(57)【要約】本発明は、血栓性および炎症性疾患を治療するためのナトリウム依存性クロライド−バイカーボネート交換体の阻害剤の使用に関する。細胞のナトリウム依存性クロライド−バイカーボネート交換体の前記阻害剤は、フォンヴィルブランド因子の分泌における阻害効果を示す。前記阻害剤は、血栓性および炎症性疾患の治療に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液中のフォンヴィルブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための、細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤の使用。
【請求項２】
下記の式Ｉ：
【化１】
2005525338.tif 000020
の少なくとも１つの化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項１に記載の使用。
上記式中、
Ｘは、
【化２】
2005525338.tif 000021
であり、
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；または−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１９)Ｒ(２０)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる残基によって置換されており；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２１)Ｒ(２２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる残基によって置換されており；
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣcＨ2c−シクロアルキルであり；
ｃは、０、１または２であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(２３)、ＣＯ−Ｒ(２４)またはＯ−Ｒ(２５)であり；
Ｒ(２３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(２６)またはフェニルであり；ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２７)Ｒ(２８)の群からの１〜３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２７)およびＲ(２８)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２６)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２９)Ｒ(３０)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
Ｒ(２５)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３１)Ｒ(３２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル；または−ＣdＨ2d−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３３)Ｒ(３４)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３３)およびＲ(３４)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｄは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣeＨ2e−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３５)Ｒ(３６)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３５)およびＲ(３６)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｅは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(３７)であり；
Ｒ(３７)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３８)Ｒ(３９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３８)およびＲ(３９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、０、１または２であり；
Ｒ(４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣiＨ2i−シクロアルキルまたは−ＣiＨ2i−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯjＲ(４８)、ＯＲ(４９)、ＮＲ(５０)Ｒ(５１)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(５２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
ｉは、０、１または２であり；
Ｒ(４８)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(５３)Ｒ(５４)であり；
Ｒ(５３)およびＲ(５４)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｊは、０、１または２であり；
Ｒ(４９)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５０)およびＲ(５１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５２)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(５５)であり；
Ｒ(５５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアル
キルであるか；または
Ｒ(４)およびＲ(６)は、それらを担持する炭素原子と一緒になって３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は、互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(５６)、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣkＨ2k−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシもしくはＮＲ(５７)Ｒ(５８)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(５７)およびＲ(５８)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒ(５６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(５９)Ｒ(６０)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(５９)およびＲ(６０)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか、または
Ｒ(５６)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(６１)Ｒ(６２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(６１)およびＲ(６２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
Ｒ(５)およびＲ(７)は、一緒になって基Ｒ(６)およびＲ(８)を担持する炭素原子間の第二の結合であり、ここでＲ(４)、Ｒ(６)およびＲ(８)は上記定義された通りであり；
Ｒ(９)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣlＨ2l-ll−Ａであり；
ｌｌは、０または２であり；そして
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ここでｌｌが２である場合、ｌは０または１ではなく；
Ｒ(１０)は、水素；１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；または２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル；−ＣmＨ2m-mm−Ｂであり、
ｍｍは、０または２であり；そして
ｍは０、１、２、３または４であり；
ここでｍｍが２である場合、ｍは０または１ではなく；
Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、互いに独立して水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚは、カルボニルまたはスルホニルであり；
ＡおよびＢは、互いに独立して
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(６３)、ＯＲ(６４)、ＮＲ(６５)Ｒ(６６)、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(６７)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された１．で定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６８)Ｒ(６９)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された３．で定義された基；
５．３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
６．Ｏ−Ｒ(７０)；または
７．Ｏ−Ｒ(７１)；であり、
ｎは０、１または２であり；
Ｒ(７０)およびＲ(７１)は、互いに独立して
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；
３．−ＣoＨ2o-oo−フェニル（ooは０または２であり；そしてｏは０、１、２、３または４であり；ここでooが２である場合、ｏは０または１でない）；
４．フェニル部分が１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯpＲ(７２)、ＯＲ(７３)、ＮＲ(７４)Ｒ(７５)、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(７６)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された３．で定義された基；または
５．２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルケニル
であり、
Ｒ(６３)およびＲ(７２)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、またはＮＲ(７７)Ｒ(７８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(７６)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、またはＯＲ(８９)であり；
Ｒ(８９)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６８)、Ｒ(６９)、Ｒ(７３)、Ｒ(７４)、Ｒ(７５)、Ｒ(７７)およびＲ(７８)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｐは、互いに独立して０、１または２であり；
Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯq−Ｒ(７９)、ＣＯ−Ｒ(８０)またはＯ−Ｒ(８１)であり；
ｑは、互いに独立して０、１または２であり；
Ｒ(７９)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(８２)Ｒ(８３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８２)、Ｒ(８３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(８０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(８４)であり；
Ｒ(８４)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(８１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８２)Ｒ(８３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｙは、共有結合、ＣＲ(１６)Ｒ(１７)、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＯまたはＮＲ(１８)であり、
Ｒ(１６)は、水素または−ＯＲ(８５)であり；
Ｒ(８５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯ−Ｒ(８６)であり；
Ｒ(８６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルま
たはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシルからの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１８)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯ−Ｒ(８７)またはＳＯ2Ｒ(８８)であり；
Ｒ(８７)およびＲ(８８)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシルからの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）である。
【請求項３】
式Ｉにおいて、
Ｘは、
【化３】
2005525338.tif 000022
Ｒ(１)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−Ｒ(２４)またはＯ−Ｒ(２５)であり、
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(２６)またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
Ｒ(２６)は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２５)は、ヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(３７)であり、
Ｒ(３７)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
ｆは、０または２であり；
Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(７９)、ＣＯ−Ｒ(８０)またはＯ−Ｒ(８１)であり；
Ｒ(７９)およびＲ(８１)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
Ｒ(８０)は、水素、メチルまたはＯＲ(８４)であり；
Ｒ(８４)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｙは、共有結合またはメチレンである、
少なくとも１つの式Ｉの化合物を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式II：
【化４】
2005525338.tif 000023
の少なくとも１つの化合物および／または式IIの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IIの化合物の生理学上許容しうる塩を、細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
式中、
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１０)Ｒ(１１)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルキルであり；
ｄは、０、１または２であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(１７)、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(１７)またはＮＲ(５０)Ｒ(５１)であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(５０)およびＲ(５１)は、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(５２)であり；
Ｒ(５２)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(３０)またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(３１)Ｒ(３２)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ３０は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１２)Ｒ(１３)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１４)Ｒ(１５)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１８)Ｒ(１９)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(２０)Ｒ(２１)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｌは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、ＳＯn−Ｒ(２２)であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(３４)Ｒ(３５)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
Ｒ(９０)およびＲ(９１)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(１６)、ＣＯ−Ｒ(２３)もしくはＯ−Ｒ２４またはＯ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(３３)であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(２６)Ｒ(２７)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２３)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル
、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(２８)Ｒ(２９)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルである。
【請求項５】
式IIにおいて、
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニル（ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２である）であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2bヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(１０)Ｒ(１１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキルであり；
ｄは、０、１または２であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(１７)、ＣＯ−Ｒ(６)またはＯ−Ｒ(７)であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(３０)またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３１)Ｒ(３２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３０)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１４)Ｒ(１５)からの１、２もしくは３個の同じかもしく
は異なる基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２０)Ｒ(２１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｌは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯn−Ｒ(２２)であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３４)Ｒ(３５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
Ｒ(９１)は、水素であり、
Ｒ(９０)は、ＳＯp−Ｒ(１６)であり、
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）である、
少なくとも１つの式IIの化合物を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
式IIにおいて、
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ｄは、０、１または２である）または−ＣaＨ2a−フェニル（ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)である１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２である）であり；
Ｒ(２)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｒ(７)またはＳＯn−Ｒ(２２)であり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３４)Ｒ(３５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
Ｒ(３)は、水素、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(６)であり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(３０)であり；
Ｒ(３０)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９１)は、水素であり、
Ｒ(９０)は、ＳＯp−Ｒ(１６)であり、
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）である、
少なくとも１つの式IIの化合物を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】
少なくとも１つの式II（式中、
Ｒ(１)は、−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１もしくは２個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素またはメチルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ(２)は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、特にＣｌ；またはＯ−Ｒ(７)であり；
Ｒ(７)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)は、ＣＯ−Ｒ(６)であり；
Ｒ(６)およびＲ(９１)は、水素であり；
Ｒ(９０)は、ＳＯ2Ｒ(１６)であり、ここでＲ(１６)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
式IIの化合物が、式IIａまたはIIｂ：
【化５】
2005525338.tif 000024
の化合物であり、そして基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(９０)は、請求項４に定義された通りである、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
式IIにおいて、
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１０)Ｒ(１１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキルであり；
ｄは、０、１または２であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(１７)、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(１７)またはＮＲ(５０)Ｒ(５１)であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(３０)またはフェニル（これは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３１)Ｒ(３２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(３０)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５０)およびＲ(５１)は、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(５２)であり；
Ｒ(５２)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１４)Ｒ(１５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２０)Ｒ(２１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｌは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯn−Ｒ(２２)であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３４)Ｒ(３５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
Ｒ(９０)およびＲ(９１)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(１６)、ＣＯ−Ｒ(２３)、Ｏ−Ｒ(２４)またはＯ−（２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(３３)であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(２３)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２８)Ｒ(２９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(３３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであるが；
但し、基Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも一つは、Ｏ−（２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(１７)またはＮＲ(５０)Ｒ(５１)である、
少なくとも１つの式IIの化合物を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドまたは４'−｛[ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ]メチル｝−３'−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドを細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項４〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
式III：
【化６】
2005525338.tif 000025
の少なくとも１つの化合物および／または式IIIの化合物の全ての立体異性体の形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IIIの化合物の生理学上許容しうる塩を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項１に記載の使用。
式中、
Ｒ(１０１)は、
１．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
２．１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；または
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは０、１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは０または１でない）；
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは１でない）；であり、ここで二価基−ＣnＨ2n-nn−の１、２または３個の水素原子は、互いに独立して
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(２２)Ｒ(２３)；
４．アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(１６)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
７．（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、好ましくはフェニルアセチル
からの基によって置換されており；
Ｒ(１０２)は、
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル ；
４．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
５．２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキニル；
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは０、１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは０または１でない）；
７．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは１、２、３または４であり、ここでｎｎが２である場合、ｎは１でない）
であり、ここで二価基−ＣnＨ2n-nn−の１、２または３個の水素原子は、互いに独立して
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(２２)Ｒ(２３)；
４．（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(１６)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
からの基によって置換されており、
Ｒ(１０３)およびＲ(１０４)は、互いに独立して水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１０５)、Ｒ(１０６)およびＲ(１０７)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯq−Ｒ(８)、ＣＯ−Ｒ(２１)またはＯ−Ｒ(１０)であり；
Ｒ(８)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＮＲ(１１)Ｒ(１２)またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１１)Ｒ(１２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｒ(９)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(１３)であり；
Ｒ(１０)は、水素、場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１１)Ｒ(１２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１９)およびＲ(２０)は、互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、好ましくはアセチルであり；
Ｒ(１３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸＡは、カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
ＹおよびＺは、互いに独立して
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(１８)、ＯＲ(１６)、ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＮ、ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(９)からの１、２、３、４もしくは５個の同じかもしくは異なる基によって置換された、またはここで２個の基は一緒になって縮合ヘテロシクリル基、好ましくはメチレンジオキシを形成する１．で定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(１１)Ｒ(１２)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された３．で定義された基；
５．３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル；
６．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルで置換された５．で定義された基；
７．Ｏ−Ｒ(１４)；
８．Ｏ−Ｒ(１７)；
９．−ＳＯ2−Ｒ（１４)；
１０．アリールアルキルカルボニル、好ましくはフェニル−ＣＨ2-ＣＯ−；または
１１．ヘテロシクリル
であり、
Ｒ(１４)およびＲ(１７)は、互いに独立して
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−フェニル（ｎｎは０または２であり；そしてｎは０、１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは０または１でない）；
５．フェニル部分が１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(１５)、ＯＲ(１６)、ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(９)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された４．で定義された基
であるか、または
Ｒ(１５)およびＲ(１８)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3またはＮＲ(１１)Ｒ(１２)であり；
Ｒ(１６)は、
１．水素、
２．１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
４．１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3；
５．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
６．Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＮ、ＮＯ2からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された５．で定義された基
であり、
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は、互いに独立して水素またはＣＯ−ＯＲ(２４)であり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニルであり、
ｎは、１、２、３または４であり；
ｑは、互いに独立して０、１または２である。
【請求項１２】
式IV：
【化７】
2005525338.tif 000026
の少なくとも１つの化合物および／または式IVの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IVの化合物の生理学上許容しうる塩を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項１に記載の使用。
式中、
Ｒ(１１１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣaＨ2a−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(１１)、ＯＲ(１７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(２２)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１１)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(２０)Ｒ(２１)であり；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素
原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２２)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(３０)であり；
Ｒ(３０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)およびＲ(３)は、それらを担持する炭素原子と一緒になって３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(１１２)、Ｒ(１１３)、Ｒ(１１４)およびＲ(１１５)は、互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(１０)、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であり；
Ｒ(１０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(１０)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１４)Ｒ(１５)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(１１２)およびＲ(１１４)は、一緒になって基Ｒ(１１３)およびＲ(１１５)を担持する炭素原子間の第２の結合であり、ここでＲ(１１１)、Ｒ(１１３)、Ｒ(１１５)は、上記定義された通りであり；
Ｒ(１１６)およびＲ(１１７)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(１６)、ＣＯ−Ｒ(２３)またはＯ−Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２８)Ｒ(２９)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり、
ｐは、０、１または２である。
【請求項１３】
式IV：
【化８】
2005525338.tif 000027
の少なくとも１つの化合物および／または式IVの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IVの化合物の生理学上許容しうる塩を細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤として使用する、請求項１に記載の使用。
式中、
Ｒ(１１１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣaＨ2a−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(１１)、ＯＲ(１７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(２２)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１１)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(２０)Ｒ(２１)であり；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２２)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(３０)であり；
Ｒ(３０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１１１)およびＲ(１１３)は、それらを担持する炭素原子と一緒になって３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(１１２)、Ｒ(１１３)、Ｒ(１１４)およびＲ(１１５)は、互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(１０)、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は非置換であるか、または
Ｒ(１１６)およびＲ(１１７)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ−Ｒ(２３)またはＯ−Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２８)Ｒ(２９)の群からの１個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、互いに独立して水素、メチルまたはエチルである）
である。
【請求項１４】
血液中のフォンヴィルブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するためのナトリウム／水素交換体の阻害剤と組み合わせた、請求項１〜１３に記載の式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物の使用。
【請求項１５】
以下の群
【化９】
2005525338.tif 000028
【化１０】
2005525338.tif 000029
からの化合物、および／または上記化合物の全ての立体異性体形態および／またはあらゆる比率におけるこれら混合物の形態、および／または上記化合物の生理学上許容しうる塩をナトリウム／水素交換体の阻害剤として使用する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２に記載された式Ｉ、II、IIIおよび／またはIVの化合物をカリポリド
【化１１】
2005525338.tif 000030
と組み合わせて使用する、請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項１７】
４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドをカリポリドと組み合わせて使用する、請求項１４〜１６に記載の使用。
【請求項１８】
障害が、後に再灌流を伴う虚血性状態によって誘発される血栓性障害；例えば急性の心筋、腸間膜または脳の梗塞における血栓症；外科手術の間もしくは後に生じる血栓性障害；肺塞栓症；特に下肢において長い間血流が制限された後、例えば長い時間横になるかまたは座った後に生じることが多い深部静脈血栓症、ならびに自己免疫疾患もしくは結合組織疾患に伴う脈管炎の際の虚血およびその後の再灌流中に生じる炎症性障害、または初期炎症反応、動脈硬化の予防および治療、癌の予防および治療または関節の炎症および慢性関節リウマチのような関節炎障害の治療である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載された化合物を抗凝血剤、血小板凝集阻害剤またはフィブリン溶解剤と組み合わせて使用する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
追加の薬剤が、第Ｘａ因子阻害剤、標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリンまたはチンザパリン、直接トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲンアクチベータの群から選ばれる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
薬剤を、経口、吸入、直腸もしくは経皮的な投与または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内の注射によって投与する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇によって生じる急性または慢性疾患の予防および治療のためのヒトおよび動物用医薬品におけるナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤の使用に関する。従って、阻害剤は、血栓性および炎症性障害の治療に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体（ＮＣＢＥ）の阻害剤は知られている（ＥＰ０８５５３９２、ＥＰ１０９７１４０）。ＮＣＢＥ阻害剤は、細胞のＮａ+依存性Ｃｌ-／ＨＣＯ3-交換機構を阻害するため、不整脈、梗塞および狭心症の予防および治療そして一般に特に虚血および再灌流現象後の心臓保護に適している。さらに、これらのＮＣＢＥ阻害剤は、病理学的低酸素性および虚血性の状況において保護効果の可能性があるため、虚血またはそれにより一次的にもしくは二次的に誘発される疾患によって生じる全ての急性または慢性損傷の治療に使用することができる。使用できる可能性があるさらなる適応症は、臓器移植の組織保護、腎不全、中枢神経系の虚血誘発性損傷からの保護、ショック状態の治療、癌、繊維症の障害、器官肥大および過形成を含めた増殖により誘発される疾患、呼吸衝動の障害等である。しかし、先行技術に記載された血栓症の治療におけるＮＣＢＥ阻害剤の使用は、もっぱら虚血によって影響を受けた組織破壊に対するＮＣＢＥ阻害剤の保護効果に関するものであって血栓形成それ自体の予防に関するものではない。
【０００３】
急性の虚血現象で作動するＮＣＢＥ阻害剤の作用機構は、細胞内酸性化の結果としてナトリウム／水素交換体（ＮＨＥ）の活性化により急性的な低循環組織中で生じるナトリウムイオンの高められた流入を減少させることからなる。これは組織ナトリウムの過負荷状況を遅らせる。心臓組織ではナトリウムおよびカルシウムイオン輸送のカップリングがあるため、これにより心臓細胞の致命的なカルシウム過負荷が予防される。さらに、ＮＣＢＥ阻害剤を用いるとバイカーボネート流入が遮断されるため細胞内部の再アルカリ化の抑制または遅延が生じる。このため、当然のことながら予想通り、血流が正常で健康な場合は、これらの急性現象に対するＮＣＢＥ阻害剤の保護効果は観察されなかった。
【０００４】
凝固因子の相互作用に介入し、これにより凝血カスケードを停止させる多くの種類の物質は、先行技術に記載されている。同様に、血栓形成を抑制することはないが、すでに形成された血栓を分解（溶解）する多くの作用原理が開発されてきた。前記カスケードにおける様々な接合部分で介入するこれらの作用原理のいくつか、例えばビタミンＫ群の誘導体（フィロキノン）、第VIII因子および第IX因子生成物、血小板凝集阻害剤、例えばアセチルサリチル酸、ジピリダモールおよびチクロピジン、抗凝血剤、例えばヘパリンまたはヘパリノイドは、血栓形成を予防するために治療に導入されている。
【０００５】
血液凝固カスケードは、力学的には、以下の図式
【化１】
2005525338.tif 000002
に示した二つの経路、すなわち内因性および外因性の経路に分けることができ、これらの二つは最終的に合流して第Ｘ因子を活性化し、その結果、トロンビン、続いてフィブリンを生成する。
【０００６】
このような血液凝固阻害剤の治療上の使用においては、達成される凝血阻害が強すぎないかまたは完全でないことが重要であり、でなければ、生命維持に必要な、頻繁に生じる
微小な外傷で起こるべき微小血栓および微小凝血の形成が阻害される。凝血阻害の程度は、特定時間で特定個人の反応における違いの結果として不明確な調節しかできず、そして可能な場合でも程度を注意深くモニターしなければならない。これらの絶えず行われている多くの小さな凝血プロセスを阻害すると、広範囲にわたる出血の危険性が高くなる（血友病）。
【０００７】
従って、凝血現象の阻害剤として介入する、市場で入手可能な知られている治療剤の欠点は、出血合併症の危険性が高いことである。特に高用量の血栓崩壊治療中、例えば急性心筋梗塞症または肺塞栓症の治療中では致命的な出血の危険性がある。従って、過剰投与しても出血傾向が増加する危険性を伴わない治療剤の必要性が切迫している。
【０００８】
知られている抗凝血物質の多くは、血小板、栓球において効果を発揮し、そしてそれらの機能を阻害するかまたはそれらの活性化を阻害することによって作用する。また、内皮が凝血現象における中心的役割を果たしていることは明白である。従って、例えば凝血に必要なフォンヴィレブランド因子（ｖＷＦ）は、内皮細胞中のほとんどの部分で産生され、血液中で必要な凝血プロセスを保証するために、内皮細胞によって循環血液中に絶えず（構成的に）分泌されている。産生されたｖＷＦのかなりの部分は、ワイベル−パラーデ小体と称する細胞質の顆粒中に保存され、そして内皮細胞の刺激により必要に応じて放出される。内皮細胞がｖＷＦを産生してそれを血液に供給することができない場合、結果的によく知られている遺伝学的なｖＷＦ依存性疾患、フォンヴィレブランド−ユルゲンス症候群となり、これは出血をほとんど止めることができないことを特徴としている。
近年では、血液中のｖＷＦ濃度が上昇し、これによって例えば血液凝固および炎症プロセスの増加傾向が誘発されて生じる疾患が知られるようになった。従って、Kamphuisen等は、多くの研究に基づいて彼らの刊行物“Elevated factor VIII levels and the risk of thrombosis”(Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21(5): 731-738 (2001))において血液中のｖＷＦレベルの上昇と血栓障害の増加率との間には優位な関連があることを示している。第VIII因子は、血液凝固に必要な前提条件としてｖＷＦと複合体を形成する。血液中の高レベルのフォンヴィレブランド因子（ｖＷＦ）およびｖＷＦと結合した第VIII因子が血栓症の明確な危険因子であると確証することができるようになった。しかし、第VIII因子へのｖＷＦの結合の安定化に拮抗する抗血栓剤は、過剰投与した場合に、血液凝固が実質的に阻害されるため不都合であり、出血傾向の危険性を予想しなければならない。
ここで、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇によって生じる急性または慢性疾患の治療のための有効な化合物を見出す試みにおいて、本発明で使用する化合物は、内皮細胞からのフォンヴィレブランド因子の放出を阻害することがわかった。本発明の化合物は、虚血中に蓄積されるｖＷＦのｐＨ依存性の大量放出を阻害する。
【０００９】
さて、通常、分泌は正常な血液のｐＨで構成的に行われ、これは約７.４であることが知られており、そしてｖＷＦの一部はワイベル−パラーデ小体中に保存されるが、ｐＨが下がるに従ってｖＷＦ放出における遅延および減少がみられることがわかった。ｖＷＦが入っているワイベル−パラーデ小体のエキソサイトーシスは、ｐＨが下がるにつれ阻害が高まる。従って、アシドーシス条件下では、ワイベル−パラーデ小体において有意な増加があり、このため内皮細胞中にｖＷＦが広範囲で蓄積され、そして構成的なおよび刺激されたｖＷＦの分泌が低下する。これは、染色方法によって視覚化され、上澄液中のｖＷＦの定量的測定によって示すことができる。７より下の著しいｐＨ減少を伴うこのようなアシドーシス状態は、例えば組織虚血の場合に生じる。再アルカリ化されて内皮細胞が刺激された時、これは再灌流状態に相当し、数秒内にエキソサイトーシスが行われ、これによりワイベル−パラーデ小体（ＷＰＢ）が空になり、血栓症前の危険因子が大量放出される。
【００１０】
ワイベル−パラーデ小体は、ｖＷＦの他に、膜貫通タンパク質Ｐ−セレクチンも貯蔵す
る(Wagner, D.D. 1993, Thromb. Haemost., 70:105-110)。Ｐ−セレクチンは小胞膜中にあり、そして小胞融合（エキソサイトーシス）の後、内皮細胞の形質膜中に取り込まれる。これは、すべてのワイベル−パラーデ小体のエキソサイトーシスが、ｖＷＦ放出を増加させるだけでなく、内皮細胞膜中でＰ−セレクチン発現もまた増加させることを意味する。実施例は、アシドーシス中およびその後の再灌流中のｖＷＦ分泌（ＥＬＩＳＡによる定量的測定）を示している。平行して、これらの定量的測定は、ワイベル−パラーデ小体上の免疫蛍光法のデータによって確認された。従って、測定されたｖＷＦは、（血小板凝集の増加を経た）血栓症傾向の増加（ｖＷＦ分泌における増加）または減少（ｖＷＦ分泌における減少）のマーカーであるだけでなく、内皮細胞膜中のＰ−セレクチン発現の増加または減少の直接マーカーでもある。Ｐ−セレクチンは、白血球そしてさらに初期炎症反応のアンカーとして役立つ(Vestweber, D., Blanks, J.E. 1999, Physiol. Rev., 79:181-213; Issekutz, A.C., Issekutz, T.B. 2002, J. Immunol., 168:1934-1939)。病態生理学的な有意性は広範囲にわたり、虚血／再灌流障害、血栓症および動脈硬化について確認されている(Massberg, S., 等, 1998, Blood. 92:507-515; Kita, T., 等, 2001, Ann. N.Y. Acad. Sci., 947:199-205)。炎症のマーカーおよび炎症の開始因子としてのＰ−セレクチンの有意性の他に、それは癌転移プロセス(Varki, A., Varki, N.M. 2001, Braz. J. Med. Biol. Res. 34: 711-717)において、そして関節のさまざまな炎症（関節炎）(Veihelmann, A. 等, 1999, Microcirculation, 6: 281-290; Mclnnes, I.B., 等, 2001, J. Immunol., 167:4075-4082)の際に必須の役割を果たす。従って、また、ここに記載された物質の作用様式は、全ての上記Ｐ−セレクチンに関連する障害についての治療剤としての用途を見出すことができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性および慢性疾患の予防および治療する医薬を製造するための細胞のナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための、式Ｉ
【化２】
2005525338.tif 000003
〔式中、記号は以下の意味を有し：
Ｘは、
【化３】
2005525338.tif 000004
であり、
【００１３】
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；または−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１９)Ｒ(２０)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる残基によって置換されており；
Ｒ(１９)およびＲ(２０)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２１)Ｒ(２２)
からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる残基によって置換されており；
Ｒ(２１)およびＲ(２２)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣcＨ2c−シクロアルキルであり；
ｃは、０、１または２であり；
【００１４】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(２３)、ＣＯ−Ｒ(２４)またはＯ−Ｒ(２５)であり；
Ｒ(２３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(２６)またはフェニルであり；ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２７)Ｒ(２８)の群からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２７)およびＲ(２８)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２６)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニルであり；ここでフェニルは、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２９)Ｒ(３０)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２９)およびＲ(３０)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
Ｒ(２５)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３１)Ｒ(３２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
【００１５】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル；または−ＣdＨ2d−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３３)Ｒ(３４)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３３)およびＲ(３４)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｄは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣeＨ2e−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３５)Ｒ(３６)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３５)およびＲ(３６)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｅは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して−ＳＯf−Ｒ(３７)であり；
Ｒ(３７)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３８)Ｒ(３９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３８)およびＲ(３９)は、互いに独立してＨまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、０、１または２であり；
【００１６】
Ｒ(４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣiＨ2i−シクロアルキルまたは−ＣiＨ2i−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連の１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯjＲ(４８)、ＯＲ(４９)、ＮＲ(５０)Ｒ(５１)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(５２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
ｉは、０、１または２であり；
Ｒ(４８)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(５３)Ｒ(５４)であり；
Ｒ(５３)およびＲ(５４)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｊは、０、１または２であり；
Ｒ(４９)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５０)およびＲ(５１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５２)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(５５)であり；
Ｒ(５５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
Ｒ(４)およびＲ(６)は、それらを担持する炭素原子と一緒になって３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
【００１７】
Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ(７)およびＲ(８)は、互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(５６)、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣkＨ2k−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(５７)Ｒ(５８)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(５７)およびＲ(５８)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｋは、０、１または２であり；
Ｒ(５６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(５９)Ｒ(６０)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(５９)およびＲ(６０)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか、または
Ｒ(５６)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロア
リールであり、これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(６１)Ｒ(６２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(６１)およびＲ(６２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
【００１８】
Ｒ(５)およびＲ(７)は、一緒になって基Ｒ(６)およびＲ(８)を担持する炭素原子間の第二の結合であり、ここでＲ(４)、Ｒ(６)およびＲ(８)は上記定義された通りであり；
Ｒ(９)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣlＨ2l-ll−Ａであり；
ｌｌは、０または２であり；そして
ｌは、０、１、２、３または４であり；
ここでｌｌが２である場合、ｌは０または１ではなく；
Ｒ(１０)は、水素；１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；または２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルケニル、−ＣmＨ2m-mm−Ｂであり、
ｍｍは、０または２であり；そして
ｍは０、１、２、３または４であり；
ここでｍｍが２である場合、ｍは０または１ではなく；
Ｒ(１１)およびＲ(１２)は、互いに独立して水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｚは、カルボニルまたはスルホニルであり；
【００１９】
ＡおよびＢは、互いに独立して
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．一連の１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(６３)、ＯＲ(６４)、ＮＲ(６５)Ｒ(６６)、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(６７)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された１．の下で定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(６８)Ｒ(６９)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された３．の下で定義された基；
５．３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル；
６．Ｏ−Ｒ(７０)；または
７．Ｏ−Ｒ(７１)
であり、
ｎは０、１または２であり；
【００２０】
Ｒ(７０)およびＲ(７１)は、互いに独立して
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；
３．−ＣoＨ2o-oo−フェニル（ooは０または２であり；そしてｏは０、１、２、３または４であり；ここでooが２である場合、ｏは０または１でない）；
４．フェニル部分が一連の１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯpＲ(７２)、ＯＲ(７３)、ＮＲ(７４)Ｒ(７５)、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(７６)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された３．の下で定義された基；または
５．２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルケニル；であり、
Ｒ(６３)およびＲ(７２)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、またはＮＲ(７７)Ｒ(７８)であり；
Ｒ(６７)およびＲ(７６)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、またはＯＲ(８９)であり；
Ｒ(８９)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６８)、Ｒ(６９)、Ｒ(７３)、Ｒ(７４)、Ｒ(７５)、Ｒ(７７)およびＲ(７８)は、互いに独立して水素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｐは、互いに独立して０、１または２であり；
【００２１】
Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯq−Ｒ(７９)、ＣＯ−Ｒ(８０)またはＯ−Ｒ(８１)であり；
ｑは、互いに独立して０、１または２であり；
Ｒ(７９)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(８２)Ｒ(８３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８２)、Ｒ(８３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(８０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(８４)であり；
Ｒ(８４)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(８１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８２)Ｒ(８３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
【００２２】
Ｙは、共有結合、ＣＲ(１６)Ｒ(１７)、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ2、ＯまたはＮＲ(１８)であり、
Ｒ(１６)は、水素または−ＯＲ(８５)であり；
Ｒ(８５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯ−Ｒ(８６)であり；
Ｒ(８６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシルからの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１８)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＣＯ−Ｒ(８７)またはＳＯ2Ｒ(８８)であり；
Ｒ(８７)およびＲ(８８)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシもしくはヒドロキシルからの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）である〕
の化合物および／または式Ｉの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式Ｉの化合物の生理学上許容しうる塩の使用
に関する。
【００２３】
さらに本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式Ｉ〔式中、意味は以下の通りであり、
Ｘは、
【化４】
2005525338.tif 000005
であり；
【００２４】
Ｒ(１)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＣＯ−Ｒ(２４)またはＯ−Ｒ(２５)であり、
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(２６)またはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
Ｒ(２６)は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２５)は、ヘテロアリール（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
【００２５】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3もしくはメトキシからの基によって置換されている）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯf−Ｒ(３７)であり、
Ｒ(３７)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
ｆは、０または２であり；
Ｒ(１３)、Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＮ、ＳＯ2−Ｒ(７９)、ＣＯ−Ｒ(８０)またはＯ−Ｒ(８１)であり；
Ｒ(７９)およびＲ(８１)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルもしくはメトキシからの基によって置換されている）であり；
Ｒ(８０)は、水素、メチルまたはＯＲ(８４)であり；
Ｒ(８４)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｙは、共有結合またはメチレンである〕の化合物の使用に関する。
【００２６】
さらに本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式II
【化５】
2005525338.tif 000006
〔式中、記号は以下の意味を有し：
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(８)Ｒ(９)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１０)Ｒ(１１)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり；
ｄは、０、１または２であり；
【００２７】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(１７)、ＣＯ−Ｒ(６)もしくはＯ−Ｒ(７)、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(１７)またはＮＲ(５０)Ｒ(５１)であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ(５０)およびＲ(５１)は、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(５２)であり；
Ｒ(５２)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(３０)またはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(３１)Ｒ(３２)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ３０は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１２)Ｒ(１３)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１４)Ｒ(１５)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであるか；または
【００２８】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニルは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(１８)Ｒ(１９)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(２０)Ｒ(２１)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｌは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、ＳＯn−Ｒ(２２)であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(３４)Ｒ(３５)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
【００２９】
Ｒ(９０)およびＲ(９１)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(１６)、ＣＯ−Ｒ(２３)もしくはＯ−Ｒ２４またはＯ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(３３)であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(２６)Ｒ(２７)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２３)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびＮＲ(２８)Ｒ(２９)からなる群より選ばれる１〜３個の置換基によって置換されている）であり；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルである〕
の化合物および／または式IIの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IIの化合物の生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性および慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式II〔式中、記号は、以下の意味を有し：
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニル（ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２である）であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2bヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(１０)Ｒ(１１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキルであり；
ｄは、０、１または２であり；
【００３１】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(１７)、ＣＯ−Ｒ(６)またはＯ−Ｒ(７)であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(３０)またはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３１)Ｒ(３２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３０)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１４)Ｒ(１５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であるか；または
【００３２】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２０)Ｒ(２１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｌは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯn−Ｒ(２２)であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３４)Ｒ(３５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
Ｒ(９１)は、水素であり、
Ｒ(９０)は、ＳＯp−Ｒ(１６)であり、
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕の化合物の使用に関する。
【００３３】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式II〔式中、記号は以下の意味を有し：
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキル（ｄは、０、１または２である）または−ＣaＨ2a−フェニル（ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２である）であり；
Ｒ(２)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−Ｒ(７)またはＳＯn−Ｒ(２２)であり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３４)Ｒ(３５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
【００３４】
Ｒ(３)は、水素、−ＣＮまたはＣＯ−Ｒ(６)であり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(３０)であり；
Ｒ(３０)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(９１)は、水素であり、
Ｒ(９０)は、ＳＯp−Ｒ(１６)であり、
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕の化合物の使用に関する。
【００３５】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式II（式中、記号は、以下の意味を有し：
Ｒ(１)は、−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１もしくは２個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素またはメチルであり；
ａは、０または１であり；
Ｒ(２)は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ、特にＣｌ；またはＯＲ(７)であり；
Ｒ(７)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(３)は、ＣＯ−Ｒ(６)であり；
Ｒ(６)およびＲ(９１)は、水素であり；
Ｒ(９０)は、ＳＯ2Ｒ(１６)であり、ここでＲ(１６)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物の使用に関する。
【００３６】
さらに、本発明は、式IIの化合物が、式IIａまたはIIｂの化合物
【化６】
2005525338.tif 000007
であり、そして基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(９０)は、上記定義された通りである、式IIの化合物の上記使用に関する。
【００３７】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式II〔式中、記号は、以下の意味を有し：
Ｒ(１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(８)Ｒ(９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣbＨ2b−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１０)Ｒ(１１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１０)およびＲ(１１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｂは、０、１または２であるか；または
Ｒ(１)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する−ＣdＨ2d−シクロアルキルであり；
ｄは、０、１または２であり；
【００３８】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＣＨ2ＯＲ(１７)、ＣＯ−Ｒ(６)、Ｏ−Ｒ(７)、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(１７)またはＮＲ(５０)Ｒ(５１)であり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(６)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＯＲ(３０)またはフェニル（これは、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３１)Ｒ(３２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３１)およびＲ(３２)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(３０)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(５０)およびＲ(５１)は、互いに独立して−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(５２)であり；
Ｒ(５２)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(７)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(７)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１４)Ｒ(１５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
【００３９】
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立して１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する−ＣlＨ2l−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２０)Ｒ(２１)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｌは、０、１または２であるか；または
Ｒ(２)およびＲ(３)は、互いに独立してＳＯn−Ｒ(２２)であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ(２２)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは−ＣsＨ2s−フェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(３４)Ｒ(３５)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(３４)およびＲ(３５)互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｓは、０、１または２である）であり；
【００４０】
Ｒ(９０)およびＲ(９１)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(１６)、ＣＯ−Ｒ(２３)、Ｏ−Ｒ(２４)またはＯ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(３３)であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(２３)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２８)Ｒ(２９)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されており；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(３３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであるが；
但し、基Ｒ(２)またはＲ(３)の少なくとも一つは、Ｏ−（２、３または４個の炭素原子を有するアルキレン）−Ｏ−Ｒ(１７)またはＮＲ(５０)Ｒ(５１)である〕の化合物および／または式IIの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IIの化合物の生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための以下の式
【化７】
2005525338.tif 000008
の４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニル−ビフェニル−２−スルホニルシアナミドまたは以下の式
【化８】
2005525338.tif 000009
の４'−｛[ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ]メチル｝−３'−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドの使用に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、
血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式III
【化９】
2005525338.tif 000010
〔式中、記号は以下の意味を有し：
Ｒ(１０１)は、
１．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
２．１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；または
４．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは０、１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは０または１でない）；
５．−ＣnＨ2n-nn−Ｙ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは１でない）；であり、ここで二価基−ＣnＨ2n-nn−の１、２または３個の水素原子は、互いに独立して一連の
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(２２)Ｒ(２３)；
４．アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(１６)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；
７．（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニル、好ましくはフェニルアセチル；からの基によって置換されており；
【００４３】
Ｒ(１０２)は、
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル ；
４．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
５．２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキニル；
６．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは０、１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは０または１でない）；
７．−ＣnＨ2n-nn−Ｚ（ｎｎは０または２であり；そしてｎは１、２、３または４であり、ここでｎｎが２である場合、ｎは１でない）；であり、ここで二価基−ＣnＨ2n-nn−の１、２または３個の水素原子は、互いに独立して一連の
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．アミノ；
３．ＮＲ(２２)Ｒ(２３)；
４．（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシカルボニル；
５．ＣＯＯＲ(１６)；
６．１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル；からの基によって置換されており、
【００４４】
Ｒ(１０３)およびＲ(１０４)は、互いに独立して水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１０５)、Ｒ(１０６)およびＲ(１０７)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯq−Ｒ(８)、ＣＯ−Ｒ(２１)またはＯ−Ｒ(１０)であり；
Ｒ(８)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、ＮＲ(１１)Ｒ(１２)またはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１１)Ｒ(１２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｒ(９)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(１３)であり；
Ｒ(１０)は、水素、場合により（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル；またはフェニル（これは非置換であるかまたは一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１１)Ｒ(１２)からの１、２もしくは３個の同じかもしくは異なる基によって置換されている）であり；
Ｒ(１１)、Ｒ(１２)、Ｒ(１９)およびＲ(２０)は、互いに独立して水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカノイル、好ましくはアセチルであり；
Ｒ(１３)は、水素または１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸＡは、カルボニル、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＣＯ−またはスルホニルであり；
【００４５】
ＹおよびＺは、互いに独立して
１．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
２．一連の１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(１８)、ＯＲ(１６)、ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＮ、ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(９)からの１、２、３、４もしくは５個の同じかもしくは異なる基によって置換されるか、またはここで２個の基は一緒になって縮合ヘテロシクリル基、好ましくはメチレンジオキシを形成する１．の下で定義された基；
３．１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール；
４．一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(１
１)Ｒ(１２)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された３．の下で定義された基；
５．３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子を有するシクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはインダニル；
６．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルで置換された５．の下で定義された基；
７．Ｏ−Ｒ(１４)；
８．Ｏ−Ｒ(１７)；
９．−ＳＯ2−Ｒ(１４)；
１０．アリールアルキルカルボニル、好ましくはフェニル−ＣＨ2-ＣＯ−；または
１１．ヘテロシクリル；であり、
【００４６】
Ｒ(１４)およびＲ(１７)は、互いに独立して
１．水素；
２．１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル；
３．２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有するアルケニル；
４．−ＣnＨ2n-nn−フェニル（ｎｎは０または２であり；そしてｎは０、１、２、３または４であり；ここでｎｎが２である場合、ｎは０または１でない）；
５．フェニル部分が一連の１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯqＲ(１５)、ＯＲ(１６)、ＮＲ(１１)Ｒ(１２)、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＣＯ−Ｒ(９)からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された４．の下で定義された基；であるか、または
Ｒ(１５)およびＲ(１８)は、互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3またはＮＲ(１１)Ｒ(１２)であり；
Ｒ(１６)は、
１．水素、
２．１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
３．（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシによって置換された１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
４．１個ないし全ての水素原子がフッ素によって置換された１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＦ3；
５．６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有するアリール、好ましくはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル；
６．一連のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＲ(１９)Ｒ(２０)、−ＣＮ、ＮＯ2からの１、２または３個の同じかまたは異なる基によって置換された５．の下で定義された基；であり、
【００４７】
Ｒ(２２)およびＲ(２３)は、互いに独立して水素またはＣＯ−ＯＲ(２４)であり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＣnＨ2n−フェニルであり、
ｎは、１、２、３または４であり；
ｑは、互いに独立して０、１または２である〕
の化合物および／または式IIIの化合物の全ての立体異性体の形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IIIの化合物の生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００４８】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式IV
【化１０】
2005525338.tif 000011
〔式中、記号は以下の意味を有し：
Ｒ(１１１)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する−ＣaＨ2a−シクロアルキルまたは−ＣaＨ2a−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたは１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＳＯnＲ(１１)、ＯＲ(１７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)、−ＣＮ、−ＮＯ2もしくはＣＯ−Ｒ(２２)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１１)は、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはＮＲ(２０)Ｒ(２１)であり；
Ｒ(２０)およびＲ(２１)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(１７)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２２)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(３０)であり；
Ｒ(３０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
ａは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であるか；または
【００４９】
Ｒ(１１１)およびＲ(１１３)は、それらを担持する炭素原子と一緒になって３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(１１２)、Ｒ(１１３)、Ｒ(１１４)およびＲ(１１５)は、互いに独立して水素、Ｆ、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(１０)、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、−ＣgＨ2g−フェニルであり、ここでフェニル部分は、非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
ｇは、０、１または２であり；
Ｒ(１０)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(１０)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１４)Ｒ(１５)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１４)およびＲ(１５)は、互いに独立して水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(１１２)およびＲ(１１４)は、一緒になって基Ｒ(１１３)およびＲ(１１５)を担持する炭素原子間の第２の結合であり、ここでＲ(１１１)、Ｒ(１１３)、Ｒ(１１５)は、上記定義された通りであり；
【００５０】
Ｒ(１１６)およびＲ(１１７)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＳＯp−Ｒ(１６)、ＣＯ−Ｒ(２３)またはＯ−Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはＯＲ(２５)であり；
Ｒ(２５)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２８)Ｒ(２９)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；
Ｒ(１６)は、１、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、フェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(２６)Ｒ(２７)の群からの１〜３個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２６)およびＲ(２７)は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であり、
ｐは、０、１または２である〕
の化合物および／または式IVの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IVの化合物の生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための式IV〔式中、記号は、以下の意味を有し：
【００５２】
Ｒ(１１１)は、メチル、エチル、１−ナフチル、２−ナフチル、３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｒ(１１)、ＯＲ(１７)、ＮＲ(８)Ｒ(９)もしくはＣＯ−Ｒ(２２)の群からの１個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１１)は、メチルまたはジメチルアミノであり；
Ｒ(１７)は、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(８)およびＲ(９)は、互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ(２２)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである）であるか；または
Ｒ(１１１)およびＲ(１１３)は、それらを担持する炭素原子と一緒に３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフルオレニルであり；
Ｒ(１１２)およびＲ(１１４)は、水素であるか；または
Ｒ(１１２)およびＲ(１１４)は、一緒になって基Ｒ(１１３)およびＲ(１１５)を担持する炭素原子間の第２の結合であり；
Ｒ(１１３)およびＲ(１１５)は、互いに独立して水素、ＣＦ3、Ｏ−Ｒ(１０)、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１８)Ｒ(１９)の群からの１個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１８)およびＲ(１９)は、互いに独立して水素、メチルまたはエチルである）であり；
Ｒ(１０)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルもしくはＮＲ(１２)Ｒ(１３)の群からの１個の置換基によって置換されており；
Ｒ(１２)およびＲ(１３)互いに独立して水素、メチルまたはエチルである）であるか、または
Ｒ(１０)は、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリール（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルまたはジメチルアミノの群からの１個の置換基によって置換されている）であり；
【００５３】
Ｒ(１１６)およびＲ(１１７)は、互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯ−Ｒ(２３)またはＯ−Ｒ(２４)であり；
Ｒ(２３)は、水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであり；
Ｒ(２４)は、水素、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（これは非置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはＮＲ(２８)Ｒ(２９)の群からの１個の置換基によって置換されており；
Ｒ(２８)およびＲ(２９)は、互いに独立して水素、メチルまたはエチルである）である〕の化合物および／または式IVの化合物の全ての立体異性体形態および／またはこれらの形態のあらゆる比率の混合物、および／または式IVの化合物の生理学上許容しうる塩の使用に関する。
【００５４】
また、特に、ビフェニル環が以下の式
【化１１】
2005525338.tif 000012
の化合物中のように結合しており、そしてスルホニルシアナミド基が２位にある式IVの化合物の使用がある。
【００５５】
上記化合物は知られており、例えばＥＰ ０ ８５５ ３９２、ＥＰ １ ０９７ １４０、ＥＰ １ ０９７ １４１、ＥＰ １ ０７６ ６５１、ＥＰ １ ０５３ ２２４またはＥＰ ０
９０３ ３３９に記載された通り製造することができる。
【００５６】
アルキル基およびアルキレン基は、直鎖または分枝であることができる。これは式ＣaＨ2a、ＣbＨ2b、ＣdＨ2d、ＣgＨ2gおよびＣlＨ2lのアルキレン基にも適用される。また、アルキル基およびアルキレン基は、それらが置換されているまたは別の基、例えばアルコキシ基またはアルキルメルカプト基またはフッ素化されたアルキル基中に存在する場合も、直鎖または分枝であることができる。
【００５７】
また、シクロアルキルは、アルキル−置換された環を意味する。
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル基の例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル、tert−ペンチルである。これらの基から誘導された二価基、例えばメチレン、１,１−エチレン、１,２−エチレン、１,１−プロピレン、１,２−プロピレン、２,２−プロピレン、１,３−プロピレン、１,４−ブチレン、１,５−ペンチレン、２,２−ジメチル−１,３−プロピレン、１,６−ヘキシレン等は、アルキレン基の例である。
【００５８】
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルであるが、しかしまた、これらは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルによって置換されて
いてもよい。４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルは、置換されたシクロアルキル基の例として記載することができる。
【００５９】
１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有するヘテロアリールは、特に、１個またはそれ以上のＣＨ基がＮによって置換されたおよび／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換された（５員芳香族環を形成するため）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意味する。さらに一方または両方の原子は、二環式基中の融合部位で（インドリジニル中のように）窒素原子であることができる。
【００６０】
ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニルである。１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する窒素含有複素環は、特に、芳香族系の１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または５−イル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルまたは−５−イル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または５−イル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シノリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニルである。
【００６１】
窒素含有複素環は、特に好ましくはピロリル、イミダゾリル、キノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。チエニルは２−および３−チエニルの両方を示し、フリルは２−および３−フリルを示す。一置換フェニル基は、２、３または４位で、二置換は、２,３、２,４、２,５、２,６、３,４または３,５で、三置換は、２,３,４、２,３,５、２,３,６、２,４,５、２,４,６または３,４,５で置換されていてもよい。また、対応する記載は、窒素含有複素環またはチオフェン基にも同様に適用される。基が二または三置換されている場合、置換基は同じかまたは異なることができる。
【００６２】
さらに、本発明は、上記式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物のナトリウム／水素交換体の阻害剤と組み合わせた使用に関する。
【００６３】
さらに本発明は、血液中のフォンビルブラント因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための、上記式のＩ、II、IIIおよびIVの化合物を以下の群
【化１２】
2005525338.tif 000013
【化１３】
2005525338.tif 000014
の薬剤および／または上記化合物の全ての立体異性体形態および／またはそれらの形態の
あらゆる比率の混合物および／または上記化合物の生理学上許容しうる塩からのナトリウム／水素交換体の阻害剤と組み合わせた使用に関する。
【００６４】
さらに、本発明は、血液中のフォンビルブラント因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための、式Ｉ、II、IIIおよび／またはIVの化合物をカリポリド
【化１４】
2005525338.tif 000015
と組み合わせた使用に関する。
【００６５】
さらに、本発明は、血液中のフォンビルブラント因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患を予防および治療する医薬を製造するための４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドとカリポリドとを組み合わせた使用に関する。
【００６６】
上記化合物は知られており、例えばＥＰ ０４１６ ４９９、ＥＰ ０ ５５６ ６７３、ＥＰ ０ ５８９ ３３６、ＥＰ ０ ６２２ ３５６、ＥＰ ０ ６９９ ６６６、ＥＰ ０ ７０８ ０８８、ＥＰ ０ ７１９ ７６６、ＥＰ ０７２６ ２５４、ＥＰ ０ ７８７ ７２８、ＥＰ ０ ９７２ ７６７、ＤＥ１９５２９６１２、ＤＥ１９６０１３０３、ＷＯ ９９ ００３７９またはT.Kawamoto 等, Eur.J. Pharmacol. 420 (2001), 1-8に記載された通り製造することができる。
【００６７】
上記化合物がジアステレオ異性体または鏡像異性体の形態をとることができ、そして選ばれた合成においてそれらの混合物として生成した場合、純粋な立体異性体への分離は、場合によりキラル担持物質上でのクロマトグラフィによって、または上記化合物のラセミ体が塩を形成できるならば、助剤として光学活性な塩基または酸を用いて形成したジアステレオマー塩を分別結晶することよって実施する。薄層またはカラムクロマトグラフィによる鏡像異性体の分離に適したキラル固定相の例は、改良されたシリカゲル担体（いわゆるPirkle相）および高分子量炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。また、キラル固定相上のガスクロマトグラフィの方法は、当業者に知られた適当な誘導体化の後に分析目的で使用することができる。ラセミカルボン酸の鏡像異性体を分離するには光学活性な、通常商業的に入手可能な塩基、例えば（−）−ニコチン、（＋）−および（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リシンまたはＬ−およびＤ−アルギニンを用いて溶解度の異なるジアステレオマー塩を形成し、あまり可溶性でない成分を固形物として単離し、より可溶性のジアステレオマーを母液から析出させ、このようにして得たジアステレオマー塩から純粋な鏡像異性体を得る。原則として、同じやり方で、光学活性酸、例えば（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、ＤおよびＬ−酒石酸、ＤおよびＬ−乳酸ならびに（＋）および（−）−マンデル酸を用いてアミノ基のような塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を純粋な鏡像異性体に転化することができる。また、アルコールまたはアミン官能基を含むキラル化合物は、適切に活性化されたもしくは必要に応じてＮ−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いて対応するエステルもしくはアミドに転化することができ、または、反対にキラルカルボン酸を、カルボキシル保護されたエナンチオピュアなアミノ酸を用いてアミドに、もしくは乳酸のようなエナンチオピュアなヒドロキシカルボン酸を用いて対応するキラルエステルに転化することができる。次いで、エナンチオピュアな形態で製造されたアミノ酸またはアルコール残基のキラリティは、適切な固定相における結晶化またはクロマトグラフィによって今あるジアステレオマーの分離を実施し、それから含まれるキラル部分を適切な方法によって取り除くことによって異性体の分離に用いることができる。
【００６８】
上記化合物の酸性または塩基性の生成物は、その塩の形態または遊離形態で存在するこ
とができる。好ましくは、薬理学的に適切な塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、全ての可能なリン酸塩、およびアミノ酸、天然の塩基もしくはカルボン酸の塩である。
【００６９】
生理学上許容しうる塩は、塩形成可能な立体異性体の形態を含めた上記化合物から、それ自体知られている方法で製造される。カルボン酸およびヒドロキサム酸は、塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、バイカーボネート、アルコラートおよびアンモニア、または有機塩基、例えばトリメチルもしくはトリエチルアミン、エタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、または塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチンまたはアルギニンと共に安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。また、上記化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩を製造することができる。無機酸および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸は、いずれもこの目的に適している。上記化合物のメタンスルホン酸塩は、特に好ましい。
【００７０】
上記化合物は、薬理学的性質のために、血液中のフォンヴィレブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患の予防および治療に適している。
【００７１】
これには、後に再灌流を伴う虚血状態によって誘発された血栓性障害；例えば急性の心筋、腸間膜または脳梗塞における血栓症；外科手術の間または後に生じる血栓性障害；肺塞栓症；特に下肢で長い間血流が制限された後、すなわち例えば長い間横になるかまたは座った後に速度が増加して生じる深部静脈血栓症および脈管炎（例えば自己免疫疾患または結合組織疾患に伴う）の際に、虚血およびその後の再灌流の際に生じる炎症性障害が含まれる。
また、これには、Ｐ−セレクチンの発現増加によって生じる障害、例えば初期炎症反応；だけでなく動脈硬化の予防および治療；そして癌の予防および治療；また関節の炎症および関節炎の障害、例えば慢性関節リウマチが含まれる。本発明の医薬の投与は、経口、吸入、直腸もしくは経皮的な投与によって、または皮下、関節内、腹腔内または静脈内の注射によって行うことができる。経口投与が好ましい。
【００７２】
また、本発明は、上記化合物の少なくとも一つを医薬上適切な生理学上許容しうる担体および必要に応じて別の適切な活性成分、添加剤または賦形剤と共に適切な剤形に転化することからなる医薬の製造方法に関する。
上記化合物をこの目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法によって適切な剤形、例えば錠剤、コーチング錠、ツーピースのカプセル剤、水性アルコール性もしくは油性の懸濁剤または水性もしくは油性の液剤に転化する。使用できる不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特にコーンスターチである。さらに製造は乾性および湿性の顆粒剤として実施することができる。適切な油性担体または溶媒の例は、植物油または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。
【００７３】
皮下、腹腔内または静脈内投与では、所望により、この目的に適した物質、例えば可溶化剤、乳化剤または別の賦形剤を用いて活性化合物を液剤、懸濁剤または乳濁剤に転化する。適切な溶媒の例は、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロールだけでなく、糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または上記のさまざまな溶媒の混合物である。
また、慣用の助剤、例えば担体、崩壊剤、結合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤または潤滑剤、香味剤、甘味剤および可溶化剤も使用する。頻繁に使用され、挙げられる賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび別の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールならびに溶媒、例えば滅菌水および一価および多価アルコール、例えばグリセロールである。
【００７４】
上記化合物は、一つの単位が活性成分として上記化合物の定義された用量を含む用量単位の医薬品として製造し、投与するのが好ましい。この医薬品は、この目的では、経口的には０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２５.０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５.０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、または非経口的には０.００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２.５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。また、重度の場合には用量を増やすことができる。しかし、多くの場合、低い用量で十分である。これらのデータは、体重約７５ｋｇの成人に関するものである。
【００７５】
上記化合物は、単独でまたは抗凝血剤、血小板凝集阻害剤もしくはフィブリン溶解剤と組み合わせて使用することができる。併用投与は、例えば第Ｘａ因子阻害剤、標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリンもしくはチンザパリン、直接トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）と共に行うことができる。
【００７６】
また、血小板の凝集におけるナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤の先に記載した効果とは対照的に、上記化合物はフォンヴィレブランド因子の過剰放出の阻害を示す。この新規な抗血栓性作用原理は、非常に重要な都合の良い方法において以前に開示された抗血栓性作用原理とは異なり、ａ）後の再灌流期に虚血組織にのみ作用し、虚血に影響を受けてない他の細胞（虚血前）は、完全に影響を受けないままであり、そして、ｂ）溶解治療中になんらかの危険な出血性の合併症について心配する必要がない。
【００７７】
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。
以下の実施例は、細胞外アシドーシス（ｐＨex＝６.４）の効果を示しており、そしてこれは細胞内ｐＨ（ｐＨi）およびフォンヴィレブランド因子（ｖＷＦ）放出におけるナトリウム依存性クロライド／バイカーボネート交換体（ＮＣＢＥ）の特定の阻害剤である。全ての実施例は、ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）で実施した。これは、臍静脈から単離された一次細胞培養物からなる。
【００７８】
以下の実施例では、第１継代後、ゼラチンで覆われたガラスプレート（細胞内プロトン濃度の測定）上または細胞培養プレート（１２穴培養プレート, Falcon, New Jersey, USA；ｖＷＦ放出の測定）上のいずれかで細胞を培養した。
【実施例】
【００７９】
〔実施例１〕
細胞内ｐＨの測定
細胞内プロトン濃度（ｐＨi）を測定するため、ＨＵＶＥＣをｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ−ＡＭ（２',７'−ビス（カルボキシエチル）−５(６)−カルボキシフルオレセイン）と共に装填した。Deltascan蛍光分光光度計(PTI, Hamburg)は、次なる蛍光測定に使用した。この測定システムは、本質的に紫外線供給源、モノクロメータ、光子検出器およびコンピュータによりシステムを制御するためのFelix and Oscarソフトウェアパッケージ(PTI, Hamburg)から構成される。波長４３９.５ｎｍ（ｐＨ独立性）および４９０ｎｍ（ｐＨ感受性）で交互に励起した後、測定されたＢＣＥＣＦの放出率（比率）を記録し、
そして較正後、ｐＨを調べた。細胞測定は、システム中の温度および二酸化炭素分圧のパラメータが連続灌流中に制御されるように設計した。再灌流シミュレーションでは、実験条件を３７℃、そしてシステムおよび灌流液にガスを供給することによって二酸化炭素分圧を５％または１０％に設定した。実験では、最初に呼吸の代謝性アシドーシスをシミュレーションするため炭酸水素ナトリウム緩衝液ｐＨex６.４を用いて６０分間プレインキュベーションした。次いで再灌流シミュレーションとして開始灌流を１０μＭヒスタミン入りのｐＨ７.４の炭酸水素ナトリウム緩衝液に変えた。
これらの対照実験について、ＮＣＢＥ阻害剤４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミド（以下では化合物１と称する）およびＮＨＥ阻害剤をそれぞれ再灌流緩衝液に対して１０μＭの濃度で加えた実験と比較した。
【００８０】
数回の実験結果を表１および２にまとめた。
表１：少なくとも１５分間の細胞外アシドーシス（ｐＨi(アシドーシス)）中のおよび対照状態（Ｃｏ）下での細胞内ｐＨ。
【００８１】
【表１】
2005525338.tif 000016
【００８２】
細胞外アシドーシスは細胞内酸性化に至り、これはアシドーシスの間持続する。細胞内アシドーシスのｐＨは、細胞外のｐＨと実質的に同じである（適用された細胞外アシドーシスｐＨex＝６.４）。
【００８３】
表２：上記化合物１およびカリポリドを含んでなる実験緩衝液、カリポリド含有対照緩衝液（ＮＨＥ）および対照緩衝液（Ｃｏ）を用いた再灌流。アシドーシスの６０分後の最大半減ｐＨi変化までの時間を、再灌流後の最初の３０秒間の測定から調べた。
【００８４】
【表２】
2005525338.tif 000017
【００８５】
〔実施例２〕
再灌流後のｖＷＦ放出の測定
Heraeus Heracellインキュベータ中で測定を実施した。これにより制御された生理学的条件下（温度３７℃、相対湿度１００％、ｐＣＯ2定数５％）で臍静脈内皮細胞を算出し、そして異なる細胞培養基の急速な変化を保障することが可能となる。
【００８６】
前記細胞を、最初に、アシドーシス培地（ｐＨ６.４，成分：培地Ｍ１９９ｗ／Earle's
＆アミノ酸，ｗ／Ｌ−グルタミン，ｗ／ｏ ＮａＨＣＯ3，ｗ／ｏ Hepes＋ＮａＨＣＯ3 ０.０８４ｇ／ｌから構成される）またはｐＨ標準培地（ｐＨ７.４，成分：培地Ｍ１９９
ｗ／Earle's ＆アミノ酸，ｗ／Ｌ−グルタミン，ｗ／ｏ ＮａＨＣＯ3，ｗ／ｏ Hepes＋ＮａＨＣＯ3 ２.２００ｇ／ｌから構成される）を用いて１、３または４８時間インキューベートした。再灌流を始める前に上澄液の試料を採取し、アシドーシス条件（ｖＷＦアシドーシス）および対照条件（ｖＷＦco）下でｖＷＦ濃度を測定した。再灌流をシミュレーションするため、培地をｐＨ７.４のもの（成分：培地Ｍ１９９ｗ／Earle's＆アミノ酸、ｗ／Ｌ−グルタミン，ｗ／ｏ ＮａＨＣＯ3，ｗ／ｏ Hepes＋ＮａＨＣＯ3 ２.２００ｇ／ｌ＋１０μＭヒスタミン）に変え、これに上記ＮＣＢＥ阻害剤化合物１を１０μＭの濃度で加えた。対応する阻害剤を添加してない同様の培地に対する変化は、対照として役立つ。上澄液から採取した試料を用いてｖＷＦ濃度を測定した。これは、特定の抗体を用いてＥＬＩＳＡ方法（酵素結合抗体免疫吸着アッセイ）によって行った。標準ヒト血漿のｖＷＦ含量(Behring, Marburg)は、国際標準を用いて算出した(2nd International Standard 87/718; National Institute for Biological Standards and Control, London)。
【００８７】
表３：１５分間インキュベーションした後に測定したアシドーシス（ｖＷＦアシドーシス）下および対照条件（ｖＷＦco）下での細胞上澄液中のｖＷＦ濃度。対照条件下のｖＷＦ濃度を１００％に設定した。
【００８８】
【表３】
2005525338.tif 000018
【００８９】
アシドーシスでは、構成的分泌および刺激したワイベル−パラーデ小体分泌の両方のｖＷＦ分泌において減少が異なった。ｖＷＦ分泌は、アシドーシス中の対照細胞（ｐＨex＝６.４）と比較すると２倍減少した。
【００９０】
表４：１０分間の再灌流時間中に刺激してｖＷＦ分泌を測定した。対照細胞（ｖＷＦco）のｖＷＦ分泌を１００％に設定した。プレアシドーシス細胞の再灌流中のｖＷＦ濃度（ｖＷＦアシドーシス）および１０μＭの上記化合物１の存在下でのプレアシドーシス細胞の再灌流中のｖＷＦ濃度（ｖＷＦc1）を対照値と比較した値として示した。
【００９１】
【表４】
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【００９２】
再灌流中にｖＷＦ分泌が２倍となる大きな増加があった。上記化合物１によりＮＣＢＥ輸送体を遮断すると高められたｖＷＦ分泌は、ほとんど５０％まで低下し、これにより対照値に近付いた。
【００９３】
実施例からは、例えば虚血中に存在する細胞外アシドーシスは細胞内アシドーシスに至り、その結果（構成的なおよび刺激された）ｖＷＦ分泌が減少することがわかった。その後の再灌流および内皮細胞の刺激により急速な細胞内の再アルカリ化が起こった。同時にｖＷＦ分泌増加が高まった。上記化合物１を用いて再アルカリ化を遅らせると、ｖＷＦ分泌増加が減少し、これにより起こりうる血栓症が緩和される。データは、細胞内ｐＨが細胞外ｐＨによって決まることを示している。次に、内皮細胞による分泌は、細胞内ｐＨによって決まる。従って、再アルカリ化を阻害することによって、再灌流期中の知られている内皮細胞活性化を大きく低下させ、そして再血栓症（ｖＷＦ分泌）および炎症に関する心配を減らすことができる。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月22日(2003.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性の心筋、腸間膜または脳の梗塞における血栓症；外科手術の間もしくは後に生じる血栓性障害；肺塞栓症；特に下肢において長い間血流が制限された後、例えば長い時間横になるかまたは座った後に生じることが多い深部静脈血栓症、ならびに自己免疫疾患もしくは結合組織疾患に伴う脈管炎の際の虚血およびその後の再灌流中に生じる炎症性障害、または初期炎症反応の群から選ばれる、血液中のフォンヴィルブランド因子レベルの上昇および／またはＰ−セレクチンの発現増加によって生じる急性または慢性疾患の予防および治療、動脈硬化の予防および治療、癌の予防および治療または関節の炎症および慢性関節リウマチのような関節炎障害の治療用の医薬を製造するための、
ａ）４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドまたは４'−｛[ベンジル（チオフェン−２−スルホニル）アミノ]メチル｝−３'−メタンスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドおよび／またはそれらの立体異性体形態および／またはそれらの形態のあらゆる比率の混合物および／またはそれらの薬理学上許容しうる塩の群から選ばれる細胞のナトリウム依存症クロライド／バイカーボネート交換体の阻害剤と、
ｂ）抗凝血剤、血小板凝集阻害剤またはフィブリン溶解剤
とを組み合わせた使用。
【請求項２】
抗凝血剤、血小板凝集阻害剤またはフィブリン溶解剤が、第Ｘａ因子阻害剤、標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、例えばエノキサパリン、ダルテパリン、セルトロパリン、パルナパリンまたはチンザパリン、直接トロンビン阻害剤、例えばヒルジン、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲンアクチベータの群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
薬剤を、経口、吸入、直腸もしくは経皮的な投与または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内の注射によって投与する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
【化１】
2005525338.tif 000031
【化２】
2005525338.tif 000032
および／または上記化合物の全ての立体異性体形態および／またはそれらの形態のあらゆる比率の混合物および／または上記化合物の薬理学上許容しうる塩の群から選ばれるナトリウム／水素交換体の阻害剤と組み合わせた、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
４'−[５−ホルミル−４−（２−メトキシエトキシ）−２−フェニル−１−イミダゾリルメチル]−３'−メチルスルホニルビフェニル−２−スルホニルシアナミドを
【化３】
2005525338.tif 000033
と組み合わせて使用する、請求項１に記載の使用。
【国際調査報告】
2005525338.tif 000034
2005525338.tif 000035
2005525338.tif 000036
2005525338.tif 000037
2005525338.tif 000038
2005525338.tif 000039
2005525338.tif 000040
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2005525338.tif 000042
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