(57)【要約】人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視するための診断法のための監視剤の製造のためのガスまたはガス前駆体の使用であって、更に前記監視剤が静脈内使用のために適合したガス状態の診断的に許容可能なガスであり、前記ガスが問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものであり、かつそのようにして検出可能であるような量で用いられる。特に好ましいガスは亜酸化窒素である。かかる診断法のための監視剤並びにかかる診断法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視するための診断法のための監視剤の製造のためのガスまたはガス前駆体の使用において、前記監視剤が静脈内使用に適合したガス状態の診断的に許容可能なガスであり、前記ガスが問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものであり、かつそのようにして検出可能であるような量で使用されることを特徴とする使用。
【請求項２】
前記心拍出量が心臓病、麻酔または集中管理と関連して監視されることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記ガスが亜酸化窒素であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記ガスが希ガス、好ましくはアルゴン、クリプトンまたはキセノンであることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記ガスが低級炭化水素、好ましくはエタン、エチレンまたはアセチレンであることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
前記ガスが六フッ化硫黄であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
前記ガス前駆体が液体であることを特徴とする請求項１または２に記載の使用。
【請求項８】
前記液体がフッ素化低級炭化水素または炭化水素誘導体、好ましくはセボフルラン（ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ）であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記ガスが右心房中に注入されることを特徴とする請求項１から８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視するための診断法のための監視剤において、それが静脈内使用のためのガス状態の診断的に許容可能なガスまたはガス前駆体であり、前記ガスが問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものであり、かつそのようにして検出可能であるような量で使用されることを特徴とする監視剤。
【請求項１１】
前記心拍出量が心臓病、麻酔または集中管理と関連して監視されることを特徴とする請求項１０に記載の監視剤。
【請求項１２】
前記ガスが請求項３から６のいずれか一つに規定されたガスであることを特徴とする請求項１０または１１に記載の監視剤。
【請求項１３】
前記ガス前駆体が請求項７または８に規定された液体であることを特徴とする請求項１０または１１に記載の監視剤。
【請求項１４】
前記静脈内使用が右心房中に注入されることを特徴とする請求項１０から１３のいずれか一つに記載の監視剤。
【請求項１５】
人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視する方法において、それが前記哺乳動物に請求項１０及び１２から１３のいずれか一つに規定されたような監視剤を静脈内投与すること及び前記哺乳動物から吐き出された呼気をその中のガスを検出するためのガス検出器により監視することを含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】
心臓病、麻酔または集中管理と関連した心拍出量を監視するために用いられることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ガスが定量的に検出されることを特徴とする請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記静脈内投与が右心房中への注入であることを特徴とする請求項１５から１７のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
技術分野
本発明は人間を含む哺乳動物の心拍出量を診断する分野内にある。より詳細には前記哺乳動物から吐き出される呼気を介して検出可能なマーカーとしてのガスまたはガス前駆体の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
心筋性能を決定するために心血管系を監視することは患者管理で最も重要なことである。かかる監視は普通患者の心拍数と血圧の測定で始まる。しかし、厳しい心障害を経験している患者の場合、心臓の作動についての追加の診断情報がしばしば緊急に必要である。
【０００３】
心臓の状態を検査する一つの重要なパラメーターは心拍出量（ＣＯ）である。なぜなら前記パラメーターは心臓の耐久力と関連しているからである。より詳細には“心拍出量”は一般的に単位時間当たりの循環系の全血液流の平均値として規定される。
【０００４】
今日、心拍出量の監視は主として血流指向カテーテル（Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚカテーテル）を用いる熱希釈技術により実施される。
【０００５】
しかし、かかる技術は侵襲性であり、例えば出血、律動異常または心停止の潜在危険が比較的高い。従って、その使用は利益が危険をはるかに上回る特別の臨床的状況に一般的に限られる。更に、前記技術は費用が掛り、複雑であり、高度に訓練された技術者を必要とする。
【０００６】
従って、非侵襲性技術に対する大きな要求がある。かかる技術の一例は心拍出量を監視するために超音波が用いられる技術である。かかる技術は例えばＵＳ特許４３１６３９１号に開示されている。しかし、前記技術は超音波的に像を造る微細泡の形成に基づいており、また非常に費用が掛り、特別に訓練された人間を必要とする。
【０００７】
別の技術がＫｌｏｃｋｅ  Ｆ．Ｊ．らの“六フッ化硫黄（ＳＦ６）の改良されたクロマトグラフ分析を用いる心拍出量の測定”、Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，３０巻、Ｎｏ１−２，９９−１０７頁に開示されている。前記技術は液体、例えば生理的食塩水中に溶解されたガスマーカーの使用に基づいており、その検出はガスクロマトグラフによりなされている。またこの技術は複雑で、訓練された人間を必要とする。
【０００８】
なお別の非侵襲性技術の特別の例はＷＯ  ００／４２９０８（＝ＥＰ  １１５２６８８）に開示された技術である。この技術はこの技術分野の背景技術の広範な調査を含み、それに対しても関連技術が参照させられる。しかし、前記文献に開示された技術と装置はかなり複雑であり、吸い込まれたかつ呼吸されたガスの測定に基づいている。
【０００９】
またＷＯ  ００／５３０８７（＝ＥＰ  １１５４７２０）が参照させられ、それは患者の心拍出量を決定するための方法と装置を開示する。インジケーターが血液中に注入されるけれども、この方法はインジケーター溶液と少なくとも一つのカテーテルの使用に基づいており、測定は患者の血液流中の前記インジケーターの値の変化に基づいてなされる。主として、この方法は熱希釈技術に基づいていると思われる。言い換えれば、その原理は本発明の背後の原理とは別のものであり、それはまた一般的に従来技術の方法がそうであるようにかなり複雑である。
【００１０】
発明の開示
本発明はガスを哺乳動物に静脈注射により投与したとき前記ガスが前記哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であり、かつ直接または間接的に、問題の哺乳動物の心拍出量（ＣＯ）に関係することを見出したことに主として基づいている。言い換えれば、ガスは右心室と肺との間の血液の輸送に対するマーカーとして用いられる。従って、経過時間に渡って前記哺乳動物から吐き出された呼気中のガスの濃度を測定することにより、心拍出量が見出された濃度のパターンを介して監視されることができる。
【００１１】
例えば亜酸化窒素が検出可能なマーカーとしてこの方法における前記ガスとして用いられるとき、それが既に少ない量であっても迅速に検出されることができる。言い換えれば、本発明は迅速でかつ非侵襲性であり、患者に対して如何なる不快さも起こさない新しい監視技術の使用を可能とする。
【００１２】
それに加えて、新技術は、例えば高度に有能なまたは訓練された人間によるどのような視覚的決定も必要としないであろうから、非常に簡単でかつ安価である。血液サンプリングまたは他の多少複雑な血液または流動測定も必要ではない。
【００１３】
それに加えて、例えば吐き出された亜酸化窒素の検出は非常に正確で、簡単なかつ現存する亜酸化窒素監視器であっても行うことができる。例えば、かかる監視器は麻酔機で入手可能であり、これらの監視器はそれ自体で使用されまたはより正確な監視器に容易に変換されることができる。監視はまた自動化されることができる。
【００１４】
この発明は心臓学（心臓病）並びに麻酔（手術）及び集中管理における非常に悪い患者の管理に関して極めて重要である。特に患者が麻酔を掛けられ、機械的に換気されている場合に本発明は現行の主要な日常的手術に対し非常に簡単な技術を適合可能とする。
【００１５】
この発明の他の目的または利点は以下の説明を読めば当業者には明らかであろう。
【００１６】
より詳細には、本発明の第一態様によれば、人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視するための診断法のための監視剤の製造のためのガスまたはガス前駆体の使用が提供され、そこでは前記監視剤は静脈内使用に適合したガス状の診断的に許容可能なガスであり、前記ガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるような性質のものでありかつそのように検出可能である量で使用される。
【００１７】
言い換えれば、哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能であるガスに加えて、この発明はガス前駆体、すなわち言及した診断法に関してかかるガスの源である物質、の使用にも適用可能である。
【００１８】
ガス及びガス前駆体の両者とも診断的に許容可能であるべきである。
【００１９】
ガス前駆体は好ましくは揮発性液体、すなわち比較的低温度で、例えば７０℃以下または４０℃または３０℃以下でさえ容易に蒸発させられる液体である。
【００２０】
このガスはかくして静脈内的に投与される。好ましくは注入は右心房中になされるが、また末梢静脈内に投与することもできる。
【００２１】
上述したように、本発明により監視剤として用いられるガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気中に検出可能である。従って、ガスは哺乳動物から吐き出された呼気中のその濃度が希望のガス監視器により検出可能であるような量で用いられるべきである。典型的にはこれは特に前記ガスとしてＮ２Ｏを用いるとき、ガスの０．１−１０ｍＬ、好ましくはその１−５ｍＬの使用を意味する。しかし、適正量は検出が用いられる検出装置に適合されるように当業者により容易に決定される。一般的にこれは１から２０００ｐｐｍの範囲の検出水準を目標とすることを意味するかもしれない。
【００２２】
一般的にガスまたはガス前駆体の特性は正確な数字で特定されることができないけれども、ガスまたはガス前駆体が診断的に許容可能であり、問題の哺乳動物から吐き出された呼気中で検出可能であるような性質のものである限り、過度の実験作業なしにガスまたはガス前駆体候補を選別することは当業者には容易であろう。この点のガイドラインは有用なガスまたはガス前駆体の以下の例から帰結される：
−  亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）：
−  希ガス、例えばアルゴン、クリプトン及びキセノン；
−  低級炭化水素、例えばエタン、エチレン及びアセチレン；
−  六フッ化硫黄（ＳＦ６）；及び
−  フッ素化低級炭化水素または炭化水素誘導体、例えばセボフルラン（ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ＝フルオロメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル）のような揮発性吸入麻酔薬。
亜酸化窒素が特に好ましい。
【００２３】
この発明の第二態様によれば、または別の方法で表されると、人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視するための診断法のための監視剤がまた提供され、それは静脈内使用のためのガス状態の診断的に許容可能なガスまたはガス前駆体であり、前記ガスは問題の哺乳動物から吐き出された呼気を介して検出可能なような性質のものであり、かつそのようにして検出可能な量で使用される。
【００２４】
前記監視剤の好適実施例に関して、上述の使用に関して提示されたそれらの好適実施例が参照させられる。従って、かかる好適実施例はまたそれ自身監視剤にも適用可能であろう。
【００２５】
この発明のなお別の態様は人間を含む哺乳動物の心拍出量を監視する方法により表され、それは前記哺乳動物に上に規定されたような監視剤を静脈内的に投与し、前記哺乳動物から吐き出された呼気をその中のガスを検出するためのガス検出器により監視することを含む。
【００２６】
この場合でもまた使用に関して上述した全ての好適実施例が適用可能である。
【００２７】
本発明に関して使用されるガス監視装置または検出器は他の関連で用いられる既知のガス検出器中から選択されまたはそれらから容易に修正されることができる。
【００２８】
しかし、検出に関しては、ガスが肺を通過するとき直接吐き出されないことを確実とするために好ましくは閉鎖回路が利用されるべきである。患者はガスが血液中に均一に分配される安定状態が得られるまで数分間の間吸い込みかつ吐き出すべきである。吸着剤、例えばソーダライムが二酸化炭素を吸着するために使用されることができ、幾らかの酸素ガスが低酸素症を阻止するために添加されることができる。
【００２９】
亜酸化窒素の場合、その平衡は典型的には２分以内に作り出される。
【００３０】
検出されたガスの水準は心拍出量に逆比例する。
【００３１】
理論は正常な速度で呼吸が起こるとき、マスバランス計算は実質的に全ての注入されたＮ２Ｏが呼吸により排除されることを示すことである。もし換気機能が低くまたは再呼吸が実施されるなら、ガスの濃度はそれが動脈血と等しくなるまで増える。更に注入されたガスは肺静脈血に入り、全身的循環に達する。末梢組織中のガスの負荷を避けるために安全平衡に達したとき操作は停止されるべきである。幾らかのガスの負荷は大きな問題とならないが、そのときは計算はベースラインとガスの安定状態濃度との間の差に基づくべきである。
【００３２】
操作は一般的に肺と呼吸回路をガスで満たす瞬時注入で開始され、それにより安定状態が達成される迄の必要時間を減らす。正確な瞬時投与は必要ではない。対照的にそれに続くガス投与は適切に制御されるべきである。
【００３３】
図面
添付図１は監視ガス（Ｎ２Ｏ）の静脈内注入後のガス濃度対時間を示すグラフであり；
図２は一匹のてんじくねずみに対する心拍出量対安定状態のＮ２Ｏの濃度のプロットであり；そして
図３は別のてんじくねずみに対する心拍出量対安定状態のＮ２Ｏの濃度のプロットである。
【００３４】
実施例
さてこの発明が以下の作用実施例により非限定方式で更に説明されるであろう。
【００３５】
純粋な亜酸化窒素が０．１−１．５ｍＬの瞬時投与でてんじくねずみに静脈内注射され、分当り同じガスの１ｍＬの投与が続けられた。ソーダライムの形のＣＯ２−吸着剤とこの系への少量の酸素添加（０．３Ｌ／分）を持つ閉鎖回路が利用された。
【００３６】
かくして、再呼吸システムを用いながら肺から吐き出された空気を介して亜酸化窒素が身体から除去される。吐き出された空気中の亜酸化窒素の連続測定により前記除去のパターンが得られる。安定状態は直ぐ達成され、前記安定状態は再呼吸システム中の濃度が最も小さなガス交換部、すなわち肺胞、のそれらに等しくなる瞬間を描く。肺胞中の亜酸化窒素の濃度は肺動脈中の亜酸化窒素濃度と平衡にある。
【００３７】
結果は初めに図１に示されており、それからＮ２Ｏの平衡は２分以内に達成されたことを見ることができる。図２と図３において上述の安定状態濃度対心拍出量を見ることができる。上述したように、Ｎ２Ｏの水準は心拍出量に逆比例する。すなわち、肺動脈中のＮ２Ｏ濃度が低い程、心拍出量は高い。
【００３８】
より詳細には、図２と３は熱希釈法により測定した心拍出量と、安定状態が達成された後のＮ２Ｏの濃度との間のプロットを示す。てんじくねずみ１と２に対し異なる投与割合とそれにより安定状態の異なるＮ２Ｏ濃度が使用された。心拍出量はてんじくねずみを循環血液量過多及び循環血液量減少とすることにより操作された。図における黒線はプロットされた測定の対数回帰解析を示す。
【００３９】
これから分かるように、Ｎ２Ｏの安定状態濃度と心拍出量の従来測定値の間に明らかな相関がある。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】監視ガス（Ｎ２Ｏ）の静脈内注入後のガス濃度対時間を示すグラフである。
【図２】一匹のてんじくねずみに対する心拍出量対安定状態のＮ２Ｏの濃度のプロットである。
【図３】別のてんじくねずみに対する心拍出量対安定状態のＮ２Ｏの濃度のプロットである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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