(57)【要約】本発明は、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体のアスコルビン酸への転化と、反応生成物の分離を同時に達成するための、模擬移動床（ＳＭＢ）反応装置を用いたアスコルビン酸の製造方法である。ＳＭＢ反応器には、ＫＬＧ又はその誘導体の反応を触媒するのに有効で且つ少なくとも１種の生成物の選択的吸着により反応生成物を分離するのに有効な、固体又は固体混合物が含まれる。一般的な態様において、本方法は、（１）ＫＬＧ又はその誘導体の、第一の溶媒及びその第一の溶媒と混和性のある脱離剤の溶液を模擬移動床反応器に供給し；（２）ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体を反応させてアスコルビン酸を生成せしめ；そして（３）模擬移動床反応器から、（ｉ）アスコルビン酸の、脱離剤及び第一の溶媒の溶液を含む第一の液体流及び（ｉｉ）第一の溶媒及び脱離剤を含む第二の液体流を取り出すことを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ．（ｉ）２−ケト−Ｌ−グルコン酸（ＫＬＧ）又はその誘導体の第一の溶媒の溶液及び（ｉｉ）第一の溶媒と混和性の脱離剤を、ＫＬＧ又はその誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒するのに有効で且つ少なくとも１種の生成物を選択的に吸着することにより反応生成物を分離するのに有効な、固体又は固体混合物を含む模擬移動床反応器に供給し；
ＩＩ．ＫＬＧ又はその誘導体を反応させてアスコルビン酸を生成せしめ；そして
ＩＩＩ．模擬移動床反応器から（ｉ）脱離剤及び第一の溶媒中のアスコルビン酸の溶液を含む第一の液体流並びに（ｉｉ）第一の溶媒及び脱離剤を含む第二の液体流を回収する；
各工程を含んでなるアスコルビン酸の製造方法。
【請求項２】
模擬移動床反応器が４〜２０の区分を含み且つ工程ＩのＫＬＧ誘導体が２−ケト−Ｌ−グルコン酸エステル又は２−ケト−Ｌ−グルコン酸塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一の溶媒及び脱離剤が、それぞれ、水、アルコール、ジオール、エステル、ニトリル、ケトン及びエーテルよりなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程Ｉの溶液（ｉ）がＫＬＧ又はその誘導体を製造する醗酵プロセスからの生成物流である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程Ｉの溶液（ｉ）及び脱離剤を模擬移動床反応器の２又はそれ以上の反応器部位に供給する請求項１に記載の方法。
【請求項６】
固体混合物がゼオライト、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、チタニア、酸性イオン交換樹脂及び塩基性イオン交換樹脂よりなる群から選ばれるＫＬＧ又はその誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒するのに有効な固体を含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
混合固体が活性炭、モレキュラーシーブ、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、チタニア及び非酸性高網状化高分子樹脂よりなる群から選ばれる吸着剤として有効な固体を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｉ．（ｉ）ＫＬＧ又はその誘導体を含む水溶液及び（ｉｉ）アルコールを含む脱離剤を、ＫＬＧ又はその誘導体のエステル化及びラクトン化を触媒するのに有効で且つ少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することによりエステル化及びラクトン化生成物を分離するのに有効な酸性イオン交換樹脂を含む模擬移動床反応器に供給し；
ＩＩ．ＫＬＧ又はその誘導体とアルコールとを反応させてＫＬＧエステル及びアスコルビン酸を生成せしめ；そして
ＩＩＩ．模擬移動床反応器から（ｉ）アスコルビン酸の脱離剤の溶液を含む第一の液体流並びに（ｉｉ）工程（Ｉ）の水溶液からの水、ＫＬＧとアルコールとのエステル化に間に生成する水及び脱離剤を含む第二の液体流を回収する；
各工程を含んでなるアスコルビン酸の製造方法。
【請求項９】
アルコールが炭素原子１〜８を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
脱離剤がアルコールと、エステル、ジオール、ニトリル、ケトン及びエーテルよりなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒との混合物を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
脱離剤がメタノール又はエタノールであり且つ模擬移動床反応器を９０〜１２０℃の温度及び３５０〜２０００ｋＰａ（ゲージ圧）の圧力に保持する請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
工程ＩＩＩが（ｉｉｉ）有機及び無機の不純物のアルコール及び脱離剤の溶液を含む第三の液体流を模擬移動床反応器から回収することを更に含む請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアスコルビン酸の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は２−ケト−Ｌ−グルコン酸（ＫＬＧ）又はＫＬＧ誘導体を模擬移動床反応器（simulated moving bed reactor）（ＳＭＢ）中でアスコルビン酸に転化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスコルビン酸の商業上の重要性がその製造に幾多の方法をもたらすことになった。アスコルビン酸製造の公知の商業的生産には、一般に、４つの主工程：
（１）グルコース又はソルボースが醗酵して２−ケト−Ｌ−グルコン酸（ＫＬＧ）を生成する醗酵セクション；（２）無水ＫＬＧの精製及び単離；（３）単離ＫＬＧの、アルコール、典型的にはメタノールとのエステル化によるアルキルＫＬＧエステル（ＡＫＬＧ）への転化；（４）Ｌ−アスコルビン酸を製造するための、理論量の塩基を用いてのＡＫＬＧの環化
が含まれる。これらの方法は、原型であるライヒシュタイン法（Ｔ．Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ，  Ａ．Ｇｒｕｓｓｎｅｒ，“Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ”，１７巻、ｐ．３１１，１９３４年）から発展してきたものである。
【０００３】
上記の伝統的なライヒシュタイン法には、特に最後の３工程で多くの不利益がある。例えばＫＬＧのアルキルエステルへのエステル化（工程３）は、典型的には、水性の醗酵ブイヨンから結晶化と乾燥により、固体としてＫＬＧを単離することを必要とする。ＫＬＧの結晶化の間、母液流中に存在するかなりの量のＫＬＧが回収されないおそれがある。単離されたＫＬＧは、その後のエステル化工程でＫＬＧエステルの満足な収率を得るため、通常、無水でなければならない。ＫＬＧの乾燥は、通常、多量のエネルギーとコスト高の装置が必要な蒸発によって達成される。エステル化は、しばしば、硫酸又はその他の強酸触媒を用いて無水メタノール中で実施するが、その後その酸及びその塩を除去することが必要となる。例えば米国特許第５，３９１，７７０号明細書には、可溶性の強酸の存在下にＫＬＧをメタノールでエステル化し、次いで無機塩基により環化し、硫酸によりプロトン化することからなる一連の工程が記載されている。これは冗長な方法であり、エステル化及び環化をもたらすには、ＫＬＧの一水和物結晶と、無水に近い条件が必要となる。米国特許第５，７４４，６３４号明細書（欧州特許出願公開ＥＰ０６７１４０５Ａ号明細書）には、イオン交換樹脂の存在下に、ＫＬＧをメタノール又はエタノールでエステル化することによる、ＫＬＧのメチル又はエチルエステルの製造方法が開示されている。このエステル化法は、イオン交換樹脂を含む管状反応器中で、滞留時間１０〜１２０分で実施する。米国特許第５７４４６３４号に開示された方法では、ＫＬＧをメタノール又はエタノールでエステル化するために、その一水和物又は好ましくはその無水物が必要となる。
【０００４】
ＫＬＧのエステル化の間に生成する水は、平衡転化率を制限し収率のロスをもたらす。上記のように、無水ＫＬＧの代わりにＫＬＧ一水和物を使用すると、この問題は悪化し、エステル化の間、水の水和を一掃するための追加の工程が必要になる。そのような方法についての実施例はＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９９／０３８５３号パンフレットに記載されている。
【０００５】
水除去の効率を向上させることにより、ＫＬＧのエステル化を改良する種々の方法が記載されている。米国特許第６，１４６，５３４号及び同第６，１５３，７９１号明細書には、イオン交換樹脂により促進される溶媒交換法を用いて、ＫＬＧ固体を脱水する近似方法が記載されている。両方法とも分離を達成するだけであり、ＫＬＧをエステル化するための追加の方法が必要である。エステル化の程度は、反応が進行すると同時に水又はエステルを取り出すことにより向上させることができる。ＷＯ９９／０３８５３号パンフレットには、ＫＬＧのエステル化は２段階工程で進行させることができ、そこではその反応が、効率的な水の除去と組合された２−ケト−Ｌ−グルコン酸メチルの結晶化によって完了まで進行しうることが開示されている。この方法には多数の結晶化段階と固液分離装置とが必要である。ドイツ特許出願公開ＤＥ１９９３８９８０Ａ１には、酸触媒の存在下に、ＫＬＧをＣ1〜Ｃ10アルコールでエステル化することにより、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＫＬＧエステルを製造する方法が開示されているが、この方法ではエステル化は熱表面上の液体フィルム中で、同時に水を除去しながら実施される。この方法は、操作は簡単であるが、かなりのエネルギー及び水除去のための担体として作用する多量のアルコールが必要である。この方法には不純物を除去する手段が用意されていない。エステル化の度合を促進するためのその他の公知の手段には、エステル化の間に水を選択的に除去する膜状反応器が含まれる。これらの方法は周知であり、多くの刊行物、例えば“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，５１巻、２０号、ｐ．４６７３〜４６７９、１９９６年の、Ｆｅｎｇ  ａｎｄ  Ｈｕａｎｇ著“Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅａｃｔｏｒ：  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  Ｂｙ  Ｐｅｒｖａｐｏｒａｔｉｏｎ”；  Ｊｅｎｎｉｎｇｓ等の米国特許第２，９５６，０７０号明細書；  “Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ”，２６巻、５号、ｐ．４７５〜４８１、１９９３年の、Ｏｋｏｍｏｔｏ等著“Ｐｅｒｖａｐｏｒａｔｉｏｎ−ａｉｄｅｄ  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ”；  “Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”，４６巻、ｐ．３９３〜３９５、１９９５年の、Ｋｗｏｎ等著“Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｌｉｐａｓｅ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔ  ｂｙ  Ｐｅｒｖａｐｏｒａｔｉｏｎ”；  “Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，４９巻、２４Ａ号、ｐ．４６８１〜４６８９、１９９４年の、Ｋｅｕｒｅｎｔｊｅｓ著“Ｔｈｅ  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔａｒｔａｒｉｃ  Ａｃｉｄ  ｗｉｔｈ  Ｅｔｈａｎｏｌ：  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｂｙ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  Ｐｅｒｖａｐｏｒａｔｉｏｎ”；  及び“Ｗａｔｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，１０巻、ｐ．１１５〜１２０、１９９５年の、Ｘｉｕｙｕａｍ等著“Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｉｍｉｄｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｖａｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ”に記載されている。
【０００６】
模擬移動床反応器はエステル化の度合を促進するもう１つの代替法として提案されてきた。例えば、“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，５１巻、１１号、ｐ．２９７１〜２９７６、１９９６年の、Ｋａｗａｓｅ等著“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｂｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｍｏｖｉｎｇ−Ｂｅｄ  Ｒｅａｃｔｏｒ”；  “Ｉｎｄ．  Ｅｎｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．”，１９９７巻、ｐ．３６，３１６３〜３１７２のＭａｚｚｏｔｔｉ等著“Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｏｆ  Ａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｒｅａｃｔｏｒ：  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｂｙ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｒｅｓｉｎｓ”；及び米国特許第５，４０５，９９２号明細書を参照されたい。これらの刊行物にはカルボン酸のエステル化の間に生成する水を除去する方法が記載されている。
【０００７】
上記方法に対する改良については、Ａｒｕｍｕｇａｍ等による２００１年１０月１２日出願の米国特許出願第０９／９７５，８７２号に記載されている。この方法ではＳＭＢ反応器が使用され、酸性イオン交換樹脂を用いて選択的に水を吸着することにより、ＫＬＧを脱水し、エステル化し、そしてエステル化の間に生成する水を除去する。しかしながら、Ａｒｕｍｕｇａｍ等の文献に記載されている方法では、ＫＬＧエステルをアスコルビン酸に転化させていない。
【０００８】
ＫＬＧ及びＫＬＧエステルからアスコルビン酸を製造する幾多の方法が刊行されてきた。先行技術に対する優れた解説は、Ｃｒａｗｆｏｒｄ等著“Ａｄｖ．  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７”，（１９８０年）、ｐ．７９及び“Ｕｌｌｍａｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ａ２７巻（１９９６年）、ｐ．５５１〜５５７に認められる。ＫＬＧのＬ−アスコルビン酸への転換は、原型であるライヒシュタイン法又はメタノールとのエステル化の後に理論量の塩基を用いて環化することを含むその修正法により実施することができる。或いは、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グルコン酸中間体は、アセトンのロスに続いての連続的なラクトン化及びエノール化により、直接環化されてアスコルビン酸を生成することができる。しかしながら、直接環化では、発生するアセトン及びその他の副生物を回収するため大規模な装置が必要となる。また別の方法には、酸を直接使用するＫＬＧエステル又はＫＬＧのラクトン化が含まれる。例えば米国特許第２，１８５，３８３号明細書には、ＫＬＧ及び容易に加水分解されるその誘導体と濃厚塩化水素酸との酢酸溶媒中での反応が記載されている。この方法の変形が、米国特許第２，４６２，２５１号明細書に開示されており、この方法では２−ケト−Ｌ−グルコン酸は、不活性の有機溶媒中、酸性条件下でアスコルビン酸に転化される。この方法を改良する修正法、例えば界面活性剤の使用（例えば米国特許第５，７４４，６１８号明細書；国際特許出願公開ＷＯ９８／００８３９号パンフレット；及び特公昭４８−１５９３１号公報参照）又は溶融相での反応の実施（欧州特許出願公開ＥＰ１０４８６６３Ａ１号明細書）についても記載されている。一般に、濃厚酸水溶液中でのアスコルビン酸の分解及び不活性有機溶媒中での溶解性の欠如のために、これらの方法は、アスコルビン酸の満足すべき収率を提供しないか、及び／又は長い精製手続きと、生成物の品質を低下させる不純物を除去するための大規模な装置とを必要とするかの何れかである。
【０００９】
上記の議論から明らかなように、現在アスコルビン酸の製造に採用されている現存の方法は、一般に：（１）乾燥ＫＬＧの単離に起因する、高エネルギーの必要性及び高額の資本と操業コスト；（２）ＫＬＧの精製の間の収率のロス；（３）エステル化の間に生じ、及び／又はＫＬＧ製造工程の結果としてＫＬＧ中に存在する水の存在下での、ＫＬＧのそのエステルへの不完全な転化；（４）均一系エステル化酸触媒の除去；（５）理論量の、それ故コスト高なＮａＨＣＯ3の使用；並びに（６）アスコルビン酸を製造するためにアスコルビン酸ナトリウムを酸性化することの必要性を含む多くの不利益を有している。
【発明の開示】
【００１０】
従って、この技術分野には、上記で論じられた不利益を回避したＫＬＧからアスコルビン酸を製造するための有効で経済的な方法に対する需要が存在する。
【００１１】
本発明の目的は、
Ｉ．（ｉ）２−ケト−Ｌ−グルコン酸（ＫＬＧ）又はその誘導体の第一の溶媒の溶液、及び（ｉｉ）第一の溶媒と混和性の脱離剤（desorbent）を、ＫＬＧ又はその誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒するのに有効で且つ少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することにより反応生成物を分離するのに有効な、固体又は固体混合物を含む模擬移動床反応器に供給し；
ＩＩ．ＫＬＧ又はその誘導体を反応させてアスコルビン酸を生成せしめ；そして
ＩＩＩ．模擬移動床反応器から（ｉ）脱離剤及び第一の溶媒中のアスコルビン酸の溶液を含む第一の液体流並びに（ｉｉ）第一の溶媒及び脱離剤を含む第二の液体流を回収する；
各工程を含んでなるアスコルビン酸の有効な製造方法を提供することである。
【００１２】
本発明の更なる態様はＫＬＧ水溶液がＫＬＧを製造するための醗酵生成物からの生成物流である。本発明の別の態様は、ＫＬＧエステルのラクトン化を触媒することに有効な固体を含むＳＭＢ反応器に、ＫＬＧエステルの溶液を供給するものである。本発明の更に別の態様は、
Ｉ．（ｉ）ＫＬＧ又はその誘導体を含む水溶液及び（ｉｉ）アルコールを含む脱離剤を、ＫＬＧ又はその誘導体のエステル化及びラクトン化を触媒するのに有効で且つ少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することによりエステル化及びラクトン化生成物を分離するのに有効な酸性イオン交換樹脂を含む模擬移動床反応器に供給し；
ＩＩ．ＫＬＧ又はその誘導体とアルコールとを反応させてＫＬＧエステル及びアスコルビン酸を生成せしめ；そして
ＩＩＩ．模擬移動床反応器から（ｉ）アスコルビン酸の脱離剤の溶液を含む第一の液体流並びに（ｉｉ）工程（Ｉ）の水溶液からの水、ＫＬＧとアルコールとのエステル化に間に生成する水及び脱離剤を含む第二の液体流を回収する；
各工程を含んでなるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は種々の形体の態様を許容するものであるが、添付の図１、２及び３に示し、以下に詳細に記載するものは本発明の特定の態様である。これらの開示は、詳説されている特定の態様に限定することではなく、本発明の具体例として考慮されるべきものである。
【００１４】
本発明は、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体のアスコルビン酸への転化と反応生成物の分離とを同時に達成するために、模擬移動床（ＳＭＢ）反応装置を用いるアスコルビン酸の製造方法である。ＳＭＢ反応器には、ＫＬＧ又はその誘導体の反応を触媒するのに有効で且つ少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することにより反応生成物を分離するのに有効な固体又は固体混合物が含まれる。一般的な態様において、本発明方法には、（１）（ｉ）２−ケト−Ｌ−グルコン酸（ＫＬＧ）又はその誘導体の第一の溶媒の溶液及び（ｉｉ）その第一の溶媒と混和性のある脱離剤をＫＬＧ又はその誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒すること及び少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することにより反応生成物を分離することに有効な、固体又は固体混合物を含む模擬移動床反応器に供給し；（２）ＫＬＧ又はその誘導体を反応させてアスコルビン酸を生成せしめ；そして（３）模擬移動床反応器から（ｉ）アスコルビン酸の、脱離剤及び第一の溶媒の溶液を含む第一の液体流並びに（ｉｉ）その第一の溶媒及び脱離剤を含む第二の液体流を回収することが含まれる。
【００１５】
本発明に用いられる模擬移動床反応器は公知の装置であり、１つ又はそれ以上のチャンバー又はカラムを含み、それらのそれぞれには固体又は固体混合物が含まれている。図１に示すように、ＳＭＢ反応器（１）は、図１にゾーンＩ，ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶとして示す複数のゾーンを含む、１つ又はそれ以上の区分（section）から構成することができ、典型的には複数の入口及び出口が取付けられている。本発明においては、ＳＭＢ反応器は、典型的には４〜２０の区分を有している。ＳＭＢ反応器には、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒するのに有効で且つ選択的な吸着により反応生成物を分離するのに有効な、固体又は固体混合物が充填されている。例えば反応器には、２つの導入流、即ち第一の溶媒に溶解されたＫＬＧを含む第一の供給流及び第二の脱離剤即ち置換剤の供給流が取付けられていることができる。反応器には、何れかの供給流が何れかの区分即ちゾーンに導入され且つ何れかの出口即ち排出流が、何れかの区分即ちゾーンから抜き出されるような方法で調節される、ロータリーバルブ又は複数のバルブが取付けられている。ＳＭＢ装置の操作の間、そこに供給流が供給され、そしてそこから排出流が抜き出されるゾーン群が周期的に作動する。反応生成物の分離を達成するために、入口流と出口流の位置は、断続的に液体流の方向へ移動する。液体流の方向への断続的な開口部の移動により、床、即ち固体、例えば固体触媒などの床の向流式作動がシュミレートされる。別の装置及び操作上の戦略（strategies）では、液体に関する固体の向流式作動がシュミレートされるのが常だった。例えば、“Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”，１９巻、ｐ．７２３（１９８４−１９８５年）のＤ．Ｂ．Ｂｒｏｕｇｈｔｏｎ著“Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ−Ｓｃａｌｅ  ａｄｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｑｕｉｄ  ｍｉｘｔｕｒｅｓ  ｂｙ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｂｅｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”並びに米国特許第４，７６４，２７６号、同第４，９２３，６１６号、同第４，１８２，６３３号及び同第５，０６４，５３９号の各明細書を参照されたい。本発明の方法は、それらＳＭＢ概念の全ての変形によって実施することができる。基本的なＳＭＢ方法についての詳細は、“Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，１９９０巻、ｐ．５２４の、Ｗａｎｋａｔ著“Ｒａｔｅ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”により提供され、またＳＭＢ反応器の概念に関する記述は、“Ｉｎｄ．  Ｅｎｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．”，１９９７巻、ｐ．３６，３１６３〜３１７２の、Ｍａｚｚｏｔｔｉ等（Ｍａｒｃｏ  Ｍａｚｚｏｔｔｉ，  Ｂｅｒｎａｒｄｏ  Ｎｅｒｉ，  Ｄａｖｉｎｏ  Ｇｅｌｏｓａ及びＭａｓｓｉｍｏ  Ｍｏｒｂｉｄｅｌｌｉ）著“Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｏｆ  Ａ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｒｅａｃｔｏｒ：  Ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｂｙ  Ａｃｉｄｉｃ  Ｒｅｓｉｎｓ”により提供される。
【００１６】
本発明により提供される方法は、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体からアスコルビン酸を製造するのに採用することができる。ＫＬＧ誘導体は、例えば発酵法による生成物など、一般に入手できるか、又はＫＬＧの溶解性もしくはＫＬＧのアスコルビン酸への転化率を改良するために有用である、何れのＫＬＧ化合物であってもよい。適当なＫＬＧ誘導体には、それらに限定するものではないが、ＫＬＧのエステル、アセタール、ケタール又は塩が含まれる。ＫＬＧの好適な形体は、ＫＬＧ、ＫＬＧエステル又はＫＬＧ塩である。ＳＭＢで使用される固体又は固体混合物は、酸又はエステルなど使用されるＫＬＧの形体、ＫＬＧに使用される溶媒、脱離剤及び所望の分離に基づいて選択される。ＫＬＧを出発物質として使用すれば、例えば酸性を示す固体を選択することができる。ＫＬＧエステルを使用すれば、アスコルビン酸への転化を達成するために、酸性又は塩基性の固体を使用できる。
【００１７】
供給物質としてＫＬＧ塩を使用してもよいが、存在するＫＬＧは塩としてよりも遊離の酸の形である方が好ましい。カルシウムイオンのようなカチオンが多量に存在すると、触媒の有効性が減少するおそれがある。従って、カチオン、例えばカルシウム、ナトリウム、マグネシウム及びカリウムなどのイオンは、それらがＫＬＧの供給溶液中に存在すれば、除去するのが好ましい。それらのカチオンは、慣用の方法に従って、例えば硫酸を用いた沈殿により、また強酸性カチオン交換樹脂を用いて除去することができる。硫酸塩、リン酸塩及び塩化物などのアニオンを水性供給液から除去してもよいが、それが必要というわけではない。アニオンやカチオンはまた、別の方法、例えば電気透析により除去することもできる。アニオンがＫＬＧ供給溶液から除去されなければ、ある種のアニオンは、ＳＭＢ反応器で２番目の液体流として排出される水と共に除去することができる。或いはアニオンは、改良ＳＭＢ操作、例えば米国特許第４，９７０，００２号明細書；  “Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ”，  ７７０巻、ｐ．３９〜５０（１９９７年）の、Ａ．Ｎａｖａｒｒｏ，  Ｈ．Ｃａｒｕｅｌ，  Ｌ．Ｒｉｇａｌ，  Ｐ．Ｐｈｅｍｉｕｓ等著“Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ：  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｍｏｖｉｎｇ  ｂｅｄ  ａｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ”などに記載されている手法を用いて、別の３つめの流れとして除去することができる。図２には、３つの生成物を抜き出すためのＳＭＢの一稼動形体の模式的な描写が示されている。その操作は、３番目の流れ（図２の流れ９）がＳＭＢ反応器から抜き出されることを除いて、典型的な４ゾーンＳＭＢの操作と同様である。この第三の流れには、不純物、例えば有機及び無機の酸、それらのエステル並びにその他の副生物が含まれる。
【００１８】
ＫＬＧの供給溶液は、単一の溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。溶媒は、水、アルコール、例えば直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換の炭素原子８までを含むアルコールであることができる。しかしながら、本方法はエステル化及びラクトン化反応の何れかの間で放出される水を除去する手段を提供してはいるが、むしろ無水ＫＬＧ、ＫＬＧ一水和物、ＫＬＧ濃厚水溶液又は水以外の溶媒のＫＬＧ溶液を用いる方法が有利に採用することができる。エチレングリコールなどのジオールも使用できる。アルコール以外の溶媒、例えばニトリル（例えばアセトニトリル）、ケトン並びに脂肪族及び環式エーテル（例えばジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン）も使用できる。もし必要なら、ＫＬＧ酸供給溶液の溶媒の性質は、共溶媒、即ち溶媒混合物、例えばエタノール−シクロヘキサノン及びテトラヒドロフラン−メタノールなどを用いて変性することもできる。
【００１９】
本発明方法は、ＳＭＢ反応器の脱水能力の理由から、原材料としてＫＬＧを含む水性醗酵ブイヨン（fermentation broth）を用いたアスコルビン酸の製造に特に有用である。その醗酵ブイヨンは、典型的には、ＫＬＧ及び／又はその誘導体を製造するために、１種又はそれ以上の微生物の培養により製造される。ＫＬＧ及び水に加えて、これらの醗酵ブイヨンには、典型的には、ＫＬＧを生産するために採用される微生物に必要な、例えばアミノ酸、無機及び／又は有機の塩、醗酵槽への砂糖供給原料によるグルコース、ソルボース、マンノース、二糖類及び三糖類などの炭水化物並びに種々の成長因子などを含む栄養分などその他の溶解性物質が含まれる。醗酵ブイヨンは、通常、本発明の新規な反応／溶媒交換／精製工程に先立って、濾過してバイオマスやその他の不溶性物質を取り除かれ、脱色のため活性炭で処理することができる。
【００２０】
ＫＬＧの水溶液を含み、本発明に従って模擬移動床反応器に供給される醗酵ブイヨンには、典型的には０．５〜５０重量％、より典型的には７〜１５重量％のＫＬＧ；及び５０〜９８重量％、より典型的には７５〜９５重量％の水が含まれている。溶解している不純物に対する溶解しているＫＬＧの重量比は、２：１〜１０：１の範囲であることができる。
【００２１】
ＳＭＢ反応器に導入される脱離剤には、選択的に吸着された床からの生成物を追い出すことのできる液体が含まれる。脱離剤は、水、アルコール、例えば直鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換の炭素原子８までを含むアルコールであることができ、稼動条件下でＫＬＧ酸供給流と混和性のあるものである。エチレングリコールなどのジオールもまた脱離剤として使用できる。もし脱離剤がアルコールであれば、それはＳＭＢ内で適宜のエステル化触媒の存在下で、ＫＬＧエステル化の反応体として作用することもできる。アルコール以外の脱離剤は、例えばニトリル（例えばアセトニトリル）並びに脂肪族及び環式エーテル（例えばジメチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン）も使用できる。必要なら、脱離剤及びＫＬＧ酸供給流の混和性は、温度を変動し及び／又は共溶媒もしくはカルボン酸供給流か脱離剤かの何れかに添加できる、その他の添加剤を使用することによって促進することができる。溶媒の組合せ、例えばエタノール−シクロヘキサノン及びテトラヒドロフラン−メタノールなども、脱離剤をＫＬＧ供給溶液と混和させるための共溶媒使用の例である。もし脱離剤が溶媒の混合物であれば、脱離剤混合物はＳＭＢ反応器に、単一の場所から供給することができ、又は脱離剤の個々の溶媒成分が複数の場所から供給することもできる。
【００２２】
本発明において、ＫＬＧ供給溶液及び脱離剤はＳＭＢ反応器に２箇所又はそれ以上の場所から供給する。脱離剤が溶媒の混合物であれば、ＫＬＧ供給溶液、脱離剤又は脱離剤の個々の成分は、前に論じたように、操作の便宜上又は、ＳＭＢ内で生じる反応及び／もしくは吸着現象を促進するため、２箇所より多い場所からＳＭＢに供給することができる。典型的には、ＳＭＢ反応器に供給される脱離剤の、ＫＬＧ供給溶液当りの体積比は１：１〜１０：１の範囲であり、体積比２：１〜４：１がより好ましい。
【００２３】
模擬移動床反応器には、ＫＬＧ又はその誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒することに有効で且つ少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することにより反応生成物を分離することに有効な、固体又は混合固体が含まれる。これらの固体又は混合固体は、必要なこととして、供給溶液の溶媒、脱離剤、必要に応じての何れかの共溶媒又は使用するその他の添加物に不溶性である。ある種の固体を使用するときには、その固体は触媒機能と吸着機能の両方に有効に作用しなければならない。適当な固体又は混合固体の選択はＫＬＧ供給溶液及び脱離剤の性質に依存する。例えばＫＬＧ水溶液及び脱離剤がＳＭＢ反応器に供給される本発明の一態様において、酸性イオン交換樹脂がＫＬＧのラクトン化を触媒するために、またラクトン化の反応生成物、水及び脱離剤を分離するために用いることができる。ラクトン化なる用語は、環状エステル即ちラクトン、この場合にはアスコルビン酸を生成するために、内部エステル化即ちエステル交換反応によりＫＬＧを環化することを意味する。もし供給水溶液がＫＬＧエステルを含むなら、酸性又は塩基性イオン交換樹脂が、アスコルビン酸へのラクトン化のために適した触媒である。本発明の別の態様においては、ＫＬＧのＫＬＧエステルへのエステル化及びそのエステルと幾らかの未反応ＫＬＧとのアスコルビン酸へのラクトン化のための触媒として適した酸性イオン交換樹脂を含むＳＭＢ反応器に、ＫＬＧ及びアルコールを供給する。エステル化の反応体として供給するアルコールは、別々の供給液として、又はＫＬＧ供給溶液もしくは脱離剤との共供給液として、ＳＭＢ反応器に導入することができる。模擬移動床反応器は、必要に応じて、１つより多くのタイプの物質を充填することもできる。例えばＫＬＧ又はその誘導体のアスコルビン酸への転化に最適化された固体並びに吸着及び反応生成物と不純物との分離のための別の固体を使用することも可能である。模擬移動床装置には、２種（もしくは３種）の固体物質を均一な混合物として充填することができ、又は固体物質は異なるセグメントとして充填することもできる。適当な固体触媒の例としては、ゼオライト、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、チタニア、酸性イオン交換樹脂及び塩基性イオン交換樹脂をあげることができる。吸着剤として適した固体の例には、活性炭、モレキュラーシーブ、アルミナ、シリカ、シリカ−アルミナ、チタニア及び非酸性の高網状化（macroreticuleted）高分子樹脂が含まれる。異なるＫＬＧ誘導体、溶媒及び脱離剤には、触媒対吸着剤の異なる比率及び触媒対吸着剤の異なる組合せが必要になることを理解されたい。
【００２４】
ＳＭＢ反応器からの排出液は２つ又はそれ以上の液体流として取り出す。典型的には、２つの液体流、その主要溶媒成分が脱離剤で且つ少量成分がＫＬＧ供給液体からの溶媒である、アスコルビン酸生成物溶液を含む第一の流れ及びその主要溶媒成分がＫＬＧ供給液中に含まれる液体で、且つ脱離剤が少量溶媒成分としてあり、水やその他の不純物などの反応生成物を含む第二の液体流が存在する。ＫＬＧ供給溶液が発酵法の生成物である本発明の一態様においては、その第二の排出液流もまた、ＳＭＢ反応器へ供給されるＫＬＧ水溶液中に存在する、中性又は非極性の不純物、例えば砂糖などを含むことができる。本発明の別の態様では、ＳＭＢから更なる有機及び無機の不純物を取り出すため、第三の排出液流が取り出される。
【００２５】
本発明の方法は広範囲の温度及び圧力にわたって実施することができる。温度は３０〜２５０℃の範囲であり、ＳＭＢ反応器に供給される物質の操作圧力における沸点により限定される。好適な温度範囲は７０〜１５０℃である。より好ましくは、操作温度は９０〜１２０℃である。圧力も本発明方法の臨界的な特徴ではない。従って、大気圧から３５００ｋＰａ（ゲージ圧）までの圧力が用いられうる。好適な圧力範囲は３５０〜２０００ｋＰａ（ゲージ圧）である。
【００２６】
本発明の好適な態様において、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体の水溶液がＳＭＢ装置のある区分に供給される。ＫＬＧ供給溶液には更なる不純物が含まれていてもよい。アルコール、アルコール含有溶媒又はアルコールを含む溶媒混合物の何れかである脱離剤流は、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体のエステル化及びラクトン化反応を触媒するのに有効で且つ少なくとも１つの生成物を選択的に吸着することによりエステル化及びラクトン化反応の生成物を分離するのに有効な、酸性イオン交換樹脂を含むＳＭＢ反応器の、別の区分に供給される。アルコールは充填固体と協働して、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体と水とを分離し、ＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体をそのエステルにエステル化し、そしてＫＬＧ及びＫＬＧエステルをラクトン化してアスコルビン酸を形成するように機能する。２つの液体排出流：（ｉ）アルコール又は脱離剤とアルコールとの混合物のアスコルビン酸溶液を含む第一の液体流並びに（ｉｉ）ＫＬＧ供給水溶液からの水、エステル化及びラクトン化反応からの水、ＫＬＧ水性供給流中に存在するか又はエステル化及びラクトン化反応の副生物として生成される不純物、アルコール及び脱離剤を含む第二の液体流がＳＭＢ反応器から抜き出される。
【００２７】
ＳＭＢ反応器中に存在する酸性触媒はアルコールのＫＬＧとの反応を触媒して２−ケト−Ｌ−グルコン酸アルキルエステルを生成する。エステル化の間に生成する水は樹脂の水に対する親和力によって反応ゾーンから除去される。従って、この反応は実質的にエステル化の間に生成する水を除去しなかったなら到達したであろう平衡転化率を超えて遂行される。ＫＬＧエステル及び未反応ＫＬＧの一部又は全部は酸性触媒の触媒作用によりアスコルビン酸に転化される。２−ケト−Ｌ−グルコン酸アルキルエステルの転化の程度はそのプロセス温度に依存する。３０℃より低い温度では、ＫＬＧ又はＫＬＧエステルのアスコルビン酸への転換は無視できる。約７０℃を超えると、ＫＬＧ又はＫＬＧエステルの実質的な量がアスコルビン酸に転化する。好ましいプロセス温度範囲は９０〜１２０℃であり、好ましい圧力範囲は３５０〜２０００ｋＰａ（ゲージ圧）である。
【００２８】
固体触媒は、ゼオライトもしくはその他の無機酸性物質又は、好ましくは、酸性イオン交換樹脂、例えばスチレン又はスチレンとジビニルベンゼンとから誘導された、側鎖にスルホン酸基を含む高網状化高分子物質であることができる。酸性イオン交換樹脂は、典型的には、ＫＬＧ及びＫＬＧ誘導体のアスコルビン酸への反応を触媒すること並びにＳＭＢ反応器中に供給された水及びＳＭＢ反応器中で生成した水を分離することの両方を行うことができる。そのような酸性イオン交換樹脂の具体例には、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙにより上市されているＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）１５、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙにより上市されているＤｏｗｅｘ（商標）  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈ、並びにＢａｙｅｒ  ＡＧにより上市されているＬｅｗａｔｉｔ（商標）  ＭＳ１００，  ＳＰ１１２，  Ｋ１２２１及びＫ２６４１が含まれる。これらの酸性イオン交換樹脂は水に対する親和力を有している。樹脂の酸の部位は、電荷−電荷反撥力によりＫＬＧなどのカルボン酸を排除する傾向がある。この機構は、一般に「イオン排除」と呼ばれる。酸性イオン交換樹脂の、水とＫＬＧなどのカルボン酸に対する親和性の差が、供給ＫＬＧ中に存在する水とカルボン酸とを分離するために有利に利用されることができる。存在する中性の不純物は荷電された分子ではないので、何れも酸性イオン交換樹脂によっては排除されない。本発明方法の好ましい態様では、ＫＬＧ及び中性の不純物（荷電されていない分子）に対する、酸性イオン交換樹脂の親和性の間の違いを利用して、荷電されない砂糖などの中性の不純物からの、ＫＬＧの部分的な又は完全な分離を実施している。
【００２９】
本発明方法に用いられるアルコールは８個までの炭素原子を含むことができ、典型的には置換又は非置換の脂肪族アルコールである。エタノール及びメタノールが最も好ましいアルコール反応体である。
【００３０】
脱離剤の溶媒は、好ましくはエステル化の反応体及び脱離剤溶媒の両方として作用するアルコールである。最も好ましくは、脱離剤はメタノール又はエタノールである。しかしながら、不活性の溶媒（即ち非反応性溶媒）も脱離剤として使用できるが、その場合には、カルボン酸エステルを生成させるために必要なアルコールは、脱離剤もしくはＫＬＧ供給液の何れかと混合することにより、又は別にアルコールを供給することにより、ＳＭＢ反応器中に導入されることができる。脱離剤としてアルコールに加えて使用することができる適当な溶媒の具体例には、エステル、ジオール、ニトリル、ケトン及びエーテルが含まれる。アルコール、非反応性溶媒又は非反応性溶媒とアルコールとの混合物を含む脱離剤、即ちＳＭＢ反応器に供給される供給成分（ｉｉ）の体積の、供給される供給成分（ｉ）（第一の溶媒に溶解されたＫＬＧ又はＫＬＧ誘導体）の体積当りの体積比は、通常、１：１〜１０：１の範囲であり、体積比２：１〜４：１がより好ましい。
【００３１】
ＳＭＢ反応器から取り出される排出液には、アスコルビン酸のアルコール溶液及び脱離剤の成分としてＳＭＢに供給された何れかの補助的溶媒を含む第一の液体流並びにＫＬＧ供給液に含まれる溶媒、エステル化反応の水、アルコール及び脱離剤又は脱離剤の成分を含む第二の液体流が含まれる。本発明の好ましい態様において、その第二の液体排出流にはまた、ＳＭＢ反応器に供給されるＫＬＧ水溶液中に存在する、中性の、即ち非極性の不純物、例えば砂糖などが含まれていてもよい。好ましい態様において、その第一の液体排出流の組成には、典型的には、アスコルビン酸０．５〜４０重量％、ＫＬＧエステル０〜２５重量％、ＫＬＧ  ０〜１５重量％、水０〜２５重量％、ＳＭＢ反応器に供給されたアルコール又はアルコールと補助的溶媒との混合物５０〜９５重量％並びにＳＭＢ反応器に供給された醗酵ブイヨン／溶液を起源とするか又はエステル化及びラクトン化反応の副生物として生成されたか何れかの不純物０〜１０重量％が含まれる。例えばメタノールをエステル化反応の反応体及び脱離剤の両方として使用するとき、その第一の液体排出流には、好ましくはアスコルビン酸０．５〜４０重量％、ＫＬＧメチルエステル０〜２５重量％、ＫＬＧ  ０〜２５重量％、水０〜２５重量％、メタノール５０〜９９重量％並びにＳＭＢ反応器に供給された醗酵ブイヨン／溶液を起源とする又はエステル化及びラクトン化反応の副生物として生成された不純物０〜１０重量％が含まれる。
【００３２】
前記第二の液体排出流には、水２〜８５重量％、ＳＭＢ反応器に供給されたアルコール又はアルコールと補助的溶媒との混合物１５〜９８重量％並びにＳＭＢ反応器に供給された醗酵ブイヨン／溶液を起源とするか又はエステル化もしくはラクトン化反応の副生物として生成されたか何れかの不純物０〜３０重量％が含まれる。この流れはまた、幾らかのＫＬＧ、アスコルビン酸及びＫＬＧエステルを含むことができる。
【００３３】
別の好ましい態様はＳＭＢ反応器から第三の液体排出流を取り出すことである。この態様は更なる有機又は無機の不純物を取り出すのに特に有用である。この流れには、典型的には、有機又は無機の不純物の水溶液、アルコール及びアルコールとは異なるときの脱離剤が含まれる。
【００３４】
模擬移動床反応器から得られる第一の溶液中の、アスコルビン酸に転化されていないＫＬＧ又はＫＬＧエステルは何れも、そのエステル又はＫＬＧを単離することなく、直接環化することができる。例えばＫＬＧエステルは、当量のアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩又はアルコキシド、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及びナトリウムメトキシドで処理して環化反応を誘発することができる。次いでアスコルビン酸塩生成物を慣用の手法により単離することができる。或いは、ＳＭＢ反応器から得られる第一の溶液中の未転換ＫＬＧ又はＫＬＧエステルはまた、その後の工程で、酸触媒を用い溶媒中でアスコルビン酸に環化させることもできる（米国特許第２，４９１，０６５号及び第２，４６２，２５１号明細書）。酸触媒は均一の酸、例えば硫酸もしくは塩化水素酸又は固体酸触媒であることができる。
【００３５】
何れの未反応ＫＬＧ又はＫＬＧエステルもアスコルビン酸から分離してＳＭＢＲ反応器にＫＬＧ供給液と共に再循環することもできる。或いは、未反応ＫＬＧ又はＫＬＧエステルはアスコルビン酸から分離され、そのエステルは前記の何れかの方法によってアスコルビン酸に転化させることができる。ＫＬＧ、ＫＬＧエステル及びアスコルビン酸の分離は、結晶化及びクロマトグラフィなどの方法により達成することができる。
【００３６】
ＫＬＧのＫＬＧメチルエステルへのエステル化、その後のＫＬＧメチルエステル及び未反応ＫＬＧのアスコルビン酸へのラクトン化を経由するアスコルビン酸の生成について、ＳＭＢ反応器の操作を以下に詳細に記載する。ＳＭＢ装置は、通常、複数の区分、典型的には４〜２０の区分を含んでおり、酸性カチオン交換樹脂が水素型の形体で充填されている。添付の図１を参照するに、約１０重量％のＫＬＧを含有する水溶液を含む醗酵ブイヨンが配管１を経て、典型的には、ＤＯＷＥＸ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈ樹脂などの酸性イオン交換樹脂で充填された円筒状容器であるＳＭＢ反応器２に供給される。ＳＭＢ反応器２には図１に示すように、４つのゾーンＩ，ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶが含まれる。脱離剤及びエステル化反応の反応体の両方として作用するメタノールがＳＭＢ反応器２に配管３を通して供給される。ＳＭＢ反応器２の内容物の一部はＳＭＢ反応器の頂部から取り出されてライン６、ポンプ７及びライン８を経由して、ＳＭＢ反応器の基部に再循環される。メタノール中のアスコルビン酸並びに、未反応のＫＬＧメチルエステル及びＫＬＧを含む、典型的には３〜２５重量％のアスコルビン酸、３重量％より少ない水を含む第一の液体生成物流がＳＭＢ反応器２から配管４を経由して取り出される。水を含む、典型的には水２５〜６０重量％及び配管１を経て供給された水性流れ中に含まれる不純物５重量％以下を含む第二の液体生成物流がＳＭＢ反応器の配管５から取り出される。ＳＭＢ反応器２内の液体の流れ方向は再循環ポンプにより設定され、その液体の流れ方向はゾーンＩＩからゾーンＩの方向である。ＫＬＧ含有醗酵ブイヨンは、ＳＭＢ反応器２のゾーンＩ及びＩＩの間に供給される。ＫＬＧはイオン排除機構によりカチオン交換樹脂から排除する。供給流中に存在する水はその樹脂により優先的に吸着される。酸性イオン交換樹脂によるＫＬＧのイオン排除と水の吸着との組合せが、その樹脂にＫＬＧ及び水に対する異なる親和性を持たせることになる。結果として、ＫＬＧは水よりもその樹脂の上及びその中を通って早く移動する。ゾーンＩ及びＩＩにおける適当な流れ条件並びに入口と出口の流れの場所の切換えの適当な段階時間（step time）の設定により、水はＫＬＧから分離されて、ゾーンＩＩとＩＩＩの間に位置する開口部（port）（図１における配管５）から抜き出される別の流れとして得ることができる。ＫＬＧが水から分離されるにつれて、ＫＬＧのメチルエステルが、カチオン交換樹脂の触媒作用によって生成される。ＫＬＧメチルエステル及びＫＬＧは酸性樹脂の触媒作用によって更にアスコルビン酸に転化される。アスコルビン酸はゾーンＩとＩＶの間の開口部（図１における配管４）から抜き出す。
【００３７】
図２は、上記図１について記載したものと近似した工程フローダイヤグラムであり、５ゾーン：Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶを含んでなり、これでは第三の排出液流を経由して無機酸及びその他の不純物の取り出しが準備されている。図２に図解されたＳＭＢ反応器２の操作は、第三の流れ（図２の配管９）がＳＭＢ反応器２から抜き出されることを除いて、上の図１に記載された操作と同じである。この第三の流れは、典型的には、その有機及び無機酸などの不純物を含んでいる。これらの酸性不純物はＫＬＧよりも強い酸であるため、それらは酸性イオン交換樹脂によりＫＬＧよりも強く排除され、そのカラムを通ってより迅速に移動することになろう。図３は上の図１について記載したものと近似した工程フローダイヤグラムであり、５ゾーン：Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ及びＶを含んでなり、これでは脱離剤の更なる供給が準備されている。図３に図解されたＳＭＢ反応器２は、第三の導入流（図３の配管９）がエステル化反応に必要なアルコールを供給することを除いて、上の図１に記載した操作と同じである。アルコール以外の溶媒を脱離剤として用いれば、エステル化反応に必要なアルコールは、供給流と予備混合することにより、もしくは非アルコール脱離剤と混合することにより、又は図３に示すように別の流れとして供給することにより導入することができる。
【実施例】
【００３８】
本発明により提供される方法を、以下の実施例によって更に詳説する。実施例で付与される％は、特記しない限り、全て重量％である。ＫＬＧ、ＫＬＧエステル及びアスコルビン酸は、液体クロマトグラフィにより分析し、水はカール・フィッシャー法により分析した。パルス試験は、ＳＭＢ分離の正否を決定するために実施した。主要操作因子（the key operating parameter）を決定するために、また特定の分離にＳＭＢの利用を確立するための試験として、実験室パルス試験を使用することはこの技術分野において周知である（例えばＳ．Ｒ．  Ｐｅｒｒｉｎ，  Ｒ．Ｍ．  Ｎｉｃｏｕｄ著“Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇ  ＧｍｂＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００１年刊、１０章、２６２〜２６７頁を参照されたい）。カラムには、供給混合液から異なる成分を分離することができる固体を充填する。このカラムは水やメタノールなどの移動相を圧送することにより予備調整される。供給混合液のパルスがカラムに導入される。これに続いて、移動相をカラムを通して圧送することにより、その供給液の溶離が起こる。排出留分は分析し、排出留分中の種々の成分の濃度を溶離時間即ち溶離容量に対してプロットすることによりクロマトグラムが作製する。分離されるべき成分の溶離ピークの間のピークとピークの離れ具合が、ＳＭＢ即ちＳＭＢ反応器を用いての、２つの成分分離の可能性を立証する。ＳＭＢ即ちＳＭＢ反応器は、パルス試験から得られる知見に基づいて、当業者により設計することができる。ここに提供された実施例において、パルス試験は、ＫＬＧと水とを分離する固体として、ＤＯＷＥＸ  Ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ９９Ｈ（商標）酸性イオン交換樹脂を用いて実施した。この固体はまた、酸性エステル化触媒及びラクトン化触媒としても作用する。この樹脂はその製造業者によりカルシウム塩の形体で提供されるので、樹脂は、樹脂１０Ｌに７％ＨＣｌ溶液５０Ｌを通し、続いて水１００Ｌで樹脂を濯いでＨＣｌと塩化カルシウムを除去することにより、その水素型に変換された。このＤＯＷＥＸ樹脂は水に再浸漬し、次いで金属カラムに充填した。ジャケットとして被せたガラス製カラムにオイルバスからのオイルを循環させることにより、カラム内の温度を維持した。パルス試験カラム中のＤＯＷＥＸ樹脂は、カラムからの排出液中の水のレベルが１％より低くなるまでメタノールで濯いた。この実施例に記載したパルス試験は同じカラム又は同じ様式で作製した別のカラムの何れかで実施した。
【００３９】
実施例１
ＫＬＧをカルシウム塩として含む醗酵ブイヨンは、濃硫酸の添加により酸性化して硫酸カルシウムが沈殿した。沈殿した硫酸カルシウムは濾過によって分離し、酸性化したブイヨンは、Ａｍｂｅｒｓｅｐ（商標）２００Ｈ樹脂（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に通すことによりカチオン交換されてカチオンレベルが低下した。そのカチオン交換ブイヨンは、Ｄｕｏｌｉｔｅ（商標）Ａ５６１樹脂（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に通すことによって、アニオン交換され、硫酸根、リン酸根及び塩化物などのアニオンが除去された。得られた溶液には、ＫＬＧ  ９．２６％，Ｃａ  １９ｐｐｍ，Ｍｇ  ３ｐｐｍ，Ｋ  ２９ｐｐｍ，Ｎａ  ７４ｐｐｍ，Ｐ  ５１ｐｐｍ及びＳ  １４３ｐｐｍが含まれていた。
上に記載したようにして準備されたＫＬＧ溶液の２９．５ｍＬのパルスが、４．９１ｍＬ／分の流速で、上記のパルス試験カラム（容量２９５ｍＬ）に供給され、オイルバスからの加熱オイルの循環により９０℃の温度に保持した。カラムへの供給は、ＫＬＧ溶液の添加完了後メタノールに切換えた。カラムからの排出液は１４．７５ｍＬずつの留分として回収した。これらの留分は、ＫＬＧ、アスコルビン酸、ＫＬＧメチルエステル及び水について分析した。図４に示される結果は、ＫＬＧがアスコルビン酸に転換されたものの、かなりの量のＫＬＧメチルエステルが未転換で残ったことを立証している。温度を上昇させ、及び／又は滞留時間を増加させることにより、より多量のＫＬＧメチルエステルがアスコルビン酸に転化させることができる。図４の結果はまた、アスコルビン酸と水との間ではピークとピークが離れていることを立証した。水平軸は、床容積（bed volume）として表される溶離時間である。床容積は次のように計算する。
【００４０】
【数１】
2005520817.tif 000003
【００４１】
溶離成分の濃度は垂直軸で表し、ダイヤ形状のプロットはＫＬＧメチルエステルを表し、四角形状のプロットはＫＬＭを表し、三角形状のプロットはアスコルビン酸を表し、―×―プロットは水を表す。水はその樹脂に吸着されるので、樹脂に排除されるＫＬＧよりも遅く溶離する。ＫＬＧはその固体の触媒作用によってアスコルビン酸及びＫＬＧメチルエステルに転換されるので、排出留分中のＫＬＧの量は無視できる。アスコルビン酸は水よりも相当早く溶離する。アスコルビン酸と水の間及びＫＬＧと水の間では、ピークとピークの間がかなり離れている。パルス試験において、ＫＬＧと水の間のピークとピークが離れていることが、ＫＬＧが水から分離され、同時にＫＬＧがアスコルビン酸に転化されうることを立証している。
【００４２】
実施例２
この実施例では、実施例１に記載したのと同様に準備された供給液を使用した。準備されたＫＬＧ溶液の２９．５ｍＬのパルスが、４．９１ｍＬ／分の流速で、上記のパルス試験カラム（容量２９５ｍＬ）に供給され、オイルバスからの加熱オイルの循環により１１０℃の温度に保持した。カラムへの供給は、ＫＬＧ溶液の添加完了後メタノールに切換えた。カラムからの排出液は１４．７５ｍＬずつの留分として回収した。これらの排出液は、ＫＬＧ、アスコルビン酸、ＫＬＧメチルエステル及び水について分析した。図５に示される結果は、ＫＬＧがアスコルビン酸に転化し、未転化ＫＬＧメチルエステルの量は、大いに減少したことを立証している。溶離成分の濃度は垂直軸で表し、ダイヤ形状のプロットはＫＬＧメチルエステルを表し、四角形状のプロットはＫＬＭを表し、三角形状のプロットはアスコルビン酸を表し、―×―印は水を表す。アスコルビン酸と水との間ではピークとピークが離れており、反応器に供給されたＫＬＧはアスコルビン酸に転化されると同時に、ＫＬＧ供給液中に存在する水及び、ＫＬＧのエステル化の間に生成する水が除去することができるように、ＳＭＢ反応器を操作することが可能であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、ＫＬＧと脱離剤のためのそれぞれ２つの供給流及び反応器からの２つの排出流を利用する、本発明に従ったアスコルビン酸を製造する、簡単な模擬移動床反応装置を図説する模式図及び工程フローダイヤグラムである。
【図２】図２は、２つの供給流及び反応器からの３つの排出流を利用する、ＳＭＢの模式図である。
【図３】図３は、３つの供給流及び反応器からの２つの排出流を利用する、ＳＭＢの模式図である。
【図４】図４は実施例１についてのパルス試験の結果を床容積に対する成分濃度として示すグラフである。
【図５】図５は実施例２についてのパルス試験の結果を床容積に対する成分濃度として示すグラフである。
【図１】
2005520817.tif 000004
【図２】
2005520817.tif 000005
【図３】
2005520817.tif 000006
【図４】
2005520817.tif 000007
【図５】
2005520817.tif 000008
【国際調査報告】
2005520817.tif 000009
2005520817.tif 000010