(57)【要約】生体適合性プレポリマーおよび造影剤、ならびに必要に応じて増粘剤および／または生体適合性溶媒を含む、血管を閉塞するための新規の高粘性組成物が開示される。脈管部位に高粘性プレポリマー組成物を注入することにより該脈管部位を閉塞する方法もまた開示される。開示される組成物および方法は特に、動脈瘤の処置によく適している。本発明の組成物は、増粘剤および／さらに生体適合性溶媒をさらに含む。本発明の組成物の粘度は、４０℃で少なくとも約２００センチストークス、好ましくは約５００センチストークス、より好ましくは約５００〜約５，０００センチストークスである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含む組成物であって、該組成物が脈管部位に送達された際に、一定の固形塊を形成して該脈管部位を閉塞し、該組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０センチストークスである、組成物。
【請求項２】
増粘剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
生体適合性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
増粘剤および生体適合性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物の粘度が４０℃で少なくとも約２００センチストークスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の粘度が４０℃で少なくとも約５００センチストークスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の粘度が４０℃で少なくとも約５００〜約５，０００センチストークスである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記生体適合性プレポリマーが、アクリレートおよびケイ素プレポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記生体適合性プレポリマーがシアノアクリレートである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記生体適合性造影剤が水不溶性造影剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、硫酸バリウム、金、および白金からなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記水不溶性造影剤がタンタルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記増粘剤が、ポリメチルメタクリレートおよびシリカゲルから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記増粘剤がポリメチルメタクリレートである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記生体適合性溶媒が、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、エタノール、アセトン、Ｅｔｈｉｏｄｏｌ（登録商標）、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）、ヨウ化ケシ油、ヨウ化ダイズ油、水、およびヘキサメチルジシロキサンからある群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ｎ−ブチルシアノアクリレートモノマー、タンタル、およびＥｔｈｉｏｄｏｌ（登録商標）を含む組成物であって、該組成物が脈管部位に送達された際に、一定の固形塊を形成して該脈管部位を閉塞し、該組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０センチストークスである、組成物。
【請求項１８】
ヒドロキシエチルメタクリレートおよびタンタルを含む組成物であって、該組成物が脈管部位に送達された際に、一定の固形塊を形成して該脈管部位を閉塞し、該組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０センチストークスである、組成物。
【請求項１９】
脈管部位を閉塞する方法であって、以下：
（ａ）生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含む閉塞組成物を選択する工程であって、該閉塞組成物は４０℃で少なくとも約１５０センチストークスの粘度を有する、工程；
（ｂ）該閉塞組成物を送達カテーテルに移す工程であって、該カテーテルは近位端および遠位端を有し、該送達カテーテルの遠位端は該閉塞される脈管部位に配置される、工程；および
（ｃ）該脈管部位を閉塞するのに十分な量で、該脈管部位に該閉塞組成物を注入する工程、
を包含する、方法。
【請求項２０】
脈管部位を閉塞する方法であって、以下：
（ａ）生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含む閉塞組成物を選択する工程であって、該閉塞組成物は４０℃で少なくとも約１５０センチストークスの粘度を有する、工程；
（ｂ）該閉塞組成物を少なくとも４０℃まで加熱混合して、均一な懸濁物を形成する工程；
（ｃ）該閉塞組成物を送達カテーテルに移す工程であって、該カテーテルは近位端および遠位端を有し、該送達カテーテルの遠位端は該閉塞される脈管部位に配置される、工程；および
（ｄ）該脈管部位を閉塞するのに十分な量で、該脈管部位に該閉塞組成物を注入する工程、
を包含する、方法。
【請求項２１】
前記閉塞組成物が増粘剤をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記閉塞組成物が増粘剤をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記閉塞組成物が生体適合性溶媒をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記閉塞組成物が生体適合性溶媒をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記閉塞組成物が増粘剤および生体適合性溶媒をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記閉塞組成物が増粘剤および生体適合性溶媒をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記移される組成物が４０℃以上の温度で維持される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記閉塞組成物が注入される前に、前記カテーテルの射出部位のすぐ  上流に血流減衰デバイスが挿入される、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記血流減衰デバイスが膨張可能マイクロバルーンであり、該マイクロバルーンは、該マイクロバルーンが収縮しているか膨張しているかに依存して、通常の血流および減衰した血流の両方を可能にする、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が４０℃で少なくとも約２００センチストークスの粘度を有する、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が４０℃で少なくとも約５００センチストークスの粘度を有する、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が４０℃で少なくとも約５００〜５，０００センチストークスの粘度を有する、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記生体適合性プレポリマーが、アクリレートおよびケイ素プレポリマーからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
前記生体適合性プレポリマーが、アクリレートおよびケイ素プレポリマーからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記生体適合性プレポリマーがシアノアクリレートである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記生体適合性プレポリマーがシアノアクリレートである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記生体適合性造影剤が水不溶性造影剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３８】
前記生体適合性造影剤が水不溶性造影剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、硫酸バリウム、金、および白金からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、硫酸バリウム、金、および白金からなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記水不溶性造影剤がタンタルである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記水不溶性造影剤がタンタルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記増粘剤が、ポリメチルメタクリレートおよびシリカゲルから選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項４４】
前記増粘剤が、ポリメチルメタクリレートおよびシリカゲルから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項４５】
前記増粘剤がポリメチルメタクリレートである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記増粘剤がポリメチルメタクリレートである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記生体適合性溶媒が、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、エタノール、アセトン、Ｅｔｈｉｏｄｏｌ（登録商標）、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）、ヨウ化ケシ油、ヨウ化ダイズ油、水、およびヘキサメチルジシロキサンからある群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４８】
前記生体適合性溶媒が、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、エタノール、アセトン、Ｅｔｈｉｏｄｏｌ（登録商標）、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）、ヨウ化ケシ油、ヨウ化ダイズ油、水、およびヘキサメチルジシロキサンからある群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４９】
前記生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
脈管部位を閉塞する方法であって、以下：
（ａ）請求項１７に記載の閉塞組成物を選択する工程であって、該閉塞組成物は、４０℃で少なくとも１５０センチストークスの粘度を有する、工程；
（ｂ）該閉塞組成物を送達カテーテルに移す工程であって、該カテーテルは近位端および遠位端を有し、該送達カテーテルの遠位端は該閉塞される脈管部位に配置される、工程；および
（ｃ）該脈管部位を閉塞するのに十分な量で、該脈管部位に該加熱した該閉塞組成物を注入する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】
（ｂ）の前に、前記閉塞組成物を少なくとも４０℃まで加熱混合して均一な懸濁物を形成する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
脈管部位を閉塞する方法であって、以下：
（ａ）請求項１８に記載の閉塞組成物を選択する工程であって、該閉塞組成物は、４０℃で少なくとも１５０センチストークスの粘度を有する、工程；
（ｂ）該閉塞組成物を送達カテーテルに移す工程であって、該カテーテルは近位端および遠位端を有し、該送達カテーテルの遠位端は該閉塞される脈管部位に配置される、工程；および
（ｃ）該脈管部位を閉塞するのに十分な量で、該脈管部位に該加熱した該閉塞組成物を注入する工程、
を包含する、方法。
【請求項５４】
（ｂ）の前に、前記閉塞組成物を少なくとも４０℃まで加熱混合して均一な懸濁物を形成する、請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規高粘性組成物および血管を閉塞する方法に関する。本発明の組成物は特に、動脈瘤を処置するのに有用である。
【０００２】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含む。哺乳動物の脈管部位へ送達すると、これらの組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０センチストークスである。インビボでのこれらの組成物の重合は、脈管部位を閉塞する一定の固形塊の形成を引き起こす。
【０００３】
別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも４０℃まで加熱され、混合されて均一な懸濁物を形成し、近位端および遠位端を有する送達カテーテルに移され（遠位端端は、閉塞される脈管部位に配置される）、そしてこの組成物は、脈管部位を閉塞するのに十分な量で脈管部位に注入される。
【０００４】
（刊行物）
以下の刊行物が、本願において上付き番号で引用されている。
【０００５】
【数１】
2005530815.tif 000002
【０００６】
上記刊行物の全ては、各々の刊行物が詳細かつ個々にその全体が本明細書中で参考として援用されるのと同程度に、本明細書中でその全体が参考として援用されている。
【背景技術】
【０００７】
（当該分野の状況）
血管の閉塞は、種々の目的（腫瘍、損傷（例えば、動脈瘤）、制御できない出血などの処置を含む）で実施される。
【０００８】
動脈瘤の処置の一部としての閉塞は、好ましくは、動脈瘤嚢におけるカテーテルの選択的な配置を可能とするカテーテル技術を通じて達成される。これに関して、カテーテル技術および血管造影術における近年の進歩は、現在、神経内血管介入（そうでなければ手術不可能な損傷を有するものの処置を含む）を可能としている。
【０００９】
本出願人の発明以前に当該分野で公知であった閉塞組成物は、代表的に、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒、および造影剤を含んでおり、蛍光透視術を通じた組成物のインビボ送達の可視化を可能とした１〜８。本出願人の発明以前の閉塞組成物の粘度は、代表的に低かった。なぜならば、従来の送達技術を用いて送達できるのは低粘性組成物のみであったからである。
【００１０】
低粘性閉塞組成物は多くのポジティブな特性を有するにも関わらず、特定の問題を生じていた。例えば、低粘性閉塞組成物は、送達カテーテルからの放出場所から遠位に移動し、固化し、そして細長いひも様の塊を形成した。この移動は、動脈瘤嚢ではなく、動脈瘤嚢に付随する動脈での閉塞を引き起こすことが観察された。高速流条件下では、形成された塊は断片化し得、患者の再起不能または死を引き起こし得ることもまた観察された。
【００１１】
本発明は、一部、実質的に連続する形状を有する固形の、非移動性の塊の形成が、生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含み、４０℃で少なくとも約１５０センチストークスの粘度を有する組成物を用いて達成され得ることの発見に基づいている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、一部、生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含み、４０℃で少なくとも約１５０センチストークスの粘度を有する組成物が、実質的に連続する形状の固形の、非移動性の塊のインビボ形成を提供するという新規かつ予期せぬ発見に関する。従って、これらの組成物は、動脈瘤および高速流フィステルのインビボ処置に有用である。
【００１３】
本発明はまた、生体適合性プレポリマー、生体適合性造影剤、生体適合性溶媒、および／または増粘剤を含み、この組成物が脈管部位に送達された際に、一定の固形塊を形成して該脈管部位を閉塞する閉塞組成物に関する。これらの組成物の粘度は、４０℃で少なくとも約１５０センチストークスである。このような組成物はまた、動脈瘤のインビボ処置に有用である。
【００１４】
これらの組成物において、粘度は、好ましくは、４０℃で約２００〜約５，０００センチストークスの範囲である。より詳細には、これらの組成物の粘度は、４０℃で約５００〜約５，０００センチストークスの範囲である。
【００１５】
本発明はまた、このような閉塞組成物が、少なくとも４０℃まで加熱混合されて、均一な懸濁物を形成し、近位端および遠位端を有する送達カテーテルに移され（送達カテーテルの遠位端は該閉塞される脈管部位に配置される）、そして脈管部位を閉塞するのに十分な量で脈管部位に注入されるという新規かつ予期せぬ発見に関する。この方法は特に、動脈瘤の処置に有用である。
【００１６】
好ましくは、この閉塞組成物は、４０℃以上の温度で送達される。さらに、送達される閉塞組成物は、好ましくは、４０℃で約２００〜約５，０００センチストークスの範囲の粘度を有する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、生体適合性プレポリマーおよび生体適合性造影剤を含む、血管を閉塞するための新規の高粘性組成物およびこれを用いて血管を閉塞する方法に関する。本発明は特に、動脈瘤の処置によく適している。
【００１８】
本発明をさらに詳細に議論する前に、以下の用語がまず定義される。
【００１９】
用語「生体適合性」は、使用される量で実質的に非毒性である物質をいう。
【００２０】
「生体適合性プレポリマー」は、インサイチュで重合してポリマーを形成し、患者の内部で使用される場合、使用される量で、形成された生成物は実質的に非毒性、実質的に非反応性、かつ実質的に非免疫原性であり、そして血中で実質的に不溶性である物質をいう。適切な生体適合性プレポリマーとしては、例えば、アクリレート、シアノアクリレート９〜１１、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカクリレート（例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート）、エポキシ、ウレタン、ケイ素、部分的に反応するモノマーまたはオリゴマーなどが挙げられる。このプレポリマーは、モノマーまたは反応性オリゴマーのいずれかであり得る１１。
【００２１】
用語「生体適合性溶媒」は、少なくとも哺乳動物（生体適合性プレポリマーが可溶性であり、使用される量で実質的に非毒性である）の体温で液体である物質をいう。適切な生体適合性溶媒としては、例えば、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドのアナログ／ホモログ、乳酸エチル、ヘキサメチルジシロキサン、水などが挙げられる。水性混合物が使用される場合、インビボで形成された得られるポリマーは水不溶性でなければならない。１つの実施形態において、使用される生体適合性造影剤は、Ｅｔｈｉｏｄｏｌ（登録商標）（ヨウ化ケシ油；Ｓａｖａｇｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，Ｙ）、Ｌｉｐｉｏｄｏｌ（登録商標）（ケシ油から得られる脂肪酸のエチルエステルのヨウ素付加産物）などのような、生体適合性プレポリマーに対する溶媒としても作用する液体である。
【００２２】
「血流減衰デバイス」は、特定の位置での血流量を減少させるデバイスであり、例として、膨張可能なマイクロバルーンが挙げられる。
【００２３】
用語「造影剤」は、例えば、Ｘ線撮影法によって哺乳動物被験体に注射される間にモニタリングされ得る放射線不透明物質をいう。この造影剤は、水溶性または水不溶性のいずれかであり得る。水溶性造影剤の例としては、メトリザミド（ｍｅｔｒｉｚａｍｉｄｅ）、ヨーパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）、ヨータラメート（ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ）ナトリウム、ヨードミド（ｉｏｄｏｍｉｄｅ）ナトリウム、およびメグルミン（ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）が挙げられる。水不溶性造影剤の例としては、タンタル、酸化タンタル、タングステン、硫酸バリウム、金、白金が挙げられる。好ましくは、本発明において使用される造影剤は、水不溶性（すなわち、２０℃で０．０１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶解度を有する）であり、約１０μｍ以下の好ましい粒子サイズを有する。
【００２４】
用語「閉塞」は、例えば、動脈瘤の場合に、動脈瘤嚢を充填または塞ぐ物質が血管に注入され、かつ／または動脈瘤への血流が停止するように栓が形成されるプロセスをいう。脈管部位の場合、閉塞は、脈管部位を充填する物質が注入され、それによって、それを通じる血流が妨げられるプロセスをいう。血管の閉塞は、疾患および／または損傷に起因する出血を防止および／または制御するのに重要である。閉塞は、罹患組織の血液供給を停止することによって罹患組織を除去するために使用され得る（例えば、腫瘍処置）。
【００２５】
用語「増粘剤」は、組成物の粘度を増加させる任意の生体適合性物質をいう。適切な増粘剤としては、ポリメチルメタクリレートのような高級ポリマーまたはこの組成物中に可溶性もしくは分散性の他の予め形成されたポリマー、ヒュームドシリカのような懸濁剤などが挙げられる。高級ポリマーは、５０，０００以上（好ましくは、１００，００以上）の分子量を有するポリマーである。
【００２６】
（組成物）
本発明において使用されるプレポリマー組成物は、当該分野で周知の従来法により調製される。
【００２７】
例えば、これらの組成物は、４０℃で少なくとも約１５０センチストークスの粘度を有するように、十分量の生体適合性プレポリマーを用いることで調製され得る。この組成物の粘度は、生体適合性プレポリマー自体の性質により、増粘剤の存在により、または溶媒が使用される場合、溶媒中のプレポリマーの濃度により制御される。例えば、プレポリマー組成物の粘度は、米国特許第３，６５４，２３９号および同第４，０３８，３４５号（両方とも、その全体が本明細書中に参考として援用されている）に記載されるように、それらのポリマーを付加することにより増加され得る。
【００２８】
次いで、十分量の造影剤が、完全な組成物のための有効濃度を達成するために添加される。好ましくは、造影剤は、プレポリマー中に懸濁される水不溶性造影剤である。このように用いられる場合、水不溶性造影剤は、好ましくは、約１０μｍ以下、より好ましくは約１μｍ〜約５μｍの粒子サイズを有する。例えば、米国特許第５，６９５，４８０号（その全体が本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。
【００２９】
プレポリマーが液体の場合、生体適合性溶媒の使用は絶対必要ではなく、組成物中に適切な粘度を提供することが好ましくあり得る。
【００３０】
（方法）
次いで、上記組成物は、哺乳動物血管のカテーテル補助の閉塞のために方法において使用され得る。このような方法において、十分量の組成物が、蛍光透視術下でのカテーテル送達手段を介して選択された血管に導入され、血管が閉塞される。使用される特定量の閉塞組成物が、閉塞される脈管の総量、組成物中のプレポリマーの濃度などにより決定される。このような因子は、当該分野で周知である。
【００３１】
本発明の閉塞組成物を選択された脈間部位にカテーテル送達するためのひとつの特に好ましい方法は、ねじ状シリンジに接続された小さい直径の医療カテーテルを通じてである。新規のねじ状シリンジの１つの例は、閉塞組成物の吸引のために従来のシリンジとして利用可能であり、ついで、閉塞組成物の送達のためにねじ様式で使用されるねじ状プラインジャーを有する。このねじ状シリンジはまた、医師が、シリンジを見ずに閉塞組成物の送達をモニターすることを可能にする触覚的または聴覚的指標を含み得る。この閉塞組成物の送達のためのカテーテルは、好ましくは、１００ｐｓｉ以上、より好ましくは２００ｐｓｉ以上、さらにより好ましくは１０００ｐｓｉ以上の破裂強度を有する。カテーテルの破裂を防止するために、ねじ状シリンジには、医師が、カテーテルの破裂強度を超えて圧力を付与するのを防止する力解放機構が提供され得る。適切なねじ状シリンジは、米国特許出願番号６０／１３５，２８９号（１９９９年５月２１日出願）（この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用されている）に開示されている。ねじ状シリンジに対する代替の送達手段として、シリンジポンプが使用され得る。
【００３２】
好ましくは、この組成物の均一な懸濁物のインビボ送達を向上させるために、この組成物は、４０℃以上の温度で混合されて均一な懸濁物の形成が確実にされ、ついで、この加熱された組成物は、室温以上（好ましくは、４０℃以上）で温度を維持しつつ、インビボ送達のためのカテーテルに移される。
【００３３】
特に、造影剤がプレポリマー組成物中に懸濁されている場合、均一な懸濁物は、この組成物を約４０℃以上の温度、好ましくは約４０℃〜約９０℃の温度、より好ましくは約５０℃〜約７０℃の温度で混合される。使用される特定の温度は、この組成物の十分な混合を確実にするのに十分高いべきである。
【００３４】
特定の好ましい実施形態において、組成物は、少なくとも約３〜約２０分間、好ましくは約５〜１０分間の間加熱されて、均一な組成物の形成が促進される。いくつかの場合、均一の懸濁物の形成は、加熱された組成物が適切なミキサー（例えば、ボルテックスミキサー）に入れられ、懸濁物が均一になるまで振盪されることを必要とする。この場合、ミキサーを通じて均一な懸濁物が形成された後、この組成物は、好ましくは、約４０〜約９０℃、好ましくは約５０℃〜約７０℃の温度まで再度加熱される。加熱に使用される特定の温度は、使用される生体適合性プレポリマーに対して選択される。このような選択は、当業者の範囲内である。
【００３５】
いずれの場合も、加熱された組成物はついで、その組成物の温度が室温以上、好ましくは約４０℃以上の温度の条件下でカテーテルに移され（好ましくは、シリンジを通じて）、そして送達される。１つの好ましい実施形態において、このような移動の条件は、カテーテルへの組成物の迅速移動（例えば、加熱停止後２分以内の移動）である。
【００３６】
驚くべきことに、加熱された組成物は、哺乳動物における脈間部位へのカテーテル注入の間、均一な懸濁および送達の容易さの両方を維持し、そしてカテーテルの遠位端で射出される場合、この部位への損傷の証拠は見あたらない。例えば、米国特許出願番号０９／５７４，９６３、および割り当てられた代理人管理番号０１８４１３−１９５、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｕｎｉｆｏｒｍ  Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  Ｅｍｂｏｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ」を参照のこと（この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用されている）。
【００３７】
使用される特定のカテーテルは、ポリマーカテーテル要素が閉塞組成物に適合する（すなわち、カテーテル要素が閉塞組成物中で容易に分解せず、この組成物がカテーテルを分解せず、かつカテーテル要素がプレポリマーの重合をもたらさない）限り、重要ではない。この点に関して、本明細書中に記載される閉塞組成物の存在下での不活性が理由で、カテーテル要素においてポリエチレンを使用することが好ましい。閉塞組成物に適する他の物質は、当業者に容易に決定され、例えば、ポリエチレン（８０Ａ〜８０Ｄ）ポリエステルポリエーテルブロックコポリマー（３０Ｄ〜８０Ｄ）、Ａｌｃｒｙｎ（塩素化ポリオレフィン）、Ｐｅｂａｘ（ポリアミドポリエーテルブロックコポリマー）（２５Ｄ〜７０Ｄ）のような他のポリオレフィン；ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン（例えば、ＴｅｆｌｏｎＴＭ）、ポリフルオロアルキル樹脂、フッ素化エチレンプロピレンポリマー、ＥＴＦＥ、およびＳＥＢＳ（スチレンエチレンブタジエンスチレン）のようなフルオロポリマー；ケイ素；ケイ素の相互浸透ネットワーク；ナイロン（６／６、６／１０、および６／１２）、ならびにポリアミドが挙げられ得る。
【００３８】
カテーテルにより送達される場合、好ましい送達技術としては、米国特許出願番号０９／５７４，５００、表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｅｍｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｉｔｅｓ  Ｗｉｔｈ  ａｎ  Ｅｍｂｏｌｉｚｉｎｇ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ」および割り当てられた代理人管理番号０１８４１３−２７０（この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用されている）に記載される技術が挙げられる。
【００３９】
（利用）
本明細書中に記載される組成物および方法は、動脈瘤の処置において有用である。従って、これらの組成物は、このような処置を必要とするヒトおよび他の哺乳動物被験体において用途を見出す。
【００４０】
これらの組成物は、適合性の薬学的活性化合物（この化合物は、その後の放出のためにインビボ送達される）のキャリアとして使用され得ることが意図される。このような組成物としては、例示のみの目的で、抗生物質、抗炎症剤、化学療法剤、抗脈管形成剤などが挙げられる。
【００４１】
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載の発明を説明するために示されるが、その限定として解釈されるべきではない。そうでないことが示されない限り、全てのパーセンテージは、全組成物の重量％であり、全ての温度は摂氏である。
【実施例】
【００４２】
これらの実施例およびその他において、以下の略語は以下のような意味を有する。
【００４３】
℃        ＝  摂氏温度
ｃｃ      ＝  平方センチメートル
ｃＳｔ    ＝  センチストークス
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ｇ        ＝  グラム
ｍＬ      ＝  ミリリットル
ｍｍ      ＝  ミリメートル
ＭＷ      ＝  重量平均分子量
ｐｐｍ    ＝  パーツパーミリオン
μｍ      ＝  ミクロン
（実施例１：高粘性シアノアクリレートプレポリマー組成物）
（プレポリマーの調製）
１００ｇのｎ−ブチルシアノアクリレートモノマー（９９＋％）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに入れ、粘度が約１０００ｃＳｔまで増加するまで、約５時間、６０℃で穏やかに攪拌しつつ加熱する。ＳＯ２ガスを泡立たせて２５０ｐｐｍのＳＯ２の濃度を得る。プレポリマーを冷却し、約０．０５％のヒドロキノンを添加して、未成熟な重合をさらに防止する。このプレポリマーを約−２０℃で保存する。
【００４４】
このプレポリマーをドライヒートにより滅菌し、密閉したポリエチレン容器またはアンバーホウケイ酸バイアル中、室温で保存し得る。
【００４５】
（閉塞組成物の調製）
保存されたプレポリマーを、５５℃にする。１０ｇのプレポリマーを、５ｇの微細タンタル粉末と、５０ｍＬガラスビーカー中で混合する。１ｍＬポリプロピレンシリンジを用いてさらに混合し、この組成物を回収する。このシリンジをカテーテルのルアー接続部に接続し、カテーテルを注入する。血液を接触させる治療時間は数秒間以内である。
【００４６】
さらに、重合抑制剤／溶媒（例えば、ヨウ素化ケシ油（例えば、Ｅｔｈｉｄｏｌ（登録商標））が、注入前に最終混合物に添加され得る（プレポリマー：油＝１：１〜１：３）。
【００４７】
（実施例２：高粘性シアノアクリレートプレポリマー組成物）
（プレポリマーの調製）
１００ｇのｎ−ブチルシアノアクリレートモノマー（９９＋％）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに入れる。ＳＯ２ガスを泡立たせて２５０ｐｐｍのＳＯ２の濃度を得る。約０．０５％のヒドロキノンを添加して、未成熟な重合をさらに防止する。５ｇのポリ（メチルメタクリレート）、ＭＷ約５００，０００を室温で攪拌しながら添加する。ポリマーを溶解させた後、粘度は、約７５０ｃＳｔである。このプレポリマーを約−２０℃で保存する。
【００４８】
このプレポリマーをドライヒートにより滅菌し、密閉したポリエチレン容器またはアンバーホウケイ酸バイアル中、室温で保存し得る。
【００４９】
（閉塞組成物の調製）
上記実施例１と同じ。
【００５０】
（実施例３：高粘性アクリレートプレポリマー組成物）
（プレポリマーの調製）
２５０ｍＬフラスコ中で、１００ｇのヒドロキシメチルメタクリレートおよび２ｇのエチレングリコールジメタクリレートを合わせる。４ｇのポリ（ヒドロキシルエチルメタクリレート）、ＭＷ約６００，０００を室温で攪拌しながら添加し、粘度を１０００ｃＳｔにする。このプレポリマーを冷凍庫で保存する。
【００５１】
このプレポリマーをドライヒートにより滅菌し、密閉したポリエチレン容器またはアンバーホウケイ酸バイアル中、室温で保存し得る。
【００５２】
（閉塞組成物の調製）
１０ｇのプレポリマーを、５ｇの微細タンタル粉末と、５０ｍＬガラスビーカー中で混合する。使用直前に、２部の重合開始剤（過酸化水素の３％水溶液５ｍＬおよび硫酸アンモニウム鉄の５％水溶液０．７５ｍＬからなる）を添加および混合する。１ｍＬポリプロピレンシリンジを用いてさらに混合し、この組成物を回収する。このシリンジをカテーテルのルアー接続部に接続し、カテーテルを注入する。治療時間は約１５分間である。
【００５３】
（実施例４：高粘性ケイ素プレポリマー組成物）
（プレポリマーの調製）
１００ｇのビニル末端ポリ（ジメチルシロキサン）、分子量１７，０００および粘度５００ｃＳｔを、４ｇのメチルヒドロシロキサン−ジメチルシロキサンコポリマー（分子量２，０００、３０モル％メチルヒドロシロキサン）と混合する。これらの物質は、Ｇｅｌｅｓｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｕｌｌｙｔｏｗｎ，ＰＡから入手可能である。このプレポリマーをドライヒートにより滅菌し、密閉したポリエチレン容器またはアンバーホウケイ酸バイアル中、室温で保存し得る。
【００５４】
（閉塞組成物の調製）
１０ｇのプレポリマーを、５ｇの微細タンタル粉末と、５０ｍＬガラスビーカー中で混合する。使用直前に、１５０〜２００ｐｐｍの白金触媒（３〜３．５％白金−ジビニルテトラメイルジシロキサン複合体）を添加する。１ｍＬポリプロピレンシリンジを用いてさらに混合し、この組成物を回収する。このシリンジをカテーテルのルアー接続部に接続し、カテーテルを注入する。
【００５５】
上記に加えて、プレポリマー以外の物質がインビボ閉塞をもたらすために使用され得ることが意図される。例えば、インビボで縮合して血流中で不溶性の塊を形成する物質が使用され得る（ただし、その縮合産物が脈管部位を効果的に閉塞するものである限り）。このような縮合産物は、当然、縮合が重合を必要としない点でプレポリマーと異なる。本発明において使用するのに適した縮合産物の１つの例は、アルギネート（多糖）と適切な二価カチオン（例えば、Ｃａ２＋）との縮合により形成される産物である。
【００５６】
特に、アルギネートは、アルギン酸の塩であり、２つのヘキスロン酸：β−Ｄマンヌロン酸およびα−Ｌグルロン酸の系列で構成されるポリウロニドである。アルギネートはワカメから抽出され、部分的に非熱可逆性ゲル化剤および増粘剤として使用され得る。
【００５７】
アルギネートは、最もよく確立されたヒドロコロイドの１つである。ヒドロコロイドは、主に、水の粘性を高めるかまたはゲル化するために使用される。このことは、粘度制御、懸濁物、乳濁物、および発泡物の安定化、凍結／解凍安定性の向上、シネレシスおよび沸騰制御、フィルム形成、レオロジ制御などを可能にする。
【００５８】
アルギン酸は、水不溶性である。水に添加した場合、膨張する。アルギネートは、アルギン酸を中和して、可溶性の塩（ナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウム塩を含む）を形成することにより生成される。これらの一価塩は、濃厚剤として最も一般的に使用される。アルギネートと同様の様式で使用され得る他の物質は、当業者に周知である。
【００５９】
前述の記載から、上記組成物および方法において種々の改良および変更が、当業者によりなされる。添付の特許請求の範囲内で生じる全てのこのような改良は、本発明に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
2005530815.tif 000003