(57)【要約】好ましくは血管プロテーゼとして用いられる複合管腔プロテーゼであって、エラストマー結合剤によって一緒に固定されているePTFEの層及び繊維材料の層を含む前記複合管腔プロテーゼである。前記ePTFE層は、小繊維により相互接続される節によって規定される多孔性ミクロ構造を含む。接着性結合剤は、好ましくは溶液の状態で施され、それによってePTFEのミクロ構造の細孔に入る。このことは、繊維層をePTFE層に固定することに役立つ。【特許請求の範囲】
【請求項１】
繊維材料で形成される第一層；
小繊維により相互接続される節によって規定される多孔性ミクロ構造を有する延伸ポリテトラフルオロエチレンで形成される第二層；及び
前記第一層を前記第二層に固定するために、前記層の一つに施されて前記ミクロ構造の孔の中に配置されるエラストマー結合剤；
を含む複合多層埋め込み型構造物。
【請求項２】
結合剤が第二層の一表面に施されている、請求項１の複合構造物。
【請求項３】
結合剤がウレタン類、スチレン/イソブチレン/スチレンのブロック共重合体、シリコン類及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１の複合構造物。
【請求項４】
第一層が、メリヤス編み、平織り、伸縮性メリヤス編み、ブレード、不織繊維構造物及びそれらの組合せからなる群より選択されるテキスタイルパターンを含む、請求項１の複合構造物。
【請求項５】
第一層が第二層の一表面に接触させて置かれている、請求項２の複合構造物。
【請求項６】
第一層及び第二層が実質的には平面状である、請求項１の複合構造物。
【請求項７】
第一平面層及び第二平面層が血管パッチを形成する、請求項６の複合構造物。
【請求項８】
血管パッチが、血液接触層である第一層及び組織接触層である第二層を含む、請求項７の複合構造物。
【請求項９】
第一層及び第二層が実質的には管状である、請求項１の複合構造物。
【請求項１０】
第一管状層及び第二管状層が細長い管状代用血管を形成する、請求項９の複合構造物。
【請求項１１】
代用血管が、内側の血液接触第二層及び外側の組織接触第一層を有する、請求項１０の複合構造物。
【請求項１２】
代用血管が、内側の血液接触繊維層及び外側の組織接触非繊維層を有する、請求項１０の複合構造物。
【請求項１３】
代用血管が、その縦方向に沿って間隔をあけた複数個のひだを含む、請求項１０の複合構造物。
【請求項１４】
代用血管が、その周囲を外部からモノフィラメントでらせん状に巻かれている、請求項１０の複合構造物。
【請求項１５】
モノフィラメントがポリプロピレンを含む、請求項１４の複合構造物。
【請求項１６】
モノフィラメントが熱接着によって付着させられている、請求項１５の複合構造物。
【請求項１７】
代用血管が、それを覆ってらせん状に位置付けられている外部支持コイルを含む、請求項１０の複合構造物。
【請求項１８】
代用血管が、第一管状層と第二管状層との間にらせん状に位置付けられている支持コイルを含む、請求項１０の複合構造物。
【請求項１９】
エラストマー結合剤がセルフシールである、請求項１０の複合構造物。
【請求項２０】
管状複合構造物が縦方向に圧縮されている、請求項１０の複合構造物。
【請求項２１】
代用血管が強化された引き裂き抵抗特徴を有する、請求項１０の複合構造物。
【請求項２２】
繊維材料がPETを含み、エラストマー結合剤がポリカーボネートウレタンである、請求項１の複合構造物。
【請求項２３】
複合構造物が第三層をさらに含む、請求項１の複合構造物。
【請求項２４】
第三層が第二層に隣接して位置付けられている、請求項２３の複合構造物。
【請求項２５】
第三層がePTFEである、請求項２４の複合構造物。
【請求項２６】
第三層が第一層に隣接して位置付けられている、請求項２３の複合構造物。
【請求項２７】
第三層が繊維材料で形成される、請求項２６の複合構造物。
【請求項２８】
エラストマー結合剤が溶液の状態で第二層に施される、請求項１の複合構造物。
【請求項２９】
溶液がジメチルアセトアミドを含む、請求項２８の複合構造物。
【請求項３０】
結合剤が固形管状構造物である、請求項１の複合構造物。
【請求項３１】
結合剤が粉末である、請求項１の複合構造物。
【請求項３２】
結合剤が熱加工手段によって施される、請求項１の複合構造物。
【請求項３３】
血管プロテーゼを形成する方法であって、
小繊維により相互接続される節のミクロ細孔構造を含み、対向した表面を有するePTFE層を形成する工程；
対向した表面を有する繊維層を形成する工程；
前記対向した表面の一つにエラストマー結合剤のコーティングを施す工程；及び
前記ミクロ細孔構造の中に配置されている前記結合剤と前記ePTFE及び前記繊維層を一緒に固定する工程；
を含む前記方法。
【請求項３４】
施す工程が、結合剤の溶液を施すことを含む、請求項３３の方法。
【請求項３５】
施す工程が、ePTFEの表面を結合剤の溶液でスプレーコーティングすることを更に含む、請求項３４の方法。
【請求項３６】
繊維ePTFE複合代用血管を形成する方法であって、
対向した表面を有する管状繊維構造物を提供する工程；
対向した表面を有し、小繊維により相互接続される節のミクロ細孔構造を有する管状ePTFEライナー構造物を提供する工程；
前記対向した表面の一つにエラストマー結合剤のコーティングを施す工程；及び
前記ミクロ細孔構造のミクロ細孔中に存在している前記結合剤で、前記繊維構造物と前記ePTFEライナー構造物を固定する工程；
を含む前記方法。
【請求項３７】
管状繊維構造物が内面及び外面を規定する、請求項３６の方法。
【請求項３８】
ePTFEライナー構造物が繊維の外面に施されている、請求項３７の方法。
【請求項３９】
ePTFEライナー構造物が繊維の内面に施されている、請求項３７の方法。
【請求項４０】
繊維被覆ePTFE代用血管を形成する方法であって、
小繊維により相互接続される節のミクロ細孔構造を有するePTFE管を提供する工程；
前記ePTFE管の表面にエラストマー結合剤のコーティングを施す工程であって、前記結合剤が前記ePTFE管のミクロ細孔の中に配置されている前記工程；及び
繊維管を前記ePTFE管のコーティング表面に固定する工程；
を含む前記方法。
【請求項４１】
複合埋め込み型パッチを形成する方法であって、
細長い平面状ePTFE支持体を提供する工程であって、前記支持体が、小繊維により相互接続される節によって規定されるミクロ細孔構造を有する前記工程；
前記ePTFE支持体の一表面にエラストマー結合剤のコーティングを施す工程であって、前記結合剤が前記ePTFE支持体のミクロ細孔の中に配置されている前記工程；及び
前記ePTFE支持体のコーティング表面に細長い平面状繊維支持体を固定する工程；
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連特許）
本発明は、2001年6月11日に出願した米国仮特許出願第60/279,401号に関して優先権を主張する。本出願は、代理人整理番号498-270と共に同時に出願され、これらは参照により本明細書に含まれるものとする。
（技術分野）
本発明は一般的に、埋め込み型(implantable)プロテーゼに関する。より詳しくは、本発明は、繊維(textile)層、延伸ポリテトラフルオロエチレン層（ePTFE）及びエラストマー結合剤層を有する複合多層埋め込み型構造物に関する。前記結合剤層は、前記ePTFE多孔性層の中に存在し、前記繊維層と前記ePTFE層とを結び付けて一体構造物を形成する。
（背景技術）
埋め込み型プロテーゼは、医療用途において広く用いられている。最も一般的なプロテーゼ構造物の一つは、損傷又は罹病した血管を置き換える又は修復する代用血管として用いられ得る管状プロテーゼである。そのようなプロテーゼの有効性を最大限にするために、修復される又は置き換えられる本来の体管腔の特徴とよく似た特徴に考慮して設計されるべきである。
具体的に代用血管用に用いられる通常の管状プロテーゼの一形態は、合成繊維を管状構造に加工する平織り、メリヤス編み、ブレード(braiding)又は不織繊維技術によって形成される繊維管状構造物を含む。管状繊維構造物は、本来多孔性であって、所望の組織の内殖及び身体への同化を可能にするという利点を有する。その多孔率は、周辺組織の内殖を可能にしており、初期移植段階の間の漏出を最小限にするように体液密接性(fluid tightness)とバランスが取られなければならない。
【０００２】
充分な体液遮断を提供すると同時に代用血管の多孔率を制御するための試みは、繊維構造物の厚さを増加させること、より密な編目構成を提供すること、及びベロアのような特徴を代用血管構造物に組込むことに焦点が絞られた。更に大抵の繊維代用血管は、代用血管を血液漏れしないようにするために、コラーゲン又はゼラチンのような生分解性天然物コーティングの使用を必要とする。そのように形成された代用血管は、多孔率と体液密接性のバランスをとるための試みにおいて固有のある欠点を克服するが、これらの繊維プロテーゼは、ある望ましくない特徴を示し得る。それらの特徴は、管状構造物の厚さにおける望ましくない増加を含み、移植をより困難にし得る。これらの繊維管は、取扱いの間にもつれたり、屈曲したり、ねじれたり又はつぶれたりしやすくもあり得る。そのうえコーティングの使用は、代用血管を、触覚の鋭さの観点から取り扱うことを望ましくなくさせ得る。
ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）のような重合体からプロテーゼ、特に管状代用血管を形成することもよく知られている。管状代用血管は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）と呼ばれる構造物へとPTFEを伸ばし広げることによって、形成され得る。ePTFEで形成された管は、繊維プロテーゼと比較して、ある有益な特性を示す。延伸PTFE管は、小繊維により相互接続される節によって規定されるユニークな構造を有する。節及び小繊維構造はミクロ細孔を規定し、前記ミクロ細孔は実質的な体液密接性を維持すると同時に所望する程度の組織内殖を容易にする。ePTFEの管は、例外的に薄く、それにもかかわらず体管腔の修復又は置き換えに役立つのに必要な必須強度を示すように形成され得る。ePTFE管の薄さは、移植の容易さを促し、身体に与える悪影響を最小限にする配置を容易にする。
【０００３】
ある優れた属性を示す一方で、ePTFE管は、ある欠点を伴わないわけではない。ePTFEで形成された代用血管は、繊維代用血管及び天然血管と比較して、相対的に不適合である傾向がある。更に、高度の抗張力を示す一方で、ePTFE代用血管は引き裂かれやすい。加えてePTFE代用血管は、コーティングされた繊維代用血管の縫合コンプライアンスを欠く。これにより、縫合穴において望ましくない出血が引き起こされ得る。従ってePTFE代用血管は、ある繊維代用血管の有利な特性の多くを欠いている。
接着剤又は結合剤を介してPTFE及びePTFEを他の材料に結びつけることは、PTFEの化学的に不活性で非湿潤な性質のために、非常に困難であることも知られている。接着を達成するためには接着剤による表面の湿潤が必要であり、PTFE及びePTFEは、重合体の化学的特性を破壊することなく湿らせることが非常に困難である。従ってこれまでは、ePTFEを、繊維のような他の似ていない材料に結合させる試みが困難であった。
通常の繊維プロテーゼ及びePTFEプロテーゼが、認知された利点及び欠点を有することは明らかである。血管プロテーゼとしての使用に望ましい利益の全てを完全に示す通常のプロテーゼ材料は、存在していない。
従って、好ましくは管状血管プロテーゼの形態であって、付随して生ずる欠点無しに上述する利益の多くを達成する埋め込み型プロテーゼを提供することが望ましい。同様な通常製品の欠点を有さずに上述する利益も達成する埋め込み型多層パッチを提供することも望ましい。
【０００４】
（発明の要約）
本発明は、種々の用途、特に血管用途に用いられ得る複合多層埋め込み型プロテーゼ構造物を提供する。本発明の埋め込み型構造物は、ePTFE裏打ち繊維代用血管、繊維カバーで被覆されるePTFE代用血管、又は、繊維表面及び対向したePTFE表面を含む血管パッチを含み得る。更に、付加的なePTFE層及び/又は繊維層は、それらの態様のいずれとも組合せられ得る。
本発明の複合多層埋め込み型構造物は、繊維材料で形成される第一層及び延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）で形成される第二層を含み、前記延伸ポリテトラフルオロエチレンは、小繊維により相互接続される節によって規定される多孔性ミクロ構造を有する。エラストマー結合剤は、第一層を第二層に固定するために、第一層又は第二層のいずれかに施されてミクロ構造の孔の中に配置される。
結合剤は、ウレタン類、シリコン類、イソブチレン/スチレン共重合体、ブロック重合体及びそれらの組合せのような生分解性エラストマー材料を含む材料の群より選択され得る。
本発明の管状複合代用血管は適切な層状シートから形成されてもよく、前記シートは重ね合わされて管状構造物を形成し得る。二股であり、テーパー円錐状であって、段のある切断面の管状構造物も、本発明から形成され得る。
【０００５】
第一層は、メリヤス編み、平織り、伸縮性メリヤス編み、ブレード、不織繊維加工技術、及びそれらの組合せを含む種々の繊維構造物で形成され得る。種々の生体適合性高分子材料が繊維構造物を形成することに用いられ得るが、中でもポリエチレン テレフタレート（PET）；ポリエチレン ナフタレート、ポリブチレン ナフタレート、ポリトリメチレン ナフタレート、トリメチレンジオール ナフタレートのようなナフタレン ジカルボキシレート誘導体；ePTFE；天然絹；ポリエチレン；及びポリプロピレンが挙げられる。繊維層を形成するためには、PETが特に望ましい材料である。
結合剤は、第一層又は第二層のいずれかに対して複数の異なった形態で施され得る。好ましくは、結合剤がePTFE層の一表面に対して溶液の状態で、好ましくはスプレーコーティングによって、施される。次に繊維層は、ePTFE層のコーティング表面に接触させて置かれる。結合剤は、固形管状構造の形態もとり得る。結合剤は粉末形態で施されてもよく、施されてから、本技術分野で既知の熱処理及び/又は化学処理によって活性化されてもよい。
本発明は、より具体的にはePTFE裏打ち繊維代用血管を提供する。前記裏打ち繊維代用血管は、生体適合性エラストマー材料を用いてePTFEの管状ライナーに結合させられた管状繊維構造物を含む。エラストマー結合剤のコーティングはePTFEライナーの表面に施されてもよく、それによって前記結合剤は前記ePTFEライナーのミクロ細孔に存在し得る。コーティングされたライナーは、次にエラストマー結合剤を介して管状繊維構造物に固定される。ライナー及び繊維代用血管は、各々が非常に薄く、それでもなお両種類の材料の利点を維持するように作製され得る。
【０００６】
本発明は更に、繊維被覆ePTFE代用血管を提供する。管状ePTFE代用血管構造物は、小繊維により相互接続される節によって規定されるミクロ細孔を含む。エラストマー結合剤のコーティングは、ePTFE管状構造物のミクロ細孔構造の中に存在する結合剤によって、前記ePTFE管状構造物の表面に施される。管状繊維構造物は、ePTFE管状構造物のコーティング表面に施され、エラストマー結合剤によって前記表面に固定される。
加えて本発明は埋め込み型パッチを提供し、前記パッチは血管に作られた切開を覆うこと、あるいは血管壁のような軟部組織の身体部分を支持すること又は修復することに用いられ得る。本発明のパッチは、血管壁の内面として位置付けられる細長いePTFE支持体(substrate)を含む。ePTFE支持体の対向した表面は結合剤でコーティングされ、そのため結合剤はePTFE支持体のミクロ細孔構造の中に存在する。平面状繊維支持体は、複合多層埋め込み型構造物を形成するように、ePTFE支持体のコーティング表面の上に位置付けられる。
本発明の複合多層埋め込み型構造物は、層の各々を形成する材料に固有の有益な特性を利用するように設計される。繊維層は、移植を容易にするために、強化された組織内殖、高度な縫合糸保持力及び縦方向コンプライアンスを提供する。ePTFE層は、コラーゲンのようなシーラントで繊維層をコーティングする必要なしに、繊維層をシールする有益な特性を提供する。ePTFE層のシール特性は、繊維層の壁の厚さを最小限にすることを可能にする。更にePTFE層は、移植に関して強化された血栓抵抗性を示す。そのうえエラストマー結合材は、一体化した複合構造を提供するだけでなく、最終的なプロテーゼに対して更なる穿刺シール特性も付加し得る。
薬物、成長因子、抗菌剤及び抗血栓剤等のような種々の添加剤も使用され得る。
【０００７】
（好ましい態様の詳細な説明）
本発明は、望ましくは血管プロテーゼである複合埋め込み型プロテーゼを提供し、前記プロテーゼは、エラストマー結合剤によって一緒に固定されているePTFEの層及び繊維材料の層を含む。本発明の血管プロテーゼは、ePTFE裏打ち繊維代用血管、繊維カバーを含むePTFE代用血管、及び複合ePTFE/繊維血管パッチを含み得る。
図１を参照すると、代表的な血管プロテーゼ10の一部分の模式的横断図が示されている。上述するように、プロテーゼ10は、代用血管、パッチ又は他の埋め込み型構造物の一部分であり得る。
プロテーゼ10は、繊維材料で形成される第一層12を含む。本発明の繊維材料12は合成糸から形成されてもよく、前記合成糸は平たいもの、成形したもの、撚ったもの、織ったもの、予備収縮させたもの又は収縮させていないものでもよい。好ましくは前記糸が熱可塑性材料で作られ、前記熱可塑性材料にはポリエステル類、ポリプロピレン類、ポリエチレン類、ポリウレタン類、ポリナフタレン類、ポリテトラフルオロエチレン類等が挙げられるが、これだけに限られない。前記糸は、マルチフィラメントのもの、モノフィラメントのもの又はスフ型のものであってもよい。大抵の血管用途では、柔軟性を増加させるためにマルチフィラメントが好まれる。粉砕抵抗性を高めることが所望される場合は、モノフィラメントの使用が効果的であることを見出した。周知のとおり、前記糸の種類及びデニール数は、柔軟な軟部組織プロテーゼ、より好ましくは所望の特性を有する血管構造物を形成するように選択される。
【０００８】
プロテーゼ10は更に、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ePTFE）で形成される第二層14を含む。ePTFE層14は、ペースト押し出し加工で形成されたPTFEの延伸物から製造され得る。PTFE押し出し成形物は、本技術分野で既知の方法で延伸され焼結されて、細長い小繊維により相互接続される節によって規定されるミクロ細孔構造を有するePTFEを形成し得る。節間距離（IND）と呼ばれる節の間の距離は、延伸及び焼結の処理の間に使用されるパラメータによって変動させられ得る。延伸及び焼結の処理の結果として、ePTFE層の構造内部に孔18が生じる。前記孔のサイズは、ePTFE層のINDによって規定される。
本発明の複合プロテーゼ10は、ePTFE層14の一表面19に施された結合剤20を更に含む。結合剤20は、好ましくはスプレーコーティング法によって、溶液の状態で施される。しかしながら、結合剤を施すことに他の処理法を使用してもよい。
本発明では、結合剤がウレタン類、スチレン/イソブチレン/スチレン ブロック共重合体（SIBS）、シリコン類及びそれらの組合せのような種々の生体適合性エラストマー結合剤を含み得る。他の同様な材料が企図される。最も望ましくは、結合剤がCORETHANE（登録商標）の商標名のもとで販売されるポリカーボネート ウレタンを含み得る。前記ウレタンは、ジメチルアセトアミド（DMAc）溶媒中に好ましくは7.5％ Corethane 2.5 W 30を含む接着性溶液として提供される。
【０００９】
本明細書中で用いられるエラストマーという用語は、引伸ばし、膨張又は圧縮のようないずれの変形の後にも本来の形を取り戻す傾向がある特徴を有する物質を指す。前記用語は、軟式構造を有する物質、又はもろくは無くむしろその軟式の性質に貢献するコンプライアンス特性を有するという点において柔軟な特徴を有する物質も指す。
本発明において特に有用なポリカーボネート ウレタン重合体は、米国特許第5,133,742号及び第5,229,431号でより充分に開示されている（これらは参照により、本明細書にそのまま含まれるものとする）。前記重合体は、長期にわたり体内での分解に対して特に抵抗性があり、in vivoのひび割れに対して並外れた抵抗性を示す。前記重合体は、硬質セグメント及び軟質セグメントの組合せを使用するセグメント化されたポリウレタン類であって、ポリウレタン類の耐久性、生体安定性、柔軟性及びエラストマー特性を達成する。
本発明において有用なポリカーボネート ウレタン類は、連鎖延長剤の存在下で、脂肪族又は芳香族ポリカーボネート マクログリコール(macroglycol)とジイソシアネートとの反応から調製される。ポリへキサン カーボネート マクログリコールのような脂肪族ポリカーボネート マクログリコール類及びメチレン ジイソシアネートのような芳香族ジイソシアネート類が、他の材料と比較して、増加した生体安定性、より高度な分子内結合強度、より優れた熱安定性及び収縮耐久年数のために、最も望ましい。
本発明において特に有用なポリカーボネート ウレタン類は、マクログリコール、ジイソシアネート及び連鎖延長剤の反応生成物である。
ポリカーボネート成分は以下の単位の繰返しによって特徴付けられ、
【００１０】
【化１】
2005505317.tif 000002
【００１１】
ポリカーボネート マクログリコールの一般式は次のようである：
【００１２】
【化２】
2005505317.tif 000003
【００１３】
（式中、
Xは2から35であり；
yは0、1又は2であり；
Rは、約4から約40の炭素原子を有する脂環式基、芳香族基若しくは脂肪族基であるか、又は約2から約20の炭素原子を有するアルコキシであり；
R’は約2から約4の鎖状炭素原子を有し、付加ペンダント炭素基を有するか又は有さない）。
典型的な芳香族ポリカーボネート マクログリコール類の例には、ホスゲンとビスフェノールAによって得られる、又はビスフェノールAと(4,4’-ジヒドロキシ-ジフェニル-2,2’-プロパン)のようなジフェニルカーボネートとのエステル交換によって得られる以下に示すようなもの（式中、nは約1から約12である）が挙げられる。
【００１４】
【化３】
2005505317.tif 000004
【００１５】
典型的な脂肪族ポリカーボネート類は、以下の一般的な反応によって示されるような、脂環式又は脂肪族ジオール類とアルキレン カーボネート類との反応によって形成される：
【００１６】
【化４】
2005505317.tif 000005
【００１７】
（式中、
Rは環状又は鎖状であって、約1から約40の炭素原子を有し；
R1 は鎖状であって、約1から約4の炭素原子を有する）。
脂肪族ポリカーボネート ジオール類の典型的な例には、1,6-ヘキサンジオールとエチレン カーボネートとの反応生成物、1,4-ブタンジオールとプロピレン カーボネートとの反応生成物、1,5-ペンタンジオールとエチレン カーボネートとの反応生成物、シクロヘキサンジメタノールとエチレン カーボネートとの反応生成物等、及びジエチレングリコールとシクロヘキサンジメタノールとのような上述の混合物とエチレン カーボネートとの反応生成物が挙げられる。
所望であれば、前記のようなポリカーボネート類は、カーボネート/エステル共重合体マクログリコール類を形成するために、例えばフタル酸といった干渉(hindered)ポリエステル類のような成分と共に共重合化されてもよい。そのようにして形成した共重合体は、全体としての脂肪族化合物、全体としての芳香族化合物、又は脂肪族化合物と芳香族化合物の混合物であり得る。ポリカーボネート マクログリコール類は、典型的には約200ダルトンから約4000ダルトンの分子量を有する。
【００１８】
本発明のジイソシアネート反応体は、一般構造OCN-R’-NCOを有する（式中、R’は炭化水素であって、芳香族構造、又は脂肪族及び脂環式構造を含む非芳香族構造を含み得る）。例示的なイソシアネート類は、好ましくはメチレン ジイソシアネート（MDI）、4,4-メチレン ビスフェニル イソシアネート、4,4’-ジフェニルメタン ジイソシアネート及び水素化メチレン ジイソシアネート（HMDI）を含む。他の例示的なイソシアネート類には、ヘキサメチレン ジイソシアネート；2,4-トルエン ジイソシアネート及び2,6-トルエン ジイソシアネートのような他のトルエン ジイソシアネート類；4,4’-トルイジン ジイソシアネート；m-フェニレン ジイソシアネート；4-クロロ-1,3-フェニレン ジイソシアネート；4,4-テトラメチレン ジイソシアネート；1,6-ヘキサメチレン ジイソシアネート；1,10-デカメチレン ジイソシアネート；1,4-シクロヘキシレン ジイソシアネート；4,4’-メチレン ビス(シクロヘキシルイソシアネート)；1,4-イソホロン ジイソシアネート；3,3’-ジメチル-4,4’-ジフェニルメタン ジイソシアネート；1,5-テトラヒドロナフタレン ジイソシアネート；並びにこれらジイソシアネート類の混合物が挙げられる。血液適合性(hemocompatibility)等の改良のために、スルホン化基を含む特別なイソシアネート類も、本発明に適するイソシアネート類に含まれる。
ポリカーボネート ウレタン類の前記重合化に含まれる適切な連鎖延長剤は、2つ又はそれ以上の官能性を有するべきである。好ましく、かつよく認識されている連鎖延長剤は、1,4-ブタンジオールである。一般的に言うと、大部分のジオール類又はジアミン類は適しており、エチレンジオール類、プロピレンジオール類、エチレンジアミン、1,4-ブタンジアミン、メチレン ジアニリン、エタノールアミンのようなヘテロ分子、前記ジイソシアネート類と水との反応生成物、及び上記化合物の組合せが挙げられる。
【００１９】
本発明のポリカーボネート ウレタン重合体は、有意なエステル結合のいずれもが実質的に欠けているべきであり（すなわち、ポリカーボネート マクログリコールについて上述の一般式で表されるように、yが0、1又は2である場合である）、エステル結合が不純物又は副反応濃度を越えるレベルで存在すべきでないことが信じられている。特定の理論によって拘束されることを望まないが、本発明に従わない重合体によって経験される多くの分解の原因はエステル結合であって、in vivoで典型的に遭遇する酵素、あるいは酸化を介してエステル結合を攻撃する酵素のためであることが現在信じられている。生細胞は、おそらく前記結合を含む重合体の分解を触媒する。本発明において有用なポリカーボネート ウレタン類は、この問題を回避する。
ポリカーボネート生成反応において最小量のエステル結合は回避不可能であることから、またそれらのエステル結合はポリウレタン類の生分解の容疑者であることから、マクログリコールの量は最小限にされるべきであり、従ってポリカーボネート ウレタンにおけるエステル結合の数が減少させられる。ヒドロキシル末端基の当量総数をイソシアネート末端基の当量総数とほぼ等しく維持するために、ポリカーボネート軟質セグメントを最小限にすることが、ポリウレタン系の3成分において連鎖延長剤硬質セグメントを比例的に増加させることを必要とする。従ってマクログリコールに対する連鎖延長剤の当量の比率は、可能な限り高くするべきである。前記比率の増加（すなわち、マクログリコールに対する連鎖延長剤の量を増加させること）の結果として、ポリウレタンの硬度が増加する。典型的には、Shore計量器で測定されるポリカーボネート ウレタン類の硬度が70Aより低いことは、少量の生分解を示している。Shore 75A及びそれを上回るポリカーボネート ウレタン類は、事実上生分解が存在しないことを示している。
【００２０】
ポリカーボネートに対する連鎖延長剤の当量と生じた硬度との比率は、ウレタン系成分の化学的性質及び前記連鎖延長剤の相対割合を含む複合関数である。しかしながら一般的には、硬度が、連鎖延長剤セグメント及びポリカーボネートセグメント両方の分子量とそれらの当量の比率との関数である。典型的な4,4’-メチレン ビスフェニル ジイソシアネート（MDI）に基づく系では、分子量90の1,4-ブタンジオール連鎖延長剤及び分子量およそ2000のポリカーボネート ウレタンが、非生分解重合体を提供するために、少なくとも約1.5：1であって約12：1以下である当量の比率を必要とするであろう。好ましくは、前記比率が少なくとも約2：1であって約6：1未満であるべきである。分子量約1000のポリカーボネート グリコールセグメントを用いる同様の系については、好ましい比率が少なくとも約1：1であって約3：1以下であるべきである。約500の分子量を有するポリカーボネートグリコールは、約1.2から約1.5：1の範囲の比率を必要とし得る。
マクログリコールに対する連鎖延長剤の好ましい比率の下限値は、典型的にはShore 80A硬度のポリウレタン類を生じる。前記比率の上限値は、典型的にはShore 75D程度のポリカーボネート ウレタン類を生じる。大部分の医療用具にとって好ましいエラストマー生体安定性ポリカーボネート ウレタン類は、およそ85AのShore硬度を有し得る。
【００２１】
一般的に言うと、ポリカーボネート ウレタン重合体の重合化の間に起る架橋結合を幾らか制御することが望ましい。約80,000ダルトンから約200,000ダルトンの重合化分子量、例えば約120,000ダルトン程度（これらの分子量は、ポリスチレン基準に従う測定によって決定される）が望ましく、従って生じる重合体は、43％の固形分で約900,000センチポアズから約1,800,000センチポアズの間、典型的には約1,000,000センチポアズ程度の粘度を有するであろう。架橋結合は、イソシアネート豊富な状況を回避することによって制御され得る。勿論、反応体のイソシアネート基と総ヒドロキシル（及び/又はアミン）基との一般的な関係は、およそ1：1程度であるべきである。架橋結合は、反応温度を制御し、反応体投入量がイソシアネート豊富でないある一定のモル比に向けてモル比を次第に変化させることによって制御され得る；あるいは、所望するより多くの架橋結合を生じる結果となり得る過度のイソシアネート基を妨害するために、エタノールのような末端反応体が含まれ得る。
ポリカーボネート ウレタン重合体の調製に関して、反応体は一段階の反応体投入量で反応させられ得るか、又は多段階、好ましくは2段階で触媒及び熱を用いて若しくは用いずに反応させられ得る。抗酸化剤、押し出し成形剤等のような他の成分が含まれ得るが、医療グレードの重合体を調製する場合は、典型的にはそれらのような追加成分を排除する傾向があり、また排除することが好まれ得る。
【００２２】
加えてポリカーボネート ウレタン重合体は、完全で均一な反応を保証するために、適切な溶媒中、典型的には極性有機溶媒中で重合化され得る。溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、m-ピロール、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン、2-ピロリドン等及びそれらの組合せが挙げられる。前記溶媒は、本発明のePTFE層に重合体を搬送することにも用いられ得る。
特に望ましいポリカーボネート ウレタンは、ポリヘキサメチレンカーボネート ジオールとメチレン ビスフェニル ジイソシアネート及び連鎖延長剤1,4-ブタンジオールとの反応生成物である。
溶液の状態でのエラストマー結合剤の使用は、ePTFE層14の表面19をコーティングすることによって、前記結合剤の溶液がePTFE層のINDにより規定される層14の孔18に入る点で特に有益である。ePTFEが高度に疎水性の材料であることから、ePTFEの表面に結合剤を直接的に施すことは困難である。ePTFE構造のミクロ細孔の中に配置され得る結合剤を提供することによって、結合剤とePTFE表面との間の結合付着を強化することが達成される。
本発明の結合剤、特に上述の材料、とりわけ脂肪族マクログリコール類と芳香族又は脂肪族ジイソシアネート類との反応から形成されるもののようなポリカーボネート ウレタン類は、弾性を示すエラストマー材料である。通常のePTFEは一般的に、弾力の無い材料、すなわち、より引伸ばされ得るとしても復元力をほとんど有さない材料としてみなされている。従って通常のePTFEは、相対的に低度の縦方向コンプライアンスを示す。また、通常のePTFE構造物に置かれる縫合穴は、ePTFE材料の弾力が無いために、セルフシールしない。ePTFE構造物にエラストマーコーティングを施すことによって、縦方向コンプライアンス及び縫合穴のシールの両方が高められる。
【００２３】
好ましい態様では、エラストマー結合剤が、複合構造物の再シール可能な品質又は穿刺シール特性に貢献し得る。結合剤が高度に弾性のある物質である場合は、その結合剤が、再シール可能な品質を複合構造物に与え得る。このことは、穿刺によって作られた穴をシールするために、又はセルフシール代用血管が好ましくは血管アクセス(access)用具として用いられ得る場合に、特に望ましい。アクセス用具として用いられる場合に、代用血管は穿刺穴を通じて血流に対する度重なるアクセスを可能にし、その穿刺穴は、アクセスを提供した貫通性部材(member)（例えば皮下注射針又はカニューレのような）を除去した後に塞がる。
ePTFEセルフシール代用血管は、度重なる血液アクセス(hemoaccess)が要求される医療技術のいずれにも用いられ得る。前記医療技術は、例えば静脈内薬物投与、長期的なインシュリン投与、化学療法、頻繁な血液サンプリング、人工肺への接続及び過栄養であるが、これらによって可能な用途が制限されることを意図しない。セルフシールePTFE代用血管は、長期的な血液透析アクセスにおける、例えば環状前腕(forearm)代用血管フィステル(fistula)、直線状前腕代用血管フィステル、腋窩代用血管フィステル又は他のいずれものAVフィステルといった用途での使用にも理想的に適合する。代用血管のセルフシール能力は、より優れた縫合糸保持を備えた代用血管を提供するために好ましく、また（静脈アクセス又はその他における）穿刺後の代用血管からの過度の出血を防ぐためにも好ましい。
【００２４】
再び図１を参照すると、繊維層12は、結合剤20でコーティングされたePTFE層14の表面19に固定されている。繊維層12は、結合剤と接触するように置かれることによって固定される。以下においてより詳細に説明するように、そのような処理は機械技術、化学技術、熱技術又はそれらの組合せのいずれかによって行われ得る。
複合プロテーゼ10は、平面状形態で血管パッチとして、又は管状形態で代用血管として、種々の血管用途に用いられ得る。繊維表面は、プロテーゼの長期的開存性に貢献する強化された細胞内殖を促進するために、組織接触表面として設計され得る。ePTFE表面14は、漏出を最小限にするため及び一般的な抗血栓性表面を提供するために、血液接触表面として用いられ得る。これが本発明の複合プロテーゼの好ましい使用法であるが、特定の状況では、前記の層は指示したのと逆にされ得る。
本発明は、複合ePTFE/繊維プロテーゼの種々の態様を提供する。
図２及び３を参照すると、ePTFE裏打ち繊維代用血管30が示されている。代用血管30は、対向した内面及び外面を有する細長い繊維管を含む。本発明の代用血管30はePTFEと繊維との複合体であることから、前記繊維管は、繊維代用血管に慣習的に用いられるものよりは薄く形成され得る。ePTFE管の薄壁ライナーは、繊維管の内面に施されて、複合代用血管を形成する。ePTFEライナーは繊維管の多孔率を減少させ、そのため繊維構造物に典型的に含浸されるコラーゲンのような止血剤で繊維管をコーティングする必要がない。複合代用血管30の全体的な壁の厚さは、同等な通常の繊維代用血管より薄い。
図２及び３の複合代用血管30は繊維管の内面にePTFEライナーを使用するが、ePTFEライナーが繊維管の外表面に施され得ることは勿論認識され得る。
【００２５】
複合ePTFE裏打ち繊維代用血管は、望ましくは次のように形成される。薄いePTFE管は、管状押し出し成形又はシートが管状構造に形成されるシート押し出し成形によるような、通常の形成方法で形成される。ePTFE管はステンレス鋼マンドレルを覆って置かれて、管の端が固定される。ePTFE管は次に、およそ1％-15％のCorethane（登録商標）ウレタンレンジ(range)2.5 W30をDMAc中に含む接着性溶液でスプレーコーティングされる。上述するように、他の接着性溶液も用いられ得る。コーティングされたePTFE管は、18℃から150℃の範囲に加熱したオーブン中に5分から一晩置かれ、前記溶液をよく乾燥させられる。所望であれば、ePTFE管にさらに接着剤を添加するために、スプレーコーティング及び乾燥の処理を複数回繰返してもよい。コーティングされたePTFE管は、次に繊維管で被覆されて、複合プロテーゼを形成する。次に弾性チュービング(tubing)、好ましくはシリコンの一つ以上の層が、前記複合構造物を覆って置かれる。前記チュービングは複合構造物をまとめて、結合目的のために完全な接触及び充分な圧力が維持されることを確実にする。弾性チュービングの内部の複合代用血管の組立て品は、オーブンの中に置かれて180℃-220℃の範囲でおよそ5-30分間加熱され、組立て品の層を一緒に結合させる。
【００２６】
その後ePTFE裏打ち繊維代用血管は、その管状表面に沿ってひだを寄せられて、縦方向コンプライアンス、よじれ抵抗性及び強化された取扱い適性が与えられ得る。ひだは、金属ワイヤー又はプラスチックワイヤーのコイルをステンレス鋼マンドレルの周囲に置くことによって提供され得る。代用血管30は、前記マンドレル及びコイルワイヤーを覆って滑らせられる。別のコイルが、代用血管を覆う組立て品の周囲に巻かれて、内側のコイルの間隔の間にはめ込まれる。前記組立て品は、次にヒートセットされて、所望のひだ型の形成を生じる。他の通常のひだ寄せ加工もePTFE繊維代用血管にひだを与えることに用いられ得ることが、更に企図される。
代用血管の粉砕及びよじれ抵抗性を更に高めるために、代用血管はポリプロピレンモノフィラメントで巻かれてもよい。前記モノフィラメントは、らせん状構造に巻かれて、代用血管に対してモノフィラメントを部分的に融解させることによって又は接着剤の使用によって、代用血管の外面に付着させられる。
ePTFEライナーが遮断膜として作用することにより出血の発生を少なくさせて、コラーゲンで繊維代用血管をコーティングする必要をなくす点において、ePTFE裏打ち繊維代用血管は通常の繊維代用血管を超える利点を示す。複合構造物の壁の厚さは、それでもなお取扱い適性を維持する間、特に代用血管がひだを寄せられる間は、減少させられ得る。縫合穴の出血の減少は、繊維をePTFEに結合させることに用いられる弾性結合剤がePTFEライナーをセルフシールすることにおいて見られる。
【００２７】
次に図４、５及び６を参照すると、本発明の複合ePTFE繊維プロテーゼの更なる態様が示されている。繊維被覆ePTFE代用血管40が示されている。代用血管40は、ePTFE管を覆って位置付けられている繊維管を有する細長いePTFE管を含む。前記ePTFE管は、エラストマー結合剤によって前記繊維管に結合されている。
繊維被覆ePTFE代用血管を形成するための方法は、次のように説明され得る。
好ましくは管状ペースト押し出し成形によって形成されたePTFE管が、ステンレス鋼マンドレルを覆って置かれる。そのePTFE管の端は固定される。ePTFE管は、およそ1％-15％の範囲のCorethane（登録商標）2.5 W30及びDMAcを含む接着性溶液を用いてコーティングされる。コーティングされたePTFE管状構造物は次に、18℃から150℃の範囲に加熱したオーブンの中に5分から一晩置かれて、前記溶液をよく乾燥させられる。コーティング及び乾燥の処理は、ePTFE管状構造物にさらに接着剤を添加するために複数回繰返されてもよい。
一旦乾燥したら、ePTFE管状構造物はその長さの1％から85％の間まで軸方向に縦に圧縮されて、ePTFEの小繊維を輪状に巻かれる。所望の圧縮の量は、ePTFE管を作製するために基材のPTFE緑色管に与えられた縦方向の延伸の量に依存し得る。縦方向の延伸及び圧縮は、所望の特性を達成するようにバランスがとられ得る。それによって、生じた代用血管の縦方向の伸縮特性が強化される。縦方向の圧縮加工は、手動圧縮又は熱圧縮によって行われ得る。
【００２８】
圧縮されたePTFE管は、次に繊維管の薄い層で被覆される。弾性チュービング、好ましくはシリコンの一つ以上の層が、複合体を覆って置かれる。前記チュービングは、複合体をまとめて、完全な接触及び充分な圧力が存在することを確実にする。その組立て品は、次に205℃のオーブンの中におよそ10-20分間置かれて、組立て品の層を一緒に結合させる。
上述のように、また図７-１０に示すように複合代用血管はポリプロピレンモノフィラメントで巻かれてもよく、前記ポリプロピレンモノフィラメントは、融解又は接着剤の使用によって外面に付着させられる。ポリプロピレンモノフィラメントは、代用血管の粉砕及びよじれ抵抗性を増加するであろう。かさねて代用血管は通常の様式でひだを寄せられて、ひだが寄った代用血管が得られ得る。
繊維被覆ePTFE代用血管は、通常のePTFE代用血管と比較して、より優れた縦方向強度を示す。複合構造物は、高度な縫合糸保持強度及び縫合穴の出血を減少することを維持する。複合構造物は、透析アクセス代用血管として用いられる場合に、増加した強度及び減少した穿刺出血を有する点において特に有益である。このことは、繊維管状構造物とePTFE管状構造物との間にエラストマー結合剤を使用することによって主として達成され、その場合、前記弾性結合剤は縫合穴をセルフシールする性向を有する。
【００２９】
次に図１１-１３を参照すると、繊維強化ePTFE血管パッチ50が示されている。本発明の血管パッチ50は、一般的に細長い平面状の形であるePTFE膜の薄い層を材料として構成される。ePTFE膜は、同じく細長い平面状構造に形成されている繊維材料の薄い層に結合させられる。ePTFE層は、エラストマー結合剤の使用によって繊維層に結合させられる。複合構造物は、通常の繊維血管パッチ又はePTFE血管パッチよりも薄い厚さで形成され得る。このことは、パッチが強化された取扱い適性を示すことを可能にする。
周知のとおり、血管パッチは血管壁の切開をシールすること、あるいは身体の軟部組織領域を修復することに用いられ得る。血管パッチのePTFE表面は、望ましくはパッチの血液接触側として用いられ得る。それにより、平滑管腔表面が提供されて、血栓形成が減少させられ得る。繊維表面は、細胞内殖及び治癒を促進するために、望ましくは血液接触表面に対向させられる。
複合血管パッチは、ePTFE層の一表面に対して上述のように結合剤を施すことによって形成され得る。その後、繊維層がコーティングされたePTFE層に施され得る。この複合体は、熱及び圧力の使用によって結合させられて、複合構造物を形成し得る。本発明の複合血管パッチは、繊維材料と組合せてePTFEを使用することの上述する利益の多くを示す。本発明のパッチは、最初に管状構築物を作製し、次にその管状構築物から必要な平面形を切り取ることによっても形成され得る。
上に説明し、また示した構造物に対する種々の変化は、当業者にとって今や明らかであろう。従って、本発明の特に開示する範囲は、クレームで示される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の複合多層埋め込み型構造の一部分の模式的横断面を示す。
【図２】本発明のePTFE裏打ち繊維代用血管を示す。
【図３】本発明のePTFE裏打ち繊維代用血管を示す。
【図４】本発明の、繊維被覆を有するePTFE代用血管を示す。
【図５】本発明の、繊維被覆を有するePTFE代用血管を示す。
【図６】本発明の、繊維被覆を有するePTFE代用血管を示す。
【図７】図４の繊維被覆を有するePTFE代用血管に、外部コイルを施したものを示す。
【図８】図４の繊維被覆を有するePTFE代用血管に、外部コイルを施したものを示す。
【図９】図４の繊維被覆を有するePTFE代用血管に、外部コイルを施したものを示す。
【図１０】図４の繊維被覆を有するePTFE代用血管に、外部コイルを施したものを示す。
【図１１】本発明の複合ePTFE繊維血管パッチを示す。
【図１２】本発明の複合ePTFE繊維血管パッチを示す。
【図１３】本発明の複合ePTFE繊維血管パッチを示す。
【図２】
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【図４】
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【図７】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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