラット（２２ヶ月齢）。
【０１３２】
表１０は、Ｒ（−）ＤＭＳ、Ｓ（＋）ＤＭＳおよびセレジリンが高齢ラットの脾臓細胞におけるγ−インターフェロン産生を回復する能力の程度を示す。インターフェロン−γは、Ｔ細胞関連のサイトカインであり、ウイルス複製を阻害し、種々の免疫学的機能を調節する。これはＢ細胞により産生される抗体のクラスに影響を与え、クラスＩおよびクラスＩＩのＭＨＣ複合体抗原を上方制御し、かつ細胞内寄生生物のマクロファージ媒介性殺傷の効率を増大させる。
【０１３３】
組織学的免疫蛍光研究は、年齢と共に伴うラット脾臓における支配の劇的な減少を示す。ラットをＲ（−）ＤＭＳで処置する場合、動物の脾臓における支配の有意な増加があり、そしてこの増加は用量応答様式で生じる。Ｓ（＋）ＤＭＳは、組織学的試験に対するいかなる影響も示さなかったが、その代わり、インターフェロン−γ産生における緩やかな増加を示した。ＩＬ−２産生はＲ（−）ＤＭＳでの処置によってもＳ（＋）ＤＭＳでの処置によっても増大しなかった。このことは、これらの薬剤の影響がＩＦＮ−γ産生に限定され得ることを示唆している。
【０１３４】
（Ｃ．結論）
組織学的試験、インターフェロンの産生およびＩｇＭ陽性脾臓細胞の割合に関して観察されたこれらの結果は、ＤＭＳのエナンチオマーが免疫系機能の年齢依存性の低下を少なくとも部分的に回復し得るという結論を支持する。ＩＦＮ−γに関して観察された結果は特に重要である。ヒトおよび動物の両方において、ＩＦＮ−ｙ産生は、ウイルスおよび他の病原体の感染から首尾良く回復する能力と関連する。さらに、Ｒ（−）ＤＭＳおよびＳ（＋）ＤＭＳは、衰弱した宿主免疫により媒介される疾患および状態に対して治療的に有益な効果を有するようである。この疾患および状態としては、ＡＩＤＳ、ワクチンに対する反応、感染性疾患、癌の化学療法によって生じる免疫学的逆効果および癌、ならびにいくつかの形態の末梢神経障害が挙げられる。
【０１３５】
（実施例７：投薬形態の例）
（Ａ．デスメチルセレジリンパッチ）
乾燥重量基準
成分                                                （ｍｇ／ｃｍ２）    
Ｄｕｒｏｔａｋ（登録商標）８７−２１９４
接着性アクリルポリマー                                ９０重量部
デスメチルセレジリン                                  １０重量部
これら２種の成分を完全に混合し、フィルムバッキングシート（例えば、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７２３ポリエステル）上にキャストし、そして乾燥させる。このバッキングシートをパッチに切り、フルオロポリマーリリースライナー（例えば、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２２）を塗布し、そしてこのパッチをホイルポーチ中に密閉する。神経変性または神経外傷により生じるヒトにおける状態の処置において、１つのパッチを毎日適用して、２４時間当たり１〜１０ｍｇのデスメチルセレジリンを提供する。
【０１３６】
（Ｂ．眼用溶液）
塩酸塩としてのデスメチルセレジリン（０．１ｇ）、１．９ｇのホウ酸、および０．００４ｇのフェニル硝酸水銀を、生理食塩水（全体で１００ｍｌになるような適量）に溶解する。この混合物を滅菌して密閉する。これを、神経変性または神経外傷（例えば、緑内障性視神経障害および黄斑変性）によって生じる状態の処置に眼科的に使用し得る。
【０１３７】
（Ｃ．静脈内溶液）
ＨＣｌとしてのデスメチルセレジリン（１ｇ）を、最終容量１００ｇｍを提供するのに十分な０．９％等張性生理食塩水に溶解することによって、１％溶液を調製する。この溶液をクエン酸でｐＨ４に緩衝化し、密閉し、そして滅菌して、神経変性または神経外傷により生じる状態の処置において静脈内投与するのに適した１％溶液を得る。
【０１３８】
（Ｄ．経口投薬形態）
デスメチルセレジリンを含む錠剤およびカプセル剤を、以下の成分（ｍｇ／単位用量）から調製する：
デスメチルセレジリン            １〜５
微結晶性セルロース              ８６
ラクトース                      ４１．６
クエン酸                        ０．５〜２
クエン酸ナトリウム              ０．１〜２
ステアリン酸マグネシウム        ０．４
（クエン酸とクエン酸ナトリウムの比は、約１：１である）。
【０１３９】
（実施例８：Ｒ（−）ＤＭＳによるシスプラチン誘導性神経障害のマウスモデルの処置）
デスメチルセレジリンがシスプラチン誘導性神経変性のマウスモデルの末梢神経障害を処置する能力を研究した。雄性ＣＤ１マウス（この実験の開始時の体重は１５〜２０ｇの間）を１５匹の６つの群に分け、以下を投与した：
群１：コントロール−生理食塩水＋緩衝液のみ。
群２：シスプラチン＋緩衝液。
群３：シスプラチン＋セレジリン。
群４：セレジリンのみ。
群５：シスプラチン＋Ｒ（−）−デスメチルセレジリン。
群６：Ｒ（−）−デスメチルセレジリンのみ。
【０１４０】
連続して８週間、１週間に１回、用量１０ｍｇ／ｋｇ体重で腹腔内注射することによって、マウスにシスプラチンを投与した。セレジリンおよびＲ（−）−デスメチルセレジリンを、連続して８週間、１週間に５回、用量１ｍｇ／ｋｇ体重でマウスに皮下投与した。さらに、これらのマウスに、毎日、生理食塩水を皮下投与して、水分補給および正常な腎機能を維持した。
【０１４１】
シスプラチン治療の丸８週間後、表１１に示される以下の数のマウスが、最初の数１５から各群で生存した。
【０１４２】
（表１１：処置マウスの生存数）
群１：  １４（コントロール）
群２：  １２（シスプラチン）
群３：  １１（シスプラチン＋セレジリン）
群４：  １５（セレジリン）
群５：  ７（シスプラチン＋Ｒ（−）−デスメチルセレジリン）
群６：  １３（Ｒ（−）−デスメチルセレジリン）。
【０１４３】
シスプラチンおよびＲ−（−）−デスメチルセレジリンを受ける群を除いて、シスプラチン末梢神経障害の研究において代表的に遭遇したものと比較して、死亡はより少なかった。これは、実験の間の各々の日での、生理食塩水注入による積極的な水分補給に起因し得る。
【０１４４】
この実施例において記載される生存マウスの全ての挙動試験を、セレジリンおよびＲ（−）−デスメチルセレジリンのマウスへの最後の投薬後の次の日に実施した。シスプラチンは、特徴的に、大線維感覚神経障害を生成する。テールフリック試験を使用して、マウスの群における小線維感覚ニューロンの機能を試験した。この試験は、脊髄媒介性逆流を介する、熱の有害な刺激に対する動物の応答を測定する。テールフリック試験を、マウスを緩く抑え、それらの尾を一定距離で集束光線に曝露することによって実施した。マウスがそれらの尾を光線から引くまでの潜伏時間を、次いで、測定した。テールフリック閾値の有意な変化が、重度のシスプラチン誘導性神経障害に観察されたが、これは変動的な知見である。なぜなら、小線維ニューロンは、シスプラチンに感受性の主要な集団ではないからである。表１２において以下に示されるように、テールフリック閾値に対して異なる群の生存メンバー間での有意な差は見出されなかった：
表１２：テールフリック閾値
コントロール：                                ７．０±０．３秒（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン：                                ７．８±０．８秒（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン＋セレジリン：                    ７．９±０．５秒（平均±ＳＥＭ）
セレジリン：                                  ８．７±０．６秒（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン＋Ｒ（−）−デスメチルセレジリン：７．４±０．８秒（平均±ＳＥＭ）
Ｒ（−）−デスメチルセレジリン：              ６．９±０．４秒（平均±ＳＥＭ）
固有受容性試験を使用して、シスプラチン誘導性神経障害を有するマウスにおいて、末梢神経機能に対するセレジリンおよびＲ（−）−デスメチルセレジリンの効果を評価した。固有受容性は、シスプラチン誘導性神経障害の存在下で、代表的に異常である大線維感覚様式である。固有受容性試験は、マウスの、視覚的な合図を取り除かれた回転ドエルに対してそれらの平衡を維持する能力を測定することによって、大線維感覚ニューロンの機能を分析する。この能力は、四肢が適所にあるか否か、ならびにドエルが回転しているか否かを感じることを必要とし、これらは、固有受容性機能である。
【０１４５】
これらのマウスを完全な暗室中で、回転ドエル上に配置し、最大２０秒間でそれらがドエルから落ちるまでの時間を測定した。表１３に示されるこの試験の結果は、非常に有意であり、このことは、セレジリンおよびＲ（−）−デスメチルセレジリンは、シスプラチン誘導性末梢神経障害に対してマウスを有益に保護することを示唆する：
表１３：固有受容性試験
コントロール：                                １８±１．３＊秒（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン：                                ８．３±２．６秒（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン＋セレジリン：                    １４．８±１．７＊秒（平均±ＳＥ
Ｍ）
セレジリン：                                  １６．４±１．７＊秒（平均±ＳＥ
Ｍ）
シスプラチン＋Ｒ（−）−デスメチルセレジリン：２０±０＊秒（平均±ＳＥＭ）
Ｒ（−）−デスメチルセレジリン：              １７．１±１．１＊秒（平均±ＳＥ
Ｍ）
全体のｐ値は、ＡＮＯＶＡでは０．０００４であった。Ｋｒｕｋａｌ−ＷａｌｌｉｓノンパラメトリックＡＮＯＶＡ検定を用いたおおよそのｐ値は、０．００３５であった。Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ−多重比較検定を使用して、個々の比較を行った。＊は、この群がｐ＜０．０５でシスプラチン群とは異なることを示す。
【０１４６】
上記のデータにおいて示されるように、シスプラチンで処理した群を除いて、他の群はいずれもコントロール群とは有意に異ならなかった。さらに、シスプラチンおよびＲ（−）−デスメチルセレジリン群におけるマウスは、固有受容性試験でのマウスの中でも最も成功した群であった。なぜなら、シスプラチンおよびセレジリン群とは異なり、シスプラチンで処理されたにもかかわらず、この群の全てのマウスは、全体で２０秒間の期間でドエル上にとどまることができたからである。
【０１４７】
シスプラチンは、大線維感覚機能に主に影響を及ぼすので、それは、代表的に、感覚神経におけるニューロン伝達速度の異常を引き起こす。大きく、十分にミエリン化された線維は、測定された伝達速度に対して主に寄与する；それゆえに、この測定は、シスプラチン誘導性神経障害を有するマウスにおいては十分に機能を果たさない。動作電位振幅は、主に、軸索完全性によって決定される。なぜなら、それはより影響を受けない可能性があるからである。全てのマウスの群は、セレジリンまたはＲ（−）−デスメチルセレジリンの最後の投薬後、１週間電気生理学的試験を受けた。伝達速度および尾を走る化合物尾神経の動作電位振幅の測定値を採取した。以下の表１４に示されるように、これらのデータは、シスプラチンが、神経伝達速度を有意に減少させ、そしてこの効果は、セレジリンの投与によってもＲ（−）−デスメチルセレジリンの投与によっても防がれなかったことを示す。動作電位振幅に対して、シスプラチンで処理された群の間では統計学的に有意な差はなかった。
【０１４８】
【表１４】
2005525377.tif 000014
伝達速度についての全体のｐ値は、ＡＮＯＶＡでは０．０００１であった。群間の比較をＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ−多重比較検定を使用して行った。＊は、この群がｐ＜０．０５でコントロール群とは異なることを示す。
【０１４９】
電気生理学的試験後に、マウスを屠殺し、そして４つの背側根ガングリオンを取り除き、放射免疫アッセイを使用して神経ペプチドカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）についてアッセイした。ＣＧＲＰは、ユビキチン神経ペプチドであり、これは主に小線維感覚ニューロンに関連するが、大線維ニューロンにおいても発現される。ＣＧＲＰは、疼痛感覚において役割を果たすと考えられるが、背側根ガングリオンにおいてもより広い役割を有し得る。ＣＧＲＰのレベルをアッセイした。なぜなら、ＣＧＲＰが、シスプラチンへの暴露後に背側根ガングリオンにおいて有意に減少されることが見出されているからである。予測されたように、ＣＧＲＰ発現の有意な減少が、シスプラチンで処理されたマウスにおいて見出された。ＣＧＲＰ発現のこの減少は、表１５に示されるように、セレジリンでもＲ（−）−デスメチルセレジリンにより処理されたマウスにおいても軽減されなかった。
【０１５０】
表１５：ＣＧＲＰレベル
コントロール：                                ４２４．８±２７ｆｍｏｌ／ガング
リオン（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン：                                １６３．２±３０．６＊ｆｍｏｌ／ガングリオン（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン＋セレジリン：                    ２３８．２±２７．６＊ｆｍｏｌ／
ガングリオン（平均±ＳＥＭ）
セレジリン：                                  ３７２．９±３３．３ｆｍｏｌ／ガ
ングリオン（平均±ＳＥＭ）
シスプラチン＋Ｒ（−）−デスメチルセレジリン：２２７．４±５１．６＊ｆｍｏｌ／
ガングリオン（平均±ＳＥＭ）
Ｒ（−）−デスメチルセレジリン：              ３３１．８±１８．３ｆｍｏｌ／ガ
ングリオン（平均±ＳＥＭ）
伝達速度についての全体のｐ値は、ＡＮＯＶＡでは０．０００１であった。個々の比較をＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ−多重比較検定を使用して行った。＊は、この群がｐ＜０．０５でコントロール群とは異なることを示す。
【０１５１】
上記のデータに示されるように、シスプラチンは、生存するマウスにおいて感覚末梢神経障害を減少し得た。シスプラチン処理したマウスは、固有受容性、神経伝達速度およびＣＧＲＰの感覚ガングリオン発現において、コントロールとは有意な差を実証した。セレジリンまたはＲ（−）−デスメチルセレジリンにより処理された動物もまた、固有受容性機能の挙動測定において、シスプラチン単独で処理したマウスと比較して、より良く差を示した。しかし、セレジリンもＲ（−）−デスメチルセレジリンも、シスプラチンによる処理から生じる神経伝達速度およびＣＧＲＰ発現の変化を防がないようである。１つの可能性のある説明として、機能的固有受容性は、神経伝達速度およびＣＧＲＰ発現の原因である正常神経機能の局面の因子以外の因子に依存することが挙げられる。ＣＧＲＰは、固有受容性感覚の原因である大線維ニューロンにおいて特に発現されるとは知られていないので、このように二群が存在することは驚くべきことではない。また、機能的に重要なＣＧＲＰ発現、およびその臨床的な神経障害との関連性は、不明確である。
【０１５２】
（実施例９：ビンクリスチンによって引き起こされる抹消神経障害の処置）
子宮内膜癌腫に罹患する患者に、１週間に１．４ｍｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンの静脈内に１回注射を与える。ビンクリスチンの毒性作用は、指、つま先の感覚喪失、くるぶしの反射弛緩の喪失、虚弱、および姿勢低血圧を引き起こす。患者に５ｍｇのＲ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを経口的に一日に２回、朝食時および昼食時に１回ずつ投与する。この間、ビンクリスチンによる治療を継続し、腫瘍応答および毒性の副作用の両方の評価を、１週間ベースで医師によって実施する。継続した治療後、末梢神経障害に付随する症状は鎮静する。この時点において、ビンクリスチンの用量を、１．８ｍｇ／ｍ２に増加させ、プロセスを継続する。末梢神経障害の症状が、化学療法の別のサイクルにおいて戻らない場合、用量を上限に達するまで再度増加させる。ビンクリスチンの最終投薬を与えた後、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳ投与を１ヶ月間維持する。
【０１５３】
（実施例１０：シスプラチンと組み合わせたデスメチルセレジリンエナンチオマーの投与）
卵巣癌に罹患する患者に、１２０ｍｇ／ｍ２の用量のシスプラチンの注射を１週間与える。同時に、患者に１日に２回、５ｍｇのＲ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを経口投薬する。１週間の終わりに、末梢神経障害の兆候について、患者を評価する。症状が現れない場合、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの用量を維持し、シスプラチンの用量を１週間あたり１４０ｍｇ／ｍ２まで増加させる。このプロセスをシスプラチンの上限が同定されるまで継続する。腫瘍進行に対する治療の効果を評価して、治療の有効性を決定する。
【０１５４】
（実施例１１：パクリタキセルによって引き起こされる抹消神経障害の処置）
乳癌に罹患する患者に経口的に１週間、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳ（１日あたり１０ｍｇ）を投与する。この時点での終わりで、パクリタキセルによる処置を、薬物を経静脈的に、３時間にわたって１７５ｍｇ／ｍ２の用量で注射することによって開始する。処置を全３週間、合計１０サイクルにわたって繰り返し、パクリタキセルの用量を、各サイクルで２５ｍｇ／ｍ２ずつ増加させる。この時間の間、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳによる処置を継続し、腫瘍応答および毒性の副作用の両方の評価を、１週間ベースで医師によって実施する。パクリタキセルの投薬を副作用が受容できないほど重度になるまで増加し続ける。Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの投与をパクリタキセルによる処置が終了した後、１ヶ月間継続する。
【０１５５】
（実施例１２：パクリタキセルならびにＲ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを用いる、代替的治療レジュメ）
乳癌に罹患する患者に経口的に１週間、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを一日あたり約０．１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経皮パッチを介して投与する。この時点での終わりで、パクリタキセルによる処置を、薬物を経静脈的に、３時間にわたって１７５ｍｇ／ｍ２の用量で注射することによって開始する。パクリタキセル注射を全３週間繰り返す。この間、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳによる処置を継続し、腫瘍応答および毒性の副作用の両方の評価を、１週間ベースで医師によって実施する。末梢神経障害が、受容できないほど重度になる場合、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの用量を一日あたり約０．１５ｍｇ／ｋｇにまで増加させる。受容できない副作用が続く場合、パクリタキセルの用量を１２５ｍｇ／ｍ２に減少させる。腫瘍進行に対する有益な効果が得られる限り、または、受容できない副作用がもはや排除できなくなる程度の期間まで、処置サイクルを継続する。Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの投与をパクリタキセルによる処置が終了した後、１ヶ月間継続する。
【０１５６】
（実施例１３：糖尿病性神経障害によって引き起こされる末梢神経障害の処置）
Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを、糖尿病性神経障害には未だ罹患していない糖尿病に罹患する患者に経口的に（１日あたり１０ｍｇ）投与する。Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳによるこの初期の処置を、医師により周期的に評価して、患者が任意の糖尿病性神経障害を発生させたか否かを決定する。糖尿病性神経障害を呈する糖尿病に罹患する患者において、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを経口的に投与して（１日あたり２０ｍｇ）、糖尿病性神経障害の症状を低減および／または逆転させる。症状が低減または排除されるまで処置を継続し、次いで、一日あたり１０ｍｇのＲ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを経口的に患者に投与して、引き続く糖尿病性神経障害の発生の可能性を低減させるか、またはその発症を排除する。
【０１５７】
（実施例１４：アルコール性神経障害によって引き起こされる末梢神経障害の処置）
アルコール性末梢神経障害に苦しむ患者に、Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳを一日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇの用量で、経皮パッチを介して投与する。Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳによるこの処置を、医師により周期的に評価して、患者がアルコール性末梢神経障害に罹患し続けているか否かを決定する。Ｒ（−）ＤＭＳおよび／またはＳ（＋）ＤＭＳの長期投与は、アルコール性末梢神経障害の原因が患者から排除されるまで、必要とされ得る。
【０１５８】
本明細書に開示される全ての組成物および方法ならびに特許請求の範囲は、本開示を鑑みて過度の実験をすることなくなされ得、そして実行され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点から記載されているが、本発明の構想、精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に開示される組成物および／または方法ならびに方法の工程または工程の順序に対して変更が適用され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学的または生理学的に関連する特定の薬剤は、本明細書に開示される薬剤に対して置換され得、それと同時に、同じかまたは類似の結果が達成されることは明らかである。当業者に対して明らかな全てのこのような置換および改変は、特許請求の範囲によって規定されるように、本発明の精神、範囲および構想内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０１５９】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、そして、本発明の特定の局面をさらに説明するために含まれている。本明細書で示す特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて、１つ以上のこれらの図面を参照することにより、本発明がよりよく理解され得る。
【図１】図１は、精製したＲ（−）ＤＭＳのＨＰＬＣクロマトグラムである（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＭＶ  Ｃｙａｎｏ  Ｃｏｌｕｍｎ）。Ｒ（−）ＤＭＳの調製物の純度を、Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＭＶ  Ｃｙａｎｏ  Ｃｏｌｕｍｎを使用するＨＰＬＣによって決定した。その結果を図１に示す。このカラムは、４．６ｍｍ×１５ｃｍの寸法であり、９０％の０．０１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（ｐＨ３．５）と１０％のアセトニトリルを含む移動相を使用して、流速１．０ｍｌ／分で展開した。このカラムは、４０℃の温度で操作され、溶出物を２１５ｎｍの波長でモニタリングした。このクロマトグラムは、６．０８分の時点に１つの主要なピークを示し、このピークは、カラムから溶出した全光吸収物質の９５．５％である。他のピークで、０．２４％を超えるものは無かった。
【図２】図２は、Ｒ（−）ＤＭＳのＨＰＬＣ溶出プロフィールである（Ｚｏｒｂａｘ  Ｍａｃ−Ｍｏｄ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）。図１で考察した実験で分析した同じ調製物をまた、Ｚｏｒｂａｘ  Ｍａｃ−Ｍｏｄ  ＳＢ−Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍｍ×７５ｍｍ）を使用して、ＨＰＬＣによって純度について分析した。溶出物を２１５ｎｍでモニタリングした。その結果が、図２で見られ得る。光吸収物質の９９．６％よりも多くが、２〜３分の間の時間の１つの大きなピーク中に見られた。
【図３】図３は、Ｒ（−）ＤＭＳのマススペクトルである。マススペクトルを、精製したＲ（−）ＤＭＳについて得た。その結果を図３に示す。このスペクトルは、分子量２０９．７２原子質量単位および分子式Ｃ１２Ｈ１５Ｎ−ＨＣｌを有する分子と一致する。
【図４】図４は、精製したＲ（−）ＤＭＳの赤外線スペクトル（ＫＢｒ）である。赤外線スペクトルを、Ｒ（−）ＤＭＳの調製物に対して行った。その結果を図４に示す。使用した溶媒は、ＣＤＣｌ３である。
【図５】図５は、精製したＲ（−）ＤＭＳのＮＭＲスペクトルである。精製したＲ（−）ＤＭＳの調製物をＣＤＣｌ３に溶解し、１Ｈ  ＮＭＲ分光分析を３００ｎｍで行った。結果を図５に示す。
【図６】図６は、Ｓ（＋）ＤＭＳのＨＰＬＣクロマトグラムである。Ｓ（＋）ＤＭＳの調製物の純度を、Ｚｏｒｂａｘ  Ｍａｃ−Ｍｏｄ  ＳＢ−Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ（４．６ｍinｍ×７５ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣで試験した。２１５ｎｍでモニタリングした溶出プロフィールを図６に示す。１つの主要なピークが、約３分の時点のプロファイルに見られ、カラムから溶出された全光吸収物質の９９％よりも多くを含む。
【図７】図７は、精製したＳ（＋）ＤＭＳのマススペクトルである。マススペクトルを図６で試験した同じ調製物に対して行った。そのスペクトルを図７に示す。これは、Ｓ（＋）ＤＭＳの構造と一致した。
【図８】図８は、精製したＳ（＋）ＤＭＳの赤外線スペクトル（ＫＢｒ）である。図６および７に関して考察したＳ（＋）ＤＭＳの調製物を、赤外線分光分析で試験し、その結果を図８に示す。
【図９】図９は、モルモットの海馬におけるインビボでのＭＡＯ−Ｂ阻害を示す。種々の用量のセレジリン、Ｒ（−）−デスメチルセレジリン、およびＳ（＋）−デスメチルセレジリンを、５日の期間、モルモットに毎日投与した。次いで、動物を屠殺し、脳の海馬部分のＭＡＯ−Ｂ活性を決定した。その結果を、コントロール動物の海馬のＭＡＯ−Ｂ活性に対する阻害％として表現し、それを図９に示す。各薬剤について、プロットをＩＤ５０投薬量を推定するために使用した。セレジリンのＩＤ５０は、約０．００８ｍｇ／ｋｇ；Ｒ（−）ＤＭＳについては、約０．２ｍｇ／ｋｇ；およびＳ（＋）ＤＭＳについては、約０．５ｍｇ／ｋｇであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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