(57)【要約】本発明を２型糖尿病および／または肥満の治療に有用な、式(Ｉ)で示されるβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその医薬用の塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2005518357.tif 000024
[式中、ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、炭素または窒素であるが、いずれか１つのＡ1、Ａ2およびＡ3のみが窒素でありうる；
各Ｄはそれぞれ、炭素または窒素であるが、少なくとも１つのＤが窒素でなければならない；
各Ｄ'は、炭素または窒素であるが、１つのＤ'のみが窒素でありうる；
さらに、ただし、窒素であるＤおよびＤ'の総数は２でなければならない；
Hetは、必要に応じて置換され、必要に応じてベンゾ縮合した５または６員の複素環であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ4およびＲ5はそれら両方が結合する炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ7炭素環を形成し；
Ｒ6はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ7は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ8Ｒ8、ＣＨ＝ＣＨＲ9、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ9、ＮＲ8Ｒ8、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、Ｏ(ＣＲ10Ｒ11)pＲ12、Ｏ(ＣＲ10Ｒ11)qＲ13、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ8、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｘは、存在しないか、またはＯＣＨ2もしくはＳＣＨ2であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ8はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ8部分が同じ窒素原子に結合する場合、該Ｒ8部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
Ｒ9は、シアノ、ＣＯ2Ｒ14、ＣＯＮＲ14Ｒ14、ＣＯＮＲ14ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2Ｒ14、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ15Ｒ15、ＳＯ2Ｒ15、ＳＯ2ＮＲ16Ｒ16、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ13は、シアノ、ＮＲ16Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ16またはＯＲ16であり；
Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ14または２つのＲ15または２つのＲ16部分が同じ窒素原子に結合する場合、該Ｒ14またはＲ15またはＲ16部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬用の塩。
【請求項２】
式：
【化２】
2005518357.tif 000025
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬用の塩。
【請求項３】
式：
【化３】
2005518357.tif 000026
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬用の塩；ただし、１つのＤのみが、窒素でありうる。
【請求項４】
式：
【化４】
2005518357.tif 000027
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬用の塩。
【請求項５】
ｍが、２であり；
ｎが、０または１であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3が、炭素であり；
Ｈetが、Ｘに対して、オルト位であり；イソキザゾール−３−イルまたはチエン−２−イル[ここで、チエン−２−イル部分は、ＣＯＣＨ3で必要に応じて置換される]から選ばれ；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、Ｈであり；
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり；
６,５環系が、６,５環系の３位で(ＣＲ4Ｒ5)２部分に結合し；
Ｒ6がそれぞれ独立して、メチルであり；
Ｒ7が、それが結合する６,５環系の６または７位にあり；Ｈ、Ｏ(ＣＨ2)pＲ12またはチエニルから選ばれ；
Ｘが、ＯＣＨ2であり；
ｐが、０または１であり；および
Ｒ12が、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ2で１カ所置換されたフェニルまたはピリジルである;
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬用の塩。
【請求項６】
式：
【化５】
2005518357.tif 000028
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬用の塩。
【請求項７】
式：
【化６】
2005518357.tif 000029
で示される化合物またはその医薬用の塩。
【請求項８】
式：
【化７】
2005518357.tif 000030
で示される化合物またはその医薬用の塩。
【請求項９】
式：
【化８】
2005518357.tif 000031
で示される化合物またはその医薬用の塩。
【請求項１０】
式：
【化９】
2005518357.tif 000032
で示される化合物またはその医薬用の塩。
【請求項１１】
塩酸塩である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物および医薬的担体を含む医薬製剤。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
肥満の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
β３受容体の作動方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
２型糖尿病または肥満の治療において使用するためまたはβ３受容体の作動化において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、
適当な溶媒の存在下で、式(ＩＩ)：
【化１０】
2005518357.tif 000033
で示される化合物を式(ＩＩＩ)：
【化１１】
2005518357.tif 000034
で示される化合物と反応させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
２型インスリン非依存性糖尿病ならびに肥満に対する現行の好ましい治療は、体重減少およびインスリン感受性の改善を目的としての食事制限および運動である。しかし、通常、患者のコンプライアンスは不良である。この問題は、２型糖尿病または肥満のいずれについても、現在のところ十分に治療できる認可医薬品がないという事実によってさらに大きくなっている。
【０００２】
最近になって認められている一つの治療の可能性は、アドレナリン受容体の刺激と抗血糖上昇作用との間の関係に関与するものである。β３受容体アゴニストとしてはたらく化合物は、２型(インスリン非依存性)糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱産生および血清グルコースレベルに対して顕著な効果を示すことが明らかにされている。β３受容体は、ヒト脂肪組織を含む数種のヒト組織で見いだされ、β１およびβ２受容体サブタイプに対しおよそ５０％の相同性を有するが、量はかなり少ない。β１およびβ２受容体の刺激は、頻脈、不整脈、または振せんなどの副作用を引き起こすことがある。したがって、β１およびβ２受容体よりもβ３受容体に対して選択的なアゴニストは、非選択的アゴニストに比べて、２型糖尿病または肥満を治療するためにより望ましい。
【０００３】
しかし、最近の試験では、ラットの心房性頻脈に関連する非定型ベータ受容体の存在が示唆されている(Br. J. of Pharmacol.、118:208５−2098、1996)。言い換えれば、β１およびβ２受容体のアゴニストではない化合物でも、まだ発見されていないβ４の活性化または他の未知の経路を通じて頻脈を調節することができる。
【０００４】
米国特許Ｎo. 5,001,132は、緑内障の治療のための治療法として、β遮断薬であるＮ−([イミダゾ[１,２−a]ピリジニル]エチル)−1−フェノキシプロパン−２−オール・アミンが開示されている。
近年、β３受容体を刺激する物質の発見に成功したと報告する多くの出版物が出されている。これらの最近の進展にも関わらず、β１およびβ２受容体に対するアゴニスト活性が最小である選択的β３受容体アゴニストの開発が依然として必要とされている。
【０００５】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2005518357.tif 000002
[式中、ｍは、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ａ1、Ａ2およびＡ3は、炭素または窒素であるが、いずれか１つのＡ1、Ａ2およびＡ3のみが窒素でありうる；
各Ｄはそれぞれ、炭素または窒素であるが、少なくとも１つのＤが窒素でなければならない；
各Ｄ'は、炭素または窒素であるが、１つのＤ'のみが窒素でありうる；
さらに、ただし、窒素であるＤおよびＤ'の総数は２でなければならない；
Hetは、必要に応じて置換され、必要に応じてベンゾ縮合した５または６員の複素環であり；
Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＳＯ2(Ｃ1−Ｃ6アルキル)であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；またはＲ4およびＲ5はそれら両方が結合する炭素と一緒になって、Ｃ３−Ｃ7炭素環を形成し；
Ｒ6はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ7は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ8、ＣＯＮＲ8Ｒ8、ＣＨ＝ＣＨＲ9、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ9、ＮＲ8Ｒ8、ＮＲ8ＳＯ2Ｒ8、Ｏ(ＣＲ10Ｒ11)pＲ12、Ｏ(ＣＲ10Ｒ11)qＲ13、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯ2ＮＲ8Ｒ8、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｘは、存在しないか、またはＯＣＨ2もしくはＳＣＨ2であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、１、２または３であり；
Ｒ8はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ8部分が同じ窒素原子に結合する場合、該Ｒ8部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
Ｒ9は、シアノ、ＣＯ2Ｒ14、ＣＯＮＲ14Ｒ14、ＣＯＮＲ14ＳＯ2Ｒ14、ＳＯ2Ｒ14、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ15Ｒ15、ＳＯ2Ｒ15、ＳＯ2ＮＲ16Ｒ16、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ13は、シアノ、ＮＲ16Ｒ16、ＮＲ16ＳＯ2Ｒ16またはＯＲ16であり；
Ｒ14、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；または２つのＲ14または２つのＲ15または２つのＲ16部分が同じ窒素原子に結合する場合、該Ｒ14またはＲ15またはＲ16部分はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成する]
で示される化合物またはその医薬用の塩に関する。
【０００６】
また本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法ならびに式(Ｉ)の化合物を含む新規医薬製剤に関する。もう一つの態様において、本発明の医薬製剤を、２型糖尿病および肥満の治療における使用ならびにβ３受容体の作動用(agonizing)に適合化することができる。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を用いる２型糖尿病および肥満の治療方法ならびにβ３受容体の作動方法に関する。
さらに、本発明は、２型糖尿病および肥満の治療において使用するための式(Ｉ)の化合物ならびにβ３受容体の作動化において使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。本発明はさらに、２型糖尿病および肥満の治療用ならびにβ３受容体作動用の医薬品製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０００７】
本明細書において開示および主張されている本発明の目的のために、次の用語を以下に定義する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式炭化水素部分間、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどを意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを特に意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１から３個のハロ原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の一例はトリフルオロメチルである。用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されたＣ１−Ｃ６アルキル部分である。
用語「Ｃ３−Ｃ７炭素環」は、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル環を意味する。
【０００８】
本明細書において用いる用語「必要に応じて置換された」は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ17、ＣＯＮＲ17Ｒ17、ＣＯ2Ｒ17、ＮＲ17Ｒ17、ＮＲ17ＣＯＲ18、ＮＲ17ＳＯ2Ｒ18、ＯＣＯＲ18、ＯＣＯ2Ｒ17、ＯＣＯＮＲ17Ｒ17、ＳＲ17、ＳＯＲ18、ＳＯ2Ｒ18およびＳＯ2(ＮＲ17Ｒ17)から独立して選ばれる１〜３個、好ましくは１または２個の基による置換を意味する。ここで、Ｒ17はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ18はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【０００９】
用語「複素環」は、安定な、飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族の５または６員環であって、イオウ、酸素および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する環を意味する。複素環は、安定な構造を与えるいかなる点でも結合することができる。代表的な複素環には、１,３−ジオキソラン、４,５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが含まれる。代表的な「ベンゾ縮合」複素環には、ベンゾキサゾール、ビンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、アザインドールおよびインドールが含まれる。ベンゾ縮合環および非ベンゾ縮合環のさらに特定の例を後記製造例および実施例に記載する。
【００１０】
式（Ｉ)の化合物において、以下の部分が見出される：
【化２】
2005518357.tif 000003
この部分は、６,５ヘテロ芳香族縮合二環式環系を表し、「６,５環系」と称することもある。この部分の構造において用いる２つの環は、この二環式環系が芳香族であることを暗示するのに用いられている。描かれた部分の外辺部の数字は、６,５環系の置換基の位置および／または該環系への連結性を記載するために、請求の範囲および好ましい具体例において用いた番号方式を表す。
【００１１】
用語「適当な溶媒」は、反応物を十分に可溶化して、その中で所望の反応を成し遂げるための媒質を提供する、進行中の反応に対して不活性ないかなる溶媒または溶媒の混合物をも意味する。
【００１２】
用語「患者」なる語句には、ヒトならびにペット(イヌやネコなど)および家畜などのヒト以外の動物が含まれる。家畜とは、食物産生のために飼育された動物である。雌ウシ、雄ウシ、未経産ウシ、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロウ、バイソン、ヤギおよびアンテロープなどの反芻動物すなわち「喰い戻し−咀嚼」動物が家畜の例である。家畜の他の例には、ブタならびにニワトリ、アヒル、シチメンチョウおよびガチョウなどの鳥類(家禽)が含まれる。家畜のさらに他の例には、水産養殖において飼育された魚類、貝類および甲殻類が含まれる。同様に、ワニ、スイギュウおよび平胸類(たとえば、エミュー、レアまたはダチョウ)などの食物産生に用いられる外来動物も含まれる。治療の好ましい患者はヒトである。
【００１３】
本明細書において用いる用語「治療すること」および用語「治療する」には、それらの一般に認められている意味、すなわち、本明細書に記載の病的状態またはその後遺症の進行または重篤度を防止する、妨げる、抑制する、軽減する、改善する、遅延させる、停止させるまたは逆転させることが含まれる。
【００１４】
用語「防止すること」、「防止」、「予防」、「予防の」および「防止する」なる語句は本明細書において交換可能に用いられ、式(Ｉ)の化合物のレシピエントが本明細書に記載のいかなる病的状態またはその後遺症をも被るまたは発生する見込みを低下させることを意味する。
【００１５】
本明細書において用いる用語「有効量」は、本明細書に記載の状態、もしくはその有害作用を治療することができるまたはβ３受容体を作動することができる式(Ｉ)の化合物の量を意味する。
【００１６】
用語「選択的β３受容体アゴニスト」は、β１またはβ２受容体の作動化よりもβ３受容体の優先的作動化を示す化合物を意味する。したがって、β３選択的化合物は、β１およびβ２受容体で同様の作動化に要するよりも低い濃度でβ３受容体に対するアゴニストとして挙動する。β３選択的化合物は、β３受容体に対するアゴニストとしてならびにβ１およびβ２受容体に対するアンタゴニストとして挙動する化合物も含む。
【００１７】
用語「医薬(用の)」は、本明細書において形容詞として用いる場合、レシピエント患者に実質的に無害であることを意味する。
【００１８】
医薬製剤における用語「製剤」は、１つまたは複数の有効成分(式(Ｉ)の化合物)および担体を構成する一つまたは複数の不有効成分を含む製品ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集からまたは一つもしくは複数の成分の分解から、あるいは一つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および医薬用担体を混合することによって作られるいかなる組成物も含む。
【００１９】
用語「単位投与剤形」は、ヒト被検者および他のヒト以外の動物のための一回用量として適当な、物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生ずるように計算された、あらかじめ決められた量の活性物質を、適当な医薬用担体と一緒に含んでいる。
【００２０】
本発明の特定の化合物は酸性部分(たとえば、カルボキシ)を含むため、式(Ｉ)の化合物はその医薬用の塩基付加塩として存在してもよい。そのような塩には、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムならびにアルカリおよびアルカリ土類金属などの無機塩基由来の塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミン由来の塩が含まれる。
【００２１】
本発明の特定の化合物は塩基性部分(たとえば、アミノ)を含むため、式(Ｉ)の化合物は医薬用の酸付加塩として存在することもできる。そのような塩には、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４二酸塩、３−ヘキサン−２,５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。好ましい酸付加塩には塩酸塩およびグリコール酸塩が含まれる。
【００２２】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物が特に興味深く、好ましい。下記の一覧は、幾つかのグループの好ましい化合物を示している。当然のことながら、一覧表の各項目を他の項目と組み合わせて、好ましい化合物の他のグループを作ることができる。
【００２３】
a)ｍが、２である；
b)ｎが、０または１である；
c)ｎが、０である；
d)Ａ1、Ａ2およびＡ3が、炭素である；
e)６,５環系が、式：
【化３】
2005518357.tif 000004
である；
f)６,５環系が、式：
【化４】
2005518357.tif 000005
[ここで、Ｄは、窒素でありうる]
である；
g)６,５環系が、式：
【化５】
2005518357.tif 000006
である；
h)６,５環系が、アザインドール環系の３位で(ＣＲ4Ｒ5)n部分に結合した７−アザインドールである；
i)６,５環系が、アザインドール環系の３位で(ＣＲ4Ｒ5)n部分に結合した７−アザインドールであり；ｎが、０であり；およびＲ7が、Ｈである；
j)６,５環系が、イミダゾ[１,５−a]ピリジンであり、イミダゾ[１,５−a]ピリジン環系の３位で(ＣＲ4Ｒ5)n部分に結合する；
k)６,５環系が、イミダゾ[１,２−a]ピリジンであり、イミダゾ[１,２−a]ピリジン環系の３位で(ＣＲ4Ｒ5)n部分に結合する；
l)Ｈetが、Ｘに対して、オルト位である；
m)Ｈetが、イオウ、酸素および窒素から独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を含む必要に応じて置換された５員の非ベンゾ縮合環である；
n)Ｈetが、イソキザゾール、チオフェンおよびピロールから選ばれる[ここで、Ｈet部分は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルまたはＣＯＣＨ3で１カ所必要に応じて置換される]；
o)Ｈetが、イソキザゾール−３−イルまたはチエン−２−イルである[ここで、Ｈet部分は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルまたはＣＯＣＨ3で１カ所必要に応じて置換される]；
p)Ｈetが、イソキザゾール−３−イルまたはチエン−２−イルである[ここで、Ｈet部分は、ＣＯＣＨ3で１カ所必要に応じて置換される]；
q)Ｈetが、チエン−２−イルである；
r)Ｒ1が、Ｈである；
s)Ｒ2が、Ｈである；
t)Ｒ3が、Ｈである；
u)Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルである；
v)(ＣＲ4Ｒ5)m部分が、Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2である；
w)Ｒ6がそれぞれ、メチルである；
ｘ)Ｒ7が、それが結合する６,５環系の６または７位にある；
y)Ｒ7が、それが結合する６,５環系の７位にある；
z)Ｒ7が、Ｈ、Ｏ(ＣＨ2)pＲ12または必要に応じて置換された複素環であり；ｐが、０または１であり；およびＲ12が、ＣＯＮＲ15Ｒ15、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環である；
aa)Ｒ7が、Ｈである；
bb)Ｒ7が、Ｏ(ＣＨ2)pＲ12であり；pが、０または1であり；およびＲ12が、ＣＯＮＲ15Ｒ15、ＣＯＮＲ17Ｒ17[ここで、Ｒ17はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである]で１カ所置換されたフェニルまたはピリジルである；
cc)Ｒ7が、チエニルである；
dd)Ｘが、ＯＣＨ2である；
ee)Ｒ15およびＲ17がそれぞれ、水素である；
ff)式(Ｉ)の化合物が、酸付加塩である；
gg)式(Ｉ)の化合物が、塩酸塩である。
【００２４】
合成
式(Ｉ)の化合物は下記の反応工程式および実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００２５】
反応工程式１
【化６】
2005518357.tif 000007
【００２６】
反応工程式１の反応は、エポキシドのアミノ化に対して当技術分野で認められている条件下で実施することができる。例えば、式(ＩＩ)のエポキシドを式(ＩＩＩ)のアミンと、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、室温から反応混合物の還流温度、好ましくは４０℃〜９０℃で化合させることができる。反応は、AtkinsらのTet. Let.、27:2451、1986に一般的に記載されている条件下でも実施することができる。これらの条件は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒または試薬が溶解可能な他の極性非プロトン溶媒中、トリメチルシリルアセトアミド存在下で、試薬を混合することを含む。
式(Ｉ)の化合物は、反応工程式２に示すように、スズキカップリング反応により製造することもできる。
【００２７】
反応工程式２
【化７】
2005518357.tif 000008
【００２８】
上記反応工程式１に記載のとおり、式(ＩＶ)の化合物を式(ＩＩＩ)の化合物と反応させる。次いで、式(Ｖ)の化合物(アリールハライド)を、芳香族ハライドとアリールボロン酸およびその誘導体とのカップリングのために当業界でよく用いられる条件下で、ヘテロアリールボロン酸、アリールボロン酸またはアリールボロン酸環式エステル、好ましくはアリールボロン酸と反応させる。このカップリングは、当業界で一般にスズキカップリングとして周知である。当業者は、このスズキカップリングにアリールハライドの代わりにアリールトリフレートを用いることもできることを理解するであろう。
【００２９】
反応工程式１および２で用いられるエポキシド出発物質は、当業者に認識され、好まれる技術によって製造することができる。たとえば、U.Ｓ.特許 Ｎo. 4,663,334；欧州特許出願171209；Kornら、J. Pharm. Ｓci.、69(9):1010−13、1980；およびJuly 9、2001出願の国際出願Ｎo.PCT/US01/16519ならびに式(ＩＩ)および(ＩＶ)のエポキシドを製造するための代表的および／または類似の手順のために後記製造例セクションにおいて、引用される参考文献を参照。
反応工程式１で用いた式(ＩＩＩ)のアミンは、当業者に認識され、好まれる技術によって製造することもできる。たとえば、式(ＩＩＩ)のアミンを製造するための代表的および／または類似の手順のために後記製造例またはそこで引用される参考文献を参照のこと。
式：Ｈｅｔ−Ｂ(ＯＨ)2の化合物は、当業界で周知の市販のものを入手するか、または当業界で周知または本明細書に記載の方法によって製造することができる。
【００３０】
製造例
式(ＩＩ)および(ＩＶ)のエポキシド
エポキシド１〜６を反応工程式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのエポキシドを下記の第１表に図示する。
第１表
【表１】
2005518357.tif 000009
【００３１】
エポキシド１
２−(チエン−２−イル)フェノール(J. Heterocycl. Chem.、22(6):166７−9、1985；１当量)、３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−グリシジル(1.2当量)、炭酸カリウム(1.2当量)およびアセトンの混合物を１６時間環流し、室温まで冷却し、固体を濾去する。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、エポキシドを得る。
【００３２】
エポキシド２および３
実質的にエポキシド１の記載のとおり、２−(ピロール−１−イル)フェノール(J. Het. Chem.、8:283−287、1971)および２−(イソキザゾール−３−イル)フェノール(J. Het. Chem.、8:283−287、1971)を３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−グリシジルと反応させて、標記エポキシドを得る。
【００３３】
エポキシド４
２−(３−ホルミル−１−ピロリル)フェノール(3 g、16 mmol)およびトリエチルアミン(17.6 mmol)を無水酢酸(7.7 ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(1.22 g、17.6 mmol)の懸濁液に加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を5時間環流し、濃縮し、50 ml エタノールに溶解し、50 ml 2 M 水性水酸化ナトリウムとともに10分間攪拌する。水性塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(トルエン/エタノール 9:1)にて精製し、２−(３−シアノ−1−ピロリル)フェノール(2.4 g、92 %)を得る。実質的にエポキシド１の記載のとおり、このフェノール性生成物を３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−グリシジルと反応させて、標記エポキシドを得る。
【００３４】
エポキシド５
50 mlのジオキサン中の５−ブロモチオフェン−２−カルボニトリル(1.25 g、6.65 mmol)の溶液をアルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(768 mg、0.665 mmol)を加え、混合物を5分間攪拌する。２−メトキシベンゼンボロン酸(2.02 g、13.3 mmol)および水性2 Ｎ 炭酸ナトリウム(13.3 ml)を連続的に加え、混合物を85℃で16時間攪拌する。抽出操作(2ｘ50ml ジクロロメタンおよび2ｘ30ml 水)を行う。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。残渣(4.05 g)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 100%ヘキサン＞ヘキサン/酢酸エチル 96:4勾配)にて精製して、1.37 gの２−(５−シアノチエン−２−イル)アニソール(96%)を得る。M＋＝215。
【００３５】
２−(５−シアノチエン−２−イル)アニソール(1.2 g、5.9 mmol)およびピリジニウム塩酸塩(13.7 g、119 mmol)の完全混合物をアルゴン下、210℃で1時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却し、水および酢酸エチルの1:1 混合物を加えて分解させ、反応中に形成された固体ケーキを溶解する。次いで、スラリーを分液ロートに移し、有機相が水相より高密度になるまで(有機相＝低相)ジクロロメタンを加える。有機相は、所望生成物を含み、分離する。残っている水性相をジクロロメタンでさらに２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 100%ヘキサン＞ヘキサン/酢酸エチル 8:2勾配)で精製して、973 mgの２−(５−シアノチエン−２−イル)フェノール(87%)を得る。M＋＝201。
20 mlの無水２−ブタノン中の２−(５−シアノチエン−２−イル)フェノール(970 mg、4.819 mmol)の溶液に３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−グリシジル(1.25 g、4.82 mmol)および炭酸カリウム(732 mg、5.30 mmol)を連続的に加える。75℃で48時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、2Ｎ 水性水酸化ナトリウム(2ｘ30 ml)および水(1ｘ30 ml)で抽出する。(M＋＝257)。
【００３６】
エポキシド６
エポキシド５で記載した手順と実質的に同様にして、エポキシド６を製造する。エポキシド５および６を製造するために用いた出発ハロチオフェンは、文献から公知であり、たとえば、J. Mater. Chem.、5(4)、653−61、1995； J. Chem. Soc.、Perkin Trans. 2、5:625−30、1982； Chem. Scr.、5(5)、217−26、1974； Bull. Soc. Chim. Fr.、11:4115−20、1967； Bull. Soc. Chim. Fr.、11:4121−6、1967； Bull. Inst. Chem. Res.、52(3):561−5、1974； J. Med. Chem.、43(16):3168−3185、2000； Bioorg. Med. Chem. Lett.、10(5):415−418、2000；およびJP 08311060を参照のこと。
【００３７】
エポキシド７
【化８】
2005518357.tif 000010
エポキシド７を反応工程式１に記載のとおりに用いるために製造する。メチルエチルケトン(150 ml)中の２−ヨードフェノール(5.00 g、22.7 mmol)、２,３−エポキシプロピル−(2Ｓ)−３−ニトロベンゼンスルホン酸(5.89 g、22.7 mmol)および炭酸カリウム(3.44 g、24.9 mmol)の混合物を18時間環流する。冷却後、塩を濾去する。濾過ケーキをジクロロメタンで完全にすすぎ、濾液を合わせて、蒸発する。残渣をヘキサン−ヘキサン/酢酸エチル勾配(100〜90:10)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【００３８】
式(ＩＩＩ)のアミン
反応工程式１または２に記載のとおりに用いるためにアミン１〜２５を製造するか、または市販のものを入手する。これらのアミンを下記の第２表に図示する。
第２表
【表２】
2005518357.tif 000011
【表３】
2005518357.tif 000012
【００３９】
アミン１
300 mlの塩化メチレンおよび35 mlのトリエチルアミン蛛のシュウ酸水素ジアセトナミン(15 g、73.1 mmol)の0℃の溶液をトリフルオロ無水酢酸(10.3 ml、73.1 mmol)で処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌する。過剰の1Ｎ水性ＨＣlを加え、層を分離する。水性層を塩化メチレン(150 ml)で抽出し、有機層を合わせ、水と食塩水の混合物で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮するして油状物を得る。粗残渣を精製して(ＳiＯ2；5〜50% 酢酸エチル／ヘキサンの直線勾配)、4.1 g(19.4 mmol； 27%)のトリフルオロ酢酸アミドを得る。
50 mlのメタノール中のアミド(4.0 g、18.9 mmol)の溶液を、ブロミド(970 μl、18.9 mmol)で滴下処理する。得られる混合物を周囲温度で一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を(ＳiＯ2；2〜40% 酢酸エチル/ヘキサンの直線勾配)で精製して、2.25 g(7.76 mmol； 41%)の所望のα−ブロモケトンを得る。
15 mlのエタノール中のα−ブロモケトン(900 mg、3.1 mmol)および２−アミノピリジン(292 mg、3.1 mmol)の溶液を、一夜加熱環流する。反応混合物を減圧濃縮する。粗イミダゾピリジンを精製して(ＳiＯ2；0〜 5% 2M ＮＨ3/メタノール／ＣＨＣl3の直線勾配)、616 mg(2.16 mmol； 70%)のトリフルオロ酢酸アミド保護標記アミンを淡黄色ロウ様固体で得る。
20 mlのメタノール中の保護アミン(570 mg、2.0 mmol)および炭酸カリウム(1.4 g、10 mmol)ならびに6 mlの水を64℃で２日間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、ＣＨＣl3(20 ml)と水(10 ml)に分配する。水性層をＣＨＣl3(20 ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製して(ＳiＯ2；0〜10% 2M ＮＨ3/メタノール／ＣＨＣl3の直線勾配)、313 mg(1.65 mmol；83%)の標記アミンを得る。
【００４０】
アミン２
公知の手順(J. Med. Chem.、35:3239、1992)にしたがい、ブト−1−エン−３−オンとフタルイミドの縮合を行い、次いで、ブロム化を行うことによって、２−(4−ブロモ−３−オキソ−ブチル)−イソインドール−1,３−ジオンを製造する。エタノール中の２−(4−ブロモ−３−オキソ−ブチル)−イソインドール−1,３−ジオン(8.9 g、30.06 mmol)および２−アミノピリジン(2.8 g、29.75 mmol)の溶液を4時間加熱環流する。混合物を室温に冷却し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 95:5)にて精製し、4.23 gの２−[２−(イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−イル)エチル]−イソインドール−1,３−ジオン(49%)を得る。
２−[２−(イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−イル)エチル]−イソインドール−1,３−ジオン(4.5 g、15.45 mmol)、１,２−ジアミノエタン(25 ml)およびイソプロパノール(125 ml)の混合物を125℃で5時間加熱環流する。溶媒を減圧除去し、残渣を水(50 ml)で処理する。水性洗液をジクロロメタン(3 ｘ 50 ml)で抽出する。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮して、840 mgの標記アミン(34%)を得る。(また、J. Med. Chem.、16:1272、1973を参照のこと)。
【００４１】
アミン３
360 mlの28%水性アンモニア中の3,3−ジメチルアクリル酸(30 g、0.3 mol)の溶液を140℃で12時間オートクレーブ(内圧15 bar)で加熱する。冷却後、圧力を解放し、反応混合物を蒸発して体積を少なくし、60 mlのエタノールに溶解する。溶液を150 mlの氷冷テトラヒドロフランに注ぐ。このようにして得られた無色結晶沈殿を吸引によって集め、減圧オーブンで50℃で4時間乾燥して、27.4 g(78%)の３−アミノ−３−メチルブタン酸を得る。
３−アミノ−３−メチルブタン酸d(27.4 g、0.234 mol)およびフタル酸無水物(38.1 g、0.257 mol)の完全混合物を180℃で1.5時間加熱する。冷却後、反応混合物を40 mlのエタノールに溶解し、冷蔵庫で54時間保存する。このようにして得られた無色結晶沈殿を吸引によって集め、減圧オーブンで50℃で３時間乾燥して、19.2 g(58%)のβ,β−ジメチル−1,３−ジオキソ−２−イソインドリンプロピオン酸を得る。
50 mlの無水塩化メチレン中のβ,β−ジメチル−1,３−ジオキソ−２−イソインドリンプロピオン酸(5 g、20.2 mmol)およびＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.6 g、22.24 mmol)の溶液に、２−(アミノメチル)ピリジン(2.41 g、2.3 ml、22.24 mmol)を周囲温度にて加える。混合物を24時間攪拌する。ジシクロヘキシルウレアの沈殿を濾去し、捨てる。濾液を蒸発し、残渣を塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3.97 g(58%)のＮ−[(２−ピリジニル)メチル]−1,３−ジヒドロ−β,β−ジメチル−1,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパナミドを得る。
30 mlの希釈しない塩化ホスホリル中のＮ−[(２−ピリジニル)メチル]−1,３−ジヒドロ−β,β−ジメチル−1,３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパナミド(1.39 g、4.12 mmol)の溶液を、75℃で19時間加熱する。反応混合物に砕氷を加え、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣を塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、947 mg(72%)の２−(２−イミダゾ[１,５−a]ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピル)−1Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオンを得る。
17 mlのメタノール中の２−(２−イミダゾ[１,５−a]ピリジン−３−イル−２−メチル−プロピル)−1Ｈ−イソインドール−1,3(2Ｈ)−ジオン(1.279 g、3.98 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.39 g、1.35 ml、27.84 mmol)を加え、混合物を電子レンジ(MLS ETHOS 1600)にて、100℃で15分間加熱する。反応混合物を蒸発する。残渣を塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、355 mg(55%)の標記アミンを得る。
【００４２】
アミン４
７−アザインドール(5.05 g、43 mmol)およびエッシェンモーザー塩(ヨウ化Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム； 8.48 g、45 mmol)を100 mlの氷酢酸中で混合する。65℃で1時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮する。得られる固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、３−ジメチルアミノメチル−1Ｈ−７−アザインドール・塩酸塩を定量的収率で得る。
46 mlのメタノールおよび46 mlの２−ニトロプロパン中の３−ジメチルアミノメチル−1Ｈ−７−アザインドール・塩酸塩(10 g、33 mmol)の0℃溶液をヨウ化メチル(2.15 ml、35 mmol)および固体ナトリウムメトキシド(3.65 g、68 mmol)で連続的に処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(100 ml)および飽和水性ＮＨ4Ｃl溶液(100 ml)で希釈する。水性層を酢酸エチル(2 ｘ 100 ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−1Ｈ−７−アザインドールを収率92%で得る。
200 mlのテトラヒドロフランおよび100 mlの酢酸エチル中の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−1Ｈ−７−アザインドール(2.3 g、11 mmol)の溶液を、ラニーニッケル(2.0 g)で処理し、得られる混合物を水素下(60 psi)、一夜(60℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(ＳiＯ2；10% 2M ＮＨ3/メタノールのＣＨＣl3溶液)して、1.0 g(50%)の標記アミンを得る。
【００４３】
アミン５
50 mlのトルエン中の１,２−フェニレンジアミン(925 mg、8.57 mmol)の0℃溶液をＡl(ＣＨ3)3(2 Mトルエン溶液； 9.6 ml、19.2 mmol)で処理する。30分後、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸メチルエステル(1.0 g、5.71 mmol)をゆっくりと加える。得られる混合物を95℃で加熱し、その温度で一夜攪拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、水を加えて反応を停止する。得られる沈殿を濾過し、メタノールで濯ぐ。濾液を減圧濃縮し、粗残渣を50 mlのテトラヒドロフランおよび50 mlの酢酸エチルに溶解し、ラニーニッケルを加え、得られる混合物を水素雰囲気(60 psi)下で一夜(60℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(ＳiＯ2；0〜15% 2M ＮＨ3/メタノールのＣＨＣl3溶液の直線勾配)して、515 mg(2.53 mmol； 30%)の標記アミンを得る。
【００４４】
アミン６
100 mlのテトラヒドロフラン中のベンズイミダゾール(3.0 g、25.4 mmol)の0℃溶液をＮaＨ(60% 鉱物油分散液； 1.2 g、30.5 mmol)で処理する。1時間後、(Ｓ)−(−)−プロピルンオキサイド(3.5 ml、50.8 mmol)を加え、得られる混合物を周囲温度にゆっくりと暖め、24時間攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(ＳiＯ2；酢酸エチル)して、1.42 g(8.06 mmol； 32%)のアルキル化生成物を得る。
40 mlの塩化メチレンおよび3.1 mlのトリエチルアミン中のアルキル化生成物(1.3 g、7.38 mmol)の0℃溶液を塩化メタンスルホニル(1.1 ml、14.8 mmol)で処理する。1.5時間後、反応混合物を酢酸エチル(100 ml)および1M水性Ｎa2ＣＯ3溶液(100 ml)で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗メシレートを40 mlのジメチルホルムアミドに溶解し、ＮaＮ3(960 mg、14.8 mmol)を加える。得られる混合物を60℃で5時間加熱し、次いで、Ｈ2Ｏ(100 ml)を加え、および酢酸エチル(2 ｘ 100 ml)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗アジドを25 mlのテトラヒドロフランに溶解し、PPh3(2.56 g、9.78 mmol)で処理する。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物を水(10 ml)で処理し、60℃で6時間加熱して、中間体アザ−イリドを加水分解する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(200 ml)および食塩水(200 ml)で希釈する。有機層を食塩水(100 ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をラジアルクロマトグラフィー(ＳiＯ2；0%〜5% 2M ＮＨ3/MeＯＨのＣＨＣl3溶液の2.5% ステッップ勾配)で精製して、527 mg(3.01 mmol；41%)の標記アミンを得る。
【００４５】
アミン７
公知の手順(Ｓynthesis 1986、237)にしたがって、アクロレインと２−ニトロプロパンの縮合によって、4−メチル−4−ニトロペンタナールを製造する。酢酸(125 ml)中の4−メチル−4−ニトロペンタナール(8.5 g、58.56 mmol)の溶液に、温度を15℃以下に維持しながら、臭素(9.12 g、57.07 mmol)を滴下する。室温にて15分間攪拌した後、反応物を水と氷の混合物(250 ml)に加え、ジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、水および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去して、10.7 gの２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナールを得、さらに精製することなく、次のステップに用いる。
エタノール(20 ml)中の２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン(2.7 g、13.5 mmol)および２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(3.0 g、13.5 mmol)混合物を100℃で一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和水性ＮaＨＣＯ3溶液で処理する。水性混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 9:1)に付して、2.83 g(64%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
方法Ａ：エタノール(20 ml)中の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.1 g、3.38 mmol)の溶液に、ラニー−Ｎi(2 g)を加える。混合物を水素雰囲気下に置き、室温にて一夜激しく攪拌する。触媒をセライトで濾去し、溶媒を減圧留去して、c850 mgの標記アミン(85%)を得る。
方法Ｂ：３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(フェニルメトキシ)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(0.46 g、1.41 mmol)および酢酸(6 ml)の混合物90℃に加熱する。水(3 ml)中の鉄粉末(0.8 g、14.3 mmol)を45分間のうちに３回に分けて加える。90℃でさらに2時間加熱した後、固体を濾去し、エタノールで洗浄する。濾液を合わせて減圧濃縮し、残渣を飽和水性ＮaＨＣＯ3溶液(50 ml)で処理する。水性混合物を酢酸エチル(2 ｘ 50 ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を減圧除去する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 9:1)に付して、113(27%)の標記アミンを得る。
【００４６】
アミン８
エタノール(20 ml)中の２−(4−ブロモ−３−オキソ−ブチル)−イソインドール−1,３−ジオン(4.1 g、13.85 mmol)および２−アミノ−３−ベンジルオキシピリジン(2.75 g、13.73 mmol)の溶液を、4時間加熱環流する。１時間後、所望の化合物が沈殿し始める。混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過にり集め、エタノールおよびヘキサンで連続的に洗浄し、減圧乾燥して、5.43 g(99%)の２−[２−(8−フェニルメトキシ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−イル)エチル]−イソインドール−1,３−ジオンを得る。
メタノール(25 ml)中の２−[２−(8−フェニルメトキシ−イミダゾ[１,２−a]ピリジン−２−イル)エチル]−イソインドール−1,３−ジオン(2.9 g、7.3 mmol)およびヒドラジン水和物(1.5 ml)の混合物を90分間加熱環流する。形成した沈殿を濾過により集め、エタノールで洗浄する。濾液を減圧濃縮して、もう１収穫の生成物を得、少量のエタノールとともに加熱し、濾過し、減圧乾燥して、合計1.25 g(64%)の標記アミンを得る。
【００４７】
アミン９
公知の手順(Org. Proced. Prep. Int.、29: 117、1997)にしたがって、２−アミノ−4−ヒドロキシピリジンを製造し、アミン７において記載したとおり、２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(2.19 g、19.9 mmol)と反応させる。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20 ml)で処理し、加熱し、濾過して、2.79 g(60%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−７−オールを得る。
２−ブタノン(30 ml)中の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−７−オール(1.5 g、6.38 mmol)、クロロアセタミド(1.19 g、12.73 mmol)、炭酸カリウム(6.4 mmol)および少量のヨウ化カリウムを一夜加熱環流する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をジクロロメタン/メタノール 3:1〜1:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、640 mg(34%)の２−[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−７−イルオキシ]−アセタミドを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、２−[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−７−イルオキシ]−アセタミド(640 mg、2.19 mmol)から標記化合物を製造する(87%、500 mg)。
【００４８】
アミン１０
アミン７において記載したとおり、２−アミノ−4−メチルピリジン(2.2 g、20.3 mmol)および２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(20.3 mmol)を反応させて、3.0 g(63 %)の７−メチル−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、７−メチル−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(3.0 g、12.9 mmol)から標記化合物を製造する(96%、2.5 g)。
【００４９】
アミン１１
アミン７において記載したとおり、２−アミノ−５−メトキシピリジン(J. Med. Chem.、24:39、1981； 2.02 g、16.3 mmol)および２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(16.3 mmol)を反応させ、ジクロロメタン(30 mlおよび10 ml)とともに２回加熱し、濾過することによって濃縮混合物から生成物を２つの収穫で単離し、さらにクロマトグラフィー精製することなく、1.71 g(42%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−６−メトキシイミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−６−メトキシイミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.68 g、6.74 mmol)から標記化合物を製造し、1.27 g(86%)の標記アミンを得る。
【００５０】
アミン１２
本質的にアミン１の製造において記載した手順にしたがって、トリフルオロ酢酸アミド保護中間体を、(２−アミノ−３−ピリジニルオキシ)アセトニトリル(J. Gauthierら、 UＳ 4,492,697； J. Gauthier & J. Ｓ. Duceppe、J Ｈetcyc Chem、1984、21(4)、1081−6)とアミン１の製造において記載したα−ブロモケトンの縮合から収率86%で製造する。本質的にアミン１の製造において記載したとおり、この生成物を脱保護し、炭酸カリウムで加水分解して、標記アミンを収率63%で得、クロマトグラフィー精製することなく用いる。
【００５１】
アミン１３
本質的にアミン４の製造において記載したとおり、５−アザインドール(M. J. Sloan & R. S. Phillips、Bioorg Med Chem Lett、1992、2(9)、1053−1056)から標記アミンを製造する。
【００５２】
アミン１４
アミン７において記載したとおり、２−アミノ−３−ブロモピリジン(J. Chem. Soc.、Perkin Trans. I、1999、1505； 5.0 g、28.9 mmol)および２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(28.9 mmol)を反応させて、5.09 g(59%)の8−ブロモ−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを製造する。
8−ブロモ−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.5 g、5.0 mmol)、Pd(PPh3)4(0.68 g)、2M水性炭酸ナトリウム溶液(8 ml)およびジオキサン(68 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下、30分間攪拌する。チオフェン−２−ボロン酸(0.96 g、7.5 mmol)を添加した後、混合物を80℃で一夜攪拌する。固体を濾去し、 残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 95:5)に付して、1.52 g(100%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(２−チエニル)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(２−チエニル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.52 g、5.04 mmol)から標記化合物(92%、1.26 g)を製造する。
【００５３】
アミン１５
アミン１４において記載したとおり、8−ブロモ−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.0 g、3.35 mmol)および4−トリフルオロメチル−ベンゼンボロン酸(0.96 g、5.05 mmol)をカップリングさせて、1.23 g(100%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(4−トリフルオロメチル−フェニル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.23 g、3.38 mmol)から標記化合物を製造する(85%、960 mg)。
【００５４】
アミン１６
アミン１４において記載したとおり、8−ブロモ−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.0 g、3.35 mmol)および2,4−(ビストリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(1.3 g、5.04 mmol)をカップリングさせて、690 mg(48%)の8−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、8−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(690 mg、1.6 mmol)から標記化合物を製造する(79%、510 mg)。
【００５５】
アミン１８
アミン７において記載したとおり、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン(1.1 g、10.0 mmol)および２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(10.0 mmol)を反応させて、1.0 g(42.5%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−オールを製造する。
アミン９において記載したとおり、２−ブタノン(30 ml)中の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−オール(1.0 g、4.25 mmol)、クロロ酢酸tert−ブチル(964 mg、6.4 mmol)、炭酸カリウム(590 mg、4.27 mmol)および少量のヨウ化カリウムを反応させる。粗生成物残渣を、ジクロロメタン/エタノール 9:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、1.2 g(81%)の[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−イルオキシ]−酢酸tert−ブチルを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−イルオキシ]−酢酸tert−ブチル(1.2 g、3.43 mmol)から標記化合物を製造する(89%、980 mg)。
【００５６】
アミン１９
250 mlの無水２−ブタノン中の３−ヒドロキシピコリン酸アミド(10 g、72 mmol)、ブロモ酢酸エチル(12.02 g、72 mmol)および無水炭酸カリウム(10.9 g、79.2 mmol)の混合物を80℃で20時間加熱する。冷却後、無機塩を濾去し、濾液を約120 mlに濃縮する。冷t−ブチルメチルエーテルを添加した後、得られる沈殿を濾去し、冷t−ブチルメチルエーテルで濯ぎ、乾燥して、8.6 g(53%)の３−(エトキシカルボニルメトキシ)ピコリンアミドを得る。
100 mlの無水塩化メチレン中の３−(エトキシカルボニルメトキシ)ピコリンアミド(5.1 g、22.8 mmol)およびトリエチルアミン(6.68 ml、47.9 mmol)の溶液に、トリフルオロ無水酢酸(6.77 ml、47.9 mmol)をアルゴン下、周囲温度にて滴下する。16時間攪拌した後、100 mlの水を加える。有機相を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄して、中性pＨにする。乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発した後、残渣を、塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(99:1〜95:5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、3.90 g(87%)の２−シアノ−３−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジンを得る。
180 mlのエタノール中の２−シアノ−３−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジン(3.2 g、15.52 mmol)の溶液に、濃水性ＨＣl(2.92 ml、35 mmol)および10% パラジウム／炭素(1.5 g)を加える。4 barの水素下で4時間攪拌した後、混合物をセライトで濾過し、エタノールで濯ぎ、蒸発する。このようにして得た２−アミノメチル−３−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジンジヒドロクロリドは十分に純粋であり、さらに精製することなく次のステップに用いる。収量：3.82g(100%)。
6 mlの無水塩化メチレン中の２−アミノメチル−３−(エトキシカルボニルメトキシ)ピリジンジヒドロクロリド(610 mg、2.155 mmol)、トリエチルアミン(732 μl、5.258 mmol)、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド(596 mg、2.892 mmol)および4−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)−ピリジン(10 mg)の溶液に、周囲温度にてβ,β−ジメチル−1,３−ジオキソ−２−イソインドリンプロピオン酸(650 mg、2.629 mmol)を加える。混合物を24時間攪拌する。ジシクロヘキシルウレアの沈殿を濾去する。濾液を蒸発し、残渣を、塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜97:3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、591 mg(46%)の(２−{[３−(1,３−ジオキソ−1,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−メチル−ブチリルアミノ]−メチル}−ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸エチルエステルを得る。
100 mlの希釈しない塩化ホスホリル中の(２−{[３−(1,３−ジオキソ−1,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−メチル−ブチリルアミノ]−メチル}−ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸エチルエステル(2.79 g、6.349 mmol)の溶液を、75℃で16時間攪拌する。反応混合物を200 gの砕氷に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣を、塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜96:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.48 g(55%)の{３−[２−(1,３−ジオキソ−1,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−メチル−プロピル]−イミダゾ[１,５−a]ピリジン−8−イルオキシ}−酢酸エチルエステルを得る。
30 mlのエタノール中の{３−[２−(1,３−ジオキソ−1,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−メチル−プロピル]−イミダゾ[１,５−a]ピリジン−8−イルオキシ}−酢酸エチルエステル(1.48 g、3.50 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.7 ml、14 mMol)を加え、混合物を電子レンジ(MLS ETHOS 1600)にて、80℃で15分間で加熱する。反応混合物を蒸発する。残渣を、塩化メチレン−エタノール性アンモニア(80:20)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記アミンおよび対応する２−カルボニルヒドラジドベンズアミドの等モル量の混合物を得る。この混合物をイソプロパノール中の5Ｎ ＨＣlにより70℃で16時間さらに加水分解する。混合物を蒸発し、残渣を5 mlのエタノール性アンモニアで処理する。蒸発を繰り返した後、塩化メチレン/塩化メチレン−エタノール性アンモニア勾配(100〜90:10)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、痕跡量の対応するｉ−プロピルエステルが僅かに混入した340 mgの標記アミン(33%)を得る。
【００５７】
アミン２０
アミン７において記載したとおり、２−アミノピリジン(1.3 g、13.8 mmol)および２−ブロモ−4−メチル−4−ニトロペンタナール(3.1 g、13.8 mmol)を反応させて、2.59 gの３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(85%)を製造する。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.2 g、5.47 mmol)から標記化合物を製造する(96%、990 mg)。
【００５８】
アミン２１
アミン１４において記載したとおり、８−ブロモ−３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(1.0 g、3.35 mmol)およびチオフェン−３−ボロン酸(0.64 g、5.0 mmol)をカップリングさせて、760 mg(75%)の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−8−(３−チエニル)イミダゾ[１,２−a]ピリジンを得る。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)−８−(３−チエニル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン(760 mg、2.52 mmol)から標記化合物を製造して、400 mg(58%)の標記アミンを得る。
【００５９】
アミン２２
本質的にアミン４で記載した手順にしたがって、５−アザインドール(M. J. Sloan & R. S. Phillips、Bioorg Med Chem Lett、1992、2(9)、1053−1056)から標記アミンを製造する。
【００６０】
アミン２３
アミン１８で記載したとおり、ブタノン(30 ml)中の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−オール(1.0 g、4.25 mmol)、クロロアセタミド(598 mg、6.4 mmol)、炭酸カリウム(885 mg、6.4 mmol)および少量のヨウ化カリウムを反応させ、生成物である115 mg(9.3%)の２−[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−イルオキシ]−アセタミドを精製する。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、２−[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−イルオキシ]−アセタミド(115 mg、0.39 mmol)から標記化合物を製造する(100%、103 mg)。
【００６１】
アミン２４
アミン１８で記載したとおり、２−ブタノン(30 ml)中の３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−オール(1.0 g、4.25 mmol)、２−クロロニコチンアミド(1.0 g、6.4 mmol)、炭酸カリウム(885 mg、6.4 mmol)および少量のヨウ化カリウムを反応させ、生成物である490 mg(9.3%)の２−[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−イルオキシ]−ピリジン−３−カルボキサミドを精製する。
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、２−[３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−イルオキシ]−ピリジン−３−カルボキサミド(490 mg、1.38 mmol)から標記化合物を製造する(100%、450 mg)。
【００６２】
アミン２５
アミン７の方法Ａで記載した手順によって、３−(２−メチル−２−ニトロプロピル)イミダゾ[１,２−a]ピリジン−8−オール(1.2 g、5.10 mmol)から標記化合物を製造して(99%、1.04 g)、1.04 gの標記アミン(99%)を得る。
ボロン酸
反応工程式２に記載したとおりに用いるために市販のボロン酸１および２を入手する。これらのボロン酸を下記第３表に図示する。
第３表
【表４】
2005518357.tif 000013
【００６３】
式(Ｖ)のアリールハライド
アリールハライド１
【化９】
2005518357.tif 000014
無水エタノール(10 ml)中のエポキシド22(496 mg、1.69 mmol)およびアミン6(410 mg、1.69 mmol)の溶液を110℃で一夜加熱する。溶媒を蒸発した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール 95:5 to 85:15)で精製して、150 mgの標記化合物(17%)を得る。MＳ m/e＝538.2(M＋ ＋1)。
【実施例】
【００６４】
代表的手順１：エポキシドのアミノ化
バイアルに式(ＩＩＩ)の単一アミンの溶液(エタノールまたはｔ−ブタノール中０.２Ｍ、９０マイクロモル)および式(ＩＩ)の単一エポキシドの溶液(ジメチルスルホキシド中０.２Ｍ、８０マイクロモル)を充填する。バイアルを密封し、８０℃で２４〜４８時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して１Ｎメタノール性アンモニアで塩基性物質を溶離する。
【００６５】
代表的手順２：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、式(ＩＩ)のエポキシド(１当量)および式(ＩＩＩ)のアミン(１〜２当量)の混合物を撹拌しながら７０〜８０℃で２〜７２時間加熱する。溶媒を蒸発乾固して粗オイルを得、これをさらに精製する前に、任意にメタノールまたはエタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通過させる(１Ｎアンモニア／メタノールで遊離塩基生成物を溶離)。
【００６６】
代表的手順１または２で製造した最終生成物は、フラッシュまたはラジアルクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。典型的なクロマトグラフィー条件には下記の条件が含まれる：
ａ)クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム２５：５：１およびクロロホルム／メタノール９：１の変動性混合物を用いる；ｂ)ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ３９０：１０：１の変動性混合物の勾配；ｃ)ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０.１５〜０.３５Ｍアンモニアの勾配；ｄ)塩化メチレン／２〜８％メタノールの段階溶離；ｅ)クロロホルム／メタノール中２.０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％勾配溶離またはｆ)メタノール中２Ｍアンモニア６〜８％：ジクロロメタン９２〜９４％の定濃度溶離。
【００６７】
別法として、最終生成物はＣ１８結合シリカゲル上で、質量分析またはＵＶを指標とする逆相液体クロマトグラフィー(０.０１％塩酸または０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水)を用いて精製することもできる。本発明の化合物の精製によって遊離塩基が生成する場合は、このようにして製造された遊離塩基を、たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはジエチルエーテルに溶解し、１Ｍ  エタノール性ＨＣｌもしくはＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、揮発性物質を蒸発させることによりまたは以下により詳細に記載するように塩形成することもできる。
【００６８】
たとえば、塩酸塩は、遊離塩基をジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解し、１Ｍ  エタノール性ＨＣｌ、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液または０.５Ｍ塩化アンモニウムを加えることによって製造することができる。得られた混合物を短時間、たとえば５分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、ジエチルエーテル中で任意にトリチュレートして、塩酸塩を得る。
【００６９】
シュウ酸塩は、遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解し、場合により溶解性のためにメタノールを加えることによって製造することができる。得られた溶液を１当量の０.５Ｍシュウ酸／酢酸エチル溶液で処理する。反応混合物を減圧濃縮または遠心沈降し、分離し、固体を乾燥して、シュウ酸塩を得る。
【００７０】
コハク酸塩を製造するために、遊離塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いで１当量のコハク酸／メタノールで処理してもよい。得られたスラリーを最少量のメタノールに溶解し、次いで減圧濃縮してコハク酸塩を得る。
【００７１】
下記の表は、代表的手順１または２で前述のとおりに反応させるアミンおよびエポキシドの代表的組み合わせを示す。所望の生成物の製造を、質量分析(ＭＳＡ)により確認する。「機能の実証」の項で論じるＥｍａx±標準誤差平均(ＳＥＭ)データも、前記化合物について入手可能な場合には含まれる。Ｅｍａx値は、特に記載のある場合を除いて、少なくとも３回の平均を示している。
【００７２】
第４表
【表５】
2005518357.tif 000015
【表６】
2005518357.tif 000016
【００７３】
実施例４１
【化１０】
2005518357.tif 000017
バイアルにアミン１９の溶液(0.2M t−ブタノール溶液、300 マイクロモル)およびエポキシド１の溶液(0.2M ジメチルスルホキシド溶液、300 マイクロモル)を充填する。バイアルを密封し、８０℃で１６時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、陽イオン交換カラムを通し、メタノールで溶離して不純物を除去し、１Ｎメタノール性アンモニアで生成物を溶離する。これらのクロマトグラフィー条件下、生成物エステルを加水分解して(約66%)、対応する酸にする。混合物のさらなる精製を、塩化メチレン/エタノール性アンモニア勾配(100〜95/5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより達成する。所望のフラクションを蒸発し、少量の塩化メチレンに溶解し、過剰の1Ｎ エタノール性ＨＣlで処理する。揮発物を蒸発した後、標記化合物の塩酸塩を得る。ＭＳＡ 495.2/524.2。
【００７４】
実施例４２
【化１１】
2005518357.tif 000018
前記実施例４１で記載したとおり、アミン１９とエポキシド４を反応させて、標記化合物の混合物を得る。ＭＳＡ 503.2/532.2。
【００７５】
実施例４３
【化１２】
2005518357.tif 000019
バイアルに5 mlのエタノール中のアミン１８(319 mg、1 mmol)およびエポキシド３(217 mg、1 mmol)の溶液を充填する。バイアルを密封し、８５℃で１６時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、減圧濃縮する。0.1 % トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル勾配(9:1〜100 % アセトニトリル)を用いるＨyperprepカラムＣ−18でのＨＰＬＣにより混合物の精製を達成する。所望のフラクションを蒸発し、少量のジクロロメタンに溶解し、過剰の1Ｎ エタノール性ＨＣlで処理する。揮発物を蒸発した後、標記化合物を得る。ＭＳＡ 481.2；収量：39.3 mg(7.6 %)。
【００７６】
代表的手順３：スズキカップリング
手順３(ａ)
式(Ｖ)の化合物(6.4 mmol)を50 mlの無水ジオキサンに溶解し、アルゴンを十分に流す。アルゴン下、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(750 mg、0.64 mmol)を加え、混合物が均質になるまで周囲温度にて攪拌する。アルゴン下、透明溶液を2 mlのアリコートに分け、各試験管に2当量のアリールボロン酸および500 マイクロリットルの2M水性炭酸ナトリウムを充填する。試験管を密封し、1000Wの電子レンジ(MLS ETHOS 1600)にて100℃で35分間加熱する。完全に変換した後、サンプルを2 mlの水で希釈し、3 mlのジクロロメタンで抽出する。2 mlのジクロロメタンによる抽出を繰り返す。有機溶液を集め、乾燥(硫酸ナトリウム)する。有機濾液を前処理したアンバーライト１５(それぞれ3〜4 g)(使用前にアンバーライト１５を濾液が無色になるまで、ジクロロメタン、エタノール、次いでジクロロメタンで前洗浄する)で処理する。懸濁液をオービタル・シェーカーで30分間振とうし、濾過する。アンバーライトをジクロロメタン/エタノール 1:1(4 ｘ 3 ml)で繰り返し濯ぎ、次いで、ジクロロメタン/エタノール性アンモニア 1:1で繰り返し処理する。最終的に樹脂をエタノール性アンモニアで一夜処理する。アルカリ性濾液を集め、蒸発する。
【００７７】
手順３(ｂ)
密封管中、ジオキサン(20 ml)中の式(Ｖ)のアリールハライド(1.2 mmol)、ボロン酸(2.4 mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.06 mmol)および2M水性炭酸ナトリウム(1.5 ml)の混合物を100℃で一夜加熱する。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。
スズキカップリングにより製造された最終生成物を、正相クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール性アンモニア)にて精製して遊離塩基を得るか、または逆相クロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1% トリフルオロ酢酸または0.01% ＨＣl水溶液)にて精製してトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩を得る。塩として存在する最終生成物は、エタノールまたはジクロロメタンへの遊離塩基の溶解および1Ｎ エタノール性ＨＣlなどの酸での溶液の処理による別々の塩化ステップにおいて製造することもできる。すべての揮発物の減圧除去により、所望の塩を得る。
下記の表は、上記代表的手順３(ａ)と３(ｂ)で記載したとおり反応するアリールハライドとボロン酸の代表的な組み合わせを示す。
第５表
【表７】
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【００７８】
機能の実証
ヒトβ１−アドレナリン受容体(FrielleらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:7920-7924、1987)、ヒトβ２−アドレナリン受容体(KobikaらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:46-50、1987、EmorineらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:6995-6999、1987)およびヒトβ３−アドレナリン受容体(GrannemanらのMolecular Pharmacology、44(2):264-70、1993)をコードする遺伝子を個々にｐｈｄ発現ベクター(GrinnellらのBio/Technology、5:1189-1192、1987)にサブクローニングし、リン酸カルシウム沈殿法によりＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞株にトランスフェクトする。安定にトランスフェクトされた細胞を９５％ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)、５％ウシ胎仔血清および0.01％プロリン中で９５％集密の状態まで培養する。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化(ｐＨ7.4)食塩水(マグネシウムおよびカルシウムを含まない)で洗浄する。次いで、細胞を無酵素細胞解離溶液(Specialty Media、ニュージャージー州ラバレット)を用いて回収し、遠心分離によってペレット状にする。
【００７９】
前述の各細胞株からの細胞を再懸濁し、９６穴プレートに加える(２０，０００／ウェル)。細胞を緩衝液(ハンクス液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ  Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４)中、本発明の代表的化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。停止緩衝液(５０ｍＭ酢酸Ｎａ、０．２５％トリトンＸ−１００、ｐＨ５．８)でインキュベーション停止後、ｃ−ＡＭＰレベルを、市販のｃ−ＡＭＰキット(Amersham、イリノイ州アーリントンハイツ)のキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体(ICN Biomedicals、オハイオ州アウローラ)による改変版を用いたシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)により定量する。
【００８０】
全細胞受容体結合ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量反応曲線を、非線形回帰を用いた４パラメーターのロジスティック式にあてはめる：ｙ＝(ａ−ｄ)／(１＋(用量／ｃ)ｂ)＋ｄ(ただし、ａおよびｄはゼロおよび最大用量における反応であり、ｂは傾き因子であり、ｃは以前に記載されたＥＣ５０(DeLeanらのAm. J. Physiol.、235、E97-E102、1978)である)。ＥＣ５０は各アゴニストに対する最大反応の５０％を生じる濃度として評価される。
【００８１】
イソプロテレノールは当技術分野において非選択的β３アゴニストとして認められており、化合物の活性を評価する際の比較対照として広く用いられている。Trends in Pharm. Sci.、15:3、1994を参照されたい。本発明の代表的化合物の最大反応をイソプロテレノールの最大反応で割った商に１００をかけることにより、イソプロテレノールと比較しての化合物の固有活性％(Ｅｍａx)を評価する。
【００８２】
インビトロラット心房性頻脈
雄ラット(２５０〜３５０ｇ)(Harlan Sprague Dawley、米国インディアナ州インディアナポリス)を頚部脱臼により屠殺する。心臓を摘出して左右の心房を切除し、１０ｍｌの改変クレブス液を含む組織浴内で糸で固定する。実験開始時の初期静止張力は１.５〜２.０ｇである(Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol.、320:145、1982)。組織を、激しく酸素供給しながら約３０分間平衡化した後、本発明の化合物に曝露する。
【００８３】
試験化合物の心拍数を高める能力を評価するために、本発明の代表的化合物を、心房拍動数が前の化合物添加から定常状態に達すれば、累積的に添加する。化合物添加は、心房拍動数のそれ以上の増加が見られなくなるまでまたは１０−４Ｍの濃度に達するまで続ける。BioPac System(Br. J. of Pharmacol.、126:1018-1024、1999)を用いて、１分あたりの拍動数(ｂｐｍ)の増加を試験化合物の各濃度について測定する。
【００８４】
有用性
β３受容体のアゴニストとして、本発明の化合物は、β３受容体が役割を果たすことが明らかにされている、ヒトおよびヒト以外の動物の状態を治療する際に有用である。治療または予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態には、(１)真性糖尿病、(２)高血糖症、(３)肥満、(４)高脂血症、(５)高トリグリセリド血症、(６)高コレステロール血症、(７)冠動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性硬化症、(８)ペプチド(peptid)潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、(ピロリ菌によるものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む)ならびに胃腸管潰瘍形成を含む胃腸障害、(９）咳、喘息などの気管の神経性炎症、(１０)うつ、(１１)前立腺肥大などの前立腺疾患、(１２）過敏性腸症候群および腸管運動の低下を必要とする他の障害、(１３)糖尿病性網膜症、(１４)神経因性膀胱機能不全、(１５)眼内圧上昇および緑内障および(１６)非特異的下痢ダンピング症候群が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００８５】
肥満の治療が必要なヒト患者は、高血圧症、睡眠時無呼吸症候群および／または骨関節症などの共罹患状態が存在する場合、代表的には、体重指数（ＢＭＩ）＞２７であるか、またはＢＭＩ≧２５である患者である。治療が特に必要な患者集団は、共罹患状態をもつＢＭＩ＞３０または＞２７である患者である。
高血圧症の治療が必要なヒト患者は、太りすぎの個体、すなわち、ＢＭＩ≧２５であることが多いが、正常な体重（すなわち、ＢＭＩ＜２５）である場合もある。
２型糖尿病の治療が必要なヒト患者は、代表的には、ＢＭＩ＜２５、すなわち、太りすぎではない個体である。
【００８６】
製剤
式(Ｉ)の化合物は、投与前に単位投与剤形に調合することが好ましい。したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、式(Ｉ)の化合物および医薬用担体を含む医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により製造する。本発明の製剤を製造する際に、有効成分(式(Ｉ)の化合物)は通常は、担体と混合するまたは担体で希釈するまたはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうる担体内に封入することになる。担体が希釈剤としてはたらく場合、担体は、有効成分の媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体または液体でありうる。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒質中で)、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液ならびに滅菌包装散剤の形態であってもよい。
【００８７】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香味料を含むこともできる。本発明の組成物は、患者への投与後に有効成分の急速、持続または遅延放出を提供するように処方することもできる。
【００８８】
製剤例
製剤例１
錠剤
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成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００８９】
製剤例２
懸濁剤
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医薬品を米国４５番メッシュのふるいを通過させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な量とするのに十分な量の水を加える。
【００９０】
製剤例３
静脈内注射液
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前述の成分の溶液を患者に約１ｍｌ／分の速度で静脈内投与する。
【００９１】
用量
投与する具体的用量は、それぞれの局面を取り巻く特定の状況によって決定される。これらの状況には、投与経路、受容者の既往歴、治療中の病的状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびに受容者の年齢および性別が含まれる。しかし、投与する治療用量は、医師が関連する状況に照らして決定することが理解されると思われる。
【００９２】
一般に、式(Ｉ)の化合物の有効最小１日量は約５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的には、有効最大量は約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も典型的には、用量範囲は１５ｍｇから６０ｍｇの間である。正確な用量は、受容者を「用量滴定する」、すなわち、最初は低用量の化合物を投与し、所望の治療効果が認められるまで徐々に用量を増やす、医学分野の標準的業務に従って決定することができる。
【００９３】
投与経路
化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む、様々な経路によって投与することができる。
【００９４】
併用療法
式(Ｉ)の化合物は、たとえば、肥満および／または２型糖尿病の治療など、本発明化合物の塩が有用である疾患または状態の治療において用いられる他の薬物と併用することができる。そのような一つまたは複数の他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、本発明化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明化合物の塩に加えてそのような他の薬物を含む医薬用単位投与剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて一つまたは複数の他の有効成分も含む組成物を含む。
【国際調査報告】
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