(57)【要約】本発明は、吸入用粉末製剤を製造するための新規方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒度分布の小さい物質を、適当な供給装置を通して、粒度分布の大きな粉末化物質の移動床の上に連続的に計量することを特徴とする粉末混合物を製造する方法。
【請求項２】
混合を、強制作用ミキサーを使用して行うことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
粉末の移動床が、振動子により流動化されることを特徴とする請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
粉末混合物成分が、適当なスクリーニング装置により加えられることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
吸入用の粉末混合物を、粒度分布の小さい物質の含有量が５％未満であるように製造することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
粒度分布の小さい物質の平均粒径が0.5〜10μｍであり、粒度分布の大きな物質の平均粒径が10〜100μｍである吸入用粉末混合物を製造することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
粒度分布の小さな物質が、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコイド及びドーパミンアゴニストからなる群から選ばれる吸入用粉末混合物を製造することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の方法により得られる吸入可能な粉末混合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入用粉末化製剤の新規製造方法に関する。
発明の背景
多くの疾患、特に呼吸器疾患を治療するのに、有効成分を吸入により投与するのが有用である。治療上有効な化合物を計量化エアゾール及び吸入可能な溶液の形態で投与するのに加えて、有効成分を含有する吸入可能な粉末を使用することが特に重要である。
特に効力の高い有効成分のため、所望の効果を達成するのに単回投与あたりごくわずかな量の有効成分が必要である。そのような場合、吸入可能な粉末を製造するのに、有効成分を適当な賦形剤で希釈しなければならない。多量の賦形剤のため、吸入可能な粉末の性質は、賦形剤の選択に極めて影響される。
粉末混合物技術において、希釈法に基づく混合方法を使用するのが慣用である。有効成分をすべて使用し、次いで賦形剤を１：１、１：２又は１：４の割合で添加し、共に混合する。次いでさらに賦形剤を、得られた混合物に、同等の割合で加える。全ての賦形剤を添加するまでこの方法を通常繰り返す。このタイプの方法の欠点は、均質性の問題がある場合がある点である。これらの問題は、特に、有効成分の粒径が広いスペクトルにわたる混合物の場合に問題となる。これは特に、粒度分布の小さな物質である有効成分が、粉末の全量に対してごくわずかな割合でしか含まれていない粉末混合物において明らかである。
それ故、本発明の課題は、内容物の均一性(uniformity)において高度の均質性(homogeneity)を特徴とする吸入可能な粉末を製造するのに使用できる方法を提供することである。
【０００２】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、上に概略を示した問題点が、粒度分布の小さな物質を粒度分布の大きな物質に、スプリンクリング法により添加できる方法により解決できることを見出した。
それ故、本発明は、粒度分布の小さな物質を、連続的に、適当な供給装置を通して、粒度分布の大きな粉末化物質の移動床（moving bed）の上に計量することを特徴とする、粉末混合物の製造方法に関する。
本発明の範囲内において、他に特に記載がなければ、粒度分布の小さな物質は、非常に微細に（finely）粉砕されており、得られる粉末組成物中に質量にして非常に少ない割合で存在するものであり、有効成分を意味する。本発明の範囲内において、他に特に記載がなければ、粒度分布の大きな物質は、荒く粉砕されており、得られる粉末組成物中に質量にして多い割合で存在するものであり、賦形剤を意味する。
本発明は、粒度分布の小さな物質を、連続的に、適当な供給装置を通して、粒度分布の大きな粉末化物質の移動床の上に計量し、混合を、強制作用ミキサーにより行うことを特徴とする粉末混合物を製造する方法に関するのが好ましい。
粉末の床は、例えばローターにより動かし続けることができる。装置の構造に依存して、このローターは、使用する強制作用ミキサーの不可欠な部分であり得る。強制作用ミキサーとは、動く混合部品を有する固定容器を意味する。
更に特に、本発明は、粉末の移動床を振動子により流動化することもさらに特徴とする既述の粉末混合物の製造方法に関する。
【０００３】
本発明の範囲内で粉末混合物成分は、適当なスクリーニング装置を通して、好ましくはメッシュサイズ0.1〜2mm、より好ましくは0.3〜1mm、最も好ましくは0.3〜0.6mmのスクリーニンググラニュレータを通して添加するのが好ましい。
本発明の方法を行う場合、賦形剤又は賦形剤混合物の全量でなく、賦形剤の全量の約85〜99%、好ましくは約95〜98%だけを混合装置に入れてもよい。これは、有効成分(粒度分布の小さな物質)を連続的に添加した後、依然としてスクリーニング装置にくっついているあらゆる有効成分を、残りの賦形剤(賦形剤の全量の1〜15%、好ましくは2〜5%)により混合ユニットに運搬することができるという利点を示し得る。
本発明は特に、医薬的に許容できる賦形剤と混合した、5%未満、好ましくは2%未満、最も好ましくは1%未満の有効成分を含有する吸入可能な粉末の製造方法に関する。本発明の好ましい方法は、医薬的に許容できる賦形剤と混合した、0.04〜0.8％、最も好ましくは0.08〜0.64%、さらに好ましくは0.16〜0.4%の有効成分を含有する吸入可能な粉末の製造方法に関する。
本発明で使用する有効成分の平均粒径は、0.5〜10μm、好ましくは1〜6μm、最も好ましくは2〜5μmである。本発明の方法で使用できる賦形剤の平均粒径は、10〜100μm、好ましくは15〜80μm、最も好ましくは17〜50μmである。本発明において、賦形剤の平均粒径が20〜30μmである吸入可能な粉末を製造する方法であるのが特に好ましい。
【０００４】
ある場合には、賦形剤はまた、15〜80μmの粗賦形剤（coarser excipient）と、平均粒径1〜9μmの細賦形剤との混合物からなることができる。ここで、賦形剤の全量における細賦形剤（finer excipient）の割合は、1〜20%であり得る。本発明の方法を使用して製造できる吸入可能な粉末が粗賦形剤画分と細賦形剤画分との混合物を含有する場合、本発明において、粗賦形剤の平均粒径が17〜50μm、最も好ましくは20〜30μmであり、細賦形剤の平均粒径が2〜8μm、最も好ましくは3〜7μmである吸入可能な粉末を製造するのが好ましい。ここで、平均粒径とは、乾燥分散法を使用するレーザー回折計により測定される容積分布の50％値を意味する。粗賦形剤画分と細賦形剤画分との賦形剤混合物の場合、本発明において、細賦形剤の割合が、賦形剤の全量の3〜15%、最も好ましくは5〜10%である吸入可能な粉末を製造する方法が好ましい。
本発明の範囲内でパーセントは、常に重量％である。
使用する賦形剤が、既述の粗賦形剤と細賦形剤との混合物の一つであるとき、本発明の方法を使用して賦形剤混合物を製造するのが都合がよい。この場合、粒度分布の小さな賦形剤を、連続的に、適当な供給装置を通して、粒度分布の大きな粉末化賦形剤の移動床上に計量する。
【０００５】
使用する賦形剤が、既述の粗賦形剤と細賦形剤との混合物の一つであるとき、賦形剤混合物は、本発明の方法の代わりに層混合工程（layer mixing process）により得ることができる。この層混合工程は、粒度分布の大きな賦形剤の割合に実質的に等しいＮ＋ｍ及び粒度分布の大きな賦形剤の割合いに等しいＮを、適当な混合容器に交互層の状態で入れ、全て添加した後、２成分の２Ｎ＋ｍ層を適当なミキサーを使用して一緒に混合し、粒径の大きな賦形剤部分を最初に入れることを特徴とする。ここで、Ｎは＞０、好ましくは＞５であり、ｍは０又は１である。
賦形剤の個々の画分を、適当なスクリーニング装置を通して層状に添加するのが好ましい。所望により、混合処理を終えたら、全賦形剤混合物を、一以上の更なるスクリーニング処理に供することができる。原則として、本発明において、Ｎが少なくとも１０以上、より好ましくは２０以上、さらに好ましくは３０以上であるのが好ましい。
数ｍは０又は１を表し得る。ｍが０のとき、混合装置に添加する最後の層は、好ましくはスクリーンを通して、層状に入れたものであるが、粒度分布の小さな賦形剤の最後の部分である。ｍが数１のとき、混合装置に添加する最後の層は、好ましくは混合容器にスクリーンを通して、層状に入れたものであるが、粒度分布の大きな賦形剤の最後の部分である。２つの賦形剤成分は、0.1〜2 mm、最も好ましくは0.3〜1 mm、さらに好ましくは0.3〜0.6mmのメッシュサイズのスクリーニンググラニュレーターを通して添加するのが好ましい。粗賦形剤のＮ＋ｍ部分の第一画分を最初に入れ、次いで、細賦形剤画分のＮ部分の第一部分を混合容器に添加するのが好ましい。２成分をスクリーニングすることにより交互に層状に添加するのが好ましい。
賦形剤混合物を製造した後、本発明の方法を使用して、該混合物及び所望の有効成分から吸入可能な粉末を製造する。
従って、別の観点において、本発明は、粒度分布の小さな物質（有効成分）を、適当な供給装置を通して、予め製造した粒度分布の荒い賦形剤画分と粒度分布の細かい賦形剤画分との混合物からなる賦形剤混合物の移動床上に、連続的に計量することを特徴とする粉末混合物の製造方法に関する。
【０００６】
本発明の製造方法を使用して得ることができる吸入用粉末は、一般的に、治療目的で吸入により当然投与できるあらゆる有効成分を含有することができる。使用できる有効成分は、例えば、β模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコイド及びドーパミンアゴニストから選ばれるのが好ましい。
使用できるβ模倣薬の例としては、バンブテロール(bambuterol)、ビトルテロール、カルブテロール(carbuterol)、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール(ibuterol)、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール(reproterol)、サルメテロール、サルホンテロール(sulphonterol)、テルブタリン、ツロブテロール、マブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4- -3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノールから選ばれる化合物が好ましい。これらの化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。β模倣薬として特に好ましく使用できるのは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、マブテロール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールから選ばれる有効成分であり、これらの化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。上述のβ模倣薬のうち、フォルモテロール、サルメテロールが特に重要であり、これらの化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態であってもよく、医薬的に許容できるそれらの酸付加塩及び水和物の形態であってもよい。
【０００７】
本発明のβ模倣薬の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びキシナフォエート(xinafoate)から選ばれるものが好ましい。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びキシナフォエートから選ばれる塩が特に好ましく、硫酸塩及びキシナフォエートが特に好ましい。本発明の特に重要なものは、サルメテロール×1/2 H2SO4及びサルメテロールキシナフォエートである。フォルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩から選ばれるものが特に好ましい。塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明の特に重要なものはフォルメテロールフマル酸塩である。
本発明の方法において使用できる抗コリン作用薬は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩及びイプラトロピウム塩から選ばれるのが好ましい。そのうち、チオトロピウム塩及びイプラトロピウム塩が特に好ましい。既述の塩のうち、カチオン性チオトロピウム、オキシトロピウム及びイプラトロピウムは、医薬的に活性な成分である。本発明の範囲内で使用できる塩とは、チオトロピウム、オキシトロピウム又はイプラトロピウムに加えて対イオン（アニオン）としてクロリド、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はパラ-トルエンスルホン酸塩を含有する化合物を意味する。本発明の範囲内において、既述の抗コリン作用薬の全ての塩のうち、メタンスルホン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージドが好ましい。メタンスルホン酸塩、ブロミドが特に好ましい。本発明の特に重要なものは、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド及びイプラトロピウムブロミドから選ばれる抗コリン作用薬である。チオトロピウムブロミドが特に好ましい。既述の抗コリン作用薬は、その溶媒和物又は水和物の形態で発生してもよい。本発明において、チオトロピウムブロミドの場合、例えば、チオトロピウムブロミド一水和物が特に重要である。
【０００８】
本発明の範囲内において、コルチコイドなる用語は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン（fluticasone）、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）、ロフレポニド（rofleponide）、GW 215864, KSR 592, ST-126及びデキサメタゾンから選ばれる化合物をいう。本発明の範囲内において好ましいコルチコイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンから選ばれる。ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが特に好ましい。ブデソニド及びフルチカゾンが特に重要である。ステロイドなる用語は、本特許出願の範囲内において、コルチコイドなる用語に代わり、それだけで使用することができる。本発明の範囲内において、ステロイドに関するあらゆる言及はまた、ステロイドから形成され得る塩又は誘導体への言及も含む。使用できる塩又は誘導体の例としては、ナトリウム塩、スルホベンゾエート塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバリン酸塩又はフロン酸塩があげられる。コルチコイドはまた、その水和物の形態で存在してもよい。
本発明の範囲内で、ドーバピンアゴニストなる用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン（caberogolin）、アルファジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキンドール（roxindol）、ロピニロール（ropinirol）、タリペキソール（talipexol）、ターグリド（tergurid）及びヴィオザン（viozan）から選ばれる化合物をいう。本発明の範囲内において、プラミペキソール、タリペキソール及びヴィオザンから選ばれる化合物を使用するのが好ましく、プラミメキソールが特に重要である。本発明の範囲内において、ドーバピンアゴニストに関するあらゆる言及はまた、ドーバピンアゴニストから形成され得る医薬的に許容できる酸付加塩又は存在し得る水和物への言及も含む。記述のドーバピンアゴニストから形成され得る医薬的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩及びマレイン酸塩から選ばれるものを意味する。
【０００９】
吸入用粉末混合物を製造するための本発明の方法を使用して、既述の一以上の有効成分を含有する粉末を製造することが出来る。例えば、医薬的な有効成分が２つの異なる有効成分からなる吸入可能な粉末を製造する場合、本発明の方法を使用することにより達成することができる。例えば、最初に、連続的に、第一の有効成分を粉末化賦形剤又は賦形剤混合物の移動床に計り入れ、次いで、連続的に、第二の有効成分を該粉末混合物に同様の方法で計り入れることにより達成することができる。本発明の方法を使用して２つの有効成分を含有する吸入用粉末を製造する場合、例えば、既述のコリン作用薬の一つと既述のコルチコイドの一つとの組み合わせ又は既述の抗コリン作用薬の一つと既述のβ模倣薬の一つとの組み合わせからなる有効成分の組み合わせが好ましい。
本発明の吸入用粉末を製造するのに使用できる医薬的に許容できる賦形剤の例としては、例えば、単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、又はこれらの賦形剤同士の混合物があげられる。単糖類又は二糖類を使用するのが好ましい。ラクトース又はグルコースを使用するのが好ましく、限定されるものではないが、その水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的のため、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の製造方法により得られる吸入用粉末は、内容物の均一性(uniformity)に関し、優れた均質性(homogeneity)を特徴とする。これは、＜８％、好ましくは＜６％、最も好ましくは＜４％の範囲である。本発明により製造できる吸入用粉末は、単回投与の精度において、＜３％の均質性レベルを有することができ、＜２％の均質性レベルを有することもできる。従って、更なる観点において、本発明は、本発明の製造方法により得ることができる吸入用粉末自体に関する。
【００１０】
本発明の製造方法で得られる吸入用粉末は、例えば、計量チャンバー(例えば、US 4570630Aによる)又は他の方法(例えば、DE 36 25 685 Aによる)により貯蔵容器から単回投与量を計量する吸入器を使用して投与することができる。しかしながら、好ましくは、本発明により得られる吸入用粉末を、カプセル（いわゆるインハレット（inhalettes））に充填することができる。該カプセルは、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器において使用される。本発明の方法により得られる吸入用粉末を、既述の好ましい出願に従ってカプセル（インハレット）に充填する場合、カプセルを、カプセル当たり3〜10mg、好ましくは4〜6mgの量の吸入用粉末で充填するのが好ましい。この量は、使用する有効成分に大きく依存する。有効成分チオトロピウムブロミドの場合、カプセルは、上の量を満たす量の、1.2〜80μgのチオトロピウムカチオンを含有する。カプセル当たり4〜6mgの吸入用粉末を充填することにより、チオトロピウムブロミドの好ましい量、カプセル当たりのチオトロピウムの量は、1.6〜48μg、好ましくは3.2〜38.4μg、最も好ましくは6.4〜24μgである。18μgの量のチオトロピウムは、例えば、約21.7μgの量のチオトロピウムブロミドに相当する。
【００１１】
結論として、本発明において、3〜10mgの吸入用粉末を含有するカプセルは、1.4〜96.3μgのチオトロピウムブロミドを保持するのが好ましい。カプセル当たり吸入用粉末4〜6mgを充填するとき、各カプセルが、1.9〜57.8μg、好ましくは3.9〜46.2μg、最も好ましくは7.7〜28.9μgのチオトロピウムブロミドを含有するのが好ましい。例えば、21.7μgのチオトロピウムブロミドは、約22.5μgの量のチオトロピウムブロミド一水和物に相当する。
結論として、3〜10mgの吸入用粉末を含有するカプセルは、1.5〜100μgのチオトロピウムブロミド一水和物を保持するのが好ましい。カプセル当たり吸入用粉末4〜6mgを充填するとき、各カプセルが、2〜60μg、好ましくは4〜48μg、最も好ましくは8〜30μgのチオトロピウムブロミド一水和物を含有するのが好ましい。
以下の実施例により、本発明を実施し得る方法を、チオトロピウムブロミド一水和物を含有する粉末混合物を例にして説明する。例として記載したこの方法を直接使用して、既述の一以上の他の有効成分を含有する吸入可能な粉末を製造することができるという事実は、当業者には明らかであろう。従って、以下の実施例は、本発明を具体的に説明するためのものであって、以下に例として記載した態様に、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１２】
出発物質
以下の実施例において、ラクトース一水和物(200M)を、粗賦形剤としても使用することができる。例えば、Messrs DMV International, 5460 Veghel/NLから、商品名Pharmatose 200Mで販売されているものを使用することが出来る。
以下の実施例において、ラクトース一水和物（５μｍ）を細賦形剤として使用する。慣用の方法（微粉化(micronising)）により、ラクトース一水和物200Mから得ることができる。ラクトース一水和物200Mは、例えば、Messrs DMV International, 5460 Veghel/NLから商品名Pharmatose 200Mで販売されているものを使用することができる。
結晶性チオトロピウムブロミド一水和物の製造: 
15.0 kgのチオトロピウムブロミドを、適当な反応容器に入れた25.7 kgの水に添加する。該混合物を80-90℃に加温し、一定温度で、透明溶液が得られるまで攪拌する。活性炭（0.8kg）を水で湿らせ、4.4kgの水に懸濁させ、この混合物を、チオトロピウムブロミド含有溶液に添加し、4.3kgの水ですすぐ。このようにして得られた混合物を、少なくとも15分間８０〜９０℃において攪拌し、次いで、加熱したフィルターを通して濾過し、外温70℃に予熱した装置に入れる。フィルターを8.6 kgの水ですすぐ。装置の内容物を20分毎３〜５℃ずつ20〜25℃まで冷却する。冷水を使用して装置をさらに10〜15℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌することにより結晶化する。吸引ドライヤーにより結晶を単離し、単離した結晶スラリーを９Ｌの冷水（10〜15℃）及び冷アセトン（10〜15℃）で洗浄する。得られた結晶を、25℃で２時間にわたり窒素流で乾燥する。
収量：13.4 kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論の86％)
このようにして得られた結晶性チオトロピウムブロミド一水和物を、公知の方法により微粉砕し、有効成分の平均粒径が本発明で規定する範囲を充足するようにする。
本発明の目的のため、平均粒径は、容積分布から50％の粒子が、規定する値に等しいか又は小さい粒径を有するμｍで表される値である。測定のレーザー回折／乾燥分散方法を使用して粒度分布の全分布を決定する。
本発明の組成物の種々の成分の平均粒径を測定する方法を以下に示す。
【００１３】
A) 微細に分割したラクトースの粒径測定：
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：                  HELOS レーザー回折分光器, (SympaTec)
分散ユニット:               吸引漏斗付きRODOS乾燥分散機, (SympaTec)
サンプル量:                 100 mgから
生成物供給：                 Vibri振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数：    40から100 %へ上昇
サンプル供給時間：          1〜15秒(100 mgの場合)
焦点距離：                  100 mm (測定範囲： 0.9 - 175 μm)
測定時間:                   約15秒 (100 mgの場合)
サイクル時間:               20 ms
スタート／ストップ:         チャンネル28で1 %
分散ガス：                  圧縮空気
圧力：                      3バール
真空度：                    最大
評価法：                    HRLD
サンプル調製／生成物供給:
少なくとも100 mgの試験物質を、カード片上に秤量する。
別のカード片を使用して、大きな塊を全て砕く。次いで粉末を、振動チャンネルの前半分に細かくふりかける（前端から約1cmで出発）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を、約４０％〜１００％まで（測定の終わりに向けて）変更する。サンプル全てを供給するのに要する時間は10〜15秒である。
【００１４】
B) 微粉砕したチオトロピウムブロミド一水和物の粒径測定：
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：                  レーザー回折分光器 (HELOS), Sympatec
分散ユニット：              吸引漏斗付きRODOS乾燥分散機, Sympatec
サンプル量:                 50 mg - 400 mg
生成物供給：                Vibri 振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数：    40から100 %へ上昇
サンプル供給時間:           15〜25秒 (200 mgの場合)
焦点距離:                   100 mm (測定範囲: 0.9 - 175 μm)
測定時間:                   約15秒 (200 mgの場合)
サイクル時間:               20 ms
スタート／ストップ:         チャンネル28で1 %
分散ガス:                   圧縮空気
圧力：                      3バール
真空度：                    最大
評価法：                    HRLD
サンプル調製／生成物供給:
約200 mgの試験物質をカードの上に秤量する。別のカードを使用して、より大きな塊を砕く。次いで粉末を、振動チャンネルの前半分に細かくふりかける（前端から約1cmで出発）。測定開始後、振動チャンネルの振動数を、約４０％〜１００％まで（測定の終わりに向けて）変更する。サンプルは、可能な限り連続して供給すべきである。しかしながら、生成物の量は、適当に分散できない程度に多くはない。サンプル全てを供給するのに要する時間は、例えば、200mgの場合約15〜25秒である。
【００１５】
C) ラクトース200Mの粒径測定 :
測定装置及び設定：
製造業者の指示に従い、装置を操作する。
測定装置：                  レーザー回折分光器 (HELOS), Sympatec
分散ユニット:               吸引漏斗付きRODOS 乾燥分散機, Sympatec
サンプル量:                 500 mg
生成物供給:                 VIBRI振動チャンネル, Messrs. Sympatec
振動チャンネルの振動数:     18から100 %へ上昇
焦点距離(1):                200 mm (測定範囲: 1.8 - 350 μm)
焦点距離(2):                500 mm (測定範囲: 4.5 - 875 μm)
測定時間:                   10 秒
サイクル時間:               10 ms
スタート／ストップ:         チャンネル19で1 %
圧力：                      3バール
真空度：                    最大
評価法：                    HRLD
サンプル調製／生成物供給:
約500 mgの試験物質をカードの上に秤量する。別のカードを使用して、より大きな塊を砕く。次いで粉末を、振動チャンネルの漏斗に移す。振動チャンネルと漏斗との間のギャップを1.2〜1.4mmに設定する。測定開始後、振動チャンネルの振幅を、生成物が連続して流れるまで０％〜４０％まで大きくする。次いで、振幅を約１８％に小さくする。測定の終わりに向けて、振幅を１００％まで大きくする。
【００１６】
装置
例えば、以下の機器及び装置を使用して本発明の吸入可能な粉末を製造することができる：
強制作用ミキサー:  Diosna, タイプ P100; Dierks und Sohne, D-49009 Osnabruck製。
混合容器又は粉末ミキサー: Gyrowheel mixer 200 L; タイプ: DFW80N-4; Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen製。
グラニュールシーブ: Quadro Comil;タイプ: 197-S; Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach製。
供給装置: KtronSoder; タイプT20又はT35; K-Tron Soder GmbH, D6460 Gelnhausen製。
供給装置（少量用／特に有効成分用）: Gericke;タイプGMD60/2; Gericke GmbH, D 78239 Rielasingen製。
【００１７】
実施例  1:
賦形剤混合物を製造するための以下の工程1.1は、省略することもできる。所望の粉末混合物が、有効成分に加えて均一な粒度分布の大きな賦形剤のみを含有する場合、本発明の方法は直接工程1.2にから継続することができる。
1.1: 賦形剤混合物：
吸入用のラクトース一水和物(200M)31.82 kgを、粗賦形剤成分として使用する。ラクトース一水和物(５μｍ)1.68 kgを、細賦形剤成分として使用する。得られる33.5 kgの賦形剤混合物中で、細賦形剤成分の割合は５％である。
吸入用のラクトース一水和物(200M)約0.8〜1.2 kgを、メッシュサイズ0.5mmの適当なグラニュールシーブを通して、適当な混合容器に入れる。次いで、ラクトース一水和物（５μｍ）をバッチで約0.05〜0.07 kg及び吸入用のラクトース一水和物(200M)をバッチで0.8〜1.2 kg入れた交互の層をふるい入れる。吸入用ラクトース一水和物(200M)及びラクトース一水和物(5μm)を、３１及び３０層それぞれ添加する（許容度：±６層）。
次いで、ふるいにかけた成分を重力ミキサーで一緒に混合する（900 rpmで混合）。
1.2: 有効成分を含有する粉末混合物：
最終混合物を製造するため、32.87 kgの賦形剤混合物(1.1)及び0.13 kgの微粉砕したチオトロピウムブロミド一水和物を使用する。得られる33.0 kgの吸入可能な粉末中の有効成分の含有量は0.4%である。
1.1で得られた賦形剤混合物32 kgを、適当な強制作用ミキサーに入れる。強制作用ミキサーをスタートして振動子のスイッチを入れる。0.13 kgの微粉砕したチオトロピウムブロミド一水和物を、ゆっくりとかつ連続的に、適当な供給装置を用いて、粉末化賦形剤の移動床に計量する。必要により、医薬もまた、メッシュサイズ0.5ｍｍの適当なグラニュールシーブを用いて添加することができる。次いで、残りの賦形剤混合物を、供給装置を通して操作ミキサーに供給する。グラニュールシーブを一緒に用いてもよい。該混合物成分を全て添加した後、さらに２分間混合し続ける。堆積物がミキサーの壁にできた場合、プラスチックスパチュラを用いて掻爬する。次いで、さらに２分間混合し続ける。
【００１８】
実施例  2:
以下の組成を有する吸入カプセル（インハレット(inhalettes)）は、実施例１で得られた混合物を使用して得た。
チオトロピウムブロミド一水和物:     0.0225 mg
ラクトース一水和物 (200 M):         5.2025 mg
ラクトース一水和物 (5 μｍ):        0.2750 mg
硬質ゼラチンカプセル: 49.0 mg
合計：                             54.5 mg
実施例 3:
以下の組成を有する吸入カプセル：
チオトロピウムブロミド一水和物:    0.0225 mg
ラクトース一水和物 (200 M):        4.9275 mg
ラクトース一水和物 (5μｍ):        0.5500 mg
硬質ゼラチンカプセル:  49.0 mg
合計：                            54.5 mg
カプセルを調製するのに必要な吸入可能な粉末は、実施例１と同様にして得た。
実施例 4:
以下の組成を有する吸入カプセル：
チオトロピウムブロミド一水和物:   0.0225 mg
ラクトース一水和物 (200 M):       5.2025 mg
ラクトース一水和物 (5μｍ):       0.2750 mg
ポリエチレンカプセル:  100.0 mg
合計：                          105.50 mg
カプセルを調製するのに必要な吸入可能な粉末は、実施例１と同様にして得た。
【国際公開パンフレット】
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【国際調査報告】
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