(57)【要約】本発明は、水に難溶性である薬学的に活性な物質、塩基性および酸性化合物の両方が低含量の可溶化剤および極性有機溶媒を含む安定化された医薬組成物、特に安定化された注射剤濃縮物、そのような安定化された医薬組成物を製造する方法ならびに、薬学的に活性な物質の医薬組成物の安定化のための塩基性および酸性化合物の両方が低含量の可溶化剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な物質及び極性有機溶媒と可溶化剤とを含む溶媒系を含有し、該剤がポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物であって、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて塩基性化合物の含量が0.6 x 10-6グラム当量／ml未満であると共に酸性化合物の含量が0.06重量％未満であることを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
ポリオキシエチル化ひまし油が、吸着剤で処理されて、酸性化合物を含む極性不純物の含量が低減されたポリオキシエチル化ひまし油である請求項１記載の安定化された医薬組成物。
【請求項３】
吸着剤が、シリカゲルまたはアルミノシリケートである請求項２記載の安定化された医薬組成物。
【請求項４】
極性有機溶媒がエタノールである請求項１〜３のいずれか１項記載の安定化された医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に活性な物質が、水に難溶性であるか、および／または貯蔵中に分解を受けやすい活性物質である請求項１〜４のいずれか１項記載の安定化された医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に活性な物質が、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される請求項５記載の安定化された医薬組成物。
【請求項７】
極性溶媒と可溶化剤とを含む溶媒系中に薬学的に活性な物質を含有し、該可溶化剤がポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物の製造方法であって、極性不純物の含量を減らすために、低含量の塩基性化合物を有するポリオキシエチル化ひまし油を吸着剤で処理する工程と、処理したポリオキシエチル化ひまし油を一定量の極性有機溶媒および一定量の薬学的に活性な物質と混合する工程とを含む方法。
【請求項８】
ポリオキシエチル化ひまし油が、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6 x 10-6グラム当量未満の含量で塩基性化合物を含む請求項７記載の方法。
【請求項９】
ポリオキシエチル化ひまし油が、Cremophor EL-Pである請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
ポリオキシエチル化ひまし油の吸着剤での処理により、酸性物質の含量が低減される請求項７〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
酸性物質の含量が、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％未満に低減される請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
酸性物質の量を減らすのに使用される吸着剤が、シリカゲルまたはアルミノシリケートである請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
極性溶媒がエタノールである請求項７〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
処理されたポリオキシエチル化ひまし油が、1：1の比でエタノールと混合される請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
薬学的に活性な物質が、水に難溶性である請求項７〜１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
薬学的に活性な物質が、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
水に難溶性である薬学的に活性な物質を含む医薬組成物を安定化するための、低含量の塩基性化合物および低含量の酸性化合物を有する可溶化剤の使用。
【請求項１８】
可溶化剤が、吸着剤で処理されて酸性化合物の量を低減された、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6 x 10-6グラム当量未満の塩基性化合物含量を有するポリオキシエチル化ひまし油である請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
ポリオキシエチル化ひまし油が、Cremophor EL-Pである請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
酸性化合物を低減するのに使用される吸着剤が、シリカゲルまたはアルミノシリケートである請求項１８または１９記載の使用。
【請求項２１】
ポリオキシエチル化ひまし油が、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％未満の酸性化合物含量を有する請求項１７〜２０のいずれか１項記載の使用。
【請求項２２】
薬学的に活性な物質が、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される請求項１７〜２１のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
詳細な説明
本発明は、水に難溶性である薬学的に活性な物質と、塩基性および酸性化合物の両方が低含量の可溶化剤と、極性有機溶媒とを含む安定化された医薬組成物、特に安定化された注射用濃縮物、そのような安定化された医薬組成物を製造する方法ならびに、塩基性および酸性化合物の両方が低含量の可溶化剤を薬学的に活性な物質のための医薬組成物を安定化するのに使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物を製造するためには、組成物を患者に投与することができるように薬学的に活性な剤を分散させるために、適当な溶媒または担体系が必要とされる。溶媒は、治療上有効な量の活性剤を可溶化または分散させて有効な組成物を生じることができなければならない。しかしながら、多くの薬学的に活性な化合物は、溶媒、例えば水に十分に可溶性であるとはいえない。別の問題は、多くの薬剤が注入溶液に希釈後不安定であること、または溶媒系中で貯蔵中に分解および活性の喪失を示すことである。低い溶解性および分解する傾向は実質的に、これらの薬学的に活性な化合物を実際の治療において使用することを制限する。
【０００３】
水への溶解性に乏しく、貯蔵中に分解する傾向がある薬学的に活性な化合物の例は、抗新生物剤のパクリタキセルおよびカンプトテシン(camptothecin)誘導体である。
【０００４】
薬学的に活性な剤を可溶化するための、溶媒、特に水の制限を克服するために、２種以上の溶媒の混合物が使用される。そのような共溶媒系は、適当な極性溶媒と組合せて、非イオノゲン可溶化剤を有利に含む。そのような組合せ系は、他の水に難溶性である活性剤を、注射のための液体濃縮物および前者の希釈後に得られる注入溶液の両方への十分な溶解性を保証する。そのような組合せ系においては、エタノールがよく極性溶媒として使用され、ポリオキシエチル化ひまし油が可溶化剤として使用される。標準品質のポリオキシエチル化ひまし油は、商標Cremophor ELの下にBASFから市販され入手可能である。Cremophor ELは化学的に、ポリオキシエチル化グリセロールトリリシノレエート（triricinoleate）である。特に有用な共溶媒系は、エタノールおよびCremophor ELの50：50混合物であり、これは、水に難溶性であるパクリタキセルまたはカンプトテシン誘導体を含む多くの活性物質のために使用することができる。
【０００５】
医薬組成物における可溶化剤としてCremophor ELの使用は、特許出願WO 91/02531により示されるように、ある種の利点と関連する。この文書は、Cremophor ELが、親細胞系の薬剤感受性を変えることなく腫瘍細胞系の多薬剤抵抗性表現型を逆転させることができ、かつ造血を維持することができることを記載する。したがって、Cremophor／エタノール系は特に、医薬組成物、特に腫瘍学的疾患の治療のために処方される医薬組成物の製造のために適当である。
【０００６】
さらには、ステロイドならびにH1およびH1-受容体の拮抗物質を用いた予備的薬物療法によって、生物体のCremophorに対する起こり得る望ましくない不都合な応答を容易に避けることができる。
【０００７】
しかしながら、Cremophor ELの主な不都合は、塩基性化合物の高い含量である。Cremophor ELの塩基性不純物は、有効期限まで連続的に安定性を減らし、医薬組成物の品質を低下させ、それによって、活性物質の含量が減少し、活性物質および組成物の他の成分の潜在的に毒性の分解生成物の含量が増加するという結果を生じる。したがって、多くの現今の特許文献は、パクリタキセルおよびポリオキシエチル化ひまし油を含む医薬組成物を安定化させる方法に関する。
【０００８】
特許出願WO 94/12030およびWO 94/12031は、パクリタキセルおよびポリオキシエチル化ひまし油、例えばCremophor ELを含む医薬組成物を開示し、これは組成物のpHを8.1未満の値に調整することによって安定化される。pHの調整のために、無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸または低分子量の有機酸、有利には酢酸またはクエン酸が使用される。酸の安定化効果は、他が同一の組成物の比較によって示される。Cremophor ELを用いて、しかし酸は用いずに（pH9.1）処方された組成物中のタキソールの含量は、40℃で７日後に86.7％であった。それに対して、そのpHをクエン酸の添加によって6.2に調整された組成物中のタキソールの含量は、７日後に96.6％であった。酢酸の添加によりそのpHを6.7に調整された組成物は、７日後に97.5％のタキソール含量を示した。
【０００９】
特許出願WO 94/12198は、タキソール、可溶化剤、有利にはポリオキシエチル化ひまし油、有機溶媒、有利にはエタノールおよび、組成物のpHを8.1未満の値に調整する酸を含む医薬組成物を開示する。pHは本質的に、先に挙げた特許出願WO 94/12030およびWO 94/12031に開示されたのと同じ酸によって調整することができる。
【００１０】
EP 0 645 145 B1は、薬剤化合物を含む安定化された組成物を製造するのに適当な溶媒系を記載する。溶媒系は、エタノールおよび、薬剤の分解を最小にするために、カルボキシレートアニオン含量を十分に低い濃度に減らすように処理された、非イオン性可溶化剤、例えばポリオキシエチル化油を含む。記載された共溶媒系は、カルボキシレートアニオンによって触媒される分解を示す薬剤化合物、例えばパクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体と共に使用するのに特に適当である。この文献によれば、溶媒のカルボキシレートアニオン含量は、ポリオキシエチル化油、例えばCremophor ELを、酸化アルミニウムのクロマトグラフィーカラムを通過させ、それによって酸化アルミニウムが効率的にカルボキシレートアニオンを吸着することによって減少させることができる。カルボキシレート含量はまた、酸、例えば強い鉱酸の添加によって減少させることができる。処理されたCremophor ELを含み、かくしてカルボキシレートアニオン含量が減らされたパクリタキセルの医薬組成物は、未処理のCremophor ELを含む組成物より安定である。
【００１１】
US Patent 5,925,776は、ポリエトキシル化ひまし油のカチオン含量を下げる方法と共に、カチオン含量が低いポリエトキシル化ひまし油を記載する。関心をもたれるカチオン、例えばAl3+、K+、Ca2+およびNa+は、ポリエトキシル化ひまし油（好ましくはCremophor EL）を強いカチオン交換樹脂で前処理することによって除去することができる。低カチオン含量のポリエトキシル化ひまし油は、市販されていて入手可能なポリエトキシル化ひまし油に感受性であることがわかっている剤、例えばジクロフェナク(diclofenac)およびパクリタキセルの処方物を製造するのに使用することができる。低カチオン含量のポリエトキシル化ひまし油を用いて製造されたそのような剤の処方物は、活性剤の分解に対して改善された安定性を有することが見出される。しかしながら、記載された方法の主な不都合は、カチオン含量を下げるために使用される強いイオン交換樹脂が、特に、使用される低いpH条件下で、ポリオキシエチル化ひまし油の部分分解（分裂）を生じることがあり、遊離の脂肪酸の量を増加させるという事実に基づく。
【００１２】
今日では、処理されたポリオキシエチル化ひまし油は、商品名Cremophor EL-Pの下に市販されていて入手可能である。Cremophor ELに比べて低含量の塩基性化合物を有するCremophor EL-Pは、パクリタキセルの比較的安定な組成物の製造のために使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ポリオキシエチル化ひまし油中の塩基性化合物の含量、特にカルボキシレートアニオンの含量は、ポリオキシエチル化ひまし油に基づく処方物におけるパクリタキセルおよび同様の抗新生物化合物の不安定性についての主な理由の１つであることは、従来技術から明らかである。全ての関連する手順は、異なるやり方で、同じ問題すなわち、ポリオキシエチル化ひまし油またはポリオキシエチル化ひまし油を含む最終的な医薬組成物中の塩基性化合物の含量を減らすという問題を解決する。従来技術の特許文献は、一旦塩基性化合物の含量が0.6 x 10-6グラム当量／ml以下の値に減らされたとしても、ポリオキシエチル化ひまし油中の上記した薬剤物質の安定性をさらに改善することができるいかなる手順をも提供しない。かくして、水に難溶性である活性剤を含む安定化された医薬組成物についての必要性が、当技術分野において引き続きある。
【００１４】
かくして、本発明の基礎をなす技術的問題は、従来技術に記載された医薬組成物に比べてさらに改善された安定性を示し、活性物質の分解をより有効に防ぐ、薬学的に活性な剤、例えばパクリタキセルまたはカンプトテシンのために特に適当である、安定化された医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、薬学的に活性な物質ならびに極性有機溶媒と可溶化剤とを含む溶媒系を含有し、該剤がポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物であって、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて塩基性化合物の含量が0.6 x 10-6グラム当量／ml未満であると共に酸性化合物の含量が0.06重量％以下であることを特徴とする安定化された医薬組成物を提供することによって、技術的問題を解決する。本発明はまた、それによって極性の不純物の含量、特に酸性物質の含量を減らすために、可溶化剤として使用されるポリオキシエチル化ひまし油が吸着剤で前処理される、安定化された医薬組成物を製造するための方法を提供し、かつ低含量の塩基性化合物および低含量の酸性化合物を有する可溶化剤を、水に難溶性である薬学的に活性な物質を含む医薬組成物を安定化するのに使用することによって、技術的問題を解決する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
極性有機溶媒および可溶化剤、例えばポリオキシエチル化ひまし油を含む共溶媒系中の薬学的に活性な化合物、例えばパクリタキセルまたはカンプトテシンの安定性は、塩基性化合物の存在のみに依存するという、存在する技術的先入観と反対に、本発明者らは驚くべきことに、組成物中、特に可溶化剤中に存在する酸性化合物がまた、そのような薬学的に活性な化合物の安定性に大きな影響力を有することを見出した。
【００１７】
例えば、減らされた塩基性化合物の含量を特徴とする、市販されていて入手可能なCremophor EL-Pは、しかしながら、不純物、例えば脂肪酸およびそのオキシエチル化形態、ポリエチレングリコールジリシノレエートおよび少量の対応する遊離のグリコールを含む。Cremophor EL-Pを適当な吸着剤で処理してこれらの酸性化合物を除去すると、そのような前処理したCremophor EL-Pを含む医薬組成物は、長期間貯蔵後に形成された組成物中の薬学的に活性な剤の分解生成物の測定によって示されるように、未処理のCremophor EL-Pを用いて製造した組成物と比べて薬学的に活性な剤の非常に高められた安定性を示す。
【００１８】
かくして、処理もしくは未処理のCremophor EL-Pを用いて製造されたパクリタキセルの医薬組成物の分析は、処理したCremophor EL-Pを有する組成物においては、３ヶ月貯蔵後に主たる分解生成物、例えばバッカチン(baccatin)III、10-デアセチル-パクリタキセル、10-デアセチル-7-エピ-パクリタキセル、7-エピ-パクリタキセルおよびセファロマンニン(cephalomannin)の量は、未処理のCremophor EL-Pを用いて製造された組成物におけるよりはるかに少ないことを示した。また、処理したCremophor EL-Pを用いて製造されたカンプトテシンの注射剤は改善された安定性を示す。というのは、14日後、これらの注射剤は、未処理のCremophor EL-Pを用いて製造されたカンプトテシンの注射剤より分解していないカンプトテシンを多く含むからである。
【００１９】
要約すると、本発明にしたがって得られるこれらの結果は、可溶化剤に存在する酸性化合物が活性剤、例えばパクリタキセルまたはカンプトテシンの分解に寄与することを確認する。ポリオキシエチル化ひまし油を有する組成物中の塩基性化合物および酸性化合物の両方の含量が少なければ少ないほど、その中の薬学的に活性な化合物はより安定になる。
【００２０】
したがって、本発明によれば、極性有機溶媒および可溶化剤、特に低含量の塩基性化合物を有するポリオキシエチル化ひまし油、例えばCremophor EL-Pを含む共溶媒系中の薬学的に活性な化合物の安定性のさらなる改善は、酸性化合物の含量を、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％以下の値に減らすことによって得ることができる。本発明によれば、特に脂肪酸、例えばリシノール酸、オレイン酸およびパルミチン酸の含量は、0.06重量％未満でなければならない。
【００２１】
本発明の安定化された医薬組成物は特に、貯蔵中に活性の低下および喪失を示す薬学的に活性な剤、例えばパクリタキセルおよびカンプトテシンおよびそれらの誘導体のために適当である。本発明に従えば、知られた幾つかの分解化合物の形成は、可溶化剤の塩基性成分だけでなく、その酸性成分によっても引き起こされ得る。
【００２２】
本発明はしたがって、薬学的に活性な化合物ならびに極性有機溶媒と可溶化剤とを含む溶媒系を含有し、該可溶化剤がポリオキシエチル化ひまし油である改善された安定性を有する医薬組成物であって、該組成物は、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて、0.6 x 10-6グラム当量／ml以下である低含量の塩基性化合物、特にカルボキシレートアニオンおよび、0.06重量％以下である低含量の酸性化合物によって特徴づけられる医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明によれば、「医薬組成物」という語は、診断、治療または予防の目的のために使用される物質の混合物、すなわち、ヒトまたは動物の身体の健康を維持または回復させ、少なくとも天然もしくは合成的に生成された活性剤を含み、所望の治療効果を引き出すものをいう。医薬組成物は、当技術分野で通常使用される、１種以上の製薬上許容される賦形剤および添加剤を含むことができる。本発明によれば、「安定化された」または「改善された安定性」を有する医薬組成物は、活性剤の分解が防止されるか、または少なくとも遅らされて、よって長期間の貯蔵後でさえ、90％より多く、特に95％より多く、好ましくは97％より多く、最も好ましくは99％より多くの活性剤が、分解を受けなかった組成物である。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施態様においては、安定化された医薬組成物は、薬学的に活性な剤を含む注射剤の形態を有する。「注射剤」は、非経口投与のための溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む、滅菌液体投与形態である。そのような液体投与形態はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。注射剤は、例えば細菌または他の病原体保持フィルターを通したろ過によって、滅菌剤を組成物中に組み込むことによって、および／または組成物を照射することによって、滅菌することができる。それらはまた、使用直前に滅菌成分を使用して製造することができる。
【００２５】
「薬学的に活性な剤」または「活性剤」という語は、細胞の高分子と直接または間接の相互作用し、それによって多数の機能的な変化が引き起こされ、身体における生物学的効果を生じることによって、生物学的細胞またはその一部、特に細胞オルガネラまたは細胞成分に影響を及ぼすかまたはそれを認識できる任意の化合物またはその誘導体をいう。特に、そのような活性剤は、診断剤または治療剤である。本発明においては、「活性剤」または「薬学的に活性な剤」という語は、特に治療剤、すなわち予防的基準として、または、疾患、疾病もしくは状態を予防、低減または廃止するために、そのような治療を必要とする生物体の疾患、疾病もしくは状態の進行中に投与することができる物質をいう。
【００２６】
本発明の好ましい実施態様においては、安定化された医薬組成物、特に注射剤は、水に難溶性であるか、および／または貯蔵中に分解を受けやすい薬学的に活性な剤を含む。本発明に従えば、薬学的に活性な剤は好ましくは、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される。
【００２７】
したがって、本発明の特に好ましい実施態様においては、医薬組成物は、薬学的に活性な剤としてパクリタキセルを含む。
【００２８】
パクリタキセルは、抗新生物活性を有する薬学的に活性な剤であり、商品名TAXOLの下にBristol-Myers-Squibbから市販されていて入手可能である。パクリタキセルは、有糸分裂の虚弱な毒として、かつ細胞複製のための強い阻害剤として機能すると考えられている。パクリタキセルは、式(I)：
【化１】
2005534656.tif 000002
【００２９】
の化合物である。
【００３０】
貯蔵中、パクリタキセル分解の主な生成物は、バッカチン(baccatin)III、10-デアセチル-パクリタキセル、10-デアセチル-7-エピ-パクリタキセル、7-エピ-パクリタキセルおよびセファロマンニン(cephalomannin)である。当技術分野で知られているように、パクリタキセルのこれらの分解生成物の形成は、塩基性化合物によって触媒され得る。本発明によれば、これらのパクリタキセルの分解生成物の形成はまた、酸性化合物によって触媒され得る。
【００３１】
本発明の別の実施態様においては、医薬組成物は、薬学的に活性な剤としてカンプトテシンを含む。
【００３２】
カンプトテシンは、式(II)：
【化２】
2005534656.tif 000003
【００３３】
の薬学的に活性な物質である。
【００３４】
カンプトテシンおよびその誘導体（イリノテカン(irinotecan)、トポテカン(topotecan)等）はまた、重要な抗新生物活性を示す。これらの化合物の治療活性は、与えられた構造の閉環したラクトン環の存在によって左右される。ラクトン環は、加溶媒分解によって開鎖カルボキシル形態へと開裂し、しかしながら該形態は治療的にはるかに有効性が少ない。そのような加溶媒分解は、組成物中、特に可溶化剤中に存在する塩基および酸の両方によって引き起こされ得る。
【００３５】
「それらの誘導体」という語は、パクリタキセルもしくはカンプトテシンの非毒性の機能的等価物または誘導体をいい、これらは、パクリタキセルもしくはカンプトテシン分子の原子、分子基または結合の置換によって得ることができ、それによって、基本構造は変化せず、少なくとも１つの位置でパクリタキセルもしくはカンプトテシンの構造と違わない。
【００３６】
「溶媒」という語は、別の液体または固体化合物が溶解され得る無機または有機の流体をいう。溶媒の前提必要条件は、溶媒も溶解されるべき物質も化学変化を受けないことである。溶媒のための物理的前提条件は、極性または非極性の残基の存在である。「極性有機溶媒」はしたがって、極性残基を有する有機溶媒をいう。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様においては、極性有機溶媒はエタノールである。
【００３８】
「可溶化剤」または「溶解剤」という語は、ある溶媒への溶解性に乏しいかまたは不溶性である化合物を、その溶媒に溶解できるかまたは乳化できるようにする物質をいう。任意的に、可溶化剤は、界面活性剤であることができる。可溶化剤の例は、ポリオキシエチル化ひまし油である。ポリオキシエチル化ひまし油、例えばCremophor ELは化学的に、ポリオキシエチル化されたグリセロールトリリシノレエートである。Cremophor ELは、多含量の塩基性化合物、特にカルボキシレートアニオンによって特徴づけられ、これは、医薬組成物の安定性に影響を及ぼす。
【００３９】
本発明に従えば、可溶化剤として使用されるポリオキシエチル化ひまし油は、0.6 x 10-6グラム当量／ml未満の低含量の塩基性化合物、例えばカルボキシレートアニオンを有する。本発明の特に好ましい実施態様においては、可溶化剤として使用されるそのような低含量の塩基性化合物を有するポリオキシエチル化ひまし油は、従来技術にしたがって製造されたCremophor EL-Pである。不純物として、生成物は、脂肪酸およびそのオキシエチル化形態、ポリエチレングリコールジリシノレエートおよび少量の対応する遊離のグリコールを含む。しかしながら、Cremophor EL-Pは、1.0％以下の高含量の遊離の脂肪酸、特にＣ12〜Ｃ18脂肪酸を有する。Cremophor EL-Pは、約0.2％のリシノール酸および約0.1％のオレイン酸および0.1％のパルミチン酸を含む。0.2％のリシノール酸の量は、組成物中に存在するパクリタキセルに対して約50％の化学量論量に対応し、したがって比較的高い。
【００４０】
本発明のより好ましい実施態様においては、遊離の脂肪酸の含量は、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％未満である。本発明の別の特に好ましい実施態様においては、遊離のオレイン酸およびパルミチン酸の両方の含量は、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.01重量％以下でなければならない。
【００４１】
0.6 x 10-6グラム当量／ml以下のカルボキシレートアニオンの濃度は、US特許5,504,102において詳述されるように、特に酸、特にHClを添加することによる間接測定によって、決定することができる。脂肪酸の直接測定は、これらの化合物の誘導後のGC法によって可能である。
【００４２】
本発明に従えば、組成物中、特に共溶媒系の可溶化剤中の酸性化合物の含量は、多数の方法によって低減することができる。
【００４３】
好ましい実施態様においては、有利には、可溶化剤、すなわちポリオキシエチル化ひまし油中の極性不純物、特に酸性化合物の含量は、ポリオキシエチル化ひまし油を吸着剤で処理することによって低減することができる。本発明によれば、「吸着剤」は通常固体物質であり、その大きい表面により、その界面で、混合物のある成分を選択的に濃縮することができるものである。
【００４４】
本発明の好ましい実施態様はしたがって、ポリオキシエチル化ひまし油が、吸着剤で処理されたポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物に関する。好ましくは、酸性化合物の含量を減らすのに使用される吸着剤は、シリカゲルまたはアルミノシリケートである。本発明の特に好ましい実施態様においては、ポリオキシエチル化ひまし油は、低含量の塩基性化合物を有し、適度の温度で、好ましくは40〜60℃の範囲の温度で、特に50℃で、シリカゲルで処理された（5〜10重量％）Cremophor EL-Pである。シリカゲルは、少し酸性かつ極性の吸着剤であり、酸性化合物を含む極性の不純物を、簡単かつ有効なやり方で除去する。ポリオキシエチル化ひまし油、例えばCremophor EL-Pのそのような吸着剤での処理により、酸性化合物の含量を、0.06％未満の量に容易に減らすことができる。
【００４５】
本発明はまた、極性溶媒および可溶化剤を含む溶媒系中に薬学的に活性な物質を含有し、該可溶化剤がポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物の製造方法であって、極性不純物の含量を減らすために、低含量の塩基性化合物を有するポリオキシエチル化ひまし油を吸着剤で処理する工程と、処理したポリオキシエチル化ひまし油をある量の極性有機溶媒およびある量の薬学的に活性な物質と混合する工程とを含む方法に関する。
【００４６】
好ましい実施態様においては、処理されるべきポリオキシエチル化ひまし油は、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6 x 10-6グラム当量未満の含量で塩基性化合物を含む。特に好ましい実施態様においては、塩基性化合物の量が減らされた処理されるべきポリオキシエチル化ひまし油は、Cremophor EL-Pである。
【００４７】
本発明によれば、低含量もしくは減らされた含量の塩基性化合物を有するポリオキシエチル化ひまし油は、吸着剤で処理されて、極性不純物、特に酸性物質、例えば遊離の脂肪酸が減らされる。
【００４８】
本発明の方法の好ましい実施態様においては、酸性物質の量を低減するために使用される吸着剤は、アルミノシリケートまたはシリカゲルである。特に好ましい実施態様においては、Cremophor EL-Pが、適度の温度で、好ましくは40〜60℃の範囲の温度で、特に50℃で、シリカゲルで処理される（5〜10重量％）。吸着剤での処理後、Cremophor EL-Pは有利には、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％以下の酸性化合物含量を有する。好ましくはCremophor EL-Pは、リシノール酸（ricinoleic acid）をポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.05重量％以下の含量で、オレイン酸およびパルミチン酸を0.01重量％以下の含量で含む。
【００４９】
本発明の方法の好ましい実施態様においては、安定化された医薬組成物を製造するために使用される極性溶媒は、エタノールである。吸着剤で処理されたポリオキシエチル化ひまし油は好ましくは、エタノールと1：1の比で混合される。
【００５０】
本発明の方法の別の好ましい実施態様においては、薬学的に活性な物質は、水に難溶性である。特に、薬学的に活性な物質は、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される。
【００５１】
本発明の別の態様は、低含量の塩基性化合物および低含量の酸性化合物を有する可溶化剤を、水に難溶性である薬学的に活性な物質を含む医薬組成物を安定化させるために使用することに関する。好ましい実施態様においては、可溶化剤は、低含量、特にポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6 x 10-6グラム当量未満の含量の塩基性化合物を有する、吸着剤で処理されて特に酸性化合物、例えば遊離の脂肪酸、特にリシノール酸、オレイン酸およびパルミチン酸の量を低減された、ポリオキシエチル化ひまし油である。特に好ましい実施態様においては、低含量の塩基性化合物を含み、かつ吸着剤で処理されたポリオキシエチル化ひまし油は、Cremophor EL-Pである。好ましくは、吸着剤、例えばシリカゲルもしくはアルミノシリケートで処理され、医薬組成物を安定化させるのに使用されるポリオキシエチル化ひまし油は、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6重量％未満の酸性化合物含量を有する。別の実施態様においては、低含量の塩基性化合物および低含量の酸性化合物を有する可溶化剤は、薬学的に活性な物質がパクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される医薬組成物を安定化するのに使用される。
【００５２】
以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。実施例は、説明の目的のためだけであって、決して本発明の範囲を限定することはない。
【実施例】
【００５３】
実施例1：分析方法の説明
1.  GC法によるポリオキシエチル化ひまし油中の遊離脂肪酸の含量の決定
遊離脂肪酸の含量は、BASF試験法0330/01eによって決定した。ポリオキシエチル化ひまし油中の遊離脂肪酸は、N-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドによって、揮発性のシリルエステル化合物に変換された。揮発性のシリルエステル化合物を、GC法（キャピラリーカラムHP-5；30m；0.32mm ID；0.25μm；FID検出器）によって分析した。含量は、メチルマルガレート(methylmargarate)を用いた内部標準法によって定量化した。
【００５４】
BASF GC法によって決定された、Cremophor EL-P中の遊離脂肪酸の含量は以下のようであった：
リシノール酸  0.07％
オレイン酸    0.02％
パルミチン酸  0.02％
2.  HPLCによる組成物中のパクリタキセルおよび関連化合物の含量の決定
Pharmacopoeial Forum, Vol.24, No.6, 1998年11月〜12月、頁7176に記載された標準HPLC法を使用した。
【００５５】
実施例2：低い酸性化合物含量(LAC)を有するCremophor EL-Pの製造
出発物質：
Cremophor EL-P(BASF)：水分含量0.3％；10％水性抽出物のpH6.3；遊離脂肪酸の全含量：0.18％；
シリカゲル：Kieselgel 60、0.063-0.200mm
Cremophor EL-P（3kg）および5重量％のシリカゲルを、乾燥窒素下で50℃にて2時間撹拌した。次にCremophorをろ過した。このプロセスをもう１度繰り返した。Cremophor EL-P-LACの収率はほぼ90％であった。Cremophor EL-P-LAC中の遊離脂肪酸の全含量は、0.06重量％であり、リシノール酸の含量は0.05重量％であり、オレイン酸およびパルミチン酸の含量はそれぞれ0.01重量％未満であった。Cremophor EL-P-LACの10％水溶液は、pH値6.3を有していた。これは、脂肪酸の除去が、Cremophor EL-P と比べて、CremophorのpH値を変えなかったことを示す。
【００５６】
実施例３：パクリタキセル注射剤の製造
出発物質：
エタノール：水分含量<0.1％
可溶化剤として、Cremophor EL-P(BASF)および、実施例２からのCremophor EL-Pを使用した。
【００５７】
Cremophor EL-P-LAC：実施例２からのCremophor EL-P-LACを使用した。
【００５８】
パクリタキセルAPI（SUAN Pharmaによる）：パクリタキセル、含量99.73重量％（高速液体クロマトグラフィーにより決定した）
GMP条件下で、6mg/ml溶液のパクリタキセル濃度を有する、Cremophorおよびエタノールの体積比1：1の溶液を製造した。得られた溶液を、滅菌条件下で0.2mmの間隙率を有するフィルターを通してろ過した。5mlの体積を、第１の加水分解クラスの抗生物質ためのガラスびんに入れた。窒素雰囲気下にて、Omniflexゴム栓およびアルミニウムシールで、ガラスびんを閉じた。
【００５９】
実施例４：パクリタキセル組成物の安定性の研究
注射剤を、75％RHにて40℃の温度に3ヶ月間供することによって、安定性の研究を行なった。組成物を、検証されたHPLC法によって分析した。結果を表１にまとめる。
【表１】
2005534656.tif 000004
【００６０】
両注射剤の組成は、時間０で事実上同一であった。
【００６１】
表１の結果は、塩基性化合物および酸性化合物の両方の低含量によって特徴づけられた、本発明に従うポリオキシエチル化ひまし油およびエタノールを有する組成物中のパクリタキセルの優れた安定性を示す。バッカチンIIIは、もとからの主な不純物であり、両注射剤において無視できる。しかしながら結果は、望ましくない10-デアセチルタキセル、7-エピ-タキセル、セファロマンニンおよび少なくとも２種の未知の不純物の形成が、組成物中の遊離の酸の存在によって裏付けられることを示す。というのは、Cremophor EL-P-LACを含む組成物は、３ヵ月後に、低い量のこれらの化合物を示すからである。
【００６２】
本発明に従う、塩基性化合物および酸性化合物の両方が低含量のポリオキシエチル化ひまし油に基づく医薬組成物は、パクリタキセルだけでなく、水に難溶性であるか、および／または貯蔵中に分解を受けやすい他の薬学的に活性な化合物のためにも使用することができる。例えば、本発明の組成物はまた、以下の実施例5に示されるように、カンプトテシンおよびその誘導体の医薬組成物に適用できる。
【００６３】
実施例５：カンプトテシン組成物の製造
この実施例においては、実施例２からのCremophor ELおよびCremophor EL-P-LACを、可溶化剤として使用した。GMP条件下で、600mgの7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン（高速液体クロマトグラフィーにより決定された、純度99.2重量％）を、50℃にて50mlのエタノールに溶かした。この溶液を21℃に冷却し、50mlのそれぞれのCremophorを組成物に添加した。得られた溶液を、滅菌条件下で0.2μmの間隙率のフィルターを通してろ過し、5ml体積で、第１の加水分解クラスのガラスの抗菌性びんに入れた。窒素雰囲気下にて、Omniflexゴム栓およびアルミニウムシールで、びんを閉じた。
【００６４】
それらを、50℃の温度および75％R.H.に14日間供することによって、注射剤の安定性の研究を行なった。注射剤中の7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンの含量を、高速液体クロマトグラフィーの標準化法によって決定した。得られた結果を、以下の表２に示す。
【表２】
2005534656.tif 000005
【００６５】
与えられた結果から、本発明はまた、活性物質としてカンプトテシンおよび／またはその誘導体を含む安定な医薬組成物を提供するために有利に使用できることが明らかである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年2月8日(2005.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な物質及び極性有機溶媒と可溶化剤とを含む溶媒系を含有し、該剤が吸着剤、即ちシリカゲルまたはアルミノシリケート、で処理されて酸性化合物を含む極性不純物の含量が低減されたポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物であって、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて塩基性化合物の含量が0.6 x 10-6グラム当量／ml未満であると共に酸性化合物の含量が0.06重量％未満であることを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
極性有機溶媒がエタノールである請求項１記載の安定化された医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に活性な物質が、水に難溶性であるか、および／または貯蔵中に分解を受けやすい活性物質である請求項１または２記載の安定化された医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に活性な物質が、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される請求項３記載の安定化された医薬組成物。
【請求項５】
極性溶媒と可溶化剤とを含む溶媒系中に薬学的に活性な物質を含有し、該可溶化剤がポリオキシエチル化ひまし油である、安定化された医薬組成物の製造方法であって、酸性化合物を含む極性不純物の含量を減らすために、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6 x 10-6グラム当量未満の含量で塩基性化合物を含むポリオキシエチル化ひまし油を吸着剤、即ちシリカゲルまたはアルミノシリケート、で処理して、それによって酸性物質の含量がポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％未満に低減される工程と、処理したポリオキシエチル化ひまし油を一定量の極性有機溶媒および一定量の薬学的に活性な物質と混合する工程とを含む前記方法。
【請求項６】
ポリオキシエチル化ひまし油が、Cremophor EL-Pである請求項５記載の方法。
【請求項７】
極性溶媒がエタノールである請求項５または６項記載の方法。
【請求項８】
処理されたポリオキシエチル化ひまし油が、1：1の比でエタノールと混合される請求項７記載の方法。
【請求項９】
薬学的に活性な物質が、水に難溶性である請求項５〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に活性な物質が、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
水に難溶性である薬学的に活性な物質を含む医薬組成物を安定化するための、塩基性化合物および酸性化合物を有する可溶化剤の使用であって、
該可溶化剤が、吸着剤で処理されて酸性化合物の量が低減された、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.6 x 10-6グラム当量未満の塩基性化合物含量を有するポリオキシエチル化ひまし油であり、酸性化合物を低減するのに使用される吸着剤が、シリカゲルまたはアルミノシリケートであり、そして、該ポリオキシエチル化ひまし油が、該ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて0.06重量％未満の酸性化合物含量を有するものである前記使用。
【請求項１２】
ポリオキシエチル化ひまし油が、Cremophor EL-Pである請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
薬学的に活性な物質が、パクリタキセル、カンプトテシンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される請求項１１または１２記載の使用。
【請求項１４】
医薬組成物の安定化に使用するための可溶化剤であって、
酸性化合物を含む極性不純物の含量を減らすために、吸着剤、即ちシリカゲルまたはアルミノシリケート、で処理されたポリオキシエチル化ひまし油で、ポリオキシエチル化ひまし油の重量に基づいて塩基性化合物の含量が0.6 x 10-6グラム当量／ml未満であると共に酸性化合物の含量が0.06重量％未満である、
ことを特徴とする前記可溶化剤。
【国際調査報告】
2005534656.tif 000006
2005534656.tif 000007