(57)【要約】口内崩壊速溶性錠剤およびこのような剤型の調製方法が提供される。組成物は広範な症状および障害の治療または予防において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分：
（ａ）治療有効量の低水溶性の感覚的に許容されない薬剤、
（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、
（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、
を含有する口内速溶性組成物。
【請求項２】
薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種が重合体である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
重合体が約０.５〜約１５重量％の総量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項４】
重合体が約１.０〜約５重量％の総量で存在する請求項２記載の組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種がエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯおよび同等のポリメタクリレート製品、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種がＥｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯまたは同等のポリメタクリレート製品である請求項１記載の組成物。
【請求項７】
急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種が炭水化物である請求項１記載の組成物。
【請求項８】
急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種が糖類である請求項１記載の組成物。
【請求項９】
急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種がマルトース、マルチトール、ソルビトール、乳糖およびマンニトールよりなる群から選択される請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種が高成形性の糖類および低成形性の糖類を含有する請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
高成形性の糖類の低成形性の糖類に対する重量比が低成形性の糖類１００部に対して高成形性の糖類約２〜約２０部である請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
高成形性の糖類の低成形性の糖類に対する重量比が低成形性の糖類１００部に対して高成形性の糖類約５〜約７.５部である請求項１０記載の組成物。
【請求項１３】
急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種が約１０〜約９０重量％の総量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種が約１０〜約７５重量％の総量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
薬剤が、その吸収が溶解速度制限性の薬剤である請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
約１〜約６ｋｐの硬度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項１７】
米国薬局方２４インビトロ崩壊試験７０１番に付した場合に約３００秒未満の崩壊時間を示す請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
米国薬局方２４インビトロ崩壊試験７０１番に付した場合に約１００秒未満の崩壊時間を示す請求項１記載の組成物。
【請求項１９】
ヒト患者の口腔内に入れて約６０秒以内に崩壊する請求項１記載の組成物。
【請求項２０】
ヒト患者の口腔内に入れて約１５秒以内に崩壊する請求項１記載の組成物。
【請求項２１】
薬剤が組成物の約１〜約７５重量％の量で存在する請求項１記載の組成物。
【請求項２２】
下記工程：
粒子状形態の低水溶性の感覚的に許容されない薬剤を準備する工程；
薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種を薬剤に添加して薬剤複合物を形成する工程；
薬剤複合物を急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種と混合し、該混合工程により錠剤化用ブレンド物を形成する工程；
薬剤、薬剤複合物または錠剤化用ブレンド物を顆粒化する工程；および、
錠剤化用ブレンド物を圧縮して速溶性組成物を形成する工程；
を包含し、該顆粒化工程は溶解遅延剤の添加工程の前、同時、および／または後に行う口腔内崩壊速溶性錠剤の調製方法。
【請求項２３】
顆粒化工程が湿式顆粒化を含む請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
湿式顆粒化工程の間および／または後に薬剤複合物を乾燥またはブレンド物を錠剤化する工程を更に含む請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
乾燥工程がオーブン中におけるトレー乾燥を含む請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
乾燥工程が流動床乾燥を含む請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
湿式顆粒化工程が高剪断湿式顆粒化を含む請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
湿式顆粒化工程が流動床顆粒化を含む請求項２３記載の方法。
【請求項２９】
顆粒化工程が乾式顆粒化を含む請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
乾式顆粒化工程がローラー圧縮を含む請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
薬剤が、その吸収が溶解速度制限性の薬剤である請求項２２記載の方法。
【請求項３２】
請求項２２の方法に従って調製された口内速溶性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は活性成分として感覚的に許容されない薬剤を含有する口内崩壊性医薬組成物およびそのような組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書ではバルデコキシブとも称する化合物４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリル）ベンゼンスルホンアミドはその調製方法および関連化合物とともに参照により本明細書に組み込まれるＴａｌｌｅｙ等への米国特許５,６３３,２７２号に開示されている。バルデコキシブは下記構造を有する。
【０００３】
【化１】
2005506987.tif 000002
【０００４】
バルデコキシブを含む上記米国特許５,６３３,２７２号において報告されている化合物はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）よりもシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の阻害に対して高い選択性を有する有用な抗炎症剤および解熱剤として開示されている。上記米国特許５,６３３,２７２号はまた錠剤およびカプセルのような経口デリバリー可能な剤型を含むこのような化合物の投与のための製剤に関する一般的記載を含んでいる。
【０００５】
バルデコキシブは水溶性が極めて低い。例えばＤｉｏｎｎｅ（１９９９），“ＣＯＸ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ−ＩＢＣ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，１２−１３  Ａｐｒｉｌ  １９９９，Ｃｏｒｏｎａｄｏ，ＣＡ，ＵＳＡ”，ＩＤｒｕｇｓ、２（７）、６６４−６６６を参照することができる。
【０００６】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許５,５７６,０１４号は低成形性の糖類を高成形性の糖類とともに顆粒化して得られた顆粒をその後圧縮成型する湿式顆粒化工程により調製される頬内溶解性圧縮成型物を開示している。得られる成型物は薬剤を配合でき、頬内口腔において急速な崩壊および溶解を示すが製造および供給の間には破壊されないために十分な硬度を維持しているとされている。米国特許５,５７６,０１４号の圧縮成型物は通常は単体物質、典型的には糖類にかかわる急速な崩壊、および、それと同時に、通常は唾液中に含有されるもの以外の水分を必要としない口内における急速な溶解または分散を示す「速溶性錠剤（ファーストメルトタブレット）」として知られる種類の剤型である。このような錠剤に製剤されている薬剤は容易に飲み込まれる。
【０００７】
同時譲渡された国際特許出願ＷＯ０１／４１７６１号は即時発現性を有する経口デリバリー可能なバルデコキシブ組成物を開示している。そこに開示されている組成物のいずれも口内崩壊性組成物ではない。
【０００８】
糖類および／または甘味料および／またはフレーバー剤を含有するものであっても、口内崩壊性組成物の多くに伴っているよく知られた問題点は、そこに含まれる活性薬剤の存在に由来する望ましくない味である。一般的に、特定の口内崩壊性剤型中に存在する活性薬剤の量が減少するか、および／または薬剤の水溶性が低下するにつれて、剤型の苦味および／または酸味は低下する。例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ.，（１９８９），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｖｏｌ．１，ｐｐ，３８１，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することができる。即ち、許容できる感覚的特性を有する口内崩壊性組成物がなお必要とされている。
【０００９】
中等度または高度な水溶性を有する薬剤の口内溶解を抑制することにより機能する味マスキング法は薬剤の剤型に応用されている。例えば上記Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（１９８９）を参照することができる。このような場合、味の改善は胃腸管に進入するよりも前に口内において溶解する薬剤の量の低減によるものであると考えられている。しかしながら、低水溶性の薬剤の場合、特に薬剤の吸収が溶解速度制限性である場合には、いかにそれ以上口内溶解を低減しても改善された感覚的特性は得られないと考えられる。更にまた、水溶性を更に低下させると治療効果の発現が望ましくない程度に遅延すると考えられる。しかしながら意外にも今回本発明者等は進歩した感覚的特性を示し、しかもなお治療効果の急速な発現を示す、低水溶性の薬剤の感覚的に許容される口内崩壊性組成物の調製方法を発見した。
【発明の開示】
【００１０】
従って、今回、口内崩壊性の組成物（例えば、速溶性錠剤）の調製方法が提供され、該方法は以下の工程、即ち、粒子状形態の感覚的に許容されない薬剤を準備する工程；薬学的に許容される溶解遅延剤を薬剤に添加して薬剤複合物を形成する工程；薬剤複合物を急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種と混合し、該混合工程により錠剤化用ブレンド物を形成する工程；薬剤、薬剤複合物または錠剤化用ブレンド物を顆粒化する工程；および、錠剤化用ブレンド物を圧縮して錠剤を形成する工程；を包含する。本発明の方法においては、顆粒化工程は溶解遅延剤の添加工程の前、同時、および／または後に行う。好ましくは、薬剤はその吸収が溶解速度制限性のものである。このような方法により調製された組成物は本発明の実施態様を示す。
【００１１】
好ましい実施態様においては顆粒化工程は湿式顆粒化を含み、方法は更に、湿式顆粒化工程の間および／または後に薬剤複合物を乾燥またはブレンド物を錠剤化する工程を更に含む。
【００１２】
今回更に、下記成分、即ち、（ａ）治療有効量の感覚的に許容されない薬剤、（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、を含有する口内崩壊性組成物が提供される。組成物は好ましくは速溶性錠剤である。好ましい実施態様においては、薬剤は、その吸収が溶解速度制限性の低水溶性の感覚的に許容されない薬剤である。本明細書において薬剤の吸収を述べる際の「溶解速度制限性」という用語は、薬剤の溶解が全体的な吸収過程において速度制限性の工程であることを意味する。
【００１３】
本発明の特に有用な口内崩壊性組成物は飲料水や他の液体を必要とせずに口内で溶解する急速崩壊性経口用剤型（例えば速溶性）である。「速溶性」という用語は本明細書においては、患者に組成物を経口投与した場合に口腔内で崩壊し、これにより、典型的には粒子状形態の薬剤を放出し、嚥下による胃腸管への進入およびその後の吸収を可能とする担体により形成されたマトリックス中に、活性剤または薬剤が分布または分散している錠剤のような組成物を指す。「口腔」という用語は頬内の腔部（歯および歯肉の全部の口腔の一部）のみならず舌下および舌上の空間を含む全ての口内部を含む。
【００１４】
本明細書においては「感覚的に許容できる」薬剤または剤型または「許容できる感覚的特性」を有する薬剤または剤型とは、治療薬の単回用量を与える量における口内相互作用が過剰に不快な味、臭いまたは口中感、例えば大多数のヒト患者において知覚されるか、または後に記載する味覚の盲検による分析により判定される強烈に苦い味を有さないものを指す。
【００１５】
本発明の方法および組成物は、治療効果の急速発現特性や治療有効性を容認できないほど犠牲にすることなく、薬剤、特に吸収が溶解速度制限性である低水溶性の薬剤の許容できない感覚的特性を克服することがわかっている。即ち、技術分野の顕著な進歩において、不快な味の薬剤、特に低水溶性の薬剤、更には吸収が溶解速度制限性である薬剤を今回感覚的に許容される速溶性処方において提供できるようになった。本発明の組成物の特定の利点はそれらが改善された感覚的特性を有し、しかしなお治療効果の発現までのかなりの時間延長を伴わず、そしてそのような組成物が本明細書に記載する方法により効率的に調製できる点にある。
【００１６】
発明の詳述
上記したとおり、本発明は口内崩壊性の剤型、好ましくは速溶性錠剤の調製方法を提供する。方法は粒子状形態の溶解速度制限性の薬剤を準備する工程；薬剤に薬学的に許容される溶解遅延剤を添加して薬剤複合物を形成する工程；薬剤複合物を急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種と混合し、該混合工程により錠剤化用ブレンド物を形成する工程；薬剤、薬剤複合物または錠剤化用ブレンド物を顆粒化する工程；および、錠剤化用ブレンド物を圧縮して錠剤を形成する工程を包含する。顆粒化工程は溶解遅延剤の添加工程の前、同時、および／または後に行う。
【００１７】
本発明の更に別の実施態様は（ａ）治療有効量の溶解速度制限性薬剤、（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、を含有する口内速溶性組成物であり、組成物は感覚的に許容されるものである。好ましくは薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種は組成物中の薬剤と緊密に会合している。
【００１８】
この意味における「緊密な会合」とは例えば溶解遅延剤と混合された薬剤、溶解遅延剤中に包埋または取り込まれた薬剤、溶解遅延剤の粒子上のコーティングを形成する薬剤またはその逆の状態、および、溶解遅延剤全体にわたる薬剤の実質的に均質な分散体を含むものとする。溶解遅延剤と緊密に会合した薬剤はまた本明細書においては「薬剤複合物」とも称する。複数の成分を含有する複合物または医薬組成物を論じる際の「実質的に均質な」という表現は本明細書に置いては、個々の成分が個別の層として存在するのではなく、そして組成物内に濃度勾配を形成しないように成分が十分混合されていることを意味する。
【００１９】
別の関連する本発明の実施態様は、（ａ）治療有効量の溶解速度制限性薬剤、（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、を含有する口内崩壊性組成物を提供し、ここで、組成物は感覚的に許容されるものであり；そして、組成物はヒト患者の口腔内に入れられた後約６０秒以内、好ましくは約３０秒以内、そしてより好ましくは約１５秒以内に崩壊する。
【００２０】
別の関連する本発明の実施態様は、（ａ）治療有効量の溶解速度制限性薬剤、（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、を含有する口内崩壊性組成物を提供し、ここで、組成物は感覚的に許容されるものであり；そして、組成物は米国薬局方２４インビトロ崩壊試験７０１番に付した場合に約３００秒未満、好ましくは約２００秒未満、そしてより好ましくは約１００秒未満の崩壊時間を示す。
【００２１】
別の本発明の実施態様は、（ａ）治療有効量の溶解速度制限性薬剤、（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、を含有する口内崩壊性組成物を提供し、ここで、組成物は感覚的に許容されるものであり；そして、組成物のヒト対象への投与により投与の約０.５時間、好ましくは約０.３時間以内に治療効果のための薬剤閾値濃度がもたらされる。
【００２２】
治療効果のための薬剤閾値濃度」とは薬剤を投与する目的の特定の適応症に対する治療上の利点に相当する血清中の薬剤の最低濃度を意味する。例えばこの閾値濃度は典型的にはバルデコキシブにおいては少なくとも約２０ｎｇ／ｍｌ、例えば２５ｎｇ／ｍｌ〜約７５ｎｇ／ｍｌである。
【００２３】
治療効果のための閾値濃度を与えるために有効な投与単位中の薬剤の量はとりわけ、治療患者の体重に依存している。患者が小児または小型動物（例えばイヌ）である場合は、治療効果の範囲が比較的低い薬剤の量で閾値濃度およびＣmax基準に合致する血清中濃度が得られると考えられる。患者が成人または大型動物（例えばウマ）である場合は、指示される薬剤の血清中濃度は比較的高い用量の薬剤を必要とすると考えられる。
【００２４】
別の関連する本発明の実施態様は、（ａ）治療有効量の溶解速度制限性薬剤、（ｂ）薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種、および、（ｃ）急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種、を含有する口内崩壊性組成物を提供し、ここで、組成物は感覚的に許容されるものであり；そして、ヒト患者への組成物の投与により最大血清中濃度に達するまでの時間（Ｔmax）が約５時間以下、好ましくは約４.５時間以下、更に好ましくは約３時間以下である。
【００２５】
本発明の組成物の成分
本発明の組成物は活性成分としての薬剤、薬学的に許容される溶解遅延剤少なくとも１種および急速口内溶解を示す薬学的に許容される賦形剤少なくとも１種を含む。場合により、本発明の組成物は１種または２種以上の別の薬学的に許容される賦形剤、限定されるものではないが、水溶性滑沢剤、水不溶性滑沢剤、錠剤崩壊剤、滑剤、甘味料、フレーバー剤、着色料等を含有することができる。このような任意の別の成分は組成物の他の成分と物理的および化学的に適合性があり、レシピエントに悪影響を与えるものであってはならない。
【００２６】
溶解速度制限性薬剤
本発明の方法および組成物は特に低水溶性の薬剤、とりわけその吸収が溶解速度制限性である薬剤に適している。本発明の方法および組成物に特に適する薬剤は低水溶性の感覚的に許容されない薬剤である。
【００２７】
「低水溶性の薬剤」または「貧水溶性の薬剤」とは本明細書においては３７℃において測定した場合、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する何れかの薬剤化合物を指す。本発明の組成物は３７℃で測定して約０.１ｍｇ／ｍｌ以下の水溶性を有する薬剤に対して特に好都合である。
【００２８】
多くの薬剤の水溶性は標準的な医薬品の参考図書、例えばＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１１ｔｈ  ｅｄ.，１９８９（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ.，Ｉｎｃ.，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）；ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２４ｔｈ  ｅｄ．（ＵＳＰ２４），２０００；Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２９ｔｈ  ｅｄ.，１９８９（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）；およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），２００１ｅｄ．（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ＣＯ.，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）から容易に調べることができ、これらの各々は個々に参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
例えば、本明細書で定義する低い溶解度の個々の薬剤は「僅かに可溶である」、「極めて僅かに可溶である」、「実質的に不溶である」および「不溶である」とＵＳＰ２４のｐｐ．２２５４−２２９８に分類されているもの；ＵＳＰ２４  ｐｐ．２２９９−２３０５に列挙されている薬剤１ｇを溶解するために水１００ｍｌ以上を必要とするものとして分類されている薬剤を包含する。
【００３０】
例示すれば、低水溶性の適当な薬剤は、例えば、以下の分類、即ち、流産促進剤、ＡＣＥ阻害剤、αおよびβアドレナリン作動剤、αおよびβアドレナリンブロッカー、副腎皮質抑制剤、副腎皮質刺激ホルモン、アルコール抑制剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルドステロン拮抗剤、同化作用剤、鎮痛剤（麻薬性および非麻薬性の鎮痛剤を含む）、男性ホルモン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤、食欲減退剤、制酸剤、駆虫剤、抗ざ瘡剤、抗アレルギー剤、抗脱毛剤、抗アメーバ剤、抗男性ホルモン、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗関節炎／抗リウマチ剤（選択的ＣＯＸ−２阻害剤を含む）、抗喘息剤、抗細菌剤、抗細菌補助剤、抗コリン作用剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗欝剤、抗糖尿病剤、止しゃ剤、抗利尿剤、解毒剤、抗ジスキネシー剤、抗湿疹剤、制吐剤、抗女性ホルモン剤、抗線維症剤、抗鼓腸剤、抗カビ剤、抗緑内障剤、抗性腺刺激ホルモン剤、抗痛風剤、抗ヒスタミン剤、抗機能亢進剤、抗高リポ蛋白血症剤、抗高リン酸血症剤、抗高血圧剤、抗甲状腺機能亢進剤、抗低血圧剤、抗甲状腺機能低下剤、抗炎症剤、抗マラリア剤、抗躁病剤、抗メトヘモグロビン血症剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤および補助剤、抗好中球減少剤、抗骨粗鬆症剤、抗パジェット病剤、抗パーキンソン病剤、抗褐色細胞腫剤、抗肺胞細胞病剤、抗前立腺肥大症剤、抗原虫剤、かゆみ止め、抗乾癬剤、抗精神病剤、解熱剤、抗リケッチア剤、抗脂漏病剤、殺菌剤／消毒剤、抗痙攣剤、抗梅毒剤、抗血小板血症剤、抗血栓剤、咳止め、抗潰瘍剤、抗尿結石剤、抗蛇毒素剤、抗ウィルス剤、不安緩解剤、アロマターゼ阻害剤、収斂剤、ベンゾジアゼピン拮抗剤、骨再吸収阻害剤、徐脈剤、ブラディキニン拮抗剤、気管支拡張剤、カルシウムチャンネルブロッカー、カルシウム調節剤、カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤、強心剤、ＣＣＫ拮抗剤、キレート剤、胆石溶解剤、胆汁分泌促進剤、コリン作動剤、コリンエステラーゼ阻害剤、コリンエステラーゼ再活性化剤、ＣＮＳ刺激剤、避妊薬、鮮創剤、うっ血除去剤、脱色素剤、ヘルペス皮膚炎抑制剤、消化補助剤、利尿剤、ドーパミン受容体作動剤、ドーパミン受容体拮抗剤、外部寄生生物撲滅剤、催吐剤、エンケファリナーゼ阻害剤、酵素コファクター、女性ホルモン、去痰剤、フィブリノーゲン受容体拮抗剤、フロリド補足剤、胃膵臓分泌促進剤、胃細胞保護剤、胃プロトンポンプ阻害剤、胃分泌阻害剤、胃プロキネティック剤、糖質コルチコイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、性腺刺激剤、成長ホルモン阻害剤、成長ホルモン放出因子、成長刺激剤、造血剤、造血促進剤、溶血剤、止血剤、ヘパリン拮抗剤、肝酵素誘導剤、肝臓保護剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、インスリン感作剤、イオン交換樹脂、角質溶解剤、乳汁分泌刺激ホルモン、緩下剤・便通剤、ロイコトリエン拮抗剤、ＬＨ−ＲＨ作動剤、脂肪肝防止剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、全身エリテマトーデス抑制剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、鉱質コルチコイド、縮瞳剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、粘液溶解剤、筋肉弛緩剤、散瞳剤、麻��拮抗物、神経保護剤、向精神剤、卵巣ホルモン、オキシトシン、ペプシン阻害剤、色素沈着剤、血漿量増加剤、カリウムチャンネル活性化剤・開始剤、プロゲステロン、プロラクチン阻害剤、プロスタグランジン、プロテアーゼ阻害剤、放射性薬剤、５α−還元酵素阻害剤、呼吸刺激剤、逆転写阻害剤、鎮静剤・催眠剤、セレニクス（ｓｅｒｅｎｉｃｓ）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン受容体作動剤、セロトニン受容体拮抗剤、セロトニン取り込み阻害剤、ソマトスタチン類縁体、血栓溶解剤、トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤、甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、早産防止剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤、尿酸排泄剤、血管調節剤、例えば血管拡張剤および血管収縮剤、血管保護剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。低水溶性の感覚的に許容されない薬剤および吸収が溶解速度制限性である薬剤はこれらおよび他のクラスの治療薬から選択することができる。
【００３１】
低水溶性の適当な薬剤の非限定的な例には、例えば、アセトヘキサミド、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アロプリノール、アトロピン、ベンズチアジド、カルプロフェン、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロニジン、コデイン、コデインホスフェート、コデインスルフェート、デラコキシブ、ジアセレイン、ジクロフェナック、ジルチアゼム、エストラジオール、エトドラック、エトポシド、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンプロフェン、フェンチアザック、フルルビプロフェン、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロラゼパム、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メトキサレン、メチルプレドニゾン、モルヒネ、硫酸モルヒネ、ナプロキセン、ニセルゴリン、ニフェジピン、ニフルムック、オキサプロジン、オキサゼパム、オキシフェンブタゾン、パクリタキセル、フェニンジオン、フェンバルビタール、ピロキシカム、ピルプロフェン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカイン、プロゲステロン、ピリメタミン、ロフェコキシブ、スルファジアジン、スルファメラジン、スルフィソキサゾール、スリンダック、スプロフェン、テマゼパム、チアプロフェニック酸、チロミソール、トルメチック、バルデコキシブ等が包含される。
【００３２】
当業者は吸収が溶解速度制限性である薬剤を低水溶性の上記クラスおよび例、および、低水溶性の他のクラスおよび例から選択することができる。
【００３３】
本発明の剤型中に配合できる薬剤の量は知られた製薬の原理に従って選択できる。薬剤の治療有効量は個々に決定される。「治療および／または予防有効量」という用語は本明細書においては、必要な、または、所望の治療および／または予防応答を示すのに十分である薬剤の量をさす。典型的には、薬剤は組成物の約１〜約７５重量％の総量で、好ましくは組成物の約１〜約５０重量％の総量で存在する。
【００３４】
溶解遅延剤
低水溶性の薬剤と緊密に会合した場合に水中の薬剤の溶解を遅延、抑制または緩徐化するいずれかの薬学的に許容される賦形剤を本発明の方法および組成物における溶解遅延剤として使用することができる。好ましくは、溶解遅延剤は重合体である。溶解遅延剤として使用するために適する重合体の非限定的な例はポリメタクリレート類、例えばＲｏｅｈｍのＥｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯ、エチルセルロース、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎのＳｕｒｅｌｅａｓｅ(R)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯまたは同等なポリメタクリレート製品が特に好ましい溶解遅延剤である。
【００３５】
溶解遅延剤少なくとも１種は典型的には組成物の約０.５〜約１５重量％、好ましくは約０.７５〜約１０重量％、より好ましくは約１.０〜約５重量％の総量で存在する。
【００３６】
急速口内溶解を示す賦形剤
急速口内溶解を示す適当な賦形剤は水に可溶、高度に可溶または極めて可溶である薬学的に許容される賦形剤、例えばＡｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９５），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ６ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ．２２８，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅに記載のものである。好ましくはこのような賦形剤は甘味を有する。本発明の組成物および方法において使用するための急速口内溶解を示す現在好ましいクラスの賦形剤は炭水化物である。急速口内溶解を示す特に好ましい賦形剤は低成形性および高成形性の両方の糖類を含む糖類である。
【００３７】
現在好ましい低成形性の糖類には乳糖およびマンニトールが包含され、特にＫｉｂｂｅ（２０００）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ  Ｅｄ.，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．３２４−３２８に記載されているもののような非直接圧縮または粉末の形態のマンニトールが挙げられる。現在好ましい高成形性の糖類にはマルトース、マルチトールおよびソルビトールが包含される。或いは、ある種のオリゴ糖が有用である。使用されるオリゴ糖はそれが口腔内で急速溶解を示し、２種以上の単糖類残基よりなる限りにおいて、特に限定されない。オリゴ糖を使用する場合は２〜６単糖類残基よりなるものが好ましく、オリゴ糖を構成する単糖類残基の種類および組み合わせは限定されない。特に好ましい高成形性糖類はマルトースおよびマルチトールであり、より好ましくはマルトースである。
【００３８】
本発明の組成物中に高成形性および低成形性の糖類がともに存在する場合は、高成形性糖類の低成形性糖類に対する重量比は許容できる錠剤の硬度および急速な口内崩壊を維持するために重要である。適当な比は低成形性糖類１００重量部あたり、高成形性糖類約２〜約２０重量部、好ましくは約５〜約１０重量部、より好ましくは約５〜約７.５重量部である。
【００３９】
高成形性糖類の低成形性糖類に対する比が重量で約２：１００未満である場合は、錠剤は典型的にはその所望の硬度を得ることができず、保存、輸送または取り扱い中の破壊が増大する。或いは、高成形性糖類の低成形性糖類に対する比が重量で約２０：１００を超える場合は、錠剤は硬すぎるものとなり、所望の口腔内急速崩壊性が得られなくなる。
【００４０】
急速口内溶解を示す賦形剤１種以上は典型的には本発明の組成物中、約１０〜約９０重量％、好ましくは約１０〜約８０重量％、より好ましくは約１０〜約７５重量％の総量で存在する。
【００４１】
湿潤剤
本発明の組成物は場合により薬学的に許容される湿潤剤１種またはそれ以上を含有する。界面活性剤、親水性重合体および特定の粘土が湿潤剤として有用であり、これにより湿式顆粒化中の顆粒化流体によるバルデコキシブのような疎水性薬剤の湿潤が容易になる。本発明の組成物が流動床顆粒化工程により製造される場合は、組成物が湿潤剤を含有することは特に好都合である。
【００４２】
本発明の組成物中の湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例は第四アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール（ｎｏｎｏｘｉｎｏｌ）９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロック共重合体）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油脂類、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル・カプリンモノおよびジグリセリド（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌTM、ポリオキシエチレン（３５）ひまし油およびポリオキシエチレン（４０）水添ひまし油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）スレアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えばＩＣＩのＴｗｅｅｎTM、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌTM、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、グリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンモノステアレート、チロキサポールおよびこれらの混合物を包含する。ラウリル硫酸ナトリウムが本発明の組成物における好ましい湿潤剤である。
【００４３】
所望により１種またはそれ以上の湿潤剤は典型的には本発明の組成物中、組成物の約０.０５〜約５重量％、好ましくは約０.０７５〜約２.５重量％、より好ましくは約０.２５〜約１重量％の総量で存在する。
【００４４】
水不溶性滑沢剤
本発明の組成物は場合により単体物質として薬学的に許容される水不溶性滑沢剤１種またはそれ以上を含有する。適当な水不溶性滑沢剤は、単独または組み合わせにおいて、グリセリルベハペート（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌTM、ステアレート（マグネシウム、カルシウムおよびナトリウム）、ステアリン酸、水添植物油（例えばＳｔｅｒｏｔｅｘTM）、コロイド状シリカ、タルク、ワックスおよびこれらの混合物を包含する。場合により水不溶性の滑沢剤は湿潤剤との混合物として、例えばステアリン酸カルシウム／ラウリル硫酸ナトリウム混合物（例えばＳｔｅｒｏｗｅｔTM）として使用することができる。
【００４５】
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびこれらの混合物が好ましい水不溶性滑沢剤である。
【００４６】
水不溶性の滑沢剤１種またはそれ以上は場合により、本発明の組成物中、典型的には、組成物の約０.０５〜約５重量％、好ましくは約０.７５〜約２.５重量％、より好ましくは約１〜約２重量％、例えば約１.５重量％の総量で存在する。
【００４７】
水溶性滑沢剤
本発明の組成物は場合により薬学的に許容される水溶性滑沢剤１種またはそれ以上を含有する。水溶性滑沢剤は錠剤の溶解特性を改良する作用を有する。本発明の組成物中に使用できる水溶性滑沢剤は単独または組み合わせにおいて、例えばホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＣａｒｂｏｗａｘTM ４０００およびＣａｒｂｏｗａｘTM ６０００）およびオレイン酸ナトリウムを包含する。
【００４８】
錠剤崩壊剤
本発明の組成物は場合により薬学的に許容される錠剤崩壊剤１種またはそれ以上を含有する。しかしながら本明細書において提供される口内速溶性錠剤は典型的には口腔内で急速に崩壊し、特に錠剤崩壊剤を添加する必要はない。所望により適当な錠剤崩壊剤は単独または組み合わせにおいて、澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、粘土（例えばＶｅｅｇｕｍTM ＨＶ）、セルロース（例えば精製されたセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、アルファ化コーンスターチ（例えばＮａｔｉｏｎａｌTM １５５１およびＮａｔｉｏｎａｌTM １５５０）、クロスポビドンおよびガム類（例えば寒天、グアガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチンおよびトラガカントガム）が包含される。錠剤崩壊剤は組成物の調製の間のいずれかの適当な工程において、特に顆粒化の前、または、錠剤圧縮の前のブレンド工程の間に添加することができる。クロスカルメロースナトリウムおよびナトリウム澱粉グリコレートが好ましい錠剤崩壊剤である。
【００４９】
錠剤崩壊剤１種またはそれ以上は場合により、組成物の約０.０５〜約１５重量％、好ましくは約０.５〜約１０重量％、より好ましくは約１〜約３.５重量％の総量で存在する。
【００５０】
滑剤
本発明の組成物は場合により、例えば錠剤ダイへの錠剤材料の流れを促進するため、パンチおよびダイへの錠剤材料の付着を防止するため、または光沢のある錠剤を製造するために、薬学的に許容される滑剤１種またはそれ以上を含有する。滑剤は組成物の調製の間の何れかの適当な工程において、特に顆粒化の前、または錠剤圧縮の前のブレンド工程の間に添加してよい。
【００５１】
理論に制約されないが、場合により、滑剤、例えばタルクまたは二酸化ケイ素は薬剤粒子間の界面の張力を低減させ、薬剤の凝集を抑制および／または低減する作用を有し、薬剤粉末の表面上の電荷を低減し、そして、薬剤粒子の粒子間摩擦および表面不規則性を低減する。例えばＹｏｒｋ（１９７５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ.，６４（７），１２１６−１２２１を参照することができる。
【００５２】
二酸化ケイ素は好ましい滑剤である。本発明の組成物の調製において使用するための適当な二酸化ケイ素製品は燻煙シリカまたはコロイド状シリカ（例えばＣａｂｏｔ  ＣｏｒｐのＣａｂ−Ｏ−ＳｉｌTMおよびＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌTM）を包含する。二酸化ケイ素は、本発明の組成物中に存在する場合、組成物の約０.０５〜約５重量％、好ましくは約０.１〜約２重量％、より好ましくは約０.２５〜約１重量％、例えば約０.５重量％の総量で存在する。
【００５３】
甘味剤
本発明の組成物は場合により薬学的に許容される甘味剤１種またはそれ以上を含有する。本発明の組成物中に使用できる甘味料の非限定的な例はマンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、アセサルファームＫ、ネオテーム、アスパルテーム等を包含する。
【００５４】
フレーバー剤
本発明の組成物は場合により薬学的に許容されるフレーバー剤１種またはそれ以上を含有する。本発明の組成物中に使用できるフレーバー剤の非限定的な例はペパーミント、スペアミント、グレープ、チェリー、ストロベリー、レモン等を包含する。
【００５５】
錠剤の特性
大きさおよび形状
好ましい実施態様において、本発明の組成物は個々の固体投与単位、好ましくは錠剤、最も好ましくは速溶性錠剤の形態である。本発明の錠剤は例えば８ｍｍ、１０ｍｍ、１２ｍｍ等の所望の大きさ、円形、楕円形、長方形等の形状、重量および厚みを所望のとおりに製造することができる。場合により、本発明の固体投与単位は片面または両面にエッチングまたはモノグラムを有してよい。
【００５６】
錠剤崩壊性
本発明の好ましい錠剤組成物は標準的なインビトロの崩壊試験（例えば米国薬局方２４（２０００）試験７０１番）に付した場合、３００秒未満、好ましくは約２００秒未満、より好ましくは約１００秒未満、例えば約３０秒で崩壊する。
【００５７】
これに替えて、またはこれに加えて、本発明の好ましい速溶性組成物は患者の口腔内に入れた後、約６０秒以内、好ましくは約３０秒以内、より好ましくは約１５秒以内に崩壊する。
【００５８】
硬度
本発明の固体剤型は、特性のうちとりわけ大きさおよび形状並びに組成に応じて変化する硬度を有する。錠剤の硬度は知られた何れかの方法、例えば錠剤硬度メーター（例えばＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）により測定できる。好ましくは、本発明の組成物は約１〜約１０ｋｐ、より好ましくは約１〜約６ｋｐの硬度を有する。
【００５９】
現在好ましい実施態様においては、本発明の固体剤型は取り扱いのために十分な硬度を有し、従って、通常の錠剤と同様の方法で実際に使用できる。「取り扱いのために十分な硬度」とは、本明細書においては、少なくとも標準的なブリスタパッケージから取り出す操作に耐えうる硬度、または、包装、供給、運搬等のような他の取り扱いに耐える硬度を意味する。
【００６０】
本発明の錠剤は好ましくはカバーシートを通過して錠剤を押し出すことにより標準的なブリスタパッケージから取り出す際に錠剤の破損に耐えうる最小硬度を有する。適当な硬度は直径約８ｍｍの錠剤では約１ｋｐ以上、直径約１０ｍｍの錠剤では約１.５ｋｐ以上、直径約１２ｍｍの錠剤では約２ｋｐ以上である。
【００６１】
別の現在好ましい実施態様においては、本発明の錠剤は、個々のパッケージではなく例えばガラスまたはプラスチックのビン内に複数の錠剤をまとめて充填できるが、通常の出荷および取り扱いの間に実質的に破損したり相互に付着および／または混合されないために十分な硬度を有する。このようなパッケージを意図した錠剤は約３ｋｐ以上の硬度を有する。
【００６２】
パッケージ
本発明の組成物は当該分野で知られている何れかの適当な方法でパッケージしてよい。例えば速溶性錠剤の複数個をまとめて例えばガラスまたはプラスチックのビンまたは容器に充填することができる。或いは、本発明の速溶性錠剤は例えばプラスチックまたはホイルに個々に包装するか、または、知られた形態のブリスタパッケージに充填することができる。参照により本明細書に組み込まれるＧｒａｂｏｗｓｋｉ等への米国特許５,９５４,２０４に開示されているもののような改良された力分布を示すブリスタパッケージが本発明の速溶性錠剤を包装するのに特に有用である。
【００６３】
速溶性錠剤の投与
本発明の組成物は対象の選択または症状に応じて何れかの経口投与の手段により対象により服薬されることができる。例えば本発明の速溶性錠剤は水を使用することなく服用される。口腔内、特に頬内または舌上におくことにより、このような錠剤は唾液に曝露され、急速に崩壊し、そこで溶解する。崩壊および／または溶解の速度は、口腔内圧力、例えば口蓋と舌との間の圧力または舐めたり吸ったりする圧力が錠剤に与えられると更に増大する。
【００６４】
或いは、本発明の錠剤は口腔を湿潤させ、錠剤の崩壊を補助するのに十分な量の水を用いながら服用することもできる。また、本発明の錠剤は口腔内で完全または部分的に崩壊させた後に少量の水とともに嚥下することもできる。本発明の組成物はまた水とともに直接嚥下できる。
【００６５】
速溶性錠剤の調製方法
以下に記載する方法は本発明の速溶性錠剤の調製のための非限定的で代表的な方法である。重要な点は製造方法の特定の設定およびパラメーターは特に望まれる特性を有する錠剤を製造するために当業者により容易に旨適化することができる。
【００６６】
この代表的な方法においては薬剤および微結晶セルロースをミルまたはグラインダーにおいて粉砕し、ブレンドして薬剤粉末混合物を形成する。次に、薬剤粉末混合物を例えばローラーコンパクション、スラギング、高剪断湿式顆粒化または流動床顆粒化により顆粒化する。湿式顆粒化を使用する場合は、薬剤粉末混合物を溶解遅延剤および湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有する溶液または溶液／懸濁液を用いて顆粒化し、顆粒を形成する。例えば流動床顆粒化の場合のように顆粒が顆粒化の間に乾燥しない場合は、それらを顆粒化後に例えばオーブン中で乾燥する。次に得られた乾燥顆粒をミリングしてミリングされた顆粒を形成する。次にミリングされた顆粒を、場合により急速口内溶解を示す賦形剤、例えば顆粒化マルチトールおよび／またはマルトース、フレーバー剤、甘味料および滑沢剤と、タンブルブレンダー中でブレンドして錠剤化用ブレンド物を形成する。得られた錠剤化用ブレンド物をロータリー錠剤プレス機上で圧縮し、目的とする錠剤の重量および硬度を得る。次に得られた錠剤を、錠剤の硬度を増大する作用を有する湿度制御チャンバー中の例えばフロー処理などの処理に付す。
【００６７】
湿式顆粒化
いかなる知られた湿式顆粒化法、例えばパン顆粒化も使用できるが、流動床顆粒化および高剪断顆粒化が本発明の方法における湿式顆粒化の好ましい方法である。
【００６８】
例えば流動床顆粒化において、薬剤、二酸化ケイ素および他の何れかの所望の賦形剤を混合し、ミルまたはグラインダー中でサイジングする。次に得られた薬剤粉末混合物を、溶解遅延剤および湿潤剤を含有する液体溶液または溶液／懸濁液を混合物に噴霧することにより流動床中で顆粒化する。次に湿潤顆粒を流動床乾燥する。重要な点は、急速口内溶解を示す賦形剤、例えばマンニトールおよび／またはマルトースを液体溶液に溶解するか、または乾燥顆粒とブレンドした後に圧縮することができる。
【００６９】
流動床顆粒化が完了した後に、得られた乾燥顆粒を何れかの別の所望の賦形剤とブレンドして、次に圧縮して錠剤とする。
【００７０】
或いは、高剪断湿式顆粒化においては、薬剤および何れかの所望の賦形剤を顆粒化装置中高剪断下にブレンドする。次に得られた薬剤粉末混合物に溶解遅延剤および湿潤剤の液体溶液を高剪断を継続しながら添加することにより、湿潤顆粒を形成する。
【００７１】
高剪断顆粒化が完了した後に、得られた顆粒を例えばオーブン、マイクロ波または流動床中で乾燥する。次に乾燥した顆粒をブレンダーに移し、何れかの他の所望の賦形剤を添加し、錠剤化用ブレンド物を形成し、これを次に圧縮する。
【００７２】
流動床または高剪断の顆粒化の何れかを用いる場合、薬剤および急速溶解を示す賦形剤を、代替法においては、別々に顆粒化し、得られた顆粒を混合した後に圧縮する。
【００７３】
錠剤圧縮
圧縮は、上記したとおり製造された錠剤化用ブレンド物の適切な容量を上下のパンチの間で圧縮して材料を固め、錠剤のような単回固体剤型とする方法である。本発明の速溶性錠剤の製造方法においては、圧縮のための何れかの適当な手段、例えば単式錠剤機または高速ロータリー式錠剤プレスを使用することができる。錠剤化圧力は限定されず、得られる錠剤の所望の硬度および溶解特性に応じて適切な圧力を選択できる。錠剤にこの後すぐに述べるような温度湿度処理を行う場合は、錠剤は好ましくは約０.７５〜約１.５ｋｐの（温度湿度処理前の）初期硬度に圧縮する。
【００７４】
温度湿度処理
場合により、本発明の錠剤は錠剤圧縮工程の後に熱および湿度の処理を行うことができる。このような処理は例えば錠剤の高度を増大させるために湿度チャンバー内で行うことができる。例えば、この処理の間、錠剤はまず低温、高湿度の気流条件、例えば約２５〜約３２℃、および、相対湿度約８０％に約４５〜約１２０分の期間、曝露される。次に錠剤を高温、低湿度、例えば約３５〜約５０℃、および、相対湿度約３０％に約４５〜約１２０分の期間曝露する。理論に制約されないが、低温／高湿度チャンバーにおける速溶性錠剤の処理、次いで、高温／低湿度チャンバーにおける処理により、錠剤の硬度が増大し、錠剤のもろさが低減され、その際、急速崩壊および急速溶解のような望ましい速溶性の特性が犠牲にならない。
【００７５】
本発明の組成物の用途
本明細書において本発明の組成物とも称する速溶性錠剤はそこに存在する薬剤の治療活性に応じて、極めて広範な種類の障害の治療および予防に有用である。
【００７６】
例えば、溶解速度制限性薬剤がシクロオキシゲナーゼ−２阻害性の薬剤である場合は、このような組成物はシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）により媒介される障害、例えば炎症、疼痛および／または熱を特徴とする障害の治療および予防において有用である。このような組成物は特に抗炎症剤として、例えば関節炎の治療において有用であり、ＣＯＸ−１と比較した場合のＣＯＸ−２に対する選択性を欠いていた従来の非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の組成物よりも有害な副作用が顕著に低下しているという別の利点も有する。特に、このような組成物は、従来のＮＳＡＩＤの組成物と比較した場合に、胃腸毒性および胃腸刺激性、例えば上部胃腸潰瘍および出血の可能性が低下しており、腎副作用、例えば水分貯留や高血圧の悪化をもたらす腎機能の低下の可能性が低下しており、出血時間に対する作用、例えば血小板機能の抑制が低下しており、そして、おそらくは、アスピリン感受性の喘息患者における喘息発作を誘発する作用が低下している。選択的ＣＯＸ−２抑制剤を含む本発明の組成物は従来のＮＳＡＩＤが禁忌である症例において、例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎を有する、または、再発性の胃腸疾患、胃腸出血、凝固障害、例えば貧血、例えば低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性症状、腎臓病を有する患者において、または、術前の患者または抗凝固剤を投与されている患者において、従来のＮＳＡＩＤの代替物として特に有用である。
【００７７】
このような組成物は関節炎の疾患、例えば慢性関節リューマチ、脊椎関節症、痛風性関節症、骨関節炎、全身エリテマトーデスおよび若年性関節炎の治療に有用である。
【００７８】
このような組成物はまた、喘息、気管支炎、月経痛、早産、腱炎、滑液嚢炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウィルス感染症、アポトーシス、例えばＨＩＶ誘発アポトーシス、腰痛、肝疾患、例えば肝炎、皮膚関連症状、例えば乾癬、湿疹、ざ瘡、熱傷、皮膚炎および紫外線照射損傷、例えば日焼け、および術後の炎症、例えば白内障手術や屈折矯正術のような眼科手術の後の炎症の治療においても有用である。
【００７９】
このような組成物は胃腸症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性結腸炎の治療に有用である。
【００８０】
このような組成物は偏頭痛、頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、硬皮症、リューマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋接合部疾患、例えば重症筋無力症、白質疾患、例えば多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後の浮腫、例えば脳浮腫、心筋虚血等のような疾患における炎症の治療に有用である。
【００８１】
このような化合物は眼科疾患、例えば網膜炎、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、および眼組織の急性の傷害の治療において有用である。
【００８２】
このような化合物は肺炎症、例えばウィルス感染症および嚢胞性線維症に伴うものの治療において、および、骨粗鬆症に伴う骨再吸収において有用である。
【００８３】
このような化合物はある種の中枢神経系疾患、例えば皮質性痴呆症、例えばアルツハイマー病、神経変性、および卒中、虚血および外傷が原因となる中枢神経系の損傷の治療において有用である。この点に関し、「治療」という用語は痴呆、例えばアルツハイマー病、血管性痴呆、多発脳梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆および老年性痴呆の部分的または完全な抑制を含む。
【００８４】
このような組成物はアレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素ショック症候群および肝臓病の治療に有用である。
【００８５】
このような組成物は疼痛、例えば術後疼痛、歯痛、および癌の疼痛の治療に有用である。例えば、このような組成物は種々の症状、例えばリューマチ熱、インフルエンザおよび他のウィルス感染症、例えば風邪、腰部頚部痛、無月経、頭痛、歯痛、捻挫および剥離骨折、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば慢性関節リューマチ、変性関節病（骨関節炎）、痛風および強直性脊椎炎、滑膜嚢炎、熱傷および手術および歯科処置の後の外傷における疼痛、発熱および炎症の緩解のために有用である。
【００８６】
このような組成物は、例えば患者における炎症関連心臓血管障害の治療および予防のために有用である。このような組成物は血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、例えば心臓移植アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、卒中、血栓症、例えば静脈血栓症、狭心症、例えば不安定狭心症、冠動脈プラーク炎症、細菌誘発炎症、例えばクラミジア誘発炎症、ウィルス誘発炎症、および、冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術、ステント設置、動脈切開術または動脈、静脈および毛細管にかかわる他の侵襲性処置を含む再血管化処置のような外科的処置に関わる炎症の治療および予防のために有用である。
【００８７】
このような組成物は、例えば患者における血管形成関連の障害において例えば腫瘍の血管形成を抑制するための治療に有用である。このような組成物は新生物形成、例えば転移、眼科症状、例えば角膜移植片拒絶反応、眼部の血管新生、網膜の血管新生、例えば傷害または感染症の後の血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、水晶体後腺維増殖および緑内障、例えば血管新生緑内障、潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍、病的であるが非悪性の症状、例えば血管腫、例えば小児血管腫、鼻咽頭の血管腺維腫、および骨の非血管壊死および子宮内膜症のような女性の生殖系の障害の治療において有用である。
【００８８】
このような組成物は良性および悪性の腫瘍／新生物形成、例えば癌、例えば結腸直腸癌、脳の癌、骨の癌、上皮細胞誘導新生物形成（上皮細胞腫）、例えば基底細胞癌腫、腺癌、胃腸の癌、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、腹部の癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば扁平上皮癌、基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、および身体全体に渡り上皮細胞が罹患する他の知られた癌の予防および治療のために有用である。治療には本発明の組成物が特に有用であるとされる新生物形成は胃腸癌、バレット症候群、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌、例えば扁平上皮癌および基底細胞癌である。本発明の組成物はまた放射線療法により生じる線維症の治療に使用できる。このような組成物は家族性腺腫様ポリープ症（ＦＡＰ）に伴うものを含む腺腫様ポリープを有する患者の治療に使用できる。更に、このような組成物はＦＡＰの危険性を有する患者においてポリープの形成を防止するために使用できる。
【００８９】
このような組成物は収縮性プロスタノイドの合成を防止することによりプロスタノイド誘発性の平滑筋収縮を抑制し、従って、無月経、早産、喘息および好酸球関連疾患の治療において使用することができる。これらはまた特に閉経後の女性における骨損失の低減（即ち骨粗鬆症の治療）のため、および、緑内障の治療のために使用できる。
【００９０】
本発明の組成物の好ましい使用は慢性関節リューマチおよび骨関節炎の治療のため、一般的な疼痛（特に口腔外科処置後の疼痛、全身外科処置後の疼痛、整形外科処置後の疼痛、および骨関節炎の急性の増悪）の管理のため、アルツハイマー病の治療のため、および、結腸癌の化学療法予防のためである。
【００９１】
ヒトの治療において有用である以外に、本発明の組成物は愛玩動物、珍種動物、畜産動物など、特にげっ歯類を含む哺乳類の獣医学的処置のためにも有用である。特に本発明の組成物はウマ、イヌおよびネコにおけるシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の獣医学的処置のために有用である。
【００９２】
本発明はまたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療の適応症である症状または障害の治療方法に関し、この方法は本発明の組成物１種以上を治療の必要な患者に投与することを包含する。症状または障害の予防、緩解または軽減のための用法は好ましくは１日１回、または１日２回の投与に相当するが、種々の要因に応じて調節できる。それらには、患者の種類、年齢、体重、性別、食餌および医学的状態および障害の性質および重症度が含まれる。即ち、実際に用いる用法は広範に変動し、従って、上記した好ましい方法とは異なる場合がある。
【００９３】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による治療の適応症である症状または障害に罹患した患者の初期の治療は上記した用法の用量で開始できる。治療は一般的に数週間〜数ヶ月または数年間の期間にわたり、症状または障害が抑制または排除されるまで、必要に応じて継続する。本発明の組成物による治療を受けている患者は治療の有効性を確認するため当該分野で知られている方法の何れかにより日常的にモニタリングすることができる。このようなモニタリングにより得られるデータの継続的分析により、薬剤の最適有効量を何れかの適時において投与し、投与持続期間が決定できるように治療中の用法の調節が可能となる。このようにして、満足できる効果を示す薬剤の最小量を投与し、症状または障害の治療が成功するために必要な期間のみ投与を継続できるように、治療期間中を通じて用法と用量の計画を合理的に調節することができる。
【００９４】
本発明の組成物は麻薬様および他の鎮痛剤、例えば、特に麻薬様鎮痛剤、Ｍｕ受容体拮抗剤、カッパ受容体拮抗剤、非麻薬（即ち非依存形式性）鎮痛剤、モナミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰアンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体拮抗剤およびナトリウムチャンネルブロッカーとの併用療法において使用できる。好ましい併用療法はアセロフェナック、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸（アスピリン）、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アリミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アムフェナック、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロムフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシック酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナック、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナックナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサール、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリシレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナック酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラック、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロジック酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザック、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルビプロフェン、ホスホサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、グリコールサリシレート、グアイアズレン、ヒドロコ���ン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、イミダゾールサリシレート、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリシレート、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナミン酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、塩酸メタドン、メトトリメプラジン、メチアジニック酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラック、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルヒネ、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、１−ナフチルサリシレート、ナプロキセン、ナルセイン、ナフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミック酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、塩酸フェナゾピリジン、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェニルアセチルサリシレート、フェニルブタゾン、フェニルサリシレート、フェニルアミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラック、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジニック酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、リマゾリウムメチルスルフェート、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テｔラドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェニック酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナミック酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、センブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラック（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，１２ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９６），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ，“Ａｎａｌｇｅｓｉｃ”，“Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ”および“Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ”の項目参照）から選択される化合物１種またはそれ以上とともに本発明の組成物を使用することである。
【００９５】
特に好ましい併用療法は、特に麻薬様化合物がコデイン、メペリジン、モルヒネまたはその誘導体であるような、麻薬様化合物との本発明の組成物の使用を包含する。
【００９６】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤と組み合わせて投与される化合物は薬剤とは別個に製剤するか、または、本発明の組成物中、薬剤とともに同時に製剤することができる。シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤が第２の薬剤例えば麻薬様薬剤とともに同時製剤される場合は、第２の薬剤は即時放出、急速発現、除放性または二重放出の形態に製剤することができる。
【００９７】
本発明の実施態様においては、特にシクロオキシゲナーゼ−２媒介症状が頭痛または偏頭痛である場合、薬剤組成物を血管調節剤、好ましくは血管調節作用を有するキサンチン誘導体、より好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用療法において投与する。
【００９８】
アルキルキサンチン化合物を本明細書に記載する組成物とともに同時投与する場合の併用療法は、アルキルキサンチンが血管調節剤であるかどうか、そして、併用療法の有効性が血管調節作用にどの程度起因するかに関わらず、本発明のこの実施態様に含まれる。「アルキルキサンチン」とは、本明細書においてはＣ1-4アルキル、好ましくはメチルの置換基１個またはそれ以上を有するキサンチン誘導体およびこのようなキサンチン誘導体の薬学的に許容される塩を包含する。ジメチルキサンチンおよびトリメチルキサンチン、例えばカフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンが特に好ましい。より好ましくは、アルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【００９９】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および血管調節剤またはアルキルキサンチンの全体的および相対的な用量は頭痛または偏頭痛に伴う疼痛の緩解のために治療上および／または予防上有効となるように選択する。適当な用量は疼痛の重症度および選択される特定の血管調節剤またはアルキルキサンチンにより異なる。例えばバルデコキシブおよびカフェインの併用療法の場合は、典型的にはバルデコキシブは一日当たり用量約１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約５０ｍｇ、そして、カフェインは一日当たり用量約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１０〜約４００ｇ、より好ましくは約２０〜約３００ｍｇで投与する。
【０１００】
併用療法の血管調節剤またはアルキルキサンチン成分は何れかの適当な経路、好ましくは経口投与により何れかの適当な剤型において投与することができる。血管調節剤またはアルキルキサンチンは場合により、本発明の組成物中、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とともに同時製剤することができる。即ち本発明の組成物は場合によりバルデコキシブおよび血管調節剤またはアルキルキサンチン、例えばカフェインを上記した用量に合致した全体的および相対的量で含有する。
【０１０１】
本発明の組成物中のシクロオキシゲナーゼ−２および血管調節剤またはアルキルキサンチンの量に関する「疼痛を緩解するのに有効な全体的および相対的な量」とは、（ａ）それらの成分がともに疼痛の緩解に有効であり、（ｂ）各成分は他の成分がその寄与を顕在化するほどの量で存在しなくても疼痛緩解作用に寄与できる量を指すものとする。
【０１０２】
〔実施例〕
以下の実施例は本発明の特徴を説明するものであるが限定的なものではない。
【０１０３】
〔実施例１〕
３種のバルデコキシブ複合物顆粒（Ｇ１−Ｇ３）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブおよびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＰＶＰ（Ｋ２９−３２）およびラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の少なくとも１種を含む乾燥粉末を調製し、３種の顆粒化用流体バッチを表１に示すとおり調製した。乾燥粉末ブレンド物を２リットルのＫｅｙ顆粒化装置中において湿式顆粒化した。
【０１０４】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ１は水９７.６ｇ中に分散したＥｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯ、ＳＬＳおよびセバシン酸ジブチルを用いて調製し、この分散液を４分間にわたり混合しながら乾燥粉末ブレンド物に添加し、混合物を形成した。次に水３０ｇを更に混合物に添加し、混合物をトレー乾燥し、手作業で２０メッシュスクリーンを通過させ、バルデコキシブ複合物顆粒を形成した。
【０１０５】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ２は乾燥バインダーとしてＰＶＰを用いて調製した。水を乾燥粉末ブレンド物に５分間かけて添加した。材料の半分がなお乾燥しており、残りの半分は過剰に顆粒化されている不十分な顆粒均質性となった。
【０１０６】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ３は水６０ｇに溶解したＰＶＰを含有する顆粒化流体を用いて調製した。この溶液を５分間かけて乾燥粉末ブレンド物に添加し、更に水３０グラムを２分間かけて添加した。この材料は過剰顆粒化され、大型の凝集塊が生じていた。
【０１０７】
【表１】
2005506987.tif 000003
【０１０８】
〔実施例２〕
表２に示す成分を有するバルデコキシブファーストメルト錠剤（バッチＡ、以下ファーストメルトＡとも記載する）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ（４５７.７５ｇ）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（２２６.９２ｇ）をＧｌａｔｔ顆粒化装置（メインブレードおよびチョッパーの速度をそれぞれ６００および３０００ｒｐｍに設定）中で２分間混合し、プレミックスを形成した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯ（４９ｇ）およびクエン酸（１６.３３ｇ）を水２５０ｇの入った容器に入れ、溶液を形成した。溶液を８.５分間かけて実質的に一定の速度でプレミックスに添加し（攪拌を継続）、湿潤した混合物を形成した。溶液の添加が終了した後、湿潤した混合物を更に１分間混合して湿潤顆粒を形成した。得られた湿潤顆粒を１８メッシュスクリーンを通し、４０℃でオーブンまたは流動床乾燥機を用いて乾燥し、溶解遅延バルデコキシブ複合物を形成した。次にバルデコキシブ複合物（９８.３１ｇ）をプラセボ顆粒（約９４％マンニトールおよび６％マルトース含有）４８３.６９ｇとブレンドし、中間ブレンド物を形成し、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームカリウムおよびペパーミントフレーバーを中間ブレンド物に添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。錠剤化用ブレンド物４００ｍｇを個々に圧縮して中間硬度１.５ｋｐの錠剤を形成することにより錠剤を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。
【０１０９】
【表２】
2005506987.tif 000004
【０１１０】
〔実施例３〕
表３に示す成分を有するバルデコキシブファーストメルト錠剤（バッチＢ，以下ファーストメルトＢとも記載する）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ（３９８.２８ｇ）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（２１４.４８ｇ）をＧｌａｔｔ顆粒化装置（メインブレードおよびチョッパーの速度をそれぞれ６００および３０００ｒｐｍに設定）中で２分間混合し、プレミックスを形成した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯ（１１２.１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（７.８８ｇ）およびセバシン酸ジブチル（１６.８８ｇ）を水３００ｇの入った容器に入れ、分散液を形成した。分散駅を１５分間かけて実質的に一定の速度でプレミックスに添加し（攪拌を継続）、湿潤した混合物を形成した。分散液の添加が終了した後、湿潤した混合物を更に１分間混合して湿潤顆粒を形成した。得られた湿潤顆粒を１８メッシュスクリーンを通し、４０℃でオーブンまたは流動床乾燥機を用いて乾燥し、溶解遅延バルデコキシブ複合物を形成した。次にバルデコキシブ複合物（１１２.９９ｇ）をプラセボ顆粒（約９４％マンニトールおよび６％マルトース含有）４６９.０１ｇとブレンドし、中間ブレンド物を形成し、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームカリウムおよびペパーミントフレーバーを中間ブレンド物に添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。錠剤化用ブレンド物４００ｍｇを個々に圧縮することにより中間硬度１.５ｋｐの錠剤を形成した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。
【０１１１】
【表３】
2005506987.tif 000005
【０１１２】
〔実施例４〕
バルデコキシブファーストメルト錠剤（バッチＣ、以下ファーストメルトＣとも記載する）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブおよびコロイド状に酸化ケイ素をバッグブレンドし、３.１５ｍｍのスクリーンを装着したロータリーファインズ顆粒化装置（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＲＦＧ１５０Ｖ型）を通し、第１の混合物を形成した。ナトリウムデンプングリコレートおよびラウリル硫酸ナトリウムをバッグブレンドし第２の混合物を形成した。第１および第２の混合物をバッグブレンドし、ロータリーファインズ顆粒化装置（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ＲＦＧ１５０Ｖ型）を通して第２の混合物を形成した。第３の混合物を１５分間Ｖ−ブレンダー中でブレンドし、次にＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ  ローラーコンパクター（ＷＰ１２０Ｘ４０Ｖ、２５ｍｍスクリューローラー、マスフローホッパー装着）を用いてローラー圧縮することにより顆粒を形成した。ローラー圧縮工程の条件は、（ａ）水圧：６０ｂａｒ；（ｂ）フィードスクリュー：５６ＲＰＭ；（ｃ）ローラー速度：５ＲＰＭ；（ｄ）顆粒化装置速度：７５ＲＰＭとした。得られた顆粒を次に１８インチのＳｗｅｅｃｏセパレーター（米国標準５０メッシュシーブおよび１４０メッシュシーブ装着）を用いて分級し、５０／１４０顆粒画分を収集した。
【０１１３】
１０００グラムの５０／１４０顆粒画分を以下の方法に従って流動床コーティングした。分散液は以下の組成（重量％）、即ち、エチルセルロース（９.８）、セバシン酸ジブチル（１.９６）および無水エタノール（１００％まで）を有するように調製した。５０／１４０顆粒画分Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  ＰｒｅｃｉｓｉｏｎコーターＭＰ１流動床ユニットを用いて分散液１１３３ｇでコーティングし、表４に示す組成を有するコーティングされた顆粒を形成した。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
上記したとおり調製されたコーティングされた顆粒（８９ｇ）をプラセボ顆粒（約９３％マンニトールおよび７％マルトース含有）２９９ｍｇと、そして、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームカリウムおよびペパーミントフレーバーとブレンドして錠剤化用ブレンド物を形成した。表５に示す成分を有するファーストメルトＣは、錠剤化用ブレンド物４００ｍｇを個々に圧縮して中間硬度１.５ｋｐとすることにより調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。
【０１１６】
【表５】
2005506987.tif 000007
【０１１７】
〔実施例５〕
表６に示す成分を有するバルデコキシブファーストメルト錠剤（バッチＤ，以下ファーストメルトＤとも記載する）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ（９００ｇ）、コロイド状二酸化ケイ素（５０ｇ）およびナトリウム澱粉グリコレート（５０ｇ）を混合し、ドライミリングしてバルデコキシブ混合物を形成した。ラウリル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびＨＰＭＣ２９１０（５０ｇ）を溶液の形成に十分な水の入った容器中で溶解し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯ（１６０ｇ）、更に２０ｇのラウリル硫酸ナトリウムｇ、および更に４０ｇのＨＰＭＣ２９１０を溶液に分散させて分散液を形成した。更に水を添加し、分散液中の最終Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯの濃度を約１５（ｗ／ｗ）とした。
【０１１８】
次にバルデコキシブ混合物を流動床中で懸濁し、分散液を混合物に噴霧してコーティングされたバルデコキシブ顆粒を形成した。コーティングされたバルデコキシブ顆粒（１１２.９９ｇ）をプラセボ顆粒（約９３％マンニトールおよび７％マルトース含有）４６９.０１ｇと混合し、中間ブレンド物を形成した。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームＫおよびペパーミントフレーバーを中間ブレンド物に添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。次に錠剤化用ブレンド物４００ｍｇを圧縮して中間硬度１.５ｋｐとすることにより錠剤を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。
【０１１９】
【表６】
2005506987.tif 000008
【０１２０】
〔実施例６〕
比較例のバルデコキシブファーストメルト錠剤、即ちファーストメルトＥを溶液／懸濁液にＥｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯを添加しない以外は実施例２と実質的に同様にして調製する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯは最終処方中アビセルＰＨ１０１で置き換える。
【０１２１】
〔実施例７〕
ビーグル犬においてバルデコキシブファーストメルトＡ〜Ｄの薬物動態特性を測定するために試験を行った。バルデコキシブファーストメルトＡ〜Ｄを個々に２群部分クロスオーバー試験デザインにおいてイヌ４匹ｈの各々に投与した。静脈血を投与前、および、経口投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、４、６、８、１２および２４時間後に採取した。３０００Ｇで遠心分離することにより血液から血漿を分離し、試料を分析時まで−２０℃で保存した。血漿中のバルデコキシブの濃度はＨＰＬＣ試験により測定した。結果を表７に示す。
【０１２２】
【表７】
2005506987.tif 000009
【０１２３】
〔実施例８〕
２４人の成人健常者において実施例６のバルデコキシブファーストメルトＥと比較することにより実施例２〜５のバルデコキシブファーストメルトＡ〜Ｄの薬物動態特性を調べるための試験を行った。各対象にファーストメルトの何れかを与え、静脈血を投与前、および、経口投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、４、６、８、１２および２４時間後に採取した。３０００Ｇで遠心分離することにより血液から血漿を分離し、試料を分析時まで−２０℃で保存した。血漿中のバルデコキシブの濃度はＨＰＬＣ試験により測定した。ファーストメルトＡ〜Ｄを服用した対象から採取した血液の分析によれば、ファーストメルトＥを服用した対象から採取した血液の分析と比較して、実質的に同様のＴmax、実質的に同様のＣmax、および実質的に同様のＡＵＣが得られた。
【０１２４】
〔実施例９〕
バルデコキシブ複合物顆粒３種（Ｇ４〜Ｇ６）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１および錠剤崩壊剤（クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の何れか）を含有する乾燥粉末ブレンド物を表８に示す３種の顆粒化用流体バッチを用いて調製した。
【０１２５】
【表８】
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【０１２６】
次に乾燥粉末ブレンド物を以下に記載するとおり顆粒化用流体を用いて湿式顆粒化した。バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１および錠剤崩壊剤を顆粒化ボウルにいれ、６００ＲＰＭのインペラー速度および３０００ＲＰＭのチョッパー速度で２分間予備混合し、乾燥混合物を形成した。顆粒化用流体はＳＬＳおよびセバシン酸ジブチルを攪拌しながら水に添加することにより調製し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ重合体はＳＬＳ溶液にゆっくり添加した。次に顆粒化用流体を３０ｍｌ／ｍｉｎの噴霧速度、１８.５〜２０分の添加時間で乾燥粉末に噴霧し、湿潤顆粒を形成した。湿潤顆粒を混合し、乾燥し、その後、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを通して塊状物を除去した。
【０１２７】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ４、Ｇ５およびＧ６の顆粒の粒径は顆粒試料を孔径の漸減するスクリーンを順次通すことにより評価した。各シーブを通過後に保持された顆粒の重量による累積パーセントを示すデータを表９に示す。
【０１２８】
【表９】
2005506987.tif 000011
【０１２９】
次に得られたバルデコキシブ複合物顆粒のバッチを約９３％マンニトールおよび７％マルトースを含有するプラセボ顆粒とブレンドし、中間ブレンド物を形成した。中間ブレンド物にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームＫおよびペパーミントフレーバーを添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。次に、約１.５ｋｐの中間硬度となるように３９.９〜４０.１ｍｇのバルデコキシブに相当する錠剤化用ブレンド物の量を圧縮することによりファーストメルト錠剤（バッチＦ〜Ｈ、以後ファーストメルトＦ、ＧおよびＨとも記載する）を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。ファーストメルトの組成は表１０に示すとおりである。
【０１３０】
【表１０】
2005506987.tif 000012
【０１３１】
〔実施例１０〕
実施例１０のファーストメルトＦ〜Ｈおよび実施例３および４のそれぞれファーストメルトＢおよびＣのインビトロ溶解特性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００ｍｌおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した。データは図１に示す。全体として、試験した全てのファーストメルト錠剤は急速な溶解特性を示した。ファーストメルトＦおよびＨは最も早い溶解を示し、薬剤の１００％が１５分後には溶解していた。
【０１３２】
〔実施例１１〕
３種のバルデコキシブ複合物顆粒（Ｇ７〜Ｇ９）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１および場合により錠剤崩壊剤（クロスポビドン）を含有する乾燥粉末ブレンド物および３種の顆粒化用流体バッチを表１１に示すとおり調製した。次に乾燥粉末ブレンド物を以下に記載するとおり、顆粒化用流体とともに湿式顆粒化した。
【０１３３】
【表１１】
2005506987.tif 000013
【０１３４】
バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌおよび場合により錠剤崩壊剤、甘味料および／またはフレーバーを顆粒化ボウルに入れ、６００ＲＰＭのインペラー速度および３０００ＲＰＭのチョッパー速度で２分間予備混合し、乾燥混合物を形成した。顆粒化用流体はＳＬＳおよびセバシン酸ジブチルを攪拌しながら水に添加することにより調製し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ重合体はゆっくり添加し、顆粒化用流体を約２時間攪拌した。次に顆粒化用流体を混合しながら乾燥粉末に噴霧し、湿潤顆粒を形成し、顆粒化後の二酸化ケイ素および場合によりキシリトールを添加した。湿潤顆粒を乾燥し、その後、塊状物を除去し、バルデコキシブ複合体顆粒を形成した。
【０１３５】
得られたバルデコキシブ複合物顆粒のバッチを約９３％マンニトールおよび７％マルトースを含有するプラセボ顆粒とブレンドし、中間ブレンド物を形成した。中間ブレンド物にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームＫおよびペパーミントフレーバーを添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。約１.５ｋｐの中間硬度となるように約４０ｍｇのバルデコキシブに相当する錠剤化用ブレンド物の量を圧縮することによりファーストメルト錠剤（バッチＩ〜Ｋ、以後ファーストメルトＩ、ＪおよびＫとも記載する）を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。ファーストメルトの組成は表１２に示すとおりである。
【０１３６】
【表１２】
2005506987.tif 000014
【０１３７】
〔実施例１２〕
実施例１１のファーストメルトＩ〜Ｋおよび実施例３のファーストメルトＢのインビトロ溶解特性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００ｍｌおよびＵＳＰII型装置（７５ｒｐｍ）を用いて測定した。データは図２に示す。全体として、試験した全ての速溶性錠剤は急速な溶解特性を示した。ファーストメルトＪ及びＫは最も早い溶解を示し、薬剤の８５％より多くが１５分後には溶解していた。
【０１３８】
〔実施例１３〕
表１３に示す４種のバルデコキシブ複合物顆粒（Ｇ１０〜Ｇ１３）を以下の操作法に従って調製した。ＳＬＳおよびセバシン酸ジブチルを攪拌しながら水に添加することにより分散液を調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ重合体をＳＬＳ溶液にゆっくり添加した。一部のＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯをまず添加し、その後、１時間混合した後、残りのＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯを添加し、そして分散液を少なくとも更に２時間混合した。次に攪拌しながら水に更にＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯを添加することにより溶液を形成した。クエン酸を水に添加し、透明な溶液が得られるまで混合を継続した。
【０１３９】
バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１および所望により二酸化ケイ素、甘味料および／またはフレーバーを顆粒化用ボウルに添加し、２時間予備混合して乾燥粉末混合物を形成した。上記したとおり調製した分散液を次に、約１１〜１３分間にわたり混合しながら粉末に噴霧し、湿潤顆粒を形成した。湿潤顆粒を顆粒化用ボウルから取り出し、ミリングした。第２の顆粒化は顆粒化用流体としてＥｕｄｒａｇｉｔ溶液を使用して湿潤顆粒に対して行った。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液は数分間にわたり顆粒に噴霧した。添加後、顆粒を１時間混合した。次に湿潤顆粒を乾燥し、その、後塊状物を除去した。
【０１４０】
【表１３】
2005506987.tif 000015
【０１４１】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ１０〜Ｇ１３中に存在する顆粒の粒径は、顆粒試料を孔径の漸減するスクリーンを順次通すことにより評価した。各シーブを通過後に保持された顆粒の重量による累積パーセントを示すデータを表１４に示す。
【０１４２】
【表１４】
2005506987.tif 000016
【０１４３】
次にバルデコキシブ複合物顆粒の所定量を約９３％マンニトールおよび７％マルトースを含有する乾燥顆粒とブレンドし、中間ブレンド物を形成した。中間ブレンド物にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームＫおよびペパーミントフレーバーを添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。次に、約１.５ｋｐの中間硬度となるように３８.５〜４０ｍｇのバルデコキシブに相当する錠剤化用ブレンド物の量を圧縮することによりファーストメルト錠剤（バッチＬ〜Ｏ、以後ファーストメルトＬ、Ｍ、ＮおよびＯとも記載する）を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。錠剤の組成は表１５に示すとおりである。
【０１４４】
【表１５】
2005506987.tif 000017
【０１４５】
〔実施例１４〕
実施例１３のファーストメルトＬ〜Ｏのインビトロ溶解特性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００ｍｌおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した。データは図３に示す。全体として、４種の錠剤処方のうちファーストメルト錠剤ＭおよびＯが加速された溶解時間を示した。
【０１４６】
〔実施例１５〕
５種のバルデコキシブ複合物顆粒（Ｇ１４〜Ｇ１８）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌおよび場合により錠剤崩壊剤、甘味料および／またはフレーバーを顆粒化ボウルにいれ、２分間予備混合し、乾燥顆粒混合物を形成した。分散液はＳＬＳおよびセバシン酸ジブチルを攪拌しながら水の入った容器に添加することにより調製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ重合体は混合しながらＳＬＳ分散液にゆっくり添加した。次に分散液を３０ｍｌ／ｍｉｎの噴霧速度で約２０分にわたり顆粒混合物に噴霧し、湿潤顆粒を形成した。湿潤顆粒を混合し、乾燥し、その後、塊状物を除去してバルデコキシブ複合物顆粒を形成した。
【０１４７】
【表１６】
2005506987.tif 000018
【０１４８】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ１４〜Ｇ１８中に存在する顆粒の粒径は、顆粒試料を孔径の漸減するスクリーンを順次通すことにより評価した。各シーブを通過後に保持された顆粒の重量による累積パーセントを示すデータを表１７に示す。
【０１４９】
【表１７】
2005506987.tif 000019
【０１５０】
バルデコキシブ複合物顆粒の所定量をプラセボ顆粒（約９３％マンニトールおよび７％マルトースを含有する）とブレンドし、中間ブレンド物を形成した。中間ブレンド物にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームＫおよびペパーミントフレーバーを添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。次に、約１.５ｋｐの中間硬度となるように４０ｍｇのバルデコキシブに相当する錠剤化用ブレンド物の量を圧縮することによりファーストメルト錠剤（バッチＰ〜Ｔ）を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。錠剤の組成は表１８に示すとおりである。
【０１５１】
【表１８】
2005506987.tif 000020
【０１５２】
〔実施例１６〕
実施例１５のファーストメルトＰ〜Ｔのインビトロ溶解特性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００ｍｌおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した。データは図４に示す。クロスカルメロースナトリウムを含有するファーストメルト錠剤が極めて急速なバルデコキシブの溶解を示した。
【０１５３】
〔実施例１７〕
表１９に示す成分を有するバルデコキシブファーストメルト錠剤（バッチＵ、以後ファーストメルトＵとも称する）を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ（３６８.５６ｇ）およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１（１９８.４６ｇ）をＧｌａｔｔ顆粒化装置中で混合してプレミックスを形成した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ(R) ＥＰＯ（１５０ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０.４９ｇ）およびセバシン酸ジブチル（２２.４９ｇ）を水の入った容器に入れ、懸濁液を形成した。懸濁液を１５分間かけてて実質的に一定の速度でプレミックスに添加し（攪拌を継続）  、湿潤した混合物を形成した。懸濁液の添加が終了した後、湿潤した混合物を更に１分間混合して湿潤顆粒を形成した。得られた湿潤顆粒を１８メッシュスクリーンを通し、４０℃でオーブンまたは流動床乾燥機を用いて乾燥し、溶解遅延バルデコキシブ複合物を形成した。次にバルデコキシブ複合物（１２２.１０ｇ）をプラセボ顆粒（約９４％マンニトールおよび６％マルトース含有）４５９.９０ｇとブレンドし、中間ブレンド物を形成し、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームカリウムおよびペパーミントフレーバーを中間ブレンド物に添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。次にバルデコキシブ４０ｍｇに相当する錠剤可溶ブレンド物の量を個々に圧縮することにより１.５ｋｐの中間硬度を有する錠剤を形成することにより錠剤を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。
【０１５４】
【表１９】
2005506987.tif 000021
【０１５５】
〔実施例１８〕
表２０に示す３種のバルデコキシブ複合物顆粒Ｇ１９〜Ｇ２１を以下の操作法に従って調製した。バルデコキシブ、Ａｖｉｃｅｌおよび所望により錠剤崩壊剤を顆粒化ボウルにいれ、２分間予備混合して乾燥顆粒混合物を形成した。分散液はマンニトールおよびＳｕｒｅｌｅａｓｅ(R)、即ちエチルセルロース分散液を攪拌しながら容器に入れることにより調製した。次に分散液を顆粒混合物に約１３.５分間かけて混合しながら添加し、湿潤顆粒を形成した。次に湿潤顆粒を乾燥し、塊状物を除去し、バルデコキシブ複合物顆粒を形成した。
【０１５６】
【表２０】
2005506987.tif 000022
【０１５７】
バルデコキシブ複合物顆粒Ｇ１９〜Ｇ２１中に存在する顆粒の粒径は、顆粒試料を孔径の漸減するシーブを順次通すことにより評価した。各シーブを通過後に保持された顆粒の重量による累積パーセントを示すデータを表２１に示す。
【０１５８】
【表２１】
2005506987.tif 000023
【０１５９】
バルデコキシブ複合物顆粒（５２.７５ｇ）をプラセボ顆粒（約９３％マンニトールおよび７％マルトース含有）２３８.２５ｇと混合し、中間ブレンド物を形成した。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセサルファームＫおよびペパーミントフレーバーを中間ブレンド物に添加して錠剤化用ブレンド物を形成した。次にバルデコキシブ４０ｍｇに相当する錠剤化用ブレンド物の量を圧縮して中間硬度約１.５ｋｐとすることによりファーストメルト錠剤（バッチＶ〜Ｘ）を調製した。得られた錠剤を１時間２５℃相対湿度８０％に、更に１時間４０℃相対湿度３０％に維持されたチャンバー内に入れた。
【０１６０】
〔実施例１９〕
実施例１８のファーストメルトＶ〜Ｘを実施例１６に記載したとおりインビトロ溶解試験において評価した。データを図５に示す。全てのファーストメルトは溶解試験中１５分後にはバルデコキシブの初期量の３０未満を放出した。
【０１６１】
〔実施例２０〕
実施例９、１１、１３および１７のそれぞれファーストメルトＨ、Ｊ、ＬおよびＵをイヌに投与し、経口生体利用性のパラメーターを測定した。生体利用性のパラメーターはまた市販の４０ｍｇＢｅｘｔｒａ(R) 錠剤についても測定した。表２２に示すデータはＢｅｘｔｒａ(R) 錠剤の相当するデータとの相対パーセントとして記載する。重要な点は、イヌとヒトの間の胃腸系の相違によりこれらのデータはヒトにおいて観察される相対的生体利用性を代表するものではない。
【０１６２】
【表２２】
2005506987.tif 000024
【０１６３】
〔実施例２１〕
実施例９、１１、１３および１７のそれぞれファーストメルトＨ、Ｊ、ＬおよびＵを以下の操作法に従って官能試験において評価した。４〜５人の専門の官能検査パネリストを選択し、各パネリストにファーストメルトを与え、舌上に載せた。パネリストは咀嚼することなく口腔内上面に接触させながら穏やかに錠剤を回転させ、同時に感覚的な情報および完全に崩壊するまでの時間を記録した。感覚的情報には各錠剤に関わる感覚的属性、例えばフレーバーの質、苦味、充実度、テクスチャー、口中感および後味を含む。これらの属性の各々はチェリー、ストロベリー、オレンジ、ペパーミントまたはスペアミントの何れかを含むが溶解遅延剤を含有しないバルデコキシブファーストメルト錠剤との比較により（比較用味覚マスキング錠剤）、そして、本発明と関連しない他のファーストメルト錠剤との比較により、他の市販メルト製品との知覚的相違を示す１〜５の分類単位尺度に沿って決定した。
【０１６４】
錠剤の完全な崩壊の後、パネリストは３０分間に渡り感覚的後味を記録した。各ファーストメルトは３連で評価し、全試料ともパネリストへの提示のためにコード付けした。
各ファーストメルトＨ、Ｊ、ＬおよびＵの平均崩壊時間を表２３に示す。
【０１６５】
【表２３】
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【０１６６】
全体として、バルデコキシブファーストメルトＨ、Ｊ、ＬおよびＵのはフレーバー剤を含むが溶解遅延剤を含まない比較用の味覚マスキングバルデコキシブ錠剤の何れよりも高度なフレーバー品質を示した（データ示さず）。
【０１６７】
〔実施例２２〕
実施例９のファーストメルトＨを２３人のヒト患者に個々に投与した。経口生体利用性パラメーターを測定し、４０ｍｇ市販Ｂｅｘｔｒａ(R) 錠剤のものと比較した。データを表２４に示す。
【０１６８】
【表２４】
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【０１６９】
これらのデータによれば、ファーストメルトＨおよび市販のＢｅｘｔｒａ(R) はヒト患者に経口投与した場合に同様の生体利用性を示すことを表している。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１】実施例１０のファーストメルトＦ〜Ｈおよび実施例３および４のそれぞれファーストメルトＢおよびＣのインビトロ溶解性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００mlおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した結果を示す。
【図２】実施例１１のファーストメルトＩ〜Ｋおよび実施例３のファーストメルトＢのインビトロ溶解性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００mlおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した結果を示す。
【図３】実施例１３のファーストメルトＬ〜Ｏのインビトロ溶解性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００mlおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した結果を示す。
【図４】実施例１５のファーストメルトＰ〜Ｔのインビトロ溶解特性を１％ラウリル硫酸ナトリウム溶液１０００mlおよびＵＳＰII型装置を用いて測定した結果を示す。
【図５】実施例１８のファーストメルトＶ〜Ｘを実施例１６に記載したとおりインビトロ溶解性試験において評価した結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際公開パンフレット】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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