(57)【要約】本発明は、新規なα−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ関連リポ蛋白（低密度リポ蛋白および超低密度リポ蛋白）の血漿濃度を低下させ、また総コレステロールの血漿濃度を低下させるためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、シアノ、ハロゲンおよびニトロであり；あるいは
Ｘ２がＸ３と結合して、またはＸ４がＸ５と結合して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデンジオキシ環を形成でき；Ｘ４がＸ５と結合してＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデン環を形成でき；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
ｎは、ゼロまたは１であり；
ｍは、ゼロ、１または２であり；
Ｈｅｔは、少なくとも１個の窒素原子を含む、場合によっては置換されたヘテロアリール基である、式（Ｉａ）の化合物：
【化１】
2005517711.tif 000029
または（Ｉｂ）の化合物：
【化２】
2005517711.tif 000030
あるいは製薬上許容できるその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｉａ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の前記化合物が、Ｚ−異性体、Ｅ−異性体またはそれらの混合物である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、水素またはメチルであり；Ｘ２が、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチルまたはヒドロキシであり；Ｘ３が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはヒドロキシメチルであり；Ｘ４が、水素、メトキシ、メチルまたはｔ−ブチルであり；およびＸ５が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が、メトキシであり、Ｘ３が、ヒドロキシであり、およびＸ４が、メチルまたはメトキシである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｍがゼロである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
ｎがゼロである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、独立してＣ１〜Ｃ３アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、独立してエチルまたはイソプロピルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが０である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ハロゲンが、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、場合によっては置換されたピリジル、ピラジニル、イソキサゾリルまたはチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｈｅｔが、３−ピリジル、３−（２−メチルピリジル）、３−（５−メチルピリジル）、３−（２，６−ジメチルピリジル）、２−ピラニジル、４−（３，５−ジメチルイソキサゾイル）または４−２−メチルチアゾリル）である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の前記化合物が、
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジメチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジイソプロピル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル））ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（３，５−ジメチルイソキサゾリル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（２−メチルチアゾリル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−α−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｚ）−α−（３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸（ジエチル；
（Ｅ）−α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；および
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物および製薬上許容できる賦形剤を含む製薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、アポ（ａ）、リポ蛋白（ａ）、アポＢ、ＬＤＬコレステロールおよび総コレステロールの血漿濃度を減少させる方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、血栓症治療および／または予防のための方法。
【請求項１９】
アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させるために、請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、血管形成術後の再狭窄の治療および／または予防のための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、アテローム動脈硬化症の治療および／または予防のための方法。
【請求項２１】
コレステロール合成阻害剤の有効量を投与することをさらに含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記コレステロール合成阻害剤が、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ４５２２からなる群から選択されるスタチンである請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アリールアルキルホスホン酸エステル組成物ならびにその治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、新規なα−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体、それらの調製法、それらを含有する製薬組成物に関するものであり、ならびにアポ（ａ）、アポ（ａ）関連リポ蛋白（リポ蛋白（ａ）または「Ｌｐ（ａ）」）の血漿濃度を低下させ、アポＢ、アポＢ関連リポ蛋白（低密度リポ蛋白および超低密度リポ蛋白）の血漿濃度を低下させ、また総コレステロールの血漿濃度を低下させるための治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌｐ（ａ）は、主要リポ蛋白であるアポＢ−１００が、異例の糖蛋白であるアポ（ａ）に共有結合しているＬＤＬ様リポ蛋白である。Ｌｐ（ａ）を形成するアポ（ａ）とアポＢとの間の共有結合は、アポＢの血漿濃度から独立した第２の事象である。プラスミノーゲンとの構造類似性のため、アポ（ａ）は、血栓溶解すなわちクロット溶解を防止することにより、正常な生理的血栓形成−止血過程を妨げる（例えば、Ｂｉｅｍｏｎｄ  Ｂ  Ｊ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９７年、９６（５）１６１２〜１６１５頁を参照）。ＬＤＬリポ蛋白がアポ（ａ）に結合しているＬｐ（ａ）の構造的特徴が、アテローム生成活性および血栓形成活性の原因であると考えられている。
【０００３】
Ｌｐ（ａ）の濃度上昇は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成術後の再狭窄および脳卒中の発生と関連している。最近の疫学的調査は、血漿中Ｌｐ（ａ）濃度と心疾患発生率との間に正相関の臨床証明を提供している（Ａ．Ｇ．Ｂｏｓｔｏｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  １９９６年、２７６、５４４〜５４８頁）。
【０００４】
２０〜３０ｍｇ／ｄｌの過剰Ｌｐ（ａ）濃度を有する患者は、有意に心臓発作や脳卒中の危険性が増加する。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなコレステロール低下は、Ｌｐ（ａ）血漿濃度を低下させないことから、現在までＬｐ（ａ）を低下させる有効な治療は存在しない。Ｌｐ（ａ）を低下させる唯一の化合物はナイアシンであるが、活性に高用量が必要なため、許容できない副作用を伴う。したがって、Ｌｐ（ａ）の上昇濃度を有効に減少させる試剤に対する治療上の必要性はまだ満たされていない。
【０００５】
国際出願ＷＯ  ９７／２０３０７、ＷＯ  ９８／２８３１０、ＷＯ  ９８／２８３１１およびＷＯ  ９８／２８３１２（Ｓｙｍｐｈａｒ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は、Ｌｐ（ａ）低下活性を有する一連のα−アミノリン酸エステル類を記載している。しかしながら、Ｌｐ（ａ）低下活性を有するさらなる化合物を確認する必要性は依然として存在している。
【発明の開示】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、独立して水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシメチル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）およびニトロであり；またはＸ２がＸ３と結合して、またはＸ４がＸ５と結合して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデンジオキシ環を形成でき；Ｘ４がＸ５と結合してＣ１〜Ｃ４アルキル基により場合によっては置換されている５員から６員のアルキリデン環を形成でき；Ｒ１およびＲ２が、独立して水素または直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｂが、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨであり；
ｎが、ゼロまたは１であり；
ｍが、ゼロ、１または２であり；
Ｈｅｔが、少なくとも１個の窒素原子を含む場合によっては置換されたヘテロアリール基である、式（Ｉａ）：
【０００７】
【化１】
2005517711.tif 000002
または（Ｉｂ）：
【０００８】
【化２】
2005517711.tif 000003
の化合物または製薬上許容できるその塩を提供する。
【０００９】
式（Ｉｂ）の化合物は、Ｚ−異性体、式（ＩｂＺ）：
【００１０】
【化３】
2005517711.tif 000004
またはＥ−異性体、式（ＩｂＥ）：
【００１１】
【化４】
2005517711.tif 000005
またはそれらの混合物であってもよい。
【００１２】
本発明の化合物としては、
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジメチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジイソプロピル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジメチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（３，５−ジメチルイソキサゾリル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（２−メチルチアゾリル））エチルホスホン酸ジエチル；
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｅ）−α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；
（Ｅ）−α−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
（Ｚ）−α−（３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル））ビニルホスホン酸（ジエチル；
（Ｅ）−α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル；および
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル、が挙げられる。
【００１３】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物および製薬上許容できる賦形剤を含む製薬組成物を提供する。以後、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物は、集合的に「式（Ｉ）の化合物」と称される。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療的使用を提供する。一態様において、本発明はアポＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿濃度を減少する上で、また血漿中総コレステロールを減少する上で、アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させる方法を提供する。本発明はまた、アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させて血栓溶解を増加させることによる血栓形成の予防および／または治療法；アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させることによる血管形成術後の再狭窄の治療法；アポ（ａ）およびリポ蛋白（ａ）の血漿濃度を減少させることによる、またはアポ蛋白ＢおよびＬＤＬコレステロールの血漿濃度を減少させることによる、アテローム性動脈硬化症の予防および／または治療法；過コレステロール血症の予防および／または治療法；スタチン類による治療に耐性である患者のコレステロールを低下させることによるアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療法；コレステロール合成を減少させるスタチンなどの化合物と組合わせたアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療法、などの方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにアポ（ａ）、Ｌｐ（ａ）、アポＢ、アポＢ関連リポ蛋白（低密度リポ蛋白および超低密度リポ蛋白）の血漿濃度を低下させ、また総コレステロールの血漿濃度を低下させるためのそれらの使用に関する。
【００１６】
好ましい実施態様における式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘ１は、水素またはメチルであり、Ｘ２は、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチルまたはヒドロキシであり、Ｘ３は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはヒドロキシメチルであり、Ｘ４は、水素、メトキシ、メチルまたはｔ−ブチルであり、およびＸ５は、水素である。好ましい組合わせにおいて、Ｘ２は、メトキシであり、Ｘ３は、ヒドロキシであり、およびＸ４は、メチルまたはメトキシである。（Ｂ）ｎは、直接結合に置き換わるようにｎがゼロであることが好ましい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、より好ましくは、Ｃ２またはＣ３であり、特にＲ１およびＲ２は、独立してエチルまたはイソプロピルであることが好ましい。ｍはゼロであることが好ましい。
【００１７】
本明細書中に用いられる用語「ヘテロアリール」とは、他に定義されない限り、各々の環に４個までのヘテロ原子を含有する単環または縮合環を称し、各々のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、その環は、非置換であってもまたは、例えば４つまでの置換基により置換されていてもよい。各々の環には、好適には４個から７個、好ましくは５個か６個の環原子を有する。縮合環系には、炭素環式を含んでもよく、また１つのみのヘテロアリール環を含む必要がある。
【００１８】
代表的なＨｅｔの例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリルが挙げられ、これらは、非置換であっても、または、４つまでの置換基（例えば、ピリジルおよびベンゾチアゾリルに関して）、３つまでの置換基（ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル）、２つまでの置換基（チアゾリル、イソキサゾリル、トリアジニル、およびイミダゾリル）または１つまでの置換基（チアジアゾリル）で置換されていてもよく、これらは、同一または異なっていてもよく、また、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、またはＣ１〜Ｃ４アルキルにより場合によっては置換されているアミノ基から選択できる。好ましくはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、またはトリアジニルは、非置換またはメチル、メトキシ、ジメトキシまたはジメチルにより置換されている。Ｈｅｔの好ましい例としては、３−ピリジル、３−（２−メチルピリジル）、３−（５−メチルピリジル）、３−（２，６−ジメチルピリジル）、２−ピラニジル、４−（３，５−ジメチルイソキサゾイル）または４−２−メチルチアゾリル）が挙げられる。
【００１９】
本発明に使用するための製薬上許容できる塩類としては、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６、１〜１９頁に記載されたものが挙げられる。そのような塩類は無機酸と有機酸から形成することができる。それらの代表的な例としては、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【００２０】
本発明のある一定の化合物、特に式（Ｉａ）のものは、化合物がジアステレオ異性体およびエナンチオマーなどの立体異性体として存在できるように１つ以上のキラル中心を含むことは理解されよう。本発明は、このような全ての立体異性体、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含する。本発明の式（Ｉｂ）の化合物は、個々のＥおよびＺジアステレオ異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００２１】
本発明の化合物は、製薬組成物における使用が意図されるので、それらの各々は、実質的に純粋形、例えば、少なくとも５０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは、少なくとも９５％純粋（％は重量／重量基準である）で提供されることが解されよう。式（Ｉ）の化合物の不純な調製物は、製薬組成物に使用されるより純粋な形態を調製するために使用できる。本発明の中間体化合物の純度は、それほど重要ではないが、実質的に純粋な形態が、式（Ｉ）の化合物に関して好ましいことが容易に解されるであろう。可能な限り本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２２】
本発明の化合物の幾つかは、有機溶媒から結晶化または再結晶できる場合、結晶化溶媒が結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、その範囲内にこのような溶媒和を含む。同様に、本発明の化合物の幾つかは、水を含む溶媒から結晶化または再結晶できる。このような場合、水和作用の水が形成されることがある。本発明は、その範囲内に化学量論的水和物ならびに凍結乾燥などの工程により生成できる不定量の水を含有する化合物を含む。さらに、異なる結晶化条件により、結晶生成物の種々の多形体が形成され得る。本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を含む。
【００２３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、カニクイザルにおけるアポ（ａ）インビトロ産生およびＬｐ（ａ）インビボ産生の減少に有効であるという予想外の発見に関する。この種は、そのＬｐ（ａ）がヒトＬｐ（ａ）と免疫特性において同様であるため動物モデルとして選択されており、血漿濃度の殆ど同一の頻度分布を生じる。例えば、Ｎ．Ａｚｒｏｌａｎら：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６、１３８６６〜１３８７２頁（１９９１）を参照されたい。インビトロアッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物は、カニクイザルの肝細胞の一次培養から遊離形態で分泌されるアポ（ａ）の分泌を減少させることが示された。これらの結果は、同じ動物種で実施されたインビボ試験により確認され、式（Ｉ）の化合物によりＬｐ（ａ）の有効な減少を示している。したがって、本発明の化合物は、ヒトにおけるアポ（ａ）およびＬｐ（ａ）を減少させるために有用であり、このため治療的利益を提供する。
【００２４】
したがって、さらなる態様において、本発明は、治療における使用、特にＬｐ（ａ）低下剤として式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩を提供する。Ｌｐ（ａ）の血漿濃度および組織中濃度の上昇は、アテローム性動脈硬化の亢進、平滑筋細胞の異常増殖および血栓形成の増加に関連し、例えば：冠状動脈心疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓形成、血管形成術後の再狭窄、頭蓋外頚動脈アテローム性動脈硬化、脳卒中および心臓移植後に発生するアテローム性動脈硬化などの疾患状態に表れる。
【００２５】
さらに本発明の化合物は、コレステロール低下特性を有することができ、血漿中総コレステロール、特にＬＤＬコレステロールを減少できる。高濃度のＬＤＬコレステロールは、アテローム性動脈硬化疾患の主要な危険因子であることは、現在十分確立されている。さらに本発明の化合物は、ＬＤＬの主要蛋白質およびＬＤＬ受容体の主要リガンドであるアポ蛋白Ｂ（アポＢ）の濃度を減少できる。アポＢおよびアポＢ関連ＬＤＬにおける減少機構は、スタチン類で証明された機構であるコレステロール合成阻害には恐らく関与していない。したがって、本発明の化合物は、スタチン治療に耐性である患者のコレステロールを低下させるために有用であり、逆にまた、スタチン治療に応答するそれらの患者においてコレステロールを低下させるための相加効果または相乗効果も有する。
【００２６】
このように、本発明の化合物は、コレステロール低下剤として治療に使用される。さらに、血漿中のＬｐ（ａ）および血漿中のコレステロールを低下させる２つのプロフィルにより、急性および慢性態様双方のアテローム性動脈硬化症の予防および／または治療のための療法に式（Ｉ）の化合物が有用となる。
【００２７】
本発明の化合物はまた、抗脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤または抗高血圧剤と組合わせて上記疾患状態の予防および／または治療に使用できる。上記の例としては、スタチン類、例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびＺＤ４５２２（Ｓ−４５２２とも称される、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）などのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、ＰＰＡＲγ活性剤、例えば、Ｇ１２６２５７０（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）およびロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾン類化合物などのインスリン増感剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト類、ＮＳＡＩＤ類などの抗炎症剤が挙げられる。
【００２８】
治療使用のために、本発明の化合物は、一般に標準的な製薬組成物で投与される。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩および製薬上許容できる賦形剤または担体を含む製薬組成物を提供する。好適な賦形剤および担体は、当業界によく知られており、意図された投与経路および標準的な製薬実践に関して選択される。例えば、組成物は、澱粉またはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独または賦形剤と混合させたカプセル剤、小卵剤、舐剤において、または風味剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形態で経口投与できる。それらは、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に注射できる。非経口的投与では、それらは、血液と等張な溶液を作製するために他の物質、例えば、十分な塩またはグルコースを含有し得る滅菌水溶液の形態で最善に使用される。投与形態ならびに有効な投与量の選択は、とりわけ、治療を受ける病態によって変わる。投与方法および投与量の選択は、当業界の範囲にある。
【００２９】
経口投与の場合に活性である式（Ｉ）の化合物および製薬上許容できるその塩は、液体、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤として、または固体、例えば、錠剤、カプセル剤および舐剤として製剤化できる。液体製剤は一般に、懸濁剤、保存剤、風味剤、または着色剤と共に、好適な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、オイル類、または水中の前記化合物および製薬上許容できるその塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤形態での組成物は、固体製剤を調製するために常套的に使用される任意の好適な製薬担体を用いて調製できる。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、蔗糖およびセルロースが挙げられる。カプセル剤形態での組成物は、常套的カプセル化法を用いて調製できる。例えば、有効成分を含有できるペレットは標準的な担体を用いて調製でき、次いでゼラチン硬カプセル内に満たすことができ；あるいは、分散液または懸濁液は、任意の好適な製薬担体、例えば、水性ガム類、セルロース類、ケイ酸塩類またはオイル類を用いて調製でき、前記分散液または懸濁液をゼラチン軟カプセル内に満たすことできる。
【００３０】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容できるオイル、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中、前記化合物または製薬上許容できる塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は凍結乾燥でき、次に投与直前に好適な溶媒により再構成できる。典型的な座薬製剤は、ポリマーグリコール類、ゼラチン類またはココアバターまたは低融点物または合成ワックス類または脂肪類などの結合剤および／または潤滑剤と共にこの方法で投与される場合に活性である構造（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩を含む。この組成物は、錠剤またはカプセル剤のような単位剤形であることが好ましい。
【００３１】
経口投与の各単位剤形は、遊離塩基として計算された式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩の１ｍｇから２５０ｍｇを含有することが好ましい。（また、非経口投与では、０．１ｍｇから２５ｍｇを含有することが好ましい）。
【００３２】
本発明の化合物は、通常、毎日の用法および用量で被験者に投与される。成人患者ではこれは、例えば、遊離塩基として計算された式（Ｉ）の化合物または製薬上許容できるその塩の、１ｍｇと５００ｍｇとの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇとの間の経口投与量、または０．１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０．１ｍｇと２５ｍｇとの間の静脈内、皮下または筋肉内投与量であり得、前記化合物は１日に１回から４回投与される。
【００３３】
本発明はまた、以下に記載されている式（Ｉ）の新規なα−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体を調製する方法に関する。
【００３４】
式（Ｉｂ）の化合物は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｂ、ｎ、Ｒ１およびＲ２が、以前に定義されたとおりである式（ＩＩ）：
【００３５】
【化５】
2005517711.tif 000006
のフェニルアルキルホスホン酸エステルと；
ｍおよびＨｅｔが、以前に定義されたとおりである式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化６】
2005517711.tif 000007
のアルデヒドを、縮合することを含む方法により調製できる。
【００３７】
（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との間の縮合反応は、幾つかの方法で実施できる。第１の変法において、フェニルアルキルホスホン酸エステル（ＩＩ）のαシリルカルバニオンを、Ｐｅｔｅｒｓｏｎのオレフィン化反応の条件下、アルデヒド（ＩＩＩ）と縮合する。好適なシリル化剤は、クロロトリメチルシランまたはクロロトリエチルシランが挙げられる。好ましいシリル化剤は、クロロトリメチルシランである。縮合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエーテル系溶媒中で実施することが好適である。好ましい溶媒はＴＨＦである。好適な塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、その場でｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることにより形成されるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンと併用されるｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃から室温（２０℃）までの範囲で実施することが好適である。
【００３８】
他の変法は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓのオレフィン化反応条件下、フェニルアルキルジホスホン酸エステルのカルバニオン（ＩＶ）
【００３９】
【化７】
2005517711.tif 000008
とアルデヒド（ＩＩＩ）とを反応させることにある。縮合は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジオキサンのようなエーテル系溶媒、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で実施することが好適である。好ましい溶媒はＴＨＦである。好適な塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、その場でｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることにより形成されるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）と併用されるｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃から室温（２０℃）までの範囲で実施することが好適である。
【００４０】
式（ＩＩ）のフェニルアルキルジホスホン酸エステルまたは式（ＩＶ）のフェニルアルキルジホスホン酸エステルと式（ＩＩＩ）のアルデヒドとの縮合であるこれら２つの記載された変法の双方から、式（Ｉｂ）の化合物を得た。この２つの異性体（ＩｂＺ）および（ＩｂＥ）は、カラムクロマトグラフィーにより分離できる。これら異性体の構造は、分光学的手段により確かめられる：ＭＳおよび特にＮＭＲは、オレフィンプロトンの特徴的な吸収による。（Ｚ）−異性体（ＩｂＺ）において、オレフィンプロトンは、トランスＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｐカップリングのため、大きなカップリング定数、Ｊ＝約４０〜４３Ｈｚを示す。（Ｅ）−異性体（ＩｂＥ）において、この値は、シスＨ−Ｃ＝Ｃ−Ｐカップリングのため、はるかに小さなカップリング定数、Ｊ＝約２５Ｈｚである。
【００４１】
式（Ｉａ）の化合物は、両異性体の混合物としての式（Ｉｂ）の化合物、あるいは式（ＩｂＺ）または式（ＩｂＥ）の異性体からの化合物を還元することにより調製できる：
【００４２】
【化８】
2005517711.tif 000009
【００４３】
好適な還元法は、１気圧から４気圧の間の圧力、室温から４０度の間の温度でエタノールまたは酢酸などの溶媒中、活性炭に吸着させたパラジウムまたは白金を触媒として用いる接触還元である。この還元はまた、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化錯体試薬により、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−プロパノールなどの極性溶媒中、室温から還流温度の間の温度で実施できる。さらなる便利な還元法は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびメタノールから選択される溶媒中、室温から還流温度の間の温度で、ＮａＢＨ３ＣＮ：ＺｎＣｌ２が２：１モル比の混合物から生成される亜鉛修飾水素化シアノホウ素ナトリウム試薬の使用である；この反応は、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノールまたはｎ−ブタノールから選択される高沸点溶媒を添加し、生じた混合物を還流することにより促進できる。
【００４４】
さらなる変法において、化合物（Ｉａ）は、塩基存在下、フェニルアルキルホスホン酸エステル（ＩＩ）とＨａｌがＣｌまたはＢｒである式（Ｖ）、
【００４５】
【化９】
2005517711.tif 000010
のハロゲン化アルキルとの間の反応により直接得ることができる。
【００４６】
好適な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタンまたはジオキサンが挙げられる。好ましい溶媒はＴＨＦである。好適な塩基は、ｎ−ブチルリチウム、その場でｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることにより形成されるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはＴＭＥＤＡと併用されるｎ−ブチルリチウムが挙げられる。この反応は、−７８℃から室温（２０℃）までの範囲で実施することが好適である。
【００４７】
置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のいずれかがヒドロキシ基であり、反応性フェノールまたはヒドロキシメチルフェニル基を示す場合、このようなヒドロキシ基を保護することが有用であり得、これはそうしなければ使用される強アルカリ反応条件下で生じ得る面倒な副反応を避けるためである。ＯＨ基を保護する特に有効な方法は、トリメチルシリルエーテル（Ｍｅ３ＳｉエーテルまたはＴｍｓエーテル）またはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ｔＢｕＭｅ２ＳｉエーテルまたはＴｂｓエーテル）のようなアルキルシリルエーテルに変換することである。本発明の不可欠な部分は、ヒドロキシ基を含む式（ＩＩ）または（ＩＶ）のホスホン酸エステルを、対応するＴｂｓエーテルへ変換することである。好適な保護反応条件は、ジメチルホルムアミド中イミダゾール存在下、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルの使用である。このようなＴｂｓ保護ホスホン酸エステル（ＩＩ）またはジホスホン酸エステル（ＩＶ）は、所望のＴｂｓ保護基（Ｉａ）または（Ｉｂ）構造を形成するために必要な強アルカリ条件に耐えることができる。次にＴｂｓ保護基を、当業界で確立されているフッ素化試薬により開裂でき、置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のいずれかがヒドロキシ基であり得る式（Ｉ）の最終生成物を得ることができる。好適な脱保護反応条件としては、氷酢酸存在下、ＴＨＦ中Ｔｂｓ保護化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させることが挙げられる。
【００４８】
種々の出発化合物、フェニルアルキルホスホン酸エステル（ＩＩ）、フェニルアルキルジホスホン酸エステル（ＩＶ）、アルデヒド（ＩＩＩ）およびハロゲン化物（Ｖ）は、化学文献に記載されている方法に従って調製できる。
【００４９】
（実施例）
本発明は、その範囲を限定することなく本発明を例示することを意図する以下の実施例においてさらに説明する。本明細書に用いられる略字は以下のものである：表中において、ｎは直鎖であり、ｉはイソであり、ｓは第二級であり、ｔは第三級である。ＮＭＲスペクトルの記載において、それぞれｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは複二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、およびｍは多重線である。温度は摂氏度で記録され、融点は補正されていない。
【００５０】
実施例に記載された化合物の構造は、赤外（ＩＲ）スペクトル、質量（ＭＳ）スペクトルおよび核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより確認された。化合物の純度は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによりチェックされた。
【００５１】
他に示さない限り、式（Ｉａ）の化合物に対して得られた物理定数および生物学的データは、ラセミ体を称すが、式（ＩｂＥ）および式（ＩｂＺ）の化合物に対して得られたものは、純粋異性体を称す。
【実施例１】
【００５２】
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル
【００５３】
【化１０】
2005517711.tif 000011
【００５４】
イミダゾール（１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジルホスホン酸エステル（１４ｇ、４６ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（９ｇ、６０ｍｍｏｌ）の十分攪拌された混合物に少量づつ加え、室温で１６時間攪拌を続けた。この混合物を０℃に保持された水にあけて、これに２５％水酸化アンモニウム溶液を、ｐＨ７に達するまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、１７ｇ（８９％）の（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチルを暗色オイルとして得た。
【００５５】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の４０ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（４１ｍｌ、６６．８ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された８０ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（５．５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ懸濁液を滴下により加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮により乳濁液が得られ、これを４０ｍｌ飽和ＮａＣｌ溶液と２５０ｍｌＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、さらに２５０ｍｌＣＨＣｌ３を２回に分けて抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により８．４ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製し、３．４ｇ（６．７ｍｍｏｌ、４０％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシ）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た。
【００５６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（８．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の１９０ｍｌＴＨＦ溶液を、前記化合物（３．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の９０ｍｌＴＨＦ溶液に一度に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、１ｌＣＨ２Ｃｌ２と１００ｍｌＨ２Ｏとに分配した。有機層を分離し、２ｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により２．１ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、０．６５ｇ（１．６ｍｍｏｌ、２５％）の黄色オイルが得られ、これをヘキサン中で粉砕後、無色結晶を得た、ｍ．ｐ．１０４〜１０７°。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９５：Ｍ＋、２５８：Ｍ＋−Ｐ０３Ｅｔ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．３８、８．３３、７．２５および７．０８（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．７１（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．４２〜３．３９（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２−ピリジン
３．１９〜３．０８（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２−ピリジン
１．３１および１．１１（２ｔ，各々１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例２】
【００５７】
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（５−（２−ピリジル））エチルホスホン酸ジエチル
【００５８】
【化１１】
2005517711.tif 000012
【００５９】
６−メチルニコチン酸メチル（２５．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥エーテル溶液を、３２５ｍｌ乾燥エーテル中ＬｉＡｌＨ４（９．４１ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された懸濁液に滴下により加えた。反応混合物を、５５℃の油浴により１．５時間加熱還流してから０℃に冷却した。水（４５ｍｌ）を滴下により加え、１時間後、上層をデカントして除いた。残りの懸濁液をエーテル（２５０ｍｌを９回に分けて）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により１９．７ｇ（１６０ｍｍｏｌ、９７％）の５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジンが橙色オイルとして得られ；ＧＣ分析は９８％純度を示した。
【００６０】
このアルコール化合物（５２．２ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の１９０ｍｌトルエンおよび６０ｍｌＣＨＣｌ３溶液を、ＳＯＣｌ２（３４ｍｌ、４６９ｍｍｏｌ）の４４ｍｌトルエン溶液に滴下により加え、この間ずっと、内温を２３°と３５°との間に維持した。添加終了後、反応混合液を室温で１時間激しく攪拌し、ウォータポンプ減圧を、溶媒が完全に蒸発するまで適用した。褐色沈殿物をトルエンに再度懸濁し、迅速にろ取し、トルエンで３回洗浄した。デシケータ中での乾燥（アスピレータ減圧）により７２．１ｇ（４０５ｍｍｏｌ、９６％）の塩酸５−（クロロメチル）−２−メチルピリジンを褐色固体として得た。この塩酸塩（３．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を７０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２と８ｍｌの１０％ＮａＯＨとに分配した。水相（ｐＨ７〜８）を分離し、もう一度７０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により２．７３ｇ（１９．３ｍｍｏｌ、８９％）の５−（クロロメチル）−２−メチルピリジンを褐色オイルとして得た。遊離塩基のＧＣ分析は９９％純度を示した。
【００６１】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（１７０ｇ、０．４１ｍｏｌ）は、イミダゾール（５８．２ｇ、０．８６ｍｏｌ）の存在下、（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（１３０ｇ、０．４３ｍｏｌ）と４００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（９６．５ｇ、０．６４ｍｏｌ）とを反応させることにより調製した。
【００６２】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（４．０３ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の１８ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１４ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された３７ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、遊離塩基の５−クロロメチル−２−メチルピリジン（２．７３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の３ｍｌＴＨＦ溶液をシリンジで滴下により加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを４０ｍｌ飽和ＮａＣｌ溶液と２５０ｍｌＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、さらに２５０ｍｌＣＨＣｌ３を２回に分けて抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により６．３７ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、２．０７ｇ（３．９５ｍｍｏｌ、４１％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシ）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチルを黄褐色オイルとして得た；ＧＣ分析：９８％。
【００６３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１１ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の１９０ｍｌＴＨＦ溶液を、前記化合物（１４．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の１９０ｍｌＴＨＦ溶液に一度に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、１．７ｌＣＨ２Ｃｌ２と１３０ｍｌＨ２Ｏとに分配した。有機層を分離し、２ｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４での乾燥と、蒸発により１３．４ｇの褐色オイルを得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、９．１８ｇ（２２．４ｍｍｏｌ、８４％）の黄色オイルが得られた。５．１７ｇのサンプルをヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化し、３．５９ｇの標題化合物を無色結晶として得た、ｍ．ｐ．１００〜１０２°。結晶化生成物のＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９：Ｍ＋、３０３：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ６Ｎ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．２０（ｓ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．４８（ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．６３（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０８、３．９４および３．７２（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８２（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．３９〜３．３３（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．１５〜３．０５（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．４６（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
１．３２および１．１２（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例３】
【００６４】
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル；
【００６５】
【化１２】
2005517711.tif 000013
【００６６】
３−アミノクロトン酸エチル（４６．５ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の３５ｍｌベンゼン溶液を、３−ブチン−２−オン（２５．９ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の３５ｍｌベンゼン溶液に徐々に加え（強い発熱）、反応混合物を一晩攪拌した。沈殿物をろ取し、少量のベンゼンで洗浄した。デシケータ中の乾燥により、ベージュ色の結晶（６１．３ｇ、ｍ．ｐ．１２２〜１３１°）を得た。この固体を１３０°に２時間加熱し、その間形成した水を蒸留で除いた。残った褐色オイルをＣＨ２Ｃｌ２で希釈、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮（４０〜８０°）して、５２．０ｇの２，６−ジメチルニコチン酸エチル（２９０ｍｍｏｌ、７６％）を褐色オイルとして得た（Ｈ．ＰａｓｅｄａｃｈおよびＭ．Ｓｅｅｆｅｌｄｅｒ、ＤＥ  １，２０７，９３０、１９６５年１２月３０日）。
【００６７】
前記化合物（６４．７ｇ、３６１ｍｍｏｌ）の５００ｍｌ乾燥エーテル溶液を、９３０ｍｌ乾燥エーテル中ＬｉＡｌＨ４（２０．６ｇ、５４３ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された懸濁液に滴下により加えた。反応混合物を、５５℃の油浴により１．５時間加熱還流してから０℃に冷却した。水（１００ｍｌ）を滴下により加え、１時間後、上層をデカントして除いた。残りの懸濁液をエーテルで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により４９．６ｇ（３６１ｍｍｏｌ、１００％）の５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチル−ピリジンが黄色オイルとして得られ；ＧＣ分析は１００％純度を示した。
【００６８】
このアルコール化合物（３２．２ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の１４４ｍｌトルエンおよび１２０ｍｌＣＨＣｌ３溶液を、ＳＯＣｌ２（１８．８ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）の２４ｍｌトルエン溶液に滴下により加え、この間ずっと、内温を２３°と３５°との間に維持した。添加終了後、反応混合液を３５℃で１．５時間激しく攪拌し、ウォータポンプ減圧を、溶媒が完全に蒸発するまで適用した。褐色沈殿物をトルエンに再度懸濁し、迅速にろ取し、トルエンで３回洗浄した。デシケータ中での乾燥（アスピレータ減圧）により３３．８ｇ（１７６ｍｍｏｌ、７５％）の塩酸５−（クロロメチル）−２，６−ジメチルピリジンを淡褐色固体として得た。
【００６９】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．５０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１５ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１６ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸５−（クロロメチル）−２，６−ジメチルピリジン（２．２９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、さらに１５０ｍｌＣＨＣｌ３を２回に分けて抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により４．２８ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、１．１３ｇ（２．１６ｍｍｏｌ、３６％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシ）−β−（５−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：９２％。
【００７０】
酢酸（１．４８ｍｌ、２５．９ｍｍｏｌ）を、前記化合物（１．１３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２．７３ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の２９ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。２３ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により１．１２ｇの赤色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、７７０ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ、８４％）の僅かに黄色がかったオイルを得た；ＧＣ分析：９６％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３：Ｍ＋、３０３：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ７Ｈ８Ｎ、１２１（１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ６．９３、６．７３（２ｄ，各々１Ｈ，Ｊ＝各々７．８Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．４７（ｄ，２Ｈ，１．５Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．６４（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０１、３．９２および３．６８（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．０８〜２．９９（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．４９および２．４３（２ｓ，合計６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
１．３３および１．１０（２ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例４】
【００７１】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチル
【００７２】
【化１３】
2005517711.tif 000014
【００７３】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の２１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３１ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された３１ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（４．０７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２４時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（３７ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により８．７０ｇの赤褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、２．４８ｇ（５．０３ｍｍｏｌ、４１％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチルを黄褐色オイルとして得た；ＧＣ分析：９７％。
【００７４】
酢酸（３．４５ｍｌ、６０．３ｍｍｏｌ）を、前記化合物（２．４８ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（６．３４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の６８ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。２３ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により２．４４ｇの黄色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、１．６７ｇ（４．４０ｍｍｏｌ、８８％）の黄色がかったオイルを得た；ＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ４Ｎ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．３７および８．３１（２ｄ，４．６Ｈｚおよび１．１Ｈｚ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
７．２９（ｄ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
７．０８（ｍ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
６．６５および６．５８（２ｓ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．７７（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０８、３．９３、および３．７１（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．３４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．１８〜３．０５（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．１７（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３０および１．１１（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例５】
【００７５】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル
【００７６】
【化１４】
2005517711.tif 000015
【００７７】
イミダゾール（２１．３ｇ、３１３ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（３０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２３．５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）との１３０ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に少量づつ加えた。この反応液を室温で一晩攪拌して、４００ｍｌ氷／水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。アスピレータ減圧（４０〜８０°）および高度真空（５０〜８０°）濃縮により、３９．７ｇの（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（９８．７ｍｍｏｌ、９５％）を橙色オイルとして得た；ＧＣ分析：９５％。
【００７８】
前記化合物（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の２１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（３１ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された３１ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（４．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（３７ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により９．０８ｇの粗製α−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチルを得た；ＧＣ分析：６０％。
【００７９】
酢酸（８．５０ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）を、前記化合物（９．０８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１５．６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の１６７ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。５７ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により８．１５ｇの赤色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、１．８６ｇ（４．７３ｍｍｏｌ、３８％）の褐色オイルを得た；ＧＣ分析：９９％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ３Ｎ−ＣＨ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．１８（ｓ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚおよび２．２Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．９４（ｄ，７．９Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．６７および６．５８（２ｓ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．７１（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０７、３．９２、および３．７１（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８２（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．４８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．１４〜３．０５（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．４６（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．１７（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３０および１．１２（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例６】
【００８０】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル
【００８１】
【化１５】
2005517711.tif 000016
【００８２】
２−メチルニコチン酸メチル（３５．２ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の２７５ｍｌ乾燥エーテル溶液を、６００ｍｌ乾燥エーテル中ＬｉＡｌＨ４（１３．３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の激しく攪拌された懸濁液に滴下により加えた。反応混合物を、５５℃の油浴により１．５時間加熱還流してから０℃に冷却した。水（６４ｍｌ）を滴下により加え、１時間後、上層をデカントして除いた。残りの懸濁液をエーテルで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により２９．９ｇ（２３４ｍｍｏｌ、１００％）の３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジンが橙色オイルとして得られ；ＧＣ分析は１００％純度を示した。
【００８３】
このアルコール化合物（２９．９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の１１０ｍｌＣＨＣｌ３溶液を、ＳＯＣｌ２（１８．６ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）の２６ｍｌトルエン溶液に滴下により加え、この間ずっと、内温を２３°と３５°との間に維持した。添加終了後、反応混合液を室温で１時間激しく攪拌し、ウォータポンプ減圧を、溶媒が完全に蒸発するまで適用した。褐色沈殿物をトルエンに再度懸濁し、迅速にろ取し、トルエンで３回洗浄した。デシケータ中での乾燥（アスピレータ減圧）により３５．９ｇ（２０２ｍｍｏｌ、８７％）の塩酸３−（クロロメチル）−２−メチルピリジンを褐色固体として得た。遊離塩基のＧＣ分析は１００％純度を示した。
【００８４】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．５０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１６ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（２．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下により加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により４．２５ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、１．１２ｇ（２．２１ｍｍｏｌ、３６％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２−メチルピリジル）エチルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：９９．５％。
【００８５】
酢酸（１．５２ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を、前記化合物（１．１２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２．７８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の３１ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。１０ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により９５０ｍｇの黄色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、８００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ、９２％）の僅かに黄色がかったオイルを得た；ＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ３ＮＣＨ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８ＨｚおよびＪ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚおよび１．４Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚおよび４．８Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．６６および６．５８（２ｓ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．７（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０８、３．９２、および３．６７（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８１（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．１２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．５３（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．１８（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３１および１．０９（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例７】
【００８６】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチル
【００８７】
【化１６】
2005517711.tif 000017
【００８８】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．５０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１６ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸３−（クロロメチル）−２，６−ジメチルピリジン（２．３９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により４．３７ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、１．９２ｇ（３．６８ｍｍｏｌ、５９％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−（２，６−ジメチルピリジル））エチルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：９３％。
【００８９】
酢酸（２．５３ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）を、前記化合物（１．９２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（４．６４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。１７ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により１．８４ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、１．０６ｇ（２．６０ｍｍｏｌ、７１％）の褐色オイルを得た；ＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ６．９７および５．７３（２ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚおよび７．８Ｈｚ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．６７および６．５８（２ｓ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．７０（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０９、３．９２、および３．６７（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８２（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．４３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．０９〜３．００（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．４９および２．４３（２ｓ，合計６Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．１８（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．３１および１．０９（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例８】
【００９０】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（３，５−ジメチルイソキサゾリル））エチルホスホン酸ジエチル
【００９１】
【化１７】
2005517711.tif 000018
【００９２】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）ホスホン酸ジエチル（５．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の２１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（２３ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された３１ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソキサゾール（３．１ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴下により加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。冷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により８．９７ｇの暗黄色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、３．９１ｇ（７．６４ｍｍｏｌ、６２％）の僅かに黄色がかったオイルを得た；ＧＣ分析：９１％。
【００９３】
酢酸（５．２５ｍｌ、９１．８ｍｍｏｌ）を、前記化合物（３．９１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（９．６４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の１００ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。３５ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により３．５９ｍｇの淡褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、２．６５ｇ（６．６７ｍｍｏｌ、８７％）の黄色がかったオイルを得た；ＧＣ分析：９２％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７：Ｍ＋、２８７（１００％）：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ３ＮＯ（ＣＨ３）２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ６．６７および６．６１（２ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．４７（ｄ，２Ｈ，１．５  Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．６６（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１０、３．９３および３．６７（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８４（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．１０〜３．０３（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．８９〜２．７４（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．２０（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．０７および２．０１（２ｓ，合計６Ｈ）：イソキサゾリル−ＣＨ３
１．３３および１．０９（２ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例９】
【００９４】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（２−メチルチアゾリル））エチルホスホン酸ジエチル
【００９５】
【化１８】
2005517711.tif 000019
【００９６】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．５０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１６ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール（２．２９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。冷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により４．２８ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、１．２１ｇ（２．３６ｍｍｏｌ、３８％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（４−（２−メチルチアゾリル））エチルホスホン酸ジエチルの褐色オイルを得た；ＧＣ分析：９５％。
【００９７】
酢酸（１．６２ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ）を、前記化合物（１．２１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２．９７ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の３２ｍｌＴＨＦ溶液に加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、氷浴で冷却した。１１ｍｌの１０％ＮａＯＨを滴下により加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により１．１１ｇの褐色固体を得た。この残渣を、石油エーテル／ＣＨＣｌ３からの再結晶により０．７６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ、８１％）の淡褐色結晶を得た、ｍ．ｐ．１６６〜１７０°。ＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−Ｃ５Ｈ６ＮＳ
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
δ＝  ８．３１（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
６．９１（ｓ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換チアゾリル
６．７０および６．６０（２ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
３．９４、３．８２、および３．７０（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．７２（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．５３〜３．４３（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．２７〜３．１２（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．５６（ｓ，３Ｈ）：チアゾリル−ＣＨ３
２．０４（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．１９および１．０５（２ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１０】
【００９８】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（２−ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチル
【００９９】
【化１９】
2005517711.tif 000020
【０１００】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジエチル（２．５０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（９ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された２４ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、２−（クロロメチル）−ピラジン（１．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジを用いて滴下により加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。冷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により４．５０ｇの粗製α−（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（２−ピラジニル）エチルホスホン酸ジエチルを得た；ＧＣ分析：８１％。
【０１０１】
前記化合物（４．５０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の４０ｍｌＴＨＦ溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（４９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の４０ｍｌＴＨＦ溶液に一度に加えた。この反応液を室温で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により３．９５ｇの褐色固体を得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、１．３３ｇ（３．５０ｍｍｏｌ、５６％）の褐色オイルを得た；ＧＣ分析：９７％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０：Ｍ＋、２８７：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ４Ｈ３Ｎ２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．４７（ｍ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
８．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピラジニル
６．７２および６．６４（２ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．６３（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．０６、３．９２および３．７０（３ｍ，合計４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．８３（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．６５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．３８〜３．２９（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．１６（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
１．２７および１．１０（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１１】
【０１０２】
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル
【０１０３】
【化２０】
2005517711.tif 000021
【０１０４】
イミダゾール（５．０９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（６．８９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５．６４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）との２８ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に少量づつ加えた。この反応液を室温で２時間攪拌して、１００ｍｌ氷／水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮（４０〜８０°）により、１１．９ｇの黄色オイルを得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製して、６．６０ｇの（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）ホスホン酸ジメチル（１６．９ｍｍｏｌ，６８％）を黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：９５％。
【０１０５】
前記化合物（２．３３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１５ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１５ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸３−（クロロメチル）−ピリジン（１．９６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で３．５時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により４．０２ｇの褐色オイルを得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製して、１．０９ｇのα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジエチルを黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：７６％。
【０１０６】
前記化合物（１．０９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（７１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＴＨＦ溶液を、０℃で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により１．０９ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、４４０ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ、５３％）の黄褐色オイルを得た；ＧＣ分析：９２％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７：Ｍ＋、２７５：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ４Ｎ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：
δ＝  ８．２９（ｍ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
５．６３（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
６．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
３．６６（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．６３および３．４７（２ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ３
３．５９〜３．５０（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．２４〜３．０９（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
【実施例１２】
【０１０７】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチル
【０１０８】
【化２１】
2005517711.tif 000022
【０１０９】
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジメチル（２．３３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１６ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸３−（クロロメチル）−ピリジン（２．０４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１６時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により４．２６ｇの褐色オイルを得た。この残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）により精製して、６５０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ、２２％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジメチルを黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：８７％。
【０１１０】
前記化合物（６５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（８８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の１８ｍｌＴＨＦ溶液を、室温で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により６２０ｍｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、３４０ｍｇ（９６８μｍｏｌ、６９％）の黄褐色オイルを得た；ＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１：Ｍ＋、２５９：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ４Ｎ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）：
δ＝  ８．２８（ｍ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
５．７５（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．９ＨｚおよびＪ＝１．９Ｈｚ，１Ｍ）：芳香族Ｈ、ピリジル
７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８ＨｚおよびＪ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、ピリジル
６．７０および６．５７（２ｓ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
３．６９（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．６１および３．４４（２ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ３
３．５４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．２１〜３．０６（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．０２（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
【実施例１３】
【０１１１】
α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル）エチルホスホン酸ジメチル
【０１１２】
【化２２】
2005517711.tif 000023
【０１１３】
イミダゾール（８．４８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジメチル（１０．８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（９．３８ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）との３８ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に少量づつ加えた。この反応液を室温で２時間攪拌して、１２０ｍｌ氷／水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮（４０〜８０°）により、２１．２ｇの褐色オイルを得た。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４９：１）により精製して、１３．８ｇの（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルベンジル）ホスホン酸ジメチルを黄色オイルとして得た；ＧＣ分析：９９．５％。
【０１１４】
前記化合物（２．３３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の１１ｍｌＴＨＦ溶液を、ｎＢｕＬｉ  １．６Ｍ（１６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）の−７８℃に保持された１６ｍｌＴＨＦ溶液に滴下により加えた。３０分後、塩酸５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（２．２１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量づつ加え（内温≦−７０°）、−７８℃で１時間攪拌を続けた。氷浴を外し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１．５時間後、混合物を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１９ｍｌ）を滴下により加えた。減圧濃縮（４００ｍｂａｒ→１００ｍｂａｒ）により乳濁液が得られ、これを飽和ＮａＣｌ溶液とＣＨＣｌ３とに分配した。水層を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により３．６９ｇの粗製α−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−β−（５−（２−メチルピリジル））エチルホスホン酸ジメチルを得た；ＧＣ分析：６０％。
【０１１５】
前記化合物（３．６９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（７．８５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の１００ｍｌＴＨＦ溶液を、室温で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により３．３８ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）によって精製し、５６０ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ、２５％）の結晶性褐色オイルを得た；ＧＣ分析：１００％。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５：Ｍ＋、２５９：Ｍ＋−ＣＨ２−Ｃ５Ｈ３ＮＣＨ３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６）：
δ＝  ８．３５（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０ＨｚおよびＪ＝２Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）：芳香族Ｈ、置換ピリジル
６．６９および６．５７（２ｓ，合計２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
３．７０（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．６１および３．４４（２ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ，合計６Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ３
３．５０〜３．４２（ｍ，１Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
３．１８〜３．０３（ｍ，２Ｈ）：（Ｐｈ）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２
２．３２（ｓ，３Ｈ）：Ｐｙ−ＣＨ３
２．２２（ｓ，３Ｈ）：Ｐｈ−ＣＨ３
【実施例１４】
【０１１６】
（Ｅ）−α−（３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル
【０１１７】
【化２３】
2005517711.tif 000024
【０１１８】
窒素雰囲気下、（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メチレンジホスホン酸テトラエチル（２ｇ、４ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＴＨＦ溶液を、氷冷下、６０％ＮａＨ（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ懸濁液に滴下により加えた。室温で１５分後、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．４３ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応処理は、２０ｍｌＨ２Ｏおよび２０ｍｌ飽和ＮＨ４Ｃｌを連続して添加することにより実施した。水相を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により１．５ｇの褐色オイルが得られ、これは徐々に結晶化した。ＣＨ２Ｃｌ２および石油エーテルの混合液からの再結晶により１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ、５５％）の標題化合物を無色結晶として得た、ｍｐ＝１５８〜１６０℃。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５：Ｍ＋、３０８：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２、５７：ｔ−Ｃ４Ｈ９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．４０、８．３６、７．２４および７．０５（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ）：（Ｐｈ）（Ｐ）Ｃ＝ＣＨ−ピリジン
７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．３０（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．１５〜４．０５（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
１．３５（ｓ，１８Ｈ）：ｔ−Ｃ４Ｈ９
１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１５】
【０１１９】
（Ｚ）−α−（３，５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジエチル
【０１２０】
【化２４】
2005517711.tif 000025
【０１２１】
窒素雰囲気下、（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチリデンジホスホン酸テトラエチル（２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＴＨＦ溶液を、氷冷下、６０％ＮａＨ（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ懸濁液に滴下により加えた。室温で１５分後、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．４２、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加え、生じた混合物を室温で３時間攪拌した。反応処理は、２０ｍｌＨ２Ｏおよび２０ｍｌ飽和ＮＨ４Ｃｌを連続して添加することにより実施した。水相を分離し、ＣＨＣｌ３で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により１．５ｇのオイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製した。標題化合物は淡黄色オイルとして得、これは徐々に結晶化した（０．９ｇ、１．９ｍｍｏｌ、４８％）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５９：Ｍ＋、３２２：Ｍ＋−ＨＰＯ３Ｅｔ２、５７：ｔ−Ｃ４Ｈ９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５８、８．５１、７．９０および７．２７（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７Ｈｚ）：（Ｐｈ−ＣＨ２）（Ｐ）Ｃ＝ＣＨ−ピリジン
５．２０（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
３．９０〜３．７１（ｍ，４Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２および１３Ｈｚ）：（Ｐｈ−ＣＨ２）（Ｐ）Ｃ＝ＣＨ−ピリジン
１．４３（ｓ，１８Ｈ）：ｔ−Ｃ４Ｈ９
１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
【実施例１６】
【０１２２】
（Ｅ）−α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル
【０１２３】
【化２５】
2005517711.tif 000026
【０１２４】
イミダゾール（４．７４ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌＤＭＦ中２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）エチリデン−ジホスホン酸テトライソプロピル（１２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）と塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）との十分に攪拌された混合物に少量づつ加え、室温で１６時間攪拌を続けた。この混合物を０℃に保持された水に注ぎ、これに２５％水酸化アンモニウム溶液を、ｐＨ７に達するまで加えた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発により、１５ｇ（８８％）の２−（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）エチリデンジホスホン酸テトライソプロピルを暗色オイルとして得た。
【０１２５】
２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル）エチリデンジホスホン酸テトライソプロピル（６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ溶液を、０℃に保持された、６０％ＮａＨ（１．１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の４０ｍｌＴＨＦ懸濁液に滴下により加えた。反応混合液を放置し室温で３０分間攪拌してから、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１．２３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＴＨＦ溶液を滴下により加え、−７８℃で１時間攪拌を続けた。冷浴を外し、反応混合液を放置し室温で一晩攪拌した。反応処理は、３０ｍｌＨ２Ｏおよび３０ｍｌ飽和塩化アンモニウム溶液を連続して添加することにより実施した。水相を分離し、ＣＨＣｌ３で再抽出し、有機相を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥した。蒸発により４．５ｇの褐色オイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製して、１．９ｇ（３．５ｍｍｏｌ、３７％）のα−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−ジメトキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピルを黄色オイルとして得た。
【０１２６】
前記化合物（１．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦ溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．３６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ溶液に一度に加え、これに１ｍｌの酢酸を加えた。この反応液を室温で３時間攪拌し、１００ｍｌＣＨ２Ｃｌ２と５０ｍｌ水とに分配した。有機層を分離し、２００ｍｌ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発により１．３ｇの褐色オイルを得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、０．９ｇ（２１ｍｍｏｌ、６０％）の標題化合物を白色固体として得た、ｍ．ｐ．１４７〜１５０℃。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３５：Ｍ＋、２７０：Ｍ＋−ＰＯ３ｉＰｒ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ＝  ８．５５、８．４５、７．６０および７．２１（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２４Ｈｚ）：（ＰｈＣＨ２）（Ｐ）Ｃ＝ＣＨ−ピリジン
６．６０（ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．８５（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．７２〜４．６２（ｍ，２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３
３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ）：（ＰｈＣＨ２）（Ｐ）Ｃ＝ＣＨ−ピリジン
３．６８（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
１．２３（ｄｄ，合計１２Ｈ，Ｊ＝６ｚ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２
【実施例１７】
【０１２７】
α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）エチルホスホン酸ジイソプロピル
【０１２８】
【化２６】
2005517711.tif 000027
【０１２９】
（Ｅ）−α−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）−β−（３−ピリジル）ビニルホスホン酸ジイソプロピル（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の８０ｍｌエタノール溶液を活性炭上の０．１５ｇの１０％パラジウム上で水素化した。水素取り込みが完了した後、触媒をろ過し、エタノールを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ９：１）によって精製し、０．４５ｇ（１．１ｍｍｏｌ、７６％）の標題化合物を黄色オイルとして得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３７：Ｍ＋、２７２：Ｍ＋−ＰＯ３ｉＰｒ２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝
δ＝  ８．３９、８．３６、７．３３および７．１１（４ｍ，各々１Ｈ）：芳香族Ｈ、３−ピリジル
６．３３（ｓ，２Ｈ）：芳香族Ｈ、置換フェニル
５．３０（ｓ，１Ｈ）：ＯＨ
４．５４〜４．６３（ｍ，２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２
３．８３（ｓ，６Ｈ）：Ｐｈ−ＯＣＨ３
３．２５〜３．１７、３．０３〜２．９３、２．７８〜２．６７および２．５６〜２．４７（４ｍ，２Ｈ）：（ＰｈＣＨ２）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２−ピリジン
２．３４〜２．２２（ｍ，１Ｈ）：（ＰｈＣＨ２）（Ｐ）ＣＨ−ＣＨ２−ピリジン
１．３１、１．２６および１．１５（３ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，合計１２Ｈ）：Ｐ−Ｏ−ＣＨ−（ＣＨ３）２
【実施例１８】
【０１３０】
合成化合物の要約
本明細書の前記の工程に従って調製された、式（Ｉ）（式中、ｍ＝０かつｎ＝０）のα−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体を表１に要約している。
【０１３１】
【表１】
2005517711.tif 000028
【実施例１９】
【０１３２】
生物学的データ
Ａ．Ｌｐ（ａ）低下活性
１．インビトロデータ
式（Ｉ）の化合物を、カニクイザル肝細胞の一次培養におけるアポ（ａ）産生の効果的低下能力に関してアッセイした。
【０１３３】
プロトコル−「Ｉｓｏｌａｔｅｄ  ａｎｄ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」ｌｅｓ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉｎｓｅｒｍ  Ｐａｒｉｓ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｅｕｒｏｔｅｘｔ  Ｌｏｎｄｏｎ（１９８６）におけるＣ．Ｇｕｇｕｅｎ−ＧｕｉｌｌｏｕｚｏおよびＡ．Ｇｕｉｌｌｏｕｚｏの「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  ｆｅｔａｌ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ」１〜１２頁による２段階コラゲナーゼ灌流法によって、肝細胞をオス成体カニクイザルの肝臓から単離した。
【０１３４】
細胞の生存率をトリパンブルー染色により決定した。次に１０％ウシ胎仔血清を含有するウィリアムズＥ組織培養培地１ウェルにつき５００μｌ容量の２４ウェル組織培養プレートに２ｃｍ２につき１．５〜２×１０５の生存細胞密度で前記細胞を接種した。エタノールに溶解させた２０μＭの試験化合物の存在下、細胞をＣＯ２インキュベータ（５％ＣＯ２）中３７℃で６〜２４時間温置した。各化合物につき４個のウェルを使用した。ニコチン酸とステロイドホルモンは、ヒトにおいてアポ（ａ）を減少させることが知られているので、それらをアッセイシステム確証のため、参照として用いた。対照細胞はエタノールのみの存在下で温置した。
【０１３５】
培養培地に分泌されたアポ（ａ）の量は、商品として入手できるキットを用いて、ＥＬＩＳＡにより直接アッセイした。培養培地中のアポ（ａ）濃度の変化は、対照プレートで測定した値のパーセンテージとして与えられる。
【０１３６】
結果−２０μＭで試験した化合物番号２、３、４、５、６、７、９、１０、１２、１３、１５、１６、１７および１８は、アポ（ａ）の分泌を−２５％から−４５％の範囲で低下させ、２０μＭで試験した化合物番号１、８、１１、１４は、アポ（ａ）を−１５％から−２５％低下させることが判明した。
【０１３７】
２．インビボデータ
試験プロトコル−体重３ｋｇから７ｋｇの間のオスカニクイザルを各々３〜４匹の群に分けた。一定のベースライン値を確認するため、処理前にそれらの血漿Ｌｐ（ａ）濃度を２カ月間にわたって追跡した。試験化合物は、２５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で４週間または５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で２週間、胃管栄養法により経口投与し、Ｌｐ（ａ）を７、１４、２１、２８日目に測定した。投与期間の最後にカニクイザルを４週間治療なしの期間として維持すると、低下した血漿Ｌｐ（ａ）濃度は、治療前の濃度に戻った。この対照は、測定されたＬｐ（ａ）の低下は、試験化合物の薬理活性によって生じることを立証した。１日目と７日目または１４日目に、一晩絶食後、血清サンプルをＥＤＴＡに採取し、Ｌｐ（ａ）を、高感度特異的ＥＬＩＳＡ試験により測定した。結果（各群の３〜４つの値の平均）を投与前（１日目）の％として表した。
【０１３８】
結果−選択された式（Ｉ）の化合物のインビボ薬理活性を調べるために、それらを実験条件下で試験した。２５から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間の投与量で化合物番号２と４は、−１５％から−１９％の範囲で血漿Ｌｐ（ａ）を低下させる（１４日目または２１日目の測定値、１日目の投与前からの％変化）。
【０１３９】
Ｂ．コレステロールの低下活性
試験プロトコル。体重３ｋｇから７ｋｇの間の雄性カニクイザルを各々３〜４匹の群に分ける。一定のベースライン値を確認するため、処理前にそれらの血漿コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびアポＢの濃度を１カ月間にわたって追跡する。５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で２週間、胃管栄養法により経口投与し、アポＢ、ＬＤＬコレステロールおよび血漿総コレステロールを７日目と１４日目に測定する。投与期間の最後にカニクイザルを４週間治療なしの期間として維持すると、それらのコレステロールの濃度は、治療前の濃度に戻る。この対照は、測定されたコレステロールの低下は、試験化合物の薬理活性によって生じることを立証する。−１日目と７日目または１４日目に、一晩絶食後、血清サンプルをＥＤＴＡに採取し、アポＢをＥＬＩＳＡ法（Ｍｏｒｗｅｌｌ診断）により、ＬＤＬコレステロールを免疫混濁度測定法（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）により、血漿総コレステロールを酵素的方法（ＣＨＯＤ−ＰＡＰ、Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）により測定する。結果（各群の３〜４つの値の平均）を投与前の％として表す（−１日目）。
【国際調査報告】
2005517711.tif 000031