(57)【要約】本発明は、ヒトおよび哺乳類における良性および悪性の腫瘍を治療するための、抗腫瘍医薬との組合せでのアルキルホスホコリンの使用に関する。アルキルホスホコリンは、本発明による組合せにおいてそれ自体かまたは適切である場合にはいくつかの適切な細胞増殖抑制剤との組合せで使用することができる。好ましいアルキルホスホコリンは、式ＩＩ中に示されている。
2005535688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の、良性および悪性腫瘍を治療するための医薬の製造のための、一般式ＩおよびＩＩ
【化１】
2005535688.tif 000007
［式中、互いに独立して、
ｎ、ｍ、ｐ、ｚは０〜４の整数であり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨであり、
ＲはＨ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル基であり、この場合、これらは、飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよくかつ、非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であり、かつ非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基で置換されていてもよい］のアルキルホスホコリンの使用。
【請求項２】
認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の、良性および悪性腫瘍を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の一般式Ｉ
【化２】
2005535688.tif 000008
［式中、互いに独立して、
ｎは１または２の整数であり、
ｍは１の整数であり、
ｘはＯであり、
ＲはＨまたは直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ１７）−アルキル基であり、この場合、これらは飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であってもよい］のアルキルホスホコリンの使用。
【請求項３】
認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の、良性および悪性腫瘍を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載の一般式ＩＩ
【化３】
2005535688.tif 000009
［式中、互いに独立して、
ｍ、ｐは整数１であり、
ｎ、ｚは整数２であり、
ＸはＯであり、
ＲはＨ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ１７）−アルキル基であり、この場合、これらは飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合であってもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であってもよい］のアルキルホスホコリンの使用。
【請求項４】
認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の、良性および悪性腫瘍を治療するための医薬の製造のための、請求項１に記載のオクタデシル１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェートの使用。
【請求項５】
認可された抗腫瘍医薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカノイド、白金化合物、腫瘍抗生物質および天然ホルモンのアンタゴニストまたはアゴニストであってもよい、請求項１から４までのいずれか１項に記載の一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンの使用。
【請求項６】
抗腫瘍医薬がシスプラチン、シクロホスファミドまたはアドリアマイシンであってもよい、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
認可された抗腫瘍医薬が、レセプターキナーゼおよび／またはサイトソルキナーゼの高分子量および低分子量阻害剤の形での、シグナル伝達阻害剤であってもよい、請求項１から４までのいずれか１項に記載の一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンの使用。
【請求項８】
阻害剤が、モノクローナル抗体またはヘテロ環式化合物であってもよい、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中において、治療的有効量での請求項１から８までのいずれか１項に記載の一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンの使用。
【請求項１０】
認可された抗腫瘍医薬が種々の細胞増殖抑制剤との組合せ物である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンの使用。
【請求項１１】
良性および悪性腫瘍の治療のための医薬が、一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンに加えて製薬学的に常用の担体、添加剤および／または希釈剤含む、認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の、良性および悪性腫瘍の治療のための医薬の製造のための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンの使用。
【請求項１２】
一般式ＩおよびＩＩの少なくとも１種のアルキルホスホコリンと、適切である場合には、認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の、良性および悪性の腫瘍の治療において使用するための担体および／または添加剤を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルキルホスホコリンは、種々の抗腫瘍活性を示す有機化合物の新規クラスのものである（M. Lohmeyer and R. Bittman; Antitumor ether lipids and alkylphosphocholines, DOF, 19 (11), 1021-1037 (1994) ）。これに関連してアルキルホスホコリンの作用は、種々の分子学的および生化学的機序に基づくものであってもよく、このうちのいくつかは、細胞膜のレベルで生じるものである。アルキルホスホコリンが、イノシトール代謝に作用することはよく知られており、したがって、ホスホリパーゼとの相互作用であるか、あるいはプロテインキナーゼＣおよびこのような群の基質の阻害は、一般には、細胞シグナル伝達上で影響を及ぼすものである（K. Maly, F. Ueberall, C. Schubert, E. Kindet, J. Stekar, H. Brachwirz and H.H. Grunicke, Interference of new alkylphospholipid analogues with mitogenic signal transduction, Anti- Cencer Drug Design, 10, 411-425 (1995)）。したがって、アルキルホスホコリン  ペリホシンは、種々のメラノーマ、ＣＮＳ、肺、結腸、前立腺および乳ガン細胞系に関連しての増殖阻害特性は、ＩＣ５０  ０．２〜２０μＭの範囲で示される（P. Hilgard, T. Klenner, J. Stekar, G. Noessner, B. Kutscher and J. Engel; D- 21266, a New Heterocyclic Alkylphospholipid with Antitumor Activity, Eur. J. Cancer, 33 (3), 442-446 (1997)）。さらに、ペリホシンが、細胞周期中のＧ１−Ｓ期およびＧ２−Ｍ期中の腫瘍細胞をブロックすることが知られている（V. Patel, T Lahusen, T. Sy, E. A. Sausville, J. S. Gutkind and A.M. Senderowicz; Perifosine, a Novel Alkylphospholipid, Induces p21Ｗａｆ１ Expression in Squamous Carcinoma Cells through a p53-independent Pathway, Leading to Loss in Cyclin-dependent Kinase Activity and Cell Cycle Arrest, Cancer Research 62, 1401-409 (2002)）。
【０００２】
放射線治療前または放射線治療と同時のアルキルホスホコリンの使用は、腫瘍の治療における相乗効果を導くことが知られている（G.A. Ruitter, M. Verheijil, S.F. Zorp and W.J. van Blitterswijk; Alkyl-lysophosholids as Anticancer Agents and Enhancers of Radiation-Induced Apoptosis, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 49 (2), 415-420, 2001）。さらに、種々のグリセロ−３−ホスホリピド、たとえば、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３と、種々のＤＮＡ−干渉物質またはチューブリン結合物質との組合せ物は、種々の腫瘍細胞系における、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗腫瘍活性を増加させることが報告されている（A. Noseda, M. E. Berens, J. G. White and E.J. Modest; In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogs and DNA-Interactive agents against human tumor cells, Cancer Res., 48(7), 1788-1791 (1988); P. Principe, H. Coulomb, C. Broquet and P. Braquet; Evalustion of conbinations of antineoplastic ether phospholipids and chemotherapeutic drugs, Ant-Camcer Drugs, 3 (6), 577-587 (1992); P. Principe, H. Coulomb, J.-M. Mencia-Huerta, C. Broquet and P. Braquet; Synergistics cytotoxic effect of aza-alkylphospholipids in association with chemotherapeutics drugs, J. Lipid Mediators Cell Signalling, 10 (1-2), 171-173 (1994)）。
【０００３】
驚くべきことに、一般式ＩおよびＩＩの直鎖アルキルホスホコリンが、ヒトおよび哺乳類における良性および悪性の腫瘍のために、他の医薬との本発明による組合せ物での使用が適していることが示された。これに関連して、一般式ＩおよびＩＩの化合物に関しては、抗腫瘍物質との本発明による組合せ物で使用することが可能である。抗腫瘍物質は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、白金化合物、腫瘍抗生物質および天然ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストである。抗腫瘍物質は、制限されることなく：シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ベレオマイシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、パクリタセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、テニポシド、イホスファミド、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ジェンシタビンおよびシラタビンである。
【０００４】
さらに、一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンを、シグナル伝達阻害剤との請求された組合せで使用することが可能であり、この場合、これらの阻害剤は、レセプターおよび／またはサイトソリックキナーゼの高分子および低分子の阻害剤の形である。これらの阻害剤は、これに制限されることはないが、モノクローナル抗体およびヘテロ環式化合物から選択されてもよい。
【０００５】
本発明による一般式ＩおよびＩＩのアルキルホスホコリンは、最終的な薬剤生成物の形で使用することができる。
【０００６】
本発明による化合物は、一般式ＩおよびＩＩ：
【０００７】
【化１】
2005535688.tif 000003
［式中、互いに独立して、ｎ、ｍ、ｐ、ｚは０〜４の整数であり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨであり、
ＲはＨ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル基であり、この場合、これらは、飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよく、かつ非置換かまたは場合によっては、同じかまたは異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であり、かつ非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基によって置換されていてもよい］によって示される。
【０００８】
本発明の他の実施態様において、ヒトおよび哺乳類における腫瘍を抑制する方法が提供され、かつこの方法は、本発明の一般式ＩおよびＩＩの少なくとも１種の化合物を、ヒトまたは動物に、認可されている抗腫瘍物質での治療前または治療中に、腫瘍の治療に関しての効果的な量で投与することを含む。
【０００９】
本発明による一般式ＩおよびＩＩの特定の化合物の、投与されるべき治療的有効投与量は、特に、腫瘍症の性質および段階、患者の年齢および性別、投与方法および治療期間に依存する。
【００１０】
本発明による化合物は、医薬製剤中で、液体、半固体および固体の剤形の医薬として投与されてもよい。これは、それぞれの場合において適した方法で、エーロゾル、経口粉末、粉剤および散布剤、非被覆錠剤、被覆錠剤、エマルション、フォーム、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、ペースト、ピル、香錠、カプセル剤または坐剤の形で投与されてもよい。
実施態様：
１．シスプラチンとの組合せでのペリホシン（Ｄ−２１２６６）の投与
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験：ＤＭＢＡ−誘発ラットの乳癌腫モデル
試験動物：Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ  雌
方法：乳癌腫を、ＤＭＢＡの単一経口投与によって誘発させる。動物は、第０日目〜第１４日目までペルホシンを投与され、かつ、第４２日目まで観察された。腫瘍塊の質量は触診によって、プラスチックモデルとの比較によって推定された。開始時の質量をほぼ１００％に設定した。
投与：ペリホシン１４×６．８１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．
シスプラチン４×１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐ．
効果：腫瘍の減少は、それぞれの場合において単一の治療を施したものよりも、併用での治療を施した場合が著しく大きくかつ長期に亘った。
【００１１】
【表１】
2005535688.tif 000004
２．シクロホスファミドとの組合せでのペリホシンの投与
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験：ＤＭＢＡ−誘発ラット乳癌腫モデル
実験動物：Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ラット、雌
方法：乳癌腫を、ＤＭＢＡの単一経口投与によって誘発した。動物は第０日目から第１４日目までペリホシンを投与され、かつ第４２日目まで観察した。腫瘍塊の質量は触診によって、プラスチックモデルとの比較によって評価した。開始時の質量をほぼ１００％に設定した。
投与：ペリホシン１４×６．８１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．
シクロホスファミド１００ｍｇ／ｋｇ、ＶＺ０、ｉ．ｖ．
効果：腫瘍の減少は、それぞれの場合において単一の治療を施したものよりも、併用での治療を施した場合が著しく大きくかつ長期に亘った。
【００１２】
【表２】
2005535688.tif 000005
３．アドリアマイシンとの組合せでのペリホシンの投与
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験：ＤＭＢＡ−誘発ラット乳癌腫モデル
実験動物：Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ラット、雌
方法：乳癌腫を、ＤＭＢＡの単一経口投与によって誘発した。動物は第０日目から第１４日目までペリホシンを投与され、かつ第４２日目まで観察した。腫瘍塊の質量は触診によって、プラスチックモデルとの比較によって評価した。開始時の質量をほぼ１００％に設定した。
投与：ペリホシン１４×６．８１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．
アドリアマイシン４×２．１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．
効果：腫瘍の減少は、それぞれの場合において単一の治療を施したものよりも、併用での治療を施した場合が著しく大きくかつ長期に亘った。
【００１３】
【表３】
2005535688.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成17年7月26日(2005.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩおよびＩＩ
【化１】
2005535688.tif 000010
［式中、互いに独立して、
ｎ、ｍ、ｐ、ｚは０〜４の整数であり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨであり、
ＲはＨ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル基であり、この場合、これらは、飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよくかつ、非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であり、かつ非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基で置換されていてもよい］の少なくとも１種のアルキルホスホコリンと、担体および／または添加剤を含有する、認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の良性および悪性腫瘍を治療するための医薬品。
【請求項２】
一般式Ｉ
【化２】
2005535688.tif 000011
［式中、互いに独立して、
ｎは１または２の整数であり、
ｍは１の整数であり、
ＸはＯであり、
ＲはＨまたは直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ１７）−アルキル基であり、この場合、これらは飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であってもよい］のアルキルホスホコリンを含有する、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
一般式ＩＩ
【化３】
2005535688.tif 000012
［式中、互いに独立して、
ｍ、ｐは整数１であり、
ｎ、ｚは整数２であり、
ＸはＯであり、
ＲはＨ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ１７）−アルキル基であり、この場合、これらは飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であってもよい］のアルキルホスホコリンを含有する、請求項１に記載の医薬品。
【請求項４】
オクタデシル１，１−ジメチルピペリジノ−４−イルホスフェートを含有する、請求項１に記載の医薬品。
【請求項５】
良性および悪性腫瘍を治療するための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬品と、認可された抗腫瘍医薬との医薬組合せ物。
【請求項６】
認可された抗腫瘍医薬が、アルキル化剤、代謝拮抗物質、植物アルカノイド、白金化合物、腫瘍抗生物質および天然ホルモンのアンタゴニストまたはアゴニストであってもよい、請求項５に記載の医薬組合せ物。
【請求項７】
抗腫瘍医薬がシスプラチン、シクロホスファミドまたはアドリアマイシンであってもよい、請求項６に記載の医薬組合せ物。
【請求項８】
認可された抗腫瘍医薬が、レセプターキナーゼおよび／またはサイトソルキナーゼの高分子量および低分子量阻害剤の形での、シグナル伝達阻害剤であってもよい、請求項５に記載の医薬組合せ物。
【請求項９】
阻害剤が、モノクローナル抗体またはヘテロ環式化合物であってもよい、請求項８に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０】
認可された抗腫瘍医薬が種々の細胞増殖抑制剤との組合せ物である、請求項５に記載の医薬組合せ物。
【請求項１１】
製薬学的に常用の担体、添加剤および／または希釈剤含む、請求項５から１０までのいずれか１項に記載の医薬組合せ物。
【請求項１２】
認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の良性および悪性腫瘍を治療するための医薬を製造する方法において、
一般式ＩおよびＩＩ
【化４】
2005535688.tif 000013
［式中、互いに独立して、
ｎ、ｍ、ｐ、ｚは０〜４の整数であり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨであり、
ＲはＨ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ２０）−アルキル基であり、この場合、これらは、飽和または不飽和であって、１〜３個の二重および／または三重結合を有していてもよくかつ、非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は互いに独立して、Ｈ、直鎖または分枝の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル基であり、かつ非置換または場合によっては同一または異なるＣ原子上で、１個、２個またはそれ以上のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ基で置換されていてもよい］のアルキルホスホコリンを使用することを特徴とする、認可された抗腫瘍医薬での治療前および／または治療中の良性および悪性腫瘍を治療するための医薬を製造する方法。
【国際調査報告】
2005535688.tif 000014
2005535688.tif 000015
2005535688.tif 000016
2005535688.tif 000017
2005535688.tif 000018
2005535688.tif 000019
2005535688.tif 000020
2005535688.tif 000021