(57)【要約】本発明は、哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療方法において有用な、シクロヘキサンおよびシクロヘキセン誘導体ならびにその医薬上許容される誘導体に関する。式（Ｉ）：    【化１】2005539087.tif 000069［式中：ＲＡは置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系であり：これは１〜３個のヘテロ原子を各々の環に含有し：環（ｘ）および（ｙ）の少なくとも１つは芳香族であり；Ｚ４およびＺ５の一方はＣまたはＮであり、他方はＣであり；Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｘ、ＣＯ、ＣＲ１またはＣＲ１Ｒ１ａであり、Ｚ１およびＺ２は、独立して、２または３原子のリンカー基であり、これらの各々の原子は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）Ｘ、ＣＯ、ＣＲ１およびＣＲ１Ｒ１ａから選択され；各々の環は、独立して、０〜３個のＲ１および／またはＲ１ａにより置換されており、Ｒ４は、−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、Ｒ５１は：（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフラニル；モノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；Ｃ（１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノまたはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択され；あるいは、Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２基であり、Ｒ５２は置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ａ）であり：これは各々の環に４個までのヘテロ原子を含有し、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；Ｘ１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ１４である］で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。
2005539087.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005539087.tif 000062
［式中：
ＲｖおよびＲｗは水素であるか、あるいはＲｖおよびＲｗは、一緒になって結合であり；
ＲＡは、各々の環に０〜３個のヘテロ原子を含有する、構造：
【化２】
2005539087.tif 000063
（式中：：
環（ｘ）および（ｙ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｚ４およびＺ５の一方はＣまたはＮであり、他方はＣであり；
Ｚ３は、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１またはＣＲ１Ｒ１ａであり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、２または３原子のリンカー基であり、それらの各々の原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１およびＣＲ１Ｒ１ａから選択され；
各々の環は、独立して、０〜３個のＲ１および／またはＲ１ａにより置換されていてもよい）
で示される、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系であり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ（（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらはすべて１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシにより置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドまたはアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基（１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよい）から選択されるか、またはＺ３および隣接する原子がＣＲ１およびＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａは、一緒になって、（Ｃ１−２）アルキレンジオキシを意味する：
ただし、同一炭素原子上のＲ１およびＲ１ａは、両方ともは、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではない；
ただし、
（ｉ）ＲＡが置換されていてもよいキノリン−４−イルである場合：
これは６位が非置換であるか；または
２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基により置換されているか；または
少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基により置換されているか；または
Ｒ３はハロゲンであり；
（ｉｉ）ＲＡが置換されていてもよいキナゾリン−４−イル、シノリン−４−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，７−ナフチリジン−４−イルまたは１，８−ナフチリジン−４−イルである場合：
これは、可能であれば、２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基により置換されているか；または
少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基により置換されているか；または
Ｒ３はハロゲンであり；
Ｒ２は水素、または：
アミノ（１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基により置換されていてもよい）；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｒ１０により置換されていてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（Ｒ１０により置換されていてもよい）；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ（（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）、
から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
Ｒ３は水素であるか；または
ＲｖおよびＲｗが結合である場合、Ｒ３は２−、３−または４位にあり、ＲｖおよびＲｗが結合以外である場合、Ｒ３は１−、２−、３−または４位にあり、Ｒ３は：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｒ１０により置換されていてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（Ｒ１０により置換されていてもよい）；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；または
（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル（Ｒ３に関して上記したいずれの基および／または下記から独立して選択される０〜２個のＲ１２基：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ（（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；アミノ（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；または
ヒドロキシ（（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；または
アミノ（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい）；または
ハロゲンである：
ただし：Ｒ３が４位にある場合、これはヒドロキシルまたはアミノまたはハロゲンにより置換されていてもよい；
加えて、Ｒ３が置換基を含有するヒドロキシまたはアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、それらは、それぞれ一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成し；
Ｒ１０は、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ２−４）アルケニル（これらはいずれも上記したＲ１２基により置換されていてもよい）；カルボキシ；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、ここに、Ｒ５１は：
（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択され；または
Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２基であり、ここに、Ｒ５２は、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化３】
2005539087.tif 000064
（式中、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合はＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合はＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、加えて、非芳香環の一部である場合はＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、０〜４個の原子のリンカー基であり、これらの各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、加えて、非芳香環の一部である場合はＣＲ１４Ｒ１５であってもよく、
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、加えて、非芳香環の一部である場合はＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル（ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択され；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であり；または
Ｒ４は−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基であり、ここに：
Ｘ１ａは、ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａは、ＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｘ３ａは、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、各々独立して、Ｒ１４およびＲ１５に関して上記した基から選択される：ただし、同一炭素原子上のＲ１４ａおよびＲ１５ａは、両方ともは、置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されず；または
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、一緒になって、オキソを意味し；
Ｒ１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；または
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基またはＲ１３ａおよびＲ１４ａ基は、一緒になって結合を意味し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は、上記と同意義であり；または
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基および２つのＲ１５ａ基は、一緒になって、結合を意味して、Ｘ２ａおよびＸ３ａが三重結合となり；
Ｘ４ａは、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣもしくはＮ結合単環式芳香族５−または６員ヘテロサイクルであり：ここに、これは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ置換されていてもよく；および
トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル（ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニル置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよく；
ｎは０または１であり、ＡＢは、ＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である：ただし、
ＲｖおよびＲｗが結合である場合、ｎは０であり、ＢはＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２以外であり；
またはｎは０であり、ＡＢはＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外であり；
またはｎは０であり、ＡＢはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ２、ＣＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ２またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ２であり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外である：
ただし、Ｒ６およびＲ７、およびＲ８およびＲ９は、両方ともは、置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではなく；
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
または、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ７およびＲ９は上記と同意義であり；
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択され；
または、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１つがカルボキシ基を含有し、他方がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成するか、またはＲ３がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合、これらは縮合して環状アミドを形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
ＲＡが、置換されていてもよいイソキノリン−５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、［１，６］−ナフチリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルまたは１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンであり、Ｒ１ａがＨである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、１または３位で、水素、フルオロまたはヒドロキシ置換されている、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが０であり、ＡおよびＢの両方がＣＨ２であるか、ＡがＣＨＯＨまたはＣＨ２であり、ＢがＣＨ２であるか、あるいはＡがＮＨであり、ＢがＣＯである、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が−Ｕ−Ｒ５２であり、−Ｕ−基が−ＣＨ２−であり、Ｒ５２が、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ａ）であり、ここに、Ｙ２が、１つがＳであり、１つのＮがＸ３に結合している１〜２個がＮである２〜３個のヘテロ原子を含有し、またはヘテロサイクリック環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は、Ｘ５に結合したＯ、ＳまたはＲ１３が水素以外であるＮＲ１３およびＮを介してＸ３に結合するＮＨＣＯまたはＸ３に結合するＯから選択されるヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有する、前記請求項いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５２が：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）−アミド
ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸キノリン−４−イルアミド
ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸イソキノリン−５−イルアミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
７−（｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ｃ−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（１−メトキシ−イソキノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（５−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸［１，６］ナフチリジン−４−イルアミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
１−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−シアノ−キノリン−４−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−キノキサリニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボキサミド
から選択される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
哺乳類、特にヒトの細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
哺乳類における細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化４】
2005539087.tif 000065
［式中、ｎは、式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）に記載のＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１およびＲ３と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり；Ｚ４、Ｚ５、ＲｖおよびＲｗは、式（Ｉ）の記載と同意義であり；
Ｑ１は、ＮＲ２’Ｒ４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）に記載のＲ２およびＲ４と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であるか、あるいはＱ１およびＱ２は、一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
ＸおよびＹは、以下の組み合わせであってもよく：
（ｉ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘであり；
（ｉｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり；
（ｉｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり；
（ｉｖ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり；
（ｖ）ＹおよびＸの一方はＣＯＷであり、他方はＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり；
（ｖｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、あるいはＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹはＮＨＲ１１’であり；
（ｖｉｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり；
（ｖｉｉｉ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり；
（ｉｘ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗであり；
（ｘ）ＸおよびＹの一方は（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここに、ｐ＋ｑは１であり；
（ｘｉ）ＸおよびＹの一方はＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２であり；
（ｘｉｉ）ＸはＮＣＯであり、ＹはＯＨまたはＮＨ２であり；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗ、Ａ’ＣＯＷ、ＣＲ６＝ＣＨ２またはオキシランであり、ＹはＮＨＲ２’であり；
（ｘｉｖ）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ１１またはＯＣＯＮＨ２であり；
（ｘｖ）ＸはＷであり、Ｙは中間体−Ｃ≡Ｃ−基の水素化を受けた−Ｃ≡ＣＨであり；
ここに、Ｗは、脱離基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）に記載のＡおよびＮＲ１１と同意義であるか、またはそれに変換可能な基であり；オキシランは：
【化５】
2005539087.tif 000066
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
で示される化合物と反応させること、ついで、任意にまたは要すればＱ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換すること；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換すること；Ａ−Ｂを別のＡ−Ｂに変換すること、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換すること、および／またはその医薬上許容される誘導体を形成することを含む方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化６】
2005539087.tif 000067
［式中、可変基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2005539087.tif 000068
［式中、可変基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含む組成物および抗菌剤としてのその使用に関する。
【０００２】
ＷＯ０９９／３７６３５、ＷＯ００／２１９４８、ＷＯ００／２１９５２、ＷＯ００／４３３８３、ＷＯ００／７８７４８、ＷＯ０１／０７４３３、ＷＯ０１／０７４３２、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／２４６８４、ＷＯ０２／５００４０、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＰＣＴ／ＥＰ０２／０５７０８、ＷＯ０３０１０１３８、ＷＯ０１／２５２２７およびＷＯ０２０７５７２は、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示している。
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005539087.tif 000003
［式中：
ＲｖおよびＲｗは水素であるか、あるいはＲｖおよびＲｗは一緒になって結合であり；
【０００４】
ＲＡは、構造式：
【化２】
2005539087.tif 000004
（式中：
環（ｘ）および（ｙ）の少なくとも一方は芳香族であり；
Ｚ４およびＺ５の一方はＣまたはＮであり、他方はＣであり；
Ｚ３はＮ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１またはＣＲ１Ｒ１ａであり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、２または３個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１およびＣＲ１Ｒ１ａから選択され；
各々の環は、独立して、０〜３個のＲ１および／またはＲ１ａ基により置換されており；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ（（Ｃ１−６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよく、これらはすべて１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによりＮ−置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシドあるいは１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基から選択されるか、あるいはＺ３および隣接する原子がＣＲ１およびＣＲ１ａである場合、Ｒ１およびＲ１ａは、一緒になって、（Ｃ１−２）アルキレンジオキシであってもよい：
ただし、同一炭素原子上にあるＲ１およびＲ１ａは、両方ともはヒドロキシまたはアミノではない）
で示される、各々の環に０〜３個のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系である：
【０００５】
ただし、
（ｉ）ＲＡが置換されていてもよいキノリン−４−イルである場合：
これは、６位が非置換であるか；または
これは、２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基により置換されているか；または
これは、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基により置換されているか；または
Ｒ３はハロゲンであり；
（ｉｉ）ＲＡが置換されていてもよいキナゾリン−４−イル、シノリン−４−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、１，７−ナフチリジン−４−イルまたは１，８−ナフチリジン−４−イルである場合：
これは、可能である場合、２−、５−、６−、７−または８位で、少なくとも１つのヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、シアノまたはカルボキシ基により置換されているか；または
これは、少なくとも１つのトリフルオロメトキシ基により置換されているか；または
Ｒ３はハロゲンであり；
【０００６】
Ｒ２は水素または：
アミノ（１または２個の（Ｃ１−４）アルキル基により置換されていてもよい）；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｒ１０により置換されいてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（Ｒ１０により置換されいてもよい）；５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキルチオ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ（（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−４）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）、
から選択される、１〜３個の基により置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルであり；
【０００７】
Ｒ３は水素であるか；あるいは
ＲｖおよびＲｗが結合である場合、Ｒ３は、２−、３−または４位にあり、ＲｖおよびＲｗが結合でない場合、Ｒ３は１−、２−、３−または４−位にあり、Ｒ３は：
カルボキシ；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル（ここに、アミノ基はヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；シアノ；テトラゾリル；２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｒ１０により置換されていてもよい）；３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル；２，４−チアゾリジンジオン−５−イル；テトラゾール−５−イルアミノカルボニル；１，２，４−トリアゾール−５−イル（Ｒ１０により置換されていてもよい）；または５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；あるいは
【０００８】
（Ｃ１−４）アルキルまたはエテニル（上記したＲ３に示した基のいずれかにより置換されていてもよく、および／または：
ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ（（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；アミノ（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルに置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい）；アミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；オキソ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）、
から独立して選択される０〜２個のＲ１２基により置換されていてもよく）；あるいは
【０００９】
ヒドロキシ（（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）；あるいは
アミノ（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニルまたはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）により一置換または二置換されていてもよい）；あるいは
ハロゲン；
である：
【００１０】
ただし、Ｒ３が４位にある場合、これは、置換されていてもよいヒドロキシルまたはアミノあるいはハロゲンであり；
加えて、Ｒ３がヒドロキシまたは置換基を含有するアミノおよび置換基を含有するカルボキシにより二置換されている場合、これらの基は、一緒になって、それぞれ、環状エステルまたはアミド結合を形成していてもよく；
【００１１】
Ｒ１０は、いずれも上記と同意義のＲ１２基により置換されていてもよい、（Ｃ１−４）アルキルおよび（Ｃ２−４）アルケニル；カルボキシ；アミノカルボニル（ここにアミノ基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニルまたは（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；トリフルオロメチルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；および（Ｃ２−６）アルケニルカルボニルから選択され；
【００１２】
Ｒ４は−ＣＨ２−Ｒ５１基であり、ここに、Ｒ５１は：
（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−４）アルカノイルオキシ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；ヒドロキシ−、（Ｃ１−６）アルコキシ−または（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ−（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ４−８）アルキル；シアノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ４−８）アルケニル；（Ｃ４−８）アルキニル；テトラヒドロフリル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；アシルアミノ（Ｃ４−８）アルキル；（Ｃ１−６）アルキル−またはアシル−アミノカルボニル（Ｃ４−８）アルキル；モノ−またはジ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ（ヒドロキシ）（Ｃ４−８）アルキルから選択されるか；あるいは
【００１３】
Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２基であり、ここに、Ｒ５２は、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有している、置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ａ）：
【化３】
2005539087.tif 000005
（式中：
少なくとも１つの環（ａ）および（ｂ）が芳香族であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であり、非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
【００１４】
Ｙ１は、０〜４個の原子のリンカー基であり、その各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から、非芳香環である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５から選択されてもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から、非芳香環である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５から選択されてもよく；
【００１５】
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択され；
【００１６】
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル（ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択され；
ｘは、各々独立して、０、１または２である）
であり；
ＵはＣＯ、ＳＯ２またはＣＨ２であるか；あるいは
【００１７】
Ｒ４は−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基であり、ここに：
Ｘ１ａは、ＣＨ２、ＣＯまたはＳＯ２であり；
Ｘ２ａは、ＣＲ１４ａＲ１５ａであり；
Ｘ３ａは、ＮＲ１３ａ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＲ１４ａＲ１５ａであり；ここに：
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、各々独立して、Ｒ１４およびＲ１５に上記した基から選択される：ただし、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａが同一炭素原子上にある場合、両方ともは置換されていてもよいヒドロキシおよび置換されていてもよいアミノから選択されない；あるいは
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３ａは、水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；あるいは
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基またはＲ１３ａおよびＲ１４ａ基は、一緒になって、結合を意味し、残りのＲ１３ａ、Ｒ１４ａおよびＲ１５ａ基は、上記と同意義であるか；あるいは
隣接する原子上の２つのＲ１４ａ基および２つのＲ１５ａ基は、一緒になって結合を意味して、Ｘ２ａおよびＸ３ａは三重結合となり；
【００１８】
Ｘ４ａは、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含有するＣもしくはＮ結合単環式芳香族５または６員ヘテロサイクルであり：これらは、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；アリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシから選択される３個までの基によりＣ−置換されていてもよく；さらに
トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル（ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）によりＮ置換されていてもよく；
【００１９】
ｎは０または１であり、ＡＢはＮＲ１１ＣＯ、ＣＯＮＲ１１、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−Ｏ、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＮＨＲ１１、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２またはＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９である：
ただし、ＲｖおよびＲｗが結合であり、ｎが０である場合、ＢはＮＲ１１、ＯまたはＳＯ２以外であるか、あるいはｎは０であり、ＡＢはＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏであり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外であり；
あるいは、ｎは０であり、ＡＢはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ２、ＣＲ６Ｒ７ＣＯＮＲ２またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ２であり、Ｒｖ／Ｒｗは結合以外である：
ただし、Ｒ６およびＲ７ならびにＲ８およびＲ９は、両方ともは置換されていてもよいヒドロキシまたはアミノではない；
【００２０】
ここに：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロ；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；ヒドロキシ、アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）から選択されるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ８は、一緒になって結合を意味し、Ｒ７およびＲ９は上記と同意義であり；
【００２１】
Ｒ１１は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ２−６）アルケニルにより置換されていてもよい）であるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１つがカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成してもよく、または、Ｒ３がカルボキシ基を含有し、ＡまたはＢがＮＨである場合、縮合して環状アミドを形成していてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００２２】
また、本発明は、哺乳類における細菌感染症の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
また、本発明は、特に哺乳類における細菌感染症の治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
好ましくは、Ｚ２は３原子の長さである。
好ましくは、Ｚ４およびＺ５は両方とも炭素である。
好ましくは、Ｚ１は、Ｚ３に結合した炭素およびＺ３に炭素結合したＲ１を有する、３原子の長さである。
【００２４】
一の好ましい態様において、ＲＡは芳香族であり、環（ｙ）は縮合ベンゼンである。好ましくは、（ｘ）は、１または２個の窒素原子を含有し、残りは炭素である６員環である。最も好ましくは、Ｚ３は窒素であり、残りは炭素であるか、あるいはＺ１は＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ＮはＺ５に結合している）である。
【００２５】
他の好ましい態様において、環（ｙ）は縮合ピリジン−４−イル（Ｚ２は３原子の長さであり、Ｚ２中のＺ５に結合している原子は窒素であり、残りおよびＺ４およびＺ５は炭素である）であり、Ｚ１は、２または３原子の長さであり、Ｚ３はヘテロ原子、例えばＯまたはＳである。
環ＲＡの適当な例としては、置換されていてもよいイソキノリン−５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノキサリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、［１，６］−ナフチリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−イルおよび１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イルが挙げられる。最も好ましくは、ＲＡは、２−置換されていてもよい−キノリン−８−イルまたは３−置換されていてもよい−キノキサリン−５−イルである。
環（ｘ）および（ｙ）中のＲ１３は、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００２６】
Ｒ１またはＲ１ａが置換アルコキシである場合、好ましくは、それらはＮ−置換されていてもよいアミノにより置換されている（Ｃ２−６）アルコキシまたはピペリジルにより置換されている（Ｃ１−６）アルコキシである。Ｒ１アルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロプ−２−オキシが挙げられる。
好ましくは、Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、アミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より好ましくは、水素、メトキシ、メチル、シアノ、ハロゲンまたはアミノ（Ｃ３−５）アルキルオキシである。
【００２７】
環ＲＡは、好ましくは、１つのＲ１基により置換されている。最も好ましくは、Ｒ１はＨ、メトキシ、メチル、シアノまたはハロゲンであり、Ｒ１ａはＨである。ハロゲンは、好ましくは、クロロまたはフルオロである。
Ｒ２は、好ましくは、水素；カルボキシ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルにより置換されている（Ｃ１−４）アルキル；または（Ｃ１−４）アルコキシカルボニルまたはカルボキシにより置換されている（Ｃ２−４）アルケニルである。Ｒ２に関してより好ましい基は、水素、カルボキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルアリルおよびカルボキシアリルであり、最も好ましくは、水素である。
【００２８】
Ｒ３の好ましい例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；エテニル；置換されていてもよい１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；シアノ（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニルおよび置換されていてもよい２−オキソ−オキサゾリジニル（Ｃ１−４アルキル）が挙げられる。より好ましくはＲ３基は、水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；ＣＨ２ＣＯＮＨ２；−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２；１，２−ジヒドロキシアルキル、例えば、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＮ；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル（Ｃ１−４アルキル）；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲン、特にフルオロが挙げられる。最も好ましくは、Ｒ３は、水素、フルオロまたはヒドロキシであり、フルオロまたはヒドロキシである場合、最も好ましくは、１−または３位において置換されている。３位のＲ３ヒドロキシは、好ましくは、ＮＲ２Ｒ４に対してｔｒａｎｓであって、Ｒ立体化学を有するか、あるいはにＮＲ２Ｒ４対してｃｉｓであって、Ｓ立体化学を有する。
【００２９】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９が、一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成する場合、得られる環が５〜７員であることが好ましい。さらに、エステルまたはアミド結合を形成しないＡまたはＢ基は、ＣＨ２であることが好ましい。
ＡがＣＨ（ＯＨ）である場合、Ｒ−立体化学が好ましい。
【００３０】
好ましくは、Ａは、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨ（ＮＨ２）、Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）またはＣＨ（Ｍｅ）である。
好ましくは、ＢはＣＨ２またはＣＯである。
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ＲｖおよびＲｗが結合でなく、ｎが１であるか、ＡＢ（ＣＨ２）ｎがＮＨＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＯである場合、ＡＢ（ＣＨ２）ｎおよびＮＲ２Ｒ４はｃｉｓである。
好ましくは、ＲｖおよびＲｗが結合でなく、ｎが０であり、ＡＢがＮＨＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＯ以外である場合、ＡＢ（ＣＨ２）ｎおよびＮＲ２Ｒ４はｔｒａｎｓである。
より好ましくは：
ｎは０であり、ＡおよびＢは両方ともＣＨ２であるか、ＡはＣＨＯＨ、ＣＨ２であり、ＢはＣＨ２であるか、あるいはＡはＮＨであり、ＢはＣＯである。
最も好ましくは、ＡＢはＮＨＣＯである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルであり、より好ましくは水素である。
Ｒ４がＣＨ２Ｒ５１である場合、好ましくは、Ｒ５１は（Ｃ６−８）アルキルである。
Ｒ４が−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−Ｘ４ａ基である場合：
Ｘ１ａは、好ましくはＣＨ２である。
Ｘ２ａは、好ましくはＣＨ２であるか、あるいはＸ３ａと一緒になって、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
Ｘ３ａは、好ましくはＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであるか、あるいはＸ２ａと一緒になって、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃ基を形成する。
好ましいリンカー基−Ｘ１ａ−Ｘ２ａ−Ｘ３ａ−は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−を含む。
【００３２】
Ｘ４ａに関する単環式芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、イソイミダゾリル、チアゾリル、フラニルおよびイミダゾリル、２Ｈ−ピリダゾン、１Ｈ−ピリド−２−オンを含む。好ましい芳香族ヘテロサイクリック基は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、チアゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イルおよびフル−２−イルである。
ヘテロサイクリックＸ４ａの好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、トリフルオロメチルおよびニトロを含む。
フェニルＸ４ａの好ましい置換基は、ハロ、特にフルオロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシカルボニルおよびメチルカルボニルアミノを含む。
【００３３】
好ましくは、Ｘ４ａは、２−ピリジル、３−フルオロフェニル、３，５−フルオロフェニルまたはチアゾール−２−イルである。
好ましくは、Ｒ４は−Ｕ−Ｒ５２である。
−Ｕ−基は、好ましくは−ＣＨ２−である。
【００３４】
好ましくは、Ｒ５２は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有し、Ｙ２が２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１つがＳであり、１〜２個がＮであり、Ｘ３に結合した１つのＮを有する、芳香族ヘテロサイクリック環（Ａ）である。
【００３５】
別に、好ましくは、ヘテロサイクリック環（Ａ）は、置換されていてもよいベンゾおよびピリドから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２はＯ、ＳまたはＲ１３が水素以外であるＮＲ１３から選択される、Ｘ５に結合したヘテロ原子を含む、３〜５個の原子、より好ましくは４原子、およびＮを介してＸ３に結合したＮＨＣＯまたはＸ３に結合したＯを有する。好ましくは、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より好ましくは、環（ａ）はピリジンである。環（Ａ）の例としては、置換されていてもよい以下のものが挙げれらる：
【００３６】
（ａ）および（ｂ）が芳香族である場合
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフル−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル；
【００３７】
（ａ）が芳香族でない場合
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル；
【００３８】
（ｂ）が芳香族でない場合
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル。
【００３９】
Ｒ１３は、好ましくは、環（ａ）にある場合Ｈであり、または環（ｂ）にある場合、加えて（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より好ましくは、環（ｂ）において、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合、Ｒ１３はＨであり、およびＮＲ１３がＸ５に結合している場合、（Ｃ１−４）アルキルである。
Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アリール（Ｃ１−４）アルコキシおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルから選択される。
より好ましくは、Ｒ１５は水素である。
より好ましくは、Ｒ１４は、各々、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、シアノおよびメチルスルホニルから選択される。最も好ましくは、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、フッ素またはニトロから選択される。好ましくは、０〜３個のＲ１４基は、水素以外の置換基である。
最も好ましくは、Ｒ１４およびＲ１５は両方ともＨである。
【００４０】
最も好ましいＲ５２基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
を含み、
特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
を含む。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖および分枝鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「アルケニル」なる語は、これに従って解釈されるべきである。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを含む。
ハロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００４２】
特記しない限り、本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック」なる語は、適当には、各々、酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、芳香族および非芳香族、単一および縮合環を含み、これらの環は、非置換であっても、または、例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；置換されていてもよいアリール、アリール（Ｃ１−４）アルキルまたはアリール（Ｃ１−４）アルコキシおよびオキソ基から選択される３個までの置換基によりＣ置換されていてもよい。各々のヘテロサイクリック環は、適当には、４〜７、好ましくは、５または６個の環原子を有する。縮合ヘテロサイクリック環系は、カルボサイクリック環を含んでいてもよく、単に１つのヘテロサイクリック環を含むことを必要とするだけである。ヘテロサイクリル基を含有する本発明の化合物は、そのヘテロサイクリル基の性質に応じて２個またはそれ以上の互変異性体を生じてもよく；かかるこれらすべての互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【００４３】
アミノ基が、上記と同意義の単一または縮合非芳香族ヘテロサイクリック環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基の適当な任意の置換基は、Ｈ；トリフルオロメチル；（Ｃ１−４）アルキル（ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい）；（Ｃ２−４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；またはアミノカルボニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよく、さらに（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）を含む。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語はフェニルおよびナフチルを含み、これらは各々、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ；ハロ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−４）アルケニルカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニルオキシ；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；アミノまたはアミノカルボニル（Ｒ３における対応する置換基と同様に置換されていてもよい）；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；またはアミノスルホニル（ここに、アミノ基は、（Ｃ１−４）アルキルまたは（Ｃ２−４）アルケニルにより置換されていてもよい）；フェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルコキシから選択される、５個まで、好ましくは３個までの基により置換されていてもよい。
「アシル」なる語は、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、ホルミルまたは（Ｃ１−６）アルキルカルボニル基を含む。
【００４５】
式（Ｉ）で示される最も好ましい化合物は：
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド
またはその医薬上許容される誘導体である。
【００４６】
いくつかの本発明の化合物は、水性溶媒または有機溶媒などの溶媒から結晶化または再結晶することができる。このような場合、溶媒和物が形成されうる。本発明は、化学量論的な水和物を含む溶媒和物ならびに凍結乾燥などの処理により生成されうる種々の量の水を含有する化合物もその範囲内に含む。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を目的とするため、それらは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも純度８５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％（％はｗ／ｗ）で提供されることは容易に理解されるだろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために用いることができ；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有する。
【００４８】
上記式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはその酸付加塩もしくは四級アンモニウム塩、例えば鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、あるいは有機酸、例えば酢酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物はＮ−オキシドとしても調製することができる。また、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、インビボで加水分解可能なエステルとして調製することもできる。本発明はすべてのかかる誘導体を範囲内に含む。
【００４９】
適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基の例としては、人体において容易に分解し、親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものが挙げられる。この型の適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化４】
2005539087.tif 000006
［式中、Ｒａは水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキル、または１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；あるいはＲａおよびＲｂは、一緒になって、１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基により置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンであり、ＲｄおよびＲｅは、独立して、（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｇは、水素またはフェニル（ハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよい）であり；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒｈは水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｉは、水素、（Ｃ１−６）アルキル（ハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい）であるか；またはＲｈおよびＲｉは、一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルであり；Ｒｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールである］
で示されるものを含む。
【００５０】
インビボで加水分解可能なエステル基の例としては、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特にジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペント−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジルおよびジメトキシフタリジルが挙げられる。
【００５１】
さらに適当な医薬上許容されるインビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化５】
2005539087.tif 000007
［式中、Ｒｋは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
Ｒは、好ましくは水素である。
【００５２】
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体形態、例えば、ジアステレオマーおよびすべての比の異性体混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在することができる。本発明は、かかるすべての形態、特に純粋な異性体形態を含む。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２がいずれの異性体配置である化合物を含み、Ｒ−異性体が好ましい。異なる異性体形態は、慣用的な方法により他から分離または分割することができるか、あるいは所定の異性体を、慣用的な合成方法または立体特異的または不斉合成により得ることができる。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、式（ＩＶ）で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化６】
2005539087.tif 000008
［式中、ｎは式（Ｉ）の記載と同意義であり；Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’ 、Ｒ１’およびＲ３’は、式（Ｉ）に記載のＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１およびＲ３であるか、それに変換可能な基であり；Ｚ４、Ｚ５、ＲｖおよびＲｗ式（Ｉ）の記載と同意義であり；
Ｑ１は、ＮＲ２’Ｒ４’またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｒ２’およびＲ４’は、式（Ｉ）に記載のＲ２およびＲ４であるか、それに変換可能な基であり、Ｑ２はＨまたはＲ３’であるか、あるいはＱ１およびＱ２は、一緒になって保護されていてもよいオキソ基を形成し；
【００５４】
ＸおよびＹは、以下の組み合わせであってもよく：
（ｉ）ＸおよびＹの一方はＣＯ２Ｒｙであり、他方はＣＨ２ＣＯ２Ｒｘであり；
（ｉｉ）ＸはＣＨＲ６Ｒ７であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり；
（ｉｉｉ）ＸはＣＲ７＝ＰＲｚ３であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ９であり；
（ｉｖ）ＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ７であり、ＹはＣＲ９＝ＰＲｚ３であり；
（ｖ）ＹおよびＸの一方はＣＯＷであり、他方はＮＨＲ１１’、ＮＣＯまたはＮＲ１１’ＣＯＷであり；
（ｖｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であるか、あるいはＸはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、ＹはＮＨＲ１１であり’；
（ｖｉｉ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＣＲ８Ｒ９Ｗであり；
（ｖｉｉｉ）ＸはＷまたはＯＨであり、ＹはＣＨ２ＯＨであり；
（ｉｘ）ＸはＮＨＲ１１’であり、ＹはＳＯ２Ｗであり；
（ｘ）ＸおよびＹの一方は（ＣＨ２）ｐ−Ｗであり、他方は（ＣＨ２）ｑＮＨＲ１１’、（ＣＨ２）ｑＯＨ、（ＣＨ２）ｑＳＨまたは（ＣＨ２）ｑＳＣＯＲｘであり、ここにｐ＋ｑは１であり；
（ｘｉ）ＸおよびＹの一方はＯＨであり、他方は−ＣＨ＝Ｎ２であり；
（ｘｉｉ）ＸはＮＣＯであり、ＹはＯＨまたはＮＨ２であり；
（ｘｉｉｉ）ＸはＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗ、Ａ’ＣＯＷ、ＣＲ６＝ＣＨ２またはオキシランであり、ＹはＮＨＲ２’であり；
（ｘｉｖ）ＸはＷであり、ＹはＣＯＮＨＲ１１またはＯＣＯＮＨ２であり；
（ｘｖ）ＸはＷであり、Ｙは中間体−Ｃ≡Ｃ−基を水素化して得られる−Ｃ≡ＣＨであり；
【００５５】
ここに、Ｗは脱離基、例えば、ハロ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはイミダゾリルであり；ＲｘおよびＲｙは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒｚはアリールまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；Ａ’およびＮＲ１１’は、式（Ｉ）の記載と同意義のＡおよびＮＲ１１であるか、それに変換可能な基であり；オキシランは：
【化７】
2005539087.tif 000009
（式中、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の記載と同意義である）
である］
で示される化合物と反応させ、ついで、任意または要すれば、Ｑ１およびＱ２をＮＲ２’Ｒ４’に変換すること；Ａ’、Ｚ１’、Ｚ２’、Ｚ３’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＮＲ１１’をＡ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＮＲ１１’に変換すること；Ａ−Ｂを他のＡ−Ｂに変換すること、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４を相互変換することおよび／または医薬上許容される誘導体を形成すること、を含む方法を提供する。
【００５６】
変法（ｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ６Ｒ７−ＣＲ９ＯＨである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＲ７＝ＣＲ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖ）は、最初に、Ａ−ＢがＣＯ−ＮＲ１１またはＮＲ１１−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１−ＣＨＲ８またはＣＨＲ６−ＮＨＲ１１である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｖｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＮＲ１１’−ＣＲ８Ｒ９である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【００５７】
変法（ｖｉｉｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯ−ＣＨ２である式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｉｘ）は、最初に、ＡＢがＮＲ１１ＳＯ２である化合物を生成する。
変法（ｘ）は、最初に、ＡおよびＢの一方がＣＨ２であり、他方がＮＨＲ１１、ＯまたはＳである、式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉ）は、最初に、Ａ−ＢがＯＣＨ２またはＣＨ２Ｏである式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
変法（ｘｉｉ）は、最初に、ＡＢがＮＨ−ＣＯ−ＮＨまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｉｉｉ）は、最初に、ｎが０であり、ＡＢがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２ＮＲ２、Ａ’−ＣＯＮＲ２またはＣＲ６Ｒ７ＣＨ２ＮＲ２である化合物を生成する。
変法（ｘｉｖ）は、ＡＢがＮＲ１１ＣＯまたはＮＨ−ＣＯ−Ｏである化合物を生成する。
変法（ｘｖ）は、ＡＢが−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を生成する。
【００５８】
変法（ｖ）および（ｘｉｉｉ）（第２の変法）において、反応は、標準的なアミドまたは尿素形成反応であり、例えば以下のものを含む：
１．ジカルボン酸の活性化（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル、Ｏ−アシル−イソウレアまたは他の種への活性化）およびアミンでの処理（Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B：The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8；Beckwith, A.L.J. in The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B：The Chemistry of amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff。酸およびアミンは、好ましくは、活性化剤、例えば１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）の存在下で反応させる；あるいは
【００５９】
２．下記の特定の方法：
ａ．修飾Ｃｕｒｔｉｕｓ反応法によるインシトゥでの酸からアミン成分への変換（Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698）
ｂ．中性条件におけるインシトゥでの酸成分の酸塩化物への変換（Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489）。
Ａ’は、例えば保護ヒドロキシメチレンである。
【００６０】
変法（ｘｉｉｉ）（第３の変法）は、当業者によく知られた方法を用いる標準的な酸付加反応である。該方法は、好ましくは、極性有機溶媒、例えば、アセトニトリル中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【００６１】
変法（ｘｉｉｉ）（第４の変法）において、カップリングは、アセトニトリル中、室温で、触媒として１等量の過塩素酸リチウムの存在下で行うことができるか（J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991の一般的な方法）、または、より好ましくは、ジクロロメタン中のイッテルビウムトリフレートで行うことができる。いくつかの場合において、高温、例えば４０〜７０℃が有利でありうる。別法として、式（Ｖ）で示される化合物を、塩基、例えば、１等量のブチルリチウムで処理し、得られた塩を、オキシランと、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、好ましくは、高温、例えば８０℃で反応させることができる。キラルエポキシドを用いて、単一のジアステレオマーが得られるだろう。別法として、ジアステレオマーの混合物は、分取ＨＰＬＣまたはキラル酸から形成される塩の結晶化による慣用的な分割法により分離することができる。
【００６２】
変法（ｘｉｉ）は、イソシアネートをアミンまたはアルコールと反応させることによる、標準的な尿素形成反応またはカルバメート形成反応であり、当業者によく知られた方法により行われる（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3を参照）。該方法は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。
【００６３】
変法（ｉ）において、該方法は二工程である：第１に、塩基、好ましくは、水素化ナトリウムまたはアルコキシド、ナトリウムアミド、アルキルリチウムまたはリチウムジアルキルアミドを用いる、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、ＴＨＦまたはベンゼン中での縮合；第２に、無機酸、好ましくは、有機溶媒中のＨＣｌを用いて、０〜１００℃での加水分解である。類似の経路が、ＤＥ３３０９４５、ＥＰ３１７５３、ＥＰ５３９６４およびH. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946)に記載されている。同様のClaisen法が、Soszko et. al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15に記載されている。
【００６４】
変法（ｉｉ）において、該反応は、塩基、好ましくは、有機金属または水素化金属、例えば、ＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはＮａＯＥｔの存在下、好ましくは、非プロトン性溶媒、好ましくは、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、−７８〜２５℃で行われる（Gutswiller et al. (1978) J. Am. Chem. Soc. 100, 576に類似の方法）。
【００６５】
変法（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において、塩基を用いる場合、これは、好ましくは、ＮａＨ、ＫＨ、アルキルリチウム、例えば、ＢｕＬｉ、金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＥｔ、ナトリウムアミドまたはリチウムジアルキルアミド、例えば、ジ−イソプロピルアミドである。類似の方法が、米国特許第３９８９６９１号およびM.Gates et. al. (1970) J. Amer.Chem.Soc., 92, 205ならびにTaylor et al. (1972) JACS 94, 6218に記載されている。
【００６６】
変法（ｖｉ）において、該反応は、例えば、ボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる、標準的な還元アルキル化である（Gribble, G. W. in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.）（John Wiley and Sons, 1995), p 4649）。
【００６７】
変法（ｖｉｉ）は、当業者によく知られた標準的なアルキル化反応であり、例えば、アルコールまたはアミンを、ハロゲン化アルキルで、塩基の存在下で処理することである（例えば、March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366およびp342-343）。該方法は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われる。
【００６８】
変法（ｘｉｉｉ）（第１の変法）において、該反応は、当該分野でよく知られた標準的なスルホンアミド形成反応である。これは、例えば、ハロゲン化スルホニルとアミンとの反応であってもよい。
【００６９】
ＸがＷ、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである変法（ｖｉｉｉ）において、Ｙ中のヒドロキシ基は、好ましくは、アルコールを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭ基に変換することができる。塩基は、好ましくは、無機、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムである。ＸがＯＨである場合、Ｙ中のヒドロキシ基は、ミツノブ条件下で活性化される（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623）。別法として、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ２ＯＨ基は、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で活性化することにより直接反応することができる（Chem. Berichte 1962, 95, 2997またはAngewante Chemie 1963 75, 377）。
【００７０】
変法（ｉｘ）において、該反応は、例えば、Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載のように、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行うことができる。Ｘ＝ＮＲ１１’ＳＯ２ＷまたはＹ＝ＳＯ２Ｗ中間体は、Fuhrman et.al., J. Amer. Chem. Soc.; 67, 1245, 1945に記載のものと類似の方法で、必要とするアミンから、例えば、ＳＯ２Ｃｌ２との反応により形成することができる。
【００７１】
ＸおよびＹの一方がＮＨＲ１１を含有する変法（ｘ）において、脱離基Ｗはハロゲンであり、反応は、標準的なアミン形成反応、例えば（Malpass, J. R., in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 2 (Ed. Sutherland, I. O.), p 4 ff.）に記載のような直接アルキル化または芳香族求核置換反応（Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 6, p 946-947（反応インデックス）に示される引用文献；Smith, D. M. in Comprehensive Organic Chemistry, Vol. 4 (Ed. Sammes, P. G.) p 20 ff.を参照）である。これは、ＧＢ１１７７８４９に記載の方法と類似している。
【００７２】
ＸおよびＹの一方がＯＨまたはＳＨを含有する変法（ｘ）において、これは、好ましくは、アルコール、チオールまたはチオアセテートを塩基で処理することにより、Ｍがアルカリ金属であるＯＭまたはＳＭ基に変換される。該塩基は、好ましくは、無機、例えばＮａＨ、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムであるか、または、ＳＨに関しては、金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドである。チオアセテートＳＣＯＲｘを含有するＸ／Ｙ基は、アルコールまたはハロゲン化アルキルを、チオ酢酸またはその塩で、ミツノブ条件下で処理することにより調製する。脱離基Ｖは、ハロゲンである。該反応は、Chapman et.al., J. Chem Soc., (1956),1563, Gilligan et. al., J. Med. Chem., (1992), 35, 4344, Aloup et. al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J.A.C.S. (1949), 71, 3667 およびClinton et al., J.A.C.S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190に記載のように行うことができる。別法として、ＸがＯＨであり、ＹがＣＨ２Ｖである場合、Ｖは、ミツノブ条件下で活性化されたヒドロキシ基である（Fletcher et.al. J Chem Soc. (1995), 623）。
【００７３】
変法（ｘｉ）において、反応は、den Hertzog et. al., recl.Trav. Chim. Pays-Bas, (1950),69, 700に記載のものと類似である。
変法（ｘｉｖ）において、脱離基Ｗは、好ましくは、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチルスルホニルであり、該反応は、「バックウォルド」反応として公知であるパラジウム触媒処理である（J. YinおよびS. L. Buchwald, Org.Lett., 2000, 2, 1101）。
【００７４】
アセチレン化合物（Ｖ）を化合物（ＩＶ）とカップリングさせる変法（ｘｖ）は、標準的なＰｄ−媒介化学を用いて、例えば触媒としてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２を用いて、トリエチルアミンおよびジメチルホルムアミドの混合物中で、ＣｕＩを添加して行うことができる。中間体−Ｃ≡Ｃ−基の水素化は、慣用的に、適当な触媒、例えばＰｄ／Ｃを用いて行って、部分的に−ＣＨ＝ＣＨ−または完全に−ＣＨ２−ＣＨ２−に変換する。
【００７５】
カルボニル基ＡまたはＢのＣＨＯＨへの還元は、当業者によく知られた還元剤、例えば、水性エタノール中のボロヒドリドナトリウムまたはエーテル溶液中の水素化アルミニウムリチウムを用いて容易に行うことができる。これは、ＥＰ５３９６４、米国特許第３８４５５６号およびｄJ. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576に記載の方法と類似である。
【００７６】
カルボニル基ＡまたはＢは、還元剤、例えばエチレングリコール中のヒドラジンで、例えば、１３０〜１６０℃で、水酸化カリウムの存在下で処理することにより、ＣＨ２に還元することができる。
カルボニル基ＡまたはＢを有機金属試薬で還元することにより、Ｒ６またはＲ８がＯＨであり、Ｒ７またはＲ９がアルキルである基を得ることができる。
【００７７】
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、業者によく知られた酸化剤、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウムクロロまたはジクロム酸ピリジニウムにより、カルボニル基に酸化することができる。
ヒドロキシアルキルＡ−Ｂ基、ＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨまたはＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９を、無水酢酸のような酸無水物で処理することにより脱水素して、ＣＲ７＝ＣＲ９基を得ることができる。
【００７８】
ＣＨＲ７ＣＨＲ９に還元することによるＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は、当業者によく知られた方法であり、例えば、触媒として炭素担持パラジウムでの水素化を用いる。Ａ−Ｂ基ＣＲ７（ＯＨ）ＣＨＲ９またはＣＨＲ７ＣＲ９ＯＨを得るためのＣＲ７＝ＣＲ９の変換方法は、当業者によく知られた方法であり、例えば、エポキシ化、続いて金属ハライドによる還元、水和、ヒドロホウ素化またはオキシ水銀化による方法である。ＲｖおよびＲｗが、一緒になって、結合を意味する場合、かかる変換が不適切であることは明らかだろう。
【００７９】
アミドカルボニル基は、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応するアミンに還元することができる。
ＡまたはＢ上のヒドロキシ基は、例えば、ミツノブ条件下で、アジ化水素酸を用いて活性化および置換することによるか、あるいはジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することによりアジドに変換することができ、ついで、アジド基は、水素化によりアミノに還元することができる。
【００８０】
ＮＲ２Ｒ４に変換することができるＱ１基の例は、ＮＲ２’Ｒ４’またはハロゲンである。ハロゲンは、慣用的なアルキル化により、アミンＨＮＲ２’Ｒ４’により置換することができる。
Ｑ１Ｑ２が一緒になって保護されているオキソ基を形成する場合、これは、続いて酸処理により除去されて式（ＶＩ）：
【化８】
2005539087.tif 000010
［式中、置換基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を与えることができる、アセタール、例えばエチレンジオキシであってもよい。
式（ＶＩ）で示される中間体は新規であり、本発明の一部を形成する。
式（ＶＩ）で示されるケトンは、上記変法（ｘ）に記載のような、慣用的な還元アルキル化により、アミンＨＮＲ２’Ｒ４’と反応することができる。
【００８１】
本発明の他の新規中間体は、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2005539087.tif 000011
［式中、置換基は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物である。
【００８２】
Ｚ１’、Ｚ２’およびＺ３’基の例は、Ｒ１’およびＲ１ａ’がＲ１およびＲ１ａに変換可能な基であるＣＲ１’またはＣＲ１’Ｒ１ａ’であり、Ｚ１’、Ｚ２’およびＺ３’は、好ましくは、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３である。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’およびＲ２’は、好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１およびＲ２である。Ｒ２’は、好ましくは、水素である。Ｒ３’はＲ３であるか、または、より好ましくは、水素、ビニル、アルコキシカルボニルまたはカルボキシである。Ｒ４’はＲ４であるか、または、より好ましくはＨまたはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。
【００８３】
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換、ならびにＲ１ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の相互変換は、慣用的なものである。置換されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の他の部分を崩壊させることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ保護基は、慣用的な方法により除去することができる。
【００８４】
例えば、Ｒ１’メトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ireland et. al. (1973) J.Amer.Chem.Soc.,7829に記載の一般的方法）またはＨＢｒで処理することによりＲ１’ヒドロキシに変換する。ヒドロキシ基を、脱離基を有する適当なアルキル誘導体、例えばハロゲン化物および保護アミノ、ピペリジル、アミジノまたはグアニジノ基またはそれに変換可能な基でアルキル化することにより、変換／脱保護してＮ−置換アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノにより置換されていてもよい、Ｒ１アルコキシが得られる。
【００８５】
Ｒ３アルケニルを、適当な試薬、例えば９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いてヒドロホウ素化し、エポキシ化し、還元またはオキシ水銀化することによりヒドロキシアルキルに変換する。
Ｒ３１，２−ジヒドロキシは、Ｒ３’アルケニルから、四酸化オスミウムまたは他の当業者によく知られた試薬（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 732-737およびそこに記載の引用文献を参照）を用いるか、あるいはエポキシ化し、ついで、加水分解（Advanced Organic Chemistry (Ed. March, J.) (John Wiley and Sons, 1985), p 332,333およびそこに記載の引用文献を参照）して調製することができる。
Ｒ３ビニルは、標準的なホモログ化、例えば、ヒドロキシエチルに変換し、ついで、アルデヒドに酸化し、ついで、ウィッティッヒ反応に付すことにより、鎖を延長することができる。
【００８６】
エポキシドＲ３’基をシアニドアニオンで開環することにより、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＮ基を得る。
Ｒ３’基を含有するエポキシドをアジドアニオンで開環することにより、アミンに変換することができるアジド誘導体を得る。アミンをカルバメートに変換し、ついで、塩基で閉環するこにより、Ｒ３基を含有する２−オキソ−オキサゾリジニルを得る。
【００８７】
Ｒ３アルキルまたはアルケニル上の置換基は、慣用的な方法により相互変換することができ、例えば、ヒドロキシを、エステル化、アシル化またはエーテル化することにより誘導体化することができる。ヒドロキシ基は、脱離基に変換し、必要な基により置換し、要すれば加水分解または酸化するか、あるいは活性化酸、イソシアネートまたはアルコキシイソシアネートと反応させることにより、ハロゲン、チオール、アルキルチオ、アジド、アルキルカルボニル、アミノ、アミノカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニルまたはアミノスルホニルに変換することができる。一級および二級ヒドロキシ基は、それぞれ、アルデヒドまたはケトンに酸化することができ、適当な試薬、例えば有機金属試薬でアルキル化することにより、必要に応じて、二級または三級アルコールを得ることができる。カルボキシレート基は、この酸のエステルを適当な試薬、例えば水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、ヒドロキシメチル基に変換することができる。
【００８８】
Ｒ３基を含有する置換２−オキソ−オキサゾリジニルは、対応するアルデヒドから、グリシンアニオン等価物との慣用的な反応に付し、ついで、得られたアミノアルコールを環化することにより調製することができる（M Grauert et al, Ann Chem (1985) 1817, Rozenberg et al, Angew Chem Int Ed Engl (1994) 33(1) 91）。得られた２−オキソ−オキサゾリジニル基は、標準的な方法により他のＲ１０基に変換することができるカルボキシ基を含有する。
【００８９】
Ｒ３内のカルボキシ基は、水／メタノール中のクロム酸および硫酸を用いて、対応するアルコールＣＨ２ＯＨをジョーンズ酸化することにより調製することができる（E.R.H. Jones et al, J.C.S. 1946,39）。他の酸化剤、例えば三塩化ルテニウムにより触媒されるナトリウムペルヨウダイド（G.F.Tutwiler et al, J.Med.Chem., 1987, 30(6), 1094）、三酸化クロム−ピリジン（G. Just et al, Synth. Commun. 1979, 9(7), 613）、過マンガン酸カリウム（D.E.Reedich et al, J. Org. Chem.,1985,50(19),3535）およびクロロクロム酸ピリジニウム（D. Askin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(3), 277をこの変換に用いることができる。
【００９０】
別法として、カルボキシ基を二段階の工程で形成し、最初に、アルコールを、例えば、オキサリルクロライドで活性化したジメチルスルホキシド（N.Cohen et al, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 3661）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（R.M.Wengler, Angew. Chim. Int. Ed. Eng., 1985, 24(2), 77）を用いて、またはテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（Ley et al, J. Chem.Soc. Chem Commun.,1987, 1625）で、対応するアルデヒドに酸化する。ついで、このアルデヒドを、酸化剤、例えば、酸化銀（ＩＩ）（R.Grigg et al, J. Chem. Soc. Perkin1,1983, 1929）、過マンガン酸カリウム（A.Zurcher, Helv. Chim. Acta., 1987, 70 (7), 1937）、三塩化ルテニウムにより触媒されたナトリウムペルヨウダイド（T.Sakata et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61(6), 2025）、クロロクロム酸ピリジニウム（R.S.Reddy et al, Synth. Commun., 1988, 18(51), 545）または三酸化クロム（R.M.Coates et al, J. Am. Chem. Soc.,1982, 104, 2198）を用いて、対応する酸に別個に酸化することができる。
【００９１】
また、Ｒ３ＣＯ２Ｈ基は、対応するジオール、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを、三塩化ルテニウムにより触媒されたナトリウムペルヨウダイドをアセトニトリル−四塩化炭素−水溶媒系（V.S.Martin et al, Tetrahedron Letters, 1988, 29(22), 2701）と一緒に用いて、酸化的に開裂することにより調製するこもできる。
【００９２】
また、シアノまたはカルボキシ基を含有するＲ３基は、アルコールを、適当な脱離基、例えば、対応するトリレートに、パラ−トルエンスルホニルクロライド（M.R.Bell, J. Med. Chem.,1970, 13, 389）またはヨウ化物と、トリフェニルホスフィン、ヨウ素およびイミダゾール（G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473）を用いて反応させることにより変換することにより調製することもできる。第２の工程は、脱離基のシアニドアニオンでの置換である（LA.Paquette et al, J. Org. Chem.,1979, 44 (25), 4603; P.A.Grieco et al, J. Org. Chem.,1988, 53 (16), 3658）。最終的に、ニトリル基を酸加水分解に付して、所望の酸を得る（H.Rosemeyer et al, Heterocycles, 1985, 23 (10), 2669）。また、加水分解は、塩基、例えば、水酸化カリウム（H.Rapoport, J. Org. Chem.,1958, 23, 248）または酵素的に（T. Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993, 4 (6), 1085）を用いて行うこともできる。
【００９３】
Ｒ３中の他の官能基は、カルボキシまたはシアノ基を慣用的に変換することにより得ることができる。
【００９４】
テトラゾールは、アジ化ナトリウムをシアノ基（例えば、F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6 (6), 631; K.Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36,2182）と反応させるか、あるいはアジドトリ−ｎ−ブチルスタンナンをシアノ基と反応させ、ついで、酸加水分解（P.L.Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682およびJ. Med. Chem, 1996, 39 (11), 2219）することにより慣用的に調製する。
【００９５】
３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン−４−イル基（例えば、 R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757およびW. A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35 (25), 4720）は、下記の一連の工程により調製することができる：（１）Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣＨＯ（ｎ＝０、１、２）である化合物を、トリエチルアミン、四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理して、最初に（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＢｒ２を得る；（２）この中間体を脱臭化水素して、対応するブロモエチン誘導体（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＢｒを得る（この一連の２工程に関しては、D. Grandjean et al, Tetrahedron Letters, 1994, 35 (21), 3529を参照）；（３）ブロモエチンを４−（１−メチルエトキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンとパラジウム触媒カップリングさせる（Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359）；（４）エチン基を−ＣＨ２ＣＨ２−に、水素および炭素担持触媒の標準的な条件下で還元する（Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171を参照）；最終的に（４）メチルエトキシエステルを酸加水分解して、対応する３−ヒドロキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン基を得る（R.M.Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 757）。
【００９６】
テトラゾール−５−イルアミノカルボニル基は、標準的なペプチドカップリング剤、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et al, J. Med Chem, 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより、対応するジカルボン酸および２−アミノテトラゾールから調製することができる。
【００９７】
アルキル−およびアルケニル−スルホニルカルボキサミドは、同様に、標準的なペプチドカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（P. L. Ornstein et al, J.Med.Chem., 1996, 39 (11), 2232）で脱水することにより、対応するジカルボン酸およびアルキル−またはアルケニル−スルホンアミドから調製することができる。
ヒドロキサム酸基は、対応する酸から、標準的なアミドカップリング反応、例えばN. R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43 (22), 5375により調製することができる。
【００９８】
２，４−チアゾリジンジオン基は、アルデヒドから、２，４−チアゾリジンジオンで縮合し、続いて、水素化によりオレフィン二重結合を除去することにより形成することができる。
ニトリルからの５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾールの調製は、Y.Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903に記載されている。
【００９９】
１，２，４−トリアゾール−５−イル基は、対応するニトリルから、酸性条件下でアルコールと反応させ、ついで、ヒドラジンと、ついで、Ｒ１０−置換活性化ジカルボン酸と反応させることにより調製することができる（JB Polya in 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Edition 1 p762, Ed AR Katritzky and CW Rees, Pergamon Press, Oxford 1984およびJ.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197に参照）。
【０１００】
シクロヘキシルアミンまたはシクロヘキセニルアミンのＮＨ２は、慣用的な手段、例えば、アシル誘導体とのアミドまたはスルホンアミド形成反応により、あるいは、ＵまたはＸ１ａがＣＯまたはＳＯ２であるか、またはＲ４が−ＣＨ２Ｒ５１であるか、またはＵまたはＸ１ａがＣＨ２である化合物に関しては、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルまたは別のアルキル誘導体Ｒ４−Ｗでアルキル化し、アルデヒドでアシル化／還元または還元アルキル化することにより、ＮＲ２Ｒ４に変換される。
【０１０１】
Ｒ３およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９の１つがカルボキシ基を含有し、他がヒドロキシまたはアミノ基を含有する場合、これらは一緒になって、環状エステルまたはアミド結合を形成する。この結合は、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のカップリングの間に自然に形成されうるか、あるいは標準的なカップリング剤の存在下で形成されうる。
【０１０２】
ある種の環境下で、相互変換は、例えば、ＡまたはＢにおけるヒドロキシ基およびシクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンに干渉し、これらは、Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’またはＲ４’が変換される間、または式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物のカップリングの間、ヒドロキシに関してはカルボキシ−またはシリル−エステル基として、窒素に関してはアシル誘導体として保護することが必要とされるだろうことは明らかだろう。
【０１０３】
式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は公知の化合物（例えば、Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301を参照）であるか、あるいは、例えば、上記文献と類似の方法により調製される。
【０１０４】
ＸがＣＲ６Ｒ７ＳＯ２Ｗである式（ＩＶ）で示される化合物は、Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631と類似の経路により調製することができる。かくして、ＸがＣＨ２ＳＯ２ＯＨである式（ＩＶ）で示される化合物は、対応する４−メチル化合物をＮ−ブロモスクシニミドと反応させ、ついで、亜硫酸ナトリウムで処理することにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に、慣用的な方法により変換することができる。
【０１０５】
式（ＩＶ）で示されるイソシアネートは、４−アミノ誘導体、例えば４−アミノ−キノリンおよびホスゲンまたはホスゲン等価物（例えば、トリホスゲン）から慣用的に調製することができるか、あるいはより慣用的には、４−ジカルボン酸から、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）との「ワンポット」クルチウス反応により調製することができる［T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)を参照］。
【０１０６】
４−アミノ誘導体は市販されているか、あるいは対応する４−クロロ誘導体から、アンモニア（O.G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942）またはプロピルアミン塩酸塩（R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986）で処理することによる慣用的な方法により調製することができる。
式（ＩＶ）で示される４−アルケニル化合物は、対応する４−ハロゲノ−誘導体から、例えば、Organic Reactions, 1982, 27, 34５に記載のようなヘック合成による慣用的な方法により調製することができる。
【０１０７】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−ハロゲノ誘導体は市販されているか、あるいは、当業者に公知の方法により調製することができる。４−クロロキノリンは、対応するキノリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５と反応させることより調製する。４−ブロモ−置換基は、キノリン−またはナフチリジン−４−オンから、三臭化リン（ＰＢｒ３）とＤＭＦ中で反応させることにより調製することができる。４−クロロキナゾリンは、対応するキナゾリン−４−オンから、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または五塩化リン、ＰＣｌ５と反応させることにより調製される。キナゾリノンおよびキナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldにより記載されている標準的な経路により調製することができる。
【０１０８】
式（ＩＶ）で示される活性化カルボキシ誘導体Ｘ＝Ａ’ＣＯＷは、慣用的な方法、例えばホモログ化により、順次、ＣＯ２Ｈ誘導体から調製されるＸ＝Ａ’ＣＯ２Ｈ誘導体から調製することができる。
【０１０９】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−カルボキシ誘導体は市販されているか、あるいは、当業者によく知られている慣用的なカルボキシヘテロ芳香族の調製方法により調製することができる。例えば、キナゾリンは、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfieldに記載されているような標準的な経路により調製することができる。これらの４−カルボキシ誘導体は、慣用的な手段、例えば、アシルハライドまたは無水物に変換することにより活性化することができる。
【０１１０】
エステルのような４−カルボキシ誘導体は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて、ヒドロキシメチル誘導体に還元することができる。塩化メシルおよびトリエチルアミンとの反応により、メシレート誘導体が得られるだろう。ジアゾ化合物（Ｘが−ＣＨ＝Ｎ２）は、４−カルボキシアルデヒドから、トシルヒドラゾンを経て調製することができる。４−カルボキシアルデヒドは、酸から、当業者によく知られた標準的な方法により調製することができる。
【０１１１】
式（ＩＶ）で示される化合物の４−オキシラン誘導体は、有利には、４−ジカルボン酸から、最初に、オキサリルクロライドで酸クロライドに変換し、ついで、トリメチルシリルジアゾメタンと反応させてジアゾケトン誘導体を得ることにより調製することができる。続いて、５Ｍの塩酸と反応させることにより、クロロメチルケトンを得ることができる。水性メタノール中でのボロヒドリドナトリウムとの反応によりクロロヒドリンが得られ、これを、塩基、例えば、エタノール−テトラヒドロフラン中の水酸化カリウムで処理による閉環反応に付してエポキシドを得る。
【０１１２】
別法として、好ましくは、４−オキシラン誘導体は、当業者によく知られた別の経路により４−ヒドロキシ化合物から得ることができるブロモメチルケトンから得ることができる。例えば、ヒドロキシ化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と標準的な条件下で反応させることにより対応する４−トリフルオロメタンスルホネートに変換することができる（K. Ritter, Synthesis, 1993, 735を参照）。W. Cabri et al, J. Org. Chem, 1992, 57 (5), 1481の方法に従って、ブチルビニルエーテルと、パラジウム触媒の存在下で、ヘック反応に付すことにより、対応するブチルオキシビニルエーテルに変換することができる。（別法として、等価な中間体は、トリフルオロメタンスルホネートまたは類似するクロロ誘導体を（１−エトキシビニル）トリブチルスズとスティルカップリングすることにより得ることができる（T. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623))。ついで、アルキルオキシビニルエーテルを、J. F. W. Keana, J. Org. Chem., 1983, 48, 3621およびT. R. Kelly, J. Org. Chem., 1996, 61, 4623の方法と同様の方法で、水性テトラヒドロフラン中、Ｎ−ブロモスクシニミドで処理することにより、対応するブロモメチルケトンに変換する。
【０１１３】
４−ヒドロキシ誘導体は、N. E. Heindel et al, J. Het. Chem., 1969, 6, 77に記載の方法に類似の方法で、芳香族アミノから、プロピオン酸メチルと反応させ、ついで、環化することにより、調製することができる。例えば、５−アミノ−２−メトキシピリジンは、この方法を用いて、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンに変更することができる。
【０１１４】
キラル還元剤、例えば（＋）または（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン［ＤＩＰ−クロライド］が、ボロヒドリドナトリウムを置換している場合、プロキラルクロロメチルケトンは、一般的に８５〜９５％のｅｅ値を有するキラルクロロヒドリンに変換される［C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)を参照］。キラルエポキシドを再結晶することにより、光学純度に富んだ（典型的には、ｅｅ９５％）を有する母液中の物質が得られる。
【０１１５】
アミン誘導体と反応する場合、（Ｒ）−エポキシドは、ベンジル位に（Ｒ）−立体化学を有する単一のジアステレオマーとしてエタノールアミン化合物を与える。
【０１１６】
別法として、エポキシドは、４−カルボキシアルデヒドから、トリメチルスルホニウムヨウダイドを用いるウィッティッヒ法により［G.A. Epling amd K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857を参照］、または４−ビニル誘導体のエポキシ化により調製することができる。
【０１１７】
ピリダジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 3, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載のものと類似の経路により調製することができ、ナフチリジンは、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A.J. Boulton and A. McKillopに記載のものと類似の経路により調製することができる。
【０１１８】
４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジンは、３−アミノピリジン誘導体から、エトキシメチレンマロン酸ジエチルと反応させて、４−ヒドロキシ−３−ジカルボン酸エステル誘導体を得、ついで、酸に加水分解し、ついで、キノリン中で熱脱カルボキシ化することにより調製することができる（例えば、４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジカルボン酸に関する、J. T. Adams et al., J.Amer.Chem.Soc., 1946, 68, 1317の記載のように）。４−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジンは、オキシ塩化リン中で加熱することにより４−クロロ誘導体に、あるいは、それぞれ、メタンスルホニルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、有機塩基の存在下で反応させることにより４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる。４−アミノ１，５−ナフチリジンは、４−クロロ、４−メタンスルホニルオキシまたは４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体から、ピリジン中でｎ−プロピルアミンと反応させることにより得ることができる。
同様に、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン誘導体は、３−アミノ−６−メトキシピリジンから調製することができる。
【０１１９】
１，５−ナフチリジンは、当業者によく知られた方法により調製することができる（例えば、 P.A. Lowe in 「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」 Volume 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984を参照）。
【０１２０】
４−ヒドロキシおよび４−アミノ−シノリンは、当業者によく知られた方法に従って調製することができる［A.R. Osborn and K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)を参照］。例えば、２−アミノアセトフェノンを、硝酸ナトリウムおよび酸でジアゾ化して、４−ヒドロキシシノリンを得、１，５−ナフチリジンに関して記載したようにクロロおよびアミノ誘導体に変換する。
【０１２１】
環（ｙ）が４−ピリジルであるＲＡ基は、下記の手順により、アミンに隣接する少なくとも１つのフリーＣＨ位を有する芳香族またはヘテロサイクリックアミン（１）から開始して入手することができる。メルドラム酸およびオルトギ酸トリメチルとエタノール中、還流温度で反応させて、対応する２，２−ジメチル−５−フェニルアミノメチレン−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン誘導体（２）を得る。これらは、不活性溶媒、例えばダウサム中、高温（１８０〜２２０℃）で環化することができ、対応する１Ｈ−キノリン−４−オン（３）またはヘテロサイクリックアナログ、例えば、１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンを得ることができる。これらの方法は確立されており、Walz and Sundberg (J. Org. Chem., 2000, 65 (23), 8001)およびTodter and Lackner (Synthesis, 1997 (5) 576)に記載されている。
【０１２２】
【化１０】
2005539087.tif 000012
【０１２３】
（３）で示されるキノロン種の対応する４−キノリルブロマイド（４）への活性化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、オキシ臭化リンで、または、より好ましくは、三臭化リンで行うことができる（M. Schmittel et al, Synlett, 1997, (9), 1096およびK. Gould et al, J. Med., Chem., 1988, 31 (7), 1445を参照）。対応するクロライド（５）は、オキシ塩化リンを用いて得ることができる（例えば、 C. W. Wright et al, J. Med., Chem., 2001, 44 (19), 3187）。
【０１２４】
【化１１】
2005539087.tif 000013
【０１２５】
別法として、キノロン種は、無水トリフリック酸、またはより好ましくは、Ｎ−トリフルオロメタンスルホンイミドのような薬剤の作用により、対応する１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸キノリン−４−イルエステル（６）に活性化することができる（例えば、M. Alvarez et al, Tet 2000, 56 (23) 3703; M. Alvarez et al, Eur. J. Org., Chem., 2000, (5), 849; J. Joule et al, Tet, 1998, 54 (17), 4405; J. K. Stille et al, J.A.C.S., 1988, 110 (12), 4051を参照）。
【０１２６】
ついで、（４）、（５）および（６）のような活性化種を、種々の金属触媒カップリング反応に付して、例えば、S. L. Buchwald et al (J.A.C.S., 2001, 123, 4051および7727; Org. Lett., 1999, 1, 35）の方法に従って、一級カルボキサミドでアミド化して、（７）のような化合物を得ることができるか、あるいはソノガシラカップリングにより（８）のような化合物を得ることができる（例えば、A. Droz et al, Helv. Chim. Acta., 2001, 84 (8), 2243; M. Belly et al, Synlett, 2001 (2), 222; M. Pirrung et al, J.A.C.S., 2001, 123 (16), 3638を参照）。
【０１２７】
【化１２】
2005539087.tif 000014
【０１２８】
ＲＡチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル、キノリン−８−イルおよびイソキノリン−５−イル誘導体は市販されているか、あるいは、市販されているか、または文献に記載の誘導体、例えば、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（H. Neunhoffer et al, Chem., Ber., 1990, 123の方法により調製した）、２−メトキシ−キノリン−８−イルアミン（K. Mislow et al  J.A.C.S. 68, 1353 (1946)の方法により調製した）、２，８−キノリンジオールまたはトリフルオロメタンスルホン酸−イソキノリン−５−イルエステル（D. Ortwine et al, J. Med. Chem., 1992, 35 (8), 1345に記載のように調製した）から、慣用的な方法により調製することができる。
【０１２９】
ＲＡキノキサリン−５−イル誘導体は、Y. Abe et al, J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062に記載のように調製した２−または３−メチルキノキサリン−５−オールから、あるいは、類似の方法により調製された適当な置換誘導体から得ることができる。ＲＡ３−メトキシキノキサリン−５−イル誘導体は、F.J.Wolf et al., J.A.C.S. 1949, 71, 6の一般的な方法により調製される３−オキソキノキサリン−５−イルから、適当なメチル化剤、例えば、トリメチルシリル（ジアゾメタン）を用いて得ることができる。対応する１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルは、適当な還元剤、例えば、シアノボロヒドリドナトリウムで、酢酸のような酸の存在下で還元することにより調製することができる。
【０１３０】
イソキノリン−８−イル系は、適当に置換されているベンジルアミンから、ジエトキシ−アセトアルデヒドと環縮合することにより調製することができる（例えば、K. Kido and Y. Watanabe, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 35(12), 4964-6;  1987を参照）。別法として、８−ブロモ−イソキノリンF.T.Tyson, J.A.C.S., 1939, 61, N. Briet et al., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766またはW.D. Brown, et al., Synthesis (2002), 1), 83-86. 183の方法により調製した）を、Ｎ−酸化に付し、転位させて、８−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得ることができる。これをＮ−メチル化して、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−８−イル系の適当な中間体である８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得ることができる。
【０１３１】
また、１−メトキシ−イソキノリン−８−イル系は、８−ブロモイソキノリン−Ｎ−オキシドから、クロロギ酸メチルで転位させて１−メトキシ−イソキノリン−８−イル系の適当な中間体である８−ブロモ−１−メトキシ−イソキノリンを得ることにより、得ることもできる。
【０１３２】
式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、あるいは、慣用的な方法により調製することができる。
ＹがＮＨＲ１１’である式（Ｖ）で示される化合物に関して、適当なアミンは、対応する４−置換シクロヘキシル−またはシクロヘキセニル酸またはアルコールから調製することができる。最初の例において、酸性置換基を含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンをクルチウス転位に付し、中間体イソシアネートを、アルコールと反応させることによりカルバメートに変換することができる。アミンへの変換は、アミン保護基の脱離に用いられる当業者によく知られた標準的な方法により行うことができる。例えば、酸置換Ｎ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、クルチウス転位に付し、例えば、ジフェニルホスホリルアジドで処理し、加熱し、中間体イソシアネートを、２−トリメチルシリルエタノールの存在下で反応させて、トリメチルシリルエチルカルバメートを得る（T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515）。これを、テトラブチルアンモニウムフルオライドで処理して式（Ｖ）で示される化合物の４−アミン置換Ｎ−保護化合物を得ることにより開裂させる。別法として、酸基（ＣＨ２）ｎ−１ＣＯ２Ｈは、活性化剤、例えば、活性化剤、例えば、クロロギ酸イソブチルと、ついで、アミンＲ１１’ＮＨ２と反応させ、得られたアミドを還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４により還元することにより、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１１に変換することができる。
【０１３３】
第２の例において、アルコール性置換基を含有するＮ−保護シクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下、スクシニミドを用いてミツノブ反応（例えば、Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1を参照）に付してフタルイミドエチルシクロヘキシル−またはシクロヘキセニルアミンを得る。フタロイル基を、例えばメチルヒドラジンで処理することにより除去して、式（Ｖ）で示されるアミンを得る。
【０１３４】
ｎが１である式（Ｖ）で示される化合物は、ｎが０である化合物から、例えばＹがＣＯ２Ｈである式（Ｖ）で示される化合物から開始してホモログ化して調製することができる。
−Ｃ≡ＣＨ基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、ケトンから、ジメチルホルムアミド中、低温で、トリメチルシリルアセチレンおよびｎ−ブチルリチウムで処理し、ついで、トリメチルシリル基をメタノール中、炭酸カリウムで、またはフッ素供給源、例えばＫＦまたはテトラブチルアンモニウムフルオライドで除去して調製することができる。
【０１３５】
−ＣＯＮＨＲ１１基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するニトリルから、外界温度で、濃鉱酸、例えば濃塩酸（M. Brown et al, J. Med. Chem., 1999, 42, (9), 1537)または 濃硫酸 (F. Macias et al Tetrahedron, 2000, 56, (21), 3409）で部分的に加水分解することにより調製することができる。
−ＯＣＯＮＨ２基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、対応するアルコールから、ホスゲン、ついで、アンモニアで処理することにより調製することができる。
【０１３６】
１−または４基がＲ３により置換されている式（Ｖ）で示される化合物は、１−ケト誘導体から、エーテル／水二相系においてシアン化ナトリウム／塩酸で（J. Marco et al Tetrahedron, 1999, 55, (24), 7625）、あるいはジクロロメタン中でトリメチルシリルシアニドおよびヨウ化亜鉛触媒を用いて（A. Abad et al, J. Chem. Soc., Perkin 1, 1996, 17, 2193）、シアノヒドリン反応に付し、ついで、濃塩酸中で加熱することにより加水分解して、α−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）、ＹはＣＯ２Ｈであり、ｎは０であり、Ｒ３’はＯＨであり、Ｑ１はＮＲ２’Ｒ４’ である）を得るか、あるいは上記のように部分的に加水分解してカルボキサミド−ＣＯＮＨ２を得る。アルコールのトリメチルシリル保護が存在する場合、これは、シアニド加水分解の酸性条件下で除去される。アミン保護基、例えばＮ−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは酸加水分解工程の間に除去されることは明らかであり、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで標準的に再保護して、主要な中間体（Ｖ）、例えば（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る必要がある。シアノヒドリン形成の間、相対立体化学に関して、立体選択性がほとんどないか、またはまったくないことは注目に値し、この工程において生産される（４−カルバモイル−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ立体異性体の混合物である。これらの異性体は、注意深くクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１３７】
同様の１−ケト−誘導体を、Ｐｈ３ＰＣＨ＝ＣＯ２Ｍｅとウィッティッヒ反応させて、α，β−非飽和カルボン酸エステルＭｅＯ２Ｃ−ＣＨ＝Ｃ＜環を得ることができ、これをエポキシ化（例えば、メタ−クロロペル安息香酸）して、α，β−エポキシ−エステルを得ることができる。別法として、α−ハロゲノ−エステルとのグリシド酸エステル縮合を介してケト−誘導体から直接形成することができる。塩基加水分解によりα，β−エポキシ−ジカルボン酸が得られ、還元（例えば、トリエチルボロヒドリドリチウム（J. Miklefield et al J. Amer. Chem. Soc. 117, 1153-1154 (1995)を参照）または酸化プラチナでの水素化（Artamonow Zh.Obshch.Khim. 28 1355-1359 (1958)を参照）によりβ−ヒドロキシ酸（化合物（Ｖ）Ｙ＝ＣＯ２Ｈ、ｎ＝１、Ｒ３’＝ＯＨ）が得られる。別法として、ケト−誘導体およびα−ブロモジカルボン酸エステルおよび亜鉛とレフォルマトスキー反応に付し、ついで、酸加水分解して、直接β−ヒドロキシジカルボン酸を得る。また、１−ケト−誘導体を、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｅｒｇｓ法（シアン化カリウム／炭酸アンモニウム）［T. Scott Yokum et al. Tetrahedron Letters, 38, 4013-4016 (1997)を参照］によりストレッカー型合成に付して、α−アミノ−ジカルボン酸（化合物（Ｖ）Ｙ＝ＣＯ２Ｈ、ｎ＝０、Ｒ３’＝ＮＨ２）を得る。
【０１３８】
１−置換化合物（Ｖ）を得る別の経路は、アクリル酸ブチルとアセトキシブタジエン間のディールス・アルダー反応により（１）を得ることを含む。酢酸を除去し、系内で生成したアシルニトロソ化合物とヘテロディールス・アルダー反応に付して、二環式ヒドロキシルアミン生成物（３）を得る。エステルを二工程でアミドで変換し、触媒水素化を用いて二重結合を還元し、窒素保護基を除去し、ＮＯ結合を開裂する。アミノ基を再び保護し、必要とする立体化学を有するシクロヘキサンアミドを得る。
【０１３９】
【化１３】
2005539087.tif 000015
【０１４０】
アクリルアミドから開始することにより２工程を回避することができる：
【化１４】
2005539087.tif 000016
【０１４１】
２−または３位がＲ３により置換されている式（Ｖ）で示される化合物は、対応する置換フェニル誘導体１−Ｙ（ＣＨ２）ｎＰｈ（−Ｒ３）−４−ＮＲ２（例えば、Ｙ＝ジカルボン酸）から、高温高圧下、ＰｔまたはＲｕ触媒を用いて水素化することにより調製することができる。
【０１４２】
３−ヒドロキシル基を有する式（Ｖ）で示される化合物は、３，４オキシラン−シクロヘキサンジカルボン酸から、アミンＮＨＲ２Ｒ４またはアジドと反応させることにより（ついで、アジドをアミノに変換する）調製することができる［例えば、K. Krajewski et al. Tetrahedron Asymmetry 10, 4591-4598 (1999)を参照］。エステル基を、強塩基中で加熱することによりエピマー化し、ジカルボン酸に加水分解し、慣用的なカップリング剤（ＥＤＣ）を用いて環化してラクトンを得る。また、他の慣用的な薬剤、例えばＤＣＣ、Ｉｍ２ＣＯ、ＨＡＴＵ等も用いることができる。ラクトンは、容易にクロマトグラフィーにより精製される。ラクトンは、テトラヒドロフラン中の水性アンモニアにより容易に開環して、必要とする（ラセミ）アミドが得られる。
【０１４３】
【化１５】
2005539087.tif 000017
【０１４４】
３−シクロヘキセンジカルボン酸から開始する改善された方法を用いて、単一のエナンチオマーを調製することができる。３−シクロヘキセンジカルボン酸（２）を、α−Ｍｅベンジルアミン塩により分割する（Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)）。より高収率のラクトン（３）を、大過剰の試薬を用いて得ることができる。アンモニアでラクトンを開環することにより（４）を得、これをアジドで処理して、アミドおよびＮ−置換基間の所望のｔｒａｎｓ相対立体化学を有する（５）を得る。最終的に、アジド還元およびＢｏｃ保護により、式（Ｖ）で示される化合物（１）を得る。
【０１４５】
【化１６】
2005539087.tif 000018
【０１４６】
シリルエノールエステルを求電子ハロゲン化剤、例えばフッ素化剤で処理することにより、Ｒ３ハロゲンをシクロヘキサン環に導入することができる。例えば、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルは、そのＴＭＳエノールエステルに変換することができる（S-W Lin, Bioorg.Med.Chem.Lett, 10; 11; 1297 − 1298, 2000）。この変換は、光学活性塩基を用いて行うことができ、鏡像異性的に富んだ物質が得られる。［ KW Henderson et al, JCS Chem Comm, 479-480, (2000)；NS Simpkins et al, Tet. Lett, 30, 51, 7241-7244, (1989)；K Koga et al, J. Am. Chem. Soc., 108, 543-545, (1986)；P Knochel, Ang. Chem. Int. Ed., 37, (21), 3014-3016 (1998)；VK Aggarwal, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2883 (1999)］。求電子フッ素化剤、例えばＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒで処理することにより、キラルα−フルオロケトンを得、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。シアノボロヒドリドナトリウムまたはトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを用いる、アミン、例えば、ベンジルアミンまたはキラルベンジルアミン、例えばα−メチルベンジルアミンでの還元アミノ化により、大部分がアミノおよびフルオロ置換基間がｃｉｓ関係にあるアミノエステルを得る。これはアミノアミドに変換することができる。ジアステレオマーは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣおよび遊離塩基または適当な塩の結晶化を適当に組み合わせることにより分割することができる。
【０１４７】
【化１７】
2005539087.tif 000019
【０１４８】
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）：１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート
α−ＭｅＢｎＮＨ２：α−メチルベンジルアミン
（ＢＯＣ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド
【０１４９】
Ｒ４−ハライドおよびＲ４−Ｗ誘導体、アシル誘導体またはアルデヒドは市販されているか、あるいは、慣用的に調製することができる。アルデヒドは、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジ−イソブチルアルミニウムで対応するエステルを部分的に還元することによるか、あるいは、より好ましくは、水素化アルミニウムリチウムまたはボロヒドリドナトリウムでアルコールに還元し（Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley, N.Y., 1997；JOC, 3197, 1984; Org. Synth. Coll., 102, 1990；136, 1998; JOC, 4260, 1990；TL, 995, 1988；JOC, 1721, 1999；Liebigs Ann./Recl., 2385, 1997；JOC, 5486, 1987を参照）、ついで、二酸化マンガン（ＩＩ）でアルデヒドに酸化するか、または「Ｓｗｅｒｎ」法（オキサリルクロライド／ＤＭＳＯ）によるか、またはジクロム酸カリウム（ＰＤＣ）を用いることにより酸化することにより調製することができる。また、アルデヒドは、ジカルボン酸から、二工程で混合酸無水物に変換することにより、例えば、クロロギ酸イソブチルと反応させ、ついで、ボロヒドリドナトリウムで還元して（R. J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 198９）、ドロキシメチル置換ヘテロ芳香族または芳香族を得、ついで、標準的な酸化剤、例えば、ジクロム酸ピリジニウムまたは二酸化マンガン（ＩＩ）で酸化することにより調製することができる。アシル誘導体は対応するエステルの活性化により調製することができる。Ｒ４−ハライド、例えば臭化物は、アルコールＲ４ＯＨから、ジクロロメタン／トリエチルアミン中の三臭化リンと反応させることにより調製することができる。Ｘ２ａがＣＯであり、Ｘ３ａがＮＲ１３ａである場合、Ｒ４−ハライドは、Ｘ４ａ−ＮＨ２アミンおよびブロモアセチルブロマイドをカップリングさせることにより調製することができる。Ｒ４−Ｗ誘導体、例えばメタンスルホニル誘導体は、アルコールＲ４ＯＨから、メタンスルホニルクロライドと反応させることにより調製することができる。脱離基Ｗは、別の脱離基Ｗ、例えば、ハロゲン基に、慣用的な方法により変換することができる。別法として、アルデヒドＲ５２ＣＨＯおよびスルホン酸誘導体Ｒ５２ＳＯ２Ｗは、Ｒ５２Ｈヘテロサイクルを適当な薬剤で処理することにより調製することができる。例えば、ベンズオキサジノン、より好ましくは、これらのＮ−メチル化誘導体は、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸中のヘキサアミンで、修飾Ｄｕｆｆ法でホルミル化することができる［O. I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 494-497 (1997)］。また、４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは、ジクロロメチルメチルエーテルおよび塩化アルミニウムを用いてホルミル化して、独占的に６−ホルミル誘導体を得ることができる。
【０１５０】
Ｒ５２Ｈヘテロサイクルをクロロスルホン酸と反応させることにより、スルホン酸誘導体を得る（Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser.C; 270, 1601, 1970と類似の方法により）。
【０１５１】
アルデヒドＲ５２ＣＨＯは、標準的な方法により、Ｒ５２ハロゲンまたはＲ５２トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体をオレフィンに変換し、ついで、酸化的に開裂させて調製することができる。例えば、ブロモ誘導体をパラジウム触媒存在下、ｔｒａｎｓ−２−フェニルボロン酸と反応させて、スチレン誘導体を得、これをオゾン分解して、必要とするＲ５２ＣＨＯが得られる（Stephenson, G. R., Adv. Asymmetric Synth.  (1996), 275-298.  Publisher: Chapman & Hall,  London）。
【０１５２】
Ｒ５２が置換されていてもよいベンゾイミダゾール−２−イル基である場合、Ｒ４’がＲ４である式（Ｖ）で示される化合物は、Ｒ４’シアノメチル基を部分的加水分解により変換して、２−エトキシカルボニミドイルエチル基を得、ついで、適当に置換されている１，２−ジアミノベンゼンと縮合させて、所望のベンゾイミダゾール−２−イル基を得ることにより、得ることができる。
【０１５３】
Ｒ５２Ｈヘテロサイクルは市販されているか、あるいは慣用的な方法により調製することができる。例えば、ベンズオキサジノンを必要とする場合、ニトロフェノールを、例えば、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、得られたニトロエステルを酢酸中のＦｅ（別法として、Ｚｎ／ＡｃＯＨ／ＨＣｌまたはＨ２／Ｐｄ／ＣまたはＨ２／ラネーＮｉ）で還元する。得られたアミンは必要とするベンズオキサジノンに自然環化することができ、あるいは、環化を酢酸中で加熱することにより誘発してもよい。別法として、ニトロフェノールをアミノフェノールに還元し、これをクロロアセチルクロライドと［X. Huang and C. Chan, Synthesis 851 (1994)の方法］、またはＤＭＳＯ中のブロモ酢酸エチルと反応させる［Z. Moussavi et al. Eur. J. Med. Chim. Ther. 24, 55-60 (1989)の方法］。同様の一般的な経路を、ベンゾチアジノンを調製するのに用いることができる［例えば、F. Eiden and F. Meinel, Arch. Pharm. 312, 302-312 (1979), H. Fenner and R Grauert Liebigs. Ann. Chem. 193-313 (1978)］を参照］。種々の経路を、主に対応するアルデヒドを介するベンゾチアジノンのアザアナログを調製するのに利用する。例えば、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボアルデヒドは、５−フルオロ−２−ピコリン（E. J. Blanz, F. A. French, J. R. DoAmaralおよびD. A. French, J. Med. Chem. 1970, 13, 1124-1130）から、ピリジル環上にチアジノン環を構築し、ついで、メチル置換基を官能化することにより得ることができる。このアザ置換パターンのジオキシンアナログ、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒドは、コジック酸から、ピロンをピリドンにアミノ分解し、ついで、ジオキシン環を環付加して得られる。また、ピリドチアジン−３−オン、ピリドオキサジン−３−オンおよびピリドジオキシン環系を有する別のアザ置換パターンも入手することができる。オルト−アミノチオフェノールは、有利には、これらの亜鉛複合体として調製され、反応させることができる［例えば、V. Taneja et al Chem. Ind. 187 (1984)を参照］。ベンズオキサゾロンは、対応するアミノフェノールから、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンまたはトリホスゲンとの反応により調製することができる。ベンゾオキサゾロンを五硫化二リンと反応させることにより、対応する２−チオンが得られる。チアジンおよびオキサジンは、対応するチアジノンまたはオキサジノンを、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元することにより調製することができる。
【０１５４】
アミンＲ２’Ｒ４’ＮＨは市販されているか、あるいは慣用的に調製することができる。例えば、アミンは、ブロモ誘導体から、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のアジドナトリウムと反応させ、ついで、アジドメチル誘導体を炭素担持パラジウムで水素化することにより調製することができる。別法として、フタルイミドカリウム／ＤＭＦを用いて、フタルイミドメチル誘導体を得、ついで、ＤＣＭ中のヒドラジンと反応させて、一級アミンを遊離させる。
【０１５５】
Ｘ２ａがＣＯであり、Ｘ３ａがＮＲ１３ａであるアミンは、例えばＥＤＣを用いて慣用的にカップリングすることにより、Ｎ−保護グリシン誘導体ＨＯ２Ｃ−Ｘ１ａ−ＮＨ２をＸ４ａ−ＮＨ２と反応させることにより調製することができる。
Ｒ１ａ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’の変換は、これらの反応の前に式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される中間体において行われて、変換に関して上記したものと同様の方法で、式（Ｉ）で示される化合物を生成する。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、局所または非経口使用に適した形態のものを含み、ヒトを含む哺乳類における細菌感染の治療に用いることができる。
本発明による抗菌化合物は、その他の抗菌剤と同様に、ヒト用または動物用医薬における使用に有利ないずれの方法で投与されるように処方するとができる。
【０１５７】
組成物は、あらゆる経路、例えば経口、局所または非経口による投与用に処方することができる。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のいずれの形態であってもよい。
【０１５８】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼または点耳薬、浸透性包帯剤およびエアロゾルとして提供することができ、適当な慣用的な添加剤、例えば、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒および軟膏およびクリームにおいては緩和剤を含んでいてもよい。
また、処方は、適合する慣用的な担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用にエタノールまたはオレイルアルコールを含んでいてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％存在していてもよい。通常は、それらは処方の約８０％までである。
【０１５９】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量剤形であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。錠剤は通常の薬学で周知の方法にしたがってコートすることができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用時に水または他の適当なビヒクルを用いて復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸および所望により慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【０１６０】
坐薬は、慣用的な坐薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有するだろう。
非経口投与に関しては、液体単位用量形態は、化合物および滅菌ビヒクルを用いて調製される。滅菌ビヒクルは水が好ましい。化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁しても、または溶解してもよい。溶液の調製において、化合物を注射用の水に溶解し濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。
【０１６１】
有利には、薬剤、例えば、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤は、ビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるため、組成物をバイアルに充填した後冷凍し、水を減圧下で除去する。凍結乾燥した散剤をバイアルに密閉し、使用前に液体を復元するための注射用水のバイアルを同時に提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、濾過により滅菌することができないこと以外は、実質的に同様の方法で調製することができる。化合物はエチレンオキシドに曝し、滅菌ビヒクルに懸濁する前に滅菌する。好ましくは、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。
【０１６２】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％以上、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含みうる。組成物が単位用量を含む場合、各単位は好ましくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。成人のヒトの治療用に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは１００〜３０００ｍｇ／日の範囲、例えば、１５００ｍｇ／日であるだろう。かかる用量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。適当な用量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボで加水分解可能なエステルが上記した投与量範囲である場合、毒性作用は示されない。
【０１６４】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中において単独の治療剤であってもよく、あるいは他の抗菌剤またはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを用いてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム陰性およびグラム陽性生物の両方を含む広範囲の生物に対して活性である。
【０１６５】
以下の実施例は、ある種の式（Ｉ）で示される化合物の調製法および種々の細菌に対するある種の式（Ｉ）で示される化合物の活性を説明する。
【０１６６】
実施例
実施例１  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミドジヒドロクロライド
【化１８】
2005539087.tif 000020
（ａ）２−アセトキシシクロヘキシ−３−エンジカルボン酸ブチルエステル
１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（３０．１ｇ、０．２６８ｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、アクリル酸ブチル（３７．９ｍｌ、０．２６５ｍｏｌ）およびヒドロキノン（０．１４ｇ）を加えた。無色の溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２６時間加熱した。ついで、さらにトルエン（２ｍｌ）中の１−アセトキシ−１，３−ブタジエン（１０．６ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を加え、さらに６８時間加熱を続けた。ついで、溶液を冷却し、減圧下で蒸発させ、粘性の黄色油（６９ｇ）を得、これをさらに精製することなく用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ３）０．９１−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．３−２．２（１１Ｈ，ｍ），２．６−２．７２（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１６（２Ｈ，ｍ），および５．４８−６．０７（３Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
（ｂ）シクロヘキサ−１，３−ジエンジカルボン酸ブチルエステル
粗ブチルエステル（ａ）（５５．２５ｇ、最大０．２０７ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）中に溶解し、氷／塩浴で冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ、２２０ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）中のカリウムｔ−ブトキシドを、１時間にわたってゆっくりと加えた。０．５時間後、水および石油エーテルを加え、混合物をキーゼルゲル（kieselguhr）によりすぐに濾過した。相を分離し、水層を石油エーテル（×２）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させて、流動性の橙色油（３１．８５ｇ、８６％）を得、これをさらに精製することなくすぐに用いた。
δＨ（ＣＤＣｌ３）０．９３−０．９９（３Ｈ，ｍ），１．３−１．７（４Ｈ，ｍ），２．２−２．５（４Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），６．０−６．２（２Ｈ，ｍ），および６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ）。
【０１６８】
（ｃ）２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル１−ブチルエステル
粗ブチルエステル（ｂ）（３１．８４ｇ、最大０．１７６ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシカルバミン酸ベンジルエステル（３０．９ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷／塩浴で冷却し、ついで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のテトラブチルアンモニウムペルヨウダイド（８０．１ｇ、０．１８５ｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下した。さらに１時間冷却しながら撹拌した後、混合物を減圧下で少量にし、ついで、ジエチルエーテル（１リットル）を加えながら激しく撹拌した。混合物をを濾過し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。ついで、濾液を重亜硫酸ナトリウム（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色油を得た。この残渣を、石油エーテル中２５〜２８％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、粘性の淡橙色油（４２．４１ｇ、約６９％）（１リットルのベンジルアルコールで汚染されている）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．７５（６Ｈ，ｍ），２．１５−２．４（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．２０（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．７１（２Ｈ，ｍ），および７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）。
【０１６９】
（ｄ）２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−１，３−ジカルボン酸３−ベンジルエステル
１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中のジ−エステル（ｃ）（４２．１３ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２５０ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ついで、ジエチルエーテル（×３）で洗浄した。水相を５Ｍの塩酸でｐＨ２に調節し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、クリーム固体（２９．５３ｇ、８４％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）１．５３−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３９（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２３（２Ｈ，ｍ），６．５７−６．６９（２Ｈ，ｍ）および７．３−７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
（ｅ）１−カルバモイル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−３−ジカルボン酸ベンジルエステル
ベンジルエステル（ｄ）（１２．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６．２６ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、ついで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．７９ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、炭酸水素アンモニウム（８．２２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、少量の炭酸水素ナトリウムをその後７時間で４回加えた。ついで、混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合した有機抽出物を５％のクエン酸水溶液、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥し、灰白色固体（９．９ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｅ２８９（ＭＨ＋）。
【０１７１】
（ｆ）（４−カルバモイル−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
ベンジルエステル（ｅ）（９．７５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中に溶解し、１０％の炭素担持パラジウム（５０％水性ペースト、３．３ｇ）で、４０℃、５５ｐｓｉで６８時間水素化した。４時間後にさらに触媒（２ｇ）を加えた。ついで、混合物をキーゼルゲルで濾過し、１，４−ジオキサンおよび水でよく洗浄した。この溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム（２５ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を、ついで、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．１２ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌し、ついで、減圧下で容量を減少させ、酢酸エチル（×５）で抽出した。合した橙色抽出物を乾燥し、蒸発させて、白色固体（５．９６ｇ）を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（４００ｇ）に付した。ジクロロメタン中の０〜７％のメタノールで溶出して、白色粉末（５．５２ｇ、６３％）を得た。
δＨ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３−１．７６（１７Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．０（１Ｈ，ｓ），および７．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０１７２】
（ｇ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（４８ｍｌ）中の２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍｌ）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（５４０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（T.R.Kelly and F. Lang, J. Org. Chem. 61, 1996, 4623-4633）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水（３×３００ｍｌ）で希釈し、乾燥し、約１０ｍｌとなるまで蒸発させた。白色固体を濾過し、１リットルのＥｔＯＡで洗浄し、エステル（０．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０１７３】
（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
ジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中のエステル（ｇ）（７８８ｍｇ）の溶液を、２時間、０．５ＭのＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した、約３ｍｌまで蒸発させた後、水（５ｍｌ）を加え、２ＮのＨＣｌでｐＨ４に調節した。沈殿した固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥して固体（６３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，１００％）
【０１７４】
（ｉ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍｌ）を含有するＴＨＦ（２４ｍｌ）中のジカルボン酸（ｈ）（５００ｍｇ）の溶液を、−１０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、懸濁液をキーゼルゲルで濾過し、水（８ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（２７２ｍｇ）の氷冷溶液に入れ、混合物を３０分間撹拌し、希ＨＣｌでｐＨを７に減少させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物を濾過し、減圧下で乾燥して白色固体（３４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％），１６５（１００％）
【０１７５】
（ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
ジクロロメタン（３０ｍｌ）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアルコール（ｉ）（３３０ｍｇ）の溶液を、二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で撹拌した。さらに二酸化マンガンを、１時間後に７３０ｍｇ、１６時間後に３００ｍｇ加えた。合わせて２０時間後、混合物をキーゼルゲルにより濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、回収して固体（１８０ｍｇ）を得た。
【０１７６】
（ｋ）７−ブロモ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃で三臭化リン（３．１ｍｌ、３９．７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を氷／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に加えた。濾過し、減圧下で乾燥し、淡黄色固体（５．９ｇ、８３％）を得た。
【０１７７】
（ｌ）［４−ヒドロキシ−４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジオキサン（１２ｍｌ）中のアミド（ｆ）（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（０．６１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５６ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１０分間超音波処理した。臭化物（ｋ）（３２１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下１００℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、遠心分離に付し、ついで、上清を蒸発させて、ジクロロメタン、ついで、酢酸エチル中０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、固体（４９５ｍｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９２（ＭＨ＋）
【０１７８】
（ｍ）４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミド
ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中のカルバメート（ｌ）（４９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体（１６７ｍｇ、４５％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（ｎ）標題化合物
メタノール／ＤＭＦ／酢酸（７ｍｌ／７ｍｌ／０．７ｍｌ）中のアミン（ｍ）（１６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（ｊ）（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブスで処理し、８０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで、シアノボロヒドリドナトリウム（７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、５Ｍの塩酸（０．５ｍｌ）で一時的に酸性化し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて、黄色固体を得た。残渣を、酢酸エチル中の０〜２０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１７１ｍｇ、７１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．５５（１Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
この物質をクロロホルム／メタノール（３ｍｌ／３ｍｌ）中に溶解し、エーテル（２ｍｌ）中の１ＭのＨＣｌで激しく撹拌しながら処理した。得られた白色固体を遠心分離により単離し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。
【０１８０】
実施例２  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化１９】
2005539087.tif 000021
（ａ）８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（H. Neunhoffer et al, Chem., Ber., 1990, 123 (12), 2453の方法により調製）（１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１５分にわたって、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。３０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。さらに３０分後、冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウム（２０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、ついで、エーテル／水間で分配した。有機抽出物を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。この残渣を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの０〜３０％の勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体（１．１ｇ、５１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１７（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（ｂ）［４−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
臭化物（ａ）（４３２ｍｇ）およびアミド（１ｆ）（５１６ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従ってこれを調製し、クロマトグラフィーに付して黄色固体（１０５ｍｇ、１３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０１８２】
（ｃ）４−アミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｂ）（１０５ｍｇ）から、粗物質を酢酸エチル中の０〜３０％のメタノール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付すこと以外は実施例（１ｍ）の方法に従ってこれを調製し、油（２５ｍｇ、３２％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（２５ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１６ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法に従って、標題化合物の遊離塩基を白色固体（４ｍｇ、１０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）７．９５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋）。
遊離塩基を、実施例１の方法により二塩酸塩に変換し、白色固体（５ｍｇ）を得た。
【０１８４】
実施例３  ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸キノリン−４−イルアミド二塩酸塩
【化２０】
2005539087.tif 000022
（ａ）ｔｒａｎｓ−（４−カルバモイル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（２００ｍｌ）中のｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸（１５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシスクシニミド（７６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（５０ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１２．７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、混合物を濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。これをテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中に溶解し、気体のアンモニアを溶液に１５分間通気して処理した。濾過により白色固体を得、これを水（２００ｍｌ）中で１時間撹拌した。濾過し、乾燥して、白色固体（１１．３ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（ｂ）ｔｒａｎｓ−［４−（キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロキノリン（０．４９ｇ）およびアミド（ａ）（０．７３ｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従ってこれを調製し、白色固体（０．６６ｇ、６０％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｃ）ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンジカルボン酸キノリン−４−イルアミド
カルバメート（ｂ）（０．６５ｇ）から、実施例（１ｍ）に記載の方法に従ってこれを形成し、白色固体（２８０ｍｇ、５８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７０（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（２２０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１６０ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法に従ってこれを調製し、標題化合物の遊離塩基を白色泡沫体（１０４ｍｇ、２７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．３０（１Ｈ，ｂｓ），９．００（１Ｈ，ｂｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．６０−７．５０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．００（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．３０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
遊離塩基を、実施例１の方法により二塩酸塩に変換し、白色固体（１１０ｍｇ）として得た。
【０１８８】
実施例４  ｔｒａｎｓ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸イソキノリン−５−イルアミド
【化２１】
2005539087.tif 000023
（ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸メチルエステル（６．７４ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｍの水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を、ついで、水（２０ｍｌ）を加えた。溶液を２．５時間撹拌し、減圧下で半分の容量まで蒸発させ、２Ｍの塩酸で酸性化した。生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（６．２ｇ）として得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
（ｂ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍｌ）中の酸（ａ）を、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（４．０２ｍｌ）を滴下し、氷／水（５０ｍｌ）中のボロヒドリドナトリウム（３．１４ｇ）の撹拌溶液中に濾過しながら、溶液を０℃に２時間撹拌した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。２Ｍの塩酸で酸性化し、半分の容量に蒸発させ、得られた生成物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体（４．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０１９０】
（ｃ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
クロロホルム（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中のアルコール（ｂ）（３．５ｇ）の撹拌溶液を、二酸化マンガン（７．８ｇ）で１８時間処理し、濾過し、蒸発させて、白色固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９４（Ｍ−Ｈ）−
【０１９１】
（ｄ）標題化合物
トリフルオロメタンスルホン酸−イソキノリン−５−イルエステル（D. Ortwine et al, J. Med. Chem., 1992, 35 (8), 1345のように調製した）およびアミド３（ａ）から、最終還元アルキル化工程においてアルデヒド（ｃ）を用いること以外は、実施例３と同様の方法でこれを調製した。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例５  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
【化２２】
2005539087.tif 000024
（ａ）８−ベンジルオキシキノリン−２−オール
Guo et al, Tet Lett, 1999, 40, 6999の方法をわずかに修飾してこれを調製した。イソプロピルアルコール（６０ｍＬ）中の２，８−キノリンジオール（４．９７ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（４０．２ｍｍｏｌ、６ｍＬ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（３．７ｍＬ、３０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５ＮのＮａＯＨ、１０％のＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮して、６ｇ（７７％）の黄褐色固体を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９３】
（ｂ）８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン
８−ベンジルオキシキノリン−２−オール（ａ）（６ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４５ｍＬ）に加え、８０℃で１０時間撹拌しながら加熱した。この反応物を室温に冷却し、混合物を３０℃で水中にゆっくりと注ぐことにより、過剰のＰＯＣｌ３を分解した。ついで、生成物をトルエン中に抽出し、合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮して、６．９ｇの無色の油を得、これをトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２５ｗｔ％のＮａＯＭｅの撹拌溶液に加えた。反応溶液を一晩７０℃に加熱した。室温を冷却した後、反応溶液を氷に注ぎ、トルエンで抽出した。合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、無色の油（６．１４ｇ、９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（ｃ）１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシキノリン−８−イルエステル
８−ベンジルオキシ−２−メトキシキノリン（ｂ）（６．１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）で処理した。反応混合物をＨ２雰囲気下（２０ｐｓｉ）、Ｐａｒｒｓｈａｋｅｒ装置で、３．５時間水素化した。反応物を濾過し、濃縮して３．８ｇ（９６％）の無色の油を得た。これをＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（８．５４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、撹拌しながら４０℃で、８時間加熱した。室温に冷却して、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合した有機抽出物を水（５×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して６．８ｇ（１００％）の淡黄褐色結晶性固体を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
（ｄ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシキノリン−８−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジオキサン（３０ｍＬ）中のアミド（１ｆ）（８４７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、Ｎ２を流した。これにＰｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１０分間超音波処理に付すと、色が紫から褐色に変化した。ついで、ジオキサン（１５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロメタンスルホン酸２−メトキシキノリン−８−イルエステル（ｃ）（１．０９ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌しながら加熱した。室温に冷却しながら、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。生成物を、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動化カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、８４６ｍｇ（６５％）の所望の化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシキノリン−８−イル）アミド二塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（ｄ）（１３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。これに４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１．５７ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応溶液を室温で５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、淡黄色固体（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
（ｆ）標題化合物
二塩酸塩（ｅ）（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アルデヒド（１ｊ）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）を合し、３Åモレキュラーシーブスの存在下、８０℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。水層を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（４×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。生成物をＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動化カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％ｔ〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、３１ｍｇ（４５％）の標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．９５−６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０４−７．０７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５６−８．５８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例６  ４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
【化２３】
2005539087.tif 000025
（ａ）（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−メタノール
乾燥テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（１ｇ）（１．０ｇ）の溶液を、エーテル（１４ｍｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムで処理し、混合物を１８時間加熱還流した。これを冷却し、若干過剰である２Ｎの水酸化ナトリウムを、ついで、クロロホルムおよび無水硫酸ナトリウムを加え、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。溶液を蒸発させて乾燥して、半固体（０．４８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）
【０１９９】
（ｂ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のアルコール（ａ）（０．４８２ｇ）を、二酸化マンガン（１．２ｇ）と一緒に１８時間撹拌し、混合物を濾過した。この濾液を蒸発させ、メタノール−ジクロロメタン（１：５０）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色固体（０．２４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）
【０２００】
（ｃ）標題化合物
二塩酸塩（５ｅ）（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アルデヒド（ｂ）（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）を一緒に合し、３Åのモレキュラーシーブスの存在下、８０℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。水層を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（４×）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。生成物を、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）自動化カラムクロマトグラフィーユニット（シリカ、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して、７０ｍｇ（９２％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．７７−２．０８（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｄ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０８−７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｄ，１Ｈ）１０．９２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
実施例７  ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
【化２４】
2005539087.tif 000026
（ａ）（ｒ−４−ヒドロキシ−４−トリメチルシラニル−ｃ−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレンの撹拌溶液（４．１４ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２９ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ；１．６ＭのＴＨＦ中溶液）で処理した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＮ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン（３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで、ゆっくりと１時間にわたって室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を灰白色泡沫体（４．３８ｇ、１００％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
（ｂ）（ｔ−４−エチニル−４−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（ａ）（４．３８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５．８３ｇ、０．４２ｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ水溶液間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油（２．７ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０３】
（ｃ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシキノリン−８−イルエチニル）−ｃ−シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリエチルアミンおよびＤＭＦの１：１混合物（１０ｍＬの総容量）中の（ｂ）（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびトリフレート（５ｃ）（６５６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（６０ｍｇ；４％ｍｏｌ）およびＣｕＩ（３２ｍｇ、８％ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、７０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＣｌ水溶液間で分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた油をフラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィーゲル（勾配：２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色泡沫体（６３５ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
（ｄ）｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシキノリン−８−イル）エチル］−ｃ−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（ｃ）（６３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（６５ｍｇ）で処理し、Ｐａｒｒボトルで６時間４０ｐｓｉで水素化した。溶液をセライト（登録商標）により濾過し、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（６０８ｍｇ、９５％）を黄色泡沫体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０５】
（ｅ）ｔ−４−アミノ−ｒ−１−［２−（２−メトキシキノリン−８−イル）エチル］シクロヘキサノールトリフルオロ酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（ｄ）（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、トリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨを加え、溶液を再び遠心分離して、固体（１．０６ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
（ｆ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、メタノール（３３ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）中の２５％のナトリウムメトキシドを室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついで、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。ついで、反応物を０℃で３０分間撹拌し、ついで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、物質（３０ｇ、９６％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０７】
（ｇ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
ヒドロキシピリジン（ｆ）（３０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）中に懸濁させ、炭酸カリウム（３９ｇ、０．２８ｍｏｌ）を、ついで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿を吸引濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、物質（３８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０８】
（ｈ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ニトロピリジン（ｇ）（３８ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に撹拌し、９０℃に５時間加熱し、ついで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５ｇ、５２％）から結晶化した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０９】
（ｉ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
ブロモピリジン（ｈ）（６．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ついで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。固体残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーゲル（５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）により精製して、固体（２．５ｇ、３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
（ｊ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド
ピリジン（ｉ）（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを撹拌しながら溶液に、淡青色が現れるまでバブリングし、ついで、過剰のオゾンを１５分間溶液に酸素をバブリングすることにより除去した。硫化ジメチル（１．７６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間、ついで、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。回収した固体をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、固体（７００ｍｇ、８２％）で希釈した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
（ｋ）標題化合物
アミントリフルオロ酢酸（ｅ）（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のアルデヒド（ｊ）（１００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＮａＨＣＯ３（２１４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ボロヒドリドナトリウム（０．０４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を外界温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。フラッシュカラムシリカゲルのクロマトグラフィーゲル（９０：１０：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、標題化合物（９２ｍｇ、３９％）を淡黄色泡沫体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】
実施例８  ６−（｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン
【化２５】
2005539087.tif 000027
カルボキシアルデヒドの代わりに３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（１ｊ）を用いて、上記（７ｋ）に記載の方法に従って、５７％の純度で標題化合物を調製し、淡黄色泡沫体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１３】
実施例９  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化２６】
2005539087.tif 000028
（ａ）（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
（Ｒ）−シクロヘキシ−３−エンジカルボン酸、９８．２％ｅｅ（２．３０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）［Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)］を、トリメチルシリルブロマイド（３．０１ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．６２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９７ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）［Iwata et al, Heterocycles., 31, 987 (1990)の方法による］と反応させて、白色固体（２．１３ｇ、５７％）を得た。
δＨ（ＣＤＣｌ３）１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ），４．９１（１Ｈ，ｄ）
【０２１４】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン（ａ）（２．１３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、２０℃で２４時間撹拌しながら０．８８アンモニア（５．３ｍＬ）で処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去して、白色固体（２．３１ｇ）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．６３（１Ｈ，ｄｄ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔｔ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ）
【０２１５】
（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸アミド（ｂ）（２．３１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６０℃で１５．５時間、アジドナトリウム（１．３５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ０〜１０％）で精製して、白色固体（１．０９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．３０（１Ｈ，ｄｑ），１．４２−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｔ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｔｔ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ）
【０２１６】
（ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド，酢酸塩
ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１、３０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド（ｃ）（７６５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）を加え、混合物を、外界気圧で２２時間、水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮して、白色固体（９０５ｍｇ、１００％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．４２−１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｔ），３．５０（１Ｈ，ｄｔ）
【０２１７】
（ｅ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド，酢酸塩（ｄ）（９０５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８６８μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）で、１６時間処理した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ０〜１０％）により精製して、白色固体（８０４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．１８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｄ），１．９８（１Ｈ，ｂｄ），２．０９（１Ｈ，ｄ），２．２９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｔ），３．３３（１Ｈ，ｄｔ）
【０２１８】
（ｆ）４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−カルバモイル−シクロヘキシルエステル
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド（ｅ）（２．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、パラ−ニトロ安息香酸（２．１６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．３８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．５ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で５分、室温で１７時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０〜４％）により精製して、白色固体（２．３６ｇ、５．８ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ），８．３５（２Ｈ，ｄ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３０（ＭＮａ＋）
【０２１９】
（ｇ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
乾燥ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−カルバモイル−シクロヘキシルエステル（ｆ）（３．６２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間後、混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５〜１５％）で精製して、白色固体（１．６２ｇ、６．３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
δＨ（ＣＤ３ＯＤ）１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．９９（１Ｈ，ｍ）
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８１（ＭＮａ＋）
【０２２０】
（ｈ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−シアノ−キノリン−８−イルエステル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の８−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボニトリル（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４．５ｍＬ）、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を水で、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル／ペトロール勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体（８．０ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）
【０２２１】
（ｉ）［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−シアノ−キノリン−８−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（ｇ）（１．７ｇ）およびトリフレート（ｈ）（２．０ｇから、実施例（１ｌ）の方法により調製した。ジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して白色固体（２．４ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）
【０２２２】
（ｊ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のカルバメート（ｉ）（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１８時間後、混合物を蒸発させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２０％のメタノール／ジクロロメタン間で分配した。水相を２回さらに抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて固体を得た。これをエーテル／酢酸エチル（１／１）でトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄して、淡褐色固体（１．２５ｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０２２３】
（ｋ）標題化合物
アミン（ｊ）（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（７ｊ）（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って反応させて、処理した後、クロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．４８ｇ、５４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法に従って塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．３８ｇ）として得た。
【０２２４】
実施例１０  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化２７】
2005539087.tif 000029
（ａ）［４−（２−シアノ−キノリン−８−イルカルバモイル）−４−ｒ−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）およびトリフレート（９ｈ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って、固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）。
【０２２５】
（ｂ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
これをカルバメート（ａ）から実施例（１ｍ）の方法により調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０２２６】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１ｊ）（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（０．１ｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って反応させて、処理した後、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．０９ｇ、５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１１．００（１Ｈ，ｂｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９３（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．０９ｇ）として得た。
【０２２７】
実施例１１  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化２８】
2005539087.tif 000030
アミン（１０ｂ）（０．６２ｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（０．３６ｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．２８ｇ、３０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１１．００（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．２３ｇ）として得た。
【０２２８】
実施例１２  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化２９】
2005539087.tif 000031
（ａ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
これを、（Ｓ）−シクロヘキシ−３−エンジカルボン酸［Schwartz et al, J. Am. Chem. Soc., 100, 5199, (1978)］から、アミン（９ｊ）を調製するのに用いたものと類似の化学により調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０２２９】
（ｂ）標題化合物
アミン（ａ）（３１０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１９４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（２４７ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．７０（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．７５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．３０（１Ｈ，ｂｓ），４．１５（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．２５ｇ）として調製した。
【０２３０】
実施例１３  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化３０】
2005539087.tif 000032
アミン（１２ａ）（３１０ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（１８０ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（２４１ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．７５（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．１７ｇ）として得た。
【０２３１】
実施例１４  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化３１】
2005539087.tif 000033
（ａ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（２−シアノ−キノリン−８−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
これを、アミド（９ｅ）（１．７ｇ）およびトリフレート（９ｈ）（２．０ｇ）から、実施例（１ｌ）の方法により調製した。ジクロロメタン中の２〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより白色固体（２．０ｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）
【０２３２】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のカルバメート（ａ）（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１８時間後、混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と２０％のメタノール／ジクロロメタン間で分配した。水相をさらに２回抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて、褐色固体を得た。これを、ジクロロメタン中の０〜３０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１．３ｇ、８４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０２３３】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（６３０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（３８８ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付し、標題化合物の遊離塩基を白色固体（６３６ｍｇ、６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．５２（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．００（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｑ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．５０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．５１ｇ）として得た。
【０２３４】
実施例１５  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化３２】
2005539087.tif 000034
アミン（１４ｂ）（６３０ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（３６０ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（５７５ｍｇ、６１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｄ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．７５（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７３（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．４３ｇ）として得た。
【０２３５】
実施例１６  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化３３】
2005539087.tif 000035
アミン（９ｊ）（５９０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（３８８ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（４８８ｍｇ、５２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．６０（１Ｈ，ｂｓ），８．９０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．４０ｇ）として得た。
【０２３６】
実施例１７  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
【化３４】
2005539087.tif 000036
アミン二塩酸塩（５ｅ）（１４０ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（８０ｍｇ）から、実施例（５ｆ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体（９２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．６０（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９０（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
ＬＣ／ＭＳ：（ＥＳ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例１８  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化３５】
2005539087.tif 000037
（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−キノリン−８−イルエステル
２−メチル−キノリン−８−オール（７．１ｇ）から、実施例（９ｈ）の方法により調製して、透明な油（１３．４ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）
【０２３８】
（ｂ）｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−メチルキノリン−８−イルカルバモイル］−ｃ−シクロヘキシル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（ａ）（１．０ｇ）およびアミド（１ｆ）（０．９ｇ）から、９，９−ジメチル−４，５ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）を、ＢＩＮＡＰの代わりに用いること以外は、実施例（１ｌ）の方法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、白色固体（１．１ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）
【０２３９】
（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチルキノリン−８−イル）アミド
カルバメート（ｂ）（１．１ｇ）から、実施例（１ｍ）と同様の方法で調製して、淡黄色固体（０．７４ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３００（ＭＨ＋）
【０２４０】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（５４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（３４ｍｇ、２５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１１．２０（１Ｈ，ｂｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．６５（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．８５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）
この物質をこの物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（４４ｍｇ）として得た。
【０２４１】
実施例１９  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化３６】
2005539087.tif 000038
アミン（１８ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（８８ｍｇ、５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１１．２０（１Ｈ，ｂｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．８５（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物をを白色固体（９６ｍｇ）として得た。
【０２４２】
実施例２０  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化３７】
2005539087.tif 000039
（ａ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（５ｃ）（７００ｍｇ）およびアミド（９ｅ）（６２０ｍｇ）から、実施例（５ｄ）の方法に従って調製して、生成物を固体（５５０ｍｇ、５８％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）
【０２４３】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ａ）（５５０ｍｇ）から、実施例（９ｊ）に記載の方法に従って調製して、白色固体（２５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）
【０２４４】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（７６ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（４７ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（５０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．５５（１Ｈ，ｂｓ），８．６８（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．８５（１Ｈ，ｄ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），２．５０−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を淡黄色固体（５７ｍｇ）として得た。
【０２４５】
実施例２１  ７−（｛ｒ−４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−エチル］−ｃ−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
【化３８】
2005539087.tif 000040
（ａ）６−メトキシカルボニルメチルスルファニル−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル
トリエチルアミン（０．７６ｍＬ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ）［A.H. Berrie et al. J. Chem. Soc. 2590 −2594 (1951)に記載のように調製した］の溶液を、メルカプト−酢酸メチルエステル（０．４４ｍＬ）で処理し、溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発させて乾燥した。重炭酸ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて固体（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）
【０２４６】
（ｂ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−ジカルボン酸メチルエステル
酢酸（５０ｍＬ）中のエステル（ａ）（１．０ｇ）を、鉄粉（１０ｇ）で処理し、混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で処理し、暖クロロホルムで抽出した。これを乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させて白色固体（０．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０２４７】
（ｃ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−ジカルボン酸
エステル（ｂ）（２．８ｇ）を、実施例（１ｈ）の方法により、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、濾過し、固体（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９（Ｍ−Ｈ−）
【０２４８】
（ｄ）７−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン
ジカルボン酸（ｃ）（２．４８ｇ）を、実施例（１ｉ）の方法により、クロロギ酸イソブチルおよびボロヒドリドナトリウムで処理し、クロロホルム−メタノール（９：１）から再結晶して、固体（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ＋）
【０２４９】
（ｅ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｄ）（１．２２ｇ）を、実施例（１ｊ）の方法により二酸化マンガンで酸化して固体（０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１９３（Ｍ−Ｈ−）
【０２５０】
（ｆ）標題化合物
アミントリフルオロ酢酸（７ｅ）（０．６８ｇ）およびアルデヒド（ｅ）（０．２５ｇ）から、実施例（７ｋ）の還元アルキル化法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体（０．３１ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．１０（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，８Ｈ）
【０２５１】
実施例２２  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化３９】
2005539087.tif 000041
（ａ）５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２５ｇ）をクロロホルム（５００ｍｌ）中に懸濁し、ｍ−クロロペル安息香酸（５７〜８６％の純度と業者により記載されている物質５７ｇ）で処理した。１時間撹拌した後、溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカカラムに注いだ。ＥｔＯＡｃで溶出して、副生成物を除去し、ついで、ＥｔＯＡｃ中の２０〜５０％のＥｔＯＨで溶出して固体（２７．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１２６（ＭＨ＋）
【０２５２】
（ｂ）５−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチルピリジンＮ−オキシド
ＤＭＦ（４５０ｍｌ）中のピリジンＮ−オキシド（ａ）（２１．１２ｇ）の溶液を、炭酸カリウム（２６．２ｇ）で、ついで３０分後、ブロモ酢酸メチル（１６ｍｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ブライン（５００ｍｌ）を加え、混合物をクロロホルム（６×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の２０％のＥｔＯＨ）に付して固体（１８．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１９８（ＭＨ＋）
【０２５３】
（ｃ）５−カルボキシメトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド
ピリジンＮ−オキシド（ｂ）（１８．５ｇ）を、発煙硝酸（９０ｍｌ）および濃硫酸（９０ｍｌ）の冷混合物に溶解し、４０℃で１時間、６５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加えた。氷が溶けると、混合物を振盪させ、固体を濾過した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、濾過して、固体（８．４ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋）
【０２５４】
（ｄ）５−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジンＮ−オキシド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のジカルボン酸（ｃ）（８．４ｇ）を、炭酸カリウム（７．６ｇ）およびヨウドメタン（２．８ｍｌ）で処理し、３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水（２００ｍｌ）を加え、固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物（５．３２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）
【０２５５】
（ｅ）５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロアセトキシメチルピリジン
無水トリフルオロ酢酸（１２０ｍｌ）中のピリジンＮ−オキシド（ｄ）（３．８ｇ）を、アルゴン雰囲気下で２４時間還流し、溶媒を蒸発させて、残渣をクロロホルムとＮａＨＣＯ３水溶液（各々５０ｍｌ）間で分配した。水性フラクションを再びクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させて、生成物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋）
【０２５６】
（ｆ）５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロアセトキシメチルピリジンおよび２−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロピリジンの混合物
物質（ｅ）をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した時に生じるトリフルオロアセチル基の部分的な消失により生成物の混合物が得られた。
【０２５７】
（ｇ）７−アセトキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
酢酸（５５ｍｌ）中のニトロピリジン（ｆ）（７．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、鉄粉（４．２ｇ）で処理し、６０℃で１時間撹拌し、冷却し、キーゼルゲルにより濾過した。濾液を１１０℃で一晩加熱し、蒸発させて乾燥し、クロロホルムとＮａＨＣＯ３水溶液（各々１００ｍｌ）間で分配した。濾過により鉄塩を除去し、層を分離した後、水性フラクションをクロロホルム（１０×５０ｍｌ）で再び抽出し、合した有機溶液を乾燥し、蒸発させて生成物（１．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２１（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２５８】
（ｈ）７−ヒドロキシメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
ジオキサン（７５ｍｌ）／水（１５ｍｌ）中のアセテート（ｇ）（１．１７ｇ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（３ｍｌ）を滴下して処理し、一晩静置した。混合物を、希ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、溶媒を蒸発させた。水（５ｍｌ）を加え、固体を濾過し、減圧下で乾燥し、生成物（８７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７９（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２５９】
（ｉ）２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシアルデヒド
ヒドロキシメチルオキサジノン（ｈ）（５８４ｍｇ）、二酸化マンガン（２．３ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で２０時間６０℃に加熱した。キーゼルゲルにより濾過し、溶媒を蒸発させて、固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３でトリチュレートして、濾過し、乾燥（３８３ｍｇ）した。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７７（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２６０】
（ｊ）標題化合物
アミン（１８ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（ｉ）（５４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（６２ｍｇ、４５％）として得た。この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（６０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（二塩酸塩）δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．３５（１Ｈ，ｂｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｓ），９．０５（２Ｈ，ｂｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．８０（８Ｈ，ｍ）
【０２６１】
実施例２３  ｔ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化４０】
2005539087.tif 000042
（ａ）  ６−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−ジカルボン酸メチルエステル
アセトニトリル（３４０ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−ジカルボン酸メチルエステル（１９．８ｇ）（T. R. KellyおよびF. Lang, J. Org. Chem.61, 1996, 4623-4633）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（３４．３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、４０℃で１時間、６０℃で１時間、ついで、８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃと水（各々５００ｍｌ）間で分配した後、水性フラクションをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出して、合した有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（２０％、ついで、ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）に付して、生成物（２．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４９および２５１（ＭＨ＋）
【０２６２】
（ｂ）  ６−アミノ−５−エトキシカルボニルメチルチオ−３−フルオロピリジン−２−ジカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のメルカプト酢酸エチル（１．１５ｍｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で氷冷し、水素化ナトリウム（４２０ｍｇの６０％の油中分散液）で処理し、完全に溶液となるまで（約１時間）撹拌した。エステル（ａ）（２．４８ｇ）を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、溶液を水（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃ）に付して油（１．７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８９（ＭＨ＋）
【０２６３】
（ｃ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
酢酸（１００ｍｌ）中のフルオロピリジン（ｂ）（１．７ｇ）の溶液を、１１０℃で一晩加熱し、蒸発させて、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体（１．５ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）
【０２６４】
（ｄ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
エステル（ｃ）から、実施例（１ｈ）（８６％）の方法によりこの化合物を調製した。
【０２６５】
（ｅ）７−フルオロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ジカルボン酸（ｄ）から、実施例（１ｉ）（７３％）の方法によりこの化合物を調製した。
ＭＳ（−ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２６６】
（ｆ）７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｅ）（９７１ｍｇ）、二酸化マンガン（３．７２ｇ）、ＴＨＦ（７０ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（７０ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で、２０時間加熱した。キーゼルゲルにより濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３でトリチュレートし、濾過により回収した（６０８ｍｇ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋）
【０２６７】
（ｇ）標題化合物
アミン二塩酸塩（５ｅ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（ｆ）（６０ｍｇ）から、実施例（５ｆ）の方法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．６５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１２（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、白色固体（７８ｍｇ）を得た。
【０２６８】
実施例２４  ｔ−４−［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化４１】
2005539087.tif 000043
（ａ）６−アミノ−５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル
酢酸（９００ｍｌ）中の６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（２０．０４ｇ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（１４ｇ）を加え、得られた溶液を１２０℃に１時間加熱した。ついで、溶液を蒸発させ、過剰の重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機フラクションを乾燥し、蒸発させて、生成物（２１．９８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２６５および２６７（ＭＨ＋）
【０２６９】
（ｂ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
エステル（ａ）（２３．８ｇ）から、実施例（１ｇ）の方法により調製し（５１％）、固体（１１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋）
【０２７０】
（ｃ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−ジカルボン酸
エステル（ｂ）（１１．８４ｇ）を、実施例（１ｈ）の方法により調製し（９６％）、固体（９．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２４３（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２７１】
（ｄ）７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
ジカルボン酸（ｃ）から、実施例（１ｉ）の方法によりこの化合物を調製した（７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）
【０２７２】
（ｅ）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド
アルコール（ｄ）から、実施例（１ｊ）の方法によりこの化合物を調製し（４９％）、固体（２．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋）
【０２７３】
（ｆ）標題化合物
アミン二塩酸塩（５ｅ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（ｅ）（５８ｍｇ）から、実施例（５ｆ）の方法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基を白色固体（５５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．６５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、白色固体（５７ｍｇ）を得た。
【０２７４】
実施例２５  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド二塩酸塩
【化４２】
2005539087.tif 000044
（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メチル−キノキサリン−５−イルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−メチル−キノキサリン−５−オール（Y. Abe et al, J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062に記載のように調製した）（６３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）で処理し、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．１２ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発した。残渣を、ペトロール中の４０％の酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、淡黄色固体（１．０４ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）
【０２７５】
（ｂ）［４−ｒ−ヒドロキシ−４−（３−メチル−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（４５０ｍｇ）およびトリフレート（ａ）（５００ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法により調製した。ジクロロメタン中の２〜５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（３２０ｍｇ、４７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）
【０２７６】
（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
カルバメート（ｂ）（３２０ｍｇ）から、実施例（９ｊ）の方法により、白色固体（２１０ｍｇ、８８％）を調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）
【０２７７】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法により調製して、処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基を白色固体（６４ｍｇ、４１％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．８０−８．７５（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
この物質を、実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、白色固体（７５ｍｇ）を得た。
【０２７８】
実施例２６  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化４３】
2005539087.tif 000045
（ａ）８−ブロモ−イソキノリン−Ｎ−オキシド
酢酸（５ｍｌ）中の８−ブロモ−イソキノリン（F.T.Tyson, J.A.C.S., 1939, 61, 183の方法により調製）（１．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を、２７％の過酸化水素水溶液（１．８ｍｌ）で処理し、７５℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウムとジクロロメタン間で分配し、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発した。残渣をエーテル／ペトロールでトリチュレートし、濾過により単離した（１．１４ｇ、８５％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０２７９】
（ｂ）８−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（ａ）（６３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。透明な溶液を室温で一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を希炭酸ナトリウム水溶液で処理し、５％のメタノール／ジクロロメタンで数回抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１８０ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２５（ＭＨ＋）
【０２８０】
（ｃ）８−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（ｂ）（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１４０ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．０６２ｍｌ）で処理し、３日間撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、希塩化ナトリウムとジクロロメタン間で分配し、ジクロロメタンでさらに２回抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて黄色固体（１８０ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）
【０２８１】
（ｄ）［４−ｒ−ヒドロキシ−４−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（２００ｍｇ）および臭化物（ｃ）（１８０ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製して、褐色ガム（２９０ｍｇ、９２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）
【０２８２】
（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｄ）（２８０ｍｇ）から、実施例（１ｍ）の方法により調製して、褐色ガム（２１０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）
【０２８３】
（ｆ）標題化合物
アミン（ｅ）（１１０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６８ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（３０ｍｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って反応させて、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（８５ｍｇ、４９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１３．６５（１Ｈ，ｂｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ），７．６５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．０５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（８２ｍｇ）として得た。
【０２８４】
実施例２７  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（１−メトキシ−イソキノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化４４】
2005539087.tif 000046
（ａ）８−ブロモ−１−メトキシ−イソキノリン
メタノール（１５ｍｌ）中のＮ−オキシド（２６ａ）（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、クロロギ酸メチル（０．２２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６４ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を、塩化ナトリウム水溶液とジクロロメタン間で分配し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させて油を得、これをジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（２８０ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）
【０２８５】
（ｂ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（１−メトキシ−イソキノリン−８−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（３００ｍｇ）および臭化物（ａ）（２７０ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って灰白色固体（１６０ｍｇ、３４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）
【０２８６】
（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（１−メトキシ−イソキノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｃ）（１６０ｍｇ）から、実施例（１ｍ）の方法により、褐色ガム（１３０ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）
【０２８７】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１３０ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（８６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（３０ｍｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（５８ｍｇ、２９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１１．９０（１Ｈ，ｂｓ），８．８２（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．６０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．２０（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（６４ｍｇ）として得た。
【０２８８】
実施例２８  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（５−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【化４５】
2005539087.tif 000047
（ａ）５−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
エタノール（８２ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン（１６．１ｇ、８０ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１３．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１４．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。濾過し、減圧下で乾燥して、白色固体（２５．７ｇ、９１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ３５４（Ｍ−Ｈ）
【０２８９】
（ｂ）８−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（３０ｍｌ）を加熱還流し、エナミン（ａ）（１０ｇ）を２分にわたって滴下した（注−ＣＯ２およびアセトンガスが激しく発生する）。さらに２分間加熱を続け、ついで、混合物を室温に冷却した。濾過し、減圧下で乾燥して、褐色固体（５．４ｇ、７６％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２５３（Ｍ−Ｈ）
【０２９０】
（ｃ）５−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
キノロン（ｂ）（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、ジオキシン（３００ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解し、ついで、１０％の炭素担持パラジウム（２．３ｇ）で、１８時間水素化した。混合物を濾過し、中和（５Ｍの塩酸）し、濃縮すると結晶化が生じた。濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、固体（２．５ｇ、７０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１７４（Ｍ−Ｈ）
【０２９１】
（ｄ）４−ブロモ−５−メトキシ−キノリン
ＤＭＦ（２２ｍｌ）中のキノロン（ｃ）（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、三臭化リン（２．２ｍｌ）で処理した。２時間後、混合物を水に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。濾過し、乾燥して黄色固体（３．６ｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３９（ＭＨ＋）
【０２９２】
（ｅ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシ−キノリン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−ｃ−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（５１６ｍｇ）および臭化物（ｄ）（４７８ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って、灰白色固体（１５０ｍｇ、１８％）を調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）
【０２９３】
（ｆ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（５−メトキシ−キノリン−４−イル）−アミド
カルバメート（ｅ）（４７０ｍｇ）から実施例（９ｊ）の方法に従って調製し、白色固体（３０２ｍｇ、８５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）
【０２９４】
（ｇ）標題化合物
アミン（ｆ）（３０２ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（１８６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウム（１２２ｍｇ）と、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（４１ｍｇ、９％）とした。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤ３ＯＤ）８．８０（２Ｈ，ｍ），８．８０−８．６０（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．６０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（２６ｍｇ）を得た。
【０２９５】
実施例２９  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸［１，６］ナフチリジン−４−イルアミド
【化４６】
2005539087.tif 000048
（ａ）２，２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イルアミノメチレン）−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（８．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５０ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流した。４−アミノピリジン（５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０．２５時間加熱した。得られた固体を少量の冷エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた（７．３ｇ、５５％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２４７（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２９６】
（ｂ）１−Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
ダウサムＡ（６０ｍＬ）を還流温度にし、（ａ）（６．３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。混合物をさらに５分間加熱し、ついで、室温に冷却した。得られた固体を少量の冷エタノールで洗浄し減圧下で乾燥させた（２．６ｇ、６９％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１４５（［Ｍ−Ｈ］−）
【０２９７】
（ｃ）４−ブロモ−［１，６］ナフチリジン
三臭化リン（０．３８ｍｌ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に、激しく撹拌しながら加えた。ナフチリドン（ｂ）（５８４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、混合物を氷／水に加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。乾燥し、蒸発させて、固体（２４０ｍｇ、２９％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）
【０２９８】
（ｄ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（［１，６］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）（１４２ｍｇ）および臭化物（ｃ）（１０５ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製し、灰白色固体（１４２ｍｇ、７４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８７（ＭＨ＋）
【０２９９】
（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸［１，６］ナフチリジン−４−イルアミドトリフルオロ酢酸
カルバメート（ｄ）（１１２ｍｇ）から、実施例（９ｊ）の方法に従って調製し、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）
【０３００】
（ｆ）標題化合物
アミントリフルオロ酢酸（ｅ）（上で調製した、約０．４ｍｍｏｌ）を、アルデヒド（７ｊ）（７１ｍｇ）で、実施例（７ｋ）の方法に従って、還元アルキル化に付し、標題化合物を白色固体（７０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．６０（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ）
【０３０１】
実施例３０  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド二塩酸塩
【化４７】
2005539087.tif 000049
（ａ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メチル−キノキサリン−５−イルエステル
２−メチル−キノキサリン−５−オール（Y. A beetal, J. Med. Chem., 1998, 41 (21), 4062により調製した）から、実施例（２５ａ）の方法に従って調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）
【０３０２】
（ｂ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（２−メチル−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（ａ）およびアミド（１ｆ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ＋）
【０３０３】
（ｃ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノキサリン−５−イル）−アミド
カルバメート（ｂ）から、実施例（９ｊ）の方法に従って調製した。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）
【０３０４】
（ｄ）標題化合物
アミン（ｃ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（１ｊ）（６４ｍｇ）から、実施例（１ｎ）の方法により調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して標題化合物の遊離塩基を白色固体（９３ｍｇ、５９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．７２（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して白色固体（７５ｍｇ）を得た。
【０３０５】
実施例３１  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【化４８】
2005539087.tif 000050
（ａ）（Ｒ）−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキシ−３−エンカルボン酸エチル
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｓ）−ビスα−メチルベンジルアミン（９ｇ、４０ｍｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下、ヘプタン（２０ｍＬ、１Ｍ）中のジブチルマグネシウムを加え、混合物を加熱還流した。１．５時間後、混合物を−７８℃に冷却し、トリメチルシリルクロライド（１０．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（１．２ｍＬ）を滴下した。さらに２０分後、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．８７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７８℃で１６時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。有機可溶性物質を、ヘキサン中の０〜５％ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（３．５ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）４．８８（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ），０．２０（９Ｈ，ｓ）
【０３０６】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−４−オキソ−シクロヘキサンジカルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のシリルエノールエーテル（ａ）（３．５ｇ）を、０℃で、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（Selectfluor（登録商標））（６．１６ｇ）を滴下することにより処理した。７５分後、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機可溶性物質を、注意深く、ヘキサン中の５〜６０％のジエチルエーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、油（１．０２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）５．０６（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ）
【０３０７】
（ｃ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンジカルボン酸エチルエステル
ジクロロエタン（２４ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中のケトン（ｂ）（１．０２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．８８ｍＬ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２．２ｇ）で処理した。４．５時間後、反応混合物を、ジクロロメタン中の０．５％（２Ｍのメタノール中アンモニア）で充填したシリカゲルカラムに充填し、ジクロロメタン中の０．５〜１０％（２Ｍのメタノール中アンモニア）で溶出して油（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ−６ＭｅＯＨ）７．５０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｑ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｄ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ）
【０３０８】
（ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンジカルボン酸アセテート
メタノール（５０ｍＬ）中のエステル（ｃ）（１．５ｇ）の溶液を、水酸化リチウム（６３０ｍｇ）で処理した。２時間後、酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させて乾燥した。１：９：９０（酢酸：メタノール：ジクロロメタン）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（１．０２ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ−６ＭｅＯＨ）７．５０（５Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｑ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｄ），１．６０−１．４０（２Ｈ，ｍ）
【０３０９】
（ｅ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（ｄ）（７５ｍｇ）の溶液を、重炭酸アンモニウム（８０ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６０ｍｇ）で処理した。２．５時間後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／希ブライン間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、２〜８％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体（５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）７．３０（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｓ），５．０２（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｑ），２．４０−２．２０（４Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ）
【０３１０】
（ｆ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−シクロヘキサンジカルボン酸アミド
エタノール（１５ｍｌ）中の（ｅ）（２８０ｍｇ）の溶液および２０％の炭素担持水酸化パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ）を、５０ｐｓｉで１６時間水素化した。濾過し、蒸発させ、白色固体（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ４．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．５５（５Ｈ，ｍ）
【０３１１】
（ｇ）（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−フルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（ｆ）（２３０ｍｇ）の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３２４ｍｇ）で処理した。４時間後、混合物を濃縮し、エーテルおよびヘキサンで処理した。得られた沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥して、固体（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ４．７８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．６０（５Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
【０３１２】
（ｈ）［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（ｇ）（２５０ｍｇ）および１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルエステル（ＷＯ０２０９６９０７実施例１（ｂ））（４７８ｍｇ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製して、灰白色固体（３９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）
【０３１３】
（ｉ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド
カルバメート（ｅ）（３９０ｍｇ）から、実施例（９ｊ）の方法により調製して、白色固体（２６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）
【０３１４】
（ｊ）標題化合物
アミン（ｉ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（７ｊ）（６６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウムと、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１０７ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．８５（１Ｈ，ｂｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（１１０ｍｇ）として得た。
【０３１５】
実施例３２  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−［（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【化４９】
2005539087.tif 000051
アミン（３１ｉ）（１００ｍｇ）およびアルデヒド（２３ｆ）（６６ｍｇ）を、シアノボロヒドリドナトリウムと、実施例（１ｎ）の方法に従って調製し、処理し、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１０２ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）８．７０（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），４．１５（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９０（３Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物をを白色固体（１１７ｍｇ）として得た。
【０３１６】
実施例３３  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミド二塩酸塩
【化５０】
2005539087.tif 000052
アミン（２５ｃ）およびアルデヒド（７ｊ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、標題化合物を１１％の収率で調製し、クロマトグラフィーに付して油（１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．８０（１Ｈ，ｂｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．５８（１Ｈ，ｔ），６．３８（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．５０（７Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ＋）
この物質を、ＣＤＣｌ３（１ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン（０．２ｍｌ）中の０．４ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発することにより二塩酸塩に変換して、白色固体（２２ｍｇ）を得た。
【０３１７】
実施例３４  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド塩酸塩
【化５１】
2005539087.tif 000053
（ａ）２−ニトロ−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）中の２−アミノ−３−ニトロ−フェノール（４２．９ｇ、２７８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２８．４ｇ、４１７ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロ−トリイソプロピル−シラン（６２．３ｇ、３２３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油（９１ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０３１８】
（ｂ）３−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
エタノール（５００ｍｌ）中の（ａ）（９１ｇ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（８．５ｇ）で３日間水素化し、ついで、濾過し、蒸発させて、油（８０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８１（ＭＨ＋）
【０３１９】
（ｃ）８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
エタノール（１リットル）中の（ｂ）（８０．７ｇ）の溶液を、トルエン（６０ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）中の５０％のグリオキサル酸エチルの溶液で処理し、２時間加熱還流した。混合物を、室温で一晩静置し、濾過し、５−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを得た。濾液を蒸発させて、残渣を、ジクロロメタン中の０〜３％勾配のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、８−トリイソプロピルシラニルオキシ−１Ｈ−キノキサリン−２−オンを白色固体（１４．９ｇ）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）
【０３２０】
（ｄ）２−メトキシ−８−トリイソプロピルシラニルオキシ−キノキサリン
ジクロロメタン／メタノール／アセトニトリル（４０ｍｌ／４ｍｌ／４０ｍｌ）中の（ｃ）（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で、ついで、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ；４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（１．０ｇ、４８％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）
【０３２１】
（ｅ）３−メトキシ−キノキサリン−５−オール
テトラヒドロフラン／メタノール（２８０ｍｌ／１４０ｍｌ）中の（ｄ）（６．９５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、フッ化セシウム（４．７３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、残渣を、ジエチルエーテルと希塩酸間で分配した。水相をさらにジエチルエーテルで抽出し、合した抽出物を乾燥し、蒸発させて油（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７７（ＭＨ＋）
【０３２２】
（ｆ）１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−メトキシ−キノキサリン−５−イルエステル
ジクロロメタン（３５ｍｌ）中の（ｅ）（４．２３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４．５ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の５０％ヘキサン、ついで、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（５．６ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３０９（ＭＨ＋）
【０３２３】
（ｇ）［ｒ−４−ヒドロキシ−４−（３−メトキシ−キノキサリン−５−イルカルバモイル）−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（１ｆ）およびトリフレート（ｆ）から、実施例（１８ｂ）の方法に従って白色固体（３２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋）
【０３２４】
（ｈ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｇ）から、実施例（１ｍ）の方法により、定量的な収率で調製し、白色固体（２４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）
【０３２５】
（ｉ）標題化合物
アミン（ｈ）およびアルデヒド（１ｊ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、収率７２％で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（１３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．７０（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｔ），６．９５（１Ｈ，ｄ），４．１８（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（１０３ｍｇ）として得た。
【０３２６】
実施例３５  ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化５２】
2005539087.tif 000054
（ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（コウジ酸から、D. Erol, J. Med. Chem., 1994, 29, 893の方法により調製）（９．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、濃（８８０）アンモニア水溶液（１００ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ついで濾過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた（５．９ｇ）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０３２７】
（ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有する水（２２０ｍｌ）中の（ａ）（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウム（１ｇ）で４時間にわたって水素化した。混合物を濾過し、蒸発させて、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中に溶解し、ついで、炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍｌ、７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物をシリカ上で蒸発させ、酢酸エチル中の１０〜３０％のメタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して白色固体（２５０ｍｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０３２８】
（ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（ｂ）（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、二酸化マンガン（６５０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物を濾過し、蒸発させて白色固体（１５０ｍｇ、６１％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）
【０３２９】
（ｄ）標題化合物
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のアミン（１８ｃ）（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（ｃ）（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２８ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、混合物を、泡が観察されなくなるまで、５Ｍの塩酸水溶液を滴下して処理し、ついで、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（約１００ｍｌ）で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン中の２〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（０．５８ｇ、６４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．７５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．６１ｇ）として得た。
【０３３０】
実施例３６  ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化５３】
2005539087.tif 000055
（ａ）［４−（２−メチル−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アミド（３ａ）およびトリフレート（１８ａ）から、実施例（１８ｂ）の方法に従って調製し、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３８４（ＭＨ＋）
【０３３１】
（ｂ）４−アミノ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ａ）から、実施例（１ｍ）の方法により調製して、白色固体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８４（ＭＨ＋）
【０３３２】
（ｃ）標題化合物
アミン（ｂ）（５７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３５ｃ）（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例（３５ｄ）の一般的還元アルキル化法に従って一緒に反応させ、クロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（６９０ｍｇ、７９％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．９２（１Ｈ，ｂｓ），８．７０（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．４５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．７１ｇ）として得た。
【０３３３】
実施例３７  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化５４】
2005539087.tif 000056
アミン（９ｊ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、４０％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（３５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）９．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．５５（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ），３．７０（１Ｈ，ｄ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．５０（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（３８０ｍｇ）として得た。
【０３３４】
実施例３８  ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−シアノ−キノリン−８−イル）−アミド塩酸塩
【化５５】
2005539087.tif 000057
アミン（１０ｂ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（１ｎ）の一般的な還元アルキル化法に従って、４７％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して、黄色固体（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）１１．０８（１Ｈ，ｂｓ），８．８５（１Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ）４．３５（４Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．５０（７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６０（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（４１０ｍｇ）として得た。
【０３３５】
実施例３９  （１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド二塩酸塩
【化５６】
2005539087.tif 000058
（ａ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
メタノール（６００ｍｌ）中のブロモラクトン（９ａ）（４６．６ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液を、重炭酸ナトリウム（２１ｇ、２５０ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体残渣をジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を油（５２．４ｇ、９７％）として得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２３８（ＭＨ＋）
【０３３６】
（ｂ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１．２リットル）中の臭化物（ａ）（５２．４ｇ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、アジドナトリウム（２１．５ｇ、３３１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で８時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、蒸発させた。残渣を暖イソプロパノール（２×３００ｍｌ）で抽出した。蒸発させて油を得、これを石油エーテル中の酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（３１ｇ）を得、これは所望の（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステルと（Ｒ）−３−オキソ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステルの２：１混合物であった。さらにメタノール／ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、油（１８．４ｇ、４２％）として所望の中間体を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２００（ＭＨ＋）
【０３３７】
（ｃ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル酢酸
メタノール／酢酸（３６０ｍｌ／４０ｍｌ）中のアジド（ｂ）（１８．４ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％の炭素担持パラジウムペースト（水で５０％ｗ／ｗ、１５ｇ）で１８時間水素化した。混合物をキーゼルゲルで濾過し、ついで、エーテルでトリチュレートして、濾過により単離し、減圧下で乾燥して、白色固体（１５．６ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７４（ＭＨ＋）
【０３３８】
（ｄ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
酢酸塩（ｃ）（１５．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に懸濁させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１６ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ、１０．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５０℃で１８時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を水と酢酸エチル間で分配した。さらに、水相を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて固体（１８．５ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）
【０３３９】
（ｅ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸メチルエステル
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のアルコール（ｄ）（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（１６．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４．５ｍｌ）および３Åモレキュラーシーブス（１０ｇ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、１：２の酢酸エチル：ペトロールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して油（５．４７ｇ、８０％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２８８（ＭＨ＋）
【０３４０】
（ｆ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸
メタノール／水（５０ｍｌ／５０ｍｌ）中のエステル（ｅ）（５．４７ｇ、１９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．９６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、リン酸二水素ナトリウム（７ｇ）を含有する酢酸エチルと水（３０ｍｌ）間で分配した。さらに、水相を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させて、固体（５．０ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）
【０３４１】
（ｇ）（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−カルバモイル−２−メトキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の酸（ｆ）（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸水素アンモニウム（５．８ｇ、７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。エーテルでトリチュレートして、濾過し、白色固体（３．７２ｇ、７５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）
【０３４２】
（ｈ）［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−メトキシ−４−（２−メチル−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トリフレート（１８ａ）（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびアミド（ｇ）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、実施例（１８ｂ）と同様の方法により調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（１１０ｍｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）
【０３４３】
（ｉ）（１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−シクロヘキサンジカルボン酸（２−メチル−キノリン−８−イル）−アミド
カルバメート（ｈ）（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２ｍｌ／２ｍｌ）中に溶解した。１時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をエーテルでトリチュレートした。ついで、残渣をジクロロメタン中の１０％のメタノール（２０ｍｌ）に再び溶解し、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート樹脂（２．８ｍｍｏｌ／ｇ；２．７ｇ、Argonaut Technologies）で処理した。１時間後、混合物を濾過し、別に樹脂を数回、ジクロロメタン中の１０％のメタノール、ついで、メタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を、蒸発させて白色固体（８０ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）
【０３４４】
（ｊ）標題化合物
アミン（３９ｉ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（３５ｄ）の一般的な還元アルキル化法に従って、６３％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）９．９５（１Ｈ，ｂｓ），８．７２（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ），３．７８（１Ｈ，ｄ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．３０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（８５ｍｇ）として得た。
【０３４５】
実施例４０  １−ヒドロキシ−ｔ−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）−アミノ］−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−シアノ−キノリン−４−イル）−アミド二塩酸塩
【化５７】
2005539087.tif 000059
（ａ）４−［（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデンメチル）−アミノ］−ベンゾニトリル
エタノール（１００ｍｌ）中の４−アミノベンゾニトリル（１２．５ｇ、０．１０６ｍｏｌ）、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（１８．３ｇ、０．１２７ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１６ｍｌ）の混合物を、３時間還流した。室温に冷却し、生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、空気乾燥して、灰白色固体（２７．９ｇ、９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４６】
（ｂ）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル
ベンゾニトリル（ａ）（２７．５ｇ）を還流ダウサムＡ（２００ｍｌ）に５分間にわたって滴下した。さらに５分間還流した後、混合物を室温に冷却し、エーテル（２００ｍｌ）で撹拌しながら希釈した。生成物を濾過し、エーテルで徹底的に洗浄し、空気乾燥して、金色固体（１６．２ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
（ｃ）４−ブロモ−キノリン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のキノリノン（ｂ）（１２．０ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、三臭化リン（８．０ｍｌ、８４．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して処理した（発熱反応）。撹拌し、室温に冷却した後、氷水（１００ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌し、ついで、冷却しながら５０％のＮａＯＨを滴下することによりｐＨ８に塩基性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、固体（１４．３ｇ、８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
（ｄ）［４−（６−シアノ−キノリン−４−イルカルバモイル）−ｒ−４−ヒドロキシ−ｃ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステル
臭化物（ｃ）（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびアミド（１ｆ）（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、実施例（１ｌ）の方法に従って調製して、クロマトグラフィーに付して白色固体（５８０ｍｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ＋）
【０３４９】
（ｅ）ｔ−４−アミノ−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（６−シアノ−キノリン−４−イル）−アミド
カルバメート（ｄ）（５８０ｍｇ）から、実施例（１ｍ）と同様の方法により、ＴＦＡ脱保護し、塩基処理して白色固体（２８０ｍｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ３１１（ＭＨ＋）
【０３５０】
（ｆ）標題化合物
メタノール／ＤＭＦ／酢酸（６ｍｌ／６ｍｌ／０．６ｍｌ）中のアミン（ｅ）（０．７ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（１ｊ）（１３６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、３Åのモレキュラーシーブスの存在下で外界温度で撹拌した。２時間後、シアノボロヒドリドナトリウム（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を、数滴の５ＭのＨＣｌで酸性化し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。得られた沈殿物を濾過により単離し、減圧下で乾燥した。これを、ジクロロメタン中の０〜１０％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１６０ｍｇ、４７％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ）１０．８０（１Ｈ，ｂｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｓ），８．９５（１Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．１０−８．００（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），４．００（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．４０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により二塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．１７ｇ）として得た。
【０３５１】
実施例４１  ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−１−ヒドロキシ−ｒ−シクロヘキサンジカルボン酸（３−メトキシ−キノキサリン−５−イル）−アミド塩酸塩
【化５８】
2005539087.tif 000060
アミン（３４ｈ）およびアルデヒド（３５ｃ）から、実施例（３５ｄ）の一般的な還元アルキル化法に従って、６５％の収率で標題化合物の遊離塩基を調製し、クロマトグラフィーに付して白色固体（０．５０ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）１０．８０（１Ｈ，ｂｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．２５−１．５０（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）
この物質を実施例（１）の方法により塩酸塩に変換して、標題化合物を白色固体（０．５７ｇ）として得た。
【０３５２】
実施例４２  ｔ−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−キノキサリニル）−ｒ−シクロヘキサンカルボキサミド二塩酸塩
【化５９】
2005539087.tif 000061
（ａ）標題化合物
ＤＭＦ（７ｍｌ）中のアミン（２５ｃ）（０．２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（３５ｃ）（０．１２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、混合物をさらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．３ｇ）で処理し、さらに８時間撹拌した。反応混合物を水で２０ｍＬに希釈し、１等量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。１時間４℃に冷却した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗生成物を、ジクロロメタン中の２〜１０％のメタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体（１６０ｍｇ、４７．５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３）８．８０−８．７５（２Ｈ，ｍ），８．１（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７０（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．２４（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）
クロロホルム／メタノール中の溶液としてのこの物質を、ジオキサン中の過剰の４ＭのＨＣｌで処理し、蒸発して乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０３５３】
生物活性
様々な生物：S. epidermidis CL7、S. aureus WCUH29、S. pneumoniae 1629、S. pyogenes CN10、H. influenzae ATCC 49247、E.faecalis 2、M. catarrhalis Ravasio、E. coli 7623、に対する試験化合物のMIC (μg/ml)を測定した。
実施例５、７〜２２、２５、２６、３１、３２、３４、３７、３８、４０、４１は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有している。
実施例１、３、６、２３、２７、２８、３５、３６、４２は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦８μｇ／ｍｌを有している。
実施例２４、２９、３３、３９は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有している。
実施例２、４、３０は、これらすべての生物に対してＭＩＣ≦１６μｇ／ｍｌを有している。
【国際調査報告】
2005539087.tif 000070
2005539087.tif 000071
2005539087.tif 000072