(57)【要約】本発明は、肺胞における酸素交換を評価するためのアッセイに関する。13C標識された基質、例えば、13C-重炭酸ナトリウムを、経口または静脈内注入により被験者に投与し、吐き出された13CO2を測定する。吐き出された呼気中の13CO2を、基質投与後の様々な時点で回収し、質量分析装置または光度計（例：IR分光計）によって１ミルあたりのデルタ（Δ）として測定することができる。本方法は、重篤な気道障害または気道感染症を指摘するための、治療のための、かつ／または評価のための診断学的検査として使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺胞におけるガス交換の評価方法であって、被験者に13C標識された基質を投与し、被験者によって吐き出された13CO2を測定し、および測定した13CO2から肺機能を判定すること、を含んでなる前記方法。
【請求項２】
13C標識された基質が13C標識された炭酸塩である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
13C標識された炭酸塩が13C-重炭酸ナトリウムである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
13C標識された基質を非侵襲的に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
13C標識された基質を静脈内に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
被験者がヒトである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
吐き出された13CO2を分光光度計によって測定する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
吐き出された13CO2を赤外分光法によって測定する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
吐き出された13CO2を質量分析装置によって測定する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
吐き出された13CO2を、用量反応曲線を作成するために少なくとも３つの期間について測定し、肺機能を該反応曲線の曲線下面積から判定する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
吐き出された13CO2を、少なくとも２つの異なる用量の13C標識された基質について測定する、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
吐き出された13C02を少なくとも以下に示した時点: t0： 13C標識された基質を摂取する前の時; t1： 13C標識された基質が被験者の血流中に吸収された後の時; および t2：初期排出段階中の時、の間に測定する、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
肺機能を次式: 勾配 = {(Δ13CO2)2 - (Δ13CO2)1}/(t2-t1)（式中、Δ13CO2とは吐き出された13CO2の量である）にしたがって計算されるt1およびt2の時点におけるΔ13CO2の勾配から判定する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
気道障害または気道感染症の治療方法であって、13C標識された基質を気道障害または気道感染症の疑いのある被験者に投与すること、被験者によって吐き出された13CO2を測定すること、気道障害または気道感染症のための治療を選択すること、および気道障害または気道感染症を治療すること、を含んでなる前記方法。
【請求項１５】
前記測定の後であって、前記選択の前に、該方法が、測定した13CO2から肺機能を判定することをさらに含んでなる、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
肺機能が閾値よりも低いと判定された場合に気道障害または気道感染症のための治療を選択する、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
治療が、薬物投与、薬物の用量の選択、および酸素治療から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１８】
気道障害または気道感染症が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、珪肺症、肺移植の副作用、気管支炎、細気管支炎、α１-アンチトリプシン欠損による気腫、風邪、クループ、ジフテリア、咽頭蓋炎、インフルエンザ、肺癌、麻疹、百日咳、胸膜炎、肺炎、じん肺（pneumonicosis）、気胸、肺塞栓症、肺線維症、風疹、鼻炎、サルコイドーシス、猩紅熱、副鼻腔炎、咽喉炎、連鎖球菌感染、および結核から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１９】
被験者がヒトである、請求項１４記載の方法。
【請求項２０】
気道障害または気道感染症が喘息である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
薬物が錠剤または吸入器を介して投与される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
気道障害または気道感染症の存在を判定する方法であって、13C標識された基質を気道障害または気道感染症の疑いのある被験者に投与し、被験者によって吐き出された13CO2を測定し、および測定した13C02から肺機能を判定することを含んでなり、この時、肺機能が気道障害または気道感染症の存在の指標となる、前記方法。
【請求項２３】
肺機能と閾値とを比較することをさらに含む、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
肺機能が閾値より低い場合に気道障害または気道感染症の存在が示される、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
気道障害または気道感染症が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、珪肺症、肺移植の副作用、気管支炎、細気管支炎、α１-アンチトリプシン欠損による気腫、風邪、クループ、ジフテリア、咽頭蓋炎、インフルエンザ、肺癌、麻疹、百日咳、胸膜炎、肺炎、じん肺（pneumonicosis）、気胸、肺塞栓症、肺線維症、風疹、鼻炎、サルコイドーシス、猩紅熱、副鼻腔炎、咽喉炎、連鎖球菌感染、および結核から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
被験者がヒトである、請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
13C標識された基質と、該基質とともに提供される肺機能の判定方法について記載されている説明書と、を含んでなるキット。
【請求項２８】
13C標識された基質が13C-重炭酸ナトリウムである、請求項２７記載のキット。
【請求項２９】
少なくとも３個の呼気回収バッグをさらに含んでなる、請求項２７記載のキット。
【請求項３０】
13C標識された基質が錠剤、粉末および溶液から選択される形態で提供される、請求項２７記載のキット。
【請求項３１】
13C標識された基質を溶解させるための容器をさらに含んでなる、請求項２７記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、13C標識された基質（例：重炭酸ナトリウム）を静脈内投与または経口投与した際に、吐き出された13CO2の相対量を測定することによる、呼気アッセイを介して肺機能を評価する方法に関する。本方法は、気道障害または気道感染症およびその重篤なものの治療および評価のための診断アッセイとして使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
米国においては4000万を越す人々が、以下の気道障害または気道感染症のうちのいずれかひとつに罹患している: 慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、喘息、嚢胞性線維症、または他の呼吸器疾患。世界的にも、これらの非常に深刻な疾患は驚くべき割合で増え続けている。1980〜1995年の間に喘息の罹患率は75%増加し、64歳を超える人々のおよそ10%がCOPDに罹患している。世界保健機関の統計によれば、2020年までにCOPDは疾患原因の第５位になるとの見通しである。アメリカ人は呼吸困難の治療のために年間あたり60億ドル以上のお金を費やしている。
【０００３】
COPDのために利用可能な治療法には以下に示す５つの主要なカテゴリーが存在する:
1. 気管支拡張剤（例：アルブテロール、ピルブテロール、イソエーテリン(isoetherine)、メタプロテラノール、テルブタリン、サルメテロール）
2.抗炎症剤(ステロイド)（例：プレドニゾン、メチルプレドニゾロン）
3. 酸素 
4. 肺縮小手術
5. 移植手術
【０００４】
肺の総合的機能を評価するために、いくつかの肺機能検査(PFT)が慣例的に実施されている。検査によっては１〜３時間要する。かかる検査としては、例えば、スパイロメトリー、喀痰試験、肺容積試験、拡散能試験、メタコリン負荷試験(喘息のための検査)、アレルゲン気管支負荷試験(特定のアレルギーに対する検査)、気道抵抗試験(太い気道における閉塞を探すための検査)、および肺コンプライアンス試験(肺の弾力性（例えば、気腫によって減少する）を測定する検査）等を挙げることができる。X線分析は、労働環境汚染物質、例えば、シリカ、石炭、セメント、アスベスト、煤煙(smoke)、炭塵等によって引き起こされる職業病のために選択される診断ツールである。
【０００５】
しかしながら、これらの検査は殆どが、肺活量の評価に対してのみ有用であり、肺機能に対しては有用でない。スパイロメトリーによって測定される肺活量および気道抵抗は、通常、特定の一対の肺によって吐き出されたガスの容量に関連する。その一方で、肺機能とは、肺が血液中へ酸素を提供し二酸化炭素を除去する能力、すなわち、肺胞におけるガス交換を効率的に行う能力のことである。環境汚染物質により生じるいずれの肺障害も、酸素の吸入、二酸化炭素の吐出、またはその両方を低下させることにより、肺胞におけるガス交換の程度に対して影響し得る。したがって、ガス交換プロセスの効率性に肺機能は関連していることから、肺機能は、肺活量よりも閉塞性の呼吸困難に対するより信頼し得る診断ツールを提供する。
【０００６】
臨床的に何らかの有意性を示すものとして利用可能な唯一の肺機能アッセイが動脈血ガス(ABG)アッセイである。ABG検査によって、以下の４つの主要な測定値: 動脈血のpH、pa02、paC02およびHC03-が得られる。動脈血のpHは、身体における酸性-塩基性の平衡の目安となる。pH(正常レベル 7.35-7.45)のいかなる大きな変化も致死性であることが判明している。動脈血のpa02は血液の酸素飽和度を示す(正常レベル 80-100 mmHg)。pa02が低いのも致死性であることが判明しており、適切な酸素治療が通常、paO2が低い状態を治すために行われる。C02を排出する能力は肺における主要な呼吸機能の１つであり、動脈血のpaCO2は身体が二酸化炭素を排出する目安となる(正常レベル 35-45 mmHg)。paCO2が上昇している場合、機械的人工換気が必要となるほど進行し得る肺の換気障害の存在が示唆され得る。重炭酸イオン(HC03-)は、腎臓または代謝における酸性-塩基性調節成分として重要な役割を担っており、この場合、正常のHCO3-レベルは22-28 mEq/Lである。しかしながら、ABGは侵襲性であり、痛みを伴う検査である。
【０００７】
したがって、肺機能を測定するアッセイを開発するといった継続した需要が依然として存在する。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明の１実施形態は、肺胞におけるガス交換を評価する方法を提供する。該方法は、被験者に13C標識された基質を投与し、被験者によって吐き出された13CO2を測定し、および測定した13CO2から肺機能を判定することを含んでなる。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、気道の障害または感染症を治療するための方法を提供する。該方法は、13C標識された基質を気道の障害または感染症の疑いのある被験者に投与し、被験者によって吐き出された13CO2を測定し、気道の障害または感染症のための治療を選択し、および気道の障害または感染症を治療することを含んでなる。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、気道の障害または感染症の存在を判定するための方法を提供する。該方法は、13C標識された基質を気道の障害または感染症の疑いのある被験者に投与し、被験者によって吐き出された13CO2を測定し、および測定した13CO2から肺機能を判定することを含んでなり、この時、肺機能が気道の障害または感染症の存在の指標となる。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、13C標識された基質と、該基質とともに提供される肺機能の判定方法について記載されている説明書とを、含んでなるキットを提供する。
【００１２】
上記の一般的説明および下記の詳細な説明は単なる例示としての説明であって、特許請求の範囲に記載した本願発明を限定するものでないことは理解されるであろう。
【００１３】
本明細書中に組み込まれ、かつ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、明細書と共に本発明のいくつかの実施形態について説明し、本発明の原理を説明する機能を有するものである。
【００１４】
実施形態の記載
放射性同位体標識された14C-重炭酸ナトリウムまたは安定同位体標識された13C-重炭酸ナトリウムのいずれかを用いたいくつかの呼気検査について、最近、様々な生物学的機能を評価することを目的として記載されている。かかる機能としては、例えば、萎縮性胃炎、エネルギー消費、H. pylori感染症、オイグリセミック・高インスリン血症、および胃内容排出を挙げることができる。しかしながら、これらの検査で、気道の障害または感染症の存在を示す、その重篤度を診断する、または階層化するといった診断目的に適用されているものはない。
【００１５】
本発明の１実施形態は、肺胞におけるガス交換、すなわち、組織におけるガス交換とは区別し得る肺の肺胞が関与するガス交換、の効率を評価する方法を提供する。該方法は、通常、13C標識された基質を被験者に投与し、吐き出されたガス（例：C02）を測定することにより肺胞におけるガス交換をモニタリングすることを伴う。１実施形態において、該13C標識された基質は炭酸塩（例：13C-重炭酸ナトリウム）であってもよい。例えば、摂取した時に、重炭酸基質は消化管内で酸/塩基反応を受け、HCO3-を放出する。HCO3-は二酸化炭素に変換され、次いで、息を吐き出すことにより身体から二酸化炭素として放出される。
【００１６】
該基質は、例えば、錠剤、粉剤もしくは顆粒剤、PTP製剤、カプセル剤、または液剤等を摂取することによる経口投与により非侵襲的に投与することができる。あるいは、該基質は静脈内投与することができる。
【００１７】
１実施形態において、被験者は哺乳動物である。別の実施形態において、被験者はヒトである。
【００１８】
１実施形態において、上記方法は被験者によって吐き出された13CO2を測定することを含んでなる。13C02は、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、吐き出された13CO2の量を測定し得る任意の方法により測定することができる。例えば、13CO2は赤外分光法などの分光法により測定することができる。13CO2を測定するための装置の１例は、Meretek社(Denver, CO)から市販されているUBiT（登録商標）-IR300赤外分光計である。13C標識された基質を摂取した被験者は呼気回収バッグ中に息を吐き出すことができ、次にこのバッグをUBiT（登録商標）-IR300に取り付ける。UBiT（登録商標）-IR300は、呼気中の13CO2と12CO2との比を測定する。その後、測定結果と基準値を比較することにより、吐き出された13CO2の量を計算することができる。あるいは、吐き出された13CO2は質量分析装置を用いて測定することができる。
【００１９】
１実施形態においては、吐き出された13CO2の測定値から肺機能を判定する。肺機能は、細胞呼吸を効率的に行う肺の能力を示し得る。結果として、肺機能は、気道の障害または感染症を診断またはモニタリングするための信頼し得る特性を提供し得る。
【００２０】
１実施形態において、肺機能は、13C標識された基質摂取後の時間に対する吐き出された13CO2の量をY軸に対してプロットしたグラフの曲線下面積(AUC)によって判定する。図３は２つのかかる呼気曲線を例示する。図３において、吐き出された13C02の量は次式にしたがって定量化される。
【００２１】
Δ13CO2 (‰) = (サンプルガスにおけるδ13CO2) - (摂取前のベースラインサンプルにおけるδ13CO2）
式中、δ値は、δ値={(Rサンプル/R標品)-1}×1000 (単位‰)として計算され、このとき、"R"はサンプルまたは標品中の重同位体と軽同位体の比(13C/12C)である。曲線下面積は、累積値 Δ13CO2 (‰)×時間を表す。
【００２２】
気道障害または気道感染症を発症している個体は、健常個体群（あるいは体重に依存させた用量を与えた別の個体）と比較してより少ないAUC値を示し得る。図３を参照すると、上段の曲線は、６人の健常個体の９つの呼気曲線の平均をプロットした実データを表す。下段の曲線はチェーンスモーカーのものである。チェーンスモーカーにおけるAUCは健常群のAUCよりも少ないことが視覚的に見ることができ、このことから、チェーンスモーカーが呼吸器系障害を患っていることが示される。
【００２３】
図１は、摂取した13C-重炭酸ナトリウムの用量が25 mg (下段曲線)、50 mg (中段曲線)、および100 mg (上段曲線)の場合における、時間と用量の応答曲線を示す。図２は、用量(25 mg、50 mg、および100 mg)に対する関数としてAUC値を視覚的に比較したプロット図を示す。各々、摂取した13C標識された基質の用量が多ければ多いほどAUCが大きいことが理解される。
【００２４】
本発明の方法は、例えば、診断ツールとして使用することができる。１実施形態においては、AUC曲線を別の個体または個体群の曲線と比較する。吐き出された13C02の量は被験者の身体のサイズまたは体重に依存すると一般に信じられている。１実施形態において、別の個体と患者のAUC値を比較するとき、該患者には体重に依存させた用量を投与し、同じく体重に依存させた用量を投与した該別の個体と比較した。患者を個体群と比較する場合、該個体群に体重に依存させた用量を投与することができる。別の実施形態において、AUC値は肺機能を経時的にモニタリングするために使用する。この実施形態においては、体重に依存させた用量は必要ない。この場合、検査を行うとき患者に対して用量が毎回固定されているかぎり、該患者には所定の任意の用量を投与することができる。
【００２５】
別の実施形態において、肺機能は、呼気曲線が一次減少(first order decay)を示す時間と用量の応答曲線の勾配を測定することにより、評価することができる。１実施形態において、Δ13CO2 (‰)値は、以下に示す時間: t0： 13C標識された基質を摂取する前の時; t1： 13C標識された基質が被験者の血流中に吸収された後の時; および t2：初期排出段階中の時、に測定する。
【００２６】
この実施形態において、t1およびt2の時点におけるΔ13CO2曲線の勾配は次式にしたがって計算する。
【００２７】
勾配 = {(Δ13CO2)2 - (Δ13CO2)1}/(t2 - t1)
一つの例として、図４の曲線の勾配は、肺機能を判定するための変数を得るために、10分および20分の時点で測定することができる。図４は、吸入薬物治療を受ける前(点線)と後(実線)における、喘息個体についての用量と時間の応答を示す。図４から分かるように、応答曲線は薬物療法前よりも薬物療法後10分と20分の間のほうがより険しい勾配を示しており、このことは肺機能が改善されていることを示す。これらの特定の時間の値は単なる例示であって、他の期間または消失半減期も使用することができる。
【００２８】
肺機能を様々な個体の肺機能と比較するために勾配法を用いる１実施形態においては、体重に依存させた用量を使用する必要はない。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、気道の障害または感染症の治療をモニタリングまたは診断する方法を提供する。該方法は、気道の障害または感染症の疑いのある被験者に13C標識された基質（例えば、本明細書中に記載したいずれかの13C標識された基質）を投与することを含んでなる。該方法は、さらに、被験者によって吐き出された13CO2を測定することを含んでなる。１実施形態において、測定した13CO2の結果によって、少なくとも１つの気道障害または感染症の存在が示唆または確認され得る。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、気道の障害または感染症の治療方法を提供する。上記したように、測定した13C02の結果から、気道の障害または感染症の治療法を選択または最適化することができる。該方法は、さらに、気道の障害または感染症を治療することを含んでいる。
【００３１】
１実施形態において、治療は、薬物の投与、薬物用量の選択、および酸素療法（例：患者の酸素依存度を改善する過程において最適化された酸素療法）から選択される。例えば、気道の障害または感染症に応じて、医師は、患者を治療するために特定の薬物を選択することができる。あるいは、患者がすでに服薬している場合には、検査の結果により、医師が、疾患または感染症の重篤度に応じて薬物の用量を増加または減少させ得る。別のタイプの治療法は、血液中の酸素バランスを改善するために患者に酸素を投与する酸素療法である。さらに別の選択肢として、該検査の結果は、患者が酸素療法などの治療を止めるべきか、あるいは再開すべきかについて示唆し得る。
【００３２】
本発明にしたがって診断またはモニタリングし得る代表的呼吸器疾患または感染症としては、限定するものではないが、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、珪肺症、肺移植の副作用、気管支炎、細気管支炎、α１-アンチトリプシン欠損による気腫、風邪、クループ、ジフテリア、咽頭蓋炎、インフルエンザ、肺癌、麻疹(rubeola)、百日咳(whooping cough)、胸膜炎、肺炎、じん肺（pneumonicosis）(例：アスベスト肺、珪肺症、炭鉱夫じん肺(coal workers pneumoconiosis)、慢性ベリリウム症、およびアレルギー性肺胞炎(allergic alveolitus))、気胸、肺塞栓症、肺線維症、風疹 (German measles)、鼻炎、サルコイドーシス、猩紅熱、副鼻腔炎、咽喉炎、連鎖球菌感染、および結核、ならびに他の呼吸器の痛みを挙げることができる。このように、本発明のこの態様は、疾患の状態、進行、およびそれに対する薬物治療法を確認するために医師にとって有用で有り得る。
【００３３】
１実施形態において、測定した13CO2を利用して肺機能を判定する。１実施形態において、肺機能は、個体が閾値の上に該当するかまたは下に該当するかを判定するために定量化することができる。閾値は各個体によって変化するが、この判定を利用することにより、治療過程に渡って個体をモニタリングすることができる。１実施形態において、個体は、検査を行うごと固定用量で検査する。別の実施形態において、閾値は、体重に依存させた用量で検査した個体群から決定することができる。
【００３４】
一つの例として、該方法は、喘息患者の治療およびモニタリングのために使用することができる。呼吸困難(気道の炎症)を軽減するために利用可能な様々な薬物が存在する。好ましい安全プロフィールを有する適当な薬物を選択することは、喘息患者を有効に治療するのに役立ち得る。医師は、喘息患者の苦痛のレベルをモニタリングするのに役立たせるためにスパイロメトリー（伝統的測定法を改良した方法。例えば、FEV1およびPEFR(最大呼吸流量)。）のような肺機能検査に依拠することが多い。コルチコステロイド（吸入用）、β2アゴニスト（吸入用）、および経口用コルチコステロイドなどの薬物に対しては、副作用が多いことから最大限の注意を払って使用する必要がある。本明細書中に記載した方法を用いて、薬物療法を個別に設定するために（例：薬物を選択し、用量を調整するために）気道抵抗の低下をモニタリングすることができる。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、肺機能を測定するためのキットを提供する。該キットは、13C標識された基質（例：13C-重炭酸ナトリウム）、および肺機能を測定する方法を記載した説明書を含有し得る。13C標識された基質は、錠剤、粉剤もしくは顆粒剤、PTP製剤、カプセル剤、または液剤として提供し得る。該説明書は、上述したグラフの曲線下面積を利用することにより、または勾配法によって、肺機能を判定する方法について記載していてもよい。
【００３６】
該キットは、任意で、t0、t1、およびt2の時点で吐き出された13C02を測定するための少なくとも３つの呼気回収バッグを含んでもよい。さらに検査期間が必要とされる場合には、さらに多くの呼気回収バッグを使用してもよい。該13C標識された基質は固体として供給し、また、該キットは基質を溶解させるための容器を含有してもよい。
【００３７】
１実施形態において、本明細書中に記載した肺機能判定方法は、健常個体と肺疾患を有する個体とのガス交換(02と13CO2)に関しての差別化を可能にする。この方法は非侵襲的であることができ、必要なのは被験者が呼気検査を行うことのみである。本検査は検査を実施するために高度に訓練された技術者を必要としない。該検査は、分析装置(例：UBiT（登録商標）-IR300)を設置している一般開業医の医院で実施することができる。あるいは、該検査はユーザーの家庭で実施することができ、この場合、ホームユーザーは、呼気回収バッグを分析のために試験検査ラボに送付することができる。対照的に、ABG検査は、動脈血サンプルを採取し、p02およびpCO2に対する慎重かつ迅速な測定を実行するために、熟練した人を必要とする。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、本明細書の開示内容を検討し、本明細書中に開示した本願発明を実施することにより、当業者にとっては明らかであろう。本明細書および実施例は単なる例示として考慮されることを意図するものである。
【実施例】
【００３９】
実施例１
呼気検査方法
水(100 mL)を120 mL目盛り付きCorning Snap密封プラスチックバイアル(No. 1730-8)中の13C-重炭酸ナトリウム (100 mg)に添加する。一晩絶食した後、該溶液を約10〜15秒間かけて摂取する。呼気サンプルは、13C-重炭酸ナトリウムの摂取後５分から20分まで回収し、次いで、30分、40分、50分および60分の時点で回収する。呼気サンプルは、息を吐き出す前に３秒間息を一瞬止めてからサンプル回収バッグ中に吐き出すことにより回収する。呼気サンプルは、吐き出された呼気中の13C/12C比を測定するために、Meretek社（Denver, CO）から販売されているUBiT IR-300分光光度計で分析するか、あるいは検査ラボに送付する。
【００４０】
実施例２
本実施例は、１喘息患者において、吸入薬物（Advair (プロピオン酸フルチカゾン 100 μgとサルメテロール 50 μg の吸入用パウダー)および相対選択性β2-アドレナリン作用型気管支拡張剤アルブテロール (ラセミ(α1-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-m-キシレン-α,α’-ジオール。Ventolin（登録商標）、Proventil（登録商標）として市販されている。)治療後における気道抵抗の低下についてのモニタリングを記載する。
【００４１】
呼気検査は、患者がいずれかの喘息用薬物を摂取する前に、7 amに行った。薬物は8:15 amに摂取した。投薬45分後の呼気検査(9 am)は、図４に示した薬物投与前の呼気検査と比較して10〜20分の間で、AUC(累積値 ‰×時間)と勾配（勾配が険しくなる）の両方の上昇を示している。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、13C-重炭酸ナトリウムの用量が以下の場合: 25 mg, n=2 (下段曲線); 50 mg, n=6 (中段曲線); 100 mg, n=6 (上段曲線)における吐き出された13CO2に対する典型的な時間と用量応答を標準偏差と共にグラフ表示したものである。
【図２】図２は、13C-重炭酸ナトリウムの用量（x軸）が25 mg、50 mg、100 mgの場合に、典型的な曲線下面積(AUC)値をy-軸上にプロットしてグラフ表示したものである。
【図３】図３は、呼吸器系の障害を有するチェーンスモーカー(点線)(実データ)と6人の健常個体(実線)を比較して、９つの呼気曲線における平均を標準偏差と共にグラフ表示したものである。
【図４】図４は、薬物投与前(下段曲線)および薬物投与後(上段曲線)における吐き出された13CO2についての時間と用量応答をグラフ表示したものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2005518838.tif 000005
【図４】
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【国際調査報告】
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