(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、環Ａはヘテロシクリルであり；ｍは０〜４であり、Ｒ１は各々、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノなどの基であり；環Ｂは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリジルなどの環であり；Ｒ２はハロであり、ｎは０〜２であり；そしてＲ４は各々、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノなどの基であり；ｐは０〜４であり；そしてＲ３はアミノまたはヒドロキシである）を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒストンデアセチラーゼによって媒介される疾患または医学的状態の処置でのそれらの使用に関する。    【化１】2005530748.tif 000093
2005530748.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005530748.tif 000085
［式中、環Ａは、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｊより選択される置換されていてもよく；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＦおよびＦ’は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
環Ｂは、
【化２】
2005530748.tif 000086
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮより選択され、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＨまたはＮより選択され、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つはＮであるという条件付きである）
より選択される環であり；
Ｒ２はハロであり；
ｎは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３は、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；そして
ｐは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項２】
環Ａが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項３】
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、フラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、トリアゾール−１−イルまたは１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジン−４−イルであり、ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項４】
環Ｂが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項５】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｊより選択される置換されていてもよく；
Ｖが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；そして
ＦおよびＦ’が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項６】
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；
Ｖが、シアノ、ヒドロキシまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺが、独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択され；
ＧおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、ＧおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”が、独立して、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；そして
ＦおよびＦ’が、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノまたはＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項７】
ｍが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項８】
Ｒ２がフルオロであり、ｎが０または１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項９】
Ｒ３がアミノである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１０】
ｐが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１１】
環Ａが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
環Ｂが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｊより選択される置換されていてもよく；
Ｖが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＦおよびＦ’が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｍが、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、フルオロまたはクロロであり；
ｎが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり；そして
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１２】
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、フラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、トリアゾール−１−イルまたは１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジン−４−イルであり、ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
環Ｂが、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；
Ｖが、シアノ、ヒドロキシまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺが、独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択され；
ＧおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、ＧおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”が、独立して、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＦおよびＦ’が、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノまたはＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；
ｍが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３がアミノであり；
Ｒ４がハロであり；そして
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
（ａ）式（II）
【化３】
2005530748.tif 000087
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物と、式（III）
【化４】
2005530748.tif 000088
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物との反応；
（ｂ）式（IV）
【化５】
2005530748.tif 000089
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物と、式（Ｖ）
【化６】
2005530748.tif 000090
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物との反応；または
（ｃ）４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式（VI）
【化７】
2005530748.tif 000091
を有する化合物と、式（VII）
【化８】
2005530748.tif 000092
を有する化合物との反応；
を含み、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および／または
（ii）保護基を除去すること；
を含んで成る方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物でのＨＤＡＣ阻害作用を生じさせるために使用する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
【請求項１７】
ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてＨＤＡＣ阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
【請求項１９】
癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
【請求項２０】
癌の処置に用いるための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアミド誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドに関する。これらベンズアミド誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害活性を有し、したがって、癌（Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)）、嚢胞性線維症（Li, S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999)）、ハンティングトン舞踏病（Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001)）および鎌状赤血球貧血（Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)）に関連した疾患状態の処置に有効であり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用である。本発明は、更に、それらベンズアミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物でＨＤＡＣを阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞において、ＤＮＡは、転写因子接近性を妨げるように圧縮されている。細胞が活性化されると、このコンパクトＤＮＡは、ＤＮＡ結合タンパク質に利用可能にされ、それによって、遺伝子転写の誘導を可能にする（Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)）。核ＤＮＡは、ヒストンと連結して、クロマチンとして知られる複合体を形成している。ＤＮＡの１４６塩基対に取り囲まれた、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４と称されるコアヒストンは、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成している。それらコアヒストンのＮ末端テイルは、転写後アセチル化部位であるリシンを含有する。アセチル化は、リシン側鎖上に陽電荷を形成する側鎖の電位を中和して、クロマチン構造に強く影響すると考えられる。
【０００３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端付近に密集した（clustered）リシン残基のε−アミノ末端からのアセチル基の除去を触媒する亜鉛含有酵素である。ＨＤＡＣは、二つのクラス、すなわち、酵母Ｒｐｄ３様タンパク質によって代表される第一（ＨＤＡＣ１、２、３および８）と、酵母Ｈｄａ１様タンパク質によって代表される第二（ＨＤＡＣ４、５、６、７、９および１０）に分類することができる。可逆アセチル化過程は、転写調節および細胞周期進行に重要である。ＨＤＡＣ脱調節は、いくつかの癌に関連しているが、トリコスタチンＡ（Trichostatin Ａ）（ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）より単離される天然産物）などのＨＤＡＣ阻害剤は、有意の抗腫瘍作用および細胞成長の阻害を示すことが分かっている（Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)）。Yoshida et al, Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) は、Trichostatin Ａが、ラット線維芽細胞を細胞周期のＧ１期およびＧ２期において分裂停止させることによって、細胞周期調節にＨＤＡＣが関与しているということを示している。更に、Trichostatin Ａは、マウスにおいて最終分化を誘導し、細胞成長を阻害し、そして腫瘍の形成を妨げることが分かっている（Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでのところ、当該技術分野において、少数のＨＤＡＣ阻害剤しか知られていない。したがって、更に別のＨＤＡＣ阻害剤を同定することが要求される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
2005530748.tif 000003
【０００７】
［式中、環Ａは、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｊより選択される置換されていてもよく；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＦおよびＦ’は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
環Ｂは、
【０００８】
【化２】
2005530748.tif 000004
【０００９】
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮより選択され、そして
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＨまたはＮより選択され、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも一つはＮであるという条件付きである）
より選択される環であり；
Ｒ２はハロであり；
ｎは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３は、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイル、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−３アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイルであり；そして
ｐは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００１０】
本明細書中、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基が含まれる。例えば、「Ｃ１−８アルキル」および「Ｃ１−６アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１１】
任意の置換基が、「１個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、規定の基の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える規定の基より選択される置換基が含まれるということが理解されるはずである。
【００１２】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適当な意味は、チアゾリジニル、ピロリジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリノイル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、プリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロチエニル、イミダゾチエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、キノリル、キナゾリニルおよび１−イソキノロニルである。
【００１３】
「複素環式基」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、ＣＨ２基がＣ（Ｏ）で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。好ましくは、「複素環式基」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環、またはＣＨ２基がＣ（Ｏ）で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子が、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい９員または１０員の二環式環である。「複素環式基」という用語の例および適当な意味は、ピロリジニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−トリアゾリニル、オキサゾリジニル、２−オキサゾリドニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、モルホリニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、フタラミド、イソインドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、３−ピロリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドニル、キノロニル、ピリミドニルおよび１−イソキノリニルである。
【００１４】
「アリール」基は、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニル、好ましくは、フェニルである。
「Ｃ１−６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１−８アルコキシカルボニル」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」およびＣ１−４アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。Ｃ２−６アルキニルの例は、エチニルおよび２−プロピニルである。「Ｃ１−６アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイルアミノ」およびＣ１−３アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）」の例には、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルＳ（Ｏ）ａ、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「Ｃ１−６アルカノイル」、「Ｃ１−６アルカノイル」およびＣ１−４アルカノイルの例には、Ｃ１−３アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ」およびＮ−（Ｃ１−３アルキル）アミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノが含まれる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ」およびＮ，Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）２アミノの例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、ジ−（Ｎ−ブチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。「Ｃ２−８アルケニル」および「Ｃ２−６アルケニル」の例は、Ｃ２−３アルケニルであり、これには、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれる。「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）スルファモイル、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）２スルファモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル」および「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「（複素環式基）Ｃ１−６アルキル」の例には、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルエチル、ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジルメチル、３−モルホリノプロピル、２−モルホリノエチルおよび２−ピリミド−２−イルエチルが含まれる。「（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシ」の例には、（複素環式基）メトキシ、（複素環式基）エトキシおよび（複素環式基）プロポキシが含まれる。「アリールＣ１−６アルキル」の例には、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールオキシ」の例には、フェノキシおよびナフチルオキシが含まれる。「Ｃ３−８シクロアルキル」の例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル」の例には、シクロプロピルメチルおよび２−シクロヘキシルプロピルが含まれる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
【００１５】
本明細書中、複合用語を用いて、アリールＣ１−６アルキルのような２個以上の官能基を含む基を記載する。このような用語は、当業者に理解されるように解釈されるべきである。例えば、アリールＣ１−６アルキルは、アリールで置換されたＣ１−６アルキルを含み、このような基には、ベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピルおよび３−フェニルプロピルが含まれる。
【００１６】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルまたは in vivo 加水分解性アミドの形で投与することができる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
【００１８】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基には、環窒素原子からメチレン基によってベンゾイル環の３位または４位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
【００１９】
カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の in vivo 加水分解性アミドの適当な意味は、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ−プロピルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドのようなＮ−Ｃ１−６アルキルアミドまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキルアミドである。
【００２０】
若干の式（Ｉ）の化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有してよく、本発明が、ＨＤＡＣ阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。
【００２１】
本発明は、ＨＤＡＣ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物のいずれかのおよび全ての互変異性体に関する。
環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐについての更に別の意味は、次の通りである。このような意味は、適宜、本明細書中の前または以下に規定される定義、クレイムまたは態様のいずれについても用いることができる。
【００２２】
環Ａは、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよい。
【００２３】
環Ａは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、キノリン−８−イル、ピリミジン−６−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピラジン−６−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、チエノ［３，２ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリミジニル、チエノ［３，２ｂ］ピリジニル、プリン−６−イル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジン−４−イルまたはトリアジン−６−イルであり、ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよい。
【００２４】
環Ａは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、フラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、トリアゾール−１−イルまたは１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジン−４−イルであり、ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよい。
【００２５】
環Ａは、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラジニル、チアゾリル、１，２，４−トリアゾリルまたはフラニルである。
【００２６】
環Ａは、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾリルである。
環Ｂは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルである。
【００２７】
環Ｂは、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルである。
環Ｂは、チエニルまたはピリジルである。
【００２８】
環Ｂは、チエニルまたはピリジルであり、ここにおいて、このチエニルおよびピリジルは双方とも、チエニル環またはピリジル環の２位の環Ａに、およびチエニル環またはピリジル環の５位の式（Ｉ）のアミド基に結合している。
【００２９】
Ｒ１は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイルである。
【００３０】
Ｒ１は、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。
Ｒ１は、ハロ、アミノ、メチルまたはメトキシである。
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｊより選択される置換されていてもよく；
Ｖは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；そして
ＦおよびＦ’は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択される。
【００３１】
Ｒ１は、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；
Ｖは、シアノ、ヒドロキシまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺは、独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択され；
ＧおよびＫは、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、ＧおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；
Ｑは、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、独立して、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”は、独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；そして
ＦおよびＦ’は、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノまたはＣ１−６アルコキシカルボニルより選択される。
【００３２】
ｍは、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｍは、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３３】
ｍは、０または１である。
ｍは０である。
ｍは１である。
【００３４】
Ｒ２はハロである。
Ｒ２は、フルオロまたはクロロである。
Ｒ２はフルオロである。
【００３５】
ｎは、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｎは、０または１である。
【００３６】
ｎは０である。
ｎは１である。
Ｒ３は、アミノまたはヒドロキシである。
【００３７】
Ｒ３はアミノである。
Ｒ３はヒドロキシである。
Ｒ４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルである。
【００３８】
Ｒ４は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
Ｒ４はハロである。
ｐは、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
【００３９】
ｐは、０または１である。
ｐは０である。
ｐは１である。
【００４０】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、ピリジル、インドリル、ピリミジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；
環Ｂが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２アミノ、Ｃ１−３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）２カルバモイルであり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、フルオロまたはクロロであり；
ｎが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり；そして
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００４１】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルまたは１，２，４−トリアゾリルであり；
環Ｂが、チエニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、ハロ、アミノ、メチルまたはメトキシであり；
ｍが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３がアミノであり；
Ｒ４がハロであり；そして
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００４２】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり；ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
環Ｂが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｊより選択される置換されていてもよく；
Ｖが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルまたはＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
Ｇ、ＪおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｇ、ＪおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはＣ１−６アルキルより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルコキシ、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキル、（複素環式基）Ｃ１−６アルコキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、複素環式基、（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＦおよびＦ’が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルより選択され；
ｍが、０、１、２、３または４であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２が、フルオロまたはクロロであり；
ｎが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ２の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ３が、アミノまたはヒドロキシであり；
Ｒ４が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり；そして
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００４３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペラジン−４−イル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、フラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、トリアゾール−１−イルまたは１’，２’，３’，６’−テトラヒドロピリジン−４−イルであり、ここにおいて、環Ａが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｇより選択される基で置換されていてもよく；
環Ｂが、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり；
Ｒ１が、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたは基（Ｄ−Ｅ−）より選択され；ここにおいて、基（Ｄ−Ｅ−）を含めたＲ１は、炭素上に１個またはそれを超えるＶで置換されていてもよく；
Ｖが、シアノ、ヒドロキシまたは基（Ｄ’−Ｅ’−）であり；ここにおいて、基（Ｄ’−Ｅ’−）を含めたＶは、炭素上に１個またはそれを超えるＷで置換されていてもよく；
ＷおよびＺが、独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシより選択され；
ＧおよびＫが、独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールＣ１−６アルキルまたは（複素環式基）Ｃ１−６アルキルより選択され；ここにおいて、ＧおよびＫは、炭素上に１個またはそれを超えるＱで置換されていてもよく；
Ｑが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基（Ｄ”−Ｅ”−）であり；ここにおいて、基（Ｄ”−Ｅ”−）を含めたＱは、炭素上に１個またはそれを超えるＺで置換されていてもよく；
Ｄ、Ｄ’およびＤ”が、独立して、アリール、アリールＣ１−６アルキルまたは複素環式基より選択され；ここにおいて、Ｄ、Ｄ’およびＤ”は、炭素上に１個またはそれを超えるＦ’で置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｅ、Ｅ’およびＥ”が、独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｒ−より選択され；ここにおいて、Ｒａは、水素、またはＣ１−６アルキルであって１個またはそれを超えるＦで置換されていてよいものより選択され、そしてｒは０〜２であり；
ＦおよびＦ’が、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノまたはＣ１−６アルコキシカルボニルより選択され；
ｍが、０、１または２であり；ここにおいて、Ｒ１の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ２がフルオロであり；
ｎが、０または１であり；
Ｒ３がアミノであり；
Ｒ４がハロであり；そして
ｐが、０、１または２であり、ここにおいて、Ｒ４の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式（Ｉ）（上に示される）の化合物；
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００４４】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドである。
【００４５】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４６】
本発明の更にもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明のもう一つの側面は、式（Ｉ）（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは、特に断らない限り、式（Ｉ）に定義の通りである）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
（ａ）式（II）
【００４７】
【化３】
2005530748.tif 000005
【００４８】
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物と、式（III）
【００４９】
【化４】
2005530748.tif 000006
【００５０】
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物との反応；
（ｂ）式（IV）
【００５１】
【化５】
2005530748.tif 000007
【００５２】
（式中、Ｌ１およびＬ２はリガンドである）
を有する化合物と、式（Ｖ）
【００５３】
【化６】
2005530748.tif 000008
【００５４】
（式中、Ｘは反応性基である）
を有する化合物との反応；または
（ｃ）４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式（VI）
【００５５】
【化７】
2005530748.tif 000009
【００５６】
を有する化合物と、式（VII）
【００５７】
【化８】
2005530748.tif 000010
【００５８】
を有する化合物との反応、
を含み、そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；および／または
（ii）保護基を除去すること
を含んで成る方法を提供する。
【００５９】
工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）は、塩基の存在下で行うことができる。工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に適当な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど；または例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム；またはナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドである。
【００６０】
適当な反応性基Ｘは、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。それら反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルカノールまたはエステル；塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、１０〜２５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００６１】
ホウ素原子上に存在するリガンドＬ１およびＬ２の適当な意味には、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−６アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが含まれる。或いは、リガンドＬ１およびＬ２は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環を形成するように連結していてよい。例えば、Ｌ１およびＬ２は一緒に、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環状ホウ素酸エステル基を形成するように、オキシ−（Ｃ２−４）アルキレンオキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ基またはオキシトリメチレンオキシ基を規定することができる。
【００６２】
工程（ａ）または（ｂ）は、触媒の存在下で行うことができる。工程（ａ）または（ｂ）に適当な触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（II）、ニッケル（０）またはニッケル（II）触媒などの金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（II）、臭化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（II）、臭化ニッケル（II）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）が含まれる。更に、好都合には、遊離基イニシエーター、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）などのアゾ化合物を加えることができる。
【００６３】
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、上述の工程の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入されてよいしまたは慣用的な官能基修飾によって生じてよいということは理解されるであろうが、それ自体、本発明の方法側面に含まれる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような方法のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入；例えば、アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアシル基の導入；アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【００６４】
本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳細については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。したがって、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基が含まれる場合、本明細書中に述べられた若干の反応において、その基を保護するのが望まれることがありうる。
【００６５】
アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適当な塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【００６６】
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適当な塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
【００６７】
カルボキシ基に適当な保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成中のいずれの好都合な段階でも除去することができる。
【００６８】
生物学的検定
次の検定を用いて、本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての作用；ヒト子宮頸部癌細胞株ＨｅＬａより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 阻害剤としての作用；Ｈｉ５昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトＨＤＡＣ１の in vitro 阻害剤としての作用；および全細胞中のヒストンＨ３アセチル化の in vitro インデューサーとしての作用を測定することができる。
【００６９】
（ａ）プールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 酵素検定
ＨＤＡＣ阻害剤を、ヒト子宮頸部癌細胞株ＨｅＬａより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼに対してスクリーニングした。
【００７０】
デアセチラーゼ検定は、４０μｌの反応中で行った。１５μｌの反応緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８），１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で希釈された２．５μｇの核抽出物を、緩衝液単独（５μｌ）かまたは化合物含有緩衝液（５μｌ）と、周囲温度で３０分間混合した。次に、２０μｌの緩衝液中で希釈された２５μＭ  fluor-de-lys基質（Biomol）を反応に加え、周囲温度で１時間インキュベートした。その反応を、Trichostatin Ａを２μＭ含有する等容量（４０μｌ）の fluor-de-lys 顕色剤（Biomol）の添加によって止めた。その反応を周囲温度で３０分間発色させた後、蛍光を３６０ｎＭの励起波長および４６５ｎＭの発光波長で測定した。ＨＤＡＣ酵素阻害剤のＩＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、最大シグナル（阻害剤不含対照）の５０％減少を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
【００７１】
（ｂ）リコンビナントＨＤＡＣ１の in vitro 酵素検定
ＨＤＡＣ阻害剤を、Ｈｉ５昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトＨＤＡＣ１に対してスクリーニングした。この酵素を、遺伝子のＣ末端のＦＬＡＧタグでクローン化し、ＳＩＧＭＡ（Ａ２２２０）製の抗ＦＬＡＧ  Ｍ２アガロースを用いてアフィニティー精製した。
【００７２】
デアセチラーゼ検定は、５０μｌの反応中で行った。１５μｌの反応緩衝液（２５ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８），１３７ｍＭ  ＮａＣｌ，２．７ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中で希釈された７５ｎｇの酵素を、緩衝液単独（５μｌ）かまたは化合物含有緩衝液（１０μｌ）と、周囲温度で３０分間混合した。次に、２５μｌの緩衝液中で希釈された５０μＭ fluor-de-lys 基質（Biomol）を反応に加え、周囲温度で１時間インキュベートした。その反応を、Trichostatin Ａを２μＭ含有する等容量（５０μｌ）の fluor-de-lys 顕色剤（Biomol）の添加によって止めた。その反応を周囲温度で３０分間発色させた後、蛍光を３６０ｎＭの励起波長および４６５ｎＭの発光波長で測定した。ＨＤＡＣ酵素阻害剤のＩＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、最大シグナル（阻害剤不含対照）の５０％減少を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
【００７３】
（ｃ）全細胞中のヒストンデアセチラーゼ活性の in vitro 酵素検定
免疫組織化学を用いた全細胞中のヒストンＨ３アセチル化および Cellomics アレイスキャンを用いた分析。Ａ５４９細胞を、９６ウェルプレート中に１ｘ１０４個／ウェルで播種し、一晩付着させた。それらを阻害剤で２４時間処理後、トリス緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）中１．８％ホルムアルデヒド中で１時間固定した。細胞を氷冷メタノールで５分間透過性にし、ＴＢＳ中で洗浄後、ＴＢＳ中３％低脂肪粉乳中で９０分間ブロックした。次に、細胞を、ＴＢＳ中３％乳中で１／５００に希釈されたアセチル化ヒストンＨ３（Upstate ＃０６−５９９）に特異的な多クローン性抗体と一緒に１時間インキュベートした。細胞をＴＢＳ中で３回洗浄後、フルオレセイン結合二次抗体（Molecular Probes ＃Ａ１１００８）および Hoechst ３３３５４２（１μｇ／ｍｌ）（Molecular Probes ＃Ｈ３５７０）と一緒にＴＢＳ中１％ウシ血清アルブミン（Sigma ＃Ｂ６９１７）中で１時間インキュベートした。未結合抗体を、ＴＢＳでの３回の洗浄によって除去し、最後の洗浄後、１００μｌのＴＢＳを細胞に加え、プレートを密封し、そして Cellomics アレイスキャンを用いて分析した。
【００７４】
ＨＤＡＣ阻害剤のＥＣ５０値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施後、最大シグナル（標準化合物対照−Trichostatin Ａ（Sigma））の５０％を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的性質は、予想されるように、構造変化とともに異なるが、概して、式Ｉの化合物が有する活性は、上の（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
【００７６】
試験（ａ）：例えば、＜５０．０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｂ）：例えば、＜２．５μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｃ）：例えば、＜９．０μＭの範囲内のＥＣ５０；
本発明の更にもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
この組成物は、経口投与に適した形、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入）用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤としてあってよい。
【００７８】
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルにつき５〜５０００ｍｇの範囲内、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろうが、通常は、これが治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位用量形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。しかしながら、その１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。
【００７９】
本発明の更にもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８０】
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドが、有効な細胞周期阻害剤（抗細胞増殖薬）であるということを発見したが、この性質は、それらのＨＤＡＣ阻害性に起因していると考えられる。本発明者は、更に、本発明の化合物が、血管新生、アポトーシスの活性化および分化の阻害に関与しているかもしれないと考えている。したがって、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ酵素によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としている温血動物にＨＤＡＣ阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を処置する方法であって、ＨＤＡＣ酵素の阻害を特徴とする方法を提供する、すなわち、それら化合物は、ＨＤＡＣの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗増殖作用を生じるのに用いることができる。
【００８１】
本発明の一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８２】
したがって、本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのＨＤＡＣ阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８４】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、ＨＤＡＣ阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてＨＤＡＣ阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００８５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００８６】
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
本発明のこの側面の更にもう一つの特徴により、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
本発明のもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００８９】
本発明のこの側面の更にもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００９０】
本発明のもう一つの側面により、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
【００９１】
本発明のもう一つの側面により、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫または白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物において、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫または白血病を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
【００９２】
本発明での処置を受けやすい癌には、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓および子宮頸部の癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌［非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）および小細胞性肺癌（ＳＣＬＣ）を含めた］、胃癌、頭部および頸部の癌、脳癌、腎臓癌、リンパ腫および白血病が含まれる。
【００９３】
更に、本発明の化合物は、白血病、線維増殖および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖疾患に対して活性を有するであろうと考えられる。
【００９４】
更に、炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患を処置する方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
【００９５】
具体的には、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、関節の炎症（特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（特に、乾癬、湿疹、皮膚炎）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎）、ＡＩＤＳ関連神経障害、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性の肝炎（ウイルス性か、細菌性かまたは毒物性）を処置する方法で用いるために提供する。
【００９６】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患の処置において薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドである。
【００９７】
具体的には、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、関節の炎症（特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風）、胃腸管の炎症（特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（特に、乾癬、湿疹、皮膚炎）、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎）、ＡＩＤＳ関連神経障害、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性の肝炎（ウイルス性か、細菌性かまたは毒物性）の処置において薬剤として用いるために提供する。
【００９８】
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性／アトピー性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用である。
【００９９】
上述のように、具体的な細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられる。
【０１００】
本明細書中の前に定義のＨＤＡＣ阻害活性は、単独療法として用いられてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴っていてよい。このような共同処置は、個々の処置成分の同時の、逐次的または別個の投与によって達せられてよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置するために異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置に加えられるこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
【０１０１】
（ｉ）他の細胞周期阻害薬であって、本明細書中の前に定義のものと同じまたは異なった機構によって作用するもの、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、具体的には、ＣＤＫ２阻害剤；
（ii）細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エクセメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、抗浸潤薬（例えば、マリマスタト（marimastat）のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）のようなもの；
（iii）抗増殖／抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン（idarubicin）のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素、チオテパ）；有糸分裂阻止薬（例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類（taxoids））；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン（topotecan））のような、医学腫瘍学において用いられるもの；
（iv）抗血管新生薬であって、本明細書中の前に定義のものとは異なった機構によって作用するもの（例えば、Ｔｉｅ−２のような受容体チロシンキナーゼ類、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）および血管ターゲッティング薬を含めたもの；および
（ｖ）分化薬（例えば、レチノイン酸およびビタミンＤ）。
【０１０２】
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品を提供する。
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩またはそれらの in vivo 加水分解性エステルまたはアミドは、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro または in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１０３】
本発明をここで、次の実施例に詳しく説明するが、概して、
（ｉ）操作は、特に断らない限り、周囲温度、すなわち、１７〜２５℃の範囲内の温度において、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手した Merck Kieselgel シリカ（Art. ９３８５）または Merck Lichroprep ＲＰ−１８（Art. ９３０３）逆相シリカで行った、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｃ１８逆相シリカ、例えば、Dynamax Ｃ−１８  ６０Å分離用逆相カラムで行った；
（iv）収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもない；
（ｖ）概して、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認した；高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた；ＮＭＲ化学シフト値は、δ尺度で測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、４００ＭＨｚの磁場強度で操作する Jeol ＪＮＭ  ＥＸ  ４００分光計、３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Varian Gemini ２０００分光計、または３００ＭＨｚの磁場強度で操作する Bruker ＡＭ３００分光計を用いて決定した］；次の略語を用いた：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；
（vi）中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析によって評価した；
（vii）融点は未補正であるが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置または油浴装置を用いて決定した；式（Ｉ）の最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した；
（viii）次の略語を用いた：
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１０４】
実施例１
Ｎ２−（２−アミノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（方法１；７０ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．６７ｍｌ）およびジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（０．６７ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物二塩酸塩（４０ｍｇ，６２％）を生じた。
【０１０５】
【化９】
2005530748.tif 000011
【０１０６】
実施例２
Ｎ２−（２−アミノフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（方法２；１１８ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．１ｍｌ）およびジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１．１ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物二塩酸塩（８２ｍｇ，７５％）を生じた。
【０１０７】
【化１０】
2005530748.tif 000012
【０１０８】
実施例３
Ｎ３−（２−アミノフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｎ３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）ニコチンアミド（方法４；６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．６３ｍｌ）およびジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（０．６３ｍｌ）を、周囲温度で１時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、イソヘキサンで洗浄した。得られた固体を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１０ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（２５ｍｇ，５１％）を与えた。
【０１０９】
【化１１】
2005530748.tif 000013
【０１１０】
実施例４
Ｎ３−（２−アミノフェニル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチンアミド
ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；１０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸（ＣＡＳ２８１２３２−２０−０）（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に加えた後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７，１３８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離後、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を半量まで濃縮し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で更に６４時間撹拌した。その生成物を、分離用ＨＰＬＣにより、水（０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有する）中のアセトニトリルの増加勾配で溶離して精製して、標題化合物をそのトリフルオロアセテート（３８ｍｇ，２４％）として与えた。
【０１１１】
【化１２】
2005530748.tif 000014
【０１１２】
実施例５
Ｎ２−（２−アミノフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（方法８，１８６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例１のように脱保護して、標題化合物（１５０ｍｇ，９６％）を与えた。
【０１１３】
【化１３】
2005530748.tif 000015
【０１１４】
実施例６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキサミド（方法９；４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物トリス塩酸塩（１６ｍｇ，４０％）を生じた。
【０１１５】
【化１４】
2005530748.tif 000016
【０１１６】
実施例７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド（方法１０；１４５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（３ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を水中に溶解させ、そして２８％水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性にしてｐＨ１０とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（３３ｍｇ，３１％）を生じた。
【０１１７】
【化１５】
2005530748.tif 000017
【０１１８】
実施例８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３−フリル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（３−フリル）ニコチンアミド（方法１２；２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（４ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を水中に溶解させ、そして２８％水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性にしてｐＨ１０とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（８７ｍｇ，６２％）を生じた。
【０１１９】
【化１６】
2005530748.tif 000018
【０１２０】
実施例９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（モルホリン−４−イル）ニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の６−（４−モルホリノ）ニコチン酸（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−６−クロロトリアジン（２４６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、周囲温度で７０時間撹拌した。その混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜５％）で溶離して精製した。得られた生成物を、１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２．４ｍｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に再溶解させた。その溶液を、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物（１１８ｍｇ，３３％）を生じた。
【０１２１】
【化１７】
2005530748.tif 000019
【０１２２】
実施例１０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド
５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（方法１３；１．９８ｇ，４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（４０ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物をそのトリス塩酸塩（１．３０ｇ，８１％）として生じた。
【０１２３】
【化１８】
2005530748.tif 000020
【０１２４】
実施例１１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−１’−ベンジル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミドトリス塩酸塩（実施例１０；１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．３４ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（０．０３ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。冷却した溶液を、ＳＣＸ−２カラムを用いて、メタノール中２Ｍアンモニア溶液で溶離して精製した。得られた残留物を、更に、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物（２１ｍｇ，２２％）を生じた。
【０１２５】
【化１９】
2005530748.tif 000021
【０１２６】
実施例１２
実施例１１に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボキサミドトリス塩酸塩（実施例１０）を、適当な出発物質と反応させて、表１に記載の化合物を生じた。
【０１２７】
【表１】
2005530748.tif 000022
【０１２８】
【表２】
2005530748.tif 000023
【０１２９】
【表３】
2005530748.tif 000024
【０１３０】
【表４】
2005530748.tif 000025
【０１３１】
【表５】
2005530748.tif 000026
【０１３２】
実施例１３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（方法４１；７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の２Ｍ塩酸溶液（４ｍｌ）と一緒に２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾去し、エーテルで洗浄し、水中に溶解させた。その溶液を、２８％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてｐＨ１０とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄して、標題化合物（３０ｍｇ，５５％）を生じた。
【０１３３】
【化２０】
2005530748.tif 000027
【０１３４】
実施例１４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（方法４２；２２６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の２Ｍ塩酸溶液（８ｍｌ）と一緒に２時間撹拌した。得られた沈殿を濾去し、エーテルで洗浄し、水中２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（６６ｍｇ，４９％）を生じた。
【０１３５】
【化２１】
2005530748.tif 000028
【０１３６】
実施例１５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法１５；１９５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして吸引濾過によって固体を集めた。この固体を水中に溶解させ、そして２８％水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。得られた懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（８７ｍｇ，７５％）を生じた。
【０１３７】
【化２２】
2005530748.tif 000029
【０１３８】
実施例１６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の［２−（｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル（方法１６；７８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で６時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして固体を吸引濾過によって集め、空気流下において乾燥させた。この固体を、水（２ｍｌ）中に溶解させ、そして２８％水酸化アンモニウム水溶液（５滴）の添加によって塩基性にしてｐＨ１０とした。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空下において６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物をその遊離塩基（４２ｍｇ，７２％）として与えた。
【０１３９】
【化２３】
2005530748.tif 000030
【０１４０】
実施例１７
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法１８，２９０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で６時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして固体を吸引濾過によって集め、空気流下（steam of air）において乾燥させた。この固体を、水（２ｍｌ）中に溶解させ、そして２８％水酸化アンモニウム水溶液（５滴）の添加によって塩基性にしてｐＨ１０とした。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空下において６０℃で２時間乾燥させて、標題化合物をその遊離塩基（１０５ｍｇ，６１％）として与えた。
【０１４１】
【化２４】
2005530748.tif 000031
【０１４２】
実施例１８
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドトリス塩酸塩
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中の４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法１５，１．２１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（３０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で３時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして固体を吸引濾過によって集め、真空中において６０℃で乾燥させて、標題化合物（１．０２ｇ，８７％）を生じた。
【０１４３】
【化２５】
2005530748.tif 000032
【０１４４】
実施例１９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−［４−（３−アニリノ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］ピラジン−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミド（実施例１８；５３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド（３４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０μｌ，１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に１６時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却させた後、水中に注いだ。沈殿を吸引濾過によって集めて、標題化合物をそのＤＭＦ付加物（１０ｍｇ，１１％）として生じた。
【０１４５】
【化２６】
2005530748.tif 000033
【０１４６】
実施例２０
実施例１９に記載されたのと同様の手順を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−ピペラジン−１−イルピラジン−２−カルボキサミドトリス塩酸塩（実施例１８）を、適当なアルキル化剤と、指定された温度および時間で反応させて、表２に記載の化合物を生じた。
【０１４７】
【表６】
2005530748.tif 000034
【０１４８】
実施例２１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−［４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド（実施例１７；４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、β−ブロモフェネトール（［ＣＡＳ５８９−１０−６］，３４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１０μｌ，１．５１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、８０℃に加熱し、１６時間撹拌後、冷却させ、水（２０ｍｌ）上に注いだ。得られた沈殿を、吸引濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（３６ｍｇ，５７％）を生じた。
【０１４９】
【化２７】
2005530748.tif 000035
【０１５０】
実施例２２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（方法２１；６２ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．６ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（０．６ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体の水（１０ｍｌ）中溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてｐＨ１４とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（３２ｍｇ，７０％）を与えた。
【０１５１】
【化２８】
2005530748.tif 000036
【０１５２】
実施例２３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（方法２４，１０３ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２．０ｍｌ）を、周囲温度で７０時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体の水（２０ｍｌ）中懸濁液を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてｐＨ１４とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、２％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（３１ｍｇ，４０％）を与えた。
【０１５３】
【化２９】
2005530748.tif 000037
【０１５４】
実施例２４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−ピペリジン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド
４−（５−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−チエニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法２７，１３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中に撹拌し且つ溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１．０ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集めて、塩酸塩を生じた。これを、水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水溶液を、２８％アンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（２０ｍｇ，２６％）を生じた。
【０１５５】
【化３０】
2005530748.tif 000038
【０１５６】
実施例２５
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
４−（５−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（方法２８，１．０ｇ，２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（７．５ｍｌ）中に撹拌し且つ溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（７．５ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水溶液を、２８％アンモニア溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（８８ｍｇ，１５％）を生じた。
【０１５７】
【化３１】
2005530748.tif 000039
【０１５８】
実施例２６
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−５−ピペリジン−４−イルチオフェン−２−カルボキサミド（実施例２４；５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（２７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。その溶液を蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して、固体残留物を生じた。この残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させて、標題化合物（２８ｍｇ，５０％）を生じた。
【０１５９】
【化３２】
2005530748.tif 000040
【０１６０】
実施例２７
｛３−［４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２５；１６８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルブロミド（１４７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２５％）で溶離して精製して、標題化合物（２０１ｍｇ，７９％）を生じた。
【０１６１】
【化３３】
2005530748.tif 000041
【０１６２】
実施例２８
実施例２６に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２４）を、適当なアルキル化剤と、適当な温度で反応させた。粗生成物を、ＳＣＸ−２カラムを用いて、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離して精製した。得られた残留物を、更に、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して、表３に記載の化合物を生じた。
【０１６３】
【表７】
2005530748.tif 000042
【０１６４】
【表８】
2005530748.tif 000043
【０１６５】
【表９】
2005530748.tif 000044
【０１６６】
実施例２９
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−ピペラジン−１−イルチオフェン−２−カルボキサミド
４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法２９；１５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．４５ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（０．４５ｍｌ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物二塩酸塩を生じた。この固体をジクロロメタン（５ｍｌ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（５５μｌ）で処理して、透明溶液を生じた。この溶液を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（５〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物（８３ｍｇ，９２％）を生じた。
【０１６７】
【化３４】
2005530748.tif 000045
【０１６８】
実施例３０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（実施例２９，８０．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（４５．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間放置した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０．５〜５％）で溶離して精製して、標題化合物（２９ｍｇ，２８％）を生じた。
【０１６９】
【化３５】
2005530748.tif 000046
【０１７０】
実施例３１
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
酢酸ニッケル（II）（７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍｌ）中のＮ−（２−ニトロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（方法３２；５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２５％）で溶離して精製して、標題化合物（２５ｍｇ，５７％）を生じた。
【０１７１】
【化３６】
2005530748.tif 000047
【０１７２】
実施例３２
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（方法３４；１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化カリウム（８２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（６２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で４８時間撹拌した。生成物を、ＳＣＸ−２カラムを用いて、メタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離して単離した。得られた残留物を、逆相分離用ＨＰＬＣにより、ＣＨ３ＣＮ／水中０．１％ＮＨ３（５〜９５％）で溶離して精製して、標題化合物（６３ｍｇ，４９％）を生じた。
【０１７３】
【化３７】
2005530748.tif 000048
【０１７４】
実施例３３
実施例３２に記載されたのと同様の方法を用いて、Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（方法３４）を、適当なアルキル化剤と、指定された温度および時間で反応させて、表４に記載の化合物を生じた。
【０１７５】
【表１０】
2005530748.tif 000049
【０１７６】
【表１１】
2005530748.tif 000050
【０１７７】
【表１２】
2005530748.tif 000051
【０１７８】
【表１３】
2005530748.tif 000052
【０１７９】
【表１４】
2005530748.tif 000053
【０１８０】
出発物質の製造
上の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは、既知の物質から標準法によって容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられる若干の出発物質の製造について詳しく説明するものであるが、制限するものではない。
【０１８１】
方法１
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（方法３；２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ホウ素酸（７４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で７２時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（２％）で溶離して精製して、標題化合物（９０ｍｇ，４６％）を生じた。
【０１８２】
【化３８】
2005530748.tif 000054
【０１８３】
方法２
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（方法３；２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ホウ素酸（７４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で７２時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（２％）で溶離して精製して、標題化合物（１３６ｍｇ，６９％）を生じた。
【０１８４】
【化３９】
2005530748.tif 000055
【０１８５】
方法３
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１．５０ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；１．６６ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中において一緒に１０分間撹拌し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７；２．４１ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた後、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（２．６７ｇ，９３％）を生じた。
【０１８６】
【化４０】
2005530748.tif 000056
【０１８７】
方法４
Ｎ３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（ピリジン−４−イル）ニコチンアミド
Ｎ３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−ブロモニコチンアミド（方法５；１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ホウ素酸（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２ｍｌ）およびジメトキシエタン（２ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で４８時間撹拌した。その混合物を、ブライン（２０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／酢酸エチル（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（６５ｍｇ，６４％）を生じた。
【０１８８】
【化４１】
2005530748.tif 000057
【０１８９】
方法５
Ｎ３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−ブロモニコチンアミド
６−ブロモニコチン酸（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解させ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７；１．７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。その溶液を、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）での研和によって精製し、得られた固体を濾過によって集めた。その固体を、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（１．５ｇ，７７％）を与えた。
【０１９０】
【化４２】
2005530748.tif 000058
【０１９１】
方法６
１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン
標題化合物を、Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329 に記載された参考文献方法にしたがって製造した。
【０１９２】
方法７
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを、Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170に記載された参考文献方法にしたがって製造した。
【０１９３】
方法８
Ｎ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（２０５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；２２９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中において一緒に１０分間撹拌し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７；３３２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、０〜５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（１９３ｍｇ，４９％）を生じた。
【０１９４】
【化４３】
2005530748.tif 000059
【０１９５】
方法９
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−３，３’−ビピリジン−６−カルボキサミド
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル−５−ブロモピコリンアミド（方法４０；７６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、３−ピリジンホウ素酸（２９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０ｍｇ，００１９ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍｌ）を、マイクロ波で１５０℃に１０分間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（４５ｍｇ，６０％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９１。
【０１９６】
方法１０
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（方法１４；１２３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンホウ素酸三量体（方法１１；３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で２．５時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈後、水性層を、珪藻土カラムを介する通過によって除去した。有機層を蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（１４５ｍｇ，１０６％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３９１。
【０１９７】
方法１１
３−ピリジンホウ素酸三量体
３−ピリジンホウ素酸三量体を、W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394 の方法にしたがって製造した。
【０１９８】
方法１２
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（３−フリル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（方法１４；１７４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−フランホウ素酸（５６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で１．５時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水と一緒に激しく撹拌後、水性層を、珪藻土カラムを介する通過によって除去した。有機層を蒸発させて標題化合物を生じ、これを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋３８０。
【０１９９】
方法１３
５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］−３’，６’−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（方法１４；１７４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロピペリジニル）−４−ピナコラートホウ素（方法３８；１５５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を、アルゴンの雰囲気下において８０℃で３６時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルおよび水中で激しく撹拌した。水性層を、珪藻土カラムを介する通過によって除去した。有機層を蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（１７１ｍｇ，６９％）を生じた。
【０２００】
【化４４】
2005530748.tif 000060
【０２０１】
方法１４
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１０．９ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（６．８ｍｌ，６２．２ｍｍｏｌ）を、１０℃未満の温度を維持するように徐々に加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０５ｍｌ）中の６−クロロニコチン酸（７．０ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；９．２ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレによって、１０℃未満の温度を維持して加えた。その混合物を、０〜５℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、そして残留物をエーテルで研和し、濾過した。得られた溶液を濃縮して、標題化合物（１６．９３ｇ，１００％）を生じた。
【０２０２】
【化４５】
2005530748.tif 000061
【０２０３】
方法１５
４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピラジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（方法１７，１７７ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（２４０ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に２時間加熱した。次に、反応混合物を冷却させた後、水（６０ｍｌ）上に注いだ。得られた沈殿を、吸引濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物（２０６ｍｇ，８１％）を生じた。
【０２０４】
【化４６】
2005530748.tif 000062
【０２０５】
方法１６
［２−（｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］カルバミン酸ｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（方法１７，７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペラジン（１００μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に２時間加熱した。次に、反応混合物を冷却させた後、水を加えた。得られた沈殿を、吸引濾過によって集め、水およびイソヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、空気流下で乾燥させて、標題化合物（７５ｍｇ，７０％）を生じた。
【０２０６】
【化４７】
2005530748.tif 000063
【０２０７】
方法１７
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸（２．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０滴）および塩化チオニル（５．５ｍｌ，７５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、加熱して３．５時間還流させた後、冷却させ、蒸発乾固させた。残留物を、トルエンと共沸させ、真空中で乾燥させた。次に、得られた固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に再溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｌ，４３．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌後、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；２．６９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を周囲温度で１６時間続けた。次に、その反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）上に注意深く注いだ。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ジエチルエーテルで研和し、固体を濾過によって集め、空気流下で乾燥させて、標題化合物（２．５１ｇ，５６％）を生じた。
【０２０８】
【化４８】
2005530748.tif 000064
【０２０９】
方法１８
４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド（方法１９，４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル（４７５ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃に９０分間加熱した。次に、反応混合物を冷却させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上において酢酸エチル／イソヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（２９１ｍｇ，５７％）を生じた。
【０２１０】
【化４９】
2005530748.tif 000065
【０２１１】
方法１９
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド（方法２０；７４９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、メタクロロ過安息香酸（７０％，１．１１ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に暖め、アルゴン下において６６時間撹拌した。次に、追加部分のメタクロロ過安息香酸（７０％，６００ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に５時間続けた。次に、溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルと０．２５Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン中に取り、不溶性物質を全て、濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル／メタノール混合物中に再溶解させ、洗浄した。その溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（５０５ｍｇ，６２％）を生じた。
【０２１２】
【化５０】
2005530748.tif 000066
【０２１３】
方法２０
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸（１．０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；１．２３ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７；２．２ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上においてイソヘキサン中の酢酸エチル（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（１．６９ｇ，８０％）を生じた。
【０２１４】
【化５１】
2005530748.tif 000067
【０２１５】
方法２１
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジニル−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７；３８２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）中の５−ピロリジン−１−イルチオフェン−２−カルボン酸（方法２２；２２７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；２６３ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素下において周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（２０〜３０％）で、次に酢酸エチル／ジクロロメタン（５％）で溶離して精製して、標題化合物（６５ｍｇ，１５％）を生じた。
【０２１６】
【化５２】
2005530748.tif 000068
【０２１７】
方法２２
５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
０．５Ｍ水性水酸化リチウム（５．６ｍｌ，２．８０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６ｍｌ）中の５−ピロリジン−１−イルチオフェン−２−カルボン酸エチル（方法２３；４５０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を窒素下において８０℃で２４時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水溶液をエーテルで洗浄した。その水溶液を、２Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ５とし、少量のメタノールを含有する酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（２６２ｍｇ，６６％）を生じた。
【０２１８】
【化５３】
2005530748.tif 000069
【０２１９】
方法２３
５−（ピロリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸エチル
炭酸セシウム（１．９４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９４ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）およびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（３９６ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）に加えた後、トルエン（４３ｍｌ）およびピロリジン（０．４３ｍｌ，５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素下において８０℃で２８時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（８８０ｍｇ，９２％）を生じた。
【０２２０】
【化５４】
2005530748.tif 000070
【０２２１】
方法２４
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
方法２１に記載されたのと同様の手順を用いて、５−ピペリジン−１−イルチオフェン−２−カルボン酸（方法２５）を、１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼンと反応させて、標題化合物（２６％）を生じた。
【０２２２】
【化５５】
2005530748.tif 000071
【０２２３】
方法２５
５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸
方法２２に記載されたのと同様の手順を用いて、５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸エチル（方法２６）を、水酸化リチウムと反応させて、標題化合物（７３％）を生じた。
【０２２４】
【化５６】
2005530748.tif 000072
【０２２５】
方法２６
５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボン酸エチル
炭酸セシウム（１．９４ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９４ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）およびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（３９６ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）に加えた後、トルエン（４３ｍｌ）およびピペリジン（０．５１ｍｌ，５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素下において８０℃で２８時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（１０〜１５％）で、次にジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（４８８ｍｇ，４８％）を生じた。
【０２２６】
【化５７】
2005530748.tif 000073
【０２２７】
方法２７
４−（５−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−チエニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
無水エタノール（２５ｍｌ）中の４−（５−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（方法２８；１３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上パラジウム（１０％，１３３ｍｇ）を加え、その混合物を、水素の雰囲気下で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、標題化合物（１３０ｍｇ，９６％）を与えた。
【０２２８】
【化５８】
2005530748.tif 000074
【０２２９】
方法２８
４−（５−｛［（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−２−チエニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｍｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中のＮ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（方法３，１２３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロピペリジニル）−４−ピナコラートホウ素（方法３８；９６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で２１時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（１３３ｍｇ，８６％）を生じた。
【０２３０】
【化５９】
2005530748.tif 000075
【０２３１】
方法２９
４−｛５−［（｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］チエン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μｌ）を含有するジクロロメタン（２．５ｍｌ）中の５−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸（方法３０；３１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、塩化オキサリル（８７μｌ，１．０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これに、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（方法６；２０８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍｌ，２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を一度に加えた。その混合物を１時間撹拌後、蒸発乾固させた。得られた暗緑色ガムを、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配（０〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物（１５０ｍｇ，３０％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋５０３。
【０２３２】
方法３０
５−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸
エタノール（８５ｍｌ）中の４−（５−ホルミルチエン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法３１；２．５１ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（８５ｍｌ）中の硝酸銀（Ｉ）（１０．０ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４．８３ｇ，１２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。この混合物を、６５℃で２２時間撹拌し、加熱した。混合物を、氷の添加によって冷却後、濾過して銀塩を除去した。濾液を注意深く蒸発させてエタノールを除去し、得られた水溶液を、ガラス繊維パッドを介して再度濾過して、タール状物質を除去した。次に、濾液を水で希釈して４００ｍｌの全容量とした後、酢酸で酸性にしてｐＨ５とした。沈殿を濾去し、水で洗浄後、真空オーブン中において４５℃で乾燥させて、標題化合物（１．８８ｇ，７１％）を生じた。
【０２３３】
【化６０】
2005530748.tif 000076
【０２３４】
方法３１
４−（５−ホルミルチエン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
５−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（３．８２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４．１ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍｌ，４０．０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）の混合物を、窒素の雰囲気下において１３０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで、次に酢酸エチル／ジクロロメタン（１５％）で溶離して精製して、標題化合物（４．３ｇ，７３％）を生じた。
【０２３５】
【化６１】
2005530748.tif 000077
【０２３６】
方法３２
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（０．７ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン（方法３３；２６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で加えた。１５分後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の２−ニトロフェニルイソシアネート（１６４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を周囲温度まで４時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（１９７ｍｇ，５７％）を生じた。
【０２３７】
【化６２】
2005530748.tif 000078
【０２３８】
方法３３
１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン
２，５−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（４．６ｍｌ，４１．２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（４９ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中で一緒に２時間還流させた。冷却した溶液を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（７０４ｍｇ，６５％）を生じた。
【０２３９】
【化６３】
2005530748.tif 000079
【０２４０】
方法３４
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−ピペラジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法３５；２３９ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（２．３ｍｌ）を、周囲温度で６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水（１０ｍｌ）中に溶解させ、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１１８ｍｇ，６６％）を生じた。
【０２４１】
【化６４】
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【０２４２】
方法３５
４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
酢酸ニッケル（II）（３．０４ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍｌ）中の４−（５−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法３６；２．６４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ，６１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶離して精製して、標題化合物（１．８１ｇ，７４％）を生じた。
【０２４３】
【化６５】
2005530748.tif 000081
【０２４４】
方法３６
４−（５−｛［（２−ニトロフェニル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（１．７ｍｌ，４．２５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（方法３７；１．３２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で加えた。１５分後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２−ニトロフェニルイソシアネート（０．６２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を周囲温度まで４時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（０〜３３％）で溶離して精製して、標題化合物（４５１ｍｇ，２８％）を生じた。
【０２４５】
【化６６】
2005530748.tif 000082
【０２４６】
方法３７
４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
２，５−ジブロモチアゾール（１．０ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）、１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．９２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７ｍｌ，４１．２ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（５０ｍｌ）中で一緒に３６時間還流させた。冷却した溶液を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶離して精製して、標題化合物（１．３２ｇ，９２％）を生じた。
【０２４７】
【化６７】
2005530748.tif 000083
【０２４８】
方法３８
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−３，４−デヒドロピペリジニル）−４−ピナコラートホウ素（Tet Lett. 2000, 41, 3705）
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（１．２ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の酢酸カリウム（１３．３ｇ；１３６ｍｍｏｌ）およびビスピナコラート二ホウ素（１３．８ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−デヒドロピペリジニル）−４−ピナコラートホウ素［ＣＡＳ１３８６４７−４９−１］；１５．０ｇ．４５．３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、その混合物をアルゴン下において８０℃に１８時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。濃縮された残留物を、シリカのパッドを介して濾過し、（５０％）酢酸エチル／イソヘキサン（５０％）で溶離して、粗製標題化合物（１４．６ｇ，１００％）を生じた。
【０２４９】
【化６８】
2005530748.tif 000084
【０２５０】
方法３９
１−ブロモアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン［ＣＡＳ６３２８６−４４−２］
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０ｇ，７５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（４０ｍｌ）中に溶解させ、１０℃に冷却した。ベンゼン（４０ｍｌ）中の臭化ブロモアセチル（１６ｇ，８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって滴加した。その混合物を更に１５分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて粗生成物を与えた。これを、減圧下で蒸留後、６０−８０石油エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物（１２．５ｇ，６６％）を与えた。
Ｃ１１Ｈ１２ＯＮＢｒの元素分析理論値は、Ｃ５２．０％，Ｈ４．８％，Ｎ５．５％，Ｂｒ３１．４％；実測値は、Ｃ５１．９％，４．８％，Ｎ５．６％，Ｂｒ３０．９％。
【０２５１】
方法４０
２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル−５−ブロモニコチンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の５−ブロモニコチン酸（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−アミノベンゼン（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（方法７；８５％，３．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体残留物をジエチルエーテルで研和し、固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させて、標題化合物（３．０ｇ，７６％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋−ｔ−Ｂｕ３３６。
【０２５２】
方法４１
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（方法１４；１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍｌ）中のＮ−ベンジルピペラジン（０．１５ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）と一緒に、８０℃に２４時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（７０ｍｇ，５０％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４８８。
【０２５３】
方法４２
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド
Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−６−クロロニコチンアミド（方法１４；１．８ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ）中のＮ−ｂｏｃ−ピペラジン（２．９ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）と一緒に、８０℃に７２時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／イソヘキサン（２５〜７５％）で溶離して精製して、標題化合物（１．１３ｇ，４４％）を生じた。
質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋４４２。
【国際調査報告】
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