(57)【要約】本発明は、ビス-ベンズイミダゾール化合物の属、カリウム・イオン・チャネルの調節物質として有用である方法及び医薬粗製物を提供する。本発明の化合物は、治療及び診断の両方法において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2005530763.tif 000033
｛式中、
Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれ；
曲線が、Ｃ*とＮとの間の二重結合、Ｃ*とＸ１との間の二重結合、及びＣ*とＸ2との間の二重結合から選ばれ；
Ｘ1及びＸ2が、Ｎ(Ｒ1)、Ｓ、Ｏ、ＮＣＨ2(Ｒ2)、Ｃ(Ｒ3)、及びＣＨ(Ｒ4)から独立して選ばれ、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員である｝で表される化合物。
【請求項２】
前記環系Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換フェニル、及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記置換フェニル環系Ａ及びＤが、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式：
【化２】
2005530763.tif 000034
｛式中、
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8が、Ｃ(Ｒ11)及びＮから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4の内の２以下がＮであり、かつＹ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8の内の２以下がＮであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ11が、Ｈ、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつＲ6とＲ7が、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し、並びにＲ8とＲ9が、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し；そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式：
【化３】
2005530763.tif 000035
｛式中、
Ｒ6,Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、及びＮＲ13Ｒ14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ6とＲ7の内の１以下がＨであり、かつ、Ｒ6とＲ7の内の１がＮＨ2である場合、Ｒ8とＲ9のいずれもＮＨ2ではない、
ここで、
Ｒ12が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＲ18、及びＮＲ19Ｒ20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20が、Ｈ及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつＲ19とＲ20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して、４〜８員を有する環を形成し、
Ｒ13とＲ14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつＨ、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(Ｓ)ＮＲl5Ｒl6、Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｒ17、及びＣ(Ｏ)Ｒ17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ15及びＲ16が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して４〜８員を有する環になり；
Ｒ17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり;そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、以下の基：
Ｈ、ＮＨ2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル；ハロゲン；ＮＨＳ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ6とＲ8の両方ともはＨではない、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、図１に記載の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
細胞において電位依存性カリウム・チャネルを通過するイオン流を低減する方法であって、当該方法が、当該細胞を、カリウム・チャネル調節量の以下の式：
【化４】
2005530763.tif 000036
｛式中、
Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれ；
Ｘ1及びＸ2が、Ｎ(Ｒ1)、Ｓ、Ｏ、ＮＨＣ(Ｒ2)、ＳＣ(Ｒ3)、ＯＣ(Ｒ4)、及びＣ(Ｒ5)を独立して示し；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、Ｈ及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員である｝で表される化合物と、接触させることを含む、前記方法
【請求項９】
前記環系Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換フェニル、及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記置換フェニル環系Ａ及びＤが、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が以下の式：
【化５】
2005530763.tif 000037
｛式中、
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8が、Ｃ(Ｒ11)及びＮから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4の内の２以下がＮであり、そしてＹ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8の内の２以下がＮであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ11が、Ｈ、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつＲ6とＲ7は、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し、並びにＲ8とＲ9は、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し；そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が以下の式：
【化６】
2005530763.tif 000038
｛式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、及びＮＲ13Ｒ14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ6とＲ7の内の１以下がＨであり、かつＲ6とＲ7のうちの１がＮＨ2である場合、Ｒ8とＲ9のいずれもＮＨ2ではない、
ここで、
Ｒ12が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＲ18、及びＮＲ19Ｒ20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20が、Ｈ及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつＲ19とＲ20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して、環を形成し、
Ｒ13とＲ14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつＨ、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(Ｓ)ＮＲl5Ｒl6、Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｒ17、及びＣ(Ｏ)Ｒ17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ15及びＲ16が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して４〜８員を有する環になり；
Ｒ17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり；そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が以下の構造：
【化７】
2005530763.tif 000039
｛式中、
Ｒ1がＨ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員であり；
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、及びＸ6は、Ｃ(Ｒ9)及びＮから独立して選ばれる成員であり
そして、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、Ｈ、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、及びそれらの組み合わせから独立して選ばれる成員である｝で表される構造を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、以下の基：
Ｈ、ＮＨ2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル；ハロゲン；ＮＨＳ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ5とＲ7の両方ともはＨではない、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、図１に記載の構造を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
ＳＫファミリーの電位依存性カリウム・チャネルの調節を介して疾患又は病気を治療する方法であって、当該方法が、そうした治療を必要とする対象へ、治療有効量の以下の式：
【化８】
2005530763.tif 000040
｛式中、
Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれ；
Ｘ1及びＸ2が、Ｎ(Ｒ1)、Ｓ、Ｏ、ＮＨＣ(Ｒ2)、ＳＣ(Ｒ3)、及びＯＣ(Ｒ4)、及びＣ(Ｒ5)を独立して表し；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、Ｈ、及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員である｝で表される化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記環系Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記置換フェニル環系Ａ及びＤが、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
以下の式：
【化９】
2005530763.tif 000041
｛式中、
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8が、Ｃ(Ｒ11)及びＮから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4の内の２以下がＮであり、そしてＹ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8の内の２以下がＮであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ11が、Ｈ、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつＲ6とＲ7が、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し、並びにＲ8とＲ9が、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し；そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
以下の式：
【化１０】
2005530763.tif 000042
｛式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、及びＮＲ13Ｒ14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ6とＲ7の内の１以下がＨであり、かつＲ6とＲ7の内の１がＮＨ2である場合、Ｒ8とＲ9のいずれもＮＨ2ではなく、
ここで、
Ｒ12が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＲ18、及びＮＲ19Ｒ20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20が、Ｈ及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつＲ19とＲ20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環を形成し、
Ｒ13とＲ14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつＨ、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(Ｓ)ＮＲl5Ｒl6、Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｒ17、及びＣ(Ｏ)Ｒ17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ15及びＲ16が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して４〜８員を有する環になり；
Ｒ17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり；そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である}で表される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、以下の群：
Ｈ、ＮＨ2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル；ハロゲン；ＮＨＳ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ5及びＲ7の両方ともはＨではない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、図１に記載の構造を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
医薬として許容される賦形剤及び以下の式：
【化１１】
2005530763.tif 000043
｛式中、
Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれ；
Ｘ1及びＸ2が、Ｎ(Ｒ1)、Ｓ、Ｏ、ＮＨＣ(Ｒ2)、ＳＣ(Ｒ3)、ＯＣ(Ｒ4)、及びＣ(Ｒ5)を独立して表し；そして
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5が、Ｈ及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員である｝で表される化合物を含む組成物。
【請求項２４】
前記環系Ａ、Ｄ、及びＥが、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記置換フェニル環系Ａ及びＤが、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、エステル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド、及びそれらの組み合わせから選ばれる成員で置換される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
以下の式：
【化１２】
2005530763.tif 000044
｛式中、
Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8が、Ｃ(Ｒ11)及びＮから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4の内の２以下がＮであり、そしてＹ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8の内の２以下がＮであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ11が、Ｈ、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ置換又は非置換アルキル、ケトン及びそれらの組合せから独立して選ばれる成員であり、かつＲ6とＲ7が、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し、並びにＲ8とＲ9が、場合により結合して４〜８員を有する環を形成し；そして
Ｒ10が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
以下の式：
【化１３】
2005530763.tif 000045
｛式中、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9が、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ12、及びＮＲ13Ｒ14からなる群から独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ6とＲ7の内の１以下がＨであり、かつＲ6とＲ7のうちの１がＮＨ2である場合、Ｒ8とＲ9のいずれもＮＨ2ではない、
ここで、
Ｒ12が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＲ18、及びＮＲ19Ｒ20からなる群から選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20が、Ｈ及び置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつＲ19とＲ20がそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環を形成し、
Ｒ13とＲ14が、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して環になり、かつＨ、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(Ｓ)ＮＲl5Ｒl6、Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｒ17、及びＣ(Ｏ)Ｒ17からなる群から独立して選ばれる成員であり、
ここで、
Ｒ15及びＲ16が、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、かつそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合して４〜８員を有する環になり；
Ｒ17が、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選ばれる成員であり、そして
Ｒ10は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、及び置換又は非置換アルキル基からなる群から選ばれる成員である｝で表される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、以下の基：
Ｈ、ＮＨ2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル；ハロゲン；ＮＨＳ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから独立して選ばれる成員であり、但し、Ｒ5とＲ7の両方ともはＨではない、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物が、図１に記載の構造を有する、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウム・チャネル調節物質としてのあるビス-ベンズイミダゾールの使用及びカリウム・チャネルの調節による疾患の治療に関する。さらに、本発明は、カリウム・チャネル調節物質として有用である新規のビス-ベンズイミダゾール化合物に関する。
【０００２】
関連出願へのクロスリファレンス
本発明は、２００２年５月１３日に出願された米国仮特許出願60/380,367号の通常出願であり、この開示はその全てを全ての目的のため本明細書中に援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
イオンチャネルは、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びクロライドを含むイオンの細胞内及び細胞外への流れを制御する細胞性タンパク質である。これらのチャネルは、ヒト細胞の全てにおいて存在し、そして神経伝達、筋肉収縮、及び細胞性分泌などの過程に影響する。イオンチャネルの間で、カリウムチャネルは、最も広範に存在し、かつ多様であり、神経、筋肉、腺、免疫、生殖、及び上皮組織などの様々な動物細胞におい見つかる。これらのチャネルは、ある条件下において細胞内外へのカリウム流れを許容する。例えば、これらのチャネルを開く際の外部へのカリウムイオンの流れは、細胞内部をより負電荷にし、細胞に適用される脱分極電位を相殺する。これらのチャネルは、例えば、カルシウム感受性、電位開閉、第二メッセンジャー、細胞外リガンド、及びＡＴＰ感受性により制御される。
【０００４】
カリウム・チャネルは、今では多くの生理過程と関連してきている。例えば、心臓鼓動、動脈拡大、インシュリンの放出、神経細胞の興奮、及び腎臓における電解質輸送の制御などを含む。それ以上に、研究により、Ｋ+チャネルが、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病疾患、筋波動症、発作、癲癇、聴覚及び視覚消失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠乏症、アルツハイマー疾患、老年性記憶喪失、学習障害、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー、及び運動神経疾患)を含む多くの疾患の治療標的であり、並びに神経保護剤(例えば脳卒中などを防ぐため)の標的であるということ示された。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、２型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する際に有用である。
【０００５】
カリウム・チャネルは、構造予測及び機能類似性に基き少なくとも８のファミリーに分類されるαサブユニットにより作られる(Wei et al.,Neuropharmacology 35 (7): 805-829 (1997))。これらのファミリーのうちの３つ(Ｋｖ、ｅａｇ-関連、及びＫＱＴ)は、６個の膜貫通ドメインの共通モチーフを有し、そして主に電位により開閉される。他の２つのファミリーであるＣＮＧ及びＳＫ/ＩＫもまた、このモチーフを含むが、それぞれ環状ヌクレオチド及びカルシウムにより開閉される。カリウム・チャネルαサブユニットのほかの３つのファミリーは、異なったパターンの膜貫通ドメインを有する。Ｓｌｏファミリーカリウム・チャネル、又はＢＫチャネルは、７個の膜貫通ドメインを有し(Meera et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (25): 14066-14071 (1997))、そして電位とカルシウム若しくはｐＨの両方により開閉される(Schreiber et al., J Biol. Chem. 273: 3509-3516 (1998))。別のファミリーである内向き整流カリウム・チャネル(Ｋｉｒ)は、二つの膜貫通ドメインを含む構造ファミリーに属し、そして８番目の機能多様ファミリー(ＴＰ、つまり「ｔｗｏ-ｐｏｒｅ(二孔)」)は、２つのこの内向き整流モチーフの２つのタンデム反復を含む。
【０００６】
カリウム・チャネルは、典型的には４つのαサブユニットにより形成され、そしてホモマーである(同一のαサブユニットから作られる)か又はヘテロマーである(２以上の異なるタイプのαサブユニットから作られる)。さらに、Ｋｖ、ＫＱＴ、及びＳｌｏ又はＢＫサブユニットから作られるカリウム・チャネルは、さらに構造的に異なる補助的サブユニット、つまりβサブユニットを含んで見つかることが多々ある。該サブユニットは、それら自身ではカリウム・チャネルを形成しないが、その代わりに、αサブユニットにより形成されるチャネルの機能性質を改変する補助的サブユニットとして作用する。例えば、Ｋｖβサブユニットは、細胞質内に存在し、Ｋｖチャネルの表面発現を増加し、及び/又ははチャネルの不活性型動態を改変することが知られている(Heinemann et al., J. Physiol. 493: 625-633 (1996); Shi et al., Neuron 16 (4): 843-852 (1996))。他の例では、ＫＱＴファミリーのβサブユニットであるｍｉｎＫは、主に活性動態を変化させる(Sanguinetti et al. Nature 384: 80-83(1996))。
【０００７】
Ｓｌｏ又はＢＫカリウム・チャネルは、多様な組織において、中枢神経及び末梢神経において見つかる高いコンダクタンスカリウム・チャネルである。Ｓｌｏ又はＢＫカリウム・チャネルは、神経細胞統合、筋収縮、及びホルモン分泌などの過程の制御において主要な役割を担う。Ｓｌｏ又はＢＫカリウム・チャネルはまた、リンパ球分化及び細胞増殖、精母細胞分化及び精子の運動性などの過程に含まれうる。Ｓｌｏファミリーの３つのαサブユニットは、クローン化された。つまりＳｌｏ１、Ｓｌｏ２、及びＳｌｏ３である(Bulter  et al., Science 261: 221-224(1993); Schreiber et al., J. Biol. Chem., 273: 3509-16(1998); 及びJoiner et al., Nature Neurosci. 1: 462-469(1998))。これらのSloファミリー・メンバーは、電位及び/又はカルシウム開閉性であるか、及び/又は細胞内ｐＨにより制御されると示された。
【０００８】
カリウム・チャネルのＫｖファミリーのあるメンバーは、最近改名された(Biervert, et al., Science 279: 403-406(1998)を参照のこと)。ＫｖＬＱＴ１は、ＫＣＮＱ１と改名され、そしてＫｖＬＱＴ１関連チャネル(ＫｖＬＲ１及びＫｖＬＲ２)は、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３とそれぞれ改名された。最近、４番目のＫＣＮＱサブファミリーのメンバーが、感覚外側毛細胞で発現されるチャネルとして同定された(ＫＣＮＱ４)(Kubisch, et al., Cell 96(3): 437-446(1999))。
【０００９】
ＳＫチャネルは低いコンダクタンスのＣａ2+に活性化されるＫ+チャネルであり、該チャネルは、神経のゆっくりとした後過分極の基礎をなし、かつスパイク頻度順応(spike frequency adaptation)を調節する(Khawaled et al., Pflugers Arch. 438: 314-321(1999))。ＳＫチャネルは、多くの中枢神経及び神経節において存在し、ここでその主な機能は、１回又は数回の活動電位の後で、てんかん発作性の活動性の長いトレイン(train)の出現を阻害するため、神経細胞を過分極させることである。ＳＫチャネルはまた、骨格筋、腺細胞、肝細胞、及びＴ-リンパ球を含むいくつかの末梢細胞おいて存在する。通常の骨格筋におけるＳＫチャネルの重要性は、明確ではないが、その数は除神経された筋肉において有意に増加した。そして、筋緊張性筋ジストロフィーを患う患者の筋肉におけるＳＫチャネル数が多いことは、疾患の原因における役割を提案する。
【００１０】
現在まで３つのＳＫチャネルが同定された。つまりＳＫ１、ＳＫ２、及びＳＫ３である(Rimini et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 85: 218-220(2000))。ヒト脳におけるＳＫ１、ＳＫ２、及びＳＫ３の発現量は、ヒト脳及び末梢組織試料の範囲で、ＴａｑＭａｎＲＴ-ＰＣＲを使用して計測された。ＳＫ１発現は、脳に限局していたが、一方ＳＫ２及びＳＫ３はより広範に発現した。
【００１１】
ＳＫチャネルは、明確な薬理学的特性を有すると示された。例えば、パッチクランプ技術を使用して、三環系抗うつ薬に構造的に関連する臨床的に近縁な８個の向精神化合物のＳＫ２サブタイプチャネルにおける効果は調査された(Dreixler et al.,Eur. J. Pharmacol. 401: 1-7 (2000))。評価された化合物は、アミトリプチリン、カルバマゼピン、クロルプロマジン、シプロヘプタジン、イミプラミン、タクリン、及びトリフルロペラジンを含んだ。試験される化合物の各々は、マイクロモルの親和性で、ＳＫ２チャネル電流を阻害することが分かってきた。対照的に、向知性薬のリノピリジン(Linopirdine)は、ＳＫチャネルを阻害する際に無効であった。ＳＫチャネルに影響する多くの神経筋肉阻害剤が存在し、例えば、アパミン、アトラクリウム、パンクロニウム、及びツボクラリンである(Shah et al., Br J Pharmacol 129 : 627-30 (2000))。
【００１２】
パッチクランプ技術は、中枢的に作用する筋肉弛緩剤であるクロロゾキサゾン及び構造的に近縁の３つの化合物、１-エチル-２-ベンズイミダゾリノン(１-ＥＢＩＯ)、ゾザゾラミン(zoxazolamine)、及び１,３-ジヒドロ-１-[２-ヒドロキシエチル-５-(トリフルオロメチル)フェニル]-５-(トリフルオロメチル)-２Ｈ-ベンズイミダゾール-２-オン(ＮＳ１６１９)の、ＨＥＫ２９３哺乳動物細胞に発現された組換えラット脳ＳＫ２チャネル(ｒＳＫ２チャネル)における効果を研究するために使用された(Cao et al., J PHarmocol. Exp. THer. 296: 638-689(2001))。外部から適用されたとき、クロロゾキサゾン、１-ＥＢＩＯ、及びゾザゾラミンは、名目上Ｃａ2+を含まない細胞内溶液で透析された細胞において、ｒＳＫ２チャネル電流を活性化させた。
【００１３】
組換えヒトＳＫ４(ｈＩＫ１又はｈＫＣａ４としても知られる)チャネルの活性化に基く金属カチオンの効果もまた、研究された(Cao and Houamed, FEBS Lett. 446: 137-141 (1999))。該イオン・チャネルは、ＨＥＫ２９３細胞において発現され、そしてパッチクランプ記録を使用して試験された。試験される９の金属のうち、コバルト、鉄、マグネシウム、及び亜鉛は、１００μＭの濃度までＳＫ４チャネルを発現する膜パッチの内部に適用されたとき、ＳＫ４チャネルを活性化しなかった。バリウム、カドミウム、カルシウム、鉛、及びストロンチウムは、濃度依存的方式で、ＳＫ４チャネルを活性化した。作用強度の順位は、Ｃａ2+＞Ｐｂ2+＞Ｃｄ+＞Ｓｒ2+＞Ｂａ2+である。
【００１４】
WO97/48705は、カルシウム活性化カリウム・チャネル阻害剤として有用である化学化合物の特定の群を開示する。米国特許第5,739,127号及び米国特許第5,760,230号は、アパミン-感受性カリウム・チャネルに対する活性を有する２,４'-架橋ビス-２,４-ジアミノキナゾリンの系列を開示する。前述の参考文献は、そこで示される化合物が、ＳＫチャネルに対して全く選択性を持たないということを示した。
【００１５】
WO00/01676は、アミン置換されたビス-ベンズイミダゾール骨格に基いたカリウム・チャネル阻害剤の属を示し、該骨格中で、アミン置換されたベンズイミダゾール成分は、リンカー腕により結合される。類似の化合物は、米国特許第5,922,794号で示される。開示されたビス-ベンズイミダゾールの各々は、１以上の環内イミダゾール窒素で誘導体化される。それ以上に、開示されるビス-ベンズイミダゾール化合物の大部分は、リンカー腕を含み、該腕は、環内アミン成分又はアミン置換ベンズイミダゾール・サブユニットのアミン置換基に結合する。
【００１６】
WO00/01676及び米国特許第5,922,794号において示される化合物と対照的に、本発明は、骨格中でベンズイミダゾール成分がイミダゾール環系の２位の炭素原子を介して結合されるビス-ベンズイミダゾール骨格に基くＳＫチャネル調節物質の属を提供する。本発明の化合物は、ＳＫチャネルの強力かつ特異的調節物質である。
【発明の開示】
【００１７】
発明の要約
本発明は、ビス-ベンズイミダゾール化合物を提供し、該化合物は電位依存性カリウム・チャネルを通過するカリウム・イオン流を調節する際に有用であり、かつこれらのチャネルを通過するカリウム・イオン流の調節を通して、疾患を治療するために有用である。本発明の化合物は、ベンズイミダゾール・ユニットが少なくとも１のベンズイミダゾール・ユニットのＣ-２炭素に結合するリンカー基を介して結合される新規の構造モチーフを有する。
【００１８】
より特異的に、本発明は、中枢又は末梢神経系疾患(例えば偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症,ナルコレプシー及び運動ニューロン疾患)を治療する際に有用であり、並びに(例えば、脳卒中などを防ぐための)神経保護剤として活性のある化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明の化合物はまた、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、２型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する際に有用である。
【００１９】
ある態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2005530763.tif 000002
に従った構造を有する化合物を提供する。式Ｉにおいて、環系Ａ、Ｄ、及びＥは、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれる。記号Ｘ１及びＸ2は、ＮＲ1、Ｓ、Ｏ、ＮＨＣ(Ｒ2)、ＳＣ(Ｒ3)、ＯＣ(Ｒ4)、及びＣ(Ｒ5)を独立して表す。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、独立してＨ及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールを独立して示す。複素環系内の半円状の結合は、２重結合が＊でマークされる炭素とＮとの間に位置しうるか、又はこの炭素とＸ1若しくはＸ2との間に位置されうるということを示す。
【００２０】
本発明は、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を、医薬として許容される賦形剤と共に提供する。
【００２１】
細胞における電位依存性カリウム・チャネル通過したイオン流を調節する方法もまた、本発明により提供される。該方法は、細胞を、カリウム・チャネルを調節する量の本発明の化合物と接触することを含む。該細胞は、培養されるか、又は電位依存性チャネルを介するイオン流の調節を含む治療を必要とする対象中に存在する。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、ＳＫファミリーの電位依存性カリウム・チャネルの調節を介して疾患又は病気を治療する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を、そうした治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００２３】
本発明の他の目的、利点、及び態様は、以下の詳細な記述の検討することによる明らかにされるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
発明の詳細な記述及び好ましい態様
略語と定義
本明細書中で使用される略語は、当該科学技術分野において慣用的な意味を有する。例えば：ＣＨＯ、チャイニーズ・ハムスター卵巣細胞；ＥＢＳＳ、アールの平衡塩類溶液；ｈＳＫ(又はＳＫ)、Ｃａ2+活性化低コンダクタンス・カリウム・チャネル；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；Ｅｔ3Ｎ、トリエチレンアミン；ＭｅＯＨ、メタノール；及びＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシドである。
【００２５】
本明細書中で使用される「生物学的メディウム」は、in vitro及びin vivoの生物学的環境を指す。in vitroの「生物学的メディウム」の例は、非限定的に、細胞培養、組織培養、ホモジェネート、血漿、及び血液を含む。in vivo適用は、一般的に、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて行われる。
【００２６】
本明細書中で使用される「本発明の化合物」は、式Ｉに従った化合物であるか、又は式Ｉに従った化合物の医薬として許容される塩である。
【００２７】
本明細書中で使用される「調節」は、本発明の化合物が、ＳＫカリウム・チャネルを活性化する能力及び／又は阻害する能力を指す。
【００２８】
本明細書中で使用される「活性化」は、本発明の組成物によるＳＫチャネルの部分的又は完全な刺激のことを指し、該活性化は、ＳＫチャネルが見られる細胞の内外へのイオン流を増大することをもたらす。
【００２９】
「阻害」及び「遮断」は、本明細書中で互換性を持って使用されて、本発明の化合物によるＳＫチャネルを部分的又は完全に阻害することを指し、該阻害は、ＳＫチャネルが見られる細胞の内外へのイオン流を低減することをもたらす。
【００３０】
置換基が慣用の科学式により特定化される場合、左から右へ書かれるとき、それらは、構造を右から左に書くことから得られる化学的には同一な置換基を等しく包含する。例えば、-ＣＨ2Ｏ-は、-ＯＣＨ2-とも書かれ；-ＮＨＳ(Ｏ)2-はまた、-Ｓ(Ｏ)2ＨＮ-と表される。
【００３１】
「アルキル」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、他に記載がない限り、直鎖若しくは分子鎖の、又は環状の炭化水素ラジカルを意味するか、又はその組み合わせを意味する。それらは、完全に飽和であるか、１又は複数の不飽和であり、そして２価及び多価のラジカルを含み、指示された炭素数を有する(つまり、Ｃ1-Ｃ10は、１〜１０個の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例は、非限定的に、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、などのホモログ及びアイソマーなどの基を含む。未飽和アルキル基は、１以上の二重結合又は三重結合を有するアルキル基である。未飽和アルキル基の例は、非限定的に、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-及び３-プロピニル、３-ブチニル、及びより高級なホモログ及びアイソマーを含む。「アルキル」という用語は、他に指示がない限り、以下により詳細に定義されるアルキル誘導体例えば、「ヘテロアルキル」を含むことを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と名づけられる。
【００３２】
「アルキレン」という用語はそれ自身、又は別の置換基の一部として、アルカン由来の２価ラジカルを意味し、非限定的に-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-により例示される。そしてさらに、以下に「ヘテロアルキレン」として記載される基を含む。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、１〜２４の炭素原子を有し、本発明において、１０以下の炭素を持つそうした基が望ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、アルキル基又はアルキレン基の短い鎖であり、通常８以下の炭素原子を有する鎖である。
【００３３】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)という用語は、その慣用的な意味において使用され、そして酸素原子、アミノ基、または硫黄原子各々を介して分子の残部に結合するアルキル基を指す。
【００３４】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自身又は他の用語と組み合わせて、他に記載がない限り、安定な直鎖又は分子鎖、又は環状の炭化水素ラジカル、又はその組合せを意味し、記載した数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選ばれる少なくとも１のヘテロ原子からなり、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素ヘテロ原子は、場合により４級化されうる。ヘテロ原子、Ｏ、Ｎ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置に配置されるか又はアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置される。例は、非限定的に、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2、-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ3、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2-ＣＨ3、-ＣＨ＝ＣＨ-Ｏ-ＣＨ3、-Ｓｉ(ＣＨ3)3、-ＣＨ2-ＣＨ＝Ｎ-ＯＣＨ3、及び-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ(ＣＨ3)-ＣＨ3を含む。２までのヘテロ原子は連続しうる。例えば、-ＣＨ2-ＮＨ-ＯＣＨ3及び-ＣＨ2-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ3)3である。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の２価ラジカルを意味し、非限定的に-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-及び-ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ2-により例示される。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子は、鎖の末端の片方又は両方を占めうる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、,アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、など)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基では、結合基の配向は、結合基の式が書かれる方向により示されない。例えば、式-Ｃ(Ｏ)2Ｒ'-は、-Ｃ(Ｏ)2Ｒ'-と-Ｒ'Ｃ(Ｏ)2-の両方を示す。
【００３５】
一般的には、「アシル置換基」は、上で示される基から選ばれる。本明細書中に使用されるとき、「アシル置換基」という用語は、本発明の化合物の多環式の核に直接的又は間接的に結合するカルボニル炭素に結合し、かつ該炭素の原子価を満たす基のことを指す。
【００３６】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自身により又は他の用語と組み合わせて、他に記載がない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」それぞれの環状版である。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合する位置を占めうる。シクロアルキルの例は、非限定的に、シクロペンチル、シクロヘキシル、１-シクロへキセニル、３-シクロへキセニル、シクロヘプチルなどである。ヘテロシクロアルキルの例は、非限定的に、１-(１,２,５,６-テトラヒドロピリジル)、１-ピペリジニル、２-ピペリジニル、３-ピペリジニル、４-モルフォリニル、３-モルフォリニル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロチエン-２-イル、テトラヒドロチエン-３-イル、１-ピペラジニル、２-ピペラジニル、などを含む。
【００３７】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自身又は別の置換基の一部として、他に記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、例えば「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図される。例えば、「ハロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル」は、非限定的に、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピルなどを含むことを意図される。
【００３８】
「アリール」という用語は、他に記載がない限り、多不飽和、芳香、炭化水素置換基を意味し、それらは単環であるか又は多環(好ましくは１〜３個の環)であり、それらは互いに融合するか又は共有結合する。「ヘテロアリール」という用語は、アリール基(又は環)を指し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む。ここで、窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、そして窒素原子は場合により４級化される。ヘテロアリール基は、分子の残部に、ヘテロ原子を介して結合されうる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例は、フェニル、１-ナフチル、２-ナフチル、４-ビフェニル、１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル、３-ピラゾリル、２-イミダゾイル、４-イミダゾイル、ピラジニル、２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、２-フェニル-４-オキサゾリル、５-オキサゾリル、３-イソキサゾリル、４-イソキサゾリル、５-イソキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル、２-フリル、３-フリル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-ピリミジル、４-ピリミジル、５-ベンゾチアゾリル、プリニル、２-ベンズイミダゾリル、５-インドリル、１-イソキノリル、５-イソキノリル、２-キノキサリニル、５-キノキサリニル、３-キノリル、及び６-キノリルを含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選ばれる。
【００３９】
簡潔にすると、「アリール」という用語は、他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組み合わせて使用されるとき、上で定義されるアリール及びヘテロアリール環の両方を含む。こうして、「アリールアルキル」という用語は、アリール基が、アルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に結合するラジカルを含むことになっており、炭素原子(例えばメチレン基)が例えば酸素原子により置換されるアルキル基(例えば、フェノキシメチル、２-ピリジルオキシメチル、３-(１-ナフチルオキシ)プロピルなど)を含む。
【００４０】
上記用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)の各々は、示されたラジカルの置換及び非置換形態を含む。各々のタイプのラジカルに好ましい置換基は、以下に提供される。
【００４１】
アルキル及びヘテロアルキルラジカルに対する置換基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれるこれらの群を含む)は、一般的に、「アルキル置換基」及び「ヘテロアルキル置換基」と各々呼ばれ、そして非限定的に：-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ''Ｒ''')＝ＮＲ''''、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')＝ＮＲ'''、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲＳＯ2Ｒ'、-ＣＮ及び-ＮＯ2から選ばれる１以上の様々な基であり、数は、０〜(２ｍ'＋１)の範囲であるうる。ここで、ｍ'は、そうしたラジカルにおける全炭素原子数である。Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、及びＲ''''それぞれは、好ましくは水素、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、例えば１〜３個のハロゲンで置換されるアリール、置換又は非置換アルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が、１以上のＲ基を含んだ場合、例えば、Ｒ基の各々が、１以上のこれらの基が存在するときにＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、及びＲ''''基各々として独立して選ばれる。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合するとき、それらは窒素原子と一緒になって、５-、６-、７-員環を形成しうる。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、非限定的に、１-ピロリジニル及び４-モルフォリニルを含むことになっている。置換基の上記議論から、当業者は、「アルキル」という用語が、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む群、例えばハロアルキル(例えば、-ＣＦ3及び-ＣＨ2ＣＦ3)及びアシル(例えば、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、-Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＯＣＨ3など)を含むことになっている。
【００４２】
アルキルラジカルを記述する置換基と同様に、アリール置換基及びヘテロアリール置換基は、一般的に「アリール置換基」及び「ヘテロアリール置換基」とそれぞれ呼ばれ、例えば： ハロゲン、-ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ハロゲン、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ2Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'-Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、-ＮＲ-Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')＝ＮＲ'''、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲＳＯ2Ｒ'、-ＣＮ及び-ＮＯ2、-Ｒ'、-Ｎ3、-ＣＨ(Ｐｈ)2、フルオロ(Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ、及びフルオロ(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、から変化しかつ選ばれ、数は、Ｏ〜芳香環系上の全空いている原子価数の範囲である。ここで、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''、及びＲ''''は、好ましくは水素、(Ｃ1-Ｃ8)アルキル及びヘテロアルキル、非置換アリール及びヘテロアリール、(非置換アリール)-(Ｃ1-Ｃ4)アルキル、及び(非置換アリール)オキシ-(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから独立して選ばれる。本発明の化合物が、１以上のＲ基を含むとき、例えば、各々のＲ基は、１以上の基が存在するときのＲ'、Ｒ''、Ｒ'''、及びＲ''''基各々のように、独立して選ばれる。
【００４３】
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つのアリール置換基は、場合により式-Ｔ-Ｃ(Ｏ)-(ＣＲＲ')q-Ｕ-で置換されうる。ここで、Ｔ及びＵは、独立して-ＮＲ-、-Ｏ-、-ＣＲＲ'又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である。代わりに、アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、場合により、式-Ａ-(ＣＨ２)r-Ｂ-の置換基で場合により置換されうる。ここでＡ及びＢは独立して-ＣＲＲ'-、-Ｏ-、-ＮＲ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'-、又は単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そうして形成される新しい環の単結合の１は、場合により、二重結合で置換されうる。或いは、アリール又はヘテロアリール環上の接着原子上の２の置換基は、場合により、式-(ＣＲＲ')s-Ｘ-(ＣＲ''Ｒ''')d-の置換基で場合により置換されうる。ここでｓ及びｄは独立して０〜３の整数であり、そしてＸは、-Ｏ-、-ＮＲ'-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、又は-Ｓ(Ｏ)2ＮＲ’-である。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''は、好ましくは水素又は置換若しくは非置換の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルから独立して選ばれる。
【００４４】
「アルキル・アミド」という用語は、本明細書中で定義される１以上のアルキル基により、アミドの窒素に官能性を持たせたカルボン酸アミドを指す。
【００４５】
「アルキル・アミン」という用語は、窒素原子を本明細書中で定義される１以上のアルキル基で官能性を持たせたアミンを指す。
【００４６】
本明細書中で使用されるとき、「ヘテロ原子」という用語は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)、及びケイ素(Ｓｉ)を含む。
【００４７】
記号「Ｒ」は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、及び置換又は非置換ヘテロシクリル基から選ばれる置換基を表す一般的な略語である。
【００４８】
「医薬として許容される塩」は、活性化合物の塩を含み、該塩は、本明細書中に記載される化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的無毒性の酸又は塩基で調製される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能性を含むとき、塩基添加塩は、そうした化合物の中性型を、十分な量の所望の塩基と混合することにより、そのままの状態又は適切な不活性溶媒中で獲得されうる。医薬として許容される塩基添加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、又はマグネシウム塩を含み、又は類似の塩である。本発明の化合物が、比較的塩基の官能性を含むとき、酸添加塩は、中性形態のそうした化合物を、十分な量の所望の酸と接触させることにより、そのままの状態で又は適切な不活性溶媒中で獲得される。医薬として許容される酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素、リン酸、リン酸一水素(monohydrogenphosphoric acid)、リン酸二水素(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸から派生される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、スクシン酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルイルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン酸、などの比較的無毒性の有機酸から派生される塩を含む。また、アルギン酸などのアミノ酸塩及びグルクロン酸又はガラクトロン酸(galactunoric acid)などの有機酸塩も含まれる(例えば、Berge et al.,"Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)を参照のこと)。本発明のある特異的化合物は、塩基性および酸性の官能性の両者を含み、このことは該化合物が、塩基添加塩又は酸添加塩に変換されることを許容する。
【００４９】
本化合物の中性形態は、好ましくは該塩を塩基又は酸と接触し、そして慣用の方法で親化合物を単離することにより改めて作り直される。化合物の親形態は、ある物理性質、例えば、極性溶媒中への可溶性などの点で様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、該塩は、本発明の目的においては化合物の親形態と等価である。
【００５０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境において、化学的又は生物学的手法により本発明の化合物へと変換されうる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を有する経皮パッチ・リザーバー内に配置されたとき、本発明の化合物へとゆっくり変換されうる。
【００５１】
本発明のある化合物は、不溶媒和形態並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在しうる。一般的に、溶媒和形態は、不溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、複数の結晶性形態又は非結晶性形態で存在しうる。一般的に、全ての物理形態は、本発明により考慮される使用において、等価であり、本発明の範囲内であることを企図される。
【００５２】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子(不斉中心)又は二重結合を所有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、及び個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
本発明の化合物は、そうした化合物を構成する１以上の原子での同位体原子の非天然部位を含みうる。例えば、該化合物は、放射性同位体、例えばトリチウム(3Ｈ)、ヨウ素１２５(125Ｉ)、又は炭素１４(14Ｃ)で放射性標識されうる。本発明の化合物における全ての同位体の異型は、放射性であれ、非放射性であれ、本発明の範囲内に包含されることが企図される。
【００５４】
導入
カリウム・イオン・チャネルに作用する治療薬剤の開発は、最近かなりの注目を受けている。イオン・チャネルのＳＫファミリーに対して活性である化合物の構造を解明する努力が、様々な化学種の発見を導いてきた。例えば、カリウム・チャネルを阻害することにより作用するＮ-アルキル・ベンズアミドが記載された(WO98/37068として公開されたPCT/US98/02364)。２種のベンズイミダゾール基が、ベンズイミダゾールの環内アミン部位に結合されるリンカーアームを通して結合するＳＫチャネルに対して活性である化合物属もまた、Teuberとその同僚により記載された。本発明は、上記の属から区別される構造を有するＳＫ-活性化ビス-ベンズイミダゾールのファミリーを提供する。
【００５５】
電位-依存性カリウム・チャネル、特に低コンダクタンスの該チャネル、カルシウム活性化カリウム・チャネル(例えばｈＳＫ１、ｈＳＫ２、及びｈＳＫ３)におけるイオン流を低減する化合物、組成物、及び方法を提供する。チャネルのＳＫファミリーは、治療又は予防計画の標的である多くの疾患に関係付けられており、該治療又は予防計画は、ＳＫチャネル・ファミリーの１以上のメンバーを調節することにより機能する。本発明の化合物は、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー及び運動ニューロン疾患)を治療するために有用であり、かつ神経保護剤(例えば、脳卒中などを予防する)として活性である。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び 免疫抑制などの疾患状態を治療する際にも有用である。
【００５６】
本明細書中に提供される化合物は、特にＳＫファミリーのイオン・チャネル(例えば、ｈＳＫ１、ｈＳＫ２、及びｈＳＫ３)のメンバーに対するカリウム・チャネル調節物質として作用することが示される。
【００５７】
態様の記載
１．電位依存性カリウム・チャネルの調節物質
ある態様において、本発明は、以下の式Ｉ：
【化２】
2005530763.tif 000003
に従った構造を有する化合物を提供する。
【００５８】
式Ｉにおいて、環系Ａ、Ｄ、及びＥは、独立して置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリール環系から独立して選ばれる。記号Ｘ1及びＸ2は独立して、ＮＲ1、Ｓ、Ｏ、ＮＨＣ(Ｒ2)、ＳＣ(Ｒ3)、ＯＣ(Ｒ4)、及びＣ(Ｒ5)を表す。Ｒl、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、独立してＨ及び置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリールアルキル、及び置換又は非置換ヘテロアリールを表す。複素環系内の半円の結合は、二重結合が＊でマークされた炭素とＮ、又は該炭素とＸ1若しくはＸ2との間に位置されうるということを示す。
【００５９】
例示の態様において、本発明は、該環系Ａ、Ｄ、及びＥは、置換又は非置換フェニル及び置換又は非置換ピリジル環系から独立して選ばれる。
【００６０】
別の例示の態様において、本発明は、置換フェニル環系Ａ及びＤが、ＮＨ2、アルキルアミン、アリールアミン、カルボキシル、エステル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキルアミド、アリールアミド、スルホンアミド、チオウレア、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、イミド及びその組み合わせから選ばれる成員で置換される化合物を提供する。
【００６１】
ＳＫファミリーのイオン・チャネルに対する本発明の化合物の活性は、実施例１１に示される方法を含む当該技術分野に周知である方法を使用して当業者により容易に評価される。
【００６２】
式Ｉに従った代表的化合物及びその活性は、表１に示される。
【００６３】
【表１】
2005530763.tif 000004
【００６４】
本発明のこれらの化合物及び別の態様の化合物は、図１に示される。
【００６５】
以下の式ＩＩ：
【化３】
2005530763.tif 000005
に従った構造を有する化合物もまた、本発明により提供される。
【００６６】
式IIにおいて、記号Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8は、Ｃ(Ｒ11)及びＮから独立して選ばれる成員を表す。但し、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4のうちの２以下はＮであり、Ｙ5、Ｙ6、Ｙ7、及びＹ8のうちの２以下はＮである。Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ11は、Ｈ、ＮＨ2、アルキル・アミン、アリール・アミン、カルボキシル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、アルキル・アミド、アリール・アミド、スルホンアミド、チオウレア、エステル、ハロゲン、アルコキシ、カルバメート、エーテル、ヒドロキシ、置換又は非置換アルキル、ケトン及びその組み合わせから独立して選ばれる成員を表す。Ｒ6及びＲ7は、場合により結合して環を形成し、そしてＲ8及びＲ9は、場合により結合して環を形成する。記号Ｒ10は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、及び置換又は非置換アリールアルキル基を表す。
【００６７】
本発明の化合物の各々にとって、本発明の化合物の２以上の置換基が結合して環を形成する場合、該環は好ましくは複素環であり、飽和されうるか又は１以上の不飽和度を有しうる。それ以上に、環自身は、アルキル及びアリール基に適切なものとして本明細書中で開示される置換基などの置換基を有しうる。代表的な環構造は、環状イミド、環状ラクタム、環状ウレア、及び環状カルバメートを含む。代表的な環は、４〜８員、４〜６員、５〜６員を有する。
【００６８】
本発明により提供されるさらなる化合物は、以下の式III：
【化４】
2005530763.tif 000006
に従った化合物を含む。
【００６９】
式IIIにおいて、記号Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、独立してハロゲン、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ12又はＮＲ13Ｒ14を表す。但し、Ｒ6及びＲ7のうちの１以下は、Ｈであり、Ｒ6及びＲ7のうちの１がＮＨ2であるなら、Ｒ8とＲ9のいずれもＮＨ2ではない。記号Ｒ12は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、ＯＲ18、又はＮＲ19Ｒ20を表す。Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20は、独立してＨ又は置換若しくは非置換アルキルを表す。Ｒ19及びＲ20は、それらが結合するＮと一緒になって、場合により結合して環を形成する。記号Ｒ13及びＲ14は、それらが結合する窒素と一緒になって、場合により一緒に結合して環になり、並びに独立してＨ、置換又は非置換アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ15Ｒ16、Ｃ(Ｓ)ＮＲ15Ｒ16、Ｓ(Ｏ)2Ｒ17、Ｃ(Ｏ)Ｒ17、又はＣ(Ｏ)Ｒ17を表す。Ｒ15及びＲ16は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる成員であり、そしてそれらが結合する窒素と一緒になって、場合により結合されて環になる。Ｒ17は、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換アリール、或いは置換又は非置換ヘテロアリールを表す。記号Ｒ10は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキル基を表す。
【００７０】
例示の態様において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、Ｈ、ＮＨ2、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ1-Ｃl0)アルキル、ＮＨＣ(Ｏ)-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル；ハロゲン；ＮＨＳ(Ｏ)2-(Ｃ1-Ｃ10)アルキル；及びＮＨＣ(Ｓ)ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ10)アルキルから独立して選ばれる。但し、Ｒ5とＲ7の両方ともはＨではない。上で示される各々の例示の官能基において、(Ｃ1-Ｃ10)アルキルは、置換及び非置換アルキル基を含む。
【００７１】
代表的な(Ｃ1-Ｃ10)アルキル基は、例えば、-ＣＨ3；-ＣＨ2ＣＨ3；-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3；ｉ-Ｐｒ；-ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ3；-ＣＨ2(ＣＨ3)ＣＨ3；-ＣＨ2＝ＣＨ3；-ＣＨ2＝(ＣＨ3)2；-ＯＣＨ3；-ＣＨ(ＣＨ3)3；シクロプロピルを含む。典型的な置換アルキル基は、-ＣＨ2(ＣＨ3)-ピリジル；-((Ｃ1-Ｃ10)アルキル)-Ｃ(Ｏ)Ｏ-((Ｃ1-Ｃ10)アルキル)；-((Ｃ1-Ｃ10)アルキル)-アリール；及び-((Ｃ1-Ｃ10)アルキル)-ヘテロアリールを含む。
【００７２】
別の例示の態様において、(Ｃ1-Ｃ10)アルキル基は、アリール又はヘテロアリール基により置換されうる。該基は、非限定的に置換又は非置換フェニル；置換又は非置換チエニルなどを含む。
【００７３】
多価（poly-valent）又は多価（multi-valent）の化学種である本発明の化合物もまた、本発明の範囲内であり、例えば、本発明の化合物又はその反応性アナログの二量体、三量体、四量体、及びより高級なホモログなどの化学種を含む。多価化学種は、単一の化学種から集合されるか、又は本発明の１より多い化学種から集合されうる。例えば、二量体は、「ホモ二量体」又は「ヘテロ二量体」から構成されうる。それ以上に、本発明の化合物又はその反応性アナログが、オリゴマー性またはポリマー性フレームワーク(例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチル・スターチなど)に結合される多価構築物は、本発明の範囲内である。フレームワークは、好ましくは多官能性である(つまり、本発明の化合物を結合するための反応性部位の列を有する)。それ以上に、フレームワークは、本発明の単一の化学種又は１より多い化学種で誘導体化されうる。
【００７４】
それ以上に、本発明は、式Ｉ及びIIにおいて示されるモチーフ内の化合物を含む。該化合物は、同様に官能基を与えられない類似の化合物に対して亢進された水溶性を有する化合物を与えるために官能基をあたえられる。こうして、本明細書中に示されるいずれの置換基は、亢進された水溶性を有する類似のラジカルで置換されうる。例えば、ヒドロキシル基をジオールで置き換えること、又はアミンを４級アミン、ヒドロキシ・アミン、又は同様のより水溶性の高い成分に置換することは、本発明の請求の範囲内である。好ましい態様において、更なる水溶性は、イオンチャネルに対する本明細書中に示される化合物の活性に必須でない部位において親化合物の水溶性を亢進する成分で置換することにより与えられる。有機化合物の水溶性を亢進する方法は、当該技術分野に周知である。そうした方法は、非限定的に、持続的に荷電される部位、例えば４級アンモニウム、又は生理的に対応するｐＨで荷電される基、例えば、カルボン酸、アミンで有機性核に官能性をもたせることを含む。別の方法は、有機性の核にヒドロキシル又はアミンを含む基、例えばアルコール、ポリオール、ポリエーテルなどを付加する事を含む。代表的な例は、非限定的に、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレングリコール)、及びポリ(プロピレングリコール)を含む。これらの化合物に対する適切な官能基付与化学及び戦略は当該技術分野に周知である。例えば、Dunn,R. L.、et al.,Eds. POLYMERIC DRUGS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS,ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington、D. C. 1991を参照のこと。
【００７５】
カリウム・チャネル調節物質の調製
本発明の化合物は、容易に利用できる開始原料又は周知の中間体を使用して調製されうる。以下のスキーム１は、本発明の化合物の調製の典型的な合成スキームを示した。
【化５】
2005530763.tif 000007
【００７６】
スキーム１において、記号Ｍ及びＸ1は、独立してＣＨ又はＮを表す。Ｒ1及びＲ2は、実質的に上記のとおりである。ＹＨは、ＯＨ、ＳＨ、及びＮＨ2から選ばれる成員である。
【００７７】
典型的な過程において、化合物３は、酢酸の存在下で無水物１を、アミン２と接触させることにより構築される。別の態様において、化合物１及び２は、ポリリン酸で処理されて、化合物３を提供する。さらなる態様において、化合物３は、反応物１及び２をシリカゲルへ吸収させ、そしてえられた混合液をマイクロ波、例えば家庭用電子レンジに供することにより合成される。
【００７８】
化合物３は、経路の１つにより、化合物４に変換される。典型的な調製において、化合物３は、Ｈ2気中で、Ｐｄ/Ｃで処理される。
【００７９】
三環系の構築の後、個々の環は、いずれの技術に認識される手段により、産生されうる。多くの典型的な産生スキームは、本明細書に付随される実施例中に示される。
【００８０】
有機低分子、例えば本発明の化合物の二量体、三量体、及び高級ホモログを調製する方法、並びに多官能性フレームワーク分子に官能性を与える方法は、当業者に周知である。例えば、本発明の芳香族アミンは、チオホスゲンの作用により、対応するイソチオシアネートに変換される。得られたイソチオシアネートは、本発明のアミンに結合され、それによりホモ又はヘテロ二量体化学種を形成する。或いは、イソチオシアネートは、アミンを含む骨格、例えばポリリジンと結合され、それにより多価のフレームワークと本発明の化合物との間の結合を形成する。異種の官能性を与えられた多価化学種を調整することが所望されるなら、ポリリジンは、第一のイソチオシアネートで標識され、そして続いて、１以上の異なるイソチオシアネートで標識される。或いは、イソチオシアネートの混合液が、骨格に添加される。精製は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、透析、ナノろ過などにより行われる。
【００８１】
II.  カリウム・イオン・チャネルの調節物質の定量
ＳＫ単量体並びにＳＫアレル及び多型バリアントは、カリウム・チャネルのサブユニットである。ＳＫサブユニットを含むカリウム・チャネルの活性は、様々なin vitro及びin vivoアッセイ、例えば、電流の計測、膜電位の計測、カリウム又はルビジウムなどのイオン流の計測、カリウム濃度の計測、第二メッセンジャーおよび転写レベルの計測、カリウム依存酵母成長アッセイの使用、及び電位感受性色素、放射性追跡、及びパッチ-クランプ電気生理学を使用して、計測されうる。
【００８２】
さらに、そうしたアッセイは、ＳＫを含むチャネルの阻害剤及び活性化剤を試験するために使用されうる。チャネルのＳＫファミリーは、治療又は予防投与計画における標的である多くの疾患に結び付けられる。該計画は、ＳＫチャネル・ファミリーの１以上のメンバーを調節することにより機能する。本発明の化合物及び方法は、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー及び運動ニューロン疾患)を治療するために有用であり、神経保護剤(例えば脳卒中などの予防)として活性である。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び消化管運動性低下疾患、過敏性大腸症候群、分泌製下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患、及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、２型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する点で有用である。
【００８３】
カリウム・チャネルの調節物質は、生理活性のあるＳＫであって、組換え又は天然のものを使用して、或いは自然細胞、例えばＳＫチャネルを発現する神経系由来の細胞を使用して試験される。ＳＫチャネルは、単離され、細胞中に共発現又は発現し、又は細胞由来の膜中に発現されうる。そうしたアッセイにおいて、ＳＫは、単独で発現されて、ホモマーのカリウム・チャネルを形成するか、又は第二サブユニット(例えば、別のＳＫファミリー・メンバー)と共発現されて、その結果、ヘテロマーのカリウム・チャネルを形成する。調節は、上記のin vitro又はin vivoアッセイの１を使用して試験される。電位カリウム・チャネル阻害剤又は活性化剤で処置されるサンプル又はアッセイは、試験化合物を含まないコントロール・サンプルと比較されて、調節程度を試験される。コントロールサンプル(活性化剤又は阻害剤で処置されていない)は、相対的カリウム・チャネル活性値として１００とされる。コントロールに対するカリウム・チャネル活性値が７０％未満、好ましくは４０％未満、さらに好ましくは３０％未満であるとき、ＳＫを含むチャネルの阻害が達成される。イオン流を低減する化合物は、開口するＳＫを含むチャネルの確率を減少することにより、チャネルを介したコンダクタンスを低減することにより、及びチャネルの発現数を低減することにより、イオン電流密度の検出可能な減少を引き起こす。
【００８４】
イオン流の変化は、カリウム・チャネルを発現する細胞又は膜の分極(つまり電位)の変化を決定することにより評価されうる。細胞分極の変化を決定するための好ましい方法は、「細胞-接着」様式、「内部-外部」様式、「外部-外部」様式、「穿孔細胞」様式、「１又は２電極」様式、又は「全体細胞」様式を使用して、電位固定及びパッチクランプ技術で電流又は電位の変化を計測することによる(例えば、Ackerman et al., New Engl. J. Med. 336: 1575-1595 (1997)を参照のこと)。全細胞の電流は、標準方法論(例えば、Hamil et al., Pflugers. Archiv. 391: 85 (1981)を参照のこと)を使用して、簡便に決定される。別の周知のアッセイは、放射性標識ルビジウム流動アッセイ及び電位感受性色素(例えば、Vestergarrd-Bogind et al.,J. Membrane Biol. 88: 67-75 (1988); Daniel et al., J. Pharmacol.Meth. 25: 185-193 (1991); Holevinsky et al., J. Membrane Biology 137: 59-70 (1994))を使用した蛍光アッセイを含む。チャネルタンパク質を介してカリウム流を阻害又は増大することができる化合物のアッセイは、本発明のチャネルを有する細胞と接触しかつ該細胞を含む溶液に化合物を適用することにより行われうる(例えば、Blatz et al., Nature 323: 718-720 (1986); Park,J. Physiol. 481: 555-570 (1994)を参照のこと)。一般的に、試験される化合物は、約１ｐＭ〜約１００ｍＭであり、好ましくは約１ｐＭ〜約１μＭである。
【００８５】
チャネルの機能上の試験化合物の効果は、電流又はイオン流の変化によって、又は電流及びイオン流の変化の結果により、計測されうる。電流又はイオン流の変化は、カリウム又はルビジウム・イオンなどのイオン流の増加又は減少により計測される。カチオンは、様々な標準的な方法により計測されうる。それらは、イオンの濃度変化によって直接的に、又は膜電位により若しくはイオンの放射性標識により間接的に計測されうる。イオン流に関する試験化合物の結果は、かなり変化しうる。従って、いずれの適切な生理変化は、本発明のチャネルに関する試験化合物の影響を評価するために使用されうる。試験化合物の効果は、毒素-結合アッセイにより計測されうる。機能的な結果が無傷の細胞又は動物を使用して決定されるとき、伝達物質(例えば、ドーパミン)の放出、ホルモン放出(例えば、インシュリン)、周知及び未知の遺伝子マーカーの転写量変化(例えば、ノーザンブロット)、細胞の(例えば赤血球における)体積変化、免疫応答(例えば、Ｔ細胞の活性化)、細胞増殖又はｐＨ変化などの細胞代謝の変化、Ｃａ2+又は環状ヌクレオチドなどの細胞内第二メッセンジャーの変化といった様々な効果を計測しうる。
【００８６】
III.  カリウム・チャネル調節物質の医薬組成物
別の態様において、本発明は、医薬として許容される賦形剤及び上で提供される式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
化合物(組成物)の剤形
本発明の化合物は、経口、非経口、及び局所的投与量形態の広い多様性で調製され及び投与されうる。こうして、本発明の化合物は、注射により、つまり静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は、腹腔内投与されうる。
【００８８】
又、本明細書中に記載される化合物は、吸入により、例えば鼻腔内投与されうる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与されうる。従って、本発明は、医薬として許容される担体又は賦形剤及び式Ｉの化合物若しくは医薬として許容される式Ｉの化合物の塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明の化合物由来の医薬組成物を調製するために、医薬として許容される担体は、固体又は液体でありうる。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カチェット(cachets)、坐薬、及び分散可能な顆粒を含む。固体担体は、１以上の物質であり、該物質は希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入物質として作用しうる。
【００９０】
粉末において、担体は、微細に分断された固体であり、該固体は、微細に分断された活性成分との混合体である。 錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合性質を有する担体と混合され、そして所望の形及び大きさにまとめられる。
【００９１】
粉末及び錠剤は、好ましくは、５％又は１０％〜７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ワックス、ココア・バターなどである。「調製」という用語は、活性化合物を、担体としての封入物質と剤形して、カプセルを提供することを含むと企図される。カプセル中では、他の担体を有する又は有しない該活性成分は、活性成分と関連する担体によって取り囲まれる。同様に、カチェット及びロゼンジは含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カチェット、及びロゼンジは、経口投与に適した固体投与量形態として使用されうる。
【００９２】
坐薬を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合体などは、最初に融解され、そして活性成分は、攪拌することによりその中に均一に分散される。溶解した均一な混合体を、次に都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却し、そしてそれにより凝固させた。
【００９３】
製剤の液体形態は、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば水又は水/プロピレン・グリコール溶液などを含む。非経口注射のため、液体製剤は、水性ポリエチレン・グリコール溶液中に溶液形態で剤形されうる。
【００９４】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適切な着色剤、香味剤、及び所望される肥厚剤を添加することにより調製されうる。経口使用に適した水性懸濁液は微細分割活性成分を、粘稠性物質、粘着性物質、例えば天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム及び他の周知の懸濁剤を伴う水に、分散することによって作られうる。
【００９５】
使用直前に経口投与のための液体形態製剤に変換されることを企図される固体形態製剤もまた含まれる。そうした液体形態は、溶液、懸濁液、及び乳濁液を含む。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、肥厚剤、可溶化剤などを含みうる。
【００９６】
医薬製剤は、好ましくは単位投与量形態である。そうした形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位投与量に細分される。単位投与量形態は、パッケージされた製剤であり、該パッケージは、パッケージされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末などの製剤の分離した量を含む。また、単位投与量形態は、カプセル、錠剤、カチェット又はロゼンジ自身であるか、又はパッケージされた形態内のこれらのいずれかの適切な数でありうる。
【００９７】
単位投与量形態における活性成分の量は、変化しうるか、又は、特定の適用及び活性製剤の効力に従って、０.１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１.０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には、１０ｍｇ〜５００ｍｇに調節されうる。所望されるなら、組成物は、別の適合性のある治療薬剤を含みうる。
【００９８】
ＩＶ.  電位依存性カリウム・チャネルにおけるイオン流の調節方法
さらなる態様において、本発明は、細胞における電位依存性カリウム・チャネルを介してイオン流動を低減する方法を提供する。該方法は、標的イオンチャネルを含む細胞を、カリウム・チェンルを調節する量の上記式Iに記載の化合物と接触することを含む。
【００９９】
本発明の該態様において提供される方法は、電位依存性カリウムチャネルを通過するイオン流を調節することにより治療されうる病気の診断に有用であり、又は患者が、カリウム・チャネルを調節することにより作用する治療薬剤に応答するかどうかを決定するのに有用である。特に、患者の細胞試料は、獲得され、そして上記式Iの化合物と接触されうる。そしてイオン流動は、式Iの化合物の非存在下での細胞のイオン流動に対して計測されうる。イオン流動の減少により、患者がイオンチャネル調節物質の治療計画に応答するということが典型的に示される。
【０１００】
Ｖ.  電位依存性カリウム・チャネルにより調節される病気の治療方法
さらに別の態様において、本発明は、電位-依存性カリウム・チャネルの調節を介した疾患又は病気の治療方法を提供する。この方法において、そうした治療を必要とする対象は、式Ｉに従った構造を有する化合物の治療有効量を投与される。好ましい態様において、本明細書中に提供される化合物は、ｈＳＫファミリーのイオンチャネルを調節することにより、疾患又は病気を治療するために使用される。
【０１０１】
本明細書中で提供される化合物は、カリウム・チャネル調節物質として有用であり、そして疾患又は病気の治療において、電圧依存性カリウム・チャネルの調節を介した治療上の有用性を見出す。典型的に調節されるカリウム・チャネルは、ｈＳＫカリウム・チャネルなどの電位依存性カリウム・チャネルとして本明細書中で記述される。上で記されたように、これらのチャネルは、ｈＳＫ１、ｈＳＫ２、ｈＳＫ３及びｈＳＫファミリーのイオンチャネルの他のメンバーでありうる。
【０１０２】
本発明の化合物及び組成物で治療されうる病気は、非限定的に、中枢又は末梢神経系疾患(例えば、偏頭痛、運動失調症、パーキンソン病、双極性障害、三叉神経痛、痙攣、気分障害、脳腫瘍、精神病性障害、筋波動症、癲癇、癲癇、聴覚及び視覚損失、精神病、不安症、うつ病、痴呆、記憶及び注意欠損、アルツハイマー病、老年性記憶喪失、学習欠損症、不安症、外傷性脳損傷、月経困難症、ナルコレプシー、及び運動ニューロン疾患)並びに神経保護剤(例えば、脳卒中などを予防する)を含みうる。本発明の化合物は、胃食道逆流症及び胃腸管運動性、過敏性大腸症候群、分泌性下痢、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、痙攣、血管痙攣、冠動脈痙攣、腎疾患、多発性嚢胞腎、膀胱痙攣、尿失禁、膀胱流出閉塞症、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈心疾患、レイノー病、間欠性跛行、シューグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性筋ジストロフィー、口腔乾燥症、2型糖尿病、高インシュリン血症、早産、禿、ガン、及び免疫抑制などの疾患状態を治療する際に有用である。
【０１０３】
上記病気を治療する際に、本発明の方法において使用される化合物は、一日あたり約０.００１ｍｇ/ｋｇ〜約１０００ｍｇ/ｋｇの初回投与量で投与される。約０.１ｍｇ/ｋｇ〜約１００ｍｇ/ｋｇの日々の投与量範囲は、より典型的である。しかしながら、該投与量は、患者の必要量、治療される病気の重篤度、及び使用される化合物に依存して変化しうる。特定の状況にたいする適切な投与量の決定は、医者の技術のうちである。一般的に治療は、化合物の至適投与量より少ない、少量の投与量で開始される。その後に、該投与量は、少しずつ増量されることにより、状況における至適効果まで増加される。便宜のため、１日あたりの投与全量は、分割され、所望されるなら１日の間に分けて投与される。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例は例証を提供するが、特許請求される発明を限定しない。
【０１０５】
以下の実施例において、他に記載がない限り、温度は摂氏(℃)で与えられる；実験は室温又は周囲の温度(典型的には、約１８〜２５℃の範囲)で行われた；溶媒の蒸発は、減圧下(典型的には４.５〜３０ｍｍＨｇ)で、ロータリー・エバポレーターを使用し、浴槽の温度６０℃以下で行われた。反応の過程の後にＴＬＣを行ない、そして反応時間は単なる例示の目的で提供される；融解点は、未修正である；生成物は、良好な1Ｈ-ＮＭＲデーター及び/又はミクロ分析用データーを示した；収率は、単なる例示の目的で提供される；以下の慣用の省略語もまた利用される：ｍｐ(融点)、Ｌ(リットル)、ｍＬ(ミリリットル)、ｍｍｏｌ(ミリモル)、ｇ(グラム)、ｍｇ(ミリグラム)、ｍｉｎ(分)、ＬＣ-ＭＳ(液体クロマトグラフィー-マススペクトル)、及びｈ(時間)。本発明の化合物は、本明細書の下記方法を使用し、約３０％〜約９０％の収率において一般的に単離された。
【０１０６】
特記しない限り、全ての溶媒(ＨＰＬＣグレード)及び試薬は購入され、そして更なる精製をせずに使用された。他に特記しない限り、反応はアルゴン気中で行われた。分析用ＴＬＣをWhatman  Inc.の６０シリカゲルプレート(厚さ０.２５ｍｍ)で行った。化合物は、ＵＶランプ(２５４ｎＭ)下で可視化され、又はＫＭｎＯ4/ＫＯＨ、ニンヒドリン、又はハネシアン溶液(Hanessian's solution)で現像することにより可視化された。Selectro Scientificから購入されたシリカゲル(粒子サイズ３２〜６３)を使用してフラッシュ・クロマトグラフィーを行った。1Ｈ・ＮＭＲ、19Ｆ・ＮＭＲ、及び13Ｃ・ＮＭＲスペクトルを、バリアン３００(Varian３００)装置上で３００ＭＨｚ、２８２ＭＨｚ、及び７５.７ＭＨｚでそれぞれ記録した。エレクトロサーマルＩＡ９１００(Electrothermal IA9100)装置上で融点を記録し、該融点は未修正であった。
【０１０７】
実施例１
実施例１は、本発明の化合物の一般的な製法を示す。該化合物において、５員環のヘテロ原子は、同じであるか又は異なっている。一般的な方法は、以下のスキーム２を参照することにより理解され、該スキーム中で、本発明のアニリン誘導体の製法が例示される。
【化６】
2005530763.tif 000008
【０１０８】
１.１  酢酸中でのカップリング
１００ｍＬの酢酸中において１.０ｍｍｏｌのアルデヒド１と２ｍｍｏｌの２との混合液を２時間還流した。反応を室温まで冷却したとき、酢酸を取り除き、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製するか、又は酢酸エチル中で再結晶化して、化合物３を与えた。
【０１０９】
１.２  ポリリン酸中でのカップリング
１.５ｍＬのＰＰＡ中において、１.３５ｍｍｏｌのアルデヒド１と２.９７ｍｍｏｌの２との混合液は、１７０℃で４時間熱せられた。熱溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中に注いだ。混合液を次に酢酸エチルで３回抽出した。混合された有機層を飽和水溶液ＮａＨＣＯ2で洗浄し、そして次にＭｇＳＯ4で乾燥した。酢酸エチルを減圧下で取り除き、そして残渣を酢酸エチル中における再結晶化により精製して、化合物３を与えた。
【０１１０】
１.３  マイクロウェーブに補助されるカップリング
ＤＭＦ６０ｍＬ中における２０.０ｍｍｏｌの２と１０.０ｍｍｏｌの無水物１との混合液を１０分間８０℃で攪拌した。２００ｇのシリカゲルを、混合液へと添加した。スパーテルを使用してスラリーをよく混合した後に、混合液を家庭用電子レンジ内(Emerson, モデル番号MW8778W、１.２ｋW)において、エネルギーレベル６０で５分間照射した。固体の混合液を、スパーテルでよく攪拌し、そして電子レンジに戻してさらに５分間照射した。該過程を２回以上繰り返した(反応をＬＣ-ＭＳで計測した)。室温まで冷却したのちに、シリカゲル混合液をろ過し、そして熱ＴＨＦ(１０×２００ｍＬ)及びＭｅＯＨ(２×２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を混合し、そして溶媒を取り除いて粗製生成物を提供した。ＴＨＦ/ＭｅＯＨから生成物を再結晶化することにより、化合物３を提供した。
【０１１１】
１.４  結果
化合物３の典型的態様の分析結果をいかに提供する。
【化７】
2005530763.tif 000009
【０１１２】
１.５  水素化分解を介した３から４への変換
５ｍＬのメタノール中における０.１２６ｍｍｏｌの３と４５ｍｇのＰｄ/Ｃ(１０％)との混合液を１時間Ｈ2気中(１ａｔｍ)で攪拌した。セライトをとおしたろ過の後、溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上でカラム・クロマトグラフィーにより精製して、化合物４を与えた。
【０１１３】
１.６  ニッケル(ＩＩ)に媒介される３から４への変換
４００ｍＬのＭｅＯＨ、４００ｍＬのＴＨＦ、及び２００ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌの混合液１.０Ｌ中における、１８.８ｍｍｏｌの化合物３と３７.６ｍｍｏｌのＮｉＣｌ2の懸濁液を、過剰量のＮａＢＨ4に加え１部づつ６時間かけて加えた。反応をＬＣ-ＭＳでモニターした。反応が完了したとき、１５ｍＬのエチレンジアミンを添加しそして得られた混合液を１時間攪拌し、次に全ての溶媒を取り除いた。残渣を３００ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、そして無機塩をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した(２×２００ｍＬ)。全ての有機脂質を集め、そして溶媒を取り除いた後に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製して、化合物４を与えた。
【０１１４】
１.７  結果
化合物４の典型的態様の分析結果が以下に提供される。
【化８】
2005530763.tif 000010
【０１１５】
実施例２
実施例２は、２つの複素環は同一の構造を有しない本発明の化合物の典型的な製造を示す。一般的な方法をスキーム３において例示する。例示化合物の分析結果を提供する。
【化９】
2005530763.tif 000011
【０１１６】
２.１  １からの６の製法
５００ｍＬのジクロロメタン中の０.２０ｍｏｌの無水物１の溶液に、０.２０ｍｏｌの１,２-フェニル・ジアミン５溶液を２時間かけて滴下した。得られた混合液を、２時間から２日の間攪拌した。この過程の間に、沈殿物が形成された。ろ過後、該沈殿物を酢酸エチルで倍散することによりさらに精製して、化合物６を与えた。
【０１１７】
２.２  結果
化合物６の典型的な態様の分析結果を以下に提供する。
【化１０】
2005530763.tif 000012
【０１１８】
２.３  ６から７への変換
２０ｍＬの酢酸中における１０ｍｍｏｌの６の懸濁液又は溶液を２時間還流した。その間に、混合液は透明になった。混合液を室温まで冷却した後、酢酸を吸引下で取り除き、得られた固体を、メタノールと酢酸エチルとの混合液で倍散することにより精製して、化合物７を与えた。
【０１１９】
２.４結果
化合物７の典型的な態様の分析結果を以下に提供する。
【化１１】
2005530763.tif 000013
【０１２０】
２.５  ７から８への変換
２０ｍＬの無水酢酸中における９.７ｍｍｏｌの７の懸濁液又は溶液を２時間還流した。その間混合液は透明になった。混合液を室温まで冷却した後に、無水酢酸を吸引下で取り除き、そして得られた固体を精製する事なしに、又は酢酸エチルとメタノールとの混合液で倍散することにより精製した後に、使用した。
【０１２１】
２.６結果
化合物８の典型的な態様の分析結果を以下に提供する。
【化１２】
2005530763.tif 000014
【０１２２】
２.７  ８から９への変換
２０ｍＬの酢酸中の１.０ｍｍｏｌの８と１.０ｍｍｏｌの２との混合液を、２時間還流した。混合液を室温まで冷却したとき、酢酸を取り除き、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより又は酢酸エチル中での再結晶化により精製して、化合物９を与えた。
【０１２３】
２.８  結果
化合物９の典型的な態様の分析結果を以下に提供する。
【化１３】
2005530763.tif 000015
【０１２４】
２.９  ９から１０の合成
２０ｍＬのメタノール中における０.２２ｍｍｏｌの９と過剰量のＰｄ/Ｃ(１０％)との混合液をＨ2(１ａｔｍ)気中で一晩攪拌した。セライトを介したろ過の後、溶液を濃縮し、そして粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、定量収率の１０を与えた。
【０１２５】
２.１０  結果
化合物１０の典型的な態様の分析結果を以下に提供する。
【化１４】
2005530763.tif 000016
【０１２６】
実施例３
実施例３により、三環核の構築の後に、化合物の芳香環上の官能基をさらに合成できるルートが示される。官能基の合成は、アニリン・アミン基を対応するアミドへと変換することにより例示される。一般的な方法は、スキーム４を参照することにより理解される。典型的な本発明の化合物の分析結果を提供する。
【化１５】
2005530763.tif 000017
【０１２７】
３.１  酸クロリドを用いた１０から１１への変換
３ｍＬのジクロロメタン中において、０.５９ｍｍｏｌの１０、１ｍＬのトリエチルアミン及び０.２９ｍｍｏｌの酸クロリドの溶液を２４時間攪拌した。ジクロロメタン及び過剰量の酸クロリドを吸引下で取り除いた。残渣を３ｍＬのメタノール中に溶解し、その後に１０ｍｇのＮａＨＣＯ3を添加した。得られた懸濁液を４〜１４時間の間攪拌し、その後に吸引下で溶媒を取り除いた。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１１を与えた。
【０１２８】
３.２  無水物を用いた１０から１１への変換
２０ｍＬのピリジン中における３.６９ｍｍｏｌの１０及び１０ｍＬの無水酢酸の溶液を４時間攪拌した。ピリジン及び過剰量の無水酢酸を吸引下で取り除いた。残渣を１００ｍＬのメタノール中で溶解し、続いて０.５ｇのＮａＨＣＯ3を添加した。得られた懸濁液を４〜１４時間の間攪拌して、その後溶媒および過剰量の無水酢酸を吸引下で取り除いた。粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１を与えた。
【０１２９】
３.３  カップリング試薬を用いた１０から１１への変換
４ｍＬのＴＨＦ中における０.０５９ｍｍｏｌの１０、０.０５ｍＬのトリエチルアミン、６２ｍｇのＢＯＰ-試薬、及び０.２９ｍｍｏｌの    の溶液を２４時間振盪した。ＬＣ-Ｍａｓｓ分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。反応混合液を吸引下で濃縮した。残渣を４ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。残渣を次に吸引下で濃縮し、そして０.５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。ピペリジン(０.０５ｍＬ)を添加し、そして混合液を１時間攪拌した。吸引下で濃縮後、粗製生成物を逆層調製用カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１を与えた。
【０１３０】
３.４  結果
典型的な構造１１の化合物の分析データーを以下に提供する。
【化１６】
2005530763.tif 000018
【化１７】
2005530763.tif 000019
【０１３１】
実施例４
実施例４は、アニリン・アミン置換基の合成方法を示し、そしてその対応するスルホンアミドへの変換を示す。該方法は、化合物１０をスルホンアミド１２へと変換することによって例示される。一般的な方法は、スキーム５を参照することにより理解される。構造１２の代表的な化合物に対する分析データーを提供する。
【化１８】
2005530763.tif 000020
【０１３２】
４.１  １０から１２へのスルホニル化
５ｍＬのアセトニトリル中における０.０８８ｍｍｏｌの１０、０.１ｍＬのピリジン、及び０.１９４ｍｍｏｌのスルホニル・クロリドの溶液を２日間攪拌した。ピリジン、アセトニトリル、及び過剰量のスルホニル・クロリドを吸引下で取り除いた、残渣を、５ｍＬのメタノール中で溶解し、そして０.５ｍＬのＮａＯＨ(６Ｎ)を添加した。得られた懸濁液を３０分間攪拌し、その後、混合液のｐＨを、飽和ＮＨ4Ｃｌで中性にした。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を与えた。
【０１３３】
４.２  結果
典型的な構造１２の化合物の分析データーを以下に提供する。
【化１９】
2005530763.tif 000021
【０１３４】
実施例５
実施例５は、アミン成分をモノ-又はジ-アルキル化することにより、本発明の化合物のアニリン・アミン基を合成する別の方法を提供する。一般的な方法は、スキーム６を参照することにより理解される。構造１３の典型的な化合物について、分析データーを提供する。
【化２０】
2005530763.tif 000022
５.１  １０を還元的にアルキル化して、１３を形成する
水素化シアノ・ホウ素ナトリウム(０.４４ｍｍｏｌ)を、２.５ｍＬの４：１エタノール/酢酸中の０.０４４ｍｍｏｌの１０及び０.４４ｍｍｏｌのカルボニル化合物の溶液に添加した。溶液を２時間攪拌し、そして次に溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして有機溶液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ-により精製して、化合物１３を与えた。
【０１３５】
５.２  結果
典型的な構造１３の化合物の分析データーを以下に提供する。
【化２１】
2005530763.tif 000023
【０１３６】
実施例６
実施例６は、アミン成分を対応するチオウレアに変換することにより、本発明の選ばれた化合物のアニリン・アミン成分を合成する更なる方法を提供する。一般的な方法は、スキーム７を参照することにより理解される。構造１４の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
【化２２】
2005530763.tif 000024
【０１３７】
６.１  イソチオシアネートを１０に作用させることによるチオウレア１４の形成
４ｍＬのＴＨＦ中における０.０５９ｍｍｏｌの１０及び０.５８８ｍｍｏｌのイソチオシアネートの溶液を、５０℃で一日攪拌した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４を与えた。
【０１３８】
６.２  １０と１,１'チオカルボニルジイミダゾールとのカップリング
０.１４７ｍｍｏｌの１０と０.３６８ｍｍｏｌの１,１'チオカルボニルイミダゾールとの溶液を、３０分間攪拌し、次に０.４４１ｍｍｏｌのアミンを添加した。得られた混合液を１６時間攪拌した。粗製生成物を、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより生成して、化合物１４を与えた。
【０１３９】
６.３  結果
構造１４の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
【化２３】
2005530763.tif 000025
【０１４０】
実施例７
実施例７は、アリール・ニトロ又はアリール・アミノ置換基を有する本発明の化合物の調製方法を示す。一般的な方法は、スキーム８を参照することにより理解される。
【化２４】
2005530763.tif 000026
【０１４１】
７.１  化合物３のニトロ化
硝酸アンモニウム(２.７６ｍｍｏｌ)を、１０ｍＬのＨ2ＳＯ4中における１.１ｍｍｏｌの３の溶液に添加した。該溶液を０℃で１時間攪拌した。溶液をジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１６を与えた。
【０１４２】
７.２  化合物１６の接触還元
１０ｍＬのメタノール中における０.０４０ｍｍｏｌの１６と５ｍｇのＰｄ/Ｃ(１０％)との混合液を、Ｈ2気中(１ａｔｍ)で４時間攪拌した。セライトを通したろ過後、該溶液を濃縮し、そして粗製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１７を与えた。
【０１４３】
７.３  結果
構造１７の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
【化２５】
2005530763.tif 000027
【化２６】
2005530763.tif 000028
実施例８
実施例８は、本発明の芳香族メチル・エーテルを対応するヒドロキシル化合物へと変換する方法を示す。一般的な方法は、スキーム９を参照することにより理解される。
【化２７】
2005530763.tif 000029
８.１  エーテル３からアルコール１５への脱メチル化
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の１Ｍ溶液として１８.１ｍｍｏｌ)を、５ｍＬのジクロロメタン中における１.２１ｍｍｏｌの３の溶液に、-７８℃で添加した。溶液を-７８℃で１時間攪拌し、そして次に、２日間-２０℃で静置させた。ＬＣ-ＭＳ分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ3に注ぎ、混合液を３回酢酸エチルで抽出した。混合された有機抽出液を塩類溶液で洗浄し、吸引下で濃縮し、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１５を与えた。
【０１４４】
８.２  結果
構造１５の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
【化２８】
2005530763.tif 000030
【０１４５】
実施例９
実施例９は、本発明の芳香族ニトリルを、対応するアミドへと変換する一般的な合成経路を提供する。一般的な方法は、スキーム１０を参照することにより理解される。
【化２９】
2005530763.tif 000031
【０１４６】
９.１  ニトリル３からアミド１６への変換
２ｍＬのＨ2ＳＯ4/ＡｃＯＨ１：１混合液中における０.１１１ｍｍｏｌの３の溶液を、６時間、１２０℃で熱した。該溶液を室温まで冷却し、そして１６時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳ分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。該溶液をＮＨ4ＯＨ(ａｑ.)で失活した。残渣をメタノールで希釈した後に、無機固体をろ過した。該溶液を吸引下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１６を与えた。
【０１４７】
９.２  結果
構造１６の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
２-［２-(５-カルバモイル-ｌＨ-ベンズイミダゾール-２-イル)-フェニル]-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸アミド
MS m/z : 397 (M + 1).
【０１４８】
実施例１０
実施例１０は、本発明の化合物のアニリン・アミン成分を、複素環誘導体へと変換する一般的な方法を示す。一般的な方法は、スキーム１１を参照することにより理解される。
【化３０】
2005530763.tif 000032
【０１４９】
１０.１  化合物１８の調製
水素化ホウ素ナトリウム１０ｍｇを、２ｍＬの１：１メタノール/ＴＨＦ中における０.０８３ｍｍｏｌの１０、０.１ｍＬのＨ2ＳＯ4(ｃｏｎ)、０.１ｍＬの水、及び０.０５ｍＬの２,５ジメトキシテトラヒドロフランに添加した。溶液を３時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳ分析は、全ての開始材料が消費されたことを示した。次に溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を酢酸エチル中で溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3及び塩類溶液で洗浄した。粗製生成物を吸引下で濃縮し、そして、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製されて、化合物１８を与えた。
【０１５０】
１０.２  結果
構造１１の典型的な化合物の分析データーを以下に提供する。
{2-[2-(1H-ベンズイミダゾール-２-イル)-フェニル]-1H-ベンズイミダゾール-5-イル}-ピロリジン 
MS m/z : 380 (M + 1). 
【０１５１】
実施例１１ 
ｈＳＫチャネルに対する化合物活性の計測
低コンダクタンス、カルシウム活性化カリウム・チャネル、例えばＳＫ様チャネルを発現する細胞は、86ＲｂＣｌを含むメディウム中で培養することにより、86Ｒｂで標識された。標識に続いて、培養液を取り除き、そして細胞をＥＢＳＳで洗浄して、残存性の微量86Ｒｂ+を取り除いた。細胞を、薬剤(ＥＢＳＳ中に０.０１〜３０μＭ)と前もってインキュベーションし、そして86Ｒｂ+の流出は、細胞を、イオノマイシンなどのカルシウム・イオノフォアを添加されたＥＢＳＳ溶液に、連続した薬剤の存在下でさらすことにより刺激された。適切な流出期間の後、ＥＢＳＳ/イオノフォア溶液を細胞から取り除き、86Ｒｂ+の量を、チェレンコフ計測(Wallac Trilux)により決定した。細胞を次にSDS溶液で溶解し、そしてライセートの86Ｒｂ+量を決定した。86Ｒｂ+の流出割合を以下の式Ｉに従って計算した。
(ＥＢＳＳ中の86Ｒｂ+量/(ＥＢＳＳ中の86Ｒｂ+量＋ライセートの86Ｒｂ+量))×１００      (１)
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１Ａ】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｂ】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｃ】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｄ】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｅ】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
【図１Ｆ】図１は、本発明の代表的な化合物の構造を示す。
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【図１Ｆ】
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【国際調査報告】
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