(57)【要約】Iκβキナーゼ（IKK）複合体のキナーゼ活性のインヒビターとして有用な下記式(Ｉ)の化合物：【化１】2005530816.tif 000133（式中、Ｒ1及びＲ2は、本出願で定義される）を開示する。本化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を含むIKK媒介疾患の治療に有用である。これら化合物を含む医薬組成物及びこれら化合物の製造方法をも開示する。
2005530816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【化１】
2005530816.tif 000127
（式中：
Ｒ1は、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル（任意に、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-ＯＨ及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選択される）、
（ｃ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｄ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｆ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｇ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ1-8アルキルＳ(Ｏ)n-（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｊ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｋ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｅ）ヘテロサイクリル(ＣＨ2)m-（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサアゼパニル及びチオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）、
（ｆ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）フェニル（任意に１〜３個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｈ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、
（ｉ）フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルから選択されるヘテロアリール、又は
（ｊ）-Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5は、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-から選択され；
Ｒ6は、フェニル基（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7は、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-、フェニル、ピリジル、 Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリルから選択され（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）、或いはＲ7は、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、Ｎ'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9は、オキソ、-ＯＨ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ10は、オキソ、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｒ6、及びヘテロアリール（フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル及びピロリルから選択される）から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；かつ
ｐは、０、１、２又は３である）
（但し、Ｒ1がフェニル又はヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル、-ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5又はヘテロサイクリルの場合、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-ＣＦ3、又はＨでない。）
【請求項２】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｃ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｄ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルキルチオ、
（ｉ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｊ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2が、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、オキサアゼパン-4-イル及び4-チオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよいヘテロサイクリル、
（ｅ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、又は
（ｆ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、 -ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9が、-ＯＨであり；
Ｒ10が、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ及びヘテロアリール（フラニル、チエニル及びピリジルから選択される）から選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０、１又は２であり；かつ
ｐが、０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
（但し、Ｒ1がフェニル又はヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル、-ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5又はヘテロサイクリルの場合、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-ＣＦ3、又はＨでない。）
【請求項３】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、及びピリジルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-,
（ｃ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｄ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルキルＯＨ、
（ｈ）-ＣＦ3、
（ｉ）Ｃ1-8アルコキシ、
（ｊ）-ＯＣ1-6アルキルＯＨ、
（ｋ）Ｃ1-8アルキルチオ、
（ｌ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（ここで、前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、オキサアゼパン-4-イル及び4-チオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、 -ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０、１又は２であり；かつ
ｐが、０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項４】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、 
（ｂ）Ｒ6ＣＨ=ＣＨ-、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）-Ｃ2-3アルキルＯＨ、
（ｅ）-ＣＦ3、
（ｆ）-Ｃ1-6アルコキシ、
（ｇ）-ＯＣ2-3アルキルＯＨ、
（ｈ）-Ｃ1-6アルキルチオ、又は
（ｉ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり；
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-アゼパニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル及び1-アゼパニルから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ3が、-ＣＨ3、-ＯＣＨ3、Ｆ、Cl、-ＣＯ2ＣＨ3、-ＳＯ2ＣＨ3及び-ＮＯ2から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、-ＣＨ3及びベンジルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択される、請求項１記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項５】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
（ｂ）-ＯＣＨ2ＣＨ3、
（ｃ）-ＳＣＨ3、
（ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'は3-ピリジルである）、又はフェニル（４位が-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、又は-ＳＯ2ＮＨ2で置換されている）；
（ｅ）-ＣＦ3であり；
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（ここで、前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル及び1-ピペラジニルから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、-ＣＨ3及びベンジルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、-ＣＨ3、-ＣＮ、-ＣＯ2ＣＨ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及び-ＣＨ3から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-ＮＨ2、-ＣＨ2ＮＨ2、-ＣＨ3、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及びＲ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり；
Ｒ8が、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2である、請求項４記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項６】
以下の化合物：
3-アミノ-6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[1,4]ジアゼパン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2,4-ジアミノ-ブタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(2-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-2-p-トリル-ビニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-2-m-トリル-ビニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-[3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペリジン-4-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(N'-フェニル-ヒドラジノカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-アゼパン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[(1H-インドール-3-イルメチル)-アミノ]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-{2-[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-エトキシ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-プロピル-6-(4-ウレイド-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-カルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-ピリジン-3-イルアミド；
3-アミノ-6-((S)-3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(N'-メチルスルホニル-ヒドラジノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-{2-[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-ベンジルカルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(3-カルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-[(4-カルバモイル-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド4-[(4-スルファモイル-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド4-ピリジン-4-イルアミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[3-(4-カルバモイル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
から成る群より選択される化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項７】
炎症及び自己免疫状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の、下記式(Ｉ)の化合物：
【化２】
2005530816.tif 000128
（式中：
Ｒ1は、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル（任意に、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-ＯＨ及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選択される）、
（ｃ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｄ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｆ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｇ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ1-8アルキルＳ(Ｏ)n-（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｊ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｋ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｅ）ヘテロサイクリル(ＣＨ2)m-（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサアゼパニル及びチオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）、
（ｆ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）フェニル（任意に１〜３個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｈ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、
（ｉ）フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルから選択されるヘテロアリール、又は
（ｊ）-Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5は、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-から選択され；
Ｒ6は、フェニル基（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7は、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-、フェニル、ピリジル、 Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリルから選択され（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）、或いはＲ7は、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、Ｎ'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9は、オキソ、-ＯＨ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ10は、オキソ、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｒ6、及びヘテロアリール（フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル及びピロリルから選択される）から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；かつ
ｐは、０、１、２又は３である）
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
炎症又は自己免疫疾患又は状態の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記炎症又は自己免疫疾患又は状態が、骨関節炎、再灌流傷害、喘息、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、インスリン依存性糖尿病、急性及び慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系傷害、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症及びアトピー性皮膚炎から成るリストから選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記炎症又は自己免疫疾患が、骨関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞又は脳卒中の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
リンパ-、骨髄-及び上皮-誘導悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵臓癌から選択される癌の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
下記式(Ｉ)の化合物：
【化３】
2005530816.tif 000129
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項４で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、下記式(XVa)の化合物を2-クロロ又は2-ブロモアセトアミドと反応させて、下記式(XVIb)の中間体を生成する工程；
【化４】
2005530816.tif 000130
（ｂ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、前記式(XVIb)の中間体を適切なスルホン化試薬と反応させて、下記式(XVIIb)のスルホニルエステルを生成する工程；
【化５】
2005530816.tif 000131
（ｃ）トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、前記式(XVIIb)の中間体をＲ2と反応させ、次いで第２の適切な塩基を添加してさらに反応させて、所望の下記式(Ｉ)の化合物を生成する工程；
【化６】
2005530816.tif 000132
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連データ）
この出願は、2002年6月6日提出の米国仮出願番号60/386,312及び2003年3月26日提出の米国仮出願番号60/457,867の優先権を主張し、かつ前記出願は、参照によって本明細書に取り込まれる。
（発明の技術分野）
この発明は、IκBキナーゼ(IKK)複合体のキナーゼ活性のインヒビターとして有用な置換3-アミノ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物に関する。従って、本化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を含むIKK-媒介疾患の治療に有用である。本発明は、該化合物の製造方法及び該化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
（発明の背景）
NF-κB又は核因子κBは、多数の炎症誘発性及び抗アポトーシス遺伝子の発現を誘発する転写因子であ。これら遺伝子としては、IL-1、IL-2、TNF-α及びIL-6のようなサイトカイン、IL-8及びPANTESを含むケモカイン、並びにCOX-2及び接着分子、例えばICAM-1、VCAM-1、及びE-セレクチンを含む他の炎症誘発性分子が挙げられる。NF-κBファミリーとしては、Relファミリーのメンバーであるホモ-及びヘテロダイマー転写因子が挙げられる(例えば、P.A. Baeurle及びD. Baltimore, Cell, 1996, 87, 13参照)。静止条件下、NF-κBは、IκBとの複合体として細胞のサイトゾル内に存在する。タンパク質のIκBファミリーはNF-κBとして働き、その核局在化シグナルの機能を妨害する(例えば、U. Siebenlistら, Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10, 405参照)。細胞活性化後のIκB-NF-κB複合体の破壊によって、NF-κBが核に転座し、遺伝子転写を活性化する。IκB-NF-κB複合体の破壊とその後のNF-κBの活性化は、IκBの分解によって開始される。
【０００３】
IL-1、TNF-α及びLPS（細菌性リポ多糖類）を含む種々の炎症誘発性刺激による細胞活性化によって、IκBの２つの特異的セリン残基がリン酸化される。リン酸化によってIκBがポリユビキネーション(polyubiquination)を受け、引き続き26Sプロテアソームによって分解され（例えば、V.J. Palombellaら, Cell, 1994, 78, 773参照）、NF-κBを遊離して核に転座する。IκBのリン酸化は、IκBキナーゼによって遂行される（例えば、M. Karin及びM. Delhase, Seminars in Immunology, 2000, 12, 85参照)。伝統的なIKK複合体は、少なくとも３つのサブユニット、IKKα(IKK-1とも呼ばれる)、IKKβ(又はIKK-2)及びIKKγ(又はNEMO)を含むが、IKKαとIKKβを含む他の関連複合体が存在しうる。IKKαとIKKβは、共に触媒サブユニットであるが、IKKγは調節サブユニットと考えられている。IKKαとIKKβは、共にIκBをリン酸化できる。この文書の目的では、用語IKK又はIKK複合体は、IKKα及びIKKβサブユニットから誘導されるキナーゼ活性を有するいずれの複合体をも指す。
【０００４】
生体内では、IKKの活性化は、その触媒サブユニットのリン酸化によって起こる。IKKα及びIKKβは両方とも、セリン残基、すなわちIKKβの場合は活性化ループのS177とS181、IKKαでは活性化ループのS176とS180についてリン酸化されうる。177と181位にセリンの代わりにアラニンを有するIKKβ突然変異体は、IKKβのリン酸化及びその後のTNFα、IL-1及び他の上流活性化因子によるIKK複合体の活性化を妨げた。この結果は、炎症誘発性刺激によるIκBのリン酸化におけるIKKβの重要な役割を支持する。
【０００５】
NF-κB経路が細胞及び動物内で阻害されるという研究は、IκBのリン酸化の阻害が炎症性疾患、自己免疫疾患及び他の疾患の治療の実行可能なアプローチであるという概念を支持する。これら研究では、NF-κB活性化はIκBタンパク質の非分解性異形の発現によって妨害された。リウマチ性関節炎患者由来の滑膜細胞内におけるこのインヒビターの発現は、TNF-α、IL-6、IL-1β及びIL-8の発現を減らしたが、抗炎症分子IL-10、IL-1ra及びIL-11は影響されなかった。マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP1及びMMP3)も下方制御された(J. Bondersonら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96, 5668)。Ｔ細胞内におけるIκBインヒビターのトランスジェニック発現は、マウスのコラーゲン誘発関節炎の重症度と発症の有意な減少をもたらした(R. Seetharamanら, J. Immunol. 1999, 163, 1577)。これら実験は、患部関節内のNF-κBの抑制がRAの重症度と進行を両方とも低減できることを示している。初生の腸管上皮細胞内では、炎症性腸疾患の進行中に上方制御される媒介物であるIL-1、IL-8、iNOS及びCOX-2の発現をNF-κBインヒビターが遮断した(C. Jubinら, J. Immunol., 1998, 160, 410)。特定の腫瘍細胞内におけるこのインヒビターの発現は、これら細胞を化学療法薬で殺すのを促進する(A.A. Beg及びD. Baltimore, Science, 1996, 274, 782)。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を患う患者の肺由来バイオプシーの分析により、病気の重症度に関係するNF-κBの発現の増加が見られた(A. Di Stefanoら, Eur. Resp. J., 2002, 1, 437)。IKK-βのインヒビターによるNF-κBの阻害は、COPDの治療で役立ちうると報告されている抗炎症アプローチの１つだった(P.J. Barnes, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 437)。同様に、NF-κB活性の阻害は、喘息の治療アプローチとして言及されている(A. Pahl及びI. Szelenyi, Infl. Res., 2002, 51, 273)。
【０００７】
最近のレビューは、循環器病の発生における炎症媒介物質の本質的な役割について述べている。炎症媒介物質及びそれらが補充する細胞は、アテローム性動脈硬化症につながる脂肪条痕やプラークの発生に重要な役割を果たすと報告されている。さらに、それらは、引き続きプラーク上に形成している線維性キャップの分解で重要な役割を果たすと報告されており、これが破壊及び血塊形成につながる。血塊が十分大きく成長すると、それは心筋梗塞又は脳卒中を惹起しうる。従って、これら媒介物質の生成と引き続くこれら細胞の補充及び活性化を阻害しうる抗炎症薬は、これら病気の治療で有益だろう(P. Libby, Scientific American, 2002, 46)。
【０００８】
多くの研究が、NF-κBの活性化は癌の病原及び発生でも重要な役割を果たすことを示している（例えば、B. Haefner, Drug Disc. Today,2002, 7, 653及びM. Karinら, Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 301のレビュー参照)。研究は、NF-κBが構成的に活性である細胞はアポトーシスに抵抗性であることを示した。このことは、染色体の変化又は損傷を受けた細胞の細胞死を妨害することによる発癌に寄与しうる。さらに、構成的に活性なNF-κBを有する腫瘍細胞は、化学療法及び放射線療法を含む抗癌治療に抵抗性である。さらなる研究は、白血病、リンパ腫及び乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌及び膵臓癌を含む種々のリンパ-、骨髄-及び上皮-誘導悪性腫瘍に活性化NF-κBを関係づけた。従って、IKKα及びIKKβのインヒビターを含むNF-κBのインヒビターは、癌の治療において単独で又は他の抗癌治療と組み合わせて有用であることが示唆される。
【０００９】
集合的に、上述した研究は、IKKの阻害によるNF-κB機能の阻害が自己免疫性及び炎症性疾患、循環器病及び癌の治療に対する有用な治療アプローチであることを支持する。
研究は、IKKβ遺伝子の破壊を目標にしてマウスでも行われた。IKKβ遺伝子のノックアウトは、肝細胞のアポトーシスによる胚幹細胞の致死性をもたらした。しかし、IKKβノックアウト由来の線維芽細胞はIL-1又はTNFαによる刺激でIKK及びNF-κB活性化を受けず(Q. Liら, Science, 1999, 284, 321)、炎症性刺激後のNF-κB活性化におけるIKKβの重要な役割を支持している。
【００１０】
肝臓特異的誘導性優性ネガティブIκBα導入遺伝子を発現することで条件付きノックアウトが生じた(I. Lavonら, Nature Medicine, 2000, 6, 573)。これらマウスは、１年後でさえ何の肝機能障害の徴候もなく生存できたが、彼らは免疫機能を損ねていた。この研究は、IKKβの阻害が肝臓を傷つけずに免疫抑制をもたらしうるという考えを支持する。
【００１１】
IKKαノックアウトマウスは、誕生後まもなく死亡し、種々の骨格の欠陥と皮膚の異常を示した。これらマウス由来の線維芽細胞及び胸腺細胞は、TNFα、IL-1又はLPSに応答して正常なIKK活性化とIκB分解を示した(Y. Huら, Science, 1999, 284, 316; K. Takedaら, Science, 1999, 284, 313)。ノックアウト及びノックインマウスによる最近の研究は、発生と細胞信号発信におけるIKKαの個々の役割を明かにした。IKKαノックアウトマウスによる研究と対照的に、ノックインしたIKKαのキナーゼ不活性異形を有するマウスは生存可能かつ繁殖性であり、キナーゼ活性を欠くため、IKKαノックアウトマウスに見られる周産期致死性及び異常がないことを示している。しかし、これらマウスは、二次リンパ器官のＢ細胞成熟及び発生には欠陥がある(U. Senftlebenら, Science, 2001, 293, 1495)。この表現型は、NF-κB2/p100タンパク質のp52、すなわちRelファミリー転写因子のこのメンバーのDNA結合型へのプロセシングにおける欠陥に起因するようだ。順次、これがＢ細胞内におけるNF-κB標的遺伝子のサブユニットの活性化の欠陥をもたらす。さらに、これら同一マウスによる他の研究は、妊娠中、哺乳類の上皮内におけるNF-κB活性化にはIKKαキナーゼ活性が必要であることを示した(Cao, Y.ら, Cell, 2001, 107,763)。この経路は、TNF受容体ファミリーメンバーRANKによって特異的に活性化され、正統なIKKサブユニットIκBαのリン酸化を必要とし、かつ細胞周期調節遺伝子サイクリンD1の誘導で完結する。
【００１２】
これら研究は、IKKαキナーゼ活性のインヒビターがループス(O.T. Chanら, Immunological Rev., 1999, 169, 107)及びリウマチ性関節炎(A. Gause及びC. Borek, Biodrugs, 2001, 15, 73)のような不適切なＢ細胞活性化に関連する病気の治療で有用であることを示している。さらに、NF-κBは多くの乳癌で構成的に活性であり、かつ増殖ではこれら腫瘍の多くがサイクリンD1に左右されるので、IKKαのインヒビターは乳癌の治療で有用だろう。
【００１３】
IKKβのいくつかのインヒビターが報告されている。WO 01/58890及びWO 03/037886は、IKKβのインヒビターとしてヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体について記載している。WO 01/68648は、IKKβ阻害活性を有する置換β-カルボリンについて記載している。WO 01/30774では、IKKβ阻害活性を有する置換インドールが報告されている。WO 01/00610は、NF-κB阻害活性を有する置換ベンズイミダゾールについて述べている。アスピリンとサリチレートは、IKKβに結合して阻害すると報告されている(M. Yinら, Nature, 1998, 396, 77)。
【００１４】
US 2001/0020030 A1及びA.O. Stewartら, J. Med. Chem., 2001, 44, 988には、活性を阻害する細胞接着を有する置換チエノピリジンが報告されている。US 6,313,301には活性に拮抗するホルモンを放出するゴナドトロピンを示すチエノピリジンが報告されている。U.S. 5,656,638には、テロメラーゼインヒビターとして記述された置換チエノピリジンが開示されている。
【００１５】
多くの4,6-二置換チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドが化学文献に記載されている。例としては、三環式ヘテロ環の合成用中間体として報告され、かつ抗アレルギー活性について評価されている3-アミノ-4,6-ジメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸ジアミド、3-アミノ-4-メチル-6-フェニル-チエノ[2,3-b]-ピリジン-2-カルボキサミド、3-アミノ-6-メチル-4-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-6-(4-ブロモ-フェニル)-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-(4-ブロモ-フェニル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド 4-ブチルアミド、3-アミノ-6-フラン-2-イル-4-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-6-フラン-2-イル-4-ピリジン-3-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-(4-クロロ-フェニル)-6-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-6-フラン-2-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-(4-クロロ-フェニル)-6-フラン-2-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-(4-ブロモ-フェニル)-6-フラン-2-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4,6-ビス-(4-クロロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-6-ナフタ-2-イル-4-ピリジン-3-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド 4-(2-ヒドロキシエチル)アミド、3-アミノ-6-メチル-4-ピペリジン-1-イル-チエノ[2,3-b]-ピリジン-2-カルボキサミド及び3-アミノ-4-メチル-6-ヒドロキシ-チエノ[2,3-b]-ピリジン-2-カルボキサミドが挙げられる(G. Wagnerら, Pharmazie, 1990, 45, 102)。
【００１６】
他の例としては、3-アミノ-4,6-ジフェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(A.M. Shestopalovら, J. Org. Chem. USSR, (Engl. Transl.) 1984, 20, 1382)、3-アミノ-6-メチル-4-ピリジン-4-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド及び3-アミノ-6-メチル-4-ピリジン-3-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(G. Wagnerら, Pharmazie, 1993, 48, 514)、3-アミノ-4-メトキシメチル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(E.I. Kaigorodovaら, Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1996, 32, 1234)、3-アミノ-6-フェニル-4-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-フラン-2-イル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド、3-アミノ-4-(4-クロロ-フェニル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド及び3-アミノ-4-フラン-2-イル-6-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(F.A. Attaby, Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem.,1998, 139, 1)、3-アミノ-6-(4-クロロ-フェニル)-4-チオフェン-2-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(Y. Sharaninら, J. Org. Chem. USSR,  (Engl. Transl.) 1996, 32, 1207)、3-アミノ-6-フェニル-4-ピリジン-3-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(A. Krauze, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1999, 34, 301)及び3-アミノ-6-チオフェン-2-イル-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(M.I. Abdel-Monemら, Pharmazie, 2001, 56, 41)が挙げられる。
どの場合にも、これら化合物がIKKα又はIKKβを阻害する活性を有すると記載されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
（発明の概要）
従って、この発明の目的は、下記式(Ｉ)の新規化合物を提供することである。
【化１】
2005530816.tif 000003
式中、可変のＲ1及びＲ2は、本明細書で記載されており、IKKを阻害する。本発明のさらなる目的は、限定するものではないが、自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌のようなIKKによって悪化する病気の治療方法を提供することである。本発明のなおさらなる目的は、上記新規化合物の新規な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の第１局面は、下記式の特定の新規及び既知分子の投与によって炎症又は自己免疫状態を治療する方法を含む。
【化２】
2005530816.tif 000004
式中：
Ｒ1は、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル（任意に、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-ＯＨ及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選択される）、
（ｃ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｄ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｆ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
【００１９】
（ｇ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ1-8アルキルＳ(Ｏ)n-（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｊ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｋ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
【００２０】
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｅ）ヘテロサイクリル(ＣＨ2)m-（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、アゼパニル、ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサアゼパニル及びチオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）、
（ｆ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）フェニル（任意に１〜３個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｈ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、
（ｉ）フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルから選択されるヘテロアリール、又は
（ｊ）-Ｈであり；
【００２１】
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5は、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-から選択され；
Ｒ6は、フェニル基（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7は、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-、フェニル、ピリジル、 Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリルから選択され（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）、或いはＲ7は、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、Ｎ'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
【００２２】
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9は、オキソ、-ＯＨ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ10は、オキソ、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｒ6、及びヘテロアリール（フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル及びピロリルから選択される）から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；かつ
ｐは、０、１、２又は３である。
【００２３】
その第２局面では、本発明は、下記式(Ｉ)の新規化合物：
【化３】
2005530816.tif 000005
（式中：
Ｒ1は、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル（任意に、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-ＯＨ及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選択される）、
（ｃ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｄ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｆ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
【００２４】
（ｇ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ1-8アルキルＳ(Ｏ)n-（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｊ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｋ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
【００２５】
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｅ）ヘテロサイクリル(ＣＨ2)m-（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、アゼパニル、ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサアゼパニル及びチオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）、
（ｆ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）フェニル（任意に１〜３個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｈ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、
（ｉ）フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルから選択されるヘテロアリール、又は
（ｊ）-Ｈであり；
【００２６】
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5は、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-から選択され；
Ｒ6は、フェニル基（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7は、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-、フェニル、ピリジル、 Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリルから選択され（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）、或いはＲ7は、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、Ｎ'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
【００２７】
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9は、オキソ、-ＯＨ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ10は、オキソ、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｒ6、及びヘテロアリール（フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル及びピロリルから選択される）から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；かつ
ｐは、０、１、２又は３である。）；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
【００２８】
別の実施形態では、上述した式(Ｉ)の新規化合物であって、式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｃ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｄ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
【００２９】
（ｈ）Ｃ1-8アルキルチオ、
（ｉ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｊ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2が、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、オキサアゼパン-4-イル及び4-チオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよいヘテロサイクリル、
【００３０】
（ｅ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、又は
（ｆ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、 -ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
【００３１】
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9が、-ＯＨであり；
Ｒ10が、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ及びヘテロアリール（フラニル、チエニル及びピリジルから選択される）から選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｐが、０、１、２又は３である化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態では、上述した式(Ｉ)の新規化合物であって、式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、及びピリジルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-,
（ｃ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｄ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルキルＯＨ、
（ｈ）-ＣＦ3、
（ｉ）Ｃ1-8アルコキシ、
（ｊ）-ＯＣ1-6アルキルＯＨ、
（ｋ）Ｃ1-8アルキルチオ、
（ｌ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
【００３３】
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（ここで、前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、オキサアゼパン-4-イル及び4-チオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、 -ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
【００３４】
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｐが、０、１、２又は３である化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
【００３５】
本発明のなお別の実施形態では、上述した式(Ｉ)の新規化合物であって、式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、 
（ｂ）Ｒ6ＣＨ=ＣＨ-、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）-Ｃ2-3アルキルＯＨ、
（ｅ）-ＣＦ3、
（ｆ）-Ｃ1-6アルコキシ、
（ｇ）-ＯＣ2-3アルキルＯＨ、
（ｈ）-Ｃ1-6アルキルチオ、又は
（ｉ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり；
【００３６】
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-アゼパニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル及び1-アゼパニルから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ3が、-ＣＨ3、-ＯＣＨ3、Ｆ、Cl、-ＣＯ2ＣＨ3、-ＳＯ2ＣＨ3及び-ＮＯ2から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、-ＣＨ3及びベンジルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択される化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
【００３７】
本発明のさらなる実施形態では、上述した式(Ｉ)の新規化合物であって、式中：
Ｒ1が、
（ａ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
（ｂ）-ＯＣＨ2ＣＨ3、
（ｃ）-ＳＣＨ3、
（ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'は3-ピリジルである）、又はフェニル（４位が-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、又は-ＳＯ2ＮＨ2で置換されている）であり；
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（ここで、前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル及び1-ピペラジニルから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、-ＣＨ3及びベンジルから選択され；
【００３８】
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、-ＣＨ3、-ＣＮ、-ＣＯ2ＣＨ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及び-ＣＨ3から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-ＮＨ2、-ＣＨ2ＮＨ2、-ＣＨ3、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及びＲ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり；
Ｒ8が、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2である化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
但し、上記各実施形態の新規化合物では、Ｒ1がフェニル又はヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル、-ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5又はヘテロサイクリルの場合、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-ＣＦ3、又はＨでない。式(Ｉ)の化合物による炎症又は自己免疫状態の治療方法に関する本発明の第１局面では、この但し書きは適用しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
本発明のさらなる実施形態では、以下の化合物：
【化４】
2005530816.tif 000006
【００４０】
【化５】
2005530816.tif 000007
【００４１】
【化６】
2005530816.tif 000008
【００４２】
【化７】
2005530816.tif 000009
【００４３】
【化８】
2005530816.tif 000010
【００４４】
【化９】
2005530816.tif 000011
【００４５】
【化１０】
2005530816.tif 000012
【００４６】
【化１１】
2005530816.tif 000013
【００４７】
【化１２】
2005530816.tif 000014
【００４８】
【化１３】
2005530816.tif 000015
【００４９】
【化１４】
2005530816.tif 000016
【００５０】
【化１５】
2005530816.tif 000017
【００５１】
【化１６】
2005530816.tif 000018
【００５２】
【化１７】
2005530816.tif 000019
【００５３】
【化１８】
2005530816.tif 000020
【００５４】
【化１９】
2005530816.tif 000021
【００５５】
【化２０】
2005530816.tif 000022
【００５６】
【化２１】
2005530816.tif 000023
【００５７】
【化２２】
2005530816.tif 000024
【００５８】
【化２３】
2005530816.tif 000025
【００５９】
【化２４】
2005530816.tif 000026
【００６０】
【化２５】
2005530816.tif 000027
【００６１】
【化２６】
2005530816.tif 000028
【００６２】
【化２７】
2005530816.tif 000029
【００６３】
【化２８】
2005530816.tif 000030
【００６４】
【化２９】
2005530816.tif 000031
【００６５】
【化３０】
2005530816.tif 000032
【００６６】
【化３１】
2005530816.tif 000033
【００６７】
【化３２】
2005530816.tif 000034
【００６８】
【化３３】
2005530816.tif 000035
【００６９】
【化３４】
2005530816.tif 000036
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
【００７０】
この出願で開示されるすべての化合物で、命名法が構造と矛盾する場合、該化合物は構造によって定義されるものと解釈すべきである。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、以下の化合物： 
3-アミノ-6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[1,4]ジアゼパン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７２】
3-アミノ-6-[4-(2,4-ジアミノ-ブタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(2-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-2-p-トリル-ビニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７３】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-2-m-トリル-ビニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-[3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペリジン-4-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸 アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(N'-フェニル-ヒドラジノカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７４】
3-アミノ-6-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-アゼパン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７５】
3-アミノ-6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[(1H-インドール-3-イルメチル)-アミノ]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７６】
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-{2-[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-エトキシ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-プロピル-6-(4-ウレイド-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７７】
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-カルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド 4-ピリジン-3-イルアミド；
3-アミノ-6-((S)-3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(N'-メチルスルホニル-ヒドラジノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-{2-[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-安息香酸メチルエステル；
【００７８】
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-ベンジルカルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(3-カルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド 4-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド 4-[(4-カルバモイル-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド 4-[(4-スルファモイル-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド 4-ピリジン-4-イルアミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【００７９】
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[3-(4-カルバモイル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物が提供される。
【００８０】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。“薬学的に許容しうる誘導体”は、この発明の化合物のいずれの薬学的に許容しうる酸、塩又はエステルをも意味し、或いは患者に投与すると、この発明の化合物を供給できる（直接又は間接的に）他の何れの化合物、その薬理学的に活性な代謝物又は薬理学的に活性な残留物も指す。
【００８１】
この発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基を包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。この発明の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る中間体として有用な塩の調製では、それ自体薬学的に許容性でないシュウ酸のような他の酸を利用できる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
【００８２】
さらに、この発明の化合物は、式(Ｉ)の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、単純な変換によって、本発明の化合物に変化する当該化合物を含む。単純な化学変換としては、酵素的、代謝的又はその他のやり方で起こる加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、この発明のプロドラッグを患者に投与すると、該プロドラッグは式(Ｉ)の化合物に変換し、それによって所望の薬理学的効果を与えることができる。
【００８３】
１個以上の不斉炭素原子を含有するこの発明のいずれの化合物もラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生成しうる。これら化合物のこのようなすべての異性体は、明確に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、Ｒ若しくはＳ配置、又は組合せ配置でありうる。
本発明のいくつかの化合物は、１つより多くの互変異性形態で存在しうる。本発明は、このようなすべての互変異性体を包含する。
本発明の化合物は、本技術の当業者には明かなように‘化学的に安定’と考えられる化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有する化合物は本発明で想定される化合物でない。
【００８４】
本明細書では、以下の略語を使用する。
DMFは、ジメチルホルムアミド；
DMSOは、ジメチルスルホキシド；
EtOAcは、酢酸エチル；
EtOHは、エタノール；
HPLCは、高速液体クロマトグラフィー；
MeOHは、メタノール；
THFは、テトラヒドロフラン；
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。
【００８５】
本明細書で特に定義しない用語は、本開示及び文脈に照らして本技術の当業者によって、それら用語に与えられる意味が与えられるものとする。例えば、“Ｃ1-6アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシのような末端酸素を有するＣ1-6アルキルである。すべてのアルキル、アルキレン又はアルキニル基は、特定しない限り、分岐、不分岐と解釈すべきである。他のより明確な定義は、以下のとおりであ  
【００８６】
用語“アルキル”は、特に明記しないかぎり、１〜10個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基又は２〜12個の炭素原子を含有する一-若しくは多不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。一-若しくは多不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ少なくとも１個の二重若しくは三重結合を含有する。“アルキル”は、分岐及び不分岐アルキル基の両者を意味する。“アルキル”の例としては、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基であるアルキル基及び３〜10個の炭素原子を含有する分岐アルキル基が挙げられる。他の例としては、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子を含有する分岐アルキル基である低級アルキル基が挙げられる。“alk”又は“alkyl”プレフィックスを用いるずれの組合せ用語も、“アルキル(alkyl)”の上記定義の類似体を意味することを理解すべきである。例えば、“アルコキシ(alkoxy)”、“アルキルチオ(alkythio)”は、酸素又はイオウ原子によって第２基に結合しているアルキル基を指す。“アルカノイル(alkanoyl)”は、カルボニル基(Ｃ=Ｏ)に結合しているアルキル基を指す。本明細書で記載される各アルキル又はアルキル類似体は、任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよいものと解釈すべきである。
【００８７】
用語“シクロアルキル”は、上で定義したようなアルキル基の環式類似体を指す。シクロアルキル基の例は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和又は不飽和非芳香族シクロアルキル基であり、他の例としては、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基が挙げられる。
【００８８】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、安定な４〜８員(しかし好ましくは５又は６員)単環式又は８〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和のどちらでもよく、かつ非芳香族性である。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、安定な構造の生成となるいずれの原子によって結合していてもよい。“ヘテロクロアルキル”の例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロ-オキサゾリル、1,2-チアジナニル-1,1-ジオキシド、1,2,6-チジアジナニル-1,1-ジオキシド、イソチアゾリジニル-1,1-ジオキシド及びイミダゾリジニル-2,4-ジオンのような基が挙げられる。
【００８９】
用語“ハロゲン”は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を指す。
用語“アリール”は、６〜12員芳香族炭素環を意味し、単環或いは一緒に融合又は共有結合している多環もありうると解釈すべきである。用語“アリール”は、例えば、フェニル及びナフチルを包含し；“アリール”を含む他の用語は、該アリール成分について同一定義を有し、これら部分の例としては、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
【００９０】
用語“ヘテロアリール”は、安定な５〜８員(しかし好ましくは、５又は６員)単環式又は８〜]11員二環式芳香族ヘテロ環基を指す。各ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子とから成る。ヘテロアリール基は、安定な構造を生成となるいずれの原子によって結合していてもよい。“ヘテロアリール”の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル及びフェノキサジニルのような基が挙げられる。
【００９１】
用語“任意の”又は“任意に”は、その後に続いて述べる事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、この記述は該事象又は状況が起こる場合と起こらない場合を包含する。例えば、“任意に置換されていてもよいアリール”は、アリール基が置換され又は置換されていなくてもよく、この記述は置換アリール基と置換のないアリール基の両者を包含する。
【００９２】
用語“置換される(substituted)”は、基又は部分のある原子上の１個以上の特定され又は特定されないいずれかの水素原子が、示される置換基群から選択される基で置換されることを意味する。但し、該原子の普通の原子価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基に対する結合が、環内の２個の原子をつなぐ結合と交差することが示される場合、該置換基は、その環上のいずれの原子に結合していてもよい。置換基が、該置換基が化合物の残部に結合する原子を指定せずに列挙されている場合、該置換基は該置換基のいずれの原子によって結合していてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルの場合、特に指定のないかぎり、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基は、本発明の化合物の残部に、該ピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリル基中のいずれの原子によって結合していてもよい。一般的に、どの置換基又は基も、いずれの成分又は化合物中で１回より多く存在する場合、各存在についてのその定義は、あらゆる他の存在におけるその定義とも独立している。従って、例えば、基が０〜２個のＲで置換されていると示される場合、該基は、任意に２個までのＲ基で置換されていてよく、かつ各存在のＲは、可能なＲの定義リストから独立的に選択される。しかし、置換基及び／又は可変性のこのような組合せは、該組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。
上で用いた場合、また本出願全体を通じて“窒素”と“イオウ”は、いずれの酸化状態の窒素とイオウ及び四級形態のいずれの塩基性窒素も包含する。
【００９３】
治療的使用方法
本発明により、式(Ｉ)の化合物の新規な使用方法が提供される。本発明の化合物はIKKβ及び／又はIKKαの活性を阻害する効力がある。特に、これら化合物は、Ｂ細胞活性又は細胞周期調節遺伝子サイクリンD1のIKKβ媒介NF-κB活性化及びIKKα活性化によって悪化する病気の進行の遮断に有用である。NF-κB活性化の遮断において、本発明の化合物は、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFαを含む炎症性サイトカイン、IL-8及びRANTESを含むケモカイン、並びにCOX-2を含む他の炎症誘発性分子、ICAM-1、VCAM-1及びE-セレクチンのような細胞接着分子をコードする遺伝子の転写を効率的に遮断する。これら媒介物質は、炎症、自己免疫及び循環器障害や癌の病因学で重要な役割を果たす。これらの障害の治療では、これら媒介物質生産の阻害が望ましい手段である。本発明の化合物を用いるこれらの状態の治療方法が提供される。このような炎症及び自己免疫状態としては、限定するものではないが、骨関節炎、再灌流傷害、喘息、慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、インスリン依存性糖尿病、急性及び慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系傷害、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。このような循環器障害としては、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び脳卒中が挙げられる。このような癌としては、限定するものではないが、リンパ-、骨髄-及び上皮-誘導悪性腫瘍があり、白血病、リンパ腫及び乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵臓癌が挙げられる。本発明の化合物を用いて、上で列挙し或いは発明の背景で述べた障害と無関係のNF-κBのIKK活性化に伴う他の障害を治療することもできる。例えば、本発明の化合物は、化学療法薬の効果を増強することで癌の治療にも利用できる。従って、本発明は、炎症性及び自己免疫性疾患、癌を含む他の病気の治療方法であって、該治療が必要な患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００９４】
治療用途では、いずれの慣習的な様式でも、いずれの慣習的な剤形でも本発明の化合物を投与することができる。投与経路としては、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられる。投与の好ましい態様は経口及び静脈内である。上記各経路用の本発明の化合物の組成は、当業者には明かだろう。本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。このような医薬組成物は、さらに後述するような薬学的に許容しうるキャリヤー及びアジュバントを含むだろう。
【００９５】
本発明の化合物は、単独で、又は該インヒビターの安定性を高め、特定形態で該インヒビターを含有する治療組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を高め、阻害活性を高め、アジュバント療法を与えるなど、他の活性成分を含むアジュバントと組み合わせて投与することができる。有利には、このような組合せ療法は、慣習的治療薬より低用量を利用するので、単療法として当該薬剤を使用する場合に被る可能性のある毒性や副作用を回避する。本発明の化合物は、慣習的治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一の医薬組成物にすることができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含む本医薬組成物は、少なくとも約15％、さらに好ましくは少なくとも約20％の本発明の化合物(w/w)又はその組合せを含む。代わりに、本化合物を別々に投与してもよい(逐次的又は同時に)。別々の投薬は、投薬レジメのフレキシビリティーを高めるうる。
【００９６】
上述したように、この発明の化合物の剤形は、当業者に周知の薬学的に許容しうるキャリヤー及びアジュバントを含む。これらキャリヤー及びアジュバントとしては、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、ロゼンジ、シロップ剤、再構成散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は周知である(例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照)。用量レベルと所要量は技術的によく認識されており、特定患者に適した利用可能な方法と技術から当業者によって選択される。いくつかの実施形態では、用量レベルは、70kgの患者で約10〜1000mg/一服である。１日１服で十分であるが、１日５服まで与えてよい。経口投与では2000mg/日まで必要かもしれない。当業者には明かなように、特定因子によっては低用量又は高用量が必要かもしれない。例えば、特定の投与量と治療レジメは、患者の一般的な健康プロフィル、患者の障害又はそれに対する素質の重大度と過程、及び治療医の判断のような因子によって決まる。
【００９７】
合成方法
本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、一般的方法や後述する実施例、及び本技術の当業者に周知の方法によって調製することができる。最適な反応条件や反応時間は、使用する特定の反応物によって決まる。特に指定しない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。合成例セクションでは特定の手順が提供される。反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)のような慣習的な方法でモニターされる。中間体と生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む技術的に公知の方法で精製される。
【００９８】
スキームＩに示されるように、置換基Ｒ1とＲ2を有する1,3-ジオン(II)で出発して式(Ｉ)の化合物を調製できる。EtOHのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下でIIとシアノチオアセトアミド(III)の反応によって置換2-メルカプトニコチノニトリルIVが得られる。DMF、THF又はEtOHのような適切な溶媒中、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドのような適切な塩基の存在下でIVとクロロ-又はブロモアセトアミド(V)の反応によって式(Ｉ)の所望化合物が得られる。技術的に周知の方法で置換基Ｒ1とＲ2をさらに変えて本発明のさらなる化合物を得ることができる。
スキームＩ
【化３５】
2005530816.tif 000037
【００９９】
例えば、スキームIIに示されるように、ジケトエステルVIで出発し、上で概要を述べた手順を用いてエステルＩ(Ｒ1＝ＣＯ2Ｒ'（Ｒ'は、メチル又はエチルのようなアルキル基である)を得る。技術的に公知の方法を用いて、Ｒ1を変えて他の所望のＲ1を生じさせうる。例えば、加水分解はカルボン酸Ｉ(Ｒ1＝ＣＯ2Ｈ)を与え、このカルボン酸とアミンＲ''ＮＨ2の標準的なカップリング条件下での反応はアミドＩ(Ｒ1＝Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'')を与える。代わりに、水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元剤によるエステルの還元は、アルコールＩ(Ｒ1＝ＣＨ2ＯＨ)を与える。Mitsunobu条件下でのアルコールとフェノールArOHの反応は、アリールエーテルＩ(Ｒ1＝ＣＨ2ＯAr)を与える。これら及び他の変更については、合成例セクションで述べる。
スキームII
【化３６】
2005530816.tif 000038
【０１００】
VIIを調製するための上記手順の変形では、2-クロロ又は2-ブロモ-3-シアノ-イソニコチン酸エステル(VIII、スキームIII)で出発することができる。技術的に公知の方法、例えば、EtOHのような適切な溶媒中のチオ尿素との反応によって、2-ハロ基を2-メルカプト基に変換してエステル中間体VIIを得ることができる。
スキームIII
【化３７】
2005530816.tif 000039
【０１０１】
スキームIVは、Ｒ1にアミンを有する式(Ｉ)の化合物が得られる手順を示す。DMFのような適切な溶媒中、2-ブロモ-4-ヒドロキシ-ニコチノニトリル(IX)を4-メトキシベンジルクロライドで処理して4-メトキシベンジルエーテルＸを得る。これは、スキームIIIで上述したように2-メルカプト化合物に変換することができる。結果のメルカプト化合物をスキームＩ及びIIで述べたようにハロアセトアミドで処理してＩ(Ｒ1＝4-メトキシベンジルエーテル)を得る。代わりに、ＸをDMFのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でメルカプトアセトアミドと反応させて直接Ｉ(Ｒ1＝4-メトキシベンジルエーテル)を得ることができる。このエーテルのトリフルオロ酢酸との反応が塩XIを与える。ジオキサンのような適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下でのXIとN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドとの反応がトリフルオロメタンスルホネートXIIを与える。ジオキサンのような適切な溶媒中、XIIとアミンＲ'Ｒ''ＮＨの反応がＩ(Ｒ1＝ＮＲ'Ｒ'')を与える。この反応は、アリールアミンのような反応性の低いアミンでは任意に加熱してよい。
【０１０２】
スキームIV
【化３８】
2005530816.tif 000040
【０１０３】
スキームＶには、Ｒ1に種々のアリール又はアリールアルケニル基及びＲ2にアミンのような求核試薬を導入する手順が示される。DMSOのような適切な溶媒中、Meldrumの酸(XIII)を二硫化炭素、ヨウ化メチル及びトリエチルアミンのような適切な塩基と反応させてビス-メチルスルファニルメチレン-ジオンXIVを得る。エタノール中ナトリウムエトキシドのような適切なアルカリ性条件下におけるXIVの2-シアノチオアセトアミドとの処理がニトリルXVaを与える。DMFのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下におけるXVaと2-クロロ又は2-ブロモアセトアミドとの反応がXVIaを与える。トリフラート中間体XVIIaへの環化は、DMFのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でXVIをN-フェニルトリフルオロメタン-スルホンイミドと反応させることによって達成できる。THFのような適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、好ましくはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物、ホスフィンリガンド、好ましくはトリ-2-フリルホスフィン及び銅塩、好ましくは銅(I)チオフェン-2-カルボキシレートの存在下、XVIIaと所望アリールホウ素酸又はアリールアルケニルホウ素酸との反応が所望のアリール又はアリールアルケニル中間体XVIIIを与える。ジオキサンのような適切な溶媒中、XVIIIと、示されるようなアミンＲ'Ｒ”ＮＨのような所望の求核試薬との反応が式(Ｉ)の所望化合物を与える。適切な塩基の存在下、アミンの代わりにアルコール(Ｒ'ＯＨ)又はチオール(Ｒ'ＳＨ)を用い、Ｒ2にそれぞれエーテル又はチオエーテルを得ることができる。
【０１０４】
スキームＶ
【化３９】
2005530816.tif 000041
【０１０５】
スキームVIには、Ｒ1にアルキル基を与える上記手順の変形が示される。エタノールのような適切な溶媒中、モルフォリンのような適切な塩基の存在下、示されるメチルエステルのようなアルキノエートエステルが2-シアノチオアセトアミドと反応してXVbを与える。上記スキームＶにおけるXVaのXVIaへの転換で述べたようなXVbの処理がXVIbを与える。ジオキサンのような適切な溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下でのXVIbとN-フェニルトリフルオロメタン-スルホンイミドのような適切なスルホン化試薬との反応がスルホニルエステルXVIIb(この場合Ｒ'＝ＣＦ3)を与える。トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下、任意に約50℃〜100℃で加熱しながらXVIIbとアミンのような所望の求核試薬との反応の結果、求核試薬によるスルホニルエステルの置換となる。炭酸ナトリウム水溶液のような第２の適切な塩基の添加後、加熱を続けることによってインサイツ環化を果たして式(Ｉ)の所望化合物を与える。
【０１０６】
スキームVI
【化４０】
2005530816.tif 000042
【０１０７】
スキームVIIには、Ｒ1にアリール又はアリールアルケニル基、かつＲ2にアリール及びアルキルのような種々の基を与える別の手順が示される。スキームVIIに示されるように、Ｒ2を有する酸塩化物を、塩化メチレンのような適切な溶媒中、AlCl3のような適切な塩基の存在下で塩化ビニリデンと反応させ、次いでトリエチルアミンのような適切な塩基と処理してXIXを与える。XIXとナトリウムチオメトキシドの反応がXXを与える。ナトリウムイソプロポキシドのような適切な塩基の存在下でのXXと2-シアノチオアセトアミドの反応がXXIを与える。スキームＩで述べたようなXXIと2-ブロモ又は2-クロロアセトアミドとの反応がXXIIを与える。スキームＶで述べたようなXXIIとアリールホウ素酸又はアリールアルケニルホウ素酸との処理が式(Ｉ)の所望化合物を与える。
【０１０８】
スキームVII
【化４１】
2005530816.tif 000043
【０１０９】
スキームVIIには、式(Ｉ)の化合物の調製に使用可能なさらなる手順が示される。トルエンのような適切な溶媒中、酢酸のような適切な酸の存在下で、Ｒ1を有するアルデヒドをＲ2を有するトリフェニルホスホラニリデン(XXIII)と反応させてα、β-不飽和ケトンXXIVを与える。ナトリウムt-ブトキシドのような適切な塩基の存在下でのXXIVの2-シアノチオアセトアミドとの処理がIVを与える。これがスキームＩで述べたようにＩに転換される。
【０１１０】
スキームVIII
【化４２】
2005530816.tif 000044
【実施例１】
【０１１１】
（合成例）
実施例１：3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４３】
2005530816.tif 000045
【０１１２】
EtOH(40mL)中のメチル2-ヘキサノエート(15g,0.119mol)の溶液にモルフォリン(10.5g,0.120mol)を室温で一滴ずつ添加した。溶液を窒素下45℃に４時間温めた。固体NCCH2C(S)NH2(12.1g,0.120mol)を小量ずつ加えた。45℃で30分間撹拌後、混合物を室温で一晩中撹拌した。黄色沈殿をろ過で集め、１モルのモルフォリンを有する複合体として10.9gの所望のメルカプトピリドンを得た。
【０１１３】
乾燥DMF(50mL)中の上記メルカプトピリドン(5.25g,18.68mmol)、2-ブロモアセトアミド(2.58g,18.68mmol)とK2CO3(2.58g,18.68mmol)の混合物をAr下70℃で４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、6N HCl(約3mL)でpH約2まで酸性にした。混合物を２時間０℃に保持し、生じた白色沈殿をろ過で集めた。生成物を冷水で洗浄して5.5gの所望のメルカプトアセトアミドを得た。
【０１１４】
乾燥ジオキサン(40mL)中の上記メルカプトアセトアミド(4.15g,16.54mmol)とiPr2NEt(4.6mL,32.82mmol)の混合物に、小量ずつN-フェニルトリフルオロメタン-スルホンイミド(5.91g,16.54mmol)を添加した。混合物を窒素下で16時間撹拌し、濃縮し、50-80%のEtOAc-ヘキサン(勾配)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4.7gの所望の2-(3-シアノ-4-n-プロピル-6-トリフルオロメタンスルホニルピリジン-2-イルメルカプト)アセトアミドを得た。
【０１１５】
600mg(1.57mmol)の上記アセトアミドの溶液に542.4mg(2.86mmol)の1-Boc-ピペラジンと379.8μL(2.72mmol)のトリエチルアミンを加えた。結果の混合物を２時間100℃で撹拌した。そして、炭酸ナトリウムの2M溶液(4mL)を添加した。一晩中100℃で撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフ処理して（10% MeOH/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上分取TLC,rf=0.75）408.4mg(62.2%)の所望のN-Boc-ピペラジン中間体を得た。
【０１１６】
9mLのEtOAc中の408.4mg(0.97mmole)の上記N-Boc中間体の懸濁液に、6mLのHClのMeOH中6M溶液を加えた。結果の混合物を４時間室温で撹拌した。真空中溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに懸濁させ、10分間撹拌し、ろ過した。生成物を塩化メチレンで２回洗浄した。固体を真空中乾燥させて295mgの表題化合物を得た。
【０１１７】
実施例２：3-アミノ-6-ジメチルアミノ-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４４】
2005530816.tif 000046
【０１１８】
封管中、1,4-ジオキサン(0.5mL)中で2-(3-シアノ-4-メチル-6-トリフルオロメタンスルホニルピリジン-2-イルメルカプト)アセトアミド(30.0mg,0.08mmol)(n-プロピル類似体について実施例１で述べたように、メチル2-ブチノエートを用いて調製)とジメチルアミン(170.0μL,0.34mmol)を混合し、80℃１時間加熱した。2.0M炭酸ナトリウム水溶液(520μL,1.04mmol)を加え、反応を100℃で６時間加熱してから、夜の間に室温に冷ました。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中濃縮して23.0mgの粗製生成物を得た。これを自動フラッシュシリカクロマトグラフィー(4gのシリカゲルカラム,30-100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して9.0mg(0.02mmol,45%収率)の表題化合物を得た。
【０１１９】
実施例２で述べた手順と適切なアミンを用いて以下の化合物も合成した。
3-アミノ-4-メチル-6-モルフォリン-4-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド    
【化４５】
2005530816.tif 000047
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化４６】
2005530816.tif 000048
【０１２０】
3-アミノ-4-メチル-6-ピペリジン-1-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化４７】
2005530816.tif 000049
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化４８】
2005530816.tif 000050
【０１２１】
実施例３：3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４９】
2005530816.tif 000051
【０１２２】
400mg(1.04mmol)のピリジン-トリフラート中間体(実施例１参照)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶かし、マグネチックスターラー棒を備えた乾燥圧力管内かつAr雰囲気下に置いた。4-N-Boc-アミノピペリジン(640mg,3.13mmol)を加え、封管した。35分間80℃で加熱しながら反応を撹拌した。TLCが出発トリフラートの完全な消失を示した。反応を室温に冷まし、炭酸ナトリウムの2.0M水溶液(4.0mL,8.00mmol)を加えた。反応を100℃に加熱し、20時間撹拌後室温に冷ました。
【０１２３】
反応混合物を真空中濃縮し、残留物をアセトン/MeOH(約50:50)に取った。結果の混合物をろ過し、ろ液を真空中濃縮した。この物質をケイソウ土上に予め吸着させ、まず自動フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10gのシリカゲルカラム,30-70%のEtOAc/ヘキサン勾配とEtOAcフラッシュ)で精製して274mgのわずかに粗製の生成物を得た。これをさらに、33%-50%のEtOAc/ヘキサン工程勾配、次いでEtOAcフラッシュで溶出する通常のシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(直径30mm、高さ4”のカラム)で精製して249.3mg(55%収率)の[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０１２４】
249.3mg(0.57mmol)の上記化合物を10.0mLのEtOAcに懸濁させた。メタノール(2.0mL)とジクロロメタン(2.0mL)を添加してこの物質を完全に溶かした。これに、メタノール中の塩酸の6M溶液を5.0mL(30.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌すると、溶液から黄色固体が徐々に沈殿した。TLCが出発原料の完全な消失を示したので、反応を真空中濃縮した。小量のメタノールで残留物をフラスコ壁から洗い流してから酢酸エチルと共にこねた。吸引ろ過で黄色固体を集め、酢酸エチル、ジクロロメタン、及びアセトンで連続的に洗浄した。固体を真空中乾燥させて191.3mgの表題化合物を得た(83%収率)。
【０１２５】
実施例４：3-アミノ-4-メチル-6-(ピリジン-4-イルメトキシ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５０】
2005530816.tif 000052
【０１２６】
火炎乾燥した圧力管内、Ar下、DMF(1.0mL)中で4-クロロメチルピリジン塩酸塩(57.0mg,0.34mmol)を50mgの4-メチル-メルカプトピリドン中間体(実施例１と同様に調製)(0.22mmol)を炭酸カリウム(95.0mg,0.68mmol)と混合した。封管し、70℃で45分間加熱した。TLCは、出発原料の完全な消失を示し、新しいスポットが生じた。反応を０℃に冷まし、水素化ナトリウム(9.0mg,0.23mmol)を加えた。反応を室温に温め、30分間撹拌後、氷浴内で冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)でクエンチした。結果の混合物をEtOAcで２回抽出した。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ真空中濃縮して65.8mgの粗製生成物を得、自動フラッシュシリカで精製して41.8mg(0.13mmol,59%収率)の表題化合物を得た。
【０１２７】
実施例５：3-アミノ-2-カルバモイル-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルオキシ)-酢酸メチルエステルの合成
【化５１】
2005530816.tif 000053
【０１２８】
DMF(1mL)中の4-メチル-メルカプトピリドン中間体(実施例１と同様に調製)(62mg)とK2CO3(70mg)の混合物にメチルブロモアセテート(50mg)を加えた。混合物をAr下70℃で２時間加熱した。０℃に冷却後、混合物をNaH(60%,10mg)で処理し、室温で30分間撹拌した。混合物を氷-NH4Cl混合物中に注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取TLCで精製し、5mgの表題化合物(白色固体)を得た。 
【０１２９】
実施例６：3-アミノ-6-(1-メチル-ピロリジン-2-イルメトキシ)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５２】
2005530816.tif 000054
【０１３０】
ジオキサン中のピリジン-トリフラート中間体(実施例１参照)(10mg)とN-メチル-L-プロリノール(40mg)の混合物をAr下90℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、Na2CO3(2M,0.2mL)を加えた。混合物を100℃でAr下10時間加熱し、室温に冷まし、水(1mL)で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取シリカゲルクロマトグラフィーで精製して6mgの表題化合物を白色固体として得た。
【０１３１】
実施例７：3-アミノ-6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-チエノ[2,3--b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５３】
2005530816.tif 000055
【０１３２】
1.2mLの1,4-ジオキサン中の20mg(0.067mmol)の出発4-メチルピリジントリフラート中間体(実施例２参照)の溶液に、9.2mgのイミダゾールを添加した。結果の混合物を２時間80℃で撹拌した。この時間後、0.5mLの炭酸ナトリウムの2M溶液を加えた。100℃で一晩中撹拌を続けた。反応混合物を室温に冷まし、EtOAcで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフ処理して(10%のMeOH/塩化メチレン分で溶出する取TLC,Rf=0.56)3.7mgの生成物を得、さらにHPLC(逆相-溶媒系：アイソクラチック60%水/アセテート)で精製して2.7mg(14.7%)の表題化合物を得た。
【０１３３】
実施例８：3-アミノ-6-イソブチル-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５４】
2005530816.tif 000056
【０１３４】
無水EtOH(40mL)中のシアノチオアセトアミド(2.20g,22mmol)と6-メチル-2,4-ヘプタンジオン(3.12g,22mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.4mL)を添加してから反応を50℃で１時間加熱後、室温に冷ました。ろ過及びEtOHによる沈殿の洗浄により6-イソブチル-2-メルカプト-4-メチルニコチノニトリルを黄色固体として(2.8g,61%)得た。
DMF(20mL)中の上記ニトリル(1.00g,4.85mmol)、ブロモアセトアミド(0.67g,4.85mmol)、及びナトリウムエトキシド(0.68g,10mmol)の混合物を70℃で１時間加熱後、室温に冷ました。結果の混合物を水で希釈し、ろ過し、沈殿をEtOHで洗浄して表題化合物(0.5g,39%)を得た。
【０１３５】
実施例９：3-アミノ-4-メチル-6-ペンチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５５】
2005530816.tif 000057
【０１３６】
無水EtOH(40mL)中の2-シアノチオアセトアミド(1.4g,14mmol)と2,4-ノナンジオン(2.0g,13mmol)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.5mL)を加え、反応を50℃で１時間加熱してから室温に冷ました。ろ過及び沈殿のEtOHによる洗浄によって6-ペンチル-2-メルカプト-4-メチル-ニコチノニトリルを黄色固体(1.84g,62.1%)を得た。
MeOH(35mL)中の上記ニトリル(1.84g,6.7mmol)、2-クロロアセトアミド(0.63g,6.7mmol)及びナトリウムエトポシド(0.91g,13.4mmol)の混合物を75℃で２時間加熱してから室温に冷ました。ろ過及び沈殿のEtOHによる洗浄によって表題化合物を固体(1.31g,71.2%)として得た。
【０１３７】
実施例10：3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-フェニルアミドの合成
【化５６】
2005530816.tif 000058
【０１３８】
無水EtOH(75mL)中の2-シアノチオアセトアミド(3.52g,35mmol)と2,4-ジオキソ吉草酸エチル(5.0g,32mmol)の室温撹拌溶液にトリエチルアミン(0.5mL)を添加し、反応を一晩中撹拌した。ろ過及び沈殿のEtOHによる洗浄によって3-シアノ-2-メルカプト-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステルを黄色固体(4.54g,64.5%)として得た。MeOH中このエステル(3.54g,16mmol)、ブロモアセトアミド(2.15g,16mmol)及びナトリウムエトキシド(2.18g,32mmol)の混合物を一晩中加熱還流させた。混合物を室温に冷ました。ろ過及び沈殿のEtOHによる洗浄によって3-アミノ-2-カルバモイル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを固体として得た(0.94g,21.1%)。
【０１３９】
MeOH/H2O(100mL,MeOH:H2O=3:1)中の上記エステル(0.94g.3.4mmol)と水酸化リチウム(0.11g,4.7mmol)の混合物を２時間室温で撹拌した。反応を2M HClで中和し、真空中濃縮して3-アミノ-2-カルバモイル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸を橙色固体として得た(0.78g,63.2%)。DMF(10mL)中この酸(0.3g,1.2mmol)、アニリン(0.56g,6.0mmol)及びPyBop(0.63g,1.4mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応を水で希釈し、ろ過し、生成した固体をEtOHで洗浄して表題化合物を固体として得た(0.27g,73.6%)。
【０１４０】
実施例11：3-アミノ-6-メチル-4-(モルフォリン-4-カルボニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化５７】
2005530816.tif 000059
【０１４１】
DMF(10mL)中の3-アミノ-2-カルバモイル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸(実施例10参照)(0.5g,2.0mmol)、モルフォリン(0.87g,10mmol)及びPyBop(88g,2.0mmol)の混合物を室温で一晩中撹拌した。それを水で希釈し、塩化メチレン(50mL)で抽出した。有機相を濃縮して表題化合物を橙色固体として得た(0.45g,70.3%)。
【０１４２】
実施例12：3-アミノ-6-メチル-4-フェノキシメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５８】
2005530816.tif 000060
【０１４３】
チオ尿素(339mg,4.46mmol)をEtOH(25mL)中の2-クロロ-3-シアノ-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステル(500mg,2.23mmol)の室温溶液に添加した。混合物を24時間加熱還流させた。混合物を室温に冷ました(冷却する結晶化が始まった)。真空ろ過で固体を収集して3-シアノ-2-メルカプト-6-メチル-イソニコチン酸エチルエステル(250mg,50%)を黄橙色固体として得た。
THF(15mL)中の上記エステル(210mg,0.95mmol)の室温溶液にNaH(39mg,0.95mmol)を添加した。５分間撹拌後、α-ブロモアセトアミド(134mg,0.97mmol)とn-Bu4NI(10mg)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌してからNaH(39mg,0.95mmol)を加え、混合物をさらに0.5時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を添加して反応をクエンチし、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して橙色固体を得た。粗製残留物をMeOHから再結晶させて融点205〜208℃の3-アミノ-2-カルバモイル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル(160mg,60%)を得た。
【０１４４】
10:1のTHF:MeOH(15mL)中の3-アミノ-2-カルバモイル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル(205mg,0.73mmol)の室温溶液にLiBH4(62mg,2.04mmol)を加えた。２時間撹拌後、1M HClを添加して反応をクエンチした。混合物をpH約7に緩衝させ、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、50% EtOAc/ヘキサンと共にこね、融点＞210℃の黄色固体として3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(123mg,71%)を得た。
THF(1.5mL)中の3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(15mg,0.063mmol)、フェノール(6mg,0.069mmol)、及びPh3P(18mg,0.069mmol) の０℃溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(14mg,0.069mmol)を添加した。混合物を室温に温め、24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取TLC(10% MeOH/CH2Cl2)で分取し、融点194〜196℃の橙色固体として表題化合物(12mg,61%)を得た。
【０１４５】
実施例13：アミノ-4-(4-カルバモイル-フェノキシメチル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５９】
2005530816.tif 000061
【０１４６】
THF(2.5mL)中の3-アミノ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(実施例12参照)(25mg,0.105mmol)、4-ヒドロキシ-ベンズアミド(15mg,0.116mmol)、及びPh3P(30mg,0.116mmol)の０℃溶液にDIAD(23mg,0.116mmol)を加えた。混合物を室温に温め、24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、2:1のEtOAc:MeOHと共にこね、融点＞250℃の橙色固体として表題化合物(7mg,19%)を得た。
【０１４７】
実施例14：3-アミノ-4,6-ジメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化６０】
2005530816.tif 000062
【０１４８】
MeOH(25mL)中の2-メルカプト-4,6-ジメチル-ニコチノニトリル(420mg,2.56mmol)の室温溶液にα-ブロモアセトアミド(388mg,2.81mmol)を加えた。これにナトリウムメトキシド(1.76mL,MeOH中の25% NaOMe,7.7mmol)を添加した。反応混合物を還流温度に加熱した。加熱還流を一晩中継続後、反応混合物を冷却し、ろ過した。生成物を終夜乾燥させ融点238〜240℃の表題化合物を450mg(80%)得た。
【０１４９】
実施例15：3-アミノ-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化６１】
2005530816.tif 000063
【０１５０】
DMF中の0.80gの3-アミノ-2-カルバモイル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸と0.37gのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液に、1.8mLのジイソプロピルエチルアミンと1.23gのO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを加えた。この溶液を室温で一晩中撹拌した。反応をNH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで４回抽出し、水とNa2CO3水溶液で４回洗浄し、乾燥させ、真空中濃縮して0.74gを得た。水相をn-ブタノールで４回再抽出し、Na2CO3水溶液で洗浄し、真空中濃縮し、 トルエンと３回共沸させて0.71g以上の生成物を得た。Na2CO3で水相を塩基性にし、n-ブタノールで４回再抽出し、水で洗浄し、真空中濃縮し、トルエンと３回共沸させて0.52gの第３生成物を得た。これら３つの生成物を混ぜ合わせ、5% MeOH-CH2Cl2で溶出するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフ処理し、黄色固体として0.62gの3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-(メトキシ-メチル-アミド)を得た。
【０１５１】
氷浴中、3mLの乾燥THF中の100mgの3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-(メトキシ-メチル-アミド)に0.68mLの3M 臭化メチルマグネシウムを添加し、アルゴン下冷却状態で１時間、室温で一晩中反応を撹拌した。NH4Cl水溶液を加え、生成物をEtOAcで４回抽出し、乾燥させ、真空中濃縮した。5%のMeOH-CH2Cl2中の2mmのシリカゲル分取プレート上で精製して12.2mgの4-アセチル-3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを得た。
1mLのMeOH中の9.9mgの4-アセチル-3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの溶液に、薬さじ先端一杯のNaBH4を添加した。0.5時間後、反応を真空中濃縮し、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで４回抽出し、真空中濃縮し、MeOH-CH2Cl2に溶かし、ろ過し、濃縮し、60℃で真空中乾燥させて8.1mgの表題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１５２】
実施例16：3-アミノ-4-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化６２】
2005530816.tif 000064
【０１５３】
15mLの乾燥THF中の0.60gの3-アミノ-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-(メトキシ-メチル-アミド)(実施例15参照)の-10℃懸濁液にLiAlH4(0.31g)を添加し、Ar下で１時間撹拌した。NH4Cl水溶液を徐々に添加し、混合物をケイソウ土でろ過し、H2OとEtOAcで洗浄した。水相を分け、EtOAcで３回以上抽出し、有機抽出液を混ぜ合わせ、真空中濃縮して樹脂を得、30%のアセトン-石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフ処理で163mgの3-アミノ-4-ホルミル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを暗樹脂として得た。
【０１５４】
3mLの乾燥THF中の314mgのCeCl3の-78℃懸濁液に、0.425mLの3M臭化フェニルマグネシウムを添加し、Ar下で反応を1.5時間撹拌した。そして、50mgの3-アミノ-4-ホルミル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを加え、冷却状態で５時間反応を撹拌してから0.5時間かけて室温に戻した。NH4Cl水溶液を加え、ケイソウ土で反応をろ過し、EtOAcで洗浄し、水相を分け、EtOAcで３回以上抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ、真空中濃縮し、5%のMeOH-CH2Cl2で展開される分取プレート上で生成物を精製した。微量MeOHを有するEtOAcに生成物を溶かして出発原料不純物を除去し、NaHSO3水溶液で３回洗浄した。有機物を乾燥させ、真空中濃縮し、MeOH-CH2Cl2に再び溶かし、濃縮し、60℃で真空中乾燥させ、黄色固体として8.2mgの表題化合物を得た。
【０１５５】
実施例17：3-アミノ-4-(1-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化６３】
2005530816.tif 000065
【０１５６】
3mLの乾燥THF中の344mgのCeCl3の-78℃懸濁液に、0.70mLの2M塩化ベンジルマグネシウムを加え、Ar下で反応を1.5時間撹拌した。そして、41mgの3-アミノ-4-ホルミル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(実施例16参照)を加え、冷却状態で3.5時間反応を撹拌してから0.5時間かけて室温に戻した。NH4Cl水溶液を加え、ケイソウ土で反応をろ過し、EtOAcで洗浄し、水相を分け、EtOAcで３回以上抽出した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ、真空中濃縮し、微量のMeOHを有するEtOAcに再び溶かし、NaHSO3水溶液で３回洗浄した。これを乾燥っせ、真空中濃縮し、5%のMeOH-CH2Cl2で展開される分取プレート上で生成物を精製した。生成物を再びMeOH-CH2Cl2に溶かし、ろ過し、濃縮し、60℃で真空中乾燥させ、橙色固体として16.3mgの表題化合物を得た。
【０１５７】
実施例18：3-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化６４】
2005530816.tif 000066
【０１５８】
圧力容器内で、2-クロロ-4-メトキシ-ニコチノニトリル(M. Mittelbachら, Arch.Pharm.(Weinheim Ger.); 1985, GE, 318, 6, 481-486)(6.92g)を70mLの酢酸中30%HBrに懸濁させ、撹拌しながら100℃で２時間加熱した。反応を室温に冷まし、ろ過し、H2Oでよく洗浄し、50℃で一晩中真空中乾燥させ、白色固体として4.85gの2-ブロモ-4-ヒドロキシ-ニコチノニトリルを得た。プロトンNMR(DMSO)は、生成物が69%のブロモ化合物と31%の出発クロロ類似体の混合物であることを示した。
【０１５９】
30mLの乾燥DMF中の5.85gの上記混合物の溶液に、1.52gの鉱油中60% NaHを少しずつ添加し、褐色反応物をAr下で15分間室温で撹拌した。4-メトキシベンジルクロライド(5.16mL)を加え、反応を60℃で2.5時間加熱してからNH4Cl水溶液でクエンチした。EtOAc中への抽出後、H2Oで洗浄し、分離ロート内に白色固体の副生物の沈殿が生じたのでろ過した。ろ液を乾燥させ、揮発成分を放散させて9.4gの半固体を得、CH2Cl2内でこね、ろ過して730mg以上の副生物を得た。ろ液を濃縮し、CH2Cl2で溶出するシリカゲル上フラッシュクロマトグラフ処理して4.80gの白色のろう様固体を得た。プロトンNMR(DMSO)は、生成物が2-ブロモ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-ニコチノニトリルとその2-クロロ類似体の2:1混合物であることを示した。
【０１６０】
MeOH(6.80mL)中のメルカプトアセトアミド溶液を真空中濃縮して928mgを得た。2.75gの上記2:1混合物を加え、N2パージ下、14mLの乾燥DMFに溶かした。鉱油中の60% NaH懸濁液(723mg)を添加し、Ar下60℃で一晩中撹拌した。NH4Cl水溶液を加え、生成物をろ過し、H2Oで洗浄し、50℃で真空中乾燥させて1.97gの粗製生成物を得、MeOHから再結晶させて1.25gの表題化合物を黄色固体として得た。
【０１６１】
上述した方法で、2-ブロモ-4-ヒドロキシ-ニコチノニトリルと適切なハロゲン化アルキルから以下の化合物を調製した。アルキルエーテルの場合、臭化アルキル又はヨウ化アルキルを用いた。ベンジルエーテルの場合、塩化ベンジル又は臭化ベンジルを用いた。
3-アミノ-4-メトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化６５】
2005530816.tif 000067
3-アミノ-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化６６】
2005530816.tif 000068
3-アミノ-4-プロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化６７】
2005530816.tif 000069
3-アミノ-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化６８】
2005530816.tif 000070
【０１６２】
3-アミノ-4-ベンジルオキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化６９】
2005530816.tif 000071
3-アミノ-4-(3-メトキシベンジルオキシ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７０】
2005530816.tif 000072
3-アミノ-4-(シクロヘキシルメトキシ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７１】
2005530816.tif 000073
【０１６３】
実施例19：3-アミノ-4-フェニルアミノ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化７２】
2005530816.tif 000074
【０１６４】
2.43gの3-アミノ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(実施例18)の溶液を６時間20mLのトリフルオロ酢酸中乾燥管で撹拌した。反応を真空中濃縮してから、トルエンと３回及びCH2Cl2と２回共-エバポレートして黄色樹脂を得た。これをEtOAc中でこね、ろ過して1.88gの3-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た。
【０１６５】
1.0gの3-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩と2.76gのN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと1.35mLのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、Ar下室温で一晩中10mLのジオキサン中で撹拌した。EtOAcを加え、混合物をH2O、NH4Cl水溶液で２回、Na2CO3水溶液で１回洗浄した。EtOAc溶液を乾燥させ、真空中濃縮して3.63gの黄色固体を得た。アセトン-石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる1.05gのトリフルオロメタンスルホン酸3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルエステルを黄色固体として得た。
【０１６６】
1mLのTHF中の20mgのトリフルオロメタンスルホン酸3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルエステルと27μLのアニリンの溶液をAr下55℃で一晩中加熱した。反応を、5%のMeOH-CH2Cl2内で２回展開される2mmのシリカゲル分取プレートに適用した。バンドを50%のMeOH-CH2Cl2で溶出して18mgを得た。これを5%のMeOH-CH2Cl2に溶かし、ろ過し、濃縮し、一晩中60℃で真空中乾燥させて10.5mgの表題化合物を黄-緑色固体として得た。
【０１６７】
実施例20：3-アミノ-4-(4-ニトロ-フェニルアミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化７３】
2005530816.tif 000075
【０１６８】
1mLの乾燥ジオキサン中の20mgのトリフルオロメタンスルホン酸3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルエステル(実施例19参照)と40.5mgの4-ニトロアニリンの溶液をN2下で一晩中95℃で加熱した。反応を濃縮し、7.5%のMeOH-CH2Cl2内で２回展開される2mmのシリカゲル分取プレートに適用した。バンドを20%のMeOH-CH2Cl2で溶出し、真空中濃縮し、5%のMeOH-CH2Cl2に再溶解させ、ろ過し、濃縮し、一晩中60℃で真空中乾燥させ、橙色固体として2.2mgの表題化合物を得た。
【０１６９】
実施例21：3-アミノ-4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化７４】
2005530816.tif 000076
【０１７０】
1mLの乾燥ジオキサン中の20mgのトリフルオロメタンスルホン酸3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イルエステルと50μLのN-ベンジルピペラジンの混合物をN2でパージし、ふたをして一晩中室温で放置した。反応をEtOAcで希釈し、水で４回洗浄し、乾燥させ、真空中濃縮して乾固させた。MeOH-CH2Cl2混合物で展開かつバンドを溶出する2mmのシリカゲル分取プレート上で生成物を精製してから濃縮して乾固させた。生成物を5-10%のMeOH-CH2Cl2に再び溶かし、ろ過してシリカゲルを除去し、濃縮し、一晩中60℃で真空中乾燥させて7.9mgの表題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１７１】
上記実施例で述べた同一手順を用いて以下化合物を調製した。中間体の２級アミンが固体の場合、50μLではなく50モル当量を使用した。いくつかのケースでは、生成物が水にかなり溶解すると考えられる場合、上述したように、反応混合物を抽出せずに濃縮し、残留物を分取TLCで精製した。特定の化合物では、他のわずかな変更に言及する。
【０１７２】
3-アミノ-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７５】
2005530816.tif 000077
3-アミノ-4-ピペリジン-1-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７６】
2005530816.tif 000078
3-アミノ-4-モルフォリン-4-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７７】
2005530816.tif 000079
【０１７３】
3-アミノ-4-[メチル-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミノ]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７８】
2005530816.tif 000080
3-アミノ-4-[4-(イソプロピルカルバモイル-メチル)-ピペラジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化７９】
2005530816.tif 000081
3-アミノ-4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８０】
2005530816.tif 000082
【０１７４】
3-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８１】
2005530816.tif 000083
3-アミノ-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８２】
2005530816.tif 000084
3-アミノ-4-(4-オキソ-1-フェニル-1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８３】
2005530816.tif 000085
3-アミノ-4-[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８４】
2005530816.tif 000086
【０１７５】
3-アミノ-4-(ベンジル-メチル-アミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８５】
2005530816.tif 000087
3-アミノ-4-(メチル-フェネチルアミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８６】
2005530816.tif 000088
3-アミノ-4-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８７】
2005530816.tif 000089
3-アミノ-4-[(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-メチル-アミノ]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化８８】
2005530816.tif 000090
【０１７６】
4-(3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
【化８９】
2005530816.tif 000091
4-(3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【化９０】
2005530816.tif 000092
3-アミノ-4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９１】
2005530816.tif 000093
【０１７７】
3-アミノ-4-[4-(フラン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９２】
2005530816.tif 000094
3-アミノ-4-(4-ベンゼンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９３】
2005530816.tif 000095
3-アミノ-4-(エチル-メチル-アミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９４】
2005530816.tif 000096
【０１７８】
3-アミノ-4-(メチル-プロピル-アミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９５】
2005530816.tif 000097
3-アミノ-4-(ブチル-メチル-アミノ)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９６】
2005530816.tif 000098
3-アミノ-4-ピロリジン-1-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化９７】
2005530816.tif 000099
3-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
この生成物は、75% H2O-25%アセトニトリルで溶出するC8カラム上HPLCによる分取プレート後精製した。
【化９８】
2005530816.tif 000100
【０１７９】
3-アミノ-4-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
この生成物は、65% H2O-35%アセトニトリルで溶出するC8カラム上HPLCによる分取プレート後精製した。
【化９９】
2005530816.tif 000101
3-アミノ-4-ピペラジン-1-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド
【化１００】
2005530816.tif 000102
1mLのCH2Cl2＋1mLのトリフルオロ酢酸中の18mgの4-(3-アミノ-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を室温で４時間乾燥管で撹拌した。反応を真空中濃縮し、25% MeOH-CH2Cl2-2% NH4OH中で分取プレートを展開し、バンドを50% MeOH-CH2Cl2で溶出して油を得、10% MeOH-CH2Cl2に再溶解させ、ろ過し、濃縮し、60℃で真空中乾燥させて4.6mgの生成物を黄色固体として得た。
【０１８０】
実施例22：3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０１】
2005530816.tif 000103
【０１８１】
30mLの乾燥THFを封止できるフラスコに加え、Ar気流をを５分間この溶媒全体に発泡させた。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(76.1mg,73.5μmol)、トリス-2-フリルホスフィン(121.9mg,0.5mmol)、銅(I)チオフェン-2-カルボキシレート(541.2mg,2.7mmol)、trans-2-フェニルビニルホウ素酸(621.4mg,4.2mmol)、及び3-アミノ-4-メチルチオ-6-トリフルオロメチルスルホニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(800.0mg,2.1mmol)を加え、封止したフラスコを40℃で20時間加熱した。溶液をCH2Cl2で希釈し、有機相を飽和NaHCO3-溶液で抽出した。水相をCH2Cl2で２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄した。この溶液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物を、勾配(50分かけて0〜2.5%のMeOH/CH2Cl2)を利用するシリカゲル上クロマトグラフ処理した。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、エバポレートし、分取TLC(10%アセトン/エーテル)で精製して415mg(45%)の4-(E)-スチリル中間体を得た。
【０１８２】
上記中間体をジオキサン(20mL)に溶かし、4-N-Boc-アミノピペリジン(382.6mg,1.9mmol)を加え、混合物を８時間100℃で撹拌した。溶液を室温に冷まし、飽和NH4Cl溶液を添加した。水相を酢酸エチルで抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させた。この化合物をさらに分取TLC(5%のMeOH/CH2Cl2)で精製して220mg(48%)の生成物を得た。
上記カルバメートをジオキサン(10mL)に溶かし、4N溶液HClのジオキサン溶液(5mL)を添加した。この懸濁液を３時間撹拌後、溶媒をエバポレートした。残留物を分取TLC(10% 4N NH3 MeOH中/90% CH2Cl2)で精製して115mg(65%)の表題化合物を得た。
【０１８３】
実施例23：3-アミノ-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０２】
2005530816.tif 000104
【０１８４】
塩化アルミニウム(4.2g,32mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶かし、内部温度を30℃未満に維持しながら塩化アセチル(2.44mL,34mmol)を30分かけて一滴ずつ添加した。15分間撹拌を継続後、30℃で10分かけて塩化ビニリデンを加えた。さらに室温で90分撹拌後、混合物を砕氷上に注いだ。混合物を20分間撹拌し、水相を塩化メチレンで２回抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄した。塩化メチレン溶液を０℃に冷却し、溶液を撹拌しながらトリエチルアミン(4.21mL,30mmol)を加えた。30分後、10% HClを加えてから有機相を5% HCl、水及び食塩水で洗浄した。揮発分を蒸発させ、残留物を小経路蒸留装置で蒸留して3.28g(78%)の所望のジクロロビニルケトンを得た。
ナトリウムチオメトキシド(1.40g,20mmol)をエーテル(20mL)に懸濁させ、エーテル(10mL)に溶かした上記ジクロロビニルケトン(10mmol)を一滴ずつ添加した。結果の溶液を１時間還流させ、ろ過し、沈殿をエーテルで洗浄した。混ぜ合わせたろ液をエバポレートして1.4g(87%)の所望ジメチルチオビニルケトンを得た。
【０１８５】
加熱下のイソプロパノール(50mL)にナトリウム(533mg,23.2mmol)を溶かした。2-シアノチオアセトアミド(2.1g,21mmol)を添加し、溶液を５分間室温で撹拌した。上記ジメチルチオビニルケトン(3.4g,21mmol)を反応混合物に加え、この溶液を出発原料が無くなるまで還流させた(約30時間)。溶媒をエバポレートし、残留物を水に溶かした。この水溶液をろ過し、pH3に酸性化し、沈殿をろ過した。沈殿をエーテル、次いでヘキサンで洗浄して3.9g(95%)の所望のチオピリジンを得た。
ナトリウムメトキシド(2.16g,40mmol)をMeOH(60mL)に溶かし、上記チオピリジン(3.9g,20mmol)を加えた。5分後、2-ブロモアセトアミド(2.76g,20mmol)を加え、溶液を２時間還流させた。MeOHを一部エバポレートし、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。10% MeOH/塩化メチレンで水相を数回抽出し、混ぜ合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して2.1g(41%)の所望のチエノ[2,3-b]ピリジン中間体を得た。
【０１８６】
乾燥THF(3mL)を封止可能な管に加え、この溶媒全体に5分間Ar気流を泡立てた。上記チエノ[2,3-b]ピリジン中間体(50mg,0.2mmol)、4-メタンスルホニルフェニルホウ素酸(48mg,0.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)-クロロホルム付加物(4mg,4μmol)、トリ-2-フリルホスフィン(7.5mg,32μmol)、及び銅(I)チオフェン-2-カルボキシレート(50mg,0.26mmol)を添加した。封管してから65℃で24時間加熱した。溶液をCH2Cl2で希釈し、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水相をCH2Cl2で２回抽出し、混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄した。この溶液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を含有するすべてのフラクションを混ぜ合わせ、エバポレートし、分取TLCで再精製して23mg(32%)の表題化合物を得た。
【０１８７】
実施例24：3-アミノ-6-メチル-4-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０３】
2005530816.tif 000105
【０１８８】
1-メチル-2-ピロールカルボキシアルデヒド(500mg,4.58mmol)を10mLのトルエンに溶かした後、1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン(1.53g,4.81mmol)と10滴の酢酸を添加した。封管中16時間反応混合物を120℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶かし、有機相を飽和NaHCO3溶液と食塩水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して565mg(82.7%)のビニルケトンを得た。
【０１８９】
封管に2-シアノチオアセトアミド(70.6mg,0.71mmol)と2-プロパノール(4mL)中のナトリウムt-ブトキシド(71mg,0.74mmol)を加えた。混合物を室温で5分間撹拌後、上記ビニルケトン(100mg,0.67mmol)を添加した。混合物を80℃で16時間加熱した。この溶液を濃縮し、残留物を水に溶かした。希HClを加えてpHを6に調整した。酸性化中に生じた固体をろ過し、水で洗浄した。この固体を高真空下で乾燥させて70mg(45.5%)の所望のチオピリジン中間体を得た。
上記チオピリジン中間体(70mg,0.31mmol)を2mLのMeOHに懸濁させた後、2-ブロモアセトアミド(42mg,0.3mmol)と1.22mLのMeOH中0.5Nナトリウムメトキシド溶液を添加した。封管中70℃で２時間混合物を加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して36mg(41%)の表題化合物を得た。
【０１９０】
実施例25：3-アミノ-6-(4-{[(2-カルバモイル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成 
【化１０４】
2005530816.tif 000106
【０１９１】
乾燥ジオキサン(20mL)中の2-アミノベンズアミド(2.00g,14.4mmol)とトリエチルアミン(2.4mL,17mmol)の溶液に、臭化ブロモアセチル(1.33mL,15.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから水中に注いだ。生成した固体をろ過で集め、MeOHから再結晶させてジアミド中間体を褐色固体として得た(2.02g)。
上記中間体(70mg,0.21mmol)と3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(65mg,0.25mmol)をトリエチルアミン(0.05mL,0.36mmol)と共に1mLのDMF中で２時間撹拌した。真空中溶媒を除去した。残留物を水と共にこねた。生成した固体をろ過で集め、アセトニトリルから再結晶させて表題化合物(37mg)を淡色固体として得た。
【０１９２】
実施例26：3-アミノ-6-{4-[3-(4-カルバモイル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０５】
2005530816.tif 000107
【０１９３】
封管に7mLの乾燥DMF中の4-ヒドロキシベンズアミド(200mg,1.458mmol)、エピクロロヒドリン(135mg,1.458mmol)及び炭酸カリウム(403mg,2.916mmol)を加えた。反応混合物を70℃で18時間撹拌した。反応混合物をろ過かつ濃縮した。0〜5%のMeOH/CH2Cl2中2M NH3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物フラッシュクロマトグラフィーを収集かつ濃縮して80mgの4-オキシラニルメトキシ-ベンズアミドを白色固体として得た。
4-オキシラニルメトキシ-ベンズアミド(76mg,0.393mmol)を8mLの乾燥DMFに溶かし、次いで4-アミノ-1-N-boc-ピペリジン(178mg,0.889mmol)を添加した。反応混合物を80℃で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、0〜5%のMeOH/CH2Cl2中2M NH3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物フラクションを収集かつ濃縮して62mgの4-[3-(4-カルバモイル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色油として得た。
丸底フラスコに、1,4-ジオキサン中4.0MのHCl5mL中の上記エステル(62mg,0.158mmol)及び2mLのMeOHを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を高真空ポンプで濃縮して57mgの4-[2-ヒドロキシ-3-(ピペリジン-4-イルアミノ)-プロポキシ]-ベンズアミド、塩酸塩を白色のガラス-固体生成物として得た。
【０１９４】
封管に、5mLの乾燥DMF中のトリフルオロ-メタンスルホン酸6-(2-カルバモイル-エチル)-5-シアノ-4-プロピル-ピリジン-2-イルエステル(54.2mg,0.141mmol)を加え、次いで上記塩酸塩(57mg,0.156mmol)とN-N-ジイソプロピルエチルアミン(91.4mg,0.707mmol)を添加した。反応混合物を70℃で２時間撹拌した。反応を濃縮し、残留物にナトリウムメトキシドのMeOH中0.5M溶液(1.41ml,0.707mmol)と2mLのMeOHを添加した。反応混合物を70℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、0〜10%のMeOH/CH2Cl2中2M NH3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物フラクションを収集かつ濃縮して42mg(56.4%)の表題化合物を明黄色の結晶質固体として得た。
【０１９５】
実施例27：3-アミノ-6-((S)-3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０６】
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【０１９６】
MeOH(15mL)中の7-オキサ-3-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(830mg,4.2mmol)、メチルスルホンアミド(1.2g,12.5mmol)、炭酸カリウム(829mg,12.5mmol)、及び硫酸マグネシウム(1.5g,12.5mmol)の混合物を圧力管内Ar下90℃で一晩中加熱した。混合物を室温に冷まし、CH2CL2(10mL)で希釈し、ケイソウ土でろ過かつ濃縮した。溶出液としてEtOAcを用いるシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで粗製生成物をさらに精製して504mgの所望のヒドロキシピペリジン中間体を得た。
上記中間体(118mg,0.4mmol)をMeOH(1mL)に溶かした。この溶液に4M HCL(0.2mL ジオキサン中)を一滴ずつ添加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。このようにして得た生成物をジオキサンに溶かし、300μLのトリエチルアミンで塩基性にし、かつ実施例26で述べた手順によって144mg(0.376mmol)の2-(3-シアノ-4-n-プロピル-6-トリフルオロメタンスルホニルピリジン-2-イルメルカプト)アセトアミドと反応させて73mgの表題化合物を得た。
【０１９７】
実施例28：3-アミノ-6-(4-ヒドラジノカルボニル-ピペラジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０７】
2005530816.tif 000109
【０１９８】
０℃のホスゲン溶液(トルエン中20%溶液)に、5mLのCH2Cl2中のピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(0.385mL,1.996mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.383mL,4.397mmol)を一滴ずつ添加した。生成した淡黄色の混合物をAr下で２時間撹拌して室温に戻した。減圧蒸留でホスゲン溶液を除去した。20mLの無水CH2Cl2を加えた。反応容器を０℃で冷却し、ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルとジイソプロピルエチルアミン(0.383mL,4.397mmol)を少しずつ加えた。反応を室温に戻し、１時間撹拌した。反応を10mLの飽和NaHCO3でクエンチし、30mLのEtOAcで希釈してから2×30mLの飽和NH4Cl溶液及び30mLの食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して720mgの4-(N-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得た。
【０１９９】
上記ベンジルエステル(720mg,1.913mmol)を10mLのEtOHに溶かし、丸底フラスコ内に入れた。10% Pd/C(300mg)を加え、反応をバルーン内で1atmのH2下に置いた。反応を一晩中撹拌してからケイソウ土の栓でろ過し、濃縮して465mgの4-(N-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノカルボニル)-ピペラジンを白色固体として得た。
実施例26で述べたように、上記中間体からN'-[4-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルを調製した。EtOAc/CH2Cl2 に溶かしてジオキサン中4N HClで処理することでt-Boc保護基を除去して表題化合物を得た。
【０２００】
実施例29：3-アミノ-6-[4-(1-イミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０８】
2005530816.tif 000110
【０２０１】
チオアセトアミド(326.0mg,4.339mmol)と2-ブロモメチル-ナフタレン(959.0mg,4.337mmol)を50mLの丸底フラスコ内に入れた。20mLのCHCl3を加え、混合物を３時間還流させると、白色沈殿が生じた。混合物を冷却し、沈殿を収集した。沈殿を20mLのCH2Cl2で洗浄し、真空下に置いて乾燥させて1.01gのチオアセトイミド酸ナフタレン-2-イルメチルエステル塩酸塩を微細な白色粉末として得た。
上記塩酸塩(850.0mg,2.869mmol)を25mLの丸底フラスコ内に入れた。これに10mLのEtOHを加えると懸濁した。フラスコを氷浴内に置き、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(534.4mg,2.869mmol)を少しずつ加えた。反応を室温に温め、さらに３時間撹拌した。この不均一溶液を40mLのEtOAcで希釈し、2×30mLのH2Oで洗浄した。水相を濃縮してほぼ乾固させ、2×20mLのトルエンと共沸させて白色固体を得た。この固体をCH2Cl2/ヘキサンに懸濁させて、濃縮乾固させた。この物質を真空下に一晩中置き、769mgの4-(1-イミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル塩酸塩を白色固体として得た。
実施例28で述べたように、上記中間体のt-Boc保護基を除去し、生成した中間体をさらに実施例26で述べたように反応させて表題化合物を得た。
【０２０２】
実施例30：3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１０９】
2005530816.tif 000111
【０２０３】
-78℃に冷却したTHF(100mL)中の7.98g(40.2mmol)のt-ブチル-ジメチル-ペンタ-4-イニルオキシ-シラン(J.A. Marshall and B.S. DeHoff, J. Org. Chem., 1986, 51, 863)の溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの溶液(28.0mLの1.6M溶液)を加えた。混合物を-78℃で１時間撹拌してから、-78℃に冷却したTHF(100mL)中の4.5mL(58mmol)のクロロギ酸メチル溶液を含有するフラスコにカニューレで移した。反応を-78℃で２時間撹拌してから、NH4Clの飽和水溶液を添加して過剰の塩基を消費させた。混合物をH2Oで希釈し、Et2Oで洗浄した。混ぜ合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶出液としてヘキサン中のEtOAcの5%溶液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで粗製残留物を精製し、溶媒を濃縮後、清澄油として6.18g(60%)の所望のエステルを得た。
【０２０４】
EtOH(120mL)中の6.18g(24.1mmol)の上記エステルの溶液に2.2mL(25mmol)のモルフォリンを加えた。混合物を60℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、2.5g(25mmol)の2-シアノアセトアミドを少しずつ固体として加えた。反応混合物を60℃で15時間加熱してから室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残留物をEt2に懸濁させ、H2Oで洗浄した。混ぜ合わせた水相をEt2Oで抽出して戻した。水相を凍結乾燥させて3.5g(30.8%)の4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-3-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-チオレートモルフォリン塩を黄色粉末として得た。
【０２０５】
０℃に冷却したTHF(15mL)中の0.940g(2.28mmol)の上記モルフォリン塩の溶液に、0.315g(0.280mmol)の2-ブロモアセトアミドを少しずつ固体として加えた。混合物を撹拌し、２時間かかて徐々に室温に戻すと、その間に溶液から塩が沈殿した。この混合物をケイソウ土でろ過して固体を除去し、ろ液パッドをEtOAcで洗い流した。この混合物を減圧下で濃縮して0.385g(44%)の2-{4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-3-シアノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イルスルファニル}-アセトアミドを橙色泡として得た。
【０２０６】
０℃に冷却したTHF(25mL)中の2.32g(6.08mmol)の上記アセトアミドの溶液に、2.2g(6.2mmol)のN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドと1.2mL(6.7mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を３時間撹拌して徐々に室温に戻した。混合物をH2O中に注ぎ、EtOAcで洗浄した。混ぜ合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。A(10% MeOH CH2Cl2中)からB(CH2Cl2)への0〜50%勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、溶出液の濃縮後、橙色油として0.832g(26%)の所望のトリフルオロメタンスルホニルエステルを得た。
【０２０７】
1,4-ジオキサン(30mL)中の0.832g(1.62mmol)の上記トリフルオロメタンスルホニルエステルの溶液に0.175g(1.73mmol)の4-ヒドロキシピペリジンと0.32mL(1.79mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を80℃に５時間加熱した。反応を室温に冷まし、Na2CO3の水溶液(8.0mLの2.0M溶液)を添加した。混合物を100℃に３日間加熱してから室温に冷まし、H2Oで希釈した。混合物をCH2Cl2で洗浄し、混ぜ合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。A(10% MeOH CH2Cl2中)からB(CH2Cl2)への0〜50%勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、溶出液の濃縮後、黄色粉末として0.232g(31%)の3-アミノ-4-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを得た。
【０２０８】
THF：H2Oの1：1混合物(1.0mL)中の0.23g(0.49mmol)の上記アミドの溶液に0.50mL(8.7mmol)の氷酢酸を加えた。混合物を50℃に15時間加熱してから室温に冷まし、減圧下で濃縮すると、溶液から固体が沈殿した。この物質をろ過で集め、H2OとCH2Cl2で洗浄してから真空下で乾燥させて0.106g(61%)の表題化合物を白色固体として得た。
【０２０９】
実施例31：3-アミノ-6-(4-アミノ-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(5)の合成
【化１１０】
2005530816.tif 000112
【０２１０】
0.10g(0.46mmol)の1-ベンジル-3,3-ジメチル-ピペリジン-4-オン、0.055mL(0.50mmol)のベンジルアミン、及び0.19mL(0.64mmol)のチタンイソプロポキシドの混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をEtOH(1mL)で希釈すると、黄色溶液が曇った。この反応に0.031g(0.49mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をH2O(1mL)で希釈してからケイソウ土でろ過して沈殿を除去した。ろ過パッドをMeOHで洗い流し、この混合物を減圧下で濃縮した。A(10% MeOH CH2Cl2中)からB(CH2Cl2)への0〜40%勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製し、溶出液の濃縮後、清澄油として0.069g(44%)の所望のベンジルアミンを得た。
【０２１１】
重壁圧力容器内に入れたMeOH(5mL)中の0.069g(0.22mmol)の上記ベンジルアミンの溶液に0.049g(0.046mmol)の炭素上パラジウムと0.050mL(0.60mmol)の濃HClを加えた。混合物を水素(3.4×105Pa(50psi))雰囲気下に置き、24時間振とうさせた。混合物をケイソウ土の栓でろ過し、ろ過パッドをMeOHで洗い流した。有機相を減圧下で濃縮して0.041g(91%)の所望の4-アミノ-3,3-ジメチルピペリジンニ塩酸塩を白色固体として得た。
1,4-ジオキサン(5mL)中の0.075g(0.20mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸6-カルバモイルメチルスルファニル-5-シアノ-4-プロピル-ピリジン-2-イルエステルの溶液に0.041g(0.20mmol)の上記二塩酸塩と0.11mL(0.61mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を60℃で15時間加熱してから室温に冷まし、Na2CO3水溶液(0.5mLの2M溶液)を添加した。混合物を100℃に３日間加熱してから室温に冷まし、H2Oで希釈し、CH2Cl2で洗浄した。混ぜ合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。A(10% MeOH CH2Cl2中)からB(CH2Cl2)への0〜50%勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで粗製残留物を精製し、溶出液の濃縮後、黄色固体として0.019g(27%)の表題化合物を得た。
【０２１２】
実施例32：3-アミノ-6-ピペリジン-4-イル-4-プロピル-3a,7a-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド二塩酸塩
【化１１１】
2005530816.tif 000113
【０２１３】
塩化オキサリル(50mL)中の1-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸(4.4g,19.2mmol)を３時間加熱還流させてから濃縮し、真空中乾燥させて酸塩化物、4-クロロカルボニル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
-50℃の乾燥THF(50mL)中のLDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M,21.3mL,38.4mmol)の撹拌溶液に2-ペンタノン(4.1mL,38.4mmol)を添加し、10分後、乾燥THF(50mL)中の上記酸塩化物の溶液を加えた。反応を室温に戻し、一晩中撹拌した。それを1N HCl(500mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、炭酸水素飽和水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。 それをシリカゲル上クロマトグラフィー(EtOAc/ジクロロメタン=1/10)で精製して所望のジケトン抽出：4-(3-オキソ-ヘキサノイル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.1g)を得た。
【０２１４】
EtOH(30mL)中のジケトン(2.1g,7.1mmol)と2-シアノチオアセトアミド(1.42g,14.2mmol)の撹拌混合物を70℃で一晩中加熱した。それを濃縮物し、シリカゲル上クロマトグラフィー(MeOH/ジクロロメタン=1/10)で1.8gの5-シアノ-6-メルカプト-4-プロピル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【０２１５】
ジオキサン(20mL)中の上記tert-ブチルエステル(0.9g,2.49mmol)とブロモアセトアミド(0.38g,2.75mmol)の撹拌混合物を80℃２時間加熱した。水中(7mL)の炭酸ナトリウム(400mg)の溶液を加え、反応を一晩中加熱還流させた。それを水(100mL)で希釈し、沈殿をろ過し、乾燥させて0.85gの4-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-3a,7a-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
乾燥ジクロロメタン(35mL)中の上記tert-ブチルエステル(600mg,1.43mmol)の撹拌溶液にHCl/ジオキサン(4N,2mL)を添加した。沈殿が即座に現れた。それを濃縮し、真空中乾燥させて表題化合物を二塩酸塩として得た(570mg)。
【０２１６】
実施例33：固相還元的アミノ化
以下の一般手順は、数種の3-アミノ-6-(4-置換アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物を調製する方法を示す。
【化１１２】
2005530816.tif 000114
【０２１７】
3-アミノ-6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドに、THF中の1.5〜3.00当量の所望アミン、1.42当量の固体支持されたシアノボロヒドリド、及び8〜9当量の酢酸を添加した。反応混合物を15〜72時間オービタル(orbital)シェーカー上で振とうさせた。反応をろ過し、固体支持されたシアノボロヒドリドをMeOHと共に5〜15分間振とうさせてからろ過した。混ぜ合わせたろ液にMeOH中の5M NH3を添加し、結果の混合物を真空中濃縮した。分取TLC(溶出液として5〜10%(5M NH3/MeOH)/EtOAc)又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として2.5〜10%(5M NH3/MeOH)/CH2Cl2)のどちらかで精製１-して下表に示される化合物を得た。
【０２１８】
【化１１３】
2005530816.tif 000115
【０２１９】
【化１１４】
2005530816.tif 000116
【０２２０】
【化１１５】
2005530816.tif 000117
【０２２１】
実施例34：固相還元的アミノ化
以下の一般手順は、上記実施例の方法を用いて3-アミノ-6-(4-置換アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物を調製するための数種のアミン中間体を調製する方法を示す。
【化１１６】
2005530816.tif 000118
【０２２２】
所望のアリールアルデヒドをエーテルに溶かし、酸性触媒としてモンモリロナイトK 10(0.1〜0.2当量)を用いて０℃のトリメチルシリルシアニド(1〜2当量)と反応させた。反応を１〜３時間撹拌してからろ過し、真空中濃縮して化合物、対応するトリメチルシリルエーテルを得た。このエーテルをTHFに溶かし、ボラン/THFの０℃溶液に添加した。17〜24時間反応を撹拌すると、その間に冷浴が失効した。反応を０℃に戻し、MeOHでクエンチしてから真空中濃縮した。残留物をEtOAc/CH2Cl2に取り、HCl/MeOH又はHCl/ジオキサンを添加した。生じた白色固体を吸引ろ過又は真空中濃縮のどちらかで単離して対応するヒドロキシルアミンHCl塩を得た。これらHCl塩を実施例33で述べた方法に従って反応させ、かつ精製して下表に示す化合物34a〜34eを得た。
【０２２３】
【化１１７】
2005530816.tif 000119
【０２２４】
実施例35：3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-ピリジン-3-イルアミドの合成
【化１１８】
2005530816.tif 000120
【０２２５】
40℃の110mLのTHF中の6.38gの60% NaHの懸濁液に4-メトキシベンジルアルコール(11.0g,79.7)を少しずつ添加し、Ar下で反応を30分間撹拌した。40mLのTHF中の10.00gの4-クロロアセト酢酸メチルの溶液を40℃で滴下し、反応を室温で一晩中撹拌した。NH4Cl水溶液を加え、生成物をEtOAcに抽出し、NH4Cl水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して18.5gの油を得た。これを15%のアセトン/石油エーテルで溶出するフラッシュ-クロマトグラフ処理して１フラクションの2.99gの油を得、NMR(CDCl3)は80%の純粋な4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-3-オキソ-酪酸メチルエステルを含有することを示した。第２フラクションの12.01gの油は、NMRによって55%の4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-3-オキソ-酪酸メチルエステルを含有し、残りはほとんど未反応出発原料であることが分かった。
【０２２６】
実施例８及び30で述べた手順によって、4-(4-メトキシ-ベンジルオキシ)-3-オキソ-酪酸メチルエステルを2-[3-シアノ-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4-(4-メトキシ-ベンジルオキシメチル)-ピリジン-2-イルスルファニル]-アセトアミドに変換した。
上記中間体(9.00g)を171mLのCH2Cl2と9mLの水に溶かした。2,3-ジクロロ-5,6ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(12.47g)を加え、暗懸濁液を６時間撹拌してからさらに4.16gのDDQを添加し、反応を一晩中撹拌した。反応をデカントし、残存したガム質の赤色沈殿を２回CH2Cl2と共にこね、デカントした。この沈殿をEtOAcに溶かし、水(4×)及びNaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮して褐色固体を得た。これをCH2Cl2中でこね、ろ過し、乾燥させて4.61(68%)の所望のヒドロキシメチルピリジン中間体を黄褐色固体として得た。
【０２２７】
25mLのDMF中の5.00gの4-ヒドロキシピペリジンの溶液にtert-ブチルジメチルシリルクロライド(8.94g)を加え、この発熱反応を氷浴内に10分間置いてから10.10gのイミダゾールを加え、反応をAr下室温で一晩中撹拌した。TLCは大部分出発原料を示した。4-ジメチルアミノピリジン(0.60g)と7.45gのさらなるtert-ブチルジメチルシリルクロライドを加え、反応を一晩中撹拌した。これをNa2CO3水溶液中に注ぎ、EtOAc(3×)で抽出し、水(4×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して15.3gの黄色油を得た。これを0〜10%のMeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュ-クロマトグラフ処理して種々の純度の数フラクションを得た。ベストは、2.9gの黄色油を含有し、NMR(CDCl3)によって55mol%の4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン：45mol%のtert-ブチル-ジメチルシリルクロライドを含むことが分かった。
この粗製4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジンを、実施例30で述べた手順で上記から得られた4-ヒドロキシメチルピリジン中間体とカップリングさせて3-アミノ-6-[4-(tert--ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-4-ヒドロキシメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドを得た。
【０２２８】
400mgの上記アミド、298mgのKCN、1.59gのMnO2及び157μLの酢酸の混合物を16mLのMeOHに懸濁させ、反応にふたをして２日間撹拌した。反応混合物をケイソウ土でろ過し、濃縮し、かつ5%のMeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュ-クロマトグラフ処理し、NMR(DMDO)で決定されるような254mg(60%)の3-アミノ-6-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステルを得た。さらに25%のMeOH/CH2Cl2/1%のHOAcで溶出すると、NMR(DMDO)で決定されるような151mg(36%)の対応カルボン酸が得られた。
【０２２９】
０℃の0.5mLの乾燥DMF中の9.5mgの上記カルボン酸の溶液に、81mgの1-[ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加えた。15分後、99mgの3-アミノピリジンを加え、反応を室温で一晩中撹拌した。これをEtOAcで希釈し、水(4×)とNH4Cl水溶液(3×)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、かつ7.5%MeOH/CH2Cl2/0.5%NH4OH中分取TLCで精製した。主要バンドを50%MeOH/CH2Cl2で溶出して12.8mgの油を得、3-アミノ-6-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド 4-ピリジン-3-イルアミドと未反応出発原料であることがNMR(CD3OD)で分かった。この混合物を0.5mLのCH2Cl2に溶かし、50μLのHF-ピリジン複合体を加え、反応を一晩中撹拌した。清澄溶液をデカントしてガム質沈殿を除き、さらに２回CH2Cl2で洗浄かつデカントした。沈殿を10%MeOH/CH2Cl2に溶かし、１滴の濃NH4OHで中和し、分取TLCプレートに適用し、10%MeOH/CH2Cl2/1%NH4OH内で２回展開させた。バンドを50%MeOH/CH2Cl2で溶出して2.0mg(23%)の表題化合物を得た。
【０２３０】
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド 4-メチルアミド：
この化合物は、上記3-アミノ-6-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸メチルエステルから、1mLのCH2Cl2中の10mgの該エステルをTHF中に添加した0.5mLの2Mメチルアミンと結合させて調製した。反応にふたをし、２日間撹拌した。反応を濃縮して3-アミノ-6-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-メチルアミドを黄色固体として得た。これを0.5mLの10%MeOH/CH2Cl2に溶かし、50μLのHF-ピリジン複合体を加え、反応にふたをして一晩中撹拌した。反応物をN2で吹き落とし、EtOAcに溶かし、NaHCO3水溶液とNH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、10%MeOH/CH2Cl2で溶出する分取TLCで精製した。バンドを25%MeOH/CH2Cl2で溶出し、黄色固体として2.7mg(35%)の表題化合物を得た。
【０２３１】
実施例36：3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成
【化１１９】
2005530816.tif 000121
【０２３２】
トリフルオロメタンスルホン酸3-アミノ-2-カルバモイル-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルエステル(500mg,1.29mmol)をMeOH(10mL)に溶かし、０℃に冷却し、水(15mL)に溶かしたペルオキシ一硫酸カリウム(950mg,1.55mmol)を加えた。混合物を18時間撹拌後、ろ過して所望のトリフルオロメタンスルホン酸3-アミノ-2-カルバモイル-4-メタンスルフィニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イルエステルを86%の収率で得た。
上記エステル(100mg,0.25mmol)をジオキサン(5mL)に溶かし、4-ヒドロキシピペリジン(100mg,1.0mmol)を加え、混合物を一晩中室温で撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。最後にカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して43mgの3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-メタンスルフィニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド(49%)を得た。
上記生成物をEtOHに溶かし、235μLのナトリウムエトキシドのEtOH中2.7M溶液を添加した。溶液を80℃で６時間加熱した。混合物をNH4Cl水溶液中に注ぎ、水相を３回ジクロロメタンで抽出した。混ぜ合わせた相をMgSO4上で乾燥させ、エバポレートした。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して23mgの表題化合物(54%)を得た。
【０２３３】
以下の化合物は、上記方法で調製した。
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド：
【化１２０】
2005530816.tif 000122
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド：
【化１２１】
2005530816.tif 000123
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド：
【化１２２】
2005530816.tif 000124
【０２３４】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド：
【化１２３】
2005530816.tif 000125
3-アミノ-6-(1,1-ジオキソ-1-チオモルフォリン-4-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド：
【化１２４】
2005530816.tif 000126
【０２３５】
（生物学的性質の評価）
IKKα及びIKKβの本発明の化合物による阻害は、代表的キナーゼによるIκBα基質のリン酸化を測定する以下の検定法で決定した。この検定法で用いた酵素はヒトIKKβ又はIKKαのＮ末端フラグ-標識型であり、該基質はIκβα(アミノ酸1〜54)とのGST融合タンパク質である。
反応混合物(60μl)は、20mMのHEPES,pH 7.5、10mMのMgCl2、2mMのMnCl2、100mMのNaCl、100μMのNa3VO4、20mMのβ-グリセロホスフェート、1mMのDTT、2%のDMSO、250nMのATP、0.4nMの[33P]ATP(比放射能,3000Ci/mmol)、Iκβα基質、IKK酵素及び試験化合物を含む。反応混合物は、3.6μg/mlのIKKαと245μg/mlのIκβα又は0.9μg/mlのIKKβと53μg/mlのIκβαのどちらかを含む。
【０２３６】
試験化合物と共に５分間プレインキュベートしたIKK酵素を含有するポリプロピレンプレートにIκβα基質とATPの溶液を添加して反応を開始した。そして、反応混合物を１時間25℃でインキュベートし、氷上に置き、150μlの10%トリクロロ酢酸と5%のピロリン酸２ナトリウムを添加してクエンチした。ミキシング後、クエンチした全量の反応混合物を予め湿らせたPackard UniFilterろ過プレートに移し、吸引し、Packard Filtermate Harvesterを用いて250μlのddH2Oで６回洗浄した。ろ過プレートを空気乾燥させ、40μlのMicroscint20シンチレーション流体を補充し、33P-標識化反応生成物をPackard TopCountシンチレーションカウンターで定量した。
【０２３７】
化合物は３倍段階希釈で試験し、酵素活性の50％阻害を達成するインヒビター濃度(すなわちIC50)を用量依存性曲線からSASソフトウェア(SAS Institute, Cary NC)を用いて導いた。Hill方程式に基づいた非線形回帰分析を阻害％対濃度データに適用した。すべての場合に、化合物濃度はHPLCで検証した。
【０２３８】
発明の詳細な説明セクションの表中の化合物は、すべてIKKβ阻害の検定で評価し、10μM以下のIC50を有していた。以下に列挙する化合物は、この検定で1μM未満のIC50を有していた。
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-イミダゾール-1-イル-4-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-メチル-6-ピペラジン-1-イル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-カルバモイル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２３９】
3-アミノ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(3-アミノ-プロパノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-アミノ-エタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４０】
3-アミノ-6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-カルバモイル-ピペラジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-((S)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペラジンe-2-カルボン酸メチルエステル；
3-アミノ-6-[4-(4-アミノ-ブタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((R)-2-アミノ-プロパノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４１】
3-アミノ-6-[4-((S)-2-アミノ-プロパノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
6-(4-アセチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-3-アミノ-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(ピペリジン-4-イルアミノ)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４２】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-フェネチルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[(E)-2-(2-クロロ-フェニル)-ビニル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４３】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-フルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メトキシ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[1,4]ジアゼパン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2,4-ジアミノ-ブタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(1-ピペリジン-4-イル-メタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４４】
3-アミノ-6-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(3-アミノ-プロピルアミノ)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(3-カルバモイル-ピペラジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(3-メチル-ウレイド)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド； 
6-(4-アセチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-3-アミノ-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(3-カルバモイル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４５】
3-アミノ-6-(3-アミノ-ペルヒドロ-アゼピン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(3-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(2-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；及び
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド。
【０２４６】
発明の詳細な説明セクションの表から選択した化合物をIKKα阻害について検定した。以下に列挙する化合物は、この検定で10μM以下のIC50を有していた。
3-アミノ-4-フラン-2-イル-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-メチル-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４７】
3-アミノ-4-[(E)-2-(4-フルオロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-[(E)-2-(4-クロロ-フェニル)-ビニル]-6-メチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-((R)-3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
【０２４８】
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；及び
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月6日(2004.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(Ｉ)の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【化１】
2005530816.tif 000134
（式中：
Ｒ1は、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル（任意に、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-ＯＨ及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選択される）、
（ｃ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｄ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｆ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｇ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ1-8アルキルＳ(Ｏ)n-（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｊ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｋ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｅ）ヘテロサイクリル(ＣＨ2)m-（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサアゼパニル及びチオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）、
（ｆ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）フェニル（任意に１〜３個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｈ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、
（ｉ）フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルから選択されるヘテロアリール、又は
（ｊ）-Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5は、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-から選択され；
Ｒ6は、フェニル基（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7は、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-、フェニル、ピリジル、 Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリルから選択され（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）、或いはＲ7は、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、Ｎ'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9は、オキソ、-ＯＨ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ10は、オキソ、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｒ6、及びヘテロアリール（フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル及びピロリルから選択される）から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；かつ
ｐは、０、１、２又は３である）
（但し、Ｒ1がフェニル又はヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル、-ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5又はヘテロサイクリルの場合、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-ＣＦ3、又はＨでない。）
【請求項２】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｃ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｄ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルキルチオ、
（ｉ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｊ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2が、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意にＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、オキサアゼパン-4-イル及び4-チオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよいヘテロサイクリル、
（ｅ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、又は
（ｆ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)であり；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、 -ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9が、-ＯＨであり；
Ｒ10が、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ及びヘテロアリール（フラニル、チエニル及びピリジルから選択される）から選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０、１又は２であり；かつ
ｐが、０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
（但し、Ｒ1がフェニル又はヘテロアリール、Ｃ1-6アルキル、-ＣＦ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5又はヘテロサイクリルの場合、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ヘテロアリール、-ＣＦ3、又はＨでない。）
【請求項３】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、及びピリジルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-,
（ｃ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｄ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｆ）Ｃ1-6アルキル、
（ｇ）Ｃ1-6アルキルＯＨ、
（ｈ）-ＣＦ3、
（ｉ）Ｃ1-8アルコキシ、
（ｊ）-ＯＣ1-6アルキルＯＨ、
（ｋ）Ｃ1-8アルキルチオ、
（ｌ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｍ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（ここで、前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、オキサアゼパン-4-イル及び4-チオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、 -ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル及びフェニルエチルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
ｍが、０又は１であり；
ｎが、０、１又は２であり；かつ
ｐが、０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項４】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）フェニル（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、 
（ｂ）Ｒ6ＣＨ=ＣＨ-、
（ｃ）Ｃ1-6アルキル、
（ｄ）-Ｃ2-3アルキルＯＨ、
（ｅ）-ＣＦ3、
（ｆ）-Ｃ1-6アルコキシ、
（ｇ）-ＯＣ2-3アルキルＯＨ、
（ｈ）-Ｃ1-6アルキルチオ、又は
（ｉ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり；
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-アゼパニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル及び1-アゼパニルから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ3が、-ＣＨ3、-ＯＣＨ3、Ｆ、Cl、-ＣＯ2ＣＨ3、-ＳＯ2ＣＨ3及び-ＮＯ2から選択され；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、-ＣＨ3及びベンジルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリル（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、N'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択される、請求項１記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項５】
式中：
Ｒ1が、
（ａ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
（ｂ）-ＯＣＨ2ＣＨ3、
（ｃ）-ＳＣＨ3、
（ｄ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'は3-ピリジルである）、又はフェニル（４位が-ＯＨ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、又は-ＳＯ2ＮＨ2で置換されている）；
（ｅ）-ＣＦ3であり；
Ｒ2が、ヘテロサイクリルであり（ここで、前記ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル及び1-ピペラジニルから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）；
Ｒ4とＲ5が、独立的にＨ、-ＣＨ3及びベンジルから選択され；
Ｒ6が、フェニル基であり（任意に、Cl、Ｆ、-ＣＨ3、-ＣＮ、-ＣＯ2ＣＨ3、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及び-ＣＨ3から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）、或いはＲ6が、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7が、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、-ＮＨ2、-ＣＨ2ＮＨ2、-ＣＨ3、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及びＲ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-から選択され、或いはＲ7が、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり；
Ｒ8が、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2である、請求項４記載の化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項６】
以下の化合物：
3-アミノ-6-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-シアノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-スチリル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[1,4]ジアゼパン-1-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2,4-ジアミノ-ブタノイル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(2-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-2-p-トリル-ビニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-((E)-2-m-トリル-ビニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-[3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-2-カルバモイル-チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-ピペリジン-4-イル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(N'-フェニル-ヒドラジノカルボニル)-ピペラジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-ニトロ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-((S)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-アゼパン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-イソプロポキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[(1H-インドール-3-イルメチル)-アミノ]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-トリフルオロメチル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-アミノ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
4-{2-[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-エトキシ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-4-プロピル-6-(4-ウレイド-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-((S)-3,4-ジヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-カルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-ピリジン-3-イルアミド；
3-アミノ-6-((S)-3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-2-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(N'-メチルスルホニル-ヒドラジノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-2-ナフタレン-1-イル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-{2-[1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-安息香酸メチルエステル；
3-アミノ-6-(4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-2-(4-メチルカルバモイル-フェニル)-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-ジメチルカルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(4-ベンジルカルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-(3-カルバモイル-フェニル)-2-ヒドロキシ-エチルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸2-アミド4-[(4-カルバモイル-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド4-[(4-スルファモイル-フェニル)-アミド]；
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-チエノ[2,3-b]ピリジン-2,4-ジカルボン酸 2-アミド4-ピリジン-4-イルアミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-フェノキシ-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-[4-(2-ヒドロキシ-3-フェニル-プロピルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-{4-[3-(4-カルバモイル-フェノキシ)-2-ヒドロキシ-プロピルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
3-アミノ-6-(4-アミノ-3,3-ジメチル-シクロヘキシル)-4-プロピル-チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸アミド；
から成る群より選択される化合物；
及びその薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、及び異性体混合物。
【請求項７】
下記式(Ｉ)の化合物：
【化２】
2005530816.tif 000135
（式中：
Ｒ1は、
（ａ）フェニル又はフラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル及びベンゾフラニルから選択されるヘテロアリール（任意に１〜２個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｂ）1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-ピロリジニル及び4-モルフォリニルから選択されるヘテロサイクリル（任意に、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｃ1-5アルキル、フェニル、ベンジル、-ＯＨ及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロアリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく、該ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピリジル及びピロリルから選択される）、
（ｃ）Ｒ6(ＣＨ2)mＯ-、
（ｄ）Ｒ6ＯＣＨ2-、
（ｅ）Ｒ6(ＣＨ2)mＮＨ-、
（ｆ）Ｒ6(ＣＨ2)p(ＣＨ=ＣＨ)m-、
（ｇ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ1-8アルコキシ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ1-8アルキルＳ(Ｏ)n-（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ9で置換されていてもよい）、
（ｊ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、又は
（ｋ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ'（ここで、Ｒ'はＲ6、ピリジル又は-ＣＨ3である）であり； 
Ｒ2は、
（ａ）Ｃ1-6アルキル（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ1-6アルコキシ、（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ1-6アルキルアミノ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ（任意に部分的若しくは全体的にハロゲン化されていてもよく、かつ任意に１〜２個のＲ10で置換されていてもよい）、
（ｅ）ヘテロサイクリル(ＣＨ2)m-（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタニル、アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オキサアゼパニル及びチオモルフォリノから選択され、かつ任意に１〜３個のＲ7で置換されていてもよい）、
（ｆ）ヘテロサイクリルＣＨ2Ｏ-（ここで、該ヘテロサイクリルは、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルフォリニル及び1-ピロリジニルから選択され、任意にＣ1-6アルキルで置換されていてもよい）、
（ｇ）フェニル（任意に１〜３個のＲ3で置換されていてもよい）、
（ｈ）-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、
（ｉ）フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルから選択されるヘテロアリール、又は
（ｊ）-Ｈであり；
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ハロゲン、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＣＦ3、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)及びフェニル（任意にハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ又はＣ1-6アルコキシで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ4とＲ5は、独立的にＨ、Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル及び(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-から選択され；
Ｒ6は、フェニル基（任意に、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、-ＣＮ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ5、-ＳＯ2ＮＨ2、-ＮＯ2、-ＯＨ、-ＮＨ2、-ＣＦ3及びＣ1-6アルコキシから選択される１又は２個の基で置換されていてもよい）であり、或いはＲ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、-ＣＨ2ＯＨ、ナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イル又は2-チエニルであり；
Ｒ7は、-ＯＨ、-ＣＮ、オキソ、-ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1-6アルキル、-ＣＯ2ベンジル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキルＮ(Ｒ4)(Ｒ5)、-ＮＨＣＯ2Ｃ1-6アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、-Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキル、(ＣＨ3)3ＣＯＣ(Ｏ)-、フェニル、ピリジル、 Ｈ2ＮＣＨ(Ｒ8)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯ(ＣＨ2)mＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)Ｃ(Ｏ)-、ＨＯＣＨ(Ｒ6)ＣＨ2ＮＨ-Ｒ6ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-、Ｒ6ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＮＨ-及び-Ｃ(Ｏ)ヘテロサイクリルから選択され（ここで、前記ヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びピロリジニルから選択される）、或いはＲ7は、2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバミミドイル、ヒドロキシイミノ、ヒドロジノカルボニル、スルファモイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、2-ヒドロキシ-1-メチルエチルアミノ、カルバモイルメチルアミノ、Ｎ'-フェニルヒドラジノカルボニル又はトルエン-4-スルホニルアミノであり；
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、-(ＣＨ2)1-4ＮＨ2、フェニル又はベンジルから選択され；
Ｒ9は、オキソ、-ＯＨ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ10は、オキソ、-ＯＨ、-Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｃ1-6アルコキシ、-Ｃ(Ｏ)Ｃ1-6アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ4)(Ｒ5)、Ｒ6、及びヘテロアリール（フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル及びピロリルから選択される）から選択され；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１又は２であり；かつ
ｐは、０、１、２又は３である）
、その薬学的に許容しうる塩、エステル、互変異性体、個々の異性体、又は異性体混合物を含有することを特徴とする炎症又は自己免疫状態の治療用医薬組成物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含む炎症又は自己免疫疾患又は状態の治療用医薬組成物。
【請求項１０】
前記炎症又は自己免疫疾患又は状態が、骨関節炎、再灌流傷害、喘息、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、クローン病、潰瘍性結腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、アルツハイマー病、毒物ショック症候群、インスリン依存性糖尿病、急性及び慢性疼痛、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系傷害、グレーブス病、重症筋無力症、強皮症及びアトピー性皮膚炎から成るリストから選択される請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炎症又は自己免疫疾患が、骨関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)から選択される請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞又は脳卒中の治療用医薬組成物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を含むリンパ-、骨髄-及び上皮-誘導悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、肺癌、及び膵臓癌から選択される癌の治療用医薬組成物。
【請求項１４】
下記式(Ｉ)の化合物：
【化３】
2005530816.tif 000136
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項４で定義したとおりである）の製造方法であって、以下の工程：
（ａ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、下記式(XVa)の化合物を2-クロロ又は2-ブロモアセトアミドと反応させて、下記式(XVIb)の中間体を生成する工程；
【化４】
2005530816.tif 000137
（ｂ）適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、前記式(XVIb)の中間体を適切なスルホン化試薬と反応させて、下記式(XVIIb)のスルホニルエステルを生成する工程；
【化５】
2005530816.tif 000138
（ｃ）トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、前記式(XVIIb)の中間体をＲ2と反応させ、次いで第２の適切な塩基を添加してさらに反応させて、所望の下記式(Ｉ)の化合物を生成する工程；
【化６】
2005530816.tif 000139
を含む方法。
【国際調査報告】
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