(57)【要約】本発明はテガフル、ウラシル、フォリン酸、パクリタキセルおよびカルボプラチンの抗腫瘍有効量を投与することによる、温血動物の腫瘍の治療方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テガフル、ウラシル、フォリン酸またはその薬理学的に許容される塩、パクリタキセルおよびカルボプラチンの抗腫瘍有効量を必要な温血動物に投与することを特徴とする、温血動物の腫瘍の治療方法。
【請求項２】
テガフル、ウラシル、およびフォリン酸またはその薬理学的に許容される塩をそれぞれ経口投与することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
テガフルおよびウラシルの投与量が５−フルオロウラシルの有効量を産生するために十分な量である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
テガフルおよびウラシルがそれぞれ約１：４のモル比で存在する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
パクリタキセルおよびカルボプラチンを、テガフル、ウラシル、およびフォリン酸またはその薬理学的に許容される塩の前に投与することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
第１日目にパクリタキセルおよびカルボプラチンを静脈内投与し、テガフル、ウラシル、およびフォリン酸またはその薬理学的に許容される塩を第２日目から第２２日目の間経口投与し、ついで第２３日目から第２８日目の間を休止期間とする、約２８日間治療スケジュールを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
治療スケジュールを少なくとも１回は繰返す、請求項６記載の方法。
【請求項８】
テガフルおよびウラシルがそれぞれ約１：４のモル比で存在する、請求項５記載の方法。
【請求項９】
テガフルおよびウラシルの合剤をテガフルを基にして約２００〜３００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で経口投与し、フォリン酸カルシウムを約９０ｍｇ／日の固定投与量で経口投与し、パクリタキセルを約３０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内投与し、およびカルボプラチンを約１００〜５００ｍｇ／ｍ２、または約４〜６ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを生じる様にカルバートの計算式で計算した投与量で静脈内投与する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
テガフルおよびウラシルがそれぞれ約１：４のモル比で存在する、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
テガフルおよびウラシルの合剤をテガフルを基にして約２００〜３００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で経口投与し、フォリン酸カルシウムを約９０ｍｇ／日の固定投与量で経口投与し、パクリタキセルを約３０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内投与し、さらにカルボプラチンを約１００〜５００ｍｇ／ｍ２、または約４〜６ｍｇ／ｍｌ・分のＡＵＣを生じる様にカルバートの計算式で計算した投与量で静脈内投与する、請求項１０記載の方法
【請求項１２】
腫瘍が食道、胃食道接合部、または胃の腫瘍である、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
温血動物がヒトである、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テガフル、ウラシル、フォリン酸、パクリタキセルおよびカルボプラチンの組み合わせの、腫瘍治療のための温血動物への投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は既知の抗腫瘍剤である。５−フルオロウラシルとフォリン酸の併用投与は結腸直腸癌の既知の治療方法である。テガフル（１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル）は５−フルオロウラシルのプロドラッグである。５−フルオロウラシルは、生体内で、酵素、ジヂロピリジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）により急速に不活性化される。ウラシルは、テガフルから産生される５−ＦＵのＤＰＤ代謝を拮抗的に阻害する。よって、ウラシルをテガフルと共に投与することにより、テガフル単独投与に比べて、活性化５−ＦＵをさらに高度に産生させる。５−フルオロウラシルが経口投与できないことはよく知られている。
【０００３】
米国特許第４,３２８,２２９号は１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル（“テガフル”）およびウラシルを含有する抗癌組成物を開示している。該組成物は、温血動物において、５−フルオロウラシルを５−フルオロウラシルに感受性がある腫瘍に輸送するために用いられる。該組成物は経口投与製剤形を含む多様な型形で投与することができると記載されている。
【０００４】
米国特許第５,５３４,５１３号は、テガフルとウラシルを１：４のモル比で含有する抗腫瘍組成物を開示している。この抗腫瘍組成物がフォリン酸またはその薬理学的に許容される塩の投与によりさらに増強されることが記載されている。該'５１３特許には、経口投与製剤形を含む多様な剤形により、該組成物が投与できることが開示されている。
【０００５】
パクリタキセル（タキソール登録商標）、ジテルペンタキサン化合物はパシフィック・ユー・ツリー（イチイ）、タキサス・ブレビフォリア（Taxus brevifolia）の樹皮から抽出された天然物質である。研究によれば、例えば、卵巣や乳房を含む、インビボ動物モデルにおける様々な腫瘍に対して優れた抗腫瘍活性を持つことが示されている。パクリタキセルは微小管に優先的に結合する細胞分裂抑制薬である。パクリタキセルによる微小管の安定化は微小管ネットワークの再組織化（reorganization）を阻害する。パクリタキセルは一般的には静脈注射または点滴静注により投与される。
【０００６】
カルボプラチン（パラプラチン登録商標）は、プロテイン介在およびプロテイン非介在ＤＮＡ架橋の両方を誘発する既知の抗腫瘍剤である。この薬効は細胞周期非特異性であると観察されている。カルボプラチンは一般的には静脈注射または点滴静注により投与される。
【０００７】
５−フルオロウラシルがパクリタキセルとカルボプラチンの活性を増強強できることは、本出願人により観察されている。しかしながら、５−フルオロウラシルは経口投与できないため、それと組み合わせて療法を行う投与モードは、例えば静脈注射を介したもの等のより侵襲的な剤形を必要とし、それ故一般的には訓練を積んだ医療職員による投与が必要となる。
【０００８】
腫瘍治療の分野、特に食道、胃食道接合部および胃の腫瘍治療の分野において、そのような腫瘍の効果的治療の為に、温血動物に対して、パクリタキセルとカルボプラチンの静脈内投与と、５−フルオロウラシルの経口投与を用いる治療法が開発されるならば、有利である。
発明の概要
【０００９】
本発明は一般に、腫瘍、特に食道、胃食道接合部および胃の腫瘍の治療のために、適した剤形のテガフル、ウラシル、フォリン酸またはその薬理学的に許容される塩、およびパクリタキセルおよびカルボプラチンの温血動物への投与に関する。本発明の特有な態様において、テガフル、ウラシル、およびフォリン酸またはその薬理学的に許容される塩は、腫瘍を持つ温血動物に経口用剤形で投与され、およびパクリタキセルとカルボプラチンはその温血動物に静脈内投与される。本発明の好ましい態様において、テガフルとウラシルは、テガフルを効果的かつ効率良く５−フルオロウラシルに変換するために十分なそれぞれの量で存在する。本発明の特に好ましい態様において、テガフルとウラシルは約１：４のモル比で存在する（以後、“ＵＦＴ”と称する）。
【００１０】
また、パクリタキセルとカルボプラチンの併用療法下の腫瘍を持つ温血動物に、テガフルとウラシルの合剤、好ましくはＵＦＴ、およびフォリン酸またはその薬理学的に許容される塩の抗腫瘍有効量を経口投与することを特徴とする、癌の治療方法が開示される。
発明の詳細な説明
【００１１】
テガフルを５−フルオロウラシルに変換するために十分な量（好ましくは約１：４のモル比）のテガフルとウラシルの合剤は経口投与できる。この合剤の経口投与により、十分な５−フルオロウラシルが産生され、パクリタキセルとカルボプラチンと共に、腫瘍、特に食道、胃食道接合部、または胃の腫瘍を伴う腫瘍の、強力で効果的な治療が得られる。
【００１２】
本発明の一経口剤形において、テガフル、ウラシル、およびフォリン酸、好ましくはカルシウム塩“フォリン酸カルシウム”として提供されるものは、単一経口剤形で存在する。別法として、また好ましくは、テガフルとウラシルは第一経口剤形で提供され、フォリン酸、好ましくはフォリン酸カルシウムとして提供されるものは第二経口剤形で提供される。１日あたりの各活性成分の投与量は、テガフルでは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日である。ウラシルの好適な投与量は約１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。ＵＦＴでは、つまり、テガフルとウラシルの１：４合剤では、その投与量はテガフルを基にして約１００〜５００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約２００〜３００ｍｇ／ｍ２／日である。フォリン酸またはその薬理学的に許容される塩は約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与されるが、好ましくは約９０ｍｇ／ｋｇ／日の固定投与量でフォリン酸カルシウムとして投与される。経口剤形は単回投与で、あるいは通常は１日あたり３回までに分割されて投与される。
【００１３】
パクリタキセルとカルボプラチンはそれぞれ好ましくは非経口的に、さらに好ましくは点滴静注で投与される。体表面積に基づき、パクリタキセルの注入投与量は約１０〜３００ｍｇ／ｍ２の範囲、好ましくは約３０〜２００ｍｇ／ｍ２の範囲、およびさらに好ましくは約１００、１３５または１７５ｍｇ／ｍ２でである。パクリタキセル点滴静注は本分野の技術者によく知られた好適な前投薬と共に進めるべきである。パクリタキセルの投与量は、好ましくは、少なくとも３時間に亘る点滴静注、好ましくは約３〜２４時間に亘る点滴静注により投与される。カルボプラチンの投与量は、好ましくは、点滴静注、好ましくは少なくとも１５分間に亘る点滴静注により投与される。カルボプラチンの注入投与量は約１００〜５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約３００〜３６０ｍｇ／ｍ２の範囲である。別法として、カルボプラチンの注入投与量は、約４〜６ｍｇ／ｍｌ・分の標的ＡＵＣが得られるようにカルバートの計算式で計算される。
【００１４】
本分野の通常の技術者であれば、ＵＦＴ、フォリン酸またはその薬理学的に許容される塩の上記の投与量、例えば、体表面積および／または毒性の点で必要とされたパクリタキセルの上記の投与量、および以下の通りカルバート式を基にしたカルボプラチンの上記の投与量範囲を調節する知識を有しているであろう。本発明によれば、テガフルとウラシルの合剤（例えばＵＦＴ）は、パクリタキセルとカルボプラチンとの併用に利用可能な５−フルオロウラシルの十分量を産生して、腫瘍、特に食道、胃食道接合部、または胃の腫瘍の最小の侵略的方法での効果的治療法を提供する。
【００１５】
好ましい態様において、本発明は、典型的に２８日間サイクルを基にした投薬計画で活性薬剤を投与することを特徴とする、温血動物の癌、特に癌性腫瘍の治療方法を提供する。例示として、１００、１３５、または１７５ｍｇ／ｍ２、好ましくは１７５ｍｇ／ｍ２の投与量のパクリタキセル、および約３００または３６０ｍｇ／ｍ２の投与量の、またはカルバートの計算式で計算した約４〜６ｍｇ／ｍｌ・分、好ましくは６ｍｇ／ｍｌ・分の標的血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）に対応する投与量のカルボプラチンはそれぞれ２８日間サイクルの第１日目に静脈内投与し、テガフルを基にして２００、２５０または３００ｍｇ／ｍ２／日の投与量のＵＦＴ、および約９０ｍｇ／日の投与量のフォリン酸を第２日目〜第２２日目までの間投与し、ついで第２３日目〜第２８日目の間は活性薬剤をまったく投与しない。この２８日間サイクルは必要であれば繰り返す。カルボプラチン投与量は下記のカルバートの計算式を用いて治療の各コースの前に計算する。
【００１６】
カルボプラチン（ｍｇ、総投与量）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
【００１７】
標的ＡＵＣは約４〜６ｍｇ／ｍｌ・分である。糸球体濾過率（ＧＦＲ、ｍＬ／分）は、患者の年齢（年）、体重（ｋｇ）、および血清クレアチニン値（ｍｇ／ｄＬ）から、下記のクロックロフト・ガルト（Crockroft−Gault）の計算式を用いて計算した、患者のクレアチニン・クリアランス（糸球体濾過値、Ｃｒ．Ｃｌ．）を測定することにより概算できる。
【００１８】
Ｃｒ．Ｃｌ．（男性）＝［（１４０−年齢）×体重］／［血清クレアチニン×７２］
Ｃｒ．Ｃｌ．（女性）＝０．８５×［Ｃｒ．Ｃｌ．（男性）］
【００１９】
投与製剤形は、例えば通常の固体または液体担体または希釈剤と、所望の投与モードに適したタイプの薬理学的添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤等）を、薬学的製剤分野に既知の方法等の技術を用いて、調製できる。
【００２０】
経口投与に適した製剤としては、錠剤、粉末剤、顆粒剤等が挙げられる。用いられる賦形剤または添加剤としては、これらに限定はされないが、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、カルシウム、カオリン、結晶セルロース、サリチル酸、メチルセルロース、グリセロール、アルギニン酸ナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。通常の結合剤としては、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液等が挙げられる。用いる崩壊剤としては、これらに限定されないが、ドライスターチ、アルギニン酸ナトリウム、寒天末、炭酸カルシウム等が用いることができる。用いる吸湿剤としては、これらに限定されないが、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト等が挙げられる。用いる潤滑剤としては、これらに限定されないが、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２１】
皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射や注入技術等の非経口投与の製剤形としては、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、生理食塩液などの薬理学的に許容される希釈剤や溶媒、または合成モノ−またはジグライムを含む他の好適な懸濁または加湿および懸濁剤、およびオレイン酸などの脂肪酸を含有する、注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
【００２２】
以下の実施例は請求の範囲に記載されている発明の例示であり、ここに述べる発明の全面開示により包含される本発明を限定するものではない。
【００２３】
実施例１
本試験は、食道、胃または胃食道接合部の癌に罹患した患者に、タキソール（登録商標）（単回投与、３時間の点滴静注、サイクルの第１日目）およびパラプラチン（登録商標）（単回投与、サイクルの第１日目に１時間の点滴静注）と併用して、ＵＦＴ（テガフル：ウラシル＝１：４のモル比）およびフォリン酸カルシウムを２１日間１日３回投与した場合の、インビボ投与制限毒性を算定し、臨床試験第２相に用いる推奨投与量を定義した。
【００２４】
標準的な第１相試験は、９０ｍｇ／日の固定投与量のフォリン酸カルシウム（ロイコボリン）と、１７５ｍｇ／ｍ２の固定投与量のタキソールと共に、ＵＦＴの投与量を増大させながら、第１日目に３時間点滴静注し、カルバートの計算式で計算した約６ｍｇ／ｍｌ・分の所望の曲線下面積値（ＡＵＣ）に対応する投与量のパラプラチン（登録商標）を１時間点滴静注して行う。ＵＦＴの初期投与量はテガフルを基にして２００ｍｇ／ｍ２／日であり、９０ｍｇ／日のロイコボリンと共に、第２日目から２１日間、１日３回に分割して投与し、ついで６日間の休止期間を続けた。
【００２５】
ＵＦＴ投与量は３〜６患者の群毎で上昇させた。ロイコボリンの投与量とスケジュールは一定に保った。ＵＦＴの投与量は、その投与レベルの最初の３患者中の２人以上または６患者中の２人以上が投与制限毒性（毒性で制限される最大投与量）に直面した最初の投与レベルまで上昇させた。そのすぐ下の投与量レベル、最大耐量（ＭＴＤ）は第２相試験に推奨される。実験対象患者からなる、少なくとも３人の評価可能な患者の群について、テガフルを基にして２００（ＤＬ２００）、２５０（ＤＬ２５０）、または３００（ＤＬ３００）ｍｇ／ｍ２／日のＵＦＴ投与レベルで検討した。
【００２６】
実験参加基準は、これに限定されないが、食道または胃食道接合部の病理学的または細胞学的に確認された転移または切除不能局所限定扁平上皮乳頭腫または腺癌、あるいは胃腺癌、同時に放射性治療はなく、事前の転移疾病の化学療法なしで、０〜２のＥＣＯＧ機能状態尺度（Performance Status)であり、脳への転移疾患なし、および適当な血液、腎臓、および肝臓機能である。
【００２７】
進行性疾患または許容できな毒性が発生するまで、４週間サイクルで治療薬を投与した。各サイクルの第１日目に、タキソール（登録商標）を１７５ｍｇ／ｍ２の投与量で３時間点滴静注し、ついでパラプラチン（登録商標）を下記のカルバートの計算式で決定したとおり、所望の約６ｍｇ／ｍｌ・分の血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の用量で静脈内投与した。ついで、ＵＦＴとロイコボリンを各サイクルの第２〜２２日目に経口投与し、ついで６日間休止期間とした。ＵＦＴの初期投与量はテガフルを基にして２００ｍｇ／ｍ２／日で、１日３回に分けて投与した。ロイコボリン投与量は９０ｍｇ／日に固定し、８時間間隔でＵＦＴと同時に３回に分けて投与した。治療サイクルは２８日毎に繰返した。
【００２８】
パラプラチン（登録商標）投与量は以下の工程を用いて各患者毎に、治療の各コースの前に計算した。パラプラチン（登録商標）投与量の計算は下記カルバートの計算式を用いて決定した。
【００２９】
パラプラチン（登録商標）（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
【００３０】
標的ＡＵＣ値は約６ｍｇ／ｍｌ・分である。糸球体濾過率（ＧＦＲ、ｍＬ／分）値は、患者の年齢（年）、体重（ｋｇ）、および血清クレアチニン値（ｍｇ／ｄＬ）から、下記のクロックロフト・ガルト（Crockroft−Gault）の計算式を用いて計算した、患者のクレアチニン・クリアランス（糸球体濾過値、Ｃｒ．Ｃｌ．）を測定することにより概算した。
【００３１】
Ｃｒ．Ｃｌ．（男性）＝［（１４０−年齢）×体重］／［血清クレアチニン×７２］
Ｃｒ．Ｃｌ．（女性）＝０．８５×［Ｃｒ．Ｃｌ．（男性）］
【００３２】
すべての患者が１治療サイクルを安全に完了した後で、ＵＦＴ投与量を上昇させた。最大耐量（ＭＴＤ）に直面するまで、この実験を各進行レベルに継続した。ＭＴＤは、治療の第１サイクル中に、患者の１／３または２／６以上が投与制限毒性（ＤＬＴ）に直面する投与量レベルとして定義した。
【００３３】
ＤＬＴは以下のように定義する。
血液毒性：
ａ．発熱を併発したグレード３／４の好中球減少症、または
ｂ．長期化した、または出血を伴うまたは血小板輸血を必要とする、グレード３／４の血小板減少症、または
ｃ．グレード４の血小板減少症
【００３４】
非血液毒性：
ａ．医学的介入にもかかわらず、グレード３以上の吐き気、嘔吐または下痢、または
ｂ．グレード３以上の非血液毒性、または
ｃ．計画されたＵＦＴ／ロイコボリン投与量の７５％以上を投薬不能、または
ｄ．２週間以上、治療の次のサイクル開始の遅れ
【００３５】
以下の基準を満たしていれば試験プロトコールの資格のある患者：
・食道または胃食道接合部の、病理学的または細胞学的に確認された転移または摘出不能の局所限定扁平上皮細胞癌または腺癌、または胃腺癌
・測定可能（２次元寸法で１．５ｃｍより大きい）または評価可能な疾病（少なくとも１次元寸法において１．５ｃｍあるいはそれより大きい）。
・適当な血液、肝臓および腎臓機能を持っている
・１８歳以下ではない
・アジュバントまたはネオアジュバント投薬計画を含む、化学療法または免疫療法の履歴がない
・ＥＣＯＧパーフォンマンス・ステイタスが０〜２（ズブロド尺度（Zubrod Scale））、推定寿命が３ヶ月より長い
・書面にしたインフォームド・コンセント
【００３６】
腸閉塞症、ＵＦＴおよび／またはロココボリンの吸収に影響を与える何らかの状態、食道、胃食道接合部および／または胃の、転移または局所的に進行した悪性腫瘍腺癌または扁平上皮細胞癌の緩和治療またはアジュバント療法を伴わないかぎり、放射能治療の履歴があれば、その患者はこの試験プロトコールには不適である。
【００３７】
１６患者が第１相臨床試験に参加した。投与制限毒性が２患者でサイクル１で見られた。ＤＬ２００において、１患者がグレード３の吐き気と嘔吐に直面し、ＵＦＴ投与量の３２％を逃した。ＤＬ３００では、１患者がグレード３の筋肉痛に直面した。ＤＬ３００を耐えられるものとみなし、９患者に広げた。サイクル２において、ＤＬＴと一致した副作用を起こり、１患者では好中球減少性発熱で血小板回復のため１４日間より長い遅れとなり、１患者ではグレード３の疲労感、また１患者ではグレート３の嘔吐があった。すべてのサイクルで、観察されたグレード３以上の他の副作用としては、好中球減少性発熱、神経障害、深部静脈血栓症、悪寒、嘔吐、便秘、および疲労感が挙げられる。臨床的効果としては、６患者に部分的効果が観察され、腫瘍病巣の大きさが少なくとも５０％の縮小があったが、４患者では疾病状態が安定し、疾病に変化がなく、つまり、腫瘍サイズの５０％に満たない縮小、または腫瘍サイズの２５％に満たない増大があった。進行性疾病病態が５患者で観察された。このカテゴリーは、いかなる新しい、以前に同定できなかった病巣、または悪性胸水または腹水の発症、および／または１またはそれ以上の測定可能な病巣のサイズの少なくとも２５％の増加が挙げられる。上記の治療投薬計画は一般的に良く認容することができ、すべての投与レベルで抗腫瘍活性を示した。臨床効果が全く知られていない患者が一人いた。
【国際公開パンフレット】
2005506294.tif 000002
2005506294.tif 000003
2005506294.tif 000004
2005506294.tif 000005
2005506294.tif 000006
2005506294.tif 000007
2005506294.tif 000008
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2005506294.tif 000011
2005506294.tif 000012
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2005506294.tif 000014
2005506294.tif 000015
2005506294.tif 000016
2005506294.tif 000017
2005506294.tif 000018
2005506294.tif 000019
【国際調査報告】
2005506294.tif 000020