(57)【要約】  本発明は、有効成分として、メトホルミン（場合によっては製薬上許容される塩の１種の形で）と４−オキソブタン酸を、製薬上許容される１種または複数の賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。これらの組成物は、特にインスリン非依存型糖尿病の治療に適する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として、（ｉ）メトホルミン（場合によっては製薬上許容される塩の１種の形で）と（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物であって、式（Ｉ）の化合物は下記：
【化１】
2005515984.tif 000009
（式中、基ＡおよびＢは、互いに独立に
６から１４個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アリール基、
ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニル基から選択されるヘテロ芳香族基、
１から１４個の炭素原子を有するアルキル基、
５から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびピロリジニル基から選択される飽和複素環基から選択され、
基ＡおよびＢは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ14アリール基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ14）アリール基、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１から３個の置換基を有していてよく、
あるいは置換基のうちの２個がメチレンジオキシ基を形成する）、あるいはその溶媒和物またはその酸の塩として定義される薬剤組成物。
【請求項２】
４−オキソブタン酸は、ＡおよびＢがアリール基のうちから選択される式（Ｉ）のオキソブタン酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
糖尿病治療用の、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
インスリン非依存型糖尿病治療用の、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
インスリン抵抗性症候群にかかわる病状、より具体的には、脂質異常、肥満症、動脈性高血圧、ならびに、微小血管性合併症および巨大血管性合併症、たとえば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症および末梢神経障害から選択される病状のうち少なくとも１つの病状を治療するための請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
メトホルミンまたはその製薬上許容される塩と式（Ｉ）の化合物との重量比が、１／１から４０／１の範囲であることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
前記メトホルミン塩が、塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩またはクロロフェノキシ酢酸塩であることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、ならびにこれらの酸の溶媒和物、鏡像異性体および塩から選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸から選択されることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
経口投与に適する請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
糖尿病治療用の合剤を調製するために、メトホルミンを、場合によっては製薬上許容される塩の１種の形で、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用すること。
【請求項１２】
インスリン非依存型糖尿病治療用の合剤を調製するために、メトホルミンを、場合によっては製薬上許容される塩の１種の形で、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用すること。
【請求項１３】
インスリン抵抗性症候群にかかわる病状、より具体的には、脂質異常、肥満症、動脈性高血圧、ならびに、微小血管性合併症および巨大血管性合併症、たとえば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症および神経障害から選択される病状のうち少なくとも１つの病状を治療するための合剤を調製するために、メトホルミンを、場合によっては製薬上許容される塩の１種の形で、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用すること。
【請求項１４】
前記メトホルミン塩が、塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩またはクロロフェノキシ酢酸塩であることを特徴とする請求項１１から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、ならびにこれらの酸の溶媒和物、鏡像異性体、および塩から選択されることを特徴とする前記請求項１１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、
（−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
（−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
（＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸から選択されることを特徴とする請求項１１から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記合剤が、メトホルミンまたは製薬上許容されるその塩の１種と式（Ｉ）の化合物を含む単位製剤の形であることを特徴とする請求項１１から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記単位製剤が、５０から１，０００ｍｇのメトホルミンと１２．５から４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として、メトホルミン（場合によっては製薬上許容されるその塩の１種の形で）と４−オキソブタン酸を含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
本発明はまた、メトホルミン（場合によっては製薬上許容されるその塩の１種の形で）と４−オキソブタン酸を、高血糖症、より詳細には、インスリン非依存型糖尿病の高血糖症を緩和するための医薬製剤の調製に使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病はいくつかの病理学的な徴候を呈する慢性疾患である。これには脂肪および糖代謝の疾患および循環器系の疾患が伴う。多くの場合、糖尿病は様々な病理学的合併症へと進行する傾向がある。したがって、糖尿病患者ひとりひとりに適合した治療法を見つけることが必要である。
【０００４】
インスリン抵抗性症候群（シンドロームＸ）は、インスリンの作用低下を特徴とし（Ｐｒｅｓｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌｅ、２６、Ｎｏ．１４、（１９９７）、６７１−６７７）、糖尿病、より具体的には、インスリン非依存型糖尿病、脂質異常、肥満症、動脈性高血圧、またさらに特定の微小血管性合併症および巨大血管性合併症、たとえば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症、末梢神経障害などの多くの病理的状態にかかわる。
【０００５】
メトホルミンは、主に抗高血糖症活性があることで知られ、インスリン非依存型糖尿病の治療に広く使用されている。メトホルミンは、メトホルミンの筋肉および脂肪細胞に対する末梢作用により、糖尿病患者のインスリン抵抗を減らすことによって炭水化物の恒常性を改善する。したがって、インスリン非依存型糖尿病の場合には、メトホルミンもインスリンと併せて患者に投与される。これはメトホルミンがインスリンに対する感受性を高めることが知られているからである。メトホルミンはまた、糖新生およびグリコーゲン分解を低下させることによる肝臓活性を有する［Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｒｅｖｉｅｗｓ、６（１９９８）、８９−１３１］。
【０００６】
インスリン非依存型糖尿病患者のケースでは、インスリン分泌因子が高血糖症を緩和することができるが、これは別の治療カテゴリーに当たる。これらの分子はすい臓β細胞に作用することによってインスリンの分泌をもたらす。これらの筆頭には、スルホニル尿素ファミリー（グリクラジド、グリベンクラミドおよびグリメピリドなど）由来のものがあがる。つい最近になって、２種の新規インスリン分泌因子を有する別種の分子が現れた。これらはレパグリニド（ベンゾイン誘導体）およびナテグリニド（フェニルアラニン誘導体）である［Ｈ．Ｅ．Ｌｅｂｏｖｉｔｚ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、７（１９９９）、１３９−１５２］。
【０００７】
これらのスルホニル尿素誘導体、レパグリニドおよびナテグリニドは、すい臓β細胞におけるＡＴＰ依存カリウムチャンネルの閉鎖を引き起こす。インスリンの分泌は、グルコース濃度には依存しない［Ａ．Ｓ．Ｗａｇｍａｎ；Ｊ．Ｍ．Ｎｕｓｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、７（２００１）、４１７−４５０］。
【０００８】
糖尿病を治療するためにメトホルミンと特定のインスリン分泌因子を組み合わせることはすでに記載されており、たとえば、メトホルミンとグリブリドすなわちスルホニル尿素の組合せについてはＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ［ＷＯ  ０１／３２１５７号］に、レパグリニドまたはナテグリニドとメトホルミンを含む抗糖尿病化合物との組合せについてはＮｏｖａｒｔｉｓ［ＷＯ  ０１／２１１５９号］に記載されている。
【０００９】
糖尿病治療用に４−オキソブタン酸が使用されることについては、特許出願公開ＷＯ９８／０７６８１号にすでに記載されている。これらの化合物のうちいくつかはインスリンの短期間の初期分泌に作用する。
【００１０】
メトホルミン（場合によっては製薬上許容されるその塩の１種の形で）と４−オキソブタン酸とのこの特定の組合せについてはこれまでは記載されていないが、特に有益である。とりわけ、この組合せは、特にインスリン耐性を緩和し、グルコースに対するインスリン耐性をより良く制御することによって、糖尿病患者の状態を改善する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の一目的は、糖尿病患者の状態を顕著に改善するための組成物を提唱することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、インスリン抵抗性症候群およびインスリンの短期間初期分泌に対する複合効果による糖尿病の治療に適する組成物を提唱することである。
【００１３】
最後に、本発明の目的は、高血糖症、より詳細には、インスリン非依存型糖尿病の高血糖症を緩和するために特に適する組成物を提唱することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これらその他の目的は本発明によって達成される。本発明は、有効成分として、メトホルミン（場合によっては製薬上許容されるその塩の１種の形で）と式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の製薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む薬剤組成物に関する。
【００１５】
この組成物は特に糖尿病治療、より具体的には、インスリン非依存型糖尿病治療に特に適する。この組成物は特にインスリン非依存型糖尿病の高血糖症を緩和するのに適する。
【００１６】
この組成物は、特に脂質異常、肥満症、動脈性高血圧、ならびに微小血管性合併症および巨大血管性合併症、たとえば、アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症および末梢神経障害など、インスリン抵抗性症候群にかかわる病状を治療するのにも適する。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は下記：
【００１８】
【化１】
2005515984.tif 000002
【００１９】
（式中、基ＡおよびＢは、互いに独立に
−  ６から１４個の炭素原子を有する単環、二環または三環式アリール基、
−  ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニル基から選択されるヘテロ芳香族基、
−  １から１４個の炭素原子を有するアルキル基、
−  ５から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
−  テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびピロリジニル基から選択される飽和複素環基から選択され、
基ＡおよびＢは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ6−Ｃ14アリール基、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリルおよびチエニルから選択されるヘテロアリール基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6−Ｃ14）アリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ14）アリール基、ハロゲンはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、スルホアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルアミノ、スルファモイル、または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニルアミノ基から選択される１から３個の置換基を有していてもよく、
あるいは置換基のうちの２個がメチレンジオキシ基を形成する）、あるいはその溶媒和物またはその酸の塩として定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、４−オキソブタン酸は、ＡおよびＢがアリール基のうちから選択される式（Ｉ）の４−オキソブタン酸である。
【００２１】
アリール基の例として、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチルおよびフルオレニル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルおよびペンチル基が挙げられる。
【００２３】
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、直鎖でも分枝鎖でもよい。
【００２４】
その例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシ基が挙げられる。
【００２５】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択することができる。
【００２６】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、これら化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびエピマー、またその溶媒和物を含む。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物の塩の例としては、薬理学的に許容される塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アミン塩および同種の他の塩（アルミニウム、鉄、ビスマスなど）が挙げられる。
【００２８】
好ましい実施形態においては、４−オキソブタン酸は、
−  ２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−シクロヘキシルメチル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−（β−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（β−ナフチル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ４−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  ２−ベンジル−４−シクロヘキシル−４−オキソブタン酸、
−  ４−フェニル−２−［（テトラヒドロフル−２−イル）メチル］−４−オキソブタン酸、ならびにこれらの酸の溶媒和物、鏡像異性体および塩から選択される。
【００２９】
４−オキソブタン酸は、
−  （−）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  （＋）−２−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  （−）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸、
−  （＋）−２−ベンジル−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタン酸から選択するのが有利である。
【００３０】
本発明によれば、メトホルミンまたは１、１−ジメチルビグアニドを、製薬上許容されるその塩の１種の形で投与することができる。そのような塩には、塩酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラ−クロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクタデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリオキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、グルコース−１−リン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩、リン酸塩、ドベシレート（ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ）、チオクト酸塩、馬尿酸塩、３−ベンズアミドプロパン酸塩、グルクロン酸塩、Ｌ−ピロリドン−５−カルボン酸塩、コール酸塩、α−グルコース−１−リン酸塩、アルギン酸塩、または４−アミノ安息香酸塩、およびコンドロイチン硫酸との塩がある。
【００３１】
これらの塩のうち、塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩およびクロロフェノキシ酢酸塩が、より特別に好ましい。
【００３２】
製薬上許容されるメトホルミンの塩は、その対応する酸にメトホルミンを作用させることによってそれ自体既知の方法によって得られる。
【００３３】
本発明の組成物は、種々の有効成分を治療に効果的な量で含む。したがって、結果的に、メトホルミンと式（Ｉ）の化合物のそれぞれの配合量の比は変わる。
【００３４】
メトホルミンまたはその製薬上許容される塩と式（Ｉ）の化合物との重量比は、好ましくは１／１から好ましくは４０／１、さらに良好には、２／１から２０／１の範囲である。
【００３５】
本発明の組成物は、好ましくは非経口的に、さらに良好には、経口的に投与される。しかし、たとえば、直腸投与などの他の投与経路も除外されるものではない。
【００３６】
経口投与を想定した場合、本発明の組成物はゲルカプセル剤、発泡性錠剤、コーティングまたは非コーティング錠剤、サシェット、糖衣錠、可飲バイアル（ｖｉａｌ）または液剤、小顆粒剤、または徐放性薬剤の形をとる。
【００３７】
非経口投与を想定した場合、本発明の組成物は、緩速静脈注入用にバイアルまたはボトルにパッケージされた注射剤および懸濁液剤の形をとる。
【００３８】
経口投与形態は、有効物質を、充填剤、崩壊（または粉砕）剤、結合剤、着色剤、風味向上剤ほかの多種の賦形剤またはビヒクルと混合した後、混合物を成型することにより調製される。
【００３９】
着色剤としては、製薬に使用可能ないかなる着色剤も使用できる。
【００４０】
風味向上剤の例としては、ココア粉末、ミント、ボルネオール、およびシナモン粉末が挙げられる。
【００４１】
結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、澱粉、アルギン酸ナトリウム、ポリメタクリレート、マルトデキストリン、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、およびグアーガムが挙げられる。
【００４２】
崩壊剤としては、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、カリウムポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）、セルロース粉末、ゼラチン化前澱粉、アルギン酸ナトリウム、またはナトリウムスターチグリコレートを使用することが可能である。
【００４３】
充填剤は、たとえばセルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、または微晶質セルロースである。
【００４４】
錠剤は、１種または複数の潤滑剤の存在下、従来法により顆粒を圧縮することによって得ることができる。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛がある。これらの錠剤は、次いでヒドロキシプロピルメチルセルロースやエチルセルロースなどのポリマーの溶液または懸濁液を使用してコーティングすることができる。
【００４５】
これを行うのに使用する顆粒は、たとえば、有効成分と、結合剤、粉砕剤（または崩壊剤）、充填剤などの１種または複数の賦形剤とを混合することから開始される湿式顆粒化法を利用して調製される。
【００４６】
硬質カプセルを得るには、有効成分と適切な充填剤（たとえば、ラクトース）との混合物を、場合によってはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛などの潤滑剤の存在下で、空のゼラチンカプセルに入れる。
【００４７】
ゲルカプセルまたは軟質カプセルは、有効成分を適切な溶剤（たとえば、ポリエチレングリコール）に溶解し、その後で軟質カプセル中に入れることにより調製される。
【００４８】
非経口投与の形態は、従来法により有効成分を緩衝剤、安定剤、保存剤、溶解剤、張度剤および懸濁化剤と混合することによって得られる。既知の技術によると、これらの混合物は順次殺菌されてから、静脈用注射剤の形にパッケージされる。
【００４９】
緩衝剤として、当分野の技術者は有機燐酸塩を基剤とする緩衝剤を使用することができる。
【００５０】
懸濁化剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アカシア（アラビアゴム）、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００５１】
溶解剤の例として、ポリオキシエチレンで固化されたひまし油、ポリソルベート８０、ニコチンアミドおよびマクロゴールが挙げられる。
【００５２】
加えて、本発明による有用な安定剤は、亜硫酸ナトリウムおよびメタ亜硫酸ナトリウムであり、保存剤としては、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、クレゾールおよびクロロクレゾールが挙げられる。経口溶液剤または懸濁剤を調製するためには、有効成分を分散剤、湿潤剤、懸濁化剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、保存剤（メチルパラベン、プロピルパラベンなど）、風味向上剤、または着色剤と共に適切なビヒクル中に溶解または懸濁させる。
【００５３】
座薬を調製するには、有効成分とポリエチレングリコールや半合成グリセリドなど適切な基材構成成分とをそれ自体既知の方法で混合する。
【００５４】
マイクロカプセルを調製するには、有効成分を適切な希釈剤、適切な安定剤、有効物質の徐放向上剤または他の任意の種類の中心核形成用添加剤と混ぜ合わせ、次にそれを適切なポリマー（たとえば、水溶性樹脂または非水溶性樹脂）でコーティングする。この目的には、当分野の技術者に周知の技術を使用する。
【００５５】
次に、このようにして得られたマイクロカプセルを、場合によっては適切な製剤単位に処方する。
【００５６】
本発明はまた、糖尿病、より具体的には、インスリン非依存型糖尿病治療用の合剤を調製するために、メトホルミンを、場合によっては製剤上許容されるその塩の１種の形で、上記の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することに関する。
【００５７】
本発明はまた、本発明による組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における糖尿病、より具体的には、インスリン非依存型糖尿病の治療方法に関する。
【００５８】
メトホルミンは上記記載のいかなる塩の形でもよいが、メトホルミンは非修飾の形で、あるいは塩酸塩、フマル酸塩、エンボン酸塩またはクロロフェノキシ酢酸塩の形で使用することが好ましい。
【００５９】
メトホルミンまたはその塩と式（Ｉ）の化合物を同じ単位製剤に組み込む場合、製剤単位には５０から１，０００ｍｇのメトホルミンが含まれることが好ましい。
【００６０】
この場合、製剤単位は、１２．５から４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことが有利である。
【００６１】
当然ながら投与量は投与方法、治療の目安、年齢および患者の状態に依存する。
【００６２】
通常、その一日の投与量は、メトホルミン１００から２，０００ｍｇ、式（Ｉ）の化合物１２．５から４００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【００６３】
次に、本発明の特定の非限定的な実施例を提示する。
実施例１
下記組成を有する錠剤を調製する。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
実施例２
下記組成を有する錠剤を調製する。
【００６６】
【表２】
2005515984.tif 000004
【００６７】
実施例３
下記組成を有する錠剤を調製する。
【００６８】
【表３】
2005515984.tif 000005
【００６９】
実施例４
下記組成を有する錠剤を調製する。
【００７０】
【表４】
2005515984.tif 000006
【００７１】
実施例５
下記組成を有する錠剤を調製する。
【００７２】
【表５】
2005515984.tif 000007
【００７３】
実施例６
下記組成を有する錠剤を調製する。
【００７４】
【表６】
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【国際調査報告】
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