(57)【要約】  メタロプロテイナーゼ阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤として有用な式(Ｉ)：【化１】2005515976.tif 000055の化合物。
2005515976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005515976.tif 000053
[式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、またはＣＲ１Ｒ２から選択され；
Ｚは、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)、Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２、またはＮ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれが、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択され、７個までの環原子を有する、１個、２個、もしくは３個の環構造を含む単環式、二環式、または三環式の基であって、それぞれの環構造は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、チオーロ、Ｃ１−６チオーロアルキル、Ｃ１−６チオーロ−ハロアルキル、スルホノ、Ｃ１−６スルホノアルキル、Ｃ１−６スルホノ−ハロアルキル、アミノスルホニル、スルホキシ、Ｃ１−６スルホキシアルキル、アミノ、シアノアミノ、ヒドラジン、Ｃ１−６アミノアルキル、アミノカルボニルアミン、メチルスルホンアミン、アセトアミド、Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)アセトアミド、カルボキサミド、Ｎ(Ｃ１−３アルキル)カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−３アルキル)カルバメート、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、Ｎ−メチルホルムアミド、メチル ホルメート、エチル ホルメート、アセチル、アセトキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており；
Ｒ５が二環式または三環式の基である場合、それぞれの環は、次の環構造に、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキルによって結合しているか、または次の環構造に縮合している]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項２】
ＸがＣＯまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項３】
ＺがＳＯ２またはＳＯ２Ｎ(Ｒ３)である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項４】
ｍが０であり、そしてｎが０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニル−Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項６】
Ｒ５が、それぞれが、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択され、７個までの環原子を有する、１個、２個、もしくは３個の環構造を含む、単環式、二環式、または三環式の基であって、それぞれの環構造が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アセトアミド、Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)アセトアミド、カルボキサミド、Ｎ(Ｃ１−３アルキル)カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−３アルキル)カルバメート、またはシアノから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項７】
Ｒ５が、アリールまたはヘテロシクロアルキルから独立に選択される、７個までの環原子を有する、１個もしくは２個の環構造を含む、二環式もしくは三環式の基であって、それぞれの環構造が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項８】
式 II：
【化２】
2005515976.tif 000054
[式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニル−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｇ１とＧ２のそれぞれが、単環式の基であり、それぞれが、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される、７個までの環原子を有する環構造を含む１つの環構造を含み、それぞれの環構造が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されており；
Ｂは、直接結合または−Ｏ−である]の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項９】
Ｇ１が、ハロゲンまたはＣ１−３ハロアルキルによって所望により置換されている、アリールまたはヘテロアリールから選択される環構造である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１０】
Ｇ２が、アリールまたはヘテロアリールから選択される環構造、または１個もしくは２個の窒素原子を含む５員環もしくは６員環のヘテロシクロアルキルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１１】
Ｂが直接結合である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項８に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
ヒトもしくは動物の身体の治療的処置方法に使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項８に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１４】
治療薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項８に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項８に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、治療上効果的な量で温血動物に投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾病状態を処置する方法。
【請求項１６】
１個もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼによって介在される疾病状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物、または請求項８に記載の式 II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メタロプロテイナーゼの阻害に有用な化合物、特にこれらの化合物を含む医薬組成物と、その使用に関する。
【０００２】
本発明の化合物は、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの阻害剤である。メタロプロテイナーゼは、近年急激にその数が増加しているプロテイナーゼ(酵素)のスーパーファミリーである。構造的および機能的な考察に基づいて、これらの酵素は、N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6 で記載されたように、ファミリーとサブファミリーに分類される。メタロプロテイナーゼの例は、コラゲナーゼ(ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ１３)、ゼラチナーゼ(ＭＭＰ２、ＭＭＰ９)、ストロメライシン(ＭＭＰ３、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１)、マトリライシン(ＭＭＰ７)、メタロエラスターゼ(ＭＭＰ１２)、エナメライシン(ＭＭＰ１９)、ＭＴ−ＭＭＰ(ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７)のような、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；ＴＮＦ変換酵素(ＡＤＡＭ１０、ＴＡＣＥ)のような、セクレターゼおよびシェダーゼを含むレプロリシン、アダマライシン、またはＭＤＣファミリー；コラーゲン前駆体加工・処理プロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような酵素を含むアスタシン・ファミリー；およびアグリカナーゼのような他のメタロプロテイナーゼ、エンドセリンコンバターゼファミリー、およびアンジオテンシンコンバターゼファミリーを含む。
【０００３】
メタロプロテイナーゼは、胎児の発育、骨形成、月経周期間の子宮の再構成のような、組織の再構成を含む、多血性の生理学的疾病過程に重要であると信じられている。これは、メタロプロテイナーゼが、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンのような広範囲のマトリックス基質の開裂を行い得ることに基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)のような生物学的に重要な細胞の媒介物の加工・処理または分泌；および親和性の低いＩｇＥ受容体ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質(より完全なリストは N. M. Hooper et al., (1997) Biochem J. 321:265-279 参照のこと)の翻訳後のタンパク質分解過程または切断において、重要であると信じられている。
【０００４】
メタロプロテイナーゼは、多くの疾病状態と関連している。１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾病状態、例えば：関節の炎症(特にリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風)、胃腸管の炎症(特に炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃炎)、皮膚の炎症(特に乾癬、湿疹、皮膚炎)のような様々な炎症性およびアレルギー性疾患；腫瘍の転移または浸潤；骨関節炎のような細胞外マトリックスの無制御の分解；骨の再吸収性疾患(骨粗鬆症、ページェット病)；異常血管新生と関連した疾患；糖尿病、歯周病(歯肉炎など)と関連した、コラーゲンの再構築の亢進；角膜の潰瘍、皮膚の潰瘍、手術後の状態(結腸の吻口など)、皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の髄鞘を破壊する疾患(多発性硬化症など)；アルツハイマー病；再狭窄、アテローム性動脈硬化症などの心血管疾患において観察される、細胞外マトリックスの再構成；喘息；鼻炎；および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)において、十分有益であり得る。
【０００５】
ＭＭＰ１２はまた、マクロファージ・エラスターゼまたはメタロエラスターゼとして知られており、これは初めに、マウスにおいて、Shapiroらによってクローニングされ[1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664]、そしてヒトにおいて、同じグループによって 1995年にクローニングされた。ＭＭＰ−１２は、活性化されたマクロファージにおいて優先的に発現され、喫煙者由来の肺胞マクロファージから [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824]、そしてアテローム性硬化症の病変部における泡沫細胞中で [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]、分泌されることが示されている。ＣＯＰＤのマウスのモデルは、６月間、１日当たり２本、週６日 タバコの煙で負荷をかけたマウスをベースとしている。野生型のマウスは、該処置の後肺気腫にかかった。ＭＭＰ１２ノックアウトマウスが該モデルで試験した場合、肺気腫にほとんどかからなかった。このことは、ＭＭＰ−１２がＣＯＰＤの病理変化におけるキーエンザイムであることを強く示している。ＣＯＰＤ(肺気腫および気管支炎)におけるＭＭＰ１２のようなＭＭＰの役割は、Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38 において論じられている。近年では、ヒトの頚動脈プラーク Kangavari において、喫煙がマクロファージの浸潤およびマクロファージに誘導されるＭＭＰ−１２の発現を増大させることが見出されている (Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000)。
【０００６】
ＭＭＰ１３、またはコラゲナーゼ３は、胸部腫瘍から得たｃＤＮＡライブラリーから初めてクローン化された [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]。広範囲の組織由来のＲＮＡのＰＣＲ−ＲＮＡ分析は、胸部繊維腺腫、正常もしくは休止乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺、耳下腺または乳癌細胞腺(Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７、ＺＲ７５−１)では発見されなかったことから、ＭＭＰ１３の発現が胸部癌に限定されることを示した。観察の結果、ＭＭＰ１３は、形質転換した表皮のケラチン生成細胞 [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2):243-250]、扁平上皮細胞癌 [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508]、および表皮細胞の腫瘍 [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]において検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換した上皮細胞によって分泌され、特に胸部癌病変や、皮膚の発癌における悪性の上皮細胞成長において観測されるような、転移に関連している細胞外マトリックスの分解と、細胞−マトリックス相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】
近年発表されたデータは、ＭＭＰ１３が、他の結合組織の入替え(turnover)に役割を果たすことを示唆している。例えば、タイプIIコラーゲンの分解における、ＭＭＰ１３の基質特異性と優先性に矛盾することなく [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]、ＭＭＰ１３は、一次骨形成と骨格の再構築に際して [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]；リウマチ性関節炎や骨関節炎のような破壊的関節疾患において [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]；さらには人工股関節の無菌的緩みに際して [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]、ある役割を果たすとの仮説が提示されている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的に炎症を起こしている歯肉組織の粘膜の上皮細胞に局在する [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499] ことから、成人の慢性歯周炎および慢性的な損傷を受けているコラーゲン・マトリックスの再構成 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101] に関係している。
【０００８】
ＭＭＰ９(ゼラチナーゼ Ｂ；９２ｋＤａ タイプ IV コラゲナーゼ；９２ｋＤａ ゼラチナーゼ)は、初めて精製され、クローン化され、１９８９年に配列決定された、分泌性タンパク質である(S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol Chem. 264(29): 17213-17221、訂正の発表 J. Biol Chem. (1990) 265(36): 22570)。ＭＭＰ９の近年のレビューは、このプロテアーゼについての詳細な情報と参考文献の、優れた情報源である：T.H. Vu and Z. Werb (1998) (Matrix Metalloproteinases (1998) W.C. Parks and R.P. Mecham 編  pp115-148.  Academic Press. ISBN 0-12-545090-7)。下記の事項は、T.H. Vu & Z. Werb (1998) によるレビューから引用する。
【０００９】
ＭＭＰ９の発現は、一般的に、トロホブラスト、破骨細胞、好中球、マクロファージを含む幾つかの細胞のタイプに制限される。しかし、それらの発現は、同じおよび他の細胞タイプにおいて、成長因子またはサイトカイニンに細胞が曝されることを含めて、幾つかのメディエータによって誘発される。これらは、しばしば炎症応答の発生に関するものと同じメディエータである。他の分泌されたＭＭＰと同様に、ＭＭＰ９は、不活性な酵素前駆体として放出され、続いて切断され、酵素的に活性な酵素を形成する。この in vivo での活性化に要するプロテアーゼは、知られていない。活性なＭＭＰ９と不活性な酵素のバランスは、さらに天然に生じたタンパク質である、ＴＩＭＰ−１(メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤)との相互作用によって調節される。ＴＩＭＰ−１は、ＭＭＰ９のＣ末端領域に結合し、ＭＭＰ９の触媒ドメインの阻害を引き起こす。ＭＭＰ９前駆体の誘発発現のバランス、前駆体の活性なＭＭＰ９への切断、およびＴＩＭＰ−１の存在が組み合わさって、局所に存在する触媒的に活性なＭＭＰ９の量を決定する。タンパク質分解的に活性なＭＭＰ９は、ゼラチン、エラスチン、および野生型のタイプ IV コラーゲンおよびタイプＶコラーゲンを含む基質を攻撃し；野生型のタイプＩコラーゲン、プロテオグリカン、またはラミニンに対して活性を持たない。
【００１０】
様々な生理学的な、および病理学的なプロセスにおいて、ＭＭＰ９の役割に関わるデータは増大している。生理学的な役割は、胚の着床の初期段階における、子宮の上皮を通じての胚のトロホブラストの浸潤；骨の成長と発達における幾つかの役割；および炎症性の細胞の、血管から組織への移動を含む。
【００１１】
ＭＭＰ−９の放出は、酵素免疫アッセイを用いて測定され、別の集団からのものと比べて、処置していない喘息由来の体液およびＡＭ上清において、有意に増加している [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., (Nov 1997) 17 (5):583-591]。また、増大したＭＭＰ９発現は、特定の別の病状においても観測されている。そのことによって、ＭＭＰ９は、例えば、関節炎、腫瘍の転移、アルツハイマー病、多発性硬化症、急性の環状動脈症状、例えば心筋梗塞などを引き起こすアテローム性硬化症におけるプラーク破裂、のような疾病過程において、ＭＭＰ９が関係している。
【００１２】
ＭＭＰ−８(コラゲナーゼー２、好中球コラゲナーゼ)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素であり、好中球において優先的に発現される。近年の研究では、ＭＭＰ−８が、他の細胞、例えば骨関節炎の軟骨細胞においても発現されることが示されている [Shlopov et al, (1997) Arthritis Rheum, 40:2065]。好中球によって生産されるＭＭＰは、組織の再構成を引き起こし得、従って、ＭＭＰ−８をブロックすることは、例えば肺などの繊維性疾患において、また肺気腫のような破壊性疾患において、有益な効果を有する。ＭＭＰ−８はまた、骨関節炎において、増大するように制御されることが見出されており、このことは、ＭＭＰ−８をブロックすることが、該疾患において有益であり得ることも示している。
【００１３】
ＭＭＰ−３(ストロメライシン−１)は、マトリックスメタロプロテイナーゼのファミリーの５３ｋＤａの酵素である。ＭＭＰ−３の活性は、炎症性歯肉から摘出された腺維芽細胞において、示されており [Uitto V. J. et al, (1981) J. Periodontal Res., 16:417-424]、酵素のレベルが歯肉疾患の重症度に関連している [Overall C. M. et al, (1987) J. Periodontal Res., 22:81-88]。ＭＭＰ−３はまた、様々な慢性の潰瘍において、基底ケラチノサイトによって生産されている [Saarialho-Kere U. K. et al, (1994) J. Clin. Invest., 94:79-88]。ＭＭＰ−３のｍＲＮＡおよびタンパク質は、増殖しつつある表皮部位に当たる損傷末端から遠位で、基底ケラチノサイトの近くで検出された。ＭＭＰ−３は、従って、表皮の治療を妨げる。数人の研究者が、リウマチ性および骨関節炎の患者から得た滑液中で、コントロールに比べ、ＭＭＰ−３が一貫して高いことを示してる [Walakovits L. A. et al, (1992) Arthritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah M. et al, (1993) J. Rheumatol., 20:693-697]。これらの研究は、ＭＭＰ−３の阻害剤が、細胞外マトリックスの分解を伴う疾患、リンパ球の浸潤による炎症を引き起こす疾患、または組織の機能に必要な構造的完全性を損なう疾患を処置すると考える基礎を提供する。
【００１４】
メタロプロテイナーゼ阻害化合物の幾つかは既知であり、薬学的使用のために開発されているものもある(例えば Beckett R.P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282 によるＭＭＰ阻害剤のレビュー参照)。化合物の異なるクラスによって、様々なメタロプロテイナーゼを阻害するための活性と選択性の程度が異なり得る。
【００１５】
Whittaker M. et al (1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776) は、広範囲の既知のＭＭＰ阻害化合物をレビューしている。彼らは、有効なＭＭＰ阻害剤が、亜鉛結合基もしくはＺＢＧ(活性部位の亜鉛イオン(II)にキレートし得る官能基)、酵素のバックボーンと水素結合相互作用する少なくとも１つの官能基、および酵素のサブサイトと有効な van der Waals 相互作用を行う１もしくはそれ以上の側鎖を必要とすると述べている。既知のＭＭＰ阻害剤における亜鉛結合基は、ヒドロキサメート、リバース・ヒドロキサメート、チオール、カルボキシレート、およびリン酸を含む。
【００１６】
我々は、ＭＭＰ阻害剤であり、ＭＭＰを阻害することに特定の関心がもたれる新規の化合物群を見出した。本発明の化合物は、強力なＭＭＰ１２阻害剤であり、有益な作用強度、選択性、および／または薬物動態学的特性を有する。
【００１７】
メタロプロテイナーゼ阻害剤は、メタロプロテイナーゼ(例えばＭＭＰ)の活性を阻害する化合物である。非制限的実施例によって、阻害化合物は、in vitro で０.１−１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０を示し得る。
【００１８】
本発明の第１の態様において、我々は、式Ｉ：
【化１】
2005515976.tif 000003
[式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＳ、またはＣＲ１Ｒ２から選択され；
Ｚは、ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)、Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２、またはＮ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)から選択され；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル−Ｃ１−６アルキル、またはヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれが、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択され、７個までの環原子を有する、１個、２個、もしくは３個の環構造を含む単環式、二環式、または三環式の基であって、それぞれの環構造は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、チオーロ、Ｃ１−６チオーロアルキル、Ｃ１−６チオーロ−ハロアルキル、スルホノ、Ｃ１−６スルホノアルキル、Ｃ１−６スルホノ−ハロアルキル、アミノスルホニル、スルホキシ、Ｃ１−６スルホキシアルキル、アミノ、シアノアミノ、ヒドラジン、Ｃ１−６アミノアルキル、アミノカルボニルアミン、メチルスルホンアミン、アセトアミド、Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)アセトアミド、カルボキサミド、Ｎ(Ｃ１−３アルキル)カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−３アルキル)カルバメート、シアノ、Ｃ１−６シアノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、Ｎ−メチルホルムアミド、メチル ホルメート、エチル ホルメート、アセチル、アセトキシから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されており；
Ｒ５が二環式または三環式の基である場合、それぞれの環は、次の環構造に、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヘテロアルキルによって結合しているか、または次の環構造に縮合しており；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよく；
上記の何れのヘテロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロ原子−置換アルキルであり；
上記の何れのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む]の化合物を提供する。
【００１９】
Ｒ５において、環構造における所望による置換基は、それぞれ、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)；Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル)；Ｃ１−６アルケニル(例えばビニル)；Ｃ１−６ハロアルキル(例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル)；Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル)；Ｃ１−６ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)；チオーロ(−ＳＨ)；Ｃ１−６チオーロアルキル(例えばメチルスルフィド、エチルスルフィド、プロピルスルフィド)；Ｃ１−６チオーロ−ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルスルフィド)；スルホノ；Ｃ１−６スルホノアルキル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル)；Ｃ１−６スルホノ−ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルスルホニル)；アミノスルホニル；スルホキシ；Ｃ１−６スルホキシアルキル(例えばメチルスルホキシ)；アミノ；シアノアミノ；ヒドラジン；Ｃ１−６アミノアルキル(例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ホルミルアミン)；アミノカルボニルアミン；メチルスルホンアミン；アセトアミド(−ＣＨ２ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣＯＣＨ３)；Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)アセトアミド；カルボキサミド(例えばエチルオキシカルボニルアミン)；Ｎ(Ｃ１−３アルキル)カルボキサミド；Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−３アルキル)カルバメート；シアノ；Ｃ１−６シアノアルキル(例えばシアノメチル)；ヒドロキシ；ニトロ；ニトロソ；ホルミル；Ｎ−メチルホルムアミド；メチル ホルメート；エチル ホルメート；アセチル；アセトキシから選択される。
【００２０】
好ましくは、Ｒ５は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される、７個までの環原子を有する、１個、２個、もしくは３個の環構造を含む、単環式、二環式、または三環式の基であって、それぞれの環構造が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アセトアミド、Ｎ−(Ｃ１−３アルキル)アセトアミド、カルボキサミド、Ｎ(Ｃ１−３アルキル)カルボキサミド、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−３アルキル)カルバメート、またはシアノから独立に選択される、１個もしくはそれ以上の置換基によって、所望により置換されている。
【００２１】
Ｒ５における適切な基は、下記：
【化２】
2005515976.tif 000004
【化３】
2005515976.tif 000005
を含む。
【００２２】
式Ｉの望ましい化合物は、以下：
Ｘが、ＣＯまたはＣＨ２である；
Ｚが、ＳＯ２またはＳＯ２Ｎ(Ｒ３)である；
ｍおよびｎが、それぞれ０である；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニル−Ｃ１−６アルキルである；
Ｒ５が、アリールまたはヘテロシクロアルキルから独立に選択される、７個までの環原子を有する１個もしくは２個の環構造を含む、二環式もしくは三環式の基であって、それぞれの環構造は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されている；
好ましくは、少なくとも１個の環構造が置換されている；
最も好ましくは両方の環構造が置換されている；
の何れか１つもしくはそれ以上を適用する化合物である。
【００２３】
本発明の最も望ましい化合物は、式 II：
【化４】
2005515976.tif 000006
[式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはフェニル−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｇ１とＧ２のそれぞれが、単環式の基であり、それぞれが、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールから独立に選択される、７個までの環原子を有する環構造を含む１つの環構造を含み、それぞれの環構造が、独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６ハロアルコキシから独立に選択される、１個もしくは２個の置換基によって、所望により置換されており；
Ｂは、直接結合または−Ｏ−であり；
上記の何れのアルキルも、直鎖であっても分枝であってもよく；
上記の何れのヘテロアルキルも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含むヘテロ原子−置換アルキルであり；
上記の何れのヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールも、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される、１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む]の化合物である。
【００２４】
式 II の望ましい化合物は、下記：
Ｇ１が、アリールまたはヘテロアリールから選択される環構造(好ましくはフェニル)であって、ハロゲンまたはＣ１−３ハロアルキルによって、所望により置換されている；
Ｇ２が、アリールまたはヘテロアリールから選択される環構造(好ましくはフェニル)であるか、またはＧ２は、１個もしくは２個の窒素原子を含む、５員環もしくは６員環のヘテロシクロアルキルである 環構造である；
Ｂが、直接結合である；
の何れか１つもしくはそれ以上を適用する化合物である。
【００２５】
式Ｉまたは II の化合物における特定の置換基と置換基の数は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることが理解されるであろう。
各々の例示された化合物は、本発明の特定かつ独立の態様である。
【００２６】
式Ｉまたは II の化合物に光学活性な中心が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の光学活性形と、それらの組み合わせ、および対応するラセミ体を開示している。ラセミ体は、既知の方法(Advanced Organic Chemistry：第３版：著者 J. March, p104-107 参照)、例えば、便宜な光学活性補助分子種を有するジアステレオマー誘導体を形成した後、分離し、さらに該補助分子種を切断することを含む方法を用いて個々の光学活性形に分離され得る。
【００２７】
本発明による化合物は、１個またはそれ以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ることが理解されるであろう。式Ｉまたは II の化合物における１個またはそれ以上の不斉中心(キラル中心)の存在は、立体異性体を生じ得、各々の場合において、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む全ての立体異性体と、ラセミ体を含むその混合物に及ぶと理解されるべきである。
【００２８】
式Ｉまたは II の化合物に互変異性体が存在する場合、我々は、本発明の個々の特定の具体的態様として、全ての個々の互変異性体の形態とこれらの組み合わせを開示する。
【００２９】
前述で概略したように、本発明の化合物はメタロプロテイナーゼの阻害剤、特にＭＭＰ１２の阻害剤である。式Ｉまたは II の化合物における上記の適応症は、それぞれ本発明の独立かつ特定の具体的態様を表す。
【００３０】
本発明の特定の化合物は、特にＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／またはＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３の阻害剤として使用する化合物である。本発明の特定の化合物は、アグリカナーゼ阻害剤、すなわちアグリカン分解の阻害剤としての特定の用途を有する化合物である。
【００３１】
本発明の化合物は、望ましい選択的なプロフィールを示す。我々は理論的考察によって拘束される意図を有しないが、本発明の化合物は、何れのＭＭＰ１の阻害活性に関しても、上記の適応症の何れか一つに選択的な阻害を示すと考えられ、非限定的実施例によれば、すべてのＭＭＰ１阻害活性について１００−１０００倍の選択性を示す。
【００３２】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩として提供し得る。これらは、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、およびリン酸や硫酸と形成される塩を含む。別の態様において、適切な塩は、塩基性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、例えばトリエチルアミンなどの有機アミン塩である。
本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるカルバメートまたはアミドを提供し得る。
【００３３】
本発明の化合物はまた、in vivo で加水分解され得るエステルとして提供し得る。これらは、ヒトの体内で加水分解されて親化合物となる、薬学的に許容され得るエステルである。該エステルは、例えば試験動物に、試験する化合物を静脈に投与し、次に試験動物の体液を調べることによって同定し得る。適切な in vivo で加水分解され得るカルボキシのエステルは、メトキシメチルを含み、ヒドロキシのエステルは、ホルミルおよびアセチル、特にアセチルを含む。別の適切なエステルは、炭酸エステルを含む。
【００３４】
式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその in vivo で加水分解され得るエステルを、ヒトを含む哺乳類の治療上の処置(予防的処置を含む)に使用するためには、通常、医薬組成物として標準的な製薬手段に従って製剤される。
【００３５】
従って、別の態様において、本発明は、式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、もしくは in vivo で加水分解され得るエステルと、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾病状態に対して、例えば経口、局所、非経腸、口内、鼻、膣、または直腸への投薬による、または吸入による等の、標準的な方法で投薬し得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油溶液、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、坐薬、微粉砕した粉末、または吸入用エアゾールの形態で、および非経腸(静脈、筋肉、または点滴)の使用のための、滅菌処理した水溶液または油溶液または懸濁液、または滅菌処理した乳剤の形態で、当業界で既知の方法によって処方され得る。
【００３７】
本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、上記の１またはそれ以上の疾病状態を処置する際に、重要な１個またはそれ以上の薬理学的薬剤を含んでもよく、またはそれと共に(同時または連続して)投薬してもよい。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、通常ヒトに投与され、例えば一日の用量、０.５から７５mg／kg体重(好ましくは０.５から３０mg／kg体重)が服用される。１日の用量は、必要があれば分割して服用されてもよく、投与を受けた本化合物の正確な量と投与経路は、当業界で既知の方針に従って、処置すべき患者の体重、年齢、性別に依存し、かつ処置すべき特定の疾病状態に依存する。
典型的な単位投与系は、約１mgから５００mgの本発明の化合物を含む。
【００３９】
従って、さらなる態様において、本発明は、ヒトもしくは動物の体の治療的処置方法において使用するための、または治療薬として使用するための、式Ｉまたは式 II の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する。特に、我々は、ＭＭＰ１２ および／または ＭＭＰ１３ および／または ＭＭＰ９ および／または ＭＭＰ８ および／または ＭＭＰ３ および／または アグリカナーゼが介在する疾患もしくは状態の処置における使用を；特にＭＭＰ１２が介在する疾患もしくは状態の処置における使用を開示する。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、メタロプロテイナーゼ介在疾病状態を処置する方法であって、温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉまたは II の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
我々はまた、１もしくはそれ以上のメタロプロテイナーゼが介在する疾病状態の処置に使用するための、医薬の製造における、式Ｉまたは II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得る前駆体の使用を開示する。
【００４２】
メタロプロテイナーゼ介在疾病状態は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、関節炎(例えばリウマチ性関節炎や骨関節炎)、アテローム性硬化症および再狭窄、癌、浸潤および転移、組織破壊を伴う疾患、人工股関節の弛み、歯周病、繊維性疾患、梗塞および心臓病、肝臓繊維症および腎臓繊維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの破壊に関する疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えばアルツハイマー病や多発性硬化症(ＭＳ)など、および血液疾患を含む。 
【００４３】
本発明の化合物の製造
別の態様において、本発明は、式Ｉまたは II の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを提供する方法であって、下に記載された方法を提供する。
【００４４】
本発明は、式 Ia の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法であって、全て以下に示したように、式 Va のＮ−保護されたアミノジカルボン酸を、カルボキシレート活性化試薬の作用によって、式 IVa の無水物に変換し、式 IVa の無水物を、式：Ｒ"ＯＮＨ２ のＯ−保護されたヒドロキシルアミンと反応させ、式 IIIa のＮ−アルコキシ化合物を生成し、式 IIa のアミンに変換し、脱保護し、式 Ia の化合物を形成し、そして、所望によりその後、式 Ia の薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成することを含む方法を提供する。
【化５】
2005515976.tif 000007
ここで、
Ｚは、ＳＯ２Ｎ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ'''は、[ＣＨ２]ｍＲ５であり；そして
ｍとＲ５は、式Ｉについて前述した通りであり；
ｔ−ｂｕはｔ−ブチルであり；
Ｂｚｌはベンジルである。
【００４５】
式 Va の化合物は、保護基Ｒ'を含む。式 Va の慣用の出発物質は、α−アスパラギン酸誘導体などの、アミノジカルボン酸のｔ−ブチル もしくは ベンジル カルバメートの立体異性体全てを含む。他のＮ−保護された基およびアミノジカルボン酸のソースを用い得ることが認められるであろう。
【００４６】
式 Va のジカルボン酸を式 IVa の無水物に変換するために、適切なカルボキシレート活性化試薬は、カルボジイミド、塩化アシル、塩化ホスホリル、またはクロロ蟻酸アルキルを含む。好ましくは、ジクロロメタン またはテトラヒドロフラン中の、ジシクロヘキシルカルボジイミド またはジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド、またはＢＯＰ−Ｃｌ(塩化 ビス−(２−オキサゾリジノン−１−イル)ホスホリルオキシ)を用いる。
【００４７】
式：Ｒ"ＯＮＨ２の化合物(Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン)は、保護基Ｒ"を含み、ここで、当該方法の後方の段階で、Ｒ'とＲ"を個別に除去する必要があるために、Ｒ"は、Ｒ'と反応性が似ていないように選ばれる。好ましくは、Ｏ−保護されたヒドロキシルアミン｛ここで、Ｒ"はｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、およびｔ−ブチルジメチルシリルである｝を、式 IVa の化合物と共に、芳香族性溶媒中で、例えばベンゼン、トルエン、またはキシレン中で、８０℃から還流温度で、５−２４時間加熱し、式 IIIa のＮ−アルコキシ化合物を生成する。次に、保護基Ｒ'を除去し、式 IIa のアミンを、遊離塩基または対応する塩として生成する。Ｒ'を除去するための反応条件の選択は、当業者に明らかである。次の段階の塩化スルホニルもしくは塩化スルファモイル：Ｒ'''ＳＯ２Ｃｌ (新規の塩化スルファモイルの製造は、実施例に記載されている)との、式 IIa のアミンの反応は、好ましくは立体障害のある塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル アミン、ルチジンなどの存在下で、非プロトン性極性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド中で、２０〜８０℃で、または密封容器中でマイクロ波エネルギー(５０〜２５０Ｗ)の照射(５〜２０秒)を繰り返す(２〜２０回)ことによって加熱し、その後標準的な方法、例えば接触還元 またはトリフルオロ酢酸などの酸の作用などによって脱保護し、式 Ia の化合物を得る。
【００４８】
別の態様において、本発明は、式 Ib の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法であって、以下に示したように、式 Vb のホモセリン ラクトンをアシル化もしくはスルホニル化して、式 IVb の化合物を形成し、ヒドロキシルアミノ分解して、式 IIIb の化合物を形成し、式 IIb のＮ−アルコキシラクタムに変換し、式：Ｒ４−ハロゲン またはＲ４−スルホネート エステルのアルキル化試薬で光学的に処理し、脱保護して、式 Ib の化合物を形成し、そして所望によりその後式 Ib の薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成することを含む方法を提供する。
【化６】
2005515976.tif 000008
ここで、ＺはＳＯ２Ｎ(Ｒ３)であり；
Ｒ３は、式Ｉの化合物において上で記載した通りであり；
Ｒ'''は、[ＣＨ２]ｍＲ５であり；そして
ｍとＲ５は、式Ｉの化合物において上で記載した通りである。
【００４９】
式 Vb のホモセリン ラクトン (Flanagan, D. M. and Martin, L. L., 1992, 米国特許第 5153193 号); Williams, B. J. et al, 1989, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 22: 1740-2; Leeson, P. D. and Williams, B. J., 欧州特許第 318091 号) は、標準的な方法によってスルホニル化し、その後、好ましくは、ヒドロキシルアミン塩酸塩とトリメチル アルミニウムから、芳香族性溶媒(例えばベンゼン、トルエン)中で、還流温度で、形成されるアルミネートで、得られた式 IVb のラクトン誘導体をヒドロキシルアミノ分解し、式 IIIb のヒドロキサム酸誘導体を生成する。式 IIIb の化合物の 式 IIb のＮ−アルコキシラクタムへの変換は、スルホネート エステルとしてヒドロキシルを活性化することによって、またはハライドへの変換後塩基での処理を介して、または式 IIIb のアルコールを Mitsonobu 条件にかけることによって、可能となる。好ましくは、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素の作用によってクロライドへ変換し、その後ジクロロメタン中、環境温度で、２−２４時間水素化ナトリウムで処理し、式 IIb の化合物を得る。別の望ましい手順は、式 IIIb のアルコールを、トリフェニルホスフィンとジアゾジカルボン酸ジエチルで、テトラヒドロフラン中(Mitsonobu)、−２０から０℃で、２〜２４時間処理することである。このようにして製造された式 IIb のＮ−アルコキシラクタムを、所望によりアルキル化試薬：Ｒ４−ハロゲン またはＲ４−スルホネート エステル (Ｒ４は上記で定義した通りである)で処理した後、標準的な方法によって脱保護し(Ｒ'の除去)、式 Ib の化合物を得る。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式 Ic の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法であって、以下のように、式 IIIc の化合物をアシル化もしくはスルホニル化し、式 IIc の化合物を形成し、所望によりアルキル化し、脱保護し、式 Ic の化合物を形成し、その後、所望により式 Ic の化合物の薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成することを含む方法を提供する。
【化７】
2005515976.tif 000009
ここで、Ｒ３は、式Ｉにおいて上で記載した通りであり；
Ｒ'''は、[ＣＨ２]ｍＲ５であり；そして
ｍとＲ５は、式Ｉにおいて上で記載した通りであり；
Ｂｚｌはベンジルである。
【００５１】
標準的な方法による、式 IIIc の化合物のスルホニル化もしくはアシル化は、式 IIc の化合物を生成する。これらは、所望により標準的な塩基性条件下でハロゲン化アルキル(Ｒ３−ハロゲン)、例えばヨウ化メチル、ヨウ化イソプロピル、臭化ベンジル、塩化 ３−ピリジルメチルで、または Mitsonobu 条件(ジアゾカーボネート、ホスフィン)下でアルコール(Ｒ３−ＯＨ)でアルキル化した後、標準的な方法によって脱保護し、式 Ic の化合物を形成し得る。
【００５２】
別の態様において、本発明は、式 Id の化合物、またはその薬学的に許容される塩 
もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法であって、以下に示したように、式 IIId の化合物をアシル化もしくはスルホニル化し、式 IId の化合物を形成し、所望によりアルキル化し、脱保護し、式 Id の化合物を形成し、そして所望によりその後式 Id の化合物の薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成することを含む方法を提供する。式 IIId の化合物は、ＰｔｇおよびＲが好ましくは酸性の媒体に安定である 保護されたホモセリン誘導体から製造され得る。
【化８】
2005515976.tif 000010
ここで、Ｐｔｇは保護基であり、好ましくはＢｏｃであり；
ＰｔｇがＲ'''ＳＯ２である場合、段階 IIId から IId は省略され；
Ｒは何れかのアルキル またはアリールであり、好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ２とＲ３は、式Ｉについて上で記載した通りであり；
Ｒ'''は、[ＣＨ２]ｍＲ５であり；そして
ｍとＲ５は、式Ｉについて上で記載した通りであり；
Ｂｚｌはベンジルである。
【００５３】
式 IVd のアルドキシムは、保護された式 Vd のホモセリン誘導体から、簡便に製造される。式 IVd の化合物へアルキル基を還元的に付加して、ベンジルオキシアミノ中間体を得る。これは、後処理または穏やかな塩基性処理で、自発的に対応するラクタムを形成する。あるいは、式 IVd のアルドキシム(Ｒ２＝Ｈ)を、対応するベンジルオキシアミノ中間体に還元する。その後アミノ基を脱保護し、式 IIId のアミノラクタム誘導体を得る。式 IIId の化合物を、標準的な方法によってスルホニル化し、式 IId の化合物を生成する。これらは、所望によりハロゲン化アルキル(Ｒ３−ハライド)、例えばヨウ化メチル、ヨウ化イソプロピル、臭化ベンジル、塩化 ３−ピリジルメチルなどによって、または Mitsonobu 条件(ジアゾカーボネート、ホスフィン)下でアルコール(Ｒ３−ＯＨ)でアルキル化した後、標準的な方法によって脱保護し、式 Id の化合物を形成し得る。
【００５４】
別の態様において、本発明は、式 Ie の化合物、またはその薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを製造する方法であって、式 Ve の化合物を塩素酸化した後、形成した塩化スルホニルをアミンとカップリングし、式 IVe の化合物を形成し、ヒドロキシルアミノ分解し、保護された式 IIIe のヒドロキサメートを得ることを含む方法を提供する。以下に示したように、式 IIe の化合物を環化し、脱保護し、環状ヒドロキサム酸である式 Ie の化合物を形成し、そして所望によりその後式 Ie の化合物の薬学的に許容される塩 もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを形成する。
【化９】
2005515976.tif 000011
ここで、Ｐｔｇは保護基であり、好ましくは容易に酸化され、例えばベンジル、イソプロピル、またはアルキル スルフィドであり、その結果Ｐｔｇ−Ｓ結合中にジスルフィドを含む。
Ｒ'は保護基であり、好ましくはｔ−ブチルである。
Ｒ'''は、第１級もしくは第２級アミンであり、好ましくは置換環状２級アミン Ｒ５Ｈ、または第１級アミン ＮＨ２[ＣＨ２]ｍＲ５であり；そして
ｍとＲ５は、式Ｉの化合物について上で記載した通りである。
【００５５】
このように、式 Ve のスルフィドを、好ましくは水または水／酢酸または水／ジオキサン中で、好ましくは０〜１０℃まで冷却して、塩素で酸化する。塩化スルホニル中間体は、単離され得るか、または真空下で揮発性成分を除去することによって部分的に単離され、その後、非プロトン性溶媒と塩基中で、好ましくはＴＨＦもしくはＤＭＦと、炭酸カリウム もしくはジエチルイソプロピル アミン中で、アミンＲ'''Ｈと反応させ得る。得られた式 IVe のラクトン誘導体を、好ましくはヒドロキシルアミン塩酸塩とトリメチルアルミニウムから芳香族性溶媒(例えばベンゼン、トルエン)中で還流温度で形成されるアルミネートで、ヒドロキシルアミノ分解し、式 IIIe のヒドロキサム酸誘導体を得る。式 IIIb の化合物の、式 IIe のＮ−アルコキシラクタムへの変換は、スルホネート エステルとしてのヒドロキシルの活性化によって、またはハライドへの変換後塩基での処理を介して、または式 IIIe のアルコールを Mitsunobu 条件下にかけることによって、可能となる。好ましくは、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素の作用によって、クロライドへ変換した後、水素化ナトリウムでジクロロメタン中で環境温度で２〜２４時間処理し、式 IIe の化合物を得る。別の望ましい手順は、式 IIIe のアルコールを、トリフェニルホスフィンとジアゾジカルボン酸ジエチルで、テトラヒドロフラン(Mitsonobu)中、―２０℃から０℃で、２〜２４時間処理することである。
【００５６】
あるいは、式 IVe〜Ie の手順における順序および条件を修飾し得、Ｒ'''−部分における多様性を得ることがより容易になる。式 Ve のスルフィド(ＰｔｇはＢｚｌである)は、過酸化試薬、例えば過酸化水素, Oxone(商標), ＭＣＰＢＡによって、式 IVe のスルホンに酸化され(Ｒ'''はいまだ式 Ve のＰｔｇである場合)、次に段階 IVe から IIe が行われ、対応するＮ−アルコキシラクタムとなる。塩化スルホニルへの塩素酸化の後、アミンとカップリングし、脱保護し、式 Ie の化合物を得る。
【００５７】
上記の全ての段階において、多くの関連の出発物質は、市販もしくはそれ以外の経路で利用可能であるか、または既知の方法によって合成され得るか、または科学文献中で見出され得る。
【００５８】
本発明の化合物は、例えば下記のアッセイで評価され得る。
単離した酵素のアッセイ
例えばＭＭＰ１２、１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼのファミリー
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１２触媒ドメインを、Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152 に記載された通りに発現し、精製し得る。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに用い得る：
ＭＭＰ１２(５０ng/ml 最終濃度)を、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２、０.０４０ｍＭ ＺｎＣｌ、および０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ ３５を含む０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.３))中で、合成基質：Ｍａｃ−Ｐｒｏ−Ｃｈａ−Ｇｌｙ−Ｎｖａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｄｐａ−ＮＨ２を用いて、阻害剤の存在下もしくは非存在下で、室温で、３０分間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
％阻害は、 [蛍光阻害剤添加−蛍光バックグラウンド] を、[蛍光阻害剤非添加−蛍光バックグラウンド] で割ったものと等しい。
【００５９】
ヒトのリコンビナントのＭＭＰ１３前駆体は、Knauper らに記載されたように発現し精製し得る [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]。精製した酵素は、下記のように活性の阻害剤をモニターするのに使い得る：
２１℃で、１mM アミノフェニル水銀酸(ＡＰＭＡ)を用いて、精製したＭＭＰ１３前駆体を２０時間活性化する；活性化したＭＭＰ１３(アッセイ当たり１１.２５ｎｇ)は、３５℃で、アッセイ緩衝液(０.１Ｍ ＮａＣｌ、２０mM ＣａＣｌ２、０.０２mM ＺｎＣｌ、０.０５％(ｗ／ｖ) ブリジ３５を含む ０.１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ７.５))中で、合成基質７−メトキシクマリン−４−イル)アセチル.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ｇｌｙ.Ｌｅｕ.Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル.Ａｌａ.Ａｒｇ.ＮＨ２ を用いて、阻害剤の存在下または非存在下で、４−５時間インキュベートする。活性は、λex ３２８nm、λem ３９３nmの蛍光を測定することによって決定する。パーセント阻害は下記のように計算する：
【数１】
2005515976.tif 000012
同様のプロトコルは、特定のＭＭＰに最適の基質と緩衝液の条件、例えば C. Graham Knight et al.,  (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266 で記載されたような条件を用いて、発現し単離したプロＭＭＰに使い得る。
【００６０】
例えばＴＮＦコンバターゼを含むアダマライシン(adamalysin)・ファミリー
本化合物がプロＴＮＦαコンバターゼを阻害することができるかは、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、ＴＨＰ−１の膜から得られた、一部精製し単離した酵素のアッセイを用いて評価され得る。精製した酵素の活性とその阻害は、試験化合物の存在下または非存在下、アッセイ緩衝液(０.１％(ｗ／ｖ)トリトン Ｘ−１００および２mM ＣａＣｌ２を含む５０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ７.４))中の、基質４',５'−ジメトキシフルオレセイニル Ｓｅｒ.Ｐｒｏ.Ｌｅｕ.Ａｌａ.Ｇｌｎ.Ａｌａ.Ｖａｌ.Ａｒｇ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ｓｅｒ.Ａｒｇ.Ｃｙｓ(４−(３−スクシンイミド−１−イル)−フルオレセイン)−ＮＨ２を用いて、一部精製した酵素を２６℃で１８時間インキュベートすることによって決定される。阻害の量は、λex ４９０nm、λem ５３０nmを用いた他は、ＭＭＰ１３と同様に決定される。基質は、下記のように合成される。基質のペプチド部分は、Ｆｍｏｃ−アミノ酸とＯ−ベンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸(ＨＢＴＵ)をカップリング試薬として用いることを含む標準的な方法によって、少なくとも４倍または５倍過剰のＦｍｏｃ-アミノ酸とＨＢＴＵを用いて、手動または自動ペプチド合成装置のどちらかで、Ｆｍｏｃ−ＮＨ−リンク−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂で合成した。Ｓｅｒ１とＰｒｏ２を二重にカップリングした。下記の側鎖の保護方法を用いた；Ｓｅｒ１(But)、Ｇｌｎ５(Trityl)、Ａｒｇ８,１２(Pmc またはPbf)、Ｓｅｒ９,１０,１１(Trityl)、Ｃｙｓ１３(Trityl)。合成終了後、Ｎ末端のＦｍｏｃ保護基は、Ｆｍｏｃ−ペプチジル−樹脂をＤＭＦで処理することによって除いた。得られたアミノ−ペプチジル−樹脂は、１.５−２当量の４',５'−ジメトキシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸 [Khanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161] (ＤＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化した)で、１.５−２時間７０℃で処理することによって、アシル化した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドは、水とトリエチルシランを各々５％ずつ含む、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護し、同時に樹脂から切断した。ジメトキシフルオレセイニル−ペプチドを、溶媒を留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過することによって単離した。単離したペプチドは、ジイソプロピルエチルアミンを含むＤＭＦ中で、４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセインと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、最後に酢酸水溶液から凍結乾燥法によって単離した。生成物は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳとアミノ酸分析によって特性決定した。
【００６１】
天然基質
アグリカンの分解の阻害剤としての、本発明の化合物は、例えば E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601 の開示に基づく方法と、そこで記載された抗体を用いて評価され得る。コラゲナーゼに対して阻害剤として作用する化合物の活性は、T. Cawston and A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345 に記載されたように決定され得る。
【００６２】
活性に基づく細胞／組織におけるメタロプロテイナーゼ活性の阻害
ＴＮＦコンバターゼのような膜シェダーゼを阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦαの生成の細胞内の加工・処理を阻害することができるかは、本質的に、ＴＨＰ−１細胞において、ＥＬＩＳＡを用いて、K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220 に記載されたように、放出されたＴＮＦを検出することによって評価され得る。類似の方法で、N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 に記載されたような他の膜分子の加工・処理またはシェディングを、適切な細胞株と、シェッドタンパク質を検出するための適切な抗体を用いてテストし得る。
【００６３】
細胞性侵潤を阻害する薬剤としてのテスト
浸潤アッセイにおいて、本発明の化合物が細胞の転移を阻害することができるかは、A. Albini et al., (1987) Cancer Research 47:3239-3245 に記載されたように決定され得る。
【００６４】
全血液のＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がＴＮＦα生成を阻害することができるかは、ＴＮＦαの放出を刺激するために、ＬＰＳを用いたヒトの全血液アッセイにおいて評価する。ボランティアから得たヘパリン処理した(１０単位／ml)ヒトの血液を、溶媒(ＲＰＭＩ １６４０＋炭酸水素イオン、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン)で、１：５に希釈し、試験化合物２０μｌ(３組)と、ＤＭＳＯまたは適当な賦形剤中で、加湿(５％ＣＯ２／９５％空気)インキュベーター中で、３０分間３７℃でインキュベートした後、２０μｌのＬＰＳ(E. coli. 0111:B4; 最終濃度１０μｇ／ml)を加える(１６０μｌ)。各アッセイは、溶媒のみ(６ウェル／プレート)と、または標準として既知のＴＮＦα阻害剤とインキュベートした、希釈した血液のコントロールを含む。次いで、プレートは３７℃で６時間インキュベートし(加湿インキュベーター)、遠心分離し(２０００rpm、１０分間；４℃)、血漿を採取し(５０−１００μｌ)、９６ウェルプレート中で−７０℃で保存し、次にＴＮＦαの濃度をＥＬＩＳＡによって分析する。
【００６５】
in vitro での軟骨の分解を阻害する薬剤としてのテスト
本発明の化合物がアグリカンまたは軟骨のコラーゲン構成成分の分解を阻害することができるかは、本質的に K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488 に記載されたように評価し得る。
【００６６】
薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行った。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)は、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)で、静脈でまたは経口で投与され、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な容器から１０Ｕへパリン採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。
【００６７】
in vivo での評価
抗ＴＮＦ薬としてのテスト
本発明の化合物が ex vivo でＴＮＦα阻害剤となり得るかは、ラットにおいて評価される。要点は、オスの Wistar Alderley Park (AP) ラット(１８０−２１０ｇ)のグループに、化合物を(ラット６匹)、または薬剤の賦形剤を(ラット１０匹)、適切な経路、例えば経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)で投与する。９０分後、ラットをＣＯ２濃度を上げて殺し、５単位のヘパリン ナトリウム／ml 血液へ、後大静脈を介して採血する。血液試料はすぐに氷上に置き、４℃で２０００rpm、１０分間遠心分離し、ＬＰＳで刺激したヒトの血液によるＴＮＦα生産への効果を、次に分析するために、得られた血漿を−２０℃で凍らせた。ラットの血漿の試料を解凍し、９６Ｕウェルプレート中のフォーマット・パターンのセットに、各試料を１７５μｌずつ加える。５０μｌのヘパリン処理したヒトの血液を、各ウェルに加え、混合し、プレートを３７℃で３０分間インキュベート(加湿インキュベーター)する。ＬＰＳ(２５μｌ；最終濃度１０μｇ／ml)を、ウェルに加え、さらに５.５時間インキュベーションを続ける。コントロール・ウェルを、２５μｌの溶媒のみでインキュベートする。次に、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離し、２００μｌの上清を９６ウェルプレートに移し、次にＥＬＩＳＡによってＴＮＦの濃度を分析するために、−２０℃で凍らせた。
【００６８】
提供されたソフトウェアによって、データの分析は、各化合物／用量に対して計算された：
【数２】
2005515976.tif 000013
【００６９】
抗関節炎薬としてのテスト
抗関節炎薬としての本発明の化合物の活性は、D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857 で記載された通りに、コラーゲン誘発関節炎(ＣＩＡ)で試験する。このモデルでは、酸に可溶な天然型タイプ II コラーゲンが、フロイント不完全アジュバントで投薬したときに、ラットにおいて多発性関節炎を引き起こす。同条件下で、マウスと霊長類で関節炎を誘発するために使い得る。
【００７０】
抗癌剤としてのテスト
本発明の化合物の抗癌剤としての活性は、本質的に I. J. Fidler (1978) Methods in Cancer Research 15:399-439 で記載されたように、Ｂ１６細胞株を用いて(B. Hibner et al., Abstract 283 p75 10th NCI-EORTC Symposium, Amsterdam 1998年6月16日−19日に記載)、評価され得る。
【００７１】
抗肺気腫薬としてのテスト
化合物の抗肺気腫薬としての活性は、本質的に Hautamaki et al (1997) Science, 277: 2002 に記載された通りに評価され得る。
【００７２】
本発明は、下記の実施例によって例示されるが、本発明を限定するものではない。
実施例において、低分解能質量スペクトルと正確な質量の決定は、ＡＰＣＩイオン化チャンバーを備えたヒューレット−パッカード１１００ＬＣ−ＭＳシステムにより記録した。ＮＭＲスペクトルはバリアン４００(４００ＭＨｚ)によりＴＭＳを内部基準として測定した。溶媒および市販試薬類はすべて実験室級のものとし、入手したものをそのまま使用した。
【００７３】
使用した略号は以下のとおりである：
ＡｃＯＨ＝酢酸；
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＥｔＯ＝酢酸エチル；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイロプロピルアミン；
ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＲＴ＝室温；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＳＯ−Ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル。
【実施例】
【００７４】
出発原料の合成
３−アミノピロリジノンおよびピロリジンジオン
一部のスクシニルを基本とする出発原料は以下の反応工程図に従い製造した(以下の文献記載の変法：Witiak, D.T. et al., 1971, J. Med. Chem. 14(1): 24-30)：
【化１０】
2005515976.tif 000014
【００７５】
相当するＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸(０.０２５mol)をジクロロメタンに溶かし、塩化カルシウム管を付して−２０℃に冷却した。次いで、ＤＣＣ(５.１５ｇ、０.０２５mol)を一度に加え、その混合物を３時間撹拌し、温度をＲＴとした。ジシクロヘキシル尿素を濾去し、少量のＤＣＭで２回洗浄し、０.０２５ｇのＯ−保護ヒドロキシルアミン(ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル誘導体)、次いで３.４ml(０.０２６mol)のトリエチルアミンを加えた。その混合物をＲＴで２時間撹拌し、蒸発乾固して、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、水相を酢酸エチルにて５回再抽出し、併合した有機抽出液を水と塩溶液にて洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、トルエン３０ml中で８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、化合物を結晶化させた。それを濾取し、減圧乾燥した。以下のＢｏｃ−誘導体を製造した。
【００７６】
Ａ)１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｒ)−ピロリジニルカルバミン酸ｔ−ブチル
1H NMR (クロロホルム):1.22 s (9H), 1.28 s (9H), 2.80m (1.1H) and 3.05 m (1H) (CH2), 4.25 m (1H) (CH-N), 5.5 bs(1.2H),(NH).
【００７７】
Ｂ)１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｓ)−ピロリジニルカルバミン酸ｔ−ブチル
1H NMR (クロロホルム):1.22 s (9H), 1.28 s (9H), 2.80m (1.1H) and 3.05 m (1H) (CH2), 4.25 m (1H) (CH-N), 5.5 bs(1.2H),(NH).
【００７８】
Ｃ)１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｒ)−ピロリジニルカルバミン酸ｔ−ブチル
1H NMR (クロロホルム):1.55 s (9H), 2.75m(1.1H), 3.1s (1H),CH2, 4.15m (0.9H) 
CH-N, 5.1 s (2H), 7.65m (5H).
【００７９】
Ｄ)１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｓ)−ピロリジニルカルバミン酸ｔ−ブチル
1H NMR (クロロホルム):1.55 s (9H), 2.75m(1.1H), 3.1s (1H),CH2, 4.15m (0.9H) 
CH-N, 5.1 s (2H), 7.65m (5H).
【００８０】
各ＢＯＣ−誘導体(２mmol)を３０mlの４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサンに溶解した。この混合物を３０分間ゆるやかに撹拌した。白色沈殿物が沈降した。次いで、７０mlのジエチルエーテルを加え、その混合物を冷蔵庫中に３時間保存した。濃厚な白色沈殿を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥した。以下の化合物の塩酸塩を製造した：
【００８１】
Ｅ)Ｒ−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
上記の一般手法においてはＢＯＣ−誘導体Ｃを用いた。
1H NMR: (クロロホルム) 1.36s (9H), 3.62 m (1.1H), 3.9m (0.8H), 4.25 (1.1H).
【００８２】
Ｆ)Ｓ−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
上記の一般手法においてはＢＯＣ−誘導体Ｄを用いた。
1H NMR: (クロロホルム) 1.36s (9H), 3.62 m (1.1H), 3.9m (0.8H), 4.25 (1.1H).
【００８３】
Ｇ)Ｒ−３−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
上記の一般手法においてはＢＯＣ−誘導体Ａを用いた。
1H NMR (クロロホルム):2.60dd (1.2H), 3.2q( 0.9H), 4.4m (1H), 5.1 s (2H), 7.5 m (5H).
【００８４】
Ｈ)Ｓ−３−アミノ−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩
上記の一般手法においてはＢＯＣ−誘導体Ｂを用いた。
1H NMR (クロロホルム):2.60dd (1.2H), 3.2q( 0.9H), 4.4m (1H), 5.1 s (2H), 7.5 m (5H).
【００８５】
Ｉ)(３Ｒ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸塩
ＥＰ０３１８０９１の記載どおりに製造した。
【００８６】
キラル３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オンの代替製法：
Ｊ)(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)アミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル
Ｊ１)(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)イミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル(１.７ｇ、５.０mmol)と乾燥メタノール(５０ml)との撹拌溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(０.３１ｇ、５.０mmol)を添加し、次いで、４−トルエンスルホン酸(注意：市販の４−トルエンスルホン酸に存在する結晶水は使用前にベンゼンまたはトルエンとの共沸蒸発により除去しなければならない)の１Ｍ−乾燥メタノール溶液を反応混合物のｐＨが３〜４に維持(湿潤試験紙)する速度で滴下した。２２℃で２.５時間撹拌後、ＴＬＣおよびＬＣは反応の完結を示した。メタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、白色固体を得た。これを酢酸エチル(１００ml)に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩溶液にて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過とロータリーエバポレーターによる濃縮により粗生成物１.７ｇを得て、これをシリカ・クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：５から１：３)にて溶出した。生成物を微量のＯ−ベンジルヒドロキシアミンを除去するために、再度シリカ上のクロマトを行い、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール(９８：２)により溶出して、副標題化合物０.８３ｇ(収率４９％)を無色の油状物として得た。
MS (APCI) m/z 339 (M+1).
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 5.47 (br d, J= 8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2 H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H) and 1.43 (s, 9H) ppm. 
【００８７】
Ｊ２)(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)アミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル(０.７４ｇ、２.２mmol)、乾燥メタノール(２７ml)および０.７１Ｍ−ナトリウムメトキシド／メタノール(０.３１ml、０.２２mmol)を乾燥窒素下に２２℃で３時間撹拌し、１０％酢酸で中和して、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、白色固体を得た。これをジクロロメタン(１０ml)に再溶解し、シリカ(２ｇ)と混合して再度濃縮し、次いでシリカカラムに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：４から１：１)で溶出して副標題化合物０.５５ｇ(収率８２％)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z 206 (M-99).
1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.35 (m's, 5H), 5.03 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.02 (br s, 1H), 4.97 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 1H), 3.25-3.17 (m's, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 1.77 (ddd, J1= 9 Hz, J2= 12 Hz, J3= 19 Hz; 1H) and 1.44 (s, 9H) ppm.
キラルクロマトグラフィー[Chiralpak AD (250 mm×4.6 mm) エタノール−イソヘキサン(６５：３５)により０.４５ml／分の流速で溶出]：保持時間：１１.４分(８９％ｅ.ｅ)。
【００８８】
(３Ｒ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
(３Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.５４ｇ、１.８mmol)、トリフルオロ酢酸(５ml)およびジクロロメタン(１５ml)からなる溶液を２２℃で６０分間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して標題化合物を僅かに黄色の固体として得た。
MS (APCI) m/z 207 (M+1).
1H NMR (CD3OD) δ 7.50-7.37 (m's, 5H), 5.02 (d, J= 11 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 11 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), and 2.03-1.92 (m, 1H) ppm.
【００８９】
Ｋ)(３Ｓ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
(２Ｓ)−４−[(ベンジルオキシ)イミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチルは、出発原料Ｄ−ホモセリンをＬ−体に換えて、Ｊ１)における(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)イミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチルについて記載したと同様に製造した。この物質は次いで上記Ｊ２)に記載した操作に付した。(３Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。キラルクロマトグラフィー[キラルパックＡＤ(２５０mm×４.６mm)エタノール−イソヘキサン(６５：３５)により０.４５ml／分の流速で溶出]：保持時間：１２.９分(８８％ｅ.ｅ)。この物質を実施例Ｊ)記載のように処理し、標題化合物を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z 207 (M+1).
1H NMR (CD3OD) δ 7.50-7.37 (m's, 5H), 5.02 (d, J= 11 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 11 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), and 2.03-1.92 (m, 1H) ppm.
【００９０】
Ｌ)(３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−ピロリジノン・トリフルオロ酢酸塩
Ｍ)(３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−ピロリジノン・トリフルオロ酢酸塩
【化１１】
2005515976.tif 000015
【００９１】
Ｎ)(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−ヒドロキシブタン酸メチル
Ｄ−ホモセリン(５.０ｇ、４２mmol)を乾燥メタノール(７４ml)とＮ−エチルジイソプロピルアミン(１５ml、８８mmol)との溶液に懸濁した。この撹拌混合物にジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(９.２ｇ、４２mmol)とジオキサン(３７ml)の溶液を２２℃で滴下した。２０分以内に滴下を終了し、その澄明な溶液を同温度で３.５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターにより濃縮した。油状残渣をトルエン(１５０ml)に溶解し、ロータリーエバポレーターにより濃縮した。この操作を一度繰返し、Ｎ−保護アミノ酸を粘稠な油状物として得た。これを乾燥窒素下に乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに(１１０ml)溶かした。微粉磨砕した炭酸水素カリウム(５.０ｇ、５０mmol)とヨードメタン(２.９ml、４７mmol)とを加え、その混合物を２２℃で７０時間撹拌した。懸濁液を吸引濾過し、澄明な濾液を温水浴上(３８℃)ロータリーエバポレーターにより濃縮した。残渣油状物を酢酸エチル(３００ml)に溶かし、水(５０ml)と１０％チオ硫酸ナトリウム(５ml)との溶液で洗った。水相を分離し、酢酸エチル(４×２００ml)で洗浄した。併合した有機相を炭酸水素カリウムで飽和した塩溶液(３００ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過して高真空ポンプによるロータリーエバポレーションにより濃縮し、副標題化合物約９.７ｇ(収率９５％)を濃厚な黄色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 5.36 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.60 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.62 (m, 1H) and 1.45 (s, 9H) ppm.
【００９２】
Ｏ)(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−オキソブタン酸メチル
乾燥窒素下、塩化オキサリル(４.０ml、４６mmol)と乾燥ジクロロメタン(１５０ml)の溶液をドライアイス／アセトン浴上−７８℃に冷却した。この溶液に、内部温度が−６５℃以下に維持されるように(発熱反応)、ジメチルスルホキシド(６.５ml、９２mmol)を滴下した。添加終了後、粗製の(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−ヒドロキシブタン酸メチル(４２mmol)と乾燥ジクロロメタン(３００ml)の溶液を２時間で加え、この間内部温度は−７０℃以下に保持した。さらに３０分間−７８℃で撹拌を続け、次いでトリエチルアミン(２９ml、２０８mmol)を迅速に加えた。５分後に冷却浴を除き、溶液を２２℃に加温した。総反応時間８時間後、濃橙色の溶液をジクロロメタン(２００ml)で希釈し、塩溶液(３５０ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して濃橙色の油状物１３.５ｇを得た。この油状物をジクロロメタン(５０ml)に溶かし、シリカ(２０ｇ)と混合し、水浴(３５℃)上ロータリーエバポレーターにより濃縮した。得られた生成物をシリカカラム(直径５ｃｍ)に付し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：３から１：１)により溶出して、標題化合物３.７ｇ(３工程の通算収率３８％)を無色の油状物として得た。
FT-IR (フィルム) ν 1715 cm-1 (v str).
1H NMR (CDCl3) δ 9.72 (s, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H) and 1.42 (s, 9H) ppm.
【００９３】
Ｐ)(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)イミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル
乾燥窒素下、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−オキソブタン酸メチル(３.７ｇ、１６mmol)、乾燥ピリジン(３５ml)、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン(２.０ｇ、１６mmol)および無水硫酸ナトリウム(４ｇ)を２２℃で９０分間撹拌した。この溶液を吸引濾過し、トルエン(５０ml)と共に２回ロータリーエバポレーターにより濃縮し、油状物(５.３ｇ)を得た。これをシリカカラム上酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：５から１：３)で溶出、精製した。精製フラクションを濃縮し、標題化合物４.１ｇ(収率７６％)を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (t, 0.66 H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.76 (t, 0.33H), 5.19 (m, 1H), 5.10 (s, 0.8H), 5.02 (s, 1.2H), 4.48 (m, 1H), 3.71 (s, 1.2H), 3.66 (s, 1.8H), 2.91-2.71 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.43 (s, 5H) and 1.43 (s, 4H) ppm.
【００９４】
Ｑ)(３Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)イミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]ブタン酸メチル(２.８ｇ、８.３mmol)、２−ヨードプロパン(８.３ml、８３.５mmol)および乾燥トルエン(１６０ml)の溶液に、乾燥窒素下、三フッ化ホウ素エーテル錯体(３.２ml、２５mmol)および１Ｍ−トリエチルボラン／ヘキサン(２１ml、２１mmol)を加えた。シリンジを用い、大気(４０ml)を急速に溶液中に流した。混合物を２２℃で２０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２５０ml)に注入した。二層を分け、水相をトルエン(１００ml)で一回洗い、併合した有機相を塩溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過、ロータリーエバポレーターにより濃縮して油状物２.８ｇを得た。シリカ上のカラムクロマトグラフィーにおいて酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：８から１：２)で溶出して、未反応の出発原料０.８１ｇと(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)アミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−５−メチルへキサン酸メチル０.６７ｇ(収率２１％)をジアステレオマー混合物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 5.93 (br d, 0.4H), 5.61 (br d, 0.6H), 4.86-4.64 (br m, 2H), 4.42 (br m, 0.5H), 4.25 (br m, 0.5H), 3.72 (s, 1.4H), 3.67 (s, 1.6H), 2.90-2.76 (br m, 0.6H), 2.76-2.61 (br m, 0.4H), 2.18-1.54 (m's, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.90 (d, 3H) and 0.86 (d, 3H) ppm.
MS (APCI) m/z 381 (M+1).
【００９５】
Ｒ)(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｓ)(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
(２Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)アミノ]−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−５−メチルへキサン酸メチル０.３３ｇを分取クロマトグラフィーにより精製した[Kromasil (商標) (250mm×50.8mm)；４５〜６５％アセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)、４０ml／分の流速で６０分間]。分析用ＨＰＬＣから判断し得るジアステレオマーの精製フラクションを集め、温水浴上ロータリーエバポレーターにより濃縮乾固した。１Ｈ−ＮＭＲとＬＣ−ＭＳでの分析結果は、単離した生成物がピロリジノンに相当し、ヒドロキシルアミンではないことを示した。自然発生的な閉環が分離工程かまたはフラクションの濃縮で起こった。
【００９６】
初期フラクション(保持時間４６〜４８分)：０.１３ｇ無色の油状物：(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに相当、すなわち、トランス異性体。
LC-MS (APCI) m/z 293 (M-55), 249 (M-99).
1H NMR (CDCl3) δ 5-7.35 (m, 5H), 5.07 (d, 1H), 5.01 (q, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.90 (d, 3H) and 0.80 (d, 3H) ppm. 
13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 155.6, 134.6, 129.3, 128.8, 128.4, 80.1, 76.5, 61.0, 48.9, 28.9, 28.3, 27.4, 18.3 and 16.1 ppm.
【００９７】
後期フラクション(保持時間５１〜５２分)：０.０８７ｇ無色の油状物：(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに相当、すなわち、シス異性体。
LC-MS (APCI) m/z 293 (M-55), 249 (M-99);
1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.34 (m, 5H), 5.07 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.83 (d, 3H) and 0.81 (d, 3H) ppm. 
13C NMR (CDCl3) δ 167.9, 155.7, 134.5, 129.6, 129.0, 128.5, 80.2, 76.2, 60.3, 49.2, 28.3, 27.5, 27.2, 17.9 and 15.4 ppm.
【００９８】
Ｔ)(３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−ピロリジノン・トリフルオロ酢酸塩
(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１３ｇ、０.３７mmol)、トリフルオロ酢酸(１ml)およびジクロロメタン(３ml)の溶液を窒素下に２２℃で２０分間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにより濃縮して標題化合物０.１４ｇを白色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 249 (M+1);
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.30 (m, 5H), 4.97 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 0.81 (d, 3H) and 0.74 (d, 3H) ppm.
【００９９】
Ｕ)(３Ｒ,５Ｒ)−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−ピロリジノン・トリフルオロ酢酸塩
(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０３５ｇ、０.１０mmol)、トリフルオロ酢酸(０.３４ml)およびジクロロメタン(１ml)の溶液を窒素下に２２℃で３０分間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターにより濃縮して標題化合物０.０４１ｇを無色の油状物として得た。
LC-MS (APCI) m/z 249 (M+1).
1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (app s, 5H), 4.96 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) and 0.78 (d, 6H) ppm.
【０１００】
塩化スルホニルおよび塩化スルファモイル
Ｖ)３−ベンジルスルファニルメチル−ジヒドロフラン−２−オン[91496-15-0]
３−メチレン−ジヒドロフラン−２−オン(４.６ｇ；４６.９mmol)とベンジルメルカプタン(４.３ml；３６.５mmol)をＭｅＯＨ(３０ml)に溶かし、３０％トリトンＢ(＝水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム)(２ml；約３.６mmol)を加えた。この混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を５％ＨＣｌ(５０ml)とＥｔＯＡｃ(１０ml)に分配した。水相をＥｔＯＡｃにて２回抽出した。併合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水溶液)にて洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して蒸発した。得られる油状物を蒸留し、標題化合物を無色の油状物として得た。収量３.６ｇ(収率４４％)。
B.p = 120-122℃ (0.05 torr).
GC-MS: M+=222.3, 純度 > 98%.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.31-7.16 (m, 5H, Ar-H), 4.23+4.06 (dt+dt, 1H+1H, -CH2OCO-), 3.69 (s, 2H, ArCH2S-), 2.86+2.52 (dd+dd, 1H+1H, -SCH2CH-), 2.66 (ddd, 1H, -CH(CO-)CH2-), 2.29+1.98 (m+m, 1H+1H, -CH2CH2O-) ppm.
13C- NMR(CDCl3): δ 177.39, 137.62, 128.51, 128.19, 126.80, 66.25, 39.29, 36.57, 31.33, 27.60 ppm.
【０１０１】
Ｗ)クロロスルホニルメチル−ジヒドロフラン−２−オン
(３Ｒ,Ｓ)−３−ベンジルスルファニルメチル−ジヒドロフラン−２−オン(１.２５ｇ；５.６５mmol)をジオキサン(３０ml)＋Ｈ２Ｏ(２０ml)に溶かし、氷水浴上で冷却した。撹拌下、この溶液にＣｌ２(ｇ)を溶液が緑黄色となるまでゆっくりとあわ立たせて導入し、塩素ガス導入を止めて、溶液を氷浴上１５分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発除去し、残渣をトルエンに再溶解し蒸発させる操作を４回繰り返した。油状物として得られた中間体の塩化スルホニルは単離しなかった。
【０１０２】
Ｘ)塩化４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−スルホニル
４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン塩酸塩(１.０ｇ；４.６４mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.９ml；１３.９mmol)をＤＣＭ(２０ml)に溶かし、氷／水浴により０℃に冷却した。ＣｌＳＯ３Ｈ(３０９μｌ；４.６mmol)をゆっくりと滴下した；これは激しい発熱反応のためである。添加終了後、混合物を室温に戻し、一夜撹拌した。中間体のスルホン化誘導体の澄明な黄色溶液を蒸発させ、乾燥トルエン(２０ml)を加えてスラリーを形成する。このスラリーにＰＣｌ５(１.０６ｇ；５.１mmol)を分割添加し、その混合物を油浴上７５℃に２時間加熱し、次いで室温に一夜放置し、濾過した。濾取物をトルエンで洗い、濾液を蒸発した。ＥｔＯＡｃを加え、沈殿する塩を濾去した。粗生成物を７０ｇのＳｉ−６０ゲル上、フラッシュクロマトグラフィーにより１００％ヘプタンから１００％ＤＣＭの勾配で精製した。勾配時間は３５分、溶媒流速２０ml／分とした。生成物を含むフラクションを蒸発させ、放置すると結晶化する淡黄色の油状物として標題化合物を得た。標題化合物の収量０.９４ｇ(収率７０％)。
ＴＬＣ(Ｓｉ−６０、ＤＣＭ：ヘプタン(８：２))：Ｒｆ＝０.７６;
純度(ＮＭＲによる)＝９５％;
1H-NMR(CDCl3): δ 7.19+7.04 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 4.03+2.94(m+m, 2H+2H, -N(CH2-)2-), 2.69 (m, 1H, ArCH-), 2.08-1.86 (m, 4H, -N(CH2CH2-)2-) ppm.
13C-NMR(CDCl3): δ 162.86, 160.43, 139.56, 139.53, 128.08, 128.00, 115.63, 115.42, 48.57, 40.44, 31.76 ppm.
【０１０３】
Ｙ)塩化３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホニル
(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン(Helsley, G.C., 1970; ドイツ特許番号１９６４５１１；Welstead, W.J., Jr. et al., 1969, J. Med. Chem. 12(3): 435-41)(１.０ｇ；５.５mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.５ml；１１.０mmol)をＤＣＭ(２０ml)に溶かし、氷／水浴により０℃に冷却した。ＣｌＳＯ３Ｈ(３６７μｌ；５.５mmol)をゆっくりと滴下した；これは激しい発熱反応のためである。中間体のスルホン化誘導体の澄明な黄色溶液を蒸発させ、乾燥トルエン(２０ml)を加えてスラリーを形成する。このスラリーにＰＣｌ５(１.２６ｇ；６.０５mmol)を分割添加し、その混合物を油浴上７５℃に２時間加熱し、次いで室温に一夜放置し、濾過した。濾取物をトルエンで洗い、濾液を蒸発した。ＥｔＯＡｃを加え、沈殿する塩を濾去した。粗生成物を７０ｇのＳｉ−６０ゲル上、フラッシュクロマトグラフィーにより１００％ヘプタンから１００％ＤＣＭの勾配で精製した。勾配時間は３５分、溶媒流速２０ml／分とした。生成物を含むフラクションを蒸発させ、放置すると結晶化する無色の油状物として標題化合物を得た。
標題化合物の収量１.１７ｇ(収率７６％)。
ＴＬＣ(Ｓｉ−６０、ＤＣＭ：ヘプタン(８：２))：Ｒｆ＝０.７４;
1H-NMR(CDCl3): δ 7.02+6.84 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 4.96 (m,1H, ArOCH-), 3.78-3.76 (m, 4H, -NCH2(CH2-)-), 2.36+2.25 (m+m, 1H+1H, -NCH2CH2-) ppm.
13C-NMR(CDCl3): δ 159.04, 156.65, 152.23, 152.24, 116.97, 116.89, 116.39, 116.16, 76.05, 55.20, 48.64, 31.18 ppm.
【０１０４】
Ｚ)塩化４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホニル
１−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(１.０ｇ；４.３４mmol)およびＥｔ３Ｎ(１.２１ml；８.６８mmol)をＤＣＭ(２０ml)に溶かし、氷／水浴により０℃に冷却した。ＣｌＳＯ３Ｈ(２８９μｌ；４.３４mmol)を滴下し、その後に混合物を室温に戻し、一夜撹拌した。得られる澄明な黄色溶液を蒸発させ、残渣を１回トルエンから蒸発させた。この中間体のスルホン酸にトルエン(２０ml)を加えてスラリーを形成し、このスラリーにＰＣｌ５(１.０ｇ；４.８mmol)を分割添加し、その混合物を油浴上７５℃に２時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物をトルエンにより洗浄し、併合した有機溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、不要な塩を濾去した。Ｓｉ−６０ゲルを澄明な溶液に加え、蒸発させて粗製物をシリカゲル上に吸収させた。７０ｇのＳｉ−６０ゲル上、フラッシュクロマトグラフィーにより１００％ヘプタンから１００％ＤＣＭの勾配溶媒系で精製した。勾配時間４４分、流出時間２０ml／分とした。生成物含有フラクションを蒸発し、標題化合物を淡黄色固体として得た。
収量０.６５ｇ(収率４５％)。
純度＝９８％(ＮＭＲによる)。
ＴＬＣ(Ｓｉ−６０、ＤＣＭ：ヘプタン(８：２))：Ｒｆ＝０.８２;
1H-NMR(CDCl3): δ 7.55+6.98 (d+d, 2H+2H, Ar-H), 3.50 (brs, 8H, -CH2- x 4) ppm.
13C-NMR(CDCl3): δ 152.19, (162.75+126.71+126.67+126.63), (128.42+125.73+123.03+120.34), (122.95+122.62+122.30+121.97), 115.78, 47.42, 47.30 ppm.
【０１０５】
実施例１
３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン
【化１２】
2005515976.tif 000016
ａ)３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−ジヒドロフラン−２−オン
クロロスルホニルメチル−ジヒドロフラン−２−オンをＤＣＭ(１０ml)に溶かし、これを４−フルオロフェニルピペラジン(１.１５ｇ；６.３８mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.８７ml；６.２mmol)およびＤＣＭ(７ml)の冷却(０℃)溶液に添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｓｉ−６０ゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(１：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を得た。収量０.９４ｇ(収率４８％)。ＮＭＲによる推定純度は９０％であり、次工程での使用に十分な純度と思われる。
ＴＬＣ(Ｓｉ−６０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(１：１))：Ｒｆ＝０.２６.
LC/MS(APCI): MH+=343.0;
1H-NMR(CDCl3): δ 6.99+6.90 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 4.47+4.28 (m+m, 1H+1H, -CH2OCO-), 3.57+2.92 (dd+dd, 1H+1H, -SO2CH2-), 3.46+3.19 (m+m, 4H+4H, -N(CH2-)- x4), 3.14 (m, 1H, -CH(CO-)CH2-), 2.77+2.26 (m+m, 1H+1H, -CH2CH2O-) ppm.
13C-NMR(CDCl3): δ 176.42, 159.04, 156.65, 147.31, 147.28, 119.07, 118.99, 115.88, 115.66, 67.09, 50.53, 49.21, 45.73, 35.41, 29.14 ppm.
【０１０６】
ｂ)Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−４−ヒドロキシブチルアミド
Ｏ−ｔ−ブチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(２８３mg；２.２５mmol)を乾燥ベンゼン(１０ml)に懸濁した。(ベンゼンの代わりにトルエンを使用することができる)。窒素下、トリメチルアルミニウム(２.０Ｍ／ヘプタン)(１.２０ml；２.４mmol)をスラリーに加えた。メタンガスが発生し、ほぼ澄明な溶液を形成した。(３Ｒ,Ｓ)−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−ジヒドロフラン−２−オン(３５０mg；１.０３mmol)をベンゼン(１０ml)に溶かし、アルミン酸塩試薬に５分間で加えた。混合物を室温で６０分間撹拌した。反応をＥｔＯＨ(５ml)により停止させ、一夜撹拌し、１Ｍ−ＡｃＯＨ(水溶液)(１０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ４部で抽出した。有機相を蒸発し、第一溶出液としてＤＣＭ、第二溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１００／４)を用いるシリカ上で粗生成物を精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を得た。
収量０.３９ｇ(収率８８.５％)。
ＴＬＣ(Ｓｉ−６０、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１００：３))：Ｒｆ＝０.１。
LC/MS(APCI): MH+=431.9;
1H-NMR(DMSO-D6): δ 10.48 (s, 1H, -NH-), 7.07+6.98 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 4.55 (brt, 1H, -OH), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.30-3.23 (m, 4H), 3.17-3.10 (m, 5H), 2.77 (m, 1H), 1.66 (q, 2H), 1.15 (s, 9H) ppm.
【０１０７】
ｃ)１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−ピロリジン−２−オン
(２Ｒ,Ｓ)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−４−ヒドロキシブチルアミド(１００mg；０.２３mmol)＋ＰＰｈ３(９０mg；０.３４mmol)をＤＣＭ(５ml)に溶かし、窒素下で−７８℃に冷却した。ＤＥＡＤを加え、その混合物を３時間で室温とした。ＬＣ／ＭＳは反応混合物中に出発原料がなお存在すること、またＰＰｈ３がすべて消尽していることを示した。さらなるＰＰｈ３(２０mg；７６μmol)とＤＥＡＤ(１２μｌ；７６μmol)を加え、反応混合物を一夜室温に放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を８ｇのＳｉ−６０ゲル上、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(３：５)を溶出液として精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を得た。収量４５mg(収率４７％)。
ＴＬＣ(Ｓｉ−６０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(１：１))：Ｒｆ＝０.２５。
LC/MS(APCI):MH+=414.1;
1H-NMR(CDCl3): δ 6.99+6.89 (m+m, 2H+2H), 3.60-3.48 (m, 3H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.32 (s, 9H) ppm.
【０１０８】
ｄ)３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン
(３Ｒ,Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−ピロリジン−２−オン(１３mg；０.０３mmol)を正味のＴＦＡ(１ml)に溶かし、マイクロウエーブオーブン中１５０Ｗで９×１０秒間加熱し、マイクロウエーブでの各実施間にサンプルを放冷した(反応につぎＬＣ／ＭＳ)。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解し、生成物を短いＳｉ−６０カラムにトラップした。不純物はＥｔＯＡｃ：ヘプタン(３：５)で洗い出し、生成物はＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３Ｎ(９０：１０：１)で溶出し、溶媒留去した。この黄色粗生成物をＤＣＭに溶かし、もう一本のＳｉ−６０カラムでＥｔＯＡｃを溶媒として濾過し、蒸発後、標題化合物を無色固体として得た。収量５mg(収率５０％；Ｈ−ｎｍｒによる純度９０％)。
LC/MS(APCI):MH+=358.0;
1H-NMR(DMSO-D6): δ 9.75 (s, 1H, -NOH), 7.07+6.99 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 3.44 (m, 2H, -CH2N(OH)-), 3.32 + 3.16(m+m, 4H+4H, -N(CH2-)- x4), 3.31+3.23 (m+m, 1H+1H, -SO2CH2-), 2.82 (m, 1H, -CH(CO-)-), 2.29+1.93 (m+m, 1H+1H, -CH2CH2N(OH)-) ppm.
【０１０９】
実施例２
３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−１−ヒドロキシピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
【化１３】
2005515976.tif 000017
標題化合物は実施例１記載の方法に従い、(３Ｒ,Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−[４−(４−フルオロフェニル)ピペラジン−１−スルホニルメチル]−ピロリジン−２−オン(４５mg；０.１１mmol)を原料として製造した。精製はＣ−１８カラムにより、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ溶媒系を用い実施し、２回精製して標題化合物を無色固体として得た。収量４０mg(収率７７％)。
LC/MS(APCI):MH+=358.1;
1H-NMR(DMSO-D6): δ 7.07+6.99 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.12 (vvbrs, 2H, -OH+NH+), 3.43 (m, 2H, -CH2N(OH)-), 3.32 + 3.16(m+m, 4H+4H, -N(CH2-)- x4), 3.31+3.23 (m+m, 1H+1H, -SO2CH2-), 2.81 (m, 1H, -CH(CO-)-), 2.29+1.93 (m+m, 1H+1H, -CH2CH2N(OH)-) ppm.
13C-NMR(DMSO-D6): δ 167.78, 157.59, 155.24, 147.40, 147.38, 118.04, 117.96, 115.48, 115.26, 49.38, 49.15, 46.93, 45.06, 34.68, 22.66 ppm.
【０１１０】
実施例３
４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
【化１４】
2005515976.tif 000018
ａ)４−(４'−フルオロフェニル)ピペリジン−１−スルホン酸(１−ベンジルオキシ−２'−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オン塩酸塩(６８mg；０.２８mmol)およびＤＭＡＰ(２０mg；０.１６mmol)を乾燥ＤＭＦ(１.５ml)に溶かした。塩化４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−スルホニル(１５５mg；０.５６mmol)をＤＭＦ(０.２５ml)に溶かし、これを反応混合物に加え、次いでＥｔ３Ｎ(１５６μｌ；１.１２mmol)を加えた。反応混合物をマイクロウエーブオーブン中２００Ｗで１０秒間加熱した。さらなる塩化スルファモイル(１５５mg；０.５６mmol)をＤＭＦ(０.２５ml)とＥｔ３Ｎ(１５６μｌ；１.１２mmol)に溶かして加え、その混合物を再度２００Ｗで１０秒間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をＤＣＭに溶かし、乾燥Ｓｉ−６０ゲルを加えて蒸発させ、粗製物をシリカに吸収させた。精製は２０ｇのＳｉ−６０ゲル上、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用い、勾配時間４４分、２０ml／分で実施した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を無色固体として得た。収量４０mg(収率３２％)。純度は８５％にすぎなかったが、次工程での使用には十分な純度と思われた。
LC/MS(APCI): MH+=448.1;
1H-NMR(CDCl3): δ 7.42 (m, 5H, Ar-H), 7.17 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.02 (dd, 2H, ArCH2ON-), 4.84 (d, 1H, -NH-), 4.00 (m, 1H, -NHCH-), 3.87+2.98 (m+m, 2H+2H, -N(CH2CH2-)2-), 3.25 (m, 2H, -CH2N(OBzl)-), 2.64 (m, 1H, ArCH(CH2-)2-), 2.51+1.91 (m+m, 1H+1H, -CH2CH2N(OBzl)-), 1.91+1.77 (m+m, 2H+2H, -N(CH2CH2-)2-) ppm.
【０１１１】
ｂ)４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
４−(４−フルオロフェニル)ピペリジン−１−スルホン酸((３Ｒ,Ｓ)−１−ベンジルオキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド(４０mg：０.０８９mmol)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶かした。５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４(２０mg／１mlのＭｅＯＨ)のスラリーを窒素気流下に加えた。混合物を室温で撹拌し、Ｈ２(ｇ)により１気圧で１時間４５分水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾取物をＭｅＯＨとＥｔＯＡｃで洗った。わずかに黄色の濾液を蒸発し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｓｉ−６０ゲル上で蒸発した。シリカ結合粗製物を１０ｇのＳｉ−６０ゲル上、１００％ヘプタンから１００％(ＥｔＯＡｃ＋５％ＡｃＯＨ)の３０分間の勾配を用い、流速２０ml／分として精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を無色固体として得た。収量２０mg(収率６２％)。
LC/MS (APCI): MH+=358.1;
ＮＭＲによる純度＞９５％；
1H-NMR(DMSO-D6): δ 9.82 (brs, 1H, -OH), 7.72 (brs, 1H, -NH), 7.33-7.26 + 7.15-7.08 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 3.93 (brt, 1H, -CH), 3.70 (brm, 1H, -CH'H"NSO2-), 3.60 (brm, 1H, -CH'H"NSO2-), 3.38 (dd, 2H, -CH2N(OH)CO-), 2.85 (m, 2H, -CH'H"NSO2-), 2.62 (m, 1H, Ar-CH-), 2.35+1.79 (m+m, 1H+1H, -CHCH2-), 1.81+1.64 (m+m, 2H+2H, Ar-CHCH2-) ppm.
13C-NMR(DMSO-D6): δ 166.13, 161.95, 159.55, 141.71, 141.68, 128.35, 128.54, 115.12, 114.92, 51.80, 46.12, 45.85, 45.44, 40.23, 32.34, 32.23, 25.58 ppm.
【０１１２】
実施例４
３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
【化１５】
2005515976.tif 000019
ａ)３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸(１−ベンジルオキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｒ,Ｓ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オン塩酸塩(６８mg；０.２８mmol)およびＤＭＡＰ(１７mg；０.１４mmol)を乾燥ＤＭＦ(１.５ml)に溶かした。塩化(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホニル(１３４mg；０.４８mmol)をＤＭＦ(０.２５ml)に溶かし、これを反応混合物に加え、次いでＥｔ３Ｎ(１４５μｌ；１.０４mmol)を加えた。反応混合物をマイクロウエーブオーブン中２００Ｗで１０秒間加熱した。さらなる塩化スルファモイル(１３４mg；０.４８mmol)をＤＭＦ(０.２５ml)とＥｔ３Ｎ(１４５μｌ；１.０４mmol)に溶かして加え、その混合物を再度２００Ｗで１０秒間加熱した。反応混合物を蒸発し、残渣をＤＣＭに溶かし、乾燥Ｓｉ−６０ゲルを加えて蒸発させ、粗製物をシリカに吸収させた。精製は２０ｇのＳｉ−６０ゲル上、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用い、勾配時間４４分、２０ml／分で実施した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を無色固体として得た。収量６０mg(収率４７％)。純度は８５％にすぎなかったが、次工程での使用には十分な純度と思われた。
LC/MS(APCI): MH+=450.1;
ＨＰＬＣによる純度(２２０ｎｍ)＝８５％；
1H-NMR(CDCl3): δ 7.40 (m, 5H, Ar-H), 6.98+6.81 (m+m. 2H+2H, Ar-H), 5.00 (dd, 2H, ArOCH2N-), 4.89 (brm, ArOCH(CH2-)CH2-), 4.31 (m, 1H, -COCH(CH2-)NH-), 3.67 (m, 1H, -N(CH'H''-)CH2CH2-), 3.56 (m, 4H, -N(CH'H''-)CH2CH2-, +NH), 3.22 (m, 2H, -CH2N(OBzl)-), 2.46+1.90 (m+m, 1H+1H, -CH2CH2N(OBzl)-), 2.23 (m, 2H, -N(CH'H''-)CH2CH2-) ppm.
【０１１３】
ｂ)３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｒ,Ｓ)−１−ベンジルオキシ−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド(６０mg：０.１３mmol)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶かした。５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４(３０mg／１mlのＭｅＯＨ)のスラリーを窒素気流下に加えた。混合物を室温で撹拌し、Ｈ２(ｇ)により１気圧で１時間３０分水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾取物をＭｅＯＨとＥｔＯＡｃで洗った。わずかに黄色の濾液を蒸発し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｓｉ−６０ゲル上で蒸発した。シリカ結合粗製物を１０ｇのＳｉ−６０ゲル上、１００％ヘプタンから１００％(ＥｔＯＡｃ＋５％ＡｃＯＨ)の３０分間の勾配を用い、流速２０ml／分として精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を無色固体として得た。収量３７mg(７９％)。生成物はジアステレオマーの混合物であることに注意。
LC/MS (APCI): MH+=360.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.05+6.92 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.73 (vbrs, 1H, -NH-), 4.97 (m, 1H, Ar-O-CH-), 4.06 (m, 1H, -NHCH-), 3.64+3.42 (m+m, 1H+1H, -CHCH2N-), 3.46 (m, 2H, -CH2N(OH)CO-), 3.44 (m, 2H, -CH2NSO2-), 2.47+1.91 (m+m, 1H+1H, -NHCHCH2-), 2.29+2.12 (m+m, 1H+1H, Ar-O-CHCH2CH2-), 3.0-2.0 (vbrs,1H, -OH) ppm.
13C-NMR(CD3CN): δ (167.58+167.52), 159.56, 257.20, 154.45, 154.43, 154.41, 154.39, 129.93, 129.23, 126.26, 118.11, 118.03, 117.95, 117.00, 116.98, 116.77, 116.75, (78.04+78.02), (54.28+54.02), (53.25+53.18), (47.35+47.06), 46.55, 32.19, 26.72 ppm.
【０１１４】
実施例５Ａ
３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
【化１６】
2005515976.tif 000020
ａ)３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｓ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２,５−ジオン塩酸塩(１９２mg；０.７５mmol)、ＤＭＡＰ(４０mg；０.３３mmol)、Ｅｔ３Ｎ(２８５μｌ；２.０４mmol)および塩化(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホニル(１９０mg；０.６８mmol)を乾燥ＤＭＦ(２ml)に溶かした。この混合物をマイクロウエーブオーブン中２００Ｗで２×１０秒間加熱した。処理と処理の間、混合物は放冷した。赤色の反応混合物を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ間に分配し、有機相を分離し、３回水洗し、次いで水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。併合した有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過、蒸発させた。粗生成物をＳｉ−６０ゲル上、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(１：２)を第一溶出液とし、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン(１：１)で引き続き溶出、精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を得た。
収量１２６mg(収率４０％)。純度＞９５％。
LC/MS(APCI): MH+=464.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.50+7.42 (m+m, 2H+3H, Ar-H), 7.05+6.91 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.84 (brs, 1H, -NH-), 5.04 (s, 2H, Ar-CH2O-), 4.96 (m, 1H, ArOCH-), 4.40 (ddd, 1H, -NHCH-), 3.61+3.46 (m+m, 1H+3H, -N(CH2-)2-), 3.10+2.66 (ddd+ddd, 1H+1H, -CH2CON-), 2.25 (m, 2H, -NCH2CH2-) ppm.
13C-NMR(CD3CN): δ (169.12+169.05), (167.85+167.83), (157.61+155.25), (152.32+152.30+152.28), 132.93, 128.80, 128.32, 127.63, (116.30+116.14+116.09+116.06), (115.08+115.07+114.85+114.84), 77.71, (75.97+75.94), (52.42+52.21), (48.45+48.41), (45.49+45.25), (33.61+33.59), (30.27+30.24) ppm.
このものはジアステレオマーの混合物であり、従って、１３Ｃ−ＮＭＲ実験ではダブレットとなることに注意。
【０１１５】
ｂ)３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド(１０６mg：０.２３mmol)をＭｅＯＨ(５ml)とＥｔＯＡｃ(１０ml)の加温混合物に溶かし、放冷した。１０％Ｐｄ／Ｃ(３０mg)／ＭｅＯＨ(１ml)のスラリーを窒素気流下に加えた。混合物を室温にて、Ｈ２により１気圧で１時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾取物をＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗った。濾液を蒸発し、ＥｔＯＡｃに溶かし、再度セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃを洗浄溶媒として洗浄した。この粗生成物はＮＭＲでは純粋であったが、赤色であり、殆どＰｄ残渣と思われた。着色不純物を除去するために、生成物をシリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨで溶出し、さらに１０ｇのＳｉ−６０ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配、勾配時間４４分、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ、２０分間、流速１０ml／分として精製した。溶媒を蒸発させ、最後にＤＣＭを加え、無色のゲルを得た。溶媒を注意深く蒸発させ、最終的に真空乾燥して、標題化合物を無色固体として得た。
収量６４mg(収率７４％)。
ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析による純度９５％。
LC/MS (APCI): MH+=374.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 8.17 (vbrs, 1H, -OH), 7.06+6.93 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.82 (brd, 1H, -NH-), 4.98 (m, 1H, ArOCH-), 4.40 (m, 1H, -NHCH-), 3.61+3.45 (m+m, 1H+3H, -N(CH2-)2-), 3.08+2.63 (ddd+ddd, 1H+1H, -COCH2-), 2.26+2.14 (m+m, 1H+1H, -N(CH2CH2-)-) ppm.
【０１１６】
実施例５Ｂ
３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
【化１７】
2005515976.tif 000021
ａ)３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｒ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２,５−ジオン塩酸塩(１０２mg；０.４０mmol)、ＤＭＡＰ(２５mg；０.２０mmol)、Ｅｔ３Ｎ(１８０μｌ；１.３mmol)および塩化(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホニル(１４０mg；０.５０mmol)を乾燥ＤＭＦ(１ml)に溶かした。この混合物をマイクロウエーブオーブン中２００Ｗで１０秒間加熱した。さらなる塩化スルファモイル(１４０mg；０.５０mmol)とＥｔ３Ｎ(１８０μｌ；１.３mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶かして加え、その混合物を再度２００Ｗで１０秒間加熱した。この溶液をシリカゲルと共に蒸発させ、Ｓｉ−６０ゲルカラム上、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配により、勾配時間４４分、流速２０ml／分として精製した。生成物含有フラクションをさらにＣ−１８カラム上、セミ分取ＨＰＬＣシステムを用いて、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ溶媒系にて精製した。生成物含有フラクションを蒸発させてＭｅＣＮを除き、得られる沈殿物を水相からＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過、蒸発して標題化合物を無色固体として得た。収量９８mg(収率５２％)。
LC/MS(APCI): = 464.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.49+7.41 (m+m, 2H+3H, Ar-H), 7.05+6.92 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.82 (brd, 1H, -NH-), 5.03 (s, 2H, Ar-CH2O-), 4.96 (m, 1H, ArOCH-), 4.39 (m, 1H, -NHCH-), 3.59+3.44 (m+m, 1H+3H, -N(CH2-)2-), 3.08+2.64 (ddd+ddd, 1H+1H, -CH2CON-), 2.24+2.13 (m+m, 1H+1H, -NCH2CH2-) ppm.
【０１１７】
ｂ)３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミドについて記載したと同様の方法で、(３Ｒ,Ｓ)−３−(４−フルオロフェノキシ)ピロリジン−１−スルホン酸および((３Ｒ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド(７０mg；０.１５mmol)を出発原料として用い、製造した。標題化合物は無色固体として得た。収量４０mg(収率７１％)。
ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳ分析による純度９５％；
LC/MS(APCI): MH+=374.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.06+6.93 (m+m, 2H+2H, Ar-H), 5.82 (brs, 1H, -NH-), 4.98 (brm, 1H, ArOCH-), 4.40 (brm, 1H, -NHCH-), 3.61+3.45 (m+m, 1H+3H, -N(CH2-)2-), 3.08+2.63 (ddd+ddd, 1H+1H, -COCH2-), 2.26+2.14 (m+m, 1H+1H, -N(CH2CH2-)-), 2.3 (vvbrs, -OH) ppm.
13C-NMR(CD3CN):δ (171.22+171.19), (170.18+170.17), (159.58+157.25), (154.35+154.33+154.31), (118.14+118.08+118.06+118.00), (117.01+116.99+116.77+116.76), 78.00, (54.34+54.15), (50.41+50.36), (47.39+47.18), (35.43+35.42), (32.17+32.14) ppm.
【０１１８】
実施例６Ａ
４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
【化１８】
2005515976.tif 000022
ａ)４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
塩化４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホニル(２５６mg；０.７８mmol)、(３Ｒ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオン塩酸(１１２mg；０.４４mmol)、ＥｔＮ３(２３０μｌ；１.６５mmol)およびＤＭＡＰ(４３mg；０.３５mmol)をＤＭＦ(２ml)に溶かした。この混合物をマイクロウエーブオーブン中２００Ｗで２×１０秒間加熱し、室温に放冷し、次いでさらに１０秒間２００Ｗで加熱した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃと５％ＫＨＳＯ４に分配、分離した。有機相をＨ２Ｏおよび塩溶液で洗い、併合した水相を加温ＤＣＭで２回抽出した。有機相を併合し、Ｓｉ−６０ゲル上で直接蒸発させた。Ｓｉ−６０ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、１００％イソヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶媒系にて精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、標題化合物を淡黄色固体として得た。収量７８mg(収率３５％)。Ｈ−ｎｍｒによる純度は９０％であったが、次工程での使用に十分な純度と思われた。
LC/MS(APCI): MH+=513.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.55+7.06 (d+d, 2H+2H, Ar-H), 7.49+7.42 (m+m, 2H+3H, Ar-H), 5.84 (brs, 1H, -NH-), 5.05 (s, 2H, ArCH2O-), 4.40 (m,1H, -NHCH-), 3.38+3.34 (m+m, 4H+4H, -N(CH2CH2-)2-), 3.12+2.67 (dd+dd, 1H+1H, -COCH2-) ppm.
13C-NMR(CD3CN): δ 170.97, 169.62, 154.20, 134.89, 130.69, 130.21, 129.52, (127.34+127.30+127.27+127.23), (124.62 *), (128.98+120.66 *) 116.02, 79.61, 50.38, 48.21, 46.50, 35.54 ppm.
＊)ＡｒとＣＦ３系においてＣ−Ｆカップリングによるシグナルがすべて観察されたわけではない。
【０１１９】
ｂ)４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｓ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド(６７mg、０.１３mmol)をＥｔＯＡｃ(４ml)＋ＭｅＯＨ(４ml)に溶かした。１０％ Ｐｄ／Ｃ(３０mg)／ＭｅＯＨ(１ml)のスラリーを窒素気流下で加えた。この混合物を１atmのＨ２で室温で１時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾取物をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗った。濾液を蒸発し、粗生成物をＳｉ−６０ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより２回、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン(１：１)を溶出液１として不純物を除き、ＥｔＯＡｃにより生成物を溶出し、精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏにより磨砕し、得られる無色の固体を乾燥し標題化合物を得た。標題化合物の収量２０mg(収率３６％)。
LC/MS(APCI): MH+=423.1;
1H-NMR(DMSO-D6): δ 10.93 (vbrs, 1H, -NOH), 7.97 (brs, 1H, -NH-), 7.53+7.11 (d+d, 2H+2H, Ar-H), 4.46 (brm, 1H, -COCH-), 3.38+3.23 (m+m, 4H+4H, -N(CH2-)- x4), 3.06+2.53 (dd+dd, 1H+1H, -COCH2-) ppm.
【０１２０】
実施例６Ｂ
４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
【化１９】
2005515976.tif 000023
ｂ)４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
塩化４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホニル(１６４mg；０.５０mmol)、(３Ｒ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオン塩酸(１０２mg；０.４０mmol)、ＥｔＮ３(１８０μｌ；１.３０mmol)およびＤＭＡＰ(２５mg；０.２０mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶かした。この混合物をマイクロウエーブオーブン中２００Ｗで１０秒間加熱し、室温に放冷した。さらなる塩化スルファモイル(１６４mg；０.５０mmol)とＥｔ３Ｎ(１８０μｌ；１.３mmol)をＤＭＦ(１ml)に溶かして加え、その混合物を２００Ｗで１０秒間加熱した。反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを溶出液としてＳｉ−６０ゲルにより濾過した。この粗生成物をＣ−１８カラム上、ＨＰＬＣシステムにより、７０％(Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)：３０％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)から１００％(ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ)の勾配にて、勾配時間＝３５分、流速＝１０ml／分、ＵＶ＝２２０ｎｍとして精製した。生成物含有フラクションを少容量まで蒸発させ、水相を５％ＮａＨＣＯ３にて中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、濾過、蒸発させ、標題化合物を無色固体として得た。収量９４mg(収率４５％)。
ＮＭＲによる純度＞９８％。
LC/MS(APCI):MH+=513.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.55+7.06 (d+d, 2H+2H, Ar-H), 7.49+7.42 (m+m, 2H+3H, Ar-H), 5.90 (brs, 1H, -NH-), 5.05 (brs, 2H, ArCH2O-), 4.41 (m,1H, -NHCH-), 3.38+3.33 (m+m, 4H+4H, -N(CH2CH2-)2-), 3.12+2.67 (dd+dd, 1H+1H, -COCH2-) ppm.
【０１２１】
ｂ)４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド
４−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−１−スルホン酸((３Ｒ)−１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル)−アミド(７６mg、０.１５mmol)をＥｔＯＡｃ(５ml)＋ＭｅＯＨ(５ml)に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ(３５mg)／ＭｅＯＨ(１ml)のスラリーを窒素気流下に加えた。この混合物を１気圧のＨ２で室温、１時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾取物をＥｔＯＡｃとＭｅＯＨで洗った。溶媒を蒸発させ、粗生成物を１０ｇのＳｉ−６０ゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより、１００％ヘプタンから１００％(ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ)の勾配、勾配時間＝３０分、次いで無勾配系１００％(ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ)で１５分間、流速＝２０ml／分で精製した。生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、得られる無色固体を乾燥して標題化合物を得た。標題化合物の収量４７mg(収率７４％)。
LC/MS(APCI): MH+=423.1;
1H-NMR(CD3CN): δ 7.55+7.06 (d+d, 2H+2H, 3J=8.8Hz, Ar-H), 5.91 (vbrs, 1H, -NH-), 4.41 (brm, 1H, -COCH-), 3.39+3.33 (m+m, 4H+4H, -N(CH2-)- x 4), 3.10 (dd, 1H, 2J=17.6Hz, 3J=9.1Hz, -COCH'H"-), 2.65 (dd, 1H, 2J=17.7Hz, 3J=5.2Hz, -COCH'H"-), 2.25 (vvbrs, 1H, -NOH) ppm.
13C-NMR(CD3CN):δ 171.00, 169.91, 154.16, 127.27, 127.24, 127.20, 127.16, 124.58, 121.17, 120.84, 120.53, 120.20, 115.94, 110.76, 50.30, 48.12, 46.44, 35.31ppm.
【０１２２】
実施例７
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジニル][１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化２０】
2005515976.tif 000024
ａ)Ｎ−[１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｒ)−ピロリジニル]−(１,１'−ビフェニル)−４−スルホンアミド
Ｒ−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩(０.４mmol)をジクロロメタン(２ml)に溶かし、これにトリエチルアミン０.２ml(１.２mmol)を加え、次いで、塩化４−フェニルベンゼンスルホニル(０.２mol)を加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌し、蒸発させ、酢酸エチル(５ml)で磨砕した。沈殿物を濾取し、少量の酢酸エチルで洗い、濾液を２５ｇのＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチルにて溶出)、蒸発した。この場合、上記の一般的手法を使用した。
MS:m/z = 437.1;
1H NMR:(クロロホルム／メタノール): 2.65m (2H), 4.25m (0.94H), 4.85s (1.95H), 7.4m (6H), 7.65m (2H), 7.70d (2H), 7.85d(2H), 7.90d(2H).
【０１２３】
ｂ)Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジニル][１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
Ｎ−[１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｒ)−ピロリジニル]−(１,１'−ビフェニル)−４−スルホンアミドは標準的な水素化装置を用い、１０％Ｐｄ／炭素により、エタノール＋１０％ＡｃＯＨ中、通常の大気圧下に水素化した。反応の進行はＴＬＣによりモニターした。次いで、触媒を濾去し、エタノールで洗い、標題化合物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨ＋１％ＡｃＯＨ)。
MS:m/z= 346.1;
1H NMR: (MeOH):3.60m(1.5H), 3.95m (0.6H), 4.15m (1H), 7.3m (4.5H), 7.65d(2.1H), 8.15 d (2H).
【０１２４】
実施例８
４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジニル]ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
2005515976.tif 000025
ａ)Ｎ−[１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｒ)−ピロリジニル]−４−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例７ｂのＲ−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩(０.４mmol)をジクロロメタン(２ml)に溶かし、これにトリエチルアミン０.２ml(１.２mmol)を加え、次いで、塩化４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル(０.２mol)を加えた。この混合物をＲＴで一夜撹拌し、蒸発させ、酢酸エチル(５ml)で磨砕した。沈殿物を濾取し、少量の酢酸エチルで洗い、濾液を２５ｇのＳｉＯ２でフラッシュクロマトグラフィーにかけ(酢酸エチルにて溶出)、蒸発した。
MS: m/z = 528.1;
1H NMR (クロロホルム−メタノール):2.55 m (2H), 3.95 m (1H), 5.0s (2H), 7.25m (5H), 7.55d (2H), 7.65d (2H), 7.90d (2H), 8.15d (2H).
【０１２５】
ｂ)４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジニル]ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−(Ｒ)−ピロリジニル]−４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホンアミドは標準的な水素化装置を用い、１０％Ｐｄ／炭素により、エタノール＋１０％ＡｃＯＨ中、通常の大気圧下に水素化した。反応の進行はＴＬＣによりモニターした。次いで、触媒を濾去し、エタノールで洗い、標題化合物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨ＋１％ＡｃＯＨ)。
MS:m/z =380.1;
1H NMR (MeOH): 2.6m (0.95H), 3.0m (0.99H), 4.5m (1H), 6.95m (6.45H), 7.30d (2.04H).
【０１２６】
実施例９
４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジニル]−１−ピペリジンスルホンアミド
【化２２】
2005515976.tif 000026
ａ)Ｎ−[１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンスルホンアミド
Ｒ−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩(０.５９mmol)をＤＭＦ２mlに溶かし、これにジイソプロピルエチルアミン(０.３ml、０.３mmol)を加え、さらに塩化４−(４−フルオロフェニル)ピペリジンスルホニル(実施例３にて製造)１００mgを加え、混合物を不活性気流中、６０℃で４８時間撹拌加熱した。次いで、これを蒸発させ、酢酸エチルで磨砕し、濾過し、フィルター上の沈殿を少量の酢酸エチルで洗い、濾液を５０ｇのＳｉＯ２に付し、ジクロロメタン、次いでジクロロメタン＋１５％ＭｅＯＨで溶出した。適切なフラクションをＴＢＭＥ−ＭｅＯＨから再結晶し、標題化合物２０mgを得た。
MS:m/z=463.1;
1H NMR:(クロロホルム-メタノール):2.05m (3.1H), 2.65m(0.8H), 3.85m(5.1H), 4.5m(1.5H), 5.15s(2.1H), 6.55d(2.1H), 7.15dd(1.8H), 7.85m(5H).
【０１２７】
ｂ)４−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジニル]−１−ピペリジンスルホンアミド
Ｎ−[１−(ベンジルオキシ)−２,５−ジオキソ−３−ピロリジニル]−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンスルホンアミドは標準的な水素化装置を用い、１０％Ｐｄ／炭素により、エタノール＋１０％ＡｃＯＨ中、通常の大気圧下に水素化した。反応の進行はＴＬＣによりモニターした。次いで、触媒を濾去し、エタノールで洗い、標題化合物をシリカゲル・クロマトグラフィーにより精製した(ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨ＋１％ＡｃＯＨ)。
MS: m/z=372.1;
1H NMR: (MeOH/DMSO):1.80m (3.55H), 2.6m(1.75H), 12.95m(1.85H), 3.10q(0.95H), 3.30m (dd,1H), 3.35d(1.05H), 4.5m (1H), 7.0 dd(1.9H), 7.25dd(1.95H).
【０１２８】
実施例１０
４−ブトキシ−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３(Ｓ)−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2005515976.tif 000027
ａ)Ｎ−(１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３(Ｓ)−イル)−４−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化４−(Ｎ−ブトキシ)ベンゼンスルホニル(１０７mg、０.４３mmol)およびＳ−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−２,５−ピロリジンジオン塩酸塩(１００mg、０.４３mmol)をピリジン(１ml)中、室温で０.５時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、冷メタノール(２ml)を加えて、副標題化合物１０９mg(６５％)を沈殿として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81〜7.77 (2H); 7.45〜7.34 (3H); 7.01〜6.97 (2H); 5.27 (1H, bd, NH); 5.08 (2H, s, CH2Ph); 4.06〜4.01 (3H); 3.02 (1H, dd); 2.73 (1H, dd); 1.84〜1.77 (2H, m, CH2); 1.56〜1.47 (2H, m, CH2); 1.00 (3H, t, CH3).
APCI-MS m/z: 433 [MH+].
【０１２９】
ｂ)４−ブトキシ−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３(Ｓ)−イル)ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−(１−ベンジルオキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３(Ｓ)−イル)−４−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミド(１００mg、０.２３mmol)を酢酸エチル／メタノール(１：１、４ml)中、大気圧下、パラジウム／活性炭(５０mg、１０％)により１時間水素化した。この混合物をセライト(登録商標)で濾過した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(酢酸エチル／酢酸、１００：２)により精製し標題化合物５９mg(７５％)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.81〜7.77 (2 H); 7.08〜7.04 (2 H); 6.01 (1 H, bd, NH); 4.33〜4.26 (1 H, m); 4.11〜4.04 (2 H); 2.85 (1 H, dd); 2.39 (1H, dd); 1.82〜1.74 (2 H, m, CH2); 1.55〜1.45 (2 H, m, CH2); 1.21 (3 H, t, CH3).
APCI-MS m/z: 343 [MH+].
【０１３０】
実施例１１
実施例１０に記載したのと実質的に同様に以下の化合物を製造した：
ａ)４−ブトキシ−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３(Ｒ)−イル)ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2005515976.tif 000028
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.81〜7.77 (2 H); 7.08〜7.04 (2 H); 6.01 (1 H, bd, NH); 4.33〜4.26 (1 H, m); 4.11〜4.04 (2 H); 2.85 (1 H, dd); 2.39 (1H, dd); 1.82〜1.74 (2 H, m, CH2); 1.55〜1.45 (2 H, m, CH2); 1.21 (3 H, t, CH3).
APCI-MS m/z: 343 [MH+].
【０１３１】
ｂ)ナフタレン−２−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２,５−ジオキソピロリジン−３(Ｓ)−イル)−アミド
【化２５】
2005515976.tif 000029
1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ  8.51〜8.48 (1H); 8.12〜8.01 (3H); 7.89〜7.85 (1 H); 7.74〜7.65 (2 H); 6.36 (1 H, NH); 4.38 (1 H, m); 2.85 (1 H, dd); 2.41 (1H, dd).
【０１３２】
実施例１２
ビフェニル−４−スルホン酸[(３Ｒ)−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
【化２６】
2005515976.tif 000030
ａ)ビフェニル−４−スルホン酸[(３Ｒ)−(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
(３Ｒ)−３−アミノ−１−ベンジルオキシピロリジン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩(７１mg、０.２２mmol)(ＥＰ０３１８０９１ＡＲ)をジクロロメタン(２０ml)とジイソプロピルエチルアミン(１１３μｌ、０.６６mmol)に加えた。塩化ビフェニル−４−スルホニルを加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。この溶液を水洗(２×１５ml)、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて８２mg(８７％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.94-2.05 (1H, m); 2.43-2.50 (1H, m); 3.16-3.25 (2H, m); 3.67 (1H, dt); 4.95 (1H, s); 5.17 (1H, d); 7.36-7.43 (5H, m); 7.47 (2H, t); 7.59 (2H, d); 7.72 (2H, d); 7.94 (2H, d).
APCI-MS m/z: 423 [MH+].
【０１３３】
ｂ)ビフェニル−４−スルホン酸[(３Ｒ)−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
ビフェニル−４−スルホン酸[(３Ｒ)−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド(１００mg、０.２３mmol)をメタノール中パラジウム−硫酸バリウム(５０mg、１０％)により大気圧下で１時間水素化した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(酢酸エチル／酢酸、１００：２)により精製し、標題化合物５４mg(６６％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.54-1.63 (1H, m); 2.01-2.09 (1H, m); 3.26-3.33 (1H, m); 3.98 (1H, t); 7.43 (1H, t); 7.50 (2H, t); 7.73 (1H, d); 7.89 (4H, abq); 9.8 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 333 [MH+].
【０１３４】
実施例１３
(３Ｒ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2005515976.tif 000031
ａ)(３Ｒ)−Ｎ−(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
塩化４−トリフルオロメトキシスルホニルを使用し、実施例１３ａと同様に中間体スルホンアミドを製造した。副標題化合物の収量１２１mg(９９％)。
APCI-MS m/z: 431 [MH+].
【０１３５】
ｂ)(３Ｒ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物５６mg(５８％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.85-1.95 (1H, m); 2.10-2.17 (1H, m); 3.52 (1H, q); 3.69 (1H, t); 4.18 (1H, brd); 6.95 (1H, brd, NH); 7.37 (2H, d); 8.05 (2H, d).
APCI-MS m/z: 341 [MH+].
【０１３６】
実施例１４
(３Ｒ)−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2005515976.tif 000032
ａ)(３Ｒ)−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｎ−(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド
適切な塩化スルホニルを使用し、実施例１３ａと同様に中間体スルホンアミドを製造し、１３６mg(９９％)を得た。
APCI-MS m/z: 457 [MH+].
【０１３７】
ｂ)(３Ｒ)−４−(４−フルオロフェノキシ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−ベンゼンスルホンアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物６８mg(６２％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ  1.91-2.01 (1H, m); 2.13-2.21 (1H, m); 3.52 (1H, q); 3.70 (1H, t); 4.09 (1H, t); 7.00-7.13 (6H, m); 7.90 (2H, d).
APCI-MS m/z: 431 [MH+].
【０１３８】
実施例１５
(３)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
【化２９】
2005515976.tif 000033
ａ)(３)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
適切な塩化スルホニルを使用し、実施例１３ａと同様に中間体スルホンアミドを製造し、１０６mg(８３％)を得た。
APCI-MS m/z: 491 [MH+].
【０１３９】
ｂ)(３)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物５０mg(５８％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.60 (1H, sext); 2.03-2.10 (1H, m); 3.27-3.32 (2H, m); 4.00 (1H, t); 7.85 (2H, d); 7.93-7.98 (6H, m); 8.28 (1H, brs); 9.78 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 401 [MH+].
【０１４０】
実施例１６
(３Ｒ)−４'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
【化３０】
2005515976.tif 000034
ａ)(３Ｒ)−４'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
適切な塩化スルホニルを使用し、実施例１３ａと同様に中間体スルホンアミドを製造し、１０５mg(９８％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.55 (1H, quint); 1.98-2.06 (1H, m); 3.23-3.27 (2H, m); 3.29 (1H, s, Under HOD peak); 4.02 (1H, t); 4.85 (2H, s); 7.30-7.40 (6H, m); 7.19 (2H, q); 7.87 (2H, q); 8.27 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 441 [MH+].
【０１４１】
ｂ)(３Ｒ)−４'−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物７７mg(９２％)を得た。
APCI-MS m/z: 351 [MH+].
【０１４２】
実施例１７
(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
【化３１】
2005515976.tif 000035
ａ)(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
実施例１３ａからの中間体(１２６mg、０.３０mmol)を臭化ベンジル(７０μｌ、０.６０mmol)および炭酸セシウム(１０７mg、０.３３mmol)とジメチルホルムアミド(３ml)中、室温で３時間撹拌した。この溶液を希塩酸(２０ml)で処理し、酢酸エチルで抽出し(３×２０ml)、有機相を併合して塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して残渣１５２mg(９９％)を得た。このものはさらに精製せずに次工程で使用した。
APCI-MS m/z: 513 [MH+].
【０１４３】
ｂ)(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物７０mg(５５％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.62 (1H, quint); 2.10-2.16 (1H, m, 1); 3.15 (1H, t); 3.28 (1H, q, HODにより部分的に不明瞭); 4.32 (2H, abq); 4.64 (1H, t); 7.23-7.26 (1H, m); 7.30 (2H, t); 7.36 (2H, d); 7.44 (1H, t); 7.52 (2H, t); 7.75 (2H, d); 7.86 (2H, d); 7.98 (2H, d); 9.85 (1H, s).
APCI-MS m/z: 423 [MH+].
【０１４４】
実施例１８
(３Ｒ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−４−(４−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
2005515976.tif 000036
ａ)(３Ｒ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−４−(４−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
適切な塩化スルホニルを使用し、実施例１３ａと同様に中間体スルホンアミドを製造し、１４１mg(７５％)を得た。
APCI-MS m/z: 507 [MH+].
【０１４５】
ｂ)(３Ｒ)−Ｎ−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−４−(４−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンゼンスルホンアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物２０mg(２３％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.58 (1H, quint); 2.00-2.08 (1H, m); 3.27-3.32 (2H, m, HODにより部分的に不明瞭); 3.95 (1H, t); 7.25 (4H, t); 7.78 (4H, abq); 8.2 (1H, brs); 9.80 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 417 [MH+].
【０１４６】
実施例１９
(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−メチルアミド
【化３３】
2005515976.tif 000037
ａ)(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−メチルアミド
臭化ベンジルの代わりに臭化メチルを用い、実施例１７ａと同様に中間体を製造し、１５０mg(９９％)を得た。
APCI-MS m/z: 437 [MH+].
【０１４７】
ｂ)(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−メチルアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物５７mg(４５％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.73-1.83 (1H, m); 2.01-2.10 (1H, m); 2.64 (3H, s); 3.32-3.38 (2H, m, HODにより部分的に不明瞭); 4.74 (1H, t); 7.44 (1H, t); 7.51 (2H, t); 7.74 (2H, d); 7.89 (4H, abq); 9.99 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 347 [MH+].
【０１４８】
実施例２０
(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−メチルアミド
【化３４】
2005515976.tif 000038
ａ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−メチルアミド
実施例１５ａからの中間体を用い、実施例１９ａ同様に中間体を製造し、副標題化合物２３mg(２６％)を得た。
APCI-MS m/z: 505 [MH+].
【０１４９】
ｂ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−メチルアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物５mg(２６％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.76-1.85 (1H, m); 2.04-2.11 (1H, m); 2.65 (3H, s); 3.37 (2H, t); 4.76 (1H, t); 7.86 (2H, d); 7.97 (6H, d); 9.90 (1H, s).
APCI-MS m/z: 415 [MH+].
【０１５０】
実施例２１
(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
【化３５】
2005515976.tif 000039
ａ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−(１−ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
実施例１５ａからの中間体を用い、実施例１７ａ同様に中間体を製造し、副標題化合物１３０mg(９８％)を得た。
APCI-MS m/z: 581 [MH+].
【０１５１】
ｂ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ベンジル−(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−アミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物(７０％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.57-1.67 (1H, m); 2.10-2.17 (1H, m); 3.15 (1H, t); 3.29 (1H, q, HODにより部分的に不明瞭); 4.33 (2H, abq, J=154,18 Hz); 4.66 (1H, t); 7.23-7.36 (5H, m); 7.87 (2H, d); 7.92-8.03 (6H, m); 9.85 (1H, s).
APCI-MS m/z: 491 [MH+].
【０１５２】
実施例２２
(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−プロピルアミド
【化３６】
2005515976.tif 000040
ａ)(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸(ベンジルオキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−プロピルアミド
臭化ベンジルの代わりにヨウ化プロピルを用い、実施例１７ａと同様に中間体を製造し、副標題化合物９１mg(５８％)を得た。
APCI-MS m/z: 465 [MH+]. 
【０１５３】
ｂ)(３Ｒ)−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−プロピルアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物２５mg(３４％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.78 (3H, t); 1.50-1.62 (2H, m); 1.82-1.91 (1H, m); 2.15-2.32 (1H, m); 2.90-3.06 (2H, m); 3.32-3.40 (2H, m, HODにより部分的に不明瞭); 4.62 (1H, t); 7.44 (1H, t); 7.51 (2H, t); 7.86 (2H, d); 7.97 (2H, d); 9.86 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
【０１５４】
実施例２３
(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−プロピルアミド
【化３７】
2005515976.tif 000041
ａ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−プロピルアミド
実施例１５ａからの中間体を用い、実施例２２ａ同様に中間体を製造し、副標題化合物１３５mg(９９％)を得た。
APCI-MS m/z: 533 [MH+].
【０１５５】
ｂ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−プロピルアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物３６mg(３１％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.77 (3H, t); 1.49-1.63 (2H, m); 1.80-1.93 (1H, m); 2.14-2.25 (1H, m); 2.92-3.05 (2H, m); 3.36 (2H, quint); 4.63 (1H, t); 7.85 (2H, d); 7.92-8.02 (6H, m); 9.86 (1H, s).
APCI-MS m/z: 443 [MH+].
【０１５６】
実施例２４
(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−イソブチルアミド
【化３８】
2005515976.tif 000042
ａ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−イソブチルアミド
ヨウ化プロピルの代わりに臭化イソブチルを用い、実施例２４ａと同様に中間体を製造し、副標題化合物１３６mg(１００％)を得た。
APCI-MS m/z: 547 [MH+].
【０１５７】
ｂ)(３Ｒ)−４'−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸(１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル)−イソブチルアミド
実施例１３同様に水素化分解し、標題化合物４７mg(４１％)を得た。
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.79-0.85 (6H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.86-1.96 (1H, m); 2.14-2.22 (1H, m); 2.86-2.97 (2H, m); 3.35-3.43 (2H, m); 4.59 (1H, t); 7.86 (2H, d); 7.93-8.01 (6H, m); 9.84 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 457 [MH+].
【０１５８】
実施例２５
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化３９】
2005515976.tif 000043
ａ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
(３Ｒ,５Ｓ)−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−ピロリジノン・トリフルオロ酢酸塩(０.０７２ｇ、０.１９mmol)、トリエチルアミン(０.１３ml、０.９３mmol)および乾燥ジクロロメタン(１.０ml)の溶液に、塩化４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホニル(０.０６３ｇ、０.２０mmol)を少量ずつ２分間で加えた。混合物を乾燥窒素下に２２℃で４５分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン(２ml)に再溶解し、シリカ(１ｇ)と混合して再濃縮し、次いで、シリカカラムに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：４〜１：１)で溶出し、精製フラクションを濃縮して標題化合物０.０８２ｇ(収率８３％)を白色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 533 (M+1).
1H NMR (CDCl3) δ  8.01 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8 Hz, 2H) 7.70 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 5H), 5.55 (d, J= 4 Hz, 1H), 5.00 (d, J= 11 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 11 Hz, 1H),  3.79 (dt, J1= 4 Hz, J2= 9 Hz; 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.29 (ddd, J1= 2 Hz, J2= 9 Hz, J3= 11 Hz; 1H), 2.09-1.98 (m, 2H), 0.85 (d, J= 7 Hz, 3H) and 0.76 (d, J= 7 Hz, 3H) ppm.
【０１５９】
ｂ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
メタノール８.０ml中、Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド(０.０４５ｇ、０.０８４mmol；実施例２５ａ)を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４(０.００５ｇ)と１気圧のＨ２により２２℃にて水素化した。５時間後に溶液をセライトで濾過し、ローターリーエバポレーターにより濃縮して０.０３５ｇの不純な産物(ＨＰＬＣ純度：９０.５％)を得た。これをセミ分取クロマトグラフィー[Kromasil (商標) (250mm×20mm)；３０％〜７０％アセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)；３０分間；流速１０ml／分]により精製し、標題化合物０.０２８ｇ(収率７６％)を無色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 443 (M+1).
1H NMR (CD3OD) δ 8.04 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8 Hz, 2H) 7.79 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 8 Hz; 1H), 3.36 (dt, J1= 3 Hz, J2= 9 Hz, 1H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.86 (ddd, J1= 9 Hz, J2= 8 Hz, J3= 14 Hz; 1H), 0.91 (d, J= 8 Hz, 3H) and 0.80 (d, J= 8 Hz, 3H) ppm.
【０１６０】
実施例２６
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４０】
2005515976.tif 000044
ａ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
(３Ｒ,５Ｒ)−３−アミノ−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−ピロリジノン・トリフルオロ酢酸塩(０.０３６ｇ、０.１０mmol)、トリエチルアミン(０.０７０ml、０.５０mmol)および乾燥ジクロロメタン(０.７０ml)の溶液に、塩化４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホニル(０.０３４ｇ、０.１１mmol)を少量ずつ２分間で加えた。混合物を乾燥窒素下に２２℃で６０分間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、ジクロロメタン(２ml)に再溶解し、シリカ(１ｇ)と混合して再濃縮し、次いで、シリカカラムに付した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン(１：４から１：３)で溶出し、精製フラクションを濃縮して標題化合物０.０３０ｇ(収率５７％)を白色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 533 (M+1).
1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8 Hz, 2H) 7.70 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 5H), 5.43 (d, J= 3 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 10 Hz, 1H),  3.76 (dt, J1= 3 Hz, J2= 9 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J1= 4 Hz, J2= 6 Hz, J3= 9 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J1= 7 Hz, J2= 9 Hz, J3= 13 Hz, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.76 (dt, J1= 9 Hz, J2= 13 Hz, 1H), 0.85 (d, J= 7 Hz, 3H) and 0.83 (d, J= 7 Hz, 3H) ppm.
【０１６１】
ｂ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
メタノール５.０ml中、Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド(０.０３０ｇ、０.０５６mmol；実施例２６ａ)を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４(０.００４ｇ)と１気圧のＨ２により２２℃にて水素化した。５時間後に溶液をセライトで濾過し、ローターリーエバポレーターにより濃縮して０.０２４ｇの不純な産物(ＨＰＬＣ純度：８４〜８６％)を得た。これをセミ分取クロマトグラフィー[Kromasil (商標) (250mm×20mm)；３０％〜７０％アセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)；３５分間；流速１０ml／分]により精製し、標題化合物０.０１８ｇ(収率７２％)を無色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 443 (M+1).
1H NMR (CD3OD) δ 8.05 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8 Hz, 2H) 7.79 (d, J= 9 Hz, 2H), 4.03 (t, J= 9 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J1= 4 Hz, J2= 6 Hz, J3= 9 Hz, 1H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.50 (dt, J1= 10 Hz, J2= 13 Hz, 1H), 0.90 (d, J= 7 Hz, 3H) and 0.85 (d, J= 7 Hz, 3H) ppm.
【０１６２】
実施例２７
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４１】
2005515976.tif 000045
ａ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド(０.０４７ｇ、０.０８８mmol；実施例２７ａ)、１−ヨードプロパン(０.０５２ml、０.５３mmol)、炭酸セシウム(０.０４３ｇ、０.１３mmol)および無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.５０ml)を５５℃(油浴温度)で一夜撹拌し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、ジエチルエーテルに溶かし、水で１回洗浄した。水相をジエチルエーテルで２回洗浄し、併合した有機相を塩溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥、濾過、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカ上、ジクロロメタン／メタノール(９９：１)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油状物として得た。
LC-MS (APCI) m/z 575 (M+1).
1H NMR (CDCl3) δ  8.12 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.74-7.69 (m, 5H), 7.72 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.48 (dd, J1= 8 Hz, J2= 10 Hz, 1H), 3.45 (dt, J1= 3 Hz, J2= 9 Hz, 1H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.24 (ddd, J1= 2 Hz, J2= 10 Hz, J3= 14 Hz, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.03 (dt, J1= 9 Hz, J2= 14 Hz, 1H), 1.73-1.51 (m, 2H), 0.87 (d, J= 7 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 7 Hz, 3H) and 0.82 (obscured t, J= 7 Hz, 3H) ppm.
【０１６３】
ｂ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
メタノール５.０ml中、Ｎ−[(３Ｒ,５Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド(０.０２３ｇ、０.０４０mmol；実施例２８ａ)を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４(０.００５ｇ)と１気圧のＨ２により２２℃にて水素化した。６時間後に溶液をセライトで濾過し、ローターリーエバポレーターにより濃縮して標題化合物０.０１９ｇ(収率９８％)を白色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 485 (M+1).
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (br s, 1H), 8.04 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.53 (dd, J1= 8 Hz, J2= 10 Hz, 1H), 3.62 (dt, J1= 3 Hz, J2= 9 Hz, 1H), 3.08-2.90 (sym m, 2H), 2.14-2.02 (sym m, 2H), 1.87 (ddd, J1= 8 Hz, J2= 9 Hz, J3= 14 Hz, 1H), 1.67-1.49 (sym m, 2H), 0.86 (d, J= 7 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 7 Hz, 3H) and 0.77 (d, J= 7 Hz, 3H) ppm.
【０１６４】
実施例２８
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４２】
2005515976.tif 000046
ａ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド(０.０３０ｇ、０.０５６mmol；実施例２７ｂ)、１−ヨードプロパン(０.０３３ml、０.３４mmol)、炭酸セシウム(０.０２８ｇ、０.０８５mmol)および無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.４０ml)を５５℃(油浴温度)で一夜撹拌し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、ジエチルエーテルに溶かし、水で１回洗浄した。水相をジエチルエーテルで２回洗浄し、併合した有機相を塩溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥、濾過、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカ上、ジクロロメタン／メタノール(９９：１)を溶出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油状物として得た。
LC-MS (APCI) m/z 575 (M+1).
1H NMR (CDCl3) δ  8.10 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.72 (app s, 5H), 7.43-7.34 (m, 4H), 5.09 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 10 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 10 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J1= 4 Hz, J2= 6 Hz, J3= 10 Hz, 1H), 3.12 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.30 (ddd, J1= 7 Hz, J2= 10 Hz, J3= 13 Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.88-1.58 (m's, 3H), 0.90 (d, J= 7 Hz, 3H), 0.89 (d, J= 7 Hz, 3H) and 0.84 (t, J= 7 Hz, 3H) ppm.
【０１６５】
ｂ)Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ヒドロキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
メタノール５.０ml中、Ｎ−[(３Ｒ,５Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−５−イソプロピル−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド(０.０１５ｇ、０.０２６mmol；実施例２８ｂ)を、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４(０.００５ｇ)と１気圧のＨ２により２２℃にて水素化した。６時間後に溶液をセライトで濾過し、ローターリーエバポレーターにより濃縮して標題化合物０.０１２ｇ(収率９５％)を白色固体として得た。
LC-MS (APCI) m/z 485 (M+1).
1H NMR (CD3OD) δ 8.07 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 6 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 6 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8 Hz, 2H), 4.69 (t, J= 10 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J1= 4 Hz, J2= 7 Hz, J3= 10 Hz, 1H), 3.10 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.81-1.57 (m's, 3H), 0.95 (d, J= 7 Hz, 3H), 0.90 (d, J= 7 Hz, 3H) and 0.85 (t, J= 8 Hz, 3H) ppm.
【０１６６】
実施例２９
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジニル]−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４３】
2005515976.tif 000047
実施例１５のＲ−エナンチオマーについて記載したと同様に製造した。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.60 (1H, sext); 2.03-2.10 (1H, m); 3.27-3.32 (2H, m); 4.00 (1H, t); 7.85 (2H, d); 7.93-7.98 (6H, m); 8.28 (1H, brs); 9.78 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 401 [MH+].
【０１６７】
実施例３０
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−メチル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４４】
2005515976.tif 000048
実施例２０のＲ−エナンチオマーについて記載したと同様に製造した。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.76-1.85 (1H, m); 2.04-2.11 (1H, m); 2.65 (3H, s); 3.37 (2H, t); 4.76 (1H, t); 7.86 (2H, d); 7.97 (6H, d); 9.90 (1H, s).
APCI-MS m/z: 415 [MH+].
【０１６８】
実施例３１
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−４'−(トリフルオロメチル)[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４５】
2005515976.tif 000049
実施例２３のＲ−エナンチオマーについて記載したと同様に製造した。
1H NMR (DMSO-D6): δ  0.79-0.85 (6H, m); 1.77-1.86 (1H, m); 1.86-1.96 (1H, m); 2.14-2.22 (1H, m); 2.86-2.97 (2H, m); 3.35-3.43 (2H, m); 4.59 (1H, t); 7.86 (2H, d); 7.93-8.01 (6H, m); 9.84 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 457 [MH+].
【０１６９】
実施例３２
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジニル][１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４６】
2005515976.tif 000050
実施例１２のＲ−エナンチオマーについて記載したと同様に製造した。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.54-1.63 (1H, m); 2.01-2.09 (1H, m); 3.26-3.33 (1H, m); 3.98 (1H, t); 7.43 (1H, t); 7.50 (2H, t); 7.73 (1H, d); 7.89 (4H, abq); 9.8 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 333 [MH+].
【０１７０】
実施例３３
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−メチル−[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４７】
2005515976.tif 000051
実施例１９のＲ−エナンチオマーについて記載したと同様に製造した。
1H NMR (DMSO-D6): δ 1.73-1.83 (1H, m); 2.01-2.10 (1H, m); 2.64 (3H, s); 3.32-3.38 (2H, m, HODにより部分的に不明瞭); 4.74 (1H, t); 7.44 (1H, t); 7.51 (2H, t); 7.74 (2H, d); 7.89 (4H, abq); 9.99 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 347 [MH+].
【０１７１】
実施例３４
Ｎ−[(３Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−オキソピロリジニル]−Ｎ−プロピル−[１,１'−ビフェニル]−４−スルホンアミド
【化４８】
2005515976.tif 000052
実施例２２のＲ−エナンチオマーについて記載したと同様に製造した。
1H NMR (DMSO-D6): δ 0.78 (3H, t); 1.50-1.62 (2H, m); 1.82-1.91 (1H, m); 2.15-2.32 (1H, m); 2.90-3.06 (2H, m); 3.32-3.40 (2H, m, HODにより部分的に不明瞭); 4.62 (1H, t); 7.44 (1H, t); 7.51 (2H, t); 7.86 (2H, d); 7.97 (2H, d); 9.86 (1H, brs).
APCI-MS m/z: 375 [MH+].
【国際調査報告】
2005515976.tif 000056
2005515976.tif 000057
2005515976.tif 000058
2005515976.tif 000059
2005515976.tif 000060
2005515976.tif 000061