(57)【要約】本発明は、アナライトを含有する流体キャリブラントをパッケージ化するカートリッジに関する。カートリッジは、封止部材によって封止される開口を有する容器によって形成される。セプタムが、容器をキャリブラント区画と外方区画に分割する。アナライト検知部と、アナライトの濃度を計量又は決定する装置への操作接続を許容する接続部とを備えるプローブが設けられる。アナライト検知部がキャリブラント区画内に配置される一方、接続部が外方区画内に配置されるように、プローブは、セプタムを封止状態で貫通する。カートリッジの構造は、プローブの較正の容易さをもたらすと共に、プローブの較正におけるエラーの可能性を低下させる。本発明は、又、カートリッジを製造する方法と、本発明のカートリッジを使用してアナライト濃度を決定及び計量する装置を較正する方法とに関する。
2005539244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アナライトを含有する流体キャリブラントをパッケージ化するカートリッジにおいて、
開口を有するアナライト不透過性容器と、開口を封止する大略アナライト不透過性封止部材と、アナライト検出部と接続部を含むプローブと、所定のアナライト濃度を有する流体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と開口と連通する外方区画とに容器を分割するセプタムとを備え、又、プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置されると共に接続部が外方区画内に配置されるように、プローブが封止状態でセプタムを貫通するカートリッジ。
【請求項２】
プローブの接続部が、プローブをアナライトの濃度を計量又は決定する装置に操作接続させる請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項３】
キャリブラント区画をキャリブラントセルとアナライトセルに分割するアナライト透過性・液体不透過性膜を更に備え、又、キャリブラントが液体であり、更に、キャリブラントセルがキャリブラントを収容する一方、アナライトセルがアナライトを収容する請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項４】
アナライトが気体である請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項５】
気体がＣＯ２、ＣＯ、Ｏ２とＮＯから選択される請求項４に記載のカートリッジ。
【請求項６】
流体キャリブラントが液体を含む請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項７】
液体が水である請求項６に記載のカートリッジ。
【請求項８】
流体キャリブラントが、酸、塩基、塩と気体から選択される添加剤を含む請求項６に記載のカートリッジ。
【請求項９】
添加剤が緩衝化合物である請求項８に記載のカートリッジ。
【請求項１０】
緩衝化合物が、ホスフェート、カーボネートとバイカーボネートから選択される請求項９に記載のカートリッジ。
【請求項１１】
液体キャリブラントが有機化合物を含有する請求項６に記載のカートリッジ。
【請求項１２】
セプタムが、外方区画を大気条件に連続的にさらした後少なくとも約１分の時間の間キャリブラント内のアナライト濃度が所望範囲から逸脱することを防止するように選択された所定の透過性を有する請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１３】
前記時間が少なくとも約５分である請求項１２に記載のカートリッジ。
【請求項１４】
セプタムが穴あけ可能である請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１５】
セプタムがセルフシールである請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１６】
セプタムが弾性材料から成る請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１７】
弾性材料が、シリコーン、ウレタン、フッ素化重合体、ニトリルラバー、アルキレンラバー、ジェンラバー、その混合物と前記のもののいずれかの共重合体から成る群から選択される請求項１６に記載のカートリッジ。
【請求項１８】
キャリブラント区画内のアナライト濃度がカートリッジの内側と外側の圧力差により実質的に変化しないように、容器が十分に硬質である請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１９】
圧力差が約７６０トル以下である請求項１８に記載のカートリッジ。
【請求項２０】
圧力差が約７６トル以下である請求項１９に記載のカートリッジ。
【請求項２１】
容器が軟質である請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項２２】
封止部材が、キャップ、ふた、箔、ラミネート、カバー、プラグ、インサート、袋、セプタム、溶接と缶から成る群から選択される請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項２３】
外方区画が、キャリブラント区画内のアナライトと平衡するアナライトを収容する請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項２４】
装置が血液又は組織の分析用に構成された請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項２５】
セプタムが、プローブを容器に対して大略固定させる請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項２６】
アナライトに応答するセンサを更に備え、又、センサは、プローブ内に含まれ、プローブのアナライト検出部を介してキャリブラント区画と連通すると共に、プローブの接続部に操作接続される請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項２７】
１個以上の異なるアナライトに応答する少なくとも１個の追加のセンサを更に備える請求項２６に記載のカートリッジ。
【請求項２８】
アナライトを含有する流体キャリブラントをパッケージ化するカートリッジにおいて、
体積を規定すると共に開口を有するアナライト不透過性容器と、容器内でアナライトを含有する流体キャリブラントと、アナライト検出部、封止部と接続部を含むプローブとを備え、又、プローブのアナライト検出部が容器内に配置される一方、封止部が容器の開口を封止するように構成され、更に、開口がプローブの封止部により封止されている間にアナライトの濃度を計量又は決定する装置に、接続部がカートリッジの外でプローブを操作接続するカートリッジ。
【請求項２９】
流体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と開口と連通する外方区画とに体積を分割するアナライト透過性膜を更に備え、又、プローブは、アナライト透過性膜を貫通すると共に、プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置される請求項２８に記載のカートリッジ。
【請求項３０】
アナライトが気体である請求項２８に記載のカートリッジ。
【請求項３１】
プローブが、プローブのアナライト検出部を介してキャリブラント区画と連通するセンサを含み、又、センサが、プローブの接続部に操作接続される請求項２９に記載のカートリッジ。
【請求項３２】
アナライトを含有する流体キャリブラントをパッケージ化するカートリッジにおいて、
開口を有するアナライト不透過性容器と、開口を封止する用に構成された大略アナライト不透過性封止部材と、流体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と開口と連通する外方区画とに容器を分割する膜とを備え、又、アナライト検出部を有するプローブが、容器の開口を貫通すると共に膜を封止状態で挿通されて、プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置されるように構成されたカートリッジ。
【請求項３３】
キャリブラントとプローブを含むカートリッジを作製する方法において、
開口を有するアナライト不透過性容器を作製するステップ（ａ）と、キャリブラント区画が流体キャリブラントを収容する一方、外方区画が開口と連通するように、所定のアナライト透過性を有するセプタムによって容器をキャリブラント区画と外方区画に分割するステップ（ｂ）と、プローブがセプタムを封止状態で貫通するように、プローブを容器内に配置するステップ（ｃ）と、流体キャリブラントを所定のアナライト濃度で安定化するように、容器を充分な量のアナライトで充填するステップ（ｄ）と、開口を大略アナライト不透過性にするステップ（ｅ）とを備え、又、プローブは、アナライト検出部と接続部を有し、更に、アナライト検出部がキャリブラント区画内に配置される一方、接続部が外方区画内に配置されることを特徴とする方法。
【請求項３４】
ステップ（ａ）の後でステップ（ｅ）の前に、アナライト透過性・液体不透過性膜でキャリブラント区画をキャリブラントセルとアナライトセルに分割するステップを更に備え、又、キャリブラントセルが液体キャリブラントを収容する一方、アナライトセルがアナライトを収容する請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ステップ（ｄ）が、容器の漸増充填により実行される請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
アナライトが気体である請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
気体がＣＯ２、ＣＯ、Ｏ２とＮＯから選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
流体キャリブラントが液体を含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
液体が水である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
流体キャリブラントが、酸、塩基、塩と気体から選択される添加剤を含む請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
添加剤が緩衝化合物である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
緩衝化合物が、ホスフェート、カーボネートとバイカーボネートから選択される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
液体キャリブラントが有機化合物を含有する請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
所定の透過性が、外方区画を大気条件に連続的にさらした後少なくとも約１分間キャリブラント内のアナライト濃度が所望範囲から逸脱することを防止する請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
所定の透過性が、外方区画を大気条件に連続的にさらした後少なくとも約５分間キャリブラント内のアナライト濃度が所望範囲から逸脱することを防止する請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
セプタムが穴あけ可能である請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
セプタムがセルフシールである請求項３３に記載の方法。
【請求項４８】
セプタムが弾性材料から成る請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
弾性材料が、シリコーン、ウレタン、フッ素化重合体、ニトリルラバー、アルキレンラバー、ジェンラバー、その混合物と前記のもののいずれかの共重合体から成る群から選択される請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
カートリッジの体積がカートリッジの内側と外側の圧力差により実質的に変化しないように、容器が十分に硬質である請求項３３に記載の方法。
【請求項５１】
圧力差が約７６０トル以下である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
圧力差が約７６トル以下である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
容器が軟質である請求項３３に記載の方法。
【請求項５４】
封止部材が、キャップ、ふた、箔、ラミネート、カバー、プラグ、インサート、袋、セプタム、溶接と缶から成る群から選択される請求項３３に記載の方法。
【請求項５５】
外方区画が、キャリブラント区画内のアナライトと平衡するアナライトを収容する請求項３３に記載の方法。
【請求項５６】
キャリブラントが、患者内の組織との接触に適合するオスモル濃度を有する請求項３３に記載の方法。
【請求項５７】
セプタムが、プローブを容器に対して大略固定させる請求項３３に記載の方法。
【請求項５８】
プローブのアナライト検出部を介してキャリブラント区画と連通すると共にプローブの接続部に操作接続されるセンサを、プローブが含む請求項３３に記載の方法。
【請求項５９】
プローブが、異なるアナライトに応答する追加のセンサを更に含む請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１のカートリッジと共に使用してアナライトの濃度を計量又は決定する装置を較正する方法において、
請求項１のカートリッジを提供するステップ（ａ）と、封止部材を取外すステップ（ｂ）と、アナライトの濃度を計量又は決定するために較正を必要とする装置にプローブのアナライト検出部を接続するステップ（ｃ）と、アナライト濃度が所望の濃度範囲から逸脱する前に流体キャリブラント内の所定アナライト濃度から装置を較正するステップ（ｄ）とを備える方法。
【請求項６１】
ステップ（ａ）に提供されるカートリッジが、アナライトに応答するセンサを備え、又、センサは、プローブ内に含まれ、プローブのアナライト検出部を介してキャリブラント区画と連通すると共に、プローブの接続部に操作接続され、更に、ステップ（ｃ）が、センサと装置の間の操作接続をもたらす請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ステップ（ｂ）の後でステップ（ｃ）の前に、装置に操作接続されたセンサをプローブに挿入して、センサが、プローブのアナライト検出部を介してキャリブラント区画と連通するステップ（ｂ’）を更に備える請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
請求項２８のカートリッジと共に使用してアナライトの濃度を計量又は決定する装置を較正する方法において、
請求項２８のカートリッジを提供するステップ（ａ）と、アナライトの濃度を計量又は決定するために較正を必要とする装置にプローブのアナライト検出部を接続するステップ（ｂ）と、流体キャリブラント内の所定アナライト濃度から装置を較正するステップ（ｃ）とを備える方法。
【請求項６４】
請求項２６のカートリッジと共に使用してアナライトの濃度を計量又は決定する装置を較正する方法において、
請求項２６のカートリッジを提供するステップ（ａ）と、封止部材を取外すステップ（ｂ）と、アナライト検出部を有するプローブが、容器の開口を貫通すると共に膜に挿通されるように、プローブを挿入して、プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置されると共に、アナライトの濃度を計量又は決定するために較正を必要とする装置にプローブが操作接続されるステップ（ｃ）と、アナライト濃度が所望の濃度範囲から逸脱する前に流体キャリブラント内の所定アナライト濃度から装置を較正するステップ（ｄ）とを備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、プローブを流体キャリブラント内にパッケージ化することに関する。より詳しくは、本発明は、アナライトの応答するセンサ、プローブとアナライトを含有する流体キャリブラントを含むカートリッジに関する。
【背景技術】
【０００２】
アナライト検出に関係するセンサ及び他の装置は、アナライト濃度の計量精度を確保するために、しばしば較正を必要とする。いくつかの例では、既知量のアナライトを含有する１個以上のキャリブラントが用いられ、そのキャリブラントにさらすことにより装置を較正する。キャリブラントが確立された基準に合致することを確実にするために、キャリブラントは、一般に、厳密な制御下で容易される。厳密な制御は、溶媒和された気体状アナライトを含有する液体キャリブラントに対して特に必要である。何故なら、このようなキャリブラントは容易するのが困難だからである。更に、このようなキャリブラントは、通常の条件下で相対的に短い保存寿命を有する。従って、長い保存寿命を有する、即ち、長期間に渡って化学的にも物理的にも安定したキャリブラントの容易に作られるパッケージの必要性がある。
【０００３】
典型的に、溶媒和された気体状アナライトを含有する液体キャリブラントは、容易中にアナライト濃度が基準から逸脱するのを防止するように、制御された大気下で作製されなければならない。作製プロセスは技術的に複雑であるので、これは、熟練した仕事と高価な特別の機器を必要とすると共に、不確実な結果を伴う。例えば、血液ガス分析用装置又は他の医療機器は、特定の水素イオン濃度（ｐＨ）、溶解酸素分圧（ｐＯ２）と二酸化炭素分圧（ｐＣＯ２）を有するキャリブラントをしばしば必要とする。よって、キャリブラントを、所望の分圧で適当なアナライトガスを含有する大気下で作製及びパッケージ化しなければならない。更に、信頼できるデータを機器から得るために、キャリブラントのｐＨ、ｐＯ２とｐＣＯ２値が、パッケージ化後と輸送及び保管の間に特定の非常に狭い範囲内に維持されることが重要である。更に、多くのキャリブラントが、マックスウェル（Maxwell）の米国特許第４，８３０，０１３号に記載されている内在動脈カテーテルやキムバル（Kimball）等の米国特許第５，９７６，０８５号に記載されているベッドサイド血液化学分析用のパラコーポリアル（paracorporeal）システム等を用いる生体内又は現場の用途に使用されるので、キャリブラントは、生物学的適合性を有すると共に、無菌条件下で作製しなければならず、流体の無菌性は輸送及び保管中に維持されなければならない。
【０００４】
ガラスアンプルと他の硬質容器が、典型的に、無菌性を維持すると共にパッケージ化されたキャリブラントの劣化を防止する十分な強度を示すので、キャリブラントを収容するのに用いられてきた。しかしながら、ガラスアンプルの使用は多くの欠陥を伴う。このようなアンプルを封止するのに高温を伴うので、その製造には専用のガラス製造機が典型的に必要となる。使用において、アンプルに収容されたキャリブラントは、アンプルを破断することによってアクセスされる。ガラスが破断されるどの場合と同様に、ガラス破片が安全上の問題となるので、技術者は、アンプルを制御状態で破断するように適当に訓練されなければならない。別の欠点は、使用済みアンプルは、特殊な処理手順を必要とする危険な廃棄物になることである。
【０００５】
多くの特許が、キャリブラントを軟質容器内にパッケージ化することを記載する。例えば、小松等の米国特許第３，８９２，０８５号は、軟質シート材料のラミネートから成る軟質封止パッケージを作製するプロセスを記載する。内方層は、ポリアミド等のヒートシール性樹脂から成る。外方層は、ポリエステルフィルム等の耐熱性樹脂から成る。金属箔が、内方層と外方層の間に挟まれる。更に、ソレンセン（Sorensen）等の米国特許第４，１１６、３３６号が、溶解したＯ２及び／又はＣＯ２を有する流体を収容する軟質気密パッケージの使用を記載する。流体は、血液ガス測定装置の較正又は品質管理監視に使用される。軟質容器は、プラスチック積層金属箔、例えば、アルミニウムである。金属箔の外面は、引っ掻き等を防止するようにポリエステルフィルム等プラスチック箔を積層する。金属箔の内面は、ポリ塩化ビニリデン又はポリエチレンテレフタレート等の低い気体透過性と良好な溶接性を有するプラスチックを積層する。内方パッケージは、無菌バリアとして働く外方パウチ内に次に封止される。外方パウチは、例えば、基準流体を輸送するための保管媒体として使用されるタイベック(Tyvek)（商品名）で裏打ちされた高分子材料である。しかしながら、この型式の軟質パッケージは多くの欠陥をかかえる。気体の溶解した流体が、いわゆる「気密」軟質パッケージ内に収容される時、その流体は、パッケージ内の溶解気体の遅い拡散により、溶解気体を失いがちであるので、限られた保存寿命を有する。
【０００６】
上記問題点を解消するために、キムバル等の米国特許第５，６９０，２１５号は、アナライト、即ち、流体中の溶解気体の分圧を維持する装置と関連する使用方法を記載し、その装置は、第２の封止・気体不透過性パウチ内にキャリブラントを収容する第１の封止・気体不透過性パウチを備える。パウチ間の空間は、キャリブラントに含まれるアナライトと同じ分圧で気体を含有する大気で充満させられる。この充満された大気は、単に第１のパウチを第２のパウチ内に格納することにより得られるよりも大きな程度まで、流体の保存寿命を延長する。
【０００７】
しかしながら、軟質パウチは、固有の限界を有する、即ち、パッケージの全体形状を変更するとパッケージ内の体積を変動し得る。その結果、もしいくらかの溶解気体がこのような軟質パウチ内に存在するならば、その中の気体圧力は、外部空気圧に応じて、又は、通常の取扱いによるパウチの変形により、容易に変化するだろう。このような圧力変化は、エラーの起こり易い較正手順に帰結する。よって、この欠点をかかえない気体状アナライトを含有するパッケージ化キャリブラントの必要性がある。
【０００８】
アナライト検出に関する別の問題は、プローブ又はセンサの汚染を含む。汚染は、生体内のアナライト検出が望ましい時に特に問題となる。たとえ予備パッケージ化されたキャリブラントが無菌であっても、生体内検出用のアナライト検出装置の複数使用プローブ又はセンサは、各使用前に殺菌しなければならない。研究員と違って、病院職員は、殺菌手順を行うように典型的に訓練されていない。更に、殺菌は、時間がかかると共に、プローブが、殺菌条件に耐え得るように形成する必要がある。次に、これらの制限は、複数使用のプローブ又はセンサを使用する生体内アナライト検出の費用を増大すると共に利点を損なう。
【０００９】
汚染の問題は、無菌の使い捨て式プローブ又は複数使用プローブを無菌キャリブラントで覆う無菌の使い捨て式シースを使用することにより、解決できる。しかしながら、キャリブラントがこのような使い捨て式のシース又はプローブとは別個にパッケージ化される時、潜在的な較正エラー源が導入される。アナライト検出に使用する前の使い捨て部品の汚染を防止するために、例えば、追加の取扱い予防策を取らねばならない。このような予防策の一つが、キャリブラントで較正する前に使い捨て部品を汚染する可能性を減少するために、使い捨て部品を長期間に渡って開放大気にさらすことを避けることを含む。更に、キャリブラントと使い捨て式のプローブ又はシースの別個のパッケージ化は、棚卸し事項を複雑化しがちであり、キャリブラント又はシースあるいはプローブの過剰が無いことを確実にするために、より大きな保管スペースと正確なカウントを必要とする。
【００１０】
センサとキャリブラントを単一のユニット内に一緒にパッケージ化するカートリッジが、業界で知られている。典型的に、このようなカートリッジは、潜在的な汚染問題を解消するために用いられる。しかしながら、このようなカートリッジの構造は改良されるかもしれない。例えば、このようなカートリッジは、典型的に、センサ較正の正確さを確保するために、ユーザーが一連の複雑な手続きを行う必要がある。これは、潜在的なエラー源となる。更に、一旦既知のカートリッジが開放されると、センサは直ちに較正されなければならない。ユーザーのためらいは、較正精度の妥協につながる。
【００１１】
従って、業界において、アナライトを含有する流体キャリブラントで使い捨てプローブをパッケージ化すると共に、較正に関するエラーの可能性を減らすように構成されたキャリブラントの必要性がある。又、ユーザーによる干渉無しに較正をする手順により、プローブと流体キャリブラントを収容するカートリッジの使用の容易さを改良する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の主要目的は、使い捨てプローブと流体キャリブラントを収納する便利で新規なカートリッジを提供することによって、業界の上記必要に対処することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、周囲大気圧に対して変動しない所定分圧で流体内に溶解した気体又は他のアナライトの濃度を維持するこのようなカートリッジを提供することである。
【００１４】
他の目的は、上記のカートリッジを製造する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の更に別の目的は、本発明のカートリッジを用いてアナライトの濃度を決定又は計量する装置を較正する方法を提供することである。
【００１６】
本発明の追加の目的、利点と新規な特徴は、部分的に、以下の説明に記載されると共に、部分的に、以下の記載を検討することにより当業者には明らかであり、又は、本発明の実施により認識されるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第１の実施の形態において、本発明は、アナライトを含有する流体キャリブラントをパッケージ化するカートリッジに関する。カートリッジは、開口を有するアナライト不透過性容器と、開口を封止する大略アナライト不透過性封止部材と、プローブと、セプタム途を備える。プローブは、アナライト検出部と接続部を有する。セプタムは、所定のアナライト濃度を有する流体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と開口と連通する外方区画とに容器を分割する。プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置されると共に接続部が外方区画内に配置されるように、プローブが封止状態でセプタムを貫通する。典型的に、プローブの接続部が、プローブをアナライトの濃度を計量又は決定する装置に操作接続させる。いくつかの例では、カートリッジは、キャリブラント区画をキャリブラントセルとアナライトセルに分割するアナライト透過性・液体不透過性膜を更に備え、又、キャリブラントセルが液体キャリブラントを収容する一方、アナライトセルがアナライトを収容する。
【００１８】
別の実施の形態において、本発明は、体積を規定すると共に開口を有するアナライト不透過性容器と、容器内でアナライトを含有する流体キャリブラントと、プローブとを含む、上記実施の形態に類似したカートリッジを提供する。プローブは、アナライト検出部、封止部と接続部を有する。又、プローブのアナライト検出部が容器内に配置される一方、封止部が容器の開口を封止するように構成される。更に、開口がプローブの封止部により封止されている間にアナライトの濃度を計量又は決定する装置に、接続部がカートリッジの外でプローブを操作接続する。典型的に、カートリッジは、又、流体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と開口と連通する外方区画とに体積を分割するアナライト透過性膜を含む。このような場合、プローブは、アナライト透過性膜を貫通すると共に、プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置される。
【００１９】
他の実施の形態においては、開口を有するアナライト不透過性容器と、開口を封止する用に構成された大略アナライト不透過性封止部材と、流体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と開口と連通する外方区画とに容器を分割する膜とを含むカートリッジが提供される。又、アナライト検出部を有するプローブが、容器の開口を貫通すると共に膜を封止状態で挿通されて、プローブのアナライト検出部がキャリブラント区画内に配置されるように、カートリッジが構成される。
【００２０】
上記カートリッジのいずれも、アナライトの濃度を計量又は決定する装置を較正するのに使用できる。よって、装置は血液又は組織の分析に適応される。同様に、上記カートリッジは、アナライトに応答する１個以上のセンサを含んでもよい。典型的に、センサは、プローブ内に含まれ、プローブのアナライト検出部を介してキャリブラント区画と連通すると共に、プローブの接続部に操作接続される。
【００２１】
他の態様では、本発明は、キャリブラントとプローブを含むカートリッジを作製する方法に関する。その方法は、開口を有するアナライト不透過性容器を作製することを伴う。キャリブラント区画が流体キャリブラントを収容する一方、外方区画が開口と連通するように、所定の気体透過性を有するセプタムが、容器をキャリブラント区画と外方区画に分割するために容器に挿入される。更に、プローブがセプタムを封止状態で貫通し、アナライト検出部がキャリブラント区画内に配置されると共に、接続部が外方区画内に配置されるように、アナライト検出部と接続部を有するプローブが容器内に配置される。流体キャリブラントを所定のアナライト濃度で安定化するように、容器が充分な量のアナライトで充填される。オプションとして、これは、容器の漸増充填により実行される。次に、開口が大略アナライト不透過性にされる。
【００２２】
カートリッジがさらされる温度、プローブ及び容器の形状とキャリブラントの成分及び濃度の正確な制御により、プローブの応答時間と性能を最適化することができる。
【００２３】
上記カートリッジのいずれに対しても、キャリブラント区画が、アナライト透過性膜でキャリブラントセルとアナライトセルに分割され、又、キャリブラントセルが流体キャリブラントを収容する一方、アナライトセルがアナライトを収容する。いくつかの例において、アナライトが、気体、例えば、ＣＯ２、ＣＯ、Ｏ２又はＮＯである。更に又は代わりとして、キャリブラントは、水又は緩衝水溶液等の液体を含有する。キャリブラントは、更に、酸、塩基、ホスフェート、カーボネート、バイカーボネート、有機化合物あるいは塩又はその組合せから選択される。
【００２４】
オプションとして、セプタムが、外方区画を大気条件に連続的にさらした後少なくとも約１分の時間の間キャリブラント内のアナライト濃度が所望範囲から逸脱することを防止するように選択された所定の透過性を有する。好ましくは、その時間は少なくとも約５分である。いくつかの例において、セプタムは、穴あけ可能及び／又はセルフシールである。セプタムは、シリコーン、ウレタン、フッ素化重合体、ニトリルラバー、アルキレンラバー、ジェンラバー、その混合物と前記のもののいずれかの共重合体等の弾性材料から成ってもよい。いくつかの例において、セプタムが、プローブを容器に対して大略固定させる。典型的に、外方区画が、キャリブラント区画内のアナライトと平衡するアナライトを収容する。
【００２５】
更なるオプションとして、キャリブラント区画内のアナライト濃度がカートリッジの内側と外側の圧力差により実質的に変化しないように、容器が十分に硬質である。カートリッジは、約７６０トルまでの圧力差に耐えられるように形成されるけれども、カートリッジは、通常、約７６トル以下の圧力差に出会う。代わりに、容器は軟質でもよい。
【００２６】
カートリッジは、以下のキャップ、ふた、箔、ラミネート、カバー、プラグ、インサート、袋、セプタム、溶接と缶の１個以上を使用することにより封止してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（定義と述語）
本発明の装置と方法を開示及び説明する前に、センサ設計、測定手法等は変化するので、本発明はこれらに限定されないことを理解すべきである。又、本願で使用する用語は、特定の実施の形態を説明する目的のために使用されているのであって、限定を意図していないことも理解すべきである。
【００２８】
明細書及び添付の請求項に使用されているように、もし文脈が別のように明示しなければ、単数形”ａ”、”ａｎ”と”ｔｈｅ”は単数及び複数の指示対象を含むことを注目すべきである。よって、例えば、”an analyte”への言及は、単一のアナライトとアナライトの組合せを含み、”a calibrant”への言及は、１個以上のキャリブラントを指し、”a connector”への言及は、単一のコネクタ又は複数のコネクタを含む等である。
【００２９】
本願で使用する用語「キャリブラント」は、アナライト又はアナライト等価物を所定割合で含有する物質、典型的には液体を指す。キャリブラントは、試料中のアナライトの濃度を計量又は決定する器具を較正する時に基準として使用される。キャリブラントは、典型的に水又は水溶液を含む。業界で公知であるか又は開発される緩衝液が、キャリブラントの成分又は全体として働く。更に、もし生体のアナライトの存在を検出又は生体のアナライトのレベルを計量するのに使用されるセンサ又は装置を較正するのにキャリブラントが用いられると、キャリブラントは、生体に対して生物学的適合することが好ましい。
【００３０】
本願で使用される用語「セプタム」は、軟質の穴あけ可能材料に限定されることを意図していない。むしろ、セプタムは、アナライト不透過性部材として記載される。この部材は、缶とセプタムの間を封止するＯリング等の小さな外方シールを備えて、硬質及び／又は固体である。ガスは、硬質セプタム上に配置されたＯリング又は他の穴あけ可能及び再封止自在の材料に穴をあける針で充填される。別のやり方として、セプタム又はアナライト不透過性部材は、缶とセプタムに密封状態で係合する軟質材料から作ってもよい。
【００３１】
本願で使用される用語「患者」は、アナライトに関する条件を有する又は有すると疑われる、又は、上記条件を受けやすい又は受けやすいかもしれない、又は、アナライト測定を必要とする哺乳類被験者、好ましくは人間被験者である。
【００３２】
本願で使用する用語「プローブ」は、管状、円筒状又はシース状を含むがこれらに限定されない任意の形状を有して、アナライト検出のために患者内に配置される固体部材を指す。プローブは、典型的にアナライト検出用の少なくとも１個のセンサを含むが、本発明のカートリッジの一部として包含される時はセンサを含んでも含まなくてもよい。
【００３３】
本願で使用される用語「密封状態で」は、２個の物体の間の接触により形成される界面が、２個の物体のより透過性あるのと同様にキャリブラント透過性又はキャリブラント伝導性を有しないような物体間の接触を指す。よって、例えば、「セプタムを密封状態で貫通するプローブ」によって形成される界面は、セプタムとプローブよりキャリブラント透過性又はキャリブラント伝導性を有しない。
【００３４】
本願で使用する用語「セプタム」は、体積を２個の領域に分割する隔壁である。容器内に容器壁によって規定される体積に対して、セプタムは、体積を２個の領域に分割するために壁に接触しても接触しなくてもよい。
【００３５】
（本発明の装置と方法）
本発明は、アナライトを含有する流体キャリブラントをパッケージ化するカートリッジに関する。カートリッジは、開口を有するアナライト不透過性容器で形成される。セプタムは、液体キャリブラントを収容するキャリブラント区画と、開口と流体連通する外方区画とに容器を分割するように働く。アナライト検出部と、プローブとアナライトの濃度を計量又は決定する装置の間を操作接続する接続部とを備えるプローブが中に配置されるように、容器が構成されている。このような装置は、例えば、装置によってなされるアナライト濃度の計量又は決定を示す表示手段を有してもよい。プローブは、アナライト検出部がキャリブラント区画内に配置される一方、接続部が外方区画内に配置されるように、セプタムを密封状態で貫通してもよい。いくつかの例では、アナライト検出部は、アナライト透過性・液体不透過性材料で形成されると共に、アナライトセンサを含んでもよい。大略アナライト不透過性の封止部材が、容器の開口を封止するために設けられる。カートリッジの構造は、アナライト検出に対してユーザーフレンドリで、殆ど目に見えないと共にエラーの無いプローブ較正を許容する。本発明は、又、上記カートリッジを製造する方法及びアナライト濃度を計量又は決定する装置を較正する時に上記カートリッジを使用する方法に関する。
【００３６】
本発明を図を参照して説明する。図は、尺度通りではなく、特に、ある寸法は、表示の明確化のために誇張されている。図１は、本発明の一実施の形態を断面図で概略的に描く。この実施の形態は、所定のアナライト濃度を含有する流体キャリブラント１２をパッケージ化するカートリッジ１０を提供する。大体硬質で円筒状且つアナライト不透過性である容器１４が、閉鎖端とその反対側の開放端１６を有する。容器は、アルミニウム、ニッケル、鋼、ガラス、セラミックス等を含むがこれらに限定されないどんな硬質でガス不透過性の材料から成ってもよい。代りに、容器は、金属箔、重合体フィルム、ラミネート等の軟質材料から成ってもよい。容器が硬質であるか軟質であるかに拘わらず、金属(例えば、アルミニウム）、セラミック（二酸化珪素）又は重合体（例えば、パリレン）の被覆物を用いてもよい。もし光がキャリブラントの組成又は容器内のいずれかの他の部品に対して望ましくない影響を有するならば、容器は不透明な材料から成ることが好ましい。更に、カートリッジに使用される全ての材料について、アナライト及び／又はキャリブラントに対する容器の吸収又は反応を考慮しなければならない。セプタム１８が、容器１４を閉鎖端側のキャリブラント区画２０と他端側の外方区画２２に分割する。キャリブラントが液体である時、オプションのアナライト透過性・液体不透過性膜２４を使用してもよい。図１に、キャリブラント区画２０をアナライトセル２６とキャリブラントセル２８に分割するこのような膜２４が描かれている。キャリブラントセル２８は、既知アナライト濃度のアナライトを有する流体キャリブラント１２を収容する。膜２４を介した効率的なアナライト拡散により、アナライトセル２６は、キャリブラントセル２８内に収容されるアナライトと平衡するアナライトを収容する。
【００３７】
センサ３２を含むプローブ３０が、セプタム１８を密封状態で貫通する。センサ３２は、固定的に装着されると共に、オプションとしてプローブ３０内に封止される。プローブ３０は、一般に、近位端３４と尖った遠位端３６を有するテーパ付き円筒又は円錐の形状である。センサ３２のアナライト検知部４０を含むアナライト検知領域３８が遠位端３６内に規定されている。アナライト検知領域３８が、尖った遠位端３６におけるオプションのアナライト透過性膜４２を介してキャリブラントセル２８と連通する。センサ３２は、プローブの軸心に沿って延在すると共にプローブの近位端３４においてセンサコネクタ４４として終結するオプションの光ファイバ３３を含み、センサコネクタ４４は、アナライトの濃度を計量又は決定する装置の部品を表す表示手段４６に操作接続される。相手カップリング４８が、近位端３４の一体部品として形成されて、表示手段４６の相補カップリング５０に係合することにより、プローブを固定及び相補カップリング５０に止着する。オプションの温度検知手段６６も設けられる。
【００３８】
プローブ３０は、力に応じて弾性変形する軟質材料から成ってもよい。本願と同じ発明者によって２００２年５月３１日に提出された「患者の組織内のアナライトの非侵襲性検出のための装置及び方法」と題する米国特許出願に開示されているように、このような変形は、患者の組織を大略漂白することなくプローブとセンサを患者の組織表面の近傍に固着させる。キャップ５２で形成された大略アナライト不透過性の封止部材が開口１６を封止する。封止部材は、複数キャップ、ふた箔、ラミネート、カバー、プラグ、インサート、袋及びセプタを含むがこれらに限定されない異なる形状に形成してもよい。更に、封止部材を、熱封止、クランピング、摩擦、接着、製缶、溶接及び業界で公知の他の方法等の異なる方法で開口上に固定してもよい。操作において、センサ３２は、アナライト検知領域３８に送られたアナライトの濃度を計量又は決定するように構成されている。
【００３９】
図１に示すように、表示手段４６は、相補カップリング５０を介してカートリッジのプローブに止着されるように構成されている。相補カップリングは、センサコネクタ４４が表示手段のセンサインターフェース５４に操作接続されるように、相手カップリング４８に着脱自在に係合すると共に、プローブを表示手段４６とプローブを固定するように構成されている。封止部材５２を取外すことにより、表示手段４６はプローブ３０をアクセスすることができる。センサ３２はキャリブラント１２にさらされているので、後で詳述するように、プローブが表示手段に操作接続される時、センサの較正が行われる。一旦較正が行われると、プローブは、キャリブラントセル２８内のキャリブラント１２との接触から物理的に分離されると共に容器１４から取外されて、センサ３２が、オプションのアナライト透過性膜４２を介して送られたアナライトを検出するように、患者の組織の近傍等の分析環境内に配置される。一旦使用されると、プローブは、処分又は更に使用するための殺菌及び再パッケージ化のために、表示手段から分離される。図示するように、センサはプローブの恒久的に固定された部分を表す。よって、もしプローブが使い捨て式ならば、センサも使い捨て式である。
【００４０】
図２は、本発明の別の実施の形態を断面図で概略的に描く。この実施の形態も、アナライトを含有する流体キャリブラント１２をパッケージ化するカートリッジ１０を提供する。このカートリッジは、図１のカートリッジに多くの点で類似している。例えば、カートリッジは、閉鎖端と反対端に開口１６を有する大体硬質で円筒状のアナライト不透過性容器１４で形成されている。このカートリッジの容器１４も、セプタム１８によって閉鎖端におけるキャリブラント区画２０と、反対端における外方区画２２とに分割される。アナライト透過性・液体不透過性膜２４が、キャリブラント区画２０をアナライトセル２６とキャリブラントセル２８に分割する。開放近位端３４と尖った遠位端３６を有するテーパ付き円筒又は円錐の形状であるプローブ３０が、セプタム１８を密封状態で貫通する。アナライト検知領域３８が、尖った遠位端におけるアナライト透過性膜４２を介してキャリブラントセルと連通する。しかしながら、図２のカートリッジは、プローブに恒久的に止着されるセンサを含まない。
【００４１】
図２に示すように、封止部材５２がカートリッジから取外されており、カートリッジは、アナライトの濃度を計量又は決定する装置への操作止着の準備ができている。装置は、表示手段４６に操作止着されるセンサ３２を備える。センサは、表示手段に対する遠位端にアナライト検知部４０を有する。表示手段は、プローブ３０の開放近位端３４に挿入できるように形成されている。一旦挿入されると、表示手段とプローブは摩擦的に係合して、表示手段がプローブに対して一時的に固定される。更に、センサがプローブに装入される時、センサのアナライト検知部分４０は、下に詳述するように、較正用に尖った遠位端におけるアナライト検知領域３８内に配置される。較正後に、表示手段４６とその止着されたプローブを、アナライト検出に使用される容器から取外してもよい。図示するように、装置は、又、オプションの温度検知手段６６を含む。
【００４２】
図１及び図２のいずれのカートリッジに対しても、オプションのアナライト透過性・液体不透過性膜４２は、重合材料から成ってもよい。明らかに、膜材料は、アナライト透過特性について選択される。更に、センサの迅速な応答のためにアナライトの十分に速い透過を確保するために、このような膜は、十分に薄い又はアナライト透過性を有することが望ましい。正確で迅速な較正を確保するために、キャリブラントセル２８がアナライト検知領域３８に比べて相対的に大きな体積を示すように、膜を配置すべきである。ひとつの適当な膜材料はシリコーン系重合体である。シリコーン重合体は、一般に、酸素等の気体アナライトに対して透過性を有するが、センサの性能に影響し得る液体水の透過を許容しない。アナライトに透過性を示すが水に対して大略不透過性である他の普通の重合体は、ポリテトラフルオロエチレンとポリヘキサフルオロプロピレン等のフルオロポリマー、ポリビニリデンとポリビニルクロライド等のハロゲン化重合体、ラテックスラバー等のエラストマーとポリエチレンとポリプロピレン等のポリアルカレンを含むが、これらに限定されない。この膜は、殆どのセンサに対してオプションであるが、下記のセベリングハウス（Severinghaus）センサ等の湿式センサ型に使用しなければならないことを注目すべきである。この膜は、センサがカートリッジ内にパッケージ化される場合に典型的に含まれる。
【００４３】
更に、図１及び図２のセプタム１８は、望ましい機械的及びアナライト移送性を示す弾性材料から成る。第１に、その材料は、セプタムがプローブを容器に対して大略固定する機械的性質を示すべきである。第２に、その材料は、外方区画が大気条件に連続的にさらされた時間の間にキャリブラント内のアナライト濃度が所望範囲から外れるのを防止するのに十分なアナライト不透過性を示すべきである。その時間は、センサの較正に十分でなければならない。このようにして、キャリブラント内のアナライト濃度は較正中に大略変化しない。
【００４４】
しかしながら、その材料は、特にアナライトが気体である時、少なくとも幾分アナライト透過性を有するのが好ましいことを注目すべきである。製造視点から、透過性は、外方区画２２に導入されたアナライトをセプタムを介して拡散させることにより、キャリブラントに、時間をかけて外方区画からアナライトを吸収させる。よって、セプタムによって２個の区画、即ち、純粋アナライトを含む外方区画とアナライトを含まないキャリブラント区画に分離されたどの閉鎖容器に対しても、平衡が７２時間以内に到達されるように、セプタムは、セプタムを介したアナライト拡散を行うべきである。好ましくは、平衡は２４時間以内に到達される。最適には、平衡は８時間以内に到達される。セプタム形成用の適当な材料の例は、シリコーン、ウレタン、フッ素化重合体、ニトリルラバー、アルキレンラバー、ジェンラバー、その混合物と上記のもののいずれかの共重合体を含む。いくつかの例では、ポリエチレン（高密度又は低密度）等の他の重合体とアクリル樹脂を使用してもよい。典型的なシリコーンセプタは、約１ｍｍから約３０ｍｍまで、好ましくは約５ｍｍから約２５ｍｍまで、最適には約１５ｍｍから約２５ｍｍまでの厚さを示す。
【００４５】
上記のカートリッジを含むがそのカートリッジに限定されない本発明のどのカートリッジに対しても、センサは、その感度又はアナライト濃度に対する応答に従って選択される。センサは、反応体との化学反応、電磁線の吸収又は放射、電磁線の発生又は変化又は上記のもののいずれかの組合せによりアナライト濃度に応答する。例えば、セベリングハウスＣＯ２センサは、センサ環境のｐＨの変化に応じて反応体との化学反応を検出することによって働く。特に、このようなセンサは、ＣＯ２に対して透過性を有すると共に炭素水素ナトリウム又は炭酸（Ｈ２ＣＯ３）溶液を環境から分離する膜を有する。装置内のｐＨセンサは、炭素水素ナトリウム溶液のｐＨを測定する。この型式の一例のＣＯ２センサがマイクロイレクトロード社（Microelectrode, Inc.）によって製造されている。
【００４６】
更に、多くの異なる型式の光センサを本発明の装置に用いてもよい。例えば、ＣＯ２に対する従来の測色及び蛍光測定光センサが業界で知られている。このようなセンサが、ミルズ（Mills）等の米国特許第５，４８０，６１１号に記載されているようなプラスチックフィルムＣＯ２センサに組込まれてきた。一般に、このようなＣＯ２センサは、異なるレベルのＣＯ２にさらされることにより水溶液に生じるｐＨの変化に依存すると共に、ｐＨ感受性染料を使用して、ｐＨの変化の程度、従って、ＣＯ２濃度の変化の定性的及び定量的測定をする。これらのセンサは、薄い水溶液内又は不活性サポートへの固定によりｐＨ感受性染料のカプセル封入を含む。オプションとして、これらのセンサは、必須の電磁線成分の送出と戻し用の光ファイバシステムを含む。
【００４７】
光ファイバシステムを用いるとき、センサは単一の光ファイバを含んでもよい。光ファイバ化学センサの構造、特性、機能と操作の詳細が、ベイル（Weil）等の米国特許第６，０７１，２３７号に列挙されているような各種の特許及び刊行物に見出される。このような光センサは、クラーク（Clark）等の米国特許第５，１１１，８１７号に記載されているように患者の動脈酸素飽和レベルを監視するのに使用されたり、アルデレーテ（Alderete）等の米国特許第５，７１４，１２１号に記載されているようにｐＣＯ２を監視するのに使用される。図１及び図２に示すように、例えばアナライトに応答する光センサ３２は、一端にアナライト検知部４０を、他端に表示手段４６と連通するコネクタ４４を有する単一の光ファイバ３４から成る。
【００４８】
アナライト検知部４０は、一般に蛍光染料と空気の無い適当なアナライト感受性指示薬成分を有する指示薬溶液を含む。蛍光染料の例は、限定無しに、フルオレセイン、カルボキシフルオレセイン、セミナフトロダフルオ、セミナフトフルオレセイン、ナフトフルオレセイン、８−ヒドロキシピレン、１，３，６−トリスルホン酸、３ナトリウム塩（ＨＰＴＳ）とジクロロフルオレセインを含み、特に、ＨＰＴＳが好ましい。操作において、所定波長の電磁線が、外部源（不図示）から光ファイバ３３を介して指向されて、アナライト濃度と平衡するアナライトにさらされるアナライト検知部４０内のカプセル封入指示薬組成に衝突する。電磁線及びアナライトとの相互作用の結果として、指示薬組成は、光ファイバ３３に沿って戻る蛍光を発する。蛍光の強度はアナライトの濃度に関係する。発せられた光は、コネクタ４４に運ばれて、表示手段４０によって示されるように検出及びアナライト濃度値に電子的に変換される。しかしながら、全てのセベリングハウスｐＣＯ２センサと同様に、この型式のセンサは、指示薬組成が上述したように赤外線センサが必要とする特定の湿分レベルに維持されることを要しない。よって、アナライト透過性・液体不透過性膜４２がセベリングハウスセンサに対して必要である。
【００４９】
セベリングハウスセンサの代わりとして、好ましい実施の形態のプローブは、非分散赤外線（ＮＤＩＲ）技術を用いる赤外線センサを含む。このようなセンサの一例が、サルツマン（Salzman）等の米国特許第５，４２３，３２０号に記載されている。この特許は、第１の赤外光伝送光ファイバに連結された赤外光源を記載する。赤外光は、光源から第１の光ファイバを介して、分析すべきアナライトを含むセンサのアナライト検知領域に伝送される。その領域内の赤外線リフレクタが、第１の光ファイバから発せられた赤外光を、赤外線検出器に連結された第２の光ファイバに指向させる前に、光はアナライトと相互作用する。別のやり方として、もし光スプリッタ手段が、発せられたエネルギを励起エネルギと分離するように配設されているならば、単一の光ファイバを使用することができる。検出器によって検出された信号は、既知の較正レベルによって発生される信号と比較されて、検出領域内のアナライトのレベルを示す出力を発生する。酸素、二酸化炭素と他の気体を、一般に、ＮＤＩＲ手法で測定することができる。いくつかの気体は他の気体の存在によって影響され、補償を必要とするかもしれない。
【００５０】
サルツマン等は、ｐＣＯ２とｐＯ２が、セベリングハウス電極に基づくＣＯ２センサとクラーク電極ｐＯ２センサを夫々使用して測定できることを記載し、これらのセンサの各々は本発明でも使用することができる。セベリングハウス電極が赤外線センサの代わりに使用される場合、電気信号線が光ファイバの代わりに使用され、又、外部電気信号発生器が赤外光源の代わりに使用される。各種のセベリングハウスセンサの構造と限定は業界で知られており、その一例が、ブレック（Vurek）等の「光ファイバＰＣＯ２センサ」（１９８３）、バイオメディカルエンジニアリング年報、２：４９９−５１０に記載されている。例えば、セベリングハウスセンサは、アナライトの正確な検出又は計量のために特定の湿分レベルを必要とするから、単にオプションであって、好ましい型式のセンサーではない。
【００５１】
よって、任意の個数のセンサ、又はその組合せを、本発明のカートリッジに含めてもよい。上記のものに加えて、センサを、飽和センサ又は電気化学センサとして構成してもよい。同様に、キャリブラントが、試料中のアナライトの濃度を計量又は決定する装置又は測定システムを較正する基準として使用されるので、キャリブラントは、センサが検出するように選択されるアナライトに従って選択される。アナライトは気体、例えば、ＣＯ２、ＣＯ、Ｏ２、アルゴン、ヘリウム又はＮＯでよい。更に、又は、代わりに、アナライトは非気体状態で存在してもよい。よって、キャリブラントは、その存在が生理的流体、例えば、グルコース、カリウム、カルシウム、ＮＡＤ（Ｈ）ＦＡＤ、ＡＴＰ、ＡＤＰ等において評価するのに望ましい水素イオン又他の生物学的アナライトを含むかもしれない。典型的に、キャリブラントは、水と、オプションとして、酸、塩基、ホスフェート、カーボネート、バイカーボネート、有機化合物、塩又はフルオロカーボン系合成緩衝剤から選択される添加剤とを含む。キャリブラントの組成とキャリブラントを作製する方法は、業界でよく知られている。このような組成は、例えば、ピーターセン（Petersen）の米国特許第３，３８０，９２９号、ウイルフォア（Wilfore）等の米国特許第３，６８１，２５５号とソレンセン（Sorensen）等の米国特許第４，１１６，３３６号に記載されている。
【００５２】
本発明のカートリッジが較正を容易にする例として、図１のカートリッジを使用した較正を以下に説明する。全容器中のアナライト濃度が平衡するように、封止カートリッジが設けられる。更に、上記したように、表示手段が設けられる。表示手段は、プローブの相手カップリングに操作接続される一体相補カップリングを備えている。封止部材がカートリッジから取外される時、表示手段は、カートリッジの容器内でプローブとの操作接続のアクセスを付与される。相補カップリング５０がプローブの相手カップリング４８に係合する時、表示手段４６はカートリッジのプローブ３０に止着される。その結果、プローブ３０は表示手段４６に対して固定されると共に、センサコネクタ４４は、表示手段のセンサインターフェース５４に操作接続される。表示手段４６による所定波長の光の発生により、光ファイバ３３は、その光をアナライト検知部４０の方へ指向させる。アナライトがアナライト検知部におけるカプセル内の指示薬組成内に存在する時、カプセルは、アナライト濃度に対応する強度の蛍光を発し、発せられたその光は、ファイバ３３に沿って戻って、表示手段４６によって検出される。プローブの透過性部分は、プローブの内部をキャリブラントとアナライト連通させるので、センサをプローブに挿入する時に、プローブ内の大気は、アナライトに対してアナライト自身と大略同じ分圧を有する。
【００５３】
図１のセンサを較正するために、所定波長の光が、表示手段から光ファイバ３３を介して指向されて、キャリブラント内のアナライト濃度と平衡するアナライトにさらされる指示薬組成に衝突する。光及びアナライトとの相互作用により、指示薬組成は、ファイバ３３を沿って戻る蛍光を発する。蛍光の強度は、キャリブラント内のアナライト濃度に関係する。発せられた光は、光ファイバ３３に沿って表示手段に進行し、そこで、検出されて更なるアナライト濃度の読みのための基準として働く。典型的に、この較正手順は、１秒未満から数秒間までで迅速に発生する。その結果、ユーザーは、較正が発生したことに気付かず、較正は、ユーザーに基本的に目に見えない。
【００５４】
一旦較正されると、プローブは容器から取外されて使用の準備ができている。プローブの透過性膜は、アナライト検出が望ましい領域の近傍に配置される。
【００５５】
上記説明から、当業者は、本発明のカートリッジのいずれかを使用してプローブの較正を行うことができるはずである。更に、図１と図２のカートリッジのいずれに対しても、キャリブラント内のアナライト濃度が開放大気にさらされることより変化する前に、較正を行わねばならない。セプタムがキャリブラントセルへの又はキャリブラントセルからのアナライトの拡散を遅らせる間に、アナライト濃度は、十分な時間が与えられると、結局はキャリブラントを意図する目的に無用にする程度まで逸脱する。よって、カートリッジを開いた後少なくとも１分間は較正を行うことができるように、キャリブラントセル内のアナライト濃度は所定濃度範囲から逸脱すべきではない。好ましくは、カートリッジは、少なくとも５分間は正確な較正を許容する。最適には、カートリッジは、カートリッジを開いた後少なくとも３０分間は正確な較正を許容する。
【００５６】
図３は、カートリッジ内のキャリブラントを最初に外部大気にさらさずに、表示手段をプローブに操作接続できるカートリッジを断面図で概略的に示す。この実施の形態では、カートリッジ１０は、アナライトを含有する流体キャリブラント１２をパッケージ化するように設けられている。このカートリッジは、閉鎖端と他端に開口１６を有する大体硬質で、円筒状のアナライト不透過性の容器１４で形成されている。容器の体積は、アナライト透過性・液体不透過性膜で形成されるセプタム１８によって、アナライトセル２６とキャリブラントセル２８に分割される。近位端３４と尖った遠位端３６を有するテーパ付き円筒又は円錐の形状を有するプローブが、カートリッジ１０内に配置される。プローブ内のアナライト検知領域３８が、尖った遠位端におけるオプションのアナライト透過性膜４２を介してキャリブラントセルと連通する。このプローブのセンサ３２は、しかしながら、上述したように赤外線センサであって、夫々を３３と３５で指す２本の光ファイバを含む。これらの光ファイバは、大体プローブの長さに沿って延在すると共に、表示手段に操作接続されるセンサコネクタ４４を形成するように、プローブの近位端において終結する。更に、リフレクタ５６が、一方のファイバから他方のファイバに出る電磁線を再指向するように、アナライト検知領域３８内に配置される。図示するように、封止部材５２は、プローブに恒久的に止着されるか又はプローブの一体部品である。よって、センサコネクタ４４は、容器１０の外に配置されることにより、容器を開くように封止部材を取外さずにセンサを表示手段に接続することを可能にする。
【００５７】
操作において、表示手段４６のセンサインターフェース５４は、電磁線を表示手段とセンサの間で伝送できるように、較正のためにプローブ３０のセンサコネクタ４４に操作接続される。赤外光等の電磁線が、表示手段４６から２本の光ファイバの一方を介して、測定すべきアナライトを含むプローブ３０のアナライト検知領域３８に発生及び伝送される。アナライト検知領域３８内の赤外線リフレクタ５６が、光ファイバから発せられた赤外線を他方の光ファイバに指向して表示手段４６に戻す前に、電磁線はアナライトと相互作用する。戻り信号は、表示手段４６によって検出及び測定される。更に、戻り信号は、最初に発生された信号と比較される。アナライト検知領域３８は、キャリブラントと平衡する既知濃度のアナライトを含むので、その信号は、後の測定値と比較される基準として使用される。較正が完了した時、プローブは、容器から取外されて、アナライト検出の準備ができている。
【００５８】
ある例では、センサは、センサ又はアナライトの温度に応じて、アナライトに対して異なる応答をする。よって、検出器からの信号の妥当な分析を確保するために、センサの温度を決定及び考慮しなければならない。温度は、熱電対、抵抗熱装置又は他の熱センサ等の温度検知手段を使用して測定してもよい。このような温度検知手段は、センサの温度を測定するために、恒久的に又は別な風に表示手段又はプローブに止着される。いずれの場合でも、熱電対は、アナライト検知領域内の温度を測定するように構成されている。表示手段は、熱電対をプローブの開口に挿入できると共に、センサのコネクタに操作接続できるように、形成される。一旦接続されると、表示手段は、熱電対によって測定される温度に対して調整されるアナライトの濃度を示す。プローブとオプションのセンサが患者の身体状態の広範な評価の一部として用いてもよいので、熱電対の包含は、この評価に対する独立した貢献という追加の利益を生む。
【００５９】
又、カートリッジ自身は、カートリッジ温度の変化がもたらす潜在的な悪影響を低減するように構成されている。例えば、ユーザーが、プローブ較正を実行するためにカートリッジを保持する時、ユーザーの手からの熱がカートリッジの全体温度を上げるかもしれない。よって、図１及び図２に示すように、本発明のカートリッジは、カートリッジ内のキャリブラントとアナライトに対する伝熱を遅らせるように、外部断熱層７０を含んでもよい。熱的安定性に影響する他の要因は、カートリッジに関する材料の間隔と熱容量を含む。典型的に、液体と固体は気体より高い熱容量を有する。よって、カートリッジの熱的安定性を増すために、カートリッジは、気体に対する液体及び／又は固体の高い質量比を有することが好ましい。
【００６０】
図４は、カートリッジ内のキャリブラントを最初に外部大気にさらさずに、表示手段をプローブに操作接続できる、図３に描くのと類似したカートリッジを描く。しかしながら、縦孔６０が、プローブの近位端３４における開口６２から延在すると共に、プローブ３０の遠位端６４におけるアナライト検知領域３８の近傍で終結する。又、センサインターフェース５４と、表示手段４６から延在する熱電対６６とを有する表示手段４６が図示されている。熱電対６６は、表示手段４６に恒久的に又は着脱自在に固定される使い捨ての又は再使用可能なユニットを表してもよい。
【００６１】
操作において、熱電対６６は孔６０に挿入されて、表示手段４６のセンサインターフェース５４は、較正のためにプローブ３０のセンサコネクタ４４に操作接続される。前記と同様に、赤外線が、表示手段４６から２本の光ファイバの一方を介して、測定すべきアナライトを含むプローブ３０のアナライト検知領域３８に発生及び伝送される。アナライト検知領域３８内の赤外線リフレクタ５６が、光ファイバから発せられた電磁線を他方の光ファイバに指向して表示手段４６に戻す前に、電磁線はアナライトと相互作用する。表示手段４６によって検出された信号は、最初に発生された信号と比較される。アナライト検知領域は、所定濃度でキャリブラントと平衡するアナライトを含むので、その信号は、後の測定値と比較される基準として使用される。較正が完了した時、プローブは、容器から取外されて、アナライト検出の準備ができている。熱電対６６によって検出された温度は、較正、測定又はその両方の一部として使用してもよい。
【００６２】
プローブとセンサの構造の事項に応じて、１点、２点又は多点較正方法を実行してもよい。例えば、血液ガスモニタの分野では、蛍光光センサが、血液ｐＨ、ｐＣＯ２とｐＯ２の測定に使用されて、標準バイカーボネート（ＨＣＯ３）、塩基過剰（ＢＥ）とパーセント酸素飽和（ＳａＯ２）を計算することができる。このようなセンサは、例えば、数百個の程度の複数の血液ガス試料を比較的長時間、例えば、７２時間測定することができる使い捨てのユニットとして構成してもよい。更に、１個以上の温度センサと１個以上の光ファイバセンサを使用してもよい。例えば、ｐＨ、ｐＣＯ２とｐＯ２の検出のために選択された蛍光指示薬染料を各々が含む３個の光ファイバセンサが使用される時、指示薬染料は、モニタによって発生されて光ファイバによって染料に送出される励起エネルギを吸収する。次に、染料は、より長い波長のエネルギを発し、そのエネルギは、同じファイバ内を測定装置に戻る。各センサは、異なるアナライト感度を有する２個の信号を発する。２個の信号は、共通モード外乱を補償するように、レシオメータ式測定法において用いられる。使い捨てのセンサは、単一の２点較正の後７２時間に渡り血液試料を測定することができる。
【００６３】
較正は、例えば、生理的流体内のアナライトの特性に応答する較正されたセンサの使用を含む。較正されたセンサは、基準試料にさらされることにより、センサ応答をする。センサ応答から、組成値が基準試料中のアナライトに対して計算される。アナライトについて計算された組成値が、基準試料中のアナライトの既知濃度と比較される。オプションとして、これが追加のセンサ及び／又は基準試料で繰返される。較正手法のより詳細な説明が、ファーロング（Furlong）の米国特許第５，６７２，５１５号とキムバル（Kimball）等の米国特許第５，６９７，３６６号になされている。
【００６４】
一般に、カートリッジの体積がカートリッジの内側と外側の間の圧力差により大略変化しないように、本発明のカートリッジの容器が充分に硬質であることが好ましい。しかしながら、いくつかの例では、軟質の容器を代わりに用いてもよい。このような軟質容器は、硬質容器より低コストとなると共に、パッケージ化を容易にする。上記の硬質容器と同様に、軟質容器も、又、大略アナライト不透過性でなければならない。このような軟質パッケージ化技術が、一般に、キムバル等の米国特許第５，６９０，２１５号に記載されている。この特許は、流体に所定分圧で溶解している気体の体積を維持する封止された、気体不透過性の第１パウチを含む装置を開示する。このような軟質パウチは、本発明のカートリッジ用のアナライト不透過性容器として働く。この特許に開示されるパウチは、少なくとも１個が気体不透過性である層のラミネートで形成されているので、溶接、接着、クランプ、クリップ又はパウチを閉鎖する他のいずれかの型式のシールは、本発明のカートリッジの大略アナライト不透過性の封止部材を表すかもしれない。
【００６５】
更に、この特許は、「２重袋詰め」が、流体に所定分圧で溶解している気体の体積を維持するのに実行可能な解決法であると開示している。よって、アナライトが気体状である場合、本発明のカートリッジは、封止された気体不透過性のパウチに格納してもよい。カートリッジとパウチの空間を、気体状アナライトを含有する大気で充満させもよく、この時、大気中のアナライトの体積はカートリッジ内のアナライトの体積より大きい。好ましくは、大気中のアナライトの分圧は、カートリッジ内のアナライトの分圧と大略同じである。２重袋詰めは、カートリッジの一体性と無菌性を確保するのにも有用であろう。
【００６６】
本発明の別の実施の形態は、キャリブラントに当接するように挿入されるプローブを有するカートリッジを製造する方法である。その方法は、開口を有するアナライト不透過性容器を提供することと、次に、その開口を封止することを含む。開口を封止する前に、所定のアナライト透過性を有するセプタムによって、容器をキャリブラント区画と外方区画に分割して、キャリブラント区画が液体キャリブラントを含む一方、外方区画が開口と連通するステップと、プローブがセプタムを封止状態で貫通するように、プローブを容器内に配置し、又、プローブがアナライト検知部と接続部を有し、更に、アナライト検知部がキャリブラント区画内に配置される一方、接続部が外方区画内に配置されるステップと、キャリブラント区画、アナライト区画又はその両方がアナライトで所定程度まで充填されるステップが実行される。上記の本発明のカートリッジが形成される限り、これらのステップの順序は変更してもよく、又、いくつかの例では、２個以上のステップを同時に実行してもよい。
【００６７】
キャリブラントが、アナライトとしてのＣＯ２を含有する水溶液であるカートリッジを製造する図５を参照して、本発明の方法の一例を以下に説明する。ＣＯ２センサを較正するための適当な組成を有する液体キャリブラント１２を作製する。液体キャリブラント１２の組成は、所望の混合気体のＣＯ２モル分率に合致させられる。これは、例えば、適当な比の一塩基及び２塩基ホスフェートとバイカーボネートを加えることによって、キャリブラントのｐＨを調整することにより実行される。これらの添加剤はキャリブラントの安定性を満たしがちである。更に、浸透性を考慮しなければならない。カートリッジ１０のプローブ３０は、キャリブラント１２との接触から取外した直後、即ち、キャリブラントによってまだ湿潤している状態で、身体組織に当接して配置されるので、理想的なキャリブラントは、プローブが当接する組織と大略同じオスモル濃度及び／又はｐＨを有するべきである。これは、プローブ／センサが、被験者の組織に長時間当接して配置される時に特に重要である。口の中のオスモル濃度は標準の約２５％であり、どこかの非表皮組織のオスモル濃度は標準の約１００％であることが見出された。又、キャリブラントは、無菌であるべきである一方、溶液無菌性を維持すると共に保存寿命を延ばすために防腐剤を含有してもよい。言い換えれば、カートリッジ１０を形成するのに使用される全ての材料は生物学的適合性を有する。
【００６８】
図５Ａに描くように、図１のカートリッジ１０とセプタムが設けられる。図５Ｂに示すように、プローブ３０の先端３６がセプタム１８を穿刺する。セプタム１８は、プローブ３０の外面に適合するので、プローブ３０は封止状態でセプタム１８を貫通する。オプションとして、セプタムは、多数の挿入のためにプローブの取外しによるセルフシールであってもよい。図５Ｃに示すように、少量、例えば、約０．１〜１ｍｌのキャリブラント１２が、プローブの検知部３８の回りに拘束されて、図示のようにキャリブラントセル２８を形成する。即ち、アナライト透過性・液体不透過性膜２４がキャリブラントを含む。図５Ｃは、又、約２０〜５０ｍｌの体積を有する硬質で円筒状の容器１４が設けられる一方、プローブ３０が、セプタム１８と共に容器１４に挿入されることを描く。容器１４は、ＣＯ２とＮ２の混合物で充填される。これは、典型的に、制御された大気内、例えば、フード又はグローブボックス内でなされる。いくつかの例では、針が、キャリブラント区画のパージングと充填を実行するために、セプタムに貫通される。このような場合、セプタムは穴あけ可能であるべきである。更に、針は、外方区画のパージングと充填をするために、後退させてもよい。このような例では、セプタムはセルフシールであるべきである。図５Ｄに描くように、容器１４が封止部材５２で封止されて、図１のカートリッジが形成される。
【００６９】
プローブが容器に挿入される時、容器は、所定のアナライト透過性を有するセプタムによって、液体キャリブラントを含むキャリブラント区画と、開口に連通する外方区画とに同時に分割され、次に、プローブが封止状態でセプタムを貫通するように、プローブが容器内に配置される。プローブは、アナライト透過部と接続部を有し、更に、アナライト透過部はキャリブラント区画内に配置される一方、接続部は外方区画内に配置される。液体キャリブラントが水を含有する時、大気は、システム内の浸透性平衡を維持するために、容器内の蒸気圧を制御するように、給湿される。
【００７０】
上述したように、容器を任意の個数の手段で封止してもよい。一旦封止されると、容器の内部は、キャリブラントセルを形成する膜を介して、キャリブラント流体とすぐに平衡する。オプションとして、アナライト平衡を促進するために、熱衝撃を与えるように、熱がカートリッジに加えられる。熱は、又、滅菌の前に、カートリッジの生体負荷（bioburden）、即ち、カートリッジの上又は中の汚染微生物の数を減らすかもしれない。特に、患者と接触する本発明のカートリッジの任意の部分、例えば、キャリブラントとプローブは、一般に、清浄で無菌であるべきである。容器は、個々の容器及び容器のロットを追跡するために、識別手段をラベル貼りしてもよい。識別手段は、例えば、バーコード、電子工学、磁気メモリ、機械的特徴及び恒久的又は書換え型記憶媒体を含む。このような識別手段の採用は、品質管理目的用の重要な特徴を表す。
【００７１】
本発明の変形例が当業者には明らかであろう。例えば、濃度又は分圧の分析と関連するハードウエアとソフトウエアが、業界で知られていると共に、センサから発生される信号の最適解釈のために適用してもよい。更に、カートリッジを、血液又は他の身体アナライトの濃度を計量又は決定する較正されたプローブを提供するために使用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】セプタムによってキャリブラント区画と外方区画に分割される容器で形成されていると共に、キャリブラント内のアナライトにさらされる先端にアナライト検出部を有する大体細長い円錐状プローブを含む本発明の封止カートリッジと、カートリッジのプローブと操作接続される表示手段とを示す概略断面図である。
【図２】封止解除されていると共に、センサに操作接続される別の表示手段に止着されるように配置された本発明の別のカートリッジを示す概略断面図である。
【図３】カートリッジの内部と外部の間のアナライト連通を設けずに、表示手段をカートリッジのプローブと操作接続し得るカートリッジを示す概略断面図である。
【図４】熱電対を付加した、図３のカートリッジに類似したカートリッジを示す概略断面図である。
【図５Ａ】本発明のカートリッジを形成する方法を示す。
【図５Ｂ】本発明のカートリッジを形成する方法を示す。
【図５Ｃ】本発明のカートリッジを形成する方法を示す。
【図５Ｄ】本発明のカートリッジを形成する方法を示す。
【符号の説明】
【００７３】
１０  カートリッジ
１２  流体キャリブラント
１４  容器
１８  セプタム
２０  キャリブラント区画
２２  外方区画
２４  膜
２６  アナライトセル
２８  キャリブラントセル
３０  プローブ
３２  センサ
３３  光ファイバ
４０  アナライト検知部
４４  センサコネクタ
４６  表示手段
５２  キャップ
６６  温度検知手段
７０  外部断熱層
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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