(57)【要約】本発明は、高濃度の薬剤活性物質を送達すると同時に、卓越した物理的安定性を示す経口投与用の液体医薬組成物である。具体的には、これらの組成物は長時間に亘って活性物質を溶液中に沈澱又は沈降させないことである。本発明の利点は、均一及び一定の服用を確保するために活性薬物材料を再懸濁又は溶解する方法として、組成物の使用前の攪拌／振盪を必要としない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２％〜４０％のグアイフェネシン、並びに
ａ．５％〜２５％のポリオキシアルキレンブロックコポリマー（ここで該ポリオキシアルキレンブロックコポリマーが式：
【化１】
2005505590.tif 000020
に対応し、ｘは１〜１３０の値を有し、ｙは１〜７２の値を有し、ｘ'は０〜１３０の値を有する）；
ｂ．３０％〜９０％の親水性溶媒；及び
ｃ．５％〜４５％の水；
を含むビヒクル
を含む経口投与される液体組成物であって、その際、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーと親水性溶媒と水との割合が、該ビヒクルが図１のセグメントラインＡＢ、ＢＣ、ＣＤ及びＤＡによって限定される領域に入るような割合である、経口投与される液体組成物。
【請求項２】
前記ポリオキシアルキレンブロックコポリマーが５％〜２５％の濃度であり、親水性溶媒が３５％〜９０％の濃度であり、ここで該水が前記ビヒクルの５％〜４０％の濃度である、請求項１に記載の経口投与される組成物。
【請求項３】
前記親水性溶媒が一価及び多価アルコール類から成る群から選択され、その際、該多価アルコール類がグリコール類、単糖類、オリゴ糖類、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の経口投与される組成物。
【請求項４】
前記親水性溶媒がグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物から成る群から選択されるグリコールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口投与される組成物。
【請求項５】
請求項１の組成物を使用して呼吸器疾患を治療する方法であって、該方法が総投与量が３．０ｍｌ以下である該組成物の経口投与を含む方法。
【請求項６】
前記組成物が口、喉、舌、中咽頭、及びこれらの組み合わせのいずれかの粘膜に接して置かれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
５％〜３０％のグアイフェネシン、並びに
ａ．５％〜２０％のポリオキシアルキレンブロックコポリマー（該ポリオキシアルキレンブロックコポリマーが式：
【化２】
2005505590.tif 000021
に対応し、ｘは１００であり、ｙは７０であり、ｘ’は１００であり、平均分子量は１２，６００である）；
ｃ．４０％〜９０％のプロピレングリコール及びエタノール親水性溶媒；及び
ｄ．５％〜４０％の水；
を含むビヒクル
を含む経口投与される液体組成物であって、その際、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーと親水性溶媒と水との割合が、該ビヒクルが図１のセグメントラインＡＢ、ＢＣ、ＣＤ及びＤＡによって限定される領域に入るような割合である、経口投与される液体組成物。
【請求項８】
アンブロキシル（ambroxyl）、ブロムヘキシン、デキストロメトルファン、又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項７の組成物を使用して呼吸器疾患を治療する方法であって、該方法が総投与量が３．０ｍｌ以下である該組成物の経口投与を含む方法。
【請求項１０】
前記組成物が口の粘膜に接触する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト及び動物に薬剤活性物質を送達するための経口投与される液体組成物の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤活性物質は、一般的に、活性物質の最大効力を助長すると同時に使いやすさを促進するよう設計された剤形を用いて送達される。こうした製品を容易に飲み込むのに十分に小さな形態で配合することは、口から摂取する剤形作製において取り組むべき問題である。
【０００３】
所望の剤形が液体の場合、薬剤活性物質又は活性物質は、組成物が使いやすく、及び治療効果を最大にするビヒクルに可溶性でなければならない。このような組成物の一つは、薬剤懸濁液である。固体活性物質粒子が液体ビヒクル内に分散されている場合が懸濁液である。懸濁液は、活性物質を少量に濃縮するための非常に有用な方法であるが、いくつかの本質的な欠点を有する。欠点の一つは、時間の経過とともに活性物質粒子が液体の底に沈降するか又は液体の上部に浮き、不均一な懸濁液を生じることである。従って、このような状態の懸濁液を使用する患者は、意図する用量よりも多いか又は少ない活性物質を摂取することになる可能性が高い。場合によっては、この結果、消費者は高い危険性のある且つ潜在的に危険な用量を摂取するか、又は逆に意図する治療効果をもたらす必要最低レベルの活性物質には足りない用量を摂取することになる。懸濁液の別の欠点は、活性物質の吸収に関する。吸収が起こるには、薬剤活性物質は最初に可溶性の状態でなければならない。従って、前もって可溶化されていない活性物質を含有する懸濁液は、吸収前に体液に溶解していなければならない。このような溶解工程は、所望の治療効果の開始を遅らせる可能性がある。
【０００４】
上述の懸濁液の欠点を考慮して、当業者は、活性物質の送達のためにエリキシル剤及びシロップ剤での形態の溶液を作製した。これらの溶液は、５ｍｌ、１０ｍｌ、又は５０ｍｌの量でも、容易に且つ簡便に飲み込むことができる。しかし、特定の場合には、約３ｍｌ未満、更には１ｍｌ未満の少量の純溶液で活性物質を送達することが望ましい。現在まで、このような少量を実現することには問題が多く、一部の活性物質についてはほぼ不可能であった。該問題は、活性物質の用量レベルが大きいことが必要とされる場合に、又は活性物質が薬剤に使用される通常のビヒクル内で特に不溶性の場合に、悪化する。
【０００５】
液体が充填された軟質ゼラチンカプセルは、この問題に対応して開発された。しかし、このようなカプセルの使用には制限がある。制限の一つは、必要レベルの活性物質が少量で収容できない場合である。アセトアミノフェンを含有する、液体が中心に入った軟質ゼラチンカプセルは、上述のような問題を解決するための多大な努力の対象となってきた。例えば、Ｒ．Ｐ．シェラー（Scherer）に譲渡された米国特許第５，５０５，９６１号は、軟質ゼラチンカプセルに付随するこのような問題を、特に治療効果を提供するために高用量のアセトアミノフェンが必要とされる場合で解決してきたと考えられる。該特許には、アセトアミノフェンが、他の活性物質と共に又は無しで、ポリエチレングリコールと、水と、プロピレングリコールと、酢酸カリウム（又はナトリウム）を包含する可溶化剤と、ポリビニルピロリドンすなわちＰＶＰを包含する溶媒とに可溶性であることが開示されている。該特許では、ＰＶＰはこのような組成物の結晶化を抑制するために必要であることが開示されている。コープマン（Coapman）へのＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９３／０００７２は、可溶化が困難であると考えられる薬剤活性物質の可溶化方法を開示している。この方法は、活性剤の可溶化及び沈澱防止を補助するためにＰＶＰを必要とする。類似の制限は、ダブハー（Dhabhar）によるＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９５／２３５９５に記載されているアセトアミノフェン溶液に関して開示されており、その中でＰＶＰは特許対象物である組成物の必須成分として開示されている。
【０００６】
ＰＶＰは、結晶化を抑制すると同時に、液体組成物の組成物粘度を増大する役割も果たす高分子量ポリマーである。このように粘度を増大することは、飲み込みを意図したカプセルに収容された製品にとって重要ではない。しかし、このようなＰＶＰ含有液体組成物に付随する高粘度は、特に、点滴容器、経口用注射器、服用カップ及び袋のような正確な服用器具から少量の製品を有効に経口投与することを阻害する。高粘度液体組成物は、この種の正確な服用器具からの容易な投与にとって障害であり、口粘膜組織の広い表面積に容易には広がらない。
【０００７】
ＰＶＰ及びその関連問題を避けると、経口投与に関連する新たな問題が出現し得る。例えば、Ｒ．Ｐ．シェラー（Scherer）に付与された米国特許第５，３６０，６１５号は、酸又は塩基を添加して活性物質の部分的イオン化を引き起こすことによる活性物質の可溶化を開示している。しかし、液体溶液が粘膜を通じた吸収のために口へ送達される場合、活性物質のイオン化はそのような吸収を妨げることから、この方法は望ましくないことが見出されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、製品形態の選択で非常に重要な考慮の一つは、活性物質の意図される体内の送達部位の決定である。胃に送達される薬物を記載した先行技術には、液体が中心に入ったゼラチンカプセルが挙げられる。これらのカプセルに収容された液体は、ゼラチンの殻が胃の中で溶解するまで体に接触することを意図しない。こうした製品では、ゼラチン中の液体が高度に粘稠であるか、又はペースト若しくは固体であるかどうかは不必要である。しかし、口への投与の場合、組成物の流動性が極めて重要である。低粘度液体は、液体組成物を人に投与するための現在又は開発中の正確な分配又は服用デバイスからの正確な投与を可能にする。低粘度液体は、飲み込みやすく、組成物を許容可能な味にする。このように消費者に受け入れられることは、意図された治療効果を受けるための服用指示に従うよう消費者に促すために非常に重要である。審美的考慮とは別に、製剤は、粘膜を通じた製剤内での各活性物質の拡散を増強するため、粘膜の広い表面積に広がることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書の発明者は、口へ送達するための高濃度での可溶化が通常は困難な薬剤活性物質を含む組成物の作製に取り組んできている。薬剤活性物質とそれが組み込まれるビヒクルとの間の基本的関係は、組成物の使用中の特性が、口腔への薬剤活性物質の送達を増強するために流動可能並びに注入可能であると同時に活性物質が溶液中に維持されるというものである。
【００１０】
このような組成物を得ようとする熱心な研究の後、発明者は、驚くべきことに、活性物質を可溶化するためのビヒクルを含む構成成分間の重要な関係が存在することを発見するに至った。ビヒクルの構成成分が図１に示すように相互に特別の濃度及び比率である時、薬剤活性物質は溶液のままであり、体温のような周囲温度以外の温度で注入可能及び流動可能である。
【００１１】
従って、本発明は、高濃度の薬剤活性物質を送達すると同時に卓越した物理的安定性を示す経口投与される液体薬剤組成物である。具体的には、これらの組成物は溶液から活性物質が長時間に亘って沈澱しない。本発明のもう一つの利点としては、患者への均一及び正しい投薬が挙げられる。更に、組成物は口腔内で液体のままであり、それによって口粘膜の大きな表面積が、該口粘膜組織を通過することを企図する薬剤活性物質に曝される。結果として、組成物は効能があり、その改善された美味性は患者には好ましい。該製剤は、親油性活性物質、並びに親水性賦形剤及び製剤助剤の双方を同時に可溶化することも可能である。
【００１２】
（定義）
本明細書で有用な用語を以下に定義する。加えて、当該技術分野において使用される用語並びに一般的概念は、シュラム（Schramm）著、コロイド及び界面科学用語（The Language of Colloid and Interface Science）、アメリカ化学会（American Chemical Society）、（１９９３年）に更に記載されており、これを本願に引用し援用する。
【００１３】
本明細書で使用される「親水性溶媒」とは、水と混和可能であり、マーティン（Martin）の物理調剤学（Physical Pharmacy）第４版、２１３〜２１４頁に見られるように、約２０以上である誘電率（ε）を有する極性の薬剤上許容できる溶媒を表すために使用される。
【００１４】
本明細書で使用される「少量用量」とは、薬剤活性物質が経口投与された時に所望の治療反応を生じるよう十分に濃縮された液体組成物の約３ｍｌ未満の用量を意味する。
【００１５】
「光学密度」すなわち「ＯＤ」は、液体又は該液体の層を形成する成分の混合物による放射吸収の測定値である。ＯＤは、数学的には、混合物による光の透過性（Ｔ）の負の常用対数として表される。光学密度の値は、式ＯＤ＝ｌｏｇ１０（１／Ｔ）を用いて測定される。
【００１６】
本明細書で使用する「経口投与される」とは、組成物が口腔に導入されて、飲み込み又は摂取される前に口腔内部組織に接触することを意味する。
【００１７】
本発明の組成物に関して使用される「物理的安定性」とは、存在する物質の相の数及び相対量における変化に対する組成物の耐性を意味する。
【００１８】
本明細書で使用する「注入可能」とは、液体が、標準大気圧で約１５℃〜約４０℃の温度への暴露にもかかわらず高度に流動可能な状態を維持できることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用する「溶液」とは、一又はそれ以上の薬剤活性物質（溶質）が一又はそれ以上のその他の物質（溶媒）中に分子又はイオンレベルで均一に分散した混合物を意味する。標準周囲条件での溶液の物理的状態とは、容器から注入によって容易に分配されるような状態である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、高濃度の薬剤活性物質を含有すると同時に卓越した物理的安定性を有する経口投与される液体薬剤組成物である。これらの薬剤活性物質に加え、これらの組成物は、該活性物質を可溶化するためのビヒクルを含み、その際該ビヒクルが親水性溶媒、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、及び水を一緒に相互の濃度及び比率において含み、ここで該活性物質が可溶化され長時間に亘ってその状態を保つ。親水性溶媒及び水は、甘味剤及び安定剤のようなその他の化合物が本発明の組成物へ組み込まれることも促進する。本発明の組成物は、活性物質の正確な送達を、特に該組成物が目盛管、点滴器（ドロッパー：dropper）、ピペット、単一又は一回用量液体エリキシル包、噴霧器、液体が充填された可食カプセル若しくはドロップ又はその他のこのような包装を包含する精密用量測定デバイスに包装されている時に提供する。さらに、これらの溶液は、口腔、喉、中咽頭及びこれらの組み合わせの粘膜組織における大きな表面積に容易に広がり、その結果いくらかの活性物質が急速に吸収される。
【００２１】
消費者は、活性物質の所望の治療効果を提供するのに十分に高い濃度の薬剤活性物質を含有する、より低い用量を特に好む。消費者のニーズに適合するための努力の結果として、本発明の組成物は少量で服用されることを意図する。本発明において、本発明の組成物における単回投与の最大量は約３ｍｌ未満、或いは２．５ｍｌ未満であることが想定される。
【００２２】
本発明に含まれる構成成分のすべてのパーセンテージは、本明細書では組成物の重量で表される。
【００２３】
（薬剤活性物質）：
本発明の薬剤活性物質は、該活性物質がすでにその溶解度の限界にほぼ近いために少量の溶媒に可溶化することが特に困難なものを言う。このような濃度では、これらの薬剤活性物質は物理的に不安定になり、組成物が周囲温度、溶液中の汚染物質の濃度又は活性物質を溶液から沈澱させるその他の一般的に既知である要因の変化を受けた時に溶液から沈澱する傾向がある。沈澱は、組成物の製造直後及び包装の直後から通常の予想貯蔵寿命を通じていかなる時点でも起こり得る。
【００２４】
本発明の組成物は、本発明の組成物のビヒクルを構成するポリオキシアルキレンブロックコポリマー、親水性溶媒、及び水に可溶性の薬剤活性物質を含有する。薬剤活性物質には、グアイフェネシン単独又はグアイフェネシンと抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤／粘液溶解剤、気管支拡張剤、鬱血除去剤、及びこれらの混合物とから成る群から選択されるその他の活性物質との組み合わせが挙げられる。
【００２５】
グアイフェネシンは、痰を伴わない乾性咳及び気道内の粘液の存在を特徴とする呼吸器症状の症候的緩和で知られる。グアイフェネシンの作用は、痰粘度及び喀痰の困難さを減少し、及び喀痰量を増大することによって、痰を伴わない乾性咳を改善する。（参照：レミントン（Remington）調薬の科学と実務（The Science and Practice of Pharmacy）、２０、第３版、１３０３頁、フィラデルフィア薬科大学（Philadelphia College of Pharmacy and Sciences）発行；本願に引用し援用する）。さらに、グアイフェネシンは生殖道に内在する粘液を薄めることによって女性の排卵助剤として示されている。
【００２６】
グアイフェネシンと組み合わせることも可能な活性物質のホストが存在する。これらの活性物質は、以下を包含するがこれらに限定されない好適な分類の剤からである。
【００２７】
（抗ヒスタミン剤）：ヒドロキシジン、ピリラミン、フェニンダミン、ｄ−クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、アゼラスチン、アクリバスチン（acrivastine）、レボカルバスチン、メキタジン、アステミゾール、エバスチン、ロラタジン、セチリジン、テルフェナジン、プロメタジン、ジメンヒドリナート、メクリジン、トリペレンアミン、カルビノキサミン、シプロヘプタジン、アザタジン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、トンジルアミン、フェニラミン、及びこれらの混合物を含む。
【００２８】
（鎮咳剤）：ヒドロコドン、ノスカピン、ベンゾナテート、ジフェンヒドラミン、クロフェジアノール、クロブチノール、フォミノベン、グラウシン（glaucine）フォルコデイン、ジペプロール、ヒドロモルフォン、カルベタペンタン、カラミフェン、レボプロポキシフェン、コデイン、デキストロメトルファン、フォルコデイン、及びこれらの混合物を含む。
【００２９】
（去痰剤／粘液溶解剤）：例えば、アンブロキソール、ブロムヘキシン、テルピン、ヨウ化カリウム、ｎ−アセチルシステイン、及びこれらの混合物を含む。
【００３０】
（気管支拡張剤）：好ましくは吸入用で、アルブテロール、エピネフリン、エフェドリン、メタプロテレノール、テルブタリン、テオフィリン、アミノフィリン（aminophyline）、イソエタリン、テルブタリン、イソエタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、リメテロール（rimeterol）、イプラトロピリウム（ipratroprium）、及びこれらの混合物を含む。
【００３１】
（鬱血除去剤）：プソイドエフェドリン、フェニルフリン、フェニルプロパノールアミン、及びそれらの塩並びにこれらの混合物を含む。
【００３２】
本発明構成成分中の薬剤活性物質の濃度は、組成物の約２％〜約４０％、或いは３％〜４０％、さらには５％〜３０％である。薬剤活性物質の集合体又は組み合わせを構成する各活性物質の濃度は、活性物質の物理化学的特性及び生物学的利用能、用法若しくは患者の年齢、体重若しくは身体的状態、並びにこれらの活性物質を組み込む系の安定性などの要因を考慮すると、当業者により決定可能である。この最後の点に関して、発明者は、本発明組成物の構成成分の範囲内で、このような系が物理的に安定な状態を保つか否かを明らかにするための作業に多大な努力を費やしてきた。
【００３３】
（ビヒクル）
本発明の組成物は、上述の活性物質に加えてビヒクルを含む。ビヒクルの濃度は、組成物の１００％から活性物質及び以下に述べる任意成分を引いた値とすることができる。本発明において、組成物中のビヒクルの濃度は一般的に約４０％〜約９８％、或いは約６０％〜約９０％である。本発明のビヒクルは、（ａ）ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、（ｂ）親水性溶媒、及び（ｃ）水、の三構成成分混合物を含み、その際これら三構成成分は相互に特定の割合で存在する。該特定の割合は三元（又は三構成成分）混合図を使用して最も容易に表される。このような図は、このような混合物を記載するために当該技術分野において周知である；「混合物を用いた実験」（Experiments with Mixtures）、ジョンＡ．コーネル（John A.Cornell）、１９９０年、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、２〜８頁参照；本願に引用し援用する。このような混合物の場合、存在する三構成成分の総量はビヒクルの１００％を表し、各構成成分はその総量の一部分である。本発明の組成物のビヒクルは、本明細書で図１として参照されている三構成成分混合図を用いて精密に記載できる。ビヒクルは、図１の平行四辺形の頂点Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを結ぶ線又はセグメントラインＡＢ、ＢＣ、ＣＤ及びＤＡによって限定される領域１として定義される。
【００３４】
これらの頂点は、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーの割合がビヒクルの５％及び２５％である、親水性溶媒部分がビヒクルの３０％、５０％、７０％及び９０％である、並びに水がビヒクルの５％及び４５％である図上に位置する。平行四辺形の頂点は、次の４つの点に見出される。
【００３５】
【表１】
2005505590.tif 000002
ビヒクルに含まれる各構成成分のパーセンテージの決定においては、構成成分は相互に独立して変動することはできない。一つの構成成分の割合は、他の二つの構成成分の割合に依存する。例えば、水の割合が５％〜４５％の範囲内にあり、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーが５％〜２５％の範囲内にある場合、親水性溶媒の範囲は次の式を用いて求められる：
１００％−（ポリオキシアルキレンブロックコポリマーの％＋水の％）；
この例では、該範囲は約３０％〜約９０％と計算される。
【００３６】
本明細書で「ポロキサマー」とも呼ばれるポリオキシアルキレンブロックコポリマーは、次の構造に相当するエチレンオキシドとプロピレンオキシドの非イオン性ブロックコポリマーである：
【００３７】
【化１】
2005505590.tif 000003
本発明で有用なポリオキシアルキレンブロックコポリマーには、ｘが約１〜約１３０の値を持ち、ｙが約１〜約７２の値を持ち、ｘ'が約０〜約１３０の値を持つものが挙げられ、その際該コポリマーの平均分子量は約３０００〜約１５，０００である。或いは、本発明のポリオキシアルキレンブロックコポリマーは、ｘが１００であり、ｙが７０であり、ｘ’が１００であり、平均分子量が約１２，６００のものであり、或いは、ｘが７６であり、ｙが３１であり、ｘ’が７６であり、平均分子量が８４００のものである。本発明のビヒクルは、約５％〜約２５％、或いは約５％〜約２０％のポロキサマーを含む。
【００３８】
ポリ（オキシエチレン）セグメントは親水性であり、ポリ（オキシプロピレン）セグメントは疎水性である。ポロキサマーの複数の系列が入手可能であり、ブロックの数、全体的な平均分子量、及び親水性の分子のパーセンテージで変動する。ブロックは、単一のポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレンセグメントを指す。二元ブロック及び三元ブロックポリマーは記載されてきた。三元ブロックコポリマーの場合、ブロックは２つのポリオキシエチレンブロックに囲まれた一つのポリオキシプロピレンの形で配置でき、これは最も一般的なポロキサマー構造であり、又は別の方法としては二つのポリオキシプロピレンブロックに囲まれた一つのポリオキシエチレンブロックとして配置でき、後者は逆ポロキサマーと呼ばれることがある。ポロキサマーは、商品名ルトロール（Lutrol）（登録商標）、モノラン（Monolan）（登録商標）、又はプルロニック（Pluronic）（登録商標）の名前で入手可能である。化学構造、合成、及び特性は、本願に引用され援用されるパスカリス・アレキサンドリディス（Paschalis Alexandridis）著、コロイド及び界面科学における現在の見解（Current Opinions in Colloid and Interface Science）、第２巻、４７８〜４８９頁（１９９７年）に、［ポリ（エチレンオキシド）／ポリ（プロピレンオキシド）］ブロックコポリマー界面活性剤として記載されている。
【００３９】
ヘルスケア分野で好ましいポロキサマーには、プルロニック（Pluronic）（登録商標）Ｆ１２７、プルロニック（Pluronic）（登録商標）Ｌ１２２０、及びプルロニック（Pluronic）（登録商標）Ｆ６８が挙げられる。これらの特殊なポリマーは、ＢＡＳＦコーポレーション（BASF Corporation）から入手できる。
【００４０】
本発明では、親水性溶媒をポロキサマ−及び水と組み合わせると、組成物が上述の物理的安定性を示す薬剤活性物質の可溶化に適した環境を提供することが想定される。本発明のビヒクルは、約３０％〜約９０％、あるいは約３５％〜約９０％、及び最終的には約４０％〜約９０％の親水性溶媒を含む。
【００４１】
特に重要な親水性溶媒は、一価及び多価アルコールから成る群から選択される。本発明の好ましい一価アルコールには、エタノール及びテトラグリコールが挙げられる。無水エタノールは、米国ケンタッキー州シェルビーヴィル（Shelbyville, KY）のアーパー・アルコール＆ケミカル社（Aaper Alcohol & Chemical Co.）から入手できる。本発明の多価アルコールは、グリコール類、単糖類、オリゴ糖類及びこれらの混合物から成る群から選択される。グリコール類は、本発明の親水性溶媒として特に有用である。本発明で使用されるグリコール類は、グリセリン、プロピレングリコ−ル及びポリエチレングリコールから成る群から選択される。本発明の単糖類は、グリセルアルデヒド類、リボース、グルコース、フルクトース、転化糖類（例えば蜂蜜）及びこれらの混合物から成る群から選択される。本発明のオリゴ糖類は、マルトース、スクロース、ラフィノース、ラクトース、セロビオース、リボース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、イノシトール、ガラクトース、マンノース、キシロース、ラムノース、グルタールアルデヒド及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００４２】
上述の構成成分に加え、本発明は水を含む。本発明のビヒクル内における水の濃度は約５％〜約４５％、或いは約５％〜約４０％である。
【００４３】
（任意成分）
該組成物は、一般的には組成物の美観を改善するために、経口投与される液体組成物に従来より包含される任意成分を含み得る。これらの任意成分には、染料、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤、及び類似の種類の化合物が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な任意成分には、チロキサポール、ポリソルベート８０、ラウログリコール９０、ポリオクス４０ステアレート（polyox 40 stearate）、カプリオール９０等の界面活性剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、β−シクロデキストリン等のポリマー、又はプロピレンカーボネート、ｎ−メチルピロリドン、トランスクトール（transcutol）、ジメチルイソソルビドのような溶媒及びこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。これらの任意成分は、本発明に関連する利益を損なうことなくその意図する機能を発揮するのに十分な量で該組成物に含まれている。
【００４４】
（方法）
（疾患の治療方法）
剤形を口に入れることによる薬物の血流中への送達は、所望の作用に応じて２つの大きな分類に分けることができる。一つの場合は、薬物が飲み込み後の吸収によって（すなわち、胃、小腸又は結腸から）血流中へ送達され、もう一つの場合は、吸収、又は少なくとも有意な量の吸収が、組成物が飲み込みの前に口の中に保持された時に直ちに又は長時間かけて口腔の膜を通じて起きる。この経路は一般に「頬部」又は「口腔粘膜」吸収と呼ばれるのに対し、前者の経路は通常、活性物質の経口投与と呼ばれる。活性物質の経口投与はこれまですべての医薬品に最も一般的に使用されており、十分に研究され、「近代薬剤学」（Modern Pharmaceutics）、第２版、Ｇ．Ｓ．バンカー（Banker）及びＣ．Ｔ．ローデス（Rhodes）編、マーセルデッカー社（Marcel Dekker Inc.）、ニューヨーク、１９９０年の第２章、メイヤーソン（Mayerson）Ｍ．著、薬物吸収の原理（Principles of Drug Absorption）に詳細に説明されており、これを本願に引用し援用する。
【００４５】
活性物質の送達方法に関しては、口の内側の口粘膜送達は急速な治療効果を達成するために舌下領域を標的とすることが一般に容認されている：Ｄ．ハリス（Harris）及びＪ．Ｒ．ロビンソン（Robinson）著、口腔粘膜を通じた薬物送達（Drug Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavity）、薬剤科学誌（Journal of Pharmaceutical Sciences）８１、１９９２年１月参照。このような剤形は、舌の下、口の底の上に送達され、そこにある程度の時間保持される。しかし、発明者らは、特定の薬剤活性物質に関して、対象組成物が口、喉、舌、中咽頭及びこれらの組み合わせのいずれかの粘膜に接して置かれ、飲み込まれた時に、非常に急速な吸収を伴う生物学的利用能の大幅な増大が達成できることを見出した；本願に引用され援用される、ドブロジ（Dobrozsi）らの２０００年７月２０日公開のＰＣＴ国際公開特許ＷＯ００／４１６９３参照。
【００４６】
該発明の形態は、口内のいずれかの粘膜に適用されることを意図した液体又はエリキシル剤である。これは、適切な量が投与されることを示すために目盛がつけられた点滴容器を用い、及びエリキシル剤を飲み込みの前に舌の上に噴出することによって達成し得る。エリキシル剤は、口又は喉に噴霧されてから飲み込むことができる。エリキシル剤は、エリキシル剤を携帯可能にし、輸送を簡便にし、及び液体エリキシル剤の量を測定することなく投与するのを可能にするある種の可食及び／又は噛むことができる殻に封入することができる。封入殻の例には、ひし形錠剤に使用されるような硬いキャンディ、ゼラチン若しくはデンプン主体の殻、及びこれらの組み合わせが挙げられる。エリキシル剤は、該エリキシル剤が口に噴射又は注入される際に容易に開く、単回投与の小さな使い捨てバイアル瓶に包装することも可能である。本発明の組成物の典型的な剤形は、約３ｍｌ未満、或いは約０．２ｍｌ〜約３ｍｌを含有する。
【００４７】
（本発明の物理的安定性の決定方法）
組成物のモルホロジー及び外観の変化の感受性は、組成物の物理的安定性の指標である。この安定性を測定する試験として、液体の光学密度を測定する試験がある。この方法は熱化学的で、組成物の試料及び対照試料を以下の実施例に開示されている方法で調製し、３０ｍｌのアンバーガラス瓶に最小限のヘッドスペースを残して充填する。該瓶は、試験のために取り出されるまで、５℃未満の一定温度で断熱室内に置かれた。対照試料及び本発明の試料を包含する試料のＯＤは、各試料の光学密度を測定することによって、物理的安定性について評価する。試験は、ジェンウエイ（Jenway）モデル６４０５ＵＶ／ＶＩＳのような分光分析装置を用いて、透過波長を５３０ｎｍに設定して実施される。物理的安定性は、組成物の光の透過性関数である。組成物の光透過性は、液体の濁度、沈降／沈澱、及び／又は液体中に見出される結晶の含有量に直接関係する。
【００４８】
試料の測定は、７日間隔で実施する。測定値を三カ月の全測定期間に亘って平均する。光学密度の値が低い製薬ほど、全体的な物理的安定性が大きいものとして考える。本発明の組成物は、組成物の良好な物理的安定性を示す０．０５以下の光学密度（ＯＤ）を有することが要求される。
【実施例】
【００４９】
（実施例１）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００５０】
【表２】
2005505590.tif 000004
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブ（Mt. Olive, NJ.)のＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００５１】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤、及びグリチルリチン酸モノアンモニウムを加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００５２】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、水を含有するプレミックスを主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００５３】
（実施例２）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００５４】
【表３】
2005505590.tif 000005
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００５５】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール、チロキサポール、及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤、トランスクトール（transcutol）、及びグリチルリチン酸モノアンモニウムを加え、均一になるまで混合する。更に別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００５６】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００５７】
（実施例３）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００５８】
【表４】
2005505590.tif 000006
1プルロニック（登録商標）Ｆ６８は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００５９】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００６０】
プレミックスを含有する水を、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、冷却し、プレミックスを含有するアルコールを主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００６１】
（実施例４）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００６２】
【表５】
2005505590.tif 000007
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００６３】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール、チロキサポール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤、及びグリチルリチン酸モノアンモニウムを加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００６４】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００６５】
（実施例５）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００６６】
【表６】
2005505590.tif 000008
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals））より入手可能。
【００６７】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤、トランスクトール（transcutol）、及びグリチルリチン酸モノアンモニウムを加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００６８】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００６９】
（実施例６）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００７０】
【表７】
2005505590.tif 000009
1プルロニック（登録商標）Ｌ１２２０は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００７１】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶解する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００７２】
プレミックスを含有する水を、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、冷却し、プレミックスを含有するアルコールを主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００７３】
（実施例７）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００７４】
【表８】
2005505590.tif 000010
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００７５】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤、トランスクトール（transcutol）を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００７６】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００７７】
（実施例８）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００７８】
【表９】
2005505590.tif 000011
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００７９】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール、テトラグリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００８０】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００８１】
（実施例９）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００８２】
【表１０】
2005505590.tif 000012
1プルロニック（登録商標）Ｆ６８は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００８３】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００８４】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００８５】
（実施例１０）：去痰剤を用いた咳治療用組成物
【００８６】
【表１１】
2005505590.tif 000013
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００８７】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール、テトラグリコール、及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤、及びトランスクトール（transcutol）を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００８８】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【００８９】
（実施例１１）：去痰剤を用いた気管支炎治療用組成物
【００９０】
【表１２】
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1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００９１】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。攪拌しながら、グアイフェネシン及びアンブロキソールを加える。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。最後に、アルコール及び水を容器に加え、均一になるまで混合する。
【００９２】
（実施例１２）：液体咳止めトローチ
【００９３】
【表１３】
2005505590.tif 000015
1プルロニック（登録商標）Ｌ１２２０は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００９４】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール、デキストロメトルファン基剤を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００９５】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで攪拌する。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。一個当たり約１．０ｍｌの液体を含有する個別の充填されたトローチを、押出しのような一般に使用されている方法によって作製する。
【００９６】
（実施例１３）：噛むことができる軟質ゼラチンカプセル
【００９７】
【表１４】
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1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【００９８】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融及び溶解する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。別の容器（アルコールプレミックス）に、アルコール及びデキストロメトルファン基剤を加え、均一になるまで混合する。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、アセスルファム、スクラロース及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【００９９】
プレミックスを含有するアルコールを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加える。均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。約１．０ｍｌの液体を含有する個別の充填された軟質ゼラチンカプセルを作製する。
【０１００】
（実施例１４）：副鼻腔炎症状又はアレルギー性鼻炎症状の治療用組成物
【０１０１】
【表１５】
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1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【０１０２】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。攪拌しながら、グアイフェネシン及びブロムヘキシンを加える。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。最後に、アルコール及び水を容器に加え、均一になるまで混合する。
【０１０３】
（実施例１５）：去痰剤を用いた気管支炎治療用組成物
【０１０４】
【表１６】
2005505590.tif 000018
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【０１０５】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。攪拌しながら、グアイフェネシン、ブロムヘキシン及びアンブロキソールを加える。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。最後に、アルコール及び水を容器に加え、均一になるまで混合する。
【０１０６】
（実施例１６）：不妊症治療用組成物
【０１０７】
【表１７】
2005505590.tif 000019
1プルロニック（登録商標）Ｆ１２７は、米ニュージャージー州マウントオリーブのＢＡＳＦスペシャルティケミカルズ（BASF Specialty Chemicals）より入手可能。
【０１０８】
（調製）：
清浄な容器（主要ミックス）にプロピレングリコール、テトラグリコール、及びポロキサマーを加える。攪拌しながら、該混合物を適宜加熱して、ポロキサマーを十分に溶融する。グアイフェネシンを加えて攪拌を続ける。均一な溶液が得られたら、熱源から外して混合を続ける。アルコールを加え、混合を続ける。さらに別の容器（水プレミックス）に、水、ＥＤＴＡ、サッカリンナトリウム、スクラロース、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを加える。すべての材料が溶解するまで混合する。
【０１０９】
アルコールを含有するプレミックスを、ポロキサマーを含有する主要混合容器に加え、均一になるまで混合する。攪拌しながら、プレミックスを含有する水を主要容器に加え、均一になるまで混合し続ける。続いて、所望の着香料成分を加え、均一になるまで混合する。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】本発明の組成物におけるビヒクルの三つの主要構成成分の三つの変化する関係を図示した三成分混合図を示す。該図の軸は、これらの三つの成分に対応する。
【図１】
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【国際公開パンフレット】
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2005505590.tif 000049
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2005505590.tif 000051
2005505590.tif 000052
【国際調査報告】
2005505590.tif 000053
2005505590.tif 000054
2005505590.tif 000055