(57)【要約】式(I)（G、X、L、Q、n及びYは、本出願で定義される）の新規な芳香族化合物が開示される。この化合物は、慢性の炎症性疾患のような炎症を伴う疾患又は病理状態の治療に有用である。該化合物を含有する医薬組成物及び該化合物の製造方法も開示される。
2005504727.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物及びそれらの製薬的に許容性の誘導体。
【化１】
2005504727.tif 000027
（式中、
Eは、-O-、-NH-及び-S-から選択され；
Gは、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモニル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arは、
フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5で置換されていてもよく；
Xは、
任意に、1〜2個のオキソ基或いは1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル；
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（れぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Yは、
結合又はC1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のC原子は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり；ここで、Yは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、アミノ、イミノ、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく）で置換されていてもよく；
Zは、
アリール、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル若しくはテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノイル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、上記Zは、それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよく）、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよく）で置換されていてもよく；
或いはZは、任意に、1〜3個のアミノ又はアミノ-C1-3アルキル（該N原子は、任意に、独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一若しくは二置換されていてもよく）で置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、ぞれぞれ任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい；
或いはZは、任意に、このパラグラフで上述した通りの1〜3個のアリール、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順番に任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい;
或いはZは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3 アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよく）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
各R1は、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-10アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよい）であり、かつ前記C1-10アルキルは、任意に、1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよく；上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン、C1-6アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はNH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ、及びモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい；
或いはR1は、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよく、上記基は、それぞれ1〜5個のハロゲン、C1-6アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルで置換されており；該C3-10分岐若しくは不分岐アルケニルは、任意に、O、N及びS(O)mから選択される1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
オキソ、ニトリル、ハロゲン；
3個のC1-4アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリル；又は
C3-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、1個以上のメチレン基は、任意に、O、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、1個以上のC1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり;
各R2、R4及びR5は、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-6アシル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（ぞれぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、C1-3アルキル-S(O)m（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はフェニル-S(O)m；
C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；
又はアミノ-S(O)m-（該N原子は、任意に、独立的にC1-6アルキル又はアリールC0-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はアミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-6アシル、C1-6アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一若しくは二置換されていてもよい）であり、このパラグラフの上記アルキル及びアリールは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜2個のC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい；
各R3は、独立的に、
(J)p-L-S(O)m-N(L)-、[(J)p-L]2N-S(O)m-、[(J)p-L]2N-であり、
ここで、R3では、
Jは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル；
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；
フェニル、ナフチル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリールであり；
或いはJは、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンズオキサゾリル、シクロヘキサノベンズオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであり；
ここで、上記Jは、それぞれ任意に、1〜3個のR6で置換されていてもよく；
各R6は、独立的に、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル（それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、ニトリル又はアミノ（任意に、C1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR6は、アミノ（任意に、C1-6アルキル、C1-6 アシル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロ環若しくはC0-6 アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ又はニトリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；このパラグラフ内の上記ヘテロ環及びヘテロアリールは、独立的に、Jについて上述したものから選択され；
Lは、
結合、水素、オキシ、C1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のC原子は、任意に、O、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり；
ここで、各Lは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、アミノ、イミノ、グアニジノ、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい；
但し、R3が[(J)p-L]2N-の場合、LとNの組合せは、以下の構造を形成し得ず；
【化２】
2005504727.tif 000028
m及びpは、それぞれ独立的に0、1又は2であり；
Wは、O又はSである）
【請求項２】
式中、
Eが、-NH-であり；
Wが、Oである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリル（それぞれ任意に、1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよい）であり；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい；
かつ、
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノイル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、任意に、1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよい；
或いはZが、任意に、このパラグラフで上述した通りのフェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順番に任意に、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3 アルコキシC1-3 アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）C1-6分岐若しくは不分岐アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)mであり、ここで、該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよく；
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（1個以上のC原子が任意にO、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYが、任意に、独立的にニトリル又はオキソで置換されていてもよい；
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、それぞれ任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよく；或いは
Zが、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、ニトリルC1-3アルキル又はアミノ（C1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されている）であり；
各R1が、独立的に、
任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5分岐若しくは不分岐アルキル （ここで、1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記C1-5 アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（それぞれ任意に、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）、C1-3アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル及びC1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似体；
オキソ；
任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-4アルキニル（ここで、1個以上のメチレン基は、任意に、Oで置換されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、C1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
又は
3個のC1-2アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリルであり；
各R2が、独立的に、
C1-4アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-4アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、メチル-S(O)m、エチル-S(O)m（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニル-S(O)mであり；
或いはR2が、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されていてもよい）、ニトリル、ニトロ又はアミノである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、3-オキソ-3、4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、ベンズオキサロリル、2,3-ジヒドロベンズオキサゾール-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、かつXが、Arの4-位に結合しており；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、O-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、
CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピロリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、C1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、C1-3アルキル、N、N-ジC1-3アルコキシC1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル又はニトリルC1-3アルキルであり；
R1が、
任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル（ここで、1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（任意に、C1-3アルコキシで置換されていていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていもよい）、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）；又はメチルで置換されている2-テトラヒドロフラニル；又は
トリメチルシリル;
プロピニル（ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン-2-イルオキシで置換されている）であり；
R2が、
C1-4アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで置換されている）、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、メチルスルホニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルであり；
かつ、
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びオキサゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；或いはそれぞれの類似体（ここで、1〜3個の環メチレン基は、 独立的にO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されている）であり；
上記Jは、それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよい；
Lが、
C1-6アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、オキソ、アミノ、イミノ及びヒドロキシで置換されていてもよい）；
mが、2であり；かつ
pが、0、1又は2である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、5-インドリル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、ベンズオキサロリル、2,3-ジヒドロベンズオキサゾール-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル又は2-ナフチルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Xが、
イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、ジオキソラン-2-イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピロリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、N,N-ジメトキシエチルアミノ、アセチルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルであり；
R1が、
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル、フェニル、テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、2,2-ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルであり；
R2が、
C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m 又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、メチルスルホニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルであり；
各R3 が、 独立的に、
(J)0-1-L-S(O)2-N(L)- 、[(J)0-1-L]2N-であり、
ここで、R3では、
Lが、水素、オキシ、C1-6アルキル、C1-5アルコキシ、アミドC1-5アルコキシ、アミドC1-5アルキル、C1-5アルキルイミノ又はC1-5アルキルスルホニルであり；
Jが、前記実施形態で上述した通りであり；かつ
R6が、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ又はオキソである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
Xが、ピリジニルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブテニル、フェニル、ナフチル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル、イソキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、チアゾリル、4,5-ジヒドロ-チアゾリル又はイソチアゾリルであり、
上記Jは、それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよく；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、テトラヒドロフラニル又はピリジニルであり；
Lが、
水素、C1-6アルキル、C1-5アルコキシ、アミドC1-5アルコキシ、アミドC1-5アルキル、C1-5アルキルイミノ又はC1-5アルキルスルホニルであり；
R6が、
チオモルフォリノ、モルフォリノ、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリンジニル（それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノ（任意に、C1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR6が、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノC1-3アシル、アミノ（任意に、C1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、ベンジルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ又はオキソである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、
Xが、ピリジニル（該3-ピリジニル位によってArに結合している）であり；
かつ
Jが、
フェニル、モルフォリン-4-イル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル又はシクロブテン-1-エニル（前記シクロブテン-1-エニルは、任意に、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、チオモルフォリン-4-イル、モルフォリン-4-イル、モルフォリン-4-イルエチル、ピロリジン-1-イル（任意に、ヒドロキシで三置換されていてもよい）又はジメチルアミノで置換されていてもよい）である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物：
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-C-フェニル-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
N-メタンスルホニル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-アセトアミド;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸メチルエステル;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミジン;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステル;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸2-メトキシ-エチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-メタンスルホンアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N-メチルアセトアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-メタンスルホンアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N-シクロプロピルメチルアセトアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N-シクロプロピル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-エチル-メタンスルホンアミド;
N-[5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニルスルファモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド;
チオフェン-2-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド;
プロパン-2-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニルスルファモイル)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-メチル1H-イミダゾール-4-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
5-ブロモ-チオフェン-2-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-ジエチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-(2-ベンジルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-ジメチルアミノエチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-(2-ベンジルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-チオモルフォリン-4-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルフォリン-4-イル-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルフォリン-4-イル-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-ジエチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-3-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-メトキシ-フェニル}-3-{4-[6-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-3-[2-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-メトキシ-フェニル}-3-{4-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-ピロリジン-1-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-ピペリジン-1-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-ピペリジン-1-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
n-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-メタンスルホンアミド
から選択される化合物及びそれらの製薬的に許容性の誘導体。
【請求項１０】
該化合物が、以下の化合物：
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-C-フェニル-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
N-メタンスルホニル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミジン;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N-メチル-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア
から選択される請求項９に記載の化合物及びそれらの製薬的に許容性の誘導体。
【請求項１１】
該化合物が、以下の化合物：
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア
から選択される請求項９に記載の化合物及びそれらの製薬的に許容性の誘導体。
【請求項１２】
製薬的に有効量の請求項１に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
サイトカイン媒介疾患又は状態の治療方法であって、このような治療が必要な患者に、治療的に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
前記サイトカイン媒介疾患又は状態が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、毒物ショック症候群、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、接触皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、外傷性関節炎、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、喘息、脳卒中、心筋梗塞、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎、壊死性全腸炎、及び血液透析、白血球交換療法及び顆粒球輸血関連症候群から選択される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、骨関節炎、クローン病、乾癬、潰瘍性大腸炎、骨粗しょう症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記疾患が、リウマチ性関節炎、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全から選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ）適切な塩基を有する適切なハロゲ化溶媒中、0〜85℃で2〜24時間、アリールアミンをフェニルクロロホルメートと反応させる下記工程：
【化３】
2005504727.tif 000029
ｂ）工程ａ）の生成物を単離し、引き続き、非プロトン性無水溶媒中、0〜110℃で2〜24時間、以下に示されるアリールアミンと反応させて、前記式(I)の化合物を生成する下記工程：
【化４】
2005504727.tif 000030
（ここで、Eは、N-Hであり、Wは、Oであり、かつG、Ar、X、Y及びZは、請求項１で定義した通りである）
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
この発明は、炎症プロセスに関与するサイトカインの生産を阻害し、ひいては慢性の炎症性疾患のような炎症を伴う疾患及び病理状態の治療に有用な新規化合物に関する。この発明は、これら化合物の製造方法及びこれら化合物を含んでなる医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腫瘍壊死因子（TNF）及びインターロイキン-１（IL-1）は、集合的に炎症誘発性サイトカインと呼ばれる重要な生物体である。これらは、いくつかの他の関連分子と一緒に感染物質の免疫認識に関連する炎症応答を媒介する。炎症応答は、病原性感染の制限及び制御で重要な役割を果たす。
【０００３】
炎症誘発性サイトカインのレベル上昇は、毒物ショック症候群、リウマチ性関節炎、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸疾患のような多くの自己免疫疾患にも関連する（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51）。これらの病気では、炎症の慢性的な上昇が、観察される多くの病態生理学を悪化させ或いは引き起こす。例えば、リウマチ性滑液膜組織が炎症性細胞に浸潤されると、軟骨及び骨の破壊をもたらす（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-38）。有力かつ一般に認められたこれら病気で可能な薬物処置は、TNF（その分泌された無細胞型ではTNFαとも呼ばれる）及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインの低減である。現在、多くの抗−サイトカイン療法が臨床試験されている。多数の自己免疫疾患でTNFαに対するモノクロナール抗体による効力が実証されている（Heath, P., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody" IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, 1997年4月24-5日）。これらは、リウマチ性関節炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む（Rankin, E.C.C.ら, 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 及び Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524)。このモノクロナール抗体は、可溶性TNFαと、TNFに結合している膜の両者に結合することで機能すると考えられる。
【０００４】
TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が設計されている。このアプローチは、TNFαに対するモノクロナール抗体について上述したアプローチと同様であり、両物質が可溶性TNFαに結合することによって、その濃度を減少させる。最近、Enbrel（Immunex, Seattle, WA）と呼ばれるこの構成の一変形が、リウマチ性関節炎の治療のIII期臨床試験で効力を実証した（Browerら, 1997, Nature Biotechnology 15: 1240)。TNFα受容体の別の変形、Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)は、アレルギー性肺炎及び急性肺損傷の種々の動物モデルでの効力を実証した。Ro 45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に融合され、真核細胞内で発現される可溶性55 kDa ヒトTNF受容体から構築される組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００５】
IL-1は、大多数の病気プロセスにおける免疫エフェクター分子として関係があるとされている。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)は、ヒト臨床試験で研究されていた。リウマチ性関節炎の治療で効力が実証されている(Antril, Amgen)。III期臨床試験では、IL-1raが敗血症性ショック症候群を伴う患者の死亡率を減少させた(Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492)。骨関節炎は、関節軟骨の破壊を特徴とする緩徐な進行性疾患である。IL-1は、関節液内及び骨関節炎の関節の軟骨マトリックス内で検出される。IL-1のアンタゴニストは、関節炎の種々な実験モデルで軟骨マトリックス成分の分解を減らすことが示された(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58)。一酸化窒素(NO)は、心臓のホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒介物質であり；最近、それが骨の再構築の調節に重要な効果を有することが示された。IL-1及びTNFのようなサイトカインは、NO生産の強力な刺激因子である。NOは、骨芽細胞と骨芽細胞系列の細胞に影響する骨中の重要な調節分子である(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インシュリン依存性糖尿病につながるβ-細胞破壊の促進は、IL-1への依存を示す。この障害のいくつかは、プロスタグランジン及びトロンボキサンのような他のエフェクターを通じて媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナーゼIIと誘導性一酸窒素シンセターゼ発現の両者のレベルを制御することでこのプロセスを達成することができる(McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。
【０００６】
サイトカイン生産のインヒビターは、誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現は、サイトカインによって増えることが示されており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられる(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888)。従って、IL-1のようなサイトカインのインヒビターは、現在よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで治療している障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害は、炎症及び心臓病の症状のみならず急性及び慢性疼痛を含む。
【０００７】
進行中の炎症性腸疾患(IBD)の間に数種のサイトカインの上昇が示されている。IBDを患っている患者には、腸のIL-1とIL-1raの粘膜不均衡が存在する。内因性IL-1raの不十分な生産が、IBDの病原性に寄与しているかもしれない(Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域全体にわたるβ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維変化及びコリン作動性機能障害の存在を特徴とする。アルツハイマー病で見られる構造及び代謝障害は、IL-1の持続性上昇に起因する可能性がある(Holdenら, 1995, Med Hypotheses, 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の病原性でのIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性炎症現象及びHIV感染の病態生理学における異なる疾患段階に対して明白な関連性を示した(Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFは、両方とも歯周病に関与している。歯周病に付随する破壊プロセスは、IL-1とTNFの両者の不制御に起因し得る(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。
【０００８】
TNFα及びIL-1βのような炎症誘発性サイトカインは、敗血症性ショック及び関連する心臓機能障害、急性呼吸困難症候(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介物質でもある。敗血症で入院している患者の研究で、TNFα及びIL-6レベルと敗血性合併症との間に相関関係が見出された(Terreginoら, 2000, Ann. Emerg. Med., 35, 26)。TNFαは、HIV感染に関連する悪液質及び筋肉低下にも関与している(Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満症は、感染症、糖尿病及び心臓病の高い発症率に関係している。TNFα発現の異常性は、上記各状態で記録されている(Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57)。TNFαのレベル上昇が、拒食症及び神経性過食症のような他の摂食関連障害にも関与している。拒食症と癌悪液質との間に病態生理学的な類似点が引かれている(Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産のインヒビターであるHU-211が、実験モデルで閉鎖脳損傷の結果を改善することが示された(Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169)。アテローム性動脈硬化症は、炎症成分を持っていることが知られており、IL-1及びTNFのようなサイトカインは、この病気を促進すると示唆されている。動物モデルでは、IL-1受容体アンタゴニストが脂肪線条の形成を阻害することが示された(Elhageら, 1998, Circulation, 97, 242)。
【０００９】
慢性閉塞性肺疾患を有する患者の気道内ではTNFαレベルが上昇し、それがこの病気の病原性に寄与し得る(M.A. Highamら, 2000, Eur. Respiratory J., 15, 281)。循環TNFαは、この病気に伴う体重の減少にも寄与し得る(N. Takabatakeら, 2000, Amer. J. Resp. & Crit. Care Med.,161 (4 Pt 1), 1179)。上昇したTNFαレベルは、うっ血性心不全に関連することも分かっており、このレベルは該病気の重大度と相互関係がある(A.M. Feldmanら, 2000, J. Amer. College of Cardiology, 35, 537)。さらに、TNFαは、肺(Borjessonら, 2000, Amer. J. Physiol., 278, L3-12)、臓腎(Lemayら, 2000, Transplantation, 69, 959)、及び神経系(Mitsuiら, 1999, Brain Res., 844, 192)の再潅流傷害に関係があるとされている。
【００１０】
TNFαは、強力な骨破壊原性物質でもあり、骨吸収及び骨吸収に係わる病気に関与している(Abu-Ameら, 2000, J. Biol. Chem., 275, 27307)。TNFαは、外傷性関節炎の患者の軟骨細胞内に高度に発現することも分かっている(Melchiorriら, 2000,  Arthritis and Rheumatism, 41, 2165)。TNFαは、糸球体腎炎の発生で重要な役割を果たすことも示されている(Le Hirら, 1998, Laboratory Investigation, 78, 1625)。
誘導一酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットの高血圧症と関連している(Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643)。IL-1は、iNOSの発現で重要な役割を有しているので、高血圧症の病原性にも役割があり得る(Singhら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。
【００１１】
IL-1は、ラットのブドウ膜炎を誘発することも示されており、これはIL-1ブロッカーで阻害できる(Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病の芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎の両者の発症に必須であることが示された。
皮膚上感作は、アレルゲンを皮膚上に加える前に抗-IL-1モノクロナール抗体を投与することで阻止することができる(Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得られたデータは、このサイトカインの発熱における重大な関与を示している(Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異化亢進及び多発性内分泌腺及び酵素応答の類型である急性期反応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これら炎症性サイトカインの生産は、外傷又は病原性生体の侵襲に続いて急速に起こる。
【００１２】
他の炎症誘発性サイトカインは、種々の病気状態に関係している。IL-8は、好中球の炎症又は損傷部位内への流入に関係する。IL-8に対する遮断抗体は、急性炎症における好中球関連組織損傷のIL-8に対する役割を実証した(Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。従って、IL-8生産のインヒビターは、単独で又は血栓崩壊療法、熱損傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎若しくは他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球によって媒介される病気の治療で有用だろう。
ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を誘発し、急性鼻炎のような症候性病気をもたらす(Wintherら, 1998, Am J Rhinol. 12, 17)。
IL-8によって発症する他の病気としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患などが挙げられる。
【００１３】
炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性期応答に関係している。IL-6は、多発性骨髄腫及び関連する形質細胞疾患を含む多くの腫瘍学的病気の成長因子である(Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。それは、中枢神経系内の炎症の重要な媒介物質であることも示されている。IL-6レベルの上昇は、AIDS痴呆症候群、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、CNS外傷及びウイルス性及び細菌性髄膜炎を含む数種の神経障害で見られる(Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307)。IL-6は、骨粗しょう症でも重大な役割を果たす。マウスモデルでは、それは骨吸収をもたらし、かつ破骨細胞活性を誘発することが示されている(Ershlerら, 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487)。正常な骨とページェット病患者の骨との間には、IL-6レベルのようなサイトカインの著しい相異が生体内に存在する(Millsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多数のサイトカインが、癌悪液質に関与することが示されている。悪液質のキーパラメーターの重大度は、抗IL-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療によって低減することができる(Strassmannら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。インフルエンザのような数種の感染病は、徴候形成と宿主防御の両方でキー因子としてのIL-6及びIFNαを示している(Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643)。IL-6の過剰発現は、多発性骨髄腫、リウマチ性関節炎、カストルマン病、乾癬及び更年期後の骨粗しょう症を含む多くの病気の症状に関係している(Simpsonら, 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイトカインの生産を妨害する化合物は、マウスの受動皮膚アナフィラキシーの遮断に有効だった(Scholzら, 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)。
【００１４】
GM-CSFは、多くの治療疾患に関連する別の炎症誘発性サイトカインである。それは、幹細胞の増殖及び分化に影響するばかりでなく、急性及び慢性の炎症に関係する数種の他の細胞を制御する。熱傷創治癒、皮膚移植回復並びに細胞静止及び放射線療法誘発粘膜炎を含む多くの病気状態でGM-CSFによる治療が試みらている(Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149)。GM-CSFは、AIDS治療に関連するマクロファージ系列の細胞内でのヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製でも役割を果たすようである(Croweら, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息は、肺内の炎症プロセスを特徴とする。関係するサイトカインとしては、とりわけGM-CSFが挙げられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。
【００１５】
インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの病気に関係するとされている。それは、移植片対宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン沈着の増加に関連している(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、患者は急性の骨髄性白血病で診断された。末梢血サイトカインの遡及解析は、GM-CSF及びIFNγのレベルの上昇を示した。このレベル上昇は、末梢血液中の白血球数の増加と一致していた(Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。インシュリン依存性糖尿病（１型）の発症は、ランゲルハンス島細胞中でのINFγを生産するＴ細胞の蓄積に関係づけることができる(Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73)。IFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆症候群のような病気で、TNF、IL-2及びIL-6と共に中枢神経系内の病変の発生前に大部分の末梢性Ｔ細胞の活性化をもたらす(Martinoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化型病変は、心臓及び大脳の感染の原因と成り得る動脈疾患をもたらす。これら病巣には、多くの活性化免疫細胞、主にＴ細胞及びマクロファージが存在する。これら細胞がTNF、IL-1及びINFγのような大量の炎症誘発性サイトカインを生産する。これらサイトカインが、血管平滑筋細胞周囲のアポトーシス又はプログラム細胞死を促し、その結果アテローム硬化性病変をもたらすと考えられる(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー被験者は、Vespula毒液による誘発後IFNγに特異的なmRNAを生産する(Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多数のサイトカインの発現は、遅延型過敏性反応に従って増加するので、アトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示している(Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195)。胎児の大脳マラリアの場合に、組織病理学及び免疫組織学研究が行われた。他のサイトカインのうちIFNγの上昇の証拠が観察され、この病気における役割を示している(Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染病の病原性におけるフリーラジカル種の重要性が立証されている。一酸化窒素合成経路は、IFNγのような炎症誘発性サイトカインの誘発を介した特定ウイルスによる感染に応じて活性化される(Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。慢性的にＢ型肝炎ウイルス(HBV)で感染されている患者は、肝硬変及び肝細胞癌を発症し得る。HBVトトランスジェニックマウスでのウイルス遺伝子の発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2で媒介される転写後メカニズムによって抑制することができる(Chisariら, 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を阻害することができる。骨再構築で重要な調節分子である一酸化窒素(NO)の媒介を通じてこれを行うようである。NOは、以下のような病気で骨の病気の媒介物質として関与し得る：リウマチ性関節炎、骨溶解に伴う腫瘍及び閉経後の骨溶解(Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠損マウスによる研究は、IFNγのIL-12依存生産が、初期の寄生虫成長の制御に重大であることを示した。このプロセスは、一酸化窒素に非依存性であるが、慢性的な感染の制御は、NO依存性であるようだ(Alexanderら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは、重要な血管拡張剤であり、心臓発作でのその役割について確証的な証拠が存在する(Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球の媒介によるクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)のような慢性腸炎の進行に必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43)。血清IgEレベルの上昇は、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎のような種々のアトピー性疾患に関連する。IFNγのレベルは、血清IgEとは負の相関であり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆している(Teramotoら, 1998, Clin Exp Allergy 28, 74)。
【００１６】
WO 0l/01986は、TNF-αを阻害する能力があると主張している特定化合物を開示している。この開示された特定のインヒビターは、以下に本出願で開示する新規な化合物とは、構造的に異なる。WO 0l/01986で開示されている特定化合物は、以下の病気の治療に有効であると示されている：HIV感染関連痴呆、緑内障、視覚神経障害、視覚神経炎、網膜虚血、レーザー誘発視覚障害、外科手術又は外傷誘発増殖性ガラス体網膜疾患、脳虚血、低酸素虚血、低血糖症、ドモイン酸(domoic acid)中毒、酸素欠乏症、一酸化炭素又はマンガン又はシアン中毒、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、髄膜炎、多発性硬化症及び他の脱髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、頭及び脊髄の外傷、発作、てんかん、オリーブ橋小脳萎縮症、神経障害性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、HIV-関連神経障害、MERRF及びMELAS症候群、レーバー病、ウェルニッケの脳疾患、レット(Rett)症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシスチン血症、非ケトーシス性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸性アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、複合系統病、鉛脳症、トゥーレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、うつ病、不安及び精神分裂症。
【００１７】
１種以上の上記炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらサイトカインの放出に関連する病気の治療に有用であり得る。例えば、WO 98/52558は、ヘテロアリール尿素化合物がサイトカイン媒介疾患に有用であると開示している。WO 99/23091は、別分類の尿素化合物が抗-炎症性物質として有用であることを開示している。WO 99/32463は、アリール尿素及びそのサイトカイン疾患及びタンパク質分解酵素媒介疾患の治療での使用に関する。WO 00/41698は、アリール尿素がp38 MAPキナーゼ疾患の治療に有用であることを開示している。
【００１８】
米国特許第5,162,360号は、N-置換アリール-N'-ヘテロ環置換尿素化合物が高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることを開示している。
上で引用した研究は、サイトカイン生産の阻害が種々の病気状態の治療で有益であるという原理を支持している。最近の開発でいくつかのタンパク質療法があり、特定の病気用に承認されている。タンパク質療法を実現するには費用がかかり、かつバイオアベイラビリティー及び安定性の問題がある。従って、最適化された効率、薬物動態学及び安全プロフィールを有するサイトカイン生産の新規な小分子インヒビターが要望されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
発明の簡単な概要
上で引用した研究に鑑み、種々の病気状態を治療するためのサイトカイン生産を阻害する化合物が明白に要望されている。
従って、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子のような炎症性サイトカインの放出を阻害する新規な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を用いて、慢性炎症性疾患のような炎症を伴う病気及び病理状態を治療する方法を提供することである。
さらに、本発明のさらなる目的は、上記新規化合物の製造方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明の第１の最も広い局面では、
下記式(I)の化合物：
【化１】
2005504727.tif 000003
（式中、
Eは、-O-、-NH-及び-S-から選択され；
Gは、
フェニル、ナフチル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、ベンゾシクロヘプテニル、インダニル、インデニル；
ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、ベンゾフラン-3-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、クロモニル；
オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリノ、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリノ、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル又はジチアニルであり；
ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arは、
フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、インデニル又はインドリルであり、それぞれ任意に1個以上のR4又はR5で置換されていてもよく；
Xは、
任意に、1〜2個のオキソ基或いは1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はC1-4アルキルアミノ鎖（それぞれ分岐若しくは不分岐）で置換されていてもよい、C5-8シクロアルキル又はシクロアルケニル；
アリール、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ベンズイミダゾール、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニル（れぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい）であり；
Yは、
結合又はC1-10飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のC原子は、任意にO、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり；ここで、Yは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、アミノ、イミノ、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい；
Zは、
アリール、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、テトラヒドロピリミドニル、シクロヘキサノニル、シクロヘキサノリル、2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル若しくはテトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノイル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、チオモルフォリノスルホニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、上記Zは、それぞれ任意に、1〜3個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、アロイル、C1-3アシル、オキソ、ヒドロキシ、ピリジニル-C1-3アルキル、イミダゾリル-C1-3アルキル、テトラヒドロフラニル-C1-3アルキル、ニトリル-C1-3アルキル、ニトリル、カルボキシ、フェニル（該フェニル環は、任意に1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）、C1-6アルキル-S(O)m、又はフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）で置換されていてもよい；
或いはZは、任意に、1〜3個のアミノ又はアミノ-C1-3アルキル（該N原子は、任意に、独立的にアミノC1-6アルキル、C1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-5アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルコキシ、アロイル、C1-3アシル、C1-3アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよく、上記アミノ基に結合しているアルキル及びアリールは、ぞれぞれ任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい；
或いはZは、任意に、このパラグラフで上述した通りの1〜3個のアリール、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順番に任意にハロゲン、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよく;
或いはZは、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3 アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、分岐若しくは不分岐C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)m（該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい）であり；
各R1は、独立的に、
任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい分岐若しくは不分岐C1-10アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよい）であり、かつ前記C1-10アルキルは、任意に、1〜3個のC3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換されていてもよく；上記基は、それぞれ任意に、ハロゲン、C1-6アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C3-8シクロアルカニル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はNH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ、及びモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルから選択される1〜5個の基で置換されていてもよい；
或いはR1は、
シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はシクロヘプチルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
フェニルオキシ又はベンジルオキシ（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はアリールで置換されていてもよい）；
C3-10分岐若しくは不分岐アルケニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ1〜3個のC1-5分岐若しくは不分岐アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル又はイソチアゾリルで置換され、上記基は、それぞれ1〜5個のハロゲン、C1-6アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、ニトリル、C1-3アルキルオキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)、モノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノカルボニルで置換されており；該C3-10分岐若しくは不分岐アルケニルは、任意に、O、N及びS(O)mから選択される1個以上のヘテロ原子で中断されていてもよい）；
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル（該シクロアルケニル基は、任意に、1〜3個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）；
オキソ、ニトリル、ハロゲン；
3個のC1-4アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリル；又は
C3-6アルキニル分岐若しくは不分岐炭素鎖（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、1個以上のメチレン基は、任意に、O、NH又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記アルキニル基は、任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、1個以上のC1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり;
各R2、R4及びR5は、
C1-6分岐若しくは不分岐アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-6アシル、アロイル、C1-4分岐若しくは不分岐アルコキシ（ぞれぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカルボニル、C1-3アルキル-S(O)m（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、又はフェニル-S(O)m；
C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトリル、ニトロ、ハロゲン；
又はアミノ-S(O)m-（該N原子は、任意に、独立的にC1-6アルキル又はアリールC0-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、又はアミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アルキル、アリールC0-3アルキル、C1-6アシル、C1-6アルキル-S(O)m-又はアリールC0-3アルキル-S(O)m-で一若しくは二置換されていてもよい）であり、このパラグラフの上記アルキル及びアリールは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜2個のC1-6アルキル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよい；
各R3は、独立的に、
(J)p-L-S(O)m-N(L)-、[(J)p-L]2N-S(O)m-、[(J)p-L]2N-であり、
ここで、R3では、
Jは、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル；
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；
フェニル、ナフチル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサゾイル、[1,3,4]オキサジアゾール、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シンノリニル、プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プリニル又はインダゾリル、
ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルから選択される縮合アリールであり；
或いはJは、シクロペンテノピリジニル、シクロヘキサノピリジニル、シクロペンタノピリミジニル、シクロヘキサノピリミジニル、シクロペンタノピラジニル、シクロヘキサノピラジニル、シクロペンタノピリダジニル、シクロヘキサノピリダジニル、シクロペンタノキノリニル、シクロヘキサノキノリニル、シクロペンタノイソキノリニル、シクロヘキサノイソキノリニル、シクロペンタノインドリル、シクロヘキサノインドリル、シクロペンタノベンズイミダゾリル、シクロヘキサノベンズイミダゾリル、シクロペンタノベンズオキサゾリル、シクロヘキサノベンズオキサゾリル、シクロペンタノイミダゾリル、シクロヘキサノイミダゾリル、シクロペンタノチエニル及びシクロヘキサノチエニルから選択される縮合ヘテロアリールであり；
ここで、上記Jは、それぞれ任意に、1〜3個のR6で置換されていてもよい；
各R6は、独立的に、
C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリールC0-6アルキル、ヘテロ環C0-6アルキル、ヘテロアリールC0-6アルキル（それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ、ニトリル又はアミノ（任意に、C1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR6は、アミノ（任意に、C1-6アルキル、C1-6 アシル、C0-6アルキルアリール、C0-6アルキルヘテロ環若しくはC0-6 アルキルヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、ニトロ又はニトリルで一若しくは二置換されていてもよい）であり；このパラグラフ内の上記ヘテロ環及びヘテロアリールは、独立的に、Jについて上述したものから選択され；
Lは、
結合、水素、オキシ、C1-6飽和若しくは不飽和の分岐若しくは不分岐炭素鎖（1個以上のC原子は、任意に、O、N、又はS(O)mで置換されていてもよい）であり；
ここで、各Lは、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ニトリル、アミノ、イミノ、グアニジノ、フェニル又は1個以上のC1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい；
かつ、R3では、共有結合の配置は、以下の通りである：
[(J)p-L]2N-S(O)m-又は[(J)p-L]2N-内の各[(J)p-L]については、1又は2個の[(J)p-L]が、[(J)p-L]2N-若しくは[(J)p-L]-NH-（一方の[(J)p-L]が水素であり、かつ他方がここで定義されるような置換基である場合）のように該N原子と共有結合できるか、又は両者が水素であり、NH2を形成し得ると理解すべきであり、上記実施形態のいずれでも、R3では、Jが、Lに複数、例えば(J)2Lのように結合でき、又は連続的に、例えばpの値に応じて[J-J-L-]のように結合し得ると理解すべきであり；
但し、R3が[(J)p-L]2N-の場合、LとNの組合せは、以下の構造を形成し得ず；
【化２】
2005504727.tif 000004
m及びpは、それぞれ独立的に0、1又は2であり；
Wは、O又はSである）及び
それらの製薬的に許容性の誘導体が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、上述した式(I)において、
式中、
Eが、-NH-であり；
Wが、Oである、
化合物が提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、インダニル、インデニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、
ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダニル、インデニル又はインドリル（それぞれ任意に、1個以上のR4又はR5基で置換されていてもよい）であり；
Xが、
フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、ジヒドロピリジノニル、マレイミジル、ジヒドロマレイミジル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり；それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい；
かつ、
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル及びピラニルから選択されるヘテロアリール、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィジル、ペンタメチレンスルホキシジル、ペンタメチレンスルホニル、テトラメチレンスルフィジル、テトラメチレンスルホキシジル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノイル、1,3-ジオキサノニル、1,4-ジオキサニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシジル、ピロリジニル及びジオキソラニルから選択されるヘテロ環であり、任意に、1〜3個のニトリル、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、CONH2又はOHで置換されていてもよい；
或いはZが、任意に、このパラグラフで上述した通りのフェニル、ヘテロ環又はヘテロアリールで置換されていてもよく、それぞれ順番に任意に、ハロゲン、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシで置換されていてもよく；或いはZが、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトリル、アミノ（該N原子は、任意に、独立的にC1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3 アルコキシC1-3 アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）C1-6分岐若しくは不分岐アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アシルアミノ、ニトリルC1-4アルキル、C1-6アルキル-S(O)m、及びフェニル-S(O)mであり、ここで、該フェニル環は、任意に、1〜2個のハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノで置換されていてもよい、
化合物が提供される。
【００２３】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、インドリニル、インドロニル又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、それぞれ任意に、独立的に1〜3個のC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトリル、アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、モノ-若しくはジ-(C1-3アルキルアミノ)カルボニル、NH2C(O)、C1-6アルキル-S(O)m又はハロゲンで置換されていてもよい；
Yが、
結合又は
C1-4飽和炭素鎖（1個以上のC原子が任意にO、N又はSで置換されていてもよい）であり、かつYが、任意に、独立的にニトリル又はオキソで置換されていてもよい；
Zが、
フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアゾリルスルホキシド、ピラニル、ピロリジニル、フェニルピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、チオモルフォリノスルホキシジル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル又はテトラヒドロピリミドニルであり、それぞれ任意に、1〜2個のC1-2アルキル又はC1-2アルコキシで置換されていてもよい；或いは
Zが、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アシルアミノ、C1-3アルキルスルホニル、ニトリルC1-3アルキル又はアミノ（C1-3アシル、C1-6アルキル又はC1-3アルコキシC1-3アルキルで一若しくは二置換されている）であり；
各R1が、独立的に、
任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5分岐若しくは不分岐アルキル （ここで、1個以上のC原子は、任意に、独立的にO、N又はS(O)mで置換されていてもよく、かつ前記C1-5 アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（それぞれ任意に、1〜3個のハロゲンで置換されていてもよい）、C1-3アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ヒドロキシ、ニトリル及びC1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニル（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、1〜3個のC1-3アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシC1-3アルキル又はフェニルで置換されていてもよい）；及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、ビシクロペンタニル又はビシクロヘキサニルの類似体；
オキソ；
任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC2-4アルキニル（ここで、1個以上のメチレン基は、任意に、Oで置換されていてもよく、かつ任意に、独立的に1〜2個のオキソ基、ヒドロキシ、ピロルジニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、C1-4アルキル（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）、ニトリル、モルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、テトラゾリル、又はモノ-若しくはジ(C1-3アルキル)アミノ（任意に、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
又は
3個のC1-2アルキル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）を含有するシリルであり；
各R2が、独立的に、
C1-4アルキル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、C1-4アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシカルボニル、メチル-S(O)m 、エチル-S(O)m（それぞれ任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニル-S(O)mであり；
或いはR2が、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ニトリル、ニトロ又はアミノである、
化合物が提供される。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、ピリドニル、2-ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、5-インドリル、3-オキソ-3、4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、ベンズオキサロリル、2,3-ジヒドロベンズオキサゾール-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル、インドリニル、インドロニル、又はインドリノニルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Arが、1-ナフチルであり；
Xが、
フェニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、かつXが、Arの4-位に結合しており；
Yが、
結合又は
-CH2-、-CH2CH2-、O-CH2CH2-、-C(O)-、-O-、-S-、-NH-CH2CH2CH2-、-N(CH3)-、
CH2(CN)CH2-NH-CH2又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリノ、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピロリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、C1-3アルコキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、C1-3アルキル、N、N-ジC1-3アルコキシC1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-3アルキルスルホニル又はニトリルC1-3アルキルであり；
R1が、
任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいC1-5アルキル（ここで、1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、かつ前記C1-5アルキルは、任意に、オキソ、ジオキソラニル、ピロリジニル、フリル又はフェニル（任意に、C1-3アルコキシで置換されていてもよい）で置換されていてもよい）；
シクロプロピル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル及びビシクロペンタニル（任意に、1〜3個のメチル基（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、ニトリル、ヒドロキシメチル又はフェニルで置換されていてもよい）；又はメチルで置換されている2-テトラヒドロフラニル；又は
トリメチルシリル;
プロピニル（ヒドロキシ又はテトラヒドロピラン-2-イルオキシで置換されている）であり；
R2が、
C1-4アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで置換されている）、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、メチルスルホニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルであり；
かつ、
Jが、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル又はビシクロヘプタニル、
フェニル、ナフチル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル及びオキサゾリル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル又はビシクロヘプテニル；或いはそれぞれの類似体（ここで、1〜3個の環メチレン基は、 独立的にO、S(O)m、CHOH、>C=O、>C=S又はNHで置換されている）であり；
上記Jは、それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよい；
Lが、
C1-6アルキル（1個以上のC原子は、任意に、独立的にO又はNで置換されていてもよく、任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に、オキソ、アミノ、イミノ及びヒドロキシで置換されていてもよい）；
mが、2であり；かつ
pが、0、1又は2である、
化合物が提供される。
【００２５】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、
フェニル、ピリジニル、5-インドリル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル、ベンズオキサロリル、2,3-ジヒドロベンズオキサゾール-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル又は2-ナフチルであり、ここで、Gは、1個のR3で置換され、かつさらに1個以上のR1又はR2で置換されており；
Xが、
イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルであり；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、CH2(CN)CH2-NH-CH2、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、ジオキソラン-2-イル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ピロリジニル、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル、メトキシフェニルピペラジニル、ヒドロキシ、メチル、N,N-ジメトキシメチルアミノ、アセチルアミノ、C1-3ジアルキルアミノ、メチルスルホニル又はシアノエチルであり；
R1が、
tert-ブチル、sec-ブチル、tert-アミル、フェニル、テトラヒドロピラン-2-イルオキシプロピニル、ヒドロキシプロピニル、トリハロメチル、2,2-ジエチルプロピオニル又はシクロヘキサニルであり；
R2が、
C1-3アルコキシ（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）、モノ-若しくはジ-C1-3アシルアミノ、アミノ-S(O)m 又はS(O)mアミノ（該N原子は、C1-3アルキル又はフェニルで一若しくは二置換されている）、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトリル、ニトロ、アミノ、メチルスルホニル（任意に、部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよい）又はフェニルスルホニルであり；
各R3 が、 独立的に、
(J)0-1-L-S(O)2-N(L)- 、[(J)0-1-L]2N-であり、
ここで、R3では、
Lが、水素、オキシ、C1-6アルキル、C1-5アルコキシ、アミドC1-5アルコキシ、アミドC1-5アルキル、C1-5アルキルイミノ又はC1-5アルキルスルホニルであり；
Jが、前記実施形態で上述した通りであり；かつ
R6が、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ又はオキソである、
化合物が提供される。
【００２６】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Gが、フェニル（1個のR3で置換され、かつさらに1〜2個のR1又はR2で置換されている）であり；
Xが、ピリジニルであり；
Jが、
シクロプロピル、シクロブテニル、フェニル、ナフチル、モルフォリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル、イソキサゾリル、チエニル、フリル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、チアゾリル、4,5-ジヒドロ-チアゾリル又はイソチアゾリルであり、
上記Jは、それぞれ任意に、1〜2個のR6で置換されていてもよい；
Yが、
結合、-OCH2CH2-、-CH2CH2-、-O-、-CH2-、-NH-CH2CH2-又は-NH-であり；
Zが、
モルフォリン-4-イル、テトラヒドロフラニル又はピリジニルであり；
Lが、
水素、C1-6アルキル、C1-5アルコキシ、アミドC1-5アルコキシ、アミドC1-5アルキル、C1-5アルキルイミノ又はC1-5アルキルスルホニルであり；
R6が、
チオモルフォリノ、モルフォリノ、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリンジニル（それぞれ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ又はアミノ（任意に、C1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり、或いはR6が、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、アミノC1-3アシル、アミノ（任意に、C1-3アルキルで一若しくは二置換されていてもよい）、ベンジルアミノ、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、カルボキシ又はオキソである、化合物が提供される。
【００２７】
本発明のなおさらに別の実施形態では、直前で述べた式(I)において、
式中、
Xが、ピリジニル（該3-ピリジニル位によってArに結合している）であり；
かつ
Jが、
フェニル、モルフォリン-4-イル、4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル、ジオキソラニル、テトラヒドロフリル、イソキサゾリル又はシクロブテン-1-エニル（前記シクロブテン-1-エニルは、任意に、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ベンジルアミノ、ピペリジン-1-イル、チオモルフォリン-4-イル、モルフォリン-4-イル、モルフォリン-4-イルエチル、ピロリジン-1-イル（任意に、ヒドロキシで三置換されていてもよい）又はジメチルアミノで置換されていてもよい）である、
化合物が提供される。
【００２８】
表１は、式(I)の代表的な化合物及びそれらの製薬的に許容性の誘導体を示す。
【表１】
2005504727.tif 000005
【００２９】
上記化合物に加え、式(I)の以下の予言的化合物は、本明細書で述べる一般的な方法で製造することができる。
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸メチルエステル;
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸テトラヒドロ-フラン-3-イルエステル;
[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-酢酸2-メトキシ-エチルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-メタンスルホンアミド;
2-[(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホニル-アミノ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド;
N-[5-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニルスルファモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-アセトアミド;
【００３０】
チオフェン-2-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド;
プロパン-2-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニルスルファモイル)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
3,5-ジメチルイソキサゾール-4-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-メチル1H-イミダゾール-4-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
5-ブロモ-チオフェン-2-スルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-3-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド;
シクロプロパンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-メタンスルホンアミド;
【００３１】
1-[5-tert-ブチル-3-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-ジメチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-メタンスルホンアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-オキソ-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-メチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-ジエチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-(2-ベンジルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００３２】
1-[3-(2-ベンジルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-チオモルフォリン-4-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルフォリン-4-イル-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(2-モルフォリン-4-イル-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-フェニル]-3-[4-(6-ジエチルアミノメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-3-[2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-メトキシ-フェニル}-3-{4-[6-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-3-[2-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ]-2-メトキシ-フェニル}-3-{4-[6-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-ピロリジン-1-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００３３】
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-ピペリジン-1-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3,4-ジオキソ2-ピペリジン-1-イル-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア
及びそれらの製薬的に許容性の誘導体。
【００３４】
本発明の第２の最も広い一般的局面では、第１の最も広い一般的局面及びその代表的な下位概念的実施形態で上述した式(I)の化合物で、特に1種以上の以下の化合物が排除されることを条件とする化合物が提供される。
1-(3-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-フルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヨード-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-m-トリル-ウレア;
【００３５】
1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,5-ジクロロフェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-2-イル-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-フェニル-ウレア;
1-(3-クロロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００３６】
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,6-トリクロロ-フェニル)-ウレア;
1-(2-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジクロロフェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジクロロフェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００３７】
1-(2,3-ジメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-シアノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-ウレア;
1-ビフェニル-4-イル-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００３８】
1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2,4,5-トリメチル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-フルオロ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００３９】
1-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4,5-ジメチル-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-イソプロピル-6-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-エチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-ブトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４０】
4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル;
1-(4-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,6-ジブロモ-4-イソプロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ウレア;
5-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-イソフタル酸ジメチルエステル;
1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸エチルエステル;
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-ヒドロキシメチル-4-フェニル-シクロヘキシル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メチルスルファニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４１】
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-ペンチルオキシ-ビフェニル-3-イル)-ウレア;
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸メチルエステル;
1-(2,5-ジエトキシフェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-ベンゾチアゾール-6-イル-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(2,5-ジエトキシ4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンズアミド;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-フェノキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-エタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-N-フェニル-ベンズアミド;
1-(2-メチル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-ブチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド;
1-[3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４２】
1-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-ウレア;
【００４３】
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-フェノキシ-フェニル)-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-tert-ブチル-5-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４４】
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-クロロ-2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-イソプロピル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-sec-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-(4-{6-[(3-メトキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-イミダゾール-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(3-メトキシ-プロピルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
【００４５】
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-モルフォリン-4-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-モルフォリン-4-イル-3-オキソ-プロピル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００４６】
1-[5-tert-ブチル-2-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルエチル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(1-オキソ-1l-チオモルフォリン-4-イルメチル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[4-(4-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
【００４７】
1-(2-メトキシ-5-ペンタフルオロエチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3-{4-[2-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリミジン-5-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニル-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-5-メタンスルフィニル-フェニル)-3-{4-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-イミダゾール-1-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(4-メチル-ビフェニル-3-イル)-3-{4-[4-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
【００４８】
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-[4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-tert-ブチル-ビフェニル-2-イル)-3-{4-[2-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-プロピル-フェニル)-3-{4-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
【００４９】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-{4-[6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-フェノキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(4-メトキシ-6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[2-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリミジン-5-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-メトキシ-3,3-ジメチル-インダン-5-イル)-3-{4-[4-(モルフォリン-4-カルボニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-2-クロロ-3-メチル-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５０】
1-(6-tert-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-3-{4-[6-(モルフォリン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(7-メトキシ-1,4,4-トリメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(7-tert-ブチル-2,4-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-{4-[6-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-{4-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(2-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-フェニル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(3-トリフルオロメチル-ビシクロ[1.1.1]ペンタ-1-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニル]-3-{4-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[3-tert-ブチル-5-(3-ピロリジン-1-イル-プロパ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-イミダゾール-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-[2-メトキシ-5-(1-フェニル-シクロプロピル)-フェニル]-ウレア;
【００５１】
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-チオモルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-ヒドロキシメチル-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-1-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-3-{4-[6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(2-モルフォリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-{4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-フェニル]-3-{4-[6-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-メチル-ピリミジン-5-イル)-フェニル]-3-[4-(5-ピリジン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エトキシ)-フェニル]-3-{4-[6-(2-ピリジン-4-イル-エチル)-ピリダジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-モルフォリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ)-フェニル]-3-{4-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
【００５２】
1-[5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-フェニル]-3-{4-[5-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ピリジン-2-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-(3-モルフォリン-4-イル-3-オキソ-プロペニル)-フェニル]-3-[4-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-2-メトキシ-フェニル]-3-{4-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-ベンゾフラン-7-イル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[6-tert-ブチル-4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-{4-[6-(チオモルフォリン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-エチル]-フェニル}-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-フェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(5-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-N-メチル-アセトアミド;
2-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェノキシ]-アセトアミド;
3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-ピロリジン-1-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アクリルアミド;
3-{3-tert-ブチル-5-[3-(4-{4-[2-(1-オキソ-1l4-チアゾリジン-3-イル)-エチル]-フェニル}-ナフタレン-1-イル)-ウレイド]-フェニル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド;
3-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ベンズアミド;
【００５３】
4-tert-ブチル-2-{3-[4-(2-クロロ-4-モルフォリン-4-イルメチルフェニル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド;
N-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2-モルフォリン-4-イル-アセトアミド;
N-[3-tert-ブチル-5-(3-{4-[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-2-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-2-モルフォリン-4-イル-アセトアミド;
N-[4-tert-ブチル-2-(3-{4-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-ナフタレン-1-イル}-ウレイド)-フェニル]-アセトアミド;
1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-メチル-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[2-メトキシ-5-(1-メチル-1-フェニル-エチル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸3-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-プロピルエステル;
【００５４】
1-(6-tert-ブチル-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
1,3-ビス-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-ヒドロキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,3-ジメチル-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(2-p-トリルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレア;
1-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-ナフタレン-1-イル-ウレア;
1-{5-tert-ブチル-2-メチル-3-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５５】
1-{5-tert-ブチル-2-[3-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-プロパ-1-イニル]-フェニル}-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-ヒドロキシメチル-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メトキシ-ジベンゾフラン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,5-ジ-tert-ブチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[3-(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-フェニル)-ウレア;
1-(2-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５６】
フラン-2-カルボン酸(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(2-メトキシ-4-フェニルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N,N-ジエチル-4-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゼンスルホンアミド;
1-(2,2-ジフルオロ-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1,1-ジメチル-プロピル)-2-フェノキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2-クロロ-5-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-安息香酸イソプロピルエステル;
【００５７】
1-(4-アミノ-3,5-ジブロモ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-2-メチル-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブトキシ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-(1-シアノ-シクロプロピル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-[1,3]ジオキソラン-2-イル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-プロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００５８】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
2-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-N-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-アセトアミド;
1-(2-メトキシ-5-フェノキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-シクロペンチルオキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-シクロヘキシル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2,4-ジメトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-アセチル-N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アセトアミド;
【００５９】
1-(6-tert-ブチル-4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[6-tert-ブチル-4-(2-モルフォリン-4-イル-エチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-イミダゾール-1-イル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-4-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
1-(5-tert-ブチル-3-エチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ビス(メタンスルホン)アミド;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(2-メタンスルフィニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００６０】
1-(2-エタンスルホニル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-{[ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
N-[1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピロリジン-3-イル]-アセトアミド;
1-(1-アセチル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-プロピオンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-トリフルオロメタンスルホニル-フェニル)-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-イソブチルアミド;
2-(4-tert-ブチル-2-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェノキシ)-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００６１】
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシメトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-シアノ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-3-シアノ-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(1,3,3-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-ベンゾオキサゾール-7-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-ベンゼンスルホンアミド;
エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-[5-tert-ブチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-[4-(4-モルフォリン-4-イルメチル-ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
【００６２】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ピリミジン-5-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホン酸(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-アミド;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピラジン-2-イル)-メタンスルホンアミド;
1-[4-(6-{[ビス-(2-シアノ-エチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
【００６３】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-チオモルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-テトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メトキシメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-モルフォリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸アミド;
1-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミド;
【００６４】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(1-オキソ-1l4-チオモルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(3-オキソ-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-{4-[6-(4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレア;
4-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピリジン-3-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(テトラヒドロ-フラン-3-イルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-{[(2-シアノ-エチル)-ピリジン-3-イルエチルアミノ]-メチル}-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-メチルスルファニル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[(2-ピペラジン-1-イル-エチルアミノ)-メチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
【００６５】
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-{6-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-3-イル}-ナフタレン-1-イル)-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(モルフォリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(5-モルフォリン-4-イルメチル-ピラジン-2-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(6-tert-ブチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-{4-[3-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-ナフタレン-1-イル}-ピリジン-2-イル)-アセトアミド;
【００６６】
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-N-メチル-アセトアミド;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-フェニル)-3-{4-[6-(ピリジン-3-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ナフタレン-1-イル}-ウレア;
[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-カルバミン酸3-tert-ブチル-フェニルエステル;
N-(5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-フェニル)-メタンスルホンアミド;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルスルファニル-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
1-(5-tert-ブチル-2-メチルアミノ-ピリジン-3-イル)-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア;
N-(5-tert-ブチル-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-メタンスルホンアミド;
5-tert-ブチル-7-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゾオキサゾール-2-カルボン酸アミド;
2-(5-tert-ブチル-7-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンゾオキサゾール-2-イル)-アセトアミド及び
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-{3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレイド}-ベンズアミド。
【００６７】
１個以上の不斉炭素原子を含有するこの発明のいずれの化合物もラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明には、これら化合物のこのようなすべての異性型が明白に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ若しくはＳ立体配置、又は組合せ立体配置であり得る。
式(I)の化合物のいくつかは、１種より多くの互変異性型で存在し得る。本発明は、このようなすべての互変異性体を包含する。
【００６８】
この明細書で用いるすべての用語は、特に言及しない限り、技術的に知られている通常の意味で解釈すべきである。例えば、“C1-4アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシのような、末端酸素を有するC1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に言及しない限り、分岐若しくは不分岐であると理解すべきである。他のさらに特定の定義は、以下の通りである。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語“アロイル”は、“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味するものと理解すべきである。
用語“炭素環”は、3〜12個の炭素原子を含有する脂肪族炭化水素基を意味するものと理解すべきである。炭素環は、3〜10個の炭素原子を含有する炭化水素環を包含する。これら炭素環は、芳香族又は非芳香族環系のどちらでもよい。非芳香族環系は、モノ-又はポリ不飽和であり得る。特に言及しない場合、好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロペンテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロブタニル及びシクロブチルのようなシクロアルキルの特定の用語は、非交換可能に用いられるべきである。
【００７０】
用語“ヘテロ環”は、安定な非芳香族4〜8員（しかし、好ましくは5又は6員）単環又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和のどちらかであり得る。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、環のどの原子によっても結合することができ、その結果安定構造の生成となる。好ましいヘテロ環としては、限定するものではないが、例えば、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラメチレンスルホニル、テトラメチレンスルホキシジル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピラニル、オキソカニル、ヘプタカニル、チオキサニル、ジチアニル、マレイミジル又は2-オキサ-若しくは2-チア-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル及びそれらのベンゾ若しくはピリジノ縮合誘導体が挙げられる。
【００７１】
用語“ヘテロアリール”は、1〜4個のN、O及びSのようなヘテロ原子を含有する芳香族3〜8員単環又は8〜14員二環式環を意味するものと理解すべきである。このようなヘテロアリールとしては、特に言及しない限り、ピリジニル、ピリドニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノイル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズピラゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-2-オニル、テトラヒドロベンゾピラニル、インドリル、インドリニル、インドロニル、インドリノニル、フタルイミジル、及びそれらの一若しくは多飽和及びベンゾ若しくはピリジノ縮合誘導体が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語“アリール”は、ここで定義されるような芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと理解すべきである。
アリールオキシ又はヘテロアリールアミンのような上記環部分の類似体である用語は、そのそれぞれの基に結合している上記定義のアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環を意味するものと理解すべきである。
上記定義の全用語は、化学的に可能な場合、任意に、以下で定義するような１個以上のハロゲン原子でハロゲン化されてもよいものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“ヘテロ原子”は、O、N、S及びPのような、炭素以外の原子を意味するものと理解すべきである。
本明細書で使用する場合、用語“窒素”及び“イオウ”は、窒素及びイオウのいずれの酸化型、及びいずれの塩基性窒素の四級型をも包含する。
本発明の化合物は、本技術の当業者に認められるように‘化学的に安定’と考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有する化合物は、本発明では考慮されない化合物である。
【００７３】
本発明は、式(I)の化合物の製薬的に許容性の誘導体を包含する。“製薬的に許容性の誘導体”は、この発明の化合物のいずれの製薬的に許容性の塩若しくはエステル、又は患者に投与するとき、この発明の化合物、その薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物を与え得る（直接又は間接的に）他のいずれの化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝され得る式(I)のいずれの化合物をも意味するものと理解すべきである。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
【００７４】
この発明の化合物の製薬的に許容性の塩としては、製薬的に許容性の無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸のようにそれ自体は製薬的に許容性でない他の酸をこの発明の化合物を得る際の中間体として有用な塩及びそれらの製薬的に許容性の酸付加塩の調製で利用することができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００７５】
さらに、この発明の化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグとしては、単純な化学変換によって変化して本発明の化合物を生成する当該化合物が挙げられる。単純な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、この発明のプロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグは、本発明の化合物に変換され、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【００７６】
使用方法
本発明により、式(I)の化合物の使用方法が提供される。本発明の化合物は、細胞の炎症性サイトカイン生産を効率的に遮断する。サイトカイン生産の阻害は、過剰なサイトカイン生産に関連する種々のサイトカイン媒介疾患又は状態、例えば、炎症を伴う疾患及び病理状態を予防及び治療するための魅力的な手段である。従って、本発明の化合物は、このような状態の治療に有用である。これら疾患としては、限定するものではないが、リウマチ性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、再灌流傷害、敗血症、骨粗しょう症を含む骨吸収疾患、慢性閉塞性肺疾患、うっ血性心不全、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、毒物ショック症候群、喘息、接触皮膚炎及びインシュリン依存性糖尿病が挙げられる。
【００７７】
さらに、サイトカイン生産のインヒビターである本発明の化合物は、誘導シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を遮断することが期待される。COX-2発現はサイトカインによって増加することが示されており、それは、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型と考えられている(M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従って、本発明の新規化合物は、よく知られているNSAIDsのようなCOXインヒビターで現在治療されている当該障害に対して効力を示すことが期待される。これら障害には、炎症及び心臓疾患の症状のみならず、急性及び慢性疼痛も含まれる。
【００７８】
発明の背景で述べたように、IL-8は、炎症又は損傷部位中に好中球を流入する役割を果たす。従って、本発明のさらなる局面では、本発明の化合物は、単独で又は血栓崩壊療法、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性筋炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性全腸炎に付随する脳卒中及び心筋梗塞のような主に好中球に媒介される疾患に有用であり得る。
【００７９】
治療用途では、本発明の化合物は、いずれの従来法でもいずれの従来剤形でも投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注射、舌下、経皮、経口、局所的又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は、経口及び静脈内投与である。
【００８０】
この発明の化合物は、単独で、或いは本インヒビターの安定性を促進し、特定の実施形態でそれらを含有する医薬組成物の投与を容易にし、高い溶解又は分散を与え、阻害活性を高め、添加剤療法を与える等、他の活性成分を含め、アジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、低投与量の慣習的な治療学を利用するので、当該薬剤を単一療法として使用する場合に被る可能性のある毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物は、慣習的な治療学又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物にすることができる。有利には、本化合物を単一剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含んでなる医薬組成物は、少なくとも約5％、しかしさらに好ましくは少なくとも約20％の式(I)の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し、本技術の当業者の理解範囲内である。代わりに、本化合物を個別に投与することができる（連続的又は同時に）。個別投与は、その投薬療法におけるより高いフレキシビリティーを斟酌する。
【００８１】
上述したように、この発明の化合物の剤形は、本技術の当業者に公知の製薬的に許容性のキャリヤー及びアジュバントを含む。このキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、舐剤、シロップ、再構成可能粉末、顆粒、坐剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は公知である（例えば、H.C. Ansel 及び N.G. Popovish, 医薬品の剤形と薬物送達システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems), 第5版,Lea 及び Febiger (1990)参照）。投薬レベル及び所要量は技術的に周知であり、当該分野の当業者は、利用可能な方法及び特定の患者に適した技術から選択することができる。いくつかの実施形態では、投薬レベルは、70kgの患者で、約1〜1000mg/一服である。１日１回の服用で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日が必要である。熟練家には明かなように、特定の因子によっては、より低いか又はより高い服用量が必要とされる。例えば、特定の服用量及び治療措置は、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度と経過、及び治療医の判断のような因子に依るだろう。
【００８２】
以下、この発明をさらに完全に理解できるように実施例を示す。これら実施例は、この発明の好ましい実施形態を説明することを目的とし、いかなる場合にも本発明の範囲を制限するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は、例示であり、本技術の当業者には分かるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験なしで個々の化合物に必要なように変更できるだろう。以下のスキームで用いられる出発原料は、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者によって、商業的に入手可能な原料から容易に調製することができる。
【００８３】
一般的な合成方法
本発明は、さらに式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物及びその調製で用いる中間体は、以下に示す一般的な方法と実施例、及び本技術の当業者に公知の方法で調製することができる。この点については、米国特許出願番号09/505,582、09/484,638、09/714,539、09/611,109、09/698,442及び米国特許仮出願番号60/216,283をさらに参照することができる。上記各出願は、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。すべてのスキームで、以下に示される式中“G”は、上述した本発明の式(I)中の“G”の意味を有するものである。
【００８４】
本発明の化合物は、スキームＩに示されるような方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤ、好ましくは方法Ｃで調製することができる。
スキームＩ
【化３】
2005504727.tif 000006
【００８５】
【化４】
2005504727.tif 000007
【００８６】
方法Ａでは、式IIaのアリールアミンと式IIIのアリールイソシアネートとの混合物を、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒に溶かす。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。残留物の精製は、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/MeOH、THF/石油エーテル又はEtOH/水のような適切な溶媒からの再結晶によって、或いは例えば、溶出剤としてヘキサン及び酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって行い、式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体を得ることができる。
【００８７】
方法Ｂでは、式IIaのアリールアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロメタンのようなハロゲン化溶媒に溶かす。好ましい溶媒は塩化メチレンである。混合物を炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムのような水性アルカリで希釈し、氷浴内で冷却し、ホスゲンを添加する。混合物を5〜30分間、好ましくは10分間激しく撹拌する。有機層をMgSO4又はNa2SO4のような薬剤で乾燥させ、揮発分を除去して対応イソシアネートを得る。イソシアネートとアリールアミンIVを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜45℃、好ましくは25℃で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。上述したように、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製によって式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体を得る。
【００８８】
カルボン酸G-CO2Hから、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、THFのような適切な溶媒中、約0℃におけるエチルクロロホルメートのようなクロロホルメートとの反応によって、必要なイソシアネートを調製することもできる。結果の混合無水物をナトリウムアジドの水溶液で処理する。結果のアシルアジドの溶液をトルエンのような適切な溶媒中、ほぼ還流温度で加熱すると、クルチウス転位を起こし、元の位置にイソシアネートG-N=C=Oを与える。
【００８９】
方法Ｃでは、式IIaのアリールアミンを、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロメタンのような適切なハロゲン化溶媒に溶かす。好ましい溶媒は塩化メチレンである。トリエチルアミンのような適切な塩基を添加後、t-ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示されている）のようなアルキル又はアリールクロロホルメートを添加する。混合物を0〜85℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去してカルバメートＶを得る。カルバメートとアリールアミンIVを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。混合物を0〜110℃、好ましくは還流温度で、2〜24時間撹拌し、揮発分を除去する。上述したような残留物の精製によって、式Ｉ（E＝NH）の化合物又はその前駆体を得る。このプロセスは、方法Ｄで示すような逆の意味で行うこともできる。
【００９０】
方法Ｄでは、式IVのアリールアミンをTHFのような適切な溶媒に溶かす。t-ブチルクロロホルメート又はフェニルクロロホルメート（示されている）のような適切なアルキル又はアリールクロロホルメートを添加する。混合物を0〜85℃、好ましくは0℃で、2〜24時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で反応をクエンチする。酢酸エチルのような適切な溶媒で抽出して濃縮するとカルバメートVaを得る。カルバメートとアリールアミンIIaを、THF、エーテル、トルエン、ジオキサン又は酢酸エチルのような非プロトン性の無水溶媒中で混ぜ合わせる。好ましい溶媒はTHFである。密封管内で混合物を0〜110℃、好ましくは0℃で、2〜48時間撹拌する。PS-トリスアミンとPS-イソシアネート樹脂を加え、反応混合物を3日間振とうさせる。ろ過及び濃縮によって式Ｉ（E＝NH）の生成物又はその前駆体が得られる。
適切な出発原料（G-EH）を用いることで、上記方法を用いてE=O又はSである式Ｉの化合物を調製することもできる（例えば、実施例23参照）。
式IIaのアリールアミン中間体は、商業的に入手可能であり、又は技術的に公知の方法で製造することができる。これら方法のいくつかについては、合成例セクションで例示する。
【００９１】
いくつかの中間体III及びIV、G'=Ar-X-Y-Z(スキームI)を調製できる方法については後述し、かつ合成例セクションでも示す。方法Ｅ(スキームII)では、商業的に入手可能であり、又は本技術の当業者によって容易に調製できるブロモアリールアミンVIを、遷移金属触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドのようなパラジウム(II)触媒の存在下、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(DPPE)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)及び1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP)、好ましくはDPPPのようなビス(トリフェニルホスフィノ)キレート剤、及び塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下、適切な溶媒、好ましくはDMF中、約150℃の温度でシクロアルケノンVIIと反応させてVIIIを生成する。そして、方法Ｂ（スキームＩ）で（IVとして）VIIIを用いるか、又は炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、約0℃の温度で、ホスゲン若しくはホスゲン同等物と反応させてイソシアネートIXに変換し、かつ方法Ａで（IIIとして）用いることができる。結果の生成物Xを当業者に公知の方法でさらに変化させて所望の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９２】
方法Ｆでは、臭化物XIを、THFのような適切な触媒中、塩化トリブチルスズと共に約-50〜約-100℃、好ましくは約-78℃の温度で、t-ブチルリチウムのような強塩基と反応させてXIIを得る。次いで、密封管内で、THF又は1,4-ジオキサンのような適切な溶媒中、遷移金属触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)の存在下、約50〜150℃、好ましくは約100℃の温度で、XIIをVIと反応させてXIIIを得る。そして、XIIIを方法Ｂ又はＣ（スキームＩ）で（IVとして）用いるか、或いは方法Ｅで示されるように対応イソシアネートに変換し、かつ方法Ａで（IIIとして）用いることができる。
【００９３】
スキームII
【化５】
2005504727.tif 000008
【００９４】
ＹとＺがＸに結合している場合の方法は技術的に公知であり、スキームIIIに２例が示されている。方法Ｇに示されるように、ＹがＸに結合しているアミノ窒素を含む生成物が欲しい場合、ケトンを含有するＸを、還元的アミノ化条件下、末端の一級又は二級アミンを含有するＹ-Ｚと反応させることができる。例えば、THFのような適切な溶媒中、ケトンＸを一級又は二級アミンと混ぜ合わせる。酢酸のような酸を添加後、適切な還元剤、好ましくはシアノホウ化水素ナトリウム又は(トリアセトキシ)ホウ化水素ナトリウムを添加して所望生成物XIVを得る。
【００９５】
方法Ｈは、Ｙとしてメチレン基、かつＺとして一級又は二級アミンを得る手順を示す。アルデヒドとハロゲン、好ましくは臭素を持つＸ基（XV）を、方法Ｇで述べたような還元的アミノ化条件下、一級又は二級アミンと反応させてXVIを生成することができる。この中間体を方法ＦでXIについて述べたように用いることができる。
【００９６】
スキームIII
【化６】
2005504727.tif 000009
【００９７】
IV及びＶに対応するさらなる中間体の合成は、文献に記載の方法と同様の方法又は本技術の当業者に公知の方法で達成することができる。これら方法のいくつかは、以下の合成例セクションで例示されている。
合成例
中間体IIa(G-NH2、スキームＩ)は商業的に入手可能であり、或いは本技術の当業者に公知の方法で調製できる。実施例１〜３は、これら中間体を合成し得る代表的な手順を提供する。
【実施例１】
【００９８】
実施例１
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン：
【化７】
2005504727.tif 000010
【００９９】
発煙硝酸(150mL)を丸底フラスコに入れた。酢酸(15mL)中の4-tert-ブチルアニソール(16.4g,0.1mol)の溶液を添加ロート内に入れ、フラスコに一滴ずつ添加した。フラスコを間欠的に水浴に浸し、添加の最初から最後まで温度を40℃未満に維持した。添加が終了したら、反応混合物を80℃に加熱し、当該温度を2時間維持した。反応混合物を周囲温度に戻してから氷/水混合物上に注いだ。すぐに白色固体が生じ、混合物を30分間撹拌した。この固体を真空ろ過で単離させ、そのフィルターケークを水で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥させた。熱2-プロパノールから再結晶させ、白色結晶として5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼンを得た(18.9g,75％)。
【０１００】
EtOAc(150mL)中の5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロベンゼン(10.2g,0.04mol)の懸濁液に、水中(200mL)硫化ナトリウム九水和物(19.2g,0.08 mol)の溶液を一部分に添加した。Aliquat(登録商標)336(0.8g,5モル％)を一部分に添加し、この二相混合物を還流させた。すべての固体が溶解すると、混合物は赤/褐色になった。約3時間後、TLC(3:1 ヘキサン:EtOAc)により、出発原料がほとんど完全に無くなったことが判った。混合物を珪藻土のパッドを通して、ろ過加温して不溶物を除去し、フィルターケークを新鮮なEtOAcで洗浄した。清澄化二相混合物を分離し、有機層を炭酸ナトリウム溶液、次いで水及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を減圧下濃縮して濃いダーク油を得た。この油を３回還流ヘキサンで抽出してダーク残渣を残した。橙色抽出液がもう少しダーク油を析出し、そこから温かい上澄みをデカントした。結果の橙色溶液を還流温度に加熱し、活性炭と珪藻土の両方で処理した。溶液をろ過加熱し、フィルターケークを熱ヘキサンで洗浄した。橙色ろ液を再加熱すると、透明な溶液になった。この溶液を氷/アセトン浴内で迅速に冷却し、フラスコをガラス棒で引っかくと、橙色/黄色沈殿が析出した。この懸濁液を1時間冷ましてから、ろ過した。フィルターケークを小量の冷ヘキサンで洗浄してからフィルター上で乾燥させ、黄色/橙色粉末として表題化合物を得た(2.6g,30％)。
【実施例２】
【０１０１】
実施例２
5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシアニリン
【化８】
2005504727.tif 000011
【０１０２】
5-tert-ブチルアニソール(5.38g,30.0mmol,1当量)を80mLの無水CH3CNに溶かし、不活性雰囲気下、-35℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸ニトロニウム(4.78g,36.0mmol,1.2当量)を一部分に添加した。反応を25分間撹拌してからNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(3×75mL)で抽出した。混合有機抽出液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中溶媒を除去した。この粗油をヘキサン中の0〜30％のEtOAcを用いてSiO2上でカラムクロマトグラフィーによって精製して5.70gの5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリンを得た(25.2mmol,84％収率)。(実施例１は、この中間体の代替合成法を述べている。)
【０１０３】
このニトロアニリン(214mg,0.95mmol,1当量)を1.0mLの無水ピリジンに溶かし、不活性雰囲気下、0℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド(146uL,1.90mmol,2当量)を注射器で一滴ずつ添加した。混合物を6時間0℃で撹拌し、1mLの濃HClと氷の混合物に注いだ。生成物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させた。この粗溶液をろ過し、真空中揮発分を除去した。溶出剤としてヘキサン中の25〜35％EtOAcを用いて、SiO2上カラムクロマトグラフィーで精製し、270mgのニトロスルホンアミド中間体を得た(0.89mmol,94％収率)。
【０１０４】
このニトロスルホンアミド(270mg,0.89mmol,1当量)を10mLのEtOHに溶かした。ギ酸アンモニウム(288mg,4.56mmol,5.1当量)と木炭上パラジウム(10％Pd-C,〜150mg)を加え、混合物を1時間60℃に加熱した。混合物を冷却し、珪藻土のパッドを通じてろ過し、真空中溶媒を除去した。得られたアニリン中間体(220mg,88％収率)は、精製せずに次のカップリングで使用した。
【０１０５】
上で概要を述べた同様の一般手順を用い、メタンスルホニルクロライドを適切なアルキル又はアリールスルホニルクロライドに代えることによって、他の所望のアルキル又はアリールスルホンアミド中間体を調製することができる。また、反応官能性を有するスルホンアミドを調製することで、この反応性部位を利用し、本技術の当業者に公知の方法で本発明のさらなる化合物を調製することができる。これは、元の位置又は次工程で為され得る。例えば、S. Vanwetswinkelら(J. Antibiot., 1994, 47, 1041)に記載されているように、商業的に入手可能なクロロスルホニルアセチルクロライドと所望のアミン(R'R''NH)を利用して、後述するように元の位置にアミド-置換スルホンアミド中間体が調製される。技術的に公知の方法によるニトロ基の選択的還元、例えば上述したような触媒還元によって、所望のアニリン中間体が得られる。
【０１０６】
【化９】
2005504727.tif 000012
【実施例３】
【０１０７】
実施例３
2-[(3-アミノ-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)アミノ]オキサゾリン:
【化１０】
2005504727.tif 000013
【０１０８】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-3-ニトロアニリン(338mg,1.5mmol)を2mLのTHFに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL,1.5mmol)を添加した。この混合物をクロロエチルイソシアネート(195μL,1.8mmol)で処理し、一晩中不活性雰囲気下撹拌し続けた。TLC解析によって、出発アミンがまだ存在することが示されたので、混合物をさらに50μLのイソシアネートで処理し、4時間撹拌した。真空中揮発分を除去し、生成した橙色固体を、溶出剤としてヘキサン中の0〜50％EtOAcを用い、SiO2上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。橙色固体としてクロロエチルウレアが得られた(450mg、つまり90％収率)。
【０１０９】
このクロロエチルウレア(189mg,0.57mmol)を4mLのアセトニトリルに溶かし、KF・Al2O3(40％wt.,332mg,2.29mmol)で処理した。結果の混合物を加熱して還流させ、一晩中撹拌した。室温に戻した後、残留物を直接SiO2カラム上に充填し、生成物をヘキサン中の0〜80％EtOAcで溶出させて所望のアミノ-オキサゾリンを得た(133mg,79％収率)。
このアミノ-オキサゾリン(133mg,0.46mmol,1当量)を6.5mLのアセトニトリルに懸濁させた。炭素上のパラジウム(10％wt.,133mg)、次いでギ酸アンモニウム(172mg,2.72mmol)を添加した。混合物を1.75時間還流させ、室温に戻し、珪藻土を通じてろ過した。真空中溶媒を除去して107mgの表題化合物を得た(89％収率)。
【実施例４】
【０１１０】
実施例４
1-アミノ-4-[5-(モルフォリン-4-イルメチル)フル-2-イル]ナフタレン-1-イル}ウレア:
【化１１】
2005504727.tif 000014
【０１１１】
40mLの無水THF中の5-ブロモ-2-フルアルデヒド(1.76g)とモルフォリン(1.00ml)の混合物に、室温で、酢酸(0.60mL)、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.28g)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌してから、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(100mL)に注いだ。5分間激しく撹拌後、層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、エバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.09g(8.49mmol,84％収率)の4-(5-ブロモ-2-フリルメチル)モルフォリンを得た。
【０１１２】
上記中間体(0.678g,2.76mmol)を不活性ガス雰囲気下、10mLの無水THFに溶かし、この溶液を-78℃に冷却した。t-ブチルリチウム(4.0mL,ペンテン中の1.7M溶液)を一滴ずつ添加し、溶液を-78℃で30分間撹拌した。塩化トリブチルスズ(0.60mL,0.72g,2.2mmol)を添加し、溶液をさらに30分間-78℃で撹拌した。pH7の緩衝液(NaH2PO4/Na2HPO4飽和)を添加し(10mL)、混合物を室温に戻した。層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、エバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.526g(1.15mmol,42％収率)のトリブチルスタナン(stannane)中間体を得た。
【０１１３】
上記中間体(0.399g,0.874mmol)と1-アミノ-4-ブロモナフタレン(0.200g,0.901mmol)を、密封可能な管内で、不活性ガス雰囲気下、10mLの無水1,4-ジオキサンに溶かした。 溶液を脱気し、窒素(2x)でパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.057g,0.049mmol)を添加し、溶液を脱気し、再び窒素(2x)でパージした。管を密封し、24時間100℃に加熱した。室温に戻した後、混合物をEtOAcで希釈し、炭酸カリウム飽和水溶液(10mL)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。混合物を珪藻土を通じてろ過し、層を分けた。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、エバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物と共に臭化トリブチルスズを含有する0.314gの黄色油を得た。この混合物は、さらに精製することなく、方法Ａ〜Ｄでの使用に適する。
【実施例５】
【０１１４】
実施例５
1-アミノ-4-[3-(モルフォリン-4-イル)フェニル]ナフタレン:
【化１２】
2005504727.tif 000015
【０１１５】
3-ブロモアニリン(3.0mL,4.7g,28mmol)、2-ブロモエチルエーテル(4.2mL,7.7g,33mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(15mL,11g,86mmol)を不活性ガス雰囲気下、無水DMF(20mL)に溶かし、100℃に6時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水中(300mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、エバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.9g(12mmol,43％収率)の4-(3-ブロモフェニル)モルフォリンを得た。
【０１１６】
4-(3-ブロモフェニル)モルフォリン(1.73g,7.13mmol)を無水THF(30mL)に溶かし、-78℃に冷却した。t-ブチルリチウム(10.0mL,ペンタン中の1.7M溶液)を一滴ずつ添加し、溶液を-78℃で30分間撹拌した。塩化トリブチルスズ(1.90mL,2.28g,7.00mmol)を添加し、溶液をさらに45分間-78℃で撹拌した。pH7の緩衝液(NaH2PO4/Na2HPO4飽和)を添加し(10mL)、混合物を室温まで温めた。層を分け、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、エバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して2.28g(5.36mmol,77％収率)のトリブチルスタナン(stannane)中間体を得た。
【０１１７】
密封可能な管内で、不活性ガス雰囲気下、上記中間体(1.49g,3.51mmol)と1-アミノ-4-ブロモナフタレン(0.69g,3.11mmol)を20mLの無水1,4-ジオキサンに溶かした。溶液を脱気し、窒素でパージした(2x)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g,0.18mmol)を添加し、溶液を脱気して再び窒素でパージした(2x)。管を密封し、17時間100℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、炭酸カリウム飽和水溶液(10mL)を添加し、混合物を1時間室温で撹拌した。混合物を珪藻土を通じてろ過し、層を分けた。水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、エバポレートして乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して0.363g(1.19mmol,38％)の表題化合物を得た。
【実施例６】
【０１１８】
実施例６
5-(4-アミノナフタレン-1-イル)-2-ピリジン-3-イルメチルフェノール:
【化１３】
2005504727.tif 000016
【０１１９】
70mLのDMF中2.0gの1-アミノ-4-ブロモナフタレン(9.0mmol,1当量)の溶液を含有する管に、1.75mLの2-シクロヘキセン-1-オン(18.0mmol,2.0当量)、2.3gの炭酸水素ナトリウム(27.0mmol,3.0当量)及び186mgの1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp,0.45mmol,0.05当量)を添加した。15分間混合物全体に乾燥窒素気流を泡立たせてから、316mgのビス-(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)クロライド(0.45mmol,0.05当量)を加え、管を密封した。混合物を150℃で8時間加熱してから周囲温度に冷まし、EtOAc(150mL)で希釈し、珪藻土を通じてろ過した。混合物を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過して濃縮した。この粗油を、溶出剤としてヘキサン中10〜50％のEtOAc混合物を用い、SiO2上カラムクロマトグラフィーで精製し、3-(4-アミノナフタレン-1-イル)シクロヘキサ-2-エノンとDMFから成る2.0gの濃い液体を得た(それぞれモル比 1:2,5.22mmolのナフチルアミン,58％の理論収率)。
【０１２０】
50mLのトルエン中4.0gの3-(4-アミノナフタレン-1-イル)シクロヘキサ-2-エノン:DMF(1:2,10.4mmol,1当量)の溶液に、2.72gのジ-tert-ブチルジカーボネート(12.5mmol,1.2当量)と1.5mLのトリエチルアミン(10.4mmol,1当量)を添加した。混合物を一晩中100℃に加熱してから、周囲温度に冷ました。反応混合物を0.1％HCl水溶液(2×50mL)、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して濃縮した。この粗生成物を沈殿させ、ヘキサン中の10％EtOAcで洗浄し、ろ過後、2.5gの所望のtert-ブチルカルバメートを得た(7.4mmol,71％の理論収率)。
【０１２１】
1.6mLの無水tert-ブタノール中186mgの上記tert-ブチルカルバメート(0.55mmol,1当量)の溶液に、52uLのピリジン-3-カルボキシアルデヒド(0.55mmol,1当量)及び1.65mLカリウムtert-ブトキシド溶液(1.0M,1.32mmol,3当量)を加えた。混合物を加熱して一晩中還流させてから、冷ました。ジオキサン(4.0M)中MeOH(5 mL)とHClの溶液をpH〜1まで加えてから、反応を1.5時間周囲温度で撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。水層を4N NaOH水溶液でpH〜12まで処理し、さらに2回抽出した。混合有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、まだカルバメートとして保護されているナフチルアミンを含む粗生成物の混合物を得た。そこで、残留物をジクロロメタン(3mL)に取り、2mLのTFAで処理し、周囲温度で週末の間撹拌し続けた。混合物をクエンチし、NaHCO3飽和水溶液で中和し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、乾燥させて(MgSO4)ろ過した。真空中揮発分を除去し、溶出剤混合物としてヘキサン中50〜100％のEtOAcを用い、SiO2上カラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して35mg(0.11mmol,20％の理論収率)の表題化合物を得た。
【実施例７】
【０１２２】
実施例７
5-(4-アミノナフタレン-1-イル)-2-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)フェノール:
【化１４】
2005504727.tif 000017
【０１２３】
25mLの無水ジクロロメタン中3.16gのテトラヒドロ-3-フロ酸(27mmol,1当量)の溶液に、7.85gのジシクロヘキシルカルボジイミド(38mmol,1.4当量)及び4.54mLのトリエチルアミン(32.6mmol,1.2当量)を添加した。N-メチルメタノールアミンハイドロクロライド、次いで60mgのDMAP(4-ジメチルアミノ)ピリジンを添加した。その結果発熱反応が起こり、さらに25mLのジクロロメタンを添加した。混合物を周囲温度で一晩中撹拌してから、珪藻土を通じてろ過し、濃縮した。残留物をエーテルで処理し、白色固体をろ過して除去した。母液から溶媒を除去し、溶出剤混合物としてヘキサン中15〜25％のEtOAcを用い、残留物をSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油として所望のアミドを得(55％の理論収率)、まだ10％のジシクロヘキシルウレアを含有していた。これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０１２４】
60mLの無水THF中1.0gの上記アミド(6.28mmol,1当量)の溶液に、-78℃で、トルエン中12.6mLの1.0M DIBAL-H溶液を注射器で一滴ずつ添加した(12.6mmol,2.0当量)。-78℃で30分撹拌後、反応混合物を50mLのMeOHと50mLの水でクエンチした。反応混合物を分離ロートに移し、250mLのエーテルを加えた。すべての固体が溶解するまで1N HCl水溶液を加えた。層を分け、水性部分をさらに2×100mLのエーテルで抽出した。混合有機分をNaHCO3飽和水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。この粗生成物を、溶出剤混合物としてジクロロメタン中0〜5％のMeOHを用い、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製した。非常に揮発性の不純な無色油として所望の3-テトラヒドロフロアルデヒドを得た(200mg)。
【０１２５】
1.6mLの無水tert-ブタノール中200mgのtert-ブチルナフチルカルバメート(実施例６)(0.59mmol,1当量)の溶液に、200mgの上記3-テトラヒドロフロアルデヒド(過剰)とtert-ブタノール中1.78mLのカリウムtert-ブトキシド溶液(1.0M,1.78mmol,3当量)を添加した。混合物を一晩中40℃に加熱してから冷まし、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。生成物をジクロロメタン/MeOH混合物(3×100mL)で抽出した。混合抽出液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。1H NMR分析により、10％のエノンしか消費されていないことが分かった。残留物(300mg)を4.0mLのジクロロメタンに溶かし、4mLの1:1のジクロロメタン:TFA混合物で処理した。混合物を1.5時間撹拌してから、NaHCO3飽和水溶液で中和し、4N NaOH溶液で塩基性にし、ジクロロメタン/MeOH(3×100mL)で抽出した。混合有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過して濃縮した。溶出剤混合物としてヘキサン中10〜50％EtOAcを用い、粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(35mg,0.11mmol,19％の理論収率)。
【実施例８】
【０１２６】
実施例８
4-[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イルオキシ]ブチロニトリル:
【化１５】
2005504727.tif 000018
【０１２７】
DMSO(2mL)中2,5-ジブロモピリジン(500mg,2.1mmol)及び3-シアノ-1-プロパノール(270mg,3.1mmol)に、1Mのナトリウムヘキサメチルジシラジド(2.1mL,2.1mmol)を添加した。反応を室温で一晩中撹拌した。反応にEtOAcを加え、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。EtOAcフラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転エバポレーターでエバポレートした。40％EtOAc/ヘキサンを用い、粗生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として200mgの5-ブロモ-2-シアノプロピルオキシピリジンを得た(39.3％)。
【０１２８】
DME(4mL)中の上記中間体(100mg,0.4mmol)及びCBZ-保護ナフチルホウ素酸C(Boc-類似体について述べたように調製,実施例12)(200mg,0.62mmol)に、2Mの炭酸ナトリウム溶液(2mL)を添加した。溶液を窒素で10分間パージし、これにパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(20mg)を添加した。反応を90℃で48時間加熱してから室温に冷ました。EtOAcを反応に加え、混合物を水(2×10mL)で洗浄した。EtOAcフラクションを無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、40％EtOAc/ヘキサンで溶出させて70mgの所望の結合中間体を得た(39％)。
【０１２９】
EtOH(5mL)中の上記結合中間体(70mg,0.16mmol)に、シクロヘキセン(263mg,3.2mmol)及び10％Pd/C(20mg)を添加した。反応を窒素下一晩中加熱し、室温に戻した。珪藻土を通じて反応物をろ過し、MeOHで洗浄して濃縮した。この粗生成物を、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、50％EtOAc/ヘキサンで溶出させて15mgの表題化合物を得た(31％)。
【実施例９】
【０１３０】
実施例５
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)アミンジヒドロクロライド:
【化１６】
2005504727.tif 000019
【０１３１】
EtOH(10mL)中のテトラヒドロ-1,4-チオピロン(2.0g,17.2mmol)及びヒドロキシルアミンハイドロクロライド(2.0g,28.7mmol)に、20mLの水中の酢酸ナトリウム三水和物(4.0g,29.4mmol)を添加した。反応を還流温度で3時間加熱し、室温に戻し、回転エバポレーターで15mLに濃縮した。残留物を氷浴内で冷却し、ろ過し、融点が80〜83℃の白色固体として2.0gのオキシム生成物を得た(88.7％)。
【０１３２】
ジエチルエーテル(19mL)中のTHF(20mL)及び1Mの水素化アルミニウムリチウムを含有する乾燥フラスコに、室温で上記オキシム(500mg,3.82mmol)を添加した。反応を還流温度で3時間加熱し、室温に戻して過剰のLAHを氷/水でクエンチした。EtOAcで抽出し、濃縮して340mg(76％)の所望の4-アミノテトラヒドロチオピランを得た。
乾燥ピリジン(1mL)中の上記アミン(170mg,1.4mmol)に2,5-ジブロモピリジン(250mg,1.1mmol)を添加し、反応を110〜120℃で5日間加熱した。反応物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤として30％EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、100mgの純粋な生成物を得た(33.3％)。
【０１３３】
DME(4mL)中の上記中間体(80mg,0.293mmol)及びBOC-保護ナフチルホウ素酸(実施例12参照)(140mg,0.488mmol)に、2Mの炭酸ナトリウム(2mL)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド(15mg)を添加した。反応を窒素下18時間90℃で加熱し、室温に戻した。反応物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出剤として30％EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、110mgの結合中間体を得た(86.0％)。
ジオキサン(1mL)中の結合中間体(35mg,0.08mmol)に、4MのHCl/ジオキサン(0.6mL)を添加した。反応を室温で48時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、塩酸塩として生成物が得られ、これをろ過して18mg(55％)の表題化合物を得た。
【実施例１０】
【０１３４】
実施例１０
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミンジヒドロクロライド:
【化１７】
2005504727.tif 000020
【０１３５】
5mLのDME中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(250mg,1.44mmol)及びBOC-保護ナフチルホウ素酸(実施例12)(688mg,2.4mmol)に、2Mの炭酸ナトリウム(2.5mL)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロライド(30mg)を添加した。反応を窒素下18時間90℃で加熱し、室温に戻した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって40％のEtOAc/ヘキサンで溶出させて370mgの結合中間体を得た(76.4％)。
【０１３６】
ジクロロエタン(5mL)中の上記中間体(200mg,0.597mmol)及びテトラヒドロピラノン(120mg,1.19mmol)に、氷酢酸(0.2mL,3.58mmol)とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(380mg,1.79mmol)を添加した。反応を室温で48時間撹拌してからEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として50％EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、120mgのBoc-保護された表題化合物を得た(48.0％)。
このBoc-保護された表題化合物をジクロロメタン(3mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応を3時間撹拌し、濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して90mgの表題化合物を得た(98.5％)。
【実施例１１】
【０１３７】
実施例１１
[5-(4-アミノナフタレン-1-イル)ピリジン-2-イル]-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミン:
【化１８】
2005504727.tif 000021
【０１３８】
ジクロロエタン(6mL)中の5-(4-N-Boc-アミノナフチル)ピリジン-2-イルアミン(実施例10)(110mg,0.33mmol)と1-メチル-ピペリドン(80mg,0.7mmol)の混合物に、氷酢酸(120mg,2.0mmol)とトリアセトキシホウ化水素ナトリウム(220mg,1.03mmol)を添加した。反応を室温で96時間撹拌してからEtOAcで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤として10％MeOH/CH2Cl2/0.1％TEAを用いて精製し、60mgの表題化合物のN-Boc-誘導体を得た (42％)。
上記中間体をジクロロメタン(3mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。反応を2.5時間撹拌してから濃縮して94mgの表題化合物を得た(100％)。
【実施例１２】
【０１３９】
以下の実施例は、中間体を調製するための手順をさらに説明し、かつ式Ｉの化合物を調製するためのスキームＩの方法を例示する代表例である。
実施例１２
4-[5-(4-アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン
【化１９】
2005504727.tif 000022
【０１４０】
無水THF(40mL)中N-Boc-1-アミノ-4-ブロモナフタレン(15.5mmol)の撹拌溶液に、-78℃でn-BuLi(47mmol)を添加した。生成した黄色-緑色溶液を-78℃で2時間撹拌してから、-42℃の無水THF(25mL)中トリメチルボレート(5.64g,54.2mmol)の溶液に移した。浴を温めながら一晩中反応を室温に戻した。16時間撹拌後、5％HCl水溶液を添加し(25mL)、混合物を15分間撹拌した。水層をNaClで飽和させ、層を分けた。水性部分をジエチルエーテル(3×60mL)で抽出し、混合有機分を0.5MのNaOH(6×30mL)で抽出した。混合塩基性抽出液を3MのHCl(〜30mL)で酸性にして、〜pH2にし、この懸濁液をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。混合エーテル抽出液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去してベージュ色の固体(2.3g)としてホウ素酸を得、さらに精製せずに使用した。
【０１４１】
このホウ素酸(0.70mmol)と5-ブロモ-2-(モルフォリン-4-イルメチル)ピリジン(0.70mmol)をジメトキシエタン(2mL)と2M Na2CO3水溶液(1mL)の二相混合物に溶かした。反応を15分間N2気流でパージし、Pd触媒を加え、混合物を85℃で16時間加熱した。反応を室温に戻し、水(10mL)とEtOAc(75mL)に分配した。層を分け、有機部分を食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を除去して褐色固体を得た。カラムクロマトグラフィーによりベージュ色の固体として生成物を得た。
この物質(0.50mmol)を2mLの無水ジオキサンに溶かし、HClを添加した(2.5mmol)。溶液を室温で16時間撹拌した。生成した懸濁液にジエチルエーテル(5mL)を加え、混合物を0℃に冷却した。NaOH水溶液で中和し、ろ過し、明褐色の固体として表題化合物を得た(100mg)。
【実施例１３】
【０１４２】
実施例１３
1-[5-tert-ブチル-3-(2-ジメチルアミノ-3,4-ジオキソ-シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-メトキシ-フェニル]-3-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-ウレア:
【化２０】
2005504727.tif 000023
【０１４３】
5-tert-ブチル-2-メトキシ-1,3-ジニトロ-ベンゼン(実施例１参照,1.9g,0.0075mol)を、窒素パージ下、EtOH(40mL)に添加した。この混合物に、ギ酸アンモニウム(4.9g,0.075mol)を一部分に添加後、やはり一部分に、炭素上の10％パラジウム(0.75g,10モル％)を添加した。この結果、ガス放出しながら即座に発熱した(温度が30℃に上昇)。気泡が沈静したら、混合物を徐々に還流させ、この温度を3時間維持した。この時点で取った一定分量は、新しい極性物質への93％を超える転化率を示した。混合物を、珪藻土を通じてろ過加熱してから、熱EtOHで２回洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、明灰色の固体としてジアミノ化合物 を得た(1.3g,90％)。
【０１４４】
無水MeOH(6 mL)中の上記ジアミン(0.313g,1.61mmol)の溶液に、0〜5℃で、3,4-ジメトキシシクロブテン-1,2-ジオン(0.29g,1.61mmol)を添加した。混合物を8時間撹拌し、室温に戻した。18時間後、混合物を氷浴内で冷却した。固体をろ過し、冷MeOHで洗浄し、真空中乾燥させて所望の中間体を得た。
THF(3mL)中の上記中間体(0.182g,0.599mmol)の溶液に、0〜5℃で、ジメチルアミン(THF中2.0M溶液,0.33mL)を添加した。混合物を5時間撹拌し、室温に戻し、一晩中放置してヘキサンで希釈した。固体をろ過し、真空中乾燥させてジメチルアミノ中間体を得た。
【０１４５】
3mLの塩化メチレン中の上記中間体(0.091g,0.287mmol)と、3mLのNaHCO3飽和水溶液の混合物に、0〜5℃で、ホスゲン(0.36mL,トルエン中の2.0M溶液)を添加した。混合物を20分間急速に撹拌し、有機層を乾燥させた(MgSO4)。真空中ほとんどの揮発分を除去して残留物を得、それを3mLの無水THF中の1-アミノ-4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)ナフタレン(実施例12)(0.091g,0.287mmol)に加えた。混合物を一晩中撹拌し、エーテルで希釈してろ過した。ろ液を、溶出剤としてアセトニトリルと水を用い、逆相HPLCによって精製した。生成物に富んだフラクションを真空中濃縮し、融点が176〜179℃の固体として表題化合物を得た。
【実施例１４】
【０１４６】
実施例１４
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(5-tert-ブチル-3-メタンスルホンアミド-2-メトキシフェニル)-ウレア:
【化２１】
2005504727.tif 000024
【０１４７】
4-[5-(4-アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン(実施例12参照)(293mg,0.915mmol)を25mLのジクロロメタンに溶かした。この溶液に、25mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、混合物を激しく撹拌しながら0℃に冷却した。30分後、撹拌を停止し、ホスゲン(トルエン中約2M,1.83mL,4当量)を有機層に注射器で一部分に添加した。撹拌を再開し、20分間続けた。反応混合物を分離ロートに移した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、〜4mLを除く全溶媒を真空中除去した。このイソシアネートの濃縮溶液に、アニリン中間体２(実施例２参照)(220mg,0.81mmol)を5mLの無水THF中の溶液として添加し、混合物を周囲温度で不活性雰囲気下一晩中撹拌した。真空中溶媒を除去し、粗ウレアを、ジクロロメタン中0〜5％MeOHを用いてSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製した。泡として表題化合物を単離させ(400mg,0.65mmol,80％収率)、EtOAc/ヘキサンから結晶化させて310mgの白色粉末を得た(融点177〜179℃)。
【実施例１５】
【０１４８】
実施例１５
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-(3-ベンゼンスルホンアミド-5-tert-ブチル-2-メトキシフェニル)ウレア:
【化２２】
2005504727.tif 000025
【０１４９】
ニトロアニリン１(実施例１)(350mg,1.54mmol,1当量) を1.6mLの無水ピリジンに溶かし、0℃に冷却した。ベンゼンスルホニルクロライド(212uL,1.66mmol,1.08当量)を注射器で一滴ずつ添加した。混合物を0〜5℃で6時間撹拌してから、10gの氷と3mLの濃HCl上に注いだ。生成物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、混合有機分を乾燥させ(MgSO4)、ろ過した。真空中揮発分を除去した。この粗ニトロスルホンアミド(540mg,89％収率)を精製せずに次工程で用いた。
このニトロスルホンアミド(500mg,1.37mmol,1当量)を4mLの無水EtOHに溶かし、EtOH中の炭素上パラジウム(10％,600mg)のスラリーに加えた。ギ酸アンモニウム(520mg,8.22mmol,6当量)を添加した。混合物を50℃に2時間加熱した。混合物を冷却し、珪藻土を通じてろ過した。真空中揮発分を除去した。その結果、中間体アニリンが褐色固体として得られ(380mg,1.14mmol,83％収率)、そのまま次工程で使用した。
【０１５０】
4-[5-(4-アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン(実施例12参照)(319mg,1.0mmol)を30mLのジクロロメタンに溶かした。この溶液に、30mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物を激しく撹拌しながら0℃に冷却した。20分後、撹拌を停止し、有機層にホスゲン(トルエン中約2M,1.5mL,3.0mmol,3当量)を注射器で一部分に添加した。撹拌を再開して30分間続けた。反応混合物を分離ロートに移した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、6mLを除く全溶媒を真空中除去した。このイソシアネートの濃縮溶液の1/3に、上記中間体アニリン(117mg,0.35mmol)を5mLの無水THF中の溶液として添加し、混合物を周囲温度で不活性雰囲気下一晩中撹拌した。真空中溶媒を除去した。この粗ウレアを、ジクロロメタン中0〜4％MeOHを用いてSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製した。生成したフィルムをEtOAc/ヘキサンから再結晶させ、オフホワイトの固体として60mgの表題化合物を得た(融点206〜207℃)。
【実施例１６】
【０１５１】
実施例１６
1-[4-(6-モルフォリン-4-イルメチル-ピリジン-3-イル)-ナフタレン-1-イル]-3-[5-tert-ブチル-3-(N-メタンスルホニル-N-アミノカルボキシメチルアミノ)-2-メトキシフェニル]-ウレア:
【化２３】
2005504727.tif 000026
【０１５２】
5-tert-ブチル-1-メタンスルホンアミド-2-メトキシ-3-ニトロベンゼン(実施例２参照)(108mg,0.36mmol,1当量)を2mLの無水CH3CNに溶かし、K2CO3(198mg,1.43mmol,4当量)を添加した。α-ブロモアセトアミド(49mg,0.36mmol,1当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を水性1M NH4Cl及び20mLのジクロロメタンで洗浄した。生成物を2×15mLのジクロロメタンで抽出し、混合有機分を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過した。真空中揮発分を除去した。この粗油を、ヘキサン中の10〜50％EtOAcを用いてSiO2上カラムクロマトグラフィーで精製して71mgのN-アルキル化中間体を得た(0.20mmol,55％収率)。
上記中間体(71mg,0.20mmol,1当量)を4mLのEtOH/EtOAc(1:1)に溶かし、EtOAc中の炭素上パラジウム(10％,70mg)のスラリーに加えた。ギ酸アンモニウム(75mg,1.20mmol,6当量)を添加した。混合物を60℃に1.5時間加熱し、次いで100℃に1.5時間加熱した。最後に混合物を冷却し、珪藻土を通じてろ過し、10mLのMeOHで洗浄した。真空中揮発分を除去した。対応するアニリンが得られ(60mg,0.18mmol,91％収率)、そのまま次工程で使用した。
【０１５３】
4-[5-(4-アミノナフチル)ピリジン-2-イルメチル]モルフォリン(実施例12参照)(58mg,0.18mmol)を10mLのジクロロメタンに溶かした。この溶液に、10mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、混合物を激しく撹拌しながら0℃に冷却した。30分後、撹拌を停止し、ホスゲン(トルエン中2M,0.36mL,4当量)を有機層に注射器で一部分に添加した。撹拌を再開し、15分間続けた。反応混合物を分離ロートに移した。有機層を集め、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、約1mLを除く全溶媒を真空中除去した。このイソシアネートの濃縮溶液に、上記アニリン中間体(60mg,0.18mmol)を1.5mLの無水THF中の溶液として添加し、混合物を周囲温度で不活性雰囲気下一晩中撹拌した。真空中溶媒を除去した。ジクロロメタン中の0〜5％MeOHを用いてSiO2上カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を得た。
【０１５４】
（生物学的性質の評価）
THP細胞内でのTNF生産の阻害
サイトカイン生産の阻害は、リポ多糖類刺激THF細胞内におけるTNFαの阻害を測定することで観察することができる(例えば、W. Prichettら, 1995, J. Inflammation, 45, 97参照)。すべての細胞と試薬を、フェノールレッドとL-グルタミンを有し、さらにL-グルタミン（トータル：4mM)、ペニシリンとストレプトマイシン(それぞれ50単位/ml)、及びウシ胎児血清(FBS,3％)(GIBCO,全濃度は最終)で補充されたRPMI 1640に希釈した。分析は無菌条件下で行い；試験化合物製剤だけが非無菌だった。初期原料溶液はDMSO内で作り、次いで所望の最終分析濃度より２倍高濃度のRPMI 1640中に希釈した。融合性のTHP.1細胞(2×106細胞/ml,最終濃度;American Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μLの試験化合物（2倍濃縮）又はDMSO媒体（対照、ブランク）を含有する96ウェルポリプロピレン丸底培養プレート(Costar 3790;無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終0.2％を超えなかった。細胞混合物を30分間37℃、5％CO2でプレインキュベート後、リポ多糖類で刺激した(LPS;1μg/ml 最終;Siga L-2630,E.coli血清型0111.B4由来；-80℃で内毒素遮蔽蒸留H2O内に1mg/ml原料として保存)。ブランク(非刺激)はH2O媒体を受け；最終インキュベーション容量は250μlだった。上述したように、一晩中(18〜24時間)インキュベーションを続けた。分析は、室温で5分間1600rpm(400xg)で遠心分離処理によって終わらせ；上清をきれいな96ウェルプレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)でヒトTNFαについて解析するまで-80℃で保存した。データは、非線形回帰(Hill方程式)によって解析し、SAS Software System(SAS institute, Inc., Cary, NC)を用いて用量反応曲線を生成した。IC50計算値は、最大TNFα生産を50％減少させる試験化合物の濃度である。
【０１５５】
上記合成例の化合物を含む好ましい化合物を評価し、この分析でIC50＜10uMを有していた。好ましい予言的化合物も、この分析でIC50＜10uMを有するだろう。
【０１５６】
他のサイトカインの阻害
末梢血単芽球細胞、適切な刺激、及び商業的に入手可能なELISAキット（又はラジオイムノアッセイのような他の検出方法）を用いる同様の方法によって、特定のサイトカインについて、IL-1、GM-CSF、IL-6及びIL-8の阻害を示すことができる(例えば、J.C. Leeら, 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835参照)。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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