(57)【要約】疼痛を処置するための方法において、６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物が、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に投与される。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、非経口投与され、好ましくは、注入および静脈内点滴により投与される。所望の痛覚脱失効果を達成するために、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルが、処置の間に少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍＬにまで上昇される。６−ヒドロキシオキシモルホンと、１種以上のキャリアと、１種以上の希釈剤と、１種以上の賦形剤とを含む組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で投与することもまた、企図される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛を処置するための方法であって、
６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に非経口投与する工程、
を包含する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記薬学的組成物が、注入または静脈内点滴によって投与される、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、前記投与が、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍＬにまで上昇させるに十分である、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、前記投与が、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを少なくとも約０．０７５ｎｇ／ｍＬにまで上昇させるに十分である、方法。
【請求項５】
疼痛を処置するための方法であって、
６−ヒドロキシオキシモルホンと、１種以上のキャリアと、１種以上の希釈剤と、１種以上の賦形剤とを含む薬学的組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に非経口投与する工程、
を包含する方法。
【請求項６】
ヒトを含む動物に非経口送達するための溶液中に６−ヒドロキシオキシモルホンを含む、薬剤。
【請求項７】
疼痛を処置するための方法であって、
６−ヒドロキシオキシモルホンとオキシモルホンとを含む薬学的組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で患者に非経口投与する工程、
を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年１０月１５日に出願された仮特許出願番号６０／３２９，４４５、２００１年１０月１５日に出願された仮特許出願番号６０／３２９，４３２、２００１年７月６日に出願された仮特許出願番号６０／３０３，３５７、および２００１年１０月１５日に出願された仮特許出願番号６０／３２９，４４４に関連する。  
【０００２】
（背景）
（発明の分野）
本発明は、疼痛を軽減するための方法に関する。より具体的には、本発明は、６−ヒドロキシオキシモルホンを投与することによって、疼痛を軽減するための方法に関する。最も具体的には、本発明は、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを増加させることによって、痛覚脱失を誘導する方法に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、疼痛を処置するための方法を提供し、この方法は、痛覚脱失を誘導するに十分な量の、６−ヒドロキシオキシモルホンを含む薬学的組成物の投与による。１つの実施形態において、この薬学的組成物は、好ましくは注入および静脈内点滴によって、非経口投与される。所望の痛覚脱失効果を達成するためには、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルが、少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍＬまで上昇される。６−ヒドロキシオキシモルホンと、１種以上のキャリアと、１種以上の希釈剤と、１種以上の賦形剤を含有する組成物を、痛覚脱失を誘導するに十分な量で投与するための方法もまた、提供される。
【０００４】
（詳細な説明）
本明細書中に記載される方法は、活性成分として６−ヒドロキシオキシモルホンを含有する薬学的組成物の直接投与を提供する。好ましい実施形態において、この組成物は、６−ヒドロキシオキシモルホン単独を含有する（もちろん、キャリア、希釈剤、および他の賦形剤を除く）。他の実施形態において、６−ヒドロキシオキシモルホンは、他のオピオイドまたは他の薬剤と組み合わせられ得る。例えば、６−ヒドロキシオキシモルホンとその親のオキシモルホンとの両方を含有する組成物。
【０００５】
別の研究において、血漿中レベルおよび疼痛緩和の適応が、１２時間にわたって記録された。図１〜４は、疼痛に対する血漿中レベルの効果が評価され得るように、これら２つの研究を組み合わせたデータのグラフ表現を示す。
【０００６】
オキシモルホンの投与は、オキシモルホンおよびその代謝産物の１つである６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを生じる。オキシモルホンのレベルは、２時間以内にピークに達し、わずかに低下し、そしてプラトーとなる。興味深いことに、このレベルは、投与から４〜６時間で再度とがった山になる。この時点の後に、オキシモルホンレベルは、再度低下し、そして最終的に、初期のプラトーの近くのレベルまで低下する。
【０００７】
オキシモルホンと同様に、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルは、投与後２時間以内にピークとなる。しかし、最初のピークの後に、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルにおける多少の定常的な減衰が観察される。
【０００８】
これらのレベルを疼痛プロファイルと比較すると、６−ヒドロキシオキシモルホン血漿中レベルと疼痛緩和との間の相関が見られ得る。疼痛レベルは、６−ヒドロキシオキシモルホンレベルのほぼ鏡像であり、オキシモルホンの血漿中レベルに関連するとがった山の近くで、緩和が実質的に上昇する。従って、疼痛緩和は、６−ヒドロキシオキシモルホン単独の投与によって達成され得る。
【０００９】
薬物速度論的研究に加えて、結合研究を実施し、６−ヒドロキシオキシモルホンの結合親和性を、オキシモルホンの結合親和性と比較した。これらの結果を、表１に報告する。これらの結果は、明らかに、６−ヒドロキシオキシモルホンが、δレセプター部位、κレセプター部位、およびμレセプター部位に対する大きな結合親和性（その親の結合親和性に匹敵する）を有することを示す。本発明者らは、６−ヒドロキシオキシモルホンは、この結合親和性を利用して、その親であるオキシモルホンに類似する痛覚脱失効果を有すると考える。
【００１０】
【表１】
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従って、代謝産物である６−ヒドロキシオキシモルホンを直接投与する方法が、開発された。そのβ異性体は、疼痛の処置においてより大きい効力を有すると考えられるが、本開示は、この異性体単独の使用に限定されない。６−α−ヒドロキシオキシモルホン、６−β−ヒドロキシオキシモルホン、またはこれらの混合物のいずれかを含有する薬学的組成物が、本発明において使用され得る。
【００１１】
６−ヒドロキシオキシモルホンの非経口投与は、血流内への即時の放出および疼痛軽減のための最も速い経路を確実にする。注入、静脈内点滴、または他の手段による、６−ヒドロキシオキシモルホン含有組成物の投与が、最も効果的である。実際の投与経路にかかわらず、痛覚脱失を誘導するために十分な量の６−ヒドロキシオキシモルホンが供給される。６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルは、所望のレベルの痛覚脱失を誘導するために十分なレベルまで上昇されなければならない。
【００１２】
投与される量は、患者の体重、疼痛の強度、および他の要因のような、通常の基準に依存する。薬物速度論的研究に基づいて、少なくとも約０．０５ｎｇ／ｍＬの血漿中レベルが、いくらかの痛覚脱失を提供する。血漿中レベルの上限は、最終的に、安全の考慮によって確立される。任意のオピオイド（６−ヒドロキシオキシモルホンを含む）の過剰投与は、呼吸不全および他の所望されない副作用をもたらし得、そして死亡をさえもたらし得る。好ましくは、６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルは、少なくとも０．０７５ｎｇ／ｍＬまで上昇される。これらの血液レベルを維持するために、引き続く投与が必要とされ得る。
【００１３】
好ましい投与は、当業者に容易に明らかであるように、適切なキャリアおよび賦形剤と合わせた、６−ヒドロキシオキシモルホンの投与である。従って、これらの好ましい投与において得られる血漿は、実質的にオキシモルホンを含まない。
【００１４】
上記説明は、本発明のいくつかの好ましい実施形態を包含する。本開示は、本質的に例示的であるのみであり、そして添付の特許請求の範囲を限定することは意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、ＰＩＤスコアと合わせた、６−ヒドロキシオキシモルホンについての薬物速度論プロファイルである。
【図２】図２は、ＰＩＤスコアと合わせた、オキシモルホンについての薬物速度論プロファイルである。
【図３】図３は、分類別疼痛スコアと合わせた、６−ヒドロキシオキシモルホンについての薬物速度論プロファイルである。
【図４】図４は、分類別疼痛スコアと合わせた、オキシモルホンについての薬物速度論プロファイルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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