(57)【要約】本発明は、増加または減少したＨＩＦレベルまたは活性に付随する状態またはＨＩＦレベルまたは活性の増加または減少が有益であることがある状態の処置に使用するための明細書に定義されているとおりの式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）の一つで表わされる化合物またはその塩を提供する。
2005520859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増加または減少したＨＩＦレベルまたは活性に付随する状態またはＨＩＦレベルまたは活性の増加または減少が有益であることがある状態の処置に使用するための化合物であって、
式：
2005520859.tif 000022
［式中、Ｒ1およびＲ5はそれぞれ独立し、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖（このアルキル鎖は１個または２個以上のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい）、いずれかのアミノ酸側鎖、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環式環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよく、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖に縮合されていてもよい）であり、Ａ1はＣＨ2またはＯであり、およびＲ2およびＲ3はそれぞれ独立し、Ｈ、ＯＨ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖（このアルキル鎖は１個または２個以上のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、官能性化されていてもよく、また１個、２個、３個、４個または５個のハロ置換されていてもよい）、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環式環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよく、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖と縮合していてもよい）である］
で表わされる化合物；
式
2005520859.tif 000023
［式中、Ｒ2は上記定義のとおりであり、
2005520859.tif 000024
は単結合であり、およびＴは、ＣＨ2またはＣ＝Ｏであるか、もしくは
2005520859.tif 000025
は二重結合であり、およびＴは、ＣＨであり；Ａ2は、Ｈまたは−ＸＣＯ2Ｒ4であり；Ｘは、単結合もしくは分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖であり（このアルキル鎖は１個または２個以上のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、またハロ、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＲＲ2またはＮＨＣＯＲ4により置換されてよく、ここでＲ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のとおりである）、およびＲ4は、Ｈ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有することができ、また別の環と縮合していてもよい）である］、
で表わされる化合物；
式
2005520859.tif 000026
[式中、Ｘは同一または相違していてもよく、それぞれＮＨ、ＮＲ´´（ここでＲ´´はＯＨ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖（このアルキル鎖は１個または２個以上、例えば２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい）である）、またはＯであり、Ｙは同一または相違していてもよく、それぞれＯまたはＳであり、およびＲ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである]、
で表わされる化合物；
式
2005520859.tif 000027
［式中、ｍは、０または１であり、Ｑは（ＣＲ1Ｒ6）xＺを表わし、ここでｘは０、１または２であり、Ｒ1は上記定義のとおりであり、およびＲ6はＲ1について定義されているとおりであり、およびＺはＰ＝Ｏ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＨ）2またはＳＯ3Ｈである］
で表わされる化合物またはその塩；もしくは
式
2005520859.tif 000028
［式中、Ｒ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりであり；Ｒ11はＯＨまたはＲ10ＮＨを表わし、ここでＲ10はＨＯ、Ｒ1ＣＯまたはＨＯＯＣ（Ｘ）xであり、ここでＲ1は上記定義のとおりであり、ｘは０または１であり、およびＸはＲ1Ｒ1Ｃ（Ｒ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである）であり；もしくはＲ10はアミノ酸残基Ｈ2Ｎ（Ｒ1Ｒ1Ｃ）ＣＯ−（ここで、およびＲ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである）であり；ｎは１または２であり、およびＲ12はＨまたは直鎖状または分枝鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキルである］
で表わされる化合物またはその塩；
式
2005520859.tif 000029
［式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立し、水素、ＳＨまたは電子吸引性基であり、およびＲ12は上記定義のとおりである］
で表わされる化合物またはその塩；
の１種である上記化合物。
【請求項２】
式（Ａ）において、Ｒ1がアリールオキシメチルであり、Ｒ2が水素であり、およびＲ3が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がフェニルオキシメチル、ベンジルオキシメチルまたはｐ−ヒドロキシベンジルメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｂ）において、Ｘが単結合またはメチルであり、Ｒ2がＨまたはフェニルアルキルであり、およびＲ4がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｃ）において、ＸがＯであり、およびＲ1がＨまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｄ）において、ｘが１であり、およびＲ1およびＲ6が両方ともに水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｅ）において、Ｒ1がＨであり、およびＲ12がＨまたはエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ11がＲ10ＮＨであり、およびＲ10が天然アミノ酸のアシル基、アセチル基またはベンゾイル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ11がＨＯＯＣ（Ｘ）xである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
増加または減少したＨＩＦレベルまたは活性に付随する状態またはＨＩＦレベルまたは活性の増加または減少が有益であることがある状態の処置用医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
化合物が請求項２〜９のいずれかに定義されているとおりである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１に定義されているとおりである化合物を医薬上で許容される賦形剤、ベヒクルまたは担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が請求項２〜９のいずれかに定義されているとおりである、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、２ＯＧ（２−オキソグルタレート）依存性オキシゲナーゼ、特にプロリルヒドロキシラーゼを調整する化合物に関する。これらの化合物は、ＨＩＦ（低酸素誘発因子）（hypoxia inducible factor）アルファ（ＨＩＦ−α）プロリルヒドロキシラーゼのモジュレーターとして有用であることができる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
転写因子ＨＩＦ（低酸素誘発因子）系は、低酸素症に対する応答の鍵となるレギュレーターであり、広範囲に臓器における酸素恒常性（oxygen homeostasis）において中心的位置を占める。血管形成、赤血球形成、エネルギイ代謝、炎症、血管運動機能およびアポトーシス／増殖応答で臨界的役割を有する多数の転写標的が同定されている。この系は正常な発育にとって必須であり、虚血／低酸素に対する病態生理学的応答で鍵となる役割を演じる。ＨＩＦはまた、癌においても重要であり、癌の場合、ＨＩＦは通常、アップレギュレートされ（upregulated）、また腫瘍成長および血管形成に対し主要な効果を有する。ＨＩＦ ＤＮＡ結合複合体は、αおよびβサブユニットのヘテロダイマーからなる。酸素による調節は、α−サブユニットのヒドロキシル化を経て生じ、α−サブユニットは酸素化された細胞においてプロテアゾーム（proteasome）により急速に分解される。これには、ホンヒッペル−リンドー（von Hippel-Lindau）腫瘍サプレッサータンパク質（ｐＶＨＬ）によるＨＩＦ−α−サブユニットのｐＶＨＬとの結合が包含され、このｐＶＨＬはＨＩＦ−α−サブユニットの特定の配列または複数の配列との相互作用を経るユビキチン依存性タンパク質分解を促進するユビキチンリガーゼにかかわる認識要素として、または認識要素の一部として作用する。低酸素症において、このプロセスは抑制され、これによりＨＩＦαが安定化され、またＨＩＦα，βを経る転写活性化が促進される。
【０００３】
（発明の説明）
我々の英国出願Ｎｏ．０１１８９５２．１において、我々は、
（ａ）ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を有する配列番号：２、４または６のアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号：２、４または６のアミノ酸配列と少なくとも６０％の同一性を有し、またヒドロキシラーゼ活性を有するその変異体；または
（ｃ）ＨＩＦ−αヒドロキシラーゼ活性を有するそのどちらかの断片；
を包含するポリペプチドを開示している。
好ましくは、このポリペプチドはプロリルヒドロキシラーゼ活性を有し、またこの活性にＦｅ（ＩＩ）を要する。
【０００４】
これらは、結晶構造が知られている非ヘムオキシゲナーゼ、例えばプロリン−３−オキシゲナーゼと配列上で関連している（Ｃｌｉｆｔｏｎ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１，２６８，６６２５−６６３６）。
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドならびにポリヌクレオチドおよび当該ポリペプチドと特異的に結合することができる抗体を包含する発現ベクターをまた、開示している。我々はまた、ＨＩＦヒドロキシラーゼの活性のモジュレーターの同定用分析法および例えば健康（または正常）レベルに対し変更されているＨＩＦレベルに付随する状態または疾病の処置、ならびにＨＩＦレベルまたは活性の変更が有益であると予想される状態の処置における当該ペプチド活性のインヒビターのようなモジュレーターの使用を開示している。
【０００５】
２−ＯＧ依存性酵素コラーゲンプロリル−４−ヒドロキシラーゼ（ＣＰＨ）のインヒビターは当技術において周知であり、また従来、肺繊維症、皮膚繊維症（強皮症）、動脈硬化症およびその他のコラーゲン生体合成に付随する状態の処置における使用が提案されている。パラ−ヒドロキシフェニルピルベートオキシゲナーゼ（補因子として鉄イオンを用いる非ヘムオキシゲナーゼ）、例えばトリケトン化合物のインヒビターは殺虫剤として使用されている（Ｌｅｅ Ｄ．等（１９９８）、Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．５４（４），３７７−３８４）。我々は、これらのＣＰＨインヒビターの或る種のインヒビター（およびその他の成分）がまた、ＰＨＤポリペプチドの生物学的（すなわち、ＨＰＨ）活性を抑制することを開示した。ＰＨＤポリペプチドの生物学的活性を抑制するＣＰＨインヒビターまたは変性ＣＰＨインヒビターは、減少された、または最適以下にされたＨＩＦレベルまたは活性を伴う状態、またはＨＩＦレベルまたは活性の増加が有益であることがある状態、例えば虚血、傷治癒、自家−、同種−および異種−移植、全身性高血圧、癌、炎症性疾病および代謝性疾病の処置に使用することができる。
【０００６】
ＰＨＤポリペプチドによるＨＩＦ−αのヒドロキシル化を抑制、強化、増大または刺激する種々の方法およびモジュレーターの使用は開示されている。ＰＨＤポリペプチドによるＨＩＦ−１αのヒドロキシル化の破壊、干渉 または調整の目的は、細胞機能、例えば血管形成、赤血球形成、エネルギイ代謝、炎症、マトリックス代謝、血管運動機能、およびアポトーシス／増殖応答および虚血／低酸素に対する病態生理学的応答（これらは全部が上記のとおりＨＩＦαにより媒介される）を調整することにあるということができる。
【０００７】
２ＧＯオキシゲナーゼを調整する化合物、特にＣＰＨは、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのモジュレーターとして有用であることができ、またはＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのモジュレーター、特に選択的モジュレーターの発現を調整および／または最適化することができる「先達」化合物として使用することができることは開示されている。
【０００８】
これらの化合物の数種は一般に、下記式を有する：
Ｒ1Ａ*Ｂ*Ｃ*Ｄ*（Ｒ2）y            （Ａ）
式中、基Ｒ1は、別の残基と一緒になって、触媒作用中に２−オキソグルタレートの５−カルボキシレートを結合するアルギニン残基の側鎖との静電気的相互反応を形成することができる基であり、Ａ*Ｂは、独立して炭素、酸素、窒素またはイオウである２個の原子の鎖であり、この鎖は官能性化することができ、ｙは、０または１であり、およびＣ*Ｄは、独立して炭素、酸素、窒素またはイオウである２個の原子の鎖であり、この鎖は官能性化することができ、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、ｙが０または１である場合、これらの基の原子の少なくとも１個が金属基とキレートを形成することができ、またｙが１である場合、この鎖が金属基とキレートを形成することができるＲ2に結合されるように、単結合および／または二重結合および／または三重結合によって相互に結合されている。一般に、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの少なくとも１個は、炭素ではない。代表的鎖は、Ｃ−Ｎ−Ｃ−ＣおよびＣ−Ｏ−Ｃ−ＣおよびＣ−Ｃ−Ｃ＝Ｏを包含する。この鎖原子は、環の一部を形成することができる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明によって新規一群のＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのモジュレーターが見出された。これらのモジュレーターは、下記式（Ａ）〜（Ｆ）を有する：
2005520859.tif 000003
【００１０】
式中、Ｒ1およびＲ5はそれぞれ独立し、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖、特にメチル（このアルキル鎖は１個または２個以上、例えば２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい）、いずれかのアミノ酸側鎖（例えば、アラニン、フェニルアラニン、バリンおよびグルタミン酸）、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環式環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよく、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖と縮合していてもよい）、例えばアリールオキシアルキルであり、Ａ1はＣＨ2またはＯであり、およびＲ2およびＲ3はそれぞれ独立し、Ｈ、ＯＨ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖（このアルキル鎖は１個または２個以上、例えば２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、官能性化されていてもよく、また任意に１、２、３、４または５個のハロ置換基を有することができる）、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環式環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有していてもよく、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖と縮合していてもよい）である］
【００１１】
2005520859.tif 000004
【００１２】
式中、Ｒ2は上記定義のとおりであり、
2005520859.tif 000005
は単結合であり、およびＴは、ＣＨ2またはＣ＝Ｏであるか、もしくは
2005520859.tif 000006
は二重結合であり、およびＴは、ＣＨであり；Ａ2は、Ｈまたは−ＸＣＯ2Ｒ4であり；Ｘは、単結合もしくは分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖であり（このアルキル鎖は１個または２個以上、例えば２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、また例えばハロ、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＨＲ2またはＮＨＣＯＲ4により置換されてよく、ここでＲ2およびＲ4は上記定義のとおりである）、およびＲ4は、Ｈ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（このアルキル鎖は１個または２個以上、例えば２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよい）、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環式環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有することができ、また別の環と縮合していてもよい）である、またはその塩、
【００１３】
2005520859.tif 000007
式中、Ｘは同一または相違していてもよく、それぞれＮＨ、ＮＲ″（ここでＲ″はＯＨ、分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖（このアルキル鎖は１個または２個以上、例えば２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有していてもよく、また官能性化されていてもよい）である）、またはＯであり、すなわちＸＲ1は代表的にＯＨまたは分枝鎖状または直鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖を有するＯ−アルキル、特にＭｅＯであり、Ｙは同一または相違していてもよく、それぞれＯまたはＳであり、およびＲ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである、
【００１４】
2005520859.tif 000008
式中、ｍは、０または１であり、Ｑは（Ｒ1Ｒ6）xＺを表わし、ここでｘは０、１または２であり、Ｒ1は上記定義のとおりであり、およびＲ6はＲ1について定義されているとおりであり、およびＺはＰ＝Ｏ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＨ）2またはＳＯ3Ｈである、またはその塩、代表的にナトリウム塩、または
【００１５】
2005520859.tif 000009
式中、Ｒ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりであり；Ｒ11はＯＨまたはＲ10ＮＨを表わし、ここでＲ10はＨＯ、Ｒ1ＣＯまたはＨＯＯＣ（Ｘ）xであり、Ｒ1は上記定義のとおりであり、ｘは０または１であり、およびＸはＲ1Ｒ1Ｃ（ここで、Ｒ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである）であり；もしくはＲ10はアミノ酸残基Ｈ2Ｎ（Ｒ1Ｒ1Ｃ）ＣＯ−（ここで、Ｒ1は同一または相違していてもよく、それぞれ上記定義のとおりである）であり；ｎは１または２であり、およびＲ12はＨまたは直鎖状または分枝鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、またはその塩。代表的に、ＸはＣＨ2またはＣＨＯＨである。
【００１６】
本発明のもう一つの態様は、ＨＩＦヒドロキシラーゼに対する（２−オキソグルタレートに対する）改良された補助基質として作用する２−オキソグルタレートの同族化合物に関する。この化合物が２−オキソグルタレートの代用化合物であるかにかかわる分析は、２−オキソグルタレートを類似条件下に使用した場合に見出されるレベルよりも高レベルのＨＩＦヒドロキシル化を示す。
【００１７】
これらの同族化合物は下記式を有する：
2005520859.tif 000010
式中、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立し、水素、ＳＨまたは電子吸引性基、例えばハロゲン、好ましくはフッ素、またはアルコキシ、例えばメトキシであり、およびＲ12は上記定義のとおりである、またはその塩。好ましくは、Ｚ1およびＺ2の一方は水素であり、および他方はフッ素である（２−Ｆ−２−ＯＧ）。
【発明の効果】
【００１８】
本発明に従い、増加または減少したＨＩＦレベルまたは活性に付随する状態またはＨＩＦレベルまたは活性の増加または減少が有益であることがある状態の処置に使用するための式（Ａ）〜（Ｆ）で表わされる化合物が提供され、ならびにこのような症状を処置するための医薬の製造における式（Ａ）〜（Ｆ）で表わされる化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
上記アルキル基および鎖は代表的に、アルキル鎖の場合は代表的にアルキル基を介し、アルコール、フッ素、チオール、カルボン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルホン酸または他のキレート形成性基により官能性化されている。
本明細書に記載の式において、直鎖状または分枝鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルもしくは一級、二級または三級ヘキシル基である。ヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮおよびＰは、１個または２個以上の炭素原子と置き換わることができる。好ましくは、アルキル基はメチルであり、好適へテロ環式環はピロリジンおよびテトラヒドロピランであり、および好適芳香族環はベンゼン、ナフタレンおよびピリジンである。
【００２０】
代表的に、Ｒ1およびＲ5はそれぞれ独立し、Ｈ、ＯＨ、直鎖状または分枝鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキル鎖（このアルキル鎖は１個または２個以上のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ鎖原子を含有することができ、また官能性化されていてもよい）、いずれかのアミノ酸側鎖、４〜７個の環員を有するヘテロ環式環（このヘテロ環式環は１個または２個のＮ、Ｓ、ＯまたはＰ原子を含有することができる）、もしくは５または６個の環員を有する芳香族環（この芳香族環は１個または２個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有することができ、また別の環または上記芳香族環により置換されている上記アルキル鎖と縮合していてもよい）である。
【００２１】
代表的に、Ａ1はＣＨ2である。
代表的に、Ａ2は−ＸＣＯ2Ｒ4である。
代表的に、Ｒ11はＲ10ＮＨを表わし、ここでＲ10はＲ1ＣＯまたはＨＣＯＯＣ（Ｘ）xであり、ここで、Ｒ1は上記定義のとおりであり、ｘは０または１であり、およびＸはＲ1Ｒ1Ｃ（基中、Ｒ1はそれぞれ同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである）であり；またはＲ10はアミノ酸残基Ｈ2Ｎ（Ｒ1Ｒ1Ｃ）ＣＯ−であり、ここで各Ｒ1は同一または相違していてもよく、上記定義のとおりである。
【００２２】
代表的に、Ｚ1およびＺ2はそれぞれ独立し、水素または電子吸引性基である。
代表的に、式（Ｆ）で表わされる化合物において、Ｒ12はＨである。別様に、Ｒ12は直鎖状または分枝鎖状Ｃ1〜Ｃ6アルキルであることもできる。
式（Ａ）で表わされる化合物はヒドロキサメートである。好適化合物は、Ｒ5がアリールオキシアルキル、特にオキシルオキシメチル、例えばフェニルオキシメチルまたはフェニルアルキルオキシメチル、特にベンジルオキシメチルまたは置換されているベンジルオキシメチル、例えばｐ−ヒドロキシベンジルオキシメチルである化合物、および／またはＲ2および／またはＲ3がＨＯＣＨ2である化合物を包含する。
【００２３】
代表的化合物は、Ｎ−フェノキシ−アセチル−（Ｌ）−アラニン−ヒドロキシアミド（Ｉｓ４１）および対応する（Ｄ）異性体（Ｉｓ４３）、ならびに対応するチロシン誘導体（Ｉｓ４４および４５）およびＬ−およびＤ−フエニルグリシン誘導体（Ｉｓ４６および４７）、ならびにベンゾヒドロキサミン酸およびＮ−フェノキシアセチル−Ｄ−フェニルアラニンヒドロキサミン酸（Ｉｓ４２）を包含する。
これらの化合物は一般に、ウォルター（Walter）等の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，７２７５−７２９０およびＢｉｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，２７，３５−４０）に従い製造することができる。
【００２４】
式（Ｂ）で表わされる化合物は環式ヒドロキサメートである。好適化合物は、Ｘが単結合またはメチルであり、および／またはＲ2がＨまたはフェニルアルキル、特にベンジルであり、および／またはＲ4がＨまたはメチルである化合物である。代表的化合物は、（１−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸（Ｉｓ５２）、（１−ヒドロキシ−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）カルボン酸（ＡＮＵ２）およびそのＮ−ペンゾイルオキシ誘導体（ＡＮＵ１）、ならびに（１−ベンジルオキシ−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル）酢酸（Ｉｓ５０）および対応するメチルエステル（Ｉｓ６４）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ｃ１）を包含する。Ｉｓ５２（Ｒ2＝Ｈ、Ｔ＝Ｃ＝Ｏ）、Ｘ＝ＣＨ2、Ｒ4＝Ｈ）は、２−オキソグルタレートとの構造的類似性を反映し、高度に活性であることに留意されるべきである。これらの化合物は、シュリヒト（Schlicht）の一般的方法を用い製造することができる（ＵＳ４４４６０３８）。
【００２５】
式（Ｃ）で表わされる化合物は、ヒドロキシアセテートおよびメルカプト酢酸の２−オキソグルタレートまたはオキサリル誘導体の類縁化合物である。好適化合物は、ＸがＯであり、および／またはＲ1がＨまたはメチルである化合物を包含する。代表的化合物は、ジメチルオキサリルグリコレート（Ｉｓ１０）およびその遊離酸（Ｉｓ１４）、ならびにジメチルオキサリルチオグリコレート（Ｉｓ１１）を包含する。これらの化合物は、フランクリン(Franklin)等に従い（Ｊ．ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２６５２−２６５８）またはクオン(Kwon)等に従い（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，１８５４−１８６０）製造することができる。
【００２６】
式（Ｄ）で表わされる化合物は、ホスホン酸、スルホン酸またはホウ酸基を有するカルボン酸およびこれらの塩である。代表的に、Ｒ1およびＲ6は水素である。好適化合物は、ｘが０、１または２である（それぞれ、Ｃ３、４および５）リン酸およびジナトリウム３−スルホ−プロピオネート（Ｉｓ６３）およびその遊離酸、ならびに３−ブロモ−プロピオン酸（Ｉｓ６２）を包含する。
【００２７】
式（Ｅ）で表わされる化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはポリカルボン酸である。代表的化合物は、Ｒ1がＨであり、および／またはＲ12がＨまたはエチルである化合物である。Ｒ11がＲ10ＮＨである場合、この化合物は代表的に、ジペプチドであり、この場合、Ｒ10はグリシンなどの天然アミノ酸のアシル基である。代表的に好適なこの種の化合物は、Ａｓｐ−Ｇｌｙ（Ｃ１８）、シクロ（Ａｓｐ−Ｇｌｙ）（Ｃ１９）、ベータ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ（Ｃ２０）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（Ｃ２１）およびＺ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（Ｃ２２）を包含する。別種の代表的化合物は、Ｒ10がアセチルまたはベンゾイルである化合物、例えばＬ−アスパラギン酸のＮ−アセチル化誘導体（Ｃ６）およびＬ−グルタミン酸のＮ−アセチル化誘導体（Ｃ７）、すなわちＲ10がアセチルである化合物、ならびにグルタミン酸のＮ−ベンゾイル化誘導体（Ｃ１５およびＩｓ９０）、すなわちＲ10がベンゾイルである化合物を包含する。別種の代表的化合物は、Ｒ11が−ＮＨＯＨである化合物、例えばジエチル２−（ヒドロキシルアミノ）−グルタレート（Ｉｓ５１はこの化合物のラセミ体形態である）およびＲ11がＯＨである化合物、例えば２−ヒドロキシグルタミン酸（Ｉｓ５７）を包含する。Ｒ11がＨＯＯＣ（Ｘ）xである場合、Ｘは特に、ＣＨ2またはＣＨＯＨである。これらの化合物は代表的に、クエン酸（Ｃ１２）、トリカルバリル酸（Ｃ１３）およびコハク酸、ならびにエタントリカルボン酸のトリメチルエステル（Ｉｓ７２）である。
【００２８】
式（Ｆ）で表わされる化合物は、２−オキソグルタレートの類縁化合物である。好適化合物は、３−フルオロ−２−オキソグルタレート化合物（すなわち、Ｚ1はＨであり、およびＺ2はＦである）、例えば３−フルオロ−２−オキソグルタル酸（Ｉｓ１８）および対応するジメチルエステル（Ｉｓ１９）を包含する。
酸である化合物は、塩形態、例えばナトリウム塩の形態で存在することができる。
治療的処置の場合、これらの化合物はいずれか別種の活性物質と組合わせて使用することができ、例えば抗腫瘍治療の場合、抗腫瘍性化合物と組合わせて、または放射線治療または化学療法と組合わせて使用することができる。
【００２９】
一般に、このモジュレーターは単離された形態および／または精製された形態、すなわち実質的に純粋な形態で提供される。これは、少なくとも約９０％活性成分、さらに好ましくは少なくとも９５％、さらに好ましくは少なくとも９８％を構成する組成物中に包含させることができる。しかしながら、このような組成物はいずれも、不活性担体材料またはその他の医薬上で、および生理学的に許容される賦形剤、例えば活性薬剤の正確な供給、放出および／または安定化に必要な材料を含有する。下記に示すように、本発明による組成物は、開示されているモジュレーター化合物に加え、１種または２種以上の治療用の別種の分子、例えば抗腫瘍薬を含有することができる。
【００３０】
一般に、これらは、化合物が医薬上で許容される担体または稀釈剤との混合物として存在する組成物の形態である。担体は、液体、例えば塩類溶液、エタノール、グリセロールおよびその混合物、または固体、例えば錠剤の形態、または半固体形態、例えば滴状製剤として調剤されるゲル、または経皮投与可能な媒体、例えば経皮貼布剤の形態であることができる。これらのモジュレーター化合物またはこのような化合物を含有する組成物は、コーティングされたステントのコーティングとして調剤することもできる。
【００３１】
本発明はまた、処置方法を提供し、この方法は上記定義のとおりの化合物を患者に投与することを包含する。このような処置の目的具体例は、本明細書のいずれかに記載されている。
このような方法または使用の治療的／予防的目的は、細胞中のＨＩＦαレベルを調節することによって調整すること、例えばＨＩＦαのヒドロキシル化の遮断または干渉であることができ、これは、例えばプロリン４０３、５６４または他のプロリン残基の部位で生じさせることができる。ＨＩＦαのヒドロキシル化は、上記したようにＨＩＦαのユビキチン依存性タンパク質分解を導くｐ−ＶＨＬ結合を促進する。
【００３２】
治療的／予防的目的は、減少された、最適以下にされた、または増加されたＨＩＦレベルまたは活性に付随する状態、またはＨＩＦレベルまたは活性における変更が有益であることができる状態、例えば（ｉ）虚血状態、例えば環状血管、脳血管系および末梢血管不全を包含する臓器虚血の処置に関連することができる。治療は２種の方法で施すことができ、宣告された組織損傷後、例えば心筋梗塞後（組織損傷を制限するため）または狭心症の処置における環状動静脈側副枝のプロモーションなどの虚血を予防的に防止または軽減するために適用することができる。
（ｉｉ）傷の治癒および臓器再生。
（ｉｉｉ）自家−、同種−および異種−移植。
（ｉｖ）全身的血圧。
（ｖ）癌；ＨＩＦαは通常、腫瘍細胞においてアップレグュレーションされ、腫瘍成長および血管形成に対し主要作用を有する。
（ｖｉ）炎症性障害。
（ｖｉｉ）肺動脈血圧、神経変質性疾病。
（ｖｉｉｉ）代謝障害、例えば糖尿病。
【００３３】
ヒト、臓器または細胞群におけるＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性の調整は、治療的利益を得るために相違する様相で発現させることができる：
（ａ）非細胞自律：ＨＩＦ系は、細胞によって使用され、別の細胞に信号を送る物質の生産に影響を与える。これらの信号は次いで、（ｉ）遠隔の部位（例えば、エリスロポイエチンは骨髄に対し作用する）または（ｉｉ）局所部位（血管形成成長因子は血管の局所的形成を増加させる）における作用を有することができる。従って、ヒドロキシラーゼ活性の変更による非細胞自律的挙動の処置は、貧血、例えば眼、脳、心臓および四肢における貧血の処置に有用である。生理学的恒常性の態様に包含されるかなりの別の信号は、ＨＩＦ活性化によって調節することができるか、または調節することが知られている。従って、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ活性の変更を使用し、治療効果に有用な応答を強化することができ、または開始させることができ、もしくは有害な応答を防止または軽減することができる。一例として、この手段を使用し、食欲または全身または肺床（systemic or pulmonary beds）の血圧を変更することができる。
【００３４】
（ｂ）細胞自律：ＨＩＦ系はまた、細胞によって使用され、細胞代謝および分化、増殖およびアポトーシスにかかわる決定を調整することができる。従って、ＨＩＦ系操作を使用し、細胞の生存可能性および挙動を変更することができる。細胞生存可能性の増加は、例えば虚血組織におけるＨＩＦ活性化の増加によって達成することができる。この手段をまた使用し、糖尿病を改善する方法として、膵臓ベータ細胞生存可能性を改善することができ、またはパーキンソン病、運動ニューロン系疾病または種々の形態の痴呆における一群のまたは複数群のニューロンの生存可能性または機能を改善することができる。別の手段として、ＨＩＦ信号を操作し、一群の細胞増殖を防止することができ、またはその死または分化を促進することができる。一例として、悪性腫瘍におけるＨＩＦ系の短期的活性化を使用し、実質的数の腫瘍細胞の死滅を惹起させることができる。
【００３５】
医薬組成物
種々の追加の態様において、本発明は医薬組成物、治療薬、医薬、またはこのような目的用の別種の組成物、１種または２種以上の式（Ａ）〜（Ｆ）で表わされる化合物またはその誘導体を含有する組成物、医療処置方法におけるこのような組成物の使用、このような組成物を、例えば上記医療症状の処置（この処置は予防的処置を包含することができる）のために患者に投与することを包含する方法、いずれかのこのような目的、例えば上記医療症状の処置用に投与される組成物、治療薬または医薬の製造におけるこのような医療用化合物または物質の使用、ならびにこのような薬剤、化合物または物質を医薬上で許容される賦形剤、媒体または担体、ならびに任意に別種の成分と混合することを包含する医薬組成物の製造方法を提供する。
【００３６】
本薬剤は単独の活性薬剤として、もしくはもう一種の、または別種の活性物質、例えば抗腫瘍治療用の活性物質、もう一種の抗腫瘍性化合物または治療、例えば放射線治療または化学療法と組合わせて使用することができる。
本薬剤が本発明の医療的処置方法で使用される場合はいつでも、投与は好ましくは、「予防的に有効な量」または「治療的に有効な量」（予防は治療と考えることができるが、治療であると考えられる場合）であり、この量は個人に対し利益を示すのに充分な量である。実際の投与量、ならびに投与速度および投与経路は、処置される状態の種類および重篤度に依存する。処置の用法指示、例えば投与量の決定などは、開業医および別の医者の任務範囲内にある。
【００３７】
薬剤または組成物は、処置される状態、例えば上記の状態に応じて、単独で、またはその他の処置と組合わせて同時的にまたは順次的に投与することができる。
本発明による組成物および本発明に従い使用される組成物は、活性成分に加えて、医薬上で許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤またはその他の当業者に周知の材料を含有することができる。このような材料は無毒性であるべきであり、また活性成分の効力を干渉しないものであるべきである。担体またはその他の材料の正確な種類は、経口または注射（例えば、皮内、皮下または静脈内）であることができる投与経路に依存する。組成物は典型的に無菌である。
【００３８】
経口投与用医薬組成物は錠剤、カプセル、粉末または液体形態であることができる。錠剤は固形担体、例えばゼラチンまたは助剤を含有することができる。液状医薬組成物は一般に、液体担体、例えば水、石油、動物性または植物性油、鉱油または合成油を包含する。生理学的塩類溶液、デキストロースまたはその他のサッカライド溶液もしくはグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを包含させることができる。
【００３９】
静脈、皮内または皮下注射、もしくは作用部位に対する注射の場合、活性成分は、発熱性物質を含有しておらず、また適当なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容される水性溶液の形態であることができる。当業者は、例えば塩化ナトリウム注射液（Sodium Chloride Injection）、リンゲル注射液（Ringer's Injection）、ラクテートリンゲル注射液（Lactated Ringer's Injection）などの等張媒体を用いて適当な溶液を充分に製造することができる。必要に応じ、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤および／またはその他の添加剤を含有させることができる。
【００４０】
リポソーム、特にカチオン性リポソームを担体基材として用いることができる。上記技術および方法の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６版、Ｏｓｏｌ，Ａ．（編集），１９８０に見出すことができる。
これらの物質または組成物は、特定の部位に局所的様相で投与することができ、もしくは特定の細胞または組織に標的を定めた様相で、例えば動脈内ステントに基づく放出法（intra-arterial stent based delivery）を用いて供給することができる。
【００４１】
標的を定めた治療法を使用し、抗体または細胞特異性リガンドなどの標的決定系の使用によって活性物質を或る種の細胞にさらに特異的に供給することができる。標的決定は種々の理由で、例えば薬剤が許容できないほど毒性である場合、または別段に非常に高い用量が必要な場合、または別段に標的細胞に導入できないことがある場合、望まれることがある。
【実施例１】
【００４２】
下記例は本発明をさらに説明するものである。
実施例１
ＨＩＦ調整にかかわる潜在的インヒビターのインビトロスクリーニングを、捕獲評価法（capture assay）を用いて行った。ＨＩＦ−１α残基５４９−５８２を発現するＧａｌ／ＨＩＦ−１α／ＶＰ１６融合タンパク質をＩＶＴＴによって調製し（英国出願Ｎｏ．０１１８９５２．１参照）、またこの分析における基質として使用した。未標識物質をビーズ上で免疫精製し、洗浄し、次いでその一定量をＲＣＣ４細胞抽出物の存在下にＦｅＣｌ2１００μＭおよび当該潜在的インヒビター２ｍＭとともにインキュベートした。このインヒビターはＤＭＳＯまたはトリス（Tris）のいずれかに指示に従い溶解した。インヒビターを含有していないが、等量のＤＭＳＯまたはトリスが添加されている対照の分析をまた行った。洗浄後、ビーズをそれらの３５−Ｓ標識したｐＶＨＬ ＩＶＴＴとの相互反応能力について評価した。細胞抽出物中に存在するＨＩＦヒドロキシラーゼによる融合タンパク質のヒドロキシル化は、標識したｐＶＨＬの捕獲能力を導き、これにより次いで融合タンパク質に結合した標識したタンパク質の量を測定することができ、相対的ＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を決定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】インヒビターの不存在（ＤＭＳＯ／トリス対照）に見出されるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性に対する特定のインヒビターの存在におけるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を示すグラフ。
【図２】インヒビターの不存在（ＤＭＳＯ／トリス対照）に見出されるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性に対する特定のインヒビターの存在におけるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を示すグラフ。
【図３】インヒビターの不存在（ＤＭＳＯ／トリス対照）に見出されるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性に対する特定のインヒビターの存在におけるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を示すグラフ。
【図４】インヒビターの不存在（ＤＭＳＯ／トリス対照）に見出されるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性に対する特定のインヒビターの存在におけるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を示すグラフ。
【図５】インヒビターの不存在（ＤＭＳＯ／トリス対照）に見出されるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性に対する特定のインヒビターの存在におけるＨＩＦヒドロキシラーゼ活性を示すグラフ。
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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