(57)【要約】本発明は１，３，５−トリアミノベンゼンの調製方法に関し、下記の化学式（Ｉ）の化合物のアミノ化工程ａ）を含むことを特徴としている。ここで、Ａはハロゲン原子又はＮＨ2基を表し、Ｘ1とＸ2はそれぞれ同じか又は異なり、それぞれハロゲン原子を表し、前記のアミノ化工程は、アンモニアと、銅塩、酸化第一銅、酸化第二銅及びその混合物かなる群れから選択された触媒との存在下、１５０℃から２５０℃の温度範囲で且つ３５バールより大きい圧力下で行なわれる。化学式（Ｉ）【化１】2005534659.tif 000005
2005534659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）の化合物のアミノ化工程ａ）を含むことを特徴とする、１，３，５−トリアミノベンゼンを調製する方法：
化学式（Ｉ）
【化１】
2005534659.tif 000004
上記の方法において、
Ａはハロゲン原子又はＮＨ2基を表し、
Ｘ1とＸ2は同一又は異なるハロゲン原子を表し、
前記のアミノ化工程は、アンモニアと、銅塩、酸化第一銅、酸化第二銅及びそれらの混合物からなる群れから選択される触媒との存在下、１５０℃から２５０℃の温度範囲で且つ３５バールより大きい圧力下で行なわれる。
【請求項２】
Ａが、臭素原子、塩素原子又はＮＨ2基、好ましくは塩素原子か又はＮＨ2基、またより好ましくは塩素原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ1とＸ2が、同一であってそれぞれ塩素原子又はＮＨ2基、好ましくは塩素原子を表すことを特徴とする請求項１と２のどちらか一方に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、ハロゲン化銅、酸化第一銅、酸化第二銅からなる群れから選択され、その触媒が好ましくはヨウ化銅であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
アンモニア水が２０％から３０％、好ましくは２８％の濃度であることを特徴とする請求項１から４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
さらに以下の工程を含むことを特徴とする請求項１から５のいずれか一つに記載の方法：
ｂ）  フロログルシノ−ルを含む加水分解物を得るため、塩酸又は硫酸の存在下、９０℃より高い温度、好ましくは１００から１２０℃で、６から２４時間、アミノ化工程の最後に得られた１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解、
ｃ）  随意的に、工程ｂ）で得られた加水分解物の室温でのろ過、
ｄ）  エチルエ−テル又はエステルを基剤とする溶剤、特に安息香酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はｎ−酢酸ブチルを使用して、工程ｂ）で得られた加水分解物又は工程ｃ）で得られたろ過液からのフロログルシノ−ルの抽出。
【請求項７】
加水分解工程ｂ）が、濃度２０％から４０％、好ましくは濃度３７％塩酸の存在下で行なわれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
加水分解工程ｂ）が、濃度１０容量％から１００容量％、好ましくは濃度５０容量％から９８容量％の硫酸の存在下で行なわれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
さらに以下の工程を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法：
ｅｌ）  高純度のフロログルシノ−ルを得るため、活性炭を含む水から工程ｃ）又は工程ｄ）で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化。
【請求項１０】
さらに以下のステップを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法：
ｅ２）  フロログルシノ−ルが沈殿するまで工程ｃ）で得られた加水分解物又は工程ｄ）で得られたフロログルシノ−ル溶液の濃縮、
ｆ２）  工程ｅ２）で得られた沈殿物のろ過、
ｇ２）  活性炭を含む水から工程ｆ２）で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化、
ｈ２）  フロログルシノ−ル溶液を得るため、工程ｇ２）で得られた再結晶化されたフロルグルシノ−ルの活性炭を含むエチルエ−テル中での溶解、
ｉ２）  高純度フロログルシノ−ルを得るため、工程ｈ２）で得られたフロログルシノ−ル溶液の蒸発。
【請求項１１】
フロログルシノ−ルの総重量に対して、合計、０．５重量％未満の不純物、好ましくは０．２重量％未満の不純物及びさらに好ましくは０．１重量％未満の不純物を含むことを特徴とするフロログルシノ−ル。
【請求項１２】
フロログルシノ−ルの総重量に対して、０．１重量％以下、好ましくは０．０５重量％以下、より好ましくは０．０１重量％以下の３，５−ジクロロアニリン、フロログルシド及びレゾルシノ−ルを含むことを特徴とするフロログルシノ−ル。
【請求項１３】
医薬製品を調製するため、請求項６から９のいずれか一つに記載の方法で得られた、請求項１１と１２のどちらか一方のフロログルシノ−ルの使用。
【請求項１４】
筋肉痙攣に付随する障害の治療用又は哺乳類の疼痛の治療用としての医薬製品の調製における請求項１３に記載のフロログルシノ−ルの使用。
【請求項１５】
フロログルシノ−ルの調製における請求項１から５のいずれか一つにより得られた１，３，５−トリアミノベンゼンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は１，３，５−トリアミノベンゼンの調製方法とその加水分解及びその後の高純度フロログルシノ−ルへの精製に関する。
【背景技術】
【０００２】
フロログルシノ−ルは染色家と薬剤師の両方に既知の化合物である。フロログルシノ−ルは、はじめは紙や織物の色付け用として関心を集めた。薬剤師達がその筋親和性鎮痙特性を発見したのはその後である。しかしながら、フロログルシノ−ルが鎮痙剤として使用されるには、染色剤として使用されるよりも純度要件がより高いことは明らかである。
【０００３】
多くの文献が、濃塩酸の存在下で１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解によりフロログルシノ−ルを調製することを記載している。したがって、１，３，５−トリアミノベンゼンはフロログルシノ−ルの調製で非常に広く使われる中間体である。
【０００４】
１，３，５−トリアミノベンゼンの調製は関心を引き、数多くの合成経路がすでに提案されている。
【０００５】
すでに提案されている合成経路としては、米国特許第４，３８０，６７０号公報（特許文献１を参照。）が挙げられる。この特許は、アンモニアと、銅塩又は様々な酸化状態の酸化銅の存在下、１５０℃と２５０℃との間の温度で、３，５−ジアミノクロロベンゼンから１，３，５−トリアミノベンゼンを調製することについて記載している。この特許は、さらに、第１欄の３８から４２行目にかけて、１，３，５−トリクロロベンゼンの直接的アミノ化による１，３，５−トリアミノベンゼンの調製が不可能であることを明記している。この特許の著者は、希望するアミノ化反応が起こらないことを明言している。
【０００６】
１，３，５−トリアミノベンゼンのもう一つの可能な合成経路は、Ｈ．Ｔ．Ｃｌａｒｋｅ及びＷ．Ｗ．  Ｈａｒｔｍａｎによる論文（非特許文献１を参照。）において説明されている。その論文の中では、１，３，５−トリアミノベンゼンは、錫が存在する濃塩酸中で２，４，６−トリニトロ安息香酸から得られる。ただし、トリニトロ安息香酸の合成は、爆発性のトリニトロトルエン（ＴＮＴ）の調製を必要とし、比較的時間がかかり面倒である。その上、トリニトロ安息香酸から１，３，５−トリアミノベンゼンの調製しても精製が難しい。これは１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解のあと、生成されたフロログルシノ−ルを精製するのが特に難しいからである。その結果、薬学的要件を満たす高純度のフロログルシノ−ルはこの合成経路では得られない。
【０００７】
これについて、特に、フロログルシノ−ルを得るための１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解後の工程については、米国特許第４，１１５，４５１号（特許文献２を参照。）に記載されている。この特許は、過剰な濃塩酸中、１００から２００℃の温度で１，３，５−トリアミノベンゼンからフロログルシノ−ルへの加水分解について言及している。この加水分解工程には、酢酸エステルでの抽出工程が続く。フロログルシノ−ルを含んだ抽出相は冷却後に結晶化される。ろ過後、活性炭を含む水からフロログルシノ−ルが再結晶化される。
【特許文献１】米国特許第４，３８０，６７０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，１１５，４５１号明細書
【非特許文献１】Ｈ．Ｔ．Ｃｌａｒｋｅ、Ｗ．Ｗ．  Ｈａｒｔｍａｎ、“フロログルシノ−ル”、Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４５巻
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
１，３，５−トリアミノベンゼンの合成、及びフロログルシノ−ルへの加水分解に関するこれらすべての文献にもかかわらず、高純度フロログルシノ−ルの調製は、依然として医薬品業界の企業家に数多くの問題を引き起こしている。薬局方によって課せられた純度要件は、医薬品純度の基準に適合するようなフロログルシノ−ルを生成する合成法を要求する。
【０００９】
一方、合成経路の改善、特に原料費と合成工程数の削減は、薬効成分の製造費に良い結果をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等が、独創的、有効且つ低費用の１，３，５−トリアミノベンゼンの調製とそれに続くフロログルシノ−ルへの加水分解の方法を開発するのに成功したのは、この方向で作業を行っているときである。この方法はまた、薬学的要件を完全に満足する高純度フロログルシノ−ルを得ることも可能にする。
【００１１】
一般的に言うと、本発明は化学式（Ｉ）の化合物のアミノ化工程ａ）を含む１，３，５−トリアミノベンゼンの調製方法を提供する：
化学式（Ｉ）
【化１】
2005534659.tif 000003
ここで、
Ａはハロゲン原子又はＮＨ2基を表し、
Ｘ1とＸ2は同一又は異なるハロゲン原子を表し、
前記のアミノ化工程は、アンモニアと、銅塩、酸化第一銅、酸化第二銅及びその混合物かなる群れから選択された触媒との存在下、１５０℃から２５０℃の温度範囲で且つ３５バールより大きい圧力下で行なわれる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明に係る方法は上記に紹介された先行技術に関して完全に独創的であることに留意するべきである。
【００１３】
これは、前述のように、発明者等は米国特許４，３８０，６７０号に由来する技術的偏見に立向かい、且つそれを克服したからである。発明者等は、あらゆる予想に反して、一つの工程により、安定的で商業的に入手可能な化合物である化学式（Ｉ）の化合物、即ち特に１，３，５−トリクロロベンゼン又は３，５−ジクロロアニリンをアミノ化できること、及び１，３，５−トリアミノベンゼンを定量的に得られることを発見した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
化学式（Ｉ）で、ＡはＮＨ2基又はハロゲン原子、すなわち、臭素、塩素、フッ素さもなければヨウ素である。好ましくは、Ａは、ＮＨ2基、臭素又は塩素であり、より好ましくは塩素である。
【００１５】
Ｘ1とＸ2は、同一又は異なり、ハロゲン原子、即ち、上記のように、臭素、塩素、フッ素さもなければヨウ素であるが、好ましくは塩素又は臭素である。
【００１６】
Ｘ1とＸ2は、同一で臭素又は塩素原子であるのが有利であり、好ましくは塩素原子である。
【００１７】
好ましい化合物（Ｉ）は、１，３，５−トリクロロベンゼン、３，５−ジクロロアニリン、１，３，５−トリブロモベンゼン又は３，５−ジブロモアニリンである。
【００１８】
触媒に関しては、好ましくは、ハロゲン化銅とも呼ばれる銅のハロゲン塩からなる群れから選択され、特に好ましくは、臭化銅、塩化銅、ヨウ化銅及びそれらの混合物から選択される。
【００１９】
この触媒は、１％から５％までの範囲の量で好ましくは使用され、この割合は反応物の総重量に対する触媒の総重量を意味する。
【００２０】
その上、この工程ａ）は、濃度が好ましくは２０％から３０％、より好ましくは２８％のアンモニア溶液の存在下で行なわれる。
【００２１】
本発明に係るプロセスにおいては、このアンモニア溶液が、反応物の総重量に対して、好ましくは７０重量％から９５重量％の範囲の量で使用される。
【００２２】
本発明に係るプロセスは、１，３，５−トリアミノベンゼンのフロログルシノ−ルへの加水分解の追加工程、及び後者の化合物の精製工程を含んでいてもよい。
【００２３】
その上、本発明に係るプロセスは、加水分解によりフロログルシノ−ルの調製に使用するのに特に適している１，３，５−トリアミノベンゼンを供給する。
【００２４】
よって、この加水分解は以下のように行うことが可能である：
ｂ）  フロログルシノ−ルを含む加水分解物を得るため、塩酸又は硫酸の存在下、９０℃より高い温度、好ましくは１００〜１２０℃で６〜２４時間、工程ａ）により得られた１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解
ｃ）  随意的に、工程ｂ）で得られた加水分解物の室温でのろ過、
ｄ）  エチルエ−テル又は他のエステルを基剤とする溶液、例えば、安息香酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルやｎ−酢酸ブチルなどを使用して、工程ｂ）で得られた加水分解物又はｃ）で得られたろ過液から、フロログルシノ−ルの抽出。
【００２５】
この加水分解工程においては、塩酸の濃度は特に２０〜４０％であればよく、好ましくは３７％であり、また反応物の総重量に対して、重量で１０％から１５％の範囲の量であればよい。硫酸の濃度は、１０容量％から１００容量％であればよく、好ましくは５０容量％から９８容量％であり、その量は２〜６Ｈ+当量、好ましくは４Ｈ+当量である。
【００２６】
フロログルシノ−ルの精製は複数の経路により行うことができる。
【００２７】
これらの方法の一つは以下の工程を含んでいる：
ｅ１）  高純度のフロログルシノ−ルを得るため、活性炭を含む水から工程ｄ）で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化。
【００２８】
もう一つの経路は以下の一連の工程を含む：
ｅ２）  フロログルシノ−ルが沈殿するまで、工程ｂ）で得られた加水分解又は工程ｄ）で得られたフロログルシノ−ル溶液の濃縮、
ｆ２）  工程ｅ２）で得られた沈殿物のろ過、
ｇ２）  活性炭を含む水から工程ｆ２）で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化、
ｈ２）  フロログルシノ−ル溶液を得るため、活性炭を含むエチルエ−テルで工程ｇ２）により得られた再結晶フロログルシノ−ルの溶解、
ｉ２）  高純度フロログルシノ−ルを得るため、工程ｈ２）で得られたフロログルシノ−ル溶液の蒸発。
【００２９】
これらの精製工程において、活性炭と諸溶液は両方とも習熟した作業者により一般的に採用される量で使用する。
【００３０】
この精製法は、エ−テルの使用を含んでおり、また他の特性の中でも、それがＪＢ  ５より小さいか又は等しい着色を示すゆえに、薬局方の要求事項を満足するフロログルシノ−ルを分離することを可能にする。
【００３１】
純度管理分析は本特許出願に述べられた方法に従って行なわれた。これらの分析によれば、本発明に係る方法により得られたフロログルシノ−ルは、得られたフロログルシノ−ルの総重量に対して、合計で、０．５重量％より少ない不純物、好ましくは０．２重量％より少ない不純物、より好ましくは０．１重量％より少ない不純物を含む。
【００３２】
このタイプのフロログルシノ−ル調製で最も特徴的且つ最も広く現れる３つの不純物は、３，５−ジクロロアニリン、フロログルシド及びレゾルシノ−ルである。測定は、本発明に係る方法により得られたフロログルシノ−ルが、得られたフロログルシノ−ルの総重量に対して、これら３つの不純物を０．１重量％以下、好ましくは０．０５重量％以下、及びより好ましくは０．０１重量％以下含んでいること、を示した。
【００３３】
この種の不純物レベルは、フランス薬局方により要求される要件を完全に満足する。その結果、本発明の方法に従って得られたフロログルシノ−ルは、医薬品、特に筋肉痙攣に付随する障害の治療用又は哺乳動物の疼痛治療用医薬品の調製にもっぱら用いられる。
【００３４】
分析に使用される方法
【００３５】
Ａ−同定
得られたフロログルシノ−ルは、１９８７年７月発行のフランス薬局方第Ｘ版の論文“フロログルシノ−ル”に従って検査される。
赤外スペクトル：３２１１ｃｍ-1、１６２４ｃｍ-1、１５０６ｃｍ-1、１４１９．５ｃｍ-1、１１５７．２ｃｍ-1、１００８．７ｃｍ-1、８１３ｃｍ-1
1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６中、３００ＭＨｚ）：５．８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｃ−Ｈ）及び９．１ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｏ−Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯｄ６中、３００ＭＨｚ）：９５．９（Ｃ−Ｈ）；１５９．６（Ｃ−ＯＨ）。
【００３６】
Ｂ−純度
求める不純物は、まず３，５−ジクロロアニリン、フロログルシノ−ルの二重体化から生じるフロログルシド、及びレゾルシノ−ルである。
【００３７】
３，５−ジクロロアニリンは、本発明に係る方法が工程ａ）を介して行なわれるときに発生するフロログルシノ−ル中に存在する。３，５−ジクロロアニリンは、実際にはこの工程の反応物の一つである。反対に、フロログルシドとレゾルシノ−ルはフロログルシノ−ルの調製工程に関係なくその中に存在する。
【００３８】
実際には、これらの不純物を求めるために高性能液体クロマトグラフィーが使用される。使用できる方法は特に以下の通りである：
【００３９】
１−３，５−ジクロロアニリンの同定と定量法
【００４０】
１．  ａ−比較高性能液体クロマトグラフィ−：
【００４１】
溶液の調製：
−溶離液：アセトニトリル  −０．５ｇ．１-1のＨ3ＰＯ4（８５％）水溶液；
−コントロール液（Ｔ1）：１００ｍｌの溶離液（アルコ−ル９６％；アセトニトリル、稀酸）に２０．０ｍｇの３，５−ジクロロアニリン標準物質を溶解する；
−カラムのタイプ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−ＣＮカラム（４．６×２５０ｍｍ）５μｍを２２０ｎｍで検出しながら、１ｍｌ．ｍｉｎ-1の流量で３５℃に保持。
−コントロール液（Ｔ2）：コントロール液（Ｔ1）を１／１００まで水に溶解する；
−アッセイ液（Ｅ）：分析されるフロログルシノ−ル２００．０ｍｇを１００ｍｌの水に溶解する。
【００４２】
技術：
採用された技術は使用される装置によりほんの少し変わる可能性がある。例として、技術は以下の通りであり得る：
−コントロール液とアッセイ液とをそれぞれ正確に１０μｌづつ、適切に装備され且つ平衡化されたクロマトグラフに注入する。
−それぞれの液について、得られたピ−ク面積とそれらの保持時間を測定する。３，５−ジクロロアニリンは保持時間ＲＴ＝６．４分のピ−クを示した。
【００４３】
計算
以下による：
Ａ1はコントロール液（Ｔ２）で得られた３，５−ジクロロアニリンのピ−ク面積の値；
Ａ2はアッセイ液（Ｅ）で得られた３，５−ジクロロアニリンのピ−ク面積の値。
３，５−ジクロロアニリン含量率（％）は以下の式で得られる：
ｔ＝（Ａ2／Ａ1）×０．１
【００４４】
結果の表示：
フロログルシノ−ルの３，５−ジクロロアニリン含量は、０．１％より大きくならないはずだ。
【００４５】
２−フロログルシドの同定と定量法
【００４６】
２．ａ−比較高性能液体クロマトグラフィ−：
−カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−ＣＮ（４．６×２５０ｍｍ）５μｍ、３５℃に保持；
−１．５ｍｌ/ｍｉｎ-1  −検出：２２０  ｎｍ。
【００４７】
溶液の調製：
−溶離液：０．５ｇ．１-1のＨ3ＰＯ4（８５％）水溶液；
−コントロール液（Ｔ1）：２０．０ｍｇのフロログルシド標準物質を１００ｍｌのメタノ−ルに溶解する；
−コントロール液（Ｔ2）：コントロール（Ｔ1）を１／１００まで水に溶解する；
−アッセイ液（Ｅ）：分析するフロログルシノ−ル２００ｍｇを１００ｍｌの水に溶解する。
【００４８】
技術
採用された技術は、使用される装置によりほんの少し変わる可能性がある。例として、技術は以下の通りであり得る：
−コントロール液とアッセイ液とをそれぞれ正確に１０μｌづつ、適切に装備され且つ調節されたクロマトグラフに注入する。
−各液の得られたピ−ク面積とそれらの保持時間を測定する。フロログルシドは保持時間ＴR＝１２．６分のピ−クを示し、またレゾルシノ−ルはＴR＝約７．０分のクロマトグラフィ−・ピ−クを示す。
【００４９】
計算
以下による：
Ａ1はコントロール液で得られた不純物のピ−ク面積の値；
Ａ2はアッセイ液で得られた不純物のピ−ク面積の値。
フロログルシド含量率（％）は以下の式で得られる：
ｔ＝（Ａ2／Ａ1）×０．１
【００５０】
結果の表示：
フロログルシノ−ルのフロログルシド含量は０．１％より大きくないはずである。
【００５１】
本発明はここで下記の実施例を使用してより詳細に説明する。これらの実施例の目的は、これらの単純な実施例に限定することなく本発明の方法を説明することにある。
【実施例１】
【００５２】
１，３，５−トリクロロベンゼンからの１，３，５−トリアミノベンゼンの調製とそのフロログルシノ−ルへの加水分解。
【００５３】
加圧容器に１，３，５−トリクロロベンゼン５ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水７０ｍｌを投入し、それから８００ｍｇのヨウ化銅を加える。混合物を１８０℃、４０バールの圧力下で２４時間加熱する。混合物を冷却してから、４０ｇの砕氷と７９ｍｌの濃塩酸を加えたのち、混合物を１２０℃で２０時間加熱する。フラスコの中味をろ過する。それからろ過液を４０ｍｌのエチルエ−テルで３回抽出する。次いでエ−テル相を乾燥して蒸発させ、４０％の収量に相当する１．４ｇのフロログルシノ−ルを得た。
【実施例２】
【００５４】
３，５−ジクロロアニリンからの１，３，５−トリアミノベンゼンの調製とそのフロログルシノ−ルへの加水分解。
【００５５】
加圧容器に３，５−ジクロロアニリン３ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水５０ｍｌを投入し、３００ｍｇのヨウ化銅を加える。混合物を１８０℃、４０バールの圧力下で２４時間加熱する。混合物を冷却してから、３０ｇの砕氷と３７％濃塩酸をｐＨが１になるまで加え、それから混合物を２０時間１２０℃に加熱する。
【００５６】
フラスコの中味をろ過する。それから、ろ過液を４０ｍｌのエチルエ−テルで３回抽出し、乾燥してから蒸発させる。これにより６０％程度の収率でフロログルシノ−ルを得る。
【実施例３】
【００５７】
フロログルシノ−ルへの１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解とそれのエチルエ−テルによる抽出。
【００５８】
１５０ｍｌの２Ｎ塩酸に溶かした１，３，５−トリアミノベンゼン２．２ｇ（１８ｍｍｏｌ）を、１００℃で１８時間加熱する。室温まで冷ましてから、その溶液をろ過する。次いで液相を４０ｍｌのエチルエ−テルで３回抽出する。エ−テル相を硫酸ナトリウムによって乾かしてから蒸発させる。
【００５９】
次いで、得られたフロログルシノ−ルを、活性炭１５ｍｇを含む水１７ｍｇから再結晶化して、１．５ｇの純粋なフロログルシノ−ルを得る。
【実施例４】
【００６０】
フロログルシノ−ルへの１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解とそのエチルエ−テルによる精製。
【００６１】
０．５Ｎ塩酸水溶液３００ｍｌに溶かした１，３，５−トリアミノベンゼン５ｇを、１２０℃で１５時間加熱する。冷却したのち、その溶液をフロログルシノ−ルが沈殿するまで濃縮する。ろ過した沈殿物を活性炭の入った４０ｍｌの水から再結晶化する。次いで、得られた生成物を最小量のエチルエ−テルに溶かし、活性炭とともに１５分間加熱する。蒸発により２．９ｇの純粋な生成物を得る。
【実施例５】
【００６２】
３，５−ジクロロアニリンからの１，３，５−トリアミノベンゼンの調製、フロログルシノ−ルへの１，３，５−トリアミノベンゼンの塩酸による加水分解。
【００６３】
加圧容器に３，５−ジクロロアニリン３０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）と、２８％アンモニア水中１６０ｍｌに溶けたヨウ化銅１．８ｇとを投入する。この混合物を１９０℃、４０バールの圧力下で２４時間加熱する。容器の中味を２００ｍｌの水の中に注いで、過剰なアンモニアを取除く。次いで、１０Ｎ塩酸５６ｇを加え、その混合物を１１０℃で２０時間加熱する。ろ過後、この溶液をフロログルシノ−ルが沈殿するまで氷浴で冷却する。次いで、得られた沈殿物を４００ｍｌの水−メタノ−ル（９５容量％−５容量％）混合液から再結晶化する。同じ混合液による２回目の再結晶化によって、純粋なフロログルシノ−ル１２．５ｇを得る。
【実施例６】
【００６４】
３，５−ジクロロアニリンからの１，３，５−トリアミノベンゼンの調製；フロログルシノ−ルへの１，３，５−トリアミノベンゼンの硫酸による加水分解、及びその精製。
【００６５】
加圧容器に３，５−ジクロロアニリン３０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）と、２８％アンモニア水１６０ｍｌに溶けた１．５ｇの塩化銅とを投入する。この混合物を１９０℃、３７バールの圧力下で２４時間加熱する。容器の中味を２００ｍｌの水に注いで、過剰なアンモニアを取除く。次いで、９８％硫酸３７ｇを加え、混合液を１１０℃で２０時間加熱する。ろ過後、溶液を３分の１まで濃縮してから、フロログルシノ−ルが沈殿するまで氷浴で冷却する。次いで、得られた沈殿物を水−エタノ−ル（９３容量％−７容量％）混合液３５０ｍｌから再結晶する。水からの２回目の再結晶化により、純粋なフロログルシノ−ル１３ｇを得る。
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月29日(2004.4.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（Ｉ）の化合物のアミノ化工程ａ）を含むことを特徴とする、１，３，５−トリアミノベンゼンを調製する方法：
化学式（Ｉ）
【化１】
2005534659.tif 000006
上記の方法において、
Ａはハロゲン原子又はＮＨ2基を表し、
Ｘ1とＸ2は、同一又は異なるハロゲン原子を表し、
前記のアミノ化工程は、アンモニアと、銅塩、酸化第一銅、酸化第二銅及びそれらの混合物からなる群れから選択される触媒との存在下、１５０℃から２５０℃の温度範囲で且つ３５バールより大きい圧力下で行なわれる。
【請求項２】
Ａが、臭素原子、塩素原子又はＮＨ2基、好ましくは塩素原子か又はＮＨ2基、またより好ましくは塩素原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ1とＸ2が、同一であってそれぞれ塩素原子又はＮＨ2基、好ましくは塩素原子を表すことを特徴とする請求項１と２のどちらか一方に記載の方法。
【請求項４】
触媒が、ハロゲン化銅、酸化第一銅、酸化第二銅からなる群れから選択され、その触媒が好ましくはヨウ化銅であることを特徴とする請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
アンモニア水が２０％から３０％、好ましくは２８％の濃度であることを特徴とする請求項１から４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
さらに以下の工程を含むことを特徴とする請求項１から５のいずれか一つに記載の方法：
ｂ）  フロログルシノ−ルを含む加水分解物を得るため、塩酸又は硫酸の存在下、９０℃より高い温度、好ましくは１００から１２０℃で、６から２４時間、アミノ化工程の最後に得られた１，３，５−トリアミノベンゼンの加水分解、
ｃ）  随意的に、工程ｂ）で得られた加水分解物の室温でのろ過、
ｄ）  エチルエ−テル又はエステルを基剤とする溶剤、特に安息香酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はｎ−酢酸ブチルを使用して、工程ｂ）で得られた加水分解物又は工程ｃ）で得られたろ過液からのフロログルシノ−ルの抽出。
【請求項７】
加水分解工程ｂ）が、濃度２０％から４０％、好ましくは濃度３７％塩酸の存在下で行なわれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
加水分解工程ｂ）が、濃度１０容量％から１００容量％、好ましくは濃度５０容量％から９８容量％の硫酸の存在下で行なわれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
さらに以下の工程を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法：
ｅｌ）  高純度のフロログルシノ−ルを得るため、活性炭を含む水から工程ｃ）又は工程ｄ）で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化。
【請求項１０】
さらに以下のステップを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法：
ｅ２）  フロログルシノ−ルが沈殿するまで工程ｃ）で得られた加水分解物又は工程ｄ）で得られたフロログルシノ−ル溶液の濃縮、
ｆ２）  工程ｅ２）で得られた沈殿物のろ過、
ｇ２）  活性炭を含む水から工程ｆ２）で得られたフロログルシノ−ルの再結晶化、
ｈ２）  フロログルシノ−ル溶液を得るため、工程ｇ２）で得られた再結晶化されたフロルグルシノ−ルの活性炭を含むエチルエ−テル中での溶解、
ｉ２）  高純度フロログルシノ−ルを得るため、工程ｈ２）で得られたフロログルシノ−ル溶液の蒸発。
【請求項１１】
フロログルシノ−ルの総重量に対して、合計０．２重量％未満の不純物、好ましくは０．１重量％未満の不純物を含むことを特徴とするフロログルシノ−ル。
【請求項１２】
フロログルシノ−ルの総重量に対して、０．１重量％以下、好ましくは０．０５重量％以下、より好ましくは０．０１重量％以下の３，５−ジクロロアニリン、フロログルシド及びレゾルシノ−ルを含むことを特徴とするフロログルシノ−ル。
【請求項１３】
医薬製品を調製するため、請求項６から９のいずれか一つに記載の方法で得られた、請求項１１と１２のどちらか一方のフロログルシノ−ルの使用。
【請求項１４】
筋肉痙攣に付随する障害の治療用又は哺乳類の疼痛の治療用としての医薬製品の調製における請求項１３に記載のフロログルシノ−ルの使用。
【請求項１５】
フロログルシノ−ルの調製における請求項１から５のいずれか一つにより得られた１，３，５−トリアミノベンゼンの使用。
【国際調査報告】
2005534659.tif 000007
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