(57)【要約】本発明は、新規な7,9-置換テトラサイクリン化合物に関する。これらのテトラサイクリン化合物は、 例えば細菌感染及び新生物などの多数のテトラサイクリン化合物応答性の状態を治療したり、一般的なミノサイクリンの他の公知の用途、例えばテトラサイクリンの排出を遮断したり、遺伝子発現を調節するなどの用途にも、用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005506291.tif 000029
(I)
但し式中、XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり；
R2、R2'、R4'、及びR4"はそれぞれ個別に 水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族又はプロドラッグ 部分であり；
R4はNR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり；
R2'、R3、R10、R11 及び R12はそれぞれ水素又はプロドラッグ 部分であり；
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり；
R6 及びR6'はそれぞれ個別に 水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；
R7 はニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、又は −(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R9 はニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、又は−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b又はOであり；
Z' はO、S、又はNR9fであり；
W はCR7dR7e、S、NR7b又はOであり；
W' はO、NR7f Sであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、及びR9eはそれぞれ個別に 水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族又はプロドラッグ部分であり；
R8 は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；
R13 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；そして
Y' 及び Yはそれぞれ個別に 水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルである、
の、7,9-置換テトラサイクリン化合物、及びR7 及びR9 の両者ともが非置換のフェニルではないことが条件であるその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
XはCR6R6'であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、及びR12はそれぞれ水素であり； R4 はNR4'R4"であり；R4' 及び R4" は低級アルキルであり； そしてR5 はヒドロキシ又は水素である、請求項１に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３】
R4'及びR4"はそれぞれメチルであり、そしてR5は水素である、請求項２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４】
R7がアリールである、請求項１乃至３のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５】
R7が置換もしくは非置換のフェニルである、請求項４に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項６】
前記フェニルが、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される一個以上の置換基で置換されている、請求項５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項７】
前記置換基が置換もしくは非置換のアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、又はアルコキシである、請求項６に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項８】
前記ハロゲン置換基がフッ素である、請求項７に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項９】
前記アルコキシ置換基がメチレンジオキシ又はメトキシである、請求項７に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１０】
前記アミノ置換基がジアルキルアミノである、請求項６に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１１】
R7が非置換のフェニルである、請求項５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１２】
R7 が置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１乃至３のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１３】
前記アルキルが非置換のアルキルである、請求項１２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１４】
前記アルキルがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである、請求項１３に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１５】
前記アルキルが一個の環を含んで成る、請求項１２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１６】
前記環がシクロヘキシルである、請求項１５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１７】
前記アルキルが、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される一個以上の置換基で置換されている、請求項１２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１８】
前記複素環式置換基がイソインドール-[1,3]-ジオンである、請求項１７に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項１９】
前記置換基がアリールカルボニルアミノである、請求項１７に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２０】
前記アリールカルボニルアミノ基がヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項１９に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２１】
前記置換基がアミノ又はカルボキシレートである、請求項１８に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２２】
前記R7がアシルである、請求項１乃至３のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２３】
前記アシルがアセチルである、請求項２２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２４】
R7が置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項１乃至３のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２５】
R7 がアルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される一個以上の置換基で置換されている、請求項２４に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２６】
前記アルキル置換基がメチルである、請求項２５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２７】
前記アリール置換基が置換もしくは非置換のフェニルである、請求項２５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２８】
前記置換フェニルがアルコキシで置換されている、請求項２７に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項２９】
R9が置換もしくは非置換のアリールである、請求項１乃至２８のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３０】
R9が置換もしくは非置換のフェニルである、請求項２９に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３１】
前記フェニルが、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される一個以上の置換基で置換されている、請求項３０に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３２】
前記置換基が置換もしくは非置換のアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、又はアルコキシである、請求項３１に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３３】
前記アルコキシ置換基がメチレンジオキシである、請求項３２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３４】
R9が非置換のフェニルである、請求項３０に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３５】
R9が 置換もしくは非置換のアルキルである、請求項１乃至２８のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３６】
前記アルキルが非置換のアルキルである、請求項１２に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３７】
前記アルキルがメチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、i-ブチル、t-ブチル、n-ブチル、ペンチル、又はヘキシルである、請求項１３に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３８】
前記アルキルがアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される一個以上の置換基で置換されている、請求項３５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項３９】
前記置換基が非置換のアミノである、請求項３８に記載のテトラサイクリン化合物 。
【請求項４０】
前記置換基がアリールカルボニルアミノ 又はアルキルカルボニルアミノである、請求項３９に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４１】
前記アリールカルボニルアミノ基がヘテロアリールカルボニルアミノである、請求項４０に記載のテトラサイクリン化合物 。
【請求項４２】
前記複素環式置換基がイソインドール-[1,3]-ジオンである、請求項３８に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４３】
前記R9がアシルである、請求項１乃至２８のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４４】
前記アシルがアセチルである、請求項４３に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４５】
R9が 置換もしくは非置換のアルキニルである、請求項１乃至２８のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４６】
R9 が、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから成る群より選択される一個以上の置換基で置換されている、請求項４５に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４７】
前記アルキル置換基がメチルである、請求項４６に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４８】
前記アリール置換基が置換もしくは非置換のフェニルである、請求項４６に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項４９】
前記置換フェニルがアルコキシで置換されている、請求項４８に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５０】
前記置換基がアルケニルである、請求項４６に記載のテトラサイクリン化合物。
【請求項５１】
【化２】
2005506291.tif 000030
2005506291.tif 000031
から成る群より選択されるテトラサイクリン化合物。
【請求項５２】
テトラサイクリン応答性状態が治療されるように、請求項１乃至５１のいずれかに記載のテトラサイクリン化合物を対象に投与するステップを含む、前記対象のテトラサイクリン応答性状態を治療する方法。
【請求項５３】
前記テトラサイクリン応答性状態が細菌感染である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記細菌感染がE. coliに関連する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記細菌感染がS. aureusに関連する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記細菌感染がE. faecalisに関連する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記細菌感染が他のテトラサイクリン系抗生物質に耐性である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記テトラサイクリン化合物を、薬学的に許容可能な担体と一緒に投与する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記対象がヒトである、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
表２に記載した群より選択されるテトラサイクリン化合物。
【請求項６１】
請求項１乃至５１又は６０のいずれかに記載の、治療上有効量のテトラサイクリン化合物及び薬学的に許容可能な担体を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００１年３月１３日に出願された米国仮特許出願第 60/275,620号、標題「7, 9-置換テトラサイクリン化合物」に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
発明の背景
テトラサイクリン系抗生物質の開発は、世界中の数多くの地域から採集された土壌標本中で殺菌性及び／又は静菌性組成物を産生できる微生物の証拠を探して系統的なスクリーニングを行った直接の所産だった。これらの新規な化合物で最初のものは、１９４８年にクロルテトラサイクリンの名称で紹介された。２年後、オキシテトラサイクリンが得られるようになった。これらの化合物の化学構造を解明したところ、それらの類似性が裏付けられ、またこのグループの三番目のメンバーであるテトラサイクリンの製造が１９５２年に行われる基となった分析上の基盤が確立された。初期のテトラサイクリンに存在する、環にメチル基の付いていない新しいファミリーのテトラサイクリン化合物が１９５７年に調製され、１９６７年には一般に得られるようになり、またミノサイクリンも１９７２年までには用いられるようになった。
【０００３】
近年の研究では、多様な治療条件及び投与経路で効果的な新しいテトラサイクリン系抗生物質組成物の開発に焦点が当てられている。新しいテトラサイクリン類似体もいくつか調査されてきており、最初に紹介されたテトラサイクリン化合物と同等か、又はより効果的であることが立証されそうである。その例には、米国特許第2,980,584号、第2,990,331号、第3,062,717号、第3,165,531号、第3,454,697号、第3,557,280号、第3,674,859号、第3,957,980号、第4,018,889号、第4,024,272号、及び第4,126,680号がある。これらの特許は、薬学的に活性なテトラサイクリン及びテトラサイクリン類似体組成物の範囲の代表である。
【０００４】
歴史的には、テトラサイクリンはその最初の開発及び紹介の直後に、リケッチア、数多くのグラム陽性及びグラム陰性細菌；及び、鼠径リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎及びオウム病の原因作用物質に対して薬理効果が高いことが見出された。従ってテトラサイクリンは「広スペクトル」抗生物質として知られるようになった。その後in vitroでのそれらの抗菌活性や実験的感染での効果、及び薬理学的性質が確認されたことで、テトラサイクリンはある一つのクラスとして治療目的で広く用いられるようになった。しかしながら、大小両方の疾病及び疾患でテトラサイクリンがこのように幅広く用いられたことが、偏共性及び病原性の両方の、感受性の高い細菌種（例えば肺炎球菌及びサルモネラなど）までもがこれらの抗生物質に対して耐性を得る直接の原因となった。テトラサイクリン耐性生物が増加した結果、テトラサイクリン類及びテトラサイクリン類似体組成物が抗生物質として選択され使用されることは全体的に少なくなった。
【０００５】
発明の概要
ある実施態様では、本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005506291.tif 000002
（Ｉ）
【０００７】
の7,9-置換テトラサイクリン化合物であって、
但し式中、XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり；
R2、R2'、R4'、及びR4" はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族又はプロドラッグ部分であり；
R4はNR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり；
R2'、R3、R10、R11 及びR12 はそれぞれ水素又はプロドラッグ部分であり；
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり；
R6及びR6'はそれぞれ個別に水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；
R7は ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、又は−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R9はニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、又は−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b又はOであり；
Z' はO、S、又はNR9fであり；
WはCR7dR7e、S、NR7b又はOであり；
W' はO、NR7f Sであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、及びR9eはそれぞれ個別に水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族又はプロドラッグ部分であり；
R8 は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；
R13 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり； そして
Y' 及びYはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルである、7, 9-置換テトラサイクリン化合物及び薬学的に許容可能なその塩に関するものである。
【０００８】
さらに本発明は、テトラサイクリン応答性の状態が治療されるように、本発明の（例えば式Ｉの）テトラサイクリン化合物を対象に投与することにより、対象の前記テトラサイクリン応答性の状態を治療する方法にも関する。
【０００９】
発明の詳細な説明：
本発明は、少なくとも部分的に、新規な7,9-置換テトラサイクリン化合物に関するものである。これらのテトラサイクリン化合物は、例えば細菌感染及び新生物などの多数のテトラサイクリン化合物応答性の状態を治療したり、一般的なミノサイクリン及び テトラサイクリン化合物の他の公知の用途、例えばテトラサイクリンの排出を遮断したり、遺伝子発現を調節するなどの用途にも、用いることができる。
【００１０】
用語「テトラサイクリン化合物」は、テトラサイクリンと同様な環構造を持つ多くの化合物を包含する。テトラサイクリン化合物の例には、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン、及びミノサイクリンがある。同様の四環構造を含んで成る他の誘導体及び類似体も包含するところである。表１にテトラサイクリン及びいくつかの公知のテトラサイクリン誘導体を示す。
【００１１】
【表１】
2005506291.tif 000003
【００１２】
用語「7,9-置換テトラサイクリン化合物」は、７位及び９位に置換を持つテトラサイクリン化合物を包含するものである。ある実施態様では、7位及び9位での前記置換は、当該テトラサイクリン化合物がそれに意図された機能を果たす能力、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療する能力、を高めるものである。ある実施態様では、前記7,9-置換テトラサイクリン化合物は7,9-置換テトラサイクリン（例えば式中、R4はNR4'R4"であり；R4' 及びR4"はメチルであり、R5は水素であり、そしてXはCR6R6'であり、但しこの場合R6はメチルであり、そしてR6' はヒドロキシである)；7,9-置換ドキシサイクリン（例えば式中、R4はNR4'R4"であり；R4'及びR4" はメチルであり、R5はヒドロキシルであり、そしてXはCR6R6'であり、ただしこの場合R6 はメチルであり、そしてR6' は水素である); あるいは7,9-置換サンサイクリン（式中、R4はNR4'R4"であり；R4' 及びR4" はメチルであり；R5 は水素であり、そしてXはCR6R6' であり、但しこの場合 R6 及びR6' は水素原子である、である。ある実施態様では、前記7,9-置換テトラサイクリン化合物の７位の置換は、塩素又はトリメチルアミノではない。ある実施態様では、R4は水素である。
【００１３】
本発明の7,9-置換テトラサイクリン化合物は式Ｉ：
【００１４】
【化２】
2005506291.tif 000004
（Ｉ）
【００１５】
の化合物であって、
但し式中、XはCHC(R13Y'Y)、CR6'R6、S、NR6、又はOであり；
R2、R2'、R4'、及びR4"はそれぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族又はプロドラッグ部分であり；
R4 はNR4'R4"、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、又は水素であり；
R2'、R3、R10、R11 及びR12はそれぞれ水素又はプロドラッグ部分であり；
R5はヒドロキシル、水素、チオール、アルカノイル、アロイル、アルカロイル、アリール、複素環式芳香族、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アルキルカルボニルオキシ、又はアリールカルボニルオキシであり；
R6 及びR6'はそれぞれ個別に 水素、メチレン、存在しない、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；
R7はニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、又は−(CH2)0-3NR7cC(=W')WR7aであり；
R9はニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキル、アミノ、アリールアルケニル、アリールアルキニル、チオニトロソ、又は−(CH2)0-3NR9cC(=Z')ZR9aであり；
ZはCR9dR9e、S、NR9b又はOであり；
Z'はO、S、又はNR9fであり；
W はCR7dR7e、S、NR7b又はOであり；
W' はO、NR7f Sであり；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R9a、R9b、R9c、R9d、及びR9eはそれぞれ個別に 水素、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アリールアルキル、アリール、複素環式、複素環式芳香族又はプロドラッグ 部分であり；
R8 は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、チオール、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；
R13 は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルであり；そして
Y' 及びYはそれぞれ個別に 水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、スルフヒドリル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、又は一個のアリールアルキルである、化合物及びその薬学的に容認可能な塩を包含するものである。
【００１６】
本発明のテトラサイクリン化合物には、例えば、XがCR6R6'であり； R4 が NR4'R4"であり；R2、R2'、R6、R6'、R8、R10、R11、及びR12がそれぞれ水素であり； R4' 及びR4" が低級アルキルであり；そしてR5 がヒドロキシ又は水素であるような化合物が含まれる。ある実施態様では、R4' 及びR4"はそれぞれメチルであり、そしてR5は水素である。本発明のテトラサイクリン化合物には、以下に論じるR7及びR9置換基のそれぞれ可能な組合せが含まれる。
【００１７】
ある実施態様では、R7 はアリール(例えばヘテロアリール又は置換もしくは非置換のフェニル)である。前記フェニル R7基を一つ以上の置換基で置換してもよい。フェニルR7基の置換基の例には、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールがある。いくつかの実施態様では、前記置換基は置換もしくは非置換のアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、ニトロ、ハロゲン（例えばフッ素、臭素、塩素、ヨウ素等）、アミノ（例えば非置換のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、又はアルコキシ (メチレンジオキシ又はメトキシ)である。
【００１８】
R7 はさらに、置換もしくは非置換のアルキル(例えばメチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、t-ブチル、i-ブチル、n-ブチル、ペンチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、又はヘキシル)であってもよい。前記アルキルは、分枝状でも、又は直鎖状でもよく、また例えばシクロアルキル環、例えばシクロヘキシル環、などの一個の環を含んで成っていてもよい。
【００１９】
前記アルキルR7基を、当該テトラサイクリン化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする何らかの置換基で置換してもよい。置換基の例には、限定はしないが、アルケニル、ハロゲン (例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ヒドロキシル、アルコキシ (例えばメトキシ、エトキシ、ペルクロロメトキシ、ペルフルオロメトキシ等）、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールがある。
【００２０】
複素環式の置換基の例には、N-イソインドール-[1,3]-ジオン（例えばフタルイミド）がある。ある実施態様では、前記置換基はアリールカルボニルアミノ、例えばヘテロアリールカルボニルアミノ、である。前記ヘテロアリール基は、例えばピリジニルであってよい。置換基の他の例には、アミノ又はカルボキシレートがある。
【００２１】
別の実施態様では、R7はアシル、例えばアセチルなど、である。
【００２２】
さらに別の実施態様では、R7 は置換もしくは非置換のアルキニルである。置換基の例には、当該テトラサイクリン化合物がそれに意図された機能を果たせるようにするものがある。置換基の例には、限定はしないが、アルキル (例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールがある。
【００２３】
更なる実施態様では、前記アリール置換基は置換もしくは非置換のフェニルである。前記フェニルを、さらに、当該化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする一つ以上の置換基で置換してもよい。フェニル置換基の例には、限定はしないが、アルコキシ (例えばメトキシ)がある。
【００２４】
本発明のテトラサイクリン化合物には、R9が置換もしくは非置換のアリール(例えば炭素環式又はヘテロアリール)であるような化合物が含まれる。ある実施態様では、R9は置換もしくは非置換のフェニルである。前記置換フェニル基を、当該化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする何らかの置換基又は置換基の組み合わせで置換することができる。置換基の例には、 限定はしないが、アルキル、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールがある。
【００２５】
更なる実施態様では、前記フェニル R9置換基は置換もしくは非置換のアルキル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、又はアルコキシ (例えばメチレンジオキシ)である。
【００２６】
さらに本発明は、R9が置換もしくは非置換のアルキル (例えばメチル、エチル、i-プロピル、n-プロピル、i-ブチル、t-ブチル、n-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)であるような化合物も包含する。 前記アルキル基を、当該化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする何らかの置換基で置換してもよい。置換基の例には、限定はしないが、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：lkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールがある。
【００２７】
ある実施態様では、前記置換基は非置換のアミノである。更なる実施態様では、前記R9 基はアミノメチルである。別の実施態様では、前記アルキル R9基をアリールカルボニルアミノ (例えばヘテロアリールカルボニルアミノ、例えばピリジニルカルボニルアミノ) 又はアルキルカルボニルアミノで置換する。
【００２８】
別の更なる実施態様では、前記R9アルキル基を、複素環式置換基、例えばイソインドール-[1,3]-ジオン（例えばフタルイミド)で置換する。
【００２９】
ある実施態様では、R7 はアセチルなどのアシルである。
【００３０】
さらに別の実施態様では、R9は置換もしくは非置換のアルキニルである。前記アルキニルR9 基を、当該テトラサイクリン化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする何らかの置換基で置換することもできる。置換基の例には、限定はしないが、アルキル (例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等)、アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノアルキル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、アラルキル、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、アリールチオ、チオカルボキシレート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールがある。
【００３１】
更なる実施態様では、前記アリール置換アルキニルR9 部分は、例えば置換もしくは非置換のフェニルである。前記フェニルを、例えば、メトキシなどのアルコキシで置換してもよい。アルケニル置換基の例には、シクロヘキセンなどのシクロアルケンがある。
【００３２】
ある実施態様では、R7 が非置換フェニルである場合に、R9 は非置換フェニルではない。
【００３３】
本発明の7,9-置換テトラサイクリン化合物には、下のリスト及び表２に挙げたものがある。
【００３４】
【化３】
2005506291.tif 000005
2005506291.tif 000006
2005506291.tif 000007
【００３５】
さらに本発明は、表２に示した7,9-置換テトラサイクリン化合物の各々や、それらの薬学的に容認可能な塩にも関する。
【００３６】
本発明の7,9-二置換テトラサイクリン化合物 は、スキーム１乃至５で解説する方法を用いて合成することができる。
【００３７】
いくつかの7,9-置換テトラサイクリン化合物は、スキーム１で示す方法により合成することができる。各スキームではサンサイクリンをテトラサイクリン化合物として用いているが、当業者であれば、本方法は、例えばテトラサイクリン及びドキシサイクリンなどの他のテトラサイクリン化合物にも応用できることを理解されよう。さらに、以下の方法のいくつかは７種の置換化合物について示されている。同様なプロトコルは、９位で当該化合物を置換する際にも従うことができる。
【００３８】
【化４】
2005506291.tif 000008
（スキーム１）
【００３９】
スキーム１
概略的には、7,9-置換テトラサイクリン化合物は、サンサイクリンについてスキーム１で示すように合成することができる。サンサイクリン(1A)を硫酸及び硝酸ナトリウムで処理する。その結果生じる生成物は7,9-ニトロ(1B)サンサイクリンである。次にこのニトロサンサイクリン化合物を水素ガス及びプラチナ触媒で処理して、7,9-アミノサンサイクリン化合物、1Cを生成させる。誘導体を合成するために、この7,9-アミノサンサイクリン化合物をHONOで処理して、そのジアゾニウム塩(1D)を生成させる。次にこの塩を、アルケン、アリール、及びアルキニル（例えばRBr）などのアルケン又はΠ結合官能基を持つ多種の化合物で処理すると、 本7,9-置換 サンサイクリン化合物 (1E)を生成させることができる。
【００４０】
【化５】
2005506291.tif 000009
（スキーム２）
【００４１】
スキーム２
スキーム２に示すように、R7がカルバメート又は尿素誘導体であるような本発明のテトラサイクリン化合物は、以下のプロトコルを用いて合成することができる。サンサイクリン (2A)をNaNO2で酸性条件下で処理して、7-ニトロサンサイクリン (2B)を9位異性体の混合物として形成させる。次に、7-ニトロサンサイクリン (2B)をH2ガス及びプラチナ触媒で処理して、7-アミノサンサイクリン誘導体 (2C)を形成させる。その尿素誘導体(2E)を形成するために、イソシアネート (2D)をこの7-アミノサンサイクリン 誘導体(2C)と反応させる。またそのカルバミン酸塩(2G)を形成するには、適した塩酸エステル(2F)を2Cと反応させる。
【００４２】
【化６】
2005506291.tif 000010
（スキーム３）
【００４３】
スキーム３
7- 及び9-アルキニルサンサイクリン(それぞれ3A 及び3D）並びに7- 及び9-アルケニルサンサイクリン(3B及び3E)を水素化すると7-及び9-アルキル置換サンサイクリン化合物 (3C及び3F)を形成することができる。スキーム４では、飽和メタノール及び塩酸溶液中での、7位及び 9位の二重結合及び三重結合の選択的な水素添加を示す。この反応は、その生成物を生じさせるために、加圧したパラジウム／炭素に触媒させる。この反応を７位及び９位の両方で同時に行わせて、ジアルキルテトラサイクリン化合物を生成させることもできる。
【００４４】
【化７】
2005506291.tif 000011
（スキーム４）
【００４５】
スキーム４
スキーム４では、７位のアリール誘導体を合成する概略的な合成スキームを示す。アリールボロン酸のヨードサンサイクリン化合物へのスズキカップリング法を示す。ヨードサンサイクリン化合物(4B)は、サンサイクリン（4A）を少なくとも一種の同等のN-ヨードスクシンイミド（NIS）で酸性条件下で処理することで、サンサイクリンから合成することができる。この反応を停止させ、その結果生じた7-ヨードサンサイクリン (4B) をその後、当業で公知の標準的な技術を用いて精製することができる。そのアリール誘導体を形成するには、7-ヨードサンサイクリン (4B)をボロン酸(4C)及び水性炭酸ナトリウムで処理し、反応をパラジウムに触媒させる。その生成物 (4D)は当業で公知の方法（例えばHPLC）で精製できる。他の7-アリール及びアルキニル テトラサイクリン化合物も同様なプロトコルを用いて合成できる。
【００４６】
本発明の7,9-置換テトラサイクリン化合物はさらに、スティルのクロスカップリング法を用いても合成することができる。スティルのクロスカップリング法は、適したすず試薬（例えばR-SnBu3)及びハロゲン化テトラサイクリン化合物、(例えば7-ヨードサンサイクリン)を用いて行うことができる。前記すず試薬及びヨードサンサイクリン化合物は、パラジウム触媒（例えばPd(PPh3)2Cl2 又は Pd(AsPh3)2Cl2)と、選択に応じて付加的なCuIなどの銅塩とで処理することができる。その後、こうして生じる化合物を当業で公知の技術を用いて精製することができる。
【００４７】
【化８】
2005506291.tif 000012
（スキーム５）
【００４８】
スキーム５
さらに本発明の化合物は、ヘック型クロスカップリング反応を用いても、合成することができる。スキーム５に示すように、ヘック型クロスカップリングは、ハロゲン化テトラサイクリン化合物 (例えば7-ヨードサンサイクリン、5A)、反応性アルケン (5B)又はアルキン (5D)、及び適したパラジウム又は他の遷移金属触媒を用いて行うことができる。その結果生じる7-置換アルケニル(5C)又は7-置換アルキニル (5E) テトラサイクリン化合物はその後、当業で公知の技術を用いて精製することができる。
【００４９】
本発明の他の置換テトラサイクリン化合物は、以下の合成法のうちの一種以上を７位又は９位で用いた後、同じ又は異なる化学法を他の位置で用いることにより、合成することができる。例えば、実施例１で示すように、ある一個の基を７位で置換したら、上述の反応法のいずれかを用いてさらに９位を誘導変化させることができよう。
【００５０】
用語「アルキル」には、直鎖アルキル基 (例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等)、分枝鎖アルキル基 (イソプロピル、t-ブチル、イソブチル等.)、シクロアルキル (脂環式)基 (シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含め、飽和脂肪族の基が含まれる。アルキルという用語には、さらに、炭化水素の骨格の一つ以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含めることのできるアルキル基が含まれる。いくつかの実施態様では、直鎖又は分枝鎖アルキルは６個以下の炭素原子をその骨格（例えば直鎖の場合C1-C6 に、分枝鎖の場合C3-C6 に）、有するが、より好ましくは４個以下であるとよい。同様に、好適なシクロアルキルは、３乃至８個の炭素原子をその環構造に有し、より好ましくは５又は６個の炭素をその環構造に有する。C1-C6 という用語には、１乃至６個の炭素原子を含有するアルキル基が含まれる。
【００５１】
さらに、アルキルという用語には、「非置換のアルキル」及び「置換アルキル」の両者が含まれ、この後者は、炭化水素の骨格の一つ以上の炭素に付いた水素に置換した置換基を有するアルキル部分を言う。このような置換基には、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル 及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族の部分を含み得る。シクロアルキルは、さらに、例えば上述した置換基などで置換することができる。「アルキルアリール」又は「アリールアルキル」部分とは、 アリールで置換されたアルキル（例えばフェニルメチル (ベンジル))である。用語「アルキル」には、さらに、天然及び非天然のアミノ酸の側鎖が含まれる。
【００５２】
用語「アリール」は、5-及び6-員環の単一環芳香族の基を含め、種々の基を包含するものであり、この芳香族の基には、０乃至４個のヘテロ原子が含まれていてもよく、例えばベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアオゾール（原語：isothiaozole）、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等がある。さらに、用語「アリール」には、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン（原語：napthridine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、又はインドリジンを含め、多環式のアリール基が含まれる。ヘテロ原子を環構造に有するようなアリール基は「アリール複素環」「複素環」、「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」と呼ばれることもある。その芳香族の環は、一箇所以上の環位置で、上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族部分などで置換することができる。アリール基は、芳香族でない脂環式又は複素環式の環に融合又は架橋させて、多環を形成させることができる（例えばテトラリン）。
【００５３】
用語「アルケニル」は、上述したようなアルキルに長さ及び可能な置換の点で同様であるが、少なくとも一つの二重結合を含有する不飽和脂肪族の基が含まれる。
【００５４】
例えば用語「アルケニル」には、直鎖アルケニル基（例えば、エチレニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル（原語：decenyl）等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル (脂環式) 基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、及びシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。アルケニルという用語には、さらに、炭化水素の骨格の一つ以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含有するアルケニル基が含まれる。いくつかの実施態様では、直鎖又は分枝鎖アルケニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格（例えば直鎖の場合C2-C6 に、分枝鎖の場合C3-C6に）有する。同様に、シクロアルケニル基は、３乃至８個の炭素原子をその環構造に有していることがあり、そしてより好ましくは５又は６個の炭素をその環構造に有するとよい。C2-C6という用語は、２乃至６個の炭素原子を含有するアルケニル基 を包含するものである。
【００５５】
さらに、アルケニルという用語は「非置換のアルケニル」及び「置換アルケニル」の両者を包含し、この後者は、炭化水素骨格の一つ以上の炭素に付いた水素を置換した置換基を有するアルケニル部分を言う。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル 及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族の部分を含めることができる。
【００５６】
用語「アルキニル」は、上述したアルキルに長さ及び可能な置換の点で同様であるが、少なくとも一つの三重結合を含有する不飽和脂肪族の基を包含するものである。
【００５７】
例えば、用語「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル（原語：decynyl）等）、分枝鎖アルキニル基、及びシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基を包含するものである。アルキニルという用語には、さらに、炭素骨格の一つ以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄又はリン原子を含有するアルキニル基が含まれる。いくつかの実施態様では、直鎖又は分枝鎖アルキニル基は、６個以下の炭素原子をその骨格に有する（例えば直鎖の場合C2-C6に、分枝鎖の場合C3-C6に)。用語C2-C6には、２乃至６個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。
【００５８】
さらに、アルキニルという用語は、「非置換のアルキニル」及び「置換アルキニル」の両者を包含するものであり、この後者は、炭素骨格の一つ以上の炭素に付いた水素を置換した置換基を有するアルキニル部分を言う。このような置換基には、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族の部分を含めることができる。
【００５９】
炭素数を他に特に明示しない限り、ここで用いる「低級アルキル」は、上述した通りの、しかし１乃至４個の炭素原子をその骨格構造に有するアルキル基を意味する。「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、例えば２乃至５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００６０】
用語「アシル」は、アシルラジカル（CH3CO-）又はカルボニル基を含有する化合物及び部分を包含する。これは置換アシル部分を含む。用語「置換アシル」には、水素原子のうちの一つ以上が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル 及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族の部分などに置換されているようなアシル基が含まれる。
【００６１】
用語「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を包含する。例えばこの用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基を含む。
【００６２】
用語「アロイル」は、アリール又は複素環式芳香族部分をカルボニル基に結合させて持つ化合物及び部分を包含する。アロイル基の例には、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等がある。
【００６３】
用語「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、炭素骨格の一つ以上の炭素に置換した酸素、窒素、又は硫黄原子などの酸素、窒素又は硫黄原子をさらに含有する、上述した通りのアルキル基を包含するものである。
【００６４】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合した置換及び非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を包含する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ基がある。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基がある。アルコキシ基は、、例えば アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル 及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族の部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、限定はしないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等がある。
【００６５】
用語「アミン」又は「アミノ」は、窒素原子が少なくとも一つの炭素又はヘテロ原子に共有結合している化合物を包含する。用語「アルキルアミノ」は、窒素が少なくとも一つの更なるアルキル基に結合している基及び化合物を包含する。用語「ジアルキルアミノ」は、窒素原子が少なくとも二つの更なるアルキル基に結合している基を包含する。用語「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」は、窒素がそれぞれ少なくとも一つ又は二つのアリール基に結合している基を包含する。用語「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」又は「アリールアミノアルキル」とは、少なくとも一つのアルキル基と少なくとも一つのアリール基とに結合しているアミノ基を言う。用語「アルカミノアルキル（原語alkaminoalkyl）」とは、アルキル基にも結合した窒素原子に結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を言う。
【００６６】
用語「アミド」又は「アミノカルボニル」は、窒素原子をカルボニルもしくはチオカルボニル基の炭素に結合させて含有する化合物又は部分を包含する。この用語には、カルボニル基のアミノ基に結合した アルキル、アルケニル、アリール又はアルキニル基を含有する「アルカミノカルボニル」又は「アルキルアミノカルボニル」基を包含する。これは、カルボニルもしくはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール又はヘテロアリール部分を含有するアリールアミノカルボニル基を包含する。用語「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」、及び「アリールカルボニルアミノ」は、この用語「アミド」に含まれる。アミドはさらにウレア基(アミノカルボニルアミノ)及びカルバメート基(オキシカルボニルアミノ)も包含する。
【００６７】
用語「カルボニル」又は「カルボキシ」は、二重結合を介して酸素原子に接続した炭素を含有する化合物及び部分を包含する。カルボニルは、さらに、本発明の化合物がそれに意図された機能を果たせるようにする何らかの部分で置換することができる。例えばカルボニル部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アミノ等で置換してもよい。カルボニルを含有する部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等がある。
【００６８】
用語「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」は、二重結合を介して硫黄原子に接続した炭素を含有する化合物及び部分を包含する。
【００６９】
用語「エーテル」は、二個の異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物及び部分を包含する。例えば、この用語は、共有結合を介して別のアルキル基に結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を言う「アルコキシアルキル」を包含する。
【００７０】
用語「エステル」は、炭素又はヘテロ原子を、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合させて含有する化合物及び部分を包含する。用語「エステル」は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のアルコキシカルボキシ基を包含する。アルキル、アルケニル、又はアルキニル基は上に定義した通りである。
【００７１】
用語「チオエーテル」は、硫黄原子を二個の異なる炭素又はヘテロ原子に結合させて含有する化合物及び部分を包含する。チオエーテルの例には、限定はしないが、アルクチオ（原語：alkthio）アルキル、アルクチオアルケニル、及びアルクチオアルキニル、がある。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基をアルキル基に結合した硫黄原子に結合させて持つ化合物を包含する。同様に、用語「アルクチオアルケニル」及び「アルクチオアルキニル」とは、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している化合物又は部分を言う。
【００７２】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−OH又は−Oを持つ基を包含する。
【００７３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を包含する。用語「ペルハロゲン化」とは、一般的に、全ての水素がハロゲン原子に置換されている部分を言う。
【００７４】
用語「ポリシクリル」又は「多環式のラジカル」とは、二つ以上の炭素が二つの隣り合う環の間で共有されている、例えばそれらの環が「縮合環」であるなど、ような二つ以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル)を言う。隣り合っていない原子で接続された環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上述したような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノアカルボニル（原語：alkylaminoacarbonyl）、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキル カルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ (アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ (アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、あるいは芳香族もしくは複素環式芳香族の部分などで置換することができる。
【００７５】
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を包含する。好適なヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄及びリンである。
【００７６】
用語「プロドラッグ部分」は、in vivoで代謝されて水酸基になることのできる部分や、有利にもin vivoでエステル化したままで留まるような部分を包含する。好ましくは、当該プロドラッグ部分は、エステラーゼ又は他の機序によりin vivoで代謝されて水酸基又は他の有利な基になるとよい。プロドラッグ及びそれらの使用法の例は当業で公知である（例えばBerge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts"、J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離及び精製の際にin situで調製することも、又は、精製ずみの化合物をその遊離酸の形又は水酸基の形で適したエステル化剤に別々に反応させることによっても、調製できる。水酸基はカルボン酸で処理することでエステルに転化させることができる。プロドラッグ部分の例には、置換及び非置換の、分枝状又は非分枝状の低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ-低級アルキル-アミノ低級-アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル)、アシルアミノ 低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル)、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル (フェニルエステル)、アリール-低級アルキル エステル (例えばベンジルエステル)、置換（例えばメチル、ハロゲン、又はメトキシ置換基で) アリール及びアリール-低級アルキルエステル、アミド、低級-アルキルアミド、ジ-低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドがある。好適なプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。
【００７７】
本発明のテトラサイクリン化合物のうちのいくつかの構造は非対称の炭素原子を含有することに注目されよう。従って、このような非対称性がもとで生ずる異性体（例えば全エナンチオマー及びジアステレオマー）は、そうでないと特に明示する場合を除き、本発明の範囲の包含するところであることを理解されたい。このような異性体は、常法の分離技術や、立体化学的に制御された合成により、実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本出願で論じる構造並びに他の化合物及び部分は、それらの全互変異性体も包含するものである。
【００７８】
さらに本発明は、テトラサイクリン応答性状態が治療されるよう、本発明の7-置換テトラサイクリン化合物（例えば式（Ｉ）の又は表１に示した化合物など）を有効量、対象に投与することにより、対象のテトラサイクリン応答性状態を治療する方法にも関する。
【００７９】
文言「テトラサイクリン化合物応答性状態」は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与により治療、防止、又は改善できる状態を包含する。テトラサイクリン化合物応答性状態には、細菌感染（他のテトラサイクリン化合物に耐性のものを含む）、癌、糖尿病、及びテトラサイクリン化合物が有効であることが見出された他の状態（例えば米国特許第5,789,395号、第5,834,450号及び第5,532,227号を参照されたい）がある。本発明の化合物は、下痢、尿路感染、皮膚及び皮膚構造の感染、耳、鼻及び喉の感染、創傷感染、乳腺炎等の重要な哺乳動物及び家畜の疾患を防止又は制御するために用いることができる。加えて、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて新生物を治療する方法も包含するところである(van der Bozert et al.、Cancer Res.、48:6686-6690 (1988))。
【００８０】
細菌感染は、幅広いグラム陽性及びグラム陰性細菌により起き得る。本発明の化合物は、他のテトラサイクリン化合物には耐性である生物に対する抗生物質として、有用である。本発明のテトラサイクリン化合物の抗菌活性は、実施例２で論じる方法を用いたり、又は、 Waitz、J.A.、National Commission for Clinical Laboratory Standards、Document M7-A2、vol. 10、no. 8、pp. 13-20、2nd edition、Villanova、PA (1990)に解説されたin vitroでの標準的なブロス希釈法を用いて判定してもよい。
【００８１】
本テトラサイクリン化合物は、さらに、例えばリケッチア；数多くのグラム陽性及びグラム陰性細菌；及び、鼠径リンパ肉芽腫、封入体性結膜炎、オウム病の原因物質など、テトラサイクリン化合物で従来治療されてきた感染を治療するためにも、用いてよい。本テトラサイクリン化合物は、例えばクレブシエラ−ニューモニエ（K. pneumoniae）、サルモネラ（Salmonella）、Ｅ．ヒラエ（原語：E. hirae）、Ａ．バウマニ（原語：A. baumanii）、ブランハメラ−カタラーリス（B. catarrhalis）、ヘモフィリス−インフルエンザ（H. influenzae）、シュードモナス−アエルギノーサ（P. aeruginosa）、エンテロコッカス−フェシウム（E. faecium）、エシェリヒア−コリ（E. coli）、スタフィロコッカス−アウレウス（S. aureus）又はエンテロコッカス−フェカーリス（E. faecalis）などの感染を治療するのに用いてよい。ある実施態様では、本テトラサイクリン化合物を、他のテトラサイクリン抗菌化合物に耐性の細菌感染を治療するために用いる。本発明のテトラサイクリン化合物を、薬学的に許容可能な担体と一緒に投与してもよい。
【００８２】
本化合物の「有効量」という文言は、テトラサイクリン化合物応答性状態を治療又は防止するのに必要又は充分な量である。有効量は、対象の体格及び体重、疾患の種類、又は特定のテトラサイクリン化合物などの因子に応じて様々である。例えば、テトラサイクリン化合物の選択が、何が「有効量」を構成するかを左右することがある。当業者であれば、上述の因子を検討し、不要な実験を行わずに当該テトラサイクリン化合物の有効量に関する決定を下すことができるであろう。
【００８３】
さらに本発明は、微生物感染及び関連する疾患に対する治療法にも関する。本方法は、一種以上のテトラサイクリン化合物を対象に有効量、投与することを含む。対象は植物であっても、又は好適には、ヒトなどの哺乳動物など、動物であってもよい。
【００８４】
本発明の治療法においては、本発明の一種以上のテトラサイクリン化合物を対象に単独で投与してもよいが、あるいはより典型的には、本発明の化合物を、従来の医薬品添加物、即ち、非経口、経口又は他の所望の投与に適していると共に、本有効化合物と有害な反応を起こさず、またそのレシピエントにとって有害とならないような薬学的に許容可能な有機もしくは無機の担体物質と混合した医薬組成物の一部として投与することになるであろう。
【００８５】
さらに本発明は、治療上有効量のテトラサイクリン化合物（例えば式１、表２の化合物、又は、ここに解説する他の化合物）と、選択に応じて薬学的に許容可能な担体とを含んで成る医薬組成物にも関する。
【００８６】
文言「薬学的に許容可能な担体」は、本テトラサイクリン化合物と同時に投与でき、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療又は防止するなど、それらに意図された機能を両者が果たせるようにする物質を包含する。適した薬学的に許容可能な担体には、限定はしないが、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペトロエスラル（原語：petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル-セルロース、ポリビニルピロリドン等がある。該医薬製剤は滅菌し、必要に応じて、本発明の有効化合物と有害な反応を起こさない付属の物質、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳濁剤、浸透圧を左右する塩類、緩衝剤、着色剤、香料及び／又は芳香物質と混合することができる。
【００８７】
性質上塩基性の本発明のテトラサイクリン化合物は、多種の無機及び有機酸と一緒にしたときに多種の塩を形成することができる。性質上塩基性の本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容可能な酸添加塩を調製するために用いてもよい酸は、非毒性の酸添加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパルモエート（原語：palmoate） ［即ち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)］塩など、薬学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、を形成するものである。このような塩は、哺乳動物などの対象への投与にとって薬学的に許容可能でなければならないが、実際には、本発明のテトラサイクリン化合物を反応混合物からまず薬学的に許容可能でない塩の形で単離した後、アルカリ試薬で処理して後者を遊離塩基化合物の形に戻したのちに、この後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸添加塩の形に転化させることが好ましい場合がしばしばある。本発明の塩基化合物の酸添加塩は、当該塩基化合物を、実質的に等量の所定の鉱物又は有機酸を水性の溶媒又はメタノール又はエタノールなどの適した有機溶媒に加えたもので処理することで、容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固形の塩が容易に得られる。前述の実験の項では特に解説していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明白であろう上述の反応の組合せを用いて達成することができる。前述の実験の項では特に解説していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明白であろう上述の反応の組合せを用いて達成することができる。
【００８８】
性質上酸性の本発明のテトラサイクリン化合物は、多種の塩を形成することができる。性質上酸性の本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するために試薬として用いてもよい化学塩基は、このような化合物と一緒にしたときに非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩には、限定はしないが、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能な陽イオンを由来とするもの、アンモニア又は水溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、及び低級アルカノールアンモニウム、及び、薬学的に許容可能な有機アミンの他の塩基塩、がある。性質上酸性の本発明のテトラサイクリン化合物の薬学的に許容可能な塩基添加塩は、従来の方法により、薬学的に許容可能な陽イオンで形成してもよい。このように、これらの塩は、本発明のテトラサイクリン化合物を、所望の薬学的に許容可能な陽イオンの水溶液で処理し、生じた溶液を、好ましくは減圧下で、乾燥するまで蒸発させることで、容易に調製できよう。代替的には、本発明のテトラサイクリン化合物の低級アルキルアルコール溶液を所望の金属のアルコキシドと混合し、次にこの溶液を乾燥するまで蒸発させてもよい。
【００８９】
前述の実験の項では特に解説していない本発明の他のテトラサイクリン化合物の調製は、当業者には明白であろう上述の反応の組合せを用いて達成することができる。
【００９０】
本発明のテトラサイクリン化合物及び薬学的に許容可能なその塩は、経口、非経口又は局所経路のいずれかにより投与することができる。一般的には、これらの化合物を、治療しようとする対象の体重及び状態や、選択された特定の投与経路に応じて、効果的な投薬量にして投与するのが最も好ましい。治療しようとする対象の種、その個体の前記医療への応答や、選択した医薬製剤の種類及びこのような投与を行う期間及び間隔に応じて、変更があってもよい。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、単独で投与しても、又は、哺乳動物などの対象のテトラサイクリン応答性状態を治療するための他の公知の組成物と組み合わせて投与してもよい。好適な哺乳動物には、ペット（例えばネコ、イヌ、フェレット等）、家畜（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギ等）、研究動物（ラット、マウス、サル等）、及び霊長類（チンパンジー、ヒト、ゴリラ）、がある。公知の組成物と「組み合わせて」という文言は、本発明の組成物及び公知の組成物の同時の投与、本発明の組成物を最初に投与した後に公知の組成物を投与すること、そして公知の組成物を最初に投与した後に本発明の組成物を投与すること、を包含するものと、意図されている。テトラサイクリン応答性状態を治療するための、当業で公知の治療用組成物のいかなるものも、本発明の方法で用いることができる。
【００９２】
本発明のテトラサイクリン化合物を単独で、あるいは、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせて、前述した経路のいずれかにより投与してよく、またこの投与は一回の用量にして行っても、又は、複数回の用量にして行ってもよい。例えば、本発明の新規な治療薬を、幅広い様々な剤形で適宜投与することができ、即ちそれらを多種の薬学的に許容可能な不活性の担体に、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏剤、座薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形になるように配合してもよい。このような担体には、固形の希釈剤もしくは充填剤、無菌の水性媒質及び多様な非毒性の有機溶媒等がある。さらに、経口用医薬組成物を適宜、甘味付け及び／又は着香することができる。一般的には、本発明の治療上有効な化合物は、このような剤形で、重量で約5.0%乃至約70%の範囲の濃度レベルで存在する。
【００９３】
経口投与の場合、例えば微小結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの多様な医薬品添加物を含有する錠剤を、例えばでんぷん（及び好ましくはとうもろこし、いも又はタピオカでんぷん）、アルギン酸及びいくつかの複合珪酸塩などの多種の崩壊剤と一緒に、またポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアゴムなどの顆粒結合剤も併せて用いてよい。加えて、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤も、錠剤化の目的に大変有用であることが多い。同様の種類の固形組成物を、ゼラチン・カプセルの充填剤としても用いてよい。この関係で好適な材料には、さらに、ラクトース即ち乳糖や、高分子量ポリエチレングリコールがある。 水性の懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に好ましい場合、有効成分を、多種の甘味料又は着香料、着色剤又は染料、そして必要に応じて乳濁剤及び／又は懸濁剤に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの多種の同様な組合せなどの希釈剤と一緒に配合してもよい。
【００９４】
非経口投与（腹腔内、皮下、静脈内、皮内又は筋肉内注射を含む）の場合、ごまもしくはピーナッツ油か、又は、水性のプロピレングリコールに溶かした本発明の治療用化合物の溶液を用いてもよい。必要に応じて該水溶液を適宜、緩衝（好ましくはｐＨ８を越えるｐＨに）し、液体希釈剤をまず等張にすべきである。これらの水溶液は静脈内注射を目的とした場合に適している。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。これらの溶液のすべての無菌条件下での調製は、当業者に公知の標準的な製薬技術により容易に行われる。非経口投与の場合、適した製剤の例には、溶液、好ましくは油性溶液又は水溶液や、懸濁液、乳濁液、又は、座薬を含むインプラントがある。治療用化合物は、注射用溶液に通常用いられている無菌の生理食塩水又は5%生理食塩水デキストロース溶液など、流体の担体に分散されているなど、無菌の複数回又は一回用量の形で調合してもよい。
【００９５】
加えて、皮膚の免疫状態を治療する場合には本発明の化合物を局所的に投与することも可能である。局所投与の方法の例には、経皮、バッカル又は舌下投与がある。局所投与の場合、治療化合物を適宜、ゲル、軟膏、ローション又はクリームなど、薬理学的に不活性の局所用担体と混合することができる。このような局所用担体には、水、グリセロール、アルコール、プロピレングリコール、脂肪アルコール、トリグリセリド、脂肪酸エステル、又は鉱物油がある。他の可能な局所用担体は、流動パラフィン、イソプロピルパルミテート、ポリエチレングリコール、エタノールの95%水溶液、ポリオキシエチレンモノラウリエートの5%水溶液、ラウリル硫酸ナトリウムの5%水溶液等がある。加えて、抗酸化剤、湿潤剤、粘性安定化剤等の材料も、必要に応じて加えてよい。
【００９６】
腸内投与の場合、特に適しているのは、タルク及び／又は炭水化物の担体結合剤等を有する錠剤、糖衣錠又はカプセルであり、また該担体は好ましくは乳糖及び／又はコーンスターチ及び／又はいもでんぷんであるとよい。甘味付けされた賦形剤を用いる場合はシロップ、エリキシル等を使用できる。有効化合物が例えばマイクロエマルジョン、多層コーティング等の示差的分解性のコーティングで保護されているものを含め、持続放出性組成物を調合することができる。
【００９７】
ヒトの対象の治療に加え、本発明の治療法はさらに、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ等の家畜；ニワトリ、アヒル、がちょう、七面鳥等の家禽類；ウマ；及びイヌ及びネコなどのペットの治療など、獣医用にも大きな用途があるであろう。さらに、本発明の化合物は、植物などの非動物の対象を治療するためにも用いてよい。
【００９８】
ある治療で用いる有効化合物の実際の好適な量は、使用する特定の化合物、調合する特定の組成物、投与形態、特定の投与部位等に応じて様々であろうことは認識されよう。投与の一プロトコルにとって最適な投与速度は、当業者であれば、前述の指針に関して行われた従来の投薬量決定検査を用いて容易に確認することができる。
【００９９】
一般的には、治療用の本発明の化合物は、先行するテトラサイクリン治療で用いた投薬量で、対象に投与することができる。例えばPhysicians' Desk Referenceを参照されたい。例えば、本発明の一種以上の化合物の適した有効量は、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり0.01乃至100ミリグラムの範囲内、好ましくは１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり0.1乃至50ミリグラムの範囲内、より好ましくは、１日当たり、レシピエントの体重１キログラム当たり1乃至20ミリグラムの範囲内、であるであろう。所望の用量は、毎日１回を適宜投与するか、あるいは、いくつかの小分けした用量、例えば２つ乃至５つに小分けした用量を、１日のうちで適した間隔をあけて投与するか、又は他の適したスケジュールで、投与する。また、通常の使用状況でそれらの効験が確実に得られるように、一般的なテトラサイクリンの投与に関する通常の、従来より公知の注意を払うことになることも、理解されよう。特にヒト及び動物をin vivoで治療するために用いる場合、従来より公知の禁忌及び毒性作用を避けるよう、担当医はあらゆる思慮ある注意を払うべきである。このように、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウムイオンを介して起きる胃腸管の苦痛及び炎症、腎毒性、超過敏反応、血中変化、及び吸収障害といった従来より認識されている副作用を、従来の態様で正しく考慮すべきである。
【０１００】
さらに、本発明は、医薬の調製のための、式Ｉのテトラサイクリン化合物の使用にも関するものである。前記医薬には、薬学的に許容可能な担体が含まれていてよく、そして本テトラサイクリン化合物は、例えばテトラサイクリン応答性状態を治療するのに有効量であるなど、有効量である。
【０１０１】
発明の例示
本発明の化合物は、当業者に公知の技術の範囲内で、下に記載した手法に改変を加えつつ、以下に解説するように作製してもよい。
【０１０２】
実施例１：本発明の化合物の合成
7,9-ジヨードサンサイクリン
30.0 mLの濃縮された硫酸を1.00gの半水塩酸サンサイクリンヒドロクロリドに攪拌しながら加え、この溶液を０℃まで冷却した。1.09g のN-ヨードスクシンイミドをこの溶液に１時間かけて少しずつ添加し、この反応混合液をHPLC及びTLCで観察した。この反応混合液を250 mLの氷水に注ぎ入れ、n-ブタノールで３回抽出し、溶媒を減圧下で取り除いた。粗残渣を分取HPLCで精製して787mg (61%) の7-ヨードサンサイクリン及び291mg (22%)の7,9-ジヨードサンサイクリン を、それぞれ黄色及び暗い黄色の結晶の形で得た。
MS (FAB): m/z 667 (M+H)
1H NMR (メタノール d-4, 300MHz)δ8.35 (s, 1H)、3.78 (s, 1H)、 3.33 (s, 2H)、2.88 (s, 7H)、2.41 (m, 2H)、1.41 (m, 5H).
【０１０３】
化合物HZ (7,9-ビス(3,4-メチレンジオキシフェニル)-サンサイクリン)
【０１０４】
【化９】
2005506291.tif 000013
スキーム６
【０１０５】
577 mg (0.74 mmol) 7,9-ジヨードサンサイクリン (6C) 及び8.3 mg (0.37 mmol) 酢酸パラジウムを25 mlメタノールに窒素雰囲気下で溶解させた。この溶液を６０℃まで温めた。１０分間攪拌した後、234 mg (2.22 mmol)の炭酸ナトリウムを加え、次に246 mg (1.48 mmol)の3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸(6B)を加えた。この反応は４時間で終了した。この反応混合液をセライト・ベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取液体クロマトグラフィで、溶離剤 A: 0.1% TFA の水溶液及び溶離剤 B: 0.1% TFA のアセトニトリル溶液でC18固定相を用いて精製した。60 mgの純粋な生成物が単離された（6C)。
【０１０６】
7ヨードサンサイクリン
１グラムのサンサイクリンを、０℃まで（氷上で）冷却した25 mLのTFA (トリフルオロ酢酸)に溶解させた。1.2等量のN-ヨードスクシンイミド (NIS)をこの反応混合液に加えて４０分間、反応させた。その反応液を氷槽から取り出し、室温でさらに５時間、反応させた。次にこの混合液をHPLC及びTLCで分析し、NISを段階的に加えて反応を終了させた。反応終了後、TFAを減圧除去し、3 mL のMeOHを加えて残渣を溶解させた。ジエチルエーテルの高速攪拌中の溶液にこのメタノール溶液をゆっくり加えて 緑色がかった茶色の沈殿物を形成させた。この7-ヨード生成物を活性炭で処理してサンサイクリンの7-ヨード異性体を精製し、セライトで濾過し、溶媒を減圧除去して、当該7-異性体化合物を純粋な黄色の固体として、75%の収量で得た。
MS(M+H) (ギ酸溶媒) 541.3.
＼Rt: Hypersil C18 BDS カラム、11.73
1H NMR  (メタノール d4-300 MHz)δ7.87-7.90 ( d, 1H), 6.66-6.69 (d, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 0.99 (m, 2H)
【０１０７】
7-テトラメチルシリルエチニル-サンサイクリン
【０１０８】
【化１０】
2005506291.tif 000014
スキーム７
【０１０９】
6.54 g (10 mmol)の7-ヨード-サンサイクリン トリフルオロアセテート500 mg のテトラキス-トリフェニルホスフィノ-パラデートの溶液に、500 mgのヨウ化第一銅(I)、100 mg の酢酸パラジウム及び30 mlのトリエチルアミン、3 ml のトリメチルシリル-アセチレンを加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌した後、セライト・ベッドで濾過し、濃縮した。その乾燥物質をメタノールで抽出し、不要物を濾過で取り除いた。この溶液を濃縮して6.8 gの生成物を(7B)を回収した。
【０１１０】
7-エチニル-サンサイクリン
【０１１１】
【化１１】
2005506291.tif 000015
スキーム８
【０１１２】
7-テトラメチルシリルエチニル-サンサイクリン (7B)を300 ml のメタノールに溶解させ、４０℃で6.8gの炭酸カリウムを加えて攪拌した。開始物質がHPLC (〜3 時間)で検出できなかった場合、この反応混合液を氷／水槽中で冷却し、固体を濾過で取り除いた。アルキン (8B)の構造をLCMSで確認した。次に8B を用い、次のステップでは更なる精製を行わなかった。
【０１１３】
7-エチル-サンサイクリン
【０１１４】
【化１２】
2005506291.tif 000016
スキーム９
【０１１５】
木炭に担持させた10%パラジウム触媒（1g）を、飽和メタノール塩酸溶媒に溶かした7-エチニルサンサイクリン (8C)に加えた。この混合液を、50psi水素圧にした水素添加器内に配置した。この反応を〜８時間で終了させた。触媒を濾過して取り除き、その結果できた溶液を濃縮した。粗生成物を分取液体クロマトグラフィで、溶離剤 A: 0.1% TFAの水溶液及び溶離剤B: 0.1% TFAのアセトニトリル溶液でC18固定相を用いて精製した。化合した清浄な画分を濃縮し、塩酸飽和イソプロパノールを加えた。その粗生成物に、ジエチルエーテルを加えて沈殿させ、濾過した。減圧下で乾燥後に3.2 gの7-エチル-サンサイクリン (9B)が単離された。
【０１１６】
7-エチル-9-ヨード-サンサイクリン
【０１１７】
【化１３】
2005506291.tif 000017
スキーム１０
【０１１８】
7-エチル-サンサイクリン (9B, 6.7 mmol, 3.2 g)を75 ml のメタンスルホン酸に室温で溶解させた。N-ヨードスクシンイミド (10B, 13.5 mmol, 3.05 g) を２時間かけて６回に分けて加えた。２時間後にジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過で取り除き、乾燥させた。粗生成物を分取液体クロマトグラフィで、溶離剤A: 0.1% TFAの水溶液及び溶離剤B: 0.1% TFAのアセトニトリル溶液でC18固定相を用いて精製した。1.5 g の純粋な生成物(10C) が単離された。
【０１１９】
化合物 HO (7-エチル-9-シクロヘキセニルエチニル-サンサイクリン)
【０１２０】
【化１４】
2005506291.tif 000018
スキーム１１
【０１２１】
7-エチル-サンサイクリン (500 mg, 1.13 mmol)、50 mgのテトラキス-トリフェニルホスフィノ-パラデート、50 mgのヨウ化第一銅(I)、10 mg の酢酸パラジウム及び3 ml のトリエチルアミンの溶液に、0.1 ml のシクロヘキセニル-アセチレンを加えた。この反応混合液を６０℃で１時間、攪拌し、セライト・ベッドで濾過し、濃縮した。その乾燥物質をメタノールに溶解させ、濾過した。次にこの溶液を濃縮し、分取液体クロマトグラフィを用いて精製した。この分取液体クロマトグラフィでは、溶離剤 A: 0.1% TFAの水溶液及び溶離剤B: 0.1% TFAのアセトニトリル溶液を加えたC18固定相を用いた。 100 mgの化合物HO が単離された。
【０１２２】
7-ヨード-9-t-ブチル-サンサイクリン
【０１２３】
【化１５】
2005506291.tif 000019
スキーム１２
【０１２４】
9-tブチル-サンサイクリン (12A, 1.13 g, 2 mmol) を5 mlのメタンスルホン酸(0.448、2 mmol)に溶解させた。N-ヨードスクシンイミド (12B) を室温で１時間かけて４回に分けて加えた。その生成物(12C) をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過し、更なる精製を行わずに他の反応で用いた。
【０１２５】
化合物 ID (7-(2-メトキシ-5-ジメチルアミノメチルフェニル)-9-t-ブチル-サンサイクリン
【０１２６】
【化１６】
2005506291.tif 000020
スキーム１３
【０１２７】
7-ヨード-9-t-ブチル-サンサイクリン (12B, 710 mg, 1.0 mmol) 及び酢酸パラジウム(22.4 mg、0.1 mmol)を25 ml のメタノールに窒素雰囲気下で溶解させた。炭酸セシウム(3.25 g, 10 mmol)及び2-メトキシ-5-ジメチルアミノメチルフェニル-ボロン酸(13B, 0.435g, 0.15 mmol) を加えた。この反応混合液を６０℃で２時間、攪拌した後、セライト・ベッドで濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を分取液体クロマトグラフィで、溶離剤 A: 0.1% TFAの水溶液及び溶離剤 B: 0.1% TFAのアセトニトリル溶液でC18 固定相を用いて精製した。210 mg の化合物ID (13C)が単離された。
【０１２８】
実施例２：  in vitro最小素子濃度(MIC) 検定
以下の検定を用いて、代表的な細菌に対するミノサイクリン化合物の効果を調べる。2mgの各化合物を100μl のDMSOに溶解させる。次にこの溶液を陽イオン調節ミュラー・ヒントン・ブロス(CAMHB)に加えると、最終化合物濃度が１ml当たり200 μgとなる。このミノサイクリン化合物溶液を、0.098μg/mlのテスト化合物濃度で希釈して50μL容にする。光学密度(OD) の判定を、テスト株の新鮮な対数期ブロス培養株で行う。希釈を行って最終細胞密度を1×106 CFU/mlにする。OD=1となった時点では、様々な属の細胞密度はほぼ以下の通りであるはずである：
E.coli 1×109 CFU/ml
S. aureus 5×108 CFU/ml
Enterococcus 種 2.5×109 CFU/ml
【０１２９】
50 μlの細胞懸濁液を微量定量プレートの各ウェルに加える。最終細胞密度は約5×105 CFU/mlであるべきである。これらのプレートを３５℃で、周囲気圧インキュベータで約１８時間、インキュベートする。プレートを微量定量プレート読み取り器で読み取り、必要な場合は視覚検査する。MICは成長を阻止するミノサイクリン化合物の最低濃度であると定義しておく。本発明の化合物は、良好な成長阻止を示す。
【０１３０】
表２では、特定の細菌の成長の良好な阻害剤であった化合物を*で示し、特定の細菌の成長の大変良好な阻害剤であった化合物を**で示し、特定の細菌の成長の特に良好な阻害剤であった化合物を***で示す。
【０１３１】
同等物
当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した具体的な手法の同等物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、以下の請求の範囲の包含するところである。本出願を通じて引用された全参考文献、発行済み特許及び公開済み特許出願の内容を、引用をもってここに援用することとする。これらの特許、出願及び他の文献の適した構成要素、プロセス及び方法を本発明及びその実施態様に向けて選択してもよい。
【０１３２】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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