(57)【要約】本発明は、モノアミン受容体調節因子としてのスピロアザ環式化合物、それを含む組成物、前記化合物を使ってモノアミン受容体の活性を阻害する方法、前記化合物を使ってモノアミン受容体に関係する疾患状態を処置する方法、および前記化合物を使った処置に適している対象を同定する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Iの化合物、その塩および立体異性体：
【化１】
2005517682.tif 000014
［式中、
Xは、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2およびN(RN)からなる群より選択され、RNは、水素およびC1−6アルキルから選択される；
Yは、OおよびSからなる群より選択される；
Zは存在しないか、またはCHおよびNからなる群より選択される；
R1は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される；
mは、0および1からなる群より選択される；
R4、R5、およびR6は、水素、C1−6アルキル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、アミノ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つは、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される；
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
【化２】
2005517682.tif 000015
が
【化３】
2005517682.tif 000016
（式中、R7およびR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−6アルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択されることになるように、R2とR3とが全体として環系を形成する］。
【請求項２】
R1が、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、アミノ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、およびC1−6アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
YがOである、請求項１〜2のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
XがCH2O、OCH2およびOからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ZがCHである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
mがゼロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式IIの化合物に対してホモキラルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つが、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R4、R5およびR6のうち2つが、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択され、R4、R5およびR6のうち残りの1つが、もし存在するのであれば、水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
アリール(C1−6アルキル)が(4−置換)−アリール(C1−6アルキル)である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R4、R5およびR6のうち少なくとも1つが、フッ素置換−アリール(C1−6アルキル)およびフッ素置換−ヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される前記R4、R5およびR6のうちの少なくとも2つが、ハロゲンおよび置換されていてもよいO−C1−6アルキルからなる群より独立して選択される置換基で、独立して1〜3回、例えば1回、2回または3回置換されている、請求項１および１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ハロゲンがフッ素であり、置換されていてもよいO−C1−6アルキルが無置換O−C1−6アルキルまたはフッ素化O−C1−6アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つが、置換されていてもよいアリール(C1−6アルキル)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つが、置換されていてもよいベンジルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式Iの化合物が（i）1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、(ii）1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、（iii）1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、（iv）1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、（iv）1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、（v）1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、（vi）1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、（vii）2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、（viii）2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、(ix）2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、（x）1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、および（xi）1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ブトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−ペントキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(2−メチル−チアゾール−4−イル−メチル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロ���ンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8���ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]−ジオキサン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−{3−[(S)−4−イソプロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−プロピル}−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−エトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ブトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−ペントキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−8−メチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−8−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−エチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−シクロプロピルメチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1
−(4−フルオロベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−シクロプロピルメチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、9−エチル−5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−エチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、2−(4−エトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2���イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−エチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、3−(4���エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
モノアミン受容体の活性を阻害する方法であって、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１９】
モノアミン受容体がセロトニン受容体である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
セロトニン受容体が5−HT2Aサブクラスである、請求項１９の方法。
【請求項２１】
セロトニン受容体が中枢神経系にある、請求項１９の方法。
【請求項２２】
セロトニン受容体が末梢神経系にある、請求項１９の方法。
【請求項２３】
セロトニン受容体が血球または血小板にある、請求項１９の方法。
【請求項２４】
セロトニン受容体が突然変異型または修飾型である、請求項１９の方法。
【請求項２５】
活性がシグナル伝達活性である、請求項１８の方法。
【請求項２６】
活性が構成的である、請求項１８の方法。
【請求項２７】
活性がセロトニン受容体活性化に関係する、請求項１８の方法。
【請求項２８】
モノアミン受容体の活性化を阻害する方法であって、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、請求項１〜１７のいずれか一項の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２９】
活性化が作動性剤によるものである、請求項２８の方法。
【請求項３０】
作動性剤が外因性である、請求項２９の方法。
【請求項３１】
作動性剤が内在性である、請求項２９の方法。
【請求項３２】
活性化が構成的である、請求項２８の方法。
【請求項３３】
モノアミン受容体がセロトニン受容体である、請求項２８の方法。
【請求項３４】
セロトニン受容体が5−HT2Aサブクラスである、請求項３３の方法。
【請求項３５】
セロトニン受容体が中枢神経系にある、請求項３３の方法。
【請求項３６】
セロトニン受容体が末梢神経系にある、請求項３３の方法。
【請求項３７】
セロトニン受容体が血球または血小板にある、請求項３３の方法。
【請求項３８】
セロトニン受容体が突然変異型または修飾型である、請求項３３の方法。
【請求項３９】
モノアミン受容体に関係する疾患状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の、請求項１〜１７のいずれか一項の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４０】
疾患状態が、精神分裂病、精神病、薬物誘発性精神病、治療誘発性精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択される、請求項３９の方法。
【請求項４１】
疾患状態がモノアミン受容体の機能不全に関係する、請求項３９の方法。
【請求項４２】
疾患状態がモノアミン受容体の活性化に関係する、請求項３９の方法。
【請求項４３】
疾患状態が増大したモノアミン受容体活性に関係する、請求項３９の方法。
【請求項４４】
モノアミン受容体がセロトニン受容体である、請求項３９の方法。
【請求項４５】
セロトニン受容体が5−HT2Aサブクラスである、請求項４４の方法。
【請求項４６】
セロトニン受容体が中枢神経系にある、請求項４４の方法。
【請求項４７】
セロトニン受容体が末梢神経系にある、請求項４４の方法。
【請求項４８】
セロトニン受容体が血球または血小板にある、請求項４４の方法。
【請求項４９】
セロトニン受容体が突然変異型または修飾型である、請求項４４の方法。
【請求項５０】
精神分裂病を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の、請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５１】
偏頭痛を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の、請求項１〜１７のいずれか一項の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５２】
精神病（これは薬物誘発性または治療誘発性であってもよい）を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の、請求項１〜１７のいずれか一項の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５３】
1つ以上の請求項１の化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する方法であって、
対象に、治療有効量の化合物を投与し、
前記化合物に対する前記対象の応答を測定することによって、モノアミン受容体に関係する疾患状態が改善している応答対象を同定し、
その応答対象において、前記化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定することを含む方法。
【請求項５４】
改善される疾患状態がモノアミン作動性受容体の5−HTクラスまたは5−HT2Aサブクラスに関係する、請求項５３の方法。
【請求項５５】
1つ以上の請求項１の化合物で処置するのに適している対象を同定する方法であって、前記化合物に応答する素因を対象に与える多型の存在を、対象内に検出することを含み、その多型の存在は、その対象が、1つ以上の請求項１の化合物による処置に適していることを示す方法。
【請求項５６】
モノアミン受容体に関係する疾患状態を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項５７】
精神分裂病、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択される疾患を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項５８】
精神分裂病を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項５７に記載の、式Iの化合物の使用。
【請求項５９】
偏頭痛を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項５７に記載の、式Iの化合物の使用。
【請求項６０】
精神病を処置するための医薬の製造を目的とする、請求項５７に記載の、式Iの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体を含むモノアミン受容体に影響を及ぼす新規化合物に関する。具体的には、本発明は、ヒトセロトニン受容体の5−HT2Aサブタイプに対して逆作動薬として活性な、したがって拮抗薬としても活性な、化合物を提供する。また本発明は、5−HT2A受容体の活性を修飾することが有益であるような疾患状態を処置または軽減するのに役立つ、本発明化合物を利用した5−HT2A受容体媒介事象の調節方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン、すなわち5−ヒドロキシトリプタミン（5−HT）は、哺乳動物体の機能に重要な役割を果たしている。中枢神経系では、5−HTは、例えば睡眠、摂食、移動、痛みの感知、学習および記憶、性行動、体温制御、血圧制御などといった多様な行動および応答に関与する重要な神経伝達物質および神経調節物質である。脊柱では、セロトニンは、求心性末梢侵害受容器の制御系で重要な役割を果たしている（Moulignier，Rev. Neurol. 150:3−15（1994））。心臓血管系、血液系および胃腸系での末梢機能も、5−HTに基づくと考えられている。5−HTは、例えば血管平滑筋収縮、非血管平滑筋収縮、および血小板凝集を含む、さまざまな収縮、分泌および電気生理学的効果を媒介することが見いだされている（Fuller，Biology of Serotonergic Transmission，1982；Boullin，Serotonin In Mental Abnormalities 1:316（1978）；Barchasら，Serotoin and Behavior,（1973））。5−HT2A受容体サブタイプ（サブクラスともいう）は、高次認知機能および情動機能に関与すると推測される多くの皮質領域、辺縁領域および前脳領域を含めて、ヒト脳内に広く、ただし離散して発現している。この受容体サブタイプは成熟血小板上にも発現していて、そこでは、その機能の一つとして、血管血栓形成過程の初期段階の一つである血小板凝集を媒介している。セロトニンが体内に広く分布していることから、セロトニン作動系に影響を及ぼす薬物には、大きな関心が寄せられている（Gershonら，The Peripheral Actions of 5−Hydroxytryptamine, 246（1989）；Saxenaら，J. Cardiovascular Pharmacol. 15:Supp.7（1990））。
【０００３】
セロトニン受容体は、細胞間通信の変換器として機能する膜貫通タンパク質の大きなヒト遺伝子ファミリーのメンバーである。セロトニン受容体は、ニューロンおよび血小板を含むさまざまな細胞タイプの表面に存在し、内在性リガンドであるセロトニンによって、または外部から投与された薬物によって活性化されると、そのコンフォメーション構造を変化させ、次いで下流の細胞シグナル伝達媒介物質と相互作用する。5−HT2Aサブクラスを含めて、これらの受容体の多くは、Gタンパク質共役受容体（GPCR）である。GPCRは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質（Gタンパク質）を活性化することによってシグナルを伝達し、結果として環状AMP、イノシトールリン酸、ジアシルグリセロールなどの第二メッセンジャー分子の生成または阻害をもたらす。次に、これらの第二メッセンジャー分子は、最終的に細胞の興奮性および機能に影響を及ぼすキナーゼやイオンチャネルなどのさまざまな細胞内酵素の機能を調節する。
【０００４】
遺伝的に異なる少なくとも15種類の5−HT受容体サブタイプが同定され、7つのファミリー（5−HT1−7）の一つに割り当てられている。各サブタイプはユニークな分布、さまざまなリガンドに対する選択性、および機能相関を示す。
【０００５】
セロトニンは、例えば精神障害（うつ、攻撃性、パニック発作、強迫性障害、精神病、精神分裂病、自殺傾向）、神経変性障害（アルツハイマー型痴呆、パーキンソニズム、ハンチントン舞踏病）、食欲不振、過食症、アルコール依存症に関係する障害、脳血管発作、および偏頭痛などといった、さまざまなタイプの病理学的状態の重要な一成分でありうる（Meltzer，Neuropsychopharmacology，21:106S−115S（1999）；BarnesおよびSharp，Neuropharmacology，38:1083−1152（1999）；Glennon，Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35（1990））。高血圧、血栓症、偏頭痛、血管痙攣、虚血、うつ、不安、精神病、精神分裂病、睡眠障害および食欲障害などの医学的状態の病因に5−HT2受容体サブタイプを強く結びつける証拠が、最近得られている。
【０００６】
精神分裂病は、人口の約1％を冒すとりわけ破滅的な神経精神障害である。この疾患に冒された患者の診断、処置および失われた社会生産性に関わる財政的コストは、米国の国民総生産（GNP）の2％を超えると見積もられている。現在は、抗精神病薬と呼ばれる種類の薬物による薬物療法を伴う処置が主流である。抗精神病薬は陽性症状（例えば幻覚および妄想）の改善に有効であるが、陰性症状（例えば社会的ひきこもり、感情的ひきこもり、感情鈍麻、および会話の貧困）の改善はもたらさないことが多い。
【０００７】
現在、精神病症状の処置には、大別して9種類の抗精神病薬が処方されている。しかし、これらの化合物の使用は、その副作用特性によって制限される。「定型」化合物、または旧世代化合物は、ほぼすべてが、ヒトの運動機能に対して著しい有害作用を持っている。調節性ヒト運動系に対するその作用から「錐体外路」副作用と呼ばれるこれらの副作用は、急性（例えばジストニア反応、生命にかかわる可能性もあるが稀にしか起こらない神経弛緩薬悪性症候群）である場合も、慢性（例えば静坐不能、振戦、および遅発性ジスキネジア）である場合もある。したがって創薬努力は、これらの有害作用を示さない、より新しい「非定型」薬剤に集中して行われてきた。
【０００８】
抗精神病薬は、ドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン受容体およびヒスタミン作動性受容体を含む多くの中枢モノアミン作動性神経伝達物質受容体と相互作用することが示されている。これらの薬物の治療作用と有害作用は、異なる受容体サブタイプによって媒介されるようである。これらの受容体サブタイプは互いに遺伝学的相同性および薬理学的相同性が高く、それが、サブタイプ選択的な化合物の開発や、特定受容体サブタイプの常態生理学的または病態生理学的役割の決定を妨げてきた。したがって、モノアミン作動性神経伝達物質受容体の間で個々の受容体クラスおよびサブクラスに選択的な薬物を開発する必要がある。
【０００９】
抗精神病薬の作用機序に関する理論の一つにはドーパミンD2受容体の拮抗作用が関わっている。残念なことに、ドーパミンD2受容体の拮抗作用は錐体外路副作用も媒介するようである。5−HT2Aの拮抗作用は、おそらくセロトニン作動系を介したシグナル伝達の亢進または増大を拮抗することによるものと考えられる抗精神病効力を持つ薬物の、もう一つの分子機序である。そのため、5−HT2Aの拮抗薬は錐体外路副作用なしに精神病を治療する優れた候補である。
【００１０】
従来、これらの受容体は、作動薬（受容体を活性化する薬物）の結合によって活性化されない限り、休止状態で存在すると考えられていた。現在では、GPCRモノアミン受容体の大半とはいわないまでも、その多くは、セロトニン受容体を含めて、内在性作動薬の不在下でも、部分的に活性化された状態で存在することができると、理解されている。この増大した基礎活性（構成的活性）は、逆作動薬と呼ばれる化合物によって阻害されうる。作動薬と逆作動薬はどちらも、ある受容体に対して、その分子をそれぞれ活性化または不活性化することができるという点で、固有の活性を持っている。これとは対照的に、古典的拮抗薬、すなわち中性拮抗薬は、受容体への接近に関して作動薬および逆作動薬と競合するが、上昇した基礎受容体応答、すなわち構成的受容体応答を阻害するという固有の能力は持っていない。
【００１１】
本発明者らは、最近、セロトニン受容体の5−HT2サブクラスの研究に受容体選択・増幅技術（Receptor Selection and Amplicification Technology）（米国特許第5,707,798号（1998）；Chem Abstr. 128:111548（1998）およびその引用文献）を応用することにより、5−HT2A受容体機能の重要な一側面を解明した。R−SATは、哺乳類線維芽細胞で受容体を異種発現させる受容体機能の表現型アッセイである。この技術を用いて、本発明者らは、天然の5−HT2A受容体が、有意な構成的受容体活性、すなわち作動薬非依存的な受容体活性を持つことを、実証することができた（Weinerら，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299(1)，268−276）。さらに、神経精神疾患に既知の臨床活性を持つ数多くの中枢作用性医薬化合物を直接調べることにより、本発明者らは、抗精神病効力を持つ化合物がいずれも共通する分子特性を持っていることを確認した。精神科医が精神病の処置に使用するこれらの化合物は、そのほとんどすべてが、強力な5−HT2A逆作動薬であることがわかった。単一の受容体サブタイプにおけるこのユニークな臨床薬理相関は、5−HT2A受容体逆作動作用がヒトにおける抗精神病効力の分子機序であることを示す、説得力のある証拠である。
【００１２】
数多くの抗精神病化合物の詳細な薬理学的特徴づけにより、それらは、複数の関連する受容体サブタイプに、広い活性を持つことが明らかになった。これらの化合物の大半は、セロトニン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン受容体およびヒスタミン作動性受容体を含む複数のモノアミン作動性受容体サブタイプに、作動薬活性、競合的拮抗薬活性、または逆作動薬活性を示す。この広い活性は、これらの化合物がもたらす鎮静、降圧および運動副作用の原因であると思われる。したがって、5−HT2A受容体の選択的逆作動薬であるが、他のモノアミン受容体サブタイプ、特にドーパミンD2受容体に対する活性はほとんどまたは全く持っていない化合物を開発することは、非常に有益だろう。そのような化合物は、おそらくヒト疾患の処置に（例えば抗精神病薬として）有用であり、非選択的な受容体相互作用に伴う有害副作用を回避しうる。
【００１３】
US4,853,394には、式Iの化合物の範囲には含まれない非スピロ環式ピペリジルエステル類および同アミド類が記載されている。
【００１４】
Smithら（J. Med. Chem，1995，38，3772）は、式Iの化合物の範囲には含まれないオキサゾリジノン類、ヒダントイン類、イミダゾリジノン類、ピロリジノン類、ピラゾリドノン類（pyrazolidonones）およびピロリジン類を含むスピロピペリジン類を記載している。
【００１５】
Maunkelら（J. Med Chem，1996，39，3169）は、式Iの化合物の範囲には含まれない、1,3,8−トリアザ[4.5]デカン−4−オン環系を含む疑似ペプチド・ブラジキニンB2受容体拮抗薬を記載している。
【００１６】
Strosbergら（J. Med Chem，1981，24，1320）は、式Iの化合物の範囲には含まれない1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン類を記載している。
【００１７】
Strosbergら（J. Med Chem，1983，27，855）は、式Iの化合物の範囲には含まれない9−置換1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン類を記載している。
【００１８】
Tsukamotoら（Chem. Pharm. Bull，1995，43(9)，1523）は、M1ムスカリン作動薬として、1−オキサ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン類を記載している。しかし、Tsukamotoらの化合物はいずれも式Iの化合物の範囲には含まれず、Tsukamotoらの化合物は本発明の方法とは無関係である。
【００１９】
WO97/11940には、フィブリノゲン依存的血小板凝集の阻害剤として、式Iの化合物の範囲に含まれない化合物が記載されている。
【００２０】
Weinerら（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001，299(1)，268−276）は、式Iの化合物の範囲には含まれない5−HT2A逆作動薬を記載している。
【００２１】
PCT/US01/07187には、式Iの化合物の範囲には含まれない非スピロ環式N−(4−ピペリジニル)ジベンジルアミド類および同尿素類が記載されている。
【００２２】
US6150393、US6140509、US6107324およびEP1071701には、式Iの化合物の範囲に含まれない非スピロ環式化合物が記載されている。
【００２３】
W099/52927には、式Iの化合物の範囲には含まれない非スピロ環式フェニルピラゾール 誘導体が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、以下の式Iの化合物、その塩および立体異性体を提供する。
【００２５】
【化４】
2005517682.tif 000002
［式中、
Xは、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2およびN(RN)からなる群より選択され、RNは、水素およびC1−6アルキルから選択される；
Yは、OおよびSからなる群より選択される；
Zは存在しないか、またはCHおよびNからなる群より選択される；
R1は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される；
mは、0および1からなる群より選択される；
R4、R5、およびR6は、水素、C1−6アルキル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、アミノ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つは、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される；
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
【００２６】
【化５】
2005517682.tif 000003
が
【００２７】
【化６】
2005517682.tif 000004
（式中、R7およびR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−6アルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択されることになるように、R2とR3とが全体として環系を形成する］。
【００２８】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。一態様として、ある組成物は、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩または立体異性体を、薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含む。
【００２９】
さらに本発明は、モノアミン受容体の活性または活性化を阻害する方法も提供する。一態様として、ある方法では、モノアミン受容体の活性を阻害するために、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、式Iの化合物と接触させる。もう一つの態様として、ある方法では、モノアミン受容体の活性化を阻害するために、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の、式Iの化合物と接触させる。
【００３０】
また、本発明は、モノアミン受容体に関係する疾患状態を処置する方法も提供する。一態様として、ある方法では、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の、式Iの化合物を投与する。さまざま側面として、上記疾患状態は、精神分裂病、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択される。
【００３１】
さらに、疾患状態を処置するための医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用も提供される。一態様として、医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用は、モノアミン受容体に関係する疾患状態を処置するためのものである。さまざまな側面において、上記疾患状態は、精神分裂病、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択される。
【００３２】
さらにまた、本発明は、1つ以上の式Iの化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する方法も提供する。一態様として、ある方法では、
対象に、治療有効量の化合物を投与し、
前記化合物に対する前記対象の応答を測定することによって、モノアミン受容体に関係する疾患状態が改善している応答対象を同定し、
その応答対象において、前記化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する。
【００３３】
さらにもう一つの側面において、本発明は、1つ以上の式Iの化合物で処置するのに適している対象を同定する方法も提供する。一態様として、ある方法は、当該化合物に応答する素因を対象に与える多型の存在を、対象内に検出することを含み、その多型の存在は、その対象が1つ以上の式Iの化合物による処置に適していることを示す。
【００３４】
本発明は、1つ以上の本発明化合物と、本発明の方法を実施するための指示とを含むキットを提供する。ある態様では、指示は、モノアミン受容体の活性または活性化を阻害する方法に関する指示である。別の態様では、指示は、モノアミン受容体に関係する疾患状態を処置するための指示である。さらにもう一つの態様では、指示は、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の、式Iの化合物を投与するための指示である。さまざまな側面において、前記の対象は、精神分裂病、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害または食欲障害を持っているか、またはその危険にさらされている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本明細書では、技術用語を定義づけるために、以下の定義をそのまま使用するものとする。「構成的活性」という用語は、作動薬の存在とは無関係な、受容体の上昇した基礎活性と定義される。受容体の構成的活性は、細胞（例えば膜）調製物（BarrおよびManning，J. Biol. Chem. 272:32979−87（1997）などを参照されたい）、リン脂質小胞中の精製再構成受容体（関連Gタンパク質を伴うものまたは関連Gタンパク質を伴わないもの）（Cerioneら，Biochemistry 23:4519−25（1984））、および機能的細胞アッセイ（米国特許出願第09/413,626号）を含む、多種多様な方法を使って測定することができる。
【００３６】
「作動薬（agonist）」という用語は、それをある受容体と接触させた場合に、その受容体の活性を増大させる化合物と定義される。
【００３７】
「拮抗薬（antagonist）」という用語は、ある受容体への結合に関して作動薬または逆作動薬と競合し、よってその受容体に対する作動薬または逆作動薬の作用を遮断する化合物と定義される。しかし、拮抗薬（「中性」拮抗薬（"neutral" antagonist）ともいう）は、構成的受容体活性には影響を及ぼさない。
【００３８】
「逆作動薬（inverse agonist）」という用語は、ある受容体の基礎活性（すなわちその受容体が媒介するシグナル伝達）を低下させる化合物と定義される。このような化合物は負の拮抗薬（negative antagonist）とも呼ばれる。逆作動薬は、リガンドが何も存在しない時の基礎状態と比較して、受容体に不活性状態をとらせるような、その受容体のリガンドである。したがって、拮抗薬が作動薬の活性を阻害できるのに対して、逆作動薬は、作動薬の不在下で受容体のコンフォメーションを変化させることができるリガンドである。逆作動薬の概念はBondらがNature 374:272（1995）で検討している。具体的に述べると、Bondらは、リガンド非結合型β2−アドレナリン受容体が不活性なコンフォメーションと自発的に活性なコンフォメーションとの平衡状態にあると提唱した。作動薬は活性なコンフォメーションをとっている受容体を安定化すると提唱されている。逆に、逆作動薬は、不活性な受容体コンフォメーションを安定化すると考えられている。したがって、拮抗薬が作動薬を阻害することによってその活性を発揮するのに対して、逆作動薬は、リガンド非結合型受容体が活性なコンフォメーションに自発的に変化するのを阻害することにより、作動薬の不在下でもその活性を発揮することができる。
【００３９】
「5−HT2A受容体」という用語は、Salzmanら，Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469−78、およびJuliusら，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:928−932に詳述されているように分子クローニングおよび薬理学によって特徴づけられたこのヒトセロトニン受容体サブタイプの活性に相当する活性を持つ受容体と定義される。
【００４０】
「対象」という用語は、処置、観察または実験の対象である動物、例えばヒトなどの哺乳動物を指す。
【００４１】
「選択的」という用語は、特定の受容体タイプ、サブタイプ、クラスまたはサブクラスから所望の応答を引き出すのに十分な量の化合物が、他の受容体タイプの活性にはそれより実質的に小さい効果しかもたらさないか、または何の効果をもたらさないという、化合物の性質と定義される。
【００４２】
逆作動薬に関して、「選択性」または「選択的」という用語は、5−HT2A受容体に効果的に逆作動作用を及ぼし、よってその活性を低下させる量の化合物が、他の関連する受容体または無関係な受容体では、逆作動薬活性または拮抗薬活性をほとんど引き起こさないか、または全く引き起こさないという、化合物の性質であると理解される。特に、本発明の化合物は、驚くべきことに、5−HT2A受容体のシグナル伝達を強くまたは完全に阻害する濃度でも、他のセロトニン受容体（5−HT1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6、および7）とは強い相互作用をしないことが見いだされた。本発明の化合物は、他のモノアミン結合性受容体、例えばドーパミン作動性受容体、ヒスタミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体およびムスカリン受容体などに対しても、選択的でありうる。5−HT2A受容体に高度に選択的な化合物は、他の薬物に付随する有害作用を回避しつつ、精神病、精神分裂病または類似の神経精神障害の処置に有益な作用を持ちうる。
【００４３】
作動薬のEC50とは、R−SATで見られる最大応答の50％を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。逆作動薬の場合、EC50は、基礎レベル（化合物なしのレベル）に対して、R−SAT応答の50％阻害を達成するのに必要な化合物の濃度を表すものとする。
【００４４】
「同時投与」という用語は、本明細書では、2つ以上の別個の化学物質の送達を指し、インビトロであるかインビボであるかを問わない。同時投与とは、別個の薬剤の同時送達、薬剤混合物の同時送達、ならびに、一つの薬剤を送達した後に第2薬剤または追加薬剤を送達することを指す。いずれの場合も、同時投与される薬剤は互いに共同して働くことが意図されている。
【００４５】
本発明に関して、「C1−6−アルキル」という用語は、最も長い鎖が1〜6個の炭素原子を持っている直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどを意味する。
【００４６】
本発明に関して、「C2−8−アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の二重結合とを持っている直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。C2−8−アルケニル基の具体例には、アリル、ホモ−アリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどがある。2個以上の二重結合を持つC2−8−アルケニル基の具体例としては、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルおよびオクタトリエニル基、ならびにこれらの分枝鎖型が挙げられる。不飽和（二重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。
【００４７】
本発明に関して、「C2−8−アルキニル」という用語は、2〜8個の炭素原子と1個以上の三重結合とを含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。C2−8−アルキニル基の具体例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニル基、ならびにそれらの分枝鎖型がある。不飽和（三重結合）の位置は炭素鎖上のどの位置であってもよい。2個以上の結合が不飽和であってもよいので、当業者には知られているように、ジ−インまたはエンジ−インは「C2−8−アルキニル」である。
【００４８】
「ハロアルキル」「ヒドロキシアルキル」および「アミノアルキル」という用語は、それぞれ少なくとも1個のハロゲン、ヒドロキシ基、またはアミノ基を持つ、上に定義したC1−6−アルキル基を包含するものとする。
【００４９】
本発明に関して、「低級アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を含む二価炭化水素テザーを意味する。さらに、「低級アルキレン」は、所望であれば、C1−6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびアミノから選択される1個以上の置換基を持っていてもよい。「低級アルキレン」基の非限定的な例は、メチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘキサメチレンである。
【００５０】
本発明に関して、「C3−8−シクロアルキル」という用語は、炭素原子だけを含む3員、4員、5員、6員、7員および8員環を包含し、一方、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子が1〜3個のヘテロ原子と共に環を構成している3員、4員、5員、6員、7員および8員環を意味する。これらヘテロシクリル基のヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される。
【００５１】
「ヘテロシクリル」基という用語は、その定義がラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバミン酸エステルなどのオキソ系およびチオ系を包含することになるように、1個以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでもよい。
【００５２】
C3−8−シクロアルキル環およびヘテロシクリル環は、芳香族π電子系が生じないような位置に任意に1個以上の不飽和結合を持っていてもよい。
【００５３】
ヘテロシクリル環は、その定義に二環式構造が包含されるように、任意にアリール環に縮合していてもよい。そのような縮合ヘテロシクリル基は、一つの結合を、置換されていてもよいベンゼン環と共有することができる。ベンゾ縮合ヘテロシクリル基の例として、ベンゾイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００５４】
「C3−8−シクロアルキル」の具体例は、炭素環シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、1,3−シクロヘキサジエン、1,4−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、1,2−シクロヘプタジエン、1,3−シクロヘプタジエン、1,4−シクロヘプタジエンおよび1,3,5 シクロヘプタトリエンである。
【００５５】
「ヘテロシクリル」の具体例は、複素環テトラヒドロチオピラン、4H−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、1,3−ダイオキシン、1,3−ジオキサン、1,4−ダイオキシン、1,4−ジオキサン、ピペラジン、1,3−オキサチアン、1,4−オキサチイン、1,4−オキサチアン、テトラヒドロ−1,4−チアジン、2H−1,2−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（pyrrolidione）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、1,3−ジオキソール、1,3−ジオキソラン、1,3−ジチオール、1,3−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、1,3−オキサチオランである。複素環への結合は、ヘテロ原子の位置で行うか、複素環の炭素原子を介して行うか、ベンゾ縮合誘導体の場合には、ベンゼノイド環の炭素を介して行うことができる。
【００５６】
本発明に関して、「アリール」という用語は、炭素環式芳香環または炭素環式芳香環系を意味する。さらに、「アリール」という用語は、少なくとも2つのアリール環が、または少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのC3−8−シクロアルキルとが、少なくとも1つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。「アリール」環の具体例には、置換されていてもよいフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルがある。もう一つのアリール基の例はフェニルである。「アリール」という用語は、環形成炭素原子の1つを介して結合していて、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから任意に選択される1個以上の置換基を持っている、芳香族基、例えばベンゼノイド基に関する用語である。上述のように、アリール基はフェニルであることができ、これには、1個または2個の同じまたは異なる上記の置換基を持つ置換フェニル基が含まれる。置換パターンの一例はパラおよび/またはメタである。アリール基の代表例として、フェニル、3−ハロフェニル、4−ハロフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アルコキシフェニルが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００５７】
本発明に関して、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中の1個以上の炭素原子が窒素、硫黄、リンおよび酸素を含む群から選択される1個以上のヘテロ原子で置き換えられている複素環式芳香族基を意味する。
【００５８】
また、本発明に関して、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つのアリール環と少なくとも1つのヘテロアリール環、少なくとも2つのヘテロアリール環、少なくとも1つのヘテロアリール環と少なくとも1つのヘテロシクリル環、または少なくとも1つのヘテロアリール環と少なくとも1つのC3−8−シクロアルキル環が、少なくとも1つの化学結合を共有している縮合環系も包含する。
【００５９】
「ヘテロアリール」という用語は、1個のO原子もしくはS原子または最大4個のN原子あるいは1個のO原子もしくはS原子と最大2個のN原子との組合せをさらに含む芳香族C2−6環式基、およびそれらの置換体ならびにベンゾ縮合誘導体およびピリド縮合誘導体であって、典型的には環形成炭素原子の1つを介して結合しているものに関する用語であると理解される。ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アミノアルキル、C1−6−アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから選択される1個以上の置換基を持つことができる。ヘテロアリール基の具体例は、上記の一覧から選択される互いに同じであっても異なってもよい0個、1個または2個の置換基を持つ5員および6員芳香族複素環系である。ヘテロアリール基の代表例として、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、およびテトラゾール、ならびにフラザン、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリン、ピラジン、プテリジン、ピロール、フェノキサゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、インダゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの無置換体、一置換誘導体、または二置換誘導体が挙げられるが、これらに限るわけではない。最も可能性が高い置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、O−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、アミノ−C1−6−アルキルである。
【００６０】
「アリール(C1−6−アルキル)」という用語は、低級アルキレンを介して置換基として連結されているアリール基（それぞれ上に定義したもの）である。「アリール(C1−6−アルキル)」のアリール基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。例として、ベンジル、置換ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルなどが挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリール（C1−6−アルキル)」という用語は、低級アルキレンを介して置換基として連結されているヘテロアリール基（それぞれ上に定義したもの）であると理解される。ヘテロアラルキル基のヘテロアリール基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。例として、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、およびそれらの置換体、ならびにベンゾ縮合類縁体などが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロシクリル(C1−6−アルキル)」という用語は、低級アルキレンを介して置換基として連結されているヘテロシクリル基（それぞれ上に定義したもの）であると理解される。
【００６３】
「シクロアルキル(C1−6−アルキル)」という用語は、低級アルキレンを介して置換基として連結されているシクロアルキル基（それぞれ上に定義したもの）であると理解される。
【００６４】
「O−C1−6−アルキル」という用語を本明細書で使用する場合、これは、C1−6−アルキルオキシ、すなわちC1−6−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどを意味する。さらに、「O−C1−6−アルキル」の定義は、最大6個の炭素原子を持つ環状アルコキシ基を包含するものとする。環状アルコキシ基の非限定的な具体例には、シクロブチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。
【００６５】
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
【００６６】
本発明に関して、すなわち「C1−6−アルキル」「アリール」「ヘテロアリール」「ヘテロシクリル」「ヘテロアリール(C1−6−アルキル)」「アリール(C1−6−アルキル)」「シクロアルキル(C1−6−アルキル)」「C3−8−シクロアルキル」「ヘテロシクリル(C1−6−アルキル)」「O−C1−6−アルキル」「C2−8−アルケニル」および「C2−8−アルキニル」という用語に関して、「置換されていてもよい」という用語は、問題の基が、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、オキソ（エノール互変異性体として表すこともできる）、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ（エノール系に存在する場合はケト互変異性体として表すこともできる）、ニトロ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−およびジ−(C1−6−アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ−およびジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、モノ−およびジ−(C1−6−アルキル)アミノ−C1−6−アルキル−アミノカルボニル、C1−6−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、グアニジノ、カルバミド、C1−6−アルカノイルオキシ、C1−6−アルキルスルホニルオキシ、ジハロゲン−C1−6−アルキル、トリハロゲン−C1−6−アルキル、およびハロから選択される1個以上の基で、1回または数回、例えば1〜5回、1〜3回、または1〜2回、置換されていてもよいことを意味する。一般に、上記の置換基は、さらに任意に置換されていてもよい。
【００６７】
ホモキラルという用語は「Principles of Asymmetric Synthesis」（GawleyおよびAube，Pergamon，1996，ISBN 0 08 0418759）に記載の定義に従って解釈されるべきである。
【００６８】
「塩」という用語は、アミンなどの官能基の塩基型を、適当な酸、例えば無機酸（例：ハロゲン化水素酸、典型的には塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、もしくはヨウ化水素酸、または硫酸、硝酸、リン酸など）や、有機酸（例：酢酸、プロピオン酸、ヒドロ酢酸（hydroacetic acid）、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)−2−ブテン二酸、(E)−ブテン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2−ヒドロキシ安息香酸、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸、および当業者に知られている他の酸）で処理することによって得ることができる、薬学的に許容できる酸付加塩を意味する。
【００６９】
本発明は、神経精神障害の処置に有益な作用を持ちうる化合物群であって、その部分集合がセロトニン受容体、特に5−HT2Aに対して比較的高い選択性を示すものを提供する。
【００７０】
好ましい一態様として、本発明の化合物は式Iによって定義され、その塩および立体異性体ならびに医薬組成物を包含する。
【００７１】
【化７】
2005517682.tif 000005
［式中、
Xは、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、O、CH2S、SCH2、S、CH2N(RN)、N(RN)CH2およびN(RN)からなる群より選択され、RNは、水素およびC1−6アルキルから選択される；
Yは、OおよびSからなる群より選択される；
Zは存在しないか、またはCHおよびNからなる群より選択される；
R1は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される；
mは、0および1からなる群より選択される；
R4、R5、およびR6は、水素、C1−6アルキル、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)、ヒドロキシ(C1−6アルキル)、アミノ(C1−6アルキル)、ハロ(C1−6アルキル)、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4、R5およびR6のうち少なくとも2つは、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択される；
R2およびR3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、および置換されていてもよいC1−6アルキルからなる群より独立して選択されるか、または
【００７２】
【化８】
2005517682.tif 000006
が
【００７３】
【化９】
2005517682.tif 000007
（式中、R7およびR8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、およびC1−6アルキルからなる群より独立して選択される）
からなる群より選択されることになるように、R2とR3とが全体として環系を形成する］。
【００７４】
式Iの化合物は、モノアミン受容体、具体的にはセロトニン受容体に活性を示す。いくつかの化合物は、5−HT2A受容体に逆作動薬として作用するという共通の性質を持っている。例えば、前記受容体のヒト表現型を一過性に発現させる細胞で行われた実験により、一般式（I）の化合物は、当該受容体に作用する他のリガンドが存在しない状態で、その受容体のシグナル伝達を減衰させることが明らかになった。それらの化合物は、このようにして、この受容体に対して固有の活性を持つことが見いだされ、5−HT2A受容体が示す基礎的で、作動薬によって刺激されていない、構成的なシグナル伝達応答を減衰させることができる。一般式（I）の化合物が逆作動薬であるという知見は、これらの化合物が、内在性作動薬または外因性合成作動薬リガンドによって媒介される5−HT2Aの活性化を拮抗する能力を持つことも示す。
【００７５】
したがって本発明は、他のセロトニン（5−HT）受容体ファミリーならびに他の受容体、特にドーパミン受容体などのモノアミン作動性Gタンパク質共役受容体と比較して、セロトニン受容体の5−HT2Aサブタイプに対して比較的高度な選択性を示す化合物を含む、式Iの化合物、その塩および立体異性体を提供する。一態様として、本発明の化合物は、セロトニン受容体の5−HT2Aサブタイプに逆作動薬として作用する。
【００７６】
したがって、一般式（I）の化合物は、とりわけ5−HT2A受容体の機能障害に関係する疾患状態（この機能障害が不適正な受容体刺激レベルまたは表現型上の異常に関係するかどうかを問わない）、特に5−HT2A受容体の活性レベルの上昇に関係する疾患状態の症状を処置または軽減するのに有用でありうる。
【００７７】
かねてより、他の研究者らによって、一部の神経精神疾患はモノアミン受容体の構成的活性レベルの変化によって引き起こされるのかもしれないという仮説が立てられていた。そのような構成的活性は、適当な受容体を合成逆作動薬と接触させることによって、修飾されるかもしれない。神経精神疾患に既知の臨床活性を持つ数多くの中枢作用性医薬化合物を直接調べたところ、抗精神病効力を持つ化合物はいずれも共通する分子特性を持っていた。精神科医が精神病の処置に使用するこれらの化合物は、そのほとんどすべてが、強力な5−HT2A逆作動薬であることがわかった。この相関は、5−HT2A受容体逆作動作用がヒトにおける抗精神病効力の分子機序であることを示す、説得力のある証拠である。
【００７８】
我々の研究室で行われた数多くの抗精神病化合物の詳細な薬理学的特徴づけにより、それらは、複数の関連する受容体サブタイプに、広い活性を持つことが明らかになった。これらの化合物の大半は、セロトニン作動性受容体、ドーパミン作動性受容体、アドレナリン作動性受容体、ムスカリン受容体およびヒスタミン作動性受容体を含む複数のモノアミン作動性受容体サブタイプに、作動薬活性、競合的拮抗薬活性、または逆作動薬活性を示す。この広い活性は、これらの化合物がもたらす鎮静、降圧および運動副作用の原因であると思われる。したがって当然、本明細書に開示する化合物は、例えば新規抗精神病薬として効力を持つが、重篤な副作用の数または量は既存の化合物よりも少ないだろう。
【００７９】
本発明は一般式Iの化合物を含む医薬組成物にも向けられる。
【００８０】
この態様では、R4、R5およびR6のうち少なくとも2つは、4−一置換−アリール(C1−6アルキル)および4−一置換−ヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択することができる。
【００８１】
典型的には、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択されるR4、R5およびR6のうちの少なくとも2つのうちの少なくとも1つは、フッ素置換−アリール(C1−6アルキル)およびフッ素置換−ヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より選択される。また典型的には、アリール(C1−6アルキル)およびヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択されるR4、R5およびR6のうちの少なくとも2つのうちの他方は、(O−C1−6アルキル)−置換−アリール(C1−6アルキル)および(O−C1−6アルキル)−置換−ヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より選択される。
【００８２】
一部の態様では、R4、R5およびR6のうちの少なくとも1つが、フッ素置換−アリール(C1−6アルキル)およびフッ素置換−ヘテロアリール(C1−6アルキル)からなる群より選択される。
【００８３】
典型的には、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択されるR4、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、ハロゲンおよび置換されていてもよいO−C1−6−アルキルからなる群より選択される置換基で、それぞれ1回、2回または3回置換されている。ある側面では、ハロゲンはフッ素である。ある態様では、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)およびヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より独立して選択されるR4、R5およびR6のうちの少なくとも2つのうちの1つの環系は、置換されていてもよいO−C1−6アルキル、例えばフッ素化O−C1−6−アルキルなどで、1〜3回、例えば1回、2回または3回置換されている。
【００８４】
さらにもう一つの態様では、R4、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、置換されていてもよいアリール(C1−6アルキル)である。好ましい一態様では、R4、R5およびR6のうちの少なくとも2つが、置換されていてもよいベンジルである。
【００８５】
上述のように、R4、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)からなる群より選択される。典型的には、前記アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)のC1−6アルキル部分は、メチレン（C1アルキル）、エチレン（C2アルキル）、プレピレン（C3アルキル）、またはブチレン（C4アルキル）などのC1−4アルキル、より典型的には、C1アルキルまたはC2アルキル、最も典型的にはC1アルキルである。好適な一態様として、前記アリール(C1−6アルキル)、ヘテロアリール(C1−6アルキル)、ヘテロシクリル(C1−6アルキル)のC1−6アルキル部分は、分枝鎖状炭化水素を形成するように置換されていてもよい。
【００８６】
諸態様のある組合せでは、R4、R5およびR6のうちの少なくとも2つが、置換されていてもよいベンジルである。R4、R5およびR6のうちの1つが4−ハロ−ベンジル基であり、1つが4−アルコキシベンジル基であってもよい。この4−ハロ−ベンジル基は、典型的には、4−フルオロ−ベンジルである。4−アルコキシ−ベンジル基は、典型的には、C2−5アルコキシベンジル基またはフッ素化されていてもよい4−メトキシベンジル基、例えばフルオロメトキシ−ベンジル、ジフルオロメトキシ−ベンジル、トリフルオロメトキシ−ベンジル基、および2,2,2−トリフルオロエトキシ−ベンジルである。
【００８７】
上述のように、本発明の化合物は、（i）1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、(ii）1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、（iii）1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、（iv）1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、（v）1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、（vi）1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、（vii）1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、（viii）2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、（ix）2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、(x）2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、（xi）1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、および（xii）1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オンからなる群より選択することができる。
【００８８】
本発明化合物の好適な態様は、以下の化合物からなる群より選択することができる：4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ブトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−3−(4−ペントキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(2−メチル−チアゾール−4−イル−メチル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−クロロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4��フルオロベンジル)−8−イソプロピル−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロヘキシルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−シクロペンチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−3−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]−ジオキサン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−{3−[(S)−4−イソプロピル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−プロピル}−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−エトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ブトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−��ピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2−(4−ペントキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−8−メチル−2−(4−プロポキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−クロロベンジル)−2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソプロポキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−8−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−エチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−シクロプロピルメチル−1,2,8−
トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−シクロプロピルメチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−4−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−クロロベンジル)−4−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、9−エチル−5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−エチルベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−エチル−1,2,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、2−(4−エトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,4,8−テトラアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−1−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−エチル−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン、3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−エチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−エトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−9−メチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−9−エチル−2,4,9−トリアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−2−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−メトキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−プロポキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、4−(4−エトキシベンジル)−5−(4−フルオロベンジ��)−9−メチル−2−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、3−(4−エトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−プロポキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン、4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−チア−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン。
【００８９】
本発明化合物のいくつかの態様はキラリティーまたはキラル中心を持つ。本発明は、ラセミ型の本発明化合物、エナンチオ濃縮型の本発明化合物、またはエナンチオピュアな本発明化合物を提供する。本発明者らは、本発明化合物のいくつかのキラルな態様について、高いエナンチオマー過剰率を持つエナンチオマーを単離し、モノアミン受容体に対するそれら2つの形態の活性が同一でないことを見いだした。
【００９０】
本発明化合物の好ましい一態様は、式IIの化合物に対してホモキラルである式Iの化合物から構成される。
【００９１】
本発明化合物の多くを製造するのに好適な方法を実施例に示す。これらの方法は、当業者に知られている方法によって、あらゆる本発明化合物の製造に適合させることができる。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩も、本発明の範囲に包含される。
【００９２】
本発明の化合物は、一般に、以下に要約するような経路によって製造することができる。以下に説明する合成系路の多くは保護基戦略を必要とする。これには、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，1999に記載されているような基が含まれ、それらは、適用する反応条件に対して安定であり、しかも適当な段階で、当技術分野で知られている方法論を使って、容易に除去されるように、選択すべきである。典型的な保護基はN−Boc、N−Cbz、N−Bnである。
【００９３】
適当な中間体の環化は、一般に、ホスゲンまたはその類縁体、例えばCDIを使って、または塩化クロロアセチルまたはその等価物を使って、または二硫化炭素による処理と、それに続く酸化とによって、達成することができる。
【００９４】
所望するピペリジン置換基（R1）の導入は、一般に、必要であればN−脱保護を行った後、アルキル化によって、または還元的アミノ化によって達成することができる。
【００９５】
m＝1、Z＝CHおよびX＝OまたはOCH2である本発明の化合物は、Bassusら（Eur. J. Med. Chem.−Chim. Ther. 9:416−423（1974））が記載しているように、適切に保護された4−ピペリドンから合成することができる。カルバミン酸エステル窒素のアルキル化および所望するピペリジンN−置換基の導入によって、3,5−二置換スピロ環化合物が得られる。3,4−または4,5−二置換誘導体は、Fiseraら（Monatsh. Chem. 125:909−919（1994））が記載しているように、適当に置換されたイソオキサゾリンを経た後、還元的切断を行うことによって製造することができる。得られた□−アミノアルコール類の環化により、所望のスピロ環化合物が得られる。もう一つの選択肢として、適当な□−ケトエステルから、ハロゲン化物との反応で5−置換基を導入し、還元的アミノ化を行い（3−置換基のために1級アミンを使用）、臭化アリルマグネシウムで処理し、上述のように環化し、二重結合を（例えばオゾン分解で）酸化的に切断し、還元的アミノ化でピペリジン環を形成させることにより、4,5−二置換または3,4,5−三置換スピロ環化合物を製造することもできる。
【００９６】
m＝1、Z＝NおよびX＝OまたはOCH2である本発明の化合物は、適当なアルデヒドおよび例えばカルバジン酸tert−ブチルなどを用いるストレッカー合成によって製造することができる。生成したニトリルをエステルに変換し、それを臭化アリルマグネシウムと反応させた後、2つのオレフィンを酸化的に切断し、還元的アミノ化でピペリジンを形成させることができる。アルキル化、ヒドラジドの脱保護および環化により、所望のスピロ環化合物が得られる。所望する置換基とその位置に応じて、これらの工程を逆にすることができ、追加の官能基保護工程が必要になる場合もある。これに代わる一つの選択肢として、これらの化合物は、適当な□−ケトエステルから、ビス(2−クロロエチル)アミン誘導体との反応でピペリジン環を形成させることによって得ることもできる。還元的アミノ化、けん化およびクルチウス転位により、環状尿素誘導体が得られる。
【００９７】
m＝1、Z＝NおよびX＝N(R)である本発明の化合物は、Bhatiaら（J. Med. Chem. 39:3938−3950（1996））が記述した方法を応用し、適切に保護されたストレッカー生成物4−アミノ−4−シアノ−ピペリジンから出発して製造することができる。
【００９８】
m＝0、Z＝CHおよびX＝CH2CH2である本発明の化合物は、ニトリル誘導体と適切に保護された4−メトキシカルボニルメチレンピペリジンとのマイケル付加を行い、そのニトリル基をアミンに還元した後、ラクタム環を形成させ、得られたアミドをアルキル化し、所望するピペリジン置換基を導入することによって、合成することができる。
【００９９】
m＝0、Z＝CHおよびX＝CH2Oである本発明の化合物は、□−ケトエステルから、適切に保護されたビス(2−クロロエチル)アミンとの反応によって製造することができる。還元的アミノ化を行った後、ニトリルをアルコールに還元し、次に環化と、アルキル化または還元的アミノ化によるピペリジン置換基の導入とを行うことにより、所望のスピロ環化合物を得る。
【０１００】
m＝0、Z＝CHおよびX＝CH2Nである本発明の化合物は、適当な□−ケトニトリルから、適切に保護されたビス(2−クロロエチル)アミンとの反応によって製造することができる。還元的アミノ化を行った後、ニトリルをアミンに還元し、次に環化と、アルキル化または還元的アミノ化によるピペリジン置換基の導入とを行うことにより、所望のスピロ環化合物を得る。
【０１０１】
m＝0、Z＝CHおよびX＝OCH2である本発明の化合物は、実施例1で説明するように製造することができる。
【０１０２】
m＝0、Z＝NおよびX＝CH2CH2である本発明の化合物は、保護された8−アザ−1−オキサ−スピロ[4.5]デカン−2−オン（Mullenら，J. Med. Chem. 43:4045（2000））から、Mengら（Tetrahedron 47:6251（1991））に従って、ヒドラジンと反応させ、次にS−エチルトリフルオロチオアセテートと反応させた後、光延反応を行うことにより、製造することができる。1,2−位および9−位の適当な置換基はアルキル化および/または還元的アミノ化によって導入される。
【０１０３】
m＝0、Z＝NおよびX＝CH2Oである本発明の化合物は、ストレッカー合成により、適切に保護された4−ピペリドンおよびカルバジン酸エステル（または適当なヒドラジン）から製造することができる。得られたニトリルをアルコールに変換し、上述の方法を使って環化し、アルキル化し（環外カルバジン酸エステル官能基が存在する場合はこれを塩基性加水分解してから行う）、ピペリジンN−置換基を導入することにより、所望の化合物を得る。
【０１０４】
m＝0、Z＝NおよびX＝CH2Nである本発明の化合物は、ニトリルを対応するアミンに還元する点以外は、1,2,9−トリアザ−4−オキサ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オンの製造戦略と同じ戦略を使って製造することができる。
【０１０５】
m＝0、Z＝CHおよびX＝CH2である本発明の化合物は、ニトロ誘導体と適切に保護された4−メトキシカルボニルメチレンピペリジンとのマイケル付加を行い、そのニトロ基をアミンに還元した後、ラクタム環を形成させ、得られたアミドをアルキル化し、所望するピペリジン置換基を導入することによって、合成することができる。
【０１０６】
m＝0、Z＝CHおよびX＝Oである本発明の化合物は、実施例1で説明するように製造することができる。これに代わる一つの選択肢として、ニトロアルドール反応を使って、ニトロ基の還元後に所望の中間体1,2−アミノアルコールを取得し、次いで環化を行うこともできる。これに代わる選択肢として、適切に保護された4−ピペリドンからウィッティヒ反応またはホーナー−ワズワース−エモンズ（Horner−Wadsworth−Emmons）反応によって得られる適当なオレフィンのエポキシ化によって、本化合物を製造することもできる。アンモニアまたは1級アミンを使ってエポキシドを開環した後、ホスゲン等価物を使って環化し、必要に応じてそのカルバミン酸エステルをアルキル化し、所望のピペリジン置換基をアルキル化または還元的アミノ化によって導入することにより、標的化合物を得る。実施例1に記載するエナンチオピュアな化合物の製造の他に、エナンチオ選択的な修飾として、例えばJacobsenその他の文献に記載されているオレフィンの不斉エポキシ化法を挙げることもできる。これに代わる選択肢として、適切に保護された4−メトキシカルボニル−メチレンピペリジンをアリルアルコールに還元し、それを文献の方法に従ってシャープレス不斉エポキシ化反応に供することもできる。有機金属試薬を使ってエポキシドを開環し、得られた1級アルコールを酸化することによって、□−ヒドロキシカルボン酸とし、それを実施例1に記載するように、所望のスピロ環式エナンチオマーに変換する。これに代わる選択肢として、適切に保護された4−メトキシカルボニル−メチレンピペリジンを、ヤコブセン（Jacobsen）エポキシ化反応により、エナンチオマーとして純粋なエポキシドに変換した後、アンモニアまたは適当なアミンを使って開環し、有機金属試薬をエステル基と反応させ、還元し、環化し、必要に応じてアルキル化し、ピペリジン置換基を導入することもできる。これに代わる選択肢として、適当な□−アミノ酸エステルをキラルテンプレートとして使用することにより、立体中心を導入することもできる。臭化アリルマグネシウムと反応させ、環化し、アリル基を酸化的に切断し、還元的アミノ化によってピペリジン環を形成させ、最後にそのカルバミン酸エステルをアルキル化することにより、エナンチオマーとして純粋な所望の誘導体を得る。
【０１０７】
m＝0、Z＝CHおよびX＝NまたはNCH2である本発明の化合物は、適切に保護された4−ピペリドンと適当な1級アミンとを用いるストレッカー合成によって製造することができる。得られたニトリルをグリニャール試薬と反応させてケトンとした後、それを還元的アミノ化に供する。得られたジアミンをホスゲンまたはその等価物で環化（必要なら脱保護工程の後に行う）することにより、環状尿素化合物を得る。アルキル化または還元的アミノ化工程を使って、N−ピペリジン置換基を導入することができる。同様にして、塩化クロロアセチルを使用するか、類似の環化用試薬を使用することによって（保護基の追加使用が必要になる場合もある）、6員類縁体（X＝NCH2）を得ることができる。
【０１０８】
m＝0、Z＝NおよびX＝CH2である本発明の化合物は、実施例1に概説するように製造することができる。
【０１０９】
m＝0、Z＝NおよびX＝N(R)である本発明の化合物は、文献の方法（Gstachら，Synthesis 803−808（1990））に従って、適切に保護された4−ピペリドンをヒドラジン誘導体との反応によって処理し、中間体ヒドラゾンをシアン酸カリウムと反応させることにより、得ることができる。脱保護した後、アルキル化および/または還元的アミノ化を使って、所望の置換基を導入することができる。
【０１１０】
また、X＝SまたはSCH2またはCH2Sである本発明の化合物は、環化に先立って、周知の文献法（例えば塩化アセチルによる処置およびベンジルチオールによる置換および遊離のメルカプタンへの変換）を使って適当なヒドロキシル基をチオールに変換しておくことにより、X＝O、OCH2またはCH2Oである等価な化合物について説明した経路で、上述のように得ることができる。同様に、ヒドロキシル基を対応するアミンに変換することもでき、これは、X＝N(R)、N(R)CH2、CH2(R)であるいくつかの本発明化合物を得るための代替経路となる。
【０１１１】
Y＝Sである本発明の化合物は、Y＝Oである対応する化合物から、例えばローソン試薬または硫化ビス(トリシクロヘキシルスズ)およびBCl3または他の硫黄転移試薬で処理することによって、製造することができる。
【０１１２】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。一態様として、ある組成物は、式Iの化合物、薬学的に許容できるその塩または立体異性体を、薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に含む。
【０１１３】
いくつかの態様では、本発明の化合物は、モノアミン受容体の活性を阻害するのに有効である。したがって本発明は、モノアミン受容体の活性を阻害する方法を提供する。一態様として、ある方法では、モノアミン受容体の活性を阻害するために、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の本発明化合物と接触させる。また本発明は、モノアミン受容体の活性化を阻害する方法も提供する。一態様として、ある方法では、モノアミン受容体の活性化を阻害するために、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の本発明化合物と接触させる。
【０１１４】
上記モノアミン受容体は、典型的には、セロトニン受容体である。前記セロトニン受容体は、典型的には、5−HT2Aサブクラスである。本セロトニン受容体は、中枢神経系または末梢神経系から選択することができる。さまざまな側面において、本セロトニン受容体は、中枢神経系に、または血球もしくは血小板中に見いだされる。さらなる側面として、本セロトニン受容体は、突然変異型または修飾型である。
【０１１５】
本発明の方法によって阻害される活性は、典型的には、シグナル伝達活性である。さらに、上記活性または活性化は、典型的には、構成的である。上記活性は、典型的には、セロトニン受容体活性化に関係する。
【０１１６】
モノアミン受容体の活性化を阻害する方法も提供する。一態様として、ある態様では、モノアミン受容体の活性化を阻害するために、そのモノアミン受容体、またはそのモノアミン受容体を含む系を、有効量の、1つ以上の本発明化合物と接触させる。一側面において、阻害される活性化は、作動性剤の作用に関係する活性化である。この作動性剤は外因性であっても内在性であってもよい。
【０１１７】
さらに、少なくとも1つのモノアミン受容体に関係する疾患状態を処置する方法も提供する。一態様として、ある方法では、少なくとも1つのモノアミン受容体に関係する疾患状態を処置するために、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の本発明化合物を投与する。
【０１１８】
本明細書で述べるように、上記疾患状態は、少なくとも1つのモノアミン受容体の機能不全に関係しうる。これに代えて、またはこれに加えて、上記疾患状態はモノアミン受容体の活性化に関係してもよい。さらに上記疾患状態は、増大したモノアミン受容体活性に関係してもよい。上記疾患状態は、精神分裂病、精神病、薬物誘発性精神病、治療誘発性精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択することができる。
【０１１９】
また本発明は、モノアミン受容体に関係する疾患状態を処置するための医薬の製造を目的とする、式Iの化合物の使用も提供する。具体的態様として、ある疾患を処置するための医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用は、精神分裂病、精神病（薬物誘発性精神病または治療誘発性精神病、例えばパーキンソン病の処置に使用される医薬によって誘発される幻覚症などを含む）、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安（全般性不安障害を含む）、睡眠障害および食欲障害からなる群より選択される。
【０１２０】
本発明の具体的一側面は、精神分裂病を処置する方法および精神分裂病を処置するための医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用である。一態様として、ある方法では、精神分裂病を処置するために、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の本発明化合物を投与する。もう一つの態様として、式Iの化合物の使用は、精神分裂病を処置するための医薬の製造を目的とする。
【０１２１】
本発明の具体的一側面は、偏頭痛を処置する方法および偏頭痛を処置するための医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用である。一態様として、ある方法では、偏頭痛を処置するために、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の本発明化合物を投与する。もう一つの態様として、式Iの化合物の使用は、偏頭痛を処置するための医薬の製造を目的とする。
【０１２２】
本発明もう一つの具体的側面は、薬物誘発性または治療誘発性の精神病または幻覚症を処置する方法および薬物誘発性または治療誘発性の精神病または幻覚症を処置するための医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用である。一態様として、ある方法では、薬物誘発性または治療誘発性の幻覚症または精神病を処置するために、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の本発明化合物を投与する。もう一つの態様として、式Iの化合物の使用は、薬物誘発性または治療誘発性の幻覚症または精神病を処置するための医薬の製造を目的とする。
【０１２３】
セロトニン受容体が持つ活性の性質を考えると、その調節は、複数の下流効果を持つことができ、複数の疾患状態の処置に有益でありうる。本発明のいくつかの化合物は精神分裂病の処置に最適でありうるが、他の本発明化合物は、例えば、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害などの処置に最適でありうる。したがって、さらなる側面として、本発明は、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害を処置する方法を提供する。さまざまな態様として、ある方法では、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害または食欲障害を処置するために、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の、1つ以上の本発明化合物を投与する。また、精神病、偏頭痛、高血圧、血栓症、血管痙攣、虚血、うつ、不安、睡眠障害および食欲障害を処置するための医薬の製造を目的とする式Iの化合物の使用も提供する。
【０１２４】
さらに、1つ以上の式Iの化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する方法も提供する。一態様として、ある方法では、
対象に、治療有効量の化合物を投与し、
前記化合物に対する前記対象の応答を測定することによって、モノアミン受容体に関係する疾患状態が改善している応答対象を同定し、
その応答対象において、前記化合物に応答する素因を対象に与える遺伝子多型を同定する。疾患状態の改善は、典型的には、モノアミン作動性受容体の5−HTクラスまたは5−HT2Aサブクラスに関係する。
【０１２５】
さらに本発明は、1つ以上の式Iの化合物で処置するのに適している対象を同定する方法も提供する。一態様として、ある方法は、当該化合物に応答する素因を対象に与える多型の存在を、対象内に検出することを含み、その多型の存在は、その対象が1つ以上の式Iの化合物による処置に適していることを示す。
【０１２６】
以下の実施例では、非限定的な本発明の態様について、適切な製造方法を示し、モノアミン受容体に対する本発明化合物の選択性および活性を実証する。
［実施例］
【実施例１】
【０１２７】
合成化学
一般方法．1H NMRスペクトルは400MHzで記録し、13C NMRスペクトルは周囲温度でプロトンデカップリングをして100MHzで測定した。化学シフトは、残留溶媒ピーク［7.26ppmおよび77.0ppmのクロロホルム（CDCl3）ピークならびに3.31ppmおよび49.2ppmのメタノール（CD3OD）ピーク］を基準として、δ値［ppm］で記載する。カップリング定数Jはヘルツで記載する。
【０１２８】
材料および溶媒は市販されている最高グレードのものとし、それ以上精製せずに使用した。酸性イオン交換固相抽出カートリッジはVarian製のMEGA BE−SCXを使用した。
【０１２９】
一般LC−MS手順．HPLC/MS分析は、2つの一般方法（方法Aまたは方法B）のどちらかを使って行った。
【０１３０】
方法A：Agilent HP1100 HPLC/MSD．G1312Aバイナリーポンプ、G1313Aオートサンプラー、G1316Aカラムコンパートメント、G1315Aダイオードアレイ検出器（190〜450nm）、1946A MSD、エレクトロスプレーイオン化法。
【０１３１】
クロマトグラフィー：移動相：水/アセトニトリル中の8mM酢酸アンモニウム。勾配は、70％有機溶媒から始まって12分間で100％有機溶媒に至り、0.5分間で70％有機溶媒に下がって、それを3.5分間維持する。総実行時間16分。流量1mL/分。
【０１３２】
カラム：Phenomenex Luna C18(2) 3□m，75×4.6mm。
【０１３３】
MSパラメータ：乾燥ガス、10L/分。噴霧装置圧、40psig。ガス温度、350℃。VCap、4000。
【０１３４】
方法B：Waters/Micromass HPLC/MS．600LCポンプ、2700サンプルマネージャー、996ダイオードアレイ検出器（190〜450nm）。Micromass ZMD質量分析計、エレクトロスプレーイオン化法。
【０１３５】
クロマトグラフィー：移動相：水/アセトニトリル中の10mM酢酸アンモニウム．勾配は、0.5分間の30％有機溶媒から始まって、9.5分間で100％有機溶媒に至り、2分間維持し、0.5分間で30％有機溶媒まで下がって、それを5.5分間維持する。総実行時間18分。流量1mL/分。
【０１３６】
カラム：Phenomenex Luna C18(2) 3□m，75×4.6mm。
【０１３７】
MSパラメータ：脱溶媒和ガス，404L/時。キャピラリー電圧、5.3kV。コーン電圧、36V。引き出し電圧、3V。ソースブロック温度、130℃。脱溶媒和温度、250℃。
【０１３８】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS75）
4−[1−カルボキシ−2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン（69NLS42）の製造
n−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液，18.8mL，30mmol）を、冷却したN,N−ジイソプロピルアミン（4.2mL，30mmol）のTHF（25mL）溶液に、−40℃で、撹拌しながら5分かけて滴下した。その溶液を0℃まで温め、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸（2.53g，15mmol）のTHF（20mL）溶液を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した後、−78℃に冷却し、N−メチルピペリドン（2.2mL，18mmol）を15分かけて滴下した。その溶液を室温まで温め、ジエチルエーテル（100mL）と水（60mL）との混合液を撹拌したものに注ぎ込んだ。有機層を捨て、水層を新たなジエチルエーテルで抽出した。水層を4M HCl水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで1回抽出し、n−ブタノール（100mL×3）で抽出した。合わせたn−ブタノール抽出物を減圧下で濃縮したところ、69NLS42を明黄色油状物として得た。この油状物をそれ以上精製せずに使用する。
【０１３９】
Rf＝0.13（MeOH/CH2Cl21：9）
4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン（69NLS44）の製造
粗製ピペリジン誘導体69NLS42（約15mmol）をトルエン（200mL）に溶解し、トリエチルアミン（4.18mL，30mmol）およびアジ化ジフェニルホスフォリル（3.88mL，18mmol）を加え、その混合物を終夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（200mL）に溶解し、1M HCl（100mL×3）で抽出した。合わせた水性抽出物を20％KOH水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（150mL×3）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、69NLS44（2.06g，2工程で49％）を黄色固体として得た。この固体をそれ以上精製せずに使用した。
【０１４０】
Rf＝0.25（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 278 [M+H]+。HPLC tR＝1.9分（方法B）。
【０１４１】
臭化4−イソブトキシベンジル（69NLS69）の製造
このアルキル化剤は、文献の方法に従って、ウィリアムソンエーテル合成に続いてウォール−チーグラー臭素化反応を行うことにより、p−クレゾールから製造した。
【０１４２】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS75）
オキサゾリジノン69NLS44（粗製物，約7mmol）をDMF/THF（1：9，50mL）に溶解し、水素化ナトリウム（50％油性，0.67g，14mmol）を加え、その懸濁液を室温で30分間撹拌してから、臭化物69NLS69（1.5g，7mmol）を滴下した。その混合物を室温で4時間撹拌した後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。0−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、残渣を精製した。プールした画分を酸性イオン交換SPEカートリッジで再精製することにより、標題の化合物69NLS75の遊離アミン（1.10g，34％）を無色の油状物として得た。その化合物をジクロロメタンに溶解し、過剰の2M HCl/ジエチルエーテルで処理し、n−ヘプタンから沈殿させることにより、塩酸塩を無色の固体として定量的収率で得た。
【０１４３】
Rf＝0.39（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 441 [M+H]+。1H NMR（CDCl3，遊離アミン）δ 0.96 (d, 6H, J= 6.8, CH3), 1.24-1.32 (m, 1H, pip-H), 1.50 (m, 1H, pip-H), 1.62-1.70 (m, 1H, pip-H), 1.83 (m, 1H, pip-H), 1.96-2.06 (m, 1H, CH (CH3)2), 2.17 (s, 3H, NCH3), 2.26-2.34 (m, 2H, pip-H), 2.46 (m, 1H, pip-H), 2.60 (m, 1H, pip-H), 2.70 (dd, 1H, J= 7.3, 14.2, CH2ArF), 2.85 (dd, 1H, J = 6.6, 14.2, CH2 ArF), 3.34 (t, 1H, J = 7.0, H-4), 3.57 (d, 1H, V= 15.2, CH2ArOiBu), 3.63 (d, 2H, J= 6.6, OCH2CH), 4.69 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 6.73-6.97 (m, 8H, Ar-H)。13C NMR (CDCl3) δ 19.5, 28.5, 31.3, 34.2, 36.8, 46.1, 46.3, 51.2, 51.3, 63.5, 74.7, 79.6, 114.9, 116.0 (d, JC-F= 21.0), 127.7, 129.6, 130.6 (d, JC-F = 7.7), 132.9 (d, JC-F= 3.4), 157.3, 159.2, 162.0 (d, JC-F = 244.0)。HPLC tR＝10.4分（方法B）。
【０１４４】
3−(4−シクロプロピルメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS52）
標題の化合物を、69NLS75に関して説明した手順と同様の手順により、69NLS44と適当な臭化ベンジル誘導体とから得た。
【０１４５】
別法として、69NLS44をまず臭化4−アセトキシベンジルでアルキル化した後、塩基処理を行い、得られた遊離ヒドロキシル官能基を臭化シクロプロピルメチルでアルキル化することもできる。
【０１４６】
Rf＝0.45（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 439 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 0.33 and 0.60 (2m, 4H, CH (CH2) 2), 1.20-1. 26 (m, 1H, CH (CH2)2), 1.37-1.45 (m, 1H, pip-H), 1.58 (m, 1H, pip-H), 1.79-1.86 (m, 1H, pip-H), 1.98 (m, 1H, pip-H), 2.26 (s, 3H, NCH3), 2.34-2.42 (m, 2H, pip-H), 2.63 (m, 1H, pip-H), 2.77 (m, 1H, pip-H), 2.87 (dd, 1H, J = 7.0, 14.2, CH2ArF), 2.98 (dd, 1H, J = 7.0, 14.2, CH2ArF), 3.58 (t, 1H, J = 7.0, H-4), 3.72 (d, 1H, J = 15.2, CH2ArOMecPr), 3.80 (d, 2H, J = 6.8, OCH2), 4.61 (d, 1H, J = 15.2, CH2ArOMecPr), 6.84-7.21 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝6.5分（方法A).
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（69NLS77）
4−[1−カルボキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル（69NLS56）の製造
n−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液，8.8mL，14.0mmol）を、冷却したN,N−ジイソプロピルアミン（2.0mL，14.0mmol）のTHF（10mL）溶液に、−40℃で、撹拌しながら5分かけて滴下した。その溶液を0℃まで温め、3−(4−フルオロフェニル)プロピオン酸（1.18g，7.0mmol）のTHF（8mL）溶液を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌し、−78℃に冷却し、THF（7mL）中のN−BOC−4−ピペリドン（1.68g，8.4mmol）を15分かけて滴下した。その溶液を室温まで温め、ジエチルエーテル（100mL）と水（50mL）との混合液を撹拌したものに注ぎ込んだ。有機層を捨て、水層を新たなジエチルエーテルで抽出した。水層を2M HCl水溶液でpH3.5に酸性化し、ジクロロメタン（100mL×3）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、69NLS56を黄色固体として得た。この固体をそれ以上精製せずに使用する。
【０１４７】
Rf＝0.42（MeOH/CH2Cl21：19）。LCMS m/z 268 [M−BOC+2H]+。HPLC tR＝3.7分（方法B)。
【０１４８】
4−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（69NLS58）の製造
粗製ピペリジン誘導体69NLS56（約7mmol）をトルエン（100mL）に溶解し、トリエチルアミン（2.0mL，14.0mmol）およびアジ化ジフェニルホスフォリル（1.8mL，14.0mmol）を加え、その混合物を終夜還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（200mL）に溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、69NLS58を得た。0−2％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、69NLS58を黄色固体（1.47g，総収率58％）として得た。
【０１４９】
Rf＝0.63（MeOH/CH2Cl21：19）。Rf＝0.33（酢酸エチル/n−ヘプタン 1：1）。LCMS m/z 265 [M−BOC+2H]+。HPLC tR＝10.3分（方法B）。
【０１５０】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（69NLS77）の製造
69NLS75に関して説明した手順と同じ手順に従って、臭化4−イソブトキシベンジル（4.88g，20.3mmol）で4−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル69NLS58（7.40g，20.3mmol）をアルキル化することにより、標題の化合物を得た。0−60％酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、集めた化合物を最少量の酢酸エチルに溶解し、n−ヘプタンから沈殿させることにより、濾過後に、69NLS77（5.86g，55％）を無色の固体として得た。
【０１５１】
Rf＝0.64（酢酸エチル/n−ヘプタン 1：1）。LCMS m/z 544 [M+NH4]+。1H NMR（CD3CCl）δ 1.02 (d, 6H, J= 6.6, CH3), 1.36-1.60 (m, 12H, C(CH3)3, pip-H), 1.88 (m, 1H, pip-H), 2.05-2. 11 (m, 1H, C(CH3)3), 2.74 (dd, 1H, J = 7.6, 14.2, CH2ArF), 2.95 (dd, 1H, J = 6.6, 14.2, CH2ArF), 3.08 (m, 2H, pip-H), 3.39 (t, 1H, J = 7.2, H-4), 3.66 (d, 1H, J= 15.0, CH2ArOiBu), 3.71 (d, 2H, J = 6.6, OCH2CH), 3.82 (m, 1H, pip-H), 3.92 (m, 1H, pip-H), 4.77 (d, 1H, J = 15.0, CH2ArOiBu), 6.82-7.03 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝14.8分（方法B）。
【０１５２】
8−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS79−II）
69NLS77（300mg，0.57mmol）を、TFA（2mL）のジクロロメタン（2mL）溶液で、室温にて1.5時間処理することにより、N−BOC脱保護した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルと共に2回、同時蒸発させ、同じ溶媒（10mL）に再溶解した。炭酸カリウム（110mg，0.80mmol）および2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキソラン（80□L，0.68mmol）を加えた後、ヨウ化ナトリウム（102mg，0.68mmol）を加え、その混合物を50℃で3日間撹拌した。その混合物を水とジクロロメタンとに分配し、水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗製69NLS79−IIを得た。0−4％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、69NLS79−II（127mg，0.24mmol）を無色の油状物として得た。その化合物を、69NLS75に関して上述したように、2M HCl/ジエチルエーテルによる処理でそのHCl型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
【０１５３】
Rf＝0.61（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 527 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 1.00 (d, 6H, J= 6.6, CH3), 1.34-1. 42 (m, 1H, pip-H), 1.56 (m, 1H, pip-H), 1.72-1.81 (m, 3H, pip-H, O2CHCH2), 1.92 (m, 1H, pip-H), 1.97-2. 06 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.27-2.35 (m, 1H, pip-H), 2.44 (m, 2H, NCH2), 2.63 (m, 1H, pip-H), 2.76 (m, 1H, pip-H), 2.85 (dd, 1H, J= 7.0, 14.2, CH2ArF), 2.95 (dd, 1H, J= 7.0, 14.2, CH2ArF), 3.60 (m, 1H, H-4), 3.69 (d, 2H, J = 6.5, OCH2CH), 3.70 (d, 1H, J = 15.2, CH2ArOiBu), 3.76-3.82 and 3.85-3.91 (2m, 4H, OCH2), 4.60 (d, 1H, J = 15.2, CH2ArOiBu), 4.82 (t, 1H, J = 4.7, O2CH), 6.83-7. 19 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝11.3分（方法B）。
【０１５４】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・二塩酸塩（69NLS83）
69NLS79−IIの製造で説明したように69NLS77（300mg，0.57mmol）をN−BOC脱保護し、アセトニトリル（3mL）およびDMF（1mL）に溶解した。アセトニトリル（3mL）およびDMF（1mL）に溶解したモルホリン（65□L，0.74mmol）に、1−クロロ−3−ヨードプロパン（73□L，0.68mmol）および炭酸カリウム（300mg，2.17mmol）を滴下した。その混合物を50℃で3時間加熱してから、脱保護した上記スピロピペリジン化合物を含む溶液を加え、次にヨウ化ナトリウム（102mg，0.68mmol）を加えた。その混合物を50℃で終夜撹拌し、69NLS79−IIに関して説明したように後処理した。0−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所望の化合物（127mg，40％）を無色の油状物として得た。ジクロロメタン中の生成物を、69NLS75に関して説明したように、2M HCl/ジエチルエーテルで処理することにより、対応する二塩酸塩を無色の固体として得た。
【０１５５】
Rf＝0.48（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 554 [M+H]＋。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 1.01 (d, 6H, J = 6.9, CH3), 1.36-1. 43 (m, 1H, pip-H), 1.56-1.83 (m, 4H, pip-H, NCH2CH2), 1.94-2.06 (m, 2H, OCH2CH, pip-H), 2.30-2.49 (m, 10H, pip-H, NCH2CH2O, NCH2CH2CH2N), 2.68 (m, 1H, pip-H), 2.79-2.88 (m, 2H, pip-H, CH2ArF), 2.97 (dd, 1H, J = 6.8, 14.3, CH2ArF), 3.56-3.74 (m, 8H, H-4, OCH2CH, CH2ArOiBu, NCH2CH2O), 4.60 (d, 1H, J = 15.0, CH2ArOiBu), 6.84-7.20 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝10.2分（方法B）。
【０１５６】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−イソプロピル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS85）
69NLS79−IIの製造で説明したように、69NLS77（320mg，0.60mmol）をN−BOC脱保護し、DMF（3mL）に溶解した。炭酸カリウム（250mg，1.80mmol）を加えた後、臭化イソプロピル（68□L，0.73mmol）およびヨウ化ナトリウム（110mg，0.73mmol）を加え、その混合物を50℃で終夜撹拌した。69NLS79−IIの場合と同様に後処理を行った。0−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、次に酸性イオン交換カラムで化合物を再精製することにより、69NLS85（150mg，53％）を無色の油状物として得た。その化合物を、上述のように2M HCl/ジエチルエーテルによる処理でその塩酸塩型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
【０１５７】
Rf＝0.75（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 469[M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ1.00 (d, 6H, J= 6.7, CH3), 1.01 (d, 6H, J= 6.4, CH3), 1.35-1.42 (m, 1H, pip-H), 1. 56-1.60 (m, 1H, pip-H), 1.72-1.79 (m, 1H, pip-H), 1.93-2.06 (m, 2H, OCH2CH, pip-H), 2.44-2.51 (m, 2H, pip-H), 2.59-2.75 (m, 3H, pip-H, NCH(CH3)2), 2.82-2.97 (m, 2H, CH2ArF), 3.56 (t, 1H, J= 6.8, H-4), 3.69-3. 73 (m, 3H, OCH2CH, CH2ArOiBu) 4.61 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 6.83-7.19 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝11.0分（方法B）。
【０１５８】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチル]−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（38PH17−HCl）
69NLS85に関して説明した手順と同じ手順に従って、69NLS77（180mg，0.34mmol）から29％の収率で、標題の化合物を無色の固体として得た。トルエン−4−スルホン酸2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルエステルをアルキル化剤として使用した。
【０１５９】
Rf＝0.63（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 539 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 1.01 (d, 6H, J= 6.8, CH3), 1.34-1.42 (m, 1H, pip-H), 1.56 (m, 1H, pip-H), 1.77-1.85 (m, 1H, pip-H), 1.94 (m, 1H, pip-H), 1.99-2. 07 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.33-2.42 (m, 2H, pip-H), 2.55 (t, 2H, J= 6. 6, NCH2CH2), 2.71 (m, 1H, pip-H), 2.83-2.89 (m, 2H, pip-H, CH2ArF), 2.97 (dd, 1H, J = 7.0, 14.2, CH2ArF), 3.25 (t, 2H, J = 6.6, NCH2CH2), 2.89-3.36, 3.42-3.46 (2m, 4H, CONCH2), 3.56 (t, 1H, J = 7.0, H-4), 3.71 (d, 2H, J= 6.4, OCH2CH), 3.70 (d, 1H, J = 15.0, CH2ArOiBu), 4.60 (d, 1H, J= 15.0, CH2ArOiBu), 6.84-7.20 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝10.0分（方法B）。
【０１６０】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS81）
69NLS77（300mg，0.57mmol）を、69NLS79−IIの製造で説明したように、N−BOC脱保護した。0−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、酸性イオン交換SPEカートリッジで精製することにより、69NLS81（127mg，52％）を無色の油状物として得た。69NLS75に関して上述したとおりに塩酸塩を生成させることにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１６１】
Rf＝0.29（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 427 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 1.00 (d, 6H, J = 6.8, CH3), 1.25-1.33 (m, 1H, pip-H), 1.52 (m, 1H, pip-H), 1.65-1.73 (m, 1H, pip-H), 1.91 (m, 1H, pip-H), 1.98-2.06 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.73-2.97 (m, 6H, pip-H, CH2ArF), 3.53 (t, 1H, J = 7.0, H-4), 3.68-3.71 (m, 3H, OCH2CH, CH2ArOiBu), 4.59 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 6.83-7.19 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝9.7分（方法B）。
【０１６２】
8−シクロプロピルメチル−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（38PH16−HCl）
69NLS85に関して説明した手順と同じ手順に従って、69NLS77（180mg，0.34mmol）から10％の収率で、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１６３】
Rf＝0.64（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 481 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 0.25, 0.62 (2m, 4H, CH(CH2)2), 0.92-0.99 (m, 1H, CH(CH2)2), 1.03 (d, 6H, J = 6.6, CH3), 1.52-1.59 (m, 1H, pip-H), 1.71 (m, 1H, pip-H), 1.89-2.15 (m, 3H, pip-H, CH(CH3)2), 2.60 (d, 2H, J = 6.8, NCH2), 2.73-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.90 (dd, 1H, J= 7.2, 14.4, CH2ArF), 3.03 (dd, 1H, J = 7.0, 14.4, CH2ArF), 3.25-3.13 (m, 2H, pip-H), 3.66 (t, 1H, J = 7.2, NCH), 3.73 (d, 1H, J = 6.4, OCH2CH), 3.76 (d, 1H, J= 15.0, CH2ArOiBu), 4.63 (d, 1H, J= 15.0, CH2ArOiBu), 6. 85-7.23 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝11.4分（方法B）。
【０１６４】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−エチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（38−PH20）
69NLS77（190mg，0.45mmol）を、69NLS79−IIの製造で説明したように、N−BOC脱保護し、DMF（3mL）に溶解した。炭酸カリウム（250mg，1.80mmol）を加えてから、臭化エチル（50□L，0.45mmol）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。後処理は69NLS79−IIの場合と同様に行った。0−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した後、酸性イオン交換SPEカートリッジで化合物を再精製することにより、38−PH20（77mg，38％）を無色の油状物として得た。その化合物を、上述のように2M HCl/ジエチルエーテルによる処理でその塩酸塩型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
【０１６５】
Rf＝0.52（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 455 [M+H]+。1H NMR（CDCl3，塩）δ 0.96 (d, 6H, J = 6.6, CH3), 1.39-1. 55 (m, 6H, NCH2CH3, pip-H), 1.98-2.04 (m, 2H, pip-H, CH(CH3)2), 2.75-2.86 (m, 2H, CH2ArF), 2.98 (m, 4H, NCH2CH3, PIP-H), 3.19 (d, 1H, J= 14.6, CH2ArOiBu), 3.25-3.50 (m, 3H, pip-H, H-4), 3.62 (d, 2H, J = 6.3, OCH2CH), 4.60 (d, 1H, J = 14.6, CH2ArOiBu), 6.70-7.19 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝4.7分（方法A）。
【０１６６】
3−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（84AF8−30）
69NLS75に関して説明した手順と同じ手順に従って、69NLS44（85mg，0.30mmol）から25％の収率で、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１６７】
Rf＝0.44（MeOH/CH2Cl26：94）。LCMS m/z 434 [M+H]+。1H NMR（CDCl3，遊離アミン）δ 1.42-1. 50 (m, 1H, pip-H), 1.58-1.63 (m, 1H, pip-H), 1.76-1.83 (m, 1H, pip-H), 1.90- 1.95 (m, 1H, pip-H), 2.28 (m, 3H, NCH3), 2.37-2.45 (m, 2H, pip-H), 2.60 (m, 1H, pip-H), 2.72 (m, 1H, pip-H), 2.80 (dd, 1H, J=6.8, 14.4, CH2ArF), 2.87 (dd, 1H, J=7.6, 14.4, CH2ArF), 3.45 (t, 1H, J= 6.8, NCH), 3.73 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 4.71 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 6.50 (t, 1H, JC-F = 73.6, CF2H), 6.96-7.06 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝2.7分（方法A）。
【０１６８】
8−メチル−4−(4−メチルベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS21）
4−[1−カルボキシ−2−(4−メチルフェニル)−エチル]−4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン（69NLS13）の製造
3−(4−メチルフェニル)プロピオン酸（0.70g，4.26mmol）から出発し、69NLS42に関して説明した手順と同様にして、標題の化合物を得た。
【０１６９】
Rf＝0.14（MeOH/CH2Cl21：9）。
【０１７０】
4−(4−メチルベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン(69NLS15）の製造
69NLS44に関して説明した手順と同様にして、69NLS13から標題の化合物を得た。
【０１７１】
Rf＝0.5（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 275 [M+H]+。HPLC tR＝3.8分（方法B）。
【０１７２】
8−メチル−4−(4−メチルベンジル)−3−(4−トリフルオロメトキシベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS21）の製造
69NLS75に関する手順で説明したように、69NLS15を臭化p−トリフルオロメトキシベンジルでアルキル化することにより、24％の総収率で標題の化合物を得た。遊離のアミンを上述のように塩酸塩に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１７３】
Rf＝0.26（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 449 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 1.46-1. 53 (m, 1H, pip-H), 1.64 (m, 1H, pip-H), 1.81-1.89 (m, 1H, pip-H), 1.97 (m, 1H, pip-H), 2.24, 2.30 (2s, 6H, AR-CH3, NCH3), 2.30-2. 38 (m, 2H, pip-H), 2.63 (m, 1H, pip-H), 2.74 (m, 1H, pip-H), 2.85 (dd, 1H, J = 6.7, 14.2, CH2ArMe), 2.92 (dd, 1H, J = 7.4, 14.2, CH2ArMe), 3.67 (t, 1H, J= 7.0, H-4), 3.90 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOCF3), 4.59 (d, 1H, J = 15.2, CH2ArOCF3), 7.03-7.21 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝10.9分（方法B）。
【０１７４】
3−(4−メトキシベンジル)−8−メチル−4−(4−メチルベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（69NLS35）
69NLS75に関して説明した手順と同様にして、69NLS15を塩化p−メトキシベンジルでアルキル化することにより、20％の収率で標題の化合物を得た。ただし、この場合は、反応を還流下で3時間行った。遊離のアミンを上述のように塩酸塩に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０１７５】
Rf＝0.45（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 395 [M+H]+。1H NMR（CD3OD，遊離アミン）δ 1.33-1.41 (m, 1H, pip-H), 1.51-1.56 (m, 1H, pip-H), 1.77-1.85 (m, 1H, pip-H), 1.92- 1.97 (m, 1H, pip-H), 2.22 and 2.30 (2s, 6H, Ar-CH3, NCH3), 2.27-2.36 (m, 2H, pip-H), 2.56 (m, 1H, pip-H), 2.70 (m, 1H, pip-H), 2.81 (dd, 1H, J = 7.2, 14.2, CH2ArMe), 2.94 (dd, 1H, J = 7.0, 14.2, CH2ArMe), 3.56 (t, 1H, J= 7.0, H-4), 3.72 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOMe), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.59 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOMe), 6.84-7.13 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝6.2分（方法A）。
【０１７６】
(4R)−および(4S)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（78NLS59および78NLS62）
カンファノイル・キラル補助基を一時的に導入することによって、ラセミ体69NLS44の分割を達成した。得られた2つのジアステレオマーを分別結晶によって分離し、カンファン酸置換基を除去し、得られたスピロピペリジン化合物を適当な臭化ベンジル誘導体でアルキル化した。
【０１７７】
3−[(−)−カンファノイル)]−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オンの製造および2つのジアステレオマー（78NLS52−crysおよび78NLS52−fil）の分離
n−ブチルリチウム（2.7Mヘプタン溶液，0.53mL，1.42mmol）を、冷却した69NLS44（360mg，1.29mmol）のTHF（10mL）溶液に、−78℃で加え、その混合物を30分間撹拌した。(−)−カンファン酸塩化物（307mg，1.42mmol）のTHF（2mL）溶液を−78℃で滴下し、その溶液を−78℃で15分間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（5mL）を加え、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル/n−ヘプタンから室温で晶出させた。明黄色結晶78NLS52−crys（155mg，26％，1H NMRによる測定で＞98％de）を濾取し、母液を濃縮し、0−2％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。第2のジアステレオマーはヘッド画分に蓄積されるので、そのヘッド画分を蒸発させ、残渣を前述のように再結晶した。母液を蒸発させることにより、78NLS52−fil（28mg，5％，1H NMRによる測定で98％de）を無色の油状物として得た。
【０１７８】
78NLS52−crys（>98％de）：Rf＝0.40（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 459 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.87, 1.09 and 1.15 (3S, 3X3H, CH3), 1.45-1.53 (m, 1H, pip-H), 1.70- 1.80 (m, 3H, pip-H, camph-H), 1.83-1.92 (m, 1H, camph-H), 1.97-2.02 (m, 1H, pip-H), 2.13-2.20 (m, 1H, camph-H), 2.24 (s, 3H, NCH3), 2.29-2.38 (m, 2H, pip-H), 2.55-2.61 (m, 2H, pip-H, camph- H), 2.66 (m, 1H, pip-H), 2.80 (dd, 1H, J= 9.0, 14.2, CH2Ar), 3.06 (dd, 1H, J= 4.9, 14.2, CH2Ar), 4.59 (dd, 1H, J= 4.9, 9.0, H-4), 6.98-7.25 (m, 4H, Ar-H)。HPLC tR＝8.1分（方法B）。
【０１７９】
78NLS52−fil（98％de）：Rf＝0.40（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 459 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.98, 1.09 and 1.13 (3s, 3x3H, CH3), 1.59-1.70 (m, 2H, pip-H), 1.73-1.80 (m, 1H, camph-H), 1.84-1.91 (m, 1H, camph-H), 1.97 (m, 2H, pip-H), 2.08-2.15 (m, 1H, camph-H), 2.25 (s, 3H, NCH3), 2.24-2.37 (m, 2H, pip-H), 2.50-2.60 (m, 2H, pip-H), 2.94-3.01 (m, 2H, CH2Ar, pip-H), 3.12 (dd, 1H, J= 4. 1,14. 2, CH2Ar), 4.32 (dd, 1H, J= 4.1, 9.0, H-4), 6.95-7.24 (m, 4H, Ar-H)。HPLC tR＝8.7分（方法B）。
【０１８０】
(4R)−および(4S)−4−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン(78NLS57および78NLS61）の製造
水酸化リチウム一水和物（20mg，0.47mmol）を、78NLS52−crys（100mg，0.22mmol）のTHF/水（4mL，3：1）溶液に、0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液（3mL）を加え、その溶液をジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。この粗製化合物78NLS57（60mg）を、それ以上精製せずに使用した。同様にして、78NLS52−fil（28mg，61□mol）を水酸化リチウムで処理することにより、78NLS61を得た。
【０１８１】
(4R)−および(4S)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン・塩酸塩（78NLS59および78NLS62）の製造
69NLS75に関して説明した方法に従って78NLS57（約0.22mmol）をアルキル化することにより、エナンチオマー78NLS59（45mg，2工程で48％）を得た。同様にして、第2のエナンチオマー78NLS61（約61□mol）をアルキル化することにより、78NLS62（7mg，2工程で25％）を得た。両化合物の分光化学データは、69NLS75に関して決定されたデータと同じだった。エナンチオマー過剰率（ee）は、キラルHPLC分析（Chiracel OD−Hカラム，4.6×250mm；ヘキサン/I−PrOH/DEA 95：5：0.2；0.5mL/分；78NLS59および78NLS62のtRはそれぞれ20.8分および23.6分）を使って、78NLS59は98％、78NLS62は93％と決定された。
【０１８２】
次に、中間体78NLS52−crysのX線回折分析を行うことにより、先に溶出するエナンチオマー（78NLS59，式II）に、(S)−立体配置を割り当てることができた。インビトロでの生物学的評価により、この(S)−エナンチオマーは5−HT2A受容体に対してユートマー（eutomer）であることがわかった（実施例2，表1）。
【０１８３】
【化１０】
2005517682.tif 000008
臭化[2−(4−フルオロフェニル)エチル]トリフェニルホスホニウム（78NLS66）
臭化4−フルオロフェニルエチル（700mg，3.44mmol）をトルエン（4mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（904mg，3.44mmol）を加え、その溶液を密封したフラスコ中、マイクロ波加熱下に、200℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒をデカントし、標題の化合物を残留ガラス状固体として定量的に得た。この固体をそれ以上精製せずに使用した。
【０１８４】
Rf＝0.70（MeOH/CH2Cl21：9）。1H NMR (CDCl3) δ 2.99-3.06 (m, 2H, PCH2CH2), 4.16-4.23 (m, 2H, PCH2), 6.86-7.35 (m, 4H, ArF-H), 7.67-7.90 (m, 15H, PPh3)。
【０１８５】
4−[2−(4−フルオロフェニル)エチリデン]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル（103NLS05）
THF（100mL）に懸濁した臭化ホスホニウム化合物78NLS66（4.69g，10.1mmol）に、n−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液，6.3mL，10.1mmol）を0℃で加えたところ、深赤色の溶液が得られた。室温で1時間撹拌した後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸ベンジル（2.24g，9.6mmol）のTHF（10mL）溶液を30分かけて滴下した。その混合物を室温で20時間撹拌した後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。0−10％酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、標題の化合物（0.56g，17％）を無色の油状物として得た。
【０１８６】
Rf＝0.63（酢酸エチル/n−ヘプタン 2：3）。LCMS m/z 362 [M+Na]+, 340 [M+H]+。1H NMR (CDCI3) δ 2.24 (m, 2H, pip-H), 2.35 (m, 2H, pip-H), 3.37 (d, 2H, J = 7.2, CH2ArF), 3.55 (m, 4H, pip-H), 5.16 (s, 2H, OCH2), 5.43 (t, 1H, J = 7.2, CH=), 6.96-7.40 (m, 9H, Ar-H)。HPLC tR＝10.7分（方法B）。
【０１８７】
2−(4−フルオロベンジル)−1−オキサ−6−アザ−スピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸ベンジルエステル（103NLS09）
オレフィン103NLS05（79mg，0.23mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液に、0℃で、m−クロロ過安息香酸の溶液（70％水溶液，69mg，0.28mmol）を滴下した。その混合物を室温で24時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、10％NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。標題の化合物が定量的に得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０１８８】
Rf＝0.53（酢酸エチル/n−ヘプタン 2：3）。LCMS m/z 356 [M+H]+。1H NMR (CDC13) δ 1.39 (m, 1H, pip-H), 1.66 (m, 1H, pip-H), 1.83-1.90 (m, 2H, pip-H), 2.79-2.92 (m, 2H, CH2ArF), 3.03 (m, 1H, OCH), 3.39-3.45 (m, 2H, pip-H), 3.83-3.89 (m, 2H, pip-H), 5.16 (s, 2H, OCH2), 6.98-7.36 (m, 9H, Ar-H)。HPLC tR＝9.3分（方法B）。
【０１８９】
4−[1−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−エチル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル（103NLS28）
アンモニアのメタノール溶液（7N，5mL）に、粗製エポキシド103NLS09（520mg，1.40mmol）を加え、その溶液を密封したフラスコ中、100℃で20時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、0−80％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるC18逆相固相抽出法で残渣を精製することにより、アミノアルコール103NLS28（459mg，88％）を得た。
【０１９０】
Rf＝0.62（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 373 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.67 (m, 4H, pip-H), 2.37 (dd, 1H, J= 11.3, 13.8, CH2ArF), 2.70 (m, 3H, NH2, OH), 2.81 (dd, 1H, J= 2.9, 11.3, CH2ArF), 2.97 (dd, 1H, J= 2.9, 13.8, CHNH2), 3.20-3.26 (m, 2H, pip-H), 4.03-4.08 (m, 2H, pip-H), 5.15 (s, 2H, OCH2), 6.98-7.38 (m, 9H, Ar-H)。HPLC tR＝5.5分（方法B）。
【０１９１】
5−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸ベンジルエステル（103NLS30C）
文献の方法（Clarkら，J. Med. Chem. 26：855−861（1983））に従って、アミノアルコール103NLS28（303mg，0.81mmol）から、アミノ官能基を塩化クロロアセチルでアシル化し、次にNaIとのハロゲン交換を行い、そのヨウ化物誘導体をtert−ブトキシドの存在下で閉環させることにより、標題の化合物を製造した。0−100％酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物（64mg，総収率19％）を無色の固体として得た。
【０１９２】
Rf＝0.19（酢酸エチル/n−ヘプタン 3：2）。LCMS m/z 458 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.74 (m, 2H, pip-H), 1.87-1.98 (m, 2H, pip-H), 2.47 (dd, 1H, J = 11.7, 13.3, CH2ArF), 2.81 (dd, 1H, J = 2.7, 13.3, CH2ArF), 3.04-3.22 (m, 2H, pip-H), 3.40-3.45 (m, 1H, H-5), 4.05-4.20 (m, 4H, H-2, pip-H), 5.15 (s, 2H, OCH2PH), 5.55 (s, 1H, NH)。HPLC tR＝12.4分（方法B）。
【０１９３】
5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−3−オキソ−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸ベンジルエステル（103NLS33）
アルキル化剤として臭化4−イソブトキシベンジル69NLS69を使用して、69NLS75の製造で説明したように、スピロ環化合物103NLS30C（61mg，0.148mmol）のアルキル化を行った。0−70％酢酸エチル/n−ヘプタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した後、標題の化合物103NLS33（62mg，73％）を無色の油状物として得た。
【０１９４】
Rf＝0.37（酢酸エチル/n−ヘプタン 1：1）。LCMS m/z 575 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.79-0.88 (m, 1H, pip-H), 1.02 (d, 6H, J = 6.4, CH3), 1.32-1.37 (m, 1H, pip-H), 1.69-1.81 (m, 2H, pip-H), 2.03-2.09 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.72 (d, 1H, J= 14.3, CH2ArOiBu), 2.86-2.95 and 3.07-3.15 (2m, SH, H-5, CH2ArF, pip-H), 3.70 (d, 2H, J = 6.4, OCH2CH), 3.80-3.85 (m, 2H, pip-H), 4.16 (AB, 2H, J= 17.6, H-2), 5.06 (s, 2H, OCH2PH), 5.35 (d, 1H, J= 14.3, CH2ArOiBu), 6.78-7.36 (m, 13H, Ar-H)。HPLC tR＝10.9分（方法B）。
【０１９５】
5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オン（103NLS35）
エタノール（5mL）中のスピロ環化合物103NLS33（62mg，0.107mmol）を、Pd/C（10％，40mg）の存在下、H2バルーン圧で水素添加することにより、N−CBz脱保護した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させることにより、粗製5−(4−フルオロベンジル)−4−(4−イソブトキシベンジル)−1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−オンを得た。残渣をメタノール（3mL）に溶解し、ホルムアルデヒド（37％水溶液，0.017mL）を加えた後、酢酸（0.03mL）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（60mg，0.95mmol）を加えた。その溶液を室温で5時間撹拌してから水を加え、その混合物を2N NaOH水溶液で塩基性にした。その混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。0−7％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、103NLS35B（43mg，両工程合わせて88％）を無色の油状物として得た。その化合物を、69NLS75に関して説明したように、2M HCl/ジエチルエーテルによる処理で、そのHCl型に変換することにより、塩を無色の粉末として得た。
【０１９６】
Rf＝0.50（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 455 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.94-1.06 (m, 7H, pip-H, CH3), 1.50-1.57 (m, 1H, pip-H), 1.69-1.76 (m, 2H, pip-H), 2.00-2.09 (m, 2H, pip-H, CH(CH3)2), 2.22-2.29 (m, 4H, NCH3, pip-H), 2.37-2.40 (m, 1H, pip-H), 2.55 (m, 1H, pip-H), 2.62 (d, 1H, J= 14.3, CH2ArOiBu) 2.87 (dd, 1H, J= 7.8, 13.5, CH2ArF), 3.06-3.14 (m, 2H, H-5, CH2ArF, pip-H), 3.66 (d, 2H, J= 6.4, OCH2CH), 4.12 (AB, 2H, J= 17.6, H-2), 5.29 (d, 1H, J= 14.3, CH2ArOiBu) 6.75-7.18 (m, 8H, Ar-H)。HPLC tR＝7.5分（方法B）。
【０１９７】
3−オキソ−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（84AF15）
ヒドラジン一水和物（5.28mL，108.8mmol）のn−ブタノール（20mL）溶液を、N−BOC−4−メトキシカルボニル−メチレンピペリジン（1.39g，5.44mmol）のn−ブタノール（120mL）溶液に、室温で滴下した。その混合物を120℃で15時間撹拌し、室温まで冷ました。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。3−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所期の化合物（0.88g，63％）を白色固体として得た。
【０１９８】
Rf＝0.34（MeOH/CH2Cl26：94）。LCMS m/z 200 [M+H−(t−Bu)]+, 156 [M+H−BOC]+。1H NMR (CDC13) δ 1.45 (s, 9H, CH3), 1.61-1.74 (m, 4H, pip-H), 2.34 (s, 2H, H-4), 3.38-3.52 (m, 4H, pip-H), 4.01 (s, 1 H, NH), 7.15 (s, 1H, NH)。
【０１９９】
1−(4−フルオロベンジル)−3−オキソ−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（84AF84−9）
臭化4−フルオロベンジル（0.37mL，2.97mmol）を、84AF15（289mg，1.13mmol）の乾燥DMF（50mL）溶液に、室温で滴下した。その混合物をアルゴン雰囲気下、室温で、6日間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製することにより、所期の化合物（160mg，39％）を得た。
【０２００】
Rf＝0.53（MeOH/CH2Cl26：94）。LCMS m/z 308 [M+H−BOC]+, 364 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.47 (s, 9H, CH3), 1.71-1.76 (m, 2H, pip-H), 1.87-1.93 (m, 2H, pip-H), 2.45 (s, 2H, H-4), 3.31-3.38 (m, 2H, pip-H), 3.64-3.70 (m, 2H, pip-H), 3.80 (s, 2H, CH2ArF), 6.62 (s, 1H, NH), 7.01-7.30 (m, 4H, Ar-H)。
【０２０１】
1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−3−オキソ−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル（118AF94−23）
NaH（24mg，0.50mmol）を84AF84−19（0.149g，0.41mmol）の乾燥DMF（5mL）溶液にゆっくり加え、その混合物を室温で30分間撹拌した。その混合物に、臭化4−イソブトキシベンジル69NLS69（117mg，0.48mmol）の乾燥DMF（1mL）溶液を滴下した。室温で1時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。3−6％メタノール/ジクロロメタンの段階的勾配を使って溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した後、分取用逆相HPLC（C18）でさらに精製することにより、所期の化合物（109mg，50％）を得た。
【０２０２】
Rf＝0.51（MeOH/CH2Cl21：99）。LCMS m/z 526 [M+H]+, 470 [M+H−(t−Bu)]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (d, 6H, J= 6.8, CH(CH3)2), 1.35 (m, 4H, pip-H), 1.40 (s, 9H, O(CH3)3), 2.06 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.41 (s, 2H, H-4), 3.08-3.15 (m, 2H, pip-H), 3.22-3.29 (m, 2H, pip-H), 3.67 (d, 2H, J= 6.4, OCH2), 3.92 (m, 4H, CH2ArF CH2ArOiBu) 6.77-7.37 (m, 8H, Ar-H)。
【０２０３】
1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン（84AF99−24）
118AF94−23（100mg，0.21mmol）を69NLS79−IIの製造で説明したようにN−BOC脱保護することによって標題の化合物とし、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２０４】
Rf＝0.40（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 426 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (d, 6H, J = 6.4, CH(CH3)2), 1.35 (m, 4H, pip-H), 1.49 (s, 1H, NH), 2.00-2.05 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.42 (s, 2H, H-4), 2.50 (m, 2H, pip-H), 2.76 (m, 2H, pip-H), 3.66 (d, 2H, J = 6.4, OCH2), 3.92 (s, 2H, CH2Ar), 3.95 (s, 2H, CH2Ar), 6.75-7.34 (m, 8H, Ar-H)。
【０２０５】
1−(4−フルオロベンジル)−2−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1,2,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン・塩酸塩（84AF100−25）
103NLS35の製造に関して説明した手順と同じ手順に従って、84AF99−24（60mg，0.14mmol）から、所期のスピロ環化合物を得た。69NLS75の場合と同様に塩酸塩の生成を行うことにより、標題の化合物（39mg，63％）を無色の固体として得た。
【０２０６】
Rf＝0.57（MeOH/CH2Cl21：9）。LCMS m/z 440 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (d, 6H, J= 6.4, CH(CH3)2), 1.38-1.68 (m, 4H, pip-H), 1.96-2.02 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.23-2.46 (m, 9H, pip-H, NCH3, H-4), 3.61 (d, 2H, J= 6.4, OCH2), 3.85 (m, 4H, CH2ArOiBu, CH2ArF), 6.70-7.28 (m, 8H, Ar-H)。
【０２０７】
8−(2−[1.3]−ジオキサン−2−イル−エチル)−4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシ−ベンジル)−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン・シュウ酸塩（118AF02−74）
69NLS77を、69NLS79−IIの製造で説明したようにN−BOC脱保護し、得られた化合物（172mg，0.40mmol）を、69NLS85の製造と同じ手順に従って、2−(2−ブロモエチル)−1,3−ジオキサンでアルキル化した。その化合物（139mg，64％）をシュウ酸塩型に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０２０８】
Rf＝0.33（MeOH/CH2Cl21：24）。LCMS m/z 541 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 1.00 (d, 6H, J = 6.8, CH(CH3)2), 1.23-1.36 (m, 2H, pip-H, dioxane-H), 1.54-1.66 (m, 1H, pip-H), 1.67-1.74 (m, 3H, CH2CH2N, pip-H), 1.86-1.90 (m, 1H, pip-H), 1.97-2.15 (m, 2H, dioxane-H, CH (CH3)2), 2.31-2.43 (m, 4H, CH2CH2N, pip-H), 2.55 (m, 1H, pip-H), 2.69 (m, 1H, pip-H), 2.71- 2.89 (m, 2H, CH2ArF), 3.36 (t, 1H, J= 6.8, H-4), 3.56 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 3.67-3.74 (m, 4H, OCH2CH(CH3)2, dioxane-H), 4.03-4.07 (m, 2H, dioxane-H), 4.51 (t, 1H, J= 5.2, OCHO), 4.72 (d, 1H, J = 15.2, CH2ArOiBu), 6.79-7.04 (m, 8H, Ar-H)。
【０２０９】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシ−ベンジル)−8−{3−[(S)−4−イソプロピル−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−プロピル}−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−3−オン・シュウ酸塩（118AF04−75）
69NLS77を69NLS79−IIの製造で説明したようにN−BOC脱保護し、得られた化合物（172mg，0.40mmol）を、69NLS85の製造と同じ手順に従って、ヨウ化ナトリウム（72mg，0.48mmol）の存在下、DMF（3mL）中の(4S)−3−(3−クロロプロピル)−4−イソプロピル−2−オキサゾリジン−2−オンでアルキル化した。その化合物（130mg，55％）をシュウ酸塩型に変換することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。
【０２１０】
Rf＝0.29（MeOH/CH2Cl21：19）。LCMS m/z 596 [M+H]+。1H NMR (CDCl3) δ 0.84-0.88 (m, 6H, CH3iPr), 1.01 (d, 6H, J = 6.8, CH3iBu), 1.24-1.34 (m, 1H, pip-H), 1.55-1.74 (m, 4H, pip-H, CH2chain), 1.87-1.93 (m, 1H, pip-H), 1.97-2.13 (m, 2H, CHOiBu, CHiPr), 2.27-2.40 (m, 4H, PIP-H, NCH2chain), 2.56 (m, 1H, pip-H), 2.69 (m, 1H, pip-H), 2.75-2.80 (m, 1H, CH2ArF), 2.87-2.98 (m, 2H, CH2ArF, NCH2chain), 3.37 (t, 1H, J= 6.8, H-4), 3.48-3.55 (m, 1H, NCH2chain) 3.58-3.64 (m, 1H, CH2ArOiBu), 3.65-3.71 (m, 3H, OCH2CH(CH3)2, CHisox), 4.00-4.04 (m, 1H, OCHisox), 4.11-4.16 (m, 1H, OCHisox), 4.75 (d, 1H, J= 15.2, CH2ArOiBu), 6.80-7.03 (m, 8H, Ar-H)。
【実施例２】
【０２１１】
薬理データ
受容体選択・増幅（R−SAT）アッセイ
機能的受容体アッセイである受容体選択・増幅技術（R−SAT）を使って（先にUS5,707,798に記載した方法にわずかな変更を加えて）、5−HT2A受容体での効力について、化合物をスクリーニングした。簡単に述べると、96穴組織培養プレートでNIH3T3細胞を70〜80％コンフルエンス（confluence）まで成長させた。スーパーフェクト（superfect）（Qiagen Inc.）を製造者のプロトコルに従って使用することにより、細胞にプラスミドDNAを12〜16時間トランスフェクトした。R−SATは一般に50ng/ウェルの受容体プラスミドDNAおよび20ng/ウェルのβ−ガラクトシダーゼプラスミドDNAを使って行った。使用した受容体およびGタンパク質コンストラクトはすべて、U.S.5,707,798に記載されているように、pSI哺乳類発現ベクター（Promega Inc）に入っていた。5HT2A受容体遺伝子は、ネステッドPCRにより、公表された配列に基づくオリゴデオキシヌクレオチドを使って、脳cDNAから増幅した（Saltzmanら，Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469−78（1991）参照）。大量トランスフェクションの場合は、細胞を12〜16時間トランスフェクトした後、トリプシン処理し、DMSO中で凍結した。後に、凍結細胞を融解し、薬物が入っている96穴プレートの各ウェルに10,000〜40,000細胞ずつ播種した。次に、どちらの方法でも、5％雰囲気CO2の湿潤空気中で細胞を5日間成長させた。次に、プレートから培地を除去し、β−ガラクトシダーゼ基質ONPG（5％NP−40入りPBS中）を添加することによって、マーカー遺伝子活性を測定した。結果として起こる比色反応を、分光光度プレートリーダー（Titertek Inc.）にて、420nMで測定した。データはすべてコンピュータプログラムXLFit（IDBSm）を使って解析した。効力は、対照化合物（5HT2Aの場合はリタンセリン）による抑制と比較した最大抑制率（％）である。pIC50は負のlog(IC50)であり、IC50は50％最大抑制をもたらすモル濃度の計算値である。いくつかの本発明化合物について得られた結果を以下の表1に示す。
表１．リタンセリンと比較した5−HT2A受容体での化合物の有効性およびpIC50
【０２１２】
【表１Ａ】
2005517682.tif 000009
【０２１３】
【表１Ｂ】
2005517682.tif 000010
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン（69NLS75）の選択特性
R−SATアッセイ（上記実施例で説明したもの）を使って、4−(4−フルオロ−ベンジル)−3−(4−イソブトキシ−ベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの選択性を調べた。さまざまな受容体におけるこの化合物の広範なプロファイリングの結果を以下の表2に示す。NRは応答なし（No Response）、すなわち調査した化合物が検討した受容体では効果を示さなかったことを意味する。。
表２．4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン 69NLS75の選択性
【０２１４】
【表２Ａ】
2005517682.tif 000011
【０２１５】
【表２Ｂ】
2005517682.tif 000012
【実施例３】
【０２１６】
4−(4−フルオロベンジル)−3−(4−イソブトキシベンジル)−8−メチル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−オン（69NLS75）の生体内薬理
方法
動物および装置
雄非スイスアルビノマウス（Harlan Sprague−Dawley）を、温度および湿度を制御した部屋で飼育（4匹/ケージ）し、水と飼料（Harlan Teklad）を自由に摂取させた。マウスは12時間の明暗周期で飼育した。移動実験では、20×20×30cmの運動ケージにフォトセルビーム（AccuScan Instruments）を装備した。
【０２１７】
手順
移動運動
活動亢進実験の場合は、セッションの15分前に、0.3mg/kgのジゾシルピンをマウスに腹腔内（i.p.）投与した。マウスには69NLS75をセッションの10分前に皮下（s.c.）投与するか、またはセッションの30分前に経口（p.o.）投与し、運動ケージに入れた。自発的運動の場合は、69NLS75だけを投与した。点灯した部屋で、馴化を行わずに、15分間のセッション中に、移動データを収集した。各用量の組合せを個別の動物群（n＝8）で試験した。移動した距離（cm）を計算し、平均した後、ANOVAおよび事後ダネットt検定比較を行った。
【０２１８】
結果
69NLS75は、マウスにおけるMK−801誘発性活動亢進に、抗精神病効力につながる用量関連的な減少を引き起こした。皮下投与でも経口投与でも、賦形剤対照と比較して統計的に有意な減少が、3mg/kgで起こったことから、優れた経口生物学的利用能が示唆される。また、自発的移動運動に対する効果がない用量でMK−801活動亢進の減衰が起こったことは、有効用量での運動副作用がないことを示している。
【実施例４】
【０２１９】
他の化合物の生体内薬理
MK801で処置したマウスの移動運動に対するさまざまな化合物の効果を、上述のように観察した。
【０２２０】
動物には、表示した化合物0.1〜30mg/kgを、皮下注射または経口投与によって与えた。MEDは、移動運動（上述）の統計的に有意な減少が観察された最小有効量を示す。MED＝生体内での最小有効量。
表４．マウスにおけるMK801誘発性活動亢進を減衰する能力に関する類縁体の比較
【０２２１】
【表４】
2005517682.tif 000013
【図面の簡単な説明】
【０２２２】
【図１】MK−801で処置したマウスの活動亢進に対する69NLS75の効果を表す図である。
【図２】自発的移動運動に対する69NLS75の用量効果を表す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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