(57)【要約】本発明は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のブロック及びポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）のブロックから構成され、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの形をとり、その少なくとも１つの末端においてカルバメート結合を介して有機基により延長されている熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を少なくとも１つ含む鎖と、少なくとも１つの末端においてウレア結合を介して有機基によって鎖が延長されたＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を少なくとも１つ含む鎖の両方を含むことを特徴とする、高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができる水溶性熱感応性ポリマーに関する。更に本発明は上記ポリマーを含んでいる、高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲル、及び、その使用に関する。更に本発明は上記ポリマーと上記ゲルの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のブロック及びポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）のブロックから構成され、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの形をとり、その少なくとも１つの末端においてカルバメート結合を介して有機基により延長されている熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を少なくとも１つ含む鎖と、
少なくとも１つの末端においてウレア結合を介して有機基によって鎖が延長されたＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を少なくとも１つ含む鎖の両方を含む
ことを特徴とする、高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができる水溶性熱感応性ポリマー。
【請求項２】
２つの末端の両方がカルバメート結合又はウレア結合を介して有機基により延長されている熱感応性ポリオキシアルキレン型直鎖を、ポリマーの構造中に少なくとも１つ含んでいることを特徴とする請求項１記載の熱感応性ポリマー。
【請求項３】
熱感応性ポリオキシアルキレン型の前記直鎖は、
【化１】
2005534732.tif 000019
（式中、２０＜ｘ＜１２０、２０＜ｙ＜１２０、２０＜ｚ＜１２０、且つｍ＞０である）であることを特徴とする請求項２記載の熱感応性ポリマー。
【請求項４】
前記有機基は、カルバメート結合を介して前記分子鎖に結合することができる
【化２】
2005534732.tif 000020
から選択される基を含んでいることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項５】
前記有機基が、カルバメート基及び／又はウレア基を介して共に結合することができる前記基と酸部分を含んでいることを特徴とする請求項４記載の熱感応性ポリマー。
【請求項６】
前記有機基が、カルバメート基又はウレア基を介して共に結合することができる前記基と三級アミン部分を含んでいることを特徴とする請求項４又は５記載の熱感応性ポリマー。
【請求項７】
前記有機基はモノヒドロキシル化ポリ（エチレンオキシド）型の鎖を含んでいることを特徴とする請求項４から６のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項８】
前記有機基はアロファン酸エステル結合及び／又はビウレット結合を介して構成されている分枝を有することを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項９】
互いに結合している複数の熱感応性ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項１０】
２５℃より高温においては高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができ、溶液中において室温では低粘度の改良水溶性熱感応性ポリマー、特に請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマーの合成方法であって、反応溶媒中に水がある状態で、少なくとも１つの末端水酸基を有する少なくとも１つのＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖ポリマーＰと、少なくとも１つのイソシアネート基を有する少なくとも１つの有機分子との反応により、カルバメート結合及びウレア結合を介して互いに結合させる反応を含む改良水溶性熱感応性ポリマーの合成方法。
【請求項１１】
ターポリマーに対して０．１〜０．６質量％、好ましくは０．３〜０．６質量％の水の存在下で行うことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーは少なくとも２つの末端水酸基を有することを特徴とする請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマーＰは、一般式：
【化３】
2005534732.tif 000021
（式中、２０＜ｘ＜１２０、２０＜ｙ＜１２０、２０＜ｚ＜１２０、且つｍ＞０）であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記有機分子が２つのイソシアネート基を含んでいることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機分子は次のものから選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【化４】
2005534732.tif 000022
【請求項１６】
少なくとも１つ、有利には２つの水酸基を持つ他の有機分子が少なくとも１つ存在する状態で前記反応を行うことを特徴とする請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
前記他の有機分子が、少なくとも１つ、有利には２つのカルボン酸基を有することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記他の分子が下式で表される化合物：
【化５】
2005534732.tif 000023
であることを特徴とする請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記他の有機分子は少なくとも１つの三級アミン基を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記他の分子が下式で表される化合物：
【化６】
2005534732.tif 000024
であることを特徴とする請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記他の分子がモノヒドロキシル化ポリ（エチレンオキシド）であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマーの少なくとも１つ又は請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の合成方法によって得られる熱感応性ポリマーの少なくとも１つの溶液から得られることを特徴とする熱可逆性ゲル。
【請求項２３】
前記熱可逆性ポリマーを１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％含んでいることを特徴とする請求項２２記載の熱可逆性ゲル。
【請求項２４】
０．０５〜０．１質量％の架橋ポリ（カルボン酸）を含んでいることを特徴とする請求項２２記載の熱可逆性ゲル。
【請求項２５】
１〜２．５％の熱感応性ポリマーを含んでいることを特徴とする請求項２４記載の熱可逆性ゲル。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の熱可逆性ゲルを含んでいることを特徴とする、人体を処置することを目的とする医薬組成物又は非医薬組成物、特に化粧用組成物。
【請求項２７】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の熱可逆性ゲルを含んでいることを特徴とする、人体の器官に挿入することができる補綴材。
【請求項２８】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の熱可逆性ゲルを少なくとも一部に含んでいることを特徴とする塗料又は下塗用塗料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高い粘性係数を有する熱可逆性ゲルを形成することができる熱感応性ポリマー及びその製造方法に関する。本発明はさらにこれらのゲルの応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
上記熱可逆性ゲルが使用することが想定されている応用分野は、特に（但しこれらは限定するものではない）人体や動物体の治療・処置のための治療用又は非治療用組成物、特に化粧用の組成物がある。
【０００３】
可逆的ゲル化組成物は、周辺環境条件の変化に伴ってその粘性が変化する溶液として定義される。温度の変化伴ってこの粘性の変化が起こる場合、これを熱可逆性ゲルと称し、また、その配合を構成するポリマーは、「熱ゲル化ポリマー」として、さらには「熱感応性ポリマー」として識別される。これらのポリマーは、疎水性で熱感応性な部分と、親水性の部分から構成されている。ゲルの構造は疎水性のミクロ領域における、熱感応性部分の自己会合によって説明される。ポリマー全体は親水性セグメントによって溶液中に維持されている。このようにして、粘性特性及びゲル特性は、種々のセグメントのそれぞれの長さによって、及び、疎水性／親水性の比率によって制御される（非特許文献１）。
【０００４】
水溶液中で熱可逆性ゲル（ゲルの温度に応じてそのゲルの粘性が可逆的に変化するもの）を形成することを目的とした熱感応性ポリマーは公知である。これらの熱感応性ポリマーは、媒体の温度が高くしてその温度をある臨界温度に到達させた場合に凝集してミセルを形成することができる疎水性部分を有する。このため、上記熱感応性ポリマーを溶解させる水系媒体の温度を上昇させることにより、液体の状態からゲルを形成する粘性状態に変換させることができる。
【０００５】
そのようなポリマーはポロクサマーという総称の下で周知である。これらはプロピレンオキシド及びエチレンオキシドのブロックからなる共重合体であり、特に特許文献１及び特許文献２に記述された方法によって合成することができるものである。
このようにして得られた熱感応性ポリマーにより２４〜４０℃の臨界溶液温度を有している水系組成物の配合が可能になる。しかしながら、粘度を大幅に変化させるためには、上記配合は初期の状態で極度に粘性が高くなるよう熱感応性ポリマーを１５〜５０％含んでいることが必須である。
【０００６】
更に、熱感応性ポリマーを高い比率で含んでいるにもかかわらず、これらの配合物の臨界溶液温度における粘度変化は１０倍にも満たない。
【０００７】
さらに最近、熱ゲル化特性及び生体への粘着特性を併せ持つ組成物を得るためにいくつかの研究が行われた。この中で、熱ゲル化性ポリマー（ポロクサマー）及び、ポリ（カルボン酸）（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）から選ばれるｐＨ感応性ポリマーを単に物理的に混合することによって作成される、可逆的にゲル化する配合物を請求の範囲に記載している特許文献もいくつかある（特許文献３、４及び５）。臨界溶液温度（ＬＣＳＴ−溶液温度の下限（Ｌｏｗｅｒ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ））において観察された粘性の変化は初期の粘性の約５〜８倍であるが、要求される最小濃度は依然として高いままであり、少なくとも１２質量％のポリマーが必要である。ポリ（アクリル酸）は主にその粘着性特性のために使用されている。これらの最近の技術革新においては、ポリ（アクリル酸）のセグメントはポロクサマーのセグメントに化学的に結合していた。生体への粘着特性及び「ｐＨ感応性」の特性に加えて、ポリ（アクリル酸）部分により、物質に大きな水への溶解性が付与される。親水性セグメントが存在することにより、共重合体の可溶化が促進され、その結果相分離が抑制される。熱感応性モノマーとｐＨ感応性のモノマーからなる共重合体のｐＨ感応性モノマー含有量が増加した時、その共重合体は即座に熱ゲル化特性を失うように思われる。なおブロック共重合体であるのが好ましい。
【０００８】
特許文献６には、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）のグラフト共重合体又はブロック共重合体、及び、熱感応性ポリマーが記載されている。物質の熱感応性成分はプルロニックス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（Ｒ））ポリマーあるいはポリ（イソプロピルアクリルアミド）（ＮＩＰＡｍ）によって保証されている。カルボキシル基のイオン化レベルに応じて、ゲルの安定性及び臨界ゲル化温度の値がわずかに異なる。
【０００９】
共重合は、ＰＡＡの酸官能基とプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）の変性された反応性末端（水酸基末端のモノアミノ化）との縮合反応（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ｇ−ポリ（アクリル酸）共重合体は熱感応性なグラフトを有している）によるか、或いはポリ（アクリル酸）とポリ（イソプロピルアクリルアミド）（両方とも相互に縮合可能な官能基（アミンと酸）によって末端が変性されている）の間の縮合反応によって行われる。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ−ｂ−ポリ（ＮＩＰＡｍ）共重合体は、化学的に結合した二つのブロックによって形成されている。
【００１０】
ポロクサマーと酸重合体を物理的に混合したものと比較して、ホフマンの共重合体（特許文献６）では組成物のポリマー濃度がより低い状態での熱可逆性のゲル化が起こる。１〜３質量％の濃度で共重合体を含む配合物は、４〜８というｐＨ範囲において２０〜４０℃という明確な臨界ゲル化温度範囲を有している。
【００１１】
しかしながらこれらの組成物の粘性変化は１０倍にも満たず、且つ臨界ゲル化温度でミクロの領域での相分離が観察される。またこれは媒体が不透明化することにより現れる。さらに、その合成は、使用するポリマーの末端官能基を制御しながら変性し、縮合又は鎖の重合を行ない、且つ最終的に所望の生成物を分離精製する、という数ステップで行なわれる。
【００１２】
上記のいくつかの研究の後、ブロムバーグ（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ）らは、ポリ（アクリル酸）及びポロクサマーの櫛型共重合体及びそれらを得るための新規経路を記載している（特許文献７）。最初のステップにおいて、ポリ（プロピレンオキシド）のセグメント上の水素が引き抜かれてポロクサマー鎖上にラジカルが作られる。その後、アクリル酸のラジカル鎖重合がポロクサマーモノラジカルから開始される。
【００１３】
スマート・ハイドロゲル（Ｓｍａｒｔ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（商標））と呼ばれる得られた系は、ゲル化点の前又はゲル化点においては完全に透明である。低濃度（１〜５質量％）の共重合体を含む水系溶液のゾル−ゲル転移は、２５〜４０℃の間の狭い温度間隔内（１０℃）で生じ、初期粘度の約３０倍以上に粘度が増加することにより現われる。このようにして形成されたゲルは、粘弾性固体として振る舞い、どのような剪断速度を適用したとしてもその粘性が維持される。
【００１４】
本発明の発明者は、この系に関する２つの欠点を明らかにした。即ち、ハイドロゲルの生体への粘着性はポリ（アクリル酸）部分の許容性が低いために制限されること、及び、開始ラジカルを作り出すためにプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（Ｒ））ポリマーを最初に酸化するために組成物の安定性が減少することである。
【００１５】
これらの特性を改善するために、ブロムバーグ（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ）らは、ポロクサマー及びポリ（アクリル酸）をそれぞれ熱感応性化合物及び親水性化合物として保持している新規直鎖ブロック共重合体を提唱している。この共重合体の独創性は酸重合体のブロックによりその２つの末端が変性された中央ポロクサマーブロックから構成されるという点にある。上記共重合体を得るために、ポロクサマーの２つの末端は、アクリル基かチオール基によってあらかじめ官能基変換されており、これによりアクリル酸のラジカル重合の開始を可能にしている。これらのトリブロックは、体温（２５〜４０℃）において、３〜１３のｐＨ値で、可逆的なゲル化を示す。低濃度（１〜４質量％）の溶液は、２０倍に至るまで粘度が上昇する可能性がある。
【００１６】
しかしながら、ここでもまた、選択された合成経路は多段階で行われるものであり、製造する間に又は製造終了時に重要な処理（ソックスレー、透析、多段階沈澱等による抽出）によって残留モノマーを除去する必要がある。
【００１７】
【特許文献１】米国特許第４１８８３７３号明細書
【特許文献２】米国特許第４４７８８２２号明細書
【特許文献３】米国特許第５２５２３１８号明細書
【特許文献４】仏国特許発明第２８０２０９７号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０５５１６２６号明細書
【特許文献６】国際公開第９５／２４４３０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９７／００２７５号パンフレット
【非特許文献１】Ｌ．Ｅ．Ｂｒｏｍｂｅｒｇ、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３１，（１９９８），１９７−２２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
このように、今日までに可逆的にゲル化する系がいくつか知られている。しかしながら、それらは、高い固体含有量を必要とし、且つ／又は、ＬＣＳＴにおける配合物の粘性の増加は低くなりがちである。最後に、最も新しい系は末端を変性したポロクサマーから得られるが、これは、工業的な生産方法にあまり向かない多段階の合成操作及び分離／精製操作を必要とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、ポリマー濃度が低い熱可逆性物理的ゲルを得られるのみならず、高い粘性係数を有し、粘性が臨界溶液温度で著しく増加する熱可逆性物理的ゲルも得られる熱感応性ポリマーを提供する。
【００２０】
「物理的ゲル」という用語は、ポリマー鎖間のイオン性結合、双極子性（両性）結合若しくは水素結合といった非共有結合、又は、疎水性相互作用型結合を形成することによりポリマー鎖に会合が生じた結果得られるゲルを意味する。
【００２１】
さらに、本発明の目的は、効果の高い化粧品及び医薬組成物を作るために、体温とほぼ等しい温度において熱可逆性を示すゲルを得ることができる、熱感応性ポリマーをも提供することである。
【００２２】
より具体的には、本発明は、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの形のポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）及びポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）によって構成されるターポリマー型のポリマー鎖を含むポリマーに関する。上記ポリマーは、その末端が他のＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ鎖、酸セグメント、アミン基又はＰＥＯ類と実質的に同じ基によって変性されていてもよい。なお上記他のＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ鎖はウレタン架橋、ウレア架橋、アロファン酸エステル架橋及びビウレット架橋から構成される化学的架橋を介してターポリマー鎖と繋がっている。これらの架橋はすべて同じポリマー鎖の中にあってもよく、或いは異なる鎖の中にあってもよい。また、下記開示から明らかなように、これらの種々の結合の割合は本質的に操作条件に依存する。下記開示から明らかなように、実際のところ、種々の試薬の比率に応じて、カルバメート型やウレア型架橋によってポリマー鎖に結合している化学的官能基を本質的に介してターポリマー型のポリオキシアルキレン鎖が延長される直鎖ポリマーか、又は、アロファン酸エステル型及び／又はビウレット型の基をさらに有する分枝ポリマーのいずれかに到達した。
【００２３】
さて、本発明の発明者にとっては、これらのポリマー中にウレア型結合、及び、場合によってはビウレット型の結合が存在することにより別のポリマー鎖との間に更に水素結合が生成し、そのおかげでこれらのポリマーから作られるゲルの物性が大いに改善されたように思われた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の第一の目的によると、本発明は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のブロック及びポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）のブロックから構成され、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの形をとり、その少なくとも１つの末端においてカルバメート結合を介して有機基により延長されている熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を少なくとも１つ含む鎖と、
少なくとも１つの末端においてウレア結合を介して有機基によって鎖が延長されたＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を少なくとも１つ含む鎖の両方を含む
ことを特徴とする、高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができる水溶性熱感応性ポリマーを提供する。
【００２５】
このように、本発明の熱感応性ポリマーの特徴は、熱感応性ポリオキシアルキレンの直鎖の延長とポリマー鎖内へのウレア基の導入にある。これにより、ポリマーを高分子量にすることができ、且つ水素結合型の相互作用を更に誘導することができる新規な機能を付与することができる。このようにして、鎖の延長は有機基がカルバメート結合とウレア結合を介して直鎖に結合することによって行われる。これにより、ウレア架橋を含んでいる高分子量の熱感応性ポリマーによって、配合を可能にするゲルの粘度は、その臨界溶液温度において増加する。
【００２６】
上記熱感応性ポリマーの構造は、（ポリ（エチレンオキシド）−（ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド））という３つのブロックにより構成され、その２つの末端の両側において有機基がカルバメート結合又はウレア結合を介することにより鎖が延長されるのが有利である。これによって、ポリマーの分子量はより増大し、水素結合型相互作用を形成することができる新規官能基がポリマー鎖に導入され、さらにこれにより、臨界溶液温度以外の温度では粘度を特に重要視しなくても、臨界温度においては配合するゲルの粘度をより大きくすることもできる。
【００２７】
本発明の特に有利な実施態様によれば、熱感応性トリブロックポリオキシアルキレン型の上記直鎖は、下式：
【００２８】
【化１】
2005534732.tif 000002
【００２９】
（式中、２０＜ｘ＜１２０、２０＜ｙ＜１２０、２０＜ｚ＜１２０、且つｍ＞０である）で表されるものである。このようにポリオキシアルキレン鎖は、各末端がエチレンオキシドのブロックに結合している直鎖のプロピレンオキシドブロックを有している。上記直鎖ポリオキシアルキレン鎖は対称で、ｍ
が１であり、且つｘ がｚとほぼ等しいのが好ましい。この直鎖の末端は、カルバメート結合及び／又はウレア結合によって有機基に結合している。
【００３０】
特に有利には、上記有機基は、カルバメート結合又はウレア結合を介してポリオキシアルキレン鎖に結合させることができる、
【００３１】
【化２】
2005534732.tif 000003
【００３２】
から選択される基を含んでいるものである。
【００３３】
このように、本発明のこの特徴によれば、有機基は上記基の少なくとも一つを、特にその末端のうちの１つに含む。
【００３４】
上記基は、まずカルバメート結合又はウレア結合を介してポリオキシアルキレン鎖に結合し、次にまたカルバメート結合又はウレア結合を介して別の分子に結合する。
【００３５】
本発明の変法によれば、有機基は、カルバメート結合又はウレア結合を介して互いに結合する上記基及び酸部位のうちの少なくとも一つを含んでいる。このため、酸部分は上記基（この基はポリオキシアルキレン鎖に結合しており、２つの別個のカルバメート結合又はウレア結合を介して酸部分と結合する）の一つを介してポリオキシアルキレン鎖から一定間隔をおいて配置される。さらに当然のことながら、有機基は上記官能基及び酸部分のいずれかによって構成されていてもよく、上記ポリオキシアルキレン鎖の両末端において延長することもでき、上記ポリオキシアルキレン鎖間で結合させてもよい。このために、上記酸部位の酸基によって、発明の目的である熱感応性ポリマーは、温度に応じてのみならず、媒体のｐＨに応じても変動する流動性を得る。さらに、酸部位の存在によって、熱感応性ポリマーに生体への粘着性が付与される。
【００３６】
他の有利な変法によれば、上記有機基はカルバメート結合又はウレア結合を介して共に結合する上述の基と三級アミン部位を含んでいる。このようにプロトンを捕獲することのできるアミン基は、ポリマーの特性を媒体の酸性度に応じて変化させることを可能にする。
【００３７】
さらに、有機基は少なくとも一つのシークエンス、即ち、基、アミン部分、基と酸部分のうちいずれか一つを含んでいてもよい。なおこのシークエンスの構成要素はカルバメート結合又はウレア結合を介して２対２で結合しているものが好ましい。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、上記有機基はポリ（エチレンオキシド）型の鎖を含んでいる。このポリ（エチレンオキシド）鎖は上記基の一つによって熱感応性ポリオキシアルキレン鎖から一定間隔をおいて配置させることができ、カルバメート結合又はウレア結合を介して上記基と結合する。さらに、ポリ（エチレンオキシド）鎖（分子量が１，０００未満であるのは有利である）は、有機基の中の酸部位又はアミン部位と会合させることができる。
【００３９】
上記有機基がアロファン酸エステル結合又はビウレット結合を介して構成されている分枝鎖を有するのが特に好ましい。合成方法に関する記述においてより詳細に説明しているように、この結合はイソシアネート基とカルバメート結合又はウレア結合との反応によって形成される。これにより、カルバメート結合又はウレア結合の中に３置換窒素があるために分枝が生じることになる。このように、上記基はアロファン酸エステル結合又はビウレット結合によって基同士の間で結合することができる。更に、カルバメート結合又はウレア結合を介し、１以上の有機基によって共に結合する熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型の直鎖が複数本、改良熱感応性ポリマーに含まれているのが特に有利である。この場合において、鎖は有機基を介して互いに一定の間隔をおいて配置された直鎖ポリオキシアルキレン鎖か、アロファン酸エステル結合又はビウレット結合によって分枝した鎖である。
【００４０】
さらに、有機基は酸部分、アミン部分又はポリオキシエチレン鎖を含むことができる。
【００４１】
第二の目的によれば、本発明は高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができる、改良熱感応性ポリマー、より具体的には上述のポリマーを合成する方法であって、少なくとも一つの末端水酸基を有する熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型の少なくとも一つの直鎖ポリマーＰと、少なくとも一つのイソシアネート基を有する少なくとも一つの有機基との反応により、カルバメート結合又はウレア結合を介して互いを結合させる反応を含む合成方法を提供することができる。
【００４２】
この合成は、具体的には、ポリマーＰの中間体の精製は行わずに、溶媒媒体中にて単独の１ステップで簡単に行われる。通常ポリマーＰは少なくともある程度の微量の水を含み、水が存在することにより反応中に形成された鎖にウレア型の結合を導入させることが可能になる。
【００４３】
下記記載から分かるように、ウレア結合の比率を増加させる目的で、反応媒体中にターポリマーに対して合計で０．１質量％〜０．６質量％の割合で水を加えることが好ましく、０．３〜０．６質量％の割合で水を加えるのがより好ましい。
【００４４】
このように、本発明の特徴は、水の存在下で、イソシアネート基をポリマーＰの水酸基と反応させて、少なくとも一つの末端水酸基を有する熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖ポリマーＰの鎖を延長することである。
【００４５】
上記ポリマーＰは各末端において鎖を延長させることができるよう、少なくとも２つの末端水酸基を有するのが有利である。
【００４６】
本発明の特に有利な実施形態によれば、上記ポリマーＰは、一般式：
【００４７】
【化３】
2005534732.tif 000004
【００４８】
（式中、２０＜ｘ＜１２０、２０＜ｙ＜１２０、２０＜ｚ＜１２０、且つｍ＞０）のものである。ｍは１で、且つｘはｚと等しいのが好ましい。
【００４９】
上記有機分子は２つのイソシアネート基を含むのが有利である。それにより、１つの有機分子が、水酸基を有する２つの分子との間で、水の存在下でイソシアネート基と水酸基の縮合反応によって得られるカルバメート結合又はウレア結合を介して結合できるようになる。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様によれば、上記有機分子は次のものから選ばれる。
【００５１】
【化４】
2005534732.tif 000005
【００５２】
これらの有機分子を選択すれば、少なくとも１つのベンゼン環あるいは非ベンゼン系の環を有する有機分子を選択することによって、且つ、環上のイソシアネート基が上記の位置に存在することによって、得られる縮合反応の速度を幾分早くすることができる。そのおかげで様々な熱感応性ポリマーを得ることができる。
【００５３】
本発明の別の好ましい実施態様によれば、上記反応は水の存在下、少なくとも１つの水酸基、より有利には２つの水酸基を有する少なくとも１つの他の有機分子の存在下で行うことができる。このように、有機分子の２つのイソシアネート基により、上記の他の有機分子はカルバメート結合又はウレア結合を介して結合し、それ自身が熱感応性ポリオキシアルキレン型の上記直鎖ポリマーＰの鎖に結合することができる。さらに、別の方法として、上記他の分子が２つの水酸基を有している場合には、上記熱感応性ポリマーは２つのイソシアネート基を有する有機分子と他の分子によって各末端において鎖延長させることができることは当然ながら理解されるものである。ここで上記有機分子はカルバメート結合又はウレア結合を介して他の有機分子に結合することができるものである。
【００５４】
本発明の特定の実施形態において、上記他の好ましい態様によれば、上記他の有機分子がさらに少なくとも一つ、有利には２つのカルボン酸基を含んでいるのが好ましい。そのおかげで、温度だけでなく媒体の酸性度でも変化する、ｐＨや粘度の変化に敏感な改良熱感応性ポリマーを生産することが容易である。
【００５５】
上記他の分子は、下式で表される化合物：
【００５６】
【化５】
2005534732.tif 000006
【００５７】
であるのが有利である。
【００５８】
上記本発明の特定の実施形態と並行して、上記他の有機分子は、ｐＨの変化に対して敏感な、改良された熱感応性重合体と共に配合したゲルをも提供する、少なくとも一つの三級アミン基を有するのが有利である。上記他の分子は、下式で表される化合物：
【００５９】
【化６】
2005534732.tif 000007
【００６０】
であるのが有利である。
【００６１】
本発明の上記他の好ましい実施例によれば、上記他の分子は、上記改良熱感応性ポリマーを含んでいるゲルの安定性や粘度特性を増加させることができるモノヒドロキシル化ポリ（エチレンオキシド）であるのが有利である。
【００６２】
第三の目的によれば、本発明は、２５℃より高温においては高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができ、室温では溶液中において低粘度の改良熱感応性ポリマーを提供する。その構造は、カルバメート結合又はウレア結合を介して少なくとも１つの末端で有機基によって鎖が延長される熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を含む。上記ポリマーは、水の存在下で、少なくとも１つの末端水酸基を有する熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型の少なくとも１つの直鎖ポリマーＰを、少なくとも１つのイソシアネート基を有する少なくとも１つの有機基と反応させ、上記カルバメート結合かウレア結合によって結合させる反応を含む合成方法によって得ることができる。
【００６３】
第四の目的によれば、本発明は、第一の目的の熱感応性ポリマーを少なくとも一つ含む熱可逆性ゲル、または第二の目的の合成方法によって得られた熱感応性ポリマーを少なくとも１つ含む熱可逆性ゲルを提供する。
【００６４】
形成されたゲルは物理的ゲルである。
【００６５】
本発明の熱可逆性ゲルは上記改良熱感応性ポリマーを１〜１０重量％含んでおり、より有利には、水の存在下で得られ、従ってウレア基を含んでいる上記改良熱感応性ポリマーを１〜５重量％含んでいる。
【００６６】
第五の目的によれば、本発明は医薬組成物又は非医薬組成物、特に化粧用組成物を提供する。これらは人体を治療／処置又はケアすることを目的とするものである。上記組成物は、上記第四の目的のように、ある温度では低粘度の溶液状物質であり、２５℃より高い温度においては高粘度の熱可逆性物理的ゲルを形成することができる物質を含んでいるものである。
【００６７】
第六の目的によれば、本発明は人体の器官に挿入することができる補綴物であって、上記第四の目的の熱可逆性ゲルを含むことを特徴とする補綴物に関する。
【００６８】
本発明の他の特殊性及び有利な点は、実施例や図と共に本発明の特定の実施形態を示した下記詳細な説明を読むことにより明らかになるであろう。なお、これらは例示として示したものであり、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６９】
・図１は、実施例１で得られたゲルの粘度曲線を示すものである。
・図２は、実施例３で得られたゲルの粘度曲線を示すものである。
・図３は、実施例４で得られたゲルの粘度曲線を示すものである。
・図４は、実施例５で得られたゲルの粘度曲線を示すものである。
【００７０】
本発明は改良熱感応性水溶性共重合体に関する。上記共重合体は直鎖状又は分枝状であり、溶液中において、室温では低粘度であり、２６℃より高い温度では高粘性係数を有する熱可逆性ゲルを形成することができるものである。また本発明は上記重合体の合成方法に関する。さらに、本発明はそのような熱可逆性ゲルの応用にも関する。
【００７１】
本発明によれば、水中の熱感応性ポリマー濃度が１０％未満でも、温度が２５℃を超えた場合に少なくとも１，０００倍粘度が増加する熱可逆性ゲルが得られる、改良水溶性熱感応性ポリマーを合成することができる。改良熱感応性ポリマーの合成は、周知の熱感応性共重合体である、末端に水酸基を有するポリオキシアルキレン又はポロクサマーを原料として行なわれる。選択された共重合体はトリブロック体であり、次の一般式で表される。
【００７２】
【化７】
2005534732.tif 000008
【００７３】
（式中、２０＜ｘ＜１２０であり、且つ２０＜ｙ＜１２０である。）これらの熱感応性ポリマー（例えばプルオロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）の名称で市販されているもの）はプロピレンオキシド部分を２５モル％含んでいるが、水中での濃度が１５％以上のものでも、２０℃から３０℃までの温度を増加させたとき、粘度は１０倍しか増加しない。
【００７４】
これらのタイプの熱感応性ポリマーの混合物を改良熱感応性ポリマーの製造のために使用することができるのは明らかである。
【００７５】
本発明の発明概念は、特に周知の熱感応性ポリマーと、サイズがそのポリマーより小さい有機基とのカップリングを行うことにある。水の存在下、ジイソシアネート型の有機化合物の、熱感応性ポリマーの水酸基との反応によって上記カップリングを行うことができ、それによりアロファン酸エステル基及び／又はビウレット基に加えてさらにウレタン結合及び／又はウレア結合が形成される。さらに、ジイソシアネートは熱感応性ポリマーの水酸基との重縮合によって反応し、ポリオキシアルキレン型の共重合体中に通常存在する微量の水の除去工程が不要であることから、同一の反応器にて合成を行うことができるため、単純な方法で実施することができる。
【００７６】
このように、機械的な攪拌装置、冷却器及び窒素導入口を備えた反応器中でトリブロックポリマーＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯを約７０℃で溶媒、好ましくはブタノンに溶解させる。上記ジイソシアネートを滴下しながら加える。添加終了時に触媒を加える。反応は、攪拌しながら７０℃でイソシアネートが完全に消失するまで行う。
【００７７】
上記合成の長所は、１つの反応器内で１ステップで行われるという点である。この合成の２つめの長所は、市販の成分を原料として、補足的に精製する工程を経ることなく行えるという点である。こうしてトリブロック共重合体ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯは乾燥させることなく使用される。一般に、トリブロック共重合体ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯは、０．３質量％＋／−０．０５質量％の水を含んでおり、この水があるおかげで合成中にウレア架橋が形成される。ウレタン架橋とアロファン酸エステル架橋に加えて、ＰＰＯの疎水性相互作用に追加される水素結合型相互作用を生じさせることができるウレア架橋及びビウレット架橋があることから、得られる熱ゲル化性ポリマーの効果が最も高いのはこの特定の場合である。
【００７８】
熱ゲル化性ポリマーを形成するために許容される水の量は、ターポリマーに対して０．１〜０．６質量％が有利であることが知られている。水が０．６％の時には、本発明のポリマーの溶液の粘性は、改良ポリマーの他の溶液よりもわずかに大きい。しかし、対応するゲルの粘性は、他のゲルの粘性よりも大きい。従って、水（及びさらに水によって形成されるウレア基）には、２５℃より高い温度において、ポリマーの水溶液をゲル化する能力に対して有益な効果がある。
【００７９】
最も効果の高いポリマー（最も水をゲル化しやすいもの）は０．３〜０．６％の水を有した状態で得られるものである。その水は、合成の開始時において構成成分から、及び／又は、水を添加することによって反応媒体へと導入されるものである。
【００８０】
これらのポリマーを単独で使用してもよいが、好ましくは３．５〜５質量％の割合で水溶液中で使用する。
【００８１】
カルボポル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）型の架橋された酸重合体等の化合物と共に、改良ポリマーを３％未満、好ましくは１％〜２．５％で使用することができる。このシナジー効果は架橋された酸重合体が０．０５％〜１％の状態で得られる。
【００８２】
無水の条件下（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯを乾燥させた状態）で製造されるポリマーの場合には、同じ粘度に達するために、使用するポリマーの量は１０質量％以上になるであろう。
【００８３】
最も効果の高いポリマーは、トリブロックポリマーの質量に対して０．３質量％の水と、鎖上の酸基又はＰＯＥの存在下、ＮＣＯ／ＯＨ比＝１．１／１（トリブロック中に含まれる水を考慮した場合。   考慮しない場合には２／１）で得ることができる。
【００８４】
温度と共に増加する粘性特性は、反応媒体中の水の濃度に応じて、従ってウレア基、ビウレット基、アロファン酸エステル基及びウレタン基の比率に応じて製造することができる。
【００８５】
改良熱感応性ポリマーの合成のために使用することができるジイソシアネートは、特に次の化合物である：
【００８６】
【化８】
2005534732.tif 000009
【００８７】
これらは反応速度に応じて、すなわち結果的には得ようとする最終のポリマーに応じて選択される。
【００８８】
さらに、下記の記載にてより詳細に説明されているように、上記ジイソシアネートはポリオキシアルキレン鎖に結合する有機基へ他の官能基を挿入することができ、特に改良熱感応性ポリマーとともに配合されるゲルの、溶媒のｐＨに対する感応性を高めることができる。
【００８９】
しかしながら、下記の記載にて説明されているように、ジイソシアネートの重要な長所の１つは、熱感応性ポリマーを結合する有機基分枝を導入できることであり、さらには熱感応性ポリマー鎖間の水素結合によって更に相互作用を形成することができるウレア基を導入できることにある。
【００９０】
上述のように、本発明のポリマーは直鎖状か分枝状かのいずれかである。
【００９１】
直鎖の改良熱感応性ポリマーの構造について、まず始めに一般的な用語について説明し、次に合成方法の具体例を述べる。その後、分枝状の改良熱感応性ポリマーについて、実施例のパートにおいて具体例と共に述べる。
【００９２】
最初のタイプの改良熱感応性ポリマーは、下記一般式の構造を有する。
【００９３】
【化９】
2005534732.tif 000010
【００９４】
式中、１≦ｍ≦５である。
【００９５】
記号Ｐは熱感応性ポリマーを表わし、Ｐが鎖の末端に位置している場合には次の形態をとる。
【００９６】
【化１０】
2005534732.tif 000011
【００９７】
またＰが鎖の内部に位置している場合には次の形態をとる。
【００９８】
【化１１】
2005534732.tif 000012
【００９９】
有機基に相当する記号Ｌは、この第１のタイプのポリマーにおいては、次のものから選ばれるものである。
【０１００】
【化１２】
2005534732.tif 000013
【０１０１】
Ｌ基及び熱感応性ポリマーＰはカルバメート結合を介して互いに結合し、そしてより具体的には下式のウレタン基によって結合しているか、
【０１０２】
【化１３】
2005534732.tif 000014
【０１０３】
及び／又は、一般式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨのウレア基によって結合している。鎖の末端においては、Ｌ基の末端は窒素含有基であってもよい。
【０１０４】
上述の第１のタイプのポリマーに対応する改良熱感応性ポリマーの第１の合成例が実施例１に記載されている。種々の構成成分の割合及び実施条件は研究室レベルでの合成のために示したものであるが、その割合を増加させ、且つ実施条件を調整することにより工業的な条件でも適応できるであろう。これは下記に示す合成例の全てに当てはまるものである。
【０１０５】
第１のタイプのポリマーに対応する改良熱感応性ポリマーの第２の合成例は、実施例２に記載されている。
【０１０６】
本発明による第２のタイプの改良熱感応性ポリマーは、下記一般式の構造を有する。
【０１０７】
【化１４】
2005534732.tif 000015
【０１０８】
式中、ｍ’、ｒ１、ｒ２≧１である。Ｐ及びＬは上述の構造に対応している。ｒ１とｒ２は、互いに独立に、１〜１，０００であるのが好ましい。
【０１０９】
記号Ａは、それ自体が酸ブロックに、又は、三級アミンブロックに相当する、或いはさらにポリ（エチレンオキシド）に相当する。この第２のタイプのポリマーは、これらの異なるブロックをさらに２つ又は３つ含むことができる。
【０１１０】
熱感応性ポリマーと結合する有機基は、当然のことながらカルバメート基を介して互いに結合するＬ型とＡ型の分子結合によって構成されていてもよい。これらの有機基の長所は、イオン化が可能で、この第２のタイプのポリマーと共に配合されるゲルの粘度が媒体のｐＨに応じて変わるということである。
【０１１１】
下記の実施例３及び４は、この第２のタイプのポリマーに相当する改良熱感応性ポリマーの合成例に相当する。
【０１１２】
分枝を有する第３のタイプの改良熱感応性ポリマーは本発明に従って得ることができる。イソシアネート基の、カルバメート基及び／又はウレア基との反応によって次の構造を有するアロファン酸エステル結合、及び／又は、ビウレット結合が形成されることにより、これらの分枝は形成される。
【０１１３】
【化１５】
2005534732.tif 000016
【０１１４】
式中、ポリオキシアルキレンの水酸基と最初に反応するイソシアネート基の窒素Ｎは、２つめのイソシアネート基のｓｐ２混成型炭素と結合している。
【０１１５】
（実施例５、６、７及び８においてその例が示されている）この第３のタイプのポリマーの一般的な形態は、以下の式によって示すことができる。
【０１１６】
【化１６】
2005534732.tif 000017
【０１１７】
式中、Ｍは上述の２つのタイプのポリマーに対応する実施例で述べられているような第１の又は第２のタイプの改良熱感応性ポリマーに相当するものであってもよい。Ｒは上述のジイソシアネート基に相当し、Ｙは末端エチル基又はメチル基に相当するか、或いはアミノ基、また更には他の改良熱感応性ポリマーに相当するものであってもよい。
【０１１８】
このように、アロファン酸エステル結合又はビウレット結合のおかげでこれらのポリマーが分枝状になるだけでなく、ジイソシアネートそのものを含むか或いは酸、塩基又は他のブロックとカップリングしたジイソシアネートを含んでいてもよい有機基を介して互いに結合した、複数のポリオキシアルキレンを含有していてもよいことが分かる。
【０１１９】
本発明の目的である、改良熱感応性ポリマーは、比較的低濃度のもの、有利には５％程度の低濃度のものでも、粘度が大きく増加する熱可逆性ゲルが形成されるという二重の長所を有する。さらに、合成方法が種々考えられ得ることから、粘度が増加する温度範囲を調節することができ、またその温度範囲はｐＨに応じて調整することができる。
【０１２０】
ゲルは、本発明のポリマーを１〜１０％、好ましくは１〜５％、より好ましくは３．５〜５％含んでいる溶液から得られる。
【０１２１】
ポリマーの水溶液は２つの方法で得ることができる。即ち、沈澱した重合体を原料として得るか、又は、上記ポリマーの合成の終点で溶媒変換を行うことによって得ることができる。
【０１２２】
最初のケースにおいては、沈澱させ、乾燥させたポリマーは好ましくはｐＨが約７の水に加え、室温に近い温度（１５〜２３℃）で１２〜２４時間かけて溶解させる。泡の形成を抑制して溶解を促進するために消泡剤を加えてもよい。
【０１２３】
２番目のケースでは、合成の終点において、全てのイソシアネート基が消費された後、反応媒体中に水を加え、反応系中の溶媒を減圧下で除去する。ｐＨが７の時点で最初に添加する水の量は、反応溶媒を蒸発させた後に得られる乾燥後の抽出物が３．５〜５％になるように計算する。このように溶媒の移動操作を行うことによりポリマーの溶解が遅くなるのを防ぐことができる。
【０１２４】
このようにして製造した改良熱ゲル化性ポリマーの水溶液は室温で液体（動的粘弾性は３５〜１００ｃＰ）であり、２５℃〜４０℃になるとゲル化する。溶液のゲル化は、少なくとも３０倍粘度が増加し（０．３ｓ−１の剪断力の下で測定されたもの）、もはや流動することができない塊が形成されるこという形で現れる。かなり剪断すれば、形成されたゲルが急速に分解し、流動化することが分かっている。この特性は、特に熱ゲル化する水溶液がスプレー状で拡散されるような化粧用途において有利である。実際に、この操作の間に、改良熱感応性ポリマーの溶液は強く剪断され液体状であるが、その後皮膚に接する時にその溶液はゲル化する。
【０１２５】
製薬用途又は化粧用途においては、種々の活性成分及び特定の成分を３．５〜５％の熱感応性ポリマーと共に、室温で水溶液中に配合することができる。その後、２５℃以下の液体組成物はスプレーとして皮膚上、膣上又は鼻の粘膜上に適用することができる。組成物は接触するとゲル化する。皮膚状に塗り広げるクリーム状組成物にすることもできるであろう。また摩擦を止めれば厚く塗ることができるであろう。これらの２つの例においては、組成物のゲル化により活性成分の放出を抑制したり促進したりすることができるようになるであろう。
【０１２６】
ソーラークリーム又は塗料の粘性を安定化させるために、その粘性の増加を利用することもできるであろう。実際、もし例に挙げた製品が熱によって流動化する場合には、製品中に本発明の熱感応性ポリマーを含有させることにより、ゲル化（或いは、ここでは粘度上昇）による粘度の減少を相殺することができるであろう。
【０１２７】
上記ポリマーは、医薬組成物又は非医薬組成物を形成するために水溶液中に配合することができる。特に化粧用組成物、なかでも身体の表面では低粘度で塗布することができ、その後温度の上昇とともにゲル化する化粧用組成物を作るために配合することができる。
【０１２８】
第１の適用例は、水及び活性成分からなる溶液中に本発明の改良熱感応性ポリマーを含む製剤に関する。このタイプの医薬は身体表面においては多かれ少なかれ液体状であり、その後塗布した表面全体に活性成分が分配されるようゲル化して、ゲルによってその表面に保持される。例えば軟膏をこのように配合することができる。ある実施態様によれば、活性成分を含有する上記組成物は、粘膜、特に膣や鼻の粘膜上や、胃の又は食道の粘膜上に適用することができる。
【０１２９】
第２の例は、活性成分を徐々に放出するか、又は、例えばしわなどの空間又は空洞を充填するために皮下経路を介して適用することを目的とする製剤に関する。さらに本発明の熱感応性ポリマーが配合されたゲルは乳房の補綴材にもなり得る。補綴材は液体で導入することができ、これにより必要な切り込み幅を少なくすることができる。
【０１３０】
他の適用例は、涙道を遮蔽することを目的とする閉塞遮蔽に関する。涙道の深いところに、約２０℃の室温で液体の本発明のポリマーを含んでいる溶液を注入し、約３７℃の体温にまで温められることによって涙道の深いところで閉塞状態が形成されることにより上記閉塞遮蔽が行われる。
【０１３１】
さらに他の適用例は、本発明の改良熱感応性ポリマーを含有する水溶液から得られる熱可逆性ゲルを少なくとも一部に含む塗料又は下塗用塗料に関する。
【実施例１】
【０１３２】
この実施例では、参照番号がＦ１２７の、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）の名称で市販されているポリマー３．８×１０−３モルを１５０ｍｌの２−ブタノン中に溶解させ、全体を７０℃にする。ポリマーＦ１２７は精製することなく添加するが、０．３質量％（７．６×１０−３モル）の水を含んでいる。下式：
【０１３３】
【化１７】
2005534732.tif 000018
【０１３４】
に相当する４，４’−メチレンビスシクロヘキシル＝ジイソシアネート１１．４×１０−３モルを、１０分かけて窒素を連続的に流しながら反応混合物に滴下する。スズ系触媒を（５００ｐｐｍの割合で）反応混合物に添加し、約２０時間溶媒の還流下で保持する。
【０１３５】
混合物の温度が室温（約２０℃）になった後、上記の通り合成した熱感応性ポリマーの含有量が全重量の５重量％に相当するように所定量の水を反応混合物に加える。反応混合物に含まれている２−ブタノンを減圧下で除去する。こうして得られた改良熱ゲル化性ポリマーを５質量％含む溶液は使用できる状態になる。
【０１３６】
図１は０．４／ｓの剪断速度の下、実施例１によって得られた熱可逆性ゲルの、温度に対する粘度曲線を示したものである。このように、本発明の実施例１の長所は、粘度の最大値が約３２℃で、２９℃〜３４℃の温度範囲においてゲルの粘度が１０Ｐａ・ｓより大きな値の粘度まで増加する点にある。
【実施例２】
【０１３７】
改良熱感応性ポリマーのこの第２の合成例は、上述の第１のタイプのポリマーに相当する。
反応の化学量論のみが多少修正される点を除いて実施例１と同じように行う。８．０×１０−３の４，４’−メチレンビスシクロヘキシル＝ジイソシアネートを混合物中へ加える。
【０１３８】
この改良ポリマーの溶液は透明で、０．０１ｓ−１の剪断速度の下で、その温度が３５℃に到達した時に粘度が５０倍まで増加することを特徴とする。
【実施例３】
【０１３９】
この改良熱感応性ポリマーの合成例は、上述の第２のタイプのポリマーに対応する。
【０１４０】
改良熱感応性ポリマーは、酸重合体ブロックと三級アミノブロックを含む。
【０１４１】
その合成は２段階で行なわれる。第１ステップにおいて、０．３質量％の水を含む未乾燥Ｆ１２７プロオロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリマーを３．８×１０−３モル、Ｎ−メチルジエタノールアミン７．７×１０−３モルと共に１５０ｍｌの２−ブタノン中に溶解させる。次に２．３×１０−２モルの４，４’−メチレンビスシクロヘキシル＝ジイソシアネートを、窒素を連続的に流しながら１０分かけて滴下する。７０℃において６時間反応させた後、酒石酸１．２×１０−２モルの２−ブタノン溶液を加える。イソシアネート基が完全に消失するまで重縮合を２時間継続する。ポリマーは水相で直接回収するか、或いは溶媒置換、またさらにはエーテル若しくはヘキサン中で沈澱させることにより回収する。
【０１４２】
図２は、この実施例に従って合成された改良熱感応性ポリマーを５重量％含む、得られたゲルの粘度変化を示したものである。図２はゲルを形成する溶液の、異なる３つのｐＨ値（３．７、５．８及び１．８）に相当する３本のカーブを有する。
【０１４３】
ｐＨの値が５．８の場合において、温度に対してゲルの粘度は、最大値が大きく、２９℃において剪断速度が０．４ｓ−１の下、約１００Ｐａ・ｓにまで達することを除いては、実施例１の改良熱感応性ポリマーを有するゲルと同様の傾向を示す。
【０１４４】
他方では、ｐＨが３．７の場合には、ゲルの最大粘度は低く、３０Ｐａ・ｓ未満であり、約２８〜３４℃の間でカーブは平坦になっている。
【０１４５】
ｐＨが１．８の場合には、粘性曲線は多少高温側にて同様の広がりを示しており平坦部分は３０〜３６℃に広がっている。
【０１４６】
このように、改良熱感応性ポリマーのイオン化が可能なブロックによって、それが溶かされる溶液の酸性度に応じてゲルの粘性を調節することができる。
【実施例４】
【０１４７】
上述の第２のタイプに対応する改良熱感応性ポリマーの合成例において、顕著な生体接着性をゲルに付与することができる、イオン化が可能な酸重合体ブロックを含む改良熱感応性ポリマーが記載されている。
【０１４８】
その合成は２段階で行なわれる。第１段階においては、０．３質量％の水を含む未乾燥のＦ１２７プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリマー３．８×１０−３モルを、１５０ｍｌの２−ブタノン中に溶解させる。次に１．５×１０−２モルの４，４’−メチレンビスシクロヘキシル＝ジイソシアネートを、窒素を連続的に流しながら１０分かけて滴下する。約８１％のイソシアネート基が消費された時に、２．９×１０−３モルの２，２−（ビスヒドロキシメチル）酪酸を加える。７０℃で２４時間、イソシアネート基が完全に消失するまで重縮合を継続する。ポリマーはジエチルエーテル中で沈澱させて回収する。このポリマーの５％溶液の動的粘弾性は、０．００３ｓ−１の剪断速度において、室温で８０ｍＰａ・ｓから、３５℃で２，４００Ｐａ・ｓにまで変化する。
【０１４９】
図３は、０．３／ｓの剪断速度の下、この実施例に従って合成された熱感応性ポリマーを５重量％含む、得られたゲルの温度に対する粘度変化を示したものである。
【実施例５】
【０１５０】
この合成例においては、分枝を有する改良熱感応性ポリマーが製造される。このポリマーはモル質量が７５０ｇのポリ（エチレンオキシド）のセグメントを有している。
【０１５１】
その合成は２段階で行なわれる。第１段階では実施例４の第１段階に従って最初のポリマーを製造し、第２段階では、反応開始時のイソシアネート基の残留量が２６％になった状態でモノヒドロキシル化変性ポリ（エチレンオキシド）を添加する。このポリマーを５％用いて配合されるゲルは３７℃で最大粘度を示し、非常に濃厚である。
【０１５２】
図４は、０．３／ｓの剪断速度の下、この実施例に従って得られる熱可逆性ゲルの、温度に対する粘度曲線である。
【実施例６】
【０１５３】
この合成例により、長鎖脂肪族アミンを持つ分枝を有する改良熱感応性ポリマーを作ることができる。
【０１５４】
その合成は、上述の実施例と同一の第１段階と、反応開始時のイソシアネート基が１８％になるとすぐにオクタデシルアミンを加える第２段階からなる。８％の上記ポリマーを用いて配合されたゲルは、３７℃で最大の粘性を持っており、非常に濃厚である。
【実施例７】
【０１５５】
参照番号Ｆ１２７の、プルオロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）の名称で市販されているポリマーを３．８×１０−３モル、１５０ｍｌの２−ブタノン中に溶解させ、全体を７０℃にする。上記Ｆ１２７ポリマーは精製することなく添加するが、０．３質量％（７．６×１０−３モル）の水を含んでいる。次に、１．７×１０−２モルの４，４’−メチレンビスシクロヘキシル＝ジイソシアネートを、連続的に窒素を流しながら１０分かけて反応混合物へと滴下する。イソシアネートの添加の終点から３０分後に、２，０００ｐｐｍの割合でスズ系触媒を上記混合物に添加し約４８時間溶媒を還流したまま保持する。
【０１５６】
ＮＣＯ基が全部消費された後、ジエチルエーテル中で沈澱させてポリマーを回収する。
【実施例８】
【０１５７】
この合成例により、分枝を有すると共に高い比率でウレア基を有している改良熱感応性ポリマーを作ることができる。
【０１５８】
その合成は２段階で行なわれる。第１段階では、０．３質量％（７．６×１０−３モル）の水を含む未乾燥Ｆ１２７プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）ポリマー３．８×１０−３モル及び０．１４ｇ（７．６×１０−３モル）の添加した水と、窒素を連続的に流しながら１０分かけて添加した４，４’−メチレンビスシクロヘキシル＝ジイソシアネート４．４×１０−２モルとの反応によって最初のポリマーを製造する。スズ系触媒をイソシアネートの添加の終点から３０分後に５００ｐｐｍの割合で反応混合物に添加し、溶媒の還流下で保持する。約８１％のイソシアネート基が消費された時に、２．９×１０−３モルの２，２−（ビスヒドロキシメチル）酪酸を添加する。出発時のイソシアネート基が完全に消失するまで７０℃で２４時間重縮合を継続する。ポリマーはジエチルエーテル中で沈澱させて回収する。このポリマーを５％用いて配合されたゲルは、溶液中において、剪断速度０．００３ｓ−１の下で動的粘弾性が３，０００Ｐａ・ｓである。
【産業上の利用可能性】
【０１５９】
上記ポリマーは、医薬組成物又は非医薬組成物を形成するために水溶液中に配合することができる。特に化粧用組成物、なかでも身体の表面では低粘度で塗布することができ、その後温度の上昇とともにゲル化する化粧用組成物を形成するのに配合することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】０．４／ｓの剪断速度の下、実施例１によって得られた熱可逆性ゲルの、温度に対する粘度曲線
【図２】実施例３に従って合成された改良熱感応性ポリマーを５重量％含む、得られたゲルの粘度変化を示したもの
【図３】０．３／ｓの剪断速度の下、この実施例に従って合成された熱感応性ポリマーを５重量％含む、得られたゲルの、温度に対する粘度変化を示したもの
【図４】０．３／ｓの剪断速度の下、この実施例に従って得られる熱可逆性ゲルの、温度に対する粘度曲線
【図１】
2005534732.tif 000025
【図２】
2005534732.tif 000026
【図３】
2005534732.tif 000027
【図４】
2005534732.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月4日(2004.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のブロック及びポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）のブロックから構成され、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯの形をとる熱感応性ポリオキシアルキレントリブロック型直鎖から主になり、
少なくとも１つの末端においてカルバメート結合を介して有機基により鎖が延長されているＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ鎖から構成されている鎖と
少なくとも１つの末端においてウレア結合を介して有機基により鎖が延長されているＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ鎖から構成されている鎖とを含む
ことを特徴とする、２５℃より高温においては高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができ、室温では溶液中において低粘度の水溶性熱感応性ポリマー。
【請求項２】
２つの末端の両方がカルバメート結合又はウレア結合を介して有機基により延長されている熱感応性ポリオキシアルキレン型直鎖を、ポリマーの構造中に少なくとも１つ含んでいることを特徴とする請求項１記載の熱感応性ポリマー。
【請求項３】
熱感応性ポリオキシアルキレン型の前記直鎖は、
【化１】
2005534732.tif 000029
（式中、２０＜ｘ＜１２０、２０＜ｙ＜１２０、２０＜ｚ＜１２０、且つｍ＞０である）であることを特徴とする請求項２記載の熱感応性ポリマー。
【請求項４】
前記有機基は、カルバメート結合を介して前記分子鎖に結合することができる
【化２】
2005534732.tif 000030
から選択される基を含んでいることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項５】
前記有機基が、カルバメート基及び／又はウレア基を介して共に結合することができる前記基と酸部分を含んでいることを特徴とする請求項４記載の熱感応性ポリマー。
【請求項６】
前記有機基が、カルバメート基又はウレア基を介して共に結合することができる前記基と三級アミン部分を含んでいることを特徴とする請求項４又は５記載の熱感応性ポリマー。
【請求項７】
前記有機基はモノヒドロキシル化ポリ（エチレンオキシド）型の鎖を含んでいることを特徴とする請求項４から６のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項８】
前記有機基はアロファン酸エステル結合及び／又はビウレット結合を介して構成されている分枝を有することを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項９】
互いに結合している複数の熱感応性ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリオキシアルキレントリブロック型直鎖を含むことを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマー。
【請求項１０】
２５℃より高温においては高い粘性係数を有する熱可逆性物理的ゲルを形成することができ、溶液中において室温では低粘度の請求項１〜９のいずれか１項に記載の改良水溶性熱感応性ポリマーの合成方法であって、前記方法は、溶媒媒体中において、反応溶媒中に水がある状態で、少なくとも１つの末端水酸基を有する少なくとも１つの熱感応性ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯポリオキシアルキレントリブロック型直鎖ポリマーＰと、少なくとも１つのイソシアネート基を有する少なくとも１つの有機分子とを反応させて、カルバメート結合及びウレア結合を介して互いに結合させることを特徴とする改良水溶性熱感応性ポリマーの合成方法。
【請求項１１】
ターポリマーに対して０．１〜０．６質量％、好ましくは０．３〜０．６質量％の水の存在下で行うことを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリマーは少なくとも２つの末端水酸基を有することを特徴とする請求項１０又は１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ポリマーＰは、一般式：
【化３】
2005534732.tif 000031
（式中、２０＜ｘ＜１２０、２０＜ｙ＜１２０、２０＜ｚ＜１２０、且つｍ＞０）であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記有機分子が２つのイソシアネート基を含んでいることを特徴とする請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機分子は次のものから選ばれることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【化４】
2005534732.tif 000032
【請求項１６】
少なくとも１つ、有利には２つの水酸基を持つ有機分子を少なくとも１つ加えることを特徴とする請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記他の有機分子が、少なくとも１つ、有利には２つのカルボン酸基を有することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記他の分子が下式で表される化合物：
【化５】
2005534732.tif 000033
であることを特徴とする請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記他の有機分子は少なくとも１つの三級アミン基を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記他の分子が下式で表される化合物：
【化６】
2005534732.tif 000034
であることを特徴とする請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記他の分子がモノヒドロキシル化ポリ（エチレンオキシド）であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の熱感応性ポリマーの少なくとも１つ又は請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の合成方法によって得られる熱感応性ポリマーの少なくとも１つの溶液から得られることを特徴とする熱可逆性ゲル。
【請求項２３】
前記熱可逆性ポリマーを１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％含んでいることを特徴とする請求項２２記載の熱可逆性ゲル。
【請求項２４】
０．０５〜０．１質量％の架橋ポリ（カルボン酸）を含んでいることを特徴とする請求項２２記載の熱可逆性ゲル。
【請求項２５】
１〜２．５％の熱感応性ポリマーを含んでいることを特徴とする請求項２４記載の熱可逆性ゲル。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の熱可逆性ゲルを含んでいることを特徴とする、人体を処置することを目的とする医薬組成物又は非医薬組成物、特に化粧用組成物。
【請求項２７】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の熱可逆性ゲルを含んでいることを特徴とする、人体の器官に挿入することができる補綴材。
【請求項２８】
請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の熱可逆性ゲルを少なくとも一部に含んでいることを特徴とする塗料又は下塗用塗料。
【国際調査報告】
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2005534732.tif 000038
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