(57)【要約】本発明は式（Ｉ）【化１】2005504126.tif 000017の新規なＤ３ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、それを含む薬理学的組成物、及び精神病（例えば精神分裂症、分裂−情動障害等）、薬物乱用（例えばアルコール、コカイン及びニコチン、オピオイド等）、精神分裂症を伴う認識障害、軽度乃至中度認識欠損症、健忘症、摂食障害（例えば神経性過食症等）、注意力欠陥障害、小児の多動性障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、心室壁疾患（例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、遅発性運動障害）、不安症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、痛み、眼科系疾患（例えば緑内障等）の治療及び／又は阻止におけるそれらの使用に関する。
2005504126.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005504126.tif 000014
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合酸素原子又はＮＨ又はＣＨ２又はＯＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６-アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６-アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−６-アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｎ−ヒドロキシカルマンイミドイル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｍａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、カルバンイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルから選択される置換基を独立して表すか、或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−Ｑは状況に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基を表す；
の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物。
【請求項２】
請求項１に規定された式（Ｉ）の化合物であって、
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合酸素原子又はＮＨ又はＣＨ２又はＯＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、又は状況に応じて置換フェニルを独立して表すか、或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−Ｑはジアルキルアミノ、状況に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ピリジル、チエニル、アルキル又はキノリニルを表す；
及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物。
【請求項３】
請求項１に規定された式（Ｉ）の化合物であって、
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合ＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、フッ素、臭素、塩素原子、又はシアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、又は状況に応じて置換フェニル又はアミノカルボニル基を独立して表すか、
或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−ＱはＣ１−４アルキル、ジメチルアミノ、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はアミノカルボニルメチルフェニル、ピリジル又はキノリニルを表す;
及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れかに規定された式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）
【化２】
2005504126.tif 000015
−ここにおいて、Ｑは前条に規定したとおり又はその誘導体である、
の化合物又はその誘導体を式（ＩＩＩ）
【化３】
2005504126.tif 000016
−ここにおいて、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３，Ｘ及びＹは前条に規定したとおりである、
の化合物又はその誘導体と反応させ、
そして
ひとつの式（Ｉ）の化合物、ここで、Ｘ，Ｙ，Ｑ，Ｒ１,Ｒ２及びＲ３は前条に規定されたとおりであり、を式（Ｉ）の異なる化合物、ここで、Ｘ，Ｙ，Ｑ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前条に規定されたとおりであり、へ相互転換することからなり；
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の光学異性体及び／又ジアステレオマー及び／又はシス−及びトランス−異性体或いはそれに加えて中間体を分離し、ここで、Ｘ，Ｙ，Ｑ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前条に従来の方法によって規定されたとおりであり、
そして、状況に応じてその後、式（Ｉ）、ここで、Ｘ，Ｙ，Ｑ，Ｒ１,Ｒ２及びＲ３は前条に規定されたとおりであり、の塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を形成する、調製方法。
【請求項５】
請求項１乃至３の何れかに規定された式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を調製する方法であって、固体担体上に式（Ｉ）の化合物を調製することからなる調製方法。
【請求項６】
ｉ）式（ＶＩ）の化合物、ここにおいて、Ｒ６は水素又は保護基を表し、は式（Ｖ）のポリスチレン樹脂、ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は同じであるか又は異なっていてよく、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ以外の水素又はメトキシ基を表す、に還元剤による還元アミノ化によって接続され；
ｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物、ここにおいて、Ｒ６の意図することは式（ＶＩ）に対して上記したとおりである、の末端ヒドロキシ基のハロゲン化剤によるハロゲン化、望ましくは臭素化、あるいはもしそれが保護されている場合、保護基をハロゲン化の前に除去し、その結果式（ＶＩＩＩ）の固体相化合物、ここにおいて、Ｚはハロゲンを表し、Ｒ４及びＲ５の意図することは式（Ｖ）に対して上記したとおりである、が生じ；
ｉｉｉ）式（ＩＩ）のスルホクロライド、ここにおいて、Ｑの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである、によって式（ＶＩＩＩ）の化合物をスルホニル化し；
ｉｖ）式（ＩＸ）の化合物、ここにおいて、Ｚ，Ｒ４及びＲ５の意図することは式（ＶＩＩＩ）に対して上記したとおりであり、Ｑの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである、によって式（ＩＶ）、ここにおいて、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＹの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである、の第二アミンをアルキル化し；
ｖ）式（Ｘ）の固体−相化合物、ここにおいて、Ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｘ及びＹの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりであり、から式（Ｉ）の生成物を酸性分離によって遊離させる、ことからなる請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１乃至３の何れかに規定された式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物並びに一つ以上の生理的に受け入れられる担体からなる薬理学的組成物。
【請求項８】
ドーパミン受容体の変調による病気を治療及び／又は阻止する薬剤の製造における請求項１乃至３の何れかに規定された式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物の使用。
【請求項９】
ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
請求項１乃至３の何れかに規定された式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物の有効量を、それを必要とする被験者に投与することからなる、ドーパミン受容体の変調による病気を治療及び／又は阻止する方法。
【請求項１１】
ドーパミン受容体がドーパミンＤ３受容体である、請求項１０に規定した病気を治療及び／又は阻止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式（Ｉ）の新規なＤ３ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物に関し、これは精神病（例えば、精神分裂症、分裂−情動障害等）及び他の中枢神経系及び眼科系疾患の治療及び／又は阻止において有効である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法及びそれを含む薬理学的組成物に関する。
【従来技術の記述】
【０００２】
国際出願公開第９８／５０３６４号パンフレットにはドーパミン受容体親和性を有し、抗精神病性剤として有効なテトラヒドロイソキノリン誘導体が開示されている。
【０００３】
国際出願公開第９７／４５４０３号パンフレットには選択的ドーパミンＤ３リガンドとしてアリール置換環状アミンが開示されている。
【０００４】
独国特許第１９７２８９９６号明細書にはトリアゾル誘導体が記載されている。その化合物は、例えばパーキンソン病又は精神分裂症といった中枢神経系疾患の治療のために有効なドーパミンＤ３受容体アンタゴニスト及び／又はアゴニストであると言われている。
【０００５】
上記公報において言及される化合物がドーパミンＤ３受容体親和性を有するにもかかわらず、それらの化学構造は本発明の化合物の構造と異なる。
【０００６】
【特許文献１】
国際出願公開第９８／５０３６４号パンフレット
【特許文献２】
国際出願公開第９７／４５４０３号パンフレット
【特許文献３】
独国特許第１９７２８９９６号明細書
【発明の概要】
【０００７】
我々は、ドーパミンＤ３受容体の高親和性及び他の受容体、特にドーパミンＤ２への選択性を有する種類のスルホンアミド誘導体を見出した。化合物の好ましくない副作用はそれほど顕著ではないので、選択性は特に重要である。
【０００８】
本発明は式（Ｉ）
【化４】
2005504126.tif 000003
【０００９】
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合酸素原子又はＮＨ又はＣＨ２又はＯＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｎ−ヒドロキシカルマンイミドイル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｍａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、カルバンイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルから選択される置換基を独立して表すか、或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−Ｑは状況に応じて置換されたアルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基を表す；
【００１０】
のスルホンアミド構造を有する新規なＤ３ドーパミン受容体サブタイプ選択的リガンド、及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物、その生成方法、それを含む薬理学的組成物、及び精神病（例えば精神分裂症、分裂−情動障害等）、薬物乱用（例えばアルコール、コカイン及びニコチン、オピオイド等）、精神分裂症を伴う認識障害、軽度乃至中度認識欠損症、健忘症、摂食障害（例えば神経性過食症等）、注意力欠陥障害、小児の多動性障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、心室壁疾患（例えばパーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、遅発性運動障害）、不安症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、攻撃性、自閉症、痛み、眼科系疾患（例えば緑内障等）の治療及び／又は阻止
におけるそれらの使用に関する。
【００１１】
本発明は式（Ｉ）
【化５】
2005504126.tif 000004
【００１２】
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合酸素原子又はＮＨ又はＣＨ２又はＯＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ１−６−アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｎ−ヒドロキシカルマンイミドイル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｍａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、カルバンイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルから選択される置換基を独立して表すか、或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−Ｑは状況に応じて置換されたＣ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基を表す、
【００１３】
の新規な化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物に関する。
【００１４】
Ｑがアリールを表す場合、アリール骨格は状況に応じて置換された一又は二環式アリール、すなわち、フェニル又はナフチル基から選択され得る。
【００１５】
ヘテロアリール環はＱの意図において、単環式又は二環式環であってよい。
【００１６】
単環式ヘテロアリール環はＯ，Ｎ又はＳから選択される１乃至４つのヘテロ原子を含む状況に応じて置換された５−又は６−員の芳香族複素環基であってよい。
【００１７】
５−又は６−員の複素環基の実施例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピリミジニル、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル、ピラジニル及びピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）が挙げられ、望ましくはピリジル及びチエニルがよい。
【００１８】
二環式の複素環式芳香族基の実施例としては、インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンズイソチアゾリル（ｂｅｎｚｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、キノリニル、キノオキソリニル（ｑｕｉｎｏｘｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）又はイソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）が挙げられ、望ましくはキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル及びインドリル基がよい。
【００１９】
置換されたＣ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基の置換基はＱの意図において、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルカノイル、メチレンジオキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルカノイルアミノ、状況に応じて置換されたアロイル、アリールオキシ、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミド、状況に応じて置換された一又は二環式の芳香族又は複素環式芳香族基から選ばれ、ここにおいて、アリールは上記したのと同じ意味を有していてよい。
【００２０】
Ｃ１−６−アルカノイルオキシの置換基はＲ１,Ｒ２及びＲ３の意図において、水素又はハロゲンから選択される。
【００２１】
アミノ、アミノアルキル、アミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシカルバンイミドイル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、カルバンイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル及びスルファモイル基はＲ１,Ｒ２及びＲ３の意図において、状況に応じてＮ原子に置換されてもよい。
【００２２】
一又は二環式の複素環基はＲ１,Ｒ２及びＲ３の意図において、Ｏ，Ｎ又はＳから選択される１乃至４つのヘテロ原子を含み飽和又は不飽和であってよい。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物においてアルキル基又はアルコキシ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルカノイルオキシ基における骨格は直鎖又は枝分れしていてよく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル−、ｎ−ヘキシル及び例えばイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等のようなそれらの枝分れ異性体を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物におけるハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってよく、望ましくはフッ素、臭素及び塩素がよい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、シクロヘキサン環の配置に関し、シス−及びトランス−異性体の形態で存在することができる。これら及びそれらの混合物は、同様に本発明の範囲内である。望ましくは、本発明の化合物はトランス配置である。
【００２６】
本発明はまた、酸と形成される式（Ｉ）の化合物の塩に関する。
【００２７】
有機及び無機酸の両者が、酸付加塩の形成のために使用可能である。好適な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、硝酸及びリン酸であり得る。一価の有機酸の典型例は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸及び様々な酪酸、吉草酸及びカプリン酸であり得る。二価の有機酸の典型例は、例えばシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸及びコハク酸であり得る。例えばクエン酸、酒石酸といったヒドロキシ酸、又は例えば安息香酸又はサリチル酸といった芳香族カルボン酸、のみならず例えばメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸といった脂肪族及び芳香族スルホン酸など、他の有機酸も使用可能である。酸付加塩において特に価値のある官能基は、酸成分自身が生理的に受け入れられるものであり、その投与量において治療的効果を有せず、活性成分の効果に好ましくない影響を与えないものである。これらの酸付加塩は、薬学的に受け入れられる酸付加塩である。酸付加塩が薬学的に受け入れられる酸付加塩に属さず、本発明に属する弁明としては、それらが所望の化合物の精製及び／又は単離において有利でありえる一定の場合である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和化合物及び水和物もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
本発明はまた、酸と形成される式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に受け入れられる酸と形成される塩に関するので、式（Ｉ）の化合物の意図することは、たとえそれが別に言及されていないとしても、遊離塩基又は塩である。
【００３０】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）
【化６】
2005504126.tif 000005
【００３１】
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合酸素原子又はＮＨ又はＣＨ２又はＯＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｎ−ヒドロキシカルマンイミドイル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｍａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、カルバンイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルを独立して表すか、
或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−Ｑはジアルキルアミノ、状況に応じて置換されたフェニル、ビフェニル、ピリジル、チエニル、アルキル又はキノリニルを表す;
【００３２】
の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物である。
【００３３】
本発明の特に好ましい化合物は式（Ｉ）
【化７】
2005504126.tif 000006
【００３４】
−ここで、
−Ｘは窒素原子又はＣＨ基を表し;
−ＹはＸが窒素を表す場合結合を表し、ＸがＣＨ基を表す場合ＣＨ２基を表し;
−Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３は同じであるか又は異なっていてよく、水素、フッ素、臭素、塩素原子、又はシアノ、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、エトキシ、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、Ｎ−ヒドロキシカルマンイミドイル（Ｎ−ｈｙｄｒｏｘｙｃａｒｍａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、カルバンイミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、一又は二環式の複素環基又は状況に応じて置換フェニルを独立して表すか、
或いはＲ１,Ｒ２及びＲ３のうちの二つの隣接する基が結合し、状況に応じて置換され縮合した一又は二環式の複素環基を形成するかであり；
−ＱはＣ１−４アルキル、ジメチルアミノ、ビフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はアミノカルボニルメチルフェニル、ピリジル又はキノリニルを表す;
【００３５】
の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物である。
【００３６】
さらに、本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物の合成及びこれらの化合物を含む薬剤の化学的薬学的製造並びにこれらの化合物による治療及び／又は阻止方法であり、これは本発明の式（Ｉ）の化合物それ自体又は薬剤としての有効量をヒトを含む哺乳類へ治療のために投与することを意味する。
【００３７】
本発明はまた、式（ＩＩ）
【化８】
2005504126.tif 000007
【００３８】
−ここで、Ｑの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである、
のスルホクロリド又はその誘導体及び式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化９】
2005504126.tif 000008
【００４０】
−ここで、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３，Ｘ及びＹの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである、
のアミン又はその誘導体の間にスルホンアミド結合を形成することによって式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【００４１】
スルホンアミド結合の形成は公知の方法によって実施され得、望ましくは塩基の存在下式（ＩＩ）のスルホクロライドを式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることにより実施され得る。塩基として又は塩として酸と形成された式（ＩＩＩ）のアミンは適切な溶媒（例えば塩素化炭化水素、炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル）に溶解され、塩基（例えばトリエチルアミン）、続いて適切なスルホクロライドが添加される。反応は望ましくは−１０℃及び室温の間にて実施される。反応としては続いて薄層クロマトグラフィが続く。必要な反応時間は約６−２４時間である。反応混合物の試案（ｗｏｒｋ−ｕｐ）は別の方法で実施されることが可能である。生成物は例えば結晶化又は、必要とあらば、カラムクロマトグラフィによって精製されることが可能である。
【００４２】
実施例によって例示されているように、出発原料は変更し得、本発明によって包含される化合物を生成するにあたり追加ステップを採用することが可能であるということを、当業者は認識することが可能である。場合によっては、上記変更のいくつかを達成するためには若干の反応機能性の保護が必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、及びそのような官能基を取り付け取り外すために必要な条件は当業者にとって明白である。
【００４３】
全ての中間体及び最終産物の構造が、ＩＲ、ＮＭＲ及び質量分析によって解明された。
【００４４】
式（ＩＩ）のスルホクロライドは、市販であるか又は異なる周知の方法、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，４８８９−４８９８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２４３６−２４４２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，３２０−３３０によって合成されることが可能である。
【００４５】
式（ＩＩＩ）のアミンは式（ＩＶ）
【化１０】
2005504126.tif 000009
【００４６】
−ここにおいて、Ｒ１,Ｒ２,Ｒ３，Ｘ及びＹの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである、
【００４７】
の化合物又はその誘導体のアルキル化によって、周知の方法、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１８７８−１８８５によって調製され得る。
【００４８】
式（ＩＶ）のアミンは、市販であるか又は異なる周知の方法、例えばＸがＣＨを表し、ＹがＮＨ基を表す場合：Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９６１，５３７；ＸがＣＨを表し、Ｙが酸素又はＯＣＨ2を表す場合：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，１７，１０００；ＸがＣＨを表し、ＹがＣＨ2基を表す場合：米国特許第３，６３２，７６７号明細書；国際公開第９７／２３２１６号パンフレット；仏国特許発明第２，５３４，５８０号明細書；Ｙが結合であり、Ｘが窒素を表す場合：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１３２８５−１３３００；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１０５２−１０５６；米国特許第２，９２２，７８８号明細書によって合成されることが可能である。
【００４９】
式（Ｉ）又は式（ＩＩＩ）又は後者の保護誘導体の何れかのシス−及びトランス−異性体の分離は、従来の方法、例えばクロマトグラフィ及び／又は結晶化によって実施され、式（ＩＩＩ）のシス−又はトランス−異性体は純粋なシス−又はトランス−異性体をアルキル化剤として使用することにより調製されることが可能である。
【００５０】
得られた式（Ｉ）の誘導体は、一定の場合、更なる置換基を導入する及び／又は改質する及び／又は既存のものを除去することにより別の式（Ｉ）の化合物へ変換することが可能である。例えば、Ｒ１及び／又はＲ２及び／又はＲ３を表すメトキシ基からメチル基を分離することでフェノール誘導体が得られる。メチル基の分離は、例えばジクロロメタン中の三臭化ホウ素で実施されることが可能である。シアノ基を含む式（Ｉ）の化合物は例えばジメチルスルホキシド中の水素過酸化物でそれらを加水分解することでアミドへ、或いはガス状の水素塩化物とそれらを第一にエーテル中で反応させ、次に得られたイミノエステルをアンモニアと反応させることによりアミジンへ変換すること等が可能である。
【００５１】
式（Ｉ）のスルホンアミド誘導体はまた、固体担体上に調製されることが可能である：
ｉ）式（ＶＩ）の化合物（ここにおいて、Ｒ６は水素又は保護基を表し、例えばシリル又はテトラヒドロピラニルである）は式（Ｖ）のポリスチレン樹脂（ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は同じであるか又は異なっていてよく、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ以外の水素又はメトキシ基を表す）に還元剤、例えばＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＢＨ３ＣＮによる還元アミノ化によって接続され；
ｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物（ここにおいて、Ｒ６の意図することは式（ＶＩ）に対して上記したとおりである）の末端ヒドロキシ基のハロゲン化剤、例えばＰＰｈ３Ｂｒ２、ＰＰｈ３Ｉ２によるハロゲン化、望ましくは臭素化、あるいはもしそれが保護されている場合、保護基をハロゲン化の前に除去し、その結果式（ＶＩＩＩ）の固体相化合物（ここにおいて、Ｚはハロゲン、望ましくは臭化物を表し、Ｒ４及びＲ５の意図することは式（Ｖ）に対して上記したとおりである）が生じ；
ｉｉｉ）異なるスルホクロライドである式（ＩＩ）（ここにおいて、Ｑの意図することは式（Ｉ）（第一連結ステップ）に対して上記したとおりである）によって式（ＶＩＩＩ）の化合物をスルホニル化し；
ｉｖ）式（ＩＸ）の化合物（ここにおいて、Ｚ，Ｒ４及びＲ５の意図することは式（ＶＩＩＩ）に対して上記したとおりであり、Ｑの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりである）によって式（ＩＶ）（ここにおいて、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＹの意図することは式（Ｉ）（第二連結ステップ）に対して上記したとおりである）の第二アミンをアルキル化し；
ｖ）式（Ｘ）の固体−相化合物（ここにおいて、Ｑ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ及びＹの意図することは式（Ｉ）に対して上記したとおりであり、Ｒ４及びＲ５の意図することは式（Ｖ）に対して上記したとおりである）から式（Ｉ）の生成物を酸性分離によって遊離させる。
【００５２】
この合成的ルートは、参考図１によって表示される。
【００５３】
【化１１】
2005504126.tif 000010
【００５４】
本発明はまた、活性成分として式（Ｉ）の化合物を含む薬理学的組成物に関する。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ３受容体、への親和性を示すことが見出されており、そのような受容体の変調による疾患状態、例えば精神病又は眼科系疾患の治療において有効であることが予期される。式（Ｉ）の化合物はドーパミンＤ２よりＤ３受容体への親和性が大きいことが見出されている。従って、式（Ｉ）の化合物はＤ３受容体の選択的モジュレータとして有利に使用され得る。
【００５６】
ドーパミン作動性神経伝達物質システムの機能障害は、精神分裂症、パーキンソン病及び薬物乱用といった神経精神病学的疾患のいくつかの病状に関係している。ドーパミンの効果は、Ｄ１−（Ｄ１，Ｄ５）又はＤ２−（Ｄ２，Ｄ３，Ｄ４）のファミリに属している少なくとも５つの異なったドーパミン受容体を経て仲介される。Ｄ３受容体は、脳のドーパミン作動システムにおいて特徴のある分布を有することを示している。すなわち、側坐核及びカエハ島といった一定の辺縁構造において高密度につかった。従って、Ｄ３受容体が選択的に標的を設定することは、ドーパミン作動性機能をより選択的に変調するための有望な方法であり得、そして、その結果、精神分裂症、感情又は認識機能障害及び中毒症(Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｐ．等：Ｎａｔｕｒｅ,１９９０，３４７，１４６;Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．−Ｃ．等:Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．,１９９３，１６，２９５；Ｌｅｖａｎｔ，Ｂ．：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９９７，４９,２３１)、中毒症(Ｐｉｌｌａ，Ｃ．等：Ｎａｔｕｒｅ,１９９９，４００，３７１)及びパーキンソン病(Ｌｅｖａｎｔ，Ｂ．等：ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ，１９９９，１２，３９１)又は痛み（Ｌｅｖａｎｔ，Ｂ．等：Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．,２００１，３０３，９)のようないくつかの異常状態における成功した治療的診療のための有望な方法であり得る。ドーパミンＤ３受容体はまた、眼圧の制御に関係し、これらの受容体におけるアゴニストは眼圧を減らすことができ(Ｃｈｕ，Ｅ．等：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２０００，２９２，７１０)、従ってＤ３受容体アゴニストは、緑内障の治療のために有効であり得る。
【００５７】
式（Ｉ）のあるの化合物がドーパミンＤ３受容体アンタゴニストであることが見出されており、他のものはアゴニスト又は部分的アゴニストであり得る。
【００５８】
本発明の更なる態様において、ドーパミンＤ３受容体の変調による病気、例えば精神分裂症、分裂−情動障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、パーキンソン病のような心室壁疾患、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、うつ病、不安症、記憶障害、性的機能不全、薬物依存症及び眼科系疾患の治療における、例えば精神病の治療方法が提供される、これは式（Ｉ）の化合物又はその生理的に受け入れられる塩の有効量を必要とする被験者に投与することからなる。
【００５９】
本発明はまた、ドーパミンＤ３受容体の変調を要する病気の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物の使用を提供する。
【００６０】
本発明によるＤ３アゴニスト又は部分的アゴニストは、薬物乱用（例えばコカイン乱用等）及び眼病（例えば緑内障）の治療において好適に使用される。
【００６１】
本発明によるＤ３アンタゴニストは、精神分裂症、分裂−情動障害、心因性うつ病、躁病、偏執性及び妄想性障害、例えばパーキンソン病のような心室壁疾患、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、うつ病、不安症、記憶障害、性的機能不全、薬物乱用、痛みの治療において好適に使用される。
【００６２】
薬剤の使用のために、式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物が、標準の薬理学的組成物として通常投与される。本発明は、従って、更なる態様において、式（Ｉ）の新規の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物及び一つ以上の生理的に受け入れられる担体からなる薬理学的組成物を提供する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物は、如何なる便利な方法、例えば経口、非経口、口腔、舌下、鼻、直腸又は経皮投与によって投与され得、そしてその結果改造された薬理学的組成物によって投与され得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物、及び経口投与されるとき活性を示すその生理的に受け入れられる塩は、液状又は固形、例えばシロップ、懸濁液又は乳剤、タブレット、カプセル及びトローチ剤として形成されることが可能である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物の液剤は、一般的に式（Ｉ）の化合物又はそれらの生理的に受け入れられる塩の好適な液体担体、例えば水、エタノール又はグリセリンのような水性溶媒、或いはポリエチレングリコール又は油のような非−水性溶媒における懸濁液又は溶液から構成される。剤形はまた、懸濁剤、防腐剤、香料又は着色剤を含み得る。
【００６６】
タブレットの固体形態の組成物は、固形製剤を調製するために通常使用される如何なる好適な薬理学的担体も使用して調製することが可能である。そのような担体の例としてはステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖、セルロース等が挙げられる。
【００６７】
カプセルの固体形態の組成物はお決まりのカプセル化手順を使用して調製されることが可能である。例えば、活性成分を含むペレットが、標準的な担体を使用して調製され、それから硬いゼラチンのカプセル中に充てんされることが可能である；別の方法として、分散物又は懸濁物は如何なる好適な薬理学的担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩又は油を使用して調製されることが可能であり、分散物又は懸濁物はそれから軟かいゼラチンのカプセルに充填される。
【００６８】
典型的な非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物の溶液又は懸濁物、或いはその生理的に受け入れられる塩を無菌の水性担体又は生理的に受け入れられる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油又は胡麻油中に存在するものから成る。別の方法として、水溶液は凍結乾燥され、それから投与の直前に好適な溶媒で戻すことが可能である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を含む本発明の鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として都合よく形成され得る。本発明のエアロゾル製剤は典型的には生理的に受け入れられる水性又は非水性溶媒中に式（Ｉ）の化合物の存在する水溶液又は細かい懸濁物から成り、通常単回又は複数回投与の量で存在し、密閉容器は無菌の形態であり、これは噴霧装置と共に使用するためにカートリッジ又は詰め替えという形態を取ることが可能である。別の方法として、密封容器は単回投与鼻吸入器又は絞り弁を取り付けたエアロゾルディスペンサのような単一投薬装置であってもよく、これは一旦容器の中身が排出されると処分することを目的としている。投薬形態がエアロゾルディスペンサから成る場合、例えば圧縮空気又は有機圧縮不活性ガス（例えばフルオロクロロ炭化水素）のような圧縮ガスでありえる圧縮不活性ガスを含む。エアロゾル投与形態はまた、ポンプ−噴霧器という形を取ることも可能である。口腔又は舌下投与に好適な式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物としてはタブレット、トローチ及び香錠（ｐａｓｔｉｌｌｅ）が挙げられ、ここにおいて活性成分は糖及びアカシア、トラガカント又はゼラチン及びグリセリン等のような担体で形成される。
【００７０】
直腸投与用の式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を含む本発明の組成物はカカオ脂のような従来の坐薬基材を含む坐薬の形態であると都合がよい。
【００７１】
経皮投与用の式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を含む本発明の組成物としては軟膏、ゲル及び傷当てが挙げられる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を含む本発明の組成物は望ましくはタブレット、カプセル又はアンプルのようなユニット投与形態である。
【００７３】
経口投与用の本発明の各投与ユニットは、遊離塩基として計算して望ましくは１乃至２５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を含む。
【００７４】
非経口投与用の本発明の各投与ユニットは、遊離塩基として計算して望ましくは０．１乃至２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物を含む。
【００７５】
生理的に受け入れられる化合物式（Ｉ）及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物は、通常（成人患者の）毎日の投薬計画に沿って、例えば１ｍｇ乃至５００ｍｇ、望ましくは１０ｍｇ乃至４００ｍｇ、例えば１０及び２５０ｍｇの経口投与、又は式（Ｉ）の化合物及び／又はその幾何異性体及び／又は立体異性体及び／又はジアステレオマー及び／又は生理的に受け入れられる塩及び／又は水和物及び／又は溶媒和化合物の遊離塩基として計算して０．１ｍｇ乃至１００ｍｇ、望ましくは０．１ｍｇ乃至５０ｍｇ、例えば１乃至２５ｍｇの静脈注射、皮下又は筋肉内投与といったように投与される。本発明の化合物は、日に１乃至４回投与され得る。本発明の化合物は、好適には連続的な治療の期間の間、例えば一週間又はそれ以上の間投与され得る。
【００７６】
受容体結合分析
１．Ｄ３受容体の結合
リガンドとして［３Ｈ］−スピペロン（０．４ｎＭ）を、そして非特異的結合の決定のためにハロペリドール（１０Ｍ）を使用して、Ｓｆ９細胞に表れるラット組み換えＤ３受容体で結合研究を実施した。ｒＤ３受容体（Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ−１８１）のためのリサーチバイオケミカルインターナショナル（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）分析プロトコールによって、分析を実行した。
【００７７】
２．Ｄ２受容体の結合
ラットの線条体組織に対する［３Ｈ］−スピペロン（０．５ｎＭ）の結合を、シーマン（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９８４，４３  ２２１−２３５）の方法によって測定した。非特異的結合を、（±）−スルピリド（１０μＭ）の存在下決定した。
【００７８】
本発明の化合物のＤ３及びＤ２受容体の結合データを、表１に列挙する。
【００７９】
【表１】
2005504126.tif 000011
【００８０】
ドーパミンＤ２及びアルファ−１受容体における優先遮断を備えた第１世代抗精神病薬化合物（例えばクロルプロマジン及びハロペリドール）の最も顕著な副作用は、遅発性ジスキネジー及び起立性低血圧症である。前者は大脳基底核中のＤ２受容体が遮断された結果であり、後者はアルファ−１受容体の拮抗作用の結果である。
【００８１】
表１の化合物は、Ｄ３受容体の強力なリガンド（ＩＣ−５０値は、０．３及び５．５ｎＭの間である）であって、Ｄ２受容体の５乃至４７０倍の選択性を示す。さらに、化合物はＤ３受容体の性能及びＤ２への選択性に関して有益な側面を有する。従って、Ｄ２受容体に関連する副作用が本発明の化合物の治療のための利用の過程で全く発生しないか或いは非常に軽減されることが予期される。
【００８２】
本発明は、以下の限定されない実施例によって、さらに例示される。
【００８３】
実施例１
１−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
２．４２ｇ（１３ｍｍｏｌ）の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及び６．０ｇ（７０ｍｍｏｌ）のピペラジンを５０ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解させ、溶液を一日の間還流した。混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、次に乾燥させ、真空にて蒸発乾固させ、８５−８７℃にて融解する表題の化合物２．９６ｇ（収率８９．２％）を生じさせた。
【００８４】
実施例１
トランス−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．６３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン及び０．６ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のトランス−２−｛１−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−アセトアルデヒドをジクロロエタン（３５ｍｌ）に溶解し、０．７９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを徐々に添加し、反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次に２０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し、真空にて蒸発乾固させた。沈殿物をアセトニトリルから再結晶し、融点１３９−１４０℃の表題の化合物１．０３ｇ（収率８５．８％）を生じさせた。
【００８５】
以下の化合物を実施例１と同様の方法で調製した：
トランス−（４−｛２−［４−（３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１７１−１７２℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１３０−１３２℃
トランス−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１４４−１４５℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１０７℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１２８℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−シアノ−フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１１５−１１６℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１１２−１１３℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルメトキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１０７℃
トランス−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，融点：１１８−１１９℃
【００８６】
実施例２
トランス−３−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
１．０３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のトランス−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル-フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをガス状塩酸で飽和した１０ｍｌの酢酸エチルを用いて１０℃でデプロテクトし、沈殿物を濾過し、２６０℃以上で融解する表題の化合物のジヒドロクロライドの塩０．９４ｇ（収率９８％）を生じさせた。
【００８７】
以下の化合物を実施例２と同様の方法で調製した：
トランス−４−｛２−［４−（３−メトキシ-ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル}-シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：＞２８０℃
トランス−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２８０℃
トランス−４−｛２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２６４−２６５℃
トランス−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル-フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２６８℃
トランス−４−｛２−［４−（３−フルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２８６−２８７℃
トランス−４−｛２−［４−（３−シアノ−フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２５７−２５８℃
トランス−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル-フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２６０−２６４℃
トランス−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル-フェニルメトキシ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２６２℃
トランス−４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル-フェノキシ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルアミン  ジヒドロクロライド，融点：２９４℃
【００８８】
実施例３
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ピリジン−３−スルホンアミド（７０００１５０３）
０．３８ｇ（１ｍｍｏｌ）のトランス−３−｛４−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、次に０．４２ｍｌの（３ｍｍｏｌ）トリエチルアミンに続いて０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のピリジン−３−スルホクロリド塩酸塩を加えた。混合物を２４時間撹拌し、１０％自重炭酸ナトリウム溶液によって二度洗浄し、乾燥しそして真空にて蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルで精製し、１０％のエタノール／クロロホルムで溶出し、次に表記の化合物のジヒドロクロライドの塩に変換した。０．３２ｇ（収率５４％）、１９４−１９５℃にて融解。
【００８９】
以下の化合物を実施例３と同様の方法で調製した：
トランス−Ｎ’−（４−｛２−［４−（３−メトキシ-ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド塩酸塩，融点：２４３−２４６℃    （７０００１４８８）
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩，融点：２６０−２６２℃    （７０００１４９２）
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩，融点：２２３℃    （７０００１５５２）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−メトキシ-ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミドジヒドロクロライド,融点：２１９℃    （７０００１７３７）
トランス−５−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−チオフェンスルホンアミド塩酸塩，融点：１８１℃    （７０００１７６６）
トランス−Ｎ’−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルファミド，融点：８３−８５℃    （７０００１７８８）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−メトキシ-ビフェニル−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブタンスルホンアミド塩酸塩，融点：２１５−２１８℃    （７０００１４８５）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブタンスルホンアミド塩酸塩，融点：２２８−２２９℃    （７０００１５９６）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリンプロパンスルホンアミド  ジヒドロクロライド，融点：２１８−２２０℃    （７０００１９３４）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド  ジヒドロクロライド，融点：１８３−１８６℃    （７０００１９３５）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジクロロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド  ジヒドロクロライド，融点：２７２−２７４℃    （７０００２１２７）
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド，融点：１４５℃    （７０００１５３９）
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド，融点：１０９℃    （７０００１６８６）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド  ジヒドロクロライド，融点：１０２℃    （７０００２０６０）
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド，融点：１５０−１５１℃    （７０００１３１７）
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−シアノ−フェニルメチル)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩，融点：１０１℃    （７０００１７７５）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−トリフルオロエタンスルホンアミド塩酸塩，融点：１９８℃    （７０００１５９５）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブタンスルホンアミド塩酸塩，融点：１９８℃    （７０００１５８８）
トランス−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩，融点：２３７−２３９℃    （７０００１５８９）
トランス−Ｎ’−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド塩酸塩，融点：１６９−１７１℃    （７０００１５９０）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルメトキシ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド  ジヒドロクロライド，融点：７３℃    （７０００１８７３）
トランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ピリジンスルホンアミド  ジヒドロクロライド，融点：９８℃    （７０００１８７５）
【００９０】
実施例４
トランス−Ｎ−｛４−［２−［４−（３−アミノカルビル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ピペリジニル］−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ピリジンスルホンアミド（７０００２０８０）
０．３７ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のトランス−Ｎ−（４−｛２−［４−（３−シアノ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ピリジン−３−スルホンアミドを２ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、８０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加し、０．１５ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を２０℃の温度を保持しながら滴下した。２時間の撹拌の後、２０ｍｌの水を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、融点１９１℃の表題の化合物を生じさせた（０．２ｇ；５３％）。
【００９１】
実施例５
重合−結合  トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エタノール
５ｇの２−（４−ホルミル−３−メトキシ）フェノキシエチル  ポリスチレン（１．１２ｍｍｏｌ／ｇ）樹脂を１５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁した。振とうした懸濁物へ３．５ｇ（４．５当量）のトランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エタノールを添加し、続いて４．５ｍｌの酢酸を滴下した。１．２ｇ（１当量）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を１５分以内で少しずつ加えた。撹拌３時間後、更に０．６ｇ（０．５当量）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を一度に加えた。撹拌を一晩続けた。混合物を濾過し、樹脂を以下の溶液で順に洗浄した（１００ｍｌ、各２回）：ジクロロメタン、メタノール、１０％トリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液、メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル。
【００９２】
実施例６
重合−結合  トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチルブロマイド
２０ｍｌのジクロロメタンに１．４５ｇ（５当量）トリフェニルホスフィン及び０．２８ｍｌの（５当量）Ｂｒ２を混合し新たに調製された混合物を１ｇの重合−結合  トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エタノール及び０．３８ｇ（５当量）の１−Ｈ−イミダゾールへ添加した。懸濁物を１８時間振とうし、濾過しそして樹脂を以下の溶媒で順に洗浄した（２０ｍｌ、各２回）：ジクロロメタン、メタノール、１０％トリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液、メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル。
【００９３】
実施例７
重合−結合  トランス−４−ブロモ−Ｎ−[４−（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキシル]−ベンゼンスルホンアミド
２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１ｇの重合−結合  トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチルブロマイドへ、１０ｍｇのジメチルアミノピリジン、０．０７ｍｌ（５当量）トリエチルアミン及び０．１３ｇ（５当量）４−ブロモベンゼンスルホクロライドを添加した。混合物を１８時間振とうし、濾過しそして樹脂を以下の溶媒で順に洗浄した（１０ｍｌ、各２回）：テトラヒドロフラン、メタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド。
【００９４】
実施例８
重合−結合  トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
２ｍｌのジメチルホルムアミド中の重合−結合  トランス−４−Ｎ−［４−（２−ブロモ−エチル）−シクロヘキシル］−ベンゼンスルホンアミドへ、６５ｍｇ（５当量）の１−（２−メトキシフェニル)-ピペラジン及び０．０６５ｍｌ（５当量）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を１８時間９０℃にて振とうした。樹脂を濾過し、以下の溶媒で順に洗浄した（１０ｍｌ、各２回）：ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン。
【００９５】
実施例９
トランス−４−ブロモ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
ジクロロメタンの１０％ＴＦＡ２ｍｌ中にて２時間振とうすると同時に、生成物を樹脂から分離した。混合物を濾過し以下の溶液で順に洗浄した（１０ｍｌ、各２回）：ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタン及びメタノール。濾過を真空中にて蒸発させ、表記の生成物を生じさせた。
【００９６】
ＬＣ／ＭＳ分析を、ＨＰ１１００二成分勾配システムを使用して実行し、ケムステーション（ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ）ソフトウェアによって制御した。ＨＰダイオードアレイ検出器をλ＝２４０ｎｍのＵＶスペクトルを得るために用いた。流速１ｍｌ／分の性能（純度、利用率）を備えた５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍのカラムのディスカバリーＣ１６‐アミドで分析クロマトグラフの実験を行った。全ての実験を、エレクトロスプレー・イオン化ソースを備えたＨＰ  ＭＳＤ単一四重質量分析計（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｌｅ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を、構造を決定するために用いて実行した。
【００９７】
［ｋ’＝ｔＲ-ｔ０／ｔ０  ｔＲ＝保持時間
ｔ０＝溶出剤保持時間］
ｋ’＝利用率
【００９８】
表２中の以下の化合物を実施例５−９と同様の方法で調製した。
【表２】
2005504126.tif 000012
【００９９】
【表３】
2005504126.tif 000013
【０１００】
実施例１０
薬剤の処方
ａ）静脈注射
式（Ｉ）の化合物                                    １−４０ｍｇ
緩衝液                                              ｐＨ約７まで
溶媒／錯化剤                                        １００ｍｌまで
【０１０１】
ｂ）ボーラス注射
式（Ｉ）の化合物                                    １−４０ｍｇ
緩衝液                                              ｐＨ約７まで
補助溶剤                                            ５ｍｌまで
緩衝液：好適な緩衝液は、例えばクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸を含む。
溶媒：典型的には水、しかしながらシクロデキストリン（１−１００ｍｇ）及び、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びアルコールのような補助溶剤を含んでいてもよい。
【０１０２】
ｃ）錠剤
式（Ｉ）の化合物                                    １−４０ｍｇ
希釈液／濾過（サイクロデキストリンを含んでもよい）  ５０−２５０ｍｇ
結合剤                                              ５−２５ｍｇ
錠剤分解物質（サイクロデキストリンを含んでもよい）  ５−５０ｍｇ
潤滑剤                                              １−５ｍｇ
サイクロデキストリン                                １−１００ｍｇ
希釈液：例えば、微結晶セルロース、ラクトースデンプン。
結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。
錠剤分解物質：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
潤滑剤：例えば、マグネシウムステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウム。
【０１０３】
ｄ）口腔懸濁物
式（Ｉ）の化合物                                １−４０ｍｇ
懸濁剤                                          ０．１−１０ｍｇ
希釈液                                          ２０−６０ｍｇ
防腐剤                                          ０．０１−１．０ｍｇ
緩衝液                                          ｐＨ約５−８まで
補助溶剤                                        ０−４０ｍｇ
香料                                            ０．０１−１．０ｍｇ
色素                                            ０．００１−０．１ｍｇ
懸濁剤：例えば、キサンタンガム、微結晶セルロース。
希釈液：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。
防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウム。
緩衝液：例えば、クエン酸塩。
補助溶剤：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、サイクロデキストリン。
【国際公開パンフレット】
2005504126.tif 000018
2005504126.tif 000019
2005504126.tif 000020
2005504126.tif 000021
2005504126.tif 000022
2005504126.tif 000023
2005504126.tif 000024
2005504126.tif 000025
2005504126.tif 000026
2005504126.tif 000027
2005504126.tif 000028
2005504126.tif 000029
2005504126.tif 000030
2005504126.tif 000031
2005504126.tif 000032
2005504126.tif 000033
2005504126.tif 000034
2005504126.tif 000035
2005504126.tif 000036
2005504126.tif 000037
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2005504126.tif 000040
2005504126.tif 000041
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2005504126.tif 000043
2005504126.tif 000044
2005504126.tif 000045
2005504126.tif 000046
2005504126.tif 000047
2005504126.tif 000048
2005504126.tif 000049
2005504126.tif 000050
【国際調査報告】
2005504126.tif 000051
2005504126.tif 000052
2005504126.tif 000053
2005504126.tif 000054