(57)【要約】本発明は式IIのアザピロンから式Iのヒドロキシアザピロンを製造する方法を記載する。本法はアザピロンを強塩基で処理し、アザピロンのエノレート生成をIR分光測定で追跡して、該エノレートを還元剤の存在下で分子状の酸素源と反応させる工程を含む。本法は大スケールのヒドロキシアザピロン製造に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのヒドロキシアザピロン
【化１】
2005535708.tif 000008
〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素若しくはＣ1-6アルキル、またはＲ1とＲ2は一緒になり-ＣＨ2(ＣＨ2)0-5ＣＨ2-を表し、ｎは２から５である。〕
の製造方法であって、式IIIの化合物
【化２】
2005535708.tif 000009
を還元剤の存在下で分子状の酸素と反応させて式Ｉの目的物を得る工程を含む製造方法。
【請求項２】
分子状の酸素源が空気または酸素ガスである、請求項１の方法。
【請求項３】
還元剤が、トリアリールホスファイト、トリアルキルおよびトリアリールホスフィン、チオウレア、水素化ホウ素ナトリウム、塩化銅(II)と硫酸鉄(II)、塩化鉄(III)、チタンイソプロポキシド、ジメチルスルフィド、ジエチルジスルフィド、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜鉛と酢酸、および1-プロペンよりなる群から選択される、請求項１の方法。
【請求項４】
還元剤がトリ(Ｃ1-8)アルキルホスファイトである、請求項１の方法。
【請求項５】
還元剤がトリエチルホスファイトである、請求項４の方法。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択される、請求項１の方法。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2がメチルであり、ｎが４である、請求項６の方法。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって-ＣＨ2(ＣＨ2)0-5ＣＨ2-である、請求項１の方法。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり、ｎが４である、請求項８の方法。
【請求項１０】
式Ｉのヒドロキシアザピロン
【化３】
2005535708.tif 000010
〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素若しくはＣ1-6アルキル、またはＲ1とＲ2は一緒になり-ＣＨ2(ＣＨ2)0-5ＣＨ2-を表し、ｎは２から５である。〕
の製造方法であって、
(a)式IIのアザピロン化合物
【化４】
2005535708.tif 000011
を、強塩基と反応させて式IIIのイミドエノレートアニオン中間体
【化５】
2005535708.tif 000012
を形成させ、
(b)当該イミドエノレートIIIを、還元剤の存在下で分子状の酸素と反応させる工程を含む、製造方法。
【請求項１１】
分子状の酸素源が空気または酸素ガスである、請求項１０の方法。
【請求項１２】
強塩基が、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジアルキルアミド、ナトリウムジアルキルアミド、カリウムジアルキルアミド、ナトリウムアミド、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、および水素化カリウムよりなる群から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１３】
塩基がナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項１２の方法。
【請求項１４】
分光法を用いてIIからIIIへの変換を監視することによりイミドエノレートアニオンIIIの形成を最大化する、請求項１０の方法。
【請求項１５】
IR分光法を用いてIIからIIIへの変換を監視する、請求項１４の方法。
【請求項１６】
還元剤が、トリアリールホスファイト、トリアルキルおよびトリアリールホスフィン、チオウレア、水素化ホウ素ナトリウム、塩化銅(II)と硫酸鉄(II)、塩化鉄(III)、チタンイソプロポキシド、ジメチルスルフィド、ジエチルジスルフィド、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜鉛と酢酸、および1-プロペンよりなる群から選択される、請求項１０の方法。
【請求項１７】
還元剤がトリ(Ｃ1-8)アルキルホスファイトである、請求項１０の方法。
【請求項１８】
還元剤がトリエチルホスファイトである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択される、請求項１の方法。
【請求項２０】
Ｒ1およびＲ2がメチルであり、ｎが４である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって-ＣＨ2(ＣＨ2)0-5ＣＨ2-である、請求項１０の方法。
【請求項２２】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-であり、ｎが４である、請求項２１の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
式IIで示されるようなある種のアザピロンは、ヒドロキシル化されて式Ｉのヒドロキシアザピロンとなった場合に治療上有用であることが示された。ヒドロキシアザピロンの例を二つ示すと、6-ヒドロキシブスピロン(Ｒ１およびＲ２は1,4-ブタンジイル、nは4)および3-ヒドロキシゲピロン(Ｒ１およびＲ２はメチルで、nは4)がある。
これら化合物は最初代謝物として発見されたが(参照：Mayol et al. Clin.Pharmacol.Ther., 1985,37,210; Kerns et al. J.Pharmaceut and Biomedical Analysis 1999 20,115-128)、現在ではそれ自体生物学的に活性であって、不安症状やうつ病の治療に使用されることが開示されている(Mayol,R.F. 米国特許6,150,365号；Rider,P.H. PCT出願WO 02/16347)。これら化合物は治療上の有効性が期待されるので、その改良製造方法は有益である。
【０００２】
【化１】
2005535708.tif 000002
【０００３】
式IIのアザピロンを選択的にヒドロキシル化して式Ｉのヒドロキシアザピロンを得る方法が開示された(Mayol,R.F. 米国特許6,150,365号；Rider,P.H. PCT出願WO 02/16347)。ブスピロンおよびゲピロンの双方をヒドロキシル化する工程をスキーム１に図示する。この工程においてはイミドIIより生成したエノレートがジ-4-ニトロベンジルパーオキシジカーボネート(PNBOCO)2により捕捉されて中間体Ｘを生じる。クロマトグラフィーで精製した後、中間体Ｘを水素化すると式Ｉの化合物が得られる。
【０００４】
【化２】
2005535708.tif 000003
【０００５】
スキーム２で示される第二の工程をブスピロンのヒドロキシル化に用いた。この工程では、IIより生じたイミドエノレートが2-(フェニルスルホニル)-3-フェニルオキサジリジン(Davis試薬)と反応して仮想の中間体Ｖを形成した。酸で後処理することによって式Ｉの目的物が得られた。
これら両方の工程の欠点は、出発試薬を合成する必要があることと、クロマトグラフィーによる精製をしなければならないことである。
【０００６】
【化３】
2005535708.tif 000004
【０００７】
第三の工程はある種の哺乳類肝ミクロゾームによる酵素的変換を含み大きなスケールの合成には適さない。
それに反して、次に示す本発明は市販品として得られる試薬と空気を用いて単一の工程でこれらの工程を改良した。更にまた、クロマトグラフィーによる精製ではなく生成物を直接結晶化させることができる。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は、例えばブスピロン、ゲピロンのような有用なアザピロン向精神薬のヒドロキシル化における改良された単一工程を記載する。反応混合物から高純度の生成物を直接結晶として得ることができ、大きなスケールの合成にも適している。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は式Ｉで示されるヒドロキシアザピロン
【化４】
2005535708.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素若しくはＣ１−６アルキル、またはＲ１とＲ２は一緒になり-ＣＨ２(ＣＨ２)０−５ＣＨ２-を表し、ｎは２から５である。〕
の、式IIのアザピロンからの製造方法を提供する。
【００１０】
【化５】
2005535708.tif 000006
【００１１】
工程をスキーム３に示す。簡単には、式IIのアザピロン化合物を１−５当量の適切な還元剤とともに溶媒中に溶解する。強塩基を加えて式IIIのイミドエノレートを発生させ、式Ｉの化合物の生成が完了するまで酸素源を加える。反応の後処理の最中に生成物が結晶化してこれを単離することができる。詳細を以下に記載する。
【００１２】
【化６】
2005535708.tif 000007
【００１３】
式IIの化合物を適切な非プロトン性溶媒に、好ましくは10-20ｍL/gの比で溶解する。エノレートの調製に適した溶媒にはジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒が含まれる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はこの反応に好ましい溶媒である。適切な還元剤を１−５当量の範囲で溶液中に加える。適切な還元剤は有機ヒドロパーオキシドをアルコールに還元する。これには、トリＣ１−８アルキルホスファイトやトリアリールホスファイト、トリアリールおよびトリアルキルホスフィン、チオウレア、水素化ホウ素ナトリウム、塩化銅(II)と硫酸鉄(II)、塩化鉄(III)、チタンイソプロポキシド、ジメチルスルフィド、ジエチルジスルフィド、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜鉛と酢酸、および1-プロペンその他の還元剤が含まれる。これら還元剤は工程の最中、いつでも都合のよいときに添加してよいが酸素化反応が進行するときには存在していることが好ましい。溶液は、−40℃から-100℃、好ましくは-68℃から-75℃に冷却し、十分に安定化させる。
【００１４】
約１当量の適切な強塩基を添加する。該塩基は脱プロトン化およびイミドエノレートアニオン(III)の生成を媒介する。この種の脱プロトン化に適した塩基としてはジシラザンが好ましく、例えばリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドが含まれる。他の強塩基で使用されるものとしてはジアルキルアミド塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド等）、水素化金属、金属アルコキシド等が含まれる。
【００１５】
化学量論的な量のエノレート生成が工程の最適化に重要であり、エノレートの過少生成は貧弱な変換率と出発原料の回収をもたらしたが、他方、過剰量の塩基の添加はジヒドロキシル化された副生成物の産生を増大させた。この問題は、反応の追跡、特にＦＴＩＲを使用して原料のイミドから対応するエノレートへの変換を直接的に観察することで解決された。アニオンの発生を直接観測することにより出発原料のIRシグナルが減少しなくなるまで、即ち原料が完全に反応し尽くすまで塩基を添加することが可能となった。その後、出発原料を少しずつ、原料の安定なIRシグナルが観測されるまで、即ち過剰の塩基が存在しなくなるまで追加する。これにより、出発原料がわずかに過剰な（1%から3%）エノレート溶液を得た。過剰の出発原料を除去する方が、副生したジヒドロキシル体を除くよりも容易であるから、これは好ましい状態であった。ホスファイトは塩基より先に添加するので、塩基の力価、水分含量およびホスファイトの純度の変化は自動的に補正した。
【００１６】
一般には式IIIのエノレート化合物は溶液中で形成されて直ちに求電子剤と反応した。しかしながら、本発明には後から再活性化できる安定なエノール化合物が含まれる。例えば、エノールアセテートやエノールシランはこの目的に好適である。
エノレートを生成させた後、空気または酸素を反応混合物中に分散させ、最初の分散時の温度を−40℃以下に制御した。HPLCで反応完結が示されるまで当該分散を維持した。空気および酸素ガスは酸素分子の好ましい供給源であるが、他に酸素源として用いられるものには分子酸素を含むガス状混合物、液体酸素、および液体酸含有溶液等が含まれる。
【００１７】
該混合物をメチル tert-ブチルエーテル(MTBE)、酢酸エチル、または2-メチル-THFのような適切な溶媒で希釈し室温にまで加温してから1M 塩酸でpHを6.0から7.0、好ましくは6.5から6.9に中和した。他の酸を使用することも可能で、最終pHをリン酸ナトリウムを含む種々の塩基で調節してもよい。それから反応混合物を分配し、有機層を分離した。有機溶媒をイソプロパノールで置き換えて溶液を冷却し目的物を結晶化させた。通常、目的物は95%以上の純度を有し64-90%の収率で得られた。
ときどき生成物中に回収された出発原料または副生成物の6,10-ジヒドロキシ体が含まれることがあった。このような場合、１、２回結晶化することで純度が改善された。これらの工程は具体的な実施例に記載する。
【実施例】
【００１８】
実施例１
6-ヒドロキシブスピロン
攪拌装置とReact-IRプローブを備えた12Lフラスコに不活性気体を満たし、ブスピロン〔8-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル]-8-アザスピロ(4.5)-デカン-7,9-ジオン〕(246.5g、639.6mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(4.383 kg, 60.8 mol, 4.930 L, 20 mL/g)を加えて、内容物が均一となるまで周辺温度で混合物を激しく撹拌した。トリエチルホスファイト(371.9g、2.238mol、383.8mL、3.5eq)を加えて、混合物を-68から-75℃に冷却した。同温度で該混合物を少なくとも10分間激しく撹拌し、React-IRシクナルを安定化させた。温度が-60℃以下を維持するような速度でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M THF溶液(600.4g、664.1mmol、664.1mL、1.00eq)を加えた。ブスピロンのIRシグナルが最小となってブスピロンが完全に脱プロトン化したことを示すまで少量のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを混合液に加えた。次に、IRシグナルがブスピロンの0.5%から5%過剰の状態を示すまでブスピロンのTHF溶液(10-20mL/g)を少量反応液に追加した。反応混合物の温度を-60℃以下に維持しつつ、空気を反応液に噴霧した。
【００１９】
HPLCで反応の完結が示されるまで空気の噴霧を継続した。メチル tert-ブチルエーテル(384.8g、4.365mol、520.0mL)、続いて1M 塩酸(1350.8g、1.328mmol、1328mL)を加えて溶液を周辺温度にまで加温した。塩酸とNa3P04を用いてpHを6.5から6.9に調節した。二層を分離し、有機層を食塩水(542.3g、493mL)で二回洗浄した。有機物に富む層の溶媒をイソプロピルアルコールで置換して溶液を冷却し反応生成物を結晶化させた。約54℃から56℃で0.01から5%のブスピロンを接種してもよい。結晶性のスラリーを濾過して、湿状態のケーキをイソプロピルアルコールで洗浄し乾燥して6-ヒドロキシブスピロン(220.0g、82%)を得た。mp 109.5℃。
別法として、次のいずれかの方法で生成物を結晶化させることもできる：(a)濃縮して、溶媒をヘプタンまたはヘキサンで置換する、または(b)溶媒をEtOAcで置き換えて冷却とヘプタン若しくはヘキサンの添加を組み合わせる。
【００２０】
実施例２
6,10-ジヒドロキシブスピロンおよびブスピロンの減量のための6-ヒドロキシブスピロンの結晶化
6-ヒドロキシブスピロン(35.0g、90.8mmol)をアニソール(385mL、11mL/g、10-15mL/gを使用できる)でスラリー化した。混合物を80-100℃に加熱して透明な溶液を得た。それから、溶液を75-85℃に冷却して6,10-ジヒドロキシブスピロン(87.5mg、0.25wt%、0-2wt%を使用できる)を接種した。混合物を2-6時間かけて周辺温度にまで放冷し終夜撹拌した。得られたスラリーを濾過し濾液を約半量まで濃縮した。ヘプタン(400mL)を1時間かけて加え、当該スラリーを周辺温度で終夜撹拌した。スラリーを濾過し、濾取したケーキをヘプタンで洗浄した。乾燥して、6-ヒドロキシブスピロン23.04gを得た(回収率66%)。何回かの実験により、この再結晶は6,10-ジヒドロキシブスピロンを約9%から約1.5%にまで減量させた。
【００２１】
実施例３
ブスピロンの減量のための6-ヒドロキシブスピロンの結晶化
撹拌装置を備えた丸底三つ口フラスコ中に6-ヒドロキシブスピロン(220.0g、547.9mmol)を入れ、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール(2.20L、10mL/g、10-20mL/gを使用できる)でスラリー化した。混合物を周辺温度から溶液となる温度(55-70℃)にまで加熱した。得られた溶液をその後冷却してスラリー化した。固体を濾取し、洗浄し、乾燥して精製した6-ヒドロキシブスピロン(165.0g、回収率75%)を得た。何回かの実験により、この再結晶はブスピロンを約3%から約1.4%にまで減量させた。
【００２２】
実施例４
6-ヒドロキシブスピロンの別途調製手順
アルゴン下、10Lの容器中でブスピロン(350.0g、0.908mol)をTHF(6.9L)で溶解した。ドライアイス／IPA浴を用いて混合物を-70℃に冷却した。NaHMDSのTHF溶液〔0.908mol、1.00当量(0.762molを0.953M溶液として、および0.146molを0.91M溶液として)〕を12分間かけて加え、その間温度を-40℃以下に維持した。トリエチルホスファイト(3.18mol、3.5当量)を一度にほぼ1分間で加えた。反応液を-60℃で約45分間撹拌した。それから、反応液を-70℃に冷却し気体分散管を用いて反応混合液中に酸素ガス(超高純度[UHP])をバブルさせた(注意：反応中容器内に窒素を通ずることができるよう気泡管と窒素注入口が組み込まれていた)。約5℃の発熱反応が観測され、酸素の噴霧速度は温度を-64.6℃以下に維持するよう制御された。反応混合物の一部を採取しこれを有機移動相中に加えて反応を停止させ、HPLCで分析して反応を追跡した。出発物質のAPがもはや減少しなくなったとき(APがおよそ2)、塩酸(6M、0.5L、約-10℃においてpHは約3)を添加して反応を停止させ室温にまで加温して終夜放置した。
【００２３】
NaOH水溶液(2N、40mL)を加えてpHをおよそ2に調節すると、溶液が曇って不均一化した。HPLC分析の結果は、6-ヒドロキシブスピロン(92.6 AP)およびブスピロン(1.27 AP)であった。混合物をジャケット、撹拌装置、気体アダプター、還流冷却器、熱伝対のついた22Lの三つ口フラスコに移した。水(650mL)を加えて混合物を加熱した。約35℃で混合物が均一化した(注意：pHを2に調節するため6N塩酸と水を加える代わりに別法として2.5M塩酸を加えることもできる)。混合物を全体で約30時間かけて約58℃に加熱し、約124時間周辺温度においた。加熱中、ときどきサンプリングを行い３１P-NMRとHPLCの測定を行った〔ジエチルホスファイトが加水分解されてHP(O)(OH)(OEt)となる程度の追跡と6-ヒドロキシブスピロンのHPLC分析〕。
【００２４】
該溶液にNaOH/飽和食塩水溶液〔3.5N、1.0L(10.0N NaOH700mLに飽和食塩水を加えて全量を2.0Lとしたもの)〕をゆっくり加えて（25分）pHを6.84に中和した。MTBE(650mL)および飽和食塩水(500mL)を加えて二層の分液を促進した。水層(2900mL)を除いて分析のために保存し、有機層のサンプルを同じく分析用に保存した。有機層に飽和食塩水(650mL)およびMTBE(150mL)を加えて二層を分離させた。第二水層(800mL)を除いて分析用に保存した。各層のサンプルは３１P-NMR（ジエチルホスファイト量の監視）とHPLC（各層中の6-ヒドロキシブスピロン量の監視）の測定を行った。
【００２５】
撹拌装置、濃縮器および熱電対（反応槽温度および蒸留温度の両方の制御用）の備わった4Lのガラス製円筒型反応槽に当該溶液3800mLを加えた。減圧下で蒸留を行い（圧は-19.5から-20 Hgの範囲）体積を約500mLとした。残りの生成物に富む有機層を加えて蒸留を再開し体積を約1000mLとした。IPA(2000 mL)を加えて減圧下での蒸留を再開し体積を約1000mLとした。IPA1000mLを追加して体積を約2000mLとした（GCでTHFは検出されず、含水量は0.13%であった）。混合物を75℃に加熱して固体をすべて溶解させ、これを下記に詳しく記載する二つの槽AおよびBに分けた。
【００２６】
槽Ａ
約1000mLを磁気攪拌機を備えた容器に移し水を加えた（15mL、カールフィッシャー滴定の結果含水量は3.94%）。この溶液を撹拌しながら徐々に周辺温度にまで冷却し、6-ヒドロキシブスピロン(約20mg)を接種した。７日後、混合物を4-6ミクロンの焼結ガラスフィルターで濾過し、母液(740mL)を分析用に保存した。続いて灰白色の固体をIPAで洗浄した(2 x 260mL)。白色固体を1時間吸引乾燥し、続いて45℃のオーブン中においた（27 Hg、N2気流中69時間）。6-ヒドロキシブスピロンを灰白色固体として得た(166.0g、純度=99 AP、ブスピロン AP = 0.35、副生成物のトランスジオール AP = 0.54)。
【００２７】
槽Ｂ
残りの溶液を周辺温度にまで冷却し、約56℃で6-ヒドロキシブスピロン(20mg)を接種した。７日後、混合物を4-6ミクロンの焼結ガラスフィルターで濾過し、反応槽をすすいだ（すべての固体を回収するために母液で４回）。母液(620mL)は分析用に保存した。続いて灰白色の固体をIPAで洗浄した(2 x 260mL)。白色固体を1時間吸引乾燥し、続いて45℃のオーブン中においた（27 Hg、N2気流中69時間）。6-ヒドロキシブスピロンを灰白色固体として得た(156.6g、AP = 99、ブスピロン AP = 0.35、副生成物のトランスジオール AP = 0.54)。
【００２８】
実施例５
3-ヒドロキシゲピロン
磁気撹拌装置とReact-IRプローブを備えた500mLフラスコ内に不活性気体を満たしてゲピロン〔4,4-ジメチル-1-[4-[4-(2-ピリジニル)-1-ピペラジニル]ブチル]-2,6-ピペリジンジオン〕(10.0g、27.8mmol)を入れた。テトラヒドロフラン(250mL、25mL/g)を加えて周辺温度で均一になるまで混合物を激しく撹拌した。トリエチルホスファイト(28.9g、174mmol、29.8mL、6.25eq)を加えて混合物を-65℃から-80℃に冷却した。同温度で少なくとも10分間混合物を激しく撹拌し、React-IRシグナルを安定化させた。温度を-60℃以下に維持しながら、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0M THF溶液(27.8mL、27.8mmol、1.00eq)を加えた。ブスピロンのIRシグナルが最小となりゲピロンの脱プロトン化の完了が示されるまで、少量のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを加えた。
【００２９】
次に、IRシグナルが3.24%の過剰のゲピロンを示すまで反応混合物中にゲピロンのTHF溶液(25mL/g)を追加した。反応混合物の温度が-60℃以下となるように最初の速度を制御しながら、反応混合物中に空気を噴霧した。HPLCにて反応完結が示されるまで空気の噴霧を続けた。メチル tert-ブチルエーテル(40.0mL)、続いて1M塩酸(45.0mL)を加え溶液を周辺温度にまで加温した。塩酸とNa3P04(pH = 6.95／22.7℃)でpH(9.48／20.6℃)を6.5から6.9の間に調節した。二層を分離し有機層を25wt%食塩水(40.0mL)で２回洗浄した。目的物に富む有機層の溶媒をイソプロピルアルコールで置き換えて溶液を周辺温度に冷却し生成物を結晶化させた。結晶性スラリーを濾過して湿ったケーキをイソプロピルアルコール(15.0mL)で洗浄し乾燥して3-ヒドロキシゲピロン(9.32g、収率89%)を得た。mp128℃
【国際調査報告】
2005535708.tif 000013
2005535708.tif 000014