(57)【要約】本発明は１種あるいはそれ以上の免疫調整化合物の投与による免疫反応関与疾病の治療法に関する。特に、本発明はそのような化合物の投与による免疫反応の刺激並びに低減、自己免疫疾患の治療、アレルギー反応並びに喘息の治療、及び虚血症並びに喘息の予防に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の免疫反応を誘発または刺激する方法であって、有効成分として次式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することからなり、
【化１】
2005530805.tif 000176
式I：
【化２】
2005530805.tif 000177
式II：
【化３】
2005530805.tif 000178
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化４】
2005530805.tif 000179
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、
【化５】
2005530805.tif 000180
または、
【化６】
2005530805.tif 000181
ではない方法。
【請求項２】
その化合物がToll-like受容体を結合する、請求項1の方法。
【請求項３】
そのToll-like受容体がToll-like受容体4である、請求項2の方法。
【請求項４】
被験者がヒトである、請求項1の方法。
【請求項５】
被験者が哺乳動物、魚または爬虫類である、請求項1の方法。
【請求項６】
免疫反応が、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、インターフェロン-α、インターフェロン-γおよびGM-CSFからなる群から選択される少なくとも1種類のサイトカインの生成を刺激する、請求項1の方法。
【請求項７】
免疫システムを上方調整するための方法であって、次式I、IIまたはIIIの化合物の薬学的に有効な量を投与することからなり、
【化７】
2005530805.tif 000182
式I：
【化８】
2005530805.tif 000183
式II：
【化９】
2005530805.tif 000184
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1ー15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化１０】
2005530805.tif 000185
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、
【化１１】
2005530805.tif 000186
または、
【化１２】
2005530805.tif 000187
ではなく、
前記化合物が免疫刺激活性を持つ方法。
【請求項８】
被験者の免疫反応を緩和するための方法であって、次式I、IIまたはIIIの化合物を被験者に投与することからなり、
【化１３】
2005530805.tif 000188
式I：
【化１４】
2005530805.tif 000189
式II：
【化１５】
2005530805.tif 000190
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化１６】
2005530805.tif 000191
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、
【化１７】
2005530805.tif 000192
または、
【化１８】
2005530805.tif 000193
ではなく、
被験者の免疫反応を緩和し、それによって治療効果を引き出すために十分な量である方法。
【請求項９】
特定の抗原またはアレルゲンとの接触に反応したアレルギー反応の発生に対して被験者を減感作するための方法であって、次式I、IIまたはIIIの免疫刺激化合物の有効量を被験者に投与することからなり、
【化１９】
2005530805.tif 000194
式I：
【化２０】
2005530805.tif 000195
式II：
【化２１】
2005530805.tif 000196
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2ーC15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化２２】
2005530805.tif 000197
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、有効成分として、
【化２３】
2005530805.tif 000198
または、
【化２４】
2005530805.tif 000199
ではない方法。
【請求項１０】
、被験者が喘息、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎患者である、請求項9の方法。
【請求項１１】
自己免疫疾患を治療するための方法であって、自己免疫疾患があると診断された被験者に、薬学的組成を投与することからなり、かかる薬学的組成が、
（a）次式I、IIまたはIIIの化合物であって、
【化２５】
2005530805.tif 000200
式I：
【化２６】
2005530805.tif 000201
式II：
【化２７】
2005530805.tif 000202
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化２８】
2005530805.tif 000203
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、
【化２９】
2005530805.tif 000204
もしくは、
【化３０】
2005530805.tif 000205
またはその塩ではない化合物と、（b）薬学的に許容できるその担体とからなり、その化合物が免疫抑制化合物である方法。
【請求項１２】
その自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、硬皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症およびその他の脱髄疾患、関節リウマチ、若年性関節炎、全身性エリテマトーデス、心筋炎、グレーヴズ病、ブドウ膜病、ライター症候群、痛風、変形性関節症、多発性筋炎、心筋炎、原発性胆汁性肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸炎、再生不良性貧血、アジソン病またはインスリン依存性糖尿病である、請求項11の方法。
【請求項１３】
被験者の炎症性症状を治療するための方法であって、次式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなり、
【化３１】
2005530805.tif 000206
式I：
【化３２】
2005530805.tif 000207
式II：
【化３３】
2005530805.tif 000208
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化３４】
2005530805.tif 000209
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、-NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、有効成分として、
【化３５】
2005530805.tif 000210
または、
【化３６】
2005530805.tif 000211
ではない方法。
【請求項１４】
その炎症性症状が、炎症性腸疾患、多発性硬化症および自己免疫性糖尿病からなる群から選択される、請求項13の方法。
【請求項１５】
有効成分として次式I、IIまたはIIIの化合物を含む免疫刺激療法であって、
【化３７】
2005530805.tif 000212
式I：
【化３８】
2005530805.tif 000213
式II：
【化３９】
2005530805.tif 000214
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化４０】
2005530805.tif 000215
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1ー4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、-NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、
【化４１】
2005530805.tif 000216
または、
【化４２】
2005530805.tif 000217
ではない方法。
【請求項１６】
被験者の虚血性損傷を予防または緩和するための方法であって、被験者に外科手術を施す前に式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することからなる方法。
【請求項１７】
被験者の喘息を予防、改善または遅延するための方法であって、次式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなり、
【化４３】
2005530805.tif 000218
式I：
【化４４】
2005530805.tif 000219
式II：
【化４５】
2005530805.tif 000220
式III：
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5-アルキル-アリールで置換され、前記C1-15-アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【化４６】
2005530805.tif 000221
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、-NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、有効成分として、
【化４７】
2005530805.tif 000222
または、
【化４８】
2005530805.tif 000223
ではない方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種あるいはそれ以上の免疫調整化合物の有効量を投与することによって、免疫反応を誘発または刺激するための方法、または、免疫反応を上方調整するための方法に関わる。
【背景技術】
【０００２】
免疫システムは、細菌、ウイルス、寄生虫、蠕虫およびその他の外来侵入物のような侵入病原体に対して、生命維持に必要な防御を提供するだけでなく、新生細胞の増殖に対する保護もまた提供する。病原体および新生細胞を排除するには、免疫システムを刺激する必要がある。しかし、ある種の事例では、免疫反応および免疫刺激は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、アナフィラキシーおよび敗血性ショックのような疾患および病理の原因または一因ともなり得る。
【０００３】
これらの疾患および病理に対する有効な治療法の創成は、実現が困難であることが知られている。例えば、シクロスポリンAおよびステロイドのような用途の広い免疫抑制剤は、自己免疫疾患、アレルギーおよびその他の病理の治療に使用できるが、これらの治療薬は、激しい副作用をもたらす可能性が高い。同様に、慢性副腎皮質障害および機能亢進、アレルギー、関節リウマチ、浪瘡、炎症性腸疾患、肺炎、気管支喘息、血液疾患、皮膚炎並びに湿疹のような炎症性症状に対する現行の治療法においても、これらの薬剤の好ましくない副作用が、高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病、高血糖、骨の菲薄化および電解質平衡異常を含め、出る可能性が高い。
【０００４】
免疫システムおよび免疫反応に関連する疾患および病理の治療法の改善には、一定の免疫反応を調整し、その方向を転換して、個人の感染排除能力を損なうことなく有害反応を抑制することができるようにする能力が必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することによって、免疫反応を誘発または刺激するための方法を提供する。
【０００６】
別の形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を投与することによって、免疫反応を上方調整するための方法を提供する。
【０００７】
別の形態において、本発明は、被験者の免疫反応を緩和するための方法であって、式I、IIまたはIIIの化合物を被験者に投与することからなる方法を提供する。
【０００８】
別の形態において、本発明は、特定のアレルゲンまたは抗原との接触に反応したアレルギー反応の発生に対して被験者を減感作するための方法であって、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなる方法を提供する。
【０００９】
別の形態において、本発明は、自己免疫疾患の被験者を治療するための方法であって、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなる方法を提供する。
【００１０】
別の形態において、本発明は、炎症性症状の被験者を治療するための方法であって、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなる方法を提供する。
【００１１】
別の形態において、本発明は、外科手術を必要とする被験者の虚血性損傷を予防または緩和するための方法であって、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなる方法を提供する。
【００１２】
別の形態において、本発明は、被験者の喘息の発病を予防、改善または遅延するための方法であって、式I、IIまたはIIIの化合物の有効量を被験者に投与することからなる方法を提供する。
【００１３】
別の形態において、本発明は、有効成分として式I、IIまたはIIIの化合物を含む免疫刺激療法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、1つには、次式I、IIまたはIIIの免疫調整化合物の使用法を対象とし、
【００１５】
【化１】
2005530805.tif 000002
式I
【００１６】
【化２】
2005530805.tif 000003
式II
【００１７】
【化３】
2005530805.tif 000004
式III
式中、式I、IIまたはIIIのそれぞれにおいて、
R1は、
（a）C(O)と、
（b）C(O)-C1-14アルキル-C(O)（前記C1-14アルキルは、任意にヒドロキシ、C1-5アルコキシ、C1-5アルキレンジオキシ、C1-5アルキルアミノまたはC1-5アルキル-アリールで置換され、前記C1-15アルキル-アリールの前記アリール部分は、任意にC1-5アルコキシ、C1-5アルキルアミノ、C1-5アルコキシ-アミノ、C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C1-5アルコキシ、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキルC(O)OH、-O-C1-5アルキルアミノ-C(O)-C1-5アルキル-C(O)-C1-5アルキルで置換される）と、
（c）任意にヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C15直鎖または分岐鎖アルキルと、
（d）-C(O)-C6-12アリレン-C(O)-（前記アリレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノで置換される）と、
からなる群から選択され、
aおよびbは、別個に0、1、2、3または4であり、
d、d’、d”、e、e’およびe”は、別個に1から4までの整数であり、
X1、X2、Y1およびY2は、別個に、無、酸素、NH並びにN(C(O)C1-4アルキル)およびN(C1-4アルキル)2からなる群から選択され、
W1およびW2は、別個に、カルボニル、メチレン、スルホンおよびスルホキシドからなる群から選択され、
R2およびR5は、別個に、
（a）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルと、
（b）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルまたはジアルケニルと、
（c）任意にオキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシと、
（d）-NH-C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル（前記アルキル基は、任意に、オキソ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換される）と、
（e）
【００１８】
【化４】
2005530805.tif 000005
（Zは、OおよびNHからなる群から選択され、MおよびNは、別個に、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノおよびアシルアミノからなる群から選択される）と、
からなる群から選択され、
R1およびR6は、別個に、任意にオキソまたはフルオロで置換されるC2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルからなる群から選択され、
R4およびR7は、別個に、C(O)C2−C20直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C20直鎖または分岐鎖アルコキシ、C2−C20直鎖または分岐鎖アルケニルからなる群から選択され（前記アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基は、別個かつ任意に、ヒドロキシ、フルオロまたはC1−C5アルコキシで置換することが可能であり）、
G1、G2、G3およびG4は、別個に、酸素、メチレン、アミノ、チオール、-NHC(O)-および-N(C(O)C1-4アルキル)-からなる群から選択されるか、
あるいは、G2R4またはG4R7は、ともに、水素原子もしくはヒドロキシル、
または薬学的に許容できるその塩であってもよく、
式IIにおいては、
a’およびb’は、別個に2、3、4、5、6、7または8で、好ましくは2であり、
Z1は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2、-OP(O)(OR8)(OH)からなる群から選択され（R8は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH-、-CO2H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2、NR93であり、R9は、C1−C4アルキル鎖である）、
Z2は、-OP(O)(OH)2、-P(O)(OH)2`、-OP(O)(OR10)(OH)であり（R10は、C1−C4アルキル鎖、-OS(O)2OH、-S(O)2OH、CO2H、-OB(OH)2、-OH、CH3、-NH2、NR11であり、R11は、C1−C4アルキル鎖である）、
式3については、
R12は、HおよびC1−C4アルキル鎖、
または、薬学的なそれらの塩からなる群から選択されるが、
ただし、式I、IIまたはIIIの化合物は、
【００１９】
【化５】
2005530805.tif 000006
または、
【００２０】
【化６】
2005530805.tif 000007
ではない。
【００２１】
本発明の好ましい化合物には、次の事項の1つ以上が存在する。すなわち、
aおよびbが各々2、X1およびY1が各々NH、R1がC(O)またはC(O)-C1-4アルキル-C(O)、d’およびe’が各々1、d”およびe”が各々1、XがOまたはNH、より好ましくはNH、並びに、WはC(O)、または、d’およびe’が各々2。
【００２２】
さらに好ましい実施例では、R1はC(O)-C1-4アルキル-C(O)であり、前記C1-4アルキルは、例えば、C1-5アルコキシ基で置換される。
【００２３】
最も好ましい実施例では、本発明は、化合物ER803022、ER803058、ER803732、ER804053、ER804057、ER804058、ER804059、ER80442、ER804680およびER804764、並びに、これらの化合物を含む組成を対象とする。
【００２４】
定義
カルボニルとは、本願明細書で使用される場合、(C=O)部分を指す。
【００２５】
ジカルボニルとは、本願明細書で使用される場合、(C=O)-アルキル-(C=O)または(C=O)-アリール-(C=O)構造のある部分を指し、かかる部分は、末端カルボニル部分の両炭素原子を通じて分子と結合する。
【００２６】
オキソとは、本願明細書で使用される場合、=O基である。
【００２７】
アルキルエステルとは、本願明細書で使用される場合、O-(C=O)-アルキル構造のある部分を指し、かかる部分は、エステル基の非二重結合酸素を通じて分子と結合する。
【００２８】
アルケニルエステルとは、本願明細書で使用される場合、炭素鎖が炭素分子間二重結合を含んでいる、O-(C=O)-炭素鎖構造のある部分を指し、かかる部分は、エステル基の非二重結合酸素を通じて分子と結合する。
【００２９】
「アルキレン」という用語は、2価の直鎖または分岐アルキル炭化水素基を意味する。
【００３０】
「アルケニレン」という用語は、1個の炭素分子間二重結合を持つ2価の直鎖または分岐炭化水素基を意味する。
【００３１】
「ジアルケニレン」という用語は、2個の炭素分子間二重結合を持つ2価の不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。
【００３２】
「アリレン」という用語は、2価の芳香族基を指す。
【００３３】
「Boc」という略語は、本願明細書で使用される場合、t-ブチルオキシカルボニルを意味する。
【００３４】
本発明の化合物および組成に関連して本願明細書で使用される場合、「タイプ1」という用語は、上記の式Iに相当する本発明の化合物を指し、式中、aとbの値が同一、dとeの値が同一、d’とe’の値が同一、d”とe”の値が同一、X1とY1が同一、X2とY2が同一、W1とW2が同一、R2とR5が同一、G1とG3が同一、R3とR6が同一、G2とG4が同一、並びに、R4とR7が同一である。「タイプ2」とは、本願明細書で使用される場合、式Iに相当する化合物または組成を指し、式中、次の事項の1つ以上が当てはまる。すなわち、aとbの値が異なる、dとeの値が同一、d’とe’の値が異なる、d”とe”の値が同一、X1とY1が異なる、X2とY2が異なる、W1とW2が異なる、R2とR5が異なる、G1とG3が異なる、R3とR6が異なる、G2とG4が異なる、または、R4とR7が異なる。
【００３５】
本願明細書で参照されるすべての特許、特許出願および出版物は、参照によって、その全体が本願明細書に組み込まれる。用語法に矛盾がある場合、本願明細書が優先する。
【００３６】
免疫反応を調整するための方法
本発明は、サイトカインを誘発して免疫細胞を活性化する免疫調整化合物を、投与することによって免疫反応を調整するための方法を対象とする。特に、本発明は、免疫調整化合物を使用して、病原体および新生細胞に対して向けられる免疫反応を刺激するか、または、炎症、アレルギーおよびアナフィラキシーに関連する免疫反応を抑制するための方法を対象とする。
【００３７】
本願明細書で使用される場合、「免疫調整化合物」とは、被験者に投与された場合、サイトカインの生成を刺激して、免疫細胞による特定の反応を誘発する化合物を表す。サイトカインの刺激は、一部の免疫細胞の活性を高め、その他の免疫細胞の活性を抑制することが知られている。
【００３８】
本発明の方法に使用される免疫調整化合物は、TLR4受容体の配位子である。TLR4は、Toll-like受容体（TLR）族の受容体である。ヒトでは、TLR族は、TLR１−１０と呼ばれる10種類の既知の受容体からなる。TLR受容体は、先天免疫性病原体認識に関係し、既知のTLR配位子は、病原体または組織損傷に関係する。例えば、他の既知のTLR4配位子には、細菌内毒素（別名、リポ多糖体すなわちLPS）、寄生虫リポ蛋白、ヒト熱ショック蛋白70およびヒト壊死細胞残屑が含まれる。その他の既知のTLRに対する配位子もまた、病原体または組織損傷に関係し、TLR2によって認識されるペプチドグリカン、TLR5によって認識されるフラジェリン、および、TLR9によって認識される非メチル化細菌性CpG DNA配列が含まれる。
【００３９】
TLR4による配位子の認識は、免疫細胞内において、サイトカインの分泌、並びに、様々な経路および作用の活性化を招く。TLR4配位子は、通常、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12およびTNFαを含む一組のサイトカインを誘発する。TLR4配位子が誘発するサイトカインの多くには、免疫調整または免疫保護作用があることが知られている。これらのサイトカインのうちの少なくとも2つ、IL-10とIL-12は、炎症反応を調整する役割を果たす。例えば、IL-10には、抗炎症性があり、炎症反応を下方調整するT細胞集団に関係する。また、IL-10は、ヘルパーT細胞のTh1サブセットが仲介する反応の下方調整にかかわっている可能性があるが、かかる反応は、関節リウマチおよびクローン病のような多数の形態の炎症性疾患に関係する。従って、TLR4配位子は、Th1細胞が仲介する反応の調整に役立つ可能性が高い。もう1つの例として、IL-12は、B細胞のIgE合成を含め、アレルギー性疾患の一定の局面の抑制にかかわるTh1関連機能に関連し、かかる機能は、ヘルパーT細胞のTh2サブセットを通じて仲介される。従って、TLR4作用物質および関連化合物は、Th2の反応を抑制し、かつ、IL-4またはその他のTh2に関係するサイトカインに依存した症状を解消するために、役立つ可能性がある。
【００４０】
下記の例により詳しく説明する通り、本発明の方法に使用される免疫調整化合物は、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、インターフェロン-α、インターフェロン-γおよびGM-CSFを含め、サイトカインの生成を誘発することができる。
【００４１】
従って、一形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物を投与することによって、動物の免疫反応を誘発または刺激するための方法を提供する。本願明細書で使用される場合、免疫反応を誘発または刺激するとは、サイトカインの生成を刺激すること、免疫細胞の増殖を刺激すること、免疫細胞の活性を刺激すること、または、免疫細胞の細胞溶解活性を刺激することを意味する。本発明の方法によって刺激される免疫反応の例には、サイトカインの分泌、NK細胞の活性化、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球およびその他の免疫細胞の増殖、並びに、その他の免疫反応がある。これらの反応は、次には、その他の免疫反応を強化または抑制する。
【００４２】
本発明の方法を利用して、免疫反応を刺激し、グラム陽性およびグラム陰性細菌感染、ウイルス感染、真菌感染症および寄生虫感染症を含めそれらに限らず、様々な感染症を治療することができる。また、本発明の方法を利用して、胆道癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌螺旋、食道癌、胃癌、上皮内新生物、リンパ腫、肝臓癌、肺癌、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、腎臓癌およびその他の癌および肉腫を含めそれらに限らず、新生物性症状を治療することもできる。
【００４３】
別の形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの免疫調整化合物を投与することによって、被験者の免疫反応を上方調整するための方法を提供する。本願明細書で使用される場合、免疫反応を上方調整するとは、既存の免疫反応または既存の免疫反応成分を増大させることを意味する。免疫反応を上方調整するための方法を利用して、本願明細書に記載された上記の感染症または新生物性障害を治療することができる。また、免疫反応を上方調整するための方法を利用して、Th1とTh2の反応バランスを変えることにより自己免疫性、炎症性またはアレルギー性障害を治療することもできる。例えば、本発明の免疫調整化合物の投与を利用して、Th1とTh2の反応バランスを変え、それによって、動物鱗屑、花粉、チリダニ、膜翅目昆虫毒およびその他の抗原またはアレルゲンに対する被験者の免疫反応を緩和することができる。また、本発明の免疫調整化合物の投与を利用して、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、湿疹、蕁麻疹および食物アレルギーのような症状を治療することもできる。
【００４４】
別の形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの免疫調整化合物を投与することによって、被験者の免疫反応を緩和するための方法を提供する。本願明細書で使用される場合、被験者の免疫反応を緩和するとは、サイトカインの生成やリンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞もしくはナチュラルキラー細胞の増殖を減少させること、ナチュラルキラー細胞の細胞溶解活性を低下させること、または、細胞傷害性T細胞の細胞溶解活性を低下させることを意味する。
【００４５】
別の形態において、本発明は、特定の抗原またはアレルゲンとの接触に反応したアレルギー反応の発生に対して被験者を減感作するための方法であって、有効成分として式I、IIまたはIIIの免疫調整化合物を被験者に投与することからなる方法を提供する。本願明細書で使用される場合、被験者を減感作するとは、特定のアレルゲンまたは抗原への曝露に対する被験者の免疫反応を緩和することを意味する。例えば、被験者は、アレルゲンまたは抗原への曝露に反応して、IgE生成の減少、IgE生成B細胞の生成の減少、ヒスタミン生成の減少、または、サイトカイン放出の減少を示すことができる。
【００４６】
別の形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの化合物を被験者に投与することによって、被験者の喘息の発病を予防、改善または遅延するための方法を提供する。
【００４７】
最近の研究によって、幼児期における微生物性作用因子への曝露が、喘息およびその他のアレルギー性症状の発症に対する保護の提供のような、保護的利益を授け得ることが明らかとなっている。微生物性病原体の保護効果を模倣する安全かつ効果的な抗原を、関連リスクなしに提供することができれば、アレルギーおよび喘息の発症に対する同様の保護が得られる可能性が高いことが示唆されている（リュー, A.H.（2002）「機関誌アレルギー科免疫学」109：379−92）。
【００４８】
本発明の方法では、式I、IIまたはIIIに従った少なくとも1種類の免疫調整化合物を、アレルギーおよび喘息を発症するリスクのある被験者に投与する。好ましい被験者は、若年者である。
【００４９】
TLR配位子の内毒素は、内毒素耐性として知られている現象に関係する。内毒素（別名、リポ多糖体すなわちLPS）は、グラム陰性細菌の細胞膜に見られる糖脂質である。内毒素は、最も効き目の強い既知の免疫反応刺激物質の1つであり、内毒素への曝露は、単球およびマクロファージによるサイトカインの生成を誘導する。内毒素耐性とは、最初に投与された少量または亜致死量の内毒素によって、後で投与される大量の内毒素に対する免疫反応が低下し、その後の致死量の内毒素に対する保護が可能になるという観察を指す。免疫反応の低下は、少量の内毒素で前処理、すなわち耐性化、されなかった個人と比較した場合、マクロファージの反応性の抑制と、サイトカインの放出レベルの低下に、はっきりと示される。
【００５０】
同様に、本願明細書に記載された免疫調整化合物の投与によって、内毒素のようなTLR4配位子に対する、その後の反応を抑制することも可能となる。さらに、例7により詳細に記載される通り、本願明細書に記載された免疫調整化合物の投与によって、リポ蛋白のようなTLR2配位子および非メチル化CpG核酸のようなTLR9配位子を含め、その他のTLR配位子へのその後の曝露によって仲介される反応を抑制することもまた、可能となる。
【００５１】
本発明の免疫調整化合物の投与を利用して、細菌性DNA、ウイルス性RNA、内因性ヒト熱ショック蛋白、寄生虫性または細菌性脂質、糖脂質またはリポ蛋白のようなTLR配位子の、免疫反応を刺激する能力を抑制することができる。
【００５２】
内毒素のようなTLR配位子は、免疫ベースの幾つかの疾患を誘発または悪化させることが分かっている。例えば、腸由来の内毒素は、骨髄移植後の移植片対宿主病の間、放出され、移植後症状の重篤性を増大させる。内毒素は、穀物粉塵、綿埃または家禽加工塵のような環境性または職業性刺激物に対する肺の反応を誘発する上での有効成分である。環境性内毒素は、既往喘息において気管支の反応を強めることが分かっている。TLR9配位子は、全身性エリテマトーデスにおいて自己抗体分泌に関係するB細胞の増殖を高めることが分かっている。全身性エリテマトーデス、喘息、アテローム性動脈硬化、移植片対宿主病、穀物粉塵熱、炎症性腸疾患、関節リウマチ、粘膜炎などのような疾患または症候群をTLR配位子が悪化させるかまたは引き起こすことを、TLRの耐性化により、防ぐことができる。
【００５３】
別の形態において、本発明は、被験者に外科手術を施す前に式I、IIまたはIIIの化合物を投与することによって、手術が必要な被験者の虚血性損傷を予防または緩和するための方法を提供する。
【００５４】
虚血および再灌流は、心臓、脳、腎臓および胃腸管を含め、幾つかの臓器の組織損傷を招く。虚血/再灌流損傷は、腎臓、肝臓および心臓のような臓器の移植を含めた幾つかの外科的手技、過灌流期間が必要な手技、並びに、血管再開通術に関係する。
【００５５】
TLR4配位子の内毒素を投与することによって、内毒素血症以外の傷害に対する交差耐性が生じることが分かっている。被験者を内毒素で前処理することによって、心筋、肝臓および腎臓の虚血・再灌流損傷から保護できることが分かっている（Meldrumら（1996）「外科公文書」131：1203〜1208、Collettiら（1994）「機関誌外科研究」57：337〜343、および、ヒーマンら（2000）「米国病理学機関誌」156：287〜293）。
【００５６】
本発明の方法では、式I、IIまたはIIIに従った少なくとも1種類の免疫調整化合物を、外科手術の前に被験者に投与する。この化合物は、手術前、数時間から3日までの間、投与することができる。
【００５７】
別の形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの免疫刺激化合物を投与することによって、自己免疫性症状を治療するための方法を提供する。
【００５８】
先天性免疫は、1型真性糖尿病、全身性エリテマトーデスなどを含め、自己免疫性症状の発症および進行にかかわっている。自己免疫反応の調整は、Toll-like受容体と配位子の相互作用によって仲介され、最近の証拠では、TLR配位子を用いて自己免疫反応を調整できることが示されている。TLR-9仲介メカニズムは、全身性エリテマトーデスにおいて自己抗体分泌に関係するB細胞の増殖を高める。内毒素によって活性化されたB細胞は、非肥満糖尿病マウスの自己免疫性糖尿病の発病を予防することが分かっている（Tian, J.ら（2001）「機関誌免疫学」167：1081〜9）。従って、TLR配位子による免疫反応の調整は、自己免疫性症状に対する治療を提供することができる。
【００５９】
本発明の方法では、一般式I、IIまたはIIIによって定義される少なくとも1種類の免疫調整化合物を、自己免疫性障害や自己免疫性成分のあるその他の障害を患った被験者に投与する。免疫調整化合物の投与によって、サイトカインの放出を調整し、自己免疫性疾患にかかわるT細胞サブセットを抑制することができる。多数の自己免疫性障害は、Th1のサイトカイン・パターンに関係する。ヘルパーT細胞の方向をTh2向けに変えることによって、これらの疾患を治療することができる。あるいは、これらの免疫調整化合物を用いたTLRの耐性化によって、TLRの刺激が仲介する疾患の局面を抑制することができる。
【００６０】
本発明の方法によって治療できる疾患および症状には、全身性エリテマトーデス、硬皮症、シェーグレン症候群、多発性硬化症およびその他の脱髄疾患、関節リウマチ、若年性関節炎、心筋炎、グレーヴズ病、ブドウ膜病、ライター症候群、痛風、変形性関節症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、クローン病、潰瘍性大腸炎、再生不良性貧血、アジソン病、インスリン依存性糖尿病およびその他の疾患が含まれるが、それらに限定されない。
【００６１】
別の形態において、本発明は、式I、IIまたはIIIの免疫調整化合物を投与することによって、炎症性症状を治療するための方法を提供する。
【００６２】
本願明細書で考察される通り、本発明の方法に使用される免疫調整化合物は、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、インターフェロン-α、インターフェロン-γおよびGM-CSFのようなサイトカインの生成を誘発する。サイトカインIL-1α、IL-1βおよびIL-10は、炎症反応の抑制に関係し、これらのサイトカインの生成を刺激する薬剤を使用して、炎症性症状を治療することができる。
【００６３】
本発明の方法に従って治療することのできる炎症症状には、炎症性腸疾患、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触過敏症、皮膚アレルギー性症状、乾癬、慢性副腎皮質障害および機能亢進、関節リウマチ、狼瘡、肺炎、気管支喘息、血液疾患、皮膚炎並びに湿疹が含まれるが、それらに限定されない。
【００６４】
本発明は、有効成分として式I、IIまたはIIIの化合物を含む免疫刺激治療もまた、提供する。
【００６５】
本発明の免疫調整化合物の投与が有効なホスト動物には、ヒトだけでなく、ヒト以外の哺乳動物、鳥、魚、爬虫類などもまた、含まれる。
【００６６】
従って、治療効果のある本発明の組成の個別的処方は、その処方を投与される被験者の体内で免疫調整化合物が生体利用可能、安全、および有効となるような、適切ないずれのやり方でも実行できる。
【００６７】
投与の仕方は、補助および関連抗原が免疫刺激として有効であるような、ホスト動物の身体の1箇所以上の位置に、免疫調整化合物を送達するための適切な手段および/または方法の利用からなることもできる。送達の仕方には、皮下（SC）注射、粘膜内、鼻内（IN）、眼、経皮、筋内（IM）、皮内（ID）、腹膜内（IP）、膣内、肺および直腸投与のような非経口的投与法のみならず、腸管内投与、例えば経口投与、もまた含まれるが、それらの限定する必要はない。
【００６８】
本発明の免疫調整化合物の投与量比率および適切な剤形は、従来技術に通常の技能を有する人々によって、従来の抗体力価測定技術および従来の対生物効力/生体親和性プロトコルを利用して、また、所期の治療効果および所期の生物活性タイムスパン次第で、過度の実験なしに、容易に決定することができる。
【００６９】
本発明の免疫調整化合物は、薬学的または生理学的に適切なその他の活性剤、例えば抗原性および/またはその他の生体活性物質、とともに、ホスト動物に有効に投与することができる。
【００７０】
本発明の処方は、生理的食塩水、油、スクアレン、油・水分散液、リポゾームなどのような追加成分を含んでもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７１】
一般的合成法
1.  ジアミド化合物の合成
一般に、2-アミノ-1,3-ジヒドロキシプロパンまたは(±)セリノールを、アジ化トリフルオロメタンスルホニルと反応させ、次いで、操作を容易にするために過酢酸塩として保護することによって、アジド化合物に変換する。その結果生じた化合物を、脱アセチル化し、次いで、ジオールの適切に活性化された第1級アルコール部分と反応させる。その後、この反応生成物の第1級アルコール部分を、例えばTBDPSCLを用いて、保護し、次いで、まずホスゲンと、その後アルキルアルコールと反応させて、完全に保護されたジオールを得る。その後、保護化ジオールを処理して、第1級アルコールから保護基を開裂させる。保護されていないアルコールを、例に示した通りの式（11）の適切に官能化された燐酸化試薬と反応させ、燐酸エステル化合物を形成する。生成物のアジド部分を還元し、その後、活性化アシル酸と反応させ、アミドを形成する。官能化燐酸塩に付いた保護化末端アミンを脱保護し、次に、EDCのような脱水剤の存在下で、ホスゲンまたはジカルボン酸と反応させる。その後、その結果生じた化合物の燐酸基を脱保護し、ラセミ・アミドを得る。
【００７２】
2.  タイプ1のキラル・ジアミド化合物の合成
一般に、所期の構造を持つキラル・アミノ酸エステルを、ベンジミデートエステルで保護する。保護化化合物を、還元剤、例えばDIBALなど、と反応させて、アミノ酸の酸部分をアルコールに還元する。その結果生じたアルコール化合物を、ジオールの適切に活性化された第1級アルコール部分と反応させ、次いで、ベンジミデート保護基を開裂して、アミノ-ジオールを得る。その後、そのジオールを、適切な酸塩化物と反応させて、ジオール-アミドを得る。
【００７３】
その後、ジオール-アミドを、遊離1級ヒドロキシル基上で、適切に官能化された燐酸化試薬と反応させる。その結果生じた化合物を、第2級アルコール基上で、適切なアシル部分によりエステル化する。その後、そのN-BOC基を、燐酸化試薬（11）によって導入されたアミノ基から開裂し、遊離1級アミンを持つ燐酸エステル化合物を得る。その後、この生成物を、脱水剤の存在下で、ホスゲンまたはジカルボン酸と反応させ、ジアミド生成物を得る。その後、ジアミド生成物の保護化燐酸基を、通常はパラジウム（0）とフェニルシランで、脱保護する。
【００７４】
3.  タイプ2のキラル・ジアミド化合物の合成
燐酸エステル化合物の1級アミン基から保護基を開裂する直後の箇所までは、本質的に、タイプ1のキラル・ジアミド化合物について記載した通りに、タイプ2のキラル・ジアミド化合物を合成する。この箇所まで来たら、保護化酸部分のうちの1つを持つジカルボン酸を、1級アミン基と反応させ、モノアミドを得る。その後、もう一方のカルボン酸に付いた保護基を開裂し、遊離カルボン酸を得る。その後、遊離カルボン酸を、脱水剤の存在下で、適切に置換された代替燐酸系由来の1級アミンと反応させて、タイプ2のジアミドを得ることができ、その後、そのジアミドを処理して燐酸基を脱保護し、本発明の所期の化合物を得ることができる。
【００７５】
本発明のタイプ2のキラル尿素化合物の特別な事例では、燐酸エステルのN-BOCアミノ基の1級アミノ基を脱保護し、その後、クロロ蟻酸トリクロロメチルなどと反応させ、イソシアン酸化合物を形成する。その後、そのイソシアン酸塩を、適切に置換された代替燐酸系由来の1級アミンと反応させ、タイプ2の尿素生成物を得る。その後、この生成物を処理して燐酸基を脱保護することができる。
【００７６】
4.  グリセロール・ジアミド類縁物質
これらの本発明の化合物は、アミド部分の代わりに、燐酸基に対してベータである炭素に付いたエステル部分を持つ。
【００７７】
一般に、保護化キラル・グリセロールを、ジオールの活性化された第1級アルコール部分でエーテル化し、次いで、第2級アルコール部分をエステル化し、次に、グリセロール部分を脱保護することによって、これらの化合物を調製し、新たなジオールを得る。その後、そのジオールの1級ヒドロキシル基を保護し、2級ヒドロキシル基をアシル部分を用いて縮合し、ジエステルを得る。1級ヒドロキシル基を脱保護し、次いで、下記に化合物（11）として例示されている通りの燐酸化試薬を用いてエステル化する。燐酸化試薬によって誘導されたアミノ基を脱保護した後、生成物を、EDCのような脱水剤を用いてホスゲンまたはジカルボン酸と反応させる。次に、燐酸基を脱保護し、本発明の化合物を得る。
【００７８】
上記に一般的に説明された合成において、本発明の化合物のR1に位置する置換基は、様々なジカルボン酸化合物を利用することによって容易に変更することができる。EDCのような脱水剤を使用するか、または、例えば、相当する二酸塩化物を合成することにより、ジカルボン酸を活性化するかのいずれかによって、かかる酸を、上記に概略を示した反応図式の燐酸エステル中間体であるアミン基と連結することができる。
【００７９】
上記の式I中で変数R2およびR5として表される置換基は、式I中でXまたはYとして表されるヘテロ原子のアミド化またはエステル化反応に、活性化された適切な酸または酸塩化物を利用することによって、容易に変更することができる。
【００８０】
式I中で変数R3およびR6として表される置換基は、所期の数の炭素原子を含む中間体であって、アジド・ジオール、アミノアルコールまたはグリセロール出発物質と反応させることのできる活性化炭素官能性、例えば、ハロゲンまたはスルホン酸塩（OSO2CH3、OSO2CF3、OSO2CH2C6H4-p-CH3）をも含む中間体を使用することによって変更することができる。
【００８１】
上記の式I中で変数R4およびR7として表される置換基は、上記に概略を示した反応図式に使用される2級ヒドロキシル基のエステル化に、活性化された適切な酸または酸塩化物を使用することによって変更することができる。
【００８２】
式Iの化合物中のaおよびbの値は、下記の適切な化合物（11）を使用することによって変更することができる。式Iの化合物中の変数dおよびeの値は、適切な2-アミノジオールまたは2-ヒドロキシジオール出発物質を使用することによって変更することができる。
【００８３】
合成例
下記の合成法のすべての反応生成物は、満足できるNMR分光およびシリカゲル薄層クロマトグラフィー特性を示した。すべてのクロマトグラフィーは、シリカゲル上で行われ、溶離は、薄層クロマトグラフィーによって監視された。完了したすべての反応は、薄層クロマトグラフィー分析によって確認された。すべての反応は、別途指定のない限り、窒素下で室温で実行された。すべての反応溶媒は、別途記載のない限り、無水物であった。下記の化学反応の標準的なワークアップ作業（work-up）には、水洗浄、無水硫酸ナトリウム上での乾燥、および、減圧下での溶媒の除去が含まれる。
【００８４】
例1：琥珀酸塩-1
【化７】
2005530805.tif 000008
アジ化ナトリウム（107.67g）を250mLの水に混ぜた溶液に、300mLの塩化メチレンを加えた。混合物を0°Cまで冷やし、無水トリフルオロメタンスルホン酸（57mL）を0.32mL/分の速度で滴下で加えた。混合物を0°Cでさらに6時間撹拌し、-20°Cで72時間保管した。混合物を10°Cまで温め、次いで、テフロン（登録商標）の分液漏斗を用いて塩化メチレンで抽出した。化合有機質層を乾燥した（硫酸マグネシウム）。上記の懸濁液を、ゆっくりと濾過して、(±)-2-アミノ-1,3-ジヒドロキシプロパン（1）（9.89g）を混ぜたメタノール（200mL）と4-N,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP、54g）との10°Cの撹拌溶液に加えた。その結果生じた反応混合物を、室温で17時間撹拌した。
【００８５】
溶媒を減圧下で除去し、残渣をピリジン（200mL）に溶かし、0°Cまで冷やした。無水酢酸（50mL）を滴下で加え、混合物を室温で20時間撹拌した。追加の無水酢酸（20mL）を加え、4時間後、混合物を氷の上に注ぎ、通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として16gの二酢酸塩（2）を得た。
【００８６】
【化８】
2005530805.tif 000009
二酢酸塩（2）（16g）をメタノール（150mL）に溶かし、金属ナトリウム（2.0g）をゆっくりと加えた。混合物を90分間撹拌し、pHが7以下になるまでDowexR50-8樹脂を加えた。混合物を濾過し、次いで、濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、6.73gのジオール（3）を得た。
【００８７】
【化９】
2005530805.tif 000010
水素化ナトリウム（ヘキサンで3回洗浄し窒素下で乾燥した60％油分散、1.24g）をジメチルホルムアミド（DMF、200mL）に混ぜた懸濁液に、アジド-ジオール（3）（6.73g）を混ぜたTHF（100mL）を滴下で加え、次いで、3-R-ヒドロキシ-1-O-トシル-1-デカノール（4）（トシレート、9.44g）を混ぜたTHF（100mL）を滴下で加えた。混合物を16時間撹拌し、メタノール（200mL）で希釈し、アンバーライト（登録商標）25H+で25分間撹拌し、濃縮乾燥した。クロマトグラフィーにより、4.37gの（5）を得た。
【００８８】
【化１０】
2005530805.tif 000011
ジオール（5）（5.32g）を塩化メチレン（30mL）に混ぜた溶液に、トリエチルアミン（TEA、6mL）とDMPA（痕跡）を加え、次いで、t-ブチルジフェニルシリル塩化物（TBDPSCI、5mL）を加え、混合物を1晩撹拌した。混合物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として3.6gの第2級アルコール（6）を得た。
【００８９】
【化１１】
2005530805.tif 000012
第2級アルコール（6）（2.95g）をトルエン（30mL）に混ぜた溶液に、ピリジン（1.8mL）を加え、次いで、0°Cのホスゲン（1.93Mのトルエン溶液4.5mL）をゆっくりと加えた。0°Cで20分間撹拌後、アリールアルコール（3.1mL）を滴下で加えた。室温でさらに60分間撹拌後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として3.24gの保護化アルコール（7）を得た。
【００９０】
【化１２】
2005530805.tif 000013
保護化アルコール（7）（1.29g）を塩化メチレン（3mL）に混ぜた溶液に、フッ化水素酸（HF、4mL）を混ぜたアセトニトリル（12mL）を加えた。混合物を1晩撹拌し、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として150mgのアルコール（8）を得た。
【００９１】
【化１３】
2005530805.tif 000014
アルコール（8）（150mg）を塩化メチレン（0.6mL）に混ぜた溶液に、テトラゾール（74mg）と燐酸化試薬（11）（175mg）を加えた。30分後、オキソン（323mg）を混ぜたTHF（0.5mL）・水（0.5mL）冷却溶液を、冷やした反応混合物に加えた。3時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として242mgの（9）を得た。
【００９２】
【化１４】
2005530805.tif 000015
燐酸化試薬（11）を調製するため、希釈ジイソプロピルアミン（9.0mL）を塩化メチレンに混ぜた溶液に、室温のテトラゾール（4.51g）を加え、次いで、1.5時間撹拌した。アリール・ホスフォロジアミダイト（10）（20.5mL）を6.5mL/時間の速度で滴下で加え、次いで、さらに3時間撹拌した。N-Boc-2-アミノエタノール（10.36g）を混ぜた塩化メチレン（50mL）を、上記の反応混合物に8.4mL/時間の速度で滴下で加え、次いで、さらに18時間撹拌した。白色懸濁液を、20mLの塩化メチレンで2回洗浄したセライト545で濾過した。濾液を濃縮し、次いで、残渣をヘキサン（200mL）で懸濁し濾過した。その結果生じたヘキサン濾液を、濃縮乾燥し、10mLのトルエン2口と共沸混合し、油として粗生成物（11）（21.54g）を得た。
【００９３】
【化１５】
2005530805.tif 000016
ジチオフェノール錫（1.3mg）を塩化メチレン（7.8mL）に混ぜた懸濁液に、チオフェノール（400μL）を加え、次いで、TEA（543μL）を加えた。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、次いで、撹拌を止め、残渣がフラスコの底に沈殿するまま放置した。1.0mLの上記溶液を、アジ化物（9）（242mg）を塩化メチレン（0.5mL）に混ぜた溶液に加え、30分間撹拌したまま放置した。0.1NのNaOHで急冷し、次いで、通常のワークアップ作業を施すことにより、油として193.1mgのアミン（12）を得た。
【００９４】
【化１６】
2005530805.tif 000017
アミン（12）（193.1mg）とアシル酸（クリストら、米国特許第5,530,113号に従って調製可能）（132mg）との乾燥溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルビジイミド塩酸塩（EDC、93mg）を加えた。室温で90分間撹拌後、反応を急冷し、通常の方法で処理し、油として232mgの保護化燐酸塩（13）を得た。
【００９５】
【化１７】
2005530805.tif 000018
保護化燐酸塩（13）（232mg）を塩化メチレン（1mL）に混ぜた溶液に、トリエチルシラン（TES、120μL）とトリフルオロ酢酸（TFA、1.2mL）を加え、次いで、30分間撹拌した。TFAを減圧下で除去し、次いで、5mL部のトルエン3口と共沸混合した。20mLの塩化メチレンを加え、混合物に通常のワークアップ作業を施し、油として174mgの遊離アミン（14）を得た。
【００９６】
【化１８】
2005530805.tif 000019
遊離アミン（14）（174mg）を塩化メチレン（0.5mL）に混ぜた乾燥溶液に、琥珀酸（12.1mg）とEDC（59mg）を加えた。1時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として143.1mgの封鎖二燐酸塩（15）を得た。
【００９７】
【化１９】
2005530805.tif 000020
封鎖二燐酸塩（15）（177.9mg）を脱気クロロホルム（1.7mL）に混ぜた、ドライボックス内の溶液に、まず、フェニルシラン（PhSiH3、50μL）を、次に、テトラキス-トリフェニルホスフィン・パラジウム（0）（Pd(PPH3)4、70mg）を加えた。1時間後、反応をボックスから出し、クロロホルム：メタノール：水、2：3：1を加え、混合物を1時間撹拌した。それを、ジエチルアミノ-エチルセルロース（DEAE）・クロマトグラフィー・カラムの上に注いだ。酢酸アンモニウムをクロロホルム：メタノール：水、2： 3：1に混ぜた0.0M−0.1Mの線状勾配を用いてカラムを溶離し、等量のクロロホルムで所期の画分を抽出し、濃縮乾燥し、0.1NのNaOH（175μL）を加え、次いで、凍結乾燥により、白色固体として136.2mgの（16）を得た。
例2：  キラル・マロン酸塩-タイプ1
【００９８】
【化２０】
2005530805.tif 000021
炭酸カリウム（165g）を水（575mL）に混ぜた冷却溶液に、塩化メチレン（200mL）を加え、次いで、エチル・ベンジミデート塩酸塩（17）（100g）を加え、続いて、混合物を8分間撹拌した。層に分離させ、塩化メチレンで水層を抽出した。有機層を化合させ、乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、83gの（18）を得た。
【００９９】
【化２１】
2005530805.tif 000022
L-セリン・メチル塩酸エステル（19）（41.6g）を1,2-ジクロロエタン（450ml）に混ぜた溶液に、エチル・ベンジミデート（18）（36g）を加えた。混合物を加熱し、20時間還流し、冷やし、珪藻土で濾過し、濃縮乾燥し、白色固体として56gのエチルエステル（21）を得た。
【０１００】
【化２２】
2005530805.tif 000023
エチルエステル（21）（56g）をTHF（500mL）に混ぜた氷温溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL、545mL、1Mヘキサン溶液）を滴下で加えた。混合物を、1晩、室温まで温まるまま放置し、その後、ロッシェル塩水溶液（500gを1.0Lの水に入れた）の上に慎重に注いだ。混合物を1時間撹拌し、通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、白色固体として25.5mgのアルコール（22）を得た。
【０１０１】
【化２３】
2005530805.tif 000024
洗浄済み水素化ナトリウム（60％油分散、5.3g）をDMF（200mL）に混ぜた懸濁液に、アルコール（22）（24g）を混ぜた250mLのTHFを加えた。30分後、トシレート（4）を混ぜた250mLのTHFを、2.5時間かけて加え、1晩撹拌した。混合物を氷の中で冷却し、メタノールを加え、溶媒を減圧下で除去し、クロマトグラフィーにかけ、油として4.32gのアルコール（24）を得た。
【０１０２】
【化２４】
2005530805.tif 000025
アルコール（24）（4.32g）を4Nの塩酸水溶液に溶かし、加熱し、20時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、エーテルで抽出し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで2回抽出した。化合クロロホルム層を乾燥し、溶媒を除去し、油として2.88gのジオール（25）を得た。
【０１０３】
【化２５】
2005530805.tif 000026
ジオール（25）（2.88g）を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（45mL）とTHF（25mL）に溶かし、5分間撹拌したまま放置した。塩化ミリストイル（3.4mL）を、25分間かけて滴下で加え、続いて、反応混合物を、さらに1時間撹拌したまま放置した。反応物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけ、油として3.07gのアルコール（26）を得た。
【０１０４】
【化２６】
2005530805.tif 000027
アルコール（26）（1.78g）を塩化メチレン（140mL）に混ぜた溶液に、テトラゾール（683mg）を加え、次いで、燐酸化試薬（11）（1.6mL）を加えた。30分後、混合物を氷の中で冷やし、THF（105mL）を加え、次いで、オキソン溶液（3gを90mLの水に混ぜた）を加えた。5分後、氷浴を外し、混合物を30分間撹拌した。反応物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけ、油として2.99gのアルコール（27）を得た。
【０１０５】
【化２７】
2005530805.tif 000028
アルコール（27）（3.9g）を塩化メチレン（126mL）に混ぜた溶液に、EDC（10.8g）、DMAP（66mg）およびドデシル酸（1.62g）を加え、1晩撹拌した。追加の酸（1.6g）、EDC（1g）およびDMAP（0.5g）を加えた。3時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけ、2.07gのN-BOC-保護化アミン（28）を得た。
【０１０６】
【化２８】
2005530805.tif 000029
N-BOC-保護化アミン（28）（187.3mg）を塩化メチレン（1.5mL）に混ぜた溶液に、TES（240μL）とTFA（300μL）を加え、混合物を45分間撹拌した。トルエンを加え、減圧下で溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、通常のワークアップ作業を施し、油として154mgのアミン（29）を得た。
【０１０７】
【化２９】
2005530805.tif 000030
アミン（29）（75.6mg）とマロン酸（4.8mg）を塩化メチレン（0.5mL）に混ぜた氷温溶液に、EDC（27mg）を加え、次いで、冷却槽を外した。1時間後、DMAPの痕跡を加えた。2.5時間後、混合物を直接クロマトグラフィーにかけ、54.1mgの二量体生成物（30）を得た。
【０１０８】
【化３０】
2005530805.tif 000031
二量体（30）（54mg）を脱気クロロホルム（2mL）に混ぜた溶液に、PhSiH3（14μL）とPd(PPh3)4（18mg）を加え、次いで、冷却槽を外した。1時間後、反応を、クロロホルム：メタノール：水（2：3：1）で急冷し、DEAEセルロース・クロマトグラフィー・カラムの上に注ぎ、クロマトグラフィーにかけ、半固体を得た。半固体を滅菌水に溶かし、0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液（306μL）を加え、混合物を凍結乾燥し、白色固体（31）（25mg）を得た。
【０１０９】
例3：キラル・マロン酸塩-タイプ2
【化３１】
2005530805.tif 000032
D-セリン・メチル塩酸エステル（32）（25g）をジクロロエタン（270mL）に混ぜた溶液に、エチル・ベンジミデート（20）（24g）を加えた。20時間還流後、混合物を、室温まで冷やし、珪藻土で濾過し、減圧下で溶媒を除去し、白色固体として34gのエチルエステル（33）を得た。
【０１１０】
【化３２】
2005530805.tif 000033
メチルエステル（33）（34g）をTHF（300mL）に混ぜた氷温溶液に、DIBALをヘキサンに混ぜた溶液（1.0M、322mL）を滴下で加えた。混合物を、1晩、室温に温まったまま放置し、その後、ロッシェル塩水溶液の中に慎重に注ぎ入れた。その後、混合物を1時間撹拌し、通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、白色固体として18.6gのアルコール（36）を得た。
【０１１１】
【化３３】
2005530805.tif 000034
洗浄済み水素化ナトリウム（60％油懸濁液、4g）をDMF（100mL）に混ぜた懸濁液に、アルコール（36）（8.6g）をTHF（40mL）に混ぜた溶液を加えた。混合物を1時間撹拌し、混合物に、トシレート（23）（17.5g）をTHF（40mL）に混ぜた溶液を加えた。混合物を1晩撹拌し、その後、追加のトシレート（23）を加え（5g）、さらに4時間撹拌した。冷やした反応混合物にメタノールを加え、減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、固体として1.03gのアルコール（37）を得た。
【０１１２】
【化３４】
2005530805.tif 000035
アルコール（37）（1.03g）を、4Nの塩酸水溶液（25mL）に溶かし、混合物を20時間、100°Cまで加熱した。追加の塩酸（5mL）を加え、6時間、灌流し続けた。混合物を冷やし、エーテルで洗浄し、1Nの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出（3倍）した。化合クロロホルム層を乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、553mgのアミノ-ジオール（39）を得た。
【０１１３】
【化３５】
2005530805.tif 000036
アミノ-ジオール（39）（553mg）をTHF（3mL）に混ぜた溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（6mL）を加え、次いで、塩化ミリストイル（628μL）を加えた。50分後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として389mgのアミド-ジオール（41）を得た。
【０１１４】
【化３６】
2005530805.tif 000037
アミド-ジオール（41）（531g）を塩化メチレン（40mL）に混ぜた溶液に、テトラゾール（203mg）を加え、混合物を5分間撹拌した。その後、燐酸化試薬（11）（482mg）を加えた。20分後、追加の燐酸化試薬（11）（100mg）を加え、さらに20分後、100mgを追加した。さらに20分後、50mgを追加した。20分後、混合物を、THF（30mL）/オキソン（1.07g）/水（30mL）の冷溶液の中に注ぎ入れた。混合物を、0°Cで5分間撹拌し、その後、室温で20分間撹拌し、続いて、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として852mgの燐酸アルコール（42）を得た。
【０１１５】
【化３７】
2005530805.tif 000038
燐酸アルコール（42）（3.9g）を塩化メチレン（126mL）に混ぜた溶液に、EDC（10.8g）、DMAP（66mg）およびドデシル酸（1.62g）を加えた。反応混合物を1晩撹拌した。追加の酸（1.6g）、EDC（1g）およびDMAP（0.5g）を加えた。3時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけ、2.07gの保護化アミン（43）を得た。
【０１１６】
【化３８】
2005530805.tif 000039
保護化アミン（43）（194mg）を塩化メチレン（1.5mL）に混ぜた溶液に、TES（240μL）とTFA（300μL）を加えた。混合物を20分間撹拌し、追加のTES（50μL）とTFA（50μL）を加えた。1時間後、トルエンを加え、減圧下で溶媒を除去し、その後、混合物に通常のワークアップ作業を施した。遊離アミン粗生成物（44）を、直ちに、次の反応に使用した。
【０１１７】
【化３９】
2005530805.tif 000040
遊離アミン（29）（43.5mg）を塩化メチレン（250μL）に混ぜた氷温溶液に、モノ-t-マロン酸ブチル（8.3μL）、EDC（12.4mg）およびDMAPの痕跡を加えた。氷浴を外し、2時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、44mgのアミド（45）を得た。
【０１１８】
【化４０】
2005530805.tif 000041
アミド（45）（44mg）を塩化メチレン（0.5mL）に混ぜた溶液に、TES（90μL）とTFA（100μL）を加えた。2時間後、トルエンを加え、減圧下で溶媒を除去した。混合物に通常のワークアップ作業を施し、44.2mgの遊離酸（46）を得た。
【０１１９】
【化４１】
2005530805.tif 000042
遊離酸（46）（41mg）と遊離アミン（44）（26.3mg）を塩化メチレン（500μL）に混ぜた氷温溶液に、EDC（13mg）を加え、混合物を30分間撹拌した。追加のEDC（5mg）とDMAP（2mg）を加え、1時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として32.7mgの連結化合物（47）を得た。
【０１２０】
【化４２】
2005530805.tif 000043
連結化合物（47）（32.7mg）を脱気クロロホルム（1.5mL）に混ぜた、ドライボックス内の溶液に、PhSiH3（8.5μL）とPd(PPH3)4（11mg）を加えた。混合物をボックスから出し、氷の中で冷やした。5分後、氷浴を外し、1時間後、クロロホルム：メタノール：水（2：3：1）を加え、混合物を15分間撹拌し、1晩、冷凍器に保管した。その後、混合物を、DEAEクロマトグラフィー・カラムの上に注いだ。クロマトグラフィーにより、0.1NのNaOH処理に次ぐ凍結乾燥後、白色粉末として13.9mgの化合物（48）を得た。
【０１２１】
例4：キラル尿素-タイプ1
【化４３】
2005530805.tif 000044
アミン（44）（46.1mg）をトルエンに混ぜた溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（0.5mL）を加え、次いで、ホスゲン（1.96Mのトルエン溶液にし、15μL）を加えた。30分後、追加のホスゲン（10μL）を加えた。2時間後、追加のホスゲン（5μL）を加えた。反応を、重炭酸ナトリウム水溶液で急冷し、通常のワークアップ作業を施し、29.6mgの保護化燐酸塩付き尿素（49）を得た。
【０１２２】
【化４４】
2005530805.tif 000045
保護化燐酸塩付き尿素（49）（29.6mg）を脱気クロロホルム（1.5mL）に混ぜた、ドライボックス内の溶液に、PhSiH3（8.5μL）を加えた。反応槽をドライボックスから出し、氷の上に置いた。Pd(PPh3)4（10mg）を加え、5分後、氷浴を外した。1時間後、クロロホルム：メタノール：水を加えることによって反応を急冷した。混合物を15分間撹拌し、1晩、冷凍器に保管した。それを、DEAEによるクロマトグラフィーにかけ、0.1NのNaOH処理に次ぐ凍結乾燥後、白色粉末として24.1mgの（50）を得た。
【０１２３】
例5：キラル尿素-タイプ2
【化４５】
2005530805.tif 000046
クロロ蟻酸トリクロロメチル（2.6μL）を塩化メチレン（200μL）に混ぜた氷温溶液に、遊離アミン（29）（35mg）と1,8-ビス-(ジメチルアミノ)-ナフタレンとを塩化メチレン（200μL）に混ぜた溶液を加えた。5分後、氷浴を外した。15分後、追加の塩化メチレンを加え、混合物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として9.4mgのイソシアン酸塩（51）を得た。
【０１２４】
【化４６】
2005530805.tif 000047
イソシアン酸塩（51）（9.4mg）を塩化メチレン（0.2mL）に混ぜた溶液に、アミン（44）（10.3mg）を塩化メチレンに混ぜた溶液を加えた。15分後、反応物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、油として5.5mgの連結化合物（61）を得た。
【０１２５】
【化４７】
2005530805.tif 000048
連結化合物（61）（25.2mg）を脱気クロロホルム（0.5mL）に混ぜた、ドライボックス内の溶液に、PhSiH3（6.6μL）とPd(PPH3)4（8.8mg）を加えた。混合物をボックスから出し、氷の中で冷やした。5分後、氷浴を外し、1時間後、クロロホルム：メタノール：水（2：3：1）を加え、混合物を15分間撹拌し、1晩、冷凍器に保管した。その後、混合物を、DEAEクロマトグラフィー・カラムの上に注いだ。クロマトグラフィーにより、0.1NのNaOH処理に次ぐ凍結乾燥後、白色粉末として7.5mgの（62）を得た。
【０１２６】
例6：キラル・グリセロール類縁物質-タイプ1
【化４８】
2005530805.tif 000049
水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄した60％油分散、145.5mg）をDMF（12mL）に混ぜた撹拌懸濁液に、(S)-(＋)-アルコール（63）（0.41mL）を混ぜた8mLのTHFを、1時間の期間をかけて滴下で加えた。混合物を、さらに30分間撹拌し、次いで、トシレート（4）（0.789g）を混ぜた10mLのTHFを、10分間かけて滴下で加えた。その結果生じた反応混合物を1晩撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.56mgの所期の付加生成物（65）を得た。
【０１２７】
【化４９】
2005530805.tif 000050
ラウリン酸（1.40g）、EDC（1.35g）、DMAP（0.04g）およびアルコール付加生成物（65）（0.564g）を4mLの塩化メチレンに混ぜた溶液を、室温で15時間撹拌した。塩水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（1：1）を加え、混合物を、塩化メチレンで抽出した。混合物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけた。所期の画分を、20mLの4：1酢酸：水に溶かし、15時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにかけ、0.77gの半固体ジオール（66）を得た。
【０１２８】
【化５０】
2005530805.tif 000051
ジオール（66）（0.22g）、DMAP（6.3mg）、TEA（100μL）およびTBDPSCI（164μL）を混ぜた溶液を、室温で24時間撹拌した。メタノール（2mL）と塩酸水溶液の痕跡を加え、次いで、塩化メチレンで抽出した。混合物に通常のワークアップ作業を施した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、油として0.3gのアルコール（67）を得た。
【０１２９】
【化５１】
2005530805.tif 000052
アルコール（67）（0.3g）、DMAP（5.5mg）、EDC（258mg）、ミリスチン酸（308mg）を塩化メチレン（4mL）に混ぜた溶液を、室温で18時間撹拌し、次いで、塩水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけ、0.4gのシリル保護化エーテル生成物（68）を得た。
【０１３０】
【化５２】
2005530805.tif 000053
シリル保護化エーテル（68）（195mg）をアセトニトリル（2.7mL）に混ぜた溶液に、48％フッ化水素酸（0.756mL）を加えた。30時間後、飽和重炭酸ナトリウムを加え、混合物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、94.7mgの遊離アルコール（69）を得た。
【０１３１】
【化５３】
2005530805.tif 000054
遊離アルコール（69）（57mg）を塩化メチレン（0.5mL）に混ぜた溶液に、室温のテトラゾール（15.6mg）と燐酸化試薬（11）（40mg）を加えた。4時間後、混合物を0°Cまで冷やし、次いで、オキソン（82mg）を混ぜたTHF（0.5mL）：水（0.6mL）を加えた。混合物を室温で温め、80分間撹拌した。最終反応混合物に通常のワークアップ作業を施した。クロマトグラフィーにより、72mgの保護化燐酸塩（70）を得た。
【０１３２】
【化５４】
2005530805.tif 000055
保護化燐酸塩（70）（72mg）を塩化メチレン（1mL）に混ぜた溶液に、TES（120μL）とトリフルオロ酢酸（0.6mL）を加え、次いで、1時間撹拌した。減圧下でTFAを除去し、次いで、10mLのトルエンと共沸混合した。20mLの塩化メチレンを加え、混合物に通常のワークアップ作業を施し、0.52gの油を得た。
【０１３３】
粗アミンを、塩化メチレン（0.7mL）に溶かし、次いで、マロン酸（4.5mg）とEDC（25.6mg）を加えた。混合物を、1晩撹拌し、通常のワークアップ作業を施し、32.5mgの二量体生成物（71）を得た。
【０１３４】
【化５５】
2005530805.tif 000056
ドライボックス内で、上記の反応から得られた保護化二量体（71）（325mg）を脱気クロロホルム（2mL）に溶かし、PhSiH3（8.6μL）を加えた。混合物をドライボックスから出し、ドライボックス内で前もって計量しておいたPd(PPh3)4（22.6mg）を加えた。2時間後、混合物を、DEAEによるクロマトグラフィーにかけ、1Nの水酸化ナトリウム（342μL）を加え、次いで凍結乾燥した後、27.9mgの白色固体（72）を得た。
【０１３５】
ER-804253の調製
【化５６】
2005530805.tif 000057
アルコール（558mg）を塩化メチレン（5mL）に溶かし、0°Cまで冷やし、窒素雰囲気下でトリエチルアミン（0.466mL）を加えた。5分間撹拌後、塩化メタンスルホニル（0.142mL）を滴下で加えた。混合物を0°Cでさらに5分間撹拌し、その後、室温まで温めた。さらに1時間撹拌後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでワークアップ作業を施し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、希釈塩酸水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、630mgを得た。
【０１３６】
【化５７】
2005530805.tif 000058
メシル酸塩（630mg）とアジ化ナトリウム（299mg）をDMSO（6mL）に溶かし、90分間、60°Cまで加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水と塩水で洗浄した。水性洗浄液を抽出した後、4：1の比率のヘキサン対酢酸エチルを用いて、化合有機物をシリカゲル上で乾燥、濃縮、精製し、乾燥生成画分から420mgを得た。
【０１３７】
【化５８】
2005530805.tif 000059
アジ化物（295mg）をエタノール（5mL）に溶かし、リンドラー（Lindlar）触媒（200mg）を加えた。常圧の窒素ガス雰囲気下で撹拌後、濾過溶液を乾燥し、274mgを得た。
【０１３８】
【化５９】
2005530805.tif 000060
アミン（930mg）を、THF（10mL）と飽和重炭酸ナトリウム（22mL）に溶かした。5分間撹拌後、塩化ラウロイル（0.712mL）を20分間かけて滴下で加えた。最終混合物をクロロホルムで抽出し、乾燥し、1.45gを得た。
【０１３９】
【化６０】
2005530805.tif 000061
アミド（1.11g）をメタノール（14mL）に溶かし、4Nの塩酸（8mL）を加えた。混合物を50°Cで1時間撹拌し、その後、濃縮した。メタノール（16mL）と40％水酸化ナトリウム（8mL）を加え、混合物を1時間還流した。それを冷やし、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去し、930mgを得た。
【０１４０】
【化６１】
2005530805.tif 000062
アミノアルコールを、THF（6mL）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウムを加えた（13mL）。5分後、混合物を0°Cまで冷やし、塩化ミリストイル（300μL）を加えた。30分後、混合物に通常のワークアップ作業を施し、430mgを得た。
【０１４１】
【化６２】
2005530805.tif 000063
アルコール（101.7mg）を氷温塩化メチレンに溶かし、燐酸化試薬（11）（90μL）を加え、混合物を30分間撹拌した。氷温オキソン（166.3mg）を加え、混合物を30分間撹拌した。反応をチオ硫酸塩で急冷した。混合物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィーにかけ、174mg（未精製）を得た。
【０１４２】
【化６３】
2005530805.tif 000064
上記反応から得られた保護化アミンを、氷温塩化メチレン（1mL）に溶かし、トリフルオロ酢酸（1mL）を加え、混合物を1時間撹拌した。TFAを除去し、混合物を精製し、106.7mgを得た。
【０１４３】
【化６４】
2005530805.tif 000065
アミンを塩化メチレン（3mL）に溶かし、飽和させ、重炭酸ナトリウム溶液（3mL）を加えた。混合物を氷の中で冷やし、ホスゲンを混ぜたトルエン（0.55等量）を滴下で加えた。混合物を20分間撹拌し、通常のワークアップ作業を施し、112.3mgを得た。
【０１４４】
【化６５】
2005530805.tif 000066
封鎖燐酸塩（40.5mg）を氷温クロロホルム（2.6mL）に混ぜた溶液に、フェニルシラン（10.7mg）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（28.7mg）を加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を、DEAEカラムによるクロマトグラフィーにかけ、27.7mgのER-804253を得た。
【０１４５】
ER-804130の調製
【化６６】
2005530805.tif 000067
アミド（3g）を−78°CのTHF（65mL）に混ぜた溶液に、等量のブチルリチウムを加え、次いで、塩化ノナノイルをTHF（6mL）に混ぜた溶液を加えた。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物に通常のワークアップ作業を施し、5.35gを得た。
【０１４６】
【化６７】
2005530805.tif 000068
【０１４７】
アルコール（5g）を氷温塩化メチレン（100mL）に混ぜた溶液に、トリエチルアミン（4.1mL）と塩化メシル（2.1mL）を加えた。混合物を、4時間撹拌し、通常のワークアップ作業を施し、6.99gを得た。
【化６８】
2005530805.tif 000069
メシル酸塩（6.99g）を氷温DMF（100mL）に混ぜた溶液に、臭化カリウムを加えた。混合物を、室温まで温まるまま放置し、5時間撹拌した。それを通常のワークアップ作業を施し、4.63gの透明な油を得た。
【０１４８】
【化６９】
2005530805.tif 000070
アミド（2.8g）をTHF（15mL）に混ぜた溶液を、ビス-トリメチルシリルアミドをTHF（15mL）に混ぜた−78°Cの溶液に、加えた。1時間後、臭化物を加え、混合物を、室温まで温まるまま放置し、通常のワークアップ作業を施し、1.02gを得た。
【０１４９】
【化７０】
2005530805.tif 000071
オレフィン（1.02g）をEtOAcに混ぜた溶液に、パラジウム付き炭素（126mg）を加え、混合物を水素下に置いた。4時間後、混合物に通常のワークアップ作業を施し、1.0gを得た。
【０１５０】
【化７１】
2005530805.tif 000072
アミド（1.0g）を氷温THF（20mL）に混ぜた溶液に、水、過酸化水素および水酸化リチウムを加えた。翌日、混合物に通常のワークアップ作業を施し、590mgの酸を得た。
【０１５１】
【化７２】
2005530805.tif 000073
酸を氷温THF（10mL）に混ぜた溶液に、ジボラン：THF錯体を加え、混合物を、ゆっくり温まるまま放置した。7時間後、希釈塩酸を慎重に加え、混合物に通常のワークアップ作業を施した。粗物質を氷温エーテルに溶かし、LAH溶液（2mL、1M）を加えた。5分後、混合物に通常のワークアップ作業を施し、556mgのアルコールを得た。
【０１５２】
【化７３】
2005530805.tif 000074
塩化オキサリル（2.2mL）を塩化メチレン（10mL）に混ぜた−78°Cの溶液に、DMSO（1.1mL）を加え、2分後、アルコール（556mg）を混ぜた塩化メチレン（5mL）を加えた。20分後、トリエチルアミン（1mL）を加え、混合物を0°Cまで温めた。混合物をエーテルで希釈し、通常のワークアップ作業を施し、567mgを得た。
【０１５３】
【化７４】
2005530805.tif 000075
ウィッティング試薬（679mg）をTHF（10mL）に懸濁し、KHMDS溶液（4mL、0.5M）を加えた。20分後、混合物を−78°Cまで冷やし、アルデヒド（567mg）を混ぜたTHF（5mL）を加えた。15分後、混合物に通常のワークアップ作業を施し、342mgを得た。
【０１５４】
【化７５】
2005530805.tif 000076
エノールエーテル（342mg）をアセトニトリル（3.5mL）と水（0.15mL）に混ぜた溶液に、ヨウ化水素酸を加えた。4時間後、混合物に通常のワークアップ作業を施し、325mgを得た。
【０１５５】
【化７６】
2005530805.tif 000077
アルデヒド（325mg）をメタノール（10mL）に混ぜた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（38mg）を加えた。3時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施し、303mgのアルコールを得た。
【０１５６】
【化７７】
2005530805.tif 000078
アルコール（303mg）を塩化メチレン（10mL）に混ぜた氷温溶液に、トリエチルアミン（150μL）と塩化メシル（76μL）を加えた。4時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施し、352mgを得た。
【０１５７】
【化７８】
2005530805.tif 000079
オキサゾリン（1mL）を氷温THF（5mL）に混ぜた氷温溶液に、カリウムt-ブトキシド溶液（1M、2.2mL）を加えた。30分後、メシル酸塩を混ぜたTHF（5mL）を加え、混合物を8時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、318.5mgを得た。
【０１５８】
【化７９】
2005530805.tif 000080
オキサゾリンをメタノール（8mL）と塩酸（4mL、4M）に混ぜた溶液を、90分間、50°Cまで温めた。追加のメタノールを加え、溶媒を除去した。残渣をメタノール（8mL）と水酸化ナトリウム溶液（4mL）に溶かし、短時間50°Cまで温めた。混合物を冷やし、クロロホルムで抽出した。通常のワークアップ作業により、114mgを得た。
【０１５９】
【化８０】
2005530805.tif 000081
アミン（114mg）をTHF（2mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（2mL）に混ぜた溶液に、酸塩化物を加えた。30分後、追加の塩酸化物を加えた。30分後、反応物に通常のワークアップ作業を施し、146mgを得た。
【０１６０】
【化８１】
2005530805.tif 000082
テトラゾール（48mg）、燐酸化試薬（122mg）を氷温塩化メチレン（2mL）に混ぜた溶液に、アルコール（146mg）を加えた。オキソン（230mg）を混ぜた水（1mL）とTHF（2mL）を加えた。90分後、反応をチオ硫酸塩で急冷した。標準的なワークアップ作業により、140mgを得た。
【０１６１】
【化８２】
2005530805.tif 000083
基体を氷温塩化メチレンに混ぜた溶液に、トリエチルシラン（370μL）とトリフルオロ酢酸（110μL）を加えた。5分後、揮発物質を除去し、148mgを得た。
【０１６２】
【化８３】
2005530805.tif 000084
アミン（66.9mg）を氷温塩化メチレン（0.8mL）に混ぜた溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（0.8mL）とホスゲン溶液（20μL、1.93M）を加えた。1時間後、追加のホスゲン（10μL）を加えた。30分後、通常のワークアップ作業により、47.7mgを得た。
【０１６３】
【化８４】
2005530805.tif 000085
フェニルシラン（15μL）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（0）（24.8mg）を氷温クロロホルムに混ぜた、不活性雰囲気下の溶液に、基体を加えた。5分後、混合物をDEAEカラムにかけ、クロマトグラフィーにより、31mgのER-804130を得た。
【０１６４】
ER-804558の調製
【化８５】
2005530805.tif 000086
アミン（325mg）を塩化メチレンに混ぜた水溶液に、トリエチルアミン（321μL）と1-ドデカンスルホニル塩化物を加えた。3時間後、通常のワークアップ作業により、384mgを得た。
【０１６５】
【化８６】
2005530805.tif 000087
保護化アルコール（384mg）をTHF（4mL）に混ぜた溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（123mg）と酢酸（29μL）を加えた。2時間後、通常のワークアップ作業により、180mgを得た。
合成の残りの部分は、本発明の他の化合物について上記に概略を示した通りに、すなわち、燐酸化し、封鎖を解き、ホスゲンと連結し、フェニルシランとパラジウムで脱保護し、完了した。
【０１６６】
ER-804442の調製
ジオール・アミンを、上記に概略を示したt-ブチル-ジフェニルシリルエーテルとして、単一保護した。
【化８７】
2005530805.tif 000088
アミン（2.6g）とベンゾフェノン・イミン（1.1mL）を混ぜ合わせ、4日間、40°Cまで加熱し、クロマトグラフィー後、3.3gを得た。
【０１６７】
【化８８】
2005530805.tif 000089
イミン（3.3g）を氷温塩化メチレンに混ぜた溶液に、ラウリン酸（1.5g）、EDC（1.7g）およびDMAP（155mg）を加えた。翌日、反応物に通常のワークアップ作業を施し、3.15gを得た。
【０１６８】
【化８９】
2005530805.tif 000090
イミン（3.14g）をエーテルに混ぜた溶液に、1Nの塩酸水溶液を加えた。翌日、反応物に通常のワークアップ作業を施し、2.81gを得た。
【０１６９】
【化９０】
2005530805.tif 000091
クロロ蟻酸トリクロロメチル（12μL）を氷温塩化メチレン（250μL）に混ぜた溶液に、ドデシルアミン（18μL）とジイソプロピルエチルアミン（27μL）を加えた。30分後、溶媒を除去した。残渣を、氷温塩化メチレンに溶かし、アミン（55.6mg）を加え、追加のジイソプロピルエチルアミン（13μL）を加えた。2時間後、通常のワークアップ作業により、クロマトグラフィー後、60.9mgを得た。
【０１７０】
この生成物を、上記に概略を示した通りに、フッ化物で脱保護し、燐酸化し、TFAで脱保護し、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムで封鎖を解き、ER-804442を得た。
【０１７１】
ER-804221の調製
【化９１】
2005530805.tif 000092
グリセリン（8.26g）を水酸化ナトリウム水溶液（4.4g、60mL）に混ぜた氷温溶液に、塩化ラウロイル（21.8g）を加えた。1時間後、酸を加え、混合物に通常のワークアップ作業を施した。酢酸エチルからの再結晶により、9.7gを得た。
【０１７２】
【化９２】
2005530805.tif 000093
アミン（1.4g）をメタノールに混ぜた氷温溶液に、トリフリックアジ化物を得た。翌日、追加のアジ化物を加えた。2時間後、反応物に通常のワークアップ作業を施し、クロマトグラフィー後、1.14gを得た。
【０１７３】
【化９３】
2005530805.tif 000094
アルコール（1.14g）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、t-ブチル-ジフェニルシリル塩化物（1.09mL）、トリエチルアミン（1.8mL）およびDMAP（50mg）を加えた。3時間後、通常のワークアップ作業により、1.4gを得た。
【０１７４】
【化９４】
2005530805.tif 000095
アルコール（1.4g）を氷温塩化メチレンに混ぜた溶液に、ラウリン酸（826mg）、EDC（1.05g）およびDMAP（33mg）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業を施しにより、クロマトグラフィー後、778mgを得た。
【０１７５】
【化９５】
2005530805.tif 000096
アジ化物（778mg）をTHFに混ぜた溶液に、酢酸（77μL）とTBAF（323mg）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、クロマトグラフィー後、428mgを得た。
【０１７６】
【化９６】
2005530805.tif 000097
アジ化物（460mg）を塩化メチレンに混ぜた溶液に、テトラゾール（165mg）、燐酸化試薬（390mg）を加え、30分後、オキソンを混ぜた水（722mgを3mLに混ぜた）を加えた。反応をチオ硫酸塩で急冷した。通常のワークアップ作業により、クロマトグラフィー後、392mgを得た。
【０１７７】
【化９７】
2005530805.tif 000098
保護化アミン（460mg）を塩化メチレンに溶かし、トリフルオロ酢酸（394μL）とトリエチルシラン（308μL）を加えた。1.5時間後、通常のワークアップ作業により、392mgを得た。
【０１７８】
【化９８】
2005530805.tif 000099
アミンを塩化メチレン（5.5mL）に混ぜた氷温溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（5.5mL）とホスゲン（1.93Mのトルエン溶液、164μL）を加えた。15分後、通常のワークアップ作業により、クロマトグラフィー後、342mgを得た。
【０１７９】
【化９９】
2005530805.tif 000100
アジ化物（187mg）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、錫試薬（1.5mL）を加えた。かかる試薬は、参照によって本願明細書に組み込まれた米国特許第5,756,718号の概略の通りに調製された。30分後、混合物をクロマトグラフィーにかけ、187mgを得た。
【０１８０】
【化１００】
2005530805.tif 000101
尿素（55mg）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、酸（59mg）（上記の通りに調製される）とEDC（44mg）を加えた。翌日、追加のEDC（5mg）と酸（5mg）を加えた。2時間後、通常のワークアップ作業により、45.7mgを得た。
【０１８１】
フェニルシランとパラジウムによる通常の保護基除去により、ER-804221を得た。
【０１８２】
塩化ラウリルとグリセリンとの間の縮合生成物、すなわち15-メチルミリスチン酸を使用したことを除いて、同様のやり方でER-804222を調製した。
【０１８３】
ER-804281の調製
【化１０１】
2005530805.tif 000102
保護化アルコール（8.3g）をアセトニトリル：水に混ぜた氷温溶液に、CAN（41.4g）を加えた。1時間後、通常のワークアップ作業により、5.7gを得た。
【０１８４】
【化１０２】
2005530805.tif 000103
アルコール（5.63g）を4NのHCl溶液に混ぜた溶液を加熱し、1時間還流し、冷やし、水酸化ナトリウムで中和し、通常のワークアップ作業を施し、2.1gを得た。
【０１８５】
【化１０３】
2005530805.tif 000104
アルコール（2.2g）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、イミダゾール（0.7g）、t-ブチル-ジフェニルシリル塩化物を混ぜた15mLの塩化メチレンを加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、1.54gを得た。
【０１８６】
【化１０４】
2005530805.tif 000105
アルコール（1.93g）を塩化メチレン（40mL）に混ぜた溶液に、ベンゾフェノン・イミン（0.8mL）を加えた。1日後、混合物を加熱し、1晩還流した。通常のワークアップ作業により、1.67gを得た。
【０１８７】
【化１０５】
2005530805.tif 000106
アルコール（1.67g）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、DMAP（159mg）、EDC（0.99g）およびラウリン酸（1.04g）を加えた。1日後、通常のワークアップ作業により、74％を得た。
【０１８８】
【化１０６】
2005530805.tif 000107
イミン（2.9g）をエーテル（50mL）に混ぜた氷温溶液に、1NのHCl（50mL）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、2.09gを得た。
【０１８９】
【化１０７】
2005530805.tif 000108
アミン（1.24g）をジクロロエタンに混ぜた溶液に、シアノホウ化水素ナトリウム（178mg）とテトラデカナル（411mg）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、1.5gを得た。
【０１９０】
【化１０８】
2005530805.tif 000109
アミン（221mg）をジオクサンに混ぜた氷温溶液に、クロロ蟻酸アリール（40mg）と308μLの1NのNaOH溶液を加えた。2時間後、通常のワークアップ作業により、200mgを得た。
【０１９１】
【化１０９】
2005530805.tif 000110
保護化アルコール（365mg）をTHFに混ぜた氷温溶液に、TBAF（1924μL）と酢酸（122μL）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、271mgを得た。
【０１９２】
この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TEAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804281を得た。
【０１９３】
ER-804339の調製
ER-804281 →   ER-804339
ER-804281（7mg）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、トリエチルアミン（5μL）、DMAP（0.6mg）および塩化アセチル（1.8μL）を加えた。4日後、通常のワークアップ作業により、1.1mgを得た。
【０１９４】
ER-804674の調製
ER-804281 →   ER-804674
ER-804281（12.7mg）をTHF（1.0mL）に混ぜた溶液に、ヨウ化メチル（9.2mg）と重炭酸ナトリウム（6.8mg）を加えた。混合物を5日間撹拌し、重炭酸ナトリウム（14mg）と追加のヨウ化メチル（8mL）を加えた。さらに3日後、追加の重炭酸塩（28mg）とMei（16μL）を加えた。さらに6日後、混合物にワークアップ作業を施し、9.1mgの生成物を得た。
【０１９５】
ER-804596の調製
【化１１０】
2005530805.tif 000111
アルコール（393mg）を塩化メチレン（2mL）に混ぜた溶液に、ジイソプロピルアミン（210μL）、テトラゾール（105mg）および燐酸化試薬（上記の通り）（488mg）を加えた。2時間12分後、通常のワークアップ作業により、所期の生成物を得た。
【０１９６】
【化１１１】
2005530805.tif 000112
ジオール（73mg）をアセトニトリルに混ぜた溶液に、テトラゾール（175mg）、アジ化物（1等量）を加えた。3時間後、混合物を冷やし、オゾン（1229mg）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、所期の生成物を得た。
【０１９７】
【化１１２】
2005530805.tif 000113
保護化アルコール（92.9mg）をアセトニトリル：水（6mL：1.5mL）に混ぜた氷温溶液に、CAN（358mg）を加えた。1時間後、通常のワークアップ作業により、68.5mgを得た。
【０１９８】
【化１１３】
2005530805.tif 000114
ジオール（68.5mg）を塩化メチレンに混ぜた氷温溶液に、ラウリン酸（76.5mg）、DMAP（4.7mg）およびEDC（73mg）を加えた。翌日、通常のワークアップ作業により、76.5mgを得た。
【０１９９】
アジ化物を、上記の錫試薬を用いて還元した。ジアミンを、塩化ドデカノイルでアシル化し、上記の通りに、フェニルシランとパラジウムで保護基を除去し、ER-804596を得た。
【０２００】
ER-804732の調製
【化１１４】
2005530805.tif 000115
アルコール（7.04g）を塩化メチレン（300mL）に溶かし、トリエチルアミン（11.13mL）を加え、その後、窒素雰囲気下で0°Cまで冷やした。塩化メタンスルホニル（3.69mL）を滴下で加え、続いて、反応を室温で1時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、5.551gを得た。
【０２０１】
【化１１５】
2005530805.tif 000116
メシル酸塩（1.114g）をDMF（30mL）に溶かし、次いで、アジ化ナトリウム（0.9337g）を加えた。反応混合物を57°Cまで温め、16時間撹拌し、その後、104°Cまで温め、さらに3時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物に通常のワークアップ作業を施し、0.466gを得た。
【０２０２】
【化１１６】
2005530805.tif 000117
保護化アミノアルコール（0.466g）を、4NのHCl（15mL）を用いて、3時間、107°Cで加水分解した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、エチルエーテルで抽出し、乾燥濃縮し、次の反応に使用した。
【０２０３】
【化１１７】
2005530805.tif 000118
粗アミノアルコールをTHF（5mL）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（6mL）を加え、0°Cまで冷やした。塩化ミリストイル（0.79mL）を滴下で加え、続いて、反応を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を通常の方法でワークアップ作業を施し、0.751gを得た。
【０２０４】
【化１１８】
2005530805.tif 000119
アルコール（0.185g）をDMF（3.0mL）に溶かし、イミダゾール（0.077g）と第3ブチルジフェニルシリル塩化物（0.197mL）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、続いて、通常のワークアップ作業により、0.320gを得た。
【０２０５】
【化１１９】
2005530805.tif 000120
アジ化物（0.975g）をメタノール（20mL）に溶かし、パラジウム付き炭素（0.180g）を加えた。混合物を2時間、常圧下の窒素雰囲気下で撹拌し、続いて、ガスを抜き、混合物をセライト545で濾過し、濃縮した。通常の方法を用いた精製により、0.873gを得た。
【０２０６】
【化１２０】
2005530805.tif 000121
DMSO（1.5mL）を、塩化オキサリル（0.92mL）を混ぜた７８℃の塩化メチレン（30mL）に、滴下で加えた。15分間撹拌後、アルコール（1.727g）を混ぜた塩化メチレン（30mL）を滴下で加え、さらに30分間撹拌した。トリエチルアミン（4.90mL）を滴下で加え、反応を0°Cまで温め、飽和塩化アンモニウムで急冷した。20%酢酸エチルを混ぜたヘキサンを用いてシリカゲル・クロマトグラフィーを行い、粗生成物を精製することより、1.653gを得た。
【０２０７】
【化１２１】
2005530805.tif 000122
1級アミン（0.135g）とアルデヒド（0.077g）を、1,2-ジクロロエタン（5mL）に溶かし、次いで、シアノホウ化水素ナトリウム（0.032g）を加えた。反応を20時間撹拌し、続いて、酢酸（0.02mL）を加え、反応物に通常のワークアップ作業を施し、0.103gを得た。
【０２０８】
【化１２２】
2005530805.tif 000123
2級アミンを1,4-ジオクサン（15mL）に溶かし、0°Cまで冷やし、次いで、1Mの水酸化ナトリウム（3.0mL）をゆっくりと加えた。10分間撹拌後、クロロ蟻酸アリール（0.236mL）を滴下で加え、続いて、反応を室温まで温め、16時間撹拌した。通常のワークアップ作業を施し、0.613gを得た。
【０２０９】
【化１２３】
2005530805.tif 000124
パラ-メトキシベンジルエーテル（0.613g）を、4対1の比率のアセトニトリル対水（15mL）に溶かし、0°Cまで冷やし、その後、CAN（1.525g）を加えた。反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、その後、通常のワークアップ作業を施し、0.357gを得た。
【０２１０】
【化１２４】
2005530805.tif 000125
アルコール（0.357g）を塩化メチレン（5mL）に溶かし、ラウリン酸（0.184g）、EDC（0.175g）を加え、0°Cまで冷やした。4-ジメチルアミノピリジン（0.012g）を加え、その結果生じた混合物を室温で2時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.436gを得た。
【０２１１】
【化１２５】
2005530805.tif 000126
シリル保護化アルコール（0.211g）をTHF（5mL）に溶かし、酢酸（0.03mL）を加えた。フッ化テトラブチルアンモニウム（0.115g）を一度に加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.150gを得た。
【０２１２】
この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TFAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804732を得た。
【０２１３】
ER-804680の調製
【化１２６】
2005530805.tif 000127
アルデヒド（1.54g）をTHF（28mL）に溶かし、0°Cまで冷やし、続いて、2-メチル-2-ブテン（14mL）と第3ブチルアルコール（28mL）を加えた。塩化ナトリウム（3.70g）と3水素燐酸化ナトリウム（4.09g）を水（42.7mL）に混ぜた撹拌懸濁液を、上記混合物に加え、0°Cで1.5時間撹拌した。反応完了物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、10％重亜硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーにかけ、1.55gを得た。
【０２１４】
【化１２７】
2005530805.tif 000128
アミン（0.553g）と酸（0.381g）を塩化メチレン（8mL）に混ぜ、0°Cまで冷やし、続いて、EDC（0.230g）を加え、反応混合物を室温で72時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.567gを得た。
【０２１５】
【化１２８】
2005530805.tif 000129
メトキシベンジルエーテル（0.567g）を、1対1の比率のアセトニトリル対水（16mL）に溶かし、塩化メチレン（8mL）を加え、0°Cまで冷やした。CAN（1.53g）を加え、反応混合物を1時間撹拌し、続いて、通常のワークアップ作業により、粗アルコールを得た。
【０２１６】
【化１２９】
2005530805.tif 000130
上記から得られた粗アルコールを、塩化メチレン（15mL）に溶かし、ラウリン酸（0.280g）と4ジメチルアミノピリジン（0.017g）を加えた。反応混合物を0°Cまで冷やし、EDC（0.267g）を1度に加え、続いて、反応混合物を室温まで温め、16時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.622gを得た。
【０２１７】
【化１３０】
2005530805.tif 000131
シリルエーテル（0.563g）をTHF（10mL）に溶かし、酢酸（0.087mL）を加えた。第3ブチルアンモニウムフッ化物（0.330g）を加え、反応を室温で16時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.384gを得た。
【０２１８】
この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TFAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804780を得た。
【０２１９】
ER-804679の調製
【化１３１】
2005530805.tif 000132
保護化2級アミン（0.071g）を脱気クロロホルム（3mL）に溶かし、フェニルシラン（0017mL）と無水酢酸（0.014mL）を加えた。反応混合物を0°Cまで冷やし、次いで、テトラキストリフェニルホスフィン・パラジウム（0）（0.002g）を加えた。反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌したまま放置した。反応完了物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、0.068gを得た。
【０２２０】
【化１３２】
2005530805.tif 000133
シリル・エーテルを、THF（5mL）の中で、酢酸（0.025mL）により脱保護し、第３ブチルアンモニウムフッ化物（0.092g）を加えた。室温で16時間撹拌後、反応物に通常のワークアップ作業により、0.120gを得た。
【０２２１】
この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TFAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804679を得た。
【０２２２】
ER-804764の調製
【化１３３】
2005530805.tif 000134
DMSO（0.33mL）を、塩化オキサリル（0.203mL）を混ぜた７８℃の塩化メチレン（10mL）に滴下で加えた。15分間撹拌後、アルコール（0.993g）を混ぜた塩化メチレン（3mL）を滴下で加え、さらに30分間撹拌した。トリエチルアミン（1.08mL）を滴下で加え、反応を0°Cまで温め、飽和塩化アンモニウムで急冷した。20%酢酸エチルを混ぜたヘキサンを用いてシリカゲル・クロマトグラフィーを行い、粗生成物を精製することより、0.743gを得た。
【０２２３】
【化１３４】
2005530805.tif 000135
1.6Mのn-ブチル・リチウムを混ぜたヘキサン（1.5mL）を、ホスホニウム塩（0.797g）を混ぜた0°CのTHF（10mL）に、滴下で加えた。30分間撹拌後、アルデヒド（0.734g）を混ぜたTHF（15mL）を滴下で加えた。室温で1時間撹拌後、反応物に通常のワークアップ作業により、0.193gを得た。
【０２２４】
【化１３５】
2005530805.tif 000136
エノールエーテル（0.193g）を、57％ヨウ化水素（0.114L）を混ぜたアセトニトリル（2mL）で、加水分解した。室温で2時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、0.211gの粗アルデヒドを得た。
【０２２５】
【化１３６】
2005530805.tif 000137
粗アルデヒド（0.211g）をメタノール（3mL）に溶かし、0°Cで、水素化ホウ素ナトリウム（0.033g）を加えた。30分間撹拌後、反応を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、乾燥濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し、0.148gを得た。
【０２２６】
この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TFAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804764を得た。
【０２２７】
ER-804772の調製
【化１３７】
2005530805.tif 000138
市販のジオール（1.486g）を、DMF（10mL）の中で、アセタール（1.864g）とパラ-トルエンスルホン酸（0.195g）と混ぜ合わせた。窒素雰囲気下で室温で20時間撹拌後、反応を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し、高真空により濃縮した。その結果生じた粗生成物を、10％酢酸エチルを混ぜたヘキサンによるシリカゲル・クロマトグラフィーにかけることにより、2.084gを得た。
【０２２８】
【化１３８】
2005530805.tif 000139
アセタール（2.084g）を、窒素雰囲気下で塩化メチレン（30mL）に混ぜ、７８℃まで冷やし、次いで、1.0MのDIBALを混ぜたヘキサン（14.3mL）を滴下で加えた。追加のDIBAL（14mL）を加えた後、反応混合物を1時間撹拌し、室温まで温め、ナトリウム、酒石酸カリウムで急冷した。通常のワークアップ作業により、2.1gを得た。
【０２２９】
【化１３９】
2005530805.tif 000140
アルコール（1.286g）を、トリエチルアミン（0.883g）を混ぜた塩化メチレン（15mL）と混ぜ合わせ、0°Cまで冷やした。塩化メタンスルホニル（0.575g）を滴下で加え、次いで、0°Cで20分間と室温で2時間、撹拌した。通常のワークアップ作業により、1.496gを得た。
【０２３０】
【化１４０】
2005530805.tif 000141
アルコール（1.495g）を混ぜたDMF（10mL）を、洗浄済み60％水素化ナトリウム（0.257g）を0°CのDMF（20mL）に混ぜた撹拌懸濁液に、滴下で加えた。3時間撹拌後、メシル酸塩（0.925g）を混ぜたDMF（10mL）を滴下で加えた。さらに3日間撹拌後、反応を急冷し、通常のワークアップ作業により、0.925gを得た。
【０２３１】
上記の諸例と同様に、パラ-メトキシベンジル保護基をCANで加水分解し、保護化アミノアルコールを、HCL水溶液に次いでKOHで加水分解し、アミンを塩化テトラデカノイルでアシル化し、第1級アルコールをTBDPSでシリル化し、第2級アルコールを塩化ドデカノイルでアシル化し、シリル保護基をTBAFを用いて加水分解し、第1級アルコールを得た。この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TFAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804772を得た。
【０２３２】
ER-804947の調製
【化１４１】
2005530805.tif 000142
アルコール（0.263g）を混ぜたTHF（5mL）を、窒素雰囲気下で、洗浄済み60％水素化ナトリウム（0.216g）を混ぜた室温のDMF（2.0mL）に滴下で加えた。反応混合液を30分間撹拌し、続いて、臭化ベンジル（0.272mL）と触媒量（0.05g）のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。最終反応混合物をさらに1時間撹拌し、続いて、混合物を急冷し、通常のワークアップ作業により、0.365gを得た。
【０２３３】
【化１４２】
2005530805.tif 000143
保護化アミノアルコール（0.189g）を、上記の通りに、4Nの塩酸（2.5mL）に次いで40％水酸化ナトリウム（2.5mL）を用いて加水分解し、0.121gを得た。
【０２３４】
【化１４３】
2005530805.tif 000144
アミノアルコール（0.121g）を塩化メチレン（2mL）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（2mL）を加えた。0°Cまで冷やした後、塩化ミリストイル（0.199mL）を滴下で加えた。2時間撹拌を続けた後、混合物に通常のワークアップ作業により、0.181gを得た。
【０２３５】
【化１４４】
2005530805.tif 000145
アルコール（0.181g）を塩化メチレン（5mL）に溶かし、酸（0.180g）と1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（EDC、0.133g）を加えた。混合物を0°Cまで冷やし、4-ジメチルアミノピリジンを加え、次いで、室温で16時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.310gを得た。
【０２３６】
【化１４５】
2005530805.tif 000146
パラ-メトキシベンジルエーテル（0.305g）をアセトニトリル（8mL）に溶かし、水（2mL）を加え、0°Cまで冷やした。硝酸セシウム・アンモニウム（1.110g）を加え、反応混合物を2時間撹拌し、続いて、通常のワークアップ作業により、粗アルコールを得た。
【０２３７】
【化１４６】
2005530805.tif 000147
粗アルコールを塩化メチレン（8mL）に溶かし、ラウリン酸（0.126g）と4-ジメチルアミノピリジン（0.011g）を加えた。0°Cまで冷やした後、EDC（0.119g）を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。通常のワークアップ作業により、0.355gを得た。
【０２３８】
【化１４７】
2005530805.tif 000148
ベンジルエーテル（0.355g）を酢酸エチル（50mL）に溶かし、水酸化パラジウム（0.048g）と酢酸（0.25mL）を加えた。反応混合物を50psiの水素雰囲気下に置き、10時間振り混ぜた。通常のワークアップ作業により、0.255gを得た。
【０２３９】
この物質を、上記の通りに、燐酸化し、TFAで封鎖を解き、ホスゲンで二量化し、フェニルシランとパラジウムでアリール保護基を除去し、ER-804947を得た。
【０２４０】
4分の1級アミン類似体の反応図式
従来の技術に精通した人々は、4分の1級アミン化合物の調製を、容易にイメージすることができる。下記の図式に例示の通り、アルコールを酸化してアルデヒドにし、適切な官能化アミンで還元を活気づけ、次いで、結果として生じる２級アミンを、Fmocのような保護基で保護することにより、所期の保護化中間体を得る。1級アミンに付いたBoc基を選択的に脱保護し、次いで、ホスゲンのような適切な連結物質で縮合することにより、保護化二量体を得る。2級アミンを脱保護し、次いで、ヨウ化メチルのような単一ハロゲン化アルキルの存在下で、アミンをジアルキル化することによって、所期の最終生成物を生成することができる。生成物の精製は、まず、溶離対イオンとして希釈HCLを用い、CM-セファデックスを用いる陽イオン交換クロマトグラフィーによって、次いで、シリカゲル・クロマトグラフィーによって、その後、適切な陰イオン対イオンの入ったSP-セファデックスを用いる陰イオン交換によって、前記実験に記載したものと類似の溶離溶媒を用いて、行われる。
【０２４１】
【化１４８】
2005530805.tif 000149
【０２４２】
生物学的例
例7：サイトカインの誘発（試験管内）
E.  ヒト全血での検定
単球/マクロファージにおける化合物の活性を試験するために、最も容易に利用できるヒトのシステムは、全血にある。様々な濃度の本発明の化合物を、10倍原液として、50μlのCa++、Mg++遊離ハンク（Hank’s）平衡塩類溶液（HBSS）に加え、次いで、50μlのHBSSを、常態ボランティア（18−51歳、110−230ポンド（約50−104kg））から採取した400μlのヘパリン添加全血中に加え、全量を500μlずつ、プラスティック製検定プレートの各ウェルに入れた（全血の最終濃度は80％であった）。5％CO2雰囲気中で37°Cで3時間、穏やかに振り混ぜながら定温培養した後、検定プレートを、4°Cで10分間、1000Gで遠心分離機にかけ、血漿を抜き出し、−80°Cで凍らせた。ELISA（ゲンザイム・コーポレーション、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）により、血漿試料のTNF-アルファ、IL-10およびIL-12を分析した。各検定点につき、まったく同じに3回試験した。
【０２４３】
図1に示される通り、100、184および186のような化合物は、血液−骨細胞を刺激してTNF-アルファを放出させる。この刺激活性を、同一検定での同様の定温培養中に存在する10ng/mlの内毒素（LPS）の活性と、比較することができる。表1に示される通り、化合物の活性（10μMで試験された）は、不活性（化合物110のような）から、LPS基準より高い活性を示す化合物まで、幅がある。
【０２４４】
図2に示される通り、803022、804057および804058のような化合物は、血液−骨細胞を刺激してIL-10を放出させる。化合物803022、804057、804058および804059は、血液−骨細胞を刺激してIL-12を放出させる。
【０２４５】
表2に示される通り、化合物804057で処理された場合、非粘着性および粘着性抹消血単核球（PBMC）は、IL1-α、IL1-β、IL-6、IL-10、IL-12、インターフェロン-α、インターフェロン-γ、GM-CSFおよびTNF-αを含め、様々なサイトカインを分泌する。
【０２４６】
B.  培養ヒト細胞株
本発明の化合物を細胞培養モデルで試験した場合、類似の結果が得られる。この検定では、TNF-αプロモータの支配下で、アルカリ・ホスファターゼの分泌に関する遺伝子の核酸を移入済みのTHP-1細胞からの、アルカリ・ホスファターゼの分泌を刺激する本発明の化合物の能力について試験する。これについては、ゴトーら、「分子薬理学」49：860−873（1996）により詳しく記載される。また一方、この検定では、血清を除去した効果1−皮下環境をより適当に模倣している可能性のある状態−について評価することができる。図2に示され表1に記載される通り、これらの検定の結果は、血清の不在下と同様に存在下においても、本発明の化合物が細胞に加えられた場合、TNF-アルファ・プロモータの支配下で遺伝子の誘導が刺激されることを示す。
------------------------
1 これは、リポ多糖体結合蛋白ような血清成分が薬物活性のために必要であるかどうかを確定するために重要である。
【０２４７】
表1  試験管内での、化合物によるサイトカイン放出の刺激
【表１】
2005530805.tif 000150
2005530805.tif 000151
2005530805.tif 000152
2005530805.tif 000153
2005530805.tif 000154
2005530805.tif 000155
2005530805.tif 000156
2005530805.tif 000157
2005530805.tif 000158
2005530805.tif 000159
(1)    各検定での反応を、内基準の10μMの化合物100と比較した。化合物100は、TNF-α PLAPの発現時に通常、基礎量の2−3倍の増加を誘発した。
(2)    5.8μMで試験した。
【０２４８】
表2.  ER804057によるヒトPBMCの刺激から生じるサイトカイン
【表２】
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【０２４９】
C.  ネズミ脾臓細胞
脾臓細胞からのサイトカイン放出を刺激する化合物の能力を、マウスのモデルで評価することができる。C57BL/6マウスから採取した脾臓細胞を、5％FBS、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMのL-グルタミン、100U/mlのペニシリン/ストレプトマイシンおよび50μMのベータ-メルカプトエタノールを含むRPMI 1640細胞培地で、様々な濃度の試験化合物を20−24時間加えて、24時間培養し、続いて、細胞培養上清を、サイトカインの存在について試験した。
【０２５０】
マウスから採取した脾臓細胞を、試験化合物を加えて24時間培養し、上清を、サイトカインの放出について試験した。図3と図4に示される通り、脾臓細胞からのIL-10およびインターフェロン-ガンマのようなサイトカインの放出は、104、106、124、160および162のような化合物によって刺激される。
【０２５１】
これらの検定には、脾臓から誘導された不均質細胞集団を利用した。これによって、細胞に対する試験化合物の直接的効果と、サイトカイン「カスケード」による、より間接的な刺激との両方を通じて、サイトカイン誘発を引き起こすことが可能となる。サイトカイン「カスケード」では、1種類の細胞があるサイトカインを放出することによって、同一培地に存在する他種の細胞が他種のサイトカインを放出する現象が誘発され得る。このサイトカイン「環境」が、部分的には、この強壮な免疫反応について責任を負うと考えられる。
【０２５２】
D.  TLR族配位子に対する耐性化
様々な配位子の投与量範囲を確定して、それに相当するTNF-α分泌レベルを検定することができるようにするために、予備試験を実施した。マウスのマクロファージ株RAW 264.7の細胞を、RPMI 1640完全培地（10％ウシ胎仔血清、1mMのピルビン酸ナトリウム、2mMのL-グルタミン、100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンおよび50μMのβ-メルカプトエタノール）に置いた。濃縮原液を0.1μg/mLで加えることにより、細胞をTLR4配位子ER-803022で24時間処理した。マイナス制御細胞を、等量のPBSで処理した。24時間後、細胞を、RPMI 1640完全培地の中で2回洗浄し、培地のみで3時間定温培養した。その後、培養物を、次のような合成TLR配位子で再刺激した。すなわち、0.1μg/mLのリポペプチド（S-リポ、TLR2配位子）、0.1μg/mLのER-803022、0.1μg/mLのマウスCpGオリゴヌクレオチド、配列TCCATGACGTTCCTGATGCT（ネズミTLR9配位子）またはPBS。3時間時点と4時間時点で上清を取り、ELISAによってサイトカインのレベルを測定した。図6に示される通り、免疫調整化合物ER803022への初期曝露処理を受けたマウス・マクロファージ細胞は、その後ER803022に曝露された時、前処理されなかったものに比べてより少ないTNF-アルファを放出した。さらに、ER803022で前処理された細胞は、TLR2配位子であるS-リポ蛋白への曝露に反応して、また、TLR9配位子であるCpGオリゴヌクレオチドに反応して、TNF-アルファ放出の減少を示した。
【０２５３】
表３.  10ng/mlでのWB ED50対LPS比率
【表３】
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下記の表4には、本願明細書で参照した通りの化合物番号と、それに相当するER番号とを記載する。
【０２５４】
表4.  化合物番号とER番号との対応
【表４】
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【図面の簡単な説明】
【０２５５】
【図１】図1は、本発明の化合物100、184または186による、TNF-アルファ・サイトカイン放出の誘導に関する、試験管内検定の結果を示すグラフである。
【図２】図2は、化合物ER803022、ER803702、ER804053、ER804057、ER804058およびER804059による、IL-10およびIL-12放出の誘導に関する、試験管内検定の結果を示すグラフである。
【図３】図3は、10％血清の不在下および存在下での、化合物106および126による、THP-1細胞内TNFプロモータ（TNF-PLAP）付き誘導性伝達構造からのアルカリ・ホスファターゼ発現の刺激を示すグラフである。
【図４】図4は、本発明の化合物104、106、124、126、160および162による、正常マウス脾臓細胞からのIL-10放出の刺激を示すグラフである。
【図５】図5は、本発明の化合物104、106、124、126、160および162による、正常マウス脾臓細胞からのインターフェロン-ガンマ放出の刺激を示すグラフである。
【図６】図6は、免疫調整化合物ER803022で処理されていないマウス・マクロファージ細胞と、前処理したマウス・マクロファージ細胞とによる、TLR2、TLR4およびTLR9配位子に反応したTNF-アルファ放出の刺激を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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